厚生労働科学研究費補助金
難治性疾患政策研究事業

血液凝固異常症等に関する研究

令和２年度 総括･分担研究報告書

研究代表者 森下英理子

令和３年（２０２１）年 ５月

目次
血液凝固異常症等に関する研究

Ⅰ. 総括研究報告書

森下英理子 金沢大学 -------- 1

Ⅱ. 分担研究報告書
ITP (特発性血小板減少性紫斑病) 研究グループ
グループリーダー ： 冨山佳昭 大阪大学医学部附属病院
班員 ： 村田 満 慶応義塾大学
桑名正隆 日本医科大学
島田直樹 国際医療福祉大学
研究協力者 ： 柏木浩和 大阪大学大学院医学系研究科
高蓋寿朗 広島市立舟入市民病院
羽藤高明 愛媛大学大学院医学系研究科
・愛媛県赤十字血液センター
特別協力者(疫学班) ： 杉田 稔 東邦大学医学部衛生学

ITP 研究グループ 研究総括：冨山佳昭 ----------------------- 7
分担研究報告冨山佳昭 ： 成人ITP診療ガイド2019年版の普及活動と今後の改訂に向けて ------------------------------------ 17
桑名正隆 ： ITP診断に有用な臨床検査法の実用化に向けた試み --- 22
村田満・島田直樹： 難病法施行後初の臨床調査個人票集計による
特発性血小板減少性紫斑病の全国疫学調査 ---------- 25

TTP (血栓性微小血管障害症)/ aHUS（非典型溶血性尿毒症症候群）
研究グループグループリーダー ： 松本雅則 奈良県立医科大学
班員 ： 丸山彰一 名古屋大学
宮川義隆 埼玉医科大学
小亀浩市 国立循環器病研究センター
研究協力者 ： 芦田 明 大阪医科大学
池田洋一郎 東京大学
伊藤秀一 横浜市立大学
上田恭典
加藤規利
香美祥二
南学正臣
日笠 聡
藤村吉博
宮田敏行
八木秀男
和田英夫

倉敷中央病院
名古屋大学
徳島大学
東京大学
兵庫医科大学
日本赤十字社近畿ブロック血液センター
国立循環器病研究センター
奈良県総合医療センター
三重県立総合医療センター

TTP/aHUS研究グループ 研究総括：松本雅則 ------------------ 34
分担研究報告松本雅則：日本人における免疫原性 TTP の疾患感受性 HLA の網羅的解析 ---------------------------------------- 43
丸山彰一：aHUS の診断、治療効果判定を目的とした新規補体機能検査の開発 ------------------------------------ 54
宮川義隆：血液凝固異常症等に関する調査研究 ------------------ 57
小亀浩市：先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子解析 --------------- 59

特発性血栓症 研究グループ
グループリーダー ： 横山健次 東海大学
班員 ： 大賀正一 九州大学
松下 正 名古屋大学
根木玲子
研究協力者 ： 石村匡崇

国立循環器病研究センター
九州大学

市山正子
尾島俊之
落合正行
小林隆夫
杉浦和子
鈴木伸明
田村彰吾

福岡市立こども病院
浜松医科大学
九州大学
浜松医療センター
名古屋市立大学
名古屋大学
名古屋大学

辻 明宏
津田博子
橋本典諭
宮田敏行

国立循環器病研究センター
中村学園大学東海大学
国立循環器病研究センター

特発性血栓症研究グループ 研究総括：横山健次 -------------- 65
分担研究報告横山健次：遺伝性血栓性素因による特発性血栓症の疫学研究 ------ 77
大賀正一：新生児・小児期における遺伝性血栓症の診断と治療法の確立に向けた研究 ---------------------------------- 79
松下

正：先天性血栓性素因の分子病態解析 -------------------- 85

根木玲子：先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子解析 -------------- 89

Ⅲ. 研究成果の刊行に関する一覧表 ------------------------ 100

Ⅰ．総括研究報告書-1-厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）
令和２年度総括研究報告書「血液凝固異常症等に関する研究」
研究代表者：森下英理子 金沢大学医薬保健研究域保健学系

教授

研究要旨
本研究班は指定難病の中でも血液疾患と腎疾患を対象に、政策研究事業としてエビデンスに基づいた全国共通の診断基準・重症度分類の作成や改正、診療ガイドライン等の確立
や改正および普及などを目的に活動している。具体的には特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）/非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）、特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によるものに限る。）、を対象としている。4疾患について、それぞれのサブグループ（TTPとHUSは病態が類似しているので合わせて一つのサブグループとした）に分かれて課題に取り組むとともに、グループ間の相互議論を活発に行うことによって、(1)分子病態に基づいた診断基準、治療指針の確立/普及およびその効果の検証、
改正、(2)大規模な疫学的解析による我が国での発症頻度、予後の把握と治療の標準化、などを目標とした。小児と成人を対象とし、さらに小児から成人への移行期医療も含めて検討している。令和２年度は３年計画の１年目として、前年度（研究代表者：村田 満）に引き続き疫学調査、レジストリー、遺伝子解析、診断法の標準化、診療ガイドの改訂、
指定難病検討資料の作成、臨床情報やゲノム情報に基づく病態解明や保険適用拡大に注力した。臨床的有用性の高いデータベース化システムの構築、そして新しい体外診断薬の開発や検証、新規治療の検証を継続した。
ITP については、難病法施行後初の臨床調査個人票集計による全国疫学調査（2015 年～
2017 年のデータ）を行い、最新の疫学像として患者数（受給者数）、新規受給者の男女比、年齢、発症年齢、発病からの期間、出血症状、臨床所見、重症度分布、治療の実施状況などの基本的実態を明らかにした。また「成人 ITP 治療の参照ガイド 2019 年改訂版」の普及・啓発、今度の改訂に向けての課題検討を行った。診断に関しては、ITP 診断の新しいマーカ
ーとしてのトロンボポエチン（TPO）の測定系の性能評価を行った。
TTP と aHUS の２疾患については、TMA・TTP レジストリの継続、先天性 TTP における
ADAMTS13 遺伝子解析、aHUS の蛋白質学的・遺伝学的解析と症例集積を継続して行った。さ
らに、ガイドラインについては Clinical question（CQ）に基づいた TTP 診療ガイドラインの作成、aHUS 診療ガイドの改定のための CQ の作成を行った。造血幹細胞移植後 TMA の病態解析にも着手した。TTP と aHUS それぞれの病態と治療に関して患者向けの動画を作成し、当研究班のホームページ（HP）に公開した。また、COVID-19 ワクチン接種に際して先天性TTP 患者向けの注意事項を作成し、血栓止血学会学術評価委員会 VWD/TMA 部会から発表し

-2-

た。
特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によるものに限る。）では、遺伝性血栓性素因による特発性血栓症の全国アンケート一次調査が終了し、データを収集、解析した。周産期領域の遺伝性血栓性素因の診療ガイドとして、「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引き Q&A」を作成し、日本産婦人科・新生児血液学会誌に掲載され、当研究班の HPにも公開した。新生児・小児期における血栓症の臨床像の多様性と後天性因子が明らかになり、遺伝性血栓症の効率的早期診断法の確立や小児血栓症遺伝子パネル解析を進め、個別治療管理を実施し評価している。先天性血栓性素因の遺伝学的解析と症例集積を継続的に行った。また、今年度は COVID-19 関連血栓症の全国アンケート調査を日本血栓止血学会、
日本動脈硬化学会との合同で行い、6000 例の回答を解析した。その調査結果については J
Atheroscler Thromb に掲載され、かつ全国の医療者・国民に向けて web セミナーを開催した。また、当研究班の HP にも公表した。

ITP（特発性血小板減少性紫斑病）
研究グループ

測定法を企業と共にキット化し、さらに全自動検査システムで短時間に大量の検体測ITPに関して、1) 疫学調査、2) 治療の標定が可能な化学発光試薬にアップグレード

準化（特にITP治療の参照ガイドの普及・啓した。また、臨床検体を用いてTPO測定系の発および改訂）、3) ITP診断法の標準化と病性能評価を行った。いまだ除外診断である態解析を基盤とした新規診断法の検討、を

現状を打開し、より良い診療を確立するた中核としてグループ研究および個別研究をめに、本研究班では、ITP 診断基準案を継続的に行っている。ITPの最新の疫学像に

2004 年に提唱しているが、その検査法の保関して、難病法施行後初の臨床調査個人票

険収載にむけて、一歩一歩前進していると集計データベース（2015年～2017年のデーころである。

タ）を用いて、患者数（受給者数）、新規受

さらに、「特発性血小板減少性紫斑病

給者の男女比、年齢、発症年齢、発病から（ITP）をめぐる最近の話題～研究班の成果の期間、出血症状、臨床所見、重症度分を分かりやすく解説」といった市民公開講

布、治療の実施状況などの基本的実態を明座をwebにて開催し、広く患者ならびに医療らかにした。

関係者にITPの病態・診断・治療について周治療の標準化に関しては、本研究班にて知を行った。

2019年に作成した「成人ITP治療の参照ガイド2019年版」を国内外に発表した。最近発表された国際的なガイドラインとの比較検討および新薬の治験情報の収集を行い、今後の改訂に向けての課題を検討した。

TTP（血栓性血小板減少性紫斑病）/
aHUS（非典型溶血性尿毒症症候群）
研究グループ
TTP/aHUS研究グループは、日本国内のまた病態解析に基づいたITP 診断法の標

TMA(血栓性微小血管症)症例の集積と病態解準化については、トロンボポエチン（TPO）

析を行い、TTPとaHUSの実態を明らかにし、-3-

予後の改善を図ることを目的としている。

画を作成し班会議のホームページに公開しA. TTP研究グループ

た。また、COVID-19ワクチン接種に際して

令和２年度は、1) TMA・TTP症例の集積の先天性TTP患者向けの注意事項を作成し、血継続、2) 先天性TTPにおけるADAMTS13遺伝

栓止血学会学術評価委員会VWD/TMA部会から

子解析、3) Clinical question（CQ）に基発表し、患者の不安を取り除くことに努めづいたTTP診療ガイドラインの作成、4) 造

た。

血幹細胞移植後TMAの病態解析、5) TTPの患

B. aHUS 研究グループ

者向け動画の作成、を行っている。

aHUS は補体第二経路の異常活性化によっ1998 年から奈良県立医科大学輸血部で TMAて引き起こされる TMA であり、病因として補症例を集積しており、本年度も 27 例の新規体関連因子のの遺伝的・後天的異常により発登録を行い、総数で 1577 例となった。そのう症するとされる。令和２年度は、1）蛋白質学

ち TTP が 702 例で先天性 TTP は 66 例
（9.4%）、

的・遺伝学的解析と症例集積、2)aHUS 診療ガ

後天性 TTP が 636 例であり、後天性 TTP の中イドの改定、3)aHUS 患者向け動画の作成、をで特発性 TTP が 425 例（60.5%）、それ以外は行っている。

２次性 211 例（30.1%）であった。今年度先天名古屋大学腎臓内科において aHUS のヒツ

性 TTP 疑い患者１例で ADAMTS13 遺伝子解析

ジ溶血試験などの蛋白質学的試験を行いなを行い、責任遺伝子変異を同定した。責任遺がら症例の集積を行い、本年度 12 月までに伝子を同定できていない 4 例については、今44 例の相談を受けた。

後 long read sequence を用いた解析を試みる予定である。

診療ガイドの改訂に関しては、本班会議と日本腎臓学会、日本小児科学会、日本血液学

TTP に対する診療ガイドラインとして、本研究班で「TTP 診療ガイド 2020」を完成させ会、日本補体学会が共同で改定作業を開始し、CQ の策定を完了した。

たが、今後は clinical question(CQ)に基づ
年度はリツキシマブの使用時期について、1）

C. 特発性血栓症（遺伝性血栓性素因による。）研究グループ

急性期、2）慢性／再発性の場合、3）寛解期

特発性血栓症は、先天性アンチトロンビンに ADAMTS13 活性著減時、の３つの場合を想（AT）、プロテイン C（PC）、プロテイン S（PS）

定して、リツキシマブを使用する可否につい欠乏症により、新生児・乳児期から成人期にて CQ を作成した。今後文献検索を行い、科学かけて重篤な血栓症を発症する疾患である。

的根拠に従った推奨を作成する。

若年性、再発性発症で、時に重篤な機能障害

いたガイドラインの作成を目指している。今造血幹細胞移植後 TMA の病態解析についてを合併する場合がある。令和２年度は、1）は、倉敷中央病院で 2011 年から 2018 年まで

遺伝性血栓性素因による特発性血栓症の疫に同種造血幹細胞移植を行なった全例の血学研究、2)周産期領域の遺伝性血栓性素因の漿サンプルを入手し、臨床データを集積した。 ガイドラインの策定及び公表、3)新生児・小さらに、TTPとaHUSそれぞれの病態と治療

児期における遺伝性血栓症の診断と治療法に関して、患者を対象とした５分程度の動の確立に向けた研究、4)先天性血栓性素因の-4-遺伝学的解析と症例集積、5）COVID-19 関連乏症 2 症例）の遺伝子解析を行い、原因遺伝

血栓症の全国アンケート調査、を行っている。 子を同定した。AT 欠乏症に同定した遺伝子
遺伝性血栓素因の全国一次アンケート調

変異 SERPINC1 c.652A>T p.Ile218Phe (AT査を全国の医療施設に送付して PC、PS、AT の

I218F)は極めて強い血栓性素因であり、その検査法、基準値、遺伝子解析施行の有無、お分子病態について細胞強制発現系を用いたよび症例の臨床情報を収集、解析した。

解析を進めた。

遺伝製血栓性素因患者の安全な妊娠分娩

さらに、今年度は COVID-19 パンデミックと新生児の管理に必要な情報を医療従事者に直面し、本邦における COVID-19 関連血栓に提供することを目的に、CQ症について、日本血栓止血学会、日本動脈硬に回答する形で「遺伝性血栓性素因患者の妊化学会との合同で全国アンケート調査を行娠分娩管理に関する診療の手引き Q&A」を作った。109 の病院（回収率 27.3％）から,成し、日本産婦人科・新生児血液学会誌 30(2)6,082 症例の回答が得られた。血栓症は全体号、p5-54, 2021 年に掲載され、当研究班のの 1.85％に発症し、軽・中等症以下の症例でHP にも公表されている。

は 0.59％の発症率であったが、人工呼吸・

一方、新生児・小児血栓症の包括的な診療

ECMO 中には 13.2％と高率に発症していた。

アルゴリズムの確立を目指し、「特発性血栓D-dimer は全体の 72％の症例で測定され、入症（小児領域）診療ガイドの策定」を進めて院中に基準値の 3-8 倍の上昇を認めた症例いる。これまでの症例登録により、新生児・は 9.5％、8 倍以上の上昇を認めた症例は小児期における血栓症の臨床像の多様性と7.7％と、多くの症例で血栓傾向が窺われた。

後天性因子が明らかになり、遺伝性血栓症の血栓症としては深部静脈血栓症・肺血栓塞栓

効率的早期診断法の確立や小児血栓症遺伝症が最も多かったが、症候性脳梗塞の発症が子パネル解析を進め、個別治療管理を実施し比較的多く、血栓症の 21％を占めた。血栓症

評価している。また、全国の周産期母子医療は症状悪化時に多かったが、回復期にもかな

センターと新生児・小児診療施設を対象に、りの数が発症していた。抗凝固療法は 、新生児期血栓症の全国調査を実施し、診療情

COVID-19 入院患者の 14.5％に、多くは D-

報、遺伝子型、治療選択および長期予後を検

dimer 高値や症状の悪化のために施行されて討し、PC 欠乏症の遺伝子解析の有用性を明いた。調査結果は速やかに全国の医療者・国らかにした。遺伝子変異が検出されなかった

民に向けて web セミナーを開催して公表し後天性 PC 欠乏症については、後天性因子とた。さらに、J Atheroscler Thromb(28: 406-

活性値の推移を追跡調査した。今後治療管理

416, 2021)に掲載され、当研究班の HP にも案とモニター法を確立、新規治療法の保険的公表した。

に向けた診療アルゴリズムの作成を目指す。
先天性血栓性素因症例の集積と分子病態

健康危険情報解析を継続して行った。特発性血栓症 9 症例

該当なし

（AT 欠乏症 2 症例、PC 欠乏症 1 症例、PS 欠-5-

Ⅱ. 分担研究報告書-6-

ITP 研究グループ

研究総括

分担研究者・サブグループリーダー：冨山佳昭
研究要旨
ITP に関して、1) 疫学調査、2) 治療の標準化（特に ITP 治療の参照ガイドの作成
および改訂）、3) ITP 診断法の標準化と病態解析を基盤とした新規診断法の検討、を中核としてグループ研究および個別研究を行った。ITP の最新の疫学像に関して、初めて指定難病患者データベースを用いて、患者数（受給者数）、新規受給者の男女比、年齢、発症年齢、発病からの期間、出血症状、臨床所見、重症度分布、治療の実施状
況などの基本的実態を明らかにした。治療の標準化に関しては、本研究班にて 2019 年に「成人 ITP 治療の参照ガイド 2019 年版」を国内外に発表した。最近発表された国際的なガイドラインとの比較検討および新薬の治験情報の収集を行い、今後の改訂に向けての課題を検討した。個別研究では、診断に関してトロンボポエチン（TPO）測定法
を企業と共にキット化し、さらに全自動検査システムで短時間に大量の検体測定が可能な化学発光試薬にアップグレードした。さらに臨床検体を用いて TPO 測定系の性能評価を行った。

研究分担者て、1)疫学調査、2)治療の標準化とその村田

啓発（治療の参照ガイドの作成および改満・慶應義塾大学医学部臨床検

査医学 教授訂）、3)ITP 診断法の標準化と病態解析を

桑名正隆・日本医科大学アレルギー膠基盤とした新規診断法の検討（特に病態

原病内科 教授に則した新たな診断基準の作成）を大き

島田直樹・国際医療福祉大学基礎医学な柱として検討してきた。
平成 27 年 1 月の難病法施行の制度変更

研究センター 教授に伴い、国は新たな指定難病患者データベースを構築し、令和元年度後半から新A.研究目的

たなデータベースの利用が可能となった。

ITP は平成 26 年度までは特定疾患治療研究事業の対象疾患であり、平成 27 年

本年度は、初めて指定難病患者データ(2015 年)1 月よりは指定難病医療費助成

ベースにおける ITP 臨床調査個人票のデ制度の対象疾患として、難病に位置づけータを用いて ITP の患者数や年齢分布、られる疾患である。本研究班では本疾患

臨床所見、治療の実施状況などの ITP のを克服すべくその疫学を初めとして、治基本的実態を明らかにする。

療ならびに診断を向上させることを課題

治療に関しては治療プロトコールを履として継続して検討を重ねている。この行するに当たり保険医療上の制約を克服目的のために、本研究班では ITP に関しすると共に、本疾患の治療の標準化をめ-7-

ざし「成人 ITP 治療の参照ガイド」、「妊

ポエチン（TPO）濃度測定キットの開発

娠合併 ITP 治療の参照ガイド」の作成おを企業と共に行い、汎用性が高く、迅速よび公開を行ってきた。2019 年に「成人かつ大量の検体を同時測定できる化学発

ITP 治療の参照ガイド 2019 年版」を作成

光試薬（CLEIA; Chemiluminescent

し、国内外に公表した。ITP に関する新Enzyme Immunoassay）へのアップグレー

たな診断法として、血中 TPO 測定キット

ドを試みた。さらに ITP、再生不良性貧を全自動検査システムで短時間に大量の血、骨髄異形成症候群の多数の臨床検体検体測定が可能な化学発光試薬にアップを用いて TPO 測定系の性能評価を行っグレードした。

た。

B.研究方法(倫理面への配慮)

１．疫学研究に関しては、解析資料として、臨床研究に関しては、当該施設の臨床平成 27 年～29 年の ITP の臨床調査個人

研究倫理審査委員会での承認を得たの票（令和 2 年 10 月 1 日現在入力済みデー

ち、インフォームドコンセントを得て施タ）を用いた。臨床調査個人票データの利行した。また、一部研究では、オプトア

用は、指定難病患者データ及び小児慢性

ウトにて残余検体を用いた。

特定疾病児童等データの提供に関するガ
イドラインにより厚生労働省にデータ提C.研究結果供の依頼申し出を行い、承認を得た。

１．ITP の疫学研究（村田、島田、羽藤）

２．治療の標準化に関しては、2019年に対象患者に関して、本研究において提発表されたアメリカ血液学会(ASH) ITP

供されたデータは、旧様式の平成 27 年

ガイドライン（Blood Adv. 2019;3:3829-～平成 29 年の個人票（2017 年以降の3866）および国際コンセンサス委員会

OCR 入力以前）のみのデータである。

(ICR) ITP ガ イ ド ラ イ ン (Blood Adv.

1)．データの入力状況

2019;3:3780-3817）と本研究班で作成し2015 年～2017 年の ITP の臨床調査個人

た成人ITP治療参照ガイド2019年版の比票の入力件数、入力率を検討。平成 27 年、

較検討を行った。またITPに対する新規

平成 28 年の入力件数（入力率）はそれぞ治療薬として臨床治験が進んでいる

れ 13,531 件（53.6％）、15,251 件（60.8％）

Fostamatinib、

であり、平成 25 年以前の入力率と大きなSutimlimabおよびFcRn阻害薬の最新の違いはなかった。一方、平成 29 年は 5,842

臨床治験結果の検討を行った。

件（33.2％）と入力率が低下していたが、、Rilzabrutinib

これは難病法施行に伴い平成 29 年 4 月に
３. ITP診断法の標準化と病態解析を基

個人票の書式変更および OCR 入力の導入盤とした新規診断法の検討、（個別研究）など大きな変更がなされたが、本研究でITP の補助診断法として血中トロンボ

は新書式のデータが含まれていないため-8-

であると考えられる。

ら複数選択になっているが、提供された

2)．入力件数

データでは、複数選択のデータが一つの新規・更新別の入力件数は、平成 27 年：

項目にまとめて入力されているため、各

新規 1,958 件（14.5％）、更新 11,573 件

出血症状についての集計ができなかった。

（85.5％）、平成 28 年：新規 2,192 件

今後の改善が必要である。

（14.4％）、更新 13,059 件（85.6％）、2017

6).臨床所見

年：新規 978 件（16.7％）、更新 4,864 件

血中トロンボポイエチン値高値の割合（83.3％）であり、新規・更新の構成割合

は平成 27 年：19.4％、平成 28 年：15.5％、は平成 26 年以前と大きな違いはなかった。 平成 29 年：5.7％と減少傾向であった。
3)．男女別入力件数、年齢、発症年齢

ヘリコバクター・ピロリ菌陽性の割合は新規受給者の男女別入力件数は平成 27

平成 27 年：31.3％、平成 28 年：28.2％、

年：男 829 件（42.6％）、女 1,117 件

平成 29 年：24.7％と減少傾向であった。

（57.4％）、
平成 28 年：男 927 件（42.4％）、

PAIgG 増 加あ りの 割 合は 平 成 27 年：

女 1,257 件（57.6％）、平成 29 年：男 422

87.3％、平成 28 年：88.1％、平成 29 年：

件（43.4％）、女 551 件（56.6％）であり、90.0％と増加傾向であった。

男女比は平成 26 年以前と大きな違いはな

7)．重症度分布かった。

平成 27 年の難病法施行に伴い、受給認

年齢分布は、年齢および発症年齢とも定において重症度基準（Staeg2 以上）がに、男性が 80 歳前後をピークとする一峰導入されたことから、Stage1 の割合が少性、女性が 30 歳前後および 80 歳前後をなくなっていた。

ピークとする二峰性を示し、平成 26 年以

8）．治療の実施状況

前と大きな違いはなかった。

副腎皮質ステロイドおよび血小板輸血

4)．発病からの期間が増加傾向の一方で、ピロリ除菌療法が約半数が発病から 3 か月未満であった

減少傾向であった。リツキシマブはまだ、

一方で、約 3 割は 12 か月以上であった。

ほとんど使用されていない。

5)．出血症状
出血症状ありの割合は平成 27 年：

２．ITP 治療の参照ガイドの普及活動と68.4％、平成 28 年：73.6％、平成 29 年：

今後の改訂（柏木、高蓋、羽藤、桑名、

74.8％であった。平成 27 年の難病法施行

村田、冨山）に伴い、受給認定において重症度基準1). ITP参照ガイド2019年版の普及・啓（Staeg2 以上）が導入されたことから、

発活動出血症状ありの割合が増加している。な研究班では、司法においても用いらお、臨床調査個人票では「紫斑、点状出血、れる可能性のある拘束性の強いメッセ

斑状出血、重症消化管出血、歯肉出血、鼻ージではなく、拘束性を若干弱めた形

出血、血尿、下血、関節出血、月経過多、での治療の参照ガイド、「成人特発性

脳出血、その他」の 12 種類の出血症状か-9-血小板減少性紫斑病治療の参照ガイドられる。

2019改訂版」を作成し日本血液学会学a) 診断
ITPの診断が現時点においても除外診会誌である臨床血液8月号で公開した（オープンアクセス化）。本改訂版はITPに関する総論と治療各論のパートか断に留まっていることが大きな問題点である。当研究班では、2007年に新しい
ITP診断基準案を作成したが、その案にらなり、治療の各論においては、2012

盛り込んだ検査が現実的に検査可能な年の参照ガイドをベースに、最初に各期間が限られる、あるいは保険未収載で治療について概論（有効性、安全性）

あることから普及していない。それらのを記載し、一般的な投与法を具体的に検査の中で血漿中TPO測定に関し、保険記載し、最後に個別のQuestionに関して、Answerを記載し、解説を加えた。
本参照ガイドは、各種サイトからフ収載に向けての動きが進行中であり、この検査を取り入れたITP診断基準の確立が重要な課題となる。
b) ファーストライン治療

リーでダウンロード可能となっている

ファーストライン治療として行われが、更に一般医に啓発をはかるため、る副腎皮質ステロイド療法に関しては、

日本内科学会生涯教育講演会における一時的な有効性が高いが減量とともに講演や、日本内科学会誌を含む各種雑誌において参照ガイドを紹介した。また一般市民を対象に「特発性血小板減

血小板数が低下する場合が多く、長期大量投与となりやすいことが問題点である。TPO受容体作動薬やリツキシマブのような新しい治療が可能となってきて

少性紫斑病（ITP）をめぐる最近の話題

おり、副腎皮質ステロイドの長期大量投～研究班の成果を解りやすく解説」と与は避け、早期のセカンドライン治療へ

題した市民公開講座を2021.3.7に開催の移行を考えるべきである。ASHガイド

した(Web開催)。

ライン、ICRガイドラインともにステロ

さらに、日本のITP治療の現状を海外に発信するために本参照ガイドの英訳を行い、日本血液学会の英文誌である“International Journal of

イドは6～8週間以上の投与を避けるべきであるとしている。一方、本邦の2019
年版ガイドでは、プレドニゾロン10㎎までの長期投与を許容している。
c）セカンドライン治療

Hematology”2020年3月号で世界に公開した。

セカンドライン治療としては、TPO受容体作動薬、リツキシマブ、脾摘を同等に推奨している。このことはASHガイド

2). 今後の改訂に向けて
ITP診療ガイドに関して、今後検討すべき課題として以下のような点が挙げ

ライン、ICRガイドラインにおいても基本的には違いはない。TPO受容体作動薬、
リツキシマブ、脾摘はいずれも長所、短- 10 -

所があるため、患者の状況（年齢、合併から算出したカットオフ値は、それぞれ症、活動量、好みなど）により個々に治

92.6 pg/mL、40.0 pg/mL であった。そこ

療法を選択することになる。

で、暫定的なカットオフを ITP 検体の平d) サードライン治療

均値＋2SD から算出した 65.7 pg/mL（≒

サードライン治療として多くの薬剤

70 pg/mL）に設定したところ、カットオを推奨しているが、いずれも小規模の報フを越えた検体は ITP で 12 例(3.8%)、

告に基づいており、エビデンスレベルは再生不良性貧血では 9 例全例（100%）、低い。新たな治療薬として（主に治験中

健常人では 0 例であった。骨髄異形成症

あるいは国内未承認）、Fostamatinib、候群患者では TPO 濃度は患者毎に大きく

Rilzabrutinib、Sutimlimab、FcRn阻害薬

異なり、70 pg/mL を境に高値群 20 例との有効性、安全性を調査した。

低値群 18 例に分けられた。そこで、カットオフを超えた ITP 検体 12 例、再生不良性貧血では 9 例全例検体を用いて3. 病態解析に基づいたITP診断法の標

R&D 社キットで TPO 濃度を測定した。

準化：TPO測定キットの開発（桑名、冨CLEIA 測定系と R&D 社キットでの測定値

山、柏木）はよく相関し、これら血漿は TPO は高値

ITP の診断の基本は除外診断であるであることが確認された。R&D 社キット

が、本研究班では、ITP の診断におけるの測定値が 300 pg/mL を越えた ITP 検体

網状血小板比率（RP%あるいは IPF%）と

5 例を非典型的な症例をみなして解析か

血中トロンボポエチン(TPO)濃度の有用ら除外すると、ITP 307 例の平均+3SD は性を明らかにしてきた。昨年度は 2 種類

70.4pg/mL となり、暫定カットオフとほの抗 TPO 抗体を組み合わせたサンドイッ
チ ELISA（enzyme-linked immunosorbent
assay）として TPO 測定系を構築した（1.6%）、再生不良性貧血で 9/9は汎用性が高く、迅速かつ大量の検体を（100%）、骨髄異形成症候群で 20/38

同時測定できる化学発光試薬（CLEIA;（52.6%）、健常人で 0/100（0％）であっ

Chemiluminescent Enzyme

た。

Immunoassay）へのアップグレードを行
った。

D. 考案

ITP 患者 312 例での TPO 濃度は 11.7±

ITP の診療は、近年大きく変化してい27.0 pg/mL、再生不良性貧血患者 9 検体る。本研究班では ITP に関して、1)疫学

では 207.7±87.7 pg/mL、健常人血漿調査、2)治療の標準化とその啓発（治療100 検体では 12.8±9.0 pg/mL であった。ITP および健常人検体の平均値＋2SD
65.7 pg/mL、30.9 pg/mL、平均値＋3SD

オフに設定してカットオフを越えた割合を検討したところ、ITP で 5/307

が、臨床検査試薬として展開するためにから算出したカットオフ値は、それぞれぼ一致した。そこで、70 pg/mL をカットの参照ガイドの作成および改訂）、3)ITP
診断法の標準化と病態解析を基盤とした新規診断法の検討（特に病態に則した新- 11 -

たな診断基準の作成）を大きな柱としてが推奨されるようになってきている。本検討している。

邦の 2019 年改訂版においても長期大量

まず、疫学調査では ITP 関して、昨年投与は望ましくなく早期にセカンドライ

度は世界最大規模のデータより、ITP におン治療に移行すること推奨しているが、いて皮膚・粘膜・臓器の出血症状と血小板より長期かつ多めの投与を許容してい数・年齢との関連やその他のリスク因子

る。ステロイド投与方法の検討は今後のについて明らかにし、その成果を Blood

大きな課題のひとつである。

Advance にて世界に発信できた。本年度で近年、難治性 ITP に対して多くの新規は、指定難病疾患では、他の研究班に先駆

薬剤の有効性が報告されてきている。特

けて初めて難病法施行後の新たな指定難に Syk 阻害薬である Fostamatinib は海病患者データベースでの ITP 臨床調査個外において既に難治性 ITP に対する使用

人票のデータを用いて ITP の患者数や年が認可されている。本邦でも進行中であ

齢分布、臨床所見、治療の実施状況などのる臨床治験の結果に注目していく予定で

ITP の基本的実態を明らかにした。

ある。

治療法の標準化と啓発に関しては、ITP

ITP 診断法の標準化においては、TPO

治療は TPO 受容体作動薬およびリツキシ測定キットの開発の確立を目指した。本

マブがステロイド不応/不耐例に広く使

年度は、多数例の検討により ITP と再生

われるようになり、大きく変わってきた。

不良性貧血を区別する暫定的なカットオ

2019 年の参照ガイド改訂版はこの流れをフを設定することができた。すでにキッ受け、現在の ITP 治療の流れを明確に示

ト最終仕様が確立できたことから、今後し、各種活動を通じて血液内科医だけでは ITP、再生不良性貧血など血小板減少

なく、一般医および一般市民に対する普症患者を対象とした臨床性能試験の実施

及・啓発活動を推進した。しかし、一方でに向けた準備が完了した。

ITP 診療における問題点も明確となって以上のように今後も、研究班として確きた。特に ITP の診断に関しては、2007

実に成果をあげ ITP に対して正しい情報

年に発表した ITP 診断基準案が依然としを発信していく予定である。

て“案”のままで留まった状況にあり、除外診断が中心となっている。
難治性 ITP で

E. 結論

は誤診の比率が~50%におよぶことも報告

ITP の病態およびその治療に関し、問されている（Miltiadous O, et al. Blood

題点を早期把握すると共に、新たな薬剤

2020;135:472-490）。今後、有用性の高いに関してその適正使用を含め「ITP 治療

診断基準を確立することが大きな課題での参照ガイド」を改訂、公開し、継続しある。

て情報発信に努めていく。さらには、ステロイド治療に関しては、国際的に

ITP 診断において、その病態にマッチしは、ASH ガイドラインや ICR ガイドライ

た診断法を検討し、TPO 測定キットをほンに記されるように短期に終了することぼ確立させることができた。
- 12 -

189(4):760-771, 2020.
F. 健康危険情報

該当なし

4) Akuta K, Kiyomizu K, Kashiwagi H,
Kunishima S, Nishiura N, Banno F,

G.研究発表Kokame K, Kato H, Kanakura Y,

1. 論文発表

Miyata T, Tomiyama Y. Knock-in

1) Hato T, Shimada N, Kurata Y,

mice

bearing

constitutively

Kuwana M, Fujimura K, Kashiwagi H,

activeTakafuta T, Murata M, Tomiyama Y:

develop

Risk factors for skin, mucosal,

with severe platelet dysfunction.

and organ bleeding in adults withJ

primary ITP: a nationwide study in

2020

Japan. Blood Adv. 4(8):1648-1655,

αIIb(R990W)

mutation

macrothrombocytopenia

Thromb

Haemost.

18:497-509,

5) Jang JH, Tomiyama Y, Miyazaki K,
Nagafuji K, Usuki K, Uoshima N,

2020.
2) Kashiwagi H, Kuwana M, Hato T,

Fujisaki T, Kosugi H, Matsumura I,

Takafuta T, Fujimura K, Kurata Y,

Sasaki K, Kizaki M, Sawa M, Hidaka

Murata M, Tomiyama Y; CommitteeM,

for the Revision of “Reference

Yonemura Y, Enokitani K, Matsuda

Guide for Management of adult ITP”

A, Ozawa K, Mitani K, Lee JW,

Blood Coagulation Abnormalities

Nakao S. Efficacy and safety of

Research Team, Research on Rareromiplostim

and Intractable Disease supported

aplastic anaemia: a Phase II/III,

by Health, Labour and Welfare

multicentre, open-label study. Br

ScienceGrants.

J Haematol. 192(1):190-199, 2020.

Reference guide for management of6) Cooper N, Kruse A, Kruse C, Watson

adult immune thrombocytopenia in

S, Morgan M, Provan D, Ghanima W,

Japan:

Arnold DM, Tomiyama Y, Santoro C,

Research

2019

Revision.

Int

J

KobayashiN,in

Ichikawa

S,

refractory

Hematol. 2020 111:329-351, 2020

Michel M, Laborde S, Lovrencic B,

3) Nishiura N, Kashiwagi H, Akuta K,

Hou M, Bailey T, Taylor-Stokes G,

Hayashi S, Kato H, Kanakura Y,

HaenigTomiyamaY.

thrombocytopenia

platelet

function

Reevaluation

BusselJB.

Immune

(ITP)

World

chronic

Impact Survey(I-WISh): impact of

immune thrombocytopenia: impacts

ITP on health-related quality of

of

life.

plateletsize,

associatedantibodies

in

of

J,

platelet-anti-αIIbβ3
andthrombopoietin

receptor agonists. Br J Haematol.

Am

J

Hematol.

Am

J

Hematol.96(2):199-207, 2021
7) Cooper N, Kruse A, Kruse C, Watson- 13 -

S, Morgan M, Provan D, Ghanima W,

Committee.

Arnold DM, Tomiyama Y, Santoro C,

19(1):287-296, 2020.

Michel M, Laborde S, Lovrencic B,

10)J

Thromb

Haemost.

Sakai K, Kuwana M, Tanaka H,

Hou M, Bailey T, Taylor-Stokes G,

Hosomichi K, Hasegawa J, Uyama H,

HaenigJ,

BusselJB.

ImmuneNishio K, Omae T, Hishizawa M,

(ITP)

World

Matsui M, Iwato K, Okamoto A,

Impact Survey (I-WISh): patient

Okuhiro K, Yamashita Y, Itoh M,

and

of

Kumekawa H, Kurimoto M, Kawano N,

diagnosis, signs and symptoms,

Matsukawa T, Sano1 H, Oshiro K,

andHayashi K, Ueda Y, Mushino T,

thrombocytopenia
physicianperceptions

treatment.

Am

J

Hematol.

96(2):188-198, 2021

Ogawa Y, Yajima Y, Murata M, andMatsumoto8) Jang JH, Tomiyama Y, Miyazaki K,

shared ADAMTS13 peptide bound to

Sasaki K, Kizaki M, Sawa M, Hidaka
N,

Ichikawa

different

S,
11)

in

(門脇 孝, 小室一成, 宮地良樹) ,aplastic anaemia: a Phase II/III,

メディカルレビュー社, 大阪,

multicentre, open-label study. Br

2020, pp496-500

J Haematol. 192(1):190-199, 2020.
12)

Cooper N, Lim W, Rodeghiero F,

13)
14)

日本内科学会誌 109：2393-2399,
2020

on Helicobacter Pylori Testing inwith

Thrombocytopenia:
oftheScientific15)

学会誌 109:1347-1354, 2020

Immunology

Standardization

柏木浩和. 特発性血小板減少性紫斑病(ITP)の病態と治療. 日本内科

Communication

PlateletandImmune冨山佳昭. 特発性（免疫性）血小板減少性紫斑病（ITP）治療の最前線.

Standardization

Committee. International Survey
Patients

冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑病. 血液内科 81:400-403, 2020

Tomiyama Y, Grace RF, Bakchoul T,
Arnold DM; Platelet Immunology

71:460-461,

20209) Vishnu P, Duncan J, Connell N,

and冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑病. 生命の科学

0〈impact factor : 5.518〉

Scientific

冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫
ド ラ イ ン UP-TO-DATE 2020-2021

refractory

https://doi.org/10.1111/bjh.1719

Blood

斑病 日常診療に活かす, 診療ガイ

Nakao S. Efficacy and safety ofromiplostim

HLA-DR.

135:2413-2419, 2020.

Yonemura Y, Enokitani K, Matsuda
A, Ozawa K, Mitani K, Lee JW,

loci

Japanese: potential role of theFujisaki T, Kosugi H, Matsumura I,
Kobayashi

HLA

predisposing to immune TTP in

Nagafuji K, Usuki K, Uoshima N,

M,

M.

16)

- 14 -

柏木浩和. 成人 ITP 治療のガイド.

日本臨牀 61(9)別: 319-324

andProvanD.

HigherSymptom

Burden in Patients with Immune
Thrombocytopenia

2. 学会発表
1) 25thCongress

European

Fatigue: Results from the ITPAssociation

World Impact Survey (I-WISh).（発ofHematology

Experiencing

表日 12.7）（ポスター発表）(2020.6.11-21, vitual congress)
Bussel JB, Ghanima W, Cooper N,4) TheAmericanSocietyof

Kruse A, Kruse C, Tomiyama Y, Hou

Hematology 62nd Annual Meeting

M, Santoro S, Laborde S, Morgan M,(2020.12.5-8, SanDiego) Ghanima W,

Lovrencic B, Bailey T, Haenig J

Bussel JB, Provan D, Kruse A,

and

Kruse

ProvanD.

HigherSymptomC,

Tomiyama

Y,

Hou

M,

Burden in Patients with Immune

Santoro S, Laborde S, Morgan M,

Thrombocytopenia

Experiencing

Lovrencic B, Bailey T, Haenig J

Fatigue: Results from the ITP

and Cooper N. Patients’ Reported

World Impact Survey (I-WISh).（発Perceptions on Satisfaction with

表日 6.12）（ポスター発表）

Immune2) 25thCongress

European

Treatments: Results from the ITPAssociation

World Impact Survey (I-WISh).（発ofHematology

Thrombocytopenia

表日 12.5）（ポスター発表）(2020.6.11-21, vitual congress)
Cooper N, Ghanima W, Kruse A,

5) TheAmericanSocietyof

Kruse C, Tomiyama Y, Provan D, Hou

Hematology 62nd Annual Meeting

M, Santoro S, Laborde S, Morgan M,(2020.12.5-8, SanDiego)

Lovrencic B, Bailey T, Haenig J

N, Ghanima W, Kruse A, Kruse C,

andPatient’s

Tomiyama Y, Provan D, Hou M,

Perspective on Impact of Immune

Santoro S, Laborde S, Morgan M,

Thrombocytopenia

on

Lovrencic B, Bailey T, Haenig J

Wellbeing:

World

Bussel

JB.

ITP

A

Emotional

andImpactBusselJB.

A

CooperPatient’s

Survey (I-WISh). （発表日 6.12）（ポ

Perspective on Impact of Immune

スター発表）

Thrombocytopenia

onWellbeing:World3) TheAmericanSocietyof

ITP

Emotional
ImpactHematology 62nd Annual Meeting

Survey (I-WISh).（発表日 12.6）（ポ(2020.12.5-8, SanDiego)

スター発表）

Bussel JB, Ghanima W, Cooper N,6) 第 85 回日本健康学会総会，2020 年 12

Kruse A, Kruse C, Tomiyama Y, Hou

月 5 日（東京）島田直樹，太田晶子．

M, Santoro S, Laborde S, Morgan M,

臨床調査個人票を用いた難病疫学研

Lovrencic B, Bailey T, Haenig J

究の現状と課題．

- 15 -

7) 第 68 回日本輸血・細胞治療学会総会

11) 第 12 回日本血液疾患免疫療法学会学（2020.5.29, 紙上開催, 紀野修一）

術集会 (2020.9.12, 千里ライフサ

冨山佳昭. ガイドラインの「科学的イエンスセンター, 大阪, 岡

根拠」に関する考察. (紙上発表, シ

弘)

ンポジウム・ワークショップ パネル性紫斑病(ITP)：病態から治療まで.

（指名）)（発表日 9.12）(シンポジウム・ワー

8) 第 68 回日本輸血・細胞治療学会総会

芳冨山佳昭. 特発性血小板減少

クショップ パネル（指名）)（2020.5.29, 紙上開催, 紀野修一）

12) 2020 年度日本内科学会生涯教育講演柏木浩和, 冨山佳昭. ITP と血小板会(2020.11.8.札幌市民ホール, 札

輸血. (紙上発表, シンポジウム・ワ

幌, 豊嶋崇徳) C セクション 冨山

ークショップ パネル（指名）)佳昭. 血小板減少症の診断と治療,

9) 第 68 回日本輸血・細胞治療学会総会(公開講演・セミナー・チュートリア

（2020.5.29, 紙上開催, 紀野修一）

ル・講習・講義等,教育講演（招請）)細川美香，柏木浩和, 中山小太郎純
友，櫻木美基子，中尾まゆみ，森川珠世，清川知子，青地 寛，永峰啓丞, 柴

H. 知的財産権の出願・登録状況（予定

山浩彦, 冨山佳昭. Daratumumab のを含む）

輸血干渉に対する新たな解消法、大1.特許取得阪法(0.01M DTT 処理)、の精度管理及なし

び臨床検体を用いての検討.（紙上発

2.実用新案登録なし

表, 一般）
10) 第 42 回日本血栓止血学会学術集会

3.その他（2020.7.1-31, 紙上開催・オンデマ
ンド, 冨山佳昭）芥田敬吾, 柏木浩
和, 西浦伸子, 加藤恒, 保仙直毅,
金倉譲, 冨山佳昭. 新規のインテグ
リ ン αIIbβ3 非 活 性 化 変 異β3(R734C)を認めた一家系. (口頭発表（一般）)- 16 -なし

成人 ITP 診療ガイド 2019 年版の普及活動と今後の改訂に向けて研究分担者：冨山佳昭 大阪大学医学部附属病院 輸血部
研究協力者：柏木浩和 大阪大学大学院医学系研究科

血液・腫瘍内科学

研究要旨
当研究班では、2019 年に「成人 ITP 治療の参照ガイド 2019 年版」を国内外に発表した。この改訂版においては、副腎皮質ステロイド不応例/不耐例におけるセカンドラ
イン治療として従来の脾臓摘出術に加えて、トロンボポエチン受容体作動薬およびリ
ツキシマブを推奨し、現状に即した参照ガイドとなった。WEB、雑誌、講演会を通して、本参照ガイドの普及・啓発活動を行った。一方で ITP 診療には診断、治療ともに解決すべき多くの課題が残る。最近発表された国際的なガイドラインとの比較検討および新薬の治験情報の収集を行い、今後の改訂に向けての課題を検討した。

A. 研究目的

る新たな治療薬に対する情報収集も改訂

2019 年に本研究班にから 7 年ぶりの改訂に向けて重要となる。

となる「ITP 治療の参照ガイド 2019 改訂

B. 研究方法版」およびその英語版が発表された（臨床2019 年に発表された ASH ITP ガイドライ

血液 2019;60:877-896, Int J Hematolン（Blood Adv. 2019;3:3829-3866）およ2020;111:329-351）。本改訂版においては、 び iCR ITP ガイドライン Blood Adv.
副腎皮質ステロイド不応/不耐例のセカ

2019;3:3780-3817）と本邦の ITP 治療参

ンドライン治療として、従来の脾臓摘出照ガイド 2019 年版の比較検討を術（脾摘）に加え、トロンボポエチン受容行った。また ITP に対する新規治療薬と体作動薬(TPO-RA)およびリツキシマブをして臨床治験が進んでいる Fostamatinib、同等に推奨し、これらの治療の選択はRilzabrutinib、Sutimlimab および FcRn

個々の患者の年齢、合併症、ライフスタイ阻害薬の最新の臨床治験結果の検討を行ルなどを考慮し個々に判断するとした。

った。

今後は本参照ガイドの普及・啓発が重要

C. 研究成果となる。また 2019 年にはアメリカ血液学

ITP 参照ガイド 2019 年版の普及・啓発活会(ASH)および国際コンセンサス委員会

動(ICR)から新しい ITP ガイドラインが相次

本参照ガイドは、各種サイトからフリいで発表された。今後のガイドラインのーでダウンロード可能となっているが、改訂に向けて、これらの比較検討を行う

更に一般医に啓発をはかるため、日本内必要がある。また、主に海外で行われてい科学会生涯教育講演会における講演や、- 17 -

日本内科学会誌を含む各種雑誌において

プレドニゾロン 10 ㎎までの長期投与を許参照ガイドを紹介した。また一般市民を容している。

対象に「特発性血小板減少性紫斑病（ITP）

3）セカンドライン治療をめぐる最近の話題～研究班の成果を解セカンドライン治療としては、TPO 受容

りやすく解説」と題した市民公開講座を

体作動薬、リツキシマブ、脾摘を同等に推WEB にて開催した。

奨している。このことは ASH ガイドライ

今後の改訂に向けて

ン、ICR ガイドラインにおいても基本的に

ITP 診療ガイドに関して、今後検討すべは違いはない。TPO 受容体作動薬、リツキ

き課題として以下のような点が挙げられ

シマブ、脾摘はいずれも長所、短所があるる。

ため、患者の状況（年齢、合併症、活動量、

1）診断好みなど）により個々に治療法を選択す

ITP の診断が現時点においても除外診断ることになる。

に留まっていることが大きな問題点であ4）サードライン治療

る。当研究班では、2007 年に新しい ITP

サードライン治療として多くの薬剤を診断基準案を作成したが、その案に盛り推奨しているが、いずれも小規模の報告

込んだ検査が現実的に検査可能な期間がに基づいており、エビデンスレベルは低限られる、あるいは保険未収載であるこい。最近新たな治療薬として、以下のようとから普及していない。それらの検査のなものが検討されており、エビデンスが中で血漿中 TPO 測定に関し、保険収載に蓄積されつつある。

向けての動きが進行中であり、この検査

4-1 Fostamatinibを取り入れた ITP 診断基準の確立が重要

Fostamatinib は Syk 阻害薬である。Syk

な課題となる。

はマクロファージにおける Fcγ 受容体お2) ファーストライン治療

よび B 細胞における BCR の下流に位置すファーストライン治療として行われる

るチロシンキナーゼであり、自己抗体を副腎皮質ステロイド療法に関しては、一介した貪食および B 細胞の分化・増殖に時的な有効性が高いが減量とともに血小も関与する。Fostamatinib は、Syk を阻害

板数が低下する場合が多く、長期大量投することにより血小板貪食および抗体産与となりやすいことが問題点である。TPO

生を抑制する。2 種類の RCT にてその有効受容体作動薬やリツキシマブのような新性が明らかにされており（Bussel J, et

しい治療が可能となってきており、副腎

al. Am J Hematol 2018;93:921-930）、欧皮質ステロイドの長期大量投与は避け、

米では、通常の ITP 治療に反応しない患

早期のセカンドライン治療への移行を考者においての使用が認可されている。

えるべきである。ASH ガイドライン、ICR

4-2

Rilzabrutinib

ガイドラインともにステロイドは 6～8 週

Rilzabrutinib は BTK 阻害薬である。

間以上の投与を避けるべきであるとして

BTK は、Syk の下流に位置しており、やはいる。一方、
本邦の 2019 年版ガイドでは、り B 細胞の分化・増殖に関与している。

- 18 -

2020 年 12 月のアメリカ血液学会(ASH)でとして“案”のままで留まった状況にあは、Rilzabrutinib が前治療歴のある ITP

り、除外診断が中心となっている。難治性患者において 44%（14/32）の有効性を示

ITP では誤診の比率が~50%におよぶことしたことが報告された。

も報告されている（Miltiadous O, et al.

4-3 Sutimlimab

Blood 2020;135:472-490）。今後、有用性

Sutimlimab は古典補体系 C1s 阻害薬であの高い診断基準を確立することが大きなる。既に寒冷凝集素症における有効性が課題である。

示されている。2020 年の ASH にて難治性ステロイド治療に関しては、国際的にITP 患者の 42％（5/12）で反応がみられは、ASH ガイドラインや ICR ガイドラインたことが報告されている。投与後、速やかに記されるように短期に終了することがな血小板増加がみられることが特徴とい推奨されるようになってきている。本邦える。

の 2019 年改訂版においても長期大量投与

4-4 FcRn 阻害薬は望ましくなく早期にセカンドライン治

FcRn は細胞内に取り込まれた IgG を保療に移行すること推奨しているが、より護し、血中に recycling する作用がある。

長期かつ多めの投与を許容している。ス

従って FcRn 阻害薬投与により血中 IgG 抗テロイド投与方法の検討は今後の大きな体の減少が得られる。FcRn 阻害薬である

課題のひとつである。

efgartigimod および rozanolixizumab のセカンドライン治療として推奨したフェーズ 2 スタディが行われており、有TPO 受容体作動薬、リツキシマブおよび脾

望な結果が報告されている（Robak T, et

摘であるが、最も大きな問題点はその効

al.

果が予測できないことにある。特にリツ

Blood

Newland

AC

Adv
et

2020;4:4136-4146,
al.

Am

J

Hematol

2020;95: 178-187）。

キシマブの有効例を予測することがその臨床的意義が大きく、さらなる検討が必要であろう。

D. 考察

近年、難治性 ITP に対して多くの新規

ITP 治療は TPO 受容体作動薬およびリ薬剤の有効性が報告されてきている。特ツキシマブがステロイド不応/不耐例にに Syk 阻害薬である Fostamatinib は海外広く使われるようになり、大きく変わっにおいて既に難治性 ITP に対する使用がてきた。2019 年の参照ガイド改訂版はこ認可されている。本邦でも進行中であるの流れを受け、現在の ITP 治療の流れを

臨床治験の結果に注目したい。

明確に示し、各種活動を通じて血液内科
医だけでなく、一般医および一般市民に

E. 結論

対する普及・啓発活動を推進した。しかし、 ITP 治療参照ガイドが改訂され、今後も普一方で ITP 診療における問題点も明確と及活動を行う必要がある。しかし一方で、なってきた。
特に ITP の診断に関しては、

ITP 診療における課題は依然として多く

2007 年に発表した ITP 診断基準案が依然存在している。今後も新たな研究および- 19 -

情報の収集に努めることが重要である。

constitutively active
αIIb(R990W) mutation develop

F. 健康危険情報

該当なし

macrothrombocytopenia withsevere platelet dysfunction. J

G. 研究発表

Thromb Haemost. 18(2):497-509,

1. 論文発表

20201) Hato T, Shimada N, Kurata Y,5) 冨山佳昭．特発性（免疫性）血小板減Kuwana M, Fujimura K, Kashiwagi H,

少性紫斑病（ITP）治療の最前線．日Takafuta T, Murata M, Tomiyama Y.

本内科学会誌 109：2393-2399, 2020

Risk factors for skin, mucosal,

6) 柏木浩和．特発性血小板減少性紫斑

and organ bleeding in adults with病(ITP)の病態と治療．日本内科学会

primary ITP: a nationwide study in誌 109:1347-1354, 2020

Japan. Blood Adv. 4(8):1648-1655,

7) 冨山佳昭．特発性血小板減少性紫斑

2020

病．日常診療に活かす 診療ガイドラ

2) Nishiura N, Kashiwagi H, Akuta K,

イン UP-TO-DATE 2020-2021 (門脇 孝,

Hayashi S, Kato H, Kanakura Y,

小室一成, 宮地良樹) , メディカル

Tomiyama

Y.

of

レビュー社, 大阪, 2020, pp496-500

platelet

functionchronic

8) 冨山佳昭．特発性血小板減少性紫斑

Reevaluation
inimmune thrombocytopenia: impactsofplateletsize,

associatedplatelet-病．生命の科学 71:460-461, 2020
9) 冨山佳昭．特発性血小板減少性紫斑

anti-αIIbβ3病．血液内科 81:400-403, 2020

thrombopoietin

10) 柏木浩和．成人 ITP 治療のガイド．日

receptor agonists. Br J Haematol.

本臨牀 61 巻 第 9 号 (2020 年 9 月

189(4):760-771, 2020発行) 別刷 319-324

antibodies

and3) Kashiwagi H, Kuwana M, Hato T,

2. 学会発表

Takafuta T, Fujimura K, Kurata Y,

1) The 25th Congress of European

Murata M, Tomiyama Y. Reference

Hematology Association（2020.6.12

guide for management of adultvirtualimmune thrombocytopenia in Japan:

Ghanima W, Cooper N, Kruse A,

2019 Revision. Int J Hematol.

Kruse

111(3):329-351, 2020

Santoro S, Laborde S, Morgan M,

4) Akuta k, Kiyomizu K, Kashiwagi

congress).
C,

Tomiyama

Bussel
Y,

Hou

JB,
M,

Lovrencic B, Bailey T, Haenig J

H, Kunishima S, Nishiura N,

and

Banno F, Kokame K, Kato H,

Burden in Patients with Immune

Kanakura Y, Miyata T, Tomiyama

Thrombocytopenia

Y. Knock-in mice bearing

Fatigue: Results from the ITP- 20 -

ProvanD ． Higher

Symptom

Experiencing

World Impact Survey (I-WISh)

Impact of Immune Thrombocytopenia

2) The 25th Congress of European

on Emotional Wellbeing: ITP World

Hematology Association（2020.6.12
virtualcongress).

CooperN,

Impact Survey (I-WISh)5) 第 68 回日本輸血・細胞治療学会総会

Ghanima W, Kruse A, Kruse C,（2020.5.29. 紀野修一. 紙上発表）．

Tomiyama Y, Provan D, Hou M,

柏木浩和、冨山佳昭．ITP と血小板輸

Santoro S, Laborde S, Morgan M,

血（シンポ）．

Lovrencic B, Bailey T, Haenig J
andBusselJB.

Patient’s

術集会（2020.9.12.千里ライフサイ

Perspective on Impact of Immune

エンスセンター. 大阪. 岡 芳弘）．

Thrombocytopenia

on

冨山佳昭．特発性血小板減少性紫斑

Wellbeing:

World

ITP

A

6) 第 12 回日本血液疾患免疫療法学会学

Emotional
ImpactSurvey (I-WISh)3) The病(ITP)：病態から治療まで（シンポ）7) 2020 年度日本内科学会生涯教育講演

Americanof会 C セクション（2020.11.8.札幌市

Hematology 62nd Annual Meeting.

民ホール.札幌. 豊嶋崇徳．）冨山佳（2020.12.7, Virtual, San Diego,

昭．血小板減少症の診断と治療

CA, USA) Bussel JB, Ghanima W,8) 第 42 回日本血栓止血学会学術集会

CooperC,（2020.7.1-31, WEB 開催 ）芥田敬

Tomiyama Y, Hou M, Santoro S,

吾、柏木浩和、西浦伸子、加藤恒、保Laborde S, Morgan M, Lovrencic B,

仙直毅、金倉譲、冨山佳昭．新規のイ

Bailey T, Haenig J and Provan D.

ンテグリン αIIbβ3 非活性化変異

Higher Symptom Burden in Patientsβ3(R734C)を認めた一家系

with

N,

Society

Kruse

ImmuneExperiencing

A,

Kruse

Thrombocytopenia
Results

1) 厚生労働省科学研究費補助金難治性from the ITP World Impact Survey

疾患等政策研究事業「血液凝固異常(I-WISh)症等に関する研究」班市民公開講座

4) TheFatigue:

3．市民公開講座

Americanof「特発性血小板減少性紫斑病（ITP）

Hematology 62nd Annual Meeting.

をめぐる最近の話題～研究班の成果（2020.12.7, Virtual, San Diego,

を解りやすく解説」（2021.3.7

CA, USA). Cooper N, Ghanima W,

開催）

Kruse A, Kruse C, Tomiyama Y,

冨山佳昭：ITP とはどんな病気？

Provan柏木浩和：ITP の治療は？ガイドライ

D,

Hou

Society

M,

Santoro

S,

Laborde S, Morgan M, Lovrencic B,

WEB

ンを中心に解説

Bailey T, Haenig J and Bussel JB.
APatient’s

Perspectiveon

H. 知的財産権の出願・登録状況- 21 -なし

ITP 診断に有用な臨床検査法の実用化に向けた試み
研究分担者：桑名正隆 日本医科大学アレルギー膠原病内科 教授
研究要旨
特発性血小板減少性紫斑病（ITP）の診断には、いまだ血小板減少をきたす他疾患の除外に主眼を置いた基準が用いられている。平成 16 年度に本研究班が ITP に感度または特異度の高い臨床検査を組み合わせた診断基準案を提唱したが、含まれる項目の多くが保険診療下で測定できない。そこで、トロンボポエチン（TPO）測定法を体外診断薬として製造承認を得ることを目指し、全自動検査システムで短時間に大量の検体測定が可能な化学発光試薬として測定系を構築してきた。本年度は ITP、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群患者の臨床検体を用いて本測定系の性能評価を行い、70 pg/mL をカットオフとすることで、ITP と再生不良性貧血を明確に区別することができた。これをもって本キットの構築は完了した。

A. 研究目的

体産生 B 細胞、血小板関連抗 GPIIb/IIIa

我が国では 1990 年に厚生省研究班によ抗体、網血小板比率、血漿トロンボポエチ

り作成された特発性血小板減少性紫斑病

ン（TPO）は保険診療で測定できない。抗（ITP）の診断基準が現状も用いられていGPIIb/IIIa 抗体産生 B 細胞、網血小板比る。この基準では、出血症状と血小板減少

率、血漿 TPO は研究目的での受託測定が症があり骨髄検査で巨核球の減少や他系可能になったが、検査費用が発生するこ統に異型性がなく、血小板減少をきたしとから一般診療で普及していない。これうる他疾患の除外が診断根拠となる。血

ら問題点を解決するためには再現性・汎小板減少をきたす全ての疾患を診療で除用性の高い臨床検査キットの作成および外することは現実的に不可能で、そのたその体外診断用医薬品としての承認が不めに数多くの検査を行うことは医療経済可欠である。そこで、すでに測定系が構築上好ましくない。そこで、平成 16 年度に済みの TPO 測定試薬（エスアールエル社）

本研究班で多施設前向き研究を実施し、を診断用医薬品に求められる基本性能を

ITP に感度、特異度の高い臨床検査を組み満たし、体外診断用医薬品として申請す

合わせて積極的に ITP を診断する基準案

ることを目的とした検討を行ってきた。

を作成した。本基準は侵襲性の低い血液当初は 2 種類の抗 TPO 抗体を組み合わせ

検査のみで迅速に結果が得られ、感度 93%、 たサンドイッチ ELISA（enzyme-linked
特異度 75%と良好な結果を示した。しかし

immunosorbent assay）を構築したが、臨ながら、項目に含まれる抗 GPIIb/IIIa 抗床検査試薬として展開するためには汎用- 22 -

性が高く、迅速かつ大量の検体を同時測除去、洗浄した。発光基質（100μL）を添定 で き る 化 学 発 光 試 薬 （ CLEIA;

加して 37℃、2.7 分反応後に蛍光カウン

Chemiluminescent Enzyme Immunoassay）

トを測定した。すべての過程を全自動診に変更した。昨年度は少数例を用いた基療検査システム STACIA®（LSI メディエン

礎性能評価試験で、同時再現性試験、日差ス）で行い、19 分で結果が得られた。蛍

再現性試験、希釈直線性試験、測定上限の光カウントは rTPO キャリブレータ希釈系

確認（プロゾーン確認）、添加回収試験、列（0、17.5、70、280、700 pg/mL）を用共存物質の影響確認、保存試験を完了し、いて標準化した。健常人および ITP 検体

良好な結果が得られた。本年度は ITP、再の平均値＋2SD または 3SD 値を算出し、暫生不良性貧血、骨髄異形成症候群の多数

定的なカットオフ値とした。なお、同時にの臨床検体を用いて TPO 測定系の性能評

市販キット（R&D 社）でも TPO 測定を行い、価を行った。

結果を比較した。なお、これまでの検討か
ら R&D 社キットから本測定系への変換係

B. 研究方法

数は 4.286 と設定した。

1) 対象（倫理面に対する配慮）

ITP 患者血漿 312 例、再生不良性貧血患

本研究ではヒト検体を使用することか

者血漿 9 検体、骨髄異形成症候群血漿 38

ら学内倫理委員会で承認済みである（慶例健常人血漿 100 検体を用いた。患者検

應義塾大学）。今回の検体使用に当たって体は本研究班で平成 18-24 年に実施したはオプトアウトを行った。

診断基準策定研究で収集したものを使用した。健常人ボランティア検体は国外ベ

C. 研究結果

ンダーより購入した。

ITP 患 者 312 例 で の TPO 濃 度 は2) TPO 測定

11.7±27.0 pg/mL、再生不良性貧血患者 9

CLEIA 測定系の構築のため、昨年度に作

検体では 207.7±87.7 pg/mL、健常人血漿成したマウス抗ヒト TPO モノクローナル

100 検体では 12.8±9.0 pg/mL であった。

抗 体 ク ロ ー ン TN1 結 合 磁 性 粒 子 、ITP および健常人検体の平均値＋2SD から

horshradish peroxidase（HRP）標識抗ヒ

算出したカットオフ値は、それぞれ 65.7

ト TPO モノクローナル抗体一本鎖 IgG-

pg/mL、30.9 pg/mL、平均値＋3SD から算Fab’を用いた。また、較正用基準物質と出したカットオフ値は、それぞれ 92.6

して、新たに作成したリコンビナントヒ

pg/mL、40.0 pg/mL であった。そこで、暫ト TPO（rTPO）を用いた。抗 TPO モノクロ

定的なカットオフを ITP 検体の平均値＋ーナル抗体結合磁性粒子（110μL）、HRP 標

2SD から算出した 65.7 pg/mL（≒70 pg/mL）

識 抗 TPO モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 Fab’に設定したところ、カットオフを越えた（100μL）と検体（血清または血漿 40μL）） 検体は ITP で 12 例(3.8%)、再生不良性貧を液相で 37℃、10 分反応後に磁石により血では 9 例全例（100%）、健常人では 0 例

免疫複合体を固定することで未反応物をであった。骨髄異形成症候群患者では TPO- 23 -

濃度は患者毎に大きく異なり、70 pg/mL

数例の検討により ITP と再生不良性貧血

を境に高値群 20 例と低値群 18 例に分けを区別する暫定的なカットオフを設定すられた。そこで、カットオフを超えた ITPることができた。すでにキット最終仕様

検体 12 例、再生不良性貧血では 9 例全例が確立できたことから、今後は ITP、再生検体を用いて R&D 社キットで TPO 濃度を不良性貧血など血小板減少症患者を対象測定した。CLEIA 測定系と R&D 社キットでとした臨床性能試験の実施に向けた準備の測定値はよく相関し、これら血漿は TPOが完了した。

は高値であることが確認された。R&D 社キットの測定値が 300 pg/mL を越えた ITP

E. 結論

検体 5 例を非典型的な症例をみなして解TPO 測定 CLEIA キットを構築した。

析から除外すると、ITP 307 例の平均+3SD
は 70.4pg/mL となり、暫定カットオフと

F. 健康危険情報

該当なし

ほぼ一致した。そこで、70 pg/mL をカットオフに設定してカットオフを越えた割G. 研究発表

合を検討したところ、ITP で 5/307（1.6%）、

1. 論文発表

再生不良性貧血で 9/9（100%）
、骨髄異形

該当なし

成症候群で 20/38（52.6%）、
健常人で 0/100（0％）であった。

2. 学会発表
該当なし

D. 考察
今回、CLEIA 法を用いた汎用性の高い体

H. 知的財産権の出願・登録状況 (予定も量の検体を迅速に処理できる TPO 測定系含む)を確立した。昨年度の検討で、基礎性能評

1.特許取得価試験で大きな問題はなく、測定範囲はなし

1.6-700 pg/mL と広範囲で健常人から再2.実用新案登録

生不良性貧血患者検体まで幅広くカバーなしできた。また、既存の R&D 社キットの結3.その他

果とおおむね相関することから、従来のなし

研究成果との比較も可能である。今回、多- 24 -

難病法施行後初の臨床調査個人票集計による特発性血小板減少性紫斑病の全国疫学調査
研究分担者：村田満 慶應義塾大学医学部臨床検査医学 教授

研究分担者：島田直樹 国際医療福祉大学基礎医学研究センター 教授
研究協力者：羽藤高明 愛媛大学大学院医学系研究科
・愛媛県赤十字血液センター
研究協力者：倉田義之 四天王寺悲田院
研究要旨
新たな指定難病患者データベースを用いて、我が国の特発性血小板減少性紫斑病の最新の疫学像として、患者数（受給者数）、新規受給者の男女比、年齢、
発症年齢、発病からの期間、出血症状、臨床所見、重症度分布、治療の実施状況などの基本的実態を明らかにした。新たな指定難病患者データベースの入力率
は約 60％で従前の旧データベースと大きな違いはなく、全国規模の疫学像を把握できる有用なデータベースと考えられた。また、このデータベースを利用する上での注意点について検討した。

A．研究目的（厚生労働省行政情報総合システム）に特発性血小板減少性紫斑病（以下、ITP）

導入されている特定疾患調査解析システ

は、厚生労働省の特定疾患治療研究事業

ムに電子入力され、オンラインで厚生労の医療受給対象疾患に指定されてきた。

働省へデータが届く仕組みになっている。

2015 年 1 月からは、難病法施行による指2003 年度以来、本格的に電子入力される

定難病として医療費助成対象となっていようになり、その利用が可能となり、臨床る。特定疾患治療研究事業は患者の医療調査個人票データの有効活用が進められ費の自己負担分を公費で補助し、受療をてきた。我々は、ITP の疫学像（性年齢分促進することで、多くの患者情報を得て布、臨床症状、検査所見、治療状況など）

病因解明や治療法開発などの調査研究をを分析してきた 1)～9)。

推進しようとするものである。特定疾患

2015 年 1 月の難病法施行の制度変更に伴

治療研究事業において臨床調査個人票はい、国は新たな指定難病患者データベー

全ての医療受給申請で提出され、これにスを構築し、2019 年度後半から新たなデより患者（医療受給者）の基本的臨床情報

ータベースの利用が可能となった。

を得ることができる。臨床調査個人票の本研究は、指定難病患者データベースを内容は、厚生労働省の難病患者認定適正用いて、ITP の患者数（受給者数）、新規化事業において、都道府県によって WISH

受給者の年齢・発症年齢、発病からの期間、- 25 -

出血症状、臨床所見、重症度分布、治療のNo.1409005）。

実施状況の分析を行い、最新の疫学像を明らかにするとともに、データベースのC．研究結果有用性を検討することを目的とする。

本研究において提供されたデータは、旧様式の 2015 年～2017 年の個人票（2017

B．研究方法年以降の OCR 入力以前）のみのデータで資料として、2015 年～2017 年の ITP の臨床調査個人票（2020 年 10 月 1 日現在入ある。
１．データの入力状況

力済みデータ）を用いた。臨床調査個人票

2015 年～2017 年の ITP の臨床調査個人

データの利用は、指定難病患者データ及票の入力件数、入力率（2020 年 10 月 1 日

び小児慢性特定疾病児童等データの提供現在）を表１に示した。2014 年以前の入に関するガイドラインにより厚生労働省

力件数とともに入力状況を観察した。

にデータ提供の依頼申し出を行い、承認

2015 年、2016 年の入力件数（入力率）はを得た。

それぞれ 13,531 件（53.6％）、15,251 件

従来、臨床調査個人票は必ずしもすべ（60.8％）であり、2013 年以前の入力率てが電子入力されているのではなく、そと大きな違いはなかった。一方、2017 年のデータ入力率を確認することが必要では 5,842 件（33.2％）と入力率が低下してある。そのための分母として、受給者の全いたが、これは難病法施行に伴い 2017 年

数を厚生労働統計である衛生行政報告例

4 月に個人票の書式変更および OCR 入力

10)～11)から得た。入力率は、「電子入力の導入など大きな変更がなされたが、本された臨床調査個人票件数／衛生行政報

研究では新書式のデータが含まれていな

告例による受給者数」として求めた。各年

いためであると考えられる。

のデータ入力率を確認した上で、各年の２．入力件数

データを集計した。各年の受給者数（患者臨床調査個人票データは、新規受給者数）を確認した上で、年次ごとに新規受給および更新受給者からなる。新規・更新別

者の年齢・発症年齢、発病からの期間、出の入力件数は、2015 年：新規 1,958 件

血症状、臨床所見、重症度分布、治療の実（14.5％）、更新 11,573 件（85.5％）、2016

施状況について分析した。

年：新規 2,192 件（14.4％）、更新 13,059（倫理面への配慮）

件（85.6％）、2017 年：新規 978 件（16.7％）、

指定難病患者データ及び小児慢性特定更新 4,864 件（83.3％）であり、新規・更疾病児童等データの提供に関するガイド

新の構成割合は 2014 年以前と大きな違い

ラインに基づきデータが提供された。提はなかった。

供データには、氏名・住所など個人が特定されるものは含まれていない。本研究は、以後は、新規受給者の分析結果を示す。

愛媛大学医学部附属病院倫理委員会の承３．男女別入力件数、年齢、発症年齢認を得て実施した（2019 年 8 月 26 日、新規受給者の男女別入力件数は 2015 年：- 26 -

男 829 件（42.6％）、
女 1,117 件（57.4％）、

計ができなかった。今後の改善が必要で2016 年：男 927 件（42.4％）、女 1,257 件ある。

（57.6％）、2017 年：男 422 件（43.4％）、

５.臨床所見女 551 件（56.6％）であり、男女比は 20142015 年～2017 年の血小板数および網状血年以前と大きな違いはなかった。

小板比率を表４に示した。ITP では本来、2015 年～2017 年の男女別の年齢および発血小板減少（10 万/μL 以下）を示すはず症年齢を表２に示した。年齢の平均は男だが、それより大きい症例が若干数認め性が 60 歳代後半、女性が約 60 歳で、2014られた。おそらく都道府県の入力ミスと年以前と大きな違いはなかった。発症年思われるが、より詳細な集計においては齢の平均は男性が 65～66 歳、女性が約 57

欠損値として処理するなどの対策が必要

歳で、2014 年以前と大きな違いはなかっである。2015 年～2017 年の巨核球数を表た。

５に示した。血中トロンボポイエチン値

年齢分布は、年齢および発症年齢ともに、高値の割合は 2015 年：19.4％、2016 年：

男性が 80 歳前後をピークとする一峰性、

15.5％、2017 年：5.7％と減少傾向であっ女性が 30 歳前後および 80 歳前後をピーた。ヘリコバクター・ピロリ菌陽性の割合

クとする二峰性を示し、2014 年以前と大は 2015 年：31.3％、2016 年：28.2％、2017

きな違いはなかった。

年：24.7％と減少傾向であった。PAIgG 増３．発病からの期間

加ありの割合は 2015 年：87.3％、2016 年：

2015 年～2017 年の発病からの期間を表３

88.1％、2017 年：90.0％と増加傾向であに示した。約半数が発病から 3 か月未満った。

であった一方で、約 3 割は 12 か月以上で６．重症度分布あった。

2015 年～2017 年の重症度分布を表６に示

４．出血症状した。

出血症状ありの割合は 2015 年：68.4％、2015 年の難病法施行に伴い、受給認定に2016 年：73.6％、2017 年：74.8％であっ

おいて重症度基準（Staeg2 以上）が導入た。2015 年の難病法施行に伴い、受給認されたことから、Stage1 の割合が少なく定において重症度基準（Staeg2 以上）がなっている。

導入されたことから、出血症状ありの割

７．治療の実施状況

合が増加している。なお、臨床調査個人票

2015 年～2017 年の治療の実施状況を表７

では「紫斑、点状出血、斑状出血、重症消に示した。副腎皮質ステロイドおよび血化管出血、歯肉出血、鼻出血、血尿、下血、小板輸血が増加傾向の一方で、ピロリ除

関節出血、月経過多、脳出血、その他」の菌療法が減少傾向であった。リツキシマ

12 種類の出血症状から複数選択になってブはまだ、ほとんど使用されていない。

いるが、提供されたデータでは、複数選択

トロンボポイエチン受容体作動薬の投与のデータが一つの項目にまとめて入力さ状況を表８に示した。ロミプロスチム、エれているため、各出血症状についての集

ルトロンボバグともに増加傾向であった。

- 27 -

給者についても検討する必要があると考
D. 考察

えられる。

新たな指定難病患者データベースを用

新たな指定難病患者データベースの入力

いて、ITP の臨床調査個人票の分析を行っ率は従前の旧データベースと大きな違いた。本研究において提供されたデータは、

はなく、ITP の疫学像を全国規模で把握で旧様式の 2015 年～2017 年の個人票（2017

きる有用なデータベースと考えられた。

年以降の OCR 入力以前）のみのデータでその一方で、データベースに入力されるある。指定難病患者データベースにおけ項目の選択、複数選択の項目の入力様式

る 2015 年、2016 年の ITP の臨床調査個人など、改善を要する点も認められたので、票の入力率は約 54～61％で、従前の旧デ

今後は厚生労働省との交渉が必要である。

ータベースの入力状況と大きな違いはな

2017 年以降の指定難病患者データベース

かった。新規・更新の構成割合も過去のデでは、個人票の書式変更および OCR 入力

ータと比べ大きな違いは認められなかっの導入など大きな変更がなされている。

た。入力率が 100％ではないのは、都道府

今後も 2017 年以降のデータベースによる

県により入力率が異なるためである。ITP

検討を継続することが重要と考える。

の臨床調査個人票の全体の入力率は 60％前後であり、新規・更新の構成割合もこれ

E．結論までと変わりがなく、都道府県によって新たな指定難病患者データベースを用疾患の疫学像が大きく異なるのでなけれいて、我が国の ITP の最新の疫学像としば、指定難病患者データベースは、全国規て、患者数（受給者数）、新規受給者の男

模の疫学像を把握できる有用なデータベ

女比、年齢、発症年齢、発病からの期間、ースと考えられた。

出血症状、臨床所見、重症度分布、治療の新たな指定難病患者データベースでは、

実施状況などの基本的実態を明らかにし新規受給者の男女比、年齢、発症年齢ともた。新たな指定難病患者データベースのに 2014 年以前と大きな違いはなかった。

入力率は約 60％で従前の旧データベース

重症度分布で、Stage1 の占める割合は、と大きな違いはなく、全国規模の疫学像

2014 年以前に比較して減少していた。こを把握できる有用なデータベースと考え

れは、2015 年の難病法施行に伴い、受給られた。また、このデータベースを利用す認定において重症度基準（Staeg2 以上）

る上での注意点について検討した。

が導入されたことの影響が考えられた。
新規受給者の発病からの期間、出血症状、

文献

臨床所見、重症度分布、治療の実施状況に

1) 杉田 稔，島田直樹，中尾眞二，小澤

ついて、基本的実態を明らかにした。今後

敬也，永井正規．再生不良性貧血の新規申は、年齢、発病からの期間、重症度と出血

請患者における臨床的特徴

症状、臨床症状、治療の実施状況との関連の観点から～．厚生労働科学研究費補助などを詳しく検討するとともに、更新受

金- 28 -～認定基準

難治性疾患等克服研究事業

特定疾

患の疫学に関する研究（研究代表者：永井政策研究事業正規） 平成 20 年度 総括・分担研究報

る研究（研究代表者：村田告書．2009(3):62-69.

年度

2) 杉田 稔，島田直樹，中尾眞二，小澤2016(3):30-46.

敬也，永井正規．再生不良性貧血の臨床調

7) 羽藤高明，島田直樹，倉田義之．臨床

査個人票の改訂．厚生労働科学研究費補

調査個人票集計による特発性血小板減少

助金

性紫斑病の全国疫学調査．厚生労働科学

難治性疾患等克服研究事業

特定血液凝固異常症等に関す満） 平成 27

総括・分担研究報告書．

疾患の疫学に関する研究（研究代表者：永研究費補助金井正規） 平成 21 年度 総括・分担研究

血液凝固異常症等に関する研究（研究代

報告書．2010(3):61-62.

表者：村田3) 杉田 稔，島田直樹，中尾眞二，小澤分担研究報告書．2018

敬也，永井正規．臨床調査個人票からみた

8) 羽藤高明，島田直樹，倉田義之．臨床

再生不良性貧血の治療状況．厚生労働科

調査個人票集計による特発性血小板減少学研究費補助金性紫斑病の全国疫学調査．厚生労働科学事業

難治性疾患等克服研究

特定疾患の疫学に関する研究（研究代表者：永井正規） 平成 22 年度

総難治性疾患政策研究事業

満） 平成 29 年度 総括・研究費補助金

難治性疾患政策研究事業

血液凝固異常症等に関する研究（研究代

括・分担研究報告書．2011(3):149-153.

表者：村田4) 杉田 稔，島田直樹．臨床調査個人票

分担研究報告書．2019

からみた再生不良性貧血の治療状況．厚9) 羽藤高明，島田直樹，倉田義之．臨床

生労働科学研究費補助金

難治性疾患等

調査個人票集計による特発性血小板減少

特発性造血障害に関する性紫斑病の全国疫学調査．厚生労働科学

克服研究事業満） 平成 30 年度 総括・調査研究（研究代表者：小澤敬也） 平成

研究費補助金22 年 度血液凝固異常症等に関する研究（研究代

総括・分担研究報告書．

難治性疾患政策研究事業

2011(3):51-56.

表者：村田 満） 令和元年度 総括・分

5) 羽藤高明，島田直樹，倉田義之．臨床

担研究報告書．2020

調査個人票（平成 24 年度）集計による特10) 厚生労働省大臣官房統計情報部編：

発性血小板減少性紫斑病の全国疫学調査． 保健・衛生行政業務報告（衛生行政報告例）
厚生労働科学研究費補助金
政策研究事業

血液凝固異常症等に関する研究（研究代表者：村田
年度

難治性疾患
満） 平成 26

（平成 17～平成 20 年度）
11) 厚生労働省大臣官房統計情報部編：
衛生行政報告例（平成 21～平成 30 年度）

総括・分担研究報告書．

2015(3):45-61.

F. 健康危険情報

該当なし

6) 羽藤高明，島田直樹，倉田義之．臨床
調査個人票（平成 25 年度）集計による特G. 研究発表

発性血小板減少性紫斑病の全国疫学調査． 1．論文発表
厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患

1) Hato T, Shimada N, Kurata Y,- 29 -

Kuwana M, Fujimura K, Kashiwagi H,
Takafuta T, Murata M, Tomiyama Y:

H.知的財産権の出願・登録状況

Risk factors for skin, mucosal,

1.特許取得and organ bleeding in adults withなし

primary ITP: a nationwide study in

2.実用新案登録

Japan. Blood Adv 4(8):1648-1655,

なし

2020.

3.その他

2．学会発表なし

1) 島田直樹，太田晶子．臨床調査個人票を用いた難病疫学研究の現状と課題．
第 85 回日本健康学会総会，2020 年 12
月 5 日（東京）表１ 臨床調査個人票入力率、ITP（2020年10月1日現在）
入力件数*
特定医療費（指定難病）
入力率
年次

①

受給者証所持者数** ②

①／②

2005

15,99923,971

0.667

2006

12,92523,196

0.557

2007

11,69923,157

0.505

2008

15,98822,945

0.697

2009

19,18622,853

0.840

2010

17,06522,220

0.768

2011

19,466

23,791

0.818

2012

17,925

24,100

0.744

2013

12,99824,956

0.521

2014

3,202

27,445

0.117

2015

13,531

25,236

0.536

2016

15,251

25,074

0.608

2017

5,842

17,6180.332*2005年～2014年の入力件数は過去の研究報告書より抜粋**各年度の衛生行政報告例による。なお、2010年度は東日本
大震災の影響により、宮城県及び福島県が含まれていない。

- 30 -

表２ 各年次・男女別の年齢、発症年齢
年次 性別 平均 ± SD
最小値 ～ 最大値

中央値

年齢
2015
2016
2017

男

67.6 ± 17.7

3 ～ 9671.5

女60.2 ± 21.0

1 ～ 100

65

男

67.8 ± 18.3

1 ～ 9973

女

59.8 ± 20.4

7 ～ 10165

男

68.0 ± 17.6

3 ～ 10072

女

60.3 ± 20.5

1 ～ 100

64

男

65.5 ± 19.2

0 ～ 9670

女

56.9 ± 22.2

0 ～ 9962

男

66.1 ± 19.6

0 ～ 9972

女

57.1 ± 21.7

2 ～ 9961

男

65.3 ± 19.4

1 ～ 10070

女

56.9 ± 22.2

1 ～ 97

60

発症年齢
2015
2016
2017

（歳）

表３ 年次別の発病からの期間
3 か月未満 3～12 か月

12 か月～

2015 年

53.3%

16.3%

30.4%

2016 年

56.4%

15.1%

28.4%

2017 年

55.2%

15.1%

28.9%

- 31 -

表４ 各年次・男女別の血小板、網状血小板比率
年次 性別 平均 ± SD
最小値 ～ 最大値

中央値

血小板（×10000/μL）
2015
2016
2017

男

2.3 ± 4.0

0 ～ 41.0

0.9

女

2.7 ± 4.0

0 ～ 42.0

1.5

男

1.9 ± 3.2

0 ～ 45.0

0.9

女

2.2 ± 3.3

0 ～ 75.0

1.2

男

1.8 ± 3.2

0 ～ 30.7

0.7

女

3.1 ± 5.6

0 ～ 49.0

1.2

網状血小板比率（％）
2015
2016
2017

男

16.6 ± 10.0

0 ～ 44.7

15.4

女

14.4 ± 10.4

0 ～ 50.1

12.1

男

17.4 ± 11.5

0 ～ 50.7

15.0

女

15.6 ± 11.2

0 ～ 74.3

13.6

男

16.7 ± 11.2

0 ～ 50.0

14.9

女

14.7 ± 10.7

0 ～ 59.9

12.6

表５ 年次別の巨核球数
減少
正常

増加

2015 年

8.0%

36.3%

55.7%

2016 年

9.6%

38.3%

52.1%

2017 年

11.5%

31.6%

56.9%

表６ 年次別の重症度
Stage1 Stage2

Stage3

Stage4

Stage52015 年

8.3%

18.0%

16.1%

51.9%

5.6%

2016 年

6.0%

14.9%

18.4%

53.0%

7.7%

2017 年

8.0%

13.0%

17.1%

53.4%

8.5%

- 32 -

表７ 年次別の治療の実施状況（複数選択）
2015
2016

2017

年

年

年

治療あり

81.3%

82.0%

85.5%

副腎皮質ステロイド

67.1%

70.0%

73.3%

摘脾

3.1%

2.0%

2.3%

免疫抑制剤

3.1%

2.2%

2.5%

ダナゾール

0.6%

0.5%

0.1%

ピロリ除菌療法

26.2%

24.7%

21.1%

免疫グロブリン大量療法

18.1%

16.5%

19.3%

その他

4.7%

4.3%

4.9%

血小板輸血

19.3%

20.6%

24.0%

リツキシマブ

0.8%

0.5%

1.1%

表８ 年次別のトロンボポイエチン受容体作動薬の投与状況（複数選択）
2015 年
2016 年2017 年
ロミプロスチム

2.1%

2.3%

3.2%

エルトロンボバグ

11.3%

12.4%

15.7%

- 33 -

TTP/aHUS 研究グループ 研究総括
分担研究者・サブグループリーダー：松本雅則
研究要旨
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）と非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の２疾患を対象とし、令和２年度は以下の 7 項目を実施した。1) TMA・TTP 症例の集積の継続：1998 年から奈良県立医科大学輸血部で TMA 症例を集積しており、本年度も 27
例の新規登録を行い、総数で 1577 例となった。そのうち TTP が 702 例となった。2)
先天性 TTP における ADAMTS13 遺伝子解析：TMA 症例のうち、先天性 TTP66 例で
ADAMTS13 遺伝子解析を実施した。62 例で責任遺伝子異常を同定した。3) Clinicalquestion（CQ）に基づいた TTP 診療ガイドラインの作成：リツキサンに関する CQ を決定し、今後網羅的な文献検索を行う。4) aHUS の蛋白質学的、遺伝学的解析と症
例集積：名古屋大学腎臓内科において aHUS のヒツジ溶血試験などの蛋白質学的試験を行いながら症例の集積を行い、本年度 12 月までに 44 例の相談を受けた。5) aHUS
診療ガイドの改定：改定を目指した Web 会議を本年度３回開催し、CQ の作成作業を終了した。6) 造血幹細胞移植後 TMA の病態解析：倉敷中央病院で 2011 年から 2018年までに同種移植を行なった全例の血漿サンプルを入手し、臨床データも集積した。7) TTP/aHUS の患者向け動画の作成：TTP と aHUS それぞれの病態と治療に関して、患者さん向けの５分程度の動画を作成し班会議のホームページに公開した。

研究分担者
宮川義隆・埼玉医科大学総合診療内科・B. 研究方法

血栓止血センター

TTP と aHUS の２疾患を対象としている。

教授

小亀浩市・国立循環器病研究センター

令和２年度は以下のようにを計画し、実研究所分子病態部施した。

部長

1) TMA・TTP 症例の集積の継続

丸山彰一・名古屋大学腎臓内科 教授

2) 先天性 TTP における ADAMTS13 遺伝子解析
A. 研究の目的

3) Clinical question に基づいた TTP 診

日本国内の TMA(血栓性微小血管症)症例

療ガイドラインの作成の集積と病態解析を行い、TTP（血栓性血4) aHUS の蛋白質学的、遺伝学的解析と症

小板減少性紫斑病）と aHUS (非典型溶血

例集積性尿毒症症候群)の実態を明らかにし、予5) aHUS 診療ガイドの改定

後の改善を図る。

6) 造血幹細胞移植後 TMA の病態解析- 34 -

7) TTP/aHUS の患者向け動画の作成

令和２年度に先天性 TTP 疑い患者１例
で ADAMTS13 遺伝子解析を行い、責任遺伝（倫理面ヘの配慮）

子変異を同定した。現在までに 66 例の先検体採取に際しては、主治医より十分な

天性 TTP 疑い患者で ADAMTS13 遺伝子解析

説明を行い、同意を得た。また、TMA コホを行い、62 例（94.0%）において両アレルート研究は奈良医大倫理委員会、遺伝子の遺伝子変異を同定した。残りの 4 例に

解析は奈良医大、国立循環器病研究セン

ついて様々な方法で遺伝子解析を行なっ

ターのヒトゲノム倫理委員会の承認を得ているが、責任遺伝子を同定できていなている。

い。今後 long read sequence を用いた解析を試みる予定である。

C. 研究成果

3) Clinical question に基づいた TTP 診

1) TMA・TTP 症例の集積の継続

療ガイドラインの作成

奈良県立医科大学輸血部で集積してい

TTP に対する診療ガイドラインとしてる TMA レジストリーに、令和２年度は 27

本研究班で TTP 診療ガイド 2020 を昨年度

例の TMA が追加された。これで 1998 年か完成させた。このガイドラインは専門家ら開始した TMA レジストリーの総症例数の意見である側面が強いため科学的根拠

は 1577 例となった（表１）。このうちに基づいたガイドラインの作成を目指し

ADAMTS13 活性が 10%未満で TTP と診断さている。TTP でリツキシマブを使用する時れる症例は 702 例である（表２）。先天性期として、１）急性期、２）慢性／再発性

TTP は 66 例（9.4%）で、後天性 TTP が 636の場合、３）寛解期に ADAMTS13 活性著減例である。
後天性 TTP の中で特発性 TTP が時、の３つの場合を想定して、リツキシマ

425 例（60.5%）であり、それ以外は２次ブを使用する可否についての CQ を作成し性 211 例（30.1%）であった。二次性で最た。今後文献検索を行い、科学的根拠に従も多いのが膠原病 112 例(16.0%)であるが、 った推奨を作成する。
以前多く報告されていたチクロピジンに

4) aHUS の蛋白質学的、遺伝学的解析と症よる TTP などの薬剤性 TTP は本年度発見例集積されなかった。

aHUS registry は 2010 年頃に奈良医大

また、年間の新規登録症例数が 27 例で輸血部で開始し、2014 年 9 月に東京大学あり、2018 年以降低下傾向が続いている。

腎臓内分泌内科に移転した。その後 2020

我々の registry は ADAMTS13 を検査する

年度 4 月から名古屋大学腎臓内科に移っことで症例の集積を行なっているが、ている。移動に伴い、ヒツジ溶血試験など

2018 年に ADAMTS13 活性とインヒビターの蛋白質学的解析も移動している。aHUS

測定が保険適応となり、紹介件数が低下の遺伝子解析は、かずさ DNA 研究所で保していることが原因と思われる。

険 適 用 と し て 実 施 さ れ て い る が aHUS

2) 先天性 TTP における ADAMTS13 遺伝子

registry とも結果を共有している。2020

解析

年 4 月から 12 月における名古屋大学への- 35 -

相談件数は 44 例であった。

D.考察

5) aHUS 診療ガイドの改定

我々のサブグループは、TTP と aHUS とい日本国内では 2013 年に日本腎臓学会、日う２つの指定難病を対象としている。両

本小児科学会が共同で aHUS 診断基準を作疾患とも、registry を継続し症例集積を成した。2015 年には上記２学会に日本血進めるとともに、診療ガイドラインを改

液学会、日本血栓止血学会が協力し、aHUS

定することが重要な任務である。TTP につ

診療ガイド 2015 を作成した。これを改定

いては、2017 年にガイドラインを作成し、するため、本班会議と日本腎臓学会、日本

昨年度に保険診療の拡大に伴う改定を行

小児科学会、日本血液学会、日本補体学会った。今後、科学的根拠に基づいた TTP ガが共同で改定作業を開始した。2020 年 5

イドラインの作成を行う。aHUS も学会と月、９月、2021 年 1 月の計３回 Web 会議

共同して作成委員会を開催し、CQ の策定を開催し、clinical question の策定を完を終了している。

了した。

Registry に関して、TTP,aHUS とも診断時

6) 造血幹細胞移植後 TMA の病態解析に症例を登録してもらい、後ろ向きに治

倉敷中央病院血液内科で 2011 年から療や予後を集積している。ただし、TTP に2017 年に同種移植を行った 196 例につい関しては ADAMTS13 活性とインヒビターはて解析を行なっていたが、2018 年分を追測定が我々の活動によって保険適用とな加している。臨床データなどの集積が終ったことより新規登録者数が激減してい了した。

る。今後は全症例を登録するのではなく、

7) TTP/aHUS の患者向け動画の作成

先天性 TTP では症例を絞って、後天性 TTP

TTP, aHUS 患者さんが自分たちの疾患にでは施設を絞って、前向きに TTP 患者をついて理解できるように短い動画を作成

経過観察する前向きコホートを確立したした。当初の計画では TMA として総論をい。これによって、中枢神経、心臓、腎臓

解説し、鑑別診断すべき疾患として志賀などの臓器障害を長期的に評価できるこ

毒素産生性 HUS を含めるつもりであったとを目指している。

が、COVID-19 流行のため演者が集合して本年度は COVID-19 の流行により、班会議

収録が困難であり、経費の問題から TTP とはもとより多くの学会も対面では開くこ

aHUS の２疾患に絞った。１疾患約５分程とができなかった。そのため、班会議の活度の動画を作成し、本班会議の HP で公開

動も十分ではなかったが、我々のグルーした。

プでは患者さん向けに TTP と aHUS の病態

8) その他と治療を解説する動画を作成した。それ「血栓性血小板減少性紫斑病の患者さんによって自分の疾患について理解を深めが新型コロナウイルスワクチンの接種をてもらうとともに、新規患者の発掘につ受ける時の注意点」を血栓止血学会と共ながることを期待している。

同で作成し、ホームページ上に公開した。

また、新型コロナウイルスワクチンの対象が医療関係者から高齢者、そして基礎- 36 -

疾患を有する者へ拡大される予定である。

caplacizumab. Haematolo-gica

先天性 TTP の患者会からワクチン接種に19;105(11):235549.

関する質問を多数受け取ったため、注意

doi:10.3324/haematol.2019.235549

点をまとめて血栓止血学会の学術評価委.

員会 VWD/TMA 部会から発表した。TTP に対

2) Sakurai S, Kato H, Yoshida Y,するワクチンの影響に関して海外からもSugawara Y, Fujisawa M, Yasumoto

全く報告がなく、我々の経験的な記載とA, Matsumoto M, Fujimura Y,

なったが、TTP 患者さんの不安を取り除く

Yatomi Y, Nangaku M. Profiles of

ことができることを期待している。

Coagulation and Fibrinolysis
Activation-Associated MolecularE. 結論

Markers of Atypical Hemolytic

TTP と aHUS の２疾患を対象とするグルーUremic Syndrome in the Acuteプとなったが、概ね計画通りの進捗がでPhase. J Atheroscler Thromb.

きた。COVID-19 の流行により対面での会

27(4)353-362,2020.

議などができなかったことから、患者さ

doi.org/10.5551/jat.49494

ん向けの動画を作成した。また、このグル

3) Sakai K, Kuwana M, Tanaka H,ープの重要な活動である registry 研究はHosomichi K, Hasegawa A, Uyama

後ろ向の症例登録を行ってきたが、登録H, Nishio K, Omae T, Hishizawa

症例の減少があることから今後は前向き

M, Matsui M, Iwato K, Okamoto A,の研究を計画している。さらに TTP の臨

Okuhiro K, Yamashita Y, Itoh M,

床個人調査票の提供を申請しているので、Kumekawa H, Takezako N, Kawano

そのまとめで症例を捕捉していくこともN, Matsukawa T, Sano H, Oshiro

考えている。

K, Hayashi K, Ueda Y, Mushino T,
Ogawa Y, Yamada Y, Murata M,

F. 健康危険情報

該当なし

Matsumoto M. HLA locipredisposing to immune TTP in

G. 研究発表

Japanese: potential role of the1. 論文発表

shared ADAMTS13 peptide bound to英文

different HLA-DR. Blood

1) Sakai K, Someya T, Harada K,

135(26):2413-2419,2020.

Yagi H, Matsui T, Matsumoto M.

doi.10.1182/blood.2020005395

Novel aptamer to von Willebrand4) Sakai K, Fujimura Y, Nagata Y,

factor A1 domain (TAGX-0004)

Higasa S, Moriyama M, Isonishishows total inhibition ofA, Konno M, Kajiwara M, Ogawa Y,

thrombus formation superior to

Kaburagi S, Hara T, Kokame K,

ARC1779 and compara-ble toMiyata T, Hatakeyama K,- 37 -

Matsumoto M. Success and

8) Zheng XL, Vesely SK, Cataland S,

limitations of plasma treatment

Coppo P, Geldziler B, Iorio A,

in pregnant women with

Matsumoto M, Mustafa RA, Pai M,

congenital thrombotic

Rock G, Russell L, Tarawneh R,

thrombocytopenic purpura. J

Valdes J, Peyvandi F. Good

Thromb Haemost. Aug, 18(11)2929-

Practice Statements (GPS) for

2941,2020.

the Clinical Care of Patients

doi.org/10.1111/jth.15064

with Thrombotic Thrombocytopenic5) Kubo M, Sakai K, Yoshii Y,

Purpura. J Thromb Haemost. 18:

Hayakawa M, Matsumoto M.

503-2512, 2020

Rituximab prolongs the time todoi.org/10.1111/jth.15009

relapse in patients with immune

9) Zheng XL, Vesely SK, Cataland S,

thrombotic thrombocytopenic

Coppo P, Geldziler B, Iorio A,

purpura: analysis of off-label

Matsumoto M, Mustafa RA, Pai M,

use in Japan. Int J Hematology.

Rock G, Russell L, Tarawneh R,

112(2)764-772,2020.

Valdes J, Peyvandi F. ISTH

doi10.1007/s12185-020-02974-y

Guidelines for Treatment of6) Tanabe S, Fujimura Y, Lämmle B,

Thrombotic Thrombocytopenic

Kimura T, Isonishi A, Sakai K,

Purpura. J Thromb Haemost 18:

Matsumoto M. Stealth thrombosis2496-2502, 2020of brain and kidney in a girldoi.org/10.1111/jth.15010

with Upshaw-Schulman syndrome10) Akuta K, Kiyomizu K, Kashiwagi

not receiving prophylactic

H, Kunishima S, Nishiura N,

plasma infusions. Int J Hematol.

Banno F, Kokame K, Kato H,

112,603–604, 2020.

Kanakura Y, Miyata T, Tomiyama

doi.10.1007/s12185-020-02997-5

Y. Knock-in mice bearing

7) Zheng XL, Vesely SK, Cataland S,

constitutively active

Coppo P, Geldziler B, Iorio A,

αIIb(R990W) mutation develop

Matsumoto M, Mustafa RA, Pai M,

macrothrombocytopenia withRock G, Russell L, Tarawneh R,

severe platelet dysfunction. J.

Valdes J, Peyvandi F. ISTH

Thromb. Haemost. 18, 497-509,

Guidelines for the Diagnosis of2020.

Thrombotic Thrombocytopenic

11) Sakai K, Wada H, Nakatsuka Y,

Purpura. J Thromb Haemost, 18:

Kubo M, Hayakawa M, Matsumoto M.

2486-2495, 2020

Characteristics behaviors of

doi.org/10.1111/jth.15006

coagulation and fibrinolysis- 38 -

markers in acquired thromboticと 治 療

thrombocytopenic purpura. J

109(7)1355-1362, 2020

Intensive Care Med. 36,436-442,

日本 内科 学 会雑 誌

2) 久保 政之, 松本 雅則. 血栓性血小2021

板減少性紫斑病の診断と治療 臨床

doi:10.1177/0885066619899637.

血液 61(5)529-535, 2020

12) Tarasco E, Lukas Bütikofer L,3) 宮田敏行, 小亀浩市.TMA の遺伝子診

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Hrachovinova IV, Knöbl P,

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Matsumoto M, von Krogh AS, Aebi-

4) 宮川義隆.血栓性血小板減少性紫斑

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病（TTP）に対する分子標的治療薬.

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13) Cuker A, Cataland SR, Coppo P,と 治 療 .Thrombosis Medicine 10,

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George JN, Knoebl PN, Kremer8) 立枩良崇、加藤規利、丸山彰一：非典

Hovinga JA, Lämmle B, Matsumoto型溶血性尿毒症症候群（指定難病

M, Pavenski K, Peyvandi F, Sakai

109）.Thrombosis Medicine 11, 289-

K, Sarode R, Thomas M, Tomiyama

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2. 学会発表

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doi:10.1182/blood.2020009150.

治療学会学術総会, 札幌コンベンションセンター（WEB 開催）, 2020 年 5

和文

月 28 日～30 日1) 酒井 和哉、松本 雅則. 血栓性血小2) 松 本

板減少性紫斑病（TTP）の病態、診断- 39 -

雅則、藤村

吉博.

von

Willebrand 因子異常症からみた血

栓止血制御機構―出血と血栓の両方向への ADAMTS13 の重要性. 第 42 回

2020 年 7 月 11 日～12 日9) E.

Tarasco,L.

Bütikofer,G.

日本血栓止血学会学術集会. 大阪国

Sinkovits, Z. Prohászka, A.S. von

際会議場（WEB 開催）2020 年 6 月 18

Krogh, P.N. Knöbl, K.D. Friedman,

日～20 日

J.N. George, I. Aebi-Huber, K.A.

3) 松本 雅則. ADAMTS13 検査と TTP の治

Jalowiec,Z.

Cermakova,

M.

療. 第 42 回日本血栓止血学会学術集

Górska-Kosicka, J. Windyga, I.

会. 大阪国際会議場（WEB 開催）.2020

Hrachovinova, C.R. Largiadèr, M.

年 6 月 18 日～20 日

Matsumoto, B. Lämmle, J.A. Kremer4) 酒井 和哉、松本 雅則. 先天性血栓Hovinga. Severity of Acute Events

性血小板減少性紫斑病患者における

in

新鮮凍結血漿定期輸注療法の現状とThrombotic

問題点.第 42 回日本血栓止血学会学

Purpura (hTTP) with or without

術集会. 大阪国際会議場（WEB 開催）

Regular2020 年 6 月 18 日～20 日

Results from the International5) 山崎 泰男・樋口(江浦)由佳・小亀 浩

Patients

with

Hereditary

Thrombocytopenic
PlasmaProphylaxis:

Hereditary TTP Registry. XXVIIl

市. Weibel-Palade 小体にはサブユ

Congressof

ニット構成の異なる 2 種類のSocietyon

Vacuolar H+-ATPase が局在している.

Haemostasis (ISTH). VIRTUAL. 2020

第 42 回日本血栓止血学会学術集会，

年 7 月 12 日～14 日

大阪，2020 年 6 月 18-20 日

theInternational

Thrombosisand10) M. Kubo, K. Sakai, Y. Yoshii, M.

6) 秋山正志・樋口(江浦)由佳・小亀浩市.

Hayakawa, M. Matsumoto. Rituximab

新規 ADAMTS13 クリアランス受容体

Prolongs the Time to Relapse in

SIGLEC5 および SIGLEC14 の機能解析.

Patients with Immune Thrombotic

第 42 回日本血栓止血学会学術集会，

Thrombocytopenic

大阪，2020 年 6 月 18-20 日

Analysis of Off-Label Use in Japan.

7) 三島 優一・秋山 正志・小亀 浩市.肝XXVIIl

Purpura:CongressoftheSocietyon

星細胞における ADAMTS13 の遺伝子発International

現調節. 第 42 回日本血栓止血学会学

Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

術集会，大阪，2020 年 6 月 18-20 日

VIRTUAL, 2020 年 7 月 12 日～14 日8) 松田 安史、近澤 亮、位田 奈緒子、

11) 松本 雅則. TTP（血栓性血小板減少性

森田 美穂子、細野 奈穂子、白藤 文、

紫斑病）に対する新規治療法.第 12 回

吉田 好雄、朝倉 英策、松本 雅則、

日本血液疾患免疫療法学会学術集会,

山内 高弘. 診断に苦慮した成人発

千里ライフサイエンスセンター,

症型先天性 TTP の一例. 第 21 回日本

2020 年 9 月 12 日

検査血液学会学術集会（WEB 開催）

12) 松本 雅則. 集中治療領域における- 40 -

TMA の鑑別診断と治療第 48 回日本集

Thrombosis and Hemostasis. Web.

中治療医学会学術集会. Web 会議.

2021 年 3 月 19 日

2021 年 2 月 12 日
13) 松本 雅則. 医療環境に応じた輸血

H．知的財産権の出願・登録状況

療法の実施体制のあり方に関する研1.特許取得究. 令和 2 年度輸血関連研究班合同

1) 出願番号：特願２０２１―３５３９班会議. Web 会議. 2021 年 2 月 20 日

２、発明の名称：抗 ADAMTS13 抗体お14) Masanori Matsumoto. Presentations

よびその用途,出願日：2021 年 3 月５

Pathophysiology and Management ofCongenital TTP (Upshaw-Schulman日2) 本補体機能検査系を特許出願予定でSyndrome). The 11th Congress ofある。

the Asian- Pacific Society on

2.実用新案登録

Thrombosis and Hemostasis. Web.

なし

2021 年 3 月 19 日

3.その他

15) Masanori Matsumoto. Presentation
A 20-Year Study of Thrombotic
Microangiopathy Using a JapaneseRegistry. The 11th Congress of the
Asian-

Pacific

Societyon- 41 -なし

- 42 -

日本人における免疫原性 TTP の疾患感受性 HLA の網羅的解析
研究分担者：松本雅則 奈良県立医科大学

輸血部 教授研究協力者：酒井和哉 奈良県立医科大学

輸血部 診療助教

研究要旨
血栓性血小板減少性紫斑病(TTP）の 9 割以上を占める後天性の免疫原性 TTP（immune
TTP: iTTP）は、ADAMTS13 に対する自己抗体が産生されることで発症する自己免疫性疾患である。自己免疫性疾患の発症リスク因子の一つとして疾患感受性 HLA が存在する。いくつかの自己免疫性疾患では疾患感受性 HLA の同定がされており、iTTP においても 2010 年以降に欧州の複数のグループから白人では DRB1*11 が iTTP の疾患感受性 HLA の一つと報告されている。また、in vitro 実験より、iTTP 患者の樹状細胞上の DRB1*11 由来 DR 分子は
ADAMTS13 の CUB2 ドメイン由来のペプチド FINVAPHAR と複合体を形成し、ヘルパーT 細胞の活性化に関与するという結果が得られている。
今回我々は、白人とは遺伝的背景が大きく異なる日本人において、52 例の iTTP 患者の
HLA 解析研究を実施し、DRB1*08:03 が疾患感受性 HLA と同定した。さらに興味深いことにDRB1*08:03 由来 DR 分子については in silico 解析より、FINVAPHAR と比べて N 末端側に 1
アミノ酸残基ずれた LFINVAPHA が高親和性ペプチドと予測された。今後、in vitro での T
細胞アッセイや Mass spectrometry を行い、DRB1*08:03 において LFINAVPHA がアリル拘束性を有する T 細胞エピトープであることを証明する必要がある。

A. 研究の目的
TTP は全身の微小血管に血小板と vonとして疾患感受性 HLA が存在する。関節Willebrand 因子（VWF）を中心とした血栓甲状腺炎などの自己免疫性疾患では疾患が形成される致死的血栓症である。TTP の

感受性 HLA の同定がされており、iTTP に

9 割以上を占める iTTP は VWF 切断酵素でおいても 2010 年以降に欧州の複数のグルある ADAMTS13 に対する自己抗体が産生さープから白人では DRB1*11（DRB1*11:01）

れることで発症する自己免疫性疾患であが疾患感受性 HLA の一つと報告されている。ADAMTS13 活性が著減した TTP 患者でる。また、in vitro 実験より、iTTP 患者

は、血管内皮細胞から血中に放出されたの樹状細胞上の DRB1*11 由来 DR 分子は

血小板凝集能の強い超高分子量 VWF 重合

ADAMTS13 の CUB2 ドメイン由来のペプチ体が切断されずに存在する。微小血管内

ド FINVAPHAR と複合体を形成し、ヘルパで血小板血栓を形成することで、腎臓やーT 細胞の活性化に関与するという結果

脳などの虚血性臓器障害を引き起こす。

が得られている。

自己免疫性疾患の発症リスク因子の一つ

白人とは遺伝的背景が大きく異なる日本

リウマチ、全身性エリテマトーデス、慢性- 43 -

人において、多数の iTTP 患者を対象とし

いて測定した。

た HLA 解析研究は存在しない。今回、日疾患感受性 HLA の in silico モデルを利本人 iTTP 患者の HLA 解析研究を実施し、用した結合エピトープの推測

疾患感受性 HLA を同定したので報告する。

同定された疾患感受性 HLA 由来の HLA 分子において、どのような ADAMTS13 由来ペB. 研究方法

プチドを認識するかを in silico 予測ソ

対象患者

フ ト

2017 年 9 月より 2019 年 3 月までに日本(http://services.healthtech.dtu.Dk/)

国内の 19 施設の医療機関を受診したを用いて予測した。既報の ADAMTS13 分子

iTTP 患者 52 名を解析対象とした。TTP 診のアミノ酸配列（GenBank: AAL11095.1）

療ガイド 2017 に基づき、原因不明の血小を用い、%Rank が 2 未満のものを Strong

板減少と溶血性貧血を呈し、ADAMTS13 活

binder と定義した。

性 が 健 常 人 プ ー ル の 10% 未 満 か つ

統計解析

ADAMTS13 イ ン ヒ ビ タ ー 陽 性 （ 0.5

2 群間の HLA アリル頻度の差は Fisher のBethesda Unit/mL 以上）の場合に iTTP と正確検定を用いて解析の上で、多重検定診断した。

によるαエラーの増大を防ぐため、

HLA 解析

Bonferroni 補正を行った。各遺伝子座に同意の得られた患者より EDTA 採血管において日本人健常人におけるアリル頻度

2mL の採血を行い、白血球成分よりゲノムが 1%以上のアリル数を p 値に掛け合わせ、DNA を 抽 出 し 、 次 世 代 シ ー ケ ン サ ー

補正 p 値（corrected P-value: Pc）を算

Illumina Miseq による HLA 解析を行った。

出した。また、臨床パラメータの 2 群間

解析対象アリルは HLA-A, -B, -C, -DRB1,の中央値の差の検定は Mann-Whitney U 検-DRB3/4/5, -DQA1, -DQB1, -DPA1, -DPB1

定を用いて比較した。有意水準を 5%としの 11 遺伝子座とした。疾患感受性 HLA をて、ｐ値が 0.05 未満の場合に統計学的に同定するためにコントールとして中島ら

有意差があると判定した。解析ソフトはの日本人の健常人を対象とした解析結果
関するデータがなく、10 遺伝子座につい

EZR を用いた。
（倫理面ヘの配慮）
本研究は、全ての参加施設にて医の倫理てアリル頻度の同定を行った。

審査委員会の承認を受け、患者より文書

臨床データの収集での同意を得て実施した。

を参照とした。この報告では HLA-DPA1 に

NetMHCIIpan

version3.2

急性期の採血結果より血小板数、ADAMTS13 活性、ADAMTS13 インヒビター、
ヘモグロビン、乳酸脱水素酵素（LDH）、総
ビリルビン、血清クレアチニンを抽出した。ADAMTS13 活性および ADAMTS13 インヒ
ビター力価は ADAMTS13-act-ELISA 法を用

C. 研究成果

iTTP 患者背景
男女比は 22：30 と女性に多く、発症時の年齢中央値は 56.5 歳（1-81）であった。
38 例が原発性 iTTP、12 例が膠原病関連
iTTP、1 例が悪性腫瘍関連 iTTP（胃癌）、- 44 -

1 例が膵炎関連 iTTP であった。膠原病関にアリル頻度の有意な差はみられなかっ

連 iTTP の内訳は 6 例が SLE、3 例が混合た。

性組織結合病、2 例がシューグレン症候群、 なお、白人で危険因子および保護因子と1 例が原発性胆汁性胆管炎であった。急性される DRB1*11 および DRB1*04 は、日本期の ADAMTS13 活性は全症例で 3%未満で人では抗原レベルにおいても iTTP 患者とあり、ADAMTS13 インヒビターの中央値は日本人でアリル頻度に有意差はみられな

2.5 BU/mL（0.5-113 BU/mL）であった。全

かった。

症例で著しい血小板減少（血小板数中央

急性期臨床データと疾患感受性 HLA9

値 11.5×10 /L）と溶血性貧血（LDH 中央

iTTP 発症の危険因子として同定されたハ値 968

U/L およびヘモグロビン中央値

プロタイプのうち、DRB1*08:03 が最もオ

8.0 g/dL）を認めた。一方ほとんどの症例

ッズ比が大きく、過去の HLA 研究などかで腎障害はそれほど強くなかった（血清ら主となる疾患感受性アリルと判定した。

クレアチニン中央値 0.88 mg/dL）。iTTP

引き続き、患者データシートの記載内容の急性期に 52 人中 49 人が新鮮凍結血漿に基づき DRB1*08:03 が iTTP の臨床デーを置換液とする血漿交換療法とステロイ

タおよび治療反応に影響しうるかを検討

ドによる標準治療を受けていた。血漿交した。DRB1*08:03 が陽性であったのは 52

換実施回数の中央値は 11 回（3-42 回）で、

人中 16 人であり、14 人がヘテロ接合体、血漿交換を受けた 49 人中 19 人が治療抵

2 人がホモ接合体であった。急性期の採血抗性と判定された。

結果の比較を表 2 に示す。LDH と総ビリル

日本人における iTTP 患者と健常人におけビン値は DRB1*08:03 陽性例では陰性例よるアリル頻度の比較

りも有意に低値であった。一方、ADAMTS13

表 1 に iTTP 患者と健常人のアリル頻度を活性、ADAMTS13 インヒビター、血小板数、比較した結果を示す。HLA クラス II アリ

ヘモグロビン値、血清クレアチニンは両ルについて以下のアリルが日本人におけ群で有意差がみられなかった。また、血漿る iTTP の疾患感受性 HLA として同定され交換の実施回数および治療抵抗例の割合

た 。 DRB1*08:03 ( オ ッ ズ 比も 2 群間で同等であり差はなかった。

3.06 、

Pc=0.005)、DRB3/4/5*blank (オッズ比DRB1*08:03 お よ び DRB1*11:01 の in

2.3、Pc=0.007)、DQA1*01:03 (オッズ比silico モデルを用いた高親和性ペプチド

2.25、Pc=0.006)、DQB1*06:01 (オッズ比の検索

2.41、Pc=0.003)。これら 4 つのアリルはNetMHCIIpan を用いて、ヒト ADAMTS13 の連鎖不均衡の関係にあると推測された。

全 ア ミ ノ 酸 配 列 と DRB1*08:03 お よ び

一方、疾患抵抗性 HLA として強い連鎖不DRB1*11:01 アリル由来 DR 分子との HLA-

均衡の関係にある DRB1*15:01（オッズ比ペプチド結合予測を行った。DRB1*11:01

0.23、Pc=0.76）および DRB5*01:01（オッでは先行研究と同様に CUB2 ドメイン由来

ズ比 0.23、Pc=0.34）が抽出された。HLAのペプチド FINVAPHAR が Strong binder

クラス I アリルでは iTTP 患者と健常人間と予測された。DRB1*08：03 の Strong- 45 -

binder として 5 つのペプチド（VLTNLNIGA、 DRB1*11:01 を対象に実施し、ADAMTS13 ア
FLTVTPNLT 、 LCMDSALRV 、 LFINVAPHA 、

ミノ酸配列中の高親和性ペプチドを予測

IHALATNMG）が同定されたが、このうちした。DR 分子は DRA および DRB にコーデ

CUB2 ドメイン由来ペプチドの LFINVAPHA

ィングされる DRα鎖と DRβ鎖によって形は白人で報告されている FINVAPHAR と 1成されるヘテロダイマーである。そして、アミノ酸がずれたペプチドであった（図DRA のペプチド結合領域の多型性が極め

１）。

て乏しいことから、DR 分子のペプチド親和性は DRB アリルに依存している。今回

D. 考察の 解 析 で はDRB1*08:03

お よ び

本研究は遺伝的に孤立した日本人

DRB1*11:01 由来の DR 分子は結合モチー

iTTP52 名を対象とした HLA 解析研究であフ（アンカーアミノ酸が異なる）がお互いり、疾患感受性アリルの候補として連鎖に異なることが判明した。しかし、それぞ

不 均 衡 の 関 係 に あ る DRB1*08:03 、れの DR 分子は ADAMTS13 の CUB2 ドメイン

DRB1*3/4/5*blank、

由来ペプチド“FINVAPHA”を共通の高親和

DQB1*06:01 の 4 つのアリルを同定した。

性ペプチドとして認識しうることが判明

また疾患抵抗性アリルの候補として同じした。すなわち、DRB1*11:01 由来 DR 分子

く連鎖不均衡の関係にある DRB1*15:01、は既知のアリル拘束性 T 細胞エピトープ

DRB5*01:01 の 2 つのアリルを同定した。

として FINVAPHAR が知られており、一方

その他先行研究に倣い、オッズ比が最もDRB1*08:03 由来 DR 分子については in

高い DRB1*08:03 と疾患感受性 HLA と判定

silico 解析より N 末端側に 1 アミノ酸残した。DRB1*08:03 は東アジアに限局し、基ずれた LFINVAPHA が高親和性ペプチド

欧米ではまれな DRB1 アリルとして知られと予測された。異なるペプチド結合モチている。また今回の解析では白人においーフで共通のペプチドを認識しうるといて 同 定 さ れ て い る 疾 患 感 受 性 HLA

う結果は非常に興味深いものであり、な（ DRB1*11 ） お よ び 疾 患 抵 抗 性 HLAぜ遺伝的背景の異なる 2 つの人種が同一（DRB1*04）は遺伝的背景の異なる日本人の自己免疫性疾患を発症するのかというにおいては患者と健常人で有意な差がみ疑問の一部に答えるものである。

、

DQA1*01:03

られなかった。DRB1*08:03 の有無と臨床

ただし、今回の解析は in silico 予測的特徴の関連を検討したが、治療反応性に留まるため、今後 DRB1*11:01 での先行や治療抵抗性、血小板数などの項目は研究と同様 in vitro での T 細胞アッセイ

DRB1*08:03 の有無では明確な差異がみらや Mass spectrometry を行い、DRB1*08:03

れなかった。DRB1*08:03 は日本人におけにおいて LFINAVPHA がアリル拘束性を有る iTTP 発症リスクであるが iTTP の予後する T 細胞エピトープであることを証明に関与しない可能性がある。

する必要がある。

次に、in silico の HLA-ペプチド結合
予 測 ア ッ セ イ を DRB1*08:03 お よ び

E．結論- 46 -

日本人 iTTP 患者の HLA 解析研究を実施
し、疾患感受性 HLA として DRB1*08:03 を

doi.org/10.5551/jat.49494
4) Sakai K, Kuwana M, Tanaka H,

同定した。

Hosomichi K, Hasegawa A, Uyama H,
Nishio K, Omae T, Hishizawa M,

F. 健康危険情報

該当なし

Matsui M, Iwato K, Okamoto A,
Okuhiro K, Yamashita Y, Itoh M,

G. 研究発表

Kumekawa H, Takezako N, Kawano N,

1. 論文発表

Matsukawa T, Sano H, Oshiro K,

英文

Hayashi K, Ueda Y, Mushino T,

1) Sakai K, Someya T, Harada K, Yagi

Ogawa Y, Yamada Y, Murata M,

H, Matsui T, Matsumoto M. Novel

Matsumotoaptamer to von Willebrand factor

predisposing to immune TTP in

A1 domain (TAGX-0004) shows total

Japanese: potential role of theinhibition of thrombus formation

shared ADAMTS13 peptide bound tosuperior to ARC1779 and compara-different

ble to caplacizumab. Haematolo-

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gica

doi.10.1182/blood.2020005395

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HLA-DR.

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Blood

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5) Yada N, Yoshimoto K, Kawashima H,2) Shigekiyo T, Yagi H, Sekimoto E,

Yoneima R, Nishimura N, Tai Y,

Shibata H, Ozaki S, Matsumoto M.

Tsushima E, Miyamoto M, Ono S,

Identification

missense

Matsumoto M, Fujimoto T, Nishio K.

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Activation-AssociatedMolecular

Konno M, Kajiwara M, Ogawa Y,

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Hemolytic

Kaburagi S, Hara T, Kokame K,

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Miyata T, Hatakeyama K, Matsumoto

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plasmaof

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Thrombotic

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PeyvandiforF.

Treatment

ISTHof

Thrombocytopenic

Kimura T, Isonishi A, Sakai K,

Purpura. J Thromb Haemost 18:

Matsumoto M. Stealth thrombosis2496-2502,

of brain and kidney in a girl with

doi.org/10.1111/jth.15010

Upshaw-Schulman
receiving

syndrome

prophylactic

infusions.

Int

J

not

12) Sakai K, Wada H, Nakatsuka Y, Kubo

plasmaM,

Hematol.

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2020

Hayakawa

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Characteristics

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MatsumotoM.

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Ishida K, Tsuji Y, Kaya D, Takagi

Thrombotic

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Thrombocytopenic

Purpura. J Thromb Haemost, 18:Y,2486-2495,

Matsumoto

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betweenADAMTS13

activity–VWF

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Kasahara

K,

Fukushima

Matsumoto

M.

COVID-19

patient

la Rubia J, Friedman KD, George

H,

JN, Knoebl PN, Kremer Hovinga JA,

a

Lämmle B, Matsumoto M, Pavenski K,

ECMO:

Peyvandi F, Sakai K, Sarode R,

paying attention to acquired vonThomas M, Tomiyama Y, Veyradier A,

WillebrandWestwood JP, Scully M. Redefining

Managementofduringsyndrome.

J

Atheroscler Thromb. 28 396-401

outocomes

2021. doi.org/10.5551/jat.58362

International

15) Shiraishi Y, Tachizaki Y, Inoue Y,

inConsensus

immuneWorking
Report.

TTP:

Group
Blood.

Hayakawa M, Yamada A, Kayashima M,

137:1855-1861,

Matsumoto M, Horiuchi H, Yambe T.

doi:10.1182/blood.2020009150.

Hemolysis

和文

and

von

Willebrand

An

2021.

Factor Degradation in Mechanical1) 酒井 和哉、松本 雅則. 血栓性血小Shuttle Shear Flow Tester. J Artif

板減少性紫斑病（TTP）の病態、診断

Organs. in pressと治療.

16) Tarasco E, Lukas Bütikofer L,
FriedmanKD,

Hrachovinova

GeorgeIV,Knöbl

日本内科学会雑誌

109(7)1355-1362, 2020

JN,2) 久保 政之, 松本 雅則. 血栓性血小P,板減少性紫斑病の診断と治療 臨床

Matsumoto M, von Krogh AS, Aebi-

血液 61(5)529-535, 2020

Huber I, Cermakova Z, Górska-

3) 早川 正樹, 松本 雅則. 後天性フォKosicka M, Jalowiec KA, Largiadèr

ンヴィレブランド症候群 臨床血液CR, Prohaszka Z, Sinkovits G,

61(7)809-817, 2020

WindygaJ,

LämmleB,

KremerHovinga JA. Annual Incidence andSeverity of Acute Episodes in
Hereditary

2. 学会発表
1) 松本 雅則, フォン・ヴィレブランド
病の病態・診断・治療～リコンビナン

Thrombotic

トという新たな選択肢を加えて～,Thrombocytopenic Purpura. Blood,in第 68 回日本輸血・細胞治療学会学術

press.

総会,札幌コンベンションセンター

DOI:https://doi.org/10.1182/bloo（WEB 開催）2020 年 5 月 28 日～30 日

d.2020009801
17) Hayakawa M, Matsumoto M. Response2) 松本雅則, フィブリノゲン濃縮製剤

to “Etiology and Management ofBleeding during ECMO in a COVID- 49 -とクリオプレチピテートの違い, 第68 回日本輸血・細胞治療学会学術総会, 札幌コンベンションセンター

（WEB 開催）, 2020 年 5 月 28 日～30

先天性血栓性血小板減少性紫斑病患

日者における新鮮凍結血漿定期輸注療

3) 久保 政之、松本 雅則. 種々の血小法の現状と問題点.第 42 回日本血栓板減少症の病態と血小板輸血：TTP と止血学会学術集会. 大阪国際会議場

血小板輸血. 第 68 回日本輸血・細胞（WEB 開催）2020 年 6 月 18 日～20 日

治療学会学術総会, 札幌コンベンシ

9) 松田 安史、近澤 亮、位田 奈緒子、ョンセンター（WEB 開催）, 2020 年 5

森田 美穂子、細野 奈穂子、白藤 文、

月 28 日～30 日

吉田 好雄、朝倉 英策、松本 雅則、

4) 久保 政之、中村 文彦、松本 雅則.

山内 高弘. 診断に苦慮した成人発

奈良県内における静注用免疫グロブ

症型先天性 TTP の一例. 第 21 回日本

リン製剤の使用実態調査―なぜ急激

検査血液学会学術集会（WEB 開催）に使用料が増加したのか？第 68 回日2020 年 7 月 11 日～12 日

本輸血・細胞治療学会学術総会, 札10) E.

Tarasco,L.

Bütikofer,G.

幌コンベンションセンター（WEB 開催）

Sinkovits, Z. Prohászka, A.S. von2020 年 5 月 28 日～30 日

Krogh, P.N. Knöbl, K.D. Friedman,5) 長谷川 真弓、上野 華恵、隅 志穂里、

J.N. George, I. Aebi-Huber, K.A.

谷山 歩、梅木 弥生、酒井 和哉、松Jalowiec,

本 雅則. 持続的に保有する不規則

Górska-Kosicka, J. Windyga, I.

抗体 IgG 型抗 E の証明にプロテイン

Hrachovinova, C.R. Largiadèr, M.

G カラムが有用であった 1 症例. 第Matsumoto, B. Lämmle, J.A. Kremer

68 回日本輸血・細胞治療学会学術総Hovinga. Severity of Acute Events

会. 札幌コンベンションセンター

in（WEB 開催）. 2020 年 5 月 28 日～30

Thrombotic

日

Purpura (hTTP) with or without

6) 松 本

雅則、藤村

吉博.

von

Z.

Patients

RegularCermakova,

with

M.

Hereditary

Thrombocytopenic
PlasmaProphylaxis:

Willebrand 因子異常症からみた血

Results from the International

栓止血制御機構―出血と血栓の両方

Hereditary TTP Registry. XXVIIl

向への ADAMTS13 の重要性. 第 42 回

Congressof

日本血栓止血学会学術集会. 大阪国Societyon

際会議場（WEB 開催）2020 年 6 月 18

Haemostasis (ISTH). VIRTUAL. 2020日～20 日年 7 月 12 日～14 日

theInternational

Thrombosisand7) 松本 雅則. ADAMTS13 検査と TTP の治

11) M. Kubo, K. Sakai, Y. Yoshii, M.

療. 第 42 回日本血栓止血学会学術集

Hayakawa, M. Matsumoto. Rituximab

会. 大阪国際会議場（WEB 開催）.2020

Prolongs the Time to Relapse in

年 6 月 18 日～20 日

Patients with Immune Thrombotic8) 酒井 和哉、藤村 吉博、松本 雅則.
- 50 -

Thrombocytopenic

Purpura:Analysis of Off-Label Use in Japan.

イルス感染症に対する体外式膜型人

XXVIIlCongressofthe

工肺治療中に後天性フォンヴィレブ

Societyon

ランド症候群 を呈した一例. 第 58

Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

回日本人工臓器学会大会. 高知県立

VIRTUAL, 2020 年 7 月 12 日～14 日

県民文化ホール. 2020 年 11 月 13 日

12) Masanori Matsumoto. Development

17) 白石 泰之、中地 真太郎、舘崎 祐馬、of a Therapeutic Anti-ADAMTS13

早川 正樹、萱島 道徳、山田 昭博、Inhibitory Antibody for Acquired

井上 雄介、堀内 久徳、松本 雅則、

Von Willebrand Syndrome Caused by

山家 智之. 往復動微量流体負荷剪

Excessive ADAMTS13 Cleavage. 第 84

断装置を用いた von Willebrand 因回 日 本 循 環 器学会 学 術 集 会

子損傷の実験的評価. 第 58 回日本人

(JCS2020).

工臓器学会大会. 高知県立県民文化

International

Kyoto

International

Conference Center (WEB 開催). 2020
年 7 月 27 日～8 月 2 日

ホール 2020 年 11 月 13 日
18) 松本 雅則. 集中治療領域における

13) 松本 雅則. 循環器疾患に合併する

TMA の鑑別診断と治療第 48 回日本集後天性 von Willebrand 症候群の治療

中治療医学会学術集会. Web 会議.

薬の開発：von Willebrand 因子切断

2021 年 2 月 12 日

酵素 ADAMTS13 活性を阻害する抗体.

19) 松本 雅則. 医療環境に応じた輸血

第 52 回日本動脈硬化学会総会・学術療法の実施体制のあり方に関する研集会. WEB 開催 2020 年 7 月 17 日～31

究. 令和 2 年度輸血関連研究班合同

日班会議. Web 会議. 2021 年 2 月 20 日

14) 松本 雅則. TTP（血栓性血小板減少性

20) Masanori Matsumoto. Presentations紫斑病）
に対する新規治療法.第 12 回

Pathophysiology and Management of

日本血液疾患免疫療法学会学術集会,

Congenital TTP (Upshaw-Schulman

千里ライフサイエンスセンター,

Syndrome). The 11th Congress of2020 年 9 月 12 日

the Asian- Pacific Society on15) 井上 雄介、早川 正樹、山田 昭博、Thrombosis and Hemostasis. Web.

佐原 玄太、白石 泰之、佐藤 康史、

2021 年 3 月 19 日

武輪 能明、堀内 久徳、松本 雅則、

21) Masanori Matsumoto. Presentation

山家 智之. 機械循環の高せん断にA 20-Year Study of Thrombotic

よるフォンウィルブランド因子マル

Microangiopathy Using a Japanese

チマー切断に関する研究. 第 58 回日Registry. The 11th Congress of the

本人工臓器学会大会. 高知県立県民Asian-

文化ホール.2020 年 11 月 13 日

Thrombosis and Hemostasis. Web.

16) 早川 正樹、高野 啓佑、福島 英賢、
笠原 敬、松本 雅則. 新型コロナウ- 51 -

Pacific

2021 年 3 月 19 日

Societyon

H．知的財産権の出願・登録状況
1.特許取得

2.実用新案登録

1) 出願番号：特願２０２１―３５３９

3.その他

なし

２、発明の名称：抗 ADAMTS13 抗体およびその用途,出願日：2021 年 3 月５日

- 52 -なし

- 53 -

aHUS の診断、治療効果判定を目的とした補体機能検査の開発研究
研究分担者：丸山彰一 名古屋大学医学部大学院医学系研究科腎臓内科 教授
研究要旨
aHUS は急速に TMA を発症し、しばしば ICU において集学的治療を要する重篤な疾患である。補体関連 TMA とも呼ばれるように、補体の異常活性化が病態の本質であり、補体活性化を抑制する抗 C5 阻害薬が開発されてからは、生存率が劇的に改善している。一方で TTP における ADAMTS13 活性測定といった、確定診断に至るバイオマーカ
ーがなく、治療に比して診断方法の開発が遅れていることが問題である。
現在唯一とも言える補体機能測定系として、ヒツジ赤血球溶血試験が挙げられる。
本研究では、aHUS 全国調査研究と紐付ける形で、aHUS の臨床像、遺伝学的背景と、ヒツジ赤血球溶血試験の有用性を評価するとともに、溶血試験の欠点補った新たな補体機能検査の開発を目指す。
A. 研究目的

補体系の活性化を評価する方法ではない。

非典型溶結性尿毒症症候群（atypicalaHUS における遺伝子変異の浸透率は極hemolytic uremic syndrome: aHUS）は、

めて低く、変異があることが必ずしも疾補体関連遺伝子の先天的な異常、もしく

患発症にはつながらないとされる。むしは後天的な補体関連蛋白に対する自己抗ろ aHUS は補体関連 TMA とも称されるよう体の産生による、補体第二経路の異常なに、発症時の補体機能（活性化）を評価す

活性化が引き起こす血栓性微小血管障害る方法こそが診断に必要であると考えら症（TMA）である。昨今抗 C5 阻害薬が開発れる。ちょうどこれは、TTP においてされ、aHUS の治療成績は劇的に改善して

ADAMTS13 活性が 10％未満に著減している

いる。早期の治療介入によりその後の腎ことが診断に必須であり、先天性 TTP に臓を中心とした臓器障害を軽減できると見られる ADAMTS13 変異の検索は急性期にいった報告がある一方で、早期診断につは不要である事に似ている。

ながるバイオマーカーがなく、臨床上の大きな問題と考えられる。

現在最も信頼される補体機能検査はヒツジ赤血球溶血試験である。奈良県立医aHUS の診断は、補体調節因子の遺伝学

科大において開発され、その後東京大学

的検査と、抗 CFH 抗体測定、また他の TMA

aHUS 事務局において引き継がれた。2020を引き起こす疾患を除外できることによ

年に aHUS 事務局が名古屋大学に移管されってなされるが、これらは aHUS 発症早期るに伴い、本法も名古屋大学に引き継がに結果が得られるものではなく、それ以れ、症例相談を受けた際に検査結果をフ

上に aHUS の病態の本質である、発症時のィードバックしてきている。aHUS の症例- 54 -

が蓄積しており、溶血試験の診断への寄価に関し、正常コントロールで C3b/C5b-

与、臨床的、遺伝学的バックグラウンドと9 が 22.6%/1.31%, o-72 陽性コントローの関連、より診断の感度をあげるためのルで 94.3%/4.23%, CFH 変異で 64.1%/4.8%,

工夫に関して詳察を行う。

C3 変異で 27.3%/3.16%となり、CFH 変異症

また、ヒツジ赤血球溶血試験にも、CFH
変異、抗 CFH 抗体陽性例以外の検出率が例でよく鑑別が出来る可能性が示唆された。

低いこと、赤血球のロットごとに溶血度が不安定なことといった欠点が挙げられ

D. 考察る。このような点を補うため、マウス血管

本研究による補体機能検査が確立するこ

内皮細胞株を用いた、あらたな補体機能とによって、（１）aHUS および二次性 TMA検査を提唱する。

において、細胞膜上での補体の活性を評価する。
（２）機能検査であるため、寛解

B. 研究方法期と再発期を評価する。
（３）Eculizumab

ヒツジ赤血球溶血試験において o-72 抗体に よ る 治 療 効 果 判 定 を 行 う 。（ ４ ）にて CFH を阻害し、陽性コントロールとEculizumab の減量、および中止した際にしたオリジナル法に加え、エクリズマブ

補体活性をフォローすることで再発予測

を in vitro で作用させ、陰性コントローをする。以上、4 つの臨床的な有用性が期ルとした変法をそれぞれの臨床検体に対待される。

して行い、診断への感度を評価する。
またヒツジ赤血球の代わりに、安定マウ

E. 結論

ス血管内皮細胞株 X を用いて C3b や C5b-

ヒツジ赤血球溶血試験においては、CFH

9 といった補体タンパクの沈着を FCM に変異をよく検出できた。エクリズマブをおいて評価した。

陰性コントロールとして用いることで、溶血度の低い検体の評価に役立つ可能性

C. 研究結果が示唆された。

2020 年度の 1 年間に、aHUS 事務局に相細胞株を用いた新規補体機能検査では、談のあった 66 例 96 検体の溶血試験を行FCM を用いて補体関連タンパクの細胞膜った。溶血度の平均は 10.7％。既報にてへの沈着が FCM を用いて定量的に評価で75%以上を陽性とするが、75% 以上を呈しきた。今後症例を蓄積し更なる検証を行たのは 2 例で、いずれも CFH 変異のあるう。

症例であった。赤血球の具合によっては十分な溶血度が見られない物があった。

F. 健康危険情報

その際は実験系にエクリズマブを添加し溶血度の変化が大きい際は補体機能以上

G. 研究発表が示唆された。

1.論文発表細胞 X に付着する C3b 及び C5b-9 の評（英文）なし- 55 -

該当なし

（和文）なし（書籍）

2.学会発表1) 立 枩 良 崇 、 加 藤 規 利 、 丸 山 彰 一 .

なし

aHUS プロフェッショナル腎臓内科
学.中外医学社 20202) 加藤規利、立枩良崇、丸山彰一. 非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)の診

H. 知的財産権の出願・登録状況
1.特許取得本補体機能検査系を特許出願予定である。

断と治療.Thrombosis
Medicine.10(3):225-231, 2020 先

2.実用新案登録

端医学社
3) 立枩良崇、加藤規利、丸山彰一. 非

なし
3.その他

典型溶血性尿毒症症候群（指定難病なし

109）.Thrombosis
Medicine,11(1):289-297, 2021 先
端医学社- 56 -

血液凝固異常症等に関する調査研究
研究分担者：宮川義隆 埼玉医科大学 教授
研究要旨
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）は、急性に発症し致死的になりうる血液難病である。国内の疫学、診療について不明な点が多く、臨床個人調査票データを用いた解析を計画する。同時に TTP 診療ガイド改訂準備を進める。

A．研究目的TTP の疫学調査を行う。同時に TTP ガイ

E．結論ドライン改訂作業を進める。

難病対策課に TTP 臨床個人調査票のデータを申請して承認された。令和 4 年度

B．研究方法に TTP 疫学データの解析と、Minds 形式に

厚生労働省 難病対策課に、TTP 臨床個基づくガイドライン改訂を行う。

人調査票のデータ提供を依頼する。TTP ガ
イドライン改訂作業として、クリニカル

F. 健康危険情報

該当なし

クエスチョンを選定する。
G．研究発表（倫理面への配慮）
埼玉医科大学1.

倫理審査委員会にて承

論文発表

1) Rondeau E, et al. Efficacy and

認を得た。

safety of the long acting C5
inhibitor, ravulizumab, in adutlt

C．研究結果patients

臨床個人調査票のデータを入手後、令

with

aHUS

naïve

to

complement inhibitor treatment.

和 4 年度に解析を行う。TTP ガイドライン

Kidney Int 97, 1287-1296, 2020のクリニカルクエスチョンとして、抗

2) 宮川義隆、非典型溶血性尿毒症症候

CD20 抗体医薬リツキシマブを急性期、難群（aHUS）の診断と治療、日内会誌 109,

治例、寛解期の再発予防の投与を選んだ。

1363-1369, 20203) 宮川義隆、血栓性血小板減少性紫斑

D．考察

に対する分子標的治療、血栓止血誌

令和 2 年 9 月に臨床個人調査データの31, 28-36, 2020

提供を申請し、令和 3 年 2 月に同データ提供が承認された。

2.
- 57 -

学会発表

1) 宮川義隆. 妊娠関連血栓性微小血管症. 第 72 回 日本産婦人科学会学術

H．知的財産権の出願・登録状況
1.特許取得講演会、生涯教育プログラムなし

2) 宮川義隆. 血栓性血小板減少性紫斑

2.実用新案登録

病の最新治療. 第 82 回 日本血液学会総会、教育講演

なし
3.その他
なし

- 58 -

先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子解析
研究分担者：小亀浩市 国立循環器病研究センター分子病態部 部長
研究要旨
血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP）は、vonWillebrand 因子切断酵素 ADAMTS13 の活性著減で発症する難治性疾患である。
ADAMTS13 活性を著減させる原因の一つとして ADAMTS13 遺伝子異常があり、これは先天性 TTP（Upshaw-Schulman 症候群）をもたらす。本研究では、日本における先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子解析を実施し、発症メカニズムの解明とともに、TTPを含む疾患群である血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy; TMA）の診療ガイド作成･改訂に寄与することを目的とする。今年度は、先天性 TTP 疑い患者１名を対象として ADAMTS13 遺伝子解析を行った。ダイレクト・シーケンシング法
による塩基配列解析の結果、p.R193W 変異と p.R1123H 変異の複合へテロ接合体であった。p.R1123H 変異は国内初であるが、デンマークの家系で同定されていた原因変異である。これらの結果は診療ガイドラインの改訂等に役立つ知見となる。さらに今年度は、従来の方法（ダイレクトシーケンシング法およびゲノム定量 PCR 法）で２アレルの原因変異を同定できなかった未解決の 4 家系に対し、新たな方法（ロングリードシーケンシング法）による解析を開始した。

A．研究目的タンパク質の探索、ADAMTS13 分子の立体

血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病（

thrombotic

構造解析などに重点をおいて研究を進め

thrombocytopenicてきた。本研究事業では、先天性 TTP 患

purpura; TTP）の発症は、フォンビルブラ

者の遺伝子解析を継続的に行い、遺伝子

ンド因子（von Willebrand factor; VWF）

異常の特徴や発症メカニズムに関する知を特異的に切断する血漿プロテアーゼ

見を蓄積することともに、TTP を含む疾患

ADAMTS13 の活性著減で起こる。ADAMTS13

群である血栓性微小血管症（thrombotic

活性の損失は、先天的な ADAMTS13 遺伝子

microangiopathy; TMA）の診療ガイド作

異常あるいは後天的に生じる抗 ADAMTS13

成･改訂に寄与することを目的としてい自己抗体（インヒビター）によって起こる。 る。
特に ADAMTS13 遺伝子異常によって潜性遺ADAMTS13 の酵素活性が 10％未満でイン伝（劣性遺伝）様式で発症する TTP を先

ヒビターが陰性であれば、先天性 TTP の

天性 TTP あるいは Upshaw-Schulman 症候可能性を考え、遺伝子解析を行う。我々は群（Upshaw-Schulman syndrome; USS）とこれまで、先天性 TTP 疑い患者および家呼ぶ。我々は、先天性 TTP 患者の ADAMTS13族を対象に ADAMTS13 遺伝子の塩基配列を遺伝子解析、日本人一般住民の ADAMTS13

調べ、先天性 TTP 発症の原因となる遺伝

活性と遺伝子多型の分析、ADAMTS13 結合子異常を特定してきた。一般に、遺伝性疾- 59 -

患が疑われる患者の遺伝子の塩基配列は、 らの調製を前提とした試薬キットなので、標的遺伝子の各エクソンを PCR で増幅し凍結血球（約 200μL）を解凍しながら約て塩基配列を解読する方法、すなわちダ100μL の生理食塩水で懸濁して約 300μL

イレクト・シーケンシング法によって決の血液と見なし、マニュアルに従って調定される。我々もまず、ADAMTS13 遺伝子製した。

の各エクソンの外側に結合するよう設計

全 29 個のエクソンを PCR で増幅するた

した PCR プライマーを用いて、検体 DNA かめに、24 ペアのプライマーを用いた。セら各エクソンを選択的に増幅させ、そのンス方向プライマーの 5'側に M13F 配列

塩基配列を決定する。これまでに我々が（TGTAAAACGACGGCCAGT）を、アンチセンス

行った先天性 TTP 患者解析の場合、約９方 向 プ ラ イ マ ー の 5' 側 に M13R 配 列割の症例はこの方法で複合へテロ接合性（CAGGAAACAGCTATGACC）を、それぞれ付加あるいはホモ接合性の原因変異が同定さしておいた。これは、あとのシーケンシン

れた。ダイレクト・シーケンシング法で原グ反応を効率的に行うためである。エク因変異が一つしか、あるいは一つも見つ

ソン 7 以外は一般的な PCR 条件で容易にからない場合、ダイレクト・シーケンシン

増幅させることができた。エクソン 8 お

グ法を効率よく補完する方法として開発

よび 26-27 の増幅では反応液に DMSO 1μLしたゲノム定量 PCR 法を行っている。こを添加した。エクソン 7 は GC 塩基の割合の方法で、これまでに３患者の ADAMTS13が非常に高いため、GC-RICH PCR System

遺伝子にそれぞれ異なる欠失異常を見出（ロッシュ）を使用した。PCR 終了後、1μLした。

を用いてアガロース電気泳動でバンドを今年度は、新たに見出された先天性 TTP確認した。次に、PCR 反応液に残った過剰疑い患者１名の原因変異を明らかにする

プライマーの除去と未反応 dNTP の不活化ために、患者および家族の ADAMTS13 遺伝を目的として、ExoSAP-IT（アフィメトリ

子解析を実施した。さらに、これまでにダクス）1μL を加え、37℃/30 分間、80℃/15

イレクトシーケンシング法およびゲノム

分間反応させた。このうち 1μL を鋳型に定量 PCR 法で２アレルの原因変異を同定

して、M13F および M13R プライマーでシーできなかった未解決の 4 家系に対し、新ケンス反応を行った。BigDye Terminator

たな方法（ロングリードシーケンシング

v3.1 Cycle Sequencing Kit（アプライド・法）による解析を開始した。

バイオシステムズ）試薬の４倍希釈液を用いて 5μL/反応で行った。反応終了後、B．研究方法

CleanSEQ ダイターミネータ精製試薬キッ

患者および家族から得られた血球画分ト（ベックマン・コールター）で精製し、を凍結した状態で受け取り、解析を始め

Genetic Analyzer 3730xl（アプライド・る ま で 冷 凍 保 管 し た 。 DNA 調 製 に はバイオシステムズ）に供して波形データ

illustra blood genomicPrep Mini Spin

を得た。

Kit（GE ヘルスケア）を使用した。血液か- 60 -

解析ソフトウェア Sequencher（ジーンコード）を用いて波形データを観察し、対診し、血小板減少と総ビリルビン上昇か

象領域（各エクソンとその前後約 20 塩基）

ら TMA が疑われた。さらに外注検査によのレファレンス配列と比較した。エクソ

る ADAMTS13 活性 2%、インヒビター陰性かンに変異が見つかった場合、cDNA 配列

ら、先天性 TTP が疑われた。奈良医大輸（GenBank: AB069698.2）と照合してアミ血部で詳細な検査を行った結果、ノ酸配列への影響などを調べた。イント

ADAMTS13 活性 0.5%未満、インヒビター陰ロンに変異が見つかった場合、スプライ性であった。父は ADAMTS13 活性 25.0%、

シングに対する影響等を検討した。なお、

インヒビター陰性、母は ADAMTS13 活性エクソンの異常でもスプライシングに影

32.0%、インヒビター陰性であったため、響をおよぼす可能性もあるので、注意深

患者は先天性 TTP の可能性が強く推定さく検討した。変異が先天性 TTP の原因とれたため、ADAMTS13 遺伝子をダイレクト･して既知であれば、それを原因変異としシーケンシング法で解析した。その結果、て確定した。未報告の変異であれば、アミ患者に c.577C>T（p.Arg193Trp）変異とノ酸レベルでの変異の特徴から機能へのc.3368G>A（p.Arg1123His）変異がそれぞ

影響を類推した。日本人の ADAMTS13 遺伝

れヘテロ接合性で同定された。父に子に存在する６個のミスセン ス多型、

c.3368G>A（p.Arg1123His）変異が、母に

p.T339R、p.Q448E、p.P475S、p.P618A、

c.577C>T（p.Arg193Trp）がヘテロ接合性

p.S903L、p.G1181R は原因変異から除外しで同定されたため、患者は両変異によるた。

複合ヘテロ接合体と推定された。

また、これまでにダイレクトシーケン

c.577C>T（p.Arg193Trp）これまで 11 家系

シング法およびゲノム定量 PCR 法で２アに 同 定 さ れ た 変 異 で あ り 、 c.3368G>A

レルの原因変異を同定できなかった 4 家（p.Arg1123His）は国内初であるが、デン系の原因変異を探索するため、GridION

マークからの報告例があった。

（ナノポア・テクノロジーズ）によるロン

ロングリードシーケンシング法による

グリードシーケンシング解析の条件検討

解析を進めるにあたり、今回は、従来法でを開始した。

1782 bp 欠失を同定していた家系に対し、（倫理面への配慮）

GridION を用いたロングリードシーケン

本研究は国立循環器病研究センターおシング法を実施した。ADAMTS13 遺伝子全

よび奈良県立医科大学の倫理委員会で研体を含む約 50 kb の領域を、互いに一部究計画の承認を受けた上で実施した。研重複する６本の PCR 産物で解析した結果、究参加者からは書面でのインフォームド

期待通り 1782 bp 欠失を同定することがコンセントを得た。

できた。今後、未解決の４家系に解析対象を広げ、未知の遺伝子異常の同定を試み

C．研究結果る。

患者（３歳、男児）は、発熱の翌日に眼球結膜黄染が出現したためその翌日に受D．考察- 61 -

遺伝性希少疾患の診断を確定する際、が期待される。

原因変異を特定することはきわめて重要である。次世代シーケンサーの普及に伴E．結論

い、遺伝子解析の方法は変化していくと先天性 TTP 疑い患者１名の ADAMTS13 遺予想されるが、希少疾患で、かつ、先天性伝子をダイレクト・シーケンシング法でTTP のように責任遺伝子が限定されてい解析した結果、両アレル性の異常が同定る場合、依然としてダイレクト・シーケンされた。

シング法がコスト面等で優れている。今
年度は、種々の工夫により効率化したダ

F. 健康危険情報 該当なし

イレクト・シーケンシング法を行い、先天性 TTP 疑い患者１名に発症原因と考えら

G．研究発表れる ADAMTS13 遺伝子異常を同定した。今

1．論文発表回同定されたのは、２種のミスセンス変1) Keigo Akuta, Kazunobu Kiyomizu,

異であった。いずれも、ADAMTS13 の本来

Hirokazu

Kashiwagi,の機能、すなわち VWF 切断活性を発揮で

Kunishima,

Nobuko

きなくなる変異であると考えられる。こFumiaki

れまでの知見から考えると、いずれもタ

Hisashi Kato, Yuzuru Kanakura,

ンパク質が細胞外に分泌されなくなる変

Toshiyuki

異である可能性が高い。

Tomiyama: Knock-in mice bearing

これまでに解析した結果をまとめると、

Banno,

Shinji
Nishiura,

Koichi

Miyata,Kokame,Yoshiaki

constitutively

active

先天性 TTP 疑い患者 65 名（58 家系）のう

αIIb(R990W)

mutation

ち 61 名（54 家系）に、複合へテロ接合性

macrothrombocytopenia with severe（43 家系）あるいはホモ接合性（11 家系）

platelet dysfunction. J. Thromb.

の原因変異を同定したことになる。変異

Haemost. 18 (2), 497-509 (2020)は 67 種類で、その内訳は、ミスセンス 422) Keiko

種類（62.7％）、フレームシフト 11 種類

Hitomi（16.4％）、ナンセンス 8 種類（11.9％）、

Kokame, Toshiyuki Miyata, Jun C

スプライシング異常 4 種類（6.0％）、構Takahashi,

造異常 2 種類（3.0％）であった。論文発

Hiroji

表されている海外の原因変異を含めるとactivated protein C suppresses

全部で約 180 種類となった。

the

解析した 58 家系のうち 4 家系には、未Yamato,develop

YukakoNakajo,Yamamoto-Imoto,

Koichi

Hiroharu
Yanamoto:development

infarction

andKataoka,
Low-doseofcerebralneurological

発見の遺伝子異常が存在する可能性があ

deficits in mice. Neurosurg. Openり、解決すべき課題として残っている。ロ

1 (4), okaa014 (2020)

ング･リード･シーケンシングによる解析

3) Kazuya Sakai, Yoshihiro Fujimura,を開始したので、今後明らかになること

Yasuyuki Nagata, Satoshi Higasa,- 62 -

Masato Moriyama, Ayami Isonishi,

2) 山崎泰男, 樋口(江浦)由佳, 小亀浩

Mutsuko Konno, Michiko Kajiwara,

市. Weibel-Palade 小体にはサブユ

Yoshiyuki

ニット構成の異なる 2 種類のOgawa,

Kaburaki,

TomokoShigehikoHara,

Koichi

Vacuolar H+-ATPase が局在している.

Kokame, Toshiyuki Miyata, Kinta

第 42 回日本血栓止血学会学術集会,

Hatakeyama, Masanori Matsumoto:オンライン, 2020 年 6 月 18-20 日.

Success and limitations of plasma3) 秋山正志, 樋口(江浦)由佳, 小亀浩

treatment in pregnant women with

市.

congenital

容体 SIGLEC5 および SIGLEC14 の機能

thrombotic

thrombocytopenicJ.

解析. 第 42 回日本血栓止血学会学術

Thromb. Haemost. 18(11):2929-2941

集会, オンライン, 2020 年 6 月 18-(2020)

20 日.

4) YukaEura,

purpura.

新規 ADAMTS13 クリアランス受

Toshiyuki

KoichiKokame.

requiredfor

Miyata,Derlin-34) 三島優一, 秋山正志, 小亀浩市. 肝is

星細胞における ADAMTS13 の遺伝子発ERAD現調節. 第 42 回日本血栓止血学会学

complex formation under ER stress.

術集会, オンライン, 2020 年 6 月

Int. J. Mol. Sci. 21(17):6146

18-20 日.

changes

in(2020)

5) 三好剛一, 根木玲子, 吉松淳, 宮田

5) Keiko Maruyama, Koichi Kokame.
Carrierfrequencies

敏行, 丸山慶子, 小亀浩市, 浅原彩of子, 奥久人. プロテインＳ(PS)比活

and

性 検 査 お よ び PS-K196E 変 異 検 出variants

ELISA の PS-K196E 変異予測精度に関

estimated using a public databaseする検討. 第 42 回日本血栓止血学会

and expression experiments. Res.

学術集会, オンライン, 2020 年 6 月

Pract.

18-20 日.

antithrombin,
proteinS

protein

deficiency

Thromb.

C,

Haemost.

5(1):179-186 (2021)

6) Shigeki Miyata, Koichi Kokame.

6) 宮田敏行,小亀浩市. TMA の遺伝子診

Underlying

causesgreatly

断：TTP と aHUS. 日本血栓止血誌, 31

influence the development of HIT(1):17-27 (2020)

antibodies and clinical outcomesin patients with heparin-induced

2．学会発表thrombocytopenia.

1) 丸山慶子, 小亀浩市. 公開データベ

Congressofースから抽出したアンチトロンビン

Societyon

およびプロテインＣ変異の機能解析.

Haemostasis, Online, July 11-15,

第 42 回日本血栓止血学会学術集会,

2020.

オンライン, 2020 年 6 月 18-20 日.

the

The

28th

International

Thrombosisand7) Keiko Maruyama, Koichi Kokame.
- 63 -

Carrier

frequencies

antithrombin-,proteinproteinC-,

S-deficientof

Hirao, S Madoiwa, M Murata, Yor

Ikeda, Y Tsukada, T Kikuchi. A
hereditary

bleeding

estimated using a public databasecausedaand expression experiments. The

mutation of thrombomodulin gene.

28th

Congress

International
Thrombosis

variants

by

of

the

The

Societyon

International

andHaemostasis,

28th

Thrombosis

Online, July 11-15, 2020.

novel

homozygous

CongressanddisorderoftheSocietyon

Haemostasis,

Online, July 11-15, 2020.

8) R Neki, T Miyata, K Ohtani, Y10) 斯波真理子, 小林直之, 小亀浩市,

Hidaka, K Ida, T Yokouchi-Konishi,

和田郁人. 脂質異常症に対する核酸

A

K

医薬の開発. 第 41 回日本臨床薬理学

Inoue.

会学術総会, オンライン, 2020 年 12
月 3-5 日.

Nakanishi,

Kokame,N

J

Yoshimatsu,

Wakamiya,

N

Alternativecomplement

pathway

activationinseverehypertensive

thedisordersofpregnancy. The 28th Congress oftheInternational

Thrombosis

andSocietyH．知的財産権の出願・登録状況
1.特許取得on

Haemostasis,なし
2.実用新案登録

Online, July 11-15, 2020.

なし

9) M Osada, K Maruyama, K Kokame, R

3.その他

Denda, K Yamazaki, H Kunieda, M- 64 -なし

特発性血栓症研究グループ 研究総括
分担研究者・サブグループリーダー：横山健次
研究要旨
1)遺伝性血栓性素因による特発性血栓症の疫学研究：アンケートを各施設に送付して PC、PS、AT の検査法、基準値、遺伝子解析施行の有無、および症例の臨床情報を収集、解析した。
2)周産期領域の遺伝性血栓性素因のガイドラインの策定：「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引き Q&A」の作成および発行した。
3)新生児・小児期における遺伝性血栓症の診断と治療法の確立に向けた研究：新生児・小児期における血栓症の臨床像の多様性と後天性因子が明らかになり、遺伝性血栓症の効率的早期診断法の確立や小児血栓症遺伝子パネル解析を進め、個別治療管理を実施し評価している。また、PC 欠乏症の遺伝子解析の有用性を明らかにした。
4)先天性血栓性素因の分子病態解析：特発性血栓症 9 症例の遺伝子解析を行った。
AT 欠乏症は 2 症例解析し、全てに SERPINC1 の遺伝子変異を同定した。PC 欠乏症は
1 症例を解析し、PROC に遺伝子変異を同定した。PS 欠乏症は 2 症例解析し、1 症例に PROS1 の遺伝子変異を同定した。
5）COVID-19 関連血栓症の全国アンケート調査：COVID-19 関連血栓症について、日
本血栓止血学会、日本動脈硬化学会との合同で全国アンケート調査を行い、6000 例の回答を解析した。さらに、その調査結果については当研究班の HP に掲載し、かつ全国の医療者・国民に向けて web セミナーを開催した。

研究分担者

1)PC 欠乏症・異常症、PS 欠乏症・異常症、

大賀正一・九州大学大学院医学研究院

AT 欠乏症・異常症と診断された症例の診

成長発達医学 教授

療実態を明らかにする。

松下2)近年、我が国でも増加している静脈血

正・名古屋大学医学部附属病院

教授

栓塞栓症(VTE)のエビデンス収集ととも

根木玲子・国立研究開発法人国立循環に、その発症要因である遺伝性血栓性素器病研究センター・ゲノム医療支援部

因の診療ガイドの作成を通して、VTE の室長

予知・予防の対策確立を目的としている。
3)新生児・小児期血栓症の包括的な診療

A. 研究目的アルゴリズム作成のため、遺伝性素因の- 65 -

影響を明らかにし、効率的な早期診断法、送付した。

治療管理法および予防法を確立する。
4) SERPINC1 変異の中でも血栓発症率がC．研究結果極 め て 高 い ミ ス セ ン ス 変 異 SERPINC1

1)2014 年 4 月〜2019 年 3 月に PC 欠乏症・

c.652A>T p.Ile218Phe (AT I218F)につい

異常症、PS 欠乏症・異常症、AT 欠乏症・て、AT 強制発現系を用いた分子病態解析

異常症と診断された症例を診療した施設を行う。

は 59 施設、症例数は各々96 例（77 例）、

5）エコノミークラス症候群をはじめとして212 例（149 例）、175 例（85 例）であっ様々な状況における血栓症ついて医療者やた。
（）内は血栓症発症症例数を示す。二市民に向けて血栓症予防の啓発を行うこと

次調査に協力していただける施設は 54 施を目的として、COVID-19 関連血栓症につい設となった。

て本邦における疫学的調査を行う。

2)本診療の手引きは、特発性血栓症研究グループが中心となって国内外の文献やB．研究方法

診療ガイドラインなどを参考にし、安全

1)一次調査で二次調査に協力していただ

な妊娠分娩と新生児の管理に必要な情報けると回答のあった医療機関宛にアンケを医療従事者に提供することを目的に、ートを送付する。

ク リ ニ カ ル ク エ ス チ ョ ン （ clinical

2)「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管

question, CQ）に回答する形で「遺伝性血理に関する診療の手引き Q&A」を作成する。 栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診
3)血栓症発症例の前向きな症例集積より、 療の手引き Q&A」を作成した。
遺伝性プロテイン C（PC）欠乏症の効率的

3)新生児血栓症の全国調査を行い、遺伝早期診断法の確立と、小児血栓症遺伝子

子型、診療情報、治療選択および長期予後

パネル解析を進め診断技術を向上させる。 を解析し、新生児血栓症における PC 欠乏
また新生児血栓症発症例の全国調査を実症の遺伝子解析の有用性を明らかにした。

施し、治療管理案とモニター法を確立し、当研究班のレジストリ症例に血栓症遺伝

新規治療の適応についても情報集積を行子パネル解析を行い、網羅的解析を継続う。後天性 PC 欠乏症例の追跡調査を行いし、同定された変異/バリアントの病的意

PC 活性値の推移とその素因を解析する。

義を検討している。PC 欠乏症の追跡調査

4) 分子病態を明らかにするために、本研を行い、診療情報、PC 活性値の推移を解

究 で は Recombinant AT I218F (rAT-析している。

I218F) 発現ベクターを HEK293 細胞に遺4) 細 胞 溶解 液 と培 養上 清 それ ぞ れに伝子導入し、ウェスタンブロットと免疫

rAT-I218F を検出した。しかし、培養上清

細胞化学染色で解析した。

中に検出される rAT-I218F のバンドは野5)COVID-19 で 2020 年 8 月 31 日まで入院

生型 rAT (rAT-WT) と比較して中程度のした症例についてアンケート調査を実施,

減少を認めるとともに、細胞培養液ではアンケートは全国の医療会館 399 施設に

rAT-I218F のバンド増強が認められた。こ- 66 -

の結果より rAT-I218F の分泌障害が示唆から推定される症例数とは大きく異なっされたため、免疫細胞化学染色法で rAT-たと考えられる。

I218F の細胞内局在を検討した。しかし、

2)作成した診療の手引きを、学会、Web 講

rAT-I218F について小胞体およびゴルジ

演会などを通じて広く発信し、安全な妊体における異常な細胞内局在を認めなか

娠分娩と新生児の管理に必要な情報を医った。

療従事者に提供する。今後、研究がさらに

5）109 の病院（回収率 27.3％）から,発展し新しい知見が得られれば改訂版を

6,082 症例の回答が得られた。血栓症は発刊し、診療ガイドラインにする予定で全体の 1.85％に発症し、軽・中等症以下ある。

の症例では 0.59％の発症率であったが、

3)症例集積から新生児・小児期血栓症発

人工呼吸・ECMO 中には 13.2％と高率に発症例のうち、PC 欠乏症では片アレル変異症していた。D-dimer は全体の 72％の症の患者が PC 欠乏症患者の半数をこえるよ

例で測定され、入院中に基準値の 3-8 倍うになった。全国調査でも、PC 遺伝子変の上昇を認めた症例は 9.5％、8 倍以上の異例 9 名のうち 5 名が片アレル変異であ上昇を認めた症例は 7.7％と、多くの症例

り、PC 遺伝子片アレル変異例は両アリル

で血栓傾向が窺われた。血栓症としては例と同等に新生児特発性血栓症の発症に

深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症が最も多関与することが明らかになった。アジア

かったが、症候性脳梗塞の発症が比較的人種の PC 欠乏症に対する個別化医療を目

多く、血栓症の 21％を占めた。血栓症は指すために、新生児遺伝子パネルが必要

症状悪化時に多かったが、回復期にもかと考えられた。

なりの数が発症していた。抗凝固療法は、

4) Trans ゴルジ体から分泌小胞が形成

COVID-19 入院患者の 14.5％に、多くは D-

されるエキソサイトーシスでの障害や、

dimer 高値や症状の悪化のために施行さプロテアソーム系などによる産生されたれていた。

変異 AT の分解亢進などが考えられ、今後より詳細な細胞内挙動解析を行う予定

D．考察

である。

1)一次調査の結果からは実際に遺伝性血

5）本邦においても、COVID-19 重症患者で栓性素因の患者の診療を行っているのはは血栓症を発症することがあり、ヘパリ

限られた医療機関であり、研究対象期間

ン類による予防的抗凝固療法が必要であに診断された症例数も限られていた。日ることが推測された。

本人での PC 遺伝子、PS 遺伝子 AT 遺伝子
異常のヘテロ接合体の頻度は 0.13%、1.9%、 E．結論
0.15%程度とされている。しかし実際に診

1)二次調査の回答を回収中であり、今後断される症例は血栓症を発症した症例、結果を解析する。

およびその血縁者のみであり、今回の研

2) 日 本 産 婦 人 科 ・ 新 生 児 血 液 学 会 誌

究対象期間の症例数は遺伝子異常の頻度30(2):5-54, 2021 年に掲載した。

- 67 -

3)本邦からの報告を集積し、小児期発症

Mar 9. doi:

遺伝性血栓症の臨床像、遺伝子型、治療法

10.1097/MBC.0000000000000902.

および治療予後の検討を行って、個別化

3) Arahata M, Takamatsu H, Morishita

医療に向けたエビデンスの集積を進めてE, Kadohira Y, Yamada S, Ichinose

いる。

A, Asakura H. Coagulation and4) 血栓症発症家系に新規 SERPINC1 変異

fibrinolytic features in AL

AT I218F を同定し、その病態分類は typeamyloidosis with abnormal bleeding

II PE であることを明らかにした。

and usefulness of tranexamic acid.
Int J Hematol. 2020

F．健康危険情報

該当なし

Apr;111(4):550-558. doi:
10.1007/s12185-019-02811-x.

G．研究発表4) Takako Terakami, Akiko Sekiya,

１．論文発表Kenshi Hayashi, Takeshi Suzuki,

1) Togashi T, Meguro-Horike M, Nagaya

Hiroshi Furusho, Hidesaku Asakura,

S, Sugihara S, Ichinohe T, Araiso

Eriko Morishita, Takashi Wada. The

Y, Yamaguchi K, Mori K, Imai Y,

effect of direct oral

Kuzasa K, Horike SI, Asakura H,

anticoagulants on blood protein C

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activity. Journal of Wellness andgenetic analysis of inherited

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protein C deficiency caused by the5) Hiroko Tsuda, Kenta Noguchi,

novel large deletion across two

Doyeun Oh, Zsuzsanna Bereczky, Lai

exons of PROC. Thromb Res. 2020

H Lee, Dongchon Kang, Luci M S

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Dusse, Maria das G Carvalho, Eriko10.1016/j.thromres.2020.03.009.

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extraction as a complication of

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Konosuke Furuta, Masaki Kobayashi,

disseminated intravascular

Yoshiaki Wada, Eriko Morishita.

coagulation. Blood Coagul

Recurrent Cerebral Venous

Fibrinolysis. 31(4):274-278.2020

Thrombosis Treated with Direct
Oral Anticoagulants in a Japanese- 68 -

Man with Hereditary Protein C

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Deficiency. J Stroke Cerebrovasc

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H, Ohga S, Ishii E, Shioda Y,22) Motomura C, Matsuzaki H, Odajima

Imamura T, Imashuku S, Tsunematsu

H, Oki T, Yasunari Y, Kawano T,

Y, Endo M, Shimada A, Koga Y,

Iwata M, Okabe K, Wakatsuki M,

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erythroid

abnormality

splenomegalyinguideline-compliant

vacuum-assisteddeliveryinwithmice".

NagoyaJapan: improvements still needed.

Journal of Medical Science. 83.

J Matern Fetal Neonatal Med. 2020

75–86.

Sep 13;1-7.

doi:10.18999/nagjms.83.1.752.

27) Matsuoka R, Furuno K, Nanishi E,30) Atsuo

Suzuki,NobuakiOnoyama S, Nagata H, Yamamura K,

TakeshiSugitani Y, Kuraoka A, Mizuno Y,

Okamoto, Shogo Tamura, Ryosuke

Sagawa K, Honjo S, Hara T, Ohga S.

Kikuchi, Akira Katsumi, Hitoshi

Delayed Development of Coronary

Kiyoi, Tetsuhito Kojima, Tadashi

Artery Aneurysm in Patients with

Matsushita.

Kawasaki

DiseaseKanematsu,

Suzuki,2020.

Shuichi"Impact

of

Who

Were

variation in reagent combinations

Responsivetofor one‐stage clotting assay on

Immunoglobulin. J Pediatr. 2020

assay discrepancy in nonsevere

Dec;227:224-230.

haemophilia

Clinically28) Yuri

Hayakawa,

NobuakiSuzuki,A".

International

Shogo

Tamura,journal of laboratory hematology

Koya

Odaira,August:1-8.

Mahiru Tokoro, Fumika Kawashima,

https://doi.org/10.1111/ijlh.133

Fumihiko Hayakawa, Akira Takagi,

35

Akira

Katsumi,Atsuo

Suzuki,31) 鈴木敦夫，鈴木伸明，兼松 毅，岡ShuichiOkamoto,Takeshi

本修一，田村彰吾，篠原 翔， 新井

Kanematsu,

TadashiMatsushita,

信夫，菊地良介，安藤善孝，小嶋哲

andTetsuhito

Kojima.

2021.

人，松下 正. 2020. 血小板膜糖蛋"Essential role of a carboxyl-

白質 GPIb 変異体を用いた vonterminal α-helix motif in theWillebrand 因子 活性測定試薬

secretion of coagulation factor「INNOVANCE® VWF Ac」の基本性能

XI". Journal of Thrombosis and

評価. 日本血栓止血学会誌 31(4):- 71 -

409-419.

Gynaecol Res 2020 May 25; 46(7):https://doi.org/10.2491/jjsth.31

1173–1182. doi:10.1111/jog.14303.

36) Sugiura K, Kobayashi T, Ojima T.

.40932) Tokoro M, Tamura S, Suzuki N,

TheepidemiologicalKakihara M, Hattori Y, Odaira K,

characteristics of thromboembolism

Suzuki S, Takagi A, Katsumi A,

related to oral contraceptives in

Hayakawa F, Okamoto S, Suzuki A,

Japan—Results of a national survey.

Kanematsu T, Matsushita T,

J Obstet Gynecol Res 2021; 47(1):Kojima T. 2020. "Aberrant X

198-207.

chromosomal rearrangement

https://doi.org/10.1111/jog.14452

through multi-step templateswitching during sister

2. 学会発表

chromatid formation in a patient1) 森下英理子. 遺伝性血栓性素因の検査

with severe hemophilia A".

をする際に知っておきたいこと. 第Molecular Genetics and Genomic

21 回日本検査血液学会学術集会

Medicine. 8(9), e1390.

育講演. 2020.7.11. 金沢 WEB.

https://doi.org/10.1002/mgg3.139

教2) 森下英理子. 知っておきたい妊娠時の0

凝固・線溶系因子、分子マーカーの変33) Miyoshi T, Maruyama K, Oku H,

動. 第 21 回日本検査血液学会学術集

Asahara S, Hanada H, Neki R,

会共催セミナー. 2020.7.11-12. 金沢.

Yoshimatsu J, Kokame K, Miyata T,3) 森下英理子. COVID-19 と血栓症

ヘPredictive value of protein S-

パリン等の抗凝固薬使用上の注意点.

specific

ELISA「COVID-19 と血栓症」日本血栓止血学

the会 Web Seminar. 2020.8.3. 金沢 WEB

protein S K196E mutation, Thromb4) 森下英理子. 造血器悪性腫瘍の凝固障

testing

activityinpatients

andwithRes, 185：1-4, 2020. 査読有害. 第 82 回日本血液学会学術集会ラ34) 小林隆夫、森下英理子、津田博子、根ンチョンセミナー3-16. 2020.10.11.

木玲子、小嶋哲人、大賀正一、落合正

金沢.

行、安達知子、宮田敏行「遺伝性血栓5) 森下英理子. 不育症と血栓性素因. 第性素因患者の妊娠分娩管理に関する診

6 回日本産婦人科遺伝診療学会学術集

療の手引き Q&A」日本産婦人科・新生児会

血液学会誌 30(2)：5-54, 2021 年

金沢 (WEB).

35) Sugiura K, Kobayashi T, Ojima T.
National

survey2.2020.12.15.

6) 小林隆夫、森下英理子、津田博子、小confirmed

嶋哲人、根木玲子、宮田敏行、大賀正

thromboembolism related to female

一、落合正行、安達知子. 遺伝性血栓

hormones

性素因患者の妊娠分娩管理に関する診

inof

生殖シンポジウム

Japan.

J

Obstet- 72 -

療の手引き. 第 15 回日本血栓止血学

第 14 回日本血栓止血学会学術標準化

会学術標準化委員会（SSC）シンポジウ

委員会（SSC）シンポジウム 2020 年

ム

2 月 22 日 東京都

教 育 講 演 . 2021.2.27. 東 京(WEB)7) Eriko12) 落合正行. 総合シンポジウム
Morishita.

小児COVID-19-の診療ガイドライン－Up To Date－associated coagulopathy. 第 28 回日

新生児に対する鉄剤投与のガイドラ

本血管生物医学学術大会シンポジウム.

イン 2017 -新生児領域のガイドライ

2021.3.13. WEB

ンの展望- 第 123 回日本小児科学会

8) 辻 明宏, 和田 英夫, 森下英理子,

2020 年 8 月 21～23 日 Web 開催／神野上 恵嗣, 荻原 義人, 松下 正,

戸市

小嶋 哲人, 大郷 剛, 根木 玲子,

13) 石村匡崇、落合正行、大賀正一. 新生

小亀 浩市, 安田 聡, 山田 典一,

児の遺伝性血栓症～疫学と病因、治関根 章博, 宮田 敏行. 特発性血栓療選択～. 第 30 回日本産婦人科・新症患者のゲノム情報を用いた層別化

生児血液学会学術集会 2020 年 12 月

による病態解明研究. 第 42 回日本

21-26 日 Web 開催／福岡市

血栓止血学会学術集会. 2020.6.18-

14) 大賀正一、落合正行、石村匡崇、園田

20. 大阪.

素史、江上直樹、市山正子、堀田多恵

9) 森下英理子, 森 広太朗, 丸山 慶子、内海健、康東天、小原收、石黒精、子, 小亀 浩一, 長屋 聡美, 今井

西久保敏也、嶋緑倫、末延聡一. 特発

湧太, 冨樫 朋貴, 大森 健聖, 牧田

性血栓症・先天性血栓性素因領域 新友香, 山口 浩一, 目黒 牧子, 廣島

生児・乳児特発性血栓症における進美紀, 堀家 慎一, 朝倉 英策, 渡邉捗報告 令和 2 年度第 1 回「血液凝固淳. 性腺モザイクが原因と考えられ異常症等に関する研究」森下班会議

る遺伝性プロテイン S 欠乏症の一家

2020 年 8 月 28 日

系. 第 42 回日本血栓止血学会学術

Web 会議15) 落合正行、石村匡崇、園田素史、江上集会. 2020.6.18-20. 大阪.

直樹、市山正子、大賀正一、堀田多恵

10) 小林隆夫, 森下英理子, 津田博子,

子、内海

健、康

東天、小原

収:

杉浦和子, 平井久也, 尾島俊之. 遺令和 2 年度進捗報告 令和 2 年度第１

伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理

回 難治性疾患等政策研究事業「新生に関する全国調査研究および標準周児から成人までに発症する特発性血産期管理. 第 42 回日本血栓止血学会

栓症の診療アルゴリズムの確立」大

「第 9 回プロテイン S 研究会シンポ賀班会議 2020 年 10 月 2 日 Web 開ジウム」. 大阪, 2020.6.19

催／福岡市

11) 落合正行、市山正子、園田素史、石村16) 大賀正一、落合正行、石村匡崇、園田

匡崇、後藤和人、堀田多恵子、康東天、素史、江上直樹、市山正子、堀田多恵

大賀正一. 新生児血栓症の全国調査

子、内海健、康東天、小原收、石黒精、- 73 -

西久保敏也、嶋緑倫、末延聡一:特発2020

性血栓症・先天性血栓性素因領域 新21) 鈴木敦夫、鈴木伸明、兼松毅、岡本修

生児・乳児特発性血栓症における進一、田村彰吾、安藤善孝、清井仁、松捗報告 令和 2 年度第 2 回「血液凝固下正. 凝固一段法による第 VIII 因子

異常症等に関する研究」森下班会議

活性測定における試薬の組み合わせ

2021 年 1 月 29 日

に関する検討. 日本血栓止血学会誌.

Web 会議17) 落合正行、石村匡崇、園田素史、江上直樹、市山正子、大賀正一、堀田多恵
子、内海

健、康

東天、小原

31(2)p231. 202022) 鈴木伸明、高橋伸典、鈴木敦夫、田村収:

彰吾、鈴木幸子、服部郁那、垣原美沙

令和 2 年度進捗報告 令和 2 年度第 2

樹、小嶋俊久、小川実加、兼松毅、清回 難治性疾患等政策研究事業「新生井仁、小嶋哲人、石黒直樹、松下正.

児から成人までに発症する特発性血

関節内出血を未発症であるにもかか栓症の診療アルゴリズムの確立」大

わらず血友病性関節症を発症した症

賀班会議 2021 年 3 月 5 日

例の検討. 日本血栓止血学会誌.

Web 開

催／福岡市

31(2):233. 2020

18) 落合正行、倉田浩昭、井上普介、市山23) 兼松毅、鈴木伸明、岡本修一、鈴木敦

正子、藤吉順子、渡部晋一、廣間武彦、夫、田村彰吾、早川文彦、小嶋哲人、

中村友彦、大賀正一、ならびに新生児

清井仁、松下正. 当施設における新医療連絡会. 本邦 NICU における経皮

生児・乳幼児に対するエミシズマブ

ガスモニタリングの使用状況の使用経験. 日本血栓止血学会誌.

第 22

回新生児呼吸療法モニタリングフォーラム

2020 年 2 月 13-15 日 大町

31(2):248. 2020
24) 所真昼、田村彰吾、鈴木伸明、大平晃

市也、河島史華、早川友梨、早川文彦、

19) 河島史華、田村彰吾、鈴木伸明、大平

岡本修一、兼松毅、勝見章、松下正、晃也、所真昼、早川友梨、早川文彦、

小嶋哲人. Template switching によ岡本修一、兼松毅、高木明、松下正、

る F8 エクソン 15 欠失が認められた

小嶋哲人. スプライシング異常を引重症血友病 A 症例. 日本血栓止血学

き起こす血液凝固第 IX 因子遺伝子イ

会誌. 31(2):265. 2020

ントロン１内の深部大挿入変異. 日25) 岡本修一、鈴木伸明、兼松毅、鈴木敦

本血栓止血学会誌. 31(2)p219. 2020

夫、大平晃也、所真昼、早川友梨、田20) 早川友梨、田村彰吾、鈴木伸明、大平

村彰吾、早川文彦、清井仁、小嶋哲人、晃也、所真昼、河島史華、早川文彦、

松 下 正 .

高木明、鈴木敦夫、岡本修一、兼松毅、

forming cells (ECFCs)樹立法の標準

松下正、小嶋哲人. C 末端伸長変異型化への試み. 日本血栓止血学会誌.

Factor XI における分泌異常の解析.

31(2):284. 2020

日 本 血 栓 止 血 学 会 誌 . 31(2)p220.

Endothelialcolony26) 根木玲子、小西妙、中西篤史、吉松淳- 74 -

「妊娠高血圧症候群における補体マ

Idiopathic Thromboembolism, The

ーカー検査および補体関連遺伝子解XXXVIII Congress of International

析についての検討」第 72 回日本産科Society

婦人科学会学術講演会、4 月, 2020

Haemostasis（ISTH 2020）, July,

年 ,Web 開催

2020, Web 開催

onThrombosisand27) 根木玲子「妊娠と先天性プロテイン S31) 小林隆夫：OC/LEP に関連する静脈血欠乏症」第 42 回日本血栓止血学会学

栓症アップデート. 第 72 回日本産科術集会

婦人科学会ランチョンセミナー. 東

第 9 回プロテイン S 研究会

シンポジウム 7 月, 2020 年,

Web

開催

京 Web 講演, 2020.4.25
32) 小林隆夫：わが国における女性ホル28) 伊田和史、 丸山慶子、 辻明宏、 宮

モン剤に起因した血栓塞栓症アップ

田敏行、小亀浩市、根木玲子「当院のデート. 第 42 回日本エンドメトリオ

遺伝カウンセリング外来来談者におージス学会 セミナー2. 大阪 Web 講

ける遺伝性血栓性素因の遺伝子解析

演, 2021.2.13の検討」第 44 回日本遺伝カウンセリ

33) 小林隆夫：遺伝性血栓性素因患者のング学会、7 月, 2020 年, Web 開催

妊娠分娩管理に関する診療の手引き.

29) Neki R, Miyata T, Ohtani K, Hidaka

第 15 回日本血栓止血学会学術標準

Y, Ida K, Yokouchi-Konishi T,化委員会（SSC）シンポジウム教育講

Nakanishi A, Yoshimatsu J, Kokame

演. 東京 Web 講演, 2021.2.27

K,

Wakamiya

N,

Inoue

N:

34) 小林隆夫：遺伝性血栓性素因妊婦のAlternativecomplement

pathway

周産期管理－全国調査結果を踏まえ

activationinsevereて－. 先天性アンチトロンビン欠乏

hypertensive

thedisordersof症セミナー.

pregnancy, The XXXVIII CongressofInternational

Society

東 京 Web 講 演 ,2021.3.12

onThrombosis and Haemostasis（ISTH

3．市民公開講座

2020）, July, 2020, Web 開催1) 森下英理子. 新型コロナウイルス感

30) Tsuji

A,

Sekine

A,

Wada

H,

染と血栓症. 世界血栓症デー2020 市

Morishita E, Ogihar Y, Nogami K,

民公開講座. 2020.6.15. WEB.

Kojima T, Matsushita T, Yamada N,2) 森 下 英 理 子 . COVID-19 と 血 栓 症

Ogo T, Neki R, Kokame K, Yasuda S,

総合討論と Q＆A. 世界血栓症デーMiyata2021 医 療 者 向 け 公 開 講 座 .

T:Genetic

study

for

idiopathic venous thromboembolism
in Japanese using short-read andlong-readsequencers:

A

study

Japanese

Group

of

2020.6.16. WEB.
3) 森下英理子. 新型コロナウイルスに

pilot
of
- 75 -

立ち向かう～動脈硬化学会からのメッセージ. 日本動脈硬化学会市民公開講座 2. 2020.7.17. WEB.

題～研究班の成果を分かりやすく解

4) 森下英理子. COVID-19 関連血栓症ア説

市民公開講座開催にあたって.

ンケート調査. 厚労科研難治性疾患

厚労科研難治性疾 患政 策研究事業

政策研究事業「血液凝固異常症等に「血液凝固異常症等に関する研究班」

関する研究班」. 2020.12.8. WEB.

市民公開講座. 2021.3.7. 金沢 WEB5) 森下英理子. 全国アンケート調査.
医療従事者向け COVID-19 関連血栓症

H．知的財産権の出願・登録状況

WEB セミナー. 2020.12.23. 金沢 WEB

1.特許取得6) 森下英理子、堀内久徳、浦野哲盟、横山健次. COVID-19 関連凝固異常症

なし
2.実用新案登録―全国アンケート調査 6,000 例のなし

デ ー タ か ら ― . 2021.2.27. 東 京

3.その他

(WEB)

なし

7) 森下英理子. ITP をめぐる最近の話- 76 -

遺伝性血栓性素因による特発性血栓症の疫学研究研究代表者：横山健次 東海大学医学部血液腫瘍内科 教授
研究要旨
アンケートを各施設に送付して PC、PS、AT の検査法、基準値、遺伝子解析施行の有無、および各施設で診断された症例の診断時年齢、2019 年 3 月までの血栓症発症の有無、血栓症の部位、治療法、血栓症の再発の有無などの情報を収集、解析する。

A. 研究目的症・異常症、AT 欠乏症・異常症と診断さ

遺伝性血栓性素因である PC 欠乏症・異れた症例を診療した施設は 59 施設、症

常症、PS 欠乏症・異常症、AT 欠乏症・例数は各々96 例（77 例）、212 例（149

異常症と診断された症例を全国的に収例）、175 例（85 例）であった。（）内は集して、症例数、診療の実態を明らかに血栓症発症症例数を示す。二次調査に協する。

力していただける施設は 54 施設となった。これらの 54 施設にアンケートを送B．研究方法付した。アンケートでは特発性血栓症の一次調査で二時調査に協力していただけ

調査票に基づいて、診断時の症状、検査ると回答のあった医療機関宛にアンケー

所見（遺伝子解析の有無）、血栓症の誘トを送付、PC、PS、AT の検査法、基準

因、治療、さらに血栓症再発の有無、再値、遺伝子解析の有無、および 2014 年 4発時の抗凝固両方の有無、指定難病申請

月〜2019 年 3 月に各施設で診断された症の有無について尋ねた。現在回答を回収

例の臨床情報を収集する。

中である。

（倫理面への配慮）
東海大学医学部臨床研究審査委員会の承D．考察認を得て施行した。

一次調査の結果からは実際に遺伝性血栓性素因の患者の診療を行っているのはC．研究結果限られた医療機関であり、研究対

一次調査は日本血液学会教育研修施設

象期間に診断された症例数も限られてい473 施設、および日本静脈学会評議員がた。日本人での PC 遺伝子、PS 遺伝子 AT

在籍している医療機関 183 施設にア遺伝子異常のヘテロ接合体の頻度はンケートを送付した。18 施設（28%）か

0.13%、1.9%、0.15%程度とされている。

ら回答をいただき、2014 年 4 月〜2019

しかし実際に診断される症例は血栓症を

年 3 月に PC 欠乏症・異常症、PS 欠乏

発症した症例、およびその血縁- 77 -

者のみであり、今回の研究対象期間の症
例数は遺伝子異常の頻度から推定される

F. 健康危険情報

該当なし

症例数とは大きく異なったと考えられる。また過去の研究結果から 1 年間

G．研究発表に発症する成人患者数は 500 人と推定さ該当なし

れており、今回の調査対象となる症
例数は過去の研究結果から推定される症

H．知的財産権の出願・登録状況

例数と比較しても少ない。アンケート回

1.特許取得収率が低かったこと、またアンケートを送付する施設をさらに広げる必要なし
2.実用新案登録があったことが原因と考えられる。

なし
3.その他

E．結論

なし

二次調査の回答を回収中であり、今後結果を解析する。

- 78 -

新生児・小児期における遺伝性血栓症の診断と治療法の確立に向けた研究
研究分担者：大賀正一 九州大学大学院医学研究院成長発達医学 教授
研究協力者：落合正行 九州大学大学院医学研究院周産期小児医療学 准教授
石村匡崇 九州大学病院総合周産期母子医療センター
園田素史

九州大学大学院医学研究院成長発達医学助教
大学院

江上直樹 九州大学大学院医学研究院成長発達医学 大学院
市山正子 福岡市立こども病院新生児科

医師

堀田多恵子 九州大学病院検査部 部門長
内海 健

九州大学大学院医学研究院保健学部門検査技術科 教授

康 東天 九州大学大学院医学研究院臨床検査医学 教授
石黒

精 国立成育医療研究センター血液内科

診療部長

西久保敏也 奈良県立医科大学附属病院総合周産期医療センター病院教授
野上恵嗣 奈良県立医科大学小児科 准教授
末延聡一 大分大学大分子ども急性救急疾患学部門医療研究事業

教授

研究要旨
本研究班において私たちは、新生児・小児血栓症の包括的な診療アルゴリズムの確立を目指し「特発性血栓症（小児領域）診療ガイドの策定」を分担している。分担者らの研究施設では、新生児・小児期における血栓症の症例を前向きに集積し、遺伝子検査と診療を行っている。これまでの症例登録より、臨床像の多様性と後天性因子が明らかになり、遺伝性血栓症の効率的早期診断法の確立や小児血栓症遺伝子
パネル解析を進め、個別治療管理を実施し評価している。また、全国の周産期母子医療センターと新生児・小児診療施設を対象に、新生児期血栓症の全国調査を実施
し、診療情報、遺伝子型、治療選択および長期予後を検討し、PC 欠乏症の遺伝子解
析の有用性を明らかにした。当研究施設で遺伝子変異が検出されなかった後天性プロテイン C 欠乏症については、後天性因子と活性値の推移を追跡調査した。今後治療管理案とモニター法を確立、新規治療法の保険的に向けた診療アルゴリズムの作成を目指す。

A. 研究目的

遺伝性血栓症の登録システムを構築し、新生児期および小児期発症の特発性血栓成人までに発症した国内のプロテイン C症は稀少であるが、集中治療や周術期医（PC）、プロテイン S（PS）ならびにアン

療の進歩、および疾患認知の普及に伴いチトロンビン（AT）欠乏症患者の調査を行増加傾向にある。私たちはこれまで、小児

い、血栓症は新生児期と Adolescents and- 79 -

Young Adults （AYA）世代の発症が多い計された。二次調査では 77 名より個別のこと、新生児～乳児期発症例は PC 欠乏症

診療経過と高次医療（移植医療、特異的因が多く、AYA 世代発症例には PS と AT 欠乏

子補充療法、新規抗凝固療法等）に関する症が多いこと、さらに胎児水頭症、頭蓋内情報が得られた。頭蓋内血栓塞栓症もし出血、電撃性紫斑病など成人とは異なる

くは出血は 66 名（85.7％）、電撃性紫斑

発症様式を呈することを報告し、年齢別

病は 5 名（6.5％）であった。多くの患者に PC、PS および AT 活性値の基準範囲を

は日齢 3 以内に血栓症を発症した。4 名設定した。さらに新生児期の PC と PS 活

（5.2％）が死亡し、14 名（18.2％）が後性値の基準範囲を設定し、PC 活性値と PC遺症をもち生存した。12 名で遺伝子検査／PS 活性比が遺伝子変異の診断に有用でが行われ、9 名（75.0％）に PC 遺伝子変あることを示した。本研究班で私たちは、異が検出された。両アレル変異が 4 名、新生児・小児血栓症の包括的な診療アル

片アレルは 5 名であった。遺伝性 PC 欠乏

ゴリズムの確立を目指して、「特発性血栓症と確定された 9 名とそれ以外の 68 名で症（小児領域）診療ガイドの策定」を分担

臨床像を比較した。前者で電撃性紫斑病する。

（両アレル例のみ p<0.01）、硝子体出血（p<0.01）、家族歴（p=0.01）および死亡

B. 研究方法

もしくは後遺症あり生存（p=0.03）が後者

九州大学病院小児科及び検査部で、血栓と比較して多かった。中心静脈カテーテ性素因の症例を前向きに集積し、遺伝子ルの留置例は両群に有意差は認めなかっ

検査と診療を行った。本研究計画は九州た。両アレル変異例 2 名で活性型 PC 製剤

大学医系地区部局ヒトゲノム・遺伝子解が投与された。変異生存例 8 名はいずれ析研究倫理審査委員会（448-02）の承認をも継続的な補充療法は受けなかった。

受けている。
２）新生児血栓症遺伝子解析パネル検査
C. 研究結果新生児では PC、PS および AT の活性値か

１）新生児血栓症の全国調査

ら各因子欠乏による遺伝性血栓症を診断

本邦での新生児血栓症の発症と予後に対することが困難なため、効率的な遺伝子

する遺伝子検査の影響を解析した。全国

診断が必要となる。公益財団法人かずさの周産期母子医療センター（総合周産期

DNA 研究所（小原57 施設、地域周産期 75 施設）と新生児・PC（PROC）、PS（PROS1）およびアンチトロ

小児診療施設（うち大学病院 120 施設、ンビン（SERPINC1）を含む遺伝子解析パネ

200 床以上の小児科専門医研修施設 325

ル作成し、PC（PROC）、PS（PROS1）および施設）を対象とした一次調査では、観察期

AT 遺伝子（SERPINC1）で Sanger 法同等の間 5 年間で 120 名の対象患者が報告され、検出精度が得られている。

日齢 28 以内の特発性血栓症の年間患者数

現在レジストリでパネル検査の同意が得は 10 万出生対 3.91 名（0.0039％）と推られた検体より解析を進めている。

- 80 -

収 先生）の協力で、

例、DOAC やプロトロンビン複合体濃縮製
３）PC 欠乏症の追跡調査

剤など新規薬剤の使用例には、長期経過

私たちは新生児期に頭蓋内出血や電撃観察が必要である。これらの情報をもと性紫斑病を発症し、PC 活性が遅れて上昇に、EBM 普及推進事業（Minds）に基づいする例を報告し（Uehara E et al. AJP

た診療ガイドラインの策定を進めている。

Rep 2018）新生児期に血栓症を発症した
PC 欠乏症のうち、当院で遺伝子析を施行

F. 健康危険情報

該当なし

され、変異を認めなかった症例 14 名を対象に、臨床像とその後の PC 活性値の推移

G. 研究発表

を追跡調査した。生後半年内には基準範

１．論文発表囲内に上昇したが、多くが活性値の上昇

1) Sonoda M, Ishimura M, Eguchi K,は緩徐であり、年齢の基準下限で推移しShiraishi A, Kanno S, Kaku N,

た。

Inoue

H,

Motomura

Y,

Ochiai

M,Sakai Y, Nakayama M, Ohara O,
D. 考察

Ohga S. Prognostic factors for

症例集積から新生児・小児期血栓症発症

survival of herpes simplex virus-

例のうち、PC 欠乏症では片アレル変異のassociated

患者が PC 欠乏症患者の半数をこえるよう

Lymphohistiocytosis.

になった。全国調査でも、PC 遺伝子変異

Hematol. 2020 Jan;111(1):131-136.

例 9 名のうち 5 名が片アレル変異であっ2) Ochiai M, Kurata H, Inoue H,

た。PC 遺伝子片アレル変異例は両アリル

Ichiyama M, Fujiyoshi J, Watabe S,

例と同等に新生児特発性血栓症の発症にHiroma T, Nakamura T, Ohga S.

関与することが明らかになった。アジア

Transcutaneous

人種の PC 欠乏症に対する個別化医療を目

monitoring

指すために、新生児遺伝子パネルが必要

intensive care units in Japan.

と考えられた。

Pediatr

新生児期に血栓症を発症した後天性 PC 欠

62(2):169-174.

hemophagocytic
Int

J

blood
among

Int.

gas
neonatal

2020

Feb;

乏症の多くが、PC 活性値の上昇は緩徐な

3) Ohga S, Ishimura M, Eguchi K,

ため、活性値上昇の確認が必要である。

Hasegawa I, Ogura H, Utsugisawa T,
Kanno H. Diagnosis and management

E. 結論

of early-onset thrombophilia/

本邦からの報告を集積し、小児期発症遺thrombosis: a review.

伝性血栓症の臨床像、遺伝子型、治療法おKetsueki. 2020;61(5):484-490.

よび治療予後の検討を行って、個別化医

4) Kudo

K,

Maeda

M,

RinshoSuzukiN,

療に向けたエビデンスの集積を進めていKanegane H, Ohga S, Ishii E,る。また、遺伝性 PC 欠乏症対する肝移植

Shioda Y, Imamura T, Imashuku S,- 81 -

Tsunematsu Y, Endo M, Shimada A,

Iwata M, Okabe K, Wakatsuki M,

Koga Y, Hashii Y, Noguchi M, Inoue

Murakami Y, Taba N, Honjo S, Ohga

M,

S. Effect of age on exercise-

TabuchiK,

MorimotoA;

Histiocytosis study group of theinducedbronchoconstriction

Japanese

PediatricchildrenandNationwide

asthma. J Asthma. 2020 Dec;7:1-14.

Societyof

Hematology/Oncology.

adolescents

in
with

retrospective

reviewof9) Nakashima T, Inoue H, Sakemi Y,

hematopoietic

stem

cell

Ochiai M, Yamashita H, Ohga S.

transplantation in children with

Neonatalrefractory

Japan. Trends in Bronchopulmonary

Langerhans

histiocytosis.

Int

J

cell
Hematol.

Research

Dysplasia

2020 Jan;111(1):137-148.

Network

AmongeofExtremely

Preterm Infants in Japan, 2003-

5) Nagata H, Sakamoto I, Fukuoka S,

2016. J Pediatr. 2021 Mar;230:

Ishikita A, Uike K, Nagatomo Y,

119-125.

Hirata Y, Yamamura K, Ohga S.

10) Imai T, Nishiyama K, Ueki K,

Portosystemic venous shunt in the

Tanaka T, Kaku Y, Hara T, Ohga S.

patients with Fontan circulation.

InvolvementInt

cytotoxic

J

Hematol.

2020

Jan;111(1):137-148.

T

activated

lymphocytes

andnatural killer cells in Henoch-

6) Imai T, Shiraishi A, Nishiyama K,
Ishimura

of

M,

Ohga

Schönlein purpura nephritis. Clin

S.

Transl

Lipopolysaccharide-induced

Immunology.

2020

Nov

24;9(11):e1212.

monocyte death in a novel ZnF711) Egami N, Muta R, Anami A, Koga H.

domain mutation of TNFAIP3. J

ImpactAllergy Clin Immunol Pract. 2020

guidelines

Jun;8(6):2071-2074.

delivery on maternal and neonatal7) Ochiai M, Kurata H, Inoue H,ofoutcomes

clinicalforinvacuum-assisted

Japan:A

Ichiyama M, Fujiyoshi J, Watabe S,

centerobservational

Hiroma T, Nakamura T, Ohga S.

ObstetGynaecolTranscutaneous

Jan;47(1): 167-173.

monitoring

blood
among

gas

practice

single-study.

Res.

J

2021

neonatal12) Egami N, Muta R, Korematsu T, Koga

intensive care units in Japan.

H. Mild neonatal complications

Pediatr Int. 2020 Feb; 62(2):169-

following174.

vacuum-assisted

guideline-compliant
deliveryin8) Motomura C, Matsuzaki H, Odajima

Japan: improvements still needed.

H, Oki T, Yasunari Y, Kawano T,

J Matern Fetal Neonatal Med. 2020

- 82 -

Sep 13;1-7.

生児・乳児特発性血栓症における進13) Matsuoka R, Furuno K, Nanishi E,

捗報告 令和 2 年度第 1 回「血液凝固Onoyama S, Nagata H, Yamamura K,

異常症等に関する研究」森下班会議

Sugitani Y, Kuraoka A, Mizuno Y,

2020 年 8 月 28 日

Web 会議Sagawa K, Honjo S, Hara T, Ohga S.

5) 落合正行、石村匡崇、園田素史、江上Delayed Development of Coronary

直樹、市山正子、大賀正一、堀田多恵

Artery Aneurysm in Patients with子、内海

Kawasaki

Who

Were

令和 2 年度進捗報告 令和 2 年度第１

Responsiveto

回 難治性疾患等政策研究事業「新生Immunoglobulin. J Pediatr. 2020

児から成人までに発症する特発性血Dec;227:224-230.

栓症の診療アルゴリズムの確立」大

ClinicallyDisease健、康 東天、小原 収:

賀班会議 2020 年 10 月 2 日 Web 開2．学会発表催／福岡市

1) 落合正行、市山正子、園田素史、石村6) 大賀正一、落合正行、石村匡崇、園田

匡崇、後藤和人、堀田多恵子、康東天、素史、江上直樹、市山正子、堀田多恵

大賀正一. 新生児血栓症の全国調査

子、内海健、康東天、小原收、石黒精、

第 14 回日本血栓止血学会学術標準化

西久保敏也、嶋緑倫、末延聡一:特発委員会（SSC）シンポジウム性血栓症・先天性血栓性素因領域 新2020 年2 月 22 日 東京都
2) 落合正行. 総合シンポジウム

生児・乳児特発性血栓症における進小児

捗報告 令和 2 年度第 2 回「血液凝固の診療ガイドライン－Up To Date－

異常症等に関する研究」森下班会議

新生児に対する鉄剤投与のガイドラ

2021 年 1 月 29 日

Web 会議イン 2017 -新生児領域のガイドライ

7) 落合正行、石村匡崇、園田素史、江上ンの展望- 第 123 回日本小児科学会

直樹、市山正子、大賀正一、堀田多恵

2020 年 8 月 21～23 日 Web 開催／神

子、内海

戸市

令和 2 年度進捗報告 令和 2 年度第 2

健、康 東天、小原 収:

3) 石村匡崇、落合正行、大賀正一. 新生

回 難治性疾患等政策研究事業「新生児の遺伝性血栓症～疫学と病因、治児から成人までに発症する特発性血療選択～. 第 30 回日本産婦人科・新栓症の診療アルゴリズムの確立」大

生児血液学会学術集会 2020 年 12 月

賀班会議 2021 年 3 月 5 日 Web 開

21-26 日 Web 開催／福岡市

催／福岡市

4) 大賀正一、落合正行、石村匡崇、園田

8) 落合正行、倉田浩昭、井上普介、市山素史、江上直樹、市山正子、堀田多恵

正子、藤吉順子、渡部晋一、廣間武彦、子、内海健、康東天、小原收、石黒精、

中村友彦、大賀正一、ならびに新生児

西久保敏也、嶋緑倫、末延聡一:特発医療連絡会. 本邦 NICU における経皮性血栓症・先天性血栓性素因領域 新ガスモニタリングの使用状況 第 22

- 83 -

回新生児呼吸療法モニタリングフォーラム

2020 年 2 月 13-15 日

市

2.実用新案登録

大町

なし
3.その他
なし

H. 知的財産権の出現・登録状況
1.特許取得なし- 84 -

先天性血栓性素因の分子病態解析
研究分担者：松下

正 名古屋大学医学部附属病院

教授

研究要旨
2020 年度は特発性血栓症 9 症例の遺伝子解析を行った。AT 欠乏症は 2 症例解析し、全てに SERPINC1 の遺伝子変異を同定した。PC 欠乏症は 1 症例を解析し、PROC に遺伝子変異を同定した。PS 欠乏症は 2 症例解析し、1 症例に PROS1 の遺伝子変異を同定した。AT 欠乏症に同定した遺伝子変異 SERPINC1 c.652A>T p.Ile218Phe (AT I218F)は極めて強い血栓性素因であり、その分子病態について細胞強制発現系を用いた解析を進めた。臨床検査デー
タおよび強制発現実験の結果から、AT I218F の病態分類は type II PE であることを明らかにした。今後、生化学的特性を含めてその分子病態を明らかにする。

A．研究目的B．研究方法先天性アンチトロンビン (AT) 欠乏症・

AT I218F が同定された家系の 15 名に対異常症は常染色体優性遺伝疾患で、大部して血栓症既往歴の調査と遺伝子解析を

分はヘテロ接合体として認められる。患

行ったところ、AT I218F 保有者 6 名 (男者の 80～90%は、50～60 歳までに血栓症

性 3 名、女性 3 名) の全員に血栓症発症を発症し、外傷、手術、妊娠、経口避妊薬の既往を認めた。

の服用などをきっかけとすることが多い。 本変異保有者の AT 活性値は 32.4 ~抗原量低下による AT 欠乏症は Type I と51.6 %、AT 抗原量は 51.1 ~ 71.0 %であして分類され、AT 分子異常症は Type IIり、本変異の病型は暫定的に Type II-PEに分類される。我々はこれまでに 21 例の(pleitropic effect)と判断した。その分

AT 欠乏症・異常症における AT 遺伝子子病態を明らかにするために、本研究で(SERPINC1) の遺伝子変異解析を行い、8は Recombinant AT I218F (rAT-I218F) 発

つの新規変異を含む 19 の SERPINC1 変異

現ベクターを HEK293 細胞に遺伝子導入し、を同定した (Tamura S et al. Thromb

ウェスタンブロットと免疫細胞化学染色

Res. 2019)。今回、これらの SERPINC1 変で解析した。

異の中でも血栓発症率が極めて高いミス
セ ン ス 変 異SERPINC1

c.652A>T

C．研究結果p.Ile218Phe (AT I218F)について、AT 強

rAT-I218F 発現ベクターを HEK293 細胞制発現系を用いた分子病態解析に着手しに遺伝子導入し、ウェスタンブロットでたので、その途中経過を報告する。

解析したところ、細胞溶解液と培養上清それぞれに rAT-I218F を検出した。しか- 85 -

し、培養上清中に検出される rAT-I218F のらかにする。

バンドは野生型 rAT (rAT-WT) と比較して中程度の減少を認めるとともに、細胞

F．健康危険情報

該当なし

培養液では rAT-I218F のバンド増強が認められた。この結果より rAT-I218F の分G．研究発表泌障害が示唆されたため、免疫細胞化学

1. 論文発表

染色法で rAT-I218F の細胞内局在を検討

1) Yuri

Hayakawa,

Tamura,Koya

Odaira,した。しかし、rAT-I218F について小胞体Nobuakiおよびゴルジ体における異常な細胞内局

Mahiru Tokoro, Fumika Kawashima,

在を認めなかった。

Fumihiko Hayakawa, Akira Takagi,
Akira

Suzuki,

Shogo

Katsumi,Atsuo

Suzuki,D．考察

ShuichiOkamoto,Takeshi

AT I218F は家系内での多発する血栓症

Kanematsu,

TadashiMatsushita,が特徴的であり、極めて強い血栓性素因

andであると考えられる。強制発現系による"Essential role of a carboxyl-

細胞学的アプローチでは AT I218F の分泌terminal α-helix motif in the障害が示唆されるものの、小胞体-ゴルジ

secretion of coagulation factor

体輸送における分子挙動の異常は認めら

XI". Journal of Thrombosis and

れなかった。Trans ゴルジ体から分泌小Haemostasis. 19(4): 920-930. DOI:胞が形成されるエキソサイトーシスでの10.1111/jth.15242

障害や、プロテアソーム系などによる産Tetsuhito

Kojima.

2021.

2) Takeshi Kanematsu, Nobuaki Suzuki,

生された変異 AT の分解亢進などが考え

Shogo

Tamura,Atsuo

られ、今後より詳細な細胞内挙動解析を

Yuichi Ishikawa, Akira Katsumi,

行う予定である。一方、AT I218F の強い

Hitoshi Kiyoi, Hidehiko Saito,

血栓発症性は分泌異常のみでは説明する

Shinji

ことが難しく、分泌異常とともにセリン

Kojima, Tadashi Matsushita. 2021.

プロテアーゼ阻害活性の異常を併せ持つ"Myh9 R702C is associated with

ような二面的分子病態が予想される。今

erythroid

abnormality

後は上記の細胞内挙動解析とともに、ATsplenomegaly

in

I218F 分子の生化学特性解析を実施する。

Journal of Medical Science. 83.

Kunishima,

Suzuki,

Tetsuhito

mice".

with
Nagoya75–86.
E．結論

doi:10.18999/nagjms.83.1.752.

血栓症発症家系に新規 SERPINC1 変異

3) Atsuo

Suzuki,Nobuaki

AT I218F を同定し、その病態分類は type

Takeshi

II PE であることを明らかにした。今後、

Okamoto, Shogo Tamura, Ryosuke

生化学的特性を含めてその分子病態を明Kikuchi, Akira Katsumi, Hitoshi- 86 -

Kanematsu,

Suzuki,
ShuichiKiyoi, Tetsuhito Kojima, Tadashi
Matsushita.

2020.

of

晃也、所真昼、早川友梨、早川文彦、

variation in reagent combinations

岡本修一、兼松毅、高木明、松下正、

for one‐stage clotting assay on

小嶋哲人. スプライシング異常を引

assay discrepancy in nonsevere

き起こす血液凝固第 IX 因子遺伝子イ

haemophilia

International

ントロン１内の深部大挿入変異. 日journal of laboratory hematology

本血栓止血学会誌. 31(2):219. 2020

A".

"Impact

1) 河島史華、田村彰吾、鈴木伸明、大平August:1-8.

2) 早川友梨、田村彰吾、鈴木伸明、大平https://doi.org/10.1111/ijlh.133

晃也、所真昼、河島史華、早川文彦、

35

高木明、鈴木敦夫、岡本修一、兼松毅、

4) 鈴木敦夫，鈴木伸明，兼松 毅，岡本松下正、小嶋哲人. C 末端伸長変異型

修一，田村彰吾，篠原 翔， 新井信夫，

Factor XI における分泌異常の解析.

菊地良介，安藤善孝，小嶋哲人，松下

日 本 血 栓 止 血 学 会 誌 . 31(2):220.

正. 2020.

2020"血小板膜糖蛋白質 GPIb

変異体を用いた von Willebrand 因子3) 鈴木敦夫、鈴木伸明、兼松毅、岡本修

活性測定試薬「INNOVANCE® VWF Ac」

一、田村彰吾、安藤善孝、清井仁、松の基本性能評価". 日本血栓止血学

下正. 凝固一段法による第 VIII 因子

会409-419.

活性測定における試薬の組み合わせ

https://doi.org/10.2491/jjsth.31

に関する検討. 日本血栓止血学会誌.

.409

31(2):231. 2020誌

31(4):

5) Tokoro M, Tamura S, Suzuki N,4) 鈴木伸明、高橋伸典、鈴木敦夫、田村Kakihara M, Hattori Y, Odaira K,

彰吾、鈴木幸子、服部郁那、垣原美沙

Suzuki S, Takagi A, Katsumi A,樹、小嶋俊久、小川実加、兼松毅、清Hayakawa F, Okamoto S, Suzuki A,

井仁、小嶋哲人、石黒直樹、松下正.

Kanematsu T, Matsushita T, Kojima

関節内出血を未発症であるにもかかT. 2020. "Aberrant X chromosomal

わらず血友病性関節症を発症した症

rearrangement through multi-step例の検討. 日本血栓止血学会誌.

template switching during sister31(2):233. 2020

chromatid formation in a patientwithseverehemophilia

5) 兼松毅、鈴木伸明、岡本修一、鈴木敦

A".

夫、田村彰吾、早川文彦、小嶋哲人、

Molecular Genetics and Genomic

清井仁、松下正. 当施設における新Medicine.

e1390.

生児・乳幼児に対するエミシズマブ

https://doi.org/10.1002/mgg3.139の使用経験. 日本血栓止血学会誌.

031(2):248. 20208(9):6) 所真昼、田村彰吾、鈴木伸明、大平晃
2．学会発表也、河島史華、早川友梨、早川文彦、- 87 -

岡本修一、兼松毅、勝見章、松下正、

H．知的財産権の出願・登録状況

小嶋哲人. Template switching によ

1.特許取得る F8 エクソン 15 欠失が認められたなし

重症血友病 A 症例. 日本血栓止血学

2.実用新案登録

会誌. 31(2):265. 2020

なし

7) 岡本修一、鈴木伸明、兼松毅、鈴木敦

3.その他

夫、大平晃也、所真昼、早川友梨、田村彰吾、早川文彦、清井仁、小嶋哲人、
松 下 正 .

Endothelialcolonyforming cells (ECFCs)樹立法の標準化への試み. 日本血栓止血学会誌.
31(2):284. 2020

- 88 -なし

「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引き Q&A」の策定
特に CQ6～CQ8 の妊娠中および分娩時の管理を中心に研究分担者：根木玲子 国立循環器病研究センターゲノム医療支援部 室長・
産婦人科部
研究要旨
「遺伝性血栓性素因」とは、生まれつき血栓が生じやすい体質的要因をいう。わが国において頻度が高い遺伝性血栓性素因としては、血液凝固制御因子であるアンチトロンビン（AT）、プロテイン C（PC）、プロテイン S（PS）の遺伝的な欠乏症が知られており、若年性に重篤な血栓症を発症することもある。
近年、我が国でも増加している静脈血栓塞栓症(VTE)のエビデンス収集とともに、その発症要因である遺伝性血栓性素因の診療の手引きの作成を通して、VTE の予知・予防の対策確立を目的としている。本診療の手引きは、特発性血栓症研究グループが中心となって国内外の文献や診療ガイドラインなどを参考にし、安全な妊娠分娩と新生児の管理に必要な情報を医療従事者に提供することを目的に、クリニカルクエスチョン（ clinicalquestion, CQ）に回答する形で「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手
引き Q&A」を作成。日本産婦人科・新生児血液学会誌 30(2)号、p5-54, 2021 年に掲載した。
その中で、分担研究者は以下の CQ である「CQ6 妊娠中に静脈血栓塞栓症が発症したら？」
の一部、
「CQ7

遺伝性血栓性素因保有妊婦の妊娠中の管理は？」および「CQ8

遺伝性血栓性素因保有妊婦の分娩時の管理は？」について担当した。

A．研究目的リ ニ カ ル ク エ ス チ ョ ン （ clinical

近年、我が国でも増加している静脈血

question, CQ）に回答する形で「遺伝性血栓塞栓症(VTE)のエビデンス収集ととも

栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診に、その発症要因である遺伝性血栓性素療の手引き Q&A」を作成した。血栓性素因

因の診療ガイドの作成を通して、VTE の患者の妊娠分娩管理に関しては、現在で予知・予防の対策確立を目的としている。

も十分なエビデンスに乏しいため、今回は「診療の手引き」として初版を発刊する

B．研究方法ことにした。なお CQ は以下の内容で構成

本診療の手引きは、特発性血栓症研究グされている。

ループが中心となって国内外の文献や診

CQ1

遺伝性血栓性素因とは？

療ガイドラインなどを参考にし、安全な

CQ2

アンチトロンビン（AT）欠乏症と妊娠分娩と新生児の管理に必要な情報をは？

医療従事者に提供することを目的に、ク

CQ3- 89 -

プロテイン C（PC）欠乏症とは？

CQ4 プロテイン S（PS）欠乏症とは？

栓性素因保有妊婦の分娩時の管理は？」

CQ5

であった。

妊娠前の遺伝性血栓性素因スクリーニングの必要性は？

以下にその概要を述べる。特に「CQ6CQ6娠中に静脈血栓塞栓症が発症したら？」妊娠中に静脈血栓塞栓症が発症し妊たら？

については、国立循環器病研究センター

CQ7

産婦人科部で実施している未分画ヘパリ

遺伝性血栓性素因保有妊婦の妊娠中の管理は？

ン（UFH）を用いた治療量抗凝固療法を紹CQ8介した(Neki et al, Int J Hematol,

遺伝性血栓性素因保有妊婦の分娩時の管理は？
CQ92019)。

遺伝性血栓性素因保有妊婦の分娩後の管理は？

CQ6「妊娠中に静脈血栓塞栓症が発症した

CQ10ら？」に対する Answer は以下の様に構成

遺伝性血栓性素因保有妊婦から出生した新生児の管理は？

されている。

CQ11

Answer

遺伝性血栓性素因保有女性に対する不育治療の注意点は？

1. 治療量の未分画ヘパリンによる抗凝各 CQ を分担して作成。それらをまとめて

固療法を推奨する。（A）

全体の用語の統一、遺伝学的用語のチェ

2. 保存療法として、下肢の圧迫治療（弾ック、また表現に齟齬が無いように確認

性ストッキング着用など）を提案するが、作業を密に連携しながら実施し作成した。 初期治療において抗凝固療法が行えた場
合は、安静より早期歩行を推奨する。
（B）
Answer の推奨レベル

3. ワルファリンによる抗凝固療法は、原

A：（実施すること等が）強く勧められる則として推奨しない。（A）

B：（実施すること等が）勧められる

4. 合成 Xa 阻害剤であるフォンダパリヌ

C：（ 実施すること等が）考慮される

クス皮下注射を提案する。（B）（ 考慮の対象となるが、必ずしも実施が

5. 直接経口抗凝固薬（DOAC）は、原則と勧められているわけではない）

して推奨しない。
（A）
6. 肺血栓塞栓症の場合、重篤な症例では（倫理面への配慮）

組織プラスミノーゲンアクチベータによ該当せず。

る血栓溶解療法を提案する。（B）
7. 静脈血栓塞栓症（VTE）に対するカテー

C．研究結果研究分担者の担当部分は、「CQ6テル治療（カテーテル血栓溶解療法・血栓
妊娠中

吸引療法など）を検討する。（C）に静脈血栓塞栓症が発症したら？」の一

8. 一時留置型もしくは回収可能型下大部、静脈フィルターを留置し、後にこれを可「CQ7

遺伝性血栓性素因保有妊婦の妊能な限り抜去することを検討する。
（C）

娠中の管理は？」および「CQ8 遺伝性血9. 重篤な症例では、外科的血栓摘出術を- 90 -

検討する。
（C）

パリン（以下、ヘパリン）投与が基本であ10. VTE 治療後でも VTE リスクが持続する。わが国のガイドラインでは以下の様る場合は、在宅ヘパリン自己注射によるに推奨されている。すなわち、ヘパリンは予防を分娩前まで続行することを推奨す

初回 5,000 単位（ヘパリンナトリウム 5mL）る。（A）

静注後、時間あたり 18 単位/kg の持続点

11. 深部静脈血栓症が軽快した後でも、滴静注を開始する。抗 Xa 因子ヘパリン濃妊娠中は弾性ストッキング着用、充分な度が 0.3 ～ 0.7 単位/mL に相当する治療

水分補給、下肢運動を行うことを勧める。

域、すなわち 活性化部分トロンボプラス（B）

チン時間（APTT）が対照値の 1.5 ～ 2.5

12. 下肢超音波検査、血液凝固線溶系検倍となるように調節する。初回投与６時

査（D ダイマーなど）、血小板数、肝機能間後に APTT の測定を行い、変更があれば検査などは定期的に施行し、評価するこさらに 6 時間後に APTT を測定する。連続とを推奨する。
（A）

２回の APTT が治療域となれば、１日１回の APTT 測定に変更する。しかし、妊娠中〈解説〉の抗凝固療法はその管理に難渋すること

静脈血栓塞栓症（VTE）の治療に関してが多い。そこで研究分担者らは Williams

は内外のガイドライン等を参考にして解Obstetrics

23rd

Edition ７）を改変説するが、妊婦の場合は種々の制約があし、日本人向けに控えめの投与量で調整るのでその都度記載する。なお、本項ではしている（「診療の手引き Q&A」Table １）

遺伝性血栓性素因（以下、血栓性素因）の(Neki et al, Int J Hematol, 2019)。

有無にかかわらず、妊婦に対する一般的

すなわち、ヘパリンを 80 単位/kg でローな治療について解説する。

ディングの後に、ヘパリン持続点滴静注

VTE 発症時の対策として、深部静脈血栓を 15 単位/kg/時間で開始する。ヘパリン症（DVT）のみで肺血栓塞栓症（PTE）を合

持続点滴静注開始４時間後に APTT を測定併していない場合は、保存療法と薬物療し、APTT 値を見ながら流量を調整し、必法を行う。保存療法では、長時間の立位・要あれば点滴の中止やヘパリンの静脈注

座位を避け、下肢の安静と圧迫療法を行射で介入し、再検を繰り返しながら目標う。急性期で下肢の腫脹が著しい場合はの APTT 値になるよう調整する。通常量を弾性包帯を使い、症状がやや軽快したと静注したヘパリンの半減期は約１時間でころで弾性ストッキングを着用する。最ある。通常、APTT が正常の 1.5～2.5 倍と近は抗凝固療法が行えた場合は、安静よなるように適宜調節するとされているが、り早期歩行が推奨されるようになってきこの根拠は強固ではない。また APTT 試薬

た。

は標準化されておらず多様性があり、薬物療法には抗凝固療法と血栓溶解療

個々の凝固因子に対する反応性が異なる

法がある。治療のゴールドスタンダード

ため、それぞれの施設での試薬の感受性は抗凝固療法であり、治療量の未分画ヘを確認する必要がある。妊婦の場合、ヘパ- 91 -

リン投与量が 30,000 単位/日を超えるこ「CQ6. 妊娠中に静脈血栓塞栓症が発症ともしばしば経験する。この理由は、妊娠したら？」および「CQ7-4」を参照のこと。

中に増加する凝固因子が、ヘパリンによる APTT のコントロールを難しくしている

CQ7-3

VTE の既往があるが妊娠前に抗凝からである。特に第Ⅷ因子の著明な増加

固療法を実施していない場合は？

により APTT の延長が妨げられるため、ヘAnswer

パリンを増量してもなかなか APTT が延長

妊娠中は予防量のヘパリン投与を提案

しないことが主因である。血栓がコントする。AT 欠乏症はヘパリンに加えて AT 製

ロールされている場合は、ヘパリン投与

剤の補充を提案する。（B）

量は概ね 30,000 単位/日までとし、APTT〈解説〉の延長を深追いしないことも考慮する。
以上の部分を担当した。

VTE 既往は妊娠関連の VTE リスクが上がるため、PC 欠乏症および PS 欠乏症はヘパリンを用いた予防量の抗凝固療法を行CQ7「遺伝性血栓性素因保有妊婦の妊娠中う必要があると考えられる。通常は、ヘパの管理は？」については、実臨床に即してリンカルシウム 5,000 単位 0.2mL）、１日

さらに細かく 4 つの場面を想定し CQ と２回の皮下注射（１日量 10,000 単位）をAnswer とした。

行う。
AT 欠乏症は、ヘパリンに加えて AT 活性

CQ7-1

現妊娠で静脈血栓塞栓症（VTE）が値が 70%以上を維持するように AT 製剤を発症した場合は？

補充する。AT 欠乏症に関しては「CQ7-4」

Answerを参照のこと。

治療量の未分画ヘパリン（以下、ヘパリン）を用いた抗凝固療法を開始すること

CQ7-4を推奨する。
（A）

管理は？

〈解説〉「CQ6. 妊娠中に静脈血栓塞栓症

Answerが発症したら？」および「CQ7-4」を参照のこと。

VTE の既往がない場合の妊娠中の妊娠中の抗凝固療法は、遺伝性血栓性
素因ごとに考慮する。PS 欠乏症と PC 欠乏症では、妊娠中は慎重に経過観察とする

CQ7-2

VTE の既往があり妊娠前から抗凝が、AT 欠乏症では抗凝固療法を行うこと

固療法施行中の場合は？

を考慮する。（C）

Answer〈解説〉

妊娠極初期（妊娠６週より前）にワルフ

まず妊娠中の遺伝性血栓性素因（以下、ァリンまたは直接経口抗凝固薬から治療

血栓性素因）の診断には注意を要する。妊量のヘパリンに変更することを推奨する。 娠中はエストロゲンの影響で PS 活性値が（B）

妊娠初期から低下する。したがって、妊娠〈解説〉

中に PS 活性値の低値をもって、ただちに- 92 -

PS 欠乏症とは診断できない。AT 欠乏症や（４人）と非保有者（268 人）の女性を対PC 欠乏症の頻度は欧米人と日本人でほと象にした研究では、非保有者の PS 抗凝固

んど差はないが、PS 欠乏症は日本人で高活性は OC 内服により約６%低下した。ま

頻度であり、血栓性素因には人種差が存た、ヘテロ保有者は非保有者より PS 抗凝在することが示唆される（「診療の手引き固活性が約 17%低く、OC 内服によりさら

Q&A」Table １）（「診療の手引き Q&A」Tableに約８%の活性低下を認めた。このように２）。また、遺伝子多型からみた場合、日OC 内服ヘテロ保有者の PS 抗凝固活性は

本人固有の PS 欠乏症である PS Tokushima

非保有者より約 25%の活性低下を認めた（PS p.K196E）のヘテロ接合性保有者がものの、この検討の４人では血栓症を起一般集団 3,651 名中 66 名（1.8%）存在す

こしたものはなかった。PS 抗凝固活性はると報告されている。PS p.K196E 保有者

妊娠、OC 内服、腎障害等で低下すること

では、PS 活性のみが低下し、遊離型 PS 抗が知られており、本バリアント保有者が原量と総 PS 抗原量は正常（II 型欠乏症）

こういった環境下に暴露されると、さらとなり、日本人に PS 欠乏症の頻度が高いに PS 抗凝固活性が低下し、血栓リスクが要因の一つと考えられる。
「診療の手引き上昇するのではないかと考えられる。

Q&A」Table ２にこれらの非妊娠時での深国内での妊娠関連 DVT に関する血栓性部静脈血栓症（DVT）リスクを示すが、PS

素因の遺伝子解析の報告がある。妊娠中

p.K196E 保有者でのオッズ比は 4.72 であおよび産褥期に DVT を発症した 18 例のうり、AT 欠乏症や PC 欠乏症と比べそれほどち、５例（28%）に PS 欠乏症（４例）もし

高くないことが示されている。PS 抗凝固

くは PC 欠乏症（１例）の原因遺伝子に病（APC cofactor）活性については、一般住的バリアントを認めたが、AT 欠乏症の原

民 1,862 人の PS 抗凝固活性を測定し、PS因遺伝子の病的バリアントは認めなかっ

p.K196E の有無を調べた報告によると、34た。病的バリアントを有する５例は、いず人の PS p.K196E ヘテロ接合性保有者の PS

れも妊娠の初期および中期に DVT を発症

抗凝固活性は 40%から 110%の広い範囲にし、後期および産褥期の発症例はなかっ分布した。一方、非保有者の抗凝固活性はた。病的バリアントが認められた因子の40%から 170%までを示しており、ヘテロ保血漿中の活性は低下していたので、これ

有者の活性と大きくオーバーラップしてらはいずれも機能を喪失するバリアント

いた。この結果から、ヘテロ保有者は PSと考えられた。５例のうちの１例は PS 欠

抗凝固活性では確定できないと考えられ乏症の原因遺伝子の病的バリアントの複た。PS p.K196E ヘテロ保有者の PS 抗凝固

合ヘテロ接合体であり、血漿中の PS 活性

活性は非保有者に比し、平均でわずか 16%は４%で、妊娠６週で DVT を発症、家系内しか低下していなかった。

にも DVT 発症者が認められた。その他のPS の抗原量と抗凝固活性は経口避妊薬

PS 欠乏症２例に PS p.K196E を認めた。血（OC）内服によりともに低下することが栓性素因保有者の DVT は妊娠初期から中知られている。PSp.K196E ヘテロ保有者期にかけて発症していたので、妊娠初期- 93 -

からの厳重な管理が必要であると考えらしている。日本人のデータは、非妊娠時のれた(Neki et al, Int J Hematol, 2011)。

データではあるが、 I 型と II 型の間で以上の点から、DVT が妊娠初期から発症

VTE リスクを比較すると大きな差が見らすることを考慮すると PS p.K196E 保有者

れ、 I 型が高い VTE リスク（OR；132.8、は、妊娠初期からの厳重な管理が必要で95%CI; 26.5-666.1）を示すと報告されてあるが、妊娠中の VTE の発症頻度は必ずいる（「診療の手引き Q&A」Table ２）。

しも高くないため、VTE 既往のない症例は

AT 欠乏症では抗凝固療法は必要と考え

ヘパリンを用いた抗凝固療法による予防

られるが、その方法についてはヘパリンは必要ないと思われる。

単独か、AT 製剤単独か、それとも両方の一方、妊娠と関連した VTE リスクに関併用かは定まった見解はない。海外のガする欧米人の報告を「診療の手引き Q&A」

イドラインにも AT 製剤の補充についてはTable １に示す。とくに AT 欠乏症では記されていない。しかし、理論上ヘパリン

VTE の既往歴ありで高い頻度を示していは AT の cofactor であるため、AT が欠乏る。これまでに AT 欠乏症では、妊娠中にした状態でのヘパリン単独投与では抗凝血栓傾向が増大するという報告や、妊娠

固能を発揮しにくい。

中の血栓塞栓症の発症率は 40-70％に上

近年、海外から AT 製剤の補充を妊娠中昇するという報告もある。

に推奨する報告が出ている。また、家族歴

また、妊娠中の発症時期においては、妊娠にかかわらず妊娠中の VTE リスクはある

初期、中期に多いことが示されている。しとした報告もあり、VTE の既往がない場合、かし、妊娠前の既往歴がない場合あるい

妊娠中に抗凝固療法は必要だが、AT 製剤

は家族歴がない場合は、妊娠中の VTE のの補充のみで十分ではないかという考え

発症率はかなり低くなるとする報告もあ方もある。妊娠中は、できれば AT 活性値

る。

70%以上を維持し、分娩時は 80%以上を維AT 欠乏症は、量的異常か質的異常かの持することが望ましい。なお、AT 製剤と分類が重要だとする報告がある。AT 欠乏

ヘパリンを同時に投与すると AT の半減期

症は、
AT 活性
（以下 AT 活性は AT の heparinが短縮し AT 活性が低下するため、大量の

cofactor 活性とする）と抗原量が共に低AT 製剤が必要になることも知られている。

下する量的異常（ I 型）と AT 活性のみ

こうした場合には、低分子量ヘパリン、フが低下する質的異常（II 型）に分類されォンダパリヌクスなど Xa 選択性の高い抗る 17）。McColl らは、イギリスの 11 年間

凝固薬を使用すれば AT の半減期短縮は軽72,000 分娩の後方視的なデータの解析に減されるが、投与が長期化すると AT 製剤

おいて、妊娠中の VTE の頻度は 1,000 妊の補充量が増加する。これら両剤は妊婦娠に対して１未満だが、AT 欠乏症 II 型で禁忌ではないものの低分子量ヘパリンは

42 妊娠に１人、 I 型で 2.8 妊娠に１人

術後の VTE 発症の予防的投与にしか保険であり、AT 欠乏症の中でも活性と抗原量適用がないため、またフォンダパリヌク

がともに低下する I 型をハイリスクとスは妊娠中の使用経験が少ないため通常- 94 -

の妊娠中 VTE 予防には適さない。

Answer とした。

現在、AT の補充には乾燥濃縮人アンチ
トロンビン III 製剤およびアンチトロン

CQ8-1

妊娠中に治療量の未分画ヘパリ

ビンガンマ（遺伝子組換え）静注用の両剤

ン（以下、ヘパリン）を用いた抗が保険適用されている。AT の補充は、補凝固療法を実施している場合は？

充前の活性値および補充後の活性値からAnswer

至適な補充量を判断するが、通常、濃縮製

妊娠 36 週以降には皮下注射から持続点剤の場合は１回 1,000 単位～ 1,500 単位

滴静注に切り替え計画分娩とし、計画分の投与量を基本とし、活性値の減少程度

娩あるいは帝王切開術開始の６時間前にに応じて毎週の投与回数を決定する。な

点滴を中止する。
（B）

お、遺伝子組換え製剤の場合は、濃縮製剤〈解説〉の 1.2 倍の用量を投与することで、濃縮

妊娠中、治療量のヘパリン持続点滴静製剤と同様の有効性と安全性を示すこと

注が行われている場合は分娩前までそのが確認されている。

まま継続とするが、治療量のヘパリン皮

現時点では、AT 欠乏症のタイプ分類と下注射が行われている場合は、妊娠 36 週

妊娠関連 VTE との関係はまだ明らかでは以降には皮下注射から持続点滴静注に切ないので、II 型 AT 欠乏症も I 型と同様り替える。分娩はヘパリンの調整が必要に対応する。VTE 既往のない PC 欠乏症ととなるため、計画分娩が望ましい。計画分

PS 欠乏症は、必ずしも妊娠中の VTE リス

娩あるいは帝王切開術開始の６時間前にクが高いとは言えないため、PC 欠乏症とヘパリンの点滴を中止し、APTT が正常化

PS 欠乏症に関しては、妊娠中はヘパリンしたことを確認後、分娩とする。

などの抗凝固療法は行わずに血栓発症要AT 欠乏症の場合、分娩前後に AT 製剤を補因をできるだけ抑えて、妊娠初期から下充することを提案するが、詳細は「CQ8-3」肢の疼痛や腫脹の有無などをチェックし、 を参照のこと。
慎重に経過観察とする。予防として妊娠

なお、分娩時に帝王切開になる場合や、中の脱水予防、弾性ストッキングの着用

昨今の無痛分娩の増加に伴い、分娩時になどを指導する。必要に応じて D ダイマ

麻酔を必要とする妊産婦が少なくない。

ーの測定、下肢静脈超音波検査を行い、血血液凝固障害のある患者に脊髄くも膜下栓症の有無を確認する。なお、過去に VTE

麻酔や硬膜外麻酔を行うと、硬膜外血種の既往はないが、不育症のスクリーニンのリスクが増加するため、慎重な対応がグで PC 欠乏症や PS 欠乏症が診断された必要となる。硬膜外血種は非可逆的な神症例については、CQ11-2 を参照のこと。

経障害をもたらしうるためである。一方で抗凝固療法を受けた患者であっても、CQ8「遺伝性血栓性素因保有妊婦の分娩時抗凝固療法の一時的な中止によって脊髄の管理は？」については、実臨床に即して

くも膜下麻酔や硬膜外麻酔を行える場合

さらに細かく 4 つの場面を想定し CQ とが多く、区域麻酔よりリスクの高いこと- 95 -

が知られる全身麻酔を避けることも可能

続点滴静注に切り替える。母児共にリスである。そのため、抗凝固療法を行うこと

クの少ない症例での経腟分娩の場合は陣の多い血栓性素因患者の妊娠分娩理につ痛発来時に、計画分娩や帝王切開の場合

いて、以下のごとく麻酔について予め検は開始の６時間前に点滴を中止する。
（C）討しておくことを推奨する。

2. 予防量のヘパリンの場合は、妊娠 36

1． 抗凝固療法中の産婦における帝王

週以降に皮下注射から持続点滴静注に切切開や無痛分娩などの麻酔は慎重な検討

り替えずに、陣痛発来時に、皮下注射投与を要するため、麻酔科医と事前の相談をを中断することも許容される。（C）

行う。

〈解説〉

2． 適切な抗凝固療法中止期間をもう妊娠中、予防量のヘパリン持続点滴静けることができる症例では、脊髄くも膜注が行われている場合はそのまま分娩前

下麻酔や硬膜外麻酔を行うことを検討すまで継続とするが、予防量のヘパリン皮る。

下注射が行われている症例についても、

3． 帝王切開術後などに硬膜外鎮痛を個々に患者へのリスク・ベネフィットを行いながら、抗凝固療法を開始する場合

考慮しながら、原則として妊娠 36 週以降

は、硬膜外カテーテル抜去と抗凝固療薬に皮下注射から持続点滴静注に切り替え投与のタイミングについて関係科で協議る。その理由は、皮下注射投与３時間後にする。

ヘパリンの最大血中濃度に達した時に胎なお、妊娠中に深部静脈血栓症（DVT）

児機能不全などのイベントが発症した際、を発症した場合は、分娩前に浮遊血栓の緊急帝王切開施行時の脊髄くも膜下麻酔有無など、抗凝固療法が中断可能か否かや硬膜外麻酔の対応に苦慮するからであを確認する。分娩様式は産科的適応に準る。また、分娩時に硬膜外麻酔を強く必要じる。一時的にせよ抗凝固療法を中断すとする症例や、帝王切開による全身麻酔ることが危険と判断される場合は、一時がハイリスクである場合、これを避ける

留置型もしくは回収可能型下大静脈フィために計画分娩とすることが望ましいとルターを留置し、分娩後にこれを可能なする報告もある。さらに、予防量のヘパリ限り抜去することを考慮する。ただし、合ン 皮 下 注 射 で も 、 緊 急 時 の neuraxial

併症のリスクも少なからず存在するので、 anesthesia（脊髄幹麻酔）はヘパリン投与
専門医と慎重に検討する。

後４～６時間以上の待機、もしくは凝固機能の評価後に行うことを提案している

CQ8-2

妊娠中に予防量のヘパリンを用報告がある。したがって、母児共にリスク

いた抗凝固療法を実施している場合は？

の少ない症例での経腟分娩の場合は陣痛

Answer

発来時に、計画分娩や帝王切開の場合は1. 予防量のヘパリンは個々に患者への開始の 6 時間前にはヘパリンの点滴を中リスク・ベネフィットを考慮しながら、原止する。なお、予防量のヘパリンの場合は、則として妊娠 36 週以降に皮下注射から持妊娠 36 週以降に皮下注射から持続点滴静- 96 -

注に切り替えずに、陣痛発来時に、皮下注

単位～ 3,000 単位、遺伝子組換え製剤の射投与を中断することも許容される。

場合は濃縮製剤の 1.2 倍の用量を点滴静以上より、個々に患者へのリスク・ベネ

注する。妊娠中の投与経験があれば投与

フィットを考慮しながら、原則として妊の活性値の上昇から投与量を決定できる娠 36 週以降に皮下注射から持続点滴静が、妊娠中の投与経験がない場合は、通常、注に切り替える。その方法の一例として分娩前に濃縮製剤 3,000 単位（遺伝子組は、ヘパリン１万単位（10mL）と生理食塩換え製剤は 3,600 単位）を投与する。濃水（14mL）の合計 24mL とし、１mL/時で投縮製剤１単位投与で活性値は１%/kg

与すれば１日投与量が１万単位となり、増加するので、体重 60kg の場合は活性値計算しやすくなる。その他の方法として、50%の増加が期待できる。

ヘパリン１万単位（10mL）と生理食塩水（補足）（470mL）の合計 480mL とし、20mL/時で投いずれの血栓性素因保有妊婦も、分娩与すれば１日投与量が１万単位となるが、 前には必要に応じて D ダイマーなどの血他に輸液が必要な場合は１日の総輸液量

液凝固線溶系検査や下肢静脈超音波検査を考慮しながら適宜判断する。

を行い、VTE の有無を確認することが望ま

AT 欠乏症の場合、分娩前後に AT 製剤をしい。

補充することを提案するが、詳細は「CQ83」を参照のこと。

CQ8-4

遺伝性血栓性素因妊婦の分娩様

式は？
CQ8-3

妊娠中に抗凝固療法を実施してAnswerいない場合の分娩時の対応は？

産科的適応に準じて母児にとって安全

Answerな分娩様式を決定するが、器械分娩、特に遺伝性血栓性素因ごとに考慮する。なお、AT 欠乏症はタイプ別によらず、分娩

吸引分娩はなるべく避けることを検討する。（C）

前後に AT 製剤を補充することを提案する。 〈解説〉（B）

AT 欠乏症の母体から出生した新生児の〈解説〉

後方視的研究において、AT 欠乏症の新生

遺伝性血栓性素因（以下、血栓性素因）

児で脳静脈洞血栓症を発症した症例があごとの VTE 発症リスクについては、「CQ7.

り、それらはいずれも吸引分娩であった

遺伝性血栓性素因保有妊婦の妊娠中の管ことから、新生児の血栓症は器械分娩で理は？」の「CQ7-4 の解説」を参照された

高まるのではないかという報告がある。

い。なお、AT 欠乏症では、タイプ別によ

ただし、鉗子分娩の適応と要約を満たし、らず、分娩前後に AT 製剤を補充し、AT 活

これに熟達した医師による分娩の場合は性値を少なくとも 70%以上、できれば 80%

この限りではないかもしれない。一方、新以上に維持した上で分娩管理を行う。AT

生児期に発症した脳静脈洞血栓症の神経製剤の投与量は、濃縮製剤の場合は 1,500

学的所見は乏しく、診断が遅れたり見逃- 97 -

されたりすることから、血栓症を疑った

F．健康危険情報

該当なし

児には積極的に画像診断を行い、適切な抗凝固療法を考慮すべきであるという報G．研究発表告がある。母親の血栓性素因とその病型

1.

の情報を新生児科医に予め伝えておくこ

1） Miyoshi T, Maruyama K, Oku H,とが、その後の初動にとって重要である。

Asahara S, Hanada H, Neki R,

詳細は「CQ10-1」を参照のこと。

Yoshimatsu J, Kokame K, Miyata T,

論文発表

Predictive value of protein SD．考察

specific

今回の診療の手引きの作成にあたり、

testing

activityinpatients

and
with

ELISA
the

全体を通して新たな問題点も浮上した。

protein S K196E mutation, Thromb

各欠乏症の診断のための活性値の下限値

Res, 185: 1-4, 2020. 査読有の基準が明確でない点が挙げられる。特2） 小林隆夫、森下英理子、津田博子、根に PS 欠乏症の活性値からの診断は、意見

木玲子、小嶋哲人、大賀正一、落合正の統一に難渋した。さらに今回の手引き

行、安達知子、宮田敏行「遺伝性血栓では、タイプ別分類ごとの治療法に関し性素因患者の妊娠分娩管理に関するては、言及できなかった。また治療量抗凝診療の手引き Q&A」日本産婦人科・新

固療法において、AT 活性値の維持する基生児血液学会誌.30(2):5-54, 2021.

準値を、過去の報告を参考に 70％を維持としたが、確固たる根拠には乏しいのが2. 学会発表

現状である。以上のような課題が今後、解

1） 根木玲子、小西妙、中西篤史、吉松淳.

決していく課題であると考えられた。

妊娠高血圧症候群における補体マー
カー検査および補体関連遺伝子解析

E．結論

についての検討. 第 72 回日本産科婦

以上の如く、今後の課題も残ったが、遺伝

人科学会学術講演会、 4 月, 2020性血栓性素因としての診療の手引きの作

年 ,Web 開催

成は、今回が本邦初であり、一定の評価は

2） 根木玲子. 妊娠と先天性プロテインできると考える。今後、作成した診療の手

S 欠乏症. 第 42 回日本血栓止血学会

引きを学会、Web 講演会などを通じて広く学術集会. 第 9 回プロテイン S 研究

発信し、安全な妊娠分娩と新生児の管理会シンポジウムに必要な情報を医療従事者に提供していWeb 開催くこととする。

7 月, 2020 年,

3） 伊田和史、 丸山慶子、 辻明宏、 宮

今後、研究がさらに発展し新しい知見が田敏行、小亀浩市、根木玲子. 当院の得られれば改訂版を発刊し、診療ガイド

遺伝カウンセリング外来来談者におラインにする予定である。

ける遺伝性血栓性素因の遺伝子解析の検討. 第 44 回日本遺伝カウンセリ- 98 -

ング学会、7 月, 2020 年, Web 開催

idiopathic venous thromboembolism

4） Neki R, Miyata T, Ohtani K, Hidaka

in Japanese using short-read andY, Ida K, Yokouchi-Konishi T,

long-readsequencers:A

Nakanishi A, Yoshimatsu J, Kokame

studyJapanese

Group

K,

N:

Idiopathic Thromboembolism, The

Wakamiya

N,

Inoue

of

pilot
of

Alternativecomplement

pathwayXXXVIII Congress of International

activationinsevereSociety

hypertensive

thedisordersofInternational

Society

Thrombosis

2020, Web 開催

onThrombosis and Haemostasis（ISTH

H．知的財産権の出願・登録状況

2020）, July, 2020, Web 開催

1.特許取得5） TsujiA,

Sekine

A,

Wada

H,

Morishita E, Ogihar Y, Nogami K,なし
2.実用新案登録

Kojima T, Matsushita T, Yamada N,なし

Ogo T, Neki R, Kokame K, Yasuda S,

3.その他

MiyataT:

Genetic

study

and

Haemostasis（ISTH 2020）, July,

pregnancy, The XXXVIII Congress
of

on

for

- 99 -なし

Ⅲ. 研究成果の刊行に関する一覧表- 100 -

Ⅲ. 研究成果の刊行に関する一覧表- 100 -

別添５
研究成果の刊行に関する一覧表
書籍
著者氏名

論文タイトル名 書籍全体の 書 籍 名 出版社名 出版地 出版年 ページ
編集者名

森 下 英 理遺 伝 性 血 栓性 素金倉 譲子
因の診断と管理

EBM 血液疾患 中外医学
日本の治療社
2021-2022

2021.1 489-496，.10

森 下 英 理 血友病子

矢﨑義雄

新臨床内科学 医学書院
日本
第 10 版

2020.4 1034.
1037

森 下 英 理 後天性血友病 A子

矢﨑義雄

新臨床内科学 医学書院
日本
第 10 版

2020.4 1037.
1039

森 下 英 理 total
PAI大西宏明子
1(tPA/PAI-1 複合体を含む）

臨床検査ガイ 文光堂
ド 2020 年改訂版

2020.6 557-560,

立枩良崇、aHUS
加藤規利、
丸山彰一

プロフェッシ 中外医学 日本ョナル腎臓内 社
科

南学正臣

日本

2020.8 289-297

雑誌

発表者氏名
Arahata M,
Takamatsu H,
Morishita E,
Kadohira Y,
Yamada S,
Ichinose
A, Asakura H

論文タイトル名

発表誌名

Coagulation
and Int J
fibrinolytic
HematolfeaturesinALamyloidosis
withabnormalbleeding
and usefulness oftranexamic acid

巻号
111

ページ
550-558

出版年
2020Togashi T,
Meguro-Horike
M, Nagaya S,
Sugihara S,
Ichinohe T,
Araiso Y,
Yamaguchi K,
Mori K, Imai
Y, Kuzasa K,
Horike SI,
Asakura H,
Watanabe A,
Morishita E

Molecular genetic Thromb Res
analysis ofinherited protein C
deficiency causedby the novel large
deletion across two
exons of PROC.

Yamada S,
Okumura H,
Morishita E,
Asakura H

Complete hemostasis Blood Coagul
31(4)achieved by factor Fibrinolysis
XIII concentrateadministration in apatient withbleeding after
teeth extraction as
a complication ofaplastic anemia andchronic
disseminatedintravascular
coagulation.

Terakami T,
Sekiya A,
Hayashi K,
Suzuki T,
Furusho H,
Asakura H,
Morishita E,
Wada T

The effect of
direct oral
anticoagulants on
blood protein C
activity

188

Journal of44(1)Wellness and
Health Care

Tsuda H,
Racial differences Res Pract
Noguchi K, Oh in protein S
ThrombD, Bereczky Z, Tokushima and two Haemost
Lai H Lee,
protein C variants
Kang D, Luci M as genetic risk
S Dusse, M G
factors for venous
Carvalho,
thromboembolism.
Morishita E4(8)115-1182020

274-278

2020

33-41

2020

1295-1300 2020

Saito K, Ishii Recurrent Cerebral J Stroke30(1)K, Furuta K,
Venous Thrombosis Cerebrovasc
Kobayashi M,
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Oral Anticoagulants
Morishita E
in a Japanese Man
with Hereditary
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Deficiency.
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Morishita E,
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Ilio-femoral venous Eur Heart J5(2)thrombosis with
Case Rep
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antithrombin
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and successfultreatment withcatheter directed
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Uchino K, Lam Donor UNC-93
Genes andVu Quang,
Homolog B1 genetic immunity
Mizuno S,
polymorphism
Horio T,predicts survival
Yamamoto H,
outcomes after
Hanamura I,
unrelated bone
KoderaY, J
marrow
Luis Espinoza, transplantation.
Onizuka M,
Kashiwase K,
Morishima Y,
Fukuda T, DokiN, Miyamura K,
Mori T,
Morishita E,
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Takami A
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Morishita E,
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直 接 型 抗 凝 固 薬 臨床検査
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11(1)

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2021

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111(3)

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Akuta k,
Knock-in mice
J Thromb
Kiyomizu K,
bearing
HaemostKashiwagi H,
constitutively
Kunishima S,
active αIIb(R990W)
Nishiura N,
mutation develop
Banno F,
macrothrombocytopen
Kokame K, Kato ia with severe
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Miyata T,
dysfunction.
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Application of
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Katagiri H,
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Characterisation of J Clin
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dependent
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distinguish themfrom antithrombinindependent
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Tsuruta H,
Murata M,
Kawamura A,
Murata M,
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Appropriate device Int J
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Cardiovasc
transcatheter
Imaging
atrial septal
defect closureusing threedimensionaltransesophageal
echocardiography.

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Yokoyama Y,
Tanabe A,
Matsuoka S,
Niijima Y,
Narita K,
Nakahara T,
Murata M,
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Differences in Lung Respiration. 99(7)and Lobe Volumes
between Supine andStanding Positions
Scanned with
Conventional and
Newly Developed
320-Detector-Row
Upright CT: IntraIndividualComparison.

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Kuwana M,
predisposing to
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Hosomichi K,
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role of the shared
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Nishio K, Omae bound to different
T, Hishizawa
HLA-DR.
M, Matsui M,
Iwato K,
Okamoto A,
Okuhiro K,
Yamashita Y,
Itoh M,
Kumekawa H,
Kurimoto M,
Kawano N,
Matsukawa T,
Sano1 H,
Oshiro K,
Hayashi K,
Ueda Y,
Mushino T,
Ogawa Y,
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Sakai K,
Success andJ Thromb
Fujimura Y,
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Moriyama M,
congenital
Isonishi A,
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Konno M,
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purpura.
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Annual Incidence
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and Severity of
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Hrachovinova
Thrombocytopenic
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Purpura.
Matsumoto M,
von Krogh AS,
Aebi-Huber I,
Cermakova Z,
Górska-Kosicka
M, Jalowiec
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Z, Sinkovits
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Eura Y, Miyata Derlin-3 isT, Kokame K
required forchanges in ERAD
complex formation
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Inoue M,
Tabuchi K,
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Egami N, Nuta
R, Korematsu
T, Koga H.

Mild neonatal
J Matern
13
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Fetal
following
Neonatal Med
guideline-compliant
vacuum-assisteddelivery in Japan:
improvements stillneeded.

1-7

2020

Matsuoka R,
Furuno K,
Nanishi E,
Onoyama S,
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Mizuno Y,
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Hayakawa Y,
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Suzuki N,
Odaira K,
Tokoro M,
Kawashima F,
Hayakawa F,
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Katsumi A,
Suzuki A,
Okamoto S,
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Essential role of a Journal of 19(4)carboxyl-terminal Thrombosis
α-helix motif in andthe secretion of
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coagulation factor
XI

920-930

2021

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Suzuki N,
Tamura S,
Suzuki A,
Ishikawa Y,
Katsumi A,
Kiyoi H,
Saito H,
Kunishima S,
Kojima T,
Matsushita T

Myh9 R702C isassociated witherythroid
abnormality withsplenomegaly inmice

Suzuki A,
Suzuki N,
Kanematsu T,
Okamoto S,
Tamura S,
Kikuchi R,
Katsumi A,
Kiyoi H,Kojima T,
Matsushita T

NagoyaJournal of
MedicalScience

83

75–86

2021

Impact of variation Internationa 41(1)in reagent
l journal of
combinations forlaboratory
one‐stage clotting hematology
assay on assay
discrepancy innonsevere
haemophilia A

131-1382020

鈴木敦夫，鈴木 血小板膜糖蛋白質
日本血栓止血 31(4)伸明，兼松GPIb変異体を用いた 学会誌
毅，岡本修一， von Willebrand因子
田村彰吾，篠原 活性測定試薬翔， 新井信「INNOVANCE® VWF
夫，菊地良介， Ac」の基本性能評価
安藤善孝，小嶋
哲人，松下 正409-419

2020

Tokoro M,
Tamura S,
Suzuki N,
Kakihara M,
Hattori Y,
Odaira K,
Suzuki S,
Takagi A,
Katsumi A,
Hayakawa F,
Okamoto S,
Suzuki A,
Kanematsu T,
Matsushita T,
Kojima T

e1390

2020

Aberrant X
Molecular8(9)chromosomal
Genetics andrearrangement
Genomic
through multi-step Medicine
template switching
during sister
chromatid formation
in a patient withsevere hemophilia AMiyoshi T, Maru Predictive value of Thromb Res
yama K, Oku H, protein S-specificAsahara S, Hana activity and ELISAda H, Neki R, Y testing in patientoshimatsu J, Ko s with the proteinkame K, Miyata S K196E mutation
T

185

1-4

2020

Sugiura K, Koba National survey of J Obstet Gyn 46(7)yashi T, Ojima confirmed thromboem aecol Res
T.
bolism related to female hormones in J
apan.

1173–1182 2020

Sugiura K, Koba The epidemiological J Obstet Gyn 47(1)yashi T, Ojima characteristics of ecol Res
T.
thromboembolism related to oral contr
aceptives in Japan—
Results of a nation
al survey.

198-207.

2021

小林隆夫、森下英 遺伝性血栓性素因患 日 本 産 婦 人 30(2)理子、津田博子、者の妊娠分娩管理に 科・新生児血根木玲子、小嶋哲 関する診療の手引きQ 液学会誌
人、大賀正一、落 &A
合正行、安達知子、宮田敏行5-542021