厚生労働科学研究費補助金
難治性疾患政策研究事業

血液凝固異常症等に関する研究2019 年度
総括・分担研究報告書

研究代表者

村田

満

慶應義塾大学医学部

2020 年 3 月

目次
血液凝固異常症等に関する研究
Ⅰ. 総括研究報告書

村田 満

慶應義塾大学 -----1

Ⅱ. 分担研究報告書
ITP (特発性血小板減少性紫斑病) 研究グループ
グループリーダー ： 冨山佳昭
班員 ： 桑名正隆
羽藤高明
研究協力者 ： 藤村欣吾

大阪大学医学部附属病院
日本医科大学
愛媛大学
安田女子大学倉田義之

四天王寺悲田院

高蓋寿朗

広島市立舟入市民病院

柏木浩和

大阪大学大学院医学系研究科

宮川義隆

埼玉医科大学特別協力者(疫学班) ： 杉田

稔

島田直樹

東邦大学医学部衛生学
国際医療福祉大学

ITP グループ研究総括：冨山佳昭 -----------------------------------8
分担研究報告冨山佳昭 ： 成人ITP治療参照ガイド改訂版の作成と発表
桑名正隆 ： ITP診断に有用な臨床検査法の実用化に向けた試み
羽藤高明 ： 臨床調査個人票集計による特発性血小板減少性紫斑病の全国疫学調査

TTP (血栓性微小血管障害症)研究グループ
グループリーダー ： 松本雅則
班員 ： 宮川義隆
小亀浩市
研究協力者 ： 藤村吉博

奈良県立医科大学
埼玉医科大学
国立循環器病研究センター
日本赤十字社近畿ブロック血液センター

和田英夫

三重大学

日笠

聡

兵庫医科大学上田恭典

倉敷中央病院

宮田敏行

国立循環器病研究センター

八木秀男

近畿大学奈良病院

TTP グループ研究総括：松本雅則 ----------------------------------31
分担研究報告松本雅則：凝固マーカーを含むルーチン検査による TMA と DIC の比較
宮川義隆：血栓性血小板減少性紫斑病に関する研究
小亀浩市：先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子解析

aHUS（非典型溶血性尿毒症症候群）研究グループ
グループリーダー ： 丸山彰一

名古屋大学

班員 ： 香美祥二

徳島大学

研究協力者 ： 南学正臣

東京大学

伊藤秀一

横浜市立大学芦田

大阪医科大学

明

加藤秀樹

東京大学

aHUS グループ研究総括：丸山彰一 ----------------------------------88
分担研究報告丸山彰一：aHUS の診断、治療効果判定を目的とした新規補体機能検査の開発
香美祥二：本邦における非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)診療の現状と aHUS
診療ガイドライン策定に向けた調査研究特発性血栓症 研究グループ
グループリーダー ： 森下英理子 金沢大学
班員 ： 津田博子

中村学園大学小林隆夫

浜松医療センター

大賀正一

九州大学

松下

名古屋大学

正

研究協力者 ： 宮田敏行

国立循環器病研究センター

小嶋哲人

名古屋大学

坂田洋一

自治医科大学

横山健次

東海大学

中村真潮

村瀬病院

榛沢和彦

新潟大学

尾島俊之

浜松医科大学杉浦和子

名古屋市立大学

根木玲子

国立循環器病研究センター

辻

国立循環器病研究センター

明宏

野上恵嗣

奈良県立医科大学

特発性血栓症グループ研究総括：森下英理子 ----------------------104
分担研究報告森下英理子：アンチトロンビン活性測定試薬の標準化と健常成人におけるアンチトロンビン活性基準値の設定

津田博子：総プロテイン S 測定系の有用性および遺伝性血栓性素因の人種差に関する研究

小林隆夫：遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する全国調査研究と診療ガイドラインの策定

大賀正一：新生児・小児期における遺伝性血栓症の診断と治療法の確立に向けた研究
松下 正：先天性血栓性素因の分子病態解析：SEPINC1 遺伝子異常の分子病態解析

Ⅲ. 研究成果の刊行に関する一覧表 ------------------------------158

総括研究報告書－1－厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）
令和元年度総括研究報告書「血液凝固異常症等に関する研究」
研究代表者 村田 満 慶應義塾大学医学部臨床検査医学 教授
研究要旨
本研究班は指定難病の中でも血液疾患と腎疾患を対象に、政策研究事業としてエビデンスに基づいた全国共通の診断基準・重症度分類の作成や改正、診療ガイドライン等の確立や改正及び普及などを目的に活動している。具体的には特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）、特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によるものに限る。
）、を対象としている。4疾患について、それぞれのサブグループに分かれて課題に取り組むとともに、グループ間の相互議論を活発に行うことによって、(1)分子病態に基づいた診断基準、治療指針の確立/普及およびその効果の検証、改正、(2)大規模な疫学的解析による我が国での発症頻度、予後の把握と治療の標準化、などを目標とした。小児と成人を対象とし、さらに小児から成人への移行期医療も含めて検討している。令和元年度は３年計画の３年目として、前年度に引き続き疫学調査、レジストリー、遺伝子解析、診断法の標準化、診療ガイドの改訂、指定難病検討資料の作成、臨床情報やゲノム情報に基づく病態解明や保険適用拡大に注力した。
臨床的有用性の高いデータベース化システムの構築、そして新しい体外診断薬の開発や検証、新規治療の検証を継続した。特発性血小板減少性紫斑病については、平成17年度から26年度（10年間）のITP臨床調査個人票のデータを用いて皮膚・粘膜・臓器の出血症状と血小板数・年齢との関連やその他のリスク因子について調査した。また「成人ITP治療の参照ガイド2019年版」を作成し、日本血液学会の公式雑誌にオープンアクセスにて公開した。血栓性血小板減少性紫斑病については、レジストリの継続、ADAMTS13遺伝子解析の継続、リツキシマブの後天性TTPへの保険適用拡大、TTP診療ガイド2017改定版の作成、MINDS方式によるTTPガイドラインの作成、造血幹細胞移植後TMAの病態解析を行った。非典型溶血性尿毒症症候群については集積した遺伝学的検査の結果、日本で多く見られる遺伝子変異に欧米やその他地域との差異を認めるとともに、腎予後、生命予後に関しても、ある種の変異に関しては日本独特の傾向が浮き彫りとなった。また妊娠関連のaHUS／
HELLP症候群の症例は6例集積し、6例全例で補体関連因子の遺伝子異常が認められ、二次性TMAと考えられる中にも補体関連遺伝子の異常があることが示唆された。また補体機能検査としての溶血試験においてCFHのC末領域の変異、抗CFH抗体陽性例、CFH/CFHRの遺伝
子融合およびC3の変異の一部において高度の溶血が認められることがわかった。特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によるものに限る。）では、新生児血栓症の全国調査、新生児血－2－

栓症遺伝子解析パネル検査の作成、遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する全国調査研究と診療ガイドラインの素案作成、PS活性測定の変動要因および診断特性の検討、
国際共同研究による遺伝性血栓性素因の人種差の検討、SEPINC1 遺伝子異常の分子病態解析、AT活性測定試薬の標準化と健常成人におけるAT活性基準値の設定を行った。
当研究班の活動はホームページに公開されている。
http://ketsuekigyoko.org/index.html

ITP（特発性血小板減少性紫斑病）

効性、安全性）を記載、一般的な投与法を研究グループ

具体的に記載し、最後に個別の Question

ITP に関しては、1）疫学調査、2）治療に関して Answer を記載し、解説を加えた。

の標準化（特に ITP 治療の参照ガイドの作

また病態解析に基づいた ITP 診断法の成および改訂）、3）ITP 診断法の標準化と標準化について TPO 測定キットの開発を

病態解析を基盤とした新規診断法の検討、進めた。いまだ除外診断である現状を打開を中核としてグループ研究および個別研

し、より良い診療を確立するために、本研究を継続的に行っている。

究班では、ITP 診断基準案を 2004 年に提令和元年度においては、平成 17 年度か唱しているが、その検査法の保険収載にむら 26 年度（10 年間）の ITP 臨床調査個人

けて、一歩一歩前進しているところである。

票のデータを用いて皮膚・粘膜・臓器の出今後、これらの検査法に関して他施設共同

血症状と血小板数・年齢との関連やその他で評価していく予定である。

のリスク因子について調査した。臨床調査

本年度は、研究成果を国際誌を含めて論個人票の新規登録患者で成人（18 歳以上）

文発表することができ、ITP の診療の標準の患者を対象とした。2005 年度から 2014

化や病態解析に大きく貢献することがで

年度の 10 年間における新規登録患者数はきた。

21,811 人であり、このうち、血小板数値を含む報告データに欠損のない新規登録成TTP（血栓性血小板減少性紫斑病）

人患者 19,415 人を調査対象とした。この研究グループ研究結果は 2020 年 3 月に Blood Advanceに受理された。

TTP グループは、日本国内の TMA(血栓性微小血管症)症例の集積と病態解析を行い、治療に関しては「成人特発性血小板減少

TTP（血栓性血小板減少性紫斑病）の実態

性紫斑病治療の参照ガイド 2019 改訂版」

を明らかにし、予後の改善を図ることを目は日本血液学会学会誌である臨床血液 8

的としている。我々は既に TTP 診療ガイド

月号で公開した。本改訂版は ITP に関する2017 を作成し和文と英文で発表した。

総論と治療各論のパートからなり、治療の令和元年度は、1）TMA レジストリーの継各論においては、2012 年の参照ガイドを

続、2）ADAMTS13 遺伝子解析の継続、3）リ

ベースに、最初に各治療について概論（有ツキシマブの後天性 TTP への保険適用拡

－3－

大、
4）
TTP 診療ガイド 2017 改定版の作成、を計画している。

5）MINDS 方式による TTP ガイドラインの

造血幹細胞移植後 TMA の病態解析につ作成、6）造血幹細胞移植後 TMA の病態解

いては倉敷中央病院血液内科の症例で実析、が行われた。

施しており、造血幹細胞移植を受けた症例

日本国内で発見した USS は 2019 年に 2の血漿が移植前より保存されており、2013

例増えて 67 例となった。このうち 65 例に

年から 2016 年の移植症例 45 例の解析をついて ADAMTS13 遺伝子解析を実施した終了した。

（本年は１例実施）。65 例のうち 61 例
（93.8%）で責任遺伝子変異を同定した。

aHUS（非典型溶血性尿毒症症候群）

11 例がホモ接合体遺伝子異常、50 例が複研究グループ合ヘテロ接合体異常であった。日本人で発非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）は補見した ADAMTS13 遺伝子異常は、欧米から体第二経路の異常活性化によって引き起報告されているものと同じものはほとん

こ さ れ る 血 栓 性 微 小 血 管 症 （ TMA;

ど無かった。

thrombotic microangiopathy）であり、病2020 年 2 月にリツキシマブの後天性 TTP

因として補体関連因子の遺伝的・後天的異に対する適応拡大が正式に認められた。た常により発症するとされる。令和元年度は、だ、後天性の中でも再発性、難治性にのみ

疫学調査、蛋白質学的解析（羊赤血球溶血使用を考慮するように添付文書に記載さ試験）、抗 H 因子抗体解析、新規補体機能れている。

検査の開発、遺伝子解析、Eculizumab 市販

我々は、2017 年に TTP 診療ガイド 2017

後調査解析等が行われた。

を作成し、日本血液学会の承認を得て、和疫学調査では凝固系プロファイルにつ

文、英文両方で論文発表した。その後、いては急性期の症例でデータが収集でき

ADAMTS13 検査の保険収載、後天性 TTP にた症例のみの解析とした。aHUS 診療の現対する血漿交換の回数制限の撤廃、リツキ状分析に関して、エクリズマブの中断の判シマブの後天性 TTP に対する保険適用拡断について、診療における遺伝子検査の有大という本研究班の活動の成果が保険診

用性に焦点をあて調査を行った。

療に成果として現れた。その成果をガイド

蛋白質学的解析では、コンサルテーショ

ラインに反映させ、一部書き換えて「TTPンのあった 264 例のうち、aHUS 発症急性

診療ガイド 2020」として完成させた。ガイ期の採血検体が得られた症例は 49 例でドラインの作成については国際血栓止血あった。49 例の溶血試験の結果を解析す

学会（ISTH）が作成した TTP ガイドライン

ると、溶血度は正常人や 2 次性 TMA 症例にの素案が公表されている状況であり、我々比べ、有意に高い値を示した。抗 H 因子抗のガイドラインの記載と大きく異なるこ

体は 21 例に同定され、急性期に検体が得とは混乱をきたす可能性があるため、ISTHられた症例における抗体価の中央値はのガイドラインが正式に発表される 20202882 AU/mL（正常人：約 8～15 AU/mL）で年度以降に本格的に作成を開始することあった。抗体陽性例の 20％は成人期に－4－

aHUS を発症していたが、小児例に比べ溶本研究班での aHUS 解析活動を通して、血や血小板減少の程度が軽度であるとい

日本独自の患者背景、治療効果が徐々に明う特徴を示した。aHUS を早期に診断するらかとなってきている。また市販後調査のバイオマーカーの開発を開始した。新規の結果から、Eculizumab が治療の中心となっ補体機能検査開発に関しては、液相におけた近年の臨床的な実情がつまびらかとなる補体活性ではなく、aHUS に重要とされり、一方で今後の課題も明らかとなった。

る細胞膜上の補体活性を測定することにこの様な状況を踏まえ、aHUS の治療選択

主眼をおいた。

の幅が広がった現代に即した診療ガイド

遺伝学的解析では 184 例の患者について解析を実施した結果、遺伝子異常についの必要性が高まったと考えられ、2015 年
作成のガイドの改訂を目指す。

て詳細なデータが得られた。東京大学からの報告では 100 例を上回る症例の遺伝的

特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によ背景を明らかにしたことで、信憑性が高いるものに限る。）グループ

データを得ることができたと言えるが、そ特発性血栓症は、先天性プロテイン

れをさらにアップデートしてこれまで検C(PC)、プロテインS(PS)、アンチトロンビ

出されなかった変異などが検出されたこン(AT)欠乏症により新生児・乳児期から成となどより精度の高いコホートデータに人期に亘って重篤な血栓症を発症する疾なったと考えられる。妊娠関連の aHUS／病である。若年性発症で、再発を繰り返し、

HELLP 症候群の症例は 6 例が集積しており、 重篤な機能障害を合併する。平成29（2017）
そのうち 5 例は分娩直後の発症であり、残年4月に、「特発性血栓性素因(遺伝性血栓りの 1 例は妊娠 9 週での発症であった。6

性素因に限る。)」は指定難病に認定され例全例で補体関連因子の遺伝子異常が認た（告示番号327）
。

められた。

診断に際して、診断基準を本研究班が作さらに本邦における aHUS 診療の現状と成したが、今後はその有用性を検証し、よエクリズマブの効果、中断について検討しり適切な基準へ改善していく必要がある。

た。エクリズマブ市販後調査の結果を用い、 そのためには、遺伝子異常が明らかとなりその対象群の背景、治療効果、予後を後方確定診断がついた症例の臨床症状、検査所

視的に解析した。得られた結果を学会誌に見などを詳細に検討し、活性測定法に影響報告した。

する要因について検討することは意義がこのほか、
aHUS 診療ガイド改訂についてある。

検討した。我々は今後の aHUS 診療の向上

令和元年度は個別研究として、新生児血に資すると必思われるところに焦点を当栓症の全国調査、新生児血栓症遺伝子解析てた新しい aHUS 診療ガイドライン策定に

パネル検査、遺伝性血栓性素因患者の妊娠向けて活動している。現在ガイドライン改

分娩管理に関する全国調査研究と診療ガ

訂委員会が組織され、改定作業が立ち上イドラインの策定、PS活性測定の変動要因

がっている。

および診断特性の検討、国際共同研究によ－5－る遺伝性血栓性素因の人種差の検討、全国調査では 5 年間の総分娩数が 722,933

SEPINC1遺伝子異常の分子病態解析、AT活

件、遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩数が性測定試薬の標準化と健常成人における599 例であり PS 欠乏症が圧倒的に多く、AT活性基準値の設定、を行った。

次いで AT 欠乏症、PC 欠乏症であった。

一次調査票の回収数は、総計 744 施設のまた、日本人 VTE 患者で PS Tokushima

うち、470 施設（63.1％）であり、対象と変異アレル保有者数を調査したまた。サーして 117 症例が報告された。該当年の出生ベイにより AT 活性測定試薬の標準化と健数で換算すると、年間推定患者数は 10 万常成人における AT 活性基準値の設定が可出生対 3.45 例（0.0035％）であった。PROS1

能であることが示された。

とプラスミノーゲン（PLG ）はゲノム上の本研究成果を元に、欧米の論文報告や指重複配列が多く、次世代シーケンサーを用針などを参考に診療ガイドライン策定にいた単独解析では配列解析精度が低くな

向けて体制を構築してゆく。また、新生児・る可能性が予測されていたが、遺伝性 PC

小児血栓症を早期に診断し、適切な急性期

欠乏症、無フィブリノゲン血症とプラスミ

治療と長期治療管理の方針を確立するた

ノーゲン異常症の家系で、Sanger 法と同様めに、全国の解析ネットワークを拡充するの結果が得られた。妊娠分娩管理に関することが肝要と思われる。

－6－

グループ研究報告書－7－

ITP グループ総括
分担研究者・サブグループリーダー：冨山佳昭
研究要旨
ITP に関して、1) 疫学調査、2) 治療の標準化（特に ITP 治療の参照ガイドの作成および改訂）、3) ITP 診断法の標準化と病態解析を基盤とした新規診断法の検討、を中核としてグループ研究および個別研究を行った。平成 17 年度から 26 年度（10 年間）の
ITP 臨床調査個人票のデータを用いて出血症状出現のリスク因子を明らかにし「Blood
Advance」に発表した。治療の標準化に関しては、本研究班にて作成した「成人 ITP 治療の参照ガイド 2012 年版」を改訂し「成人 ITP 治療の参照ガイド 2019 年版」を日本血液学会の公式雑誌である「臨床血液」および英文誌「Int. J. Hematol.」に公開した。
個別研究では、診断に関してトロンボポエチン（TPO）測定法を企業と共にキット化し、さらに全自動検査システムで短時間に大量の検体測定が可能な化学発光試薬にアップグレードした。体外診断薬として製造承認を得る準備を整えた。
A．研究目的臓器の出血症状と血小板数・年齢との関連

ITP は平成 26 年度までは特定疾患治療やその他のリスク因子について調査した。

研究事業の対象疾患であり、平成 27 年 1

治療に関しては治療プロトコールを履

月よりは指定難病医療費助成制度の対象

行するに当たり保険医療上の制約を克服

疾患として、難病に位置づけられる疾患ですると共に、本疾患の治療の標準化をめざある。本研究班では本疾患を克服すべくそし「成人 ITP 治療の参照ガイド」、「妊娠合の疫学を初めとして、治療ならびに診断を

併 ITP 治療の参照ガイド」の作成および公向上させることを課題として継続して検開を行ってきた。本年度は、「成人 ITP 治

討を重ねている。この目的のために、本研療の参照ガイド 2019 年版」を作成し、日究班では ITP に関して、1)疫学調査、2)治本血液学会の公式雑誌にオープンアクセ

療の標準化とその啓発（治療の参照ガイド

スにて公開した。ITP に関する新たな診断の作成および改訂）、3)ITP 診断法の標準化法として、血中 TPO 測定キットを全自動検と病態解析を基盤とした新規診断法の検査システムで短時間に大量の検体測定が可

討（特に病態に則した新たな診断基準の作能な化学発光試薬にアップグレードした。

成）を大きな柱として検討してきた。
平成 31 年度においては、特定疾患治療

B．研究方法研究事業の対象疾患であることから、平成

1．疫学研究に関しては特定疾患治療研究

17 年度から 26 年度（10 年間）の ITP 臨床事業の対象疾患にともなって毎年行われ調査個人票のデータを用いて皮膚・粘膜・る ITP 臨床個人調査票（平成 17 年度から

－8－

26 年度）をもとに入力されたデータの提1)．解析対象患者供を受けた。このデータを用いて皮膚・粘臨床調査個人票の新規登録患者で成人

膜・臓器の出血症状と血小板数・年齢との（18 歳以上）の患者を対象とした。2005 年

関連やその他のリスク因子について調査

度から 2014 年度の 10 年間における新規した。

登録患者数は 21,811 人であり、このうち、血小板数値を含む報告データに欠損のな

2．治療の標準化に関しては、「成人 ITP 治

い新規登録成人患者 19,415 人を調査対象

療の参照ガイド 2012 年版」、の公開と啓発とした。

に努めたが、今年度は 2012 年版の改訂作

2)．紫斑

業を行った。方法としては、班員間でのメ

紫斑は、19,415 人中 12,581 人 (64.5%)

ール審議を通して、参照ガイド改訂に向けにみられた。男性より女性に出現しやすく、て各項目の執筆担当者を決定し、改訂委員

平均年齢は 61.0 歳であった。血小板数と会にて討議し、その後もメール審議などを紫斑出現頻度には直線的な負の相関があ

通して、改訂の最終作業を行い日本血液学

り、紫斑が出現しやすくなる血小板数閾値

会の公式雑誌である「臨床血液」英文誌のは存在しなかった。多変量解析では、血小「Int. J. Hematol.」誌に発表した。

板数 1 万未満は独立したリスク因子として同定され、オッズ比は 5.07 (95%CI:

3. ITP 診断法の標準化と病態解析を基盤と4.691-5.480)であった。また、紫斑は年齢した新規診断法の検討、（個別研究）の増加につれて多くなったが、60 歳以上

ITP の補助診断法として血中トロンボポのオッズ比は 1.272(95%CI:1.187-1.362)

エチン（TPO）濃度測定キットの開発を企であり、血小板数よりも弱い相関をもつリ業と共に行い、本年度はさらに汎用性が高スク因子であった。

く、迅速かつ大量の検体を同時測定できる

3)．歯肉出血化学発光試薬（CLEIA; Chemiluminescent

歯 肉 出 血 は 、 19,415 人 中 3,936 人

Enzyme Immunoassay）へのアップグレード(20.2%)にみられた。男性にやや出現しやを試みた。

すく、平均年齢は 61.3 歳であった。歯肉出血の頻度は血小板数 1.5 万以上ではあ(倫理面への配慮)

まり変わらないが、1.5 万未満になると急臨床研究に関しては、当該施設の臨床研激に増加した。多変量解析では、血小板数

究倫理審査委員会での承認を得たのち、イ

1 万未満は独立したリスク因子として同定

ンフォームドコンセントを得て施行した。 さ れ 、 オ ッ ズ 比 は 4.169(95%CI:3.807また、一部研究では、オプトアウトにて残4.565)であった。また、歯肉出血は年齢の余検体を用いた。

増加につれて多くなったが、60 歳以上のオ ッ ズ 比 は0.982(95%CI:0.902-

C．研究結果1.070,P=0.685)であり、独立リスク因子で１．ITP の疫学研究（羽藤、倉田、島田）はなかった。

－9－

4)．鼻出血

60 歳 以 上 の オ ッ ズ 比 は 2.629(95%CI:

鼻出血は、19,415 人中 2,424 人(12.4%)

2.246-3.078)であり、血小板数よりも弱いにみられた。男性に出現しやすく、平均年

が、独立したリスク因子であった。また、

齢は 61.3 歳であった。鼻出血の頻度は血

下血は歯肉出血および鼻出血の出現と有小板数 1.5 万以上ではあまり変わらない

意に相関していた。

が、1.5 万未満になると急激に増加した。 7)．脳出血
多変量解析では、血小板数 1 万未満は独立

脳出血は、19,415 人中 222 人(1.1%)にしたリスク因子として同定され、オッズ比みられた。男性にやや出現しやすく、平均は 2.285(95%CI:2.052-2.546)であった。
ま

年齢は 71.5 歳であった。脳出血の頻度はた、鼻出血は 39 歳以下の若年層に多く、血小板数 1 万未満になると急激に増加し60 歳 以 上 の オ ッ ズ 比 は 0.814 (95%CI:た。多変量解析では、血小板数 1 万未満は0.739-0.896)であり、他の出血症状と異な独立したリスク因子として同定され、オッって、高齢者のほうが有意に少なかった。 ズ比は 2.962(95%CI: 2.112-4.154)であっ
5)．血尿た。また、下血は年齢の増加につれて多く

血尿は、19,415 人中 1,240 人(6.2%)にな り 、 60 歳 以 上 の オ ッ ズ 比 は 3.086みられた。男性に出現しやすく、平均年齢(95%CI:2.131-4.468)であり、血小板数とは 64.0 歳であった。血尿の頻度は血小板ともに独立したリスク因子であった。さら

数 2 万以上ではあまり変わらないが、2 万に、血尿の存在が独立リスク因子として同未満になると急激に増加した。多変量解析

定され、オッズ比は 1.562(95%CI:1.037-

では、血小板数 1 万未満は独立したリスク

2.351)であった。

因子として同定され、オッズ比は

8)．年齢別の脳出血リスク因子

2.933(95%CI:2.488-3.457)であった。また、患者を 18－49 歳、50－69 歳、70 歳以上

血尿は年齢の増加につれて多くなったが、 の 3 つの年齢層に分けて脳出血を起こし
60 歳 以 上 の オ ッ ズ 比 は 1.098(95%CI:た血小板数を解析した。18－49 歳の若年

0.958-1.260,P=0.179)であり、独立リスク層では血小板数と脳出血頻度の間に明ら

因子ではなかった。

かな相関は見られず、全年齢層での解析と6)．下血

違って、血小板数 1 万未満は脳出血のリス下血は、19,415 人中 1,206 人(6.1%)に

ク因子ではなくなった(オッズ比 0.96,みられた。男性に出現しやすく、平均年齢95%CI: 0.35-2.65, p=0.936)。しかし、50-は 70.5 歳であった。下血の頻度は血小板

69 歳と 70 歳以上の年齢層では血小板数 1

数 1.5 万以上ではあまり変わらなかった

万未満で脳出血は急増しており、多変量解が、1.5 万未満になると急激に増加した。 析でも全年齢層での解析結果と同様に有多変量解析では、血小板数 1 万未満は独立意な脳出血リスク因子として同定された。

したリスク因子として同定され、オッズ比

また、70 歳以上では血小板数 2.5 万未満

は 4.153(95%CI: 3 3.513-4.910)であった。 で脳出血が明らかに増加していた。これら
また、下血は年齢の増加につれて多くなり、 の結果から、患者の年齢を考慮した脳出血－10－のリスクを判断する必要があると考えら参照ガイド2019改訂版」は日本血液学会れた。

学会誌である臨床血液8月号で公開した。

上記の研究成果は 2020 年 3 月に Blood
Advance に受理された。

本改訂版はITPに関する総論と治療各論のパートからなり、治療の各論においては、2012年の参照ガイドをベースに、最初

2．ITP 治療の参照ガイドの改訂と公開（柏に各治療について概論（有効性、安全性）

木、高蓋、羽藤、桑名、村田、藤村、倉田）を記載し、一般的な投与法を具体的に記研究班では、司法においても用いられる

載し、最後に個別のQuestionに関して、可能性のある拘束性の強いメッセージでAnswerを記載し、解説を加えた。

はなく、拘束性を若干弱めた形での治療の2019年改訂版における最も大きな変更

参照ガイドを作成し「臨床血液」誌（53 巻

点は、副腎皮質ステロイド不応例に対し

4 号：433-442, 2012; 2012 年 4 月）に掲て脾摘、TPO受容体作動薬およびリツキシ

載し公開した。これらの成果はすべてオー

マブをセカンドラインとして同等に推奨

プンアクセス化している。

したことである。それぞれの治療法の選

https://www.jstage.jst.go.jp/article/

択は、患者の状態やライフスタイルを考

rinketsu/53/4/53_433/_article/-char/ja/

慮して個々に判断する、とし、それぞれの本研究班では、「参照ガイド」との名称

治療の長所・短所について、表を用いて提を意識して使用しているが、その理由とし示した。

ては、エビデンスレベルが高くなく専門家

また副腎皮質ステロイド治療においてのコンセンサスにて作成していること、

最近用いられることが増えているデキサ

ITP に用いられている薬剤に関して保険適

メサゾン大量療法に関しては、プレドニ

用が無い薬剤が多いこと、があげられ、あゾロン通常量を上回るエビデンスに乏し

くまで標準的な目安を提示している。個別

く、旧参照ガイドと同様にプレドニゾロの症例に対しては、個々に存在する状況を

ン通常量を推奨することとした。しかし、鑑み、総合的に診療を行うべきである。本

早期の血小板増加が必要な若年者ではデ

年度においても研究班が作成した上記参

キサメサゾン大量療法を選択することも照ガイドの普及、啓発に学会シンポジウムよいとした。

や総説原稿にて活発に行った。実際「臨床サードライン治療に関しては、複数の血液」誌のダウンロード数において、一位薬剤を掲載したが、いずれもエビデンス

が成人特発性血小板減少性紫斑病治療のレベルが低く副作用を十分考慮しながら参照ガイド 2012 年版であり、二位は妊娠投与の是非を判断することとした。

合併特発性血小板減少性紫斑病診療の参

日本のITP治療の現状を海外に発信す照ガイドであり、この 2 編が圧倒的なダウるために本参照ガイドの英訳を行い、日ンロード数（約 1,500/月）であり、その使

本 血 液 学 会 の 英 文 誌 で あ る命を果たしていることが裏付けられた。

“International Journal of Hematology”「成人特発性血小板減少性紫斑病治療の2020年3月号で世界に公開した。

－11－

3．病態解析に基づいたITP診断法の標準備を進める予定である。

化：TPO測定キットの開発（桑名、冨山、
柏木）

D．考案

ITP の診断の基本は除外診断であるが、ITP の診療は、
近年大きく変化している。

本研究班では、ITP の診断における網状血

本年度は、3 年間の研究の集大成といって小板比率（RP%あるいは IPF%）と血中トロも過言ではない大きな業績をあげること

ンボポエチン(TPO)濃度の有用性を明らかができた。

にしてきた。昨年度は 2 種類の抗 TPO 抗体

まず、疫学調査では ITP 関して、世界最を 組 み 合 わ せ た サ ン ド イ ッ チ ELISA

大規模のデータより、ITP において皮膚・（enzyme-linked immunosorbent assay）

粘膜・臓器の出血症状と血小板数・年齢ととして TPO 測定系を構築したが、臨床検査の関連やその他のリスク因子について明試薬として展開するためには汎用性が高らかにし、その成果を Blood Advance にて

く、迅速かつ大量の検体を同時測定できる

世界に発信できた。

化学発光試薬（CLEIA; Chemiluminescent

治療法の標準化と啓発に関しては、リツ

Enzyme Immunoassay）へのアップグレード

キシマブは 2017 年 3 月に ITP に対して保が必要である。そこで、本年度は CLEIA に険収載されたこと、さらに 2012 年に参照

よる TPO 測定系の確立を目標とした。

ガイドを公開してから多くの年月が経過

CLEIA 測定系の構築のため、昨年度に作しているため、その７年後に 2019 改訂版成したマウス抗ヒト TPO モノクローナルを公開することができた。ステロイド不応

抗 体 ク ロ ー ン TN1 結 合 磁 性 粒 子 、性の ITP 患者における 2nd Line 治療とし

horshradish peroxidase（HRP）標識抗ヒての TPO 受容体作動薬の安全性に関して

ト TPO モノクローナル抗体一本鎖 IgG-Fab’ は、メタアナリシスの結果から（Wang, etを用いた。すべての過程を全自動診療検査

al. Sci Rep. 2016 Dec 19;6:39003）、そシステム STACIA®（LSI メディエンス）での有効性と安全性が確立されてきている。

行い、19 分で結果が得られ種々の検討をまたリツキシマブに関しては、欧米の報告行い、CLEIA 法を用いた汎用性の高い体量では短期的には 60％程度、長期的には 20-の検体を迅速に処理できる TPO 測定系を30％程度の有効率であり、本邦における臨確立した。基礎性能評価試験で大きな問題

床治験においても 30%程度の有効率が報告はなく、測定範囲は 1.6-700 pg/mL と広範されている(Miyakawa Y, et al. Int J

囲で健常人から AA 患者検体まで幅広くカHematol 2015, 102: 654-661)。脾摘に関バーできた。血清、血漿ともに試料としてしては、現時点においても最も有効率が高使用可能だが、これまでの研究報告との対い治療法ではあるが、敗血症や血栓症の頻比から血漿を用いた測定が望ましい。すで度の増加が報告されてきている（Boyle Sにキット最終仕様が確立できたことから、 et al. Blood 2013;121:4782-4790）。以上
今後は ITP、AA など血小板減少症患者を対のような点から、2nd Line 治療として、象とした臨床性能試験の実施に向けた準TPO 受容体作動薬、リツキシマブ、脾摘の－12－

選択は個々の症例毎に、年齢や合併症を考M,

慮し選択すべきであると提言した。また、

Takafuta T, Murata M, Tomiyama Y:

2019 改訂版では、1st Line 治療および 3rd

Risk factors for skin, mucosal,

Line 治療に関しても、最新の情報を整理し

and organ bleeding in adults withて提示し、臨床家が使用しやすいように改primary ITP: a nationwide study in

訂した。これらの成果は「臨床血液」にてJapan. Blood Adv (in press)

公開したのに加えて、英文誌「Int. J.

2) Kashiwagi H, Kuwana M, Hato T,

Hematol.」にて世界にも発信した。

FujimuraK,

Kashiwagi

H,

Takafuta T, Fujimura K, Kurata Y,

さらに ITP の診断はいまだ除外診断でMurata M, Tomiyama Y; Committee

ある現状を打開し、より良い診療を確立す

for the Revision of “Reference

るために、本研究班では、ITP 診断基準案

Guide for Management of adult ITP”

を 2004 年に提唱しているが、その検査法

Bloodの保険収載にむけて、一歩一歩前進していResearch Team, Research on Rare

るところである。今後、これらの検査法にand Intractable Disease supported

関して他施設共同で評価していく予定で

by

ある。

Science Research Grants. Reference

以上のように今後も、研究班として確実

Coagulation

Health,

guide

for

Abnormalities

Labourandmanagement

Welfareofadultに成果をあげ正しい情報を発信していく

immune thrombocytopenia in Japan:

予定である。

2019 Revision. Int J Hematol. 2020
111:329-351, 2020

E．結論

3) Nishiura N, Kashiwagi H, Akuta K,

ITP の病態およびその治療に関し、問題

Hayashi S, Kato H, Kanakura Y,

点を早期把握すると共に、新たな薬剤に関Tomiyama

Y.

してその適正使用を含め「ITP 治療の参照

platelet

function

ガイド」を改訂、公開し、継続して情報発

immune thrombocytopenia: impacts

信に努めていく。本年度は、研究成果を国of

際誌を含め論文で発表することができ、

associated

ITP の診療の標準化や病態解析に大きく貢

antibodies

献することができた。

receptor agonists. Br J Haematol.

platelet

2020
F．健康危険情報

Reevaluation
in

size,

of

chronic
platelet-anti-αIIbβ3
andFeb

thrombopoietin
27.

doi:

10.1111/bjh.16439. [Epub ahead ofなし

print]
4) Akuta K, Kiyomizu K, Kashiwagi H,

G．研究発表Kunishima S, Nishiura N, Banno F,

1．論文発表Kokame K, Kato H, Kanakura Y,

1) Hato T, Shimada N, Kurata Y, Kuwana

Miyata T, Tomiyama Y. Knock-in－13－

mice bearing constitutively active

蓋寿朗, 藤村欣吾, 倉田義之, 村田

αIIb(R990W)

develop

満, 冨山佳昭. 成人特発性血小板減macrothrombocytopenia with severe

少性紫斑病治療の参照ガイド 2019 改

platelet訂版. 臨床血液 60:877-896, 2019

mutation

dysfunction.

J

Thromb

Haemost. 18:497-509, 202010) 柏木浩和. 特発性血小板減少性紫斑

5) Akuta K, Kashiwagi H, Yujiri T,病（ITP). 未来型血液治療学（小松則Nishiura N, Morikawa Y, Kato H,

夫 編 ） , 中 外 医 学 社 , 東 京 , 2019,

Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y. A

pp231-238

uniquephenotypeofacquired11) 冨山佳昭. 高齢者の免疫性血小板減Glanzmann thrombasthenia due to少症. 血液フロンティア 29:63-70,

non-function-blocking

2019

anti-

αIIbβ3 autoantibodies. J Thromb12) 冨山佳昭. 血小板減少症診断のため

Haemost. 17:206-219, 2019.

の検査法と最近の進歩. 血液フロン6) Hosokawa M, Kashiwagi H, Nakayama

ティア 29:365-373, 2019

K, Sakuragi M, Nakao M, Morikawa T,13) 冨山佳昭. 妊娠合併特発性血小板減Kiyokawa T, Aochi H, Nagamine K,

少性紫斑病（ITP)診療について【妊娠Shibayama

H,

合併 ITP における出産時の目標血小板

Additional

validation

Tomiyama
of

Y.
Osaka

method (0.01 mol/L dithiothreitol)fornegating

theinterference.

数】. 日本医事新報 4962:45, 201914) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑

daratumumab病（ITP). 日本輸血・細胞治療学会

Transfusion.

認定医制度指定カリキュラム（改訂第59:2479-2480, 2019.

4 版）（日本輸血・細胞治療学会認定医

7) Ikeda Y, Yamanouchi J, Hato T,
Yasukawa
childbirth

M,

Takenaka

K:

for

type

a

制度審議会カリキュラム委員会編）,

Safe
1

杏林舎, 東京, 2019, p189-192
15) 冨山佳昭. 播種性血管内凝固症候群

antithrombin-deficient woman with（DIC). 日本輸血・細胞治療学会

novel mutation in the SERPINC1

定医制度指定カリキュラム（改訂第 4

geneantithrombin版）（日本輸血・細胞治療学会認定医制

concentrate therapy. Blood Coagul

度審議会カリキュラム委員会編）, 杏Fibrinolysis 30:47-51, 2019

林舎, 東京, 2019, p200-202

undergoing認8) Joko K, Hato T: Acute liver failure16) 冨山佳昭. 血管性紫斑病. 内科学書

and intractable gastric ulcer in

改訂第 9 版（南学正臣総集編）,中山書plasma prekallikrein deficiency 松店, 東京, 2019, pp232-233

山赤十字病院医学雑誌

44:21-27,

17) 冨山佳昭. 血小板の異常. 内科学書

2019

改訂第 9 版（南学正臣総集編）,中山書9) 柏木浩和, 桑名正隆, 羽藤高明, 高－14－

店, 東京, 2019, pp233-240

18) 冨山佳昭. 血小板β3 インテグリンとAmsterdam, The Netherlands, Pieter

血小板血栓形成. 日本血栓止血学会

Sonneveld) Cooper N, Bird R, Hato

誌 30:579-585, 2019T, Kuter D, Lozano M, Michel M,19) 冨山佳昭. 再生不良性貧血の治療に

Platzbecker

U,

ProvanD,

TPO 受容体作動薬登場. 日経メディカ

Scheinberg P, Tomiyama Y, Wong R,

ル 622:48-49, 2019

Bussel JB （ 発 表 日 6.14)(Poster)20) 冨山佳昭. 脾摘. 血液専門医テキス

Tapering and discontinuationof

ト（改訂第３版）（日本血液学会編）南thrombopoietin agonists in ITP:江堂, 東京, 2019, pp121-123

expert consensus opinions.

21) 冨山佳昭. 血管障害による出血性疾2) The24th

European

Hematology

患：血管性紫斑病. 血液専門医テキス

Association （ 2019.6.13-16

ト（改訂第３版）（日本血液学会編）南

Amsterdam江堂, 東京, 2019, pp409-411

Amsterdam, The Netherlands, Pieter22) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑

Sonneveld)

Convention
CooperN,

RAI

Centre,Kruse

A,病. 血液専門医テキスト（改訂第３版）

Morgan M, Provan D, Tomiyama Y,（日本血液学会編）, 南江堂, 東京,

Michel M, Ghanima W, Hou M, Santoro

2019, pp412-415

C,23) 冨山佳昭. 抗血小板抗体の検出とそ

Lovrencic

Stankovic M,

B,

WallerJ,

Bussel JB( 発 表 日の臨床的意義. 日本輸血細胞治療学

6.14)(Poster) Patient perceptions

会誌 64:681-687, 2019

on splenectomy outcomes: results24) 細川美香, 柏木浩和, 中山小太郎純

from the ITP world impact survey

友，櫻木美基子，中尾まゆみ，森川珠世，清川知子，青地(I-Wish).

寛, 永峰啓丞， 3) The American Society of Hematology

柴山浩彦, 冨山佳昭. Daratumumab の

61th Annual Meeting (2019.12.7-10

間接抗グロブリン試験および直接抗Orange County Convention Center,

グロブリン試験に対する異なる作用：

Florida,K 抗原の反応性を維持し Daratumumab

Shigenoriの偽陽性反応を解消する 0.01 mol/lKashiwagi, Nobuko Nishiura, Keigo

DTT を用いた新たな対処法（大阪法）.

Akuta, Koichi Kokame, Toshiyuki

日本輸血細胞治療学会誌 65:117-127,

Miyata, Yoshiaki Tomiyama（発表日201912.7) (Poster) The critical roleof

2．学会発表1) The24th

Kindlin-3

Hisashi

Honda,

in

Kato,
Hirokazu

initiationofphysiological thrombus formation–
European

Hematology

Association （ 2019.6.13-16
Amsterdam

USA)

Convention

analysis of Kindlin-3 deficient

RAI

Centre,patient.
4) The American Society of Hematology－15－

61th Annual Meeting (2019.12.7-10

患の病態、診断、治療（輸血を含む）」）

Orange County Convention Center,

特発性血小板減少性紫斑病（ITP)の病

Florida, USA) Bussel JB, Ghanima W,

態と治療

Tomiyama Y, Arnold DM, Provan D,8) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術

Hou M, Santoro C, Serge Laborde S,

集会 (2019.5.23-25, ホテル日航熊

Kruse

M,

本, 熊本, 米村雄士）細川美香，柏木

Lovrencic11 B, Waller J, Haenig J

浩和, 中山小太郎純友，櫻木美基子，and Cooper N（発表日 12.7)(Poster)

中尾まゆみ，森川珠世，清川知子，青Physicians'

地

A,

Kruse

C,

and

MorganPatients’

寛，永峰啓丞，柴山浩彦, 冨山佳

Perspectives on Treatments in ITP

昭（発表日 5.25)(口演) Daratumumab–

投与後の DAT は陽性になるとは限らな

aMulti-Country

Perspective:

Results from the ITP World Impact
Survey (I-WISh)5) TheXXVIIい9) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術

Congressthe

集会 (2019.5.23-25, ホテル日航熊

of本, 熊本, 米村雄士）櫻木美基子，味Haemostasis

村和哉, 中山小太郎純友，細川美香，(2019.7.6-10 Melbourne Convension

中尾まゆみ，森川珠世，清川知子，青Exhibition

地International
ThrombosisofSocietyandCentre,Melbourne,

寛，永峰啓丞，遠藤誠之, 木村Australia) Nshiura N, Kashiwagi H,正, 冨山佳昭（発表日 5.25）(口演)

Akuta

Y,

高力価抗 Rh17(抗 Hro)を有する D--型

Tomiyama Y（発表日 7.7) (Poster)の母親からの出生に成功した、胎児・Platelet

新生児溶血性疾患(HDFN)の一例～当

K,

Kato

H,

function

Kanakuraofchronic

immune thrombocytopenia: Impact ofplatelet size, platelet-associatedanti-αIIbβ3

antibodies

院での対応と工夫～
10) 第 81 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会

and（2019.10.11-13, 東京国際フォーラ

thrombopoietin receptor agonists.

ム, 東京, 小松則夫) 芥田敬吾, 柏6) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術

木浩和, 西浦伸子, 加藤恒, 金倉譲,集会 (2019.5.23-25, ホテル日航熊

冨山佳昭（発表日 10.11)（口頭）新規

本, 熊本, 米村雄士）柏木浩和，冨山のインテグリン αIIbβ3 非活性化変佳昭（発表日 5.24）(シンポジウム）

異 β3(R734C)を認めた一家系

抗血小板同種抗体および自己抗体の11) 第 13 回日本血栓止血学会学術標準化

特徴とその臨床的意義

委員会シンポジウム（2019.2.16 野村

7) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術

カンファレンスプラザ日本橋，東京，集会 (2019.5.23-25, ホテル日航熊藤井輝久）柏木浩和（発表日 2.16）

本, 熊本, 米村雄士）冨山佳昭（発表（シンポジウム）Flow cytometry を用

日 5.25）（シンポジウム「難病血液疾いた慢性 ITP 患者の血小板機能解析－16－12) 第 13 回日本血栓止血学会学術標準化

16) 第 41 回日本血栓止血学会学術総会委員会シンポジウム（2019.2.16 野村

2019.6.22

津

カンファレンスプラザ日本橋，東京，

羽藤高明

妊娠分娩管理における血藤井輝久）羽藤高明

友病保因者遺伝子診断の有用性

療を考える

今後の血友病診

地域中核病院としての取り組み

H．知的財産権の出願・登録状況（予定を13) 第 13 回日本血栓止血学会学術標準化含む）

委員会シンポジウム（2019.2.16 野村

1．特許取得カンファレンスプラザ日本橋，東京，なし藤井輝久）羽藤高明、島田直樹、冨山佳昭、村田満

全国 ITP 患者統計から

2．実用新案登録なし

みた出血症状と血小板数の関連性

3．その他

14) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術なし

総会 2019.5.23

熊本

土居靖和、秋田誠、岡本康二、田尾美冴、山之内純、
谷口裕美、西宮達也、宮本仁志、羽藤
高明

当院の危機的出血への対応：10

年間の実績報告15) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術総会 2019.5.23

熊本

山之内純、新家敏之、秋田誠、越智千晶、岡本康二、
谷口裕美、土居靖和、竹中克斗、羽藤高明

山之内純、池田祐一、

APTT 延長に対して術前に FFPが輸注された先天性プレカリクレイ
ン欠乏症

－17－

成人ITP治療参照ガイド改訂版の作成と発表
研究分担者：冨山佳昭 大阪大学医学部附属病院 輸血部
研究協力者：柏木浩和 大阪大学大学院医学系研究科

血液・腫瘍内科学

研究要旨
当研究班から2012年に発表された「成人ITP治療の参照ガイド2012年版」は、実臨床において広く利用されてきた。しかし、発表後7年が経過し、当時はサードラインに位置していたトロンボポエチン受容体作動薬の副腎皮質ステロイド不応例への使用の増加や、リツキシマブのITPに対する保険適用の拡大などITP治療が変化してきており、参照ガイ
ド改訂が必要な時期となった。当研究班では文献的検索を中心に各班員による改訂作業に取り組み、その成果として2019改訂版を日本血液学会の公式雑誌「臨床血液」に発表した。また海外に日本のITP治療の現状を発信する目的で英訳版を作成し、日本血液学会
英文雑誌”International Journal of Hematology”において発表した。
A．研究目的

本研究班において参照ガイドの改訂に取当研究班から「成人 ITP 治療の参照ガイ

り組んできた。

ド 2012 年版」が発表されてから、既に 7

本改訂の第 1 の目的は、副腎皮質ステロ

年が経過した。成人 ITP 治療の治療適応やイド不応・不耐例のセカンドライン治療と治療目標に大きな変化はなく、大筋においして脾摘、TPO 受容体作動薬およびリツキて本参照ガイドは現時点でも有用なもの

シマブをどのように位置づけるか、各々のである。ただ、2012 年時点では承認発売さ治療の有効性と安全性に関し、文献的検索れた直後であったトロンボポエチン(TPO)

を行い、その指針を提示することにある。

受容体作動薬も、その長期的な有効性と安また、新規発症 ITP における副腎皮質ステ

全性が明らかにされ、使用例が増えてきて

ロイド療法においても、主に海外からデキいる。また、欧米のガイドラインではステ

サメタゾン大量療法の有効性が報告されロイド不応例に対するセカンドラインにてきている。またサードライン治療に関し位置づけられていたリツキシマブが、2017ても新たな知見が蓄積されつつある。これ

年本邦において ITP に対して適応拡大さらの情報を整理し、参照ガイドを実臨床にれた。一方で、従来、2nd Line 治療に位置生かしやすいかたちに改訂することを目付けられていた脾臓摘出術（脾摘）は、こ的とした。

のような新薬の登場をうけ、感染症や静脈血栓症の増加などの問題点が指摘されてB．研究方法きたこともあり、実施例が減少してきてお昨年度までに各班員により作成され、り、参照ガイドと実臨床との乖離が大きく

改訂委員会およびメール審議にて意見交なってきている。以上のような状況から、 換の終了した原稿を基に、最終的なとり－18－

まとめを行い、改訂版を完成させた。ま投与の是非を判断することとした。

た全文の英訳作業を行った。完成した改日本のITP治療の現状を海外に発信す

訂版および英訳版を専門誌に投稿した。

るために本参照ガイドの英訳を行い、日本 血 液 学 会 の 英 文 誌 で あ る

C．研究結果“International Journal of Hematology”「成人特発性血小板減少性紫斑病治療

2020年3月号に掲載された。

の参照ガイド2019改訂版」が日本血液学会学会誌である臨床血液8月号に掲載さD．考察れた。本改訂版はITPに関する総論と治療

副腎皮質ステロイド不応性のITP患者

各論のパートからなり、治療の各論におにおけるセカンドライン治療は従来脾摘

いては、2012年の参照ガイドをベースに、とされていたが、今回の改訂により、TPO

最初に各治療について概論（有効性、安全受容体作動薬とリツキシマブが脾摘と同性）を記載し、一般的な投与法を具体的に等にセカンドライン治療として推奨され記載し、最後に個別のQuestionに関して、た。それぞれの治療の選択は、各治療の長Answerを記載し、解説を加えた。

所・短所と患者の状態、ライフスタイルを

2019年版における最も大きな改訂点は、 考慮し、個々に判断することとしたが、今副腎皮質ステロイド不応例に対して脾摘、 後、治療選択の基準を明確化していくこ
TPO受容体作動薬およびリツキシマブをとが課題である。

セカンドラインとして同等に推奨したこ

またファーストライン治療である副腎とである。それぞれの治療法の選択は、患

皮質ステロイドによるITPの寛解率は低者の状態やライフスタイルを考慮してい状況は変わっておらず、ファーストラ

個々に判断する、とし、それぞれの治療のイン治療の改善を行うことも重要な課題

長所・短所について、表を用いて提示しである。更に、サードライン治療に関してた。

も、有効性と安全性の高い薬剤の開発が

また副腎皮質ステロイド治療において必要である。最近、欧米において従来治療

最近用いられることが増えているデキサに対する反応が不十分であるITP症例にメサゾン大量療法に関しては、プレドニ

対してSyk阻害薬（Fostamatinib）の使用

ゾロン通常量を上回るエビデンスに乏しが認可されている。このような新たな治く、旧参照ガイドと同様にプレドニゾロ

療薬に関する研究の進展も必要であろう。

ン通常量を推奨することとした。しかし、早期の血小板増加が必要な若年者ではデE．結論

キサメサゾン大量療法を選択することもよいとした。

成人ITP治療参照ガイドの改訂版を発表した。今後、改訂版の普及を目指すとサードライン治療に関しては、複数の薬剤を掲載したが、いずれもエビデンス

ともに次の改訂に向けての研究の継続が必要である。

レベルが低く副作用を十分考慮しながら－19－

F．研究発表

Haemost.18:497-509, 2020.

1．論文発表4) Akuta K, Kashiwagi H, Yujiri T,

1) Kashiwagi H, Kuwana M, Hato T,

Nishiura N, Morikawa Y, Kato H,

Takafuta T, Fujimura K, Kurata Y,

Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y. A

Murata M, Tomiyama Y; Committee

uniquefor the Revision of “Reference

Glanzmann thrombasthenia due to

Guide for Management of adult ITP”

non-function-blocking

Blood

αIIbβ3 autoantibodies. J Thromb

Coagulation

Abnormalities

Research Team, Research on Rareand Intractable Disease supported
byHealth,Labourofacquiredanti-

Haemost. 17:206-219, 2019.
5) Hosokawa M, Kashiwagi H, Nakayama

WelfareK, Sakuragi M, Nakao M, Morikawa T,

Science Research Grants. Reference

Kiyokawa T, Aochi H, Nagamine K,

guide

adult

ShibayamaH,immune thrombocytopenia in Japan:

Additional

validation

2019

method (0.01 mol/L dithiothreitol)

for

and

phenotypemanagement

Revision.

Int

of
J

Hematol.

111:329-351, 2020.

for2) Nishiura N, Kashiwagi H, Akuta K,
Y.

Reevaluation

platelet

functiontheinterference.

Hayashi S, Kato H, Kanakura Y,
Tomiyama

negating

Tomiyama
of

Y.
Osaka

daratumumab
Transfusion.

59:2479-2480, 2019.

of6) 柏木浩和, 桑名正隆, 羽藤高明, 高chronic

蓋寿朗, 藤村欣吾, 倉田義之, 村田

immune thrombocytopenia: impacts

満, 冨山佳昭. 成人特発性血小板減of

少性紫斑病治療の参照ガイド 2019 改

platelet

in

size,

associatedplatelet-anti-αIIbβ3

訂版. 臨床血液 60:877-896, 2019

thrombopoietin

7) 柏木浩和. 特発性血小板減少性紫斑

receptor agonists. Br J Haematol.

病（ITP). 未来型血液治療学（小松則2020夫 編 ） , 中 外 医 学 社 , 東 京 , 2019,antibodies

and
Feb

27.

doi:

10.1111/bjh.16439. [Epub ahead ofprint]

pp231-238
8) 冨山佳昭. 高齢者の免疫性血小板減3) Akuta K, Kiyomizu K, Kashiwagi H,少症. 血液フロンティア 29:63-70,

Kunishima S, Nishiura N, Banno F,

2019

Kokame K, Kato H, Kanakura Y,9) 冨山佳昭. 血小板減少症診断のため

Miyata T, Tomiyama Y. Knock-inの検査法と最近の進歩. 血液フロン

mice bearing constitutively active

ティア 29:365-373, 2019

αIIb(R990W)

mutationdevelop10) 冨山佳昭. 妊娠合併特発性血小板減macrothrombocytopenia with severe

少性紫斑病（ITP)診療について【妊娠platelet

合併 ITP における出産時の目標血小板

dysfunction.

J

Thromb－20－

数】. 日本医事新報 4962:45, 201920) 冨山佳昭. 抗血小板抗体の検出とそ

11) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑の臨床的意義. 日本輸血細胞治療学

病（ITP). 日本輸血・細胞治療学会

会誌 64:681-687, 2019

認定医制度指定カリキュラム（改訂第21) 細川美香, 柏木浩和, 中山小太郎純

4 版）（日本輸血・細胞治療学会認定医友，櫻木美基子，中尾まゆみ，森川珠

制度審議会カリキュラム委員会編）,

世，清川知子，青地

杏林舎, 東京, 2019, p189-192

柴山浩彦, 冨山佳昭. Daratumumab の

12) 冨山佳昭. 播種性血管内凝固症候群

間接抗グロブリン試験および直接抗（DIC). 日本輸血・細胞治療学会 認

グロブリン試験に対する異なる作用：

定医制度指定カリキュラム（改訂第 4

K 抗原の反応性を維持し Daratumumab版）（日本輸血・細胞治療学会認定医制の偽陽性反応を解消する 0.01 mol/l度審議会カリキュラム委員会編）, 杏DTT を用いた新たな対処法（大阪法）.

林舎, 東京, 2019, p200-202

日本輸血細胞治療学会誌 65:117-127,

13) 冨山佳昭. 血管性紫斑病. 内科学書

寛, 永峰啓丞，

2019

改訂第 9 版（南学正臣総集編）,中山書店, 東京, 2019, pp232-233

2．学会発表14) 冨山佳昭. 血小板の異常. 内科学書

1) The24th

European

Hematology

改訂第 9 版（南学正臣総集編）,中山書

Association （ 2019.6.13-16

店, 東京, 2019, pp233-240

Amsterdam

Convention

RAI

Centre,15) 冨山佳昭. 血小板β3 インテグリンとAmsterdam, The Netherlands, Pieter

血小板血栓形成. 日本血栓止血学会

Sonneveld) Cooper N, Bird R, Hato

誌 30:579-585, 2019T, Kuter D, Lozano M, Michel M,16) 冨山佳昭. 再生不良性貧血の治療に

Platzbecker

U,

ProvanD,

TPO 受容体作動薬登場. 日経メディカ

Scheinberg P, Tomiyama Y, Wong R,

ル 622:48-49, 2019

Bussel JB （ 発 表 日 6.14)(Poster)17) 冨山佳昭. 脾摘. 血液専門医テキス

Tapering and discontinuationof

ト（改訂第 3 版）
（日本血液学会編）

thrombopoietin agonists in ITP:

南江堂, 東京, 2019, pp121-123

expert consensus opinions.

18) 冨山佳昭. 血管障害による出血性疾2) The24th

European

Hematology

患：血管性紫斑病. 血液専門医テキス

Association （ 2019.6.13-16

ト（改訂第 3 版）
（日本血液学会編）

Amsterdam

南江堂, 東京, 2019, pp409-411

Amsterdam, The Netherlands, Pieter19) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑

Sonneveld)

Convention
CooperN,

RAI

Centre,Kruse

A,病. 血液専門医テキスト（改訂第 3 版）

Morgan M, Provan D, Tomiyama Y,（日本血液学会編）, 南江堂, 東京,

Michel M, Ghanima W, Hou M, Santoro

2019, pp412-415

C,

－21－

Lovrencic

B,

WallerJ,

Stankovic M, Bussel JB( 発 表 日

Exhibition

6.14)(Poster) Patient perceptions

Australia) Nshiura N, Kashiwagi H,

on splenectomy outcomes: results

Akuta

from the ITP world impact survey

Tomiyama Y（発表日 7.7) (Poster)(I-Wish).

Platelet

K,

Centre,Kato

H,function

Melbourne,
KanakuraofY,chronic

3) The American Society of Hematology

immune thrombocytopenia: Impact of

61th Annual Meeting (2019.12.7-10

platelet size, platelet-associatedOrange County Convention Center,anti-αIIbβ3

Florida,Kato,thrombopoietin receptor agonists.

Hirokazu

6) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術

Kashiwagi, Nobuko Nishiura, Keigo

集会（2019.5.23-25, ホテル日航熊本,

Akuta, Koichi Kokame, Toshiyuki

熊本, 米村雄士）柏木浩和，冨山佳昭

Miyata, Yoshiaki Tomiyama（発表日（発表日 5.24）(シンポジウム）抗血12.7) (Poster) The critical role

小板同種抗体および自己抗体の特徴

ofとその臨床的意義

USA)

ShigenoriHisashi

Honda,

Kindlin-3

ininitiationofantibodies

andphysiological thrombus formation–

7) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術

analysis of Kindlin-3 deficient

集会 (2019.5.23-25, ホテル日航熊

patient.

本, 熊本, 米村雄士）冨山佳昭（発表4) The American Society of Hematology

日 5.25）（シンポジウム「難病血液疾61th Annual Meeting (2019.12.7-10

患の病態、診断、治療（輸血を含む）」）

Orange County Convention Center,

特発性血小板減少性紫斑病（ITP)の病

Florida, USA) Bussel JB, Ghanima W,

態と治療

Tomiyama Y, Arnold DM, Provan D,8) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術

Hou M, Santoro C, Serge Laborde S,

集会 (2019.5.23-25, ホテル日航熊

Kruse

M,

本, 熊本, 米村雄士）細川美香，柏木

Lovrencic11 B, Waller J, Haenig J

浩和, 中山小太郎純友，櫻木美基子，and Cooper N（発表日 12.7)(Poster)

中尾まゆみ，森川珠世，清川知子，青Physicians'’

地 寛，永峰啓丞，柴山浩彦, 冨山佳

Perspectives on Treatments in ITP

昭（発表日 5.25)(口演) Daratumumab–

投与後の DAT は陽性になるとは限らな

A,

Kruse

and

C,

MorganPatientsa Multi-Country Perspective:

Results from the ITP World Impact
Survey (I-WISh)5) TheXXVIIい9) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術

Congressthe

集会 (2019.5.23-25, ホテル日航熊

of本, 熊本, 米村雄士）櫻木美基子，味Haemostasis

村和哉, 中山小太郎純友，細川美香，(2019.7.6-10 Melbourne Convension

中尾まゆみ，森川珠世，清川知子，青International
ThrombosisofSociety
and

－22－

地

寛，永峰啓丞，遠藤誠之, 木村

11) 第 13 回日本血栓止血学会学術標準化

正, 冨山佳昭(発表日 5.25）(口演)高委員会シンポジウム（2019.2.16 野村

力価抗 Rh17(抗 Hro)を有する D--型のカンファレンスプラザ日本橋，東京，母親からの出生に成功した、胎児・新藤井輝久）柏木浩和（発表日 2.16）

生児溶血性疾患(HDFN)の一例～当院（シンポジウム）Flow cytometry を用での対応と工夫～いた慢性 ITP 患者の血小板機能解析

10) 第 81 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会（2019.10.11-13, 東京国際フォーラ

G．知的財産権の出願・登録状況

ム, 東京, 小松則夫）芥田敬吾, 柏木
浩和, 西浦伸子, 加藤恒, 金倉譲,
冨山佳昭（発表日 10.11)（口頭）新規のインテグリン αIIbβ3 非活性化変異 β3(R734C)を認めた一家系

－23－

なし

ITP診断に有用な臨床検査法の実用化に向けた試み
研究分担者：桑名正隆 日本医科大学アレルギー膠原病内科

教授

研究分担者：冨山佳昭 大阪大学医学部附属病院輸血部 部長
研究要旨
特発性血小板減少性紫斑病（ITP）の診断には、いまだ血小板減少をきたす他疾患の除外に主眼を置いた基準が用いられている。平成 16 年度に本研究班が ITP に感度または特異度の高い臨床検査を組み合わせた診断基準案を提唱したが、含まれる項目の多くが保険診療下で測定できない。そこで、すでに測定系が確立しているトロンボポエチン（TPO）測定法をキット化して体外診断薬として製造承認を得ることを目指した検討を進め、昨年度はサンドイッチ ELISA キットを構築した。本年度はキットの構成は同様でだが、全自動検査システムで短時間に大量の検体測定が可能な化学発光試薬にアップグレードした。測定系構築後に基礎性能評価試験で良好な結果が得られ、臨床性能評価試
験を実施する準備が整った。
A．研究目的

体産生 B 細胞、血小板関連抗 GPIIb/IIIa

我が国では 1990 年に厚生省研究班によ抗体、網血小板比率、血漿トロンボポエチ

り作成された特発性血小板減少性紫斑病

ン（TPO）は保険診療で測定できない。抗（ITP）の診断基準が現状も用いられていGPIIb/IIIa 抗体産生 B 細胞、網血小板比る。この基準では、出血症状と血小板減少

率、血漿 TPO は研究目的での受託測定が症があり骨髄検査で巨核球の減少や他系可能になったが、検査費用が発生するこ統に異型性がなく、血小板減少をきたしとから一般診療で普及していない。これうる他疾患の除外が診断根拠となる。血

ら問題点を解決するためには再現性・汎小板減少をきたす全ての疾患を診療で除用性の高い臨床検査キットの作成および外することは現実的に不可能で、そのたその体外診断用医薬品としての承認が不めに数多くの検査を行うことは医療経済可欠である。そこで、すでに測定系が構築上好ましくない。そこで、平成 16 年度に済みの TPO 測定試薬（エスアールエル社）

本研究班で多施設前向き研究を実施し、を診断用医薬品に求められる基本性能を

ITP に感度、特異度の高い臨床検査を組み満たし、体外診断用医薬品として申請す

合わせて積極的に ITP を診断する基準案

ることを目的とした検討を行ってきた。

を作成した。本基準は侵襲性の低い血液

昨年度は 2 種類の抗 TPO 抗体を組み合わ検査のみで迅速に結果が得られ、感度 93%、 せたサンドイッチ ELISA（enzyme-linked
特異度 75%と良好な結果を示した。しかし

immunosorbent assay）として TPO 測定系

ながら、項目に含まれる抗 GPIIb/IIIa 抗を構築したが、臨床検査試薬として展開－24－

するためには汎用性が高く、迅速かつ大用いて標準化した。なお、同時に市販キッ量の検体を同時測定できる化学発光試薬ト（R&D 社）でも TPO 測定を行い、結果を（ CLEIA;比較した。

Chemiluminescent

EnzymeImmunoassay）へのアップグレードが必要である。そこで、本年度は CLEIA による（倫理面に対する配慮）

TPO 測定系の確立を目標とした。

本研究ではヒト検体を使用することから学内倫理委員会で承認済みである（大B．研究方法阪大学）。患者本人に対して研究内容を説

1) 対象

明し、文書による同意を得た。

再生不良性貧血（AA）患者血清 5 検体、健常人血清および血漿 42 検体を用いた。

C．研究結果AA 検体のうち 4 検体は 大阪大学病院通

1) TPO 測定系の確立

院中の症例より提供を受け、残りの 1 検構築した CLEIA の測定系および R&D 社

体と健常人ボランティア検体は国外ベン

キットを用いて AA 血清 5 検体、健常人血ダーより購入した。

清 4 検体の TPO 濃度を測定した。R&D 社

2) TPO 測定

キットに添付されたキャリブレータ（0、CLEIA 測定系の構築のため、昨年度に作50、250、1000、3000pg/mL）を用いた。CLEIA成したマウス抗ヒト TPO モノクローナル

で の 測 定 で は AA 検 体 879.9 〜

抗 体 ク ロ ー ン TN1 結 合 磁 性 粒 子 、4034.2pg/mL 、 健 常 人 検 体 63.1 〜

horshradish peroxidase（HRP）標識抗ヒ141.5pg/mL と、両群間の差別化が可能で

ト TPO モノクローナル抗体一本鎖 IgG-あった。
2 つの測定法により結果は同一 AA

Fab’を用いた。また、較正用基準物質と検体で 73〜109%の対比率であった。73%として、新たに作成したリコンビナントヒ

結果が大きく異なった例は CLEIA 法で最ト TPO（rTPO）を用いた。抗 TPO モノク

も高い濃度を示した検体で、2 倍希釈した

ローナル抗体結合磁性粒子（110μL）、HRP

ところ R&D 社キットを同等の数値を示し

標識抗 TPO モノクローナル抗体 Fab’

た。したがって、本検体は R&D 社キット

（100μL）と検体（血清または血漿 40μの測定上限値を超える TPO 濃度を有するL））を液相で 37℃、10 分反応後に磁石にと考えられ、CELIA 法の方で測定上限が高より免疫複合体を固定することで未反応いことが明らかとなった。較正用基準物

物を除去、洗浄した。発光基質（100μL）

質として作成した rTPO をキャリブレータを添加して 37℃、2.7 分反応後に蛍光カは R&D 社キット添付のキャリブレータにウントを測定した。すべての過程を全自比べて純度が高く、測定濃度の比較には

動診療検査システム STACIA®（LSI メディ

4.286 の係数調整が必要であった（R&D 社

エンス）で行い、19 分で結果が得られた。

キットの 3000 pg/mL に相当する CLEIA で

蛍光カウントは rTPO キャリブレータ希釈の rTPO 濃度は 700pg/mL）。すなわち、
CLEIA

系列（0、17.5、70、280、700 pg/mL）を法で算出された測定値に係数 4.286 を掛－25－ければ、R&D キット測定値に変換できた。

広範囲で健常人から AA 患者検体まで幅広

2) TPO 測定法の基礎性能評価

くカバーできた。血清、血漿ともに試料とTPO 濃度が低（<50 pg/mL）、中（50-200

して使用可能だが、これまでの研究報告

pg/mL）、高濃度（>200 pg/mL）の 3 血清をとの対比から血漿を用いた測定が望まし用いて同時に 10 測定したところ、CV はい。すでにキット最終仕様が確立できた

2.4%と高い同時再現性が確認された。まことから、今後は ITP、AA など血小板減た、
4 日間連続測定しても CV は 1.9〜5.5%

少症患者を対象とした臨床性能試験の実で測定間差再現性も高かった。低、中、高施に向けた準備を進める予定である。

濃度の 3 血清を段階的に 1/10 まで希釈して直線性を検討したところ、700 pg/mL まE．結論

で直線性が確保された。rTPO を用いてさらに高濃度の検体を作成したところ、測高感度、再現性の高い TPO 測定キットを構築することができた。

定上限の 700 pg/mL を越えて 2000 pg/mL程度まで直線性を維持しプロゾーン現象

F．健康危険情報はみられなかった。低、中、高濃度の 3 血

該当なし

清に rTPO を添加して回収率を評価したと
ころ、100%±15%の範囲内であった。凍結

G．研究発表融解、共存物質（ビリルビン、リウマトイ

論文発表

ド因子、乳び）の測定結果への影響はな

該当なし

かった。AA 血清を段階的に希釈し、CV が15%を超える濃度を測定下限とすると 1.6

学会発表

pg/mL であった。R&D 社キットの測定下限

該当なし

が 18.5 pg/mL であることから、CLEIA 法
は約 3 倍高感度であった（係数 4.286）。

H．知的財産権の出願・登録状況（予定も健常人 42 人の血清、EDTA 血漿を用いて含む）

TPO 濃度を測定すると、血清での最低値は1．特許取得

11.6、血漿での最低値は 3.2 で測定下限該当なし

より高かった。一方、すべての検体で TPO

2．実用新案登録

濃度が血漿より血清で高いことが明らか

該当なし

となった。

3．その他
該当なし

D．考察
今回、CLEIA 法を用いた汎用性の高い体量の検体を迅速に処理できる TPO 測定系を確立した。基礎性能評価試験で大きな問題はなく、
測定範囲は 1.6-700 pg/mL と－26－

臨床調査個人票集計による特発性血小板減少性紫斑病の全国疫学調査
研究分担者：羽藤高明 愛媛大学大学院医学系研究科

血液･免疫･感染症内科学講座

研究協力者：島田直樹 国際医療福祉大学基礎医学研究センター
倉田義之 四天王寺悲田院
研究要旨
2005 年度から 2014 年度（10 年間）の臨床調査個人票のデータを用いて出血リスク因子を解析した。紫斑は血小板減少とともに直線的に増加したが、歯肉出血、鼻出血、血尿、下血、脳出血は血小板数 1-2 万以下で急激に増加した。下血は鼻出血や歯肉出血のような粘膜出血のある患者に多く見られたが、脳出血はそのような関連はなかった。脳出血のリスク因子として、血小板数１万以下、60 歳以上、血尿が同定されたが、50 歳未満の患者では血小板数との関連はなくなり、逆に 70 歳以上では血小板数 2.5 万未満
で脳出血が増加していた。
A．研究目的いて調査した。

特発性血小板減少性紫斑病（以下 ITP）
は、しばしば治療に難渋し、長期間にわ（倫理面への配慮）

たって治療を必要とする難治性疾患であ本疫学研究の施行に当たっては愛媛大学る。厚生労働省は ITP を特定疾患に指定し、 医学部附属病院倫理委員会の承認を得た。
患者への支援を実施してきている。今後のITP 患者への治療計画、支援計画をたてる

C．研究結果および考察

にあたりわが国における ITP 患者の実態

1．解析対象患者を把握することは非常に重要であると考臨床調査個人票には新規登録患者デーえる。本研究では ITP 患者より厚生労働省

タベースと更新登録患者データベースがへ提出された臨床調査個人票をもとに ITPある。新規登録患者は出血症状の発現と血患者の出血症状を解析した。

小板数の測定がほぼ同時期（登録時）に記録されているので、両者の関連をみるのにB．研究方法適していると考え、新規登録患者を対象と厚生労働省健康局疾病対策課より 2005した。また、小児患者の登録は限定的なの年度から 2014 年度の間に提出された ITP

で、成人（18 歳以上）の患者を対象とした。

症例の臨床調査個人票をもとに入力され2005 年度から 2014 年度の 10 年間におけたデータの提供を受け、このデータを用いる新規登録患者数は 21,811 人であり、こて皮膚・粘膜・臓器の出血症状と血小板数・のうち、血小板数値を含む報告データに欠年齢との関連やその他のリスク因子につ損のない新規登録成人患者 19,415 人を調－27－

査対象とした。

したリスク因子として同定され、オッズ比

2．紫斑

は 2.285(95%CI: 2.052-2.546)であった。

紫斑は、19,415 人中 12,581 人 (64.5%)

また、鼻出血は 39 歳以下の若年層に多く、にみられた。男性より女性に出現しやすく、 60 歳 以 上 の オ ッ ズ 比 は 0.814(95%CI:
平均年齢は 61.0 歳であった。血小板数と0.739-0.896)であり、他の出血症状と異紫斑出現頻度には直線的な負の相関があなって、高齢者のほうが有意に少なかった。

り、紫斑が出現しやすくなる血小板数閾値

5．血尿は存在しなかった。多変量解析では、血小血尿は、19,415 人中 1,240 人 (6.2%)に

板数 1 万未満は独立したリスク因子としみられた。男性に出現しやすく、平均年齢て同定され、オッズ比は 5.07 (95%CI:は 64.0 歳であった。血尿の頻度は血小板

4.691-5.480)であった。また、紫斑は年齢

数 2 万以上ではあまり変わらないが、2 万の増加につれて多くなったが、60 歳以上未満になると急激に増加した。多変量解析の オ ッ ズ 比 は 1.272 (95%CI: 1.187-

では、血小板数 1 万未満は独立したリスク

1.362)であり、血小板数よりも弱い相関を因子として同定され、オッズ比はもつリスク因子であった。

2.933(95%CI: 2.488-3.457)であった。ま3．歯肉出血た、血尿は年齢の増加につれて多くなった

歯 肉 出 血 は 、 19,415 人 中 3,936 人が、60 歳以上のオッズ比は 1.098(95%CI:(20.2%)にみられた。男性にやや出現しや

0.958-1.260,P=0.179)であり、独立リスク

すく、平均年齢は 61.3 歳であった。歯肉因子ではなかった。

出血の頻度は血小板数 1.5 万以上ではあ6．下血まり変わらないが、1.5 万未満になると急下血は、19,415 人中 1,206 人 (6.1%)に激に増加した。多変量解析では、血小板数みられた。男性に出現しやすく、平均年齢

1 万未満は独立したリスク因子として同定

は 70.5 歳であった。下血の頻度は血小板され、オッズ比は 4.169(95%CI: 3.807-

数 1.5 万以上ではあまり変わらなかった

4.565)であった。また、歯肉出血は年齢のが、1.5 万未満になると急激に増加した。

増加につれて多くなったが、60 歳以上の多変量解析では、血小板数 1 万未満は独立

オ ッ ズ 比 はしたリスク因子として同定され、オッズ比

0.982(95%CI:

0.902-

1.070,P=0.685)であり、独立リスク因子では 4.153(95%CI: 3 3.513-4.910)であった。

はなかった。

また、下血は年齢の増加につれて多くなり、

4．鼻出血

60 歳 以 上 の オ ッ ズ 比 は 2.629(95%CI:

鼻出血は、
19,415 人中 2,424 人 (12.4%)

2.246-3.078)であり、血小板数よりも弱いにみられた。男性に出現しやすく、平均年

が、独立したリスク因子であった。また、

齢は 61.3 歳であった。鼻出血の頻度は血

下血は歯肉出血および鼻出血の出現と有小板数 1.5 万以上ではあまり変わらない

意に相関していた。

が、1.5 万未満になると急激に増加した。 7．脳出血
多変量解析では、血小板数 1 万未満は独立－28－

脳出血は、19,415 人中 222 人 (1.1%)にみられた。男性にやや出現しやすく、平均

2．粘膜出血（歯肉出血・鼻出血）と内臓出

年齢は 71.5 歳であった。脳出血の頻度は血（血尿、下血、脳出血）は血小板数 1.5

血小板数 1 万未満になると急激に増加し万未満で急激に増加した。

た。多変量解析では、血小板数 1 万未満は3．皮膚･粘膜出血と年齢の相関は弱かった

独立したリスク因子として同定され、オッが、内臓出血は年齢とともに増加した。

ズ 比 は 2.962 (95%CI: 2.112-4.154) で4．脳出血のリスク因子は血小板数１万未あった。また、下血は年齢の増加につれて満、60 歳以上、血尿の 3 つであった。

多くなり、60 歳以上のオッズ比は 3.086

5．ただし、脳出血のリスクは年齢を考慮(95%CI: 2.131-4.468)であり、血小板数として判断する必要がある。

ともに独立したリスク因子であった。さらに、血尿の存在が独立リスク因子として同E．健康危険情報

定され、オッズ比は 1.562 (95%CI: 1.037-

特になし。

2.351)であった。
8．年齢別の脳出血リスク因子

F．研究発表患者を 18－49 歳、50－69 歳、70 歳以上の 3 つの年齢層に分けて脳出血を起こし

1．論文発表1) Hato T, Shimada N, Kurata Y, Kuwana

た血小板数を解析した。18－49 歳の若年M,層では血小板数と脳出血頻度の間に明ら

Takafuta T, Murata M, Tomiyama Y:

かな相関は見られず、全年齢層での解析とRisk factors for skin, mucosal, and違って、血小板数 1 万未満は脳出血のリス

organ

ク因子ではなくなった(オッズ比 0.96,

primary ITP: a nationwide study in

95%CI: 0.35-2.65, p=0.936)。しかし、50-Japan. Blood Adv (in press)

69 歳と 70 歳以上の年齢層では血小板数 1

FujimuraK,

bleeding

Kashiwagi

inadultsH,with2) Ikeda Y, Yamanouchi J, Hato T,

万未満で脳出血は急増しており、多変量解

Yasukawa

析でも全年齢層での解析結果と同様に有childbirth

意な脳出血リスク因子として同定された。

antithrombin-deficient woman with

また、70 歳以上では血小板数 2.5 万未満

novel mutation in the SERPINC1 gene

で脳出血が明らかに増加していた。これら

undergoingの結果から、患者の年齢を考慮した脳出血

trateのリスクを判断する必要があると考えら

Fibrinolysis 30:47-51, 2019

れた。

M,

Takenaka

K:

for

type

a

antithrombin

therapy.

Safe
1

concen-Blood

Coagul3) Joko K, Hato T: Acute liver failure
and intractable gastric ulcer in

D．結語

plasma prekallikrein deficiency 松

1．紫斑は ITP 患者の約半数に見られ、そ山赤十字病院医学雑誌の出現頻度は血小板減少とともに直線的に増加した。

44:21-27,

20194) 柏木浩和、桑名正隆、羽藤高明、高蓋寿－29－

朗、藤村欣吾、倉田義之、村田満、冨山

止血学会学術標準化委員会（SSC）シン

佳昭：成人特発性血小板減少性紫斑病

ポジウム 2019.2.16 東京

治療の参照ガイド血液2019 改訂版

臨床3) 土居靖和、秋田誠、岡本康二、田尾美冴、

60:877-896, 20195) Kashiwagi

H,

Kuwana

山之内純、谷口裕美、西宮達也、宮本仁
M, HatoT,志、羽藤高明当院の危機的出血へのTakafuta T, Fujimura K, Kurata Y,

対応：10 年間の実績報告

Murata M, Tomiyama Y: Reference

本輸血・細胞治療学会学術総会

guide2019.5.23 熊本

formanagement

of

adult

immune thrombocytopenia in Japan:
2019

Revision.

IntJ

第 67 回日

4) 山之内純、新家敏之、秋田誠、越智千晶、Hematol

岡本康二、谷口裕美、土居靖和、竹中克

111:329-351, 2020斗、羽藤高明 APTT 延長に対して術前に FFP が輸注された先天性プレカリク

2．著書
1) 羽藤高明

レイン欠乏症 第 67 回日本輸血・細胞
輸血・血液型検査

臨床検査 2019-2020

今日のpp110-117, 2019

治療学会学術総会 2019.5.23 熊本
5) 山之内純、池田祐一、羽藤高明

南江堂 東京分娩管理における血友病保因者遺伝子2) 羽藤高明 ヒト白血球抗原（HLA）検査
今日の臨床検査 2019-20202019 南江堂
3) 羽藤高明妊娠

pp118-123,

東京

診断の有用性第 41 回日本血栓止血学会学術総会2019.6.22

津6) Cooper N, Bird R, Hato T, Kuter DJ,
日本輸

Lozano M, Michel M, Platzbecker U,

血・細胞治療学会認定医制度指定カリ

Provan D, Scheinberg P, Tomiyama Y,

キュラム 改訂第 4 版 pp91-93, 2019

Wong R, Bussel JB Tapering and日本輸血・細胞治療学会 東京

discontinuation of thrombopoietin4) 羽藤高明

血小板の同種抗原

先天性および後天性血管障

害による出血血液疾患

receptor agonists in ITP: consensus

最新の治療summary of expert opinions. The

2020-2022 pp231-234, 2019 南江堂

24thcongress

東京

HematologyofEuropean

Association

2019.6.14

Amsterdam, Netherland
3．学会発表1) 羽藤高明

今後の血友病診療を考える

G．知的財産権の出願・登録状況

地域中核病院としての取り組み 第 131．特許取得回日本血栓止血学会学術標準化委員会

なし（SSC）シンポジウム 2019.2.16 東京

2．実用新案登録2) 羽藤高明、島田直樹、冨山佳昭、村田満
全国 ITP 患者統計からみた出血症状と血小板数の関連性なし
3．その他

第 13 回日本血栓

－30－

なし

TTP グループ総括
分担研究者・サブグループリーダー：松本

雅則

研究分担者： 宮川義隆 埼玉医科大学総合診療内科・血栓止血センター 教授
小亀浩市 国立循環器病研究センター研究所分子病態部 部長
研究要旨
平成 31／令和元年度は以下の 6 項目につき実施した。1）TMA レジストリーの継続、
2）ADAMTS13 遺伝子解析の継続、3）リツキシマブの後天性 TTP への保険適用拡大、4）
TTP 診療ガイド 2017 改定版の作成、5）MINDS 方式による TTP ガイドラインの作成、6）
造血幹細胞移植後 TMA の病態解析。TMA レジストリーは 2019 年 12 月末で 1550 例の登録となり、そのうち ADAMTS13 活性が 10%未満の TTP が 684 例となった。うち先天性 TTPが 67 例であり、65 例において ADAMTS13 遺伝子解析を実施した。61 例において責任遺伝子変異を同定したが、4 例は発見できなかった。2020 年 2 月にリツキシマブの後天性TTP に対する適応拡大が実現した。ADAMTS13 検査の保険収載、血漿交換の回数制限の撤廃など TTP の保険診療における進歩を TTP ガイドラインに反映させるため、「TTP 診療
ガイド 2017」を部分的に改定し、「TTP ガイド 2020」を作成した。本年に国際血栓止血学会の TTP ガイドラインが公表される予定であり、それと大きな齟齬がなく、科学的根拠を基にしたガイドラインとするため、MINDS に準拠した TTP ガイドラインを今後作成する予定である。
A．研究の目的

5） MINDS 方式による TTP ガイドラインの日本国内の TMA(血栓性微小血管症)症例の集積と病態解析を行い、TTP（血栓性血作成6） 造血幹細胞移植後 TMA の病態解析

小板減少性紫斑病）の実態を明らかにし、予後の改善を図る。

（倫理面ヘの配慮）
検体採取に際しては、主治医より十分なB．研究方法説明を行い、同意を得た。また、TMA コホー

平成 31／令和元年度は以下のように計ト研究は奈良医大と倫理委員会、遺伝子解画し、実施した。

析は奈良医大、国立循環器病研究センター

1）TMA レジストリーの継続のヒトゲノム倫理委員会の承認を得てい

2） ADAMTS13 遺伝子解析の継続

る。

3） リツキシマブの後天性 TTP への保険
適用拡大
4）TTP 診療ガイド 2017 改定版の作成

C．研究成果1）TMA レジストリーの継続－31－

1998 年に奈良医大輸血部で開始した

５月に公知申請が認められた。2020 年 2 月

TMA レジストリーは、2019 年 12 月末で 1550にリツキシマブの後天性 TTP に対する適例の症例を登録した。これは全国の医療機応拡大が正式に認められた。ただ、後天性

関から TMA 疑い症例において ADAMTS13 検の中でも再発性、難治性にのみ使用を考慮

査を依頼されたものをデータベースにしするように添付文書に記載されている。

たものである。TMA レジストリーの登録患者数の年次推移を図 1 に示す。ADAMTS13 検

4）TTP 診療ガイド 2017 改定版の作成

査が保険収載され、検査依頼が減少してい我々は、2017 年に TTP 診療ガイド 2017

るが、2019 年に 34 例増加した。表１に示を作成し、日本血液学会の承認を得て、和すように 34 例のうち ADAMTS13 活性が 10%

文、英文両方で論文発表した。その後、未満の TTP 症例が 21 例であった。このう

ADAMTS13 検査の保険収載、後天性 TTP にち、先天性 TTP(Upshaw-Schulman 症候群、 対する血漿交換の回数制限の撤廃、リツキ
USS)が 2 例で、後天性特発性の症例が 14シマブの後天性 TTP に対する保険適用拡例であった。

大という本研究班の活動の成果が保険診療に成果として現れた。その成果をガイド

2）ADAMTS13 遺伝子解析の継続

ラインに反映させ、一部書き換えて「TTP

表 1 に示すように、日本国内で発見した診療ガイド 2020」として完成させた。添付

USS は 2019 年に 2 例増えて 67 例となっ

資料１として添付するが、「TTP 診療ガイた。このうち 65 例について ADAMTS13 遺伝

ド 2017」からの変更部位をアンダーライン

子解析を実施した（本年は１例実施）。65

で示した。

例のうち 61 例（93.8%）で責任遺伝子変異を同定した。11 例がホモ接合体遺伝子異5）MINDS 方式による TTP ガイドラインの常、50 例が複合ヘテロ接合体異常であっ作成た。日本人で発見した ADAMTS13 遺伝子異ガイドラインの作成は、科学的根拠をも常は、欧米から報告されているものと同じとに作成することが求められているが、特ものはほとんど無かった。

に日本国内では MINDS 方式を準拠することが望ましいとされている。我々も MINDS

3）リツキシマブの後天性 TTP への保険適方式を準拠するため、clinical question

用拡大（CQ）を策定し、網羅的に文献検索を行う

2014 年に別の厚労研究班（主任研究者宮ことを考えた。ただし、国際血栓止血学会川）において、後天性 TTP に対するリツキ（ISTH）が作成した TTP ガイドラインの素

シマブの医師主導治験を実施した。その後、 案が公表されている状況であり、我々のガ2017 年 8 月に日本血液学会を通じて「医イドラインの記載と大きく異なることは療上必要性の高い未承認薬・適応外薬検討

混乱をきたす可能性がある。そのため、会議」に要望書を提出した。2018 年 7 月にISTH のガイドラインが正式に発表される同部会の専門作業部会で承認され、2019 年

2020 年度以降に本格的に作成を開始する－32－

ことを計画している。

タを得ることは困難であることが予想された。実際、現在作成中の ISTH ガイドラ

6）造血幹細胞移植後 TMA の病態解析

インにおいても、科学的根拠が明らかでな

TMA の中でも TTP は病態解析が進み、新い項目も多い。そのため、今回は「TTP 診

たな治療法が次々と登場しているが、二次療ガイド 2017」
を部分的に改定することに性 TMA は病態が明らかでなく、有効な治療した。この 3 年の間に保険診療で新たに認法が開発されていない状況である。そのためられた項目を中心に改定し「TTP 診療ガ

め、我々は二次性 TMA の中から造血幹細胞

イド 2020」を作成した。

移植後 TMA を取り上げて解析している。解また、20 年以上継続している奈良医大の析する症例として、奈良医大の症例の他にTMA レジストリーも順調に登録が継続して倉敷中央病院血液内科の症例で実施している。総登録数は 1550 例となり、世界でいる。倉敷では 2006 年 9 月以降に造血幹も類を見ない症例数となっている。

細胞移植を受けた症例の血漿が移植前よ

ADAMTS13 検査が保険適用となったことより保存されており、2013 年から 2016 年のり ADAMTS13 著減例である TTP の診断、経移植症例 45 例の解析を終了した。

過観察を目的に登録されている症例が増

造血幹細胞移植後 TMA に対して補体 C5えている。TTP 全体の症例数は 684 例とこに対するモノクローナル抗体エクリズマ

れも世界有数の規模である。このうち先天ブが有効であることが報告されている。

性 TTP が 67 例 と な っ た が 、 61 例 がC5b-9 は補体活性の最終産物で、活性化の

ADAMTS13 遺伝子に異常のある確定例であ重要な指標と考えられている。血液中の可る。遺伝子解析で責任遺伝子異常を発見で溶性 C5b-9 の測定と組織中の C5b-9 の染きなかった 4 例において、Long read を色で検討することが可能である。皮膚と腸使った PacBio で解析中である。興味深い

管の生検組織を使って C5b-9 の染色を造結果が得られており、今後解析を続け、遺血幹細胞移植後 GVHD 患者で実施した。腸伝子異常を明らかにする予定である。

管では 11/12、皮膚では 6/17 で陽性となり、腸管では陽性率が高過ぎることより、 E．結論
皮膚生検で検査する方が有用であると考えている。

我々のグループは TMA 症例の集積を行いながら、病態解析を継続している。また、2014 年から保険収載を目指して取り組ん

D．考察

できたリツキシマブの後天性 TTP に対す

TTP グループとして、本年度も概ね順調

る適応拡大に本年やっと成功した。これらに活動できたと考えている。本年度の一番の 保険診 療に おける 進歩 を組み 入れ た

大きな活動としては、TTP ガイドラインの「TTP 診療ガイド 2020」を作成した。

改定があった。当初は、CQ を作成し、文献検索を網羅的に行って改定することも考F．健康危険情報

えたが、希少疾患で科学的根拠の高いデー

－33－

なし

G．研究発表

research. 183,20-27,2019

欧文

5. Kato H, Miyakawa Y, Hidaka Y, Inoue

1. Otani T, Hatakeyama K, Yamashita K,

N, Ito S, Kagami S, Kaname S,

Hayata Y, Hayakawa M, Matsumoto M,

Matsumoto M, Mizuno M, Matsuda T,

TaniguchiA

Shimono A, Maruyama S, Fujimura Y,

of

Nangaku M, Okada H. Safety andintestinal 'angiodysplasia' in an

effectiveness of eculizumab for

autopsy case of Heyde's syndrome.

adult

Patholhemolytic–uremic

S,

Ohbayashi

histologicalC.

description

Int.

69(12)727-729,2019.

doi:10.1111/pin.12874.

patientsandT,

23(1)65-75,2019MatsumotoM.

arteriosus
hemolytic

Taniguchi
PatentinS,

Experimental

Nephrology.

ductus

6. Ito S, Hidaka Y, Inoue N, Kaname

generates

neonatal

S, Kato H, Matsumoto M, Miyakawa Y,

jaundicewith

Mizuno M, Okada H, Shimono A,

Upshaw-

Matsuda T, Maruyama S, Fujimura Y,

thrombocytopenia
Schulmansyndromemarketing surveillance. Clinical

Sakai K, Kimura T, Kokame K, Miyata
Y,atypicalJapan: interim analysis of post-

2. Fujimura Y, Lämmle B, Tanabe S,
Takahashi

with

in

syndrome.

Blood

Adv.

Nangaku M, Kagami S. Safety and3(21)3191-3195,2019effectiveness of eculizumab for3. Takaya H, Namisaki T, Kitade M,

pediatric patients with atypicalKaji K, Nakanishi K, Tsuji Y,

hemolytic-uremic

Shimozato N, Moriya K, Seki K,

Japan: interim analysis of post-

Sawadamarketing surveillance. ClinicalY,

Saikawa

S,

Sato

S,

Kawaratani H, Akahane T, Noguchi R,

andMatsumoto23(1)112-121,2019

M,

YoshijiH.

syndrome

Experimental

in

Nephrology.

VWF/ADAMTS13 ratio as a potential

7. van Dorland HA, Mansouri Taleghani

biomarker for early detection ofM, Sakai K, Friedman KD, George JN,

hepatocellular

Hrachovinova

carcinoma.

BMC

I,

Knöbl

PN,

von

gastroenterology. 19(1)167,2019

Krogh AS, Schneppenheim R, Aebi-

4. Yoshikawa T, Nomi T, Sakai K,

Huber I, Bütikofer L, Largiadèr CR,

Hayakawa M, Hokuto D, Matsuo Y, Sho

Cermakova Z, Kokame K, Miyata T,

M,

Ischaemia-

Yagi H, Terrell DR, Vesely SK,

reperfusion injury with Pringle's

Matsumoto M, Lämmle B, Fujimura Y,

maneuver induces unusually large

Kremervon Willebrand factor multimers

International

after

Thrombotic

MatsumotoM.

hepatectomy.

Thrombosis－34－

Hovinga

JA.

The

Hereditary
ThrombocytopenicPurpura Registry: Key findings at

withhepatocellular

enrolment

until

World

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2017.

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factor is more protective against

with

ADAMTS13 cleavage than antigens B

caused by Shiga toxin-producing

and H. J Thromb Haemost. 17(6)975-

Escherichia

coli.

983,2019

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Sakai K, Isonishi A, Matsuura K,

aptamer to von Willebrand factor

Fujimura Y, Shima M. Involvement

A1 domain (TAGX-0004) shows totalof the ADAMTS13-VWF axis in acuteinhibition of thrombus formation

Kawasaki disease and effects ofsuperior to ARC1779 and comparable

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Hayakawa

M,

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andfibrinolysis

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Akahanefactor

T,
are

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Kaji K, Kitade M, Moriya K, Sato
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treatment efficiency in patients

Shibata H, Ozaki S, Matsumoto M.

－35－

Identificationofamissense

Matsuda,Hiroki

Mochizuki,

mutation (p.Leu1733Pro) in the A3

Keiichiro Iwasaki, Yuki Kimura,domain of von Willebrand factor in

Koichi Toda, Yuto Kumai, KensukeaKuroda, Takuya Watanabe, Masanobu

family

with

type

2M

von

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111(3) 467 - 470 2020.

the16. Sakurai S, Kato H, Yoshida Y,

Junjirouseof

Kobayashi,
octreotide

refractory

and
for

gastrointestinal

Sugawara Y, Fujisawa M, Yasumoto A,

bleeding

Matsumoto M, Fujimura Y, Yatomi Y,

Jarvik2000 left ventricular assist

Nangaku M. Profiles of Coagulation

device. J. Artif. Organs 22 (5),and334-337,2019

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Activation-inapatient

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Kumekawa H, Takezako N, Kawano N,

Kim,

Matsukawa T, Sano H, Oshiro K,

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Mashiko,

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Satsuki

Fukushima,

Matsumoto,Kokame,YorihikoHisato

Oku,

Saiko

Asahara,

Yuka

Eura,

KoichiHironori Hanada, Reiko Neki, Jun

ShigekiMiyata,Sachi

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病. 第 67 回日本輸血細胞治療学会,

小委員会,日本輸血・細胞治療学会「指熊本，2019 年 5 月 25 日

針改訂検討委員会」日本輸血・細胞治

2. 長谷川 真弓，田中 宏明，谷山 歩，隅療学会ガイドライン委員会,血小板製志穂里，梅木 弥生，田中 忍，酒井 和

剤使用ガイドライン小委員会. 科学哉，早川 正樹，松本 雅則. 輸血検査的根拠に基づいた血小板製剤の使用におけるフローサイトメトリーの有ガイドライン[2019 年改訂版]. 日本

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561, 2019

3. 松本 雅則. aHUS 以外の TMA の診断と12. 松下 正, 長谷川 雄一, 玉井 佳子,

治療. 第 41 回日本血栓止血学会, 三

宮田 茂樹, 安村 敏, 山本 晃士, 松重，2019 年 6 月 20 日～22 日

本 雅則, 日本輸血・細胞治療学会「ガ4. 藤村 吉博，レムレ ベルンハルト，田イドライン委員会」,新鮮凍結血漿の辺 さおり，高橋 幸博，酒井 和哉，谷

－38－

口

繁樹，松本

hemolytic

雅則.

Severejaundice

thrombocytopenia

at第 41 回日本血栓止血学会, 三重，

with
birth

in

2019 年 6 月 20 日～22 日
9. H.A.

van

Dorland,M.

MansouriUpshaw-Schulman syndrome is caused

Taleghani, K. Sakai, K.D. Friedman,by physical constriction of ductus

J.N. George, I. Hrachovinova, P.N.

arteriosus.第 41 回日本血栓止血学会,

Knöbl,

三重，2019 年 6 月 20 日～22 日

Schneppenheim, E. Tarasco, C.R.

5. 石川 哲也，小川 孔幸，内藤 千晶，松Largiadèr, Z. Cermakova, K. Kokame,

A.S.

D.R.

Krogh,

R.

本 彬，宮澤 悠里，石埼 卓馬，柳澤 邦

T.

雄，松村 郁子，外山 耕太郎，松本 雅

Veseley, M. Matsumoto, B. Lämmle1,

則，半田 寛. Inhibitor boosting に

Y. Fujimura, J.A. Kremer Hovinga.

より長期入院を要した難治性の血栓Age at First Disease Manifestation

性血小板減少性紫斑病症例. 第 41 回

in Relation to Residual ADAMTS13

日本血栓止血学会, 三重，2019 年 6 月

Activity

20 日～22 日

Congenital

6. 平形 絢子，小林 靖子，池内 由果，小Miyata,voninTerrell,

S.K.

Patients

with

Thrombotic

Thrombocytopenic

Purpura.

笠原 聡，武井 麻里子，小川 孔幸，半Congressofthe

田 寛，松本 雅則,荒川 浩一. 血栓性Societyon

血小板減少性紫斑病を契機に診断さHaemostasis

れた全身性エリテマトーデスの小児2019 年 7 月 6 日～10 日

XXVIIInternational

Thrombosis(ISTH),

andMelbourne,

例. 第 41 回日本血栓止血学会, 三重， 10. K. Sakai, Y. Fujimura, A. Isonishi,
2019 年 6 月 20 日～22 日

M. Hayakawa, H. Yagi, M. Matsumoto.

7. 酒井 和哉，中塚 優希，吉田 瑶子，早Successful Treatment of Pregnant

川 正樹，和田 英夫，松本 雅則. 凝

Patients

固マーカーを含むルーチン血液検査

Thrombotic

による TMA と DIC の比較. 第 41 回日

Purpura Using Prophylactic Fresh

本血栓止血学会, 三重，2019 年 6 月

FrozenPlasma20 日～22 日

CongressofSocietyon

8. 矢田 憲孝，川島 浩正，垣脇 文香，佐withCongenital

Thrombocytopenic
Infusion.
theInternational

Thrombosis

和 明裕，千﨑 聡士， 西村 伸城，米Haemostasis

今 諒，田井 義彬，對馬 恵美子，大野2019 年 7 月 6 日～10 日

史郎，吉本 清巳，酒井 和哉，福島 英XXVII(ISTH),

andMelbourne,

11. H. Shimizu, K. Matsuura, Y. Miura,

賢，松本 雅則，西尾 健治. 敗血症性N.

DIC と 血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病

Hatakeyama,(TTP) の 鑑 別 診 断 に お け る FDP/D-

Immunohistologic Analysis of vondimer 比および LDH/Hb 比の有用性.

Willebrand－39－

Takahashi,

K.
M.

FactorSugie,

K.

Matsumoto.
inThrombi

Retrieved from Patients with Acute

業学会総会. 仙台,2019 年 10 月 2 日

Ischemic Stroke. XXVII Congress of

～4 日

the

International

Societyon

15. M Hayakawa, H Horiuchi, K Kokame,

Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

T Yambe, Y Shiraishi, A Yamada, Y

Melbourne, 2019 年 7 月 6 日～10 日

Inoue,

12. Y. Fujimura, B. Laemmle, S. Tanabe,
Y.

Takahashi,

K.

Sakai,

Y

Saiki,T

Yasui,T

Minamitani, M Matsumoto. AcquiredS.

von Willebrand syndrome. 第 81 回日Taniguchi, M. Matsumoto. Severe

本血液学会学術集会. 東京， 2019 年

Hemolytic

10 月 11 日～13 日

Jaundicewith

Thrombocytopenia

at

Birth

in

Congenital

Is

CausedbyTanaka,Constrictionofsusceptibility locus for acquired

TTP

Physiological

16. K Sakai, M Kuwana, H Kojima, H
M

Matsumoto.

A

Ductus Arteriosus. XXVII Congress

thrombotic

thrombocytopenicof the International Society on

purpura in Japanese patients. 第Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

81 回日本血液学会学術集会. 東京，

Melbourne, 2019 年 7 月 6 日～10 日

2019 年 10 月 11 日～13 日

13. J.Y. Tiao, R. Baker, J. Sathar, Y.Y. 17. 谷山 歩，隅 志穂里，梅木 弥生，長谷Yap, P. Angchaisuksiri, D. Oh, S.-

川 真弓，久保 政之，酒井 和哉，早川S. Yoon, J. Kim, R. Wong, E.

正樹，松本 雅則. AB 型クリオ製剤使

Merriman, P. Choi, E. Gardiner,

用時の安全性の検討. 第 63 回日本輸

C.-G. Ruan, Z. Yu, M. Matsumoto,

血・細胞治療学会近畿支部総会. 大阪，S.L. Tien, M.-C. Shen, S. Nair, R.

2019 年 11 月 9 日

Yang,

M.

Smith.

Successful

18. K Sakai, M Kuwana, H Kojima, HInternational Standardisation of

Tanaka, M Kubo, H Yagi, M Matsumoto.

ADAMTS13

AssaysHighlights

Next-Generation Sequencing of HLA

Challenges

inResultLoci Identifies Predisposing andtheInterpretation for the Diagnosis

ProtectiveofMediated

Thrombotic

Thrombocytopenic

Factors

Immune-Thrombotic

Purpura (TTP) - results of theThrombocytopenic

Asia-PacificJapanese

MicroangiopathicforPurpuraPopulation.

ASH

AnnualtheOrlando, 2019 年 12 月 7 日～10 日

Societyon

Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

anda(APMAT) Network. XXVII Congress ofInternational

Meeting

61stinExposition.

19. 丸山 慶子, 小亀 浩市: 公開データ

Melbourne, 2019 年 7 月 6 日～10 日

ベースから抽出したプロテインＳ変14. 松本 雅則. 血液製剤適正使用ガイド

異の機能解析. 第 41 回日本血栓止血

ライン update. 第 43 回日本血液事学会学術集会, 津, 2019 年 6 月 20 日

－40－

～22 日International

20. 山崎 泰男, 樋口(江浦) 由佳, 小亀

Thrombosis

Society
andon

Haemostasis,

浩市: プロトンポンプ V-ATPase はMelbourne, Australia, 2019 年 7 月 6

von Willebrand 因子の細胞内貯蔵オ

日～10 日ルガネラである Weibel-Palade 小体に

25. T. Miyoshi, H. Oku, S. Asahara, A.

局在する. 第 41 回日本血栓止血学会

Okamoto, K. Kokame, M. Nakai, K.

学術集会, 津, 2019 年 6 月 20 日～22

Nishimura, F. Otsuka, Higashiyama,

日J.

Yoshimatsu,

and

T.

Miyata:21. 秋山 正志, 樋口(江浦) 由佳, 小亀

Effects of low-dose combined oral

浩市: ADAMTS13 クリアランス受容体

contraceptives and protein S K196E

としての SIGLEC5 の同定と機能解析.

mutation

第 41 回日本血栓止血学会学術集会,

factors:a

津, 2019 年 6 月 20 日～22 日

observational

study.

22. 武田 壮一, 秋山 正志, 荒木 聡彦,

Congressofthe

小亀 浩市: シェディング酵素 ADAM

Societyonファミリープロテアーゼの成熟化とHaemostasis, Melbourne, Australia,

プロドメインによる活性制御の構造

2019 年 7 月 6 日～10 日

基盤. 第 41 回日本血栓止血学会学術26. H.A.

onvananticoagulation
prospective
The

27th

International

Thrombosis

Dorland,M.

andMansouri

集会, 津, 2019 年 6 月 20 日～22 日

Taleghani, K. Sakai, K.D. Friedman,23. 根木 玲子, 伊田 和史, 光黒 真菜,

J.N. George, I. Hrachovinova, P.N.

岡本 章, 柏木 浩和, 丸山 慶子, 小Knöbl,

亀 浩市: 家系構成員の遺伝子解析がSchneppenheim,

L.B.

発端者の診断に有用であった遺伝性

Bütikofer,

Largiadèr,

血栓性素因患者における遺伝子解析

Cermakova, K. Kokame, T. Miyata,の検討. 第 41 回日本血栓止血学会学

D.R. Terrell, S.K. Veseley, M.

術集会, 津, 2019 年 6 月 20 日～22 日

Matsumoto, B. Lämmle, Y. Fujimura,

24. S.

Miyata,Kuramochi,

Y.
O.

Nakamura,
Sawada,K.

Koichi

A.S.

J.A.

C.R.

Kremerfirst

and efficacy of argatroban therapy

relation

to

using

in

Japanesepatientshavingdiseasedoses

inactivitysuspectedofcongenital

heparin-induced

Krogh,R.
Lukas

Hovinga,Z.

andHereditary TTP Registry: Age at

Kokame, and Takuma Maeda: Safety
ethnic-specificvonmanifestation
residualin

ADAMTS13

patients

withthrombotic

thrombocytopenic purpura. The 27ththrombocytopenia: nationwide post-

Congressofmarketingstudies.

SocietyonofHaemostasis, Melbourne, Australia,

The

27th

surveillance
Congress

the

－41－

the

International

Thrombosis

and2019 年 7 月 6 日～10 日

した先天性アンチトロンビン欠乏症

27. 伊田 和史, 光黒 真菜, 岡本 章, 柏の検討. 第 34 回日本女性医学学会学

木 浩和, 丸山 慶子, 小亀 浩市, 根術集会, 福岡, 2019 年 11 月 2 日～3 日

木 玲子: 血縁者の解析から明らかに

30. 根木 玲子, 宮田 敏行, 伊田 和史,

なった 2 つの遺伝性血栓性素因を併せ

小西 妙, 中西 篤史, 吉松 淳, 小亀持つ深部静脈血栓症患者における遺浩市, 大谷 克城, 日高 義彦, 若宮

伝子変異の検討. 第 43 回日本遺伝カ伸隆, 井上 徳光: 妊娠高血圧症候群

ウンセリング学会学術集会, 札幌,

における補体マーカー検査および補2019 年 8 月 2 日～4 日

体関連遺伝子解析についての検討.

28. 根木 玲子, 宮田 敏行, 伊田 和史,

日本人類遺伝学会第 64 回大会，長崎，

小西 妙, 中西 篤史, 吉松 淳, 小亀2019 年 11 月 6 日～9 日

浩市, 大谷 克城, 日高 義彦, 若宮

31. 根木 玲子, 伊田 和史, 光黒 真菜,

伸隆, 井上 徳光: 妊娠高血圧症候群

岡本 章, 小亀 浩市, 宮田 敏行: 妊における補体マーカー検査と補体関娠初期に静脈血栓塞栓症を発症した

連遺伝子解析の検討. 第 56 回日本補先天性プロテイン S 欠乏症の遺伝子解体学会学術集会, 東京, 2019 年 8 月

析の検討. 第 5 回日本産科婦人科遺23 日～24 日

伝診療学会学術講演会，東京，2019 年

29. 根木 玲子, 伊田 和史, 光黒 真菜,

12 月 20 日～21 日

岡本 章, 宮田 敏行, 丸山 慶子, 小亀 浩市:ホルモン補充周期法によるH．知的財産権の出願・登録状況

不妊治療中に脳静脈洞血栓症を発症

－42－

なし

図１ 奈良医大輸血部で集積したTMA症例数の推移(2019年12月末まで）
後天性
その他
腸管出血性大腸菌

1800

1600

1474
1420

1550
1516

妊娠
造血幹細胞移植
悪性腫瘍

1369
1323

1400

1200

993

1251
1149
1085
1028

膠原病
後天性薬剤性

919

1000

860

その他
MMC
TC／CL

786

800

643
600

後天性特発性
HUS
TTP

493

400

290

先天性

169

200

84

aHUS
USS

0
1
2 2 3003 24004 2005
5
7 2 008
8 2 009
9
2 001
2002
26006 2007

表１

210
010 11
2 011 122 013 142 014 15
2 015 16
2 016 17
2 017 218
018 219019
2 012 13

TMAのADAMTS13活性(n=1550)（奈良医大輸血部1998.7-2019.12）
Congenital TMAs
(n=163)Acquired TMAs (n=1387)

Primary (n=611)

Total

Secondary (n=776)
Drug-induced (n=46)USS(n=67)

aHUS(n=96)ADAMTS13:AC(%)(n=66)<10

OthersCTD/
STEC(n=1550)
Malignancies HSCT Pregnancy
(LC、
AD
HUS
MMC Others(n=90)(n=104) (n=33)
etc)(n=51)(n=13) (n=4) (n=350)(n=102)TTP(n=486)HUS(n=125)(n=92)(n=486)(n=125)

66

0

413

0

24

0

3

１年間の増加数

2

0

14

0

0

0

10～<25

0

6

35

15

3

25 ～<50

0

21

29

62

≧ 50

0

65

9

全体の年間増加数2014TC(n=25)/
CL(n=4)(n=25/n=4) (n=13)(n=4) (n=350)(n=90)(n=104)(n=33)

110

12

5

9

2

40

684

0

2

0

0

1

0

2

21

2

0

73

24

34

3

8

18

221

1

7

0

113

34

48

14

23

25

377

48

1

4

1

54

20

17

7

18

19

263

0

0

1

0

5

1

4

2

1

4

34

T C : チクロピジン、 C L: クロピドグレル
C T D/AD: C onnective t issue diseases and Autoimmune diseases
HSC T: He matopoietic stem c ell transplantation
ST EC: shigaoxin producing E.coli
LC : liver c irrhosis－43－(n=51) (n=102) (n=1545)

添付資料１

血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP)診療ガイド 2020
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業「血液凝固異常症に関する調査研究班」TTP グループ
I はじめに血栓性血小板減少性紫斑病(thrombotic thrombocytopenic purpura: TTP)
は、全身の微小血管に血小板血栓が形成されることで発症する重篤な疾患である 1)。TTP は、溶血性尿毒症症候群(hemolytic uremic syndrome: HUS)と共に、血栓性微小血管症(thrombotic microangiopathy: TMA)に分類される代表的な疾患である。TTP には後天性と先天性（Upshaw-Schulman 症候群：USS）
が存在する。以前は TTP に対する特異的な診断マーカーが存在しなかったことから、古典的５徴候（血小板減少、溶血性貧血、腎機能障害、発熱、精神神経症状）を中心とした臨床所見で診断されていた。しかしその後、血液中の止血因子である von Willebrand 因子(VWF)を特異的に切断する酵素 ADAMTS13の活性著減により TTP が発症することが報告され 2,3)、現在では ADAMTS13 活
性著減により TTP が診断されるようになった 4)。先天性は ADAMTS13 遺伝子異常により 5,6)、後天性は ADAMTS13 に対する自己抗体が産生されることにより発症する 2,3)。
この診療ガイドは「血液凝固異常症に関する調査研究班」TTP グループに属する TTP 診療の専門家によるエキスパートコンセンサスである。2017 年に「TTP 診療ガイド 2017」7)として報告したが、その後の 3 年間で保険診療上での進捗が認められたので、「TTP 診療ガイド 2020」として部分的に改定した。
これを「血液凝固異常症に関する調査研究班」TTP グループの研究成果として報告したものである。
TTP は希少疾患であるため多数例での検討は困難であるが、可能な限り科学的根拠に基づいた記述となるよう努めた。また、後天性と先天性 TTP を別項目として記載し、治療法には GRADE システムに従い推奨度（表１）を付けた。後天性は成人について記載しており、小児に対する薬剤の用法・用量は経験が少ないため注意を要する。さらに、指定難病の TTP の診断基準が
ADAMTS13 活性 10％未満となったことより、この診療ガイドでは ADAMTS13 活
性非著減例（10％以上）については扱わない。臨床的に TTP と診断されるがADAMTS13 活性が著減していない症例は、現状ではその病態が明らかでないが、TTP と同様に直ちに血漿交換などの治療が必要な症例が存在する。

－44－

添付資料１

II TTP の病態
ADAMTS13(adisintegrin-likeandmetalloproteinasewiththrombospondine type 1 motifs 13)は，ADAMTS ファミリーで 13 番目に報告された酵素である 8)。ADAMTS13 の基質である VWF は主として血管内皮細胞で産生されるが、産生直後は非常に大きな分子量の超高分子量 VWF 重合体(unusually large VWF multimers: UL-VWFM)で、血液中に分泌されると直ちに ADAMTS13 によって切断される 1)。VWF の血小板との結合能はその分子量に依存し、大きな分子量の VWF は血小板血栓を作りやすい 9)。また、VWF の血小板血栓形成能はずり応力にも依存し 10)、血流の早い動脈や血管径の細い部分
で高いずり応力が発生し、VWF が活性化する。ADAMTS13 活性の著減する TTP
においては、血管内皮細胞から血液中に分泌された UL-VWFM が ADAMTS13 による切断を受けないために血液中に残存し、高ずり応力の発生する微小血管内で構造変化を受け、血小板と付着しやすくなり血小板血栓を形成する。この血小板血栓が、腎臓や脳などの流入血管に形成されると臓器障害が発症する。

III ADAMTS13 検査
ADAMTS13 活性測定には、当初は全長 VWF を切断させる方法 11,12)が用いられたが、切断反応に長時間を要するため、現在は短い VWF 合成基質 13)が用いられるようになった 14,15)。これによって、手技が簡便となり数時間で ADAMTS13
活性の結果が得られるようになった。健常人を 100％（1 U/mL）とした単位で示される。
ADAMTS13 に対する自己抗体として、
in vitro で活性を阻害するインヒビターと、活性は阻害せず ADAMTS13 に結合するだけの結合抗体が知られている 16)。
自己抗体の多くは IgG であるが、IgA や IgM の場合もある 17)。ADAMTS13 自己抗体は、日常臨床ではインヒビターを検査することが一般的であり、研究室レベルでのみ結合抗体の検査が可能である。インヒビターは、正常血漿と被検血漿を等量混合し、活性を 50％低下させる力価を 1 Bethesda Unit(BU)と定義する 18)。後天性 TTP 症例の多くでインヒビターが検出される 19,20)が、1
BU/mL 以下の低力価インヒビターは判定が困難な場合がある。後述するように ADAMTS13 インヒビターが陰性であっても、自己抗体が存在する後天性 TTPである可能性がある。この場合の自己抗体は結合抗体であり、臨床所見より存在を予測することになる。
ADAMTS13 活性測定および自己抗体（インヒビター）検査は、2018 年 4 月
より保険適用となった。

－45－

添付資料１

IV 後天性 TTP
１）歴史的背景
1924 年に米国の Moschcowitz21)により最初の後天性 TTP と考えられる症例が報告されたが、長く病因不明のままで、同様の症例報告のみが続いた。1966
年に Amorosi と Ultmann22)によりこれらの症例報告に共通して認められる５つの症状が報告され、古典的５徴候と呼ばれるようになった。その後、５徴候の中でも血小板減少と溶血性貧血の２徴候が診断に重要であることが認識されるようになり、この２徴候をもとに診断して血漿交換の有用性が示された 23)。なお、TTP という病名は、1947 年に Singer ら 24)によって提案されている。
1991 年に TTP に対する血漿交換の有用性が示されても、その病因については不明なままであった。1980 年代から TTP 患者血漿中に UL-VWFM が存在する
こと 25)、
TTP 患者の剖検で認める血栓は VWF が豊富な血小板血栓であること 26)など、VWF の病因への関与が示されていた。1996 年に VWF 切断酵素（ADAMTS13）の活性測定法が確立され 11,12)、1998 年に TTP 患者において ADAMTS13 活性が著減することが報告された 2,3)。しかし、従来後天性 TTP と診断されていた症例の中でも ADAMTS13 活性が著減しない症例が存在することから 27-29) 、
ADAMTS13 による診断と臨床所見による診断という２つの診断基準が存在する状態が続いた。ADAMTS13 活性著減の程度についても議論があったが、最終的に ADAMTS13 活性 10％未満のみを TTP と診断することに国際的なコンセンサ
スが得られつつある 30)。
２） 後天性 TTP の定義
ADAMTS13 に対する自己抗体によって ADAMTS13 活性が著減し、全身の微小血管に血小板血栓が形成されることによって発症する。
３） 疫学
TTP の発症頻度は、臨床所見で診断していた時期では海外から年間 100 万
人当たり 4〜11 人と報告されていたが 31,32)、ADAMTS13 活性が 10％未満で診断した場合の頻度は不明である。ただし、ADAMTS13 活性 5％未満で診断した場
合には 100 万人あたり 1.74 人という報告がある 31)。発症年齢は、ADAMTS13
活性著減で診断した海外の症例では中央値 36〜51 歳で、女性の比率は 65％〜100%であった 19,28,33,34)。ADAMTS13 活性 5％未満の日本の症例では 20)、中央
値 54 歳とやや高齢で、女性の比率は 55％とやや低かった。

－46－

添付資料１

４） 診断
原因不明の血小板減少と溶血性貧血を認めた場合に ADAMTS13 活性を測定
し、10％未満に著減している症例を TTP と診断する。抗 ADAMTS13 自己抗体が陽性であれば後天性 TTP と診断する。活性阻害抗体（インヒビター）が陰性であっても自己抗体が存在する場合があり、注意を要する。基礎疾患などを認めない場合は後天性原発性 TTP と診断し、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患やチクロピジンなどの薬剤に関連して ADAMTS13 自己抗体が産生される場合には後天性二次性 TTP と診断する。
TTP を疑う際の古典的５徴候の目安① 血小板減少
血小板数が 10 万/μL 未満が基準とされるが、1-3 万/μL の症例が多く、日本人における TTP の集計では中央値は 1 万/μL である 20)。
② 溶血性貧血
細血管障害症性溶血性貧血に分類される赤血球の機械的破壊による貧血である。ヘモグロビンは、海外では 8-10 g/dL の症例が多いとされるが 35)、日本
人では中央値 7.3 g/dL とやや低い 20)。破砕赤血球の出現、間接ビリルビン、LDH、網状赤血球の上昇、ハプトグロビンの著減などの溶血所見が明らかなこと、かつ直接クームス試験陰性で判断する。他に赤血球の形態異常がなく、末梢血に１％以上の破砕赤血球が存在することが TMA の有意な所見とされている 36)が、破砕赤血球は定量化が困難で、TTP でも認めないことがあるため、重要視しすぎてはいけない。
③ 腎機能障害
尿潜血や尿蛋白陽性のみの軽度のものから、血清クレアチニンが上昇する症例まで様々である。ただし、血清クレアチニンは 2 mg/dL 未満であることが多く 20)、血液透析を必要とする重症の急性腎不全の場合は HUS が疑われる。
④ 発熱
37℃ 以上の微熱から 39℃ 台の高熱まで認める。30％程度 33,34)から 72％20)の症例で認めるとの報告がある。
⑤ 動揺性精神神経症状
頭痛など軽度のものから、せん妄、錯乱などの精神障害、人格の変化、意識レ
ベルの低下、四肢麻痺や痙攣などの神経障害など、様々な症状が出現する場－47－

添付資料１合がある。症状の改善と増悪、部位が移動するなどのいわゆる動揺性が特徴
であり、血漿交換で劇的に軽快することも多い。日本人の検討では 79％の症例で認めているが 20)、海外では 50％程度 19,28)の症例にしか認めないとの報告もある。
５） 鑑別診断ADAMTS13 活性による明確な診断基準が作成されたことにより、鑑別に困る
ことは少ないと考えられるが、以下のような代表的な鑑別疾患が存在する。
また、TMA はその病因により分類されるようになり、現状では表２に示すように臨床診断と対応すると考えられる。
① 播種性血管内凝固症候群(disseminated intravascular coagulation:
DIC)
TTP 症例では PT、APTT は正常で、フィブリノゲン、アンチトロンビンは低下
しないことが多く、FDP, D-dimer は軽度の上昇にとどまることが多い。DICの血栓は、フィブリン/フィブリノゲン主体の凝固血栓であり、APTT と PTが延長し、フィブリノゲンが減少する。
② 溶血性尿毒症症候群(hemolytic uremic syndrome: HUS)
O157 などの志賀毒素産生大腸菌(Shiga toxin producing E. coli: STEC)感染による STEC-HUS は、便培養検査・志賀毒素直接検出法(EIA)などの大腸菌の関与を確認する方法や抗 LPS(エンドトキシン)IgM 抗体などで診断する。
STEC-HUS 以外の症例は、非典型（atypical）HUS (aHUS) と呼ばれていた。最近では、aHUS は H 因子や補体 C3 異常などの補体関連因子異常のみを指すようになっており 37)、病因分類では補体関連 TMA と呼ばれている。
③ HELLP 症候群
HELLP 症候群とは、妊娠高血圧腎症や子癇に伴って、溶血(hemolysis)、肝逸脱酵素の上昇(elevated liver - enzymes)、 血小板減少(low platelets)を認める多臓器障害である。 診断は、Sibai らの診断基準 38)によって行われるが、この 基準では TTP との鑑別が困難である。ADAMTS13 活性が著減していれば TTP と診断する。
④ Evans 症候群
Evans 症 候 群 は 自 己 免 疫 性 溶 血 性 貧 血 に 特 発 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病(idiopathic thrombocytopenic purpura: ITP)を合併する疾患で、直接クー－48－

添付資料１

ムス陽性である。ただし、直接クームス陰性 Evans 症候群も存在するが、このような症例の中から ADAMTS13 活性著減 TTP が発見されている。
⑤ 二次性 TMA
全身性エリテマトーデス、強皮症などの膠原病、造血幹細胞移植、腎臓移植などの移植、悪性疾患などに伴って TMA が発症することが報告されている。
病因は明らかになっていないが、血管内皮細胞障害が主たる要因であると考えられている。
⑥ その他の TMA
基礎疾患も伴わず、臨床的に TMA であるが ADAMTS13 活性が著減していない
TMA が存在する。また、古典的５徴候を持つことから以前は TTP と診断されていた症例も含まれる。
６）治療
後天性 TTP で科学的根拠が示されている治療法は血漿交換のみである 23)。
血漿交換の開始の遅れが予後を悪化させるとの報告があるため 39)、
後天性 TTPを疑った場合には、できるだけ早期に血漿交換を開始することが必要である。
ADAMTS13 活性の結果が判明するまでに現状では数日を要するため、その結果を待たずに治療を開始する必要がある。以下に代表的な治療法と推奨度（表１）を記載する。
A 急性期a) 血漿交換（推奨度１Ａ）
新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma: FFP）を置換液とした血漿交換を 1 日
1 回連日施行する。FFP の量は、患者循環血漿量(以下の計算式で概算可能)の
1～1.5 倍を用いて交換する。血漿交換が有効である理由として、１）ADAMTS13の補充、２）ADAMTS13 インヒビターの除去、３）ADAMTS13 で切断できない ULVWFM の除去、などが予想される 29)。アルブミンでは１）の効果が期待できな
いため、置換液として使用してはならない。なお、緊急避難的に FFP 輸注が行われることがあるが、FFP を置換液とした血漿交換と比べると明らかに効
果が劣ることが報告されている 23)。
循環血漿量(mL)＝体重(kg)x70(mL/kg) x(1-ヘマトクリット/100)－49－

添付資料１

血漿交換
FFP 50〜75mL/kg を置換液として、1 日 1 回連日、開始後１ヶ月を限度として、血小板数が正常化（15 万/μL 以上）して 2 日後まで連日施行する。
以前は血漿交換の回数が週 3 回までに制限されていたが、2018 年 4 月から上記の国際基準 35)と同様の血漿交換の回数が実施可能となった。
b) ステロイド療法（推奨度１Ｂ）
ステロイドパルス療法、ステロイド大量内服のいずれも使用されているが、どちらが優れているかは明らかになっていない 40)。ステロイド投与によって、自己抗体の産生抑制が期待される。なお、高齢者や糖尿病、重症感染症患者などでは減量を考慮する。また、保険適用外であるが多くの症例で使用されている薬剤であるので、推奨度１にした。
ステロイドパルス療法（保険適用外）
メチルプレドニゾロン 1,000mg
1 日 1 回 約 2 時間かけて点滴静注、血漿交換実施後に投与する。
当初 3 日間継続、その後ステロイド量を漸減する。減量は、血小板数やADAMTS13 検査などを参考に行うが、ステロイドの減量法については明確な科学的根拠は存在しない。精神神経症状の存在や ICU 管理などの影響で、点滴を継続する場合はメチルプレドニゾロン 500mg／日、250mg／日、125mg/日を２日間ずつ投与し、その後ステロイド内服 30mg/日に変更し、下記を参考に減量する。３日間点滴後すぐに内服に切り替える場合は、プレドニン 0.5−１
mg/kg/日にし、下記を参考に減量する。
ステロイド大量内服（保険適用外）
プレドニゾロン 1 ㎎/kg/日
減量は、血小板数や ADAMTS13 検査などを参考に行うが、1mg/kg/日を２週間維持し、その後 0.5mg/kg/日まで比較的急速に減量する。それ以降の減量は
2.5-5mg/週程度を目安に行うが、血小板数や ADAMTS13 インヒヒビター力価を参考に減量する。
c) 抗血小板薬（推奨度２Ｂ）
血小板数が 5 万/μL 以上に回復した場合にアスピリン投与が行われる場合があるが、TTP の再発予防に対する効果は明らかではない。
抗血小板薬療法（保険適用外）－50－

添付資料１

アスピリン

81〜100 ㎎

1 日 1 回、朝内服ステロイド中止まで

d) その他の治療
赤血球輸血は心疾患のない患者ではヘモグロビン値 7.0 g/dL 未満を目安に行うが 35,41)、心疾患が存在すれば 8.0g/dL 未満を目安とする 42)（推奨度１Ａ）。
なお、血小板輸血は致死的な出血がある場合には適応となるが、それ以外の予防的使用は血栓症を増悪させる危険性があるため禁忌と考えられる 35,43,44)（推奨度１Ｂ）。
また、二次性 TTP で薬剤性の場合は原因薬剤を中止し、基礎疾患がある場
合は、基礎疾患の治療を継続する。二次性 TTP でも ADAMTS13 活性が著減しているので、原発性と同様に血漿交換を実施する。
B 難治例、早期再発例
血漿交換を 5 回以上行っても血小板数が 5 万/μL 以上に回復しない場合、もしくは 15 万/μL 以上に回復しても再度血小板数が 5 万/μL 未満に低下した
場合には、血漿交換に加えてリツキシマブ投与を考慮する(推奨度 1B)45)。この場合に、血漿交換による ADAMTS13 の投与に反応して、ADAMTS13 インヒビ
ターが上昇していること(ADAMTS13 inhibitor boosting)が予想されるので、
ADAMTS13 活性とインヒビター検査を反復することが望ましい 46)。ADAMTS13 活
性とインヒビターは、TTP と診断した日から１ヶ月以内は、健康保険で１週間に 1 回測定可能である。ADAMTS13 inhibitor boosting の場合は、血漿交換
のみでは十分な効果が得られないことが多いため、リツキシマブ治療の併用が強く推奨される。なお、TTP に対するリツキシマブの効果が明らかになるま
での期間は 10 日～14 日間であるので、その間も血漿交換が必要な場合がある。
a) リツキシマブ（推奨度１Ｂ）
リツキシマブは、CD20 に対するモノクローナル抗体であり、体内の B リンパ球を減らすことで ADAMTS13 インヒビターの産生を抑制する。難治例を中心に広く使用されている薬剤である 45,47,48)。2020 年 2 月にに後天性 TTP に適用拡大されたが、現状では難治例、再発例を中心に使用することが推奨される。
急性期の第一選択として、また臨床的に寛解期であるが ADAMTS13 活性が著減している症例の再発予防に対しては、科学的根拠が明らかではないので現状では積極的に使用を勧めない。ただし、他に治療法がなく重篤な状態である
場合など、個々の患者の状態によって判断すべきである。
急性期での使用とは、血漿交換とステロイド療法と同時にリツキシマブを－51－

添付資料１

開始することである。再発率を抑制する効果が報告されている 47)。また臨床的に寛解であるが ADAMTS13 活性が著減している症例とは、治療によって血小板数が正常となり LDH などの検査所見が正常となり、臨床症状も消失しているにも関わらず、ADAMTS13 活性が著減している場合のことである。このような症例は再発が多いことが報告されているが 17)、リツキシマブの使用により再発が抑えられることが報告されている 49)。
リツキシマブ療法
リツキシマブ 375 ㎎/ｍ2
リツキシマブ投与によりインフュージョンリアクション（発熱、血圧低下、蕁麻疹、低酸素血症など）などの重篤な副作用が生じることがあるので、前投薬（抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン）を処方し、輸液ポンプにて徐々に投与速度を上げる。特に初回投与時には注意が必要である。血漿交換と併用する場合には血漿交換実施後に投与する。
1 週間に 1 回投与、合計 4 回
リツキシマブ以外に下記の治療が難治例、再発例に有効な場合があるが、全例に効果が期待できるわけではない。様々な投与方法があるが代表的なものを記載する。
b) シクロフォスファミド（推奨度２Ｂ）（保険適用外）50)
シクロフォスファミド 500mg/body
1 日 1 回、2 時間で投与、通常は 1 回のみ投与
複数回投与は骨髄抑制の可能性あり
c) ビンクリスチン（推奨度２Ｂ）（保険適用外）51)
ビンクリスチン１mg/body、1 日 1 回ゆっくり静脈投与、通常は 1 回のみ投与
複数回投与は神経毒性、骨髄抑制の可能性あり
d) シクロスポリン（推奨度２Ｂ）（保険適用外）52)
シクロスポリン 4 ㎎/kg 1 日 2 回に分けて連日内服投与。
シクロスポリンの血中濃度を確認し、トラフ 100-200 ng/mL 程度を維持する。
e) その他の治療（保険適用外）
以前は脾臓摘出（推奨度２C）53)、免疫グロブリン大量療法（推奨度２C）54)が難治例、再発例の TTP に対して実施されていたが、リツキシマブが使用され－52－

添付資料１

ることが多くなり、現状では選択される機会が少なくなっている。
C 寛解期
寛解期となった場合、ステロイド治療は、ADAMTS13 活性およびインヒビターの経過を見ながらできるだけ早期に中止する。寛解期に特別な治療は存在しないが、再発の危険があるので最低数年程度は定期的に通院し、血小板数とADAMTS13 検査などを行うことが望ましい。血小板数などが正常化した寛解期においても、ADAMTS13 活性が著減し、インヒビターを認める場合がある 17,55)。
寛解期に ADAMTS13 活性が著減している場合やインヒビターを認める場合は、再発率が高いことが報告されている 17,55)。
７）重症度分類指定難病で使用されている重症度分類を表 3 に示す。８項目のうち１項目でもあれば中等症以上となり、指定難病による医療費補助の対象となる。
８）予後
TTP は、無治療の場合は 90％以上死亡する極めて予後不良の疾患であったが 22) 、血漿交換が導入され 80％前後の生存率が得られるようになった
19,20,23,28,33)。ADAMTS13 活性 10％未満の症例における予後因子として、血清ク
レアチニン高値、インヒビター２BU/mL 以上が報告されている 19)。なお、急性期には心血管イベントによる死亡が問題となるため、心筋トロポニンを検査することが必要である 35)。トロポニンが高値で虚血性心疾患が疑われる場
合は突然死に注意する。

V 先天性 TTP (Upshaw-Schulman 症候群、USS)
１） 歴史的背景
1950 年代から新生児期に重症黄疸と血小板減少を合併する疾患の存在が知られていた 56)。1960 年に Schulman ら 57)は、新生児期から出血症状や血小板減少を反復する８才女児例を報告したが、本症例の特徴的所見は少量の FFP
輸注で血小板減少が劇的に改善することであった。1978 年には Upshaw58)が同様に慢性血小板減少を示す２８才女性例で FFP 輸注によって劇的に症状が改善することを報告した。その後、このような症例の原因が血中フィブロネク
チン低下に関連づけられ Upshaw-Schulman 症候群(USS)と命名されたが 59)、
フィブロネクチン低下の所見はその後否定された。以後 USS の病名は欧米では殆ど用いられなくなり、慢性再発性(chronic relapsing: CR)TTP25)という－53－

添付資料１

病名が長く使用されるようになったが、この名称は TTP が先天性と後天性の二種類存在する事を曖昧にしてしまった。
一方、1982 年に Moake ら 25)は CR-TTP の寛解期には UL-VWFM が出現するという重要な発見を行い、また 1997 年に Furlan らは 60)、CR-TTP 患者では VWF
切断酵素(VWF-CP、後の ADAMTS13)活性が著減している事を報告した。しかし、彼等の CR-TTP 患者には先天性と後天性 TTP の双方が含まれていた事、またFurlan らの VWF-CP 活性測定法では患者両親の活性も正常と報告された。2001
年 7 月に Kinoshita らは 61)、本邦 USS 患者解析で、患者は活性著減、患者の両親は活性が半減することを見いだし USS は常染色体劣性遺伝形式であることを示した。同年 10 月 Levy らは 5)、家族性 TTP の患者と家族におけるpositional cloning で ADAMTS13 遺伝子を同定した。このことによって、USSが ADAMTS13 遺伝子異常によって発症する先天性 TTP として認識され、USS の
呼称は先天性 TTP と同一のものとして認識されるようになった。以後、本邦で２種類の ADAMTS13 活性の簡易測定法が開発されたこともあり 14,15)、多数のUSS 患者が発見されている。
２） 先天性 TTP の定義
ADAMTS13 遺伝子異常により ADAMTS13 活性が著減し、全身の微小血管に血
小板血栓が形成される遺伝性疾患である。遺伝形式は常染色体劣性遺伝である。
３） 疫学
先天性 TTP の正確な頻度は不明である。後天性 TTP に比べてかなり少ないと考えられているが 62)、ヨーロッパでの推計は人口 100 万人あたり 0.5〜4 人との報告もある 63)。日本での推計では 110 万人に 1 人との報告があり 64)、実際 2019 年末までに日本国内で同定された先天性 TTP は 67 例である。常染色体劣性遺伝であるので、男女は同数であるはずであるが、国内の 67 例では男性 28 例、女性 39 例と女性に多い傾向がある。これは妊娠時に先天性 TTP と診断される症例が多いためと考えられる。
また、発症時期により２つの臨床タイプに分類できる 65)。
早期発症型：先天性 TTP の特徴的な所見として、新生児期に交換輸血を必要とする Coombs 試験陰性の重症黄疸で発症する例が全体の 25-40%に見られる 66)。その際に血小板減少を認めるが、必ずしも血小板数５万/μL 未満に著減するわけでは無い 66)。その後、乳幼児から小児期の間は発熱を伴う感染症時に血小板減少を繰り返す。このため、しばしば ITP と誤診されやすい。先天性 TTP と正しく診断－54－

添付資料１

された症例には、FFP の定期輸注が行われている。
成人発症型：小児期以降に妊娠や感冒などの感染に伴って血小板減少が出現
し、先天性 TTP と診断される。ただし、成人発症型においても小児期に血小板減少が認められ、ITP と誤診されている症例もある。
このように先天性 TTP では溶血性貧血の程度が軽く、見過ごされている可能性があるが、女性の場合は妊娠すると必ず TTP 症状が明らかになる 67)。なお、男性の場合には 63 歳で初めて TTP と診断された日本人の報告もある 68)。
４） 診断
血小板減少を認め、ADAMTS13 活性が 10％未満に低下している症例で、
ADAMTS13 インヒビターが陰性の症例は先天性 TTP が疑われる。しかし、イン
ヒビター陰性の判断は必ずしも容易ではなく、経時的な同酵素活性の確認や両親の ADAMTS13 検査で後天性との鑑別が可能な場合がある。確定診断には
ADAMTS13 遺伝子解析が必要である。先天性 TTP 患者の両親はヘテロ接合体異常であることから、 ADAMTS13 活性は 30〜50%を示す場合が多い 6,69)。
鑑別すべき疾患として、通常の治療に反応しない ITP や妊娠で発症する補体関連 TMA、HELLP 症候群などがある。先天性 TTP では、常に ADAMTS13 活性が著減しているが、血小板減少などの症状を常に認めるわけではないことを認識する。
５） ADAMTS13 遺伝子解析
先天性 TTP の遺伝形式は常染色体劣性遺伝であるが、ADAMTS13 遺伝子異常
はホモ接合体異常と複合ヘテロ接合体異常が報告されている 5,70)。日本国内で先天性 TTP と ADAMTS13 遺伝子解析で確定診断された 55 例では、ホモ接合体
異常 10 例と複合ヘテロ接合体異常 45 例であった。
６） 治療
先天性 TTP 症例の中には、FFP の定期輸注が継続的に必要な症例から、増悪時のみに FFP 輸注が必要な症例まであり、有効な FFP の投与方法は症例によって異なる。血小板数の増加や尿潜血の程度などで、FFP の投与量と投与期間を決定する必要がある。
FFP 輸注（推奨度１B）
FFP 5～10 mL/kg を 2～3 週ごとに輸注する。症状出現時には、まず 10mL/kgを輸注して効果を確認する。この際には、アレルギー反応や感染症などの副－55－

添付資料１

作用を最低限にするため、FFP 提供ドナーの人数が最小となるように考慮する。
７） 重症度分類
指定難病で使用されている先天性 TTP の重要度分類を表 4 に示す。治療の必要のない軽症以外は医療補助の対象となる。
８） 予後
先天性 TTP は適切に診断し、FFP による治療を行えば、予後は比較的良好であると考えられる。日本で発見された 59 例中に死亡例が 8 例報告されている。そのうち 5 例は血液透析導入後であり、腎機能障害の悪化を予防することが予後の改善につながると考えられる。また、現在までに日本国内からの報告はないが、先天性 TTP で FFP 投与により ADAMTS13 同種抗体が産生された
場合には FFP の効果が悪くなる可能性があるので、ADAMTS13 インヒビターの定期的な検査が必要である。

－56－

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添付資料１－64－

添付資料１－65－

凝固マーカーを含むルーチン検査による TMA と DIC の比較研究分担者：松本雅則 奈良県立医科大学

輸血部 教授研究協力者：酒井和哉 奈良県立医科大学

輸血部 診療助教

和田英夫 三重大学医学部分子病態学講座 リサーチアソシエイト
研究要旨
TTP ガイドラインを改定するため、血栓性微小血管症（TMA）と鑑別が難しいとされる
播種性血管内凝固症（DIC）について凝固マーカーについて検討し、比較した。TMA は血小板血栓、播種性血管内凝固症（DIC）はフィブリン血栓によって発症するが、臨床的に鑑別が難しい場合がある。今回、TMA の中の後天性 TTP（aTTP）と非定型尿毒症症候群（aHUS）について DIC と比較した。
2006 年から 2016 年までに TMA レジストリに登録された aTTP 138 例および aHUS 43
例を解析対象とした。DIC は奈良医大および三重大学で診断された 86 例を用いた。検査結果は中央値（25-75％ile）の順に記載した。血小板数（万/µL）は aTTP 0.9（0.71.4）、aHUS 3.1（1.8-4.6）、DIC 4.1（2.4-6.3）と aTTP では著減しており、aHUS と DIC
では有意な差を認めなかった。アンチトロンビン（％）は、aTTP 102（91-113）、aHUS
96（91-110）、DIC 65（48.5-75.5）と DIC で有意に低値であった。FDP（µg/mL）は、後天性 TTP 10.0（5.8-17.9）、aHUS 12.1（7.8-37.8）、DIC 46.0、（23.8-84.9）と DIC で有意に高かったが、
aTTP と非定型 HUS においても aHUS の軽度の上昇を認めた。ADAMTS13
活性（％）は、aTTP <0.5（<0.5-<0.5）、aHUS 69.0（53.9-89.2）、DIC 31.4（22.3-43.9）と aTTP<DIC<aHUS の順にそれぞれ有意差を認めた。血清クレアチニン（㎎/dL）は、aTTP
0.82（0.66-1.14）、aHUS1.62（1.22-2.09）、DIC 1.58（1.03-3.0）と、aTTP に比べて急性腎障害を特徴とする aHUS と DIC で有意に高かったが、この 2 疾患では差を認めなかった。
aTTP と aHUS では FDP や D ダイマーが軽度上昇するが、DIC とは明らかに上昇の程度が異なることが確認された。また、ADAMTS13 活性は aTTP の確定診断だけでなく、aHUSと DIC の鑑別にも有用である可能性が示唆された。
A．研究の目的を DIC と比較した。

TMA と臨床現場で鑑別が難しい疾患とし

TMA は血小板血栓が主体となる血栓症でて DIC がある。TTP 診療ガイド 2017 を改あり、一方で播種性血管内凝固症（DIC）は定する際のデータとするため、凝固、線溶

フィブリン血栓が主体の血栓症であり、病マーカーについて、TMA の中で診断基準が理学的所見から区別することができる可

策定されている後天性 TTP(aTTP)と aHUS

能性がある。しかし、実臨床で使用できる－66－

病理所見は剖検によるものであり、実際のを用いて行った（統計ソフト EZR を使用）。

診断には利用できない。DIC を診断する上PLASMIC score は各症例につき（1）血小板

では、凝固検査を含めた採血結果と臨床所

数 3 万未満（2）溶血所見あり（3）活動性

見から DIC スコアを計算することが重要の悪性腫瘍なし（4）臓器移植歴なし（5）である。しかし、TMA 症例がどの程度の凝MCV が 90ｆL 未満（6）PT-INR が 1.5 未満

固異常を呈するのかについては、多数例で（7）血清クレアチニンが 2.0mg/dL 未満、の報告は皆無である。今回、我々は aTTP との 7 項目についてそれぞれ 1 点を加算しaHUS、そして、DIC の 3 群について急性期合計点を算出する。6-7 点が高リスク（62-の凝固マーカーを含むルーチン血液検査

82%で TTP）、5 点が中リスク（5-24%で TTP）、を比較した。さらに、近年報告されている

4 点未満が低リスク（TTP の確率は 4%未満）

後 天 性 TTP の ス コ ア リ ン グ シ ス テ ムと報告されている。

（PLASMIC score）についてその外的妥当性につき検討したので、その結果を報告す（倫理面ヘの配慮）る。

本研究は、奈良県立医科大学および三重大学の倫理審査委員会の許可を受けて実B．研究方法施した。

2006 年から 2016 年までに奈良医大 TMA
レジストリに登録され、急性期の凝固マー

C．研究成果カーが参照可能であった aTTP 138 例およ患者背景を表 1 に示す。aHUS は若年者

び aHUS 43 例を抽出した。なお、各疾患のに多く、aTTP は女性が多かった。また、診断は TTP 診療ガイド 2017 および aHUS 診

aTTP ではヘモグロビン、血小板が低値で、療ガイド 2015 に基づいて行った。また、

LDH、総ビリルビンが高く、溶血の程度が同時期に奈良医大および三重大学で DIC

強いことが予想された。図 1 に示すようにと診断された 86 例を対象とした。旧厚生

血小板数（104/µL）は aTTP 0.9（0.7-1.4）、

省 DIC 診断基準 7 点以上もしくは旧厚生aHUS 3.1（1.8-4.6）、DIC 4.1（2.4-6.3）

省 DIC 診断基準 6 点かつ急性期 DIC 診断基と aTTP では著減しており、aHUS と DIC で準 4 点以上のものを DIC と診断した。そしは統計学的有意差を認めなかった。PT-INRて、
DIC の基礎疾患の内訳は感染症 46 例、は aTTP や aHUS に比べて DIC が高かった。

腫瘍 27 例、その他 13 例であり、明らかな

また、APTT も同様に DIC が高かった。図 2

線溶亢進型 DIC は除外した。

に示すように、フィブリノゲンは aHUS で

検査項目は血小板数、PT-INR、APTT、フィ

やや低い傾向が認められた。アンチトロン

ブリノゲン、アンチトロンビン、FDP、D ダ

ビンは、aTTP や aHUS に比べて DIC で有イマー、ADAMTS13、血清クレアチニンを含意に低値であった。FDP は、aTTP や aHUS

むルーチン検査を調査した。検査結果は中に比べて DIC で有意に高かったが、aTTP と央値（25-75％ile）で表記した。3 群間のaHUS においても軽度の上昇を認めた。D ダ

中央値の差の解析は Kruskal-Wallis test

イマーも FDP と同様の傾向であった。図 1－67－のように、ADAMTS13 活性（％）は、後天性中のプロテアーゼ活性の亢進などの影響

TTP <0.5（<0.5-<0.5）、非定型 HUS 69.0

を受けて中央値約 30%まで有意に低下して（53.9-89.2）、DIC 31.4（22.3-43.9）といた。

aTTP<DIC<aHUS の順にそれぞれ統計学的有

また、海外で注目されている PLASMIC

意差を認めた。血清クレアチニンは、aTTP

score について検討した。PLASMIC score0.82（0.66-1.14）、aHUS1.62（1.22-2.09）、

では DIC を除外する項目として PT-INR のDIC 1.58（1.03-3.0）と、急性腎障害を特1 項目のみであるが、実際には PI-INR が徴とする aHUS と DIC で aTTP に比べて有意

1.5 に満たない DIC 症例も多く存在していに低かった。

た。さらに、治療介入が遅れた DIC 症例で

PLASMIC score が評価可能な症例は aTTP

は血小板数が 3 万を下回ることも珍しくが 112 例、aHUS が 28 例、DIC が 61 例でなく、今回の解析結果においても DIC の 5%あった。図 3 に示すように aTTP の 86%がの症例が aTTP の高リスクと誤まって判定

高リスクに該当したものの、10%は中リスされていた。また、aHUS は PLASMIC score

ク、4%は低リスクに該当した。驚くべきこを使うと半数以上が aTTP の高リスクとさとに、aHUS 症例の 46%、DIC 症例の 5%がそれており、PLASMIC score の限界を理解しれぞれ高リスクに該当し、
ADAMTS13 活性がた上で使用すべきと考えられた。

低下していることが予想された。
E．結論
D．考察

凝固マーカーの比較では TMA 群では DIC

TMA と DIC の鑑別は凝固異常が存在する群よりも凝固異常の程度が軽度であった。

か否かで広く行われてきたが、TMA 症例にルーチンの凝固マーカーのみでは aTTP と

おいて実際にどの程度の凝固障害が生じ

aHUS の鑑別は困難であったが、ADAMTS13

得るのかについては明らかにされていな活性が両者の鑑別に有用である可能性がかった。今回の報告より、aTTP、aHUS にお示された。PLASMIC スコアは TTP 診断ツー

いても FDP や D ダイマーが上昇すること

ルとして有効と考えられているが、TTP 以が判明し、血小板減少と組み合わせること外の症例でも高リスクと判定されうる可で、汎用されている旧厚生省 DIC 診断基準

能性があり、注意が必要である。

および急性期 DIC 診断基準において約半
数が DIC と判定されうることが判明した。 F．健康危険情報
TMA と DIC の鑑別はアンチトロンビンを用なしいることで容易と考えられたが、いずれの凝固マーカーも aTTP、aHUS、DIC の 3 者をG．研究発表明 確に鑑 別す ること がで きなか った 。

論文発表

ADAMTS13 は本来 TTP の診断において不可英文

欠な検査であるが、aHUS では中央値約 70%

1. Otani T, Hatakeyama K, Yamashita K,に維持されるのに対して、DIC 群では血漿Hayata Y, Hayakawa M, Matsumoto M,－68－

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－70－

a

family

with

type

2M

von

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2 号 231-236, 201917. Sakai

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KuwanaM,

TanakaH,

6. 岡崎 仁, 池田 敏之, 大石 晃嗣, 加

Hosomichi K, Hasegawa A, Uyama H,

藤 栄史, 浜口 功, 藤井 康彦, 松本

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和文

血栓止血学会誌 30 巻 1 号 248-251,

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9. 久保 政之, 松本 雅則. 【検査項目と病(TTP). 日本医事新報 4987 号 54,

異常値からみた－緊急・重要疾患レッ

2019

ドページ】(7 章)血液・造血器疾患 血2. 久保 政之, 松本 雅則. 未来型血液－71－

栓性血小板減少性紫斑病. 臨床検査

63 巻 4 号 508-509, 2019

病、今日の治療指針 Vol 62、712-714

10. 松本 雅則. 輸血管理部門の将来像

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病. 第 67 回日本輸血細胞治療学会,

724, 2019熊本，2019 年 5 月 25 日

11. 高見 昭良, 松下 正, 緒方 正男, 藤

2. 長谷川 真弓，田中 宏明，谷山 歩，隅井 伸治, 久冨木 庸子, 藤原 慎一郎,

志穂里，梅木 弥生，田中 忍，酒井 和

松本 雅則, 冨山 佳昭, 日本輸血・細哉，早川 正樹，松本 雅則. 輸血検査

胞治療学会血小板使用ガイドライン

におけるフローサイトメトリーの有小委員会,日本輸血・細胞治療学会「指用性. 第 67 回日本輸血細胞治療学会,

針改訂検討委員会」日本輸血・細胞治

熊本，2019 年 5 月 25 日

療学会ガイドライン委員会,血小板製

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治療. 第 41 回日本血栓止血学会, 三

的根拠に基づいた血小板製剤の使用

重，2019 年 6 月 20 日～22 日

ガイドライン[2019 年改訂版]. 日本

4. 藤村 吉博，レムレ ベルンハルト，田輸血細胞治療学会誌 65 巻 3 号 554-

辺 さおり，高橋 幸博，酒井 和哉，谷561, 2019口

12. 松下 正, 長谷川 雄一, 玉井 佳子,

繁樹，松本

hemolytic

雅則.

Severejaundice

宮田 茂樹, 安村 敏, 山本 晃士, 松

thrombocytopenia

本 雅則, 日本輸血・細胞治療学会「ガUpshaw-Schulman syndrome is caused

イドライン委員会」,新鮮凍結血漿のby physical constriction of ductus

使用指針に関する小委員会. 科学的arteriosus.第 41 回日本血栓止血学会,

根拠に基づいた新鮮凍結血漿(FFP)の三重，2019 年 6 月 20 日～22 日

使用ガイドライン[改訂第 2 版]. 日

5. 石川 哲也，小川 孔幸，内藤 千晶，松本輸血細胞治療学会誌 65 巻 3 号 525-

本 彬，宮澤 悠里，石埼 卓馬，柳澤 邦

537, 2019雄，松村 郁子，外山 耕太郎，松本 雅

13. 松本 雅則. 【全身性疾患と腎 update】(第 5 章)血液疾患

at

with
birth

in

則，半田 寛. Inhibitor boosting に血栓性微小血管より長期入院を要した難治性の血栓症・血液専門医の視点より. 腎と透析

性血小板減少性紫斑病症例. 第 41 回

86 巻 274-277, 2019日本血栓止血学会, 三重，2019 年 6 月

14. 松本 雅則. 【指定難病ペディア 2019】20 日～22 日

個別の指定難病 血液系 血栓性血小6. 平形 絢子，小林 靖子，池内 由果，小板減少性紫斑病(TTP)[指定難病 64].

笠原 聡，武井 麻里子，小川 孔幸，半日本医師会雑誌 148 巻 S189-S190,

田 寛，松本 雅則,荒川 浩一. 血栓性2019

血小板減少性紫斑病を契機に診断さ

15. 松本 雅則.血栓性血小板減少性紫斑－72－

れた全身性エリテマトーデスの小児

例. 第 41 回日本血栓止血学会, 三重， 10. K. Sakai, Y. Fujimura, A. Isonishi,
2019 年 6 月 20 日～22 日

M. Hayakawa, H. Yagi, M. Matsumoto.

7. 酒井 和哉，中塚 優希，吉田 瑶子，早Successful Treatment of Pregnant

川 正樹，和田 英夫，松本 雅則. 凝

Patients

固マーカーを含むルーチン血液検査

Thrombotic

による TMA と DIC の比較. 第 41 回日

Purpura Using Prophylactic Fresh

本血栓止血学会, 三重，2019 年 6 月

FrozenPlasma20 日～22 日

CongressofSocietyon

8. 矢田 憲孝，川島 浩正，垣脇 文香，佐withCongenital

Thrombocytopenic
Infusion.
theInternational

Thrombosis

和 明裕，千﨑 聡士， 西村 伸城，米Haemostasis

今 諒，田井 義彬，對馬 恵美子，大野2019 年 7 月 6 日～10 日

史郎，吉本 清巳，酒井 和哉，福島 英XXVII(ISTH),

andMelbourne,

11. H. Shimizu, K. Matsuura, Y. Miura,

賢，松本 雅則，西尾 健治. 敗血症性N.

DIC と 血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病

Hatakeyama,(TTP) の 鑑 別 診 断 に お け る FDP/D-

Immunohistologic Analysis of vondimer 比および LDH/Hb 比の有用性.

Willebrand

第 41 回日本血栓止血学会, 三重，
2019

Retrieved from Patients with Acute

年 6 月 20 日～22 日

Ischemic Stroke. XXVII Congress of

9. H.A.

van

Dorland,M.

MansouritheTakahashi,

K.

Sugie,

M.

K.

Matsumoto.

FactorinInternational

Thrombi

Societyon

Taleghani, K. Sakai, K.D. Friedman,

Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

J.N. George, I. Hrachovinova, P.N.

Melbourne, 2019 年 7 月 6 日～10 日

Knöbl,A.S.

vonKrogh,

R.

12. Y. Fujimura, B. Laemmle, S. Tanabe,

Schneppenheim, E. Tarasco, C.R.

Y.

Largiadèr, Z. Cermakova, K. Kokame,

Taniguchi, M. Matsumoto. Severe

T.

Hemolytic

Miyata,D.R.

Terrell,

S.K.

Takahashi,

K.

Sakai,

JaundiceS.
withVeseley, M. Matsumoto, B. Lämmle1,

Thrombocytopenia

at

Birth

in

Y. Fujimura, J.A. Kremer Hovinga.

Congenital

Is

Causedby

Age at First Disease Manifestation

Physiological

Constrictionofin Relation to Residual ADAMTS13

Ductus Arteriosus. XXVII Congress

Activitywithof the International Society on

Thrombotic

Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

in

Patients

Congenital
Thrombocytopenic
CongressofSocietyon

Haemostasis

Purpura.

the

XXVII

International

Thrombosis(ISTH),

TTP

Melbourne, 2019 年 7 月 6 日～10 日
13. J.Y. Tiao, R. Baker, J. Sathar, Y.Y.

andYap, P. Angchaisuksiri, D. Oh, S.-

Melbourne,

S. Yoon, J. Kim, R. Wong, E.

2019 年 7 月 6 日～10 日

Merriman, P. Choi, E. Gardiner,－73－

C.-G. Ruan, Z. Yu, M. Matsumoto,

16. K Sakai, M Kuwana, H Kojima, H

S.L. Tien, M.-C. Shen, S. Nair, R.

Tanaka,Yang,susceptibility locus for acquired

M.

Smith.

Successful

M

Matsumoto.

A

International Standardisation ofthrombotic

ADAMTS13

AssaysHighlights

purpura in Japanese patients. 第Challenges

inResult

81 回日本血液学会学術集会. 東京，

theInterpretation for the DiagnosisofThrombotic

thrombocytopenic

2019 年 10 月 11 日～13 日

Thrombocytopenic

17. 谷山 歩，隅 志穂里，梅木 弥生，長谷Purpura (TTP) - results of the

川 真弓，久保 政之，酒井 和哉，早川Asia-PacificMicroangiopathic

正樹，松本 雅則. AB 型クリオ製剤使(APMAT) Network. XXVII Congress of

用時の安全性の検討. 第 63 回日本輸

the

血・細胞治療学会近畿支部総会. 大阪，International

Societyon

Thrombosis and Haemostasis (ISTH),
Melbourne, 2019 年 7 月 6 日～10 日

2019 年 11 月 9 日
18. K Sakai, M Kuwana, H Kojima, H

14. 松本 雅則. 血液製剤適正使用ガイド

Tanaka, M Kubo, H Yagi, M Matsumoto.

ライン update. 第 43 回日本血液事

Next-Generation Sequencing of HLA

業学会総会. 仙台,2019 年 10 月 2 日

Loci Identifies Predisposing and～4 日Protective

15. M Hayakawa, H Horiuchi, K Kokame,

Factors

Mediated
Thrombocytopenic

Inoue,

Japanese

Saiki,T

Yasui,

T

Immune-Thrombotic

T Yambe, Y Shiraishi, A Yamada, YY

for

PurpuraPopulation.
Meeting

and

61st

in

a
ASH

Minamitani, M Matsumoto. Acquired

AnnualExposition.

von Willebrand syndrome. 第 81 回日

Orlando, 2019 年 12 月 7 日～10 日

本血液学会学術集会. 東京， 2019 年
10 月 11 日～13 日

H．知的財産権の出願・登録状況
なし

－74－

表１ 患者背景
aTTP群
total n=138

aHUS群
total n=43

DIC群
total n=86

p値

Age (years)

55.5 (40.25, 69）

6 (4, 17)70.5 (62.25, 77)<0.001*Sex (F/M)

85/53

15/28

41/45

0.005☨Hb (g/dL)

7.55 (6.3, 9.0)

7.9 (6.0, 10.1)

9.7 (8.5, 11.8)<0.001*WBC (×103/μL)

7.30 (5.2, 9.5)

8.85 (5.96, 12.09)

8.04 (4.53, 12.42)

0.29*

PLT (×104/μL)

0.9 (0.2, 1.4)

3.1 (1.8, 4.6)

4.1 (2.35, 6.3)

<0.001*

LDH (IU/L)

1036 (746, 1528)

2130 (1760, 3087)

506 (338, 1012)<0.001*T-bil (mg/dL)

2.8 (2.2, 4.7)

2.5 (1.9, 2.9)

1.6 (0.8, 3.5)

<0.001*sCr (mg/dL)

0.82 (0.66, 1.14)

1.73 (1.39, 2.42)

1.58 (1.03, 3.0)

<0.001**: Kruskal-Wallis test☨: Fisher’s exact test

※Median (QFT 25%, 75%)

－75－







'''('''(





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－76－
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61/



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*2 -
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61/
6+-
" 

－77－

[%]

n=112
aHUS n=28
n=61
DIC

aTTP

57

60
50
43

39

38

40

29

28

30

21
20
10

0

7

7
0 0 2

0 0

1

2

4

10
5

4

7

0

0
3

4

5

6

7

高リスク

図３ PLASMIC Scoreの検討－78－[points]

血栓性血小板減少性紫斑病に関する研究
研究分担者：宮川義隆 埼玉医科大学 教授
研究要旨
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）ガイドラインを 3 年ぶりに改訂した。医師主導治験の成果とガイドラインをもとに、後天性 TTP に対する抗体医薬リツキシマブの適応拡大に成功した。
A．研究目的してリツキシマブが処方されている。特に血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）のガ

再発例と難治例に、血漿交換療法、副腎皮イドライン改訂、抗体医薬リツキシマブの質ステロイドを併用すると、有効率は90％

後天性TTPに対する適応拡大を行う。

と高い。なお、海外では初発例の急性期にリツキシマブを投与して、再発率の低下をB．研究方法認めたこと報告された。ガイドライン2020

海外のガイドライン、国内外の医学専門改訂版では、ADAMTS13検査の保険収載、後家の意見を聴取、診療実態を調査し、ガイ

天性TTPに対するリツキシマブ、血漿交換

ドラインの改訂を行う。後天性TTPに対すの回数が従来の週3回から血小板数が2日るリツキシマブは、国内で実施した医師主

連続して正常化するまで連日行えるよう

導治験の成績、TTPガイドラインをもとに、 保険収載されたことを掲載した。
医療上の必要性が高い未承認薬・適応外薬検討会議にて、医療上の必要性と公知性を

E．結論

審議する。

3年ぶりにTTPガイドラインを改訂した。
後天性TTPの再発・難治例に対して、リツ（倫理面への配慮）

キシマブが保険収載、適応拡大した。

該当せず
F．健康危険情報
C．研究結果なし

TTP診療ガイド2020改訂版を作成し、本報告書に掲載した。後天性TTP対するリツ

G．研究発表キシマブは、2019年8月に保険収載、2020

1．論文発表年3月に適応拡大した。

宮川義隆、免疫性血小板減少症と血栓性血
小板減少性紫斑病に対するリツキシマブ、

D．考察

臨床血液60, 480-487 (2019)

欧米では約10年前より、後天性TTPに対－79－

2．学会発表
第 61 回H．知的財産権の出願・登録状況

アメリカ血液学会総会,（予定を含む。）

Clinical Practice Pattern of Acquired

1．特許取得Thrombotic Thrombocytopenic Purpura inなしJapan: A Nationwide Inpatient Database

2．実用新案登録

Analysis.Yamada Y, et al.
（発表誌名巻号・頁・発行年等も記入）－80－

先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子解析
研究分担者：小亀浩市 国立循環器病研究センター分子病態部 部長
研究要旨
血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP）は、vonWillebrand 因子切断酵素 ADAMTS13 の活性著減で発症する指定難病である。ADAMTS13 活性を著減させる原因の一つとして ADAMTS13 遺伝子異常があり、これは先天性 TTP（Upshaw-Schulman 症候群）を引き起こす。本研究では、日本における先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子解析を行い、発症メカニズムの解明とともに、TTP を含む疾患群である血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy; TMA）の診療ガイド作成･改訂に寄与することをめざしている。今年度は、先天性 TTP 疑い患者 2 名（2 家系）を対象として ADAMTS13 遺伝子解析を行った。ダイレクト・シーケンシング法による塩基配列解析の結果、1 名は p.W365G 変異と p.A596V 変異の複合へテロ接合体、１名は p.F324L
変異と p.C438F 変異の複合へテロ接合体であった。このうち p.A596V 変異はヨーロッパの家系で同定されていた原因変異であり、他は未報告の変異である。これらの結果
は診療ガイドラインの改訂等に役立つ知見となる。
A．研究目的質の探索、ADAMTS13 分子の立体構造解析

血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病などに重点をおいて研究を進めてきた。

（thrombotic thrombocytopenic purpura;

本研究事業では、先天性 TTP 患者の遺伝TTP）の発症は、フォンビルブランド因子

子解析を継続的に行い、遺伝子異常の特（von Willebrand factor; VWF）を特異的徴や発症メカニズムに関する知見を蓄積に切断する血漿プロテアーゼ ADAMTS13 のすることともに、TTP を含む疾患群である

活性著減で起こる。ADAMTS13 活性の損失

血 栓 性 微 小 血 管 症 （ thrombotic

は、先天的な ADAMTS13 遺伝子異常あるいmicroangiopathy; TMA）の診療ガイド作は後天的に生じる抗 ADAMTS13 自己抗体

成･改訂に寄与することをめざしている。

（インヒビター）によって起こる。特にADAMTS13 の酵素活性が 10％未満でイン

ADAMTS13 遺伝子異常によって劣性遺伝形

ヒビターが陰性であれば、先天性 TTP の式で発症する TTP を先天性 TTP あるいは可能性を考え、遺伝子解析を行う。我々

Upshaw-Schulman症 候 群 （ Upshaw-

はこれまで、先天性 TTP 疑い患者およびSchulman syndrome; USS）と呼ぶ。我々家族を対象に ADAMTS13 遺伝子の塩基配列は、先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子解を調べ、先天性 TTP 発症の原因となる遺析、日本人一般住民の ADAMTS13 活性と遺伝子異常を特定してきた。一般に、遺伝

伝子多型の分析、ADAMTS13 結合タンパク性疾患が疑われる患者の遺伝子の塩基配－81－

列は、標的遺伝子の各エクソンを PCR でめに、24 ペアのプライマーを用いた。セ増幅して塩基配列を解読する方法、すな

ンス方向プライマーの 5'側に M13F 配列

わ ちダイ レク ト・ シ ーケ ンシン グ 法 に（TGTAAAACGACGGCCAGT）を、アンチセン

よって決定される。我々もまず、

ス方向プライマーの 5'側に M13R 配列

ADAMTS13 遺伝子の各エクソンの外側に結（CAGGAAACAGCTATGACC）を、それぞれ付合するよう設計した PCR プライマーを用加しておいた。これは、あとのシーケン

いて、検体 DNA から各エクソンを選択的シング反応を効率的に行うためである。

に増幅させ、その塩基配列を決定する。

エクソン 7 以外は一般的な PCR 条件で容これまでに我々が行った先天性 TTP 患者

易に増幅させることができた。エクソン 8解析の場合、約 9 割の症例はこの方法でおよび 26-27 の増幅では反応液に DMSO 1

複合へテロ接合性あるいはホモ接合性のμL を添加した。エクソン 7 は GC 塩基の原 因変異 が同 定され た。 ダイレ クト ・割 合 が 非 常 に 高 い た め 、 GC-RICH PCR

シーケンシング法で原因変異が一つしか、 System（ロッシュ）を使用した。PCR 終了
あるいは一つも見つからない場合、ダイ後、1μL を用いてアガロース電気泳動でレクト・シーケンシング法を効率よく補バンドを確認した。次に、PCR 反応液に完する方法として開発したゲノム定量 PCR

残 った過 剰プ ライマ ーの 除去と 未反 応法を行っている。この方法で、これまで

dNTP の不活化を目的として、ExoSAP-ITに 3 患者の ADAMTS13 遺伝子にそれぞれ異（アフィメトリクス）1μL を加え、37℃なる欠失異常を見出した。

/30 分間、80℃/15 分間反応させた。この本研究では、新たに見出された先天性

うち 1μL を鋳型にして、M13F および M13R

TTP 疑い患者 2 名（2 家系）の原因変異をプライマーでシーケンス反応を行った。

明らかにするために、患者および家族の

BigDyeADAMTS13 遺伝子解析を実施した。

Sequencing Kit（アプライド・バイオシ

Terminator

v3.1

Cycle

ステムズ）試薬の４倍希釈液を用いて 5μB．研究方法L/反応で行った。反応終了後、CleanSEQ

患者および家族から得られた血球画分

ダイターミネータ精製試薬キット（ベッを凍結した状態で受け取り、解析を始め

クマン・コールター）で精製し、Genetic

る ま で 冷 凍 保 管 し た 。 DNA 調 製 に はAnalyzer 3730xl（アプライド・バイオシ

illustra blood genomicPrep Mini Spinステムズ）に供して波形データを得た。

Kit（GE ヘルスケア）を使用した。血液か解析ソフトウェア Sequencher（ジーンらの調製を前提とした試薬キットなので、 コード）を用いて波形データを観察し、凍結血球（約 200μL）を解凍しながら約対象領域（各エクソンとその前後約 20 塩

100μL の生理食塩水で懸濁して約 300μL基）のレファレンス配列と比較した。エ

の血液と見なし、マニュアルに従って調クソンに変異が見つかった場合、cDNA 配製した。

列（GenBank: AB069698.2）と照合してア

全 29 個のエクソンを PCR で増幅するた

ミノ酸配列への影響などを調べた。イン－82－

トロンに変異が見つかった場合、スプラ

c.1787C>T（p.A596V）変異がそれぞれヘイシングに対する影響等を検討した。な

テロ接合性で同定された。母に c.1093T>G

お、エクソンの異常でもスプライシング

がヘテロ接合性で同定されたため、に影響をおよぼす可能性もあるので、注

c.1787C>T はおそらく父由来で、患者は両意深く検討した。変異が先天性 TTP の原

変異による複合ヘテロ接合体と推定され因として既知であれば、それを原因変異た。c.1093T>G は未報告の変異であり、として確定した。未報告の変異であれば、 c.1787C>T はヨーロッパの家系で同定されアミノ酸レベルでの変異の特徴から機能ていた原因変異であった。

への影響を類推した。日本人の ADAMTS13

家系Ｂの患者は 26 歳女性で、妊娠 30 週

遺伝子に存在する６個のミスセンス多型、 の近医健診で血小板減少を指摘され、大p.T339R、p.Q448E、 p.P475S、p.P618A、学病院受診で血小板数 1.1 万/μL と減少

p.S903L、p.G1181R は原因変異から除外ししており、溶血所見もあった。軽度肝障た。

害と高血圧により HELLP 症候群が疑われたが、数日で血小板数 0.5 万/uL、LDH（倫理面への配慮）

900IU/L と増悪したため、ステロイドパル

本研究は国立循環器病研究センターおスと輸血療法が行われ、帝王切開で生児よび奈良県立医科大学の倫理委員会で研を得た。ADAMTS13 活性 13%、インヒビ

究計画の承認を受けた上で実施した。研ター陰性で後天性 TTP は否定された。奈

究参加者からは書面でのインフォームド

良医大における検査結果からも先天性 TTP

コンセントを得た。

の可能性が強く推定されたため、
ADAMTS13 遺伝子をダイレクト･シーケンシ

C．研究結果ング法で解析した結果、患者に c.972C>A

家系Ａの患者は、新生児期に黄疸のた（p.F324L）変異と c.1313G>T（p.C438F）

め交換輸血が施行され、G6PD 欠損症が疑

変異がそれぞれヘテロ接合性で同定されわれていたが、5 歳時に溶血性貧血と血小た。父に c.972C>A、母に c.1313G>T がヘ

板減少が認められた。外来で経過観察中

テロ接合性で同定されたため、患者は両であったが、インフルエンザ感染で血小変異による複合ヘテロ接合体と推定され

板数 0.3 万/μL に著減し、ADAMTS13 活性

た。いずれも未報告の変異であった。

10%未満であった。奈良医大輸血部に相談され、検査の結果、ADAMTS13 活性 <0.5%、 D．考察
インヒビター陰性であった。母は遺伝性希少疾患の診断を確定する際、

ADAMTS13 活性 29.4%、インヒビター陰性

原因変異を特定することはきわめて重要であった。先天性 TTP の可能性が強く推である。次世代シーケンサーの普及に伴定されたため、ADAMTS13 遺伝子をダイレ

い、遺伝子解析の方法は変化していくとクト･シーケンシング法で解析した結果、予想されるが、希少疾患で、かつ、先天患 者 に c.1093T>G （ p.W365G ） 変 異 と性 TTP のように責任遺伝子が限定されて－83－

いる場合、依然としてダイレクト・シー

異常が同定された。

ケンシング法がコスト面等で優れている。
本研究では、種々の工夫により効率化しF．健康危険情報

たダイレクト・シーケンシング法を行い、なし

先天性 TTP 疑い患者 2 名（2 家系）に、発症原因と考えられる ADAMTS13 遺伝子異常

G．研究発表を同定した。今回同定されたのは、4 種の1．論文発表ミ スセン ス変 異 であ った 。いず れも 、

1) Seiko Nakajima-Doi, Osamu Seguchi,

ADAMTS13 の本来の機能、すなわち VWF 切

Yasuhiro Shintani, Tomoyuki Fujita,

断活性を発揮できなくなる変異であるとSatsuki

考えられる。これまでの知見から考える

Matsumoto,と、いずれもタンパク質が細胞外に分泌Kokame,

されなくなる変異である可能性が高い。

Matsuda,これまでに解析した結果をまとめると、

Fukushima,

Yorihiko

Yuka

Eura,

Koichi

ShigekiMiyata,Sachi

Hiroki

Mochizuki,

Keiichiro Iwasaki, Yuki Kimura,

先天性 TTP 疑い患者 64 名（57 家系）のう

Koichi Toda, Yuto Kumai, Kensuke

ち 60 名（53 家系）に、複合へテロ接合性

Kuroda, Takuya Watanabe, Masanobu（42 家系）あるいはホモ接合性（11 家系）

Yanase,の原因変異を同定したことになる。変異

Norihide Fukushima: Experience ofは 66 種類で、その内訳は、ミスセンス 41

the種類（62.1％）、フレームシフト 11 種類

refractory（16.7％）、ナンセンス 8 種類（12.1％）、

bleeding

スプライシング異常 4 種類（6.5％）、構Jarvik2000 left ventricular assist

造異常 2 種類（3.0％）であった。論文発

device. J. Artif. Organs 22 (5),表されている海外の原因変異を含めると334-337 (2019)

全部で 170 種類となった。

Junjirouseof

Kobayashi,
octreotide

and
for

gastrointestinal
inapatient

with2) Yuka Sugawara, Hideki Kato, Yoko

解析した 57 家系のうち 4 家系には、未Yoshida, Madoka Fujisawa, Koichi

発見の遺伝子異常が存在する可能性があKokame,り、解決すべき課題として残っている。

Akioka, Kenichiro Miura, Motoshi

ロング･リード･シーケンシングによる解Hattori,

析を開始したので、今後明らかになるこ

Novel CFHR2-CFHR1 hybrid in C3とが期待される。

glomerulopathy
genomic

E．結論

Toshiyuki
andMiyata,MasaomiNangaku:

identified

structural

Yuko

by

variation

analysis. Kidney Int. Rep. 4 (12),

先天性 TTP 疑い患者 2 名（3 家系）のADAMTS13 遺伝子をダイレクト・シーケン

1759-1762 (2019)3) Yoshihiro

シング法で解析した結果、両アレル性の－84－

Fujimura,

Bernhard

Lämmle, Saori Tanabe, Kazuya Sakai,Toshiyuki Kimura, Koichi Kokame,mutationdevelop

Toshiyuki

cytopenia

withMiyata,Yukihiro

macrothrombo-

severeplatelet

Takahashi, Shigeki Taniguchi, anddysfunction. J. Thromb. Haemost.

Masanori Matsumoto: Patent ductus

18 (2), 497-509 (2020)

arteriosus

generates

neonatal7) 秋山正志, 小亀浩市: ADAMTS13 の構

hemolytic

jaundicewith

造変化と機能発現. Thromb. Med. 9thrombocytopenia

inUpshaw-

Schulman syndrome. Blood Adv. 3(3), 189-198 (2019)8) 宮田敏行, 小亀浩市: TMA の遺伝子診(21), 3191-3195 (2019)

断：TTP と aHUS. 日本血栓止血誌, 314) Miyu Usui, Tadashi Ozawa, Younhee
Kim,

Takafumi

Mashiko,(1), 17-27 (2020)

KosukeMatsuzono, Keiko Maruyama, Koichi

2．学会発表Kokame, Rie Usui, Reiji Koide, and1) 丸山慶子, 小亀浩市: 公開データベー

Shigeru Fujimoto: Cerebral venous

スから抽出したプロテインＳ変異のsinus thrombosis associated with

機能解析. 第 41 回日本血栓止血学会

protein

学術集会, 津, 2019 年 6 月 20-22 日.

Spregnancy:

deficiencyacaseduringreport.

J.

2) 山崎泰男, 樋口(江浦)由佳, 小亀浩

Obstet. Gynaecol. 40 (1), 135-136

市: プロトンポンプ V-ATPase は von(2020)

Willebrand 因子の細胞内貯蔵オルガ

5) Takekazu Miyoshi, Keiko Maruyama,
Hisato

Oku,

Saiko

ネラである Weibel-Palade 小体に局在

Asahara,する. 第 41 回日本血栓止血学会学術

Hironori Hanada, Reiko Neki, Jun
Yoshimatsu,

KoichiKokame,

集会, 津, 2019 年 6 月 20-22 日.

and3) 秋山正志, 樋口(江浦)由佳, 小亀浩

Toshiyuki Miyata: Predictive value

市: ADAMTS13 クリアランス受容体とof protein S-specific activity and

しての SIGLEC5 の同定と機能解析. 第ELISA testing in patients with the

41 回日本血栓止血学会学術集会, 津,protein S K196E mutation. Thromb.

2019 年 6 月 20-22 日.

Res. 185, 1-4 (2020)4) 武田壮一, 秋山正志, 荒木聡彦, 小亀

6) Keigo Akuta, Kazunobu Kiyomizu,
Hirokazu

Kashiwagi,

Kunishima,

NobukoFumiakiBanno,

HisashiKato,Toshiyuki

KoichiYuzuruMiyata,and

浩市: シェディング酵素 ADAM ファミ

Shinji

リープロテアーゼの成熟化とプロド

Nishiura,

メインによる活性制御の構造基盤.

Kokame,

第 41 回日本血栓止血学会学術集会,

Kanakura,津, 2019 年 6 月 20-22 日.

Yoshiaki5) 根木玲子, 伊田和史, 光黒真菜, 岡本

Tomiyama: Knock-in mice bearing

章, 柏木浩和, 丸山慶子, 小亀浩市:

constitutively active αIIb(R990W)

家系構成員の遺伝子解析が発端者の－85－

診断に有用であった遺伝性血栓性素Bütikofer,

因患者における遺伝子解析の検討.

Cermakova, K. Kokame, T. Miyata,

第 41 回日本血栓止血学会学術集会,

D.R. Terrell, S.K. Veseley, M.

津, 2019 年 6 月 20-22 日.

Matsumoto, B. Lämmle, Y. Fujimura,

6) S.

Miyata,Y.

Kuramochi,

O.

Nakamura,
Sawada,K.

J.A.

KoichiC.R.

Kremerfirst

and efficacy of argatroban therapy

relation

to

using

in

JapanesepatientshavingHovinga,Z.

andHereditary TTP Registry: Age at

Kokame, and Takuma Maeda: Safety
ethnic-specific

Largiadèr,diseasedoses

inactivitysuspectedofcongenital

heparin-induced

manifestation
residualin

ADAMTS13

patients

withthrombotic

thrombocytopenic purpura. The 27ththrombocytopenia: nationwide post-

Congressofmarketingstudies.

Society

on

of

the

Haemostasis, Melbourne, Australia,

Societyon

July 6-10, 2019.

The

surveillance

27thCongress

International
Thrombosis

and

the

International

Thrombosis

andHaemostasis,

9) 伊田和史, 光黒真菜, 岡本章, 柏木浩

Melbourne, Australia, July 6-10,

和, 丸山慶子, 小亀浩市, 根木玲子:

2019.

血縁者の解析から明らかになった 2 つ7) T. Miyoshi, H. Oku, S. Asahara, A.

の遺伝性血栓性素因を併せ持つ深部Okamoto, K. Kokame, M. Nakai, K.

静脈血栓症患者における遺伝子変異

Nishimura, F. Otsuka, Higashiyama,の検討. 第 43 回日本遺伝カウンセリ

J.

ング学会学術集会, 札幌, 2019 年 8

Yoshimatsu,

and

T.

Miyata:Effects of low-dose combined oral
contraceptives and protein S K196E
mutationon

月 2-4 日.
10) 根木玲子, 宮田敏行, 伊田和史, 小西

anticoagulation

妙, 中西篤史, 吉松淳, 小亀浩市, 大prospective

谷克城, 日高義彦, 若宮伸隆, 井上徳

factors:aobservational

study.

CongressoftheSociety

on

The

27th

光: 妊娠高血圧症候群における補体International

マーカー検査と補体関連遺伝子解析

Thrombosisandの検討. 第 56 回日本補体学会学術集

Haemostasis, Melbourne, Australia,
July 6-10, 2019.
8) H.A.

van

会, 東京, 2019 年 8 月 23-24 日.
11) 根木玲子, 伊田和史, 光黒真菜, 岡本

Dorland,

Mansouri章, 宮田敏行, 丸山慶子, 小亀浩市:

Taleghani, K. Sakai, K.D. Friedman,

ホルモン補充周期法による不妊治療

J.N. George, I. Hrachovinova, P.N.

中に脳静脈洞血栓症を発症した先天Knöbl,R.

性アンチトロンビン欠乏症の検討.

Lukas

第 34 回日本女性医学学会学術集会,

A.S.

Schneppenheim,

von

M.

Krogh,
L.B.

－86－

福岡, 2019 年 11 月 2-3 日.

H．知的財産権の出願・登録状況

12) 根木玲子, 宮田敏行, 伊田和史, 小西

1．特許取得妙, 中西篤史, 吉松淳, 小亀浩市, 大谷克城, 日高義彦, 若宮伸隆, 井上徳なし
2．実用新案登録

光: 妊娠高血圧症候群における補体なし

マーカー検査および補体関連遺伝子

3．その他

解析についての検討. 日本人類遺伝なし

学会第 64 回大会，長崎，2019 年 11
月 6-9 日.
13) 根木玲子, 伊田和史, 光黒真菜, 岡本章, 小亀浩市, 宮田敏行: 妊娠初期に静脈血栓塞栓症を発症した先天性プロテイン S 欠乏症の遺伝子解析の検討.
第 5 回日本産科婦人科遺伝診療学会学術講演会，東京，2019 年 12 月 20-21
日.

－87－

aHUS グループ総括
分担研究者

丸山彰一

研究要旨
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）は、平成 29 年度より aHUS は本研究班のサブグ
ループに加わり、日本国内の aHUS 症例の疫学的・蛋白質学的・遺伝学的解析を通して、本研究班独自の aHUS 診療ガイドラインを作成することを目的として研究活動を開始した。
以前より奈良県立医科大学輸血部設立の aHUS 患者コホートならびに診断システムが役割を担っており、その機能が平成 26 年 9 月に東京大学医学部附属病院へ引き継がれ、aHUS 事務局を設立して全国から aHUS の診療におけるコンサルテーション、溶血試験、抗 CFH 抗体検査、遺伝子検査が精力的に行われるようになった。集積した遺伝学的検査の結果、日本で多く見られる遺伝子変異に欧米やその他地域との差異を認めるとともに、腎予後、生命予後に関しても、ある種の変異に関しては日本独特の傾向が浮き彫りとなった。また妊娠関連の aHUS／HELLP 症候群の症例は 6 例集積し、6例全例で補体関連因子の遺伝子異常が認められ、二次性 TMA と考えられる中にも補体関連遺伝子の異常があることが示唆された。同定された遺伝子異常が aHUS の発症にどの程度影響を及ぼすか今後検討課題である。Sanger 法あるいは WES 法にて補体関連因子に変異が見つからなかった aHUS 症例において MLPA（Multiplex Ligationdependent Probe Amplification）を実施したところ、一部に CFH-CFHR の融合遺伝子が検出された。これらは病的変異と考えられ、今後の aHUS の診断における MLPA の重要性を示した。
補体機能検査としての溶血試験において CFH の C 末領域の変異、抗 CFH 抗体陽性
例、CFH/CFHR の遺伝子融合および C3 の変異の一部において高度の溶血が認められることがわかった。迅速な aHUS 診断が求められる中で、この様な補体機能検査は有益であり、事務局からも各施設へ結果のフィードバックを行った。今後、同様な補体機能検査の改良、開発を行うにあたり、基礎データの収集をおこなった。
2013 年より治療薬として承認された Eculizumab の長期治療の有効性と安全性を確認するために小児と成人、それぞれにわけて市販後調査結果を解析した。引き続き病態解明・疫学調査に努め、本邦の疾患背景を考慮した独自のガイドライン策定に向け研究を継続する。

－88－

A．研究目的

また迅速に結果が得られる補体機能検非 典 型 溶 血 性 尿 毒 症 症 候 群 （ aHUS;

査としてのヒツジ赤血球溶血試験のデー

atypical hemolytic uremic syndrome）はタ解析し、aHUS 診断における有用性を明ら

補体第二経路の異常活性化によって引きかにするとともに、新しいスタンダードに起 こ さ れ る 血 栓 性 微 小 血 管 症 （ TMA;

なりうる補体機能検査の開発を進めるこ

thrombotic microangiopathy）であり、病と。

因として補体関連因子の遺伝的・後天的異Eculizumab の市販後調査結果を解析す

常により発症するとされる。約 60％の症ることで、実臨床で Eculizumab がどの様例で補体や補体制御因子（H 因子、I 因子、に使用され、どの様な効果をもたらしていC3、MCP）の遺伝子異常、H 因子に対する自るかを明らかにする。

己抗体の存在が報告されているが、それら2016 年に日本腎臓学会・日本小児科学会の異常が認められない症例も約 40％に存

合同非典型溶血性尿毒症症候群診断基準

在しており、これらの症例が aHUS なのか

作成委員会のもとで、「非典型溶血性尿毒

どうか鑑別することが大きな問題となっ症症候群(aHUS)診療ガイド 2015」が公表さていた。

れたが、その後の症例データの蓄積、またまた臨床面に関しての問題として、臓器諸外国における Consensus opinion の発予後、生命予後ともに不良の疾患で、治療表が相次ぎ、更には今後 aHUS を対象とし介入の緊急性が高いにもかかわらず、早期た新規薬剤の上市も予定されている。この診断につながる適切なバイオマーカーが様な背景から、最終的に得られた知見をも無いため、診断に苦慮する事が多い事が挙とに本邦における aHUS 診療ガイド改訂をげられる。2013 年以降、抗 C5 モノクロー

目標とする。

ナル抗体（Eculizumab）の登場により、治療成績は飛躍的に改善しているが、その開B．研究方法始、中止基準が明確でなく、臨床現場には疫学調査

混乱が生じている。

東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌

当研究班は aHUS 診断のための体系的な内科において臨床所見、検査所見、薬剤使検査体制を構築しており、本邦最大の aHUS

用状況などを記載する質問票と家系図を

患者コホートを有する唯一の組織である。 作成、これらの書式を各解析依頼施設の主
これまでのコホート情報に新規の aHUS 症

治医に送付し、データの集積を行った。凝例を累積していき、日本人独自のより質の固系プロファイルについては急性期の症高いデータを構築する必要があった。

例でデータが収集できた症例のみの解析

本研究の目的として、日本で構築されたとした。

コホートをもとに、西洋とは異なる日本独

aHUS 診療の現状分析に関して、エクリズ

自の aHUS の遺伝的背景を探ること。またマブの中断の判断について、診療におけるその予後や治療方針への関連を探ること

遺伝子検査の有用性に焦点をあて調査をが挙げられる。

行った。

－89－

蛋白質学的解析

MLPA は MRC-Holland 社 製 造 の Salsa
MLPA® kit を用いて PCR をかけた後にフラ1．羊赤血球溶血試験
奈良県立医科大学輸血部で樹立した手

グメント解析を行った。

法を用い（Yoshida Y, et al. PLos One
10, e0124655, 2015）、ヒツジ赤血球と患

Eculizumab 市販後調査解析

者の血漿を混合、37℃で 30 分間反応させEculizumab 市販後調査の結果を用い、そた後に羊赤血球の溶血度を算出した。なお、 の対象群の背景、治療効果、予後を後方視
本試験では H 因子に対する機能阻害モノ的に解析した。得られた結果を学会誌に報クローナル抗体（clone: O72）を陽性コン告した。（文献 2、3）

トロールとして用い、この O72 抗体を正常
人血漿に添加した際に見られる羊赤血球

C．研究結果の溶血度を 100%と定義し、患者の溶血度を蛋白質学的解析結果

定量的に算出した。

当事務局に問い合わせ・コンサルテー
ションのあった 264 例のうち、aHUS 発症

2．抗 H 因子抗体解析

急性期の採血検体が得られた症例は 49 例

Abnova 社の CFH Ab ELISA kit（cat no.

であった。49 例の溶血試験の結果を解析

KA1477）を用いて測定した。抗体陽性の判すると、溶血度の中央値は 33.9％であり、定は kit のプロトコルを参考に、正常人検正常人（5.2％（3.8-5.9％）、n=20）や 2 次体における平均値＋3SD より高い値を陽性

性 TMA 症例（11.9％（1.6-19.2％）、n=19）と判断とした。

に比べ、有意に高い値を示した。
異常因子別に見ると、CFH：7 例、抗 CFH

3．新規補体機能検査の開発

抗体陽性：7 例、CFH/CFHR 融合遺伝子：2

細胞膜表面における補体の活性化を測定するに当たり、ヒツジ赤血球に変わり安例、C3：14 例、MCP：3 例、DGKE：1 例、変異なし：15 例であった。

定細胞株を選択し、その膜表面の補体活性を測定した。

抗 H 因子抗体は 21 例に同定され、急性期に検体が得られた症例における抗体価の中央値は 2882 AU/mL（正常人：約 8～15

遺伝子解析

AU/mL）であった。抗体陽性例の 20％は成共同研究先である国立循環器病研究セ

人期に aHUS を発症していたが、小児例にンター研究所（研究責任者：宮田敏行）に比べ溶血や血小板減少の程度が軽度であ

おいて、aHUS 発症に関連する 6 因子（CFH,るという特徴を示した。

CFI, MCP, C3, CFB, THBD，DGKE ）のエク

aHUS を早期に診断するバイオマーカー

ソン領域を Sanger 法で解析するか、東京が欠如しており、溶血試験のような補体機

大学ゲノム医学センターあるいは Gene

能検査は診断に有益である。そこで、補体

Nex にて Whole Exome Sequencing（WES）

最終産物である C5b-9 をもって細胞膜上法にて全エクソンを解析した。

の補体活性を測定する検査系の開発を開

－90－

始した。

かった変異などが検出されたことなどよ

新規の補体機能検査開発に関しては、液相における補体活性ではなく、aHUS に重要り精度の高いコホートデータになったと考えられる。

とされる細胞膜上の補体活性を測定する

妊娠関連の aHUS／HELLP 症候群の症例はことに主眼をおいた。溶血試験はヒツジ赤6 例が集積しており、そのうち 5 例は分娩

血球上の補体活性を溶血で測定するが、非直後の発症であり、残りの 1 例は妊娠 9 週

ヒト細胞株を用いた補体蛋白の結合を測での発症であった。6 例全例で補体関連因

定したところ、FDM において補体蛋白の結子の遺伝子異常が認められた。その変異に合が観察された。

同一のものはなく（CFH R1215G，CFB K533R，

また in vitro の系において Eculizumab

C3 V555I，C3 S562L，CFI R201S，MCP S13F）、を作用させたところ、補体蛋白の結合が強またこれらの変異は妊娠関連 aHUS に特異力に抑制されており、今後治療効果予測へ的な変異ではなかった。この 6 例はフォの応用が期待された。

ローアップの結果、妊娠・分娩時以外では
aHUS を再発しておらず、1 例のみその後の遺伝学的解析結果

妊娠・分娩が確認されたがその時の再燃は

184 例の患者について解析を実施した結認められなかった。また非分娩関連 aHUS

果、遺伝子異常の内訳は次に示す通りで（通常の aHUS）症例では周産期に aHUS をあった：C3 42 例（23％）
、CFH 16 例（8.7％)、 再発していない可能性も示唆されており、MCP 12 例（6.5％）、CFI 4 例（2.2％）、CFB

妊 娠関 連ある いは 分娩直 後に 発症す る

2 例（1.1％）、DGKE 2 例（1.11％）THBD 9

aHUS（pregnancy associated / postpartum

例（4.9％）、抗 CFH 抗体陽性 21 例(11％）aHUS）の発症機序や臨床経過の特徴を同定であり異常因子特定率は 61％であった。

された遺伝子変異および WES の補体関連因

以前より、本邦では欧米諸国や米国に比べ子以外の遺伝子異常の情報を組み合わせ

CFH 変異の割合が低く、C3 変異の割合が高る こと で解明 する ことが 今後 の課題 とい（諸外国における CFH 変異の割合：20-

なった。

30％、C3 変異の割合：～10％）ことが報告

補体関連因子に一塩基遺伝子変異あるされていたが（Fan X, et al. Mol Immunol

いは短い変異を認めなかった症例のうち

54, 238-246, 2013, Yoshida Y, et al.

①抗 CFH 抗体陽性例、②溶血試験陽性例、

PLos One 10, e0124655, 2015）、いずれも③WES にてリード数に不自然な偏りがある

少数例での報告であった。東京大学からの症 例 に 対 し て multiplex

報 告 （ Fujisawa M, et al. Clin Exp

dependent probe amplification (MLPA)に

Nephrol. 2018 Oct;22(5):1088-1099）でよって CFH および CFHR 領域の copy number

は 100 例を上回る症例の遺伝的背景を明variant を調査すると 12 例中 3 例で copy

らかにしたことで、信憑性が高いデータを

number の異常が認められた。当該領域に対得ることができたと言えるが、それをさらし て long PCR お よ び direct Sangerにアップデートしてこれまで検出されな

sequencing を施行することで break point－91－

ligation-

を含めた遺伝子の構造変化を明確にした。 においては、遺伝子変異が確認されている
3 例のうち 2 例は CFH/CFHR1 の融合遺伝子症例であった（MCP と CFB、CFH と MCP、であり、CFH の C 末部分に CFHR1 の C 末の

CFHR1/3 欠損と抗 CFH 抗体陽性例）。

遺伝子が融合することで CFH の機能の異副反応に関しては重篤なものが 10 件報常（低下）が想定され、これが aHUS の発告され、高血圧、敗血症、痙攣などが挙げ症につながるものと考えられた。もうひとられた。3 例の死亡例は肺胞出血、急性心つの構造異常は CFH の広範な欠失および不全、急性肝不全によるものであった。こCFHR4-2-5 の広範な欠損であり、これは新

れら全ては Eculizumab との関連は無いと規の構造多型異常であった。

判断された。また、Eculizumab の副作用として注意喚起されている髄膜炎菌感染は本邦における aHUS 診療の現状とエクリズ

報告されなかった。

マブの効果、中断について

成人例では 18 歳以上の症例でエクリズ

小児例（18 歳未満）に関する報告ではマブが使用された aHUS 29 例、二次性 TMA

aHUS 27 例、二次性 TMA 17 例の計 44 例で27 例の計 56 例で解析が行われた。年齢の検討されている。二次性 TMA は現時点で中央値は 58 歳。遺伝学的検査および抗 CFH

Eculizumab の適用がないが、2015 年の診抗体検査はそれぞれ 29 例中 18 例(62.1％）、

療ガイド改訂前においては、aHUS が STEC-

27 例中 8 例(29.6％)で施行され、aHUS で

HUS と TTP を除外したものと定義されていは 11 例(61.1％)で遺伝子変異が同定されたため、補体関連 TMA でない他の二次性

たが、抗 CFH 抗体症例は存在しなかった。

TMA も aHUS に含まれたことが背景にある。 一方、二次性 TMA では遺伝学的検査を行っaHUS では、発症年齢の中央値は 4 歳で原た 8 例中 3 例で変異が同定された。以下は因遺伝子は 66.7％で判明し、その内のaHUS と診断された症例について記載する

42.8％で 2 つ以上の変異が確認された。

が、治療として TMA 発症から平均 22.5 日

治療として TMA のエピソードから平均

後に Eculizumab が開始されており、この14 日で Eculizumab が開始されている。治期間は前述の小児例より約１週間開始が療効果では TMA event-free status が遅れていることになる。

85.2%に至ったが、完全な TMA からの完全患者背景ではエクリズマブ使用前 1 年

寛解（血小板数、LDH、クレアチニンの正常間以内に血漿治療を 18 例(62.1％)の症例化）の達成は 36.4%で、既報（64%）と比較が受け、47 例(58.6％)が透析を受けていして低かった。血液学的正常化率は 40.9%

た。また、既往歴として肝障害や悪性腫瘍であった。血清 Cr 値の 25%以上の改善をなどを 17 例(58.6％)に認めた。治療効果指標とする腎機能の改善率は 66.7％では TMA event-free status が 67.9％で、あった。13 例で血液透析を要したが、8 例

TMA からの完全寛解率は 27.8％、血液学的で離脱、2 例は維持透析、3 例は死亡した。

正常化率も 38.9％であった。治療の反応性

観察期間中に死亡例を除くと 6 例でとして、血小板数はベースが 5.2×104/µl

Eculizumab が中止されており、内 3 症例

から 14 日間で 10.7×104/µl へ上昇してい－92－

る 。 腎 機 能 に 関 し て は ベ ー ス が sCr

ド作成に向けて非常に重要な知見となる3.67mg/dl で、28 日後 2.26mg/dl、60 日後と考えられる。検査の面に関しては、溶血

2.10mg/dl であった。17 例がベースで血液試験の有用性が明らかになりつつあるこ

透析を要したが、9 例で離脱が可能であっとから、より正確な診断につながることがた。副反応に関して 7 例の患者に対し、10期待される。

件の重篤な副反応が報告された。4 例の死

市販後調査をベースとした Eculizumab

亡例に関して Eculizumab の直接的な関連の有効性と安全性に関する検討では今回は指摘されなかった。エクリズマブ治療のの本邦における臨床実績調査から小児・成継続／中止に関しては、観察期間中で継続

人とも血液データの改善は比較的速やか例 が 10 例 (34.5 ％ ) 、 中 止 例 が 19 例にもたらされ、また有効性は大きいと考え(65.5％)であり、中止理由としては医師のられたが、その半面で特に成人において腎判断と効果不十分が多数をしめた。

機能改善効果は海外の先行するデータには及ばないと考えられた。また Eculizumab

aHUS 診療ガイド改訂について

不応性の C5 変異がどのくらい認められた2016 年には、日本腎臓学会・日本小児科学会合同非典型溶血性尿毒症症候群診断か明確にされていないが、この変異による影響も可能性として考えられる。

基準作成委員会のもとで、「溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2015」が公表さE．結論れた。その後も aHUS に対する診療体制（遺本研究班での aHUS 解析活動を通して、

伝子診断、疾患レジストリー）の充実に

日本独自の患者背景、治療効果が徐々に明

沿って、
aHUS 症例データの蓄積が進んでいらかとなってきている。また市販後調査のる。また海外での Expert opinion の発表、結果から、Eculizumab が治療の中心となっ

今後ラブリズマブと言った新規薬剤開発

た近年の臨床的な実情がつまびらかとなが見込まれる事を踏まえ、現在我々は今後り、一方で今後の課題も明らかとなった。

の aHUS 診療の向上に資すると必思われる

この様な状況を踏まえ、
aHUS の治療選択のところに焦点を当てた新しい aHUS 診療ガ

幅が広がった現代に即した診療ガイドのイドライン策定に向けて活動している。現必要性が高まったと考えられ、2015 年作成

在ガイドライン改訂委員会が組織され、改のガイドの改訂を目指す。

定作業が立ち上がっている。
F．健康危険情報
D．考察なし

aHUS コホート、本邦における aHUS 患者の 実情を より 正確に 把握 できる よう に

G．研究発表なった。また CFR2-CFR1 ハイブリッド遺伝

1．論文発表子など新たな変異の発見にもつながって（英文）いる。これらのデータは、新たな診療ガイ

1. Yoshida Y, Kato H, Ikeda Y, Nangaku

－93－

M.

Pathogenesis

Hemolytic

of

UremicAtypicalSyndrome.

Matsumoto M, Fujimura Y, Yatomi Y,J

Nangaku

Profilesof Coagulation

Atheroscler Thromb. 26: 99-110,

and

2019

AssociatedMolecular

Markersof AtypicalHemolytic

UremicS, Kato H, Matsumoto M, Miyakawa Y,

SyndromethePhase.J

Mizuno M, Okada H, Shimono A,

Atheroscler

Matsuda T, Maruyama S, Fujimura Y,

1;27(4):353-362.

2. Ito S, Hidaka Y, Inoue N, Kaname

Fibrinolysis

inActivation-

Acute

Thromb.

2020

Apr

Nangaku M, Kagami S. Safety and6. Fujisawa M, Yasumoto A, Kato H,

effectiveness of eculizumab for

Sugawara Y, Yoshida Y, yatomi Y,

pediatric patients with atypicalNanngaku M. The role of anti-

hemolytic-uremic

complement factor H antibodies in

syndromeinJapan: interim analysis of post-thedevelopment

marketing surveillance. Clin Exp

hemolytic

Nephrol, 23: 112-121, 2019

possibleuremicofatypical

syndrome:

contributionato

3. Kato H, Miyakawa Y, Hidaka Y, Inoueabnormality of platelet function.

N, Ito S, Kagami S, Kaname S,

Cr J Haematol. 2020 Apr; 189(1):Matsumoto M, Mizuno M, Matsuda T,

182-186

Shimono A, Maruyama S, Fujimura Y,
Nangaku M, Okada H. Safety and（和文）

effectiveness of eculizumab for1. 川端千晶，池田洋一郎．非典型溶血性

adult

patients

withhemolytic-uremic

atypical

syndrome

尿毒症症候群の遺伝子診断非血液内in

科 78（2）：234-238，2019Japan: interim analysis of post-

2. 池田洋一郎．非典型溶血性尿毒症症候

marketing surveillance. Clin Exp

群（aHUS）．日本血栓止血学会誌 30

Nephrol. 23:65-75, 2019（1）
：164-167，2019

4. Sugawara Y, Kato H, Yoshida Y,

3. 吉田瑶子, 南学正臣．非典型溶血性尿Fujisawa M, Kokame K, Miyata T,

毒症症候群（aHUS）の病態と臨床検査.

Akioka Y, Miura K, Hattori M,

炎症と免疫

27, 41-17, 2019

Nangaku M Novel CFHR2-CFHR1 Hybrid

4. 香美祥二：抗補体薬、腎疾患、透析：

in C3 Glomerulopathy Identified by

最新の治療 2020-2022 p351-353,南江

Genomic

堂 2020

Structural

Variation

Analysis. Kidney Int Rep. 2019 Sep

5. 香美祥二：指定難病 aHUS、指定難病ペ19;4(12):1759-1762.

デ イ ア 2019 日 本 医 師 会 誌 148 ：5. Sakurai S, Kato H, Yoshida Y,

p249.2019

Sugawara Y, Fujisawa M, Yasumoto A, 6. 芦田明：非典型溶血性尿毒症症候群－94－小児科診療ガイドライン第 4 版

5. 山崎哲司

2019:436-439

数明彦

7. 芦田明：志賀毒素産生性腸管出血性大

栄三

松村英樹
田中智子

菅原有佳

藤井裕子
中倉兵庫

吉田瑤子

白
渡邉

池田洋

腸菌関連溶血性尿毒症症候群（STEC-一郎 芦田明：インフルエンザ感染をHUS）日本血栓止血会誌 2020;31:37-

契機に発症した C3 p. I1157T 変異を

44有する非典型溶血性尿毒症症候群の 2

8. 加藤規利、立枩良崇、丸山彰一：aHUS

例の病態と臨床 日本血栓止血学会誌
2020; 31(1): 45-54

第 41 回 日 本 小 児 腎 不 全 学 会(2019 年 11 月、高知)
6. Shoichi Maruyama; Evolving JapanaHUS guideline compared to KDIGO

2．学会発表guideline with renal practice in

1. 香美祥二：補体系と腎疾患

in シンJapan.

aHUS Symposium

in

Korea

ポジウム 補体系と臨床医学第 122 回

2019 年 7 月 4 日 Incheon, South日本小児科学会学術集会、2019 年４月、

Korea

金沢市
2. 香美祥二：小児医学、医療の最前線

3．その他（aHUS 診療の進歩）徳島臨床内科医会

特になし2019 年 5 月 16 日（徳島県医師会館、
徳島市）
3. Ashida

H．知的財産権の出願・登録状況
A:

Atypicalhemolytic（予定を含む）uremic syndrome. in Symposium 14.
The

12th

World

International

CongressofSocietyfor

Apheresis (2019 年 10 月、京都)
4. Ashida

A:

Hemolytic

uremicsyndrome in pediatric patients. in
Symposium

18.

The

12th

World

Congress of International Society
for Apheresis (2019 年 10 月、京都)

－95－

特になし。

aHUS の診断、治療効果判定を目的とした新規補体機能検査の開発
研究代表者：丸山彰一 名古屋大学医学部大学院医学系研究科腎臓内科 教授
研究協力者：水野正司 名古屋大学医学部大学院医学系研究科腎不全システム学講座
教授
加藤規利 名古屋大学医学部附属病院腎臓内科 病院講師
立枩良崇 名古屋大学医学部大学院医学系研究科腎臓内科 大学院
堀之内明日花 名古屋大学医学部大学院医学系研究科腎臓内科 技術員
研究要旨
aHUS は微小血管障害性溶血性貧血、血小板減少、腎不全を呈する非常にまれな疾患であり、近年補体第二経路に関わる補体関連因子の異常による血管内皮障害に起因す
る血栓性微小血管障害症（TMA）である事がわかった。他の TMA を起こす STEC-HUS、TTP と比較して、明確なバイオマーカーがなく、診断に苦慮すること、また抗 C5 抗体療法が優れた治療成果を示す事がわかってきたが、その薬剤の中止基準が明確でないことから、補体機能をモニターするマーカーの必要性が待たれている。
本邦においては、奈良県立医科大、東京大学においてヒツジ赤血球を用いた溶血試
験によって aHUS 患者の補体活性化のスクリーニング試験を行ってきており、本年より名古屋大学にて引き継ぎがなされた。今回は溶血試験とは別に、補体最終産物である C5b-9 の定量を行う新規補体機能検査の開発に向けて、基礎となるデータの収集を行った。
A. 研究目的のない抗体価の測定を行うことが必要で非典型溶結性尿毒症症候群（atypicalあるなど、臨床の現場で確定診断を迅速に

hemolytic uremic syndrome: aHUS）は、行うことは困難で、臨床診断にて治療が開補体関連遺伝子の先天的な異常、もしくは始されるのが通常になっている。遺伝学的

後天的な補体関連蛋白に対する自己抗体検査を行っても、40％の症例においては、の産生による、補体第二経路の異常な活性

既知の遺伝子変異を認めないとされ、また化 が 引 き 起 こ す血栓性微小血管障害症

遺伝的浸透率も不定であることから、補体（TMA）である。他の TMA を引き起こす

系の機能的な活性の測定を行うことが重STEC-HUS が志賀毒素の証明によって、また要と考えられる。

TTP は ADAMTS13 活性の低下によって診断

既存の補体機能検査として血中の C3、されるのに比して、aHUS は二次性 TMA とのC5b-9 測定が挙げられるが、aHUS の補体制

鑑別に有用なバイオマーカーが無く、遺伝

御異常は主に細胞膜上の異常であり、液相学的検査の結果を待つ、もしくは保険適用では必ずしも異常が見られないことも多－96－

く、実際に aHUS 患者の約半数では C3,

1.55% と Reaction buffer 群で同等もし

sC5b-9 の測定値は正常範囲内であるとさくは予想に反して低い値を示した。

れている。
奈良県立医科大において、ヒツジ赤血球

D. 考察

溶血試験が開発され、抗 CFH 抗体を用いて本研究による補体機能検査が確立するこ補体系を活性化させた状況との比較で、赤とによって、（1）aHUS および二次性 TMA に

血球膜上における補体系の活性化を定量おいて、細胞膜上での補体の活性を評価す的に評価出来るようになり、東京大学 aHUS

る。
（2）機能検査であるため、寛解期と再事務局において多くの診断、及びデータの発期を評価する。
（3）Eculizumab による治蓄積がなされた。

療効果判定を行う。
（4）
Eculizumab の減量、また海外報告おいて、ヒト血管内皮細胞および中止した際に補体活性をフォローに患者検体による刺激を行うことで、C5b-することで再発予測をする。以上、4 つの9 の細胞膜への沈着を蛍光顕微鏡を用いて臨床的な有用性が期待される。

半定量的に測定する手法の報告がなされている。同様のシステムの開発に向け今回、 E. 結論
基礎的なデータ収集を行った。

補体最終産物である C5b-9 を定量的に測定しうる可能性が示唆された。

B. 研究方法

今後患者血漿を用いて更なる検証を行う。

A 細胞あるいは B 細胞を用いて。また対照として、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）

G. 研究発表

およびヒト胎児腎細胞 HEK293 細胞を選択1. 論文発表した。

（英文）

Healthy donor 由来血漿をそれぞれの細なし

胞と Reaction buffer 及び Blank buffer（和文）（EDTA にて補体の活性化を抑制）
中で反応

なし

させ、一定時間後に C5b-9 の測定を行った。 （書籍）
立枩良崇、加藤規利、丸山彰一 aHUS プ
C. 研究結果

ロフェッショナル腎臓内科学 中外医学社

非ヒト細胞において、A 細胞では、C5b-

In Press

9 high 群は、対照群で 4.71%似て対し
7.84%と、B 細胞で、対照群 4.58%に対し、 加藤規利、立枩良崇、丸山彰一 aHUS の病
12.0%と Reaction buffer を用いた群で高態と臨床 日本血栓止血学会誌 2020;

値を示した。

31(1): 45-54

一方ヒト細胞において、HUVEC では C5b9 high 群は、対照群で 18.0%に対し 6.96%

2. 学会発表と、HEK293 では、対照群で 1.21%に対し

－97－

なし

3. その他
特になし
H．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む）本補体機能検査系を特許出願予定であ
る。

－98－

本邦における非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)診療の現状と aHUS 診療ガイドライン策定に向けた調査研究
研究分担者： 香美

祥二

徳島大学 小児科 教授

研究協力者： 南学

正臣

東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科 教授

芦田明

大阪医科大学

小児科

教授

池田洋一郎

東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科 助教

伊藤秀一

横浜市立大学吉田瑶子

東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科 研究員

小児科

教授

研究要旨
aHUS は 100 万人に 2−3 人発症する予後不良の希少疾病である。近年、aHUS が補体第二経路に関わる補体関連因子の異常により発症する TMA であることが判明し、抗 C5抗体療法が保健収載され優れた治療成果も報告されている。2016 年、本邦におけるaHUS 診療の向上のために、aHUS 診療ガイド 2015（日本腎臓学会/日本小児科学会合同委員会編）を発表した。
本研究では最新知見を基にした新規 aHUS 診療ガイドライン策定に向けて文献的調査を行なった。方法として、本邦における aHUS 診療に関わる実態調査や最新の)aHUS
診療における遺伝子検査の報告結果等の内容を参考にして aHUS 臨床の現状とガイドライン策定に向けて CQ となりうる課題を探索した。
A．研究目的て疾患単位として認められている。
aHUS は溶結性尿毒症症候群（hemolytic uremic

100 万人に 2−3 人発症する予後不良の希少

syndrome: HUS）は、溶血性貧血、血小板疾病である。2013 年には、補体制御異常症

減少、急性腎障害を呈する疾患である。本による aHUS にたいするエクリズマブ治療

症候群は従来より、志賀毒素産生性腸管出が保険収載され多くの著効例が散見する

血性大腸菌感染症に合併する HUS（STEC-ようになった。2016 年には、日本腎臓学

HUS）が原因疾患として重要であり、2014会・日本小児科学会合同非典型溶血性尿毒

年には「溶血性尿毒症症候群の診断と治療

症症候群診断基準作成委員会のもとで、のガイドライン」1)が策定されている。一「溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド方、同様の症候群を呈するものの一部に、 2015」も公表された。その後も aHUS にた
病因として補体制御異常症による溶血性

いする診療体制（遺伝子診断、疾患レジス

尿毒症症候群があり、これは現在、非典型トリー）の充実に沿って、aHUS 症例データ

溶血性尿毒症症候群診断基準（atypicalの蓄積が進んでいる。現在我々は蓄積した

hemolytic uremic syndrome: aHUS）としデータから、特に今後の aHUS 診療の向上－99－

に資すると必思われるところに焦点を当

C．研究結果てた新しい aHUS 診療ガイドライン策定に

1．本邦における aHUS 診療の現状とエクリ向けて活動している。今回はわが国におけズマブの中断について

る aHUS 診療の現状分析を行い注目すべき

小児例に関する報告(1)では 18 歳未満

論文、研究を調査し、新しいガイド／ガイ

で診療ガイドに基づき診断され、エクリズ

ドラインに取り上げるべき CQ について検マブが使用された児 48 例が対象で、最終討した。

aHUS 27 例、二次性 TMA 17 例の計 44 例で検討された。遺伝子変異はそれぞれ 27 例

B．研究方法中 27 例（100%）、17 例中 5 例（29.4％）で下記の 3 文献をもとに、（1）本邦におけ施行されていた。aHUS での原因遺伝子はる aHUS 診療の現状分析とエクリズマブの20 例で判明し 74%の判明率であった。一方、中断の判断について（2）aHUS 診療におけ

二次性 TMA の原疾患としては造血幹細胞る遺伝子検査の有用性の 3 点に焦点をあ移植、感染、薬剤などの症例が報告されてて調査を行った。

い た 。 治 療 効 果 で は TMA event free

1. ItoS,

et

Safetyandstatus が 85.2%に至ったが、完全緩解率はeculizumab

for36.4%で、血液学的正常化率も 40.9%であっpediatric with atypical hemolytic

た。血清 Cr 値の 25%以上の改善を指標とuremic syndrome in Japan: Interim

する腎機能の改善率は 66.7％であった。

analysis

副反応については 31 人の aHUS 患者を解

effectiveness

al
of

of

surveillance.

post-marketing
Clin

Exp

Nephrol

2019; 23(1): 112-121

析し、そのうち 8 人の患者に 24 の副反応が発生した。27 例中 3 例が肺出血、急性心不全、急性肝不全・腎機能増悪で死亡した。

2. KatoH,

et

Safetyand

二次性 TMA 症例では感染症が主な副反応

eculizumabforであり 17 例中 8 例が死亡したが、7 例でatypicalはエクリズマブとの関連はなしと判断さ

hemolytic uremic syndrome in Japan:

れ、残る 1 例も因果関係は不明であった。

Interim analysis of post-marketing

エクリズマブ治療の継続／中止に関し

effectiveness
adult

al.
of

patients

surveillance.

with

Clin

Exp

Nephrol

2019; 23(1): 65-75ては、aHUS で継続例が 18 例、中止例が 9
例で中止理由としては医師の判断がその多数を占めた。一方、二次性 TMA 症例では

3. Fujisawa

M,

al.

Clinical

治療継続がなされている症例は 1 例のみ

andgenetic

であり、中止理由は医師の判断と反応不十backgrounds of Japanese patients分であった。成人例(2)では 18 歳以上の症

withuremic例で小児例と同様に診療ガイドに基づきsyndrome. Clin Exp Nephrol 2018; 22

診断されエクリズマブが使用された 60 例(5): 1088-1099

が対象で最終 aHUS 29 例、二次性 TMA 27

characteristics
atypicalethemolytic－100－

例の計 56 例で検討された。遺伝子検査おは医師の判断と効果不十分が多数をしめよび抗 CFH 抗体検査はそれぞれ 29 例中 18た。一方、二次性 TMA 症例では治療継続が例(62.1％）、27 例中 8 例(29.6％)で施行

なされている症例は 1 例のみであり、中止

され、aHUS では 11 例(61.1％)で遺伝子変理由は医師の判断と反応不十分、死亡であ異が同定されたが、抗 CFH 抗体症例は存在った。

しなかった。一方、二次性 TMA では 8 例中
3 例で変異が同定された。

2．aHUS 診療における遺伝子検査の有用性

患者背景では aHUS 群でエクリズマブ使について

用 前 1 年 間 以 内 に 血 漿 治 療 を 18 例

aHUS における発症病因別の予後につい(62.1％)の症例が受け、47 例(58.6％)が透ては、従来から変異がある原因遺伝子の種析を受けていた。また、既往歴として肝障類によりその予後が大きく変わると報告

害や悪性腫瘍などを 17 例(58.6％)に認めされてきた(Noris M, et al. N Eng J Medた。一方、二次性 TMA の原疾患では腎移植

2009; 361: 1676-1687).我が国におけるや造血幹細胞移植、成人発症型 Still 病な

118 名の aHUS コホート（Fujisawa M, et

どの自己免疫疾患が挙げられた。

al Clin Exp Nephrol 2018; 22: 1088-

治療効果は TMA event free status が1099）においても、発症急性期においては67.9％で、完全寛解率は 27.8％、血液学的病因遺伝子別に死亡率に有意な差は認め

正常化率も 38.9％であった。二次性 TMA でないものの、腎死率については CFH 異常症

は腎移植症例 5 例中 4 例でエクリズマブ

で高く、遺伝子異常が不明な例が次いで高投与中止後も TMA 状態の改善を認め、1 例率と報告されている。また、長期予後に関はエクリズマブ投与中であった。他の原疾

しては、ひとたび退院後の死亡率が 5.4％、患で 13 例中 4 例に有効であった。

腎死率が 15％、
その再発率も DGKE で 100％、副反応に関して aHUS 症例では 13 名の患者に 33 の副反応が発生したが、髄膜炎

C3 70%、MCP 50%, CFH 33%と原因遺伝子別に異なっていることが示されている。

菌感染症は発生しなかった。最終的な aHUS

さらに C3 変異の中でも日本人に有意にの生存率は 88.2％であった。
二次性 TMA で多いと報告される C3 I1157T 変異は再発

は 11 の副反応が発生した。8 例の重篤な率が高いものの、その 92％が寛解を維持

副反応の中で髄膜炎菌感染症はなく、感染し予後良好で、支持療法もしくは血漿療法症関連として肺炎拝真菌症、サイトメガロ

のみにて軽快していることが報告されてウイルス感染症があった。二次性 TMA 症例いる。これら、世界的にも我が国におけるではエクリズマブ中止後、15 例が死亡し現況をみても原因遺伝子の種類により、そていたが、14 例はエクリズマブとの関連の疾患世顔は大きく異なっており、治療期

性は否定的であった。

間の設定や治療中止などの方針決定に大エクリズマブ治療の継続／中止に関しきく影響する。我が国の aHUS コホートのては、aHUS で継続例が 10 例(34.5％)、中解析では原因遺伝子の頻度も諸外国と異止例が 19 例(65.5％)で、中止理由としてなっていることが示唆されており、この意－101－

味からも、疾患の原因となる遺伝子変異のイドをはじめとする報告がなされるよう同定は我が国において情報を蓄積する必になっており産科、救急領域における CQ要がある。

も追記したい。

D．考察

F．健康危険情報

本調査により、
aHUS 診療ガイドの改訂になし

おける CQ の設定については、次の 3 つのポイントに留意することとした。

G．研究発表

① aHUS 診療においてエクリズマブが第 1

1．論文発表選択の治療となってきており、我が国（英文）における市販後調査の報告が小児・成1. Ito

人ともに報告されている。

S,eteffectivenessalofSafetyandeculizumab

for② 市販後調査の中で、小児でエクリズマ

pediatric with atypical hemolytic

ブは 1/3 の症例で、成人では 2/3 の症

uremic syndrome in Japan: Interim

例で中止されており、エクリズマブ治

analysis療の中止は重要な命題となってきていsurveillance.

る2019; 23(1): 112-121

ofpost-marketing
Clin

Exp

Nephrol③ 遺伝子解析の重要性は aHUS 診療ガイ
ド 2015 の中でも述べられているが、予

2. Kato

H,

et

al.
of

Safetyandeculizumab

for

後との関連性についても再検討し、遺effectiveness

伝子解析の重要性をアピールする必要

adult

がある。

hemolytic uremic syndrome in Japan:

patientswithatypicalInterim analysis of post-marketing
E．結論

surveillance.

Clin

以上より、

2019; 23(1): 65-75

Exp

Nephrol① aHUS に対するエクリズマブの効果に関する CQ

3. Ashida A.: Stratified therapy in
Shiga toxin-producing Escherichia② aHUS 治療にエクリズマブを導入した
場合の中止に関する CQ③ aHUS 診療における遺伝子検査の有用性に関する CQ

coli

associateduremicsyndrome.

withhemolytic

Pediatrics

Int

2020;62: 257-258の 3 点について CQ を設定することが臨床上、有益であると思われた。方針を決定し

4. Saito D, Watanabe E, Ashida A, Kato

た。

H, Yoshida Y, Nangaku M, Ohtsuka Y,

また、近年、腎臓・血液領域以外の救急医療領域や産婦人科領域における診療ガ－102－

MiyataT,

Hattori

N,

Oda

S.

Atypical Hemolytic Uremic Syndrome

With the p.Ile1157Thr C3 Mutation

2. 香美 祥二：小児医学、医療の最前線

Successfully Treated With Plasma（aHUS 診療の進歩）

Exchange and Eculizumab: A Case

徳島臨床内科医会 2019 年 5 月 16 日

Report. Crit Care Explor. 2019 Apr（徳島県医師会館、徳島市）

17;1(4):e0008.

doi:

3. Ashida A: Atypical hemolytic uremic

10.1097/CCE.0000000000000008.

syndrome. in Symposium 14. The 12theCollection 2019 Apr.

World

CongressofInternational

Society for Apheresis (2019 年 10 月、
（和文）
1. 香美

京都)
祥二：抗補体薬、腎疾患、透析：

4. Ashida A: Hemolytic uremic syndrome

最新の治療 2020-2022 p351-353,南江

in pediatric patients. in Symposium

堂 202018. The 12th World Congress of

2. 香美

祥二：指定難病 aHUS、指定難病

International

ペデイア 2019 日本医師会誌 148：
p249.2019

Societyfor

Apheresis (2019 年 10 月、京都)
5. 山崎哲司 松村英樹

3. 芦田 明：志賀毒素産生性腸管出血性大藤井裕子

明彦 田中智子 中倉兵庫

白数

渡邉栄三

腸菌関連溶血性尿毒症症候群（STEC-

菅原有佳 吉田瑤子

池田洋一郎

芦

HUS）日本血栓止血会誌 2020;31:37-44

田明：インフルエンザ感染を契機に発

4. 芦田 明：非典型溶血性尿毒症症候群

症した C3 p. I1157T 変異を有する非小児科診療ガイドライン第 4 版

典型溶血性尿毒症症候群の 2 例

2019:436-439

回日本小児腎不全学会 (2019 年 11 月、
高知)

2．学会発表1. シンポジウム
香美

祥二：補体系と腎疾患

3．その他
in シン

特になし

ポジウム 補体系と臨床医学
第 122 回日本小児科学会学術集会、

H．知的財産権の出願・登録状況

2019 年４月、金沢市（予定を含む）平成 31 年 4 月 20 日（金沢市）

特になし。

特別公演

－103－

第 41

特発性血栓症

サブグループ研究報告

研究分担者・サブグループリーダー：
森下英理子 金沢大学大学院医薬保健学総合研究科
研究分担者： 大賀正一

九州大学

教授

小林隆夫

浜松医療センター

津田博子

中村学園大学

松下

名古屋大学

正

教授

名誉院長

教授
教授

研究要旨
特発性血栓症サブグループは、静脈血栓塞栓症（VTE）を対象とし、エビデンス収集とともに、その発症要因である遺伝性血栓性素因の診療ガイドラインの作成を通して、
特発性血栓症の予知・予防対策の確立を目的としている。平成 29 年 4 月から指定難病「特発性血栓症（遺伝性血栓性素因による。）」として医療助成が開始されたが、以後新生児・小児から成人、ならびに妊婦を含む遺伝性血栓性素因患者の診療ガイドライン策
定に向けて検討を行っている。
個別研究として、新生児血栓症の全国調査（大賀ら）、新生児血栓症遺伝子解析パネ
ル検査の作成（大賀ら）、遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する全国調査研究と診療ガイドラインの素案作成（小林、森下ら）、PS 活性測定の変動要因および診断特性の検討（津田ら）、国際共同研究による遺伝性血栓性素因の人種差の検討（津田ら）、
SEPINC1 遺伝子異常の分子病態解析（松下ら）、AT 活性測定試薬の標準化と健常成人における AT 活性基準値の設定（森下ら）を行った。
今年度の研究成果を元に、今後展開する成人対象の遺伝性血栓性素因患者の全国調査結果なども加え、欧米の論文報告や指針などを参考にして、診療ガイドライン策定に向けての準備を開始したい。また、新生児・小児血栓症を早期に診断し、適切な急性期治
療と長期治療管理の方針を確立するために、全国の解析ネットワークを拡充、血栓傾向を正確に評価するための凝固機能測定法の確立、パネル診断の解析効率の向上、また有効な抗凝固療法、補充療法の検討、更には肝細胞移植療法などを含めた新規根治療法の開発に向けた取り組みを行いたい。
A．研究目的イドの作成を通して、VTE の予知・予防の

特発性血栓症サブグループ研究は、近年対策確立を目的としている。

我が国でも増加している静脈血栓塞栓症

特発性血栓症は、血液凝固制御因子の(VTE)のエビデンス収集とともに、その発プロテインC（PC）、プロテインS（PS）お症要因である先天性血栓性素因の診療ガ

よびアンチトロンビン（AT）の先天的な欠－104－

乏などにより、若年性に重篤な血栓症をでの期間に、日齢 28 までに新生児血栓症

発症する疾患群である。新生児・乳児期にと診断もしくは疑われた新生児とした。症は脳出血・梗塞や電撃性紫斑病などを引例提示の同意を得た施設を対象に、二次調き起こすが、小児期・思春期・成人では時査票を送付した。二次調査では、個別の症に致死性となるVTEの若年発症や繰り返例調査と高次医療（移植医療、特異的因子

す再発の原因となる。

補充療法、新規抗凝固療法等）の診療実績

平成 29（2017）年 4 月に、「特発性血栓を問うものとした。

性素因(遺伝性血栓性素因に限る。)」は指定難病に認定された（告示番号 327）
。診断

2．新生児血栓症遺伝子解析パネル検査

に際して、診断基準を本研究班が作成した（大賀ら）が、今後はその有用性を検証し、より適切新生児ではPC、PSおよびATの活性値からな基準へ改善していく必要がある。そのた各因子欠乏による遺伝性血栓症を診断す

めには、遺伝子異常が明らかとなり確定診ることが困難なため、効率的な遺伝子診断

断がついた症例の臨床症状、検査所見などが必要となる。公益財団法人かずさDNA研を詳細に検討したり、活性測定法に影響す究所の協力で、PC（PROC）、PS（PROS1）おる要因について検討することは意義があよびAT(SERPINC1）を含む遺伝子解析パネる。

ル作成した。

また、本サブグループの目的の一つである新生児・小児期における遺伝性血栓症の3．遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理

診断と治療法の確立、ならびに遺伝性血栓に関する全国調査研究と診療ガイドライ性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療ンの策定（小林、森下ら）

ガイドラインの策定のためには、実臨床の対象施設は日本産科婦人科学会周産期

病態把握は必須であることより、今年度は登録施設415施設とし、2019年6月にアン

新生児血栓症の全国調査と遺伝性血栓性ケートを送付した。調査は2段階で、一次素因合併妊婦の分娩管理についての全国調査では施設の遺伝性血栓性素因患者の調査を実施した。

実態概要の把握と症例の有無について把握し、二次調査では遺伝性血栓性素因合併

B．研究方法

症例ありの施設に対し個票調査を行った。

個別研究として、以下の研究を行った。 一次調査の主な項目は、調査対象施設の1．新生児血栓症の全国調査（大賀ら）

2014年1月1日から2018年12月31日までの5

全国の周産期母子医療センター（総合周年間の分娩件数、5年間における妊娠・分

産期 57 施設、地域周産期 75 施設）と新生

娩症例中の遺伝性血栓性素因合併症例の児・小児診療施設（うち大学病院 120 施設、 有無、5年間の年度別の血栓性素因別症例
200 床以上の小児科専門医研修施設 325 施

数、遺伝性血栓性素因の診断方法、症例の設）に一次調査票を送付した。調査対象は、 妊娠・分娩・産褥期の管理方法とした。二2014 年 1 月 1 日から 2018 年 12 月 31 日ま

次調査は、症例毎の妊娠期・分娩期・産褥－105－

期（新生児期含む）の管理方法について詳めた場合、Long-range PCR などで遺伝子細把握を行った。

の構造解析を行った。

4．PS活性測定の変動要因および診断特性

7．AT 活性測定試薬の標準化と健常成人の検討（津田ら）

における AT 活性基準値の設定（森下ら）

経口避妊薬内服、無月経などPS活性に影参加11施設にて(1)基準試薬でサーベイ

響 を 与 え る 要 因 を 有 す る 者 を 除 い た PS

ランス試料を測定し、AT国際標準品（NIBSC）

Tokushimaの野生型ホモ接合体（Lys/Lys） を用いて基準検量線を決定、(2)参加施設
130名、ヘテロ接合体(Lys/Glu)9名についにおける試料の測定結果と基準検量線よて、総PS 活性、総PS 抗原量、PT-based PS

りAT測定試薬毎の換算式を求めた。

活 性 、 free PS 抗 原 量 を 測 定 し 、 PS

次に、各施設において健常人成人血漿、Tokushima判定の診断特性を比較検討した。 述べ214例のAT活性を測定し、この測定値を基に基準検量線との換算式による試薬
5．国際共同研究による遺伝性血栓性素因

間ハーモナイズを施行し、205例におけるの人種差の検討（津田ら）

健常成人のAT活性基準値算出を試みた。

2013 年より実施した東アジア（日本、韓国）、東南アジア（シンガポール）、東ヨー（倫理面への配慮）

ロッパ（ハンガリー）、南アメリカ（ブラジ本研究は、「人を対象とする医学系研究ル）の 4 地域、5 カ国の研究者との国際共に関する倫理指針」および「ヒトゲノム・同研究の解析結果について統計解析を実

遺伝子解析研究に関する倫理指針」を遵守施した。VTE 患者 1,074 名と健常者 1,789

して、各施設の倫理委員会の承認を得た後

名 の 合 計 2,863 名 を 対 象 と し て 、 PSに実施した。研究対象者には人権を配慮し、Tokushima 、 PC

研究への参加は自由意思で書面にてイン

p.Arg189Trp 、 PCp.

Lys193del の遺伝子型および臨床所見（性、 フォームドコンセントを得て施行した。
年齢、人種、VTE の種類）との関連について解析した。

C．研究結果1．新生児・小児期における遺伝性血栓症

6．SEPINC1 遺伝子異常の分子病態解析の診断と治療法の確立に向けた研究

（松下ら）

（大賀ら）

21 症例の先天性 AT 欠乏症・異常症につ一次調査票の回収数は、総計 744 施設のいてダイレクトシーケンスによる全エク

うち、470 施設（63.1％）であり、対象とソン解析をおこなった。全エクソン解析でして 117 症例が報告された。該当年の出生

変 異 を 認 め な か っ た 場 合 、 Multiplex

数で換算すると、年間推定患者数は 10 万Ligation-dependent Probe Amplification

出生対 3.45 例（0.0035％）であった。

(MLPA) や定量 PCR にてゲノム上の遺伝子

117 名に二次調査票を送付、回答なし 40

量解析を行った。遺伝子量解析で異常を認

名、日齢 28 以降発症 1 名、出血病変のみ－106－

1 名を除く 74 名で解析を行った。遺伝性

遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に

PC 欠乏症は 6 例報告され、うち 5 例が九関する診療ガイドラインの素案を Q & A 方州大学で遺伝子解析が行われていた。新生式で作成した。

児では、直接経口抗凝固薬（DOAC）の使用
例が 1 例報告され、プロトロンビン複合体

4．PS 活性測定の変動要因および診断特性

濃縮製剤（PCC）使用例は報告されなかっの検討（津田ら）

た。

凝 固 時 間 法 に よ る PS 活 性 の 感 度 は
22.2%であり、スクリーニングには不適当

2．新生児血栓症遺伝子解析パネル検査

であることを確認した。一方、総 PS 測定（大賀ら）

系（比色法）による総 PS 活性の感度はPROS1 とプラスミノーゲン（PLG）はゲノ

77.8％、総 PS 活性/総 PS 抗原量比では感ム上の重複配列が多く、次世代シーケン

度 100％、特異度 96.9％であり、スクリー

サーを用いた単独解析では配列解析精度

ニングだけでなく診断確定にも有用であが低くなる可能性が予測されていたが、遺ることが明らかになった。

伝性 PC 欠乏症、無フィブリノゲン血症とプラスミノーゲン異常症の家系で、Sanger

5．国際共同研究による遺伝性血栓性素因法と同様の結果が得られた。

の人種差の検討（津田ら）
PS Tokushima 、 PC p.Arg189Trp 、 PC

3．遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理

p.Lys193del は東アジア、東南アジアのモに関する全国調査研究と診療ガイドライ

ンゴロイドに分布する遺伝性血栓性素因

ンの策定（小林、森下ら）

であり、コーカソイド、ブラジル人（コー

調査票の回収終了時点での一次調査回

カソイド、アフリカ黒人、アメリカイン

収数は 242（58.6%）、5 年間の総分娩数がディアンの混血）には存在しないことが分

722,933 件、遺伝性血栓性素因患者の妊娠かった。

分娩数が 599 例、二次調査票での回答症例

また、PS Tokushima 変異アレル保有者

は 541 例（90.3%）であった。血栓性素因

は日本人 VTE 患者 458 名中 20 名{アレル頻

別では PS 欠乏症が圧倒的に多く 443 例（総度（AF）2.29％}、健常者 1031 名中 22 名

分娩数に対し 0.061%）、次いで AT 欠乏症（AF 1.12％）のみに同定され、オッズ比84 例（同 0.012%）、PC 欠乏症 67 例（同（ OR ） は 2.09

0.009%）、その他 5 例であった。抗原量とintervals (CI) 1.13 to 3.88}であった。

{95 ％confidence

活性値を共に測定する施設は 50%、遺伝子診断可能な施設は 21.3%、遺伝子診断を行6．SEPINC1 遺伝子異常の分子病態解析わない施設が 46.7%であった。

（松下ら）

さらに、今回の全国調査研究の結果を基AT 遺伝子 SERPINC1 遺伝子変異の内訳は、に蓄積されたデータの解析や文献を参考

ミスセンス変異 9 例 (42.9%)、ナンセンにしながら、適切な予知方法を盛り込んだス変異 3 例 (14.3%)、スプライスサイト変－107－

異 1 例 (4.8%)、小規模塩基挿入 2 例

た遺伝性血栓性素因妊婦の総分娩数に対(9.5%)、小規模塩基欠失 2 例 (9.5%)、大する頻度は非常に少ない。この事実は、周規模欠失 4 例 (19.0%)であった。多くは小産期に診断されない症例も多く、血栓性素

規模の変異であるものの、大規模欠失

因自体は妊婦の VTE の強いリスク因子で(>50 塩基) を 19%認める結果となった。大はない可能性がある。ただし、AT 欠乏症、規模欠失 4 例中 2 例が Alu 関連相同組み換

とくに抗原と活性がともに低下する I 型

えによるものであり、残り 2 例は Alu 非関欠乏症では、周産期 VTE の発症リスクは高連大規模欠失で、数塩基のマイクロホモロ

いため注意を要する。なお、PS 欠乏症の診ジーを介した多段階遺伝子接続が特徴的

断は妊婦では困難であり、妊娠中の PS 活

な変異であった。

性の低下をもって PS 欠乏症と診断されている症例も若干みられるため、二次調査票

7．AT 活性測定試薬の標準化と健常成人にの解析を待たないと正確な症例数は把握おける AT 活性基準値の設定（森下ら）

できないと思われる。

今回のサーベイ結果により、基準検量線

津 田 ら の 人 種 差 の 検 討 で は 、 PSを基に換算することで試薬間差および施Tokushima 、 PC

p.Arg189Trp 、 PCp.

設間差を軽減することが可能であると考Lys193del は東アジア、東南アジアのモンえられた。今回の検討において健常成人のゴロイドに分布するが地域により頻度に

AT 活性基準値は 75.1〜135.7%と算出され、 違いがあり、コーカソイド、ブラジル人にAT 欠損症患者における AT 活性値を測定しは存在しないことが分かった。この人種分てその分布と比較したところ、その妥当性

布は、コーカソイドに主に分布する遺伝性が示された。

血栓性素因の血液凝固第Ⅴ因子遺伝子多型（FV Leiden）と第Ⅱ因子遺伝子多型

D．考察（FⅡ G20210A）とは対照的であり、特発

大賀らの新生児血栓症の全国調査で算性血栓症の予防、治療において人種差を考出された年間推定患者数は、入院当たり慮する必要があることが明らかになった。

0.039％となり、2012 年度（0.063％）と松下らは AT 欠乏症・異常症 21 症例の遺2004 年度（0.031％）の全国調査と同等で伝子解析を行い、そのうち大規模欠失を 4あった（川口ら、日本産婦人科・新生児血例 (19.0%)検出した。その 4 例中 2 例が液学会誌 2012）。推定患者数と遺伝子解析

Alu 関連相同組み換えによるエクソン欠失例の整合性が高いことより、大賀らが構築であった。AT 遺伝子 SERPINC1 はこの Alu

している疾患レジストリの悉皆性の高さを遺伝子内に 10 個、5’フランキング領域

を確認することができた。

を含めると 14 個も保持する特殊な構造を

遺伝性血栓性素因の日本人の頻度は、PS欠乏症が約 2%、AT 欠乏症が約 0.15%、PCもっており、Alu 間で相同組み換えが起こりやすい。

欠乏症が約 0.13%と推定されているが、そ森下らは AT の標準化ならびに活性基準

れらに比し小林らの調査で明らかになっ値の設定を試み、標準化が可能であること、－108－

さらには標準化された値をもとに妥当な

2) Yamada S, Okumura H, Morishita E,

基準値の設定も行うことができた。

AsakuraH:

Completeachieved
E．結論

byhemostasis

factorXIII

concentrate administration in a

今年度の研究成果を元に、今後展開する

patient with bleeding after teeth

成人対象の遺伝性血栓性素因患者の全国

extraction as a complication of

調査結果なども加え、欧米の論文報告や指aplastic

針などを参考にして、診療ガイドライン策

disseminated

定に向けての準備を開始したい。また、新coagulation.

生児・小児血栓症を早期に診断し、適切なFibrinolysis. 2020 Mar 9. doi:

急性期治療と長期治療管理の方針を確立

10.1097/ MBC.0000000000000902.

するために、全国の解析ネットワークを拡

3) Watanabe S, Matsumoto S, Nakahara

充、血栓傾向を正確に評価するための凝固

I, Ishii A, Hatano T, Mori M,

機能測定法の確立、パネル診断の解析効率

Morishita E, Nagata I: A case ofの向上、また有効な抗凝固療法、補充療法

ischemic stroke with congenitalの検討、更には肝細胞移植療法などを含めprotein C dficiency and carotid

た新規根治療法の開発に向けた取り組み

webを行いたい。

anticoagulant

anemiaandchronic

intravascularBloodsuccessfully

Coagultreatedandbycarotid

stenting. Front Neurol. 2020 Feb
F．健康危険情報

18;11:99.

特になし。

doi:

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1) Togashi T, Meguro-Horike M, Nagaya

Kashiwase K, Fukuda T, Doki N,

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Y, Yamaguchi K, Mori K, Imai Y,

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Kuzasa K, Horike SI, Asakura H,

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Y, Fukuda T, Kodera Y, Doki N,7) Yamashita M, Komaki T, Tashiro K,

Miyamura

k,

Mori

T,

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Inoue

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Hiroma T, Nakamura T, Ohga S.

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Ohara

O,

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herpesNeonatal

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Late-Onset

Circulatory

Collapseandof

Cerebral

Extremely

Preterm

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Taguchi T, Kato K, Ohga S; Neonatal

Kanno

S,

Ohga

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Pneumoniaas

Association of perinatal factors

Manifestationof epilepsy in very low birth

Ectodermal

－111－

S.

Hemorrhagic
the

of

First

Anhidrotic

Dysplasia

withImmunodeficiency. J Clin Immunol.

27) Hagio Y, Shiraishi A, Ishimura M,

2019 Apr;39(3):264-266.

Sonoda M, Eguchi K, Yamamoto H, Oda23) Ogiwara K, Nogami K, Mizumachi K,

Y,

Ohga

S.

Posttransplant

Nakagawa T, Noda N, Ohga S, Shimarecipient-derived

M.

oflymphoproliferative disease in X-

therapylinked hyper-IgM syndrome. Pediatr

Hemostatic

combinedusing

assessment

anticoagulant

warfarinandprothrombin

Bloodcomplex concentrates in a case of

CD4(+)

T-cellCancer.

2019

Mar;66(3):e27529.

severe protein C deficiency. Int J28) Ichiyama M, Inoue H, Ochiai M,

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Ishimura M, Shiraishi A, Fujiyoshi

24) Taguchi T, Yanagi Y, Yoshimaru K,

J, Yamashita H, Sato K, Matsumoto

Zhang XY, Matsuura T, Nakayama K,

S, Hotta T, Uchiumi T, Kang D, Ohga

Kobayashi E, Yamaza H, Nonaka K,

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Ohga S, Yamaza T. Regenerative

newborn patients with heritable

medicine using stem cells fromprotein C deficiency. J Perinatol.

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Ohkubo K, Ihara K, Sakai Y, Ohga

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S.

A

Child

with

Prostaglandin

25) Fujiyoshi J, Yamaza H, Sonoda S,

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Yuniartha R, Ihara K, Nonaka K,

Case Report. J Clin Res Pediatr

TaguchiT.

Endocrinol. 2019 May 28;11(2):207-

of

210.

converted30) Kinjo

T,

Therapeutic

Ohga

S,

Yamazapotential

hepatocyte-like-cells
from

stem

exfoliated

cells

from

deciduous

human

teeth

T,

Inoue

H,

KusudaT,

Fujiyoshi J, Ochiai M, Takahata Y,in

Honjo S, Koga Y, Hara T, Ohga S.

fulminant Wilson's disease. Sci

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Rep. 2019 Feb 7;9(1):1535.

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26) Kurata

H,

Ochiai

M,

Inoue

H,

levelspredict

syndrome patients with transient

Ichiyama M, Yasuoka K, Fujiyoshi

abnormalJ, Matsushita Y, Honjo S, Sakai Y,

Neonatol. 2019 Aug;60(4):382-388.

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31) Noguchi K, Nakazono E, Tsuda T, Jin

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weight infants in Japan. Pediatr

Lys196Glu and protein C Lys193delPulmonol. 2019 Jan;54(1):53-60.

variants－112－

myelopoiesis.

prevalent

among

Pediatryoung

Japanese

women.

Blood

CoagulTokoro M, Suzuki S, Takagi A,

Fibrinolysis. 2019;30:393-400.

Katsumi A, Hayakawa F, Suzuki A,32) Moffat KA, Kiencke V, Blanco AN,

Okamoto S, Kanematsu T, Matsushita

McLintock C, Peyvandi F, de Maat

T, Kojima T. Molecular basis of

MPM, Adams MJ, Angchaisuksiri P,

SERPINC1

mutations

Nair S, Tsuda H, Haddad M, Renne

patients

with

T,

Clark

RC,

International

Ross

MT:

deficiency.

Societyon

2019;178:159-170.

Thrombosis and Haemostasis corecurriculum

project:

competencies

inthrombosis
ThrombandJapanese

antithrombin
ThrombRes.

36) 森下英理子：血液疾患における遺伝子

core

検査の現状と展望（1）非腫瘍性疾患―

laboratory

凝固異常症の遺伝子検査を中心に―．

hemostasis.

Haemost.

in

2019;

J

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レビュー特集第 161 号 2019; 122-126.

1859.

37) 森下英理子：妊娠中・授乳中の抗凝固33) Okamoto S, Suzuki N, Suzuki A,

療法．
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Suzuki S, Tamura S, Suzuki M,

会雑誌 2019;

148(2):225-228.

Takahashi N, Kojima T, Kanematsu38) 森下英理子：特発性血栓症，『指定難病

T, Kojima T, Kiyoi H, Ishiguro N,

ペ デ ィ ア 2019 』 . 日 本 医 師 会 雑 誌

Matsushita

2019;148・特別号（1）:192.

T.

Successful

Perioperative Combination of High-39) 森下英理子：血栓性素因の検査の際にDose FVIII Therapy Followed by

プロテイン C やプロテイン S はいつ測

Emicizumabwith

定したらよいのか？

Hemophilia A with Inhibitors. TH

Practice 2020;37(4):625.

inaPatient

Open. 2019;3:e364-e366.

Medical40) 小林隆夫：肺血栓塞栓症の予防と治療

34) Odaira K, Tamura S, Suzuki N,

指針. 岡元和文編著, 救急・集中治療

Kakihara M, Hattori Y, Tokoro M,

最新ガイドライン 2020-’21, 総合医Suzuki S, Takagi A, Katsumi A,

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Hayakawa F, Okamoto S, Suzuki A,41) 小林隆夫: 産科・婦人科領域の DIC.

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丸山征郎編集, ファーマナビゲータ

T. Apparent synonymous mutation F9ーDIC 編改訂版. メディカルレビュー

c.87A>G causes secretion failure社, 東京, 2019;pp156- 165.

by in-frame mutation with aberrant
splicing.

ThrombRes.

42) 小林隆夫：産褥期の静脈血栓塞栓症.

2019;

179:95-103.

猿田享男, 北村惣一郎監修, 1361 専門家による 私の治療 2019-20 年度版.

35) Tamura S, Hashimoto E, Suzuki N,
Kakihara M, Odaira K, Hattori Y,－113－

日 本 医 事 新 報 社 , 東 京 , 2019;
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43) 小林隆夫：肺血栓塞栓症. 特集 妊産

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婦死亡をどう防ぐか I. 産婦人科の実

pediatric-onset

際 2019;68(12): 1455-1463.

thrombophilia in Japan. The 8th44) 小林隆夫：連載「DIC 診療の新たな展開」 第 6 回

East

産科 DIC における遺伝

子組換えトロンボモジュリン製剤のAsia

heritable

Hemophilia

Forum,

Tianjin, China, 2019.8.8-10.
3) Fukuda

I,

Hirayama

A,

Kazuo

有 用 性 . Thromb Med 2019;Vol.9,

Kawasugi K, Kobayashi T, Maeda H,

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Nakamura M, Nakanishi N, Yamada N,45) 小林隆夫：血液疾患合併妊娠. 永井良

Hayashi Y, Kidani Y, Okayama Y,

三総監修, 綾部琢哉, 大須賀穣編集,

Sunaya T, Sato S, Yamanaka S: The

産婦人科研修ノート. 診断と治療社,

interim東京, 2019;pp456- 459.

rivaroxaban

analysis

of

post

the

marketing46) 津田博子：2019 年度日本血栓止血学会

surveillance in Japanese patients

岡本賞 Utako Award: ビタミン K 依存

with venous thromboembolism. The

性タンパク質プロテイン S -機能と病11th態との関連- 日本血栓止血学会誌,30

Japanese(4): 642-651, 2019.

Surgery, Oita, 2019.9.6-7.

MeetingoftheSocietyfor

GermanVascular47) 田村彰吾, 井上克枝, 尾崎由基男,

4) Kobayashi T: Diagnosis of DIC in

早 川 文 彦 , 小 嶋 哲 人： CLEC-2/PDPN

Obstetrics: The Japanese scoring.

axis を介した細動脈近傍における骨XXVIIth

髄巨核球造血微小環境. 臨床血液International

2019;60:834-842.

Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

CongressoftheSocietyon

Melbourne, Australia, 2019.7.8.
2．学会発表5) Sugiura K, Kobayashi T, Ojima T:

1) Morishita E: Impact of direct oral
anticoagulants

APC-cofactor

thromboembolism related to oral

activity of protein S assay － New

contraceptives in Japan: Results

method to test protein S －. XXⅥIofCongressofCongressofSocietyonSocietyon

Haemostasison

Epidemiological characteristics oftheInternational

Thrombosis(ISTH),

andMelbourne,anational

Haemostasis

Australia, 2019.7.9-12.

survey.

the

XXVIIthInternational

Thrombosis(ISTH),

andMelbourne,

Australia, 2019.7.7.

2) Ochiai M, Ichiyama M, Ishimura M,

6) Kobayashi T, Kajiki M, Nihashi K,

Hotta T, Uchiumi T, Ishiguro A,

Honda G: Safety and efficacy of

Nishikubo T, Shima M, Suenobu T,

recombinant

Osamu

thrombomodulin in patients with

O,

Kang

D,

Ohga:

Next-

－114－

human

solubleobstetricaldisseminatedAn

Inv22-like

F8

Inverted

intravascular coagulation (DIC).

Disruption in Severe Hemophilia a

8thInternational

Symposiumon

Brothers Possibly Occurring from

IssuesinTemplate Switching between Sister

Thrombosis and Haemostasis, Madrid,

Chromatids. XXVIIth Congress of

2019.3.29.

theWomen's

HealthInternational

Societyon7) Tokoro M, Tamura S, Suzuki N,

Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

Kakihara M, Hattori Y, Odaira K,

Melbourne, Australia, 2019.7.9-12.

Suzuki S, Takagi A, Hayakawa F,10) Hattori Y, Tamura S, Suzuki N,

Okamoto S, Kanematsu T, Matsushita

Kakihara M, Suzuki S, Odaira K,

T,

F8Tokoro M, Hayakawa F, Okamoto S,

with

Kanematsu T, Matsushita T, Kojima

KojimaRearrangement
Template

T:

A

Complex

AssociatedSwitchingandint1h-T:

Genetic

Abnormalitiesofrelated Homologous Recombination

Japanese Patient with Symptomatic-

in

and

a

Patient

with

SevereAsymptomatic-

Hemophilia A. XXVIIth Congress ofdysfibrinogenemia.

the

on

CongressofThrombosis and Haemostasis (ISTH),

Societyon

Melbourne, Australia, 2019. 7.9-12.

Haemostasis

International

Society8) Odaira K, Tamura S, Suzuki N,

XXVIIththeInternational

Thrombosis(ISTH),

andMelbourne,

Australia, 2019.7.9-12.

Kakihara M, Hattori Y, Tokoro M,

11) Tsuda H, Noguchi K, Oh D, Bereczky

Suzuki S, Takagi A, Katsumi A,

Z, Lee L.H, Dusse L, Carvalho M,

Hayakawa F, Okamoto S, Suzuki A,

Kang

Kanematsu T, Matsushita T, Kojima

protein

T: F9 c.87A>G is a Double-faced

protein C variants as genetic risk

Deleterious Mutation which Causes

factorsa Synonymous and Inframed-mutant

thromboembolism. XXVIIth Congress

FIX

mRNA

of the International Society on

Splicing. XXVIIth Congress of theThrombosis and Haemostasis (ISTH),

International

Melbourne, Australia, 2019.7.7.

due

to

an

Aberrant
Societyon

D:

RacialSdifferences

Tokushima

and

for

of
two

venousThrombosis and Haemostasis (ISTH),

12) Noguchi K, Nakazono E, Tsuda T, Jin

Melbourne, Australia, 2019. 7.9-12.

X, Sata S, Miya M, Nakano S, Tsuda

9) Kakihara M, Tamura S, Tokoro M,

H: Genetic and phenotypic analyses

Odaira K, Hattori Y, Suzuki S,

of protein S Tokushima and two

Hayakawa F, Ogawa M, Kanematsu T,

proteinSuzuki N, Matsushita T, Kojima T:

Japanese－115－

Cvariants
youngonhealthy

women.

XXVIIthCongressofSocietyon

Haemostasis

theInternational

Thrombosis(ISTH),

溶に与える影響とその臨床的意義、第and

20 回日本検査血液学会学術集会，天理，Melbourne,

Australia, 2019.7.7.

2019 年 7 月 6 日-7 日．
18) 寺上貴子，森下英理子，宮嶋良康，中13) 今井湧太，目黒牧子，冨樫朋貴，九笹出祐介，大江宏康，森三佳，林研至，

加菜，關谷暁子，堀家慎一，朝倉英策，

朝倉英策，酒井佳夫，和田隆志：当院

森下英理子：先天性アンチトロンビン

における下肢静脈エコー検査の現状．

欠乏症 5 症例における異常アンチトロ

第 20 回日本検査血液学会学術集会,天ンビン蛋白の機能解析．第 41 回日本

理,2019 年 7 月 6 日-7 日．

血栓止血学会学術集会，津，2019 年 619) 荒幡昌久，林朋恵，門平靖子，森下英

月 20 日-22 日.

理子，朝倉英策：一過性に抗リン脂質14) 山田真也，門平靖子，荒幡昌久，林朋

抗体陽性を示した造血幹細胞移植後

恵，森下英理子，朝倉英策，中尾眞二：の成人水痘の 1 例．第 20 回日本検査

血漿由来第 X 因子活性化第 VII 因子製血液学会学術集会,天理,2019 年 7 月 6

剤の単剤・単回投与で止血が得られた日-7 日．

後天性血友病 A の 1 例．第 41 回日本

20) 山口孝一，荒幡昌久，山下剛史，上田

血栓止血学会学術集会，津，2019 年 6

幹夫，山田真也，奥村廣和，高松博幸，

月 20 日-22 日.

朝倉英策，中尾眞二，森下英理子：多15) 冨樫朋貴，長屋聡美，長澤正之，目黒

発性骨髄腫患者と血栓塞栓症の関連．

牧子，今井湧太，九笹加菜，關谷暁子，

第 2 回日本腫瘍循環器学会学術集会,

堀家慎一，朝倉英策，森下英理子：複

旭川,2019 年 9 月 21 日-22 日．

合ヘテロ接合体性先天性第 X 因子欠乏21) 荒幡昌久，森下英理子，山﨑宏人，貫症患者の遺伝子解析ならびに PPSB-HT

井友貴，門平靖子，朝倉英策，中尾眞による定期補充療法．第 41 回日本血二：抗リン脂質抗体症候群による血栓栓止血学会学術集会，津，2019 年 6 月症との鑑別に苦慮した腸管気腫症合20 日-22 日.

併感染性心内膜炎の 1 例．第 81 回日

16) 九笹加菜，目黒牧子，長屋聡美，杉原

本血液学会学術集会，東京，2019 年 10

清香，一戸辰夫，今井湧太，冨樫朋貴，

月 11 日-13 日．

關谷暁子，堀家慎一，朝倉英策，渡邊

22) 谷口容，野本明華, 高見昭良, Luis

淳，森下英理子：PROC の 2 エクソン欠

Espinoza, 鬼塚真仁, 柏瀬貢一, 森

失を認めた先天性プロテイン C 欠乏症

島 泰雄, 福 隆浩, 小寺良尚, 土岐の一症例．第 41 回日本血栓止血学会

典子, 宮村耕一, 森毅彦, 中尾眞二,

学術集会，津，2019 年 6 月 20 日-22

森下英理子：悪性リンパ腫への非血縁

日.

者間骨髄移植に ADAMTS 一塩基多型は17) 山田真也，奥村廣和，森下英理子，朝倉英策：第 XIII 因子製剤が凝固・線－116－

有意な影響を及ばさない．第 81 回日本血液学会学術集会，東京，2019 年 10検討．第 59 回日本臨床検査医学会東月 11 日-13 日．

海・北陸支部総会，岐阜，2020 年 2 月

23) 内藤澄悦，家子正裕，森下英理子，日

23 日．

本 AT 標準化 WG：指定難病に即したア29) 森広太朗，長屋聡美，今井湧太，冨樫

ンチトロンビン活性基準値の標準化

朋貴，丸山慶子，小亀浩一，大森健聖，への試み．第 66 回日本臨床検査医学

牧田友香，山口孝一，目黒牧子，森下会学術集会，岡山，2019.11.21-24．

英理子：当研究室で解析した先天性ア24) 金重里沙，清水直人,吉田美香，關谷暁

ン チ ト ロ ン ビ ン (AT) ・ プ ロ テ イ ン子，奥健志, 森下英理子，家子正裕，C(PC)・プロテイン S(PS)欠乏症の遺伝

野島順三：市販 ELISA キットと自動分子解析ならびに臨床所見．第 59 回日

析装置による抗リン脂質抗体価の比

本臨床検査医学会東海・北陸支部総会，

較．第 7 回学術集会日本抗リン脂質抗岐阜，2020 年 2 月 23 日．

体標準化ワークショップ，東京，201930) 山口孝一，長屋聡美，花村美帆，谷口

年 12 月 7 日．

容，森広太朗，森下英理子：可溶型血

25) 吉田美香, 關谷暁子, 金重里沙, 奥漿 CLEC2 の測定における検体安定性の健志，森下英理子, 家子正裕，野島順

検討．第 20 回 TTM フォーラム．東京，

三：自動分析装置を用いた抗リン脂質2020 年 2 月 29 日．

抗体測定の標準化 -3 社の自動分析装

31) 内藤澄悦，家子正裕，大村一将，森下置による抗体価および陽性率の比較．

英理子，日本 AT 標準化 WG：アンチト

第 7 回学術集会日本抗リン脂質抗体標

ロンビン活性測定試薬の標準化と健準化ワークショップ，東京，2019 年 12常成人におけるアンチトロンビン活

月 7 日．

性基準値の設定．第 20 回 TTM フォー

26) 齋藤和幸，小林正樹，和田義明，森下

ラム．東京，2020 年 2 月 29 日．

英理子：脳静脈血栓症を発症した先天32) 山田真也，奥村廣和，森下英理子，朝性プロテイン C 血栓症の 32 歳男性例．

倉英策：慢性骨髄性白血病に対するチ

第 231 回日本神経学会関東・甲信越地

ロシンキナーゼ阻害薬使用による心方会，東京，2019 年 12 月 7 日．

血管イベント発症のリアルワールド

27) 江角隼, 安田光徳, 中島貫太, 今宿

データ．第 20 回 TTM フォーラム．東晋作, 森下英理子：先天性プロテイン

京，2020 年 2 月 29 日．

C 欠損症による門脈血栓を契機に

33) 中村昌史，三木浩和，大浦雅博，川田Portal cavernoma cholangiopathy を知代，堀太貴，村井純平，住谷龍平，生じた一例．第 226 回日本内科学会近曽我部公子，髙橋真美子，原田武志，

畿地方会，大阪，2019 年 12 月 21 日.

藤井志朗，中村信元，賀川久美子，菅28) 山口孝一，長屋聡美，花村美帆，谷口崎幹樹，徳永尚樹, 池亀彰茂, 森下英容，森広太郎，森下英理子：可溶型血理子, 安倍正博：クロスミキシングテ

漿 CLEC2 の測定における検体安定性のストの特徴的な所見が診断の契機と－117－なったプレカリクレイン欠乏症の 1 例． 38) 井上普介，澤野徹，藤吉順子，金城唯
第 59 回日本血液学会中国四国地方会，宗，落合正行：18トリソミー児の無呼岡山，2020 年 3 月 14 日.

吸に対する管理と予後

34) 落合正行，市山正子，石村匡崇，大賀正一：平成 30 年度進捗報告

第64回日本

新生児成育医学会学術集会，鹿児島，

平成 30

2019年11月27-29日.

年度 難治性疾患等政策研究事業「新39) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ生児・乳児に発症する特発性血栓症のスク評価と予防対策～. 岩手県立中病態解明および治療管理法と根治療

央病院医療安全研修会, 盛岡，2020 年

法の確立に関する研究」．第 1 回班会

2 月 14 日.

議,福岡，2019 年 1 月 11 日.

40) 小林隆夫：遺伝性血栓性素因妊婦の周35) 市山正子，石村匡崇，落合正行，石黒

産期管理－全国調査結果を踏まえて精，末延聡一，山座孝義，西久保敏也，－. 先天性アンチトロンビン欠乏症

嶋緑倫，堀田多恵子，内海健，康東天，

セミナー, 東京，2020 年 2 月 8 日.

大賀正一：平成30年度 難治性疾患等

41) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

政策研究事業「新生児・乳児に発症す

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

る特発性血栓症の病態解明および治セミナー2019 in 沖縄. 那覇, 2019

療管理法と根治療法の確立に関する

年 12 月 21 日.

研究」．平成30年度AMED6事業報告会，

42) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

東京，2019年2月7-8日.

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

36) 落合正行，市山正子，石村匡崇，大賀正一：令和元年度進捗報告
血栓症の全国調査報告

セミナー2019 in 静岡. 静岡，2019 年

1．新生児

11 月 23 日.

2．遺伝子パ43) 小林隆夫：小林隆夫：静脈血栓塞栓症

令和元年度 難治性の予防～リスク評価と予防対策～.

疾患等政策研究事業「新生児・乳児にVTE 医療安全セミナー2019 in 熊本.

発症する特発性血栓症の病態解明お熊本，2019 年 11 月 10 日.

ネル検査の検証

よび治療管理法と根治療法の確立に

44) 小林隆夫：小林隆夫：静脈血栓塞栓症

関する研究」第 1 回班会議，福岡，2019の予防～リスク評価と予防対策～.

年 11 月 8 日.

VTE 医療安全セミナー2019 in 青森.

37) Nina Lehartová，落合正行，安岡和昭，

青森，2019 年 10 月 26 日.

藤 吉 順 子 ， 井 上 普 介 ： Standard45) 小林隆夫：小林隆夫：静脈血栓塞栓症

erythroferrone levels in very lowの予防～リスク評価と予防対策～.

birth weight infants during the

VTE 医療安全セミナー2019 in 水戸.

neonatal period．第 64 回日本新生児

水戸，2019 年 10 月 14 日.

成育医学会学術集会，鹿児島，2019 年

46) 小林隆夫：「血栓症ってどんな病気？

11 月 27 日-29 日.

予防が大切！」産婦人科疾患と血栓症って関係あるの？ 世界血栓症デー－118－

日本・市民公開講座 2019 北九州, 小セミナー2019 in 米子. 米子, 2019

倉，2019 年 10 月 12 日.

年 4 月 20 日.

47) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ56) 能口健太，中園栄里，津田友秀，金秀

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全日，佐田志穂子，宮真南，中野修治，

セミナー2019 in 久留米，久留米，

津田博子. 日本人若年女性における2019 年 9 月 23 日.

血液凝固制御因子プロテインS，プロ48) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

テインC遺伝子多型と血中活性・抗原

スク評価と予防対策～. 獨協医科大量の検討. 第41回日本血栓止血学会

学埼玉医療センター医療安全講習会.

学術集会，津，2019年6月22日.

越谷，2019 年 9 月 18 日.

57) 津田博子：総プロテインS測定系の診49) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ断特性の検討 - PS Tokushima判定おスク評価と予防対策～. VTE 医療安全

よびSSC/ISTH標準血漿の値付け-．第8セミナー2019 in 奈良，奈良，2019 年回プロテインS研究会シンポジウム「8 月 3 日.

特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によ50) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リる）〜診断の現状と課題」，第41回日

スク評価と予防対策～. 豊橋市民病

本血栓止血学会学術集会，津，2019年

院 VTE 予防セミナー. 豊橋，2019 年 76月22日.

月 24 日.

58) Tsuda51) 小林隆夫：産科 DIC スコア改訂の是非

proteinH.:

Vitamin
S:

K-dependent

Functionandを問う. 第 29 回日本産婦人科・新生

Etiological Significance. “Utako

児血液学会学術集会基調講演，名古屋，Award” Lecture, 41st Congress of2019 年 6 月 7 日.

Japanese Soc. Thromb. Haemost.,52) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ
スク評価と予防対策～. 第 11 回広島

Tsu, Japan, 2019.6.20.
59) Tsuda H. Noguchi. K. Genotype and

県臨床工学技士会学術大会 共催学術

plasmaセミナー. 広島, 2019 年 6 月 2 日.

Tokushima and two PROC variants of53) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リJapanese young women. 第81回日本血スク評価と予防対策～. VTE 医療安全液学会学術集会，東京，2019年10月12

セミナー2019 in 旭川. 旭川，2019 年日.

5 月 25 日.

phenotypeofproteinS60) 能口健太，中園栄理，津田友秀，金秀

54) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ日，佐田志穂子，宮真南，中野修治，

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

津田博子： 日本人若年女性におけるセミナー2019 in 横浜. 横浜，2019 年

血液凝固制御因子プロテイン S，プロ

5 月 11 日.

テイン C 遺伝子多型と血中活性・抗原55) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ量についての検討. 第 22 回日本病態

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

栄養学会年次学術集会，京都，2019 年－119－

1 月 26 日.

66) 早川友梨，田村彰吾，鈴木伸明，大平61) 宮真南，能口健太，中野修治，津田博

晃也，垣原美紗樹，服部有那，所真昼，

子：日本人若年成人女性におけるβ 3

河島史華，鈴木幸子，早川文彦，高木

アドレナリン受容体遺伝子多型

明, 岡本修一，兼松毅，松下正，小嶋

Trp64Arg と身体・血液指標との関連.

哲人:新規伸長型変異を認めた先天性

第 22 回日本病態栄養学会年次学術集

血液凝固第 XI 因子欠乏症の 1 例．第会，京都，2019 年 1 月 25 日.

41 回日本血栓止血学会学術集会，津，

62) 田村彰吾、高木明、早川文彦、小嶋哲2019 年 6 月 20 日-22 日.

人:シンポジウム「最近の血栓止血異67) 鈴木幸子，垣原美紗樹，服部有那，大常のとらえかた～検査室や研究室か平晃也，所真昼，河島史華，早川友梨，ら～」SY-2 先天性凝固異常症の遺伝子

岡本修一，兼松毅，中野知子，今井健

解析 「解析の Strategy と Pitfall」．

史，牛田貴文，森山佳則，小谷友美，第 20 回日本検査血液学会学術集会，

鈴木伸明，田村彰吾，早川文彦，小嶋

天理，2019 年 7 月 6 日．

哲人，松下正：産科関連静脈血栓症に63) 鈴木伸明，鈴木敦夫，鈴木幸子，田村

おける血栓性素因検索 -名古屋大学

彰吾，高木明， 小嶋哲人，松下正：プ

医学部附属病院における症例 第 2

ロトロンビン R593L マウスの作製と報-．第 41 回日本血栓止血学会学術集

解析，第 41 回日本血栓止血学会学術会，津，2019 年 6 月 20 日-22 日.

集会，津，2019 年 6 月 20 日-22 日.

68) 兼松毅，鈴木伸明，岡本修一，鈴木敦64) 所真昼，田村彰吾，鈴木伸明，垣原美夫，川上萌，三田直美，田村彰吾，小紗樹，服部有那， 大平晃也，鈴木幸子，嶋哲人，清井仁，松下正：特発性血小高木明，早川文彦，岡本修一，兼松毅，

板減少性紫斑病の病勢に対しサイト

松下正，小嶋哲人：int1h-1 を介したメガロウイルス再活性化の関与が疑組換えではあるが Inv1 ではなく F8

われた 2 例．第 41 回日本血栓止血学

イントロン 1 での複雑な大規模欠会学術集会，津，2019 年 6 月 20 日-22

失挿入変異による重症血友病 A．第 41

日.

回日本血栓止血学会学術集会，津，
2019 年 6 月 20 日-22 日.

H．知的財産権の出願・登録状況

65) 大平晃也，田村彰吾，所真昼，垣原美（予定を含む。
）

紗樹，服部有那，鈴木幸子，高木明， 1．特許取得
早川文彦，岡本修一，兼松毅，鈴木伸なし。

明，松下正，小嶋哲人：F9 サイレント

2．実用新案登録

変異 c.87A ＞ G(p.Thr29 =)に起因なし。

するスプライシング異常の分子病態

3．その他

解析

第 41 回日本血栓止血学会学術集会,津，2019 年 6 月 20 日-22 日.

－120－

なし。

アンチトロンビン活性測定試薬の標準化と健常成人におけるアンチトロンビン活性基準値の設定

研究分担者： 森下英理子 金沢大学大学院医薬保健学総合研究科 教授
研究協力者： 家子正裕

北海道医療大学歯学部内科学分野

教授

日本アンチトロンビン標準化ワーキンググループ
研究要旨
生理的凝固インヒビターであるアンチトロンビン(AT)の活性低下は易血栓性の体内環境を招く。
AT を含む疑固制御因子の先天的欠乏症による血栓症は、現在指定難病（327）に認定されており、その診断には AT 活性を測定し、健常成人の基準値の下限未満であることが条件となっている。しかし、本邦においてこれらの活性を測定する試薬は多く存在し、測定原理も異なる。さらに、各医療機関における AT 活性の基準値も様々であるため、同一検体でも測定された AT 値判定が異なる場合もある。そこで、日本血栓止血学会標準化委員会血栓性素因部会では、AT 標準化ワーキンググループ(AT-WG)を組織し、AT 活性の普遍的基準値の決定を最終目的として、AT-WG 参加施設のうち自施設で AT
活性測定可能な 11 施設によるサーベイランス実施し、AT 試薬の標準化に向けて健常成
人の AT 活性基準値の設定に関する検討を行った。
今回のサーベイ結果により、基準検量線を基に換算することで試薬間差および施設間差を軽減することが可能であると考えられた。今回の検討において健常成人の AT 活性
基準値は 75.1〜135.7%と算出され、AT 欠損症患者における AT 活性値を測定してその分布と比較したところ、その妥当性が示された。
A．研究目的

遺伝性血栓性素因を診断するには、活性平成 29（2017）年 4 月に、「特発性血栓を測定し、健常成人の基準値の下限未満で性素因(遺伝性血栓性素因に限る。)」は指あることが条件となるが、それぞれの測定

定難病に認定された（告示番号 327）。診断方法に準じた基準値に基づいて判断されに際して、診断基準を本研究班が作成したる。しかし、現在これらの活性を測定するが、今後はその有用性を検証し、より適切

試薬は多く、測定原理も異なる。さらに、な基準へ改善していく必要がある。そのた各医療機関におけるそれぞれの AT、PC、PS

めには、遺伝子異常が明らかとなり確定診

活性の基準値も様々であるため、同一検体断がついた症例の臨床症状、検査所見などでも測定された活性値の判定が異なる場

を詳細に検討したり、活性測定法に影響す合もある。

る要因について検討することは意義がある。

そこで、今年度は日本血栓止血学会標準化委員会血栓性素因部会の協力のもと、AT－121－

標準化ワーキンググループ(AT-WG)を組織

施設における試料の測定結果と基準検量

し、AT 活性測定試薬の標準化と健常成人線より試薬毎の換算式を求めた。

における AT 活性の普遍的基準値の設定に取り組んだ。

3．健常成人のAT活性基準値の設定の試み（AT試薬の標準化および健常成人のAT測

各施設において健常人成人血漿、述べ定）を行ない、前回AT試薬のハーモナイゼ

214例のAT活性を測定した。この測定値をーションを行った。今回は1．健常成人の基に基準検量線との換算式による試薬間

AT活性基準値の設定の試みと、2．遺伝性

ハーモナイズを施行し、205例における健AT欠乏症患者のAT活性値の分布と健常人

常成人のAT活性基準値算出を試みた。

との比較、を行ったので報告する。
4．AT欠損症患者におけるAT活性値の分布
B．研究方法との比較

1．AT-WG 参加施設の組織算出した健常成人のAT活性基準値とAT

日本血栓止血学会標準化委員会血栓性素因部会員の中で、自施設でAT活性が測定

欠損症患者78例におけるAT活性値の分布を比較した。

可能な施設を選択し、金沢大学医薬保健研
究域病態検査学、北海道医療大学歯学部内（倫理面への配慮）

科学分野、名古屋大学保健学科病態解析

本研究は、金沢大学大学院医薬保健総合学、鹿児島大学大学院医歯学総合研究科血研究科で倫理面の審査を受け承認されて管代謝病態解析学、国立成育医療研究センいる。さらに、AT-WGに属する他の10施設

ター、東京大学医学部附属病院検査部、東においても、共同研究施設として、倫理審

京医科大学血液凝固異常症遺伝子研究寄査の承認を得ている。研究参加者からは書附講座、群馬大学医学部附属病院検査部、 面での同意を取得し研究を行った。
三重大学医学部附属病院循環器内科、山形大学医学部附属病院検査部、の11施設でC．研究結果

AT-WGを組織した。

1．AT 活性測定のサーベイランス
参加施設における AT 測定試薬は、7 試

2．AT活性測定のハーモナイゼーション

薬で内訳はテストチーム S AT III（積水市販標準血漿（コアグトロールN；

メディカル）5 施設、エルシステム AT

Sysmex）とAT欠乏血漿を混和調整し、5濃（Sysmex）4 施設、レボヘム AT3 施設、ヒー

度のサーベイランス試料（B1〜B5）を作製

モスアイエルアンチトロンビン LQ（ILし、参加11施設にて測定を実施した。

ジャパン）2 施設、ベリクローム AT III

検討方法は、(1)基準試薬（テストチーム

オート B（SIEMENS）2 施設、STA 試薬シリー

S AT III；積水メディカル）でサーベイラ

ズ AT-III（富士レビオ）2 施設、クロモレ

ンス試料を測定し、AT国際標準品（NIBSC） イト AT III(C)II （LSI メディエンス）１を用いて基準検量線を決定した。(2)参加施設であった。測定装置は、７種類で内訳－122－

は、CS-5100（Sysmex）3 施設、 CS-2400

設間差を軽減することが可能であると考（Sysmex） 2 施設、CP 3000（積水 M）3 施

えられた。今回の検討において健常成人の設、STA-R Evo（富士レビオ）2 施設、ACL-

AT 活性基準値は 75.1〜135.7%と算出され、TOP 750（IL-J） 1 施設、ACL-TOP 700（IL-AT 欠損症患者における AT 活性値を測定しJ）1 施設、STACIA（LSI-M）1 施設であってその分布と比較したところ、その妥当性た。各施設での測定値は、試料 B1 で 97.2が示された。

〜108.5%、CV 値は 1.3〜5.4%と比較的良好であったが、低値領域の B4 では 22.5〜
36.6%、CV 値は 1.0〜19.3%と測定値にばらつきを認めた。

E．結論
今回は AT の標準化ならびに活性基準値の設定を試み、標準化が可能であること、さらには標準化された値をもとに妥当な

2．AT 試薬のハーモナイゼーション

基準値の設定も行うことができた。

基準検量線と各試薬によるサーベイ試

遺伝性血栓性素因には AT・PC・PS 欠乏

料測定値の相関性を求めたところ相関係症が含まれており、これらの疾患の精度の数（r）は 0.9988〜0.9999 で、概ね互換性高い診断のためには、今後は PC、PS 活性が認められた。

測定法の標準化、ならびに基準値の設定を目指す必要がある。

3．健常成人の AT 活性基準値の設定の試み
健常成人血漿の測定値における平均値

F．健康危険情報±2SD は 106.0±23.6 で、換算後では 105.9

特になし。

±23.2 であった。換算値の平均値±2SD から外れ値を除外し、平均値±2SD を求めた

G．研究発表時の下限値は 85.2、平均値±3SD を求めた

1．論文発表時の下限値は 75.1 であった。

1) Togashi T, Meguro-Horike M, Nagaya
S, Sugihara S, Ichinohe T, Araiso

4．AT 欠損症患者における AT 活性値の分

Y, Yamaguchi K, Mori K, Imai Y,

布との比較

Kuzasa K, Horike SI, Asakura H,

AT 欠損症患者における AT 活性値の分布

Watanabe A, Morishita E: Molecular

は 、 平 均 値 ± 3SD で 求 め た 時 の 下 限 値

genetic

analysis

75.1%では 3 例を除き、算出した健常成人

protein C deficiency caused by theの AT 活性基準値下限未満であり、健常成

novel large deletion across two

人の下限値は 75％が妥当と思われた。

exons of PROC. Thromb Res. 2020
Apr;188:115-118.

D．考察

of

inheriteddoi:

10.1016/j.thromres.2020.03.009.

今回のサーベイ結果により、基準検量線を基に換算することで試薬間差および施Epub 2020 Mar 10.
2) Yamada S, Okumura H, Morishita E,－123－

AsakuraH:

achieved

Completebyhemostasis

factoramyloidosis with abnormal bleeding

XIII

and usefulness of tranexamic acid.

concentrate administration in aIntpatient with bleeding after teeth

Apr;111(4):550-558.

extraction as a complication of

10.1007/s12185-019-02811-x.

aplastic

anemiaanddisseminatedcoagulation.

J

Hematol.

2020
doi:

chronic

6) Togashi T, Nagaya S, Nagasawa M,

intravascular

Meguro-Horike M, Nogami K, Imai Y,

Blood

CoagulKuzasa K, Sekiya A, Horike SI,

Fibrinolysis. 2020 Mar 9. doi:

Asakura H, Morishita E: Genetic

10.1097/MBC.0000000000000902.

analysis3) Watanabe S, Matsumoto S, Nakaharaofheterozygousacompoundpatient

with

I, Ishii A, Hatano T, Mori M,

congenital factor X deficiency andMorishita E, Nagata I: A case ofregular replacement therapy with aischemic stroke with congenital

prothrombin complex concentrate.

protein C dficiency and carotid

Int J Hematol. 2020 Jan;111(1):51-

web

56. doi: 10.1007/s12185-019-02767-

successfully

anticoagulant

treatedandbycarotid

stenting. Front Neurol. 2020 Feb
18;11:99.

y.
7) Yamashita M, Komaki T, Tashiro K,

doi:

Inada Y, Iwata A, Morishita E,

10.3389/fneur.2020.00099.

Miura SI: Hereditary antithrombin

4) Horio T, Morishita E, Mizuno S,

deficiency presenting with deep

Uchino K, Hanamura I, Espinoza JL,

venousMorishima Y, Kodera Y, Onizuka M,

second pregnancy: A case report.

Kashiwase K, Fukuda T, Doki N,

Intern Med. 2020 Jan 15; 59(2):Miyamura K, Mori T, Nakao S, Takami

235–239.

A: Donor heme oxygenase-1 promoter

doi: 10.2169/internalmedicine.326

gene

8-1.

polymorphism

survival

after

predicts

duringthebone8) Yamada S, Arahita M, Morishita E,

marrow transplantation for high-Ichinose A, Asakura H: The firstrisk patients. Cancers (Basel).

feported2020

haemophilia A in which bleedingFebunrelated

thrombosis

12;12(2):424.

doi:

10.3390/cancers12020424.

case

of

acquired

episodes were successfully treated5) Arahata M, Takamatsu H, Morishita

via administration of a single-

E, Kadohira Y, Yamada S, Ichinose

dose mizture of activated factor

A,

and

VIIa/X.

AL

Sep;25(5):e350-e352.

Asakurafibrinolytic

H:

Coagulation

features

in

－124－

Haemophillia.

20199) Ueda k, Morishita E, Shiraki H,

検査の現状と展望（1）非腫瘍性疾患―

Matsuoka S, Imashuku S: Aortic

凝固異常症の遺伝子検査を中心に―．

mural

with

『血液検査を使いこなす』，臨床病理congenital protein C deficiency in

レ ビ ュ ー 特 集 第 161 号 :122-126,

an elderly patient. J Atheroscler

2019.

thrombus

associatedThromb. 2020 Jan 1; 27(1): 100-

14) 森下英理子：妊娠中・授乳中の抗凝固103. doi: 10.5551/jat.48819.

療法．
『妊娠と薬の使い方』、日本医師

10) Setaka T, Hirano K, Moriya K,

会雑誌 148(2):225-228, 2019.

Morita S, Shinakai T, Morishita E,15) 森下英理子：特発性血栓症，『指定難病

Ichida T: Portal vein thrombosis

ペディア 2019』. 日本医師会雑誌

in148・特別号（1）:192, 2019.

apatient

antithrombinwithhereditary

deficiency.

Intern16) 森下英理子：血栓性素因の検査の際にMed. 2019 Jun 15;58(12):1733-1737.

プロテイン C やプロテイン S はいつ測

doi: 10.2169/internalmedicine.229

定したらよいのか？

5-18.

Practice 37(4):625, 2020.

Medical11) Nomoto H, Takami A, Espinoza JL,
Onizuka M, Kashiwase K, Morishima

2．学会発表Y, Fukuda T, Kodera Y, Doki N,1) Morishita E: Impact of direct oral

Miyamura

k,

Mori

T,

akao

S,

anticoagulantson

APC-cofactor

Morishita E: Recipient ADAMTS13

activity of protein S assay - New

single-nucleiotide

method to test protein S-, ISTH,

polymorphism

predicts relapse after unrelatedbonemarrowtransplantation

Melbourne, 2019.7.9-12.

of2) 森下英理子：多発性骨髄腫とその関連

hematologic malignancy. Int J Mol

疾患に見られる出血・血栓合併症．第Sci, 2019 Jan 8;20(1):214. doi:

10 回腫瘍内科医会セミナー，名古屋，

10.3390/ijms20010214.

2019 年 4 月 27 日.

12) Esumi S, Morishita E, Yasuda M,3) 森下英理子：先天性血栓性素因の病態

Nakajima K, Imashuku S: Portalと治療．第 11 回北海道凝固異常症研

cavernoma cholangiopathy due to究会，札幌，2019 年 6 月 1 日．

extrahepatic

portalveinand4) 森下英理子：静脈血栓塞栓症の成因とsupra-mesenteric vein thromboses

治療～悪性腫瘍ならびに先天性血栓associated with congenital protein

性素因を中心に～．がん関連血栓症のC deficiency in a young adult. Arch

トータルマネージメントー血液・腫瘍

Clin Med Case Rep 2019; 3 (6): 436-

内科編－，姫路，2019 年 6 月 4 日．

441.

5) 森下英理子：抗リン脂質抗体症候群に

13) 森下英理子：血液疾患における遺伝子－125－

お け る 血 栓 症 の 診 断 と 治 療 ． HuL

Aimmune 研究会，金沢，2019 年 6 月 612) 九笹加菜，目黒牧子，長屋聡美，杉原

日清香，一戸辰夫，今井湧太，冨樫朋貴，

6) 森下英理子：悪性腫瘍関連の静脈血栓關谷暁子，堀家慎一，朝倉英策，渡邊

塞栓症，脳卒中治療 Expert Meeting，

淳，森下英理子：PROC の 2 エクソン欠

金沢，2019 年 6 月 7 日．

失を認めた先天性プロテイン C 欠乏症

7) 森下英理子：遺伝性血栓性素因保有者の一症例．第 41 回日本血栓止血学会の妊娠分娩管理．第 41 回日本血栓止学術集会，津，2019 年 6 月 20-22 日.

血学術集会ジョイントシンポジウム 2， 13) 山田真也，奥村廣和，森下英理子，朝津，2019 年 6 月 21 日．

倉英策：第 XIII 因子製剤が凝固・線

8) 森下英理子：特発性血栓症（遺伝性血溶に与える影響とその臨床的意義．第栓性素因による）～診断の現状と課題．

20 回日本検査血液学会学術集会，天理，第 8 回プロテイン S 研究会シンポジウ

2019 年 7 月 6-7 日．

ム，津，2019 年 6 月 21 日．

14) 寺上貴子，森下英理子，宮嶋良康，中9) 今井湧太，目黒牧子，冨樫朋貴，九笹出祐介，大江宏康，森三佳，林研至，

加菜，關谷暁子，堀家慎一，朝倉英策，

朝倉英策，酒井佳夫，和田隆志：当院

森下英理子：先天性アンチトロンビン

における下肢静脈エコー検査の現状．

欠乏症 5 症例における異常アンチトロ

第 20 回日本検査血液学会学術集会，

ンビン蛋白の機能解析．第 41 回日本

天理，2019 年 7 月 6-7 日．

血栓止血学会学術集会，津，2019 年 615) 荒幡昌久，林朋恵，門平靖子，森下英

月 20-22 日.

理子，朝倉英策：一過性に抗リン脂質10) 山田真也，門平靖子，荒幡昌久，林朋

抗体陽性を示した造血幹細胞移植後

恵，森下英理子，朝倉英策，中尾眞二：の成人水痘の 1 例、第 20 回日本検査

血漿由来第 X 因子活性化第 VII 因子製血液学会学術集会，天理，2019 年 7 月

剤の単剤・単回投与で止血が得られた

6-7 日．

後天性血友病 A の 1 例．第 41 回日本

16) 森下英理子：がん関連血栓症とは．
（合血栓止血学会学術集会，津，2019 年 6

同シンポジウム），第 51 回日本動脈

月 20-22 日.

硬化学会，京都，2019 年 7 月 12 日.

11) 冨樫朋貴，長屋聡美，長澤正之，目黒

17) 森下英理子：血液内科領域での静脈血

牧子，今井湧太，九笹加菜，關谷暁子，

栓塞栓症の管理について．血液疾患

堀家慎一，朝倉英策，森下英理子：複トータルマネジメント～VTE と SRE へ

合ヘテロ接合体性先天性第 X 因子欠乏の対応，旭川，2019 年 9 月 12 日症患者の遺伝子解析ならびに PPSB-HT

18) 山口孝一，荒幡昌久，山下剛史，上田による定期補充療法．第 41 回日本血幹夫，山田真也，奥村廣和，高松博幸，

栓止血学会学術集会，津，2019 年 6 月

朝倉英策，中尾眞二，森下英理子：多20-22 日.

発性骨髄腫患者と血栓塞栓症の関連．

－126－

第 2 回日本腫瘍循環器学会学術集会，
旭川，2019 年 9 月 21-22 日．

Kanazawa，金沢，2019 年 11 月 8 日．
26) 内藤澄悦，家子正裕，森下英理子，日19) 森下英理子：抗リン脂質抗体症候群の本 AT 標準化 WG：指定難病に即したア

診断と治療．
（教育講演），第 70 回日

ンチトロンビン活性基準値の標準化

本皮膚科学会中部支部学術大会，金沢，への試み．第 66 回日本臨床検査医学2019.10.5.

会学術集会，岡山，2019 年 11 月 21-20) 森下英理子：先天性・後天性血栓性素因．（シンポジウム），第 60 回日本脈

24 日．
27) 金重里沙，清水直人,吉田美香，關谷暁

管学会，東京，2019.10.11.

子，奥健志, 森下英理子，家子正裕，

21) 荒幡昌久，森下英理子，山﨑宏人，貫野島順三：市販 ELISA キットと自動分

井友貴，門平靖子，朝倉英策，中尾眞析装置による抗リン脂質抗体価の比

二：抗リン脂質抗体症候群による血栓較．第 7 回学術集会日本抗リン脂質抗症との鑑別に苦慮した腸管気腫症合体標準化ワークショップ，東京，2019

併感染性心内膜炎の 1 例．第 81 回日

年 12 月 7 日．

本血液学会学術集会，東京，2019 年 1028) 吉田美香, 關谷暁子, 金重里沙, 奥

月 11-13 日．

健志，森下英理子, 家子正裕，野島順

22) 谷口容，野本明華, 高見昭良, Luis

三：自動分析装置を用いた抗リン脂質

Espinoza, 鬼塚真仁, 柏瀬貢一, 森

抗体測定の標準化 -３社の自動分析

島 泰雄, 福 隆浩, 小寺良尚, 土岐

装置による抗体価および陽性率の比典子, 宮村耕一, 森毅彦, 中尾眞二,

較．第 7 回学術集会日本抗リン脂質抗森下英理子：悪性リンパ腫への非血縁体標準化ワークショップ,東京, 2019

者間骨髄移植に ADAMTS 一塩基多型は

年 12 月 7 日．

有意な影響を及ばさない．第 81 回日

29) 齋藤和幸，小林正樹，和田義明，森下本血液学会学術集会，東京，2019 年 10

英理子：脳静脈血栓症を発症した先天

月 11-13 日．

性プロテイン C 血栓症の 32 歳男性例．

23) 森下英理子：抗リン脂質抗体症候群―

第 231 回日本神経学会関東・甲信越地

最近の話題―．婦人科腫瘍と静脈血栓方会,東京, 2019 年 12 月 7 日．

塞栓症を考える会，金沢，2019 年 1030) 江角隼, 安田光徳, 中島貫太, 今宿

月 24 日．

晋作, 森下英理子：先天性プロテイン

24) 森下英理子：後天性血液異常症―抗リC 欠損症による門脈血栓を契機にン脂質抗体症候群，後天性血友病など

Portal cavernoma cholangiopathy を―．
第 16 回山形血液グループ研修会，生じた一例．第 226 回日本内科学会近山形，2019 年 11 月 1 日．

畿地方会，大阪，2019 年 12 月 21 日．

25) 森下英理子：静脈血栓塞栓症の臨床～

31) 小林隆夫，森下英理子，津田博子，杉血 栓 止 血 学 の 立 場 か ら ～ ，浦和子，平井久也，尾島俊之：遺伝性

Cardiovascular Surgery Seminar in

血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関－127－

する全国調査研究および診療ガイド

漿 CLEC2 の測定における検体安定性のラインの策定．第 14 回日本血栓止血検討．第 20 回 TTM フォーラム．東京，学会学術標準化委員会シンポジウム，

2020 年 2 月 29 日．

東京，2020 年 2 月 22 日．

37) 内藤澄悦，家子正裕，大村一将，森下32) 家子正裕，内藤澄悦，森下英理子，日

英理子，日本 AT 標準化 WG：アンチト

本アンチトロンビン標準化ワーキン

ロンビン活性測定試薬の標準化と健ググループ：アンチトロンビン活性測

常成人におけるアンチトロンビン活

定試薬の標準化ならびに基準値設定

性基準値の設定．第 20 回 TTM フォーの試み．第 14 回日本血栓止血学会学

ラム．東京、2020 年 2 月 29 日．

術標準化委員会シンポジウム，東京， 38) 山田真也，奥村廣和，森下英理子，朝2020 年 2 月 22 日．

倉英策：慢性骨髄性白血病に対するチ33) 關谷暁子，吉田美香，金重里沙，奥健

ロシンキナーゼ阻害薬使用による心志，森下英理子，家子正裕，野島順三：

血管イベント発症のリアルワールド

自動分析装置を用いた抗リン脂質抗データ．第 20 回 TTM フォーラム．東

体測定の標準化―3 社の自動分析装置

京，2020 年 2 月 29 日．

による抗体価および陽性率の比較―． 39) 中村昌史，三木浩和，大浦雅博，川田第 14 回日本血栓止血学会学術標準化

知代，堀太貴，村井純平，住谷龍平，委員会シンポジウム，東京，2020 年 2

曽我部公子，髙橋真美子，原田武志，

月 22 日．

藤井志朗，中村信元，賀川久美子，菅34) 山口孝一，長屋聡美，花村美帆，谷口崎幹樹，徳永尚樹，池亀彰茂，森下英容，森広太郎，森下英理子：可溶型血理子，安倍正博：クロスミキシングテ

漿 CLEC2 の測定における検体安定性のストの特徴的な所見が診断の契機と検討．第 59 回日本臨床検査医学会東なったプレカリクレイン欠乏症の 1 例．

海・北陸支部総会，岐阜，2020 年 2 月

第 59 回日本血液学会中国四国地方会，

23 日．

岡山，2020 年 3 月 14 日.

35) 森広太朗，長屋聡美，今井湧太，冨樫朋貴，丸山慶子，小亀浩一，大森健聖，

H．知的財産権の出願・登録状況

牧田友香，山口孝一，目黒牧子，森下（予定を含む。）

英理子：当研究室で解析した先天性ア

1．特許取得ン チ ト ロ ン ビ ン (AT) ・ プ ロ テ イ ン

なし。

C(PC)・プロテイン S(PS)欠乏症の遺伝

2．実用新案登録

子解析ならびに臨床所見．第 59 回日なし。

本臨床検査医学会東海・北陸支部総会， 3．その他
岐阜，2020 年 2 月 23 日．

なし。

36) 山口孝一，長屋聡美，花村美帆，谷口容，森広太朗，森下英理子：可溶型血－128－

総プロテイン S 測定系の有用性および遺伝性血栓性素因の人種差に関する研究
研究分担者：津田博子 中村学園大学大学院栄養科学研究科

教授

研究要旨
「特発性血栓症」は遺伝性血栓性素因により病的血栓傾向となり、若年性に重篤な血栓症を発症する疾患群である。遺伝性血栓性素因となる遺伝子変異には稀な変異とありふれた変異があるが、日本人に存在するありふれた変異（遺伝子多型）について、診断の必須項目である検査所見および人種差について検討した。
プロテイン S（PS）遺伝子多型（PS Tokushima）について、日本人若年女性（野生型
ホモ接合体 130 名、ヘテロ接合体 9 名）を対象として PS 活性測定系の診断特性を検討した。凝固時間法による PS 活性の感度は 22.2%であり、スクリーニングには不適当であることを確認した。一方、総 PS 測定系（比色法）による総 PS 活性の感度は 77.8％、
総 PS 活性/総 PS 抗原量比では感度 100％、特異度 96.9％であり、スクリーニングだけ
でなく診断確定にも有用であることが明らかになった。また、ISTH/SSC Secondary
Coagulation Standard Plasma の較正試験から、総 PS 活性、総 PS 抗原量の測定結果の標準化が可能なことを確認した。遺伝性血栓性素因の人種差の検討では、PS Tokushima、PC p.Arg189Trp、PC p.Lys193del は東アジア、東南アジアのモンゴロイドに分布する
遺伝性血栓性素因であり、コーカソイド、ブラジル人（コーカソイド、アフリカ黒人、
アメリカインディアンの混血）には存在しないことが分かった。この人種分布は、コー
カソイドに主に分布する遺伝子多型の FV Leiden、FⅡ G20210A とは対照的であり、特発性血栓症の予防、治療において人種差を考慮する必要があることが明らかになった。
A．研究目的検査、E．遺伝性を示唆する所見からなり、「特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によ

診断カテゴリーで Definite、Probable にるものに限る。
）」は、血液凝固制御因子の該当する場合に診断される。検査所見でプロテイン C（PC）、プロテイン S（PS）及は、血漿中の PC、PS、AT 活性のいずれか

びアンチトロンビン（AT）の先天的欠乏にが、成人の基準値の下限値未満であるこより病的血栓傾向となり、若年性に重篤と（18 歳未満の場合は年齢別下限値）とな血栓症を発症する疾患群である。平成なっている。症状とともに検査所見は診

29（2017）年 4 月に指定難病に認定され断の必須項目であり、正確で標準化され（告示番号 327）、医療費助成が開始した。

た測定方法の確立が求められる。

「特発性血栓症」の診断基準は、A．症状、遺伝性血栓性素因となる遺伝子変異とB．検査所見、C．鑑別診断、D．遺伝学的しては、稀な変異（rare genetic variants）－129－

と あ り ふ れ た 変 異 (common

genetic

今年度は 1）総プロテイン S 測定系の有variants）がある。日本人では一般集団の用性の検討、および 2）遺伝性血栓性素因

約 2％に存在する PS 遺伝子多型（ PSの人種差の解明について研究した。

Tokushima,PS

p.Lys196Glu:

rs121918474）が知られており、中国人でB．研究方法は 2 種の PC 遺伝子多型（PC p.Arg189Trp:

1）総プロテイン S 測定系の有用性の検討

rs146922325,

PC

p.Lys193del:

中村学園大学健康増進センターの疫学

rs199469469 ） が 一 般 集 団 に そ れ ぞ れ

研究対象者の日本人若年女性 231 名（20.0

0.9％、2.4％に存在する。しかし、他の民±0.6 歳）よりクエン酸加血液を採取し、族については殆ど検討されていない。こ氷冷保存後 3 時間以内に冷却遠心によりれらの PS、PC 遺伝子多型の変異アレル保

クエン酸加血漿を得て、-80℃で保存した。

有者では、血漿中の PS、PC 活性は中等度

白血球分画から gDNA を抽出し、Real timeに低下するが抗原量は正常のⅡ型欠乏症

PCR 法 に て 遺 伝 子 型 を 検 討 し た 。 PSを呈し、診断には正確で標準化された測Tokushima と PC p.Arg189Trp は Cycling定が必須である。

probe 法、PC p.Lys193del は TaqMan 法を

血液中 PS の約 40％は遊離型として存用いた。凍結クエン酸加血漿は測定前に在し、活性化 PC（APC）による FVa と FⅧ

急速融解し、総 PS 測定系にて総 PS 活性

a の失活化を促進するが、残りの約 60％（総プロテイン S 活性“シノテスト”）、は C4b-binding protein (C４BP)と複合

総 PS 抗原量（シグナスオート総プロテイ体を形成し、APC cofactor 活性は 1/6〜

ン S 蛋白量）を日立 7180 形自動分析装置

2+1/8 に低下する。血液中（Ca 存在下）でにて測定した。凝固時間法による PT-

は PS-C4BP 結合は高親和性（Kd=1x10-10M)

based PS 活性(HemosIL protein S clot)

2+だが、採血後のクエン酸加血漿中（Ca 非とラテックス凝集法による free PS 抗原

存在下）では親和性が著しく低下する量(STA-Liatest Free Protein S)の測定

9（Kd=〜6x10- M）。このことが PS 測定系のは株式会社 SRL に依頼した。

変動要因の一つである可能性が高い。そ国 際 血 栓 止 血 学 会 (ISTH) の SSC

こで、研究分担者らはクエン酸加血漿中

Coagulation

での PS-C4BP 複合体乖離の影響を除外しCommittee （ Chairman:

た総 PS 測定系（総 PS 活性、総 PS 抗原

Thelwell ） に よ る量）を開発した（Tsuda, T. et al. Blood

Coagulation Standard Plasma Lot #5 のCoagul Fibrinolysis,23:56-63, 2012）。

較正試験に参加した。Committee より送付

総 PS 活性は APC による prothrominase 複された凍結乾燥血漿 A (SSC Secondary

合体の FVa 失活化をトロンビンの合成基

Plasma Standard Lot #4)、血漿 B (SSC

質を用いた比色法により測定し、総 PS 抗

Secondary Plasma Standard Lot #5)、標

原量はラテックス凝集法で測定するため、自準血漿{WHO 2nd International Standard

動分析装置による正確な定量が可能である。

Protein S Plasma (03/228)}を 1.0 ml 純

－130－Standards
SSC

Standing
Dr.

Craig

Secondary水で融解した。血漿 A と B を生理食塩水

たが、PC p.Arg189Trp の変異アレル保有

にて 3 段階希釈し（1/4、1／2、1/1）、総者は同定しなかった。ホモ接合体や二重PS 測定系にて総 PS 活性、総 PS 抗原量を

ヘテロ接合体は同定せず、日本人若年女

5 重測定した。値付けには、送付された標性の 25 名に 1 名が遺伝性血栓性素因を有準血漿（総 PS 抗原量：0.83 IU/mL、PS 活

していることが分かった。

性：0.77 IU/mL）を用いた。血漿 A と B の経口避妊薬内服、無月経など PS 活性に測定は、4 日間（1 日に 1 回測定）実施し、影響を与える要因を有する者を除いた PS

測定結果および平均値と標準偏差の算定

Tokushima の野生型ホモ接合体（Lys/Lys）

結果を Committee に報告した。

130 名、その後の疫学研究で同定した者も2）遺伝性血栓性素因の人種差の解明

含 め た PS Tokushima ヘ テ ロ 接 合 体

ISTH/SSC

PlasmaCoagulation(Lys/Glu)9 名について、総 PS 活性、総Inhibitors Subcommittee のプロジェク

PS 抗原量、PT-based PS 活性、free PS

トとして 2013 年より実施した東アジア

抗原量を測定し、PS Tokushima 判定の診

（日本、韓国）、東南アジア（シンガポー

断特性を比較検討した。基準値の下限をル）、東ヨーロッパ（ハンガリー）、南アメ

cut-off 値としたところ、感度と特異度はリカ（ブラジル）の 4 地域、5 カ国の研究

PT-based PS 活性は 22.2%、97.7％、総 PS

者との国際共同研究の解析結果について

活性は 77.8％、94.6％、総 PS 活性/総 PS

統計解析を実施した。静脈血栓塞栓症

抗原量比 は 100％、96.9％であった（図(Venous thromboembolism :VTE ） 患 者

1）。

1,074 名と健常者 1,789 名の合計 2,863 名⇒図 1. PS Tokushima 判定の診断特性のを 対 象 と し て 、 PS

比較

Tokushima 、 PC

p.Arg189Trp、PC p.Lys193del の遺伝子型および臨床所見（性、年齢、人種、VTE の種類）との関連について解析した。

ISTH/SSC

Secondary

Coagulation

Standard Plasma Lot #5 の較正試験では、欧米を中心に PS 活性には 18 施設、総 PS（倫理面への配慮）

抗原量には 10 施設が参加した（共に 1 施

中村学園大学倫理審査委員会および国設は 2 種類の測定法を実施）。 総 PS 測定

際共同研究の各施設の倫理審査委員会で系による Lot #5 の総 PS 活性は 0.80

承認を受け、研究を開始した。すべての対

IU/mL、
総 PS 抗原量は 0.98 IU/mL であり、象者に紙面にて説明し同意を得た。

参加施設全体の PS 活性の平均値（較正値）
0.78 IU/mL、総 PS 抗原量の平均値 0.96

C．研究結果IU/mL とほぼ一致していることを確認し

1）総プロテイン S 測定系の有用性の検討た。

対象者 231 名のうち 5 名（2.2％）が PS
Tokushima のヘテロ接合体、4 名（1.7％）2）遺伝性血栓性素因の人種差の解明

が PC p.Lys193del のヘテロ接合体であっ－131－

PS Tokushima 変異アレル保有者は日本

人 VTE 患者 458 名中 20 名{アレル頻度（AF）

p.Arg189Trp の変異アレル保有者は同定

2.29％}、健常者 1031 名中 22 名（AFしなかった。

1.12％）のみに同定され、オッズ比（OR）

先天的 PS 欠乏による特発性血栓症の診は 2.09 {95 ％ confidence intervals

断では一般に凝固時間法による PS 活性が(CI)3.88} で あ っ た 。 PC

測定されているが、活性低下を認めてもp.Arg189Trp の変異アレル保有者はシン

遺伝子変異を同定できない場合が多いこ

ガポールの中国人 VTE 患者 57 名中 11 名とが知られている。また、PS Tokushima 変（AF 10.5％）、マレー人 VTE 患者 11 名中異アレル保有者の PS 活性低下は中等度で5名（AF 22.7％）、
バタク人 VTE 患者 1 名、ありスクリーニングが困難である。今回

ミャンマー人健常者 1 名であった。PCの PS Tokushima の野生型ホモ接合体 130

p.Lys193del の変異アレル保有者は日本

名およびヘテロ接合体 9 名を用いた PS

人 VTE 患者 458 名中 6 名（AF 0.87％）、

Tokushima の診断特性の検討では、PT-

健常者 1031 名中 7 名(AF 0.36％）、およbased PS 活性の感度は 22.2%であり、凝

1.13

to

び韓国人 VTE 患者 85 名中 3 名（AF 2.35％）、 固 時 間 法 に よ る PS 活 性 測 定 で は PS
健常者 140 名中 2 名(AF 1.07％）
だった。

Tokushima を見落とす可能性が高いこと

OR は日本人 1.82（95％CI 0.61 to 5.45）、を確認した。一方、総 PS 活性の感度は韓国人 2.52（95％CI 0.41 to 15.45）で77.8％、総 PS 活性/総 PS 抗原量比では感あり、有意ではなかった。シンガポールの度 100％、特異度 96.9％であり、スクリー

中国人 VTE 患者 57 名中 6 名（AF 5.26％）

ニングだけでなく診断確定にも有用であに PC p.Lys193del の変異アレル保有者をる こ と が 明 ら か に な っ た 。 ISTH/SSC

同定したが、健常者には同定しなかった。

Secondary Coagulation Standard Plasma

一方、ハンガリー、ブラジル、シンガポー

Lot #5 の較正試験では、総 PS 活性、総 PS

ルのインド人では、VTE 患者、健常者のい抗原量ともに較正値にほぼ一致する結果

ずれにもこれらの遺伝子変異を同定しなであり、測定結果の標準化が可能である

かった。

ことが分かった。

D. 考察

2）遺伝性血栓性素因の人種差の解明

1）総プロテイン S 測定系の有用性の検討

PS Tokushima 、 PC p.Arg189Trp 、 PC

日本人若年女性 231 名の遺伝子型判定

p.Lys193del は東アジア、東南アジアのモでは PS Tokushima のヘテロ接合体は 5 名

ンゴロイドに分布するが地域により頻度（2.2％）であり、過去の日本人一般集団に違いがあり、コーカソイド、ブラジル人に関する報告とほぼ同程度の頻度であっ（コーカソイド、アフリカ黒人、アメリカ

た。さらに、PC p.Lys193del のヘテロ接インディアンの混血）には存在しないこ合体 4 名（1.7％）を同定し、日本人にもとが分かった。この人種分布は、コーカソ

高頻度に存在する遺伝性血栓性素因であイドに主に分布する遺伝性血栓性素因のる こ と が 分 か っ た 。 し か し 、 PC

血 液 凝 固 第 Ⅴ 因 子 遺 伝 子 多 型 （ FV

－132－

Leiden ） と 第 Ⅱ 因 子 遺 伝 子 多 型 （ F Ⅱ

protein S Lys196Glu and protein C

G20210A）とは対照的であり、特発性血栓Lys193del variants prevalent among症の予防、治療において人種差を考慮す

young Japanese women. Blood Coagul

る必要があることが明らかになった。

Fibrinolysis. 30:393-400, 2019.
2） Moffat K.A., Kiencke V., Blanco

E．結論

A.N., McLintock C., Peyvandi F.,

日本人一般集団の約 2％に存在する遺

de

Maat

M.P.M.,

Adams

M.J.,

伝性血栓性素因の PS Tokushima の診断でAngchaisuksiri P., Nair S., Tsuda

は、凝固時間法による PS 活性の感度はH., Haddad M., Renne T., Clark

22.2%でありスクリーニングには不適当

R.C.,

であることを確認した。一方、総 PS 測定

Society系による総 PS 活性の感度は 77.8％、総Haemostasis

PS 活性/総 PS 抗原量比では感度 100％、

project:

特異度 96.9％であり、スクリーニングだlaboratory

けでなく診断確定にも有用であることがhemostasis.

明 ら か に な っ た 。 ISTH/SSC Secondary

17:1848-1859, 2019.

Ross

M.T.

on

International

Thrombosis
core

core

and

curriculum

competencies
thrombosis

J

ThrombinandHaemost.

Coagulation Standard Plasma の較正試

3) Tsuda H., K. Noguchi K., Oh D.,

験から総 PS 活性、総 PS 抗原量の測定結Bereczky Z., Lee L. H., Kang D.,

果の標準化が可能なことを確認した。

Dusse

遺伝性血栓性素因の人種差の検討では、
PS

Tokushima 、 PC

L.M.S.,

Carvalho

M.G.,

Morishita E. Racial differences inp.Arg189Trp 、 PC

protein S Tokushima, protein C

p.Lys193del は東アジア、東南アジアのモ

p.Arg189Trp,

and

ンゴロイドに分布する血栓性素因であり、

p.Lys193del variants as genetic

コーカソイド、ブラジル人（コーカソイド、risk

アフリカ黒人、アメリカインディアンのthromboembolism. (submitted to J

混血）には存在しないことが分かった。こThromb Haemost)factors

proteinforCvenousの人種分布は、FV Leiden や FⅡ G20210A

4） 津田博子：2019 年度日本血栓止血学会とは対照的であり、特発性血栓症の予防、

岡本賞 Utako Award: ビタミン K 依存

治療において人種差を考慮する必要があ性タンパク質プロテイン S -機能と病ることが明らかになった。

態との関連- 日本血栓止血学会誌,30(4): 642-651, 2019.

G．研究発表1．論文発表2．学会発表1) Noguchi K., Nakazono E., Tsuda T.,1） 能口健太、中園栄里、津田友秀、金秀

Jin X., Sata S., Miya M., Nakano S.,

日、佐田志穂子、宮真南、中野修治、

and Tsuda H. Plasma phenotypes of

津田博子. 日本人若年女性における－133－

血液凝固制御因子プロテインS、プロ

6） Noguchi K., Nakazono E., Tsuda T.,

テインC遺伝子多型と血中活性・抗原

Jin X., Sata S., Miya M., Nakano

量の検討. 第41回日本血栓止血学会

S.,

学術集会、津（三重県総合文化センタ

phenotypic analyses of protein S-）、6月22日2019年

Tokushima

2） 津田博子：総プロテインS測定系の診

Tsuda

H.:
and

Genetic

twoandproteinCvariants on healthy Japanese young

断特性の検討 - PS Tokushima判定おwomen.

XXⅥI

よびSSC/ISTH標準血漿の値付け-、第8Thromb.

回プロテインS研究会シンポジウム「(Convention

特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によJuly 7, 2019.

Congr.

Int.

Soc.

Haemost.,Melbourne

Center),Australia,

る）〜診断の現状と課題」、第41回日

7） 能口健太、中園栄理、津田友秀、金秀

本血栓止血学会学術集会、津（三重総日、佐田志穂子、宮真南、中野修治、合文化センター）、6月21日2019年

津田博子. 日本人若年女性における

3） Tsuda

H.:

protein

Vitamin
S:

K-dependent

Function

血液凝固制御因子プロテイン S、プロandテイン C 遺伝子多型と血中活性・抗原

Etiological Significance. “Utako

量についての検討. 第 22 回日本病態Award” Lecture, 41st Congress of

栄養学会年次学術集会、京都（国立京Japanese Soc. Thromb. Haemost.,

都国際会館）、1 月 26 日、2019 年

Tsu (Mie Center For the Arts),

8） 宮真南、能口健太、中野修治、津田博

Japan, June 20, 2019.

子. 日本人若年成人女性におけるβ34） Tsuda H. Noguchi. K. Genotype andplasmaphenotypeofprotein

アドレナリン受容体遺伝子多型

S

Trp64Arg と身体・血液指標との関連.

Tokushima and two PROC variants of

第 22 回日本病態栄養学会年次学術集Japanese young women. 第81回日本血会、京都（国立京都国際会館）、1 月 25

液学会学術集会、東京（東京国際フォ

日、2019 年ーラム）、10月12日2019年
5） Tsuda

H.,

Noguchi

K.,

Oh

D.,

H．知的財産権の出願・登録状況

Bereczky Z., Lee L.H., Dusse L.,（予定を含む。）

Carvalho

1．特許取得

M.,

Kang

D.:

Racialdifferences of protein S Tokushima
and two protein C variants asなし
2．実用新案登録

genetic risk factors for venousなし

thromboembolism. XXⅥI Congr. Int.

3．その他

Soc. Thromb. Haemost., Melbourne

なし(Convention

Center),Australia,

July 7, 2019.

－134－

Total PS activity/
total PS antigen ratio
100

50Free PS antigen (U/dL)

150

1.0

0.5

PT-based PS activity/
free PS antigen ratio

Total PS antigen (IU/dL)

Total PS activity (IU/dL)
100

50

PT-based PS activity (U/dL)

150

A
150

0

Lys/LysB
150

0

Lys/Lys

1.5

C

0

Lys/Lys
Lys/Glu

－135－

D

100

50

Lys/Glu
0

E

100

50

Lys/Glu
0

1.5

F

1.0

0.5

0

Lys/Lys
Lys/Glu

Lys/Lys
Lys/Glu

Lys/Lys
Lys/Glu遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する全国調査研究と診療ガイドラインの策定
研究分担者： 小林隆夫

浜松医療センター

名誉院長

森下英理子 金沢大学医薬保健研究域保健学系 教授
研究協力者： 尾島俊之
杉浦和子

浜松医科大学健康社会医学講座 教授
名古屋市立大学大学院看護学研究科

講師

研究要旨
【目的】わが国における遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理の実態を明らかにし、遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療ガイドラインの策定を目的とする。
【方法】全国の実態調査としては、郵送法により以下の項目でアンケート調査を行った。
対象施設は日本産科婦人科学会周産期登録施設 415 施設（1 施設は産科閉鎖、1 施設は病院閉鎖のため実質 413 施設）とし、2019 年 6 月に発送した。調査は 2 段階で、一次調査では施設の遺伝性血栓性素因患者の実態概要の把握と症例の有無について把握し、二次調査では遺伝性血栓性素因合併症例ありの施設に対し個票調査を行った。一次調査の主な項目は、調査対象施設の 2014 年 1 月 1 日から 2018 年 12 月 31 日までの 5 年間の分娩件数、5 年間における妊娠・分娩症例中の遺伝性血栓性素因合併症例の有無、5 年間の年度別の血栓性素因別症例数、遺伝性血栓性素因の診断方法、症例の妊娠・分娩・産褥期の管理方法とした。二次調査は、症例毎の妊娠期・分娩期・産褥期（新生児期含む）の管理方法について詳細把握を行った。【結果】調査票の回収終了時点での一次調
査回収数は 242（58.6%）、5 年間の総分娩数が 722,933 件、遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩数が 599 例（1 症例複数妊娠は別々にカウント、重複欠乏症例は 1 件としてカウントした総妊娠分娩件数）、二次調査票での回答症例は 541 例（90.3%）であった。血栓性素因別ではプロテイン S（PS）欠乏症が圧倒的に多く 443 例（総分娩数に対し 0.061%）、
次いでアンチトロンビン（AT）欠乏症 84 例（同 0.012%）、プロテイン C（PC）欠乏症 67
例（同 0.009%）、その他 5 例であった。抗原量と活性値を共に測定する施設は 50%、遺伝子診断可能な施設は 21.3%、遺伝子診断を行わない施設が 46.7%であった。
【考察および結論】遺伝性血栓性素因の日本人の頻度は、PS 欠乏症が約 2%、AT 欠乏症が約 0.15%、
PC 欠乏症が約 0.13%と推定されているが、それらに比し今回の調査で明らかになった遺伝性血栓性素因妊婦の総分娩数に対する頻度は非常に少ない。この事実は、周産期に診断されない症例も多く、血栓性素因自体は妊婦の静脈血栓塞栓症（VTE）の強いリスク
因子ではない可能性がある。ただし、AT 欠乏症、とくに抗原と活性がともに低下する I型欠乏症では、周産期 VTE の発症リスクは高いため注意を要する。なお、PS 欠乏症の診断は妊婦では困難であり、妊娠中の PS 活性の低下をもって PS 欠乏症と診断されている－136－

症例も若干みられるため、二次調査票の解析を待たないと正確な症例数は把握できないと思われる。今後、今回の全国調査研究の結果を基に蓄積されたデータの解析や文献を参考にしながら、適切な予知方法を盛り込んだ遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療ガイドラインの策定を行う予定である。
A．研究目的B．研究方法平成 29 年に「特発性血栓症（遺伝性血研究方法としては、まず遺伝性血栓性素

栓性素因によるものに限る。
）」が指定難病

因患者の妊娠分娩管理に関する全国調査

327 として認定された。
「特発性血栓症（遺研究を郵送法により行い、わが国の実態を

伝性血栓性素因によるものに限る。
）」とは、 明らかにする。対象施設は日本産科婦人科
血液凝固制御因子であるプロテイン C（PC）、 学会周産期登録施設 415 施設（1 施設は産
プロテイン S（PS）およびアンチトロンビ

科閉鎖、1 施設は病院閉鎖のため実質 413

ン（AT）が生まれつき欠乏することにより、 施設）とし、2019 年 6 月に発送した。調査
血栓ができやすい体質になり、若年性（40は 2 段階で、一次調査では施設の遺伝性血歳以下）に重篤な血栓症を発症する症候群

栓性素因患者の実態概要の把握と症例のである。したがって、遺伝性血栓性素因患有無について把握し、二次調査では遺伝性者が妊娠すると妊娠中や分娩後に血栓症

血栓性素因合併症例ありの施設に対し個を発症することがあり、その診断・治療に票調査を行った。

苦慮する。

＜一次調査票（別紙回答用紙 No.1、別紙

なかでも先天性 AT 欠乏症は、頻度は少回答用紙 No.2）＞

ないものの血栓症リスクが高く、どのよう・問 1．調査対象施設の過去 5 年間（2014に妊娠・分娩を管理すべきか一定の見解は年～2018 年）の分娩件数定まっていない。しかし、現時点で遺伝性・問 2．2014 年 1 月 1 日から 2018 年 12 月

血栓性素因患者の妊娠分娩に関する診療31 日までの 5 年間における妊娠・ガイドラインは作成されていない。また、分娩のうち、遺伝性血栓性素因の日本人には血栓性素因としての PS 欠乏症

合併症例の有無が多く、妊娠中に血栓症を発症することが・問 3．年度別の血栓性素因別症例数ある。しかし、妊娠前に本症と診断されて・問 4．各施設における診断方法

いることはほとんどなく、対応に苦慮する

・問 5．各施設における基本的な管理方法

ことが多い。本研究では、わが国における

なお、遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩

遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理のを経験した施設においては、同時に二次調

実態を明らかにし、血栓性素因患者の妊娠査も行った。

分娩管理に関する診療ガイドラインの策＜二次調査票（別紙回答用紙 No.3）＞定を目的とする。

・No.1：先天性血栓性素因の種類、診断方法、血栓症家族歴、既往妊娠分娩

－137－

歴

で AT 欠乏症 84 例（同 0.012%）、PC 欠乏症

・No.2：今回の妊娠分娩歴、妊娠中の管理

67 例（同 0.009%）、その他 5 例であった。

方法、分娩時の管理方法

診断方法として、抗原量と活性値を共に測・No.3：分娩後の管理方法、母体転帰、新定する施設は 50%、抗原量のみを測定する

生児転帰

施設は 2.9%、
活性値のみを測定する施設は

調査対象期間は、2014 年 1 月 1 日から

31.4%、遺伝子診断を必ず行う施設が 2.5%、

2018 年 12 月 31 日までの 5 年間である。

可能なら行う施設が 42.1%、行わない施設
が 46.7%で、自施設で遺伝子診断可能な施（倫理面への配慮）

設は 21.3%であった。

本研究は、厚生労働省の臨床研究の倫理指針および疫学研究の倫理指針に則り、研D．考察究実施施設の倫理委員会の承認（金沢大学

遺伝性血栓性素因の日本人の頻度は、PS

倫理委員会承認番号:890-1,浜松医療セン

欠乏症が約 2%、AT 欠乏症が約 0.15%、PC

ター倫理委員会承認番号:平成 30 年度迅

欠乏症が約 0.13%と推定されているが、そ速第 78 号;UNIN 試験 ID: UMIN000037155,

れらに比し今回の調査で明らかになった

受付番号:R000042332）を得た後に実施す

遺伝性血栓性素因妊婦の総分娩数に対するため、有害事象が起こる可能性はない。 る頻度は非常に少ない。この事実は、周産
また、既存資料等のみを用いるため、個々期に診断されない症例も多く、血栓性素因の患者からインフォームドコンセントを自体は妊婦の静脈血栓塞栓症（VTE）の強得ることはしない。さらに患者情報についいリスク因子ではない可能性がある。ただては、連結不可能匿名化された情報のみをし、AT 欠乏症、とくに抗原と活性がともに収集し、個人情報は収集しないため倫理的低下する I 型欠乏症では、周産期 VTE の発に問題ないと考える。なお、上記の研究の症リスクは高いため注意を要する。なお、実施については、研究実施時にホームペー

PS 欠乏症の診断は妊婦では困難であり、ジで公開する。

妊娠中の PS 活性の低下をもって PS 欠乏症と診断されている症例も若干みられる

C．研究結果ため、二次調査票の解析を待たないと正確

調査票の回収終了時点での一次調査票

な症例数は把握できないと思われる。

返送数が 242（58.6%）、5 年間の総分娩数

今後、今回の全国調査研究の結果を基にが 722,933 件、遺伝性血栓性素因患者の妊蓄積されたデータの解析や文献を参考に

娠分娩数が 599 例（1 症例複数妊娠は別々しながら、適切な予知方法を盛り込んだ遺にカウント、重複欠乏症例は 1 件としてカ

伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関ウントした総妊娠分娩件数）、二次調査票する診療ガイドラインの策定を行う予定

での回答症例は 541 例（90.3%）であった。

で現在素案は完成しているが、Q & A 方式

血栓性素因別では PS 欠乏症が圧倒的に多の診療ガイドラインの項目としては、下記

く 443 例（総分娩数に対し 0.061%）、次いの通りである。

－138－

1． 遺伝性血栓性素因とは？

療最新ガイドライン 2020-’21, 総合

2． アンチトロンビン欠乏症とは？

医学社, 東京, pp335-340, 2020

3． プロテイン S 欠乏症とは？

2) 小林隆夫: 産科・婦人科領域の DIC.

4． プロテイン C 欠乏症とは？

丸 山 征 郎 編 集 , フ ァー マ ナ ビ ゲ ー

5． 妊娠前の血栓性素因スクリーニング

タ ー DIC 編 改 訂 版 . メ デ ィ カ ル レの必要性は？

ビュー社, 東京, pp156-165, 20196． 妊娠中に静脈血栓塞栓症が発症した

3) 小林隆夫: 産褥期の静脈血栓塞栓症.

ら？

猿田享男, 北村惣一郎監修, 1361 専

7． 血栓性素因保有妊婦の妊娠中の管理

門家による 私の治療 2019-20 年度版.

は？

日本医事新報社, 東京, pp1369-1371,

8． 血栓性素因保有妊婦の分娩時の管理は？

2019
4) 小林隆夫：肺血栓塞栓症. 特集 妊産

9． 血栓性素因保有妊婦の分娩後の管理

婦死亡をどう防ぐか I. 産婦人科の実

は？

際 68(12): 1455-1463, 201910．血栓性素因保有妊婦から出生した新5) 小林隆夫：連載「DIC 診療の新たな展

生児の管理は？

開」 第 6 回 産科 DIC における遺伝

11．血栓性素因保有女性に対する不妊/

子組換えトロンボモジュリン製剤の不育症治療の注意点は？

有用性. Thromb Med Vol.9, No.2:
63-68, 2019

E．結論

6) 小林隆夫: 血液疾患合併妊娠. 永井

今回の全国実態調査でわが国における良三総監修, 綾部琢哉, 大須賀穣編

遺伝性血栓性素因保有者の妊娠分娩管理集, 産婦人科研修ノート. 診断と治の概要が明らかになったが、詳細について

療社, 東京, pp456-459, 2019

は今後の解析を待たなければならない。この解析結果を踏まえながら文献等を参考

2. 学会発表にして、遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩

1) Fukuda

I,

Hirayama

A,

Kazuo

管理に関する診療ガイドラインの策定を

Kawasugi K, Kobayashi T, Maeda H,

行いたい。

Nakamura M, Nakanishi N, Yamada N,
Hayashi Y, Kidani Y, Okayama Y,

Ｆ．健康危険情報

Sunaya T, Sato S, Yamanaka S. The

なし

interimanalysisrivaroxaban

of

post

the

marketing

G．研究発表surveillance in Japanese patients

1．論文発表with venous thromboembolism. The

1) 小林隆夫: 肺血栓塞栓症の予防と治

11th

療指針. 岡元和文編著, 救急・集中治－139－

Meeting

JapaneseofSocietytheforGermanVascularSurgery, Oita, 2019.9.6-7

セ ミ ナ ー 2019 in 沖 縄 . 那 覇 ,2) Kobayashi T. Diagnosis of DIC in
Obstetrics: The Japanese scoring.
XXVIIthCongress

International

2019.12.21
8) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

of

the

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全Societyon

セ ミ ナ ー 2019 in 静 岡 . 静 岡 ,Thrombosis and Haemostasis (ISTH),
Melbourne, 2019.7.8

2019.11.23
9) 小林隆夫：小林隆夫：静脈血栓塞栓症

3) Sugiura K, Kobayashi T, Ojima T.

の予防～リスク評価と予防対策～.

Epidemiological characteristics of

VTE 医療安全セミナー2019 in 熊本.

thromboembolism related to oral

熊本, 2019.11.10

contraceptives in Japan: Resultsofanational

CongressofSocietyon

Haemostasis

survey.

the10) 小林隆夫：小林隆夫：静脈血栓塞栓症

XXVIIthの予防～リスク評価と予防対策～.

International

VTE 医療安全セミナー2019 in 青森.

Thrombosis(ISTH),

andMelbourne,

青森, 2019.10.26
11) 小林隆夫：小林隆夫：静脈血栓塞栓症

2019.7.7の予防～リスク評価と予防対策～.

4) Kobayashi T, Kajiki M, Nihashi K,

VTE 医療安全セミナー2019 in 水戸.

Honda G. Safety and efficacy ofrecombinanthuman

水戸, 2019.10.14

soluble12) 小林隆夫：「血栓症ってどんな病気？

thrombomodulin in patients with

予防が大切！」産婦人科疾患と血栓

obstetricaldisseminated症って関係あるの？ 世界血栓症デー

intravascular coagulation (DIC).

日本・市民公開講座 2019 北九州, 小

8th

倉, 2019.10.12

International

SymposiumonIssuesin13) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リThrombosis and Haemostasis, Madrid,

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全2019.3.29

セミナー2019 in 久留米. 久留米,

Women's

Health5) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ2019.9.23

スク評価と予防対策～. 岩手県立中14) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

央病院医療安全研修会. 盛岡,

スク評価と予防対策～. 獨協医科大2020.2.14

学埼玉医療センター医療安全講習会.

6) 小林隆夫：遺伝性血栓性素因妊婦の周越谷, 2019.9.18

産期管理－全国調査結果を踏まえて

15) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ－. 先天性アンチトロンビン欠乏症

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

セミナー, 東京, 2020.2.8

セ ミ ナ ー 2019 in 奈 良 . 奈 良 ,7) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ
スク評価と予防対策～. VTE 医療安全2019.8.3
16) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ－140－

スク評価と予防対策～. 豊橋市民病院 VTE 予 防 セ ミ ナ ー .

21) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

豊橋,

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全2019.7.24

セ ミ ナ ー 2019 in 米 子 . 米 子 ,17) 小林隆夫：産科 DIC スコア改訂の是非

2019.4.20

を問う. 第 29 回日本産婦人科・新生児血液学会学術集会基調講演. 名古H．知的所有権の出願・取得状況

屋, 2019.6.7

1．特許取得18) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ
スク評価と予防対策～. 第 11 回広島なし
2．実用新案登録

県臨床工学技士会学術大会 共催学術
セミナー. 広島, 2019.6.2

なし
3．その他

19) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ
スク評価と予防対策～. VTE 医療安全
セ ミ ナ ー 2019 in 旭 川 . 旭 川 ,2019.5.25
20) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ
スク評価と予防対策～. VTE 医療安全
セ ミ ナ ー 2019 in 横 浜 . 横 浜 ,2019.5.11

－141－

なし

遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する全国調査研究回答用紙

ご回答年月日

年

月

No.1

日

ご回答先生氏名
メールアドレス
問 1．貴施設の過去５年間（2014 年～2018 年）の分娩件数をご回答下さい。
（多胎も 1 分娩としてください）
５年間の分娩数：（）件

問 2．2014 年 1 月 1 日から 2018 年 12 月 31 日までの 5 年間における妊娠・分娩のうち、貴施設で妊娠・分娩管理した先天性血栓性素因の合併症例の有無について、該当する□に☑してください。なお、妊娠管理中に他院へ紹介した場合は、「症例なし」としてください。
□

1．症例あり□2．症例なし□3．不明

 「症例あり」の場合、問 3・問 4・問 5・別紙のご記入をお願い致します
・ 問 3. 年度別の血栓性素因別症例数・ 問 4. 貴施設における診断方法（回答用紙 No.2）
・ 問 5. 貴施設における基本的な管理方法（回答用紙 No.2）
・ 別紙. 二次調査票（個票調査）
 「症例なし」および「不明」の場合、次の問 4・問 5 のご記入をお願い致します
・ 問 4. 貴施設における診断方法（回答用紙 No.2）
・ 問 5. 貴施設における基本的な管理方法（回答用紙 No.2）
問 3．問 2 の「症例あり」の症例について、年度別血栓素因別症例数をご記入下さい。

2014

2015

2016

2017

2018

合計

アンチトロンビン欠乏症
プロテイン S 欠乏症
プロテイン C 欠乏症
その他
合計
－142－

（裏ページ No.2 へ）遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理関する全国調査研究回答用紙 No.2
貴施設における診断、妊娠中・分娩時・分娩後の管理方法ついてお尋ねいたします。
＊調査期間中に症例がなくても過去に症例を経験している場合、妊娠管理中に他院へ紹介した場合、もしくは今後症例に遭遇した場合の対応も含めて記載してください。

問 4. 血栓性素因の診断について、次の 1.および 2.に該当する□に☑してください。
1． 活性値測定□ 1）抗原量と活性値ともに測定□ 2）抗原量のみ測定□ 3）活性値のみ測定
2．遺伝子診断の有無□ 1）必ず行う（□ 自施設 ・□ 他施設に依頼）□ 2）可能なら行う（□ 自施設 ・□ 他施設に依頼）□ 3）行わない問 5．血栓素因別の妊娠中・分娩時・分娩後の管理方法の該当する□に☑してください。
1．アンチトロンビン欠乏症 (抗凝固療法に関しての質問)
妊娠中

分娩時

□ 1)必ず行う

分娩後□ 1)必ず行う□ ①未分画ヘパリン(□ ②他の薬剤(IU/日))□ 2)症例ごとに決める□ ①未分画ヘパリン(□ ②他の薬剤(□ 1)必ず行う□ ①未分画ヘパリン(

IU/日)□ ②他の薬剤()□ 2)症例ごとに決める
IU/日))□ 3）行わない（慎重な観察のみ）□ ①未分画ヘパリン(□ ①未分画ヘパリン(

IU/日)□ ②他の薬剤()□ 2)症例ごとに決める
IU/日)□ ②他の薬剤(□ ①未分画ヘパリン()□ 3）行わない（止血を確認するまで）

IU/日)□ ②他の薬剤()□ 3）行わない（慎重な観察のみ）

2.プロテイン S およびプロテイン C 欠乏症 (抗凝固療法に関しての質問)
妊娠中

分娩時

□ 1)必ず行う

分娩後□ 1)必ず行う□ ①未分画ヘパリン(□ ②他の薬剤(IU/日))□ 2)症例ごとに決める□ ①未分画ヘパリン(□ ②他の薬剤(□ 1)必ず行う□ ①未分画ヘパリン(

IU/日)□ ②他の薬剤()□ 2)症例ごとに決める
IU/日))□ 3）行わない（慎重な観察のみ）□ ①未分画ヘパリン(□ ①未分画ヘパリン(

IU/日)□ ②他の薬剤()□ 2)症例ごとに決める
IU/日)□ ②他の薬剤(□ ①未分画ヘパリン()□ 3）行わない（止血を確認するまで）

IU/日)□②他の薬剤()□ 3）行わない（慎重な観察のみ）＊プロテイン S 欠乏症とプロテイン C 欠乏症で管理方法が上記と異なる場合は下記に記載して下さい

3.補充療法施行の有無（アンチトロンビン欠乏症の場合）
妊娠中

分娩時

分娩後

□ 1)必ず行う□ 1)必ず行う□ 1)必ず行う□ 2)活性低下の場合は行う□ 2)活性低下の場合は行う□ 2)活性低下の場合は行う(％) 以下の場合(

IU/日)

(

％) 以下の場合(

IU/日)

(

％) 以下の場合(□ 3）行わない□ 3）行わない□ 3）行わない＊活性化プロテイン C 製剤を使用する場合は、使用時期と用量を下記に記載して下さい。

4. その他自由記載
－143－

IU/日)

別紙：二次調査票（個票調査）
遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する全国調査研究 No.1

＊2 例以上の症例がある場合は、お手数ですが本用紙（No.1～No.3）をコピーしてご回答下さい。

以下、１～１１ の項目についてご回答ください。
１．遺伝性血栓性素因の種類□ アンチトロンビン□ プロテイン S□ プロテイン C□ その他（）

２．診断方法
１）活性値測定□ 抗原量（）□ 活性値（）２）遺伝子診断の有無□ 有（変異のタイプ：）□ 無３）診断時期□ 今回の妊娠以前（その時期：□ 今回の妊娠中（））週

３．血栓症家族歴□ 有（保因者ありの場合,保因者の血縁関係親族をすべてご記載下さい）
（

）

□ 無
４．血栓症既往歴□ 有（血栓症の種類と部位：）□ 無５．既往妊娠分娩歴① 妊娠回数：回② 分娩回数：回③ 妊娠合併症の有無□ 有□ 習慣流産・不育症□ 常位胎盤早期剥離□ 妊娠高血圧症候群□ その他（）□ 無（裏ページ No.2 へ）－144－

別紙：二次調査票（個票調査）

遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理関する全国調査研究

No.2

６．今回の妊娠分娩歴
① 年齢：

歳

② 身長・体重：cm

kg（妊娠初期）kg（分娩時）③ 妊娠・分娩帰結(1)

分娩年月日 （

年

(2)

□経腟分娩

(3)

□単胎 □多胎

(4)

□早産（

）週

(5)

□流産（

）週

□予定帝王切開

□人工流産

月

日）

□緊急帝王切開

（

）週

□自然流産

④ 妊娠合併症の有無□ 常位胎盤早期剥離□ 妊娠高血圧症候群□ その他（）

７．妊娠中の管理方法① 妊娠中の抗凝固療法施行の有無□ 有□ ①未分画ヘパリン ()IU/日を妊娠（）週より開始＊妊娠中に用量の増減があれば記載してください（）□ ②他の薬剤 （）□ 無② 妊娠中の補充療法施行の有無□ 有□ ①アンチトロンビン製剤 ()IU/日を妊娠（）週より開始＊妊娠中に用量の増減があれば記載してください（□ ②他の薬剤

）
（

）

□ 無
８．分娩時の管理方法① 分娩時の抗凝固療法施行の有無□ 有□ ①未分画ヘパリン （）IU/日を投与□ ②他の薬剤 （）□ 無② 分娩時の補充療法施行の有無□ 有□ ①アンチトロンビン製剤 （）IU/日を（□ ②他の薬剤 （

）に投与
）

□ 無

－145－

別紙：二次調査票（個票調査）

遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理関する全国調査研究

No.3

９．分娩後の管理方法① 分娩後の抗凝固療法施行の有無□ 有□ ①未分画ヘパリン （□ ②ワルファリン （）IU/日を、分娩後（）mg/日を、分娩後（）日まで投与）日まで投与□ ③他の薬剤 （）□ 無② 分娩後の補充療法施行の有無□ 有□ ①アンチトロンビン製剤 （）IU/日を、分娩後（□ ②他の薬剤 （）日まで投与）□ 無
１０．母体転帰□ 異常なし□ 血栓症発症（部位と発症時期：）□ 出血合併症（部位と重症度：）□ その他の異常（）

１１．新生児転帰□ 出生時体重（）g

Apgar スコア（

／1 分，

／5 分）

□男児 □女児□ 異常なし□ 異常あり（異常の詳細を下記に記載して下さい）□ 母親の血栓性素因と同様の欠乏因子を測定してあれば記載してください
□ 臍帯血
抗原量（

□ 血漿
） 活性値（）□ 遺伝子診断を行ってあれば記載してください（）

以上、ご協力ありがとうございました。

－146－

新生児・小児期における遺伝性血栓症の診断と治療法の確立に向けた研究
研究分担者： 大賀正一

九州大学・大学院医学研究院・成長発達医学 教授

研究協力者： 落合正行

九州大学・大学院医学研究院・周産期小児医療学 准教授

石村匡崇

九州大学病院・総合周産期母子医療センター 助教

市山正子

福岡市立こども病院・新生児科 医師

井上普介

九州大学病院・総合周産期母子医療センター 助教

園田素史

九州大学・大学院医学研究院・成長発達医学 大学院

堀田多恵子 九州大学病院・検査部・部門長
内海健

九州大学・大学院医学研究院・臨床検査医学 准教授

康東天

九州大学・大学院医学研究院・臨床検査医学 教授小原收

公益財団法人かずさ DNA 研究所

石黒精

国立成育医療研究センター

西久保敏也 奈良県立医科大学
嶋

緑倫

末延聡一

奈良県立医科大学
大分大学
研究要旨

本研究事業において研究分担者らは、新生児・小児血栓症の包括的な診療アルゴリズ
ムの確立を目指して、「特発性血栓症（小児領域）診療ガイドの策定」を分担した。分
担者らの研究施設では、血栓性素因の症例を前向きに集積し、遺伝子検査と診療を行っている。これまでの症例登録から得られた血栓症例より、臨床像の多様性と後天性因子が明らかになった。新生児は抗凝固因子の活性値から遺伝性血栓症の診断が困難であり、効率的な遺伝子診断を求めて遺伝子解析パネル作成した。全国の周産期母子医療センターと新生児・小児診療施設を対象に一次調査を行い、血栓症の疫学を調査した。今後新規治療法の保険適応に向けた診療アルゴリズムの確立を目指す。
A．研究目的新 生 児 期 と Adolescents

and

Young

新生児期および小児期発症の特発性血Adults （AYA）世代の発症が多いこと、新栓症は稀少であるが、集中治療や周術期医

生児～乳児期発症例はプロテイン C（PC）

療の進歩、および疾患認知の普及に伴い増欠乏症が多く、AYA 世代発症例にはプロテ加傾向にある。新生児期はとりわけ血栓症

イン S（PS）とアンチトロンビン（AT）欠の危険が高く、本邦の新生児集中治療施設乏症が多いこと、さらに胎児水頭症、頭蓋における発症頻度は、この 10 年で約 2 倍

内出血、電撃性紫斑病など成人とは異なるに増加した。私たちはこれまで、血栓症は発症様式を呈することを報告してきた。さ

－147－

らに新生児期の PC と PS 活性値の基準範票を送付、回答なし 40 名、日齢 28 以降発囲を設定し、PC 活性値と PC／PS 活性比が症 1 名、出血病変のみ 1 名を除く 74 名で遺伝子変異の診断に有用であることを示

解析を行った。遺伝性 PC 欠乏症は 6 例報した。本研究班で私たちは、新生児・小児

告され、うち 5 例が当院で遺伝子解析が行血栓症の包括的な診療アルゴリズムの確われていた。新生児では、直接経口抗凝固立を目指して、「特発性血栓症（小児領域）

薬（DOAC）の使用例が 1 例報告され、プロ診療ガイドの策定」を分担する。

トロンビン複合体濃縮製剤（PCC）使用例は報告されなかった。

B．研究方法九州大学病院小児科及び検査部で、血栓

2）新生児血栓症遺伝子解析パネル検査

性素因の症例を前向きに集積し、遺伝子検

新生児ではプロテイン C（PC）、プロテイ

査と診療を行った。本研究計画は九州大学

ン S（PS）およびアンチトロンビンの活性医系地区部局ヒトゲノム・遺伝子解析研究

値から各因子欠乏による遺伝性血栓症を

倫理審査委員会（448-02）の承認を受けて診断することが困難なため、効率的な遺伝いる。

子診断が必要となる。公益財団法人かずさDNA 研究所の協力で、PC（PROC）、PS（PROS1）

C．研究結果およびアンチトロンビン（SERPINC1）を含

1）新生児血栓症の全国調査

む遺伝子解析パネル作成した。PROS1 とプ

全国の周産期母子医療センター（総合周ラスミノーゲン（PLG）はゲノム上の重複

産期 57 施設、地域周産期 75 施設）と新生配列が多く、次世代シーケンサーを用いた児・小児診療施設（うち大学病院 120 施設、 単独解析では配列解析精度が低くなる可
200 床以上の小児科専門医研修施設 325 施

能性が予測されていたが、遺伝性 PC 欠乏

設）に一次調査票を送付した。調査対象は、 症、無フィブリノゲン血症とプラスミノー
2014 年 1 月 1 日から 2018 年 12 月 31 日まゲン異常症の家系で、Sanger 法と同様の結での期間に、日齢 28 までに新生児血栓症

果が得られた。現在レジストリでパネル検と診断もしくは疑われた新生児とした。総査の同意が得られた検体より解析を進め

計 744 施設のうち、470 施設（63.1％）よている。

り回答があり、対象として 117 症例が報告された。該当年の出生数で換算すると、年間 推 定 患 者 数 は 10 万 出 生 対 3.45 例（0.0035％）であった。

D．考察
今回の調査で算出された年間推定患者数は、福岡県の新生児診療施設への入院率

症例提示の同意を得た施設を対象に、二は全出生児の 9.07％を換算すると、入院当次調査票を送付した。二次調査では、個別

たり 0.039％となり、2012 年度（0.063％）の症例調査と高次医療（移植医療、特異的と 2004 年度（0.031％）の全国調査と同等

因子補充療法、新規抗凝固療法等）の診療であった（川口ら、日本産婦人科・新生児実績を問うものとした。117 名に二次調査

血液学会誌 2012）。推定患者数と遺伝子解－148－

析例の整合性が高いことより、私たちが構with trisomy 18. Dev Med Child築している疾患レジストリの悉皆性の高

Neurol. 2019 Nov 25.

さを確認することができた。

4. Sonoda M, Ishimura M, Eguchi K,
Shiraishi A, Kanno S, Kaku N, Inoue

E．結論

H,Motomura Y, Ochiai M, Sakai Y,

遺伝性 PC 欠乏症の重症例に対する根治

Nakayama

M,

Ohara

O,

Ohga

S.

治療として、肝移植も日本で成功している。

Prognostic factors for survival of

特異的因子補充療法（吉田ら、日本小児血herpes

液・がん学会雑誌 2018）（Ogiwara K et al.

hemophagocytic

Int J Hematol 2019）と新規凝固療法（Boeylymphohistiocytosis. Int J Hematol.

JP et al. Br Haematol 2016）についても2020 Jan;111(1):131-136.

simplexvirus-associated

報告された。今後、パネル診断の解析効率

5. Matsushita Y, Sakai Y, Torio M,を高め、新しい診療ガイドラインの確立を

Inoue H, Ochiai M, Yasuoka K,

目指す。

Kurata H,Fujiyoshi J, Ichiyama M,
Taguchi T, Kato K, Ohga S; Neonatal

F．研究発表Research Network of Japan (NRNJ).

1．論文発表Association of perinatal factors

1. Imai T, Shiraishi A, Nishiyama K,

of epilepsy in very low birthIshimura

M,

Ohga

S.

weight infants, using a nationwide

Lipopolysaccharide-induced

database in Japan. J Perinatol.

monocyte death in a novel ZnF7

2019 Nov;39(11):1472-1479.

domainJ

6. Ochiai M, Nagata H, Tanaka K, Ihara

Allergy Clin Immunol Pract. 2020

K, Ohga S. Critical association of

Jan 28.

Pallister-Hall

2. Ochiai

mutationM,ofKurataTNFAIP3.

H,

Inoue

H,

Transcutaneous
monitoring

blood
among

and

congenital heart disease. Pediatr

Ichiyama M, Fujiyoshi J, Watabe S,
Hiroma T, Nakamura T, Ohga S.

syndrome

Int. 2019 Aug;61(8):827-828.
7. Ishimura

gas

M,

Ohga

S.

[Cancer

predisposition in inherited bone

neonatalmarrow

failuresyndromes

andintensive care units in Japan.

primary immunodeficiency diseases].

Pediatr Int. 2020 Feb;62(2):169-

Rinsho Ketsueki. 2019;60(6):702-

174.

707.

3. Taira

R,

Inoue

H,

SawanoT,

8. Ishimura M, Eguchi K, Shiraishi A,

Fujiyoshi J, Ichimiya Y, Torio M,

Sonoda M, Azuma Y, Yamamoto H,

Sanefuji M,Ochiai M, Sakai Y, Ohga

ImadomeS. Management of apnea in infants

Epstein-Barr Virus-Positive T/NK

－149－

KI,

Ohga

S.

SystemicLymphoproliferative Diseases With
SH2D1A/XIAP

Hypomorphic.

13. Fujiyoshi J, Yamaza H, Sonoda S,

Front

Yuniartha R, Ihara K, Nonaka K,

Pediatr. 2019 May 21;7:183.

Taguchi

9. Yasuoka K, Inoue H, Egami N, Ochiai

T,

Ohga

TherapeuticS,potential

M, Tanaka K, Sawano T, Kurata H,

hepatocyte-like-cells

Ichiyama

fromM,

Fujiyoshi

J,

Yamaza

stem

cells

T.
of

convertedfrom

Matsushita Y, Sakai Y, Ohga S;

exfoliatedNeonatal Research Network of Japan.

fulminant Wilson's disease. Sci

Late-Onset

Rep. 2019 Feb 7;9(1):1535.

Circulatory

Collapseand Risk of Cerebral Palsy inExtremely

Ochiai

M,

Inoue

in

H,

Ichiyama M, Yasuoka K, Fujiyoshi J,

Pediatr. 2019 Sep;212:117-123.e4.

Matsushita Y, Honjo S, Sakai Y,

10. Ichimiya Y, Sonoda M, Ishimura M,

Ohga S; Neonatal Research Network

S,

Ohga

Pneumoniaas

Manifestation
Ectodermal

S.

Infants.

H,

teeth

J

Kanno

Preterm

14. Kurata

deciduous

human

Hemorrhagic
theofof Japan. A nationwide survey on

Firsttracheostomy for very-low-birth-

Anhidrotic

weight infants in Japan. Pediatr

Dysplasia

with

Immunodeficiency. J Clin Immunol.

Pulmonol. 2019 Jan;54(1):53-60.
15. Hagio Y, Shiraishi A, Ishimura M,

2019 Apr;39(3):264-266.

Sonoda M, Eguchi K, Yamamoto H, Oda

11. Ogiwara K, Nogami K, Mizumachi K,

Y,

Ohga

S.

Posttransplant

Nakagawa T, Noda N, Ohga S, Shimarecipient-derived

M.

oflymphoproliferative disease in X-

therapylinked hyper-IgM syndrome. Pediatr

Hemostatic

combinedusing

assessment

anticoagulant

warfarinandprothrombin

Bloodcomplex concentrates in a case ofCancer.

CD4(+)

2019

T-cellMar;66(3):e27529.

severe protein C deficiency. Int J

16. Ichiyama M, Inoue H, Ochiai M,

Hematol. 2019 Jun;109(6):650-656.

Ishimura M, Shiraishi A, Fujiyoshi

12. Taguchi T, Yanagi Y, Yoshimaru K,

J, Yamashita H, Sato K, Matsumoto

Zhang XY, Matsuura T, Nakayama K,

S, Hotta T, Uchiumi T, Kang D, Ohga

Kobayashi E, Yamaza H, Nonaka K,

S. Diagnostic challenge of the

Ohga S, Yamaza T. Regenerative

newborn patients with heritable

medicine using stem cells fromprotein C deficiency. J Perinatol.

human exfoliated deciduous teeth

2019 Feb;39(2):212-219.

(SHED): a promising new treatment

17. Sonoda Y, Yamamura K, Ishii K,

in pediatric surgery. Surg Today.

Ohkubo K, Ihara K, Sakai Y, Ohga

2019 Apr;49(4):316-322.

S.

－150－

A

Child

with

ProstaglandinI(2)-associatedThyrotoxicosis:

政策研究事業「新生児・乳児に発症す

Case Report. J Clin Res Pediatr

る特発性血栓症の病態解明および治Endocrinol. 2019 May 28;11(2):207-

療管理法と根治療法の確立に関する

210.

研究」平成30年度AMED6 事業報告会

18. Kinjo

T,

Inoue

H,

KusudaT,

Fujiyoshi J, Ochiai M, Takahata Y,

2019年2月7-8日 東京都
4. 落合正行、市山正子、石村匡崇、大賀Honjo S, Koga Y, Hara T, Ohga S.

正一：令和元年度進捗報告

Chemokine

血栓症の全国調査報告

levelspredict

1．新生児

2．遺伝子パprogressive liver disease in Down

ネル検査の検証

syndrome patients with transient

疾患等政策研究事業「新生児・乳児にabnormalPediatr

発症する特発性血栓症の病態解明おNeonatol. 2019 Aug;60(4):382-388.

よび治療管理法と根治療法の確立に

myelopoiesis.

令和元年度 難治性関する研究」第 1 回班会議
2．学会発表2019 年

11 月 8 日 福岡市

1. Ochiai M, Ichiyama M, Ishimura M,

5. Nina Lehartová、落合正行、安岡和昭、Hotta T, Uchiumi T, Ishiguro A,

藤 吉 順 子 、 井 上 普 介 ： Standard

Nishikubo T, Shima M, Suenobu T,

erythroferrone levels in very low

Osamu O, Kang D, Ohga S. Next-

birth weight infants during thegeneration diagnostic strategy forneonatal period 第 64 回日本新生児pediatric-onset

heritable

成育医学会学術集会

thrombophilia in Japan. The 8th

27-29 日 鹿児島市

East Asia Hemophilia Forum, Aug 8-

6. 井上普介、澤野徹、藤吉順子、金城唯

10, 2019, Tianjin, China

宗、落合正行：18トリソミー児の無呼2. 落合正行、市山正子、石村匡崇、大賀正一：平成 30 年度進捗報告

2019 年 11 月

吸に対する管理と予後

平成 30

第64回日本

新生児成育医学会学術集会

年度 難治性疾患等政策研究事業「新11月27-29日 鹿児島市

生児・乳児に発症する特発性血栓症の病態解明および治療管理法と根治療

G．知的財産権の出現・登録状況

法の確立に関する研究」第 1 回班会議

1．特許取得2019 年 1 月 11 日

福岡市

なし

3. 市山正子、石村匡崇、落合正行、石黒

2．実用新案登録精、末延聡一、山座孝義、西久保敏也、なし

嶋緑倫、堀田多恵子、内海健、康東天、

3．その他

大賀正一：平成30年度 難治性疾患等

なし

－151－

2019年

先天性血栓性素因の分子病態解析：

SEPINC1 遺伝子異常の分子病態解析
研究分担者：松下正

名古屋大学医学部附属病院

教授

研究要旨
先天性アンチトロンビン (AT) 欠乏症・異常症は常染色体優性遺伝疾患で、大部分はヘテロ接合体として認められる。患者の 80～90%は、50～60 歳までに血栓症を発症し、外傷、手術、妊娠、経口避妊薬の服用などをきっかけとすることが多い。抗原量低下による AT 欠乏症は Type1 として分類され、AT 分子異常症は Type2 に分類される。我々はこれまでに 21 例の AT 欠乏症・異常症における AT 遺伝子 (SERPINC1) の遺伝子変異解析を行い、8 つの新規変異を含む 19 の SERPINC1 変異を同定した。遺伝子解析を行った
21 例の SERPINC1 変異の内訳は、ミスセンス変異 9 例 (42.9%)、ナンセンス変異 3 例(14.3%)、スプライスサイト変異 1 例 (4.8%)、小規模塩基挿入 2 例 (9.5%)、小規模塩基欠失 2 例 (9.5%)、
大規模欠失 4 例 (19.0%)であった。
SERPINC1 は short interspersed
nuclear element (SINE, 短鎖散在反復配列) の１種である Alu を遺伝子内に 10 個、
5’ フランキング領域を含めると 14 個も保持する特徴的な遺伝子であり、大規模欠失の頻度が高い。我々の検討でも、大規模欠失とした 4 例のうち 2 例が Alu 関連のエクソン欠失であった。一方、Alu 非関連 SERPINC1 構造異常の症例は、SERPINC1 イントロン６から近傍の ZBTB37 までを含む 35 kbase の大欠失例と、SERPINC1 全欠失例であった。
これら Alu 非関連構造異常の染色体再構成メカニズムは、DNA 複製時のエラーによって生じる fork stalling and template switching (FoSTeS)/microhomology-mediatedbreak-induced replication (MMBIR) モデルが想定された。
A．研究目的病に登録された成人の「特発性血栓症（遺先天性血栓性疾患は、遺伝性血栓性素因

伝性血栓性素因によるものに限る）」の診と定義される遺伝子変異に加えて、環境因

断には遺伝学的検査結果が必須であり、先子などが複雑に絡み合い発症に至る多因

天性血栓性疾患においても病態責任遺伝

子疾患と考えられる。先天性血栓性疾患の子の変異同定の重要性は極めて高い。

遺伝子診断の意義の一つは血栓症発症リ

先天性アンチトロンビン (AT) 欠乏症・スクの予測であり、妊娠などのライフイベ

異常症は常染色体優性遺伝疾患で、大部分ントへの備えや勤務環境などの生活習慣

はヘテロ接合体として認められる。患者のの改善などによって、遺伝性素因を保持す

80～90%は、50～60 歳までに血栓症を発症る患者に血栓症に対する予防意識を指導し、外傷、手術、妊娠、経口避妊薬の服用することができる。また、2017 年に指定難などをきっかけとすることが多い。抗原量－152－

低下による AT 欠乏症は Type1 として分類

C．研究結果され、AT 分子異常症は Type2 に分類され・21 例の AT 欠乏・分子異常症の SERPINC1る。AT 異常症である Type 2 はその分子病

変異の内訳

態により 3 つに小区分化される。Type 2

我々がこれまでに解析した AT 欠乏症・

reactive site (RS)は AT の活性中心であ異常症における、AT 遺伝子 SERPINC1 遺伝

る reactive loop にミスセンス変異を認

子変異の内訳は、ミスセンス変異 9 例

める。Type 2 heparin binding site (HBS)(42.9%)、ナンセンス変異 3 例 (14.3%)、

はヘパリンとの結合部位である AT の N 末

スプライスサイト変異 1 例 (4.8%)、小規

端側にミスセンス変異を認める。そして、 模塩基挿入 2 例 (9.5%)、小規模塩基欠失
Type2 pleiotropic effect (PE)は反応部

2 例 (9.5%)、大規模欠失 4 例 (19.0%)で位に近い領域にミスセンス変異を認めるあった。多くは小規模の変異であるものの、多面的影響型とされる。

大規模欠失 (>50 塩基) を 19%認める結果

本研究では、21 症例の先天性 AT 欠乏症・となった。

異常症について遺伝子解析を行い、同定した SERPINC1 変異の内訳をまとめるととも・Alu 間相同組み換えにより遺伝子大欠失に、大規模な遺伝子構造異常が認められたを呈した AT 欠乏症の一例

症例についてその詳細を解析したので報告する。

本症例は妊娠 9 週で深部静脈血栓症を発症した 24 歳女性である。本症例の AT 活
性値は 24%であり、家族歴はない（AT 抗原
量は未測定）。SERPINC1 の全エクソン解析

B．研究方法SERPINC1 解析は、AT 欠乏・分子異常症

では小規模変異を認めなかった。そこでの約 80%にエクソン内の小規模変異を認め

MLPA による遺伝子量解析を行ったところ、るため、まずダイレクトシーケンスによるエクソン 5 が健常者との相対値で半量で全エクソン解析から開始した。全エクソンあることが判明した。Long-PCR とダイレク

解析で変異を認めなかった場合、トシーケンスによる解析結果、本症例はイ

Multiplex

Probe

ントロン 4 に存在する Alu4 から、イント

Amplification (MLPA) や定量 PCR にてゲ

ロン 5 に存在する Alu7 に接続する異常構

ノム上の遺伝子量解析を行った。遺伝子量造の SERPINC1 であることがわかった。

Ligation-dependent

解析で異常を認めた場合、Long-range PCR・Alu 非関連遺伝子大欠失を呈した AT 欠などで遺伝子の構造解析を行った。

乏症の一例
本研究で新たに同定した Alu 非関連（倫理面への配慮）
本研究は、名古屋大学大学院医学系研究

SERPINC1 構造異常は 2 症例でありそれぞ

科倫理審査委員会の承認のもう、被験者かれ、 SERPINC1 イントロン 6 から近傍のら書面によるインフォームドコンセントZBTB37 までを含む 35 kbase の大欠失例と、を得て行った。

SERPINC1 全欠失例であった。これら Alu 非－153－

関連構造異常の染色体再構成メカニズム

Alu 非関連 SERPINC1 構造異常は SERPINC1

は、ともに数塩基のマイクロホモロジーを

intron 6 から ZBTB37 までを含む 35 kb の介した遺伝子接続であった。

大欠失例であった。なお、もう一例の Alu
非関連 SERPINC1 構造異常は過去に当グ

D．考察

ループが報告した SERPINC1 全欠失例であSERPINC1 は「Alu」という反復配列を多くる(Kato I et al., 2014. Int. J. Hematol.

保持するという特徴を有する遺伝子であ100, 200–5.)。これら Alu 非関連 SERPINC1

ることが知られている。Alu とは、Short

構造異常の変異メカニズムは、DNA 複製時

interspersed nuclear element (SINE, 短のエラーによって生じる fork stalling

鎖散在反復配列) と呼ばれる重複配列のand１種で、ヒトゲノムの約 10%を占めると言microhomology-mediated

われる。SERPINC1 はこの Alu を遺伝子内

replication (MMBIR) が想定された。

templateswitching(FoSTeS)/

break-inducedに 10 個、5’フランキング領域を含めると14 個も保持する特殊な構造をもつ遺伝子

F．健康危険情報である。この Alu はそれぞれが相同性の高特になし。

い配列であるため、Alu 間で相同組み換えが起こりやすい。今回同定した遺伝子大欠

G．研究発表失症例も、4 例中 2 例がこの Alu 関連相同

1．論文発表

組み換えによる SERPINC1 の大規模欠失症

1) Okamoto, S., N. Suzuki, A. Suzuki,

例であった。一方、残り 2 症例は Alu 非関

S. Suzuki, S. Tamura, M. Suzuki,

連大規模欠失であり、数塩基のマイクロホN.

モロジーを介した多段階遺伝子接続が特Kanematsu, T. Kojima, H. Kiyoi, N.

徴的な変異であった。その遺伝子再構成メ

Ishiguro, and T. Matsushita. 2019.

カニズムとしては、DNA 複製時のエラーに

Successful

よ っ て 生 じ る fork

Combination

templatestalling

andTakahashi,T.

Kojima,T.

PerioperativeofHigh-Dose

FVIII

switching(FoSTeS)/

Therapy Followed by Emicizumab in

microhomology-mediatedbreak-induced

a Patient with Hemophilia A withreplication (MMBIR) が想定された。

Inhibitors. TH Open. 3:e364-e366.
2) Inoue, O., M. Osada, J. Nakamura,

E．まとめ

F. Kazama, T. Shirai, N. Tsukiji,

AT 欠乏症・異常症 21 症例において、遺T. Sasaki, H. Yokomichi, T. Dohi,

伝子解析を行い、その内訳を提示した。そM. Kaneko, M. Kurano, M. Oosawa,のうち大規模欠失は 4 例 (19.0%) であり、S. Tamura, K. Satoh, K. Takano, K.

4 例中例が Alu 関連のエクソン欠失であっMiyauchi, H. Daida, Y. Yatomi, Y.

た。また残り 2 例は Alu 非関連 SERPINC1

Ozaki, and K. Suzuki-Inoue. 2019.

構造異常であった。今回新たに同定した

Soluble－154－

CLEC-2isgeneratedindependently of ADAM10 and is

査室や研究室から～」SY-2 先天性凝固

increased

acute

異常症の遺伝子解析「解析の Strategy

coronary syndrome: comparison withと Pitfall」田村彰吾、高木明、早川

soluble GPVI. Int. J. Hematol.

文彦、小嶋哲人

inplasmain

110:285-294.

2) 第 41 回日本血栓止血学会学術集会

3) Odaira, K., S. Tamura, N. Suzuki,
M.

Kakihara,

Y.

Hattori,（2019 年 6 月開催）O-016 プロトロン

M.

ビン R593L マウスの作製と解析

鈴

Tokoro, S. Suzuki, A. Takagi, A.

木 伸明，鈴木 敦夫，鈴木 幸子，田村Katsumi, F. Hayakawa, S. Okamoto,

彰吾，高木 明， 小嶋 哲人，松下 正A.

Suzuki,T.

3) 第 41 回日本血栓止血学会学術集会

Matsushita, and T. Kojima. 2019.

（2019 年 6 月開催）O-017 血小板・巨Apparent synonymous mutation F9

核球上の C 型レクチン様受容体

c.87A>G causes secretion failure(CLEC-2)が，赤血球造血に及ぼす役割

by in-frame mutation with aberrant

大竹 志門，白井 俊光，築地 長治，splicing. Thromb Res. 179:95-103.

佐々木知幸，田村 彰吾， 尾崎由基男，

4) Tamura,

S.,

T.

E.

Kanematsu,

Hashimoto,

N.

井上 克枝

Suzuki, M. Kakihara, K. Odaira, Y.

4) 第 41 回日本血栓止血学会学術集会

Hattori, M. Tokoro, S. Suzuki, A.

（ 2019 年 6 月 開 催 ） O-053 P-001

Takagi, A. Katsumi, F. Hayakawa,

int1h-1 を介した組換えではあるがA.

T.

Inv1 ではなく F8 イントロン 1 での複Kanematsu, T. Matsushita, and T.

雑な大規模欠 失挿入変異による重症

Kojima. 2019. Molecular basis of

血友病 A

SERPINC1

mutationsJapanese

伸明，垣原美紗樹，服部 有那，大平 晃

patients

withantithrombin

也，鈴木 幸子，高木 明，早川 文彦，

deficiency. Thromb Res. 178:159-

岡本 修一，兼松 毅，松下 正，小嶋 哲

170.

人

Suzuki,S.

Okamoto,in

所 真昼，田村 彰吾，鈴木

5) 田村彰吾, 井上克枝, 尾崎由基男,

5) 第 41 回日本血栓止血学会学術集会

早 川 文 彦 , and 小 嶋 哲 人 . 2019.

（2019 年 6 月開催）O-054 P-002 F9

CLEC-2/PDPN axis を介した細動脈近サ イ レ ン ト 変 異 c.87A ＞ G(p.Thr29

傍における骨髄巨核球造血微小環境.

=)に起因するスプライシング異常の臨床血液. 60:834-842.

分子病態解析

大平 晃也，田村 彰吾，

所 真昼，垣原美紗樹，服部 有那， 鈴
2．学会発表木 幸子，高木 明，早川 文彦，岡本 修

1) 第 20 回日本検査血液学会学術集会

一，兼松 毅，鈴木 伸明， 松下 正，（2019 年 7 月 6 日）シンポジウム「最近の血栓止血異常のとらえかた～検

小嶋 哲人
6) 第 41 回日本血栓止血学会学術集会－155－

（2019 年 6 月開催）O-056 P-004

新規

Hayakawa, S. Okamoto, T. Kanematsu,

伸長型変異を認めた先天性血液凝固
第 XI 因子欠乏症の 1 例

T. Matsushita, T. Kojima

早川 友梨， 10) ISTH2019 PB0217 F9 c.87A>G is a

田村 彰吾，鈴木 伸明，大平 晃也，垣Double-faced Deleterious Mutation

原美紗樹，服部 有那，所 真昼，河島which

史華，鈴木 幸子，早川 文彦，高木 明,

Inframed-mutant

岡本 修一，兼松 毅，松下 正，小嶋 哲

Aberrant mRNA Splicing. K. Odaira,人

S. Tamura, N. Suzuki, M. Kakihara,

7) 第 41 回日本血栓止血学会学術集会（2019 年 6 月開催）P-024

CausesSynonymous

and

FIX

an

due

to

Y. Hattori, M. Tokoro, S. Suzuki,

産科関連静

A. Takagi, A. Katsumi, F. Hayakawa,

脈血栓症における血栓性素因検索 -S.

名古屋大学医学部附属病院におけるKanematsu,

症例 第 2 報-

Kojima鈴木 幸子，垣原美紗

樹，服部 有那，大平 晃也，所 真昼，aOkamoto,A.

T.

Suzuki,T.

Matsushita,

T.

11) ISTH2019 PB0218 An Inv22-like F8

河島 史華，早川 友梨，岡本 修一，兼Inverted

松 毅，中野 知子，今井 健史，牛田 貴

Hemophilia

文，森山 佳則，小谷 友美，鈴木 伸明，Occurring from Template Switching

田村 彰吾，早川 文彦 小嶋 哲人，松between

下 正

Kakihara, S. Tamura, M. Tokoro, K.

8) 第 41 回日本血栓止血学会学術集会（2019 年 6 月開催）P-063

ainBrothers

SisterSeverePossibly

Chromatids.

M.

Odaira, Y. Hattori, S. Suzuki, F.

特発性血小Hayakawa, M. Ogawa, T. Kanematsu,

板減少性紫斑病の病勢に対し，サイト

N.

メガロウイルス再活性化の関与が疑Kojima

わ れた 2 例

Disruption

Suzuki,

兼松 毅，鈴木 伸明， 12) ISTH2019

T.

Matsushita,

PB0654T.

Genetic

岡本 修一 ，鈴木 敦夫，川上 萌， 三

Abnormalities of Japanese Patient

田 直美，田村 彰吾，小嶋 哲人，清井with仁，松下 正Asymptomatic-dysfibrinogenemia. Y.

9) ISTH2019

PB0212

Rearrangement
TemplateA

Complex

AssociatedSwitchingandHattori, S. Tamura, N. Suzuki, M.

withKakihara, S. Suzuki, K. Odaira, M.

int1h-

Tokoro, F. Hayakawa, S. Okamoto, T.
Kanematsu,

inKojimaPatient

with

and

F8

related Homologous RecombinationaSymptomatic-

SevereT.

Matsushita,

Hemophilia A. M. Tokoro, S. Tamura,
N. Suzuki, M. Kakihara, Y. Hattori, H．知的財産権の出願・登録状況
K. Odaira, S. Suzuki, A. Takagi, F.

（予定を含む。）
1．特許取得

－156－

T.

なし。
2．実用新案登録
なし。
3．その他
なし。

－157－

研究成果の刊行に関する一覧表

－158－

＜書籍＞
著者氏名

論文タイトル名

書籍全体
の編集者名

書籍名

出版社名

出版地

出版年

ページ

村田満

1 特発性血小板 水澤英洋,
減少性紫斑病五十嵐隆,［指定難病63］ 北川泰久,
高橋和久,
弓倉整

指定難病ペ
ディア

医学書出
版

東京

2019

羽藤高明

血小板の同種抗 面川進
原

日本輸血・細胞治療学会認定医制度指定カリキュラム

日本輸
血・細胞
治療学会

東京

2019

91-93

羽藤高明

輸血・血液型検 矢冨裕、他 今日の臨床検査
査2019-2020

南江堂

東京

2019

110-117

羽藤高明

ヒト白血球抗原 矢冨裕、他 今日の臨床検（HLA）検査査2019-2020

南江堂

東京

2019

118-123

羽藤高明

先天性および後 中尾眞二、 血液疾患
天性血管障害に 松村到、
最新の治療
よる出血
神田善伸
2020-2022

南江堂

東京

2019

231-234

立枩良崇、
加藤規利、
丸山彰一

aHUS

中外医学
社

森下英理子

遺伝性血栓性素 中尾眞二、 血液疾患最新
因
松村到、の治療2020神田善伸
2022

南江堂

東京

2019

258-261森下英理子

先天性血栓傾向 南学正臣

改訂第9版
内科学書―血液造血器疾
患、神経疾患

中山書店

東京

2019

245-247

森下英理子

遺伝性血栓性素 日本静脈学 新臨床静脈学
因は静脈血栓塞 会
栓症（VTE）リ
スクにどの程度
注意したらよいのか？欠乏症の種類によってリ
スクは異なるの
か？

メジカル
ビュー社

東京

2019

429-431小林隆夫

肺血栓塞栓症の 岡元和文
予防と治療指針

総合医学
社

東京

2020

335-340

プロフェッ
ショナル腎臓内科学

救急・集中治療最新ガイドライン2020’21

－159－

In
press

小林隆夫

産科・婦人科領 丸山征郎
域のDIC

ファーマナビゲーターDIC編
改訂版

小林隆夫

産褥期の静脈血 猿田享男, 専門家による
日本医事
栓塞栓症
北村惣一郎 私の治療新報社
2019-20年度版

小林隆夫

血液疾患合併妊 永井良三,
娠
綾部琢哉,
大須賀穣

産婦人科研修ノート－160－

メディカル 東京
レビュー社

診断と治
療社

2019

156-165東京

201913691371

東京

2019456-459

＜雑誌＞
発表者氏名

論文タイトル名

発表誌名巻号

Oka S, Wakui M,
Fujimori Y, Kuroda Y,
Nakamura S, Kondo Y,
Nakagawa T, Katagiri H,
Murata M

Application of clotfibrinolysis waveform
analysis to assessmentof in vitro effects ofdirect oral
anticoagulants on
fibrinolysis.

Int J Lab
Hematol.

In
press

Wakui M, Kawai K,
Mizushima T, Nishime C,
Serizawa A, Suemizu H,
Asakura K, Yamauchi Y,
Hayashida T, Suematsu M,
Murata M

Fatty Acid βOxidation-dependent and-independent Responses
and Tumor
Aggressiveness Acquired
Under Mild Hypoxia.

Anticancer
Res.

39(1)

191-200

2019

Wakui M, Fujimori Y,
Katagiri H, Nakamura S,
Kondo Y, Kuroda Y,
Nakagawa T, Shimizu N,
Murata M

Assessment of in vitro
effects of direct
thrombin inhibitors andactivated factor X
inhibitors through clot
waveform analysis.

J ClinPathol72(3)244-250

2019

Uwamino Y, Kubota H,
Sasaki T, Kosaka A,
Furuhashi M, Uno S,
Kudoh J, Murata M,
Hasegawa N

Recovery of FRI-5
carbapenemase at aJapanese hospital where
FRI-4 carbapenemase wasdiscovered.

J
Antimicrob
Chemother.

74(11)

3390-3392

2019

Nakagawa T, Wakui M,
Hayashida T, Nishime C,
Murata M

Intensive optimizationand evaluation of
global DNA methylation
quantification using
LC-MS/MS.

Anal
Bioanal
Chem.

411
(27)

7221-7231

2019

Uwamino Y, Nishimura T,
Sato Y, Tamizu E, Uno S,
Mori M, Fujiwara H,
Kawabe H, Murata M,
Hasegawa N

Showering is associatedwith Mycobacterium
avium complex lungdisease: An
observational study inJapanese women

J Infect
Chemother26(3)211-2142019

Uwamino Y, Sakai A,
Nishimura T, Noguchi M,
Uno S, Fujiwara H,
Mori M, Wakui M,
Murata M, Hasegawa N.

Effect of refrigerationof blood samples inlithium-heparin tubes
on QuantiFERON TB Gold
Plus test result.

J Infect
Chemother.

25(3）312-314

2019

－161－

ページ

出版年
2020

Uwamino Y, Nishimura T,
Sato Y, Tamizu E,
Asakura T, Uno S,
Mori M, Fujiwara H,
Ishii M, Kawabe H,
Murata M, Hasegawa N

Low serum estradiol
levels are related to
Mycobacterium avium
complex lung disease: across-sectional study.

BMC Infect
Dis.

19(1)

1055

2019

Wakui M, Fujimori Y,
Nakamura S, Kondo Y,
Kuroda Y, Oka S,
Nakagawa T, Katagiri H,
Murata M

Distinct features ofbivalent direct
thrombin inhibitors,
hirudin andbivalirudin, revealed
by clot waveform
analysis and enzyme
kinetics in coagulation
assays.

J ClinPathol.

72(12)

817-8242019

Mori T, Kikuchi T,
Kato J, Koda Y,
Sakurai M, Kikumi O,
Inose R, Murata M,
Hasegawa N, Nakayama H,
Yamazaki R, Okamoto S

Seasonal changes inindoor airborne fungal
concentration in ahematology ward.

J Infect
Chemother.

26(4）363-3662019

藤森祐多, 涌井昌俊,
村田満【血栓塞栓症の防止対策抗凝固療法の最近の動向】
Key words 静脈血栓症と
臨床検査

カレントテ
ラピー

37 巻
3号

298

2019

柏木浩和、桑名正隆、
羽藤高明、高蓋寿朗、
藤村欣吾、倉田義之、
村田満、冨山佳昭

成人特発性血小板減少性
紫斑病治療の参照ガイド
2019 改訂版

臨床血液

60(8)

877-8962019

Kashiwagi H, Kuwana M,
Hato T, Takafuta T,
Fujimura K, Kurata Y,
Murata M, Tomiyama Y

Reference guide formanagement of adult
immune thrombocytopenia
in Japan: 2019
Revision.

Int J
Hematol.

111(3)

329-351

2020

Akuta K, Kashiwagi H,
Yujiri T, Nishiura N,
Morikawa Y, Kato H,
Honda S, Kanakura Y,
Tomiyama Y.

A unique phenotype ofacquired Glanzmann
thrombasthenia due tonon-function-blocking
anti-αIIbβ3
autoantibodies.

J Thromb
Haemost.

17(1)206-2192019

Hato T, Shimada N,
Kurata Y, Kuwana M,
Fujimura K, Kashiwagi H,
Takafuta T, Murata M,
Tomiyama Y

Risk factors for skin,mucosal, and organ
bleeding in adults withprimary ITP: anationwide study in
Japan

Blood
Advances

In
press

－162－

2020

Ikeda Y, Yamanouchi J,
Hato T, Yasukawa M,
Takenaka K

Safe childbirth for a
type 1 antithrombindeficient woman withnovel mutation in the
SERPINC1 gene
undergoing antithrombin
concentrate therapy.

Blood
Coagulation
andFibrinolysis

30(1)

47-51

2019

Joko K, Hato T

Acute liver failure andintractable gastriculcer in plasma
prekallikrein
deficiency

松山赤十字
病院医学雑
誌

44(1)

21-27

2019

Fujimura Y, Lämmle B,
Tanabe S, Sakai K,
Kimura T, Kokame K,
Miyata T, Takahashi Y,
Taniguchi S, Matsumoto M

Patent ductus
arteriosus generates
neonatal hemolytic
jaundice withthrombocytopenia in
Upshaw-Schulman
syndrome.

Blood Adv

3(21)3191-3195

2019

van Dorland HA,
Mansouri Taleghani M,
Sakai K, Friedman KD,
George JN,
Hrachovinova I,
Knöbl PN, von Krogh AS,
Schneppenheim R,
Aebi-Huber I,
Bütikofer L,
Largiadèr CR,
Cermakova Z,
Kokame K, Miyata T,
Yagi H, Terrell DR,
Vesely SK, Matsumoto M,
Lämmle B, Fujimura Y,
Kremer Hovinga JA.

The International
Hereditary Thrombotic
Thrombocytopenic
Purpura Registry: Keyfindings at enrolment
until 2017.

Haematologica.

104
(10)

2107-2115

2019

Sakai K, Wada H,
Characteristics
Nakatsuka Y, Kubo M,
behaviors of
Hayakawa M, Matsumoto M. coagulation andfibrinolysis markers inacquired thrombotic
thrombocytopenic
purpura.

J Intensive
Care Med

In
press

Sakai K, Kuwana M,
Tanaka H, Hosomichi K,
Hasegawa A, Uyama H,
Nishio K, Omae T,
Hishizawa M, Matsui M,
Iwato K, Okamoto A,
Okuhiro K, Yamashita Y,

Blood

In
press

HLA loci predisposing
to immune TTP in
Japanese: potential
role of the shared
ADAMTS13 peptide boundto different HLA-DR.

－163－

Itoh M, Kumekawa H,
Takezako N, Kawano N,
Matsukawa T, Sano H,
Oshiro K, Hayashi K,
Ueda Y, Mushino T,
Ogawa Y, Yamada Y,
Murata M, Matsumoto M.
Kato H, et al

Safety andeffectiveness ofeculizumab for adultpatients with atypicalhemolytic uremic
syndrome in Japan:
interim analysis of
post-marketingsurveillance.

Clin Exp
Nephrol

23

65-75

2019

Ito S, et al.

Safety andeffectiveness ofeculizumab for
pediatric patients withatypical hemolyticuremic syndrome inJapan: interim analysisof post-marketingsurveillance.

Clin Exp
Nephrol

23

112-121

2019

宮川義隆

免疫性血小板減少症と血栓性血小板減少性紫斑病に対するリツキシマブ

臨床血液

60

480-487

2019

Nakajima-Doi S,
Seguchi O, Shintani Y,
Fujita T, Fukushima S,
Matsumoto Y, Eura Y,
Kokame K, Miyata S,
Matsuda S, Mochizuki H,
Iwasaki K, Kimura Y,
Toda K, Kumai Y,
Kuroda K, Watanabe T,
Yanase M, Kobayashi J,
Fukushima N

Experience of the useof octreotide forrefractory
gastrointestinal
bleeding in a patientwith Jarvik2000 left
ventricular assist
deviceJ Artif
Organs22(4)334-337

2019

Sugawara Y, Kato H,
Yoshida Y, Fujisawa M,
Kokame K, Miyata T,
Akioka Y, Miura K,
Hattori M, Nangaku M

Novel CFHR2-CFHR1
hybrid in C3
glomerulopathy
identified by genomic
structural variation
analysis

Kidney Int
Rep

4(12)

1759-1762

2019

－164－

Usui M, Ozawa T, Kim Y,
Mashiko T, Matsuzono K,
Maruyama K, Kokame K,
Usui R, Koide R,
Fujimoto S

Cerebral venous sinus
thrombosis associatedwith protein S
deficiency during
pregnancy: a casereportJ Obstet
Gynaecol40(1)135-1362020

Miyoshi T, Maruyama K,
Oku H, Asahara S,
Hanada H, Neki R,
Yoshimatsu J, Kokame K,
Miyata T

Predictive value ofprotein S-specificactivity and ELISA
testing in patientswith the protein S
K196E mutation

Thromb Res

185

1-4

2020

Akuta K, Kiyomizu K,
Kashiwagi H,
Kunishima S, Nishiura N,
Banno F, Kokame K,
Kato H, Kanakura Y,
Miyata T, Tomiyama Y

Knock-in mice bearing
constitutively active
αIIb(R990W) mutation
develop
macrothrombocytopenia
with severe platelet
dysfunction

J Thromb
Haemost18(2)497-5092020

秋山正志, 小亀浩市

ADAMTS13の構造変化と機能発現

Thromb Med9(3)189-1982019

宮田敏行, 小亀浩市

TMAの遺伝子診断：TTPと
aHUS

日本血栓止
血誌

31(1)

17-27

2020

加藤規利、立枩良崇、
丸山彰一

aHUSの病態と臨床

日本血栓止
血学会誌

31(1)

45-54

2020

Esumi S, Morishita E,
Yasuda M, Nakajima K,
Imashuku S.

Portal cavernoma
cholangiopathy due toextrahepatic portal
vein and supramesenteric veinthromboses associatedwith congenital protein
C deficiency in a young
adult

Arch Clin
Med CaseRep3(6)436-441

2019

Nomoto H, Takami A,
Espinoza JL, Onizuka M,
Kashiwase K,
Morishima Y, Fukuda T,
Kodera Y, Doki N,
Miyamura k, Mori T,
Akao S, Morishita E.

Recipient ADAMTS13
single-nucleiotide
polymorphism predicts
relapse after unrelatedbone marrowtransplantation ofhematologic malignancy.

Int J Mol
Sci

20(1)

214

2019

Setaka T, Hirano K,
Moriya K, Morita S,
Shinakai T, Morishita E,
Ichida T.

Portal vein thrombosis
in a patient withhereditary antithrombin
deficiency.

Intern Med.

58(12)

1733-1737

2019

－165－

Yamada S, Arahita M,
The first feported case
Morishita E, Ichinose A, of acquired haemophilia
Asakura H.
A in which bleeding
episodes weresuccessfully treated
via administration of asingle-dose mizture ofactivated factor
VIIa/X.

Haemophillia

25(5)e350e352

2019

Ueda k, Morishita E,
Shiraki H, Matsuoka S,
Imashuku S.

Aortic mural thrombus
associated withcongenital protein C
deficiency in anelderly patient.

J
Atheroscler
Thromb27(1)100-103

2020

Yamashita M, Komaki T,
Tashiro K, Inada Y,
Iwata A, Morishita E,
Miura SI.

Hereditary antithrombin
deficiency presenting
with deep venous
thrombosis during thesecond pregnancy: A
case report.

Intern Med.

59(2)235-2392020

Togashi T, Nagaya S,
Nagasawa M,
Meguro-Horike M,
Nogami K, Imai Y,
Kuzasa K, Sekiya A,
Horike SI, Asakura H,
Morishita E.

Genetic analysis of acompound heterozygous
patient with congenital
factor X deficiency andregular replacement
therapy with aprothrombin complex
concentrate.

Int J
Hematol

111(1)

51-56

2020

Arahata M, Takamatsu H,
Morishita E, Kadohira Y,
Yamada S, Ichinose A,
Asakura H.

Coagulation andfibrinolytic features
in AL amyloidosis withabnormal bleeding andusefulness oftranexamic acid.

Int J
Hematol

111(4)

550-558

2020

Horio T, Morishita E,
Mizuno S, Uchino K,
Hanamura I, Espinoza JL,
Morishima Y, Kodera Y,
Onizuka M, Kashiwase K,
Fukuda T, Doki N,
Miyamura K, Mori T,
Nakao S, Takami A.

Donor heme oxygenase-1
promoter gene
polymorphism predicts
survival after
unrelated bone marrowtransplantation for
high-risk patients.

Cancers(Basel)

12(2)

424

2020

Watanabe S, Matsumoto S,
Nakahara I, Ishii A,
Hatano T, Mori M,
Morishita E, Nagata I.

A case of ischemic
stroke with congenital
protein C dficiency andcarotid web
successfully treated by
anticoagulant andcarotid stenting.

Front
Neurol18

10.3389/fn
eur.2020.
00099.

2020

－166－

Yamada S, Okumura H,
Morishita E, Asakura H.

Complete hemostasis
achieved by factor XIII
concentrateadministration in apatient with bleeding
after teeth extraction
as a complication ofaplastic anemia andchronic disseminatedintravascular
coagulation.

Blood
CoagulFibrinolysis

9

doi:c.0000000
000000902

2020

Togashi T,
Meguro-Horike M,
Nagaya S, Sugihara S,
Ichinohe T, Araiso Y,
Yamaguchi K, Mori K,
Imai Y, Kuzasa K,
Horike SI, Asakura H,
Watanabe A, Morishita E.

Molecular genetic
analysis of inherited
protein C deficiency
caused by the novel
large deletion across
two exons of PROC.

Thromb Res

188

115-118

2020

小林隆夫

肺血栓塞栓症. 特集 妊産婦死亡をどう防ぐかI

産婦人科の
実際

68(12)

1455-1463

2019

小林隆夫

連載「DIC診療の新たな展開」第6回 産科DICにおける遺伝子組換えトロンボ
モジュリン製剤の有用性

Thromb Med

9(2)

63-68

2019

Imai T, Shiraishi A,
LipopolysaccharideNishiyama K, Ishimura M, induced monocyte death
Ohga S.
in a novel ZnF7 domain
mutation of TNFAIP3.

J Allergy
Clin
Immunol
Pract

Ochiai M, Kurata H,
Inoue H, Ichiyama M,
Fujiyoshi J, Watabe S,
Hiroma T, Nakamura T,
Ohga S.

Transcutaneous bloodgas monitoring among
neonatal intensive careunits in Japan.

Pediatr Int

Taira R, Inoue H,
Sawano T, Fujiyoshi J,
Ichimiya Y, Torio M,
Sanefuji M, Ochiai M,
Sakai Y, Ohga S.

Management of apnea in
infants with trisomy
18.

Dev MedChild
NeurolSonoda M, Ishimura M,
Eguchi K, Shiraishi A,
Kanno S, Kaku N,
Inoue H, Motomura Y,
Ochiai M, Sakai Y,
Nakayama M, Ohara O,
Ohga S.

Prognostic factors forsurvival of herpes
simplex virusassociatedhemophagocytic
lymphohistiocytosis.

Int J
Hematol

－167－

2020

62(2)

169-174

2020

2019

111(1)

131-1362020

Matsushita Y, Sakai Y,
Torio M, Inoue H,
Ochiai M, Yasuoka K,
Kurata H,Fujiyoshi J,
Ichiyama M, Taguchi T,
Kato K, Ohga S;
Neonatal Research
Network of Japan (NRNJ).

Association ofperinatal factors of
epilepsy in very low
birth weight infants,
using a nationwide
database in Japan.

J Perinatol

39(11)

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2019

Ochiai M, Nagata H,
Tanaka K, Ihara K,
Ohga S.

Critical association of
Pallister-Hall syndromeand congenital heartdisease.

Pediatr
Int.

61(8)

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2019

Ishimura M, Ohga S.

[Cancer predisposition
in inherited bonemarrow failure
syndromes and primary
immunodeficiency
diseases].

RinshoKetsueki60(6)702-7072019

Ishimura M, Eguchi K,
Shiraishi A, Sonoda M,
Azuma Y, Yamamoto H,
Imadome KI, Ohga S.

Systemic Epstein-Barr
Virus-Positive T/NK
Lymphoproliferative
Diseases With
SH2D1A/XIAP
Hypomorphic.

Front
Pediatr

7

183

2019

Yasuoka K, Inoue H,
Egami N, Ochiai M,
Tanaka K, Sawano T,
Kurata H, Ichiyama M,
Fujiyoshi J,
Matsushita Y, Sakai Y,
Ohga S

Neonatal Research
Network of Japan. LateOnset Circulatory
Collapse and Risk of
Cerebral Palsy inExtremely Preterm
Infants.

J Pediatr

212

117-1232019

Ichimiya Y, Sonoda M,
Ishimura M, Kanno S,
Ohga S

Hemorrhagic Pneumonia
as the First
Manifestation of
Anhidrotic Ectodermal
Dysplasia with
Immunodeficiency.

J ClinImmunol

39(3)264-266

2019

Ogiwara K, Nogami K,
Hemostatic assessment
Mizumachi K, Nakagawa T, of combined
Noda N, Ohga S, Shima M. anticoagulant therapy
using warfarin andprothrombin complex
concentrates in a caseof severe protein C
deficiency.

Int J
Hematol.

109(6)

650-656

2019

－168－

Taguchi T, Yanagi Y,
Yoshimaru K, Zhang XY,
Matsuura T, Nakayama K,
Kobayashi E, Yamaza H,
Nonaka K, Ohga S,
Yamaza T.

Regenerative medicine
using stem cells fromhuman exfoliateddeciduous teeth (SHED):a promising newtreatment in pediatricsurgery.

Surg Today

49(4)316-3222019

Fujiyoshi J, Yamaza H,
Sonoda S, Yuniartha R,
Ihara K, Nonaka K,
Taguchi T, Ohga S,
Yamaza T.

Therapeutic potentialof hepatocyte-likecells converted fromstem cells from human
exfoliated deciduous
teeth in fulminantWilson's disease.

Sci Rep

9(1)

1535

2019

Kurata H, Ochiai M,
Inoue H, Ichiyama M,
Yasuoka K, Fujiyoshi J,
Matsushita Y, Honjo S,
Sakai Y, Ohga S;
Neonatal Research
Network of Japan.

A nationwide survey ontracheostomy for verylow-birth-weight
infants in Japan.

Pediatr
Pulmonol

54(1)

53-60

2019

Hagio Y, Shiraishi A,
Ishimura M, Sonoda M,
Eguchi K, Yamamoto H,
Oda Y, Ohga S.

Posttransplant
recipient-derived
CD4(+) T-cell
lymphoproliferative
disease in X-linked
hyper-IgM syndrome.

Pediatr
Blood
Cancer66(3)e275292019

Ichiyama M, Inoue H,
Ochiai M, Ishimura M,
Shiraishi A,
Fujiyoshi J,
Yamashita H, Sato K,
Matsumoto S, Hotta T,
Uchiumi T, Kang D,
Ohga S.

Diagnostic challenge ofthe newborn patientswith heritable protein
C deficiency.

J Perinatol

39(2)212-2192019

Sonoda Y, Yamamura K,
Ishii K, Ohkubo K,
Ihara K, Sakai Y,
Ohga S.

A Child with
Prostaglandin I(2)associatedThyrotoxicosis: Case
Report.

J Clin Res
Pediatr
Endocrinol11(2)207-2102019

Kinjo T, Inoue H,
Kusuda T, Fujiyoshi J,
Ochiai M, Takahata Y,
Honjo S, Koga Y,
Hara T, Ohga S.

Chemokine levels
predict progressive
liver disease in Down
syndrome patients withtransient abnormal
myelopoiesis.

Pediatr
Neonatol

60(4)382-388

2019

－169－

Nagao A, Suzuki N,
Takedani H, Yamasaki N,
Chikasawa Y, Sawada A,
Kanematsu T, Nojima M,
Higasa S, Amano K,
Fukutake K, Fujii T,
Matsushita T, Suzuki T.

Ischaemic events are
rare, and theprevalence ofhypertension is nothigh in Japanese adults
with haemophilia: First
multicentre study in
Asia.

Haemophilia.

25(4)e223-e230

2019

Fukutake K, Taki M,
Matsushita T, Sakai M,
Takata A, Yamaguchi H,
Karumori T.

Postmarketing safety
and effectiveness ofrecombinant factor IX(nonacog alfa) inJapanese patients withhaemophilia B.

Haemophilia.

25(4)e247-e256

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Suzuki A, Suzuki N,
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Higher FVIII:C measured
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