FOP Newsletter
Vol.5, No.2, Feb 2014

事務局：
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科
芳 賀 信 彦〒 113 － 8655 東 京 都 文 京 区 本 郷 7 － 3 － 1
Email：fopkenkyuhan-office@umin.net

厚生労働省・難治性疾患克服研究事業
進行性骨化性線維異形成症に関する調査研究班
URL：h ttp ://fo p .u min .jp

Contents：① FOP 研究班 Newsletter 第 8 号発行のご挨拶④ 班会議報告－ 1：
FOP に対するマレイン酸ペルヘキシリンの治療経験② 診療ガイドラインについて③ H25 年度 第 2 回 脊柱靭帯骨化症に関する調査研究班 班会議報告⑤ 海外文献の紹介⑥ 次回班会議の案内と問い合わせ先「進行性骨化性線維異形成症の病態モデル」⑦ 研究協力のお願い

FOP 研究班 Newsletter 第 8 号発行のご挨拶
Newsletter の第 8 号（Vol.5, No.2）をお届けいたします。

STAP 細胞が FOP の研究に役立つ可能性は、これから検討

この原稿を書いている数日前に、科学に関する大きなニューされるべき課題です。われわれとしては、今後発表されるであスが飛び込んできました。理化学研究所の小保方晴子さんらのろう関連する研究成果に注目していきたいと思います。

研究グループによる STAP 細胞の開発です。STAP 細胞とは

本号では、慶應大学で昨年 11 月 30 日に行われた「脊柱靭日本語で刺激惹起性多能性獲得細胞のことで、万能細胞、すな帯骨化症に関する調査研究」平成 25 年度第 2 回班会議を中心

わちさまざまな異なる細胞に分化し、増殖する能力（分化多能に報告いたします。もうすぐソチオリンピックが始まり、引続性）を持った細胞の 1 つです。万能細胞としては、ES 細胞やいてパラリンピックも開催されます。2020 年の東京パラリン

iPS 細胞が知られていましたが、細胞を作る効率や期間、がんピックに向け、障害者スポーツにも注目していきたいと思いま化の可能性の低さなど iPS 細胞より優れていると報告されてす。

います。現時点では、若い女性研究者による快挙、といった面が強調され報道されていますが、発表された Nature 誌の論文

（事務局

東京大学医学部附属病院リハビリテーション科は大作であり、臨床への応用の可能性を秘めたものです。

芳賀信彦）

芳賀信彦

診療ガイドラインについて
東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

今回は、診療ガイドラインについて書かせて頂きたいと思いの経験だけに基づくのではなく、教科書の記述、医学論文の記ます。私たち臨床医は、患者さんを診療する際には、自分自身載、専門家の意見など多くのことを参考にしています。これは1

治療だけでなく、診断や生活に関する患者さんへのアドバイス文献や関わったメンバーの連絡先を含めれば 100 ページにもについても同様です。しかし、自分自身にあまり経験のない病及ぶ膨大な書類です。
「根拠に基づく医療」に十分に基づいた気や、久しく診療に携わっていない病気では、多くの教科書やものとは言えませんが、これは FOP の患者数が少なく、過去論文を短時間のうちに調べて適切な判断をすることには限界がの研究が豊富ではないためにやむを得ないことです。これは今あります。米国医学研究所では、診療ガイドラインを「特定の後も新しい情報を取り入れながら、数年ごとに更新されていく臨床状況において、適切な判断を行なうため、臨床家と患者をことでしょう。

支援する目的で系統的に作成された文書」と定義しています。

われわれ研究班メンバーも、このガイドラインを参考にして診

近年の診療ガイドラインは、根拠に基づく医療（Evidence-療を行うことがありますが、日本で入手できない薬剤が記載されbased Medicine: EBM）の手法を利用して作成され、専門家ているなど、戸惑うことも時にあります。医療の環境も国によりにより一定の推奨が明示されることが多く、適切に用いれば臨異なります。そこで研究班では、今後数年をかけて、日本版の床医にとって有用な情報源となり得ます。

FOP 診療ガイドラインを策定することを計画しています。これ

FOP の国際的な組織である IFOPA では、FOP のガイドラは医療従事者に向けたものになりますが、FOP 患者さんの診療インとして「進行性骨化性線維異形成症の医学的管理：最新の経験が少ない臨床医にとって参考になるようなものを作りたい治療に関する考え（The Medical Management of Fibrodys-と考えています。なお、一般に診療ガイドラインは、あくまでplasia Ossificans Progressiva: Current Treatment Con-も推奨する診療を明示するものであり、臨床医の経験や裁量をsiderations）」をホームページに公開しており、最新のものは無視して、個々の患者に決まった方法を強制するものではない、2011 年に出されています。本文だけで 50 ページ以上、参考ともされています。この点をご理解して頂きたいと思います。

H25年度 第2回 脊柱靭帯骨化症に関する調査研究班 班会議報告「進行性骨化性線維異形成症の病態モデル」
埼玉医科大学ゲノム医学研究センター病態生理部門

片桐岳信

これまでの FOP に関する研究から、本疾患の発症原因がす。そこで私達は、FOP の遺伝的変異を使った新しい実験モ

ALK2 と 呼 ば れ る タ ン パ ク 質 に あ る こ と が 判 明 し ま し た。

デルの作製を試みました。この実験モデルでは、多くの FOP

ALK2 は、細胞が骨を作るために必要な信号を送る装置です。

患者さんで認められる異所性骨化の一部を、細胞を培養するこ

FOP では、ALK2 の遺伝的変異による過剰な活性化により、とで再現することができます。こうした実験系を利用することいろいろな部位に本来ないはずの骨ができると考えられていまで、FOP 治療の候補と考えられるような化合物などの効果を、す。こうした発見に基づき、現在は ALK2 の働きを抑えるさ実験的に確かめることが可能となります。遠回りにも見えます

まざまな治療法が検討されています。

が、新しい薬等を開発するためには、どうしても必要な過程とこうした治療法の有効性を評価する上で、患者さんの体の中で起こっていることを再現できるような実験系が必要になりま考えています。こうした研究が、一日も早く、FOP の克服につながることを期待しています。

班会議報告－ 1：FOP に対するマレイン酸ペルヘキシリンの治療経験
私たちは既存薬の網羅的なスクリーニングを行い、細胞レベ2ルおよび動物レベルにおいて狭心症の治療薬であるマレイン酸ペルヘキシリンが異所性骨化抑制効果を有することを確認しませざる終えない結果となりました。しかし、新たにわかった重した。そこで、名古屋大学倫理委員会の承認を得て、18 〜 36

要なこともあります。一つは血清中のアルカリフォスファター

歳の 5 名の FOP 患者さんに対し、マレイン酸ペルヘキシリンゼが異所性骨化形成に先立って上昇すること、もう一つは CTを 1 年間投薬し、その後 1 年間休薬する臨床試験を実施しま

検査により異所性骨化を定量的に評価することができるというした。薬剤の血中濃度を測定しながら、個々に薬剤服用量を決ことです。これらの新しい知見は、今後行われるであろう定して慎重に投与した結果、副作用は全く認めませんでした。

FOP の治験の際に、客観的な有効性の評価方法となり得る意

3 名では試験期間中に明らかなフレアアップ、異所性骨化はあ義深いものと思います。頻回の採血や窮屈な CT 検査にご協力りませんでしたが、1 名で薬剤投薬中に、他の 1 例で投薬中おいただいた患者さんに心より深謝申し上げるとともに、今後もよびその後の休薬中にフレアアップを伴う異所性骨化を認めまFOP 治療薬の同定、開発に向けて研究を継続していきたいとした。したがって、残念ながら安全域を保ちながらのマレイン思います。
（名古屋大学整形外科

酸ペルヘキシリンの濃度では、有効性は示されなかったと結論

鬼頭浩史）

海外文献の紹介
少し古いですが、FOP の患者さんにおける異所性骨化の発かし、顎の関節に症状が現れる時期が遅いことから、背中の側症時期を関節ごとに調べ、年齢と各関節の骨化の関係を示したに症状が早く現れやすく、おなかの側は遅いことも考えられま

米国の論文を 2 つご紹介いたします。

した。異所性骨化の発症時期に大きな男女差はなく、左右差もありませんでした。
論文［2］では、論文［1］の調査結果をもとに、年齢と各>@ )23
7KH1DWXUDO+LVWRU\RI+HWHURWRSLF2VVLILFDWLRQLQ3DWLHQWV:KR+DYH)LEURG\VSODVLD 2VVLILFDQV 3URJUHVVLYD$6WXG\RI)RUW\IRXU3DWLHQWV
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関節における異所性骨化発症の平均的な関係を、統計学的方法を用いて表した結果が報告されています。図は結果をまとめたもので、関節生存率という言葉で示されていますが、要は関節に症状がない割合です。それによると、10 歳までに脊椎、首、肩では約 7 割の患者さんで異所性骨化が発症しますが、手首、足首、ひざ、顎の関節では 2 割以下です。しかしその後、ひざ、論文［1］では、国際 FOP の会 (International Fibrodys-

顎の関節に急速に異所性骨化が起こります。一方、手首、足首

plasia Ossificans Progressiva Association) の 会 員 60 名については、50 歳になっても症状のない方が 3 割以上おられに対して行ったアンケート結果が報告されています。回答は米ることになります。

国、英国、オーストラリア、カナダ、パナマの 5 カ国の 44 名

こうした各関節における異所性骨化の平均的な発現に関するから得られました（回収率 73％）。すべての回答者に母趾（足情報は、患者さんの日常生活の支援、治療上重要と思われますの親指）の異常があったそうです。質問は、回答時の年齢・性が、残念ながら日本人についての情報はあまりありません。現別ともに全身の 15 関節について異所性骨化の発症時期を尋ね

在 FOP 研究班では、患者さんの症状や日常生活上の問題につました。その結果、平均して 5 歳頃にどこかの骨化が始まり、いてのアンケート調査を準備中です。近いうちにアンケートを15 歳頃にはほぼすべての患者さんで何らかの異所性骨化があお願いする予定ですので、是非ご協力をお願いいたします。まりました。最も早く骨化しがちな部位は首、脊椎、肩で、次いた、筆者の担当する口腔領域では、顎の関節や周囲の筋肉の異で尻、ひじ、ひざに骨化がみられ、手首、足首、顎の関節の骨所性骨化による開口障害が大きな問題です。開口障害を発症す化は遅くなっていました。また異所性骨化は、体の中心部からると歯磨きが行いにくくなり、歯科治療も困難になります。今手足の先の方へ、頭部から下方へ進む傾向がみられました。し回ご紹介した論文では、10 歳までに顎の関節に症状のある人
3

は 1 割程度ですが、20 歳では約半数、30 歳で 8 割強、40 歳では 9 割以上の患者さんに顎の関節に症状が現れることが示されています。開口障害が発現・進行する前に、虫歯や歯周病にならないよう、歯磨きを中心とした徹底した口腔ケア方法を身につけるようお願いいたします。

（東京大学医学部附属病院
顎口腔外科・歯科矯正歯科須佐美隆史）

次回班会議の案内と問い合わせ先FOP の研究グループが所属する脊柱靭帯骨化症研究班の、さんやご家族は、患者会に問い合わせるか、研究班の専用メー

平成 26 年度第 1 回班会議は 6 月 14 日㈯に開催される予定でルアドレス（fopkenkyuhan-office@umin.net）までお問いす。平成 26 年度は、3 年単位の研究班が更新される初年度に合わせください。

あたるため、現時点で詳細は未定です。参加を希望される患者

研究協力のお願い東京大学医学部附属病院リハビリテーション科

芳賀信彦

FOP 研究班では、数少ない患者さんの臨床情報をできるだのない範囲で是非今後ともご協力を頂きたいと考えています。

け収集し、病態の解明や適切な治療・ケアにつなげるため、様々また、患者さんを診察している医療機関の方々にも、研究へな研究を行い、患者さんやご家族の方にもご協力頂いています。の協力をお願いすることがございます。この研究も厚生労働省

患者さん方にご協力頂く研究には、病状や合併症、生活などの研究倫理指針に従って行っておりますので、ご協力の程宜しに関するアンケート調査、病気の評価に関する調査、そして治療に関する調査などが含まれ、それぞれ研究班員の一部またはくお願い申し上げます。
なお研究に関するお問い合わせは、以下までお願い致します。

全員が関与して行っています。また、それぞれの研究は、厚生労働省が公表している研究倫理指針に従い、該当する病院や研連絡先・問合せ先：東京大学医学部附属病院究機関の倫理委員会で審査を受けた上で行っています。もちろ

リハビリテーション科

ん個人情報の保護には最大限の注意が払われ、氏名、住所など

芳個人が特定されるようなデータは公表されません。

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信彦

電子メール：FOP 調査研究班専用アドレス

FOP は患者さんの人数が少ない疾患ですので、一人の方に多くの研究協力依頼が行くことになると思いますが、差し支え賀fopkenkyuhan-office@umin.net
住所：〒 113-8655

東京都文京区本郷 7-3-1