2021 年 7 月 19 日放送｢第 36 回日本臨床皮膚科医会シンポジウム２９‐２⑧

尋常性白斑の新しい考え方」
大阪大学大学院 皮膚科准教授 種村 篤

はじめに白斑は後天性に生じる脱色素性疾患の一つであり、全人口の約 0.5～１％が罹患するといわれています 1)。近年の国際分類で白斑は vitiligo と segmental vitiligo に分けていますが、今回便宜上、非分節型白斑と分節型白斑と呼びお話しします。まず、白斑とその他の脱色素性疾患を鑑別するため、我々は 2012 年尋常性白斑診療ガイドラインを用いています（図 1）2)。特に日常診療に於いて、小児白斑では、Malassezia furfur の表在性感染である癜風や白色粃糠疹に加え、先天性に分類されますが 1－3 歳頃に気づくことが多い脱色素性母斑が鑑別に重要です。成人白斑で急速に進行する症例は、ブドウ膜炎・難聴・髄膜炎などを合併する VogtKoyanagi-Harada 病を鑑別する必要があります。これらを除外し白斑と診断した後、特に非分節型では合併疾患のスクリーニングを行う必要があります。具体的には、I型糖尿病、Addison 病、円形脱毛症などに加え、甲状腺機能亢進症もしくは低下症の頻度が 0.62－12.5％、抗甲状腺抗体が 14.9－53.3％に陽性となります 3－4）。日
本人白斑のデータでは、非分節型白斑の 20.3％に自己免疫疾患の合併がみられ、甲状腺疾患 12％、円形脱毛症 5.3％と報告されています 5）。従って、これらの疾患を見つけ出すため、血液検査や甲状腺エコー検査などの精査が必要です。また、白斑患者の 20－30％に家系内発症がみられますので、家族歴の問診も重要です 6）。

白斑の病態
白斑は何らかの原因でメラノサイトが減少もしくは消失し、脱色素斑を生じる疾患です。その病態は未だ完全に解明されているわけではありませんが、１）メラニン合成過程で生じた活性酸素などの酸化ストレスによるメラノサイトの障害
２）メラノサイトもしくはメラノサイト幹細胞の機能低下 ３）メラノサイトに対する細胞障害性の自己免疫応答 さらに４）そもそも白斑患者さんのメラノサイトが脆弱であることなどが複合的に影響し、遺伝性因子および環境因子を背景に、最終的にメラノサイトが消失するといわれています。従って、これらの病態を回復させることが白斑の治療に繋がる訳です（図 2）。

白斑の治療法
欧米を中心に白斑治療のガイドラインが提唱されており、国内でも 2012 年刊行の尋常性白斑診療ガイドラインに治療法が掲載されています 7－11)。白斑治療には大きく外用療法、紫外線治療、ステロイドなどによる全身の免疫制御、および外科治療の４つの柱があります。各ガイドラインで推奨されている治療を比較しますと、外用療法ではステロイドに加え海外ではカルシニューリン阻害剤が一般的に使用されていますが、国内では安全性不明と記載されています。また、ビタミン D3 は海外で推奨されず、国内では紫外線との併用が記載されています。なお、カルシニューリン阻害剤とビタミン D3 は保険適応外です。全身療法では進行例にステロイド内服、外科治療では 12 か月変化がないことが目安になっています（表 1）。海外では外科治療として、メラノサイトを含む表皮単細胞や外毛根鞘細胞移植が積極的に行われていますが、国内では再生医療法の制約もあり普及しておらず、現在当科で非培養表皮単細胞移植の臨床研究を実施しています。また光線療法の取り扱いを比較しますと、
1996 年米国では内服・外用PUVA が主流、2008 年英国
では照射回数が記載され、ナローバンドはスキンタイ
プ I-III で上限 200 回と設定されました。2013 年欧州ではナローバンドが非分節型の第一選択とされ、エキシマが限局病変に適応とされています。3－6 か月照射し最大 2 年まで、ステロイドやカルシニューリン阻害剤外用の併用が推奨され、ビタミン D3 外用は勧めていません。国内では、16 歳以上の適応で最長 6 か月もしくは 60 回照射と厳しく設定され、ビタミン D3 の併用を考慮しても良いとしています。2017 年白斑ワーキンググループからの提案では、7－10 歳頃から週 2－3 回照射、多くの日本人が含まれるスキンタイプ 4－6 では回数の上限は設けないとしています。このように徐々に光線療法の種類が変遷し、照射法も年々より詳しく記載されるようになっています（表2）。

白斑診療で考慮すべき 8 項目
実際白斑患者を診療する時に私が考慮する 8 項目をお示しします（図 3）。１）病型には分節型と非分節型があり、治療法や臨床経過が異なります。分節型では外科治療の適応になりやすいです。２）年齢について、小児白斑では自然寛解する可能性高い・治療反応性が高い・紫外線治療に制限があるなどの特徴があります。３）これまでの治療歴、罹病期間、関連疾患の有無を詳細に問診・検索し、個人差はありますが、罹病期間が短いほどメラノサイﾄもしくは前駆細胞が残存しており、色素再生しやすいとされます。４）病変の拡がり・面積を定量化するため、VASI、VETFa、VESTA 法などが提案されています。使いやすい方法を用いて計測してください。５）患者さんの治療希望のある部位を問診し、部位により治療反応性を理解することも重要です。顔面頸部は反応しやすく、肢端部・粘膜面は反応しにくいとされます。６）疾患活動性を把握するため、VIDA スコアリングや活動性サインである confetti、ケブネル、3 色病変の有無を観察して下さい。７）残存メラノサイトがあるかどうかは色素再生を予測する上で重要であり、白毛がみられたり Wood 灯で残存色素がみられない真白い病変では色素再生しにくい可能性があります。８）色素再生のパターンは整容的な治療を達成する上で考慮すべき項目です。このように、白斑は多種多様な要素が治療に影響する疾患ですので、各症例・各病変を的確に評価し、最適な治療を選択する必要があります。

白斑症例の呈示
ここで、実際当科で治療した白斑症
例 2 例をお話しします。1 例目は右顔面～頸部に生じた分節型の症例です（図 4）。7 歳男児で右鼻背・眉間より上口唇・頬部正中にかけ目立つ病変をみとめ、右耳前部から下顎にも小病変が散在しています。整容部位に拡がっているため、学校生活で大きな支障を来していました。保存加療に抵抗したため、全身麻酔下表皮水疱蓋移植術を施行しました。両側大腿部より持続陰圧吸引で表皮水疱蓋を採取し、予め炭酸レーザーで剥削した白斑病変部に移植しました。術後 2 年後極めて良好な色素再生が得られ、さらに右眉毛正中側の白毛も黒くなりご両親とも大変満足頂きました。分節型で特に整容部位の病変に対して、積極的な外科治療の介入を考慮して良いと考えます。

2 例目は急速に進行する非分節型白斑の症例です（図 5）。8 歳男児で当科受診 3 か月前
より全身に多発する脱色素斑が生じ、体幹・四肢中心に左右対称性に分布しており、Wood 灯を用いた観察で多数の confetti 病変が確認されました。なお、confetti 病変は白斑の活動性を示す代表的なサインです。メチルプレドニゾロン 10 ㎎/日内服を開始、2 か月後には大部分の白斑が消失し confetti 病変もみられなくなり、極めて速やかな治療反応が得られました。このような症例ではメラノサイトに対する免疫応答の強い活性化が疑われ、早期の免疫制御が肝要と考えます。

最新の白斑治療
最後に、新しく注目されている白斑治療についてお話しします。近年、非分節型白斑に於ける免疫応答の解析が急速に進んでおり、その中でも白斑病変部に生じる局所免疫環境が白斑の発症・維持に重要な役割を果たしていることが明らかになりました。IFN-γシグナルが白斑ケラチノサイトに入り、細胞内のJAK-STAT1 経路を活性化し CXCL9/10 を産生、その受容体である CXCR3 を発現する細胞障害性 T 細胞が表皮に遊走しグランザイム
B やパーフォリンなどの分子を放出しメラノサイトを攻撃する、さらには IFN-γがケラチノサイトを再活性化するというメカニズムが明らかとなり、「IFN-γJAK-STAT1」
軸の白斑免疫に対し JAK を標的とした治療応用がなされる時代が到来しました（図 6）12)。実際、海外中心に JAK 阻害剤による白斑の治験が行われており、例えば JAK 阻害内服薬のトファシニブを 10 例の白斑患者に使用したとこ
ろ、5 例で色素再生が出現し特に紫外線との併用で効果が高かったとしています 13)。また別の治験では、JAK 阻害外用薬のルクソリチニブクリームを 157 例の白斑患者に使用した
ところ、最も高濃度の 1.5%クリームを 24 週使用した時点で、顔面病変の色素再生 50％達成率が有意に上昇したと報告しています 14)。その他、複数種の JAK 阻害剤を用いた治験が現在進行形で行われていることに加え、白斑免疫に関わる細胞膜分子・サイトカインなどを標的とした治療薬の開発が急速に進んでいます（図 7）。

おわりに白斑には大きく分節型と非分節型があります。この病型の違いに加え、各症例・各病変でも臨床経過や治療反応性が大きく異なりますので、我々臨床医は全ての要素を考慮しながら最適な白斑治療を目指すべきであると考えます。白斑の病態解明が進み、JAK 阻害剤など新規白斑治療の候補が登場しつつあります。本稿が、今後の白斑診療の一助になりましたら幸いです。

文献
１）

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鈴木民夫ほか: 日皮会誌、 122: 1725-1740、 2012３）

Ortonne JP et al: Vitiligo、 New York: Plenum Medical Book Co.:129-310、 1983
４）

Cunliffe WJ et al: Br J Dermatol、 80: 135-139、 1968

５）

Narita T et al: Allergol Int、 60: 505-508、 2011６）

Majumder PP et al: Arch Dermatol、 129: 994-998、 1993

７）

Drake LA、 et al. J Am Acad Dermatol 1996.

８）

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９）

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１０）

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１１）

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１３）

Liu LY、 et al. J Am Acad Dermatol 2017

１４）

Rosmarin D、 et al. Lancet 2020