2021 年 9 月 20 日放送｢第 84 回日本皮膚科学会東京支部学術大会 ①
会長講演 新たな皮膚科学の可能性を求めて」
東京大学大学院 皮膚科教授 佐藤 伸一
はじめに
本日は第 84 回日本皮膚科学会東京支部学術大会の会長講演の内容についてお話ししたいと思います。まず、皮膚科は、単に皮膚病変だけを対象とするのではなく、皮膚に病変を有する疾患そのものを扱う診療科です。従って、他診療科とのオーバーラップ領域が派生します。
例えば、膠原病、癌、アレルギーなどが皮膚科の主なオーバーラップ領域ですが、皮膚科が扱う領域を広げていけば、そこに皮膚科の新たな可能性が生まれてくると考えています。そこで、今学会のテーマを新たな皮膚科学の可能性を求めてとしました。
東京大学皮膚科学教室も他診療科とのオーバーラップ領域の拡大に対して積極的に取り組んで参りました。膠原病領域では、強皮症における転写因子 Fli1、KLF5、IRF5 の関与、自己反応性Ｂ細胞の関与、そしてリツキシマブなどの新規治療薬の開発を行ってきました。また癌領域では、皮膚リンパ腫における周囲の免疫学的微小環境の関与、そしてアレルギー領域では、アトピー性皮膚炎における新しい角化関連遺伝子 KPRP の関与について解析してきました。本日は、この中で強皮症の新規治療薬であるリツキシマブの開発についてお話ししたいと思います。

強皮症の治療の現状
まず強皮症の治療の現状についてご説明します。強皮症は、膠原病に属する線維化疾患の代表疾患です。多くの製薬会社が抗線維化薬の開発に乗り出し、1990 年代から強皮症を対象に多数の治験が非常に活発に行われてきました。しかし、強皮症の治験を成功させることは極めて困難であり、過去に、強皮症において、プラセボと比較して主要評価項目で有意差がついた治験はわずか 2 つしかありません。一つは、シクロフォスファミド内服の、強皮症関連肺線維症に対する、二重盲検、ランダム化プラセボ比較試験です。主要評
価項目としては、12 ヶ月後の％努力性肺活量（以下、%FVC と略します）が使用されました。もう一つはニンテダニブの、強皮症関連肺線維症に対する、二重盲検、ランダム化プラセボ比較試験です。主要評価項目としては、同じく 52 週後の%FVC が使用されました。この２つの臨床試験では、%FVC がプラセボと比較して有意に改善しました。但し、有意に改善したといっても、プラセボとの%FVC の差は 1-3％とごくわずかであり、患者自身がその効果を実感できるようなものではありません。つまり、シクロフォスファミドもニンテダニブも、残念ながら強皮症の肺線維症を大きく改善するというようなレベルの治療薬とはなりえませんでした。また、この 2 つの治験では、主要評価項目として肺線維症の指標である%FVC を用いていましたが、皮膚硬化の指標であるスキンスコアを主要評価項目にした場合、プラセボと比較して有意差がついた治験は過去に一つもありません。
つまり、これまで皮膚硬化を主要評価項目とした治験で、皮膚硬化に対して有効性を示した薬剤は一剤もないということになります。

肺線維症に対するリツキシマブの有効性の特定臨床研究
このような厳しい現状のもと、我々は 2012 年に肺線維症に対する、Ｂ細胞を除去するリツキシマブの有効性を評価する特定臨床研究を開始しました。この試験では、6-12 ヶ月毎に、リツキシマブを週１回、合計４回投与しました。対象は重症の肺線維症を有する 9 名のびまん皮膚硬化型強皮症患者であり、%VC の平均値は69%、%肺拡散能力（以下%DLcoと略します）の平均値は 45％

で、中等症から重症の肺線維症を合併していました。リツキシマブの有効性の比較対象として、30 例のびまん皮膚硬化型強皮症患者におけるシクロホスファミド・パルス療法の有効性を用いました。シクロホスファミド・パルス療法では%VC はほぼ横ばいですが、リツキシマブは 2 年後に%VC を 10％以上改善させました。同様の結果は%DLco でも得られました。このようにリツキシマブは、従来不可逆性と考えられていた%VC や%DLco を10%以上改善させることが明らかとなりました。また肺の CT でもリツキシマブは、間質影を軽減あるいは消失させました。さらにリツキシマブは皮膚硬化の指標であるスキンスコアも改善させることが明らかとなりました。
予想していなかったのは、リツキシマブが強皮症の血管病変に対しても有効であったことです。
Capillaroscopy によって爪郭部毛細血管を観察すると、リツキシマ
ブ投与前では毛細血管の破壊によって無血管領域が出現していますが、リツキシマブ投与後には毛細血管の再生が認められました。また爪郭部における皮膚血流速度もリツキシマブ治療によって有意に改善しました。実際にリツキシマブ投与によって潰瘍が出現しなくなり、またレイノー症状も改善するという印象を持っています。

DESIRES 試験
この特定臨床試験の結果を受けて、2017 年 11 月より強皮症に対するリツキシマブの医師主導による、プラセボ対照、ランダム化二重盲検試験である DESIRES 試
験を開始しました。組み入れた患者ですが、スキンスコアが 10 点以上の強皮症患者であり、2 週間以内に、10mg/日以上のプレドニン内服を行っておらず、4 週間以内に、抗線維化薬、免疫抑制薬、IVIg、イマチニブなどの治療を受けていない患者となります。%VC が 60％未満あるいは％DLco が 40％未満の重症の肺線維症や、重篤な合併症である肺高血圧症、腎クリーゼを有する患者は除外されています。
このような基準で DESIRES 試験に組み入れられた、強皮症 54 例の背景ですが、全例がびまん皮膚硬化型強皮症であり、スキンスコアの平均値は約 15 点で、肺線維症は約 90％で合併していましたが、%FVC および%DLco が 80％以上と軽症でした。自己抗体では抗トポイソメラーゼ Ｉ抗体が約 50％程度陽性でした。主要評価項目としては、前観察期間と比較した、24 週後のスキンスコアの絶対変化量を用いました。
まずリツキシマブ治療によって、末梢血液中の CD19 陽性Ｂ細胞はほぼ除去されたことを確認しました。主要評価項目であるスキンスコアはプラセボ群では徐々に悪化が認められたのに対し、リツキシマブ投与群では経過とともに改善し、1 ヶ月後で既に有意差が認められました。また 6 ヶ月後では P 値が 0.00001 以下と強い有意差を示しました。
このようにリツキシマブは強皮症の皮膚硬化をプラセボと比較して有意に改善することが明らかとなりました。また、
血清 IgG 濃度や抗トポイソメラーゼ Ｉ抗体価にはリツキシマブ治療によって低下は認められませんでした。このように自己抗体である抗トポイソメラーゼ Ｉ抗体価はリツキシマブで低下しなかったことから、強皮症では自己抗体は病原性を有していないことが示唆されました。
次に肺線維症を有する患者における、%DLco および%FVC に対するリツキシマブの有効性についてですが、%DLco はプラセボ群とリツキシマブ群でともに低下し、リツキシマブ群ではその低下傾向はプラセボ群と比較して軽度でしたが、両者の間に有意差は認められませんでした。一方、%FVC について

はプラセボ群では継続的に低下したのに対して、リツキシマブ群では一旦%FVC は低下したもののその後上昇に転じ、6 ヶ月後には有意差をもって改善が認められました。従って、リツキシマブは皮膚硬化のみならず、肺線維症にも有効であることが明らかとなりましたが、肺への効果は、皮膚への効果よりその発現が遅いことが示唆されました。また安全性については大きな問題はありませんでした。このように二重盲検、ランダム化プラセボ比較試験で、リツキシマブの皮膚硬化、肺線維症への有効性が初めて証明されました。
おわりに今回のリツキシマブの医師主導治験は、スキンスコアを主要評価項目にして、プラセボと比較して有意差がついた“世界初”の治験となります。この結果を受けて現在リツキシマブの保険承認を進めています。リツキシマブ以外にも現在東京大学皮膚科学教室では、強皮症に対して抗 IL-17RA 抗体であるブロダルマブ、抗 IL-23p19 抗体であるグセルクマ
ブ、Btk 阻害薬など多数の治験を行っており、このような他診療科との境界領域の疾患に対して、新薬の開発を行うことによって患者さんに福音を届けるだけでなく、新たな皮膚科学の可能性を模索しています。