2021 年 12 月 27 日放送｢第 120 回日本皮膚科学会総会 ⑤
教育講演１２－２ 自己炎症性疾患」

兵庫医科大学 皮膚科教授 金澤 伸雄
Ⅰ型インターフェロノパチーとはウイルス干渉（interference）から名付けられたインターフェロン（IFN）には、IFNAR を介する I 型
IFN の IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ϖ、IFNGR を介する II 型 IFN の IFN-γ、当初インターロイキン(IL)-28 や IL-29 と呼ばれた III 型 IFN の IFN-λがあります。スミフェロンやフェロンに代表される IFN-α/β製剤が腎癌や髄芽腫、悪性黒色腫、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫などの悪性腫瘍や B 型・C 型肝炎の治療に用いられるのに対し、イムノマックスやオーガンマなどの IFN-γ製剤は慢性肉芽腫症や菌状息肉症、成人Τ細胞白血病などの治療に用いられています。
IFN-α/β製剤において扁平苔癬や紅斑性狼瘡、乾癬、サルコイドーシスなどが誘発されることはよく知られていますが、全身性エリテマトーデス（SLE）などの自己免疫疾患患者の末梢血中に IFNが検出されることが 1970 年代から報告され、2000 年代になると、患者末梢血における IFN 応答遺伝子の発現が亢進していることが報告されるようになりました。I 型 IFN 応答遺伝子の発現亢進を特徴とする病態を I 型インターフェロノパチー（I 型 IFN 異常症）と呼び、SLE だけでなく、関節リウマチや全身性強皮症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群などにおいても認められています。

中條・西村症候群、プロテアソーム関連自己炎症性症候群（PRAAS）症例を提示します。血族婚でない 1 歳 1 か月の男児です。生後 7 か月の 9 月頃から耳介に紅斑が出現・持続し、12 月に両手指が腫れ、近医でしもやけと診断されユベラ軟膏など外用するものの改善に乏しかったようです。2 月から頬や大腿にも耳介と同様の紅斑が出現し、3 月から 38 度台の発熱と手にも紅斑が出現したため、県立総合医療センターに入院となりました。血液検査では肝酵素と炎症マーカーの上昇とともに、抗dsDNA-IgG が陽性でしたが、腹部エコーや頭部 CT・MRI では異常所見を認めませんでした。皮膚生検では表皮真皮境界の液状変性と真皮上下層の血管周囲・間質の炎症細胞浸潤を認め、vacuolar type interface dermatitis との病理診断でした。末梢血における、代表的な 6 つの IFN 応答遺伝子の発現量の平均を示す IFN スコアは異常高値を認めました。中條・西村症候群を疑い、PSMB8 遺伝子の配列を検討したところ、本邦患者に共通にみられるc.602G>T（p.G201V）と c.387delT（p.L130fs）
変異の複合ヘテロと判明し、これまで報告のない新規 PSMB8 変異を伴う中條・西村症候群と診断しました。
中條・西村症候群は遺伝性自己炎症性疾患の一つで、指定難病の 268 番に登録されています。血族婚や家族内発症などの常染色体劣性遺伝、乳幼児期から冬季に出現する手足の凍瘡様紫紅色斑、繰り返す弛張熱、強い浸潤・硬結を伴う紅斑の出没、顔面・上肢に著明な進行性の限局性脂肪筋肉萎縮、手足の長く節くれだった指や関節拘縮、肝脾腫、大脳基底核石灰化の 8 項目のうち、5 項目以上陽性で臨床的診断とし、PSMB8 遺伝子の双遺伝子座に疾患関連変異があることで診断確定となります。PSMB8 は、細胞内でユビキチン化された蛋白質を選択的に分解するプロテアソームの誘導型サブユニットをコードしており、その変異によって、免疫プロテアソームの機能が著しく低下します。中條・西村症候群は、本邦で戦前から報告されてきた疾患ですが、近年は海外からも CANDLE 症候群や JMP 症候群といった病名で報告され、合わせてプロテアソーム関連自己炎症性症候群（PRAAS）と呼ばれます。さらに、海外からは PSMB8 以外のプロテアソーム関連遺伝子に変異がある症例も報告され、現在では中條・西村症候群を含む PRAAS
１だけでなく、PRAAS2、PRAAS3、PRAAS4、PRAAS5 に分類されています。さらに最近、我々は、
PSMB9 遺伝子のヘテロ接合性変異によって自己炎症だけでなく免疫不全を伴う症例を見い出し、プロテアソーム関連自己炎症・免疫不全症という新たな病態として報告しています。

エカルディ・グティエール症候群
次に、福島初の中條・西村症候群を疑われた父子例を紹介します。子は精神発達遅滞があり、凍瘡や胼胝に対して継続加療中の 36 歳時男性で、1 歳半時に高熱と再発性脂肪織炎を発症し、3 歳時に WeberChristian 病と診断されてからステロイド内服を行っていました。22 歳時に上気道炎の感染後に多形滲出性紅斑が出現し、以後、低身長、骨ばった特異な顔貌、指趾拘縮、胼胝が目立ちます。大脳基底核石灰化も認め、中條・西村症候群に間違いないと思いましたが、PSMB8 遺伝子に変異はありませんでした。彼には、54 歳時から顔面・耳介・上肢に凍瘡様皮疹が出現してから毎年繰り返し、円板状エリテマトーデスと診断されている認知症の父親がありましたが、これも同じ疾患とすれば、劣性遺伝性の中條・西村症候群は否定されます。大脳基底核石灰化は認めず、表現型は必ずしも一致しません。二人のエキソーム解析をした結果、共通して 3’エキソヌクレアーゼをコードする TREX1 遺伝子の c.52G>A（p.D18N）変異をヘテロ接合性に認めました。これが指定難病の 325-1 番に登録されているエカルディ・グティエール症候群で、この変異は本邦患者で最も多く認められる変異でした。エカルディ・グティエール症候群は、早発性脳症、発達遅滞、進行性小頭症、痙攣などの神経症状と不明熱、肝脾腫、凍瘡様皮疹などの神経外症状とともに、髄液細胞数増多や髄液中 IFN-α上昇、髄液中ネオプテリン増加などの髄液検査異常、画像検査による頭蓋内石灰化を呈し、TREX1 のほか RNASEH2A, B, C、

SAMHD1、ADAR、IFIH1 などの疾患原因遺伝子のいずれかに疾患関連変異を認めます。中條・西村症候群とよく似ていますが、精神発達障害の有無によって鑑別され、核酸の処理不全によるIFN-α上昇がその病因です。

乳児期発症 STING 関連血管炎（SAVI）
一方、TREX1 の同じ変異が原因でも、神経症状がなく、凍瘡様皮疹が主症状となる場合は、抗核抗体の陽性率が高く、関節痛・関節炎や肝炎、血球減少を伴うことが多く、家族性凍瘡様ループスと呼ばれる常染色体優性遺伝性疾患となります。エカルディ・グティエール症候群の亜型とも

SLE の亜型とも呼ばれ、TREX1 のほか SAMHD1 や TMEM173 変異のヘテロ接合により生じます。

TMEM173 遺伝子がコードする Stimulator of IFN gene（STING）は dsDNA の認識から I 型 IFN 産生につながるシグナル伝達の肝になる分子で、これの機能獲得型変異によって、乳児期から顔面紅斑とともに重篤な間質性肺炎や大血管炎を呈する疾患が、乳児期発症 STING 関連血管炎（SAVI）です。

I 型 IFN 産生・受容系と自己炎症性Ⅰ型 IFN 異常症
これらの疾患に共通な病態が I 型インターフェロノパチーですが、I 型 IFN の産生あるいは受容異常によって、I 型 IFN 応答亢進をきたします。このう
ち、核酸の代謝や認識に関わる遺伝子の異常によるのがエカルディ・グティエール症候群、シグナル異常によるのが SAVI であり、プロテアソーム異常によってもメカニズムは不明ながら I 型 IFN 産生が亢進するとされています。共同研究を行っている京都大学小児科では、未診断症例を含む様々な疾患の患者において IFN スコアを測定し、高値を示す症例において有意に多く認められる特徴として、早期発症、凍瘡様皮疹、脂肪織炎、肝酵素上昇、抗核抗体陽性などを指摘しています。IFN スコア高値例には既知の疾患関連遺伝子に変異を認めない未診断症例も多く、新規遺伝子変異を含めた原因解明が期待されます。

自己炎症性疾患と自己免疫疾患
IFN 受容体からのシグナルが JAK/STAT 系を介することから、JAK 阻害薬がこれらインターフェロノパチーに共通に有効と考えられ、実際に欧米ではバリシチニブの有効性が報告されています。
本邦でも自己炎症性 IFN 異常症として中條・西村症候群、エカルディ・グティエール症候群、SAVIを対象に臨床治験が行われており、先の新規中條・西村症候群症例では高い有効性を示しました。このように、古典的な自己炎症性疾患は IL1β亢進を伴うインフラマソーム異常症ですが、I 型
IFN 異常症は自己免疫疾患に近く、その中間に位置するといえます。

おわりにまとめです。I 型 IFN 経路とその異常による自己炎症性 IFN 異常症について概説しました。凍瘡
様皮疹や脂肪織炎を認めることが多く、特徴的所見として重要です。IFN スコアの測定が IFN 異常症の診断に有用ですが、遺伝子変異が見い出されない症例もあります。IFN 異常症に対して共通に JAK 阻害薬が有効である可能性があり、臨床的評価が待たれます。