2021 年 5 月 24 日放送｢第 35 回日本乾癬学会 ⑥シンポジウム６－４メトトレキサート：旧薬から新薬へ」
自治医科大学 皮膚科
教授 大槻 マミ太郎

乾癬に対する適応への道のり
本日は、第 35 回日本乾癬学会シンポジウ
ム 6-4 でお話しした、「メトトレキサート：旧薬から新薬へ」について、その内容をご紹介いたします。
メトトレキサート、以下 MTX と略します
が、MTX は関節リウマチ治療のアンカードラッグとして評価されているだけでなく、欧米では乾癬に対する標準治療薬に位置づけられています。一方、国内では、MTX の乾癬に対する適応は認められていませんでした。
2018 年 11 月、厚生労働省「医療上の必要性が高い未承認薬・適応外薬検討会議」において、医療上の必要性が高いと判断され、公知申請の結果、新たな臨床試験を実施することなく、2019 年 3 月に薬事承認されました。現在では、局所療法で効果不十分な尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症に対するリウマトレックスおよびジェネリック製剤の保険償還が可能となっています。思い返せば、初めて厚労省の医薬食品局審査管理課に相談を持ちかけたのは、“バイオのバブル時代到来”とも囁かれる中の、2014 年 3月だったので、それから実に 5 年間に及ぶ長い道のりでありました。

注意点
MTX は、乾癬の皮疹への効果に加えて、関節炎に対する効果も明らかにされており、乾癬の内服療法の一選択肢として使えるようになりました。利点としては、薬価が安いこと、乾癬の他の内服治療薬に比べて関節炎への効果が期待できることです。一方、注意すべき点としては、重篤な副作用が多いこと、そのため適応症例を選ぶ必要があること、副作用のモニタリングが重要であること、などが挙げられます。妊婦、授乳婦、本剤に過敏症を有する患者、重症感染症を有する患者、重大な血液・リンパ障害を有する患者、肝障害を有する患者、高度の腎・呼吸器疾患を有する患者、胸水・腹水が存在する患者は禁忌であり、また生ワクチンの接種も不可となっています。
乾癬に対して承認されている MTX は、リウマトレックス 2mg カプセル、そして後発品としてメトレート 2 ㎎錠、メトトレキサート 2 ㎎錠およびカプセルなどがあります。メソトレキサートの錠剤と注射薬は抗がん剤としてのみ適応を有し、乾癬には処方できないので注意が必要です。

処方例
副作用の危険因子のない、通常の症例に対する処方例としては、関節リウマチに準じて、6 ㎎～8 ㎎ per week で開始し、効果が乏しい場合は 4 週ごと、重症の場合は 2 週ごとに 2 ㎎増量することが可能です。最大 16 ㎎ per week まで増量できますが、乾癬においては 10～12 ㎎ per week までの増量でコントロールされる症例が多いと思います。用法としては、1 週間投与量を 1 回又は 2～3 回に分割して、12 時間間隔で 1～2 日間かけて経口投与します。8 ㎎ perweek を超えて投与する場合は、分割投与が望ましいとされ、また副作用予防のために、葉酸、一般にはフォリアミン 5 ㎎
1 錠 per weekを、MTX 最終内服 24～48時間後に併用することが推奨されています。MTX は海外では 1 回投与が一般的で、1 回で飲めて簡便、副作用が少ない、というメリットがある一方、デメリットとしては、1 回 8 ㎎を超える量では吸収率が 70％に下がるため、効果が落ちる可能性があります。欧米でも 1990 年代は 3 回に分服していたように、細胞回転を止めるには分割投与した方が効果的なのですが、副作用は 24 時間以上ある閾値を超えると出やすくなるので、腎機能障害のある高齢者では 1 回投与の方が安全ということになります。

副作用
副作用として頻度の高いものは、嘔気、食欲不振、口内炎などの消化器症状と肝機能障害です。重篤な副作用として、骨髄障害、間質性肺炎、感染症（肺炎、結核など）、肝障害（B 型肝炎ウイルス再活性化を含む）、リンパ増殖性疾患が挙げられます。それらを見逃さないように、これから述べる検査を定期的に施行するのはもちろんですが、患者に起こりうる副作用についてあらかじめしっかり説明し、早期の自覚症状を見逃さないように指導することも重要でしょう。特に骨髄障害は致死的にもなりうるため、高齢者、腎機能障害、脱水状態などの危険因子や誘因には注意が必要です。
特に腎機能が低下している場合、MTX の排泄が遅延すると血中濃度半減期が延長して骨髄抑制による汎血球減少、具体的には白血球減少による重篤な感染症や血小板減少による出血傾向などの重篤な副作用が発現します。リウマチ領域では、血液障害による死亡例

のほとんどが腎機能障害を有する高齢患者に認められており、透析患者が投与禁忌となることも忘れてはいけません。なお、重篤な血球減少が生じた場合は、MTX 中止とともに活性型葉酸製剤であるロイコボリン投与を行う必要があります。副作用の中で、間質性肺炎は用量依存性ではないため、低用量処方中であっても注意を怠ってはいけません。また、リンパ球増殖性疾患は、MTX の中止で改善するものもありますが、悪性リンパ腫としての対応が必要な場合もあり、血液科などとの連携を含め、十分な注意が必要です。

必要な検査
さて、投与開始前には、詳細な問診のほか、末梢血液検査、一般生化学検査、CRP、KL-6 や SP-D、βD グルカン、尿検査、胸部Ｘ線検査、肝炎ウイルスと結核のスクリー
ニングを行い、禁忌や慎重投与に当たらないかを十分に確認します。B型肝炎ウイルス再活性化による劇症型 B 型肝炎の報告もあるため、投与前の肝炎ウイルスのスクリーニングは必須です。重度の臓器障害は禁忌事項になりますが、軽度であっても血液・リンパ系、肝・腎、呼吸器障害などの臓器障害を伴う患者や、高齢者、低アルブミン血症を伴う患者は、血中の MTX 濃度が高くなりやすいため、慎重投与に該当します。導入後に関しては、導入早期と増量後には来院ごと、すなわち 2～4 週間ごとに採血採尿を行うのがよいでしょう。末梢血液検査、生化学検査、例えば AST、ALT、ALP、BUN、クレアチニン、アルブミン、CRP など、そして尿検査は毎回施行します。安全性と効果が確認されて維持量になった場合は、危険因子がなければ、採血間隔を 8～12 週にすることも可能です。自覚症状のない患者でも、年 1 回は胸部レントゲン撮影において、間質性肺炎、日和見肺感染症、結核再活性化による顕性結核の発現がないか、モニタリングをします。

治療における位置づけ
乾癬における MTX の位置づけとしては、エトレチナートやシクロスポリン、アプレミラストと並び、乾癬の内服療法の選択肢の一つとなります。
GRAPPA、すなわち Group for
Research and Assessment of Psoriasis
and Psoriatic Arthritis の治療推奨では、局面型乾癬に加えて、関節炎、特に末梢関節炎を伴う症例、そしてNSAIDs でコントロール不良な指趾炎、そして爪乾癬においても MTX の推奨順位が高くなっています。以上に述べたように、使用にあたっては留意すべきことは多くありますが、特に全身療法が必要にもかかわらず、経済的な理由で生物学的製剤や他の内服薬を導入できない症例には、選択しやすい薬剤となるでしょう。

おわりに乾癬治療に対しての MTX は、今までは適応外使用として、使い慣れた各医師の判断のもとで限定的に使われていました。この度、晴れて、乾癬の病名での保険償還可能となり、医薬品副作用被害救済制度の対象ともなりました。このことにより、皮膚科医にとってより身近な薬剤となったわけですが、MTX 特有といえる重篤な副作用が多く、リスクマネジメントが重要であることより、日本皮膚科学会の生物学的製剤使用承認施設での使用が厚労省より求められています。乾癬の全身治療薬の中ではコスパが高く、末梢関節炎に有効であるという MTX の利点を生かせるように、皮膚科医としてその使い方に精通することが望まれます。
MTX の解説については、私自身、日本皮膚科学会雑誌、臨床皮膚科などに寄稿していますが、最も力を注いだのは、責任編集した Visual Dermatology 2019 年 1 月号、『皮膚科で使う MTX の完全マニュアル』です。この総論のタイトルには、バイブルになぞらえて『旧薬誓書から新薬成書へ』という副題をつけましたが、これは誓約的な旧薬の使用から、保険診療で堂々新薬として蘇って成書まで完成、という意味合いを込めたものです。
今あらためて、古い症例を掘り起こして本号に寄稿してくださった執筆者の先生、二度の日本皮膚科学会アンケート調査に快くご協力いただいた生物学的製剤使用承認施設の皆様にも、心から御礼申し上げて、私の話を終えたいと思います。