治療ガイドライン
本ガイドラインの記載法
文献検索
第1章

総

論

第2章

関節リウマチ（RA）の薬物療法総論

第3章

非ステロイド系消炎鎮痛薬（NSIDs）

第4章

ステロイド薬

第5章

抗リウマチ薬

第6章

免疫抑制薬・生物学的製剤

第7章

手術療法総論第8章

上肢の手術療法

第9章

下肢の手術療法第 10 章

頚椎の手術療法第 11 章

リハビリテーション
文献検索資料本ガイドラインの記載法

本ガイドラインは，平成９年に作られた治療ガイドライン（初版）をエビデンスに基づいて改訂したものであり，改訂内容の文末には根拠になったエビデンスとしての引用論文記号を示した。エビデンスとしての具体的な論文をご存知になりたい方にはエビデンス集入手をお勧めしたい。
参考文献の記載法
・文献番号Dxxx，Sxxx，Rxxx，Cxxx，Jxxx はシステマティック
サーチ文献
・その他の記号は著者引用文献
・各参考文献，最後尾の数字番号はPMID（PubMed─ID 番号）

本ガイドラインは一般医が知っておくべきことを中心に扱っているが，欧米で使われているが，日本では使われていない，あるいは未承認の薬剤に関してリウマチ専門医の知識として必要なことは小文字で
表記した。

52

本ガイドラインに記載されている諸治療法がエビデンスに基づいてどの程度推奨されるものかを示す度合いをA，B，C，D の４段階に分けて，エビデンスとしての引用論文記号の前に記載した。

推奨度【推奨A】行うよう強く勧められる。
【推奨B】行うよう勧められる。
【推奨C】行うよう勧めるだけの根拠が明確でない。
【推奨D】行わないよう勧められる。
推奨度は以下の要因を勘案して総合的に判定した。
・エビデンスのレベル
・エビデンスの数と結論のバラツキ（同じ結論のエビデンスが多ければ多いほど，そして結論のバラツ
キが小さければ小さいほど勧告は強いものとなる。必要に応じて
メタアナリシスを行う）
・臨床的有効性の大きさ
・臨床上の適用性
・害やコストに関するエビデンス（福井・丹後・診療ガイドライン作成の手びき

version 4.3 ）治療内容によっては，エビデンスとしての一定の評価がまとまらないことがあるが，そのようなときには推奨の度合いを記載していない。

53

関節リウマチ（RA）治療ガイドライン作成における文献検索：プロセスと結果
京都大学大学院医学研究科健康情報学

中山健夫

福原俊一
国立京都病院医学図書館・近畿病院図書室協議会 小田中徹也
京都大学大学院医学研究科医療疫学

診療ガイドラインとは「特定の臨床状況に関して，医師および患者が適切にヘルスケア上の決断を行えるように支援するため，体系的に作成された文書」をいう〔1〕。EBMの手法を取り入れた診療ガイドラインの作成では，ランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）を中心とする臨床試験，コホート研究や症例対照研究などの分析疫学的研究，そして疾病頻度を明らかにする記述疫学，既存の情報を集約したメタアナリシスなど多様な文献の系統的検索，適切な評価が求められる〔2，3〕。関節リウマチは，厚生省（現・厚生労働省）の医療技術評価推進検討会で優先順位の第6位として〔4〕，2000年度から作業が開始された。
アメリカリウマチ学会（ACR）が2002年に改訂した診療ガイドラインでは，根拠となる文献の検索法，得られた文献の評価過程と結果が明記されておらず〔5〕，本領域では海外でもEBMの明示的な利用はこれからの課題であることがうかがわれる。本章では厚生労働科学・医療技術評価総合研究事業「科学的根拠（evidence）に基づく慢性関節リウマチ治療ガイドラインの策定に関する研究」における臨床医，臨床疫学者，病院図書館員の共同作業の過程を紹介し，世界最大の医学文献データベースであるPubMedを中心に，文献検索の方針と得られた文献の評価結果を報告する〔6〕。
方法
国内のRA治療に関するガイドラインは，すでに日本リウマチ財団によって編集・作成されて臨床医に広く受けいれられている〔7〕。今回の改訂ではリウマチ専
門医に加え，臨床疫学者，病院図書館員として筆者らが参加し，下記の作成方針が決められた。
①エビデンスに基づいたガイドラインを作成する。その前提条件として，エビデンスの系統的な検索，個々のエビデンスの強さに関するランク付け，アブストラクト・フォームおよびアブストラクト・テーブルの作成を行う〔8〕。
②治療に関するガイドラインを作成する（今回の作業では診断，予防は含めない）。
③エビデンスの検索対象は（1）薬物療法，（2）手術療法，（3）リハビリテーショ
ン・装具療法の３領域とする。
④臨床系班員は領域ごとにKey Questionを作成する。これに臨床疫学者の意
見を入れて，Key Questionを検索できるように「疑問の定式化」を行う〔9〕。
⑤エビデンスの検索にあたってPubMedを中心とし，他のデータベースを補充として用いる。実際の検索作業は医学図書館司書のグループと共同で行う。

54

関節リウマチ（RA）治療ガイドライン作成における文献検索：プロセスと結果⑥エビデンスとしてメタアナリシス，RCT，臨床試験（Clinical Trials：CT）
を優先する。
⑦手術療法，およびリハビリテーション・装具療法についてはメタアナリシス，RCT，CTだけでは不足することが予測される。したがってコホート研究
およびケース・コントロール研究も含める。
⑧研究デザインの判定にあたっては，まず臨床疫学者の指導を受けた図書館員が行い，その後，臨床疫学者が二重チェックを行う。判定の不一致がみられた場合は，臨床疫学者の意見を優先する。
⑨臨床系班員は，それぞれのエビデンスの少なくとも抄録をレビューし，アブストラクト・テーブルを記入して作成する。
2001年１月，筆者らは診療ガイドライン作成のための文献検索作業を行うために，臨床疫学者と病院図書館員による「EBM情報システム・ワーキンググループ」
を発足させ，病院図書館員を対象とした臨床疫学・EBMの基本講義を行った。さらに臨床系班員が提示したKey questionsを研究デザインから再構成して検索スト
ラテジーを検討し，その結果を用いて６名の病院図書館員が２人１組で検索にあたった〔10，11〕。検索対象とするデータベースは当初PubMedから開始し，コクラ
ン・ライブラリーのシステマティック・レビュー，医学中央雑誌，科学技術振興機構（JST）によるJMEDICINEを追加した。
まずテストサーチによりPubMedで得られる関連文献数を把握した。本サーチではPubMedにおける研究デザイン関連の見出し語である

Publication Types

からMeta-Analysis，Randomized Controlled Trial，Clinical Trialを優先し，文献数に応じてCohort Studies，Case−Control StudiesをMeSH Term（Medical Subject
Headings）で追加した。これらの研究デザインは 表1に示すようにエビデンス・レ
ベルに対応する。文献が多い場合には発行年から絞り込んだ。MeSHを利用した検索を基本とし，得られた文献が適切なものかどうかは，抄録または全文を読んで判断するものとした。分野ごとの文献のエビデンス・レベルと，文献内容の吟味を行う人員を考慮して全体で300件あまりの文献を得ることを目的とした。
表1

文献検索に際して考慮した研究デザインとエビデンス・レベル

1. メタ・アナリシス（またはシステマティック・レビュー）

publication types で meta-analysis または ジャーナル名でCochrane Database Systematic Review を指定

2. ランダム化比較試験

publication typesで randomized controlled trial を指定

3. 臨床試験

publication typesで clinical trial を指定（ランダム化比較試験以外）

4. コホート研究

MeSH で cohort studies を指定

5. 症例対照研究

MeSH で case control studies を指定

6. 症例集積55

結果
テストサーチの結果より，薬物療法は検索対象をメタアナリシスとRCTに限定した。手術療法とリハビリテーション・装具療法についてはRCTの数が限られているので検索対象をメタアナリシス，臨床試験，そしてcohort studiesまでを含めた。内容的には臨床系班員の合意による，原則として日本で認可されていない薬物についての報告は除いた。その結果，薬物については本サーチ，重複整理の結果，薬物療法については163件が採用され，そのうちメタアナリシスが20件（12％），
RCTが116件（71％）とエビデンス・レベルの高い研究デザインが大半を占めた。
それに対して手術療法では77件が採用され，メタアナリシスはなく，RCT８件（10％），non-randomized controlled trialsが６件（９％）であった。一方，対照群のない症例集積が52件と採用文献の68％を占めた。リハビリテーション・装具療法は60件中52件が採用された。メタアナリシスはみられなかったが，RCTは41件（79％）あり，ランダム化されていない臨床試験（８件）と合せて９割以上を占めた（図1）。採用されなかった文献はRA以外の疾患，特に強直性脊椎炎やシェーグレン症候群，または若年性RAなどが主題であった。
日本語データベースについてはPubMedのPublication typesに相当する研究デザ
インからの検索機能は備えておらず（当時），EBMを志向した系統的な検索式の作成が困難であった。試行的な検索によって得られた文献をデータベースソフトにダウンロード（書誌情報と抄録）し，両データベース由来の文献のカバー範囲を確認し，さらに主題に沿わない文献を除外した結果，414件が得られ，これらの研究
図1

研究デザインの分布（PubMedによる英語文献）（追加検索：コクラン・システマティック･レビュー，薬物17，手術1，リハビリテーション3）

120
100
80
60 件数
40
20
0
薬物療法
手術療法
リハビリ・装具療法

56

メ
タ
ア
ナ
リ
シ
ス

ラ
ン
ダ
ム
化
比
較
試
験

非
ラ
ン
ダ
ム
化
比
較
試
験

コ
ホ
ー
ト
研
究

症
例
・
対
照
研
究

ケ
ー
ス
シ
リ
ー
ズ

関節リウマチ（RA）治療ガイドライン作成における文献検索：プロセスと結果デザインを判定した結果，RCT：31件，CT：79件，Cohort：18件，その他であった。RCTはあるが総じて英語論文に比べて情報量が少なく，診療ガイドライン作
成における有用性は限定されたものであった。
以上のプロセスに加えて，臨床系班員から文献が紹介された場合，その研究デザインが適切と考えられた場合は採用した。治療ガイドラインの各章の作成にあたっては，以上の系統的検索のプロセスで得られた文献が参照された。これについて薬物療法はD ，手術療法は

日本語文献はを付して文献リストに表示している。

J

S ，リハビリテーション・装具療法は

R ，

本文執筆にあたって，必要に応じてこれらの系統検索結果以外から引用された
文献については，引用表記を区別した（各章の番号と章単位での出現順番号）。
RA領域において，EBMを志向した系統的な文献検索・評価に基づいた治療ガ
イドラインが作成された意義は大変大きい。本ガイドラインが広く用いられることによって，質の高いエビデンスに基づいて行われるRA診療が普及・定着していくことが強く願われるものである。

（参考文献）
1） Institute of Medicine. Guidelines for clinical6） Nakayama T, et al Contributions of clinicalpractice：from development to use. Washington

epidemiologists and medical librarians to developing

DC, National Academy Press, 1992.

evidence-based clinical practice guidelines in2） Appraisal of Guidelines, Research, and Evaluationin Europe（AGREE）Collaborative Group. Guideline

Japan：A case of the treatment of rheumatoid
arthritis. General Medicine 2003；1：21-8.

development in Europe. An international7） 厚生省保健医療局疾病対策課（監修）. 慢性関節リウ

comparison. Int J Technol Assess Health Care.

マチの診察・治療マニュアル. 東京：日本リウマチ

2000；16（4）：1039-49.

財団, 1997.

3） Shiffman RN, et al. Standardized reporting ofclinical practice guidelines：a proposal from theConference on Guideline Standardization. Ann
Intern Med 2003；139（6）：493-8.
4） 厚生省健康政策局研究開発振興課医療技術情報推進室（監修）. わかりやすいEBM講座. 東京：厚生科学研究所, 2000.

8） 福井次矢, ほか. 診療ガイドラインの作成の手順．
EBMジャーナル

2003；4：28-37.

9） Sackett DL, et al. Evidence-based Medicine：How
to practice and teach EBM（ 2nd edition）.
Churchill Livingston, 2000.
10）大橋真紀子, ほか. 京都大学大学院医学研究科とのEBM情報システム・ワーキンググループ活動−

5） American College of Rheumatology Subcommittee「慢性関節リウマチ」診療ガイドライン策定研究班

on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines forへの病院図書館員の協力. 病院図書館 2001；21

the management of rheumatoid arthritis：2002（4）：166-71.

Update. Arthritis Rheum 2002；46（2）：328-46.

11）小田中徹也, ほか. 診療ガイドライン作成におけるメソドロジストと病院図書館員とのワーキンググ
ループ活動. 医学図書館 2001；48（4）：418-23.

57

第

1章

総 論
国立相模原病院

越智隆弘

1 関節リウマチ（RA）の現状
RAは多発する関節炎と進行性関節破壊を主症状とし，関節外症状として肺，腎臓，皮下組織などにも病巣が広がる全身性炎症疾患である。種々の自己抗原が見いだされ，免疫機能亢進を基盤とする慢性炎症性自己免疫疾患であることは明らかであるが，次々と見いだされた自己抗原のどれが炎症の原因となり，どれが組織損傷の結果として産生されたものかは不明確で，いまだに病因，病態は明らかでない。炎症症状は寛解と増悪を繰り返すが，初発症状としての炎症期の後で長期寛解に入って軽く終わってしまう型，長短さ
まざまな寛解期をはさんで長年にわたり炎症寛解と増悪を繰り返す型，そして明確な寛解期がないままで炎症が持続する型などに区別できることは古くからいわれてきた。種々の慢性疾患の中でも特にRAは諸治療法に抵抗し，関節破壊は長年にわたり重篤な運動機能障害に陥り社会問題になっている。
世界中で人口の約１%の罹患と考えられており，日本でも60〜70万人の患者がRAで苦しんでいる。年齢が40〜50歳代の働き盛りの女性に発症のピークがあり，身体的障害に加えて家族を含めての精神的，社会的問題，併せて国家の経済的損失も大きく，その対策は今や急務となっている。

2 包括医療現在の医療ではRAを予防することも完治させることもできない。したがって，現時点での治療目標は早期に診断し，炎症が広がってしまう前に進行抑制に努め，患者の身体的，精神的，社会的な生活の質（QOL）をできるだ
け高いレベルに保つことである。RAの治療は基礎的治療，薬物療法，手術療法，リハビリテーションの４本柱からなる。この４本柱を十分に，そしてバランスよく包括医療を行うことが基本になる。
基礎的治療というのは患者教育ともいえる。RAに関して必要な知識を与え，今後の治療期間に適切に備えさせる。不安感を除き，治療への意欲を引き出す。体調を保つために十分な睡眠時間をとるよう，あるいは炎症症状の活動性に応じて一定時間の午睡などの必要な安静をとるよう指導する。運動機能や関節機能を維持するために毎日１度は関節の温熱療法と可動域や筋力維持目的のエクササイズを行うように指導する。また，例えば買い物に出かけるなどの日常生活動作のなかで，手で持てると思ってもキャリアーを使う

58

総

論

など，できるだけ関節を保護するように指導する。以上のような諸注意を，
患者各個人に応じて十分に気を配り，わかりやすくていねいに指導することが大切である。

3 薬物療法の変遷
RAの基本病態である免疫反応亢進と，それに伴う腫脹，疼痛を抑える基
礎的治療は薬物療法による。当面する腫脹，疼痛を軽減するために，非ステ
ロイド系消炎鎮痛薬（non─steroidal anti─inflammatory drugs：NSAIDs）はRA治療の初期から対症的に用いられることが多い。従来からアスピリン製剤が症状に応じて増量されて投与されてきたが，多彩な副作用を回避するた
めに新たに種々のNSAIDsが開発されてきた。研究が進むにつれNSAIDsは炎症を引き起こすCOX─2（cyclooxygenase２）を抑えるのみでなく，臓器の生理作用に働くCOX─1まで抑えていることが判明し，COX─2を選択的に抑制するNSAIDsの開発が進められた。しかし，新たに開発されたCOX─2阻害薬が従来の種々のNSAIDsを上回る消炎鎮痛効果をもっていないこと，わが国で消化管障害などの副作用を軽減できるかは十分に明確になっていないこと，また高価であることから，臨床現場においてはアスピリン，種々の
NSAIDs，そしてCOX─2阻害薬が個々の症例に応じて使い分けられることになる。
副腎皮質ホルモンの卓越した効果に関しては，1949年のアメリカリウマチ学会（ACR）においてHenchとKendallにより画期的治療薬として報告された。
当時，これでRAは完治すると期待されたが，種々の副作用に遭遇して治療法の再検討を余儀なくされた。その後の臨床経験の積み重ねにより，副作用を最小限度に抑えながらRA治療の大きな柱を占める現在のような投与法が確立されていった。近年一般化されてきているステップダウンブリッジ方式
では，早期から適時，適量用いられることが多い。
いわゆる疾患修飾性抗リウマチ薬（disease─modifying anti─rheumatic
drugs：DMARDs）の草分けは金療法であり，Jacques Forestier（1929）により報告された。30年以上後の1965年にJaffeがD-ペニシラミンを抗リウマチ薬として用い始める契機を作って以来，次々とDMARDsが開発されRAの長期
経過改善効果が期待されてきた。しかし，これらのDMARDsはリウマチ炎症の寛解はもたらすが，関節破壊の経過を抑え得ていなかったことが認識され始めた。このような背景のなかで開発されたメトトレキサート（methotrexate；
MTX）は時々遭遇する重篤な副作用に対する十分な注意が必要ではあるが，従来の抗リウマチ薬に比較して明らかに優れた効果が認められている。
RAに対する薬物投与法に関する基本的な考え方として，従来は副作用の少ない薬物療法に始まり，効果の不足に応じて切れ味のよい薬剤に変えていくいわゆるピラミッド方式（Smyth；1972）が原則であった。しかし近年各種薬剤の薬理作用解明が進み，罹病早期からステロイドやMTXなどの切れ
味のよい薬剤を使って寛解を得て副作用の少ない薬剤に変えていく，いわゆ

59

るステップダウンブリッジ方式（Wilske, Healey；1989）が一般化されてきている。さらに有効な薬剤効果を求めて，DMARDsの２剤併用，３剤併用などが試み続けられたが，長期経過の評価では併用療法は脱落例が増す反面，有効性は不明確で本ガイドラインでの推奨度は低くなっている。
そして近年，RAの免疫学的病態形成に最も根幹的と考えられる細胞や活性因子に対してモノクロナル抗体を用いて抑制して完治を目指す治療法が開発されてきた。本稿の執筆現在，抗TNF─抗体，抗IL ─6レセプター抗体などの生物学的製剤の開発が進められ，海外における治験でも即効性の顕著な抗炎症効果が認められ関節破壊の進行も抑えられるとの期待も大きいが，投与を止めるとリウマチ炎症が再燃するので根治療法ではないとも考えられる。
既に３年以上の臨床使用経験をもつ欧米では，感染防御能低下に伴う結核の発生増加や腫瘍発生傾向増加，さらに高価なために医療経済にもたらす問題に注目しながら経過観察が続けられている。長期経過が未知なために，
ACRのガイドラインでは適応を厳しく絞り込む方針から，「MTXを週あた
り25mgまで増量しても無効と判断されるきわめて炎症症状が強い症例に生物製剤が適応される」と記載されている。
なお，わが国で承認された薬剤の添付文書情報，承認審査の段階で企業が厚生労働省に提出した資料，および審査を担当した国立医薬品食品衛生研究所医薬品医療機器審査センターが審査時点での考え方を記載した審査報告書などがWEBサイト（http://www.pharmasys.gr.jp/index.html）で公開されているので，参照していただきたい。

4 手術療法の変遷
関節などの組織破壊によって生じる疼痛や機能障害には手術療法が必要となる。現在，RAに対する機能再建手術の大きな柱は人工関節手術である。
かつては，「人工関節手術の適応は60歳を過ぎてから」と言われた時代もあった。しかし今は，関節破壊による機能障害による日常生活動作回復のために20歳代の患者にも人工関節手術を積極的に勧めて，高いQOLでの毎日を過ごしてもらえる時代になっていることを強調したい。稀に人工関節に弛みが生じても，再置換術が不安なく行われるだけの手術技術と手術器具が進歩したという裏付けは大きい。
RA患者の機能再建手術としては，いうまでもなく人工関節手術以外に滑膜切除術，関節形成術，関節固定術などが行われてきた。かつては滑膜切除術によりRAの進行が抑えられると考えられ多くの手術が行われたが，長期経過観察の結果，滑膜切除術に期待された関節破壊の進行抑制効果が不明確であったために手術件数は減った。しかし，一度の手術（内視鏡手術でよい）で数年間にわたり腫脹・疼痛が抑えられる効果は大きく臨床的有用性は明確である。特に，手関節，肘関節，膝関節などに強い腫脹・疼痛が持続し，消炎鎮痛目的の薬剤投与増量による副作用が懸念される症例にはよい適応である。また拘縮が始まっている肩関節炎に対して関節鏡を用いての滑膜切除術

60

総

論

は，疼痛，可動域改善効果が明瞭で臨床的有用性は高く，今後さらに高く評価される治療法である。
ここで人工関節手術の変遷を振り返ってみよう。Smith─Petersonがバイタ
リウムを用いてカップ形成術を開発したのが1938年のことであったが，このバイタリウムを用いてAustin─Mooreが人工骨頭を開発した1950年以後，ゆっくりとした進歩で人工関節開発が進められていた。人工関節手術が大きな発展を示すのは1950年代後半以後で，John Charnley博士の偉大な業績による。彼はまず人工関節部分にかかる力学的分布と弛みの問題に注目し，骨セメント（polymethylmethacrylate）を人工関節の固定に用いることにより，骨への力学的負荷を広い面で受けようとした。また彼は人工股関節の摩擦と摩耗を最小限度に抑えるための理論としてlow friction arthroplastyという基本概念を打ち立てた。そのような理論を背景に彼は骨頭部分をステンレススチ
ール製の骨頭に対して，臼蓋部分をテフロンで作った人工股関節を開発したが，テフロンの摩耗粉が生じたことから新素材検討を続け，新たに理想的な人工材料としてhigh density polyethylene（HDPE）開発に至った（1962年）。
また彼は人工関節手術の合併症として，当時発症していた８〜９％の深部感染の制圧目的で，無菌手術室（green house），アスピレーター，ヘルメットなどの使用による手術室システムの改良と，併せて感染予防目的での抗生物質投与などによって深部感染率を0.5〜1.0%に下げることに成功した。まさに1960年代はJohn Charnley博士の素晴らしい功績により大きな進歩が刻まれた。
それに続く1970年代には，多くの臨床研究者の努力により人工関節の正確な位置設定手技開発や人工関節固定法などを含めての人工股関節手術技術が進歩した時代となった。そして実に多種の人工股関節が開発されて使用されてきた。1980年代以後は人工股関節の形状，材質，骨への固定手技，諸手術
機器などの広い領域にわたり完成品にちかい進歩に至り，今は20年以上の使用，いや一生使える人工股関節が実用されているといえる時代になり，若いRA患者にも不安なく人工関節手術を行い，歩行機能を再建できる時代になった。
人工膝関節をはじめとする他関節の人工関節は，人工股関節手術に先導される形で進歩してきた。1960年代に，Charnleyの研究室にいたFrank
Gunstonがメタル／ポルエチレンを用いた４ピースの人工膝関節を開発し，さらにポリセントリックの人工膝関節へと改変されて臨床応用されたが，５
年で30％におよぶ弛みを認めて再考を余儀なくされた。その後，膝関節にかかる種々の力学的負荷に柔軟に対応できるような形状の改良，材質の進歩，
さらに大腿骨と骨間の軟部組織のバランスを整える手術手技の進歩によって，今は股関節の耐用年数を上回ると思われる完成品になっている。
上肢機能の再建手術が重要視されるようになったのは最近である。自分の手で食事をしたい，あるいはトイレッティング動作をしたいという希望は基
本的な尊厳に基づくものであり，重視すべきものである。本文中にもあるよ
うに肩関節，肘関節の人工関節開発は順調に進み安定した臨床経過を示して61

いる。指関節，手関節に対してはSwanson博士が開発したシリコン製インプ
ラントがある。シリコンの使用が躊躇された時期もあったが安定した材質になり，関節部の靱帯構造再建により良好な可動域と十分の強度を獲得できることが示されており，現在これを超えるものはない。
そのようにして手術に関する問題点が次々と解決されるとともに，比較的頻度の低い合併症対策も進められるようになった。その一つとして，従来日本では発生頻度が低いとして重要視されなかった手術後の深部静脈血栓症（DVT）の発生が欧米並みであることが判明し，その対策として低分子ヘパ
リンや硫酸ペンタサッカライド・ナトリウム塩の治験が終了している。さらに，最近の手術機器の進歩として，外科手術支援ロボティックシステム開発が進められている。人工股関節手術において大腿骨骨幹部を安全，正確に削るシステムが作られて，日本でも治験を終了し承認申請中である。

5 リハビリテーション医療
RA患者の全罹病期間においての基礎的治療として，疼痛軽減，可動域改善，筋力維持，運動機能改善などの目的での理学療法と，手指の巧緻運動機
能改善を目的とする作業療法などは重要である。従来，リハビリは病院施設で行われたものであったが，かかりつけ医を中心とする地域医療体制整備の中で在宅リハビリの必要性が増してきた。RA治療におけるリハビリの第一段階は，関節の拘縮を防ぐために毎日のエクササイズをすること，筋萎縮を防ぐために最低どれだけの筋肉訓練をするか，疼痛軽減のために毎日どのよ
うな温熱療法をするかなどの指導である。第二段階として，各患者の機能障害の状態に応じて理学療法，作業療法，装具療法などのプログラムが組まれ，必要に応じて入院でのリハビリが適応されることになる。また，機能障害に応じて自宅改築をするプログラムも進んでいる。

6 地域医療体制
平成８年にリウマチ科の自由標榜が厚生労働省（当時は厚生省）で認められて，RA患者に対する治療形態が政策的に変えられることになった。四肢機能障害に悩むRA患者の日常治療には，アクセスのよい地域のかかりつけ医があたる。このかかりつけ医を中心に，在宅看護，在宅リハビリ，介護などにあたる医療従事者が地域医療チームをつくってRA患者の日常治療にあたる。RA患者の長い治療経過中には，地域医療チームのスタッフ数や施設規模では対応できない症状に陥ることがある。その時には特定機能施設などに紹介して必要な治療をうけて，症状が回復すればまた元のかかりつけ医による日常診療を続けるという治療体系である。

62

第

2章

関節リウマチ（RA）の薬物療法総論
東京大学大学院医学系研究科内科学専攻アレルギーリウマチ学

山本一彦

1 RA治療の概略と治療目標
RA治療の基本は，根底にある免疫異常を是正することを中心として，疾病により生じる疼痛の軽減，関節破壊の防止，機能の維持などを介して，非可逆的変化の出現を防止するか，またはその進展を阻止して，患者の身体的，精神的，社会的な生活の質（QOL）の向上を図ることである。治療にあたっては，最初にRAの診断を確実に行い，その時点での病状の把握を確実に行わなければならない。RAの診断は1988年のアメリカリウマチ学会（ACR）の分類基準により行うのが現在のゴールドスタンダードである〔2-1〕。RAと鑑別すべき疾患は多く，これらを注意深く鑑別することが必要である。また最初に診断できなくても，注意深い経過観察を続けることで診断に至ることがある〔2-2〕。さらに注意すべき合併症も多い。すなわち，このようなことを考慮すると，診断と治療の開始時期に患者は可能な限りリウマチ専門医の診断・評価を受けることが望ましい【推奨B】。次にその患者の治療，経過観察を責任もって行う医師（主治医）を決定する必要がある〔2-3，2-4，2-35〕（表１）。
主治医はRAと診断したのち，治療に先立ちRAとはどのような疾病であるかを説明し，将来的に起こりうる関節破壊・機能喪失についての説明も行う
ことが望ましい。さらにRAに対する薬物，少なくとも抗リウマチ薬，非ステロイド抗炎症薬，ステロイド薬などについての大まかな意味を話し，日常
生活上の注意，物理療法，作業療法，社会福祉的なサポートの現状についても話し，理解が得られるよう努力をすべきである。すなわち，疾患の活動性
表1

RA患者の治療の概略

主治医
初期の診断・評価

リウマチ
専門医
◯

疾病の説明

◯

◯

治療の開始

◯

◯

経過観察

◯

治療不応時
経過観察
治療抵抗性の場合
手術

整形外科医

◯
◯

◯
◯

◯
◯

63

に応じて必要な安静をとること，運動機能や関節機能を維持するための可動域や筋力維持のエクササイズを行うことの重要性を伝えるべきである。このような説明を通じて思い込みや誤解を防ぐことが，患者の予後や治療の継続に重要である〔2-5〜2-8〕。
従来のRAに対する薬物療法としては，ピラミッド方式とよばれる投与法が原則であった。これはまず，最も副作用の少ない薬物，多くは非ステロイ
ド抗炎症薬や弱い抗リウマチ薬を選択し，半年程度経過を観察し，効果不十分であればより効果が期待できるが副作用の頻度も上がると予想される薬物に切り替え，それでも効果が不十分であればステロイド薬や免疫抑制薬を考慮するというものである。しかし，この方法は関節破壊の防止や機能維持に有効でないこと，非ステロイド抗炎症薬は予想外に副作用の頻度が高いなどの理由で，現在では適当でないと考えられている。RAと診断したらなるべ
く早期に十分に有効と考えられる抗リウマチ薬を投与することが必要とのコ
ンセンサスが得られている【推奨A】〔2-9〜2-11〕。
このように新しくRAと診断された患者のほとんどは，早期から抗リウマチ薬を投与されることになる。しかし，いったん投薬が決められたらそのま
ま投与を続けるのではなく，病状，活動性の評価，副作用についての定期的なモニタリングが必要である【推奨A】。投薬中にもかかわらず活動性が抑えられない場合，いったんコントロールされていたにもかかわらず再び活動性が亢進する場合（エスケープ現象）や関節破壊が進む場合は，抗リウマチ薬の変更を考慮しなければならない【推奨B】。もし，活動性のある関節が１つないし少数であれば関節局所へのステロイドの注入も考慮に入れてもよい。
ステロイドの全身投与は，症状が非常に強い場合【推奨B】や関節外症状が出現すれば【推奨A】必要となる。薬物療法以外の血漿交換，免疫吸着療法，
白血球除去療法などについては，一般的なコンセンサスは十分に得られていないが，考慮してもよいかもしれない。
またこのような治療法の選択に際しては，費用に関する考察もあわせて行う必要がある。RA患者を適正に治療することは，患者個人だけでなく，社会的な経済的損失を軽減するという観点からも考慮することが重要である〔2-3，2-12〜2-14〕。すなわち実際の診療に際して，費用対効果で優れた治療法を選択するように努める必要がある。表2に現在わが国で使用可能な代表的な薬物の単価と１年間に必要な費用の概略をあげた。
日常生活に関しては，関節炎の活動性が高いと関節機能が低下し，逆に関節を過度に動かし過ぎると関節炎が増悪することがある。そのような観点か
ら，初期から物理療法士，作業療法士との緊密な連携のうえで患者を治療することが望ましい【推奨B】。患者自身が，日常生活での休息・安静の重要性，
仕事内容の吟味，仕事と休息の関係，必要な場合の仕事の変更・中止などに関しても十分に理解をする必要がある。進展例では，機能が損われたりひどい疼痛のある関節に対する手術の適応についても，常に考慮する必要がある。
RA治療の最大の目標は患者を完全な寛解状態で維持することである。すなわち，関節の炎症，朝のこわばり，全身倦怠感，理学所見での滑膜炎の存64

関節リウマチ（RA）の薬物療法総論

在，X線上での関節破壊の進行，赤沈，CRPなどの炎症所見などがない状態で維持することである。もしこのような状態が得られない場合には，病勢をコントロールしQOLを維持することが次の目標となる。このような目的のために，薬物療法を主体とした種々の治療法を組み合わせる必要がある。
RAは一般に経過が長く，増悪，寛解を繰り返すので，長期的な視野に立って治療を考える必要があり，種々の場面で患者の意見を十分に尊重する必要がある。すなわち，予後と治療法の選択，治療のコスト，副作用などの情報を適切に伝え，患者自身の意向を勘案しながら治療法を選択する必要がある。
RA患者の適切な治療は薬物療法だけでは得られない。患者はなるべく初期にRAという疾患を理解し，ともに生きていくことを受容するような指導をされることが必要である。疾患が十分にコントロールされていない状況が続くと，患者は身体的だけでなく精神的にも不安定な状態におかれるので，医師およびコメディカルスタッフは，患者だけでなく患者の家族に対しても，RAの理解を深めてもらう努力をすべきであると同時に，長期的なサポートも考慮すべきである【推奨B】。

表2

わが国で使用されている主なリウマチ治療薬の値段

薬物名（市販名）

単

価（円）

通常使用量

一年間に必要な費用（円）

抗リウマチ薬金チオリンゴ酸ナトリウム（シオゾール）

410/25mg

25mg/2w

10,660オーラノフィン（リドーラ）

122.7/3mg

6mg/day

89,571

ブシラミン（リマチル）

91.1/100mg

100〜200mg/day

33,251〜66,503

サラゾスルファピリジン（アザルフィジンEN）

89.8/500mg

1,000mg/day

65,554D-ペニシラミン（メタルカプターゼ）

77.3/100mg

100mg/day

28,214

ロゼンザリット（カルフェニール）92.5/80mg

240mg/day

101,287

アクタリット（オークル，
モーバー）

102/100mg

300mg/day

111,690

レフルノミド（アラバ）

337.1/20mg

20mg/day

123,041

ロキソプロフェン26.2/60mg

180mg/day

28,689ジクロフェナク

17.2/25mg

75mg/day

18,834エトドラク

43.7/200mg

400mg/day

31,901

メトトレキサート（リウマトレックス）

417.4/2mg

4〜8mg/w

43,368〜86,736

ミゾリビン（ブレディニン）

388.7/50mg

150mg/day

425,626

113190/100mg

3mg/kg/8W

1回2バイアル年6回の場合

非ステロイド抗炎症薬

免疫抑制薬

生物学的製剤
インフリキシマブ（レミケード）

1,358,280

65

2 RA患者の初期評価と治療の開始
RAと診断された患者に対して最初にすべきことは，疾患活動性を適切に把握することである【推奨A】（表3）。すなわち，自覚的所見として関節痛の程度，朝のこわばり時間，全身倦怠感の度合いなど，他覚的所見として圧痛・腫脹関節などによる滑膜炎の存在，関節可動域の制限，安定性の喪失，変形などの関節所見，関節外所見（血管炎，肺病変，眼病変，血液障害，リウマトイド結節など）の存在，赤沈・CRPなどの炎症検査所見の客観的な評
価，X線による関節破壊の確認などを行う必要がある。また，骨粗鬆症，ア
ミロイドーシス，腎疾患，肝疾患，糖尿病などの種々の合併症の存在にも注意をはらう必要がある。患者自身および医師による疾患活動性の評価やVAS（visual analog scale）による疼痛の量的な評価，種々の方法によるQOLの客観的評価などがその後の経過観察に重要であるが，これらは必ずしも全例に施行できるわけではない〔2-15，2-16〕。

表3

RA 患者の初期の評価に必要な項目

1. 自覚的所見
1）関節痛の程度
2）朝のこわばりの時間
3）疲労を覚える時間
4）生活上の機能評価
2. 診察による所見
1）炎症関節の把握（圧痛関節，腫脹関節数）2）関節機能評価（可動域制限，不安定性，変形など）
3）関節外症状
3. 臨床検査
1）赤沈またはCRP
2）
リウマイド因子3）血算
4）電解質，クレアチニン，肝機能，尿検査，便潜血（治療前の臓器障害の程度把握のため）
5）関節液分析（他の疾患の鑑別のため）
4. X 線所見
1）手，足の正面とその他の罹患関節，胸部
可能なら頚椎5. 可能であればAIMS やHAQ などを用いた身体的機能評価
6. 患者および医師による疾患活動性全般評価

66

関節リウマチ（RA）の薬物療法総論

初期評価のための臨床検査としては血算，リウマトイド因子，赤沈またはCRP，腎機能評価，肝機能評価などが必要である。後者２つは薬物療法の適応を考えるうえで重要である。また骨のX線としては罹患頻度の高い手と足の正面そしてその他の炎症のある関節を撮る【推奨A】。頚部については症状のあるなしにかかわらず初期に撮影しておくことが望ましい。その他胸部X線も必要である。これらはその後の定期的なX線でのベースラインとなる。
治療薬の選択のためには予後予測が必要であるが，これは簡単ではない。
若年発症，リウマトイド因子の高値，赤沈の亢進，20以上の関節の腫脹など
は予後がよくないことを示唆している〔2-17，2-18〕。リウマトイド結節，シェーグレン症候群，上強膜炎，強膜炎，間質性肺炎，心膜病変，全身の血管炎，
フェルティ症候群などの関節外病変の存在も予後がよくないことを示唆している。多くの研究から，活動性の多関節病変がありリウマトイド因子が陽性のRA患者の70％以上は，発症後２年以内に関節破壊が観察されることが明らかになっている〔2-19〜2-22〕。抗リウマチ薬は発症早期のRAの疾患活動性を抑制する可能性があるので，特に上記の予後がよくないと考えられるRA患者には，診断されしだい速やかに抗リウマチ薬を投与すべきである【推奨〔2-23〜2-26〕。
A】

3 経過観察と疾患活動性の評価
経過観察時の診察に際して，医師はRA患者の疾患活動性を評価しなくてはならない（表4）。朝のこわばりの時間延長，疲労を覚えるまでの時間の短
縮，腫脹・圧痛関節の存在などは疾患が活動性であることを示しているので，治療計画が適正であるかを見直す必要がある。しかし，これだけでは適正な評価ができないこともあるので，赤沈またはCRPによる炎症所見，関節機能評価，関節X線所見などを追加する【推奨A】。身体的機能評価にはAIMSや

表4

RA 患者の経過観察と疾患活動性の評価

1. 毎回の診察毎に行うべき項目
1）朝のこわばりの時間
2）疲労を覚える時間
3）炎症関節の把握（圧痛関節，腫脹関節数）4）疼痛関節評価（visual analog scale などを用いてもよい）
2. 定期的に行うべき項目
1）関節機能評価（可動域制限，不安定性，
変形など）
2）赤沈またはCRP
3）X 線所見
3. 可能であれば治療のアウトカム評価
1）AIMS やHAQ を用いた身体的機能評価
2）患者および医師による疾患活動性全般評価

67

HAQなどの質問票を用いてもよい 〔2-27，2-28〕。簡略化されたAIMS2-SF，
MHAQなどもある。わが国には日本リウマチ学会薬効検定委員会による「日常生活機能評価」がある。一方，機能評価に際しては，機能低下が現時
点での炎症によるものか，過去の炎症の結果としての機械的な損傷によるものかの判断が重要で，それにより治療法の選択が変わることもある。
ACRにより疾患の改善度を測る基準が作られている（ACRコアーセットとよばれる）〔2-15〕。これは薬物の治験の評価には広く用いられているが，実際の診療ではまだ広く使われているとはいえない。ACR基準での20％の臨床的改善とは，圧痛および腫脹関節数のそれぞれの20％改善と，患者の全般評
価，医師の全般評価，患者の疼痛評価，運動機能評価（AIMSまたはHAQ），
急性反応物質（赤沈またはCRP）のうちの３項目以上が20％以上改善した場合とする。同様にACRの50％改善，70％改善なども使われている。その他の基準としてはPaulus基準〔2-29〕なども使われている。またX線の評価としてはSharpスコア〔2-30，2-31〕やLarsenスコアが用いられている。

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7011840435

第3章

非ステロイド系消炎鎮痛薬（NSAIDs）
順天堂大学医学部膠原病内科

高崎芳成

1 関節リウマチ（RA）治療におけるNSAIDsの位置づけ
非ステロイド系消炎鎮痛薬（non─steroidal anti─inflammatory drugs：
NSAIDs）は鎮痛，解熱，消炎症作用を有し，非特異的に炎症反応を抑制す
る薬剤の総称で〔D144，3-1〕，慢性の関節炎に伴う疼痛・腫脹を主訴とする
RAでは最初に使用される薬物であることから，第一選択薬とよばれている【推奨A】〔3-2〕。シクロオキシゲナーゼ（COX）の働きを阻害することによりプロスタグランジン（PG）の産生を抑制し，速やかに鎮痛効果がもたらされる〔3-1，3-3〕。しかし，抗炎症作用の発現には１〜２週間を要し，RAでは炎症の程度を軽減させうる作用はあっても，その進行を阻止したり関節破壊を防止する作用はない〔D124，D144，3-2〕。RAの適応承認の得られたNSAIDsは

表1 NSAIDsの化学構造による分類

酸
カルボン酸系
サリチル酸系

酢酸系
フェニル酢酸系性
プロピオン酸系
プロピオン酸系

エノール酸系
オキシカム系

塩基性
メピリゾール

アスピリン

ジクロフェナクNa

ロキソプロフェンNa†

ピロキシカム塩酸チアラミド

ジフルニサルナブメトン†

イブプロフェン

アンピロキシカム†

エモルファゾン

アルクロフェナクNa

オキサプロジン

テノキシカムメフェナム酸フェンブフェン†ナプロキセン

メロキシカム＊フルフェナム酸

インドール酢酸

ケトプロフェン

ロルノキシカム

インドメタシン

プラノプロフェン

アセメタシン†

フルルビプロフェン

フェニルブタゾン

スリンダク†

チアプロフェン酸

オキシフェンブタゾン

インドメタシン

アルミノプロフェン

クロフェゾンザルトプロフェン

フェプラゾンアントラニル酸系

ファルネシル†

ピラゾロン系

イソキサゾール酢酸系
モフェゾラク
ピラノ酢酸系
エトドラク＊
ヘテロ環酢酸
トルメチン＊COX─2選択性の高いNSAIDs, †プロドラッグ

71

数多くあるが化学構造上からは10群に分類され〔3-4〕（表１），さらに最近報告されたCOXのアイソザイム，COX─1とCOX─2に対する特異性から２群に〔D039，D065，D103，D124，D144，3-2，3-4〕。COXに対する特異分類される（表１）

性の差で副作用の発現には相違があるものの，各群間のRAに対する効果は
基本的には変わりがない【推奨A】〔D039，D065，D103，D124，D144，J078，J079，32〕。しかし，血中濃度半減期や副作用の出現頻度・種類については薬物間にかなりの差異があり，その使い方には多少の工夫が必要とされる【推奨A】〔3-4〕。また，剤型も多種類あり〔3-4〕，副作用の軽減や患者の心理的効果を狙って，その特徴を生かすのもよい。

2 NSAIDsの分類
1）血中濃度半減期による分類
血中半減期の長さによって3群に分類される（表2）。一般に，半減期の短い薬物は速効性で，薬効はやや弱いが副作用も少ない〔3-4〕。それに対して，半減期の長い薬物は短い薬物よりやや遅効性ではあるが薬効は強く副作用も多い傾向があり，腎・肝などの内臓臓器障害のある患者や高齢者にはあまり
表2

血中半減期の長さによるNSAIDsの分類

分類

長時間持続型

中間時間持続型

薬

剤

時間

用法

テノキシカム57

分1

オキサプロジン

50

分1〜2

ピロキシカム

36

分1

ナブメトン

21

分1

メロキシカム20

分1

フェンブフェン

17

分2〜3

スリンダク†

15

分2

ナプロキセン14

分2〜3

ザルトプロフェン9分3

ジフルニサル

9

分2

6〜8

分2

インドメタシン

3

分3

ロルノキシカム

2.5

分3

チアプロフェン酸

2

分3

ジクロフェナクNa徐放錠

2分3

イブプロフェン

2

分3

プラノプロフェン1.5

分3

ロキソプロフェンNa†

1.3

分3

ジクロフェナクNa

1.3

分3

アルミノプロフェン

1.0

分3

エトドラク
短時間持続型†プロドラッグ72

非ステロイド系消炎鎮痛薬（NSAIDs)

好ましくない【推奨D】〔3-4〕。

2）剤型による分類
同じ薬物でも，副作用を軽減させたり効果の発現を速めるために，多種類の剤型が作られている〔D097，3-4〕。主な剤型について，以下に解説する。
a．徐放性製剤：消化管内で徐々に溶出吸収され，長時間血中濃度が維持されるため薬効が持続し，血中濃度の急激な上昇がないため中枢神経症状などの副作用も少ない【推奨B】〔J176，3-4〕。
b．プロドラッグ：不活性体として胃腸粘膜から吸収され，体内で代謝されて活性体に変わるため，吸収時の胃粘膜でのPG生合成阻害作用がなく，胃腸障害が少ない【推奨A】〔J095，J156，3-5〕。
c．坐剤：直腸粘膜を通して薬物の吸収を狙った製剤で，その利点は経口投与時のような直接的な胃腸障害がなく，一般に吸収が良好で速効性がある〔J120，3-4〕。また，吸収後その大部分が腸管静脈から直接下大静脈に入るため肝での代謝を受け難く，不活性化されたり胆汁中に排泄されたりするよう
なむだになる部分が少ない（表3）。
d．注射剤：速効性を有し，作用が強力である〔D097〕。
e．ターゲット製剤：薬物をリピッドマイクロスフェアに封入し，炎症巣特異的に取り込まれるように調整した注射用薬剤で，作用の増強効果が認められるとされている。
f．外用剤：有効成分が経皮的に吸収されるように工夫された製剤で，パップ剤，軟膏，液剤などがある〔3-4〕。局所作用のみで全身作用がほとんどなく，
腱・腱鞘炎，粘液包炎など皮下浅部の関節近傍軟部組織における疼痛や炎症に対して有用とされているが，RAの関節炎自体に対する有効性のエビデン
スは乏しい【推奨C】〔J132，J137，3-4〕（表4）。

3）COXアイソザイムに対する選択性の差からの分類
COXはCOX─1とCOX─2の２種のアイソザイムに分類され，COX─1が血小板凝集，胃酸分泌抑制 ，胃粘膜保護，利尿，発痛，血圧・血行の維持などの生理作用を有しているのに対し，COX─2は炎症反応，血管新生，排卵，分娩，骨吸収，ショック時の血圧低下，胃潰瘍の修復，アポトーシスなどに関与している〔3-3，3-4，3-6，3-7〕。そこで消化性潰瘍などの副作用が起きにく
い，より合目的な薬剤としてCOX─2選択的阻害薬が開発された。これまで

表3

坐剤の利点

表4

外用剤の利点1.

胃腸粘膜への直接的な刺激が少ない

1.

胃腸，
肝，
腎，
などの内蔵臓器障害がほとんどない

2. 意識障害，
嘔吐などのある患者にも投与が可能

2. 高齢者にも安心して使える

3. 基剤の種類により，血中濃度の調節が可能

3. 食事に関係なく，手軽に使える4.

初回通過効果を受けにくい

4. 軟膏ではマッサージ効果，
液剤で冷却効果，
貼布剤

5.

食事と関係なく投与が可能

でサポーター的効果が得られる

73

のNSAIDsはCOXの選択性を考慮して開発されたものではないが，エトドラ
クおよびナブメトンはCOX─2に対する選択性が高い（表１）【推奨A】〔D014，
D047，D103，J250，3-4，3-7〕。新たに開発された薬剤ではメロキシカムが認可されており〔J078，J079〕，今後セレコキシブ，ロフェコキシブ，ニメスリドなどの発売が予定されている。しかし，COX─2選択的阻害薬は胃腸障害の発症〔D039，D065，D096，
頻度は非選択的薬剤より明らかに低いものの【推奨A】
D103，D124，D144，J078，3-2，3-4〕，投与量がわが国と海外では異なっていることから，わが国の環境下ではどの程度軽減できるか明確にはなっていない。
また，RAの関節炎に対する有効性のエビデンスは示されているが，消炎・鎮痛効果は非選択的薬剤より高いというわけではない〔D039，D065，D096，
D103，D124，D144，J078，3-2，3-4〕。

3 使い方の基本
後述する副作用の少なさや，最近開発された疾患修飾性抗リウマチ薬の高い効果を勘案し，（disease─modifying anti─rheumatic drugs：DMARDs）
消炎効果と鎮痛効果を平均的に有するプロピオン酸系の薬剤が第一選択薬として多用されている。関節炎の程度が強く，改善が認められない場合にはジクロフェナクNaやインドメタシンなど，より強い消炎効果を有する薬剤を試みる。また，QOLを上げることや，朝のこわばりを軽減させる目的に，これらの坐剤の適時併用が行われている。さらに，患者の生活リズムに適合した服用回数や効果の発現が期待できる薬剤を，血中濃度半減期にもとづき選択する必要もある。しかし，最も重要なことは副作用の予防であり，各薬剤の特徴と副作用，およびその危険因子を十分理解しておくことが肝要である【推奨A】。

4 副作用とその危険因子およびその対策
副作用はNSAIDsの作用（PG産生抑制）とは切っても切り離せないものが多く，用量依存性の傾向がある〔3-4〕。頻度に差はあるが，いずれの薬物にも共通してみられる副作用とそれぞれの薬物に比較的特異的に出現する副作用とがある〔3-4〕（表5）。副作用の早期発見のためには，自・他覚症状のチ
ェックだけではなく，尿・便（潜血反応），血液検査（末梢血，BUN，クレア
チニン，GOT，GPTなど）を定期的に施行すべきである【推奨A】。
胃腸障害は，高齢者，消化性潰瘍や消化管出血の既往のあるもの，ステロ
イド薬服用者，心・血管病変の合併者，煙草やアルコールの嗜好者などで発症のリスクが高くなる〔3-4〕。また，ヘリコバクター・ピロリ菌の感染も潰瘍の発生頻度を上昇させる〔D071〕。このような症例では食直後の服用を励行させ，NSAIDs誘発性胃潰瘍に対する有効性のエビデンスが示されているミソプロストールなどの胃腸薬を併用する【推奨A】〔J402，3-2，3-8〕。また，高用量のH２ブロッカーも有用との報告もあるが〔D147，3-9〕，プロトンポンプ74

非ステロイド系消炎鎮痛薬（NSAIDs)

表5

NSAIDs の副作用の種類

1. 共通してみられるもの

2. 特異的にみられるもの

1）胃腸障害＊

1）アスピリン：耳鳴＊＊，難聴＊＊

2）皮疹2）インドメタシン：フラフラ感＊＊，めまい＊＊，3）肝障害

2）インドメタシン：頭痛，
パーキンソン症候群の悪化

4）腎障害

3）イブブロフェン，スリンダク：髄膜刺激症状

5）アスピリン喘息

4）メフェナム酸：溶血性貧血

6）造血臓器障害

5）ピロキシカム：光線過敏症
6）フェニルブタゾン：再生不良性貧血，無穎粒球症＊ 頻度が最も高い。
＊＊ 薬物の血中濃度に依存して出現する。

阻害薬のほうがより高い効果を有することが証明されている【推奨A】〔D149，
3-10，3-11〕。さらに，COX─2選択的阻害薬は胃腸障害の合併率が有意差をもって低いことが欧米の数多くのトライアルで示されている【推奨A】〔D039，
D065，D096，D103，D124，D144〕。しかし，心筋梗塞など血栓形成性の疾患を誘発する可能性が指摘されており，胃潰瘍および虚血性心疾患のリスクの高い症例にはCOX─2選択的阻害薬と少量アスピリンの併用投与が推奨されてい〔3-12〕。
る【推奨B】

腎障害の危険因子は，高齢者，腎疾患の既往のあるもの，うっ血性心不全・肝硬変・動脈硬化症・高血圧症などを合併するものなどである〔3-4〕。
このような危険因子を有する患者にNSAIDsを投与する場合には少量より投与し，血清クレアチニンを定期的に測定するとともに浮腫や体重増加などの出現にも細心の注意をはらいながら徐々に増量する【推奨A】。
NSAIDsの２剤以上の併用は副作用の頻度のみが増加し，効果の増強は望めないので避けたほうがよいとされている【推奨D】〔3-13，3-14〕。しかし，
COX選択性の薬剤も使用されるようになり，上述のような異なる特性を有するNSAIDsの併用や投与経路の異なる薬剤の組み合わせなどは利点がある
可能性がある。

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77

第

4章

ステロイド薬順天堂大学医学部膠原病内科

高崎芳成

1 関節リウマチ（RA）治療におけるステロイド薬の位置づけ
ステロイド薬はRAの炎症を迅速かつ効果的に抑制し，活動性の病変を有するRA患者のQOLを著明に改善する〔D020，D043，D059，D082，D084，D095，
D110，J046，4-1〕。しかし，ステロイド薬を長期・大量投与に投与してもRAを根治することは不可能で〔4-1〕，一度投与を開始するとその効果が顕著であるために患者に依存性が生じ，中止しにくくなる。その結果，長期連用に陥り，副作用やそれに基づく合併症から生命予後に影響を及ぼす病態に至ることもある〔D043，D115，D133，4-1，4-2〕。一方，ステロイド薬の少量投与（プレドニン換算で10mg/日以下）は関節の破壊を抑制し〔4-3〕，その投与を中止することが関節の障害を増強させるとの報告もされている〔D084〕。また，メト
トレキサートをはじめとする新たな疾患修飾性抗リウマチ薬（disease─modifying anti─rheumatic drugs：DMARDs）との併用により〔D020，D043，
J046〕，以前に比較してステロイド薬からの離脱が必ずしも困難でなくなってきたとする意見もある。
このようにステロイド薬はRA治療においてまさに両刃の剣といえ，適切な使用はRAの治療上きわめて効果的なものではあるが，種々の副作用と合併症から患者に不利益をもたらすことが起こりうるのも事実である〔4-1〕。したがってその適応を慎重に考慮するとともに，患者から減量と中止の必要性の理解を得たうえで投与を開始することが必要となる【推奨B】。

2 適応
1）相対的適応ステロイド薬は内服による全身的投与と関節腔内注入にて行われ〔D007，4〔4-4〕。
1，4-4，4-5〕，以下のようなケースがその相対的な適応となる【推奨B】

i

非ステロイド系消炎鎮痛薬（non─steroidal anti─inflammatory drugs：

NSAIDs）もしくはDMARDsの使用によっても疾患の活動性のコントロール
が不良で骨破壊が進行し，患者の苦痛も強い場合。
ii

社会的・経済的理由で仕事（家事労働・職場勤務など）を続ける必要があり，DMARDsの効果が出現するまでステロイド薬を使用しなければそれが78

ステロイド薬

不可能な場合。
iii 妊娠や副作用などでNSAIDs，DMARDsが使用不可能な場合。
iv 仕事・趣味・娯楽，家庭的・社会的活動を含めて患者にとって生きがいとなる生活を行うためや，患者の一定以上のQOLのレベルを維持するために必要なとき。
v 活動性の高い関節が１個から数個に限定され，その病変のためにQOLが著しく低下しているときや，リハビリテーションが効果的に実践できないとき（関節腔内注入の適応）。

2）絶対適応ステロイド薬の投与でなけれぱ改善できない重篤な病態を有する症例で，以下の場合がそれに相当する【推奨A】〔4-1，4-4，4-5〕。
i

血管炎や臓器病変を伴う重症のRAや悪性関節リウマチ（MRA）。

ii

発熱などの全身症状や多開節の激しい滑膜炎を有するするRA（急速進行型RA）。

3 用法・用量
1）内 服
相対的適応例においては妊娠や副作用にてNSAIDsやDMARDsを使用できない場合を除いて，これらの薬剤との併用を原則とし，プレドニン換算で10mg/日以下をめどに日常生活を維持するのに必要最低限の量を投与する【推奨A】〔4-1，4-4，4-5〕。DMARDsなどの効果が発現し，目的とする効果が得られた場合には減量する【推奨A】〔4-1，4-4〕。急速な減量は病態の再燃や，副〔4-1，4-4，4-5〕。通腎クリーゼを誘発する可能性もあるので漸減する【推奨A】

常，１〜２カ月ごとにプレドニン換算で１mg/日をめどとする。RAにおける治療ではステロイド薬の消炎効果を目的とし，隔日投与では満足のいく結果が得られず非投与日に悪化することがある〔4-5〕。また，下垂体─副腎機能の抑制防止に考慮した朝１回の投与にこだわらず，患者の生活リズムに応じた分割投与を考慮する【推奨B】〔4-5〕。
絶対的適応の症例にはプレドニン換算で30〜60mg/日を投与する【推奨A】〔4-4〕。通常２〜４週間初回量を継続し，改善が得られれば２週をめどに10%ずつ減量する。関節症状のみとなったら５〜10mg/日を維持量とし，病態が安定しているようであれば関節炎の活動性を評価しながら１〜２カ月ごとに１mgずつ減量する【推奨A】。

2）関節腔内注入
活動性の高い関節が１個から数個に限定され，その病変のためにQOLが著しく障害されているときや，特定の関節が問題となって効果的にリハビリテーションが行えないときに関節腔内注入を実施する【推奨B】〔4-1〕。関節79

注入用ステロイド薬は局所親和性が高く，全身に吸収された場合に直ちに不活化されるものが望ましい（たとえばトリアムシノロンアセトニド）【推奨B】〔D117，4-5〕。種々のステロイド薬が用いられているが，デキサメタゾン・ベ

タメゾシンは抗炎症作用が強くNa貯溜作用が弱いものの長期連用で副腎を萎縮させやすく，酢酸ハロプレドンは結晶性関節炎を誘発しやすいことからトリアムシノロンアセトニドが多用されている。用量はトリアムシノロンア
セトニドでは小関節には１〜２mg，大関節には10〜20mgをめどとする【推奨B】〔D117，4-5〕。頻回の関節注入は関節破壊につながり【推奨D】，注射間隔
は同一関節につき２〜４週間以上の間隔をあけることを原則とし，できれば３カ月以上あけることが好ましい〔4-1〕。また，注射後，1〜２日は激しい運動を避け，当日は感染予防のために入浴を避けることが望ましい。滑液が貯留している場合には，ステロイドの注入前に吸引するとより効果が持続するとされている【推奨B】〔4-6〕。また，関節洗浄も同様にその効果を高めるとさ〔4-7〕。実施にあたっては障害関節が感染性もしくは結晶性れている【推奨B】

関節炎でないことを鑑別し，実施部位に皮膚感染症がないことも確認して医原性の感染性関節炎を防止する【推奨A】〔4-1〕。

4 副作用とその対策
少量のステロイド薬でも長期投与により種々の副作用が出現する（表１）〔4-1，4-5，4-8，4-9〕。また，関節腔内注入でもその大部分が１時間以【推奨D】

内に血液中に移行して全身投与とほぼ同じ濃度を示し，頻回に行えば内服投与と同様の副作用がもたらされる〔4-10〕。副作用として消化性潰瘍，骨粗鬆症，糖尿病，白内障，緑内障，動脈硬化症，無菌性骨壊死，肥満，感染症な

表1ステロイド薬の主な副作用

1. 重篤なもの

2. 軽症なもの

1）感染誘発, 増悪化＊

1）座瘡様発疹

2）消化性潰瘍

2）食欲亢進，
体重増加＊

3）過血糖，
糖尿病

3）満月様顔貌＊

4）精神障害4）浮腫

5）骨粗鬆症，
骨折

5）多毛症

6）高脂血症6）月経異常＊7）血圧上昇，
動脈硬化7）皮下出血

8）血管炎

8）ほてり

9）副腎不全9）多尿10）白内障10）多汗11）緑内障11）不眠

12）無菌性骨壊死12）白血球増加＊

13）筋力低下13）低カリウム血症＊ しばしばみられるもの

80ステロイド薬

どが特に問題となる〔D104，4-1，4-5，4-8，4-9〕。また，関節腔内注入では結晶性関節炎が誘発されることもある。ステロイド薬の使用中は上記に関連する患者の症状とともに体重，血圧などを測定し，血糖，コレステロール値，尿糖・蛋白などを定期的に検査する【推奨A】。消化性潰瘍はNSAIDsと併用する場合にその発症頻度が高くなる〔4-9〕。NSAIDsに準拠する対策を考慮する【推奨A】。白内障，特に緑内障は投与量より患者の体質的素因にその発症が規定されるとの報告もあり〔4-11〕，眼科的な検査も実施する【推奨B】。RAは疾患自体が骨粗鬆症を進行させ，ステロイド薬の投与はこれを促進するとされている〔D045，D104，D115，D121，4-1〕。高齢者，閉経後の女性ではこの点に留意し，１日1,500mg以上のカルシウムや400〜800IUのビタミンDの摂取，さらに適度の運動がその予防に必要とされている【推奨A】〔D106，D115，4-12〕。
また，エチドロン酸二ナトリウムなどの骨代謝改善薬はステロイド誘発性骨〔D045，4-12〕。ステロイド
粗鬆症に有効であることが証明されている【推奨A】

薬は軟骨骨基質合成能の抑制やアポトーシスの誘導により軟骨細胞の壊死を誘導し，高度な骨破壊を有する関節には無効な事も多いとされ，このような症例には週に１回，25mgのヒアルロン酸Na製剤を５回連続膝関節内に注入する治療も考慮する【推奨B】〔4-13〕。

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