FOP Newsletter
Vol.7, No.1, Feb 2016

事務局：
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
芳 賀 信 彦〒 113 － 8655 東 京 都 文 京 区 本 郷 7 － 3 － 1
Email：fopkenkyuhan-office@umin.net

厚生労働省・難治性疾患克服研究事業
進行性骨化性線維異形成症に関する調査研究班
URL：h ttp ://fo p .u min .jp

Contents：① FOP 研究班 Newsletter 第 10 号発行のご挨拶④ FOP に関わる福祉サービス② iPS 細胞を用いた FOP 研究⑤ 研究協力のお願い③ H27 年度 脊柱靭帯骨化症に関する調査研究班 班会議報告「進行性骨化性線維異形成症－多施設共同研究の進捗状況－」

FOP 研究班 Newsletter 第 10 号発行のご挨拶
Newsletter の第 10 号（Vol.7, No.1）をお届けいたします。

書かせていただきました。このように世界的に FOP の治療薬前号から期間が空いてしまいましたが、この間に FOP に関開発に向けた研究が進んでいますが、2015 年 12 月 1 日に京して 2 つの大きな動きがありました。まずは 2015 年 7 月 1

都大学が、iPS 細胞から作製した細胞を用いて、アクチビン A

日に国が定める指定難病に FOP がなりました。これに関してという分子が、骨形成タンパクである BMP のシグナルを異常は、本 Newsletter の「FOP に関わる福祉サービス」で解説に伝達し、骨軟骨形成を促進することを示したと発表しました。

したいと思います。もう一つは治療薬に関する研究の進歩です。

これは臨床応用につながり得る研究として注目されており、本前号で 2014 年 11 月にアメリカのボストンで行われた FOPNewsLetter でも解説したいと思います。の薬剤開発に関する国際会議の報告をしました。また前号のご（事務局東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

挨拶で、京都大学 iPS 細胞研究所が行っている研究について

芳賀信彦）

芳賀信彦

iPS 細胞を用いた FOP 研究
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科「ご挨拶」にも書きましたが、2015 年 12 月 1 日に京都大学が、しました。これは同大学 iPS 細胞研究所（ノーベル賞を受賞しFOP 患者さんから作製した iPS 細胞を用いて、FOP 細胞ではた山中伸弥先生が所長をしています）の戸口田淳也先生らのグアクチビン A という分子が、骨形成蛋白である BMP のシグナループによる研究です。同研究所ではこれまでも iPS 細胞を用ルを異常に伝達し、骨軟骨形成を促進することを示したと発表

いて、様々な骨や関節の病気の研究に力を入れていました。前1

号でお知らせした、スタチンという薬剤が、軟骨無形成症といに伝達することを見出しました。この研究の結果は、アクチビ

う低身長を示す病気の治療に役立つかもしれないという、妻木ン A の作用を押さえる物質が FOP の治療薬となる可能性を示範行先生のグループの研究もその一つです。

唆しています。

FOP 患者さんでは、ACVR1 という遺伝子に変異があること、戸口田先生らのグループはこの研究成果から、アクチビン A骨形成タンパクである BMP という物質のシグナルが過剰であの作用を押さえる薬剤を FOP の患者さんに投与して効果を検ることが分かっており、これが異所性骨化につながると考えら討する準備に入っています。患者さんに投与するには、「治験」れていました。しかしどのようなメカニズムで BMP シグナルと呼ばれる段階を踏まなければなりませんが、すぐにこの治験の伝達が過剰になるかがよく分かっていませんでした。そこでを始めることはできません。これに先立って、FOP の患者さん

FOP 患者さんの皮膚の一部から作製した iPS 細胞を用いて実験の症状に関する自然経過を把握するための研究が計画されていを行った結果、トランスフォーミング増殖因子ベータ（TGF- β）ます。現時点で内容の詳細が確定していませんが、日本の患者シグナルというものを伝える分子であるアクチビン A という物さんにご協力をお願いすることになると思います。

質が、iPS 細胞から作製した FOP 細胞で BMP シグナルを過剰

H27年度

脊柱靭帯骨化症に関する調査研究班

班会議報告

平成 27 年度は前年度に引き続き、より、FOP に関しては調査研究を中心に、東京医科歯科大学整形外科の大川淳教授が代表を務められる「脊柱靭帯骨化症に関する調査研究班」のもとで活動をしました。
第 1 回班会議は 6 月 20 日、第 2 回班会議は 11 月 28 日に、いずれも東京医科歯科大学で開催され、FOP に関しては第 1 回では名古屋大学の鬼頭浩史先生が「進行性骨化性線維異形成症（FOP）早期診断の鍵となる身体所見・X 線所見」を、第 2 回では芳賀が「進行性骨化性線維異形成症：多施設共同研究の進捗状況」について発表しました。後者は昨年度にも発表した内容ですが、その後の変化も含めてここで紹介させていただきます。

「進行性骨化性線維異形成症－多施設共同研究の進捗状況－」
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

今回は研究班で協力して行っている 2 つのプロジェクトについて概要を説明します。

芳賀信彦

で、患者さんのデータベース構築に着手しました。まずは研究班の医師が診療している患者さんのデータを登録し、その後患者会等の協力を得ながら対象を広げていく予定です。

【Project 1：日本人患者データベース確立】

2

現時点で研究班メンバーが診療している患者さんは、昨年よ2008 年までの研究班アンケート調査で国内の FOP 患者数り 2 名増えて 40 名になりました。男性が 23 名、女性が 17は 60 － 84 名と推定されており、患者さんは比較的少ない医名で、そのうち 34 名では遺伝子解析が行われています。34

療機関に集中しています。また原因となる遺伝子の解析が埼玉名中 31 名では R206H と呼ばれる、FOP で最も多く報告さ医科大学ゲノム医学研究センターで継続的に行われています。

れている遺伝子の変化を示しますが、3 名では世界で数例しかそこで多角的に患者さんの情報を分析し、情報を発信する目的報告されていない、まれな遺伝子の変化が見つかっています。

これらの患者さんの診断時年齢の分析では、FOP 研究班が発診断基準は、A. 症状（進行性の異所性骨化、母趾の変形・短縮、足した平成 20 年以降に生まれた 4 名では、全員が 0 歳から 1その他の身体的特徴）、B. 鑑別診断（外傷性骨化性筋炎、進行歳で FOP の診断を受けたことが分かっています（図）。これは、性骨性異形成症、Albright 遺伝性骨異栄養症）、C. 遺伝学的検研究班のみならず患者会等が様々な形で情報発信を行ってきた査（ACVR1 遺伝子の変異）から成り立っています。詳細は省ことにより、患者さんの親御さんが早期に症状に気づいたり、きますが、16 名の患者さんのうち 13 名が definite、3 名が医師が可能性のある診断として FOP を考えるようになったこ

probable となり、全員が指定難病の対象となりました（実際とが関係していると考えています。にはこの診断基準に重症度を加味して対象患者さんは決まります）。進行性の異所性骨化は全員が該当し、母趾の変形・短縮は 16 名中 13 名が該当、その他の身体的特徴では、「生下時から認める頸部可動域制限。X 線で棘突起の肥大、高い椎体高、椎間関節の癒合を認める」に 14 名、「母指の短縮、斜指、X線で太い大腿骨頚部、脛骨近位内側の骨突出を認める」に 15名が該当しました。この他に、FOP を疑って受診したが否定された 4 名の患者さんについて調べたところ、進行性の異所性骨化は 4 名とも非該当、母趾の変形・短縮は 2 名が該当、2名が非該当、その他の身体的特徴は 4 名ともいずれの所見も非該当でした。鑑別診断、遺伝学的検査も併せて考えると、4【Project 2：指定難病における診断基準の検討】

名中 2 名は possible に相当しました。

従来、FOP のしっかりとした診断基準は存在せず、先天性以上の結果から、FOP の診断になった 16 名と否定された 4の母趾変形と進行性の異所性骨化としている論文がほとんどで名の合計 20 名について、definite または probable を該当とした。しかし FOP を指定難病として承認を受けるにあたり、して計算すると、診断基準の感度、特異度はいずれも 1 となり、厚生労働省より明確な診断基準の作成を求められ、今までの研possible も含めて該当とすると、感度 0.89、特異度 1 でした。

究班の日本人患者さんに関する研究と、海外から報告されていまた ACVR1 遺伝子の解析を行った 15 名のみを対象として計る論文を参考に、「臨床調査個人票」というものに記載される算すると、definite または probable を該当として計算すると、診断基準を作成しました。

診断基準の感度、特異度はいずれもやはり 1 となり、possible

今回は 16 名の患者さんについてこの診断基準に当てはまるも含めて該当とすると、感度 0.93、特異度 1 でした。以上から、かどうかを詳細に検討しました。指定難病では、診断のカテゴ遺伝子解析の有無にかかわらず、definite または probable をリーを、definite（確実）、probable（ほぼ確実）、possible（FOP

指定難病の対象とする限りは、この診断基準は極めて適切であの可能性）に分け、definite と probable を対象としています。

ることが分かりました。

FOP に関わる福祉サービス
今回は「ご挨拶」に書きましたように、FOP が 2015 年 7

ついて解説したいと思います。

月に「指定難病」なりましたので、NewsLetter としては久し

FOP は 2007 年に厚生労働省の難治性疾患克服研究事業のぶりに「FOP に関わる福祉サービス」として「指定難病」に対象疾患として認められましたが、医療費の助成対象である

3

56 の「特定疾患」には含まれていませんでした。この後もたはそれに準ずるもの）が成立していること、という 2 条件

FOP をはじめ多くの難治性疾患の研究が進みましたが、特定が加わりました。現在までに 306 の疾患が指定難病となり、疾患の医療費助成にかかる費用が大きく膨らみ、国や都道府県

この中に FOP が含まれたのです。の負担が増す一方で、公平性の観点より、難病患者さんとそのFOP の「客観的な診断基準」に関しては、「班会議報告」の家族から医療費助成の対象疾患のさらなる拡大と見直しが求め中で解説しました。医療費助成を希望される患者さんは、難病られていました。そこで、持続可能な社会保障制度の確立を図指定医に「臨床調査個人票」を記載してもらう必要があり、こるための改革の推進に関する法律として「難病の患者に対するの中に、診断基準に関わる内容の他、患者さんの生活状況、臨医療等に関する法律」が成立し、2015 年 1 月 1 日に施行され床所見や検査所見、治療の内容、重症度分類を記入することにました。これにより、消費税などの財源で難病患者の医療費助なっています。これに基づき、定められた診断基準と重症度を成が安定的に行われ、公費負担分を国と都道府県で折半するこ満たした患者さんに対して「医療受給者証」が交付され、指定とになったのです。この法律の中で医療費助成の対象となる疾医療機関で受けた治療について医療費助成を受けることができ患を指定難病と呼ぶことになり、その条件として従来の難病の、ます。指定難病の医療費の自己負担割合は 2 割ですが、世帯

1）発病の機構が明らかでなく、2）治療方法が確立していない、の所得に応じた医療費の自己負担上限額が設定されています。

3）希少な疾患であって、4）長期の療養を必要とするもの、

なお、1 年ごとに更新手続きが必要ですので注意して下さい。という 4 つに加えて、5）患者数が本邦において一定の人数（人（東京大学医学部附属病院リハビリテーション科口の約 0.1%程度）に達しないこと、6）客観的な診断基準（ま芳賀信賀信彦彦）

研究協力のお願い東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

芳FOP 研究班では、数少ない患者さんの臨床情報をできるだのない範囲で是非今後ともご協力を頂きたいと考えています。

け収集し、病態の解明や適切な治療・ケアにつなげるため、様々また、患者さんを診察している医療機関の方々にも、研究へな研究を行い、患者さんやご家族の方にもご協力頂いています。の協力をお願いすることがございます。この研究も厚生労働省

患者さん方にご協力頂く研究には、病状や合併症、生活などと文部科学省による「人を対象とする医学系研究に関する倫理に関するアンケート調査、病気の評価に関する調査、そして治指針」に従って行っておりますので、ご協力の程宜しくお願い

療に関する調査などが含まれ、それぞれ研究班員の一部または申し上げます。

全員が関与して行っています。また、それぞれの研究は、厚生

なお研究に関するお問い合わせは、以下までお願い致します。

労働省と文部科学省による「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に従い、該当する病院や研究機関の倫理委員会で連絡先・問合せ先：東京大学医学部附属病院審査を受けた上で行っています。もちろん個人情報の保護にはリハビリテーション科最大限の注意が払われ、氏名、住所など個人が特定されるよう芳なデータは公表されません。

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信彦

電子メール：FOP 調査研究班専用アドレス

FOP は患者さんの人数が少ない疾患ですので、一人の方に多くの研究協力依頼が行くことになると思いますが、差し支え賀fopkenkyuhan-office@umin.net
住所：〒 113 － 8655

東京都文京区本郷 7 － 3 － 1