分子標的薬による皮膚障害対策

分子標的薬による皮膚障害対策
TKI の皮膚症状としては薬疹と手足症候群（HFS）がある。

D

1．薬疹
一般薬の薬疹と同様の対応になる。
ソラフェニブの場合，投与当初にみられる軽度の紅斑は自然に消退することも多い。

N

2．手足症候群（hand-foot syndrome: HFS）
① HFS に関しては患者自身の自己管理で多くの場合対処可能であり，「分子標的薬を服薬中のスキンケアについて」〔p.49 参照〕のごとく自己管理を指導する。
② 国内第 II 相臨床試験ではソラフェニブ 55%（72/131），スニチニブ 65.4%（53/81）に発現。

P③ 半数が投与開始後 3 週間以内に発症しており，早期に出現することが多い。
④ 感覚障害，疼痛が皮膚症状に先行することが多い。
⑤ 休薬により消退する。
⑥ 発症機序については不明。

予防対策① 加重，圧迫，擦過などの物理的刺激や温度刺激を避け，保湿を行う。
② スキンケア

分子標的薬内服前から開始する。
〔p.49 参照〕

③ 保湿

分子標的薬内服開始と同時に保湿クリームを使用する。
冬場など，乾燥しやすい時期，高齢者，乾燥肌の方は保湿剤を頻回に使用する。

④ 履物

しめつけない，柔らかい素材のものを選ぶ。
発赤や痛みのある場合は，足底に衝撃吸収素材やスポンジ素材の使用。

⑤ 運動

物理的刺激を避けるため，足に負担のかかるジョギングなどは禁止。

治療の原則
症状

対処法

初期

痛み，違和感予防対策

軽度疼痛を伴うか，もしくは伴わない最小限の皮膚変化または炎症（紅斑など）

予防対策
保湿クリーム中等度

日常生活が制限される皮膚変化（角化，水疱，浮腫，出血など）または疼痛

保湿クリーム疼痛強いときは消炎鎮痛剤
局所ステロイド

重度

日常生活が制限される疼痛 and/or 潰瘍性皮膚炎もしくは皮膚変化

局所ステロイド減量・休薬

TKI：チロシンキナーゼ阻害薬

7分子標的治療における AE 対策

D

図 2 手足症候群（症例 2）N

56 歳，男性。スニチニブ（スーテント ®）50
mg/日内服 11 日後より足底に軽度の疼痛，紅斑を認めた。両足底にびまん性の紅斑，鱗屑を認める。第 1 趾内側，第 5 趾外側は特に胼胝様に厚い角化を認め，疼痛が強い。ステロイド軟膏外用を行った。休薬期間に入り，足底の症状は軽快した。足白癬の既往あり。〔写真左〕
投薬再開後，手指 DIP 関節より遠位に紅斑，鱗屑，粗造を認める。足底に症状はみられなかった。〔写真右〕

P

図 3 手足症候群（左）とアレルギー性薬疹（右）（症例 3）

70 歳，男性。ソラフェニブ（ネクサバール ®）800 mg/日内服 5 日後より手指，足底に紅斑，角化がみられ，7 日後より疼痛増強したため
ステロイド軟膏外用。足底加重部に紅斑と角化。踵外側に水疱を認める。〔写真左〕
内服 11 日後より，体幹，四肢に米粒大から指頭大までの浸潤を触れる紅斑が多発し，一部は融合傾向がみられた。アレルギー性の薬疹と診断。ソラフェニブ内服の中止およびプレドニゾロン 30 mg/日内服を開始した。7日後には皮疹はほぼ消退。プレドニゾロン内服終了後も再燃はなかった。〔写真右〕

前から行い，胼胝，鶏眼などがあれば，投薬前に2．手足症候群の予防対策あらかじめ処置しておく。症状の有無にかかわら初期，軽度の手足症候群では患者自身の自己管ず保湿クリームの外用を行う。履物はしめつけな

理，対策にて対応が可能である。予防対策として，い，柔らかいものを履いて，ジョギングなどの加加重，圧迫，摩擦などの刺激，温熱刺激を避ける

重のかかる運動は控える（表 1）。これらの注意ことを基本として指導を行う。スキンケアは投薬点をパンフレット〔p.49 参照〕を用いて説明して

表 1 予防対策◦加重，圧迫，擦過などの物理的刺激や温度刺激を避ける。

10◦スキンケア

分子標的薬内服前から開始する。胼胝，鶏眼は処置しておく。

◦保湿

分子標的薬内服と同時に保湿クリームなどを使用する。

◦履物

しめつけない，柔らかい素材のものを選ぶ。
発赤，痛みのある場合は，足底に衝撃吸収素材やスポンジ素材の使用。

◦運動

物理的刺激を避けるため足に負担のかかるジョギングなどは禁止。

DIP 関節：遠位指節関節分子標的治療における AE 対策

分子標的薬による間質性肺炎対策
D

対象
次の患者は mTOR 阻害薬による治療の対象外とする。
間質性肺炎のある患者（既往も含む）
GOLD 3 以上の COPD 患者

N◦現喫煙者
100 m 歩行程度の日常動作でも息切れを生じる症例

スクリーニング
mTOR 阻害薬投与前にスクリーニングとして以下の検査を施行しておく。
P① 胸部 CT② 胸部 X 線写真③ 呼吸機能④ KL-6（間質性肺炎活動性の指標）⑤ SPD（間質性肺炎活動性の指標）⑥ β-D-グルカン（真菌感染症・カリニ肺炎のマーカー）⑦ CMV 抗原（サイトメガロウイルス肺炎のスクリーニング）
以上の検査を施行後，投与前に呼吸器内科を受診する。

フォローアップ① 胸部 X 線写真撮影：入院中は週 1 回行い，翌日，呼吸器内科受診。1 カ月目から半年後まで
は月 1 回，半年後以降は 3 カ月ごとに施行② 胸部 CT③ 採血検査（KL-6，CMV 抗原，β-D-グルカン）④ 呼吸機能②③④：投与開始後 3 カ月までは月 1 回施行する。さらに投与開始 6 カ月後に施行し，以後半年ごとに施行

呼吸器内科受診のタイミング① 乾性咳嗽や呼吸困難，発熱などの臨床症状が認められた場合② 胸部 CT や胸部 X 線写真で異常所見が出た場合•「アフィニトール ® 適正使用ガイド」1）に従い，必要なら薬剤投与を中止の上，受診• 休薬後も症状が悪化する場合や重症例ではステロイド療法

文献
1）ノバルティスファーマ株式会社．アフィニトール ® 適正使用ガイド．2015

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mTOR 阻害薬：mammalian target of rapamycin inhibitor（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質阻害薬）
GOLD：Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease〔GOLD 3 は重度の気流閉塞を伴う COPD に相当する〕

分子標的治療における AE 対策

投与前投与開始 3 日後DN

図 2 EGFR チロシンキナーゼ阻害薬による薬剤性肺障害の CT 画像

P

グレード 1

グレード 2グレード 3グレード 4「症状がなく，画像所見のみ」「症状があり，日常生活に支障なし」「症状があり，日常生活に支障あり；酸素吸入を要する」「生命を脅かす；人工呼吸を要する」

特に治療せず，同一用量で投与を継続する。

症状が改善するまで休薬すること。また，副腎皮質ステロイド剤による治療を考慮すること。

本剤の投与を中止し，副腎皮質ステロイド剤による治療を考慮すること。

本剤の投与を中止し，副腎皮質ステロイド剤による治療を考慮すること。

患者の状態について，厳重な観察を定期的に行うこと。
投与開始時のレベルに回復するまで必要に応じて胸部画像検査（CT検査， X 線検査）を実施する。

投与開始時のレベルに回復するまで，下記の検査を必要に応じて少なくとも 4 週毎に実施する。
・胸部 CT 検査
・肺機能検査：肺活量，肺拡散能力（DLCO），安静時の酸素飽和度再投与は行わないこと。

投与を再開する場合は，1 日 1 回 5 mg の投与とする。

症状が改善し，かつ治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ，1 日 1 回5 mg の投与とする。

図 3 「アフィニトール ® 適正使用ガイド」8）での減量，休薬および治療基準

詳細は本ガイドブックを参照（http://product.novartis.co.jp/afi/tg/tg_afircc_201503.pdf）

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例のうち，間質性肺疾患の発現は 244 例（22.9%）

るという報告がある 7）。「アフィニトール ® 適正で あ り， そ の 内 訳 は Grade 1 は 75 例（30.7%），

使用ガイド」8）に肺障害が発症した際の対応にGrade 2 は 87 例（35.7%），Grade 3 は 67 例（27.5%），

ついてまとめられている（図 3）。これはノバルティ

Grade 4 は 4 例（1.6%），Grade 5（ 死 亡 ）は 7 例

スファーマ社から独立して設置された本薬剤の安（2.9%）であった 2）。

全性評価委員会が主に海外のデータをもとにオー

通常は薬剤性肺障害が発症した際には，その起ソライズしているものである。ただし注意すべき

因薬剤は原則中止という方針が一般的である。しは，日本人には特発性肺線維症の急性増悪やゲかし，これまでの臨床試験のデータから，一般的フィチニブによる急性肺障害の発症率が高く，間に mTOR 阻害薬による薬剤性肺炎は気管支肺胞

質性肺炎が重症化しやすい人種であると考えられ洗浄上リンパ球主体で，可逆的であると考えられ

9），日本人においても症例ていることから（図 4）ており，実際副腎皮質ステロイドの投与で改善すの蓄積が必要と考えられていた。

GOLD：Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease〔GOLD 3 は重度の気流閉塞を伴う COPD に相当する〕
FVC：努力性肺活量
FEV1%：1 秒率（FEV1 / FVC）
VC：肺活量FEV1：1 秒量