6

1．遺伝学の基礎概念 ─ トンビはタカを生まない ─

できる。
† メ ン デ ル の 法 則（Mendel's law）
；優 性の 法則とは，豆が黄色の株と緑の株を掛け合わせるとその子供世代（F1 世代）の株はすべて豆が黄色になるような現象。言い換えると，対立形質（黄 対 緑）をもつ親世代（P 世代）の交雑で生まれる F1 世代には，その一方の形質（黄）だけが現れ（優性），他方（緑）が隠れる（劣性）こと。分 離の法 則とは，そのようにしてできた F1 世代の株 同士を掛け合わせると，孫の世代（F 2 世代）では，優性形質（黄）だけではなく劣性形質（緑）も分離して現れる現象（その比率は 3：1）。独立の法則とは，複数種類のアレル形質（例えば色（黄 対 緑）と形（丸 対 しわ）の 2 種類）
は，互いに独立した（ランダムな）組み合わせで現れる現象をいう。ただし欧米では分離と独立の 2 法則とし，優性は概念の規定と位置づけることが多い。

メンデルの業績はあまり注目されないまま数十年が過ぎた。しかし 19 世紀の末に 3 人の研究者が独立に再発見し（表 1･1）
，その後は近代科学としての遺伝学（genetics）の歴史が連綿と続いていく。メンデルの発見した規則はメ
ンデルの法則†とよばれ，一般に優性・分離・独立の 3 法則にまとめられる（図1･3）。ただしこれらの規則は，生物のあらゆる遺伝形質にそのまま成り立つものではなく，選び抜かれた形質の組み合わせだけに限定して当てはまる。メン
デルの最大の真価は，メンデル 3 法則の「普遍性」にあるのではなく，遺伝現象の背後に仮定した「粒子性の遺伝子」というモデルが，それらの「法則」のみならずそこから逸脱する現象まで説明しうるところにある。メンデルのモデルはその後，多くの概念が絡み合う一連の考え方，すなわちいわゆる「パラダイム」に発展したので，次節以下（1･3 ～ 1･7 節）で詳しく説明する。
米国のモルガンらは（表 1･1）
，キイロショウジョウバエに放射線を当てていろいろな突然変異（mutation；単に変異ともいう）を引き起こし（4･1 節），交雑実験を行った（図 1･4）
。野生型（wild type）のハエは，眼が赤く体が灰はね色で翅は正常だが，彼らが作り出した多数の変異体（mutant）には，眼が朱色や茶色のもの，体色が黒いもの，翅が痕跡程度に短いものなどさまざまな個体がある。すなわちハエには眼の色を決める遺伝子，体色を決める遺伝子，翅の形状を決める遺伝子などがあり，放射線照射はいずれかの遺伝子に損傷を与えて形質を変えると考えられる。これらの変異体をいろいろな組み合わせで交
変異型

短い触角

黒い体

朱眼

0

48.5

灰色の体
Ⅱ

Ⅳ

Ⅲ

X Y

短翅

57.5 67.0

赤眼

長い触角

正常翅

野生型

Ⅰ
図 1･4

キイロショウジョウバエの第Ⅱ染色体の連鎖地図

茶眼

104.5

1･3

遺伝子の物質的実体は核酸である

雑すると，複数の形質がいっしょに子供（F1）世代に伝わる場合もあることがわかった。
メンデルがエンドウで着目した 7 対の形質は，いずれも互いに独立の法則が成り立ったが，ハエの対立形質には，独立性が成り立つ組み合わせもあれば，ほぼ完全に連なって遺伝する組み合わせもあるし，その中間の連鎖を示す組み
合わせもあった。このような現象は，次のようなモデルで説明できる。遺伝子（という粒子）は，細胞（の核）にある数本の染色体（chromosome）というひも状構造体の上に並んでいる。別の染色体にある遺伝子で決まる形質には独立の法則が成り立つが，同一染色体上にある複数の遺伝子は連鎖して子孫に伝わる。2 本の同種の染色体（相同染色体）は，途中で確率的に入れ替わる（組換え，1･5 節 側注）ので，近くに位置する遺伝子どうしの連鎖は強く，遠いほど独立性が高い，というモデルである。このモデルに基づけば，2 つの遺伝子間で組換え頻度が低いほど染色体上の距離が近いと仮定して線状の地図を書くことができる。これを連鎖地図（linkage map）という（図 1･4，
1･6 節 側注）。

1･3

遺伝子の物質的実体は核酸である

その後の歴史は，メンデルの遺伝子とミーシャーの核酸が結びついていく過程と見ることができる。19 世紀末頃の米国では，死因のトップは肺炎だった。

死亡

病原性の S 株

生存
加熱殺菌

混合
死亡

非病原性の R 株

生存
図 1･5

肺炎双球菌の形質転換の実験

7

4･1

DNA 損傷の原因には化学物質・放射線・複製ミスなどがある

47

4. 損傷の修復と変異─ 過ちを改める勇気 ─

細胞における DNA 複製は，前章で学んだように精密で正確なしくみですが，それかくでも情報の写し取りを間違えることはあります。まして外界からの撹乱があれば，誤りは避けきれません。しかし細胞には，そのような間違いを正すしくみが何重にも備わっています。この章では，まず DNA 損傷の原因や種類を理解した後，それを修復する多様なしくみを学びましょう。修復しきれない DNA の変化は「変異」として残り，表現型に影響したり，子孫に遺伝したりします。変異には有害なものもあります
が，進化の原資となるものも含まれます。

4･1 DNA 損傷の原因には化学物質・放射線・複製ミスなどがある
DNA の塩基配列の変化を変異†（あるいは突然変異）という。ランダムな変異を生じさせる原因はいくつかある。第 1 に，天然あるいは人工の化学物質や放射線が DNA 分子に損傷（damage）を与える場合がある。そのような物
質や放射線を変異原（mutagen）とよび，前者を化学的変異原，後者を物理的変異原と整理する（14･3 節）。化学的変異原には，反応性が高く DNA の塩基を化学修飾する外来有害物質や，細胞内に生じる代謝副産物などがある。第 2に，このような特定の変異原がなくても，熱運動によって自然な分子変化も起こる。例えば脱プリン反応では，DNA の塩基のうちアデニン（A）やグアニン（G）が脱落する（図 4･1 上）。これでは主鎖は切断されず，歯の欠けた櫛のような形になる。第 3 に，DNA 複製の誤りも変異の原因となる。この誤りは DNA ポリメラーゼの反応特異性が完璧ではないことによる。さらに，トランスポゾンやレトロウイルスも突然変異の原因となる（11･1 節）。
化学的変異原となる物質にはいろいろな種類がある。ニトロソアミンや Nメチル -N- ニトロソ尿素などアルキル化剤（alkylating agent）は，塩基やリン酸残基をメチル化やエチル化する（図 4･1 下）。アクリジンオレンジや臭化
エチジウムなどの塩基間挿入剤（intercalating a.）は，隣接する塩基対に割†変異（mutation）；生物の遺伝 情報に起こった変化。
具体 的には，DNA の塩 基
配列の変化を意味し，塩基の置換・欠失・挿入などがある。 同じ“mutation” という語 は， 遺 伝 情 報（ 塩基 配 列） が 瞬 間的に変化する現 象を指すこともあった。 そ ちら に は「 突 然 変異」という訳語もふさわし
いが，変化が起こることや起こすことを指す語としては“mutagenesis”（変異誘発）
が 代わりに使われるようになったので，「突然」という形 容語は今やふさわしくない。ただし欧州語では一般に，時間的変化と定常的状態を同一の語で示す混乱はかなり広範に存在し，例えば“extension”（ 延長）という語には，延びてゆく変化と，物体が一定の空間を占めている性質との両義があるため，日本語訳だけの問題ではない。

4．損傷の修復と変異 － 過ちを改める勇気 －
NH2
N

N

N

N
H

N

OH

H 2O

O

O＝P－ O－ CH2
O

O－

脱プリン

NH2

O

H 2O

－ －

O

N
C
O＝P－ O－ CH2
O＝ N
O
O－

NH3 HN

脱アミノ

HN
－ －

O

H 2N

＝

O

G
N

N
N

U

O＝ N

H3C
O＝N

CH3
O

O

N

－ －

O

N

A

＝

A

－ － －

N

NH2

＝

48

NH2

N－メチル－N－
ニトロソ尿素

N
H 2N

N

N
N

O＝P－ O－CH2
O

O－

アルキル化

O6－メチルグアニン－ －O

O＝P－ O －図 4･1

DNA の損傷

O－

S－CH3

SH

メチル基転移酵素†発がん要因（carcinogen）；
り込み，二重らせん構造を撹乱する（5･2 節）。変異原の多くはがんの原因と“carcinogen” を「 発 が ん†。したがって，ヒトに対する発がん性物質」と訳すことがあるが， なり，発がん要因 ともいう（14･3 節）
原語に「物質」の意味はな （carcinogenicity）が疑われる物質を，細菌に対する変異原性（mutagenicity）
く，電離 放射線（物理的発で検査することもできる。その代表的な手法にエイムス試験（Ames test）ががん 要因）・発 がんウイル
ス・発がん細菌を除外するある。この試験では，ヒスチジン（His）を自前で生合成するのに必要な遺伝ことになってしまう。なお放射線（radiation）には，波子にミスセンス変異かフレームシフト変異（4･2 節）があるネズミチフス菌
長 の 短い（1 量 子あたりのSalmonella enterica serovar Typhimurium を前もって用意しておく。この変エネルギーが高い）X 線・γ線・紫外線など，照射され異株は，培地に His がないと生えてこない「His 要求株」
（1･3 節 側注：栄養た物質に電離を引き起こす
電離放射線（ionizing r.）と， 要求性）だが，あらかじめその被疑物質で処理してから培養すると，少数な波長の長い可視光線・赤外
がら His 非含有培地でも増殖できる株が生じることがある。このように，1 つ
線・携帯電話やテレビなど
目の（前もって用意した）変異で失った形質を，2 つ目の（新しく生じた）変通信に使う電波のように無害な非電離放射線とがある
異で回復した株を復帰変異株（revertant）という。変異原性が高い物質ほど，が，発がん要因は DNA を
そのような復帰変異が発生する確率が高い。
損傷する前者だけ。

5･1

核酸 2 種類の小さな化学的違いが大きな生物学的違いをもたらす

61

5. 転写：RNA の生合成
─ 格納庫から路上ライブへ ─

遺伝子 DNA の発現は 2 段階で起こります。その 1 段階目がこの転写，すなわちDNA をお手本にした RNA の生合成です。転写の中心段階である重合反応は，遺伝情報をそのまま書き写すだけの単純な作業のように見えますが，転写産物が成熟し完成されるまでには，多くの役者が関わります。安定な格納の役割をもつ DNA から，活発な細胞活動の元となる RNA への変換は，堅い殻を破って卵からヒナが孵化する
ような，めくるめく複雑な変身の過程です。

5･1 核酸 2 種類の小さな化学的違いが大きな生物学的違いをもたらすRNA と DNA の化学的な違いは 2 点ある。1 つは糖の部分，もう 1 つは塩基の部分である（2･1 節）。RNA の糖部分はリボースであるのに対し，DNAはその 2´位が還元された 2´- デオキシリボースである。塩基が主に 4 種類であることは RNA と DNA とで共通であり，そのうち 3 つがアデニン（A）
・グ
アニン（G）・シトシン（C）であることも共通だが，4 つめの塩基が DNA ではチミン（T）なのに対し，RNA ではウラシル（U）である。言い換えると，
DNA と RNA の化学的な違いは，
糖の 2´位に酸素原子（O）がないかあるかと，
塩基の 5 位にメチル基（CH3-）があるかないかの 2 点である。
しかし細胞における両分子の高次構造には，もっと大きな違いもある。
DNA は必ず二重らせん構造をとるのに対し，ほとんどの RNA は一本鎖である。
この鎖が分子内でさまざまに折りたたまれているため，DNA よりも立体構造の多様性がずっと高い。塩基も部分的にしか対合していないので，DNA では成り立つシャルガフの規則（2･2 節 側注）が，RNA では成り立たない。また
RNA は 2´位に官能基†のヒドロキシ基があるおかげで，化学的な活性が高く，触媒活性のあるものも多い。RNA は，遺伝情報と酵素活性を合わせもつ唯一の高分子であり，生命現象でさまざまな機能を発揮するうえ（6，10 章），生†官能基（functional group）；-OH をはじめ -NH2，-COOHなど，反応性の高い基（原子団）のことであり，その基を含む分子の反応性の特徴を決める。対照的に飽和
炭化水素鎖（-CnH2n＋1）など
は， 反 応性 が 低 い。DNAに比べ RNA の反応性が高いことは，リボザイム（6･3
節 側注）になりうるという生理的な違いだけでなく，分解されやすく扱いにくいという実験上の違いももたらす。
DNA 実験（遺伝子組換え）
が「ガレージで手軽にできる」と言挙げされる現在でも， 混 入（contamination）
しやすく安定な RNA 分 解酵素（RNase）による分 解を防止しにくい in vitro のRNA 実 験には， より周 到
な準備が必要である。

62

5．転写：RNA の生合成 － 格納庫から路上ライブへ －命の初期進化の主役でもあった（13･1 節）。
大部分の酵素（enzyme）の物質的実体はタンパク質だが，一部の酵素活性は RNA が担っている。そのような RNA 性の酵素を特に区別してリボザイムとよぶ（6･4･2 項②）。リボザイムの重要な例にリボソームがある（6･3 節）。

5･2

転写の基本は複製と共通だが，素早い生成に特化している

転写の反応も，ごく基本的な面は複製と共通である（3･2 節）。連続反応性の RNA ポリメラーゼ（RNA polymerase，RNA Pol）が鋳型鎖の一本鎖 DNA
上を 3´→ 5´方向に滑りながら，新生鎖を 5´→ 3´方向に伸長していく（図5･1）。その際の基質はヌクレオシド三リン酸（NTP）であり，この高エネルギー

RNA ポリメラーゼ（RNA Pol）
3′5′5′ 鋳型鎖DNA の出口

3′ 相補鎖
C

5′

DNA の
入口

転写の方向

P
P
P
A

RNA の
出口

RNA

P
P
P

NTP の入り口
NTP

鋳型鎖
3′ P

P

P

P

P

P

P

A

C

G

T

A

C

G

U

G

C

A

P

P

P

O－

Mg2＋

O

O－ O

O－

－ ＝

O
O
O
α
β
γ
O － － P － O － P － O － P － O－

新生される RNA 鎖

RNA ポリメラーゼ

5′

基質 NTP

3′

－ ＝

5′

＝ －

† 吸 エ ル ゴ ン 反 応（endergonic reaction）；系の自由エネルギーが増加する反 応（ΔG ＞ 0）。逆に減少する反応（ΔG ＜ 0）は発エ ル ゴ ン 反 応（exergonicr.）といい，自発的に進行するが，吸エルゴン反応は
自発的には起こり得ず，進行するためには他から自由エネルギーを供給する必要がある。ここでは，(NMP)n＋ NMP → (NMP)n＋1 ＋ H2Oという単 純 な重合 は 単 独
で は 起 こり得 な い 吸エ ル
ゴ ン 反 応 だ が，NTP ＋
H 2O → NMP ＋ PPi という発エルゴン反応と組み合わさることによって（この反応からエネルギーを供給されることによって）進行している，と考えられる。このようなエネルギー論的組み合わせを共役（coupling）という。

DNA

O－

Mg2＋

Asp
O －O
Asp

図 5･1

RNA の重合反応

5･2

転写の基本は複製と共通だが，素早い生成に特化している

63

リン酸化合物（1･4 節 側注）を加水分解してピロリン酸（PPi）を遊離する際の化学エネルギーによって，この吸エルゴン反応†を駆動する。転写の素段階を反応式で書くと，次のようになる。
				(NMP)n ＋ NTP→RNA(NMP)n ＋ 1 ＋ PPi
1 nt 伸びた RNA

化学反応式に現れる複製との違いは，⑴ 基質ヌクレオチドが dNMP や dNTP
から NMP や NTP に変わった点だけである（3･2 節）。しかし実際の細胞での反応には，他にもいくつもの違いがある。まず，酵素反応の要素をまとめた
表 5･1 にあるように，⑵ 反応の開始にプライマーが不要である。その他，⑶DNA 分子の限られた領域だけが写しとられる，⑷ 二本鎖の片方だけが鋳型となる，⑸ 1 か所から多数（1 個から数百個，ときには千個も）の RNA コピーが合成される，⑹ 配列にミスが多い，などの相違がある。⑷の相違点に関連して，転写産物が mRNA（1･4 節 側注：RNA）の場合，新生されるのは遺伝†ホロ酵素（holoenzyme）；
多くの 酵 素（enzyme） は，者をセンス鎖（sense strand，（＋）
鎖）あるいはコード鎖（coding s.）といい， ポリペプチド部分だけでは
働 かず， 低 分 子有 機 化 合後者をアンチセンス鎖（antisense s.，（－）
鎖）という。これらの相違点にも触物 など が 加 わ って 活 性を示 す。 前 者 の主 要 部 分 をれながら，次に転写の具体的なしくみを説明する。
ア ポ 酵 素（apoenzyme），
転写で働く DNA 依存性 RNA Pol は，細菌からヒトまで共通性が高い。大後者の補助的成分を補酵 素（coenzyme） と い
部分の酵素は中心部分が複数のサブユニット（1･3 節 側注）からなり，原核・い， 両 者 が 合 わさって 完成した酵素を特にホロ酵素
真核生物を通じて相同なものも多いし，その全体的な立体構造も似ている。た（holoenzyme） と 称 す る。
だしウイルスや細胞小器官には，単一サブユニットからなる RNA Pol もある。 多くの補酵素は，微量栄養素であるビタミン（vitamin）
大腸菌の RNA Pol は，α2 β β́ω のヘテロ五量体（分子量 390,000）がコア酵が修飾（活性化）された分
素（core enzyme）である（図 5･2）
。in vitro ではこのコア酵素で機能する。 子だが，酵素の補助的成分には金 属 原子などもあり，
その場合，DNA 分子のどこからでも転写を開始できる。細胞では，6 番目の語義が拡張して使われるこ
シグマ
サブユニットとしてσ因子が一時的に結合し，ホロ酵素†となって働く。σ 因ともある。ここでは σ というポリペプチド（サブユニット）
子は，DNA 上の特定の部位（プロモーター，次項）からしか転写を始めないが「コア」に加わった状態をように，酵素の構造を変化させる。σ 因子には，サイズの異なるいくつかの変 「ホロ」と表現している。

暗号（6･1 節）が含まれている鎖であり，それに相補的な鎖を鋳型にする。前

表 5･1
反応

酵素

基質（モノマー）鋳型

複製

DNA 依存性 DNA ポリメラーゼ

デオキシリボヌクレオシド三リン酸（dNTP） 1 本鎖 DNA

転写DNA 依存性 RNA ポリメラーゼ

リボヌクレオシド三リン酸（NTP）

RNA 依存性 DNA ポリメラーゼ
逆転写（逆転写酵素）＊DNA 複製・転写・逆転写の比較

逆転写については，図 1･2 参照。

1 本鎖 DNA

デオキシリボヌクレオシド三リン酸（dNTP） 1 本鎖 RNA

プライマー
短い RNA
不要
短い DNA

7．転写調節（基本を細菌で）－ デジタル制御の生命 －110

亜鉛
識別ヘリックス

短いヘリックス

フィンガー

ターン

（b）亜鉛フィンガー（a）ヘリックス－ターン－ヘリックス
ジッパー

ロイシン

ヘリックス

識別ヘリックス†ミネラル（mineral）；鉱物，
無 機 物 の 意。5 大 栄 養 素（nutrient）の 1 つに位置づけられる。糖質・タンパク質・脂質の 3 大主要栄養素とは別で，ビタミンとともに微量栄養素である。これら 5 大
栄養素のうち 4 群は有機物
で，ミネラルだけが無機物だが，その多くも生体内では有機化合物に結合して機能 する。Se は 21 番目のア
ミノ酸 Sec（6･1 節）として，
Znは転写因子の補因子などとして働く。ヒトに必須な元素約 30 のうち，欠 乏が心配されミネラルに指定されているのは， 上 記 Se, Zn のほか Ca, P, Mg, K, Na, Fe
Cu, Mo, Mn, I, Cr の 計 13
元素。

（c）ロイシン－ジッパー

図 7･8

ループ

識別ヘリックス（d）ヘリックス－ループ－ヘリックス

転写調節因子の構造モチーフ

るいは 2 つの Cys と 2 つの His が 1 つの Zn 2 ＋ と配位結合しているものや，6
つの Cys が 2 つの Zn 2 ＋と結合しているものがある。亜鉛フィンガードメインが複数つながった例もあり，その連結数が多いほど DNA との接触点が増え，結合親和性も高まる。Zn は栄養学的に必須なミネラル†の 1 つだが，この転写調節因子モチーフは，その主な生化学的機能の 1 つである。
哺乳類ゲノムには，亜鉛フィンガーをもつタンパク質の遺伝子が数百も存在する。亜鉛フィンガーの古典的な代表例には，アフリカツメガエルで 5 SrRNA 遺伝子の発現を開始する基本転写因子（5･3 節③）TFIIIA や，酵母の

140

9．発生とエピジェネティクス － メッセージが作る身体 －9･4 動物の発生では，細胞内外の信号分子の濃度勾配でボディプランが決まる
発生の分子メカニズムは，哺乳類よりもカエルやショウジョウバエでより詳しく解明されている。カエルでは，VegT とよばれる転写因子の mRNA が受精前に植物極に蓄積し，受精（前節①）後に翻訳されて，のちに 3 胚葉を分化させる引き金となる。精子は動物極側に進入する。その対極の植物極側に
Wnt ファミリー（9･2･3 項）の 1 つ Wnt1 が発現して，こちらを背側とする背腹軸の最初の信号になる。
その後の分化パターンは，TGFβ スーパーファミリー（9･2･2 項）に属する
傍分泌信号分子の濃度勾配によって決められる。植物極から Nodal が分泌され，高濃度にさらされる近傍では，内胚葉を導く遺伝子の発現が促進される（図 9･10）。低濃度の Nodal にさらされる中距離領域では，中胚葉が誘導される。また，TGFβ ファミリーに含まれながら内胚葉化を逆に阻害する作用のある Lefty は長距離に拡散するため，動物極では外胚葉が誘導され，動植物軸（animal-vegetal axis，AV 軸）に沿った 3 胚葉の層が形成される。一方，背腹軸は，BMP（9･2･2 項）に結合してその作用を阻害する Chordin と Noggin の濃度勾配が決める。BMP 自体は胚全体に分泌されるのに対し，この 2 つのタ
ンパク質は背側に濃く分布して拮抗し，BMP 信号は腹側で優勢となる。以上
2 軸の組み合わせで，胞胚（前節③）上の位置で主な器官に至る運命が決定されていく。
（阻害）（促進）
Lefty Nodal

動物極

上皮

体節

血液
腎臓

心臓

背側

腹側

神経系

脊索

内胚葉
植物極
BMP（促進）
Chordin（阻害）Noggin（阻害）図 9･10 カエル胞胚のモルフォゲンと運命
地図

9･4

動物の発生では，細胞内外の信号分子の濃度勾配でボディプランが決まる

ショウジョウバエにおける背腹軸の決定には，Dpp とその阻害因子 Sog が働く。Dpp は BMP の相同体で，Sog は Chordin の相同体だから，信号分子のレベルは脊椎動物とよく似ているが，背と腹の関係自体は逆転している。脊椎動物では，腸管（内胚葉）をはさんで背側に中枢神経系（外胚葉），腹側に循
環系（中胚葉）が配置するのに対し，昆虫では腹側に中枢神経系，背側に循環系が位置する。前後軸も逆転していること（前節 側注）と考え合わせて，興味深い。
このように動物の発生では一般に，細胞外モルフォゲン（9･1 節）が主に位置情報を決めているのに対し，ショウジョウバエの初期発生では細胞内モル
フォゲンとしての転写因子も重責を担う（図 9･11）。具体的には，ハエではま卵極性遺伝子

ギャップ
遺伝子

BicoidNanos

HunchbackKrüppel

分節遺伝子

ペア - ルール
遺伝子
Fushi tarazu

セグメント ポラリティー
遺伝子

Engrailed

AbdB

ホックス遺伝子AbdALab

図 9･11

Dfd

Scr

Ubx
Antp

ショウジョウバエの発生における階層的調節

141

10･5

長鎖非翻訳 RNA は X 染色体不活性化をはじめさまざまに機能する

155

ncRNA の多くには実質的な役割がなく，木造家屋の建設で副生するカンナ屑
のようなものかも知れない。
そのような中で，役割が明確になっている lncRNA の数少ない例に，X 染色体不活性化特異的転写産物（X inactivation specific transcript, Xist，イグジス
ト）がある。Xist は，8 個のエキソンからなる鎖長約 17,000 nt の大きな RNA
めす

おす

分子である。哺乳類の体細胞は，雌と雄で性染色体の構成が異なり，雌には X染色体が 2 本あるのに対し，雄には 1 本しかない（1･5 節）。X 染色体は 1000個以上の遺伝子を載せる大きな染色体で，常染色体と同様に雌雄を問わず不可欠な遺伝子を大量に含むのに対し，雄のもう一本のY 染色体は小さく，性決定に関わる SRY 以外はわずかな遺伝子しかなく，不均等である（図 1･10）
。

精子

卵

一般に，染色体の遺伝子産物の比率は適正になるよう綿密に制御される必要があり，そのような制御を
遺伝子量補償（gene dosage compensation）という。
哺乳類では，雌雄間不均衡を補償するため，雌の体初期接合子細胞の 2 本の X 染色体のうち片方を不活性化してランダムに不活性化いる。この現象を X 染色体不活性化（X-inactivation）
とよぶ。

後期胚盤胞

X 染色体不活性化は，雌の初期胚で内部細胞塊
不活性化
パターンは
継承

（9･3 節③）の万能性細胞が分化し始める時期に始まる（図 10･3）。各細胞の 2 本の X 染色体のうち片方の Xist 遺伝子だけが発現する。転写された Xist
は，不活性化のシス因子（7･1 節）としての作用が成体

その染色体全体に波及し，クロマチン修飾酵素や再構成複合体を引き寄せ，高度に凝集したヘテロクロ
マチンを形成し，転写を不可逆的に抑制（silencing）
する（9･5 節）。ただし Xist 遺伝子自身を含む約 1割の遺伝子だけは，活性なまま残される。母性（卵由来）・父性（精子由来）の X 染色体は，最初ラン
ダムな細胞で 5 割ずつ不活性化されるが，その後は細胞分裂を繰り返しても子細胞にそのまま継承される。個体の成熟後も寿命の最後までランダムなパターンは維持されるので，哺乳類の雌の身体はこの意味でキメラだといえる。例えば黒・白・茶色の三図 10･3X 染色体不活性化の継承

156

10．RNA の多様な働き － 小粒だがピリリと辛い －毛猫の模様も Xist の作用による。雌猫の X 染色体の不活性化は，後期胚盤胞の段階でランダムに起こるため，可愛いペットの三毛猫が死亡した後，たとえ遺体に残った生細胞から体細胞クローン（8･2 節 側注）を作出しても，三毛の模様がまったく異なる猫が出生してしまう。X 染色体不活性化は，クロマチ
ン変化のエピジェネティックな継承（9･5 節）に lncRNA が関与する例でもある。ただし Xist が単独で引き起こす現象ではなく，最終的にはヒストン修飾と DNA メチル化を経る。
なお，lncRNA の作用は，このように染色体全域を一斉かつ不可逆的に不活性化する劇的な現象だけではなく，特定の遺伝子の抑制に機能する例も報告されている。前出の刷り込み（9･6 節）にも lncRNA が関与している。また，遺伝子の相補鎖からアンチセンス鎖（5･2 節）として転写され，当該 mRNA の安定性（寿命）や翻訳能を制御することもある。

10･6 クリスパー / キャス系はウイルスに対する細菌の適応免疫機構である
短鎖非翻訳 RNA（sncRNA）が活躍するのは真核生物だけではない。原核生物でも幅広く，sncRNA が生体防御機構として働いていることが最近わかってきた。その機構はクリスパー / キャス系（CRISPR/Cas system）とよばれ，捜索者（seeker）役の sncRNA と殺し屋（killer）役のタンパク質とが協力して作動する。過去に侵入したウイルスの情報を記憶して，その後も継続的に攻撃することから，脊椎動物の適応免疫系にたとえられる。
捜索者役の RNA はクリスパー RNA（crRNA）とよばれる。crRNA 発見の発端は，大阪大学助教授の石野良純（現 九州大学教授）が大腸菌ゲノムに発見した風変わりな座位にある。この座位では，宿主の 21 ～ 40 bp の反復配列の間に，過去に感染したウイルスなどに由来する 20 ～ 58 bp の多様な外来配列が組み込まれている（図 10･4 ①）。この繰り返し配列がクリスパー（clusteredregularly interspaced short palindromic repeat, CRISPR）と名付けられた。
繰り返しの回数は細菌・古細菌の種類によって 2 ～ 124 回と多様で，ゲノム中の座位の数も 1 ～ 18 コピーとさまざまである。全ゲノム配列が解読された細菌の 5 割，古細菌の 8 割に，このクリスパー座位が見つかっている。
ウイルスが感染した菌のうち，破壊をまぬがれて生き延びた細胞では，
crRNA が 捜 索 者 の 役 割 を 務 め， 殺 し 屋 役 の キ ャ ス（CRISPR-associatedprotein, Cas）というタンパク質と協力し，3 段階で防御機能を果たす：① 獲得（adaptation）：外来ウイルス DNA が 30 bp 程度の短い断片に分解されて，宿主ゲノムのクリスパー座位に組み込まれる。新来 DNA はこの座位の10･7

クリスパー / キャス系はゲノム編集の最有力手法である

157

DNA ウイルス
細菌
切断
組み込み

反復配列
転写
Cas

宿主 DNA
過去のウイルス DNA
クリスパー座位crRNA 前駆体
ウイルス二本鎖 DNAを切断，破壊

複合体

①獲得

②発現

図 10･4

2 度目の
感染

③切断

クリスパー RNA による免疫の 3 段階

必ず 5´ 側に追加されるので，過去の感染歴が時系列で記録されることになる。
② 発現（expression）：ゲノムに記憶されたのと同じ配列をもつ DNA ウイル
スが侵入すると，その座位から長い前駆体 RNA が転写される。前駆体が切断されて約 30 nt の短い crRNA が複数できる。この crRNA は Cas タンパク質と複合体を形成する。Cas は，sncRNA と協働する機能の面では Argonaute（10･2 節）や Piwi（10･4 節）と似ているが，構造的には異なる。
③ 切断（interference）：crRNA/Cas 複合体が外敵 DNA を捜索する。相補的†ワクチン接種（vaccination）；
病 原体 に対 する適 応 免 疫（10･3 節 側注）を与える目
遺伝子はクリスパー座位の近傍にクラスターをなしているのが見つかり，cas1的で投与される，抗原（4･4節④ 側注：抗体）を含んだ～ cas10 など番号付きで命名されている。そのうちゲノム編集の応用技術とし製剤。牛痘を用いた天然痘て利用されているのは，もっぱら cas9 である（次節）。
ワクチンが最初で，雌牛のこの現象は，外敵の情報を体内に取り込んで次の攻撃に対処することから， 意のラテン語 vacca が語源。
この抗原は，弱毒化した病
動物の適応（獲得）免疫を利用したワクチン接種†にもたとえられる。また， 原体の場合（生ワクチン）と，その構成成分の場合（不活ゲノムのクリスパー座位は子細胞に継承されるので，原核生物ではラマルク流性化ワクチン）がある。免の獲得形質の遺伝（9･6 節）が起こるといえる。
疫 療 法（immunotherapy）のうち，患者や患獣の免疫系を活性化させる能動免疫
10･7 クリスパー / キャス系はゲノム編集の最有力手法であるであり，抗 血清（特異的な抗 体を 含んだ 血 液の 液 体
原核微生物のクリスパー / キャス系は本来ウイルスを標的としているが，そ成分）を投与する血清療法などの受動免疫と対比されの crRNA の認識塩基配列を人為的に取り替えれば，動植物の特定の遺伝子をる。ただし最近はこの 2 タ
ねらって操作する手段にできる。実際そのような応用が爆発的に広がっていイプに限らず，免疫細胞を直接活性化・抑制する新しる。一般に，遺伝子の欠失や置換などの改変を受けた動植物を遺伝子導入生
い免疫療法も開発されてい物（transgenic organism）という。遺伝子導入生物を作り出すには，まず inる（14･3 節）。

な標的 DNA を見つけ出すと結合し，Cas のヌクレアーゼ活性で分解する。cas

12･1

ヒトゲノムは 24 本の染色体とミトコンドリア DNA で構成される175（a）ヒト（遺伝子数 4 個）
遺伝子

反復配列

（b）ショウジョウバエ（同11個）

エキソン（c）酵母（同 26 個）

イントロン

10,000 bp

図 12･1 3 つの生物ゲノム上の遺伝子密度
文献 0-6 より改変つがえった（10 章）。タンパク質の平均的サイズである 400 アミノ酸に対応する塩基数は 1203 bp（終止コドンを含む）だが，遺伝子の平均サイズは 2 万7000 bp である。この 20 倍以上のへだたりは，主にエキソンを分断する長くて多数のイントロンと，選択的スプライシングのための余分なエキソンによる。
12･1･2

ミトコンドリアゲノム

ミトコンドリア（Mt）や葉緑体のゲノムは当初，核の染色体によるメンデル遺伝とは別の，細胞質遺伝を担う遺伝因子として認識された（2･4 節）。20
世紀の半ばには，電子顕微鏡での観察や生化学的な分析によって細胞小器官にDNA が検出され，核外ゲノムの存在が確立した。
ヒトの Mt ゲノムは，全長 1 万 6569 bp の環状 DNA 分子 1 種類だけからなり，
タンパク質遺伝子 13 個，tRNA 遺伝子 22 個，rRNA 遺伝子 2 個の計 37 遺伝子を含む（図 12･2）。ヒトの細胞には平均 8000 個の Mt があり，それぞれに
約 10 コピーのゲノムが存在するので，ゲノムサイズは小さいながら DNA 量
はずっと多い。そのため，古代人骨など DNA 分析の困難な試料でも，核ゲノ
ムに先んじて Mt ゲノムが解読された。突然変異の発生頻度は核ゲノムの 10～ 20 倍であり，類人猿どうしなど近縁の生物間の系統関係を解き明かすために Mt の塩基配列データが用いられる（13･4 節）。
タンパク質遺伝子はいずれも Mt の呼吸鎖†の酵素をコードする。これらのサブユニットは疎水性が特に高く，核ゲノムにコードされている比較的親水†呼吸鎖（respiratory chain）；
人体の活動に必要なエネル
ギーは， 細 胞 呼 吸で 獲 得される。Mt は細胞呼 吸の場であり，内膜にある呼吸鎖の 酵 素 複 合 体（enzyme
complex）I ～ V が そ の 反応を担う。複合体とは，多数のサブユニット（1･3 節 側注）からなる酵素。食物から得られた物質を O2 で酸化 する連 鎖 反 応を複 合 体
I（NADH dehydrogenase,
ND）
・III（cytochrome bc1，
CYB など）・IV（cytochromec oxidase, CO）が触媒し，それをもとに複合体 V（ATPsynthetase） が ATP を 合成する（図 12･2）。

176

12．ヒトゲノムの全体像 － ジャンクな余裕が未来を拓く －tRNA
シトクロム b
（複合体Ⅲ）

Glu

CYB

rRNA
Thr Pro

Phe

12S
Val

複製起点

ND6

16S
Leu

ND5

ND1

タンパク質遺伝子

Leu
Ser
His

Ile
Gln
fMet

rRNA 遺伝子tRNA 遺伝子

ND4

ND2
Trp
Ala
Asn
Cys
Tyr

ND4L
Arg
NADH
脱水素酵素
（複合体Ⅰ）

ND3 Gly

CO1

CO3
ATP6
ATP
合成酵素
（複合体Ⅴ）
図 12･2Ser
Lys CO2 Asp

ATP8

シトクロム
オキシダーゼ（複合体Ⅳ）

ヒトミトコンドリアのゲノム性のサブユニットが Mt 内に移入され，寄り合わさって機能する。それら核の遺伝子は，生物進化の過程で Mt の祖先細菌が細胞内共生（2･4 節 側注：ミトコンドリア）した後，核に転位したと考えられる。Mt 内でのタンパク質合成に必要な rRNA と tRNA は，Mt 独自の遺伝子でまかなっている。Mt ゲノムではコドンのうち 3 つが核ゲノムと異なっているが（表 6･1），自前の 22 個のtRNA で正しい翻訳をカバーできる。
Mt のゲノム DNA は母性遺伝をし，Y 染色体は父性遺伝をする。前者は母，
母方の祖母，その曽祖母，…，と 1 世代に 1 人だけの女性から綿々と伝わってきたのに対し，後者は父，父方の祖父，その曽祖父，…，と男性だけを垂直伝播してきた。これらに対し常染色体は，1 世代前は両親 2 名，2 世代前は祖父
母 4 名，3 世代前は曽祖父母 8 名と，さかのぼるに連れ膨大な数の祖先の情報を引き継いでいる。ただし 2 名の親から受け取るゲノム情報はそれぞれ 2 分の1 だけで，4 名からは 4 分の 1 ずつ，8 名からは 8 分の 1 ずつしか引き継がない。