臨床血液 64（2023）：6

総説

血栓性血小板減少性紫斑病診療ガイド 2023
厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「血液凝固異常症等に関する研究班」TTP グループ
松 本 雅 則 1， 宮 川 義 隆 2， 小 亀 浩 市 3， 上 田 恭 典 4，
和 田 英 夫 5， 日 笠
聡 6， 八 木 秀 男 7， 小 川 孔 幸 8，9
酒 井 和 哉 ， 宮 田 敏 行 3， 森 下 英 理 子 10， 藤 村 吉 博 11
Key words : TTP, ADAMTS13, TMA

I

ガイドラインの作成方法とにより発症する 2, 3）。
この診療ガイドは「血液凝固異常症等に関する研究

血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocyto-

班」TTP グループに属する TTP 診療の専門家によるエ

penic purpura, TTP）は，全身の微小血管に血小板血栓

キスパートコンセンサスとして 2017 年に「TTP 診療ガが形成されることで発症する重篤な疾患である 1）。TTP

イド 2017」7）として作成した。その後，保険診療上でのは，溶血性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome,

進捗（ADAMTS13 検査の保険適用，血漿交換の回数制

HUS）と共に，血栓性微小血管症（thrombotic microan-限の解除）が認められたので，「TTP 診療ガイド 2020」

giopathy, TMA）に 分 類 さ れ る 代 表 的 な 疾 患 で あ る。

として部分的に改定した。今回，Minds 方式の診療ガイ

TTP には後天性と先天性（Upshaw-Schulman syndrome,

ドラインを目指し，rituximab に関するものだけである

USS）が存在する。以前は TTP に対する特異的な診断が clinical question（CQ）を設定し，エビデンスの収集

マーカーが存在しなかったことから，古典的 5 徴候（血を行い，推奨を追加した。

小板減少，溶血性貧血，腎機能障害，発熱，精神神経症

TTP は希少疾患であるため多数例での検討は困難で状）を中心とした臨床所見で診断されていた。しかしそあるが，可能な限り科学的根拠に基づいた記述となるよの 後， 血 液 中 の 止 血 因 子 で あ る von Willebrand 因 子う努めた。また，後天性と先天性 TTP を別項目として（VWF）を特異的に切断する酵素 ADAMTS13 の活性著

記載し，治療法には GRADE システムに従い推奨度（表減により TTP が発症することが報告され 2, 3），現在では1）を付けた。後天性は成人について記載しており，小ADAMTS13 活性著減により TTP が診断されるように児に対する薬剤の用法・用量は経験が少ないため注意をなった 4）。先天性は ADAMTS13 遺伝子異常により 5, 6），

要 す る。 さ ら に， 指 定 難 病 の TTP の 診 断 基 準 が後天性は ADAMTS13 に対する自己抗体が産生されるこ

ADAMTS13 活 性 10％ 未 満 と な っ た こ と よ り，
ADAMTS13 活性非著減例（10％以上）は TTP と診断さ

受付：2023 年 3 月 8 日
受理：2023 年 4 月 6 日
1
奈良県立医科大学 輸血部・血液内科
2
埼玉医科大学 血液内科
3
国立循環器病研究センター
4
倉敷中央病院 血液内科
5
三重県立総合医療センター
6
兵庫医科大学 血液内科
7
奈良県総合医療センター 血液・腫瘍内科
8
群馬大学 血液内科
9
奈良県立医科大学 輸血部
10
金沢大学 病態検査学11
奈良県立医科大学

れなくなった。古典的 5 徴候などで臨床的に TTP が強く疑われるにもかかわらず ADAMTS13 活性が著減していない症例は，現状ではその病態が明らかでないが，
TTP と同様に直ちに血漿交換などの治療が必要な症例が存在する。

II

TTP の病態

ADAMTS13（a disintegrin-like and metalloproteinasewith thrombospondin type 1 motifs 13）は，ADAMTS
フ ァ ミ リ ー で 13 番 目 に 報 告 さ れ た 酵 素 で あ る 8）。
ADAMTS13 の基質である VWF は主として血管内皮細
−445−

−臨

床

血

液−

表1

GRADE system による推奨度

推奨度の強さ1．強い推奨ほとんどの患者において，良好な結果が不良な結果より明らかに勝っており，その信頼度が高い
2．弱い推奨良好な結果が不良な結果より勝っているが，その信頼度は低い
推奨の基になったエビデンスの質
A：複数の RCTs において確立したエビデンス，あるいは観察研究による極めて強いエビデンス
B：RCTs による限定的なエビデンス，あるいは観察研究による強いエビデンス
C：重大な弱点のある RCTs によるエビデンス，観察研究による弱いエビデンス，あるいは間接的エビデンス
RCT, ランダム化比較試験

胞で産生されるが，産生直後は非常に大きな分子量の超れる 19, 20）が，1 BU/ml 以下の低力価インヒビターは判

高分子量 VWF 重合体（unusually large VWF multimers,

定が困難な場合がある。後述するように ADAMTS13 イ

UL-VWFM）で， 血 液 中 に 分 泌 さ れ る と 直 ち にンヒビターが陰性であっても，自己抗体が存在する後天ADAMTS13 によって切断される 1）。VWF の血小板との性 TTP である可能性がある。この場合の自己抗体は結

結合能はその分子量に依存し，大きな分子量の VWF は合抗体であり，臨床所見より存在を予測することにな

血小板血栓を作りやすい 9）。また，VWF の血小板血栓

る。

10）

形成能はずり応力にも依存し ，血流の速い動脈や血管

なお，日本国内で ADAMTS13 活性とインヒビター検

径の細い部分で高いずり応力が発生し，VWF が活性化

査は保険適用となっているが，多くの病院では外注検査する。ADAMTS13 活性の著減する TTP においては，血で対応するため結果を得るまでに 3〜5 日程度の時間を

管 内 皮 細 胞 か ら 血 液 中 に 分 泌 さ れ た UL-VWFM が要する。TTP 治療を早急に開始するため，ADAMTS13

ADAMTS13 による切断を受けないために血液中に残存

活 性 著 減 を 予 想 す る ス コ ア リ ン グ シ ス テ ム と し て，し，高ずり応力の発生する微小血管内で構造変化を受French スコア 21）と PLASMIC スコア 22）が用いられていけ，血小板と付着しやすくなり血小板血栓を形成する。

る（表 2）23）。2 つのスコアリングシステムは TMA が疑この血小板血栓が，腎臓や脳などの流入血管に形成されわれる症例において ADAMTS13 活性著減を予測するもると臓器障害が発症する。

のであり，TMA の徴候がない症例で使用することは意

III

味がない。

ADAMTS13 検査

IV

ADAMTS13 活性測定には，当初は全長 VWF を切断させる方法 11, 12）が用いられたが，切断反応に長時間をようになった

1）歴史的背景が用いられる

1924 年に米国の Moschcowitz 24）により最初の後天性。これによって，手技が簡便となり数TTP と考えられる症例が報告されたが，長く病因不明

要するため，現在は短い VWF 合成基質

13）

後天性 TTP

14, 15）

時間で ADAMTS13 活性の結果が得られるようになっの ま ま で， 同 様 の 症 例 報 告 の み が 続 い た。1966 年 にた。正常血漿の活性を 100％（1 U/ml ）とした単位で示

Amorosi と Ultmann 25）によりこれらの症例報告に共通される。

して認められる 5 つの症状が報告され，古典的 5 徴候とADAMTS13 に対する自己抗体として，in vitro で活性呼ばれるようになった。その後，5 徴候の中でも血小板を阻害する抗体（インヒビター）と，ADAMTS13 に結減少と溶血性貧血の 2 徴候が診断に重要であることが認合するが活性は阻害しない抗体（結合抗体）が知られて識されるようになり，この 2 徴候をもとに診断して血漿いる 16）。自己抗体の多くは IgG であるが，IgA や IgM交換の有用性が示された 26）。なお，TTP という病名は，の場合もある 17）。ADAMTS13 自己抗体は，日本国内で1947 年に Singer ら 27）によって提案されている。

はインヒビターを検査することが一般的であり，研究室

1991 年に TTP に対する血漿交換の有用性が示されてレベルでのみ結合抗体の検査が可能である。インヒビ

も，その病因については不明なままであった。1980 年

タ ー は， 正 常 血 漿 と 被 検 血 漿 を 等 量 混 合 し， 活 性 を代から TTP 患者血漿中に UL-VWFM が存在すること 28），50％低下させる力価を 1 Bethesda Unit（BU）と定義す

TTP 患者の剖検で認める血栓は VWF が豊富な血小板血る 18）。後天性 TTP 症例の多くでインヒビターが検出さ栓であること 29）など，VWF の病因への関与が示されて−446−

臨床血液 64（2023）：6

表2

French スコアと PLASMIC スコア
French スコア

PLASMIC スコア

血小板数＜30×10 9/（＋1）
l血清クレアチニン
溶血
間接ビリルビン＞2 mg/dl＜2.26 mg/dl（＋1）＜30×10 9/（＋1）
l＜2.0 mg/dl（＋1）＋1

指標

または網状赤血球＞2.5％
またはハプトグロビン検出限界未満
前年まで活動性の悪性腫瘍なし
臓器移植または造血幹細胞移植の既往なし
PT-INR＜1.5
MCV＜90 fl

＋1
＋1
＋1
＋1

ADAMTS13 著減の可能性

0: 2％
1: 70％
2: 94％

0‑4: 0‑4％
5: 5‑24％
6‑7: 66‑82％

French スコアは 2 点満点，PLASMIC スコアは 7 点満点
2 つのスコアとも，TMA が疑われる症例において使用する
PT-INR, prothrombin time-inter national normalized ratio; MCV, mean corpuscular volume;
ADAMTS13, a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs 13

い た。1996 年 に VWF 切 断 酵 素（ADAMTS13）の 活 性測定法が確立され比率は 55％とやや低かった 20）。

11, 12），1998 年 に TTP 患 者 に お い て

ADAMTS13 活性が著減することが報告された 2, 3）。しか

4）診断し，従来後天性 TTP と診断されていた症例の中でも原因不明の血小板減少と溶血性貧血を認めた場合に

ADAMTS13 活性が著減しない症例が存在することか

ADAMTS13 活性を測定し，10％未満に著減している症

30〜32），ADAMTS13 による診断と臨床所見による診断

例を TTP と診断する。抗 ADAMTS13 自己抗体が陽性と い う 2 つ の 診 断 基 準 が 存 在 す る 状 態 が 続 い た。

であれば後天性 TTP と診断する。活性阻害抗体（インADAMTS13 活性著減の程度についても議論があったが，

ヒビター）が陰性であっても自己抗体が存在する場合が最終的に ADAMTS13 活性 10％未満のみを TTP と診断あり，注意を要する。基礎疾患などを認めない場合は後ら33）することで国際的なコンセンサスが得られている 。

天性原発性 TTP と診断し，全身性エリテマトーデスな
どの自己免疫疾患や ticlopidine などの薬剤に関連して

2）後天性 TTP の定義

ADAMTS13 自己抗体が産生される場合には後天性二次ADAMTS13 に対する自己抗体によって ADAMTS13

性 TTP と診断する。

活性が著減し，全身の微小血管に血小板血栓が形成され・TTP を疑う際の古典的 5 徴候の目安

ることによって発症する。

①血小板減少血小板数が 10 万/μ l 未満が基準とされるが，1〜3 万/

μ l の症例が多く，日本人における TTP の集計では中央

3）疫学
TTP の発症頻度は，臨床所見で診断していた時期では海外から年間 100 万人当たり 4〜11 人と報告されてい値は 1 万/μ l である 20）。
②溶血性貧血たが 34, 35），ADAMTS13 活性が 10％未満で診断した場合

細血管障害性溶血性貧血に分類される赤血球の機械的の頻度は不明である。ただし，ADAMTS13 活性 5％未破壊による貧血である。ヘモグロビンは，海外では 8〜

満で診断した場合には 100 万人あたり 1.74 人という報

10 g/dl の症例が多いとされるが 38），日本人では中央値

告がある 34）。発症年齢は，ADAMTS13 活性著減で診断

7.3 g/dl とやや低い 20）。破砕赤血球の出現，間接ビリル

した海外の症例では中央値 36〜51 歳で，女性の比率は

ビン，LDH，網状赤血球の上昇，ハプトグロビンの著

65〜100％であった

19, 31, 36, 37）。ADAMTS13 活性 5％未満

減などの溶血所見が明らかなこと，かつ直接クームス試の日本の症例では，中央値 54 歳とやや高齢で，女性の験陰性で判断する。他に赤血球の形態異常がなく，末梢
−447−

−臨

床

血

液−

血に 1％以上の破砕赤血球が存在することが TMA の有意な所見とされている

39）

が，破砕赤血球は定量化が困難で，TTP でも認めないことがあるため，重要視しす

TMA と呼ばれている。
③ HELLP 症候群
HELLP 症候群とは，妊娠高血圧腎症や子癇に伴って，ぎてはいけない。

溶血（hemolysis），肝逸脱酵素の上昇（elevated liver -③腎機能障害enzymes），血小板減少（low platelets）を認める多臓器

尿潜血や尿蛋白陽性のみの軽度のものから，血清クレ障害である。診断は，Sibai らの診断基準 42）によって行

アチニンが上昇する症例まで様々である。ただし，血清

われるが，この基準では TTP との鑑別が困難である。

クレアチニンは 2 mg/dl 未満であることが多く 20），血液ADAMTS13 活性が著減していれば TTP と診断する。

透析を必要とする重症の急性腎不全の場合は HUS が疑④ Evans 症候群

われる。

Evans 症候群は自己免疫性溶血性貧血に免疫性血小板④発熱減少症（immune thrombocytopenia, ITP）を合併する疾

37℃以上の微熱から 39℃台の高熱まで認める。30％程度

36, 37）から 72％

20）の症例で認めるとの報告がある。

⑤動揺性精神神経症状
頭痛など軽度のものから，せん妄，錯乱などの精神障患で，直接クームス陽性である。ただし，直接クームス
陰性 Evans 症候群も存在するが，このような症例の中から ADAMTS13 活性著減 TTP が発見されている。
⑤二次性 TMA

害，人格の変化，意識レベルの低下，四肢麻痺や痙攣な

全身性エリテマトーデス，強皮症などの膠原病，造血どの神経障害など，様々な症状が出現する場合がある。

幹細胞移植，腎臓移植などの移植，悪性疾患などに伴っ症状の改善と増悪，部位が移動するなどのいわゆる動揺て TMA が発症することが報告されている。病因は明ら性が特徴であり，血漿交換で劇的に軽快することも多かになっていないが，血管内皮細胞障害が主たる要因でい。日本人の検討では 79％の症例で認めているが 20），あると考えられている。

海外では 50％程度 19, 31）の症例にしか認めないとの報告⑥その他の TMAもある。

基 礎 疾 患 も 伴 わ ず， 臨 床 的 に TMA で あ る がADAMTS13 活性が著減していない TMA が存在する。

5）鑑別診断ADAMTS13 活性による明確な診断基準が作成された

また，古典的 5 徴候を持つことから以前は TTP と診断されていた症例も含まれる。

ことにより，鑑別に困ることは少ないと考えられるが，以 下 の よ う な 代 表 的 な 鑑 別 疾 患 が 存 在 す る。 ま た，

6）治療

TMA はその病因により分類されるようになり，現状で後天性 TTP の治療で歴史的に評価が定まっているのは表 3 に示すように臨床診断と対応すると考えられる。

は血漿交換である 26）。血漿交換の開始の遅れが予後を悪①播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular

化させるとの報告があるため 43），後天性 TTP を疑った

coagulation, DIC）

場合には，できるだけ早期に血漿交換を開始することがTTP 症例では PT，APTT は正常で，フィブリノゲン，必要である。ADAMTS13 活性の結果が判明するまでに

ア ン チ ト ロ ン ビ ン は 低 下 し な い こ と が 多 く，FDP，

現状では数日を要するため，その結果を待たずに治療をD-dimer は軽度の上昇にとどまることが多い 40）。DIC の開始する必要がある。2022 年 9 月に日本でも VWF A1

血栓は，フィブリン/フィブリノゲン主体の凝固血栓でドメインに対する 1 本鎖ヒト化モノクローナル抗体 ca-あり，APTT と PT が延長し，フィブリノゲンが減少す

placizumab が販売承認された 44）。これは血小板と VWFる。

との結合を直接的に阻害する新たな作用機序の薬剤であ②溶 血 性 尿 毒 症 症 候 群（hemolytic uremic syndrome,り，血漿交換以外で初めて二重盲検試験で後天性 TTP

HUS）
O157 などの志賀毒素産生大腸菌（Shiga toxin produc-の死亡率を減少させることが報告された 45）。
以下に代表的な治療法と推奨度（表 1）を記載する

ing E. coli, STEC）感染による STEC-HUS は，便培養検

（図 1）
。

査・志賀毒素直接検出法（EIA）などの大腸菌の関与をA．急性期確認する方法や抗 LPS（エンドトキシン）IgM 抗体なa）血漿交換（推奨度 1A）

どで診断する。STEC-HUS 以外の症例は，非典型（atypi-

新鮮凍結血漿（fresh frozen plasma, FFP）を置換液とcal）HUS（aHUS）と呼ばれていた。最近では，aHUS

した血漿交換を 1 日 1 回連日施行する。FFP の量は，は H 因子や補体 C3 異常などの補体関連因子異常のみを患者循環血漿量（以下の計算式で概算可能）の 1〜1.5

指 す よ う に な っ て お り 41）， 病 因 分 類 で は 補 体 介 在 性倍を用いて交換する。血漿交換が有効である理由とし−448−

ADAMTS13 活性著減

感染症

補体系の障害

凝固系の異常病因不明

病因不明

ADAMTS13 欠損 TMA

感染症合併 TMA

補体介在性 TMA

凝固関連 TMA

二次性 TMA

その他の TMA

Atypical HUS

遺伝的な補体因子異常（H 因子，I 因子，MCP，C3，B 因子）

血小板輸血不応，
溶血の存在（ハプトグロビン低値など）
原因不明の血小板減少と溶血の存在（ハプトグロビン低値など）
悪性リンパ腫，胃がん，膵がんなどに多い
HELLP 症候群は妊娠 30 週以降に発症し，高血圧を合併することが多い。
薬剤使用歴

造血幹細胞移植後 TMA

臓器移植後 TMA

悪性腫瘍関連 TMA

妊娠関連 TMA, HELLP 症候群
薬剤性 TMA

造血幹細胞移植

臓器移植（腎臓移植，肝臓移植など）

悪性腫瘍

妊娠
薬剤（マイトマイシンなど）
その他

TTP の古典的 5 徴候の存在，など

SLE，強皮症などの膠原病が多い

膠原病関連 TMA など

自己免疫疾患TTP 類縁疾患，他

遺伝子異常の証明

THBD 遺伝子異常

Atypical HUS?

抗 H 因子抗体の証明

Diacylglycerol kinase ε （DGKE），

抗 H 因子抗体

肺炎球菌感染の証明

肺炎球菌 HUS

肺炎球菌（ノイラミニダーゼ分泌）

補体因子遺伝子異常
C3 低値，C4 正常（これらは全例で認める訳ではない）

血液や便検査で STEC 感染を証明

STEC-HUS

志賀毒素産生大腸菌（STEC）（O157 大腸菌など）

ADAMTS13 活性著減，
ADAMTS13 自己抗体あり

ADAMTS13 遺伝子異常

臨床診断に重要な所見

後天性 TTP（Upshaw-Schulman 症候群）

先天性 TTP臨床診断

ADAMTS13 に対する自己抗体

ADAMTS13 遺伝子異常

原因

病因による TMA の分類と臨床診断

TMA, thrombotic microangiopathy; TTP, thrombotic thrombocytopenic purpura; HUS, hemolytic uremic syndrome; SLE, systemic lupus erythematosus; THBD, thrombomodulin;
HELLP 症候群：hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets 症候群

病因

病因による分類表3

臨床血液 64（2023）：6

−449−

−臨

床

血

液−

図1

TMA の診断と治療＊

インヒビター陰性であっても，ADAMTS13 結合抗体陽性の後天性 TTP が存在する。

＊＊

非典型 HUS：保険病名や慣用名としてしばしば使用されている。

て，1）ADAMTS13 の 補 充，2）ADAMTS13 イ ン ヒ ビ・ステロイドパルス療法（保険適用外）

ターの除去，3）ADAMTS13 で切断できない UL-VWFM

Methyl prednisoloneの除去，などが予想される 32）。Albumin では 1）の効果

血漿交換実施後に 1 日 1 回約 2 時間かけて点滴静注すが期待できないため，置換液として使用してはならな

1,000 mgる。

い。なお，緊急避難的に FFP 輸注が行われることがあ

当初 3 日間継続，その後副腎皮質ステロイド量を漸減るが，FFP を置換液とした血漿交換と比べると明らかする。減量は，血小板数や ADAMTS13 検査などを参考に効果が劣ることが報告されている 26）。

に行うが，副腎皮質ステロイドの減量法については明確

循環血漿量
（ml ）
＝体重
（kg）
×70
（ml/kg）
×（1−ヘマトクリット/100）

な科学的根拠は存在しない。精神神経症状の存在や ICU管理などの影響で，点滴を継続する場合は methyl prednisolone 500 mg/日，250 mg/日，125 mg/日を 2 日間ず

・血漿交換
FFP 50〜75 ml/kg を 置 換 液 と し て，1 日 1 回 連 日，

つ投与し，その後副腎皮質ステロイド内服 30 mg/日に開始後 1 ヶ月を限度として，血小板数が正常化（15 万/

変更し，下記を参考に減量する。3 日間点滴後すぐに内μ l 以上）して 2 日後まで連日施行する。
以前は血漿交換の回数が週 3 回までに制限されていたが，2018 年 4 月から上記の国際基準 38）と同様の血漿交服に切り替える場合は，prednisolone 0.5〜1 mg/kg/日にし，下記を参考に減量する。
・高用量ステロイド（保険適用外）
1 mg/kg/日内服換の回数が実施可能となった。

Prednisoloneb）副腎皮質ステロイド療法（推奨度 1B）

減量は，血小板数や ADAMTS13 検査などを参考に行ステロイドパルス療法，高用量ステロイドのいずれもう。1 mg/kg/日を 2 週間維持し，その後 0.5 mg/kg/日

使用されているが，どちらが優れているかは明らかにまで比較的急速に減量する。それ以降は 1 週間ごとに46）

なっていない 。副腎皮質ステロイド投与によって，自2.5〜5 mg 程 度 の ペ ー ス で 減 量 す る が， 血 小 板 数 や己抗体の産生抑制が期待される。なお，高齢者や糖尿ADAMTS13 インヒビター力価を参考に減量する。

病，重症感染症患者などでは減量を考慮する。また，保c）Caplacizumab（推奨度 1A）

険適用外であるが多くの症例で使用されている薬剤であるので，推奨度 1 にした。

Caplacizumab は，血小板と VWF の相互作用による血栓形成を直接的に阻害する低分子抗体である 47, 48）。血漿交換と副腎皮質ステロイド療法に併用し，海外の無作為−450−

臨床血液 64（2023）：6

二重盲検試験で血小板の正常化までの期間を有意に短縮することが報告されている

47, 48）。国内でも第 II/III 相治

44）・抗血小板薬療法（保険適用外）
Aspirin験が実施された 。
・Caplacizumab 療法
Caplacizumabを助長する可能性があり避けるべきである。

10 mg

81〜100 mg

1 日 1 回，朝内服

副腎皮質ス

テロイド中止まで。
f）その他の治療

投与初日は，血漿交換 15 分前までに 10 mg を静脈内

赤血球輸血は心疾患のない患者ではヘモグロビン値

投与し，血漿交換後に 10 mg を皮下投与する。その後，

7.0 g/dl 未満を目安に行うが 38, 56），心疾患が存在すれば血漿交換実施期間中は血漿交換終了後に 1 日 1 回 10 mg

8.0 g/dl 未満を目安とする 57）（推奨度 1A）。なお，血小を皮下投与する。血漿交換終了後も 1 日 1 回 10 mg を

板輸血は致死的な出血がある場合には適応となるが，そ30 日間皮下投与する。30 日以降も ADAMTS13 活性がれ以外の予防的使用は血栓症を増悪させる危険性がある

10％を超えない場合は，caplacizumab の継続は追加でため禁忌と考えられる 38, 58, 59）（推奨度 1B）。

28 日間可能である。なお，caplacizumab の投与開始にまた，後天性二次性 TTP で薬剤性の場合は原因薬剤関して ADAMTS13 活性著減を確認する前に開始可能でを中止し，基礎疾患がある場合は，基礎疾患の治療を継あるが，活性が 10％以上であることが確認され TTP が続する。後天性二次性 TTP でも ADAMTS13 活性が著否定された場合は速やかに中止すべきである。

減しているので，原発性と同様に血漿交換を実施する。

d）Rituximab（推奨度 2B）

B．難治例，早期再発例

Rituximab は，CD20 に対するモノクローナル抗体で血漿交換を 5 回以上行っても血小板数が 5 万/μ l 以上あり，体内の B リンパ球を減らすことで ADAMTS13 イに回復しない場合，もしくは 15 万/μ l 以上に回復してンヒビターの産生を抑制する。難治例を中心に広く使用も再度血小板数が 5 万/μ l 未満に低下した場合には，血されている薬剤である 49〜51）。日本国内では難治例，再漿 交 換 に 加 え て rituximab 投 与 を 考 慮 す る（推 奨 度

発例のみに適応となっており急性期での使用は保険適用

1B）51）。この場合に，血漿交換による ADAMTS13 の投外であるが，後天性 TTP の急性期に，rituximab 投与を与に反応して，ADAMTS13 インヒビターが上昇してい考慮しても良い（後述 CQ 1）。

ること（ADAMTS13 inhibitor boosting）が予想される・Rituximab 療法

ので，ADAMTS13 活性とインヒビター検査を反復する

Rituximab

375 mg/m 2

ことが望ましい 60）。ADAMTS13 活性とインヒビターは，

Rituximab 投与によりインフュージョンリアクション

TTP と診断した日から 1 ヶ月以内は，保険診療で 1 週（発熱，血圧低下，蕁麻疹，低酸素血症など）などの重間に 1 回測定可能であるが，caplacizumab 使用中は追篤な副作用が生じることがあるので，前投薬（抗ヒスタ加 で 4 週 間 測 定 可 能 で あ る。ADAMTS13 inhibitor

ミ ン 薬，acetaminophen）を 処 方 し， 輸 液 ポ ン プ に てboosting の場合は，血漿交換のみでは十分な効果が得ら

徐々に投与速度を上げる。特に初回投与時には注意が必れないことが多いため，rituximab 治療の併用が強く推要である。血漿交換と併用する場合には血漿交換実施後奨される。なお，TTP に対する rituximab の効果が明らに投与する。

かになるまでの期間は 10〜14 日間であるので，その間1 週間に 1 回投与，合計 4 回。
e）抗血小板薬（推奨度 2B）

も血漿交換が必要な場合が多い。
a）Rituximab（推奨度 1B）

血小板と VWF を中心とした血小板血栓によって TTP

再発・難治例に対する rituximab は無作為化比較試験が発症することから，抗血小板薬は TTP 治療に有効でがないが，複数の Phase 2 試験により治療の効果と安全ある可能性がある。イタリアのグループの研究では，性が確認されており，国内で保険適用もあることから推aspirin と dipyridamole を急性期で使用した場合，治療奨する（後述 CQ2）。

反応性は変化がなかったが，死亡率の低下が報告されて
52）

Rituximab 以外に下記の治療が難治例，再発例に有効

いる 。ただし，急性期での使用により出血症状が認めな場合があるが，全例に効果が期待できるわけではなられたとの報告がある 53）。さらに，ticlopidine や clopi-

い。様々な投与方法があるが代表的なものを記載する。

dogrel によって後天性 TTP が発症することが報告され

b）Cyclophosphamide（推奨度 2B）（保険適用外）61）ていることより

54, 55），これらの薬剤の使用は TTP 患者

Cyclophosphamide

500 mg/body

1 日 1 回，2 時 間

では避けられている。そのため，aspirin の少量投与がで投与，通常は 1 回のみ投与。複数回投与は骨髄抑制の

血小板数 5 万/μ l 以上に回復した以降に TTP の再発予防可能性あり。

に経験的に用いられているが，効果は明らかではな

c）Vincristine（推奨度 2B）（保険適用外）62）38）

い 。また，aspirin と caplacizumab の併用は出血症状

Vincristine

1 mg/body，1 日 1 回ゆっくり静脈投与，
−451−

−臨

床

血

液−

表4

通常は 1 回のみ投与。複数回投与は神経毒性，骨髄抑制の可能性あり。

1．ADAMTS13 インヒビター 2 BU/ml 以上d）Cyclosporin（推奨度 2B）（保険適用外）63）
Cyclosporin

4 mg/kg

後天性 TTP の重症度分類

2．腎機能障害1 日 2 回に分けて連日内服投3．精神神経障害
4．心臓障害（トロポニン上昇，ECG 異常等）
5．腸管障害（腹痛等）
6．深部出血または血栓7．治療不応例
8．再発例

与。
Cyclosporin の 血 中 濃 度 を 確 認 し， ト ラ フ 100〜200
ng/ml 程度を維持する。
e）その他の治療（保険適用外）
以前は脾臓摘出（推奨度 2C）64），immunoglobulin 大量療法（推奨度 2C）65）が難治例，再発例の TTP に対し〈判定〉有 1 点，無 0 点て実施されていたが，rituximab が使用されることが多

重症
中等症
軽症

くなり，現状では選択される機会が少なくなっている。
C．寛解期

3 点以上
1 点〜2 点0点

寛解期となった場合，副腎皮質ステロイド治療は，
ADAMTS13 活性およびインヒビターの経過を見ながらできるだけ早期に中止する。寛解期に特別な治療は存在しないが，再発の危険があるので最低数年程度は定期的に通院し，血小板数と ADAMTS13 検査などを行うことが望ましい。血小板数などが正常化した寛解期においてV

先天性 TTP（Upshaw-Schulman syndrome,USS）

1）歴史的背景

も，ADAMTS13 活性が著減し，インヒビターを認める

1950 年代から新生児期に重症黄疸と血小板減少を合場合がある 17, 66）。寛解期に ADAMTS13 活性が著減して併 す る 疾 患 の 存 在 が 知 ら れ て い た 67）。1960 年 にいる場合やインヒビターを認める場合は，再発率が高い

Schulman ら 68）は，新生児期から出血症状や血小板減少ことが報告されている

17, 66）。そのため先制的に ritux-

を反復する 9 歳女児例を報告したが，本症例の特徴的所

imab の投与が行われている。後天性 TTP の寛解期に見は少量の FFP 輸注で血小板減少が劇的に改善するこ

ADAMTS13 活性が 10％未満に著減した場合，再発予防とであった。1978 年には Upshaw 69）が同様に慢性血小に rituximab の投与を検討しても良い（保険適用外，後板減少を示す 29 歳女性例で FFP 輸注によって劇的に症

述 CQ3）。

状が改善することを報告した。その後，このような症例の原因が血中フィブロネクチン低下に関連づけられUpshaw-Schulman syndrome（USS）と命名されたが 70），

7）重症度分類指定難病で使用されている重症度分類を表 4 に示す。

フィブロネクチン低下の所見はその後否定された。以後

8 項目のうち 1 項目でもあれば中等症以上となり，指定USS の病名は欧米では殆ど用いられなくなり，慢性再難病による医療費補助の対象となる。

発性（chronic relapsing, CR）TTP 28）という病名が長く使用されるようになったが，この名称は TTP が先天性

8）予後と後天性の二種類存在することを曖昧にしてしまった。

TTP は，無治療の場合は 90％以上死亡する極めて予25）

一方，1982 年に Moake ら 28）は CR-TTP の寛解期には後不良の疾患であったが ，血漿交換が導入され 80％

UL-VWFM が出現するという重要な発見を行い，また19, 20, 26, 31, 36）。

1997 年に Furlan らは 71），CR-TTP 患者では VWF 切断酵ADAMTS13 活性 10％未満の症例における予後因子とし素（VWF-CP，後の ADAMTS13）活性が著減しているて，血清クレアチニン高値，インヒビター 2 BU/ml 以

ことを報告した。しかし，彼らの CR-TTP 患者には先天前後の生存率が得られるようになった

19）

上が報告されている 。なお，急性期には心血管イベン

性 と 後 天 性 TTP の 双 方 が 含 ま れ て い た こ と， ま たトによる死亡が問題となるため，心筋トロポニンを検査

Furlan らの VWF-CP 活性測定法では患者両親の活性も38）

することが必要である 。トロポニンが高値で虚血性心正常と報告された。2001 年 7 月に Kinoshita らは 72），本疾患が疑われる場合は突然死に注意する。

邦 USS 患者解析で，患者は活性著減，患者の両親は活性が半減することを見いだし USS は常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）形式であることを示した。同年 10 月 Levy
ら は 5）， 家 族 性 TTP の 患 者 と 家 族 に お け る positional
cloning で ADAMTS13 遺伝子を同定した。このことに−452−

臨床血液 64（2023）：6

よって，USS が ADAMTS13 遺伝子異常によって発症す性の場合には 63 歳で初めて TTP と診断

る先天性 TTP として認識され，USS の呼称は先天性された日本人の報告もある 79）。

TTP と同一のものとして認識されるようになった。以後，本邦で 2 種類の ADAMTS13 活性の簡易測定法が開発されたこともあり

14, 15），多数の先天性 TTP 患者が発4）診断
血小板減少を認め，ADAMTS13 活性が 10％未満に低下している症例で，ADAMTS13 インヒビターが陰性の見されている。

症例は先天性 TTP が疑われる。しかし，インヒビター
2）先天性 TTP の定義

陰性の判断は必ずしも容易ではなく，経時的な同酵素活

ADAMTS13 遺伝子異常により ADAMTS13 活性が著性の確認や両親の ADAMTS13 検査で後天性との鑑別が減し，全身の微小血管に血小板血栓が形成される遺伝性

可能な場合がある。確定診断には ADAMTS13 遺伝子解疾患である。遺伝形式は常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）

析が必要である。先天性 TTP 患者の両親はヘテロ接合である。

体異常であることから，ADAMTS13 活性は 30〜50％を示す場合が多い 6, 80）。

3）疫学

鑑別すべき疾患として，通常の治療に反応しない ITP

先天性 TTP の正確な頻度は不明である。後天性 TTPや妊娠で発症する補体介在性 TMA，HELLP 症候群などに比べてかなり少ないと考えられているが 73），ヨーロッがある。先天性 TTP では，常に ADAMTS13 活性が著

パでの推計は人口 100 万人あたり 0.5〜4 人との報告も減しているが，非発作時には血小板減少などの症状を常ある 74）。日本での推計では 110 万人に 1 人との報告があに認めるわけではないことを認識する。

り 75），実際 2022 年末までに日本国内で同定された先天性 TTP は 70 例である。常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）

5）ADAMTS13 遺伝子解析であるので，男女は同数であるはずであるが，国内の先天性 TTP の遺伝形式は常染色体潜性遺伝（劣性遺70 例では男性 29 例，女性 41 例と女性に多い傾向があ伝）であり，ADAMTS13 遺伝子異常はホモ接合体異常る。これは妊娠時に先天性 TTP と診断される症例が多と 複 合 ヘ テ ロ 接 合 体 異 常 が 報 告 さ れ て い る 5, 81）。

いためと考えられる。

ADAMTS13 遺伝子解析で先天性 TTP と確定診断された

また，発症時期により 2 つの臨床タイプに分類でき

日本国内の 65 例では，ホモ接合体異常 11 例と複合ヘテ

76）

ロ接合体異常 54 例であった。

る 。
➢早期発症型：先天性 TTP の特徴的な所見として，新生児期に交換輸血を必要とするクームス

6）治療

試験陰性の重症黄疸で発症する例が全体

先天性 TTP 症例の中には，FFP の定期輸注が継続的の 25〜40％に見られる 77）。その際に血に必要な症例から，増悪時のみに FFP 輸注が必要な症

小板減少を認めるが，必ずしも血小板数例まであり，有効な FFP の投与方法は症例によって異5 万/μ l 未満に著減するわけではない 77）。

なる。血小板数の増加や尿潜血の程度などで，FFP のその後，乳幼児から小児期の間は発熱を投与量と投与期間を決定する必要がある。

伴う感染症時に血小板減少を繰り返す。

・FFP 輸注（推奨度 1B）

このため，しばしば ITP と誤診されや

FFP 5〜10 ml/kg を 2〜3 週ごとの輸注が経験的に行すい。先天性 TTP と正しく診断された

われている 81）。症状出現時には，まず 10 ml/kg を輸注症例には，FFP の定期輸注が行われてして効果を確認する。この際には，アレルギー反応や感いる。

染 症 な ど の 副 作 用 を 最 低 限 に す る た め，FFP 提 供 ド➢成人発症型：小児期以降に妊娠や感冒などの感染にナーの人数が最小となるように考慮する。また，FFP

伴 っ て 血 小 板 減 少 が 出 現 し， 先 天 性によるアレルギー性副反応の予防に，抗ヒスタミン剤やTTP と診断される。ただし，成人発症

副腎皮質ステロイドが使用されることがあるが，明確な型においても小児期に血小板減少が認め

科学的根拠はない。国際血栓止血学会の TTP ガイドラ

られ，ITP と誤診されている症例もあインでは 10〜15 ml/kg の FFP を 1〜3 週ごとに行うこる。このように先天性 TTP では溶血性とが推奨されているが 82），実臨床で外来にて日本人に投貧血の程度が軽く，見過ごされている可与するには量が多く，困難な場合がある。ただし，長期能性があるが，女性の場合は妊娠すると的な臓器障害を予防するのに必要な FFP の量は現状で

TTP 症状が明らかになる 78）。なお，男は明らかではない 83）。
−453−

−臨

床

血

液−

表5

先天性 TTP 重症度分類

1）重症維持透析患者，脳梗塞などの後遺症残存患者
2）中等症
定期的，または不定期に新鮮凍結血漿（FFP）輸注が必要な患者
3）軽症
無治療で経過観察が可能な患者

Rituximab に関する clinical question（CQ）一覧
エビデンス収集方法➢ PubMed（National Library of Medicine）の一次調査と二次調査
2022 年 1 月 7 日時点で PubMed に登録された TTP に
関 す る 文 献 数 は 13,015 件，rituximab に 関 す る も の は
27,340 件あった。このうち過去 10 年間に発表された
TTP に関する rituximab の英語論文は 335 件あった。内訳 は ガ イ ド ラ イ ン 11 件， 臨 床 試 験 43 件， シ ス テ マ7）重症度分類

ティックレビュー 8 件，症例報告 151 件であった。一次指定難病で使用されている先天性 TTP の重要度分類

調 査 で 得 ら れ た ガ イ ド ラ イ ン， 臨 床 試 験， シ ス テ マ

を表 5 に示す。治療の必要のない軽症以外は医療補助のティックレビューの論文の内容を精査し，後天性 TTP対象となる。

に対する rituximab に関する文献を選択した。

8）増悪因子TTP 発作を誘発する因子として，出生直後の動脈管
77）の開存 ，ウイルス/細菌感染症，妊娠およびアルコー

◆急性期
CQ1

後天性 TTP の急性期に rituximab 投与を推奨するかル多飲などが知られている 84）。特に妊娠に関連した TTP
発作は，母体のみでなく胎児にも多大な影響を与えるこAnswerとが判明している。妊娠中に積極的な FFP 定期投与を与を考慮しても良い（推奨度 2B）（保険適用外）

後 天 性 TTP の 急 性 期 に，rituximab 投

行わなかった場合には，胎児死亡率は 50％にも及ぶ 85）。
その原因として胎盤形成不全や胎児循環障害などが示さ
86）

【解説】

れている 。妊娠期には非妊娠期に FFP 投与を必要と後天性 TTP の初発または再発例の急性期の標準しない症例であっても，積極的な FFP 投与が不可欠で治療は，血漿交換と副腎皮質ステロイドである。急あり母体の血小板数や LDH とともに胎児サイズなどを性期に対する rituximab は，国際血栓止血学会 TTP

慎重にフォローする必要がある。5 ml/kg 以上の FFP

ガイドライン 2020 において，症例ごとに考慮する

定期輸注を毎週行うことが，妊娠管理に不可欠と考えらことが推奨されている。複数のシングルアーム試験

85）

れる 。

の結果から，急性期に rituximab を併用すると，再発リスクが軽減されると報告されている 49, 87）。

9）予後2009 年，急性期の症例に対する標準治療（血漿先天性 TTP は適切に診断し，FFP による治療を行え

交換，副腎皮質ステロイド）に rituximab 併用の有ば，予後は比較的良好であると考えられる。日本で発見

効性を評価する前向き，無作為化比較試験，STARされた 70 例中に死亡例が 10 例報告されている。そのう

trial が計画された。米国の公的研究機関の治験審査

ち 5 例は血液透析導入後であり，腎機能障害の悪化を予委員会で承認を受けて医師主導治験が開始された

防することが予後の改善につながると考えられる。まが，被験者が半年間で 3 名しか集まらず試験が中止

た，現在までに日本国内からの報告はないが，先天性されている。その後，プロトコールを変更して後ろ

TTP で FFP 投与により ADAMTS13 同種抗体が産生さ向きの ReSTAR 研究（対象 113 名）が行われ，rit-

れた場合には FFP の効果が悪くなる可能性があるので，

uximab 投与群では再発が低いことが報告されていADAMTS13 インヒビターの定期的な検査が必要である。

る 88）。
2011 年， 英 国 の Scully ら は， 急 性 期 の 後 天 性
TTP 患者 40 名に対して，rituximab の前向き Phase
2 試験を発表した 49）。入院 3 日以内に rituximab の投与を開始し，1 回 375 mg/m 2 を週 1 回，4 週間投与した。なお，血漿交換と副腎皮質ステロイドと併用した。再発率はヒストリカルコントロール群（40名）57％に対し，rituximab 投与群は 10％（観察期−454−臨床血液 64（2023）：6

間は 27 ヶ月間（中央値））と低下した。なお，rit-で差があるが，血小板数が正常化するまでの日数とuximab 投与により入院期間も短縮した。

入院日数を短縮する傾向もある。

2017 年， 中 国 の Chen ら は， 急 性 期 の 後 天 性2006 年に英国の Scully らが再発・難治性の 25 名

TTP 患者 14 名に，血漿交換と副腎皮質ステロイドの患者に対して，血漿交換と副腎皮質ステロイドにに rituximab 投 与 を 併 用 し た 87）。Rituximab は 1 回

加 え て，rituximab 1 回 375 mg/m 2， 週 1 回 を 4 週

375 mg/m 2 を週 1 回，4 週間投与した。寛解に至る間投与した 93）。25 名全員が完全寛解になり，検査までに要した血漿交換の回数は 5 回（中央値），血値が正常化するまで 11 日（中央値），23 名でイン

液学的寛解に 5 日間（中央値）を要した。

ヒビターが消失した。

2019 年，米国の Zwicker らは，急性期の後天性2012 年にフランス TMA センターの Froissart ら

TTP 患者 19 名に対して，低用量（1 回 100 mg）のは， 再 発・ 難 治 性 の 22 名 に 対 す る rituximab の

rituximab の有効性を評価した 89）。研究の背景としPhase 2 試験結果を発表した 50）。Rituximab は 1 回て，免疫性血小板減少症など良性疾患は，悪性リン375 mg/m 2 を 2 週間以内に 4 回投与した。ヒストパ腫と比べて少量の rituximab で治療効果を期待でリカルコントロール群と比べて，血小板数が正常化

き る と し て い る。Rituximab は 1 回 100 mg を 週 1するまでの日数が短縮し，1 年以内の再発がなかっ回，4 週間投与した。血小板数の回復，B リンパ球た。

数の減少，ADAMTS13 活性の回復などは，直接比2015 年にカナダの Clark らが，再発・難治性の較ではないが過去の標準投与量と比べて遜色がな

40 名 に 対 す る rituximab の Phase 2 試 験 を 行 っかった。

た 94）。Rituximab は 1 回 375 mg/m 2 を 週 1 回，4 週

なお，国際血栓止血学会ガイドライン 2020 にお間投与した。治療開始から 8 週間後の完全奏効率

いて，後天性 TTP の初発急性期に血漿交換と副腎は， 難 治 例 74％（14/19 名）， 再 発 例 89％（16/18

皮質ステロイドに rituximab を追加することを推奨名）で あ っ た。 ま た，1 年 後 の 生 存 率 は 再 発 例

している 82）。2021 年に発表された英国とフランス

100％，難治例 85％であった。

で行われた臨床試験においても，急性期の患者に対するトリプル療法の有効性が確認された

90, 91）。

2016 年に本邦の宮川らは，厚生労働科学研究費による Phase 2 医師主導治験を行い，論文発表をしなお，国内では急性期に対する rituximab の効果ている 51）。血漿交換 5 回後の血小板数が 50,000/μ lと安全性に関するデータが乏しい。このため海外のを超えない，または ADAMTS13 インヒビター≧2

臨床試験とガイドラインを参考に，症例ごとに投与

BU/ml を難治例と定義した。難治例 7 名を対象に，を検討しても良いとした（推奨度 2B）。

血漿交換と副腎皮質ステロイドに，rituximab を 1
回 375 mg/m 2，週 1 回，4 週間投与した。治験薬の投与開始から 4 週間後に，血小板数が 150,000/μ l◆難治例，早期再発例
CQ2

後天性 TTP の再発・難治例に rituximab

投与を推奨するかを超えたのは 33％（2/6 名），100,000/μ l を超えたのは，83％（5/6 名）であった。
2016 年 に フ ラ ン ス TMA セ ン タ ー の Benhamou
らは，難治性の患者 24 名に対する Phase 2 試験成Answer

後天性 TTP の再発・難治例に rituximab

投与を推奨する（推奨度 1B）

績 を 公 表 し た 95）。 入 院 14 日 以 内 に rituximab を 1
回 375 mg/m 2 を 2 回投与し，15 日目の B リンパ球数が残存している場合，rituximab を追加投与した。

【解説】
国 際 血 栓 止 血 学 会 に よ る TTP ガ イ ド ラ イ ン
82）

Rituximab の投与回数を上記のように 2 もしくは 3回に減らしても，4 回投与したヒストリカルコント

2020 ，オーストラリアとニュージランドの TMA

ロ ー ル 群 と 比 べ て，ADAMTS13 活 性 の 回 復，

コンセンサス報告書 2018 92）において，再発・難治

ADAMTS13 インヒビターの低下，1 年後の再発率例に対して rituximab が推奨されている。なお，後に遜色がなかった。

天性 TTP は希少疾病であるため，再発・難治例に再発・難治例に対する rituximab は無作為化比較

対する rituximab の無作為化比較試験は発表されて試験がないが，複数の Phase 2 試験により治療の効いない。よくデザインされた複数の Phase 2 試験が果と安全性が確認されており，国内で保険適用もあ報告されており，ヒストリカルコントロールと比べることから推奨する（推奨度 1B）。

て，再発率を抑えるのが特徴である。なお，試験間
−455−

−臨

床

血

液−

寛解期に ADAMTS13 活性が著減した症例 92 名に対する rituximab の初めての前向き Phase 2 試験成

◆寛解期
CQ3

後天性 TTP の寛解期に ADAMTS13 活

性が著減した場合，rituximab 投与を推奨するか績を発表した 99）。寛解期に ADAMTS13 活性が 10％未満に低下した患者 92 名に，rituximab を 1 回 375
mg/m 2 を主治医判断で 1〜4 回投与した。その結Answer

後天性 TTP の寛解期に ADAMTS13 活果， 再 発 率 は 0.33 回/年 か ら 0 回/年 に 低 下 し た。

性が 10％未満に著減した場合，再発予防に ritux-

なお，31.5 ヶ月間の観察期間中に，患者の 37％にimab の投与を検討しても良い（推奨度 2B）（保険

お い て ADAMTS13 活 性 が 基 準 値 内 に 保 た れ た。

適用外）

ADAMTS13 活性が正常化した患者の 49％において
ADAMTS13 活性が低下したが，rituximab の再投与によりほとんどの症例で同活性が回復した。なお，【解説】
血漿交換により血小板数が正常化しても，約 3 割

rituximab の投与により，85％が再発を回避できた。

が再発する。寛解期の血小板数が正常で，後天性2017 年，英国の Westwood らは ADAMTS13 活性

TTP の 再 発 を 疑 う 徴 候 が な い 患 者 で も，が 15％以下に低下した寛解例 45 名，76 件の症例にADAMTS13 活性が 10％未満になると再発リスクがついて，rituximab の再発予防効果を後ろ向きに研高いことが知られている。

究した 100）。Rituximab の用法・用量を，標準（375

国際血栓止血学会 TTP ガイドライン 2020 におい

mg/m 2，4 回）， 低 用 量（200 mg，4 回）， 中 間て，ADAMTS13 活性が著減した寛解例に対して，（500 mg，4 回）の 3 群 を 比 較 し た。Rituximab の

rituximab の投与が推奨されている 82）。その理由と投与により，78.9％の患者で ADAMTS13 活性は正して，rituximab の投与による再発予防と，無再発常化した。観察期間 15 ヶ月（中央値）において，生存期間の延長が挙げられている。なお，国際血栓低用量群の 3 名（3/19 名，15.8％）のみ再発した。

止 血 学 会 の TTP 診 療 ガ イ ド（Good practice state-

なお，初回治療から 17.5 ヶ月間（中央値）で，半ment）は，寛解期の ADAMTS13 活性の測定頻度と数が rituximab の再投与を受けた。なお，再投与をして，最初の 3 ヶ月は毎月，3〜12 ヶ月は 3 ヶ月ご必要としたのは，低用量群 0.38 回/年に対し標準群と，12 ヶ月以降は年 1〜2 回を推奨している 96）。

0.17 回/年 で あ り，rituximab は 標 準 量（1 回 375

2012 年，英国の Westwood らは，寛解期 15 名のmg/m 2，4 回）の投与が望ましいと結んでいる。

後天性 TTP 患者に関する後ろ向き研究を報告し寛解期に ADAMTS13 活性が 10％未満に著減する

た 97）。ADAMTS13 活 性 が 著 減 し た 寛 解 例 に ritux-と数ヶ月以内に，後天性 TTP が再発するリスクがimab の予防投与を行った。14 名（93.3％）が 3 ヶ高い。再発例も標準治療で救命することができる

月以内に ADAMTS13 活性が正常化し，観察期間中が，一定数の患者が死亡または後遺症を合併するこ（中央値 23 ヶ月）に 1 名（6.7％）が 70 ヶ月後に後と，血漿交換のリスク（アレルギー反応，カテーテ

天性 TTP を再発した。なお，4 名の患者において，

ル挿入時の合併症）などもあり，症例ごとに ritux-

ADAMTS13 活 性 が 低 下 し，rituximab の 再 投 与 を

imab による再発予防を検討しても良い（推 奨度

行った。

2B）
。

2014 年，フランス TMA センターの Hie らは 385
名の後天性 TTP 患者のうち，寛解期に ADAMTS13
活性が 10％未満に低下した患者 48 名の後ろ向き研
98）

究成果を発表した 。このうち 30 名が rituximabの投与を受け，18 名が受けなかった。その結果，17 ヶ月後（中央値）の再発は，rituximab 投与により 0.57 回/年から 0 回/年に減少した。また，無再発生存期間が rituximab 投与群で延長することが確認された。Rituximab の初回投与から 3 ヶ月後に，
ADAMTS13 活 性 は 46％（IQR，30〜68％）に 回 復したが，9 名（30％）が rituximab の再投与を必要とした。
2018 年，フランス TMA センターの Jestin らは，−456−

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：松本雅則；顧問（アドバイザーなど）（サノフィ株式会社，武田薬品工業株式会社，アレ
クシオンファーマ株式会社，中外製薬株式会社），特許（アルフレッサファーマ株式会社），受託研究・共同研究費（サノフィ株式会社，アレクシオンファーマ株式会社），講演料（サノフィ株式会社，武田薬品工業株式会社，アレクシオンファーマ株式会社），奨学寄付金（中外製薬株式会社，旭化成ファーマ株式会社），宮川義隆；医学顧問（アルジェニクス株式会社，全薬工業株式会社），受託研究・共同研究費（中外製薬株式会社，アレクシオンファーマ
株式会社，サノフィ株式会社，ファイザー株式会社，ノボノル
ディスクファーマ株式会社，ヤンセンファーマ株式会社），講演料（中外製薬株式会社，アレクシオンファーマ株式会社，サノフィ株
式会社），小亀浩市；特許（株式会社カイノス，株式会社ペプチド研究所，werfen），上田恭典；顧問（アドバイザーなど）（サノ臨床血液 64（2023）：6

フィ株式会社，大塚製薬株式会社），講演料（サノフィ株式会社，
一般社団法人日本血液製剤機構），和田英夫；特に申告なし，日笠聡；講演料（サノフィ株式会社，武田薬品工業株式会社，CSL
ベーリング株式会社，ノボノルディスクファーマ株式会社，中外製薬株式会社），奨学寄付金（中外製薬株式会社），八木秀男；特に申告なし，小川孔幸；講演料（中外製薬株式会社），奨学寄付金（バイエル薬品株式会社），酒井和哉；受託研究・共同研究費（武田薬品），宮田敏行；特許（株式会社カイノス，株式会社ペプチド研究所，werfen），森下英理子；特に申告なし，藤村吉博；相談役・特別研究員（日本赤十字社近畿ブロック血液センター），アドバイザー（株式会社カイノス，シスメックス株式会社），特許（アルフレッサファーマ株式会社），講演料（アレクシオンファーマ株
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