FOP Newsletter
Vol.5, No.1, Dec 2013

事務局：
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
芳 賀 信 彦〒 113 － 8655 東 京 都 文 京 区 本 郷 7 － 3 － 1
Email：fopkenkyuhan-office@umin.net

厚生労働省・難治性疾患克服研究事業
進行性骨化性線維異形成症に関する調査研究班
URL：h ttp ://fo p .u min .jp

Contents：① FOP 研究班 Newsletter 第 7 号発行のご挨拶② 研究班報告会レポート：
・研究班報告会

プログラム

・進行性骨化性線維異形成症（FOP）に関する調査研究斑研究班報告会プログラム③ 班会議報告－ 1：

遅発性 FOP で見出された ALK2 の活性化機構④ FOP における特徴的なレントゲン所見⑤ 班会議報告－ 3：
遺伝子診断にて明らかとなった FOP variant の 2 症例

⑥ 海外論文の紹介⑦ 研究協力のお願い

FOP 研究班 Newsletter 第 7 号発行のご挨拶
Newsletter の第 7 号（Vol.5, No.1）をお届けいたします。

靭帯骨化症に関する調査研究」平成 24 年度第 2 回斑会議、今今年の夏は、まれにみる猛暑でした。この暑い中、8 月 10

年 6 月 8 日に行われた平成 25 年度第 1 回斑会議に関しても日に FOP の研究班報告会を開催させて頂き、多くの患者さん、報告致します。

ご家族が参加されました。研究班が発足して約 6 年、ホームペー

暑さが続き、台風も来襲したかと思ったら、あっという間にジや Newsletter を通じて研究成果は報告してまいりましたが、秋が通り過ぎ、冬を迎えようとしています。患者さん方が体調研究班として直接、患者さんやご家族に報告するのは初めてでを崩すことなく新しい年を迎えることを祈っています。

す。本号は、この報告会の様子もレポートさせて頂きます。

（事務局東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

また本号では、慶應大学で昨年 12 月 1 日に行われた「脊柱芳賀信彦）

芳賀信彦

研究班報告会レポート
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
FOP 研究班は平成 19 年 4 月に発足し、6 年以上にわたりれぞれの施設の研究協力者等 12 名も参加しました。患者・家研究を続けていました。これまで研究成果は研究班のホーム族側では、20 家族（患者さんご自身の参加は 10 名）で、ヘページやこの Newsletter で報告してきましたが、いつか患者ルパーや通訳さんを含めて全部で 47 名が参加しました。

さんやご家族に直接報告したいと考えていました。昨年から患者会の代表の方と相談させて頂き、日程や会場を調整し、平成25 年 8 月 10 日に研究班報告会を開催いたしました。この時期になったのは、研究班メンバーができるだけ全員揃い、しかも患者さん方が参加しやすい週末を設定したからです。今年の夏は猛暑で、当日も東京の最高気温は 35 度を超えましたが、幸いにも脱水や熱中症になる方もなく報告会を終えることができました。また会場は、経費の面、バリアフリーの環境を考えて東京大学医学部附属病院の会議室としました。公共交通機関でのアクセスは東京駅や品川駅周辺に劣りますが、病院の駐車場が使えることもあり、利便性はまあまであったようです。
報告会には、研究班側として研究班メンバー 6 名の他、そ1研究班報告会は、午後 1 時から 3 時の予定でプログラムに触れられなかった内容などに関する質問にお答えいたしまし

従って行いました。まず芳賀から 6 年間の研究班活動の全体た。結局交流会が終了したのは 6 時頃になりましたが、われ像について、FOP の概要を含めて説明し、その後各分野からわれも充実した時間を過ごすことができました。

8 つの研究報告が行われました。研究報告では患者さん方からFOP 研究班は厚生労働省の難治性疾患克服研究事業による多くの質問も頂き、片桐先生による閉会の挨拶が終了したのは研究班です。この事業では、研究成果の患者さんへのフィード3 時半を大きく過ぎてしまいました。

バックも求められています。今後も 2 ～ 3 年に一度はこのよ

その後休憩をはさみ、今度は患者会主催の交流会が行われまうな研究班報告会を開催できるよう研究を進めてまいりたいとした。ここには研究班メンバーも同席させて頂き、報告会では思います。ご協力の程宜しくお願い申し上げます。

研究班報告会
1．開会の挨拶プログラム～ 6 年間の研究班活動の全体像～
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

芳賀信彦

2．研究報告①「進行性骨化性線維異形成症の臨床データベース構築と ADL・QOL に関する研究」
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

芳賀信彦、中原康雄②「FOP に関する 10 年間の基礎研究から」
埼玉医科大学ゲノム医学研究センター病態生理部門
片桐岳信、大澤賢次、塚本翔、藤本舞、宮本阿礼、水田誉人、古株彰一郎③「FOP に対するマレイン酸ペルヘキシリンの治療経験」
名古屋大学整形外科

鬼頭浩史④「進行性骨化性線維異形成症における母趾変形の特徴」
九州大学整形外科ほか

中島康晴、芳賀信彦、鬼頭浩史、神薗淳司、戸澤興治
片桐岳信、須佐見隆史、福士純一、岩本幸英⑤「FOP 患者さんの口腔ケア方法について」
東京大学医学部附属病院顎口腔外科・歯科矯正歯科
松川紗都、森良之、須佐美隆史⑥「Growth Spurt と学童期 FOP の背部骨化の進行」
北九州市立八幡病院小児救急センター

神薗淳司⑦「FOP variant 症例の臨床所見」
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

中原康雄、芳賀信彦⑧「FOP 患者に生じる二次的外傷と予防策」
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
3．閉会の挨拶

芳賀信彦、中原康雄

埼玉医科大学ゲノム医学研究センター病態生理部門

片桐岳信

進行性骨化性線維異形成症（FOP）に関する調査研究斑研究班報告会プログラム「進行性骨化性線維異形成症の臨床データベース構築と ADL・QOL に関する研究」
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

芳賀信彦、中原康雄「FOP に関する 10 年間の基礎研究から」
埼玉医科大学ゲノム医学研究センター病態生理部門
片桐岳信、大澤賢次、塚本翔、藤本舞、宮本阿礼、水田誉人、古株彰一郎「FOP に対するマレイン酸ペルヘキシリンの治療経験」
名古屋大学整形外科

鬼頭浩史「進行性骨化性線維異形成症における母趾変形の特徴」
九州大学整形外科ほか

中島康晴、芳賀信彦、鬼頭浩史、神薗淳司

戸澤興治、片桐岳信、須佐見隆史、福士純一、岩本幸英「FOP 患者さんの口腔ケア方法について」
東京大学医学部附属病院顎口腔外科・歯科矯正歯科

2

松川紗都、森良之、須佐美隆史

「Growth Spurt と学童期 FOP の背部骨化の進行」
北九州市立八幡病院小児救急センター

神薗淳司「FOP variant 症例の臨床所見」
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

中原康雄、芳賀信彦「FOP 患者に生じる二次的外傷と予防策」
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

芳賀信彦、中原康雄

班会議報告－ 1：遅発性 FOP で見出された ALK2 の活性化機構
すでに、これまでの FOP News Letter で取り上げられてきましたように、FOP における異所性骨化の主な原因は、骨形異体と典型的 FOP の ALK2 変異体がどのような点で異なるのかを検討しました。

成に重要な ALK2 と呼ばれるタンパク質の活性化であると考その結果、典型的 FOP と遅発性 FOP の ALK2 変異体は活えられています。典型的な FOP 症例では、ALK2 の特定の部性化されるタイミングが異なり、これは ALK2 を活性化する位に変異（R206H）が見られます。この変異により ALK2 タ

もう 1 種類の受容体に対する感受性の差と考えられました。

ンパク質の立体構造が変化し、必要のないときでも骨形成のシ

恐らく、ALK2 の変異の部位により、この感受性が異なることグナルが伝達されると予想されています。

が、臨床的な症状の違いを生むと予想されます。さらにこの結近 年、 典 型 的 FOP と 臨 床 症 状 の 異 な る FOP 症 例 か ら、ALK2 の他の部位に遺伝的な変異が同定されています。これらの FOP 症例では、異所性骨化の発症時期が成人以降であった果は、FOP の ALK2 が周囲の分子と協調して骨化を誘導している可能性を示しています。
こうした ALK2 の活性化メカニズムの解明が、FOP に対すり、手足の指に見られる症状の程度が異なったりします。最近、る有効な治療法の確立につながることを期待しています。

47 歳になって初めて骨化を認めた FOP 症例から、ALK2 の（埼玉医科大学ゲノム医学研究センター病態生理部門
片G325A 変異が見つかりました。そこで我々は、この ALK2 変桐岳信）

FOP における特徴的なレントゲン所見
ご存知のように FOP 患者さんの多くは生まれつき足の親指べてみました。その際に主観的となりがちな長さや大きさの判が短くて外を向いています。この大人の“外反母趾（がいはん定に客観性を持たせるため、親指では人差し指と比較し、頚椎ぼし）”に似た変形は診断のきっかけになるため大変重要です。

ではそれぞれの椎体の幅と比較しました。すると親指の指先かしかし中には短いけれども曲がっていない、あるいはその逆、ら第 1 関節までの骨（末節骨）はあらゆる年齢層で短いこと

そもそも全く見た目は正常といった方も少数ではありますがいが新たに分かりました。親指の第 2 関節から手首までの骨（第らっしゃいます。したがって医療者が“外反母趾様”の変形だ1 中手骨）が短いことは以前から報告されていますが、特に 0けに頼ってしまっては診断が遅れ、有害無益な検査や治療を患

歳児の第 1 中手骨は著しく短いことも分かりました。また頚者さんに行ってしまう恐れがあります。そこで私達は足以外の椎において椎体が細長くなったり棘突起が大きくなったりする体の特徴に注目し、骨化が生じる前の早期診断に役立つ指針作のは、生まれつきではなく幼児期後半（大体 3 歳過ぎ）からりに取り掛かりました。FOP では手の親指も短くなることがである可能性が高いことも分かりました。私達はこうした親指知られています。さらに首の骨（頚椎）の本体（椎体）は細長と頚椎の特徴を出来れば数値化して分かりやすい形で公表し、くなり、椎体の後方に位置し首の後ろに触れる棘突起（きょくFOP 患者さんを診察する機会があるあらゆる医療従事者に伝とっき）と呼ばれる部分は大きくなります。そこで日本人のえていきたいと考えています。

FOP 患者さん 23 名の手と頚椎のレントゲン写真を詳しく調（名古屋大学整形外科三島健一、鬼頭浩史）

班会議報告－ 2：遺伝子診断にて明らかとなった FOP variant の 2 症例研究班では FOP の病態解明を目指し症例の蓄積に向けた活や、発症時期が通常より遅く緩徐進行性であるなどといったこ動を日々行っております。その中で、典型的な FOP でみられとが挙げられ、遺伝子解析の結果、これまで多くみられていたる症状「出生時よりの母趾の所見（母趾短縮、外反変形）やACVR1 遺伝子上の変異である R206H（617G>A）とは異な10 歳頃までに進行する筋組織での異所性骨化」とは異なる症る部位の変異であることが分かりました。同じ ACVR1 遺伝状がみられた症例の報告をさせて頂きました。典型的な FOP

子上の変異であっても、変異の場所が違う患者さんの発症時期でみられる症状との相違点としては、母趾の形態異常がない点や症状、進行の速度などが異なる原因はまだ明らかではありま3

せんが、現在では ACVR1 遺伝子上の様々な遺伝子変異が報り、今後も症例の蓄積に向けた活動を続けていく予定です。

告されており、遺伝子変異と発症時期や症状の関連性について（東京大学医学部附属病院リハビリテーション科の言及もされております。このように症例の蓄積は FOP の病中原康雄、芳賀信彦）

態解明から治療法の確立にむけた研究の推進に重要なことであ

海外論文の紹介
本研究班をはじめ世界中で病態解明、治療法の開発を目指した FOP の研究が進められております。それら研究の成果が論文という形で発表され、世界中の研究者間で情報が共有されています。そこで、FOP に関してどのような論文が発表されているかといったことに少しでも触れて頂ければということから、FOP に関する海外論文の紹介を致します。
今回ご紹介させて頂く海外論文は、Frederick S. Kaplan らの グ ル ー プ に よ っ て 2009 年 に 発 表 さ れ た「Classic andて出生時よりの母趾の所見（母趾短縮、外反変形）と 10 歳頃

atypical fibrodysplasia ossificans progressiva（FOP）

までに進行する筋組織での異所性骨化があげられていましたが

phenotypes are caused by mutations in the bone（Classic FOP と分類されています）、この報告では Classic

morphogenetic protein（BMP）type I receptor ACVR1.（掲

FOP の臨床所見に加えて一つやそれ以上の非典型的症状（脛載雑誌 : Human Mutation 2009 Mar;30:379-90）」という骨近位内側骨軟骨腫、頸椎の変型、第 1 中手骨短縮、難聴など）報告です。FOP 研究において世界的には、アメリカを拠点とがみられる FOP-plus という病型や、母趾の形態異常が無くした International FOP Association（IFOPA）が設立され比較的発症時期が遅いといった、Classic FOP ではみられなており、ペンシルバニア大学医学部整形外科の Frederick S.

い症状を呈する FOP variant（variant= 異形）という病型にKaplan 教授を中心とした医療チームが長年にわたり FOP 研ついてまとめています。特に FOP variant の症例は Classic

究に取り組んできており、2006 年には Kaplan のグループよFOP で最も典型的な ACVR1 遺伝子上の変異である R206H

り FOP の原因遺伝子（ACVR1）が報告され、その後の FOP（617G>A）とは別の遺伝子変異をもっており、遺伝子変異との発症原因に関する研究が急速に進展しつつあります。現在で症状の関連性についての言及もされております。このような報は ACVR1 遺伝子上の様々な遺伝子変異が報告されており、告の蓄積が今後の FOP の研究を進めていく上で更に必要であ

この論文ではそれら遺伝子変異の情報とあわせて典型的なると思わせられる論文です。

FOP でみられる症状や、それ以外の異なる症状がみられた症（東京大学医学部附属病院リハビリテーション科例、合計 20 症例の情報をまとめ、検討しています。
以前は、ほとんどの報告にて FOP の代表的な臨床所見とし中原康賀信彦雄）

研究協力のお願い東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
FOP 研究班では、数少ない患者さんの臨床情報をできるだ

芳のない範囲で是非今後ともご協力を頂きたいと考えています。

け収集し、病態の解明や適切な治療・ケアにつなげるため、様々また、患者さんを診察している医療機関の方々にも、研究へな研究を行い、患者さんやご家族の方にもご協力頂いています。の協力をお願いすることがございます。この研究も厚生労働省

患者さん方にご協力頂く研究には、病状や合併症、生活などの研究倫理指針に従って行っておりますので、ご協力の程宜しに関するアンケート調査、病気の評価に関する調査、そして治療に関する調査などが含まれ、それぞれ研究班員の一部またはくお願い申し上げます。
なお研究に関するお問い合わせは、以下までお願い致します。

全員が関与して行っています。また、それぞれの研究は、厚生労働省が公表している研究倫理指針に従い、該当する病院や研連絡先・問合せ先：東京大学医学部附属病院

究機関の倫理委員会で審査を受けた上で行っています。もちろリハビリテーション科

ん個人情報の保護には最大限の注意が払われ、氏名、住所など

芳個人が特定されるようなデータは公表されません。

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信彦

電子メール：FOP 調査研究班専用アドレス

FOP は患者さんの人数が少ない疾患ですので、一人の方に多くの研究協力依頼が行くことになると思いますが、差し支え賀fopkenkyuhan-office@umin.net
住所：〒 113-8655

東京都文京区本郷 7-3-1