News Letter Vol. 13（January 2019）文部科学省科学研究費助成事業「新学術領域研究」 平成 29～33 年度

分子合成オンデマンドを実現する
ハイブリッド触媒系の創製
領域略称名「ハイブリッド触媒」 領域番号 2907 http://hybridcatalysis.jp/

目次
・研究紹介
「Functionalization of Aliphatic C–H Bonds Using Hybrid Organometallic /Radical Reactivity」
A01 理化学研究所 環境資源科学研究センター
チームリーダー ・ イリエシュ ラウレアン「固体触媒表面での新規不斉反応場の創成とワンポット精密有機合成反応の開発」
A01・トピックス
1) 学会開催報告
2) 業績、報道、活動などの紹介

東北大学大学院工学研究科
助教・田村 正純

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ニュースレター Vol. 13 (2019)
研究紹介

Functionalization of Aliphatic C-H Bonds Using Hybrid
Organometallic/Radical Reactivity
理化学研究所 環境資源科学研究センター ・ チームリーダー
A01 イリエシュ ラウレアン
laurean.ilies@riken.jp

1．Concept of this research: hybrid radical/organometallic reactivity
Despite the abundance of aliphatic compounds in nature, direct introduction of functionality intoa C(sp3)–H framework is challenging, because of difficulties in controlling site-selectivity andchemoselectivity during the C–H cleavage step, and in subsequent efficient creation of a new bond.
Transition-metal-catalyzed C–H bond activation has been widely employed for the activation of aC(sp2)–H bond, but the activation of a C(sp3)–H bond is more challenging, because of poor stabilizing
interactions with the metal center. On the other hand, the C–H bond of an alkane can be easily cleaved
in a radical manner, but the selectivity of these reactions is typically difficult to control. Organoiron
species are known1 to exhibit a dual reactivity: this species can transfer both one and two electrons
during the same catalytic cycle. Thus, wehypothesized that by combining the radicaland organometallic reactivity of organoiron,
we could achieve selective cleavage of aC(sp3)–H bond, followed by creation of a newC–C bond under mild conditions (Scheme 1).
2. Iron-catalyzed remote functionalization of a C(sp3)–H bondRegioselective functionalization of a C(sp3)–H in an alkane, where it is necessary to differentiate
between C–H bonds of similar electronic and steric environments is a formidable challenge. Inspired by
the concept “remote functionalization” pioneered by Breslow,2 we envisioned that we could use thehybrid radical/organometallic reactivity of organoiron species and regioselectively create a new C–C
bond at a remote, unactivated site. The working hypothesis is shown in Scheme 2: an organoirongenerated from an iron salt and an organometallic reagent transfers an electron to an aryl iodide togenerate an iron intermediate, which will show a radical reactivity and selectively transfer the -Hthough 1,5-permutation to generate a more stable alkyliron, followed by its reductive elimination tocreate a new C–C bond. According to this scenario, 2-iodobutylbenzene reacted with diphenylzinc in
the presence of a catalytic amount of an iron salt and a N-heterocyclic carbene (NHC) ligand in1

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fluorobenzene at 50 °C, to produce 1,3-diphenylbutane in 57% isolated yield.3 No other regioisomers
were detected, and the only byproduct was a hydrodehalogenated product and biphenyl. The solvent was
important, and aromatic compounds such as benzene or fluorobenzene were the solvent of choice,possibly because they stabilize low-valent organoiron. The NHC ligand slightly improved the catalytic
turnover, but the reaction also proceeded in its absence. Organometallics other than diorganozinc gave
poor results. A 2-bromoalkylarene could also be used as the starting material, but the reaction proceededwith lower yield (31%). Under the optimized conditions, a variety of 2-haloalkylarenes gave the arylated product with high selectivity, several selected examples are shown in Scheme 2. The reaction
took place on both primary andsecondary C–H bonds, but the lattergave higher yields in agreement witha radical mechanism. Long alkyl
chains could be arylated with highregioselectivity. Notably, the 1,5transfer dictates the regioselectivity,
overriding electronic effects: the position was selectively arylated overbenzylic

C–H.

Analkylarene

possessing

acyclohexylgroupreacted well, but gave a mixture ofstereoisomers, in agreement with theradical nature of the intermediate.
3．Conclusion and perspectives
We achieved the regioselective arylation of a remote aliphatic C–H bonds by taking advantage of the hybrid
radical/organometallic reactivity of organoiron species. This reaction demonstrated the feasibility of theconcept, but issues remain, such as low yield and limited reaction scope. Further studies will focus on
improvement of the reaction efficiency, and applications to the functionalization of a variety of molecules ofsynthetic importance.

4．References(1) (a) Yoshikai, N.; Mieczkowski, A.; Matsumoto, A.; Ilies, L.; Nakamura, E. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5568.
(b) Sekine, M.; Ilies, L.; Nakamura, E. Org. Lett. 2013, 15, 714.
(2) Breslow, R. Acc. Chem. Res. 1980, 13, 170.
(3) Zhou, B.; Sato, H.; Ilies, L.; Nakamura, E. ACS Catal. 2018, 8, 8.

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固体触媒表面での新規不斉反応場の創成とワンポット精
密有機合成反応の開発

東北大学大学院工学研究科 ・ 助教
A01 田村 正純
mtamura@erec.che.tohoku.ac.jp

1．はじめに不斉合成は農薬、医薬等の有用化合物の基本骨格を形成する重要な反応である。生成物との分離、触媒の回収・再利用の観点から、固体不斉触媒の開発が望まれるが、均一系不斉触媒に比べて圧倒的に開発は遅れている。固体表面では、活性金属種の状態が不均一であり、また、キラル配位子を活性金属種表面に的確かつ精密に導入することが難しく、不斉反応場の形成が困難である。既存の固体不斉触媒では、キラル配位子が金属表面に直接吸着し、活性点に対して一つのキラル配位子で不斉反応場を形成する。しかし、キラル配位子による活性点の被覆による活性低下や、配位子の分解が起こりやすい。また、低エナンチオ選択率や基質適用性が狭いといった問題も抱えており、固体表面での不斉反応場の精密設計が課題となっている。一方、ワンポット合成はアトムエコノミー、グリーンケミストリーの観点から有望であるが、複数の活性点を同一反応器内に失活することなく共存させる必要がある。固体材料を金属種の巨大配位子として利用することで、複数の活性点を同一固体表面に失活なく形成できると考えられ、固体触媒はワンポット合成に適している。しかし、不斉合成反応をワンポット合成に組込んだ報告例はほとんどない。
本研究では、キラル配位子を活不斉選択水素化性金属ではなく担体である金属酸
R1化物に酸・塩基相互作用により導入し、活性金属周辺に集積させることで、固体表面に新規不斉反応場を形成することを目指す。さらに、金属酸化物の酸・塩基機能と不斉水素化を組み合わせたワンポット合成反応の開発を行う(図 1)。

(ケトン or オレフィン) R1
 R2 1R
R1 RH2R2 OO

R1C-C形成反応

R2(アルドール縮合,マイケル付加など)

 R

2R2 OH

不斉反応場

R2R1R12不斉配位子

O
金属酸化物

活性金属

図 1 固体不斉触媒によるワンポット合成反応イメージ2．金属酸化物表面の有機化合物修飾による均一・不均一ハブリッド強塩基触媒の構築
金属酸化物は酸・塩基特性、酸化・還元特性を有する有用マテリアルである。金属酸化物
触媒の更なる機能向上には，金属酸化物表面の物性制御が求められる。金属酸化物表面の比較的規則性の高い酸・塩基点構造に着目し，酸点を吸着サイト，塩基点を活性サイトと見な3

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せば，有機化合物の導入により金属酸化物表面を均質に修飾でき，その界面に新たな塩基点を構築できると考えた。金属酸化物に対し，強さの異なる 2 つの塩基点を有する有機化合物の導入を検討した結果，酸化セリウムと 2-シアノピリジンから成る触媒系が自己組織化的に会合することで，その界面に強塩基サイトを形成し均一・不均一ハイブリッド塩基

図 2 酸化セリウムと 2-シアノピリジンから成るハイブリッド強塩基サイトの構築触媒として機能することを見いだした 1,2)。速度論的解析，分光学的解析及び DFT 計算により，酸化セリウムの酸素原子が 2-シアノピリジンのニトリル基に付加することで，新たな強塩基サイトである N-が形成されることを明らかにした(図 2)。
本触媒は酸化セリウムと 2-シアノピリジンを反応系中で混ぜるだけで形成され，塩基触媒反応であるアクリロニトリルへのアルコール付加反応に対して非常に高い活性を示した。その活性は酸化セリウム単独の 2000 倍となり，その塩基強度の向上は pKa(in CH3CN)で 9 程度と見積もられた(図 3)。また、トランスエステル化やクネーフェナーゲル縮合反応においても、酸化セリウム単独に比べ、10 倍以上の高い活性を示すことも明らかにした。金属酸化物と有機化合物が複合触媒を形成し，高い塩基触媒機能を発現した初めての例であり，新しい塩基触媒としての応用が期待される。
TOF and pKa の関係
OCNTransesterification
OO +OH

CN(2000-fold)OO(14-fold)
Knoevenagel condensation
OCN
H+
CO2Et

CeO2 +NN
N

N0N

CNN

CeO2N

CN(11-fold)(R2=0.94)

N-2+ H2O
CO2Et

CN2Log(TOF / h-1)

CH3OH +4

活性向上

Hydromethoxylation-4O

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
pKa (in CH3CN)

図 3 酸化セリウムと 2-シアノピリジンから成るハイブリッド強塩基触媒による塩基触媒反応と塩基強度の向上
3．参考文献[1] M. Tamura, R. Kishi, Y. Nakagawa, K. Tomishige, Nature Commun. 2015, 6, 8580.
[2] M. Tamura, R. Kishi, A. Nakayama, Y. Nakagawa, J.-Y. Hasegawa, K. Tomishige, J. Am. Chem. Soc.,
2017, 139, 11857.

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トピックス1）学会開催報告
・第 6 回 日英触媒的不斉合成シンポジウム（6th Japan–UK Symposium on AsymmetricCatalysis）
2018 年 11 月 28、29 日の二日間にわたり九州大学医学部百年講堂において開催された、6th Japan–
UK Symposium on Asymmetric Catalysis を協賛しました。友好的な雰囲気の中、日本側から 11 人、英国側から 9 人の招待講演者による最新の成果に関する講演と、学生を中心としたポスター発表、活発な議論がおこなわれ、非常に意義深いシンポジウムでした。次回の第 7 回のシンポジウムは、英国 Oxford 大で開催されることとなりました。

2）業績、報道、活動などの紹介[プレスリリース]・大宮寛久教授（金沢大医薬保・A02）らによる研究成果（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, DOI
10.1021/jacs.8b11495）がプレスリリースされました（https://www.kanazawa-u.ac.jp/rd/63183）。
・大井貴史教授（名大院工/ITbM・A02）らによる研究成果（Science 2018, 362, 1301）がプレスリ
リースされました（5http://www.nagoya-u.ac.jp/about-nu/public-ハイブリッド触媒
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relations/researchinfo/upload_images/20181214_itbm1.pdf）。

[表紙掲載、メディア・学会誌・二次媒体でのハイライト記事]
・イリエシュ ラウレアン博士（理研・A01）の研究論文（ACS Catal. 2018, 8, 8）が Synfacts 誌にハイライトされました(Synfacts 2018, 14, 184.)。

・大宮寛久教授（金沢大医薬保・A02）らによる研究論文（Chem. Eur. J. 2019, 55, DOI:10.1002/chem.201805955）がFront Coverに選定されました。

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ニュースレター Vol. 13 (2019)・大宮寛久教授（金沢大医薬保・A02）らによる研究成果（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, DOI
10.1021/jacs.8b11495）が、北國新聞（2018年12月22日 朝刊 32項）に掲載、紹介されました。

・大井貴史教授（名大院工/ITbM・A02）らによる研究成果（Science 2018, 362, 1301）が、読売新聞, 朝日新聞, 毎日新聞, 日本経済新聞, 産経新聞, 中日新聞, 時事通信(2018年12月14日)、
Science Daily, Alpha Galileo, EurekAlert!にハイライトされました。

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発行・企画編集 新学術領域研究「ハイブリッド触媒」http://hybridcatalysis.jp/
連 絡 先 領域代表 金井 求 （hybrid_catalysis@mol.f.u-tokyo.ac.jp）

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