別紙 1
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）
分担研究報告書
進行性骨化性線維異形成症における異所性骨化発症前の骨格の特徴に関する研究
研究分担者
研究要旨

鬼頭浩史

名古屋大学大学院医学系研究科整形外科講師

異所性骨化発症前の進行性骨化性線維異形成症 2 例の臨床所見、レントゲン所見を検討した。母趾の変形、母指の短縮および頚部の伸展制限が特徴的な臨床所見であり、第一中足骨および第一中手骨の短縮や変形、頸椎椎弓および棘突起の肥厚、長管骨骨幹端部の骨軟骨腫様所見などが早期に認められるレントゲン所見であった。
Ａ．

症例 1 は 10 ヶ月の男児。父親は外反母趾

研究目的

進行性骨化性線維異形成症（FOP）では、と頚部の腫瘤に対し、3 歳時と 7 歳時に手学童期頃より異所性骨化が発症、進行する術を受けた。12 歳時に臨床的に FOP と診断ことが多く、乳幼児期には明らかな骨化をされ、32 歳時に遺伝子変異（ACVR1 617G>A;認めることは少ない。有効な治療法がないR206H）を確認した。症例 1 は在胎 38 週で現状では、正確な早期診断により骨化の進出生し、精神運動発達に問題はなかった。

行を増悪させる外傷、不必要な検査や侵襲臨床的には明らかな両側の外反母趾変形的な医療行為を避けることが重要である。

（図 1）と頚部の伸展制限を認めた。外反FOP は BMP の I 型受容体である ACVR1 の遺母趾は第一中足骨遠位の過剰骨化と基節骨伝子変異により発症することが知られておの著しい低形成を伴っていた（図 2）。第一1り、遺伝子診断が可能である 。しかし、臨中手骨と母指基節骨も短縮していた（図 3）。

床的に FOP を疑わなければ遺伝子診断には頸椎では椎弓および棘突起が著しく肥厚し結びつかない。本研究では、異所性骨化発ていた（図 4）。大腿骨頚部は幅が広く、骨症前の FOP における身体的特徴を検討して、軟骨腫様所見を伴っていた（図 5）。

早期診断の一助となり得る臨床所見、およ症例 2 は 7 歳の男児。出生時より両側のびレントゲン所見を明らかにすることを目外反母趾変形を認め数カ所の整形外科を受的とした。

診したが、診断には至らなかった。初診時、症例 1 と同様、母趾の変形（図 6）と頚部Ｂ．研究方法の伸展制限を認めた。X 線学的には母趾はACVR1 の遺伝子変異（617G>A; R206H）

単趾節で第一中足骨遠位の変形を伴った外を有する異所性骨化発症前の 2 例の FOP 症反母趾を呈していた（図 7）。第一中手骨と例に対し、臨床的、X 線学的に身体的特徴母指基節骨も症例 1 と同様に短縮していたを検討した。

（図 8）。頸椎の後方成分の肥厚は著明で、C5/6 および C7/T1 には骨性癒合を認めた

Ｃ．研究結果（図 9）。大腿骨頚部は太く、長幹骨の骨幹端部には骨軟骨腫様所見を認めた（図 10）。

Ｄ．考察
異所性骨化発症前の FOP における身体的特徴を詳細に記述した報告は少ない 2。

BMP シグナルは指（趾）における胎生期の我々は FOP の早期の臨床所見として母趾細胞凝集および軟骨原基分化に関与するとの変形と頚部の伸展制限を、レントゲン所いわれている 3 。なぜ指（趾）の変形が母指見として第一中足骨および第一中手骨の（趾）に限局するかは明らかではないが、近短縮と変形、頸椎後方成分の肥厚、幅の広年、 ACVR1 の非定型的な変異により欠指い大腿骨頚部、および長幹骨骨幹端部の骨（趾）症など重度な指（趾）の変形を呈する軟骨腫様所見を明らかにした。これら種々

FOP が報告されている 4, 5。遺伝子型の相違の骨格変形は、BMP シグナルの異常に基づにより BMP シグナルの機能や強度が異なる

く先天的あるいは生後ごく早期に出現すことにより、様々な指（趾）の表現型を呈するる骨格形成異常と思われる。

かもしれない。

頸 椎 の 変 形 に 関 し て は 、 BMP の検討した。母趾の変形と頚部の伸展制限がantagonist である noggin の欠損マウスに特徴的な臨床所見であり、第一中足骨およおいて、本研究で認められたような棘突起び第一中手骨の短縮や変形、頸椎後方成分や椎体の外側塊の骨性癒合が報告されての肥厚、幅の広い大腿骨頚部、長管骨骨幹

6いる 。Noggin 欠損マウスでは BMP の活性端部の骨軟骨腫様所見などが早期に認めらは上昇しており、過剰な BMP シグナルが頸れるレントゲン所見であった。

椎の hypertrophy を引き起こす一因と示唆される。
FOP では早期より骨軟骨腫様所見を多発F.

文献

1.

Shore EM, Xu M, Feldman GJ, et al. A性に認めた。また、大腿骨頚部の形態も多recurrent mutation in the BMP type I

発性骨軟骨腫症と類似する。多発性骨軟骨receptor ACVR1 causes inherited and腫症は EXT1、EXT2、EXT3 の遺伝子変異にsporadic

よって発症するが、ヘパリン硫酸プロテオ

progressiva. Nat Genet. 2006;38:525-7.

fibrodysplasia

ossificans

グリカンの合成障害をきたす 7。軟骨分化において、ヘパリン硫酸プロテオグリカン

2.

Kaplan FS, Xu MQ, Glaser DL, et al.の 合 成 低 下 に よ り 細 胞 表 面 の Indian

EarlyHedgehog （ Ihh ） の 発 現 が 上 昇 し 、ossificans

parathyroid

2008;121:e1295-300.

hormone-related

peptidediagnosisoffibrodysplasia

progressiva.

Pediatrics.

（PTHrP）negative feedback loop に影響を及ぼすことが報告されている 8。BMP の3.

Bandyopadhyay A, Tsuji K, Cox K, et al.

過剰発現により軟骨膜における Ihh の発Genetic analysis of the roles of BMP2,

現が上昇することが知られており 9、BMP4, and BMP7 in limb patterning andBMP/Ihh/PTHrP

skeletogenesis.

loop の障害が FOP における骨軟骨腫の発生に関連しているかもし

PLoS

Genet.

2006;2:e2116-30.

れない。
FOP では誤診や診断遅延がしばしば問題

4.

Kaplan FS, Xu M, Seemann P, et al.となる。それにより、不必要な検査や侵襲Classic的医療行為により骨化を増悪させることossificans progressiva (FOP) phenotypes

10andatypicalfibrodysplasia

も起こりえる 。本研究で明らかにしたさare caused by mutations in the bone

まざまな臨床的、X 線学的所見に基づいてmorphogenetic protein (BMP) type I

FOP を疑い、遺伝子解析で早期に確定診断

receptorすることが極めて重要である。

2009;30:379-90.

Ｅ．結論

5.

ACVR1.

HumMutat.

Furuya H, Ikezoe K, Wang L, et al. A

異所性骨化発症前の進行性骨化性線維異unique case of fibrodysplasia ossificans

形成症 2 例の臨床所見、レントゲン所見をprogressiva with an ACVR1 mutation,

G356D, other than the common mutation

Ishiguro N. Early clinical and radiological(R206H).

characteristics

AmJMedGenet.

2008;146A:459-63.

6.

fibrodysplasia

ossificans

progressiva. J Bone Joint Surg (Am) (accepted)
2.学会発表Wijgerde M, Karp S, McMahon J, et al.
Noggin antagonism of BMP4 signaling

三島健一、鬼頭浩史、金子浩史、石黒直

oftheaxial

樹. 進行性骨化性線維異形成症におけmouse.

Dev

Biol

る骨化発症前の骨格異常について

controls

development

skeletoninthein

第

25 回 東 海 小 児 整 形 外 科 懇 話 会

2005;286:149-57.

2010.2.13（名古屋）
7.

McCormick C, Leduc Y, Martindale D, et

三島健一、鬼頭浩史、金子浩史、片桐岳

al. The putative tumour suppressor EXT1

信、石黒直樹.

alters the expression of cell-surface

成症の家族例. 第 21 回日本整形外科学

heparan会骨系統疾患研究会

sulfate.

NatGenet.

進行性骨化性線維異形2009.12.5（松山）1998;19:158-61.
Ｈ．知的財産権の出願・登録状況8.

Koziel L, Kunath M, Kelly OG, et al.

（予定を含む。）

Ext1-dependent heparan sulfate regulates

1.特許取得theduring

該当なし

Cell.

2.実用新案登録

rangeofendochondralIhhsignalingossification.

Dev

該当なし

2004;6:801-13.

3.その他
9.

Zhang D, Schwarz EM, Rosier RN, et al.
ALK2 functions as a BMP type I receptor
andinduces

Indianhedgehoginchondrocytes during skeletal development.
J Bone Miner Res. 2003;18:1593-604.

10.

Kitterman JA, Kantanie S, Rocke DM, etal. Iatrogenic harm caused by diagnostic
errorsinfibrodysplasia

ossificans

progressiva.Pediatrics. 2005;116:e654-61.
Ｇ．研究発表1.論文発表Mishima K, Kitoh H, Katagiri T, Kaneko H,