FOP Newsletter
Vol.8, No.1, Feb 2017

事務局：
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
芳 賀 信 彦〒 113 － 8655 東 京 都 文 京 区 本 郷 7 － 3 － 1
Email：fopkenkyuhan-office@umin.net

厚生労働省・難治性疾患等政策研究事業
進行性骨化性線維異形成症に関する調査研究班
URL：h ttp ://fo p .u min .jp

Contents：① FOP 研究班 Newsletter 第 11 号発行のご挨拶④ H28 年度
調査研究班

② ボストン・ミーティング参加報告

班会議報告「FOP における多施設共同研究の成果」③ 平成 28 年度進行性骨化性線維異形成症（FOP）
研究班報告会脊柱靭帯骨化症に関する「進行性骨化性線維異形成症の治療薬開発に向けた研究」⑤ 海外文献の紹介⑥ 研究協力のお願い

FOP 研究班 Newsletter 第 11 号発行のご挨拶
Newsletter の第 11 号（Vol.8, No.1）をお届けいたします。

11 月に開催した研究班報告会で、J-FOP 患者家族交流会も併前号から期間が空いてしまいましたが、この間に FOP 研究せて行われました。これについても今回報告します。

班が関係する 2 つの大きなイベントがありました。一つ目は、このように最近は、FOP に関する動きが、以前に比べて活2016 年 10 月にボストンで行われた FOP Drug Development

発になってきている印象があります。Newsletter や研究班のForum および関連する会議です。このフォーラムは 2014 年

ホームページを通じて、皆様方にタイムリーで適切な情報が届に第 1 回が行われ、本 Newsletter 第 9 号でその様子を報告しくように今後も心掛けたいと思います。

ました。今回は前回より多くの参加者があり、FOP に対する創薬の熱気が感じられる会でした。ボストン・ミーティング報（事務局東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

告として今回報告させていただきます。もう一つは 2016 年芳賀信彦）

芳賀信彦

ボストン・ミーティング参加報告東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

2016 年 10 月 に IFOPA（International FOP Association）

る会議は 10 月 24 ～ 25 日に行われた FOP Drug Developmentの主催によりアメリカのボストンで行われた国際会議に参加しForum で、2014 年 11 月に続く第 2 回目です。その前日にはてきましたので、内容について報告させていただきます。主たFOP Connection Registry Medical Advisory Board Meeting1

という会議が行われ、私も参加を要請されましたが、日本でのなど 10 名以上が参加し、米国に次ぐ参加者数であり、さらに仕事の都合で出席することはできませんでした。これは前回の在米の日本人研究者も参加していました。プログラムの概要は会議で話し合われた、IFOPA として行う患者レジストリー（患別表の通りですが、初日は朝 8 時半から夕方 6 時まで、二日目者さんのデータベースと考えてよいと思います）に関する会議

は朝 8 時から午後 4 時までスケジュールは目いっぱいで、FOPで、世界中の患者さんの情報を集めるためにオンラインでの登の自然経過に関する研究から、様々なアプローチによる FOP録を可能とし、患者さんや家族などが登録する Patient Portal

治療薬の開発、すでに第 2 相治験が行われている Clementia 社と、医師などの医療者が登録する Medical Portal より構成されの palovarotene に関する治験の結果と今後の計画など多くのています。前者はすでに完成し登録が開始されていますが、今発表がありました。日本からは片桐先生（写真 1）と戸口田先回は後者について話し合われたようです。Newsletter9 号でも生が研究成果を報告されました。さらに患者さんサイドより、書きましたように、この登録システムの目的は情報の収集、集薬剤開発に対する期待などのコメントが発表されました（写真約化にあると思われ、研究者や企業が IFOPA と交渉して、デー2）。

タ提供を受けることを可能にするものです。今後薬剤開発を含Drug Development Forum の 翌 日 に は、Internationalめて様々な形での研究発展に寄与すると考えられ、日本語でのExecutive Council on the Clinical Care and Treatment of登録も可能になる予定ですので、是非患者さん方には協力してFOP（IEC）という会議の立ち上げミーティングが行われました。

頂きたいと思います。

これは Kaplan 先生の呼びかけにより始まった会議で、FOP のDrug Development Forum は FOP の治療薬開発研究に関す臨床経験の多い 20 名程度の医師から構成されています。会議

る大きな集まりで、15 カ国から 168 名が参加し、前回の 128

当日には私を含め 11 カ国 16 名が参加し、今後の活動内容とそ名から大きく増加しました。参加者は臨床医、研究者、製薬企業、IFOPA 関係者等で、日本からは私と埼玉医科大学の片桐先生、京都大学 iPS 研究所の戸口田先生、他大学や製薬会社の研究者

FOP Drug Development Forum プログラム【10 月 24 日】◦ Connected ribbons & Opening remarks◦ FOP Talks 1：Updates on Current FOP ClinicalResearch◦ FOP Talks 2: Informing Trial Design: Learnings
from Observational and Preclinical Data
◦ FOP Talks 3: ACVR1/ALK2 Pathway Inhibitionin FOP◦ Enabling Access to Therapies◦ FOP Patient Panel I: Perspectives on FOP Drug

写真 1Development【10 月 25 日】◦ FOP Talks 4: New Therapeutic Approaches,Part I◦ FOP Talks 5: New Therapeutic Approaches,Part II◦ IFOPA Talk
◦ FOP Patient Panel II: A Broad View of FOP
写真 22

の体制について話し合いました。この会議は、あくまでも臨床者さんへの周知や治験の効果判定にも役立ちうるレジストリー面から FOP の診療に関わる様々な問題を議論する場であり、体制、臨床面からの治験への関りや診療ガイドライン整備など、具体的には診療ガイドラインや治験への関わり方が大きなテー

実に充実した 4 日間でした。特に今後複数の薬剤が FOP 治療マになるようです。今後定期的にミーティングを開催すること薬として治験に乗ってくる可能性があり、研究班としては状況になっており、適宜その様子は報告していきたいと思います。

を適切に把握して、日本の患者さんに情報を提供していく予定

このように、FOP に対する薬剤開発を軸に、治験における患です。

平成28年度進行性骨化性線維異形成症（FOP）研究班報告会
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

芳賀信彦

2016 年 11 月 26 日に平成 28 年度進行性骨化性線維異形

われわれ研究班は、厚生労働省の難治性疾患政策研究事業と成症（FOP）研究班報告会を東京大学医学部附属病院で行いして研究班を構成しており、臨床に軸を置いて研究を進めるこました。前回は 2013 年 8 月でしたので、約 3 年ぶりの開催とが求められています。従って、患者さんに研究成果を適切なになります。当日のプログラムを別紙に示しますが、患者さん形でお伝えする責務がありますが、この Newsletter やホーム側では 20 家族 49 名が参加し、皆が熱心に報告を聞いていまページだけではお伝えしきれない面が多 w いのも事実です。

した（写真３）。東京大学からは、芳賀が 9 年間の研究班活動、研究会は互いに顔が見える形で成果をお伝えする貴重な機会で佐々木先生が口腔マネージメント、中原先生が ADL と QOLすので、今後もできるだけ開催していきたいと思います。

について報告しました。また片桐先生、戸口田先生よりそれぞれ FOP に対する薬剤開発の研究状況について、患者さんやご家族にも分かりやすく説明して頂きました。
研究報告会に引き続いて、同じ会場で J-FOP 患者家族交流会が行われました。これは患者会が主催したもので、患者さんの年齢層別にいくつかのグループに分かれ、それぞれに研究者も陪席して様々なテーマについて話し合いが行われました。最後に各グループから話し合われた内容が報告されました。1 時
間以上にわたり、熱心に意見が交わされたようです。

平成 28 年度 FOP 研究班報告会プログラム①「９年間の研究班活動の全体像」
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
芳賀信彦、中原康雄②「FOP 患者さんにおける口腔マネージメント」
東京大学医学部附属病院顎口腔外科・歯科矯正歯科
佐々木珠乃、藤原夕子、須佐美隆史③「FOP における ADL と QOL」
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
中原康雄、芳賀信彦④「FOP の創薬に向けた取り組み」
埼玉医科大学ゲノム医学研究センター病態生理部門
片桐岳信⑤「iPS 細胞を用いた FOP に対する創薬研究」
京都大学 iPS 細胞研究所
戸口田淳也

写真 33

H28 年度

脊柱靭帯骨化症に関する調査研究班

班会議報告

平成 28 年度は前年度に引き続き、FOP に関しては調査研究を中心に、東京医科歯科大学整形外科の大川淳教授が代表を務められる「脊柱靭帯骨化症に関する調査研究班」のもとで活動をしました。
第 1 回班会議は 6 月 25 日、第 2 回班会議は 11 月 26 日に、いずれも東京医科歯科大学で開催され、FOP に関しては第 1 回では芳賀が「FOP 多施設研究の進捗状況」を、第 2 回では芳賀が「FOP における多施設共同研究の成果」、埼玉医科大学ゲノム医学研究センターの片桐岳信先生が「進行性骨化性線維異形成症の治療薬開発に向けた研究」について発表しました。ここでは第 2 回
班会議における 2 つの発表内容について紹介させていただきます。

「FOP における多施設共同研究の成果」
東京大学リハビリテーション医学賀信彦

FOP 研究班は設立後約 9 年が経過し、様々な形で多施設共れることが分かりました。また、J-HAQ という評価法を用い同研究を行ってきました（図 1）。特に FOP は希少疾患であるた機能障害の検査では、食事や歩行に比べ、衣服の着替えやリーことから、まずは国内の疫学調査を行い、日本における患者数チ動作（手を遠くに届かせる動作）が劣っているが、2 年間のを 60 ～ 84 名と推計しました。これをもとに研究班班員が診変化はわずかであることが分かりました。

療にあたっている 42 名の患者さん（男性 25 名、女性 17 名）

またこの数年、厚生労働省が指定難病の数を増やすという方の 情 報 を 収 集 し、 遺 伝 子 検 査 を 行 っ た 37 名 中 34 名 が針で検討を進めた時期でしたので、研究班として診断基準の確

R206H という FOP で最も多い遺伝子の変異をもっているこ

立に協力し、2015 年 7 月に FOP は指定難病となりました。とを確認しました。残りの 3 名はそれぞれ世界で数名しか報われわれはこの診断基準が妥当なものであるかを検討するため告されていない遺伝子変異でした。に、FOP を当初疑われたがその後の検査で否定された患者さ研究班員が経験した患者さんの情報から、様々な発表を学会んを含めて検討した結果、この診断基準により遺伝子解析を等で行ったり、早期の診断につながる特徴を見出し公表するこ

行っても行わなくても、正確に FOP であるか否かを判断できとで、日本では FOP の診断が早期に行われるようになりましることを確認しました。

た。具体的には 2007 年までに出生した患者さん 22 名中 16名が 5 歳以降に診断されていたのに対し（前日のまれな遺伝子変異を持つ患者さん 3 名を含む）、2008 年以降に出生した5 名中 4 名は 0 歳、1 名は 1 歳で診断されていました。この早期診断への流れは、研究班の活動の大きな成果と考えています。
患者さんの移動能力や機能障害、生活の質（QOL と呼びます）等も調査してきました。これは、自然歴を把握することが、治療薬の治験の準備として役立つとも考えたからです。移動能力は中学生くらいまでは杖などを必要とせず歩行できる患者さんがほとんどであるのに対し、15 歳以降に徐々に低下し、30 歳以降では杖や装具なしで歩行できるのは一部の患者さんに限ら4

芳図1これらの研究成果は、この Newsletter や研究班のホームペー
ジ、更には研究班として協力している難病情報センターのホームページで情報発信しており、この活動は今後も継続する予定です。

「進行性骨化性線維異形成症の治療薬開発に向けた研究」
埼玉医科大学ゲノム医学研究センター

私どもは、「埼玉医科大学 FOP 診療・研究プロジェクト」、および FOP 研究班の一員として、FOP の発症機序の解明と治片桐岳信

他の ALK を阻害せずに、ALK2/ACVR1 の信号だけを阻害することです。

療法の開発に向けた研究に取り組んできました。これまでの

最近、我々は、ALK2 の細胞が領域だけに結合する抗体を開ニュースレターで紹介されたように、2006 年に FOP の責任発しました。この抗体は、培養した細胞において、ALK2/分子である ALK2（別名 ACVR1）と、その遺伝的な変異が同ACVR1 が BMP やアクチビン A と結合して伝達される信号定されたことにより、FOP 研究は急速に進展しています。

を阻害します。さらに、マウスを用いた実験では、BMP を筋その結果、FOP における異所性骨化の機序は、骨形成を促す成長因子 BMP の受容体である ALK2/ACVR1 が変異する組織に移植して誘導される異所性骨化を、抗体の投与によって抑制できることも明らかとなりました。

ことにより、細胞に過剰な骨形成の信号が流れるためであるここうした ALK2/ACVR1 阻害分子は、国内外で次々と開発とが判明しました。この発見に基づき、ALK2/ACVR1 からが進められており、すでに人を対象にした治験が開始されていの信号を阻害するさまざまな生理活性物質が、FOP の治療薬る分子もあります。近い将来、こうした分子が FOP に有効な候補分子として開発されてきました（図 2）。

薬になることが期待されます。

こ れ ら の 阻 害 分 子 の ほ と ん ど は、 細 胞 に 取 り 込 ま れ て、
ALK2/ACVR1 の 細 胞 内 領 域 に 作 用 す る も の で す。 最 近、
ALK2/ACVR1 に細胞外でアクチビン A という本来は骨形成を促す活性のない成長因子が結合することで、FOP の変異した ALK2/ACVR1 から骨形成の信号が伝達されることが見いだ
されました。そこで、アクチビン A に作用して、ALK2/ACVR1との結合を阻害するような分子も研究されています（図）。
ALK2/ACVR1 は、その名が示すように、形や働きのよく似た 7 つの ALK ファミリー（ALK1 から ALK7）の 1 つです。
ALK2/ACVR1 阻害分子を開発する上で難しい点の 1 つは、

図2

海外文献の紹介
昨年になりますが、FOP のフレアアップの自然歴に関するされましたので、紹介したいと思います。論文のタイトルは、大規模な調査結果が、ペンシルバニア大学の整形外科医である“The Natural History of Flare-Ups in Fibrodysplasia

Robert Pignolo や Frederick Kaplan らのグループによってOssificans Progressiva（FOP）: A Comprehensive Global

Journal of Bone and Mineral Research という雑誌に発表Assessment”というものです。
5この調査は、日本を含む 45 ヶ国の 685 名に対するインター害を起こしていませんでした（主に頭部や背部のフレアアッネットを用いた 78 項目のアンケート調査です。このアンケープ）。最も大きい機能障害は、肩や股関節に起きていました。

トの日本語訳作成には、FOP 研究班が協力しました。ご協力

また驚くべきことに、47％の患者さんが、フレアアップを経いただいた日本の患者さん方に感謝申し上げます。

ない病状の進行を経験していました。これもわれわれが考えてアンケートには 1 ～ 71 歳の 500 名が回答し、回収率はいたよりもずっと高い数値です。

73％と高いものでした。フレアアップの症状としては、腫れ治療に関しては世界中で多くの治療法が試されていました。

が 93%、痛みが 86%、動きの低下が 79%でした。回答した患最も多いのは炎症を抑える薬剤で、75%が四肢のフレアアッ者さんの 71％が過去 1 年にフレアアップを経験し、そのうちプに対し短期間のステロイドを使用し、そのうち 55%が症状48％は外傷を契機とし、52%は外傷無しに生じていました。の軽減を感じていましたが、完全にフレアアップが抑えられた

この 52%という数字は、われわれが考えていたよりもずっとのは 12%で、43%がステロイド使用中止後 1 週間以内に症状高い数値です。筋肉内注射を経験したうち 25％でフレアアッの再発を経験していました。

プを生じ、その 84％で異所性骨化を生じていました。フレア

この報告で明らかになった、外傷のないフレアアップや、フアップは体幹（背部＞頸部＞あご）→上肢→下肢で、四肢ではレアアップのない病状の進行の多さは、今後の診療を考えるう

近位→遠位の順に生じていました。70%の患者さんがフレアえで非常に役立つ情報で、フレアアップや異所性骨化の詳細なアップ後に身体機能の低下（関節が動きにくくなるなど）を経メカニズム解明が待たれるところです。

験する一方、12%の患者さんはフレアアップ後に全く機能障（東京大学医学部附属病院リハビリテーション科芳賀信彦）

研究協力のお願い東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

芳賀信彦

FOP 研究班では、数少ない患者さんの臨床情報をできるだのない範囲で是非今後ともご協力を頂きたいと考えています。

け収集し、病態の解明や適切な治療・ケアにつなげるため、様々また、患者さんを診察している医療機関の方々にも、研究へな研究を行い、患者さんやご家族の方にもご協力頂いています。の協力をお願いすることがございます。この研究も厚生労働省

患者さん方にご協力頂く研究には、病状や合併症、生活などと文部科学省による「人を対象とする医学系研究に関する倫理に関するアンケート調査、病気の評価に関する調査、そして治指針」に従って行っておりますので、ご協力の程宜しくお願い

療に関する調査などが含まれ、それぞれ研究班員の一部または申し上げます。

全員が関与して行っています。今後 FOP に対する薬剤の研究

なお研究に関するお問い合わせは、以下までお願い致します。

が進み、治験が日本で行われる可能性もあります。それぞれの研究は、厚生労働省と文部科学省による「人を対象とする医学連絡先・問合せ先：東京大学医学部附属病院

系研究に関する倫理指針」などに従い、該当する病院や研究機リハビリテーション科関の倫理委員会等で審査を受けた上で行っています。もちろん

芳個人情報の保護には最大限の注意が払われ、氏名、住所など個多くの研究協力依頼が行くことになると思いますが、差し支え6

信彦

電子メール：FOP 調査研究班専用アドレス

人が特定されるようなデータは公表されません。
FOP は患者さんの人数が少ない疾患ですので、一人の方に賀

fopkenkyuhan-office@umin.net
住所：〒 113 － 8655

東京都文京区本郷 7 － 3 － 1