厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等克服研究事業（難治性疾患克服研究事業））	 分担研究報告書	 	 進行性骨化性線維異形成症に対するマレイン酸ペルヘキシリンの治療経験	 	 
研究分担者	  	  鬼頭浩史	  	  名古屋大学整形外科講師	 	 
研究要旨：既認可薬のオフラベル効果を期待した網羅的スクリーニング法にて、マレイン酸ペルヘキシリン（PexSig）が FOP の細胞モデルにおける BMP シグナルを抑制することを確認した。5 名の FOP 患者に PexSig を 1 年間内服投与し、その後 1 年間休薬して PexSig の安全性および有効性を検討した。結果、薬剤血中濃度の安全域を保ちながら PexSig を投与したため、投与量は 100mg/週から 200mg/日まで大きな個人差を認めたが、薬剤に起因すると思われる副作用はなかった。投薬後期に 2 例に flare	 up を伴った異所性骨化を認め、flare	 up に連動して血清中のアルカリフォスファターゼ、骨型アルカリフォスファターゼの上昇を認めた。
その他の 3 例では flare	 up、血清マーカーの変化、および全身骨量の増加は認めなかった。PexSig は血中濃度モニタリング下での安全性は証明されたが、FOP における骨化抑制効能は充分ではない。	 	 	 Ａ．	  研究目的	 

年間ペルヘキシリンを投薬し、その後 1 年	  FOP は BMP 受容体の活性型変異により発間休薬した。血中濃度をモニタリングしな症するため、BMP シグナルの抑制が治療タ

がら薬剤の量を決定し、副作用の有無およーゲットとなる。我々は既存薬のスクリー

び定期的な血液検査により安全性を評価しニングにより、狭心症などで使用経験のあた。一方、flare	 up の有無、血清中の骨形るカルシウム拮抗薬、マレイン酸ペルヘキ成マーカー（アルカリフォスファターゼ	 :	 シリン（PexSig）が BMP シグナルの転写因

ALP、骨型アルカリフォスファターゼ：BAP、

子 Id1 のプロモーター活性および mRNA の発オステオカルシン：OC）の測定、および全現を抑制し、アルカリフォスファターゼ活

身 CT による骨量の推移をもって有効性を性、さらには細胞内での Smad のリン酸化も検討した。	 

濃度依存性に抑制することを示した。また、	 

crude-BMP を用いた異所性骨化ラットでは、Ｃ．研究結果	 

PexSig 投 与 に よ り 骨 化 が 抑 制 さ れ た 。	  肝腎機能障害を含め、薬剤に起因する副PexSig の FOP における骨化予防薬としての作用はなかった。安全域を保ちながら薬剤可能性を検討した。	 

を投与したところ、投与量は 1 日 200mg の	 ものから 1 週間で 100mg のものまで個人差

Ｂ．研究方法	 が大きかった。症例 1、4、5 は明らかな症	  名古屋大学病院倫理委員会の承認を得た

状を示さなかったが、症例 2、3 では投薬後のち、18 歳から 36 歳の FOP 症例 5 例に 1期に flare	 up を認めた。また症例 3 では、休薬中に開口制限が著明に増悪した。	 

を認めた。症例 3 は 2 年間で 833ml もの骨	  血清中の OC は flare	 up の有無にかかわ量増加を示した（Fig.	 4）。	 

らず常に正常範囲内であった（Fig.	 1）。一方、BAP は flare	 up を生じた 2 例において、flare	 up に連動して著しい高値を示した(Fig.	 2)。血清中の ALP も症例 2、3 ではBAP と同様に推移した（Fig.	 3）。	 	 	 Ｄ．考察	 FOP に対する治療薬として、2011 年のInternational	 Clinical	 Consortium	 on	 FOPでは Class	 I から III	 までの薬剤を推奨している。Class	 I では急性の flare	 up に対し、コルチコステロイドの短期間大量投与や COX2 阻害剤を含む NSAIDs が用いられている。Class	 II では理論上使用可能な薬剤として、マスト細胞の stabilizer やパミドロネイト、ゾレドロネイトなどアミノ系ビスフォスフォネイト剤が推奨されている。
Class	 III は BMP シグナルをブロックする
根治的な薬剤として、Dorsomorphin 誘導剤、	 レチノイン酸受容体γのアゴニストなどが挙げられているが、臨床応用には至っていない。	 	  PexSig はすでに狭心症などで使用実績のあるカルシウム拮抗薬であり、ある程度安全性は担保されている。本研究でも薬剤による副作用は全く認めなかった。しかし、代謝に個人差がある薬剤であるため、血中濃度をモニターしながらの使用が必須とな	  る。既認可薬のオフラベル効能を狙った本	  Whole	 body	 CT の結果、flare	 up を生じ研究は臨床応用に結びつきやすいという利た症例 2、3 において有意な全身骨量の増加点がある。	 

本研究では残念ながら PexSig の FOP におfemale

ける骨化抑制効果は充分とはいえなかった。

pyknodysostosis.

動物実験では PexSig の骨化抑制効果は濃2:254-258, 2012

度依存性を示したため、副作用を生じない

2.

siblings
Mol

Kaneko H, Kitoh

Syndromol

H, Wasa J,

安全域内での最大の血中濃度を保つようにNishida

服用量を調整することが必要なのかもしれ

Chondroblastoma of the femoralない。	 

neck as a cause of hip synovitis. JWhole	 body	 CT による骨量測定に関して、Pediatr Orthop (B) 21:179-182, 2012

flare	 up を生じた 2 例では明らかな骨量増

3.

Y,

withIshiguro

N.

Kaneko H, Kitoh H , Mabuchi A,

加を示したことから、FOP における異所性Mishima K, Matsushita M, Ishiguro

骨化の定量的検査法としては有用と思われ

N. Isolated bifid rib: Clinical andる。	 

radiological findings in children.	  血清中の ALP および BAP は臨床所見、CT

Pediatr Int 54:820-823, 2012による骨量増加をよく反映していた。した4.

Mabuchi A, Kitoh H , Kaneko H,

がって、血清 ALP および BAP は FOP におけInoue M, Hayashi M, Ishiguro N,

る異所性骨化を評価する簡便で有用な生化

Suzuki N. The biomechanical effect学的手法と考えられる。	 

of	 

pediatric intoeing gait. ISRN Orthop

Ｅ．結論	 

2012:1-5, 2012	  5 例の FOP 症例にマレイン酸ペルヘキシ

5.

the

sensomotor

insoleona

Yamamoto R, Matsushita M, Kitoh

リンを 1 年間投与、その後 1 年間休薬して、H, Masuda A, Ito M, Katagiri T,

同薬剤の安全性および有効性を評価した。

Kawai T, Ishiguro N, Ohno K.

血中濃度モニタリング下に薬剤の安全性はClinicallyapplicableantianginal

証明された。5 例中 2 例に新たな異所性骨agents

suppress

osteoblastic化を認めたため、残念ながら薬剤の有効性

transformation of myogenic cells andは示されなかった。血清中の BAP およびア

heterotopic ossification in mice. J

ルカリフォスファターゼが異所性骨化のマ

Bone Miner Metab 31:26-33, 2013
6.

ーカーとなり得る。	 

Kitoh H, Kaneko H, Matsushita M,	 Ishiguro N. Prognostic factors forＧ．研究発表	 trochantericovergrowth

after1.論文発表	 

containment

treatmentin1.

Matsushita M, Kitoh H, Kaneko H,

Legg-Calvé-Perthes

Mishima K, Itoh Y, Hattori T,

Pediatr Orthop B (in press)

IshiguroN.

Novelcompound

7.

disease.

JMatsushita M, Kitoh H , Itomi K,

heterozygous

mutationsintheKitakoji T, Iwata K, Mishima K,

cathepsin

geneJapaneseIshiguro N, Hattori T. Orthopaedic

Kinmanifestations and diagnostic clues

used in clinical practice favorablyinfacilitate osteogenesis.	  第 30 回日本

childrenwith

Guillain-Barré

骨代謝学会	  2012.7.19-21（東京）syndrome. J Child Orthop (accepted)
7.	 
2.学会発表	 1.

2.

Kenichi	  Mishima,	  Hiroshi	  Kitoh,	 
Naoki	  Ishiguro,	  Kinji	  Ohno.	  Drug	 
screening	 for	 activating	 the	 Runx2	 
promoter	 and	 osteoblastic	 differentiation	 of	 mesenchymal	 stem	 cells.	  58th	  annual	  meeting	  of	 
Orthopaedic	 Research	 Society	 
2012.2.4-7	 (San	 Francisco)	 

4.

健一、石黒直樹、大野欽司.	  軟骨細胞における FGFR3 シグナルを抑制する
既存薬の検索	  第 27 回日本整形外科
基礎学会 2012.10.26-27（名古屋）8.

三島健一、鬼 頭 浩 史 、金子浩史、松下雅樹、石黒直樹.	  骨形成促進効果を有する既存薬の同定とその臨床応用の松下雅樹、鬼 頭 浩 史 、金子浩史、馬渕可能性	  第 23 回日本小児整形外科学

晃好、三島健一、石黒直樹.	  乳児期会	  2012.11.30-12.1（福岡）に発症した hypophosphatasia の予後

3.

松下雅樹、鬼 頭 浩 史 、金子浩史、三島9.

鬼 頭 浩 史 、金子浩史、三島健一、松下良好例.	 第 27 回東海小児整形外科懇雅樹、石黒直樹.	  進行性骨化性線維異話会	  2012.2.18（名古屋）	 

形成症に対するマレイン酸ペルヘキ天野直子、鬼 頭 浩 史 、蜂屋瑠見、鳴海

シリンの治療経験	  第 24 回日本整形覚志、小川佳宏、西村玄、長谷川奉延.	 

外科学会骨系統疾患研究会	 

Maroteaux 型遠位中間肢異形成症に新2012.11.30-12.1（福岡）規 NPR2 変異を同定した 1 例.	  第 35

10. 松下雅樹、鬼 頭 浩 史 、金子浩史、三島回 日 本 小 児 遺 伝 学 会 	  2012.4.18-19

健一、石黒直樹.	  軟骨無形成症におけ（久留米）	 

る低身長に対する治療薬の検討	  第鬼 頭 浩 史 .	  軟骨無形成症に対する治24 回日本整形外科学会骨系統疾患研

療の展望.	  第 84 回日本整形外科学会究会	  2012.11.30-12.1（福岡）2012.5.17-20（京都）	 
5.

Naoko	 Amano,	 Hiroshi	 Kitoh,	 Satoshi	 Narumi,	 Rumi	 Hachiya,	 

Ｈ．知的財産権の出願・登録状況	 
なし	 Yoshihiro	 Ogawa,	 Gen	 Nishimura,	 Tomonobu	 Hasegawa.	 Identification	 and	 functional	 characterization	 of	 a	 novel	 NPR2	 mutation	 (p.R388Q)	 
causing	 acromesomellic	 dysplasia,	 
type	 Maroteaux.	 94th	 annual	 meeting	 
of	 ENDO	 2012.6.23-26	 (Houston)	 
6.

三島健一、鬼 頭 浩 史 、石黒直樹.	 
Proton pump inhibitors commonly