厚生労働科学研究費補助金
難治性疾患政策研究事業

血液凝固異常症等に関する研究

令和３年度 総括･分担研究報告書

研究代表者 森下 英理子
令和４年（２０２２）年 ５月

目次
血液凝固異常症等に関する研究

Ⅰ. 総括研究報告書
血液凝固異常症等に関する研究 ------------------------------------------ 1
金沢大学 森下英理子

Ⅱ. 分担研究報告書
ITP (特発性血小板減少性紫斑病) 研究グループ
グループリーダー：柏木 浩和 大阪大学医学部附属病院
班員：村田満 慶應義塾大学 臨床検査部
桑名 正隆 日本医科大学 リウマチ膠原病内科
島田 直毅 国際医療福祉大学
研究協力者：冨山 佳昭 大阪大学 血液・腫瘍内科学
高蓋 寿朗 広島市立舟入市民病院
羽藤 高明 愛媛県赤十字血液センター
加藤
恒 大阪大学 血液・腫瘍内科学
山之内 純 愛媛大学医学部附属病院 輸血部
特別協力者(疫学班)：杉田 稔 東邦大学医学部衛生学

1. ITP 研究グループ 研究総括 ---------------------------------------- 7
大阪大学 柏木浩和
2. ITP 診療ガイド、ITP 診断基準の改定 -------------------------- 13
大阪大学 柏木浩和 ------ 13
3. ITP 診断における骨髄検査の意義 -------------------------------- 18
慶応義塾大学 村田 満
4. ITP と SLE に伴う免疫性血小板減少症の治療反応性の違い ------ 20
日本医科大学 桑名正隆

5. 臨床調査個人票・医療意見書の集計による ITP の
記述疫学調査 ------ 25
国際医療福祉大学 島田直樹・慶応義塾大学 村田 満

TTP (血栓性微小血管障害症)/ aHUS（非典型溶血性尿毒症症候群）
研究グループグループリーダー：松本 雅則 奈良県立医科大学
班員：丸山 彰一 名古屋大学
宮川 義隆 埼玉医科大学
小亀 浩市 国立循環器病研究センター
研究協力者：芦田明 大阪医科大学
池田 洋一郎 東京大学
伊藤 秀一 横浜市立大学
上田 恭典 倉敷中央病院
加藤 規利 名古屋大学
香美 祥二 徳島大学
南学 正臣 東京大学
日笠
聡 兵庫医科大学
藤村 吉博 日本赤十字社近畿ブロック血液センター
宮田 敏行 国立循環器病研究センター
八木 秀男 奈良県総合医療センター
和田 英夫 三重県立総合医療センター

6.

TTP/aHUS 研究グループ 研究総括 ----------------------------- 29
奈良県立医科大学 松本雅則

7. 免疫性 TTP 患者における不十分な血漿交換と致死的な転帰との関連 ------ 41
奈良県立医科大学 松本雅則
8.

aHUS の診断、治療効果判定を目的とした補体機能検査の開発研究 ------ 51
名古屋大学 丸山彰一

9.

TTP ガイドラインの改訂と疫学調査 ---------------------------- 54
埼玉医科大学 宮川義隆

10. 先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子解析 ---------------- 56
国立循環器病研究センター 小亀浩市

特発性血栓症 研究グループ
グループリーダー：横山 健次
班員：大賀 正一
松下正根木 玲子
研究協力者：石村 匡崇
市山 正子
尾島 俊之
落合 正行
小林 隆夫
杉浦 和子
鈴木 伸明
田村 彰吾
辻
明宏
津田 博子
橋本 典諭
宮田 敏行
家子 正裕
長屋 聡美
松木 絵里

東海大学
九州大学
名古屋大学
国立循環器病研究センター
九州大学
福岡市立こども病院
浜松医科大学
九州大学
浜松医療センター
名古屋市立大学名古屋大学
名古屋大学
国立循環器病研究センター
中村学園大学東海大学
国立循環器病研究センター
岩手県立中部病院
金沢大学
慶應義塾大学11. 特発性血栓症研究グループ 研究総括 -------------------------- 62
東海大学 横山健次
12. 遺伝性血栓性素因による特発性血栓症の疫学研究 --------- 80
東海大学 横山健次（資料）2 次調査アンケート
13. 新生児・小児期における遺伝性血栓症の診断と治療法の確立に向けた研究 ------ 87
九州大学 大賀正一
14. 先天性血栓性素因の分子病態解析 ------------------------------ 91
名古屋大学 松下 正

15. 「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引き Q&A」の策定および普及・啓発活動と今後の改訂に向けて ------ 98
国立循環器病研究センター 根木玲子

Ⅲ. 研究成果の刊行に関する一覧表 ----------------------------- 105

Ⅳ. 倫理審査等報告書の写し

Ⅰ．総括研究報告書-1-厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）
令和３年度総括研究報告書「血液凝固異常症等に関する研究」
研究代表者：森下 英理子

金沢大学医薬保健研究域保健学系 教授
研究要旨

本研究班は指定難病の中でも血液疾患と腎疾患を対象に、政策研究事業としてエビデンスに基づいた全国共通の診断基準・重症度分類の作成や改正、診療ガイドライン等の確立や改正および普及などを目的に活動している。具体的には特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）/非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）、特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によるものに限る。）、を対象としている。4 疾患について、それぞれのサブグループ（TTP と HUS は病態が類似しているので合わせて一つのサブグループとした）に分かれて課題に取り組むとともに、グループ間の相互議論を活発に行うことによって、(1)分子病態に基づいた診断基準、治療指針の確立/普及およびその効果の検証、改正、(2)大規模な疫学的解析による我が国での発症頻度、予後の把握と治療の標準化、などを目標とした。小児と成人を対象とし、さらに小児から成人への移行期医療も含めて検討している。令和３年度は３年計画の２年目として、前年度に引き続き疫学調査、レジストリ、遺伝子解析、診断法の標準化、診療ガイドの改訂、指定
難病検討資料の作成、臨床情報やゲノム情報に基づく病態解明や保険適用拡大に注力した。臨床的有用性の高いデータベース化システムの構築、そして新しい体外診断薬の開発や検証、新規治療の検証を継続した。
ITP については、
昨年度初めて指定難病患者データベースを用いて患者数（受給者数）、
年齢、出血症状、治療の実施状況などの基本的実態を明らかにしたが、本年度は 2018 年
1 月～2019 年 12 月の成人 ITP の臨床調査個人票および小児 ITP の医療意見書のデータについて第三者提供申請を行った。また「成人 ITP 治療の参照ガイド 2019 年改訂版」の普及・啓発を目的として、市民公開講座や学会での教育講演を実施し、広く患者ならびに医療関係者に ITP の病態・診断・治療について周知を行った。診断に関しては、ITP
診断の新しいマーカーとしてのトロンボポエチン（TPO）の測定系の開発が完了し、英文誌に掲載された。さらに、TPO および幼若血小板比率を組み込んだ新たな ITP 診断基
準案を考案した。また、ITP と SLE に伴う二次性免疫性血小板減少症(SLE-ITP)の治療
反応性の違いを明らかにするために系統的文献レビューをおこなった。TTP と aHUS の２疾患については、TMA・TTP レジストリの継続、先天性 TTP における ADAMTS13 遺伝子
解析、aHUS の蛋白質学的・遺伝学的解析と症例集積を継続して行った。さらに、ガイド
ラインについては Clinical question（CQ）に基づいた TTP 診療ガイドラインの作成、-2-

aHUS 診療ガイドの改定のための CQ の決定、論文の選択は終了し、次年度の公表に向けて本文の遂行中である。また、TMA と志賀毒素産生性 HUS（STEC-HUS）の病態と治療に関して患者向けの動画を作成し、本研究班のホームページなどで公開した。特発性血栓症では、遺伝性血栓性素因による特発性血栓症の全国アンケート一次調査が終了し、データを収集、解析した。周産期領域の遺伝性血栓性素因の診療ガイドとして、「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引き Q&A」を作成し、和文・英文誌に掲載された。さらに医療従事者向けに手引きの周知を図るために web セミナーを 2 回実施した。新生児・小児期における血栓症の臨床像の多様性と後天性因子が明らかになり、診療レジストリーを構築して前向きに 20 歳以下の血栓症患者を登録して患者の遺伝子解析を行った。また、強制発現系を用いて I 型 PS 欠乏症の病態解析を行い、マウスモ
デルを用いて AT レジスタンスの血栓傾向と抗凝固療法の検討を行なった。

ITP（特発性血小板減少性紫斑病）
研究グループ

普及と次期改訂への準備
治療の標準化に関しては、本研究班にITP研究班では、本疾患を克服すべくそて2019年に作成した「成人ITP治療の参照の疫学を初めとして、治療ならびに診断

ガイド2019年版」に関し、特発性血小板を向上させることを目的としている。そ減少性紫斑病（ITP）をめぐる最近の話題の目的のために、ITPの1) 疫学調査、2)～研究班の成果を分かりやすく解説」と治療の標準化（ITP治療参照ガイドの普及

いった市民公開講座（2021.12.15-21、オと次期改訂への準備）、3) 病態解析を基ンデマンド配信）や学会での教育講演盤としたITP診断基準の確立、4) ITPと二（日本血栓止血学会2021.5.28-31、オン

次性免疫性血小板減少症と治療反応性のデマンド配信）を実施し、広く患者なら検討、を中核としてグループ研究およびびに医療関係者にITPの病態・診断・治療

個別研究を継続的に行ってきた。

について周知を行った。また､最近発表さ

1）疫学調査れた国際的なガイドラインとの比較検

ITPの最新の疫学像に関して、昨年度、討、およびSyk阻害薬(fostamatinib)、

初めて指定難病患者データベースを用いBTK阻害薬、新生児Fc受容体（FcRn）阻害て、患者数（受給者数）、年齢、出血症

薬、補体阻害薬などの治験情報の収集を状、治療の実施状況などの基本的実態を行い、今後の改訂に向けての課題を検討

明らかにし、本年度は、2018年1月～2019した。

年12月の成人ITP（特発性血小板減少性紫3) 病態解析を基盤としたITP診断基準の斑病）の臨床調査個人票および小児ITP

確立（免疫性血小板減少性紫斑病）の医療意

当研究班の成果としては、診断のため

見書のデータについて第三者提供申請をの検査法として、トロンボポエチン

行った。

（TPO）測定法の開発が昨年度終了し、英2) 治療の標準化（ITP治療参照ガイドの文誌に掲載された（Nishikawa Y, et al.
-3-

Diagnostics (Basel) 2022 Jan 26;

TTP診療ガイドラインの作成、5)患者向12(2):313）。さらに、TPOおよび幼若血小け動画の作成、を実施した。

板比率を組み込んだ新たなITP診断基準案

1）TMAにおけるADAMTS13解析・TTP症例を考案した。またその検証において、ITPの集積と再生不良性貧血を明確に鑑別できるこ

奈良医大での TMA/TTP 症例の集積を継と、骨髄異形成症候群との鑑別が問題に続し、2021 年に 27 例の新規登録があり、なる場合があるが、骨髄検査の必要条件

総 数 は 1604 例 と な っ た 。 そ の う ち 、を厳密にすることによりHigh-riskのMDS

ADAMTS13 活性が 10%未満に著減しているは鑑別可能であることを明らかにした。

TTP 症例は 23 例新規登録され、総数は 725

4) ITPと二次性免疫性血小板減少症と治例である。先天性 TTP は 69 例（9.5%）で、療反応性の検討

後天性 TTP が 656 例である。後天性 TTP の今年度は ITP と SLE に伴う二次性免疫中で特発性 TTP が 437 例（66.6%）であり、性血小板減少症(SLE-ITP)の治療反応性

それ以外は２次性 211 例（33.5%）であっの違いを明らかにするために系統的文献

た。二次性で最も多いのが膠原病 115 例

レビューをおこなった。その結果、薬剤(54.5%)である。

により SLE-ITP と ITP に対する治療反応

2) TTP 前向きコホート

性および安全性に違いが認められた。こ

奈良医大のレジストリは後ろ向き研究

れらは両者の病態の違い、免疫性血小板であり、臨床個人調査票も継続的な観察は減少症の分類ごとに治療法の差別化の必難しい。そのため、外部資金を得て TTP

要性を示唆した。このような評価は、今向きコホートを行う計画であるが、今年度後診断基準の改定や治療参照ガイドの改

外部資金の獲得の目処が立ち、現在参加施訂に役立つものと思われる。

設の調整、プロトコールの作成を行なって前いる。倫理委員会の許可後、次年度早期にTTP（血栓性血小板減少性紫斑病）/aHUS（非典型溶血性尿毒症症候群）研究グループ症例の登録を開始する予定である。
3）先天性 TTP における ADAMTS13 遺伝子
解析

TTP/aHUS研究グループは、日本国内の2022 年に先天性 TTP 患者疑いを 2 例発

TMA(血栓性微小血管症)症例の集積と病見し、そのうち１例で ADAMTS13 遺伝子解

態解析を行い、TTPとaHUSの実態を明ら析を実施し異常を同定した。現在までに 67

かにし、予後の改善を図ることを目的と例の先天性 TTP 疑い患者で ADAMTS13 遺伝している。

子解析を行い、63 例（94.0%）において両A. TTP研究グループ

アレルの遺伝子変異を同定した。

令和3年度は、1) TMA・TTP症例の集積

4) Clinical question（CQ）に基づいたの継続、2) TTP前向きコホート、3）先TTP 診療ガイドラインの作成

天性TTPにおけるADAMTS13遺伝子解析、TTP に対する診療ガイドラインとして、

4) Clinical question（CQ）に基づいた

本研究班で「TTP 診療ガイド 2020」を完成-4-させたが、今後は clinical question(CQ)に基づいたガイドラインの作成を目指し

特発性血栓症研究グループている。今年度は、後天性 TTP に対するリ

特発性血栓症は、先天性アンチトロン

ツキシマブに関する CQ を決定し、文献検ビン（AT）、プロテイン C（PC）、プロテイ

索を実施し、論文の選択を終了した。今後、ン S（PS）欠乏症により、新生児・乳児期

論文の内容を精査し、推奨を決定する。

から成人期にかけて重篤な血栓症を発症

5）患者向け動画の作成する疾患である。若年性、再発性発症で、昨年度は TTP、aHUS について患者向け

時に重篤な機能障害を合併する場合があの短い動画を作成したが、令和 3 年度はる。令和 3 年度は、1）遺伝性血栓性素因

TMA および志賀毒素産生性 HUS（STEC-HUS）による特発性血栓症の疫学調査、2)「妊娠の 2 本の動画を作成し、本研究班のホー分娩管理に関する診療の手引き Q&A」の普ムページなどで公開した。

及・啓発、3)新生児・小児期における遺伝性血栓症の診断と治療法の確立に向けた

B. aHUS研究グループ

研究、4)先天性血栓性素因の遺伝学的解

aHUS は補体第二経路の異常活性化によって引き起こされる TMA であり、病因とし

析と症例集積、を行っている。
1）遺伝性血栓性素因による特発性血栓て補体関連因子のの遺伝的・後天的異常に症の疫学研究より発症するとされる。令和 3 年度は、1）

遺伝性血栓素因の全国一次アンケート

蛋白質学的・遺伝学的解析と症例集積、調査を全国の医療施設に送付して PC、PS、

2)aHUS 診療ガイドの改定、を行った。

AT の検査法、基準値、遺伝子解析施行の

1）蛋白質学的・遺伝学的解析と症例集積有無、および症例の臨床情報を収集、解析

名古屋大学腎臓内科において aHUS のヒした。最終的に 24 施設から回答を得、PC

ツジ溶血試験などの蛋白質学的試験を行欠乏症、PS 欠乏症、AT 欠乏症と診断されいながら症例の集積を行っている。本年度

た症例は各々36 例、52 例、118 例、うちは 112 例の aHUS 疑い症例の相談を受け、血栓症を発症していた症例は 29(12)例、154 検体の溶血試験等の検査を実施し、1736(17)例、51(26)例であった［( )内は 40

例を aHUS と診断した。

歳までに発症した症例数を示す］。今回の

2）aHUS 診療ガイドの改定解析では、特発性血栓症（遺伝性血栓性素2015 年に aHUS 診療ガイド 2015 を作成

因によるものに限る。）と診断されている

したが、これを改定するため、本研究班と症例は、若年発症、誘因のない血栓症発症

日本腎臓学会、日本小児科学会、日本血液などの臨床的特徴を有していた。

学会、日本補体学会が共同で改定作業を

2）「妊娠分娩管理に関する診療の手引き開始した。現在までに 8 回の会議を実施

Q&A」の普及・啓発「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引き Q&A」（日本産婦
人科・新生児血液学会誌.2021;30(2): 554）、
「Clinical guidance for peripartum

し、clinical question を含む内容をほぼ確定し、本文の推敲の段階であり、次年度の完成を目指している。

-5-managementofpatients
withhereditary thrombophilia」（J Obstet
Gynaecol Res 47: 3008-3033, 2021）を
和文および英文誌に掲載した。
栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診新生児から成人までに発症する血栓症のうち遺伝性素因の関与が強いものを
早発型遺伝性血栓症（early-onset thro
mbosis/thrombophilia, EOT）ととらえ診療指針を作成する必要があり、現在取り組んでいる。

療の手引き Q&A」の解説（2021 年 8 月 20

4) 先天性血栓性素因の分子病態解析

また、全国の医療者向けに、「遺伝性血日、201 名参加）、
「特発性血栓症の臨床」

PS 欠乏症に同定した遺伝子変異 PROS1（2021 年 12 月 2 日、193 名参加）の 2 回

c.50T>C (p.Leu17Pro)の分子病態についの Web セミナーを開催し、本手引きの普て細胞強制発現系を用いた解析を行な及に尽力した。

い、その細胞内分解メカニズムはユビキ

3）新生児・小児期における遺伝性血栓症

チン-プロテアソーム系であることを明の診断と治療法の確立に向けた研究らかにした。
また、下大静脈結紮マウスモデルを用

新生児・小児血栓症の包括的な診療ア
ルゴリズムの確立を目指し、「特発性血栓いて、AT レジスタンスの性質を示す症（小児領域）診療ガイドの策定」を進め

R593L マウスの血栓傾向の特徴と抗凝固ている。

療法に関する検討を行った。プロトロン

診療レジストリを構築して前向きに 20

ビン R593L は AT レジスタンスであり、歳以下の血栓症患者を登録して患者の遺変異蛋白それ自体はヘパリンに対して抵伝子解析を行った。1993 年 6 月から 2012

抗性であるが、個体レベルでは変異プロ

年 3 月までの後ろ向き研究で 306 人、
2012

トロンビン蛋白の発現量が少ないため、年以降の前向き研究で 2020 年 4 月までに野生型マウスと比較して、ヘパリンの量

182 人の患者が登録された。うち 182 人がが相対的に過量となり、効果的であった

遺伝学的検査を受けており、102 人の遺伝と考えられた。

性血栓症患者が登録された。遺伝型はPROC 変異が 55 人、PROS1 が 29 人（うち 1
人 が PROC と PROS1 の 重 複 ）、 お よ び

健康危険情報SERPINC1 が 18 人であった。

該当なし

-6-

Ⅱ. 分担研究報告書-7-

ITP 研究グループ

研究総括

サブグループリーダー：柏木 浩和
研究分担者：柏木 浩和 大阪大学医学部附属病院
村田

輸血部

満 慶應義塾大学 臨床検査部

桑名 正隆 日本医科大学 リウマチ膠原病内科
島田 直毅 国際医療福祉大学
研究協力者：高蓋 寿朗 広島市立舟入市民病院
山之内 純 愛媛大学医学部附属病院
加藤恒 大阪大学

輸血部

血液・腫瘍内科学

羽藤 高明 愛媛県赤十字血液センター
冨山 佳昭 大阪大学

血液・腫瘍内科学

研究要旨
ITP に関して、1) 疫学調査、2) 治療の標準化：ITP 治療参照ガイドの普及と次期改訂への準備、3) 病態解析を基盤とした ITP 診断基準の確立、4) ITP と二次性免疫性
血小板減少症と治療反応性に関して、グループ研究および個別研究を行った。ITP の最新の疫学像に関して、昨年度、初めて指定難病患者データベースを用いて、患者数（受給者数）、年齢、出血症状、治療の実施状況などの基本的実態を明らかにし、本
年度は、2018 年 1 月～2019 年 12 月の成人 ITP（特発性血小板減少性紫斑病）の臨床調査個人票および小児 ITP（免疫性血小板減少性紫斑病）の医療意見書のデータについて第三者提供申請を行った。治療の標準化に関しては、本研究班にて 2019 年に「成人 ITP 治療の参照ガイド 2019 年版」を国内外に発表した。本参照ガイドの普及に努めるとともに、今後の改訂に向けての主に海外の治験進行状況に関する情報収集を行った。新たな ITP の診断基準確立のため、2007 年の診断基準案を基盤にその改訂および有用性の確認を行った。また個別研究として、骨髄検査の意義および二次性免疫性血小板減少症と治療反応性に関しての検討を行った。

A. 研究目的

して、治療ならびに診断を向上させる

ITP は平成 26 年度までは特定疾患治療

ことを課題として継続して検討を重ね研究事業の対象疾患であり、平成 27 年ている。この目的のために、本研究班(2015 年)1 月よりは指定難病医療費助では ITP に関して、1)疫学調査、2)治成制度の対象疾患として、難病に位置療の標準化とその啓発（治療の参照ガ

づけられる疾患である。本研究班ではイドの作成および改訂）、3)ITP 診断法

本疾患を克服すべくその疫学を初めとの標準化と病態解析を基盤とした新規-8-

診断法の確立、を大きな柱として検討

2. 治療の標準化に関しては、学会等にしてきた。

おける医師への啓蒙に加え、市民公開

平成 27 年 1 月の難病法施行の制度変更講座等にて患者、および家族等を対象に伴い、国は新たな指定難病患者デーに最新の知見の提供を行う。今後の改タベースを構築し、令和元年度後半か訂に向けて、新薬の治験状況について

ら新たなデータベースの利用が可能と学会等にて情報収集を行う。

なり、昨年度、初めて指定難病患者デ3. ITP 診断法の確立およびその検証にータベースにおける ITP 臨床調査個人

関しては、診断基準案を班員間で検討票のデータを用いて ITP の患者数や年するとともに、過去に施行された前向

齢分布、臨床所見、治療の実施状況なき研究および後方視的研究にてその有どの ITP の基本的実態を明らかにする用性を検証した。

ことができた。
治療に関しては、治療プロトコールを(倫理面への配慮)

履行するに当たり保険医療上の制約を臨床研究に関しては、当該施設の臨克服すると共に、本疾患の治療の標準

床研究倫理審査委員会での承認を得た化をめざし「成人 ITP 治療の参照ガイ

のち、インフォームドコンセントを得ド」、「妊娠合併 ITP 治療の参照ガイて施行した。また、一部研究では、オド」の作成および公開を行ってきた。

プトアウトにて残余検体を用いた。

2019 年に「成人 ITP 治療の参照ガイド
2019 年版」を作成し、国内外に公表

C. 研究結果し、その普及に努めるとともに今後の

1. ITP の疫学研究（村田,島田,羽藤）

改訂に向けての情報収集をすすめた、「指定難病患者データ及び小児慢性特診断に関しては、昨年度までの当研究

定疾病児童等データの提供に関するガ班の成果として、新たな血中トロンボ

イドライン」に基づいて、2021 年 8 月

ポエチン（TPO）測定法の開発に成功しに第三者提供窓口に連絡を取り、10 月た。今年度は TPO 測定を組み入れた新下旬に必要書類を提出し、2021 年 12

たな診断基準の確立とその検証を行っ

月 24 日に第 6 回ワーキンググループがた。

開催されて審査され、2022 年 1 月 17日に承諾の連絡を得た。2022 年 1 月かB. 研究方法ら 3 月にかけて第三者提供窓口と利用

1. 疫学研究に関しては、資料として、項目の確認を行った。並行して、令和2018 年 1 月～2019 年 12 月の ITP の臨

4 年 2 月 15 日付で厚生労働省健康局難床調査個人票および同じ期間の小児慢病対策課に必要書類を提出した。

性特定疾病の ITP（免疫性血小板減少

現在はデータの提供待ちである。

性紫斑病）の医療意見書も利用するこ

2. 治療の標準化（班員全員）

ととした。

-9-

ITP 治療参照ガイド 2019 年版に関し、の ITP 臨床調査個人票のデータを用い

市民公開講座（2021.12.15-21、オンデて ITP の患者数や年齢分布、臨床所

マンド配信）や学会での教育講演（日見、治療の実施状況などの ITP の基本

本血栓止血学会 2021.5.28-31、オンデ的実態を明らかにした。本年度は更にマンド配信）等にて普及。啓蒙を行っ

新しいデータを用いた解析を進める予た。また ITP に関する新たな治療薬と定であったが、データ入手に関する多して、Syk 阻害薬(fostamatinib)、BTK

くの書類提出およびワーキンググルー

阻害薬、FcRn 阻害薬、補体阻害薬など

プの日程の関係があり、データ入手がの治験が海外で進行している。これら遅れた。実際の解析は来年度行うことに関しての有効性・安全性に関する情となる。

報を国際血栓止血学会（2021.7.17-

治療の標準化に関しては、治療参照21）、アメリカ血液学会（2021.12.11-

ガイド 2019 年版の普及はかなり広く進14）で収集した。

んできている。一方で新たな ITP 治療

3. ITP 診断基準の改訂とその検証

薬の治験が続々と進んでおり、海外に（班員全員）

比べステロイド依存性が高い本邦の治

TPO および幼若血小板比率を組み込ん療がこれらの新薬登場により今後更にだ新たな ITP 診断基準案を考案した。

変わっていくことが予想される。新た

またその検証において、ITP と再生不な情報収集と参照ガイドの改訂が今後

良性貧血を明確に鑑別できること、骨も必要である。

髄異形成症候群との鑑別が問題になる診断に関しては、当研究班の成果と場合があるが、骨髄検査の必要条件をして新たな TPO 測定法の開発が昨年度厳密にすることにより High-risk の終了し論文発表された（Nishikawa Y,

MDS は鑑別可能であることが明らかとet al. Diagnostics (Basel). 2022なった。

Jan 26;12(2):313.）。TPO と更に血小板の turnover を反映する幼若血小板比

D．考案率(RP%または IPF%)を用いることによ

ITP の診療は、近年大きく変化してり、ITP との鑑別がしばしば問題とないる。本研究班では ITP に関して、1)る再生不良性貧血を明確に鑑別できる

疫学調査、2)治療の標準化とその啓発ことが示された。MDS との鑑別におい（治療の参照ガイドの作成および改ても臨床上問題となる高リスク MDS は訂）、3) 病態解析を基盤とした新たな鑑別可能であることが示された。このITP 診断基準の作成、を大きな柱とし診断基準により侵襲的な骨髄検査を減て検討している。

らすことが可能となるだけでなく、適疫学研究に関しては、昨年度、他の切な治療を早期に開始可能となり、臨研究班に先駆けて初めて難病法施行後床上の大きな有用性があると考える。

の新たな指定難病患者データベースで- 10 -

E. 結論3) 柏木浩和. 特発性血小板減少性紫

ITP の病態およびその治療に関し、斑病 今日の治療指針 2021. 医学書

問題点を早期把握すると共に、新たな院、東京、2021、pp728-730

薬剤に関してその適正使用を含め「ITP

4) 柏木浩和. 血小板減少症.

治療の参照ガイド」を改訂、公開し、medicina 58(13): 2158-2162, 2021

継続して情報発信に努めていく。また

5) 芥田敬吾、柏木浩和、冨山佳昭．血ITP 診断に関し、新たな診断基準案を栓による血小板機能の評価法．モデ

検討し、その有用性が確認された。

ル動物の作製と利用。循環器疾患
2021. 堀内久徳編

G. 研究発表

エル・アイ・シー、東京、2021.9.9．pp425-429.

1.論文発表1) Nishikawa Y, Nishida S, Kuroda

2.

K, Kashiwagi H, Tomiyama Y,

学会発表1)International Society of

Kuwana M. Development of an

Thrombosis and Haemostasis 2021

Automated Chemiluminescent

Congress(July 17-21, 2021,

Enzyme Immunoassay for Measuring

virtual congress).

Thrombopoietin in Human Plasma.

Kubo M, Kashiwagi H, Yagi H,

Diagnostics (Basel). 2022 Jan

Seki Y, Hasegawa A, Tanaka H,

26;12(2):313.

Amono I, Tomiyama Y, Matsumoto

2) Akuta K, Fukushima K, Nakata K,

M.

Increased Cleavage of VWF by

Hayashi S, Toda J, Shingai Y,

ADAMTS13 Might Reduce High-Tsutsumi K, Machida T, Hino A,

molecular-weight VWF Multimers,

Kusakabe S, Doi Y, Fujita J,

Leading to Acquired vonKato H, Maeda T, Yokota T,

Willebrand Syndrome in PatientsTomiyama Y, Hosen N, Kashiwagi

with Essential Thrombocythemia.

H. Autoimmune-mediated（ポスター発表）

thrombocytopenia after2)柏木浩和．成人 ITP 治療参照ガイド

allogeneic hematopoietic stem2019 年版～ASH および ICR ガイドラ

cell transplantation:

インとの比較. 第 15 回日本血栓止significance of detecting

血学会学術標準化委員会（SSC）シ

reticulated platelets andンポジウム（2021.2.27-3.31 オンデ

glycoprotein-specific platelet

マンド）

autoantibodies. Int J Hematol.

3)芥田敬吾、柏木浩和、林 悟、中田継

2022 Mar;115(3):322-328.

一、加藤 恒、保仙直毅 、冨山佳
昭．トロンボポエチン受容体作動薬の切り替えが著効し寛解となった慢- 11 -

性 ITP． 第 43 回日本血栓止血学会
学術集会（2021.5.28-31 発表日

3．一般向け講演会

5.29) 口頭発表

1) 吹田市保健所主催難病広域講演会

4)柏木浩和．教育講演「ITP の病態、

柏木浩和. 特発性血小板減少性紫斑

診断と治療」．第 43 回日本血栓止血病の最新治療と日常生活について」

学会学術集会（2021.5.28-31 オンデ

2021.12.15-21（オンデマンド）

マンド配信）
5)島田直樹，村田 満，羽藤高明，倉田H.

知的財産権の出現・登録状況

義之．難病法施行後初の臨床調査個

1．特許取得人票集計による特発性血小板減少性

2．実用新案登録 該当なし

紫斑病の全国疫学調査．第 86 回日

3．その他 該当なし

本健康学会総会，2021.11.13. （神戸）Web ポスター
6)島田直樹，村田 満，羽藤高明，倉田義之．難病法施行後初の臨床調査個
人票集計による特発性血小板減少性
紫斑病の全国疫学調査．第 11 回国際医療福祉大学学会学術大会，
2021.11.14.（成田）Web ポスター

- 12 -

該当なし

ITP 診療ガイド、ITP 診断基準の改定
研究分担者：柏木 浩和 大阪大学医学部附属病院
研究協力者：加藤

輸血部

恒 大阪大学大学院医学系研究科 血液・腫瘍内科学

冨山 佳昭 大阪大学大学院医学系研究科 血液・腫瘍内科学
研究要旨
当研究班より国内外に発表した「成人 ITP 治療の参照ガイド 2019 年版」は、副腎皮質ステロイド不応例/不耐例時のセカンドライン治療へのトロンボポエチン受容体作動薬およびリツキシマブ推奨により現在の実臨床に即した指針として普及が進んでいる。しかし、セカンドライン不応例への対応は定まっておらず、サードライン治療に関するエビデンス、開発が進行している多数の新規治療薬についての情報収集を行った。また ITP 診療には診断にも解決すべき多くの課題が残っており、今後の診断基準改訂に向けての課題を検討した。

A. 研究目的

診断に関しても、ITP 診断をより確実な

本研究班より発表した「ITP 治療の参ものとし、かつ一般臨床で利用しやすい

照 ガ イ ド 2019 改 訂 版 」（ 臨 床 血 液

診断基準を目指した改定が重要となる。

2019;60:877-896,

B. 研究方法

Int

J

Hematol

2020;111:329-351）では、主にファース

ITP に対するサードライン治療に関す

トライン治療としての副腎皮質ステロ

るエビデンスの収集、および新規治療薬

イド不応/不耐時のセカンドライン治療の臨床試験について最新の情報の収集、におけるトロンボポエチン受容体作動検討を行った。

薬(TPO-RA)およびリツキシマブの推奨

ITP 診断基準については、既存の検査を行い、これまでに行った普及・啓発に

項目の課題を検討するとともに、一般臨

より広く臨床の場で活用されている。し床で使用可能となりつつある検査項目

かし、サードライン治療に関するスタデを用いた新規診断基準案の検討を行っ

ィ、エビデンスがなく、難治性 ITP 症例

た。

に対する治療指針が大きな課題として

C. 研究結果残っている。また現在、既存治療薬とは

ITP 治療の参照ガイド改定に向けた検異なる機序を持つ新規 ITP 治療薬の開討課題

発が多数進行しており、今後のこれら薬

現在使用の治療参照ガイドでは、以下剤の活用も検討すべき大きな課題となに挙げる点が改善すべき課題として考

る。

えられる。

また現在除外診断が基本となる ITP１）ファーストライン治療- 13 -

2019 年版参照ガイドでは、
副腎皮質ス

血管内皮細胞の FcRn は細胞内に取りテロイド剤の長期多量投与を避けるた

込んだ血中 IgG の分解からの保護、リサめ、早期のセカンドライン治療移行が推イクリングを行い、IgG が長い半減期を奨されている。しかし、具体的な減療法、保っている。FcRn 阻害剤（efgartigimod、投与期間などに関するエビデンスは乏

rozanolixizumab）により、ITP 発症の原しい。またプレドニゾロン内服投与とメ因となる抗血小板自己抗体のクリアラ

チルプレドニゾロン大量療法の優劣、選ンスが亢進し、血小板増加効果が期待さ択に関するエビデンスも求められていれる。それぞれ臨床試験が進行中で既存る。

治療薬に難治性の ITP 症例における効

２）セカンドライン治療

果が期待される（Robak T, et al. Blood

TPO 受容体作動薬、リツキシマブ、脾

Adv 2020;4:4136-4146, Newland AC et摘の症例毎の選択、不応/不耐用時の次al. Am J Hematol 2020;95: 178-187、治療の選択に関するエビデンスの集積

国 際 血 栓 止 血 学 会が必要である。また TPO 受容体作動薬とPhiladelphia, USA）。

して、今後 Avatrombopag の使用も可能

3-3となり、TPO 受容体作動薬間での薬剤選

2021

年 ,

Sutimlimab

古 典 補 体 経 路 で C1s を 阻 害 す る

択も重要な課題となってくる。

sutimulimab は、Broome らの 2019 年ア３）サードライン治療

メリカ血液学会における第１相試験結現在サードライン治療に対するエビ果の報告にあるように平均血小板数がデンスは増加しつつある。他疾患に対す投与前の 2.79 万/μl から 8.13 万/μl

る既存治療薬の ITP への適応拡大、新規へと速やかな改善が得られることが特作用機序による ITP 新規治療薬開発が徴である。しかし、古典的補体経路を継活発に行われている。

続的に阻害した場合の免疫反応、感染症

3-1 Fostamatinib

増加の有無など今後の検討がまだ必要

Syk の阻害によりマクロファージではであり、臨床試験の進行が注目される。

Fcγ受容体シグナル、B リンパ球では

3-4

Rilzabrutinib

BCR シグナルの抑制により、血小板貪食

BTK 阻害剤 Rilzabrutinib は、B リンと自己抗体産生が抑えられ血小板増加

パ球の分化、成熟、抗体産生とともに、が期待される。
Fostamatinib の血小板数

マクロファージの Fc 受容体依存性貪食

改善効果は臨床試験（FIT-1、FIT-2）で抑制により ITP での血小板増加が期待示され、すでに欧米では難治性 ITP に対される。2021 年国際血栓止血学会で第する治療薬として承認されている

I/II 相試験の進捗が報告され、投与開始（ Bussel J, et al. Am J Hematol

1 週間で難治性 ITP 症例の約半数で血小2018;93:921-930）。現在本邦でも臨床試

板 3 万/μl 異常への増加が得られ、安験が進行中である。

全性の点でも大きな問題が生じていな

3-2 FcRn 阻害薬

い。既存 BTK 阻害剤 Ibrutinib と異な- 14 -

り、血小板機能への影響がなく、高い安ル、抗インフルエンザ薬オセルタミビル

全性も期待される。

などを ITP 治療へ用いた臨床試験の報告も見られ、難治性症例の治療成績向上

ITP 診断基準改定に向けた検討がきたされている。さらに、既存の治療

ITP の診断は除外診断が基本とされ、薬と異なる作用機序を持つ新規治療薬

本邦では主に 2007 年に発表された ITPの開発も進行している。
Fostamatinib は診断基準試案が利用されている。ここで本邦での臨床試験が進行中であるが、は検査項目として、抗 GPIIb/IIIa 抗体

FcRn 阻害剤、補体 C1s 阻害剤 Sutimlimab、

産生 B 細胞の増加、血小板関連

BTK 阻害剤 Rilzabrutinib は現在海外に

GPIIb/IIIa 抗体の増加、
網血小板比率のおける臨床試験が主であり、今後も情報

増加、血漿トロンボポエチン濃度測定が収集を継続しながら本邦における ITP

挙げられている。しかし、現在までこれ治療指針改定に向けて治療効果、安全性

らは一般臨床の場における測定は実現に注目していきたい。

しておらず、幅広く臨床の場で利用可能

一方で副腎皮質ステロイドが中心のな診断基準への改定が必要である。またファーストライン治療、さらにセカンド

ITP 診断により高い診断特異性を有するライン治療においても課題は残ってい検査法も必要である。

る。

こういった状況の中で、幅広く一般臨ステロイドの使用については、海外と床で使用されることを考え、現在測定可比較し本邦では長期投与になる傾向が能となっている幼若血小板比率、測定可あること、デキサメサゾン大量療法の意

能となりつつある血漿トロンボポエチ

義と安全性に関する点について、今後エ

ン濃度測定を組み入れたより簡便な ITP

ビデンスの蓄積により治療指針の改善

診断基準案 2021 を今回作成した。また、検討が必要となると考えられる。

フローチャートを用いた診断の流れも

セカンドライン治療では 3 つの治療

提示している。

が併記されており、それぞれの治療に適した症例が明らかとなっていない。脾摘、

D. 考察

TPO-RA、リツキシマブそれぞれの治療が

ITP の治療は、2019 年の参照ガイド改特徴を有しており、最適な治療選択を行訂版にあるようにセカンドライン治療

うための検討が今後の大きな課題であの充実により大きな改善が得られている。

る。しかし、依然としてセカンドライン

今後の目覚ましい改善が期待される治療に抵抗性の難治性症例も見られ、こITP 治療に対し、ITP の診断に関してはれらに対する治療指針、エビデンスはほ依然 2007 年に発表した ITP 診断基準案

ぼ存在していない。

が使用される状況にある。除外診断が中最近では既存薬の適応外使用として、心となっているが、用いられる検査の一

免疫抑制剤ミコフェノール酸モフェチ部は現在でも一般臨床で利用可能とな- 15 -

っていない。今回より高い一般臨床でのsignificance of detecting

活用を念頭に、診断基準案、フローチャ

reticulated platelets andートの提示を行った。しかし、実用まで

glycoprotein-specific plateletにさらなる検討と改善が必要であり、継autoantibodies. Int J Hematol.

続して議論を行っていく。

2022 Mar;115(3):322-328.
3) 柏木浩和. 特発性血小板減少性紫E. 結論

斑病 今日の治療指針 2021. 医学書改定された ITP 治療参照ガイドの普及

院、東京、2021、pp728-730が進んでいるが、治療薬の大きな進歩も

4) 柏木浩和. 血小板減少症.

期待され将来のさらなる改定にむけ、今

medicina 58(13): 2158-2162, 2021
5) 芥田敬吾、柏木浩和、冨山佳昭．血栓による血小板機能の評価法．モデル
動物の作製と利用。循環器疾患 2021.
堀内久徳編 エル・アイ・シー、東京、
2021.9.9．pp425-429.

後も研究、情報収集が重要である。さらに診断基準に関しても、より特異性の高い、一般臨床で活用しやすいものへの改訂を目指した検討が引き続き重要である。
G. 研究発表

2. 学会発表

1.論文発表1)International Society ofThrombosis and Haemostasis 2021

1) Nishikawa Y, Nishida S, Kuroda
K, Kashiwagi H, Tomiyama Y,

Congress (July 17-21, 2021,

Kuwana M. Development of anvirtual congress). Kubo M,

Automated ChemiluminescentKashiwagi H, Yagi H, Seki Y,

Enzyme Immunoassay for Measuring

Hasegawa A, Tanaka H, Amono I,

Thrombopoietin in Human Plasma.

Tomiyama Y, Matsumoto M.

Diagnostics (Basel). 2022 Jan

Increased Cleavage of VWF by

26;12(2):313.

ADAMTS13 Might Reduce Highmolecular-weight VWF Multimers,

2) Akuta K, Fukushima K, Nakata K,
Hayashi S, Toda J, Shingai Y,

Leading to Acquired vonTsutsumi K, Machida T, Hino A,

Willebrand Syndrome in Patients

Kusakabe S, Doi Y, Fujita J,

with Essential Thrombocythemia.

Kato H, Maeda T, Yokota T,（ポスター発表）

Tomiyama Y, Hosen N, Kashiwagi2)柏木浩和．成人 ITP 治療参照ガイド

H. Autoimmune-mediated2019 年版～ASH および ICR ガイドラ

thrombocytopenia after

インとの比較. 第 15 回日本血栓止allogeneic hematopoietic stem

血学会学術標準化委員会（SSC）シcell transplantation:- 16 -

ンポジウム（2021.2.27-3.31 オンデ

3．一般向け講演会

マンド）2) 吹田市保健所主催難病広域講演会

3)芥田敬吾、柏木浩和、林 悟、中田継

柏木浩和. 特発性血小板減少性紫斑

一、加藤 恒、保仙直毅 、冨山佳

病の最新治療と日常生活について」昭．トロンボポエチン受容体作動薬

2021.12.15-21（オンデマンド）の切り替えが著効し寛解となった慢
性 ITP． 第 43 回日本血栓止血学会

H.

学術集会（2021.5.28-31 発表日

1．特許取得5.29) 口頭発表

2．実用新案登録 該当なし

4)柏木浩和．教育講演「ITP の病態、

知的財産権の出現・登録状況
該当なし

3．その他 該当なし

診断と治療」．第 43 回日本血栓止血学会学術集会（2021.5.28-31 オンデ
マンド配信）
5)加藤 恒、小関正博、岡田健志、吉田
全宏、柏木浩和、芥田敬吾、中田継一、保仙直毅、冨山佳昭．巨大血小板減少を契機に診断したシトステロール血症の一例．第 43 回日本血栓止血学会学術集会（2021.5.29. web
開催 ）- 17 -

ITP診断における骨髄検査の意義
研究分担者：村田満

慶應義塾大学医学部臨床検査医学

研究協力者：三ツ橋 雄之 慶應義塾大学医学部臨床検査医学
研究要旨
ITP の診断は現在でも除外診断が主体であり、血小板減少をもたらす基礎疾患や薬剤の関与を除外する必要がある。他疾患を除外することを目的に骨髄穿刺が行われており、また我が国では指定難病における診断基準で一定の条件下での骨髄検査が求められている。しかしどのような場合に骨髄穿刺を推奨するかについては現状、科学的根拠に乏しいと言わざるを得ない。本研究では診断に骨髄検査が必要となる患者を識別するマーカーを提示することを最終ゴールに、個々の患者の ITP 診断における骨髄検査の必要性について評価することを目標とした。慶應義塾大学病院で約 9 年間に施行された骨髄穿刺検査を後方視的に解析、検査依頼時に臨床診断として ITP が記載されている症例や血小板減少を含む血球減少等のため ITP の可能性ある症例についてデータを取得した。その結果、検査依頼時に ITP が疑われたものの骨髄穿刺によって診断が変更された症例では、高齢、好中球減少、貧血、MCV 高値などが認められた。統計学的解析により、骨髄穿刺を推奨するこれらの値のカットオフ値について、現在の推奨値の再考を示唆する所見が得られた。
A. 研究目的2012 年 1 月〜2020 年 9 月に慶應義塾

ITP の診断に骨髄穿刺検査が頻繁に大学病院において診療の為に行われた

行われているが、ITP では特定の所見

全ての骨髄検査を後方視的に解析しを呈さないことが多く、その主な目的た。検査依頼時に、臨床診断としては他疾患の除外である。我が国では指ITP が記載されている症例や血小板減定難病における診断基準で一定の条件

少を含む血球減少等のため ITP の可能下での骨髄検査が求められているが、性ある症例についてデータを取得し

ITP 診断における骨髄検査の必要性にた。

ついて科学的根拠に基づいたものは少なく、欧米では骨髄検査を省略するこ（倫理面への配慮）

とも多い。ここでは ITP 診断における慶應義塾大学医学部倫理審査委員会

骨髄検査の必要性について評価し、診の承認を得て施行した。
「特発性血小板断に骨髄検査が必要となる患者を識別

減少性紫斑病（ITP）診断における骨髄することを目的とした。

検査の必要性に関する後方視的研究」
慶應義塾大学倫理委員会承認 20200199

B. 研究方法- 18 -

C. 研究結果

年齢、好中球数、貧血の有無、MCV に

骨髄検査依頼時に ITP 疑いと記載とよりある程度予測が可能と思われる。

されたものは 152 件（A 群）、血小板減少の記載があるものの ITP が記載されE. 結論ていないものは 114 件（B 群）、合計

これらの適切なカットオフ値や他の266 件であった。骨髄所見が「典型的マーカーを用いた検討が必要である。

ITP」または「ITP と診断可能（但し臨床判断必要）」とされた症例は、A 群でG. 研究発表

117 例（77.0%）、B 群で 77 例（67.5%）

1.論文発表であった。臨床経過も踏まえ最終的になし

診断が ITP 以外となった症例は A 群で2.学会発表15 例（9.9%）、B 群で 23 例（20.2%）、

1) 島田直樹，村田 満，羽藤高明，倉合計 38 例（14.3%）であった。診断が田義之．難病法施行後初の臨床調査変更された群とされなかった群を比較

個人票集計による特発性血小板減少すると、60 歳以上の比率は 73.7% vs性紫斑病の全国疫学調査．第 86 回

45.0 %、好中球絶対数 2000 未満の比率

日本健康学会総会，2021.11.13.

は 40.6% vs 12.8%、貧血あり*の比率（神戸）Web ポスター

は 34.2% vs 15.3%、MCV105 以上の比率

2) 島田直樹，村田 満，羽藤高明，倉は 13.2% vs 1.9%であった。
（*貧血あ田義之．難病法施行後初の臨床調査

り：男 Hb 12.0 未満、女 Hb 10.0 未

個人票集計による特発性血小板減少満）一方、A 群 B 群を合わせて骨髄検性紫斑病の全国疫学調査．第 11 回

査で診断が変更される確率は、60 歳以国際医療福祉大学学会学術大会，

上 21.8% vs 未満 7.6%、好中球絶対数

2021.11.14.（成田）Web ポスター

2000 未満 33.3% vs 2000 以上 9.7%、貧血あり 28.2% vs なし 12.0%、MCV 105

H.

知的財産権の出現・登録状況

以上 71.4% vs 未満 13.1% であった。

1．特許取得

該当なし

2．実用新案登録 該当なし
D. 考察

3．その他 該当なし

臨床的に積極的に ITP を疑われた症
例では骨髄検査により診断が変更される頻度は高くない。一方骨髄検査により診断が ITP 以外に変更される確率は- 19 -

ITP と SLE に伴う免疫性血小板減少症の治療反応性の違い
研究分担者：桑名 正隆

日本医科大学アレルギー膠原病内科 教授

研究協力者：佐々木信人 日本医科大学アレルギー膠原病内科 助教
研究要旨
特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、二次性免疫性血小板減少症の中で最も患者数の多い全身性エリテマトーデス(SLE)では新規分子標的薬が次々に開発され新たな治療選択肢が増えつつある。非特異的に免疫反応を抑制する薬剤は基礎疾患の有無にかかわらず広く免疫性血小板減少症に一定の効果を示すが、治療標的がピンポイントである
分子標的薬では病態毎に治療反応性が異なる可能性がある。今年度は ITP と SLE に伴う二次性免疫性血小板減少症(SLE-ITP)の治療反応性の違いを明らかにするために系
統的文献レビューをおこなった。SLE-ITP では ITP と比較してヒドロキシクロロキン
では高い奏効率を認めたが、脾摘では再発率が高かった。トロンボポエチン受容体作動薬に対する奏効率に明らかな差を認めなかったが、抗リン脂質抗体症候群を伴った
SLE-ITP では重篤な血栓塞栓イベントが多い傾向があった。リツキシマブに対する治療反応性は ITP より SLE-ITP で高い報告も散見された。ループス腎炎をはじめ SLE では標準的治療薬として用いられているミコフェノール酸モフェチルは ITP でも有効な治療選択肢となり得る。SLE と ITP では薬剤により治療反応性、副作用に違いがみられた。

A. 研究目的

病態と密接に関連する分子や細胞に対免疫性血小板減少症は抗血小板自己する分子標的薬の開発が盛んに行われ抗体によるⅡ型アレルギー機序で誘発ている。ITP の治療はこれまで副腎皮される自己免疫疾患である。基礎疾患

質ステロイド、脾摘、免疫グロブロンのない原発性だけでなく、全身性エリ製剤、免疫抑制薬などが主流であった

テマトーデス（SLE）、リンパ増殖性疾

が、リツキシマブ（RTX）、トロンボポ患、ヒト免疫不全ウイルスや C 型肝炎

エチン受容体作動薬（TPO-RA）などのウイルスなど感染症に伴って発症する

分子標的薬の導入に続いて Syk 阻害薬

二次性も存在する。わが国では、原発

ホスタマチニブや新生児 Fc 受容体性とヘリコバクター・ピロリ感染やワ（FcRn）を標的としたロザノリキシズ

クチン接種後などの二次性を包括した

マブなどの臨床試験が実施されてい指定難病病名として特発性血小板減少る。一方、二次性免疫性血小板減少症

性紫斑病（ITP）が用いられている。近の中で最も患者数の多い SLE でも抗 B-

年、様々な疾患での病態解明が進み、

cell activating factor (BAFF)抗体ベ- 20 -

ンリスタが広く使用され、さらにⅠ型

agonists”, “Mycophenolate

インターフェロン、ヤヌスキナーゼ

mofetil”Mesh term を用いて英文論（JAK）や形質細胞様樹状細胞の機能を

文、検索期間を 2000 年から 2021 年ま阻害する分子標的薬の開発が進んでいでとした。比較検討する治療として、る。

ITP または SLE-ITP における治療効果

副腎皮質ステロイド、免疫抑制薬などを主題とした論文が複数存在するヒド

非特異的に免疫反応を抑制する薬剤はロキシクロロキン（HCQ）、RTX、脾摘、基礎疾患の有無にかかわらず広く自己トロンボポエチン(TPO)受容体作動薬、免疫病態に一定の効果を示すが、治療

ミコフェノール酸モフェチル（MMF）と標的がピンポイントの分子標的薬ではした。臨床研究の質について EPIC

病態毎に治療反応性が異なる。そのた

Faculty Scholars score を用いて評価

め、ITP と SLE に伴う二次性免疫性血した。

小板減少症(SLE-ITP)では分子標的療法に対する反応性が異なる可能性があC. 研究結果

り、今後は免疫性血小板減少症の分類

ヒドロキシクロロキン

によって治療の個別化が必要になる可検索論文 227(Web of science 10能性がある。そこで、システマティッ

Pubmed 17 SCOUPS

ク論文レビューを行い、ITP と SLE-にび目的外を除外し 26 文献。抄録レビュ

おける治療反応性の違いを検討した。

ー行い 5 研究を評価した。
ランダム化比較研究

200) 重複文献およ1

B. 研究方法

観察研究 3Pubmed、Web of science、Scopus に症例報告 2ておいて 系統的文献レビューをおこな

5 文献 症例数 90(SLE n=23)

った。“immune thrombocytopenia”

SLE-ITPor “Idiopathic Thrombocytopenic

4 文献 症例数 23

Purpura” and有効性“Hydroxychloroquine”,

奏効率 66%“rituximab”, “splenectomy”,

ITP“thrombopoietin receptor

4 文献 症例 64

agonists”, “Mycophenolate

奏効率 50-86%

mofetil”
SLE and thrombocytopenia and

SLE-ITP と ITP 比較“Hydroxychloroquine”orSLE-ITP と ITP との効果を比較した 2“Hydroxychloroquine”,

つ観察研究では, SLE 確定例で奏効率“rituximab”, “splenectomy”,が高かった。

“thrombopoietin receptor- 21 -

リツキシマブ

レビューを行い 4 文献で評価した。

SLE-ITP

ランダム化比較試験

検索論文 327(Web of science 63

観察研究 4 文献 症例数 67

Pubmed 67 SCOUPS

有効性197) 重複文献およ0

び目的外を除外し 26 文献とした。抄録

奏効率 60%

レビューを行い 2 文献で評価した。

SLE の活動性については 2 観察研究でランダム化比較試験 0

記載があり、両者とも活動性指標スコア

観察研究 2 症例数 59(SLEDAI)は低下し、プレドニゾロン平均

有効性

投与量も経過観察中は減量できていた。

奏効率

84%～91%
ITP

ITP

検索論文 3158(Web of science 906

検索論文 1981(Web of science 605

Pubmed 1457 SCOUPS

Pubmed 482 SCOUPS

よび目的外を除外し 56 文献とした。抄894) 重複文献お795) 重複文献および目的外を除外し 56 文献。抄録レビ

録レビューを行い 56 文献で評価したューを行い 48 文献で評価した。

ランダム化比較試験

ランダム化比較試験

観察研究 48 文献 症例数 2623

50

観察研究 38

システマティックレビュー

システマティックレビュー 5

有効性

症例数 1429

奏効率 84%10

有効性
奏効率:60%以上

SLE-ITP と ITP の比較

システマティックレビュー奏効率 64%

SLE、抗リン脂質抗体症候群（APS）を長期の前向き研究(症例数=248)では 5含めた群と ITP 群(SLE と APS を除外)

年間観察で奏効率 60.1％

で比較した観察研究では、早期奏効率は同等であった。SLE/APS 群は完全奏

SLE-ITP と ITP の比較

効率(血小板 15 万以上)が低く、再発率

SLE-ITP と ITP では直接比較検討はなが高かった(38.9% vs 18.75%)。SLE-

いが、SLE-ITP では ITP に比べ奏効率

ITP と ITP の比較では、SLE-ITP での奏が高い報告もあった。

効率が低く、再発率が高かった。

脾摘

TPO 受容体作動薬

SLE-ITPSLE-ITP

検索論文 208(Web of science 84

検索論文 45(Web of science 10

Pubmed 50 SCOUPS

Pubmed 16 SCOUPS73) 重複文献および目的外を除外し 4 文献とした。抄録

19) 重複文献および目的外を除外し 56 文献とした。抄録- 22 -

レビューを行い 15 文献で評価した。

検索論文 203(Web of science 33

ランダム化比較検討

Pubmed 29 SCOUPS

0151) 重複文献およ観察研究 1

び目的外を除外し 4 文献とした。抄録

症例報告 14

レビューを行い文献で評価した

症例数 8

症例報告 4

有効性

有効性の評価は困難であった。

奏効率 90%
有害事象として、2 文献において静脈

ITP

血栓塞栓症（2 イベント 1 症例/18 症

検索論文 872(Web of science 132例）、動脈血栓塞栓症(4 イベント APS

Pubmed 120 SCOUPS

or 抗リン脂質抗体陽性例 4 症例/18 症

よび目的外を除外し 56 文献とした。抄例)、APS を伴った例で出血性脳梗塞(1録レビューを行い 9 文献で評価した。

イベント 1 症例/4 症例)が報告されて観察研究 8 文献いる。

症例数 169640) 重複文献おランダム化比較試験 1 試験
ITP

有効性

検索論文 3090(Web of science 695

奏効率 60-91.5%

Pubmed 1199 SCOUPS

1195) 重複文献

MMF 群と標準治療群の比較において MMF

および目的外を除外し 50 文献とした。

では治療失敗が少なく、完全奏効率：

抄録レビューを行い 50 文献で評価し91.5%と標準的治療群比較して奏効率が

た。

高かった．

ランダム化比較試験 19
観察研究 9SLE-ITP と ITP の比較

メタアナリシス 22

SLE での介入研究、観察研究がなく、有効性

ITP との比較は困難であった。原発性観察研究 奏効率

60-90%

システマティックレビュー

ITP と二次性 ITP の比較(51% vs 52%)
奏効率

では奏効率に差を認めなかった。

＞80%
D. 考察
SLE-ITP と ITP の比較

SLE-ITP では ITP と比較して HCQ、RTX

直接比較検討はないが、奏効率に差をで高い奏効率を認めた。脾摘では再発率認めなかった。APS を伴う SLE で重篤が高く治療反応性に違いが認められた。

な有害事象の報告が多かった。

TPO 受容体作動薬では奏効率に差を認めなかったが、APS 併発例では重篤な血栓MMF

塞栓イベントの報告があった。MMF につSLE-ITPいては SLE での介入報告がなかったが、- 23 -

ITP でのランダム化比較試験の結果から該当なし

は MMF は有望な治療選択肢になる。
2.学会発表E. 結論

該当なし

薬剤により SLE-ITP と ITP に対する治療反応性および安全性に違いが認めらH.

れた。これらは両者の病態の違い、免知的財産権の出現・登録状況

1．特許取得

疫性血小板減少症の分類ごとに治療法該当なし

2．実用新案登録 該当なしの差別化の必要性を示唆した。

3．その他 該当なし
G. 研究発表
1.論文発表- 24 -

臨床調査個人票・医療意見書の集計による ITP の記述疫学調査
研究分担者：島田 直樹 国際医療福祉大学基礎医学研究センター
研究分担者：村田満 慶應義塾大学医学部臨床検査医学

研究協力者：羽藤 高明 愛媛大学大学院医学系研究科・愛媛県赤十字血液センター
研究要旨2018 年 1 月～2019 年 12 月の成人 ITP（特発性血小板減少性紫斑病）の臨床調査
個人票および小児 ITP（免疫性血小板減少性紫斑病）の医療意見書のデータについて第三者提供申請を行った。
5 月中旬にデータが提供される予定であり、そのデータを使用して 2022 年度に具体的な集計・分析を実施する予定である。

A. 研究目的

度以来、本格的に電子入力されるように

特発性血小板減少性紫斑病（以下、ITP）なり、その利用が可能となり、臨床調査

は、厚生労働省の特定疾患治療研究事業

個人票データの有効活用が進められての医療受給対象疾患に指定されてきた。

きた。我々は、ITP の疫学像（性年齢分2015 年 1 月からは、難病法施行による布、臨床症状、検査所見、治療状況など）

指定難病として引き続き医療費助成対を分析してきた 1)～10)。

象となっている。特定疾患治療研究事業

2015 年 1 月の難病法施行の制度変更

は、患者の医療費の自己負担分を公費でに伴い、国は新たな指定難病患者データ

補助し、受療を促進することで、多くのベースを構築して、2019 年度後半から新患者情報を得て病因解明や治療法開発

たなデータベースの利用が可能となっなどの調査研究を推進しようとするもた。

のである。特定疾患治療研究事業におい本研究は、指定難病および小児慢性特て臨床調査個人票は全ての医療受給申定疾病の患者データベースを用いて、請で提出され、これにより患者（医療受ITP の患者数（受給者数）、新規受給者の給者）の基本的臨床情報を得ることがで

年齢・発症年齢、発病からの期間、出血きる。臨床調査個人票の内容は、厚生労症状、臨床所見、重症度分布、治療の実

働省の難病患者認定適正化事業におい施状況の分析を行い、最新の疫学像を明て、都道府県によって WISH（厚生労働省

らかにするとともに、データベースの有

行政情報総合システム）に導入されてい用性を検討することを目的とする。

る特定疾患調査解析システムに電子入力されて、オンラインで厚生労働省へデB. 研究方法ータが届く仕組みになっている。2003 年

資料として、2018 年 1 月～2019 年 12- 25 -

月の ITP の臨床調査個人票を利用する

り承諾の連絡を得た。2022 年 1 月から 3こととした。臨床調査個人票については月にかけて第三者提供窓口と利用項目

2017 年の途中から OCR 形式に変更されの確認を行った。並行して、令和 4 年 2ており、データの正確性が向上している

月 15 日付で厚生労働省健康局難病対策

ことが期待される。

課に必要書類を提出した。

さらに今年度は、同じ期間の小児慢性

現在はデータの提供待ちであり、提供

特定疾病の ITP（免疫性血小板減少性紫

時期は 5 月中旬の予定である。

斑病）の医療意見書も利用することとした。臨床調査個人票と医療意見書の集計

D. 考察

結果を合わせることにより、特に ITP の第三者提供の手続きには、多種多様の

年齢別頻度分布などが完全な形で得ら書類の提出と、相応の時間が必要となるれることが期待される。

ことが確認された。特に、ワーキンググ（倫理面への配慮）

ループは年 4 回しか開催されないこと「指定難病患者データ及び小児慢性から、タイミングを逸すると大きなタイ

特定疾病児童等データの提供に関する

ムロスを生じてしまう。そのため、本研

ガイドライン」に基づいてデータの第三究では集計・分析を 2022 年度に実施す者提供申請を行う。提供されるデータにる予定とした。

は、氏名・住所など個人が特定される情

今後の予定として、2022 年度に具体的報は含まれていない。本研究は、国際医な集計・分析を実施する。
まず成人の ITP

療福祉大学栃木地区倫理審査委員会の（特発性血小板減少性紫斑病）について、承認を得て実施する（2021 年 10 月 12

衛生行政報告例 11)～12)から各年の受給者

日、21-Io-27）。

数（患者数）を確認した上で、各年のデータ入力率を「電子入力された臨床調査

C. 研究結果

個人票件数／衛生行政報告例による受「指定難病患者データ及び小児慢性給者数」として求める。

特定疾病児童等データの提供に関する

各年のデータ入力率を確認した上で、ガイドライン」に基づいて、2021 年 8 月

各年のデータを集計する。現時点では、に第三者提供窓口に連絡を取り、10 月下

新規受給者の年齢・発症年齢、発病から旬に必要書類を提出した（11 月 5 日締の期間、出血症状、臨床所見、重症度分め切り）。

布、治療の実施状況の分析を行い、最新事務局による事前書類審査の過程での疫学像を明らかにするとともに、デー

数回の加筆修正を行い、12 月中旬に一応タベースの有用性を検討することを予の了承を得た。2021 年 12 月 24 日に第 6定している。

回ワーキンググループが開催されて審
査された。

E. 結論

2022 年 1 月 17 日に第三者提供窓口よ2018 年 1 月～2019 年 12 月の成人 ITP- 26 -

の臨床調査個人票および小児 ITP の医況．厚生労働科学研究費補助金

療意見書のデータについて第三者提供

治性疾患等克服研究事業

申請を行った。

血障害に関する調査研究（研究代表

5 月中旬にデータが提供される予定で

難

特発性造

者：小澤敬也） 平成 22 年度 総括・あり、そのデータを使用して 2022 年度

分担研究報告書．2011(3):51-56.

に具体的な集計・分析を実施する予定で

5) 羽藤高明，島田直樹，倉田義之．臨ある。

床調査個人票（平成 24 年度）集計による特発性血小板減少性紫斑病の全

文献
1) 杉田

国疫学調査．厚生労働科学研究費補稔，島田直樹，中尾眞二，小助金

難治性疾患政策研究事業

血澤敬也，永井正規．再生不良性貧血の

液凝固異常症等に関する研究（研究

新規申請患者における臨床的特徴

代表者：村田～認定基準の観点から～．厚生労働

総括・分担研究報告書．2015(3):45-

科学研究費補助金

61.

服研究事業

難治性疾患等克満）

平成 26 年度

特定疾患の疫学に関す

6) 羽藤高明，島田直樹，倉田義之．臨る研究（研究代表者：永井正規） 平

床調査個人票（平成 25 年度）集計に成 20 年度 総括・分担研究報告書．

よる特発性血小板減少性紫斑病の全2009(3):62-69.

国疫学調査．厚生労働科学研究費補2) 杉田稔，島田直樹，中尾眞二，小助金

難治性疾患政策研究事業

血澤敬也，永井正規．再生不良性貧血の

液凝固異常症等に関する研究（研究

臨床調査個人票の改訂．厚生労働科

代表者：村田学研究費補助金

総括・分担研究報告書．2016(3):30-

研究事業

難治性疾患等克服

特定疾患の疫学に関する

7) 羽藤高明，島田直樹，倉田義之．臨

総括・分担研究報告書．

床調査個人票集計による特発性血小2010(3):61-62.
3) 杉田

平成 27 年度

46.

研究（研究代表者：永井正規） 平成
21 年度

満）

板減少性紫斑病の全国疫学調査．厚稔，島田直樹，中尾眞二，小生労働科学研究費補助金

難治性疾

澤敬也，永井正規．臨床調査個人票か患政策研究事業らみた再生不良性貧血の治療状況．

に関する研究（研究代表者：村田厚生労働科学研究費補助金

平成 29 年度 総括・分担研究報告書．

疾患等克服研究事業

難治性特定疾患の疫

血液凝固異常症等
満）2018

学に関する研究（研究代表者：永井正8) 羽藤高明，島田直樹，倉田義之．臨規） 平成 22 年度 総括・分担研究

床調査個人票集計による特発性血小報告書．2011(3):149-153.

板減少性紫斑病の全国疫学調査．厚4) 杉田稔，島田直樹．臨床調査個人

生労働科学研究費補助金票からみた再生不良性貧血の治療状

患政策研究事業- 27 -

難治性疾

血液凝固異常症等

に関する研究（研究代表者：村田平成 30 年度

満）度）

総括・分担研究報告書．

2019

G. 研究発表

9) 羽藤高明，島田直樹，倉田義之．臨

1.論文発表

床調査個人票集計による特発性血小該当なし

板減少性紫斑病の全国疫学調査．厚2.学会発表生労働科学研究費補助金

難治性疾

1)島田直樹，村田満，羽藤高明，倉田義

血液凝固異常症等之．難病法施行後初の臨床調査個人票

患政策研究事業に関する研究（研究代表者：村田
令和元年度

満）

集計による特発性血小板減少性紫斑

総括・分担研究報告書．

病の全国疫学調査．第 86 回日本健康2020

学会総会，2021.11.13.（神戸）Web ポ

10)村田 満，島田直樹，羽藤高明，倉田スター

義之．難病法施行後初の臨床調査個

2)島田直樹，村田満，羽藤高明，倉田義

人票集計による特発性血小板減少性之．難病法施行後初の臨床調査個人票

紫斑病の全国疫学調査．厚生労働科

集計による特発性血小板減少性紫斑学研究費補助金

難治性疾患政策研

病の全国疫学調査．第 11 回国際医療

血液凝固異常症等に関する福祉大学学会学術大会，2021.11.14.

究事業

研究（研究代表者：森下英理子） 令
和 2 年度（成田）Web ポスター

総括・分担研究報告書．

2021

H.

11)厚生労働省大臣官房統計情報部編：

知的財産権の出現・登録状況

1．特許取得

該当なし

保健・衛生行政業務報告（衛生行政報

2．実用新案登録 該当なし

告例）
（平成 17～平成 20 年度）

3．その他 該当なし

12)厚生労働省大臣官房統計情報部編：
衛生行政報告例（平成 21～令和 2 年- 28 -

TTP/aHUS 研究グループ

研究総括

サブグループリーダー：松本 雅則
研究分担者：松本 雅則 奈良県立医科大学輸血部 教授
宮川 義隆 埼玉医科大学総合診療内科・血栓止血センター 教授
小亀 浩市 国立循環器病研究センター研究所分子病態部 部長
丸山 彰一 名古屋大学腎臓内科 教授
研究協力者：芦田 明 大阪医科薬科大学
池田 洋一郎 東京大学
伊藤 秀一 横浜市立大学
上田 恭典 倉敷中央病院
加藤 規利 名古屋大学
香美 祥二 徳島大学
南学 正臣 東京大学
日笠
聡 兵庫医科大学
藤村 吉博 奈良県立医科大学
宮田 敏行 国立循環器病研究センター
八木 秀男 奈良県総合医療センター
和田 英夫 三重県立総合医療センター
研究要旨
令和 3 年度の TTP/aHUS グループの計画は、以下の 1)-6)の 6 項目を実施する年度当初の計画であったが、年度途中で 7)を追加して実施した。1）TMA における ADAMTS13
解析・TTP 症例の集積：奈良医大での TMA/TTP 症例の集積を継続し、2021 年に 27 例の新規登録があり、総数は 1604 例となった。そのうち、ADAMTS13 活性が 10%未満に著減している TTP 症例は 23 例新規登録され、総数は 725 例である。2）TTP 前向きコ
ホート：外部資金の獲得の目処が立ち、現在参加施設の調整、プロトコールの作成を行なっている。倫理委員会の許可後、次年度早期に症例の登録を開始する予定である。
3）先天性 TTP における ADAMTS13 遺伝子解析：2022 年に 2 例発見し、そのうち１例
で ADAMTS13 遺伝子解析を実施し、異常を同定した。4）Clinical question(CQ)に基づいた TTP 診療ガイドラインの作成：後天性 TTP に対するリツキシマブに関する CQを決定し、文献検索を実施し、論文の選択を終了した。今後、論文の内容を精査し、推奨を決定する。5）aHUS の蛋白質学的、遺伝学的解析と症例集積：名古屋大学で 112
例の疾患相談を受け、154 検体の溶血試験等の検査を実施した。そのうち 17 例を aHUSと診断した。6）aHUS 診療ガイドの改定：ガイドライン改定委員を組織し、現在までに 8 回の会議を行った。CQ と章立てを確定し、本文の推敲段階に入っている。
7)患者向け動画の作成：前年度に 2 つの動画を作成し、本年度は TMA と STEC-HUS の- 29 -

2 つの動画を追加した。
A. 研究目的

C. 研究結果

日本国内の TMA(血栓性微小血管症)症例

1) TMA・TTP 症例の集積の継続の集積と病態解析を行い、TTP（血栓性奈良県立医科大学輸血部で集積して血小板減少性紫斑病）と aHUS (非典型いる TMA レジストリーに、令和 3 年度は溶血性尿毒症症候群)の実態を明らかに

23 例の TMA が追加された。これで 1998

し、予後の改善を図る。

年から開始した TMA レジストリーの総症例数は 1604 例となった（図 1）。このB. 研究方法

うち ADAMTS13 活性が 10%未満で TTP と令和 3 年度は以下のように１）-６）に診断される症例は 725 例である（表１）。

ついて計画し、実施した。７）について

先天性 TTP は 69 例（9.5%）で、後天性は当初計画に含まれていなかったが、年TTP が 656 例である。後天性 TTP の中で度内に追加し、実施した。

特発性 TTP が 437 例（66.6%）であり、

1) TMA における ADAMTS13 解析・TTP 症

それ以外は２次性 211 例（33.5%）であ

例の集積（松本、宮川）った。二次性で最も多いのが膠原病 115

2) TTP 前向きコホート（松本）例(54.5%)であるが、以前多く報告され

3) 先天性 TTP における ADAMTS13 遺伝ていたチクロピジンによる TTP などの子解析（小亀）薬剤性 TTP は本年度発見されなかった。

4) Clinical question(CQ)に基づいた

この registry とは別に「難病の患者

TTP 診療ガイドラインの作成（宮に対する医療等に関する法律」に基づい川、松本）て集められている臨床個人査票の開示

5) aHUS の蛋白質学的、遺伝学的解析を厚生労働省から受けて調査している。

と症例集積（丸山）

現在までに 2018 年と 2019 年の開示を

6) aHUS 診療ガイドの改定（丸山、松受けた。この 2 年間で新規登録症例は本、宮川）

132 例であり、内訳は先天性 4 例、後天

7)患者向け動画の作成（松本、芦田）

性原発性 94 例、後天性二次性 33 例、不明 1 例であった。

（倫理面ヘの配慮）
検体採取に際しては、主治医より十分な

2)TTP 前向きコホート（松本、久保）説明を行い、同意を得た。また、TMA コ

上記の奈良医大のレジストリーは後ホート研究は奈良医大倫理委員会、遺伝ろ向き研究であり、臨床個人調査票も継子解析は奈良医大、国立循環器病研究セ

続的な観察は難しい。そのため、外部資

ンターのヒトゲノム倫理委員会の承認金を得て TTP 前向きコホートを行う計を得ている。

画である。参加施設 10 施設から 30 症例を登録してもらい、主治医に Web にて経- 30 -

過を入力してもらいデータを入力しての選択を終了した。

もらう計画である。経過観察期間は 36か月で、主要評価項目は臓器障害（脳、5) aHUS の蛋白質学的、遺伝学的解析と心臓、腎臓）の出現頻度である。二次的症例集積な評価項目として、
ADAMTS13 活性のイン

aHUS registry は 2010 年頃に奈良医ヒビターの急性期と寛解期の比較、血小大輸血部で開始し、2014 年 9 月に東京

板数正常化までの日数、血漿交換の回数、

大学腎臓内分泌内科に移転した。その後入院期間、TTP 再燃・再発・死亡の頻度

2020 年度 4 月から名古屋大学腎臓内科などを検討したいと考えている。

に移っている。移動に伴い、ヒツジ溶血試験などの蛋白質学的解析の技術も継3) 先天性 TTP における ADAMTS13 遺伝

承している。aHUS の遺伝子解析は、かず

子解析

さ DNA 研究所で保険適用として実施さ

１）で実施している ADAMTS13 解析をれているが aHUS registry とも結果を通じて TMA 症例を集積し、先天性 TTP 疑

共有している。名古屋大学で 112 例のい症例に関しては ADAMTS13 遺伝子解析

aHUS 疑い症例の相談を受け、154 例で溶を実施している。令和３年度に先天性血試験などの検査を実施し、17 例をTTP 疑い患者 2 例のうち 1 例で ADAMTS13

aHUS と診断した。

遺伝子解析を行い、責任遺伝子変異を同定した。現在までに 67 例の先天性 TTP

6) aHUS 診療ガイドの改定疑い患者で ADAMTS13 遺伝子解析を行い、日本国内では 2013 年に日本腎臓学会、

63 例（94.0%）において両アレルの遺伝

日本小児科学会が共同で aHUS 診断基準

子変異を同定した。

を作成した。2015 年には上記２学会に日本血液学会、日本血栓止血学会が協力し、

4) Clinical question に基づいた TTP

aHUS 診療ガイド 2015 を作成した。これ

診療ガイドラインの作成を改定するため、この班会議と日本腎臓

TTP に対する診療ガイドラインとし学会、日本小児科学会、日本血液学会、て本研究班で TTP 診療ガイド 2020 を完

日本補体学会が共同で改定作業を開始成させた。このガイドラインは専門家のした。現在までに 8 回の会議を実施し、意見である側面が強いため科学的根拠

clinical question を含む内容をほぼ確に基づいたガイドラインの作成を目指定し、本文の推敲の段階である。

している。TTP でリツキシマブを使用する時期として、１）急性期、２）慢性／

7) TTP/aHUS の患者向け動画の作成

再発性の場合、３）寛解期に ADAMTS13 活

TTP, aHUS の患者が自分たちの疾患

性著減時、の３つの場合を想定して、リについて理解できるように短い動画をツキシマブを使用する可否についての

令和 2 年度に作成した。当初の計画ではCQ を作成した。文献検索を実施し、論文

TMA を総論として解説し、鑑別診断すべ- 31 -

き疾患として志賀毒素産生性 HUS（STEC-

D. 考察

HUS）を含めるつもりであったが、COVID-

我々のサブグループは、TTP と aHUS

19 流行のため演者が集合して収録が困の２つの指定難病を対象としている。両難であり、TTP と aHUS の２疾患に絞っ

疾患において registry を継続し症例集た。令和 3 年度にもこの計画を継続し、積を進めるとともに、診療ガイドライン

TMA および STEC-HUS の 2 本の動画を作を改定することが我々の重要な任務で成し、本研究班のホームページなどで公ある。TTP については、2017 年にガイド開した。

ラインを作成し、2020 年に保険診療の拡大に伴う改定を行った。aHUS も 2015 年

8) その他にガイドラインを作成している。次年度

後天性 TTP においてワクチン接種にに は 、 CQ を 含 ん だ ガ イ ド ラ イ ン をより再発した症例、先天性 TTP において

TTP/aHUS ともに完成させる予定である。

ワクチンにより TTP 発作が起こった症

奈 良 医 大 の TMA registry は 、

例が海外から報告されたことにより、

ADAMTS13 検査が保険適用となったこと

TTP 患者における COVID-19 ワクチンのより激減することが予想された。しかし、副反応について奈良医大 registry の患

この 3 年間は年間 20－30 症例の登録が者においてアンケート調査を行った。

あり、大きな減少は認めない。ただし、

後天性 TTP においてワクチン後に再診療ガイドラインにより標準的治療法

発を認めた症例は無かった。また、先天が一般的となり、新たな治療法も登場す

性 TTP においてもワクチン後に増悪しることから我々に相談する症例は激減

た症例は無かったが、血漿輸注後のワクすることが考えられる。引き続き日本のチン接種までの期間が重要と考えられ現状を把握するために、TTP の前向きコた。我々がアンケート調査した先天性ホートが重要と考えている。今後、施設

TTP 症例 38 例では、FFP 定期輸注が 24

を 10 施設程度に絞って、前向きに後天例で行われ、全例が FFP 輸注後 2 週間以

性 TTP 患者を経過観察する前向きコホ

内にワクチン接種を受けていた。海外かートを計画している。これによって、中ら報告のあったワクチン後に増悪した

枢神経、心臓、腎臓などの臓器障害を長症例は、血漿輸注から数週間経過してい期的に評価できることを目指している。

る症例、もともと TTP 発作が時々認めら

先天性 TTP の発掘に関しては世界にれる症例などであった。このことから、

先駆けて実施してきたことから、現在は先天性 TTP における COVID-19 ワクチン年間 1－２例となり ADAMTS13 遺伝子解接種で注意すべきこととして、病状の安析症例が少ない状態が続いている。今後定した症例で血漿輸注後できるだけ早の課題として、現在までに遺伝子異常が期にワクチンを接種することを推奨し明らかになっていない 4 症例の遺伝子た（論文発表、英文 No14）。

異常を明らかにすることである。現在使用している方法では発見できないこと- 32 -

から、新規の方法を確立することが必要

coagulation

andfibrinolysis

であり、Long-read sequencing を検討

markers in acquired thrombotic

している。現在までにこの方法の有用性

thrombocytopenicが確認できたことから、次年度に成果がIntensive Care Med. 36:436-442,

残せることを期待している。

2021.

purpura.

J

動画作成に関して、昨年度に TTP と2)〇Cuker A, Cataland SR, Coppo P,

aHUS の 2 本の動画を作成した。
当初 4 本de la Rubia J, Friedman KD, Georgeの動画を計画していたが、経費及びJN, Knoebl PN, Kremer Hovinga JA,

COVID-19 の流行などの理由により、2 本

Lämmle B, Matsumoto M, Pavenski K,

以外は中止した。
本年度は、総論的な TMA、

Peyvandi F, Sakai K, Sarode R,

各論の STEC-HUS の残り 2 本を作成し、Thomas M, Tomiyama Y, Veyradier A,

当初の計画を完成させた。この動画は患

Westwood JP, Scully M. Redefining

者さん向けであり、自分の疾患について

outcomes

理解を深めてもらうとともに、新規患者

internationalの発掘につながることを期待している。

consensus

また、新型コロナウイルスワクチン

inimmuneTTP:

workingreport.

an

group
Blood.

137(14):1855-1861,2021.

副反応について様々な報告がある。我々

3)Hayakawa M, Matsumoto M. Response

は TTP 患者においてアンケート調査を

to “Etiology and Management of

行い、大きな副反応は無いことを確認しBleeding during ECMO in a COVID-

た。ただし、先天性 TTP で FFP の定期輸

19 Patient. J Atheroscler Thromb.

注を受けている患者では、血漿を投与し28(4):404-405, 2021て 1 週間以内にワクチン接種を受ける

4)Shiraishi Y, Tachizaki Y, Inoue Y,

べきであると考えている。

Hayakawa M, Yamada A, Kayashima M,
Matsumoto M, Horiuchi H, Yambe T.

E. 結論

Hemolysis

TTP, aHUS ともレジストリー研究はおおFactor Degradation in Mechanical

むね順調に推移している。また、両疾患

Shuttle Shear Flow Tester. J Artifのガイドライン作成に向けて CQ の策定

Organs. 24(2):111-119,2021.

や論文検索を行い、令和 4 年度に完成すandFriedmanKD,

Hrachovinova
G. 研究発表
1.論文発表英文1)〇Sakai K, Wada H, Nakatsuka Y,

George
IV,

JN,

Knöbl

P,

Matsumoto M, von Krogh AS, AebiHuber I, Cermakova Z, GórskaKosicka M, Jalowiec KA, Largiadèr
CR, Prohaszka Z, Sinkovits G,

Kubo M, Hayakawa M, Matsumoto M.
behaviors

Willebrand5)〇Tarasco E, Lukas Bütikofer L,

ることを目指して順調に進んでいる。

Characteristics

vonWindygaof- 33 -J,

LämmleB,

KremerHovinga JA. Annual Incidence andantibodies for the treatment of

Severity of Acute Episodes in

ADAMTS13-related

Hereditary

Thrombotic

disorder in patients receiving

Thrombocytopenic Purpura. Blood.

circulatory assist device support.

137(25):3563-3575,2021.

Sci Rep. 11(1):22341-22341,2021.

bleeding6)〇Sakai K, Fujimura Y, Miyata T,10)Hayakawa M, Matsumoto M. Response

Isonishi A, Kokame K, Matsumoto M,

to “Etiology and Management ofCurrent

prophylactic

plasmaBleeding during ECMO in a COVID-

infusion

protocolsnot

19 Patient. J Atheroscler Thromb.

adequately

prevent

dolong-term

28(4):404-405, 2021

cumulative organ damage in theJapanesecongenital11)Green L, Stanworth S, McQuilten

thrombotic

Z, Lin V, Tucker H, Jackson B,

thrombocytopenic purpura cohort.

Badawi M, Hindawi S, Chaurasia R,

Br J Haematol. 2021. 194(2):444-

Patidar G, Pandey HC, Fasola F,

452,2021.

MiyataS,

MatsumotoM,7)〇Kayashima M, Sakai K, Harada K,

Matsushita T, Rahimi-Levene N,

Kanetake J, Kubo M, Hamada E,

Peer V, Pavenski K, Callum J,

Hayakawa

K,

Thompson T, Murphy M, Staves J,

Matsumoto M. Strong association

Maegele M, Abeyakoon C, Rushford

betweenplasmaK, Wood E, Nuñez MA, Mellado S,

exchange and fatal outcomes in

Saa E, Triyono T, Pratomo B,

Japanese

ApelsethM,

Hatakeyama

insufficientpatients

thrombotic

withimmunethrombocytopenic

TO,International

Dunbar
Forum

on

N.
the

purpura. Int J Hematol. 2021.

Management of Major Haemorrhage:

114(4):415-423,2021.

Responses. Vox sanguinis. 2022

8)Hirai H, Yamashita M, Matsumoto M,(in press)

Hayakawa M, Sakai K, Ueda T, Ogata

12)Green L, Stanworth S, McQuilten

N. Analysis focusing on plasma vonZ, Lin V, Tucker H, Jackson B,

Willebrand factor in pachychoroid

Badawi M, Hindawi S, Chaurasia R,

neovasculopathy and age-related

Patidar G, Pandey HC, Fasola F,

macular degeneration. Sci Rep.

Miyata11(1):19987-19987,2021.

Matsushita T, Rahimi-Levene N,

S,

MatsumotoM,9)Ito T, Minamitani T, Hayakawa M,

Peer V, Pavenski K, Callum J,

Otsubo R, Akiba H, Tsumoto K,

Thompson T, Murphy M, Staves J,

Matsumoto

M,

Yasui

T.

Maegele M, Abeyakoon C, Rushford

Optimizationofanti-ADAMTS13

K, Wood E, Nuñez MA, Mellado S,- 34 -

Saa E, Triyono T, Pratomo B,

Matsuhisa A, Iida Y, Nakano Y,

Apelseth

N.

MatsumuratheTakasugi S, Nakamura A, Horio T,

Management of Major Haemorrhage:

Murakami S, Mizuno S, Yamamoto H,

Summary. Vox sanguinis. 2022.

Hanamura I, Matsumoto M, Takami(in press)

A.

TO,

International

DunbarForum13)〇 Yoshida

K,on

SakakiS,

Kanasugi

SuccessfulJ,preventiveA,

treatment with cyclosporine in a

Matsuyama Y, Mushino T, Matsumoto

patient with relapsed/refractory

M, Sonoki T, Tamura S. Acquired

immune-mediatedThrombotic

thrombocytopenic purpura: a case

Thrombocytopenic

Purpura Following BNT162b2 mRNA

reportCoronavirus Disease Vaccination

literature. Int J Hematol. 2022.

in a Japanese Patient. Int Med.

17)Kubo M, Sakai K, Hayakawa M,

61(3):407-412,2022.

andthrombotic

review

Hasegawa A, Tanaka H, Amano I,

Kubo M, Hayakawa M, Matsumoto M.

Tomiyama

Y,

No

Increasedcleavagethrombotic

theKashiwagi H, Yagi H, Seki Y,14)〇Hamada E, Sakai K, Yamada S,
aggravationofofcongenital

thrombocytopenic

Matsumoto

M.

of

von

Willebrand factor by ADAMTS13

purpura by mRNA-based vaccines

mayagainstacquired von Willebrand syndrome

COVID-19:aJapanesecontributestrongly

registry survey. Ann Hematol.

development

in

2022.

essential

thrombocythemia.

doi.10.1007/s00277-022-

04774-2

patients

to
with
J

Thromb Haemost. 2022. (in press)

15)Ogiwara K, Taki M, Suzuki T,

doi.10.1111/jth.15717

Takedani H, Matsushita T, Amano

18)Enomoto M, Takaya H, Namisaki T,

K, Matsumoto M, Nishio K, Shima

Fujinaga Y, Nishimura N, Sawada

M,Y, Kaji K, Kawaratani H, Moriya

Kasahara

M,

NogamiK.

Assessment of global coagulation

K, Akahane T, Inoue T,function under treatment with

Matsumoto M, Yoshiji H. Ratio

emicizumabof von Willebrand factor

concomitantly

withbypassing agents in haemophilia

antigen to ADAMTS13 activity is

A with inhibitor (UNEBI Study):

a useful biomarker for acute-multicentre

on-chronic liver failure

open-label

non-randomised clinical trial. BMJ

development and prognosis inopen. 12(2):e056922,2022.

patients with liver cirrhosis.

16)〇Uchino K, Sakai K, Shinohara S,

Hepatol Res. 52(4):390-400,2022- 35 -

19)Barbour T, Scully M, Ariceta G,

Murata M, Ikeda Y, Watanabe K,

Cataland S, Garlo K, Heyne N,

Tsukada Y, Kikuchi T. A novel

Luque Y, Menne J, Miyakawa Y,

homozygous

Yoon SS, Kavanagh D; 311 Study

thrombomodulinGroup Members.Long-Term Efficacy

hereditary

and Safety of the Long-Acting

Blood Adv. 5(19):3830-3838, 2021.

Complement

C5

Inhibitor

variant
gene

bleedingofthecausesadisorder.

24)Watanabe A, Hataida H, Inoue N,

Ravulizumab for the Treatment ofKamon K, Baba K, Sasaki K,

AtypicalKimura R, Sasaki H, Eura Y, Ni

Hemolytic

UremicSyndrome in Adults. Kidney Int

WF, Shibasaki Y, Waguri S,

Rep. 2021. 24;6(6):1603-1613.

Kokame K, Shiba Y. Arf GTPase-

20)Nagaya S, Maruyama K, Watanabe A,

activating proteins SMAP1 andMeguro-Horike

M,

Imai

Y,

AGFG2 regulate the size ofHiroshima Y, Horike SI, Kokame K,

Weibel-Palade bodies andMorishita E. First report of

exocytosis of von Willebrandinherited protein S deficiency

factor. Biol Open. 10(9):causedbio058789, 2021.

bypaternal

mosaicism.

PROS1

Haematologica.

和文

107(1):330-333, 2022.

1) 長谷川真弓, 梅木弥生, 松本雅則.

21)Yamazaki Y, Eura Y, Kokame K. VATPase

V0a1

promotes

いま注目のトピックを掘り下げる 5

Weibel-年ぶりに改定された「輸血療法の実

Palade body biogenesis through施に関する指針」の変更ポイント

theMedical Technology 49(2):177-181,

regulationofmembranefission. Elife. 10 e71526, 2021.

2021

doi:10.7554/eLife.71526.

2) 吉井由美, 松本雅則. 【病気とくす

22)Eura Y, Kokame K. Commonly usedanti-vonWillebrand

り 2021 基礎と実践 Expert's Guide】

factor

循環器系の病気とくすり 血液・造血

antibody for multimer analysis

器系疾患 白血球減少症、発熱性好中cross-reacts球減少症. 薬局 72(4):1085-1089,

withfibronectin,

which is difficult to distinguish2021

from von Willebrand factor. Res

3) 吉井由美, 松本雅則. 【病気とくす

Pract Thromb Haemost. 5(6):e12598,

り 2021 基礎と実践 Expert's Guide】

2021.

循環器系の病気とくすり 血液・造血23)Osada M, Maruyama K, Kokame K,器系疾患 血小板減少性紫斑病. 薬

Denda R, Yamazaki K, Kunieda H,

局 72(4):1080-1084, 2021

Hirao M, Madoiwa S, Okumura N,4) 〇酒井和哉, 松本雅則. 【指定難病- 36 -

に見る出血・凝固の異常-病態研究と

11) 〇梶田樹矢, 小川孔幸, 松本 彬,

診療】血栓性血小板減少性紫斑病(指内藤千晶, 三原正大, 石川哲也, 小定難病 64). Thrombosis Medicine

林宣彦, 宮澤悠里, 石埼卓馬, 清水

11(1):12-18, 2021

立矢, 酒井和哉, 早川正樹, 松本雅5) 〇 松 本 雅 則 .
Anemia:Molecular

Hemolytic

則, 半田 寛. 多発性脳梗塞を合併

Pathogenesis

した難治性血栓性血小板減少性紫斑

and New Treatment 血栓性血小板減病. 臨床血液 63(1):55-61, 2022

少性紫斑病の病因と有望な新規治療

12) 〇久保政之, 松本雅則. 【救急医も薬. 臨床血液 62(5):480-485, 2021

ちゃんと知っておきたい 出血性疾6) 〇酒井和哉, 松本雅則. 【HLA 関連疾患・血小板数低下疾患】血小板数低下

患】HLA と血栓性血小板減少性紫斑病を伴う血栓性疾患・病態 血栓性血小(TTP). 臨 床 免 疫 ・ ア レ ル ギ ー 科

板減少性紫斑病/溶血性尿毒症症候75(5):558-564, 2021

群/非典型溶血性尿毒症症候群. 救7) 〇酒井和哉, 松本雅則, 桑名正隆,

急医学 46(2):151-160, 2022

田中秀則, 細道一善. 日本人におけ13) ○立枩良崇, 加藤規利, 丸山彰一.

る免疫原性血栓性血小板減少性紫斑

最新ガイドラインに基づく腎・透析

病の疾患感受性 HLA の網羅的解析.

診療指針 2021-’22 Ⅱ. 各論 TMA

奈良県医師会医学会年報 34(1):64-

綜合医学社, 2021.5

70, 2021

14) ○加藤規利, 立枩良崇, 丸山彰一.

8) 日笠 聡, 渥美達也, 石黒 精, 金子

腎臓医が診る指定難病 遺伝性腎疾

誠, 高橋芳右, 野上恵嗣, 藤井輝久,

患 飛天系溶血性尿毒症症候群

堀内久徳, 松井太衛, 毛利 博, 森

(aHUS)/血栓性血小板減少性紫斑病

下英理子, 松下 正, 朝比奈俊彦,(TTP). 腎と透析 91(1), 2021.7

天野景裕, 上田恭典, 岡本好司, 小亀浩市, 佐道俊幸, 瀧 正志, 長尾
梓, 西尾健治, 西田恭治, 西野正人,
藤村吉博, 松本雅則, 宮川義隆, 八

2.学会発表1) 久保政之, 酒井和哉, 早川正樹, 柏木浩和, 冨山佳昭, 松本雅則. 本態性血小板血症(ET)に対する細胞減少

木秀男, 和田英夫. von Willebrand

療法が VWF マルチマー構造に与える病の診療ガイドライン作成委員会.

影響. 第 43 回日本血栓止血学会学

von Willebrand 病の診療ガイドライ

術集会 2021.5. Web

ン 2021 年版 日本血栓止血学会誌

2) 梶田樹矢, 小川孔幸, 松本 彬, 内

32(4):413-481, 2021

藤千晶, 三原正大, 小林宜彦, 宮澤

9) 松本雅則. von Willebrand 病(VWD).

悠里, 石埼卓馬, 酒井和哉, 松本雅

NOVARTIS 1-4,2021

則, 半田 寛. 多発性脳梗塞を合併

10) 越智真一, 松本雅則. 播種性血管した難治性血栓性血小板減少性紫斑

内凝固. 内科 129(4):654-657, 2022

- 37 -

病(TTP)症例. 第 43 回日本血栓止血

保政之, 松本雅則, 中村文彦, 八木

学会学術集会 2021.5. Web秀男. 妊娠関連の非典型溶血性尿毒

3) 長谷川真弓, 谷山 歩, 大前和人,症症候群に対してラブリズマブが奏

梅木弥生, 早川正樹, 松本雅則. 大

効した一例（Successful reatment

量出血時のフィブリノゲン補充目的of the patient with pregnancy-

以外でのクリオプレシピテートの有associated aHUS by

効性について. 第 83 回日本輸血・

ravulizumab）. 第 83 回日本血液学

細胞治療学会学術総会 2021.6. 東会学術集会. 2021.9. Web

京（Web）

8) 内野かおり, 山田早紀, 中野雄太,

4) M. Kubo, H. Kashiwagi, H. Yagi,

松村沙織, 金杉 丈, 高杉壮一, 中

Y. Seki, A. Hasegawa, H. Tanaka,

村文乃, 堀尾知弘,村上五月, 水野

I. Amano, Y. Tomiyama, M.

昌平, 山本英督, 花村一朗, 酒井和Matsumoto. Increased Cleavage of哉, 松本 則, 高見昭良. 再発難治

VWF by ADAMTS13 Might Reduce

性血栓性血小板減少性紫斑病患者にHigh-molecular-weight VWF

おけるシクロスポリンの有用性. 第Multimers, Leading to Acquired

83 回日本血液学会学術集会.

von Willebrand Syndrome in

2021.9. Web

Patients with Essential

9) 松本雅則. 医療機関から見た日赤のThrombocythemia. ISTH 2021

MR 活動に期待すること. 第 45 回日

2021.7. フィラデルフィア（Web）

本血液事業学会総会 2021.11. 札幌

5) 酒井和哉, 桑名正隆, 田中秀則, 細10)松本雅則. 造血幹細胞移植後 TMA の道一善, 宮寺浩子, 松本雅則. 日本

von Willebrand 因子/ADAMTS13 から人の後天性血栓性血小板減少性紫斑の病態解析. 第 68 回日本臨床検査

病患者における疾患感受性 HLA アリ

医学会学術集会 2021.11. 富山

ルの同定及び高親和性 ADAMTS13 ペ（Web）

プチドの in silico 解析. 第 29 回

11)松本雅則. 造血幹細胞移植後 TMA の日本組織適合性学会大会 2021.9.

von Willebrand 因子/ADAMTS13 からWebの病態解析. 第 68 回日本臨床検査

6) 松本雅則. 動脈血栓症治療のための医学会学術集会 2021.11. 富山

VWFA1 ドメインと血小板 GP Ib 結（Web）合を阻害する新規アプタマーの開12)松本雅則. 造血幹細胞移植後 TMA の発. 第 83 回日本血液学会学術集会

von Willebrand 因子/ADAMTS13 から

2021.9. Webの病態解析. 第 68 回日本臨床検査

7) 越智真一, 村松恵理子, 安積秀一,

医学会学術集会 2021.11. 富山

小林真也, 伊佐敷頌太, 山口智也,（Web）竹本 聖, 中村通孝, 酒井和哉, 久- 38 -

13)Miyakawa Y, Imada K, Ichikawa S,
Uchiyama H, Ueda Y, Yonezawa A,
Fujitani S, Handa H, Matsushita
T, Asakura H, Nishio K, Suzuki
K, Hashimoto Y, Ohshima S,
Tahara S, Tanaka T, Matsumoto M.
The Efficacy and Safety of
Caplacizumab in JapanesePatients with Immune-MediatedThrombotic Thrombocytopenic
Purpura (iTTP): An Open-Label,
Phase 2/3 Study. 63rd ASH Annual
Meeting and Exposition 2021.12.
アトランタ（Web）
14)松本雅則. カプラシズマブ の有効性と安全性. 第 16 回日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム
2022.2. Web
H. 知的財産権の出現・登録状況
1．特許取得 該当なし
2．実用新案登録 該当なし
3．その他 該当なし

- 39 -

- 40 -

免疫性 TTP 患者における不十分な血漿交換と致死的な転帰との関連
研究分担者：松本 雅則 奈良県立医科大学 輸血部
研究協力者：久保 政之 奈良県立医科大学 輸血部

教授
診療助教

研究要旨
免疫性血栓性血小板減少性紫斑病（immune-mediated thrombotic thrombocytopenic
purpura, iTTP）は血漿交換の導入によって生存率が大幅に改善したが,急性期においては依然として約 10～20%と高い死亡率を認める.本研究は奈良県立医科大学輸血部
血栓性微小血管症(thrombotic microangiopathy, TMA)レジストリに登録された iTTP
患者コホートを用いて,死亡例における患者背景および血漿交換を主とした治療状況について検討を行った.診断基準を満たし,30 日以上のフォローアップ期間を有する
iTTP 患者 240 名を対象とし,生存群 195 名,TTP 関連死亡群 32 名,TTP 以外による死亡
群 13 名の 3 群に分けて解析を行った.
TTP 関連死亡群では生存群に比して入院時の LDH,総ビリルビン,血清クレアチニン値が有意に高く,TTP 関連死亡と多臓器障害との関連が示唆された. 血漿交換回数の中央値は生存群 10 回,TTP 関連死亡群 2.5 回,TTP 以外による死亡群 5 回であり,TTP
関連死亡群で有意に少なかった.TTP 関連死亡は全例が入院後 30 日以内にみられ,観察期間中央値は 5 日と早期の死亡が多く認められた.32 名中 26 名が突然の血圧低下から心肺停止となっており, 剖検が行われた 10 名中 7 名で心臓の細動脈内に血小板
血栓による閉塞を認めた.また,血漿交換回数別に解析を行った結果では,実施回数が少ない群ほど高い累積死亡率がみられた.その一方で,20 回以上の血漿交換を要する
難治例において死亡例はみられなかった.
TTP 関連死亡群では生存群に比して臓器障害に関連したバイオマーカーが入院時に有意に高値となっており,微小血栓による強い虚血性臓器障害を反映したものと考えられる.また,血漿交換実施回数が少ないことは,高い TTP 関連死亡と関連しており,不十分な血漿交換が致死的な転帰と強く相関することが示唆された.

A. 研究目的血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病 (TTP) はめて予後不良な疾患であったが,新鮮凍ADAMTS13 活性著減によって発症する致以降,80%前後の生存率が得られるよう死的な疾患である.先天性は ADAMTS13になった.血漿交換は ADAMTS13 の補充,

遺伝子異常によって(congenital TTP,

抗 ADAMTS13 自己抗体および超高分子量cTTP),後天性は ADAMTS13 に対する自己

von Willebrand 因子(VWF)重合体の除去

抗 体 に よ っ て (immune-mediated TTP,といった機序によって有効性を示すもiTTP),その活性が低下する.TTP は,以前のと考えられている.しかし,急性期には無治療の場合に 90%以上が死亡する極おいては依然として約 10～20%と高い死結血漿を用いた血漿交換が導入されて- 41 -

亡率が認められる.今後,さらなる治療

た ,3 群 間 の 連 続 変 数 の 比 較 に は

成績の向上のためには iTTP 死亡例につKruskal-Wallis

いての詳細な把握が必要となるが,そのい,Bonferroni 法による多重比較を行検討については世界的にも未だ十分にった.TTP 関連累積死亡率の解析にはは行われていない.今回,我々は奈良県

Gray の検定を用いた.すべての検定は両立医科大学輸血部血栓性微小血管症

側検定とし,P 値＜0.05 を,統計学的に(thrombotic microangiopathy, TMA)レ

有意差を認めるものと判定した.すべて

ジストリに登録された iTTP 患者コホーの統計解析には EZR ソフトウェアを使トを用いて,死亡例における患者背景お

用した.

検

定

を

用

よび血漿交換を主とした治療状況につ
C. 研究結果

いて検討を行った.

生存者群と非生存者群の臨床パラメー
B. 研究方法

ターの比較

対象患者

生存者群,TTP 関連死亡群,TTP 以外によ2006 年から 2020 年までの期間に奈良県る死亡群の 3 群間の患者背景,検査デー

立医大 TMA レジストリに登録された TMA

タ,治療の比較を表 1 に示す.発症年齢

患者 913 名の中で,血小板数 10 万/μlは生存者群において低い傾向がみられ未満で,ADAMTS13 活性 10%未満かつインた.入院時の血液検査データに関しては,

ヒビター陽性が確認された TTP 患者 334

血小板数とヘモグロビンは 3 群間で有名を抽出した.そこからさらに,①死亡

意差がみられなかったが,LDH,総ビリル

例を除き,30 日以上の観察データが得ら

ビン,血清クレアチニン,および D-ダイ

れていない患者,②血漿交換の回数が不マーについては,TTP 関連死亡群では生明な患者,③臨床試験に参加した患者を存群よりも有意に高く,TTP 関連死亡と除外した 240 名を対象とし,生存者群

臓器障害との関連が示唆され

195 名,TTP 関連死亡群 32 名,TTP 以外にた.ADAMTS13 活性は 3 群でいずれも中央

よる死亡群 13 名の 3 群に大別した.な

値 0.5％未満と著減しており,インヒビ

お,本研究においては原発性 iTTP だけ

ター力価についても差はみられなかっでなく,二次性 iTTP も対象とした.

た.

また,iTTP 死亡例に関しては死亡時の血 漿 交 換 は 生 存 者 群 で は 183 名

詳細な情報を抽出するとともに,剖検例（93.8％）,TTP 関連死亡群で 24 名

では病理解剖所見に関するデータを収（75％）,TTP 以外の死因群で 10 名集した.

（76.9％）において実施され,生存群において実施割合が高い結果が得られた.

統計解析

血漿交換回数については生存者群では本研究において,群間の名義変数の解析

中央値 10 回であった一方で,TTP 関連死には Fisher の正確検定を用いた .ま亡群では 2.5 回と有意に少ない傾向が- 42 -

みられた.副腎皮質ステロイドおよびリ
ツキシマブを使用した患者の割合は,とTTＰ以外による死亡群の特徴

もに TTP 関連死亡群に比して生存者群

TTP 以外による死亡群 13 名の解析でで高かった.また,入院時からの観察期

は,7 名が敗血症,4 名が悪性腫瘍によっ間は TTP 関連死亡群では中央値 5 日とて死亡した.敗血症にて死亡した 7 名中短く,早期の死亡が多く認められた.

4 名が入院後 100 日未満で死亡していた.
そのうちの 3 名は 80 歳代と高齢であり,TTP 関連死亡群の患者の特徴

ステロイド療法による易感染性が影響

TTP 関連死亡群全 32 名を詳細に検討しした可能性が考えられる.1 名は 66 歳とたところ,全例が 30 日以内に死亡して比較的若年であったが,難治性 iTTP のおり,中でも 25 名が入院後 10 日以内のため,ステロイドに加えてリツキシマブ

入院後早期に死亡していた.さらに,7 名による治療が行われていた.悪性腫瘍には受診当日に死亡しており,そのうちのよって死亡した 4 名はいずれも,70 歳代

6 名は来院後に突然の血圧低下から心肺であり,iTTP 発症から 2 年以上が経過し停止に陥り,1 例は来院時点で既に心肺ていた.

停止の状態であった.このような急激な血圧低下から心肺停止に至る「突然死」

血漿交換回数と予後との関連といえるような転帰について調べたと生存者群,TTP 関連死亡群,TTP 以外によころ,32 名中 26 名に同様の経過がみらる死亡群 3 群の血漿交換回数を詳細にれた.

解析した結果,血漿交換回数は TTP 関連

また,32 名中 10 名で剖検が行われ,7

死亡群において他の群に比して少なく,

名で心臓の細動脈に血栓による閉塞が32 名中 22 名が血漿交換 5 回未満にとどみられた.1 例として,救急隊到着時に心まった.3 群すべてで血漿交換が 1 回も肺停止が確認され,医療機関搬送後 3 時行われなかった患者を認めたが,TTP 関間で永眠された 22 歳男性剖検例の冠動連死亡群において血漿交換が実施され脈病理組織診では,HE 染色にて細小動脈なかった 8 名に関しては,高齢などの原の内腔を閉塞する血栓像が認められた.

因によって全身状態が悪く,血漿交換を

この血栓は免疫染色にて VWF および血断念された例や来院当日に死亡した重小板膜 GPⅡb /Ⅲa が強く染色され,TTP症例が含まれていた.一方,生存者群でに特徴的な血小板/VWF 血栓であること

は,14 名が血漿交換を受けなかったが,が確認された.このような血栓による微これらの患者ではステロイドや新鮮凍

小血管の閉塞によって,びまん性に心機

結血漿の輸注のみで寛解に至っていた.

能障害を生じた結果,突然死につながっ

また,全患者および血漿交換回数別のた可能性が示唆された.また,同様の血

1 年間の TTP 関連累積死亡率を図 1 に示

栓は心臓の他にも脳,肺,腎などの複数す.上述の通り,全患者 240 名のうち 32の臓器にも認められた.

名（13.3%）に TTP 関連死亡がみられ,そ- 43 -

れらはすべて入院後 30 日以内に認めら療薬カプラシズマブの導入が期待されれた.血漿交換回数別では,回数が少なる.

い群ほど高い累積死亡率が認められてと関連することが示唆された.その一方

E. 結論
血漿交換実施回数が少ないことは,高いで,血漿交換を 20 回以上要するような

TTP 関連死亡と関連しており,不十分な難治例といえる症例においては,死亡は血漿交換が致死的な転帰と強く相関すみられなかった.

る.

D. 考察

G. 研究発表
1.論文発表英文1)〇Sakai K, Wada H, Nakatsuka Y,おり,不十分な血漿交換は致死的な転帰

本研究を通して,iTTP 死亡例の詳細な検討を行った.TTP 関連死亡群では,他の 2群（生存者群,TTP 以外による死亡群）とKubo M, Hayakawa M, Matsumoto M.

比較して,入院時の LDH,血清クレアチニ

Characteristics

ン値が有意に高値であり,これは微小血

coagulation

栓形成の結果生じた,虚血による臓器障

behaviors

andoffibrinolysis

markers in acquired thrombotic

害を反映していることが示唆された.まthrombocytopenic

た,TTP 関連死亡は入院後中央値 5 日とpurpura.

J

Intensive Care Med. 36:436-442,

早期にみられており,全例が入院後 30

2021.

日以内に認められた.

2)〇Cuker A, Cataland SR, Coppo P,

TTP 関連死亡群において,剖検が行わde la Rubia J, Friedman KD, George

れた 10 名のうち 7 名で,心臓の微小血

JN, Knoebl PN, Kremer Hovinga JA,

管に血小板/VWF を主体とした血栓によLämmle B, Matsumoto M, Pavenski K,

る閉塞が確認され,それに伴う心機能障

Peyvandi F, Sakai K, Sarode R,

害から死亡に至った可能性が示唆されThomas M, Tomiyama Y, Veyradier A,

た.

Westwood JP, Scully M. Redefining

また,血漿交換回数と TTP 関連死亡とoutcomesの相関についての解析の結果,血漿交換

ininternational

回数が少ないことは,高い TTP 関連死亡

consensus

率と関連していた.このような症例では,寛解に至るまでの十分な回数の血漿交

immuneworkingreport.

TTP:

an

group
Blood.

137(14):1855-1861,2021.
3)Hayakawa M, Matsumoto M. Response

換および免疫抑制療法を受けることがto “Etiology and Management of

できずに致死的な転帰をたどったもの

Bleeding during ECMO in a COVID-と考えられた.早期の致死的な血栓症を

19 Patient. J Atheroscler Thromb.

抑制する治療戦略が必要と考えられ,そ28(4):404-405, 2021の一つとして抗 VWF 抗体である新規治4)Shiraishi Y, Tachizaki Y, Inoue Y,- 44 -

Hayakawa M, Yamada A, Kayashima M,

thrombotic

Matsumoto M, Horiuchi H, Yambe T.

purpura. International Journal of

Hemolysis

Hematology.

and

von

Willebrand

Factor Degradation in Mechanical

Hayakawa M, Sakai K, Ueda T, Ogata

5)〇Tarasco E, Lukas Bütikofer L,

N. Analysis focusing on plasma von

JN,

Willebrand factor in pachychoroidP,

neovasculopathy and age-related

Matsumoto M, von Krogh AS, Aebi-

macular degeneration. Sci Rep.

Huber I, Cermakova Z, Górska-

11(1):19987-19987,2021.

Hrachovinova

George114(4):415-

8)Hirai H, Yamashita M, Matsumoto M,

Organs. 24(2):111-119,2021.
KD,

2021.

423,2021.

Shuttle Shear Flow Tester. J ArtifFriedmanthrombocytopenic

IV,

Knöbl

Kosicka M, Jalowiec KA, Largiadèr

9)Ito T, Minamitani T, Hayakawa M,

CR, Prohaszka Z, Sinkovits G,

Otsubo R, Akiba H, Tsumoto K,

Windyga

Matsumoto

M,

Yasui

Hovinga JA. Annual Incidence andOptimizationofanti-ADAMTS13

Severity of Acute Episodes inantibodies for the treatment of

Hereditary

ADAMTS13-relatedJ,

LämmleB,

KremerThrombotic

T.

bleeding

Thrombocytopenic Purpura. Blood.

disorder in patients receiving

137(25):3563-3575,2021.

circulatory assist device support.

6)〇Sakai K, Fujimura Y, Miyata T,

Sci Rep. 11(1):22341-22341,2021.

Isonishi A, Kokame K, Matsumoto M,

10)Hayakawa M, Matsumoto M. Response

Current

prophylactic

infusion

protocols

adequately

prevent

plasmato “Etiology and Management ofnotBleeding during ECMO in a COVID-

long-term

19 Patient. J Atheroscler Thromb.

documulative organ damage in theJapanesecongenital

28(4):404-405, 2021

thrombotic11)Green L, Stanworth S, McQuilten

thrombocytopenic purpura cohort.

Z, Lin V, Tucker H, Jackson B,

Br J Haematol. 2021. 194(2):444-

Badawi M, Hindawi S, Chaurasia R,

452,2021. doi.10.1111/bjh.17560

Patidar G, Pandey HC, Fasola F,

7)〇Kayashima M, Sakai K, Harada K,

Miyata S, Matsumoto M, Matsushita

Kanetake J, Kubo M, Hamada E,

T,

Hayakawa

K,

Pavenski K, Callum J, Thompson T,

Matsumoto M. Strong association

Murphy M, Staves J, Maegele M,

between

Abeyakoon C, Rushford K, Wood E,

M,

Hatakeyama

insufficient

plasmaRahimi-Levene

Japanese

Triyono T, Pratomo B, Apelseth TO,

immune- 45 -

S,

Saa

V,

Nuñez

with

MelladoPeer

exchange and fatal outcomes inpatients

MA,

N,

E,

Dunbar N. International Forum on
theManagement

Haemorrhage:of15)Ogiwara K, Taki M, Suzuki T,

Major

Takedani H, Matsushita T, Amano K,

Vox

Matsumoto M, Nishio K, Shima M,

Responses.

sanguinis.

Kasahara M, Nogami K. Assessment12)Green L, Stanworth S, McQuiltenof global coagulation function

Z, Lin V, Tucker H, Jackson B,

under treatment with emicizumab

Badawi M, Hindawi S, Chaurasia R,

concomitantly

Patidar G, Pandey HC, Fasola F,

agentsMiyata S, Matsumoto M, Matsushita

inhibitor(UNEBIT,

multicentre

open-label

Rahimi-Levene

N,

Peer

V,

in

with

bypassinghaemophilia

A

with

Study):
non-

Pavenski K, Callum J, Thompson T,

randomised clinical trial. BMJ

Murphy M, Staves J, Maegele M,

open. 12(2):e056922,2022.

Abeyakoon C, Rushford K, Wood E,
Nuñez

MA,

MelladoS,

E,

Matsuhisa A, Iida Y, Nakano Y,

Triyono T, Pratomo B, Apelseth TO,

Matsumura S, Kanasugi J, Takasugi

Dunbar N. International Forum on

S, Nakamura A, Horio T, Murakami

theS, Mizuno S, Yamamoto H, Hanamura

Management

Haemorrhage:Saa16)〇Uchino K, Sakai K, Shinohara S,

of

Major

Summary.

Vox

I,sanguinis. 2022.

MatsumotoM,

TakamiA.

Successful preventive treatment13)〇Yoshida K, Sakaki A, Matsuyama

with cyclosporine in a patientY, Mushino T, Matsumoto M, Sonoki

with relapsed/refractory immune-

T, Tamura S. Acquired Thrombotic

mediated

Thrombocytopenic

thrombocytopenic purpura: a case

Following

Purpura

BNT162b2

mRNA

thrombotic

reportandreviewof

theCoronavirus Disease Vaccination

literature. Int J Hematol. 2022.

in a Japanese Patient. Int Med.

17)Kubo M, Sakai K, Hayakawa M,

61(3):407-412,2022.

Kashiwagi H, Yagi H, Seki Y,14)〇Hamada E, Sakai K, Yamada S,

Hasegawa A, Tanaka H, Amano I,

Kubo M, Hayakawa M, Matsumoto M.

Tomiyama

Y,

No

Increasedcleavageaggravation

thromboticofcongenital

Matsumoto
of

M.
von

thrombocytopenic

Willebrand factor by ADAMTS13 may

purpura by mRNA-based vaccines

contribute strongly to acquired

againstCOVID-19:aJapanesevonregistry

survey.

Ann

Hematol.

development2022.

doi.10.1007/s00277-022-

Willebrandessential

04774-2

Journal- 46 -

insyndrome

patients

withthrombocythemia.
ofthrombosisandhaemostasis.

2022.

5) 〇 松 本 雅 則 .

doi.10.1111/jth.15717

Anemia:Molecular

Hemolytic
Pathogenesis18)Enomoto M, Takaya H, Namisaki T,

and New Treatment 血栓性血小板減Fujinaga Y, Nishimura N, Sawada Y,

少性紫斑病の病因と有望な新規治療

Kaji K, Kawaratani H, Moriya K,

薬. 臨床血液 62(5):480-485, 2021

Akahane T, Inoue T, Matsumoto M,

6) 〇酒井和哉, 松本雅則. 【HLA 関連疾Yoshiji H. Ratio of von Willebrand

患】HLA と血栓性血小板減少性紫斑病

factor(TTP). 臨 床 免 疫 ・ ア レ ル ギ ー 科

antigento

ADAMTS13

activity is a useful biomarker for
acute-on-chronic

liver

development

prognosis

and75(5):558-564, 2021

failure7) 〇酒井和哉, 松本雅則, 桑名正隆,

in田中秀則, 細道一善. 日本人におけpatients with liver cirrhosis.

る免疫原性血栓性血小板減少性紫斑

Hepatol Res 52(4):390-400,2022.

病の疾患感受性 HLA の網羅的解析.

和文

奈良県医師会医学会年報 34(1):64-

1) 長谷川真弓, 梅木弥生, 松本雅則.

70, 2021

いま注目のトピックを掘り下げる 58) 日笠 聡, 渥美達也, 石黒 精, 金子

年ぶりに改定された「輸血療法の実

誠, 高橋芳右, 野上恵嗣, 藤井輝久,

施に関する指針」の変更ポイント.

堀内 徳, 松井太衛, 毛利 博, 森下

Medical Technology 49(2):177-181,

英理子, 松下 正, 朝比奈俊彦, 天

2021

野景裕, 上田恭典, 岡本好司, 小亀2) 吉井由美, 松本雅則. 【病気とくす

浩市, 佐道俊幸, 瀧 正志, 長尾 梓,

り 2021 基礎と実践 Expert's Guide】

西尾健治, 西田恭治, 西野正人, 藤

循環器系の病気とくすり 血液・造血

村吉博, 松本雅則, 宮川義隆, 八木

器系疾患 白血球減少症、発熱性好中

秀男, 和田英夫. von Willebrand 病球減少症. 薬局 72(4):1085-1089,の診療ガイドライン作成委員会. von

2021

Willebrand 病の診療ガイドライン

3) 吉井由美, 松本雅則. 【病気とくす

2021 年 版 . 日 本 血 栓 止 血 学 会 誌

り 2021 基礎と実践 Expert's Guide】
循環器系の病気とくすり 血液・造血

32(4):413-481, 2021
9) 松本雅則. von Willebrand 病(VWD).

器系疾患 血小板減少性紫斑病. 薬

NOVARTIS 1-4,2021

局 72(4):1080-1084, 2021

10) 越智真一, 松本雅則. 播種性血管4) 〇酒井和哉, 松本雅則. 【指定難病内凝固. 内科 129(4):654-657, 2022に見る出血・凝固の異常-病態研究と

11) 〇梶田樹矢, 小川孔幸, 松本 彬,

診療】血栓性血小板減少性紫斑病(指内藤千晶, 三原正大, 石川哲也, 小定難病 64). Thromb Med 11(1):12-

林宣彦, 宮澤悠里, 石埼卓馬, 清水

18, 2021

立矢, 酒井和哉, 早川正樹, 松本雅- 47 -

則, 半田 寛. 多発性脳梗塞を合併

High-molecular-weight VWF

した難治性血栓性血小板減少性紫斑

Multimers, Leading to Acquired病. 臨床血液 63(1):55-61, 2022

von Willebrand Syndrome in12) 〇久保政之, 松本雅則. 【救急医もPatients with Essential

ちゃんと知っておきたい 出血性疾Thrombocythemia. The ISTH 2021

患・血小板数低下疾患】血小板数低下

Congress 2021.7. フィラデルフィを伴う血栓性疾患・病態 血栓性血小ア（Web）

板減少性紫斑病/溶血性尿毒症症候

5)酒井和哉, 桑名正隆, 田中秀則, 細群/非典型溶血性尿毒症症候群. 救

道一善, 宮寺浩子, 松本雅則. 日本

急医学 46(2):151-160, 2022

人の後天性血栓性血小板減少性紫斑
病患者における疾患感受性 HLA アリ

2.学会発表1)久保政之, 酒井和哉, 早川正樹, 柏

ルの同定及び高親和性 ADAMTS13 ペ
プチドの in silico 解析. 第 29 回

木浩和, 冨山佳昭, 松本雅則. 本態日本組織適合性学会大会 2021.9.

性血小板血症(ET)に対する細胞減少

Web

療法が VWF マルチマー構造に与える

6)松本雅則. 動脈血栓症治療のための影響. 第 43 回日本血栓止血学会学

VWFA1 ドメインと血小板 GP Ib 結術集会 2021.5. Web

合を阻害する新規アプタマーの開2)梶田樹矢, 小川孔幸, 松本 彬, 内藤

発. 第 83 回日本血液学会学術集会

千晶, 三原正大, 小林宜彦, 宮澤悠2021.9. Web里, 石埼卓馬, 酒井和哉, 松本雅7)越智真一, 村松恵理子, 安積秀一, 小則, 半田 寛. 多発性脳梗塞を合併

林真也, 伊佐敷頌太, 山口智也, 竹

した難治性血栓性血小板減少性紫斑

本 聖, 中村通孝, 酒井和哉, 久保政病(TTP)症例. 第 43 回日本血栓止血

之, 松本雅則, 中村文彦, 八木秀男.

学会学術集会 2021.5. Web

妊娠関連の非典型溶血性尿毒症症候

3)長谷川真弓, 谷山 歩, 大前和人, 梅群に対してラブリズマブが奏効した

木弥生, 早川正樹, 松本雅則. 大量

一例（Successful reatment of the

出血時のフィブリノゲン補充目的以

patient with pregnancy-associated

外でのクリオプレシピテートの有効aHUS by ravulizumab）. 第 83 回日性について. 第 83 回日本輸血・細本血液学会学術集会 2021.9. Web

胞治療学会学術総会 2021.6. 東京

8)内野かおり, 山田早紀, 中野雄太,（Web）

松村沙織, 金杉 丈, 高杉壮一, 中4)M. Kubo, H. Kashiwagi, H. Yagi,

村文乃, 堀尾知弘,村上五月, 水野

Y. Seki, A. Hasegawa, H. Tanaka,

昌平, 山本英督, 花村一朗, 酒井和

I. Amano, Y. Tomiyama, M.

哉, 松本雅則, 高見昭良. 再発難治

Matsumoto. Increased Cleavage of性血栓性血小板減少性紫斑病患者に

VWF by ADAMTS13 Might Reduce- 48 -

おけるシクロスポリンの有用性. 第83 回日本血液学会学術集会 2021.9.
Web9)松本雅則. 医療機関から見た日赤のMR 活動に期待すること. 第 45 回日本血液事業学会総会 2021.11. 札幌
10)松本雅則. 造血幹細胞移植後 TMA のvon Willebrand 因子/ADAMTS13 からの病態解析. 第 68 回日本臨床検査
医学会学術集会 2021.11. 富山（Web）11)Miyakawa Y, Imada K, Ichikawa S,
Uchiyama H, Ueda Y, Yonezawa A,
Fujitani S, Handa H, Matsushita
T, Asakura H, Nishio K, Suzuki
K, Hashimoto Y, Ohshima S,
Tahara S, Tanaka T, Matsumoto M.
The Efficacy and Safety of
Caplacizumab in JapanesePatients with Immune-MediatedThrombotic Thrombocytopenic
Purpura (iTTP): An Open-Label,
Phase 2/3 Study. 63rd ASH Annual
Meeting and Exposition 2021 年 12
月 アトランタ（Web）
12)松本雅則. カプラシズマブ の有効性と安全性. 第 16 回日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム
2022 年 2 月 Web
H. 知的財産権の出現・登録状況
1．特許取得 該当なし
2．実用新案登録 該当なし
3．その他 該当なし

- 49 -

- 50 -

aHUS の診断、治療効果判定を目的とした補体機能検査の開発研究
研究分担者：丸山 彰一 国立大学法人東海国立大学機構名古屋大学
大学院医学系研究科腎臓内科教授

研究協力者：加藤 規利 国立大学法人東海国立大学機構名古屋大学
医学部附属病院腎臓内科

講師

研究要旨
aHUS は急速に TMA を発症し、血小板減少、溶血性貧血、AKI を含む臓器障害を呈し、多くの場合 ICU において集学的治療を要する重篤な疾患である。補体介在性 TMA とも呼ばれるように、補体の異常活性化が病態の本質であり、補体活性化を抑制する抗 C5 抗体薬が開発されてからは、生存率が劇的に改善している。一方で確定診断に至るバイオマーカーがなく、治療に比して診断方法の開発が遅れていることが問題である。
現在唯一とも言える補体機能測定系として、ヒツジ赤血球溶血試験が挙げられる。本研
究では、aHUS 全国調査研究と紐付ける形で、aHUS の臨床像、遺伝学的背景と、ヒツジ赤血球溶血試験の有用性を評価するとともに、溶血試験の欠点補った新たな補体機能検査の開発を目指す。

A. 研究目的ってなされるが、これらは aHUS の病態

非典型溶結性尿毒症症候群（atypicalの本質である、発症時の補体系の活性化

hemolytic uremic syndrome: aHUS）は、を評価する方法ではない。

補体制御蛋白をコードする遺伝子の先aHUS における遺伝子変異の浸透率は天的な異常、もしくは後天的な自己抗体

極めて低く、変異があることが必ずしもの産生による、補体第二経路の異常な活疾患発症にはつながらないとされるば性化が引き起こす血栓性微小血管障害

かりか、aHUS 患者で病的遺伝子変異が見症（TMA）である。昨今抗 C5 抗体薬が開つかる割合は 50−60％と低い値に留まっ発され、aHUS の治療成績は劇的に改善している。aHUS は補体関連 TMA とも称されている。早期の治療介入によりその後のるように、発症時の補体機能（活性化）

腎臓を中心とした臓器障害を軽減できを評価する方法こそが診断に必要であるといった報告がある一方で、遺伝学的り、浸透率の低いことを鑑みるに、補体検査は結果を得るのに時間を要し、早期関連遺伝子の病的変異は、aHUS 発症の素に確定診断に至る方法がなく、臨床上の因と考えられる。

大きな問題と考えられている。

現在最も信頼される補体機能検査は

aHUS の診断は、補体調節因子の遺伝学

ヒツジ赤血球溶血試験である。奈良県立

的検査と、抗 CFH 抗体測定、また他の TMA

医科大において開発され、その後東京大を引き起こす疾患を除外することによ

学 aHUS 事務局において検査が引き継が- 51 -

れた。2020 年 4 月に aHUS 事務局が名古ったのが 2 年間で 17 症例に上り、保因屋大学に移管されるに伴い、本法も名古者診断が 2 症例である。そのうち溶血試

屋大学に引き継がれ、症例相談を受けた

験陽性例は 7 例（保因者 2 例を含む）で際に検査結果をフィードバックしてきあった。７例全てが CFH の病的変異であている。aHUS の症例が蓄積しており、溶り、感度、特異度ともに 100％であった。

血試験の診断への寄与、臨床的、遺伝学

反対に溶血試験が陰性であった 12 例で的バックグラウンドとの関連、より診断

は、C3 変異 3 例、CFI 変異 1 例、C3+MCPの感度をあげるための工夫に関して詳

変異の合併例が１例、病的変異検出なし

察を行う。

が７例であった。

また、ヒツジ赤血球溶血試験にも、CFH

aHUS 診断の 17 例中、10 例（59％）に変異、抗 CFH 抗体陽性例以外の検出率が既知の補体関連遺伝子の病的変異が見低いこと、赤血球のロットごとに溶血度つかったことは、海外における報告とほが不安定なことといった欠点が挙げら

ぼ同じ割合であった。

れる。このような点を補うため、血管内

赤血球の具合によっては十分な溶血度

皮細胞を使った、新たな補体機能検査をが見られない物があった。その際は実験提唱する。

系にエクリズマブを添加し溶血度の変化が大きい際は補体機能異常が示唆さB. 研究方法れた。

ヒツジ赤血球溶血試験において o-72

細胞 X に付着する C3b 及び C5b-9 の評抗体にて CFH を阻害し、陽性コントロー

価を FACS によって確認した。理論的にルとしたオリジナル法に加え、エクリズ

は C3b の付着によって感度を、C5b-9 のマブを in vitro で作用させ、陰性コン付着に関しては特異度をあげられるこ

トロールとした変法をそれぞれの臨床とが期待される。ただし、C5b-9 陽性の検体に対して行い、診断への感度を評価

細胞に関しては、死細胞が含まれることする。

になるため、死細胞を除くなどの工夫をまたヒツジ赤血球の代わりに、血管内行い検査系の確立を進めているところ

皮細胞株 X を用いて C3b や C5b-9 といっである。

た補体タンパクの沈着を FCM において
評価した。

D. 考察
ヒツジ赤血球溶血試験によって、高い

C. 研究結果

感度、特異度を持って、CFH の機能不全

2021 年度の 1 年間に、aHUS 事務局にに起因する aHUS の診断が可能であった。

相談のあった 64 例 80 検体の溶血試験

これは遺伝学的検査の結果得るのに 1−2を行った。2020 年度と合わせると、126ヶ月かかる事を考えると、aHUS という緊症例、171 検体の検査を行ったこととな

急疾患に対して、早急に抗 C5 抗体薬をる。事務局に於いて aHUS 臨床診断を行治療に用いることができるという点で、- 52 -

また遺伝学的なバックグラウンドでは

G. 研究発表

なく、実際の補体機能を測定していると

1.論文発表いう点で、有益であると考えられる。一（英文）なし方で CFH 以外の因子による aHUS に関し（和文）なしては、全く検出することができなかった。

（書籍）

ヒツジ赤血球溶血試験の欠点を担保す

1) 立枩良崇, 加藤規利, 丸山彰一. 最るために、血管内皮細胞株 X を用いた検新ガイドラインに基づく腎・透析査の開発が待たれる。

診療指針 2021-’22 Ⅱ. 各論 TMA.

本研究による補体機能検査が確立する

綜合医学社, 2021.5

ことによって、（１）aHUS および二次性2) 加藤規利, 立枩良崇, 丸山彰一. 腎臓

TMA において、細胞膜上での補体の活性医が診る指定難病 遺伝性腎疾患 非典を評価する。
（２）機能検査であるため、型溶血性尿毒症症候群(aHUS)/血栓性

寛解期と再発期を評価する。
（３）抗 C5

血小板減少性紫斑病(TTP). 腎と透析

抗体薬による治療効果判定を行う。
（４）

91(1):94-102, 2021 東京医学社

抗 C5 抗体薬の減量、および中止した際に補体活性をフォローすることで再発

2.学会発表予測をする。以上、4 つの臨床的な有用

1) 中居杏奈、宮部陽永、渡邊健太郎、性が期待される。

川嶋萌、唐澤一徳、森山能仁、内田啓子、新田孝作、土谷健、丸山彰

E. 結論

一、加藤規利：出産後に非典型溶血

ヒツジ赤血球溶血試験においては、性尿毒症症候群を発症し血漿交換療

CFH の機能異常に起因する aHUS を高い法と eculizumab 投与にて奏功した

感度、特異度を持って、遺伝学的検査

１例：第 66 回日本透析医学会学術より早期に診断できた。エクリズマブ

集会・総会 2021.6.４.横浜市

を陰性コントロールとして用いること
で、溶血度の低い検体の評価に役立つ

H.

可能性が示唆された。

1．特許取得細胞株を用いた新規補体機能検査で知的財産権の出現・登録状況
補体機能検査を特許出願予定である。

は、実験系が動いていることは確認でき

2．実用新案登録 該当なしているが、死細胞を除くなどの工夫を行

3．その他 該当なし

い検査系の確立を進める必要がある。

- 53 -

TTP ガイドラインの改訂と疫学調査
研究分担者：宮川 義隆 埼玉医科大学 教授
研究要旨
血栓性微小血管症（TMA）と溶血性尿毒症症候群（HUS）の疾患啓発動画を作成した。
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）の疫学調査は臨床個人調査票を基に行った。Minds
形式で後天性 TTP に対するリツキシマブのガイドライン作成の準備をした。

A. 研究目的原因不明で治療法が確立していない血27,340 件あり、このうち過去 10 年間

栓性微小血管症（TMA）の疫学調査、ガった。

イドライン改訂、疾患啓発を行う。

TTP 臨床個人調査票（2015～2019 年）に、TTP に対する英語論文は 335 件あの新規登録者数は 132 名、女性 59%、
B. 研究方法

平均 60 歳、中央値 63 歳であった。血疾病対策課より TTP の臨床個人調査

漿交換は 89％、副腎皮質ステロイドは票（2015 年～2019 年）のデータを入手

93%に処方されていた。

した。Mind 形式のガイドライン作成を進めるため、Pubmed で TTP、リツキシ

D. 考察

マブに関する英文文献を検索した。血TTP 臨床個人調査票をもとに患者背栓性微小血管症（TMA）と溶血性尿毒症

景、治療内容を初めて解析することが症候群（HUS）に関する疾患啓発動画をできた。後天性 TTP のガイドライン改制作した。

訂に必要な文献を揃えることができた。

（倫理面への配慮）
本学の倫理委員会と利益相反委員会

E. 結論で承認された。

患者数が少ない血液難病 TMA と HUSに関する市民向けの動画を作成し、疾C. 研究結果

患啓発活動を行った。臨床個人調査票

令和 2 年度に TTP と非典型 HUS に関に基づく疫学調査と Minds 形式のガイする動画を制作した。令和 3 年度は市ドライン作成を次年度も継続する。

民を対象に、わかりやすい絵柄と解説をつけた TMA と HUS に関する動画を作

G. 研究発表

成して公開した。Minds 方式のガイド

1.論文発表ラインを作成するため、TTP に関する

1)Barbour T, Scully M, Ariceta G,

論文 13,015 件、リツキシマブ論文がCataland S, Garlo K, Heyne N,- 54 -

Luque Y, Menne J, Miyakawa Y, Yoon

梓, 西尾健治, 西田恭治, 西野正人,

SS, Kavanagh D; 311 Study Group

藤村吉博, 松本雅則, 宮川義隆, 八Members.Long-Termand木秀男, 和田英夫. von Willebrandthe

Long-Acting

病の診療ガイドライン作成委員会.

C5

Inhibitorvon Willebrand 病の診療ガイドライ

Ravulizumab for the Treatment of

ン 2021 年版. 日本血栓止血学会誌

Atypical

32(4):413-481, 2021

SafetyofComplement

Efficacy

Hemolytic

UremicSyndrome in Adults. Kidney Int
Rep. 2021 Mar 24;6(6):1603-1613.

H.

2)日笠 聡, 渥美達也, 石黒 精, 金子

知的財産権の出現・登録状況

1．特許取得該当なし

誠, 高橋芳右, 野上恵嗣, 藤井輝久,

2．実用新案登録 該当なし

堀内久徳, 松井太衛, 毛利 博, 森

3．その他 該当なし

下英理子, 松下 正, 朝比奈俊彦,
天野景裕, 上田恭典, 岡本好司, 小亀浩市, 佐道俊幸, 瀧 正志, 長尾- 55 -

先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子解析
研究分担者：小亀 浩市 国立循環器病研究センター分子病態部 部長
研究要旨
血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP）は、
von Willebrand 因子切断酵素 ADAMTS13 の活性著減で発症する難治性疾患である。
ADAMTS13 活性を著減させる原因の一つとして ADAMTS13 遺伝子異常があり、これは先天性 TTP（Upshaw-Schulman 症候群）をもたらす。本研究では、日本における先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子解析を実施し、発症メカニズムの解明とともに、
TTP を含む疾患群である血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy; TMA）の診療ガイド作成･改定に寄与することを目的とする。今年度は、新たな先天性TTP 疑い患者を対象とした従来方法（ダイレクトシーケンシング法）によるADAMTS13 遺伝子解析と、新たな方法（ロングリードシーケンシング法）の確立に向けた検討を行った。先天性 TTP 疑い患者１名に対するダイレクトシーケンシン
グ法によるエクソン解析では、p.R1219W と p.Q1374Sfs の複合へテロ接合体である
ことがわかった。p.R1219W はイタリアの家系で報告されていたが国内では初であり、p.Q1374Sfs は国内の１家系で同定されていた原因バリアントである。従来方法で原因バリアントを同定できなかった家系の解決に向けて検討しているロング
リードシーケンシング法については、種々の工夫を導入することで包括的解析方法の確立にかなり近づくことができ、次年度に完成する見込みができた。

A. 研究目的

いは Upshaw-Schulman 症候群（Upshaw-

血栓性血小板減少性紫斑病（

thrombotic

Schulman syndrome; USS）と呼ぶ。我々

thrombocytopenic

は、先天性 TTP 患者の ADAMTS13 遺伝子

purpura; TTP）の発症は、フォンビルブ

解析、日本人一般住民の ADAMTS13 活性ランド因子（von Willebrand factor;と遺伝子多型の分析、ADAMTS13 結合タン

VWF）を特異的に切断する血漿プロテア

パク質の探索、ADAMTS13 分子の立体構造

ーゼ ADAMTS13 の活性著減で起こる。

解析などに重点をおいて研究を進めてADAMTS13 活 性 の 損 失 は 、 先 天 的 なきた。本研究事業では、先天性 TTP 患者

ADAMTS13 遺伝子異常あるいは後天的にの遺伝子解析を継続的に行い、遺伝子異生じる抗 ADAMTS13 自己抗体（インヒビ常の特徴や発症メカニズムに関する知ター）によって起こる。特に ADAMTS13 遺見を蓄積することともに、TTP を含む疾伝子異常によって潜性遺伝（劣性遺伝）患群である血栓性微小血管症様式で発症する TTP を先天性 TTP ある（thrombotic microangiopathy; TMA）

- 56 -

の診療ガイド作成･改定に寄与することの原因バリアントを同定できなかったを目的としている。

未解決の 4 家系に対し、新たな方法（ロADAMTS13 の酵素活性が 10％未満でイングリードシーケンシング法）による解

ンヒビターが陰性であれば、先天性 TTP

析を昨年度から開始し、今年度は種々のの可能性を考え、遺伝子解析を行う。

改善や工夫を加え、解析法の確立を目指

我々はこれまで、先天性 TTP 疑い患者おした。

よび家族を対象に ADAMTS13 遺伝子の塩基配列を調べ、先天性 TTP 発症の原因とB. 研究方法

なる遺伝子異常を特定してきた。一般に、患者および家族から得られた血球画

遺伝性疾患が疑われる患者の遺伝子の分を凍結した状態で受け取り、解析を始

塩基配列は、標的遺伝子の各エクソンをめるまで冷凍保管した。DNA 調製にはPCR で増幅して塩基配列を解読する方法、

illustra blood genomicPrep Mini Spin

すなわちダイレクトシーケンシング法

Kit（GE ヘルスケア）を使用した。血液によって決定される。我々もまず、からの調製を前提とした試薬キットな

ADAMTS13 遺伝子の各エクソンの外側にので、凍結血球（約 200μL）を解凍しな結合するよう設計した PCR プライマー

がら約 100μL の生理食塩水で懸濁してを用いて、検体 DNA から各エクソンを選

約 300μL の血液と見なし、マニュアル

択的に増幅させ、その塩基配列を決定すに従って調製した。

る。これまでに我々が行った先天性 TTP

全 29 個のエクソンを PCR で増幅する

患者解析の場合、約９割の症例はこの方ために、
24 ペアのプライマーを用いた。

法で複合へテロ接合性あるいはホモ接

センス方向プライマーの 5'側に M13F 配合性の原因バリアントが同定された。ダ列（TGTAAAACGACGGCCAGT）を、アンチセ

イレクトシーケンシング法で原因バリ

ンス方向プライマーの 5'側に M13R 配列

アントが一つしか、あるいは一つも見つ（CAGGAAACAGCTATGACC）を、それぞれ付

からない場合、ダイレクトシーケンシン

加しておいた。これは、あとのシーケング法を効率よく補完する方法として開シング反応を効率的に行うためである。

発したゲノム定量 PCR 法を行っている。

エクソン 7 以外は一般的な PCR 条件で

この方法で、これまでに３患者の容易に増幅させることができた。エクソ

ADAMTS13 遺伝子にそれぞれ異なる欠失

ン 8 および 26-27 の増幅では反応液に異常を見出した。

DMSO 1μL を添加した。エクソン 7 は GC

今年度は、新たに見出された先天性塩基の割合が非常に高いため、GC-RICH

TTP 疑い患者１名の原因バリアントを明PCR System（ロッシュ）を使用した。PCR

らかにするために、患者および家族の終了後、1μL を用いてアガロース電気泳

ADAMTS13 遺伝子解析を実施した。
さらに、

動でバンドを確認した。次に、PCR 反応

これまでにダイレクトシーケンシング

液に残った過剰プライマーの除去と未法およびゲノム定量 PCR 法で２アレル

反 応 dNTP の 不 活 化 を 目 的 と し て 、- 57 -

ExoSAP-IT（アフィメトリクス）1μL をアレルの原因バリアントを同定できな

加え、37℃/30 分間、80℃/15 分間反応

かった 4 家系の原因バリアントを探索させた。このうち 1μL を鋳型にして、するため、GridION（ナノポア・テクノロ

M13F および M13R プライマーでシーケンジーズ）によるロングリードシーケンシ

ス 反応 を行 った。 BigDye Terminator

ング解析の条件検討を進めた。

v3.1 Cycle Sequencing Kit（アプライ

ナノポアによる解析では、標的 DNA のド・バイオシステムズ）試薬の４倍希釈

両端にシーケンシング用アダプターを液を用いて 5μL/反応で行った。反応終付加するステップにおいて、PCR と同時了後、CleanSEQ ダイターミネータ精製試に付加する four-primer PCR 法と、PCR

薬キット（ベックマン・コールター）で産物に後付けする ligation 法があるた

精製し、Genetic Analyzer 3500xl（アめ、両者を比較した。得られたデータは、

プライド・バイオシステムズ）に供してショートリードシーケンシングでは判

波形データを得た。

別できない距離のハプロタイピングが解析ソフトウェア Sequencher（ジーン

可能になることを期待し、WhatsHap といコード）を用いて波形データを観察し、うソフトウエアを中心に使用して解析

対象領域（各エクソンとその前後約 20した。

塩基）のレファレンス配列と比較した。

（倫理面への配慮）エクソンにバリアントが見つかった場

本研究は国立循環器病研究センター

合、cDNA 配列（GenBank: AB069698.2）

および奈良県立医科大学の倫理委員会と照合してアミノ酸配列への影響など

で研究計画の承認を受けた上で実施しを調べた。イントロンにバリアントが見た。研究参加者からは書面でのインフォ

つかった場合、スプライシングに対するームドコンセントを得た。

影響等を検討した。なお、エクソンの異常でもスプライシングに影響をおよぼC. 研究結果

す可能性もあるので、注意深く検討した。

当該患者は、臨床症状や ADAMTS13 活

バリアントが先天性 TTP の原因として性検査等から TTP が疑われ、奈良医大輸

既知であれば、それを原因バリアントと血部による詳細な検査の結果、ADAMTS13

して確定した。未報告のバリアントであ

活性 0.5%未満、インヒビター陰性であっ

れば、アミノ酸レベルでのバリアントのたため、先天性 TTP の可能性が強く推定

特徴から機能への影響を類推した。日本された。そこで、ADAMTS13 遺伝子をダイ

人の ADAMTS13 遺伝子に存在する６個のレクトシーケンシング法で解析した結ミスセンス多型、p.T339R、p.Q448E、果、c.3655C>T（p.R1219W）バリアントと

p.P475S、p.P618A、p.S903L、p.G1181R は

c.4119delG（p.Q1374Sfs*22）バリアント

原因バリアントから除外した。

がそれぞれヘテロ接合性で同定された。

また、これまでにダイレクトシーケン

父と兄に c.3655C>T バリアントが、母にシング法およびゲノム定量 PCR 法で２c.4119delG バリアントがヘテロ接合性- 58 -

で同定されたため、患者は両変異による種のミスセンスバリアントと１種のフ複合ヘテロ接合体であると推定された。

レームシフトバリアントであった。いずc.3655C>T バリアントは国内初であるが、れも、ADAMTS13 の本来の機能、すなわちイタリアから報告例がある。c.4119delG

VWF 切断活性を発揮できなくなるバリア

バリアントは国内の１家系で同定されントであると考えられる。これまでの知ていた。

見から考えると、いずれもタンパク質がロングリードシーケンシング法にお細胞外に分泌されなくなるバリアント

いては、four-primer PCR 法と ligation

である可能性が高い。

法を比較検討した。four-primer PCR 法

これまでに解析した結果をまとめるには PCR 効率が低いという難点があっと、先天性 TTP 疑い患者 66 名
（59 家系）

たが、ligation 法では約 10 倍量のデーのうち 62 名（55 家系）に、複合へテロタが得られ、解析精度が大きく向上した。

接合性（44 家系）あるいはホモ接合性

ソフトウエア WhatsHap による解析では、（11 家系）の原因バリアントを同定した

ADAMTS13 遺伝子のほぼ全域に亘って 1ことになる。バリアントは 68 種類で、ブロックに連結させることに成功した。

そ の 内 訳 は 、 ミ ス セ ン ス 43 種 類

これにより、ショートリードシーケンシ（63.2％）、フレームシフト 11 種類

ングでは判別できない距離のハプロタ（16.1％）、ナンセンス 8 種類（11.8％）、

イピングが可能になった。一方、リード

スプライシング異常 4 種類（5.9％）、構選別等コマンドラインでの解析にさら造異常 2 種類（2.9％）であった。論文

なる工夫が必要であることも判明した

発表されている海外の原因バリアント

ため、現在、最適化を進めている。

を含めると全部で約 180 種類となって
いる。

D. 考察

解析した 59 家系のうち 4 家系には、遺伝性希少疾患の診断を確定する際、未発見の遺伝子異常が存在する可能性

原因バリアントを特定することはきわがあり、解決すべき課題として残っていめて重要である。次世代シーケンサーのる。ロングリードシーケンシングによる普及に伴い、遺伝子解析の方法は変化し解析が確立に目処がついたので、今後明ていくと予想されるが、希少疾患で、からかになることが期待される。

つ、先天性 TTP のように責任遺伝子が限定されている場合、依然としてダイレク

E. 結論

トシーケンシング法がコスト面等で優先天性 TTP 疑い患者１名の ADAMTS13れている。今年度は、種々の工夫により遺伝子をダイレクトシーケンシング法

効率化したダイレクトシーケンシング

で解析した結果、両アレル性の異常が同法を行い、先天性 TTP 疑い患者１名に発定された。さらに、ロングリードシーケ

症原因と考えられる ADAMTS13 遺伝子異ンシングによる ADAMTS13 全長解析の確常を同定した。今回同定されたのは、１立の見込みが立った。

- 59 -

antibodyformultimerG. 研究発表

cross-reacts

1.論文発表which is difficult to distinguish1)Kazuya Sakai, Yoshihiro Fujimura,fromToshiyuki Miyata, Ayami Isonishi,

Haemost. 5: e12598 (2021)

Koichi Kokame, Masanori Matsumoto:5)Yasuo Yamazaki, Yuka Eura, Koichi

Current

prophylactic

Kokame:infusion

protocols

adequately

reduceplasma
do

not

VWF.

with

analysisRes.

long-term

Pract.

V-ATPase

Weibel-Paladefibronectin,

V0a1

body

Thromb.

promotesbiogenesis

through the regulation of membrane

microvascular events in Japanesefission. eLife 10:e71526 (2021)

patients with congenital TTP. Br.

6)Satomi

J. Haematol. 194: 444-452 (2021)

Atsushi Watanabe, Makiko Meguro-2)Makoto

Osada,

Keiko

Horike, Yuta Imai, Yuki Hiroshima,

KoichiKokame,Ryunosuke

Denda,

Shin-Ichi Horike, Koichi Kokame,

Kohei

Yamazaki,

HisakoKunieda,Eriko Morishita: First report of

Maruyama,

Nagaya,Maki Hirao, Seiji Madoiwa, Nobuo

inherited

Okumura,Ikeda,

Mitsuru
Kentaro

KeikoproteinS

Maruyama,

deficiency

Murata,Yasuo

caused by paternal PROS1 mosaicism.

Watanabe,

Yuiko

Haematologica 107:330-333 (2022)

Tsukada, Takahide Kikuchi: A novel

7)丸山慶子, 小亀浩市: 公開データベ

homozygous

variant

thrombomodulin
hereditary

gene

of

the

ースと発現実験を用いたアンチトロン

causesaビン，プロテイン C およびプロテイン

disorder.

S 遺伝子の病的バリアントの頻度推定.

bleeding

Blood Adv. 5:3830-3838 (2021)

日本血栓止血誌, 32:635-637 (2021)

3)Asano Watanabe, Hikari Hataida,
Naoya Inoue, Kosuke Kamon, Keigo

2.学会発表Baba, Kuniaki Sasaki, Rika Kimura,1)丸 山 慶 子 , 宮 田 茂 樹 , 小 亀 浩 市 :Honoka Sasaki, Yuka Eura, Wei-Fen

FcγRIIa 固相化ビーズと AlphaLISA 技

Ni, Yuji Shibasaki, Satoshi Waguri,術を用いた HIT 抗体検出法の開発. 第Koichi

43 回日本血栓止血学会学術集会, オ

Kokame, Yoko Shiba: Arf

GTPase-Activating

proteins

SMAP1

ンライン, 2021.5.27-29.

and AGFG2 regulate the size of2)山崎泰男, 樋口(江浦)由佳, 小亀浩

Weibel-Paladeand

市: Weibel-Palade 小体の形成におけ

exocytosis of von Willebrand factor.

るプロトンポンプ(V-ATPase) a サブユ

Biol. Open 10:bio058789 (2021)

ニットの役割. 第 43 回日本血栓止血

4)Yuka Eura, Koichi Kokame: Commonly

学会学術集会,

used2021.5.27-29.

anti-vonbodiesWillebrandfactor- 60 -

オンライン,

3)秋山正志,小亀浩市: ADAMTS13 および43 回日本血栓止血学会学術集会, オ

VWF のエンドサイトーシスに関わる

ンライン, 2021.5.27-29.

Siglecs の機能解析. 第 43 回日本血栓7)Neki R, Ida K, Maruyama K, Tsuji

止血学会学術集会, オンライン,

A, Miyata T, Kokame K: Phenotypic2021.5.27-29.

and4)Teena Bhakuni, 秋山正志, 小亀浩

thrombotic patients with inherited

市:

thrombophilia

ProteinS

attenuateshighgenetic

assessment
atin

Genetic

glucose-induced damage in blood-Counseling Division. The 29th ISTH,

brain barrier endothelial cells.

Online, July 17-21, 2021.

第 43 回日本血栓止血学会学術集会,

8)小亀浩市: DIC/TMA 関連分子の遺伝子

オンライン, 2021.5.27-29.

解析・検査. 第 16 回日本血栓止血学

5)根木玲子, 伊田和史, 丸山慶子, 辻会学術標準化委員会(SSC)シンポジウ

明宏, 宮田敏行, 小亀浩市: 遺伝カウ

ム，Web，2022.2.19.

ンセリング外来来談者における遺伝性
血栓性素因の遺伝子解析および患者背H.

景に関する検討. 第 43 回日本血栓止1．特許取得

血学会学術集会, オンライン,

2．実用新案登録 該当なし

2021.5.27-29.

3．その他 該当なし

6)辻 明宏, 関根章博, 浅野遼太郎, 上
田 仁, 青木竜男, 保山美由紀, 根木玲子, 小亀浩市, 宮田敏行, 大郷 剛:
アンチトロンビン抵抗性を示すプロト
ロンビン変異を伴う３症例の検討. 第- 61 -

知的財産権の出現・登録状況
該当なし

特発性血栓症に関する研究グループ 研究総括
サブグループリーダー：横山 健次 東海大学・医学部・教授
研究分担者：大賀 正一 九州大学大学院医学研究院成長発達医学
松下教授

正 名古屋大学医学部附属病院 教授

根木 玲子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター・
ゲノム医療支援部室長

研究協力者：石村 匡崇 九州大学
市山 正子 福岡市立こども病院
尾島 俊之 浜松医科大学
落合 正行 九州大学
小林 隆夫 浜松医療センター
杉浦 和子 名古屋市立大学
鈴木 伸明 名古屋大学
田村 彰吾 名古屋大学
辻明宏

国立循環器病研究センター

津田 博子 中村学園大学
橋本 典諭 東海大学
宮田 敏行 国立循環器病研究センター
家子 正裕 岩手県立中部病院
長屋 聡美 金沢大学
松木 絵里 慶應義塾大学
研究要旨
特発性血栓症に関して、1)遺伝性血栓性素因である、プロテイン C(PC)欠乏症・異常症、プロテイン S(PS)欠乏症・異常症、アンチトロンビン(AT)欠乏症・異常症と診断された症例を全国的に収集して解析した。2) 全国の医療者向けに、「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引き Q&A」の解説（2021 年 8 月 20 日）、「特発性血栓症の臨床」（2021 年 12 月 2 日）の 2 回の Web セミナーを開催した。 3)診療レジストリーを構築して前向きに 20 歳以下の血栓症患者を登録して患者の遺伝子解析を行った。4)強制発現系を用いて I 型 PS 欠乏症の病態解析を行い、マウスモデル
を用いて AT レジスタンスの血栓傾向と抗凝固療法の検討を行なった。

- 62 -

A. 研究目的

日本血液学会教育研修施設の代表指導

1.遺伝性血栓性素因による特発性血栓医 473 人、日本静脈学評議員 183 人に症の疫学研究（横山、森下、村田、橋

一次調査を発送、遺伝性血栓性素因に本）よる特発性血栓症の症例の診療を行な

遺伝性血栓性素因である PC 欠乏症・異っており二次調査に協力をいただける

常症、PS 欠乏症・異常症、AT 欠乏症・と回答のあった 54 施設に二次調査を発異常症と診断された症例を全国的に収送した。令和 3 年 12 月 31 日までに得集して、症例数、診療の実態を明らかられた回答を解析した。

にする。
2.遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管
2.遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引き Q&A理に関する診療の手引き Q&A（根木、「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩

森下、小林、津田、小嶋、宮田、大管理に関する診療の手引き Q&A」作成

賀、落合、杉浦、尾島）

して論文発表、さらに医療者向けに研究班で作成した「遺伝性血栓性素因

web セミナーを行った。

患者の妊娠分娩管理に関する診療の手
引き Q&A」を医療者向けに周知する。

3.新生児・小児期における遺伝性血栓症の診断と治療法の確立に向けた研究

3.新生児・小児期における遺伝性血栓

20 歳以下血栓症レジストリでは、1993症の診断と治療法の確立に向けた研究

年 6 月から 2012 年 3 月までの後ろ向き（大賀、落合、石村、園田、江上、市研究、2012 年以降の前向き研究で患者山）の登録を行い、遺伝子解析を行った。

小児期血栓症の包括的な診療アルゴ
リズム作成のため、遺伝性素因の影響

4.先天性血栓性素因の分子病態解析を明らかにし、効率的な早期診断法、

1)野生型及びバリアント型 PS 発現ベク

治療管理法および予防法を確立する。

ターを作製し、HEK293 細胞に遺伝子導入後、ウエスタンブロット (WB) でそ

4.先天性血栓性素因の分子病態解析の発現を検討した。さらにバリアント（松下、 田村、鈴木、小嶋）PS 遺伝子導入細胞をプロテアソーム阻同定された特発性血栓症の原因遺伝子害剤 MG-132 で処理し、バリアント PS

変異の分子病態を解明する。

の細胞内輸送および分泌を検討した。
2)下大静脈結紮マウスモデルを用い

B. 研究方法て、AT レジスタンスの性質を示す

1.遺伝性血栓性素因による特発性血栓R593L マウスの血栓傾向の特徴と抗凝症の疫学研究固療法に関する検討を行った。

- 63 -

(倫理面への配慮)

thrombophilia.」J Obstet Gynaecol

東海大学医学部臨床研究審査委員

Res 47: 3008-3033, 2021.を和文およ会、九州大学医系地区部局ヒトゲノ

び英文誌に掲載した。また 2021 年 8 月

ム・遺伝子解析研究倫理審査委員会、20 日に全国の医療者向けに、「遺伝性金沢大学ヒトゲノム・遺伝子解析研究

血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関す

倫理審査委員会の倫理審査委員会の承る診療の手引き Q&A」の解説、12 月 2

認を得て施行した。

日に「特発性血栓症の臨床」として
Web セミナーを開催、各々201 名、193

C. 研究結果

名の参加者があった。

1.遺伝性血栓性素因による特発性血栓症の疫学研究3.新生児・小児期における遺伝性血栓

最終的に 24 施設から回答を得た。遺伝症の診断と治療法の確立に向けた研究

子解析を自施設で行なっている施設は1993 年 6 月から 2012 年 3 月までの後

2 施設、他施設に依頼している施設は 7

ろ向き研究で 306 人、2012 年以降の前施設、15 施設では遺伝子解析は行なっ向き研究で 2020 年 4 月までに 182 人のていなかった。PC 欠乏症、PS 欠乏症、患者が登録された。うち 182 人が遺伝

AT 欠乏症と診断された症例は各々36

学的検査を受けており、102 人の遺伝

例、52 例、118 例、うち血栓症を発症

性血栓症患者が登録された。遺伝型はしていた症例は 29(12)例、36(17)例、PROC 変異が 55 人、PROS1 が 29 人（う51(26)例であった。( )内は 40 歳まで

ち 1 人が PROC と PROS1 の重複）、およに発症した症例数を示す。現行の診断

び SERPINC1 が 18 人であった。

基準に従って、Definite と診断される症例は各々11 例、10 例、9 例、

4.先天性血栓性素因の分子病態解析

Probable と診断される症例は、5 例、41)遺伝子解析により PROS1 c.50T>C例、3 例、また指定難病の申請をされ(p.Leu17Pro) をヘテロ接合型にて同定ている症例は 5 例、4 例、3 例であっした。強制発現では、本バリアント PSた。

は細胞溶解液および培養上清ともにほぼ検出されないレベルだった。一方、

2.遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管

MG-132 によるプロテアソーム阻害によ理に関する診療の手引き Q&Aり、バリアント PS は細胞内で明瞭に検「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管出されたものの、細胞外への分泌は依理に関する診療の手引き Q&A」日本産然として認められなかった。

婦人科・新生児血液学会

2)プロトロンビン R593L マウスは野生誌.2021;30(2): 5-54.、「Clinical型マウスと比較して、強い血栓傾向を

guidance for peripartum management

示した。このことからマウスにおいてof patients with hereditary

も、AT レジスタンスによる血栓傾向の- 64 -

性質を持つことが示された。抗凝固療

これらの今後手引きを改定する際の参法薬に対する反応性に関しては、R593L

考にすべきであると考えられた。

マウスは AT レジスタンスではあるが、未分画ヘパリンが野生型マウス同様に

3.新生児・小児期における遺伝性血栓有効であった。一方で、低分子量ヘパ症の診断と治療法の確立に向けた研究リンであるフォンダパリヌクスの抗血予後不良患者では両アリル変異が多い

栓効果は野生型に比較して劣っている

傾向が示されたが、片アリル異常の効という結果であった。

果が明らかにされた。しかしながらこれらの異常症に対する血栓溶解、特異D．考案

的補充や抗凝固療法などの治療管理法

1.遺伝性血栓性素因による特発性血栓のエビデンスは存在しない。

症の疫学研究今回解析の対象となった患者は、過去

4.先天性血栓性素因の分子病態解析の研究結果から推定される症例数と比

1) PS p.Leu17Pro はシグナルペプチ

較して少数例であったが、先天性血栓

ド内のミスセンスバリアントであり、性素因による特発性血栓症の臨床的特本バリアント PS は翻訳後に細胞内で迅徴とされる、40 歳までの血栓症発症、速な分解を受けると考えられた。

誘因のない血栓症発症を呈する症例が2) プロトロンビン R593L は AT レジス

多かった。

タンスであり、変異蛋白それ自体はヘ

自施設、あるいは他施設に依頼して遺パリンに対して抵抗性であるが、個体伝子解析を行なっている施設は 9 施設

レベルでは変異プロトロンビン蛋白ののみであった。現在 PC、PS、AT 遺伝子

発現量が少ないため、野生型マウスとの変異解析は保険適用となってはいる

比較して、ヘパリンの量が相対的に過が、実際に解析可能な施設は限られて量となり、効果的であったと考えられいる。確実な診断を行うためには、解た。

析可能な施設を紹介できるような施設間の連携システムを構築することが必

E. 結論

要である。

1.遺伝性血栓性素因による特発性血栓症の疫学研究2.遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管

特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によ理に関する診療の手引き Q&A

るものに限る。）と診断されている症例セミナーの際にはいくつかの質問があは若年発症、誘因のない血栓症発症なった。主な質問は血栓リスクが高まる

どの臨床的特徴を有していた。指定難時期、診療行為、AT 製剤の補充法、新病の申請をされている症例は限られて生児期の管理、父親が遺伝性血栓性素おり、特発性血栓症に医療関係者に引因保有者の場合の考え方、であった。

- 65 -

き続き情報提供を行うことが必要であA, Hotta T, Uchiumi T, Kang D,

る。

Ohga

S.

Clinical

Heritable

ImpactofThrombophilia

on2.遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管

Neonatal-Onset Thromboembolism: A

理に関する診療の手引き Q&A

Nationwide

Study

in

Japan.

J

遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管

Pediatr. 2021 Nov;238:259-267.e2.

理に関して、さらに医療者に周知を進2)Kobayashi T, Morishita E, Tsuda H,

めるとともに、妊娠出産に関与するコ

Neki R, Kojima T, Ohga S, Ochiai

メディカルのスタッフ、さらには患者

M, Adachi T, Miyata T. Clinical

向けにも啓発を行う必要がある。

guidanceformanagementof

3.新生児・小児期における遺伝性血栓

hereditary

thrombophilia.

症の診断と治療法の確立に向けた研究

Obstet

新生児から成人までに発症する血栓peripartum
patients

Gynaecol

with

Res.

J
2021

Sep;47(9):3008-3033.

症のうち遺伝性素因の関与が強いもの

3)Sakamoto A, Ishiguro A, Fukuda A,

を早発型遺伝性血栓症（early-onset

Sakamoto S, Suenobu SI, Matsumoto

thrombosis / thrombophilia, EOT）とT, Nogami K, Ohga S, Kasahara M.

とらえ診療指針 を作成する必要があ

Liver

る。

congenital protein C deficiency

transplantation

forwith initial poor graft function:
4. 先天性血栓性素因の分子病態解析

a case report with literature

1)PS p.Leu17Pro の細胞内分解は MG-

review.

132 反応性であり、その分解メカニズ

Jul;114(1):141-145.

ムはユビキチン-プロテアソーム系であIntJ

Hematol.

20214)Yuniartha R, Yamaza T, Sonoda S,

ることが示された。

Yoshimaru K, Matsuura T, Yamaza H,2)プロトロンビン R593L マウスに対す

Oda

る抗凝固療法として、未分画ヘパリン

Cholangiogenic potential of humanによる抗トロンビン作用が個体レベル

deciduous

で有用であることが示された。

converted hepatocyte-like cells.

Y,

Ohga
pulp

S,

Taguchi
stem

T.

cell-

Stem Cell Res Ther. 2021 Jan
G. 研究発表

13;12(1):57.

1.論文発表5)Aoki H, Ogiwara K, Hasegawa M,（英文）Nogami K. Hemostatic rebalance in1)Egami N, Ochiai M, Ichiyama M,

neonatal intrahepatic cholestasis

Inoue H, Sonoda M, Ishimura M,

with citrin deficiency. Pediatr

Suenobu S, Nishikubo T, Ishiguro

Int. 2021 Apr 13;64(1):e14741.

- 66 -

6)Sakamoto A, Ogura M, Hattori A,

Coronavirus Disease 2019 (COVID-

Tada K, Horikawa R, Nakadate H,19) in Japan- A Case Series

Matsumoto K, Nogami K, Ieko M,

Study.

J.

Ishiguro A. Lupus anticoagulant

25;85(3):309-313.

hypoprothrombinemia

syndrome

Circ

2021

Feb

11)Yamaguchi K, Yisireyili M, Goto

associated with bilateral adrenalS,

haemorrhage in a child: early

Matsushita T, Niwa T, Murohara T,

diagnosis

Takeshita K.

andintervention.

Thromb J. 2021 Mar 17;19(1):19.

balanceandinintravascular
Pediatr

XW,

Nakayama

T,

Indoxyl Sulfate

Activates NLRP3 Inflammasome to7)Onishi T, Ishihara T, Nogami K.
Coagulation

Cheng

InduceCardiac

Contractile

fibrinolysis

Dysfunction

AccompaniedbydisseminatedMyocardial

Fibrosis

andcoagulation.

Hypertrophy. .Cardiovasc Toxicol.

2021

2022 Apr;22(4):365-377. Epub 2022

Int.

Nov;63(11):1311-1318.

Jan 28.

8)Shimonishi N, Ogiwara K, Oda Y,12)Odaira K, Kawashima F, Tamura S,

Kawabe T, Okazaki S, Shima M,

Suzuki N, Tokoro M, Hayakawa Y,

Nogami K. A Novel Assessment of

Suzuki A, Kanematsu T, Okamoto S,

Factor VIII Activity by Template

Takagi A, Katsumi A, Matsushita T,

Matching

Utilizing

Shima M, Nogami K, Kojima T,

Average

Parameters

Comprehensive

Clot

Weightedfrom

Hayakawa

F.

F9

mRNA

splicing

Waveformaberration due to a deep Intronic

Analysis. Thromb Haemost. 2021

structural variation in a patient

Feb;121(2):164-173.

withmoderatehemophilia

B.

9)Nakajima Y, Yada K, Ogiwara K,

Thromb Res. 2022 Mar 15;213:91-96

Furukawa S, Shimonishi N, Shima M,13)Matsushita T, Suzuki N, Nagao A,

NogamiK.

A

microchip

flow-

Nagae

C,

Yamaguchi-Suita

H,chamber assay screens congenital

Kyogoku Y, Ioka A, Nogami K.

primary

AKATSUKI study: a prospective,

hemostasis

disorders.

Pediatr Int. 2021 Feb;63(2):160-

multicentre,

phase

167.

evaluating

the

IV

study

safetyof10)Yamashita Y, Hara N, Obana M,

emicizumab under and immediately

Ikeda S, Furuichi M, Ishiguro S,

after immune tolerance induction

Iwai T, Kobayashi T, Mo M, Yamada

therapyinN. Clinical Features of Venous

congenital

haemophilia

Thromboembolism in Patients With

factor VIII inhibitors. BMJ Open.

- 67 -

persons

with
A

with

2022 Mar 14;12(3):e057018.

Matsumoto M, Nishio K, Shima M,14)Tamura S, Mukaide M, Katsuragi Y,

Kasahara M, Nogami

ssessment of

Fujii W, Odaira K, Suzuki N,

global coagulation function underTsukiji N, Okamoto S, Suzuki A,

treatment

Kanematsu T, Katsumi A, Takagi A,

concomitantly

Ikeda K, Ueyama J, Hirayama M,

agentsSuzuki-Inoue
KojimaK,T,

emicizumab

withbypassinghaemophilia

A

with

MatsushitaT,inhibitor(UNEBI

Hayakawa

F.

multicentre

open-label

non-randomised clinical trial.

K.BMJ

Periosteum-derived

podoplanin-

expressing stromal cells regulate
nascent

inwith

Open. 2022 Feb 17;12(2):e056922.

during18)Suzuki A, Suzuki N, Kanematsu T,

epiphyseal marrow development. J

Shinohara S, Kurono H, Arai N,

Biol Chem. 2022 Mar 15:101833.

Okamoto S, Suzuki N, Tamura S,15)Shapiro

vascularization

Study):

AD,

Angchaisuksiri

P,

Kikuchi R, Katsumi A, Kojima T,

Astermark J, Benson G, Castaman G,

Matsushita T.

Eichler

validation of a novel qualitative

H,

Jiménez-Yuste

V,

Kavakli K, Matsushita T, Poulsen

test

LH, Wheeler AP, Young G, Zupancic-

utilizing clot waveform analysis.

Salek S, Oldenburg J, Chowdary P

Sci Rep. 2022 Jan 21;12(1):434.

Long-term efficacy and safety of19)Inukai Y, Imai N, Yamamoto K, Ito

subcutaneousfor

Development andplasmafibrinogenconcizumab

T, Ishizu Y, Honda T, Okamoto S,

prophylaxis in hemophilia A and

Kanematsu T, Suzuki N, Matsushita

hemophilia

T, Ishigami M, Fujishiro M.

A/B

with

inhibitors.Blood Adv. 2022 Mar 15

Theinfluence of hepatitis C virus16)Okada K, Tamura S, Suzuki N,

eradicationon

Odaira K, Mukaide M, Fujii W,

hepatocarcinogenesis in patients

Katsuragi Y, Suzuki A, Kanematsu

with

after

HCV

T, Okamoto S, Suzuki N, Katsumi A,

eradication in hemophilia.

Ann

Matsushita T, Kojima T, Hayakawa

Hepatol.

Jan-F

Feb;27(1):100545.

Protein S-Leu17Pro disrupts

the hydrophobicity of its signal
peptidedependent

causinga20)iménez-Yuste

proteasome-degradation.

hemophiliaHCC
2022
V,

Rodríguez-

Merchán EC, Matsushita T, Holme

Thromb

PA

Res. 2022 Feb;210:26-32.

Concomitant use of bypassing

agents with emicizumab for people17)Ogiwara K, Taki M, Suzuki T,with haemophilia A and inhibitors

Takedani H, Matsushita T, Amano K,

undergoing surgery. Haemophilia.

- 68 -

2021 Jul;27(4):519-530.
21)Katsumi

A,

Abe

Matsushita T

A,25)Yamada S, Arahata M, Morishita E,

TamuraS,

Asakura H. Blue Rubber Bleb Nevus

Anemia in older

Syndrome

Complicatedbyadults as a geriatric syndrome: A

Enhanced-Fibrinolytic-Typereview.

A Case Report. Ann Vasc Dis. 2021

.Geriatr Gerontol Int.

2021 Jul;21(7):549-554.

DIC:

Sep 25;14(3):252-255.

22)Yamamoto T, Imai N, Yamamoto K,

26)SugaY,

Tashiro

K,

Staub

Y,

Ito T, Ishizu Y, Honda T, Okamoto

Komura S, Yamada S, Morishita E,

S,Kanematsu

T,

SuzukiN,

AsakuraMatsushita

T,

IshigamiM,

continuous

Tolerabilityofmultiple-organforlipopolysaccharide-induced

Fujishiro

M.

Molecular-targeted

AgentsHepatocellular

Carcinoma

TreatmentRes.

infusionfor

failurefrom

intravascular

206: 84-87.
27)Suga Y, Kubo A, Katsura H, Staub

23)Hayakawa Y, Tamura S, Suzuki N,

Y, Tashiro K, Yamada S, Morishita

Odaira K, Tokoro M, Kawashima F,

E,Hayakawa F, Takagi A, Katsumi A,

exploration

Suzuki A, Okamoto S, Kanematsu T,

involving

Matsushita

andKojimaof

coagulation in rats. Thromb Res.

2021 May;41(5):2569-2573.

T,

tPA

Potential

disseminatedin

Haemophiliacs.Anticancer

H.

T.

Asakuraof

H.

Detailed

pathophysiology

inflammatory

bleeding

symptoms

statusbetweenEssential role of a carboxyl-

lipopolysaccharide-andterminal α-helix motif in thefactor-induced

disseminatedsecretion of coagulation factor

intravascular

XI.

rats. Int J Hematol. 114(2):172-

J

Thromb

Haemost.

2021

Apr;19(4):920-930.
24)Suga

Y,

Akita

MorishitaE,tissuecoagulation

in

178.
S,

28)Terakami T, Nagaya S, Hayashi K,

H.

Furusho H, Fujino N, Kato T,

Recombinant human erythropoietin

Asakura H, Morishita E. Effect on

attenuates

Plasmaby

F,

Asakurahepatic

suppressing

Yamadadysfunction

Protein

S Activity

inhepatocellularPatients Receiving the Factor Xa

apoptosis in lipopolysaccharide-

Inhibitors. J Atheroscler Thromb.

induceddoi: 10.5551/jat.62951.

disseminatedintravascularrats.

Biomedcoagulationin29)Suga Y, Takahashi Y, Shimada T,

Rep.

2022

Yamada S, Morishita E, Asakura H.

Jan;16(1):5.

Effect- 69 -of NOS

InhibitorsandAnticoagulants on Nitric Oxide

reagents for measuring protein S

Production

activity:inaTissue-factor

possibility

Induced Rat DIC Model. In Vivo.

harmonization.

2021 Jul-Aug;35(4):1999-2004.

113(4): 530-536 （2021.04）

30)Fukushima T, Shimomura Y, Nagaya

Int

J

of

Hematol.

（和文）

S, Morishita E, Kawakami O. A

1) 横山健次. TTP の治療. 臨床血液Case of Treatment With Dabigatran

62;1229-1235, 2021

for Cerebral Venous Thrombosis2) 石村匡崇, 大賀正一. 【小児科医にCaused by Hereditary Protein C

必要な止血・血栓・凝固・線溶の基礎

Deficiency.

知識】総論 止血・血栓・凝固・線溶

Cureus.

2021

Jun

6;13(6):e15473.
31)Nangaku

の生理

M,

KadowakiT,

小児科,

6(13):1605-

1612.2021.

Yotsuyanagi H, Ohmagari N, Egi M,3) 宮田敏行、根木玲子. 「内皮細胞プロ

Sasaki J, Sakamoto T, Hasegawa Y,

テイン C 受容体の脂質の提示は凝固

Ogura T, Chiba S, Node K, Suzukiと自己免疫を結びつける」日本血栓

R,

止血学会誌

YamaguchiY, Murashima

A,

Ikeda N, Morishita E, Yuzawa K,

ジャーナルクラブ,

32(4): 552-3, 2021.

Moriuchi H, Hayakawa S, Nishi D,4) 矢坂正弘、日笠聡、藤井輝久、根木玲

Irisawa A, Miyamoto T, Suzuki H,

子. 「凝固分野」日本血栓止血学会誌

Sone H, Fujino Y.The Japanese2020 Hot Topics, 32(1); 77-9, 2021.

MedicalScience

Federation

5) 宮田敏行、根木玲子. 「内皮細胞プロ

COVID-19 Expert Opinion English

テイン C 受容体の脂質の提示は凝固

Version. JMA journal. 2021 Aprと自己免疫を結びつける」日本血栓15;4(2):148-162.

止血学会誌32)Kanosue K, Nagaya S, Morishita E,

ジャーナルクラブ,

32(4): 552-3, 2021.

Yamanishi M, Imashuku S. Protein6) 根木玲子. 「妊娠中の治療量抗凝固

C Gene Mutation in an Older Adult

療法について」日本血栓止血学会誌,

Patient32(5): 594-9, 2021.

perfringens

with

Clostridium

Septicemia-Related

7) 高附磨理, 安本篤史, 森下英理子,

Visceral Vein Thrombosis.TH Open.

他. ChAdOx-1 nCoV-19 ワクチン接種

2021 May 26;5(2):e171-e173.

後に血小板減少を伴う血栓症を発症

33)Ieko M, Hotta T, Watanabe K,した一例．臨床神経. 62(6), 2022

Adachi T, Takeuchi S, Naito S,（accept）

Yoshida M, Ohmura K, Takahashi N,8) 菅 幸生, スタッブ由紀子, 田代精Morishita E, Tsuda H, Kang D.

亨, 山田真也, 森下英理子, 朝倉英Comparative

策. LPS 誘発 DIC モデルに対する tPAevaluationof- 70 -

投与による臓器障害の改善. 日本検16) 森下英理子. COVID-19 関連凝固異常.

査 血 液 学 会 雑 誌 . 22(2):178-184.

臨床血液. 62(8):1236-1246.2021

2021.

17) 日笠 聡, 渥美達也, 石黒 精, 金子

9) 橋本洋一郎, 平野照之,

森下英理

誠, 高橋芳右, 野上恵嗣, 藤井輝久,

子 , 板 橋 亮 , 安 本 篤 史 , ROUND

堀内久徳, 松井太衛, 毛利 博, 森TABLE

DISCUSSION:COVID-19 ワ ク

下英理子, 松下 正, 朝比奈俊彦,

チ ン と 血 栓 症 （ TTS ） , Cardio-

天野景裕, 上田恭典, 岡本好司, 小Coagulation, 9(1):6-14.2022.

亀浩市, 佐道俊幸, 瀧 正志, 長尾

10) 森下英理子. 炎症・免疫機序による梓, 西尾健治, 西田恭治, 西野正人,

血栓止血のトピックス⑤

特発性血藤村吉博, 松本雅則, 宮川義隆, 八

小板減少性紫斑病. 炎症と免疫.

木秀男, 和田英夫, von Willebrand

2022. 30(2):66-71.2022.

病の診療ガイドライン作成委員会.

11) 森下英理子.抗血栓療法（COVID-19

von Willebrand 病の診療ガイドライ

関連血栓症）.腎と透析.92(1):180-ン

183.2022.

誌. 32(4):413-481.2021.

12) 長屋聡美, 森下英理子. FOCUS

妊18) 森下英理子. COVID-19 に伴う血栓症.

娠時の凝固・線溶系因子および分子

臨牀と研究. 98(7):845-852.2021.

マーカーの変動. 検査と技術.

19) 森下英理子.

50(1):20-23.2022.

炎症・免疫機序による血栓止血のトピックス

13) 森下英理子.【基礎と臨床の両面から

COVID-19

関連凝固異常. 炎症と免疫. 29(4):挑む血栓止血学】COVID-19 に伴う血栓 症 .

2021 年版. 日本血栓止血学会

360-368.2021.

医 学 の あ ゆ み .

20) 堀内久徳, 森下英理子, 浦野哲盟,

279(11):1090-1095.2021.

横山健次. COVID-19 関連血栓症アン14) 森下英理子. COVID-19 関連凝固異常.

ケート調査の最終結果報告. 日本血

日本検査血液学会雑誌. 22(3):379-

栓 止 血 学 会 誌 . 32(3):315-329.

388.2021

2021.

15) 板橋 亮, 河野浩之, 坂井信幸, 中21) 堀内久徳, 森下英理子, 浦野哲盟,

川一郎, 平野照之, 伊藤隆史, 射場

横山健次, 厚生労働省難治性疾患政敏明, 土井洋平, 森下英理子, 安本

策研究事業「血液凝固異常症等に関篤史, 日本脳卒中学会, 日本血栓止する研究」班. COVID-19 関連血栓症

血学会, 2 学会合同手引き作成委員

アンケート調査結果報告. 日本血栓会. アストラゼネカ社 COVID-19 ワ

止血学会誌 32(2) 205-205. 2021.

クチン接種後の血小板減少症を伴う
血栓症の診断と治療の手引き(第２2.学会発表版). 日本血栓止血学会誌. 32(5):1)横山健次. Involvement of

S1-S25.2021.

platelets in the development of- 71 -

cancer-associated thrombosis -一，田村彰吾，小嶋哲人，松下 正. 第clinical aspects-. 第 43 回日本血栓VIII 因子製剤の活性測定における止血学会 SPC シンポジウム. 2021.5.

試薬バリエーションを把握するため

2)横山健次. COVID-19 関連血栓症ー発の単施設研究. 第 43 回日本血栓止血症機序と治療ー. 第 69 回日本輸血・学会学術集会

細胞治療学会学術総会. 2021.6.

2021.5.29.

10)鈴木伸明，鈴木敦夫，田村彰吾，向出3)横山健次. ITP の治療. 第 83 回日本

将人，岡本修一，兼松 毅，小嶋哲人，

血液学会学術集会. 2021.9.

松下 正. マウス血管結紮モデルに4)横山健次. Thrombosis in myelo-

よるアンチトロンビンレジスタンス

proliferative neoplasms. 第 16 回の血栓形成解析. 第 43 回日本血栓止日本血栓止血学会学術標準化委員

血学会学術集会 2021.5.29.

会. 2022.2.

11)岡田健太郎，田村彰吾，鈴木伸明，大5)横山健次. COVID-19 と血栓・血小平晃也，早川友梨，向出将人，藤井渉，

板.第 16 回日本血栓止血学会学術標

桂木裕実，兼松 毅，岡本修一，鈴木

準化委員会. 2022.2.

敦夫，松下 正，小嶋哲人，早川文彦.

6)横山健次. 特発性血栓症（遺伝性血プロテイン S 欠乏症に同定したシグ栓性素因によるものに限る。
）の診

ナルペプチド内変異プロテイン S の断基準と成人の特発性血栓症 Web セ

分子病態解析. 第 43 回日本血栓止血

ミナー. 特発性血栓症の臨床.

学会学術集会

2021.12.

2021.5.29.

12)向出将人，田村彰吾，鈴木伸明，大平7)白水優光、市山正子、石村匡崇、金城晃也，早川友梨，岡田健太郎，藤井 渉，唯宗、康 東天、堀田多恵子、後藤 和

桂木裕実，鈴木敦夫，兼松 毅，岡本人、漢伸彦、倉岡彩子：動脈管瘤に左修一，松下 正，小嶋哲人, 早川文彦.

肺動脈血栓症を合併した遺伝性

フィブリノゲン強制発現系の最適化

protein S 欠乏症 (PS-Tokushima)に向けた基礎検討.

第 43 回日本血の新生児例. 第 31 回日本産婦人科・栓止血学会学術集会

2021.5.28-30.

新 生 児 血 液 学 会 学 術 集 会 .

13)大平晃也，早川友梨，田村彰吾，鈴木2021.6.4-5.web.松本市

伸明，所 真昼，河島史華，向出将人，

8) 鈴木敦夫, 篠原翔, 新井信夫, 安藤

岡田健太郎，桂木裕実，藤井渉，岡本善孝, 松下 正. フィブリノゲンの修一，兼松毅，鈴木敦夫，松下 正，

質的異常を検出可能な新しい自動分

小嶋哲人，早川文彦.

析技術が関与する F8 大規模欠失挿入変異

凝固波形解析に基づくフィ

F8 Int22h-1

ブリノゲン定性分析法のバリデーシによる重症血友病 A 症例.

ョン. 第 70 回日本医学検査学会

日 本血栓 止血学会 学術集 会

2021.5.15-6.14. web

2021.5.28-30.

9)鈴木敦夫，鈴木伸明，兼松 毅，岡本修

第 43 回

14)岡本修一，大平晃也，早川友梨，河島- 72 -

史華，田村彰吾，鈴木伸明，兼松 毅，

18)M. Kobayashi, K. Nogami, Y.-D.

鈴木敦夫，早川文彦，清井 仁，小嶋Park, M. Shiraishi, M. Takatoku,

哲人，松下 正. VWF G2752S 変異体

T.

の分子病態解析. 第 43 回日本血栓止Effectiveness

血学会学術集会 2021.5.28-30.

Factor VIII Fc Fusion Protein

15)兼松 毅, 鈴木伸明, 岡本修一, 尾Matsushita.

(rFVIIIFc)

Evaluating
of

in

the

Recombinant

Adolescents

and崎司, 惣宇利正善, 鈴木敦夫, 田村Children with Hemophilia A in the彰吾, 早川文彦, 小嶋哲人, 清井

Real

仁 ,

Analysis

一 瀬 白 帝 ,

World

in

正 .

Spontaneous

remissionofObservational Fc Adolescent andautoimmune

factorV

Children Treatment Study (FACTs).

inhibitor (英語).
Matsushita,

Multicenter,

ISTH 2021. 2021.7.17—21.

83 回日本血液19)Y. Hayakawa, S. Tamura, N. Suzuki,

学会学術集会 2021.09.
16)T.

the

Interim松 下

deficiency(AiF5D) with high titerofJapan:

K. Odaira, M. Tokoro, F. Kawashima,N.

Suzuki,A.

F. Hayakawa, A. Takagi, A. Suzuki,

Nagao, C. Nagae, H. Yam aguchi-S.

Okamoto,Suita,

Y.Kyogoku,

A.Ioka,K.

Matsushita, T. Kojima. A Critical

Nogami,AKATSUKI

Study:A

Role of Carboxyl-Terminal Alpha-

IV Study to Evaluate the Safety

Coagulation Factor XI. ISTH 2021.

of

2021.7.17—21.

Immediately

After

and
Immune20)A.

Suzuki,

Secretion

T.

Helix

Under

the

Kanemats,

Prospective, Multicenter, Phase
Emicizumab

in

T.

N.

Suzuki,ofT.

Tolerance Induction (ITI) Therapy

Kanematsu, S. Okamoto, S. Tamura,inCongenital

T. Kojima, T. Matsushita. Impact

Hemophilia A (PwHA) with Factorof Combination of Factor VIII-(F) VIII Inhibitors. ISTH 2021.

Deficient Plasma and Activator in

2021.7.17—21.

One-Stage

Persons

with

Clotting

Assay

on

17)S. Okamoto, S. Tamura, N. Suzuki,

Potency Testing of Factor VIII

K. Odaira, Y. Hayakawa, A. Suzuki,

Products. ISTH 2021. 2021.7.17—21.

T. Kanematsu, F. Hayakawa, H.

21)M. Kobayashi, T. Matsushita, K.

Kiyoi, T. Kojima, T. Matsushita.

Nogam, I. Usam, M. Shiraishi, M.

p.G2752S

Takatoku.

Severely

Affects

Real-World

Dimerization of von Willebrand

Effectiveness Evaluation of the

Factor: An Analysis of Type 3 vonRecombinant Factor VIII Fc Fusion

Willebrand Disease. ISTH 2021.

Protein2021.7.17—21.

Children with Hemophilia A in

- 73 -

in

Adolescents

andJapan:“Fc

Children

Adolescent

Treatment”

andT. Matsushita. Investigation of aStudy

Significant Factor to Improve an(FACTs) Part 1 Interim Analysis.

Establishment

ISTH 2021. 2021.7.17—21.

Colony Forming Cell. ISTH 2021.

22)M. Shima, A. Nagao, M. Taki, T.

ofEndothelial

2021.7.17—21.

Matsushita, K. Oshida, K. Amano,

26)A. Tsuji, A. Sekin, H. Wad, E.

S. Nagami, N. Okada, K. Nogami.

Morishita, Y. Ogihara, K. Nogami,Long-Term Safety and Efficacy ofT.

Emicizumab for up to >5 Years in

Yamada, T. Ogo, R. Neki, K. Kokame,a Phase 1/2 Study in Patients with

S. Yasuda, T. Miyata.

Genetic

Severe Hemophilia A. ISTH 2021.

Study

Venous2021.7.17—21.

Thromboembolism in Japanese Using

Kojima,T.

for

Matsushita,

Idiopathic

23)N. Suzuki, N. Takahashi, A. Suzuk,

Short-Read

and

S. Tamura, S. Suzuki, Y. Hattori,

Sequencers:

A

Pilot

M.

Japanese

Group

of

Kakihara,

M.

Ogawa,

T.

Kanematsu, T. Kojima, T. Kojima,

Thromboembolism.

H.

2021.7.17—21.

Long

N.

Read

Study

of

Idiopathic

ISTH

2021.

Kiyoi,

N.

Ishiguro,T.

Matsushita.

The

Haemophilia

A

FVIII:

byMatsushita T. Holm Millner A,

Chromogenic Substrate Assay wereSonnergren H, Young G, Male C. THE

HigherSAFETY AND EFFICACY OF N8-GP IN

Patients

whose
than

by

C

27)Kenet

One-Stage

G,

KönigsC

S,

Substrate Assay Showed Risk of

PREVIOUSLY

Development

Haemophiliac(PUPS) WITH SEVERE HAEMOPHILIA A:

Arthropathy Silently. ISTH 2021.

INTERIM RESULTS FROM THE MAIN AND

2021.7.17—21.

EXTENSION PHASES OF PATHFINDER6.

of24)S. Okamoto, T. Matsushita, T.

UNTREATEDDey

PATIENTS

11th BIC International Conference

Kanematsu, A. Suzuki, S. Tamura,(Advances

T. Kojima, N. Suzuki. Low-Factor

Bleeding Disorders) Venice, Italy,

Consumption

2021.9.17-19.

and

Cost

Effectiveness for Surgeries in28)MaleC,

in

Haemostasis

Königs

C,

Dey

and

S,

Hemophilia B Patients with N9-GP.

Matsushita T, Holm Millner A,

ISTH 2021. 2021.7.17—21.

Sonnergren H, Young G.7, Kenet G.

25)S.

Okamoto,N.

Suzuki,T.

A

POST-HOC

ANALYSISOF

Kanematsu, A. Suzuki, K. Odaira,

TEMPORARILY DECREASED INCREMENTAL

M. Tokoro, Y. Hayakawa, S. Tamura,

RECOVERY (IR) OBSERVED IN A SUBSET

F. Hayakaw5, H. Kiyoi, T. Kojima,

OF PREVIOUSLY UNTREATED PATIENTS- 74 -

(PUPS) WITH HAEMOPHILIA A TREATED

Ruzanski, S. Seremetis.

WITH

2022（virtual meeting） 2022.2.2-

N8-GP.

11th

International(Advances

BIC

Conference
Haemostasis

4.

and

32)SURGERIESANDDIAGNOSTIC

Bleeding Disorders) Venice, Italy,

PROCEDURESIN

HAEMOPHILIA

2021.9.17-19.

PATIENTSONCONCIZUMAB29)345in

EAHAD

Surgeries

andDiagnostic

PROPHYLAXIS IN PHASE 2 CLINICAL

Procedures in Hemophilia Patients

TRIALS. A. Wheeler, G. Benson, H.

on Concizumab Prophylaxis:Results

Eichler, S. M. Tønder, K. Cepo, V.

from the Phase 2 Explorer4 andJimenez-Yuste, K. Kavakli, L. L.

Explorer5

Wong, T. Matsushita. EAHAD 2022

TrialsAllisonP.

Wheeler,

Gary

Benson,Hermann（virtual meeting） 2022.2.2-4.

Eichler,

SidselMarie

T.nder,33)SECOND INTERIM ANALYSIS OF THE

Katarina

Cepo,

VictorPHASE

IV

HEM-POWR

STUDYJimenezYuste, Kaan Kavakli, LilyEVALUATINGTHE

REAL-WORLDLL

EFFECTIVENESSANDSAFETY

OF

ALFA

PEGOL

IN

Wong,

and

T

Matsushita.

ASH2021 2021.12.12.

DAMOCTOCOG

30)1009 The E6cacy and Safety of

PREVIOUSLY TREATED PATIENTS WITH

Caplacizumab in Japanese Patients

HAEMOPHILIA A.

with Immune-Mediated Thrombotic

T. Alvarez Román, M. Sanabria, G.

Thrombocytopenic Purpura (iTTP):

Castaman,

An Open-Label, Phase 2/3 Study. Y

Matsushita, K. Meijer, K. Schmidt,

Miyakawa, K Imada, S Ichikawa, HJ.

Uchiyama, Y Ueda, A Yonezawa, S（virtual meeting） 2022.2.2-4.

Fujitani, H Handa, T Matsushita,

34)根木玲子「遺伝カウンセリング外来

H Asakura, K Nishio, K Suzuki, Y

来談女性における遺伝性血栓性素因

Hashimoto, S Ohshima, S Tahara, Tの遺伝子解析の検討」第 73 回日本産

Tanaka, and M Matsumoto. ASH2021

科婦人科学会学術講演会 4 月,2021

2021.12.11.

年, 新潟・WEB ハイブリッド開催

31)DOSEOPTIMISATIONMITIGATIONDURINGPROPHYLAXIS

IN

AND

M.

Oldenburg.

M. T. Reding, M.
Janbain,
EAHAD

T.
2022

RISK

35)森 下 英 理 子 , 小 林 隆 夫 , 根 木 玲 子 .

CONCIZUMAB「分娩時・分娩後の管理」「遺伝性血

PATIENTS

WITH

栓性素因患者の妊娠分娩管理に関す

HAEMOPHILIA A/B WITH AND WITHOUT

る診療の手引き Q&A」の解説

INHIBITORS IN PHASE 3 CLINICAL

2021 年, WEB 開催

8 月,

TRIALS. P. Chowdary, H. Eichler,36)森下英理子,横山健次,根木玲子,大T. Matsushita, T. H. Rose, C.

賀正一. 「「遺伝性血栓性素因患者の- 75 -

妊娠分娩管理に関する診療の手引き

43)小林隆夫.「遺伝性血栓性素因患者のQ&A」の解説～妊娠中・分娩時・分娩

妊娠分娩管理に関する診療の手引き

後の管理～」特発性血栓症の臨床Q&A」の解説－妊娠中の管理－. 厚生

12 月,2021 年, WEB 開催

労働科学研究費補助金難治性疾患政37)根木玲子, 伊田和史, 丸山慶子, 辻策研究事業「血液凝固異常症等に関明宏, 宮田敏行, 小亀浩市. 「遺伝する研究」特発性血栓症研究グルー

カウンセリング外来来談者における

プ主催医療従事者向け Web セミナー,

遺伝性血栓性素因の遺伝子解析およ2021.08.20

び患者背景に関する検討」第 43 回日44)Morishita E. COVID-19-Associated

本血栓止血学会学術集会,5 月, 2021

Coagulopathy.

The

19th

年, WEB 開催

International

Symposiumon38)辻明宏,関根章博,浅野遼太郎,上田

Atherosclerosis. Oct 25, 2021.

仁,青木竜男,保山美由紀,根木玲子,45)Morishita E. Updates on using

小亀浩市,宮田敏行,大郷剛「アンチrecombinant

thrombomodulinfor

トロンビン抵抗性を示すプロトロン

disseminated

ビン変異を伴う 3 症例の検討」第 43

coagulation. SSC Session (Plasma

回日本血栓止血学会学術集会,5 月,

coagulation

2021 年,WEB 開催

2021. 2021.7.17-21.

intravascularinhibitor).

ISTH39)小林隆夫.遺伝性血栓性素因患者の46)Horiuchi H, Morishita E, Urano T,

妊娠分娩管理に関する診療の手引き.

Yokoyama K. - The Questionnaire-

第 15 回日本血栓止血学会学術標準

Survey Joint Team on the COVID-

化委員会（SSC）シンポジウム教育講

19-Related Thrombosis. COVID-19-

演. 東京 Web 講演, 2021.2.27

Related40)小林隆夫.遺伝性血栓性素因妊婦のThrombosis

Japan:

Results of a Questionnaire-based

周産期管理－全国調査結果を踏まえ

Surveyて－. 先天性アンチトロンビン欠乏

2021.7.17-21.

症セミナー.

in

東 京 Web 講 演 ,

in

2020.

ISTH

2021.

47)Noiri J, Matsuzoe H, Takeshige R,

2021.3.12

Konishi H, Matsumoto A, Nishio R,41)小林隆夫.遺伝性血栓性素因患者のOzawa M, Matsumoto D, Takaishi H,

妊娠分娩管理. 第 31 回日本産婦人Morishita E. A Case of Venous科・新生児血液学会学術集会共催セ

Thromboembolism Caused by Protein

ミナー, 松本（Web 開催）, 2021.6.5

C

deficiency

due

to

a

Novel

42)小林隆夫.遺伝性血栓性素因患者のGenetic Mutation. 第 86 回日本循環妊娠分娩管理について. 第 57 回日器学会学術集会. 2022.03.11. 神戸

本周産期・新生児医学会ランチョン（WEB）

セミナー. 宮崎 Web 講演, 2021.7.12

48)長屋聡美, 木村英晴, 堀内久徳, 浦- 76 -

野哲盟, 森下英理子. COVID-19 関連

徴

凝固異常.第 16 回日本血栓止血学会

まえて. 第 68 回日本臨床検査医学会

学術集会標準化委員会シンポジウム.

学術集会.

2022.02.19.WEB(ハイブリッド)49)金重里沙, 本木由香里, 吉田美香,
奥全国アンケート調査の結果を踏
2021.11.11-14. 富 山

54)堀内久徳, 森下英理子, 浦野哲盟,

健志, 森下英理子, 家子正裕.

横山健次. 全国アンケート調査から抗リン脂質抗体測定法のカットオフ

みた日本における COVID-19 関連血栓値の設定と臨床的有用性の検証. 第症の実態. 第 62 回日本脈管学会学術

16 回日本血栓止血学会学術集会標準

総会. 2021.10.14-16. 札幌(WEB)化 委 員 会 シ ン ポ ジ ウ55)冨樫朋貴, Baatartsog Nemekhbayar,ム.2022.02.19.WEB

長尾恭光, 早川盛禎, 鴨下信彦, 柏50)山口孝一,長屋聡美,佐藤正一,川村

倉裕志, 平本貴史, 森下英理子, 大雅英,松下周平,辻口博聖,中村裕之,

森司.

Adeno-associatedvirus

森下英里子.生活習慣と可溶型 C-

vector-mediated gene therapy for

type Lectin-like Receptor 値の関congenital protein C deficiency

連.第 22 回 TTM フォーラム 学術集

in mice. 第 83 回日本血液学会学術会.2022.01.22.WEB

集会. 2021.09.23-25. 仙台(WEB)51)権守千寿瑠, 本多隆也, 山岡正慶,

56)山口孝一, 長屋聡美, 川村雅英, 松廣津竜也, 野中雄一郎, 柳澤隆昭,

下周平, 森広太朗, 佐藤正一, 辻口

五味 拓, 松島理士, 森下英理子,

博聖, 原 章規, 中村裕之, 森下英秋山政晴. 静脈奇形と抗カルジオリ

理子. 可溶型 C-type Lectin-like

ピン抗体により左下前頭回に静脈性receptor-2(sCLEC-2) の 臨 床 的 有 用

梗塞を発症した 15 歳女児. 第 63 回性の検討. 第 22 回日本検査血液学会

日本小児血液・がん学会学術集会.

学術集会.

2021.11.25-27. 大阪(WEB)(WEB)

2021.09.11-12. 平 塚

52)森下英理子, 長屋聡美, 渡邉 淳,

57)長屋聡美, 丸山慶子,渡邉 淳, 目黒

目黒牧子, 堀家慎一, 朝倉英策. 世牧子, 廣島由紀,堀家慎一, 小亀浩

界初の父性モザイクに起因した遺伝市, 朝倉英策, 森下英理子. 父性モ性プロテイン S 欠乏症. 第 68 回日本

ザイク遺伝性プロテイン S 欠乏症の臨 床 検 査 医 学 会 学 術 集 会 .

1 家系.第 39 回日本血液学会北陸地

2021.11.11-14. 富山 (ハイブリッ

方会. 2021.07.10. 金沢（WEB）

ド)58)長尾 梓, 徳川多津子, 押田康一,

53)堀内久徳, 森下英理子, 浦野哲盟,

松尾陽子, 森下英理子, 小野織江,

横山健次. COVID-19 関連血栓症にお

野島正寛, 鈴木隆史, 西田恭治. 日ける凝固・線溶系の動態と検証本

本人先天性女性止血異常症における邦における COVID-19 関連血栓症の特

月経量スコアリングシステムの適応- 77 -

妥当性の検討 中間報告. 第 43 回日

固 10 例の検討. 第 43 回日本血栓止本 血 栓 止 血 学 会 学 術 集 会 .

血学会学術集会. 2021.05.28-31. 宮

2021.05.28-31. 宮崎(WEB)

崎(WEB)

59)牧田友香, 丸山慶子, 小亀浩市, 宇64)今井湧太, 長屋聡美, 目黒牧子, 山塚裕紀, 目黒牧子, 荒磯裕平, 長屋

口孝一, 森広太朗, 冨樫朋貴, 大森

聡美, 森広太朗, 今井湧太, 大森健

健聖, 牧田友香, 岩田吉生, 堀家慎聖, 山口孝一, 堀家慎一, 森下英理

一, 朝倉英策, 森下英理子. de novo

子. プロテイン S 欠乏症患者で新規変異が疑われた遺伝性アンチトロンに同定された PROS1 バリアントの機

ビン欠乏症 1 症例に同定した新規遺能解析. 第 43 回日本血栓止血学会学

伝子バリアント. 第 43 回日本血栓止術集会. 2021.05.28-31. 宮崎(WEB)

血学会学術集会. 2021.05.28-31. 宮60)冨樫朋貴, 早川盛禎, 鴨下信彦, 柏崎(WEB)

倉裕志, 平本貴史, 長尾恭光, 森下

65)森下英理子. COVID-19 関連血栓症な英理子, 大森 司. プロテイン C 完全

らびにワクチン接種後の血小板減少

欠損症に対するアデノ随伴ウイルスを伴う血栓症. 第 13 回東北小児血ベクターを用いた遺伝子治療法の開液疾患研究会. 2022.03.19.WEB

発. 第 43 回日本血栓止血学会学術集66)森下英理子.

教育講演

症例から

会. 2021.05.28-31. 宮崎(WEB)学ぶ血液凝固検査． 第 20 回日本検61)堀内久徳, 森下英理子, 浦野哲盟,

査 血液学 会冬季セ ミナー ．

横山健次, 厚生労働省難治性疾患政2022.3.13.

策研究事業「血液凝固異常症等に関67)森下英理子. COVID-19 関連血栓症なする研究」班. COVID-19 関連血栓症

らびにワクチン接種後の血小板減少

アンケート調査結果報告. 第 43 回日を伴う血栓症． 令和 3 年度赤十字

本 血 栓 止 血 学 会 学 術 集 会 .

血液シンポジウム（近畿ブロック）．

2021.05.28-31. 宮崎(WEB)2022.2.5.

62)大森健聖, 長屋聡美, 目黒牧子, 荒68)森下英理子. 遺伝性血栓性素因. 第磯裕平, 森広太郎, 今井湧太, 冨樫

53 回日本動脈硬化学会総会・学術集

朋貴, 牧田友香, 堀家慎一, 千葉智会合同シンポジウム 5 日本血栓止血

哉, 三浦晃子, 朝倉英策, 森下英理

学会. 2021.10.24. 京都（WEB）

子. 遺伝性プロテイン C 欠乏症 2 症69)森下英理子. がんと動脈硬化 Update

例に同定した 2 つの遺伝子変異蛋白

がん関連血栓症の発症機序とバイオの機能解析. 第 43 回日本血栓止血学

マーカー. 第 53 回日本動脈硬化学会

会学術集会. 2021.05.28-31. 宮崎

総会・学術集会 合同シンポジウム 7(WEB)日本腫瘍循環器学会. 2021.10.24.

63)山田真也, 森下英理子, 朝倉英策.

京都（WEB）

大動脈瘤に合併した播種性血管内凝70)森下英理子.

- 78 -

しなやかに、たくましく.

第 4 回日本腫瘍循環器学会学と血栓止血異常 Introduction. 第 43

術集会シンポジウム 3. 2021.10.13.

回日本血栓止血学会学術集会．

71)森下英理子.

DOAC の最新の話題～COVID-19 と関連血栓症～.
回2021.5.30

第 2675)森下英理子. 新型コロナウィルス感

近 畿 血 栓 症 研 究 会 .

染と血栓症. 世界血栓症デー2021

2021.10.09. WEB72)森下英理子.

市民公開講座. 2021.11.21.金沢（WEB）

血栓性素因と門脈血栓.第 28 回日本門脈圧亢進症学会総H.

会，2021.09.16.WEB

1．特許取得73)森下英理子. COVID-19 関連凝固異常.
第 22 回日本検査血液学会学術集会

知的財産権の出現・登録状況
該当なし

2．実用新案登録 該当なし
3．その他 該当なし

( 教 育 講 演 ).2021.09.11-12. 平 塚(WEB)74)森下英理子. COVID-19 感染症の病理- 79 -

遺伝性血栓性素因による特発性血栓症の疫学研究研究分担者：横山 健次 東海大学医学部

教授

研究要旨
アンケートを各施設に送付してプロテイン C(PC)、プロテイン S(PS)、アンチトロン
ビン(AT)の検査法、基準値、遺伝子解析施行の有無、および各施設で診断された症
例の診断時年齢、2019 年 3 月までの血栓症発症の有無、血栓症の部位、治療法、血栓症の再発の有無などの情報を収集、解析する

A. 研究目的

遺伝子解析を自施設で行なっている施

遺伝性血栓性素因である PC 欠乏症・異設は 2 施設、他施設に依頼している施常症、PS 欠乏症・異常症、AT 欠乏症・

設は 7 施設、15 施設では遺伝子解析は異常症と診断された症例を全国的に収行なっていなかった。PC 欠乏症、PS 欠

集して、症例数、診療の実態を明らか

乏症、AT 欠乏症と診断された症例はにする。

各々36 例、52 例、118 例、うち血栓症を発症していた症例は 29(12)例、B. 研究方法

36(17)例、51(26)例であった。( )内日本血液学会教育研修施設の代表指導は 40 歳までに発症した症例数を示す。

医 473 人、日本静脈学評議員 183 人に現行の診断基準に従って、Definite と一次調査を発送、遺伝性血栓性素因に診断される症例は各々11 例、10 例、9よる特発性血栓症の症例の診療を行な

例、Probable と診断される症例は、5っており二次調査に協力をいただける例、4 例、3 例、また指定難病の申請をと回答のあった 54 施設に二次調査を発されている症例は 5 例、4 例、3 例であ送した(表 1、2)。令和 3 年 12 月 31 日った(表 4)。

までに得られた回答を解析した。

血栓症の部位としては下肢静脈血栓症・肺塞栓症が各々19 例、23 例、40

（倫理面への配慮）

例と最も多く、次いで脳梗塞・出血が東海大学医学部臨床研究審査委員会の2 例、10 例、3 例、その他の静脈血栓承認を得て施行した。

症が 7 例、1 例、5 例であった。誘因なく発症した血栓症が 19 例、19 例、30

C. 研究結果

例と全体の約 60%を占めており、妊最終的に 24 施設から回答を得た(表娠・産褥・女性ホルモン剤使用が誘因

3)。

- 80 -

となり発症した症例は 4 例、8 例、10

き続き情報提供を行うことが必要であ例であった。

る。

D. 考察

G. 研究発表

過去の研究結果から 1 年間に発症す

1.論文発表る特発性血栓症の成人患者数は 500 人

1) 横山健次. TTP の治療. 臨床血液と推定されている。今回解析の対象と62;1229-1235, 2021

なった患者は推定される症例数と比較

2.学会発表して少数例であったが、先天性血栓性1) 横山健次. Involvement of

素因による特発性血栓症の臨床的特徴

platelets in the development ofとされる、40 歳までの血栓症発症、誘cancer-associated thrombosis -因のない血栓症発症を呈する症例が多clinical aspects-. 第 43 回日本血かった。現行の特発性血栓症（遺伝性栓止血学会 SPC シンポジウム. 2021

血栓性素因によるものに限る。
）の診断

年5月

基準では、Definite と診断するために

2) 横山健次. COVID-19 関連血栓症ー発は遺伝学的検査が必要である。しかし症機序と治療ー. 第 69 回日本輸血・今回のアンケート調査では、自施設、細胞治療学会学術総会. 2021 年 6 月

あるいは他施設に依頼して遺伝子解析3) 横山健次. ITP の治療. 第 83 回日本を行なっている施設は 9 施設のみであ血液学会学術集会. 2021 年 9 月った。現在 PC、PS、AT 遺伝子の変異解

4) 横山 健次. Thrombosis in myelo-

析は保険適用となってはいるが、実際

proliferative neoplasms. 第 16 回に解析可能な施設は限られている。確

日本血栓止血学会学術標準化委員会.

実な診断を行うためには、解析可能な2022 年 2 月

施設を紹介できるような施設間の連携

5) 横山健次. COVID-19 と血栓・血小システムを構築することが必要であ

板.第 16 回日本血栓止血学会学術標る。今後さらに治療の実態についても

準化委員会. 2022 年 2 月

解析を進める予定である。

6) 横山健次. 特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によるものに限る。）の診断

E. 結論

基準と成人の特発性血栓症 Web セミ

特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によナー 特発性血栓症の臨床.2021 年

るものに限る。
）と診断されている症例

12 月

は若年発症、誘因のない血栓症発症な
どの臨床的特徴を有していた。指定難H.

知的財産権の出現・登録状況

病の申請をされている症例は限られて

1．特許取得おり、特発性血栓症に医療関係者に引2．実用新案登録 該当なし

該当なし

3．その他 該当なし

- 81 -

（資料）遺伝性血栓性素因による特発性血栓症

二次調査アンケート

表 1 施設アンケート

貴施設名：
ご芳名：

科

ご連絡先：

@

貴施設でのプロテイン C（P C）、プロテイン S（P S）、アンチトロンビン（A T）検査に関して該当するものにチェック、および（）に記載してください。

1. PC 活性の測定□自施設で測定□検査センターで測定

□その他（

）

2. PC 活性の測定方法と基準値□凝固時間法

□合成基質法

（基準値

〜

%）

3. 確定診断のための PC の遺伝子解析□自施設で解析□他施設に依頼（施設名□遺伝子解析は行っていない

□その他（

）
）

4. PS 活性の測定□自施設で測定□検査センターで測定

□その他（

）

5. PS 活性の測定方法と基準値□凝固時間法（基準値□合成基質法〜%）6. 確定診断のための PS の遺伝子解析□自施設で解析□他施設に依頼（施設名□遺伝子解析は行っていない□その他（- 82 -））

7. AT 活性の測定□自施設で測定□検査センターで測定

□その他（

）

8. AT 活性の測定方法と基準値□合成基質法（抗トロンビン活性）（基準値〜□合成基質法（抗 Xa 活性）%）

9. 確定診断のための AT の遺伝子解析□自施設で解析□他施設に依頼（施設名□遺伝子解析は行っていない

□その他（

）
）

表 2 症例アンケート
貴施設名：
ご芳名：

科

ご連絡先：

@

（１例目のみご記載ください）
症例 No
1. 患者情報性別 □男性□女性

診断時年齢 （）歳

2. 診断を選んでください。
□PC 欠乏症□PS 欠乏症□AT 欠乏症

3. 検査値（診断時の値）を記入してください。
PC 活性（）%

PS 活性（）% AT 活性（）%

4. 遺伝子解析は行いましたか？
□解析を行い遺伝子変異あり□解析を行い遺伝子変異なし

5. 症状（血栓症、出血など）の有無を選んでください。

- 83 -

□未解析

□あり

□なし

・ありの場合、2019 年 3 月までにみられたすべての症状を以下から選んでください。
□脳出血・梗塞□静脈血栓塞栓症□動脈血栓症□習慣性流産6. 以下に該当する項目があればチェックしてください。
□40 歳以下での血栓症発症□発端者と同様の症状（あるいは活性低下）を示す患者が家系内に 1 名以上存在する

以下は動脈・静脈血栓塞栓症を発症した症例のみについてお答えください。
7. 初回血栓症発症時年齢□診断時年齢と同じ□診断時年齢と異なる（）歳

8. 初回血栓症発症部位
□脳梗塞

□心筋梗塞

□その他の部位の動脈血栓症（□下肢深部静脈血栓症□肺塞栓症□上腸間膜静脈血栓症□門脈血栓症）□脳静脈洞血栓症□その他の部位の静脈血栓症（）

9. 初回血栓症発症の誘因はありましたか？
□誘因なし
□脱水

□長時間不動

□妊娠

□産褥

□外傷

□手術侵襲

□感染症

□女性ホルモン剤使用

□その他（

）

10. 初回血栓症に対して行った治療をすべて選んでください。
・補充療法□新鮮凍結血漿□AT 製剤□活性化 PC 製剤

・抗凝固・抗血小板療法□ワルファリン
□直接 FXa 阻害薬□未分画ヘパリン□低分子ヘパリン□直接抗トロンビン薬□その他の抗凝固薬（□抗血小板薬）・血栓溶解・吸引療法・下大静脈フィルター□ウロキナーゼ□rtPA□その他の血栓溶解薬（□血栓吸引療法□一時留置型フィルター□回収可能型フィルター- 84 -□永久留置型フィルター）

11. 初回血栓症発症後抗凝固療法は継続していますか？
□継続している□3 ヶ月以上継続して中止した□3 ヶ月以内に中止した□抗凝固療法は行っていない
以下は血栓症の再発がみられた症例のみについてお答えください。
複数回再発した症例では初回再発時のことをお答えください。
12. 再発時年齢（）歳

13. 再発した時点で行われていた治療を全て選んでください。
□特に治療は行われていなかった□補充療法□抗凝固療法□抗血小板療法□下大静脈フィルター

14. 再発時血栓症発症部位
□脳梗塞

□心筋梗塞

□その他の部位の動脈血栓症（□下肢深部静脈血栓症□肺塞栓症□上腸間膜静脈血栓症□門脈血栓症□脳静脈洞血栓症□その他の部位の静脈血栓症（）

15. 本症例は指定難病の申請はなさっておりますか？
□申請している□申請していない

ご協力ありがとうございました。

表 3 二次調査に回答いただいた施設
済生会山形済生病院心臓血管外科
福岡大学病院腫瘍・血液・感染症内科
山口県立総合医療センター血液内科
山形大学医学部附属病院血液内科
岐阜大学医学部附属病院血液・感染症内科
倉敷中央病院
日本赤十字和歌山医療センター血液内科- 85 -）

西の京病院血管外科センター
宇治徳洲会病院血液内科
旭中央病院血液内科
白石血管外科クリニック
九州医療センター血液内科
広島大学病院血液内科
榊原記念病院末梢血管外科
大阪大学医学部附属病院血液・腫瘍内科
和歌山県立医科大学附属病院血液内科
長崎大学病院血液内科
愛媛大学医学部附属病院輸血・細胞治療部
順天堂大学医学部附属静岡病院血液内科
長野赤十字病院血液内科
兵庫医科大学血液内科
関西医科大学総合医療センター血管外科
金沢大学医薬保健研究域保健学系病態検査学
東海大学医学部付属八王子病院血液腫瘍内科（順不同）

表 4 二次調査症例アンケート結果

PC欠乏症

PS欠乏症

AT欠乏症

36

52

118

15(12)

17(12)

16(14)

血栓症発症例

29

36

51

Definite

11

10

9

Probable

57

16

指定難病申請例

5

4

3

症例
遺伝子解析施行例(変異あり）- 86 -

新生児・小児期における遺伝性血栓症の診断と治療法の確立に向けた研究
研究分担者：大賀 正一 九州大学 大学院医学研究院 成長発達医学 教授
研究協力者：落合 正行 九州大学病院 小児科 講師
石村 匡崇

九州大学病院 総合周産期母子医療センター 助教

園田 素史

九州大学 大学院医学研究院 成長発達医学 大学院

江上 直樹

九州大学 大学院医学研究院 成長発達医学 大学院

市山 正子

福岡市立こども病院 新生児科 医師

堀田 多恵子 九州大学病院 検査部 部門長
内海 健

九州大学 大学院医学研究院保健学部門 検査技術科 教授

康 東天

九州大学 大学院医学研究院 臨床検査医学 教授

石黒 精

国立成育医療研究センター 血液内科 診療部長

西久保 敏也

奈良県立医科大学附属病院 総合周産期医療センター
病院教授

野上 恵嗣

奈良県立医科大学 小児科 准教授

末延 聡一

大分大学 大分子ども急性救急疾患学部門医療研究事業 教授
研究要旨

研究分担者らは、新生児・小児期に発症する遺伝性血栓症のための包括的な診療アルゴ
リズムの確立を目指して、「特発性血栓症（小児領域）診療ガイド」の策定を分担する。
私たちの施設では、新生児から成人までに発症する血栓症のうち遺伝性素因の関与が強いものを早発型遺伝性血栓症（early-onset thrombosis/thrombophilia, EOT）と捉え、前向きに症例を集積し、遺伝子検査ならびに診療支援を行っている。EOT レジストリより臨床像の多様性が示された。そこで効率的な迅速診断法の確立、ならびに網羅的解析に向けた遺伝子パネルを開発し、個別化医療を実施する。
A. 研究目的

本人小児患者は成人患者と同様にプロ新生児期から成人期に向けて発症する

テイン C（PC）、プロテイン S（PS）なら特発性血栓症は稀少であるが、集中治療

びにアンチトロンビン（AT）欠乏症が主や周術期医療の進歩、および疾患認知の因であること、発症時期は新生児期と普及に伴い、報告数は増加している。私Adolescents and Young Adults （AYA）

たちの施設では、全国から問い合わせを世代に多いこと、
新生児～乳児患者は PC

受けた小児期に発症した特発性血栓症

欠乏症が多く、AYA 世代患者は PS と ATに対して、遺伝子検査ならびに診療支援欠乏症が多いこと、さらに胎児水頭症、を行ってきた。これまでの実績より、日頭蓋内出血、電撃性紫斑病など成人患者- 87 -

とは異なる臨床像を呈することが明ら会 2021）。正期産児のチアノーゼ発作をかになった。そこで研究分担者らは、新契機に画像診断に至り、外科的摘除術が生児から成人までに発症する血栓症の行われた。術後は未分画ヘパリンとアス

うち遺伝性素因の関与が強いものを早ピリンで抗凝固療法を行い退院となっ

発 型 遺 伝 性 血 栓 症 （ early-onset

た。新生児期の PS 活性は 38％、1 歳時

thrombosis/thrombophilia, EOT）と捉も 47％と低値が続くことから遺伝子検

え、EOT 特有の包括的な診療アルゴリズ

査が行われ、PS-Tokushima と診断された。

ムの確立を目指すことになった。

PS-Tokushima ヘテロの新生児血栓症として初めての報告となる。

B. 研究方法

胃腸炎後の菌血症を契機に門脈血栓九州大学病院小児科及び検査部で、全国症の診断に至った思春期例を経験した。

から問い合わせを受けた血栓性素因の

上腸間膜静脈から肝内門脈に至る広範症例を前向きに集積し、遺伝子検査と診な血栓を認め一部塞栓症を来していた。

療支援を行った。本研究計画は九州大学

発症時の PS 活性低下より遺伝性 PS 欠

医系地区部局ヒトゲノム・遺伝子解析研

乏症を疑うも遺伝子変異は認めず、経過

究倫理審査委員会（448-02）の承認を受観察で活性値は回復した。急性期は未分けている。

画ヘパリンを投与したが、退院を目指して小児適応の直接経口抗凝固薬（リバロC. 研究結果キサバン）に変更した。ワルファリンジ

１）EOT 診療支援

レンマを危惧してヘパリン併用で D-

新生児に不整脈原性の脳静脈同血栓症

dimer を確認しながら成人期の静脈血栓を来した症例を経験した（Matsuoka W

塞栓症の治療量で開始し、維持療法へとet al. Pediatr Neonatol 2014）。発症移行した。乳幼児期での投与経験は少な

時は神経学的所見に乏しく、D-dimer 上

く、今後レジストリで症例の集積を行う。

昇が頭部画像検査の契機となった。未分

２）EOT レジストリ

画ヘパリンを開始、遺伝性血栓症を除外

1993 年 6 月から 2012 年 3 月までは後方し、追加で抗凝固療法を行わず退院とな

視的に、2012 年 4 月以降は前向きに 20った。現在まで不整脈の再発や神経学的歳以下の血栓症患者を集積し、総計 102

後遺症は確認されていない。今後疾患概人の EOT 患者が登録されている。成人患

念と画像検査の普及により深部静脈血者と同様に遺伝性 PC、PS および AT 欠乏

栓症の新生児例は増加すると見込まれ症が占め、とりわけこの 10 年で PC 片アる。

リル変異患者が増加した。レジストリよ動脈管瘤に左肺動脈血栓症を合併しり新生児非遺伝性 PC 欠乏症の PC 活性た遺伝性 PS 欠乏症（PS-Tokushima）の値の追跡調査、ならびに未診断例に対す新生児例を経験した（白水優光ら、第 31

る網羅的遺伝子解析を行い、更なる病態

回日本産婦人科・新生児血液学会学術集解析を行う。

- 88 -

1.論文発表
３）新生児から成人までに発症する特発

1) Egami N, Ochiai M, Ichiyama M,性血栓症の診療ガイド

Inoue H, Sonoda M, Ishimura M,“こどもから家族まで血栓症から守る

Suenobu S, Nishikubo T, Ishiguro

治療管理のアルゴリズム”発信を目的に、

A, Hotta T, Uchiumi T, Kang D,「新生児から成人までに発症する特発

Ohga性血栓症の診療ガイド（仮）」（以下 GL）

Heritable発刊を計画している。MINDS マニュアル

Neonatal-Onset Thromboembolism: A

2020 に準拠して GL 総括委員会を立ち上Nationwide

げ 、 国 内 外 の GL を 参 照 に Scope 、Pediatr. 2021 Nov;238:259-267.e2.

Clinical Question（CQ）、Background2) Kobayashi T, Morishita E, Tsuda H,

Question（BQ）および Future Question

Neki R, Kojima T, Ohga S, Ochiai（FQ）案を作成した。今後 CQ、BQ、FQ 案

M, Adachi T, Miyata T. Clinicalを基にエビデンス収集を行い、推奨と診

guidancefor

療 GL 草案を進めていく。

managementofhereditary

thrombophilia.

S.

Clinical

ImpactofThrombophilia
Study

in

on

Japan.

J

peripartum
patients

D. 考察

ObstetGynaecol

新生児期から成人期に向けて発症する

Sep;47(9):3008-3033.

with

Res.

J
2021

特発性血栓症の患者は、成人患者と同様

3) Sakamoto A, Ishiguro A, Fukuda A,

な血栓性素因を有することが明らかに

Sakamoto S, Suenobu SI, Matsumotoなった。EOT レジストリ登録数は増加し

T, Nogami K, Ohga S, Kasahara M.

ているが、遺伝子検査を受けていない患

Liver

者、遺伝子検査で確定診断が得られなか

congenital protein C deficiencyった患者が確認された。レジストリの認with initial poor graft function:

知と網羅的診断が課題となる。

a case report with literaturetransplantation

review.
E. 結論

Int

J

for

Hematol.

2021

Jul;114(1):141-145.

EOT レジストリより患者特有の臨床像が4) Yuniartha R, Yamaza T, Sonoda S,

示され、遺伝性 PC 欠乏症に対する根治

Yoshimaru K, Matsuura T, Yamaza H,

治療（肝移植ほか）や新規医療（直接経Oda

口抗凝固薬、プロトロンビン複合体濃縮

Cholangiogenic potential of human

製剤ほか）の有用性も確認された。個別

deciduous

化医療に向けたエビデンス構築が必要

converted hepatocyte-like cells.

である。

Stem Cell Res Ther. 2021 Jan

Y,

Ohga
pulp

S,

Taguchi
stem

T.

cell-

13;12(1):57.
G. 研究発表

5) Aoki H, Ogiwara K, Hasegawa M,- 89 -

Nogami K. Hemostatic rebalance inPediatr Int. 2021 Feb;63(2):160-

neonatal intrahepatic cholestasis

167.

with citrin deficiency. Pediatr

10)

Yamashita Y, Hara N, Obana M,

Int. 2021 Apr 13;64(1):e14741.

Ikeda S, Furuichi M, Ishiguro S,

6) Sakamoto A, Ogura M, Hattori A,

Iwai T, Kobayashi T, Mo M, Yamada

Tada K, Horikawa R, Nakadate H,

N. Clinical Features of Venous

Matsumoto K, Nogami K, Ieko M,

Thromboembolism in Patients With

Ishiguro A. Lupus anticoagulant

Coronavirus Disease 2019 (COVID-

hypoprothrombinemia19) in Japan- A Case Series

associated with bilateral adrenal

Study.

J.

haemorrhage in a child: early

25;85(3):309-313.

diagnosis

andsyndrome

intervention.

11)

Circ

2021

Feb

石村匡崇, 大賀正一. 【小児科Thromb J. 2021 Mar 17;19(1):19.

医に必要な止血・血栓・凝固・線溶の

7) Onishi T, Ishihara T, Nogami K.

基礎知識】総論 止血・血栓・凝固・

Coagulation
balanceandinintravascular
Pediatrfibrinolysis

線溶の生理 小児科. 62(13): 1605-

disseminated1612(2021.12)

coagulation.
Int.

2.学会発表2021

1) 白水優光、市山正子、石村匡崇、金城

Nov;63(11):1311-1318.

唯宗、康 東天、堀田多恵子、後藤 和

8) Shimonishi N, Ogiwara K, Oda Y,人、漢 伸彦、倉岡彩子：動脈管瘤にKawabe T, Okazaki S, Shima M,

左肺動脈血栓症を合併した遺伝性

Nogami K. A Novel Assessment ofprotein S 欠乏症 (PS-Tokushima)

Factor VIII Activity by Templateの新生児例. 第 31 回日本産婦人科・

Matching

Utilizing

新 生 児 血 液 学 会 学 術 集 会

Average

Parameters

Comprehensive

Clot

Weightedfrom

2021.6.4-5 (web) ／松本市

Waveform

Analysis. Thromb Haemost. 2021

H.

Feb;121(2):164-173.

1．特許取得9) Nakajima Y, Yada K, Ogiwara K,
K.

A

microchip

3．その他 該当なし

flow-chamber assay screens congenital
primary

hemostasis

該当なし

2．実用新案登録 該当なし

Furukawa S, Shimonishi N, Shima M,
Nogami

知的財産権の出現・登録状況

disorders.

- 90 -

先天性血栓性素因の分子病態解析
研究分担者：松下 正 名古屋大学医学部附属病院

教授

研究要旨
1)2020 年度は特発性血栓症のうち特異な mutation である Leu17Pro の分子遺伝学的、
細胞生物学的解析を行った【症例】32 歳女性。妊娠 36 週で右下肢深部静脈血栓発症。
プロテイン S 活性 16%、プロテイン S トータル抗原量 49%であり、I 型プロテイン S 欠乏症と診断されたその分子病態について細胞強制発現系を用いた解析を進めたところ、
本変異 PS の細胞内分解は MG-132 反応性であり、その分解メカニズムはユビキチン-プ
ロテアソーム系であることが示された。
2)また本会議において継続的に検討している AT resiatance のノックインマウスを作成し、その向血栓性を明らかにした。

A. 研究目的【方法】患者末梢血白血球から抽出した

1)先天性プロテイン S 欠乏症は、プロテゲノム DNA を用い、ダイレクトシーケン

イン S 遺伝子 (PROS１) の異常によりス法で PROS1 の全エクソン及びイント

プロテイン S の量的ないしは質的異常

ロンとの境界付近の塩基配列を解析しをきたす血栓性疾患である。今回、プロた。野生型及び変異型 PS 発現ベクター

テイン S 欠乏症患者に同定した PS シグ

を作製し、
HEK293 細胞に遺伝子導入後、ナルペプチド内の既報ミスセンス変異ウエスタンブロット (WB) でその発現について、強制発現系にてその分子病態を検討した。さらに変異プロテイン S 遺解析を行った。

伝子導入細胞をプロテアソーム阻害剤

2) AT resistance は国内でわずかしか

MG-132 で処理し、変異プロテイン S の発生していないが家系内浸透度の高い

細胞内輸送および分泌を検討した。

プロトロンビンの mutation である。AT

2) ノックインマウスの作成は既報によ

抵抗性のプロトロンビンを持つノックり行った。下大静脈結紮マウスモデルをインマウスを作成し、実験的血栓症にお用いて、AT レジスタンスの性質を示す

ける病態を解析する。

R593L マウスの血栓傾向の特徴と抗凝固療法に関する検討を行った。

B. 研究方法
1)【症例】32 歳女性。妊娠 36 週で右下C. 研究結果

肢深部静脈血栓発症。プロテイン S 活性

1) 遺 伝 子 解 析 に よ り PROS1 c.50T>C

16%、プロテイン S トータル抗原量 49%(p.Leu17Pro) をヘテロ接合型にて同定

であり、I 型プロテイン S 欠乏症と診断した。強制発現では、プロテイン Sされた。

Leu17Pro は細胞溶解液および培養上清- 91 -

ともにほぼ検出されないレベルだった。

1)PS p.Leu17Pro の細胞内分解は MG-132

一方、 MG-132 によるプロテアソーム阻

反応性であり、その分解メカニズムはユ

害により、プロテイン S Leu17Pro は細

ビキチン-プロテアソーム系であること

胞内で明瞭に検出されたものの、細胞外が示された。

への分泌は依然として認められなかっ

2)プロトロンビン R593L マウスに対すた。

る抗凝固療法として、未分画ヘパリンに2) プロトロンビン R593L マウスは野生よる抗トロンビン作用が個体レベルで型マウスと比較して、強い血栓傾向を示有用であることが示された。

した。このことからマウスにおいても、
AT レジスタンスによる血栓傾向の性質

G. 研究発表を持つことが示された。

1.論文発表抗凝固療法薬に対する反応性に関して

1) Yamaguchi K, Yisireyili M, Goto S,

は、R593L マウスは AT レジスタンスでCheng XW, Nakayama T, Matsushita

はあるが、未分画ヘパリンが野生型マウT, Niwa T, Murohara T, Takeshita

ス同様に有効であった。一方で、低分子K.

量ヘパリンであるフォンダパリヌクス

NLRP3の抗血栓効果は野生型に比較してCardiac Contractile Dysfunction

劣っているという結果であった。

Accompanied

Indoxyl Sulfate Activates
Inflammasome

tobyInduceMyocardial

Fibrosis

and

D. 考察

Hypertrophy. .Cardiovasc Toxicol.

1)プロテイン S Leu17Pro はシグナルペ

2022 Apr;22(4):365-377. Epub 2022

プチド内のミスセンス変異であり、本変Jan 28.

異プロテイン S は翻訳後に細胞内で迅

2) Odaira K, Kawashima F, Tamura S,

速な分解を受けると考えられた。本変異Suzuki N, Tokoro M, Hayakawa Y,

PS の細胞内分解は MG-132 反応性であり、Suzuki A, Kanematsu T, Okamoto S,

その分解メカニズムはユビキチン-プロ

Takagi A, Katsumi A, Matsushita T,

テアソーム系であることが示された。

Shima M, Nogami K, Kojima T,2) プロトロンビン R593L は AT レジス

Hayakawa

タンスであり、変異蛋白それ自体はヘパ

aberration due to a deep Intronic

リンに対して抵抗性であるが、個体レベ

structural variation in a patient

ルでは変異プロトロンビン蛋白の発現with

量が少ないため、野生型マウスと比較しThromb Res. 2022 Mar 15;213:91-96て、ヘパリンの量が相対的に過量となり、

3) Matsushita T, Suzuki N, Nagao A,

効果的であったと考えられた。

Nagae

F.

F9

moderateC,

mRNA

splicing

hemophilia

Yamaguchi-Suita

B.

H,

Kyogoku Y, Ioka A, Nogami K.
E. 結論

AKATSUKI study: a prospective,- 92 -

multicentre,phaseevaluating

the

IV

study

safetyMatsushita T, Kojima T, Hayakawa

ofFProtein S-Leu17Pro disrupts

emicizumab under and immediately

the hydrophobicity of its signal

after immune tolerance induction

peptidetherapyinwithdependent

congenital

haemophilia

withRes. 2022 Feb;210:26-32.

personsA

factor VIII inhibitors. .BMJ Open.
2022 Mar 14;12(3):e057018.

causingaproteasome-degradation.

Thromb7) Ogiwara K, Taki M, Suzuki T,
Takedani H, Matsushita T, Amano K,

4) Tamura S, Mukaide M, Katsuragi Y,

Matsumoto M, Nishio K, Shima M,

Fujii W, Odaira K, Suzuki N,

Kasahara M, Nogami

Tsukiji N, Okamoto S, Suzuki A,

global coagulation function under

Kanematsu T, Katsumi A, Takagi A,

treatment

Ikeda K, Ueyama J, Hirayama M,

concomitantly

Suzuki-InouewithbypassingT,agents

Hayakawa

F.

inhibitor(UNEBI

multicentre

open-label

non-expressing stromal cells regulaterandomised clinical trial.

K.BMJ

nascent

duringOpen. 2022 Feb 17;12(2):e056922.

epiphyseal marrow development. J8) Suzuki A, Suzuki N, Kanematsu T,

Biol Chem. 2022 Mar 15:101833.

Shinohara S, Kurono H, Arai N,

T,

Periosteum-derived

5) Shapiro

podoplanin-vascularizationAD,

haemophilia

A

with

Study):

P,

Okamoto S, Suzuki N, Tamura S,

Astermark J, Benson G, Castaman G,

Kikuchi R, Katsumi A, Kojima T,

Eichler

Matsushita T.

H,Angchaisuksiri

inemicizumab

Matsushita

KojimaK,

withssessment of

Jiménez-Yuste

V,

Development andKavakli K, Matsushita T, Poulsen

validation of a novel qualitative

LH, Wheeler AP, Young G, Zupancic-

test

Salek S, Oldenburg J, Chowdary P

utilizing clot waveform analysis.

Long-term efficacy and safety of

Sci Rep. 2022 Jan 21;12(1):434.

subcutaneousforplasmafibrinogenconcizumab9) Inukai Y, Imai N, Yamamoto K, Itoprophylaxis in hemophilia A and

T, Ishizu Y, Honda T, Okamoto S,

hemophilia

Kanematsu T, Suzuki N, Matsushita

A/B

with

inhibitors. .Blood Adv. 2022 Mar

T, Ishigami M, Fujishiro M.

15

influence of hepatitis C virus

6) Okada K, Tamura S, Suzuki N,

eradication

The
on

Odaira K, Mukaide M, Fujii W,

hepatocarcinogenesis in patients

Katsuragi Y, Suzuki A, Kanematsu

with

after

HCV

T, Okamoto S, Suzuki N, Katsumi A,

eradication in hemophilia.

Ann- 93 -

hemophiliaHCC

Hepatol.

2022

Jan-

1)フィブリノゲンの質的異常を検出可

Feb;27(1):100545.
10)

能な新しい自動分析技術

凝固波形

iménez-Yuste V, Rodríguez-

解析に基づくフィブリノゲン定性分

Merchán EC, Matsushita T, Holme

析法のバリデーション. 鈴木敦夫,

PA

Concomitant use of bypassing

篠原翔, 新井信夫, 安藤善孝, 松下

agents with emicizumab for people

正 . 第 70 回 日 本 医 学 検 査 学 会

with haemophilia A and inhibitors

2021.5.15-6.14 web

undergoing surgery. Haemophilia.

2)第 VIII 因子製剤の活性測定における2021 Jul;27(4):519-530.
11)

試薬バリエーションを把握するため

Katsumi A, Abe A, Tamura S,の単施設研究. 鈴木敦夫，鈴木伸明，Matsushita T. Anemia in older

兼松毅，岡本修一，田村彰吾，小嶋哲

adults as a geriatric syndrome: A人，松下正. 第 43 回日本血栓止血学

review.

会学術集会.Geriatr Gerontol Int.

2021 Jul;21(7):549-554.
12)2021.5.29

3)マウス血管結紮モデルによるアンチ

Yamamoto T, Imai N, Yamamoto

トロンビンレジスタンスの血栓形成

K, Ito T, Ishizu Y, Honda T,

解析. 鈴木伸明，鈴木敦夫，田村彰吾，Okamoto S,Kanematsu T, Suzuki N,

向出将人，岡本修一，兼松毅，小嶋哲

Matsushita
Fujishiro

T,
M.

IshigamiM,人，松下正. 第 43 回日本血栓止血学

Tolerability

of

会学術集会

Molecular-targeted

AgentsHepatocellularfor4)プロテイン S 欠乏症に同定したシグ

Carcinoma

ナルペプチド内変異プロテイン S のin

分子病態解析. 岡田健太郎，田村彰

Res.

吾，鈴木伸明，大平晃也，早川友梨，Treatment
Haemophiliacs.Anticancer
2021 May;41(5):2569-2573.
13)2021.5.29

向出将人，藤井渉，桂木裕実，兼松毅，

Hayakawa Y, Tamura S, Suzuki

岡本修一，鈴木敦夫，松下正，小嶋哲

N, Odaira K, Tokoro M, Kawashima人，早川文彦. 第 43 回日本血栓止F, Hayakawa F, Takagi A, Katsumi

血学会学術集会 2021.5.29

A, Suzuki A, Okamoto S, Kanematsu
T,MatsushitaT,Kojima5)フィブリノゲン強制発現系の最適化

T.

に向けた基礎検討.

向出将人，田村Essential role of a carboxyl-

彰吾，鈴木伸明，大平晃也，早川友梨，terminal α-helix motif in the

岡田健太郎，藤井渉，桂木裕実，鈴木secretion of coagulation factor

敦夫，兼松毅，岡本修一，松下正，小XI.

嶋哲人, 早川文彦. 第 43 回日本血J

Thromb

Haemost.

2021

Apr;19(4):920-930.

栓止血学会学術集会

2021.5.28-30

6)F8 Int22h-1 が関与する F8 大規模欠2.学会発表失挿入変異による重症血友病 A 症例.

- 94 -

大平晃也，早川友梨，田村彰吾，鈴木Tamura, N. Suzuki, K. Odaira, Y.

伸明，所真昼，河島史華，向出将人，Hayakawa, A. Suzuki, T. Kanematsu,

岡田健太郎，桂木裕実，藤井渉，岡本F. Hayakawa, H. Kiyoi, T. Kojima,

修一，兼松毅，鈴木敦夫，松下正，小T.

嶋哲人，早川文彦.

第 43 回日本血2021/7/17—21

栓止血学会学術集会

2021.5.28-30

11)Evaluating the Effectiveness of7)VWF G2752S 変異体の分子病態解析.

Recombinant Factor VIII Fc Fusion

岡本修一，大平晃也，早川友梨，河島Protein (rFVIIIFc) in Adolescents

史華，田村彰吾，鈴木伸明，兼松毅，

and Children with Hemophilia A in

鈴木敦夫，早川文彦，清井仁，小嶋哲

the Real World in Japan: Interim

人，松下正.

Analysis

第 43 回日本血栓止血学会学術集会 2021.5.28-30

Matsushita.

of

ISTH

the

2021.

Multicenter,

Observational Fc Adolescent and8)Spontaneous

remissionofChildren Treatment Study (FACTs).

autoimmune

factorV

M. Kobayashi, K. Nogami, Y.-D.

deficiency(AiF5D) with high titer

Park, M. Shiraishi, M. Takatoku,

inhibitor (英語). 兼松毅, 鈴木伸T.

明, 岡本修一, 尾崎司, 惣宇利正善,

2021.7.17—21.

鈴木敦夫, 田村彰吾, 早川文彦, 小12)AMatsushita.
Critical

ISTH

Role

of

Carboxyl-

嶋哲人, 清井仁, 一瀬白帝, 松下正.

Terminal

83 回日本血液学会学術集会 2021.09

Secretion of Coagulation Factor

9)AKATSUKI

Study:A

Prospective,

XI.

Alpha-Helix

2021

in

the

Y. Hayakawa, S. Tamura, N.

Multicenter, Phase IV Study to

Suzuki, K. Odaira, M. Tokoro, F.

Evaluate the Safety of Emicizumab

Kawashima, F. Hayakawa, A. Takagi,

Under

After

A. Suzuki, S. Okamoto, T. Kanemats,

Immune Tolerance Induction (ITI)

T. Matsushita, T. Kojima. ISTH

Therapy2021. 2021.7.17—21.

andImmediatelyin

PersonswithCongenital Hemophilia A (PwHA)13)Impact of Combination of Factor

with Factor (F) VIII Inhibitors

VIII-Deficient

T. Matsushita, N. Suzuki, A. Nagao,

Activator in One-Stage Clotting

C. Nagae, H. Yam aguchi-Suita,

Assay on Potency Testing of Factor

Y.Kyogoku,

VIII

A.Ioka,K.

Nogami ､

ISTH 2021 2021/7/17—21
10)p.G2752S

Severely

Products.

PlasmaA.

Suzuki,andN.

Suzuki, T. Kanematsu, S. Okamoto,Affects

S.

Tamura,T.

Kojima,T.

Dimerization of von WillebrandMatsushita. ISTH 2021. 2021.7.17—

Factor: An Analysis of Type 3 von21.

Willebrand Disease. S. Okamoto, S.

- 95 -

14)Real-World

EffectivenessEvaluation

of

the

Recombinant

2021.7.17—21.

Factor VIII Fc Fusion Protein in
Adolescents

andHemophilia

A18)Investigation of a Significant

Childrenwith

FactorJapan:“Fc

Establishment

into

ImproveofanEndothelial

Adolescent and Children Treatment”

Colony Forming Cell. S. Okamoto,

Study

N. Suzuki, T. Kanematsu, A. Suzuki,(FACTs)Analysis

Part

M.

1

Interim

Kobayashi,T.

K. Odaira, M. Tokoro, Y. Hayakawa,Matsushita, K. Nogam, I. Usam, M.

S. Tamura, F. Hayakaw5, H. Kiyoi,

Shiraishi, M. Takatoku. ISTH 2021.

T. Kojima, T. Matsushita. ISTH

2021.7.17—21.

2021. 2021.7.17—21.

15)Long-Term Safety and Efficacy of19)Genetic

Emicizumab for up to >5 Years in

VenousThromboembolism

ina Phase 1/2 Study in Patients withJapanese

Using

and

Severe Hemophilia A. M. Shima, A.

Long Read Sequencers: A Pilot

Nagao, M. Taki, T. Matsushita, K.

Study

Oshida,K. Amano, S. Nagami, N.

Okada,

K.

Nogami.

ISTH

2021.

2021.7.17—21.

Study

of

for

Idiopathic

Short-Read
Group

of

Idiopathic

Thromboembolism.

A.

Tsuji,

Sekin,

E.

A.

Japanese
H.

Wad,

Morishita, Y. Ogihara, K. Nogami,16)The Haemophilia A Patients whoseT.

Kojima,T.

Matsushita,N.

FVIII: C by Chromogenic Substrate

Yamada, T. Ogo, R. Neki, K. Kokame,

Assay were Higher than by One-S. Yasuda, T. Miyata

Stage Substrate Assay Showed Risk

2021.7.17—21.

ISTH 2021.

of Development of Haemophiliac20)THE SAFETY AND EFFICACY OF N8-GP

Arthropathy Silently. N. Suzuki,

IN PREVIOUSLY UNTREATED PATIENTS

N. Takahashi, A. Suzuk, S. Tamura,(PUPS) WITH SEVERE HAEMOPHILIA A:

S. Suzuki, Y. Hattori, M. Kakihara,

INTERIM RESULTS FROM THE MAIN AND

M. Ogawa, T. Kanematsu, T. Kojima,

EXTENSION PHASES OF PATHFINDER6.

T. Kojima, H. Kiyoi, N. Ishiguro,

Kenet

T.

Matsushita T. Holm Millner A,

Matsushita.

ISTH

2021.

2021.7.17—21.

G,

KönigsC

Dey

S,

Sonnergren H, Young G, Male C.

17)Low-Factor Consumption and Cost

11th BIC International Conference

Effectiveness for Surgeries in(Advances

Hemophilia B Patients with N9-GP.

Bleeding Disorders) Venice, Italy,

S. Okamoto, T. Matsushita, T.

2021.9.17-19.

Kanematsu, A. Suzuki, S. Tamura,21)A

T. Kojima, N. Suzuki. ISTH 2021.

in

POST-HOC

Haemostasis

ANALYSIS

andOF

TEMPORARILY DECREASED INCREMENTAL- 96 -

RECOVERY (IR) OBSERVED IN A SUBSET

PROPHYLAXISOF PREVIOUSLY UNTREATED PATIENTSHAEMOPHILIA A/B WITH AND WITHOUT(PUPS) WITH HAEMOPHILIA A TREATEDINHIBITORS IN PHASE 3 CLINICALWITH N8-GP. Male C, Königs C, Dey

TRIALS. P. Chowdary, H. Eichler,

S, Matsushita T, Holm Millner A,

T. Matsushita, T. H. Rose, C.

Sonnergren H, Young G.7, Kenet G.

Ruzanski, S. Seremetis.

11th BIC International Conference2022（virtual meeting） 2022.2.2-(Advances4.

in

Haemostasis

andBleeding Disorders) Venice, Italy,
Surgeries

and

PATIENTS

WITH

EAHAD

25)SURGERIESANDDIAGNOSTIC

PROCEDURESIN

HAEMOPHILIAPATIENTSONCONCIZUMAB

2021.9.17-19.
22)345IN

Diagnostic

Procedures in Hemophilia Patients

PROPHYLAXIS IN PHASE 2 CLINICALon Concizumab Prophylaxis:Results

TRIALS. A. Wheeler, G. Benson, H.

from the Phase 2 Explorer4 andEichler, S. M. Tønder, K. Cepo, V.

Explorer5

P.

Jimenez-Yuste, K. Kavakli, L. L.

TrialsAllisonWheeler,

Gary

Benson,HermannWong, T. Matsushita. EAHAD 2022

Eichler,

SidselMarie

T.nder,（virtual meeting） 2022.2.2-4.

Victor26)SECOND INTERIM ANALYSIS OF THE

Katarina

Cepo,

JimenezYuste, Kaan Kavakli, Lily

PHASE

LL

EVALUATINGTHE

REAL-WORLD

EFFECTIVENESSANDSAFETY

OF

ALFA

PEGOL

IN

Wong,

and

T

Matsushita.

ASH2021. 2021.12.12.
23)1009 The E6cacy and Safety ofIV

DAMOCTOCOG

HEM-POWRSTUDYCaplacizumab in Japanese Patients

PREVIOUSLY TREATED PATIENTS WITH

with Immune-Mediated Thrombotic

HAEMOPHILIA A.

Thrombocytopenic Purpura (iTTP):

T. Alvarez Román, M. Sanabria, G.

An Open-Label, Phase 2/3 Study. Y

Castaman,Miyakawa, K Imada, S Ichikawa, H

Matsushita, K. Meijer, K. Schmidt,

Uchiyama, Y Ueda, A Yonezawa, SJ.

Fujitani, H Handa, T Matsushita,（virtual meeting） 2022.2.2-4.

M. T. Reding, M.

M.

Oldenburg.

Janbain,
EAHAD

H Asakura, K Nishio, K Suzuki, Y
Hashimoto, S Ohshima, S Tahara, T

H.

Tanaka, and M Matsumoto. ASH2021.

1．特許取得2021.12.11.

2．実用新案登録 該当なし

24)DOSEOPTIMISATIONMITIGATIONDURING

AND

RISK

知的財産権の出現・登録状況
該当なし

3．その他 該当なし

CONCIZUMAB- 97 -

T.
2022

「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引き Q&A」の策定および普及・啓発活動と今後の改訂に向けて研究分担者：根木玲子 国立循環器病研究センター・ゲノム医療支援部
遺伝相談室・室長、産婦人科部
研究要旨「遺伝性血栓性素因」とは、生まれつき血栓が生じやすい体質的要因をいう。わが国において頻度が高い遺伝性血栓性素因としては、血液凝固制御因子であるアンチトロンビ
ン（AT）、プロテイン C（PC）、プロテイン S（PS）の先天的な欠乏症が知られており、若年性に重篤な血栓症を発症することもある。特発性血栓症研究グループでは、国内外の文献や診療ガイドラインなどを参考にし、安全な妊娠分娩と新生児の管理に必要な情報 を 医 療 従 事 者 に 提 供 す る こ と を 目 的 に 、 ク リ ニ カ ル ク エ ス チ ョ ン （ clinicalquestion, CQ）に回答する形で「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引き Q&A」を作成。日本産婦人科・新生児血液学会誌 30(2)号、p5-54, 2021 年に掲載した。それに引き続き、本年度はその英語版として「Clinical guidance for peripartum
management of patients with hereditary thrombophilia.」を「J Obstet Gynaecol
Res 47: 3008-3033, 2021.」に掲載した。
さらに普及・啓発活動として全国の医療者向けに、2021 年 8 月 20 日「『遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引き Q&A』の解説」、12 月 2 日には「特発性血栓症の臨床」というテーマで Web セミナーを開催した。それぞれ 201 名、193 名の参加者があった。また、セミナーの際にいくつか質問があった。これらは今後の診療の手引きを改定する際の参考になると考えられた。

A. 研究目的

2021.）。今年度はこれらの「診療の手引

近年、我が国でも増加している静脈血き」の普及・啓発のため、まずは医療者

栓塞栓症(VTE)のエビデンス収集ととも向けに周知することを目的とした。

に、その発症要因である遺伝性血栓性素因の診療ガイドラインの作成を通して、

B. 研究方法

VTE の予知・予防の対策確立を目的とし「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管ている。

理に関する診療の手引き Q&A」の日本語

本年度は、昨年度に研究班で出版した版に続いて、英語版の論文を発表した。

「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管

さらに医療者向けに web セミナーを 2 回

理に関する診療の手引き Q&A」の日本語

実施、最後に質疑応答の時間を設けた。

版に加えて、英語版が掲載された（J

本診療の手引きは、特発性血栓症研究

Obstet Gynaecol Res 47: 3008-3033,

グループが中心となって国内外の文献- 98 -

や診療ガイドラインなどを参考にし、安Answer の推奨レベル

全な妊娠分娩と新生児の管理に必要なA：（実施すること等が）強く勧められる

情報を医療従事者に提供することを目

B：（実施すること等が）勧められる的に、クリニカルクエスチョン

C：（実施すること等が）考慮される（clinical question, CQ）に回答する（考慮の対象となるが、必ずしも実施が形で作成した。

勧められているわけではない）

血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関しては、現在でも十分なエビデンスに乏これらについて、特発性血栓症研究グしいため、今回は「診療の手引き」とし

ループ内の各担当者より web セミナーて初版を発刊した。

で解説した。その後、質疑応答で参加者

CQ は以下の内容で構成されている。

からの質問に対応した。

CQ1 遺伝性血栓性素因とは？
CQ2

アンチトロンビン（AT）欠乏症と（倫理面への配慮）

は？

該当せず。

CQ3 プロテイン C（PC）欠乏症とは？
CQ4 プロテイン S（PS）欠乏症とは？

C. 研究結果

CQ5「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管

妊娠前の遺伝性血栓性素因スクリーニングの必要性は？

理に関する診療の手引き Q&A」を日本産

CQ6

婦人科・新生児血液学会誌.2021;30(2):妊娠中に静脈血栓塞栓症が発症したら？

5-54. に 、「 Clinical

CQ7

peripartum

遺伝性血栓性素因保有妊婦の妊娠

guidanceformanagement of patients

中の管理は？

with hereditary thrombophilia.」を J

CQ8

Obstet Gynaecol Res 47: 3008-3033,

遺伝性血栓性素因保有妊婦の分娩時の管理は？
CQ9

2021.に、それぞれ掲載した。

遺伝性血栓性素因保有妊婦の分娩

また 2021 年 8 月 20 日に全国の医療者後の管理は？

向けに、「遺伝性血栓性素因患者の妊娠CQ10分娩管理に関する診療の手引き Q&A」の遺伝性血栓性素因保有妊婦から出生した新生児の管理は？

解説、12 月 2 日に「特発性血栓症の臨CQ11床」として Web セミナーを開催、各々201

遺伝性血栓性素因保有女性に対する不育治療の注意点は？

名、193 名の参加者があった。

各 CQ を分担して作成。それらをまと

今回の Web セミナーで主に解説した

めて全体の用語の統一、遺伝学的用語の部分は CQ5 から CQ10 である。以下にそチェック、また表現に齟齬が無いようにの項目を記載する。

確認作業を密に連携しながら実施し作
成した。

CCQ5

妊娠前の遺伝性血栓性素因スクリーニングの必要性は？

- 99 -

Answer

妊娠中は弾性ストッキング着用、充分なスクリーニングとしての遺伝性血栓性

水分補給、下肢運動を行うことを勧める。

素因の検査は推奨しない。
（A）（B）
12. 下肢超音波検査、血液凝固線溶系検

CQ6 妊娠中に静脈血栓塞栓症が発症した

査（D ダイマーなど）、血小板数、肝機能ら？

検査などは定期的に施行し、評価するこAnswerとを推奨する。（A）

1. 治療量の未分画ヘパリンによる抗凝固療法を推奨する。
（A）

CQ7「遺伝性血栓性素因保有妊婦の妊娠

2. 保存療法として、下肢の圧迫治療（弾中の管理は？」については、実臨床に即性ストッキング着用など）を提案するが、してさらに細かく 4 つの場面を想定し初期治療において抗凝固療法が行えた

CQ と Answer とした。

場合は、安静より早期歩行を推奨する。
（B）

CQ7-1

現妊娠で静脈血栓塞栓症（VTE）

3. ワルファリンによる抗凝固療法は、が発症した場合は？

原則として推奨しない。
（A）

Answer4. 合成 Xa 阻害剤であるフォンダパリ

治療量の未分画ヘパリン（以下、ヘパリ

ヌクス皮下注射を提案する。
（B）ン）を用いた抗凝固療法を開始すること

5. 直接経口抗凝固薬（DOAC）は、原則を推奨する。（A）

として推奨しない。
（A）
6. 肺血栓塞栓症の場合、重篤な症例でCQ7-2

VTE の既往があり妊娠前から抗は組織プラスミノーゲンアクチベータ

凝固療法施行中の場合は？

による血栓溶解療法を提案する。
（B）

Answer7. 静脈血栓塞栓症（VTE）に対するカテ

妊娠極初期（妊娠６週より前）にワルフーテル治療（カテーテル血栓溶解療法・

ァリンまたは直接経口抗凝固薬から治

血栓吸引療法など）を検討する。
（C）

療量のヘパリンに変更することを推奨

8. 一時留置型もしくは回収可能型下大する。（B）静脈フィルターを留置し、後にこれを可能な限り抜去することを検討する。（C）

CQ7-3

VTE の既往があるが妊娠前に抗9. 重篤な症例では、外科的血栓摘出術

凝固療法を実施していない場合は？

を検討する。
（C）

Answer

10. VTE 治療後でも VTE リスクが持続す

妊娠中は予防量のヘパリン投与を提案

る場合は、在宅ヘパリン自己注射によるする。AT 欠乏症はヘパリンに加えて AT

予防を分娩前まで続行することを推奨

製剤の補充を提案する。
（B）する。（A）
11. 深部静脈血栓症が軽快した後でも、- 100 -CQ7-4

VTE の既往がない場合の妊娠中

の管理は？

切り替えずに、陣痛発来時に、皮下注射

Answer投与を中断することも許容される。（C）

妊娠中の抗凝固療法は、遺伝性血栓性
素因ごとに考慮する。PS 欠乏症と PC 欠CQ8-3

妊娠中に抗凝固療法を実施して乏症では、妊娠中は慎重に経過観察とすいない場合の分娩時の対応は？

るが、AT 欠乏症では抗凝固療法を行うこAnswerとを考慮する。
（C）

遺伝性血栓性素因ごとに考慮する。なお、
AT 欠乏症はタイプ別によらず、分娩前後CQ8「遺伝性血栓性素因保有妊婦の分娩に AT 製剤を補充することを提案する。

時の管理は？」についても、実臨床に即（B）してさらに細かく 4 つの場面を想定しCQ と Answer とした。

CQ8-4

遺伝性血栓性素因妊婦の分娩様

式は？
CQ8-1

妊娠中に治療量の未分画ヘパ

Answerリン（以下、ヘパリン）を用いた抗産科的適応に準じて母児にとって安全

凝固療法を実施している場合は？

な分娩様式を決定するが、器械分娩、特Answerに吸引分娩はなるべく避けることを検

妊娠 36 週以降には皮下注射から持続討する。（C）

点滴静注に切り替え計画分娩とし、計画
分娩あるいは帝王切開術開始の６時間

CQ9遺伝性血栓性素因保有妊婦の分娩前に点滴を中止する。
（B）

後の管理は？
AnswerCQ8-2

妊娠中に予防量のヘパリンを用

1. 遺伝性血栓性素因を有する妊婦に対いた抗凝固療法を実施している場合

しては、静脈血栓塞栓症（VTE）の既往もは？

しくは妊娠中に抗凝固療法を行っていAnswerた場合は、分娩後の抗凝固療法を行うこ

1. 予防量のヘパリンは個々に患者へのとを推奨する。（A）

リスク・ベネフィットを考慮しながら、

2. 上記以外の場合は、分娩後の抗凝固原則として妊娠 36 週以降に皮下注射か療法を行うことを提案する。（B）

ら持続点滴静注に切り替える。母児共にリスクの少ない症例での経腟分娩の場

CQ10

遺伝性血栓性素因保有妊婦から合は陣痛発来時に、計画分娩や帝王切開出生した新生児の管理は？

の場合は開始の６時間前に点滴を中止する。（C）

CQ10-12. 予防量のヘパリンの場合は、妊娠 36

妊婦であることが分娩前から明らかな週以降に皮下注射から持続点滴静注に場合- 101 -

母親が遺伝性血栓性素因保有Answer

システムは使用できるか？

1. 児が血栓症を発症したときに速やか

2)分娩方法について、帝王切開と経膣に対応できるように、母親の遺伝子型を分娩では、血栓症の発症のリスクに変わ確認しておくことを提案する。
（B）

りはないか？

2. 出生前の予防法は存在しないため、出生 72 時間は注意深く観察することを

2.アンチトロンビン(AT)製剤の補充に

提案する。
（B）

関するもの

3. 児が血栓症を発症すれば、その病型

1)プロテイン C 欠乏症の DVT 妊婦で治に応じた急性期治療を行うことを推奨

療量ヘパリン療法を行ったが、AT が低下する。（A）

し治療に苦慮した。この場合、AT 製剤の補充は不要か？

CQ10-2

母親が遺伝性血栓性素因保有

2)欧米人のデータより AT 活性値 70%以

妊婦かどうか不明で、新生児に血栓症が上と提案されたが、日本人ではより低い発症した場合数値でも許容できるのではと思うが、どAnswerうか？

出生後に児が血栓症を発症すれば、病型に応じて急性期の治療を行うことを推3.父親が遺伝性血栓性素因保有者の場奨する。（A）

合について
1)CQ10-1 について：父親が血栓性素因

以上の内容で Web セミナーを開催しをもつ場合は、低リスク妊娠として一次た際に、今後の改定版に向けて参考とな

分娩施設で妊婦検診を受けていること

る示唆に富む質問を受けた。内容は、血もあると思う。生まれてくる児にとって栓リスクが高まる時期（あるいは診療行

は、母親が素因をもつ場合と父親が素因為）に関するもの、アンチトロンビン製をもつ場合のリスクは同程度なのか？

剤の補充に関するもの、新生児期に関す児にとって同程度のリスクがあるとするもの、父親が遺伝性血栓性素因保有者

るならば、母が素因をもつ場合と同じよの場合の考え方、といったものに大別さ

うに 3 つの answer の対応をとれない場れた。これらは今後の診療の手引きの改合は高次施設に転院が必要なのか？

定に役立つ内容と思われたので、班会議において情報を共有した。

4.新生児期に関するもの

以下に具体的な質問内容を記載する。

1)36 週に既往帝王切開前期破水で帝王切開した児に脳出血を認め新生児搬送

1.血栓リスクが高まる時期（あるいは診された症例を経験した。母体の血栓素因

療行為）に関するものを評価すべきか？

1) 遺伝性血栓性素因のある患者での2)抗凝固療法を行った妊婦から出生し避妊法として子宮内黄体ホルモン放出た新生児で気を付ける点は特にない- 102 -

か？

9, 2021.」に掲載した。

5.その他

E. 結論

1)第 12 因子欠乏症は遺伝性血栓素因

遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管を検索する場合、検査の対象とした方が理に関して、改訂すべき新たな問題点がよいか？

浮き彫りとなった。また今後、さらに医

2)ヘパリンの投与量の調整が一般産婦療従事者への周知を進めるとともに、妊人科医には難しい。演者の施設で実施し娠出産に関与するコメディカルのスタている方法を提示したり、具体的な注意

ッフ、さらには患者向けにも啓発を行っ点を伝えたりすれば、各施設で同じようていく必要がある。

な過ちを繰り返したりしなくて済むと今後研究がさらに発展し新しい知見思う。

が得られれば、それらも含めて改訂版に

以上の様に、様々な質問や意見が視聴反映させることを検討したい。

者から寄せられた。実際の診療の現場で管理に苦慮している実情を伺うことがG. 研究発表できた。

1.論文発表1) Kobayashi T, Morishita E, Tsuda H,

D. 考察

Neki R, Kojima T, Ohga S, Ochiai

今回、2 回の Web セミナーを通して得

M, Adachi T, Miyata T: Clinicalられた質問内容から、以下に今後の課題

guidancefor

peripartum

について列挙した。

managementof１） AT 欠乏症以外の場合、ヘパリン類

hereditary

thrombophilia.

patientswithJによる抗凝固療法中の AT 製剤の補Obstet Gynaecol Res 47: 3008-3033,

充についてはどうあるべきか。

2021.

２） 抗凝固療法中に維持すべき AT 活性

2) 宮田敏行、根木玲子「内皮細胞プロテ値についてどうあるべきか。

イン C 受容体の脂質の提示は凝固と

３） 父親が遺伝性血栓性素因保有者の自己免疫を結びつける」日本血栓止場合の対応はどうあるべきか。

血学会誌

４） 妊娠中の具体的な抗凝固療法はどジャーナルクラブ,

32(4): 552-3, 2021.

うあるべきか。

3) 矢坂正弘、日笠聡、藤井輝久、根木玲などである。

子「凝固分野」日本血栓止血学会誌

以上の課題を今後の改訂版に反映し2020 Hot Topics, 32(1); 77-9, 2021.

ていきたい。なお、妊娠中の具体的な抗

4) 宮田敏行、根木玲子「内皮細胞プロテ凝固療法について、研究分担者は「妊娠イン C 受容体の脂質の提示は凝固と中の治療量抗凝固療法について」と題し自己免疫を結びつける」日本血栓止て、日本血栓止血学会誌「32(5): 594-

血学会誌

- 103 -

ジャーナルクラブ,

32(4): 552-3, 2021.

伝性血栓性素因の遺伝子解析および

5) 根木玲子「妊娠中の治療量抗凝固療

患者背景に関する検討」第 43 回日本法について」日本血栓止血学会誌,

血栓止血学会学術集会,5 月, 2021 年,

32(5): 594-9, 2021.

WEB 開催5)辻明宏,関根章博,浅野遼太郎,上田仁,2.学会発表青木竜男,保山美由紀,根木玲子, 小1)根木玲子「遺伝カウンセリング外来来亀浩市,宮田敏行,大郷剛「アンチト談女性における遺伝性血栓性素因のロンビン抵抗性を示すプロトロンビ

遺伝子解析の検討」第 73 回日本産科

ン変異を伴う 3 症例の検討」第 43 回

婦人科学会学術講演会 4 月,2021 年,

日本血栓止血学会学術集会 ,5 月,

新潟・WEB ハイブリッド開催

2021 年,WEB 開催

2)森下英理子,小林隆夫,根木玲子「分娩時・分娩後の管理」「遺伝性血栓性素H.

因患者の妊娠分娩管理に関する診療1．特許取得の手引き Q&A」の解説

2．実用新案登録 該当なし

8 月, 2021 年,

WEB 開催該当なし

3．その他 該当なし

3)森下英理子,横山健次,根木玲子,大賀正一「「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引き Q&A」の解説～妊娠中・分娩時・分娩後の管理～」特発性血栓症の臨床

知的財産権の出現・登録状況

12

月,2021 年, WEB 開催
4)根木玲子, 伊田和史, 丸山慶子, 辻明宏, 宮田敏行, 小亀浩市「遺伝カウンセリング外来来談者における遺- 104 -

Ⅲ. 研究成果の刊行に関する一覧表- 105 -

別添 5
研究成果の刊行に関する一覧表
書籍
著者氏名

タイトル名

立枩良崇, Ⅱ. 各論 TMA

書籍全体の 書 籍 名 出版社名 出版地 出版年 ページ
編集者名
岡田浩一

最新ガイドラ 総 合 医 学 日本

2021

235-2422021-’22 医学書院 日本
森 下 英 理 Ⅴ止血・血栓疾患 鈴 木 隆 浩 , 指針
専門医のため子2) 先 天 性 凝 固 因 竹 中 克 斗 , の血液病学
子・凝固阻止因子 池添隆之
欠乏症/異常症

2022

276-278

森 下 英 理 播 種 性 血 管 内 凝 福井次矢， 今日の治療指 医学書院 日本
子固症候群（DIC） 高木誠，小 針 2022
室一成

2022

718-721

長屋聡美, DIC モデル.モデ 堀内久徳
森 下 英 理ル 動 物 の 作製 と
子
利用

2021

516-522加藤規利,

インに基づく 社

丸山彰一

腎・透析 診療循 環 器 疾 患 エ ル ･ ア 日本
2021
イ･シー

雑誌
発表者氏名

論文タイトル名発 表 誌 巻号
名Nishikawa Y, Nishida Development of an Automated Diagnosti 26
Chemiluminescent Enzyme
S, Kuroda K,
cs
Kashiwagi H, Tomiyama Immunoassay for Measuring (Basel)
Thrombopoietin in Human
Y, Kuwana M.
Plasma. Diagnostics

ペ ー 出版年
ジ
313
2022

Akuta K, Fukushima K, Autoimmune-mediatedInt J
Nakata K, Hayashi S, thrombocytopenia after
HematolToda J, Shingai Y,
allogeneic hematopoietic
Tsutsumi K, Machida stem cell transplantation:
T, Hino A, Kusakabe significance of detecting
S, Doi Y, Fujita J, reticulated platelets andKato H, Maeda T,
glycoprotein-specific
Yokota T, Tomiyama Y, platelet autoantibodies.
Hosen N, Kashiwagi H.

322-328 2022

- 106 -

115

Ozaki Y, Wakui M,
Fujimori Y, Oka S,
Nakamura S, Kondo Y,
Nakagawa T, Katagiri
H, Murata M

In vitro unexpected
Int J Lab 43(4)effects of polyphosphates Hematol
observed through activatedpartial thromboplastin
time-based clot waveform
analysis.

234-237 2021

Wakui M, Fujimori Y,
Nakamura S, Oka S,
Ozaki Y, Kondo Y,
Nakagawa T, Katagiri
H, Murata M

Characterisation of
J Clinantithrombin-dependent
Patholanticoagulants throughclot waveform analysis topotentially distinguishthem from antithrombinindependent inhibitors
targeting activatedcoagulation factors.

251-256 2021

村田満シリーズ スペシャリストの ｍ3.com
視点-血栓止血（村田満）
第 1 回 AZ 製新型コロナワク
チン副反応の血栓症に推奨の
検査・治療

74(4)

Sakai K, Wada H,
Characteristics behaviors J
36
Nakatsuka Y, Kubo M, of coagulation andIntensive
Hayakawa M, Matsumoto fibrinolysis markers in
Care Med.
M.
acquired thrombotic
thrombocytopenic purpura.
Cuker A, Cataland SR, Redefining outcomes in
Coppo P, de la Rubia immune TTP: an
J, Friedman KD,
international working
George JN, Knoebl PN, group consensus report.
Kremer Hovinga JA,
Lämmle B, Matsumoto
M, Pavenski K,
Peyvandi F, Sakai K,
Sarode R, Thomas M,
Tomiyama Y, VeyradierA, Westwood JP,
Scully M.

https:/ 2021
/www.m3.com/clinical/news/982348
436-442 2021

Blood.

137(14)

18551861

2021

Tarasco E, Lukas
Annual Incidence andBlood.
Bütikofer L, Friedman Severity of Acute Episodes
KD, George JN,
in Hereditary Thrombotic
Hrachovinova IV,
Thrombocytopenic Purpura.
Knöbl P, Matsumoto M,
von Krogh AS, AebiHuber I, Cermakova Z,
Górska-Kosicka M,
Jalowiec KA,
Largiadèr CR,
Prohaszka Z,
Sinkovits G, Windyga
J, Lämmle B, Kremer
Hovinga JA.

137(25)35633575

2021- 107 -

Sakai K, Fujimura Y, Current prophylactic
Br J
194(2)
Miyata T, Isonishi A, plasma infusion protocols Haematol.
Kokame K, Matsumoto do not adequately preventM.
long-term cumulative organ
damage in the Japanesecongenital thrombotic
thrombocytopenic purpura
cohort.

444-452 2021

Kayashima M, Sakai K, Strong association between Int J
Harada K, Kanetake J, insufficient plasma
Hematol
Kubo M, Hamada E,
exchange and fatal
Hayakawa M,
outcomes in Japanese
Hatakeyama K,
patients with immune
Matsumoto M.
thrombotic
thrombocytopenic purpura.

114(4)

415-423 2021

Yoshida K, Sakaki A,
Matsuyama Y, MushinoT, Matsumoto M,
Sonoki T, Tamura S.

61(3)407-412 2022

Acquired Thrombotic
Thrombocytopenic Purpura
Following BNT162b2 mRNA
Coronavirus Disease
Vaccinationin a JapanesePatient.

Int MedHamada E, Sakai K,
No aggravation of
Ann Hemat
Yamada S, Kubo M,
congenital thrombotic
Hayakawa M, Matsumoto thrombocytopenic purpura
M.
by mRNA-based vaccines
against COVID-19: a
Japanese registry survey.

2022

Uchino K, Sakai K,
Successful preventive
Int J
Shinohara S,
treatment with
HematolMatsuhisa A, Iida Y, cyclosporine in a patient
Nakano Y, Matsumura with relapsed/refractory
S, Kanasugi J,
immune-mediated thrombotic
Takasugi S, Nakamura thrombocytopenic purpura:A, Horio T, Murakami a case report and review
S, Mizuno S, Yamamoto of the literature.
H, Hanamura I,
Matsumoto M, Takami
A.

2022

酒井和哉, 松本雅則

【指定難病に見る出血・凝固 Thrombosi 11(1)の異常-病態研究と診療】血 s
栓性血小板減少性紫斑病(指 Medicine
定難病 64)

12-18

松本雅則

Hemolytic
臨床血液 62(5)Anemia :MolecularPathogenesis and New
Treatment 血栓性血小板減少性紫斑病の病因と有望な新規治療薬

480-485 2021

- 108 -

2021

酒井和哉, 松本雅則

【HLA 関連疾患】HLA と血栓 臨床免75(5)性血小板減少性紫斑病(TTP) 疫・アレ
ルギー科

558-564 2021

酒井和哉, 松本雅則,
桑名正隆, 田中秀則,
細道一善.

日本人における免疫原性血栓 奈良県医 34(1)性血小板減少性紫斑病の疾患 師会医学
感受性 HLA の網羅的解析
会年報

64-70

2021

梶田樹矢, 小川孔幸, 多発性脳梗塞を合併した難治 臨床血液 63(1)松本 彬, 内藤千晶, 三 性血栓性血小板減少性紫斑病
原正大, 石川哲也, 小林宣彦, 宮澤悠里, 石
埼卓馬, 清水立矢, 酒井和哉, 早川正樹, 松本雅則, 半田 寛.

55-61

2022

久保政之, 松本雅則

【救急医もちゃんと知ってお 救急医学 46(2)
きたい 出血性疾患・血小板数低下疾患】血小板数低下を伴う血栓性疾患・病態 血栓性血小板減少性紫斑病/溶血性尿毒症症候群/非典型溶血性尿毒症症候群151-160 2022

加藤規利, 立枩良崇,丸山彰一

腎臓医が診る指定難病 遺伝 腎と透析 91(1)性腎疾患 飛天系溶血性尿毒症症候群(aHUS)/血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)

94-1022021

16031613

2021

24772484

2021

38303838

2021

Barbour T, Yoshitaka Long-Term Efficacy and
Miyakawa Y, et al.
Safety of the Long Acting
C5 Inhibitor Ravulizumab
for the Treatment ofAtypical Hemolytic Uremic
Syndrome (aHUS) in Adults
宮川義隆

Kidney6Internati
onal
Reports

COVID-19 関連凝固異常症、血 日本内科 110
栓性血小板減少性紫斑病、Xa 学会誌
因子阻害薬に対する特異的中
和薬
Osada M, Maruyama K, A novel homozygous variant Blood Adv 5(19)Kokame K, Denda R,of the thrombomodulin gene
Yamazaki K, Kunieda causes a hereditary
H, Hirao M, Madoiwa bleeding disorder
S, Okumura N, Murata
M, Ikeda Y, Watanabe
K, Tsukada Y, Kikuchi
T
Watanabe A, Hataida Arf GTPase-activating
Biol Open 10(9)H, Inoue N, Kamon K, proteins SMAP1 and AGFG2
Baba K, Sasaki K,
regulate the size of
Kimura R, Sasaki H, Weibel-Palade bodies andEura Y, Ni WF,
exocytosis of vonShibasaki Y, Waguri Willebrand factor
S, Kokame K, Shiba Y- 109 -

bio0587 2021
89

Eura Y, Kokame K

Commonly used anti-von
Res Pract 5(6)Willebrand factor antibody Thromb
for multimer analysis
Haemostcross-reacts withfibronectin, which isdifficult to distinguishfrom von Willebrand factor

e125982021

Yamazaki Y, Eura Y,
Kokame K

V-ATPase V0a1 promotes
Weibel-Palade bodybiogenesis through theregulation of membrane
fissione71526

2021

Elife

10

Nagaya S, Maruyama K, First report of inherited Haematolo 107(1)Watanabe A, Meguro- protein S deficiency
gica
Horike M, Imai Y,
caused by paternal PROS1
Hiroshima Y, Horike mosaicism
SI, Kokame K,
Morishita E

330-333 2022

丸山慶子, 小亀浩市

公開データベースと発現実験 日本血栓 32(5)を用いたアンチトロンビン， 止血誌
プロテイン C およびプロテイ
ン S 遺伝子の病的バリアントの頻度推定

635-637 2021

横山健次

ITP の治療12291235

大賀正一

新生児・小児領域のゲノム医 日本内科 98
療学会雑誌

臨床血液 62102-103 2021

小林隆夫、森下英理
遺伝性血栓性素因患者の妊娠 日本産婦 30
5-54
子、津田博子、根木玲 分娩管理に関する診療の手引 人科・新子、小嶋哲人、大賀正 き Q&A
生児血液一、落合正行、安達知
学会誌子、宮田敏行
Yamaguchi K,
Indoxyl Sulfate Activates Cardiovas Epub 2022 —Yisireyili M, Goto S, NLRP3 Inflammasome toc Toxicol Jan
Cheng XW, Nakayama T, Induce Cardiac Contractile
Matsushita T, Niwa T, Dysfunction Accompanied by
Murohara T, Takeshita Myocardial Fibrosis andK.
Hypertrophy
Matsushita T, Suzuki
N, Nagao A, Nagae C,
Yamaguchi-Suita H,
Kyogoku Y, Ioka A,
Nogami K

AKATSUKI study: a
BMJ Open. 12(3)prospective, multicentre,
phase IV study evaluating
the safety of emicizumab
under and immediately
after immune tolerance
induction therapy inpersons with congenital
haemophilia A with factor
VIII inhibitors.

- 110 -

2021

2021

2022

e057018 2022

Odaira K, Kawashima F9 mRNA splicing
ThrombF, Tamura S, Suzuki aberration due to a deep Res.
N, Tokoro M, Hayakawa Intronic structural
Y, Suzuki A,
variation in a patient
Kanematsu T, Okamoto with moderate hemophilia B
S, Takagi A, Katsumi
A, Matsushita T,
Shima M, Nogami K,
Kojima T, Hayakawa F.

Mar
15;213

Tamura S, Mukaide M, Periosteum-derived
J
Biol 2022
Katsuragi Y, Fujii W, podoplanin-expressing
Chem.
15
Odaira K, Suzuki N, stromal cells regulate
Tsukiji N, Okamoto S, nascent vascularization
Suzuki A, Kanematsu during epiphyseal marrow
T, Katsumi A, Takagi development.
A, Ikeda K, Ueyama J,
Hirayama M, SuzukiInoue K, Matsushita
T, Kojima T, Hayakawa
F.
Shapiro AD,
Long-term efficacy andBlood Adv 2022
Angchaisuksiri P,
safety of subcutaneous
15
Astermark J, Benson concizumab prophylaxis in
G, Castaman G,
hemophilia A and
Eichler H, Jiménez- hemophilia A/B with
Yuste V, Kavakli K, inhibitors.
Matsushita T, Poulsen
LH, Wheeler AP, Young
G, Zupancic-Salek S,
Oldenburg J, ChowdaryP
Okada K, Tamura S,
Protein S-Leu17Pro
Suzuki N, Odaira K, disrupts the
Mukaide M, Fujii W, hydrophobicity of its
Katsuragi Y, Suzuki signal peptide causing a
A, Kanematsu T,
proteasome-dependent
Okamoto S, Suzuki N, degradation.
Katsumi A, Matsushita
T, Kojima T, Hayakawa
F

ThrombRes

Ogiwara K, Taki M,
Assessment of global
K.BMJ
Suzuki T, Takedani H, coagulation function under Open
Matsushita T, Amano treatment with emicizumab
K, Matsumoto M,
concomitantly with
Nishio K, Shima M,
bypassing agents in
Kasahara M, Nogami
haemophilia A with
inhibitor (UNEBI Study):
multicentre open-label
non-randomised clinical
trial.

- 111 -

91-96

2022

Mar 101833 2022
Onlineahead ofprint

Mar Online 2022
ahead of
print

210

26-32

2022

12(2)

e056922 2022

Suzuki A, Suzuki N, Development and validation Sci Rep
Kanematsu T,
of a novel qualitative
Shinohara S, Kurono test for plasma fibrinogen
H, Arai N, Okamoto S, utilizing clot waveformSuzuki N, Tamura S, analysis.
Kikuchi R, Katsumi A,
Kojima T, Matsushita
T.

434

2022

Inukai Y, Imai N,
The influence of hepatitis Ann
27(1)Yamamoto K, Ito T,
C virus eradication on
Hepatol
Ishizu Y, Honda T,
hepatocarcinogenesis in
Okamoto S, Kanematsu patients withT, Suzuki N,
hemophiliaHCC after HCV
Matsushita T,
eradication in hemophilia.
Ishigami M, Fujishiro
M.
Jiménez-Yuste V,
Concomitant use of
Haemophil 27(4)Rodríguez-Merchán EC, bypassing agents withia.
Matsushita T, Holme emicizumab for people withPA
haemophilia A andinhibitors undergoing
surgery.

1005452022

Katsumi A, Abe A,
Anemia in older adults as Geriatr 21(7)Tamura S, Matsushita a geriatric syndrome: A
GerontolT
review.
Int549-554 2021

Yamamoto T, Imai N, Tolerability of Molecular- Anticance 41(5)Yamamoto K, Ito T,
targeted Agents forr Res.
Ishizu Y, Honda T,
Hepatocellular Carcinoma
Okamoto S, Kanematsu Treatment in
T, Suzuki N,
Haemophiliacs.
Matsushita T,
Ishigami M, FujishiroM.

25692573

Hayakawa Y, Tamura S, Essential role of a
J Thromb 19(4)Suzuki N, Odaira K, carboxyl-terminal α-helix Haemost.
Tokoro M, Kawashima motif in the secretion of
F, Hayakawa F, Takagi coagulation factor XI.
A, Katsumi A, Suzuki
A, Okamoto S,
Kanematsu T,
Matsushita T, Kojima
T.

920-930 2021

Kobayashi T,
Clinical guidance for
J Obstet 47
Morishita E, Tsuda H, peripartum management of Gynaecol
Neki R, Kojima T,
patients with hereditary Res
Ohga S, Ochiai M,
thrombophilia.
Adachi T, Miyata T.
根木玲子
妊娠中の治療量抗凝固療法に 日 本 血 栓 32(5)
ついて
止血学会
誌

30083033- 112 -

12(1)519-530 2021

2021

2021

594-599 2021

Suga Y, Akita F, Recombinanthuman Biomed
Yamada S, Morishita E, erythropoietin attenuates Rep
Asakura H.
hepatic
dysfunction
bysuppressing hepatocellularapoptosis
inlipopolysaccharide-induced
disseminated intravascular
coagulation in rats.
Yamada S, Arahata M, Blue Rubber Bleb Nevus Ann
Morishita E, Asakura Syndrome Complicated by Dis
H.
Enhanced-Fibrinolytic-Type
DIC: A Case Report.

16(1)Vasc 14(3)Suga Y, Tashiro K, Potential of continuous tPA Thromb
Staub Y, Komura S, infusion for multiple-organ res
Yamada S, Morishita E, failure
from
Asakura H
lipopolysaccharide-induced
disseminated intravascular
coagulation in rats

206

Suga
Y,
Kubo
A, Detailed exploration of Int
J 114(2)Katsura H, Staub Y, pathophysiology involving Hematol
Tashiro K, Yamada S, inflammatory status andMorishita E, Asakura H bleeding symptoms between
lipopolysaccharideandtissuefactor-induced
disseminated intravascular
coagulation in rats.
Terakami T, Nagaya S, Effect on Plasma Protein S J
2021
Hayashi K, Furusho H, Activity
inPatients Atheroscl 30
Fujino N, Kato T, Receiving the Factor Xa er Thromb
Asakura H, Morishita Inhibitors.
E.

5

2022

252-255 2021

84-87

2021

172-178 2021

Jul doi:
2021
10.5551/jat.62951.

Suga Y, Takahashi Y, Effect of NOS Inhibitors In Vivo
Shimada T, Yamada S, andAnticoagulantsonMorishita E, Asakura H Nitric Oxide Production ina Tissue-factor Induced Rat
DIC Model.

35(4)19992004

2021

Fukushima T, Shimomura A Case of Treatment With Cureus
Y, Nagaya S, Morishita Dabigatran for Cerebral
E, Kawakami O
Venous Thrombosis Caused by
Hereditary
ProteinC
Deficiency.

13(6)e154732021- 113 -

Nangaku M, Kadowaki T, The
Japanese
Medical JMA
Yotsuyanagi
H, Science Federation COVID-19 journal
Ohmagari N, Egi M, Expert
OpinionEnglishSasaki J, Sakamoto T, Version.
Hasegawa Y, Ogura T,
Chiba S, Node K,
Suzuki R, Yamaguchi Y,
Murashima A, Ikeda N,
Morishita E, Yuzawa K,
Moriuchi H, Hayakawa
S, Nishi D, Irisawa A,
Miyamoto T, Suzuki H,
Sone H, Fujino Y4(2)148-162 2021

Kanosue K, Nagaya S, Protein C Gene Mutation in TH Open
Morishita E, Yamanishi an Older Adult Patient with
M, Imashuku S
Clostridium
perfringens
Septicemia-Related Visceral
Vein Thrombosis.

5(2)e171e173

2021

Ieko M, Hotta T, Comparative evaluation of Int
J 113(4)
Watanabe K, Adachi T, reagentsformeasuring Hematol
Takeuchi S, Naito S, protein
S
activity:
Yoshida M, Ohmura K, possibilityofTakahashi N, Morishita harmonization.
E, Tsuda H, Kang D

530-536 2021

高 附 磨理 , 安 本篤 史 , ChAdOx-1 nCoV-19ワクチン接 臨床神経 62(6)森下英理子, 他
種後に血小板減少を伴う血栓症を発症した一例

accept

菅 幸生, スタッブ由紀 LPS誘発DICモデルに対する 日 本 検 査 22(2)子, 田代精亨, 山田真 tPA投与による臓器障害の改 血 液 学 会也, 森下英理子, 朝倉 善
雑誌
英策

178-184 2021

橋本洋一郎, 平野照之, ROUND TABLE DISCUSSION: Cardio- 9(1)森 下 英理 子 , 板橋 亮 , COVID-19 ワ ク チ ン と 血 栓 症 Coagulati
安本篤史
（TTS）
on

6-14

2022

森下英理子

炎症・免疫機序による血栓止 炎 症 と 免 30(2)
血のトピックス⑤ 特発性血 疫
小板減少性紫斑病

66-71

2022

森下英理子

抗血栓療法（COVID-19関連血 腎と透析 92(1)栓症）

180-183 2022

2022

長屋聡美, 森下英理子 FOCUS 妊娠時の凝固・線溶系 検 査 と 技 50(1)因子および分子マーカーの変 術
動

20-23

2022

森下英理子

【基礎と臨床の両面から挑む 医 学 の あ 279(11)血栓止血学】COVID-19に伴う ゆみ
血栓症

10901095

2021

森下英理子

COVID-19関連凝固異常

379-388 2021

- 114 -

日 本 検 査 22(3)血液学会
雑誌

板橋 亮, 河野浩之, 坂 アストラゼネカ社COVID-19ワ 日 本 血 栓 32(5)井信幸, 中川一郎, 平 クチン接種後の血小板減少症 止 血 学 会野照之, 伊藤隆史, 射 を伴う血栓症の診断と治療の 誌
場敏明, 土井洋平, 森 手引き(第２版)
下 英 理子 , 安 本篤 史 ,日本脳卒中学会, 日本
血栓止血学会, 2学会合
同手引き作成委員会
森下英理子
COVID-19関連凝固異常
臨床血液 62(8)S1-S252021

123612462021

日笠 聡, 渥美達也, 石 von Willebrand病の診療ガイ 日 本 血 栓 32(4)
黒 精, 金子 誠, 高橋 ドライン 2021年版
止血学会
芳右, 野上恵嗣, 藤井誌
輝久, 堀内久徳, 松井太衛, 毛利 博, 森下英理子, 松下 正, 朝比奈俊彦, 天野景裕, 上田
恭典, 岡本好司, 小亀
浩市, 佐道俊幸, 瀧 正
志, 長尾 梓, 西尾健治, 西田恭治, 西野正人, 藤村吉博, 松本雅則, 宮川義隆, 八木秀
男 , 和 田 英 夫 ,vonWillebrand 病 の 診 療 ガ
イドライン作成委員会

413-481 2021

森下英理子

COVID-19に伴う血栓症

臨 牀 と 研 98(7)究

845-852 2021

森下英理子

炎症・免疫機序による血栓止 炎 症 と 免 29(4)
血のトピックス COVID-19関 疫
連凝固異常

360-368 2021

堀内久徳, 森下英理子, COVID-19関連血栓症アンケー 日 本 血 栓 32(3)浦野哲盟, 横山健次
ト調査の最終結果報告
止血学会
誌

315-329 2021

堀内久徳, 森下英理子, 厚生労働省難治性疾患政策研 日 本 血 栓 32(2)浦野哲盟, 横山健次
究事業「血液凝固異常症等に 止 血 学 会
関する研究」班. COVID-19関連 誌
血栓症アンケート調査結果報告205-205 2021

- 115 -