News Letter Vol. 20（August 2019）文部科学省科学研究費助成事業「新学術領域研究」 平成 29～令和 3 年度

分子合成オンデマンドを実現する
ハイブリッド触媒系の創製
領域略称名「ハイブリッド触媒」 領域番号 2907 http://hybridcatalysis.jp/

目次
・研究紹介
「不斉酸素酸化反応におけるハイブリッド触媒のデータ駆動による効率的設計」
A02 理化学研究所 環境資源科学研究センター
基礎科学特別研究員 ・ 山口滋「ハイブリッド触媒を用いた配列規制重合法の創成」
A03 北海道大学大学院工学研究院
教授 ・ 佐藤 敏文・トピックス[業績、報道、活動などの紹介]

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ニュースレター Vol. 20 (2019)
研究紹介

不斉酸素酸化反応におけるハイブリッド触媒のデータ駆動による効率的設計

理化学研究所 環境資源科学研究センター・基礎科学特別研究員
A02 山口滋
shigeru.yamaguchi.hw@riken.jp

1．はじめにデータ科学・人工知能ブームである。有機合成・分子触媒分野においてもデータ科学・人工知能は注目されている。人工知能・機械学習という言葉の響きは一見すると万能感に溢れており、機械学習を使いさえすれば、非常に新しいことができるのではと筆者は期待していた。しかし有機低分子を用いたデータ科学の歴史は古く、分子の性質を数値化した記述子を用いて有機反応の活性を回帰分析により定量化しようという試みの雛形は 1930 年代にはすでに報告されており[1]、有機反応の回帰分析は物理有機化学の重要な一分野となっている。
また 1960 年代にはいると、物理有機化学の文脈で開発された記述子を用いた回帰分析の生物活性予測への適用が報告され[2]、今日では機械学習・データサイエンスを用いた低分子の生物活性の予測は定量的構造活性相関（QSAR;Quantitative Structure-Activity Relationship）というケモインフォマティクスの重要な一分野に発展している[3]。この有機低分子・有機化学におけるデータ科学のバックグラウンドの中でも、分子場解析という回帰分析手法に着目し、有機合成におけるデータ駆動型分子触媒設計法の開発に取り組んでいる。
2．これまでの研究成果
LASSO/Elastic Net の分子場解析への導入
不斉触媒反応を対象に分子場解析を行い、その改良に取り組んでいる。分子場解析はもともとは生物活性予測のために開発された 3次元定量的構造活性相関(3D-QSAR)手法であり、オリジナルの論文では CoMFA(Comparative Molecular FieldAnalysis, 比較分子場解析 )と名づけられている[4]。そ1

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ニュースレター Vol. 20 (2019)の後 CoMFA を改良した数々の 3D-QSAR 手法が報告され、様々な名称の CoMFA に関連した手法がある。不斉触媒反応の解析にも種々の CoMFA に関連する 3D-QSAR/QSSR(QuantitativeStructure-Selectivity Relationship)手法が適用されている（CoMFA[5], QM-QSAR[6], GRIND[7],3.5D/4D-QSSR[8,9]など）。筆者は、名称における混乱をさけるため、エナンチオ選択性と、分子の 3 次元構造から計算した分子場（分子の 3 次元構造情報）との間の回帰分析を総称して不斉触媒反応における分子場解析と呼んでいる。分子場解析を用いると、作成した回帰モデ
ルの回帰係数から分子のどこに置換基を導入すれば不斉収率が上がる、あるいは下がるのかという情報を可視化できる(前ページ図)。可視化した重要構造情報をもとに簡単に分子設計ができるものと期待される。ここで不斉発現の要因の一つである立体障害を考えると、不斉収率に直接影響を及ぼす分子構造は反応点近傍のごく一部である。すなわち不斉触媒反応の分子場解析における回帰モデルは、その回帰係数のほとんどが 0 になるスパースなモデルである。そこで不斉触媒反応の分子場解析に通常使われる PLS 回帰に代わり、よりスパースモデリングに適した機械学習手法である LASSO/Elastic Net 回帰を用いて不斉触媒反応の分子場解析を行い、解釈が容易な形で不斉収率における重要構造情報を可視化できることを見出した[10]。現在、より分子触媒設計に適した形に改良した分子場解析を用い、ハイブリッド触媒のデータ駆動型設計を行なっている。
3．参考文献[1]

L. P. Hammett, Chem. Rev. 1935, 17, 125-136.

[2]

C. Hansch, T. Fujita, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 1616‒1626.

[3]

A. Cherkasov et al., J. Med. Chem. 2014, 57, 4977-5010.

[4]

R. D. Cramer, D. E. Patterson, J. D. Bunce, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5959-5967.

[5]

K. B. Lipkowitz, M. Pradhan, J. Org. Chem. 2003, 68, 4648-4656.

[6]

M. C. Kozlowski, S. L. Dixon, M. Panda, G. Lauri, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6614-6615.

[7]

S. Sciabola, A. Alex, P. D. Higginson, J. C. Mitchell, M. J. Snowden, I. Morao, J. Org. Chem.
2005, 70, 9025-9027.

[8]

J. L. Melville, K. R. J. Lovelock, C. Wilson, B. Allbutt, E. K. Burke, B. Lygo, J. D. Hirst, J.
Chem. Inf. Model. 2005, 45, 971-981.

[9]

参考文献 8 で不斉触媒反応解析に使われている手法は配座異性体を考慮した分子場解析であり、3.5D-QSSR や 4D-QSSR と論文中で紹介されている。以下の論文で不斉触媒反応解析に使われている手法も配座異性体を考慮した分子場解析である。A. F. Zahrt, J. J.
Henle, B. T. Rose, Y. Wang, W. T. Darrow, S. E. Denmark, Science 2019, 363, eaau5631.

[10] S. Yamaguchi, T. Nishimura, Y. Hibe, M. Nagai, H. Sato, I. Johnston, J. Comp. Chem. 2017, 38,1825-1833.

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ハイブリッド触媒を用いた配列規制重合法の創成

北海道大学大学院工学研究院 ・ 教授
A03 佐藤 敏文
satoh@eng.hokudai.ac.jp

1．はじめに環状エステル類や環状カーボネート類の開環重合により得られる脂肪族ポリエステル類やポリカーボネート類は、優れた生分解性や生体適合性を有することから、環境・生体医用用途への応用が強く期待される高分子材料である。これらポリマーの合成は一般にオクチル酸スズをはじめとした有機金属触媒を用いた開環重合により行われている。しかし、これらの触媒は製品中に残留し、生分解性材料として利用される場合、金属残渣が自然環境や生体に曝露される可能性がある。こうした有機金属触媒の潜在的毒性への懸念から, 分子構造中に遷移金属を含まない有機触媒を重合に適用する試みがここ十数年の間に検討されてきた。一方で、工業プロセス化を志向した大規模スケール合成法としての観点からは、有機触媒重合はいまだ実践的な高分子合成プロセスとは言いがたい。開環重合に用いられる有機触媒は有機金属触媒と比較すると高価であることが多く、触媒自体の安全性に加えてコストも考慮する必要がある.
以上のような背景から我々は、環状エステル類や環状カーボネート類の環境低負荷かつ実践的な精密重合法の開発に取り組んできた。本稿では近年の取り組みから、カルボン酸アルカリ金属塩やアミノ酸誘導体を触媒として用いた環状エステル類と環状カーボネート類の精密重合法の開発について紹介する。
2．カルボン酸アルカリ金属塩を用いた環状エステル類の開環重合[1]
はじめに、最も代表的なカルボン酸アルカリ金属塩として酢酸ナトリウムを触媒として用い、アルコール開始剤存在下で L-ラクチド(L-LA) のバルク重合を試みた。モノマーとして用いた L-LA の融点以上で重合を行った結果、生成したポリ乳酸（PLLA）の分子量は理論値と良く一致していたことから、本重合系における分子量の制御性を確認した。また、本重合系
では分子鎖長のそろった PLLAが得られており、分子量分散度1.17 以下の狭い値を示した。精製後の生成物の 1H NMR 測定からは、PLLA 主鎖に由来するシグナルに加えて、アルコール化合物に由来する構造のシグナルが観測

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されたことから、アルコールを開始剤として重合が開始していることが示唆された。このよ
うに酢酸ナトリウムという安全、安価かつシンプルな化合物により、従来の有機触媒重合系と同等の応用を可能とする精密重合系を確立することができた。
重合触媒としての酢酸ナトリウムの有用性を見出したため、続いて類似の構造を有するカルボン酸アルカリ金属塩の触媒活性を検討した。はじめに、安息香酸ナトリウムやソルビン酸カリウムといった食品添加物に用いられるカルボン酸塩を L-LA の重合に適用したところ、酢酸ナトリウムと同レベルでの分子量や分子量分散度の制御が可能であった。続いて、カルボキシレート側と対カチオンの構造を変化させた一連のカルボン酸アルカリ金属塩を触媒に用いて重合することで、触媒構造と触媒活性の関係性を調査した。その結果、カルボキシレート側への電子供与性基導入や後周期アルカリ金属イオンの適用によって触媒活性が向上する傾向が見られ、その組み合わせであるピバル酸セシウムを触媒として用いた際には、酢酸ナトリウムの約 70 倍の触媒回転頻度を示した。これらの触媒は生長末端の活性化とモノマー活性化に寄与する二重活性化触媒として作用し、環状エステルのみならず、環状カーボネート類の開環重合にも有効であった。
以上より、脂肪族ポリエステル類やポリカーボネート類の精密合成を実現する安全かつ安価な新規触媒として、カルボン酸アルカリ金属塩の有用性を見出した。
3．トリメチルグリシンを用いた環状カーボネート類の開環重合[2]安全かつ安価という条件を満たす開環重合触媒の探索として、アミノ酸類やタウリンなど水素結合受容部位と供与部位を併せ持つ天然化合物に着目し調査を行った結果、カルボキシレートと四級アンモニウムカチオンからなる特異な双性イオン構造を有するトリメチルグリシン (TMG) が生長末端の活性化とモノマー活性化に寄与する二重活性化触媒として優れた活性を示すことを明らかにした。TMG は食品にも含まれる天然物であり、栄養素であるコリンの代謝物として体内でも生成するなど、安全かつ、安価、入手が容易な化合物である。我々は TMG とアルコールからなる触媒系が、特に環状カーボネート類の重合に有効であることを明らかにし、工業的に有用な高分子材料である脂肪族ポリカーボネートの新規精密合成法を確立した。
3．参考文献[1] Saito, T.; Aizawa, Y.; Yamamoto, T.; Tajima, K.; Isono, T.; Satoh, T., Macromolecules, 2018, 51,689.
[2] Saito, T.; Takojima, K.; Oyama, T.; Hatanaka, S.; Konno, T.; Yamamoto, T.; Tajima, K.; Isono, T.;
Satoh, T., ACS Sustainable Chem. Eng., 2019, 7, 8868.

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ニュースレター Vol. 20 (2019)
トピックス[業績、報道、活動などの紹介]【プレスリリース】・井上将行教授（東大院薬・A03）らの研究成果（Nat. Commun. 2019, 10, 2992.） が プ レ ス
リ リ ー ス さ れ ま し た（ http://www.nagoyau.ac.jp/about-nu/public-relations/researchinfo/upload_images/20190621_itbm1.
pdf）。
【表紙掲載、メディア・学会誌・二次媒体でのハイライト記事】
・大井貴史教授（名大院工・A02）
・大松亨介 准教授（名大院工・A02協力）らによる研究論文（Nat . Commun. 2019, 10, 2706）
が、中日新聞（2019年6月21日）、Nature Communications Editors’Highlightで紹介されました。

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・大久保敬教授（阪大高等研究院・A01）らの研究成果（Chem. Sci. 2019, 55, 4723.） が日刊工業新聞（2019年4月28日）、Chem-Stationにて紹介されました。

・井上将行教授（東大院薬・A03）らの研究成果（Nat. Commun. 2019, 10, 2992.） が日経産業新聞（2019年7月18日）、Nature Communications Editors’ Highlightで紹介されました。

発行・企画編集 新学術領域研究「ハイブリッド触媒」http://hybridcatalysis.jp/
連 絡 先 領域代表 金井 求 （hybrid_catalysis@mol.f.u-tokyo.ac.jp）

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