非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）
診療ガイド 2023
編集
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会

clinical guide foratypical hemolytic uremic syndrome 2023

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）
診療ガイド 2023

本診療ガイドは厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」を受け，実施した研究の成果である。

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023
執筆者一覧
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会
委員長
香美祥二（徳島大学病院 病院長）
副委員長
丸山彰一（名古屋大学大学院医学系研究科 腎臓内科）
日本腎臓学会
岡田浩一（埼玉医科大学 腎臓内科）
南学正臣（東京大学大学院医学系研究科 腎臓・内分泌内科）
要伸也（杏林大学 腎臓・リウマチ膠原病内科）
池田洋一郎（東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科）
加藤規利（名古屋大学医学部附属病院 腎臓内科）
立枩良崇（藤田医科大学 ばんたね病院 腎臓内科）
日本小児科学会
芦田明（大阪医科薬科大学 小児科）
服部元史（東京女子医科大学 腎臓小児科）
伊藤秀一（横浜市立大学大学院医学研究科 発生成育小児医療学）
澤井俊宏（滋賀医科大学医学部附属病院 小児科）日髙義彦（南長野医療センター篠ノ井総合病院 小児科）
山本かずな（滋賀医科大学医学部附属病院 小児科）
松村英樹（大阪医科薬科大学 小児科）
日本血液学会
松本雅則（奈良県立医科大学 輸血部・血液内科）
宮川義隆（埼玉医科大学 血液内科）
日本補体学会
井上徳光（和歌山県立医科大学 分子遺伝学）
日本移植学会
奥見雅由（京都府立医科大学 泌尿器科）
査読学会，その他
日本小児科学会，日本腎臓学会，日本血液学会，日本産科婦人科学会，日本移植学会，
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業 血液凝固異常症等に関する研究班

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

iii

はじめに
本ガイドは，厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」の支援を受け作成されたものである。
本邦では，まず 2013 年に日本腎臓学会と日本小児科学会から「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）
診断基準」が公表された。その後，抗 C5 抗体薬の使用に関して若干の混乱がみられたことから，同じく日本腎臓学会と日本小児科学会より「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2015」が作成され，補体の関与を明確にした形で aHUS が定義された。
本ガイドは約 8 年ぶりに発表する全面改定版であり，最新のエビデンスを盛り込んでアップデー
トしている。抗 C5 抗体薬登場以来，多くのエビデンスが積み重なってきたが，実臨床では依然として aHUS の診断や治療を適切に行うことが大変困難であることが再認識された。こうした状況を踏
まえ，本ガイドでは，aHUS を「補体介在性 TMA」と，より補体の直接的な関与を明確にするように定義し直している。また TMA を呈するが，明確な原因の特定ができないものを「その他の TMA」として，STEC-HUS，TTP，aHUS，二次性 TMA に続く 4 つ目の TMA のカテゴリーとして新たに設定
し，臨床的に分類できないものをなくすとともに，そういった病態がのちに aHUS として診断される可能性を否定していない。他にもいったんaHUSあるいは二次性TMAと診断されたあと治療反応性などをもとに診断を見直す必要があることも明確化した。さらに，今回はじめて「aHUS に対し抗C5 抗体薬は推奨されるか」という CQ を作成し，推奨を提示した。希少疾患で，エビデンスレベルの高い比較試験がなく，CQ に対する推奨文の作成が敬遠されがちな領域であるが，ここでは臨床課題に答えるべく，誤解を恐れず踏み込んで記載している。最後に，診療のフローチャートを新たに作成しており，診療の時間経過のなかでチェックリストとして利用いただければ幸いである。
今後，aHUS の診断がより正確に行われ，適切な治療につながることを願ってやまない。
2023 年 5 月
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会

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非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

委員長

香美祥二

副委員長

丸山彰一

目次
執筆者一覧
はじめに

……………………………………………………………………………………………… ⅲ………………………………………………………………………………………………… ⅳ

序章
本ガイド改定の背景と目的…………………………………………………………………………… ⅶ

本ガイドがカバーする内容に関する事項（スコープ） ……………………………………………… ⅷ
作成手順………………………………………………………………………………………………… ⅹ

エビデンスレベルの評価，推奨グレードのつけ方
資金・利益相反

第1章………………………………………………… ⅹ………………………………………………………………………………………… ⅹ

疾患概念・定義

1．疾患定義とその変遷
2．病態生理……………………………………………………………………………… 1…………………………………………………………………………………………… 5

第2章

aHUS 診断1．症状………………………………………………………………………………………………… 9

2．診断の手順……………………………………………………………………………………… 10

3．難病診断基準…………………………………………………………………………………… 14

4．鑑別診断a．TMA の診断と TMA 類似疾患の鑑別 ………………………………………………………… 15
b．STEC-HUS …………………………………………………………………………………… 16
c．TTP ……………………………………………………………………………………………… 18
d．妊娠 ……………………………………………………………………………………………… 20e．腎移植 …………………………………………………………………………………………… 21
f．高血圧緊急症／悪性高血圧 …………………………………………………………………… 22
g．二次性 TMA およびその他の TMA …………………………………………………………… 23
5．海外における Expert Opinion ………………………………………………………………… 26
6．各種検査a．遺伝学的検査 …………………………………………………………………………………… 27

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023v

目次

b．抗 H 因子抗体………………………………………………………………………………… 29

c．補助診断 ………………………………………………………………………………………… 31

第3章

疫学

有病率，予後第4章………………………………………………………………………………………… 33

疾患各論

原因別解説，遺伝子，その他

第5章……………………………………………………………………… 35

治療

1．治療総論………………………………………………………………………………………… 39

2．治療各論a ．抗 C5 抗体薬

CQ：aHUS に対し抗 C5 抗体薬は推奨されるか ……………………… 45

b ．抗 C5 抗体薬治療の中止 ……………………………………………………………………… 51
c ．血漿療法（血漿交換／血漿輸注）……………………………………………………………… 54
d ．赤血球および血小板補充治療

第6章……………………………………………………………… 56

aHUS 診療に関する注意点

1．小児の aHUS 診療に関する注意点…………………………………………………………… 57

2．抗 C5 抗体薬治療を行う際の感染症にかかわる注意点 ……………………………………… 59
3．腎移植時の注意点……………………………………………………………………………… 61

4．妊娠に関する注意点…………………………………………………………………………… 63

構造化抄録
索引

…………………………………………………………………………………… 66…………………………………………………………………………………………… 69

利益相反（COI）開示

vi………………………………………………………………………… 74

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

序章
本ガイド改定の背景と目的
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）は，補体第二経路の過剰な活性化を原因とする血栓性微小血管症（TMA）である。希少疾患であり，多くの臨床医にとって診療経験をもつことが限られるにもかかわらず，鑑別が必要な STEC-HUS や TTP，二次性 TMA といった疾患が多く存在する。補体制御因子をコードする遺伝子に病的バリアントをもつことや，補体制御因子に対する自己抗体を証明する
ことで確定診断につながるが，発症早期に確定診断につながる検査方法が存在しない。一方で病態に即した治療法（血漿療法，抗 C5 抗体薬）が存在しており，診断法が治療に追いついていないことが，臨床現場に混乱を生じさせている。
2013 年に日本腎臓学会と日本小児科学会の合同で作成された「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診断基準」では，aHUS を「TMA から STEC-HUS と TTP を除外した疾患」であると広く定義することで疾患の認知度を高めることに主眼がおかれた。したがって，2013 年の基準では，aHUS は遺伝性の補体制御異常や抗 H 因子抗体による補体が病態に直接的に関与する TMA（狭義の aHUS）だ
けでなく，代謝性，感染症，薬剤性，妊娠関連，自己免疫疾患，膠原病関連，造血幹細胞移植・臓器移植関連の aHUS
（以後二次性 TMA と定義される）を含む広義の aHUS として定義された。その後，
国際的に二次性 TMA は aHUS に含まない方向性となり，また 2013 年に C5 に対する遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体製剤であるエクリズマブが保険適用となったことで，本来適応症でない二次性 TMA にも使用がみられるようになった。そこで 2015 年に再度日本腎臓学会と日本小児科学会が合同で「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2015」を作成し，aHUS を補体関連 HUS として，二次性 TMA（その他の TMA）から分けて再分類を行った。これは，診断のプロセス，補体関連
遺伝子の変異ごとの臨床的特徴や疫学的内容，血漿療法，エクリズマブの投薬にかかわる項目を加えた改定となった。
その後，作成から時間が経過し，以下のように状況が変化してきている。
１． 本邦におけるエクリズマブの市販後調査が報告され，また本邦および海外における疫学研究の報告も増えたため，aHUS 診療の実情，課題が明確化してきている。
２． 各国から aHUS 診療の提言（expert opinion など）が複数報告されてきたが，内容はその国の医療制度に影響を受けている側面がある。
３． 2020 年 4 月より aHUS に対する遺伝学的検査が保険収載された。
４． エクリズマブに次いで，新たな抗 C5 抗体薬であるラブリズマブが上市された。
このように，以前よりも診療にかかわる情報，手段が増えてきているが，依然として aHUS の早非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

vii

序章

期診断は困難であり，適切な治療が行われているとはいいがたい状況にある。
上述の現状から，厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「血液凝固異常症等に関する研究」の班研究により本邦の特性を踏まえた 2023 年の改定を行った。

本ガイドがカバーする内容に関する事項（スコープ）
1）タイトル
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023
2）目的●

aHUS 疾患概念の正しい理解●

aHUS に関連する用語の定義●

aHUS の診断●

生命予後，臓器保護を目的とした適切な治療の提示

3）トピックス●aHUS の定義●

その他の TMA の定義●

aHUS 診断と治療のフロー（TMA の鑑別診断）●

補体関連蛋白／機能検査，遺伝学的検査の評価●

抗 C5 抗体薬の開始，中止／休薬について●

抗 C5 抗体薬の副作用と対策●

二次性 TMA と aHUS の鑑別●

aHUS 患者の妊娠・出産・授乳●

腎移植と aHUS の管理●

新規抗 C5 抗体薬（ラブリズマブ）の情報提供

4）想定される利用者，利用施設と場面
利 用 者：医師・薬剤師
利用施設：病院，診療所
利用場面：急性期におけるかかりつけ診療所からの紹介判断，救急医療，集中医療現場での診断と治療，寛解期における外来診療
利 用 法：診断および治療の方針決定
5）既存ガイドとの関係
本ガイドは，2015 年に作成された「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2015」の改定版
となる。

viii

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

序章6）重要臨床課題の抽出
aHUS の診断

どのような症状を呈した症例に aHUS を疑うか
TTP／STEC-HUS をどのように除外するか
二次性 TMA はどのように診断できるか
ヒツジ赤血球溶血試験は aHUS の診断に有用か
抗 H 因子抗体検査は aHUS の診断に有用か
遺伝学的検査は aHUS の診断と治療方針の決定に有用か
どのような症例に aHUS 診断の再検討が必要か
aHUS の臨床的診断はどのように行うか
aHUS の確定診断はどのように行うか
高血圧緊急症，膠原病，妊娠に伴う TMA，あるいは腎移植後，造血幹細胞移植後の TMA においては，どのような場合に aHUS を疑うか
遺伝学的検査結果の解釈（病的バリアント，相談先）はどのように行うか
aHUS の治療

いつどのような場合に血漿交換／血漿輸注を開始するべきか
血漿交換／血漿輸注の効果判定は，いつどのように行うか
血漿交換の具体的な治療法は血漿交換による合併症には何があるか
抗 C5 抗体薬は有効か
いつどのような場合に抗 C5 抗体薬を開始すべきか
抗 C5 抗体薬の効果判定は，いつどのように行うか
抗 C5 抗体薬投与に伴う髄膜炎感染予防や治療は，いつどのように行うか
抗 C5 抗体薬は aHUS 寛解後中止可能か
抗 C5 抗体薬が中止可能であれば，いつどのように中止するか
抗 C5 抗体薬が無効な場合はどのように対応すべきか
ラブリズマブはエクリズマブと同等と考えられるか
aHUS の管理

aHUS 患者の妊娠・出産・授乳はどのように管理すべきか
腎移植患者における aHUS はどう管理すべきか
肺炎球菌，インフルエンザ桿菌ワクチンの接種は推奨されるか
髄膜炎菌感染症の対応はどのように行うか

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

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序章

再発時にはどのように対応したらよいか
遺伝カウンセリングの必要性

作成手順
CQ はひとつに絞り，Minds のマニュアル（Minds 診療ガイドライン作成マニュアル 2020 ver. 3.0，公益財団法人日本医療機能評価機構）に沿って，GRADE に準拠して推奨を策定した。文献検索は，検索式をたて 2022 年 1 月 28 日までを対象とし，また検索漏れや最新のエビデンスを盛り込むため，ハンドサーチでも必要な論文を検索した。検索式にて策定した論文は，構造化抄録を作成し，巻末に掲載した。2023 年 2 月に査読およびパブリック・コメントを求め，その内容をもとに原稿を修正し，最終原稿とした。

エビデンスレベルの評価，推奨グレードのつけ方
Minds ガイドライン作成マニュアル 2020 に準じて，アウトカム全般に関する推奨の強さ，および全体的なエビデンスの強さの提示を行った。
推奨の強さの提示は，ガイドライン作成グループにより決定された。推奨の強さは，「強く推奨する」，「弱く推奨する（提案する）」の 2 通りで提示されることが多いが，推奨の強さを決めるまでのエ
ビデンスがない場合は，「なし」とした。
推奨の強さの記載方法
推奨の強さ：「1」強く推奨する
推奨の強さ：「2」弱く推奨する（提案する，条件付きで推奨する）（推奨の強さ「なし」：明確な推奨ができない）
また，エビデンスのレベルは以下の４段階とした。
エビデンス総体のエビデンスの確実性（強さ）
A（強）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに強く確信がある
B（中）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに中程度の確信がある
C（弱）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに対する確信は限定的である
D（とても弱い）：効果の推定値が推奨を支持する適切さにほとんど確信できない
推奨の強さと，エビデンスレベルの確実性は，Grade Grid 法で投票を行い決定した。

資金・利益相反本診療ガイド作成のための資金は，厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「血液凝固異常症等に関する研究」の班研究が負担した。

x

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

序章

全 11 回のガイド改定会議はすべてリモート会議形式で行っているため，会議の会場費用，交通費用は発生せず，改定委員に対する報酬も支払われていない。
作成にかかわった改定委員から，規定に則った利益相反に関する申告書を提出してもらい，巻末に掲載している。利益相反の存在が，診療ガイドの内容へ影響を及ぼすことがないように，関連学会，他からもパブリックコメントを広く募集し，参考にして推敲をすすめた。

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

xi

１．疾患定義とその変遷

１．疾患定義とその変遷

血栓性微小血管症（thrombotic microangiopa-に比較して再発率が高く，腎予後は不良であり，

thy：TMA）は， ① 微 小 血 管 症 性 溶 血 性 貧 血

のちに補体関連の遺伝子異常を伴うことが報告（microangiopathic hemolytic anemia：MAHA）（破された 2）。また，TMA の場合には STEC 感染が砕赤血球を伴う貧血，ハプトグロビン低下，なくとも消化器症状を伴うことがあるために，

LDH 上昇，間接ビリルビン上昇などを伴う），

下痢の有無だけでこの病態をあらわすことが避②血小板減少，③微小循環障害による臓器障害

けられ，それまで D（－）HUS と呼ばれていたもを 3 主徴とする疾患概念である 1）。TMA の病態のが atypical HUS（aHUS）と呼称されるようにを示す代表的な疾患として，血栓性血小板減少なった。

性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura：

本邦では2008年にCFHの病的バリアントを伴TTP），溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic

う aHUS 症例が報告されて以降，徐々に報告がsyndrome：HUS）があげられる。

増えていった 3）。こうした背景のもと，2013 年

TTP は，血小板凝集を抑制する ADAMTS13（aに日本小児科学会と日本腎臓学会から合同で

disintegrin-like and metalloproteinase with throm-「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診断基準」

bospondin type 1 motifs 13）酵素活性が 10％未満が発表された 4）。このなかで aHUS は，「STEC-に著減する疾患である。

HUS と TTP 以外の TMA で，微小血管症性溶血

HUS は，溶血性貧血，血小板減少，急性腎障性貧血，血小板減少，急性腎障害を 3 徴とする害を 3 徴とする症候群である。志賀毒素を産生疾患」と定義された。そのため，補体が病態に介する病原性大腸菌（shiga toxin-producing esche-

在する「狭義の aHUS」以外に，現在では二次性

richia coli：STEC）による HUS は STEC-HUS と呼TMA に分類されている代謝性，感染症，薬剤性，ばれる。下痢を伴うSTEC-HUS，つまりDiarrhea

妊娠関連，自己免疫疾患，膠原病関連，骨髄移（＋）HUS（D（＋）HUS）に対して，先行的な腸炎

植，臓器移植関連の TMA も aHUS に含まれてい症状を伴わない Diarrhea（－）HUS（D（－）HUS）

た。この定義により，補体が介在しない「広義のの存在が以前から知られていた。この D（－）

aHUS」に対しても，抗補体薬が使用される懸念

HUS は家族内発症することがあり，D（＋）HUSが生じたため，aHUS の再定義が必要となった。

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

1

第1章

疾患概念・定義

TMA
本邦診断基準（2013年）STECHUS

TTP

本邦診療ガイド（2015年）STECHUS

TTP

KDIGO（2016年）STECHUS

TTP

本診療ガイド（2023年）STECHUSTTP

aHUS
補体制御異常代謝関連

aHUS
補体関連HUS

薬剤

代謝関連

薬剤

自己免疫疾患

移植

感染

妊娠

自己免疫疾患移植

二次性aHUS
妊娠

移植

aHUS
補体介在性TMA

妊娠

二次性TMA（その他のTMA）

一次性aHUS
補体介在性aHUS

感染

悪性腫瘍

感染

薬剤

自己免疫疾患

二次性TMA
妊娠
薬剤

移植
感染

高血圧緊急症
自己免疫疾患

代謝関連
悪性腫瘍

その他のTMA
原因不明【図 1-1】 aHUS 定義の変遷

2015 年に日本小児科学会と日本腎臓学会は

disease improving global outcome）からは，「狭義「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイの aHUS」を「primary aHUS」と 称 し，「 二 次 性ド」を作成し，aHUS を「補体関連 HUS」と再定義

TMA」に該当する疾患群を「secondary aHUS」とし，二次性 TMA から明確に区別した。さらに，（図図1-1）。その一称した定義が提唱されている5）

今回の診療ガイド改定の過程において，aHUSに方で，aHUS という用語を使用せず，TMA を原

関する用語を再検討した結果，「補体関連 HUS」

因別に分類して列記した論説も存在し，鑑別疾を「 補 体 介 在 性 TMA（complement-mediated（表
表 1-1）。
患の概念理解に有用と考えられる 6）

TMA）」に変更することとした。これは二次性

aHUS の病因・病態をあらわす用語としては，

TMAのなかにも，二次的に補体系の活性化を伴「補体介在性 TMA」という用語がもっとも明確う疾患があることから，TMA の発症に補体系のであると考えられるが，aHUS という病名が依異常が直接的に関与することを明確にするため

然として国際的に広く使用されている現状を踏である。ちなみに，THBD，DGKE の病的バリア

まえ，本診療ガイドでは補体介在性 TMA を

ントによる TMA は，厳密には凝固関連 TMA とaHUS とし，TTP と STEC-HUS を除いた他の病態されるが，補体活性化にかかわる可能性も示唆

による TMA を二次性 TMA と称する。二次性されているため，補体介在性 TMA（aHUS）のな

TMA は，妊娠，高血圧，自己免疫疾患，悪性腫

かに含めている。

瘍，移植，感染症，薬剤，コバラミン代謝異常

国際的には，いまだに TMA の分類およびなど TMA 発症の原因となる疾患を有するもの

aHUS の定義が定まっておらず，KDIGO（kidneyとなる。「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診2

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

１．疾患定義とその変遷【表 1-1】 TMA の分類
病因による分類

補体介在性
TMA

病因

原因

補体系の障害

遺伝的な補体因子，補体制御因
子の異常

臨床診断

aHUS*

自己抗体
（抗 H 因子抗体）
凝固関連 TMAADAMTS13欠
損 TMA

感染症合併
TMA

凝固系の異常ADAMTS13 活
性著減

感染症

病的遺伝子バリアントの証明
先天性 TTPADAMTS13 遺伝子病的バリア（UpshawSchulman 症候 ント群）

自己抗体（抗 ADAMTS13抗体） 後天性 TTPADAMTS13 活性著減
ADAMTS13 自己抗体あり

志賀毒素産生大腸菌（STEC）（O157 大腸菌など）

STEC-HUS

血液や便検査でSTEC感染を証
明

肺炎球菌（ノイラミニダーゼ分泌）

肺炎球菌 TMA

肺炎球菌感染の証明

自己免疫疾患

膠原病関連
TMA

SLE，強皮症に多い

造血幹細胞移植

造血幹細胞移植 病歴および他のTMA 原疾患を
後TMA
除外

臓器移植後
臓器移植
（腎移植/肝移植など）
TMA

二次性 TMAその他のTMA

薬剤血中濃度，ウイルス感染，抗ドナー抗体，生検で拒絶反応所見を確認，
aHUSと同様の検査

悪性腫瘍

悪性腫瘍関連TMA

妊娠

HELLP 症候群は妊娠 30 週以降に発症し，肝酵素上昇や高血圧
妊娠関連 TMA， の合併が多いが分娩で改善する
HELLP 症候群ことが多い。分娩後もTMA が継続する場合はaHUSの可能性
を考える。

代謝

コバラミンC
代謝異常症

生後1年以内に診断されることが多い
血漿ホモシスチン高値
血漿/尿中メチルマロン酸高値

薬剤（マイトマイシン，カルシ
ニューリン阻害薬，VEGF
阻害薬など）

薬剤性 TMA

薬剤使用歴

不明

原因不明の
TMA

TMAの３徴を認めるが，発症の原因となる病態がわからない

病因は原疾患に
より異なる

病因不明

補体因子，制御因子の病的遺伝子バリアント
ヒツジ赤血球溶血試験陽性，
C3
低値，C4正常（全例で認めるわ
けではない）
抗 H 因子抗体の証明

DGKE ，THBD 遺伝子異常
ADAMTS13 遺伝子異常

臨床診断に重要な所見

悪性リンパ腫，胃癌，膵癌などに多い＊

凝固関連 TMA を aHUS に含めるかに関しては議論があるが，本ガイドでは aHUS に含めている。

TMA：thrombotic microangiopathy，TTP：thrombotic thrombocytopenic purpura，HUS：hemolytic uremic syndrome，
SLE：systemic lupus erythematosus，DGKE：diacylglycerol kinase ε，THBD：thrombomodulin，
HELLP 症候群：hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelets 症候群，VEGF：vascular endothelial growth factor

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

3

第1章

疾患概念・定義療ガイド 2015」では，原因不明の TMA を適切に定義する用語がなかったため，本ガイドでは「その他の TMA」と新たに定義した（図図 1-1）。
「その他の TMA」には，二次性 TMA の原因となる併存疾患がなく，当初は臨床的に aHUS と診断されたが，その後の経過で補体の病態への関与が考えにくい症例（たとえば血漿療法および抗 C5 抗体薬投与を行ったが有効ではなかったなど）が含まれる。
本診療ガイドにおいては aHUS を，以下のよ
うに定義する。
（1）先天性の補体関連遺伝子としてCFH ，CFI ，
CD46（MCP ），C3 ，CFB ，THBD ※，DGKE ※の7遺伝子における病的バリアント保有例（2）後天性の aHUS として抗 H 因子抗体陽性例【参考文献・資料】

1）小児慢性特定疾病情報センター．微小血管障害性 溶 血 性 貧 血 https://www.shouman.jp/disease/details/09_10_020/ 2023.4.19 アクセス
2）Noris M, Remuzzi G. Hemolytic uremic syndrome. J
Am Soc Nephrol 2005；16：1035-50.
3）天野芳郎，日高義彦，伊藤有香子：補体制御因子
factor H の遺伝子変異を持つ非典型的溶血性尿毒症症候群の 1 例. 日小児会誌 2011；115 : 107-12.
4）非典型溶血性尿毒症症候群診断基準作成委員会．
非典型溶血性尿毒症症候群 診断基準．https://jsn.
or.jp/guideline/pdf/ahus2013.pdf 2023.4.19 アクセス
5）Goodship TH, Cook HT, Fakhouri F, et al. Atypicalhemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy:
conclusions from a “Kidney Disease: Improving
Global Outcomes”（KDIGO）Controversies Conference. Kidney Int 2017；91：539-51.
6）George JN, Nester CM. Syndromes of thrombotic
microangiopathy. N Engl J Med 2014；371：654-66.

STEC-HUS，TTP，二次性 TMA（3）TMA を呈し，が否定的で，上記既知の遺伝子異常は認められないが臨床的に aHUS が疑われる例※
THBD ，DGKE における病的バリアント保有例は
厳密には凝固関連TMAとされるが，補体活性化にかかわる可能性が示唆されているため，aHUS のなかに含めている。

4

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

2．病態生理2．病態生理補体は，古典経路，レクチン経路，第二経路

侵襲複合体（membrane attack complex：MAC）との3つの経路によって活性化される 1，2）。古典経

なり，病原体の溶菌・細胞膜融解を引き起こす路，レクチン経路には，活性化にかかわる認識2）。
（図
図 1-2）

分子（古典経路では抗体を認識するC1q，レクチ

C3 の分解反応により生じたC3bは，病原体だ

ン経路では異常な糖鎖を認識する MBL（Man-

けでなく自己の細胞膜にも結合しうる。C3b のnose binding lectin），Ficolin，Collectin）が存在す

自己細胞への結合は，新たなC3転換酵素C3bBb

るのに対して，第二経路には，特別な認識分子を形成するため，液相と自己細胞膜上で働く Hは存在しないことが知られている。

因子（Factor H：FH）は C3bBb から Bb を解離し，

aHUS（補体介在性 TMA）は，第二経路の異常

さらに，H 因子や細胞膜タンパク質である CD46

活性化により発症する。第二経路において，C3（membrane cofactor protein：MCP）などをコファ

は H2O 分子と反応して，液相でつねに C3（H2O）

クターとして，I 因子による C3b の速やかな分が産生され，B 因子（Factor B：FB）が結合し，D解・不活化が促され，補体による細胞傷害から因子（Factor D：FD）によってB因子はBaとBbに2）。
自己細胞を保護している（図図 1-3）

分解されて，C3 転換酵素 C3（H2O）Bb が形成さ

aHUS における補体遺伝子の異常は，補体制れる。この C3 転換酵素は，C3 を C3a と C3b に分御因子の機能喪失バリアントと，活性化因子の解し，生じた C3b が微生物などの細胞膜表面に機能獲得バリアントに分けられる 4，5）。制御因

結合し，B 因子，D 因子，Properdin と反応して子の機能喪失バリアントとして，CFH，CFI，

新たな C3 転換酵素（C3bBb や C3bBbP）を形成す

CD46，VTN，THBD の病的バリアントが報告さる。細胞膜表面に結合したC3転換酵素は，近傍れている。また，抗 H 因子抗体の出現による Hの C3 を C3a と C3b に分解し，生じた C3b と結合因子の機能低下も知られており，補体制御機構

してC5転換酵素C3bBbC3bとなる。C5転換酵素の異常により補体系が過剰に内皮細胞膜表面では C5 を C5a と C5b に分解し，生じた C5b が C6，

活性化されることで aHUS が発症すると考えら

C7と結合することによって細胞膜表面に結合し，れている。H 因子は，60 アミノ酸からなる short

さらに C8 と複数の C9 と順次反応することで膜

consensus repeat（SCR）を 20 個もち，C 末端の 19

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

5

第1章

疾患概念・定義

古典経路

第二経路

レクチン経路

C3
H2O

CRP

抗体

Tick over

糖鎖
FB

C1r
C1s
C1q

C4

C2a

C2
C4b

C4a

Ba

MASP1,2

C1複合体

C3
C3

MBL
Ficolins
Collectins

FD

C3

FB
FB

Ba
FD

C3b

C3a

ProFD

C3転換酵素
C3
転換酵素

FP

C2b
C4b

MASP3

Bb

C3

C3
（H2O）

C3転換酵素第二経路(増幅経路)
Bb
FP
C3b

C3転換酵素
C3
C3a

C3

C3

C2b
C3a

Bb
FP
C3b
C3b C3bC4b C3bC5転換酵素
終末経路

C5a

C5

C5b

C6, C7
C8
C5b-7

C9

膜侵襲複合体C5b-8【図 1-2】 補体カスケード

C2aおよび C2b は，2019 年に定められた命名法により 3），セリンプロテアーゼドメインを含む分子量の大きい分子を C2bとしている。

文献 2より引用

6

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

2．病態生理

Bb

FH

C3b

Bb

Bb

C3b

FI
C3b

C3f

iC3b

C3b

解離

分解

【図 1-3】 H 因子による補体第二経路の制御機構

H 因子（Factor H：FH）は，20 個の Short consensus repeat（SCR）からなり，N 末端の 4
つの SCR（薄い灰色）において補体制御機能をもつ。7 番目と19，20 番目の SCR（濃い灰色）
によって細胞膜上のグリコサミノグリカンを介して細胞膜に結合し，細胞膜上で形成された C3 転換酵素 C3bBbからBb を解離する。さらに，I 因子（Factor I：FI）のコファクターとして働き，C3b を iC3b に分解し不活化する。
文献 2より引用番目と20番目のSCRが内皮細胞膜上のグリコサ症に補体系と凝固系がそれぞれどの程度関与すミノグリカンなどに結合することによって，自るのかは明らかになっていない。Vitronectin

己細胞膜上での補体の活性化を制御する（図図（VTN）は，C5b-7 に結合し，細胞膜での MAC 形

1-3）2）。H 因子は，C4b には結合せず，C3b や C3b

成を抑制するが，aHUS 発症と直接関連があるを含むC3転換酵素C3bBbに特異的に結合するたかどうかは定かではない。

め第二経路を制御する。活性化因子の機能獲得

CFH の下流領域には，H 因子と構造のよく似バリアントとしては，CFB，C3 のバリアントがた複数の SCR ドメインをもつ 5 つの Complement

あげられる。異常な B 因子は，C3b との結合能

Factor H Related（CFHR）1 ～ 5 が存在する。これが上昇するため，安定なC3転換酵素が形成されらの遺伝子によってコードされるタンパク質のる。異常な C3 は，C3b と H 因子の結合が減弱す

おもな機能は，C3 とその分解産物に結合するこるため，C3b の不活性化が減少する。いずれもとによって補体の活性化を調節していると考え第二経路の過剰な活性化を引き起こし，血管内られているものの詳細は不明である。しかし，

皮細胞や血小板表面の活性化をもたらし，aHUS

CFHR の欠失・増幅・組換えなどによるさまざを発症すると考えられる。

まな融合遺伝子の形成は aHUS の原因であると血管内皮細胞膜上に発現する抗凝固因子

考えられている。CFH と CFHR1 や CFHR3 とのThrombomodulin（THBD）は，H 因子とともに C3b

融合遺伝子がコードするタンパク質は，H 因子と結合し，I 因子による C3b の分解・不活化を促のグリコサミノグリカンへの結合能を欠損する

したり，Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor

ため，aHUS の原因として報告されている。ま（TAFI）をリクルートし，C3a や C5a の不活化をた，海外では，抗 H 因子抗体の出現に，CFHR3-

促進することが報告されているが，aHUS の発

CFHR1 のホモ欠失が関連していることが報告

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

7

第1章

疾患概念・定義【参考文献・資料】

されている。
お も に 凝 固 系 と 関 連 の あ る Diacylglycerol
kinase epsilon（DGKE）の欠損は，幼少期に TMAやネフローゼ症候群を発症することが知られているが，補体との関連性は不明である。また，
TMA 症例で，Plasminogen（PLG）や Inverted formin-2（INF2）の遺伝子異常が報告されているもののTMA発症との関連性ははっきりしない。本
ガイドでは，DGKE 欠損による疾患を aHUS に含めて解説している。

81）Garred P, Tenner AJ, Mollnes TE. Therapeutic Targeting of the Complement System: From Rare Diseases
to Pandemics. Pharmacol Rev 2021；73：792-827.
2）井上徳光, 木下タロウ．補体活性化とその制御
日臨 2022；80：1707-12．
3）Bohlson SS, Garred P, Kemper C, et al. Complement
Nomenclature‒Deconvoluted. Front Immunol 2019；10：1308.
4）Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, et al. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2017；390：68196.
5）Yoshida Y, Kato H, Ikeda Y, et al. Pathogenesis of
Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. J Atheroscler
Thromb 2019；26：99-110.

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

１．症状

１．症状

溶血性貧血による貧血症状，血小板減少によワクチン接種などの補体系が急激に活性化される紫斑，急性腎障害に起因する症状を認めるこる事象を契機に急性に発症する。実際，本邦のとが多い。さらに，中枢神経症状，心不全，呼レジストリ調査においても75％の症例でなんら

吸障害，消化器症状，高血圧など，さまざまなかの契機が確認されている 3）。

臓器症状を呈することがある。STEC-HUS にお【参考文献・資料】

いては，腹痛，下痢，血便，下血などを呈することが多いが，aHUS においても消化管の虚血により消化器症状を呈する症例や，STEC 以外の消化器感染症を契機に aHUS を発症する症例も存在する。したがって，消化器症状を有していても aHUS が否定されるわけではない 1）。
aHUS は，特発的もしくは感染症（季節性インフ
ルエンザウイルスや，新型コロナウイルス感染症 2）を含む），分娩，手術，新型コロナウイルス

1）Johnson S,Stojanovic J,Ariceta G, et al. An audit
analysis of a guideline for the investigation and initial
therapy of diarrhea negative（atypical）hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2014；29：1967-78.
2）Uwatoko R, Shindo M, Hashimoto N, et al. Relapse of
atypical hemolytic uremic syndrome triggered by
COVID-19: a lesson for the clinical nephrologist. J
Nephrol 2023；1-4.
3）Fujisawa M, Kato H, Yoshida Y, et al. Clinical characteristics and genetic backgrounds of Japanese patientswith atypical hemolytic uremic syndrome. Clin Exp
Nephrol 2018；22：1088-99.

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

9

第2章

aHUS 診断

2．診断の手順

総論

aHUS の臨床的診断

血小板減少，血清 LDH の増加を伴う貧血，各TMA は臨床的に，①溶血性貧血，②血小板減種臓器障害を認めた場合に，TMA が鑑別診断に

少，③臓器障害を呈する疾患である。

あがる。TMAのうち，補体系の異常な活性化が

TMA のうち下記の 3 徴を認め，STEC-HUS，病因に直接的に関与するものがaHUS（補体介在TTP，二次性 TMA を除外して，臨床的に aHUS

性 TMA）である。一方，aHUS における補体の異を診断する。

常な活性化を一般的な血液検査で評価することは困難である。そのため，急性期におけるaHUSの診断は，TMA を呈する他疾患の除外による臨（1）【微小血管症性溶血性貧血】ヘモグロビン（Hb）10g/dL 未満※ 1
微小血管症性溶血性貧血は，血清 LDH の上昇および血清ハプトグロビンの著減に加え末梢血塗抹標本での破砕赤血球の存在によって診断される。なお，破砕赤血球を検出しない場合もある。

床的診断となる。臨床的診断をもとに，血漿療法や抗C5抗体薬による先行治療を開始する。後日，補体関連補助検査や遺伝学的検査の結果，および先行治療への反応を総合的に考察して確定診断とする。
しかし，急性期に臨床的診断で aHUS と判断しても，その後の検査や経過によって二次性
TMA や，その他の TMA であることが判明する場合もある。逆に，二次性TMAやその他のTMAと診断した症例が各病因に応じた治療を行って（2）【血小板減少】血小板（platelets：PLT）15
万/μL 未満）【急性腎障害（acute kidney injury：AKI）】
小（3）
児例では年齢・性別による血清クレアチニ
ン基準値の 1.5倍以上（血清クレアチニンは，
日本小児腎臓病学会の基準値を用いる）。
※2
成人例では AKI の診断基準を用いる 。
※1

Hb10g/dL 未満を満たさない場合においても，微小血管症性溶血性貧血が存在すれば当該徴候を満たすものとする。

※2

KDIGO の AKI の診断基準を用いる 1, 2）。

も軽快しない場合には，aHUSの可能性を再検討する必要がある。以上のことから，本ガイドでは，「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガ
イド 2015」のアルゴリズムに診断の見直しを促。
す交差線を追加した（図
図 2-1）

10

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

2．診断の手順

TMA
志賀毒素関連ADAMTS13活性
著明低下（10%未満）STEC-HUS

TTP

aHUS#1(補体介在性TMA)

二次性TMA
その他のTMA#3

再検討

支持療法

血漿療法
カプラシズマブ
リツキシマブ
ステロイド

血漿療法
抗C５抗体薬ステロイド#2
免疫抑制療法#2

病因に
応じた治療

THBD, DGKE異常によるものを含む
抗H因子抗体陽性例では考慮される#3
原因不明のTMAを指す#1#2【図 2-1】 診断のアルゴリズム

TMAの徴候を認めた場合は，STEC-HUS，TTP，二次性 TMAを除外し，aHUS の臨床的診断に至る。ただし，aHUSと二次性 TMAの鑑別はしばしば困難であり，治療の経過によって診断の再検討が必要となることがある。

STEC-HUS の鑑別のために，牛肉や生野菜をの基礎値から 1.5 倍上昇（7 日以内），3. 尿量 0.5含む食事や井戸水の摂取歴の聴取，腹部画像検

mL/kg/時以下が 6 時間以上持続のうちどれか一

査，便培養検査を行い，TTP の鑑別のために，つを満たせば AKI と診断する（表表 2-2）。

ADAMTS13 活性，ADAMTS13 抗体（インヒビター）を評価する（第 2 章 4b ，c 参照）。また，紫斑やAKIなどのTMAを疑わせる患者本人の既往

aHUS の確定診断
海外の報告では，aHUS の診断に血液中の C3，

歴および原疾患不明で AKI から腎代替療法が必C4，H 因子，I 因子，B 因子の測定，白血球上の要となった腎不全の家族歴も参考にする。問診

CD46（MCP）の発現量の解析などが有効であっや身体診察などから二次性 TMA の原因が疑わたという報告もあるが，これらの検査で異常値れる場合は，それぞれの疾患に該当する精査をを呈さないことも多く，確定診断の根拠に用い行う。

ることはできない 3）。本邦の一般検査で測定可

AKI の診断基準については，小児例では年能な C3 と C4 に関しては，C3 低値かつ C4 正常の齢・性別による血清クレアチニン基準値の1.5倍パターンは補体第二経路の活性化を反映し以上とする。血清クレアチニン値は，日本小児aHUS が疑われる所見である。しかし，このパ

腎臓病学会の基準値を用いる（表
表 2-1）。成人例

ターンを呈する aHUS 症例は半数程度にとどま

ではKDIGOのAKIの診断基準を用いる。具体的るため，たとえ C3 が正常であっても aHUS の可には，1. ΔsCr≧0.3 mg/dL（48 時間以内），2. sCr

能性を否定することはできない。尿所見では血非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

11

第2章

aHUS 診断‌ 児における血清クレアチニン基準値【表 2-1】 小
年齢50％タイル値（中央値）

年齢

50％タイル値（中央値）

３～５か月

0.2

10 歳

0.41

６～８か月

0.22

11歳

0.45

９～11か月

0.22

12 歳

男

0.53

１歳

0.23

12 歳

女

0.52

２歳

0.24

13 歳

男

0.59

３歳

0.27

13 歳

女

0.53

４歳

0.3

14 歳

男

0.65

５歳

0.34

14 歳

女

0.58

６歳

0.34

15歳

男

0.68

７歳

0.37

15歳

女

0.59

８歳

0.4

16 歳

男

0.73

９歳

0.41

16 歳

女

0.59

注 1）中央値（基準値）の 1.5 倍以上を認めれば，aHUS 診療における AKI と診断する。
注 2）中央値（基準値）の 2 倍以上は，本邦指定難病の aHUS 重症度分類の基準のひとつとなっている。
難病情報センター．非典型溶血性尿毒症症候群（指定難病 109）https://www.nanbyou.or.jp/entry/3847（2023.4.17 アクセス）より引用【表 2-2】 成人における AKI 診断基準と病期分類
定義

1. ΔsCr≧0.3 mg/dL（48 時間以内）
2. sCr の基礎値から1.5 倍上昇（7日以内）
3. 尿量 0.5 mL/kg/時以下が 6 時間以上持続
sCr基準

尿量基準

病期1 ΔsCr≧0.3 mg/dL or sCr 1.5 ～ 1.9 倍上昇
病期 2 sCr 2.0 ～ 2.9 倍上昇
病期 3

0.5 mL/kg/時未満 6 時間以上
0.5mL/kg/時未満12 時間以上

sCr 3.0 倍上昇 or sCr≧4.0 mg/dLまでの上昇
or 腎代替療法開始

0.3 mL/kg/時未満 24 時間以上 or 12 時間以上の無尿注 1）定義 1 ～ 3 のひとつを満たせば AKIと診断する。sCrと尿量による重症度分類では重症度の高いほうを採用する。
注 2）病期 2 以上は，本邦指定難病の aHUS 重症度分類の基準のひとつとなっている。
KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury．Kidney Int Suppl 2012；2：8–12より引用

尿（典型例では血管内溶血を反映して尿潜血陽動性の評価に有用とされるバイオマーカーの報性，尿沈渣赤血球陰性）や蛋白尿を認める例も告があるが，実際の確定診断には既知の原因遺多い。

伝子の検索（CFH，CFB，CFI，C3，CD46，THBD，

特殊な検査として，ヒツジ赤血球を用いた溶DGKE，（PLG）），抗 H 因子抗体の有無の解析が血試験は，CFH の病的バリアント保有例および

必要である。PLG を除く上述した既知 7 遺伝子

抗 H 因子抗体陽性例において高頻度で陽性となに関する遺伝学的検査は2020年から保険収載さる 4，5）。そのほかにもさまざまな診断や疾患活れており，かずさDNA研究所で検査可能である。

12

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

2．診断の手順

しかし，既知の遺伝子に病的バリアントが見つからない症例も40 ～ 60％程度存在するため，遺伝子変異が発見されない場合であっても aHUSは否定できない。
aHUS の診断には，上述のように多くの検査が必要でかつ確定診断も難しいため，aHUS が疑われる症例は，診断や治療経験が豊富な医療機関と連携を取ることが望ましい。さらに，
aHUS の原因遺伝子にバリアントが見つかった
場合でも，明らかに病的なバリアントから，解釈の難しいバリアント，病的ではないバリアントがある。したがって，同定されたバリアントの解釈に関しては，専門家と相談することが望ましい。

【参考文献・資料】

1）AKI（急性腎障害）診療ガイドライン作成委員会
（編）
．
AKI
（急性腎障害）診療ガイドライン 2016，日腎会誌
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Injury. Kidney Int Suppl 2012；2：1-138.
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evaluation of factor H genetic and acquired abnormalities: application for atypical hemolytic uremic syndrome（aHUS）. Methods Mol Biol 2014；1100：237-47.
5）Yoshida Y, Miyata T, Matsumoto M, et al. A novel
quantitative hemolytic assay coupled with restriction
fragment length polymorphisms analysis enabled early
diagnosis of atypical hemolytic uremic syndrome andidentified unique predisposing mutations in Japan.
PLoS One 2015；10：e0124655.

aHUS が疑われる症例に関して，厚生労働科
学研究「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の全国調査研究」の事務局（名古屋大学腎臓内科）で症例相談を受け付けており，ヒツジ赤血球溶血試験，抗 H 因子抗体検査の検査依頼も可能である。

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

13

第2章

aHUS 診断

３．難病診断基準

aHUS は 2015 年より指定難病および小児慢性群（指定難病 109）を参照いただきたい https://

特定疾病に登録されている。詳細は難病情報セwww.nanbyou.or.jp/entry/3847（2023.4.19 アクセ

ンターの Web サイト，非典型溶血性尿毒症症候

ス）。

14

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

４．鑑別診断 a. TMA の診断と TMA 類似疾患の鑑別

４．鑑別診断a. TMA の診断とTMA 類似疾患の鑑別

TMA の診断には，Hb 値低下，血小板減少，臓

悪性貧血

器障害をきたしうる TMA 以外の疾患を鑑別す

悪性貧血はまれに TMA のような所見を呈する必要がある。以下に鑑別すべきTMA類似疾患

ることが報告されており 1），ビタミン B12，葉を示す。

酸を測定する。一般的に，悪性貧血では網状赤播種性血管内凝固症候群（disseminated

血球は減少していることが多い。

intravascular coagulation：DIC）

ヘパリン起因性血小板減少症（heparin-

PT，APTT，FDP，D ダイマー，フィブリノー
ゲンなどを測定し，DIC の診断基準を用いて鑑

induced thrombocytopenia：HIT）
ヘパリン投与歴とその時期および免疫学的測別する。通常，DIC は敗血症，悪性腫瘍，血液定法により HIT 抗体の確認を行う。

疾患，外傷などの基礎疾患のもとで発症する。

【参考文献・資料】

自己免疫性溶血性貧血
血 清 LDH の 上 昇， ハ プ ト グ ロ ビ ン 著 減 は

1）Tadakamalla AK, Talluri SK, Besur S. Pseudo-thrombotic thrombocytopenic purpura: A rare presentation of
pernicious anemia. N Am J Med Sci 2011；3：472-4.

TMA と共通するが，破砕赤血球を認めず，直接
クームス試験陽性の場合は自己免疫性溶血性貧血を疑う。

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

15

第2章

aHUS 診断４．鑑別診断b. STEC-HUS

STEC-HUS の診断には，STEC 感染の証明が必

遺伝子の PCR による検出法では，志賀毒素遺伝要となる。STEC 感染を証明するには，便培養子も含めた多数の腸管感染症の原因細菌，ウイ検査，便中志賀毒素直接検出法，便中志賀毒素

ルス遺伝子の検出が可能となる遺伝子解析パネ遺伝子の PCR による検出法，血清抗病原性大腸

ル（FilmArray®，Verigene®，Luminex®）が開発さ菌O157 lipopolysaccharide（LPS）-IgM抗体測定法

れている。
血清抗病原性大腸菌 O157 LPS-IgM 抗体測定などが有用である。
便培養検査の検体採取時の注意点として，による血清学的検査は，便培養検査で菌の検出

STEC 感染がごく少量の感染菌数でも感染が成ができなかった場合にも後方視的に感染が確認

立し，下痢発症後数日しか排菌されないこともできるところが大きな利点である。血清抗病原少なくないため，可能な限り発症早期の十分量性大腸菌 O157 LPS-IgM 抗体は下痢発症後，1 ～の採便を心がける。採便後，ただちに検査がで4 週間程度の期間で高率に陽性となることが報きない場合には Cary-Blair 培地などの輸送培地

告されており 5，6），検体採取の時期も考慮し，記で保存して輸送することが望ましい 1）。STEC録しておくことが望ましい。しかし，O157 以外

O157 のソルビトール非発酵株である性質を利は保険収載されておらず，地方公衆衛生研究所

用した Sorbitol MacConkey 培地による培養など

や国立感染症研究所への依頼が必要となる。そSTEC 各種血清型の性質を利用した選択培養をのために，発症初期，経過中の血清検体の確保利用し検出に努める。近年，欧米では STEC 感も必要である。

染症の起因菌に占める O157 の割合が低下し，

STEC 腸炎は，85％程度の症例で明らかな鮮

non-O157 の頻度が増加している 2，3）。本邦にお血便を認め，腹部膨満と激しい腹痛を呈する。

いてもSTEC感染症におけるO157を起因とする画像検査では，著明な結腸壁，特に右側結腸の割合は 50％前後であり，HUS 発症例においても壁肥厚を伴うことが多く，重症例では全結腸壁

O157 に起因する割合は 70％程度と減少傾向ににおよぶことから，STEC 腸炎の鑑別に有用である 4）。以上のことから，感染菌の血清型に関ある 7，8）。しかし，STEC 腸炎における大腸壁の係しない診断法が注目され，特に便中志賀毒素

肥厚は胃腸炎症状の軽快とともに改善すること

16

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

４．鑑別診断 b. STEC-HUSがあり 9），HUS 発症時点での大腸壁肥厚の評価
では胃腸炎症状の経過を念頭においた観察が必要である。
小児におけるSTEC-HUSは，欧米でTMA全体の約 90％10，11），本邦で約 64％を占めると報告され 12），もっとも頻度が高いことから生後 6 か月
以降で血便を含めた激しい腹部症状を呈する
TMA 症例では，STEC-HUS を最初に考慮すべきである。詳細は，HUS ガイドライン（https://jsn.
or.jp/academicinfo/report/hus2013book.pdf）などを参照いただきたい。
【参考文献・資料】

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非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

17

第2章

aHUS 診断４．鑑別診断c. TTPTTP は，血小板減少，溶血性貧血，腎機能障

a H U S は 鑑 別 が 困 難 な 場 合 が あ る が，害，発熱，精神神経症状が古典的 5 徴候として

ADAMTS13 活性を測定することで明確に診断知られている。現在では血小板減少と溶血性貧で き る よ う に な っ た。 た だ し， 現 状 で は血の存在で疑い，ADAMTS13 活性 10％未満で診

ADAMTS13活性は院内で測定できず，外注検査

1）

断されるようになった 。TTP には先天性と後になるため，結果返却まで 3 ～ 5 日程度の時間

天性があり，先天性では ADAMTS13 異常により，を要する医療機関がほとんどである。TTP は血後天性では ADAMTS13 に対する自己抗体が産

液学的救急疾患であり，できるだけ早く血漿交生されることにより，ADAMTS13 活性が著減す

換を含めた治療を開始する必要がある。

る。古典的 5 徴候のうち前 3 者は，aHUS の診断

TTP を診断するために ADAMTS13 活性著減基準に含まれるものである。そのため，TTP と（10％未満）を臨床的に予測する方法を 2 つ紹介【表 2-3】 PLASMIC Score，French Score
項目

PLASMIC Score

French Score

血小板数<3万/μL（+1）<3万/μL（+1）

血清クレアチニン値<2.0mg/dL（+1）<2.26mg/dL
（+1）

溶血所見
間接ビリルビン＞2 mg/dL
または網状赤血球 >2.5％
またはハプトログロビン測定感度以下+1※

活動性悪性腫瘍がない+1※

臓器または幹細胞移植歴がない+1※

INR<1.5+1※+1

該当項目なし0 〜 4：0 〜 4％
5：5 〜 24％
6 〜 7：62 〜 82％

0：2％
1：70％
2：94％

MCV<90fL
ADAMTS13 活性が 10％以下である確率※ French Scoreでは，溶血と破砕赤血球を含む微小血管症性溶血性貧血患者を定義し，がん，移植，播種性血管内凝固症候群の既往歴や臨床的証拠がないことを前提としている。
文献 2，4 より引用

18

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

４．鑑別診断 c. TTP【参考文献・資料】

する。

PLASMIC スコア 2，3）
血 小 板 数 3 万/µL 未 満， 血 清 ク レ ア チ ニ ン
2.0 mg/dL 未満，溶血（間接ビリルビン 2 mg/dL，または網状赤血球2.5％超，またはハプトグロビ
ン検出感度以下），活動性のがんの合併なし，臓器 ま た は 造 血 幹 細 胞 移 植 の 既 往 な し，MCV
90 fL 未満，PT INR（international normalized ratio）
1.5 未満の 7 項目で ADAMTS13 活性低下を予測する。このうち，6 ～ 7 項目陽性のときは高リス ク（ADAMTS13 活 性 が 著 減 す る 確 率 62 ～82％），5 項目では中リスク（同 5 ～ 24％），0 ～4 項目の場合は低リスク（同 0 ～ 4％）である。

1）松本雅則，藤村吉博，和田英夫，他．血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）診療ガイド 2017. 臨床血液2017；58；271-81.
2）Bendapudi PK, Hurwitz S, Fry A, et al. Derivation andexternal validation of the PLASMIC score for rapid
assessment of adults with thrombotic microangiopathies: a cohort study. Lancet Haematol 2017；4：
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3）Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, et al. ISTH guidelines for the diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 2020；18：2486-95.
4）Coppo P, Schwarzinger M, Buffet M, et al. Predictive
features of severe acquired ADAMTS13 deficiency in
idiopathic thrombotic microangiopathies: the French
TMA reference center experience. PLoS One 2010；
5：e10208.

French スコア 3，4）
血 小 板 数 3 万/µL 未 満 と 血 清 ク レ ア チ ニ ン
2.26 mg/dL未満の2項目で予測する。2項目陽性であれば ADAMTS13 活性 10％未満の確率が94％，1 項目であれば 70％，0 項目であれば 2％と報告されている（表表 2-3）。

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

19

第2章

aHUS 診断４．鑑別診断d. 妊娠

妊娠中や分娩後は，子癇，子癇前症，HELLP（hemolysis，elevated liver enzymes，low platelets）
症候群から aHUS に至るまでさまざまなタイプの臨床的 TMA を呈する疾患のハイリスク期間【参考文献・資料】

1）Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V. Thrombotic microangiopathy in aHUS and beyond: clinical clues fromcomplement genetics. Nat Rev Nephrol 2021；17：543-53.

であり，鑑別を要する。診断・治療に関する詳
細は第 6 章 4 で解説する。

20

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

４．鑑別診断 e. 腎移植

４．鑑別診断e. 腎移植aHUS 症例に腎移植を行った場合は，TMA の再発と移植腎の廃絶率が高いことから，注意を要する 1）。
腎移植後に発症する TMA は，原疾患が aHUSである症例の腎移植後の再発，腎移植後に新規【参考文献・資料】

1）Verbiest A, Pirenne J, Dierickx D. De novo thrombotic
microangiopathy after non-renal solid organ transplantation. Blood Rev 2014；28：269-79.
2）松井勝臣, 安田隆. 薬剤性および移植関連 aHUS.
日腎会誌 2014；56：1067-74.

発症するaHUS，臓器移植に伴う移植後TMA（二次性 TMA）に分けられる 2）。診断・治療に関する詳細は第 6 章 3 で解説する。

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

21

第2章

aHUS 診断４．鑑別診断f. 高血圧緊急症／悪性高血圧

aHUS は発症時に重篤な高血圧を伴うことがあるため，他の原因に起因する高血圧緊急症／
悪性高血圧との鑑別を要する。aHUS の約半数の症例において発症時に重篤な高血圧症（>200/120 mmHg）を伴うと報告されている 1，2）。
一方で，高血圧緊急症症例からみると，aHUS に起因するものは3％未満とごく少数である3）。高血圧緊急症のなかには TMA を合併する症例が一定数存在するが，TMA の原因としては aHUSのほかに，薬剤性，慢性腎炎（特にIgA腎症），全身性強皮症などが報告されている 4）。高血圧緊急症の原因が aHUS であった場合は，降圧療法
のみでは改善が見込めないため，原因となる疾患の鑑別診断が重要である。
高血圧緊急症を合併した TMA の原疾患の鑑別として，aHUS を他の要因と鑑別するための臨床的特徴があげられている。具体的には，女性，45 歳未満，高血圧の既往歴がない，血圧のコントロールのみでは早期にTMAが軽快しない，【参考文献・資料】

1）El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. Impact
of hypertensive emergency and rare complement variants on the presentation and outcome of atypicalhemolytic uremic syndrome. Haematologica 2019；104：2501-11.
2）Cavero T, Arjona E, Soto K, et al. Severe and malignant hypertension are common in primary atypicalhemolytic uremic syndrome. Kidney Int 2019；96：995-1004.
3）Rubin S, Cremer A, Boulestreau R, et al. Malignant
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4）Cavero T, Auñón P, Caravaca-Fontán F, et al. Thrombotic microangiopathy in patients with malignant
hypertension. Nephrol Dial Transplant 2023；38：
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5）Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V. Thrombotic microangiopathy in aHUS and beyond: clinical clues fromcomplement genetics. Nat Rev Nephrol 2021；17：543-53.
6）Fakhouri F, Schwotzer N, Frémeaux-Bacchi V. How I
diagnose and treat atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2023；141：984-95.

腎生検で糸球体血栓が存在する，左室肥大を認めない，腎代替療法を要する，血清 C3 の低値やaHUS の家族歴がある，これらは他の要因より
aHUS を疑うポイントであるとして提唱されている 5，6）。

22

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

４．鑑別診断 g. 二次性 TMA およびその他の TMA

４．鑑別診断g. 二次性 TMA およびその他の TMA

血栓性微小血管症（thrombotic microangiopa-が軽快するが，難治例には血漿交換療法が有効

thy：TMA）のうち，膠原病，感染症，薬剤，妊なことがある。また，劇症型抗リン脂質抗体症

娠，高血圧緊急症，悪性腫瘍，移植，代謝性疾候群は，二次性TMAにDICを合併するため致死患などの基礎疾患による TMA を二次性 TMA と率が高く，治療法が確立していない。

する

1 ～ 8）。現時点で原因がわからない TMA は，「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド

感染症
二次性 TMA の原因になりうる感染症として，2015」では分類できないため，本ガイドでは「そ重症溶血性連鎖球菌感染症，HIV，インフルエの他の TMA」として新たに定義した（第 1 章 1 参

ンザ A ウイルス H1N1 亜型，C 型肝炎ウイルス，照）。二次性 TMA は基礎疾患の治療により軽快

サイトメガロウイルス，百日咳，水痘，リケッ

することが多い。なお，基礎疾患の治療を行っ

チア感染症が知られている 9）。ただし，インフても急性腎障害が進行する場合は，aHUS を疑

ルエンザウイルスなどの感染が契機となってう。妊娠，腎移植，高血圧緊急症に伴う二次性

aHUS を発症することもあるので，注意が必要

TMAの一部に，補体経路の異常活性化が関与すである 10）。肺炎球菌感染症のなかでも，特に侵るため，aHUS との鑑別が難しい場合があり詳

襲性肺炎球菌感染症はTMAを呈することがあり，

細は第 6 章 3，4 で解説する。

小児に認められる 11）。肺炎球菌が産生するノイ自己免疫疾患・膠原病

ラミニダーゼによって露出する Thomsen-Frie-

全身性エリテマトーデス，強皮症，抗リン脂denreich（T）抗原に対する抗 T-IgM 抗体が血漿中質抗体症候群が二次性 TMA の原因として頻度に存在するため，血漿療法により病状が悪化すが高い。膠原病TMAの診断は，原疾患に特徴的る可能性があり，肺炎球菌TMAには血漿交換やな理学的所見，疾患特異的な自己抗体などで診血漿輸注を行わない。また，輸血が必要な場合断する。抗リン脂質抗体症候群は，APTT（活性には，洗浄血液製剤を使用する。

化部分トロンボプラスチン時間）が延長し，動薬剤性静脈血栓を合併することが多い。膠原病TMAは，基礎疾患の治療により溶血性貧血と血小板減少

抗血小板薬（チクロピジン，クロピトグレル），
抗寄生虫薬（キニーネ），抗ウイルス薬，イン

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

23

第2章

aHUS 診断

ターフェロン，抗悪性腫瘍薬（ゲムシタビン，もあるが，全身状態が悪いTMA症例に腎生検をVEGF 阻害薬），免疫抑制薬（シクロスポリン，

行えることは稀で結論は得られていない。

タクロリムス，シロリムス），ウィルスベクター

悪性腫瘍

アベパルボベク：ゾル

進行がんの末期で溶血性貧血と血小板減少を

ゲンスマ ）プロテアソーム阻害薬（カルフィル

示すことがある。がんの既往がある症例，もしゾミブ），麻薬，経口避妊薬による薬剤 TMA のくは背部痛，腹痛，呼吸器症状があれば，画像治療は，被疑薬を中止すれば自然軽快すること

検査により悪性腫瘍の検索が望ましい。播種性が多い 12）。

血管内凝固（DIC）との鑑別診断が必要となるこ妊娠ともあるが，血漿療法と抗補体療法は無効であ

製剤（オナセムノゲン®

妊娠第 3 期に妊娠高血圧腎症，HELLP（hemo-

る。

lysis，elevated liver enzymes，low platelets）症候

移植群を合併しやすい。特に重症型の妊娠高血圧腎

造血幹細胞移植と腎移植に，二次性TMAを合症は，高血圧，けいれん（子癇）に二次性 TMA を併することがある。造血幹細胞移植の場合は，合併することがあり，急速遂娩の適応がある。

抗悪性腫瘍薬，放射線治療，免疫抑制薬（カルシ妊娠高血圧腎症とHELLP症候群は，分娩後72時

ニューリン阻害薬）が血管内皮を傷害して二次間以内に軽快する。分娩後もTMAと急性腎障害

性TMAを発症するが，血漿交換療法は無効であが進行性に悪化，もしくは分娩後にTMAを発症る。腎移植に関しては，第6章3を参照いただきして緊急透析を必要とする症例は aHUS である

たい。また，造血幹細胞移植に関しては「造血細可能性が高く，血漿交換療法または抗補体療法

胞移植ガイドライン」の「移植関連血栓性微小血の適応となる（第 6 章参照）。

管症（transplant-associated thrombotic microangi-

高血圧緊急症

opathy：TA-TMA）」の項を参照いただきたい 13）。

典型例は収縮期血圧＞180 mmHg，拡張期血コバラミン C 代謝異常

圧＞120 mmHg で，可逆性後白質脳症症候群

メチルマロン酸とホモシステインの代謝に関（posterior reversible encephalopathy syndrome：

与する MMACHC バリアントが原因で二次性

PRES）を合併する。高血圧緊急症の約 70％に高TMAを発症する。本邦での症例数は不明である。

血圧症の既往があり，45 歳以上の男性において

生後 1 年以内に発病することが多いものの，成の頻度が高い。降圧療法により TMA 所見が 72

人例の報告もある。血漿ホモシステイン高値，

時間以内に改善することが多い。一方，適切に血漿メチオニン低値，尿中メチルマロン酸の高血圧を低下させてもTMA所見が改善しない，も値を示す。治療は大量ビタミン B12，ベタイン

しくは緊急透析を必要とする重症な急性腎不全と葉酸の投与で速やかに TMA は軽快する。

を伴えば aHUS を疑う。悪性高血圧の腎病理はその他の TMA

aHUS と異なり糸球体に血栓がないとする報告

24

現時点で原因不明のTMAを指す。具体的には，

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

４．鑑別診断 g. 二次性 TMA およびその他の TMA

STEC-HUS, TTP は否定的で，かつ TMA を発症しうる基礎疾患がなく，補体関連因子の異常も否定的な症例は，「非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS) 診療ガイド 2015」では分類が困難である
ことから，本ガイドでは「その他のTMA」として新たに定義した。たとえば，補体関連遺伝子以外の未知の遺伝子病的バリアントによって引き起こされることが想定されるTMA，あるいは二次性 TMA の原因となる併存疾患がなく当初は臨床的に aHUS と診断されたが，その後の血漿療法および抗 C5 抗体薬投与が有効でなかった
TMA は「その他の TMA」に含まれる。
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非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

25

第2章

aHUS 診断

５．海外における Expert Opinion

各国の研究グループから expert opinion や con-Hb の基準値を正常下限未満とするものが存在

sensus opinion に基づいて，TMA や aHUS に関す

する 4）。なお，エクリズマブやラブリズマブのる診療ガイドが作成されている。

臨床試験における aHUS 症例の選択基準では，

疾患定義

血清 LDH 高値やハプトグロビン低値といった

aHUS の定義に関して，本ガイドでは TMA か

溶血所見も合わせて確認することを条件とされら TTP と STEC-HUS を除外したあとに，補体介ていた。臓器障害については，頻度が高い急性

在性TMAとしてのaHUSと二次性TMA，その他

腎障害のみを定義するopinionが多く，その他ののTMAに分けている。一方でKDIGO のconsen-

臓器症状として，消化器症状や中枢神経症状が1）

sus opinion のように，TMA から TTP を除外し並列に記載されているものもみられる。

たあとに，HUS を STEC-HUS（典型的な HUS）と【参考文献・資料】

それ以外の HUS（非典型的な HUS：aHUS）に分類したうえで，一次性aHUSと二次性aHUSに分ける考え方もある。本邦のガイドラインでは，
一次性 aHUS は aHUS（補体介在性 TMA），二次性 aHUS は二次性 TMA に相当する。

診断
血小板数低下に関しては，血小板数 15 万/µL
未満，またはベースから 25％減の基準のどちらかが採用されている場合が多い 2 ～ 4）。貧血の基準としては，本ガイドやスペイン，オーストラ
リア／ニュージーランドからの opinion のように Hb10 g/dL 未 満 とす る もの と 2，3）， 韓国 のopinion における aHUS 症例の選択基準のように

261）Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F, et al. Atypicalhemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy:
conclusions from a “Kidney Disease: Improving
Global Outcomes”（KDIGO）Controversies Conference. Kidney Int 2017；91：539-51.
2）Campistol JM, Arias M, Ariceta G, et al. An update foratypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis andtreatment. A consensus document. Nefrologia 2015；
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3）Fox LC, Cohney SJ, Kausman JY, et al. Consensus
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microangiopathy in Australia and New Zealand.
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4）Lee H, Kang E, Kang HG, et al. Consensus regarding
diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome. Korean J Intern Med 2020；35：
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非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

６．各種検査 a. 遺伝学的検査

６．各種検査a. 遺伝学的検査

遺伝学的検査は，その結果を得るのに時間をの遺伝学的検査に用いられている短鎖リード型

要すること，aHUS の 40 ～ 60％には既知遺伝子の次世代シーケンサーでは，大規模欠失・挿入に原因バリアントが同定されないことなどから，などのコピー数変化や大規模なゲノム構造変化

aHUS の臨床診断には必須ではないが，確定診は検出困難であり，CFH : : CFHR1 融合遺伝子や断や治療方針のために原因遺伝子の探索は重要

CFHR3／CFHR1 ホモ欠失などは検査対象とさである。原因遺伝子の違いによって，aHUS のれていない。本ガイド発行時点では構造バリア

再発リスクや腎・生命予後が異なり，また，抗ント評価のための保険収載された検査はない。

C5 抗体薬継続の要否にも影響する。aHUS によaHUS に関する遺伝子バリアントは，病的かる腎不全症例の腎移植前には，移植後の再発リ

否かの判断が難しいものが少なくないため，そスクを予測するために遺伝学的検査は必須であの判断には注意を要する。欧米ではアレル頻度る 1）。aHUS 発症に関与する遺伝子として，CFH，

0.005未満のバリアントが，本邦や東アジアの集CFB，CFI，C3，CD46，THBD，DGKE，PLG，団ではそれ以上のアレル頻度であることも珍し

2）

3）

VTN ，INF2 が報告されているが，PLG や VTN，

くない。また，既報で病的と考えられたバリア

INF2 は症例数が少なく，確立された知見にはントが，その後の知見などで病的意義の乏しい至っていない。また，CFH : : CFHR1 融合遺伝子 4）ものであると判断されることもあり，最新のや CFHR3／CFHR1 ホモ欠失 5）などの構造バリア

データで判断することが重要である。検出されントも aHUS の原因となる。

た遺伝子バリアントの評価に迷う場合や，構造2020 年 4 月に，CFH，CFB，CFI，C3，CD46，

バリアントを疑う場合は，名古屋大学腎臓内科

THBD，DGKE の 7 遺伝子の遺伝学的検査が保険内の aHUS 事務局に相談することを推奨する。

収載され，かずさDNA研究所で検査可能となっ検査可能な 7 遺伝子のうち，DGKE 以外の 6 遺6）た 。同施設での遺伝学的検査には，同施設と伝子は常染色体顕性遺伝（優性遺伝）であるが，検査依頼施設との間で検査に関する契約が必要

浸透率は 45 歳までに約 50％とされており 7），発であり，未契約の場合は近隣の契約施設を介し症者の両親は未発症であることが少なくない。

ての検査依頼を検討する。かずさDNA研究所で

DGKE は常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）と考えら

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

27

第2章

aHUS 診断れており，通常その両親は保因者である 8）。また，稀ではあるが，病的バリアントが新生バリ
アント（de novo）である症例や，複数の病的バリ
アントを有する症例も報告されている。発症者に病的バリアントが検出された場合，他の血縁者への影響を鑑み，まずは発症者の両親や子どもの遺伝学的検査が考慮されるが，本疾患が不完全浸透であることや，発症前診断となることから，受検に際しては臨床遺伝専門医に相談することが望ましい。受検者が未発症であれば，
かずさ DNA 研究所での上記遺伝学的検査は保険適用外である。
遺伝学的検査は，不変性，予測性，共有性といった特徴を有することから，その施行に際しては発症者のみならず血縁者への影響も考慮する必要があり，受検者が必要に応じて遺伝学的検査の前後で遺伝カウンセリングが受けられるよう配慮する必要がある。

28【参考文献・資料】

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非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

６．各種検査 b. 抗 H 因子抗体

６．各種検査b. 抗 H 因子抗体

補体第二経路の主要な制御因子のひとつであ究室での自家製キットにてELISA法で実施される H 因子は，分子量約 150,000 の糖蛋白質で，る。欧州の主要な研究室が合同で測定系の標準

short consensus repeat（SCR）と呼ばれる20個のア化に取り組み，Dragon-Durey らから供与された

ミ ノ 酸 繰 り 返 し 構 造 を 有 す る。N 末 端 側 の検体が陽性標準として確立された 5）。十分な人

SCR1-4 で C3b と結合し不活性化を担い，C 末端数の健常ボランティアから得られた血清を陰性側の SCR19，20 で内皮細胞に結合する。すなわ

標準とした場合，抗 H 因子抗体のカットオフ値

ち，自己の内皮細胞に結合しようとする C3b をは 100～150 AU/mL であるが，aHUS 急性期症例

不活性化することで，細胞保護作用に重要な役の抗体価は1,000 ～ 50,000 AU/mLの高値となる割を果たしている。

ことが多い 6）。また，aHUS の経過観察中に抗体

H 因子に結合する自己抗体によって aHUS が価の低下を確認して治療薬の中止・減量を試み発症することは，Dragon-Dureyら1）によって2005

る場合がある 6，7）。しかし，国内で流通してい年に報告された。この自己抗体はおもに H 因子

る市販キット（Abnova 社）とは測定値が一致しの C 末端側を認識することが知られ，H 因子とないことが指摘されており 5，8），結果の解釈に内皮細胞との結合を競合的に阻害し aHUS を惹

は注意を要する。

起する。抗 H 因子抗体による aHUS は全年齢で従来，aHUS の原因となる抗 H 因子抗体は IgGみられるが，5 ～ 13 歳の小児期に比較的多く，

クラスに属すると考えられてきたが，2021 年に

3.9 ～ 11.0％を占めるとされる

2，3）

。

Cugnoら 9）がIgM型の自己抗体によるaHUSを報

H因子関連蛋白1-5（complement factor H related

告した。IgM 型の自己抗体は造血幹細胞移植に

protein 1-5：CFHR1-5）の遺伝子異常に関連した

関連して多くみられることが指摘されたが，自aHUS は，DEAP-HUS（deficiency of CFHR plasma

己抗体が出現するメカニズムは未解明な点もあproteins and auto antibody positive form of hemo-

り今後の研究が待たれる。

lytic uremic syndrome）と呼ばれる 4）。とりわけ【参考文献・資料】

CFHR3-CFHR1 の異常と関連することが多い。
抗 H 因子抗体の測定は，市販キットまたは研

1）Dragon-Durey MA, Loirat C, Cloarec S, et al. Anti–
Factor H Autoantibodies Associated with Atypical

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

29

第2章

aHUS 診断

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非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

６．各種検査 c. 補助診断

６．各種検査c. 補助診断

aHUS 診断における血中の補体関連蛋白の測コントロールとする。aHUS を引き起こす病的定の意義は限定的である。補体検査は，①C3，

遺伝子バリアントのなかで頻度が高く，重症化C4 といった補体因子，② H 因子，I 因子といっしやすいといわれるCFHの病的バリアント保有た補体制御因子，③ sC5b-9，C5a といった補体

例および抗 H 因子抗体陽性例といった H 因子の活性化物，④抗 H 因子抗体，抗 C1 インヒビター

機能異常を伴う症例において高頻度で陽性とな抗体といった自己抗体，⑤CH50 や後述するヒることが報告されている 4，5）。一方，それ以外

ツジ赤血球溶血試験といった機能解析に分けらの補体関連遺伝子の病的バリアント症例や病的れる 1）。C3低値かつC4正常値は補体第二経路のバリアント未検出の症例では，陽性率は高くな活性化が示唆されるものの，aHUS 症例におけい。血漿療法後の検体では，補体制御因子が補る C3 低下例は約 50％程度であり，C3 が正常値

充または異常な補体因子が除去もしくは抗 H 因であってもaHUSを否定することはできない。H

子抗体といった自己抗体が除去されるため，

因子，I 因子，B 因子の測定，白血球上の CD46

aHUS 症例の検体でも陰性となる。抗 C5 抗体薬（MCP）の発現量解析が aHUS の診断に役立つと治療後の検体でも，検査系で補体終末経路が阻いう報告もあるが，現時点で一定の見解はな害されるため，同じく陰性となる。保険適用のい 2）。血漿 C5a や sC5b-9 の上昇がみられる症例ない検査であるが，「非典型溶血性尿毒症症候も半数前後にとどまっている 3）。

群（aHUS）の全国調査研究」の事務局（名古屋大aHUS の早期診断に寄与する補体機能検査の学腎臓内科：ahus-office@med.nagoya-u.ac.jp）で試みもなされている。ヒツジ赤血球溶血試験はヒツジ赤血球溶血試験と抗 H 因子抗体測定検査

奈良県立医科大学で開発された補体機能検査でを受け付けている。

ある。患者由来のクエン酸血漿を用いて未感作

原因が定かでない臨床的 TMA 症例に遭遇しのヒツジ赤血球細胞膜上の補体活性化を溶血反た場合は，ヒツジ赤血球溶血試験など aHUS の応として評価する。健常人クエン酸血漿に H 因鑑別診断に必要な検査をあとからでも提出でき子の機能阻害抗体を加え，未感作のヒツジ赤血るように，治療前（血漿療法，抗 C5 抗体薬治療）

球を混和し強制的に溶血を起こしたものを陽性のクエン酸血漿，EDTA 血漿，血清を各々 3 mL

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

31

第2章

aHUS 診断

程度保存（遠心分離後，速やかに摂氏－80 度に冷凍）しておくことが大切である。採血後に試験管内でも補体反応は進行してしまうため，検体の保管温度管理には特に注意を払うべきである。
【参考文献・資料】

1）大谷克城，井上徳光，日高義彦，他．日本補体学会における，補体検査系 10 項目の構築とそれらの基準値策定．補体 2019；56：13-22.
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非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

有病率，予後

有病率，予後欧州のデータによると，成人における発症頻未満の割合は約 65％であった。予後は他国より度は毎年 100 万例に 2 ～ 3 例，小児では 100 万例

比較的良好で，総死亡率は 5.4％，腎死亡率は約に 7 例程度とされる 1）。

15％であった。また，遺伝子解析結果から補体

本邦の疫学データとしては1998 ～ 2016年の間
2）関連遺伝子に 27 の病的バリアントが発見されてに 118 例が aHUS と診断されている 。発症時年いる。特に C3 の病的バリアント例の割合が高く

齢は生後 3 か月から 84 歳
（中央値は 6 歳）
で，
18 歳

（約 31％），欧米に多い CFH の病的バリアント例【表 3-1】 本邦と海外における疫学と病的バリアントの頻度
日本

Global registry

イタリア

フランス

アメリカ

韓国

aHUS 症例数

118

851

273

214

144

117

性別（男性比）

64％

45.0％

51.0％

41.6％

-

48.7％

家族歴

25％

15.6％

29％

14％

-

-

46.2％※

104/267（39.0％）

48.0％

60.2％

45.8％

35.0％

補体関連遺伝子病的バリアント特定率
遺伝子別症例数CFH

10（9.6％） 100/482（20.7％） 65（23.8％） 59（27.6％） 39（27.1％） 20（17.1％）

CFI

0（0.0％）

26/406（6.4％）10（3.7％）18（8.4％）12（8.3％）2（1.7％）

MCP

5（4.8％）

37/395（9.4％）18（6.6％）20（9.3％）7（4.9％）

9（7.7％）

C3

32（30.8％）

21/331（6.3％）

12（4.4％）18（8.4％）3（2.1％）

4（3.4％）--

C3 I1157T

24（23.1％）-

CFB

0（0.0％）

THBD

0（0.0％）-

13（4.8％）DGKE

1（1.0％）--

抗 H 因子抗体陽性

4/275（1.5％）20（19.2％） 86/402（21.4％）

1（0.3％）

8（2.9％）--

4（1.9％）

6（4.2％）

4（3.4％）

04（2.8％）

8（6.8％）--

1（0.9％）

14（6.5％）-15（12.8％）

Japan：Clin Exp Nephrol 2018；22：1088–99.
Global registry：Kidney Int 2018；94：408-18.
Italy：Clin J Am Soc Nephrol 2010 ；5：1844-59.
France：Clin J Am Soc Nephrol 2013 ；8：554-62.
USA：Hum Mutat 2010；31：E1445-60.
Korea：Thromb Res 2020；194：45-53.
Pediatr Int 2015；57：431-8.
※

割合算出時には，遺伝学的検査を実施した 104 例を分母とした。

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

33

第3章

疫学

【表 3-2】 病的遺伝子バリアントごとの特徴
変異の影響

血漿療法に対す
る反応性

長期予後

腎移植後
再発率

CFH

・細胞表面 C3b やグリコサ
ミノグリカンへの H 因子
結合障害
・co-factor 機能異常

寛解率：60％

死亡または ESRD：
70~80％※

80~90％

CFH/CFHR hybrid

・細胞表面 C3b やグリコサ
ミノグリカンへの H 因子
結合障害
・H 因子との競合的相互作用−

ESRD：30~40％※

20％

CFI

・co-factor 機能異常
死亡または ESRD：
寛解率：30~40％
・タンパク質分解活性の低下
60~70％

70~80％

MCP

・MCP の発現減少
・C3b の結合や co-factor
活性の阻害

一般的に軽症

死亡または ESRD：
20％以下

15~20％

抗 H 因子抗体

・H 因子機能障害

寛解率：70％

ESRD：30~40％

20％

C3

・ I 因子を介するC3b 不活化
死亡または ESRD：を抑制
寛解率：40~50％
60％※
・C3 convertase 活性化40~50％

CFB

・H 因子による C3 転換酵素
崩壊に対する耐性
・C3 convertase 活性化

寛解率：30％

死亡または ESRD：
70％

再発報告
有り

THBD

・co-factor 活性の阻害
・TAFI の活性化減弱

寛解率：60％

死亡または ESRD：
60％

再発報告
有り

・血栓形成因子と血小板活
性化の増強

不明

・線溶活性減弱

不明

不明

不明

INF2

・不明

不明

不明

不明

VTN＊

・VTN が有する補体活性化，凝固・線溶，細胞接着など
の機能障害

不明

不明

不明

異常因子

補体制御
因子

補体活性
化因子

凝固関連
DGKE
因子

PLG＊
＊

その他

20 歳までに ESRD 再発率低い

PLG：Plasminogen，INF2：inverted formin 2，TAFI：thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，VTN：vitronectin※

本邦での CFH・C3 の病的バリアント保有例の予後は記載よりも良好である。

＊

補体介在性 TMA の原因と確定はしていない。
Yoshida Y, Kato H, Ikeda Y, et al. Pathogenesis of atypical hemolytic uremic syndrome. J Atheroscler Thromb 2019；26：99-110，
Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009；361：1676-87 を参考に作成の割合は低かった（約 10％）。C3 バリアント例および抗 H 因子抗体陽性例の予後が他国に比べて良好であることも本邦の症例において特徴的な傾向といえる。これらの傾向は，同じアジア圏に。
属する韓国のデータとも異なっている（表
表 3-1）
各遺伝子変異群の予後や特徴を諸外国のデー【参考文献・資料】

1）Constantinescu AR, Bitzan M, Weiss LS, et al. Nonenteropathic hemolytic uremic syndrome: causes andshort-term course. Am J Kidney Dis 2004；43：976-82.
2）Fujisawa M, Kato H, Yoshida Y, et al. Clinical characteristics and genetic backgrounds of Japanese patientswith atypical hemolytic uremic syndrome. Clin Exp
Nephrol 2018；22：1088-99.

タも含めて表表 3-2 に示す。

34

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

原因別解説，遺伝子，その他

原因別解説，遺伝子，その他

aHUS は，補体第二経路の異常な活性化によ

H因子はC3bと結合しI因子によるC3bの不活化

る血管内細胞傷害の結果引き起こされる TMAを促し，さらには C3 転換酵素（C3bBb）の解離促を主病態とする。通常，補体第二経路の活性化

進などの役割を担う。CFH は多数の病的バリア

は，補体制御因子によって緻密にコントロール

ントが報告されているが，多くのバリアントはされている。aHUS における TMA の発症には，

C3b や血管内皮に結合する領域である C 末端の補体関連遺伝子の病的バリアントの存在という病的バリアントである。その形態としては，C

先天的な要因，抗 H 因子抗体など自己抗体の出末端のミスセンスバリアントがもっとも多いが，現という後天的な要因，さらに妊娠・分娩や感その他にも近傍の CFHR1 との融合遺伝子が形染症という発症の引き金（トリガー）となる因子

成され C 末端の機能低下を起こすバリアントもの組み合わせの結果が関与していると考えられ認められる。いずれの遺伝子バリアントにおいている 1）。補体関連遺伝子の病的バリアントのても寛解後の再発率が高く，エクリズマブ中止

種類によって aHUS の予後が異なるともいわれ後の観察研究において中止後 2 年以内に 50％程

（第 3 章参照），各病的バリアントによる発症機度の症例に再発がみられるとされている 6，7）。

序，臨床経過の特徴を中心に解説する。

乳児から成人までの発症が知られており，腎予1．H 因子（CFH）の異常

後・生命予後ともに不良とされる 8）。上述した

家族性HUSの原因遺伝子として最初に報告さ本 邦 で の レ ジ ス ト リ ー デ ー タ で は，30.0％

れた因子である。H 因子は補体第二経路の制御（3/10）が死亡または末期腎不全に至っている 3）。

因子として働き，欧米では aHUS の原因遺伝子

2．CD46（MCP）の異常

2）としてもっとも割合が高い（20～30％） 。一方，

CD46 は membrane cofactor protein（MCP）とも1998 ～ 2016 年における本邦のレジストリー

呼ばれ，細胞膜上に発現する膜貫通型蛋白で，Iデータでの割合は10％程度とされる。同じく本因子のコファクターとして C3b の分解を促進す

邦におけるエクリズマブの市販後調査においてる。2003年に家族性HUSの原因遺伝子として報は，小児で約 12％，成人で約 39％に CFH のバリ

告され 9，10），aHUS の 5～10％の原因とされる。

アントをもつ症例が組み入れられている 3 ～ 5）。

aHUS における CD46 の病的バリアントは，細胞非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

35

第4章

疾患各論

表面の CD46 の発現量を低下させるタイプと発血漿療法，抗C5抗体薬治療を行わず保存療法の現量には影響を与えず C3b への結合能が低下す

みで寛解する症例も多く報告されており，比較るタイプが存在する。CD46 の病的バリアント

的予後は良好と考えられている 3）。本邦におけによる aHUS の多くは小児期に発症するが，腎る C3 p.I1157T バリアントを有する 19 例をまと生存率と予後は比較的良好であることが知られめた報告においては，うち 15 例が小児期発症で，ている 8）。一方でエクリズマブ中止後の再発率

多くは感染症が TMA 発症のトリガーとなっては，CFH バリアント例同様に高いことが報告さいた。死亡例の報告はなく，2 例で維持透析をれている 6）要していたが，うち1例は小児期発症で7回の再3．I 因子（CFI）の異常発を繰り返した例，もう 1 例は腎癌による腎摘2004 年に家族性 HUS で CFH にバリアントの出術後に aHUS を発症し，維持透析となった高ない家系から，CFI の病的バリアントが報告さ齢者の症例であった 16）。

れた 11，12）。I 因子はセリンプロテアーゼであり，

5．B 因子（CFB）の異常

CD46 や H 因子が I 因子の補助因子として働き，

B 因子は C3 転換酵素（C3bBb）の形成を促進す

C3bとC4bを不活化する。aHUSの原因遺伝子とる。CFB の病的バリアントによる aHUS は 2007

して4 ～ 8％に報告がある 2）。本邦においても確

年に報告された 17）。このバリアントは機能獲得認された症例があるが，海外より頻度は低いも型のバリアントで，C3 転換酵素の安定化をもたのと推測される。

らすことで，H 因子や I 因子による不活化反応を

4．C3 の異常阻害する。ゆえに B 因子の機能異常を有する症

aHUS 症例において C3 のヘテロ接合型の病的例は，持続的に補体第二経路が活性化され，C3バリアントが2008年に報告された 13）。欧米におの血中レベルが低下する。aHUS の 0～4％程度

ける aHUS に占める C3 の病的バリアントの割合と aHUS の原因としては稀である。

は10％弱であるが，本邦では C3 病的バリアント

6．抗 H 因子抗体による aHUS

14）

。C3 の病的バリアン

aHUS 症例で H 因子に対する自己抗体の存在トにより，C3b の H 因子や CD46 への結合能が低が2005年に報告され，約10％にみられるとされ

下し C3b の分解が減少することで補体の過剰な（第 2 章 6b 参照）。5～13 歳での小児期発症
る 18）

活性化が誘発される 15）。CD46 同様，ほかのバが多い。この抗体は H 因子の C 末端を認識し，H

リアントと比較し若年発症が多いとされる 8）。

因子の細胞膜表面への結合を阻害することで，多彩な病的バリアントが報告されているが，日細胞保護作用を阻害する。特に CFHR 遺伝子欠本 人 で は 関 西 地 方， 特 に 三 重 県 を 中 心 に C3損により抗 H 因子抗体が出現した aHUS は，

p.I1157T バリアントが多いことが報告されていDEAP-HUS（deficiency of CFHR plasma proteins

る。このバリアントは寛解後の再発率が高いもand autoantibody positive form of hemolytic uremicのの，ほかの C3 の病的バリアントと比較して，

syndrome）と呼ばれる。しかし，この領域の欠損の頻度が高い傾向にある

36

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

原因別解説，遺伝子，その他は健常人でも認められるバリアントであり，ど的バリアントによりDAGシグナルが活性化され，のような機序で抗体が出現するかは十分に解明

血栓傾向になると想定されている。これらの症

されていない。抗 H 因子抗体陽性 aHUS 症例で例の特徴としては 1 歳以下の発症で補体系の異は 初 発 や 再 発 時 に 抗 体 価 が 上 昇 し て お り，

常を伴わないことが報告されているが，C3 が軽CFHR1 欠損症例においてなんらかの契機によ度低下する家系の報告もある 24）。本邦においてり抗体産生が誘発されて aHUS を発症するものも2015年にDGKEの複合ヘテロバリアントが報と考えられる 19）。一方，CFHR1 欠損がない症例告された 25）。DGKE の病的バリアントを伴う症においても，抗 H 因子抗体が認められることが例にエクリズマブを投与し，有効性が確認されある。抗 H 因子抗体価の測定は，測定系によりている 26，27）。Georgeら 22）の分類ではTHBD同様，に差があることが報告されており，カットオフ

凝固関連 TMA に分類されている。

値も明確ではなく，これらの標準化は今後の課

9．その他

題である 20）。

PLG，VTN，INF2 に関しても，aHUS を引き起7．Thrombomodulin（THBD）の異常

こす因子として考えられているが，現時点で確2009 年に 152 例の aHUS のうち 7 例で，一般に立した知見，集積したデータがあるとまではい

抗凝固因子として知られる THBD の病的バリアえないため，現時点では「その他の TMA」
としてントが報告されたことから，aHUS 症例の 5％程扱う。今後の研究成果を待ちたい（第2章6a参照）。

度にみられるとされているが，本邦における報【参考文献・資料】

告は稀である。380 例の健常人の遺伝子と比較して，健常人にはないアミノ酸置換を伴う 6 種類の THBD のバリアントが報告され，in vitro で I因子を介した C3b 分解活性の低下を示すことから， 補 体 系 へ の 関 与 が 示 唆 さ れ て い る 21）。
George ら 22）の分類では，凝固関連 TMA に分類されている。

8．Diacylglycerol kinaseε（DGKE）の異常2013 年に Lemaire ら 23）により常染色体潜性遺伝を示す aHUS 症例で，9 家系から DGKE の病的バリアントが報告された。DGKE は血管内皮細胞，血小板，腎臓の足細胞に発現し，diacylglycerols（DAG）シグナルを抑制する機能をもつ。
DAGはプロテインキナーゼCを介して血小板を活性化し血栓形成傾向を促進する。DGKE の病

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非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

37

第4章

疾患各論

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非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

１．治療総論

１．治療総論1．背景

製剤によるアレルギー，輸血後感染が憂慮され，

1980年代からながらく血漿交換や血漿輸注な継続的な治療法としては限界がある。

どによる血漿療法が中心であったが，抗C5抗体

エクリズマブは遺伝子組換えヒト化モノク

薬であるエクリズマブが登場し，2011 年には米

ローナル抗体製剤で，補体C5に結合することに国で，2013 年には本邦でも適応症に aHUS が追より，C5 から C5a と C5b への分解を抑制し，C5a加された。aHUS の治療は，寛解導入と維持治と MAC（membrane attack complex：膜侵襲複合療に分けて考える必要がある。

体）の産生を抑制する。血漿療法との優劣を比本ガイドでは，寛解導入治療について CQ と較するランダム化比較試験は存在しないが，臨して取りあげている。寛解導入療法としては，

床試験や市販後調査において投与後に著明な血血漿療法と抗C5抗体薬投与があげられる。血漿小板数の上昇を認めることから，aHUS の寛解療法の目的は，正常補体関連蛋白の補充，異常導入に抗 C5 抗体薬が有効であると考えられるな補体関連蛋白や抗 H 因子抗体の除去によって（第 5 章 2a 参照）。エクリズマブは維持期におい補体活性化を軽減させることである。具体的なても 2 週間ごとの投与が必要であるが，8 週間隔治療法としては，抗C5抗体薬登場以前に作成さで投与可能な長時間作用型の抗 C5 モノクロー

れた欧州のガイドラインにおいて，臨床診断後

ナル抗体（ラブリズマブ）がエクリズマブと同等

速やかに血漿交換療法を開始し，5日連続で実施の効果を有することが確認され，本邦では 2020

1）

したあと漸減していく方法が提唱されている 。

年 9 月に保険適用となった。維持治療における血漿交換実施が難しい身体の小さい小児や血漿患者QOLの改善が期待されている。なお，抗C5

交換ができない医療環境においては血漿輸注が抗体薬の投与後に血漿交換を行うと薬剤の一部検討されることもある。通常は，血小板数，血が除去されてしまうため，注意が必要である。

清 LDH 値，ヘモグロビン値の推移をみて，改善

抗H因子自己抗体陽性のaHUSでは，血漿療法，

または正常化したら頻度を漸減していく 2）。血抗 C5 抗体薬に加え，免疫抑制薬・ステロイドが漿療法により約 70% が血液学的寛解に至るとさ

選択肢となりうる。血漿療法単独よりも血漿療れるが 3），バスキュラーアクセスの管理，血漿法と免疫抑制薬・ステロイドとの併用により，非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

39

第5章

治療

抗体価を減少させ予後が改善することが報告さるための検査と並行して治療を開始する。感染れている 4）。エクリズマブは，抗H因子抗体価を症をはじめとするトリガーとなる病態が存在す

下げる効果はないと思われるが，臓器障害を伴る場合や膠原病をはじめとする二次性 TMA のうaHUSの症例には使用も考慮される。抗H因子

原因となる疾患が存在する場合には，それらに抗体陽性例に対しては，血漿療法，抗 C5 抗体薬

対する治療を行う。臨床的に STEC-HUS と二次といった通常治療に加え，副腎皮質ステロイド，

性TMAが除外された時点で，血漿療法を開始す

リツキシマブ，ミコフェノール酸モフェチルなる。さらに ADAMTS13 活性が 10％以上あり，

どを用いた症例報告がなされている 3，4）。多くの

TTP が除外された場合は，臨床的に aHUS と診報告が血漿療法や抗 C5 抗体薬と組み合わせて断する。aHUS の実臨床の現場では，補体関連治療された症例の報告であり，これらの免疫抑遺伝子の病的バリアントの有無や抗 H 因子抗体

制治療がどれほど TMA の改善に寄与していたの有無にかかわらず，aHUS の 3 徴（溶血性貧血，かは不明である。また，比較対象を設けた研究

血小板減少，急性腎障害）を認める TMA のうち，もないため，エビデンスレベルが高いとはいえ

STEC-HUS，TTP，二次性 TMA が否定的であれないが，抗 H 因子抗体の産生を抑制する治療とば，臨床的に aHUS と診断し抗 C5 抗体薬の投与しては理にかなったものであり，症例報告になを検討する。抗C5抗体薬の開始時期に関して一

らい血漿療法や抗 C5 抗体薬による急性期治療

定の見解はないが，特に血漿療法のみで十分なに併用，もしくは維持期では抗体価の推移を見効果が得られない場合や効果が得られたあとにながら継続を検討してもよいと考えられるが，治療を中断し，再燃徴候がみられる場合は抗C5確立されたプロトコールは今のところない。

抗体薬の投与を積極的に検討する。基礎疾患の維持療法を行う場合は，血漿療法を継続する

ない小児および若年症例や TMA の既往歴や家ことが困難であるため，抗C5抗体薬を投与する。

族歴がある症例では，aHUS の可能性が高く，血一定期間投与を行ったあとで，その継続あるい漿療法を経ずに抗 C5 抗体薬を開始することもは中止について遺伝学的検査の結果や症例ごとある。抗 C5 抗体薬の使用量は，年齢，体重によの臨床経過をもとにリスクとベネフィットがあり異なるので，添付文書を確認する。腎機能低ることを説明し，患者と相談のうえ shared deci-

下例でも減量の必要はない。エクリズマブの臨sion making（SDM）に基づいて決定する（第 5 章

床試験では，投与後 1 週間で明らかな血小板数

2b 参照）。

の増加を認めることが多い 5）。本邦の市販後調

2．治療の実際

査研究でも同様であり，治療効果判定の参考と

aHUS の診療は，特に急性期において診断となる 6，7）。血漿療法の効果判定に一定の基準は治療が並行して行われることが多いため，診療ないが，抗 C5 抗体薬と同じように 1 週間程度での流れをフローチャートにまとめて示す（図
図

血小板数の増加を確認する。抗C5抗体薬投与後5-1）。二次性 TMA，STEC-HUS，TTP を鑑別す

は補体活性化が抑制され，血清補体価（CH50）40

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

１．治療総論

が 低 下 す る。 エ ク リ ズ マ ブ 投 与 後 は 程 な く

常による aHUS が示唆される。抗 C5 抗体薬の治CH50 が検出感度以下となるが，ラブリズマブ

療効果を認めない症例に漫然とした投与は避け

投与後は検査系の問題で CH50 が低下しきらなるべきで，aHUS 以外の TMA を再検討すべきでいことがあり，注意を要する。一方，血漿療法ある。別の可能性としては，エクリズマブやラや抗 C5 抗体薬の効果がまったくみられない場

ブリズマブの作用点の多型により，抗C5抗体薬

合は，後述する C5 多型をもつ症例であるか（C 5
不 応 性 を 呈 す る C 5 多 型（C 5 p . R 8 8 5 H

aHUS以外の疾患を考えるべきである 4）。反対に，

c.2654G>A）を含む）の可能性を検討する必要が

当初二次性TMAと診断した症例のなかでも，あある。C5 多型の場合は，抗 C5 抗体薬の投与後とからTMAの原因がaHUSに起因するものであCH50の値が低下しないことで疑う。抗H因子抗ることが判明するケースがあり，特に妊娠，高体陽性例に対しても抗 C5 抗体薬は一般に有用

血圧緊急症，腎移植に伴うTMAには注意が必要である。TMAの寛解が得られたあとに免疫抑制で あ る。 妊 娠 期 間 中 に は 子 癇 前 症 や HELLP

療法へ移行するプロトコールもあるが，必ずし（hemolysis，elevated liver enzymes，low platelets）

も一定の見解がないため，免疫抑制療法はフ症候群といった TMA をきたす疾患が多くみら

ローチャート図には含めていない 9）。

れる。また，aHUS が高血圧緊急症を引き起こ

血漿療法や抗 C5 抗体薬による治療を行うますことがあるためである 8）。さらに腎移植後のえに，保存検体を採取する。これはヒツジ赤血

aHUS も多数の報告があり，注意が必要である球溶血試験や抗 H 因子抗体検査の結果が修飾さ（第 2 章 4 参照）。

れることを避けるためである。TMAの鑑別とし抗C5抗体薬投与を行う際は，髄膜炎菌感染のては，TTP の診断のために ADAMTS13 活性測定

リスクが高まるため，髄膜炎菌ワクチンの接種（ ク エ ン 酸 血 漿 ）も 行 っ て お く べ き で あ る。

や予防的抗菌薬の投与を行う（第 6 章 2 参照）。

aHUS に関しては，治療前に凝固用採血管で採抗 C5 抗体薬の治療効果は血小板数の上昇と血したクエン酸血漿，EDTA-2K 血漿，血清を

血清 LDH の低下で判定する。投与後 1～2 週間

各々 3 mL 程度（遠心分離後，‒ 80℃に冷凍保存），以内に血小板数の回復が認められると報告されさらに STEC-HUS が疑われる症例は O157：H7

5）ている 。抗 C5 抗体薬が著効する症例は，既知以外の血清型の STEC による HUS の可能性も考の原因遺伝子変異が認められなくても補体系異慮し，便を凍結保存しておくことも大切である。

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

41

第5章

治療

鑑別疾患

aHUSの診断

STEC-HUS
志賀毒素検出●TMA
TTPADAMTS13活性＜10%

TMAの３徴1．微小血管症性溶血性貧血
2．血小板減少3．臓器障害（早期には伴わないこともある）●

二次性TMA
コバラミン代謝異常（1歳未満）→血清ホモシスチン，遺伝子検索
肺炎球菌関連TMA→血漿療法は禁忌
自己免疫疾患・膠原病
感染症
薬剤性
造血幹細胞移植後

aHUSの３徴
1．微小血管症性溶血性貧血
Hb10 g/dL未満※
2．血小板減少：血小板数150,000/μL未満
3．急性腎障害

●

●
●
●
●
●

●
●
●

aHUS
臨床診断

妊娠＊
腎移植後＊
高血圧緊急症＊その他のTMA

微小血管症性溶血性貧血は，血清LDHの上昇
および血清ハプトグロビンの著減に加え末梢血塗抹標本での破砕赤血球の存在によって診断される。なお，破砕赤血球を検出しない場
合もある。
※
Hb10 g/dL未満を満たさない場合においても，
微小血管症性溶血性貧血が存在すれば当該徴候を満たすものとする。

♯＊

二次性TMAのうち妊娠，腎移植後，高血圧緊急症については，aHUSと診断される症例が少なからず存在するため，特別な注意が必要である

TMA：血栓性微小血管症
STEC-HUS：志賀毒素産生性大腸菌感染による
溶血性尿毒症症候群
TTP：血栓性血小板減少性紫斑病

●
●

aHUS
確定診断

●

原因遺伝子の病的バリアントの証明
抗H因子抗体の存在
病的バリアントを認めるのはaHUSの40～60％であり，認めなくてもaHUSを否定できない【図 5-1】 診療のフローチャート

42

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

１．治療総論

治療

検査・その他

トリガーとなる病態の治療，支持療法
二次性TMAの可能性がある場合その治療

血漿療法の開始前の検体採取・保存★1

血漿療法(血漿交換／血漿輸注)
肺炎球菌関連TMAでは血漿療法は禁忌となる

抗C5抗体薬
aHUSと臨床診断したら投与開始を検討
遺伝学的検査，抗H因子
抗体価の結果を待つ必要はない
血漿療法を行わずに投与開始することも可能●●

抗C5抗体薬使用時の注意
髄膜炎菌ワクチン接種
髄膜炎をターゲットとした抗菌薬投与
発熱時には早期に抗菌薬
治療を開始

血小板数低下，Hb低下，血清LDH上昇，破砕赤血球出現，ハプトグロビン感度以下
臓器症状があれば，その精査
便培養(病原性大腸
菌同定）
便中志賀毒
素検出
（ELISA等/
PCR）●●

インヒビター ヒツジ赤血
の測定
球溶血試験

二次性TMA
の除外に
必要な検査

抗H因子抗
体★2

血清O157LPS－IgM抗体●

血漿療法の効果判定
継続の要否判断
抗C5抗体薬へのス
イッチ

ADAMTS13 補体因子
活性検査
(C3/C4)

血漿療法／抗C5抗体薬の効果判定
血小板数, Hb, 血清LDH, 破砕赤血球, 血清Cr
ハプトグロビン, C3, C4, CH50●●

遺伝学的検査実施の検討★3
遺伝カウンセリングの検討

抗C5抗体薬の効果判定
血小板数，血清LDHなどの推移より，効果が認められない場合は，抗C5抗体薬の投与を中止し，二次性TMAの鑑別に戻る（♯）
CH50値が低下していない場合はC5 多型の可能性を検討。ラブリズマブ投与時はCH50値低下が明確でないことがある★1

血漿療法の開始前の検体採取・保存（ヒツジ赤血球
溶血試験，抗H因子抗体検査）必要な検体 検体採取，保管方法・クエン酸血漿・EDTA血漿・血清
各3 mL程度
検体採取時期：血漿療法などの治療前が望ましい
治療後であっても早い時期に保存
検体保管方法：遠心分離（3,000rpm, 15分, 4℃；
もしくは施設の遠心法）後，上清を密閉型スピッツに移し，‒ 80℃で保管

抗C5抗体薬の継続の要否を判断
継続・中止によるリスク，ベネフィットを説明のうえ，患者とともに決定する★2

名古屋大学aHUS事務局にて症例相談，検査応需
連絡先: ahus-oﬃce@med.nagoya-u.ac.jp
HP: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/kidney/aHUS-registry/index.html

●

●

●

注）抗H因子抗体陽性例に対しても抗C5抗体薬は有用である。免疫抑制療法の位置づけについては一定の見解がないため，フローチャート図には含めていない

検査依頼先: 公益財団法人かずさDNA研究所
https://www.kazusa.or.jp/genetest/test_insured.html★3

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

43

第5章

治療

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非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

２．治療各論 a. 抗 C5 抗体薬

２．治療各論a. 抗 C5 抗体薬

CQ．aHUS に対し抗 C5 抗体薬は推奨されるかれる可能性は低いと考えられる。以上より，エ要約

ビデンスレベルは低いが，現時点での判断とし

本ガイド作成時において，抗 C5 抗体薬投与（エクリズマブ／ラブリズマブ）に関する二重盲て aHUS における TMA の寛解導入に抗 C5 抗体薬の投与を推奨すると結論づけた。

検ランダム化比較試験（RCT）は存在せず，企業

一方で，aHUS の予後がおもに補体関連遺伝主導の治験（単群介入試験）や市販後調査，前向子の病的バリアントの有無およびその種類，抗き観察研究，後ろ向き観察研究の情報にとどま

H 因子抗体の有無によって異なることが報告さる。

れている。さらに，同一家系，同一症例におい抗 C5 抗体薬の使用の有無で益と害の比較検て必ずしも経過が類似するとは限らない。以上討を試みたが，研究が行われた時期，期間，患から「aHUS は原因や病態が多岐にわたるため，者のベースラインデータが異なり，潜在的なバ

実際の使用に関しては個別に判断する必要があ

イアスの高い比較となるため，判定は困難でる」と記載した。また，抗 C5 抗体薬投与下におあった。しかし，いずれの報告においても，抗いて髄膜炎菌感染の発症リスクが上がることか

C5 抗体薬投与後に著明な血小板数上昇が確認

ら，治療方針に関しても総じて述べることは困され，有効であると判断した。

難であり，益と害のバランスを考慮し，個別に

aHUS は発症頻度がきわめて低く，また重篤判断する必要があると考えられる。

な疾患であるため，今後も比較対照試験が行わ

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

45

第5章

治療

記載する。

背景・目的
aHUS の治療はながらく血漿療法が中心で推奨決定の経過あったが，遺伝子組換えヒト化モノクローナル

抗 C5 抗体薬は有効であるかという重要臨床

抗体製剤であるエクリズマブの治療効果が認め課題に対して本 CQ を作成し，アウトカムの益られ，本邦でも 2013 年から aHUS に対して投与と害に関してデルファイ法で採点を行い，点数可能となった。2021年のコクランデータベースの高かった 4 項目（生命予後，血小板数の改善，では，抗 C5 抗体薬の使用が推奨されているが，腎予後，感染症の発症）について評価を行った。

その根拠とされるエビデンスレベルはきわめて

小児は成人と比較して鑑別を要する二次性低いとされる。

TMAが少ないこと，血漿交換に伴うカテーテル「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイ

挿入がときに困難であるという特徴があり，推ド 2015」作成後に本邦における市販後調査デー

奨度を小児・成人を分けて委員の間で Gradeタが論文化されていること，またラブリズマブ

Grid法で投票を行い決定に至った。
（小児；強くが新たに上市されたことも踏まえ，海外の知見

推奨：90.9%，弱く推奨：9.1%，エビデンスレと併せて抗 C5 抗体薬の益（生命予後，血小板数

ベル B（中）：18.2%，エビデンスレベル C（弱）：の改善，腎予後）と害（感染症の発症）について

81.8%，成人；強く推奨：63.6%，弱く推奨：

文献的な検討を行いaHUSのTMA寛解導入に抗36.4%，エビデンスレベル B（中）：9.1%，エビデC5 抗体薬が推奨されるかを検討した。

ンスレベル C（弱）：90.9%）

aHUS の治療に関しては，初発時の治療，再本 CQ に対して，検索式を用いて抽出した文発時の治療，寛解維持（再発予防），特別な状況

献 9 報 1 ～ 9），また 2022 年以降で重要と考えられ，（妊娠や保因者の腎移植）などに分けられるが，ハンドサーチによって抽出した 1 報の文献 10）の

今回は初発時および再発時の抗 C5 抗体薬治療

内訳は，エクリズマブの単群介入試験 1 ～ 4），ラの評価を行い，本項においては寛解維持のため

ブリズマブの単群介入試験 5，6），市販後調査研の継続あるいは中止に関して議論しない（第5章

究 7，8，10），後ろ向き観察研究 9）となる。希少疾2b 参照）。

患かつ治療開始を待てない病態であるため，比また，希少疾患でありかつ集学的治療を要す

較対照群を設けた介入研究は存在せず，企業主る重篤な疾患ゆえ，複数の治療法を比較するラ導の治験やデータベースを利用した報告が大半

ンダム化比較試験が存在せず，文献はメタアナを占める。

リシスではなく，質的分析を行った。本 CQ に2012 年に開始された，世界における aHUS の対しては，単群介入試験，市販後調査，観察研

レ ジ ス ト リ ー（Global aHUS Registry）か ら の究の結果をもとにaHUSにおいてTMAの寛解にデータは，抗C5抗体薬使用群に関してはアウト

抗 C5 抗体薬が有効であるかにフォーカスしてカムに要した期間やアウトカムの割合が不明で

46

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

２．治療各論 a. 抗 C5 抗体薬あること，抗C5抗体薬非使用群に関しては症例査報告データを投与開始 180 日時点で評価したの選択バイアスが考えられることから，本 CQ

ところ，血小板数の正常化が小児 92.2％，成人においては採用していない 11 ～ 14）。

71.0% ，腎代替療法の継続が小児 12.5%，成人

今回，従来の治療法である血漿療法（血漿交30.4% で あった。 死 亡 率 は 小 児 10.8%，成 人

換／血漿輸注）の研究をヒストリカルコント

11.9％であった。市販後調査には，エクリズマブ

ロールとして用いることを検討したが，研究がを使用した全症例が組み込まれている。つまり，行われた年代が大きく異なること，研究デザイ

厳格な組入基準はなく，エクリズマブの使用法

ンが異なることから，バイアスが非常に大きい（投与量，投与期間）も標準化されていないため，と言わざるをえず，単純な比較は困難であると介入試験との単純な比較は困難である 7，8，10）。

いう結論に至った。このような背景のもと，推エクリズマブ登場以前，血漿療法が主体で奨の信頼性が限定的となるが，今後ランダム化あった時代の報告としてNorisら 9）の観察研究が比較試験が行われる可能性も低く，現時点での代表的なものとしてあげられる。この研究におエビデンスをまとめて臨床現場への提言としていては，70% が血漿療法に反応したとされてい推奨文を作成した。

るが，血漿療法を行っていない群の寛解率は示されていない。血漿療法を行った180例の264エ

解説

ピソードについて報告されているが，今回の評

理論的根拠

価項目である血小板数の正常化に関するデータ

抗 C5 抗体薬治療による益（生命予後，血小板数は記載されていない。末期腎不全に関してはの改善，腎予後）27.3%（72/264），死亡に関しては5.5%（10/180）とエクリズマブを用いた単群介入試験 4 報にお報告されている。抗C5抗体薬の介入試験，市販

いては，投与 26 週時点で血小板数の正常化が小後調査については，26 週あるいは 180 日でアウ児 95.5％，成人 82.4 ～ 97.5% ，腎代替療法の継トカムを評価したが，この研究では評価時期が続が小児9.1％，成人5.9 ～ 9.8%であった。小児，

一定ではないことに注意が必要である。また，

成人ともに死亡例の報告は認めなかった 1 ～ 4）。

介入試験と観察研究の結果を同列で評価するこ

ラブリズマブを用いた単群介入試験 2 報においとは不可能であり，さらに研究が行われた時代ては，投与 26 週時点で血小板数の正常化が小児が異なることから，単純な比較はできないこと

94.4％，成人 83.9% ，腎代替療法の継続が小児に注意したい。血漿療法が主体で治療が行われ5.6％，成人 21.4% であった。小児で死亡例は報ていた時代は，aHUS の疾患としての分類が不告されていないが，成人では 4 例（6.8%）の死亡

十分で，TTP や STEC-HUS と正確に区別されて例が報告されている。いずれも治療に関係しないない報告も多く，診断の質の担保された報告

い死亡原因と考えられている 5，6）。

はNorisらの報告以外に選定できなかった。その一方，本邦におけるエクリズマブの市販後調ため，幅広く血漿療法群の報告を集めることが非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

47

第5章

治療

できなかったことから，本比較をもって抗C5抗いことなど，発症早期に判明する TTP をより強体薬治療と血漿療法の優劣をつけることはでき

く疑うデータの傾向があるものの，ADAMTS13ないと判断した。

活性の結果が確認されるまでは両者に有効と考抗 C5 抗体薬治療による害（感染症の発症）

えられる血漿療法で治療反応性をみることが多抗 C5 抗体薬は補体終末経路を阻害することから，莢膜形成菌による感染症の発症リスクがい。二次性TMAに関しては，そのすべてを否定することは，ときに困難である。

増大する（第6章参照）。なかでも髄膜炎菌は，そ

小児では，TMA における二次性 TMA の占めの侵襲性の高さから死亡例の報告もあり特に注る割合が低いこと，血漿交換に必要なブラッド

意を要する。報告によると，エクリズマブ投与

アクセス（カテーテル留置）を得ることが困難で中には1,000 ～ 2,000倍髄膜炎菌の感染事象が増ある場合があることから，比較的早期に血漿療加するといわれており，これは髄膜炎ワクチン

法から抗C5抗体薬へと移行する，あるいは当初接種を行っても完全に予防できるものではないから抗C5抗体薬を選択することがある。本邦に

とされる

15）

。

おける市販後調査研究でも，TMA の発症からエ

成人のエクリズマブの単群介入試験 1 報におクリズマブ投与までの期間の中央値は，小児のいて，41 例中 2 例（4.9%）に髄膜炎菌感染が認め

15.2 日に対して成人では 22.5 日と小児では 1 週られている。1 例は髄膜炎を引き起こし回復し間程度短かった 8，15）。

たものの，エクリズマブは恒久的に中止となっ成人は小児と比較して二次性 TMA の占めるた。もう 1 例は髄膜炎菌による敗血症を発症し，割合が高く，しばしば aHUS の診断が困難であ治療により軽快したためエクリズマブは継続投る 7，8）。二次性 TMA の背景疾患としては，悪性与となっている。いずれの症例も血清型 A，C，腫瘍，自己免疫疾患，薬剤性などがあげられる。

1）

W，Y に対するワクチンを接種していた 。取一方で，腎移植後，妊娠分娩後の TMA は遺伝的りあげたほかの単群介入試験では，髄膜炎感染

背景を有する aHUS であることが少なくない。

の報告はなかった 2 ～ 6）。本邦における小児の市

若年者で背景疾患がない場合，STEC-HUS，TTP

販後調査では 40 例中 1 例（2.5%）に髄膜炎菌によを除外できれば，aHUS と臨床診断される。

る菌血症が報告されている。抗菌薬治療により回復しているが，ワクチン接種などに関する情報は得られていない 15）。

まとめaHUS は希少疾患であり，かつ治療を行わな

症例ごとに考慮すべき要素
TMA が確認された場合は，STEC-HUS，TTP，

いと致死的となる疾患であることから，抗C5抗体薬に関する比較対照試験は見つけることがで二次性TMAが否定できたときにaHUSが臨床診きなかった。過去の血漿療法が主流であった時断される。特に TTP との鑑別のなかで，腎不全代の報告との比較を試みたが，研究デザイン，の程度が軽いこと，血小板数の減少の程度が強評価法，観察期間も異なるため，比較は適切で48

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

２．治療各論 a. 抗 C5 抗体薬【表 5-1】 aHUS に対する抗 C5 抗体薬および血漿交換の効果
論文

対象

治療内容

エンド
ポイント

血小板
正常化

末期腎
不全

髄膜炎
菌感染

N Engl J Med 2013；
368：2169-81.

成人

エクリズ
マブ

26
weeks

82.4%

5.9%
（1/17）

0

Am J Kidney Dis
2016；68：84-93.

成人

エクリズ
マブ

26
weeks

97.6%

9.8%
4.9%
（4/41） （2/41）

0Kidney Int 2016 ；89：701-11.

小児

エクリズ
マブ

26
weeks

95.5%

9.1%
（2/22）

00

Kidney Int 2020；97：
1287-96.

成人

ラブリズ
マブ

26
weeks

83.9%

21.4%
（12/56）0

6.9%（4/58）

Kidney Int 2021；100：225-37.

小児

ラブリズ
マブ

26
weeks

94.4％

5.6%
（1/18）

0

0

Clin Exp Nephrol
2019；23：112-21.
Nephrol Dial Transplant 2023；38：414-24.

小児エクリズ（本邦） マブ

180
days♯

92.2％

12.5%
2.5%
11.1%
（5/40） （1/40） （3/27）

Clin Exp Nephrol
2019；23：65-75.

成人
エクリズ（本邦） マブ

180
days♯

71.0%

30.4%
（24/79）レジストリ
Clin J Am Soc
データ研究
Nephrol 2010；5：（エクリズマブ
1844-59
登場前）

小児・
成人
血漿交換
区別なし

3
years＊

N/A

27.3%
5.5%
N/A
（72/264）（10/180）

研究デザイン

第 II 相介 臨床試験
入研究第 III 相臨床試験

市販後観 調査研究
察
研
究

0

死亡
0

12.1%
（4/33）♯

論文中に180 日時点のデータの記載はないが，著者に確認し得られたデータとなる。

＊

3 年間を最大とする観察研究で厳密にはエンドポイントの判定時期は統一されていない。N/A：Not Applicable

ないと判断した。ただし，抗 C5 抗体薬治療後，速やかに血小板数が上昇することは，多くの報告で一貫して認められている 1 ～ 8，10）。害については，ときに致死的となる髄膜炎菌感染のリスクは増大する。一方，抗C5抗体薬を用いず血漿療法を行う場合は，輸血後感染リスク，カテー
テル挿入や留置に関連する合併症リスクといった害が考えられる。以上を総合的に考慮したう
えで，作成委員の間で議論がなされ，最終的にGrade Grid 法で投票を行い，エビデンスレベルは低いが，aHUS による TMA の寛解導入に対し
抗 C5 抗体薬の使用を強く推奨するという結論が得られた。

文献的検索

PubMed で，2022 年 1 月までの期間において下記検索式で検索し得た 109 報に対し，タイトル，アブストラ
クトによる一次スクリーニングおよびフルテキストによる二次スクリーニングを行い，本CQに関連する9報を抽出した。さらにハンドサーチで検索し，二次資料を選定し参考にした。

本CQで取りあげた文献の比較を表
表5-1に示す。
また構造化抄録を巻末に掲載する。
検索式（2022/1/28）（"atypical hemolytic uremic syndrome"[MH] OR "atypicalhemolytic uremic syndrome"[tiab] OR "aHUS"[tiab] OR"atypical HUS"[tiab]）AND（"Clinical Conference" [pt] OR"Clinical Study" [pt] OR “Meta-Analysis” [pt] OR "Com-

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

49

第5章

治療

parative Study" [pt] OR "Evaluation Study" [pt] OR "Twin
Study" [pt] OR "Systematic Review" [pt] OR "Multicenter
Study" [pt] OR "Validation Study" [pt] OR "Consensus
Development Conference" [pt] OR " Scientific Integrity
Review" [pt] OR Congress [pt] OR Guideline [pt]）【参考文献・資料】

1）Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et al. Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Adult
Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome:
A Single-Arm, Open-Label Trial. Am J Kidney Dis
2016；68：84-93.
2）Greenbaum LA, Fila M, Ardissino G, et al. Eculizumab is a safe and effective treatment in pediatricpatients with atypical hemolytic uremic syndrome.
Kidney Int 2016；89：701-11.
3）Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolyticuremic syndrome. N Engl J Med 2013；368：2169-81.
4）Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et al. Efficacy andsafety of eculizumab in atypical hemolytic uremic
syndrome from 2-year extensions of phase 2 studies.
Kidney Int 2015；87：1061-73.
5）Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. The long-acting
C5 inhibitor, Ravulizumab, is effective and safe inadult patients with atypical hemolytic uremic syndrome naïve to complement inhibitor treatment. Kidney Int 2020；97：1287-96.
6）Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et al. The long-acting
C5 inhibitor, ravulizumab, is effective and safe inpediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome naïve to complement inhibitor treatment. Kidney Int 2021；100：225-37.
7）Ito S, Hidaka Y, Inoue N, et al. Safety and effectivenessof eculizumab for pediatric patients with atypicalhemolytic-uremic syndrome in Japan: interim analysisof post-marketing surveillance. Clin Exp Nephrol
2019；23：112-21.
8）Kato H, Miyakawa Y, Hidaka Y, et al. Safety and effectiveness of eculizumab for adult patients with atypicalhemolytic-uremic syndrome in Japan: interim analysisof post-marketing surveillance. Clin Exp Nephrol
2019；23：65-75.

509）Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role ofgenetic complement abnormalities in sporadic andfamilial aHUS and their impact on clinical phenotype.
Clin J Am Soc Nephrol 2010；5：1844-59.
10）Ito S, Hataya H, Ashida A, et al. Eculizumab for paediatric patients with atypical haemolytic uremic syndrome: full dataset analysis of post-marketing surveillance in Japan. Nephrol Dial Transplant 2023；
38：414-24.
11）Licht C, Ardissino G, Ariceta G, et al. The global
aHUS registry: methodology and initial patient characteristics. BMC Nephrol 2015；16：207.
12）Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, et al. Eculizumab Safety: Five-Year Experience From the Global
Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Registry. Kidney Int Rep 2019；4：1568-76.
13）Schaefer F, Ardissino G, Ariceta G, et al. Clinical andgenetic predictors of atypical hemolytic uremic syndrome phenotype and outcome. Kidney Int 2018；
94：408-18.
14）Fakhouri F, Scully M, Ardissino G, et al. Pregnancytriggered atypical hemolytic uremic syndrome（aHUS）: a Global aHUS Registry analysis. J Nephrol
2021；34：1581-90.
15）McNamara LA, Topaz N, Wang X, et al. High Risk forInvasive Meningococcal Disease Among Patients
Receiving Eculizumab（Soliris）Despite Receipt ofMeningococcal Vaccine. MMWR Morb Mortal Wkly
Rep 2017；66：734-7.

【二次資料】・ Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, et al. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2017；390：681-96.
・ Pugh D, O’Sullivan ED, Duthie FA, et al. Interventions
for atypical haemolytic uraemic syndrome. Cochrane
Database Syst Rev 2021；3：CD012862.

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

２．治療各論 b. 抗 C5 抗体薬治療の中止

２．治療各論b. 抗 C5 抗体薬治療の中止

抗 C5 抗体薬で TMA の寛解に至った場合，維の回復が認められた。一方で，CFH，CD46，CFI

持療法としていつまで投与すべきかに関しては，に病的バリアントをもつ各 1 例および病的バリ

十分なエビデンス，コンセンサスはないが，世アントが不明であった2例の合計5例において腎界的に治療中止に関する議論がはじまってい機能が低下した。うち 1 例は CKD G4 に，2 例は

1）る 。一方，抗 C5 抗体薬が有効でなかった場合

末期腎不全に，2 例は移植腎の喪失に至っていの中止に関しては，第5章1を参照いただきたい。

る 2）。

維持療法としての抗 C5 抗体薬の継続投与にエクリズマブ中止後の再発に関する55症例のよりTMAの再発リスクは有意に軽減する。懸念

前向き観察研究では，治療中止後2年間で23.6％

点として易感染性，特に髄膜炎菌ワクチンを接（13 例）の症例において，平均 10.2 か月の時点で種しても髄膜炎菌感染症を完全に防げないこと，再発が認められた。再発のリスク因子は，補体点滴治療のための通院が生活の質（quality of

関連遺伝子の病的バリアントを有すること，2 度

life：QOL）を下げること，薬剤費が高額である

以上の再発歴，中止時の sC5b-9 高値，女性でという医療経済的な問題がある。

あった 3）。一方，病的バリアントを保有しない

エクリズマブの中止に関わる過去の観察研究，

例では，観察期間中に再発を認めなかった。再ケースシリーズ，ケースレポート 40 報 280 症例

発した全例にエクリズマブが再開されたが，最に関するシステマティックレビューにおいては，

終的に2例で腎障害の進行を認めた。1例はCD46

治療中止後の観察期間中央値23か月で，TMAのの病的バリアントを有し，過去に複数回の再発再発が 29.6％（83 例）に認められた。多変量解析

歴があり，再発前にすでに CKD であり，末期腎の結果，再発のリスク因子は，若年発症である不全に至った。もう 1 例は CFH の病的バリアンこと，腎移植症例，補体関連遺伝子の病的バリで，トを有する CKD G3a（eGFR 52 mL/分/1.73m2）

アントを有すること，そのなかでも CFH，CD46，

再発後腎機能は eGFR 29 mL/分/1.73m2 に低下しC3 に病的バリアントを有することであった。再た。

発後にエクリズマブ投与を再開した症例の

CFH の病抗 C5 抗体薬登場前の報告によると，91.4％（53/58）において，TMA の再寛解と腎機能的バリアント例は再発頻度が高く，生命および非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

51

第5章

治療

腎予後が悪いと考えられ，CD46 の病的バリアン

は再発率は高いが重症化リスクは比較的低い，

ト例は再発頻度が高いものの生命および腎予後

補体関連遺伝子に病的バリアントが検出されなは良好とされている 4）。本邦の関西地方に多い

かった症例は再発自体が少ないというように，とされる C3 p.I1157T による aHUS は，CD46 の病

バリアントごとで特性が異なるため，遺伝学的的バリアントと同様に再発頻度は高いが生命お検査の実施を検討する。次に，再発して程なくよび腎予後は良好と考えられている 5，6）。この治療が開始できれば，臓器障害の進展が軽く済ように，病的バリアントを認める補体関連遺伝

むことから，再発を注意深く監視できる状況で子の種類によって再発や重症度に一定の傾向をあるか否かを評価する。さらにCKDのステージ認めるため，遺伝学的検査の結果を治療中止のが進行している症例は，重症化率が低いバリア

根拠のひとつにすることは有益である。また，ント保有例であっても次の再発によって末期腎再発率が高く重症化しやすいとされるCFHの病不全に陥るリスクが高い。この 3 点を総合的に的バリアント例においては，再発リスクを十分検討して抗 C5 抗体薬の中止の判断材料とする。

に考慮したうえで治療中止を判断すべきとし，本項で取りあげた知見は観察研究に基づいて

一方 CD46 の病的バリアント例と原因遺伝子がおり，中止の判断基基準や理由が多岐にわたる

特定されなかった症例においては，寛解達成かこと，観察期間が限られていて長期間にわたる

ら 6 か月経過した段階で治療中止を検討，抗 H

評価ではないこと，再発を繰り返した場合の臓因子抗体による aHUS では免疫抑制療法を併用

器障害に対する影響は不明であることなどに留し，抗体価が低下した時点で中止する提言があ意すべきである。抗C5抗体薬中止・継続いずれる 7）。しかし，重症化が危惧される CFH の病的の場合にせよ，リスクとベネフィットがあるこ

バリアント例においても，再発早期にエクリズとを患者と相談のうえ，SDM（shared decision

マブを再開することで良好な経過をたどっていmaking）に基づいて決定をすべきである。患者る症例は多い。対して，重症化が少ないと考え教育として，あらかじめ再発のトリガー（感染症，

ら れ て い る CD46 の 病 的 バ リ ア ン ト 例 や C3

妊娠，手術など）を説明しておく。抗 C5 抗体薬

p.I1157T 保有例においても，再発寛解を繰り返を中止した場合は定期的な外来での採血や外すなかで末期腎不全に至った症例も報告されて来・自宅での尿検査といった再発に対するモニいる 3，5，6）。

タリングが必須とされている。また，再発時に以上より，抗 C5 抗体薬の中止に関しては，中は早期（1 週間以内）に，治療を再開する体制を止後の再発率のみならず，再発後の重症化や不整えておく必要がある 3）。現状では，再発を早可逆的な臓器障害進展のリスクも考慮すべきで期に検出する方法がないため，新たなバイオ

ある。具体的には観察研究の結果にあるように，マーカーの開発が求められる。

CFH の病的バリアントは再発率が高く，重症化率も高い，CD46 の病的バリアント，C3 p.I1157T

52

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

２．治療各論 b. 抗 C5 抗体薬治療の中止【参考文献・資料】

1）Olson SR, Lu E, Sulpizio E, et al. When to Stop Eculizumab in Complement-Mediated Thrombotic Microangiopathies. Am J Nephrol 2018；48：96-107.
2）Acosta-Medina AA, Moyer AM, Go RS, et al. Complement gene variant effect on relapse of complementmediated thrombotic microangiopathy after eculizumab cessation. Blood Adv 2023；7：340-50.
3）Fakhouri F, Fila M, Hummel A, et al. Eculizumab discontinuation in children and adults with atypicalhemolytic-uremic syndrome: a prospective multicenter study. Blood 2021；137：2438-49.
4）Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role ofgenetic complement abnormalities in sporadic andfamilial aHUS and their impact on clinical phenotype.
Clin J Am Soc Nephrol 2010；5：1844-59.

5）Matsumoto T, Toyoda H, Amano K, et al. Clinical
Manifestation of Patients With Atypical Hemolytic
Uremic Syndrome With the C3 p.I1157T Variation in
the Kinki Region of Japan. Clin Appl Thromb Hemost
2018；24：1301-7.
6）Matsumoto T, Fan X, Ishikawa E, et al. Analysis ofpatients with atypical hemolytic uremic syndrome
treated at the Mie University Hospital: concentrationof C3 p.I1157T mutation. Int J Hematol 2014；100：437-42.
7）Fakhouri F, Fila M, Provôt F, et al. Pathogenic Variantsin Complement Genes and Risk of Atypical Hemolytic
Uremic Syndrome Relapse after Eculizumab Discontinuation. Clin J Am Soc Nephrol 2017；12：50-9.

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

53

第5章

治療

２．治療各論c. 血漿療法（血漿交換／血漿輸注）

血漿療法の概要については，第 5 章 1 を参照
いただきたい。

しては，aHUS 診断後 24 時間以内に循環血漿量の 1.5 倍の血漿置換量を目安に開始し，5 日間連

抗 C5 抗体薬と同様に，aHUS に対する血漿療続で実施したあと漸減する方法が推奨されてい法（血漿交換／血漿輸注）についても，ランダムる 2）。しかし，定期的な血漿療法を継続する必化比較試験を含むエビデンスレベルの高い研究要がある，あるいは血漿療法抵抗性の症例が少は存在せず，観察研究にとどまる。しかし，血なからず存在し，大きな問題となっていた。ま漿療法が唯一の治療であった時代の報告のなか

た，血漿投与による感染症やアレルギー反応のでは，Noris ら 1）の観察研究は比較的大規模で遺リスク，特に小児における血漿交換用カテーテ

伝学的背景を含めた診断基準，効果判定基準がル留置の困難さやリスクがあることに留意が必明確である。 Noris ら 1）らは治療反応性を，血小要である。一方，抗 C5 抗体薬の登場後は，従来

板数，貧血，LDH 値の回復を血液学的寛解と定のように血漿療法を漸減・中止するか，もしく

義し，腎機能の完全な回復を認めた場合を完全は抗 C5 抗体薬による維持療法へ移行するかの寛解，血液学的寛解は達成したものの腎機能障判断が求められる（第5章2b参照）。たとえば，本害が残存した場合が部分寛解と定義している。

邦に多いC3 p.I1157Tバリアントを保有する症例

その結果，血漿療法により aHUS 症例の約 70％では，血漿療法のみで寛解が得られ，そのあとが部分寛解以上を達成した。また，血漿療法を

抗 C5 抗体薬などによる維持療法を要しない

施行した治療群における末期腎不全は 27.3%（第4章参照）。
ケースも数多く報告されている 3，4）

（72/264），死亡は 3.8%（10/264）と報告されてい患者の状態，遺伝学的検査の結果，社会背景なる。

どを考慮し，血漿療法後の治療方針を選択すべ

aHUS の初発時は，TMA の鑑別診断を治療と並行して行う必要があり，ADAMTS13 活性の評
価前で TTP が除外できない状況においては，
aHUS および TTP の両者に有効な血漿療法にて治療を開始する場合が多い。血漿交換の実際と

54

きである。
【参考文献・資料】

1）Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al. Relative role ofgenetic complement abnormalities in sporadic andfamilial aHUS and their impact on clinical phenotype.
Clin J Am Soc Nephrol 2010；5：1844-59.

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

２．治療各論 c. 血漿療法（血漿交換／血漿輸注）

2）Ariceta G, Besbas N, Johnson S, et al. Guideline for theinvestigation and initial therapy of diarrhea-negative
hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2009；24：687-96.
3）Matsumoto T, Toyoda H, Amano K, et al. Clinical
Manifestation of Patients With Atypical Hemolytic
Uremic Syndrome With the C3 p.I1157T Variation in
the Kinki Region of Japan. Clin Appl Thromb Hemost
2018；24：1301-7.

4）Matsumoto T, Fan X, Ishikawa E, et al. Analysis ofpatients with atypical hemolytic uremic syndrome
treated at the Mie University Hospital: concentrationof C3 p.I1157T mutation. Int J Hematol 2014；100：437-42.

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

55

第5章

治療

２．治療各論d. 赤血球および血小板補充治療

貧血に対する赤血球輸血は，濃厚赤血球の必

血小板輸血に関しては，微小血栓の形成を促

要最小限の投与を行う。急性腎障害を合併して進させ，病態を悪化させる可能性があるため，いることが多いため，心不全，肺水腫の出現に

TPP と同様に出血傾向が問題となる場合や侵襲注意が必要である。

的処置が必要な場合など，最小限にとどめる。

56

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

１．小児の aHUS 診療に関する注意点

１．小児の aHUS 診療に関する注意点

近 年， 本 邦 の 小 児 TMA の 疫 学 調 査 で は，あり，かつ有効性が高いことが示されている。

STEC-HUS が約 2/3 を占めており 1），生後 6 か月

TTP や STEC-HUS が否定されるまでは，血漿交以降の小児TMAは，まずはSTEC-HUSを疑うべ

換を含む血漿療法を先行すべきであるが，乳児きである。しかし，STEC 感染の証明にはいく

例，TMA の家族歴がある，TMA の再発例など，

つかのピットフォールがある（第 2 章 4b 参照）。

aHUS が強く疑われる小児例においては，エクSTEC-HUS 症例のほとんどは下痢・血便を伴う

リズマブ／ラブリズマブを第一選択薬として検が，消化器症状が軽度の場合もある。一方，討してもよい。

aHUS においても約 30％の症例が，なんらかの本邦の小児 aHUS 症例（年齢中央値 5 歳）40 例

消化器症状を伴うことは留意すべきである。まにおけるエクリズマブの市販後調査の結果では，

た，O157 以外の STEC の診断は難渋することがエクリズマブ治療開始後 10 日目に，血小板数，あり，小児TMA症例の初診時に便や血清を保存

血清 LDH，eGFR の有意な改善を認めた。エク

しておくことは，後の STEC-HUS の診断に役立

リズマブ治療早期からの良好な反応は，診断がつことがある。乳幼児では侵襲性肺炎球菌感染

aHUS であることを強く示唆する所見である。4症，先天性 TTP，年長児では抗リン脂質抗体症

例が死亡したが，エクリズマブによるTMAの完候群，後天性 TTP などが鑑別にあげられる。

全奏効（血小板と血清 LDH の正常化，血清 Cr の本邦で18歳未満のaHUS 64例における補体制

25％以上の低下），eGFR の改善，TMA の無再発

御遺伝子の病的バリアントあるいは自己抗体が状態の維持は，73.3％，78.3％，77.5％で達成さ（32.8%），CD46（6.3％），CFH
占める割合は，C3れた。最終観察時には，エクリズマブ治療を 13（3.1％），DGKE（1.6％），抗 H 因子抗体（25％），

例が中止し，5 例が治療間隔を延長していた 3）。

変異なし（31.2％）であった。約 1/3 の症例は，病しかし，寛解状態が持続している aHUS 症例に的 バ リ ア ン ト が 発 見 さ な か っ た が， 決 し ておけるエクリズマブ治療の中止・漸減について

aHUS の診断を否定するものではない 2）。

は，安全な方法が未確立であり，医師患者間で本邦における小児 aHUS の診療では，成人に比べてエクリズマブが早期に導入される傾向がよく話し合い決定されるべきである。
本調査においては，エクリズマブに関連した

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

57

第6章

aHUS 診療に関する注意点

致死的あるいは重篤な有害事象は報告されていない。1 例が侵襲性髄膜炎菌感染症に罹患したが回復した。国立感染症研究所によると，2013
年 4 月～2017 年 10 月に国内で 160 例の侵襲性髄膜炎菌感染症が報告され，4 歳までの乳幼児（10例），15～19 歳（11 例，死亡 2 例含む），40～70 歳
台前半の症例が多かった 4）。したがって，小児
aHUS 症例への髄膜炎菌感染症の予防は重要である。

58【参考文献・資料】

1）Ashida A, Matsumura H, Sawai T, et al. Clinical features in a series of 258 Japanese pediatric patients withthrombotic microangiopathy. Clin Exp Nephrol
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2013 年 4 月～2017 年 10 月．IASR 2018；39：1-2.

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

2．抗 C5 抗体薬治療を行う際の感染症にかかわる注意点

2．抗 C5 抗体薬治療を行う際の感染症にかかわる注意点

抗C5抗体薬はその作用機序から，補体が殺菌

ンチン ® など）を予防的に投与する。エクリズマに主要な役割を果たす，ナイセリア属である髄ブ治療症例の侵襲性髄膜炎菌感染症症例に関す膜炎菌感染症，淋菌感染症の発症リスクが著しるメーカーからの安全情報では，比較的早期にく増加する可能性がある。また，肺炎球菌とイ抗菌薬が投与された症例では救命できたが，他

ンフルエンザ桿菌の感染リスクも増加する。

の症例では死亡転帰をとった 3，4）。また，4 価髄

なかでも，侵襲性髄膜炎菌感染症は短時間で膜炎菌ワクチン接種後の抗体価は，経時的に減死亡に至る危険性が高い。4 価髄膜炎菌ワクチ衰する。髄膜炎菌感染症のリスクを鑑みて，ワン（メンクアッドフィ ® 筋注：破傷風トキソイド

クチンの追加接種が必要な際は，3～5 年後の追®

結合体，メナクトラ 筋注：ジフテリアトキソ
イド結合体）は，エクリズマブ（遺伝子組換え），加接種を検討する 5）。
救急外来など主治医以外が対応する場合でも，ラブリズマブ（遺伝子組換え）投与症例に使用し確実に侵襲性髄膜炎菌感染症対策を実施するた

た場合に限り保険適用（2023年 2月 28 日時点）とめに，「ソリリス使用時の注意・対応事項」が，なっており，接種が求められている。両者とも適応疾患関連の学会から注意喚起されている。

4 価髄膜炎菌ワクチン（血清群 A，C，Y，W）で各医療機関で行っておく対応事項として，①患あり，髄膜炎菌感染症の主要株のひとつである

者・家族へ受診時に患者安全性カードを提示す

B 群を含まないことに注意が必要で，かつワク

るように注意喚起する。②勤務時間外でも，緊チン接種でも感染を防げない場合がある。B 群

急性を要する対応が必要であることを医療ス

に対する予防ワクチンである BEXSERO® およ

タッフに周知するため，カルテ上にすぐにわかびTRUMENBA® は，本邦では未承認であるもの

るように明記しておく。③本剤投与中の患者がの海外では接種が強く推奨されている 1，2）。一

発熱した際には，ただちに医療機関を受診させ般的に接種後，抗体価が上昇するまでに 2 週間

検査結果が出るまえに，血液培養を採取，髄膜程度かかる。抗C5抗体薬の緊急使用症例で髄膜炎菌に対する感受性を有し髄液移行性の良好な炎菌ワクチンが未接種の場合は適切な抗菌薬

抗菌薬（セフトリアキソンなど）の投与を開始す（ペニシリン系抗菌薬：サワシリン ®，オーグメ

ることを共通認識としておくべきである。

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

59

第6章

aHUS 診療に関する注意点

また，2022 年 7 月には，エクリズマブ／ラブリ
ズマブ使用中の播種性淋菌感染症（皮疹，関節炎，発熱，敗血症含む）に対する安全性情報が出されている。淋菌は髄膜炎菌と同じナイセリア属
細菌であり，補体が感染防御に深くかかわっている。淋菌感染は性感染症の側面があり，患者のみならず性的パートナーの検査と治療も重要である。
肺炎球菌とインフルエンザ桿菌の感染リスクも報告されており，医薬品医療機器総合機構（P M DA）に エ ク リ ズ マ ブ の 有 害 事 象 報 告（2013～2019 年）として，肺炎球菌感染症が 2 例報告されている。本邦におけるエクリズマブの添付文書には「特に小児への本剤投与に際しては，肺炎球菌，インフルエンザ菌 b 型に対するワクチンの接種状況を確認し，未接種の場合にはそれぞれのワクチンの接種を検討すること」とされている 6，7）。

60【参考文献・資料】

1）Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F, et al. Atypicalhemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy:
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Global Outcomes”（KDIGO）Controversies Conference. Kidney Int 2017；91：539-51.
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5）Mbaeyi SA, Bozio CH, Duffy J, et al. Meningococcal
Vaccination: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United States,
2020. MMWR Recomm Rep 2020；69：1-41.
6）アレクシオンファーマ合同会社．エクリズマブ
ソ リ リ ス 点 滴 静 注 300mg．PMDA 添 付 文 書．
https://www.pmda.go.jp/drugs/2018/P20180110001/8
70056000_22200AMX00316_B100_1.pdf 2023.1.1
アクセス7）アレクシオンファーマ合同会社．ラブリズマブ
ユルトミリス点滴静注 300mg．PMDA 添付文書．
https://www.pmda.go.jp/drugs/2020/P20200914001/8
70056000_30100AMX00022_B100_1.pdf 2023.1.1
アクセス

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

３．腎移植時の注意点

３．腎移植時の注意点

腎移植後に発症するTMAは，①腎不全の原疾交換やエクリズマブを投与することで移植後再患がaHUSである症例の腎移植後aHUS再発，②発を防げたとの報告があり 2），aHUS 症例にエク腎移植後に新規発症する aHUS，③臓器移植にリズマブを予防投与することによる移植腎生着伴う移植後 TMA（二次性 TMA) に分けられる。

率の改善も報告されている 3）。しかし，本邦でaHUS による腎不全症例に腎移植を行った場は抗C5抗体薬のaHUSに対する予防投与は未承合の再発率は高く，移植腎の生着率も低いこと認であるため，予防投与時には各施設での未承から，aHUS が原疾患として疑われる腎不全症

認薬の使用申請が必要である。

例に腎移植を検討する場合は，再発リスクを評臓器移植に伴う移植後 TMA（二次性 TMA) の価するため，移植術に先立って遺伝学的検査を原因として，免疫抑制薬（カルシニューリン阻行うことが推奨される。また，aHUS を原因と害薬，mTOR 阻害薬），抗体関連型拒絶反応，虚した腎不全症例に対して血縁者をドナーとした

血再灌流障害，ウイルス感染症などがあげられ

生体腎移植を検討する場合は，術後にドナーがる 4，5）。しかし，これらを起因とする血管内皮

aHUS を発症するリスクを避けるため，レシピ

傷害や補体活性により補体増幅状態となり新規

エントに続いてドナーの遺伝学的検査を実施し，発症のaHUSが顕在化する可能性もある 6）。腎移レシピエントと同じ aHUS の原因遺伝子変異が植後の TMA では，最大 30％で補体関連の病的なければ腎移植を検討してもよいと考えられる。

遺伝子バリアントが同定されている 7）。

腎移植後の aHUS 再発リスクに関しては，補体

したがって，腎移植後に破砕赤血球を伴う溶関連遺伝子の病的バリアント別に，高リスク，

血性貧血・血小板減少・移植腎機能悪化，ない

中リスク，低リスクと分類され，CFH の病的バ

しは移植腎生検による病理組織学的な TMA を

リアントでは 80 ～ 90％，C3 の病的バリアント

確認した場合は，TMA の原因探索として腎不全

では 40 ～ 50％と高い傾向にあるが，低力価抗に至った原疾患，TMA を疑う家族歴，さらにはH 因子抗体陽性例や CD46 の病的バリアントで適切な術前免疫学的リスク評価をもとにした脱は低いとされている 1）。近年，海外では再発率

感作療法の有無 8）を再確認する。抗ドナー特異が高い病的バリアント保有例でも周術期の血漿的HLA抗体の測定，カルシニューリン阻害薬や非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

61

第6章

aHUS 診療に関する注意点

mTOR 阻害薬の血中濃度測定，サイトメガロウ
イルスやパルボウイルスなどのウイルス感染の検索を行い，それぞれの原因に応じた適切な治療を検討する 5）。
特に，抗体関連型拒絶反応に関連する腎移植
後 TMA や免疫抑制薬に関連する腎移植後 TMAにおいて，原因に対する治療に不応な症例では臨床的に aHUS（補体介在性 TMA）を強く疑い抗C5 抗体薬による治療への変更を検討する 4）。この場合は補体関連遺伝子の病的バリアントの同定は，時間を要するため結果を待つ必要はない 9）。髄膜炎菌感染予防の観点から，抗 C5 抗体
薬投与前に髄膜炎菌ワクチン接種が推奨されているが，腎移植をトリガーとする初発の aHUSの症例では困難である。また，髄膜炎菌ワクチ
ンの抗体獲得能の低さ 10），ミコフェノール酸モ
フェチル内服での液性免疫能の低下 11）の点からも，エクリズマブ投与開始時から投与終了後
2～3 か月までは抗菌薬予防投与を継続し，TMAの病態が安定した時点で髄膜炎菌ワクチンの接種を行う 1，9）。
腎移植後 aHUS に対して予防的もしくは発症後にエクリズマブで治療を行った場合に問題となるのは治療期間である。腎移植後 aHUS 症例における明確なプロトコールはないが，原疾患
を aHUS として末期腎不全に至った症例におけるエクリズマブの中止は，より慎重な判断を要する。
【参考文献・資料】

1）Goodship TH, Cook HT, Fakhouri F, et al. Atypicalhemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy:

62

conclusions from a "Kidney Disease: Improving
Global Outcomes"（KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2017；91：539-51.
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非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

４． 妊娠に関する注意点

４． 妊娠に関する注意点

周産期の女性に血小板減少や貧血を認めた場を認めることがあり鑑別を要する。

合は，妊娠関連 TMA を想起する必要があり，血非妊娠関連 TMA と同様に，妊娠関連 TMA に

清 LDH，ハプトグロビン，破砕赤血球などで溶おいても原疾患の鑑別が必要である。TMAの発血の確認を行う。妊娠関連 TMA の原因として，

症時期，さらに分娩によってTMAが速やかに改妊娠高血圧症候群に合併する HELLP（hemolysis，

善するかが鑑別のポイントとなる（図図 6-1）。

elevated liver enzymes，low platelets）症候群の頻HELLP 症候群は，妊娠末期から分娩時までに多度が高いが，TTP や aHUS の可能性も考慮すべく認められる。また，TTP も妊娠中・妊娠末期きである。産科 DIC においても血小板減少や腎に多く認められる。一般的に妊娠中に発症した不全を呈しうるが，DIC では著しい凝固異常を

HELLP 症候群や TTP は，妊娠終了（分娩・中絶）

呈することや常位胎盤早期剝離，羊水塞栓症なにより病態が改善することが多いが，出産直後

どの基礎疾患が多いことは，TMA との鑑別の参に TMA を発症し，24 ～ 48 時間以上 TMA の病考になる。その他に抗リン脂質抗体症候群，急態が改善しない場合には aHUS を疑うべきであ

性妊娠脂肪肝なども TMA と類似した採血結果

る 1，2）。

分娩後

0

4

8

12

16

20

24

28

32

36 Delivery 4

8

12

16

妊娠を契機として発症する aHUS
妊娠関連 TTP【図 6-1】 ‌妊娠・周産期における aHUS，TTP の好発時期

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

文献 2より引用63

第6章

aHUS 診療に関する注意点

合併する臓器障害も鑑別のポイントとなる。

性が落ち着き，注意深いモニタリングが受けら

HELLP 症候群では肝障害が特徴であり，子癇でれる環境があり，医師・患者・家族と十分な話はけいれんなどの中枢神経障害が顕著となる。

し合いを行ったうえであれば，妊娠・出産は可

さらに，aHUS では透析を要するような重度の能と考えられる。

急性腎障害の合併が多い。

抗 C5 抗体薬の胎盤移行性について

上述の鑑別ポイントから妊娠関連 aHUS が強aHUS 合併妊娠症例に抗 C5 抗体薬を使用し，く疑われる場合には，補体関連遺伝子の遺伝学

胎盤や乳汁移行性に関して調査されたデータは的検査の結果を待たず，非妊娠関連 aHUS と同少ないため，発作性夜間ヘモグロビン尿症（par-様に血漿交換もしくは抗 C5 抗体薬による治療

oxysmal nocturnal hemoglobinuria：PNH）症例がを考慮する。

対象となった研究を参照して記載する。

妊娠関連 aHUS に関するシステマティックレ

ヒト IgG はヒト胎盤関門を通過するため，抗ビューを参考にすると，集計された論文の観察

C5 抗体薬は胎児循環で補体終末経路を引き起期間は統一されていないが，初発の妊娠関連こすと懸念されている 5）。実際に，妊娠 PNH 症

aHUS 症例における腎不全・透析・死亡の複合

例にエクリズマブを使用し，臍帯血中濃度を測

アウトカムの発生は 16.7％であった。また，初定した報告のなかでは，エクリズマブが検出さ発の妊娠関連 aHUS を発症し，エクリズマブでれ，なおかつ溶血阻害が認められたという報告

治療された症例は，エクリズマブで治療を受けがある 6）。一方で，エクリズマブは未検出もしなかった症例と比較して，寛解達成の割合が有くは補体活性が阻害されない低濃度であったと

意 に 高 か っ た と 報 告 さ れ て い る（88.2％ vsいう報告もあり 7），一定の見解はない。胎児へ3）。
56.8％，P=0.02）の影響に関しては，本邦で PNH 合併妊娠症例にすでに aHUS の診断歴がある女性の妊娠に関エクリズマブを投与した23例において先天奇形

しては，世界的レジストリデータを用いた報告は報告されておらず，1 例のみ発育不全が報告

を 参 考 に す る と， 生 存 出 生（ 中 絶 を 除 く ）はされているもののエクリズマブとの因果関係は85.3％，流産は 9.1％，後期胎児死亡は 2.3％の割

明らかではない 5）。ほかの報告においても，児合で生じていた。また，妊娠前からエクリズマの先天奇形の頻度は一般人口と差がなかったと

ブで治療を受けていた症例と受けていなかったされている 8）。添付文書では「妊婦又は妊娠して症例の比較において，胎児の生存出生割合に顕いる可能性のある女性には，治療上の有益性が著な差はなかったが（88.2％ vs 82.3％，検定な危険性を上まわると判断される場合にのみ投与し），妊娠中の母体に TMA が発生した割合は解すること」とされている 9，10）。しかし，妊娠や4）。
離があった（4.2％ vs 15.0％，検定なし）

分娩は TMA のトリガーとなるため，aHUS 症例

以上から，aHUS 症例の妊娠は，母体・胎児の妊娠が判明した時点で，抗C5抗体薬の投与をともに一定のリスクはあるが，原病の疾患活動検討すべきである。妊娠中にエクリズマブを使

64

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

４． 妊娠に関する注意点

用するか，ラブリズマブを使用するかに関して定説はないが，薬剤の半減期，胎児への移行性，
使用報告例が多いことをもとに考慮すると，現段階ではエクリズマブのほうが安全に使用できる可能性がある。

母乳からの胎児移行の可能性について
免疫グロブリンはヒト乳汁に移行することが知られているが，添付文書では「治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し，授乳の継続又は中止を検討すること」とされている 9，10）。しかし，産後 PNH 症例において，乳汁中のエクリ
ズマブ移行が認められなかった報告も散見され
る 11，12）。実際は産後にエクリズマブの投与を継続している症例も少なくない。
【参考文献・資料】

1）Dobyne A, Jones B, Ita N, et al. Atypical HELLP Syndrome in a Hydatidiform Molar Pregnancy: A Case
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drugs/2018/P20180110001/870056000_22200
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非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

65

構造化抄録文献 1

Am J Kidney Dis. 2016；68（1）：84-93.

タイトル

Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Adult Patients With AtypicalHemolytic Uremic Syndrome: A Single-Arm, Open-Label Trial

著者／発表年

Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et al．2016

研究デザイン

第 2 相臨床試験（前向き観察研究，シングルアーム試験）P

58 人の 18 歳以上 aHUS 患者

I／E

エクリズマブの導入

CーOcomplete TMA response（LDH と血小板数両方の正常化，ベースからの Cr 増加が25％未満を維持）

コメント

26 週で 70％の患者が complete TMA response 示した。90％が TMA イベントフ
リーを示した。成人 aHUS 患者にエクリズマブを使用する有効性・安全性を示した。

文献 2

Kidney Int. 2016；89（3）：701-11.

タイトル

Eculizumab is a safe and effective treatment in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome

著者／発表年Greenbaum LA, Fila M, Ardissino G, et al. 2016

研究デザイン

第 2 相臨床試験（前向き観察研究，シングルアーム試験）P

22 人の 18 歳未満 aHUS 患者

I／E

エクリズマブの導入

CーOcomplete TMA response（LDH と血小板数両方の正常化，ベースからの Cr 増加が25％未満を維持）

コメント

26 週で 64％の患者が complete TMA response 示した。82％が TMA イベントフ
リーを示した。死亡・髄膜炎感染 0 人。小児 aHUS 患者に即時にエクリズマブを使用する有効性・安全性を示した。

文献 3

N Engl J Med. 2013 ；368（23）：2169-81.

タイトル

Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome

著者／発表年

Legendre CM, Licht C, Muus P, et al．2013

研究デザイン

第 2 相臨床試験（前向き／後ろ向き観察研究，多施設共同）P

ヨーロッパと北米の 27 施設で aHUS と診断された 12 歳以上 40 kg 以上の患者 37 人
（trial1：血小板数低く，腎障害もある患者，trial2：血漿療法を 8 週実施し，血小板数は 25％以上低下していないが腎障害ある患者）

I／E

エクリズマブの導入

CーO

血小板数値の改善，TMA イベントフリー

コメント

66

trial1 の患者において平均の血小板数が 26 週までに 7.3 万/μL 増加し，trial2 の患者の80％がTMAイベントフリーになった。エクリズマブは補体介在性血栓性微小血管症を抑制し，腎機能の有意な時間依存性の改善に関連した。

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

構造化抄録文献 4

Kidney Int. 2015；87（5）：1061–73.

タイトル

Efficacy and safety of eculizumab in atypical hemolytic uremic syndromefrom 2-year extensions of phase 2 studies

著者／発表年

Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et al. 2015

研究デザイン

前向き観察研究，第 2 相臨床試験

P

成人 31 人，10 代 6 人の aHUS 患者

I／E

エクリズマブの導入後，延長期間中は 2 週ごとに 1,200 mg のエクリズマブの維持投与
を受けた

C

ー

O

血液学的寛解（LDH, Hb, ハプトグロビン正常化），腎機能

コメント

血小板数は，26 週で 82％，1 年および 2 年で 88％で正常化された。血液学的寛解は，
26 週目に 76％，1 年および 2 年で 88％

文献 5

Kidney Int. 2020；97（6）：1287-96.

タイトル

The long-acting C5 inhibitor, Ravulizumab, is effective and safe in adultpatients with atypical hemolytic uremic syndrome naïve to complement
inhibitor treatment

著者／発表年

Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al．2020

研究デザイン

前向き観察研究，第３相臨床試験，シングルアーム試験

P

58人の抗補体薬未使用のactiveなTMA成人患者（そのうち，2人は1回投与後にSTECHUS と判明して FAS の解析からは除外）

I／E

ラブリスマブの induction dose で治療開始し，day15，71，127 に maitenancedose 投与CーO

complete TMA response（LDH と血小板数両方の正常化）

コメント

26 週で 53.6％の患者が complete TMA response 示した。58 人中 4 人死亡したが，１人は STEC-HUS として除外された患者が脳梗塞，残りは敗血症 2 人，脳出血 1 人で，薬剤とは無関連。成人 aHUS 患者へのラブリズマブ治療は，迅速かつ完全に補体阻害が持続させることがわかった。予期しない有害事象もなかった。

文献 6

Kidney Int. 2021；100（1）：225-37.

タイトル

The long-acting C5 inhibitor, ravulizumab, is effective and safe in pediatricpatients with atypical hemolytic uremic syndrome naïve to complement
inhibitor treatment

著者／発表年

Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et al．2021

研究デザイン

前向き観察研究，第３相臨床試験，シングルアーム試験

P

21 人の抗補体薬未使用の小児（2 人は検査値の基準を認めず，もう 1 人は STEC-HUS
だったため FAS では含まれなかった）

I／E

ラブリスマブの induction dose で治療開始し，day15,71,127 に maitenance dose
投与

C

ー

O

complete TMA response（LDH と血小板数両方の正常化）

コメント

26週の初期評価期間中に，18人中14人（77.8％）の患者がcomplete TMA responseを達成。1 人有害事象（貧血進行，血圧上昇）のため中止，もう 1 人は CR に入って 350日経過したので主治医の判断で中止となった。小児 aHUS 患者へのラブリズマブ治療は，迅速かつ完全に補体阻害が持続させることがわかった。予期しない有害事象もなかった。

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

67

構造化抄録68

文献 7

Clin Exp Nephrol . 2019 ；23（1）：112-21.

タイトル

Safety and effectiveness of eculizumab for pediatric patients with atypicalhemolytic-uremic syndrome in Japan: interim analysis of post-marketingsurveillance

著者／発表年

Ito S, Hidaka Y, Inoue N, et al．2019

研究デザイン

観察研究（市販後調査）P

27 人の 18 歳未満の補体介在性 TMA 患者（中央値 4 歳）

I／E

日本の診断ガイドに基づいて aHUS 診断を受け，少なくとも 1 回エクリズマブ投与

C

ー

O

TMA イベントフリー状態，complete TMA response（血液学的正常化および腎機能
正常化）

コメント

TMA イベントフリー状態，完全な TMA 応答，血小板の正常化，および eGFR の改善
は，それぞれ患者の 85.2，36.4，78.3，および 75.0％で達成された。死亡した 3 人の患者では，エクリズマブとの関連性は認められなかった。日本人小児 aHUS 患者におけるエクリズマブ投与は安全で有効と結論づけられた。

文献 8

Clin Exp Nephrol. 2019；23（1）：65–75.

タイトル

Safety and effectiveness of eculizumab for adult patients with atypicalhemolytic-uremic syndrome in Japan: interim analysis of post-marketingsurveillance

著者／発表年

Kato H, Miyakawa Y, Hidaka Y, et al．2019

研究デザイン

観察研究（市販後調査）P

29 人の 18 歳以上の補体介在性 TMA 患者

I／E

日本の診断ガイドに基づいて aHUS 診断を受け，少なくとも 1 回エクリズマブ投与

C

ー

O

TMA イベントフリー状態，complete TMA response（血液学的正常化および腎機能
正常化）

コメント

TMAイベントフリー状態，complete TMA response，血小板の正常化，およびeGFRの改善は，それぞれ患者の 67.9，27.8，56.5，および 57.1％で達成された。死亡した 4 人の患者では，エクリズマブとの関連性は認められなかった。日本人成人 aHUS
患者におけるエクリズマブ投与は安全で有効と結論づけられた。

文献 9

Clin J Am Soc Nephrol. 2010 ：5（10）：1844-59.

タイトル

Relative Role of Genetic Complement Abnormalities in Sporadic and Familial
aHUS and Their Impact on Clinical Phenotype

著者／発表年

Noris M, Caprioli J, Bresin E, et al．2010

研究デザイン

後ろ向き観察研究（レジストリデータ研究）P

273 人の初発 aHUS 患者

I／E

血漿交換もしくは血漿輸注を実施（患者数 180，エピソード数 264 についての記述）

C

―

O

発症 3 年後の完全寛解（血液学的寛解および腎機能改善），末期腎不全（透析の有無は記載なし），死亡コメント

完全寛解：68.9％，末期腎不全：27.3％，死亡：5.5％であった。上記は本文に実際に記された数値ではないが，Table から割り出した数値である。

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

索引
A

D

ADAMTS13 活性著減 ………………………… 18

Diacylglycerol kinase epsilon（DGKE）の欠損 … 8

ADAMTS13 活性＜10% ………………………… 42

Diacylglycerol kinaseε（DGKE）の異常 ……… 37

aHUS …………………………………… vii, 10, 11

DIC（disseminated intravascular coagulation）… 15

aHUS 定義の変遷 ……………………………… 2
aHUS に対する血漿交換の効果 ……………… 49
aHUS に対する抗 C5 抗体薬 ………………… 49
aHUS の 3 徴 …………………………………… 42
aHUS の確定診断 ……………………………11, 42

FFrench Score（スコア） …………………… 18, 19

H

aHUS の管理 …………………………………… ix

HIT（heparininduced thrombocytopenia）……… 15

aHUS の診断 …………………………………… ix

HIV

aHUS の治療 …………………………………ix, 46

HUS …………………………………………… 1

aHUS の臨床的診断 …………………………… 10

H 因子（CFH）の異常

aHUS 臨床診断 ………………………………… 42

H 因子による補体第二経路の制御機構

AKI（acute kidney injury）……………………… 10

B…………………………………………… 23………………………… 35
…… 7

I
INF2
（Inverted formin-2） ……………………… 8

B 因子（CFB）の異常 …………………………… 36

I 因子（CFI）の異常 …………………………… 36

C

K

C3 転換酵素 …………………………………… 6

KDIGO の AKI の診断基準 …………………… 10

C5 転換酵素 …………………………………… 6
C3 の異常 ……………………………………… 36

M

CD46（MCP）の異常 …………………………… 35

MAC（membrane attack complex) ……………… 39

CFHR（Complement Factor H Related）………… 7

MAHA（microangiopathic hemolytic anemia）… 1

CFH の下流領域 ……………………………… 7

MMACHC ……………………………………… 24

C 型肝炎ウイルス ……………………………… 23

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

69

索引

Thrombomodulin（THBD）の異常 …………… 37

P

thrombotic microangiopathy ………………… 1, 23

PLASMIC Score（スコア）………………… 18, 19

TMA …………………………… vii, 1, 11, 23, 25

Plasminogen（PLG）……………………………… 8

TMA の 3 徴 ……………………………………… 42
TMA の診断 …………………………………… 15

S
STEC-HUS

TMA の分類 …………………………………… 3…………………

vii, 11, 16, 40, 42,

TMA 類似疾患の鑑別 ………………………… 15

STEC 腸炎 ……………………………………… 16

TTP

T

V

THBD（Thrombomodulin） …………………… 7

VTN（Vitronectin）……………………………… 7

Thomsen-Friedenreich（T）抗原70………………………… vii, 1, 11, 18, 40, 42……………… 23

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

索引

あ
悪性高血圧

原因別解説

…………………………………… 35

検査依頼先…………………………………… 43…………………………………… 22

検体採取時期………………………………… 43

悪性腫瘍……………………………………… 24

検体保管方法………………………………… 43

悪性貧血……………………………………… 15

い

こ

移植

抗 C5 抗体薬 …………………………ix, 43, 45, 46…………………………………………… 24

遺伝学的検査抗 C5 抗体薬治療による益 …………………… 47
抗 C5 抗体薬治療による害 …………………… 48………………………………………… 35

抗 C5 抗体薬治療の中止 ……………………… 52

遺伝子………………………………… 27

遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体製剤 … vii
インフルエンザ A ウイルス H1N1 亜型 ……… 23

注意点……………………………………… 59

抗 C5 抗体薬の継続の要否を判断 …………… 43

え

抗 C5 抗体薬の効果判定 ……………………… 43

エクリズマブ………………………

エクリズマブの中止

vii, 39, 45

抗 C5 抗体薬の胎盤移行性 …………………… 64………………………… 51

抗 C5 抗体薬の中止 …………………………… 52

エクリズマブ中止後の再発………………… 51

抗 H 因子抗体 ………………………………… 29
抗 H 因子抗体による aHUSき………………… 36

抗 H 因子自己抗体陽性の aHUS

急性腎障害……………………………… 10, 42

強皮症 ………………………………………… 23………………………………… 23

抗凝固因子…………………………………… 7

膠原病

血小板減少

………………………… 9, 10, 18, 42

血小板数 150,000/μL 未満…………………… 42……………………………………… 43

血漿療法（血漿交換／血漿輸注） …………… 54
血漿療法の効果判定………………………… 43

血清抗病原性大腸菌 O157 lipopolysaccharide（LPS）-IgM 抗体測定法…………………… 16

血栓性血小板減少性紫斑病………………… 1

血栓性微小血管症…………………… vii, 1, 23…………… 39

抗 T-IgM 抗体
高血圧緊急症け血漿療法

抗 C5 抗体薬治療を行う際の感染症にかかわる…………………………… 22, 24………………………………………… 23

抗リン脂質抗体症候群……………………… 23

コバラミン C 代謝異常 ……………………… 24

さサイトメガロウイルス……………………… 23

し自己免疫疾患………………………………… 23

自己免疫性溶血性貧血

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023……………………… 15

71

索引

疾患定義
紫斑

……………………………………… 26…………………………………………… 9

重症溶血性連鎖球菌感染症………………… 23

小児における血清クレアチニン基準値
小児の aHUS 診療に関する注意点
症例ごとに考慮すべき要素
腎移植………… 57………………… 48………………………………………… 21

腎移植時の注意点
腎機能障害…………………………… 61…………………………………… 18

侵襲性肺炎球菌感染症
診断

…… 12

……………………… 23…………………………………………… 26

診断のアルゴリズム
診療の流れ………………………… 11…………………………………… 40

診療のフローチャート……………………… 42

二次性 TMA ……………………… vii, 11, 40, 42
妊娠……………………………………… 20, 24

妊娠に関する注意点………………………… 63のノイラミニダーゼ…………………………… 23

は播種性血管内凝固症候群
発熱…………………… 15…………………………………………… 18

ひ微小血管症性溶血性貧血

す…………… 1, 10, 42

ヒツジ赤血球を用いた溶血試験

推奨決定の経過水痘に……………………………… 46…………………………………………… 23

非典型溶血性尿毒症症候群
百日咳…………… 12………………… vii………………………………………… 23

病的遺伝子バリアントごとの特徴

せ精神神経症状………………………………… 18………… 34

へ

成人における AKI 診断基準 ………………… 12

ヘパリン起因性血小板減少症

成人における病期分類

ヘモグロビン（Hb）10g/dL 未満 ………… 10, 42……………………… 12

赤血球および血小板補充治療
全身性エリテマトーデス……………… 56…………………… 23

治療総論……………………………………… 31

補体 C5 ………………………………………… 39……………………………………… 39

治療の実際…………………………………… 40

難病診断基準補体介在性 TMA ……………………………… 10
補体カスケード……………………………… 6

母乳からの胎児移行の可能性

な

72

ほ
補助診断

ち

……………… 15

ホモシステイン……………… 65……………………………… 24………………………………… 14

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

索引

ま

よ

膜侵襲複合体………………………………… 39

め……………………………… 24

やラブリズマブ………………………………… 45

り………………………………………… 23

ゆ有病率…………………………………………… 33

らメチルマロン酸

薬剤性予後

リケッチア感染症…………………………… 23

れ………………………………………… 33

レクチン経路………………………………… 6

よ
溶血性尿毒症症候群
溶血性貧血………………………… 1…………………………………… 18

溶血性貧血による貧血症状………………… 9

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

73

利益相反
（COI）
開示
（2020〜2022 年）
委員種別 氏名

所属

A. 自己申告者自身

B. 配偶者・1 親等内の C. 所属する研究機関の長にかかる親族など
COI 開示＊利益 1.企業の 2.株式保 3.特許使 4.日当・講演 5.原稿料相反 役員・顧問 有・利益 用料
料
50 万≦
報酬
100 万≦ 100 万≦ 50 万≦
100 万≦

委員長

香美祥二

6.研究費
（産 7.奨学寄付
学共同研
金
究・受託研 100 万≦
究・治験・その他）
100 万≦

8.寄付講座9.その他報酬 1.企業 2.株式 3.特許 1.研究費 2.寄付金 3 .そ の 他（旅行・贈答 の役
保有・ 使用料 （産学共 200 万≦ 所 属 す る 機品など研究と 員・顧 利益
100 万 同研究・
関あるいは無関係のも 問報酬 100 万 ≦
受託研
機関・部門のの）100 万 ≦
究・治験・
長が学会の
5 万円≦
≦
その他）
事業活動に
1000 万
関係する企
≦
業などの以
下の有無
①株式
（5％以
上）
保有
②特許使用料③投資④その他

徳島大学病院
病院長

無副委員長 丸山彰一

名古屋大学大学
院医学系研究科
腎臓内科

有

中外製薬，
ア
レクシオン
ファーマ，田辺三菱製薬，
バイエル薬品，
アステラス製薬，アストラゼネカ，小野薬品工業

中外製薬， サノフィ，バク バクスター，
小野薬品工 スター，
ファイ MSD，協和業，三菱財団，ザー，協和キ キリン，興和
ロート製薬， リン，大塚製 創薬，中外田辺三菱製 薬，大日本住 製薬，日本薬
友製薬，中 ベーリンガー
外製薬，鳥 インゲルハイ
居薬品，帝 ム，クレハ，
人ファーマ
大日本住友
製薬，日本メ
ジフィジックス，偕行会，偕
翔会

日本腎臓 岡田浩一
学会

埼玉医科大学
腎臓内科

有

田辺三菱製
薬，鳥居薬品，
小野薬品工業，日本ベー
リンガーインゲルハイム，
バイエル，ア
ストラゼネカ，
第一三共，
協和キリン，
アステラス製薬

協和キリン， 鳥居薬品，
バ
鳥居薬品， イエル，小野
キッセイ薬品 薬品工業，
工業
協和キリン，
中外製薬

日本腎臓 南学正臣
学会

東京大学大学院
医学系研究科
腎臓・内分泌内
科

有田辺三菱製 協和キリン
薬，アステラス製薬，協和キリン，アストラゼネカ，日本たばこ産業，バイエル

日本たばこ産 協和キリン，業，EPSイン 第一三共，
武
ターナショナ 田薬品工業，
ル，パレクセ 田辺三菱製
ル・インター 薬，
中外製薬，
ナショナル
鳥居薬品，日本ベーリン
ガーインゲルハイム

日本腎臓 要伸也
学会

杏林大学 腎臓・リウマチ膠原病内科

無日本腎臓 池田洋一郎 東京大学医学部
学会
附属病院 腎臓・内分泌内科

無日本腎臓 加藤規利
学会

名古屋大学医学部附属病院 腎臓内科

有日本腎臓 立枩良崇学会

藤田医科大学 ばんたね病院 腎臓内科

無日本小児 芦田明
科学会

大阪医科薬科大学 小児科

有日本小児 服部元史
科学会

東京女子医科大学 腎臓小児科無日本小児 伊藤秀一
科学会

横浜市立大学大
学院医学研究科
発生成育小児医療学

有74

アミカスセラピューティクス

アレクシオンファーマ

アレクシオンファーマ，日本イーライリリー，ファイザー

アレクシオンファーマ，帝人ファーマ，
アストラゼネカ

全薬工業

帝人ファーマ

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

利益相反
（COI）
開示
（2020〜2022 年）
委員種別 氏名

所属

A. 自己申告者自身

B. 配偶者・1 親等内の C. 所属する研究機関の長にかかる親族など
COI 開示＊利益 1.企業の 2.株式保 3.特許使 4.日当・講演 5.原稿料相反 役員・顧問 有・利益 用料
料
50 万≦
報酬
100 万≦ 100 万≦ 50 万≦
100 万≦

日本小児 澤井俊宏
科学会

滋賀医科大学医
学部附属病院
小児科

無日本小児 日髙義彦科学会

南長野医療セン
ター篠ノ井総合病院 小児科無日本小児 山本かずな 滋賀医科大学医科学会
学部附属病院
小児科

無日本小児 松村英樹
科学会

大阪医科薬科大学 小児科

無日本血液 松本雅則
学会

奈良県立医科大学 輸血部・血液内科

有日本血液 宮川義隆
学会

埼玉医科大学血液内科

有日本補体 井上徳光
学会

和歌山県立医科大学 分子遺伝学

有日本移植 奥見雅由
学会

京都府立医科大学 泌尿器科有アルフレッ 武田薬品工サファー 業，アレクシマ
オンファーマ，
サノフィ
全薬工業，
アルジェニ
クス

サノフィ

6.研究費
（産 7.奨学寄付
学共同研
金
究・受託研 100 万≦
究・治験・その他）
100 万≦

8.寄付講座9.その他報酬 1.企業 2.株式 3.特許 1.研究費 2.寄付金 3 .そ の 他（旅行・贈答 の役
保有・ 使用料 （産学共 200 万≦ 所 属 す る 機品など研究と 員・顧 利益
100 万 同研究・
関あるいは無関係のも 問報酬 100 万 ≦
受託研
機関・部門のの）100 万 ≦
究・治験・
長が学会の
5 万円≦
≦
その他）
事業活動に
1000 万
関係する企
≦
業などの以
下の有無
①株式
（5％以
上）
保有
②特許使用料③投資④その他

アレクシオン 中外製薬，
ファーマ，
サノ 旭化成ファーフィマサノフィ，ファイザー，ノバ
ルティス
ファーマ，
ノボ
ノルディスクファーマ，中外製薬，アレクシオン
ファーマ
アレクシオン
ファーマ
牛尾電機
有限公司

＊申告者の所属する研究機関・部門（研究機関，病院，学部またはセンターなど）の長にかかるinstitutional COI 開示事項
（申告者が所属研究機関・部門の長と過去に共同研究者，分担研究者の関係にあったか，或いは現在ある場合に該当する）

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023

75

ひてんけいがたようけつせいにょうどくしょうしょうこうぐん

しんりょう

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023
定価2,640 円（本体 2,400 円＋税 10％）
※消費税率変更の場合，上記定価は税率の差額分変更になります。

発

行

2023 年 6 月 20 日

第 1 刷発行編

集

厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会

発行者

株式会社 東京医学社
代表取締役 原 一夫
〒 101– 0051 東京都千代田区神田神保町 2-40-5
編集部 TEL 03 – 3237 – 9114 販売部 TEL 03 – 3265 - 3551
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印刷・製本 株式会社 三報社印刷
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ISBN 978-4-88563-740-7

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引用・転載に関しては東京医学社にお問い合わせください。