原著論文

133

原著論文

胃がんリスク評価に資する抗体法適正化に関する多施設研究
Evaluation of gastric cancer risk by optimized serum
antibody titers against H. pylori： a multi-center
retrospective study
河合 隆 1，伊藤公訓 2，青山伸郎 3，村上和成 4，加藤勝章 5，大泉晴史 6，古田隆久 7，
笹島雅彦 8，吉村理江 9，伊藤愼芳 10，青木利佳 11，岡 政志 12，安田 貢 13，山道信毅 14，
杉山敏郎 15：日本ヘリコバクター学会胃がんリスク評価に資する抗体法適正化委員会
Takashi Kawai1, Masanori Ito2, Nobuo Aoyama3, Kazunari Murakami4, Katsuaki Kato5, Harufumi Oizumi6,Takahisa Furuta7, Masahiko Sasajima8, Rie Yoshimura9, Masayoshi Ito10, Rika Aoki11, Masashi Oka12,
Mitsugi Yasuda13, Nobutake Yamamichi14, Toshiro Sugiyama15 :The Japanese Society of Helicobacter Research

要旨

本邦で血清抗 H. pylori 抗体測定キットとして最も汎用されている「E プレート ʻ 栄「胃がんリスク評価に資する最適な測定基準値」を提示するこ研 ʼ H. ピロリ抗体 II」に関し，とを目的として学会主導多施設研究を実施した．10 施設から 2,519 例が登録され，以下の結果を得た．

1）ROC 解析から H. pylori 未感染者に対して，H. pylori 現感染者の診断に最適な抗体価は 3.2

U/mL であった．しかし，抗体価が 3.0 ～ 3.1 U/mL を示す症例中に 75 ％の H. pylori 陽性者（現感染や既感染）が含まれていた．この比率は対象内の既感染例の混入に依存し，それにより最適な抗体価が変動する．

2）H. pylori 未感染者を効率よくスクリーニングするためには，高い陰性適中率を有するカットオフ値を設定する必要があり，H. pylori 未感染者のスクリーニングに最も推奨できる
適切なカットオフ値は 3.0 U/mL 未満である．その場合の陰性適中率は 96％であった．

3）カットオフ値（3.0 U/mL 未満）で H. pylori 未感染者が占める割合は年齢により異なり，60 歳未満では 94％と高率であったが，60 歳以上では 82％と低率であった．
4）抗体価が 3.0 U/mL 未満，かつ，内視鏡的萎縮を認めない（C0 ないし C1）場合，99 ％以上は H. pylori 未感染者であった．

東京医科大学消化器内視鏡学
広島大学病院消化器・代謝内科
3
青山内科クリニック4
大分大学医学部消化器内科
5宮城県対がん協会がん検診センター
6
大泉胃腸科内科クリニック
7
浜松医科大学附属病院 臨床研究管理センター
8
ひもんや内科・消化器科診療所
1
2人間ドックセンターウェルネス
四谷メディカルキューブ
11
徳島県総合健康センター
12
埼玉医科大学総合医療センター
13
KKR 高松病院健康医学センター
14
東京大学医学部附属病院消化器内科
15
富山大学医学部消化器造血器腫瘍制御内科学
受付日：2017 年 10 月 12 日／受理日：2017 年 11 月 16 日
910134

日本ヘリコバクター学会誌

Vol.19 No.2

以上より，「E プレート栄研 H. ピロリ抗体Ⅱ」を使用する場合，胃がんリスク評価に資す
るカットオフ値は 3.0 U/mL 未満である．正確な H. pylori 未感染者の診断には，上部消化管内視鏡検査などの画像診断の併用が必須である．血清抗体単独での感染診断は，高齢者では偽陰性の可能性があり，未感染の診断には用いるべきではない．
索引用語

H. pylori，血清抗体，E プレート，胃がんリスク

Abstract The Japanese Society of Helicobacter Research has conducted a multi-center

study to clarify the optimized serum antibody titers against H. pylori by E-plate（Eiken,Japan）for evaluation of gastric cancer risk. A total of 2,519 cases from 10 institutes andhospitals were registered, and we obtained the following new findings：
1）ROC analysis revealed that the optimal cut-off level was 3.2 U/mL to identify the H.
pylori-infected patients. However, 75 % of cases with titer of 3.0‒3.1 U/mL were re-garded as H. pylori-infected. The prevalence of past-infected cases would contributeto these results.
2）For evaluation of gastric cancer risk, the most useful cut-off level was 3.0 U/mL be-cause we could obtain the highest negative predictive value（96％）with this cut-off.
3）The accuracy of risk evaluation by serum antibody was lower in elderly cases than inyounger cases（＜ 60 years old）.
4）Over 99％ of cases having titer of ＜ 3.0 U/mL without endoscopic atrophy could be

regarded as not infected by H. pylori.
These results suggest that the most reliable cut-off level is 3.0 U/mL for evaluating gastric cancer risk by E-plate. Morphological evaluation is essential to diagnose patients not
infected by H. pylori with this serum antibody test. We cannot diagnose the uninfected
status only by serum antibody titer, especially in elderly subjects.
Key words: H. pylori, serum antibody titer, E-plate, gastric cancer risk

背景と目的一方，胃がんの原因は H. pylori 感染であることが日本ヘリコバクター学会（以下本学会）は，Heli-周知の事実となり，胃がんリスクに関する概念が大cobacter pylori（H. pylori）の基礎的研究のみならず，きく変化してきた 3）．特に本邦では，若年層におけ

本邦における H. pylori 関連疾患の臨床研究，診療のる H. pylori 感染率の低下が顕著であり，従来と比べ発展に大きく寄与してきた．胃がんの予防，診療に胃がんリスクに関する疾患背景構造が明らかに変化関する事項は，本邦における重要な臨床的，社会的してきた．そのため，H. pylori 感染を胃がんリスク課題であり，本学会が持つ極めて重要な社会的責務とした新しい胃がんリスク評価方法が提案されておである．

り，「がん検診のあり方に関する検討会」においても，我が国の胃がん検診は，1950 年代にレントゲンその有用性は認知されている 4）．

検査を用いてはじまった．以後半世紀以上，本邦で上述に関する代表的な方策は，血清抗 H. pylori 抗は胃がん検診対象者の年齢のみをリスク因子とし，体価と血清ペプシノゲン値を評価する所謂「ABC40 歳以上の成人を一律検診対象としてきた．2015

分類」（胃がんリスク層別化検査）である 5, 6）．近年，

年 2 月に示された新たな指針においては，内視鏡検自治体などが実施している対策型検診の補助手段と査が新たに検診方法として推奨されたものの，検診して，胃がんリスク層別化検査は本邦で急速に導入

対象に関しては従来の考え方を踏襲するものとなっされつつある．本法は検診対象の集約化には有用なている．

1, 2）

手段であるが，胃がんリスクがないとされる群（血原著論文

表1 全登録総数（2,591 例）の特性

清抗 H. pylori 抗体陰性，血清ペプシノゲン法陰性：
所謂 A 群）に少なからず胃がん発生があることが報

135

平均年齢（範囲）: 55.6 歳（20～92）

告され 7），本法には深刻な問題が内在することが指性別（男性 / 女性）: 1,230/1,361

摘されるようになった．その主因の一つは，血清抗検診受診者 / 病院受診者 : 571/2,020
H. pylori 感染状態＊（未感染 / 既感染 / 現感染）614/171/1,806
H. pylori 抗体価（＜ 3, 3～9.9, 10 ＝＜）: 641/478/1,472

体価の基準値にあることが，本学会学術集会などで多く報告されている．本学会では，「血清ピロリ菌抗体検査」結果判定に関する日本ヘリコバクター学

感染診断，画像所見より総合的に判定＊会からの注意喚起（平成 27 年 6 月 30 日）を理事長
名にて学会ホームページに公表している．この注意喚起では，本邦の血清抗 H. pylori 抗体測定キットのれない症例，妊娠している女性，本研究責任 / 分担

大部分を占める「E プレート ʻ 栄研 ʼ H. ピロリ抗体

医師が本研究の対象として相応しくないと判断したII」陰性高値（3.0 ～ 9.9 U/mL）では未感染でない症例とした．

可能性があることを指摘しており，国内各検査会社

報告項目は，年齢，性別，検診 / 診療の別，血清において 2017 年 4 月より運用改定が行われている．

抗 H. pylori 抗 体 価 実 測 値，H. pylori 感 染 状 態（H.

しかしながら，実際の運用において「胃がんリスクpylori 感染の診断と治療のガイドライン 8）を参照し評価に資する最適な測定基準値」について，学会とて判定），木村・竹本分類による内視鏡的萎縮境界 9），して基準値を示したものではない．

血清抗体以外の H. pylori 感染診断結果，とした．

そこで，血清抗体価に関する臨床成績を再検討し，「胃がんリスク評価に資する最適な測定基準値」を研究デザイン提示することを目的とした学会主導多施設研究が計

多施設共同後ろ向き疫学研究（侵襲，介入は伴わ画された．胃がんリスク評価方法として血清診断がない）であり，症例登録が終了後，中央解析施設（広担う役割は大きく，本研究成果を社会に還元するこ島大学消化器・代謝内科）にて解析を実施した．なとは急務である．さらには，本学会が責任ある提言

お，本研究は，本学会倫理審査委員会にて承認を受を行うことには，社会的にも重要な意義がある．

けた（承認番号；17001）．

対象と方法

結

1．対象症例と報告項目

果

研究参加 15 施設のうち，10 施設より適格例 2,591（2）
症例登録の基準として，（1）20 歳以上の男女，例の登録があった．全症例の特性を表 1 に示す．平

2000 年 1 月 1 日以降に空腹時採血を行い，血清抗 H.

均年齢は 55.6 歳で，病院受診例，H. pylori 現感染例

pylori 抗体価（E プレートʻ 栄研 ʼ H. ピロリ抗体 II）をが多く含まれていた．

測定した症例，（3）上部消化管内視鏡検査が実施され，尿素呼気試験（Urea Breath Test：以下 UBT），

1．H. pylori 未感染と現感染を区別する最適な抗体

便中抗原検査（H. pylori Stool Antigen Test： 以下価についての ROC 解析

HbSA），迅速ウレアーゼ試験（Rapid Urease Test:

UBT，RUT，HbSA のうち 1 つ以上を施行し全て以下 RUT）いずれかで H. pylori 感染状況を診断しが陰性，および内視鏡的萎縮 C0，C1 かつその他のた症例，（4）検診受診者，病院受診者の別は問わな

内 視 鏡 所 見 が 合 致 す る 未 感 染 症 例 を 対 照 と し，いが，各施設で適切な同意のもとに血清が採取されUBT，RUT，HbSA のうち 1 つ以上を施行しいずれた症例，以上の 4 項目を満たすものとした．

か 1 つが陽性で C2 以上かつその他の内視鏡所見が除外基準は，H. pylori 除菌後症例，H. pylori 感染合致する H. pylori 現感染症例を診断する際の最適な診断に影響を及ぼす薬剤を服用中の症例，重篤な肝抗体価を ROC 解析で求めた．図 1 に示すごとく，機能障害・腎機能障害を有する症例，悪性新生物を最適なカットオフ値は 3.2 U/mL となり，その際の治療中の症例，上部消化管切除術を実施した症例，AUC 値は 0.978 であった．

免疫異常を有する症例，本研究への参加許諾が得ら136

日本ヘリコバクター学会誌

Vol.19 No.2

表 2 各カットオフ値に対する統計指標

94.7

陽性適中率（％）
98.1

陰性適中率（％）
93.3

97.8

94.7

98.1

93.7

97.0

97.9

94.7

98.1

94.2

97.1

3.1

97.9

94.5

98.1

94.2

97.1

3.0

98.5

92.5

97.4

95.6

97.0

カットオフ値（U/mL）4.0

感度（％）

特異度（％）

97.6

3.5
3.2

正診率（％）

96.9

H. pylori 未感染に対する現感染の ROC 解析（図 1）の至適カットオフ近傍の統計指標

図１
図１3．血清抗 H. pylori 抗体価とH. pylori 感染状態の関連全登録症例（2,591 例）における，血清抗体価と H.

pylori 感染状態との対比を表 3（1）に示す．抗体価 3.0

U/mL 未満においては，90.8％が H. pylori 未感染と診断されていたが，H. pylori 感染例（既感染，現感染）も約 10 ％含まれていた．さらに，ROC 解析で求められた至適カットオフ値（3.2 U/mL）未満から 3.0 U/mL を示す集団において，H. pylori 未感染症例はわずか 25％であった．
抗体価 3.0 U/mL 未満の集団を年齢階層別に解析したところ，59 歳以下の比較的若年者においては，

Optimal cut-off： 3.2 U/mL, AUC:0.978
Optimal cut-off： 3.2 U/mL, AUC:0.978

図1 Hp 感染を診断する最適な抗体価についての ROC
解析
Hp 未感染現感染を診断する最適な抗体価を ROC 解析
にて求めた．
未感染：UBT，RUT，HbSA のうち 1 つ以上を施行し全てが陰性，および内視鏡的萎縮 C0，C1 かつその他の内視鏡所見が合致
現感染： UBT，RUT，HbSA のうち 1 つ以上を施行しいずれか 1 つが陽性で，内視鏡的萎縮 C2 以上かつその他の内視鏡所見が合致

H. pylori 未感染例が 94 ％と高率であるが，60 歳以上の比較的高齢者の集団では，H. pylori 未感染者の比率は 82％に低下していた（表 3（2））．
さらに，抗体価と H. pylori 感染状態の関連を，内視鏡的萎縮のない症例（萎縮境界が C0，C1）に限定して解析を行った．表 3（3）に示すごとく，抗体価 3.0 U/mL 未満の場合，99％の症例が H. pylori 未感染と判定された．既感染症例を検討対象から除外
し た 場 合，H. pylori 未 感 染 症 例 が 占 め る 比 率 は99.8％となった（表 3（4））．

上記至適カットオフ値を含め，5 種の仮想カット

察
血清 H. pylori 抗体検査として本邦で最も汎用されオフ値（3.0, 3.1, 3.2, 3.5, 4.0）を設定した際の各種ている「E プレート栄研 H. ピロリ抗体Ⅱ」は，本来統計指標を表 2 に示す．診断的中率は，カットオフ

H. pylori 現感染症例を診断するために開発，承認さ3.1 U/mL ならびに 3.2 U/mL の場合が 97.1%と最善れた定性試験であり，その唯一のカットオフ値はであったが，カットオフ 3.0 U/mL においてもほぼ10 U/mL である．従って，胃がん検診における「胃同等の正診率（97.0%）を示した．一方，陰性反応

がんリスク層別化検査（ABC 分類）」に応用する際

適中率については，カットオフ 3.0 U/mL の場合がにも，このカットオフ値が使用されることとなる．

最も高値（95.6%）であり，カットオフ 3.1 U/mL な

ところが，抗体価 3.0 ～ 9.9 U/mL を示す症例群に，

いし 3.2 U/mL の場合（94.2%）と比較し，1.4%の相H. pylori 現感染や既感染の感染症例が高頻度に含ま違があった．

れていることが報告され 10, 11），胃がんリスク評価の2．カットオフ値による各種統計指標

考

原著論文

表 3 血清抗 H. pylori 抗体価と H. pylori 感染状態の関連（1）全症例での検討（N=2,591）
H. pylori 抗体価
未感染（%） 既感染（%） 現感染（%）（U/mL）
582（90.8） 32 （5.0）
27 （4.2）＜3

3.0 ～ 3.1

13（25.0）28（53.9）

11（21.1）

3.2 ～ 9.918 （4.2） 104（24.4）

304（71.3）

10 ＝＜

1 （0.1）7 （0.5） 1,464（99.5）

未 感 染 614 例 の 抗 体 価 分 布 で 3.0 U/mL 未 満 は 94.8%（582 例）であった（2）抗体価 3.0 未満例の年齢別比較（N=641）
年齢未感染（%） 既感染（%） 現感染（%）

137

対象に除菌治療後例は含まれてはいないが，除菌治療の既往歴を完全に聴取することは不可能であることに加え，抗菌薬使用による偶然除菌例や自然除菌例も一定頻度存在する．実際の検診，医療の対象者には，このような既感染症例が特定の比率で混在していることは事実である．ROC 解析で得られた最適値活用の際には，除菌治療例を外しても，混入する既感染に留意する必要がある．
一方，胃がんリスクが極めて低い H. pylori 未感染者を効率よくスクリーニングするためには，高い陰性適中率を有するカットオフ値を設定する必要があ

40 歳未満76（95.0）

3 （3.8）1 （1.3）40 ～ 49 歳

169（93.9）8 （4.4）3 （1.7）50 ～ 59 歳

196（94.2）

7 （3.4）5 （2.4）

グに最も推奨できる適切なカットオフ値は 3.0 U/

60 ～ 69 歳

124（86.1）

9 （6.3）

11 （7.6）

70 歳以上17（58.6）

5（17.2）7（24.1）mL 未満とすべきである．ただし，全検討集団におい全体

582（90.8）

32 （5.0）27 （4.2）（3）C0/1 症例での検討（N=743）
H. pylori 抗体価
未感染（%） 既感染（%） 現感染（%）（U/mL）
566（99.1） 4 （0.7）
1 （0.2）＜3

る．本検討結果から，胃がんリスクのスクリーニンて，抗体価 3.0 U/mL 未満例の 10％以上は H. pylori
感染例であり，このカットオフ値を用いた場合においても，抗体価単独でリスク診断を行うことはできない．特に，60 歳以上の高齢群において，H. pylori
感染者が混在する確率が高く，注意が必要である．
一般的に，高齢者では除菌治療を正確に申告できな

3.0 ～ 3.1

13（92.8）01 （7.1）

3.2 ～ 9.918（30.5）9（15.3）32（54.2）

い場合に加え，抗菌薬使用による偶然除菌も高頻度

10 ＝＜1 （1.0）098（99.0）にみられる．さらに加齢に伴う抗体価の自然低下も（4）C0/1 症例での検討（N=730）：既感染例を除いた検討
H. pylori 抗体価
未感染（%）
現感染（%）（U/mL）
566（99.8）
1 （0.2）＜3

3.0 ～ 3.1

13（92.8）

1 （7.1）

3.2 ～ 9.918（32.0）32（64.0）

10 ＝＜1 （1.0）

98（99.0）

要因となりうる．
そのため，正確な胃がんリスク診断のためには，画像診断の併用が不可欠である．本検討においても，画像診断で萎縮なし（萎縮境界が C0，C1）と判定され，血清抗体価が 3.0 U/mL 未満の場合，99％以上が H. pylori 未感染，すなわち胃がんリスクがほとんどない症例と判定できる．この精度は，十分臨床検査として実臨床に使用しうる精度である．

ためには従来のカットオフ値を 3.0 U/mL に変更す

本検討の問題点の一つは，H. pylori 感染状態の判．以上のように，既定方法である．登録症例には，内視鏡所見のみでは存のカットオフ値は胃がんリスクを評価するに資すなく UBT，HpSA, RUT を行い，H. pylori 感染診断るカットオフ値ではないことは明白であるが，そのを総合的に行っている．各種検査には偽陽性，偽陰

具体的な基準値について学会からの提言はこれまで性が存在し，さらには内視鏡所見には客観性が低く，なかった．そのような背景から，学会主導の多施設判断に迷う例も少なくない．これらの問題を解決す研究が実施されるに至ったのである．

る唯一の手段は，定点生検による組織学的検索を併べきとする提言がされている

12）

まず本検討の ROC 解析から，H. pylori 未感染者用することであろう．青山らは，組織学的検査を併と現感染者を区別する最適な抗体価は 3.2 U/mL と用 し 厳 密 に H. pylori 感 染 状 態 を 診 断 し， か つ 3.0なった（図 1）．しかし，既感染を含めた全症例解U/mL 未満推定値を算出した上で，本検査キットの析で抗体価が 3.0 ～ 3.1 U/mL を示す症例中に，多RUT 陽性現感染と未感染の至適カットオフ値を，数の H. pylori 感染者（多くは既感染者）が含まれる

3.1 U/mL と報告した 13）．今回の多施設検討で得らことも同時に明らかとなった（表 2）．今回の登録れた結果と近似した結果であり，本検討結果の妥当

138日本ヘリコバクター学会誌

Vol.19 No.2性を実証する重要な報告である．また，未感染の抗体価分布は，約 95 ％が 3.0 U/mL 未満になるが 13），今回の検討でも 94.8％であったことは対象の信憑性を裏付けている（表 3（1））．
さらに，もうひとつの課題は測定有効域の問題である．今回現感染と未感染のカットオフは 3.2 U/

mL であったが，既感染を加えると 3.0 U/mL 未満の検討が必要になる．しかし本キットの有効測定域は 3.0 以 上 100 U/mL 未 満 で あ り，3.0 U/mL 未 満の実測値は存在しないため，今回検討はできなかった．大原らは，測定範囲を拡張して推定値を算出し，未感染と既感染を比較し，未感染者の抗体価は 1.5

U/mL 以下であり，鑑別も可能であることを報告した 14）．青山らは，未感染と既感染（除菌後）を区別する ROC 至適カットオフ値は 1.6 U/mL と報告しているが，除菌後 5 年以上では AUC が低下し区別が難しくなるとも述べている 13）．いずれにしても，本キットの至適測定領域を外れた部分での議論には限界があり，実臨床でも 3.0 U/mL 未満の値は表示されないので，本キットでの対応には限界があると考えられる．
本論文において，開示すべき利益相反状態はない．

文献1） がん予防重点健康教育及びがん検診実施のための指針，
平成 28 年 2 月 4 日4） がん検診のあり方に関する検討会中間報告書 , 平成 27 年
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12）加藤勝章，笹島雅彦，伊藤公訓，他．E- プレート ʻ 栄研 ʼH. ピロリⅡの抗体価陰性高値の取り扱いについて─胃がんリスク層別化のための血清 H. pylori 抗体価の適正な判定基準とは─ .

日本ヘリコバクター学会誌 2017; 18（2）: 64-7113）青山伸郎 , 繁田さとみ , 横崎 宏．厳密なピロリ感染診

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断に基づいたピロリ抗体 E プレート , ラテックス凝集法

有効性評価に基づく胃がん検診ガイドライン 2014 年度の比較．日本ヘリコバクター学会誌 2017; 18（2）: 4-11版

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