日本生物学的精神医学会誌 32 巻 3 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.3, 2021

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創薬について：「統合失調症の D ︲ 細胞仮説」からみた標的受容体 TAAR1 の有望性
池本桂子

いわき市医療センター精神科リエゾン科

2020 年 4 月，ドパミン D2 受容体に作用しない新規抗精神病薬である SEP︲363856 の有効性が New
14）
England Journal of Medicine に掲載された 。パー
キンソン症状と体重増加などの副作用が生じないと5）いう予想された結果だった 。晴天の霹靂である。筆者は，トレースアミン関連受容体 1 型（trace ammine︲学名誉教授，佐藤啓二講師〔現メープルクリニック院長〕，故前田敏博解剖学名誉教授）での研究テー13）マだった ので，サルの側坐核は毎日顕鏡したが，ヒトの側坐核には，サルの側坐核には存在しなかっ9）た AADC 単独ニューロンが散在していた 。トレー
スアミンを合成するニューロンだと推定したが，主associated raceptor 1：TAAR1）フルアゴニストの作
5）
2019 年，用のあるこの薬に非常な関心を抱いていた 。
福岡で開催された第 6 回アジア神経精神薬理学会大会（Asian Collage of Neuropsychopharmacology：
AsCNP2019）では，この薬の第Ⅱ相試験の結果が報告され，会場いっぱいに集まった聴衆が期待に胸を膨 ら ま せ て こ の 話 を 聞 い た。SEP︲363856 は，TAAR1 フルアゴニストとセロトニン 1A 受容体パーシャルアゴニストの作用を有する化合物だと説明さ5）れた 。
TAAR1 は，ヒトの場合，β ︲フェニルエチルアミン（phenylethylamine：PEA）， チ ラ ミ ン な ど， ドパミンやノルアドレナリンと比較すると血中濃度の低いトレースアミン（微量アミン）の唯一の内在性受容体である。トレースアミンと精神疾患との関連
2）は 1970 年代から指摘されていた が，トレースア1，4）ミンの受容体がクローニングされた 2001 年 まで，研究は保留状態だった。
1995 ～ 1996 年，フランス，リヨンのクロードベ
ルナール大学実験医学講座の Michel Jouvet 教授のに PEA を合成していると考えられるようになるま
6）で，動物実験の結果を待たなければならなかった 。
確かに，D︲ ニューロンの局在するマウスの側坐核には，トレースアミンを分解する MAOB の酵素活性をもつニューロンが陽性線維に埋もれてぎっしり
11）と存在していた 。その時点では，精神機能との関連において何をしているのか皆目見当がつかないニューロン群だった。
2002 年に滋賀医大で採取した法医剖検脳と国立病院のリサーチリソースネットワーク（ResearchResource Network：RRN）の統合失調症登録症例（国立下総療養所，現下総精神医療センター）の死後脳を用いて，統合失調症では，線条体，特に側坐核の D︲ ニ ュ ー ロ ン が 脱 落 し て い る こ と をInter national Symposium of Advanced Legal

ラボに給費留学生として滞在した期間，トレースア
ミ ン 分 解 酵 素 で あ る，B 型 モ ノ ア ミ ン 酸 化 酵 素のドパミンニューロンの脱落を補うために，ドパミンのアゴニストや，ドパミンの前駆物質を投与する（monoamine oxidase︲B：MAOB） の 組 織 化 学 を A型 MAO（MAOA）欠損トランスジェニックマウス
10）を用いて行った 。その際，日本人研究者の北浜邦のと同じである。しかし，精神疾患がそんなに単純なわけはない，と常識人は考える。
トレースアミン受容体とそのノックアウトモデル
動物の研究が進み，スイスの Hoffmann La Roche

夫博士の保管中の死後脳サンプルのスライドグラスから偶然発見したのが，この TAAR1 のリガンドニューロンである，芳香族 L︲ アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L︲amino acid decarboxylase：AADC） 単9）
独ニューロン（D︲ ニューロン）だった 。霊長類
側坐核は母校の滋賀医大の大学院（高橋三郎精神医

Medicine（ISALM）（岐阜，高山開催）で発表し，12）2003 年，Legal Medicine に掲載した 。治療薬を作る立場から単純な発想で言うと，「減少しているトレースアミンを外から補えばいいはずだ」となるだろう。丁度，パーキンソン病の治療の際に，黒質社では TAAR1 に作用する化合物を次々と発表し3）た 。2007 年，トレースアミン受容体のノックア
ウトマウスは，プレパルスインヒビションの異常があるので，統合失調症のモデルとなることが報告さ16）れた 。

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神経幹細胞機能不全仮説

SVZ NSC 機能低下
D- 細胞仮説

Ａcc D‒ニューロンの減少
Acc の TA の減少
VTA DA ニューロンへの TAAR1 シグナル低下

病的過程の進行ドーパミン仮説

中脳辺縁 DA 過活動

図1

NSC 上 D2 への刺激増強による NSC 増殖能低下

統合失調症の D‒細胞仮説“ 神経幹細胞機能不全仮説 ” と “ ドパミン仮説 ” をつなぐ理論
統合失調症のドパミン仮説と，神経幹細胞機能障害仮説を連結させ，統合失調症の進行性過程を示す。さらに，ドパミン D2 受容体拮抗薬の早期投与の意義，BDNF 様物質と TAAR1（トレースアミン関連受容体 1 型）アゴニストの作用点を示す。
SVZ：subventricular zone of lateral ventricle（側脳室脳室下帯）NSC：
neural stem cell（神 経 幹 細 胞）Acc：nucleus accumbens（側 坐 核）TA：
trance amines（トレースアミン）VTA：ventral tegmental area（中脳腹側被蓋野）DA：dopamine（ドパミン）D2：（ドパミン D2 受容体）BDNF：
brain-derived neurotrophic factor（脳由来神経栄養因子）

福島医大在籍中，2010 年から 3 年間，科学研究費を「統合失調症の病態にトレースアミンはどのように関わるか？」という課題でいただいた。研究分
7）
担者なし，一人で行う研究となった 。2011 年 3
月 11 日の東日本大震災の翌年，2012 年，被災病院
7）
で「統合失調症の D︲ 細胞仮説」を提唱した 。震
災後のこころのケアは忙しく，救命センター経由の自殺企図入院症例は皆，精神科にリエゾンコンサルテーションされた。殺人的状況回避のため，海外で息抜きがてら発表するのがもっとも建設的だと思えたので，「D ︲ 細胞」の話を海外ですることにした。
ユニークな外国人の友人ができた。
2013 年，ラスベガスで創薬の集まりがあったと
き，発表者は皆，自分の合成した化合物の薬理作用を誇っていたが，私は「臨床医なので，統合失調症の良い薬ができるといいと思う。TAAR1 は標的受容体として有望だ」と，統合失調症死後脳の側坐核
12）7）D︲ 細胞減少のデータ を示し，「D︲ 細胞仮説」を説明した。その直後の沖縄の日本神経精神薬理学会が終わってから，大日本住友製薬からお呼びがかかっての講演で，SEP︲363856 を合成していた日本の研究者（松浦敦博士，他）と出会ってディスカッシ ョ ン し， 治 験 が 始 ま っ た。 治 験 は 米 国 のSunovion 社が行うこととなり，2019 年のシカゴの米国神経科学会では，Sunovion 社の女性研究者，Dedic 博士に出会い，治験が第Ⅲ相まで進んだと聞
5）いた 。
New England Journal of Medicine 誌 の 論 文 が発表された後，新規化合物の合成，治験，有効性の確認という過程が，記録的な猛スピードで進んだことを知った。ここ 10 年間，被災公立基幹病院勤務
14）の精神科一人部長をしていた女性研究者が，1997～ 2000 年の間，藤田保健衛生大学（現藤田医科大学）解剖学講座で学生と一緒にほとんど一人で行った免疫染色の結果が大半だったので，内密性が維持できたのだろう。スライドグラスは，フランスのリヨン，藤田保健衛生大学，国立療養所南花巻病院（現独立行政法人国立病院機構花巻病院），福島県立医科大学を経由して，現在も筆者の責任のもと保管している。零細性が奏効した可能性がある。
「D︲ 細胞仮説」提唱と TAAR1 創薬の有望性の根拠となった，「統合失調症における側坐核 D︲ニュー12）ロン脱落」という死後脳研究の所見 が，どのような研究環境において得られたのかを振り返って考えた。一つの点は，死後から固定までの時間が 3 ～10 時間程度と短い脳試料が使用できたことだろう。
脳試料採取は，専ら習熟した特定の剖検医（現西村明儒徳島大学法医学教授，国立下総療養所の織田辰日本生物学的精神医学会誌 32 巻 3 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.3, 2021

BDNF, リチウム ,抗うつ薬 ,抗てんかん薬

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×SVZ NSC 機能低下
Acc D‒neuron の減少

×

Acc の TA の減少
TAAR1 アゴニスト

×

VTA DA ニューロンへの TAAR1 シグナル減弱

中脳辺縁 DA 過活動
図2

病的過程の進行

NSC 上 D2 への刺激増強によるNSC 増殖能低下

統合失調症の D‒細胞仮説： 創薬の観点より郎研究検査科長〔現高洲公園心療医院院長〕）が行ったので，比較検討した個体数は少数でも交絡因子の関与は少ないと考えられた。また，基礎医学の組織化学研究のプロ（永津郁子藤田医科大学解剖学名誉教授）のラボという安定した研究環境において，定15）
評ある最高品質の免疫組織化学用自家抗体 を使用できたこと，複数のラボで改良を加えて国際特許8）出願に至った「D ︲ 細胞の可視化方法」 を適用したという好条件が重なった。今後，このような好条件を揃えて D ︲ 細胞の神経病理学的研究を再現することができるのだろうか？ それとも，より洗練された異なる方法と環境において，簡便な D︲ 細胞可視化が実現するのだろうか？
本論文に記載した筆者の研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。また，開示すべき利益相反は存在しない。
文D2 拮抗薬

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