厚生労働科学研究費補助金
難治性疾患政策研究事業

血液凝固異常症等に関する研究

平成 28 年度
総括・分担研究報告書

研究代表者

村田

満

慶應義塾大学医学部

平成 29 年 3 月

目次
血液凝固異常症等に関する研究
Ⅰ. 総括研究報告書

村田 満 慶應義塾大学 ----- 1

Ⅱ. 分担研究報告書
ITP (特発性血小板減少性紫斑病) 研究グループ
グループリーダー ： 冨山佳昭
班員 ： 桑名正隆
羽藤高明
研究協力者 ： 藤村欣吾
倉田義之
高蓋寿朗
柏木浩和
宮川義隆
加藤 恒
特別協力者(疫学班) ： 杉田 稔
島田直樹

大阪大学医学部附属病院
日本医科大学
愛媛大学医学部附属病院
安田女子大学
千里金蘭大学
国立病院機構呉医療センター
大阪大学大学院医学系研究科
埼玉医科大学大阪大学
東邦大学医学部衛生学
国際医療福祉大学

ITP グループ研究総括：冨山佳昭 ----------------------------------- 8
分担研究報告冨山佳昭：ITP診断法（網状血小板比率、血中TPO濃度）の標準化と病態解析
桑名正隆：抗GPIIb/IIIa抗体産生B細胞検出法の実用化に向けた試み
羽藤高明：臨床調査個人票（平成 24～26 年度）集計による
特発性血小板減少性紫斑病の全国疫学調査

TMA (血栓性微小血管障害症)研究グループ
グループリーダー ： 松本雅則
班員 ： 宮川義隆
和田英夫
小亀浩市
南学正臣
香美祥二
研究協力者 ： 藤村吉博
森木隆典
日笠 聡

奈良県立医科大学
埼玉医科大学
三重大学
国立循環器病研究センター
東京大学
徳島大学

上田恭典
宮田敏行
八木秀男

倉敷中央病院
国立循環器病研究センター
近畿大学奈良病院

丸山彰一
伊藤秀一
芦田 明
加藤秀樹

名古屋大学
横浜市立大学大阪医科大学東京大学

日本赤十字社近畿ブロック血液センター

慶應義塾大学兵庫医科大学

TMA グループ研究総括：松本雅則 ----------------------------------37
分担研究報告松本雅則：HELLP 症候群の病態解析
宮川義隆：血液凝固異常症等に関する研究
和田英夫：C3 p.I1157T変異を有するaHUSに関する研究
小亀浩市：先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子解析に関する研究
南学正臣：本邦における非典型溶血性尿毒症症候群の現状

特発性血栓症 研究グループ
グループリーダー ： 津田博子
班員 ： 森下英理子
小嶋哲人
宮田敏行
小林隆夫
研究協力者： 坂田洋一
横山健次
中村真潮
榛沢和彦
尾島俊之
杉浦和子
關谷暁子
根木玲子
大賀正一
辻 明宏
和田英夫

中村学園大学
金沢大学
名古屋大学
国立循環器病研究センター
浜松医療センター
自治医科大学
東海大学
村瀬病院
新潟大学
浜松医科大学名古屋市立大学
金沢大学
国立循環器病研究センター
九州大学
国立循環器病研究センター
三重大学

特発性血栓症グループ研究総括：津田博子 ------------------------106
分担研究報告津田博子： 新生児期発症プロテイン C 欠乏症の臨床像と遺伝子解析の推奨基準

森下英理子 ： 先天性アンチトロンビン、プロテイン C、プロテイン S 欠乏症の遺伝子変異同定率・臨床症状・検査所見、ならびに直接型経口抗凝固薬
が活性測定値におよぼす影響に関する研究
小嶋哲人： 血栓性素因の調査研究：プロトロンビン Arg596 ミスセンス変異解析
による新たな血栓性素因検索

宮田敏行： 妊娠中の治療域ヘパリンによる抗凝固療法のモニタリングに関する研究小林隆夫： 先天性血栓性素因保有者の妊娠管理および女性ホルモン剤使用に関する診療ガイドラインの策定

Ⅲ. 研究成果の刊行に関する一覧表 ------------------------------157

総括研究報告書－1－厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）
平成２８年度総括研究報告書「血液凝固異常症等に関する研究」
研究代表者 村田 満 慶應義塾大学医学部臨床検査医学 教授
研究要旨
本研究班は難治性疾患政策研究事業として、エビデンスに基づいた全国共通の診断基準・重症度分類の作成や改正、診療ガイドライン等の確立や改正及び普及などを目的としている。血液凝固異常症である３つの疾患、すなわち特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、血栓性微小血管障害症（TMA）、特発性血栓症、を対象としている。ITPとTMAは平成27年1月より、特発性血栓症は特発性血栓症（遺伝性血栓性素因による。）として平成29年より指定難病医療費助成制度の対象疾患として位置づけられた。３疾患について、それぞれ３つのサブグループに分かれて課題に取り組むとともに、グループ間の相互議論を活発に行うことによって、(1)分子病態に基づいた診断基準、治療指針の確立/普及およびその効果の検証、(2)大規
模な疫学的解析による我が国での発症頻度、予後の把握と治療の標準化などを図る。平成28年度は３年計画の３年目として、臨床調査個人票の改定、診断基準の改定、診療ガイドの作成および改訂、指定難病検討資料の作成などに取り組んだ。
また臨床的有用性の高いデータベース化システムの構築、そして新しい体外診断薬の開発や検証、新規治療の検証と保険適応へ向けての検討を班全員の参加のもとに行った。平成28年度より非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）についても本研究班で取り扱うことになり、TMAサブグループの中で検討された。疫学研究に関しては特定疾患治療研究事業の対象疾患にともなって毎年行われるITP臨床個人調査表を基に、平成26年度におけるITPの実態を調査把握した。血栓性血小板減少性
紫斑病については、これまで行ってきた患者集積を続行し、USSにおけるADAMTS13
遺伝子解析やTTP診療ガイドラインの作成、難治性、再発性TTPに対するリツキシ
マブの保険適応拡大について検討された。特発性血栓症グループにおいては平成
28年度より新生児・小児特発性血栓症研究班と合流し、共同で「特発性血栓症（遺伝性血栓性素因による）」の診断基準および重症度分類を作成し、指定難病認定に向けて資料作成、病態解析を通した診断法の検討などを行った。なお、当研究班の活動はホームページに公開されている。http://ketsuekigyoko.org/index.html
ITP (特発性血小板減少性紫斑病) 研
究グループ
ITP は特定疾患治療研究事業の対象で公費助成対象疾患である。その診断ならびに治療法の向上、標準化は極めて重要である。このために本研究班では ITP に関して、1)疫学調査、2)診断および治療の参照ガイドの作成および－2－

改訂、3)病態解析および新規治療法の評価を中核としてグループ研究および個別研究を継続的に行っている。
疫学研究に関しては特定疾患治療研究事業の対象疾患にともなって毎年行
われる ITP 臨床個人調査票を基に、新規発症症例数、更新症例数、発症年齢、性、分布、さらには罹病期間、治療内容、合併症、現在の QOL,等を解析した。
さらに ITP 臨床個人調査票の改訂作業を計画した。今年度は平成 26 年度臨床個人調査票に加え平成 24～26 年度の本邦における ITP の実態を調査把握した。平成 26 年度の ITP 医療受給者証所
持患者は 27,455 人であり、過去 10 年
間ほぼ同数であった。また個人調査票
改訂作業について今年度は、これまで新規例と更新例の様式が別様式であったが、それを一つの様式に統一する作業を行った。
ITP 治療の参照ガイドと妊娠合併
ITP 診療の参照ガイドの作成に関して、研究班では、司法においても用いられる可能性のある拘束性の強いメッセー
ジではなく、拘束性を若干弱めた形での治療の参照ガイドを作成し「臨床血液」誌（53 巻 4 号：433-442, 2012;2012 年 4 月）に掲載し公開した。また
班会議の枠を超え、産科、小児科、麻酔科の専門家も参画し専門家のコンセ
ンサスの形で診療の参照ガイドを作成し、「臨床血液」誌に掲載した（妊娠合併特発性血小板減少性紫斑病診療の参
照 ガ イ ド . 臨 床 血 液 55:934-947,
2014）。これらの成果はすべてオープン
アクセス化している。これらの成果はすべてオープンアクセス化している。
その他個別研究に関しては、１）ITP

診断法(網状血小板比率、血中 TPO 濃度)の標準化と病態解析、2)血小板減少状態での血小板機能解析法の検討、３）
抗 GPIIb/IIIa 抗体産生 B 細胞検出法の実用化に向けた試みなどが実施された。
TTP(血栓性血小板減少性紫斑病)研究
グループ
TTP グループの本年度の主要な目標
は、日本国内の TMA 症例の集積と病態解析を行い、独自の TTP と aHUS の診療
ガイドラインを作成することにあった。
本年度から TTP に加えて aHUS も当サ
ブグループの担当となり、グループ名
も TMA グループと変更した。TTP と aHUSの症例の集積は順調に継続しており、現在までの解析症例数は TTP 607 例、
aHUS146 例となった。aHUS のガイドラ
インは既に作成されており、本年度
TTP の診療ガイドラインが完成した。
本邦 TMA の症例集積の継続、症例の特徴の解析：ADAMTS13 活性著減例以外も含めた奈良医大 TMA registry では、
２０１６年に５１例が追加され、１９９８年以降の症例数は総数１４２０例となった。このうち、TTP の診断基準である ADAMTS13 活性 10%未満の症例が６０７例あり、２０１６年の増加数は２６例であった。
USS における ADAMTS13 遺伝子解析の継続：本年度に USS で ADAMTS13 遺伝子解析を実施した症例は２例であり、１
例(USS-S)は以前から我々の registryに登録されており今回解析可能となった症例で、もう１例(USS-AAA)は今年新規に登録された症例である。
TTP 治療ガイドの作成：昨年度まで－3－

に本グループでは TTP の診断基準と治療ガイドを作成しており、それを合併させた形で TTP 診療ガイド２０１６を
９月３０日に完成させた。その後、日本血液学会から公表していただくため、同学会の診療委員会で討議していただ
くとともに、同学会雑誌「臨床血液」に投稿し、査読を受け、受理された。
TTP 診療ガイド２０１７として、臨床
血液４月号に掲載される予定である。
難治性、再発性 TTP に対するリツキ
シマブの保険適応拡大：リツキシマブの TTP への保険適用拡大のため２０１
４年に医師主導治験を実施し、その結果を 2015 年に論文報告した。この結果をもとに PMDA に保険適用の拡大を申請している。
aHUS について：補体制御因子の遺伝
子解析：東京大学腎臓・内分泌内科でaHUS と診断した症例は７７例であり、それ以前に奈良医大輸血部で集積した６９例を合わせて、１４６例となった。
このうち、８３例（56.8%）で異常因子が同定され、H 因子異常が１０例（6.6%）、MCP 異常が 9 例（6.2%）、C3
異常が３７例（25.3%）、抗 H 因子抗体
陽性例が２０例(13.7%)であった。
特発性血栓症研究グループ「特発性血栓症」は、先天性プロテ
イン C(PC)、プロテイン S(PS)、アンチ
トロンビン(AT)欠乏症により新生児・乳児期から成人期に亘って重篤な血栓症を発症する疾病である。若年性発症
で、再発を繰り返し、重篤な機能障害を合併する。今年度は昨年度に続いて特発性血栓症の指定難病認定に取り組んだ。具体的には診断基準、重症度分類を策定した。また、先天性血栓性素
因の病態解析および診断法・治療法の検討を行うとともに「先天性血栓性素因保有者の妊娠管理および女性ホルモン剤使用に関する診療ガイドライン」に取り組んだ。平成 29 年度実施分として疾病対策部会にて指定難病に認定され、平成２９年 4 月から医療費助成が開始される予定である（特発性血栓症（遺伝性血栓性素因による。
））。今後は患者救済だけでなく、臨床調査個人票による実態調査が可能となることが期待される。
個別研究として：「先天性 AT、PC、PS
欠乏症の遺伝子変異同定率・臨床症状・ならびに直接経口抗凝固薬が活性測定値に及ぼす影響に関する研究」、「新生児発症 PC 欠乏症の臨床像と遺伝子解析 の 推 奨 基 準 」、「 プ ロ ト ロ ン ビ ン
Arg596 ミスセンス変異解析による新
たな血栓性素因検索」、「妊娠中の治療域ヘパリンによる抗凝固療法のモニタリングに関する研究」、「先天性血栓性素因保有者の妊娠管理および女性ホルモン剤使用に関する診療ガイドラインの策定」、「熊本地震における静脈血栓塞栓症」、「特発性血栓症としての腹部静脈血栓症」、「超変革 APTT による抗凝固療法のモニターと不育症と血栓性素因」、「ヒト肝癌由来細胞株 HepG2 細胞における合成プロゲステロン製剤による PS mRNA 発現増加の分子機構解析」が行われた。
特発性血栓症は難治性疾患であるにも拘らず医療費助成の対象となっていなかったが、平成 26-28 年度の研究活動により先天性 PC、PS、AT 欠乏症を要因とする「特発血栓症（遺伝性血栓性－4－素因による。
）」が平成 29 年度実施分の指定難病に認定されたことは大きな成果といえる。今後、診断法・治療法の標準化、先天性 PC、PS、AT 欠乏症以外の先天性血栓性素因への対応、先天性
血栓性素因保有者の妊娠管理および女性ホルモン剤使用に関する診療ガイド
ライン策定などが課題である。

－5－

グループ研究報告書－6－

ITP（特発性血小板減少性紫斑病）サブグループ研究報告
グループリーダー ： 冨山佳昭
班員 ： 桑名正隆

大阪大学医学部附属病院 病院教授
日本医科大学 教授

羽藤高明

愛媛大学医学部附属病院 病院教授

村田慶應義塾大学医学部 教授

満

研究協力者 ： 藤村欣吾

安田女子大学 教授

倉田義之

千里金襴大学高蓋寿朗

国立病院機構呉医療センター

科長

柏木浩和

大阪大学大学院医学系研究科

講師

宮川義隆

埼玉医科大学 教授

加藤恒

大阪大学大学院医学系研究科

特別協力者（疫学班） ： 杉田稔

東邦大学医学部衛生学

島田直樹

国際医療福祉大学

－7－

助教

グループ総括
分担研究者：冨山佳昭

研究要旨
ITP に関して、1) 疫学調査、2) 治療の標準化（特に ITP 治療の参照ガイドの作成および改訂）、3) ITP 診断法の標準化と病態解析を基盤とした新規診断法の検討、を中核としてグループ研究および個別研究を行った。疫学研究は平成 26 年度臨床個人調査
表に加え平成 24～26 年度の本邦における ITP の実態を調査把握した。平成 24～26 年
度の解析においても、発症年齢、更新年齢とも中高年の男女に最も多い事が確認された。治療の標準化に関しては、本研究班にて作成した「妊娠合併 ITP 治療の参照ガイ
ド」は、「臨床血液」誌に掲載後、血液内科医以外の診療科の医師も参照できるように
フリーアクセスとした。さらに執筆活動や講演により、その啓蒙に努めた。医師主導型治験として行った ITP に対するリツキシマブ療法に関して、論文発表を行った。また、平成 27 年 1 月より新たに施行された指定難病医療費助成制度における、ITP の臨
床個人調査表の改訂、重症度分類の設定を行った。個人研究では、診断に関して、引き続き検査の標準化を検討し、IPF%の測定法に関してその保険収載に向けての基礎的検討、血小板抗体測定法である ELISPOT 法のキット化とその実用化の検討を行った。

A．研究目的ITP の臨床実態を明らかにした。治療に関ITP は平成 26 年度までは特定疾患治療

しては治療プロトコールを履行するに当研究事業の対象疾患であり、平成 27 年 1

たり保険医療上の制約を克服すると共に、

月よりは指定難病医療費助成制度の対象

本疾患の治療の標準化をめざし「成人 ITP

疾患として、難病に位置づけられる疾患

治療の参照ガイド」、「妊娠合併 ITP 治療である。本研究班では本疾患を克服すべの参照ガイド」の作成および公開を行っ

くその疫学を初めとして、治療ならびにてきた。本年度は、これらの参照ガイドの診断を向上させることを課題として継続

さらなる啓発および ITP に関する新たなして検討を重ねている。この目的のため診断法としての血中 TPO 濃度、IPF%の測に、本研究班では ITP に関して、1)疫学

定、ELISPOT 法の検討を行った。

調査、2)治療の標準化とその啓発（治療の参照ガイドの作成および改訂）、3)ITP

B．研究方法

診断法の標準化と病態解析を基盤とした

１．疫学研究に関しては特定疾患治療研

新規診断法の検討（特に病態に則した新究事業の対象疾患にともなって毎年行わ

たな診断基準の作成）を大きな柱としてれる ITP 臨床個人調査表を基に、新規発検討してきた。

症症例数、更新症例数、発症年齢、性、分平成 28 年度においては、特定疾患治療

布、さらには罹病期間、治療内容、合併症、研究事業の対象疾患であることから、ITP

現在の QOL,等を解析した。さらに ITP 臨の臨床疫学的研究を経年的に行い最近の床個人調査表の改訂作業を計画した。

－8－

２．治療の標準化に関しては、「成人 ITP

タ量が減少したことによるものと推察さ治療の参照ガイド」、「妊娠合併 ITP 治療れた。

の参照ガイド」の公開と啓発に努めた

２）新規患者年齢分布

３. ITP 診断法の標準化と病態解析を基新規登録され ITP 患者の年齢分布に関盤とした新規診断法の検討、（個別研究）

しては女性は 31-35 歳と 81-85 歳をピー

ITP の補助診断法として、血中トロンボ

クとする 2 峰性を示し、男性は 81-85 歳

ポエチン（TPO）濃度、網状血小板比率をピークとする 1 峰性を示した。

(RP%)を提唱しているが、再生不良性貧血

平成 24、25 年度の新規登録患者数と各に加え骨髄異形性症候群（MDS）と ITP の

年度の日本人口統計を基にして成人（21

鑑別に関し検討した。抗血小板抗体検出歳以上）ITP の罹患率を算出したところ、法である ELISPOT 法のキット化の推進と2.6 人/10 万人/年であった。罹患率のピ

その検証を行った。

ークは 81-85 歳の男性にあり、7.1 人/10

(倫理面への配慮)

万人/年であった。成人 ITP は明らかに高臨床研究に関しては、当該施設の臨床

齢者の疾患となっており、従来からピー

研究倫理審査委員会での承認を得たのち、 クがあるとされていた 30 歳代女性と比べインフォームドコンセントを得て施行して 70 歳以上の高齢者はその 2 倍以上の罹た。また、一部研究では、残余検体を用い患率に達していることがわかった。

た。

３）出血症状平成 24～26 年度新規 ITP 患者 5,729 人

C．研究結果の解析では、紫斑を 66％の症例において

１．ＩＴＰの疫学研究（羽藤班員、倉田研認めた。その他、歯肉出血（21％）、鼻出

究協力者、島田研究協力者）

血（13％）など、粘膜出血の頻度も高かっ

１）臨床調査個人票登録率た。重篤な出血と考えられる臓器出血は

平成 26 年度の ITP 医療受給者証所持患

血尿（6.1％）、下血（6.1％）、脳出血（1.3％）

者は 27,455 人であり、過去 10 年間ほぼであり、頻度は低いものの患者のＱＯＬ同数であった。このうち解析可能であっや生命予後へのインパクトは大きいと考た臨床調査個人票の比率は、平成 24、25

えられた。

年度でそれぞれ 75、53%であったが、平成

４）消化管出血（下血）26 年度は 12%と極端に低下していた。そ

重篤な出血合併症である消化管出血につのため、平成 26 年度の調査は網状血小板

いてリスク因子を解析した。平成 24～26 年

比率と出血症状の解析にととどめ、平成の 3 年間における新規登録 ITP 患者 5,729

24 年と 25 年のデータを集計して本邦に人中 347 人 (6.1%)に消化管出血がみられおける ITP 罹患率等の解析を行った。平た。カイ 2 乗検定による単変量解析では、

成 26 年度の臨床調査個人票回収率減少の男性、高齢、血小板数低値であることが有

原因は、ITP 医療受給者証所持患者数が一意なリスク因子であったが、多変量ロジス

定であることから、都道府県から厚労省

ティック回帰解析を行うと、独立したリスへの臨床調査個人票データの入力率が低ク因子として同定されたのはＨｂ低下と網下したため、厚労省データベースのデー

状血小板比率上昇の 2 項目だけであった。

－9－５）脳出血２．ＩＴＰ治療の参照ガイドと妊娠合併

脳出血についても消化管出血と同様のＩＴＰ管理の参照ガイド（冨山班員、桑名

リスク因子解析を行った。平成 24～26 年

班員、村田班長、藤村研究協力者、倉田研の 3 年間における新規登録 ITP 患者 5,729

究協力者、宮川研究協力者、高蓋研究協力

人中 75 人 (1.3%)に脳出血がみられた。

者、柏木研究協力者）

カイ 2 乗検定による単変量解析では高齢、研究班では、司法においても用いられ

血小板数低値、ＨｂおよびＨｔ低下が有る可能性のある拘束性の強いメッセージ

意なリスク因子であったが、多変量ロジ

ではなく、拘束性を若干弱めた形での治スティック回帰解析を行うと、独立した療の参照ガイドを作成し「臨床血液」誌

リスク因子として同定されたのは年齢、（53 巻 4 号：433-442, 2012; 2012 年 4

血小板数、Ｈｂの 3 項目だけであった。

月）に掲載し公開した。妊娠合併 ITP に

６）網状血小板比率

関しても、班会議の枠を超え、産科、小児

平成 24～26 年度の新規 ITP 登録患者中科、麻酔科の専門家も参画し専門家のコ

1,077 人に網状血小板比率が測定されてンセンサスの形で診療の参照ガイドを作いた。異常高値の例もあり、MYH9 異常症

成し、「臨床血液」誌に掲載した（妊娠合などが含まれていると考えられた。

併特発性血小板減少性紫斑病診療の参照

７）治療ガイド. 臨床血液 55:934-947, 2014）。こ慢性型 ITP においては平成 24、25 年をれらの成果はすべてオープンアクセス化

通じてプレドニゾロンが 55.6％と最も多している。

く選択されていた治療法であった。脾摘

https://www.jstage.jst.go.jp/article/rの実施率は平均 2.4％／年であった。トロ

inketsu/53/4/53_433/_article/-char/ja/

ンボポエチン受容体作動薬は 10％前後のhttps://www.jstage.jst.go.jp/article/r

患者に投与されていた。また、更新慢性型

inketsu/55/8/55_934/_article/-char/ja/

ITP 患者で治癒または軽快と判定された

本研究班では、「参照ガイド」との名患者の割合（軽快率）は平成 23 年度まで

称を意識して使用しているが、その理由

は 20.8～21.1％で推移していたが、平成としては、エビデンスレベルが高くなく

24 年度は 22.4％、平成 25 年度は 23.3％

専門家のコンセンサスにて作成していると微増していた。この上昇は平成 22 年かこと、ITP に用いられている薬剤に関しら導入されたピロリ菌除菌療法および平て保険適用が無い薬剤が多いこと、があ成 23 年から販売されたトロンボポエチン

げられ、あくまで標準的な目安を提示し受容体作動薬が関与しているものと推察ている。個別の症例に対しては、個々にされた。

存在する状況を鑑み、総合的に診療を行

８）個人調査表の改訂作業

うべきである。本年度においても研究班

今年度は、臨床調査個人表に関して、今が作成した上記参照ガイドの普及、啓発

までは新規例と更新例の様式が別様式でに学会シンポジウムや総説原稿にて活発あったが、それを一つの様式に統一するに行った。実際「臨床血液」誌のダウン作業を行った。

ロード数において、一位が成人特発性血小板減少性紫斑病治療の参照ガイド 2012－10－

年版であり、二位は妊娠合併特発性血小芽球の多い高リスクMDSにおいても、血板減少性紫斑病診療の参照ガイドであ小板数高値を認める症例を除いて、正常り、この 2 編が圧倒的なダウンロード数

パターンであった。従って、RP%高値かつ（約 1,500/月）であり、その使命を果た

TPO濃度は軽度上昇に留まるITPパター

していることが裏付けられた。

ンを示す症例は少なく、これらの検査は血小板減少患者におけるITPとMDSの鑑

３．個人研究別においても有用であることが示唆さ

１）ITP 診断法(網状血小板比率、血中れた。

TPO 濃度)の標準化と病態解析（冨山班２）血小板減少状態での血小板機能解析員、柏木研究協力者、加藤研究協力者）

法の検討

ITPの診断の基本は除外診断であるが、本研究ではフローサイトメトリーを用

特に再生不良性貧血(AA)や骨髄異形性

いた血小板機能の多角的な評価方法を確症候群（MDS）との鑑別が問題になること立し、ITP 患者における血小板機能の評価が多い。網状血小板(RP)は細胞内にRNAを行った。

を豊富に含む幼若な血小板であり、網状FCA 法を用いることにより、血小板数 2-

血小板比率(RP％)は血小板寿命を反映

3 万程度の血小板減少患者においても、経していると考えられている。また血中ト

時的に PMA, ADP, PAR1p およびコラーゲ

ロンボポエチン(TPO)濃度は主に血小板ン刺激後の血小板凝集能を検討すること

および巨核球の総数により規定されてが可能となった。ITP の一例においてはいる。本個別研究ではITP症例と、AAある

FCA 法および PAC1, CD62P 発現を検討し、いは化学療法後の血小板減少患者の血小板機能が軽度に障害されていること

IPF%をXE-2100およびXN-1000を用いてが示唆され、現在再現性も含め症例数を測定し、FCM法と比較することにより、新増やし検討中である。

機種XN-1000におけるIPF%の有用性を検討した。更に低形成血小板減少症だけで３）抗 GPIIb/IIIa 抗体産生 B 細胞検出法

なくMDSとITPの鑑別におけるRP%と血中の実用化に向けた試み（桑名班員）

TPO濃度測定の有用性についても検討を

本年度は、キット化に成功している抗行った。本年度の検討により、新機種でGPIIb/IIIa 抗体産生 B 細胞（ITP-ELISPOT、

あるXN-1000を用いたIPF%測定により、

MBL 社）を体外診断薬としての質を高める

簡便にFCM法に匹敵する感度と特異度をことを目的とした。具体的には、体外診断

持って網状血小板比率を測定すること用医薬品として申請するためのロードマが可能であることが示された。XN-1000

ップを医薬品医療機器総合機構による体においては破砕赤血球によるIPF%の偽外診断用医薬品の承認申請に係わる関連陽性を排除することも可能であり、その通知（http://www.pmda.go.jp/operations/

有用性が高いことが示された。また、MDS

shonin/info/taigai.html）に照らし合わせ症例においては、芽球の少ない低リスクて立案した。その中で必要な改善点を検MDSにおいては正常もしくはAAパターン

討し、①キット仕様の確定、②較正用基準（RP%正常かつTPO濃度著明高値）を示し、物質の設定、③品質管理の確立、④測定範－11－

囲の決定の 4 項目に絞り込んだ。
さらに、した陽性、陰性コントロールビーズに加

主にキットに添付する陽性・陰性コント

えて最終的なキット構成仕様を確定した。

ロールを設定することでキット仕様を確さらに抗 GPIIb/IIIa 抗体産生 B 細胞

定した。そこで、本年度は、キットとして（ITP-ELISPOT）を診断用医薬品として承の構成内容を確定するための製品仕様の認申請するためのロードマップに従って、改良、製造安定性の確保、ユーザビリティ

ITP 患者や健常人末梢血などヒト検体をーの向上に向けた取り組みを実施し、品用いて至適な測定条件（検体量、保存安定質管理法を確立した。

性、抗凝固薬の影響など）やカットオフをキットの品質管理には較正用基準物質設定する必要がある。また、平成 28 年度としてヒト抗 GPIIb/IIIa 抗体を産生する

末までにカットオフの設定と同時に試薬細胞が必要である。昨年度作成に成功しの最終仕様を確定する。さらに、キットのた#33 キメラ株は抗 GPIIIa 抗体であり、構成が確定した平成 29 年度以降に多施設

固相化 GPIIb/IIIa に結合するものの、ITPでの臨床性能試験を施設する予定である。

患者で産生される GPIIb/IIIa の高次構造を認識する自己抗体と抗原反応性が異な

D．考案
ITP の診療は、近年大きく変化している。

る。そのため、ITP 患者で産生される抗GPIIb/IIIa 抗体により近い抗原特異性を新たに ITP に対するリツキシマブの医師有する 2 つの新たなキメラ型抗主導型治験の成績も本班員が中心となり

GPIIb/IIIa 抗体産生株を作成した。OPG2

遂行しその成果を発表している。リツキ

キメラ、PAC1-IgG キメラともに固相化

シマブの保険収載はいまだ未定であるが、GPIIb/IIIa に結合し、2 価イオンキレー

保険収載にむけて努力するとともに、保ト剤存在下での高次構造の修飾により結険収載になれば ITP 診療の参照ガイド改合親和性が低下した。2 価イオンキレート

訂も計画している。

剤非存在の条件で、PAC1-IgG キメラは#33

今後も、研究班として確実に成果をあキメラとほぼ同等の結合を示したにもかげ正しい情報を発信していく予定である。

かわらず、OPG2 キメラの結合活性は低かった。そこで、較正用基準物質として用い

E．結論

るヒト型抗 GPIIb/IIIa 抗体産生細胞とし

ITP の現状把握し、問題点を早期把握すて、PAC1-IgG キメラ株と#33 キメラ株のると共に、新たな薬剤に関してその適正両者を用い、対照として GPIIb/IIIa 以外

使用を含めた情報発信が急務であり、今と反応するキメラ型抗体を産生する CHO

後の課題として継続して取り組む予定で細胞を使用することとした。

ある。

ユーザビリティー向上のため、従来は使用直前に試薬の希釈や混合を求めていF．健康危険情報

た 2 次抗体液（酵素標識抗ヒト IgG 抗体）、なし

酵素発色液について、様々な条件設定を用いて長期保存性を向上することでG．研究発表ready-to-use 化に成功した。昨年度作成

1．論文発表－12－

1) Kato H, Nakazawa Y, Kurokawa Y,

reports in Hematol Article ID
2389038, 2016

Kashiwagi H, Morikawa Y, Morita D,
Banno F, Honda S, Kanakura Y,
Tomiyama

Y.

Human

６) Fujimori Y, Wakui M, Katagiri H,

CalDAG-GEFI

Ohira K, Shimizu N, Murata M :deficiency increases bleeding and

Evaluation

delays αIIbβ3 activation. Bloodeffects

128:2729-2733, 2016

inhibitors,

dabigatranandargatroban,

based

the

2) Fujita S, Kashiwagi H, Tomimatsu

ofofanticoagulant

directthrombinonT, Ito S, Mimura K, Kanagawa T,

Lineweaver-Burk plot applied toEndo M, Miyoshi T, Okamura Y, Tani

the Clauss assay J Clin Pathol

Y,

April 69(4): 370-2, 2016

TomiyamaY,

KimuraT.

Expression levels of ABCG2 on cord7) Koyama Y, Homma K, Fukami M, Miwa

red blood cells and study of fetal

M, Ikeda K, Ogata T, Murata M, andanemia associated with anti-Jr(a).

Hasegawa

Transfusion 56:1171-81, 2016classic 21-hydroxylase deficiency

3) Mori S, Yamanouchi J, Okamoto K,

can be discriminated from P450

Hato

T,

Yasukawa

M:

A

novel

T ： Classic

oxidoreductase

and

non-

deficiency

inframeshift mutation leading toJapanese

inheritedsteroid metabolites. Clin Pediatr

type

I

antithrombin

deficiency. Blood Coagul Fibrin
4) Yamanouchi J, Hato T, Shiraishi S,
K,Yasukawa

M:byurinary

Endocrinol 25(2)37–44, 20168) Miyakawa Y, Imada K, Ichinohe T,

28:189-192, 2017
Takeuchiinfants

Yakushijin

Y,

Vancomycin-induced

Nishio K, Abe T, Murata M, Ueda Y,
Fujimura Y, Matsumoto M, Okamoto
S:

Efficacy

andsafetyof

Immune Thrombocytopenia Proven byrituximab in Japanese patients

the

with

DetectionofVancomycin-

acquiredthrombotic

dependent Anti-platelet Antibody

thrombocytopenic

with Flow Cytometry. Intern Med

refractory

55:3035-3038, 2016

therapy. International Journal of

5) Matsubara

E,

YamanouchiJ,topurpuraconventional

Hematology 104(2):228-35, 2016

Kitazawa R, Azuma T, Fujiwara H,9) Uchiyama S, Ishizuka N, Shimada K,

Hato T, Yasukawa M: Usefulness ofTeramoto T, Yamazaki T, Oikawa S,

Low-Dose

Sugawara M, Ando K, Murata M,

prior

Splenic
toIrradiation

Reduced-Intensity

Yokoyama

K,

Minematsu

K,

Conditioning

Regimenfor

Matsumoto M, Ikeda Y, and on

Hematopoietic

Stem

Cell

behalf of the JPPP Study Group:

TransplantationinElderly

Aspirin for Stroke Prevention in

Patients with Myelofibrosis. Case

Elderly Patients With Vascular－13－

Risk Factors. Stroke 47(6):1605-

17) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑

1611, 2016

病．日常診療に活かす

診療ガイド10) Ono-Uruga Y, Tozawa K, Horiuchi T,

ライン UP-TO-DATE 2016-2017（門脇Murata M, Okamoto S, Ikeda Y, Suda

孝，小室一成，宮地良樹編），pp448-

T, Matsubara Y.: Human adipose

452、2016

tissue-derived stromal cells can18) 冨山佳昭. 妊娠 ITP の治療方針は？

differentiate into megakaryocytes

EBM 血液疾患の治療 2017-2018（金倉and譲，木崎昌弘，鈴木律朗，神田善伸編）,

platelets

endogenous

by

secretingthrombopoietin.

Thromb HaemostJ

中外医学社, 東京，2016，pp389-391

14(6):1285-97,

19) 細川美香，中山小太郎純友，櫻木美基

2016子，中尾まゆみ，森川珠世，清川知子，

11) 柏木浩和．自己免疫性血小板減少症.

青地 寛，永峰啓丞，和田浩志，丸橋

血液科研修ノート（永井良三，神田善繁，江口英利，永野浩昭，冨山佳昭．

伸編），診断と治療社，東京，2016，

ABO 血液型メジャー不適合成人生体pp360-364

肝移植におけるリツキシマブ投与例，

12) 柏木浩和. ITP の治療． EBM 血液疾
患の治療 2017-2018（金倉

非投与例の抗 A，抗 B 抗体価の推移と

譲，木崎FFP の使用状況．日本輸血細胞治療学
会誌 62:24-31, 2016

昌弘，鈴木律朗，神田善伸編）, 中外20) 羽藤高明

医学社, 東京，2016，pp392-396の理解 Annual Review 2016 血液13) 柏木浩和. 本態性血小板血症の分子病態と治療の進歩．Ph 陰性骨髄増殖性疾患～分子病態と治療の最前線～
金倉

198-204, 2016 中外医学社、東京
21) 羽藤高明譲編），医薬ジャーナル，大阪，

HUS/TTP と DIC の鑑別

腎と透析 診療指針 2016

2016， pp392-396

201614) 冨山佳昭，佐藤金夫，尾崎由基男，清血小板輸血に関する最近

454-457,

東京医学社、東京

22) 松原悦子、山之内純、羽藤高明、竹内

水美衣，田村典子，西川政勝，野村昌

一人、新家敏之、安川正貴

作，堀内久徳，松原由美子，矢冨 裕，

再発時に rituximab が著効した高齢山崎昌子，羽藤高明. 透過光血小板者の血栓性血小板減少性紫斑病

凝集検査法の標準化：「国際血栓止血床血液 57:869-872, 2016

臨

学会血小板機能部会からの提言」の

23) 藤森祐多，涌井昌俊，片桐尚子，大平

紹介と解説．血栓止血誌 27:365-369,

賢太郎，清水長子，三ツ橋雄之，村田2016

満：Clauss 法を用いたフィブリノゲ

15) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑

ン測定によるダビガトランモニタリ病（ITP）．メディカル・テクノロジー

ングの可能性についての基礎的検討

44:362-367, 2016

臨床病理64(7)765-770 201616)冨山佳昭．輸血療法とその副作用対策．
MedicalPractice

33:1461-1465,

2．学会発表1) The 9th Congress of the Asian-

2016

－14－

Pacific Society on Thrombosis andHemostasis (2016.10.6-9,

5) 第 41 回 日 本 脳 卒 中 学 会 総 会（2016.4.14-16

Taipei

ロイトン札幌他,International Convention Center,

北海道，寳金 清博）（シンポジウム）

Taiwan, Ming-Ching Shen) (Oral)

柏木浩和．血小板血栓形成の分子メTomiyama

カニズム：最新の話題

Y.

Pathology

anddiagnosis of ITP.

6) 第 64 回日本輸血・細胞治療学会総会

2) The World Congress of the World（2016.4.28-30，国立京都国際会館，

Federation of Hemophilia 2016,

京都，前川

2016.7.27 Orlando, USA. Nakao A,

木浩和，藤田聡子，冨松拓治，木村Yamanouchi

正，冨山佳昭．Jra 不適合妊娠の臨床

J,

Participation

Hato
of

T:

clinical

像と胎児貧血の機序

psychologist in a non-hemophilia

7) 第 64 回日本輸血・細胞治療学会総会

treatment center.
3) ASH58th

正）（シンポジウム）柏（2016.4.28-30，国立京都国際会館，

AnnualMeetion

&

京都，前川

正）
（シンポジウム）冨December San Diego.

山佳昭．血小板減少症の診断と治療

Karigane D, Kasahara H, Sakurai M,8) 第 38 回日本血栓止血学会学術集会

Matsuki E, Tozawa K, Koda Y,（2016.6.16-18．奈良春日野国際フToyama T, Kikuchi T, Kato J,ォーラム甍，奈良，嶋Shimizu T, Mori T, Yatabe Y, Arai

ポジウム）加藤 恒，柏木浩和，冨山T,

佳 昭 ． Integrin

Exposition

Mitsuhashi

T,

MurataM,

緑倫）（シン
inside-out

Kobayashi H, Takubo K, Okamoto

activation: the role of CalDAG-

S:correlation of Expression of

GEFI

CD25

αIIbβ3 activation.

inHematopoietic

inplateletintegrin

Stem/Progenitor Cell Fraction of

9) 第 38 回日本血栓止血学会学術集会

Bone Marrow Cells with Response to（2016.6.16-18．奈良春日野国際フTyrosine

Kinaseinォーラム甍，奈良，嶋 緑倫）（口演）

Chronic

Myelogenous

Leukemia

冨山佳昭．血小板減少症の病態と治Inhibitors

療

Patients.
&

10) 第 38 回日本血栓止血学会学術集会

December San Diego.

（2016.6.16-18．奈良春日野国際フ

Tozawa K, Ono-Uruga Y, Yazawa M,ォーラム甍，奈良，嶋 緑倫）（口演）

Mori T, Takizawa N, Murata M,

森川陽一郎，加藤 恒，芥田敬吾，柏Okamoto S, Ikeda Y, Matsubara Y:

木浩和，本田繁則，金倉 譲，冨山佳

Manufacture

昭 ． The4) ASH

58th

Exposition

Human

Annualof

AdiposeMesenchymal
Cells:Functional

MeetionPlateletsfromTissue-Derived
to

of

PAR4

polymorphism with human platelet

Stromal/Stem
Comparison

association

reactivity in Japanese
11) 第 17 回日本検査血液学会学術集会

Concentrate Platelets.

（2016.8.6-7，福岡国際会議場，福岡，－15－

赤司浩一）（シンポジウム）柏木浩和．

PCR 法が有用であった先天性アンチ

ITP の病態，診断および治療

トロンビン欠乏症の遺伝子解析

12) 第 78 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会19) 第 78 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会（2016.10.13-15，パシフィコ横浜，（2016.10.13，パシフィコ横浜，神奈

神奈川，三谷絹子）（シンポジウム）川，三谷絹子） Yamanouchi J, Hato

冨山佳昭．Practical guide for theT, Ikeda Y, Asai H, Matsubara E,

management

Tanimoto K, Takeuchi T, Azuma T,

of

adult

primaryimmune thrombocytopenia

FujiwaraH,

Yakushijin

Yasukawa

M:High（2016.10.13-15，パシフィコ横浜，

thrombopoietin

levels

神奈川，三谷絹子）（口演）森川陽一

favorable subpopulation of MDS郎，加藤with thrombocytopenia.

13) 第 78 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会

恒，芥田敬吾，柏木浩和，

本田繁則，金倉

Y,
serum

in

a

譲，冨山佳昭．トロ20) 第 17 回日本検査血液学会学術集会

ンビン受容体 PAR4 多型性の血小板機

平成 28 年 8 月 6 日～7 日 福岡. 藤

能における意義

森祐多、片桐尚子、涌井昌俊、清水長子、阪田敏幸、三ツ橋雄之、村田満：

14) 第 64 回日本輸血・細胞治療学会総会
2016.4.28, 国立京都国際会館，京都，トロンビン力価の異なるフィブリノ

前川正）（シンポジウム）羽藤高明

ゲン測定試薬を用いた直接トロンビ

血小板減少症に対する血小板輸血療

ン阻害薬モニタリングの基礎的検討.

法21) 第 63 回日本臨床検査医学会学術集会

15) 第 38 回日本血栓止血学会学術集会

平成 28 年 9 月 1 日～9 月 4 日 神戸.

（2016.6.16-18．奈良春日野国際フ

藤森祐多、片桐尚子、清水長子、柴田ォーラム甍，奈良，嶋緑倫）羽藤高綾子、三ツ橋雄之、涌井昌俊、村田満：

後天性血友病の病態と検査：最直接型経口抗凝固薬添加血漿を用い

明近の進歩と課題ーランチョンセミナ

た活性化部分トロンボプラスチン時

2016.6.17 奈良

間凝固波形解析の検討.

16) 第 40 回日本血液事業学会総会ランチ

22) 第 48 回日本臨床検査自動化学会

平ョンセミナー(2016.10.4

名古成 28 年 9 月 22 日～24 日 横浜. 藤屋) 羽藤高明

血小板減少症と輸血

森祐多、篠原那美、枝千春、片桐尚子、

療法

清水長子、篠原翔、新井信夫、柴田綾

17) 第 60 回日本輸血・細胞治療学会近畿子、三ツ橋雄之、涌井昌俊、窓岩清治、

支部総会 (2016.11.26, 大阪国際会

村田満：血液凝固因子活性測定法の議場) (招請講演) 羽藤高明

標準化に向けた CS-2400 による第 IX

血小板輸血の適応に関する最近の理解

因子活性測定の基礎的検討.

18) 第 38 回日本血栓止血学会学術集会

23) 第 48 回日本臨床検査自動化学会

平（2016.6.16-18．奈良春日野国際フ

成 28 年 9 月 22 日～24 日 横浜. 野ォーラム甍，奈良，嶋

緑倫）山之内口由樹子、藤森祐多、矢作かおり、香純、森 紗綾、羽藤高明 ゲノム定量

坂亜沙美、片桐尚子、清水長子、柴田－16－

綾子、三ツ橋雄之、涌井昌俊、村田満：Factor

血液凝固自動分析装置 ACL TOP500 を

deteriorates bleeding symptom in

用いたダビガトラン測定の基礎的検

a patient with anti-factor XI

討.

inhibitor.

24) 第 48 回日本臨床検査自動化学会
成 28 年 9 月 22 日～24 日

XIII

deficiency

平

横浜. 篠

【メディア】

原那美、枝千春、藤森祐多、武田裕子、

1) 冨山佳昭、聖教新聞. 特発性血小板

篠原翔、新井信夫、涌井昌俊、窓岩清

減少性紫斑病. 2016 年 9 月 18 日

治、村田満：CS-2400 を用いた合成基質法による血液凝固第 VIII 因子活性H．知的財産権の出願・登録状況（予定

測定の基礎的検討.

を含む）

25) 第 78 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会

１．特許取得（2016.10.13-15，パシフィコ横浜，
神奈川，三谷絹子）Ohmine K, Madoiwa

なし
２．実用新案登録

S, Kaoru H, Tsukasa O, Osaki T,

なし

Souri M, Ishinose A, Ohmori T,

３．その他

Sakata Y, Murata M, Kanda Y :

なし

－17－

ITP診断法（網状血小板比率、血中TPO濃度）の標準化と病態解析
研究分担者： 冨山佳昭

大阪大学医学部附属病院 輸血部

研究協力者： 柏木浩和

大阪大学大学院医学系研究科

血液・腫瘍内科学

加藤恒

大阪大学大学院医学系研究科

血液・腫瘍内科学

研究要旨
特発性血小板減少性紫斑病(ITP）診断において幼若な血小板である網状血小板比率の測定は、再生不良性貧血などの低形成性血小板減少症との鑑別に有用である。今回、より簡便な網状血小板測定法である幼若血小板分画（IPF%）の有用性を、新機種および旧機種において検討したところ、新機種においては Flow cytometry 法に匹敵する
感度、特異性を得られた。また骨髄異形性症候群(MDS)症例において RP%および血中ト
ロンボポエチン（TPO）濃度を検討した結果、MDS 症例においては、いずれも正常もし
くは再生不良性貧血症例に認められる RP%正常かつ血中 TPO 著明高値である症例が多かった。MDS においては ITP で認められる RP%増加かつ TPO 濃度はほぼ正常である症例は認めず、これらの検査は MDS と ITP の鑑別においても有用である可能性が示唆された。
A．研究目的る血小板分画を幼若血小板分画

ITP の診断の基本は除外診断であるが、（immature platelet fraction, IPF）と

特に再生不良性貧血(AA)や骨髄異形性症

して簡便かつ迅速に測定することが可能

候群（MDS）との鑑別が問題になることがとなっている。旧機種である XE-2100 を多い。網状血小板(RP)は細胞内に RNA を用いた IPF%測定は ITP 診断の感度と特異豊富に含む幼若な血小板であり、網状血性に難点があったが（林ら、 臨床病理

小板比率(RP%)は血小板寿命を反映して

2009）、最新機器である XN シリーズにおいると考えられている。また血中トロン

いては IPF 専用チャネルを設けたことにボポエチン(TPO)濃度は主に血小板およよりその精度の改善が期待されている。

び巨核球の総数により規定されている。

我々は ITP 症例と、再生不良性貧血ある

我々は Flow cytometry を用いた RP％測

いは化学療法後の血小板減少患者の IPF%

定(FCM 法)と血中トロンボポエチン(TPO)

を XE-2100 および XN-1000 を用いて測定

濃度測定が、AA などの低形成性血小板減し、FCM 法と比較することにより、新機種

少との鑑別に有用であることを報告してにおける IPF%の ITP 診断における有用性

きた（Kurata et al. Am J Clin Patholを検討した。更に低形成血小板減少症だ2001）。しかし FCM 法は精度は高いもののけでなく MDS と ITP の鑑別における RP%

高価な機器と煩雑な操作のため本法によと血中 TPO 濃度測定の有用性についてもる網血小板測定が実施可能な施設は限ら検討を行った。

れている。近年、シスメックス社製多項目
自動血球分析装置において、RNA が含まれ

－18－

B．研究方法

破砕赤血球などの赤血球粒子の影響を

１)IPF%測定に関する検討：ITP症例47例

受け難く、溶血性疾患におけるIPF%の偽（血小板数5.68±3.38万/μl）、再生不陽性率が低下することが示された。

良性貧血（AA）または化学療法による血２）MDS症例における検討：

小板減少例（CIT）28例（血小板数4.25±

ITP患者47例ではほぼ全例がRP%高値、2.75万/μl）、正常コントロール80例に血中TPO濃度は軽度上昇に留まっていた

おいて、FCM法を用いたRP%測定、XE-2100のに対し、AA患者18例においては、RP%正およびXN-1000を用いたIPF%測定を同一

常かつ血中TPO濃度は著明高値を認めた。

検体を用いて行い、各検査のITP診断に

芽球5%以下の低リスクMDS症例29例におおける感度および特異度を検討した。まいては、全例RP%は正常範囲内に留まった破砕赤血球の影響をみるため、発作性たが、血中TPO濃度は約半数の症例で増夜間血色素尿症(PNH)患者16例において加を認めた。一方、芽球5％以上の高リスも検討した。

クMDS症例10例においては、2例でRP%高

２）MDS症例における検討：MDS症例39例値を認めたが、2例ともに血小板数20万（うち骨髄芽球5%未満の症例29例、芽球/μL以上であり、血小板数10万/μL以下

5%以上の症例10例）におけるFCM法によの症例においては、RP%の増加した症例

るRP%測定、およびELISAを用いた血中は認めなかった。また血中TPO濃度は全TPO濃度測定を行った。

例が正常～軽度高値の範囲内であった。

尚、本研究は大阪大学医学部倫理委
D．考察

員会の承認を得ており、患者からは研究

我々は、RP%と血中TPO濃度測定は、ITP

協力に関し、十分な説明の上で書面によとAAなどの低形成血小板減少症との鑑る同意書を得ている。

別において有用であることを報告してC．研究結果きたが、FCMを用いたRP%測定は測定方法

１）IPF%測定に関する検討：FCM法、XE-の煩雑性から標準化することが困難で2100あるいはXN-1000を用いたIPF%測定あった。今回の検討により、新機種であのいずれにおいてもITP症例では、正常るXN-1000を用いたIPF%測定により、簡コントロールに比べ有意に増加してい便にFCM法に匹敵する感度と特異度を持た。一方、AAあるいはCIT症例においては、って網状血小板比率を測定することがXN-1000ではXE-2100で認められた偽陽可能であることが示された。XN-1000に性 率 が 低 下 し 、 XE-2100 の 特 異 度 がおいては破砕赤血球によるIPF%の偽陽

75.0％であるのに対し、XN-1000では特性を排除することも可能であり、その有異度が89.3%とFCM法と同等の感度・特異用性が高いことが示された。

度が得られた。またPNH症例16例を検討

また、今回、MDS症例におけるRP%と血した結果、XE-2100ではIPF%の基準範囲

中TPO濃度を検討したところ、芽球の少を大きく上回る症例が6例認められたのない低リスクMDSにおいては正常もしくに対し、XN-1000およびFCM法ではすべて

はAAパターン（RP%正常かつTPO濃度著明の症例は正常範囲内にあり、XN-100では高値）を示し、芽球の多い高リスクMDSに－19－

おいても、血小板数高値を認める症例を

4) 柏木浩和. ITP の治療．EBM 血液疾患

除いて、正常パターンであった。従って、の治療 2017-2018（金倉 譲，木崎昌

RP%高値かつTPO濃度は軽度上昇に留ま弘，鈴木律朗，神田善伸編）, 中外医

るITPパターンを示す症例は少なく、こ学社, 東京，2016，pp392-396

れらの検査は血小板減少患者における

5) 柏木浩和. 本態性血小板血症の分子ITPとMDSの鑑別においても有用である

病態と治療の進歩．Ph 陰性骨髄増殖ことが示された。

性疾患～分子病態と治療の最前線～
金倉 譲編），医薬ジャーナル，大阪，

E．結論

2016，pp392-396

鑑別診断が中心であるITP診断におい6) 冨山佳昭，佐藤金夫，尾崎由基男，清て、RP%および血中TPO濃度測定はAAだけ

水美衣，田村典子，西川政勝，野村昌でなくMDSとの鑑別においても有用であ

作，堀内久徳，松原由美子，矢冨る。またXN-1000を用いたIPF%測定はRP%

山崎昌子，羽藤高明. 透過光血小板に比べより簡便であり、かつ同程度の感凝集検査法の標準化：「国際血栓止血度と特異度を有することから、臨床的な学会血小板機能部会からの提言」の有用性が高いと考えられる。

紹介と解説．血栓止血誌 27:365-369,

裕，

2016
F．研究発表7) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑

1．論文発表病（ITP）．メディカル・テクノロジー

1) Kato H, Nakazawa Y, Kurokawa Y,

44:362-367, 2016

Kashiwagi H, Morikawa Y, Morita D,8)冨山佳昭．輸血療法とその副作用対策．

Banno F, Honda S, Kanakura Y,

MedicalTomiyama

2016

Y.

Human

CalDAG-GEFI

deficiency increases bleeding andPractice

33:1461-1465,

9) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑

delays αIIbβ3 activation. Blood

病．日常診療に活かす

診療ガイド

128:2729-2733, 2016

ライン UP-TO-DATE 2016-2017（門脇孝，小室一成，宮地良樹編），pp448-

2) Fujita S, Kashiwagi H, Tomimatsu T,
Ito S, Mimura K, Kanagawa T, Endo

452、2016

M, Miyoshi T, Okamura Y, Tani Y,10) 冨山佳昭. 妊娠 ITP の治療方針は？

Tomiyama Y, Kimura T. Expression

EBM 血液疾患の治療 2017-2018（金倉levels of ABCG2 on cord red blood

譲，木崎昌弘，鈴木律朗，神田善伸編）,

cells and study of fetal anemia

中外医学社, 東京，2016，pp389-391

associatedwithanti-Jr(a).

11) 細川美香，中山小太郎純友，櫻木美基Transfusion 56:1171-81, 2016

子，中尾まゆみ，森川珠世，清川知子，

3) 柏木浩和．自己免疫性血小板減少症.

青地 寛，永峰啓丞，和田浩志，丸橋

血液科研修ノート（永井良三，神田善繁，江口英利，永野浩昭，冨山佳昭．

伸編），診断と治療社，東京，2016，

ABO 血液型メジャー不適合成人生体pp360-364

肝移植におけるリツキシマブ投与例，－20－

非投与例の抗 A，抗 B 抗体価の推移とォーラム甍，奈良，嶋

緑倫）
（口演）

FFP の使用状況．日本輸血細胞治療学

冨山佳昭．血小板減少症の病態と治会誌 62:24-31, 2016

療7)第 38 回日本血栓止血学会学術集会

2．学会発表1) The 9（2016.6.16-18．奈良春日野国際フthCongress of the Asian-ォーラム甍，奈良，嶋

緑倫）
（口演）

Pacific Society on Thrombosis and森川陽一郎，加藤 恒，芥田敬吾，柏Hemostasis (2016.10.6-9,

木浩和，本田繁則，金倉 譲，冨山佳

TaipeiInternational Convention Center,

昭 ． TheTaiwan, Ming-Ching Shen) (Oral)

polymorphism with human platelet

Tomiyama

reactivity in JapaneseY.

Pathology

anddiagnosis of ITP.

of

PAR4

8) 第 17 回日本検査血液学会学術集会

2) 第 41 回 日 本 脳 卒 中 学 会 総 会（2016.4.14-16

association（2016.8.6-7，福岡国際会議場，福岡，
赤司浩一）（シンポジウム）柏木浩和．

ロイトン札幌他,

ITP の病態，診断および治療

北海道，寳金清博）（シンポジウム）

9) 第 78 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会

柏木浩和．血小板血栓形成の分子メ
カニズム：最新の話題（2016.10.13-15，パシフィコ横浜，

3) 第 64 回日本輸血・細胞治療学会総会

神奈川，三谷絹子）（シンポジウム）（2016.4.28-30，国立京都国際会館，

冨山佳昭．Practical guide for the

京都，前川management

正）（シンポジウム）柏

木浩和，藤田聡子，冨松拓治，木村正，冨山佳昭．Jra 不適合妊娠の臨床

of

adult

primaryimmune thrombocytopenia
10) 第 78 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会

像と胎児貧血の機序（2016.10.13-15，パシフィコ横浜，

4) 第 64 回日本輸血・細胞治療学会総会

神奈川，三谷絹子）（口演）森川陽一（2016.4.28-30，国立京都国際会館，郎，加藤 恒，芥田敬吾，柏木浩和，

京都，前川

正）
（シンポジウム）冨本田繁則，金倉 譲，冨山佳昭．トロ

山佳昭．血小板減少症の診断と治療

ンビン受容体 PAR4 多型性の血小板機

5) 第 38 回日本血栓止血学会学術集会

能における意義（2016.6.16-18．奈良春日野国際フォーラム甍，奈良，嶋

緑倫）
（シン

【メディア】

ポジウム）加藤 恒，柏木浩和，冨山佳 昭 ． Integrin

1) 冨山佳昭、聖教新聞. 特発性血小板

inside-out

減少性紫斑病. 2016 年 9 月 18 日

activation: the role of CalDAGGEFI

inplateletintegrinH．知的財産権の出願・登録状況

αIIbβ3 activation.

なし6) 第 38 回日本血栓止血学会学術集会（2016.6.16-18．奈良春日野国際フ－21－

抗GPIIb/IIIa抗体産生B細胞検出法の実用化に向けた試み
研究分担者

桑名

正隆

日本医科大学アレルギー膠原病内科

教授

研究要旨
特発性血小板減少性紫斑病（ITP）の診断には、いまだ血小板減少をきたす他疾患の除外に主眼を置いた基準が用いられている。平成 16 年度に本研究班が ITP に感度
または特異度の高い臨床検査を組み合わせた診断基準案を提唱したが、含まれる項目の多くが保険診療上測定できない。そこで、すでにキット化に成功している抗GPIIb/IIIa 抗体産生 B 細胞測定法の体外診断薬としての承認申請を目指した検討を進めている。昨年度までに、陽性コントロールや標準化のために必須な較正用基準物
質としてヒト GPIIb/IIIa に対するキメラ抗体産生細胞および陽性・陰性コントロー
ルビーズの作成に成功した。そこで、本年度はキットとしての構成内容を確定するための製品仕様の改良、製造安定性の確保、ユーザビリティーの向上に向けた取り組みを実施した。さらに、新たな較正用基準物質として患者で産生される自己抗体と同様に GPIIb/IIIa の高次構造を認識するキメラ抗体産生細胞株の樹立、キットに含める
試薬の Ready-to-use 化を行い、保存性や安定性など詳細な最終条件設定を行うプレ臨床試験の実施に向けた準備が完了した。来年度は血小板減少症患者を対象とした本
キットの有用性を検証する多施設臨床試験の実施を予定している。
A．研究目的

しかしながら、項目に含まれる抗我が国では 1990 年に厚生省研究班に

GPIIb/IIIa 抗体産生 B 細胞、血小板関連より作成された特発性血小板減少性紫斑

抗 GPIIb/IIIa 抗体、網血小板比率、血漿病（ITP）の診断基準が現状も用いられてトロンボポエチンは現状では保険診療でいる。この基準では、出血症状と血小板測定できない。抗 GPIIb/IIIa 抗体産生 B減少症があり骨髄検査で巨核球の減少や細胞、網血小板比率、血漿トロンボポエ

他系統に異型性がなく、血小板減少をき

チンは研究目的での受託測定が可能にたしうる他疾患の除外が診断根拠となる。 なったが、検査費用が発生することから
血小板減少をきたす全ての疾患を診療で一般診療で普及していない。これら問題

除外することは現実的に不可能で、その点を解決するためには再現性・汎用性のために数多くの検査を行うことは医療経高い臨床検査キットの作成およびその体済上好ましくない。そこで、平成 16 年度

外診断用医薬品としての承認が不可欠でに本研究班で多施設前向き研究を実施し、 ある。そこで、すでにキット化に成功しITP に感度、特異度の高い臨床検査を組ている抗 GPIIb/IIIa 抗体産生 B 細胞

み合わせて積極的に ITP を診断する基準（ITP-ELISPOT; MBL 社）を診断用医薬品案を作成した。本基準は侵襲性の低い血に求められる基本性能を満たし、世界標

液検査のみで迅速に結果が得られ、感度準規格である ISO13485 に準拠するレベ93%、特異度 75%と良好な結果を示した。

ルまで質を高めることを目的とした検討－22－

を進めてきた。体外診断用医薬品としてた、2 次抗体として用いる酵素標識抗ヒ申請するために必要な事項を医薬品医療

ト IgG 抗体、酵素発色試薬の ready-to-

機器総合機構による承認申請に係わる関use 化についても検討した。

連通知（倫理面に対する配慮）（ http://www.pmda.go.jp/operations/

本研究ではヒト検体を使用しないこと

shonin/info/taigai.html）に照らし合わから、倫理審査を必要とするいかなる指せ、①キット仕様の確定、②較正用基準

針にも合致しない。

物質の設定、③品質管理の確立、④測定
範囲の決定の 4 項目に絞り込んだ。昨年

C．研究結果度までに陽性コントロールや標準化のたキットの品質管理には較正用基準物質

めに必須な較正用基準物質としてヒト

としてヒト抗 GPIIb/IIIa 抗体を産生す

GPIIb/IIIa に対するキメラ抗体産生細胞

る細胞が必要である。昨年度作成に成功

および陽性・陰性コントロールビーズのした#33 キメラ株は抗 GPIIIa 抗体であり、作成に成功している。本年度は、キット

固相化 GPIIb/IIIa に結合するものの、としての構成内容を確定するための製品

ITP 患者で産生される GPIIb/IIIa の高次仕様の改良、製造安定性の確保、ユーザ構造を認識する自己抗体と抗原反応性がビリティーの向上に向けた取り組みを実異なる。そのため、ITP 患者で産生される

施し、品質管理法を確立した。

抗 GPIIb/IIIa 抗体により近い抗原特異性を有する 2 つの新たなキメラ型抗B．研究方法GPIIb/IIIa 抗体産生株を作成した。OPG2

較正用基準物質として陽性および陰性

キメラ、PAC1-IgG キメラともに固相化の管理検体が必要であるため、ヒト

GPIIb/IIIa に結合し、2 価イオンキレー

GPIIb/IIIa に対するヒト型 IgG 抗体産生

ト剤存在下での高値構造の修飾により結細胞および対照として GPIIb/IIIa 以外

合親和性が低下した。2 価イオンキレーと反応するヒト型 IgG 抗体産生細胞を作ト剤非存在の条件で、PAC1-IgG キメラは成した。ITP 患者における自己抗体と同#33 キメラとほぼ同等の結合を示したに様に GPIIb/IIIa の高次構造を認識するもかかわらず、OPG2 キメラの結合活性はマウスモノクローナル抗体のうち、CDR 領

低かった。そこで、較正用基準物質とし域の塩基配列が公開されている 2 つの株て用いるヒト型抗 GPIIb/IIIa 抗体産生

（OPG2、PAC1）の Fc 部分をヒト IgG に置細胞として、PAC1-IgG キメラ株と#33 キ

換したキメラ型モノクローナル抗体を作

メラ株の両者を用い、対照として成し、CHO 細胞への導入、浮遊細胞化した。

GPIIb/IIIa 以外と反応するキメラ型抗体

以前作成したキメラ型抗 GPIIIa 抗体産を産生する CHO 細胞を使用することとし生細胞（#33 キメラ株）を陽性コントロー

た。

ルとして用いて、OPG2、PAC1-IgG キメラ

ユーザビリティー向上のため、従来は株の ELISPOT での固相化 GPIIb/IIIa に使用直前に試薬の希釈や混合を求めてい

対する結合親和性を、2 価イオンキレー

た 2 次抗体液（酵素標識抗ヒト IgG 抗体）、ト剤の存在および非存在下で調べた。ま

酵素発色液について、様々な条件設定を－23－

用いて長期保存性を向上することで定する必要がある。その結果に基づき最

ready-to-use 化に成功した。昨年度作成

終仕様を確定し、多施設での臨床性能試した陽性、陰性コントロールビーズに加験を実施する予定である。

えて最終的なキット構成仕様を確定した（図 1）。

E．結論
抗 GPIIb/IIIa 抗体産生 B 細胞測定キッ
トを診断用医薬品として承認申請するた

D．考察
抗 GPIIb/IIIa 抗体産生 B 細胞測定キッ

めに必要なキット構成仕様を確立した。

トを診断用医薬品として構成する際の品質管理に用いる較正用基準物質として 2

F．健康危険情報

つの異なる結合特異性を有するキメラ型

該当なし

抗 GPIIb/IIIa 抗体産生細胞株（PAC1-IgG、#33）の作成に成功した。PAC1-IgG キメラ

G．研究発表株は ITP 患者末梢血中の自己抗体産生 B

論文発表

細胞が持つ抗原結合特異性に近い特性を該当なし有する。これら細胞株を用いることで、製造したキットの感度、正確性、同時再学会発表

現性が確認でき、またキットの検出感度

該当なし

や測定範囲を設定するためにも応用する
H．知的財産権の出願・登録状況 (予定もことができる。
キット毎に必要な B 細胞の生存性確認

含む)

方法、陽性・陰性コントロールビーズの1.特許取得設定、キット構成品の ready-to-use 化を該当なし

完了したことから、最終的なキット構成

2.実用新案登録

仕様も確定することができた。今後は ITP

該当なし

患者や健常人末梢血などヒト検体を用い

3.その他て至適な測定条件（検体量、保存安定性、抗凝固薬の影響など）やカットオフを設

－24－

該当なし

－25－

臨床調査個人票（平成 24～26 年度）集計による特発性血小板減少性紫斑病の全国疫学調査
研究分担者

羽藤

高明

愛媛大学医学部附属病院輸血・細胞治療部准教授

研究協力者

島田

直樹

国際医療福祉大学基礎医学研究センター教授

研究協力者

倉田

義之

千里金蘭大学看護学部内科学客員教授

研究要旨
我が国における特発性血小板減少性紫斑病（ITP）の発症頻度、年齢分布、患者の病状や治療状況を平成 24～26 年度の臨床調査個人票をもとに解析した。
成人 ITP 患者の罹患率は 2.6 人/10 万人/年と推計された。高齢者に多い疾患であり、1.3%に脳出血が見られた。治療では脾摘実施率は 2.4%/年と低く、ピロリ菌除菌やトロンボポエチン受容体作動薬により軽快症例が微増していた。
C．研究結果および考察

A．研究目的
特発性血小板減少性紫斑病（以下 ITP）

１．臨床調査個人票登録率

は、しばしば治療に難渋し、長期間にわた

平成 26 年度の ITP 医療受給者証所持患って治療を必要とする難治性疾患である。

者は 27,455 人であり、過去 10 年間ほぼ同

厚生労働省は ITP を特定疾患に指定し、患数であった。このうち解析可能であった臨者への支援を実施してきている。今後の床調査個人票の比率は、平成 24、25 年度

ITP 患者への治療計画、支援計画をたてる

でそれぞれ 75、53%であったが、平成 26 年

にあたりわが国における ITP 患者の実態を度は 12%と極端に低下していた。そのため、把握することは非常に重要であると考え

平成 26 年度の調査は網状血小板比率と出る。本研究では ITP 患者より厚生労働省へ

血症状の解析にととどめ、平成 24 年と 25提出された臨床調査個人票をもとに平成年のデータを集計して本邦における ITP 罹

24～26 年度における ITP 患者の実態を解

患率等の解析を行った。平成 26 年度の臨析したので報告する。

床調査個人票回収率減少の原因は、ITP 医療受給者証所持患者数が一定であること

B．研究方法から、都道府県から厚労省への臨床調査個

厚生労働省健康局疾病対策課より平成

人票データの入力率が低下したため、厚労

26 年度の ITP 症例の臨床調査個人票をも省データベースのデータ量が減少したことに入力されたデータの提供を受けた。ことによるものと推察された。

のデータを用いて入力項目別に診療状況

２．新規患者年齢分布の詳細を解析した。

平成 24 年度および 25 年度に新規登録された ITP 患者の年齢分布を図 1 に示す。女

（倫理面への配慮）

性は 31-35 歳と 81-85 歳をピークとする 2

本疫学研究の施行に当たっては愛媛大学
医学部附属病院倫理委員会の承認を得た。

峰性を示し、男性は 81-85 歳をピークとする 1 峰性を示した。

－26－

平成 24、25 年度の新規登録患者数と各の相関を解析すると、単変量解析では紫斑、年度の日本人口統計を基にして成人（21 歳

歯肉出血、鼻出血、血尿の存在が消化管出以上）ITP の罹患率を算出したところ、2.6血の発生と相関していた（図 5）。しかしな

人/10 万人/年であった。罹患率のピークはがら、多変量ロジスティック回帰解析を行81-85 歳の男性にあり、7.1 人/10 万人/年

うと、独立したリスク因子として同定されであった（図 2）。なお、20 歳以下の患者はたのはＨｂ低下と網状血小板比率上昇の 2

小児慢性特定疾患に申請していて、本研究項目だけであった（表１）。

で用いたデータベースとは別に登録され５．脳出血ている割合が極めて高く、罹患率の解析対

脳出血についても消化管出血と同様の象から除外した。成人 ITP は明らかに高齢リスク因子解析を行った。平成 24～26 年

者の疾患となっており、従来からピークがの 3 年間における新規登録 ITP 患者 5,729あるとされていた 30 歳代女性と比べて 70

人中 75 人(1.3%)に脳出血がみられた。カ

歳以上の高齢者はその 2 倍以上の罹患率に

イ 2 乗検定による単変量解析で脳出血をき達していることがわかった。

たした患者は高齢、血小板数低値、Ｈｂお３．出血症状よびＨｔ低下が有意なリスク因子であっ平成 24～26 年度新規 ITP 患者 5,729 人た（図６）。さらに、皮下出血や粘膜出血なの出血症状を図３に示す。紫斑を 66％の症

どの出血症状との相関を解析すると、単変例において認めた。その他、歯肉出血

量解析では歯肉出血の存在が脳出血の発（21％）
、鼻出血（13％）など、粘膜出血の生と相関していた（図 7）。しかしながら、頻度も高かった。重篤な出血と考えられる

多変量ロジスティック回帰解析を行うと、臓器出血は血尿（6.1％）、下血（6.1％）、

独立したリスク因子として同定されたの脳出血（1.3％）であり、頻度は低いもののは年齢、血小板数、Ｈｂの 3 項目だけであ患者のＱＯＬや生命予後へのインパクトった（表２）。

は大きいと考えられた。

６．網状血小板比率
平成 24～26 年度に網状血小板比率が測

４．消化管出血（下血）
重篤な出血合併症である消化管出血に定されていた新規 ITP 登録患者 1,077 人のついてリスク因子を解析した。平成 24～26

解析では、平均 16.0±11.1％であり、正常年の 3 年間における新規登録 ITP 患者

値 4.8±1.1％より明らかに高かった（図5,729 人中 347 人 (6.1%)に消化管出血が

８）。また、ITP と混同されがちな MYH9 異常みられた。カイ 2 乗検定による単変量解析症では 50.1±7.5％という極めて高い数値を行うと、消化管出血をきたした患者は男をとることが報告されているが、この範囲内

性、高齢、血小板数低値であることが有意に入る ITP 登録患者は 2％存在しており、ITPなリスク因子であった（図４）。また、検査として登録された患者の 2%程度は MYH9 異常

値では網状血小板比率上昇、ＨｂおよびＨ症である可能性があると考えられた。

ｔ低下が有意に相関していたが、これらは７．治療

消化管出血の結果として引き起こされた

慢性型 ITP においては平成 24、25 年を検査の変化であることが推察された。さら通じてプレドニゾロンが 55.6％と最も多に、皮下出血や粘膜出血などの出血症状とく選択されていた治療法であった（図９）。

－27－脾摘の実施率は平均 2.4％／年であった。

frameshift

mutation

leading

トロンボポエチン受容体作動薬は 10％前

inherited

type

antithrombin

後の患者に投与されていた。また、更新慢

deficiency. Blood Coagul Fibrin

性型 ITP 患者で治癒または軽快と判定され28:189-192, 2017

I

to

た患者の割合（軽快率）は平成 23 年度ま2) Yamanouchi J, Hato T, Shiraishi S,

では 20.8～21.1％で推移していたが、平成

Takeuchi K, Yakushijin Y, Yasukawa

24 年度は 22.4％、平成 25 年度は 23.3％とM:微増していた。この上昇は平成 22 年からThrombocytopenia

導入されたピロリ菌除菌療法および平成

Detection of Vancomycin- dependent

23 年から販売されたトロンボポエチン受Anti-platelet Antibody with Flow

容体作動薬が関与しているものと推察さ

Cytometry. Intern Med 55:3035-3038,

れた（図 10）。

2016

Vancomycin-induced

3) Matsubara

E,

ProvenImmunebythe

Yamanouchi

J,

D．結語

Kitazawa R, Azuma T, Fujiwara H,

１．本邦における成人（21 歳以上）ITP のHato T, Yasukawa M: Usefulness of

罹患率は 2.6 人/10 万人/年と算出さ

Low-Dose Splenic Irradiation prior

れた。

to Reduced-Intensity Conditioning

２．成人 ITP は明らかに高齢者の疾患とな

Regimenfor

Hematopoietic

Stemっており、従来からピークがあるとさ

Cell Transplantation in Elderly

れていた 30 歳代女性と比べて 70 歳以Patients with Myelofibrosis. Case

上の高齢者はその 2 倍以上の罹患率に

reports達していた。

2389038, 2016

inHematol

ArticleID

３．新規 ITP 患者の 6.1%に消化管出血がみ

4) 冨山佳昭、佐藤金夫、尾崎由基男、清られ、1.3%に脳出血がみられた。脳出

水美衣、田村典子、西川政勝、野村昌

血は、高齢、血小板数低値、Hb 低値が作、堀内久徳、松原由美子、矢冨裕、

リスク因子であった。

山崎昌子、羽藤高明 透過光血小板凝４．ITP として登録された患者の 2%程度は集検査法の標準化：「国際血栓止血学

MYH9 異常症である可能性がある。

会血小板機能標準化部会からの提言」

５．近年の治療の進歩により、ITP の寛解率は微増している。

の紹介と解説日本血栓止血学会誌

27:365-369, 20165) 羽藤高明

E．健康危険情報

の理解

特になし。

血小板輸血に関する最近
Annual Review 2016

血液198-204, 2016 中外医学社、東京
6) 羽藤高明 HUS/TTP と DIC の鑑別 腎F．研究発表と透析

１．論文発表2016 東京医学社、東京

1) Mori S, Yamanouchi J, Okamoto K,
Hato

T,

Yasukawa

M:

A

novel

－28－

診 療 指 針 2016454-457,

7) 松原悦子、山之内純、羽藤高明、竹内一人、新家敏之、安川正貴

6) Yamanouchi J, Hato T, Ikeda Y, Asai

再発時に rituximab が著効した高齢者の血栓性血小板減少性紫斑病

臨床H,

血液 57:869-872, 2016

MatsubaraE,

Tanimoto

K,

Takeuchi T, Azuma T, Fujiwara H,
Yakushijin Y, Yasukawa M: High２．学会発表1) 羽藤高明serum thrombopoietin levels in a
血小板減少症に対する血favorable

subpopulation

of

MDS

小板輸血療法 第 64 回日本輸血・細with thrombocytopenia 第 78 回日本

胞治療学会総会 2016.4.28 京都

血液学会学術集会

2) 羽藤高明後天性血友病の病態と検7) Nakao A, Yamanouchi J, Hato T:

ランチョン

Participation

セミナー 2016.6.17 奈良3) 羽藤高明横浜

査：最近の進歩と課題 第３８回日本
血栓止血学会学術集会

2016.10.13

ofclinical

psychologist in a non-hemophilia

血小板減少症と輸血療法

treatment

center.

The

World

第 40 回日本血液事業学会総会ランチ

Congress of the World Federationョンセミナー 2016.10.4 名古屋

of4) 羽藤高明

血小板輸血の適応に関す

Hemophilia

2016,

Orlando, USA.

る最近の理解 第 60 回日本輸血・細胞 治 療 学 会近 畿 支部 総会 招 請 講演

G.知的財産権の出願・登録状況

2016.11.26 大阪

１．特許取得5) 山之内純、森 紗綾、羽藤高明 ゲノ

なし

ム定量 PCR 法が有用であった先天性ア２．実用新案登録

ンチトロンビン欠乏症の遺伝子解析なし

第 38 回日本血栓止血学会学術集会

３．その他

2016.6.18 奈良

なし

－29－

2016.7.27

－30－

－31－

－32－

－33－

－34－

表1

多変量ロジスティック回帰解析

表２ 多変量ロジスティック回帰解析

消化管出血との相関

脳出血との相関－35－

TMA サブグループ報告書
グループリーダー：松本雅則

奈良県立医科大学輸血部

教授

埼玉医科大学総合診療内科

教授

和田英夫

三重大学医学部臨床検査医学

准教授

小亀浩市

国立循環器病研究センター研究所

部長

南学正臣

東京大学腎臓内分泌内科

教授

香美祥二

徳島大学小児科教授

森木隆典

慶應義塾大学医学部臨床検査医学

日笠 聡

兵庫医科大学血液内科

講師

上田恭典

倉敷中央病院 血液内科

部長

宮田敏行

国立循環器病研究センター研究所

前部長

八木秀男

近畿大学奈良病院 血液内科

准教授

藤村吉博

日本赤十字社 近畿ブロック血液センター 所長

丸山彰一

名古屋大学

腎臓内科

准教授

伊藤秀一

横浜市立大学 小児科

教授

芦田明

大阪医科大学 小児科

講師

加藤秀樹

東京大学 腎臓内分泌内科

助教

班員：宮川義隆

研究協力者：

－36－

非常勤講師

グループ総括
分担研究者：松本雅則

研究要旨
血栓性微小血管症（TMA）は、血小板減少と溶血性貧血に腎臓や中枢神経などの臓
器障害を合併する症候群である。TMA に含まれる代表的な疾患として、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）と溶血性尿毒症症候群（HUS）がある。TTP と HUS の診断は難しいとされていたが、現在では ADAMTS13 活性が 10%未満の症例のみを TTP と診断する。
ま た 、 HUS は 志 賀 毒 素 産 生 大 腸 菌 (STEC) 感 染 に 伴 う も の と そ れ 以 外 の 非 典 型
HUS(aHUS)と分類されてきた。aHUS の病因として補体第二経路の異常活性化が報告され、補体異常の症例のみを aHUS と診断するようになりつつある。
本年度から TTP に加えて aHUS も当サブグループの担当となり、グループ名も TMA
グループと変更した。我々の目標は、日本国内の TMA 症例の集積と病態解析を行い、独自の TTP と aHUS の診療ガイドラインを作成することである。TTP と aHUS の症例の集積は順調に継続しており、現在までの解析症例数は TTP ６０７例、aHUS１４６例となった。TTP のうち先天性 TTP 症例では ADAMTS13 遺伝子解析、aHUS では補体因子の遺伝子解析を継続している。それらの結果をもとに aHUS のガイドラインは既に作成されており、本年度 TTP の診療ガイドラインが完成した。
研究計画として達成できなかったものとして、リツキシマブの TTP への保険適用
拡大と ADAMTS13 検査の保険適用取得である。それぞれの項目について、PMDA への申請は終了しており、次年度には保険適用となるものと考えている。
A．研究の目的

5）ADAMTS13 検査の保険収載と体外診断薬

日本国内の TMA 症例の集積と病態解析を承認（松本、宮川、上田）

行い、独自の TTP と aHUS の診療ガイドラ
インを作成する。

aHUS
6）本邦 aHUS の患者集積（南学、香美、加B．研究方法藤）

平成２８年度は以下の TTP５つ、aHUS３つ7）aHUS 疑い患者で溶血アッセイや H 因子の計画を立て、研究を行った。

抗体の存在などの検査（南学、加藤）TTP8) aHUS 疑い患者で補体制御因子の遺伝

1）本邦 TMA の症例集積（松本、和田）子解析（宮田）2）USS における ADAMTS13 遺伝子解析（小亀）9) aHUS 疑い患者でデジタル PCR を用い

3）TTP 診療ガイドラインの作成（TTP グ

た遺伝子解析（南学、加藤）

ループ）4）難治性、再発性 TTP に対するリツキシ（倫理面ヘの配慮）

マブの保険適応拡大（宮川）

検体採取に際しては、主治医より十分な－37－

説明を行い、同意を得た。また、TMA コホンスの結果、p.C1039Y のみが発見され、ート研究は奈良医大と東京大学の倫理委

もう１つの変異は未発見である。USS-AAA

員会、遺伝子解析は奈良医大、東京大学、

では、p.R193W と p.C1213R の複合ヘテロ

国立循環器病研究センターのヒトゲノム

接合体異常が推定された。p.R193W は日本

倫理委員会の承認を得ている。

人 USS で最も多く発見される変異であるが、p.C1213R は日本人では未報告の変異

C．研究成果である。

1）本邦 TMA の症例集積
表１に示すように ADAMTS13 活性著減3）TTP 診療ガイドラインの作成

例以外も含めた奈良医大 TMA registry で昨年度までに本グループでは TTP の診

は、２０１６年に５１例が追加され、１９断基準と治療ガイドを作成しており、そ９８年以降の症例数は総数１４２０例とれを合併させた形で TTP 診療ガイド２０なった。この中には東大で集積された

１６を９月３０日に完成させた。その後、

aHUS 症例は含んでいない。このうち、TTP

日本血液学会から公表していただくため、の診断基準である ADAMTS13 活性 10%未満

同学会の診療委員会で討議していただくの症例が６０７例あり、２０１６年の増とともに、同学会雑誌「臨床血液」に投稿

加数は２６例であった。ADAMTS13 活性

し、査読を受け、受理された。TTP 診療ガ

10％未満の症例のうち、0.5%未満であっ

イド２０１７として、臨床血液４月号にた症例は４７４例（78%）であった（表２）。

掲載される予定である。最終版を添付す

インヒビターを測定できた５９７例のうる。

ち、5 Bethesda unit(BU)/mL と非常に高い症例が１０６例(17.8%)、2BU/mL 以上の

4）難治性、再発性 TTP に対するリツキシ

症例も計２９３例（49％）あった。TTP のマブの保険適応拡大

中 で 先 天 性 (Upshaw-Schulman 症 候

リツキシマブの TTP への保険適用拡大

群 :USS) と 考 え ら れ る 症 例 は 、 ６ １ 例のため２０１４年に医師主導治験を実施（10％）であった。残りの後天性のうち、し、その結果を 2015 年に論文報告した。

特発生が３６４例（60％）で、二次性が１

この結果をもとに PMDA に保険適用の拡大

８３例（30％）であった。二次性のうち、を申請している。

最も多いのが膠原病９９例（全体の 16.3%）
5）ADAMTS13 検査の保険収載と体外診断薬

であった。

承認
2）USS における ADAMTS13 遺伝子解析

カイノス社製の ADAMTS13 活性測定キッ

本年度に USS で ADAMTS13 遺伝子解析をトの臨床性能試験を 2015 年度に実施し、実施した症例は２例であり、１例(USS-S)

このキットの対外診断薬としての承認申は以前から我々の registry に登録されて請を PMDA に行なっている。対外診断薬とおり今回解析可能となった症例で、もうしての承認が得られれば、ADAMTS13 検査

１例(USS-AAA)は今年新規に登録されたとしては初めてであり、保険収載が可能症例である。USS-S のダイレクトシークエ

となる。

－38－

6）本邦 aHUS の患者集積

伝子解析は順調に進んでいる。解析症例

7）溶血アッセイや H 因子抗体の存在など

数が１４０例を超えるようになり、日本の検査の症例の傾向を推察できる段階となった。

8）補体制御因子の遺伝子解析

日本の症例は、海外と比べると H 因子異東京大学腎臓・内分泌内科で aHUS と診常は少なく、C3 異常が多い傾向である。

断した症例は７７例であり、それ以前にまた、抗 H 因子抗体陽性例が多いことも奈良医大輸血部で集積した６９例を合わ

我々のコホートの特徴である。

せて、１４６例となった。このうち、８３
例（56.8%）で異常因子が同定され、H 因

E．結論

子異常が１０例（6.6%）、MCP 異常が 9 例

TTP と aHUS の症例集積は順調に継続し（6.2%）、C3 異常が３７例（25.3%）、抗 Hており、ADAMTS13 遺伝子や補体遺伝子の因子抗体陽性例が２０例(13.7%)であっ解析も継続している。重要な目標であった。

た TTP 診療ガイドラインも完成し、概ね目標は到達できたと考えている。リツキ

D．考察

シマブの TTP への保険適用拡大、ADAMTS13

TTP グループは３年計画の最終年度と検査の保険適用取得が達成できなかったとして、ほぼ計画が達成できた。未実施とが、すでに PMDA に申請しており、早期になったものとして、
リツキシマブの TTP へ

保険適用となることを希望している。

の保険適用拡大と ADAMTS13 検査の保険適用である。どちらも PMDA の判断待ちであF．健康危険情報

り、早期に適用となることを期待していなし

る。
TTP の診断と治療のガイドラインを含G．研究発表んだ「TTP 診療ガイド２０１７」が完成し、論文発表

日本血液学会の承認を得て公表できるこ

1. Yamashita K, Yagi H, Hayakawa M,とになった。現在英文化を進めており、

Abe T, Hayata Y, Yamaguchi N,

我々のガイドラインを海外にも公表して、Sugimoto M, Fujimura Y, Matsumoto

国際的な批判を仰ぎたいと考えている。

M,

USS は今年２例増加し、計６１例とな

Taniguchi

Sha

nn.

Rapid

restoration of thrombus formationった。このうち５８例（５２家系）でand

ADAMTS13 遺伝子解析を実施し、５４例（４Willebrand factor multimers in８家系）で遺伝子異常を同定した。複合ヘ

patients

テロ接合体異常が４４症例（３８家系）、

stenosis after valve replacement.

ホモ接合体異常１０症例（１０家系）であJ Atheroscler Thromb. 23:1150-った。我々の USS registry は、世界最大

1158, 2016の症例数であると思われる。

high-molecular-weightwithseverevonaortic2. Fujino Y, Inoue Y, Onodera M,

本年度から我々のグループの疾患に加Kikuchi S, Sato M, Kojika M, Sato

わった aHUS に関しては、症例の集積や遺H, Suzuki K, Matsumoto M. Acute－39－

pancreatitis-induced

thrombotic

thrombocytopenic

purpurarecurrent

pancreatitis.

acute

with

backgroundofalcoholiccirrhosis.

Case

liver

Reports

inInternal Medicine 3:30-35,2016

Clin J Gastroenterol. 9:104-108,

7. Tsujii N, Nogami K, Yoshizawa H,

2016

Hayakawa M, Isonishi A, Matsumoto

3. Fujiwara S, Mochinaga H, Nakata H,

M, Shima M. Influenza-associatedOhshima K, Matsumoto M, Uchiba M,

thrombotic microangiopathy with

Mikami Y, Hata H, Okuno Y, Mitsuya

unbalanced von Willebrand factor

H, Nosaka K. Successful treatment

andof TAFRO syndrome, a variant type

metalloproteinasewithof multicentric Castleman disease

thrombospondin

type

1

with thrombotic microangiopathy,

memberlevelswith anti-IL-6 receptor antibody

heterozygous protein S-deficientandboy. Pediatr Int 58:926-929, 2016

steroids.

Int

J

Hematol.

103:718-723, 2016adisintegrin

13

and
a
motif,
ina

8. Tsujii N, Shiraishi I, MD, Kokame

4. Miyata T, Uchida Y, Yoshida Y,

K, Shima M, MD, Fujimura Y, MD,

Kato H, Matsumoto M, Kokame K,

Takahashi Y, Matsumoto M. Severe

Fujimura

hemolysis

Y,

Nangaku

associationM.

No

betweendysplasminogenemia

andpulmonary

hypertension in a neonate with

with

Upshaw-Schulman

syndrome.

p.Ala620Thr mutation and atypical

Pediatrics, 138: e20161565, 2016

hemolytic uremic syndrome. Int J

9. 宮川義隆、松本雅則、南学正臣（監修）、Hematol. 104:223-227, 2016

血栓性微小血管症

5. Miyakawa Y, Imada K, Ichinohe T,

マニュアル（大阪）：医薬ジャーナル,

Nishio K, Abe T, Murata M, Ueda Y,

2016

Fujimura Y, Matsumoto M, Okamoto

10. Mitaka

S.

Efficacy

andsafety診断・治療実践

of

H,

et

hypertension

al.
with

rituximab in Japanese patients

microangiopathy.

with

2277-2280,2016

Malignantthrombotic

Int

Med

55,

acquiredthrombotic

thrombocytopenic

purpura11. Aota T, Wada H, Yamashita Y,

conventional

Matsumoto T, Ohishi K, Suzuki K,

therapy. Int J Hematol. 104:228-

Imai H, Usui M, Isaji S, Katayama

235, 2016

N.:refractoryto

6. Ichikawa S, Sasaki K, Takahashi T,

Theefficacyadministration

of

of

the

recombinant

Hayakawa M, Matsumoto M, Harigae

human soluble thrombomodulin inH.

patients with DIC. Int J Hematol.

Thrombotic

thrombocytopenic

purpuraassociatedKlebsiellapneumonia

with
in

the

103: 173-179,2016
12. Aota

－40－

T,

Wada

H,

FujimotoN,SugimotoK,

Yamashita

intravascular coagulation (DIC)Y,

Matsumoto T, Ohishi K, Suzuki K,

diagnostic

Imai H, Kawasugi K, Madoiwa S,

antithrombin activity.Crit Care.

Asakura20: 287,2016

H,

KatayamaN.:Thevaluable diagnosis of DIC andcriteriausing

16. Iba T, Gando S, Saitoh D, Wada H,

pre-DIC and prediction of a poorDi

outcomeof

Antithrombin supplementation anddiagnostic criteria for DIC inrisk of bleeding in patients withpatients

withsepsis-associatedinjuryestablished

by

the

evaluation

hematopoietic
byHemostasis.

ThrombRes.

M,

ThachilJ.:

disseminatedintravascular coagulation. Thromb

theRes. 145:46-50,2016

Japanese Society of Thrombosis
and

Nisio

17. Squizzato A, Hunt BJ, Gary T.
Kinasewitz GT, Wada H, ten Cate H,

147:80-84, 2016
N,

Thachil J, Levi M, Vicente V,

Yamashita Y, Matsumoto T, Ohishi

Angelo AD, Di Nisio M: Supportive

K, Suzuki K, Imai H, Usui M, Isaji

management

S, Uchiyama T, Seki Y, Katayama

disseminated

N: Evaluation of the Diagnostic

coagulation-

Criteria for the Basic Type of DIC

consensus, Thromb Haemost 115:

Established896-904,2016

13. AotaT,

WadaSociety

H,

by

of

Hemostasis.

FujimototheJapanese

Thrombosis
Clin

Appl

strategies

forintravascularAninternationaland

18. Asakura H, Takahashi H, Uchiyama

ThrombT, Eguchi Y, Okamoto K, Kawasugi

Hemost. 2016K,

14. Aota T, Wada H, Yamashita Y,

Madoiwa

S,

Wada

H;

DIC

subcommittee

of

the

Japanese

Matsumoto T, Ohishi K, Suzuki K,

Society

Imai H, Usui M, Isaji S, Asakura

Hemostasis.:

H, Okamoto K, Katayama N. An

diagnostic criteria for DIC from

EvaluationofModifiedtheDiagnostic

Criteria

for

Thrombosis and Hemostasis. Thromb

EstablishedbyJapanese

SocietyofHemostasis.

the
the

Thrombosis
Clin

Appl

DIC

on

Thrombosis
Proposal

JapaneseforSociety

and
new
on

J. 14:42. 2016

and19. Nagatsuka K, Miyata S, Kada A,

ThrombKawamura A, Nakagawara J, Furui E,

Hemost. 2016

Takiuchi S, Taomoto K, Kario K,

15. Iba T, Di Nisio M, Thachil J, Wada

Uchiyama S, Saito K, Nagao T,

H, Asakura H, Sato K, Kitamura N,

Kitagawa K, Hosomi N, Tanaka K,

Saitohthe

Kaikita K, Katayama Y, Abumiya T,

Japanese Association for AcuteNakane H, Wada H, Hattori A,

Medicine

Kimura K, Isshiki T, Nishikawa M,

D.:

Revision(JAAM)

ofdisseminated－41－

Yamawaki T, Yonemoto N, Okada H,

23. Habe K, Wada H, Matsumoto T,

Ogawa H, Minematsu K, Miyata T:

Ohishi K, Ikejiri M, Tsuda K,

Cardiovascularoccur

Kondo M, Kamimoto Y, Ikeda T,

independently of high on-aspirin

Katayama N, Mizutani H: Plasma

platelet reactivity and residual

ADAMTS13, von Willebrand Factor

COX-1(VWF),

eventsactivityinstableandVWFcardiovascular patients. Thromb

ProfilesHaemost. 116: 356-68,2016;

Connective Tissue Diseases and24. Ikejiri M, Wada H, Yamaguchi T,

after early discontinuation of

MiyazakieculizumabinWakabayashi

atypicalhemolytic

patient

syndrome

with

I1157Tmutation"

with

S,

Hasegawa

M,

AsanumaK,

H,

Sakaguchi A, Matsumoto T, Ohishi

uremicC3

K, Fujimoto N, Yamada N, Ito M,

Pediatr

Katayama N, Sudo A: Comparison ofcomplement
J

With

Appl Thromb Hemost. 2016

K, Kihira K, Iwamoto S, HirayamaaPatients

Antiphospholipid Syndrome. Clin

20. Toyoda H, Wada H, Miyata T, Amano
M, Komada Y：Disease recurrencein

Propeptide

Hematol Oncol. 38: e137-9,2016

three different anti-Xa assays in

21. Nakajima H, Dohi K, Tanabe M,

major orthopedic surgery patients

Nakamura A, Kanemitsu S, Wada H,

treated with fondaparinux. Int J

Yamada N, Nobori T, Shinpo H, Ito

Hematol 103:554-559,2016

M:Infective Endocarditis Caused

25. Ikejiri M, Wada H, Kamimoto Y,

by Panton-Valentine Leukocidin-

Nakatani K, Ikeda T: Protection

producing

From Pregnancy Loss in Women With

Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus

Hereditary

Identified by the Broad-range PCR

AssociatedMethod.Intern

Polymorphism Thr331Ala.Clin Appl

Med.

55:

1871-

5,2016

Thrombophilia
With

When

Fibrinogen

Thromb Hemost. 201622. Habe K, Wada H, Matsumoto T,

26. Ikejiri M, Wada H, Yamada N,

Ohishi K, Ikejiri M, Matsubara K,

Nakamura M, Fujimoto N, Nakatani

Morioka T, Kamimoto Y, Ikeda T,

K,

Katayama N, Mizutani H. Presence

Matsumoto T, Kamimoto Y, Ikeda T,

of Antiphospholipid Antibodies as

Katayamaaprevalence of congenital thrombo-

Risk

Factorforin

Patients

EventsThrombotic
with

Matsudaphilia

N,
in

A,
Ito

OgiharaM.:

patients

Y,
High
with

Connective Tissue Diseases andpregnancy-related or idiopathic

Idiopathic

venous thromboembolism/pulmonary

Thrombocytopenic

Purpura. Intern Med. 55: 589-95.
2016

embolism. Int J Hematol. 201627. Yamaguchi T, Wada H, Miyazaki S,－42－

Hasegawa

M,

Wakabayashi

H,Eura, Koichi Kokame, Toshiyuki

Asanuma K, Fujimoto N, Matsumoto

Miyata,T, Ohishi K, Sakaguchi A, Yamada

Umeki, Masahiko Ando, Minoru Ono,

N, Ito M, Katayama N, Sudo A:

Eisuke Tatsumi: Influence of a

Fibrinrotational

relateddiagnosing
venousmarkers

acute

or

for

chronic

thromboembolism

Kazuma

Date,

speed

Akihidemodulation

system used with an implantableincontinuous-flow left ventricularpatients with major orthopedic

assist device (EVAHEART) on vonsurgery. Int J Hematol, 103: 560-

Willebrand factor dynamics. Artif

566,2016

Organs 40, 877-883,2016

28. Wada H, Matsumoto T, Aota T,

32. Xinping Fan, Johanna A. Kremer

Yamashita Y, Suzuki K, Katayama

Hovinga, Hiroko Shirotani-Ikejima,

N.:

Yuka

Managementofcancer-

Eura,

Hidenori

Hirai,

associateddisseminatedShigenori Honda, Koichi Kokame,intravascular

coagulation:

Magnus Mansouri Taleghani, Anne-guidance from the SSC of the ISTH:

Sophie von Krogh, Yoko Yoshida,comment. J Thromb Haemost. 14:

Yoshihiro

1314-5,2016

Lämmle, Toshiyuki Miyata: Genetic

29. Wada H, Matsumoto T, Aota T, ImaiH,

Suzuki

Efficacy

Fujimura,

Bernhard

variations in complement factors

K,

Katayama

N.:

in

and

safetyofthrombotic

patients

withcongenital

thrombocytopenic

anticoagulant therapy in three

purpura with renal insufficiency.

specific populations with sepsis:

Int.

a

291,2016

meta-analysis

controlledoftrials:randomizedcomment.

J

J.

Hematol.

103,

283-

33. Thuong Manh Le, Koji Hashida, Hieu

Thromb Haemost. 14:2308-9,2016

Minh Ta, Mika Takarada-Iemata,

30. Wada H, Matsumoto T, Fujimoto N,

KoichiKokame,YasukoKitao,

Imai H, Suzuki K, Katayama N.:

Osamu Hori: Deletion of Herpud1

Shock,

enhances

acutedissemi-natedcoagulation,andexpression in a mouse model ofmicro- vascular thrombosis: is

Parkinson's disease. Parkinsons.

'shock liver' the un- recognized

Dis. 2016, 6163934,2016

intravascular

provocateurofischemic

necrosis:comment.

J

34. 樋口(江浦)由佳, 小亀浩市: 先天性Thromb

TTP（血栓性血小板減少性紫斑病）の遺伝子解析. 血栓と循環 24，20-

31. Noritsugu Naito, Toshihide Mizuno,
Nishimura,oxygenase-1

limb

Haemost. 14: 2315-6,2016
Takashiheme

24,2016

Satoru35. Aota T, Wada H, Yamashita Y,

Kishimoto, Yoshiaki Takewa, Yuka

Matsumoto T, Ohishi K, Suzuki K,－43－

Imai H, Usui M, Isaji S, Katayama

M, Komada Y：Disease recurrenceN.:after early discontinuation ofThe

efficacyadministration

of

of

the

recombinanteculizumab

inapatient

human soluble thrombomodulin in

atypicalhemolytic

patients with DIC. Int J Hematol.

syndromewith

103: 173-179,2016;

I1157Tmutation"withuremiccomplement
J

C3

Pediatr

36. Habe K, Wada H, Matsumoto T,

Hematol Oncol. 38(3):e137-9, 2016

Ohishi K, Ikejiri M, Tsuda K,

40. Habe K, Wada H, Matsumoto T,

Kondo M, Kamimoto Y, Ikeda T,

Ohishi K, Ikejiri M, Matsubara K,

Katayama N, Mizutani H: Plasma

Morioka T, Kamimoto Y, Ikeda T,

ADAMTS13, von Willebrand Factor

Katayama N, Mizutani H. Presence(VWF),of Antiphospholipid Antibodies as

andProfilesVWF

in

Propeptide

Patients

With

a

Risk

Factorfor

ThromboticinPatients

Connective Tissue Diseases andEventsAntiphospholipid Syndrome. Clin

Connective Tissue Diseases andAppl Thromb Hemost. 2016

Idiopathic

37. Yamaguchi T, Wada H, Miyazaki S,
Hasegawa

M,

Wakabayashi

withThrombocytopenic

Purpura. Intern Med. 55: 589-

H,

95,2016

Asanuma K, Fujimoto N, Matsumoto

41. Wada H, Matsumoto T, Aota T,

T, Ohishi K, Sakaguchi A, Yamada

Yamashita Y, Suzuki K, Katayama

N,

Ito

M,

Katayama

A:Fibrin

relateddiagnosing

acutevenous

N,

Sudo

N:

markersforassociateddisseminatedintravascular

coagulation:orchronic

thromboembolism

Managementofcancer-in

Guidance from ISTH’s SSC and apatients with major orthopedic

comment on differences between

surgery. Int J Hematol 2016

the ISTH and Japanese management.

38. Ikejiri M, Wada H, Yamaguchi T,
Miyazaki
Wakabayashi

S,
H,

Hasegawa

M,

AsanumaK,

J Thromb Haemost 201642. Noritsugu Naito, Toshihide Mizuno,
Takashi

Nishimura,

SatoruSakaguchi A, Matsumoto T, Ohishi

Kishimoto, Yoshiaki Takewa, Yuka

K, Fujimoto N, Yamada N, Ito M,

Eura, Koichi Kokame, Toshiyuki

Katayama N, Sudo A: Comparison of

Miyata,three different anti-Xa assays in

Umeki, Masahiko Ando, Minoru Ono,

major orthopedic surgery patients

Eisuke Tatsumi: Influence of atreated with fondaparinux. Int J

rotational

Hematol 2016

system used with an implantable

Kazuma

Date,

speed

Akihidemodulation

39. Toyoda H, Wada H, Miyata T, Amano

continuous-flow left ventricularK, Kihira K, Iwamoto S, Hirayama

assist device (EVAHEART) on von－44－Willebrand factor dynamics. Artif.

Tomino Y; Refractory Nephrotic

Organs 40, 877-883,2016

Syndrome Study Group.. Mizoribine

43. Xinping Fan, Johanna A. Kremer

therapy combined with steroids

Hovinga, Hiroko Shirotani-Ikejima,

and

Yuka

concentration

Eura,

Hidenori

Hirai,

mizoribine

blood

monitoringfor

Shigenori Honda, Koichi Kokame,

idiopathic membranous nephropathy

Magnus Mansouri Taleghani, Anne-

withsteroid-resistantSophie von Krogh, Yoko Yoshida,syndrome. Clin Exp Nephrol. 2016

Yoshihiro

Fujimura,

Bernhard

48. Bazzi

C,

Usui

nephrotic

T,

Rizza

V,

Lämmle, Toshiyuki Miyata: Genetic

Casellato D, Gallieni M, Nangaku

variations in complement factorsM.

inglucosaminidase

patients

thrombotic

withcongenital

Urinary

with

Int.

diagnosis

Hematol.

103,

283-

Kokame,Yasuko

may

in

at

idiopathic
nephropathy.

Nephrology (Carlton). 2016

44. Thuong Manh Le, Koji Hashida, Hieu
Minh Ta, Mika Takarada-Iemata,eGFR

immuno-suppression

membranous

291,2016

Koichiand

identify patients to be treatedthrombocytopenic

purpura with renal insufficiency.
J.

N-acetyl-β-

49. Kushida N, Nomura S, Mimura I,
Fujita T, Yamamoto S, Nangaku M,

Kitao,

Osamu Hori: Deletion of Herpud1

Aburatanienhances

Factor-1α

Activates

expression in a mouse model ofTransforming

GrowthParkinson's disease. Parkinsons.

β/SMAD3

Dis. 2016, 6163934,2016

Tubular Epithelial Cells. Am J

heme

oxygenase-1

Hypoxia-Inducible

Pathwaythe
Factor-in

KidneyNephrol. 44:276-285, 2016;45. 樋口(江浦)由佳, 小亀浩市: 先天性TTP（血栓性血小板減少性紫斑病）のH.

50. Mimura I, Tanaka T, Nangaku M. New

遺伝子解析. 血栓と循環 24 (1)，insights

intomolecular

20-24,2016

mechanismsofepigenetic

46. Yoshida Y, Kato H and Nangaku M.

regulationinkidneydisease.

Pharmacol

Physiol.

AtypicalHemolytic

UremicClin

Syndrome

in

Renal

43:1159-1167, 2016press.

Exp

51. Kato H, Nangaku M, Hataya H, Sawai

Replacement Therapy. 2016.
47. Saito T, Iwano M, Matsumoto K,

T, Ashida A, Fujimaru R, Hidaka Y,

Mitarai T, Yokoyama H, Yorioka N,

Kaname S, Maruyama S, Yasuda T,

Nishi S, Yoshimura A, Sato H,

Yoshida Y, Ito S, Hattori M,

Ogahara S, Sasatomi Y, Kataoka Y,

Miyakawa Y, Fujimura Y, Okada H,

Ueda S, Koyama A, Maruyama S,

Kagami S; Joint Committee for the

Nangaku M, Imai E, Matsuo S,

Revision of Clinical Guides of－45－Atypical

Consensus

XIII

Work

Group..

AKI:

Current

Hemolytic

UremicinJapan..

ClinicalInflammationforatypicalhemolytic

Understanding, Key Questions, anduremic syndrome in Japan. Pediatr

Knowledge Gaps. J Am Soc Nephrol.

Int. 58:549-55,2016

27:371-9,2016

Syndrome
guides

52. Kato H, Nangaku M, Hataya H, Sawaiin

56. Tojo A, Asaba K, Kinugasa S, Ikeda

T, Ashida A, Fujimaru R, Hidaka Y,

Y,ShintaniY,

Kaname S, Maruyama S, Yasuda T,

Nangaku

Yoshida Y, Ito S, Hattori M,

expression of proximal tubular

Miyakawa Y, Fujimura Y, Okada H,

transporters in acquired Fanconi

Kagami S; Joint Committee for the

syndrome

Revision of Clinical Guides ofdeposition.

AtypicalMorphol.49:48-52, 2016

M.

Fukayama

The

M,

reducedwith κ light chain
Med

Mol

Hemolytic

UremicinJapan..

Clinical

57. Imai E, Maruyama S, Nangaku M,

foratypicalhemolytic

Hirakata H, Hayashi T, Narita I,

uremic syndrome in Japan. Clin

Kono H, Nakatani E, Morita S,

Exp Nephrol. 20:536-43, 2016

Tsubakihara

Syndrome
guidesY,

AkizawaT.

53. Omura T, Watanabe E, Otsuka Y,

Rationale and study design of a

Yoshida Y, Kato H, Nangaku M,

randomized controlled trial to

Miyataassess the effects of maintaining

T,

Oda

remissionofS.

Completehemoglobin

thrombotic

levelsusing

microangiopathy after treatment

darbepoetin alfa on prevention ofwith eculizumab

development of end-stage kidney

in a patientwith non-Shiga toxin-associateddiseasebacterial

patients (PREDICT Trial). Clin

enteritis:A

report.

case

58. Johnson

of

RJ,

Endothelial

54. Hirakawa Y, Hanafusa N, Nangaku
Correction

non-diabetic

CKD

Exp Nephrol. 20:71-6. 2016

Medicine(Baltimore).95:e4104. 2016
M.

inSecretMetabolic

Agent

NangakuM.

Dysfunction:

The

Driving

KidneyAlkalosis and Elevated Calcium

Disease. J Am Soc Nephrol. 27:3-

Levels by Sodium Chloride in a

5, 2016

With

59. 香美祥二.岡田浩一，南学正臣，要伸Inadequate Chloride Intake. Ther也，丸山彰一，安田隆，加藤秀樹，吉Apher Dial. 20:86-7. 2016

田遥子，服部元史，芦田明，幡谷浩史，Hemodialysis

Patient

55. Rabb H, Griffin MD, McKay DB,

日高義彦，澤井俊宏，伊藤秀一，藤丸Swaminathan S, Pickkers P, Rosner

季可，藤村吉博，宮川義隆：非典型溶

MH, Kellum JA, Ronco C; Acute

血性尿毒症症候群(aHUS)診療ガイド

Dialysis2015. 日 本 腎 臓 学 会 誌 85 （ 2 ） 62-

Quality

Initiative－46－

75,2016

Gastrointestinal

Angiodysplasia

60. 香美祥二.小児 aHUS update. 日本小in Heyde’s Syndrome After Aortic

児腎不全学会雑誌 36：15−21.2016

Valve Replacement. Intren Med. In

61. 香美祥二.溶血性尿毒症症候群 今日press.

の治療指針2016 私はこう治療して67. Matsui

T,

Hori

A,

HamakoJ,

Matsushita F, Ozeki Y, Sakurai Y,

いる.1441-1442,2016
62. 香美祥二. 抗 C5 抗体療法

Hayakawa M, Matsumoto M, Fujimura

免疫・

Y. Mutant botrocetin-2 inhibits

アレルギー科 65：519-524, 2016von63. 香美祥二.国内における大規模な食Willebrandfactor-induced

中毒事件.血栓性微小血管症(TMA)診

platelet agglutination. J Thromb

断・治療実践マニュアル

Haemost. In press.

75-76,

2016
64. Scully M, Cataland S, Coppo P, dela Rubia J, Friedman KD, Kremer

学会発表

Hovinga J, Lämmle B, Matsumoto M,

1. 松本雅則. TMA における血漿療法とPavenski K, Sadler E, Sarode R,

病因に基づいた新規治療法の選択.

Wu

the

第 64 回日本輸血・細胞治療学会総会

international working group for

国立京都国際会館、2016 年 4 月 28 日

Thrombotic（シンポジウム）H,onbehalfofthrombocytopenic

purpura (TTP). Consensus on the

2. 杉邑俊樹、長谷川真弓、隅志穂里、下standardization of terminology in

村志帆、馬場由美、辻内智美、前田美

thrombotic

thrombocytopenic

和、早川正樹、松本雅則. 当院で過去

purpura and related thrombotic

5 年半に血液型判定困難で精査とな

microangiopathies.

った 65 症例の検討.第 64 回 日本

J

Thromb

輸血・細胞治療学会総会.国立京都国

Haemost 15:312-322, 201765. Ikejiri M, Wada H, Kamimoto Y,

際会館.2016 年 4 月 28 日

Nakatani K, Ikeda I: Protection

3. 高橋幸博、長谷川真弓、松本雅則.自from pregnancy loss in women with

施設作成混合血の組成およびその機

hereditarywhen

能解析と緊急時の新生児の交換輸血.

fibrinogen

第 64 回日本輸血・細胞治療学会総会.

polymorphismThr331Ala. Clin Appl

国立京都国際会館.2016 年 4 月 28 日

associatedthrombophilia
toThromb Hemost. In press

4. 松本雅則. 病因に基づいた TMA の診

66. Akutagawa T, Shindo T, Yamanouchi
K,

Hayakawa

M,

Ureshino

断と治療法の選択. 第 38 回日本血栓H,

止血学会学術集会.奈良春日野国際

Tsuruoka N, Sakata Y, Shimoda R,

フォーラム.2016 年 6 月 17 日(教育Noguchi R, Furukawa K, Morita S,

講演)

Iwakiri R, Kimura S, Matsumoto M,
Fujimoto

K.

Persistent－47－

5. 吉井由美、早川正樹、石西綾美、堀勇二、藤村吉博、松本雅則. 後天性原発性血栓性血小板減少性紫斑病の再発

少性紫斑病の 1 例.第 38 回日本血栓危険因子の検討第 38 回日本血栓止血止血学会学術集会.奈良春日野国際学会学術集会.奈良春日野国際フォフォーラム.2016 年 6 月 18 日.

ーラム.2016 年 6 月 18 日

11. Matsumoto

6. 小亀浩市、内田裕美子、宮田敏行、松M.

AnalysisofThrombotic Microangiopathy with

本雅則、藤村吉博、吉田瑶子、加藤秀Severe樹、南学正臣. デジタル PCR を用い

Japanese

Registry.

た aHUS 関連遺伝子異常の検出第 38

Congressof

the

回日本血栓止血学会学術集会.奈良

Societyon

Thrombosis

春日野国際フォーラム.2016 年 6 月

Hemostasis. Taipei International

18 日

Convention Center. 2016 年 10 月 8

7. 早川正樹、松本雅則、山下慶吾、阿部毅寿、谷口繁樹.大動脈弁置換術で小ADAMTS13

Deficiency
The

in
9th

Asia-Pacificand日
12. Tsujii N, Matsumoto M, Kokame K,

腸血管異常まで改善した Heyde 症候

Takahashi

群のマルチマー解析.第 38 回日本血Pulmonary栓止血学会学術集会.奈良春日野国

complicated by severe hemolysis

際フォーラム.2016 年 6 月 18 日

in neonate with congenital TTP.

8. 松本雅則、錦織直人、小山文一、早川

第 78 回日本血液学会学術集会.パシY,FujimuraY.

hypertension

正樹、畠山金太、高済峯、藤村吉博、

フィコ横浜.2016 年 10 月 15 日

中島祥介.大腸がん化学療法後の肝13. Hayakawa M, Kato S, Fujimura Y,

類洞障害は von Willebrand 因子にMatsumoto

M.

Quantitative

よる血小板血栓形成により発症する.

evaluationofdegradation

第 38 回日本血栓止血学会学術集会.

products in von Willebrand factor

奈良春日野国際フォーラム.2016 年 6

A2 domain by ADAMTS13. 第 78 回日

月 18 日本血液学会学術集会.パシフィコ横9. 飯野宏允、柳澤邦雄、小川孔幸、清水啓明、三井健揮、石埼卓馬、半田寛、

浜.2016 年 10 月 15 日
14. Matsui

T,

Hori

A,

HamakoJ,

石西綾美、早川正樹、松本雅則、野島MatsushitaF,

MatsumotoM,

美久. Inhibitor boosting にリツキ

Hayakawa

シマブが著効した血栓性血小板減少

point-mutated性紫斑病(TTP)症例.第 38 回日本血栓inhibits

止血学会学術集会.奈良春日野国際

agglutination. 第 78 回日本血液学フォーラム.2016 年 6 月 18 日

会学術集会.パシフィコ横浜.2016 年

10. 内藤千晶、小川孔幸、柳澤邦雄、石埼M,FujimuraY.

The

botorocetin-2

VWF-induced

platelet

10 月 13 日

卓馬、三原正大、半田寛、石西綾美、

15. 早川正樹、酒井和哉、長谷川真弓、前早川正樹、松本雅則、野島美久.低力

田美和、辻内智美、馬場由美、下村志

価 ADAMTS13 インヒビター残存状態

帆、隅志穂里、上野華恵、松下彰利、

で均衡を保っている血栓性血小板減

杉邑俊樹、梅木弥生、松本雅則.大動－48－

脈弁狭窄症の根治術により難治性消グループ.血栓性血小板減少性紫斑

化管出血が改善した症例.第 60 回日病（ＴＴＰ）診療ガイドの作成状況.

本輸血・細胞治療学会近畿支部総会.

第 11 回日本血栓止血学会学術標準化

大阪国際交流センター.2016 年 11 月

委員会シンポジウム.野村コンファ

26 日

レンスプラザ日本橋.2017 年 1 月 21
日

16. Yoshida Y, Isonishi A, Sado T,
Hayakawa M, Yagi H, Kobayashi H,

20. 松本雅則. さらなる適正使用に向け

Fujimura Y, Matsumoto M. Severe

た、血液製剤の使用と輸血療法の実

Reduction

ADAMTS13,

施に関する研究. 平成 28 年度輸血関Unbound to Von Willebrand Factor,

連研究班 第 2 回合同班会議. 国立

in Plasma Milieu Is a Unique

衛生研究所.2017 年 2 月 11 日.

Feature of HELLP Syndrome. The

21. 宮川義隆、教育講演「白熱！医師主導

58th Annual meeting of American

治験の現場」、第 78 回 日本血液学

Society of Hematology. San Diego

会学術集会（2016 年 10 月、東京都）

Convention Center. 2016 年 12 月 3

22. 宮川義隆、教育講演「腎障害を伴う

of

Free

日

HELLP 症候群は補体の異常活性化で17. Hayakawa M, Kato S, Matsui T,

発症する非典型溶血性尿毒症症候群

YoshiiH,（aHUS）か」第 37 回 日本妊娠高血M.

圧学会（2016 年 10 月、埼玉県）

N10

23. Wada H: Diagnosis and treatment

Antibody, Targeting on VWF-Y1605

of DIC. The 33rd World Congress of

Residue, Indicates That N-Linked

Internal Medicine, WCIM Bali 2016,

Blood Group Type A CarbohydrateBali, Indonesia, August 22-25,

on VWF Molecule Functions Against

2016

Sakai

K,

FujimuraY,

Quantitative

ADAMTS13Y,

Yagi

Matsumoto
ELISA

58th

24. 和田英夫：止血系マーカーによる過American凝固（前血栓）状態の検討、第 5 回プ

Society of Hematology. San Diego

ロテイン S 研究会シンポジウム、第Convention Center.2016 年 12 月 5 日

38 回日本血栓止血学会学術集会、奈18. 堀内久徳、松本雅則、小亀浩市、The良春日野国際フォーラム、2016 年 6AnnualCleavage.

Using

meetingofThe

Avec Study Group.標準化したＶＷＦ

月 16-18 日

マルチマー解析によって評価した循

25. 和田英夫:

悪性腫瘍と静脈血栓塞

環器疾患随伴ＡＶＷＳの重症度と出栓症、悪性腫瘍に合併する血栓止血

血性合併症の関係. 第 11 回日本血栓異常、第 17 回日本検査血液学会、福止血学会学術標準化委員会シンポジ

岡国際会議場、2016 年 8 月 6 日～7ウム. 野村コンファレンスプラザ日

日

本橋.2017 年 1 月 21 日

26. Wada H: Guide for managing TTP and19. 松本雅則、厚生労働科研「血液凝固異常症等に関する研究班」ＴＴＰサブ－49－

aHUS. シンポジウム７

血栓止血領域の診療ガイド、第 78 回日本血液学

会学術集会、10/13-15/2016、パシフ

hemolytic uremic syndrome. The

ィコ横浜

26th

27. Wada H: Monitoring the hemostatic
state

in

patients

orthopedic

Workshop, Kanazawa, September 4-surgery

8, 2016.
32. 堀内久徳, 坂爪公, 松本雅則, 小亀

markers. Fibrin related markers

浩市, 齋木佳克: 人工心臓内の高ずthり応力が引き起こす出血性疾患：後Asian-Pacific

天性フォンウィルブランド症候群.

clinicalCongressofSocietyonfibrinComplement

relatedinusingInternational

practice.
the

The

9

and

第 89 回日本生化学会大会, フォーラ

Hemostasis, Taipei International

ム企画「生体材料・人工臓器の現状とConvention Center (TICC), 10/6-9,

未来」, 仙台, 2016 年 9 月 25 日-27

2016

日

Thrombosis

28. 小亀浩市: 先天性 TTP／USS の遺伝子

33. Keiko

解析の現状. 第 10 回日本血栓止血学

Yamato,YukakoNakajo,Hitomi

Yamamoto-Imoto,

Koichi会 SSC シンポジウム, 東京, 2016 年

Kokame,Toshiyuki

Miyata,2 月 20 日

Hiroharu

Kataoka,JunC.

29. 小亀浩市, 内田裕美子, 宮田敏行,

Takahashi, and Hiroji Yanamoto:

松本雅則, 藤村吉博, 吉田瑶子, 加

Activated protein C (APC) in the

藤秀樹, 南学正臣: デジタル PCR をacute

用いた aHUS 関連遺伝子異常の検出.

development

第 38 回日本血栓止血学会学術集会,

infarction after focal cerebral

奈良, 2016 年 6 月 16 日-18 日

ischemia. Neuroscience 2016, San

30. 大和恵子, 中城有香子, 井本(山本)Diego, USA, November 12-16, 2016.

ひとみ, 小亀浩市, 宮田敏行, 片岡

34. Yoko Yoshida, Hideki Kato, Madoka

大治 ,

髙橋 淳,

柳本 広二 :

phase

suppressesofthecerebralFujisawa, Yuuka Sugahara, Yumiko

Activated protein C (APC) in the

Uchida,Masanori

Matsumoto,

acuteYoshihiro

Fujimura,

Toshiyuki

phasesuppresses

thedevelopment of cerebral injuries

Miyata,after focal cerebral ischemia. 第Masaomi.Characterization of the

39 回日本神経科学大会, 横浜, 2016

patients with atypical hemolytic

年 7 月 20 日-22 日

uremic syndrome by combination of

31. Toshiyuki Miyata, Yumiko Uchida,
Yoko

Yoshida,HidekiNangaku

hemolytic assay and gene analysis

Kato,

in

Japan.

26th

INTERNATIONAL

Masanori Matsumoto, Koichi Kokame,

COMPLEMENT WORKSHOP 2016年9月6日

Yoshihiro Fujimura, and Masaomi

金沢

Nangaku: No association between
dysplasminogenemia

35. Masaomi Nangaku, Hideki Kato, Yoko

with

p.Ala620Thr mutation and atypical－50－

Yoshida, Madoka Fujisawa, Yuka
Sugawara,

Toshiyuki

Miyata,Yumiko Uchida, Masanori Matsumoto,菅原有佳, 南学正臣.非典型溶血性尿Yoshihiro Fujimura. Analysis of

毒症症候群(aHUS)の現状と今後.第46genetic background and evaluation回日本腎臓学会東部学術大会

with hemolysis assay in patients

年10月8日 京王プラザホテル、東京with atypical hemolytic uremic

41. 宮田敏行, 内田裕美子, 藤村吉博,

syndrome in Japan. Asian Pacific吉田瑤子, 加藤秀樹, 南学正臣.非典Congress(APCN)型溶血性尿毒症症候群患者における2016年9月20日 Perth、
オーストラリ

プラスミノーゲンA620T変異.第38回

ア

日本血栓止血学学術集会

ofNephrology

36. 藤澤まどか、加藤秀樹、吉田瑤子、碓

20162016年10

月8日 奈良春日野国際フォーラム、井知子、内田裕美子、宮田敏行、南学

奈良正臣.当施設における非典型溶血性尿42. 今村秀明, 此元隆雄, 阪口嘉美, 織

毒症症候群（aHUS）の解析.第59回日

田真悠子, 大塚泰史, 吉田瑶子, 加本腎臓学会学術総会

藤秀樹, 南学正臣, 宮田敏行, 布井

2016年06月17日 パシフィコ横浜、神奈川

博幸.エクリズマブが著効した抗H因37. 南学正臣、加藤 秀樹, 吉田 瑶子, 宮子抗体陽性非典型溶血性尿毒症症候

田敏行、丸山彰一、香美祥二. 非典型群(DEAP-HUS)の1例.第46回日本腎臓

溶血性尿毒症症候群（aHUS）の診断・学会西部学術大会

全国調査研究. 第59回日本腎臓学会

シーガイアコンベンションセンター、学術総会

2016年06月17日

パシフィコ横浜、神奈川2016年10月15日

宮崎
43. 楢原秀雄, 福長直也 , 丸尾美咲,

38. 吉田瑶子、加藤秀樹、藤澤まどか、内野々下侑子, 石田楓, 工藤明子, 橋田裕美子、松本雅則、宮田敏行、藤村

永絵理, 青木宏平, 東寛子, 中田健,

吉博、南学正臣.非典型溶血性尿毒症

吉田瑶子, 加藤秀樹, 南学正臣, 縄症候群における原因遺伝子別の定量

田智子, 柴田洋孝.非典型溶血性尿毒

的羊赤血球溶血試験の検討.第59回日症症候群(aHUS)の一例.第46回日本腎本腎臓学会学術総会

臓学会西部学術大会

2016年06月17日 パシフィコ横浜、神奈川日

39. 吉田瑶子, 加藤秀樹, 藤澤まどか,

2016年10月15

シーガイアコンベンションセン

ター、宮崎菅原有佳, 内田裕美子, 芦田明, 松

44. 平松晶子, 藤本大介, 井上秀樹, 實本雅則, 伊藤秀一, 服部元史, 香美

吉拓, 安達政隆, 中山裕史, 加藤秀

祥二, 宮田敏行, 藤村吉博, 南学正樹, 宮田敏行, 南学正臣, 向山政志.

臣.本邦における非典型溶血性尿毒症

出産後非典型溶血性尿毒症症候群

症候群の解析状況.第51回 日本小児(aHUS)を発症し、血漿交換にて改善を腎臓病学会学術集会

2016年7月7日

認めた一例.第61回 日本透析医学会

あいち小児保健医療総合センター、愛学術集会・総会 2016年6月12日 大阪

知国際会議場、大阪

40. 加藤秀樹, 吉田瑶子, 藤澤まどか,

45. 三浦裕子, 橋本悠作, 立枩良崇, 葛－51－

谷明彦, 佐藤元美, 青山功, 吉田瑤

ンポジウム

2017年1月21日 野村コ子, 加藤秀樹, 南学正臣.C3遺伝子変ンファランスプラザ日本橋、東京

異に伴うaHUS(非典型溶血性尿毒症症

48. 香美祥二：非典型溶血生尿毒症症候

日群（aHUS）とエクリズマブ治療平成 27

本透析医学会学術集会・総会 2016年

年度石川県合同輸血療法委員会講演

6月10日 大阪国際会議場、大阪会（平成 28 年 2 月 11 日，金沢）

46. 加藤秀樹、吉田瑶子、藤澤まどか、菅

49. 香美祥二：aHUS 診療の最近の進歩.

原有佳、南学正臣．atypical HUSの診

第 9 回福島県小児腎疾患セミナー

断と治療のupdate.第37回日本アフェ（平成 28 年 3 月 5 日、郡山市）

候群)を呈した父子症例.第61回

レシス学会学術大会

2016年11月26

50. 香美祥二：aHUS 診療 - 新しい診療ガ

日 パシフィコ横浜、神奈川

イドと最近の話題 –. 第 33 回中国四47. 加藤秀樹、吉田瑶子、藤澤まどか、菅国小児腎臓病学会 （平成 28 年１１

原有佳、宮田敏行、南学正臣.「非典月２７日、高松市）

型溶血性尿毒症症候群診療ガイド
2015」の解説と今後の課題.第11回日Ｈ．知的財産権の出願・登録状況

本血栓止血学会学術標準化委員会シ

－52－

なし

表１

従来の分類によるTMAのADAMTS13活性(n=1420)（奈良医大輸血部1998.7-2016.12）

Congenital TMAs
(n=149)Acquired TMAs (n=1220)
Primary (n=545)

Total

Secondary (n=675)
Drug-induced (n=42)
OthersCTD/
STEC(n=1420)
Malignancies HSCT Pregnancy
(LC、
AD
HUS
TC(n=25)/ MMC Others(n=86)(n=91)(n=27)
etc)(n=47)
CL(n=3) (n=12) (n=4) (n=324)(n=87)

USS(n=61)

aHUS(n=91)ADAMTS13:AC(%)(n=60)(n=91)

<10

60

0

364

0

24

0

3

１年間の増加数

2

0

17

0

1

0

10～<25

0

5

35

15

2

25 ～<50

0

20

29

62

≧50

0

62

9

１年間の増加数

2

1

17

TTP
HUS
(n=437) (n=125)(n=437) (n=125) (n=25/n=3) (n=12)(n=4) (n=324)(n=86)(n=91)(n=27)(n=47) (n=87) (n=1415)

99

11

4

8

1

33

607

0

3

0

0

1

0

2

26

2

0

64

22

27

2

7

13

194

1

6

0

108

33

44

10

23

24

360

48

1

4

1

53

20

16

7

16

17

254

０

1

０

1

15

2

2

3

2

5

51

TC: チクロピジン、 CL: クロピドグレル
CTD/AD: Connective tissue diseases and Autoimmune diseases
HSCT: Hematopoietic stem cell transplantation
STEC: shigaoxin producing E.coli
LC: liver cirrhosis

表２

TTP(＜ADAMTS13活性10％)症例のまとめ(n=607)（奈良医大輸血部1998.7-2016.12）
Congenital
TMAs (n=61)

Acquired TMAs (n=547)
Primary(n=364)USS(n=61)

Total

Secondary (n=183)

TTP(n=364)

Druginduced(n=27)

CTD/AD(n=99)

Malignancies(n=11)

HSCT Pregnancy STEC-HUS
(n=4)
(n=8)
(n=1)

Others(LC, etc)(n=33)(n=608)ADAMTS13:AC (%)(n=60)(n=364)(n=27)(n=99)(n=11)

(n=4)

(n=8)

(n=1)

(n=33)(n=607)

< 0.5

36

306

22

73

5

0

7

0

25

474

0.5～< 5

22

24

5

15

4

1

1

0

5

77

5～< 10

2

21

0

11

0

3

0

1

3

41

マルチマーのみ＜ （ ～ ）

0

12（1）

0

0

1（1）

0

0

0

0

15

ADAMTS13:INH (BU/ml)(n=60)(n=363)(n=27)(n=97)(n=10)

(n=1)

(n=8)

(n=1)

(n=30)(n=597)

>5

0

74

6

15

4

0

1

0

6

106

2～< 5

0

128

13

31

2

0

3

0

10

187

0.5 ～< 2

7

150

7

40

3

0

4

1

13

225

< 0.5

53

11

1

11

1

1

0

0

1

79

TC: チクロピジン、 CL: クロピドグレル
CTD/AD: Connective tissue diseases and Autoimmune diseases
HSCT: Hematopoietic stem cell transplantation
STEC: shigaoxin-producing E.coli
LC: Liver cirrhosis－53－

血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP)診療ガイド 2017

厚生労働科学研究費補助金

難治性疾患等政策研究事業「血液凝固異常症に関する調査研究班」TTP グループ
松本雅則 奈良県立医科大学輸血部
藤村吉博 日本赤十字社近畿ブロック血液センター
和田英夫 三重大学医学部臨床検査医学
小亀浩市 国立循環器病研究センター
宮川義隆 埼玉医科大学総合診療内科・血液内科
上田恭典 倉敷中央病院血液内科
日笠

聡 兵庫医科大学血液内科

森木隆典 慶応義塾大学医学部臨床検査医学
八木秀男 近畿大学奈良病院血液内科
宮田敏行 国立循環器病研究センター
村田満 慶応義塾大学医学部臨床検査医学－54－

血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)は、予後不良の急性疾患であるため適切な診断と治療が重要である。TTP は血小板減少と溶血性貧血を中心とした臨床所見で診断されてきたが、最近では臨床所見に加え ADAMTS13 活性 10％未満が国際的な TTP 診断基準となり、本診療ガイドでもこの診断基準を踏襲した。さらに、ADAMTS13 に対する自己抗体が陽性であれば後天性、ADAMTS13 遺伝子異常があれば先天性と診断する。治療法
は、先天性 TTP では ADAMTS13 を補充するため新鮮凍結血漿(FFP)を輸注する。後天性TTP では、ADAMTS13 を補充し自己抗体を除去するなどを目的として FFP を置換液とした血漿交換を行う。自己抗体産生抑制のためステロイド療法が血漿交換に併用されることが多いが、最近では難治性・再発性症例には、CD20 に対するモノクローナル抗体
リツキシマブが有効であることが報告されている。

－55－

目次
I はじめにII TTP の病態
III ADAMTS13 検査
IV 後天性 TTP
1） 歴史的背景
2） 後天性 TTP の定義
3） 疫学
4） 診断
5） 鑑別診断
6） 治療
A

急性期

B

難治例、早期再発例C寛解期7） 重症度分類8） 予後
V 先天性 TTP
1） 歴史的背景
2） 先天性 TTP の定義
3） 疫学
4） 診断
5） ADAMTS13 遺伝子解析
6） 治療
7） 重症度分類
8） 予後
利益相反
文献

－56－

I はじめに血栓性血小板減少性紫斑病(thrombotic thrombocytopenic purpura: TTP)は、全身の微小血管に血小板血栓が形成されることで発症する重篤な疾患である 1)。TTP は、溶血性 尿 毒 症 症 候 群 (hemolytic uremic syndrome: HUS) と 共 に 、 血 栓 性 微 小 血 管 症(thrombotic microangiopathy: TMA)に分類される代表的な疾患である。TTP には後天性と先天性（Upshaw-Schulman 症候群：USS）が存在する。以前は TTP に対する特異的な診断マーカーが存在しなかったことから、古典的５徴候（血小板減少、溶血性貧血、腎機能障害、発熱、精神神経症状）を中心とした臨床所見で診断されていた。しかしその後、血液中の止血因子である von Willebrand 因子(VWF)を特異的に切断する酵素
ADAMTS13 の活性著減により TTP が発症することが報告され 2,3)、現在では ADAMTS13 活
性著減により TTP が診断されるようになった 4)。先天性は ADAMTS13 遺伝子異常により
5,6)、後天性は ADAMTS13 に対する自己抗体が産生されることにより発症する 2,3)。

この診療ガイドは「血液凝固異常症に関する調査研究班」TTP グループに属する TTP
診療の専門家によるエキスパートコンセンサスである。TTP は希少疾患であるため多数
例での検討は困難であるが、可能な限り科学的根拠に基づいた記述となるよう努めた。
また、後天性と先天性 TTP を別項目として記載し、治療法には GRADE システムに従い推奨度（表１）を付けた。後天性は成人について記載しており、小児に対する薬剤の用法・用量は経験が少ないため注意を要する。さらに、指定難病の TTP の診断基準が ADAMTS13
活性 10％未満となったことより、この診療ガイドでは ADAMTS13 活性非著減例（10％以上）については扱わない。臨床的に TTP と診断されるが ADAMTS13 活性が著減していな
い症例は、現状ではその病態が明らかでないが、TTP と同様に直ちに血漿交換などの治療が必要な症例が存在する。
II TTP の病態
ADAMTS13 (a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondine type1 motifs 13)は，ADAMTS ファミリーで 13 番目に報告された酵素である 7)。ADAMTS13 の基質である VWF は主として血管内皮細胞で産生されるが、産生直後は非常に大きな分子量の超高分子量 VWF 重合体(unusually large VWF multimers: UL-VWFM)で、血液中に分泌されると直ちに ADAMTS13 によって切断される 1)。VWF の血小板との結合能はその分子量に依存し、大きな分子量の VWF は血小板血栓を作りやすい 8)。また、VWF の血小板
血栓形成能はずり応力にも依存し 9)、血流の早い動脈や血管径の細い部分で高いずり応力が発生し、VWF が活性化する。ADAMTS13 活性の著減する TTP においては、血管内皮細胞から血液中に分泌された UL-VWFM が ADAMTS13 による切断を受けないために血液中に残存し、高ずり応力の発生する微小血管内で構造変化を受け、血小板と付着しやすくな
り血小板血栓を形成する。この血小板血栓が、腎臓や脳などの流入血管に形成されると臓器障害が発症する。

－57－

III

ADAMTS13 検査

ADAMTS13 活性測定には、当初は全長 VWF を切断させる方法 10,11)が用いられたが、切断反応に長時間を要するため、現在は短い VWF 合成基質 12)が用いられるようになった
13,14)。これによって、手技が簡便となり数時間で ADAMTS13 活性の結果が得られるようになった。健常人を 100％（1 U/mL）とした単位で示される。
ADAMTS13 に対する自己抗体として、in vitro で活性を阻害するインヒビターと、活性は阻害せず ADAMTS13 に結合するだけの結合抗体が知られている 15)。自己抗体の多くは IgG であるが、IgA や IgM の場合もある 16)。ADAMTS13 自己抗体は、日常臨床ではインヒビターを検査することが一般的であり、研究室レベルでのみ結合抗体の検査が可能である。インヒビターは、正常血漿と被検血漿を等量混合し、活性を 50％低下させる力価
を 1 Bethesda Unit(BU)と定義する 17)。後天性 TTP 症例の多くでインヒビターが検出される 18,19)が、1 BU/mL 以下の低力価インヒビターは判定が困難な場合がある。後述する
ように ADAMTS13 インヒビターが陰性であっても、自己抗体が存在する後天性 TTP である可能性がある。この場合の自己抗体は結合抗体であり、臨床所見より存在を予測することになる。
ADAMTS13 活性測定および自己抗体（インヒビター）検査は、平成 28 年 12 月末時点
で保険適用外である。
IV 後天性 TTP
１）歴史的背景
1924 年に米国の Moschcowitz20)により最初の後天性 TTP と考えられる症例が報告されたが、長く病因不明のままで、同様の症例報告のみが続いた。1966 年に Amorosi とUltmann21)によりこれらの症例報告に共通して認められる５つの症状が報告され、古典的５徴候と呼ばれるようになった。その後、５徴候の中でも血小板減少と溶血性貧血の２徴候が診断に重要であることが認識されるようになり、この２徴候をもとに診断して血漿交換の有用性が示された 22)。なお、TTP という病名は、1947 年に Singer ら 23)によって提案されている。
1991 年に TTP に対する血漿交換の有用性が示されても、その病因については不明なままであった。1980 年代から TTP 患者血漿中に UL-VWFM が存在すること 24)、TTP 患者の剖検で認める血栓は VWF が豊富な血小板血栓であること 25)など、VWF の病因への関与が示されていた。1996 年に VWF 切断酵素（ADAMTS13）の活性測定法が確立され 10,11)、1998 年に TTP 患者において ADAMTS13 活性が著減することが報告された 2,3)。しかし、
従来後天性 TTP と診断されていた症例の中でも ADAMTS13 活性が著減しない症例が存在することから 26-28)、ADAMTS13 による診断と臨床所見による診断という２つの診断基準が存在する状態が続いた。ADAMTS13 活性著減の程度についても議論があったが、最終的に ADAMTS13 活性 10％未満のみを TTP と診断することに国際的なコンセンサスが得られつつある 29)。

－58－

２）後天性 TTP の定義
ADAMTS13 に対する自己抗体によって ADAMTS13 活性が著減し、全身の微小血管に血小板血栓が形成されることによって発症する。
３）疫学
TTP の発症頻度は、臨床所見で診断していた時期では海外から年間 100 万人当たり 4〜11 人と報告されていたが 30,31)、ADAMTS13 活性が 10％未満で診断した場合の頻度は不明である。ただし、ADAMTS13 活性 5％未満で診断した場合には 100 万人あたり 1.74 人という報告がある 30)。発症年齢は、ADAMTS13 活性著減で診断した海外の症例では中央値 36〜51 歳で、女性の比率は 65％〜100%であった 18,27,32,33)。ADAMTS13 活性 5％未満の日本の症例では 19)、中央値 54 歳とやや高齢で、女性の比率は 55％とやや低かった。
４）診断
原因不明の血小板減少と溶血性貧血を認めた場合に ADAMTS13 活性を測定し、10％未満に著減している症例を TTP と診断する。抗 ADAMTS13 自己抗体が陽性であれば後天性 TTP と診断する。活性阻害抗体（インヒビター）が陰性であっても自己抗体が存在する場合があり、注意を要する。基礎疾患などを認めない場合は後天性原発性 TTP と診断し、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患やチクロピジンなどの薬剤に関連して ADAMTS13 自己抗体が産生される場合には後天性二次性 TTP と診断する。
TTP を疑う際の古典的５徴候の目安① 血小板減少
血小板数が 10 万/μL 未満が基準とされるが、1-3 万/μL の症例が多く、日本人における TTP の集計では中央値は 1 万/μL である 19)。
② 溶血性貧血
細血管障害症性溶血性貧血に分類される赤血球の機械的破壊による貧血である。ヘモグ
ロビンは、海外では 8-10 g/dL の症例が多いとされるが 34)、日本人では中央値 7.3 g/dLとやや低い 19)。破砕赤血球の出現、間接ビリルビン、LDH、網状赤血球の上昇、ハプト
グロビンの著減などの溶血所見が明らかなこと、かつ直接クームス試験陰性で判断する。
他に赤血球の形態異常がなく、末梢血に１％以上の破砕赤血球が存在することが TMA の有意な所見とされている 35)が、破砕赤血球は定量化が困難で、TTP でも認めないことがあるため、重要視しすぎてはいけない。
③ 腎機能障害
尿潜血や尿蛋白陽性のみの軽度のものから、血清クレアチニンが上昇する症例まで様々である。ただし、血清クレアチニンは 2 mg/dL 未満であることが多く 19)、血液透析を必要とする重症の急性腎不全の場合は HUS が疑われる。

－59－

④ 発熱
37℃ 以上の微熱から 39℃ 台の高熱まで認める。30％程度 32,33)から 72％19)の症例で認めるとの報告がある。
⑤ 動揺性精神神経症状
頭痛など軽度のものから、せん妄、錯乱などの精神障害、人格の変化、意識レベルの低下、四肢麻痺や痙攣などの神経障害など、様々な症状が出現する場合がある。症状の改善と増悪、部位が移動するなどのいわゆる動揺性が特徴であり、血漿交換で劇的に軽快することも多い。日本人の検討では 79％の症例で認めているが 19)、海外では 50％程度
18,27)の症例にしか認めないとの報告もある。

５）鑑別診断ADAMTS13 活性による明確な診断基準が作成されたことにより、鑑別に困ることは少ないと考えられるが、以下のような代表的な鑑別疾患が存在する。また、TMA はその病因により分類されるようになり、現状では表２に示すように臨床診断と対応すると考えられる。
① 播種性血管内凝固症候群(disseminated intravascular coagulation: DIC)
TTP 症例では PT、APTT は正常で、フィブリノゲン、アンチトロンビンは低下しないことが多く、FDP, D-dimer は軽度の上昇にとどまることが多い。DIC の血栓は、フィブリ
ン/フィブリノゲン主体の凝固血栓であり、APTT と PT が延長し、フィブリノゲンが減少する。
② 溶血性尿毒症症候群(hemolytic uremic syndrome: HUS)
O157 などの志賀毒素産生大腸菌(Shiga toxin producing E. coli: STEC)感染によるSTEC-HUS は、便培養検査・志賀毒素直接検出法(EIA)などの大腸菌の関与を確認する方法や抗 LPS(エンドトキシン)IgM 抗体などで診断する。STEC-HUS 以外の症例は、非典型（atypical）HUS (aHUS) と呼ばれていた。最近では、aHUS は H 因子や補体 C3 異常などの補体関連因子異常のみを指すようになっており 36)、病因分類では補体関連 TMA と呼ばれている。
③ HELLP 症候群
HELLP 症候群とは、妊娠高血圧腎症や子癇に伴って、溶血(hemolysis)、肝逸脱酵素の上昇(elevated liver - enzymes)、 血小板減少(low platelets)を認める多臓器障害である。 診断は、Sibai らの診断基準 37)によって行われるが、この 基準では TTP との鑑別が困難である。ADAMTS13 活性が著減していれば TTP と診断する。
④ Evans 症候群－60－Evans 症 候群は自 己免疫性 溶血性貧 血に特発性血 小板減少 性紫斑病 (idiopathic
thrombocytopenic purpura: ITP)を合併する疾患で、直接クームス陽性である。ただし、直接クームス陰性 Evans 症候群も存在するが、このような症例の中から ADAMTS13 活
性著減 TTP が発見されている。
⑤ 二次性 TMA
全身性エリテマトーデス、強皮症などの膠原病、造血幹細胞移植、腎臓移植などの移植、悪性疾患などに伴って TMA が発症することが報告されている。病因は明らかになっていないが、血管内皮細胞障害が主たる要因であると考えられている。
⑥ その他の TMA
基礎疾患も伴わず、臨床的に TMA であるが ADAMTS13 活性が著減していない TMA が存在する。また、古典的５徴候を持つことから以前は TTP と診断されていた症例も含まれる。
６）治療
後天性 TTP で科学的根拠が示されている治療法は血漿交換のみである 22)。血漿交換の開始の遅れが予後を悪化させるとの報告があるため 38)、後天性 TTP を疑った場合には、できるだけ早期に血漿交換を開始することが必要である。ADAMTS13 活性の結果が判明するまでに現状では数日を要するため、その結果を待たずに治療を開始する必要がある。以下に代表的な治療法と推奨度（表１）を記載する。
A 急性期a) 血漿交換（推奨度１Ａ）
新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma: FFP）を置換液とした血漿交換を 1 日 1 回連日施行する。FFP の量は、患者循環血漿量(以下の計算式で概算可能)の 1～1.5 倍を用いて交換する。血漿交換が有効である理由として、１）ADAMTS13 の補充、２）ADAMTS13 イ
ンヒビターの除去、３）ADAMTS13 で切断できない UL-VWFM の除去、などが予想される
28)。アルブミンでは１）の効果が期待できないため、置換液として使用してはならない。

なお、緊急避難的に FFP 輸注が行われることがあるが、FFP を置換液とした血漿交換と比べると明らかに効果が劣ることが報告されている 22)。
循環血漿量(mL)＝体重(kg)x70(mL/kg) x(1-ヘマトクリット/100)
血漿交換
FFP 50〜75mL/kg を置換液として、1 日 1 回連日施行する。
理想としては、英国ガイドラインで記載されているように 34)、血小板数が正常化（15 万/μL 以上）して、2 日後まで連日施行することであるが、日本国内では保険適用（1 週
間に 3 回、3 ヶ月まで）の問題から実際には困難である。そのため、当初 5 日程度は連－61－

日施行し、それ以降隔日に施行し、血小板数と ADAMTS13 検査などの推移を見ながら、血漿交換の継続・実施を判断する。なお、救命のために保険適用を超えた月 13 回以上の血漿交換が必要な場合がある。
b) ステロイド療法（推奨度１Ｂ）
ステロイドパルス療法、ステロイド大量内服のいずれも使用されているが、どちらが優れているかは明らかになっていない 39)。ステロイド投与によって、自己抗体の産生抑制が期待される。なお、高齢者や糖尿病、重症感染症患者などでは減量を考慮する。また、保険適用外であるが多くの症例で使用されている薬剤であるので、推奨度１にした。
ステロイドパルス療法（保険適用外）
メチルプレドニゾロン

1,000mg

1 日 1 回 約 2 時間かけて点滴静注、血漿交換実施後に投与する。
当初 3 日間継続、その後ステロイド量を漸減する。減量は、血小板数や ADAMTS13 検査などを参考に行うが、ステロイドの減量法については明確な科学的根拠は存在しない。
精神神経症状の存在や ICU 管理などの影響で、点滴を継続する場合はメチルプレドニゾ
ロン 500mg／日、250mg／日、125mg/日を２日間ずつ投与し、その後ステロイド内服 30mg/
日に変更し、下記を参考に減量する。３日間点滴後すぐに内服に切り替える場合は、プレドニン 0.5−１mg/kg/日にし、下記を参考に減量する。
ステロイド大量内服（保険適用外）
プレドニゾロン 1 ㎎/kg/日
減量は、血小板数や ADAMTS13 検査などを参考に行うが、1mg/kg/日を２週間維持し、その後 0.5mg/kg/日まで比較的急速に減量する。それ以降の減量は 2.5-5mg/週程度を目安に行うが、血小板数や ADAMTS13 インヒヒビター力価を参考に減量する。
c) 抗血小板薬（推奨度２Ｂ）
血小板数が 5 万/μL 以上に回復した場合にアスピリン投与が行われる場合があるが、TTP の再発予防に対する効果は明らかではない。
抗血小板薬療法（保険適用外）
アスピリン 81〜100 ㎎ 1 日 1 回、朝内服 ステロイド中止まで
d) その他の治療
赤血球輸血は心疾患のない患者ではヘモグロビン値 7.0 g/dL 未満を目安に行うが 34,40)、
心疾患が存在すれば 8.0g/dL 未満を目安とする 41)（推奨度１Ａ）。なお、血小板輸血は致死的な出血がある場合には適応となるが、それ以外の予防的使用は血栓症を増悪させる危険性があるため禁忌と考えられる 34,42,43)（推奨度１Ｂ）。

－62－

また、二次性 TTP で薬剤性の場合は原因薬剤を中止し、基礎疾患がある場合は、基礎疾患の治療を継続する。二次性 TTP でも ADAMTS13 活性が著減しているので、原発性と同様に血漿交換を実施する。
B 難治例、早期再発例
血漿交換を 5 回以上行っても血小板数が 5 万/μL 以上に回復しない場合、もしくは15 万/μL 以上に回復しても再度血小板数が 5 万/μL 未満に低下した場合には、血漿交換に加えてリツキシマブ投与を考慮する(推奨度 1B)44)。この場合に、血漿交換による
ADAMTS13 の投与に反応して、ADAMTS13 インヒビターが上昇していること(ADAMTS13
inhibitor boosting)が予想されるので、ADAMTS13 活性とインヒビター検査が望ましい
45)。ADAMTS13 inhibitor boosting の場合は、血漿交換のみでは十分な効果が得られな

いことが多いため、リツキシマブ治療の併用が強く推奨される。なお、TTP に対するリツキシマブの効果が明らかになるまでの期間は 10 日～14 日間であるので、その間も血漿交換が必要な場合がある。
a) リツキシマブ（推奨度１Ｂ）（保険適用外）リツキシマブは、CD20 に対するモノクローナル抗体であり、体内の B リンパ球を減らすことで ADAMTS13 インヒビターの産生を抑制する。保険適用外であるが難治例を中心に広く使用されている薬剤であるので、推奨度１にした 44,46,47)。
リツキシマブ療法
リツキシマブ 375 ㎎/ｍ2
輸液ポンプにて徐々に投与速度を上げる。血漿交換と併用する場合には血漿交換実施後に投与する。
1 週間に 1 回投与、合計 4 回
リツキシマブ以外に下記の治療が難治例、再発例に有効な場合があるが、全例に効果が期待できるわけではない。様々な投与方法があるが代表的なものを記載する。
b) シクロフォスファミド（推奨度２Ｂ）（保険適用外）48)
シクロフォスファミド 500mg/body
1 日 1 回、2 時間で投与、通常は 1 回のみ投与
複数回投与は骨髄抑制の可能性あり
c) ビンクリスチン（推奨度２Ｂ）（保険適用外）49)
ビンクリスチン１mg/body、1 日 1 回ゆっくり静脈投与、通常は 1 回のみ投与
複数回投与は神経毒性、骨髄抑制の可能性あり－63－d) シクロスポリン（推奨度２Ｂ）（保険適用外）50)
シクロスポリン 4 ㎎/kg 1 日 2 回に分けて連日内服投与。
シクロスポリンの血中濃度を確認し、トラフ 100-200 ng/mL 程度を維持する。
e) その他の治療（保険適用外）
以前は脾臓摘出（推奨度２C）51)、免疫グロブリン大量療法（推奨度２C）52)が難治例、再発例の TTP に対して実施されていたが、リツキシマブが使用されることが多くなり、
現状では選択される機会が少なくなっている。
C 寛解期
寛解期となった場合、ステロイド治療は、ADAMTS13 活性およびインヒビターの経過を見ながらできるだけ早期に中止する。寛解期に特別な治療は存在しないが、再発の危険があるので最低数年程度は定期的に通院し、血小板数と ADAMTS13 検査などを行うことが望ましい。血小板数などが正常化した寛解期においても、ADAMTS13 活性が著減し、インヒビターを認める場合がある 16,53)。寛解期に ADAMTS13 活性が著減している場合やインヒビターを認める場合は、再発率が高いことが報告されている 16,53)。
7) 重症度分類
指定難病で使用されている重症度分類を表 3 に示す。８項目のうち１項目でもあれば中等症以上となり、指定難病による医療費補助の対象となる。
8) 予後
TTP は、無治療の場合は 90％以上死亡する極めて予後不良の疾患であったが 21)、血漿交換が導入され 80％前後の生存率が得られるようになった 18,19,22,27,32)。ADAMTS13 活
性 10％未満の症例における予後因子として、血清クレアチニン高値、インヒビター２
BU/mL 以上が報告されている 18)。なお、急性期には心血管イベントによる死亡が問題となるため、心筋トロポニン T を検査することが必要である 34)。
V 先天性 TTP (Upshaw-Schulman 症候群、USS)
１）歴史的背景
1950 年代から新生児期に重症黄疸と血小板減少を合併する疾患の存在が知られていた 54)。1960 年に Schulman ら 55)は、新生児期から出血症状や血小板減少を反復する８才
女児例を報告したが、本症例の特徴的所見は少量の FFP 輸注で血小板減少が劇的に改善することであった。1978 年には Upshaw56)が同様に慢性血小板減少を示す２８才女性例
で FFP 輸注によって劇的に症状が改善することを報告した。その後、このような症例の原因が血中フィブロネクチン低下に関連づけられ Upshaw-Schulman 症候群(USS)と命名されたが 57)、フィブロネクチン低下の所見はその後否定された。以後 USS の病名は欧米
では殆ど用いられなくなり、慢性再発性(chronic relapsing: CR)TTP24)という病名が長－64－

く使用されるようになったが、この名称は TTP が先天性と後天性の二種類存在する事を曖昧にしてしまった。一方、1982 年に Moake らは 24,58)CR-TTP の寛解期には UL-VWFM が出現するという重要な発見を行い、また 1997 年に Furlan らは 58)、CR-TTP 患者では VWF
切断酵素(VWF-CP、後の ADAMTS13)活性が著減している事を報告した。しかし、彼等のCR-TTP 患者には先天性と後天性 TTP の双方が含まれていた事、また Furlan らの VWF-CP
活性測定法では患者両親の活性も正常と報告された。2001 年 7 月に Kinoshita らは 59)、
本邦 USS 患者解析で、患者は活性著減、患者の両親は活性が半減することを見いだし
USS は常染色体劣性遺伝形式であることを示した。同年 12 月 Levy らは 5)、家族性 TTPの患者と家族における positional cloning で ADAMTS13 遺伝子を同定した。このことによって、USS が ADAMTS13 遺伝子異常によって発症する先天性 TTP として認識され、USSの呼称は先天性 TTP と同一のものとして認識されるようになった。以後、本邦で２種類の ADAMTS13 活性の簡易測定法が開発されたこともあり 13,14)、多数の USS 患者が同定され、現在も世界の USS 患者の約 1/3 は本邦で発見されたものである。
２）先天性 TTP の定義

ADAMTS13 遺伝子異常により ADAMTS13 活性が著減し、全身の微小血管に血小板血栓が形成される遺伝性疾患である。遺伝形式は常染色体劣性遺伝である。
３）疫学
先天性 TTP の正確な頻度は不明である。後天性 TTP に比べてかなり少ないと考えられているが 60)、
ヨーロッパでの推計は人口 100 万人あたり 0.5〜4 人との報告もある 61)。
日本での推計では 110 万人に 1 人との報告があり 62)、実際 2015 年末までに日本国内で同定された先天性 TTP は 59 例である。常染色体劣性遺伝であるので、男女は同数であ
るはずであるが、国内の 59 例では男性 24 例、女性 35 例と女性に多い傾向がある。これは妊娠時に先天性 TTP と診断される症例が多いためと考えられる。
また、発症時期により２つの臨床タイプに分類できる 63)。
早期発症型：先天性 TTP の特徴的な所見として新生児期の重症黄疸にて交換輸血を受けている場合がある。その後、感冒などの感染症に伴い血小板減少を繰り返し、小児期に先天性 TTP と診断され FFP の定期輸注が行われている。
成人発症型：小児期以降に妊娠や感冒などの感染に伴って血小板減少が出現し、先天性TTP と診断される。ただし、成人発症型においても小児期に血小板減少が認められ、ITP と誤診されている症例もある。このように先天性 TTP では
溶血性貧血の程度が軽く、見過ごされている可能性があるが、女性の場合は妊娠すると必ず TTP 症状が明らかになる 64)。なお、男性の場合には 63歳で初めて TTP と診断された日本人の報告もある 65)。
４）診断
血小板減少を認め、ADAMTS13 活性が 10％未満に低下している症例で、ADAMTS13 イン－65－

ヒビターが陰性の症例は先天性 TTP が疑われる。しかし、インヒビター陰性の判断は必ずしも容易ではなく、経時的な同酵素活性の確認や両親の ADAMTS13 検査で後天性との鑑別が可能な場合がある。確定診断には ADAMTS13 遺伝子解析が必要である。先天性 TTP
患者の両親はヘテロ接合体異常であることから、 ADAMTS13 活性は 30〜50%を示す場
合が多い 6,66)。
鑑別すべき疾患として、通常の治療に反応しない ITP や妊娠で発症する補体関連 TMA、HELLP 症候群などがある。先天性 TTP では、常に ADAMTS13 活性が著減しているが、血小板減少などの症状を常に認めるわけではないことを認識する。
５）ADAMTS13 遺伝子解析
先天性 TTP の遺伝形式は常染色体劣性遺伝であるが、ADAMTS13 遺伝子異常はホモ接合体異常と複合ヘテロ接合体異常が報告されている 5,67) 。日本国内で先天性 TTP とADAMTS13 遺伝子解析で確定診断された 55 例では、ホモ接合体異常 10 例と複合ヘテロ
接合体異常 45 例であった。
６）治療
先天性 TTP 症例の中には、FFP の定期輸注が継続的に必要な症例から、増悪時のみに
FFP 輸注が必要な症例まであり、有効な FFP の投与方法は症例によって異なる。血小板数の増加や尿潜血の程度などで、FFP の投与量と投与期間を決定する必要がある。
FFP 輸注（推奨度１B）
FFP 5～10 mL/kg を 2～3 週ごとに輸注する。症状出現時には、まず 10mL/kg を輸注して効果を確認する。この際には、アレルギー反応や感染症などの副作用を最低限にする
ため、FFP 提供ドナーの人数が最小となるように考慮する。
７）重症度分類指定難病で使用されている先天性 TTP の重要度分類を表 4 に示す。治療の必要のな
い軽症以外は医療補助の対象となる。
８）予後
先天性 TTP は適切に診断し、FFP による治療を行えば、予後は比較的良好であると考えられる。日本で発見された 59 例中に死亡例が 8 例報告されている。そのうち 5 例は血液透析導入後であり、腎機能障害の悪化を予防することが予後の改善につながると考えられる。また、現在までに日本国内からの報告はないが、先天性 TTP で FFP 投与により ADAMTS13 同種抗体が産生された場合には FFP の効果が悪くなる可能性があるので、
ADAMTS13 インヒビターの定期的な検査が必要である。

－66－

利益相反
松本雅則
顧問（アドバイザーなど）（バクスアルタ、アレクシオンファーマ、カイノス）、特許（アルフレッサファーマ）、講演料（旭化成ファーマ、中外製薬、アレクシオンファーマ、バイエル製薬）、奨学寄付金（中外製薬、バイエル製薬、バクスアルタ）
藤村吉博
被雇用者（日本赤十字社近畿ブロック血液センター）、特許（アルフレッサファーマ）
和田英夫
講演料（アレクシオンファーマ）、奨学寄付金（アレクシオンファーマ、第一三共）
小亀浩市
特許（ペプチド研究所、Peptides International、カイノス、エスアールエル、アルフ
レッサファーマ、ANASPEC）
宮川義隆
顧問（アドバイザーなど）（ノバルティスファーマ、協和発酵キリン、カイノス、富士
フィルム）、講演料（ノバルティスファーマ、協和発酵キリン、アレクシオンファーマ、
中外製薬、バイエル薬品、第一三共、旭化成ファーマ、キッセイ薬品工業、バイオジェ
ン、バクスアルタ）、原稿料（テルモ、全薬工業、日本血液製剤機構）、奨学寄付金（アレクシオンファーマ、帝人ファーマ）
森木隆典
被雇用者（三菱東京 UFJ 銀行健康センター）
宮田敏行
顧問（アドバイザーなど）（アレクシオンファーマ）、特許（ペプチド研究所、Peptides
International、カイノス、エスアールエル、アルフレッサファーマ、ANASPEC）、講演料（CSL ベーリング、LSI メディエンス、アレクシオンファーマ、第一三共、バイエル薬品）
村田満
顧問（アドバイザーなど）（ファイザー株式会社、大塚製薬株式会社）、講演料等（積水メディカル、LSI メディエンス、シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティクス、大日
本住友製薬、大正富山医薬品、東ソーバイオサイエンス、ベックマン・コールター、アレクシオンファーマ）、奨学寄付金（日立ハイテクノロジーズ、サノフィ、アボットジ
ャパン、東ソー、シノテスト）
第１版（２０１６） 平成 28 年 9 月 30 日
第２版（２０１７） 平成 29 年 1 月 14 日

－67－

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－73－

表１

GRADE systemによる推奨度

推奨度の強さ1. 強い推奨
ほとんどの患者において、良好な結果が不良な結果より明らかに勝っており、その信頼度が高い
2. 弱い推奨
良好な結果が不良な結果より勝っているが、その信頼度は低い
推奨の基になったエビデンスの質
A：複数のRCTsにおいて確立したエビデンス、あるいは観察研究による極めて強いエビデンス
B：RCTsによる限定的なエビデンス、あるいは観察研究による強いエビデンス
C：重大な弱点のあるRCTsによるエビデンス、観察研究による弱いエビデンス、あるいは間接的エビデンス

RCT;ランダム化比較試験
表２ 病因によるTMAの分類と臨床診断
病因による分類ADAMTS13欠損TMA

感染症合併TMA

補体関連TMA

病因

原因

臨床診断

臨床診断に重要な所見

ADAMTS13遺伝子異常

先天性TTP(Upshaw-Schulman症候群）

ADAMTS13遺伝子異常

ADAMTS13に対する自己抗体

後天性TTPADAMTS13活性著減、
ADAMTS13自己抗体あり

志賀毒素産生大腸菌(STEC)(O157大腸菌など）

STEC-HUS

血液や便検査でSTEC感染を証明

肺炎球菌 (ニューラミダーゼ分泌）肺炎球菌HUS

肺炎球菌感染の証明

Atypical HUS

補体因子遺伝子異常
C3低値、C4正常（これらは全例で認める訳ではない）

ADAMTS13活性著減

感染症

補体系の障害

遺伝的な補体因子異常（H因子、I因子、ＭＣＰ，Ｃ３、B因子）

抗H因子抗体の証明

抗H因子抗体凝固関連TMA

二次性TMA

その他のTMA

凝固系の異常病因不明

病因不明

Diacylglycerol kinase ε (DGKE)、ＴＨＢＤ遺伝
子異常

Atypical HUS?

遺伝子異常の証明

自己免疫疾患

膠原病関連TMAなど

SLE、強皮症などの膠原病が多い

造血幹細胞移植

造血幹移植後TMA

血小板輸血不応、溶血の存在（ハプトグロビン低値など）臓器移植（腎臓移植、肝臓移植など）

臓器移植後TMA

原因不明の血小板減少と溶血の存在（ハプトグロビン低値など）

悪性腫瘍

悪性腫瘍関連TMA

悪性リンパ腫、胃がん、膵がんなどに多い

妊娠

妊娠関連TMA, HELLP症候群

HELLP症候群は妊娠３０週以降に発症し、高血圧を合併することが多い。

薬剤（マイトマイシンなど）

薬剤性TMA

薬剤使用歴

その他

TTP類縁疾患、他

TTPの古典的５徴候の存在、など

TMA: thrombotic microangiopathy
TTP: thrombotic thrombocytopenic purpura
HUS: hemolytic uremic syndrome
SLE: systemic lupus erythematosus
THBD: thrombomodulin
HELLP症候群： hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets 症候群－74－

表３ 後天性TTPの重症度分類
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

ADAMTS13インヒビター 2 BU/mL以上
腎機能障害
精神神経障害
心臓障害（トロポニン上昇、ECG異常等）
腸管障害（腹痛等）
深部出血または血栓
治療不応例
再発例

＜判定＞ 有1点、無0点
重症 3点以上
中等症 1点～2点
軽症 0点

表４ 先天性TTP重症度分類１） 重症
維持透析患者、脳梗塞などの後遺症残存患者
２） 中等症
定期的、または不定期に新鮮凍結血漿（FFP)輸注が必要な患者
３） 軽症
無治療で経過観察が可能な患者－75－

原因不明の溶血性貧血と血小板減少

ADAMTS13 活性≧10%ADAMTS13 活性
＜10%

治療
第一選択
第二選択

インヒビター
陰性＊

インヒビター陽性

補体因子異常基礎疾患有古典的TTP５徴候
その他

先天性TTP

後天性TTP

補体関連TMA（aHUS*＊)

二次性TMA
その他のTMA

FFP輸注

血漿交換
ステロイド

血漿療法
エクリツマブ

病因に応じた治療（血漿交換を含む）

志賀毒素産生大腸菌(STEC)
陽性

STEC-HUS
支持療法

リツキシマブ
図１ ＴＭＡの診断と治療＊ インヒビター陰性であっても、ADAMTS13結合抗体陽性の後天性TTPが存在する。
*＊非典型HUS: 保険病名や慣用名としてしばしば使用されている。

－76－

HELLP症候群の病態解析
研究分担者 松本雅則 奈良県立医科大学

研究協力者 藤村吉博 日本赤十字社 近畿ブロック血液センター 所長

八木秀男 近畿大学奈良病院

吉田遥子 奈良県立医科大学

輸血部
血液内科

教授
准教授
輸血部

研究要旨
血栓性微小血管症(TMA)には、ADAMTS13活性著減する血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)や補体因子に異常のある非典型溶血性尿毒症症候群 (aHUS)の他に、多くの病因不明の疾患が存在する。その中に妊娠に関連し発症するHELLP (hemolysis, elevatedliver function tests, low platelets)症候群があるが、その病態はほとんど解明されていない。今回我々は、HELLP症候群においてADAMTS13抗原を等電点電気泳動 (IEF)
解析で定性的に検討し、その病態を解析した。
我々は、ポリアクリルアミドとアガロースの混合からなる粗孔IEFを完成し、これを用いて血漿中のADAMTS13抗原が、Band I, II, IIIの３種類に分離できることを報告している。Band I はVWFに結合していない（非結合型）ADAMTS13、Band IIIは高分子VWFMに結合している（VWF結合型）ADAMTS13であった。しかし、Band IIはVWF を欠くtype 3 von Willebrand病血漿にも見られる事から、その存在様式を同定できなかった。一方、正常血漿のクリオ沈殿分画にてBand I+IIは上清に、またBand IIIは
高分子VWFMと結合しているため、沈殿として容易に分離回収できた。これらを用いて、VWF依存性高ずり応力惹起血小板凝集に対する阻害能を検討したところ、精製
ADAMTS13とBand I+II （クリオ上清）は同凝集を用量依存性に阻害した。一方、Band
III（クリオ沈殿）は同凝集の初期は阻害せず、後期を阻害する事が示された。
本研究では、正常妊婦でも妊娠経過と共にBand Iが軽度減少する傾向は見られたが、Band I,II,IIIの存在は全妊娠期間を通じて明瞭であった。対照的にHELLP症候群
では全８例でBand Iの著明な欠落が観察された。今後の検討が必要であるが、HELLP
症候群ではADAMTS13蛋白の質的異常が易血小板血栓形成の病態形成に大きく関与している事が示唆された。今後の本研究班におけるTMA分野の新たな病態解明の標的と考えている。
A．研究の目的

TMAは、ほとんど病態が明らかになってい

TMAの代表的２疾患として血栓性血小ない。妊娠関連TMAの中で、妊娠高血圧症

板減少性紫斑病(TTP)と溶血性尿毒症症

候群の最重症型と考えられているHELLP

候群 (HUS)が有名であるが、これら以外

症候群は頻度も高く、HUSやTTPとの迅速にもTMAには多くの疾患が存在する。そのな鑑別を要する重篤疾患である。HELLP症

中でも自己免疫疾患、悪性腫瘍、造血幹細候群の病態解析において、止血因子のvon

胞移植、妊娠などに伴い発症する二次性

Willebrand因子(VWF)は1980年代から注－77－

目されており、産褥期のVWF の血中濃度

本研究は、奈良医大の倫理委員会の許可は正常妊娠女性に比べてHELLP患者ではを受けて実施した。また、検体採取に際し極めて高いこと（300−400％）が知られてては、主治医より被験者に十分な説明をいる。このため、VWF特異的切断酵素であ行い、文書による同意を得た。

るADAMTS13が注目されたが、現在までの報告では産褥期の血漿ADAMTS13活性は正C．研究成果常とHELLP症候群ともに低下（共に50％程

正常妊婦における VWF 抗原量は、妊娠度）し、その値には差がないことが報告さ

初期 119.5%、妊娠後期 227%と約２倍に上れている。そこで、本研究ではHELLP症候

昇したが、産後期には 179.5%と急激に低群患者においてADAMTS13抗原について、下した。一方、ADAMTS13 活性は妊娠初期

等電点電気泳動解析(IEF)を用いて定性の 84.3%から妊娠後期 66.8%まで徐々に低的に解析した。

下し、産後期には 52.1%とさらに低下した。
血小板数は有意な変化を認めなかった。

B．研究方法産後期における HELLP 症候群患者の我々は2013年にポリアクリルアミドとVWF 抗原量は 352%と健常妊婦の約２倍でアガロースの混合からなる粗孔ゲルIEFあった。一方、ADAMTS13 活性は 61%と正常を完成し、これを用いて血漿中の妊婦と有意な差は認めなかった。

ADAMTS13抗原が、Band I, II, IIIの３種

IEF による ADAMTS13 抗原の検討では、類に分離できる事を示した(Hori et al.

健常人の Band I, II, III の濃度分布は、Transfusion 53:3192-3201, 2013)。Band

52.9%、37.9%、9.1%であった。図１に代表I はVWFに結合していない（非結合型）

例を示すが正常妊婦でも妊娠経過と共に

ADAMTS13、Band IIIは高分子VWFMに結合

Band I が軽度減少する傾向は見られたが、している（VWF結合型）ADAMTS13であった。

Band I,II,III の存在は全妊娠期間を通しかし、Band IIはVWF を欠くtype 3 von

じて明瞭であった。対照的に HELLP 症候

Willebrand病血漿にも見られる事から、群では全８例で Band I の著明な欠落が観その存在様式を明らかにすることができ察された。Band II と III はやや上昇してなかった。

いたが、有意な変化は認めなかった。産後本研究では、１２８人の正常妊婦と８期における Band I の濃度は正常妊娠と比人のHELLP症候群患者について、IEFに加較 し て 有 意 に 低 下 し て い た （ 14.4 vs

えて、VWF抗原量、ADAMTS13活性を解析し38.9%）。妊娠後期に８例の HELLP 症候群た。８例のHELLP症例の年齢は２４から４のうち５例が著明に減少していたが、分０歳であり、発症時期は妊娠２８週から

娩後８日目には２例がほぼ正常に回復し３９週であった。妊娠９週から１６週がていた。

妊娠初期、１７−２８週が妊娠中期、２９−４０週が妊娠後期とし、産後期は出産後D．考察

７日目までと定義した。

正常血漿のクリオ沈殿分画にてBand
I+IIは上清に、またBand IIIは高分子（倫理面ヘの配慮）

VWFMと結合しているため、沈殿として容－78－

易に分離回収できる。これらを用いて、F．健康危険情報

VWF依存性高ずり応力惹起血小板凝集になし

対する阻害能を検討したところ、精製
ADAMTS13とBand I+II （クリオ上清）はG．研究発表同凝集を用量依存性に阻害した。一方、論文発表

Band III（クリオ沈殿）は同凝集の初期は

1. Yamashita K, Yagi H, Hayakawa M,

阻害せず、凝集が開始された直後ではな

Abe T, Hayata Y, Yamaguchi N,

く、時間が経過した段階の凝集を阻害す

Sugimoto M, Fujimura Y, Matsumoto

る事を我々は報告した。

M, Taniguchi S. Rapid restoration

今回の検討でもHELLP症候群患者では、

of thrombus formation and high-

正常妊婦と比べて明らかなVWF抗原の上

molecular-weight von Willebrand

昇を認めた。しかし、ADAMTS13活性は２群factor multimers in patients with

で明らかな差を認めなかったが、IEFによsevere

る定性的な解析により、ADAMTS13の質的valve replacement. J Atheroscler

な異常が明らかとなった。HELLP症候群で

Thromb. 23:1150-1158, 2016aorticstenosisafter

は、VWFの異常な上昇を認めるにも関わら

2. Fujino Y, Inoue Y, Onodera M,

ず、ADAMTS13のBand Iが欠損している。こKikuchi S, Sato M, Kojika M, Satoのことにより、高ずり応力下でVWF切断に

H, Suzuki K, Matsumoto M. Acute

すぐに働くADAMTS13が存在していないた

pancreatitis-induced

めVWFが切断されずに、血栓形成が開始しthrombocytopenic

purpuraている可能性が示唆された。

recurrent

pancreatitis.

HELLP症候群は、帝王切開などの分娩により急速に軽快することが多い。今回のacutethrombotic
withClin J Gastroenterol. 9:104-108,2016

検討でも、Band Iの欠損は多くの症例で3. Fujiwara S, Mochinaga H, Nakata H,

分娩後８日目までに回復しており、Band

Ohshima K, Matsumoto M, Uchiba M,

Iの欠損が病態と深く関与していること

Mikami Y, Hata H, Okuno Y, Mitsuyaが示唆された。

H, Nosaka K. Successful treatment

今後、HELLP症候群多数例での解析に加of TAFRO syndrome, a variant type

え、胎盤におけるVWF産生などを検討し、of multicentric Castleman disease

なぜHELLP症候群でVWF抗原量が上昇する

with thrombotic microangiopathy,のか検討する予定である。

with anti-IL-6 receptor antibody
and

E．結論

steroids.

Int

J

Hematol.

103:718-723, 2016

HELLP 症候群では ADAMTS13 蛋白の質的4. Miyata T, Uchida Y, Yoshida Y,

異常が易血小板血栓形成の病態形成に大Kato H, Matsumoto M, Kokame K,

きく関与している事が示唆された。

FujimuraY,

Nangaku

association
dysplasminogenemia

－79－

M.

No

betweenwith

p.Ala620Thr mutation and atypicalUpshaw-Schulman

hemolytic uremic syndrome. Int J

Pediatrics, 138: e20161565, 2016

Hematol. 104:223-227, 2016syndrome.

9. Scully M, Cataland S, Coppo P, de

5. Miyakawa Y, Imada K, Ichinohe T,

la Rubia J, Friedman KD, Kremer

Nishio K, Abe T, Murata M, Ueda Y,

Hovinga J, Lämmle B, Matsumoto M,

Fujimura Y, Matsumoto M, Okamoto

Pavenski K, Sadler E, Sarode R,S.

Wu

Efficacy

andsafetyofH,onbehalfoftherituximab in Japanese patients

international working group forwith

Thrombotic

acquiredthrombotic

thrombocytopenic

purpurapurpura (TTP). Consensus on theconventional

standardization of terminology inrefractorytothrombocytopenic

therapy. Int J Hematol. 104:228-

thrombotic

235, 2016

purpura and related thrombotic

6. Ichikawa S, Sasaki K, Takahashi T,

microangiopathies.

Hayakawa M, Matsumoto M, Harigae
H.

Thrombotic

thrombocytopenic

purpuraassociatedKlebsiellapneumonia

backgroundofcirrhosis.

Case

thrombocytopenic
J

Thromb

Haemost 15:312-322, 2017
10. Akutagawa T, Shindo T, Yamanouchi

with

K,

in

the

Tsuruoka N, Sakata Y, Shimoda R,

alcoholicliver

Noguchi R, Furukawa K, Morita S,

inIwakiri R, Kimura S, Matsumoto M,

Reports

Internal Medicine 3:30-35,2016

Hayakawa

Fujimoto

7. Tsujii N, Nogami K, Yoshizawa H,

M,

Ureshino

H,

K.

Persistent

Gastrointestinal

Angiodysplasia

Hayakawa M, Isonishi A, Matsumotoin Heyde’s Syndrome After Aortic

M, Shima M. Influenza-associated

Valve Replacement. Intren Med. In

thrombotic microangiopathy withpress.

unbalanced von Willebrand factor

11. Matsui

andadisintegrin

Hori

A,

HamakoJ,

andMatsushita F, Ozeki Y, Sakurai Y,

aHayakawa M, Matsumoto M, Fujimura

motif,

Y. Mutant botrocetin-2 inhibits

in

von

metalloproteinasewiththrombospondin

type

1

memberlevels13

T,aWillebrandfactor-induced

heterozygous protein S-deficientplatelet agglutination. J Thromb

boy. Pediatr Int 58:926-929, 2016

Haemost. In press.

8. Tsujii N, Shiraishi I, MD, Kokame
K, Shima M, MD, Fujimura Y, MD,

学会発表

Takahashi Y, Matsumoto M. Severe
hemolysis

and1. 松本雅則. TMA における血漿療法とpulmonary

病因に基づいた新規治療法の選択.

hypertension in a neonate with

第 64 回日本輸血・細胞治療学会総会
国立京都国際会館、2016 年 4 月 28 日

－80－

（シンポジウム）

正樹、畠山金太、高済峯、藤村吉博、

2. 杉邑俊樹、長谷川真弓、隅志穂里、下中島祥介.大腸がん化学療法後の肝村志帆、馬場由美、辻内智美、前田美

類洞障害は von Willebrand 因子に和、早川正樹、松本雅則. 当院で過去よる血小板血栓形成により発症する.

5 年半に血液型判定困難で精査と第 38 回日本血栓止血学会学術集会.

なった 65 症例の検討.第 64 回 日

奈良春日野国際フォーラム.2016 年 6

本輸血・細胞治療学会総会.国立京都

月 18 日国際会館.2016 年 4 月 28 日

9. 飯野宏允、柳澤邦雄、小川孔幸、清水3. 高橋幸博、長谷川真弓、松本雅則.自啓明、三井健揮、石埼卓馬、半田寛、

施設作成混合血の組成およびその機

石西綾美、早川正樹、松本雅則、野島能解析と緊急時の新生児の交換輸血.

美久. Inhibitor boosting にリツキ

第 64 回日本輸血・細胞治療学会総会.

シマブが著効した血栓性血小板減少

国立京都国際会館.2016 年 4 月 28 日

性紫斑病(TTP)症例.第 38 回日本血栓4. 松本雅則. 病因に基づいた TMA の診止血学会学術集会.奈良春日野国際フォーラム.2016 年 6 月 18 日

断と治療法の選択. 第 38 回日本血栓止血学会学術集会.奈良春日野国際

10. 内藤千晶、小川孔幸、柳澤邦雄、石埼フォーラム.2016 年 6 月 17 日(教育

卓馬、三原正大、半田寛、石西綾美、講演)

早川正樹、松本雅則、野島美久.低力

5. 吉井由美、早川正樹、石西綾美、堀勇

価 ADAMTS13 インヒビター残存状態

二、藤村吉博、松本雅則. 後天性原発で均衡を保っている血栓性血小板減性血栓性血小板減少性紫斑病の再発

少性紫斑病の 1 例.第 38 回日本血栓危険因子の検討第 38 回日本血栓止血止血学会学術集会.奈良春日野国際学会学術集会.奈良春日野国際フォーラム.2016 年 6 月 18 日.
11. Matsumotoフォーラム.2016 年 6 月 18 日
6. 小亀浩市、内田裕美子、宮田敏行、松M.

AnalysisofThrombotic Microangiopathy with

本雅則、藤村吉博、吉田瑶子、加藤秀Severe樹、南学正臣. デジタル PCR を用い

Japanese

Registry.

た aHUS 関連遺伝子異常の検出第 38

Congressof

the

回日本血栓止血学会学術集会.奈良

Societyon

Thrombosis

春日野国際フォーラム.2016 年 6 月

Hemostasis. Taipei International

18 日

Convention Center. 2016 年 10 月 8

Deficiency
The

in
9th

Asia-Pacificand日

7. 早川正樹、松本雅則、山下慶吾、阿部毅寿、谷口繁樹.大動脈弁置換術で小ADAMTS13

12. Tsujii N, Matsumoto M, Kokame K,

腸血管異常まで改善した Heyde 症候

Takahashi

群のマルチマー解析.第 38 回日本血Pulmonary栓止血学会学術集会.奈良春日野国

complicated by severe hemolysis

際フォーラム.2016 年 6 月 18 日

in neonate with congenital TTP.

8. 松本雅則、錦織直人、小山文一、早川

第 78 回日本血液学会学術集会.パシ

－81－

Y,

FujimuraY.

hypertension

フィコ横浜.2016 年 10 月 15 日

Fujimura

13. Hayakawa M, Kato S, Fujimura Y,Y,

Quantitative

Matsumoto
ELISA

Using

M.
N10

Matsumoto

M.

Quantitative

Antibody, Targeting on VWF-Y1605

evaluationofdegradation

Residue, Indicates That N-Linked

products in von Willebrand factor

Blood Group Type A Carbohydrate

A2 domain by ADAMTS13. 第 78 回日

on VWF Molecule Functions Against

本血液学会学術集会.パシフィコ横ADAMTS13

浜.2016 年 10 月 15 日

Annual

14. Matsui

Cleavage.
meeting

of

The

58th

American

T,

Hori

A,

HamakoJ,

Society of Hematology. San Diego

MatsushitaF,

Matsumoto

M,

Convention Center.2016 年 12 月 5 日

The

18. 堀内久徳、松本雅則、小亀浩市、The

botorocetin-2

Avec Study Group.標準化したＶＷＦ

Hayakawa

M,

Fujimura

point-mutatedinhibits

VWF-inducedY.

platelet

マルチマー解析によって評価した循

agglutination. 第 78 回日本血液学

環器疾患随伴ＡＶＷＳの重症度と出会学術集会.パシフィコ横浜.2016 年

血性合併症の関係. 第 11 回日本血栓10 月 13 日

止血学会学術標準化委員会シンポジ

15. 早川正樹、酒井和哉、長谷川真弓、前ウム. 野村コンファレンスプラザ日

田美和、辻内智美、馬場由美、下村志

本橋.2017 年 1 月 21 日帆、隅志穂里、上野華恵、松下彰利、

19. 松本雅則、厚生労働科研「血液凝固異杉邑俊樹、梅木弥生、松本雅則.大動常症等に関する研究班」ＴＴＰサブ

脈弁狭窄症の根治術により難治性消グループ.血栓性血小板減少性紫斑

化管出血が改善した症例.第 60 回日病（ＴＴＰ）診療ガイドの作成状況.

本輸血・細胞治療学会近畿支部総会.

第 11 回日本血栓止血学会学術標準化

大阪国際交流センター.2016 年 11 月

委員会シンポジウム.野村コンファ

26 日

レンスプラザ日本橋.2017 年 1 月 21

16. Yoshida Y, Isonishi A, Sado T,日Hayakawa M, Yagi H, Kobayashi H,

20. 松本雅則.さらなる適正使用に向け

Fujimura Y, Matsumoto M. Severe

た、血液製剤の使用と輸血療法の実

Reduction

ADAMTS13,

施に関する研究. 平成 28 年度輸血関Unbound to Von Willebrand Factor,

連研究班 第 2 回合同班会議. 国立

in Plasma Milieu Is a Unique

衛生研究所.2017 年 2 月 11 日.

of

Free

Feature of HELLP Syndrome. The
58th Annual meeting of American

H．知的財産権の出願・登録状況

Society of Hematology. San Diego
Convention Center. 2016 年 12 月 3
日
17. Hayakawa M, Kato S, Matsui T,
Sakai

K,

Yoshii

Y,

Yagi

H,

－82－

なし

Normalpregnant
gestation (week)
8w 28w 37W 4d/ puerperium (day)HELLP2HELLP1c/s 1d 2d 8d

NP

HELLP332w 1d 4d 33w c/s 1d 5d
3.50

band I
band IIband IIIADAMTS13: AC (%) 119 72 56 56

98 85 85 64

82

VWF: Ag (%) 106 204 431 279

646 245 446 233

348 225 365

67 49

46

4.55
5.20
5.85
6.55
6.85
7.35
8.15
8.45
8.65
9.30

35 35 41372 197 356 273

図１ 代表例におけるIEFによるADAMTS13抗原解析

c/s: cesarean section－83－血液凝固異常症等に関する研究
研究分担者

宮川

義隆

埼玉医科大学教授

研究要旨
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）診療ガイドと、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）
診療ガイド（英語版）の作成を担当した。また、医師主導治験の成果をもとに、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）に対する抗体医薬リツキサンの公知申請と保険適用を取得した。
A．研究目的よう配慮する。aHUS 診療ガイド（英語

本邦初となる血栓性血小板減少性紫斑版）は完成し、既に国際誌に掲載され病（TTP）診療ガイドを作成する。また、た。今後、海外の研究機関との共同研究

2015 年に公開した非典型溶血性尿毒症症が進むことが期待される。慢性 ITP に対候群（aHUS）診療ガイドの英語版を作成

するリツキサンの公知申請の妥当性が、し、海外に我が国の研究成果を発信す

平成 29 年 2 月の未承認薬・適応外薬検討る。厚生労働科学研究として実施した医会議で承認された。同年 3 月厚生労働省

師主導治験の研究成果をもとに、特発性により、公知申請が承認され、保険適用

血小板減少性紫斑病（ITP）に対する抗体となった。

医薬リツキサンの公知申請と保険適用を
取得する。

D．考察
TTP は難治性の血液疾患であり、国内の患B．研究方法者数は年間 500 名と非常に少ない。このTTP サブグループで TTP 診療ガイド（案）ため治療経験が豊富な医師は限られていを作成し、研究班、日本血液学会診療委る。今回作成した TTP 診療ガイドは、国員会の意見を反映後、同学会誌「臨床血内外の科学的根拠をもとに医学専門家が液」に投稿する。aHUS 診療ガイドについ作成しており、同疾に苦しむ難病患者のては、英語版を作成し国際誌に投稿す救命に貢献することが大いに期待される。慢性 ITP に対するリツキサンの公知る。aHUS 診療ガイド（英語版）の公開に申請は、未承認薬・適応外薬検討会議により、海外の研究機関が我が国の研究成

諮り、審査結果を待つ。

果を理解し、今後は国際的な共同研究に発展することが予想される。慢性 ITP に

C．研究成果対するリツキサンは、海外では約 10 年前

TTP 診療ガイドが完成し、日本血液学会

から保険適用され、脾臓摘出術を回避す

誌「臨床血液」4 月号に掲載予定である。

る治療法として確立していた。国内でも掲載後、同学会ホームページにガイドラ

2004 年のガイドラインでリツキサンが推インを公開し、医学専門家が活用できる

奨されながら、これまで難治例に保険的－84－

適用外で処方されていた経緯がある。こ2280 (2016)のたび、医師自ら行った治験により保険

C) Kato H, et al. Joint committee for

適用となったのは当研究班としても極めthe revision of clinical guides ofて大きな業績である。

atypical hemolytic uremic syndromein Japan. Clin Exp Nephrol 20, 536-

E．結論

543 (2016)

本研究により、本邦初となる TTP 診療
ガイド、aHUS 診療ガイド（英語版）が完

2．学会発表成した。さらに、慢性 ITP に対する抗体

A) 第 78 回 日本血液学会学術集会

医薬リツキサンの保険適用も取得し、国（2016 年 10 月、東京都）教育講演の指定難病である 3 疾患の医療状況が大「白熱！医師主導治験の現場」宮川義きく改善した。

隆B) 第 37 回 日本妊娠高血圧学会（2016年 10 月、埼玉県）教育講演「腎障害F．健康危険情報を伴う HELLP 症候群は補体の異常活性該当なし

化で発症する非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）か」宮川義隆

G．研究発表1．論文発表3．ガイドラインA) Miyakawa Y, et al. Efficacy andA) aHUS 診療ガイド（英語版）、「Clinsafety of rituximab in Japanesepatients with acquired thrombotic

Exp Nephrol」誌に掲載
B) 血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）診

thrombocytopenic purpura refractory

療ガイド 2017、「臨床血液」に掲載予

to定conventional

therapy.

Int

J

Hematol 104, 228-235 (2016)
B) MitakaH,

hypertension

et

al.

with

MalignantH．知的財産権の出願・登録状況

thrombotic

microangiopathy. Int Med 55, 2277-

－85－

該当なし

C3 p.I1157T 変異を有する aHUS 家系に関する研究
研究分担者

和田

英夫 三重大学

医学部臨床検査医学 准教授

研究要旨
三重大学を受診した C3 p.I1157T 変異を有する非定型溶血性尿毒症症候群（aHUS）10 家
系について検討した。生命予後は良く、腎透析移行例は 20%であったが、高頻度に再発した。ADAMTS 値は 20%以上あり、滋賀トキシン産生病原性大腸菌の感染は見られず、一
般的検査値は他の血栓性微小血管障害（TMA）と大きな差は見られなかった。血漿交換などの従来の TMA 治療法にも反応し、エクリツマブは著効を示した。約半数でエクリツ
マブからの離脱が可能であったが、一部の症例で継続投与が必要であった。
A．研究目的の原因としては、三重県でC3 p.I1157T変

非定型溶血性尿毒症症候群（atypical

異を有するaHUSが10家系報告されている

hemolytic uremic syndrome; aHUS）は、のが影響していると考えられる。本研究

補体制御系の遺伝子異常などにより起こ

では、自験例C3 p.I1157T変異によるaHUS

る 血 栓 性 微 小 血 管 障 害 （ thromboticの病態について述べる。

microangiopathy; TMA）である。原因となる遺伝子異常ついては、補体Factor H

B．研究方法(complement factor H; CFH)、FH Related

三重大学を受診した C3 p.I1157T 変異

1, R3 (CFHR1/3) 、 Membrane cofactorを有する aHUS が 10 家系について、
病態、

protein (MCP)、Factor I (CFI)、Factor

予後、検査成績、遺伝子解析結果などを検B (CFB)、complement C3 (C3)、トロンボ討した。なお、補体制御系の遺伝子解析は、

モ ジ ュ リ ン な ら び に Diacylglycerol

国立循環器病センター宮田敏行先生におkinase epsilon (DGKE)などが報告されて願いした。

いる。欧米では、CFHの異常は全aHUSの20~30%と最も頻度が多く、予後が悪いこC．研究結果とが報告されている。CFHR1/3異常では抗表1に、三重大学におけるC3 p.I1157T変

CFH抗体が生じ、aHUSを発症するとされて異を含むaHUS患者の臨床病態を示す。発いる。MCPの異常は軽症であり、C3の異常症年齢は1歳から70歳までで、多様である

は比較的予後が悪いとされている。欧米

が、小児での発症が多く、性差はない。生ではCFH異常の患者が多いためか、aHUS患

命予後はよく、15例全員が生存している。

者の79％は症状の発現から3年以内に慢腎機能に関しては、3例に透析を行い、2例

性腎不全/透析施行、または死亡に進行し、 が慢性透析に移行しているが、80%の症例
予後の悪い病態といわれている。C3変異で腎機能はほぼ維持されている。中枢神があるとC3bの不活化が起こらず、C3変異

経症状を示す症例は少ないが、殆どの症が原因のaHUS頻度は、欧米では5～10％で例が腎障害を呈した。誘因としては、感染あるが、本邦では約43％と著しく高い。こ症ならびにワクチンの接種が高頻度に認－86－められた。

F．健康危険情報

遺伝子検査では、12例がC3 p.I1157T変なし

異ヘテロ接合体で、1例がホモ接合体であったが、ホモ接合体例が重篤なわけでは

G．研究発表なかった。ADAMTS活性値は20%以上あり、

１． 論文発表

滋賀トキシン産生病原性大腸菌の感染は

1) Aota T, Wada H, Yamashita Y,

見られず、血小板数は全例4.0万/μl以下

Matsumoto T, Ohishi K, Suzuki K,

で、ヘモグロビン値は早期治療例以外でImai H, Usui M, Isaji S, Katayama

は8.0g/dL以下であった。クレアチニン値

N.:は、1例を除いて増加し、LDHならびに総ビ

administration

リルビン値は全例で増加した（表2）。すべ

human soluble thrombomodulin inての症例で、ADAMTS13値は20%以上であり、patients with DIC. Int J Hematol.

血小板膜糖蛋白GPVIは高値を示し、C5b-9

2016; 103: 173-179
2)efficacy
of

of

the

recombinant

T,

Wada

aHUS の治療は、最初は輸液、ステロイド、SugimotoK,

血漿輸注、血漿交換などが行われた。血漿Matsumoto T, Ohishi K, Suzuki K,

交換などで比較的簡単に寛解に入るが、Imai H, Kawasugi K, Madoiwa S,

多くの症例で複数回再発をした。エクリ

Asakura

ツマブを使用した 5 例では著効を示し、

valuable diagnosis of DIC and pre-

1~2 週間以内に検査値はほぼ改善を示し

DIC and prediction of a poor

た。なお、C3 p.I1157T 変異による aHUS

outcomeは比較的予後が良かったが、C3 変異によdiagnostic criteria for DIC in

る aHUS 全体の予後が良いわけではない。

patients

withinjuryestablishedも高値を示した。

D．考察

Aota

The

H,

H,

Fujimoto

Yamashita

Katayama

by

the

N.:

evaluation

N,
Y,

The

of

hematopoietic
bytheJapanese Society of Thrombosis

C3 p.I1157T変異によるaHUS症例の検and Hemostasis. Thromb Res. 2016;

討では、比較的予後が良かったが、再発例が多くみられた。本遺伝子異常による

147:80-84
3)

Aota

T,

Wada

H,

FujimotoN,

aHUSの診断には、遺伝子診断が必須であYamashita Y, Matsumoto T, Ohishi

った。ソリリスは著効を示し、半数の症例

K, Suzuki K, Imai H, Usui M, Isaji

で離脱が可能だったが、一部の症例で継S, Uchiyama T, Seki Y, Katayama

続投与が必要な症例がみられた。

N: Evaluation of the Diagnostic
Criteria for the Basic Type of DIC

E．結論

EstablishedC3 p.I1157T 変異による aHUS 症例の診

Society

of

by

the

Japanese

Thrombosis

断には遺伝子診断が必須であった。生命Hemostasis.

予後は良かったが、難治例も見られた

Hemost. 2016 Oct 11

Clin

Appl

and
Thromb4) Aota T, Wada H, Yamashita Y,－87－

Matsumoto T, Ohishi K, Suzuki K,

Society

Imai H, Usui M, Isaji S, Asakura

Hemostasis.:

H, Okamoto K, Katayama N. An

diagnostic criteria for DIC from

EvaluationofModifiedtheDiagnostic

Criteria

for

Thrombosis and Hemostasis. Thromb

EstablishedbyJapanese

SocietyofHemostasis.

the
the

Thrombosis
Clin

Appl

DIC

on

Thrombosis
Proposal

Japanese

and

for

new

Societyon

J. 2016 Sep 28;14:42. Review.

and9) Nagatsuka K, Miyata S, Kada A,

ThrombKawamura A, Nakagawara J, Furui E,

Hemost. 2016 Jun 14

Takiuchi S, Taomoto K, Kario K,

5) Iba T, Di Nisio M, Thachil J, Wada

Uchiyama S, Saito K, Nagao T,

H, Asakura H, Sato K, Kitamura N,

Kitagawa K, Hosomi N, Tanaka K,

Saitohthe

Kaikita K, Katayama Y, Abumiya T,

Japanese Association for AcuteNakane H, Wada H, Hattori A,

Medicine

disseminatedKimura K, Isshiki T, Nishikawa M,

intravascular coagulation (DIC)

Yamawaki T, Yonemoto N, Okada H,

diagnostic

Ogawa H, Minematsu K, Miyata T:

D.:

Revision(JAAM)

ofcriteria

using

antithrombin activity. Crit Care.

Cardiovascular

2016; 20: 287.

independently of high on-aspirin

6) Iba T, Gando S, Saitoh D, Wada H,
Di

Nisio

M,

Thachil

eventsoccurplatelet reactivity and residual

J.:

COX-1

activityinstableAntithrombin supplementation andcardiovascular patients. Thromb

risk of bleeding in patients with

Haemost. 2016; 116: 356-68

sepsis-associateddisseminated10) Toyoda H, Wada H, Miyata T, Amano

intravascular coagulation. Thromb

K, Kihira K, Iwamoto S, Hirayama

Res. 2016; 145:46-50

M, Komada Y： Disease recurrence7) Squizzato A, Hunt BJ, Gary T.

after early discontinuation ofKinasewitz GT, Wada H, ten Cate H,

eculizumabinThachil J, Levi M, Vicente V,

atypicalhemolytic

Angelo AD, Di Nisio M: Supportive

syndromewithmanagement

I1157Tmutation"strategies

forapatient

withuremiccomplement
J

C3

Pediatrdisseminatedintravascular

Hematol Oncol. 2016; 38: e137-9

coagulation-An

international11) Nakajima H, Dohi K, Tanabe M,

consensus,

Thromb

Haemost,Nakamura A, Kanemitsu S, Wada H,
Yamada N, Nobori T, Shinpo H, Ito

2016;115: 896-904
8) Asakura H, Takahashi H, Uchiyama T,

M:Infective Endocarditis Caused

Eguchi Y, Okamoto K, Kawasugi K,

by Panton-Valentine Leukocidin-

Madoiwa

producingS,

subcommittee

Wada
of

the

H;

DIC

Japanese－88－

Methi-

cillin-susceptible Staphylococcus aureus

Identi- fied by the Broad-range

AssociatedWith

PCR Method.

Polymorphism

Thr331Ala.

Intern Med. 2016;

55: 1871-5

Fibrinogen
Clin

Appl Thromb Hemost. 2016 Apr 20.

12) Habe K, Wada H, Matsumoto T,16) Ikejiri M, Wada H, Yamada N,

Ohishi K, Ikejiri M, Matsubara K,

Nakamura M, Fujimoto N, Nakatani

Morioka T, Kamimoto Y, Ikeda T,

K, Matsuda A, Ogihara Y, Matsumoto

Katayama N, Mizutani H. Presence

T, Kamimoto Y, Ikeda T, Katayama

of Antiphospholipid Antibodies as

N, Ito M.: High prevalence ofacongenital

Risk

Factorforin

Patients

EventsThrombotic
withthrombo-philiapatients with pregnancy-relatedConnective Tissue Diseases andor

Idiopathic

thromboembolism/pulmonary

Thrombocytopenic

idiopathic

Purpura. Intern Med. 2016; 55:

embolism.

589-95.

Oct 20.

13) Habe K, Wada H, Matsumoto T,

invenousInt J Hematol. 201617) Yamaguchi T, Wada H, Miyazaki S,

Ohishi K, Ikejiri M, Tsuda K,

Hasegawa

Kondo M, Kamimoto Y, Ikeda T,

Asanuma K, Fujimoto N, Matsumoto

Katayama N, Mizutani H: Plasma

T, Ohishi K, Sakaguchi A, Yamada

ADAMTS13, von Willebrand Factor

N, Ito M, Katayama N, Sudo A:(VWF),

FibrinandProfilesVWF

in

Propeptide

Patients

With

M,

Wakabayashi

relateddiagnosing

acutemarkers
or

H,

for

chronic

Connective Tissue Diseases andvenousAntiphospholipid Syndrome. Clinpatients with major orthopedic

Appl Thromb Hemost. 2016 Jan 11.

surgery. Int J Hematol, 2016;103:

14) Ikejiri M, Wada H, Yamaguchi T,
Miyazaki
Wakabayashi

S,
H,

thromboembolism

in560-566

Hasegawa

M,18) Wada H, Matsumoto T, Aota T,

AsanumaK,

Yamashita Y, Suzuki K, Katayama

Sakaguchi A, Matsumoto T, Ohishi

N.:K, Fujimoto N, Yamada N, Ito M,

associateddisseminatedKatayama N, Sudo A: Comparison of

intravascular

coagulation:

three different anti-Xa assays in

guidance from the SSC of the ISTH:

major orthopedic surgery patients

comment. J Thromb Haemost. 2016;

treated with fondaparinux. Int J

14: 1314-5

Hematol 2016;103:554-559

Managementofcancer-19) Wada H, Matsumoto T, Aota T, Imai

15) Ikejiri M, Wada H, Kamimoto Y,

H, Suzuki K, Katayama N.: Efficacy

Nakatani K, Ikeda T: Protection

andFrom Pregnancy Loss in Women With

therapy

Hereditary

populations with sepsis: a meta-

Thrombophilia

When

－89－

safetyinofanticoagulant

threespecificanalysis of randomized controlled

常、第 17 回日本検査血液学会、福岡

trials: comment. J Thromb Haemost.

国際会議場、2016 年 8 月 6 日～7 日

2016; 14:2308-94) Wada H: Guide for managing TTP and

20) Wada H, Matsumoto T, Fujimoto N,

aHUS. シンポジウム７

血栓止血領Imai H, Suzuki K, Katayama N.:

域の診療ガイド、第 78 回日本血液学

Shock,

会学術集会、10/13-15/2016、パシフ

acute

intravasculardissemi-natedcoagulation,

and

ィコ横浜+

micro- vascular thrombosis: is

Luncheon Seminar'shock liver' the un- recognized5) Wada H: Monitoring the hemostatic

provocateurofischemic

necrosis:comment.

J

limb

state

Thrombinpatients

Haemost. 2016 14: 2315-6

orthopedic
usingfibrinsurgery
relatedmarkers. Fibrin related markers
in clinical practice. The 9th２．学会発表CongressofSymposium

Societyon1) Wada H: Diagnosis and treatment of

Hemostasis, Taipei International

DIC. The 33rd World Congress ofConvention Center (TICC), 10/6-9,

Internal Medicine, WCIM Bali 2016,

2016

the

Asian-PacificThrombosis

Bali, Indonesia, August 22-25,
2016

H．知的財産権の出願・登録状況

2) 和田英夫：止血系マーカーによる過凝（予定を含む）固（前血栓）状態の検討、第 5 回プロ

1. 特許取得

テイン S 研究会シンポジウム、第 38

なし

回日本血栓止血学会学術集会、奈良

2. 実用新案登録

春日野国際フォーラム、2016 年 6 月
16-18 日3) 和田英夫:

なし
3.その他

悪性腫瘍と静脈血栓塞栓症、悪性腫瘍に合併する血栓止血異

－90－

なし

and

表1

三重大で経験した C3:p.I1157T 変異を含む aHUS 例
年齢

性

初発

再発

年齢

回数

予後

腎

透析

障害

中枢神

誘発因子

経症状

I-1

41

F

6

6

生存

有

ND

有

感冒

I-2

71

F

20

2

生存

有

ND

無

―

II

39

F

5

８

生存

有

ND

無

インフルエンザ・
感冒

III

15

M

1

2

生存

有

離脱

IV-1

39

M

2

7

生存

有

透析

感冒・細菌感染

IV-2

72

M

70

0

生存

有

透析

―

V

41

F

21

4

生存

有

ND

有

感冒・ワクチン

VI-1

12

M

9

2

生存

有

ND

無

細菌感染

VI-2

48

M

38

0

生存

有

ND

無

―

VII

5

M

1

1

生存

有

ND

無

―

VIII

25

F

3

7

生存

有

ND

無

―

IX

31

M

24

7

生存

有

ND

無

感冒

X

25

F

３

３

生存

有

ND

無

感冒

XI

31

M

１

4

生存

有

ND

無

インフルエンザ

XII

24

M

10

１

生存

有

ND

無

インフルエンザ A－91－

無感冒・細菌感染表2

C3:p.I1157T 変異を含む aHUS 例の検査値異常C3p.I1157T 変異

PLT

Hb

クレアチニ

(X104/μL)(g/dL)

ン

LDH

T-Bil

（U/L）

（mg/dL）（mg/dL）
I -1

ヘテロ接合体

1.9

7.4

1.7

972

1.9

-2

ホモ接合体

II

ヘテロ接合体

3.5

5.9

4.7

4485

3.5

III

ヘテロ接合体

2.6

5.9

4.7

4465

2.4

IV -1

ヘテロ接合体

2.8

6.7

10.6

1280

1.1

IV -2

ヘテロ接合体V

ヘテロ接合体

3.5

9.8

1.4

928

3.5

VI -1

ヘテロ接合体

1.4

6.6

1.8

3160

1.4

VI -2

ヘテロ接合体

1.0

7.4

1.9

2850

1.8

VII

不明

2.6

7.2

10.9

696

2.6

VIII

ヘテロ接合体

2.2

6

0.85

1098

2.2

IX

不明

1.5

7.9

2.1

1780

1.9

X

ヘテロ接合体

1.0

5.9

1.4

2112

7.6

XI

ヘテロ接合体

1.9

13.5

3.9

3882

2.2

XII

ヘテロ接合体

0.3

7.5

2.77

4989

3.0

－92－

先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子解析に関する研究
研究分担者

小亀

浩市 国立循環器病研究センター分子病態部 部長

研究協力者

宮田

敏行 国立循環器病研究センター脳血管内科 シニア研究員

研究要旨
血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP）は、vonWillebrand 因子切断酵素 ADAMTS13 の活性著減で発症する指定難病である。ADAMTS13 活性を著減させる原因の一つとして ADAMTS13 遺伝子異常があり、これは先天性 TTP（Upshaw-Schulman 症候群）を引き起こす。本研究では、日本における先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子解析を行い、発症メカニズムの解明とともに、TTP を含む疾患群である血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy; TMA）の診療ガイド作成に寄与することをめざしている。今年度は、先天性 TTP 疑い患者２名（２家系）を対象として ADAMTS13 遺伝子解析を行った。ダイレクト・シーケンシング法による塩基配列解析の結果、１名は p.R193W と p.C1213R の複合へテロ接合体であった。もう１名にはヘテ
ロ接合性の p.C1039Y が同定されたが、別アレルの異常はゲノム定量 PCR を行っても見出せなかった。p.C1213R と p.C1039Y は海外も含めて未報告の変異であった。今回のよ
うに片アレルしか異常が見つからない症例が過去にも数家系あった。これらの症例に潜む遺伝子異常を効率よく検出する方法の開発が望まれる。
A．研究目的

構造解析などに重点をおいて研究を進め

血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病てきた。本研究事業では、先天性 TTP 患（thrombotic thrombocytopenic purpura;者の遺伝子解析を継続的に行い、遺伝子

TTP）の発症は、フォンビルブランド因

異常の特徴や発症メカニズムに関する知子（von Willebrand factor; VWF）を特

見を蓄積することともに、TTP を含む疾異的に切断する血漿プロテアーゼ

患 群 で あ る 血 栓 性 微 小 血 管 症

ADAMTS13 の活性著減で起こる。ADAMTS13（thrombotic microangiopathy; TMA）の活性の損失は、先天的な ADAMTS13 遺伝子診療ガイド作成に寄与することをめざし

異常あるいは後天的に生じる抗 ADAMTS13ている。

自己抗体（インヒビター）によって起こADAMTS13 の酵素活性が 10％未満でインる。特に ADAMTS13 遺伝子異常によって劣ヒビターが陰性であれば、先天性 TTP の性遺伝形式で発症する TTP を先天性 TTP

可能性を考え、遺伝子解析を行う。我々

あ る い は Upshaw-Schulman 症 候 群はこれまで、先天性 TTP 疑い患者および（Upshaw-Schulman syndrome; USS）と呼家族を対象に ADAMTS13 遺伝子の塩基配列

ぶ。我々は、先天性 TTP 患者の ADAMTS13を調べ、先天性 TTP 発症の原因となる遺遺伝子解析、日本人一般住民の ADAMTS13

伝子異常を特定してきた。一般に、遺伝

活性と遺伝子多型の分析、ADAMTS13 結合性疾患が疑われる患者の遺伝子の塩基配タンパク質の探索、ADAMTS13 分子の立体列は、標的遺伝子の各エクソンを PCR で－93－

増幅して塩基配列を解読する方法、すな

ス方向プライマーの 5'側に M13R 配列

わちダイレクト・シーケンシング法に（CAGGAAACAGCTATGACC）を、それぞれ付

よって決定される。我々もまず、加しておいた。これは、あとのシーケン

ADAMTS13 遺伝子の各エクソンの外側に結シング反応を効率的に行うためである。

合するよう設計した PCR プライマーを用

エクソン 7 以外は一般的な PCR 条件で容いて、検体 DNA から各エクソンを選択的易に増幅させることができた。エクソンに増幅させ、その塩基配列を決定する。

8 および 26-27 の増幅では反応液に DMSO

これまでに我々が行った先天性 TTP 患者

1μL を添加した。エクソン 7 は GC 塩基解析の場合、約９割の症例はこの方法での割合が非常に高いため、GC-RICH PCR

複合へテロ接合性あるいはホモ接合性のSystem（ロッシュ）を使用した。PCR 終

原因変異が同定された。ダイレクト・

了後、1μL を用いてアガロース電気泳動

シーケンシング法で原因変異が一つしか、 でバンドを確認した。次に、PCR 反応液
あるいは一つも見つからない場合、ダイに残った過剰プライマーの除去と未反応

レクト・シーケンシング法を効率よく補dNTP の不活化を目的として、ExoSAP-IT完する方法として開発したゲノム定量（アフィメトリクス）1μL を加え、37℃

PCR 法を行っている。この方法で、これ/30 分間、80℃/15 分間反応させた。このまでに３患者の ADAMTS13 遺伝子にそれぞうち 1μL を鋳型にして、M13F およびれ異なる欠失異常を見出した。

M13R プライマーでシーケンス反応を行っ

本研究では、新たに見出された先天性た 。 BigDye

Terminator

v3.1

Cycle

TTP 疑い患者２名（２家系）の原因変異

Sequencing Kit（アプライド・バイオシを明らかにするために、患者および家族ステムズ）試薬の４倍希釈液を用いて 5の ADAMTS13 遺伝子解析を実施した。

μ L/ 反 応 で 行 っ た 。 反 応 終 了 後 、
CleanSEQ ダイターミネータ精製試薬キッ

B．研究方法ト（ベックマン・コールター）で精製し、患者および家族から得られた血球画分

Genetic Analyzer 3730xl（アプライド・を凍結した状態で受け取り、解析を始めバイオシステムズ）に供して波形データ

る ま で 冷 凍 保 管 し た 。 DNA 調 製 に はを得た。

illustra blood genomicPrep Mini Spin

解析ソフトウェア Sequencher（ジーン

Kit（GE ヘルスケア）を使用した。血液コード）を用いて波形データを観察し、からの調製を前提とした試薬キットなの対象領域（各エクソンとその前後約 20 塩

で、凍結血球（約 200μL）を解凍しなが基）のレファレンス配列と比較した。エ

ら約 100μL の生理食塩水で懸濁して約クソンに変異が見つかった場合、cDNA 配

300μL の血液と見なし、マニュアルに列（GenBank: AB069698.2）と照合して従って調製した。

アミノ酸配列への影響などを調べた。イ

全 29 個のエクソンを PCR で増幅するたントロンに変異が見つかった場合、ス 0

めに、24 ペアのプライマーを用いた。セプライシングに対する影響等を検討した。

ンス方向プライマーの 5'側に M13F 配列

なお、エクソンの異常でもスプライシン（TGTAAAACGACGGCCAGT）を、アンチセングに影響をおよぼす可能性もあるので、－94－注意深く検討した。変異が先天性 TTP のも 10％未満であり（2.9、3.4％）、イン原因として既知であれば、それを原因変

ヒビターは検出されなかったため、この異として確定した。未報告の変異であれ患者も先天性 TTP である可能性が高いとば、アミノ酸レベルでの変異の特徴から考えられた。患者家族の血漿 ADAMTS13 活

機能への影響を類推した。日本人の性は、父（48.2、87.0％）、母（23.3、

ADAMTS13 遺伝子に存在する６個のミスセ

37.1％）、兄（33.1％）であり、いずれ

ンス多型、p.T339R、p.Q448E、p.P475S、 もインヒビターは陰性であった。ダイレ
p.P618A、p.S903L、p.G1181R は原因変異

クト・シーケンシング法による解析の結から除外した。

果、患者に c.3116G>A（p.C1039Y）がヘ（倫理面への配慮）

テロ接合性で同定された。これは国外含

本研究は国立循環器病研究センターおめて未報告の変異である。患者にはもうよび奈良県立医科大学の倫理委員会で研一つの異常が存在すると予想されたため、究計画の承認を受けた上で実施した。研

ダイレクト・シーケンシング法を補完す究参加者からは書面でのインフォームドるゲノム定量 PCR 法による解析を行った。

コンセントを得た。

しかし、この方法でも異常は見つからなかったため、本患者には希有なタイプのC．研究結果遺伝子異常が存在する可能性が考えられ

USS-AAA 家系の患者は女性で、出産時た。これを解決するには、次世代シーケに TTP と診断され血漿交換治療が施されンシング技術等を利用する必要があるかた。その後、周期性の血小板減少が観察もしれない。

されていた。異なる採血日の測定で血漿ADAMTS13 活性はいずれも 10％未満であり

D．考察（1.0、1.1、<0.5％）、インヒビターは遺伝性希少疾患の診断を確定する際、検出されなかったため、先天性 TTP であ原因変異を特定することはきわめて重要る可能性が高いと考えられた。ダイレクである。次世代シーケンサーの普及に伴ト・シーケンシング法による解析の結果、 い、遺伝子解析の方法は変化していくと
c.577C>T （ p.R193W ） お よ び c.3637T>C

予想されるが、希少疾患で、かつ、先天（p.C1213R）のへテロ接合体であった。

性 TTP のように責任遺伝子が限定されて両親の遺伝子解析を行っていないためにいる場合、依然としてダイレクト・シー

断定できないが、臨床症状や検査結果等

ケンシング法がコスト面等で優れている。

を考慮すれば、患者は両変異の複合へテ

本研究では、種々の工夫により効率化しロ接合体であると考えてよいと判断した。 たダイレクト・シーケンシング法を行い、c.577C>T（p.R193W）はこれまで日本の先天性 TTP 疑い患者２名（２家系）に、10 家系に見出された変異で、c.3637T>C

発症原因と考えられる ADAMTS13 遺伝子異（p.C1213R）は国外含めて未報告の変異常を同定した。今回同定されたのは、３である。

種のミスセンス変異であった。いずれも、

USS-S 家系の患者は男性で、異なる採ADAMTS13 の本来の機能、すなわち VWF 切

血日の測定で血漿 ADAMTS13 活性はいずれ

断活性を発揮できなくなる変異であると－95－

考えられる。これまでの知見から考える

Takahashi, Masanori Matsumoto: Severeと、いずれもタンパク質が細胞外に分泌hemolysis and pulmonary hypertension

されなくなる変異である可能性が高い。

in a neonate with Upshaw-Schulman
syndrome.

E．結論

Pediatrics

138

(6),

e20161565 (2016)

先天性 TTP 疑い患者２名（２家系）のADAMTS13 遺伝子をダイレクト・シーケン

TakumaMaeda,

シング法で解析した結果、１名には両ア

Kuniko Murata, Yoshiaki Kanaumi, Shu

レル性の異常が、もう１名には片アレル

Seguchi,性の異常が同定された。後者にはゲノム

Kodama, Takeshi Kawai, Isami Kakutani,

定量 PCR 法も適用したが、別アレルの異Yoshihiko

常は見つからなかった。このような症例

Hitoshi Okazaki, and Shigeki Miyata:に潜む遺伝子異常を効率よく検出する方

Identifying patients at high risk of法の開発が望まれる。

heparin-induced

Shiori

KatsuraNakagawa,

Kawamura,

Ohnishi,

KoichiMayumiKokame,thrombocytopenia-

associated thrombosis with a platelet
F．健康危険情報

activation assay using flow cytometry.

なし

Thromb. Haemost. 117 (1), 127-138(2017)

G．研究発表１．論文発表堀内久徳, 松本雅則, 小亀浩市: 循環器

Toshiyuki Miyata, Yumiko Uchida, Yoko

疾患随伴後天性フォンウィルブランド症

Yoshida,

候群の臨床的インパクト. 日本血栓止血

Hideki

Kato,

Masanori

Matsumoto, Koichi Kokame, Yoshihiro

学会誌 27 (3)，316-321 (2016)

Fujimura, and Masaomi Nangaku: No
association

between

秋山正志, 小亀浩市: 腸内細菌代謝産物

dysplasminogenemia with p.Ala620Thr

TMAO は血小板の反応性亢進と血栓症リス

mutation

クを増強する. 日本血栓止血学会誌 27

andatypicalhemolytic

uremic syndrome. Int. J. Hematol. 104(3)，384 (2016)(2), 223-227 (2016)
２．学会発表Koichi Kokame: Subsequent Response of

小亀浩市: 先天性 TTP／USS の遺伝子解析

VWF and ADAMTS13 to Aortic Valveの現状. 第 10 回日本血栓止血学会 SSC シ

Replacement. J. Atheroscler. Thromb.

ンポジウム, 東京, 2016 年 2 月 20 日

23 (10), 1141-1143 (2016)
小亀浩市, 内田裕美子, 宮田敏行, 松本
NobuyukiTsujii,Isao

KoichiKokame,Midori

Yoshihiro

Fujimura,

Shiraishi,

雅則, 藤村吉博, 吉田瑶子, 加藤秀樹,

Shima,

南学正臣: デジタル PCR を用いた aHUS 関

Yukihiro

連遺伝子異常の検出. 第 38 回日本血栓止－96－

血学会学術集会, 奈良, 2016 年 6 月 16 日
-18 日

Masanori Matsumoto, Koichi Kokame,Toshiyuki

Miyata,and

Yoshihiro

大和恵子, 中城有香子, 井本(山本)ひとFujimura:

Analysisofthrombotic

み, 小亀浩市, 宮田敏行, 片岡大治, 髙microangiopathy with severe ADAMTS13

橋淳, 柳本広二: Activated protein C

deficiency in a Japanese registry.

(APC) in the acute phase suppresses

The 9th Congress of the Asian-Pacificthe development of cerebral injuries

Society on Thrombosis and Hemostasis,

after focal cerebral ischemia. 第 39

Taipei, Taiwan, October 6-9, 2016.

回日本神経科学大会, 横浜, 2016 年 7 月
20 日-22 日

Keiko Yamato, Yukako Nakajo, Hitomi
Yamamoto-Imoto,

KoichiKokame,Toshiyuki Miyata, Yumiko Uchida, Yoko

Toshiyuki Miyata, Hiroharu Kataoka,

Yoshida,Jun

Hideki

Kato,

MasanoriC.

Takahashi,

andHirojiMatsumoto, Koichi Kokame, Yoshihiro

Yanamoto: Activated protein C (APC)

Fujimura, and Masaomi Nangaku: No

in the acute phase suppresses theassociation

development of cerebral infarction

betweendysplasminogenemia with p.Ala620Thr

after

mutationand

Neuroscience 2016, San Diego, USA,uremicsyndrome.

International

atypicalhemolytic

The

Complement

26th

focal

cerebralischemia.

November 12-16, 2016.

Workshop,H．知的財産権の出願・登録状況

Kanazawa, September 4-8, 2016.

１．特許取得なし

堀内久徳, 坂爪公, 松本雅則, 小亀浩市,
齋木佳克: 人工心臓内の高ずり応力が引き起こす出血性疾患：後天性フォンウィ

２．実用新案登録

ルブランド症候群. 第 89 回日本生化学会なし

大会, フォーラム企画「生体材料・人工臓器の現状と未来」, 仙台, 2016 年 9 月

３．その他

25 日-27 日

なし

－97－

本邦における非典型溶血性尿毒症症候群の現状
分担研究者
研究協力者

南学正臣

東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科 教授

香美祥二

徳島大学大学院医歯薬学研究部 小児科学

加藤秀樹

東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科 助教

教授

研究要旨
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）は補体関連因子の異常を主な原因とする症候群である。平成 26 年度より aHUS に関しては、奈良県立医科大学輸血部から東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科に aHUS 患者診断システムを移行し、東大病院において
羊赤血球を用いた溶血試験と補体 H 因子に対する自己抗体の解析系を立ち上げ、国立
循環器病研究センターとの遺伝子解析の連携体制を樹立し、aHUS の全国的な疫学調査
ならびに病態解析を開始した。奈良県立医科大学から引き継いだ aHUS 患者コホート
66 名に加えて、2014 年以降、2016 年 12 月までの東大へのコンサルト症例 167 例のうち、77 例で臨床的に aHUS と診断した。非典型溶血性尿毒症症候群診断基準改訂委員会を開催し、平成 27 年度に「非典型溶血性尿毒症症候群診療ガイド」が日本腎臓学会と日本小児科学会から公表されたが、今後も本疾患の診断的拠点として活動し、疫学的解析を進めていくと共に、本邦でのエビデンスを集積し、非典型溶血性尿毒症症候
群診療ガイドライン作成を目標とする。
A．研究目的
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）は、
血栓性微小血管症（TMA）のなかで、志賀毒素による溶血性尿毒症症候群（HUS）や
ADAMTS13 の異常による血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、基礎疾患のある二次性
TMA を除いた、補体関連の異常を主な原因とする症候群である。
本疾患の診断のためには、臨床所見や一般検査に加えて、研究レベルで実施されている羊赤血球を用いた溶血試験、抗 CFH 抗体検査、さらに候補遺伝子の遺伝子検査が必要である。本邦で体系的に診断できる検査機関は無く、本研究班で実施体制を継続する。また本邦の疫学的データの集積、遺伝的背景の解析、後天的要因である抗 CFH
抗体陽性例の解析を実施する。これらの知見をもとに、非典型溶血性尿毒症症候群診療ガイドライン作成を目標とする。

B．研究方法TMA 疾患のうち、TTP に関しては奈良県
立医科大学輸血部、aHUS に関しては東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科、両疾患の遺伝子解析に関しては国立循環器病研究センターで実施する体制を既に樹立している。
aHUS の診断基準は本研究班の分担研究
者（香美（委員長）、南学、丸山、藤村、
宮川、伊藤、芦田、加藤）が参加し、日本腎臓学会と日本小児科学会合同のワーキ
ンググループによって、平成 27 年度に
aHUS 診療ガイドが作成された。本診療ガ
イドでは、
aHUS は TMA から STEC-HUS、TTP、
二次性 TMA を除外し、鑑別診断について詳述し、また二次性 TMA 疾患の中からも遺伝子変異が認められる例があることなど鑑別について詳細に記載している。臨
床的に補体関連 HUS が疑われる症例を対－98－

象とした。診断方法としては、羊赤血球を用いた定量的溶血試験、抗 H 因子抗体検査（ELISA 法、ウエスタンブロット）、また抗 H 因子抗体陽性例では CFHR 遺伝子欠損が多くみられることが知られており、血漿中の CFHR1～5 のウエスタンブロット法を用いた欠損の解析、MLPA-PCR 法を用いた CFHR1～5 遺伝子欠損の有無の解析を行った。
aHUS の臨床試験を開始するにあたり、東大医学部ヒトゲノム倫理委員会の承認を受け、大学病院医療情報ネットワーク
研究センターにおける UMIN-CTR にて臨床試験登録を行った。疫学調査方法としては、臨床所見、検査所見、薬剤使用状況などを記入する調査票を作成、各医療機関へ送付し、各主治医に経過を記載していただいた上で、得られたデータの集積を行った。

臓・内分泌内科で診断、解析を開始し、解析依頼例が症例 167 例あり、77 例で臨床的に aHUS と診断した。解析が終了している臨床的 aHUS 例は 146 例である。これまでの本邦での遺伝的、後天的要因の背景としては、CFH 変異例 10 例（6.6%）、MCP
変異例 9 例
（6.2%）、
C3 変異例 37 例
（25.3%）、THBD 変異例 1 例（0.7%）、DGKE 変異例 2 例、抗 CFH 抗体例 20 例（13.7%）で（1.4%）
あり、欧米では CFH 変異例が多いが本邦では頻度が少なく、逆に C3 変異例が多いことが判明した。
aHUS の先天性の原因として、補体関連の遺伝子異常が知られているが、その他に後天的な要因として、抗 CFH 抗体がaHUS を引き起こすことが知られている。
aHUS が疑われる例は、全例 ELISA による
抗 CFH 抗体スクリーニングを実施している。これまでに奈良県立医科大学、東京大学に相談のあった aHUS 疑診患者で実施し、20 例で抗 CFH 抗体陽性例と判明しており、（倫理面への配慮）
これらの患者について解析した。
本研究は、東京大学及び名古屋大学に一般に抗 CFH 抗体陽性 aHUS は若年発症おける臨床研究、疫学研究倫理委員会とが多いとされるが、我々のコホートでは
ヒトゲノム・遺伝子解析研究の承認を得
４から１１歳と、５０から７５歳の二相ている。
各医療機関で aHUS 疑いの患者を診断し、 性で抗体陽性が認められることが判明した。抗 CFH 抗体が出現するメカニズムは
本人、家族の同意が得られた場合は東大
明らかにはなっていないが、欧米では抗病院の専門外来を受診していただき、詳
体陽性例の約 7 割が CFHR1 遺伝子欠損で細な問診、家族歴の聴取などを行い、解析あることが判明している。血清、遺伝子解の同意を得た上で採血を行った。実際に析が可能であった 10 名の解析において、は多くの症例が重症であり、遠方である
患者血漿中の CFHR1 の有無を検討したとこと等から、東大病院を受診できなかった
ころ、3 名で CFHR1 欠損が認められた。
ため、各医療機関で東大病院において解析
MLPA-PCR 法にて CFH、CFHR 領域の遺伝子を施行することについて当該施設の倫理
コピー数を解析したところ、2 名で CFHR1
委員会に申請していただき、承認後に患者
遺伝子 homo 欠損、また whole exome 解析の同意を得たうえで解析を実施した。
では 1 名で CFHR1 遺伝子に stop codon 変異が認められた。CFH に対する epitope 解
C．研究結果奈良県立医科大学輸血部から引き継い析では、これまでの報告と同様に CFH の C
だ aHUS 患者コホートは 69 例である。平
末端、CFHR1 を認識していた。
成 26 年から東京大学医学部附属病院腎本邦では抗 CFH 抗体陽性患者において、－99－

欧米と比較して CFHR1 欠損の割合が低い
ことが考えられた。
D．考察
aHUS は 2008 年に本邦で初めて見つかり、奈良県立医科大学輸血部、東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科で診断解析を実施し、146 例で aHUS と診断した。
本疾患は希少疾患であり、また一般病院、大学病院においても確定診断は不可能である。各医師が個人で複数症例を経験するのは困難であり、診断・解析・疫学解析の拠点の樹立が本疾患の解明のためには望ましいと考えられる。
今後も本邦 aHUS 患者の臨床的特徴、鑑別診断、治療法の検討を行い、本邦独自のエビデンスを樹立し、エビデンスに基づいた本疾患ガイドライン作成を目標とする。
E．結論
本研究班での活動により、本邦における本疾患の診断が可能となり、本疾患が啓蒙され、病態解明・疫学調査が可能な体制が樹立されつつある。今後も引き続き
解析・活動を継続し、本邦で質の高い診療が実施できるように情報発信と共にガイドライン作成予定である。
F．健康危険情報なし
G. 研究発表（論文発表）（英文）1: Yoshida Y, Kato H and Nangaku M.
AtypicalHemolytic
UremicSyndromeinpress.
Renal
Replacement Therapy. 2016.
2: Saito T, Iwano M, Matsumoto K,
Mitarai T, Yokoyama H, Yorioka N,

Nishi S, Yoshimura A, Sato H,
Ogahara S, Sasatomi Y, Kataoka Y,
Ueda S, Koyama A, Maruyama S,
Nangaku M, Imai E, Matsuo S,
Tomino Y; Refractory Nephrotic
Syndrome Study Group.. Mizoribine
therapy combined with steroids
andmizoribine
blood
concentration
monitoringfor
idiopathic membranous nephropathy
withsteroid-resistant nephrotic
syndrome. Clin Exp Nephrol. 2016
Oct 25.
3: Bazzi C, Usui T, Rizza V,
Casellato D, Gallieni M, Nangaku
M.
Urinary
N-acetyl-βglucosaminidase and eGFR may
identify patients to be treatedwithimmuno-suppression
atdiagnosis
inidiopathic
membranous
nephropathy.
Nephrology (Carlton). 2016 Oct 20.
4: Kushida N, Nomura S, Mimura I,
Fujita T, Yamamoto S, Nangaku M,
Aburatani H. Hypoxia-Inducible
Factor-1α
Activates
theTransforming
GrowthFactorβ/SMAD3
Pathwayin
KidneyTubular Epithelial Cells. Am J
Nephrol. 2016;44(4):276-285.
5: Mimura I, Tanaka T, Nangaku M. New
insights
intomolecular
mechanismsofepigenetic
regulation in kidney disease.
Clin Exp Pharmacol Physiol. 2016
Dec;43(12):1159-1167. Review.
6: Kato H, Nangaku M, Hataya H, Sawai
T, Ashida A, Fujimaru R, Hidaka Y,
Kaname S, Maruyama S, Yasuda T,
Yoshida Y, Ito S, Hattori M,
Miyakawa Y, Fujimura Y, Okada H,－100－

Kagami S; Joint Committee for the
Revision of Clinical Guides ofAtypicalHemolytic
UremicSyndrome in Japan.. Clinicalguides for atypical hemolytic
uremic syndrome in Japan. Pediatr
Int. 2016 Jul;58(7):549-55.
7: Kato H, Nangaku M, Hataya H, Sawai
T, Ashida A, Fujimaru R, Hidaka Y,
Kaname S, Maruyama S, Yasuda T,
Yoshida Y, Ito S, Hattori M,
Miyakawa Y, Fujimura Y, Okada H,
Kagami S; Joint Committee for the
Revision of Clinical Guides ofAtypicalHemolytic
UremicSyndrome in Japan.. Clinicalguides for atypical hemolytic
uremic syndrome in Japan. Clin Exp
Nephrol. 2016 Aug;20(4):536-43.
8: Omura T, Watanabe E, Otsuka Y,
Yoshida Y, Kato H, Nangaku M,
Miyata T, Oda S.
Completeremissionofthrombotic
microangiopathy after treatment
with eculizumabin a patientwith non-Shiga toxin-associatedbacterial enteritis: A casereport.
Medicine (Baltimore).
2016 Jul;95(27):e4104.
9: Miyata T, Uchida Y, Yoshida Y,
Kato H, Matsumoto M, Kokame K,
Fujimura Y, Nangaku M. No
association
betweendysplasminogenemia
withp.
Ala620Thr mutation and atypicalhemolytic uremic syndrome. Int J
Hematol. 2016 Aug;104(2):223-7.
10: Hirakawa Y, Hanafusa N, Nangaku M.
Correction of Metabolic Alkalosis
and Elevated Calcium Levels by
Sodium Chloride in a Hemodialysis

Patient With Inadequate Chloride
Intake. Ther Apher Dial. 2016
Feb;20(1):86-7.
11: Hirakawa Y, Yoshihara T, Kamiya M,
Mimura I, Fujikura D, Masuda T,
Kikuchi R, Takahashi I, Urano Y,
Tobita S, Nangaku M. Quantitating
intracellular oxygen tension invivo by phosphorescence lifetime
measurement. Sci Rep. 2015 Dec
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12: Wada T, Nangaku M. A circulating
permeability factor in focal
segmental glomerulosclerosis: thehunt continues. Clin Kidney J.
2015 Dec;8(6):708-15. Review.
13: Rabb H, Griffin MD, McKay DB,
Swaminathan S, Pickkers P, Rosner
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Quality
Initiative
Consensus XIII Work Group..
Inflammation in AKI: Current
Understanding, Key Questions, andKnowledge Gaps. J Am Soc Nephrol.
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14: Katagiri D, Hamasaki Y, Doi K,
Negishi K, Sugaya T, Nangaku M,
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fibrosisduetomultiple
cisplatin
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89(2):374-85.
15: Basile DP, Bonventre JV, Mehta R,
Nangaku M, Unwin R, Rosner MH,
Kellum JA, Ronco C; ADQI XIII WorkGroup.. Progression after AKI:
Understanding Maladaptive Repair
Processes to Predict and Identify
Therapeutic Treatments. J Am Soc－101－

Nephrol. 2016 Mar;27(3):687-97.
16: Mimura I, Tanaka T, Nangaku M. How
the Target Hemoglobin of Renal
AnemiaShouldBe.
Nephron.
2015;131(3):202-9.
doi:
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17: Bazzi C, Tagliabue E, Raimondi S,
Rizza V, Casellato D, Nangaku M.
High (≥6.5) Spontaneous andPersistent
Urinary
pH
Is
Protective of Renal Function at
Baseline and during Disease
Course in Idiopathic Membranous
Nephropathy. Int J Nephrol.
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18: Tojo A, Asaba K, Kinugasa S, Ikeda
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Morphol. 2016 Mar;49(1):48-52.
19: Kato H, Ishida J, Matsusaka T,
Ishimaru T, Tanimoto K, Sugiyama
F, Yagami K, Nangaku M, Fukamizu
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Pressure Are Regulated via AT1
Receptor by Distinctive Pathways.
PLoS
One.
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20: Imai E, Maruyama S, Nangaku M,
Hirakata H, Hayashi T, Narita I,
Kono H, Nakatani E, Morita S,
Tsubakihara
Y,
Akizawa
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Rationale and study design of arandomized controlled trial toassess the effects of maintaining
hemoglobin
levelsusing
darbepoetin alfa on prevention ofdevelopment of end-stage kidneydisease in non-diabetic CKD

patients (PREDICT Trial). Clin
Exp Nephrol. 2016 Feb;20(1):71-6.
21: Johnson
RJ,
NangakuM.
Endothelial
Dysfunction:
The
Secret Agent Driving Kidney
Disease. J Am Soc Nephrol. 2016
Jan;27(1):3-5.
（和文）
1. 香美祥二，岡田浩一，南学正臣，要伸也，丸山彰一，安田 隆，加藤秀樹，
吉田遥子，服部元史，芦田 明，幡谷浩史，日高義彦，澤井俊宏，伊藤秀一，
藤丸季可，藤村吉博，宮川義隆：非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)診療ガ
イド 2015.日本腎臓学会誌 85（2）62-75,2016
2. 香美祥二. 小児 aHUS update. 日本
小 児 腎不 全学 会雑 誌
36 ：15−21.2016
3. 香美祥二. 溶血性尿毒症症候群 今日の治療指針 2016 私はこう治療している. 1441-1442, 2016
4. 香美祥二. 抗 C5 抗体療法 免疫・アレルギー科 65（6）：519-524,2016
5. 宮川義隆、松本雅則、南学正臣 編集
血栓性微小血管症(TMA)診断・治療実
践マニュアル,医薬ジャーナル、2016
6. 香美祥二. 国内における大規模な食中毒事件
血栓性微小血管症(TMA)診断・治療実
践マニュアル 75-76,2016
2．学会発表1. Characterization of the patientswith atypical hemolytic uremic
syndromebycombinationofhemolytic assay and gene analysis
in Japan
Yoko Yoshida, Hideki Kato, Madoka
Fujisawa, Yuuka Sugahara, Yumiko－102－

Uchida,Masanori
Matsumoto,
Yoshihiro Fujimura, Toshiyuki
Miyata, Nangaku Masaomi
26th INTERNATIONAL COMPLEMENTWORKSHOP 2016 年 9 月 6 日 金沢
2. Analysis of genetic background andevaluation with hemolysis assay
inpatientswithatypicalhemolytic uremic syndrome inJapan
Masaomi Nangaku, Hideki Kato,
Yoko Yoshida, Madoka Fujisawa,
Yuka Sugawara, Toshiyuki Miyata,
Yumiko Uchida, Masanori Matsumoto,
Yoshihiro Fujimura
Asian
Pacific
CongressofNephrology (APCN) 2016 年 9 月 20 日
Perth, オーストラリア
3. 当施設における非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の解析
藤澤まどか、加藤秀樹、吉田瑤子、碓
井知子、内田裕美子、宮田敏行、南学
正臣
第 59 回日本腎臓学会学術総会 2016年 06 月 17 日 パシフィコ横浜、神奈川
4. 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の診断・全国調査研究
南学正臣、加藤秀樹、吉田瑶子、宮田
敏行、丸山彰一、香美祥二
第 59 回日本腎臓学会学術総会 2016 年
06 月 17 日 パシフィコ横浜、神奈川
5. 非典型溶血性尿毒症症候群における原因遺伝子別の定量的羊赤血球溶血試験の検討吉田瑶子、加藤秀樹、藤澤
まどか、内田裕美子、松本雅則、宮田
敏行、藤村吉博、南学正臣
第 59 回日本腎臓学会学術総会 2016年 06 月 17 日 パシフィコ横浜、神奈川
6. 本邦における非典型溶血性尿毒症症
候群の解析状況吉田瑶子, 加藤秀樹, 藤澤まどか,
菅原有佳, 内田裕美子, 芦田明, 松本雅則, 伊藤秀一, 服部元史, 香美
祥二, 宮田敏行, 藤村吉博, 南学正臣第 51 回 日本小児腎臓病学会学術集会 2016 年 7 月 7 日 あいち小児保健医療総合センター、愛知
7. 非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)の現状と今後
加藤秀樹, 吉田瑶子, 藤澤まどか,
菅原有佳, 南学正臣
46 回 日 本 腎 臓 学 会 東 部 学 術 大 会
2016 年 10 月 8 日 京王プラザホテ
ル、東京
8. 非典型溶血性尿毒症症候群患者におけるプラスミノーゲン A620T 変異
宮田敏行, 内田裕美子, 藤村吉博,
吉田瑤子, 加藤秀樹, 南学正臣
38 回日本血栓止血学学術集会 2016年 10 月 8 日 奈良春日野国際フォー
ラム、奈良
9. デジタル PCR を用いた aHUS 関連遺伝
子異常の検出
小亀浩市, 内田裕美子, 宮田敏行,
松本雅則, 藤村吉博, 吉田瑶子, 加
藤秀樹, 南学正臣
第 38 回 日 本 血 栓止 血学 学 術 集 会
2016 年 10 月 8 日 奈良春日野国際フォーラム、奈良
10. エクリズマブが著効した抗 H 因子抗体陽性非典型溶血性尿毒症症候群(DEAP-HUS)の 1 例
今村秀明, 此元隆雄, 阪口嘉美, 織田真悠子, 大塚泰史, 吉田瑶子, 加
藤秀樹, 南学正臣, 宮田敏行, 布井博幸
第 46 回日本腎臓学会西部学術大会
2016 年 10 月 15 日 シーガイアコン
ベンションセンター、宮崎
11. 非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)の

－103－

一例
楢原 秀雄 , 福長直 也 , 丸尾 美咲 ,野々下侑子, 石田楓, 工藤明子, 橋永絵理, 青木宏平, 東寛子, 中田健,
吉田瑶子, 加藤秀樹, 南学正臣, 縄
田智子, 柴田洋孝
第 46 回日本腎臓学会西部学術大会
2016 年 10 月 15 日 シーガイアコン
ベンションセンター、宮崎
12. 出 産 後非 典 型溶 血 性尿毒 症 症候 群
(aHUS)を発症し、血漿交換にて改善を認めた一例
平松晶子, 藤本大介, 井上秀樹, 實吉拓, 安達政隆, 中山裕史, 加藤秀樹, 宮田敏行, 南学正臣, 向山政志
第 61 回 日本透析医学会学術集会・総会 2016 年 6 月 12 日 大阪国際会
議場、大阪
13. C3 遺伝子変異に伴う aHUS(非典型溶
血性尿毒症症候群)を呈した父子症例
三浦裕子(地域医療機能推進機構中京病院 腎臓内科), 橋本悠作, 立枩良崇, 葛谷明彦, 佐藤元美, 青山功,
吉田瑤子, 加藤秀樹, 南学正臣
第 61 回 日本透析医学会学術集会・総会 2016 年 6 月 10 日 大阪国際会
議場、大阪
14. atypical HUS の診断と治療の update
加藤秀樹、吉田瑶子、藤澤まどか、菅原有佳、南学正臣
第 37 回日本アフェレシス学会学術大会 2016 年 11 月 26 日 パシフィコ
横浜、神奈川15. 「非典型溶血性尿毒症症候群診療ガ
イド 2015」の解説と今後の課題
加藤秀樹、吉田瑶子、藤澤まどか、菅原有佳、宮田敏行、南学正臣
第 11 回日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム 2017 年 1 月 21
日 野村コンファランスプラザ日本
橋、東京
16. 非典型溶血生尿毒症症候群（aHUS）とエクリズマブ治療
香美祥二
平成 27 年度石川県合同輸血療法委員
会講演会（平成 28 年 2 月 11 日，金沢）
17. aHUS 診療の最近の進歩
香美祥二
第 9 回福島県小児腎疾患セミナー（平成 28 年 3 月 5 日、郡山市）
18. aHUS 診療 - 新しい診療ガイドと最
近の話題
香美祥二
第 33 回中国四国小児腎臓病学会（平成 28 年 11 月 27 日、高松市）
3．その他
特になし
H．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む）
特になし。

－104－

特発性血栓症／先天性血栓性素因サブグループ研究
グループリーダー： 津田博子

中村学園大学

研究分担者： 森下英理子 金沢大学
小嶋哲人

名古屋大学

宮田敏行

国立循環器病研究センター

小林隆夫

浜松医療センター

研究協力者： 坂田洋一

自治医科大学／横山 健次

東海大学

中村真潮

村瀬病院

新潟大学

尾島俊之

浜松医科大学／杉浦 和子

名古屋市立大学

關谷暁子

金沢大学

／根木 玲子国立循環器病研究センター

大賀正一

九州大学

／辻

国立循環器病研究センター

和田英夫

三重大学

－105－

／榛沢 和彦明宏

平成 28 年度特発性血栓症／先天性血栓性素因グループ総括
研究分担者

津田

博子

中村学園大学大学院栄養科学研究科

教授

研究要旨
特発性血栓症サブグループは、エコノミークラス症候群としても注目される静脈血栓塞栓症を対象とし、エビデンス収集とともに、その発症要因である先天性血栓性素因の診療ガイドラインの作成を通して、特発性血栓症の予知・予防の対策確立を目的としている。今年度は、昨年度に続いて特発性血栓症の指定難病認定に取り組んだ。「特発性血栓症（遺伝性血栓性素因による）」は、先天性プロテイン C(PC)、
プロテイン S(PS)、アンチトロンビン(AT)欠乏症により新生児・乳児期から成人期に亘って重篤な血栓症を発症する疾病である。疾病対策部会にて指定難病（平成 29
年度実施分）に認定され、4 月から医療費助成が開始される予定である。今後は患者救済だけでなく、臨床調査個人票による実態調査が可能となることが期待される。また、個別研究として、「先天性 AT、PC、PS 欠乏症の遺伝子変異同定率・臨床
症状・ならびに直接経口抗凝固薬が活性測定値に及ぼす影響に関する研究」、「新生児発症 PC 欠乏症の臨床像と遺伝子解析の推奨基準」、「プロトロンビン Arg596 ミ
スセンス変異解析による新たな血栓性素因検索」、「妊娠中の治療域ヘパリンによる抗凝固療法のモニタリングに関する研究」、「先天性血栓性素因保有者の妊娠管理および女性ホルモン剤使用に関する診療ガイドラインの策定」、「熊本地震における静脈血栓塞栓症」、「特発性血栓症としての腹部静脈血栓症」、「超変革 APTT による抗凝固療法のモニターと不育症と血栓性素因」「ヒト肝癌由来細胞株 HepG2 細胞における合成プロゲステロン製剤による PS mRNA 発現増加の分子機構解析」が行われた。
先天性血栓性素因を要因として発症す

A．研究目的我が国では静脈血栓塞栓症（VTE）の発症

る特発性血栓症は、若年性発症で、再発を頻度は欧米に比べて低いと言われてきた

繰り返し、重篤な機能障害を合併すること

が、食生活の欧米化および高齢化に伴い、から、平成 27 年度に続いて指定難病認定

VTE の頻度は増加してきている。一方、VTEに取り組む。血液凝固制御因子のプロテイ

発症リスクは人種差があることもわかっ

ン C（PC）、プロテイン S（PS）およびアンており、日本人における VTE の発症原因とチトロンビン（AT）の先天的な欠乏により、発症メカニズムを明らかにし、その予知・若年性に重篤な血栓症を発症する「特発性予防対策を確立することは急務である。本

血栓症（遺伝性血栓性素因による）」の診断研究班では、エコノミークラス症候群とし基準、重症度分類を策定する。また、先天ても国民から注目される特発性血栓症（静性血栓性素因の病態解析および診断法・治

脈血栓塞栓症）の予知・予防のための対策

療法の検討、「先天性血栓性素因保有者の確立を目的とする。

妊娠管理および女性ホルモン剤使用に関－106－

する診療ガイドライン」を策定する。

年度より「特発性血栓症（先天性血栓性素因による）」の指定難病認定に向けて準備

B．研究方法を進めてきた。平成 26 年度作成の「先天以下の研究を行った。

性血栓性素因の診断基準」をもとに診断基

1.「特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によ

準および重症度分類を作成し、日本血栓止る）」の指定難病認定

血学会の承認を得て、新たに対象とすべき2.「特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によ疾病として厚労省に情報提供した。

る）」の病態解析および診断法の検討

平成 28 年 3 月から、本疾病を含む 222

3. AT 抵抗性の分子病態解析

疾病を対象とした平成 29 年度実施分の検4. 抗凝固療法の検討討が開始した。6 月に日本血液学会による

5. 先天性血栓性素因保有者の妊娠管理お承認を得て、8 月末に厚生省からの要望によび女性ホルモン剤使用に関する診療ガ

応じて重症度分類を Bartel Index を用い

イドライン策定た日常生活や社会生活の支障の程度によるものに改め、大賀正一先生の研究班が指定難病（第二次実施分）として申請してい（倫理面への配慮）
本研究は、「人を対象とする医学系研究

た「新生児・小児遺伝性血栓症」と「特発に関する倫理指針」および「ヒトゲノム・性血栓症（先天性血栓性素因による）」の統遺伝子解析研究に関する倫理指針」を遵守

合版「特発性血栓症（遺伝性血栓性素因にして、各施設の倫理委員会の承認を得た後よる）」の検討資料を提出した。その結果、に実施した。研究対象者には人権を配慮し、 9 月末の指定難病検討委員会にて指定難病研究への参加は自由意思で書面にてイン（平成 29 年度実施分）24 疾病の一つ

フォームドコンセントを得て施行した。

（No.327）（個票：添付資料）に選定された。
平成 29 年 1 月の疾病対策部会にて承認さC．研究結果れ、4 月から臨床調査個人票（添付資料）

1.「特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によをもとに医療費助成が開始する予定である）」の指定難病認定

る。

先天性血栓性素因を要因として発症する特発性血栓症は、若年性発症で、再発を

2.「特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によ」の病態解析および診断法の検討繰り返し、時に重篤な機能障害を合併する。 る）
先天性血栓性素因のうち先天性 PC、PS、AT

・「新生児期発症プロテイン C 欠乏症の臨

欠乏症は小児慢性特定疾病として医療費

床像と遺伝子解析の推奨基準」の研究では、助成の対象となっているが、指定難病には

小児期の中で血栓症の発症頻度が最も高認定されていないため、20 歳になると助成

い新生児期を対象として、電撃性紫斑病、が打ち切られる。そこで、難治性疾患政策

頭蓋内出血・梗塞などの重篤な血栓症を発研究事業（平成 26〜27 年度）「新生児・小症する先天性 PC 欠乏症について検討した。

児における特発性血栓症の診断、予防およ

新生児期の PC 活性は PS 活性に比べて低び治療法の確立に関する研究班」（研究代

く、とりわけ生後２週までは活性値 30％未表者：大賀正一先生）との共同で、平成 27

満の児も認められた。新生児期発症の先天－107－

性 PC 欠乏症 38 名の臨床症状、PC 活性、PS

水分摂取・運動の奨励を繰り返し放送した

活性、PC 遺伝子解析を検討した結果、PC 活

後は VTE の発症は減少した。エコノミーク

性値<10%と PC/PS 活性比<0.35 での変異検

ラス症候群の周知と予防にはマスコミに

出 Odd 比は 12.3 であり、新生児 PC 欠乏症

よる啓発が効果的である可能性が示唆さ

診断の遺伝子解析基準となる可能性が示

れた。

唆された。

・「ヒト肝癌由来細胞株 HepG2 細胞にお・
「先天性アンチトロンビン、プロテイン C、

ける合成プロゲステロン製剤によるプロテイン S 欠乏症の遺伝子変異同定率・プロテイン S mRNA 発現増加の分子機構解臨床症状・検査所見、ならびに直接型経口

析」では、経口避妊薬に含まれる合成プロ抗凝固薬が活性測定値におよぼす影響に

ゲステロン剤によって、転写伸長反応が促関する研究」では、先天性 AT、PC、PS 欠乏

進されて HepG2 細胞の PS mRNA 発現が増加症が疑われ遺伝子解析を施行した発端者

するが、合成プロゲステロン剤の世代間でおよびその家系員、158 家系 229 症例（AT：

増加の程度が異なることを明らかにした。

28 家系 51 症例、PC：54 家系 79 症例、PS：76 家系 99 症例）の変異同定率は AT 89%に

3. AT 抵抗性の分子病態解析

対して PC 56%、PS 43%であり、ワルファリ

・「プロトロンビン Arg596 ミスセンス変ンや妊娠などによる二次性活性低下の症

異解析による新たな血栓性素因検索」の例が混入している可能性が考えられた。血研究では、遺伝性血栓症を発症するプロ栓症初発年齢の中央値は AT 欠乏症は 20 歳

トロンビン遺伝子のミスセンス変異・代、PC・PS 欠乏症は 40 歳代前後で、臨床Yukuhashi 変異 (c.1787G>T,

症状は深部静脈血栓症・肺塞栓が約 50-

p.Arg596Leu) では、変異型トロンビンが60％、次いで脳静脈洞血栓症が 10-20％をAT 抵抗性、トロンボモジュリン (TM)抵抗

占めた。また、直接型経口抗凝固薬(DOAC)性となる。そこで、Arg596 コドンの一塩のリバーロキサバン内服により、測定方法

基置換により 596Gln、596Trp、596Gly、によっては AT、PC、PS の活性測定値が偽596Pro 変異型トロンビンを作成したとこ高値になることから、血中濃度の低いタイ

ろ、分泌不全を示した 596Pro 変異型以外

ミングで採血するなどの対処が必要であはすべて AT 抵抗性、TM 抵抗性を示した。

ることが分かった。

これらの変異が生じた生体では、AT・TM

・「特発性血栓症としての腹部静脈血栓症による生理的制御に抵抗する変異型トロの検討」の研究では、門脈血栓症、腸間膜

ンビの活性が異常に持続するため、血栓静脈血栓症などの腹部静脈血栓症 50 名の性素因となることが推測された。

うち 5 名（18％）に PC、PS、AT のいずれかの遺伝子変異が同定され、先天性血栓性素

4. 抗凝固療法の検討

因の検索の重要性が示唆された。

・「妊娠中の治療域ヘパリンによる抗凝固・「熊本地震における VTE（エコノミークラ

療法のモニタリングに関する研究」でス症候群）」の研究では、平成 28 年 4 月には、血栓傾向のため未分画ヘパリンによ発生した熊本地震では車中泊による VTE がる抗凝固療法を受けた妊婦 12 名の血液検多発したが、マスコミが車中泊の危険性、体（69 検体）を用いて、モニタリングに－108－用いる活性化部分トロンボプラスチン時

濃縮製剤の投与等付加的治療に関しては間(APTT)について解析した。6 種類の今後検討を重ねなければならないが、蓄積

APTT 試薬の検討から、ヘパリンに対するされたデータの解析や文献を参考にしな

反応性が試薬によって異なることが明ら

がら、適切な予知方法を盛り込んだ診療ガ

かになり、その要因として、妊娠中に増イドラインの策定を行う予定である。

加する VIII 因子量によって APTT 試薬のD．考察

ヘパリンに対する感受性が異なることが判明した。妊婦のヘパリンモニタリング

特発性血栓症は難治性疾患であるにもでは、APTT 試薬に対する VIII 因子量の影拘らず医療費助成の対象となっていなか

響をあらかじめ把握することが重要性でったが、平成 26-28 年度の研究活動によりあると考えられた。

先天性 PC、PS、AT 欠乏症を要因とする「特・「超変革APTTによる抗凝固療法のモニタ

発血栓症（遺伝性血栓性素因による）」が平ーと不育症と血栓性素因」では、APTTの波

成 29 年度実施分の指定難病に認定された

形解析による抗凝固療法のモニタリング

ことは大きな成果といえる。しかし、今後の可能性が提案されるとともに、先天性血解決すべき以下の問題点が明らかになっ栓性素因は不育症の要因にならないことた。

が示唆された。

1）診断法・治療法の標準化
本サブグループおよび日本血栓止血学

5. 先天性血栓性素因保有者の妊娠管理お会 SSC の研究者所属施設 22 施設を対象に、よび女性ホルモン剤使用に関する診療ガ

PC、PS、AT 活性測定の実態調査を実施した。

イドライン策定

その結果（回答 13 施設）、施設によって測

経口避妊薬（女性ホルモン剤）の副作用

定方法だけでなく基準値も異なっているとしての血栓塞栓症の調査研究では、年齢ことが明らかになった。また、抗凝固薬との増加とともに VTE の割合が減少し、動脈して投与されるワルファリンや DOAC によ

血栓塞栓症（ATE）が有意に増加し、ATE はって、偽低値または偽高値となることが報

VTE に比し有意に予後不良例が多いことが告され、血液検査の感度・特異度により、明らかになった。死亡率は約 20 万人年に遺伝子解析の診断特性が低下することが1 人と極めて低かった。

示唆された。妊娠中の未分画ヘパリンによ

血栓性素因のうち PS 欠乏症に特化したる抗凝固療法のモニタリングに用いる

結果は得られていないものの、従来報告しAPTT についても、妊娠に伴う VIII 因子量てきたように活性化 PC 感受性比および PSの増加による影響が報告された。

比活性の測定が、妊婦や女性ホルモン剤使

2）先天性 PC、PS、AT 欠乏症以外の先天性用中患者の血栓症予知に有用の可能性が血栓性素因への対応ある。現時点での血栓性素因保有妊婦の診

先天性血栓性素因としては、血液凝固制

療指針（私案）は、基本的には妊娠中は通御因子(AT、PC、PS など)欠乏症だけでなく、常の臨床的観察に加え、分娩後まで低用量

APC 抵抗性、AT 抵抗性、血液凝固因子（プ

未分画ヘパリンの予防的皮下注射を行う

ロトロンビン、第Ⅷ因子、第Ⅸ因子など）ことが推奨される。AT 欠乏症妊婦での AT増加症をきたす遺伝子異常などが含まれ－109－る。今年度は、AT 抵抗性をきたすプロトロ

による）. 第10回日本血栓止血学会学

ンビン遺伝子のミスセンス変異

術標準化委員会シンポジウム報告.

（Yukuhashi 変異など）の血栓症発症のメ

日本血栓止血学会誌,27 (4): 479-480,

カニズムについて報告されたが、今後これ

2016

らの遺伝子異常による特発性血栓症への

4) Ichiyama M, Ohga S, Ochiai M,

対応を検討する必要がある。

Fukushima K, Ishimura M, Torio M,3）先天性血栓性素因保有者の妊娠管理おUrata M, Hotta T, Kang D, Hara T.

よび女性ホルモン剤使用に関する診療ガ

Fetal hydrocephalus and neonatal

イドライン策定

stroke as the first presentation

経口避妊薬（女性ホルモン剤）の副作用
としての血栓塞栓症の調査研究など、平成of protein C deficiency. Brain Dev.
2016 Feb;38(2):253-6

26-28 年度の研究成果に基づいて、血栓性5) Ichiyama M, Ohga S, Ochiai M,

素因保有妊婦の診療指針（私案）が提案さ

Tanaka K, Matsunaga Y, Kusuda T,

れた。

Inoue H, Ishimura M, Takimoto T,
Koga Y, Hotta T, Kang D, Hara T.

E．結論

Age-specific
of

onset

and

the

natural「特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によ

distribution

る）」の指定難病認定により、先天性 PC、

anticoagulant

PS、AT 欠乏症を要因とする血栓症について

pediatric thromboembolism. Pediatr

は、医療費助成だけでなく臨床調査個人票

Res. 2016 Jan;79(1-1):81-6

deficiencyinに基づく実態調査が可能となる。今後、診6) Ochiai M, Matsushita Y, Inoue H,

断法、治療法の標準化を推進し、予知・予Kusuda T, Kang D, Ichihara K,

防対策を確立するための診療ガイドライ

Nakashima N, Ihara K, Ohga S, Hara

ン策定が望まれる。

T;

KyushuUniversity

High-Risk

Neonatal Clinical Research Network,
F．健康危険情報

Japan. Blood Reference Intervals
for

特になし。

Preterm

Infants:A

Low-Birth-Weight
Multicenter

CohortG．研究発表Study in Japan. PLoS One. 2016 Aug

1．論文発表23;11(8):e0161439.

1) 津田博子：先天性血栓性素因を有する

7) Inoue H, Terachi SI, Uchiumi T,

静脈血栓塞栓症（特発性血栓症）.血液Sato T, Urata M, Ishimura M, Koga

フロンティア,26 (3):51-57, 2016

Y, Hotta T, Hara T, Kang D, Ohga S.

2) 津田博子：静脈血栓塞栓症の先天性要The

clinicalpresentation

and

因の人種差.医学のあゆみ,257 (7):genotype of protein C deficiency759-35, 2016with3) 池田正孝、津田博子：難治性疾患としての特発性血栓症（先天性血栓性素因－110－doubleproteinC

mutations

gene.

of

Pediatrthe
Blood

Cancer. 2017 Jan 23.(in press)

H:8) Inoue H, Terachi SI, Uchiumi T,

Familial

discrepancy

ofSato T, Urata M, Ishimura M, Koga

clinical outcomes associated withY, Hotta T, Hara T, Kang D, Ohga S.

fibrinogen Dorfen: A case of huge

The

and

genital hematoma after episiotomy.

genotype of protein C deficiency

J Obstet Gynaecol Res. 42(6):722-

with725, 2016

clinicaldoubleproteinC

presentation
mutations

gene.

of

PediatrtheBlood13) Miyasaka N, Miura O, Kawaguchi T,

Cancer. 2017 Jan 23.(in press)

Arima N, Morishita E, Usuki K,

9) Taniguchi F, Morishita E, Sekiya A,

Morita Y, Nishiwaki K, Ninomiya H,

Nomoto

H,

Katsu

S,

KanekoS,

Gotoh A, Imashuku S, Urabe A,

Asakura H, Ohtake S. Gene analysis

Shichishimaof six cases of congenital protein

Kanakura Y: Pregnancy outcomes ofSpatients with paroxysmal nocturnal

deficiency

andfunctionalT,

NishimuratreatedJ,

analysis of protein S mutations

hemoglobinuria

with(A139V, C449F, R451Q, C475F, A525V

eculizumab: a Japanese experienceand D599TfsTer13. Thromb Res. 151:

and updated review. Int J Hematol.

8–16, 2016

103(6): 703-12, 201610) Sekiya A, Taniguchi F, Yamaguchi D,14) Kadohira Y, Matsuura E, Hayashi T,

Kamijima S, Kaneko S, Katsu S,

Morishita E, Nakao S, Asakura H: A

Hanamura M, Takata M, Nakano H,

case of aortic aneurysm-associatedAsakura H, Ohtake S, Morishita E.

DIC that responded well to a switch

Causative genetic mutations forfrom warfarin to rivaroxaban. Int

antithrombin deficiency and theirMed. In press, 2017

clinical background among Japanese

15) 本木 由香里，野島 順三，吉田 美香，patients. Int J Hematol. 105(3):關谷 暁子，原 和冴，森下 英理子，家287-294, 2017.

子 正裕．ELISAによる抗リン脂質抗体

11) Sekiya A, Hayashi T, Kadohira Y,

価測定の標準化に向けて．日本血栓止Shibayama M, Tsuda T, Jin X, Nomoto

血学会誌，27(6):644-652, 2016

H, Asakura H, Wada T, Ohtake S,16) 森下英理子：フォンウィルブランド因Morishita E. Thrombosis prediction

子 の 臨 床 検 査 ， BIO

based

31(6):39-43, 2016onreferencecoagulation-relateddifferent
ClinicalstagesClinica,rangesofmarkersin17) 森下英理子：「質疑応答 プロからプ

pregnancy.

ロへ」不育症例に対する抗凝固療法とApplied対応，日本医事新報, 8月12日号、4816,

of

and

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10:

DOI

1177, 2016201618) 森下英理子：最新情報と今後の展望

12) Kagami K, Yamazaki R, Minami T,2016（血小板・凝固・線溶系疾患）オ

Okumura N, Morishita E, Fujiwara

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－111－

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Kojima T: Missense mutations in

2017-2019』（編集：小澤敬也，中尾眞

the二，松村到），南江堂，東京, 242-247,

corresponding

toArg596

cause

2017

antithrombin

resistance

and

gene

encoding

prothrombin20) 森下英理子：深部静脈血栓症・肺塞栓

thrombomodulin resistance. Thromb症の発症機序と危険因子.日本医師会

Haemost. 2016 Nov 30;116(6):1022-

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かしの頭で診ていませんか？血液診

Takikawa H, Yoshida H, Sakaida I,

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東京，2017（印刷中）

Ohfuji S, Kitano S, Kawasaki S,22) 森下英理子：静脈疾患の検査，『動脈・Kokubu S, Matsutani S, Eguchi S,

静脈の疾患（上）－最近の診断・治療

Shiomi S, Kojima T, Maehara Y,動向－』，日本臨床

Kuniyoshi

2017年5月増刊

（印刷中）

Y:

Diagnosis

andtreatment guidelines for aberrant23) 村田萌、小嶋哲人：あらたな血栓性素

portal hemodynamics. Hepatol Res.

因：アンチトロンビンレジスタンス
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2017 Jan 6.
28) Miljic P, Gvozdenov M, Takagi Y,

May.14

Takagi A, Pruner I, Dragojevic M,24) Nakamura Y, Ando Y, Takagi Y,

Tomic B, Bodrozic J, Kojima T,

Murata M, Kozuka T, Nakata Y,

Radojkovic

D,

Hasebe R, Takagi A, Matsushita T,

ClinicalandShima M, Kojima T: Distinct X

characterization

chromosomal rearrangements in four

Prothrombin Belgrade mutation in a

haemophilia B patients with entire

large

F9

insights

intoresistancemechanism.

deletion.

Haemophilia.

2016

May;22(3): 433-925) Kozuka T, Tamura S, Kawamura N,

Djordjevic

biochemicalofSerbianV:thepedigree:newantithrombin
J

Thromb

Haemost. 2017 Jan 11.

Nakata Y, Hasebe R, Makiyama A,29) Toyoda H, Wada H, Miyata T, Amano

Takagi Y, Murata M, Mizutani N,K, Kihira K, Iwamoto S, Hirayama M,

Takagi

Komada Y: Disease recurrence afterA,

KojimaT:

Progestin

isoforms provide different levels

earlyof protein S expression in HepG2

eculizumab

cells.

atypical hemolytic uremic syndrome

Thromb

Res.

2016

Jul

16;145:40-45

discontinuationinapatientofwith

with complement C3 I1157T mutation.

26) Takagi Y, Murata M, Kozuka T,－112－

J Pediatr Hematol Oncol, 38(3),microangiopathye137-139, 2016

after

treatmentwith eculizumab in a patient with

30) Nagatsuka K, Miyata S, Kada A,
Kawamura A, Nakagawara J, Furui E,

non-Shiga

Takiuchi S, Taomoto K, Kario K,

bacterial enteritis: A case report.

Uchiyama S, Saito K, Nagao T,

Medicine

Kitagawa K, Hosomi N, Tanaka K,

e4104, 2016

toxin-associated(Baltimore),95(27),

Kaikita K, Katayama Y, Abumiya T,35) Miyata T, Maruyama K, Banno F, Neki

Nakane H, Wada H, Hattori A, Kimura

R: Thrombophilia in East AsianK,

M,

countries: are there any genetic

Yamawaki T, Yonemoto N, Okada H,

differences in these countries?

Ogawa H, Minematsu K, Miyata T:

Review, Thromb J, 14 (Suppl 1):25,

IsshikiT,

Nishikawa31) Cardiovascular

eventsoccur

independently of high on-aspirin

201636) Kobayashi T, Sugiura K, Ojima T.

platelet reactivity and residual

Risks

COX-1

associatedactivityinstableofthromboembolism
withhormoneinJapanesecardiovasxular patiensts. Thromb

contraceptives

Haemost, 116(2), 356-68, 2016

compared with Western women. J32) Miyata T, Uchida Y, Yoshida Y, Kato

ObstetH, Matsumoto M, Kokame K, Fujimura
Y,

Nangaku

betweenM:Noassociation

dysplasminogenemia

Gynaecol

Res

2017.

doi:10.1111/jog.13304
37) Oda T, Itoh H, Kawai K, Oda-

with

Kishimoto A, Kobayashi T, Doi T,

p.Ala620Thr mutation and atypicalUchidaT,

Kanayama

hemolytic uremic syndrome. Int J

successful deliveries involving a

Hematol, 104(2), 223-7, 2016

woman

with

afibrinogenaemia33) Omura T, Watanabe E, Otsuka Y,

N:

Three

congenital-conventional

Yoshida Y, Kato H, Nangaku M,

fibrinogen concentrate infusion vs.

Miyata

'as

T,

Oda

remission

S:ofCompleterequired'fibrinogen

thrombotic

concentrate

treatmentchanges in fibrinogen clearance.

with eculizumab in a patient with

Haemophilia 2016 Sep;22(5):e478-81.

non-Shiga

doi: 10.1111/hae.13054. Epub 2016

microangiopathy

after

toxin-associatedbacterial enteritis: A case report.
Medicine(Baltimore),95(27),

中尾眞二, 松村到編集, 血液疾患最新の治療2017-2019. 南江堂, 東京,

Yoshida Y, Kato H, Nangaku M,
remissionon38) 小林隆夫：深部静脈血栓症. 小澤敬也,

34) Omura T, Watanabe E, Otsuka Y,
T,

based

Aug 1

e4104, 2016

Miyatainfusion

Oda
of

S:

pp252-255, 2017

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thrombotic

性ステロイドホルモンの副作用の疫－113－

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201740) 小林隆夫: HELLP症候群, 子癇, 非典

H:Updateon

Ongoing

Project:

Racial型HUSの関係. 宮川義隆, 松本雅則,

PlasmaCoagulation

南学正臣編, 血栓性微小血管症（TMA）“Plasma coagulation inhibitors”,

診断・治療マニュアル. 医薬ジャーナ

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本周産期・新生児医学会 教育・研修委
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Tsuda

後期の異常. メディカルビュー社,

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T.,

Jin,
activity

X.:

ProteinanalysisS
canProtein S Tokushima. 9th Congress

ハイリスク妊娠の外来診療パーフェ

ofクトブック. 産婦人科の実際 臨時増Haemost.,刊号 65(10): 1423-1434, 2016

International Convention Center),43) 小林隆夫：下肢浮腫. 特集 妊産婦の訴えにひそむ重大疾患. ペリネイタ
ルケア35(8): 770-775, 2016

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国における女性ホルモン剤使用に起補助金

因する血栓塞栓症の実態. 心臓“血液凝固異常症等に関する研究班

48(7): 826-831, 2016（村田班）”第１回班会議 特発性血45) 小林隆夫：女性ホルモン剤と血栓塞栓症－安全な処方のために. 心臓
48(7): 821-825, 2016

難治性疾患等政策研究事業

栓症班研究報告 2016 年 8 月 26 日
東京都4) 市山正子、井上普介、石村匡崇、楠田46) 小林隆夫：肺血栓塞栓症を防ぐ. 周産期医学 46(3): 317-322, 2016

剛、金城唯宗、落合正行、高畑靖、堀田多恵子、山下博徳、佐藤和夫、康東

47) 杉浦和子, 小林隆夫：女性ホルモン剤

天、大賀正一 新生児発症遺伝性プロを安全に使用するために. Thromb Med

テイン C 欠乏症スクリーニングのため

6(2): 150-154, 2016のプロテイン C 活性基準 第 119 回日48) 杉浦和子, 小林隆夫：日本における女性ホルモン剤使用に起因する血栓塞栓症と肥満および加齢との関係.
Thromb Med 6(1): 62-66, 2016

本小児科学会学術集会 2016 年 5 月
13-15 日 札幌市
5) 市山正子、井上普介、石村匡崇、楠田剛、金城唯宗、落合正行、高畑靖、堀田多恵子、山下博徳、佐藤和夫、康東天、原寿郎、大賀正一 新生児発症遺－114－

伝性プロテイン C 欠乏症スクリーニン性深部静脈血栓症をきたしたプロテグのためのプロテイン C 活性基準 第インＳ異常症の４１歳女性例. 第 218

26 回日本産婦人科・新生児血液学会学回日本神経学会関東・甲信越地方会 、術集会 2016 年 7 月 1-2 日 長崎市

2016 年 9 月 3 日、東京

6) 石黒 精、大賀正一、野上恵嗣、松本

11) 勝詩織，關谷暁子，金子将ノ助，朝倉智子、末延総一、西村菜穂、中川聡、

英策，大竹茂樹，森下英理子：先天性

中舘尚也、福田晃也、笠原群生.肝移ＡＴ欠乏症２４家系の臨床所見なら

植：プロテイン C 欠乏症の患児への新びに遺伝子変異部位の検討，第 38 回

しい治療戦略.第 58 回日本小児血液・

日本血栓止血学会学術集会，奈良春日がん学会学術集会 2016 年 12 月 15 日

野国際フォーラム甍、2016 年 6 月 16

-17 日 東京都

～18 日、奈良

7) 能口健太、古賀結、中園栄里、堀田多12) 關谷暁子，鈴木健史，三澤絵梨，末武

恵子、内海健、康東天、津田博子：日司，古荘浩司，林研至，朝倉英策，大本人健常者におけるプロテイン C 遺伝

竹茂樹，森下英理子：直接経口抗凝固

子多型の検討. 第 38 回日本血栓止血薬が血中アンチトロンビン、プロテイ

学会学術集会、奈良（奈良春日野国際

ン C、プロテイン S 活性値に与える影フォーラム）、6 月 18 日 2016 年

響，第 17 回日本検査血液学会学術集8) 佐田志穂子、津田博子：Glucose 濃度会，福岡国際会議場、2016 年 8 月 6 日低下による HepG2 細胞の脂質代謝関連～7 日、福岡

因子と protein S 遺伝子発現の検討.

13) 森下英理子：静脈血栓症の成因と治療

第 38 回日本血栓止血学会学術集会、―悪性腫瘍から先天性血栓性素因－，

奈良（奈良春日野国際フォーラム）、

印旛沼エリア循環器セミナー，ウィシ

6 月 18 日 2016 年

ュトンホテル・ユーカリ，2016 年 6 月
23 日，佐倉

9) Morishita E, Takata M, Akiyama M,
Miyata T, Takagi A, Kojima T,
SekiyaA,

Asymptomatic

Taniguchi

14) 森下英理子：先天性血栓性素因．第 37

F:回日本血栓止血学会学術セミナー（教dysprothrombinemia

育講演），奈良春日野国際フォーラム(Prothtombin Himi) with p.M380T

甍，2016 年 6 月 16－18 日，奈良and p.R431H shows severely reduced15) 本木由香里，吉田美香，關谷暁子，

clotting

activity,moderate

原 和冴，家子正裕，森下英理子，

antithrombin resistance and severe

野島順三：抗リン脂質抗体価測定

ththrombomodulin binding defect. 58

ELISA の標準化に向けた取組み，第AmericanHematology

17 回日本検査血液学会学術集会，福Annual Meeting. 2016.12.3-6, San

岡国際会議場、2016 年 8 月 6 日～7

Diego

日、福岡

Societyof10) 沼波仁，飯嶋真秀，鈴木基弘，金澤俊

16) 森下英理子：静脈血栓症の成因と治郎，田中宏明，横田隆徳，森下英理子：療，第 17 回日本検査血液学会学術集

右内頸動脈閉塞による脳梗塞と多発－115－22) 森下英理子：血栓止血領域の診療ガ

会ランチョンセミナー，福岡国際会
議場，2016 年 8 月 7 日，福岡

イド．先天性血栓性素因，第 78 回日

17) 上島沙耶香，關谷暁子，仲里朝周，金本血液学会学術集会（シンポジウ

子将ノ助，勝詩織，花村美帆，高田麻ム），横浜パシフィコ，2016 年 10 月央，中野明華，大竹茂樹，森下英理子：

14 日，横浜

先天性アンチトロンビン欠乏症の遺23) Takagi Y, Kawamura N, Makiyama A,

伝子解析および異常アンチトロンビ

Hashimoto E, Tamura S, Takagi A,

ン蛋白(N87D)の機能解析，第 41 回北Kojima

陸臨床病理集談会，福井赤十字病院、

mutations at 596Arg reduced the2016 年 9 月 10 日、福井

affinity of mutant thrombin toT:

Prothrombin

missense

18) 金子将ノ助，關谷暁子，勝詩織，上島thrombomodulin controlled by Na+

沙耶香，花村美帆，中野明華，大竹茂

concentration. XXIX International樹，森下英理子：先天性アンチトロン

Symposium on Technical Innovations

ビン欠乏症 25 家系の臨床所見ならびin Laboratory Hematology (ISLH),に遺伝子変異部位の検討，第 41 回北Milano, Italy、平成 28 年 5 月 12-14

陸臨床病理集談会，福井赤十字病院、日24) 河村奈美、槇山愛弓、橋本恵梨華、長2016 年 9 月 10 日、福井19) 花村美帆，關谷暁子，上島沙耶香，勝谷部瞭、高木夕希、村田萌、田村彰吾、

詩織，金子将ノ助，中野明華，大竹茂

高木明、小川実加、兼松毅、岸本磨由樹，森下英理子：当研究室で実施した

子、鈴木伸明、松下正、小嶋哲人：血プロテイン C およびプロテイン S 遺伝

友病 A 症例における血液凝固第 VIII

子解析の総括，第 41 回北陸臨床病理

因子の遺伝子解析 第 38 回日本血栓集談会，福井赤十字病院、2016 年 9 月

止血学会学術集会、奈良，平成 28 年 610 日、福井月 16-18 日

20) 金秀日, 津田友秀, 森下英理子, 關25) 高木夕希、河村奈美、槇山愛弓、橋本

谷暁子, 康東天, 濱崎直孝：プロテイ

恵梨華、安藤裕実、加藤衣央、田村彰

ンＳ比活性によるプロテインＳ異常

吾、高木明、小嶋哲人：低フィブリノ症のスクリーニング. 第 48 回日本臨ゲン血症 3 症例の遺伝子解析 第 38

床検査自動化学会，パシフィコ横浜、

回日本血栓止血学会学術集会、奈良，

2016 年 9 月 21 日～23 日、横浜

平成 28 年 6 月 16-18 日

21) 金森尚美，古荘浩司，關谷暁子，高26) 槇山愛弓、高木夕希、河村奈美、橋本

島伸一郎，加藤武史，村井久純，薄恵梨華、田村彰吾、高木明、岸本磨由

井荘一郎，林研至，森下英理子，高子、鈴木伸明、松下正、小嶋哲人：第村雅之：抗凝固療法が先天性凝固異17 回日本検査血液検査血液学会学術

常のスクリーニング検査に与える影

集会、博多、平成 28 年 8 月 6-7 日

響．第 64 回日本心臓病学会学術集27) HASHIMOTO E, TAKAGI Y, KAWAMURA N,会，東京国際フォーラム、2016 年 9

MAKIYAMA A, SAKANE H, FUJIOKA A,

月 23 日～25 日 、東京

TAMURA S, TAKAGI A, FUKUSHIMA Y,－116－

KANEKO M, KOJIMA T: A NOVEL LARGE

31) Tamura S, Suzuki-Inoue K, Ozaki Y,

JAPANESE

Tsukiji N, Shirai T, Sasaki T,

ANTITHROMBINOsada M, Satoh K, Takagi A, Kojima

DEFICIENCY. The 9th Congress of

T: Novel periarteriolar stromal

Asia Pacific Society of Thrombosis

cells

and Hemostasis (APSTH), Taipei、平thrombopoiesis

成 28 年 10 月 6-9 日

2/podoplanin binding. 第 78 回日本

DELETIONFOUND

FAMILY

WITH

IN

A

promotemegakaryo/
via

CLEC-

血液学会学術集会、横浜、平成 28 年

28) AWAMURA N, MAKIYAMA A, TAKAGI Y,

10 月 13-15 日

HASHIMOTO E, SAKANE H, FUJIOKA A,
TAMURA S, TAKAGI A, SUZUKI N,32) 高木夕希, 河村奈美, 槇山愛弓, 橋

MATSUSHITA T, KOJIMA T: Molecular

本恵梨華, 田村彰吾, 高木明, 小嶋

basis of F8 gene abnormality in

哲人: プロトロンビン Arg596 ミスセ

hemophilia A patients in Nagoya.

ンス変異がトロンビンのトロンボモ

The 9th Congress of Asia Pacific

ジュリン結合能に及ぼす影響. 第 39

Society回日本分子生物学会年会、横浜、平成

ofThrombosis

and28 年 11 月 30 日-12 月 2 日

Hemostasis (APSTH), Taipei、平成 28

33) 宮田敏行、シンポジウム 血栓形成メ

年 10 月 6-9 日29) MAKIYAMA A, TAKAGI Y, KAWAMURA N,

カニズムの最新のトピックス、「静脈HASHIMOTO E, SAKANE H, FUJIOKA A,

血栓症の発症メカニズム」、第 41 回日

TAMURA S, TAKAGI A, KISHIMOTO M,

本脳卒中学会総会、2016 年 4 月 15 日、

SUZUKI N, MATSUSHITA T, KOJIMA T:

札幌市、北海道

GENETIC ANALYSIS OF PATIENTS WITH
PROTEINC

DEFICIENCY.

9th

田瑤子、加藤秀樹、南学正臣「非典型Congress of Asia Pacific Society

溶血性尿毒症症候群患者におけるプ

ofHemostasis

ラスミノーゲン A620T 変異」、第 38 回(APSTH), Taipei、平成 28 年 10 月 6-

日本血栓止血学会学術集会、2016 年 69日

月 16-18 日、奈良Thrombosis

and

The

34) 宮田敏行、内田裕美子、藤村吉博、吉30) Sakane H, Nakamura Y, Fujioka A,35) 小亀浩市、内田裕美子、宮田敏行、松Hashimoto E, Makiyama A, Kawamura

本雅則、藤村吉博、吉田瑶子、加藤秀N, Suzuki S, Takagi Y, Tamura S,樹、南学正臣「デジタル PCR を用いた

Takagi A, Ogawa M, Kanemetsu T,

aHUS 関連遺伝子異常の検出」、第 38 回Kishimoto M, Suzuki N, Matsushita

日本血栓止血学会学術集会、2016 年 6T,KojimaT:

DiverseF9abnormalities including a large

月 16-18 日、奈良
36) Toshiyuki Miyata, Yuko Tashima,

SVA retrotransposon insertion that

Fumiakicause hemophilia B. 第 78 回日本血Yasuyuki Matsuda, Hiroji Yanamoto,

液学会学術集会、横浜、平成 28 年 10

Plasminogen

月 13-15 日

severely－117－

Banno,

Toshiyuki

Tochigi
reduced

mice

Kita,
with

plasminogenactivity

exhibitMiyata,phenotypes

MasaomiNangaku,

similar to wild-type mice under

Characterization of the patients

experimental thrombotic conditions,withGordonsyndrome

Research

Hemostasis,

ConferenceJuly

24-29,

on

2016,

in

37) Toshiyuki Miyata, Yumiko Uchida,
Yoshida,Hideki

Yoshihiro

Fujimura,byuremiccombinationofJapan,XXVIthInternational

Complement Workshop, September 48, 2016, Kanazawa, Japan

Kato,

Masanori Matsumoto, Koichi Kokame,

hemolytic

hemolytic assay and gene analysis

Stowe, Vermont, USA
Yokoatypical40) Toshiyuki

Miyata,“Thrombophilia

Masaomiin East Asian Countries. Are there

Nangaku, No association between

any genetic differences in these

dysplasminogenemia

countries?” The 9th Congress of

with

p.Ala620Thr mutation and atypicalthehemolytic uremic syndrome, XXVIthThrombosis and Hemostasis, Taipei,

International Complement Workshop,

Taiwan, October 6 - 9, 2016

September

4-8,

2016,

Kanazawa,

Asian-PacificSocietyof41) Toshiyuki Miyata, “Differences inJapanProthrombotic38) Yoshihiko Hidaka, Norimitsu Inoue,

States

Races/Regions”,

among

Session

129:

Yasufumi Ohtsuka, Toshihiro Sawai,

Antithrombotic Therapy Specific to

Toshiyuki

Osawa,

Races/Regions (in the NOAC Era),

Hidechika Okada, Taroh Kinoshita,an American Heart/American Stroke

Hideharu Sekine, Minoru Takahashi,

Association

andHiroshiSociety

Joint

Miyata,Isao

Tsukamoto,

Miki

Nakao,Japan

StrokeSession,

Masaru Nonaka, Misao Matsushita,

International

TetsuroYamamoto,

Takahiko2017, February 23, 2017, Houston,Horiuchi,Nobutaka

Wakamiya,

USA.

StrokeConference

Establishment of a comprehensive42) 宮田敏行、シンポジウム７「心房細動complement examination system forと脳卒中を考える」、「新たな抗凝固薬

complement-related diseases by theの開発」、第 42 回日本脳卒中学会学Japanese

Association

術集会、2017 年 3 月 16-19 日、大阪

Complement

Research,

forInternational Complement Workshop,
September

4-8,

2016,

市、大阪府

XXVIth43) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ
スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

Kanazawa,

Japan

セミナー in 岡山. 岡山, 2017.2.11

39) Yoko Yoshida, Hideki Kato, Madoka

44) 小林隆夫：わが国における女性ホルモ

Fujisawa, Yuuka Sugahara, Yumiko

ン剤使用に関連する血栓塞栓症の現

Uchida,Masanori

Matsumoto,況. 第 21 回日本生殖内分泌学会学術

Yoshihiro

Fujimura,

Toshiyuki

集会ランチョンセミナー, 大阪,－118－54) Kobayashi T, Tsuda T. Activated2017.1.1445) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リprotein C sensitivity ratio (APC-

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

sr)

and

proteinセミナー IN 山梨県立中央病院, 甲activity

府, 2016.12.16

markers for venous thromboembolism

areusefulS-specificpredictive46) 小林隆夫：産婦人科領域における静脈(VTE). The 1st Joint Meeting of

血栓塞症の現況と予防対策‐女性ホ

ISFP and PA Workshop, Shizuoka,

ルモン剤を中心に‐. 第 62 回愛媛県

2016.10.19

産婦人科医会学術集談会および第 2855) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ回愛媛県産婦人科医会臨床集談会,

スク評価と予防対策～. 第 19 回 VTE

松山, 2016.12.10

医療安全セミナー in さいたま. 大宮,

47) 小林隆夫：院内における静脈血栓塞栓症予防の実践. 呉共済病院 VTE オープ

2016.10.9
56) 小林隆夫：身近に潜むエコノミークラ

ンカンファレンス, 呉, 2016.12.2

ス症候群の予防－来たるべき巨大地

48) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

震に備えて－. 愛知県医師会主催 県

スク評価と予防対策～. 第 21 回 VTE

民向け医療安全に関する講演会

医療安全セミナー in 札幌. 札幌,

2016.10.5

2016.11.26

57) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ49) 保田知生, 山田典一, 椎名昌美, 武

スク評価と予防対策～. 第 18 回 VTE田亮二, 春田祥治, 小林隆夫, 中野

医療安全セミナー in 富山. 富山,

赳：肺塞栓症と深部静脈血栓症および2016.9.24

静脈血栓塞栓症における患者実態の

58) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リアンケート調査報告. 第 23 回肺塞栓スク評価と予防対策～.

症研究会 2016.11.26 東京

医療安全セミナー in 鹿児島. 鹿児島,50) 小林隆夫：女性ホルモン剤と血栓塞栓症 update. いわき市産婦人科部会講第 17 回 VTE

2016.9.3
59) 小林隆夫：チームで取り組む肺血栓塞

演会, いわき, 2016.11.11

栓症予防対策. 鹿児島医療センター

51) 小林隆夫：産科領域における危機的出医療安全管理研修会. 鹿児島,

血と静脈血栓塞栓症. 第 67 回日本輸
血・細胞治療学会東海支部例会特別講

2016.9.2
60) 小林隆夫：入院中の患者に対する静脈演, 名古屋, 2016.11.5

血栓塞栓症予防対策の意義と実際.

52) 小林隆夫：先天性 ATIII 欠乏症妊婦の川崎協同病院静脈血栓塞栓症予防対管理. 第 34 回周産期医療研究会ラン

策研修会, 川崎, 2016.8.31
61) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

チョンセミナー, 奈良, 2016.10.29
53) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

スク評価と予防対策～. VTE セミナー

スク評価と予防対策～. 第 20 回 VTE

in 公 立 西 知 多 総 合 病 院 . 知 多 ,医療安全セミナー in 高松. 高松,

2016.8.24

2016.10.23

62) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ－119－

スク評価と予防対策～.

第 16 回 VTE

栓協会主催市民公開講座, 名古屋,

医療安全セミナー in 米子. 米子,2016.7.23

2016.4.17
66) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ63) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症予防～抗凝スク評価と予防対策～. Covidien 第固療法 Up to Date～. 第 26 回日本産

13 回 VTE 医療安全セミナー in 沖縄.

婦人科・新生児血液学会ランチョンセ

浦添, 2016.4.9

ミナー, 長崎, 2016.7.1
64) 小林隆夫：産婦人科領域における静脈

H．知的財産権の出願・登録状況

血栓塞栓症予防の最近の話題～抗凝1．特許取得固療法を中心に～. 第 68 回日本産科なし

婦人科学会ランチョンセミナー5, 東

2．実用新案登録なし

京, 2016.4.22
65) 小林隆夫：[予防しよう]静脈血栓症に3．その他ならないためにできること. 日本血

なし

－120－

特発性血栓症（遺伝性血栓性素因による）
○ 概要

1. 概要
特発性血栓症（遺伝性血栓性素因による）は、血液凝固制御因子のプロテイン C（PC）、プロテイン S（PS）
およびアンチトロンビン（AT）の先天的欠乏により病的血栓傾向となり、若年性に重篤な血栓症を発症する疾患群である。新生児・乳児期には脳出血・梗塞や電撃性紫斑病などを引き起こし、小児期・成人では時に致死性となる静脈血栓塞栓症の若年発症や繰り返す再発の原因となる。

2. 原因
PC、PS および AT の遺伝子変異による血液凝固制御活性低下は、重篤な血栓症を引き起こすと考えられている。いずれも常染色体優性遺伝形式をとる。PC はプロテアーゼ型血液凝固制御因子で PS はその補酵素、
AT はセリンプロテアーゼインヒビター型血液凝固制御因子である。いずれの因子の活性低下によっても血液凝固反応が過度に亢進する。単一因子のヘテロ接合体に比して、ホモ接合体ないし複合ヘテロ接合体では血液凝固亢進の程度が増すと考えられているが、症例により症状に差があること、新生児・乳児期と小児期・成人で何故症状が違うか、など明らかになっていない点も多い。

3. 症状
ホモ接合体ないし複合ヘテロ接合体では、新生児・乳児期より脳出血・梗塞、脳静脈洞血栓症などの重篤な頭蓋内病変が先行して発症することが多く、さらには電撃性紫斑病や硝子体出血をきたす（ただし、先天性AT 欠乏症のホモ接合体ないし複合ヘテロ接合体は一般的には胎生致死である）。ヘテロ接合体では、長時
間不動、外傷、手術侵襲、感染症、脱水、妊娠・出産、女性ホルモン剤服用などの誘因を契機に小児期以降から若年成人期にかけて、再発性の静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症や肺塞栓症など）を発症するが、急性
肺塞栓症は時に致死的となる。新生児・小児あるいは成人の脳梗塞など動脈血栓症との関係も示唆されている。成人女性では習慣流産をきたす場合もある。また、深部静脈血栓症により慢性的な静脈弁不全が生じると、下肢静脈瘤、静脈うっ滞性下腿潰瘍などを生じる（慢性静脈不全症状）。

4. 治療法新生児・乳児期の発症例では、補充療法として新鮮凍結血漿かつ/または AT 製剤や活性化 PC 製剤などの投与が必要となるが、長期にわたって補充療法を必要とする場合がある。肝移植が国内でも成功し、根治療法として期待がかけられている。小児期・成人における血栓症急性期には、重症度に応じて抗凝固療法、血栓溶解療法、血栓吸引療法などを行い、慢性期には再発予防として長期に抗凝固薬を内服する。小児期の抗凝固療法の適応と方法は年齢を考慮して慎重に決定する。血栓症の既往のある妊婦は、経口抗凝固薬は催奇形性があるため内服できず、妊娠期間中毎日ヘパリンの自己注射を行う必要がある。また、AT 欠乏症
妊婦では AT 製剤を補充する場合がある。

5. 予後
新生児・乳児期の頭蓋内病変発症例は致死的な場合もあり、救命できても生涯にわたり重篤な後遺症を残－121－

すことが多い。電撃性紫斑病では、壊死した四肢の切断に至ることも少なくない。硝子体出血など眼病変で失明することもある。小児期・成人発症例においても、急性肺塞栓症は時に致死的であり、救命できても再発を繰り返し、肺高血圧症を併発すると予後不良である。頭蓋内病変による中枢神経合併症などを伴うことがある。
したがって、再発予防のために長期の抗凝固薬内服や下大静脈フィルター留置などを要する。

○ 要件の判定に必要な事項
1. 患者数研究班の全国調査から、本邦での患者総数は、約 2,000 人、年間発症患者数は、新生児・乳児期発症
患者は 100 人未満、成人発症患者は約 500 人と推定される。
2. 発症の機構
不明（PC、PS および AT の遺伝子異常によるが、新生児・乳児期と小児期・成人の発症様式が異なるな
ど発症機構が明らかでない部分も多い）
3. 効果的な治療方法
未確立（新生児・乳児期発症例には補充療法により寛解状態を得られることがあるが、小児期・成人発症例の多くは、対症療法や症状の進行を遅らせる治療法のみである。）
4. 長期の療養必要（血栓症の再発や臓器障害の防止のため）
5. 診断基準あり（研究班作成の診断基準）
6. 重症度分類
研究班作成の重症度分類を用いる。

○ 情報提供元
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業（平成 26〜28 年度）「血液凝固異常症等に関する研究班」
代表者 慶應義塾大学医学部 教授 村田満
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業（平成 26〜27 年度）「新生児・小児における特発性血栓症の診断、予防および治療法の確立に関する研究班」
代表者 山口大学大学院医学系研究科（現九州大学大学院医学研究院） 教授 大賀正一
日本血液学会
代表者 九州大学医学研究院 教授 赤司浩一
日本血栓止血学会
代表者 医療法人康麗会 笛吹中央病院 院長 尾崎由基男
日本小児血液・がん学会
代表者 広島大学大学院医歯薬保健学研究院 教授 檜山 英三
日本産婦人科新生児血液学会
代表者 聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院 教授 瀧 正志

－122－

＜診 断 基 準 ＞
Definite、Probable を対 象 とする。
A 症状
年 齢 に応 じて好 発 する症 状 に差 がみられる。
1．新 生 児 ・乳 児 期 （0〜1 歳 ）胎 児 脳 室 拡 大 （水 頭 症 ）、新 生 児 脳 出 血 ・梗 塞 、脳 静 脈 洞 血 栓 症 、電 撃 性 紫 斑 病 、硝 子 体 出 血 。
皮 膚 の出 血 斑 、血 尿 などがしばしばみられる。
2．小 児 期 （2〜17 歳 ）・成 人 （18 歳 〜）
静 脈 血 栓 塞 栓 症 （深 部 静 脈 血 栓 症 、肺 塞 栓 症 、脳 静 脈 洞 血 栓 症 、上 腸 間 膜 静 脈 血 栓 症 など）、
動 脈 血 栓 症 （脳 梗 塞 など）。
小 児 期 では、脳 出 血 ・梗 塞 で発 症 する割 合 が多 い。
成 人 女 性 では、習 慣 流 産 をきたす場 合 もある。
※長 時 間 不 動 、外 傷 、手 術 侵 襲 、感 染 症 、脱 水 、妊 娠 ・出 産 、女 性 ホルモン剤 服 用 などが発 症 の誘因 となることがある。
※症 状 には、CT、MRI、超 音 波 等 の画 像 検 査 にて確 認 された無 症 候 性 のものも含 む。
B 検査所見
1．血 漿 中 の PC 活 性 が成 人 の基 準 値 の下 限 値 未 満
2．血 漿 中 の PS 活 性 が成 人 の基 準 値 の下 限 値 未 満
3．血 漿 中 の AT 活 性 が成 人 の基 準 値 の下 限 値 未 満※いずれの活 性 についても、それぞれの測 定 法 での基 準 値 に準 拠 する。
※17 歳 以 下 の症 例 については、年 齢 別 下 限 値 （表 1）を参 照 する。
※複 数 回 測 定 にて、ビタミン K 拮 抗 薬 服 用 、肝 機 能 障 害 、妊 娠 、女 性 ホルモン剤 使 用 、ネフローゼ症
候 群 、血 栓 症 の発 症 急 性 期 、感 染 症 などによる二 次 的 活 性 低 下 を除 外 する。
※ビタミン K 欠 乏 （とくに新 生 児 ・乳 児 ）と消 費 性 凝 固 障 害 による影 響 を考 慮 して判 断 するために各 活
性 測 定 時 に、FVII 活 性 および PIVKAII を同 時 に測 定 することが望 ましい。
表 1 新 生 児 期 〜小 児 期 の年 齢 別 下 限 値 （成 人 の下 限 値 に対 する割 合 ）
年齢

PC

PS

AT

0 日 〜89 日

60%

60%

65%

90 日 〜2 歳

85%

85%

65%

3 歳 〜6 歳

85%

85%

85%

7 歳 〜17 歳

100%

100%

100%

Ref) Ichiyama, K. et al. Pediatr Res. 2016, 79:81-6.
C 鑑別診断PC、PS、AT 欠 乏 症 以 外 の遺 伝 性 血 栓 性 素 因 に伴 う血 栓 傾 向 、および血 小 板 の異 常 （骨 髄 増 殖性 腫 瘍 など）、血 管 障 害 、血 流 障 害 、抗 リン脂 質 抗 体 症 候 群 、悪 性 腫 瘍 など。
新 生 児 期 〜小 児 期 では、さらに以 下 の疾 患 を鑑 別 する。
新 生 児 期 ：仮 死 、呼 吸 窮 迫 症 候 群 、母 体 糖 尿 病 、壊 死 性 腸 炎 、新 生 児 抗 リン脂 質 抗 体 症 候 群 など。
乳 児 期 ・小 児 期 ：川 崎 病 、心 不 全 、糖 尿 病 、鎌 状 貧 血 、サラセミアなど。

－123－

D 遺伝学的検査
AT 遺 伝 子 （ SERPINC1 ）、PC 遺 伝 子 （ PROC ）、PS 遺 伝 子 （ PROS1 ）のいずれかに病 因 となる変 異が同 定 されること。
E 遺 伝 性 を示 唆 する所 見
1．若 年 性 （40 歳 以 下 ）発 症
2．繰 り返 す再 発 （特 に適 切 な抗 凝 固 療 法 や補 充 療 法 中 の再 発 ）3．まれな部 位 （脳 静 脈 洞 、上 腸 間 膜 静 脈 など）での血 栓 症 発 症
4．発 端 者 と同 様 の症 状 を示 す患 者 が家 系 内 に 1 名 以 上 存 在＜診 断 のカテゴリー＞
Definite：A の 1 項 目 以 上 ＋B の 1 項 目 以 上 を満 たし、C を除 外 し、D を満 たすもの。
Probable：A の 1 項 目 以 上 ＋B の 1 項 目 以 上 を満 たし、C を除 外 し、E の 2 項 目 以 上 を満 たすもの。
Possible：A の 1 項 目 以 上 ＋B の 1 項 目 以 上 を満 たし、C を除 外 したもの。

－124－

＜重 症 度 分 類 ＞
機 能 的 評 価 ：Ｂａｒｔｈｅｌ Ｉｎｄｅｘ 85 点 以 下 を対 象 とする。
ただし、直 近 6 ヶ月 以 内 に、治 療 中 であるにも拘 わらず再 発 した場 合 は、Barthel Index で 90 点 以 上であっても、対 象 とする。
※治 療 とは、抗 凝 固 療 法 や補 充 療 法 （新 鮮 凍 結 血 漿 かつ/または AT 製 剤 、活 性 化 PC 製 剤 、乾 燥 人
血 液 凝 固 第 Ⅸ因 子 複 合 体 製 剤 など）をさす。
質問内容
1

2

3

自 立 、自 助 具 などの装 着 可 、標 準 的 時 間 内 に食 べ終 える

10部 分 介 助 （たとえば、おかずを切 って細 かくしてもらう）

5

全介助

0

車椅子

自 立 、ブレーキ、フットレストの操 作 も含 む（歩 行 自 立 も含 む）

15

からベ

軽 度 の部 分 介 助 または監 視 を要 する

10

ッドへ

座 ることは可 能 であるがほぼ全 介 助

5

の移 動

全 介 助 または不 可 能

0

自 立 （洗 面 、整 髪 、歯 磨 き、ひげ剃 り）

5部 分 介 助 または不 可 能

0

食事

整容

自 立 （衣 服 の操 作 、後 始 末 を含 む､ポータブル便 器 などを使 用 している場 合
4

5

6

7

8

9

10

点数

10

トイレ

はその洗 浄 も含 む）

動作部 分 介 助 、体 を支 える、衣 服 、後 始 末 に介 助 を要 する

5

全 介 助 または不 可 能

0

自立

5

部 分 介 助 または不 可 能

045ｍ以 上 の歩 行 、補 装 具 （車 椅 子 、歩 行 器 は除 く）の使 用 の有 無 は問 わず

1545ｍ以 上 の介 助 歩 行 、歩 行 器 の使 用 を含 む

10

歩 行 不 能 の場 合 、車 椅 子 にて 45ｍ以 上 の操 作 可 能

5

上記以外

0

自 立 、手 すりなどの使 用 の有 無 は問 わない

10

介 助 または監 視 を要 する

5

不能

0

自 立 、靴 、ファスナー、装 具 の着 脱 を含 む

10

部 分 介 助 、標 準 的 な時 間 内 、半 分 以 上 は自 分 で行 える

5

上記以外

0

排便コ

失 禁 なし、浣 腸 、坐 薬 の取 り扱 いも可 能

10

ントロ

ときに失 禁 あり、浣 腸 、坐 薬 の取 り扱 いに介 助 を要 する者 も含 む

5

ール

上記以外

0

排尿コ

失 禁 なし、収 尿 器 の取 り扱 いも可 能

10

ントロ

ときに失 禁 あり、収 尿 器 の取 り扱 いに介 助 を要 する者 も含 む

5

ール

上記以外

0

入浴

歩行

階段昇
降

着替え

－125－

※ 診 断 基 準 及 び 重 症 度度 分 類 の 適 応 に お け る 留留 意 事 項   １ ． 病 名 診 断 に ⽤用 い る 臨臨 床 症 状 、 検 査 所 ⾒見見 等 に 関 し て 、 診 断 基 準 上 に 特 段 の 規 定 が な い 場 合 には 、 い ず れ の 時 期 の も の を ⽤用 い て も 差 し ⽀支 え な い （ た だ し 、 当 該 疾 病 の 経 過 を ⽰示 す 臨臨 床 症
状 等 で あ っ て 、 確 認 可 能 な も の に 限 る ）。   
２ ． 治 療療 開 始 後 に お け る 重 症 度度 分 類 に つ い て は 、 適 切切 な 医 学 的 管 理理 の 下 で 治 療療 が ⾏行行 わ れ て い る状 態 で 、 直 近 ６ ヵ ⽉月 間 で 最 も 悪 い 状 態 を 医 師 が 判 断 す る こ と と す る 。   
３ ． な お 、 症 状 の 程 度度 が 上 記 の 重 症 度度 分 類 等 で ⼀一 定 以 上 に 該 当 し な い 者 で あ る が 、 ⾼高 額 な 医 療療を 継 続 す る こ と が 必 要 な 者 に つ い て は 、 医 療療 費 助 成 の 対 象 と す る 。   

－126－

臨床調査個人票

327 特発性血栓症（遺伝性血栓性素因による。）□ 新規	  □ 更新■	  基本情報受給者番号	 	
 姓(かな)	
  	
 

	
 

	
 

	
 

名(かな)	
 

姓(漢字)	
 	
  	
 

	
 

	
 

	
 

名(漢字)	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 

郵便番号	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 住所	
 
生年月日	
 

西暦	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 年	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 月	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 日	
 

出生市区町村	 	  	 出生時氏名（変更のある場合）	
 
家族歴	
 

性別	
 

姓(かな)	
  	
 

	
 

	
 

名(かな)	
 

姓(漢字)	
 	
  	
 

	
 

	
 

名(漢字)	
 	
 

1.男	
 	
  	
  	
  2.女	
 

1.あり	
 	
 	
 2.なし	
 	 	
 3.不明	
 発症者続柄	 1.父	
  2.母	
  3.子	
  4.同胞（男性）	
 5.同胞（女性）	
  6.祖父（父方）7.祖母（父方）	
 8.祖父（母方）	
  9.祖母（母方）	
  10.いとこ	
  11.その他	
 	  続柄（	
  	
  	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
  ）	
 

発症年月	
 

西暦	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
  	
  	
 年	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
  	
  月	
 

社会保障	
 

介護認定	
 

1.要介護	
  	
  2.要支援	  	
  3.なし	
 

要介護度	
 

1	
 	
 	
  2	
 	
 	
  3	
 	
 	
  4	
 	
 	
  5	
 

移動の程度	
 1.歩き回るのに問題はない	
 2.いくらか問題がある	
 	
 3.寝たきりである	 身の回りの管理	
 1.洗面や着替えに問題はない	 	 	
 2.いくらか問題がある	
 	 	
 3.自分でできない	
 ふだんの活動	 1.問題はない	 	 	
 2.いくらか問題がある	 	 	
 

3.行うことができない	 痛み／不快感	
 

1.ない	
 	
 	
 

2.中程度ある	 	 	
 3.ひどい	 不安／ふさぎ込み	 1.問題はない	 	
 2.中程度	
 	 	
 3.ひどく不安あるいはふさぎ込んでいる	
 

生活状況	
 

	
 

■	
  診断基準に関する事項
Ａ．症状（該当する項目に☑を記入する）	
 1.新生児・乳児期（0～1 歳未満）の症状	
 1.あり	
  2.なし	  	
 3.不明	
 □胎児脳室拡大（水頭症）	
  	  □新生児脳出血・梗塞	  	  □脳静脈洞血栓症	
  	  □電撃性紫斑病	
  	
  	
 
□硝子体出血	  	  □皮膚の出血斑	  	  □血尿	
  	
  	
  	
 
2.小児期（1 歳以上 18 歳未満）
・成人（18 歳以上）の症状	
 1.あり	
  2.なし	  	
 3.不明	
 □脳出血・梗塞	  	  □静脈血栓塞栓症（□深部静脈血栓症	
  	  □肺塞栓症	
  □脳静脈洞血栓症	
  	  □上腸間膜静脈血栓症）	
  	
  	
  	
 
□動脈血栓症（脳梗塞など）	
  □習慣流産	
 3.	
 CT、MRI、超音波等の画像検査にて確認された無症候性の症状	
 1.あり	
  2.なし	  	
 3.不明	
 	
 Ｂ．検査所見（該当する項目に☑を記入する）	
 □1.血漿中のプロテイン C（PC）活性が基準値の下限値未満	
  	
  	
  	
  	
  	
 
測定施設：□大学（	
  	
  	
  	
  	
  	
  ）	
  □検査センター（	
  	
  	
  	
  	
  ）	
  	
  □その他（	
  	
  	
  	
  	
  ）	
  	
 
PC 活性値(	
  	
  	
  	
  %)	
 	
  成人の基準値（	
  	
  	
  ～	
  	
  	
  	
 %）	
  	
 	
 
測定方法：□凝固時間法	
  □合成基質法	
  	
  	
  	
 
参考）PC 抗原量(	
  	
  	
  	
  	
  %)	
  	
 成人の基準値（	
  	
  	
  ～	
  	
  	
  	
 %）	
  	
 
測定方法：□ラテックス凝集法	
  □EIA 法	  □その他（	
  	
  	
  	
  	
  ）	
 
□2.血漿中のプロテイン S（PS）活性が基準値の下限値未満	
  	
  	
  	
  	
  	
 
測定施設：□大学（	
  	
  	
  	
  	
  	
  ）	
  □検査センター（	
  	
  	
  	
  	
  ）	
  	
  □その他（	
  	
  	
  	
  	
  ）	
  	
 
	
  	
  PS 活性値(	
  	
  	
  	
  %)	
  	
 成人の基準値（	
  	
  	
  ～	
  	
  	
  	
 %）	
 	
  	
 
測定方法：□凝固時間法	
  □合成基質法	
  	
 
	
  	
  参考）遊離型 PS 抗原量(	
  	
  	
  	
  %)	
  成人の基準値（	
  	
  	
  ～	
  	
  	
  	
 %）	
  	
 
測定方法：□ラテックス凝集法	
  □EIA 法	
 □その他（	
  	
  	
  	
  	
  ）	
  	
 
	
 	
 	
 	
 参考）総 PS 抗原量(	
  	
  	
  	
  %)	
  成人の基準値（	
  	
  	
  ～	
  	
  	
  	
 %）	
  	
 
測定方法：□ラテックス凝集法	
  □EIA 法	  □その他（	
  	
  	
  	
  	
  ）	
  	
 
□3.血漿中のアンチトロンビン（AT）活性が基準値の下限値未満	
  	
  	
  	
  	
  	
 

－127－

測定施設：□大学（	
  	
  	
  	
  	
  	
  ）	
  □検査センター（	
  	
  	
  	
  	
  ）	
  	
  □その他（	
  	
  	
  	
  	
  ）	
  	
 
	
 	
 	
 	
 AT 活性値(	
  	
  	
  	
  %)	
  	
 成人の基準値（	
  	
  	
  ～	
  	
  	
  	
 %）	
 	
 	
 
測定方法：□合成基質法（抗トロンビン活性）	
  □合成基質法（抗 Xa 活性）	
  	
 
	
 	
 	
 	
 参考）AT 抗原量(	
  	
  	
  	
  %)	
  成人の基準値（	
  	
  	
  ～	
  	
  	
  	
 %）	
  	
 
測定方法：□ラテックス凝集法	
  □EIA 法	
 □その他（	
  	
  	
  	
  	
  ）	
 
	
 
Ｃ．鑑別診断	 以下の疾病を鑑別し、全て除外できる。除外できた疾病には☑を記入する。	
 1.全て除外可	  2.除外不可	 	
 3.不明	
 □PC、PS、AT 欠乏症以外の遺伝性血栓性素因	
  	  □血小板の異常をきたす疾患（骨髄増殖性腫瘍など）	
  	  □血管障害	
 □血流障害	
  □抗リン脂質抗体症候群	  	  □悪性腫瘍	 新生児期～小児期（0～18 歳未満）では、さらに以下の疾患を鑑別する	 新生児期：□仮死	  	  □呼吸窮迫症候群	  	  □母体糖尿病	
  	  □壊死性腸炎	  	  □新生児抗リン脂質抗体症候群	
 乳児期・小児期：□川崎病	  	  □心不全	  	  □糖尿病	  	  □鎌状貧血	  	  □サラセミア	 	 Ｄ．遺伝学的検査（該当する項目に☑を記入する）	
 遺伝学的検査の実施	
 実施施設：	
 □大学（

1.実施	
  	
  2.未実施	
 ） □検査センター（	
  	
  	
  	
  	
  ）	
  	
  □その他（	
  	
  	
  	
  	
  ）	
  	
 

□AT 遺伝子（SERPINC1）	
  	
  □PC 遺伝子（PROC）	
  	  □PS 遺伝子（PROS1）	
 	
 	
 遺伝子変異の詳細(	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  )	
  	
  	
 	
 
	
 
Ｅ．遺伝性を示唆する所見（該当する項目に☑を記入する）	
 □1.若年（40 歳以下）発症	 □2.繰り返す再発（特に適切な抗凝固療法や補充療法中の再発）	
 □3.まれな部位（脳静脈洞、上腸間膜静脈など）での血栓症発症	
 □4.発端者と同様の症状を示す患者が家系内に 1 名以上存在	
  	
 

	
 
＜診断のカテゴリー＞（該当する項目に☑を記入する）	
 □Definite：Ａの 1 項目以上＋Ｂの 1 項目以上を満たし、Ｃを除外し、Ｄを満たすもの	 □Probable：Ａの 1 項目以上＋Ｂの 1 項目以上を満たし、Ｃを除外し、Ｅの 2 項目以上を満たすもの	 	
 □Possible：Ａの 1 項目以上＋Ｂの 1 項目以上を満たし、Ｃを除外したもの	
 □いずれにも該当しない	
 症状の概要、経過、特記すべき事項など■	  発症と経過（該当する項目に☑を記入する）	
 
1.あり	
  	
  2.なし	  	
 発症の誘因	
 

3.	
 不明	
  	
  	
  	
 

□長時間不動	  	  □外傷	
  	  □手術侵襲	  	  □感染症	  	  □脱水	
  	  □妊娠（	
  	
  	
  	
  週）	
  	
 □産褥（	  	  	  日目）	
  	 □女性ホルモン剤内服：	
 商品名(	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  )	
  内服後発症までの期間（	
  	
  	
  	
  	
  	
  日目）	
  	
  	
 □その他
（	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  ）	
 

	
 
■	
  治療その他（該当する項目に☑を記入する）	
 
治療	
 
	
  補充療法	 1.実施	
  2.未実施	
  	
  	
  	
  	
  治療効果	
  1.改善	  2.不変	  3.悪化	
  4.不明	 薬剤名：	 □新鮮凍結血漿	  	  □AT 製剤	  	  □活性化 PC 製剤	  	  □その他(	
  	
  	
  	
  	
  	
  )	
  	
 

	
  抗凝固療法	
 

1.実施	
 	
 2.未実施	
 	
 	
 	
 	
 	
  	
  	
 治療効果	
  1.改善	  2.不変	  3.悪化	
  4.不明	 薬剤名：□ワルファリン	  □直接 FXa 阻害薬	  □直接トロンビン阻害薬	
  □未分画ヘパリン	 □低分子量ヘ

－128－

パリン	
  	
 □抗血小板薬	 	  	  □その他(	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  )	
  	
  	
  	
 
	
  血栓溶解療法	
 1.実施	
  2.未実施	
  	
  	
  	
  	
  治療効果	
  1.改善	  2.不変	  3.悪化	
  4.不明	 薬剤名：□ウロキナーゼ	
  	  □rtPA	  	  □その他（	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  ）	
  	
  	
 

	
  血栓吸引療法	
 1.実施	
  2.未実施	
  	
  	
  	
  	
  治療効果	
  1.改善	  2.不変	  3.悪化	
  4.不明	 下大静脈フィルター挿入

1.実施	
  2.未実施	
  	
  	
  	
  	
  治療効果	
  1.改善	  2.不変	  3.悪化	
  4.不明□一時留置型フィルター	  □永久留置型フィルター	  □回収可能型フィルター	 	 	 ヘパリン自己注射	
 1.実施	
  2.未実施	
  	
  	
  	
  	
  治療効果	
  1.改善	  2.不変	  3.悪化	
  4.不明	 	  肝移植	
 1.実施	
  2.未実施	
  	
  	
  	
  	
  治療効果	
  1.改善	  2.不変	  3.悪化	
  4.不明	 1.実施	
  2.未実施	  	  	  治療名（	
  	
  	
  	
  	
  	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
  	
  	
  	
  ）	
 

	
  その他	
 

	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 治療効果	
  1.改善	  2.不変	  3.悪化	
  4.不明	 ■	  重症度分類に関する事項
Barthel	 Index	  （合計	
  	
  	
  点）	
 	
 （該当する項目に☑を記入する）
食事	
 1.自立、自助具などの装着可、標準的時間内に食べ終える（10 点）	
  	
 2.部分介助（例えば、おかずを切って細かくしてもらう）（5 点）	
  3.	
 全介助（0 点）	
 車椅子からベッド

1.	
 自立、ブレーキ、フットレストの操作も含む（歩行自立も含む）（15 点）	
  	
 

への移動	
 

2.	
 軽度の部分介助または監視を要する（10 点）	
  	
 
3.	
 座ることは可能であるがほぼ全介助（5 点）	
  4.	
 全介助または不可能（0 点）	
 

整容	
 

1.	
 自立（洗面、整髪、歯磨き、ひげ剃り）（5 点）	
  2.	
 部分介助または不可能（0 点）	
  	
  	
 

トイレ動作	 1.	
 自立（衣服の操作、後始末を含む。ポータブル便器などを使用している場合はその洗浄も含む）（10 点）	
  	
 2.	
 部分介助、体を支える、衣服、後始末に介助を要する（5 点）	
  	
  3.全介助または不可能（0 点）	
 

入浴	
 

1.	
 自立（5 点）	  2.	
 部分介助または不可能（0 点）	
 

歩行	
 

1.	
 45ｍ以上の歩行、補装具（車椅子、歩行器は除く）の使用の有無は問わず（15 点）	
  	
 
2.	
 45ｍ以上の介助歩行、歩行器の使用を含む（10 点）	
  	
 
3.	
 歩行不能の場合、車椅子にて 45ｍ以上の操作可能（5 点）	
  4.	
 上記以外（0 点）	
 

階段昇降	
 

1.	
 自立、手すりなどの使用の有無は問わない（10 点）	
 	
  2.	
 介助または監視を要する（5 点）	
  	
  3.	
 不能（0 点）	
 

着替え	
 

1.	
 自立、靴、ファスナー、装具の着脱を含む（10 点）	
  	
 
2.	
 部分介助、標準的な時間内、半分以上は自分で行える（5 点）	
 	
  	
  3.	
 上記以外（0 点）	
 排便コントロール	
  1.	
 失禁なし、浣腸、坐薬の取り扱いも可能（10 点）	
  	
 
2.	
 ときに失禁あり、浣腸、坐薬の取り扱いに介助を要する者も含む（5 点）	
  3.	
 上記以外（0 点）	
 排尿コントロール	
  1.	
 失禁なし、収尿器の取扱いも可能（10 点）	
  	
 
2.	
 ときに失禁あり、収尿器の取扱いに介助を要する者も含む（5 点）	
 	
  3.	
 上記以外（0 点）	
 Barthel	 Index で 90 点以上である	
 

1.該当	
  	
  2.非該当	 Barthel	 Index が 90 点以上でも、直近 6 か月以内に、治療中（＊）であるにも拘らず再発した場合	
 

1.該当	
  	
  2.非該当	
 ＊□抗凝固療法	  	  □補充療法	  	  □その他の治療(	
  	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 )	
  	
 

■	
  人工呼吸器に関する事項（使用者のみ記入）
使用の有無	
 

1.あり	
 	
 

開始時期	
 

西暦	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 年	
 	
  	
  	
 	
 月	
 

種類	
 

1.気管切開孔を介した人工呼吸器	
 	
 	
 	
 	
 2.鼻マスク又は顔マスクを介した人工呼吸器	
 

施行状況	
 

1.間欠的施行	 	
 2.夜間に継続的に施行	 	
 3.一日中施行	
 	
 4.現在は未施行	
 

生活状況	
 

食事	
 

□自立	
 □部分介助	 □全介助	
 車椅子とベッド間の移動	  □自立	
 □軽度介助	 □部分介助	 □全介助	
 

整容	
 

□自立	
 □部分介助/不可能	
 トイレ動作	 □自立	
 □部分介助	 □全介助	
 

入浴	
 

□自立	
 □部分介助/不可能	
 

歩行	
 

□自立	
 □軽度介助	 □部分介助	 □全介助	
 

階段昇降	
 

□自立	
 □部分介助	
 □不能	
 

着替え	
 

□自立	
 □部分介助	 □全介助	
 排便コントロール	 □自立	
 □部分介助	 □全介助	
 排尿コントロール	 □自立	
 □部分介助	 □全介助	
 離脱の見込み	
 

	
 

－129－

1.あり	
 	
 2.なし	
 

医療機関名	 指定医番号	
 医療機関所在地	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  電話番号	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 （	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 	
 ）	
 
医師の氏名	
 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  印	
  	
  記載年月日：西暦

	
  	
  年

月

日	
  	
  	
  	
  	
  ※自筆または押印のこと	
 ・病名診断に用いる臨床症状、検査所見等に関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いずれの時期のものを用いても差し支えありません。	
 （ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確認可能なものに限ります。
）	 ・治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態で、直近 6 か月間で最も悪い状態を記載してください。	
 	
 ・診断基準、重症度分類については、「指定難病に係る診断基準及び重症度分類等について」（平成○○年○○月○○日健発○○○○第○号健康局長通知）を参照の上、
	
 ご記入ください。	
 ・審査のため、検査結果等について別途提出をお願いすることがあります。

－130－

新生児期発症プロテイン C 欠乏症の臨床像と遺伝子解析の推奨基準
研究分担者 津田博子

中村学園大学大学院栄養科学研究科 教授

研究協力者 大賀正一

九州大学大学院医学研究院・成長発達医学 教授

落合正行

九州大学病院・総合周産期母子医療ｾﾝﾀｰ NICU 助教

石村匡崇

九州大学大学院医学研究院・成長発達医学 助教

市山正子

福岡市立こども病院 NICU

堀田多恵子

九州大学病院・検査部 技師長

康

九州大学大学院医学研究院・臨床検査医学 教授

東天

研究要旨
本邦における小児遺伝性血栓症の約 80％が、プロテイン C（PC）、プロテイン S（PS）とアンチトロンビン（AT）の 3 大血液凝固制御因子欠乏である。新生児期は最も血栓症の頻度が高く、電撃性紫斑病、頭蓋内出血・梗塞を発症する PC 欠乏症が多い。新生児期の凝固、抗凝固能は生理的にばらつきが多く、母体および付属物の影響を受ける
ため、その基準範囲や遺伝子検査の適応基準は定まっていない。本研究では、正期産児を対象に、新生児期の PC および PS 活性値を測定した。PC 活性は PS 活性に比べて低く、とりわけ生後２週までは活性値 30％未満の児も認められた。新生児発症の遺伝
性プロテイン C 欠乏症を検索したところ、両アレル変異に加えて片アレル変異発症例も多く、遺伝子変異群 28 名（両アレル変異＋片アレル変異）は非変異群 10 名に比べて臨床症状数が多く、PC 活性値や PC/PS 活性比は低値であった。ROC 解析により求めた PC 活性値 10%未満での変異検出 Odd 比は 22.5（95%CI
活性比 0.35 未満での変異検出 Odd 比は 12.3（95%CI

3.43-451.2、p<0.01）、PC/PS

1.56-165.2、p<0.05）であった。

PC 活性値<10%と PC/PS 活性比<0.35 は、新生児 PC 欠乏症診断の遺伝子解析基準となる可能性が示唆された。
A．研究目的本邦においても周産期医療の進歩に伴新生児期は小児期の中で最も血栓症

い、新生児期の血栓症は増加傾向にあり、の発症頻度が高く、人口 10 万に対して小NICU での発症率は、1999 年から 2003 年

児全体では 0.07-0.14 名、入院中の小児までの 0.031％から、2005 年から 2009 年

は 5.3 名である。また、新生児集中治療

は 0.063％まで 2 倍に増加した。さらに室（NICU）入院中の患児は 24 名となる。

私たちは、新生児期の遺伝性血栓症が頭新生児期における血栓発症の危険因子と蓋内病変と電撃性紫斑病で発症するプロして、臍動静脈カテーテルを含めた中心

テイン C（PC）欠乏症が最も多いことを報

静脈カテーテルや動脈カテーテル、感染、告してきた。そこで今回は、遺伝子検査

心疾患、新生児仮死、遺伝性血栓性疾患、の適応基準を確立のために、新生児期の外科手術などが挙げられる。

PC 活性の基準範囲を検討した。

－131－

B．研究方法

遺伝子検査を受けた 38 名の結果は、両ア

PC 活性基準範囲設定の対象は 2013 年

レル変異は 19 名、片アレル変異は 9 名、6 月から 2015 年 3 月に九州大学病院およ非変異は 10 名であった。両アレル群は、びその関連病院にて、在胎 37 週から 40

片アレル群または非変異群に比べて、臨週、2500g 以上で出生し、新生児仮死や先床症状が多く、電撃性紫斑病の発症率が天異常などの合併症を認めない 52 名と高く、PC 活性値と PC/プロテイン S（PS）

した。PC 活性と PS 活性は Roche 社の STA

活性比が低かった。

Protein C/Protein S kit を用いて、九いずれかの変異群 28 名と非変異群 10

州大学病院・検査部にて測定した。各因名を比較した時、臨床症状の数（中央値：

子のプロモータを含むエクソンとその近2 対 1）、電撃性紫斑病の発症率（0.57 対傍の遺伝子解析もサンガー法にて同部で0.10）、PC 活性値（中央値：10.0%対 19.5%）、

実施した。

および PC/PS 活性比（中央値： 0.25 対遺伝子検査の適応基準設定の対象は、

0.39）に、有意差を認めた（表 1）。

日本人新生児期発症 PC 欠乏症のうち、遺伝子解析を受けた 38 名とした。

表１．新生児期発症 PC 欠乏症の変異群と（倫理面への配慮）

非変異群

当研究は九州大学病院倫理員会で承認され、保護者に紙面にて説明し同意書を得た。
C．研究結果
新生児期の PC 活性は、中央値が 31％で
範囲は 5％から 68％までとばらつきが大きく、生後 2 週間までは PC 活性 30％未満の症例も認めた。一方、新生児期の PS 活性は中央値が 49.5％、範囲は 24％から76％であり、日齢に伴う変動は認めず、多くが PS 活性は 30％以上であった（図１）。

性別（男:女:不明）
在胎 37 週以
上（％）
出生体重
（範囲）
Apgar 5 分
（範囲）
発症日齢
（％）
胎内
0-6
7-28
臨床症状
（％）
頭蓋内出血
電撃性紫斑病
硝子体出血
症状 2 つ以上
（％）
PC 活性
（範囲）
PS 活性
（範囲）
PC/PS 比
（範囲）

変異群

非変異群

単変量 多変量28 (13:12:3)

10 (3:6:1)

0.57

18/20 (90.0)

3/7 (42.9)

<0.05

2815
(1854-3640)

2404(818-3305)

0.18

9 (6-10)7 (4-9)<0.05

4/26 (15.4)
18/26 (69.2)
4/26 (15.3)

0/10 (0.0)
10/10 (100)0/10 (0.0)

0.10
0.08
0.29

24/28 (85.7)
16/28 (57.1)
7/28 (25.0)

8/10 (80)
1/10 (10)0/9 (0.0)

>.99
<0.05
0.16

>.99

15/28 (53.6)

0/10 (0.0)

<0.05

<0.05

10 (1.5-31)

19 (6-45)

<0.01

<0.05

57 (24-140)

45 (36-53)

>.99

0.25
(0.06-0.5)

0.39(0.11-0.75)

<0.05

>.99

>.99

<0.05

ROC 解析により PC 活性値 10％未満をCut-off とした Logistic 解析を行うと、変異検出の Odds 比は 22.5（95％CI：3.43図１．正常新生児の日齢 28 までの PC、PS 活性値

451.2、p<0.01）、PC/PS 活性比 0.35 未満
を Cut-off とした場合は、変異検出の－132－

Odds 比は 12.3（95％CI：1.56-165.2、

proteinC

gene.

Pediatr

Blood<0.05）であった。

Cancer. 2017 Jan 23.(in press)
2) Ochiai M, Matsushita Y, Inoue H,

D．考察

Kusuda T, Kang D, Ichihara K,

新生児期の PC 活性は PS 活性に比べてNakashima N, Ihara K, Ohga S, Hara

低く、生後 2 週未満では PC 活性 30％未T;満の例も認めた。生後早期に PC 活性が低Neonatal

い新生児は、2 週以降に再検して、遺伝子

Network, Japan. Blood Reference

解析の適応を検討することが望ましい。

Intervals for Preterm Low-Birth-

新生児発症 PC 欠乏症は、両アレル変異

KyushuWeight

University

High-Risk

ClinicalResearch

Infants:

A

Multicenterに加え、片アレル変異保有者の発症も多Cohort Study in Japan. PLoS One.

い。遺伝子変異陽性例に遺伝子解析を行2016 Aug 23;11(8):e0161439.

う基準としては、臨床像に加え、PC 活性3) Ichiyama M, Ohga S, Ochiai M,

値<10％、PC/PS 活性比<0.35 が有用であTanaka K, Matsunaga Y, Kusuda T,った。血栓性素因を把握し、新生児・乳Inoue H, Ishimura M, Takimoto T,

児に適切な治療と予防を行うためには、

Koga Y, Hotta T, Kang D, Hara T.

遺伝子解析を効率的に行う基準を確立す

Age-specificる必要がある。

distribution

E．結論
新生児期は PC 活性が低く、生後早期に

of

onset

and

the

naturalanticoagulant

deficiency

inpediatric

thromboembolism.

Pediatr Res. 2016 Jan;79(1-1):81-

PC 活性値が低い場合は、生後 2 週間以降

6.

の再検が望ましい。臨床症状数、PC 活性4) Ichiyama M, Ohga S, Ochiai M,

値、PC/PS 活性比を組み合わせれば、新生

Fukushima K, Ishimura M, Torio M,

児期に効率的に遺伝子解析を行うことがUrata M, Hotta T, Kang D, Hara T.

できる指標となる可能性が示された。

Fetal hydrocephalus and neonatal
stroke as the first presentation

Ｆ．健康危険情報

of protein C deficiency. Brain

特になし。

Dev. 2016 Feb;38(2):253-6.
5）津田博子：先天性血栓性素因を有する

Ｇ．研究発表静脈血栓塞栓症（特発性血栓症）.血液1．論文発表フロンティア,26 (3):51-57, 2016.

1) Inoue H, Terachi SI, Uchiumi T,6) 津田博子：静脈血栓塞栓症の先天性要Sato T, Urata M, Ishimura M, Koga

因 の 人 種 差 . 医 学 の あ ゆ み ,25 (7):Y, Hotta T, Hara T, Kang D, Ohga

759-35, 2016.

S. The clinical presentation and7) 池田正孝、津田博子：難治性疾患として

genotype of protein C deficiencyの特発性血栓症（先天性血栓性素因にwithよる）. 第10回日本血栓止血学会学術

doublemutations

of

the

－133－

標 準化委員会シンポジウム報告. 日5) 市山正子、井上普介、石村匡崇、楠田

本血栓止血学会誌,27 (4): 479-480,

剛、金城唯宗、落合正行、高畑靖、堀2016.

田多恵子、山下博徳、佐藤和夫、康東天、原寿郎、大賀正一

伝性プロテイン C 欠乏症スクリーニ

2．学会発表1) Tsuda

H:

Project:

新生児発症遺UpdateRacialon

ングのためのプロテイン C 活性基準

Ongoingdifferences

第 26 回日本産婦人科・新生児血液学

inPlasma Coagulation Inhibitors. “会学術集会Plasma coagulation inhibitors”,

崎市

62nd Annual SSC Meeting of Int.

6) 石黒

2016 年 7 月 1-2 日

長精、大賀正一、野上恵嗣、松本

Soc. Thromb. Haemost., Montpellier

智子、末延総一、西村菜穂、中川聡、(Le

中舘尚也、福田晃也、笠原群生.肝移CorumConferenceCentre),France, May 26, 2016.

植：プロテイン C 欠乏症の患児への新

2) Tsuda H., Noguchi K., Nakazono E.,
Tsuda

T.,

specificJin,
activity

X.:

Proteinanalysis

しい治療戦略.第 58 回日本小児血液・S

がん学会学術集会

can

日-17 日2016 年 12 月 15

東京都

accurately identify the carrier of7) 能口健太、古賀結、中園栄里、堀田多Protein S Tokushima. 9th Congress

恵子、内海健、康東天、津田博子：日ofThromb.

本人健常者におけるプロテイン C 遺(Taipei

伝子多型の検討. 第 38 回日本血栓止International Convention Center),

血学会学術集会、奈良（奈良春日野国

Taiwan, October 7, 2016.

際フォーラム）、6 月 18 日 2016 年

Asian-PacificHaemost.,Soc.

Taipei3) 大賀正一.新生児・小児期に発症する

8) 佐田志穂子、津田博子：Glucose 濃度

抗凝固因子欠損症の表現型と遺伝子低下による HepG2 細胞の脂質代謝関型.平成 28 年度厚生労働省科学研究

連因子と protein S 遺伝子発現の検費補助金

難治性疾患等政策研究事

討. 第 38 回日本血栓止血学会学術集

業“血液凝固異常症等に関する研究班

会、奈良（奈良春日野国際フォーラム（村田班）”第１回班会議）、6 月 18 日 2016 年

栓症班研究報告

特発性血2016 年 8 月 26 日
H．知的財産権の出願・登録状況

東京都4) 市山正子、井上普介、石村匡崇、楠田（予定を含む。）

剛、金城唯宗、落合正行、高畑靖、堀1. 特許取得

田多恵子、山下博徳、佐藤和夫、康東なし。

天、大賀正一新生児発症遺伝性プロ2. 実用新案登録

テイン C 欠乏症スクリーニングのたなし。

めのプロテイン C 活性基準

第 119 回3. その他

日本小児科学会学術集会

2016 年 5なし。

月 13-15 日

札幌市

－134－

先天性アンチトロンビン、プロテイン C、プロテイン S 欠乏症の遺伝子変異同定率・臨床症状・
検査所見、ならびに直接型経口抗凝固薬が活性測定値におよぼす影響に関する研究
研究分担者

森下英理子 金沢大学大学院医薬保健学総合研究科 教授

研究協力者

關谷

暁子 金沢大学大学院医薬保健学総合研究科 助教

研究要旨
本研究により、先天性 AT、PC、PS 欠乏症は、発症年齢、血栓症の起こしやすさ、症状、などがそれぞれ異なっていることが明らかとなった。遺伝子変異同定率は AT 欠乏症が約 9 割と高く、遺伝子解析は確定診断の手法として有用である。一方、PC および PS
欠乏症の変異同定率は 4～5 割前後ときわめて低く、その原因としてワルファリン内
服、妊娠、急性期の採血による二次的な活性低下の症例が混入してしまっている可能性が考えられた。今後、診断の精度を高めるためには、二次性活性低下症例を適切に除外する方法を検討する必要がある。
また、AT 欠乏症Ⅰ型とⅡ型 HBS では血栓リスクが異なるため、診断時にサブタイプまで分類する必要がある。Ⅱ型 HBS は若年性血栓症のリスクにはなりにくいが、60 才以
上では血栓症発症に注意が必要と思われる。Ⅰ型では妊娠が主要な血栓リスクとなる
ため、妊娠・分娩・産褥期の管理に関する診療ガイドラインの作成が早急に必要であろう。
近年、静脈血栓塞栓症の治療に直接型経口抗凝固薬(DOAC)を使用する症例が増加している。先天性血栓性素因のスクリーニングにおいて、患者がすでに DOAC を服用している場合、AT、PC、PS 活性値が偽高値になり先天性欠乏症を見逃す可能性があるため、なるべく血中濃度の低いタイミングで採血する、などの対処が必要である。
イン S(PS)欠乏症患者について、血栓症

A．研究目的
昨年度は先天性血栓性素因の診断基準

状、発症年齢、活性値、血栓症誘発因子、を作成し、「指定難病」の申請を行った。

遺伝子変異同定率、家族内血栓発症率、今後はこの作成した診断基準の有用性をなどについて総括した。

検証し、より適切な基準へ改善していく

また、直接型経口抗凝固薬（DOAC）内必要がある。そのためには、遺伝子異常

服患者では、PC・PS・AT 活性値が偽高値が明らかとなり確定診断がついた症例のになることを以前報告している。これは、臨床症状、検査所見などを詳細に検討し血栓性素因の原因検索の際に診断を見落たり、活性測定法に影響する要因についとす可能性があり、きわめて重要な問題て検討することは意義がある。今年度は、である。そこで、今年度はさらに検査試

先天性血栓性素因が疑われ当研究室に遺薬の違いにより偽高値の程度は異なるの

伝子解析を依頼されたアンチトロンビン

か、AT、PC、PS 低値血漿がリバーロキサ（AT）・プロテイン C（PC）およびプロテ

バンの共存により活性値が正常範囲には－135－

いってしまうのか、リバーロキサバン高

S Clot（ロシュ）、Protein S Ac（シーメ

値血漿を希釈すると真値が得られるのか、

ンス）、Hemoclot Protein S（ハイフェン）、の 3 点について検討した。

合成基質法 1 試薬；総プロテイン S 活性
“シノテスト”（シノテスト）、を用いた。

B．研究方法また、リバーロキサバンの血中濃度測定（1）先天性凝固阻止因子欠乏症患者の総試薬は、Biophen DiXaI（ハイフェン）を括用いた。測定機器は全自動血液凝固測定
先天性 AT、PC、PS 欠乏症が疑われ遺伝

子解析を施行した発端者およびその家系

装置 CS-5100（シスメックス）を使用した。

員、158 家系 229 症例（AT：28 家系 51 症b)次に、市販の正常血漿、および正常例、PC：54 家系 79 症例、PS：76 家系 99

血漿を生理食塩水で 3 倍に希釈し模擬的症例）を対象とした。

に AT、PC、PS 活性値が 30%程度に低下し遺伝子解析は、発端者ならびに家系員

た血漿を作成し、そこにリバーロキサバよりインフォームドコンセントを得た後、ンを終濃度 0～1000 ng/ml になるよう添目的とする遺伝子のエクソン全域ならび

加して、AT、PC、PS 活性値を測定した。

にエクソン/イントロン境界領域を、ダイc)さらに、リバーロキサバンの影響でレクトシークエンス法にて解析した。ダ

偽高値となった検体を、希釈することにイレクトシークエンスで変異が同定できより真値に近い値が得られるかどうかになかった場合は、MLPA 法にて遺伝子の大ついて検討した。対象は、リバーロキサ

欠失、重複などについて検策した。家系

バン内服患者 6 名で、内服開始前、内服員が発端者と同変異を有するかどうかを開始後、内服開始後の検体を生理食塩水

調べる場合は、PCR-RFLP 法を用いた。

で 2、 4、 8 倍に希釈したものの AT 活性（2）リバーロキサバンが AT・PC・PS 活

および PS 活性を測定した。

性に及ぼす影響a) リ バー ロ キサ バン 内 服 心 房細 動

（倫理面への配慮）(af)患者 7 例（男性 4 例、女性 3 例、年

本研究は、金沢大学大学院医薬保健総齢中央値 72 歳（年齢幅：53～83 歳）を合研究科で倫理面の審査を受け承認され対象とし、内服開始前、内服開始から 2ている。研究参加者からは書面での同意

週間後、3～8 週間後の 3 ポイントで採血を取得し研究を行った。

した検体合計 21 検体を測定に用いた。活性測定試薬は、①AT 活性：合成基質法 2

C．研究結果試薬；Berichrom ATIII（トロンビン法）（1）先天性凝固阻止因子欠乏症患者の総（シーメンス）、
テストチーム S

括

AT3（Xa法）(積水メディカル)、②PC 活性：凝固88 家系 129 症例に遺伝子変異を認め、時間法 3 試薬；STA Protein C clot II

変異同定率は AT 89%、PC 56%、PS 43%で（ロシュ）、Protein C Reagent（シーメあった。血栓症初発年齢の中央値は、AT

ンス）、Hemoclot Protein C（ハイフェン）、欠乏症では 20 歳代と若年であるのに対③PS 活性：凝固時間法 3 試薬；STA Protein

し、PC・PS 欠乏症は 40 歳代前後と中年－136－であった。臨床症状は主に静脈血栓症で倍に希釈しても、AT 活性および PS 活性あり、全ての欠乏症において深部静脈血は偽高値のままであり、補正されなかっ栓症（DVT）・肺塞栓（PE）が約 50-60％た。

を占め、次いで脳静脈洞血栓症が 10-20％を占めた。PC 欠乏症では、脳梗塞などのD．考察

動脈血栓症が約 20%認められ、AT および本研究により、先天性 AT、PC、PS 欠乏

PS 欠乏症と比較して明らかに多かった。

症は、発症年齢、血栓症の起こしやすさ、

また、AT 欠乏症はⅠ型の約 9 割が症状、などがそれぞれ異なっていること

DVT/PE、あるいは脳静脈洞血栓症を発症が明らかとなった。遺伝子変異同定率はしているのに対して、Ⅱ型ヘパリン結合

AT 欠乏症が約 9 割と高く、遺伝子解析は

部位異常（HBS）のタイプでは 5 例中 3 例

確定診断の手法として有用である。一方、が無症状であった。また、AT 欠乏症は妊

PC および PS 欠乏症の変異同定率は 4～5

娠を契機に血栓症を起こした症例が半数割前後ときわめて低く、その原因としてを占め、最も多かった。

ワルファリン内服、妊娠、急性期の採血（2）リバーロキサバンが AT・PC・PS 活による二次的な活性低下の症例が混入し性に及ぼす影響てしまっている可能性が考えられた。今a)リバーロキサバン内服下では、トロ後、診断の精度を高めるためには、二次ンビン阻害活性による AT 活性値は全く性活性低下症例を適切に除外する方法を影響を受けなかったが、FXa 阻害活性に検討する必要がある。

よる AT 活性値は濃度依存的に偽高値とまた、AT 欠乏症Ⅰ型とⅡ型 HBS では血なった。PS 活性は凝固時間法による試薬栓リスクが異なるため、診断時にサブタ

では 1～2.5 倍程度偽高値となったが、合イプまで分類する必要がある。Ⅱ型 HBS

成基質法は影響を受けなかった。PC 活性は若年性血栓症のリスクにはなりにくい

は、凝固時間法の 2 試薬とも 1.4 倍程度

が、60 才以上では血栓症発症に注意が必

偽高値となった。以上、リバーロキサバ

要である。Ⅰ型では妊娠が主要な血栓リンによる偽高値の程度は、項目および試

スクとなるため、妊娠・分娩・産褥期の薬により異なった。

管理に関する診療ガイドラインの作成がb) 正常血漿、および 3 倍希釈血漿の両今後必要である。

方において、AT、PC、PS のすべてが添加

先天性血栓性素因のスクリーニング

したリバーロキサバン濃度と一致して偽において、患者がすでにリバーロキサバ

高値になった。AT 活性値は、リバーロキンを服用している場合は、AT、PC、PS 活

サバン 600 ng/ml の存在下で、本来 30％

性値が偽高値になり、欠乏症を見逃す可であるはずの AT 活性値が正常範囲とな能性があるため、なるべく血中濃度の低った。また、PS 活性値はリバーロキサバ

いタイミングで採血する、などの対処がン 200 ng/ml で正常範囲となった。PC 活

必要である。

性値は、リバーロキサバン 1000 ng/ml まで正常範囲に入ることはなかった。

E．結論c) 内服開始後の検体を 2 倍、4 倍、8－137－

先天性 AT・PC・PS 欠乏症は、遺伝子変異同定率、血栓症初発年齢、症状、家族

based歴、などがそれぞれ異なっており、個々

coagulation-relatedの疾患の特徴をよく理解し診療にあたる

different stages of pregnancy.

ことが、再発予防あるいは家系内保因者

Clinicalの血栓予防において重要である。

Thrombosis/Hemostasis.

また、AT、PC、PS 活性値は DOAC の内

onreference

rangesofmarkersinandApplied10:

DOI

1177, 2016

服により偽高値になり、欠乏症の存在を

4) Kagami K, Yamazaki R, Minami T,

見逃す可能性があることを周知させ、対Okumura N, Morishita E, Fujiwara H:

応としては血中濃度が低くなる時間帯にFamilial discrepancy of clinical

採血をすることを推奨する。

outcomes

associatedwithfibrinogen Dorfen: A case of hugeF．健康危険情報

genital hematoma after episiotomy.

特になし。

J

ObstetGynaecolRes.

42(6):722-725, 2016
G．研究発表5) Kadohira Y, Matsuura E, Hayashi T,

1．論文発表Morishita E, Nakao S, Asakura H: A

1) Taniguchi F, Morishita E, Sekiya A,

case of aortic aneurysm-associatedNomoto H, Katsu S, Kaneko S,

DIC that responded well to a switch

Asakura H, Ohtake S. Gene analysis

from warfarin to rivaroxaban. Intof six cases of congenital protein

Med. In press, 2016

functional

6) 本木 由香里，野島 順三，吉田 美香，analysis of protein S mutations

關谷 暁子，原 和冴，森下 英理子，

(A139V, C449F, R451Q, C475F, A525V

家子 正裕．ELISAによる抗リン脂質and D599TfsTer13. Thromb Res. 151:

抗体価測定の標準化に向けて．日本

8–16, 2016

血 栓 止 血 学 会 誌 ， 27(6):644-652,

S

deficiency

and2) Sekiya A, Taniguchi F, Yamaguchi D,

2016

Kamijima S, Kaneko S, Katsu S,7) 森下英理子，林朋恵: 血栓性血小板

Hanamura M, Takata M, Nakano H,

減少性紫斑病，検査と技術，44(11):Asakura H, Ohtake S, Morishita E.

1080-1087, 2016.

Causative genetic mutations for8) 森下英理子：フォンウィルブランド

antithrombin deficiency and their

因 子 の 臨 床 検 査 ， BIO Clinica,

clinical background among Japanese

31(6):39-43, 2016

patients. Int J Hematol. Nov: 17,9) 森下英理子：「質疑応答 プロからプ

2016

ロへ」不育症例に対する抗凝固療法

3) Sekiya A, Hayashi T, Kadohira Y,と対応，日本医事新報, 8月12日号，

Shibayama M, Tsuda T, Jin X, Nomoto

4816, 2016

H, Asakura H, Wada T, Ohtake S,10) 森下英理子：最新情報と今後の展望

Morishita E. Thrombosis prediction

2016（血小板・凝固・線溶系疾患）－138－

オーバービュー，臨床血液57(3):

療―悪性腫瘍から先天性血栓性素因

307, 2016－，印旛沼エリア循環器セミナー，

11) 森下英理子：その他の先天性凝固異ウィシュトンホテル・ユーカリ，2016
年 6 月 23 日，佐倉.

常症・線溶異常症，『血液疾患最新の治療2017-2019』（編集：小澤敬也，

4) 勝詩織，關谷暁子，金子将ノ助，朝中尾眞二，松村到），南江堂，東京,

倉英策，大竹茂樹，森下英理子：先242-247, 2017

天性ＡＴ欠乏症２４家系の臨床所見

12) 森下英理子：深部静脈血栓症・肺塞ならびに遺伝子変異部位の検討，第栓症の発症機序と危険因子.日本医38 回日本血栓止血学会学術集会，奈師会雑誌 平成29年4月号特集（印刷良春日野国際フォーラム甍，2016 年

中）

6 月 16～18 日，奈良

13) 森下英理子：繰り返す静脈血栓症，

5) 森下英理子：静脈血栓症の成因と治『むかしの頭で診ていませんか？血療，第 17 回日本検査血液学会学術集

液診療をスッキリまとめました』，南会ランチョンセミナー，福岡国際会

江堂，東京，2017（印刷中）

議場，2016 年 8 月 7 日，福岡．

14) 森下英理子：静脈疾患の検査，『動6) 關谷暁子，鈴木健史，三澤絵梨，末脈・静脈の疾患（上）－最近の診断・

武

治療動向－』，日本臨床策，大竹茂樹，森下英理子：直接経2017年5月

司，古荘浩司，林研至，朝倉英口抗凝固薬が血中アンチトロンビン，

増刊（印刷中）プロテイン C，プロテイン S 活性値
2. 学会発表に与える影響，第 17 回日本検査血液1) Morishita E, Takata M, Akiyama M,

学会学術集会，福岡国際会議場，2016

Miyata T, Takagi A, Kojima T,
SekiyaA,

Asymptomatic

Taniguchi

年 8 月 6 日～7 日，福岡.

F:7) 本木由香里，吉田美香，關谷暁子，

dysprothrombinemia

原 和冴，家子正裕，森下英理子，(Prothtombin Himi) with p.M380T

野島順三：抗リン脂質抗体価測定

and p.R431H shows severely reduced

ELISA の標準化に向けた取組み，第clotting

17 回日本検査血液学会学術集会，福activity,

antithrombin
severeresistancethrombomodulin

defect. 58
Hematology

thmoderateandbinding

American Society ofAnnual岡国際会議場，2016 年 8 月 6 日～7日，福岡.
8) 沼波仁，飯嶋真秀，鈴木基弘，金澤Meeting.

俊郎，田中宏明，横田隆徳，森下英2016.12.3-6, San Diego

理子：右内頸動脈閉塞による脳梗塞

2) 森下英理子：先天性血栓性素因．第と多発性深部静脈血栓症をきたした

38 回日本血栓止血学会学術集会（教プロテインＳ異常症の 41 歳女性例.

育講演），奈良春日野国際フォーラム

第 218 回日本神経学会関東・甲信越

甍，2016 年 6 月 16～18 日，奈良.

地方会，2016 年 9 月 3 日，東京

3) 森下英理子：静脈血栓症の成因と治

9) 上島沙耶香，關谷暁子，仲里朝周，－139－金子将ノ助，勝詩織，花村美帆，高村雅之：抗凝固療法が先天性凝固異田麻央，中野明華，大竹茂樹，森下常のスクリーニング検査に与える影

英理子：先天性アンチトロンビン欠

響．第 64 回日本心臓病学会学術集会，

乏症の遺伝子解析および異常アンチ

東京国際フォーラム，2016 年 9 月 23

トロンビン蛋白(N87D)の機能解析，

日～25 日，東京

第 41 回北陸臨床病理集談会，福井赤14) 森下英理子：血栓止血領域の診療ガ

十字病院、2016 年 9 月 10 日，福井

イド．先天性血栓性素因，第 78 回日

10) 金子将ノ助，關谷暁子，勝詩織，上本血液学会学術集会（シンポジウム），

島沙耶香，花村美帆，中野明華，大横浜パシフィコ，2016 年 10 月 14 日，

竹茂樹，森下英理子：先天性アンチ

横浜．

トロンビン欠乏症 25 家系の臨床所

15) 本木由香里，吉田美香，關谷暁子，

見ならびに遺伝子変異部位の検討，

原 和冴，家子正裕，森下英理子，第 41 回北陸臨床病理集談会，福井赤野島順三：日本における抗リン脂質十字病院，2016 年 9 月 10 日，福井

抗体 ELISA の標準化に向けて-第 3 報11) 花村美帆，關谷暁子，上島沙耶香，-，第 11 回日本血栓止血学会学術標

勝詩織，金子将ノ助，中野明華，大準化委員会シンポジウム，野村コン

竹茂樹，森下英理子：当研究室で実ファレンスプラザ日本橋，2017 年 1施したプロテイン C およびプロテイ

月 21 日，東京

ン S 遺伝子解析の総括，第 41 回北陸

16) 森下英理子：基礎から学ぶ血液凝固

臨床病理集談会，福井赤十字病院，

異常症， 血液・凝固セミナー，日本

2016 年 9 月 10 日，福井医科大学附属病院セミナー室，201712) 金秀日, 津田友秀, 森下英理子, 關

年 2 月 20 日，東京.

谷暁子, 康東天, 濱崎直孝：プロテ
インＳ比活性によるプロテインＳ異H．知的財産権の出願・登録状況

常症のスクリーニング. 第 48 回日

１．特許取得

本臨床検査自動化学会，パシフィコ

なし

横浜，2016 年 9 月 21 日～23 日，横２．実用新案登録浜なし

13) 金森尚美，古荘浩司，關谷暁子，高３．その他

島伸一郎，加藤武史，村井久純，薄井荘一郎，林研至，森下英理子，高

－140－

なし

血栓性素因の調査研究：
プロトロンビン Arg596 ミスセンス変異解析による新たな血栓性素因検索
研究分担者

小嶋

哲人

名古屋大学大学院医学系研究科

教授

研究要旨
プロトロンビン遺伝子 （ F2 ） のミスセンス変異・Yukuhashi 変異 (c.1787G>T,
p.Arg596Leu) は、その変異型プロトロンビン由来のトロンビンがアンチトロンビン（AT）による不活化に抵抗性を示し、長時間トロンビン活性が残存する血栓性素因・AT レジスタンス（ATR）を呈する。また、この変異型トロンビンはトロンボモジュリン（TM）レジスタンス（TMR）も示す。本研究では、F2 の Arg596 コドン (CGG) の一塩基置換により生ずる 596Leu (CTG) 以外のミスセンス変異（596Gln (CAG)、596Trp (TGG)、
596Gly (GGG)、596Pro (CCG)）の AT ならびに TM による抗凝固作用に及ぼす影響を評価した。その結果、596Pro 変異型（分泌不全）を除いて全て AT 抵抗性と同時に TM 抵抗性も示したことから、これらの変異が生じた生体では AT・TM による生理的制御に抵抗する変異型トロンビの活性が異常に持続するため、血栓症性素因となることが推測された。
A．研究目的

た、トロンビンと結合してその凝固活性

静脈血栓塞栓症は様々な先天的／後を阻害する生理的凝固制御因子・トロン

天的リスクにより発症する多因性疾患で、 ボモジュリン (TM) 対しても、変異型ト
従来欧米人に多く日本人には少ないとさ

ロンビンは抵抗性を示すことを明らかにれてきたが、診断技術の向上や食生活のなっている。

欧米化などにより日本人にも決して少な

本研究では、 F2 での Arg596 コドン

くないことが明らかにされている。遺伝(CGG) の一塩基置換により生ずる 596Leu

性血栓症の原因として様々な凝固関連因(CTG) 以外のミスセンス変異体（596Gln子の遺伝子異常が同定されているが、い(CAG)、596Trp (TGG)、596Gly (GGG)、

まだに原因不明な遺伝性血栓症がある。

596Pro (CCG)）が AT ならびに TM による

我々は長らく原因不明であった遺伝

抗凝固作用に及ぼす影響を評価した。

性静脈血栓症家系において、通常は出血症状を示すプロトロンビン異常症で逆にB．研究方法

血栓症の原因となる遺伝子変異を発見し本研究では 596Gln、596Trp、596Gly、た。これはプロトロンビン遺伝子（F2）596Pro 変異型プロトロンビン発現ベクタの ミ ス セ ン ス 変 異 （ c.1787G>T,ー（pCDNA）を作製、各変異型発現ベクタ

p.Arg596Leu）
・プロトロンビン Yukuhashi

ーをヒト胎児腎由来 HEK293 細胞に遺伝

変異で、変異型トロンビンがアンチトロ子導入し、G418 による薬剤選択により安ンビン（AT）抵抗性で、その活性が異常

定発現細胞株を得た。各細胞株の培養上に持続するため血栓症の原因となる。ま清・細胞溶解液のウェスタンブロッティ－141－

ング解析、ならびにビタミン K 含有無血果、596Gln、596Trp、596Gly 発現株では清培地培養の上清から得られた組換え型

野生型と同等のプロトロンビン産生が確

プロトロンビンをプロトロンビン欠乏血認された。596Pro では、細胞溶解液・培漿に添加した擬似似患者血漿を検体とし

養上清ともにほとんど検出されなかったて、凝固一段法ならびに合成基質二段法

プロトロンビンが、プロテアソーム阻害にて各変異型プロトロンビンの凝固機能剤存在下で培養すると細胞溶解液中に検を解析した。また、各変異型プロトロン出された。596Pro は培養上清にほとんど

ビン由来トロンビンの AT による不活化

分泌されないため、以降の実験対象から解析と、各変異型トロンビンのトロンビ除外した。Arg596 での各変異型プロトロ

ン・アンチトロンビン複合体（TAT）形成

ンビンは様々な値の凝固活性を示したが、能を評価した。また、各変異型プロトロ

合成基質二段法での活性値は凝固一段法

ンビンのトロンビンへの活性化相とトロより一様に高値であった。

ンビン不活化相を評価するため、トロン
ビン生成試験

AT によるトロンビン不活化解析では、(thrombin generation

野生型トロンビンが継時的に不活化されassay: TGA) を実施した。さらに、各変AT 混和後 30 分で 15%程度まで不活化さ異型トロンビンのフィブリノゲン凝固活れたのに対して、各変異型トロンビンは性の sTM による阻害解析、ならびに表面

30 分後でも 80%以上のトロンビン活性残プラズモン共鳴(surface plasmon

存率が保持された。また、野生型トロン

resonance: SPR) 解析を用いた各変異型

ビンはヘパリン非存在下で TAT 形成量がトロンビンの sTM 結合量を評価するとと継時的に上昇したが、各変異型トロンビ

もに、sTM 存在下での各変異型トロンビ

ンは AT 混和後 60 分でもほとんど TAT がンの液相ならびにヒト血管内皮細胞由来

形成されなかった。TGA では、トロンビン

培養細胞（EAhy926 細胞：血管内皮細胞 PC

活性持続時間を示す Start tail が、受容体 (EPCR)+）上での APC 産生能を評

Arg596 での各変異型プロトロンビンにお価した。

いて野生型の 2 倍以上に延長していた。
TM によるトロンビン活性阻害解析では、
TM 濃度 25 μg/mL のとき野生型トロンビ（倫理面への配慮）
本研究は、細胞株を用いて発現させたン活性が 16%まで低下したのに対して各組換え型プロトロンビンの in vitro 解

変異型トロンビン活性残存率は 37〜54%

析で、名古屋大学 大学院医学系研究科に保持された。一方、SPR 解析における各組換え DNA 実験安全委員会の承認を得て変異型トロンビンの TM 結合量は、野生型行った。

のそれと比較して低値であった。SPR 解
析により算出された各変異型トロンビンと TM との解離定数は、トロンビン活性阻

C．研究結果Arg596 での野生型ならびに変異型組換

害解析の結果を支持するものであった。

え型プロトロンビン安定発現細胞株を樹EAhy926 細胞（EPCR+）の存在下・非存在

立し、細胞溶解液ならびに培養上清のウ

下ともに、野生型／各変異型トロンビンェスタンブロッティング解析を行った結の APC 産生能の差は各変異型プロトロン－142－

ビンの凝固比活性の差に比例していた。

チミンに置換し得ることが知られている。
本研究で解析した 596Gln、596Trp は、こD．考察の CpG 配列での一塩基置換により生ずも

本研究では、プロトロンビンの Arg596

ので、セルビア人家系で 596Gln 変異が、コドンにおける一塩基置換により生ずる

イタリア人家系で 596Trp 変異が発見さ

ミスセンス変異体 (596Gln、596Trp、れ、いずれも家族性の静脈血栓塞栓症を596Gly、596Pro 変異型プロトロンビン)

発症したことが報告された。また、596Glnの AT および TM による抗凝固作用に及ぼ変異は日本人静脈血栓塞栓症 2 家系でもす影響を評価した。596Pro 変異型プロト同定されていることから、Arg596 ミスセ

ロンビンは、安定発現細胞株の細胞内・ンス変異は人種を問わず発生し、血栓症

培養上清中にほとんど検出されなかったの原因となりうることが強く示唆された。

が、プロテアソーム阻害剤処理により細胞溶解液にはプロトロンビンが出現した

E．結論

ことから、596Pro 変異が生体内で生じた本研究では、プロトロンビン Arg596 コ

場合、変異型プロトロンビンは細胞内でドンにおける一塩基置換にて生ずるミス

プロテアソーム系にて分解され、血中にセンス変異が AT および TM による抗凝固分泌されないことが示唆された。また、作用に及ぼす影響を評価した。本研究で凝固機能測定ではすべての野生型／変異

解析したすべての Arg596 ミスセンス変型プロトロンビンで合成基質二段法で凝異型プロトロンビン（596Gln、596Trp、

固一段法より高い測定値を示し、これは596Gly）は、AT 抵抗性ならびに TM 抵抗

凝固一段法の基質であるフィブリノゲン性を示し、生体内では各変異型プロトロ

分子と比較して合成基質二段法で用いたンビンの凝固能に依存して血栓症の引き発色性合成基質 S-2238 が非常に小さな起こしやすさにつながることが推察され分子であるため、野生型／変異型に関わた。

らずトロンビンの活性中心に近づきやす
いことが理由と考えられる。さらに、本F．健康危険情報研究の実験において 596Gln、596Trp、特になし。

596Gly 変異型トロンビンは AT により不活化されにくく、同時に TM による活性阻G．研究発表害も受けにくいことが示されたことから、 1．論文発表
これらの遺伝子変異が人体に生じた場合、 1) 村田萌、小嶋哲人：あらたな血栓性素
各変異型トロンビンが生理的制御機構に

因：アンチトロンビンレジスタンス

抵抗し、その活性を持続することにより医学のあゆみ血栓症を引き起こしやすくなることが推2016. May.14.

257(7), 753-757,

2) Nakamura Y, Ando Y, Takagi Y,

測された。
プロトロンビン Arg596 コドン(CGG)は

Murata M, Kozuka T, Nakata Y,

一塩基置換のホットスポットである CpG

Hasebe R, Takagi A, Matsushita T,

配列を含むが、CpG 配列ではシトシンがShima M, Kojima T: Distinct X－143－chromosomal rearrangements in four

Prothrombin Belgrade mutation in a

haemophilia B patients with entire

large

F9

insights

intoresistancemechanism.

deletion.

Haemophilia.

2016

May;22(3): 433-9.

Serbianpedigree:newantithrombin
J

Thromb

Haemost. 2017 Jan 11. in press.

3) Kozuka T, Tamura S, Kawamura N,
Nakata Y, Hasebe R, Makiyama A,
Takagi Y, Murata M, Mizutani N,

2．学会発表TakagiProgestin

1) Takagi Y, Kawamura N, Makiyama A,

isoforms provide different levels

Hashimoto E, Tamura S, Takagi A,of protein S expression in HepG2

Kojimacells.

mutations at 596Arg reduced theA,

KojimaThromb

T:

Res.

2016

Jul

16;145:40-45.

T:

Prothrombin

missense

affinity of mutant thrombin to4) Takagi Y, Murata M, Kozuka T,

thrombomodulin controlled by Na+

Nakata Y, Hasebe R, Tamura S,

concentration. XXIX International

Takagi A, Matsushita T, Saito H,

SymposiumonTechnical

Kojima T: Missense mutations in

Innovations

inLaboratory

theHematology (ISLH), Milano, Italy、

gene

encoding

prothrombin

平成 28 年 5 月 12-14 日

corresponding

toArg596

cause

antithrombin

resistanceand2) 河村奈美、槇山愛弓、橋本恵梨華、長thrombomodulin resistance. Thromb

谷部瞭、高木夕希、村田萌、田村彰吾、

Haemost. 2016 Nov 30;116(6):1022-

高木明、小川実加、兼松毅、岸本磨由

1031.

子、鈴木伸明、松下正、小嶋哲人：血5) Moriyasu F, Furuichi Y, Tanaka A,

友病 A 症例における血液凝固第 VIII

Takikawa H, Yoshida H, Sakaida I,

因子の遺伝子解析

第 38 回日本血栓Obara K, Hashizume M, Kage M,

止血学会学術集会、奈良，平成 28 年

Ohfuji S, Kitano S, Kawasaki S,

6 月 16-18 日

Kokubu S, Matsutani S, Eguchi S,3) 高木夕希、河村奈美、槇山愛弓、橋本

Shiomi S, Kojima T, Maehara Y,

恵梨華、安藤裕実、加藤衣央、田村彰

Kuniyoshi

吾、高木明、小嶋哲人：低フィブリノ

Y:

Diagnosis

andtreatment guidelines for aberrant

ゲン血症 3 症例の遺伝子解析

第 38

portal hemodynamics. Hepatol Res.

回日本血栓止血学会学術集会、奈良，

2017 Jan 6. in press.

平成 28 年 6 月 16-18 日

6) Miljic P, Gvozdenov M, Takagi Y,4) 槇山愛弓、高木夕希、河村奈美、橋本Takagi A, Pruner I, Dragojevic M,

恵梨華、田村彰吾、高木明、岸本磨由

Tomic B, Bodrozic J, Kojima T,子、鈴木伸明、松下正、小嶋哲人：第Radojkovic

D,

17 回日本検査血液検査血液学会学術

Clinicalandcharacterization

Djordjevic

V:biochemicalofthe

集会、博多、平成 28 年 8 月 6-7 日
5) HASHIMOTO E, TAKAGI Y, KAWAMURA N,

－144－

T,

TAMURA S, TAKAGI A, FUKUSHIMA Y,

abnormalities including a large

KANEKO M, KOJIMA T: A NOVEL LARGE

SVA

DELETION

FOUNDJAPANESE

that cause hemophilia B. 第 78 回

FAMILYWITH

ANTITHROMBIN

日本血液学会学術集会、横浜、平成 28

IN

A

DEFICIENCY. The 9th Congress of

KojimaT:

DiverseF9

MAKIYAMA A, SAKANE H, FUJIOKA A,

retrotransposon

insertion

年 10 月 13-15 日

Asia Pacific Society of Thrombosis9) Tamura S, Suzuki-Inoue K, Ozaki Y,

and Hemostasis (APSTH), Taipei、平Tsukiji N, Shirai T, Sasaki T,

成 28 年 10 月 6-9 日

Osada M, Satoh K, Takagi A, Kojima
T: Novel periarteriolar stromal6) KAWAMURA N, MAKIYAMA A, TAKAGI Y,
HASHIMOTO E, SAKANE H, FUJIOKA A,

cells

TAMURA S, TAKAGI A, SUZUKI N,

thrombopoiesis

MATSUSHITA T, KOJIMA T: Molecular

2/podoplanin binding. 第 78 回日本

basis of F8 gene abnormality in

血液学会学術集会、横浜、平成 28 年

hemophilia A patients in Nagoya.

10 月 13-15 日

The 9th Congress of Asia PacificSocietyofThrombosis

promotemegakaryo/
via

CLEC-

10) 高木夕希, 河村奈美, 槇山愛弓, 橋and

本恵梨華, 田村彰吾, 高木明, 小嶋

Hemostasis (APSTH), Taipei、平成 28

哲人: プロトロンビン Arg596 ミスセ

年 10 月 6-9 日

ンス変異がトロンビンのトロンボモ

7) MAKIYAMA A, TAKAGI Y, KAWAMURA N,

ジュリン結合能に及ぼす影響. 第 39

HASHIMOTO E, SAKANE H, FUJIOKA A,

回日本分子生物学会年会、横浜、平成

TAMURA S, TAKAGI A, KISHIMOTO M,

28 年 11 月 30 日-12 月 2 日

SUZUKI N, MATSUSHITA T, KOJIMA T:
GENETIC ANALYSIS OF PATIENTS WITH
PROTEINC

DEFICIENCY.

The

9th

Congress of Asia Pacific SocietyofThrombosis

andH．知的財産権の出願・登録状況（予定を含む。）
1. 特許取得

Hemostasis

なし。

(APSTH), Taipei、平成 28 年 10 月 69日

2. 実用新案登録

8) Sakane H, Nakamura Y, Fujioka A,

なし。

Hashimoto E, Makiyama A, Kawamura
N, Suzuki S, Takagi Y, Tamura S,

3. その他

Takagi A, Ogawa M, Kanemetsu T,なし。

Kishimoto M, Suzuki N, Matsushita－145－妊娠中の治療域ヘパリンによる抗凝固療法のモニタリングに関する研究
研究分担者

宮田

敏行

国立循環器病研究センター 脳血管内科

シニア研究員

研究協力者

光黒

真菜

国立循環器病研究センター 臨床検査部

技師

研究協力者

根木

玲子

国立循環器病研究センター 臨床遺伝相談室

室長

研究要旨
妊娠中の抗凝固療法は未分画ヘパリンを使用し、そのモニタリングには活性化部分ト
ロンボプラスチン時間(APTT)が用いられる。市販されている APTT 試薬は、それぞれでヘパリン感受性や VIII 因子感受性に違いが見られる可能性がある。本研究では、
妊娠中に治療量のヘパリン療法を受けた妊婦患者 12 名の検体（69 検体）で、6 種の市販 APTT 試薬、抗 Xa 活性（ヘパリン濃度の算出）、VIII 因子抗原量、フォンビル
ブランド因子抗原量を測定し、各 APTT 試薬のヘパリン感受性および VIII 因子感受性を調べた。その結果、APTT の試薬によりヘパリンに対する反応性が異なることが判明した。VIII 因子量が増加する妊婦のヘパリンモニタリングでは、APTT 試薬の VIII
因子量の影響をあらかじめ把握することが重要性であると考えられた。
A．研究目的抗 Xa 活性は、ヘパリン類がアンチト

妊娠中や産褥期の母体は血栓傾向にあ

ロンビンの Xa 活性阻害能を促進する性り血栓症を発症しやすい。私達は妊娠中質を用いて、被検血漿のヘパリン量を求に治療量（高用量）のヘパリンを用いるめる方法である。抗 Xa 活性は被検者の抗凝固療法を必要とする症例を多く経験

凝固能に影響されないので、治療量のヘするため、ヘパリン量をより適切に投与

パリンで管理する妊婦のモニタリングにする必要がある。

は APTT より適していると考えられる。

妊娠中の抗凝固療法は未分画ヘパリン

APTT 試薬は各社から市販されており、を用い、そのモニタリングには活性化部

試薬間で VIII 因子などへの感受性が異分トロンボプラスチン時間(APTT)が用いなると考えられる。そこで、本研究はられる。ヘパリン療法では、患者血漿のVIII 因子などが増加している妊婦のヘパ

APTT の秒数が正常血漿秒数の 1.5-2.5 倍リンモニタリングにおいて、各社の APTTになるように管理するのが一般的である。 試薬のヘパリン感受性および VIII 因子
しかし、妊娠中は凝固因子、特に VIII

感受性を調査することを目的とした。

因子量が増加するため、そもそも APTTが短縮している。短縮している妊婦 APTT

B．研究方法を指標に、正常血漿秒数の 1.5-2.5 倍に

2012-2016 年に登録された治療量ヘパなるようにヘパリンを投与することは、リン投与の妊婦 12 名を対象とした。

極めて高用量のヘパリン投与に繋がる可

患者内訳：ヘパリン治療の対象疾患

能性があり、ヘパリンのコントロールに・深部静脈血栓症の発症もしくは苦慮するケースがある。

既往 6 名－146－

・ 機械弁置換術後 4 名増加し、700％程度までの増加を認める

・ 僧帽弁形成術後の一過性脳虚血発作

検体もあった。APTT 比とヘパリン濃度と1名の回帰直線の傾きをヘパリン感受性とす

・ 脳梗塞既往の抗リン脂質抗体症候群
1名

ると、いずれの APTT 試薬も APTT 比とヘパリン濃度に正相関を示した。

各被検者の妊娠初期-後期の 3-11 検体、VIII 因子 200% 以下の群と 200%以上の計 69 検体について、APTT(6 種), 抗 Xa

群の回帰直線の傾きをみると、VIII 因子

活性(ヘパリン濃度、STA Liquid Anti-

200% 以下の群での傾きは 200%以上でのXa, Stago), フォンビルブランド因子抗傾きより大きいことが判明した。このこ

原量(VWF、ライアテスト VWF, Stago),とは、VIII 因子 200% 以下の血漿は 200%

VIII 因子抗原量（Asserachrom VIII:Ag,

以上の血漿より、ヘパリンによって凝固

Stago）を測定した。

時間が延長しやすいことを示しており、予想通りの結果であった。

6 種の APTT は次の通りである。
ヒーモスアイエルシンサシル APTT(IL),

VIII 因子 200% 以下の群と 200%以上のプラテリン L II(協和メディックス),

群の回帰直線の傾きを比べると試薬間差

データファイ APTT(シーメンス),コアグがみられ、試薬により VIII 因子感受性

ピア APTT-N(積水メディカル),トロンボがことなることが判明した。
トロンボチェックは VIII 因子 200% 以

チェック APTT(シスメックス),セファス

下の群と 200%以上の群の回帰直線の傾き

クリーン(Stago)
測定は全自動血液凝固線溶測定装置
STA-R Evolution (Stago) を 用い て行 っの違いが最も少なく、VIII 因子感受性が低かった。
データファイ, コアグピア, トロンボ

た。国立循環器病研究センターの APTT

チェックは試薬に含まれるリン脂質や活試薬はデータファイ APTT である。
被験血漿検体の APTT 比を求め、抗 Xa性化剤が同じ成分であるが, ヘパリン感活性から求めたヘパリン濃度(U/mL)との受性や VIII 因子感受性が異なっていた。

関連を検討した。
APTT 比=患者血漿での秒数/正常血漿でのD．考察
妊娠中は VIII 因子量が増加するので、

秒数
APTT 比が大きくなるにつれ、ヘパリン

APTT は短縮する。したがって、短縮したの抗凝固能が強く働いていると考えられる。 APTT を指標に、APTT の 1.5-2.5 倍になるようにヘパリン量を調節することは高（倫理面への配慮）

用量のヘパリン投与に繋がる可能性があ

本研究は国立循環器病研究センター倫理る。200%以下の VIII 因子量が多い妊娠委員会の承認を受けて行った。

初期と 200%以上の VIII 因子が多い妊娠後期では、APTT の反応性が異なることに留意してヘパリン投与量を調節すること

C．研究結果妊娠の中期-後期では、フォンビルブ
ランド因子の増加に伴い VIII 因子量がにより、適切なヘパリンの管理に繋がると考えられた。

－147－

E．結論

cardiovascular

国立循環器病研究センターで使用している APTT 試薬のヘパリン感受性が明らかとなり、より正確なヘパリンモニタリ

3. Miyata T, Uchida Y, Yoshida Y,
Kato H, Matsumoto M, Kokame K,
Fujimura

ことができた。

Y,

NangakuM:

associationNo

betweendysplasminogenemia

F．健康危険情報

withp.Ala620Thr mutation and atypicalなし

hemolytic uremic syndrome. Int J
Hematol, 104(2), 223-7, 2016

G．研究発表4. Omura T, Watanabe E, Otsuka Y,

1．論文発表Yoshida Y, Kato H, Nangaku M,

1. Toyoda H, Wada H, Miyata T, Amano

MiyataK, Kihira K, Iwamoto S, Hirayama
early

discontinuation

eculizumab

inapatient

atypicalhemolytic

syndrome

with

I1157Tmutation.

S:ofCompletethrombotic

after

treatmentwith eculizumab in a patient with
non-Shiga

uremicJ

Oda

microangiopathy

of
with

complementT,remission

M, Komada Y: Disease recurrence

toxin-associatedbacterial

C3

enteritis:

report.

Pediatr

MedicineA

case(Baltimore),95(27), e4104, 2016

Hematol Oncol, 38(3), e137-139,

5. Naito N, Mizuno T, Nishimura T,

2016

Kishimoto S, Takewa Y, Eura Y,

2. Nagatsuka K, Miyata S, Kada A,

Kokame K, Miyata T, Date K, Umeki

Kawamura A, Nakagawara J, Furui E,

A, Ando M, Ono M, Tatsumi E:

Takiuchi S, Taomoto K, Kario K,

Influence of a rotational speed

Uchiyama S, Saito K, Nagao T,

modulation system used with an

Kitagawa K, Hosomi N, Tanaka K,

implantable continuous-flow left

Kaikita K, Katayama Y, Abumiya T,
NakaneThromb

Haemost, 116(2), 356-68, 2016

ングを行うための基礎的なデータを得る

after

patients.

H,

Wada

H,

HattoriventricularA,(EVAHEART)

Kimura K, Isshiki T, Nishikawa M,

factorYamawaki T, Yonemoto N, Okada H,
events

occur

on

von

dynamics.

deviceWillebrand

Artif

Organs,40(9), 877-83. 2016

Ogawa H, Minematsu K, Miyata T:
Cardiovascularassist6. Miyata T, Maruyama K, Banno F,

independently of high on-aspirin

Nekiplatelet reactivity and residual

Asian countries: are there any

COX-1

genetic

activityinstable－148－

R:

Thrombophilia
differences

in
in

East
these

countries? Review, Thromb J, 14

p.Ala620Thr mutation and atypical(Suppl 1):25, 2016

hemolytic uremic syndrome, XXVIthInternational Complement Workshop,

2．学会発表September

1) 宮田敏行、シンポジウム

血栓形成

4-8,

2016,

Kanazawa,

Japan.

メカニズムの最新のトピックス、

6) Yoshihiko Hidaka, Norimitsu Inoue,「静脈血栓症の発症メカニズム」、

Yasufumi Ohtsuka, Toshihiro Sawai,

第 41 回日本脳卒中学会総会、2016

Toshiyuki

年 4 月 15 日、札幌市、北海道

Hidechika Okada, Taroh Kinoshita,2) 宮田敏行、内田裕美子、藤村吉博、

Miyata,Isao

Osawa,

Hideharu Sekine, Minoru Takahashi,

吉田瑤子、加藤秀樹、南学正臣「非Hiroshi

典型溶血性尿毒症症候群患者におけMasaru Nonaka, Misao Matsushita,

るプラスミノーゲン A620T 変異」、

TetsuroYamamoto,

Takahiko

第 38 回日本血栓止血学会学術集会、

Horiuchi,Nobutaka

Wakamiya,2016 年 6 月 16-18 日、奈良市

Establishment of a comprehensive3) 小亀浩市、内田裕美子、宮田敏行、Tsukamoto,

Miki

Nakao,

complement examination system for

松本雅則、藤村吉博、吉田瑶子、加complement-related

藤秀樹、南学正臣「デジタル PCR をthe

用いた aHUS 関連遺伝子異常の検出」、

Complement

第 38 回日本血栓止血学会学術集会、International Complement Workshop,

2016 年 6 月 16-18 日、奈良市

September

Banno,

AssociationforResearch,
4-8,

2016,

XXVIthKanazawa,

Kita,7) Yoko Yoshida, Hideki Kato, Madoka

Yasuyuki Matsuda, Hiroji Yanamoto,Fujisawa, Yuuka Sugahara, YumikoPlasminogenToshiyuki

byJapan.

4) Toshiyuki Miyata, Yuko Tashima,
FumiakiJapanese

diseasesTochigi

mice

with

Uchida,Masanori

Matsumoto,severely

reducedplasminogen

Yoshihiro

Fujimura,

Toshiyuki

activity

exhibitphenotypes

Miyata,MasaomiNangaku,

similar to wild-type mice under

Characterization of the patients

experimental

withthrombotic

conditions,
Conference

Gordonon

Research

Hemostasis,

syndromeJulyin5) Toshiyuki Miyata, Yumiko Uchida,
Yoshida,Hideki

Yoshihiro

Fujimura,uremiccombinationofJapan,XXVIthInternational

Complement Workshop, September 48, 2016, Kanazawa, Japan.

Kato,

Masanori Matsumoto, Koichi Kokame,byhemolytic

hemolytic assay and gene analysis

24-29, 2016, Stowe, Vermont, USA.
Yoko

atypical8) Toshiyuki Miyata, “Thrombophilia

Masaomi

in

East

Asian

Countries.

Are

Nangaku, No association between

there any genetic differences indysplasminogenemia

these

with

－149－

countries?”

The

9th

CongressofSocietyofHemostasis,theAsian-PacificThrombosis
Taipei,

10) 宮田敏行、シンポジウム７「心房細and動と脳卒中を考える」、「新たな抗Taiwan,凝固薬の開発」、第 42 回日本脳卒中

October 6 - 9, 20169) Toshiyuki
inMiyata,“Differences

Prothrombotic

Races/Regions”,
Antithrombotic
to

学会学術集会、2017 年 3 月 16-19 日、Statesamong

Session

129:

Therapy

Races/Regions(inSpecificthe

Association

StrokeSociety

International

and

Joint

StrokeH．知的財産権の出願・登録状況
１．特許取得なし

NOACEra), an American Heart/American
Stroke大阪市、大阪府

２．実用新案登録なし

Japan

Session,

３．その他

Conferenceなし

2017, February 23, 2017, Houston,
USA.

－150－

先天性血栓性素因保有者の妊娠管理および女性ホルモン剤使用に関する診療ガイドラインの策定
研究分担者

浜松医療センター

院長

小林

隆夫

研究協力者

浜松医科大学健康社会医学講座教授

尾島俊之

名古屋市立大学大学院看護学研究科講師 杉浦

和子

研究要旨
【目的】本研究では、先天性血栓性素因保有者の妊娠管理および女性ホルモン剤使用に関する診療ガイドラインの策定を目的とする。【方法】研究方法としては、まずは下記の厚生労働科学研究費補助金難治疾患克服研究事業のデータベースから血栓性素因保有者を抽出し、その背景を探り、診療ガイドラインの策定の一助とする。1．産婦人科
領域の静脈血栓塞栓症（VTE）の調査、2．肺塞栓症（PE）と深部静脈血栓症（DVT）の頻度、臨床的特徴に関する研究、3．入院患者における静脈血栓塞栓症発症予知に関する研究、4．院外発症静脈血栓塞栓症の危険因子、5．肺血栓塞栓症・深部静脈血栓症発症数の全国調査研究、6．不育症を対象とした先天性血栓性素因に関する研究、7．女性ホ
ルモン剤と血栓症に関する全国調査研究。さらに、8．The Japan VTE Treatment Registry
Study (急性 VTE の他施設共同観察研究 2009-2010）、9．日本麻酔科学会周術期肺塞栓症調査（2002 年-2013 年）結果も参考にした。【結果】昨年度は「女性ホルモン剤と血栓症に関する全国調査研究」に関して、独立行政法人医薬品医療機器総合機構のデータベースを用いた日本における女性ホルモン剤の副作用としての血栓塞栓症の調査結果を中心に報告したが、その後の解析により新たな知見が若干得られたので、追加報告する。年齢別血栓塞栓症では、年齢の増加とともに VTE の占める割合が減少し、動脈血栓塞栓症（ATE）の占める割合が有意に増加する傾向があること、また予後に関しては、
ATE は VTE に比し有意に予後不良例が多いこと等が明らかになった。死亡率は約 20 万
人年に 1 人と極めて低かったが、日本人でも欧米人と同様な傾向であることが判明した。また、全 VTE 患者に占める血栓性素因保有者の割合は 4%前後で、周術期 PE では 2%弱であった。
【考察及び結論】血栓性素因のうち PS 欠乏症に特化した結果は得られていないものの、従来報告してきたように活性化プロテイン C 感受性比および PS 比活性の測定が、妊婦や女性ホルモン剤使用中患者の血栓症予知に有用の可能性がある。現時点でわれわれが考えている血栓性素因保有妊婦の診療指針（私案）は、基本的には妊娠中は通常の臨床的観察に加え、分娩後まで低用量未分画ヘパリンの予防的皮下注射を行う
ことが推奨される。アンチトロンビン（AT）欠乏症妊婦での AT 濃縮製剤の投与等付加的治療に関しては今後検討を重ねなければならないが、蓄積されたデータの解析や文献を参考にしながら、適切な予知方法を盛り込んだ診療ガイドラインの策定を行いたい。

－151－

A．研究目的Study (急性 VTE の他施設共同観察研究

日本人には血栓性素因としてのプロテ2009-2010）

イン S（PS）欠乏症（PS 徳島変異は日本人

9．日本麻酔科学会周術期肺塞栓症調査

55 人に 1 人と推定）が多く、妊娠中や女（2002 年-2014 年）

性ホルモン剤使用中に血栓症を発症する

妊娠管理に関しては、血栓症の発症時ことがある。しかし、妊娠前や女性ホルモ期や発症リスクを明らかにし、妊娠中のン剤使用前に本症と診断されていること

PS 測定において血栓性素因を有しているはほとんどなく、対応に苦慮することがのか、単に妊娠中に PS 活性が低下しただ

多い。本研究では、先天性 PS 欠乏症をはけなのかの判別可能なシステムを確立しじめ血栓性素因保有者の妊娠管理およびたい。経口避妊薬（OC）に関連した血栓塞

女性ホルモン剤使用に関する診療ガイド栓症の報告は海外では多いものの日本人ラインの策定を目的とする。

における実態は不明である。この実態調査としてわれわれは 2 つの研究を行ってB．研究方法きた。一つは「女性ホルモン剤と血栓症に研究方法としては、まずは下記の厚生関する全国調査研究」、もう一つは「独立労働科学研究費補助金難治疾患克服研究

行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）

事業のデータベースから血栓性素因保有のデータベースを用いた日本における OC

者を抽出し、その背景を探り、診療ガイドの副作用としての血栓塞栓症」である。こラインの策定の一助とする。

れらの調査によって日本初のエビデンス

1．産婦人科領域の静脈血栓塞栓症（VTE）を確立するとともに、PS 欠乏症等の血栓の調査（平成 17-19 年度同事業）性素因保有者における安全な処方方法を

2．肺塞栓症（PE）と深部静脈血栓症（DVT）

提言し、服用前および服用中の最適な検の頻度、臨床的特徴に関する研究（同上）査法として活性化プロテイン C 感受性比

3．入院患者における静脈血栓塞栓症発症（APC-sr）や PS 比活性（PS 活性/PS 抗原

予知に関する研究（平成 20-24 年度同事量）等を盛り込んだ診療ガイドラインを業）

策定したい。

4．院外発症静脈血栓塞栓症の危険因子（倫理面への配慮）（平成 20-22 年度同事業）

本研究は、厚生労働省の臨床研究の倫

5．肺血栓塞栓症・深部静脈血栓症発症数

理指針および疫学研究の倫理指針に則り、の全国調査研究（平成 23-25 年度同事業）研究実施施設の倫理委員会の承認を得た

6．不育症を対象とした先天性血栓性素因

後にすでに実施しているため、有害事象に関する研究（平成 23-25 年度同事業）が起こる可能性はない。また、既存資料等

7．女性ホルモン剤と血栓症に関する全国のみを用いるため、個々の患者からイン調査研究（平成 25 年度同事業）

フォームドコンセントを得ることはしな

さらに、下記 2 つの調査研究結果も参い。さらに患者情報については、連結不可考とし、総合的に考察して診療ガイドラ

能匿名化された情報のみを収集し、個人インを策定する。

情報は収集しないため倫理的に問題ない

8．The Japan VTE Treatment Registryと考える。なお、上記の研究の実施につい－152－

ては、研究実施時にホームページで公開

チトロンビン（AT）欠乏症妊婦では、基本している。

的なヘパリン投与に加え、VTE を合併している場合は AT 活性が 70%以上になるように、AT 濃縮製剤 1500 単位/日を適宜投与

C．研究結果
昨年度は「女性ホルモン剤と血栓症にする。しかし、VTE を合併していない場合関する全国調査研究」に関して、PMDA のの併用投与に関する見解は一致していな

データベースを用いた日本における女いので、臨床症状で判断することになる。

性ホルモン剤の副作用としての血栓塞

PS 欠乏症およびプロテイン C 欠乏症妊婦栓症の調査結果を中心に報告したが、そも AT 欠乏症妊婦と同様、ヘパリン投与がの後の解析により新たな知見が若干得基本である。VTE を合併した場合は活性化られたので、追加報告する。

プロテイン C 濃縮製剤も使用可能である

10 歳ごとの年齢別血栓塞栓症では、年が、半減期が短く高価なため、臨床的には齢の増加とともに VTE の占める割合が減

ヘパリン投与が推奨される。なお、抗リン

少し、動脈血栓塞栓症（ATE）の占める割

脂質抗体症候群の場合、習慣流産に対し合が有意に増加する傾向があることが初ては、低用量アスピリンとヘパリンによめて明らかになった。予後に関しては、

る抗凝固療法が標準的治療法である。挙ATE は VTE に比し有意に予後不良例が多児希望の時点からアスピリン（81mg もしかった。血栓塞栓症発症報告数は 40 歳代

くは 100mg/日）を開始し、子宮内妊娠がで最も多かったものの、年齢別予後では確認できた時点からヘパリン（5000 単位

有意差はみられなかった。このことは OC

を 2 回/日皮下注射）投与するのが一般的を服用すれば 10 歳代から 50 歳代まですである。

べての年齢で発症し得るうえ、若年層だからといって必ずしも予後良好とは言えD．考察ないことを示している。死亡率は約 20 万

今回の解析によって日本人の年齢別血

人年に 1 人と極めて低かったが、日本人

栓塞栓症頻度および予後に関する結果がでも欧米人と同様な傾向であることが判はじめて明らかになった。PMDA に報告さ明した。また、The Japan VTE Treatment

れた症例に限られるものの、死亡率は極Registry Study および日本麻酔科学会周めて低いが、月経困難症患者に女性ホル術期肺塞栓症調査の結果からみると、全モン剤を処方するに際には、そのリスク

VTE 患者に占める血栓性素因保有者の割とベネフィットを充分に説明し、リスク合は 4%前後、周術期 PE では 2%弱であっである血栓塞栓症も常に念頭に置いて、た。

安全な処方と血栓塞栓症の早期発見・早なお、現時点でわれわれが考えている

期診断を心がけることが肝要である。

PS を含めた血栓性素因保有妊婦の診療指また、全 VTE 患者に占める血栓性素因

針（私案）は以下のとおりである。すなわ

保有者の割合は 4%前後で、周術期 PE では

ち、妊娠中は通常の臨床的観察に加え、分2%弱であった。今回の検討では血栓性素娩後まで低用量未分画ヘパリンの予防的因のうち PS 欠乏症に特化した結果は得ら

皮下注射を行うことが推奨される。アン

れていないものの、従来報告してきたよ

－153－

うに、
「入院患者における静脈血栓塞栓症

・ Kobayashi T, Sugiura K, Ojima T.

発症予知に関する研究」で得られた血栓

Risks of thromboembolism associated症の有用な予知マーカーである APC-sr、with

PS 活性および PS 比活性 の測定が、妊婦Japaneseや女性ホルモン剤使用中患者の血栓症予women. J Obstet Gynaecol Res 2017.

知に資する可能性があり、さらには PS 欠

doi:10.1111/jog.13304

乏症等の血栓性素因を有する場合は、極・ Oda

めて有用である可能性を秘めている。

hormoneT,

contraceptives

compared

Itoh

H,

with

Kawai

in

WesternK,

Oda-

Kishimoto A, Kobayashi T, Doi T,

現時点でわれわれが考えている血栓性UchidaT,

Kanayama

N:

Three

素因保有妊婦の診療指針としては、基本

successful deliveries involving a

的には妊娠中は通常の臨床的観察に加え、

woman

分娩後まで低用量未分画ヘパリンの予防

afibrinogenaemia

的皮下注射を行うことが推奨される。

fibrinogen concentrate infusion vs.
'as

E．結論

with

congenital-

required'concentrate

conventional
fibrinogeninfusion

based

on

今回の検討で日本人の女性ホルモン剤

changes in fibrinogen clearance.

使用者における血栓塞栓症の実態が初め

Haemophilia 2016 Sep;22(5):e478-81.

て明らかになった。血栓性素因のうち PS

doi: 10.1111/hae.13054. Epub 2016

欠乏症に特化した結果は得られていない

Aug 1.

ものの、従来から報告してきたように血・ 小林隆夫：深部静脈血栓症. 小澤敬也,

栓性素因を有する妊婦を含め血栓症の家

中尾眞二, 松村到編集, 血液疾患最新

族歴・既往歴を有する妊婦は妊娠初期かの 治 療 2017-2019. 南 江 堂 , 東 京 ,らの注意が必要であり、APC-sr および PS

pp252-255, 2017

比活性 の測定が、妊婦や女性ホルモン剤

・ 小林隆夫, 杉浦和子：血栓症・脳卒中.

使用者の血栓症予知に有用である可能性

性ステロイドホルモンの副作用の疫学.

がある。血栓性素因保有者の妊娠管理お臨床婦人科産科

よび女性ホルモン剤使用に関する診療ガ

2017

71(1): 140-147,

イドラインの策定に関しては、引き続き・ 小林隆夫: HELLP 症候群, 子癇, 非典

十分に検討を重ねなければならないが、型 HUS の関係. 宮川義隆, 松本雅則,

蓄積されたデータの解析や文献を参考に

南学正臣編, 血栓性微小血管症（TMA）

しながら、適切な予知方法を盛り込んだ

診断・治療マニュアル. 医薬ジャーナ

診療ガイドラインの策定を行いたい。

ル社, 大阪, pp92-93, 2016
・ 小林隆夫: 静脈血栓塞栓症（VTE）. 日
本周産期・新生児医学会 教育・研修委

F．健康危険情報なし

員会編集, 症例から学ぶ周産期診療ワークブック. I 母体編 2. 妊娠中期後G．研究発表期の異常. メディカルビュー社, 東京,

1. 論文発表

pp52-56, 2016－154－

・ 小林隆夫：血栓性素因と血栓塞栓症.

血栓塞症の現況と予防対策‐女性ホルハイリスク妊娠の外来診療パーフェク

モン剤を中心に‐. 第 62 回愛媛県産

トブック. 産婦人科の実際 臨時増刊

婦人科医会学術集談会および第 28 回

号 65(10): 1423-1434, 2016

愛媛県産婦人科医会臨床集談会, 松山,
2016.12.10

・ 小林隆夫：下肢浮腫. 特集 妊産婦の訴えにひそむ重大疾患. ペリネイタルケ

・ 小林隆夫：院内における静脈血栓塞栓

ア 35(8): 770-775, 2016

症予防の実践. 呉共済病院 VTE オープ・ 杉浦和子, 小林隆夫, 尾島俊之：わがンカンファレンス, 呉, 2016.12.2

国における女性ホルモン剤使用に起因

・ 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リする血栓塞栓症の実態. 心臓 48(7):スク評価と予防対策～. 第 21 回 VTE 医826-831, 2016

療安全セミナー・ 小林隆夫：女性ホルモン剤と血栓塞栓症－安全な処方のために. 心臓

in 札 幌 . 札 幌 ,2016.11.26
・ 保田知生, 山田典一, 椎名昌美, 武田

48(7): 821-825, 2016

亮二, 春田祥治, 小林隆夫, 中野赳：・ 小林隆夫：肺血栓塞栓症を防ぐ. 周産肺塞栓症と深部静脈血栓症および静脈期医学 46(3): 317-322, 2016

血栓塞栓症における患者実態のアンケ・ 杉浦和子, 小林隆夫：女性ホルモン剤ート調査報告. 第 23 回肺塞栓症研究を安全に使用するために. Thromb Med
6(2): 150-154, 2016

会 2016.11.26 東京
・ 小林隆夫：女性ホルモン剤と血栓塞栓・ 杉浦和子, 小林隆夫：日本における女症 update. いわき市産婦人科部会講性ホルモン剤使用に起因する血栓塞栓症と肥満および加齢との関係. Thromb

演会, いわき, 2016.11.11
・ 小林隆夫：産科領域における危機的出Med 6(1): 62-66, 2016

血と静脈血栓塞栓症. 第 67 回日本輸
血・細胞治療学会東海支部例会特別講

2. 学会発表

演, 名古屋, 2016.11.5

・ 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ・ 小林隆夫：先天性 ATIII 欠乏症妊婦のスク評価と予防対策～. VTE 医療安全

管理. 第 34 回周産期医療研究会ランセミナー in 岡山. 岡山, 2017.2.11

チョンセミナー, 奈良, 2016.10.29

・ 小林隆夫：わが国における女性ホルモ・ 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リン剤使用に関連する血栓塞栓症の現況.

スク評価と予防対策～. 第 20 回 VTE 医第 21 回日本生殖内分泌学会学術集会

療安全セミナーランチョンセミナー,

2016.10.23

大阪,

2017.1.14

in 高 松 . 高 松 ,・ Kobayashi T, Tsuda T. Activated・ 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リprotein C sensitivity ratio (APC-

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全sr) and protein S-specific activity

セミナー IN 山梨県立中央病院, 甲府,

are useful predictive markers for2016.12.16

venous thromboembolism (VTE). The・ 小林隆夫：産婦人科領域における静脈－155－

1st Joint Meeting of ISFP and PA

Workshop, Shizuoka, 2016.10.19

スク評価と予防対策～.

・ 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

医療安全セミナー in 米子. 米子,2016.7.23

スク評価と予防対策～. 第 19 回 VTE 医療安全セミナー in さいたま. 大宮,

第 16 回 VTE・ 小林隆夫：静脈血栓塞栓症予防～抗凝2016.10.9

固療法 Up to Date～. 第 26 回日本産・ 小林隆夫：身近に潜むエコノミークラ

婦人科・新生児血液学会ランチョンセス症候群の予防－来たるべき巨大地震

ミナー, 長崎, 2016.7.1に備えて－. 愛知県医師会主催 県民・ 小林隆夫：産婦人科領域における静脈向け医療安全に関する講演会

血栓塞栓症予防の最近の話題～抗凝固2016.10.5

療法を中心に～. 第 68 回日本産科婦

・ 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ人科学会ランチョンセミナー5, 東京,

スク評価と予防対策～. 第 18 回 VTE 医療安全セミナーin 富 山 . 富 山 ,2016.4.22
・ 小林隆夫：[予防しよう]静脈血栓症に2016.9.24

ならないためにできること. 日本血栓・ 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ
スク評価と予防対策～.

協会主催市民公開講座, 名古屋,

第 17 回 VTE

医療安全セミナー in 鹿児島. 鹿児島,

2016.4.17
・ 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ
スク評価と予防対策～. Covidien 第 132016.9.3

回 VTE 医療安全セミナー in 沖縄. 浦・ 小林隆夫：チームで取り組む肺血栓塞
栓症予防対策. 鹿児島医療センター医

添, 2016.4.9

療安全管理研修会. 鹿児島, 2016.9.2
・ 小林隆夫：入院中の患者に対する静脈

H．知的所有権の出願・取得状況

血栓塞栓症予防対策の意義と実際. 川

１．特許取得崎協同病院静脈血栓塞栓症予防対策研なし

修会, 川崎, 2016.8.31

２．実用新案登録

・ 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リなし

スク評価と予防対策～. VTE セミナー

３．その他

in 公 立 西 知 多 総 合 病 院 . 知 多 ,なし

2016.8.24
・ 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ－156－

研究成果の刊行に関する一覧表

－157－

＜書籍＞
著者氏名

論文タイトル名

書籍全体
の編集者名

冨山佳昭

特発性血小板減少性紫斑病．

冨山佳昭

書籍名

出版社名

出版地

出版年

ページ

門脇 孝， 日 常 診 療 に
小室一成， 活 か す診
宮地良樹 療 ガ イ ド ラ編
イ ン UP-TODATE 20162017

メディカ
ルレビュ
ー社

東京

2016

pp448452

妊 娠 ITP の 治 療
方針は？

金倉 譲， EBM 血 液 疾 患
木崎昌弘， の 治 療 2017鈴木律朗， 2018
神田善伸
編

中外医学
社

東京

2016

pp389391

柏木浩和

ITPの治療金倉 譲， EBM 血 液 疾 患
木崎昌弘， の 治 療 2017鈴木律朗， 2018
神田善伸
編

中外医学
社

東京

2016

pp392396

Satoh T and
Kuwana MT
cellabnormalities

IshidaYand
Tomoyama
Y

Autoimmune
Thrombocyto
penia”

Springer

London
, UK

In
press
.

Satoh T and
Kuwana M

Differential
diagnosis:
secondary ITP

Ishida Y
andTomoyama
Y

Autoimmune
Thrombocyto
penia

Springer

London
, UK

In
press
.

羽藤高明

血小板輸血に関する最近の理解高久史麿、 Annual
小澤敬也、 Review 2016
金倉譲、小 血液
島勢二、矢
冨裕

中外医学
社

東京

2016

198-204

羽藤高明

HUS/TTP と DIC
の鑑別

秋澤忠男
他「腎と透
析」編集委
員会

腎 と 透 析診 療 指 針
2016

東京医学
社

東京

2016

454-457

宮川義隆

後 天 性 TTP の 治
療宮川義隆、 血 栓 性 微 小松本雅則、 血 管 症
診
南学正臣
断・治療実践
マニュアル

医薬ジャ
ーナル社

大阪府

2016

33-47

－158－

宮川義隆

aHUSの治療宮川義隆、 血 栓 性 微 小松本雅則、 血 管 症
診
南学正臣
断・治療実践
マニュアル

医薬ジャ
ーナル社

大阪府

2016

103-113

藤沢まどか、 非典型HUS
加藤秀樹、(aHUS)
南学正臣

宮田敏行、 血 栓 性 微 小松本雅則、 血 管 症
診
南学正臣
断・治療実践
マニュアル

医薬ジャ
ーナル社

東京

2016
年

p87-100

田村彰吾、
小嶋哲人

血友病Bの分子
生物学

白幡聡、
福武勝幸

みんなに役
立つ 血友病の基礎と臨床 改訂3版

医歯ジャ
ーナル社

東京

2016

pp55-64

森下英理子

その他の先天性
凝固異常症・線溶異常症

小澤敬也， 『 血 液 疾 患
中尾眞二， 最 新 の 治 療
松村到
2017-2019』

南江堂

東京

2017

p.242247

森下英理子

繰り返す静脈血
栓症

『むかしの
頭で診てい
ませんか？
血液診療を
スッキリま
とめました』

南江堂

東京

2017

印刷中

森下英理子

静脈疾患の検査『動脈・静脈の疾患（上）－最近の診断・治療動向
－』

日本臨床

大阪

2017

印刷中

小林隆夫

深部静脈血栓症

小澤敬也,
中尾眞二,
松村到

血液疾患最
新 の 治 療2017-2019

南江堂

東京

2017

252-255

小林隆夫

HELLP 症 候 群 ,子癇, 非典型
HUSの関係

宮川義隆,
松本雅則,
南学正臣

血栓性微小血管症（TMA）診断・治療マニ
ュアル

医薬ジャ
ーナル社

大阪

2016

92-93

小林隆夫

静脈血栓塞栓症
（VTE）

日本周産
期・新生児
医学会 教
育・研修委
員会

症例から学ぶ
周産期診療ワー ク ブ ッ ク.
I 母 体 編 2.
妊娠中期後期
の異常

メディカ
ルビュー
社

東京

2016

52-56

－159－

＜雑誌＞
発表者氏名

論文タイトル名

発表誌名

巻号

ページ

出版年

Fujimori Y, Wakui M,
Katagiri H, Ohira K,
Shimizu N, Murata M

Evaluation of
anticoagulant effects
of direct thrombin
inhibitors, dabigatranand argatroban, basedon the Lineweaver-Burkplot applied to theClauss assay.

J
Clin
Pathol

69(4)

370-2

2016

Koyama Y, Homma K,
Fukami M, Miwa M, Ikeda
K, Ogata T, Murata M,
and Hasegawa T

Classic and non-classic
21-hydroxylase
deficiency can bediscriminated from P450
oxidoreductase
deficiency in Japanese
infants by urinary
steroid metabolites.

Clin
Pediatr
Endocrinol

25(2)

37–44

2016

Miyakawa Y, Imada K,
Ichinohe T, Nishio K,
Abe T, Murata M, Ueda Y,
Fujimura Y, Matsumoto M,
Okamoto S

Efficacy and safety ofrituximab in Japanesepatients with acquired
thrombotic
thrombocytopenic
purpura refractory toconventional therapy.

Internatio
nal
Journal of
Hematology

104(2)

228-352016

Uchiyama S, Ishizuka N,
Shimada K, Teramoto T,
Yamazaki T, Oikawa S,
Sugawara M, Ando K,
Murata M, Yokoyama K,
Minematsu K, Matsumoto
M, Ikeda Y, and on
behalf of the JPPP StudyGroup

Aspirin for Stroke
Prevention in Elderly
Patients With Vascular
Risk Factors.

Stroke47(6)1605-112016

Ono-Uruga Y, Tozawa K,
Horiuchi T, Murata M,
Okamoto S, Ikeda Y, Suda
T, Matsubara Y.

Human adipose tissuederived stromal cells
can differentiate intomegakaryocytes andplatelets by secreting
endogenous
thrombopoietin

J
Thromb
Haemost14(6)1285-97

2016

Fujimori Y, Wakui M,
Katagiri H, Ohira K,
Shimizu N, Mitsuhashi T,
and Murata M

Potential Applicationof Fibrinogen
Measurement Based on
the Clauss Assay to
Monitoring of
Dabigatran.

RinshoByori

64765-770

2016

冨山佳昭

特発性血小板減少性紫斑

メ デ ィ カ44(4)362-367

2016

－160－

病（ITP)ル・テクノ
ロジー

Kuwana M

What do we learn from
immunomodulation inpatients with immune
thrombocytopenia?

Semin.
Hematol

Nishimoto T, Okazaki Y,
Numajiri M, and Kuwana M

Mouse immune
thrombocytopenia isassociated with Th1
bias and expression ofInt.
J.
Hematol

53

S27-S30

2016

In
press

receptors
Mori S, Yamanouchi
OkamotoK,
Hato
Yasukawa M

J,T,

A A novel frameshift
mutation
leadingtoinherited
type
I
antithrombin deficiency

Blood
CoagulFibrin28(2)189-1922017

Yamanouchi J, Hato T,
Shiraishi S, Takeuchi K,
Yakushijin Y, Yasukawa M

Vancomycin-induced
Immune Thrombocytopenia
Proven by the Detectionof
Vancomycindependent Anti-platelet
Antibody
with
Flow
Cytometry

Intern Med

55(20)

30353038

2016

Matsubara E, Yamanouchi
J, Kitazawa R, Azuma T,
Fujiwara H, Hato T,
Yasukawa M

Usefulness of Low-DoseSplenic
Irradiationprior
toReducedIntensity Conditioning
Regimenfor
Hematopoietic Stem Cell
TransplantationinElderly Patients with
Myelofibrosis

Case
reports in
Hematol
ArticleID
23890382016

冨山佳昭、佐藤金夫、尾崎由 透過光血小板凝集検査法
基男、清水美衣、田村典子、 の標準化：「国際血栓止血
西川政勝、野村昌作、堀内久 学会血小板機能標準化部
徳、松原由美子、矢冨裕、山 会からの提言」の紹介と解
崎昌子、羽藤高明
説

日本血栓止
血学会誌

27(3)

365-3692016

松原悦子、山之内純、羽藤高
明、竹内一人、新家敏之、安川正貴

再発時にrituximabが著効した高齢者の血栓性血小板減少性紫斑病

臨床血液

57(7)

869-872

2016

Yamashita K, Yagi H,
Hayakawa M, Abe T, Hayata
Y, Yamaguchi N, Sugimoto
M, Fujimura Y, Matsumoto
M, Taniguchi S.

Rapid restoration ofthrombus formation andhigh-molecular-weightvon Willebrand factor
multimers in patientswithsevereaorticstenosis after valve
replacement.

J
Atheroscler Thromb.

2311501158

2016

－161－

Miyata T, Uchida Y,
YoshidaY,
Kato
H,
Matsumoto M, Kokame K,
Fujimura Y, Nangaku M.

No association between
dysplasminogenemia with
p.Ala620Thr
mutationand atypical hemolytic
uremic syndrome.

Int
J
Hematol.

104

223-227

2016

Miyakawa Y, Imada K,
Ichinohe T, Nishio K, Abe
T, Murata M, Ueda Y,
Fujimura Y, Matsumoto M,
Okamoto S.

Efficacy and safety ofrituximab in Japanesepatients with acquired
thrombotic
thrombocytopenic
purpura refractory toconventional therapy.

Int
J
Hematol.

104

228-235

2016

Tsujii N, Shiraishi I,
MD, Kokame K, Shima M,
MD, Fujimura Y, MD,
Takahashi Y, Matsumoto M.

Severe hemolysis andpulmonary hypertensioninaneonatewithUpshaw-Schulman
syndrome.

Pediatrics

138

e20161565

2016

Scully M, Cataland S,
Coppo P, de la Rubia J,
FriedmanKD,
KremerHovinga J, Lämmle B,
Matsumoto M, Pavenski K,
Sadler E, Sarode R, Wu H,
onbehalfoftheinternational
working
groupforThrombotic
thrombocytopenic purpura(TTP).

Consensus
onthestandardizationofterminology
inthrombotic
thrombocytopenic
purpuraandrelatedthrombotic
microangiopathies.

J
Thromb
Haemost15

312-3222016

Wada H, Matsumoto T,
Aota T, Imai H, Suzuki
K, Katayama N.

Efficacy and safety ofanticoagulant
therapyinthree specificpopulations
withsepsis:ametaanalysisof
randomized
controlled
trials:comment.

J
Thromb
Haemost.

14

2308-92016

Shock,
acute
disseminatedintravascular
coagulation,
andmicrovascularthrombosis: is 'shock
liver' the unrecognizedprovocateur of ischemic
limb necrosis: comment.

J
Thromb
Haemost14

2315-6

2016

Management of-associateddisseminatedintravascularJ
Thromb
Haemost.

141314-5

2016

Wada H, Matsumoto
Fujimoto N, Imai
Suzuki K, Katayama N

Wada H, Matsumoto T,
Aota T, Yamashita Y,
Suzuki K, Katayama NT,
H,cancer－162－

coagulation
guidancefrom the SSC of the
ISTH: comment.
Yamaguchi T, Wada H,
Miyazaki S, Hasegawa M,
Wakabayashi H, Asanuma K,
Fujimoto N, Matsumoto T,
Ohishi K, Sakaguchi A,
Yamada N, Ito M, Katayama
N, Sudo A:

Fibrin related markers
fordiagnosing acuteor
chronic
venousthromboembolism
inpatientswithmajor
orthopedic surgery.

Int
J
Hematol,

Ikejiri M, Wada H, Yamada
N, Nakamura M, Fujimoto
N, Nakatani K, Matsuda A,
Ogihara Y, Matsumoto T,
Kamimoto Y, Ikeda T,
Katayama N, Ito M.: ..

Highprevalenceofcongenital
thrombophilia in patients withpregnancy-relatedor
idiopathic
venousthromboembolism/pulmonary embolism.

Ikejiri M, Wada H,
Kamimoto Y, Nakatani K,
Ikeda T:.

560-6

2016

Int J
Hematol(inpress)

2016

Protection
From
Pregnancy Loss in WomenWith
Hereditary
Thrombophilia
When
AssociatedWith
Fibrinogen Polymorphism
Thr331Ala.

Clin Appl
ThrombHemost.

(inpress)

2016

Ikejiri M, Wada H,
Yamaguchi T, Miyazaki S,
Hasegawa M, Wakabayashi
H, Asanuma K, Sakaguchi
A, Matsumoto T, Ohishi
K, Fujimoto N, Yamada N,
Ito M, Katayama N, Sudo
A:

Comparisonofthreedifferent
anti-Xa
assaysinmajororthopedic
surgery
patients treated with
fondaparinux.

Int
Hematol

554-5592016

Habe K, Wada H, Matsumoto
T, Ohishi K, Ikejiri M,
Tsuda
K,
Kondo
M,
Kamimoto Y, Ikeda T,
Katayama N, Mizutani H:

Plasma ADAMTS13, vonWillebrand
Factor(VWF),
and
VWF
Propeptide Profiles inPatients
With
Connective
TissueDiseasesandAntiphospholipid
Syndrome.

Clin Appl
ThrombHemost.

(inpress)

2016

Habe K, Wada H,
Matsumoto T, Ohishi K,
Ikejiri M, Matsubara K,
Morioka T, Kamimoto Y,
Ikeda T, Katayama N,
Mizutani H.

PresenceofAntiphospholipid
Antibodies as a Risk
Factor for Thrombotic
Events in Patients with
Connective
TissueDiseasesand Idiopathic

InternMed.

589-95

2016

－163－

J

103

103

55

Thrombocytopenic
Purpura.
Aota T, Wada H, Fujimoto
N, Sugimoto K, Yamashita
Y, Matsumoto T, Ohishi K,
SuzukiK,
Imai
H,
Kawasugi K, Madoiwa S,
Asakura H, Katayama N

The valuable diagnosis
of DIC and pre-DIC andpre- dicttion of a pooroutcomebytheevaluationofdiagnostic criteria for
DIC in patients withhematopoietic
injuryestablishedbytheJapanese
SocietyofThrombosis
andHemostasis.

Thromb Res

Aota T, Wada H, Yamashita
Y, Matsumoto T, Ohishi K,
Suzuki K, Imai H, Usui M,
Isaji S, Asakura H,
Okamoto K, Katayama N.

An Evaluation of the
ModifiedDiagnostic
Criteria
for
DIC
EstablishedbytheJapanese
SocietyofThrombosis
andHemostasis.

Aota T, Wada H, Fujimoto
N, Yamashita Y, Matsumoto
T, Ohishi K, Suzuki K,
Imai H, Usui M, Isaji S,
Uchiyama T, Seki Y,
Katayama N:

80-4

2016

Clin Appl
ThrombHemost.

(inpress)

2016

EvaluationoftheDiagnostic Criteria for
the Basic Type of DIC
EstablishedbytheJapanese
SocietyofThrombosis
andHemostasis

Clin Appl
ThrombHemost.

(inpress)

2016

Aota T, Wada H, Yamashita
Y, Matsumoto T, Ohishi K,
Suzuki K, Imai H, Usui M,
Isaji S, Katayama N

The efficacy of theadministrationofrecombinanthumansolublethrombomodulin in patients with
DIC

Int
J
Hematol.

103

173-9

2016

Toshiyuki Miyata, Yumiko
Uchida, Yoko Yoshida,
Hideki Kato, Masanori
Matsumoto, Koichi
Kokame, Yoshihiro
Fujimura, and Masaomi
NangakuNo association between
dysplasminogenemia with
p.Ala620Thr mutation
and atypical hemolytic
uremic syndrome

Int.
J.
Hematol.

104(2)

223-227

2016

J.
Atheroscle
r. Thromb.

23
(10)

11411143

2016

Koichi Kokame

Subsequent Response of
VWF and ADAMTS13 to
Aortic Valve
Replacement

Nobuyuki Tsujii, Isao
Shiraishi, Koichi
Kokame, Midori Shima,

Severe hemolysis andpulmonary hypertension
in a neonate withPediatrics

138
(6)

e201615
65

2016

－164－

147

Yoshihiro Fujimura,
Yukihiro Takahashi,
Masanori Matsumoto

Upshaw-Schulman
syndrome

Takuma Maeda, Katsura
Nakagawa, Kuniko Murata,
Yoshiaki Kanaumi, Shu
Seguchi, Shiori
Kawamura, Mayumi Kodama,Takeshi Kawai, Isami
Kakutani, YoshihikoOhnishi, Koichi Kokame,
Hitoshi Okazaki, andShigeki Miyata

Identifying patients athigh risk of heparininduced
thrombocytopeniaassociated thrombosis
with a plateletactivation assay using
flow cytometry

Thromb.
Haemost.

117(1)

127-1382017

堀内久徳, 松本雅則, 小亀
浩市

循環器疾患随伴後天性フォンウィルブランド症候群の臨床的インパクト

日本血栓止
血学会誌

27 (3)

316-3212016

腸内細菌代謝産物TMAOは
血小板の反応性亢進と血栓症リスクを増強する

日本血栓止
血学会誌

27 (3)3842016

秋山正志, 小亀浩市
Yoshida Y, Kato H and
Nangaku M.

AtypicalHemolytic
Uremic Syndrome

Renal
Replacement Therapy.

Kato H, Nangaku M, et al.

Clinicalguidesfor
atypicalhemolytic
uremicsyndromeinJapan.

Clin
Exp
Nephrol.

2053643.

2016

Kato H, Nangaku M, et al.

Clinicalguidesfor
atypicalhemolytic
uremicsyndromeinJapan.

Pediatr
Int.

5854955.

2016

Miyata T, Nangaku M. etal.

No association between
dysplasminogenemia with
p.Ala620Thr
mutationand atypical hemolytic
uremic syndrome.

Int
J
Hematol.

104

223-7.

2016

加藤秀樹，菅原有佳，南学正臣

次世代シークエンサーを用いた非典型溶血性尿毒症症候群の遺伝子診断

血栓止血学
会誌

28

33-40

2017

津田博子

先天性血栓性素因を有す
る静脈血栓塞栓症（特発性
血栓症）.

血液フロン
ティア

26 (3)

51-57

2016

津田博子

静脈血栓塞栓症の先天性
要因の人種差.

医学のあゆ
み

25 (7)

759-352016池田正孝、津田博子

難治性疾患としての特発性血栓症（先天性血栓性素

日本血栓止
血学会誌

27 (4)

479-480

2016

－165－

In press

因による）.
Inoue H, Terachi SI,
Uchiumi T, Sato T, Urata
M, Ishimura M, Koga Y,
Hotta T, Hara T, Kang D,
Ohga S.

The clinicalpresentation andgenotype of protein C
deficiency with double
mutations of theprotein C gene.

Pediatr
Blood
Cancerinpress

Ochiai M, Matsushita Y,
Inoue H, Kusuda T, Kang
D, Ichihara K, Nakashima
N, Ihara K, Ohga S, Hara
T; Kyushu University
High-Risk Neonatal
Clinical Research
Network, Japan.

Blood Reference
Intervals for Preterm
Low-Birth-Weight
Infants: A Multicenter
Cohort Study in Japan.

PLoS One

23;11(
8)

e01614392016

Ichiyama M, Ohga S,
Ochiai M, Tanaka K,
Matsunaga Y, Kusuda T,
Inoue H, Ishimura M,
Takimoto T, Koga Y,
Hotta T, Kang D, Hara T.

Age-specific onset anddistribution of thenatural anticoagulant
deficiency in pediatricthromboembolism.

PediatrRes

79(11)

81-86

2016

Ichiyama M, Ohga S,
Ochiai M, Fukushima K,
Ishimura M, Torio M,
Urata M, Hotta T, Kang D,
Hara T.

Fetal hydrocephalus andneonatal stroke as thefirst presentation ofprotein C deficiency.

Brain Dev

38(2)253-2562016

村田萌、小嶋哲人

あらたな血栓性素因：アンチトロンビンレジスタ
ンス

医学のあゆ
み

257(7)

753-757

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Nakamura Y, Ando Y,
Takagi Y, Murata M,
Kozuka T, Nakata Y,
Hasebe R, Takagi A,
Matsushita T, Shima M,
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Distinct X chromosomal
rearrangements in four
haemophilia B patientswith entire F9
deletion.

Haemophili
a.

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Kozuka T, Tamura S,
Kawamura N, Nakata Y,
Hasebe R, Makiyama A,
Takagi Y, Murata M,
Mizutani N, Takagi A,
Kojima T

Progestin isoforms
provide different
levels of protein S
expression in HepG2
cells.

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2016

Takagi Y, Murata M,
Kozuka T, Nakata Y,
Hasebe R, Tamura S,
Takagi A, Matsushita T,

Missense mutations in
the gene encoding
prothrombin
corresponding to Arg596

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-1031

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cause antithrombin
resistance andthrombomodulin
resistance.

Moriyasu F, Furuichi Y,
Tanaka A, Takikawa H,
Yoshida H, Sakaida I,
Obara K, Hashizume M,
Kage M, Ohfuji S, Kitano
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印刷中

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Gene analysis of six
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Sekiya A, Taniguchi F,
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KanekoS,
Katsu
S,
Hanamura M, Takata M,
Nakano H, Asakura H,
Ohtake S, Morishita E

antithrombin deficiency
and their clinicalbackground among
Japanese patients.

Sekiya A, Hayashi T,
Kadohira Y, Shibayama M,
Tsuda T, Jin X, Nomoto H,
Asakura H, Wada T, Ohtake
S, Morishita E

Thrombosis prediction
based on reference
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different stages ofpregnancy. Clinical andAppliedClinicalandAppliedThrombosis/Hemostasis.

Kadohira Y, Matsuura E,
Hayashi T, Morishita E,
Nakao S, Asakura H

A
case
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aorticaneurysm-associated DIC
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Three successful
deliveries involving awoman with congenital
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vs. 'as required'fibrinogen concentrateinfusion based onchanges in fibrinogenclearance

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a

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小林隆夫, 杉浦和子

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女性ホルモン剤と血栓塞栓症－安全な処方のため
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下肢浮腫 特集：妊産婦の訴えにひそむ重大疾患

ペリネイタ
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杉浦和子,小林隆夫

女性ホルモン剤を安全に使用するためにThromb Med

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杉浦和子, 小林隆夫

日本における女性ホルモン剤使用に起因する血栓塞栓症と肥満および加齢との関係

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