FOP Newsletter
Vol.3, No.1, Apr 2012

事務局：
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
芳 賀 信 彦〒 113 － 8655 東 京 都 文 京 区 本 郷 7 － 3 － 1
Email：fopkenkyuhan-office@umin.net

厚生労働省・難治性疾患克服研究事業
進行性骨化性線維異形成症に関する調査研究班
URL：h ttp ://fo p .u min .jp

Contents：① FOP 研究班 Newsletter 第 5 号発行のご挨拶② FOP 患者のフレア・アップとその薬物療法③ 班会議報告－ 1：
FOP で筋再生によって誘発される異所性骨化のメカニズム④ 班会議報告－ 2：
FOP 患者の ADL と QOL⑤ 班会議報告－ 3：

中国で発表された FOP の症例報告レビュー⑥ 研究者紹介⑦ FOP に関わる福祉サービス⑧ 次回班会議の案内と問い合わせ先⑨ 研究協力のお願い

FOP 研究班 Newsletter 第 5 号発行のご挨拶
Newsletter の第 5 号（Vol.3, No.1）をお届けいたします。

みとして FOP またはその可能性のある患者さんの検討会を行

昨年は 3 月に東日本大震災があり、障害を持った方々も多数い、有意義な時間を過ごすことができました。また国際的には被災されました。心からお見舞い申し上げます。医療の世界で昨年 5 月、FOP の診療ガイドラインが改訂されました。このも、多くの医療機関が被災すると共に、夏には節電への対応にNewsletter でも新しい情報をお伝えしていきますので、宜し追われました。学会や研究会も中止・延期となり、研究班のメくお願い申し上げます。

ンバーもなんとなく落ち着かない日々を過ごしました。このためにこの Newsletter も第 5 号の発行が遅れ、年度末になって（事務局東京大学医学部附属病院リハビリテーション科しまいましたことをお詫び申し上げます。

芳賀信彦）

神薗淳司

中島康晴

11 月には研究班でミーティングを行うと共に、初めての試

FOP 患者のフレア・アップとその薬物療法
北九州市立八幡病院

小児救急センター
九州大学

整形外科

進 行 性 骨 化 性 線 維 異 形 成 症（Fibrodysplasia Ossificans

で見ますと右股関節が曲がったままの状態であることがわかりProgressiva：FOP）の症状の多くは異所性骨化（元々骨ではます（図 a）。MRI では股関節を曲げる腸腰筋という筋肉（矢印）ない筋肉や靭帯が骨になること）によっておこります。乳児期が反対側に比べると大きくなっていることがわかります（図から学童期にかけて初発することが多く、部位としては背部かb）。また別の MRI 撮影条件では同筋肉が白く（高信号）腫大ら始まることが多いと言われています。骨化の前段階として皮しており、浮腫がおこって腫脹していることがわかります（図膚の下が腫れたり硬くなったり、時には熱を持ったり痛みを伴c）。この画像からフレア・アップは筋肉に一致して起こってうことがあり、この症状はフレア・アップと呼ばれています。

いることがよくわかります。この時点では骨化はわかりません

1 回のフレア・アップは 4-8 週間ほど持続し、そのまま骨化でしたが、3 ヶ月経過後より徐々に腸腰筋に一致して骨化が確を伴わずに消退することもありますが、中には骨化が生じてく認されました。この例は明らかな誘因はありませんでしたが、る場合もあります。背部の骨化などは何回もフレア・アップをたくさんの報告で筋肉組織の損傷によって骨化が誘発・促進さ繰り返しながら骨化が進行することが多いようです。
フレア・アップのきっかけとしてけがやインフルエンザ感染などが挙げられますが、明らかな誘因がない場合も多いようです。前述のように熱感と痛みを伴った腫脹が出現し、手足を動かしにくくなったり、口周囲に起きた場合には、口が開けにくくなったりすることがあります。図は右股関節周囲のフレア・アップの患者さんの X 線と MRI 像です。右股周囲の痛みが先行し、その後足をのばすことができなくなってきました。X 線abc

図1

れるため、骨化に対する生検や切除手術、筋肉内注射などの医く可能性があり、患者さんと相談して治療にあたっています。

療行為は骨化の危険を伴うことが示されています。そのため、もう一つのフレア・アップの急性期の治療として、ビスフォ治療にあたる医療者は早期に診断を確定させ、不必要な医療行スフォネート製剤を使用しています。3 日間連続点滴で使用し為により症状を悪化させないように注意を要します。ています。元来骨粗しょう症の治療薬なのですが、炎症を強くフレア・アップの治療に確立した薬物はありません。フレア・抑える事がわかっています。必ず先に述べましたステロイドとアップの症状である熱感と痛みを伴った腫脹は、筋肉やその表併用して利用しています。こちら薬も体重当たりに使用できる面で炎症という変化がおきていることが原因です。治療はその投与量が正確に決められています。保健適応は現在のところな

炎症はいかに抑えるかの対症療法となります。実際には、痛みく、副作用に高熱や血液中のカルシウム値が低下することがあ

止めやステロイドの治療をできるだけ早い時期に始めることがり、使い慣れた整形外科の先生やリウマチ科の先生（主治医）

骨化の進行を押さえてくれることを期待した治療となります。と十分に相談の上使用されることをお勧めします。

私達の施設で実際に行っている治療と管理を次にお示しします（表）。
フレア・アップの急性期の治療
薬

痛み止めは、主にフレア・アップの予防に使用しています。
プロスタグランジンという痛みの炎症物質そのものの生成を押部

名

代表的な商品名 投与方法

効果

ステロイド

プレドニン

内服

抗炎症作用

ビスフォス
フォネート製剤

アレディア
ゾメタ

点滴静注

抗炎症作用
抗鎮痛作用

内抗炎症作用

プロスタグランジン セレコックス
合成阻害剤
モービック

服さえる薬です。以前は痛み止めといえば、「胃腸にわるい」や「腎副作用長期投与で出現耐糖能障害
肥満 免疫低下
発熱
低カルシウム血症
特になし
小児でも安全性高い
長期内服可

臓にわるい」など長期に内服が難しい痛み止めが多かったのですが、開発により炎症が起きている場所だけで効力を発揮する
副作用の非常に少ない薬が使用されるようになりました。リウマチなどの慢性の病気や小児でもその安全性が確立しています。セレコックス（商品名）やモービック（商品名）などがその代表です。私達は、FOP の小児期から継続的に内服をしていただいて、フレア・アップの予防対策としています。

大きな関節周囲（肩・肘・肩・股関節・足）や顎関節（あご小児期、とくに 6 歳頃から 15 歳頃までに形成される FOPの関節）や下あごの周囲で痛みを伴う腫れが出てきた場合には、の骨化は、フレア・アップを伴いその後発症する骨化と腫れにフレア・アップであると判断して、できるだけ早期にステロイ気がつかない状況で進行していく骨化と 2 種類あると考えてドの治療が必要です。可能であれば 24 時間以内に開始されるいます。前者には今回示した薬物による予防や治療の可能性がべきです。腫れが移動し緊急性の高い場所の腫れや痛みが生じあります。一方で、後者は頸椎から胸椎さらに腰部の脊椎周囲た場合には、自宅にあらかじめステロイドを準備しておき、いや、肩甲骨や肋骨などの呼吸筋への骨化を特徴としており、加つでも開始できるようにしています。ステロイドの投与方法は齢により側弯や呼吸障害へと徐々に変化していきます。今のと内服や点滴で投与されますが、患者さんの体重当たりで正確にころ、後者の進展を遅らせる方法は先に述べたフレア・アップ

決められた量で 4 日間以上を越えないように投与しています。の治療では困難と考えています。FOP のフレア・アップには主治医と密に連絡を取り合える環境を保つことも重要です。た

早期発見と早期治療介入が重要となりますが、骨化の進行を遅だし、頚（くび）や背部のフレア・アップは移動性でかなり長らせる新たな薬物治療の開発は、今後も臨床研究・基礎研究の期間腫れが持続します。その場合にはステロイドの投与が長引大きな目標には変わりありません。

班会議報告－ 1：FOP で筋再生によって誘発される異所性骨化のメカニズム
去る平成 23 年 11 月 5 日に開催された「脊柱靱帯骨化症に予想されま関する調査研究」班の第 2 回班会議において、我々の研究内した。この容をご報告させて頂きました。今回の焦点は、FOP の主たる原因の１つ原因と考えられる骨形成因子の受容体（ALK2）が、タンパクとして、遺質（Ⅱ型受容体）によって活性化されやすいという点です。

伝的な変異

すでに、これまでの国内外の研究で明らかにされたように、で ALK2 タ

FOP の患者さんは骨形成を促す信号を伝達する ALK2 タンパ

ンパク質のク質に遺伝的な変異が認められます。このタンパク質の変異に形が変異しより、細胞内に必要のないときにも骨形成の信号が伝達されてていることいると考えられました。

が考えられ最近、FOP 患者さんの中に、遺伝的な変異の部位が異なるます。変異症例が見つかってきました。同じ ALK2 でも、変異の場所がの場所が異違う患者さんは、発症時期や症状、進行の速度などが異なるよ

なると、少しずつ ALK2 の形も異なり、信号の強さやタイミうですが、その原因は明らかではありません。また、FOP 患ングが異なる可能性もあります。

者さんでは、筋組織の損傷・再生が局所的な骨化を招くことが知られていますが、その原因も不明です。

この結果は、Ⅱ型受容体を標的とすることで、FOP の骨形成に関わる信号を抑制できる可能性を示唆しています。このよ

ALK2 と呼ばれるタンパク質は、細胞の表面でもう 1 つのうに、FOP における骨形成を促す信号がどのように伝わるか受容体（Ⅱ型受容体）と協調して、骨形成を促す信号を発しまを調べることで、新しい治療法の開発につながることを期待しす。今回、正常な ALK2 と FOP 患者さんの変異を持つ ALK2ています。

を比較したところ、変異した ALK2 はⅡ型受容体が存在すると信号を発しやすいことが分かりました。筋再生の過程で、Ⅱ型受容体が変異した ALK2 を活性化している可能性があると
2（埼玉医科大学ゲノム医学研究センター片桐岳信）

班会議報告－ 2：FOP 患者の ADL と QOL
ADL とは Activities of Daily Living の略で、日常生活動作～ 29 歳 38 点、40 歳以上 10 点でした。10 歳代の患者でもと訳されます。食事する、着替える、風呂に入る、歩くなど日整容、入浴、着替えで点数が低いのに対し、排便、排尿は年齢

常生活で行われる基本的な動作の他、電話をかける、買い物にが高くても点数が高かったです。SF-36 の下位尺度別の国民行く、など応用的な動作を含めることもあります。一方 QOL

標準値偏差得点の平均は、身体機能 5.0、日常生活役割（身体）は Quality of Life の略で、生活の質、と訳されます。生活の47.5、身体の痛み 41.6、全体的幸福感 43.3、活力 44.1、社

質は、肉体的な健康状態だけでなく、心理的な状態御、経済、

会生活機能 46.4、日常生活役割（精神）44.4、心の健康 40.8

宗教など様々な要素で決まってきます。ここでは健康関連となっていました。すなわち身体機能は標準値を下回り、身体QOL と言って心と体に関係する QOL を評価します。の痛みや心の健康の値も低いのに対し、日常生活役割（身体）私たちは FOP 患者さん ADL や QOL の経年的変化を知るたや社会生活機能は標準値に近い値でした。年齢が高いと身体機め、16 歳以上の患者さん 8 名（男 2 名、女 6 名、年齢 16 ～

能と身体の痛みは低い値をとりますが、その他の下位尺度では51 歳 ） を 対 象 と し、 初 回 の 調 査 を 行 い ま し た。ADL は同様の傾向がありませんでした。

Barthel Index と 呼 ば れ る 100 点 満 点 の 評 価 法、QOL はSF-36 とよばれる評価法を用いました。

今後はこれらの結果が年齢とともにどのように変わるかを知るために、2 年毎に調査を行わせて頂く予定です。

Barthel Index の合計点は平均 44 点でした。患者を年齢により 3 群に分けると、合計点の平均は 16 ～ 18 歳 73 点、20

（東京大学医学部附属病院リハビリテーション科芳賀信彦）

班会議報告－ 3：中国で発表された FOP の症例報告レビュー
FOP は有病率が約 200 万人に 1 人というまれな遺伝性疾患

86 名中 31 名が治療を受けていました。1980-1999 年に報です。中国の人口は世界一であり、FOP に関する多くの情報告された 39 名中 24 名（62%）が治療を受けており、内容はを得ることを目的に、中国で発表された FOP の症例報告を調手 術（17/39,44 %）、副腎皮質ホルモンなどのホルモン剤査・分析する研究を行いました。

（5/39,13%）、ビスフォスフォネートや非ステロイド性消炎鎮

中国で常用される 3 つのデータベース（CNKI,VIP,WanFang）

痛剤（NSAID）（2/39,5%）でした。2000-2010 年で報告さを用い、FOP の症例報告（1980-2010）を収集しました。患れた 47 名では、7 名（15%）が治療を受け、内容は手術（3/47、者さんの性別、発症年齢、診断時年齢、初発部位と症状、変形、6%）、副腎皮質ホルモンなどのホルモン剤（1/47、2%）、ビ治療、経過観察期間、予後などを調査しました。

スフォスフォネートや NSAID（3/47、6%）でした。FOP の全部で 70 の症例報告があり、86 名の患者さんの情報を得

治療ガイドラインをみると、奨励される治療法はほとんどありました。男が 46 名、女が 40 名でした。発症年齢は 0 ～ 38 歳、ませんが、できるだけケガや手術を避けるべきと勧めています。

中央値 3.0 歳で、診断時年齢は 0 ～ 45 歳、中央値 10.5 歳で

今回中国で発表された論文の治療内容は時代と共に変化しましした。発症から、診断されるまでの期間は 0 ～ 34 年で、中央た。治療を受ける患者さんの比率が下がり、中でも医療的介入値 5.0 年でした。初発症状は、腫張（60%）、関節可動域制限（筋肉注射や手術など）が異所性骨化の誘因となることもあると強直（18%）、疼痛（16%）が多かったです。症状の初発部ために、特に手術の比率が下がり、ビスフォスフォネートや位は頸部（28%）、体幹（27%）、頭部（11%）が多かったでNSAID は変化がありませんでした。24 名が 1 ヶ月から 19 年

すが、診断時の骨化部位は、体幹（26%）、頸部（17%）、肩（17%）

まで経過観察され、うち 11 名の症状が再発・悪化しました。

が多かったです。44 名（52%）は特徴的な足の母趾の短縮・国民の人口に対する割合を考えると、中国で発表された外反変形を示しました。18 名（21%）に手の母指の短縮、外FOP の症例報告は日本より少ないです。中国で発表された

反変形を認め、小指の短縮・変形は 9 名（10%）でした。31

FOP の症例報告から得た臨床的特徴は、近年の日本語の報告名（36%）には脊柱変形がありました。4 名が家系例で、それと比較し症状に大きな差はありませんでした。診断が遅い傾向

ぞれ母と娘、父と娘でした。2 名が誤診されたことがあり、診にありました。特徴的な症状の報告が不足していました。治療

断名は 1 名が関節リウマチ、1 名が骨腫瘍でした。86 名のう

内容は時代と共に変化していました。

ち 5 名に骨軟骨腫の記載がありました。部位は、大腿骨内側上顆 1 名、脛骨近位内側 1 名、不記載 3 名でした。

（東京大学医学系研究科リハビリテーション医学焦爽）

研究者紹介
本号では、片桐岳信（かたぎりたけのぶ）先生に自己紹介をしていただきます。に遺伝子サンプルや病気に関する情報などをご提供いただきました。この場をお借りして、心から御礼申し上げます。
私共は、2005 年に埼玉医科大学内に「FOP 診療・研究プ

片桐岳信（かたぎりたけのぶ）

現在、埼玉医科大学ゲノム医学研究セロジェクト」と命名した、FOP 専門の研究グループを組織しンターの病態生理部門で、FOP の発症ました。これは、それまで国内で重点的に研究されていなかっ原因等を研究させていただいている片桐

た FOP を、本格的に研究する目的で設立したものです。FOP岳信です。これまでに、数多くの FOP患者会の皆様や各主治医の先生方にご協力いただきながら、患者さんとお会いし、私共の研究のためFOP の遺伝的変異の解析や、変異した ALK2 による骨化の機3

序の解明、さらに骨化を抑制できるような治療法の開発に取りの患者さんをご存知の先生に巡り会うことはなく、FOP 研究組んでおります。現在、FOP 研究班にご依頼いただいた遺伝は夢のままでした。

子診断も、この埼玉医科大学 FOP 診療・研究プロジェクトで解析しています。

埼玉医科大学ゲノム医学研究センターに赴任し、単なる基礎研究ではなく、ヒトの疾患に関係した研究をと考えた時、真っ私が FOP を論文で知ったのは、大学院生だった 1991 年のことでした。この時、BMP と呼ばれる骨形成を促す因子が、先に浮かんだのが FOP でした。そこで、2005 年に本格的なFOP 研究に取りかかり、今日に至っている次第です。

どのようなメカニズムで作用するのかを研究しておりました。

これまでの FOP Newsletter にも紹介されてきたように、以来、今日まで BMP による骨形成のメカニズムを解明するこ研究班が組織されてからの 5 年余りの間に、FOP 研究に関しとが、私の人生で大きな目標となっています。世界中の科学者て国内外で格段の進歩がありました。1 日でも早く、患者さんと同様に、FOP の症状が BMP の作用とよく似ていることから、に FOP の治療法をご報告できるよう、研究班の先生方と協力

BMP の信号が関係した疾患だろうと想像しておりました。けしながら部門員一同が全力で取り組んでおります。今後とも、れども、最初の論文を読んでから 10 年近くの間、FOP やそどうぞ宜しくお願い申し上げます。

FOP に関わる福祉サービス
今回は「自立支援医療」についてご紹介します。障害者の医わせてみてもよいかもしれません。

療費公費負担は、以前は身体障害者福祉法に基づく「更生医療」、身体障害者手帳を持つ 18 歳以上の患者さんが、障害に対す児童福祉法に基づく「育成医療」、精神保健福祉法に基づく「精る確実な治療効果の期待できる医療を受ける場合、医療費の自神通院医療費公費負担制度」と個別の法律で規定されていまし

己負担は原則１割になります。介護保険の対象となっている場

たが、障害者自立支援法の成立により、平成 18 年から自立支合には、介護保険法による訪問看護、訪問リハビリテーション、援医療制度に一元化されています。

医療機関の通所リハビリテーションなども対象になります。

18 歳未満の体の不自由な患者さんで、現存する障害が手術

障害者自立支援法は、厚生労働省で見直しの作業が進んでお等によって改善する見込みがある場合、指定された育成医療機り、今後また制度が変わってくる可能性もあります。自立支援

関で治療を受ける場合に自立支援医療（育成医療）の対象にな医療については、お住まいの自治体のホームページなどに詳しり、医療費の自己負担は原則１割になります。治療開始前の申く記載されている場合がありますので、参考にして下さい。

請が必要ですので、早めの手続きが必要になります。主に手術を目的とした入院が対象ですので、手術を行うことの少ない（東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
芳FOP 患者さんでは対象となることが少ないかもしれませんが、賀信彦）

特に入院治療を必要とする場合は医療機関の福祉窓口に問い合

次回班会議の案内と問い合わせ先FOP の研究グループが所属する脊柱靭帯骨化症の研究班は患 者 会 に 問 い 合 わ せ る か、 研 究 班 の 専 用 メ ー ル ア ド レ ス

３年毎に更新されており、平成 23 年度に更新されたため平成（fopkenkyuhan-office@umin.net）までお問い合わせくださ

24 年度は 2 年目に当たります。平成 24 年度の第 1 回班会議

い。なお、席に余裕がある場合は研究班員以外の医師・歯科医

は 6 月 23 日（土）に慶應大学で開催される予定です。現時点

師の参加を認めることがありますので、ご希望の方は研究班ので詳細は未定ですが、参加を希望される患者さんやご家族は、専用メールアドレスまでご連絡下さい。

研究協力のお願い東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
FOP 研究班では、数少ない患者さんの臨床情報をできるだ

芳賀信

彦のない範囲で是非今後ともご協力を頂きたいと考えています。

け収集し、病態の解明や適切な治療・ケアにつなげるため、様々また、患者さんを診察している医療機関の方々にも、研究へな研究を行い、患者さんやご家族の方にもご協力頂いています。の協力をお願いすることがございます。この研究も厚生労働省

患者さん方にご協力頂く研究には、病状や合併症、生活などの研究倫理指針に従って行っておりますので、ご協力の程宜しに関するアンケート調査、病気の評価に関する調査、そして治療に関する調査などが含まれ、それぞれ研究班員の一部またはくお願い申し上げます。
なお研究に関するお問い合わせは、以下までお願い致します。

全員が関与して行っています。また、それぞれの研究は、厚生労働省が公表している研究倫理指針に従い、該当する病院や研連絡先・問合せ先：東京大学医学部附属病院

究機関の倫理委員会で審査を受けた上で行っています。もちろ

リハビリテーション科

ん個人情報の保護には最大限の注意が払われ、氏名、住所など個人が特定されるようなデータは公表されません。

芳FOP は患者さんの人数が少ない疾患ですので、一人の方に多くの研究協力依頼が行くことになると思いますが、差し支え4

賀信彦

電子メール：FOP 調査研究班専用アドレス
fopkenkyuhan-office@umin.net
住所：〒 113-8655

東京都文京区本郷 7-3-1