厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等克服研究事業（難治性疾患克服研究事業））
分担研究報告書
FOP における手と頸椎のレントゲン学的特徴研究
研究分担者
研究要旨

鬼頭浩史

名古屋大学整形外科准教授

FOP では早期に正確な診断を行って医原性の骨化、外傷を契機とした骨化などを予防することが重要である。FOP における母趾の短縮や変形はよく知られているが、母趾に異常を認めないものも散見される。一方、母指の短縮や頸椎の異常は FOP でしばしば認められる X 線学的所見である。本研究では、18 例（平均年齢 13.9 歳）の FOP 症例の手および頸椎の X 線学的な異常について定量的に評価した。母指末節骨の相対的短縮は全例に認め、第一中手骨の短縮は低年齢の FOP症例で著明であった。また 4 歳以上の症例では、頸椎椎体の高さが前後径に比して大きかった。さらに、棘突起の前後径および高さは低年齢において著明に増大していた。これら頸椎の異常所見は、母趾に異常を認めなかった 2 例においても認めた。母指の短縮、頸椎棘突起の肥厚などは年少時より認められ、特徴的な母趾変形のない FOP 症例に対するレントゲン学的早期診断に極めて有用である。
Ａ．

研究目的

FOP は BMP の受容体である ACVR1/ALK2 のＢ．研究方法

恒常的活性化変異によって発症し、筋肉やFOP 症例 18 例（男 9 例、女 9 例）、平均腱などの軟部組織に進行性の骨化を生じる

年齢 13.9 歳（0〜39 歳）について、両手正難病である。FOP では外傷や手術侵襲など面および頸椎側面の単純レントゲンを検討で異所性骨化が増悪することが知られていした。14 例に対して ALK2 の遺伝子解析をる。有効な治療法がない現状では、早期に施行し、13 例は R206H、1 例は R258S の変

確実な診断をすることにより避けられる骨異を認めた。

化を少しでも防ぐことが重要となる。

手では第一（MET1）および第二中手骨

FOP では外反母趾など母趾の短縮や変形（MET2）、母指基節骨（P1）および母指末節は出生直後より存在することが知られてい骨（P1）の長さを計測し、MET2/MET1、MET2/P1、る。我々はそれに加えて、母指の短縮や頸MET2/D1、MET1/P1、MET1/D1、および P1/D1

椎後方成分の肥厚も早期から認められる特の比を算出した。

徴であると報告した（J Bone Joint Surg Am,

頸椎では、第 5 頸椎椎体の高さ（H）およ2011）。本研究では、母指と頸椎の X 線学的び幅（D）、棘突起の高さ（SH）および幅（SD）異常所見を定量化し、FOP の早期診断に寄を計測し、H/D、SH+SD/D の比を算出した。

与する X 線学的所見を明らかにすることを目的とした。

Ｃ．研究結果手部レントゲン所見：14 例（男 8 例、女6 例）、26 手について検討した。年齢、性別に関わらず MET2/D1 は+1SD 以上であった。
低年齢症例では、MET2/MET1 が著明に低下していた（図 1、2）。MET2/P1 は低年齢症例で増大していたが、年齢とともに正常化す

SH+SD/D は乳児 1 例を除いてすべて+2SD 以上であった（図 3、4）。
図 3：8 歳男児、頸椎棘突起の著明な肥厚る傾向にあった。MET1/P1、MET1/D1、P1/D1には明らかな特徴は認めなかった。
図 1：8 ヶ月男児、第一中手骨の著明な短縮

図 4：SH+SD/D 比。●：男性、○：女性
Ｄ．考察
図 2：MET2/MET1 比。A：男性、B：女性本研究で我々は FOP における母指の短縮、高い頸椎椎体および棘突起の過成長を定量

頸椎レントゲン所見：14 例（男 7 例、女 7的に明らかにした。

例）の頸椎側面 XP を評価した。H/D は 4 歳

これまでの報告では、母指の短縮は 50％以上の症例で+2SD を超えていた。また、程度に認められるとされていたが、もっと高頻度にこの変形が認められることがわか

1.

Hoover-Fong J, Sobreira N, Jurgens

った。特に、乳幼児では第一中手骨の短縮

J, Modaff P, Blout C, Moser A, Kimが著明であり、この所見は FOP の早期診断

OH, Cho TJ, Cho SY, Kim SJ, Jin DK,に有用である。

Kitoh H, Park WY, Ling H, Hetrick KN,

頸椎では、成人例の 90％以上に facet のDoheny KF, Valle D, Pauli RM.

癒合を認めるという報告があるが、頸椎のMutations in PCYT1A, encoding a key

異常所見やその頻度を縦断的に検討した報

regulator of phosphatidylcholine

告はない。本研究では、64％で H/D 比が+2SD

metabolism,以上、73％で SH+SD/D 比が+2SD 以上である

spondylometaphyseal dysplasia withことを明らかにした。これら頸椎の異常所

cone-rod dystrophy. Am J Hum Genet

見は乳幼児期でより著明であることから、

94:105-112, 2014

幅がせまく高い頸椎椎体および棘突起の肥2.

厚は FOP の早期診断に有用である。
R206H の変異では表現型に大きな差がな

cause

Matsushita M, Kitoh H, Kaneko H,
MishimaK,ItohY,

TokitaIshiguroN.

AnovelY,

in-flame

いといわれてきたが、1 例は R206H 変異を

deletion of the RUNX2 gene causes a

有するにも関わらず正常な母趾を呈していclassicた。また、非典型的な変異である R258S のdysplasia.

症例でも母趾の異常を欠いていた。しかし、

32:96-99, 2014これら母趾に明らかな異常がなかった 2 例

3.

formJofcleidocranial

Bone

Miner

MetabMatsushita M, Kitoh H, Michigami T,

においても、前述の頸椎の異常所見は明ら

Tachikawa K, Kaneko H, Mishima K,

かであったことから、本研究で示した母指Ishiguroや頸椎の X 線学的特徴は、母趾変形を伴わ

hypophosphatasia:ない FOP 症例に対する早期診断の一助なる

disease not to be missed. Ped Radiolと思われる。

44:340-343, 2014
4.

Ｅ．結論N.

BenignaprenataltreatableOkabe YT, Kondo T, Mishima K, Hayase
Y, Kato K, Mizuno M, Ishiguro N,第一中手骨および母趾末節骨の短縮、幅Kitoh H. Biodistribution of locallyが狭く高い頸椎椎体および棘突起の肥厚はorFOP でしばしば認められる異常所見であり、osteoblast-like cells. Bone Joint

それら所見の定量的なレントゲン計測は

Res 3:76-81, 2014

FOP の早期診断に有用である。

5.

systemically

MishimaK,Kitoh

transplanted

H,HagaN,

Nakashima Y, Kamizono J, Katagiri T,
Ｆ．健康危険情報なし

Susami T, Matsushita M, Ishiguro N.

Ｇ．研究発表hand1.論文発表

Radiographic characteristics of theandcervicalfibrodysplasia

spineinossificans

6.

progressiva. Intractable Rare Dis

Zabel B, Hasegawa T, Kitoh H,

Res 3:46-51, 2014

Aylsworth AS, Bober MB. Tissue

Kitoh H, Kaneko H, Mishima K,

resistance to C-type natriuretic

Matsushita M, Kadono I, Nishida Y,

peptideIshiguro N. Early and late fracture

concentrations in plasma: evidence

following

fromextensive

limb(CNP)

increases

subjects

withdysplasias.

CNP

specific

lengthening in achondroplasia andskeletalJ

Clin

hypochondroplasia. Bone Joint J

Endocrinol Metab (in press)

96-B:1269-1273, 2014
7.

Kaneko H, Kitoh H, Mishima K,

2.学会発表MatsushitaM,

1.

Ishiguro,HattoriIzumiK,T.

Naoki
Factors

樹、長谷川幸、石黒直樹、服部義、金associated with an unfavourable

子浩史、岩田浩志、北村暁子.

outcome after Salter innominate

fibrocartilginous dysplasia (FFCD)

osteotomyの 3 例. 第 29 回東海小児整形外科懇

inpatients

withunilateral developmental dysplasiaof the hip: Does occult dysplasia of

8.

話会
2.

Focal

2014.2.8（名古屋）

松下雅樹、鬼頭浩史、三島健一、門野

the contralateral hip affect the泉、杉浦洋、長谷川幸、石黒直樹 .

outcome?

Metaphyseal anadysplasia の自然経過.

BoneJointJ

96-B:1419-1423, 2014

第 29 回 東 海 小 児 整 形 外 科 懇 話 会Matsushita M, Kitoh H, Mishima K,

2014.2.8（名古屋）

Nishida Y, Ishiguro N. A case of
severeproximaldeficiency

focalwithphenotypes

3.

femoral

鬼頭浩史、三島健一、松下雅樹、杉浦洋、石黒直樹.

軟骨無（低）形成症

overlapping

に対する培養骨髄細胞移植を併用しofた骨延長術. 第 27 回日本創外固定骨Al-Awadi-Raas-Rothschild syndrome
and Fuhrmann syndrome. Ped Radiol
9.

杉浦洋、鬼頭浩史、三島健一、松下雅

4.

延長学会

2014.3.7-8（大阪）

Hiroshi

Kitoh,Hiroshi

Kaneko,(in press)

Kenichi Mishima, Masaki Matsushita,Matsushita M, Kitoh H, Subasioglu A,

Naoki Ishiguro. Early and late

Colak FK, Dundar M, Mishima K,

fracture

Nishida Y, Ishiguro N. A glutamine

lengthening.

repeat variant of the RUNX2 gene

Pediatric Orthopedic Society ofcauses cleidocranial dysplasia. Mol

North America 2014.4.30-5.3 (Los

Syndromol (in press)

Angeles)

10. Olney RC, Prickett TCR, Espiner EA,
Mackenzie WG, Duker A, Ditro C,

5.

following
Annuallowerlimb

meetingof

Masaki Matsushita, Hiroshi Kitoh,
Hiroshi Kaneko, Kenichi Mishima,

NaokiIshiguro.

facilitates

Meclozineproliferation

治療に難渋した外傷性脚長不等の成differentiation of chondrocytes by

人例. 第 237 回東海整形外科集談会

attenuating abnormally activated2014.9.20（名古屋）

Annual

佳弘、石黒直樹、大野欽司.

Orthopedic Society of North America

Meclozine はオフラベル効能により2014.4.30-5.3 (Los Angeles)

FGFR3 シグナルを抑制し骨伸長を促進

鬼頭浩史、三島健一、松下雅樹、杉浦する.

洋、石黒直樹.

学術集会

会

meetingof

骨髄幹細胞を用いた

第 87 回日本整形外科学

2014.5.22-25（神戸）2014.10.9-10（鹿児島）13. 北村暁子、鬼頭浩史、三島健一、松下

鬼頭浩史、三島健一、松下雅樹、杉浦

手術加療を要した oblique talus の 1

洋、石黒直樹.

例.

培養骨髄細胞と PRP

日本整形外科学会

第 87 回2014.5.22-25（神第 18 回 東 海 足 と 靴 の 研 究 会2014.10.25（名古屋）
14. 鬼頭浩史、三島健一、松下雅樹、杉浦戸）洋、長谷川幸、北村暁子、石黒直樹.

鬼頭浩史、金子浩史、三島健一、松下

先天性股関節脱臼に対する選択的リ

雅樹、西田佳弘、石黒直樹.

ーメンビューゲル法による短期治療

下肢骨延長後の骨折に関連する因子. 第 87

成績回日本整形外科学会

2014.11.27-28（千葉）2014.5.22-25

（神戸）
9.

第 29 回日本整形外科学会基礎

雅樹、杉浦洋、長谷川幸、石黒直樹.の移植を併用した骨延長術.

8.

12. 松下雅樹、鬼頭浩史、三島健一、西田

Pediatric

骨延長術.
7.

複数回の補正手術を要し

andFGFR3 signaling in achondroplasia.

6.

石黒直樹.

第 25 回日本小児整形外科学会

15. 三島健一、鬼頭浩史、門野泉、松下雅松下雅樹、鬼頭浩史、三島健一、門野樹、杉浦洋、長谷川幸、北村暁子、西泉、杉浦洋、長谷川幸、北村暁子、石田佳弘、石黒直樹.

Ponseti 法におけ黒直樹.

る初期治療の重要性

第 25 回日本小当科における不安定型大顎

骨頭すべり症の治療成績
児股関節研究会.

第 53 回小2014.6.20-21（滋賀）児整形外科学会

2014.11.27-28（千葉）16. 三島健一、鬼頭浩史、金子浩史、松下

10. 松下雅樹、鬼頭浩史、三島健一、西田雅樹、杉浦洋、長谷川幸、北村暁子、佳弘、石黒直樹、大野欽司.

石黒直樹.

Meclozine による FGFR3 シグナル抑制

長差の経時的変化. 第 24 回日本小児効果の in vivo における検討.

整形外科学会回日本骨代謝学会

第 32

2014.7.24-26（大阪）11. 杉浦洋、鬼頭浩史、三島健一、松下雅樹、長谷川幸、北村暁子、西田佳弘、

下肢長不等例における脚2013.11.8-9（横浜）17. Masaki Matsushita, Hiroshi Kitoh,Systemicadministration

meclozineistherapeuticstrategy

aofpotentialfor

FGFR3

related skeletal dysplasias. 第 25回 日 本 小 児 整 形 外 科 学 会
2014.11.27-28（千葉）
18. 長谷川幸、鬼頭浩史、三島健一、松下雅樹、杉浦洋、長谷川幸、北村暁子. 骨系統疾患による下肢変形に対する 8plate の使用経験
形外科学会

第 25 回日本小児整2014.11.27-28（千葉）19. 門野泉、鬼頭浩史、三島健一、松下雅樹、長谷川幸、杉浦洋、北村暁子、石黒直樹.

軟骨無形成症に対する下肢骨延長術に伴う下肢関節可動域制限
第 25 回 日 本 小 児 整 形 外 科 学 会
2014.11.27-28（千葉）20. 北村暁子、鬼頭浩史、三島健一、松下雅樹、門野泉、杉浦洋、長谷川幸、石黒直樹.

発育性股関節形成不全症における臼蓋形成の自然経過

第 25 回

日 本 小 児 整 形 外 科 学 会
2014.11.27-28（千葉）21. 松下雅樹、鬼頭浩史、三島健一、門野泉、杉浦洋、長谷川幸、北村暁子、西田佳弘、石黒直樹,

頭蓋鎖骨異形成症における新規遺伝子変異と機能解析.

第 26 回日本整形外科学会骨系統疾患研究会

2014.11.28（千葉）

Ｈ．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む）なし