FOP Newsletter
Vol.10, No.1, Feb 2019事務局：
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
芳 賀 信 彦〒 113 － 8655 東 京 都 文 京 区 本 郷 7 － 3 － 1
Email：fopkenkyuhan-office@umin.net

厚生労働省・難治性疾患等政策研究事業
進行性骨化性線維異形成症に関する調査研究班
URL：h ttp ://fo p .u min .jp

Contents：① FOP 研究班 Newsletter 第 13 号発行のご挨拶④ H30 年度
調査研究班

② 第 12 回国際 BMP カンファレンス報告③ FOP に関する治験の状況

脊柱靭帯骨化症に関する班会議報告「FOP の国内多施設研究と国際的活動の状況」⑤ FOP に関わる福祉サービス⑥ 研究協力のお願い

FOP 研究班 Newsletter 第 13 号発行のご挨拶
Newsletter の第 13 号（Vol.10, No.1）をお届けいたします。

この国際 BMP カンファレンスでもいくつか発表がありまし

前号でご案内したように、2018 年 10 月 24 日から 28 日

たが、FOP に対する治験が世界中で進んでいます。今回はこまで、東京大学本郷キャンパスにある伊藤国際学術研究センの状況についても簡単にお伝えします。治験だけでなく薬剤のター伊藤謝恩ホールで第 12 回国際 BMP カンファレンスが開開発は様々な形で進んでいます。今後もこの Newsletter を通催されました。最終日には FOP に関する市民公開講座も開催

じて皆様に情報を発信できればと考えています。

され、多くの患者さん、ご家族が集まりました。本号ではこの（事務局東京大学医学部附属病院リハビリテーション科様子をお伝えしようと思います。

芳賀信彦）

芳賀信彦

第 12 回国際 BMP カンファレンス報告
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

2018 年 10 月 24 日から 28 日まで、東京大学本郷キャン作るのに重要な役割を担っているタンパク質です。一方 FOPパスにある伊藤国際学術研究センター伊藤謝恩ホールで第 12の原因遺伝子が規定する ACVR1 というタンパク質は BMP の回国際 BMP カンファレンスが開催されました。会長は BMP受容体の一部であり、ACVR1 が BMP と結合して骨を形成すに関する基礎研究に長年携わっている、東京大学医学系研究科

る 信 号 を 伝 達 す る こ と が 分 か っ て い ま す。 つ ま り FOP と分子病理学分野の宮園浩平教授が務められました。前号でも説BMP には非常に深い関係があり、FOP に関する基礎研究を

明 し ま し た が、BMP と は 骨 形 成 タ ン パ ク 質（Bone

行っている研究者たちの多くは、BMP の研究も行ってきていMorphogenetic Protein）のことで、文字通り体の中で骨をます。
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図 1：Charles Huggins Lecture で講演する片桐岳信先生

図 2：国際 BMP カンファレンスにおける FOP 関係の参加者

10 月 24 日から 27 日までは、BMP に関する様々な発表がFOP 患者さんとご家族を対象に行ったアンケート調査とヒア行われました。BMP は骨だけでなく、体の数多くの組織に関リングの概要と結果を報告しました。FOP 当事者である和田係することが分かっており、活発な討論が行われました。この旺さんは、6 歳で FOP の診断を受けてから、大学を卒業して中で特筆すべきは、27 日の夕方に行われた Charles Huggins

就労している現在まで、それぞれの時期にどのような思いで何Lecture です。これは BMP の研究者として有名な Charlesを行なってきたかを詳細に伝えてくれました。特に障害者ス

Huggins 博士を記念した特別講演で、今回は日本におけるポーツとの出会いと実践、大学進学から就労に至る過程は、多FOP 基礎研究のリーダーであり、研究班でも活躍されているくの聴衆に強い印象を与えたと思います。続いてアルゼンチン

片桐岳信先生がこの栄誉ある講演を担当されました（図 1）。の FOP の会の会長であり、また国際的な団体である IFOPABMP と骨形成の関係から FOP 研究の進歩、さらに治療薬のの Research Committee（研究に関する委員会）のメンバー

開発状況に至るまで 1 時間たっぷりと英語で講演され、聴衆でもある Moira Liljesthröm さんが、主に IFOPA の歴史から、から大きな拍手を受けていました。

各地の患者・家族会のサポートを含む現在の様々な活動につい最終日の 28 日の午前中は FOP のみに関するセッションでて話されました。Moira さんの息子さんは FOP 患者であり、（図 2）、海外からの演者 6 名の他、京都大学の戸口田淳也先生

とても活発に活動しており、今回も Moira さんと一緒に日本と芳賀が発表させて頂きました。戸口田先生は FOP 患者さんに来ていました。さらに「研究者の立場から」のセッションでの iPS 細胞を使った病態解明から、治療薬の候補となるラパは、埼玉医科大学の片桐岳信先生、京都大学の戸口田淳也先生、マイシン（一般名：シロリムス）を見出し、治験につなげた過そしてアメリカのミシガン大学で骨代謝に関する研究をしてい程を述べました。芳賀は日本の FOP 研究班の活動とその成果る三品裕司先生がそれぞれご自身の FOP に関する研究についについて報告しました。て報告され、芳賀は自身の FOP 患者さんへの関わりから研究最終日の午後 2 時からは、市民公開講座「FOP を治す！～班に携わるようになったこと、そして研究班の約 11 年間にわ研究者から患者へのメッセージ～」が開催され（図 3）、国際たる活動について説明しました。最後に参加者によるパネル・

BMP カンファレンスに参加した多くの研究者に加えて、日本中から FOP の患者さんやご家族が参加されました。開会のあいさつに続き、世界的に FOP の研究をリードしているペンシルベニア大学の Frederick Kaplan 先生が基調講演として、FOP という病気の歴史、症状、原因となる遺伝子の解明からそれに続く病態の解明、そして治療薬の開発まで分かりやすくお話しされました。続く「患者の立場から」のセッションでは、
まず NPO 法人 ASrid の西村由希子さんが、2018 年に日本の2

図 4：市民公開講座におけるパネル・ディスカッション

ディスカッションの時間を確保していましたが、各発表に対す特筆すべきことです。このように貴重な企画の機会を作って下る熱心な質問も多く、時間をオーバーして公開講座は終了しまさった、第 12 回国際 BMP カンファレンス会長の宮園浩平先した（図 4）。

生、組織委員会をまとめて下さった東京医科歯科大学の渡部徹

日本にこれほど多くの FOP に関する研究者が集まったのは郎先生に心から感謝申し上げます。

今回が初めてであり、さらに市民公開講座を開催できたことは

図 3：市民公開講座のパンフレット
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FOP に関する治験の状況
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

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芳賀信彦

今までに発行した Newsletter でも何度か触れてきましたが、ら第Ⅱ相治験が海外の数か国の施設で、数十名の患者さんを対FOP の原因遺伝子として ACVR1 （ALK2 とも呼ばれます）象に行われました。第Ⅱ相治験は途中でプロトコールを一部変が同定されて以来、FOP に対する治療薬の研究が世界各地の更しながら 2017 年まで行われましたが、これにより安全性と研究者により行われてきました。そのうちのいくつかでは、す一定の有効性が確認されました。引き続いて 2017 年末頃からでに FOP 患者さんを対象とした治験（FOP の治療薬としての第Ⅲ相治験がより多くの国で行われ、日本もその中に入ってい承認を得るために行われる臨床試験）が行われています。今回ます。2018 年 8 月までに治験の対象となる患者さんの募集がはこの治験の状況について説明したいと思います。

終わり、現在治験が進行中です。

治験には、第Ⅰ相から第Ⅲ相までの 3 つの段階があり、通もう 1 つの日本で行われている治験は、京都大学 iPS 細胞

常は第Ⅰ相で問題がなければ第Ⅱ相、更に問題がなければ第Ⅲ研究所の戸口田淳也先生が中心となって進めている医師主導治相と進んでいきます。第Ⅰ相では、健常者（病気でない方）を験（医師が中心となって行う治験）で、ラパマイシン（一般名：

対象に薬を投与し、薬物動態（薬が体にどのように吸収されどシロリムス）という薬剤の治験です。この薬は mTOR というのように排泄されるか、など）や安全性を検討します。第Ⅱ相

シグナル伝達因子の働きを抑える作用があり、これによりアク

では、少数の患者さんを対象に薬を投与し、患者さんにおけるチビン A という物質が FOP において異所性骨化発生の引き金

薬物動態と安全性の他に、有効性、つまり薬がその病気に対しとなることを阻害します。ラパマイシンは日本ではリンパ脈管て有効であるか、を調べます。通常は薬の量を変えるなどして、筋腫症というまれな肺の病気の治療薬として使用されており、適切な投与量も決めます。第Ⅲ相では、第Ⅱ相より大きな規模

また海外では腎臓などの臓器移植に際して免疫抑制剤として使で患者さんを対象に薬を投与し、その有効性、安全性を検証しわれています。ラパマイシンの治験は、第Ⅱ相と第Ⅲ相を兼ねます。第Ⅱ相や第Ⅲ相では、一部の患者さんには偽薬（プラセる形で行われており、現在国内の 4 つの施設で進んでいます。

ボとも呼ばれ、本物の薬と同じ形をしているが、薬の成分を含これら以外に海外では、アメリカの Regeneron 社による企まないもの）を投与し、本物の薬を投与した患者さんと、効果業 主 導 治 験 と し て、 抗 ア ク チ ビ ン 抗 体 の Garetosmabや副作用を比べることもあります。

（REGN2477）という薬物の治験が進んでいます。これは新た現在日本では、FOP の治療薬の候補として 2 つの薬剤の治に開発された薬ですので、第Ⅰ相治験から開始になり、現在海験が行われています。1 つはカナダの Clementia 社が進めて外で第Ⅱ相治験に入っています。パロバロテンやラパリムスがいる企業主導治験（製薬会社が中心となって行う治験）で、パ飲み薬であるのに対し、この薬剤は 4 週間ごとに静脈注射にロバロテン（palovarotene）という薬剤の治験です。この薬は、より投与します。

レチノイン酸受容体ガンマと呼ばれる物質で、もともと慢性閉

これら 3 つの治験の結果が出て、実際に薬剤が FOP 患者さ塞性肺疾患と呼ばれる成人の肺の病気の治療薬として開発されんに使えるようになるには、もうしばらく時間がかかると思いました。しかし治験を行うも有効性が確認されず市販されています。一方で、これら以外にも FOP の治療薬の研究が世界中ませんでしたが、FOP に関する研究の結果、この薬が FOP にで 進 ん で い ま す。 患 者 さ ん や ご 家 族 に は、 今 後 も こ のおける異所性骨化の予防に有効である可能性があり、動物実験

Newsletter や研究班のホームページを通じて情報をお伝えすを含む基礎研究を経て治験が行われるに至りました。慢性閉塞る よ う に 致 し ま す。 ま た IFOPA（International FOP性肺疾患に対する治験として過去に第Ⅰ相治験が行われ、健常Association） の ホ ー ム ペ ー ジ（https://www.ifopa.org/）者における薬物動態や安全性は確認されていましたので、パロにある、Clinical Studies and Trials のページにも新しい情

バロテンの治験では第Ⅰ相は省かれることになり、2014 年か報が出ていますので、興味のある方は確認してください。

H30 年度

脊柱靭帯骨化症に関する調査研究班

班会議報告

平成 30 年度は前年度に引き続き、FOP に関しては調査研究を中心に、東京医科歯科大学整形外科の大川淳教授が代表を務められる「脊柱靭帯骨化症に関する調査研究班」のもとで活動をしました。
第 1 回班会議は 6 月 16 日、第 2 回班会議は 11 月 24 日に、いずれも東京医科歯科大学で開催され、FOP に関しては第 1 回では芳賀が「進行性骨化線維異形成症 - 多施設研究進捗状況」を発表し、また戸口田淳也先生が基礎講演として「iPS 細胞を活用した異所性骨化疾患の研究」を講演されました。また第 2 回では芳賀が「FOP の国内多施設研究と国際的活動の状況」について発表しました。ここでは第 2 回班会議における発表内容について紹介させていただきます。

「FOP の国内多施設研究と国際的活動の状況」
東京大学リハビリテーション医学

芳賀信

彦

FOP 研究班では国内多施設研究として、日本における患者も調査してきました。16 ～ 42 歳の 6 名を対象とした ADL の数調査を以前に行い、男女がほぼ同数であること、50 歳以上調査では、点数が低いのは、身づくろい、入浴、階段、着替えの患者さんが 3 名いること、国内の患者数は少なくとも 60 ～といった項目ですが、4 年間では明らかな変化がありませんで84 名であることを報告してきました。患者数は調査への回答した。また同じ患者さんを対象とした QOL の調査では、身体率を考慮すると、もっと多いかもしれません。現時点で FOP機能の項目が国民標準値に比べて低いのに対し、それ以外のカ研究班のメンバーが把握している患者は 49 名で、44 名ではテゴリーは国民標準値に近いこと、やはり 4 年間では明らか

遺 伝 子 検 査 が 行 わ れ、41 名 は FOP に 最 も 多 い と さ れ るな変化がなかったことが分かりました。これらの結果は、本

R206H の遺伝子変異を ACVR1 遺伝子に認めています。またNewsletter でも紹介した第 12 回国際 BMP カンファレンス

若年期のレントゲン所見について 3 つの研究を研究班メンバーで発表し、また医学雑誌に公表すべく総説として投稿しているが行っており、手足の指、かかとの骨、頚椎に早期から変化をところです。

認めることを報告しています。こういった研究班の活動により国際的活動の状況としては、世界における創薬の状況と治験FOP という病気と、早期の所見が多くの医師に伝わったためにおける問題点、現在進めている診療ガイドラインの改訂の状

か、2007 年以前に生れた患者 30 名中 2 歳前に診断されたの

況、IFOPA で行われている患者レジストリーの状況と日本には 4 名であるのに対し、2008 年以降では 8 名中 7 名が 2 歳

おけるレジストリーである難病プラットフォームについて報告

前に診断されていることが分かっています。患者さんの日常生しました。

活活動（ADL と呼びます）や生活の質（QOL と呼びます）等

FOPに関わる福祉サービス
今回は小児慢性特定疾病について解説したいと思います。

小児慢性特定疾病は、9 疾患群を対象として 1974 年に創設

Newslettr10 号では FOP が 2015 年 7 月に認定された「指定された、小児慢性特定疾患治療研究事業を起源としています。

難病」について解説しましたが、小児慢性特定疾病は指定難病

その後何度かの改訂を経て、2014 年に児童福祉法の一部が改とは異なる制度です。

正され、2015 年に現在の小児慢性特定疾病対策が全面施行に5なりました。小児慢性特定疾病に関する基本的な方針として、ので、自治体のホームページ等を参考に指定医療機関を受診し、①公平かつ安定的な医療費助成、②児童の自立を支援するため「小児慢性特定疾病指定医」に医療意見書を書いてもらい、自の事業の実施、③治療方法等に関する研究の推進、が挙げられ治体に申請します。これを小児慢性特定疾病審査会が審査し、ており、小児慢性特定疾病の条件は、①慢性に経過する疾病で患者・家族に認定・不認定の通知が来ます。医療費の助成には、あること、②生命を長期に脅かす疾病であること、③症状や治家族の年収や患者の重症度に応じて自己負担額が定められてい療が長期にわたって生活の質を低下させる疾病であること、④ます。また歩行支援用具、車いすなどの日常生活用具の給付を長期にわたって高額な医療費の負担が続く疾病であること、と行っている自治体もあります。一般に定期的な外来診察のみでされています。本制度の対象は 18 歳未満の患者さんですが、治療や大きな検査等を受けない場合は、自己負担額とのバラン

18 歳到達時点で引き続き治療が必要と認められる場合は 20スを考えて医療費助成の申請をしない、という選択肢も考えら歳未満まで医療費助成を延長可能です。現在は 16 疾患群 756

れます。もし今後 FOP に対する治療薬が使えるようになり、告示疾病（包括的病名を除く）が対象となっており、FOP はそれにかかる費用が高額になる、といった場合には、この制度

16 疾 患 群 の う ち「 骨 系 統 疾 患 」 の 疾 患 群 に 含 ま れ る 形 でを活用することが考えられます。申請の流れやメリットはやや2018 年 4 月に認定されました。

複雑ですので、あらかじめお住いの役所の福祉窓口等に相談す

FOP の診断を受け、医療費助成等を希望される場合は、以るのが良いでしょう。

下のように手続きを行います。本制度では、予め都道府県知事等に指定された「指定小児慢性特定疾病医療機関」が行う医療（事務局東京大学医学部附属病院リハビリテーション科に限り、小児慢性特定疾病患者の医療費助成の対象となります

芳賀信賀信彦彦）

研究協力のお願い東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

芳FOP 研究班では、数少ない患者さんの臨床情報をできるだ

多くの研究協力依頼が行くことになると思いますが、差し支えけ収集し、病態の解明や適切な治療・ケアにつなげるため、様々のない範囲で是非今後ともご協力を頂きたいと考えています。

な研究を行い、患者さんやご家族の方にもご協力頂いています。

また、患者さんを診察している医療機関の方々にも、研究へ患者さん方にご協力頂く研究には、病状や合併症、生活などの協力をお願いすることがございます。この研究も厚生労働省に関するアンケート調査、病気の評価に関する調査、そして治と文部科学省による「人を対象とする医学系研究に関する倫理療に関する調査などが含まれ、それぞれ研究班員の一部または指針」に従って行っておりますので、ご協力の程宜しくお願い全員が関与して行っています。現在 FOP に対する薬剤の研究申し上げます。

が 進 み、 す で に 治 験 が 日 本 で 行 わ れ て い ま す。 ま た 現 在、

なお研究に関するお問い合わせは、以下までお願い致します。

FOP 患者さんのレジストリー制度の準備を進めており、国内の患者さんの情報を研究班で収集し一元化する計画も立ててい連絡先・問合せ先：東京大学医学部附属病院ます。それぞれの研究は、厚生労働省と文部科学省による「人リハビリテーション科を対象とする医学系研究に関する倫理指針」などに従い、該当芳する病院や研究機関の倫理委員会等で審査を受けた上で行いまFOP は患者さんの人数が少ない疾患ですので、一人の方に6

信彦

電子メール：FOP 調査研究班専用アドレス
fopkenkyuhan-office@umin.net

す。もちろん個人情報の保護には最大限の注意が払われ、氏名、住所など個人が特定されるようなデータは公表されません。

賀住所：〒 113 － 8655

東京都文京区本郷 7 － 3 － 1