新生児から成人までに発症する特発性血栓症の診療ガイド（2023 年Ｘ月初版）
日本医療研究開発機構 難治性疾患等政策研究事業「新生児から成人までに発症する特発性血栓症の診療アルゴリズムの確立」研究班
落合正行 1,9 石村匡崇 1 康東天 2 内海健 3 野上恵嗣 4 西久保敏也 5
山座孝義 6 末延聡一 7 石黒精 8 大賀正一 1,9
1 九州大学大学院医学研究院・成長発達医学2 九州大学大学院医学研究院・臨床検査医学3 九州大学大学院医学研究院・保健学部門検査技術科学
4 奈良県立医科大学医学部・小児科学
5 奈良県立医科大学・総合周産期母子医療センター
6 九州大学大学院歯学研究院・口腔常態制御学
7 大分大学医学部小児科学・大分こども急性救急疾患学部門医療・研究事業
8 国立成育医療研究センター・教育研修センター
9 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業・血液凝固異常症に関する研究班・
特発性血栓症グループ
執筆分担者
足立俊一 1、江上直樹 1、江口克秀 1、木下恵志郎 1、園田素史 1、原田頌隆 1、安岡和昭 1、
矢田裕太郎 1、渡部貴秀 1、堀田多恵子 2、松本信也 3、古川晶子 4、荻原健一 4、武山雅博 4角田治美

千葉県こども病院・血液腫瘍科

康勝好、本田護

埼玉県立小児医療センター・血液腫瘍科

日野もえ子

千葉大学医学部附属病院・小児科

池田勇八、多賀崇

滋賀医科大学医学部附属病院・小児科

大森司

自治医科大学医学部・生化学講座病態生化学部門

横田奈津子、加藤聖子

九州大学大学院医学研究院・生殖病態生理学分野

山村健一郎、

福岡市立こども病院・循環器集中治療科

市山正子

国立病院機構小倉医療センター・小児科

木村緑九州大学病院・臨床遺伝医療部

横山健次 9東海大学医学部付属八王子病院・血液腫瘍内科

根木玲子 9国立循環器病研究センター・ゲノム医療支援部

森下英理子 9金沢大学医学系研究科保健学専攻・病態検査学

小林隆夫 9浜松医療センター

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Scope
小児期の塞栓症と血栓症（ET：embolism and thrombosis）は稀な疾患と考えられてきたが、医療技術の進歩と疾患認識の拡がりから近年増加傾向にある。アジアでは食生活や遺伝的背景の違いから欧米ほど注目されなかったが、長寿化社会にゲノム医療が実装されて成人 ET の予防と治療、素因解析は急速に進んだ。一方、ET を発症した児の遺伝子解析は家族歴がなければ通常行われず、診療指針に関するエビデンス集積も進んでこなかった。
私たちは新生児・小児期 ET 研究班を立ち上げ、日本人小児の臨床疫学と遺伝性素因を調査した。小児の遺伝性血栓症は、新生児期に発症するプロテイン C（PC：protein C）
欠乏症と、思春期に発症する PC、プロテイン S（PS：protein S）、および アンチトロン
ビン（AT：antithrombin）欠乏症が大半であった(1)。新生児・小児と成人では発症様式と遺伝性素因が異なることを明らかにした(2)。とくに乳幼児は止血血栓機構の成熟過程にあり、これら抗凝固因子の血漿活性値のみでは遺伝性血栓症（thrombophilia, 栓友病）の確定診断は困難である。そこで活性値の年齢別基準範囲(3)と判別式(4)を設定し、遺伝子検査のスクリーニング法と診断基準を作成した。厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患
政策研究事業「血液凝固異常症に関する研究班」における成人の診断基準を共有すること
で、小児の診断基準を確立して特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によるものに限る）を指定難病に追加することができた。しかしながら、新生児期・小児期発症 ET における血栓溶解、特異的補充、ならびに抗凝固療法等の、治療管理のエビデンスはまだ存在しない。
新生児期・小児期発症の遺伝性血栓症は重篤で治療管理の難しい予後不良疾患である。
新生児に発症する遺伝性 PC 欠乏症の多くは、電撃性紫斑（PF：purpura fulminans）と頭蓋内血栓症（ICT：intracranial thrombosis）から始まる。生存者の神経学的予後は厳し
く、四肢切断や視覚障害に至る。繰り返す PF に対して、児に抗凝固療法を長期間行う必要があるが、有効な予防・治療管理法は確立していない。遺伝性血栓症を発症した患者家
系には、未発症バリアント保有者が存在する可能性が高い。妊娠と出産は母子の血栓症の誘因となる。しかしながら、未発症バリアント保有者への治療管理のエビデンスは存在しない。
日本医療研究開発機構 難治性疾患等政策研究事業「新生児から成人までに発症する特発性血栓症の診療アルゴリズムの確立」研究班では、新生児から成人までに発症する血栓症のうち、遺伝性素因の関与が強いものを早発型遺伝性血栓症（EOT：early-onset
thrombosis/thrombophilia）と捉えて、その診療指針を発信する。国内外の文献や診療ガ
イドライン等を参考に、子どもと家族を血栓症から守る治療管理を医療従事者に提供することを目的に、バックグラウンドクエスチョン（BQ：background question）を設定した。それぞれの BQ に回答する形で「新生児から成人までに発症する特発性血栓症の診療ガイド」を作成した。今後、研究がさらに発展して、新しい知見が得られれば改訂版を発刊する予定である。なお、この診療ガイドは個々の状況に応じて柔軟に参考にすべきものであり、医師の裁量権を規制するものではない。
2

BQ 一覧
BQ1

新生児から成人までの止血血栓機構の特徴とその生理学的な変化は？
１）胎児期～新生児期の特徴と変化
２）乳幼児期～思春期～成人期の特徴と変化

BQ2

新生児から成人までの ET に関連する遺伝性素因と環境要因は？
１）胎児～新生児期の素因
２）乳幼児期～思春期～成人期の素因
３）循環器疾患をもつ新生児から成人にかけての ET リスク
４）若年女性の ET リスク

BQ3

EOT の特徴的な症状は？
１）胎児期～新生児期の特徴的な症状
２）乳幼児期～思春期～成人期の特徴的な症状
３）循環器疾患合併例における特徴的な症状
４）若年女性の特徴的な症状

BQ3-1 EOT それぞれの頻度と発症時期は？
１）胎児期～新生児期の頻度と発症時期
２）乳幼児期～思春期～成人期の頻度と発症時期
３）循環器疾患合併例における頻度と発症時期
４）若年女性の頻度と発症時期
BQ3-2 EOT それぞれの合併症と予後は？
１）胎児期～新生児期の合併症と予後
２）乳幼児期～思春期～成人期の合併症と予後
３）循環器疾患合併例の合併症と予後
４）若年女性の合併症と予後
５）遺伝性血栓症の合併症と予後
BQ4

ET を疑ったときに必要な臨床検査は？
１）新生児期以前に行う画像検査
２）新生児期以降に行う画像検査
３）心臓超音波検査
４）血液凝固機能検査一般
５）新生児期以前に行う血液検査
６）新生児期以降に行う血液検査

BQ5

遺伝子検査の適応とその時期は？
１）胎児期～新生児期の適応
２）乳幼児期～思春期～成人期の適応
３）遺伝子パネル検査
3

BQ6

新生児から成人までの ET の治療戦略は？
１）胎児～新生児期の急性期・回復期、遺伝性と非遺伝性に分けて
２）乳児期～小児期の急性期・回復期、遺伝性と非遺伝性に分けて
３）思春期～成人期の急性期・回復期、遺伝性と非遺伝性に分けて＊１：乳児期～小児期の予防＊２：思春期～成人期の予防＊３：特異的因子補充療法＊４：DOAC＊５：肝移植、細胞療法＊６：遺伝子治療

BQ7

遺伝性血栓症発端者の望ましい血液凝固モニタリングは？
１）胎児期～新生児期のモニタリング
２）乳幼児期～思春期～成人期のモニタリング＊１：一般検査＊２：心臓超音波検査

BQ8

遺伝性血栓症発端者の日常生活での注意点は？

BQ9

遺伝性血栓症の未発症バリアント保有者の日常生活での注意点は？

BQ10

遺伝カウンセリングで共有すべき情報は？
１）バリアントのアノテーション
２）機能解析
３）遺伝カウンセリング

4

略語一覧
AAV

adeno-associated virus

aCL

anticardiolipin antibody

aCL−β 2 GBI

anticardiolipin-β 2 glycoprotein I antibody

ADAMTS13

a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1
motifs 13

AT

antithrombin

APC

activated plasma-derived protein C concentrate

α 2 PIα 2 plasmin inhibitor

aPL

antiphospholipid antibody

APS

antiphospholipid syndrome

APTT

activated partial thromboplastin timeBT

Blalock-Taussig

BQ

background questionCT

computed tomography

CVC

central venous catheter

CVST

cerebral venous sinus thrombosis

DOAC

direct oral anticoagulants

DIC

disseminated intravascular coagulation

DVT

deep vein thrombosis

EOT

early-onset thrombosis/thrombophiliaETembolism and thrombosis

F

factorF 1+2

prothrombin fragment F 1+2

FDP

fibrin/fibrinogen degradation products

FFP

fresh frozen plasma

ICTintracranial thrombosis

LAC

lupus anticoagulant

L-Asp

L-asparaginase

LMWH

low molecular weight heparinLp(a)lipoprotein (a)MRAmagnetic resonance angiography

MRI

magnetic resonance imaging

MRV

magnetic resonance venography

NGS

next-generation sequencer
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PAI-1

plasminogen activator inhibitor-1

PC

protein C

PCC

prothrombin complex concentratePEpulmonary embolism

PF

purpura fulminans

PIC

plasmin-α2 plasmin inhibit or complex

PIVKA-IIprotein induced by vitamin K absence or antagonist-II

PS

protein S

PT

prothrombin time

PT-INR

prothrombin time-international normalized ratioSFsoluble fibrin

SFMC

soluble fibrin monomer complex

SWI

susceptibility-weighted imaging

TAT

thrombin-antithrombin complex

t-PA

tissue plasminogen activator

UFH

unfractionated heparin

VK

vitamin K

VTEvenous thromboembolism

VWF

von Willebrand factor

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用語の取り扱い
米国国立医学図書館（NLM：United States National Library of Medicine）が作成した用語集（MeSH：Medical Subject Headings）では、塞栓症と血栓症（ET：embolism andthrombosis）を、“A collective term for pathological conditions which are caused by theformation of a blood clot (THROMBUS) in a blood vessel, or by blocking of a blood vessel
with an EMBOLUS, undissolved materials in the blood stream”、「血管内に血栓（THROMBUS）が形成されたり、血流中に溶解していない物質である塞栓（EMBOLUS）によって血管が閉塞したりすることによって引き起こされる病的状態の総。
称」と定義されている。診療ガイドで用いる用語を以下に分類する（表）表 MeSH で分類されている塞栓ならびに血栓に関わる用語
塞栓症ならびに血栓症（ET：embolism and thrombosis）
塞栓症（embolism）
肺塞栓症（PE：pulmonary embolism）
血栓塞栓症（thromboembolism）
頭蓋内塞栓症ならびに血栓症（intracranial embolism and thrombosis）
頭蓋内塞栓症（intracranial embolism）
頭蓋内血栓症（ICT：intracranial thrombosis）
血栓症、頭蓋内（sinus thrombosis, intracranial）
脳静脈洞血栓症（CVST：cerebral venous sinus thrombosis）
静脈血栓塞栓症（VTE：venous thromboembolism）
血栓症（thrombosis）
静脈血栓症（venous thrombosis）
深部静脈血栓症（DVT：deep vein thrombosis）

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BQ1

新生児から成人までの止血血栓機構の特徴とその生理学的な変化は？

１）胎児期～新生児期の特徴と変化
回答
凝固線溶因子は胎生 5－10 週より産生される。ビタミン K（VK：vitamin K）依存性因子
は胎生中期には低値であり、正期産児は成人値の 20－40％に留まる。一方で第Ⅴ因子(FV：factor V)、FⅧならびに FXⅢは正期産には成人値に達している。
解説
凝固線溶因子は胎生 5－10 週より産生される(5)。これらの因子は胎生 34 週より血中濃度が上昇する。胎生 20 週の VK 依存性因子（FII、FVII、FIX ならびに FX）は成人値の20％程度であり、胎生 37 週以降も 30―50％に留まる(6, 7)。一方で FⅤ、FⅧおよび FX
Ⅲは胎生 20 週には成人値の 30％程度であるが、正期産に成人値まで達する(6, 7)。AT は胎生 20 週では成人値の 20％程度であり、正期産には 60％程度に至る。VK 依存性である
PC と PS は胎生 20 週には成人値の 10－20％であり、正期産も 20－40％に留まる(6) 。
早産児は月齢 3 までに正期産児の基準値までに至る(8, 9)。
２）乳幼児期～思春期～成人期の特徴と変化
回答
乳児期以降の止血血栓機構は年齢に応じて変化する。止血機構は乳児期までに成熟する。
解説
小児期の止血血栓機構は成人期とは異なる(10)。新生児期の凝固因子の多くは血中濃度が成人値の半分程度であり、乳児期から幼児期にかけて成人値まで上昇する。FⅤならびに F
Ⅶは思春期以降に成人値に達する。抗凝固因子の多くは乳児期前半には成人値に到達する(11)。血小板数は新生児期には成人値と同等かそれ以上であり、以降も一過性に増加し、幼児期までに成人値に収束する(12)。フォンウィルブランド因子（VWF：von Willebrandfactor）は新生児期に上昇しており、幼児期までに成人値まで減少する。VWF 濃度は
ABO 血液型の影響を受ける(13)。

8

BQ2

新生児から成人までの ET に関連する遺伝性素因と環境要因は？

１）胎児～新生児期の素因
回答
遺伝性素因は PC 欠乏症、環境要因は動静脈カテーテル等の血管内異物の影響が大きい。
その他の素因には、止血血栓機構の未熟性、VK 欠乏症、多血症、感染症、外科的侵襲、肝疾患に伴う合成障害や、播種性血管内凝固（DIC：disseminated intravascular
coagulation）に伴う後天性 PC 欠乏、ならびに抗リン脂質抗体症候群(APS：
antiphospholipid syndrome)、妊娠糖尿病あるいは絨毛膜羊膜炎等の母体要因も含まれる。
解説
日本人の遺伝性血栓性素因は PC、PS および AT 欠乏症が主因であり、新生児期は PC 欠乏症が多い。いずれも常染色体顕性遺伝形式であり、遺伝性 PC 欠乏症のホモおよび複合
へテロ変異は、胎児期から新生児早期にかけて ICT ならびに PF を発症する。日本人家系から Factor V Leiden (F5 c.1691G>A)や Prothrombin 多型（F2 c.20210G>A）は同定されていない。胎児－新生児期における遺伝性素因の寄与度は十分明らかにされておらず、かつ止血血栓機構の成熟段階にあるため、遺伝子検査の結果の判断を困難にしている(14,15)。
中心静脈カテーテル（CVC：central venous catheter）、または動脈カテーテルは ET リスクである。留置例の 10－20％に ET を合併し、多くは無症候である。ET リスクはカテーテル先端や留置期間が影響する。多血症例は ET リスクとなる(16-18)。早産児ほど止血血栓機構が成熟過程にあるため、敗血症や新生児仮死に伴う DIC、肝疾患に伴う凝固因子の合成障害等の周産期因子や、血管内カテーテルや外科的侵襲等の医原性因子により、ETリスクが上昇する(19-21)。APS 母体児では ET の徴候に注意する(22)。
２）乳幼児期～思春期～成人期の素因
回答
主たる遺伝性素因は PC、PS および AT 欠乏症である。乳児期は感染症、ステロイド使用、長期臥床等が非遺伝的な要因となる。
解説
遺伝性素因には、凝固・抗凝固・線溶因子の遺伝性異常（欠乏）症と、先天性代謝異常症
等による症候性に大別される。遺伝性欠乏症の主要は PC、PS および AT 欠乏症であり、その他 ADAMTS13（a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1
motifs 13）異常症、FXII 欠乏症、フィブリノゲン異常症、高 FVIII 血症、高 FIX 血症、高FXI 血症、抗 TAFI（thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor）血症、低 TFPI（tissue
factor pathway inhibitor）血症、高フィブリン血症、活性化 PC 抵抗性 FV 変異、AT 抵抗
性 Prothrombin 変異等が挙げられる。小児期に血栓性微小血管障害症（TMA：thrombotic
9

microangiopathy）を呈する補体制御因子異常等の単一遺伝性疾患も、ADAMTS13 異常症と同様に微小血栓と溶血をきたす広義の遺伝性素因である(23)。症候性にはホモシステイ
ン血症、Marfan 症候群、Fabry 病等が含まれる。クリオピリン関連周期熱症候群（CAPS：cryopyrin-associated periodic syndrome）、Crohn 病、Behçet 病等の自己炎症性疾患は、ET リスクとなる(24)。PC、PS ならびに AT 欠乏症は若年性の動脈性 ET をきたす(25)。乳幼児期の川崎病、若年性特発性関節炎、ならびにもやもや病、思春期の全身性エリテマトーデス、発作性夜間血色素尿症、サラセミアの脾摘後等も ET リスクが高い。
PC、PS ならびに AT の病的バリアントのヘテロ接合性保有乳幼児では感染症、ステロイ
ド、長期臥床等を誘因に血栓症を発症する。PS と PC の病的バリアントのヘテロ接合性保有小児では、RS（respiratory syncytial）ウイルス感染症、細菌性髄膜炎、感染性心内膜炎、EB ウイルス関連血球貪食性リンパ組織球症（EBV-HLH：Epstein-Barr virusassociated hemophagocytic lymphohistiocytosis）等の重症感染症を契機に、重篤な ET をきたす。急性リンパ性白血病やリンパ芽球性リンパ腫に用いられる L-アスパラギナーゼ（L-Asp：L-asparaginase）は ET リスクとなる。思春期発症例では特定の誘因は指摘されていない。水痘、髄膜炎菌性髄膜炎、劇症型溶連菌感染症では過凝固をきたす。近年では
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV-2：severe acute respiratory syndrome
coronavirus 2）による ET リスクが示唆された(26)。周術期の輸血療法は ET の誘因となる(27)。外傷は誘因となり、ET に加え虐待の可能性にも留意する。
３）循環器疾患をもつ新生児から成人にかけての ET リスク
回答
先天性・後天性心疾患ともに血栓症に留意する。心臓手術や心臓カテーテル検査はリスクとなる。遺伝性 PC 欠乏症の病的バリアントのヘテロ接合性保有例が報告された。
解説
先天性心疾患では ET に留意する(28)。低拍出や心拡大により血流が停滞する。右－左シ
ャントは奇異性脳梗塞の病因となる。人工血管、機械弁、ステント、ペースメーカーリー
ド等は血管内異物となる。血流の拍動が減少する Glenn や Fontan 術後は過凝固傾向となる(29)。BT（Blalock–Taussig）シャント術等の姑息術、心内修復術いずれにおいても、周術期は ET リスクが高い。心臓カテーテル検査や治療では、穿刺部より ET を来す。心疾
患特有の血行動態、心機能低下や不整脈、および多血症は間接的な ET リスクとなる。川崎病後冠動脈瘤や拡張型心筋症等の後天性心疾患は血流が停滞しやすい。これらの疾患では感染症や脱水に留意する(30)。遺伝性素因の関与も報告されている。欧米では血栓症を生じた先天性心疾患の 6－38%に、Factor V Leiden (F5 c.1691G>A)や Prothrombin 多型（F2 c.20210G>A）が報告された(31)。本邦では疫学調査は行われていない。BT シャン

ト不全から診断に至った、遺伝性 PC 欠乏症の病的バリアントのヘテロ接合性保有例が報告された(32)。
10４）若年女性の ET リスク
回答
妊娠出産、経口避妊薬や、低用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬等の女性ホルモン剤
が ET リスクとなる。
解説
若年女性では、妊娠出産、エストロゲンを含むホルモン剤、APS、がん生殖における卵巣
刺激等の要因に留意する。妊娠後期から産褥期にかけて、非妊娠時と比較して、VTE の罹患率が上昇する(33)。本邦では、経口避妊薬である、低用量エストロゲン・プロゲスチン
配合薬が、月経困難症で保険適用であり、使用例が増加している。この配合薬はエチニル
エストラジオールを含有するが、50μg を越える高用量薬は VTE リスクのために使用は推奨されず、本邦では市販されていない。現在の配合薬に含まれるエチニルエストラジオー
ルは 50μg 未満であり、20μg の超低用量薬も販売されている。アメリカ食品医薬品局（FDA：Food and Drug Administration）によれば、経口避妊薬の未使用女性の VTE は、
年間 10,000 人あたり 1－5 人であるが、使用者は 3－5 人に上昇する。日本人女性による 2回の調査研究では、すべての経口避妊薬、およびプロゲスチン単剤を合算した場合では、VTE は年間 10,000 人あたり 1.11 人(34)、1.17 人(35)と欧米女性より頻度が少ないものの、重大な副作用と認識されている。なお、VTE リスクは 40 歳以上や肥満女性で増加する。APS は動静脈性 ET、ならびに習慣流産が主要な徴候である。約半数は全身性エリテ
マトーデス等に合併した二次性 APS であり、残りは原発性である。本邦の患者数は原発性、二次性ともに 5,000－10,000 人と推定され、いずれも女性が大半を占める(36)。産科
的 APS、とりわけ不育症を症候とする APS は年間 600 例と推測されている。小児・AYA（adolescent and young adult）世代がん患者に対する、妊孕性温存に係る経済的支援が開始された。卵巣機能低下が予想される治療前に、卵子凍結を行う。卵子凍結ではゴナドト
ロピン等による卵巣刺激を行うが、その副作用が卵巣過剰刺激症候群となる。本症候群の合併症が血栓症であり、動脈性 ET や頭頸部、ならびに上肢の VTE を来す(37)。

11BQ3 EOT の特徴的な症状は？
１）胎児期～新生児期の特徴的な症状
回答
遺伝性 PC 欠乏症のホモ接合性あるいは複合へテロ接合性保有例変異では、新生児早期のPF が特徴である。無呼吸発作、けいれん、活気低下、哺乳不良等の非特異的な症状も存在する。
解説
遺伝性 PC 欠乏症のホモ接合性あるいは複合へテロ接合性保有例は、出生直後より皮膚の虚血性壊死で発症する PF が特徴である(38)。出生後数時間で発症し、とりわけ生後 3 日以内が多い(39)。発症初期は小さな皮下出血による発赤のみであるが、急速に拡大して境界明瞭な暗紫色―黒色壊死へ進行する。病的バリアントのヘテロ接合性保有例では胎児水頭症や CSVT、出血性梗塞を呈する。無呼吸発作やけいれん、活気低下、哺乳不良等を契機に診断され、退院前検査で偶発的に診断に至る例もある(39, 40)。本邦の新生児期 ET を対象とした全国調査では、血栓症の家族歴、初発症状が PF もしくは眼内出血、死亡ない
し後遺症が、遺伝性 PC 欠乏症に多くを占めた(39)。遺伝性 AT 欠乏症による新生児 ET
では、CSVT とそれに伴う出血性梗塞が報告された(41)。
２）乳幼児期～思春期～成人期の特徴的な症状
回答
ET の病変部位（中枢神経、肺、深部静脈ほか）に伴った症状を呈し、若年者ほど非特異的となる。成人期に近い年齢では、DVT と PE の合併に注意する。
解説
症状は ET 病変部近位側のうっ血と出血、遠位側の虚血に起因し、病変部位により臓器特有の症状を呈する。好発病変は中枢神経血管、肺動脈および深部静脈である。頭蓋内病変では CSVT と出血性梗塞が特徴的である。乳幼児から思春期に発症した CSVT を対象とした国際調査では、初発症状は頭痛が 76%と多く、意識変容 (55%)、局所神経障害(43%)、およびけいれん (26%)が続いた(42)。PE は突然の呼吸促迫、胸痛、喀血、咳
嗽、欠神発作等を来たす。DVT は局所の腫脹・圧痛と遠位側の循環障害を来たし、側副表在静脈が拡張する(43)。PE 患者の約 70％は DVT を併発しており、その 4 分の 1 は症
候性 DVT であった。一方 DVT の 3 分の 1 は無症候性 PE を合併していた(44)。
３）循環器疾患合併例における特徴的な症状
回答
BT シャント不全を機に、遺伝性 PC 欠乏症の病的バリアントのヘテロ接合性保有例と診断された乳児が報告された。シャント不全では突然の重度チアノーゼを呈し、速やかな再12

開通が得られなければ致死的となる。その他 ET 病変部位により多様な症状を生じる。
解説
循環器疾患合併例における、本邦の EOT の疫学は明らかではない。BT シャント術後にシャント不全を来した、遺伝性 PC 欠乏症の病的バリアントのヘテロ接合性をもつ乳児例が報告された(32)。シャント不全は突然の重度チアノーゼを生じる。肺循環をシャント血流に依存する患者では、早期に再開通が得られなければ致死的となる。心臓カテーテル検
査・治療後、動脈血圧ラインや、CVC 留置後の動静脈性 ET も重要な合併症である。とりわけ幼少児の大腿動脈 ET は、歩行障害や下肢伸長障害に至る。大腿静脈閉塞では下肢の浮腫や痛みを生じる。上大静脈閉塞では上大静脈症候群を生じる。いずれも将来的なカテーテルアクセスを失うことになる(45)。小児 ICT の約 20%は、先天性心疾患の合併症である。心臓血管手術は ICT リスクとなる。ICT、あるいは CSVT を発症し、意識障害、麻痺、けいれん等を呈する(46)。PE では胸痛、息切れあるいは喀血を呈する。広範な PE では低血圧やショックから死亡に至る。一方微小 PE では、無症状例も存在する(47)。川崎
病性冠動脈瘤、とりわけ巨大瘤では急性心筋梗塞のリスクとなる。側副血行路による無症候例も報告されている(48)。
４）若年女性の特徴的な症状
回答
再発性の VTE が特徴的である。DVT や PE を発症し、時に致死的となる。非典型的な病変や習慣流産（不育症）も特徴である。
解説
若年発症の EOT では AT、PC、または PS 欠乏症ヘテロ変異が多く、再発性の血栓症や、非典型的な病変および習慣流産（不育症）が特徴である。ヘテロ保有者は長期臥床、外傷、手術、感染症、脱水、妊娠・出産、女性ホルモン剤等を誘因に ET を発症する。
AT、ならびに PS 欠乏症では DVT が主な症状であり、PE や CSVT、腸間膜静脈や上肢のVTE 等の非典型的な病変も特徴である(49-51)。PC 欠乏症では CSVT が多い(3, 52)。

13

BQ3-1

EOT それぞれの頻度と発症時期は？

１）胎児期～新生児期の頻度と発症時期
回答
遺伝性 PC 欠乏症のホモ接合性あるいは複合へテロ接合性保有例は 100 万出生あたり 2.0
人、ヘテロ接合性保有例は 2.5 人と推計される。発症時期は胎児期も含めて日齢 3 までが多い。
解説
日本人の遺伝性 PC 欠乏症のヘテロ接合性保有例は 0.13－0.16%と推定され(53)、発症時
期は新生児期と思春期以降である(54)。本邦の全国調査では、遺伝性 PC 欠乏症のホモ接合性あるいは複合へテロ接合性保有例は 100 万出生あたり 2.0 人、ヘテロ接合性保有例は2.5 人と推計された。ET の多くは日齢 3 までに発症した(39)。PF や ICT 等を新生児早期に発症するため、迅速な遺伝子診断と治療を要する。遺伝性 PS 欠乏症による新生児期 ET
は、本邦からは 1 例のみに留まる(55)。日本人では PS 活性のみ低下するバリアント（PROS1 c.586A>G）が比較的高頻度（1.08%）であるが、新生児期 ET への寄与は不明である(56)。遺伝性 AT 欠乏症による新生児 ET は少ない。
２）乳幼児期～思春期～成人期の頻度と発症時期
回答
新生児では遺伝性 PC 欠乏症が多い。乳幼児期以降は年齢が上昇するにつれて PS および
AT 欠乏症が増加する。成人では PS 欠乏症が多い。
解説
遺伝性素因は年齢で頻度が異なる。本邦の 20 歳以下の ET では、PC 欠乏症が 50％、PSが 16.7％、および AT が 13.0％を占めていた(1)。一方成人の DVT では、PS 欠乏症が40％，PC 欠乏症が 20％、および AT 欠乏症が 10％であった(57)。小児期 ET の全国調査
では、PC 欠乏症の多くが新生児期もしくは乳児期早期に発症する一方で、PS 欠乏症は中央値 8 歳、AT 欠乏症および他の遺伝性素因による血栓症はそれぞれ 7 歳であった(1)。妊娠、出産、感染症や脱水，長時間フライト等を契機に下肢 DVT や PE 等の VTE や，若年性心筋梗塞や脳梗塞を発症する(50)。
３）循環器疾患合併例における頻度と発症時期
回答
循環器疾患合併例における EOT の疫学は不明である。カテーテル留置やカテーテル検査に伴う血栓症、心臓血管手術の周術期血栓症、弁置換術後の血栓弁が報告されている。
解説
本邦の循環器疾患合併例における、EOT の疫学は不明である。米国からの報告では、心臓14血管手術を控えた小児 200 人のうち９人(4.5%)で Factor V Leiden (F5 c.1691G>A)が検出されたが、血栓症に至らなかった(58)。循環器疾患合併例の 20%以上が、動脈圧ラインやCVC 留置に伴う ET を経験した(59)。小児心臓手術 1,542 例を後方視的に検討したカナダの報告では、171 例(11%)に ET を認め、うち 60%が症候性であった(60)。2004－12 年に米国で心臓血管手術を受けた 91,909 人を対象とした調査では、術後 1 年以内に 2.9％がET を合併した(61)。心臓カテーテル検査に伴う穿刺部位の ET は 0―32%であった(45)。
BT シャント等の体肺循環シャントにおける ET は 8―12%であり、次期手術までに 4%がシャント閉塞により死亡した(62)。小児患者の機械弁による血栓弁は、大動脈弁と僧帽弁
では 0.5－6%、三尖弁は 20%で検出された(63)。
４）若年女性の頻度と発症時期
回答
若年女性の EOT の疫学は、成人期と同等と推測される。学童期以降は PS と AT 欠乏症が増加する。
解説
若年女性における EOT の正確な疫学は報告されていない。20 歳以下の ET 患者 306 人のうち、遺伝性 PC、PS、あるいは AT 欠乏症と診断された 18 人の発症時期は、PC 欠乏症
が 0－2 歳、PS および AT 欠乏症は学童期以降が占めた(3)。日本人 0－18 歳の症候性 ETを対象とした調査では、PC 欠乏症の発症時期の中央値が 1.5 か月、AT 欠乏症は 7 歳、PS
欠乏症は 8 歳であり、かつ女児に多い傾向を認めた(1)。日本人の健常女性 231 人を対象とした調査では、遺伝性 PS 欠乏症ヘテロが 5 人（2.2%）、ならびに遺伝性 PC 欠乏症ヘテ
ロが 4 人（1.7％）で検出された(56)。日本人の AT 欠乏症は 650 人に１人（0.15%）、PC
欠乏症は 750 人あたり１人（0.13%）と推定され、欧米と同程度である。PS 欠乏症は1,000 人あたり 10―20 人と欧米の約 10 倍となる(49, 53, 64, 65)。若年女性における EOTの疫学は、成人期と同程度と推側される。

15

BQ3-2

EOT それぞれの合併症と予後は？

１）胎児期～新生児期の合併症と予後
回答
遺伝性 PC 欠乏症は、非遺伝性と比較して脳性麻痺や四肢切断、視覚障害が多い。遺伝性
PS 欠乏症と遺伝性 AT 欠乏症の合併症と予後は不明である。
解説
新生児期 ET の全国調査では、遺伝性 PC 欠乏症は非遺伝性と比較して脳性麻痺や四肢切断、視覚障害が多かったが、死亡率に有意差は認められなかった(39)。ホモ接合性あるいは複合へテロ接合性保有患者は PF 等の重篤例が多く(38)、ヘテロ接合性保有例と比較して合併症や予後が不良と推測される。遺伝性 PS ならびに AT 欠乏症の合併症と予後は不明である。
２）乳幼児期～思春期～成人期の合併症と予後
回答
乳幼児期は新生児期と同様に、ICT のリスクが高く、重篤な後遺症に至る。思春期－成人期の多くは DVT として発症し、再発と後遺症リスクは幼少期より低い。
解説
新生児期―小児期発症 ET の約 40％で重篤な合併症を遺す(1)。乳幼児期は新生児期と同様に重症 PC 欠乏症例が多く、ICT と PF の合併が多い(66)。20 歳未満の ET 症例では、EOT の半数で再発した。動脈性(44.6%)と静脈性(58.3%)は同程度であり、病変部位は脳血管が 37.9％と多く、下肢血管（19.6％）、大静脈（17.1％）、シャントもしくはカテーテ
ル内腔（9.3％）、および肺動脈（8.9％）が続いた。重篤な後遺症は、EOT（61.0％）は非保有者（37.2％）より多い。成人期に近い EOT の多くは DVT として発症する。本邦の成人 DVT の 16％が再発し、13％で ET の家族歴が報告された(50)。
３）循環器疾患合併例の合併症と予後
回答
循環器疾患を合併した重症 PE 患者ではの 14%に遺伝性素因を有しており、重症 PE 全体の死亡率は 8%であった。EOT の影響は不明であるが、周術期に ET を合併した患者の死
亡率は 10%以上であった。カテーテル挿入に伴う大腿動脈性 ET の遠隔期合併症は、歩行障害と下肢の伸長差がそれぞれ 1%であった。
解説
循環器疾患合併例における EOT の、合併症や予後に関する報告は少ない。北米の疫学調査で以下が示された。小児重症 PE 例の 33%が循環器疾患を合併しており、うち 14%が遺伝性素因を有していた。また発症後 30 日の死亡率は 8%であった(67)。心臓血管術後 1 年
16以内に 2.9%で ET を合併し、死亡率は 12.3%であった(61)。術後 21 日に 2.7％で病変が検知され、うち 40.7％が完全消失、11.1％で部分消失した。また、発症後 2 年に 1.4%が死亡した(68)。術後 11％で症候性 ET を合併し、2.1%が死亡した。経過観察例の 62％で病変が消失した。BT シャント等術後患者で、心内修復術までに 4%がシャント不全により死亡した(62)。新生児・乳児の動脈圧ライン、あるいは心臓カテーテル検査後の大腿動脈性 ET 例では、23.5 ヶ月の経過観察で完全再開通は 67%、部分開通が 8%、完全閉塞は24%であった。部分開通や完全閉塞の児では両下肢血圧に左右差が認められた。歩行障害
ならびに左右差 15mm 以上の下肢伸長障害がそれぞれ 1％であった(69)。
４）若年女性の合併症と予後
回答繰り返す ET に伴う PE や病変部位が予後に影響する。妊娠時は母体 ET に加え、習慣流産（不育症）や胎児発育不全等の産科合併症に留意する。
解説
繰り返す血栓症が合併症と予後に影響する。AT 欠乏症は再発率が高く、生涯にわたる治療が必要となる。PE を繰り返すことにより肺高血圧症に至る例や、頭蓋内血栓症による神経学的後遺症が報告されている(3)。妊娠時は母体の血栓症に加え(70)、習慣流産（不育症）や胎児発育不全等の産科合併症が多い。
５）遺伝性血栓症の合併症と予後
回答
遺伝性 PC 欠乏症のホモ接合性あるいは複合へテロ接合性保有例の合併症は、精神運動発
達遅滞やけいれん性疾患等である。長期予後に関する情報は乏しい。ヘテロ接合性保有例
はホモ接合性あるいは複合へテロ接合性保有例より軽微と推測されるが、ET リスクに留意する。
解説
遺伝性 PC 欠乏症のホモ接合性あるいは複合へテロ接合性保有患者は、新生児期、または乳児期早期に ICT、CSVT 等の中枢神経病変を来し、意識障害や痙攣、嘔吐、麻痺等を呈する。眼硝子体出血による視力障害、PF による皮膚の出血壊死、四肢の DVT により四肢離断に至る(39)。ヘテロ変異は、ホモ接合性あるいは複合へテロ接合性保有例と比較して血栓症の発症時期は遅く、かつ軽微であるが、感染症や脱水、外傷、手術等による長期臥床、肥満等の複合的な要因が加わり、DVT や PE 等の重篤な血栓症を来す(66, 71)。遺伝性 PS 欠乏症の多くはヘテロ変異であり、動静脈性 ET を呈する。発症時期は小児期以降が多く、感染症や長期臥床等を機に発症する。遺伝性 AT 欠乏症のホモ変異は胎生致死であり、ヘテロ変異は下肢の DVT が多い。感染症や長期臥床は誘因となり、再発性の VTEを来す。新生児または乳児期早期に中枢神経病変を来した患者では、精神運動発達遅滞や17

けいれん性疾患が報告されているが、長期予後に関する情報が乏しい。視力および麻痺等も含めた医療的支援が必要である。
BQ4 ET を疑ったときに必要な臨床検査は？
１）新生児期以前に行う画像検査
回答
超音波検査は低侵襲で簡便に行える反面、精度が課題となる。造影 CT（computed
tomography）、MRI（magnetic resonance imaging）、MRA（magnetic resonanceangiography）、ならびに血管造影を併用する。
解説
ET が疑われれば、画像診断が検討される。診断精度が高い頭頚部、心臓や四肢では超音波検査が選択される(72)。B モードで臓器と脈管の血栓性病変を走査する。血管や閉塞病変の描出には、カラードプラ法を併用する(72, 73)。新生児は体表が浅いため、高周波プ
ローブを用いるとよい。無症候性 ET の検査感度は 21– 42%に留まる(74)。超音波で病変が描出できない例では、造影 CT や MRI、血管造影を併用する(72, 74, 75)。造影 CT では、ヨード性造影剤を用いて、血管構造と ET 病変を確認する。新生児では非イオン性造影剤を使用する(76)。体重 3 kg 以下の小児にインジェクタを使用する際には、注入器内に造影剤を残さぬよう希釈する。CT は MRI と比較して短時間で撮影できるが、診断精度が劣る。MRA を併用することで診断精度が上昇する(77)。磁化率強調画像（SWI：
susceptibility-weighted imaging）は、磁化率効果を強調するために位相処理を行うシーケンスであり、デオキシヘモグロビンを鋭敏に捉えることで、血栓、出血、および静脈像の描出が可能となる。
２）新生児期以降に行う画像検査
回答
超音波検査、CT ならびに MRI を検討する。病変部位に応じて MRA、MRV（magnetic
resonance venography）、血管造影、肺換気血流シンチ等を追加する。
解説
ET が疑われれば、病変部位と原因を検索する。中枢神経では CSVT、および ICT の頻度が高く、頭部 CT、MRI、血管造影検査が有用となる(1)。MRI では動脈性、および静脈性ET の評価のために、MRA、および MRV を行う。SWI は CSVT の診断に有用である(78)。経頭蓋超音波カラードプラ法は非侵襲的であり、かつ経時的な脳血流の変化をベッドサイドで評価できる。しかしながら診断精度は、検者の習熟度に依存する(79)。心原性
脳梗塞や奇異性脳梗塞が疑われる例では、超音波検査にて心内血栓や心内シャントを評価し、十二誘導心電図やホルター心電図にて不整脈を鑑別する。肺内シャントの検出には、
コントラストエコーや肺換気血流シンチが有用である(80)。DVT では超音波検査、造影
18

CT、MRV、および静脈造影検査にて病変部位を検索する。超音波検査では、プローブ圧
迫法を用いたパルスドップラー、あるいはカラードップラーが有用である。鎖骨下静脈より中枢側の上部深部静脈では、静脈造影検査を組み合わせることで診断率が向上する。PE
疑い例では、肺動脈造影 CT、および肺換気血流シンチが有用である。肺換気血流シンチ
は緊急検査が困難であるため、造影 CT を優先する。さらに DVT の全身精査を行う(81)。
３）心臓超音波検査
回答
放射線被曝のリスクがなく、ET 病変と血流障害や心機能を評価できる心臓超音波検査
は、血栓症を疑った例に検討される画像検査である。PE、上室性不整脈の電気的除細動
前、ならびに心原性脳梗塞の評価に有用である。
解説
血流うっ滞部に血栓が発生しやすく、超音波検査にてもやもやエコー（smoke like echo）
として描出される。心房細動等の上室性不整脈に伴う血栓性病変は、左房、とりわけ左心
耳に多く、拡張型心筋症では左室心尖部に多い(82)。超音波検査の空間分解能は CT や
MRI に劣るが、血流障害や心機能の評価を併せて行えるのが利点となる。放射線被曝のリ
スクもないため、ET を疑った例ではまず検討される(83)。PE、とりわけ重症例では経胸壁ドプラ法等で推定右室圧の上昇、右室拡大、ならびに右室心尖部以外の右室自由壁の壁
運動低下（McConnell 徴候）を評価する。陰性的中率は 40－50%であるが、重症度や予後の判定、ショック例での除外に有用である。経食道エコーは右心負荷の評価、ならびに肺動脈主管部から右主肺動脈にかけての血栓描出に有用である(84)。大血管転位症に対するSenning、あるいは Mustard 術後、および単心室の Fontan 術後等は、心房細動や粗動等の上室性不整脈を合併しやすい。電気的除細動前に心房内、特に左心耳の血栓性病変を経食道エコーにて評価する(85)。脳梗塞例では経食道エコーにて、心内血栓や卵円孔開存等の心房間シャントを評価する。卵円孔開存の評価には、バルサルバ手技を併用したコントラストエコーが有用である(80)。
４）血液凝固機能検査一般
回答
EOT 特有の血液凝固機能検査は存在しない。遺伝性素因のスクリーニングには AT、PS、
ならびに PC 活性を用いる。施設ごとに年齢別の基準範囲を定めておく。抗凝固薬や遺伝型は測定値に影響する。
解説
AT、PS、ならびに PC 活性値は年齢による変動が大きいため、活性値のみで EOT は診断できない(2)。測定試薬や機器により活性値は変動する。国際血栓止血学会の学術・標準化
19

委員会小委員会では、各施設で年齢別の基準範囲を定めることを推奨している(86)。活性値の測定は、抗凝固療法前に実施されることが望ましい。ワルファリンは PC と PS 活性を低下させ、直接作用型経口抗凝固薬（DOAC：direct oral anticoagulant）には AT、PC、PS 活性が偽高値となる薬剤がある。リバロキサバン等の FXa 阻害薬投与例ではのトロンビン法で AT 活性を測定することが望ましい。ダビガトラン等のトロンビン阻害薬
は、Xa 法が測定値の影響を受けにくい。PC 欠乏症の Gla ドメイン等の変異例では、凝固時間法のみ PC 活性が低下し、合成基質法では異常を検出できない可能性がある(87)。
５）新生児期以前に行う血液検査
回答
通常の血算と生化学検査に加え、PC と PS の活性と抗原量、ならびに AT 活性を測定する。VK 欠乏症の鑑別に PIVKA-II（protein induced by vitamin K absence or antagonistII）を測定する。新生児期血栓症は DIC を合併しやすいため、PT-INR（prothrombin
time-international normalized ratio）、APTT（activated partial thromboplastin time）、D
ダイマー、FDP（fibrin/fibrinogen degradation products）等を測定する。APS 母体児では抗リン脂質抗体を測定する。
解説
PC と PS は VK 依存性であり、新生児期は生理的に低値となる。そこで PC と PS の活性と抗原量に加え、PIVKA-Ⅱと PC/PS 比を評価する(8)。新生児 PC 欠乏症では PC 活性は6％以下となる(88)。PC 欠乏症の両親は 31-40%に低下している例があり、両親の測定値も参考となる(88, 89)。PC、ならびに PS 欠乏症では、血管内凝固の促進に加え、VTE に伴う組織壊死から放出される組織因子（TF：tissue factor）より、DIC が惹起される。新生児 DIC では、血小板減少、PT-INR や APTT の延長、FDP や D ダイマーが上昇する。
６）新生児期以降に行う血液検査
回答
血算と生化学検査に加えて、フィブリノゲン、FDP、D ダイマー、TAT（thrombinantithrombin complex）、プロトロンビンフラグメント（F 1+2 ：prothrombin fragment、可溶性フィブリン（SF：soluble fibrin）、可溶性フィブリンモノマー複合体
F 1+2 ）（SFMC：soluble fibrin monomer complex）、α 2 プラスミンインヒビター（α 2 PI：α 2
plasmin inhibitor）、PIC（plasmin-α2 plasmin inhibitor complex）、プラスミノゲン、トータル PAI-1（t-PA・PAI-1 複合体）にて凝固線溶機能を評価する。遺伝性素因の検索にはAT、PS、PC、FV ならびにプロトロンビンの活性値と抗原を測定する。APS の鑑別には抗リン脂質抗体（aPL：antiphospholipid antibody）に含まれる、抗カルジオリピン抗体（aCL：anticardiolipin antibody）、抗カルジオリピンβ 2 グリコプロテイン I 抗体
、ならびにループスアンチコア（aCL−β 2 GBI：anticardiolipin-β 2 glycoprotein I antibody）
20

グラント（LAC：lupus anticoagulant）を測定する。加えて、ホモシステイン、ならびにリポプロテイン a( Lp(a)：lipoprotein (a)）を評価する。
解説
ET の評価では、血小板低下、フィブリノゲンならびに AT の消費性低下、FDP や D ダイ
マー上昇、TAT、F 1+2 、および SF や SFMC の上昇を確認する。また線溶亢進は、α 2 PI、PIC、トータル PAI-1（t-PA・PAI-1 複合体）の上昇を評価する。遺伝性素因の検索には、AT、PS、および PC の活性値と抗原量を評価する(90)。活性化 PC 抵抗性 FV 変異の鑑別には FV 活性値と抗原量に加えて活性化 PC 抵抗性を(91)、AT 抵抗性 Prothrombin
変異ではプロトロンビン活性値と抗原量に加えて AT 抵抗性を評価する必要があるが(92)、いずれも研究室レベルでの検査となる。遺伝性フィブリノゲン欠乏症ではフィブリ
ノゲン(93)、APS では aPL、aCL、aCL-β 2 GBI、LAC を評価する。ホモシステイン尿症や
高 Lp（a）血症も鑑別する。血算にて真性赤血球増加症や本態性血小板血症等の骨髄増殖
性腫瘍、また汎血球減少や溶血性貧血に加えてヘモグロビン尿があれば発作性夜間ヘモグ
ロビン尿症を疑う。白血病等の悪性疾患例もあり総合的な評価が求められる。

21

BQ5

遺伝子検査の適応とその時期は？

１）胎児期～新生児期の適応
回答
新生児期の PF、反復する ET、および ET の家族歴を有する患者は、遺伝性素因を疑う。
日本人では PC 欠乏症が多く、胎児水頭症、ICT、PF 等を呈する。臨床症状に加え、PC活性や PC/PS 活性比を指標に、遺伝子検査を検討する。
解説
日本人新生児の遺伝性血栓症は PC 欠乏症が多く、胎児水頭症や ICT、PF を発症する(2,39)。遺伝性素因が疑われる患者では、これらの活性値を測定する。PC と PS は VK 依存性であるため、PIVKA-Ⅱ、ならびに VK 依存性かつ半減期の短い FⅦ活性を同時に測定する。新生児期は活性値のみで、遺伝性血栓性素因の診断は難しい(4)。日齢 90 未満の基準
範囲下限（PC 活性：45％、PS 活性：42％、AT 活性：52％）をスクリーニングに用いる(3)。遺伝性 PC 欠乏症は、PC 活性値 10％未満、PC/PS 活性比 0.35 未満、PF、2 か所以上の症状、在胎 37 週以上、ならびに Apgar スコア 5 分値 8 点以上が特徴である(4)。加えて、3.55-0.13×PC 活性値-3.51×PC/PS 活性比＞0.5 は遺伝子検査の適応の指標となる(4)。しかしながら、未解明の遺伝性素因が存在するため(94)、関連遺伝子を網羅的に検索できる遺伝子パネルの開発が待たれる。
２）乳幼児期～思春期～成人期の適応
回答
若年性の発端者や再発例、家族歴がある例では遺伝子検査が考慮される。
解説
若年発症例、再発例や家族歴がある患者では、EOT を疑う。遺伝子検査前に凝固制御因子
抗原・活性測定等を行い、生理的低値や消費性低下を鑑別する。年齢基準値より低下している例や、測定値が乖離している例では、遺伝子検査が考慮される。一回の測定では評価が困難な例では、緩解期に繰り返し評価する。PC、PS、ならびに AT 欠乏症では家族歴が重要となる(95)。2020 年度より、これらの遺伝子検査が保険収載された。小児期に限らず、成人期に至るまで、未診断の EOT が存在する。本邦の 18 歳以下 ET 患者のうち、遺伝性血栓症の年齢中央値は 1.0 歳であった(1)。VTE を発症した日本人成人では、PS、PC
あるいは AT の活性低下がそれぞれ 40%、20%、および 10%に認められ、低下群の半数以上で遺伝性欠乏症と診断された(50, 57)。

22３）遺伝子パネル検査
回答
遺伝子パネル検査により、保険適用である遺伝性 PC、PS、ならびに AT 欠乏症だけでな
く、EOT に関連する遺伝子を網羅的に解析することができる。検査費用、次世代シーケン
サー（NGS：next-generation sequencer）の検出限界、エキスパートパネル等が課題となる。
解説
遺伝子パネル検査は NGS を用いた網羅的な解析法である。本邦の EOT の主要は、PC、PS、ならびに AT 欠乏症であるが(2)、プラスミノゲン異常症、トロンボモジュリン異常症、活性化 PC 抵抗性、ホモシステイン尿症、フィブリノゲン異常症等も含まれる(1)。東アジアを祖先としない日本人 PE 患者より、Factor V Leiden (F5 c.1691G>A) が検出された(96)。国内外の EOT の関連遺伝子を搭載した遺伝子パネルを作成することで、これらの遺伝性素因を検索することが可能となる(97)。全ゲノム関連解析（GWAS：genomewide association study）により、新たな疾患遺伝子を見出すことも可能となる(98)。遺伝子パネル検査は臨床研究の段階である。NGS は繰り返し配列を含む遺伝子領域の判読が困難なため、long-range PCR 産物を解析に加える等の工夫が必要である。検出されたバリア
ントの臨床的評価には、日本人の遺伝情報に関するデータベースや症例報告、生物学的手法やコンピュータープログラムを用いた機能解析、ならび EOT 診療経験がある臨床医、
血栓止血学を専門とする認定医、認定遺伝カウンセラー等で構成されるエキスパートパネ
ルの構築が求められる。

23

BQ6

新生児から成人までの特発性 ET の治療戦略は？

１）胎児～新生児期の急性期・回復期、遺伝性と非遺伝性に分けて回答
急性期は未分画ヘパリン(UFH：unfractionated heparin)、あるいは低分子ヘパリン（LMWH：low molecular weight heparin）による抗凝固療法（LMWH は保険適用外）と、新鮮凍結血漿（FFP：fresh frozen plasma）による抗凝固因子の補充が主体となる。遺伝性 PC 欠乏症では、乾燥濃縮人活性化 PC 製剤が保険適用となる。乾燥人血液 FIX 複合体（PCC：prothrombin complex concentrate）は、PF 等の重症例で検討される（保険適用外）。遺伝性 PS 欠乏症に特異的な補充療法はない。遺伝性 AT 欠乏症では AT 製剤を使用する。回復期の抗凝固療法にはワルファリンが使用されている。近年 DOAC が小児保険適用となり、使用例が増加している。
解説
新生児期 ET の急性期治療の基本は、遺伝性、非遺伝性にかかわらず抗凝固療法と抗凝固因子の補充療法となる。抗凝固療法は UFH あるいは LMWH（保険適用外）を用いる。フィブリノゲン値を参考に FFP を補充する。遺伝性 PC 欠乏症では乾燥濃縮人活性化 PC 製剤（APC：activated plasma-derived protein C concentrate）が保険適用となる。重症例に対する PCC 使用例が報告されたが(99)、適応外であることに留意する。現時点での根治療法は肝移植となる(100)。遺伝性 PS 欠乏症には特異的な補充療法は存在しない。AT 欠乏症では AT 製剤を補充する。
非遺伝性 ET は、環境因子が除去されれば再発リスクは低い。遺伝性 PC 欠乏症では長期管理が必要となる例もある。ワルファリンは VK 依存性因子である PC と PS 活性を同時に抑制するため、PF 等の血栓症の再燃（ワルファリンジレンマ）に注意する。ヘパリン併用しながら少量より開始し、PT-INR を評価しながら増量する。成人患者では DOAC
使用例が増えている(101)。本邦でも小児例に対する保険適用が認められ、使用経験が増えてきた(102)。
２）乳児期～小児期の急性期・回復期、遺伝性と非遺伝性に分けて回答
急性期は抗凝固療法、あるいは血栓溶解療法、回復期は抗凝固薬内服へ移行する。遺伝
性、非遺伝性ともに二次予防が重要である。それぞれの患者特有のリスクと有益性を考慮して治療法を選択する。
解説
遺伝性血栓症の急性期治療は、抗凝固療法と血栓溶解療法が基本である。抗凝固療法では
UFH、LMWH（保険適用外）や Xa 阻害薬が選択される。急性期を過ぎればワルファリン
等の抗凝固薬内服へ移行する(103)。ワルファリンジレンマに注意して少量から漸増する。
24

抗凝固療法の早期中止は再発率が高い(104)。年齢、基礎疾患、血栓症の重症度や出血リスク等を個別に検討し、半永久的な継続も考慮する。小児期の DOAC に関するエビデンスが望まれる(101)。PF を繰り返す PC 欠乏症では、APC が使用される。AT 欠乏症には
AT 製剤が選択される。PCC は重症 PC 欠乏症患者の PF や周術期管理に有効である。非活性化ヒト血漿由来 PC 濃縮製剤の国内治験が進行中である。根治療法として肝移植の有効性が示唆されている。APS 関連 ET の急性期管理も、抗凝固療法と血栓溶解療法となる。急性期を過ぎれば抗凝固薬内服へ移行するが、DOAC による血栓症または出血性イベントに注意する(105)。ヘパリンおよびワルファリンは骨密度や骨代謝に悪影響を及ぼすた
め、長期服用例では適切なモニタリングが望まれる(106)。
３）思春期～成人期の急性期・回復期、遺伝性と非遺伝性に分けて回答
思春期以降の急性期 PE・DVT では、遺伝性・非遺伝性にかかわらず抗凝固療法が主要である。広範囲に及ぶ VTE では、血栓溶解療法、カテーテル治療、あるいは血栓摘除術が選択される。PE や重症例では、集中治療管理に加えて上記すべてが選択される。それぞれ適応症に注意する。近年 EOT 患者における DOAC の有効性が示された。
解説
急性期VTE治療の主要は抗凝固療法あるいは血栓溶解療法である。本邦ではUFHとワルフ
ァリンの併用、欧米ではLMWHが標準治療である。本邦では2011年に間接的合成Xa阻害薬の皮下注製剤であるフォンダパリヌクス、2014年には経口直接作用型Xa阻害薬であるエドキサバン、リバロキサバン、ならびにアピキサバンが承認を受けた。UFHからワルファ
リンへの移行では、APTTを対照値の1.5－2.5倍で安定するまでUFHを継続する。DOACへの移行では、UFH持続静注であれば中止直後より内服開始、皮下注であれば次回投与時のタイミングで内服を開始する。LMWH（保険適用外）であるエノキサパリンとフォンダ
パリヌクスは、UHFと比較して個人間で作用差が少なく、1日1－2回の皮下投与でモニタリングは不要である。間接的Xa阻害薬であるフォンダパリヌクスはATとの親和性が高
く、ATと結合して抗Xa因子活性を増強する。ワルファリンはVK依存凝固因子の合成抑制
により、抗凝固作用を呈する。投与開始から治療域で安定するまで4－5日程度要する。開始時にはワルファリンジレンマに注意する。DOACの抗凝固作用は早いため、UFHやフォンダパリヌクスから直ちに切り替える。血液検査による用量調節は必要ない。本邦では2014年より、エドキサバン、リバロキサバン、ならびにアピキサバンがVTE治療の保険適用を受けている。
血栓溶解療法は血行動態が不安定な急性PEに対して試みられる。本邦では遺伝子組換え
組織プラスミノゲンアクチベータ（t-PA：tissue plasminogen activator）であるモンテプ
ラーゼが急性PEの保険適用を受けている。あるいはウロキナーゼがDVTの保険適用となる。血栓溶解療法は重篤な出血性合併症が多いため、重篤化と出血のリスクを見極めて適25

応を迅速に判断する。カテーテルによる血栓破砕吸引療法は、症状寛解と血栓後症候群の予防に効果がある。その他の観血的治療法として、外科的血栓摘除術や、下大静脈フィルター留置術が挙げられる。急性PE発症後も血栓が残存する抗凝固療法禁忌例には、抜去可能な経皮的下大静脈フィルター留置が選択される。
思春期から成人期にかけての遺伝性 PC 欠乏症の治療戦略は、乳児期から小児期にかけての戦略と相違ない。急性期は FFP、あるいは APC が投与される。PC 製剤は DVT、PE、ならびに PF に有効であるが、薬価が高額、半減期が短いため長期補充療法には不適等が難点となる。PCC（PPSB®-HT：Takeda Pharmaceutical Company Limited, Osaka,
Japan）には PC が約 22.5 U/mL 含まれている。小児重症患者の周術期管理において、本邦より PCC の有用性が示された（保険適用外）(107)。海外では遺伝性 PC 欠乏症では非活性化ヒト血漿由来 PC 濃縮製剤(Ceprotin®: Baxter Bioscience, Glendale, CA, U.S.A.ある
いは Protexel®: LFB, Lille, France)が使用されている(38, 108, 109)。本邦でも遺伝性 PC
欠乏症に対する Ceprotin®の治験が進行中である。米国各学会でのガイドライン(110-112)
では、急性期は上記製剤の補充療法、回復期はワルファリンが推奨されている。ワルファ
リンジレンマを防ぐため、ワルファリンは少量から開始し、UFH もしくは LMWH（保険適用外）との併用が推奨されている(109)。また PC 欠乏症に対する DOAC の有効性が示された(113, 114)。
遺伝性 AT 欠乏症の急性期の治療戦略は、循環不全に対する全身管理と抗凝固療法である。ヘパリンの抗凝固効果は AT に依存するため、血漿由来濃縮製剤(Neuart®: Japan
Blood Products Organization, Tokyo, Japan、KENKETSU NONTHRON®: Takeda
Pharmaceutical Company Limited, Osaka, Japan)を 20－60 IU/kg/日、あるいは遺伝子組
み換え型 AT 製剤(ACOALAN®: Japan Blood Products Organization, Tokyo, Japan)を 24－
72 IU/kg/日を補充する(115)。また AT 欠乏症では、UFH によるヘパリン抵抗性に留意す
る。LMWH（保険適用外）では抵抗性は報告されていない(116)。回復期にはワルファリ
ンが選択されているが、DOAC の有効性も報告されている(117)。遺伝性 PS 欠乏症の急性期は、UFH、あるいは LMWH（保険適用外）の持続投与を行い(118)、PS 補充目的に
FFP を本邦の輸血関連のガイドラインに準じて投与する。回復期はワルファリンジレンマに注意しながら、ワルファリンへ移行する。
髄膜炎菌、肺炎球菌、他の敗血症等に伴う電撃性紫斑には PC 製剤が有効である(109,119)。AT の抗炎症効果を期待した投与法も選択されうる(120)。L-Asp 投与例では、LMWH（保険適用外）と AT 製剤の補充が推奨されている(121)。
＊トピックス：乳児期～小児期の予防
回答
抗凝固療法のエビデンスは確立されていない。遺伝性血栓性の保有者、ET リスクが遷延する例では一次予防として抗凝固療法を検討する。抗凝固療法はワルファリン、思春期以26

降は DOAC が選択肢となる。
解説
乳児期から小児期における EOT の予防戦略は、抗血小板薬や抗凝固療法による薬物療法と、患者・家族への教育・生活指導となる。VTE の既往がある遺伝性 PC・PS 欠乏症では、薬物療法を検討する。ホモや複合ヘテロ等の重症遺伝型では、既往なくとも外傷、手術、感染症等の誘因が存在する期間は抗凝固療法を検討する。抗凝固療法は UFH や
LMWH（保険適用外）、ワルファリン、DOAC（リバロキサバンのみが小児保険適用
2023 年 4 月１日現在）が候補となる。海外では非活性化ヒト血漿由来 PC 濃縮製剤が、遺伝性 PC 欠乏症による PF 予防に用いられている。PCC は重症先天性 PC 欠乏症の周術期管理に有効である（保険適用外）(107)。遺伝性 AT 欠乏症は VTE 再発率が高いため、既往に関係なく誘因が存在する期間は、抗凝固療法を検討する(122)。L-Asp 投与例では、
AT 活性の評価、ならびにヘパリンと AT 製剤の併用を検討する(123)。アメリカ血液学会のガイドラインでは、CVC 関連 VTE において、必要あるいは使用可能である限り、抜去は推奨していない(112) 。CVC 関連 VTE 小児例を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験（EINSTEIN-Jr CVC-VTE）では、リバロキサバンは UFH や LMWH（保険適用外）による標準治療と同等の再発予防効果を示した(124)。CVC や感染症等による初回 VTE 小児例を対象としたランダム化比較試験（Kids-DOTT trial）では、6 週間と 3 か月間の抗凝固療法における、1 年以内の VTE 再発率と出血イベント発生率の非劣性が示された(125)。
症候性の血栓症では、基礎疾患や患者背景を基に薬物療法を判断する。患者や養育者に対する疾患教育や生活指導も重要である。長期安静や脱水等の VTE リスクを高める行動様
式や、肥満につながる生活習慣を避ける、抗凝固療法と相互作用のある食事や薬剤を理解する。遺伝性 PC 欠乏症では ET 発症の兆候があれば早期受診を促す。
＊トピックス：思春期～成人期の予防
回答
ET の既往がない例では、機械的な予防法が選択される。DVT を発症した EOT 患者は、生涯にわたる抗凝固療法が推奨される。ワルファリンや DOAC が選択される。
解説
ET の既往のない例において、長期臥床、CVC、整形外科・心臓外科手術、妊娠、肥満、
L-Asp、炎症性腸疾患、ネフローゼ、遺伝性血栓性素因等の血栓リスク状態では、早期離床やフットポンプ等の機械的な予防法が考慮される(112, 126)。在宅中心静脈栄養や血液透析での CVC 留置例では、ワルファリンが有効である。ET の既往のある例では、血栓リスク状態では抗凝固療法が推奨される。遺伝性素因かつ DVT 発症例では、生涯にわたる
抗凝固療法が推奨される(127, 128)。ワルファリンは長期投与の第一選択となる。小児VTE の再発予防にリバロキサバンが保険適用となった(129)。

27

＊トピックス：特異的因子補充療法
回答
遺伝性 PC 欠乏症では, 急性期に FFP や APC を補充する。AT 欠乏症では、ET リスクが高い状況で AT 製剤を補充する。
解説
遺伝性 PC 欠乏症のホモ、あるいは複合ヘテロ変異例では、新生児期より ICT や PF を繰
り返し、多臓器不全により致死的な経過に至る(52)。ET 兆候があれば、速やかに FFP や
APC を補充する(130)。APC は血中半減期が短く、持続投与が必要であるが、強力な抗凝固作用が期待できる。PCC も選択肢となるが、PC の正確な含有量が不明であり、過凝固に留意する(131)。また本邦では保険適用外である。ET の既往がある遺伝性 AT 欠乏症では、生涯にわたる抗凝固療法が望ましい(132)。AT 製剤の予防的補充の必要はないが、外傷、手術、妊娠分娩等の ET ハイリスク期は、AT 製剤の補充を検討する。ヘパリンの抗凝固作用は AT 活性に依存するため、ヘパリンによる抗凝固療法では AT 活性の測定とAT 製剤の補充を検討する(133)。
＊トピックス：DOAC
回答
回復期、および二次予防として、DOAC はワルファリンの代替となる。基礎疾患、血栓症の重症度、および服薬アドヒアランス等を評価し、個別に適応を検討する。
解説
成人期の循環器疾患を主体に DOAC が普及してきた。DOAC はトロンビン阻害薬とⅩa因子阻害薬に大別される。ワルファリンと比較して、血液モニタリング不要、食事制限不要、効果発現が速やか等の利点があり、小児領域でも普及が期待される(134)。一方で適切なモニタリングが困難、および怠薬により効果が減弱する等は欠点となる。成人 DVT に対して、DOAC はワルファリンと同等の再発予防効果が示されているが、EOT 患者や小児例におけるエビデンスは確立されていない(135)。高リスク EOT 患者の二次予防において、DOAC とワルファリンによる VTE 再発頻度と副反応は同等であった(136)。EOT 小児における DOAC の有効性を示唆する報告も散見される。ワルファリンによる皮膚壊死と多発血栓を発症した遺伝性 PC 欠乏症の 13 歳小児が、リバロキサバンにて 3 年間未発症で経過した(137)。抗リン脂質抗体の多重検出や動脈性 ET 既往等の高リスク APS では、DOAC はワルファリンと比較して、出血性または血栓性イベントが増加した(138)。
基礎疾患や血栓症の重症度に加え、服薬アドヒアランス等の患者背景を評価し、個別に適応を検討する。
＊トピックス：遺伝子治療
回答
28

遺伝子治療やゲノム編集治療が、EOT 患者に対する画期的治療法となる可能性がある。
解説
血友病では、アデノ随伴ウイルス（AAV：adeno-associated virus）ベクターを用いた遺伝子治療法が開発されている。生理的な産生臓器である肝臓に AAV ベクターを感染させ、遺伝子を発現させる(139)。FIX が欠乏する血友病 B で安定した治療効果が得られており、１回の治療で数年以上効果が持続している。PC、PS、ならびに AT も肝臓で産生される。血中濃度は PC 4 µg/mL、PS 20 µg/mL ならびに AT 150－270 µg/mL である(140,141)。PC の血中濃度が最も低く、FIX と同程度である。FIX 遺伝子を PC 遺伝子に置き換えることで、PC 欠乏症への遺伝子治療が期待できる。血友病 B の遺伝子治療では高活性変異体（Padua 変異）を用いており、実際の血中濃度は数%（―10%)の増加に留まる。
PC 欠乏症等の EOT の遺伝子治療には、血友病 B より高発現を目指す必要がある。AAV
ベクターは細胞分裂によって希釈するため、肝細胞が増殖期にある新生児では効果が減弱する。複合型ヘテロやホモ変異例では、肝臓を標的としたゲノム編集治療が選択肢になる可能性がある。CRISPR-Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic
repeats/CRISPR associated proteins）を用いたゲノム編集ツールを内包した脂質ナノ粒子と、AAV ベクターを組み合わせた、肝臓を標的としたゲノム編集治療が血友病で計画されている(142)。EOT 重症例では、遺伝子治療やゲノム編集によって治療効果が長期もしくは永続的に認められる可能性があり、今後の開発を期待したい。
＊トピックス：肝移植、細胞療法
回答
肝移植は重症 PC 欠乏症に有効であり、根治療法となりうる。肝細胞治療が胎児期および新生児期の治療選択肢となる可能性がある。
解説
重症 PC 欠乏症では、胎児期から新生児期早期より重篤な ET を発症する(1)。現行の治療だけでは長期管理は困難であり、肝移植が選択肢となる(143)。肝移植にて、重症患者の血中 PC 活性は正常化した(144, 145)。移植後 6 年以上の長期観察でも基準範囲を維持しており、抗凝固療法を行わずとも PF は再燃していない。加えてけいれん発作が減少し、歩行可能となる等の生活の質が著しく向上した(146)。現時点では体重 6 kg 以上が肝移植の適応となる。肝細胞の門脈内注入が、胎児期や新生児期，乳児期早期の出血性梗塞を防ぐ
可能性があり、肝移植への橋渡しとして基礎的検討を進めている(147)。

29

BQ7

遺伝性血栓症発端者の望ましい血液凝固モニタリングは？

１）胎児期～新生児期のモニタリング
回答
PF 等の急性期は、APC にて PC 活性 100%を維持する。治療効果には D ダイマーを測定する。UFH やワルファリンは、FFP や APC を併行しながら、PT-INR 2.5―4.5 で調整する。全血凝固時間を用いたモニタリングは確立していない。
解説
血漿 PC 濃度が 10 IU/dL 未満となれば血栓傾向となる(148)。PC 活性が 2％未満となれば出生直後より PF を発症する(130)。ホモもしくは複合ヘテロ変異の PC 欠乏症の 70％以上
は出生後早期に発症する(126)。PF を疑えば、血液凝固検査用の血漿と血清を採取し、直ちに FFP を投与する。FFP 10－20ml/kg 投与後 30 分の PC 活性は 15－32％まで上昇する
が、12 時間後には 4－10％まで低下する(149)。PS 活性は 2 時間後に 23％まで上昇し、24 時間後に 14％まで低下する。PS 活性の半減期は約 36 時間である(150, 151)。PF の急
性期は PC 活性を 100％維持できるように APC を投与する(130)。同製剤 60 U/kg にて
PC 濃度が最大 0.60 U/ml まで上昇する(149)。同製剤 120 IU/kg ボーラス後の PC 活性は165％（101－268％）まで上昇する(130)。PC の血中半減期は 6－16 時間である(152)。
UFH やワルファリン開始初期は、FFP や APC を併用しながら、PT-INR を 2.5－4.5 で調整する(126)。PT-INR が延長すれば出血のリスクが高くなり、短縮すれば血栓リスクが上昇する。APC の治療効果の評価には、D ダイマーが有用である(130)。治療が適切であれ
ば、D ダイマーは 24 時間以内に減少傾向を示し、平均 3.6 日（1－10 日）で基準範囲に至る(130)。TAT の有用性は示されていない(130)。通常の凝固線溶能の評価に加えて、血餅強度も評価可能な全血凝固時間が、新生児で測定可能となった(153)。代表的機器としてThromboelastography（TEG®）と Thromboelastometry（ROTEM®）が挙げられる。
EOT における TEG®や ROTEM®の有効性の評価が待たれる。
２）乳幼児期～思春期～成人期のモニタリング
回答
血栓再発の評価に D ダイマーは有用であるが、小児では偽陰性に留意する。ワルファリン
モニタリングに PT-INR を用いるが、遺伝性血栓症患者における至適範囲は確立していない。
解説
D ダイマーは成人の DVT や PE の早期診断に有用である。欧米(154)や本邦(155)のガイ
ドラインでは、D ダイマーと臨床所見（Wells スコア等）を組み合わせたモニタリングが推奨されている。小児 PE では D ダイマーが上昇しない例が 15%程度存在するが(156)、
小児 DVT の再発予測にも有用である(157)。ワルファリンのモニタリングには PT-INR が30

用いられる。欧米では成人の至適治療域は 2.0－3.0 であるが、本邦では出血リスクを考慮して 1.5－2.5 が推奨されている(155)。米国では小児の至適治療域は 2.5（2.0―3.0）が推奨されている。新生児 PF における至適 INR は確立しておらず、経験的に 2.5－4.5 と考えられている(126)。FV-Nara 変異では、ワルファリン開始前の PT-INR 2.0 程度から至適量到達時に 4.0―5.0 まで延長する。トロンボテスト（TT：thrombotest）は FV 活性の影響を受けないため、この時 TT-INR は 2.0－2.5 と測定され、本症例で有用な検査指標と考えられる(92)。EOT 小児患者への DOAC の至適投与法は確立しておらず、重症 PC 欠乏症の ET 予防には、1 日 4 回の内服を要した(102)。重症 PC 欠乏症に PCC を周術期に用いた例(107)や、PCC とワルファリンの併用で長期的 PF 予防が維持された例(99)が報告された。このような例ではでは PC と PS 経路を評価可能な包括的検査が望まれる(99)。
＊トピックス：一般検査
回答
ワルファリン投与時は PT-INR を定期的に測定する。重症例では PT-INR 2.5 以上を目標とする。
解説
ワルファリンは薬剤や VK 含有量の多い食材等の相互作用があり、年齢や性別、体重、肝機能、腎機能、遺伝的素因、服薬アドヒアランス等が薬効に影響する。治療域が狭いため厳密なモニタリングが必要である。治療域を維持するための指標には FⅡ、FⅤ、FⅦ、F
Ⅹとフィブリノゲンの影響を受ける PT が使用される。試薬よるばらつきを防止するため、PT-INR が有用となる(158)。DOAC ではモニタリング不要と考えられている。しかし EOT 小児患者の投与量に関するコンセンサスが得られていないため、必要に応じて血液凝固機能を評価する(137)。血栓症に対するワルファリンの PT-INR 目標値は 2.0－3.0
である(159)。重症 PC 欠乏症では 2.5 以上が推奨されている(160)。
＊トピックス：心臓超音波検査
回答
EOT における心臓超音波検査によるモニタリングの有用性は明らかではない。拡張型心筋症、Fontan 術後、弁置換術後、BT シャント術後等の ET リスクが高い疾患では、定期的な心臓超音波検査に併せて ET 病変を走査する。
解説
EOT モニタリングとしての、心臓超音波検査の有用性は明らかではない。小児の心臓超音波検査にて検知された心内血栓の基礎疾患は、拡張型心筋症が 37.5%、Fontan 術後が27.5%、心臓移植後や総肺静脈還流欠乏症術後等が 35%であった(161)。血流の停滞を来す拡張型心筋症(162)や Fontan 術後(163)では、心臓超音波検査による定期的な ET 病変の評価が有用である。Fontan 術後では、回路や肺動脈盲端に注意する。経胸壁心臓超音波検31

査で ET が疑われた際は、経食道心臓超音波検査や CT、MRI 等で確定する。弁置換術後は、血栓弁を、弁尖の開放や血流速度にて評価する。血栓弁が疑われた時は、CT や弁透視等で精査する(164)。BT シャント等の体肺短絡手術後のシャント閉塞は致命的になるので、術後早期よりからシャント血管の開存をカラードプラ法で評価する(165)。手術当日は狭いエコーウィンドウや高い肺血管抵抗のため血流を描出しにくいが、通常翌日には良好に描出することができる。その後の定期観察時もシャント血流を確認する。

32

BQ8

遺伝性血栓症発端者の日常生活での注意点は？

回答
Sick day や周術期の長期臥床は DVT のリスクとなる。他のリスクも考慮して適切な ET
予防策を行う。
解説
長期臥床、妊娠や経口避妊薬の使用は、DVT リスクとなる。EOT 患者では、周術期等のハイリスク期の DVT リスクは、非保有者と比較して 2－3 倍に上昇する(166-168)。ハイ
リスク期の水分補給や早期離床が予防となる。弾性ストッキング等は周術期 DVT 予防に有用である(169)。小児期のエビデンスは示されていないが、体格とコンプライアンスを考慮して検討する(169)。経口避妊薬も DVT リスクを上昇させるため、思春期女性では注意する。外傷、手術、中心静脈カテーテル留置や経口避妊薬等のリスクに応じて、抗凝固療法を含めた血栓予防策を検討する(168-170)。

BQ9遺伝性血栓の未発症バリアント保有者の日常生活での注意点は？

回答
適度な水分補給と理学療法、患者教育にて血栓症を予防する。抗凝固療法は手術や妊娠等のハイリスク期のみ検討する。
解説
EOT 保有のみでの ET リスクは低く、移動等に伴う長時間座位や肥満、脱水、長期臥床、感染症、経口避妊薬・性ホルモン補充製剤、妊娠、手術等の併存が多い(171)。未発症のFactor V Leiden (F5 c.1691G>A)や Prothrombin 多型（F2 c.20210G>A）集団の VTE リ

スクは年間 0.19－0.49%であり、一般集団の 0.05－0.1%と比較して高いが、抗凝固療法による年間出血リスクの 3%より低い(172)。未発症バリアント保有者全例への抗凝固療法は
適切ではなく、個々のリスクに応じて検討する。リスクの理解と回避等の患者教育が重要となる(173, 174)。妊娠や手術等のハイリスク期には抗凝固療法を検討するが、漫然と継続しない(174)。

33

BQ10

遺伝カウンセリングで共有すべき情報は？

１）バリアントのアノテーション（注釈付け）
回答
遺伝子検査でコール（検出）されたバリアントは、すべてアノテーション（注釈付け）を行う。患者背景等に応じて過不足なく共有するよう努める。
解説
コールされたすべてのバリアントに対して、遺伝情報データベース、機能解析ソフト、または文献等を基にアノテーションを行う。人種や民族も考慮し、情報が乏しい場合はエキスパートオピニオンも参照する。遺伝型と表現型との関連は必ずしも明確であるとは限らず、トリオ解析では家系への影響もあるため、解析結果はクライアントの要望を再確認した上で、過不足なく共有するよう努める。アノテーションに用いた情報は随時更新される
ため、変更・追加される可能性にも留意する(175)。
２）機能解析
回答
新規バリアントが検出されれば機能解析が検討されることが望ましい。解析が可能な施設は限られており、in silico での予測解析に留まることが多い。
解説
バリアントのアノテーションには、polyphen-2 (176)や SIFT (177)等の変異の有害度を予測するソフトウェアが使用されるが、補助診断に留まる。バリアントの検証には機能解析が必要であるが、解析が可能な施設は限られる。非同義置換の機能解析では野生型と変異型タンパクを細胞に発現させ、細胞内・培養上清中のタンパク発現量や培養上清の凝固制
御因子活性を解析する。この解析で異常タンパクが細胞内分解を受けているか、分泌に異常がないか、分泌はされているが活性を有しないか、あるいは変異型が発現や活性に影響しないか等を推測することができる。また患者の検査結果を照合することで、量的異常（I型）か質的異常（II 型）か判別することが可能となる。エクソン-イントロン境界部位やイ
ントロン変異によるスプライシング異常ではトランスクリプト解析が必要となる。AT やPC はほぼ肝臓のみでしか発現していないため、末梢血から採取した mRNA では解析が困難である。Human Splicing finder(178) や in vitro splicing assay(179)等の in silico での予測解析が用いられる。

34３）遺伝カウンセリング
回答
遺伝カウンセリングでは十分な情報に基づいた自律的意思決定を支援する。遺伝型とその頻度、浸透率や表限度、誘因等の説明が必要である。未発症バリアント保有者の遺伝学的検査では倫理的配慮を要する。
解説
クライアントが遺伝カウンセリングに来談する理由は多様である。カウンセリングは来談
理由、懸念事項、予備知識、理解度等で変化するため、まずはクライエントの話を聴くことが重要である(180, 181)。遺伝学的検査によって EOT と診断された場合は、疾患概要、関連遺伝子、認められたバリアントとクライアントの人種における頻度、遺伝形式、発症要因等を説明する(182)。加えて EOT では浸透率が低く表現型が多様であることも説明す
る(182)。子どもに病的バリアントが認められた場合は、新生突然変異（de novo）を除
き、両親のどちらかが同一バリアントを保有している確率は 50%（1/2）である。家系内の ET リスク評価のために、遺伝性素因に関する家族歴の聴取は重要な手がかりとなる(181, 183)。一方で未発症バリアント保有者（特に未成年者）への遺伝学的検査には倫理的配慮を要する(181, 182, 184)。発症予防の困難さ(182)、臨床的有用性(185)、さらには精神的負担を考慮する(186)。遺伝学的検査にて生活習慣を見直す契機になることや、発症時に迅速な受診につながる可能性もある(187 , 188)。遺伝カウンセリングでは十分な情報に基づいた自律的意思決定を支援することが重要である。

35

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