FOP Newsletter
Vol.11, No.1, Dec 2019事務局：
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
芳 賀 信 彦〒 113 － 8655 東 京 都 文 京 区 本 郷 7 － 3 － 1
Email：fopkenkyuhan-office@umin.net

厚生労働省・難治性疾患等政策研究事業
進行性骨化性線維異形成症に関する調査研究班
URL：h ttp ://fo p .u min .jp

Contents：① FOP 研究班 Newsletter 第 14 号発行のご挨拶② FOP 国際診療指針の改訂について③ 令和元年度 脊柱靭帯骨化症に関する調査研究班 第 2 回研究班会議報告
1. 進行性骨化性線維異形成症の多施設共同研究④ FOP 研究におけるトピックス
1. 2019 FOP DDF/Family Gathering 参加報告
2. FOP 患者レジストリの状況⑤ 研究協力のお願い

2. 進行性骨化性線維異形成症に対する治療薬の開発研究

FOP 研究班 Newsletter 第 14 号発行のご挨拶
Newsletter の第 14 号（Vol.11, No.1）をお届けいたします。

告していただきます。また今年は、FOP に関する国際的な診前号を発行してから約 1 年が経過しました。この間、国内療指針が 8 年振りに改定されました。これについても解説さで行われている FOP 治療薬の治験は進んできましたが、現時せて頂きます。本研究班の活動も 10 年を超えました。今後も点でまだ有効性の確認を含め次のステップには進んでいないよ

この Newsletter を通じて皆様に情報を発信できればと考えてうです。一方で、新しい治療薬の治験も海外では進んでいます。

います。

本号では 2019 年 11 月に米国オーランドで開催された Drug（事務局

東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

Development Forum について、参加された片桐岳信先生に報芳賀信彦）

芳賀信彦

FOP 国際診療指針の改訂について
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
2019 年 3 月に FOP に関する国際的な診療指針である「TheFOP の診療に関するあらゆる分野を網羅しています（表）。治Medical Management of Fibrodysplasia Ossificans

療薬については、効果に関するエビデンスに基づき 3 段階にProgressiva: Current Treatment Considerations」 が 改 訂

分け、従来試みられていた薬に加え、現在治験が進んでいる薬され ま し た。6 月 に 細 か い 修 正 が 加 え ら れ た も の が、 現 在IFOPA（International FOP Association）のホームページに掲載されています。前版は 2011 年に発表されましたので、8年振りの改訂になります。この診療指針は、世界中の FOP に
関 す る 専 門 家 の 集 ま り で あ る The International Clinical
Consortium on Fibrodysplasia Ossificans Progressiva が中心となり共同で作っているものです。この組織には現在13 ヶ国から 22 名が所属しており、アジアからは日本の私の他、中国と韓国の医師が参加しています。
今回の改訂ではいくつか新しい章が追加になり、前版にあった内容も更新されています。全部で 111 ページに及ぶ力作で、表：FOP 国際診療指針の主な構成
1. Abstract
2. Executive Summary of Key Practice Points
3. The Clinical and Basic Science Background of FOP
4. T he Pathologic and Pathophysiologic-based Treatmentof FOP
5. Special Medical Considerations in FOP
6. Current Treatment Considerations
7. Classes of Medications
8. Emergency Guidelines for 1st Responders, Physicians& Dentists
9. Conclusions

1

についても記載しています。最後には執筆者の連絡先も記載さ

Key Practice Points（重要な実践ポイントのエグゼクティブ

れており、専門家にコンタクトを取ることが可能になっていまサマリー）の章を翻訳し、研究班のホームページに掲載していす。

ます。本指針の概要を知るにはこれで十分ですので、皆様も是

研究班ではこの診療指針のうち、Executive Summary of非目を通してください。

令和元年度 脊柱靭帯骨化症に関する調査研究班 第2回研究班会議報告「進行性骨化性線維異形成症の多施設共同研究」
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

芳賀信彦

11 月 30 日㈯に開催された令和元年度第 2 回「脊柱靭帯骨進行中です。2019 年 6 月にオーストリアで開催された学会で化症に関する調査研究」班の班会議で、「進行性骨化性線維異はパロバロテンの第 2 相治験の一部分析結果が発表され、フ形成症の多施設共同研究」の発表をしましたので、概要をご報

レアアップ時に計 12 週間パロバロテンを投与すると、無治療告いたします。前回 7 月の班会議以降の進捗状況を中心に、1）または偽薬群よりフレアアップ後の異所性骨化が約 70％減少改訂国際診療指針の和訳作業、2）日本における治験の状況、3）

す る と さ れ て い ま し た。 こ れ ら 以 外 に も 海 外 で は、患者レジストリ構築の準備と日本人患者さんの状況、を解説いRegeneron という会社の REGN2477（Garetosmab）といたしました。

う薬（Activin A を阻害するヒトモノクローナル抗体、月 1 回1）改訂国際診療指針の和訳作業、に関しては本 Newsletter

注射で投与）や Ipsen 社傘下の Blueprint 社の BLU-782 とで取り上げていますので、省略させて頂きます。2）日本においう薬（ALK2 阻害薬、経口投与）の治験が始まっているようける治験の状況、として、京都大学における iPS 細胞研究をです。これら以外にも治療薬の開発は進んでおり、研究成果が通じて始まったシロリムス（ラパマイシン）の医師主導治験の待たれるところです。

状況を報告しました。2017 年 9 月に被検者の組み入れが開始

3）患者レジストリ構築の準備についても、本 Newsletterになり、2018 年 5 月に最後の患者さんが登録されています。の別項で取り上げていますので、省略させて頂きます。研究班

基本的な治験期間は 1 年間で、そのうち最初の半年間は「二が把握する日本人患者さんの状況としては、今までに 50 名の重盲検期」といってシロリムスの実薬と偽薬（本物の薬と同じ方の診療にたずさわらせて頂き、うち 46 名が遺伝子検査を受形で薬の成分が入っていないもの）のいずれかが投与され、後けています。このうち 43 名では FOP で最も多い R206H と半の半年間は全員に実薬が投与されます。1 年間経過した後も、呼ばれる遺伝子変異が見出されています。今後レジストリの構原則として実薬の投与が継続します。現在、最初の 1 年間の築が進むことで、より多くの患者さんの情報を集約し、日本人結果の分析が進んでいるところです。シロリムス以外では、パ患者さんのために役立つ研究が進むことを願っています。

ロバロテンという薬の第 3 相治験が国際共同治験として現在「進行性骨化性線維異形成症に対する治療薬の開発研究」
埼玉医科大学ゲノム医学研究センター

桐岳信

去る 11 月 30 日㈯に、御茶ノ水ソラシティカンファレンス開発機構（AMED）の CiCLE 事業の支援を受けながら、第センターにおいて、令和元年度第 2 回「脊柱靭帯骨化症に関一三共株式会社と産学官共同研究として、ALK2 を阻害する抗する調査研究」班の班会議が開催されました。この班会議にお体を開発しました。この抗体は、ALK の 7 つの仲間（ALK1

いて、私共が取り組んでいる FOP 治療薬の開発について発表

から ALK7）の中で ALK2 だけを阻害します。の機会をいただきましたので、その概要をご報告いたします。

今回、この抗体を用いた研究から、ヒトの ALK2 とマウス

FOP の異所性骨化を引き起こす原因は、骨形成のシグナルの ALK2 はどちらも 509 個のアミノ酸からできた非常によくを伝達する ALK2（別名 ACVR1）と呼ばれる細胞膜に突き刺似たタンパク質であるにもかかわらず、抗体の作用が異なるこさったタンパク質の遺伝的な変異です。FOP 患者さんでは、とが分かりました。FOP の変異を持つヒト ALK2 は抗体で抑変異 ALK2 からした骨形成のシグナルが過剰に流れて骨化が制されますが、同じ変異を持つマウス ALK2 は、むしろ活性起こると考えられています。

が促進されました。この原因を解析した結果、ヒト ALK2 と私共（埼玉医科大学）は、国立研究開発法人 日本医療研究2

片マウス ALK2 の間で異なるたった 1 つのアミノ酸よることがわかりました。マウス ALK2 の 1 つのアミノ酸をヒト型に置

これらの結果から、我々が開発した ALK2 に対する抗体は、換すると、ヒト ALK2 と同様に抗体で抑制されました。さらに、ヒトでも過剰な骨形成のシグナルを抑制する可能性が期待されこれまでに FOP 症例で見つかっている 13 種類の変異ヒトます。我々の抗体をお届けできるよう、さらに研究を重ねておALK2 の活性は、全て抗体で抑制されました。

ります。

FOP 研究におけるトピックス「2019 FOP DDF ／ Family Gathering 参加報告」
埼玉医科大学ゲノム医学研究センター
2019 年 11 月 13 日㈫・14 日㈬、本家ディズニーランドのすぐ側にあるアメリカフロリダ州オーランドのホテルを会場とし て、FOP 治 療 薬 開 発 フ ォ ー ラ ム（Drug DevelopmentForum；DDF）が開催されました。これは、国際的な FOP の団体である IFOPA（International FOP Association）が主催するもので、2014 年（アメリカ、ボストン）、2016 年（アメリカ、ボストン）、2017 年（イタリア、サルディーニャ）に続く第 4 回の DDF として行われたものです。初日途中からの参加となりましたが、急速な FOP 治療薬に関する研究の進歩を感じることができました。
毎回、FOP DDF には、世界各地から 150 名以上の研究者、医師、製薬企業、患者さん等の参加があります。今年も、20以上の国から 160 名以上の参加があったそうで、どのセッションも活気に溢れていました。日本からは、京都大学の池谷先生が参加され、北米に在住の日本人研究者も複数参加・発表されていらっしゃいました。
今回のスケジュールは、11 月 13 日㈬・14 日㈭の 2 日間が片桐岳信

表：2019 FOP Drug Development Forum の主なプログラム▪ 11 月 13 日㈬・Welcome and Opening
・FOP Talks 1：Advances in Clinical Investigation ofFOP（4 題）・FOP Talks 2：Clinical Concepts for Trial Advancement（5 題）
・Patient Panel：Perspectives on Drug Development
・FOP Talks 3：Receptor Targeting in FOP（5 題）・FOP Community Updates and Day One Closing▪ 11 月 14 日㈭・Welcome Back and Opening Remarks
・FOP Talks 4：New Therapeutic Approaches in FOP（6 題）・FOP Talks 5：New Directions for FOP（6 題）・Drug Development Panel： Opportunities andChallenges in FOP
・FOP Talks 6：Emerging Investigator Talks（4 題）・2019 DDF Closing
・Scientific Poster Reception

FOP DDF で、その後 14 日の夜から 17 日㈰まで連続して“FOPFamily Gathering（患者・家族交流会）”でした。朝から晩ま

Ipsen 社（転写因子阻害薬 Palovarotene とキナーゼ阻害薬

で丸々 5 日間、世界中から集まった人々が、FOP について情BLU-782 を 開 発 中 ）、Regeneron 社（ 抗 activin A 抗 体報を交換する会となりました。DDF として開催された 2 日間

REGN2477 を開発中）、および Keros Therapeutics 社（キナーは、それぞれ 3 つずつのセッションで構成され、各セッショゼ阻害薬 KE-047 を開発中）の 3 社が、それぞれの薬や会社

ンは 4 ～ 6 人の演者のお話しがありました（表）。私も、14の方針等をわかりやすく説明しました。その後の質疑応答の時

日の朝のセッションで研究内容を発表させていただきました。

間には、患者さんやご家族から、薬の副作用、小児での治験計

FOP DDF 最終日の 14 日夜には、患者さんやご家族も交えて、画、薬の費用などに加えて、どうやって複数の薬から 1 つを口演演題以外も含めたポスター討論が行われました。

選んだら良いか、というような質問が投げかけられました。

既にご存知の通り、FOP の発症原因は、ALK2/ACVR1 の2014 年の第 1 回 FOP DDF から、毎回のように FOP に関遺伝子変異です。この変異によって、細部内に異常な信号が伝する新しい発見と、新しい治療薬候補化合物の発表があります。

達 さ れ て 骨 化 が 起 き る と 考 え ら れ て い ま す。 そ の た め、

第 4 回目の今回は、過去 3 回に比べて、さらに「治療薬開発」

ALK2/ACVR1 の信号を阻害することで、FOP の骨化を抑制色の濃い会議に感じられました。その大きな理由は、製薬企業しようと治療薬の開発が行われています。の発表が激増したことでした。第 5 回の FOP DDF は未定の

現 在、 世 界 で FOP 治 療 薬 と し て 研 究 が 進 め ら れ て い る

よ う で す が、 次 回 の FOP Family Gathering は、1 年 後 のALK2/ACVR1 の信号阻害薬は、少なくとも 16 種類の化合物

2020 年 11 月にアメリカテキサス州で開催されるそうです。

あり、そのうち 7 種類は人での治験が開始されているそうです。

そこでどのような情報が交換されるのか、今から大きな期待がFOP Family Gathering のプログラムの 1 つでは、製薬企業寄せられます。と患者さん・ご家族とのセッションが設けられていました。
3

「FOP 患者レジストリの状況」
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

芳賀信

彦

FOP のように希少な病気の病態解明や治療法開発を進める研究班が所属する医療機関ではあらかじめ倫理審査を受けるよためには、患者さんや医療機関が協力して、多くの患者さんのうに準備を進める予定ですが、新たに倫理審査を受けるには、情報を集める必要があります。その 1 つの方法が、患者レジ「中央倫理審査委員会」の制度を利用して、長い時間をかけるストリ（登録制度）です。FOP に関しては国際組織であることなく審査が進むようになる予定です。続いて主治医の先生

IFOPA（International FOP Association） が 中 心 と な り、を通じて本レジストリに関する説明を受け、患者さん（患者さFOP Patient Registry というものを構築し、世界中の患者さん自身が未成年などの場合は、親御さんなどの代諾者）が同意んが登録可能になっています。一方日本では、難病研究を推進した後に、登録が始まります。登録は医療機関からの情報登録することを目標として、日本医療研究開発機構および厚生労働（患者さんの臨床情報や検査結果）と患者さんからの情報登録

省の難病研究班が収集した臨床情報や生体試料から得られた情（診断に至った経過やフレアアップの様子など）から構成され、報を集約する情報統合基盤が数年前に構築されました。これは初回には詳しい情報の登録が必要です。
登録は半年毎に行われ、「 難 病 プ ラ ッ ト フ ォ ー ム（Rare Disease Data Registry

2 回目以降は過去半年間の変化の登録が中心になり、半年が経Japan, 略称 RADDAR-J）」と呼ばれるもので、京都大学が過する前にレジストリ事務局から連絡が行くようになる予定で中心となっています。FOP 研究班では日本の FOP 患者さんのす。また患者さんの同意が得られた場合には、血液検査を行っ情報を集約し活動を進めるために、この難病プラットフォームて遺伝子解析を行うとともに、iPS 細胞を樹立します。半年ごを用いて患者さんのレジストリを構築することにしました。現との調査はできるだけ長く継続する予定であり、それにより在、このレジストリを進めるために関係する組織で倫理審査をFOP という病気の経年的な変化が明らかになってきます。ま受けており、さらに東京大学に事務局を置く準備を進めていまた今後 FOP 治療薬の治験がさらに進む場合、このレジストリす。2020 年度中の開始を目指していますので、ここで概略をに集積された情報が役立つ可能性があります。準備が整った時説明させて頂きます。

点で、研究班のホームページ等を通じてお知らせいたしますの情報を登録するには、まず普段かかられている医療機関が本で、是非ご協力をお願い申し上げます。

レジストリに関する倫理審査を受ける必要があります。FOP研究協力のお願い
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

芳賀信彦

FOP 研究班では、数少ない患者さんの臨床情報をできるだ

多くの研究協力依頼が行くことになると思いますが、差し支えけ収集し、病態の解明や適切な治療・ケアにつなげるため、様々のない範囲で是非今後ともご協力を頂きたいと考えています。

な研究を行い、患者さんやご家族の方にもご協力頂いています。

また、患者さんを診察している医療機関の方々にも、研究へ患者さん方にご協力頂く研究には、病状や合併症、生活などの協力をお願いすることがございます。この研究も厚生労働省

に関するアンケート調査、病気の評価に関する調査、そして治と文部科学省による「人を対象とする医学系研究に関する倫理療に関する調査などが含まれ、それぞれ研究班員の一部または指針」に従って行っておりますので、ご協力の程宜しくお願い全員が関与して行っています。現在 FOP に対する薬剤の研究申し上げます。

が進み、すでに治験が日本で行われています。また本号で書か

なお研究に関するお問い合わせは、以下までお願い致します。

せていただいたように、FOP 患者さんのレジストリー制度の準備も進んでいます。それぞれの研究は、厚生労働省と文部科学省による「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」な連絡先・問合せ先：東京大学医学部附属病院

どに従い、該当する病院や研究機関の倫理委員会等で審査を受リハビリテーション科けた上で行います。もちろん個人情報の保護には最大限の注意

芳が払われ、氏名、住所など個人が特定されるようなデータは公

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信彦

電子メール：FOP 調査研究班専用アドレス表されません。
FOP は患者さんの人数が少ない疾患ですので、一人の方に賀

fopkenkyuhan-office@umin.net
住所：〒 113 － 8655

東京都文京区本郷 7 － 3 － 1