厚生労働科学研究費補助金
難治性疾患政策研究事業

血液凝固異常症等に関する研究

2017-2019 年度
総合研究報告書

研究代表者

村田

満

慶應義塾大学医学部

2020 年 3 月

目次
血液凝固異常症等に関する研究

Ⅰ. 総合研究報告書

村田 満

慶應義塾大学 -----1

Ⅱ. 分担研究報告書
ITP (特発性血小板減少性紫斑病) 研究グループ
グループリーダー ： 冨山佳昭
班員 ： 桑名正隆
羽藤高明
研究協力者 ： 藤村欣吾

大阪大学医学部附属病院
日本医科大学
愛媛大学医学部附属病院
安田女子大学倉田義之

四天王寺悲田院

高蓋寿朗

広島市立舟入市民病院

柏木浩和

大阪大学大学院医学系研究科

宮川義隆

埼玉医科大学特別協力者(疫学班) ： 杉田

稔

島田直樹

東邦大学医学部衛生学
国際医療福祉大学

ITP グループ研究総括：冨山佳昭 -----------------------------------8

TTP (血栓性微小血管障害症)研究グループ
グループリーダー ： 松本雅則
班員 ： 宮川義隆
小亀浩市
研究協力者 ： 藤村吉博

奈良県立医科大学
埼玉医科大学
国立循環器病研究センター
日本赤十字社近畿ブロック血液センター

和田英夫

三重大学

日笠

聡

兵庫医科大学上田恭典

倉敷中央病院

宮田敏行

国立循環器病研究センター

八木秀男

近畿大学奈良病院

TTP グループ研究総括：松本雅則 ----------------------------------27

aHUS（非典型溶血性尿毒症症候群）研究グループ
グループリーダー ： 丸山彰一

名古屋大学

班員 ： 香美祥二

徳島大学

研究協力者 ： 南学正臣

東京大学

伊藤秀一

横浜市立大学芦田

大阪医科大学

明

加藤秀樹

東京大学

池田洋一郎 東京大学

aHUS グループ研究総括：丸山彰一 ----------------------------------41

特発性血栓症 研究グループ
グループリーダー ： 森下英理子 金沢大学
班員 ： 津田博子
小林隆夫

浜松医療センター

大賀正一

九州大学

松下

名古屋大学

正

研究協力者 ： 宮田敏行

国立循環器病研究センター

小嶋哲人

名古屋大学

坂田洋一

自治医科大学

横山健次

東海大学

中村真潮

村瀬病院

榛沢和彦

新潟大学

尾島俊之

浜松医科大学杉浦和子

名古屋市立大学

根木玲子

国立循環器病研究センター

辻

国立循環器病研究センター

明宏

野上恵嗣

特発性血栓症グループ

中村学園大学

奈良県立医科大学

研究総括：森下英理子 --------------------52
分担研究報告：松下 正 -------------------91

Ⅲ. 研究成果の刊行に関する一覧表 ------------------------------104

総合研究報告書－1－厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）
総合研究報告書
血液凝固異常症に関する研究班
研究代表者

村田

満

慶應義塾大学医学部臨床検査医学

教授

研究要旨
血 液 凝 固 異 常 症 に 関 す る 本 調 査 研 究 班 は 、4 つ の 疾 患 、す な わ ち 特 発 性 血 小
板 減 少 性 紫 斑 病（ ITP）、血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病（ TTP）、非 典 型 溶 血 性 尿 毒症 症 候 群（ aHUS）、特 発 性 血 栓 症（ 遺 伝 性 血 栓 性 素 因 に 限 る 。）を 対 象 と し た 研究班である。それぞれ 4 つのサブグループに分かれ課題に取り組むとともに、
グ ル ー プ 間 の 相 互 議 論 を 活 発 に 行 う こ と に よ っ て 、 (1)分 子 病 態 解 析 に 基 づ い
た 診 断 基 準 、治 療 指 針 の 確 立 /普 及 お よ び そ の 効 果 の 検 証 、(2)大 規 模 な 疫 学 的解 析 に よ る 我 が 国 で の 発 症 頻 度 、予 後 な ど の 正 確 な 把 握 、を 目 指 し て い る 。本研 究 (平 成 29-令 和 元 年 度 )は 過 去 に 確 立 さ れ た 研 究 調 査 体 制 を 踏 襲 し つ つ 、より 多 く の 成 果 発 信 、具 体 的 に は 診 療 ガ イ ド ラ イ ン の 作 成 や 臨 床 的 有 用 性 の 高 い
デ ー タ ベ ー ス の 構 築 な ど に 注 力 し た 。 診 断 基 準 の 確 立 （ 改 訂 ）、 治 療 ガ イ ド ラ
イ ン の 作 成 （ 改 訂 ）、 疫 学 調 査 、 は 共 通 事 項 で あ る 。 本 研 究 班 は 、 サ ブ グ ル ー
プ に 分 か れ 課 題 に 取 り 組 ん で は い る が 、4 疾 患 の 病 態 学 や 疾 患 の 専 門 性 な ど の
特 徴 か ら 、専 門 領 域 が 比 較 的 近 い 専 門 家 間 で の 情 報 交 換 が 行 わ れ 、班 会 議 以 外
で の 場 で も グ ル ー プ 間 の 相 互 議 論 が 活 発 で あ っ た 。さ ら に 疫 学 専 門 家 を 交 え た
疫学調査を実行した。

ITP（特発性血小板減少性紫斑病）
研究グループ

にて成績を発表した。
2）治療の標準化に関しては、本研究班に疫学調査、治療の標準化（特に ITP 治療て作成した「成人 ITP 治療の参照ガイドの参照ガイドの作成および改訂）、
ITP 診断2012 年版」を改訂し「成人 ITP 治療の参照

法の標準化と病態解析を基盤とした新規

ガイド 2019 年版」を日本血液学会の公式

診断法の検討、を中核としてグループ研究雑誌である「臨床血液」および英文誌「Int.

および個別研究を行った。

J. Hematol.」に公開した。

1）疫学調査では、平成 17 年度から 26

3）
ITP 診断法の標準化と病態解析を基盤

年度（10 年間）の ITP 臨床調査個人票のとした新規診断法の検討：個別研究として、データを用いて出血症状出現のリスク因

1）ITP 診断法(網状血小板比率、血中 TPO子を調査し、著名な英文誌「Blood Advance」

濃度)の標準化と病態解析（桑名班員、冨山－2－

班員、柏木研究協力者）、2）血小板減少状要である。

態での血小板機能解析法の検討（冨山班員、
いては CLEIA 法を用いた汎用性の高い体非典型溶血性尿毒症症候群 研究グループ

量の検体を迅速に処理できる TPO 測定系

平成 29 年度より aHUS は本研究班のサブ

柏木研究協力者）、が施行された。TPO につを確立した。

グループに加わり、日本国内の aHUS 症例の疫学的・蛋白質学的・遺伝学的解析を通TTP（血栓性血小板減少性紫斑病）
研究グループ

して、本研究班独自の aHUS 診療ガイドラ

TMA グループでは、1）TMA レジストリの動を開始した。当研究班は aHUS 診断のた継続（松本班員）、2）ADAMTS13 遺伝子解析

めの体系的な検査体制を構築しており、本の継続（小亀班員）、3）ADAMTS13 検査(活邦最大の aHUS 患者コホートを有する唯一性とインヒビター)の保険適用の取得（松の組織である。これまでのコホート情報に本班員、宮川班員）、4）リツキシマブの後

新規の aHUS 症例を累積していき、日本人

天性 TTP への保険適用拡大（宮川班員）、

独自のより質の高いデータを構築する必

5）後天性 TTP に対する血漿交換の回数制

要があった。

インを作成することを目的として研究活限の撤廃（松本）、6）TTP 診療ガイドライ

疫学調査：東京大学医学部附属病院 腎ンの改定（松本班員、宮川班員）、7）後天臓・内分泌内科において臨床所見、検査所

性 TTP における HLA 解析（松本班員、小亀見、薬剤使用状況などを記載する質問票と班員）、8）MINDS 方式による TTP ガイドラ

家系図を作成、これらの書式を各解析依頼

インの作成（全員）、造血幹細胞移植後 TMA

施設の主治医に送付し、データの集積をの病態解析（全員）が行われた。

行った（丸山班員、香美班員）。

奈良医大で 20 年間継続してきた TMA レ

蛋白質学的解析（丸山班員）：羊赤血球溶ジストリは、本グループの基盤となってい血試験、抗 H 因子抗体解析を確立した。当る。この 3 年間で登録された症例数は 130

事務局に問い合わせ・コンサルテーション

例である。
ADAMTS13 検査が外注検査となっのあった 264 例のうち、aHUS 発症急性期

たが、現在でも TTP 症例を中心に症例の集の採血検体が得られた症例は 49 例であっ積が継続できている。この中には先天性た。異常因子別に見ると、CFH：7 例、抗 CFH

TTP が 67 例含まれており、65 例で ADAMTS13

抗体陽性：7 例、CFH/CFHR 融合遺伝子：2遺伝子解析を実施し、61 例で責任遺伝子異例、C3：14 例、MCP：3 例、DGKE：1 例、変常を同定した。

異なし：15 例であった。

「TTP 診療ガイド 2017」の改定に関して

遺伝子解析（宮田研究協力者）：184 例のは、MINDS の方法ではできなかったが、最患者について解析を実施した結果、遺伝子近の保険診療の進歩を取り入れた「TTP 診

異常の特定率は 61％であった。

療ガイド 2020」が作成できた。今後科学的

aHUS の凝固プロファイルの検討：東大の根拠に基づいたガイドラインの作成が必

コホートの症例（aHUS 15 例、二次性 TMA－3－

20 例、正常コントロール 15 例）で凝固系

基準値の設定、PS 活性測定の変動要因およプロファイルについて解析した。

び診断特性の検討、を行った。

さらに aHU ガイドライン策定活動、学会

5．国際共同研究による遺伝性血栓性素因

での啓発活動を積極的に行った（全員）。

の人種差の検討（津田ら）:東アジア（日本、韓国）、東南アジア（シンガポール）、東ヨー

特発性血栓症 研究グループ

ロッパ（ハンガリー）、南アメリカ（ブラジ

特発性血栓症サブグループは、日本人にル）の 4 地域、5 カ国の研究者との国際共おける VTE の発症原因と発症メカニズム

同研究の解析結果について統計解析を実を明らかにし、静脈血栓塞栓症（VTE）の予施した。

知・予防のための対策確立を目的としている。平成 29（2017）年 4 月に、「特発性血結論と今後の展望について

栓性素因(遺伝性血栓性素因に限る。)」が研究期間の 3 年間に疫学調査、遺伝子解指定難病に認定され（告示番号 327）
、重症析等を含む病態解明、診断基準や診療参照

型先天性プロテイン C（PC）欠乏症患児らガイド作成、保険適応取得、疾患啓発におの小児期から成人への移行医療と助成がいて成果を充分にあげることができた。

滞りなく行われるようになった。3 年間に

ITP については上記実績に加え、病態おおける研究内容は以下の通りである。

よびその治療に関し、問題点を早期把握す1．新生児・小児期における遺伝性血栓症のると共に、新たな薬剤に関してその適正使

診断と治療法の確立に向けた研究（大賀用を含め「ITP 治療の参照ガイド」
を改訂、ら）:新生児血栓症遺伝子解析パネル検査

公開し、継続して情報発信に努めていく必の作成、新生児血栓症の全国調査を行った。

要がある。TTP についてはグループの活動

2．遺伝性血栓性素因の分子病態解析（森により、保険診療上で大きな進歩を得るこ

下、小嶋、松下）：先天性凝固阻止因子欠乏とができた。それに基づいて TTP ガイドラ症患者の phenotype と genotype についてインの改定を行ったが、今後科学的根拠にの検討、ならびに変異 AT 蛋白の分子病態基づいたガイドラインの作成が必要であ

解析、
SEPINC1 遺伝子異常の分子病態解析、る。また二次性 TMA へのアプローチも必要

新たな遺伝性血栓性素因 AT 抵抗性（ATR）と考える。
aHUS については解析活動を通しの病態解析、を行った。

て、本邦における aHUS 患者の独自の疾患

3．遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理

背景が明らかにされつつある。今後も引きに関する全国調査研究と診療ガイドライ

続き、各々の原因因子ごとの解析を推し進ンの策定（小林、森下ら）:415 施設を対象

め、どういった症例にどのような治療が必にアンケート調査を行った。

要か、という点を明らかにしていく必要が4．血栓性素因検査法の検討（森下、小嶋・ある。そして本邦独自の診療ガイドライン

松下、津田）：スクリーニング検査として使策定を目指す。特発性血栓症については新用可能な ATR 検出法の開発、AT 活性測定

生児・小児血栓症を早期に診断し、適切な試薬の標準化と健常成人における AT 活性

急性期治療と長期治療管理の方針を確立－4－

するために、全国の解析ネットワークを拡充し、血栓傾向を正確に評価するための凝固機能測定法の確立、パネル診断の解析効率の向上、また根治療法、特異的因子補充療法および新規凝固療法の有効性を解析し、包括的診療アルゴリズムの確立を目指してゆく。
今後、診断法・治療法の標準化をさらに推進し、診療ガイドラインの策定、改定を続けると共に疾患啓発活動の継続が必要
である。

－5－

グループ研究報告書－6－

ITP サブグループ
グループリーダー ： 冨山佳昭
班員 ： 桑名正隆

大阪大学医学部附属病院
日本医科大学教授

羽藤高明

愛媛大学医学部附属病院

村田慶應義塾大学医学部

満

研究協力者 ： 藤村欣吾

安田女子大学

病院教授
病院教授

教授

教授

倉田義之

四天王寺悲田院

高蓋寿朗

広島市立舟入市民病院

柏木浩和

大阪大学大学院医学系研究科

島田直樹

国際医療福祉大学

－7－

病院長

教授

講師

ITP サブグループ総括
分担研究者：冨山佳昭
研究要旨
ITP に関して、本研究班では継続して 1) 疫学調査、2) 治療の標準化（特に ITP 治療の参照ガイドの作成および改訂）、3) ITP 診断法の標準化と病態解析を基盤とした新規診断法の検討、を中核としてグループ研究および個別研究を行っている。平成 29 年～
令和 2 年の 3 年間において、今までで最高の研究成果を挙げることができ、ITP 診療に大きく貢献できた。疫学調査では、平成 17 年度から 26 年度（10 年間）の ITP 臨床調査個人票のデータを用いて出血症状出現のリスク因子を調査し、著名な英文誌「Blood
Advance」にて成績を発表した。治療の標準化に関しては、本研究班にて作成した「成人 ITP 治療の参照ガイド 2012 年版」を改訂し「成人 ITP 治療の参照ガイド 2019 年版」
を日本血液学会の公式雑誌である「臨床血液」および英文誌「Int. J. Hematol.」に公開した。個別研究では、診断に関して抗 GPIIb/IIIa 抗体産生 B 細胞測定キット（ELISPOTアッセイ）およびトロンボポエチン（TPO）測定法を企業と共にキット化を試みたが、
ELISPOT アッセイキットはその再現性に問題があるため断念し、TPO 測定キットを全自動検査システムで短時間に大量の検体測定が可能な化学発光試薬にアップグレードした。体外診断薬として製造承認を得る準備を整えた。
A．研究目的平成 29 年～令和 2 年の 3 年間においてITP は平成 26 年度までは特定疾患治療

は、特定疾患治療研究事業の対象疾患であ研究事業の対象疾患であり、平成 27 年 1

ることから、平成 17 年度から 26 年度（10月よりは指定難病医療費助成制度の対象年間）の ITP 臨床調査個人票のデータを用疾患として、難病に位置づけられる疾患でいて皮膚・粘膜・臓器の出血症状と血小板ある。本研究班では本疾患を克服すべくそ

数・年齢との関連やその他のリスク因子にの疫学を初めとして、治療ならびに診断をついて調査した。

向上させることを課題として継続して検治療に関しては治療プロトコールを履

討を重ねている。この目的のために、本研行するに当たり保険医療上の制約を克服

究班では ITP に関して、1)疫学調査、2)治すると共に、本疾患の治療の標準化をめざ

療の標準化とその啓発（治療の参照ガイド

し「成人 ITP 治療の参照ガイド」、「妊娠合の作成および改訂）、3)ITP 診断法の標準化

併 ITP 治療の参照ガイド」の作成および公と病態解析を基盤とした新規診断法の検開を行ってきた。本年度は、「成人 ITP 治

討（特に病態に則した新たな診断基準の作療の参照ガイド 2019 年版」を作成し、日成）を大きな柱として検討してきた。

本血液学会の公式雑誌にオープンアクセ－8－

スにて公開した。ITP に関する新たな診断

く、迅速かつ大量の検体を同時測定できる法として、抗 GPIIb/IIIa 抗体産生 B 細胞

化学発光試薬（CLEIA; Chemiluminescent

測定キット（ELISPOT アッセイ）およびト

Enzyme Immunoassay）へのアップグレード

ロンボポエチン（TPO）測定法を企業と共を試みた。

にキット化を試みたが、ELISPOT アッセイ
キットはその再現性に問題があるため断(倫理面への配慮)

念し、TPO 測定キットを全自動検査システ

臨床研究に関しては、当該施設の臨床研

ムで短時間に大量の検体測定が可能な化

究倫理審査委員会での承認を得たのち、イ

学発光試薬にアップグレードした。

ンフォームドコンセントを得て施行した。
また、一部研究では、オプトアウトにて残B．研究方法余検体を用いた。

1．疫学研究に関しては特定疾患治療研究
事業の対象疾患にともなって毎年行われ

C．研究結果る ITP 臨床個人調査票（平成 17 年度から

１．ITP の疫学研究（羽藤、倉田、島田）

26 年度）をもとに入力されたデータの提1)．解析対象患者供を受けた。このデータを用いて皮膚・粘臨床調査個人票の新規登録患者で成人

膜・臓器の出血症状と血小板数・年齢との（18 歳以上）の患者を対象とした。2005 年

関連やその他のリスク因子について調査

度から 2014 年度の 10 年間における新規した。

登録患者数は 21,811 人であり、このうち、血小板数値を含む報告データに欠損のな

2．治療の標準化に関しては、「成人 ITP 治

い新規登録成人患者 19,415 人を調査対象

療の参照ガイド 2012 年版」、の公開と啓発とした。

に努めたが、今年度は 2012 年版の改訂作

2)．紫斑

業を行った。方法としては、班員間での紫斑は、19,415 人中 12,581 人 (64.5%)

メール審議を通して、参照ガイド改訂に向にみられた。男性より女性に出現しやすく、

けて各項目の執筆担当者を決定し、改訂委

平均年齢は 61.0 歳であった。血小板数と員会にて討議し、その後もメール審議など

紫斑出現頻度には直線的な負の相関があを通して、改訂の最終作業を行い日本血液り、紫斑が出現しやすくなる血小板数閾値

学会の公式雑誌である「臨床血液」英文誌は存在しなかった。多変量解析では、血小の「Int. J. Hematol.」誌に発表した。

板数 1 万未満は独立したリスク因子として同定され、オッズ比は 5.07 (95%CI:

3．ITP 診断法の標準化と病態解析を基盤

4.691-5.480)であった。また、紫斑は年齢とした新規診断法の検討、（個別研究）の増加につれて多くなったが、60 歳以上

ITP の補助診断法として血中トロンボポのオッズ比は 1.272 (95%CI:1.187-1.362)

エチン（TPO）濃度測定キットの開発を企であり、血小板数よりも弱い相関をもつリ業と共に行い、本年度はさらに汎用性が高スク因子であった。

－9－

3)．歯肉出血

血尿は年齢の増加につれて多くなったが、

歯 肉 出 血 は 、 19,415 人 中 3,936 人

60 歳 以 上 の オ ッ ズ 比 は 1.098(95%CI:(20.2%)にみられた。男性にやや出現しや

0.958-1.260, P=0.179)であり、独立リス

すく、平均年齢は 61.3 歳であった。歯肉ク因子ではなかった。

出血の頻度は血小板数 1.5 万以上ではあ6)．下血まり変わらないが、1.5 万未満になると急下血は、19,415 人中 1,206 人 (6.1%)に激に増加した。多変量解析では、血小板数みられた。男性に出現しやすく、平均年齢

1 万未満は独立したリスク因子として同定

は 70.5 歳であった。下血の頻度は血小板

さ れ 、 オ ッ ズ 比 は 4.169(95%CI:3.807-

数 1.5 万以上ではあまり変わらなかった

4.565)であった。また、歯肉出血は年齢のが、1.5 万未満になると急激に増加した。

増加につれて多くなったが、60 歳以上の多変量解析では、血小板数 1 万未満は独立

オ ッ ズ 比 は 0.982(95%CI:0.902-1.070,

したリスク因子として同定され、オッズ比

P=0.685)であり、独立リスク因子ではな

は 4.153(95%CI:3 3.513-4.910)であった。

かった。

また、下血は年齢の増加につれて多くなり、

4)．鼻出血60 歳 以 上 の オ ッ ズ 比 は 2.629(95%CI:

鼻出血は、
19,415 人中 2,424 人 (12.4%)

2.246-3.078)であり、血小板数よりも弱いにみられた。男性に出現しやすく、平均年

が、独立したリスク因子であった。また、

齢は 61.3 歳であった。鼻出血の頻度は血

下血は歯肉出血および鼻出血の出現と有小板数 1.5 万以上ではあまり変わらない

意に相関していた。

が、1.5 万未満になると急激に増加した。 7)．脳出血
多変量解析では、血小板数 1 万未満は独立

脳出血は、19,415 人中 222 人 (1.1%)にしたリスク因子として同定され、オッズ比みられた。男性にやや出現しやすく、平均は 2.285(95%CI: 2.052-2.546)であった。 年齢は 71.5 歳であった。脳出血の頻度はまた、鼻出血は 39 歳以下の若年層に多く、 血小板数 1 万未満になると急激に増加し60 歳 以 上 の オ ッ ズ 比 は 0.814(95%CI:た。多変量解析では、血小板数 1 万未満は0.739-0.896)であり、他の出血症状と異独立したリスク因子として同定され、オッなって、高齢者のほうが有意に少なかった。 ズ比は 2.962(95%CI:2.112-4.154)であっ
5)．血尿た。また、下血は年齢の増加につれて多く

血尿は、19,415 人中 1,240 人 (6.2%)にな り 、 60 歳 以 上 の オ ッ ズ 比 は 3.086みられた。男性に出現しやすく、平均年齢(95%CI:2.131-4.468)であり、血小板数とは 64.0 歳であった。血尿の頻度は血小板ともに独立したリスク因子であった。さら

数 2 万以上ではあまり変わらないが、2 万に、血尿の存在が独立リスク因子として同未満になると急激に増加した。多変量解析

定され、オッズ比は 1.562 (95%CI:1.037-

では、血小板数 1 万未満は独立したリスク

2.351)であった。

因子として同定され、オッズ比は

8)．年齢別の脳出血リスク因子

2.933(95%CI:2.488-3.457)であった。また、－10－

患者を 18－49 歳、50－69 歳、70 歳以上

の 3 つの年齢層に分けて脳出血を起こし用が無い薬剤が多いこと、があげられ、あた血小板数を解析した。18－49 歳の若年

くまで標準的な目安を提示している。個別層では血小板数と脳出血頻度の間に明らの症例に対しては、個々に存在する状況をかな相関は見られず、全年齢層での解析と鑑み、総合的に診療を行うべきである。本違って、血小板数 1 万未満は脳出血のリス

年度においても研究班が作成した上記参ク因子ではなくなった(オッズ比 0.96,

照ガイドの普及、啓発に学会シンポジウム

95%CI: 0.35-2.65, p=0.936)。しかし、50-や総説原稿にて活発に行った。実際「臨床69 歳と 70 歳以上の年齢層では血小板数 1

血液」誌のダウンロード数において、一位

万未満で脳出血は急増しており、多変量解が成人特発性血小板減少性紫斑病治療の析でも全年齢層での解析結果と同様に有参照ガイド 2012 年版であり、二位は妊娠

意な脳出血リスク因子として同定された。 合併特発性血小板減少性紫斑病診療の参また、70 歳以上では血小板数 2.5 万未満

照ガイドであり、この 2 編が圧倒的なダウで脳出血が明らかに増加していた。これら

ンロード数（約 1,500/月）であり、その使の結果から、患者の年齢を考慮した脳出血

命を果たしていることが裏付けられた。

のリスクを判断する必要があると考えら「成人特発性血小板減少性紫斑病治療のれた。

参照ガイド2019改訂版」は日本血液学会学

上記の研究成果は 2020 年 3 月に Blood
Advance に受理された。

会誌である臨床血液8月号で公開した。本
改訂版はITPに関する総論と治療各論のパートからなり、治療の各論においては、

2．ITP 治療の参照ガイドの改訂と公開

2012年の参照ガイドをベースに、最初に各（柏木、高蓋、羽藤、桑名、村田、藤村、 治療について概論（有効性、安全性）を記
倉田）

載し、一般的な投与法を具体的に記載し、研究班では、司法においても用いられる
可能性のある拘束性の強いメッセージで最後に個別のQuestionに関して、Answerを記載し、解説を加えた。

はなく、拘束性を若干弱めた形での治療の2019年改訂版における最も大きな変更

参照ガイドを作成し「臨床血液」誌（53 巻

点は、副腎皮質ステロイド不応例に対して

4 号：433-442, 2012; 2012 年 4 月）に掲

脾摘、TPO受容体作動薬およびリツキシマ

載し公開した。これらの成果はすべてオー

ブをセカンドラインとして同等に推奨しプンアクセス化している。

たことである。それぞれの治療法の選択は、

https://www.jstage.jst.go.jp/article/r

患者の状態やライフスタイルを考慮して

inketsu/53/4/53_433/_article/-char/ja/

個々に判断する、とし、それぞれの治療の本研究班では、「参照ガイド」との名称

長所・短所について、表を用いて提示した。

を意識して使用しているが、その理由とし

また副腎皮質ステロイド治療においてては、エビデンスレベルが高くなく専門家

最近用いられることが増えているデキサのコンセンサスにて作成していること、

メサゾン大量療法に関しては、プレドニゾ

ITP に用いられている薬剤に関して保険適

ロン通常量を上回るエビデンスに乏しく、－11－

旧参照ガイドと同様にプレドニゾロン通ト TPO モノクローナル抗体一本鎖 IgG-Fab’

常量を推奨することとした。しかし、早期を用いた。すべての過程を全自動診療検査の血小板増加が必要な若年者ではデキサシステム STACIA®（LSI メディエンス）でメサゾン大量療法を選択することもよい

行い、19 分で結果が得られ種々の検討をとした。

行い、CLEIA 法を用いた汎用性の高い体量

サードライン治療に関しては、複数の薬の検体を迅速に処理できる TPO 測定系を剤を掲載したが、いずれもエビデンスレベ確立した。基礎性能評価試験で大きな問題

ルが低く副作用を十分考慮しながら投与はなく、測定範囲は 1.6-700 pg/mL と広範の是非を判断することとした。

囲で健常人から AA 患者検体まで幅広くカ

日本のITP治療の現状を海外に発信するバーできた。血清、血漿ともに試料としてために本参照ガイドの英訳を行い、日本血使用可能だが、これまでの研究報告との対

液 学 会 の 英 文 誌 で あ る “ International比から血漿を用いた測定が望ましい。すでJournal of Hematology”2020年3月号で世にキット最終仕様が確立できたことから、界に公開した。

今後は ITP、AA など血小板減少症患者を対象とした臨床性能試験の実施に向けた準3．病態解析に基づいたITP診断法の標準備を進める予定である。

化：TPO測定キットの開発（桑名、冨山、柏
木）

D．考案

ITP の診断の基本は除外診断であるが、ITP の診療は、
近年大きく変化している。

本研究班では、ITP の診断における網状血

本年度は、3 年間の研究の集大成といって小板比率（RP%あるいは IPF%）と血中トロも過言ではない大きな業績をあげること

ンボポエチン(TPO)濃度の有用性を明らかができた。

にしてきた。昨年度は 2 種類の抗 TPO 抗体

まず、疫学調査では ITP に関して、世界を 組 み 合 わ せ た サ ン ド イ ッ チ ELISA

最大規模のデータより、ITP において皮膚・（enzyme-linked immunosorbent assay）

粘膜・臓器の出血症状と血小板数・年齢ととして TPO 測定系を構築したが、臨床検査の関連やその他のリスク因子について明試薬として展開するためには汎用性が高らかにし、その成果を Blood Advance にて

く、迅速かつ大量の検体を同時測定できる

世界に発信できた。

化学発光試薬（CLEIA; Chemiluminescent

治療法の標準化と啓発に関しては、リツ

Enzyme Immunoassay）へのアップグレード

キシマブは 2017 年 3 月に ITP に対して保が必要である。そこで、本年度は CLEIA に険収載されたこと、さらに 2012 年に参照

よる TPO 測定系の確立を目標とした。

ガイドを公開してから多くの年月が経過

CLEIA 測定系の構築のため、昨年度に作しているため、その７年後に 2019 改訂版成したマウス抗ヒト TPO モノクローナルを公開することができた。ステロイド不応

抗 体 ク ロ ー ン TN1 結 合 磁 性 粒 子 、性の ITP 患者における 2nd Line 治療とし

horshradish peroxidase（HRP）標識抗ヒての TPO 受容体作動薬の安全性に関して－12－

は、メタアナリシスの結果から（Wang, et

ITP の病態およびその治療に関し、問題

al. Sci Rep. 2016 Dec 19;6:39003）、そ

点を早期把握すると共に、新たな薬剤に関の有効性と安全性が確立されてきている。 してその適正使用を含め「ITP 治療の参照
またリツキシマブに関しては、欧米の報告ガイド」を改訂、公開し、継続して情報発では短期的には 60％程度、長期的には 20-信に努めていく。本年度は、研究成果を国30％程度の有効率であり、本邦における臨際誌を含め論文で発表することができ、床治験においても 30%程度の有効率が報告

ITP の診療の標準化や病態解析に大きく貢されている(Miyakawa Y, et al. Int J

献することができた。

Hematol 2015, 102: 654-661)。脾摘に関しては、現時点においても最も有効率が高

F．健康危険情報

い治療法ではあるが、敗血症や血栓症の頻なし度の増加が報告されてきている（Boyle S
et al. Blood 2013;121: 4782-4790）。以

G．研究発表上のような点から、2nd Line 治療として、

1．論文発表TPO 受容体作動薬、リツキシマブ、脾摘の

1) Tomiyama Y. Autoantigens in ITP.

選択は個々の症例毎に、年齢や合併症を考“Autoimmune

thrombocytopenia”

慮し選択すべきであると提言した。また、(IshidaTomiyama

2019 改訂版では、1st Line 治療および 3rd

Springer nature, Singapore, p53-62,

Line 治療に関しても、最新の情報を整理し2017て提示し、臨床家が使用しやすいように改2) Tomiyama

訂した。これらの成果は「臨床血液」にて

receptor

公開したのに加えて、英文誌「Int. J.

thrombocytopenia”

Hematol.」にて世界にも発信した。

Tomiyama Y ed.) Springer nature,

さらに ITP の診断はいまだ除外診断である現状を打開し、より良い診療を確立す

Y,

Y

ed.)

Y,

Thrombopoietin

agonists.

“Autoimmune(IshidaY,

Singapore, p171-181, 20173) Tomiyama

Y,

Differential

るために、本研究班では、ITP 診断基準案

diagnosis:

Hypoplastic

を 2004 年に提唱しているが、その検査法

thrombocytopenia.

“Autoimmuneの保険収載にむけて、一歩一歩前進していthrombocytopenia”(Ishidaるところである。今後、これらの検査法にTomiyama Y ed.) Springer nature,

関して他施設共同で評価していく予定で

Singapore, p107-114, 2017

ある。

Y,

4) Kashiwagi H, Tomiyama Y. ITP in

以上のように今後も、研究班として確実

adults.

“Autoimmuneに成果をあげ正しい情報を発信していく

thrombocytopenia”(Ishida予定である。

Tomiyama Y ed.) Springer nature,

Y,

Singapore, p75-84, 2017
E．結論

5) Kashiwagi H, Tomiyama Y. Diagnosis

－13－

in

General.

“Autoimmune

Murakami Y, Yoshimitsu M, Masamoto(IshidaY,I, Nawa Y, Yamanouchi J, Narumi H,

Tomiyama Y ed.) Springer nature,

Yakushijin Y, Hato T, Yasukawa M:

Singapore, p87-95, 2017

An unusual, CD4 and CD8 dual-

thrombocytopenia”

6) Hato T, Kurata Y: Epidemiology.

positive,

CD25

negative,tumor

Autoimmune

Thrombocytopenia.

cell phenotype in a patient with

“Autoimmune

thrombocytopenia”

adult(IshidaTomiyama

Leuk Lymphoma 2018 in press

Y,

Y

ed.)

T-cellleukemia/lymphoma.

Springer nature, Singapore, p41-49, 11) Mori S, Yamanouchi J, Okamoto K,
2017

Hato

7) Hato T: Transfusion. Autoimmune
Thrombocytopenia.

(IshidaY,

T,

Yasukawa

M:

A

novel

frameshift

mutation

leading

inherited

type

antithrombin

ItoTomiyama Y ed.) Springer nature,

deficiency. Blood Coagul Fibrin

Singapore, pp191-197, 201728:189-192, 20178) Sakuragi M, Hayashi S, Maruyama M,12) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑

Kiyokawa T, Nagamaine K., Fujita J,病. 臨床検査 61: 124-130, 2017

Maeda T, Kato H, Kashiwagi H,13) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑

Kanakura Y, Tomiyama Y. Immature病. 内科学第 11 版
（矢崎義雄総編集）,

plateleta

朝倉書店, 東京, 2017, p2023-2025

fraction

(IPF)

as

predictive

value

for

14) 冨山佳昭. ワンポイントアドバイス.

thrombopoietic

recovery

after

出血傾向のない見かけ上の血小板減allogeneic

stem

cell

少症.

transplantation. Int J Hematol,
2018;107(3):320-326.

MedicalPractice34:1211,

201715) 冨山佳昭.

9) Morikawa Y, Kato H, Kashiwagi H,

ITP-最新の話題-. 臨床

血液 58:537-541, 2017

Nishiura N, Akuta K, Honda S,16) 冨山佳昭. 参照ガイドに基づいた成Kanakura Y, Tomiyama Y. Protease-

人特発性血小板減少性紫斑病の治療

activated(PAR4)

戦略. 臨床血液 58:843-848, 2017

platelet17) 酒井道生、天野景裕、小川孔幸、高見PAR4-昭良、徳川多津子、野上恵嗣、羽藤高

variant

receptor-4
influences

reactivity

oninducedbyactivating peptide through alteredCa2+

mobilization

phosphorylation
Japanese

subjects.

and
in

ERK
healthy

Thromb

後天性血友病 A 診療ガイドライン

2017

年改訂版

Res.

162:44-52, 2018

明、藤井輝久、松本功、松本剛史

日本血栓止血学会誌

28:715-747, 201718) 羽藤高明、横山健次、國島伸治

10) Casey N, Fujiwara H, Azuma T,－14－

Hot Topics

血小板分野

2016

日本血栓

止血学会誌28:79-82, 201719) 羽藤高明

childbirth

輸血・血液型検査

for

a

type

1

今日の

antithrombin-deficient woman with

臨床検査 2017-2018 pp129-136, 2017

novel mutation in the SERPINC1

南江堂

gene

東京

20) 羽藤高明

HLA 検査2015-2016

今日の臨床検査

Fibrinolysis 30:47-51, 201925) Yamanouchi J, Tokumoto D, Ikeda Y,21) Kono M, Matsuhiroya S, Nakazawa F,
Kaidoantithrombin

concentrate therapy. Blood Coagul

pp137-142, 2017 南江堂

東京

undergoing

M,

Wada

A,

Tomiyama

MarutaY.

M,

Yasukawa

M.

MorphologicalandopticalFVIII

properties

human

immature

Hemophiliaofplatelet-enriched

population

M,

Hato

Development

Inhibitorin

Patient

of
a

T,
an
Mild

with

a

Phe595Cys Mutation Internal Med

produced in immunodeficient mice.
Platelets. 30:1-6, 2018.

Kaneko57:3179-3182, 2018
26) Casey N, Fujiwara H, Azuma T,22) Hosokawa M, Kashiwagi H, Nakayama

Murakami Y, Yoshimitsu M, Masamoto

K, Sakuragi M, Nakao M, Morikawa T,

I, Nawa Y, Yamanouchi J, Narumi H,

Kiyokawa T, Aochi H, Nagamine K,

Yakushijin Y, Hato T, Yasukawa M:

Shibayama H, Tomiyama Y. Distinct

An unusual, CD4 and CD8 dual-

effects of daratumumab on indirect

positive,and direct antiglobulin tests: acell phenotype in a patient withnew method employing 0.01 mol/L

adult T-cell leukemia/ lymphoma.

dithiothreitol for negating the

Leuk Lymphoma 59:2740-2742, 2018

daratumumab

interference

CD25

negative,

tumor

with

27) Ikeda Y, Yamanouchi J, Kumon Y,

preserving K antigenicity (Osaka

Yasukawa M, Hato T: Association of

method). Transfusion. 58:3003-3013,

platelet response to cilostazol

2018.

with

clinicaloutcomeandCYP23) Akuta K, Kashiwagi H, Yujiri T,

genotype in patients with cerebral

Nishiura N, Morikawa Y, Kato H,

infarction. Thromb Res 172:14-20,

Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y. A

2018uniquephenotypeofacquired28) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑

Glanzmann thrombasthenia due to

病. 日常診療に活かす診療ガイドラ

non-function-blockinganti-

イン UP-TO-DATE 2018-2019 (門脇αIIbβ3 autoantibodies.J Thromb

孝, 小室一成, 宮地良樹 監修) , メ

Haemost.17:206-219, 2019ディカルレビュー社, 大阪, 2018,24) Ikeda Y, Yamanouchi J, Hato T,
Yasukawa

M,

Takenaka

K:

Safe

－15－

pp465-46929) 冨山佳昭. 難治性特発性血小板減少39) 羽藤高明

輸血・血液型検査

性紫斑病症例における治療選択. 血臨 床 検 査 2019-2020

液学 NAVI, 4:11-13, 2018201930) 冨山佳昭. ITP に対する治療の進展-

南江堂

40) 羽藤高明

pp110-117,

東京

ヒト白血球抗原（HLA）検査

TPO 受容体作動薬、リツキシマブの臨

今日の臨床検査 2019-2020

床効果. 血液内科, 77:54-60, 2018

123, 2019 南江堂

31) 冨山佳昭. 血小板数異常. Medicina,M,32) 冨山佳昭. 免疫性血小板減少症（ITP)
Thrombosis

pp118-

東京41) Hato T, Shimada N, Kurata Y, Kuwana

55:1234-1236, 2018の 病 態 .

今日の

FujimuraK,

Kashiwagi

H,

Takafuta T, Murata M, Tomiyama Y:

Medicine,

Risk factors for skin, mucosal,

8:165-173, 2018

and organ bleeding in adults with33) 冨山佳昭. 血小板数, MPV, PDW. 臨

primary ITP: a nationwide study in

床に直結する血栓止血学（朝倉英策Japan. Blood Adv (in press)編 ） , 中 外 医 学 社 , 東 京 , 2018,42) Kashiwagi H, Kuwana M, Hato T,

pp119-121

Takafuta T, Fujimura K, Kurata Y,34) 冨山佳昭. 妊娠時の ITP 管理. 臨床

Murata M, Tomiyama Y; Committeeに直結する血栓止血学（朝倉英策編）,

for the Revision of “Reference

中外医学社, 東京, 2018, pp163-167

Guide for Management of adult ITP”

35) 冨山佳昭. アテローム血栓症発症のBlood

Coagulation

Abnormalities

分子機構の 解明： Patient-Orianted

Research Team, Research on Rare

Research からの解析. 日本血栓止血

and Intractable Disease supported

学会誌, 29:765-774, 2018by36) 冨山佳昭. 抗血小板抗体の検出とそ

Health,LabourandWelfareScience Research Grants. Referenceの臨床的意義. 日本輸血細胞治療学

guide

会誌, 64:681-687, 2018

immune thrombocytopenia in Japan:37) 清川知子，高陽淑, 桑鶴知一郎，中management

of

adult

2019 Revision. Int J Hematol. 2020

山小太郎純友，細川美香，櫻木美基子，
森川珠世，中尾まゆみ，青地

for

111:329-351, 2020寛，石43) Nishiura N, Kashiwagi H, Akuta K,

井博之, 木瀬知一郎, 永峰啓丞，木村Hayashi S, Kato H, Kanakura Y,

正，冨山佳昭. 3 種類の HPA 抗体,

TomiyamaY.

HPA4b, HPA5a, HPA15b 抗体を有した

platelet

function

NAIT 症例. 日本輸血細胞治療学会誌,

immune thrombocytopenia: impacts

64:597-601, 2018of38) 羽藤高明
小板

platelet血

associated

輸血学（改訂第 4 版） PP857-

antibodies

865, 2018

血液製剤の適正使用
中外医学社

東京

Reevaluation
in

size,

of

chronic
platelet-anti-αIIbβ3
andthrombopoietin

receptor agonists. Br J Haematol.

－16－

2020

Feb

27.

doi:

10.1111/48) Joko K, Hato T: Acute liver failure

bjh.16439. [Epub ahead of print]

and intractable gastric ulcer in44) Akuta K, Kiyomizu K, Kashiwagi H,

plasma prekallikrein deficiency 松山

Kunishima S, Nishiura N, Banno F,

赤十字病院医学雑誌 44:21-27,2019

Kokame K, Kato H, Kanakura Y,49) 柏木浩和, 桑名正隆, 羽藤高明, 高Miyata T, Tomiyama Y. Knock-in

蓋寿朗, 藤村欣吾, 倉田義之, 村田

mice bearing constitutively active

満, 冨山佳昭. 成人特発性血小板減αIIb(R990W)

少性紫斑病治療の参照ガイド 2019 改

mutationdevelop

macrothrombocytopenia with severe
plateletdysfunction.

J

Thromb訂版. 臨床血液 60:877-896, 201950) 柏木浩和. 特発性血小板減少性紫斑

Haemost. 18:497-509, 2020病（ITP). 未来型血液治療学（小松則45) Akuta K, Kashiwagi H, Yujiri T,

夫 編 ） , 中 外 医 学 社 , 東 京 , 2019,

Nishiura N, Morikawa Y, Kato H,
Honda S, Kanakura Y, Tomiyama Y. A
uniquephenotypeof

pp231-238
51) 冨山佳昭. 高齢者の免疫性血小板減acquired少症. 血液フロンティア 29:63-70,

Glanzmann thrombasthenia due tonon-function-blocking

2019

anti-

52) 冨山佳昭. 血小板減少症診断のため

αIIbβ3 autoantibodies. J Thrombの検査法と最近の進歩. 血液フロン

Haemost. 17:206-219, 2019.

ティア 29:365-373, 201946) Hosokawa M, Kashiwagi H, Nakayama

53) 冨山佳昭. 妊娠合併特発性血小板減K, Sakuragi M, Nakao M, Morikawa T,

少性紫斑病（ITP)診療について【妊娠Kiyokawa T, Aochi H, Nagamine K,

合併 ITP における出産時の目標血小板Shibayama

H,数】. 日本医事新報 4962:45, 2019

Additional

validation

Tomiyama

Osaka54) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑

method (0.01 mol/L dithiothreitol)病（ITP). 日本輸血・細胞治療学会

fordaratumumab

認定医制度指定カリキュラム（改訂第Transfusion.

4 版）（日本輸血・細胞治療学会認定医

negating

theinterference.

ofY.

59:2479-2480, 2019.

制度審議会カリキュラム委員会編）,

47) Ikeda Y, Yamanouchi J, Hato T,
Yasukawa
childbirth

M,

Takenaka

K:

for

type

a

Safe

杏林舎, 東京, 2019, p189-192
55) 冨山佳昭. 播種性血管内凝固症候群

1（DIC). 日本輸血・細胞治療学会

認

antithrombin-deficient woman with

定医制度指定カリキュラム（改訂第 4

novel mutation in the SERPINC1版）（日本輸血・細胞治療学会認定医制

gene

度審議会カリキュラム委員会編）, 杏

undergoing

antithrombin

concentrate therapy. Blood Coagul
Fibrinolysis 30:47-51, 2019

林舎, 東京, 2019, p200-202
56) 冨山佳昭. 血管性紫斑病. 内科学書

－17－

改訂第 9 版（南学正臣総集編）,中山書2．学会発表店, 東京, 2019, pp232-233

1) International

Societyon

Thrombosis

Hemostasis

201757) 冨山佳昭. 血小板の異常. 内科学書

and改訂第 9 版（南学正臣総集編）,中山書

Congress (2017.7.8-13, City Cube

店, 東京, 2019, pp233-240

Berlin and Messe Berlin, Berlin,58) 冨山佳昭. 血小板β3 インテグリンとGermany) (Poster) Kato H, Ito Y,

血小板血栓形成. 日本血栓止血学会

Kashiwagi H, Morikawa Y, Akuta K,

誌 30:579-585, 2019

Nishiura N, Honda S, Kokame K,59) 冨山佳昭. 再生不良性貧血の治療に

Miyata T, Kanakura Y, Tomiyama Y.

TPO 受容体作動薬登場. 日経メディカ

Complete

ル 622:48-49, 2019aIIbb3 activation in kinetic assay60) 冨山佳昭. 脾摘. 血液専門医テキス

failureof

associates with severe bleeding

ト（改訂第 3 版）
（日本血液学会編）

tendency

南江堂, 東京, 2019, pp121-123

Kindlin-3 deficiency.

61) 冨山佳昭. 血管障害による出血性疾

integrininapatient

with2) International

Societyon

患：血管性紫斑病. 血液専門医テキス

Thrombosis

Hemostasis

2017

ト（改訂第 3 版）
（日本血液学会編）

Congress (2017.7.8-13, City Cube

南江堂, 東京, 2019, pp409-411

Berlin and Messe Berlin, Berlin,62) 冨山佳昭. 特発性血小板減少性紫斑

Germany)

and(Poster)

Akuta

K,

病. 血液専門医テキスト（改訂第 3 版）

Kashiwagi H, Yujiri T, Nishiura N,（日本血液学会編）, 南江堂, 東京,

Morikawa

2019, pp412-415

Kanakura Y, Tomiyama Y. Acquired

Y,

Kato

H,

Honda

S,

63) 冨山佳昭. 抗血小板抗体の検出とそ

Glanzmann thrombasthenia due toの臨床的意義. 日本輸血細胞治療学

marked reduction of surface aIIbb3

会誌 64:681-687, 2019expression64) 細川美香, 柏木浩和, 中山小太郎純
友，櫻木美基子，中尾まゆみ，森川珠世，清川知子，青地

with

non

functionblocking anti-aIIbb3 antibodies.
3) International

Societyon

Thrombosis

Hemostasis

2017

寛, 永峰啓丞，

and

柴山浩彦, 冨山佳昭. Daratumumab のCongress (2017.7.8-13, City Cube

間接抗グロブリン試験および直接抗Berlin and Messe Berlin, Berlin,

グロブリン試験に対する異なる作用：

Germany) (Poster) Morikawa Y, Kato

K 抗原の反応性を維持し Daratumumab

H, Akuta K, Kashiwagi H, Honda S,の偽陽性反応を解消する 0.01 mol/l

Kanakura

DTT を用いた新たな対処法（大阪法）.

association of PAR4 polymorphism

日本輸血細胞治療学会誌 65:117-127,with human platelet reactivity in

2019

Japanese.

－18－

Y,

TomiyamaY.

The4) International

Societyon

Thrombosis

Hemostasis

20179) 第 79 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会

Congress (2017.7.8-13, City Cube（2017.10.20-22，東京フォーラム、東Berlin and Messe Berlin, Berlin,

京、木崎昌弘）（口演）加藤Germany) Yamanouchi J, Hato T,

康彦、柏木浩和、森川陽一郎、芥田敬

Ikeda Y, Takeda H, Yasukawa M: A吾、西浦伸子、本田繁則、小亀浩市、

heterozygous

金倉譲、冨山佳昭.

andmutationofの遺伝子解析G-恒、伊藤α IIb β 3protein-coupled receptor 25 in a

activation

kinetics

revealsfamily with thrombocytopenia anddistinctiveroles

criticalthrombosis.

molecules in inside-out signaling.

5) The 32nd

Annual Congress of Korean

Societyon10) 第 79 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会

and（2017.10.20-22，東京フォーラム、東Seoul

京、木崎昌弘）口演）芥田敬吾、柏木

National University, Seoul, Korea).

浩和、湯尻俊昭、西浦伸子、森川陽一

Tomiyama Y. Pathophysiology and郎、加藤恒、本田繁則、金倉譲、冨山

management

佳昭．非機能阻害抗体により血小板表

Hemostasis

Thrombosisof(2017.9.8,

ofprimaryimmunethrombocytopenia.

面の著明なインテグリンαIIbβ3 発6) 第 39 回日本血栓止血学会学術集会（2017.6.8-10．名古屋国際会議場）（口演）加藤

現低下を来した後天性血小板無力症
11) 第 79 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会

恒、伊藤康彦、柏木浩（2017.10.20-22，東京フォーラム、東和、森川陽一郎、芥田敬吾、西浦伸子、

京、木崎昌弘）山之内純、羽藤高明、

金倉譲、冨山佳昭．Kindlin-3 欠損に

池田祐一、竹田浩之、安川正貴

起因した血小板無力症/白血球接着不性血小板減少症と血栓症を有する家全症（LAD-III）の解析

系における GPR25 遺伝子変異

先天7) 第 39 回日本血栓止血学会学術集会

12) 第 24 回日本輸血・細胞治療学会秋季（2017.6.8-10．名古屋国際会議場）

シンポジウム（2017.10.13, ホルト（口演）芥田敬吾、柏木浩和、湯尻俊

ホール大分，大分，佐分利能生）（シン昭、西浦伸子、森川陽一郎、加藤恒、

ポジウム）冨山佳昭. 血小板の質的・

本田繁則、金倉譲、冨山佳昭．

量的異常症と血小板輸血

GPIIb/IIIa の著明な発現低下を認め

13) 第 24 回日本輸血・細胞治療学会秋季た後天性血小板無力症．

シンポジウム（2017.10.13, ホルト

8) 第 39 回日本血栓止血学会学術集会

ホール大分，大分，佐分利能生）羽藤（2017.6.8-10．名古屋国際会議場）

高明

山之内純、池田祐一、羽藤高明

血 第 24 回日本輸血・細胞治療学会

ゲノ

急性白血病における血小板輸

ム定量 PCR 法と X 染色体不活化偏位

秋季シンポジウム

解析が有用であった女性血友病 B 患者

分

－19－

2017.10.13

大14) 羽 藤 高 明

血小板減少と出血傾向

of

melphalantofludarabine

第 11 回日本血栓止血学会学術標準化

busulfan委員会シンポジウム

survival benefit for patients with2017.1.21 東京(FLU/BU4/MEL)/

myeloid15) The 10th Congress of the Asian-providesmalignancy

followingbone

marrow

allogeneic

Pacific Society on Thrombosis andtransplantation/peripheral

Hemostasis (2018.6.28-30, Royton

stem cell transplantation.

blood

Sapporo, Hokkaido, Japan) Akuta K,18) The American Society of Hematology

Kashiwagi H, Yujiri T, Nishiura N,

60th Annual Meeting (2018.12.1-4,

Morikawa

S,

San Diego Convention Center, CA,

Kanakura Y, Tomiyama Y ( 発 表 日USA) Kruse C, Kruse1 A, Watson S,

6.30) (Poster) Acquired Glanzmann

Morgan M, Cooper N, Ghanima W,

thrombasthenia

due

Provan A, Arnold DM, Santoro C, Hou

reductionofsurfaceexpression

with

Y,

Kato

H,

Honda

to

markedαIIbβ3M,

function-

Lovrencic B, Waller J, Taylor-

blocking anti-αIIbβ3 antibodies.

Stokes1 G, Bailey T, Stankovic M,16) The American Society of Hematology

Bussel JB(発表日 12.1) (Poster)non

Tomiyama

Y,

Laborde60th Annual Meeting (2018.12.1-4,

Patients

San Diego Convention Center, CA,

Thrombocytopenia (ITP) FrequentlyUSA) Kato H, Nishiura N, Akura K,

Experience Severe Fatigue but Is

Kashiwagi H, Kokame K, Miyata T,

It Under-Recognized By Physicians:

Kanakura Y,

Results from the ITP World Impact

Tomiyama Y( 発 表 日12.1) (Poster) Platelet integrin
αIIbβ3 activation kinetics ininherited

plateletdisorders

–

the

of

ImmuneSurvey (I-WISh).
19) The American Society of Hematology

functional

role

with

S,

60th Annual Meeting (2018.12.1-4,

ADP

San Diego Convention Center, CA,

receptor P2Y12, CalDAG-GEFI andUSA)

kindlin-3 in αIIbβ3 activation

Kashiwagi H, Kunishima S, Banno F,

by inside-out signaling.

Kokame K, Nishiura N, Kato H, Honda

17) The American Society of Hematology

Akuta

K,

Kiyomizu

K,

S, Kanakura Y, Miyata T, Tomiyama

60th Annual Meeting (2018.12.1-4,

Y

San Diego Convention Center, CA,

αIIb(R990W), a Gain-of FunctionUSA) Ueda T, Maeda T, Kusakabe S,

Mutation

Fujita J, Fukushima K, Yokota T,

Mice

Shibayama H, Tomiyama Y, Kanakura

Thrombopoiesis.

Y (発表日 12.1) (Poster) Addition( 発 表 日
of

Show

12.3)

(Poster)αIIbβ3,Knock-inModerately

Impaired20) The American Society of Hematology－20－60th Annual Meeting (2018.12.1-4,

6.28 ）（ 岡 本 賞 受 賞 講 演 ）「 Shosuke

San Diego Convention Center, CA,

Award 」 MolecularmechanismUSA) Cooper N, Kruse1 A, Kruse C,

atherothrombosis:

lessons

Watson S, Morgan M, Bussel JB,

patient-oriented research

of
from

Ghanima W, Arnold DM, Santoro C,24) 第 40 回日本血栓止血学会学術集会

Hou M, Tomiyama Y, Laborde S,（2018.6.28-30, ロイトン札幌, 北Lovrencic B, Waller J, Bailey T,

海道, 渥美達也）西浦伸子, 柏木浩和,

Taylor-Stokes1

芥田敬吾, 森川陽一郎, 加藤G,Provan A( 発 表 日

StankovicM,恒,12.3) (Poster)

本田繁則, 金倉譲, 冨山佳昭（発表日Results from the ITP World IMPACT

6.29）（口演）FCM を用いた血小板減少

Survey(I-WISh):with

患者における血小板機能～凝集能をImmuneThrombocytopenia(ITP)

含めた検討～

Experience

Patientsof25) 第 40 回日本血栓止血学会学術集会

Daily（2018.6.28-30, ロイトン札幌, 北Activities, Social Interactions,

海道, 渥美達也）加藤 恒, 柏木浩和,

Emotional Well-Being and Working

森川陽一郎, 芥田敬吾, 西浦伸子,

Lives.

本田繁則, 小亀浩市, 宮田敏行, 金LifeImpaired(QoL)

Quality

Regarding21) 第 66 回日本輸血・細胞治療学会総会

倉 譲, 冨山佳昭（発表日 6.30）（口（2018.5.24-26, 栃木県総合文化セ頭） 血小板機能異常症におけるフィ

ンター/宇都宮東武ホテルグランデ,

ブリノゲン受容体インテグリン

栃木, 室井一男）細川美香，柏木浩和,

aIIbb3 活性化キネティクスの評価

中山小太郎純友，櫻木美基子，中尾ま26) 第 40 回日本血栓止血学会学術集会

ゆみ，森川珠世，清川知子，青地寛，（2018.6.28-30, ロイトン札幌, 北永峰啓丞，柴山浩彦, 冨山佳昭（発表

海道, 渥美達也）芥田敬吾, 清水一亘,

日 5.25）（口演）Daratumumab による柏木浩和, 國島伸治, 坂野史明, 小

不規則抗体検査偽陽性への改良対処

亀浩市, 西浦伸子, 森川陽一郎, 加法-0.01M DTT を用いた検討-

藤恒, 本田繁則, 金倉譲, 宮田22) 第 66 回日本輸血・細胞治療学会総会

敏行, 冨山佳昭（発表日 6.30）（口頭）（2018.5.24-26, 栃木県総合文化セ

インテグリンαIIbβ3 活性化変異α

ンター/宇都宮東武ホテルグランデ,

IIb (R990W)ノックインマウスにおけ栃木, 室井一男）冨山佳昭（発表日る血小板産生障害

5.26）（教育講演） 血小板抗体の検出

27) 第 80 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会とその臨床的意義（2018.10.12-14, 大阪国際会議場,

23) 第 40 回日本血栓止血学会学術集会

大阪, 松村到）芥田敬吾, 清水一亘,（2018.6.28-30, ロイトン札幌, 北柏木浩和, 國島伸治, 坂野史明, 小海道, 渥美達也）冨山佳昭 (発表日

亀浩市, 西浦伸子, 森川陽一郎, 加－21－藤恒, 本田繁則, 金倉譲, 宮田敏行,

永峰啓丞，遠藤誠之, 木村 正, 冨山

冨山佳昭（発表日 10.13）（一般口演）

佳昭 （発表日 11.24）（口演） 胎児輸インテグリンαIIbβ3 活性化変異α

血と交換輸血によって出生に成功し

IIb (R990W)ノックインマウスにおけた, 高力価抗 Rh17(抗 Hro)による新生る血小板産生障害

児溶血性疾患(HDFN)の一例

28) 第 80 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会32) 第 13 回日本血栓止血学会学術標準化（2018.10.12-14, 大阪国際会議場,

委員会（SSC）シンポジウム 2019.2.16

大阪, 松村到）西浦伸子, 芥田敬吾,

東京 羽藤高明、島田直樹、冨山佳昭、

森川陽一郎, 加藤恒, 柏木浩和, 金

村田満

倉譲, 冨山佳昭（発表日 10.13）（口血症状と血小板数の関連性

演）フローサイトメトリーを使った

全国 ITP 患者統計からみた出

33) 第 13 回日本血栓止血学会学術標準化

ITP 患者の血小板機能解析委員会（SSC）シンポジウム 2019.2.16

29) 第 80 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会

東京 羽藤高明（2018.10.12-14, 大阪国際会議場,

考える

大阪, 松村到）中澤英之，酒井組み均,

今後の血友病診療を

地域中核病院としての取り

仁科さやか, 川上徹, 柏木浩和, 冨34) The American Society of Hematology

山佳昭, 石川真澄, 山口智美, 古庄

60th Annual Meeting (2018.12.1-4,

知己, 石田文宏（発表日 10.12）（口San Diego Convention Center, CA,演） 家族歴を有する血小板減少症のUSA) Yamanouchi J, Ikeda Y, Hato T,

女性に認めたインテグリンβ3L744P

Yasukawa

M,

Takenaka

K:

A

変異の一例

heterozygous

mutationofG-30) 第 62 回日本輸血・細胞治療学会近畿支部総会（2018.11.24

protein-coupled-receptor 25 in a

BB プラザ, 兵

family with thrombocytopenia and庫, 藤盛好啓）細川美香，柏木浩和,
中山小太郎純友，櫻木美基子，中尾まゆみ，森川珠世，清川知子，青地

thrombosis.
35) 第 80 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会

寛，（2018.10.12-14, 大阪国際会議場,

永峰啓丞，柴山浩彦, 冨山佳昭（発表

大阪, 松村到）Yamanouchi J, Hato T,

日 11.24）（招待講演・追加発言） ダ

Ikeda Y, Asai H, Ochi T, Tanimoto

ラツムマブによる輸血検査異常へのT, Takeuchi K, Azuma T, Fujiwara H,

対応

Yakushijin-0.01MDTT を用いた新規簡便法（大阪法）の開発-

Characterization

31) 第 62 回日本輸血・細胞治療学会近畿支部総会 （2018.11.24

Y,symptoms

BB プラザ,in

Yasukawa
ofM:

bleeding

patients

withessential thrombocythemia

兵庫, 藤盛好啓）櫻木美基子，味村和36) 第 40 回日本血栓止血学会学術集会

哉, 中山小太郎純友，細川美香，中尾（2018.6.28-30, ロイトン札幌, 北

まゆみ，森川珠世，清川知子，青地

海道, 渥美達也）池田祐一、山之内純、

寛，

－22－

羽藤高明

脳梗塞患者におけるシロ

Amsterdam

Convention

スタゾールに対する血小板反応性とAmsterdam,

The

臨床転帰および CYP 遺伝子多型との関

Pieter Sonneveld) Cooper N, Kruse

連

A, Morgan M, Provan D, Tomiyama Y,37) 第 66 回日本輸血・細胞治療学会総会

Centre,Netherlands,

Michel M, Ghanima W, Hou M, Santoro（2018.5.24-26, 栃木県総合文化セC,ンター/宇都宮東武ホテルグランデ,

Stankovic M,

栃木, 室井一男）山之内純、池田祐一、

6.14)(Poster) Patient perceptions

秋田誠、越智千晶、岡本康二、谷口裕on splenectomy outcomes: results

美、土居靖和、羽藤高明

from the ITP world impact survey

たこつぼ型

心筋症による心不全を呈した TACO 症
例

Lovrencic

B,

WallerJ,

Bussel JB( 発 表 日(I-Wish).
41) The American Society of Hematology

38) 第 66 回日本輸血・細胞治療学会総会

61th Annual Meeting (2019.12.7-10（2018.5.24-26, 栃木県総合文化セ

Orange County Convention Center,

ンター/宇都宮東武ホテルグランデ,

Florida,栃木, 室井一男）秋田誠、土居靖和、

Shigenori

越智千晶、岡本康二、小笠原健一、宮Kashiwagi, Nobuko Nishiura, Keigo

崎孔、鈴木由美、伊佐和美、常山初江、Akuta, Koichi Kokame, Toshiyuki

内川誠、米元めぐみ、猿渡晃、熊本誠、

Miyata, Yoshiaki Tomiyama（発表日山之内純、谷口裕美、西宮達也、宮本

12.7) (Poster) The critical role

仁志、羽藤高明of抗 CROZ と考えられる抗体が検出された一例
39) The24th

European

Association （ 2019.6.13-16
Convention

Amsterdam,

The

Hisashi

Honda,

Kindlin-3

in

Kato,
Hirokazu

initiationofphysiological thrombus formation–
Hematology

AmsterdamUSA)

analysis of Kindlin-3 deficient

RAI

patient.

Centre,42) The American Society of Hematology

Netherlands,

61th Annual Meeting (2019.12.7-10

Pieter Sonneveld) Cooper N, Bird R,

Orange County Convention Center,

Hato T, Kuter D, Lozano M, Michel

Florida, USA) Bussel JB, Ghanima W,

M,

D,Tomiyama Y, Arnold DM, Provan D,

Scheinberg P, Tomiyama Y, Wong R,

Hou M, Santoro C, Serge Laborde S,

Bussel JB （ 発 表 日 6.14)(Poster)

Kruse

Tapering and discontinuationofLovrencic11 B, Waller J, Haenig J

thrombopoietin agonists in ITP:

and Cooper N（発表日 12.7)(Poster)

expert consensus opinions.

Physicians'40) ThePlatzbecker

24th

U,

European

ProvanHematology

Association （ 2019.6.13-16

RAI

－23－

A,

Kruse

C,

and

MorganPatients

M,’

Perspectives on Treatments in ITP–aMulti-Country

Perspective:Results from the ITP World Impact47) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術

Survey (I-WISh)43) The

XXVII

集会 (2019.5.23-25, ホテル日航熊Congress

International
Thrombosis

of

the

本, 熊本, 米村雄士）櫻木美基子，味of

村和哉, 中山小太郎純友，細川美香，

Haemostasis

中尾まゆみ，森川珠世，清川知子，青Societyand(2019.7.6-10 Melbourne Convension

地

Exhibition

Melbourne,

正, 冨山佳昭(発表日 5.25）(口演)高Australia) Nshiura N, Kashiwagi H,

力価抗 Rh17(抗 Hro)を有する D--型の

Akuta

Y,

母親からの出生に成功した、胎児・新Tomiyama Y（発表日 7.7) (Poster)

生児溶血性疾患(HDFN)の一例～当院

Plateletでの対応と工夫～K,

Centre,Kato

H,function

Kanakuraofchronic

寛，永峰啓丞，遠藤誠之, 木村

immune thrombocytopenia: Impact of48) 第 81 回 日 本 血 液 学 会 学 術 集 会

platelet size, platelet-associated（2019.10.11-13, 東京国際フォーラ

anti-αIIbβ3

andム, 東京, 小松則夫) 芥田敬吾, 柏thrombopoietin receptor agonists.

木浩和, 西浦伸子, 加藤恒, 金倉譲,

antibodies

44) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術冨山佳昭(発表日 10.11)（口頭）新集会 (2019.5.23-25, ホテル日航熊規のインテグリン αIIbβ3 非活性化

本, 熊本, 米村雄士）柏木浩和，冨山

変異 β3(R734C)を認めた一家系

佳昭（発表日 5.24）(シンポジウム） 49) 第 13 回日本血栓止血学会学術標準化
抗血小板同種抗体および自己抗体の委員会シンポジウム（2019.2.16 野村

特徴とその臨床的意義

カンファレンスプラザ日本橋，東京，

45) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術藤井輝久）柏木浩和（発表日 2.16）

集会 (2019.5.23-25, ホテル日航熊（シンポジウム）Flow cytometry を用

本, 熊本, 米村雄士）冨山佳昭（発表いた慢性 ITP 患者の血小板機能解析

日 5.25）（シンポジウム「難病血液疾50) 第 13 回日本血栓止血学会学術標準化

患の病態、診断、治療（輸血を含む）」）

委員会シンポジウム（2019.2.16 野村

特発性血小板減少性紫斑病（ITP)の病

カンファレンスプラザ日本橋，東京，

態と治療藤井輝久）羽藤高明46) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術

療を考える集会 (2019.5.23-25, ホテル日航熊

今後の血友病診

地域中核病院としての取り組み

本, 熊本, 米村雄士）細川美香，柏木51) 第 13 回日本血栓止血学会学術標準化

浩和, 中山小太郎純友，櫻木美基子，委員会シンポジウム（2019.2.16 野村

中尾まゆみ，森川珠世，清川知子，青カンファレンスプラザ日本橋，東京，地

寛，永峰啓丞，柴山浩彦, 冨山佳藤井輝久）羽藤高明、島田直樹、冨山昭（発表日 5.25)(口演) Daratumumab

佳昭、村田満 全国 ITP 患者統計から投与後のDATは陽性になるとは限らない

みた出血症状と血小板数の関連性－24－52) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術総会 2019.5.23

熊本

土居靖和、秋【市民公開講座】
1) 市民公開講座

血液の難病に挑む-出田誠、岡本康二、田尾美冴、山之内純、

血と血栓に関連する血液難病について

谷口裕美、西宮達也、宮本仁志、羽藤- （2018.2.3.大手町サンケイプラザ、

高明

東京、村田

当院の危機的出血への対応：10

年間の実績報告満）冨山佳昭：特発性血小板減少性紫斑病（ITP）

53) 第 67 回日本輸血・細胞治療学会学術総会 2019.5.23

熊本

山之内純、新H. 知的財産権の出願・登録状況（予定を家敏之、秋田誠、越智千晶、岡本康二、含む）

谷口裕美、土居靖和、竹中克斗、羽藤

1．特許取得高明

APTT 延長に対して術前に FFPが輸注された先天性プレカリクレイなし
2．実用新案登録

ン欠乏症なし

54) 第 41 回日本血栓止血学会学術総会
2019.6.22

津羽藤高明

妊娠分娩管理における血3．その他

山之内純、池田祐一、

友病保因者遺伝子診断の有用性

－25－

なし

TTP サブグループ
グループリーダー：松本雅則
班員 ： 宮川義隆
小亀浩市
研究協力者 ： 藤村吉博

奈良県立医科大学輸血部 教授
埼玉医科大学総合診療内科・血栓止血センター 教授
国立循環器病研究センター研究所分子病態部 部長
日本赤十字社近畿ブロック血液センター

和田英夫

三重大学

日笠

聡

兵庫医科大学上田恭典

倉敷中央病院

宮田敏行

国立循環器病研究センター

八木秀男

近畿大学奈良病院－26－

TTP グループ総括
分担研究者：松本雅則

奈良県立医科大学輸血部

教授

研究要旨
2017 年に本研究 3 ヵ年計画の当初目標として以下の 6 項目を掲げた。1)TMA（血栓性微小血管障害）レジストリの継続、2）ADAMTS13 遺伝子解析の継続、3）ADAMTS13 検査(活性とインヒビター)の保険適用の取得、4）リツキシマブの後天性 TTP への保険適用拡大、5）後天性 TTP に対する血漿交換の回数制限の撤廃、6）TTP 診療ガイドラ
インの改定。このうち 3）と 5）が 1 年で実現したので、2018 年に以下の 3 項目を追加した。7）後天性 TTP における HLA 解析、8）MINDS 方式による TTP ガイドラインの作成、9）造血幹細胞移植後 TMA の病態解析。
1）TMA レジストリは 2019 年末までに 1550 例を集積した。このうち TTP は 684 例であった。2）TMA レジストリで発見した先天性 TTP 67 例のうち 65 例で遺伝子解析を実施した。61 例について遺伝子異常を同定した。3）2018 年４月達成。4）2020 年
2 月達成。5）2018 年 4 月達成。6）2020 年 3 月に作成。7）2019 年までに後天性 TTP
52 例に実施し、HLA-DRB1*08:03 を日本人後天性 TTP の危険因子として同定した。8）
国際血栓止血学会から発表される TTP ガイドラインを参考にして今後作成予定。9）
血漿 VWF/ADAMTS13 の解析を造血幹細胞移植後 45 症例で実施し、補体 C5b-9 の血漿中と組織中の解析を行っている。
A．研究の目的

4) リツキシマブの後天性 TTP への保険適

日本国内の TMA(血栓性微小血管症)症例の集積と病態解析を行い、TTP（血栓性血用拡大5) 後天性 TTP に対する血漿交換の回数制

小板減少性紫斑病）の実態を明らかにし、予後の改善を図る。

限の撤廃
6) TTP 診療ガイドラインの改定
7) このうち 3）と 5）が 1 年で達成した

B．研究方法ので、2018 年に以下の 3 つを追加し2017 年に本研究の 3 年研究期間の開始

た。

時の目標として以下の 6 つを掲げた。

8) 後天性 TTP における HLA 解析

1) TMA レジストリの継続

9) MINDS 方式による TTP ガイドラインの

2) ADAMTS13 遺伝子解析の継続

作成

3) ADAMTS13 検査(活性とインヒビター)

10) 造血幹細胞移植後 TMA の病態解析の保険適用の取得－27－

（倫理面ヘの配慮）

3）ADAMTS13 検査(活性とインヒビター)の検体採取に際しては、主治医より十分な保険適用の取得説明を行い、同意を得た。また、TMA コホー

2016 年に我々が開発した ELISA キット

ト研究は奈良医大と倫理委員会、遺伝子解の臨床性能試験を実施し、2017 年に対外診

析は奈良医大、国立循環器病研究センター

断薬として承認された。その結果、2018 年のヒトゲノム倫理委員会の承認を得ている。 4 月に保険収載された。
C. 研究成果

4）リツキシマブの後天性 TTP への保険適1）TMA レジストリの継続

用拡大

1998 年に奈良医大輸血部で開始した別組織の厚労研究班（主任研究者

宮川）

TMA レジストリは、2019 年 12 月末で 1550

において、2014 年に後天性 TTP に対する例の症例を登録した。これは全国の医療機

リツキシマブの医師主導治験を実施した。

関から TMA 疑い症例において ADAMTS13 検

その後、2017 年 8 月に日本血液学会を通査を依頼されたものをデータベース化しじて「医療上必要性の高い未承認薬・適応たものである。TMA レジストリの登録患者

外薬検討会議」に要望書を提出した。2018

数の年次推移を図 1 に示す。この 3 年間に

年 7 月に同部会の専門作業部会で承認さ登録された症例数は 130 例であった。そのれ、2019 年 5 月に公知申請が認められた。

内訳を表１に示すが、ADAMTS13 活性が 10%2020 年 2 月にリツキシマブの後天性 TTP

未満の TTP 症例が 684 例であった。このうに対する適応拡大が正式に認められた。添

ち、先天性 TTP (Upshaw- Schulman 症候

付文章では後天性の中でも再発性、難治性

群、USS)が 67 例で、残りが後天性 TTP でにのみ使用を考慮するように記載されて617 例であった。

いる。

2）ADAMTS13 遺伝子解析の継続

5）後天性 TTP に対する血漿交換の回数制

67 例 の USS の う ち 65 例 に つ い て限の撤廃

ADAMTS13 遺伝子解析を実施した。65 例の以前は日本国内の血漿交換の回数は、１

うち 61 例（93.8%）で責任遺伝子変異を同週間に 3 回まで、3 ヶ月間のみで保険診療定した。11 例がホモ接合体遺伝子異常、50上認められていた。しかし、海外の標準的例が複合ヘテロ接合体異常であった。日本な治療法では血小板数が 15 万/ul を超え人で発見した ADAMTS13 遺伝子異常は、欧て 2 日後まで連日実施されている。日本国

米から報告されているものと同一のもの

内では海外の標準的な治療法が実施できはほとんど無かった。遺伝子解析で責任遺ないことが長く問題となっており、我々の伝子異常を発見できなかった 4 例におい作成した「TTP 診療ガイド 2017」で海外のて、NGS を用いた Long read（PacBio）で方法を推奨した。この研究班と日本血液学解析中であるが、興味深い結果が得られて会から、血漿交換の回数制限撤廃の要望を

いる。

－28－

厚生労働省に行い、2018 年 4 月の診療報ことを考えた。ただし、国際血栓止血学会

酬改定で回数制限が撤廃された。

（ISTH）が作成した TTP ガイドラインの素案が公表されている状況であり、我々のガ

6）TTP 診療ガイドラインの改定

イドラインの記載と大きく異なることは本グループの活動により 3)-5）のような混乱をきたす可能性がある。そのため、成果が得られ、2017 年に作成した「TTP 診

ISTH のガイドラインが正式に発表される療ガイド 2017」の記載が古くなり、改定が2020 年度以降に本格的に作成を開始する必要となった。本来 MINDS 方式の科学的根ことを計画している。

拠に従ったガイドラインを目指していたが、8)に述べるように今回は大幅な改定は

9）造血幹細胞移植後 TMA の病態解析

行なわず、「TTP 診療ガイド 2020」として

TMA の中でも TTP は病態解析が進み、新完成させた。添付資料１として添付するが、 たな治療法が次々と登場しているが、二次「TTP 診療ガイド 2017」からの変更部位を性 TMA は病態が明らかでなく、有効な治療

アンダーラインで示した。

法が開発されていない状況である。そのため、TTP グループとして二次性 TMA の病態

7）後天性 TTP における HLA 解析

解析を実施することを 2018 年以降から計

海外からの報告によれば白人の後天性画した。二次性 TMA の中から造血幹細胞移

TTP において HLA-DRB1*11:01 が発症のリ植後 TMA を取り上げて解析している。解析

スク因子であることが報告されている。

する症例として、奈良医大の症例の他に倉我々は日本人の後天性 TTP 52 例において

敷中央病院血液内科の症例で実施していNGS による HLA 解析を実施した。
その結果、 る。倉敷では 2006 年 9 月以降に造血幹細図 1 に示すように HLA-DRB1*08:03 が日本

胞移植を受けた症例の血漿が移植前より人において後天性 TTP の発症リスクであ保存されており、2013 年から 2016 年の移ることを報告した。さらに、in silico の植症例 45 例の解析を終了した。

解析で DRB1*08:03 が DRB1*11:01 が認識す

造血幹細胞移植後 TMA に対して補体 C5

る CUB ドメインのほぼ同じペプチドを認に対するモノクローナル抗体エクリズマ

識する可能性を報告した。

ブが有効であることが報告されている。
C5b-9 は補体活性の最終産物で、活性化の

8）MINDS 方式による TTP ガイドラインの重要な指標と考えられている。血液中の可作成

溶性 C5b-9 の測定と組織中の C5b-9 の染ガイドラインの作成は、科学的根拠をも色で検討することが可能である。皮膚と腸とに作成することが求められているが、特管の生検組織を使って C5b-9 の染色を造に日本国内では MINDS 方式を準拠するこ

血幹細胞移植後 GVHD 患者で実施した。腸とが望ましいとされている。我々も MINDS

管では 11/12、皮膚では 6/17 で陽性とな方式を準拠するため、clinical question

り、腸管では陽性率が高過ぎることより、（CQ）を策定し、網羅的に文献検索を行う

皮膚生検で検査する方が有用である可能－29－

性が示唆された。

の自己免疫疾患では報告されておらず、自己免疫疾患の HLA を考える際に非常に有D．考察

用な発見の可能性がある。

TTP グループとしてのこの 3 年間の活動

奈良医大で 20 年間継続してきた TMA レ

により保険診療上で非常に大きな成果がジストリは、本グループの基盤となってい得られた。上記の 3)-5)の項目は長く日常る。この 3 年間で登録された症例数は 130

臨床で問題となっていた項目である。特に例である。
ADAMTS13 検査が外注検査となっ

３）ADAMTS13 検査の保険収載は TTP 診断

たが、現在でも TTP 症例を中心に症例の集の必須の検査であり、また非典型溶血性尿積が継続できている。この中には先天性毒症症候群の除外診断などに必要であり、 TTP が 67 例含まれており、65 例で ADAMTS13
臨床的に大きなインパクトがある。また、 遺伝子解析を実施し、61 例で責任遺伝子
4）リツキサン、5）血漿交換の回数に関し異常を同定した。遺伝子異常を発見できなて、海外では実施され有効性が確認されてかった４例に関して、他のアプローチを継いるが、日本国内では保険適用になってい続しており、Long read を使った PacBio でない状況が長く続いた。これが保険適用と解析中である。Preliminary な結果であるなったことは、TTP の予後改善に大きく貢が、興味深い結果が得られており、先天性献する可能性がある。

TTP 確定診断に繋げたいと考えている。

また、日本人の後天性 TTP の病態解析で「TTP 診療ガイド 2017」の改定に関して進歩があったのが、後天性 TTP におけるは、MINDS の方法ではできなかったが、最HLA 解析である。後天性 TTP は ADAMTS13 に近の保険診療の進歩を取り入れた「TTP 診

対する自己抗体が産生される自己免疫疾療ガイド 2020」が作成できた。国際血栓止患である。そのため、HLA との関連が予想

血学会から TTP ガイドラインがもうすぐさ れ 、 実 際 に 白 人 に お い て は HLA-

公表される予定であるので、その内容を確

DRB1*11:01 がリスクとして報告されてい認して、新たなガイドラインの作成を行いる。さらに DRB1*11:01 の認識するペプチ

たい。

ドが ADAMTS13 の CUB ドメインの 9 アミノ

以上のように TTP の病態解析や治療法

酸(FINVAPHAR)であることが報告されていは大幅に進歩した。しかし、二次性 TMA にる。今回、我々が後天性 TTP のリスク因子

関してはほとんど進歩を認めない。我々のとして発見した HLA-DR は白人のものと全研究グループでは、造血幹細胞移植後 TMA

く違っていた。これは予想された結果であを今後の研究対象として実施している。そるが、なぜ異なった HLA が同じ後天性 TTP

れ以外にも膠原病合併 TMA など解決すべを発症させるのか説明できなかった。 In

き病態は多いことから、今後は違ったアプ

silico ではあるが、認識ペプチドを予想しローチも必要と考えている。

たところ、同じ CUB ドメインの 1 個アミノ酸がずれた部位(LFINVAPHA)と結合するこE．結論とが予想された。このような発症機序は他－30－

TTP グループの活動により、保険診療上で大きな進歩を得ることができた。それにgastroenterology. 19(1)167,2019

基づいて TTP ガイドラインの改定を行っ

4. Yoshikawa T, Nomi T, Sakai K,

たが、今後科学的根拠に基づいたガイドラ

Hayakawa M, Hokuto D, Matsuo Y, Sho

インの作成が必要であると考えている。

M,

MatsumotoM.

Ischaemia-

reperfusion injury with Pringle's
F．健康危険情報

maneuver induces unusually large

なし

von Willebrand factor multimers
after

G．研究発表hepatectomy.

Thrombosis

research. 183,20-27,2019

欧文

5. Kato H, Miyakawa Y, Hidaka Y, Inoue

1. Otani T, Hatakeyama K, Yamashita K,

N, Ito S, Kagami S, Kaname S,

Hayata Y, Hayakawa M, Matsumoto M,

Matsumoto M, Mizuno M, Matsuda T,

TaniguchiA

Shimono A, Maruyama S, Fujimura Y,

of

Nangaku M, Okada H. Safety andintestinal 'angiodysplasia' in an

effectiveness of eculizumab for

autopsy case of Heyde's syndrome.

adult

Patholhemolytic–uremic

S,

Ohbayashi

histologicalC.

description

Int.

69(12)727-729,2019.

doi:10.1111/pin.12874.

patientsandT,

23(1)65-75,2019MatsumotoM.

arteriosus
hemolytic

Taniguchi
PatentinS,

Experimental

Nephrology.

ductus

6. Ito S, Hidaka Y, Inoue N, Kaname

generates

neonatal

S, Kato H, Matsumoto M, Miyakawa Y,

jaundicewith

Mizuno M, Okada H, Shimono A,

Upshaw-

Matsuda T, Maruyama S, Fujimura Y,

thrombocytopenia
Schulmansyndromemarketing surveillance. Clinical

Sakai K, Kimura T, Kokame K, Miyata
Y,atypicalJapan: interim analysis of post-

2. Fujimura Y, Lämmle B, Tanabe S,
Takahashi

with

in

syndrome.

Blood

Adv.

Nangaku M, Kagami S. Safety and3(21)3191-3195,2019effectiveness of eculizumab for3. Takaya H, Namisaki T, Kitade M,

pediatric patients with atypicalKaji K, Nakanishi K, Tsuji Y,

hemolytic-uremic

Shimozato N, Moriya K, Seki K,

Japan: interim analysis of post-

Sawadamarketing surveillance. ClinicalY,

Saikawa

S,

Sato

S,

Kawaratani H, Akahane T, Noguchi R,

andMatsumoto23(1)112-121,2019

M,

YoshijiH.

syndrome

Experimental

in

Nephrology.

VWF/ADAMTS13 ratio as a potential

7. van Dorland HA, Mansouri Taleghani

biomarker for early detection ofM, Sakai K, Friedman KD, George JN,

hepatocellular

Hrachovinova

carcinoma.

BMC

－31－

I,

Knöbl

PN,

von

Krogh AS, Schneppenheim R, Aebi-

314,2019. doi:10.5551/jat.RV17031.

Huber I, Bütikofer L, Largiadèr CR, 11. Takaya H, Namisaki T, Shimozato N,
Cermakova Z, Kokame K, Miyata T,

Kaji K, Kitade M, Moriya K, Sato

Yagi H, Terrell DR, Vesely SK,

S,

Matsumoto M, Lämmle B, Fujimura Y,

Matsumoto M, Yoshiji H. ADAMTS13

KremerandHovinga

International
Thrombotic

JA.

The

Kawaratanivon

H,

AkahaneWillebrandfactorT,
areHereditary

useful biomarkers for sorafenib

Thrombocytopenic

treatment efficiency in patients

Purpura Registry: Key findings at

withenrolment

World

until

2017.

hepatocellularJ

carcinoma.

Gastrointest

Haematologica.

104(10)2107-

11(5):424-435,May

2115,201921.

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pii:

haematol.2019.216796.

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H, Doi T, Yoshida Y, Matsumoto M,

8. Hayakawa M, Kato S, Matsui T, Sakai

Masaki T. Atypical reduction ofK, Fujimura Y, Matsumoto M. Bloodplasma ADAMTS13 activity by a non-group antigen A on von WillebrandIgG-type inhibitor in a patient

factor is more protective against

with

ADAMTS13 cleavage than antigens B

caused by Shiga toxin-producing

and H. J Thromb Haemost. 17(6)975-

Escherichia

983,2019

Reports.2019

9. Tsujii N, Nogami K, Matsumoto M,

hemolytic

uremiccoli.

syndrome

CEN
Jun

Case
8.

doi.org/10.1007/s13730-019-00405-

Yoshizawa H, Takase T, Tanaka I,

4.

Sakai T, Fukuda K, Hayakawa M,

13. Sakai K, Someya T, Harada K, Yagi

Sakai K, Isonishi A, Matsuura K,

H, Matsui T, Matsumoto M. Novel

Fujimura Y, Shima M. Involvement

aptamer to von Willebrand factorof the ADAMTS13-VWF axis in acute

A1 domain (TAGX-0004) shows total

Kawasaki disease and effects ofinhibition of thrombus formation

intravenous immunoglobulin. Thromb

superior to ARC1779 and comparable

Res.

to

179:1-10,2019

Apr.

doi:

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Associated[Epub ahead of print]
14. Sakai K, Wada H, Nakatsuka Y, Kubo

with Cardiovascular Diseases. J

M,

Atheroscler

Characteristics

Thromb.

Haematologica.

2019.235549;

10. Horiuchi H, Doman T, Kokame K,
Willebrandcaplacizumab.

26(4)303-－32－

Hayakawa

M,

MatsumotoM.

behaviorsofcoagulation
markersinandfibrinolysis

acquiredthrombotic

thrombocytopenic
Intensive

purpura.

Care

Med.

2020

Kawano,Toshihiro

Matsukawa,Haruna Sano, Kazuiku Oshiro, Kunio

J

Hayashi, Yasunori Ueda, ToshikiJanMushino,22:885066619899637.

doi:

Yamada, Mitsuru Murata, Masanori

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[Epub

Matsumoto. HLA loci predisposing

ahead of print]toYoshiyuki

immuneTTP

in

15. Shigekiyo T, Yagi H, Sekimoto E,

potential

role

Shibata H, Ozaki S, Matsumoto M.

ADAMTS13

peptideIdentificationdifferent HLA-DR.

ofamissense

Ogawa,of

Yuji

Japanese:thesharedboundtoBlood. 2020

mutation (p.Leu1733Pro) in the A3

18. Seiko Nakajima-Doi, Osamu Seguchi,

domain of von Willebrand factor in

Yasuhiro Shintani, Tomoyuki Fujita,aSatsukifamily

with

type

2M

von

Fukushima,

Willebrand disease. International

Matsumoto,journal

Kokame,ofhematology.

111(3) 467 - 470 2020.

Yorihiko

Yuka

Eura,

Koichi

ShigekiMiyata,Sachi

Matsuda,Hiroki

Mochizuki,

16. Sakurai S, Kato H, Yoshida Y,

Keiichiro Iwasaki, Yuki Kimura,

Sugawara Y, Fujisawa M, Yasumoto A,

Koichi Toda, Yuto Kumai, Kensuke

Matsumoto M, Fujimura Y, Yatomi Y,

Kuroda, Takuya Watanabe, Masanobu

Nangaku M. Profiles of Coagulation

Yanase,and

Norihide Fukushima: Experience ofFibrinolysis

Activation-

Junjirothe

Atypical Hemolytic Uremic Syndrome

refractoryin the Acute Phase. Journal of

bleeding

Atherosclerosis

Jarvik2000 left ventricular assist

Thrombosis.

ofoctreotide

andAssociated Molecular Markers of

and

use

Kobayashi,

forgastrointestinal
inapatientwith27(4) 353 - 362 2020.

device. J. Artif. Organs 22 (5),doi.org/10.5551/jat.49494

334-337,2019

17. Kazuya

Sakai,

Masataka

Kuwana,19. Yuka Sugawara, Hideki Kato, Yoko

Hidenori

Tanaka,Kazuyoshi

Yoshida, Madoka Fujisawa, Koichi

Hosomichi,

Atsushi

Hasegawa,

Kokame,Hiroki

Uyama,

Kenji

Nishio,Toshiyuki

Miyata,Yuko

Akioka, Kenichiro Miura, Motoshi

Takashi Omae, Masakatsu Hishizawa,

Hattori,

Masashi Matsui, Koji Iwato, Akinao

Novel CFHR2-CFHR1 hybrid in C3

Okamoto, Kazuki Okuhiro, Yukiko

glomerulopathy

Yamashita, Masataka Itoh, Hanae

genomic

Kumekawa, Naoki Takezako, Noriaki

analysis. Kidney Int. Rep. 4 (12),

－33－

and

MasaomiNangaku:

identified

structural

byvariation

1759-1762,2019

Ketsueki. 2019;60(5):480-487.

20. Miyu Usui, Tadashi Ozawa, Younhee
Kim,

Takafumi

KosukeS, Kato H, Matsumoto M, Miyakawa Y,

Matsuzono, Keiko Maruyama, Koichi

Mizuno M, Okada H, Shimono A,

Kokame, Rie Usui, Reiji Koide, andMatsuda T, Maruyama S, Fujimura Y,

Shigeru Fujimoto: Cerebral venous

Nangaku M, Kagami S. Safety andsinus thrombosis associated witheffectiveness of eculizumab forproteinpediatric patients with atypicalS

pregnancy:

Mashiko,

24. Ito S, Hidaka Y, Inoue N, Kaname

deficiencyacaseduringreport.

J.

hemolytic-uremic

syndromein

Obstet. Gynaecol. 40 (1), 135-

Japan: interim analysis of post-

136,2020

marketing surveillance. Clin Exp

21. Takekazu Miyoshi, Keiko Maruyama,
Hisato

Oku,

Saiko

Nephrol. 2019 Jan;23(1):112-121.

Asahara,25. Kato H, Miyakawa Y, Hidaka Y, Inoue

Hironori Hanada, Reiko Neki, Jun

N, Ito S, Kagami S, Kaname S,

Yoshimatsu,

andMatsumoto M, Mizuno M, Matsuda T,

Toshiyuki Miyata: Predictive value

Shimono A, Maruyama S, Fujimura Y,

of protein S-specific activity andNangaku M, Okada H. Safety and

ELISA testing in patients with theeffectiveness of eculizumab forprotein S K196E mutation. Thromb.

adultRes. 185, 1-4,2020

hemolytic-uremic

KoichiKokame,22. Keigo Akuta, Kazunobu Kiyomizu,
Hirokazu

Kashiwagi,

Kunishima,

NobukoFumiakiBanno,

Hisashi

Kato,atypical

syndromeinmarketing surveillance. Clin Exp

Nishiura,

Nephrol. 2019 Jan;23(1):65-75.

Kokame,Kanakura,

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1. 久保 政之, 松本 雅則. 【専門家によTomiyama: Knock-in mice bearing

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mutation

2019

Toshiyuki

YuzuruwithJapan: interim analysis of post-

Shinji

Koichipatients

Miyata,anddevelop

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2. 久保 政之, 松本 雅則. 未来型血液platelet dysfunction. J. Thromb.

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患 血栓性血小板減少性紫斑病. 中外

23. Miyakawa

Y.

[Rituximab

treatmentofthrombocytopenia

and

for

血小板・凝固線溶系疾

医学社 239-245, 2019

immune3. 酒井 和哉, 松本 雅則. 血液領域に

thrombotic

おける免疫療法と抗体医薬―最近のthrombocytopenic purpura]. Rinsho

－34－

展 開

後 天 性 TTP に 対 す るcaplacizumab の臨床効果. 血液内科

井 伸治, 久冨木 庸子, 藤原 慎一郎,

79 巻 1 号 76-81, 2019松本 雅則, 冨山 佳昭, 日本輸血・細4. 酒井 和哉, 松本 雅則. ADAMTS13 が胞治療学会血小板使用ガイドライン

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6. 岡崎 仁, 池田 敏之, 大石 晃嗣, 加

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藤 栄史, 浜口 功, 藤井 康彦, 松本

561, 2019雅則, 松下 正, 日本輸血・細胞治療

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学会ガイドライン委員会輸血有害事

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8. 國島 伸治, 山崎 昌子, 松本 雅則.

症・血液専門医の視点より. 腎と透析2018 Hot Topics 血小板分野. 日本
血栓止血学会誌 30 巻 1 号 248-251,

血栓性微小血管86 巻 274-277, 201914. 松本 雅則. 【指定難病ペディア 2019】

2019

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栓性血小板減少性紫斑病. 臨床検査

15. 秋山正志, 小亀浩市: ADAMTS13 の構

63 巻 4 号 508-509, 2019

造変化と機能発現. Thromb. Med. 9

10. 松本 雅則. 輸血管理部門の将来像(3), 189-198, 2019

血漿分画製剤管理と臨床研究. 日本

16. 宮田敏行, 小亀浩市: TMA の遺伝子診

輸血細胞治療学会誌 65 巻 3 号 723-

断：TTP と aHUS. 日本血栓止血誌, 31724, 2019(1), 17-27, 2020

11. 高見 昭良, 松下 正, 緒方 正男, 藤

－35－

学会発表

2019 年 6 月 20 日～22 日

1. 松本 雅則. 血栓性血小板減少性紫斑

7. 酒井 和哉，中塚 優希，吉田 瑶子，早病. 第 67 回日本輸血細胞治療学会,

川 正樹，和田 英夫，松本 雅則. 凝

熊本，2019 年 5 月 25 日

固マーカーを含むルーチン血液検査

2. 長谷川 真弓，田中 宏明，谷山 歩，隅による TMA と DIC の比較. 第 41 回日

志穂里，梅木 弥生，田中 忍，酒井 和

本血栓止血学会, 三重，2019 年 6 月

哉，早川 正樹，松本 雅則. 輸血検査

20 日～22 日

におけるフローサイトメトリーの有8. 矢田 憲孝，川島 浩正，垣脇 文香，佐用性. 第 67 回日本輸血細胞治療学会,

和 明裕，千﨑 聡士， 西村 伸城，米熊本，2019 年 5 月 25 日

今 諒，田井 義彬，對馬 恵美子，大野

3. 松本 雅則. aHUS 以外の TMA の診断と史郎，吉本 清巳，酒井 和哉，福島 英

治療. 第 41 回日本血栓止血学会, 三賢，松本 雅則，西尾 健治. 敗血症性重，2019 年 6 月 20 日～22 日

DIC と 血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病

4. 藤村 吉博，レムレ ベルンハルト，田(TTP) の 鑑 別 診 断 に お け る FDP/D-

辺 さおり，高橋 幸博，酒井 和哉，谷dimer 比および LDH/Hb 比の有用性.

口第 41 回日本血栓止血学会, 三重，
2019

繁樹，松本

hemolytic

雅則.

Severejaundice

thrombocytopenia

at

with
birth

in

年 6 月 20 日～22 日
9. H.A.

van

Dorland,M.

MansouriUpshaw-Schulman syndrome is caused

Taleghani, K. Sakai, K.D. Friedman,by physical constriction of ductus

J.N. George, I. Hrachovinova, P.N.

arteriosus.第 41 回日本血栓止血学会,

Knöbl,

三重，2019 年 6 月 20 日～22 日

Schneppenheim, E. Tarasco, C.R.

5. 石川 哲也，小川 孔幸，内藤 千晶，松Largiadèr, Z. Cermakova, K. Kokame,

A.S.

D.R.

Krogh,

T.

雄，松村 郁子，外山 耕太郎，松本 雅

Veseley, M. Matsumoto, B. Lämmle1,

則，半田 寛. Inhibitor boosting に

Y. Fujimura, J.A. Kremer Hovinga.

より長期入院を要した難治性の血栓Age at First Disease Manifestation

性血小板減少性紫斑病症例. 第 41 回

in Relation to Residual ADAMTS13

日本血栓止血学会, 三重，2019 年 6 月

Activity

20 日～22 日

Congenitalin

Terrell,R.

本 彬，宮澤 悠里，石埼 卓馬，柳澤 邦

6. 平形 絢子，小林 靖子，池内 由果，小Miyata,vonPatients

S.K.

with

Thrombotic

Thrombocytopenic

Purpura.

笠原 聡，武井 麻里子，小川 孔幸，半Congressofthe

田 寛，松本 雅則,荒川 浩一. 血栓性Societyon

血小板減少性紫斑病を契機に診断さHaemostasis

れた全身性エリテマトーデスの小児2019 年 7 月 6 日～10 日

XXVIIInternational

Thrombosis(ISTH),

andMelbourne,

例. 第 41 回日本血栓止血学会, 三重， 10. K. Sakai, Y. Fujimura, A. Isonishi,－36－

M. Hayakawa, H. Yagi, M. Matsumoto.

S.L. Tien, M.-C. Shen, S. Nair, R.

Successful Treatment of Pregnant

Yang,

Patients

International Standardisation ofwithThrombotic

Congenital

Thrombocytopenic

M.

Smith.

Successful

ADAMTS13

AssaysPurpura Using Prophylactic Fresh

Challenges

inFrozenPlasmaInterpretation for the Diagnosis

CongressofSocietyon

Infusion.
the

XXVII

International

Thrombosis

Haemostasis(ISTH),

ofandMelbourne,

Asia-PacificK.

Hatakeyama,

Sugie,

M.

the

K.

Microangiopathic

inInternational

Societyon

Melbourne, 2019 年 7 月 6 日～10 日
14. 松本 雅則. 血液製剤適正使用ガイド

Thrombi

ライン update. 第 43 回日本血液事

Retrieved from Patients with Acute

業学会総会. 仙台,2019 年 10 月 2 日

Ischemic Stroke. XXVII Congress of

～4 日

the

FactorThrombocytopenic

Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

Matsumoto.

Immunohistologic Analysis of vonWillebrand

Result(APMAT) Network. XXVII Congress of

11. H. Shimizu, K. Matsuura, Y. Miura,
Takahashi,

thePurpura (TTP) - results of the2019 年 7 月 6 日～10 日
N.

Thrombotic

Highlights

International

Societyon

15. M Hayakawa, H Horiuchi, K Kokame,

Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

T Yambe, Y Shiraishi, A Yamada, Y

Melbourne, 2019 年 7 月 6 日～10 日

Inoue,

12. Y. Fujimura, B. Laemmle, S. Tanabe,
Y.

Takahashi,

K.

Sakai,

Y

Saiki,T

Yasui,T

Minamitani, M Matsumoto. AcquiredS.

von Willebrand syndrome. 第 81 回日Taniguchi, M. Matsumoto. Severe

本血液学会学術集会. 東京， 2019 年

Hemolytic

10 月 11 日～13 日

Jaundicewith

Thrombocytopenia

at

Birth

in

Congenital

Is

CausedbyTanaka,Constrictionofsusceptibility locus for acquired

TTP

Physiological

16. K Sakai, M Kuwana, H Kojima, H
M

Matsumoto.

A

Ductus Arteriosus. XXVII Congress

thrombotic

thrombocytopenicof the International Society on

purpura in Japanese patients. 第Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

81 回日本血液学会学術集会. 東京，

Melbourne, 2019 年 7 月 6 日～10 日

2019 年 10 月 11 日～13 日

13. J.Y. Tiao, R. Baker, J. Sathar, Y.Y. 17. 谷山 歩，隅 志穂里，梅木 弥生，長谷Yap, P. Angchaisuksiri, D. Oh, S.-

川 真弓，久保 政之，酒井 和哉，早川S. Yoon, J. Kim, R. Wong, E.

正樹，松本 雅則. AB 型クリオ製剤使

Merriman, P. Choi, E. Gardiner,

用時の安全性の検討. 第 63 回日本輸

C.-G. Ruan, Z. Yu, M. Matsumoto,

血・細胞治療学会近畿支部総会. 大阪，－37－

2019 年 11 月 9 日

亀 浩市: 家系構成員の遺伝子解析が18. K Sakai, M Kuwana, H Kojima, H

発端者の診断に有用であった遺伝性

Tanaka, M Kubo, H Yagi, M Matsumoto.

血栓性素因患者における遺伝子解析

Next-Generation Sequencing of HLAの検討. 第 41 回日本血栓止血学会学

Loci Identifies Predisposing and術集会, 津, 2019 年 6 月 20 日～22 日

Protective

Factors

forMediated

Annual

24. S.

Thrombotic

Thrombocytopenic
Japanese

Immune-PurpuraPopulation.
Meeting

and

61st

in

Miyata,Y.

Kuramochi,

O.

Nakamura,
Sawada,K.

Koichia

Kokame, and Takuma Maeda: Safety

ASH

and efficacy of argatroban therapy

Exposition.

using

ethnic-specificOrlando, 2019 年 12 月 7 日～10 日

Japanese

19. 丸山 慶子, 小亀 浩市: 公開データ

havingpatients

doses

in

suspectedofheparin-induced

ベースから抽出したプロテインＳ変thrombocytopenia: nationwide post-

異の機能解析. 第 41 回日本血栓止血

marketing

学会学術集会, 津, 2019 年 6 月 20 日

The

～22 日

International

20. 山崎 泰男, 樋口(江浦) 由佳, 小亀

surveillance

27thstudies.

Congress

Thrombosis

of

the

Societyon

andHaemostasis,

浩市: プロトンポンプ V-ATPase はMelbourne, Australia, 2019 年 7 月 6

von Willebrand 因子の細胞内貯蔵オ

日～10 日ルガネラである Weibel-Palade 小体に

25. T. Miyoshi, H. Oku, S. Asahara, A.

局在する. 第 41 回日本血栓止血学会

Okamoto, K. Kokame, M. Nakai, K.

学術集会, 津, 2019 年 6 月 20 日～22

Nishimura, F. Otsuka, Higashiyama,

日J.

Yoshimatsu,

and

T.

Miyata:21. 秋山 正志, 樋口(江浦) 由佳, 小亀

Effects of low-dose combined oral

浩市: ADAMTS13 クリアランス受容体

contraceptives and protein S K196E

としての SIGLEC5 の同定と機能解析.

mutation

第 41 回日本血栓止血学会学術集会,

factors:a

津, 2019 年 6 月 20 日～22 日

observational

study.

22. 武田 壮一, 秋山 正志, 荒木 聡彦,

Congressofthe

小亀 浩市: シェディング酵素 ADAM

Societyonファミリープロテアーゼの成熟化とHaemostasis, Melbourne, Australia,

プロドメインによる活性制御の構造

2019 年 7 月 6 日～10 日

基盤. 第 41 回日本血栓止血学会学術26. H.A.

vanon

anticoagulation
prospective
The

International

Thrombosis

Dorland,

27th

M.

and

Mansouri

集会, 津, 2019 年 6 月 20 日～22 日

Taleghani, K. Sakai, K.D. Friedman,23. 根木 玲子, 伊田 和史, 光黒 真菜,

J.N. George, I. Hrachovinova, P.N.

岡本 章, 柏木 浩和, 丸山 慶子, 小－38－

Knöbl,A.S.

vonKrogh,

R.

Schneppenheim,

L.B.

Bütikofer,

Largiadèr,

C.R.

Lukas

体学会学術集会, 東京, 2019 年 8 月

Z.

23 日～24 日

Cermakova, K. Kokame, T. Miyata,

29. 根木 玲子, 伊田 和史, 光黒 真菜,

D.R. Terrell, S.K. Veseley, M.

岡本 章, 宮田 敏行, 丸山 慶子, 小Matsumoto, B. Lämmle, Y. Fujimura,

亀 浩市: ホルモン補充周期法による

J.A.

and

不妊治療中に脳静脈洞血栓症を発症

Hereditary TTP Registry: Age at

した先天性アンチトロンビン欠乏症

first

in

の検討. 第 34 回日本女性医学学会学

ADAMTS13

術集会, 福岡, 2019 年 11 月 2 日～3Kremerdiseaserelationtoactivityin

Hovinga,manifestation
residualpatients

congenital

with

日

thrombotic

30. 根木 玲子, 宮田 敏行, 伊田 和史,

thrombocytopenic purpura. The 27th

小西 妙, 中西 篤史, 吉松 淳, 小亀Congressof

浩市, 大谷 克城, 日高 義彦, 若宮

SocietyontheInternational

Thrombosis

and伸隆, 井上 徳光: 妊娠高血圧症候群

Haemostasis, Melbourne, Australia,

における補体マーカー検査および補2019 年 7 月 6 日～10 日

体関連遺伝子解析についての検討.

27. 伊田 和史, 光黒 真菜, 岡本 章, 柏

日本人類遺伝学会第 64 回大会，
長崎，

木 浩和, 丸山 慶子, 小亀 浩市, 根2019 年 11 月 6 日～9 日

木 玲子: 血縁者の解析から明らかに

31. 根木 玲子, 伊田 和史, 光黒 真菜,

なった 2 つの遺伝性血栓性素因を併せ岡本 章, 小亀 浩市, 宮田 敏行: 妊持つ深部静脈血栓症患者における遺娠初期に静脈血栓塞栓症を発症した

伝子変異の検討. 第 43 回日本遺伝カ

先天性プロテイン S 欠乏症の遺伝子解

ウンセリング学会学術集会, 札幌,

析の検討. 第 5 回日本産科婦人科遺2019 年 8 月 2 日～4 日

伝診療学会学術講演会，東京，2019 年

28. 根木 玲子, 宮田 敏行, 伊田 和史,

12 月 20 日～21 日

小西 妙, 中西 篤史, 吉松 淳, 小亀
浩市, 大谷 克城, 日高 義彦, 若宮

H．知的財産権の出願・登録状況

伸隆, 井上 徳光: 妊娠高血圧症候群
における補体マーカー検査と補体関連遺伝子解析の検討. 第 56 回日本補

－39－

なし

aHUS（非典型溶血性尿毒症症候群）サブグループ
グループリーダー ： 丸山彰一

名古屋大学

班員 ： 香美祥二

徳島大学

研究協力者 ： 南学正臣

東京大学

伊藤秀一

横浜市立大学芦田 明

大阪医科大学

加藤秀樹

東京大学

池田洋一郎 東京大学

－40－

aHUS グループ総括
分担研究者

丸山彰一

研究要旨
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）は補体関連因子の遺伝的・後天的異常により発症する疾患である。平成 29 年度より aHUS は本研究班のサブグループに加わり、日本
国内の aHUS 症例の疫学的・蛋白質学的・遺伝学的解析を通して、本研究班独自の aHUS
診療ガイドラインを作成することを目的として研究活動を開始した。
奈良県立医科大学輸血部設立の aHUS 患者コホートならびに診断システムは、平成
26 年 9 月に東京大学医学部附属病院へ引き継がれ、aHUS 事務局を設立して全国から
aHUS の診療におけるコンサルテーション、溶血試験、抗 CFH 抗体検査、遺伝子検査が精力的に行われるようになった。
集積した遺伝学的検査の結果、本邦の遺伝的背景は C3 変異が占める割合が最も高いという特徴が見られ、特に C3 p.I1157T 変異が多く見られた。一方 CFH の変異の割
合は西洋諸国で多く見られるほどは高くなかった。それ以外に CFI の変異は 4 例のみと少ないながらも全例で R201S という同一の変異であることがわかった。また妊娠関連の aHUS／HELLP 症候群の症例は 6 例集積し、そのうち 5 例は分娩直後の発症であった。
6 例全例で補体関連因子の遺伝子異常が認められた。同定された遺伝子異常が aHUSの発症にどの程度影響を及ぼすか今後検討課題である。
Sanger 法あるいは WES 法にて補体関連因子に変異が見つからなかった aHUS 症例において MLPA（Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification）を実施したとこ
ろ、一部に CFH-CFHR の融合遺伝子が検出された。これらは病的変異と考えられ、今後の aHUS の診断における MLPA の重要性を示した。
溶血試験において CFH の C 末領域の変異、抗 CFH 抗体陽性例、CFH/CFHR の遺伝子融合および C3 の変異の一部において高度の溶血が認められることがわかった。aHUS 診断に於いて、この様な補体機能検査は比較的迅速に結果が得られるため今後、同様な補体機能検査の改良、開発を行う。
2013 年より治療薬として承認された Eculizumab の長期治療の有効性と安全性を確認するために小児と成人、それぞれにわけて市販後調査を行った。引き続き病態解明・疫学調査に努め、本邦の疾患背景を考慮した独自のガイドライン策定に向け研究を継続する。
A．研究目的栓性微小血管症（TMA）に含まれる疾患で非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）は血あり、補体関連因子の遺伝的・後天的異常－41－により発症する。約 60％の症例で補体や発の報告もみられ、溶血試験を改良した検補体制御因子（H 因子、I 因子、C3、MCP） 査系の開発に着手している。
の遺伝子異常、H 因子に対する自己抗体のaHUS の発症機序の解明、治療薬の登場を存在が報告されているが、近年では凝固系

背景に、2016 年には日本腎臓学会・日本小因 子の異 常も 原因と なり うるこ とが 分

児科学会合同非典型溶血性尿毒症症候群

かってきた。ただしそれらの遺伝子に変異

診断基準作成委員会のもとで、「非典型溶が通常の遺伝学的検査で検出されない症

血性尿毒症症候群(aHUS)診療ガイド 2015」

例も約 40％は存在しており、これらの症が公表された。その後も前述の aHUS 事務

例が aHUS なのかどうか鑑別することが大局における症例データの蓄積、また諸外国

きな問題となっていた。また aHUS は臨床における Consensus opinion の発表が相的には二次性 TMA と鑑別が時として困難

次ぎ、更には今後 aHUS を対象とした新規であり、これらを容易に鑑別する方法が必薬剤の上市も予定されている。

要とされていた。

最終的には得られた知見をもとに本邦当研究班は aHUS 診断のための体系的な検査体制を構築しており、本邦最大の aHUS

における aHUS 診療ガイド改訂を目標とする。

患者コホートを有する唯一の組織である。
これまでのコホート情報に新規の aHUS 症

B．研究方法例を累積していき、日本人独自のより質の疫学調査

高いデータを構築する必要があった。

東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌

aHUS の治療に関して Eculizumab は 2013

内科において臨床所見、検査所見、薬剤使

年に本邦にて保険適用で臨床使用できる用状況などを記載する質問票と家系図をこととなった。本邦における長期治療によ作成、これらの書式を各解析依頼施設の主る有効性と安全性が明確に示されていな治医に送付し、データの集積を行った。凝かったため、検討する必要があると同時に、 固系プロファイルについては急性期の症
投与中止/中断に関わる基準もないのが実例でデータが収集できた症例のみの解析

情である。

とした。

また aHUS の診断には上述の様に遺伝学

aHUS 診療の現状分析に関して、エクリズ

的検査が必要になるが、治療開始に緊急を

マブの中断の判断について、診療における要する重篤な疾患であるにもかかわらず、 遺伝子検査の有用性に焦点をあて調査をすぐに結果を得ることが出来ないという行った。(文献 7, 8)

ジレンマがある。また生体内での補体機能を正確にモニターする為に、ヒツジ赤血球

蛋白質学的解析

溶血試験が確立され、
aHUS の早期診断につ

1．羊赤血球溶血試験

ながっている（Yoshida Y, et al. PLos

奈良県立医科大学輸血部で樹立した手One 10, e0124655, 2015）。この他にも法を用い（Yoshida Y, et al. PLos One

C5b-9 の測定を中心とした補体機能検査開10, e0124655, 2015）、羊赤血球と患者の－42－

血漿を混合、37℃で 30 分間反応させた後生した場合は、同院での倫理委員会にて溶に羊赤血球の溶血度を算出した。なお、本血試験・抗体検査・遺伝子検査の審査を行試験では H 因子に対する機能阻害モノク

うか、東大病院にて他施設のものも一括審

ローナル抗体（clone: O72）を陽性コント

査を行うかのどちらかで審査を通過したロールとして用い、この O72 抗体を正常人

のちに、患者より同意書などを取得する手血漿に添加した際に見られる羊赤血球の続きをとった。患者の同意を得たうえで採溶血度を 100%と定義し、患者の溶血度を定

血検体を送付してもらい、解析を実施した。

量的に算出した。
C．研究結果2．抗 H 因子抗体解析

aHUS コホート患者背景

Abnova 社の CFH Ab ELISA kit（cat no.

2018 年 12 月末までに集積した臨床的に

KA1477）を用いて測定した。抗体陽性の判

aHUS と診断された 264 例の中から 184 例

定は kit のプロトコルを参考に、正常人検の遺伝子解析を実施した（うち、77 例は体における平均値＋3SD より高い値を陽性

1998 年から 2014 年 8 月末の間に奈良県立と判断とした。

医科大学輸血部で診断された症例）。成人発症（18 歳以上）が 55%であった。コホー

遺伝子解析

ト全体における男性の割合は 56％であっ

共同研究先である国立循環器病研究セた。

ンター研究所（研究責任者：宮田敏行）に

妊娠は aHUS 発症の 1 つのトリガーであ

おいて、aHUS 発症に関連する 6 因子（CFH,ることが報告されているが、当研究班のコ

CFI, MCP, C3, CFB, THBD，DGKE）のエク

ホートで妊娠を契機に TMA を発症した症

ソン領域を Sanger 法で解析するか、東京

例は 6 例存在していた。その全例で aHUS

大学ゲノム医学センターあるいは Geneの原因と考えられる遺伝子変異が同定さ

Nex にて Whole Exome Sequencing（WES）れた。

法にて全エクソンを解析した。
MLPA は MRC-Holland 社 製 造 の Salsa

蛋白質学的解析結果

MLPA® kit を用いて PCR をかけた後にフラグメント解析を行った。

当事務局に問い合わせ・コンサルテー
ションのあった 264 例のうち、aHUS 発症
急性期の採血検体が得られた症例は 49 例

（倫理面への配慮）であった。49 例の溶血試験の結果を解析

本研究は、東京大学における臨床研究、 すると、溶血度の中央値は 33.9％であり、疫学研究倫理委員会、ヒトゲノム・遺伝子

正常人（5.2％（3.8-5.9％）, n=20）や 2

解析研究の承認を得ており、大学病院医療次性 TMA 症例（11.9％（1.6-19.2％）, n=19）

情報ネットワーク研究センターにおけるに比べ、有意に高い値を示した。

UMIN-CTR にも登録済みである。

異常因子別に見ると、CFH：7 例、抗 CFH

全国の各医療機関で aHUS 疑い患者が発抗体陽性：7 例、CFH/CFHR 融合遺伝子：2－43－

例、C3：14 例、MCP：3 例、DGKE：1 例、変2 例（1.1％）、DGKE 2 例（1.11％）THBD 9

異なし：15 例であった。

例（4.9％）、抗 CFH 抗体陽性 21 例(11％）

CFH の変異においてホットスポットであであり異常因子特定率は 61％であった。

る C 末領域の変異では全例高度の溶血を以前より、本邦では欧米諸国や米国に比べ示したのに対し、N 末領域の変異（n=1）でCFH 変異の割合が低く、C3 変異の割合が高は溶血を示さなかった。
CFH/CFHR 融合遺伝い（諸外国における CFH 変異の割合：20-

子および抗 CFH 抗体陽性例でも高度の溶30％、C3 変異の割合：〜10％）ことが報告血を示した。この結果は CFH の融合によりされていたが（Fan X, et al. Mol Immunol

CFH の C 末領域に変異が起こること、また

54, 238-246, 2013, Yoshida Y, et al.

抗 CFH 抗体の出現により CFH の C 末領域のPLos One 10, e0124655, 2015）、いずれも機能が阻害されることで矛盾なく説明さ少数例での報告であった。東京大学からのれる。また、C3 変異の多くは溶血試験で高報 告 （ Fujisawa M, et al. Clin Exp度の溶血を認めなかったが、p. K1105Q とNephrol. 2018 Oct;22(5):1088-1099）でいう変異のみ CFH 関連異常と同等の溶血は 100 例を上回る症例の遺伝的背景を明亢進を示した。
本邦で最多の変異である C3らかにしたことで、信憑性が高いデータを

I1157T 変異は弱陽性になる傾向があった

得ることができたと言えるが、それをさらが、今後、検証が必要である。

にアップデートしてこれまで検出されな

抗 H 因子抗体は 21 例に同定され、急性かった変異などが検出されたことなどよ期に検体が得られた症例における抗体価

り精度の高いコホートデータになったとの中央値は 2882 AU/mL（正常人：約 8～15考えられる。

AU/mL）であった。抗体陽性例の 20％は成

本 邦 好 発 変 異 と し て 知 ら れ る C3

人期に aHUS を発症していたが、小児例にp.I1157T は遺伝子検査を行った症例のな

比べ溶血や血小板減少の程度が軽度であかで 42 例と最も多い変異であり、三重・るという特徴を示した。

奈良を中心とする関西地域に集簇するが、

aHUS を早期に診断するバイオマーカー

それ以外の地域の症例においてもこの変が欠如しており、溶血試験のような補体機異が認められた。また C3 I1157T 以外には能検査は診断に有益である。そこで、補体

CFI の変異が 4 例認められ、その変異はす最終産物である C5b-9 をもって細胞膜上

べて R201S の変異であった。そのうち 1 例の補体活性を測定する検査系の開発を開は CFI の変異に加え、CFH の変異と抗 CFH始した。

抗体が検出されている複合変異症例であるが、残りの 3 例は CFI 単独変異であっ遺伝学的解析結果

た。現時点ではこの変異が病的かどうかの184 例の患者について解析を実施した結判断はできていないが、R201S は日本特有

果、遺伝子異常の内訳は次に示す通りでの変異であることが示唆されており、近傍あった： C3 42 例（23％）
、
CFH 16 例（8.7％)、 のアミノ酸変異 R202I、T203I が aHUS の病
MCP 12 例（6.5％）、CFI 4 例（2.2％）、CFB

的変異であることが報告されていること－44－

から病的である可能性は十分にあると考症 例 に 対 し て multiplex

ligation-

えられる。

dependent probe amplification (MLPA)に

CFH の 変 異 は 多 彩 で あ り こ れ ま で によって CFH および CFHR 領域の copy number

F176L, R232Q, H651Y, L697F, D798N,

variant を調査すると 12 例中 3 例で copy

V837I, W1058H, V1060L, I1115M, S1191L,

number の異常が認められた。当該領域に対E1198D, E1198V, R1215G, R1215Q が変異

し て long PCR お よ び direct Sanger

として同定されたが、既報にないあるいはsequencing を施行することで break point

病的変異かはっきりしない変異も多く認を含めた遺伝子の構造変化を明確にした。

められ、病的変異かどうかの判断をどのよ

3 例のうち 2 例は CFH/CFHR1 の融合遺伝子

うに行っていくかが今後の課題である。

であり、CFH の C 末部分に CFHR1 の C 末の妊娠関連の aHUS／HELLP 症候群の症例は遺伝子が融合することで CFH の機能の異6 例が集積しており、そのうち 5 例は分娩常（低下）が想定され、これが aHUS の発直後の発症であり、残りの 1 例は妊娠 9 週症につながるものと考えられた。もうひとでの発症であった。6 例全例で補体関連因

つの構造異常は CFH の広範な欠失および子の遺伝子異常が認められた。その変異に

CFHR4-2-5 の広範な欠損であり、これは新同一のものはなく（CFH R1215G，CFB K533R， 規の構造多型異常であった。
C3 V555I，C3 S562L，CFI R201S，MCP S13F）、
またこれらの変異は妊娠関連 aHUS に特異

aHUS の凝固プロファイルの検討的な変異ではなかった。この 6 例はフォ

東大のコホートの症例（aHUS 15 例、二ローアップの結果、妊娠・分娩時以外では

次性 TMA 20 例、正常コントロール 15 例）

aHUS を再発しておらず、1 例のみその後ので凝固系プロファイルについて解析した

妊娠・分娩が確認されたがその時の再燃は

結果、aHUS 群では有意に凝固系亢進マー

認められなかった。また非分娩関連 aHUS

カー（PT ratio, APTT, FDP, FMC, PIC）

（通常の aHUS）症例では周産期に aHUS をは上昇していた。しかし二次性 TMA 群でも再発していない可能性も示唆されており、 同様に上昇しており、両群での比較では有妊 娠関 連ある いは 分娩直 後に 発症す る

意差を認めなかった。また DIC 基準を満た

aHUS（pregnancy associated / postpartum

す症例は aHUS 群では 20％に留まり、aHUS

aHUS）の発症機序や臨床経過の特徴を同定において DIC 基準を満たす症例は少ない

された遺伝子変異および WES の補体関連因ことが示された。二次性 TMA 群でも 25％

子以外の遺伝子異常の情報を組み合わせであり、DIC 基準を満たす症例数にほぼ差る こと で解明 する ことが 今後 の課題 とは認められなかった。本研究から DIC はなった。

aHUS の除外診断にはならないことも示さ

補体関連因子に一塩基遺伝子変異ある

れた。

いは短い変異を認めなかった症例のうち①抗 CFH 抗体陽性例、②溶血試験陽性例、 本邦における aHUS 診療の現状とエクリズ③WES にてリード数に不自然な偏りがある

マブの効果、中断について－45－小児例に関する報告(文献 7)では 18 歳

患者に 33 の副反応が発生したが、髄膜炎未満で診療ガイドに基づき診断され、エク菌感染症は発生しなかった。最終的な aHUS

リズマブが使用された児 48 例が対象で、の生存率は 88.2％であった。

最終 aHUS 27 例、二次性 TMA 17 例の計 44

エクリズマブ治療の継続／中止に関し

例で検討された。
遺伝子変異はそれぞれ 27ては、aHUS で継続例が 10 例(34.5％)、中例中 27 例（100%）、17 例中 5 例（29.4％）

止例が 19 例(65.5％)で、中止理由としてで施行されていた。
aHUS での原因遺伝子はは医師の判断と効果不十分が多数をしめ

20 例で判明し 74%の判明率であった。

た。

副反応については 31 人の aHUS 患者を解析し、そのうち 8 人の患者に 24 の副反応

aHUS 診療ガイド改訂についてが発生した。27 例中 3 例が肺出血、急性心2016 年には、日本腎臓学会・日本小児科不全、急性肝不全・腎機能増悪で死亡した。 学会合同非典型溶血性尿毒症症候群診断
エクリズマブ治療の継続／中止に関し

基準作成委員会のもとで、「溶血性尿毒症ては、aHUS で継続例が 18 例、中止例が 9症候群（aHUS）診療ガイド 2015」が公表さ例で中止理由としては医師の判断がそのれた。その後も aHUS に対する診療体制（遺多数を占めた。

伝子診断、疾患レジストリー）の充実に成人例(文献 8)では 18 歳以上の症例で沿って、aHUS 症例データの蓄積が進んでい診療ガイドに基づき診断されエクリズマ

る。また海外での Expert opinion の発表、ブが使用された 60 例が対象で最終 aHUS

今後ラブリズマブと言った新規薬剤開発

29 例、二次性 TMA 27 例の計 56 例で検討が見込まれる事を踏まえ、現在我々は今後された。遺伝子検査および抗 CFH 抗体検査の aHUS 診療の向上に資すると必思われるはそれぞれ 29 例中 18 例(62.1％）、27 例

ところに焦点を当てた新しい aHUS 診療ガ

中 8 例(29.6％)で施行され、aHUS では 11

イドライン策定に向けて活動している。現例(61.1％)で遺伝子変異が同定されたが、 在ガイドライン改訂委員会が組織され、改抗 CFH 抗体症例は存在しなかった。一方、 定作業が立ち上がっている。
二次性 TMA においても 8 例中 3 例で変異が同定された。

D．考察

患者背景では aHUS 群でエクリズマブ使

昨年度に引き続き 250 例を超える aHUS

用 前 1 年 間 以 内 に 血 漿 治 療 を 18 例

症例のコホートを樹立し、200 例近くの症(62.1％)の症例が受け、47 例(58.6％)が透例に溶血試験・抗体検査・遺伝子解析を実析を受けていた。また、既往歴として肝障害施してきたことにより、本邦における aHUS

や悪性腫瘍などを 17 例(58.6％)に認めた。 患者の実情をより正確に把握できるよう治療効果は TMA event free status がになった。また CFR2-CFR1 ハイブリッド遺67.9％で、完全寛解率は 27.8％、血液学的伝子など新たな変異の発見にもつながっ

正常化率も 38.9％であった。

ている。これらのデータは、新たな診療ガ

副反応に関して aHUS 症例では 13 名のイド作成に向けて非常に重要な知見とな－46－

ると考えられる。検査の面に関しては、溶（英文）血試験の有用性が明らかになりつつある

1. Fujisawa M, Kato H, Yoshida Y, Usui

ことから、より正確な診断につながること

T, Takata M, Fujimoto M, Wada H,が期待される。

Uchida Y, Kokame K, Matsumoto M,

Eculizumab の有効性と安全性に関するFujimura Y, Miyata T, Nangaku M.

検討では今回の本邦における臨床実績調

Clinical

査から小児・成人とも血液データの改善は

genetic backgrounds of Japanese

比較的速やかにもたらされ、また有効性は

patients with atypical hemolytic

大きいと考えられたが、その半面で特に成uremic syndrome. Clin Exp Nephrol.

人において腎機能改善効果は海外の先行

22:1088-1099, 2018

するデータには及ばないと考えられた。診characteristics

and2. Yoshida Y, Kato H, Ikeda Y, Nangaku

断されてから Eculizumab 投与までの時間

M.

Pathogenesisofに大きな差があるが、これが腎機能改善効

Hemolytic

果が減弱する要因になりうると考えられAtheroscler Thromb. 26: 99-110,

る。また Eculizumab 不応性の C5 変異がど

2019

UremicAtypicalSyndrome.

Jのくらい認められたか明確にされていな

3. Ikeda Y, Yoshida Y, Sugawara Y,

いが、この変異による影響も考えられる。

Nangaku M. Geographic Diversity inAtypical Hemolytic Uremic Syndrome

E．結論(aHUS): The Genetic Background of

本研究班での aHUS 解析活動を通して、

aHUS Cohort in Japan. Rare Dis Res

本邦における aHUS 患者の独自の疾患背景

Treat. (2018) 3(3): 1-3が明らかにされつつある。今後も引き続き、 4. Yamamura

T,

Nozu

K,

Ueda

H,

各々の原因因子ごとの解析を推し進め、どFujimaru R, Hisatomi R, Yoshida Y,

ういった症例にどのような治療が必要か、

Kato H, Nangaku M, Miyata T, Sawaiという点を明らかにしていく必要がある。

T, Minamikawa S, Kaito H, Matsuo M,

本邦において Eculizumab は安全に臨床使

Iijima

用でき、また aHUS 発症後に一定の治療効

analysis in an infantile case of

果があることが示された。これらの成果を

atypical hemolytic uremic syndrome

通して、本邦独自の診療ガイドライン策定

caused by digenic mutations in C3を目指す。

and MCP genes. J Hum Genet. 63:

K.

Functional

splicing

755-759, 2018
F．健康危険情報

5. Kato H, Nangaku M, Okada H, Kagami

なし

S.

Controversies

of

the

classification

of

TMA

and

the

G．研究発表terminology

aHUS.

Clin

Exp

1．論文発表Nephrol. 22:979-980, 2018

－47－

of

6. Matsumoto T, Toyoda H, Amano K,

terminology

Hirayama M, Ishikawa E, Fujimoto M,
ItoM,

OhishiK,

Katayama

N,

of

aHUS.

Clin

Exp

Nephrol. 22:979-980, 2018
10. Sugawara

Y, KatoH, Yoshida

Yoshida Y, Matsumoto M, Kawamura N,

Y, Fujisawa

M, KokameK, MiyataIkejiri M, Kawakami K, Miyata T,

T, Akioka

Y, Miura

K, Hattori

Wada H. Clinical Manifestation of

M, Nangaku

M

Novel CFHR2-

Patients With Atypical Hemolytic

CFHR1 Hybrid in C3 Glomerulopathy

Uremic

Identified by Genomic Structural

Syndrome

With

the

C3

p.I1157T Variation in the Kinki

Variation Analysis.

Region of Japan. Clin Appl Thromb

Rep. 2019 Sep 19;4(12):1759-1762.

Hemost. 24: 1301-1307, 2018

11. Sakurai

KidneyS, KatoInt

H, Yoshida

7. Ito S, Hidaka Y, Inoue N, KanameY, Sugawara

Y, Fujisawa

S, Kato H, Matsumoto M, Miyakawa Y,

M, Yasumoto

A, Matsumoto

Mizuno M, Okada H, Shimono A,

M, Fujimura Y, Yatomi Y, Nangaku

Matsuda T, Maruyama S, Fujimura Y,

Profiles of Coagulation and Fibri

Nangaku M, Kagami S. Safety andnolysis Activation-effectiveness of eculizumab for

Associated Molecular Markers of A

pediatric patients with atypical

typical Hemolytic Uremic Syndrome

hemolytic-uremic

inin the Acute Phase.J Atheroscler

Japan: interim analysis of post-

Thromb. 2020 Apr 1;27(4):353-362.

marketing surveillance. Clin Exp

12. Fujisawa M, Yasumoto A, Kato H,

syndrome

Nephrol, 23: 112-121, 2019

Sugawara Y, Yoshida Y, yatomi Y,

8. Kato H, Miyakawa Y, Hidaka Y, Inoue

Nanngaku M. The role of anti-

N, Ito S, Kagami S, Kaname S,

complement factor H antibodies in

Matsumoto M, Mizuno M, Matsuda T,

theShimono A, Maruyama S, Fujimura Y,

hemolytic

Nangaku M, Okada H. Safety andpossibleeffectiveness of eculizumab forabnormality of platelet function.

adult

Cr J Haematol. 2020 Apr; 189(1):patients

withhemolytic-uremic

atypical

syndromeindevelopment
uremicofatypical

syndrome:

contributionato

182-186

Japan: interim analysis of postmarketing surveillance. Clin Exp（和文）

Nephrol. 23:65-75, 2019

1. 川端 千晶，池田洋一郎. 非典型溶血9. Kato H, Nangaku M, Okada H, Kagami
S.

Controversies

classification

of

TMA

of

the

and

the

性尿毒症症候群の遺伝子診断. 血液内科 78（2）：234-238，2019
2. 池田洋一郎. 非典型溶血性尿毒症症－48－

候群（aHUS）. 日本血栓止血学会誌 30

2. 加藤 秀樹. 非典型溶血性尿毒症症候（1）：164-167，2019群. 第 55 回日本補体学会学術集会

3. 吉田 瑶子, 南学 正臣. 非典型溶血

シンポジウム「補体を標的とする治療

性尿毒症症候群（aHUS）の病態と臨床の現状と展望」、2018 年 8 月、北九州

検査. 炎症と免疫

27, 41-17, 2019

3. 香美 祥二. ランチョンセミナー：

4. 吉田 瑶子, 加藤 秀樹, 菅原 有佳,

aHUS の診断と治療、第 53 回小児腎臓

南学 正臣. フォンヴィレブランド因子. 腎と透析ベッドサイド検査辞典

病学会、2018 年 6 月、福島市
4. Shoichi Maruyama; Approaches to

84 増刊号, 226-228, 2018

Diagnosis and Management in aHUS.

5. 吉田 瑶子, 加藤 秀樹, 菅原 有佳,

2nd Asia Pacific AKI CRRT 2018 年 9

南学 正臣. 補体関連非典型溶血性尿毒症症候群. 腎と透析 84, 603-608,

月 23 日 Taipei, Taiwan
5. 香美 祥二. 教育講演： Atypical HUS

2018の診断と治療、第 35 回中国四国小児

6. 香美 祥二：抗補体薬、腎疾患、透析：
最新の治療 2020-2022 p351-353,南江腎臓病学会、2018 年 11 月、高知市
6. 丸山 彰一. aHUS の診断と治療 第 39

堂 2020回

日本妊娠高血圧学会学術集会

7. 香美 祥二：指定難病 aHUS、指定難病

2018 年 11 月 3 日、大阪府

ペデイア 2019 日本医師会誌１４８：

7. 香美 祥二：補体系と腎疾患

p249.2019
8. 芦田

ポジウム 補体系と臨床医学第 122 回

明：非典型溶血性尿毒症症候群

日本小児科学会学術集会、2019 年４月、小児科診療ガイドライン第 4 版
2019:436-439
9. 芦田

in シン

金沢市
8. 香美 祥二：小児医学、医療の最前線

明：志賀毒素産生性腸管出血性（aHUS 診療の進歩）徳島臨床内科医会

大腸菌関連溶血性尿毒症症候群

2019 年 5 月 16 日（徳島県医師会館、（ STEC-HUS ） 日 本 血 栓 止 血 会 誌徳島市）

2020;31:37-44

9. Ashida

10. 加藤 規利、立枩 良崇、丸山 彰一

A:Atypicalhemolytic

uremic syndrome. in Symposium 14.
12th

aHUS の病態と臨床 日本血栓止血学会

The

World

誌 2020; 31(1): 45-54

International

CongressofSocietyfor

Apheresis (2019 年 10 月、京都)
2．学会発表
1. 芦田

10. Ashida

明．血栓性微小血管症．第 39 回

A:

Hemolytic

uremicsyndrome in pediatric patients. in
Symposium「小児重症疾患治療におけるアフェ

Congress of International Society

レシス治療の位置づけ」、2018 年 10 月、

for Apheresis (2019 年 10 月、京都)

倉敷

11. 山崎哲司

－49－

18.

The

12th

日本アフェレシス学会シンポジウム 9

松村英樹

World

藤井裕子

白

数明彦

田中智子

中倉兵庫
吉田瑤子

渡邉

practice in Japan. aHUS Symposium

池田洋

in Korea 2019 年 7 月 4 日 Incheon,

栄三

菅原有佳

一郎

芦田明：インフルエンザ感染をSouth Korea

契機に発症した C3 p. I1157T 変異を有する非典型溶血性尿毒症症候群の 2

3．その他

例

特になし

第 41 回 日 本 小 児 腎 不 全 学 会(2019 年 11 月、高知)
12. Shoichi

Maruyama;

Evolving

H．知的財産権の出願・登録状況

Japan aHUS guideline compared to（予定を含む）

KDIGO

特になし。

guideline

with

renal

－50－

特発性血栓症サブグループ
グループリーダー ： 森下英理子 金沢大学
班員 ： 大賀正一

九州大学 教授

小嶋哲人

名古屋大学

教授(2017-2018)

松下

名古屋大学

教授(2019)正小林隆夫

浜松医療センター

津田博子

中村学園大学 教授

研究協力者 ： 宮田敏行

名誉院長

国立循環器病研究センター

小嶋哲人

名古屋大学

坂田洋一

自治医科大学

横山健次

東海大学

中村真潮

村瀬病院

榛沢和彦

新潟大学

尾島俊之

浜松医科大学杉浦和子

名古屋市立大学

根木玲子

国立循環器病研究センター－51－

特発性血栓症

サブグループ総括

研究分担者：森下英理子
研究要旨
特発性血栓症サブグループは、日本人における VTE の発症原因と発症メカニズムを明らかにし、静脈血栓塞栓症（VTE）の予知・予防のための対策確立を目的としている。
平成 29（2017）年 4 月に、「特発性血栓性素因(遺伝性血栓性素因に限る。)」が指定難病に認定され（告示番号 327）
、重症型先天性プロテイン C（PC）欠乏症患児らの小児期から成人への移行医療と助成が滞りなく行われるようになり、疾患の周知度もあがってきた。本研究サブグループはさらに診療ガイドラインの策定に向けて、新生児血栓症の全国調査、新生児血栓症遺伝子解析パネル検査の作成、遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する全国調査研究と診療ガイドラインの素案作成、先天性凝固阻止因子欠乏症患者の phenotype と genotype についての検討と新たな遺伝性血栓性素因 AT 抵抗性（ATR）の病態解析、PS 活性測定の変動要因および診断特性の検討、国際共同研究による遺伝性血栓性素因の人種差の検討、スクリーニング検査として使用可能な ATR 検出法の開発、AT 活性測定試薬の標準化と健常成人における AT 活性基準値の設定、などの個別研究を実施した。
これまでの研究成果を元に、今後展開する成人対象の遺伝性血栓性素因患者の全国調査結果なども加え、欧米の論文報告や指針などを参考にして、診療ガイドライン策定に向けての準備を開始したい。また、新生児・小児血栓症を早期に診断し、適切な急性期
治療と長期治療管理の方針を確立するために、全国の解析ネットワークを拡充、血栓傾向を正確に評価するための凝固機能測定法の確立、パネル診断の解析効率の向上、また根治療法、特異的因子補充療法および新規凝固療法の有効性を解析し、包括的診療アル
ゴリズムの確立を目指していく。
A．研究目的性素因(遺伝性血栓性素因に限る。)」が指静脈血栓塞栓症（VTE）は、近年エコノ

定難病に認定され（告示番号 327）
、重症型

ミークラス症候群としても国民からも注

先天性プロテイン C（PC）欠乏症患児らの目されており、本邦においては増加傾向に

小児期から成人への移行医療と助成が滞ある。本研究サブグループは、日本人におりなく行われるようになった。また、アン

ける VTE の発症原因と発症メカニズムをチトロンビン（AT）
・PC・プロテイン S（PS）

明らかにし、特発性血栓症（VTE）の予知・欠乏症などの遺伝性血栓性素因について、予防のための対策確立を目的とする。

血液内科をはじめとして、循環器、脳神経

平成 29（2017）年 4 月に、「特発性血栓内科等多くの診療科の医師に周知される－52－

ようになり、症例も集積されつつある。一

ずさ DNA 研究所の協力で、PC（PROC）、PS

方で、いまだに原因不明の VTE も多く、そ（PROS1）および AT(SERPINC1）を含む遺伝の発症原因とメカニズムを明らかにする

子解析パネル作成した。

ことは重要である。

2）新生児血栓症の全国調査

また、遺伝性血栓性素因を診断するには、全国の周産期母子医療センターと新生活性を測定し、健常成人の基準値の下限未児・小児診療施設（総計 744 施設）を対象

満であることが条件となるが、その活性測に全国調査を行い、血栓症の疫学を調査し定に関していくつかの問題点が出てきた。 た。二次調査では、個別の症例調査と高次
たとえば、現在活性測定試薬は多く、測定

医療（移植医療、特異的因子補充療法、新原理も異なり、各医療機関におけるそれぞ

規抗凝固療法等）の診療実績を問うものとれの基準値も様々であるため、同一検体でした。

も測定された活性値の判定が異なる場合がある。また、日本人特有の遺伝性血栓性2. 遺伝性血栓性素因の分子病態解析素因である PS Tokushima 変異アレル保有

1）先天性凝固阻止因子欠乏症患者の者の PS 活性低下は中等度であり、スク

phenotype と genotype についての検討、リーニングが困難である。そこで、本研究ならびに変異 AT 蛋白の分子病態解析（森サブグループでは、AT 試薬の標準化に向下ら）

けて健常成人の AT 活性基準値の設定に関

先天性 AT、PC、PS 欠乏症が疑われ遺伝する検討や、近年開発された総 PS 測定系

子解析を施行した発端者およびその家系（総 PS 活性、総 PS 抗原量）を用いた PS

員、228 家系 327 症例（AT：52 家系 85 症

Tokushima 変異診断の有効性についての検例、PC：76 家系 118 症例、PS：100 家系 124

討も行った。

症 例 ） を 対 象 と し て 、 phenotype とgenotype について検討した。
2）SEPINC1 遺伝子異常の分子病態解析（小B．研究方法
特発性血栓症サブグループは、平成29年

嶋・松下ら）

度から31年度まで以下の研究に取り組ん

21 症例の先天性 AT 欠乏症・異常症につだ。。

いてダイレクトシーケンスによる全エク

1. 新生児・小児期における遺伝性血栓症

ソン解析をおこなった。全エクソン解析での診断と治療法の確立に向けた研究（大賀変 異 を 認 め な か っ た 場 合 、 Multiplexら）

Ligation-dependent

1）新生児血栓症遺伝子解析パネル検査のAmplification (MLPA) や定量 PCR にてゲ

作成

ノム上の遺伝子量解析を行った。遺伝子量

新生児では PC、PS および AT の活性値かProbe

解析で異常を認めた場合、Long-range PCR

ら各因子欠乏による遺伝性血栓症を診断などで遺伝子の構造解析を行った。

することが困難なため、効率的な遺伝子診

3）新たな遺伝性血栓性素因 AT 抵抗性（ATR）

断が必要となる。そこで、公益財団法人かの病態解析（小嶋・松下ら）－53－

ATR 症例では、変異プロトロンビンからた。次に、各施設において健常人成人血漿生じた異常トロンビンが AT による不活化、述べ214例のAT活性を測定し、この測定に抵抗性をもつため静脈血栓リスクとな値を基に基準検量線との換算式による試

り、これまで Yukuhashi 変異（Arg596Leu）、 薬間ハーモナイズを施行し、205例におけBelgrade 変異（Arg596Gln）、および Padua

る健常成人のAT活性基準値算出を試みた。

2 変異（Arg596Trp）が血栓症リスクとして

3）PS 活性測定の変動要因および診断特性

報告されている。今回、Arg596 以外でのの検討（津田ら）

ATR 変 異 候 補 探 索 の た め Na+ 結 合 領 域

経口避妊薬内服、無月経など PS 活性に(Thr540、Arg541、Glu592、および Lys599)

影響を与える要因を有する者を除いた PS

での単一ヌクレオチド置換変異体の凝固

Tokushima の野生型ホモ接合体（Lys/Lys）

活性特性を調べた。

130 名、ヘテロ接合体(Lys/Glu)9 名について、総 PS 活性、総 PS 抗原量、PT-based

3. 遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理

PS 活性、free PS 抗原量を測定し、PSに関する全国調査研究と診療ガイドライ

Tokushima 判定の診断特性を比較検討した。

ンの策定（小林、森下ら）
アンケート調査の対象施設は日本産科

5. 国際共同研究による遺伝性血栓性素因

婦人科学会周産期登録施設 415 施設としの人種差の検討（津田ら）

た。調査は 2 段階で、一次調査では施設の東アジア（日本、韓国）、東南アジア（シ遺伝性血栓性素因患者の実態概要の把握

ンガポール）、東ヨーロッパ（ハンガリー）、と症例の有無について把握し、二次調査で南アメリカ（ブラジル）の 4 地域、5 カ国

は遺伝性血栓性素因合併症例ありの施設の研究者との国際共同研究の解析結果にに対し個票調査を行った。

つ い て 統 計 解 析 を 実 施 し た 。 VTE 患 者
1,074 名と健常者 1,789 名の合計 2,863 名

4. 血栓性素因検査法の検討を 対 象 と し て 、 PS

1） スクリーニング検査として使用可能

p.Arg189Trp、PC p.Lys193del の遺伝子型

な ATR 検出法の開発（小嶋・松下ら）

および臨床所見（性、年齢、人種、VTE のATR 検出検査法を汎用血液凝固自動分析

Tokushima 、 PC

種類）との関連について解析した。

装置 ACL TOP500 CTS（IL）を用いた応用が可能かを検討した。

（倫理面への配慮）

2） AT活性測定試薬の標準化と健常成人

本研究は、「人を対象とする医学系研究におけるAT活性基準値の設定（森下ら）

に関する倫理指針」および「ヒトゲノム・

参加11施設にて①基準試薬でサーベイ

遺伝子解析研究に関する倫理指針」を遵守

ラ ン ス 試 料 を 測 定 し 、AT国 際 標 準 品

して、各施設の倫理委員会の承認を得た後（NIBSC）を用いて基準検量線を決定、②に実施した。研究対象者には人権を配慮し、参加施設における試料の測定結果と基準

研究への参加は自由意思で書面にてイン検量線よりAT測定試薬毎の換算式を求め

フォームドコンセントを得て施行した。

－54－

C．研究結果

AT 欠 乏 症 で は 3 変 異 :1. 新生児・小児期における遺伝性血栓症(p.Lys182Asn fsX102)、c.657-660delCAAA、の診断と治療法の確立に向けた研究（大賀c.409G>T (p.Val105Leu)、PC 欠乏症では 2ら）

変異: c.518T>C (p.Leu173Pro)、エクソン

1）新生児血栓症遺伝子解析パネル検査

7,8 欠失、PS 欠乏症では 1 変異: イントロ

PROS1 とプラスミノーゲン（PLG）はゲノ

c.546delAン G c.728-2A>C が同定された。

ム上の重複配列が多く、次世代シーケン

2）SEPINC1 遺伝子異常の分子病態解析（小サーを用いた単独解析では配列解析精度

嶋・松下ら）が低くなる可能性が予測されていたが、遺AT 欠乏症・異常症 21 症例において、遺伝性 PC 欠乏症、無フィブリノゲン血症と伝子解析を行い、大規模欠失 4 例を認め、プラスミノーゲン異常症の家系で、Sanger

Alu 関連のエクソン欠失と Alu 非関連法と同様の結果が得られた。

SERPINC1 構造異常がそれぞれ 2 例ずつ検2）新生児血栓症の全国調査出された。

一次調査票の回収率は 63.1％であり、対

3）新たな遺伝性血栓性素因 ATR の病態解象として 117 症例が報告された。該当年の析（小嶋・松下ら）

出生数で換算すると、年間推定患者数は 10

トロンビン Na+ 結合領域を構成するア

万出生対 3.45 例（0.0035％）であった。

ミノ酸のミスセンス変異体は、多くが ATR

117 名に二次調査票を送付し、74 名で解を示すことが明らかになった。また、RCA

析を行った結果、遺伝性 PC 欠乏症は 6 例

スコアによる血栓リスク推定の結果、報告された。新生児では、直接経口抗凝固

Lys599Arg 変 異 と Glu592Gln 変 異 は薬（DOAC）の使用例が 1 例報告され、プロYukuhashi 変異や Belgrade 変異と同等のトロンビン複合体濃縮製剤（PCC）使用例

血栓リスクを呈するプロトロンビン異常は報告されなかった。

症となることが示唆された。

2. 遺伝性性血栓性素因の分子病態解析

3. 遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理

1）先天性凝固阻止因子欠乏症患者のに関する全国調査研究と診療ガイドライ

phenotype と genotype についての検討、ンの策定（小林・森下ら）

ならびに変異 AT 蛋白の分子病態解析（森1）遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理下ら）

に関する全国調査研究

先天性 AT 欠乏症は、PC、PS 欠乏症より調査票の回収終了時点での一次調査回

発症年齢が若いこと、血栓症のリスクが高

収数は 242（58.6%）、5 年間の総分娩数がく家系内発症率が高いこと、妊娠を契機に

722,933 件、遺伝性血栓性素因患者の妊娠発症することが多いこと等が明らかと分娩数が 599 例、二次調査票での回答症例なった。遺伝子変異同定率は AT 欠乏症がは 541 例（90.3%）であった。血栓性素因

約 9 割と高く、遺伝子解析は確定診断の手別では PS 欠乏症が圧倒的に多く 443 例（総法として有用である。新規の変異として、 分娩数に対し 0.061%）、次いで AT 欠乏症－55－

84 例（同 0.012%）、PC 欠乏症 67 例（同グ検査として使用可能であることが示さ

0.009%）、その他 5 例であった。

れた。

2）遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理

2）AT 活性測定試薬の標準化と健常成人にに関する診療ガイドラインの策定

おける AT 活性基準値の設定（森下ら）

今回の全国調査研究の結果を基に蓄積

今回のサーベイ結果により、基準検量線されたデータの解析や文献を参考にしなを基に換算することで試薬間差および施がら、適切な予知方法を盛り込んだ遺伝性

設間差を軽減することが可能であると考

血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関するえられた。今回の検討において健常成人の診療ガイドラインの素案を策定した。Q &AT 活性基準値は 75.1〜135.7%と算出され、A 方式の診療ガイドラインの項目としては、 AT 欠損症患者における AT 活性値を測定し下記の通りとなっている。

てその分布と比較したところ、その妥当性

1． 遺伝性血栓性素因とは？

が示された。

2． アンチトロンビン欠乏症とは？

3）PS 活性測定の変動要因および診断特性

3． プロテイン S 欠乏症とは？

の検討（津田ら）

4． プロテイン C 欠乏症とは？

凝 固 時 間 法 に よ る PS 活 性 の 感 度 は

5． 妊娠前の血栓性素因スクリーニングの必要性は？

22.2%であり、スクリーニングには不適当であることを確認した。一方、総 PS 測定

6． 妊娠中に静脈血栓塞栓症が発症した
ら？

系（比色法）による総 PS 活性の感度は77.8％、総 PS 活性/総 PS 抗原量比では感7． 血栓性素因保有妊婦の妊娠中の管理

度 100％、特異度 96.9％であった。

は？
8． 血栓性素因保有妊婦の分娩時の管理
は？

5. 国際共同研究による遺伝性血栓性素因の人種差の検討（津田ら）

9． 血栓性素因保有妊婦の分娩後の管理
は？

PS Tokushima 、 PC p.Arg189Trp 、 PC
p.Lys193del は東アジア、東南アジアのモ

10．血栓性素因保有妊婦から出生した新生児の管理は？

ンゴロイドに分布する遺伝性血栓性素因であり、コーカソイド、ブラジル人（コー

11．血栓性素因保有女性に対する不妊/

カソイド、アフリカ黒人、アメリカイン

不育症治療の注意点は？

ディアンの混血）には存在しないことが分かった。

4. 血栓性素因検査法の検討
1）スクリーニング検査として使用可能な

D．考察

ATR 検出法の開発（小嶋・松下ら）

特発性血栓症は診断基準・重症度分類がATR 検出検査法を血液凝固自動分析装置

策定され指定難病に認定されたが、診療ガに適用し、少量検体や多数検体の解析処理

イドライン作成に向けての重要な課題がが可能となり、一般病院でもスクリーニン

残っている。本研究サブグループは臨床ガ－56－

イドライン策定という最終的な目標に向る頻度は、一般人口における発症頻度と比かって様々な活動を展開し、様々な成果を較すると非常に少ない。この事実は、周産上げることができた。

期に診断されない症例も多く、血栓性素因

新生児・小児期における遺伝性血栓症例

自体は妊婦の VTE の強いリスク因子ではを前向きに集積し、遺伝子検査と診療をない可能性がある。ただし、AT 欠乏症、と行ってきた結果、臨床像の多様性と後天性

くに抗原と活性がともに低下する I 型欠因子が明らかになった。また、公益財団か乏症では、周産期 VTE の発症リスクは高い

ずさ DNA 研究所との協力のもと、効率的なため注意を要する。なお、PS 欠乏症の診断

遺伝子解析パネルを作成することができは妊婦では困難であり、妊娠中の PS 活性

たため、今後レジストリされた症例の検体の低下をもって PS 欠乏症と診断されていを用いてその有用性を確立することがでる症例も若干みられるため、二次調査票のきれば、診断効率の向上に貢献するものと解析を待たないと正確な症例数は把握で思われる。さらに、新生児血栓症の全国調きないと思われる。

査で算出された年間推定患者数は、入院当

血栓性素因の検査法の検討では、ATR 検

たり 0.039％となり、2012 年度（0.063％）

出検査が汎用血液凝固自動分析装置を用と 2004 年度（0.031％）の全国調査と同等

いてスクリーニング検査として実施可能であった（川口ら、日本産婦人科・新生児であること、AT 活性測定法の標準化され血液学会誌 2012）。この結果は、推定患者

た値をもとに妥当な基準値の設定が可能

数と遺伝子解析例の整合性が高いことよであること、PS 遺伝子多型（PS Tokushima）

り、大賀らが構築している疾患レジストリの検出には総 PS 測定系によるは総 PS 活の悉皆性の高さを確認することができた。 性/総 PS 抗原量比がスクリーニングだけ
遺伝性血栓性素因患者の phenotype とでなく診断確定にも有用であることを明genotype の検討によると、先天性 AT・PC・らかにした。これらの検討は、診断の向上

PS 欠乏症は、遺伝子変異同定率、血栓症初に貢献すると思われる。

発年齢、症状、家族歴、などがそれぞれ異国際共同研究による血栓性素因の人種なっており、個々の疾患の特徴をよく理解

差 の 検 討 で は 、 PS

Tokushima 、 PC

し診療にあたることが、再発予防あるいは

p.Arg189Trp、PC p.Lys193del の人種分布

家系内保因者の血栓予防において重要では、コーカソイドに主に分布する遺伝性血あることが示された。また、現在は異常の栓性素因の血液凝固第Ⅴ因子遺伝子多型

3 つの疾患しか指定難病に認定されていな（FV Leiden）と第Ⅱ因子遺伝子多型（FⅡ

いが、今後は、ATR なども特発性血栓症にG20210A）とは対照的であり、特発性血栓症

含め、診療ガイドラインを作成する必要がの予防、治療において人種差を考慮する必ある。

要があることが明らかになった。

遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する全国調査研究で明らかになった

E．結論

遺伝性血栓性素因妊婦の総分娩数に対す－57－

今後は、新生児・小児血栓症を早期に診断し、適切な急性期治療と長期治療管理の2)

Yamada S, Okumura H, Morishita E,

方針を確立するために、全国の解析ネット

Asakuraワークを拡充し、血栓傾向を正確に評価す

achieved

るための凝固機能測定法の確立、パネル診

concentrate administration in a

断の解析効率の向上、また根治療法、特異patient with bleeding after teeth

的因子補充療法および新規凝固療法の有extraction as a complication of

効性を解析し、包括的診療アルゴリズムのaplastic確立を目指していく。

disseminated

また、遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩

H:

Completebyhemostasis

factoranemiaXIII

andchronic

intravascular

coagulation.

Blood

Coagul

管理に関する全国調査結果をもとに、欧米

Fibrinolysis. 2020 Mar 9. doi:の論文報告や指針などを参考にして、診療10.1097/ MBC.0000000000000902.

ガイドラインの策定を近日中に実施する。 3)

Watanabe S, Matsumoto S, Nakahara

さらには、成人発症の遺伝性血栓症患者のI, Ishii A, Hatano T, Mori M,

全国調査も現在実施中であり、その結果のMorishita E, Nagata I: A case of

解析ならびに、様々な検査法の検討結果もischemic stroke with congenital

合わせて、遺伝性血栓性素因患者の診療ガ

protein C dficiency and carotid

イドライン策定に向けての準備を開始し

web

たい。

anticoagulant

successfully

treatedandbycarotid

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after

Feb

predicts

unrelated

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analysis

in

of

a

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withapatient

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Miyamura

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Miura SI: Hereditary antithrombin

single-nucleiotide

deficiency presenting with deep

predicts relapse after unrelated

venousbonethrombosis

duringthek,marrow

Mori

T,

akao

S,

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Yamada S, Arahita M, Morishita E,

Nakajima K, Imashuku S: Portal

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extrahepatic

case

of

acquired

portalvein

andhaemophilia A in which bleeding

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Ohga

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failuresyndromes

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Ohara

O,

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Preterm

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stem

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cells

from

deciduous

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teeth

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A

discrepancy

betweenprothrombin

time

and

(Hepaplastintest)

Normotest

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is

Murata-Kawakami

M,

TakagiY,

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and

and

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ThrombRes.

Factor XI
ofadeficiency
novel

as

a

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AsakuraH:

Aorticaneurysm-

Shibayama M, Tsuda T, Jin X, Nomoto

associatedH, Asakura H, Wada T, Ohtake S,

intravascularMorishita E: Thrombosis prediction

responded well to a switch from

based

on

referencecoagulation-relateddifferent

stagesofdisseminatedcoagulation

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Obara K, Hashizume M, Kage M,

coinheritance of parahaemophilia

Ohfuji S, Kitano S, Kawasaki S,

and haemophilia A, but not by

Kokubu S, Matsutani S, Eguchi S,

mutationsofeitherShiomi S, Kojima T, Maehara Y,

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LMAN1

of

the

human soluble thrombomodulin in

Takagi A, Pruner I, Dragojevic M,

patients

Tomic B, Bodrozic J, Kojima T,

disseminatedRadojkovicD,coagulation. Thromb Res 159: 109–

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V:biochemical

characterization

obstetricalintravascular

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S,

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M,

Jin X,

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Takagi Y, Suzuki S, Katsumi A,

plasmaTakagivitro

apolipoprotein C-II in Japanese

exploration of latent prothrombin

middle-aged obese women and young

mutants

nonobeseA,

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antithrombin

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Kinjo

T,

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132) 津田博子：特発性血栓症（遺伝性血栓3)FukudaI,

Hirayama

A,

Kazuo

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Kawasugi K, Kobayashi T, Maeda H,

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Nakamura M, Nakanishi N, Yamada N,

会学術標準化委員会シンポジウム報

Hayashi Y, Kidani Y, Okayama Y,

告 . 日 本 血 栓 止 血 学 会 誌 ,28 (4):Sunaya T, Sato S, Yamanaka S: The

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post

of

the

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－70－

11th

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Japanese
4)ofSocietyfor

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Melbourne, Australia, 2019. 7.9-12.

Congress

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Kakihara M, Hattori Y, Tokoro M,

Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

Suzuki S, Takagi A, Katsumi A,

Melbourne, Australia, 2019.7.8.

Hayakawa F, Okamoto S, Suzuki A,

Sugiura K, Kobayashi T, Ojima T:

Kanematsu T, Matsushita T, Kojima

Epidemiological characteristics of

T: F9 c.87A>G is a Double-faced

thromboembolism related to oral

Deleterious Mutation which Causes

contraceptives in Japan: Resultsa Synonymous and Inframed-mutant

of

FIX

a

national

CongressofSocietyonsurvey.

the

8)Internationalof

Haemostasis

XXVIIthInternational

Thrombosis(ISTH),

Odaira K, Tamura S, Suzuki N,

due

to

an

AberrantmRNA

Splicing. XXVIIth Congress of theandInternational

Melbourne,

Societyon

Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

Australia, 2019.7.7.

Melbourne, Australia, 2019. 7.9-12.

Kobayashi T, Kajiki M, Nihashi K,

9)Kakihara M, Tamura S, Tokoro M,

Honda G: Safety and efficacy ofOdaira K, Hattori Y, Suzuki S,

recombinantsolubleHayakawa F, Ogawa M, Kanematsu T,

thrombomodulin in patients with

Suzuki N, Matsushita T, Kojima T:

obstetrical

An

human

disseminatedInv22-like

F8

Inverted

intravascular coagulation (DIC).

Disruption in Severe Hemophilia a

8thInternational

Symposiumon

Brothers Possibly Occurring from

IssuesinTemplate Switching between Sister

Thrombosis and Haemostasis, Madrid,

Chromatids. XXVIIth Congress of

2019.3.29.

theTokoro M, Tamura S, Suzuki N,

Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

Kakihara M, Hattori Y, Odaira K,

Melbourne, Australia, 2019.7.9-12.

Suzuki S, Takagi A, Hayakawa F,10) Hattori Y, Tamura S, Suzuki N,

Okamoto S, Kanematsu T, Matsushita

Kakihara M, Suzuki S, Odaira K,

T,

F8Tokoro M, Hayakawa F, Okamoto S,

with

Kanematsu T, Matsushita T, Kojima

Women's7)

Patient

theInternational

6)aSurgery, Oita, 2019.9.6-7.

XXVIIth5)

theHealthKojimaRearrangement
Template

T:

A

Complex

AssociatedSwitchingandint1h-

related Homologous Recombination

－71－

T:

International

Genetic

Society

Abnormalities

onofJapanese Patient with Symptomatic-

andAsymptomatic-

ン チ ト ロ ン ビ ン (AT) ・ プ ロ テ イ ン

XXVIIthC(PC)・プロテイン S(PS)欠乏症の遺伝International

子解析ならびに臨床所見．第 59 回日

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CongressofSocietyon

Haemostasis

theThrombosis(ISTH),

and

本臨床検査医学会東海・北陸支部総会，

Melbourne,

Australia, 2019.7.9-12.

岐阜，2020 年 2 月 23 日．
15) 山口孝一，長屋聡美，花村美帆，谷口11) Tsuda H, Noguchi K, Oh D, Bereczky

容，森広太朗，森下英理子：可溶型血

Z, Lee L.H, Dusse L, Carvalho M,

漿 CLEC2 の測定における検体安定性の

Kang

of

検討．第 20 回 TTM フォーラム．東京，

two2020 年 2 月 29 日．

D:proteinRacialSdifferences

Tokushima

andprotein C variants as genetic risk
factorsfor16) 内藤澄悦，家子正裕，大村一将，森下

venous

英理子，日本 AT 標準化 WG：アンチト

thromboembolism. XXVIIth Congress

ロンビン活性測定試薬の標準化と健of the International Society on

常成人におけるアンチトロンビン活

Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

性基準値の設定．第 20 回 TTM フォー

Melbourne, Australia, 2019.7.7.

ラム．東京，2020 年 2 月 29 日．

12) Noguchi K, Nakazono E, Tsuda T, Jin17) 山田真也，奥村廣和，森下英理子，朝X, Sata S, Miya M, Nakano S, Tsuda

倉英策：慢性骨髄性白血病に対するチ

H: Genetic and phenotypic analyses

ロシンキナーゼ阻害薬使用による心of protein S Tokushima and two

血管イベント発症のリアルワールド

proteinCvariants

Japaneseyoung

CongressofSocietyon

Haemostasis

onhealthy

データ．第 20 回 TTM フォーラム．東women.

XXVIIth京，2020 年 2 月 29 日．

theInternational

Thrombosis(ISTH),

18) 中村昌史，三木浩和，大浦雅博，川田and知代，堀太貴，村井純平，住谷龍平，Melbourne,

曽我部公子，髙橋真美子，原田武志，Australia, 2019.7.7.

藤井志朗，中村信元，賀川久美子，菅13) 山口孝一，長屋聡美，花村美帆，谷口崎幹樹，徳永尚樹, 池亀彰茂, 森下英容，森広太郎，森下英理子：可溶型血理子, 安倍正博：クロスミキシングテ

漿 CLEC2 の測定における検体安定性のストの特徴的な所見が診断の契機と検討．第 59 回日本臨床検査医学会東なったプレカリクレイン欠乏症の 1 例．

海・北陸支部総会，岐阜，2020 年 2 月

第 59 回日本血液学会中国四国地方会，

23 日．

岡山，2020 年 3 月 14 日.

14) 森広太朗，長屋聡美，今井湧太，冨樫19) 今井湧太，目黒牧子，冨樫朋貴，九笹朋貴，丸山慶子，小亀浩一，大森健聖，

加菜，關谷暁子，堀家慎一，朝倉英策，

牧田友香，山口孝一，目黒牧子，森下森下英理子：先天性アンチトロンビン

英理子：当研究室で解析した先天性ア欠乏症 5 症例における異常アンチトロ－72－

ンビン蛋白の機能解析．第 41 回日本

第 20 回日本検査血液学会学術集会,天血栓止血学会学術集会，津，2019 年 6理,2019 年 7 月 6 日-7 日．

月 20 日-22 日.

25) 荒幡昌久，林朋恵，門平靖子，森下英20) 山田真也，門平靖子，荒幡昌久，林朋理子，朝倉英策：一過性に抗リン脂質恵，森下英理子，朝倉英策，中尾眞二：

抗体陽性を示した造血幹細胞移植後

血漿由来第 X 因子活性化第 VII 因子製の成人水痘の 1 例．第 20 回日本検査剤の単剤・単回投与で止血が得られた

血液学会学術集会, 天理, 2019 年 7

後天性血友病 A の 1 例．第 41 回日本

月 6 日-7 日．

血栓止血学会学術集会，津，2019 年 626) 山口孝一，荒幡昌久，山下剛史，上田

月 20 日-22 日.

幹夫，山田真也，奥村廣和，高松博幸，

21) 冨樫朋貴，長屋聡美，長澤正之，目黒朝倉英策，中尾眞二，森下英理子：多牧子，今井湧太，九笹加菜，關谷暁子，

発性骨髄腫患者と血栓塞栓症の関連．

堀家慎一，朝倉英策，森下英理子：複

第 2 回日本腫瘍循環器学会学術集会,

合ヘテロ接合体性先天性第 X 因子欠乏

旭川,2019 年 9 月 21 日-22 日．

症患者の遺伝子解析ならびに PPSB-HT27) 荒幡昌久，森下英理子，山﨑宏人，貫による定期補充療法．第 41 回日本血井友貴，門平靖子，朝倉英策，中尾眞

栓止血学会学術集会，津，2019 年 6 月

二：抗リン脂質抗体症候群による血栓

20 日-22 日.

症との鑑別に苦慮した腸管気腫症合22) 九笹加菜，目黒牧子，長屋聡美，杉原

併感染性心内膜炎の 1 例．第 81 回日清香，一戸辰夫，今井湧太，冨樫朋貴，

本血液学会学術集会，東京，2019 年 10

關谷暁子，堀家慎一，朝倉英策，渡邊

月 11 日-13 日．

淳，森下英理子：PROC の 2 エクソン欠28) 谷口容，野本明華, 高見昭良, Luis

失を認めた先天性プロテイン C 欠乏症

Espinoza, 鬼塚真仁, 柏瀬貢一, 森の一症例．第 41 回日本血栓止血学会

島 泰雄, 福 隆浩, 小寺良尚, 土岐

学術集会，津，2019 年 6 月 20 日-22

典子, 宮村耕一, 森毅彦, 中尾眞二,

日.

森下英理子：悪性リンパ腫への非血縁

23) 山田真也，奥村廣和，森下英理子，朝者間骨髄移植に ADAMTS 一塩基多型は

倉英策：第 XIII 因子製剤が凝固・線有意な影響を及ばさない．第 81 回日

溶に与える影響とその臨床的意義、第本血液学会学術集会，東京，2019 年 10

20 回日本検査血液学会学術集会，天理，

月 11 日-13 日．

2019 年 7 月 6 日-7 日．

29) 内藤澄悦，家子正裕，森下英理子，日24) 寺上貴子，森下英理子，宮嶋良康，中本 AT 標準化 WG：指定難病に即したア

出祐介，大江宏康，森三佳，林研至，

ンチトロンビン活性基準値の標準化

朝倉英策，酒井佳夫，和田隆志：当院への試み．第 66 回日本臨床検査医学における下肢静脈エコー検査の現状．

会学術集会，岡山，2019.11.21-24．

－73－30) 金重里沙，清水直人,吉田美香，關谷暁

が血栓症を発症するまで，第 13 回日子，奥健志, 森下英理子，家子正裕，

本血栓止血学会学術標準化委員会

野島順三：市販 ELISA キットと自動分（SSC）シンポジウム，東京，2019 年

析装置による抗リン脂質抗体価の比

2 月 16 日.

較．第 7 回学術集会日本抗リン脂質抗37) 關谷暁子，吉田美香，本木由香里，金体標準化ワークショップ，東京，2019

重里沙，家子正裕，森下英理子，野島年 12 月 7 日．

順三：抗リン脂質抗体値測定の標準化

31) 吉田美香, 關谷暁子, 金重里沙, 奥に向けた自動分析装置による測定法

健志，森下英理子, 家子正裕，野島順の有用性，第 13 回日本血栓止血学会

三：自動分析装置を用いた抗リン脂質

学術標準化委員会（SSC）シンポジウム，

抗体測定の標準化 -３社の自動分析

東京，2019 年 2 月 16 日.

装置による抗体価および陽性率の比38) 森下英理子：がん患者における血栓症，

較．第 7 回学術集会日本抗リン脂質抗泌尿器腫瘍と血栓症を考える会，金沢，

体標準化ワークショップ，東京，20192019 年 3 月 1 日．

年 12 月 7 日．

39) 山田真也，奥村廣和，森下英理子，朝32) 齋藤和幸，小林正樹，和田義明，森下

倉英策：第 XIII 因子製剤投与により

英理子：脳静脈血栓症を発症した先天完全止血を得た再生不良性貧血、慢性性プロテイン C 血栓症の 32 歳男性例．

DIC 合併抜歯後出血例，第 19 回ＴＴＭ

第 231 回日本神経学会関東・甲信越地

フォーラム，東京，2019 年 3 月 2 日.

方会，東京，2019 年 12 月 7 日．

40) 森下英理子：血友病診療ガイドライン

33) 江角隼, 安田光徳, 中島貫太, 今宿の実践，出血性疾患と抗体治療セミ

晋作, 森下英理子：先天性プロテイン

ナー，金沢，2019 年 3 月 22 日.

C 欠損症による門脈血栓を契機に

41) 落合正行，市山正子，石村匡崇，大賀Portal cavernoma cholangiopathy を正一：平成 30 年度進捗報告生じた一例．第 226 回日本内科学会近年度 難治性疾患等政策研究事業「新畿地方会，大阪，2019 年 12 月 21 日.

生児・乳児に発症する特発性血栓症の34) 森下英理子：造血器悪性腫瘍関連血栓病態解明および治療管理法と根治療症―多発性骨髄腫と血栓症ー，多発性法の確立に関する研究」．第 1 回班会

骨髄腫診療を考える会，金沢，2019 年

議，福岡，2019 年 1 月 11 日.

1 月 18 日．

平成 3042) 市山正子，石村匡崇，落合正行，石黒35) 森下英理子：多発性骨髄腫と血栓症，精，末延聡一，山座孝義，西久保敏也，Multiple Myeloma のﾄｰﾀﾙﾏﾈｼﾞﾒﾝﾄ～

嶋緑倫，堀田多恵子，内海健，康東天，

Bone & Thrombosis～，京都，2019 年

大賀正一：平成30年度 難治性疾患等

2 月 7 日.

政策研究事業「新生児・乳児に発症す

36) 森下英理子：未発症の先天性アンチト

る特発性血栓症の病態解明および治

ロンビン欠乏症ヘテロ接合体保持者

療管理法と根治療法の確立に関する－74－

研究」．平成30年度AMED6事業報告会，

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

東京，2019年2月7-8日.

セミナー2019 in 静岡. 静岡，2019 年

43) 落合正行，市山正子，石村匡崇，大賀11 月 23 日.

正一：令和元年度進捗報告

１．新生50) 小林隆夫：小林隆夫：静脈血栓塞栓症

児血栓症の全国調査報告

２．遺伝子の予防～リスク評価と予防対策～.

令和元年度 難治

VTE 医療安全セミナー2019 in 熊本.

パネル検査の検証性疾患等政策研究事業「新生児・乳児

熊本，2019 年 11 月 10 日.

に発症する特発性血栓症の病態解明

51) 小林隆夫：小林隆夫：静脈血栓塞栓症

および治療管理法と根治療法の確立の予防～リスク評価と予防対策～.

に関する研究」第 1 回班会議，福岡，

VTE 医療安全セミナー2019 in 青森.

2019 年 11 月 8 日.

青森，2019 年 10 月 26 日.

44) Nina Lehartová，落合正行，安岡和昭， 52) 小林隆夫：小林隆夫：静脈血栓塞栓症
藤 吉 順 子 ， 井 上 普 介 ： Standardの予防～リスク評価と予防対策～.

erythroferrone levels in very low

VTE 医療安全セミナー2019 in 水戸.

birth weight infants during the水戸，2019 年 10 月 14 日.

neonatal period．第 64 回日本新生児

53) 小林隆夫：「血栓症ってどんな病気？

成育医学会学術集会，鹿児島，2019 年

予防が大切！」産婦人科疾患と血栓

11 月 27 日-29 日.

症って関係あるの？ 世界血栓症デー45) 井上普介，澤野徹，藤吉順子，金城唯

日本・市民公開講座 2019 北九州, 小宗，落合正行：18トリソミー児の無呼吸に対する管理と予後

倉，2019 年 10 月 12 日.

第64回日本54) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

新生児成育医学会学術集会，鹿児島，

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全2019年11月27-29日.

セミナー2019 in 久留米，久留米，46) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ2019 年 9 月 23 日.

スク評価と予防対策～. 岩手県立中55) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

央病院医療安全研修会, 盛岡，2020 年

スク評価と予防対策～. 獨協医科大2 月 14 日.

学埼玉医療センター医療安全講習会.

47) 小林隆夫：遺伝性血栓性素因妊婦の周越谷，2019 年 9 月 18 日.

産期管理－全国調査結果を踏まえて

56) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ－. 先天性アンチトロンビン欠乏症

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

セミナー, 東京，2020 年 2 月 8 日.

セミナー2019 in 奈良，奈良，2019 年

48) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

8 月 3 日.

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

57) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リセミナー2019 in 沖縄. 那覇, 2019

スク評価と予防対策～. 豊橋市民病

年 12 月 21 日.

院 VTE 予防セミナー. 豊橋，2019 年 749) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ－75－

月 24 日.

58) 小林隆夫：産科 DIC スコア改訂の是非

68) 小林隆夫：OC/LEP に関連する静脈血を問う. 第 29 回日本産婦人科・新生栓症－SHBG と APC-sr の意義. 第 40

児血液学会学術集会基調講演，名古屋，回日本エンドメトリオーシス学会ラ2019 年 6 月 7 日.

ンチョンセミナー. 東京, 2019.1.20

59) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ69) 能口健太，中園栄里，津田友秀，金秀

スク評価と予防対策～. 第 11 回広島

日，佐田志穂子，宮真南，中野修治，

県臨床工学技士会学術大会 共催学術

津田博子. 日本人若年女性におけるセミナー. 広島, 2019 年 6 月 2 日.

血液凝固制御因子プロテインS，プロ

60) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

テインC遺伝子多型と血中活性・抗原

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全量の検討. 第41回日本血栓止血学会

セミナー2019 in 旭川. 旭川，2019 年

学術集会，津，2019年6月22日.

5 月 25 日.

70) 津田博子：総プロテインS測定系の診

61) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ断特性の検討 - PS Tokushima判定おスク評価と予防対策～. VTE 医療安全

よびSSC/ISTH標準血漿の値付け-．第8セミナー2019 in 横浜. 横浜，2019 年回プロテインS研究会シンポジウム「5 月 11 日.

特発性血栓症（遺伝性血栓性素因によ62) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リる）〜診断の現状と課題」，第41回日

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

本血栓止血学会学術集会，津，2019年

セミナー2019 in 米子. 米子, 20196月22日.

年 4 月 20 日.

71) 能口健太，中園栄理，津田友秀，金秀

63) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ日，佐田志穂子，宮真南，中野修治，

スク評価と予防対策～. 社会保険田津田博子： 日本人若年女性における

川 病 院 VTE セ ミ ナ ー .

血液凝固制御因子プロテイン S，プロ

田川,

2019.3.22

テイン C 遺伝子多型と血中活性・抗原64) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ量についての検討. 第 22 回日本病態

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

栄養学会年次学術集会，京都，2019 年

セミナー in 広島. 広島, 2019.3.9

1 月 26 日.

65) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ72) 宮真南，能口健太，中野修治，津田博

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

子：日本人若年成人女性におけるβ 3セミナー in 多摩. 立川, 2019.2.23

アドレナリン受容体遺伝子多型66) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

Trp64Arg と身体・血液指標との関連.

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全第 22 回日本病態栄養学会年次学術集

セミナー in 福岡. 福岡, 2019.2.10

会，京都，2019 年 1 月 25 日.

67) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ73) 田村彰吾、高木明、早川文彦、小嶋哲

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

人:シンポジウム「最近の血栓止血異セミナー in 埼玉. 大宮, 2019.1.26

常のとらえかた～検査室や研究室か－76－

ら～」SY-2 先天性凝固異常症の遺伝子

岡本修一，兼松毅，中野知子，今井健

解析 「解析の Strategy と Pitfall」．

史，牛田貴文，森山佳則，小谷友美，第 20 回日本検査血液学会学術集会，

鈴木伸明，田村彰吾，早川文彦，小嶋

天理，2019 年 7 月 6 日．

哲人，松下正：産科関連静脈血栓症に74) 鈴木伸明，鈴木敦夫，鈴木幸子，田村

おける血栓性素因検索 -名古屋大学

彰吾，高木明， 小嶋哲人，松下正：プ

医学部附属病院における症例 第 2

ロトロンビン R593L マウスの作製と報-．第 41 回日本血栓止血学会学術集

解析，第 41 回日本血栓止血学会学術会，津，2019 年 6 月 20 日-22 日.

集会，津，2019 年 6 月 20 日-22 日.

79) 兼松毅，鈴木伸明，岡本修一，鈴木敦75) 所真昼，田村彰吾，鈴木伸明，垣原美夫，川上萌，三田直美，田村彰吾，小紗樹，服部有那，大平晃也，鈴木幸子，嶋哲人，清井仁，松下正：特発性血小高木明，早川文彦，岡本修一，兼松毅，

板減少性紫斑病の病勢に対しサイト

松下正，小嶋哲人：int1h-1 を介したメガロウイルス再活性化の関与が疑組換えではあるが Inv1 ではなく F8

われた 2 例．第 41 回日本血栓止血学

イントロン 1 での複雑な大規模欠会学術集会，津，2019 年 6 月 20 日-22

失挿入変異による重症血友病 A．第 41

日.

回日本血栓止血学会学術集会，津，

80) Kojima T：Antithrombin resistance:

2019 年 6 月 20 日-22 日.

a unique inherited thrombophilia.

76) 大平晃也，田村彰吾，所真昼，垣原美

Symposium 2: Enlarging horizon of紗樹，服部有那，鈴木幸子，高木明，

thrombosis

andhemostasis:

早川文彦，岡本修一，兼松毅，鈴木伸

emerging new therapeutic targets

明，松下正，小嶋哲人：F9 サイレントThe 10th Congress of the Asian-

変異 c.87A ＞ G(p.Thr29 =)に起因

Pacific Society on Thrombosis andするスプライシング異常の分子病態

Hemostasis, Sapporo，2018.6.28-30．

解析．第 41 回日本血栓止血学会学術81) Hattori Y, Takagi Y, Kakihara M,

集会，津，2019 年 6 月 20 日-22 日.

Suzuki S, Odaira K, Tokoro M,77) 早川友梨，田村彰吾，鈴木伸明，大平Tamura S, Suzuki N, Matushita T,

晃也，垣原美紗樹，服部有那，所真昼，

Kojima T: Functional analysis of a

河島史華，鈴木幸子，早川文彦，高木variant

明, 岡本修一，兼松毅，松下正，小嶋

dysfibrinogenemia

哲人:新規伸長型変異を認めた先天性

cerebral (P1-26) The 10th Congress

血液凝固第 XI 因子欠乏症の 1 例．第of the Asian-Pacific Society on

41 回日本血栓止血学会学術集会，津，Thrombosis and Hemostasis, Sapporo，

2019 年 6 月 20 日-22 日.

2018.6.28-30．

fibrinogenpatientfromwith78) 鈴木幸子，垣原美紗樹，服部有那，大82) Kakihara M, Tamura S, Hattori Y,

平晃也，所真昼，河島史華，早川友梨，Suzuki S, Odaira K, Tokoro M,－77－

Kanematsu T, Suzuki N, Matsushita

合併する血友病 A 症例:第 2 報・凝血T, Kojima T: Haploid origin of

学的評価．第 40 回日本血栓止血学会

unusualX-chromosome

学術集会，札幌，2018 年 6 月 28-30 日

carrying wild-type telomere region87) 鈴木敦夫，鈴木伸明，兼松毅，岸本磨

in severe hemophilia A patients.

由子，田村彰吾，高木明，川上萌，梶The 10th Congress of the Asian-

浦容子，小嶋哲人，松下正：凝固一段

Pacific Society on Thrombosis and法と合成基質法による第 VIII 因子活

Hemostasis, Sapporo，2018.6.28-30.

性測定において乖離を示した血友病 A83) Sugiura K, Kobayashi T, Ojima T,

症例．第 40 回日本血栓止血学会学術

Inv22

National survey of thromboembolism

集会，札幌，2018 年 6 月 28-30 日

patients among Japanese users of88) 兼松毅，鈴木伸明，鈴木敦夫，高木明，

female hormones. The 10th Congress

岸本磨由子，川上(村田)萌，田村彰吾，

of the Asian-Pacific Society on

三田直美，小山大輔，小嶋哲人，清井Thrombosis and Hemostasis (APSTH),仁，松下正：ルーフプスアンチコアグ

Sapporo, 2018.6.29

ラント低プロトロンビン血症症候群84) 大平晃也，田村彰吾，坂根寛人，所真(LAHPS)の 2 例．第 40 回日本血栓止血

昼，垣原美紗樹，服部有那，橋本恵梨

学会学術集会，札幌，2018 年 6 月 28-

華，鈴木幸子，高木夕希，高木明，兼30 日

松毅，岸本麻由子，鈴木伸明，松下正，

89) 勝見章，渡辺浩，松下正，小嶋哲人：

小嶋哲人：スプライシング異常を引き臨床研究 DB システム D☆D を用いた静起こす血液凝固第 IX 遺伝子サイレン

脈血栓塞栓症の発症率推計．第 40 回

ト変異・血友病 B 分子病態. 第 40 回

日本血栓止血学会学術集会，札幌，

日本血栓止血学会学術集会，札幌，

2018 年 6 月 28-30 日

2018 年 6 月 28-30 日90) 三田直美，鈴木伸明，鈴木敦夫，兼松85) 鈴木伸明，鈴木敦夫，高橋伸典，田村毅，岸本磨由子，高木明，小嶋哲人，彰吾，兼松毅，高木明，小嶋俊久，清松下正，中村栄男：VWF K1362A ノック

井仁，小嶋哲人，石黒直樹，松下正：

インマウスの解析．第 40 回日本血栓血友病 A において関節症の進行抑制に止血学会学術集会，札幌，2018 年 6 月

は出血抑制よりも高い FVIII 活性が必28-30 日要である．第 40 回日本血栓止血学会

91) 高木明，田村彰吾，小嶋哲人：アンチ

学術集会，札幌，2018 年 6 月 28-30 日

トロンビン抵抗性の診断－凝検査法86) 鈴木幸子，高木夕希，坂根寛人，橋本を中心に－（SY1-3）第 19 回日本検査

恵梨華，垣原美紗樹，服部有那，大平

血液学会学術集会、大宮，2018 年 7 月

晃也，所真昼，田村彰吾，高木明，鈴21〜22 日木敦夫，鈴木伸明，松下正，山崎鶴夫，

92) 田村彰吾，高木明，藤岡亮也，服部有小嶋哲人：血液凝固第 V 因子欠乏症を那，垣原美紗樹，高木夕希，鈴木幸子，－78－

小嶋哲人：血漿検体測定を目指したア

内科入院患者の取り組み～. 第 13 回

ンチトロンビン抵抗性凝固第 X 因子検

医療の質・安全学会学術集会教育セミ

出法の構築．第 19 回日本検査血液学

ナー. 名古屋, 2018.11.24

会学術集会，大宮，2018 年 7 月 21〜

99) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

22 日

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全93) Tamura S, Suzuki-Inoue K, Ozaki Y,
KojimaT:

セ ミ ナ ー

Peri-arteriolar

megakaryopoietic

in

函 館 .

函 館 ,

2018.11.10

microenviroment100) 小林隆夫：わが国における OC/LEP 使

via reciprocal CLEC-2/PDPN axis

用時の血栓塞栓症の現状と課題. 千

mouse bone marrow．第 80 回日本血液葉産婦人科研究会特別講演. 千葉,

学会学術集会、大阪、2018 年 10 月 122018.11.1〜14 日101) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ94) Hattori Y, Tamura S, Kakihara M,

スク評価と予防対策～. 熊本赤十字

Suzuki S, Odaira K, Tokoro M,

病院医療安全研修会.

Hayakawa H, Kanemetsu T, Suzuki N,

2018.10.26

Matsushita T, Kojima T: Molecular
genetic

analysis熊本,102) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リof

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全dysfibrinogenemia including novel

セミナー in 千葉. 柏, 2018.10.20

mutations with thrombosis．第 80 回

103) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

日本血液学会学術集会、大阪、2018 年

スク評価と予防対策～. 小倉医療セ

10 月 12〜14 日

ンター平成 30 年度第 1 回医療安全管

95) Katsumi A, Ikeno S, Watanabe H,

理研修. 北九州, 2018.9.28

Matsushita T, Kojima T: Revalence104) 小林隆夫：先天性 AT 欠乏症の周産期

of venous thromboembolism in a

管理. 先天性 AT 欠乏症セミナー. 東

single institut．第 80 回日本血液学

京, 2018.9.22

会学術集会、大阪、2018 年 10 月 12〜

105) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

14 日

スク評価と予防対策～. 宮崎大学医96) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ学部付属病院医療安全講演会. 宮崎,

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全
セ ミ ナ ー

in

釧 路 .

釧 路 ,

2018.9.14
106) 小林隆夫：院内における静脈血栓塞栓2018.12.15症のリスク評価と予防対策. 徳島大97) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ学病院平成 30 年度安全管理研修会.

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全徳島, 2018.9.7

セミナー in 神戸. 神戸, 2018.12.8

107) 小林隆夫：OC・LEP 配合剤の血栓症リ98) 小林隆夫：リスク評価と予防こそが最スクと管理. 沼津産婦人科医会講演

高の武器～VTE 予防システムの確立と－79－

会. 沼津, 2018.8.31

108) 小林隆夫：院内における肺血栓塞栓症

Sakaguchi T, Yamamoto N, Yamanakaの予防対策. 住友病院平成 30 年度第S. The Interim Analysis of the

１回リスクマネージメント大会. 大Xarelto阪, 2018.6.5

Surveillance in Japanese Patients

Post-marketing109) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リwith Venous Thromboembolism. 第 82

スク評価と予防対策～. 下関市立病回日本循環器学会学術集会, 大阪,

院医療安全講演会. 下関, 2018.5.25

2018.3.23

110) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ117) 津田博子：血中プロテインS濃度とア

スク評価と予防対策～. 湘南藤沢徳ポリポタンパク質C-IIの関連、第7回洲会病院 VTE 医療安全セミナー,藤プロテインS研究会シンポジウム「血沢，2018 年 3 月 13 日.

液凝固制御因子プロテインS〜最新の111) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ話題」．第40回日本血栓止血学会学術

スク評価と予防対策～. 第 33 回 VTE
医療安全セミナー in 福岡. 福岡,

集会，札幌，2018年6月29日
118) Noguchi K, Nakazono E, Miya M, Sata2018 年 3 月 3 日.

S, Tsuda H: Genetic and functional

112) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

analyses of two protein C gene

スク評価と予防対策～. 第 32 回 VTE

mutationson

医療安全セミナー in 茨城. 筑波，

young

2018 年 2 月 15 日.

Asian-Pacific113) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ10thJapanese

Congress

Soc.

of

Thromb.

Haemost, Sapporo, Japan, Jun 30,

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全セミナー in 名古屋. 名古屋，2018 年

women.

healthy2018119) Tsuda H: Investigation into racial

2 月 10 日.

differences in genetic risk factor

114) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

forvenousthromboembolism.

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

“Plasma coagulation inhibitors”,

セミナー in 徳島.徳島，徳島, 2018

64th Annual SSC Meeting of Int.

年 1 月 27 日.

Soc.

115) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リThromb.

Haemost.,Dublin,Ireland, July 19, 2018

スク評価と予防対策～. 平成 29 年度

120) Tsuda H: Total protein S assay

長崎県臨床工学技士会主催 第 3 回 医

system: Clinical significance and療機器関連学術セミナー. 長崎，2018pre-analytical quality control. 8th

年 1 月 20 日.

Annual World Congress of Molecular116) Hirayama AT, Fukuda I, Kawasugi K,&

Kobayashi T, Nakanishi N, Nakamura
M, Maeda H, Yamada N, Takeichi M,

Cell

Biology-2018,

Fukuoka,

Japan, Oct 16, 2018121) Otsuka Y, Ueda M, Nakazono E, Tsuda

Okayama Y, Sunaya T, Ohashi Y,

－80－

T,

Jin X,

Noguchi K,

Sata

S,

Miyazaki H, Abe S, Imai, K, Iwamoto球症（HSV-HLH）〜病態と予後因子の検M, Masuda T, Moriguchi R, Nakano S,

討〜：第28回日本産婦人科・新生児血and Tsuda H: Relationship between

液学会，宮崎,plasmaproteinS

levels2018年6月16日

and127) 大賀正一，市山正子，落合正行，石村

apolipoprotein C-II in Japanese匡崇，石黒精，末延聡一，西久保敏也，

middle-aged obese women and young

高橋幸博，嶋緑倫，瀧正志，堀田多恵

nonobese women. 第 20 回日本血液学子，内海健，康東天：シンポジウム「小会学術集会，大阪，2018 年 10 月 12 日

児の遺伝性血栓性素因の特徴とその122) 津田博子: 血中プロテイン S 濃度は治療」：第19回日本検査血液学会学術

アポリポタンパク質 C- II と正に相関する. 第 65 回日本臨床検査医学会総集会，さいたま,2018年7月22日

128) 井上普介，江上直樹，安岡和昭，澤野会，東京，2018 年 11 月 16 日

徹，市山正子，藤吉順子，金城唯宗，

123) 市山正子，井上普介，白石暁，石村匡

落合正行，大賀正一：一過性異常骨髄崇，藤吉順子，山下博徳，佐藤和夫，

増殖症における肝障害と血清ケモカ

落合正行，大賀正一：遺伝性プロテイ

イン値の推移との関連：第63回日本新ンC欠乏症新生児を予測するための血生児成育医学会学術集会，東京，

漿プロテインC/S活性比：第121回日本

2018年11月22〜24日．

小児科学会学術集会, 福岡，2018年4129) 市山正子，江上直樹，安岡和昭，澤野

月20〜22日．

徹，井上普介，藤吉順子，落合正行，

124) 金城唯宗，井上普介，藤吉順子，市山

大賀正一：新生児発症遺伝性プロテイ

正子，落合正行，高畑靖，原寿郎，大ン C 欠乏症の効率的診断法に関する検賀正一：一過性異常骨髄増殖症を合併

討：第 63 回日本新生児成育医学会学したDown症候群における肝障害の進術集会，東京,行と血清ケモカイン値の関連：第28回

日．

日本産婦人科・新生児血液学会学術集

2018 年 11 月 22〜24130) Abe N, Oku K, Amengual O, Yasuda D,

会，宮崎，2018年6月15日

Mori R, Morishita E, Suzuki-Inoue K,125) 安岡和昭，田中幸一，井上普介，藤吉

Atsumi T: Efficacy of treatments

順子，松下悠紀，落合正行，古賀友紀，

for

松浦俊治，田口智章，大賀正一：生体

associatedthrombocytopenia:

肝移植を施行した一過性骨髄異常増systematic

review

殖症の1例：第28回日本産婦人科・新生

analysis.

APSTH,

児血液学会学術集会，宮崎，2018年6月

2018.6.28-30.

15日．

antiphospholipid

antibody
andA

metaSapporo,131) Nishioka K, Morishita E, Furukawa126) 園田素史，石村匡崇，市山正子，藤吉

N, Imanaka S, Noguchi T, Kajihara

順子，井上普介，落合正行，大賀正一：H, Horie K: A case of congenital

新生児HSV関連血球貪食性リンパ組織

coagulant factor V deficiency that

－81－

has

been

idisclosed

after

the

回日本血栓止血学会学術集会，札幌,

incidence of repeated postpartum
hemorrhage.

APSTH,

Sapporo,2018 年 6 月 28 日〜6 月 30 日．
137) 森下英理子：静脈血栓塞栓症の病態・2018.6.28-30.

診断・治療～悪性腫瘍および先天性血132) Morishita E: Molecular basis and

栓性素因を中心に～，Cancer-VTE セミ

thrombotic

manifestationsofナー～造血器腫瘍，長崎，2018 年 7 月

antithrombin

deficiency

in

11 日．

Japanese patients， 64th Annual SSC
meetingofISTH,138) 森下英理子：遺伝性・後天性血栓性素Dublin,因が関与する血栓症（シンポジウム），

2018.7.18-21.

第 50 回日本動脈硬化学会，大阪，2018133) 木村浩，大辻道雄，大槻希美，森下英

年 7 月 13 日．

理子：難治性下腿潰瘍を伴った139) 村上森花、丸山慶子、脇坂真穂、森広

48XXXY/47XXY モザイク型 Klinefelter太朗、上島沙耶香、關谷暁子，小亀浩症候群の 1 例．第 117 回日本皮膚科学一、朝倉英策、森下英理子：当研究室会総会，広島，2018 年 5 月 31 日～6で解析した先天性アンチトロンビン

月 3 日．

（AT）・プロテイン C(PC)・プロテイン

134) 長屋聡美，秋山正志，關谷暁子，朝倉S(PS)欠損症の遺伝子解析ならびに所英策，森下英理子:先天性第 X 因子欠見，第 19 回日本検査血液学会学術集乏症 5 症例から検出された遺伝子変異会，大宮, 2018 年 7 月 21 日〜7 月 22を有する変異型第 X 因子蛋白の機能解日

析．第 40 回日本血栓止血学会学術集140) 長屋聡美、森下英理子：遺伝性血栓性会，札幌, 2018 年 6 月 28 日〜6 月 30

素因の診断（シンポジスト），第 19 回日．

日本検査血液学会学術集会，大宮，

135) 山田真也，門平靖子，荒幡昌久，林朋2018 年 7 月 21 日～22 日

恵，森下英理子，菅幸生，朝倉英策， 141) 森下英理子：悪性腫瘍に合併する DIC，
中尾眞二:ヘパリン類・トラネキサム

エキスパートから学ぶ DIC

酸併用療法の週末期固形癌 DIC への効

仙台，2018 年 7 月 28 日．

パート 5，

果, 第 40 回日本血栓止血学会学術集142) 森下英理子：がんと血栓―血液内科医会，札幌, 2018 年 6 月 28 日～6 月 30の立場から，INNOVATE プログラム 2018日．

群馬，高崎，2018 年 9 月 15 日．

136) 阿部靖矢，奥健志，Olga Amengual，藤143) 森下英理子：先天性アンチトロンビン

枝雄一郎，加藤将，坊垣暁之，保田晋

欠乏症～総論～，先天性アンチトロン

助，森臨太郎， 森下英理子，井上克枝，

ビン欠乏症セミナー，東京，2018 年 9渥美達也:抗リン脂質抗体関連血小板月 22 日．

減少症に対する治療法:システマ

144) 森下英理子：DIC の基礎から臨床まで，

ティックレビューとメタ解析. 第 40

第 10 回 DIC 治療フォーラム，浦安，－82－

2018 年 10 月 5 日．

回日本抗リン脂質抗体標準化ワーク

145) 森下英理子：静脈血栓塞栓症の臨床～

ショップ，東京，2018 年 12 月 1 日．

血栓止血学の立場から～, 婦人科腫

152) 森下英理子：静脈血栓塞栓症の成因と瘍と静脈血栓塞栓症を考える会, 金

治療，緩和ケアカンファレンス, 神

沢，2018 年 10 月 11 日．

戸，2018 年 1 月 25 日.

146) 長屋聡美、脇坂真穂、森広太朗、村上

153) 森下英理子：静脈血栓塞栓症の成因と森花、門平靖子、朝倉英策、森下英理

治療，骨髄腫治療のトータルマネジメ

子：当研究室における先天性アンチト

ント～VTE と SRE への対応～, 大阪，

ロンビン欠乏症の遺伝子解析および2018 年 2 月 1 日.

臨床背景，第 80 回日本血液学会学術154) 森下英理子：特発性血栓症/先天性血集会，大阪，2018 年 10 月 12 日～14

栓性素因，市民公開講座

血液の難病

日．

に挑む，東京，2018 年 2 月 3 日.

147) 森下英理子：がん患者における血栓形155) 森下英理子：部会活動の紹介ならびに成 の メ カ ニ ズ ム （ 第 10 回 JCAC

指定難病「特発性血栓症」の診断に際

Symposium）第 59 回脈管学会，広島，しての問題点，第 12 回日本血栓止血2018 年 10 月 25 日．

学会学術標準化委員会（SSC）シンポジ

148) 森下英理子：血液内科領域での静脈血

ウム，東京，2018 年 2 月 10 日.

栓塞栓症の管理について，Hematology156) 長屋聡美，朝倉英策，森下英理子：先Expert Meeting，千葉，2018 年 11 月

天性第Ｘ因子欠乏症 5 症例の

22 日．

phenotype および genotype，第 12 回

149) 森下英理子：産婦人科で遭遇する血栓日本血栓止血学会学術標準化委員会

症，婦人科疾患を考える，弘前，2018（SSC）シンポジウム，東京，2018 年

年 11 月 30 日．

2 月 10 日.

150) 本木由香里，吉田美香，關谷暁子，新157) 森下英理子：遺伝性血栓性素因と検井次郎，小川正昌起，阪田敏幸，金重査．石川県医師会臨床検査制度管理調

里沙，家子正裕，森下英理子，野島順

査合同報告会，石川県医師会館(金三：自動分析装置を用いた抗リン脂質沢)，2018 年 2 月 11 日

抗体測定の有用性．第 6 回日本抗リン158) 森下英理子：基礎から学ぶ播種性血管

脂質抗体標準化ワークショップ，東京，

内凝固症候群（DIC），血液・凝固セミ2018 年 12 月 1 日．

ナー，東京，2018 年 2 月 20 日.

151) 吉田美香，本木由香里，關谷暁子，金159) 森下英理子：静脈血栓塞栓症の成因と重里沙，野島順三，森下英理子，家子

治療，第五回抗凝固療法セミナー，福正裕：日本における抗リン脂質抗体

山，2018 年 2 月 26 日.

ELISA の標準化に向けて―EliA による160) 森下英理子：静脈血栓塞栓症の成因と抗リン脂質抗体測定の有用性―．第 6

治療―悪性腫瘍を中心に―，Cancer
VTE Seminar in Yokohama，横浜，2018－83－年 3 月 1 日.

2017 年 6 月 8 日～10 日．

161) 山田真也，門平靖子，荒幡昌久，林朋167) 森下英理子：静脈血栓塞栓症の病態・恵，森下英理子，朝倉英策，中尾眞二：

診断・治療～悪性腫瘍および先天性血ヘパリンから DOAC への変更に伴い治栓性素因を中心に～，iMET in KOBE，療効果が著変下血管腫に伴う慢性 DIC

神戸，2017 年 6 月 22 日.

の一例，第 18 回 TTM フォーラム，東168) 森下英理子：PTT 延長を認めたらどんな病態を考えますか？ 45nd SEKISUI

京, 2018 年 3 月 3 日.
162) 佐藤祐樹，片桐孝和，森広太朗，小川Coagulation Seminar in Ariake，東恵子，森下英理子：十全大補湯による

京，2017 年 7 月 1 日.

ＮＫ細胞機能増強効果の検討．
第 57 回

169) 關谷暁子，森下英理子，朝倉英策：先日本臨床検査医学会東海・北陸支部総天性血栓性素因の病態と解釈～臨床会，第 336 回日本臨床化学会東海・北

検査技師の視点から～，第 18 回日本

陸支部例会，金沢，2018 年 3 月 11 日．

検査血液学会学術集会ワークショッ

163) 森下英理子：先天性血友病の診断と治療，中外製薬研修会，金沢，2018 年 3プ,

札幌，2017 年 7 月 22 日.

170) 本木由香里，吉田美香，關谷暁子，原月 14 日.

和冴，家子正裕，森下英理子，野島順164) Abe N, Oku K, Amengual O, Fujieda

三：EliA による自動分析装置を用いた

Y, Kato M, Bohgaki T, Yasuda S,

抗リン脂質抗体価測定の有用性，第 18Mori R, Morishita E, Suzuki-Inoue

回日本検査血液学会学術集会，札幌,

K, Atsumi T. Possible therapeutics

2017 年 7 月 22 日～23 日.

forantiphospholipid

relatedantibody

thrombocytopenia:

171) 森 下 英 理 子 ： 血 栓 ・ 止 血 の ピ ッ ト

Aフォール，トロンボモジュリンフォー

systemic review and meta-analysis.

ラム in Fukushima, 郡山，2017 年 8

The

月 25 日.

AmericanCollege

Rheumatology/Associationofof172) 村上森花，中野明華，上島沙耶香，關

Rheumatology Health Professionals

谷暁子，森下英理子：当研究室で解析2017 annual meeting. San Diego

した先天性アンチトロンビン(AT)・プ

Convention

ロテイン C(PC)・プロテイン S(PS)欠Center(San

Diego),

November 3-8, 2017.

損症の遺伝子解析ならびに所見，第 42165) 森下英理子：知っておきたい静脈血栓回北陸臨床病理集談会，金沢, 2017 年

塞栓症の傾向と対策，血栓塞栓症を考える会，仙台，2017 年 4 月 6 日.

9 月 2 日.
173) 上島沙耶香，宮崎香織，關谷暁子，村166) 門平靖子，林朋恵，森下英理子，朝倉

上森花，中野明華，森下英理子：先天英策，中 尾眞二：当院で経験した第 V

性プロテイン C 欠損症の遺伝子解析お因子インヒビター4 例の特徴．第 39 回

よび異常プロテイン C 蛋白(K437E)の

日本血栓止血学会学術集会，名古屋，

機能解析，第 42 回北陸臨床病理集談－84－

会，金沢, 2017 年 9 月 2 日.

mutations at 596Arg reduced the174) 河内佑紀，佐藤祐樹，片桐孝和，森下affinity of mutant thrombin to

英理子：ヒト iPS 細胞由来造血幹細thrombomodulin controlled by Na+

胞を用いた 6pLOH マウスモデルの作

concentration. XXIX International

製，第 42 回北陸臨床病理集談会，金Symposium on Technical Innovations

沢, 2017 年 9 月 2 日.

in Laboratory Hematology (ISLH),

175) 佐藤祐樹，片桐孝和，小川恵子，森下

Milano, Italy，May 12-14, 2017.

英理子：十全大補湯による NK 細胞機

182) 垣原美紗樹，田村彰吾，服部有那，坂能増強効果の検討，第 42 回北陸臨床

根寛人，橋本恵梨華，藤岡亮也，槇山

病理集談会，金沢, 2017 年 9 月 2 日.

愛弓，河村奈美，鈴木幸子，高木夕希，

176) 寺上貴子，森下英理子，關谷暁子，森高木明，小川実加，松下正，小嶋哲人：三佳，林研至，末武司，鈴木健史，小Inv22 の逆位型および健常型ゲノム

濱聖佳，古荘浩司，朝倉英策，和田隆

構造が同時に検出された重症血友病

志：直接経口抗凝固薬が血中アンチト

A 症例，第 39 回日本血栓止血学会学

ロンビン、プロテイン C、プロテイン

術集会，名古屋，2017 年 6 月 8-10 日.

S 活性測定値に与える影響，第 79 回日

183) 坂根寛人，田村彰吾，橋本恵梨華，藤本血液学会学術集会，東京, 2017 年

岡亮也，槇山愛弓，河村奈美，鈴木幸

10 月 20 日～22 日.

子，高木夕希，高木明，兼松毅，岸本177) 森下英理子：静脈血栓塞栓症の病態・

磨由子，小川実加，鈴木伸明，松下正，

診断・治療～悪性腫瘍および先天性血矢田弘史，嶋緑倫，小嶋哲人：血友病

栓性素因を中心に～，東葛 HEART 研究

B における血液凝固第 IX 因子遺伝会, 千葉，2017 年 11 月 14 日.

子変異とインヒビターの関連性の検178) 森下英理子：悪性腫瘍に関連する血栓討，第 39 回日本血栓止血学会学術集症、第 17 回群馬血栓止血研究会, 高崎，2017 年 11 月 16 日.

会，名古屋，2017 年 6 月 8-10 日.
184) 高木夕希，鈴木幸子，河村奈美，槇山179) 森下英理子：静脈血栓塞栓症の病態・

愛弓，坂根寛人，橋本恵梨華，藤岡亮

診断・治療～悪性腫瘍および先天性血也，田村彰吾，高木明，小嶋哲人：ア栓性素因を中心に～，VTE BOARD FORUM

ンチトロンビン抵抗性はトロンビン

2017, 東京，2017 年 12 月 4 日.

生成試験(TGA)により検出可能か，第180) 森下英理子：播種性血管内凝固症候群

39 回日本血栓止血学会学術集会，名古（DIC）と輸血，愛知県臨床検査技師輸血研究班講演会, 名古屋，2017 年 12

屋，2017 年 6 月 8-10 日.
185) 藤岡亮也，中田悠紀子，坂根寛人，橋月 9 日.

本恵梨華，河村奈美，槇山愛弓，鈴木181) Takagi Y, Kawamura N, Makiyama A,

幸子，高木夕希，田村彰吾，高木明，

Hashimoto E, Tamura S, Takagi A,

小嶋哲人：アンチトロンビン抵抗性凝Kojima

固第 Xa 因子検出法の開発，第 39 回

T:

Prothrombin

missense－85－

日本血栓止血学会学術集会, 名古屋，2017 年 6 月 8-10 日.

術集会，名古屋，2017 年 6 月 8-10 日.
191) 鈴木幸子，兼松毅，岸本磨由子，高木186) 兼松毅，鈴木伸明，小川実加，岸本磨

夕希，河村奈美，槇山愛弓，橋本恵梨

由子，村田萌，三田直美，鈴木敦夫，華，坂根寛人，藤岡亮也，田村彰吾，

小嶋哲人，清井仁，松下正：インヒビ

高木明，小川実加，津田弘之，小谷友ター保有 von Willebrand 病 type3

美，鈴木伸明，小嶋哲人，松下正：活の止血治療の検討，第 39 回日本血栓性化プロテイン C 抵抗性(Activated止血学会学術集会，名古屋，2017 年 6

Protein C Resistance: APCR)と産科

月 8-10 日.

関連静脈血栓症，第 39 回日本血栓止187) 橋本恵梨華，高木夕希，鈴木幸子，河血学会学術集会，名古屋，2017 年 6 月

村奈美，槇山愛弓，坂根寛人，藤岡亮

8-10 日.

也，田村彰吾，高木明，上原貴博，國192) 服部有那，垣原美紗樹，高木夕希，鈴島伸治，小嶋哲人：新規変異 ITGA2B

木幸子，槇山愛弓，河村奈美，橋本恵

p.Cys198Ser を含む複合ヘテロ変異

梨華，坂根寛人，藤岡亮也，田村彰吾，をもつ血小板無力症の一例，第 39 回

高木明，岸本磨由子，鈴木伸明，松下

日本血栓止血学会学術集会，名古屋，正，小嶋哲人：フィブリノゲン低下症

2017 年 6 月 8-10 日.

3 症例における遺伝子解析, 第 39 回

188) 小川実加，鈴木伸明，竹下享典，内藤日本血栓止血学会学術集会，名古屋，

真理子，平川晃弘，笹木優賢，兼松毅，2017 年 6 月 8-10 日.

小嶋哲人，若井建志，清井仁，松下正： 193) 槇山愛弓，田村彰吾，村田萌，橋本恵
血友病患者における加齢性変化と動梨華，高木夕希，河村奈美，鈴木幸子，

脈硬化の検討，第 39 回日本血栓止血

坂根寛人，藤岡亮也，高木明，小嶋哲

学会学術集会，名古屋，2017 年 6 月 8-

人：F9 全欠失を伴う X 染色体の複雑

10 日.

な遺伝子再構成を認めた血友病 B の189) 小川実加，鈴木伸明，鈴木敦夫，垣原

一症例，第 39 回日本血栓止血学会学

美紗樹，村田萌，田村彰吾，兼松毅，

術集会，名古屋，2017 年 6 月 8-10 日.

岸本磨由子，小嶋哲人，清井仁，松下

194) 鈴木幸子，高木夕希，河村奈美，槇山

正：血友病患者の出血頻度と相関する

愛弓，橋本恵梨華，坂根寛人，藤岡亮

因子の検討，第 39 回日本血栓止血学

也，垣原美紗樹，服部有那，田村彰吾，会学術集会，名古屋，2017 年 6 月 8-

高木明，小川実加，兼松毅，岸本磨由

10 日.

子，鈴木伸明，松下正，小嶋哲人：血190) 長江千愛，山下敦己，梅沢陽太郎，森友病 A 患者における血液凝固第美佳，足利朋子，秋田美恵子，鈴木典VIII 因子の遺伝子解析，第 39 回日本子，山崎哲，小嶋哲人，瀧正志：当院

血栓止血学会学術集会，名古屋，2017で経験した血友病 B Leyden 変異の

年 6 月 8-10 日.

兄弟例，第 39 回日本血栓止血学会学

195) Sakane H, Tamura S, Hashimoto E,－86－

Fujioka A, Makiyama A, Kawamura N,

UnusualSuzuki S, Takagi Y, Kanematsu T,

combined with Inv22 and wild-type

Kishimoto M, Ogawa M, Suzuki N,

X-chromosome in severe hemophilia

Matsushita T, Yada H, Shima M,

AKojimaT:

Assessmentof

F9

Genomic

patients.

Rearrangement

XXVI

International

Congress

Societyonmutation associated with inhibitor

Thrombosis

development in Japanese hemophilia

Berlin, Germany, July 8-13, 2017.

B

patients.

XXVI

Haemostasis,of199) 橋本恵梨華，高木夕希，鈴木幸子，坂on

根寛人，田村彰吾，高木明，金子誠，

Haemostasis,

勝見章，松下正，小嶋哲人：新規大欠

Berlin, Germany, July 8-13, 2017.

失症例を含む先天性アンチトロンビ

196) Takagi Y, Suzuki S, Kawamura N,

ン欠乏症の SERPINC1 解析.第 18 回日

Makiyama A, Sakane H, Hashimoto E,

本検査血液検査血液学会学術集会，札Fujioka A, Tamura S, Takagi A,

幌，2017 年 7 月 22-23 日.

International
Thrombosis

CongressandofSocietyandDjordjevic V, Kojima T: Thrombin200) Hattori Y, Kakihara M, Sakane H,

generation assay CANNOT identify

Fujioka A, Hashimoto E, Makiyama

antithrombin

resistanceduringA, Suzuki S, Takagi Y, Tamura S,

anticoagulant

therapy.

XXVI

Takagi A, Kanemetsu T, Suzuki N,

Congress of International Society

Matsushita T, Kojima T: Recenton

Haemostasis,

decade data of PROS1 abnormality

Berlin, Germany, July 8-13, 2017.

analysis in Nagoya University，第197) Hashimoto E, Kunishima S, Takagi

79 回日本血液学会学術集会，東京，Thrombosis

andY, Suzuki S, Makiyama A, Sakane H,
Fujioka A, Uehara T, Tamura S,
TakagiA,

Kojima201) Murata

M,

Katsumi

A,

Kato

K,

CompoundMatsuda A, Nishioka T, Amano M,

heterozygosity for mutations in

Matsushita T, Kiyoi H, Naoe T,

ITGA2Bnovel

Maruyama M, Kojima T, Kaibuchi K:

Glanzmann

Arachidonate 12-lipoxygenase binds

includingp.Cys198Ser

in

Thrombasthenia

(PB

T:

2017 年 10 月 20-22 日.

a

XXVI

to GTP-RhoA through Daam1，第 79 回

Congress of International Society

日本血液学会学術集会，東京，2017 年

on

10 月 20-22 日.

Thrombosis

and

755)

Haemostasis,

Berlin, Germany, July 8-13, 2017.

202) Sugiura K, Kobayashi T, Ojima T.

198) Tamura S, Kakihara M, HattoriY,

The

numberofthromboembolism

Hashimoto E, Sakane H, Takagi Y,

patients among of female hormone

Ogawa M, Kanematsu T, Suzuki N,

users estimated from a national

Takagi A, Matsushita T, Kojima T:

epidemiological survey in Japan.

－87－

The

21st

International

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

Epidemiological Association (IEA)

セミナー in 熊本, 熊本, 2017 年 10World

月 14 日.

Congress(WCE2017),

of

Saitama,

Epidemiology
August21,208) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ2017.

スク評価と予防対策～. 順天堂大学

203) Sugiura K, Kobayashi T, Ojima T,
Urano

T.

The

prognosis

incidenceof

静岡病院医療安全セミナー. 長岡,and2017 年 9 月 25 日.

venous209) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

thromboembolism (VTE) and arterial

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全

thromboembolism (ATE) associatedセミナー in 仙台. 仙台, 2017 年 9with oral contraceptives by age

月 2 日.

groups in Japan. XXVIth Congress210) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リof the International Society on

スク評価と予防対策～. 第 23 回 VTE

Thrombosis and Haemostasis (ISTH),

医療安全セミナー in 大分. 大分,

Berlin, Germany, July 8-13, 2017.

2017 年 7 月 22 日.

204) Kobayashi T, Sugiura K, Ojima T.
Risks

of

associated211) 小林隆夫：わが国における OC/LEP 使

thromboembolism
with

用時の血栓塞栓症の現状と課題. 中

hormonal

部地区産婦人科医会研修会. 東広島,

contraceptives in Japanese womencomparedtoWestern

Women’s

Healthwomen.

Issues2017 年 6 月 28 日.
212) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リin

スク評価と予防対策～. 第 22 回 VTE

Thrombosis and Haemostasis, 63rd

医療安全セミナー in 東京, 東京,

Annual Meeting of the Scientific2017 年 5 月 27 日.

and Standardization Committee of213) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ

the ISTH. Berlin, Germany, July 8-

スク評価と予防対策～. VTE 医療安全13, 2017.

セミナー in 福岡. 福岡, 2017 年 4205) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ
スク評価と予防対策～. 第 28 回 VTE

月 2 日.
214) Tsuda

H:

Racialdifferences.

医療安全セミナー in 山口. 山口，“Plasma coagulation inhibitors”,

2017 年 12 月 16 日.

63rd Annual SSC Meeting of Int.

206) 小林隆夫：月経困難症治療におけるルSoc.

Thromb.

Haemost.,Berlin

ナベル配合錠 ULD の安全処方とは？～(CityCube Berlin), Germany, July

血栓症リスクを回避するコツ～. ル

8, 2017.

ナベル Web カンファ.浜松， 2017 年

215) 津田博子：特発性血栓症. 第 79 回日

11 月 9 日.

本血液学会学術集会「教育講演」，東京

207) 小林隆夫：静脈血栓塞栓症の予防～リ－88－（東京国際フォーラム），2017 年 10 月

22 日.

液検査データとの関連─，第 71 回日

216) 津田博子：特発性血栓症（遺伝性血栓

本栄養・食糧学会大会，沖縄, 2017 年

性素因による）の指定難病認定、第 6

5 月 20 日.

回プロテイン S 研究会シンポジウム

222) Ichiyama M, Ohga S, Ochiai M,「特発性血栓症（遺伝性血栓性素因にTanaka K, Matsunaga Y, Kusuda T,よる）の診断と治療」，第 39 回日本血Inoue H, Ishimura M, Takimoto T,

栓止血学会学術集会，名古屋，2017 年

Koga Y, Hotta T, Kang D, Hara T:

6 月 9 日.

Age-specific217) 津田博子：血栓症と栄養学の関わり.

distribution

第 71 回日本栄養・食糧学会大会「教anticoagulant

育講演」、沖縄、2017 年 5 月 20 日.

pediatric

of

onset

and

the

naturaldeficiency

inthromboembolism.

28th218) Otsuka Y., Ueda M, Nakazono E.,

Fukuoka International Symposium on

Tsuda T., Jin, X., Noguchi K.,

Pediatric/ Maternal-Child HealthMiyazaki H., Nakano S., Tsuda H.:

Research, Fukuoka, Aug 27, 2017.

Positivecorrelationofplasma223) 市山正子，井上普介，藤吉順子，山下

protein S levels to apolipoprotein

博徳，佐藤和夫，落合正行：新生児のC-II in middle-aged obese women

プロテイン C 活性値と遺伝性プロテイ

and young non-obese women. XXⅥ

ン C 異常症患者の効果的スクリーニン

Congr. Int. Soc. Thromb. Haemost.,

グ. 第 62 回日本新生児成育医学会学

Berlin, Germany, July 11, 2017.

術集会,さいたま，2017 年 10 月 12-14219) 宮真南，能口健太，宮崎瞳，中野修治，

日.

津田博子：女子大学生におけるβ3 ア224) 落合正行，倉田浩昭，安岡和昭，井上

ドレナリン受容体遺伝子多型

普介，藤吉順子，松下悠紀，石村匡崇，

Trp64Arg の検討. 第 64 回日本栄養改

大賀正一：極低出生体重児における高善学会学術総会，徳島，2017 年 9 月 15

フェリチン血症. 第 27 回日本産婦人日.

科・新生児血液学会, 福島, 2017 年 6220) 能口健太，宮真南，佐田志穂子，津田

月 2 日.

博子：韓国とハンガリーの健常者にお225) 松隈知恵，川原紘子，木村献，高橋一

けるプロテイン S，プロテイン C 遺伝雅，楠田剛，大賀正一，長谷川俊史：

子多型の検討. 第 39 回日本血栓止血

胎児母体間輸血症候群 5 例の臨床的学会学術集会、名古屋, 2017 年 6 月 9

特徴. 第 27 回日本産婦人科・新生児

日.

血液学会, 福島，2017 年 6 月 2 日.

221) 宮真南，能口健太，宮崎瞳，中野修治，
津田博子：若年成人女性におけるβ3
アドレナリン受容体遺伝子多型
Trp64Arg の検討─身体指標および血－89－

H．知的財産権の出願・登録状況

3．その他（予定を含む。
）

なし。

1．特許取得なし。
2．実用新案登録なし。

－90－

先天性血栓性素因の分子病態解析
研究分担者： 小嶋哲人 名古屋大学大学院医学系研究科
松下教授

正 名古屋大学医学部附属病院 教授
研究要旨

分担課題として、トロンビンの主たる中和物質であるアンチトロンビンに対するトロンビン側の抵抗性およびアンチトロンビンそのものの異常に焦点を当てた。アンチトロ
ンビン抵抗性（ATR）は、変異プロトロンビンから生じた異常トロンビンがアンチトロンビン（AT）による不活化に抵抗性をもつため血栓リスクとなる。我々は、ATR 検出検査法として多数検体処理や一般病院でのスクリーニング検査に用いることを目的に、血液凝固自動分析装置に対して本法適用を検討し、汎用血液凝固自動分析装置に応用可能とした。次に ATR 変異候補探索のためトロンビンの Na+結合領域(Thr540、Arg541、Glu592、および Lys599)での単一ヌクレオチド置換変異体の凝固活性特性を調べた。その結果 Lys599Arg および Glu592Gln が血栓症リスク示す可能性のあることが判明した。
最後に、21 例の AT 欠乏症・異常症における AT 遺伝子(SERPINC1)の遺伝子変異解析を行い、8 つの新規変異を含む 19 の SERPINC1 変異を同定した。そのうち大規模欠失とした 4 例のうち 2 例が Alu 関連のエクソン欠失であった。一方、Alu 非関連 SERPINC1 構造異常の症例における染色体再構成メカニズムは、DNA 複製時のエラーによって生じる
fork stalling and template switching (FoSTeS)/microhomology-mediated breakinduced replication (MMBIR) モデルが想定された。
A．研究目的症の原因となる遺伝子変異を発見した。こ

静脈血栓塞栓症は様々な先天的／後天

れはプロトロンビン遺伝子・F2 のミスセ的リスクにより発症する多因性疾患で、従ン ス 変 異 (c.1787G>T,

来欧米人に多く日本人には少ないとされYukuhashi 変異)で、変異型トロンビンがアてきた。しかし、診断技術の向上や食生活

ンチトロンビン（AT）抵抗性（ATR）を示し、の欧米化などにより日本人にも決して少トロンビン活性が長時間持続するためになくないことが明らかにされている。遺伝

血栓症の原因となる。また、トロンビンと性血栓症の原因として様々な凝固関連因

結合してその凝固活性を阻害する生理的子の遺伝子異常が同定されているが、いま凝固制御因子・トロンボモジュリン(TM)にだに原因不明な遺伝性血栓症もある。

よる凝固抑制作用に対しても、変異型トロ

我々は長らく原因不明であった遺伝性
静脈血栓症家系において、通常は出血症状

p.Arg596Leu:

ンビンは抵抗性（TMR）を示すことも明らかになっている。

を示すプロトロンビン異常症で逆に血栓－91－

本研究班においてもこれまで我々は、F2

の Arg596 コドン(CGG)の一塩基置換によ液 20 μL を加えプロトロンビンを一定時り生ずる 596Leu (CTG) 以外のミスセンス

間活性化した。AT 液 20 μL を添加し不活変異体(596Gln (CAG)、596Trp (TGG)、

化反応後、発色性合成基質 S-2238 液 40

596Gly (GGG)、596Pro (CCG))の AT ならび

μL を添加し、経時的に残存トロンビン活に TM による抗凝固作用に及ぼす影響を評

性を測定した。HEK293 細胞を用いて作製し価し、すべての Arg596 ミスセンス変異型

た野生型および変異型リコンビナント・プ

プロトロンビン(596Gln、596Trp、596Gly)

ロトロンビンをプロトロンビン欠乏血漿が ATR ならびに TMR を示し、生体内では各に添加し再構成血漿としてそれぞれ検討

変異型プロトロンビンの凝固能に依存しに用いた。さらに、ワルファリン服用時血て血栓症の引き起こしやすさにつながる

漿検体の検討も行った。

ことを報告した。
以上の取り組みに引き続き、29 年度は、ATR 検出検査法としてトロンビン不活化動態解析法を開発・改良し、多数検体処理や一般病院でのスクリーニング検査に用いることを目的に、血液凝固自動分析装置に対して本法適用を検討した。30 年度は、Arg596 以外での ATR 変異候補探索のため
Na+結合領域(Thr540、Arg541、Glu592、および Lys599)での単一ヌクレオチド置換変30 年度：野生型および変異型プロトロン
ビン発現ベクターを作製し、HEK293 細胞に遺伝子導入後、各プロトロンビン安定発現細胞株を取得した。変異型プロトロンビンの凝固活性と ATR は、HEK293 細胞を用いて作製した各リコンビナント・プロトロン
ビンをプロトロンビン欠乏血漿に添加し再構成血漿を作製しそれぞれ検討に用いた。

異体の凝固活性特性を調査検討した。最終

31 年度：SERPINC1 解析は、AT 欠乏・分子

年度は ATR によって破壊・減弱されるトロ異常症の約 80%にエクソン内の小規模変異

ンビン制御の本体である AT の先天性欠を認めるため、まずダイレクトシーケンス

乏・異常症について我々がこれまで行ってによる全エクソン解析から開始した。全エ

きた解析に加え、新たな DNA 複製エラーを

クソン解析で変異を認めなかった場合、検 出した ため この検 討を 中心に 展開 を

Multiplex

行った。

Amplification (MLPA) や定量 PCR にてゲ

Ligation-dependentProbe

ノム上の遺伝子量解析を行った。遺伝子量解析で異常を認めた場合、Long-range PCR

B．研究方法
29 年度：血液凝固自動分析機器として、などで遺伝子の構造解析を行った。

今回は ACL TOP500 CTS（IL）を使用した。

（研究年度全体にわたる倫理面への配慮）

希釈検体反応液量は用手法の約 5 分の 1

本研究は、名古屋大学大学院医学系研究（ 100 μL） とした 。検 体希釈 液は 50

科倫理審査委員会の承認のもう、被験者かmmol/L Tris-HCl とし、NaCl でイオン強度

ら書面によるインフォームドコンセントを調整した。希釈検体 100 μL にリン脂を得て行った。

質・CaCl2・ウシ FVa 混液 20 μL、ウシ FXa－92－

C．研究結果

30 年度：各変異プロトロンビンの凝固一

29年度: 各反応系成分等における検討

段法によるプロトロンビン活性は 1.7〜を行ったところ、検体希釈液における至適79.5%であった（表１）。一方、ATR を評価

pHは8.1、NaCl至適濃度は0.2 mol/Lで、希する AT による不活化 30 分後の残存トロ

釈倍率は200倍が適当であった。リン脂質・ンビン活性(30'RRTA)は、野生型プロトロ

Ca・FVa混液20 μL中のリン脂質は25%PTT

ンビンでは 5.1%であるのに対し、Lys599

試薬RD、CaCl2は15 mmol/L、ウシFVa濃度はと Thr540 の各変異体では >84%、
Glu592 で

1 μg/mL、FXa液20 μL中のウシFXaは0.05

は Glu592Val (30'RRTA: 40.9%)を除いてμg/mLが至適であった。プロトロンビン活

30'RRTA は 83.6〜87.0%と高度な ATR を示

性化時間は2分、AT液20 μL中のAT濃度はし、Arg541 の変異体では 30'RRTA が 16.3

75 μg/mLを至適とし、不活化時間は0、10、 〜38.7%と中等度の ATR を示した（表１）。
20、30分の経時的観察が適していた。（図1） これら変異体の血栓性リスクを推定する
以上の設定条件において、変異型プロト

ため、我々はプロトロンビン活性とロンビン由来トロンビンのATによる不活

30'RRTA か ら 残 存 凝 固 活 性 (residual

化不良を検出できた。プロトロンビンが低clotting activity: RCA)を算出し、さら値となるワルファリン服用時においても、 に野生型プロトロンビンに対する相対値
トロンビン残存率の算出によりATRの検出(RCA スコア)を算出した（図１）。今回検討が可能であった。（図2）

した変異プロトロンビンでは、Lys599Arg
変異(5.35)と Glu592Gln 変異(4.71)がプ

1
Antithrombin
Sample100 μL

Relative IIa activity (%)↓ 120-150 sec
PL + CaCl2 + FVa

20 μL↓ 20-25 sec
FXa

20 μL

↓ 115-125 sec
AT

20 μL

↓ 0, 10, 20, 30 min
S-2238

ロトロンビン Yukuhashi 変異(4.36)および Belgrade 変異(5.19)に匹敵する高い

100
80
7.5
100
15
200
30
400
45
600
800
60
1000
75

60
40
20

RCA スコアとなった。
表 1の凝固因子活性

µg/mL

40 μL

0
0

10

20

30

min

ACL TOP500 CTS

2Relative IIa activity (%)

300∆mAbs/min

250
200
150
100
50
0

100
80

Normal (n=8)
60

Warfarin (n=8)
40
20
0

0

10

20

30

0

Inactivation Time (min)NormalWarfarin

min
%
SD
%
SD

0.5
95.6
2.6
94.2
5.6

20

Inactivation Time (min)
10
40.1
2.9
44.4
2.9

20
15.5
5.3
14.9
5.2

30
7.9
2.1
9.5
4.7

Na+結合領域でのミスセンス変異体

ACL TOP500 CTS－93－図 1 残存凝固活性スコア（RCA score）

量は未測定）。SERPINC1 の全エクソン解析
では小規模変異を認めなかった。そこでMLPA による遺伝子量解析を行ったところ、エクソン 5 が健常者との相対値で半量であることが判明した。Long-PCR とダイレク
トシーケンスによる解析結果、本症例はイントロン 4 に存在する Alu4 から、イントロン 5 に存在する Alu7 に接続する異常構造の SERPINC1 であることがわかった。
・Alu 非関連遺伝子大欠失を呈した AT 欠乏症の一例
本研究で新たに同定した Alu 非関連

SERPINC1 構造異常は 2 症例でありそれぞれ、 SERPINC1 イントロン 6 から近傍のZBTB37 までを含む 35 kbase の大欠失例と、
SERPINC1 全欠失例であった。これら Alu 非
関連構造異常の染色体再構成メカニズム
は、ともに数塩基のマイクロホモロジーを介した遺伝子接続であった。
31 年度：
・21 例の AT 欠乏・分子異常症の SERPINC1

D．考察

変異の内訳

ATRは、変異プロトロンビンから生じた

我々がこれまでに解析した AT 欠乏症・異常トロンビンがATによる不活化に抵抗

異常症における、AT 遺伝子 SERPINC1 遺伝性をもつため血栓リスクとなるが、従前の子変異の内訳は、ミスセンス変異 9 例

臨床検査法ではこのATRを検出できない。

(42.9%)、ナンセンス変異 3 例(14.3%)、ス

今回、血液凝固自動分析装置に対して本法

プライスサイト変異 1 例(4.8%)、小規模塩適用を検討した結果、変異型プロトロンビ

基挿入 2 例(9.5%)、小規模塩基欠失 2 例

ン由来トロンビンのATによる不活化不良(9.5%)、大規模欠失 4 例(19.0%)であった。 を検出できる条件を設定し、これはワル
多くは小規模の変異であるものの、大規模

ファリン服用時検体においてもトロンビ欠失(>50 塩基)を 19%認める結果となった。 ン残存率の算出によるATR検出でき、かつ・Alu 間相同組み換えにより遺伝子大欠失少量検体や多数検体の解析処理も可能なを呈した AT 欠乏症の一例

一般病院でのスクリーニング検査法とし

本症例は妊娠 9 週で深部静脈血栓症を発症した 24 歳女性である。本症例の AT 活ても使用でき、極めて有用な検査法であると考えられる。

性値は 24%であり、家族歴はない（AT 抗原－94－

プロトロンビン異常症は、通常ではその凝固活性低下のため出血症状を示す。しか

E．結論

+

し、トロンビン Na 結合領域のミスセンス

ATR 検出検査法を血液凝固自動分析装置

変異では、その一部は凝固活性が比較的保に適用し、少量検体や多数検体の解析処理

たれ、かつ変異型トロンビンが ATR を示すが可能となり、一般病院でもスクリーニン

ことにより凝固活性が長時間持続するたグ検査として使用可能であることが示さ

め、血栓傾向となる。今回、検討したミスれた。

センス変異体の多くが ATR を示したが、同トロンビン Na+ 結合領域を構成するア

時に凝固活性も低値を示した。出血傾向もミノ酸のミスセンス変異体は、多くが ATR

血 栓傾向 もな いと報 告さ れいる 既報 のを示すことが明らかになった。また、RCA

Scranton 変異(Lys599Thr)もその一つであス コア に よる 血栓リ スク 推定の 結果 、り、凝固能と抗凝固能のバランスが取れて

Lys599Arg 変 異 と Glu592Gln 変 異 は無症候となっていることが考えられた。一Yukuhashi 変異や Belgrade 変異と同等の方、Lys599Arg 変異と Glu592Gln 変異は、 血栓リスクを呈するプロトロンビン異常
比較的凝固能は保たれ、しかも高度な ATR症となることが示唆された。

を示すことから、この変異が生じた場合にAT 欠乏症・異常症 21 症例において、遺は Yukuhashi 変異や Belgrade 変異と同様

伝子解析を行い、大規模欠失は Alu 関連のに血栓リスクとなることが推測された。

エクソン欠失と Alu 非関連 SERPINC1 構造

SERPINC1 は Alu (Short interspersed

異常が検出された。

nuclear element (SINE, 短鎖散在反復配列)と呼ばれる重複配列の１種)を遺伝子

F．健康危険情報

内に 10 個、5’フランキング領域を含める

特になし。

と 14 個も保持する特殊な構造をもつ遺伝子である。この Alu 間で相同組み換えが起G．研究発表

こりやすい。今回同定した遺伝子大欠失症

1．論文発表例も、4 例中 2 例がこの Alu 関連相同組み

1) Moriyasu F, Furuichi Y, Tanaka A,

換えによる SERPINC1 の大規模欠失症例でTakikawa H, Yoshida H, Sakaida I,

あった。一方、残り 2 症例は Alu 非関連大Obara K, Hashizume M, Kage M,

規模欠失であり、数塩基のマイクロホモロ

Ohfuji S, Kitano S, Kawasaki S,

ジーを介した多段階遺伝子接続が特徴的

Kokubu S, Matsutani S, Eguchi S,

な変異であった。その遺伝子再構成メカニ

Shiomi S, Kojima T, Maehara Y,

ズムとしては、DNA 複製時のエラーによっKuniyoshiて生じる fork stalling and template

treatment guidelines for aberrant

switchingportal hemodynamics. Hepatol Res.

mediated(FoSTeS)/microhomologybreak-induced(MMBIR) が想定された。

replication

Y:

Diagnosis

and2017 Apr;47(5): 373-386.
2) Miljic P, Gvozdenov M, Takagi Y,
Takagi A, Pruner I, Dragojevic M,－95－

Tomic B, Bodrozic J, Kojima T,of factors V and VIII by chance

RadojkovicD,V:coinheritance of parahaemophilia

Clinicalandbiochemicaland haemophilia A, but not byofmutationsDjordjevic

characterization

the

of

LMAN1

eitherorProthrombin Belgrade mutation in a

MCFD2,

large

Haemophilia. 2018 Jan;24(1): e13-

Serbianpedigree:insights

intoresistancemechanism.

newantithrombin
J

ThrombinaJapanesefamily.

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9) Yoshida R, Seki S, Hasegawa J,

Haemost. 2017 Apr;15(4):670-677.

Koyama T, Yamazaki K, Takagi A,3) 田村彰吾、井上克枝、小嶋哲人：巨核

Kojima T, Yoshimura M: Familial

球造血の微小環境

特集・巨核球造血と血小板産生の新知見
ティア

pulmonary thromboembolism with a

血液フロン

prothrombin

Cases. 17(6): 197-199, 2018.

4) 高木夕希、小嶋哲人：アンチトロンビ
Coagulation &Inflamation

27-31,

3(1),andantithrombin resistance. J Cardiol

Vol. 27(6), 811-820, 2017

ンレジスタンス

mutation

10) Sanda

2017.

N,

SuzukiN,

SuzukiA,

Kanematsu T, Kishimoto M, Hasuwa H,

June.20.

Takagi A, Kojima T, Matsushita T,5) 小嶋哲人：血栓止血学のトピックス
Cardio-Coagulation

4(2),Nakamura S.: Vwf K1362A resulted in

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2017. July.31.
6) Yamashita A, Nagae C, Mori M,
Ashikaga T, Kojima T, Taki M.:

35, 2018.
11) Tamura S, Suga Y, Tanamura M,

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Murata-Kawakami

Leyden in Japan. Int J Hematol.

Hattori Y, Kakihara M, Suzuki S,

2017 Jul;106(1):135-137.

Takagi A, Kojima T: Optimisation

7) TamuraS,

TakagiY,M,

of antithrombin resistance assay

Takagi Y, Suzuki S, Katsumi A,

as a practical clinical laboratory

Takagivitro

test: development of prothrombin

exploration of latent prothrombin

activator using factors Xa/Va andmutants

antithrombin

automation of assay. Int J Lab

Res.

Hematol. 40(3): 312-319, 2018.

A,

Murata-Kawakami

M,

Kojimaconveyingresistance.

Thromb

T:

In

2017

Nov;159:33-38.

12) 小嶋哲人：プロテインC、プロテインS8) Suzuki S, Nakamura Y, Suzuki N,

ベッドサイド検査事典 『腎と透析』

Yamazaki T, Takagi Y, Tamura S,

編集委員会：編

Takagi A, Kanematsu T, Matsushita

2018増刊号 231-2333, 2018.

T, Kojima T: Combined deficiency

腎と透析13) 小嶋哲人：IX 治療薬ヘ－96－

Vol 84

パリン類似

物質

徹底ガイドDICのすべて

丸藤哲編

救急・集中治療臨時増刊号 総17) Tamura,

S.,

E.

Hashimoto,N.

Suzuki, M. Kakihara, K. Odaira, Y.

合医学社 東京pp354-359, 2018.

Hattori, M. Tokoro, S. Suzuki, A.

14) Okamoto, S., N. Suzuki, A. Suzuki,

Takagi, A. Katsumi, F. Hayakawa,S. Suzuki, S. Tamura, M. Suzuki,

A.

N.

T.

Kanematsu, T. Matsushita, and T.

Kanematsu, T. Kojima, H. Kiyoi, N.

Kojima. 2019. Molecular basis of

Ishiguro, and T. Matsushita. 2019.

SERPINC1

mutations

Successful

patients

with

Takahashi,T.

Kojima,Perioperative

CombinationofHigh-Dose

Suzuki,S.

Okamoto,in

T.

Japanese

antithrombin

deficiency. Thromb Res. 178:159-

FVIII

Therapy Followed by Emicizumab in

170.

a Patient with Hemophilia A with18) 田村彰吾, 井上克枝, 尾崎由基男,

Inhibitors. TH Open. 3:e364-e366.

早 川 文 彦 , and 小 嶋 哲 人 . 2019.

15) Inoue, O., M. Osada, J. Nakamura,

CLEC-2/PDPN axis を介した細動脈近F. Kazama, T. Shirai, N. Tsukiji,

傍における骨髄巨核球造血微小環境.

T. Sasaki, H. Yokomichi, T. Dohi,

臨床血液. 60:834-842.

M. Kaneko, M. Kurano, M. Oosawa,
S. Tamura, K. Satoh, K. Takano, K.

2．学会発表Miyauchi, H. Daida, Y. Yatomi, Y.

1) Takagi Y, Kawamura N, Makiyama A,

Ozaki, and K. Suzuki-Inoue. 2019.

Hashimoto E, Tamura S, Takagi A,

SolubleKojima

CLEC-2isgenerated

T:

Prothrombin

missense

independently of ADAM10 and ismutations at 596Arg reduced theincreased

acuteaffinity of mutant thrombin tocoronary syndrome: comparison withthrombomodulin controlled by Na+

soluble GPVI. Int. J. Hematol.

concentration. XXIX International

110:285-294.

Symposium on Technical Innovationsinplasmain16) Odaira, K., S. Tamura, N. Suzuki,
M.

Kakihara,

Y.

Hattori,in Laboratory Hematology (ISLH),

M.

Milano, Italy、平成 28 年 5 月 12-14

Tokoro, S. Suzuki, A. Takagi, A.
Katsumi, F. Hayakawa, S. Okamoto,A.

Suzuki,T.

Kanematsu,

日2) 垣原美紗樹,田村彰吾,服部有那,坂根T.

寛人,橋本恵梨華, 藤岡亮也,槇山愛Matsushita, and T. Kojima. 2019.

弓,河村奈美,鈴木幸子,高木夕希,高Apparent synonymous mutation F9

木明,小川実加,松下正,小嶋哲人：

c.87A>G causes secretion failure

Inv22 の逆位型および健常型ゲノムby in-frame mutation with aberrant

構造が同時に検出された重症血友病

splicing. Thromb Res. 179:95-103.

A 症例（O-005, P−047）第 39 回日本－97－

血栓止血学会学術集会、名古屋，平成

日本血栓止血学会学術集会、名古屋，

29 年 6 月 8-10 日

平成 29 年 6 月 8-10 日3) 坂根寛人,田村彰吾,橋本恵梨華,藤岡8) 橋本恵梨華,高木夕希,鈴木幸子,河村亮也,槇山愛弓,河村奈美,鈴木幸子,

奈美,槇山愛弓,坂根寛人,藤岡亮也,

高木夕希,高木明,兼松毅,岸本磨由子,

田村彰吾,高木明,上原貴博,國島伸治,

小川実加,鈴木伸明,松下正,矢田弘史,

小 嶋 哲 人 ： 新 規 変 異嶋緑倫,小嶋哲人：血友病 B におけるp.Cys198Ser を含む複合ヘテロ変異

血液凝固第 IX 因子遺伝子変異とイをもつ血小板無力症の一例（O-047, P

ンヒビターの関連性の検討（O-007, P−064）第 39 回日本血栓止血学会学術−037）第 39 回日本血栓止血学会学術集会、名古屋，平成 29 年 6 月 8-10 日

集会、名古屋，平成 29 年 6 月 8-10 日

9) 小川実加,鈴木伸明,竹下享典,内藤真4) 高木夕希,鈴木幸子,河村奈美,槇山愛

理子,平川晃弘,笹木優賢,兼松毅,小弓,坂根寛人,橋本恵梨華,藤岡亮也,

嶋哲人,若井建志,清井仁,松下正：血田村彰吾,高木明,小嶋哲人：アンチト

友病患者における加齢性変化と動脈

ロンビン抵抗性はトロンビン生成試

硬化関連疾患の検討（O-076）第 39 回

験(TGA)により検出可能か（O-015, P−

日本血栓止血学会学術集会，名古屋，

025）第 39 回日本血栓止血学会学術集

平成 29 年 6 月 8-10 日

会、名古屋，平成 29 年 6 月 8-10 日

ITGA2B

10) 小川実加,鈴木伸明,鈴木敦夫,垣原美5) 藤岡亮也,中田悠紀子,坂根寛人,橋本紗樹,村田萌,田村彰吾,兼松毅,岸本

恵梨華,河村奈美,槇山愛弓,鈴木幸子,

磨由子,小嶋哲人,清井仁,松下正：血高木夕希,田村彰吾,高木明,小嶋哲

友病患者の出血頻度と相関する因子

人：アンチトロンビン抵抗性凝固第の検討（O-077, P−038）第 39 回日本

Xa 因子検出法の開発（O-016, P−026）

血栓止血学会学術集会，名古屋，平成

第 39 回日本血栓止血学会学術集会、

29 年 6 月 8-10 日

名古屋，平成 29 年 6 月 8-10 日

11) 長江千愛,山下敦己,梅沢陽太郎,森美6) 兼松毅,鈴木伸明,小川実加,岸本磨由佳,足利 朋子,秋田美恵子,鈴木典子,

子,村田萌,三田直美,鈴木敦夫,後藤

山崎哲,小嶋哲人,瀧正志：当院で経験

辰徳,入山智沙子,小嶋哲人,清井仁,

した血友病 B Leyden 変異の兄弟例

松下正：原発性マクログロブリン血症（O-082, P−036）第 39 回日本血栓止に合併した後天性 von Willebrand 症

血学会学術集会，名古屋，平成 29 年 6

候群の 1 例（O-034, P−076）

月 8-10 日

7) 兼松毅,鈴木伸明,小川実加,岸本磨由

12) 鈴木幸子,兼松毅,岸本磨由子,高木夕子,村田萌,三田直美,鈴木敦夫,小嶋希,河村奈美,槇山愛弓,橋本恵梨華,

哲人,清井仁,松下正：インヒビター保

坂根寛人,藤岡亮也,田村彰吾,高木明,

有 von Willebrand 病 type3 の止血小川実加,津田弘之,小谷友美,鈴木伸

治療の検討（O-035, P−077）第 39 回

明,小嶋哲人,松下正：活性化プロテイ－98－

ン C 抵抗性(Activated Protein C

Matsushita, Hiroshi Yada, Midori

Resistance: APCR)と産科関連静脈血

Shima,

栓症（P−021）第 39 回日本血栓止血学

Assessment

会学術集会，名古屋，平成 29 年 6 月

associated

8-10 日development in Japanese hemophilia

13) 服部有那,垣原美紗樹,高木夕希,鈴木Tetsuhito

Kojima:F9mutationofwithinhibitor

B patients (PB 1988) XXVI Congress

幸子,槇山愛弓,河村奈美,橋本恵梨華,

of坂根寛人,藤岡亮也,田村彰吾,高木明,Thrombosis and Haemostasis, Berlin,

岸本磨由子,鈴木伸明,松下正,小嶋哲

Germany 平成 29 年 7 月 8-13 日

人：フィブリノゲン低下症 3 症例に17) Yuki Takagi, Sachiko Suzuki, Nami

おける遺伝子解析（P−027）第 39 回日

Kawamura, Ayumi Makiyama, Hiroto

本血栓止血学会学術集会，名古屋，平

Sakane,成 29 年 6 月 8-10 日

Fujioka,

Shogo

Takagi,

Valentina14) 槇山愛弓,田村彰吾,村田萌,橋本恵梨

International

Erika

Societyon

Hashimoto,

Akiya

Tamura,Akira

Djordjevic,

華,高木夕希,河村奈美,鈴木幸子,坂Tetsuhito

根寛人,藤岡亮也,高木明,小嶋哲人：generation assay CANNOT identify

F9 全欠失を伴う X 染色体の複雑なantithrombin

遺伝子再構成を認めた血友病 B の一

anticoagulant therapy (PB 2123)

症例（P−043）第 39 回日本血栓止血学

XXVI

会学術集会，名古屋，平成 29 年 6 月

Society

8-10 日Haemostasis, Berlin, Germany 平成15) 鈴木幸子,高木夕希,河村奈美,槇山愛

Kojima:Thrombin

resistance

CongressonofduringInternational

Thrombosis

and29 年 7 月 8-13 日

弓,橋本恵梨華,坂根寛人,藤岡亮也,

18) Erika Hashimoto, Shinji Kunishima,

垣原美紗樹,服部有那,田村彰吾,高木Yuki Takagi, Sachiko Suzuki, Ayumi

明,小川実加,兼松毅,岸本磨由子,鈴Makiyama,

木伸明,松下正,小嶋哲人：血友病 A

Fujioka, Takahiro Uehara, Shogo

患者における血液凝固第 VIII 因子

Tamura, Akira Takagi, Tetsuhitoの遺伝子解析（P−044）第 39 回日本血Kojima:栓止血学会学術集会，名古屋，平成 29

for mutations in ITGA2B including

年 6 月 8-10 日

a novel p.Cys198Ser in Glanzmann16) Hiroto Sakane, Shogo Tamura, Erika

HirotoCompound

Sakane,Thrombasthenia

Akiya

heterozygosity

(PB

755)

XXVI

Hashimoto, Akiya Fujioka, Ayumi

Congress of International Society

Makiyama, Nami Kawamura, Sachikoon

Suzuki,Berlin, Germany 平成 29 年 7 月 8-13

Yuki

Takagi,TsuyoshiKanematsu, Mayuko Kishimoto, Mika
Ogawa,

NobuakiSuzuki,

Tadashi

Thrombosis

andHaemostasis,

日19) Shogo－99－

Tamura,MisakiKakihara,

Yuna

Hattori,

Erika

Hashimoto,

Tomoki

Naoe,

MitsuoMaruyama,

Hiroto Sakane, Yuki Takagi, Mika

Tetsuhito Kojima, Kozo Kaibuchi:

Ogawa, Takeshi Kanematsu, Nobuaki

Arachidonate 12-lipoxygenase binds

Suzuki,Akira

Matsushita,
UnusualTakagi,

Tadashito GTP-RhoA through Daam1 (PS-1-

Tetsuhito

Kojima:33-2) 第 79 回日本血液学会学術集会、Genomic

Rearrangement

東京、平成 29 年 10 月 20-22 日

combined with Inv22 and wild-type23) 大平晃也,田村彰吾,坂根寛人,所真昼,

X-chromosome in severe hemophilia

垣原美紗樹,服部有那,橋本恵梨華,鈴

A

XXVI

木幸子,高木夕希,高木明,兼松毅,岸Congress of International Society

本麻由子,鈴木伸明,松下正,小嶋哲

onHaemostasis,

人：スプライシング異常を引き起こす

Berlin, Germany 平成 29 年 7 月 8-13

血液凝固第 IX 遺伝子サイレント変異・日

血友病 B 分子病態（O-001, P-002）第patients(PB

Thrombosis

10765)

and20) 橋本恵梨華，高木夕希，鈴木幸子，坂40 回日本血栓止血学会学術集会，札幌，

根寛人，田村彰吾，高木明，金子誠，

平成 30 年 6 月 28-30 日

勝見章，松下正，小嶋哲人：新規大欠24) 鈴木伸明,鈴木敦夫,高橋伸典,田村彰

失症例を含む先天性アンチトロンビ

吾,兼松毅,高木明,小嶋俊久,清井仁,

ン欠乏症の SERPINC1 解析. 第 18 回

小嶋哲人,石黒直樹,松下正：血友病 A

日本検査血液検査血液学会学術集会，において関節症の進行抑制には出血

札幌、平成 29 年 7 月 22-23 日

抑制よりも高い FVIII 活性が必要であ21) Yuna

Hattori,MisakiKakihara,

る（O-070）第 40 回日本血栓止血学会

Sakane,Akiya

Fujioka,

学術集会，札幌，平成 30 年 6 月 28-30

HirotoErika Hashimoto, Ayumi Makiyama,
Sachiko Suzuki, Takagi Yuki, Shogo
Tamura,Akira

Takagi,日25) 鈴木幸子,高木夕希,坂根寛人,橋本恵

Tsuyoshi

梨華,垣原美紗樹,服部有那,大平晃也,

Kanemetsu, Nobuaki Suzuki, Tadashi

所真昼,田村彰吾,高木明,鈴木敦夫,

Matsushita,

Kojima:鈴木伸明,松下正,山崎鶴夫,小嶋哲

Tetsuhito
data

of

PROS1

人：血液凝固第 V 因子欠乏症を合併す

analysisin

Nagoyaる血友病 A 症例:第 2 報・凝血学的評

University (PS-2-34-4) 第 79 回日本価（P-005）第 40 回日本血栓止血学会

血液学会学術集会，東京，平成 29 年

学術集会，札幌，平成 30 年 6 月 28-30

10 月 20-22 日

日

Recentdecadeabnormality22) Moe

Murata,Akira

Katsumi,26) 鈴木敦夫,鈴木伸明,兼松毅,岸本磨由

AsamiMatsuda,子,田村彰吾,高木明,川上萌,梶浦容

Tomoki Nishioka, Mutsuki Amano,

子,小嶋哲人,松下正：凝固一段法と合Tadashi Matsushita, Hitoshi Kiyoi,

成基質法による第 VIII 因子活性測定

Katsuhiro

Kato,

－100－

において乖離を示した血友病 A 症例

variant（P-008）第 40 回日本血栓止血学会学

dysfibrinogenemia

術集会、札幌，平成 30 年 6 月 28-30 日

cerebral (P1-26) The 10th Congress27) 兼松毅,鈴木伸明,鈴木敦夫,高木明,of the Asian-Pacific Society on

岸本磨由子,川上(村田)萌,田村彰吾,

Thrombosis and Hemostasis, Sapporo

三田直美,小山大輔,小嶋哲人,清井仁,

平成 30 年 6 月 28-30 日

松下正：ルーフプスアンチコアグラン

fibrinogen32) Misaki

frompatient

Kakihara,

Shogo

with

Tamura,ト低プロトロンビン血症症候群

Yuna Hattori, Sachiko Suzuki, Koya

(LAHPS)の 2 例（P-041）第 40 回日本

Odaira,

血栓止血学会学術集会，札幌，平成 30

Kanematsu, Nobuaki Suzuki, Tadashi

年 6 月 28-30 日

Matsushita,28) 勝見章,渡辺浩,松下正,小嶋哲人：臨MahiruTokoro,Tetsuhito

TakeshiKojima:Haploid origin of unusual Inv22 X-

床研究 DB システム D☆D を用いた静脈

chromosome

血栓塞栓症の発症率推計（P-046）第 40

telomere回日本血栓止血学会学術集会，札幌，

hemophilia A patients (P1-38) The

平成 30 年 6 月 28-30 日

10th Congress of the Asian-Pacific29) 三田直美,鈴木伸明,鈴木敦夫,兼松毅,

Society

carrying
regionon

wild-typeinsevereThrombosis

and岸本磨由子,高木明,小嶋哲人,松下正,Hemostasis, Sapporo 平成 30 年 6 月

中村 栄男：VWF K1362A ノックインマ

28-30 日ウスの解析（P-054）第 40 回日本血栓33) 高木明,田村彰吾,小嶋哲人：アンチト

止血学会学術集会，札幌，平成 30 年 6

ロンビン抵抗性の診断－凝検査法を

月 28-30 日

中心に－（SY1-3）第 19 回日本検査血30) Tetsuhito

Kojima ： Antithrombin

resistance:auniquethrombophilia.

液学会学術集会，大宮，平成 30 年 7 月

inherited

Symposium

21-22 日2:34) 田村彰吾,高木明,藤岡亮也,服部有那,

Enlarging horizon of thrombosis

垣原美紗樹,高木夕希,鈴木幸子,高木

and

new

夕希,小嶋哲人：血漿検体測定を目指10th

したアンチトロンビン抵抗性凝固第 X

Asian-Pacific

因子検出法の構築（O23-2）第 19 回日

hemostasis:

emerging

therapeutictargets

CongressoftheSocietyon

The

Thrombosis

and本検査血液学会学術集会，大宮，平成

Hemostasis, Sapporo 平成 30 年 6 月
28-30 日30 年 7 月 21-22 日
35) Shogo Tamura, Katsue Suzuki-Inoue,

31) Hattori Y, Takagi Y, Kakihara M,

Yukio

Ozaki,

Tetsuhito

Kojima:Suzuki S, Odaira K, Tokoro M,

Peri-arteriolar

megakaryopoietic

Tamura S, Suzuki N, Matushita T,

microenviroment

via

Kojima T: Functional analysis of a

CLEC-2/PDPN axis mouse bone marrow－101－

reciprocal

(SY-7-6) 第 80 回日本血液学会学術集(CLEC-2)が，赤血球造血に及ぼす役割

会、大阪、平成 30 年 10 月 12-14 日

大竹 志門，白井 俊光，築地 長治，

36) Yuna Hattori, Shogo Tamura, Misaki

佐々木知幸，田村 彰吾，尾崎由基男，Kakihara,

SachikoSuzuki,

Koya

Odaira, Mahiru Tokoro, Humihiko
Hayakawa,

Tsuyoshi

井上 克枝41) 第 41 回日本血栓止血学会学術集会

Kanemetsu,（ 2019 年 6 月開 催 ） O-053 P-001

Nobuaki Suzuki, Tadashi Matsushita,

int1h-1 を介した組換えではあるがTetsuhito

Molecular

Inv1 ではなく F8 イントロン 1 でofの複雑な大規模欠 失挿入変異による

dysfibrinogenemia including novel

重症血友病 A 所 真昼，田村 彰吾，

mutations with thrombosis (PS2-29-

鈴木 伸明，垣原美紗樹，服部 有那，

1) 第 80 回日本血液学会学術集会、大大平 晃也，鈴木 幸子，高木 明，早川阪、平成 30 年 10 月 12-14 日

文彦，岡本 修一，兼松 毅， 松下 正，

Kojima:genetic

37) Akiraanalysis

Katsumi,HiroshiSeara

Watanabe,

Ikeno,

小嶋 哲人

Tadashi42) 第 41 回日本血栓止血学会学術集会

Matsushita,

Tetsuhito

Kojima:（2019 年 6 月開催）O-054 P-002

Revalenceofvenousサイレント変異 c.87A ＞ G(p.Thr29

thromboembolism

insingle=)に起因するスプライシング異常のaF9institute (PS2-31-6) 第 80 回日本血分子病態解析 大平 晃也，田村 彰吾，

液学会学術集会、大阪、平成 30 年 10

所 真昼，垣原美紗樹，服部 有那， 鈴

月 12-14 日

木 幸子，高木 明，早川 文彦，岡本38) 第 20 回日本検査血液学会学術集会

修一，兼松 毅，鈴木 伸明， 松下 正，（2019 年 7 月 6 日）シンポジウム「最小嶋 哲人

近の血栓止血異常のとらえかた～検43) 第 41 回日本血栓止血学会学術集会

査室や研究室から～」SY-2 先天性凝固（2019 年 6 月開催）O-056 P-004

異常症の遺伝子解析

規伸長型変異を認めた先天性血液凝

「解析の

新

Strategy と Pitfall」田村彰吾，高木固第 XI 因子欠乏症の 1 例

早川明，早川文彦，小嶋哲人

友梨，田村 彰吾，鈴木 伸明，大平 晃

39) 第 41 回日本血栓止血学会学術集会

也，垣原美紗樹，服部 有那，所 真昼，（2019 年 6 月開催）O-016 プロトロン

河島 史華，鈴木 幸子，早川 文彦高

ビン R593L マウスの作製と解析 鈴

木 明, 岡本 修一，兼松 毅，松下 正，

木 伸明，鈴木 敦夫，鈴木 幸子，田村

小嶋 哲人

彰吾，高木 明，小嶋 哲人，松下 正44) 第 41 回日本血栓止血学会学術集会

40) 第 41 回日本血栓止血学会学術集会（2019 年 6 月開催）P-024

産科関連（2019 年 6 月開催）O-017 血小板・巨

静脈血栓症における血栓性素因検索

核球上の C 型レクチン様受容体-名古屋大学医学部附属病院における－102－

症例 第 2 報-

鈴木 幸子 ，垣原美

Kanematsu,

紗樹，服部 有那，大平 晃也，所 真
昼，河島 史華，早川 友梨，岡本 修

T.

Matsushita,T.

Kojima48) ISTH2019 PB0218 An Inv22-like F8

一，兼松 毅，中野 知子，今井 健史，Inverted

牛田 貴文，森山 佳則，小谷 友美，鈴Hemophilia

木 伸明，田村 彰吾，早川 文彦，小嶋Occurring from Template Switching

哲人，松下 正between45) 第 41 回日本血栓止血学会学術集会（2019 年 6 月開催）P-063

DisruptionainBrothers

SisterSeverePossibly

Chromatids.

M.

Kakihara, S. Tamura, M. Tokoro, K.

特発性血Odaira, Y. Hattori, S. Suzuki, F.

小板減少性紫斑病の病勢に対し，サイ

Hayakawa, M. Ogawa, T. Kanematsu,

トメガロウイルス再活性化の関与がN.

疑わ れた 2 例 兼松 毅，鈴木 伸明，Kojima

岡本 修一，鈴木 敦夫，川上 萌，三田49) ISTH2019

Suzuki,T.

Matsushita,

PB0654T.

Genetic

直美，田村 彰吾，小嶋 哲人，清井 仁，Abnormalities of Japanese Patient

松下 正

with

46) ISTH2019

PB0212

Asymptomatic-dysfibrinogenemia. Y.

with

Hattori, S. Tamura, N. Suzuki, M.

int1h-

Kakihara, S. Suzuki, K. Odaira, M.

related Homologous Recombination

Tokoro, F. Hayakawa, S. Okamoto, T.

inKanematsu,

TemplateaComplexandF8

Rearrangement

A

Symptomatic-

AssociatedSwitching
Patient

andwith

SevereHemophilia A. M. Tokoro, S. Tamura,T.

Matsushita,

KojimaN. Suzuki, M. Kakihara, Y. Hattori,
K. Odaira, S. Suzuki, A. Takagi,

H．知的財産権の出願・登録状況

F.

Hayakawa,

Kanematsu,

S.

T.

Okamoto,T.

（予定を含む。）

Matsushita,T.

1．特許取得Kojimaなし。

47) ISTH2019 PB0217 F9 c.87A>G is a
Double-faced Deleterious Mutation
which

CausesInframed-mutantaSynonymous

and

FIX

an

due

to

2．実用新案登録なし。

Aberrant mRNA Splicing. K. Odaira,

3．その他

S. Tamura, N. Suzuki, M. Kakihara,

なし。

Y. Hattori, M. Tokoro, S. Suzuki,
A. Takagi, A. Katsumi, F. Hayakawa,S.

Okamoto,A.

Suzuki,

T.

－103－

T.

研究成果の刊行に関する一覧表

－104－

＜書籍＞
著者氏名

論文タイトル名

書籍全体
の編集者名

書籍名

出版社名

出版地

出版年

ページ

村田満

1 特発性血小板 水澤英洋,
減少性紫斑病五十嵐隆,［指定難病63］ 北川泰久,
高橋和久,
弓倉整

指定難病ペ
ディア

医学書出
版

東京

2019

羽藤高明

血小板の同種抗 面川進
原

日本輸血・細胞治療学会認定医制度指定カリキュラム

日本輸
血・細胞
治療学会

東京

2019

91-93

羽藤高明

輸血・血液型検 矢冨裕、他 今日の臨床検査
査2019-2020

南江堂

東京

2019

110-117

羽藤高明

ヒト白血球抗原 矢冨裕、他 今日の臨床検（HLA）検査査2019-2020

南江堂

東京

2019

118-123

羽藤高明

先天性および後 中尾眞二、 血液疾患 最天性血管障害に 松村到、
新の治療
よる出血
神田善伸
2020-2022

南江堂

東京

2019

231-234

立枩良崇、
加藤規利、
丸山彰一

aHUS

中外医学
社

森下英理子

遺伝性血栓性素 中尾眞二、 血液疾患最新
因
松村到、の治療2020神田善伸
2022

森下英理子

先天性血栓傾向 南学正臣

森下英理子

遺伝性血栓性素 日本静脈学 新臨床静脈学
因は静脈血栓塞 会
栓症（VTE）リス
クにどの程度注
意したらよいのか？欠乏症の種類によってリスクは異なるのか？

小林隆夫

肺血栓塞栓症の 岡元和文
予防と治療指針

プロフェッ
ショナル腎臓
内科学

南江堂

東京

2019

258-261東京

2019245-247

メジカル
ビュー社

東京

2019

429-431

総合医学
社

東京

2020

335-340

改訂第9版 内 中山書店
科学書―血液造血器疾患、
神経疾患

救急・集中治療最新ガイドライン2020’21

－105－

In
press

小林隆夫

産科・婦人科領 丸山征郎
域のDIC

ファーマナビ メディカル
ゲーターDIC編 レビュー社
改訂版

東京

2019

156-165

小林隆夫

産褥期の静脈血 猿田享男, 専門家による 日本医事
栓塞栓症
北村惣一郎 私の治療新報社
2019-20年度版

東京

2019

13691371

小林隆夫

血液疾患合併妊 永井良三,
娠
綾部琢哉,
大須賀穣

産婦人科研修
ノート

診断と治
療社

東京

2019

456-459

冨山佳昭

特発性血小板減 門脇孝,
少性紫斑病
小室一成,
宮地良樹監
修

日常診療に活 メディカル
かす診療ガイ レビュー社
ドライン UPTO-DATE 20182019

大阪

2018

pp465469

冨山佳昭

妊娠時の ITP 管 朝倉英策編 臨床に直結す
理る血栓止血学

中外医学
社

東京

2018

pp163167羽藤高明

血液製剤の適正 前田平生、 輸血学
使用 血小板大戸斉、（改訂第 4 版）
岡崎仁

中外医学
社

東京

2018

857865羽藤高明

輸血・血液型検 櫻林郁之介 今日の臨床検査
査 2019-2020

南江堂

東京

2019

110117

羽藤高明

HLA 検査櫻林郁之介 今日の臨床検
査 2019-2020

南江堂

東京

2019

118123

丸山慶子,
小亀浩市

PS Tokushima(K196E)変異の
検査

朝倉英策

臨床に直結する血栓止血学改訂 2 版

中外医学
社

東京

2018

85-87

川端千晶・
池田洋一郎

非典型溶血性尿毒症症候群の遺
伝子診断

血液内科

科学評論
社

東京

2019

234238池田洋一郎

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）

日本血栓止血
学会誌

日本血栓
止血学会

東京

2019

164167吉田瑶子,
南学正臣

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）の病態
と臨床検査

炎症と免疫

先端医学
社

東京

2019

17-41

吉田瑶子,
南学正臣

フォンヴィレブ
ランド因子

腎と透析

東京医学
社

東京

2019

226228吉田瑶子,
南学正臣

補体関連非典型
溶血性尿毒症症
候群

腎と透析

東京医学
社

東京

2019

603608－106－

長屋聡美、
森下英理子

ホモシステイン 「腎と透析」 『腎と透析編集委員会 ベッドサイド
検査事典』
（編集）

東京医学
社

東京

2018

108110森下英理子

血栓性素因の検 朝倉英策
査の進め方

『臨床に直結す 中外医学
る血栓止血学 社
改訂 2 版』

東京

2018

30-35

森下英理子

出血性素因の検 朝倉英策
査の進め方

『臨床に直結す 中外医学
る血栓止血学 社
改訂 2 版』

東京

2018

36-41

森下英理子

アンチトロンビ 朝倉英策
ン，プロテインS，プロテインC.

『臨床に直結す 中外医学
る血栓止血学 社
改訂 2 版』

東京

2018

71-76

森下英理子

DOAC の AT・
PC・
PS 測定への影響朝倉英策『臨床に直結す 中外医学
る血栓止血学 社
改訂 2 版』

東京

2018

77-81

森下英理子

先天性 AT・
PC・PS 欠乏症の遺伝子検査朝倉英策『臨床に直結す 中外医学
る血栓止血学 社
改訂 2 版』

東京

2018

82-84

森下英理子

Lp(a), ホモシ
ステイン

朝倉英策

『臨床に直結す 中外医学
る血栓止血学 社
改訂 2 版』

東京

2018151153森下英理子

稀な先天性凝固 朝倉英策
因子欠乏/異常症『臨床に直結す 中外医学
る血栓止血学 社
改訂 2 版』

東京2018185192

長屋聡美、
森下英理子

先天性第 X 因子 朝倉英策
欠乏症の臨床と遺伝子検査『臨床に直結す 中外医学
る血栓止血学 社
改訂 2 版』

東京

2018193195

森下英理子

アミロイドーシ 朝倉英策
ス

『臨床に直結す 中外医学
る血栓止血学 社
改訂 2 版』

東京

2018272276

森下英理子

先天性アンチト 朝倉英策
ロンビン
（AT）
・プロテイ
ン C(PC)・プロ
テイン S(PS)
欠乏症『臨床に直結す 中外医学
る血栓止血学 社
改訂 2 版』

東京2018424431

小嶋哲人

プロテイン C、
プロテイン S

腎と透析ベッ 東京医学
ドサイド検査 社
事典 腎と透析2018 年 84 巻
増刊号

東京

2018

231233

『腎と透
析』編集委
員会

－107－

小林隆夫

産科領域の DIC

朝倉栄策

Satoh T and
Kuwana M

T cellabnormalities

Satoh T and
Kuwana M

臨床に直結する血栓止血学改訂 2 版

中外医学
社

東京

2018

387393Ishida Y
Autoimmune
andThromboTomoyama Y cytopenia

Springer

London,
UK

2017

63-74

Differential
diagnosis:
secondary ITP

Ishida Y
Autoimmune
andThromboTomoyama Y cytopenia

Springer

London,UK

2017

97-106

Hato T,
Kurata Y

Epidemiology.

Ishida Y, Autoimmune
Tomiyama Y Thrombocytopenia

Springer

Singapore

2017

41-49

Hato T

Transfusion

Ishida Y, Autoimmune
Tomiyama Y Thrombocytopenia

Springer

Singapore

2017

191197羽藤高明

輸血・血液型検 櫻林郁之介 今日の臨床検査
査 2017-2018

南江堂

東京

2017

129136

羽藤高明

HLA 検査櫻林郁之介 今日の臨床検
査 2017-2018

南江堂

東京

2017

137142

Fujimura Y,
Kokame K,
Matsumoto M

UpshawSchulman
syndrome

Nima
Rezaei

Genetic
Springer
Syndromes: A
Comprehensive
Reference
Guide

In
press

In
press

In
press

香美祥二

溶血性尿毒症症 矢﨑義雄
候群と非典型溶血性尿毒症症候群

内科学第 11 版 朝倉書店

東京

2017

14491451

小林隆夫

肺血栓塞栓症の 岡元和文
予防と治療指針

救急・集中治療最新ガイドライン
2018-’19

総合医学
社

東京

2018

327331小林隆夫

産褥期の静脈血 猿田享男, 私の治療
栓塞栓症
北村惣一郎 2017- 2018 年
度版

日本医事
新報社

東京

2017

15411543

小林隆夫

産科 DIC日本産婦人 産婦人科・新科・新生児 生児領域の血血液学会
液疾患診療の
手引き

メディカ
ルビュー
社

東京

2017

97-108小林隆夫

血栓塞栓症合併 日本産婦人 産婦人科・新妊娠科・新生児 生児領域の血血液学会
液疾患診療の
手引き

メディカ
ルビュー
社

東京

2017

41-52

－108－

＜雑誌＞
発表者氏名

論文タイトル名

発表誌名巻号

Oka S, Wakui M,
Fujimori Y, Kuroda Y,
Nakamura S, Kondo Y,
Nakagawa T, Katagiri H,
Murata M

Application of clotfibrinolysis waveform
analysis to assessmentof in vitro effects ofdirect oral
anticoagulants on
fibrinolysis.

Int J Lab
Hematol.

In
press

Wakui M, Kawai K,
Mizushima T, Nishime C,
Serizawa A, Suemizu H,
Asakura K, Yamauchi Y,
Hayashida T, Suematsu M,
Murata M

Fatty Acid β-Oxidation- Anticancer
dependent and Res.
independent Responses
and Tumor AggressivenessAcquired Under Mild
Hypoxia.

39(1)191-200

2019

Wakui M, Fujimori Y,
Katagiri H, Nakamura S,
Kondo Y, Kuroda Y,
Nakagawa T, Shimizu N,
Murata M

Assessment of in vitro
effects of direct
thrombin inhibitors andactivated factor X
inhibitors through clot
waveform analysis.

J ClinPathol72(3)244-250

2019

Uwamino Y, Kubota H,
Sasaki T, Kosaka A,
Furuhashi M, Uno S,
Kudoh J, Murata M,
Hasegawa N

Recovery of FRI-5
carbapenemase at aJapanese hospital where
FRI-4 carbapenemase wasdiscovered.

J
Antimicrob
Chemother.

74(11)

33903392

2019

Nakagawa T, Wakui M,
Hayashida T, Nishime C,
Murata M

Intensive optimization
Analand evaluation of global Bioanal
DNA methylation
Chem.
quantification using LCMS/MS.

411
(27)

72217231

2019

Uwamino Y, Nishimura T,
Sato Y, Tamizu E, Uno S,
Mori M, Fujiwara H,
Kawabe H, Murata M,
Hasegawa N

Showering is associated J Infectwith Mycobacterium avium Chemothercomplex lung disease: An
observational study inJapanese women26(3)211-2142019

Uwamino Y, Sakai A,
Nishimura T, Noguchi M,
Uno S, Fujiwara H,
Mori M, Wakui M,
Murata M, Hasegawa N.

Effect of refrigeration J Infectof blood samples in
Chemother.
lithium-heparin tubes on
QuantiFERON TB Gold Plus
test result.

25(3)312-314

2019

－109－

ページ

出版年
2020

Uwamino Y, Nishimura T,
Sato Y, Tamizu E,
Asakura T, Uno S,
Mori M, Fujiwara H,
Ishii M, Kawabe H,
Murata M, Hasegawa N

Low serum estradiol
levels are related to
Mycobacterium avium
complex lung disease: across-sectional study.

Wakui M, Fujimori Y,
Nakamura S, Kondo Y,
Kuroda Y, Oka S,
Nakagawa T, Katagiri H,
Murata M

19(1)

1055

2019

Distinct features of
J Clinbivalent direct thrombin Pathol.
inhibitors, hirudin andbivalirudin, revealed byclot waveform analysis
and enzyme kinetics incoagulation assays.

72(12)

817-8242019

Mori T, Kikuchi T,
Kato J, Koda Y,
Sakurai M, Kikumi O,
Inose R, Murata M,
Hasegawa N, Nakayama H,
Yamazaki R, Okamoto S

Seasonal changes inindoor airborne fungal
concentration in ahematology ward.

J Infect
Chemother.

26(4)363-3662019

藤森祐多, 涌井昌俊,
村田満【血栓塞栓症の防止対策-抗 カレントテ
凝固療法の最近の動向】
ラピー
Key words 静脈血栓症と
臨床検査

37 巻
3号

298

2019

柏木浩和、桑名正隆、
羽藤高明、高蓋寿朗、
藤村欣吾、倉田義之、
村田満、冨山佳昭

成人特発性血小板減少性紫 臨床血液斑病治療の参照ガイド
2019 改訂版

60(8)877-8962019

Kashiwagi H, Kuwana M,
Hato T, Takafuta T,
Fujimura K, Kurata Y,
Murata M, Tomiyama Y

Reference guide for
Int Jmanagement of adult
Hematol.
immune thrombocytopenia
in Japan: 2019 Revision.

111(3)

329-351

2020

Akuta K, Kashiwagi H,
Yujiri T, Nishiura N,
Morikawa Y, Kato H,
Honda S, Kanakura Y,
Tomiyama Y.

A unique phenotype ofacquired Glanzmann
thrombasthenia due tonon-function-blocking
anti-αIIbβ3
autoantibodies.

J Thromb
Haemost.

17(1)206-2192019

Hato T, Shimada N,
Kurata Y, Kuwana M,
Fujimura K, Kashiwagi H,
Takafuta T, Murata M,
Tomiyama Y

Risk factors for skin,mucosal, and organ
bleeding in adults withprimary ITP: anationwide study in
Japan

Blood
Advances

In
press

－110－

BMC Infect
Dis.

2020

Ikeda Y, Yamanouchi J,
Hato T, Yasukawa M,
Takenaka K

Safe childbirth for a
type 1 antithrombindeficient woman withnovel mutation in the
SERPINC1 gene undergoing
antithrombin concentrate
therapy.

Blood
Coagulation
andFibrinolysis

30(1)

47-51

2019

Joko K, Hato T

Acute liver failure and 松山赤十字
intractable gastric
病院医学雑
ulcer in plasma誌
prekallikrein deficiency

44(1)

21-27

2019

Fujimura Y, Lämmle B,
Tanabe S, Sakai K,
Kimura T, Kokame K,
Miyata T, Takahashi Y,
Taniguchi S, Matsumoto M

Patent ductus arteriosus Blood Adv
generates neonatal
hemolytic jaundice withthrombocytopenia in
Upshaw-Schulman
syndrome.

3(21)319131952019

van Dorland HA,
Mansouri Taleghani M,
Sakai K, Friedman KD,
George JN,
Hrachovinova I,
Knöbl PN, von Krogh AS,
Schneppenheim R,
Aebi-Huber I,
Bütikofer L,
Largiadèr CR,
Cermakova Z, Kokame K,
Miyata T, Yagi H,
Terrell DR, Vesely SK,
Matsumoto M, Lämmle B,
Fujimura Y,
Kremer Hovinga JA.

The International
HaematoHereditary Thrombotic
logica.
Thrombocytopenic Purpura
Registry: Key findings
at enrolment until 2017.

104
(10)

21072115

2019

Sakai K, Wada H,
Characteristics
J Intensive
Nakatsuka Y, Kubo M,
behaviors of coagulation Care Med
Hayakawa M, Matsumoto M. and fibrinolysis markers
in acquired thrombotic
thrombocytopenic
purpura.

－111－

In
press

Sakai K, Kuwana M,
Tanaka H, Hosomichi K,
Hasegawa A, Uyama H,
Nishio K, Omae T,
Hishizawa M, Matsui M,
Iwato K, Okamoto A,
Okuhiro K, Yamashita Y,
Itoh M, Kumekawa H,
Takezako N, Kawano N,
Matsukawa T, Sano H,
Oshiro K, Hayashi K,
Ueda Y, Mushino T,
Ogawa Y, Yamada Y,
Murata M, Matsumoto M.

HLA loci predisposing to Bloodimmune TTP in Japanese:
potential role of theshared ADAMTS13 peptide
bound to different HLADR.

Kato H, et al

Safety and effectiveness Clin Exp
of eculizumab for adult Nephrolpatients with atypicalhemolytic uremic
syndrome in Japan:
interim analysis of
post-marketingsurveillance.

23

65-75

2019

Ito S, et al.

Safety and effectiveness Clin Exp
of eculizumab for
Nephrol
pediatric patients withatypical hemolyticuremic syndrome inJapan: interim analysisof post-marketingsurveillance.

23

112-121

2019

宮川義隆

免疫性血小板減少症と血栓 臨床血液性血小板減少性紫斑病に対するリツキシマブ

60

480-487

2019

Nakajima-Doi S,
Seguchi O, Shintani Y,
Fujita T, Fukushima S,
Matsumoto Y, Eura Y,
Kokame K, Miyata S,
Matsuda S, Mochizuki H,
Iwasaki K, Kimura Y,
Toda K, Kumai Y,
Kuroda K, Watanabe T,
Yanase M, Kobayashi J,
Fukushima N

Experience of the use of J Artifoctreotide for
Organsrefractory
gastrointestinal
bleeding in a patientwith Jarvik2000 left
ventricular assist
device22 (4)

334-337

2019

－112－

In
press

Sugawara Y, Kato H,
Yoshida Y, Fujisawa M,
Kokame K, Miyata T,
Akioka Y, Miura K,
Hattori M, Nangaku M

Novel CFHR2-CFHR1 hybrid Kidney Int
in C3 glomerulopathy
Repidentified by genomic
structural variation
analysis

4 (12)

17591762

2019

Usui M, Ozawa T, Kim Y,
Mashiko T, Matsuzono K,
Maruyama K, Kokame K,
Usui R, Koide R,
Fujimoto S

Cerebral venous sinus
J Obstetthrombosis associatedGynaecolwith protein S
deficiency during
pregnancy: a case report40 (1)

135-1362020

Miyoshi T, Maruyama K,
Oku H, Asahara S,
Hanada H, Neki R,
Yoshimatsu J, Kokame K,
Miyata T

Predictive value ofThromb Res
protein S-specificactivity and ELISA
testing in patients withthe protein S K196E
mutation

185

1-4

2020

Akuta K, Kiyomizu K,
Kashiwagi H, Kunishima
S, Nishiura N, Banno F,
Kokame K, Kato H,
Kanakura Y, Miyata T,
Tomiyama Y

Knock-in mice bearing
constitutively active
αIIb(R990W) mutation
develop
macrothrombocytopenia
with severe platelet
dysfunction

18 (2)

497-5092020

秋山正志, 小亀浩市

ADAMTS13の構造変化と機能 Thromb Med
発現

9 (3)

189-1982019

宮田敏行, 小亀浩市

TMAの遺伝子診断：TTPと
aHUS

日本血栓止
血誌

31 (1)

17-27

2020

Esumi S, Morishita E,
Yasuda M, Nakajima K,
Imashuku S.

Portal cavernoma
Arch Clincholangiopathy due to
Med Case
extrahepatic portal vein Rep
and supra-mesentericvein thromboses
associated withcongenital protein C
deficiency in a young
adult

3(6)

436-441

2019

Nomoto H, Takami A,
Espinoza JL, Onizuka M,
Kashiwase K, Morishima
Y, Fukuda T, Kodera Y,Doki N, Miyamura k,Mori T, akao S,
Morishita E.

Recipient ADAMTS13
single-nucleiotide
polymorphism predicts
relapse after unrelatedbone marrowtransplantation ofhematologic malignancy.

Int J Mol
Sci

20(1)

214

2019

Setaka T, Hirano K,
Moriya K, Morita S,
Shinakai T, Morishita E,
Ichida T.

Portal vein thrombosis
in a patient withhereditary antithrombin
deficiency.

Intern Med.

58(12)

17331737

2019

－113－

J Thromb
HaemostYamada S, Arahita M,
The first feported case Haemophillia
Morishita E, Ichinose A, of acquired haemophilia
Asakura H.
A in which bleeding
episodes weresuccessfully treated via
administration of asingle-dose mizture ofactivated factor VIIa/X.

25(5)e350e352

2019

Ueda k, Morishita E,
Shiraki H, Matsuoka S,
Imashuku S.

Aortic mural thrombusJassociated with
Atheroscler
congenital protein C
Thrombdeficiency in an elderly
patient.

27(1)100-103

2020

Yamashita M, Komaki T,
Tashiro K, Inada Y,
Iwata A, Morishita E,
Miura SI.

Hereditary antithrombin Intern Med.
deficiency presenting
with deep venous
thrombosis during thesecond pregnancy: A casereport.

59(2)235-2392020

Togashi T, Nagaya S,
Nagasawa M,
Meguro-Horike M,
Nogami K, Imai Y,
Kuzasa K, Sekiya A,
Horike SI, Asakura H,
Morishita E.

Genetic analysis of acompound heterozygous
patient with congenital
factor X deficiency andregular replacement
therapy with aprothrombin complex
concentrate.

Int J
Hematol

111(1)

51-56

2020

Arahata M, Takamatsu H,
Morishita E, Kadohira Y,
Yamada S, Ichinose A,
Asakura H.

Coagulation and
Int J
fibrinolytic features in Hematol
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111(4)

550-558

2020

Horio T, Morishita E,
Mizuno S, Uchino K,
Hanamura I, Espinoza JL,
Morishima Y, Kodera Y,
Onizuka M, Kashiwase K,
Fukuda T, Doki N,
Miyamura K, Mori T,
Nakao S, Takami A.

Donor heme oxygenase-1
Cancers
promoter gene
(Basel)polymorphism predicts
survival after unrelatedbone marrowtransplantation for
high-risk patients.

12(2)

424

2020

Watanabe S, Matsumoto S,
Nakahara I, Ishii A,
Hatano T, Mori M,
Morishita E, Nagata I.

A case of ischemic
Front
stroke with congenital
Neurolprotein C dficiency andcarotid web successfully
treated by anticoagulant
and carotid stenting.

18

10.3389/
fneur.20
20.00099.

2020

－114－

Yamada S, Okumura H,
Morishita E, Asakura H.

Complete hemostasis
achieved by factor XIII
concentrateadministration in apatient with bleeding
after teeth extraction
as a complication ofaplastic anemia andchronic disseminatedintravascular
coagulation.

Blood
CoagulFibrinolysis

9

doi:c.000000
00000009
02.

2020

Togashi T,
Meguro-Horike M,
Nagaya S, Sugihara S,
Ichinohe T, Araiso Y,
Yamaguchi K, Mori K,
Imai Y, Kuzasa K,
Horike SI, Asakura H,
Watanabe A, Morishita E.

Molecular genetic
analysis of inherited
protein C deficiency
caused by the novel
large deletion across
two exons of PROC.

Thromb Res

188

115-118

2020

小林隆夫

肺血栓塞栓症. 特集 妊産婦死亡をどう防ぐかI

産婦人科の
実際

68(12)

14551463

2019

小林隆夫

連載「DIC診療の新たな展 Thromb Med
開」第6回 産科DICにおける遺伝子組換えトロンボモ
ジュリン製剤の有用性

9(2)

63-68

2019

Imai T, Shiraishi A,
LipopolysaccharideNishiyama K, Ishimura M, induced monocyte death
Ohga S.
in a novel ZnF7 domain
mutation of TNFAIP3.

J Allergy
Clin
Immunol
Pract

Ochiai M, Kurata H,
Inoue H, Ichiyama M,
Fujiyoshi J, Watabe S,
Hiroma T, Nakamura T,
Ohga S.

Transcutaneous blood gas Pediatr Int
monitoring among
neonatal intensive careunits in Japan.

Taira R, Inoue H,
Sawano T, Fujiyoshi J,
Ichimiya Y, Torio M,
Sanefuji M,Ochiai M,
Sakai Y, Ohga S.

Management of apnea in
Dev Medinfants with trisomy 18. Child
NeurolSonoda M, Ishimura M,
Eguchi K, Shiraishi A,
Kanno S, Kaku N,
Inoue H, Motomura Y,
Ochiai M, Sakai Y,
Nakayama M, Ohara O,
Ohga S.

Prognostic factors for
Int J
survival of herpes
Hematol
simplex virus-associatedhemophagocytic
lymphohistiocytosis.

－115－

2020

62(2)

169-174

2020

2019

111(1)

131-1362020

Matsushita Y, Sakai Y,
Torio M, Inoue H,
Ochiai M, Yasuoka K,
Kurata H,Fujiyoshi J,
Ichiyama M, Taguchi T,
Kato K, Ohga S;
Neonatal Research
Network of Japan (NRNJ).

Association of perinatal J Perinatol
factors of epilepsy invery low birth weight
infants, using anationwide database inJapan.

39(11)

14721479

2019

Ochiai M, Nagata H,
Tanaka K, Ihara K,
Ohga S.

Critical association of
Pallister-Hall syndromeand congenital heartdisease.

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61(8)

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2019

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60(6)702-7072019

Ishimura M, Eguchi K,
Shiraishi A, Sonoda M,
Azuma Y, Yamamoto H,
Imadome KI, Ohga S.

Systemic Epstein-Barr
Front
Virus-Positive T/NK
Pediatr
Lymphoproliferative
Diseases With
SH2D1A/XIAP Hypomorphic.

7

183

2019

Yasuoka K, Inoue H,
Egami N, Ochiai M,
Tanaka K, Sawano T,
Kurata H, Ichiyama M,
Fujiyoshi J,
Matsushita Y, Sakai Y,
Ohga S

Neonatal Research
Network of Japan. LateOnset Circulatory
Collapse and Risk of
Cerebral Palsy inExtremely Preterm
Infants.

212

117-1232019

Ichimiya Y, Sonoda M,
Ishimura M, Kanno S,
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Kojima T, Ishiguro N,
Kiyoi H, Matsushita T

Higher FVIII:C measured Thromb Res
by chromogenic substrate
assay than by one-stage
assay is associated withsilent hemophilicarthropathy

Epub
ahead
of
print

松下正，長谷川雄一，
科学的根拠に基づいた新鮮 日本細胞治
玉井佳子，宮田茂樹，
凍結血漿(FFP)の使用ガイ 療学会誌
安村敏，山本晃士，
ドライン[改訂第2版]
松本雅則，日本輸血・細胞治療学会「ガイドライン委
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Koga T, Kohsaka H,
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antithrombin concentrate
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Masamoto I, Nawa Y,
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dual-positive, CD25
negative, tumor cell
phenotype in a patientwith adult T-cellleukemia/lymphoma.

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Ikeda Y, Yamanouchi J,
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ahead
of
print

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Yamashita K, Ono N,
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Clinical effect ofrituximab as earlyadministration forrefractory thrombotic
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Sakai K, Fujimura Y,
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Itami H, Hara S,
Matsumoto M, Imamura S,
Kanai R, Nishiyama K,
Ishimura M, Ohga S,
Yoshida M, Tanaka R,
Ogawa Y, Asada Y,
Sekita-Hatakeyama Y,
Hatakeyama K,
Ohbayashi C.

Complement activation
Thromb Res.
associated with ADAMTS13
deficiency may
contribute to thecharacteristic
glomerular
manifestations in
Upshaw-Schulman
syndrome.

Wada H, Matsumoto T,
Suzuki K, Imai H,
Katayama N, Iba T,
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Differences andsimilarities between
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Mansouri Taleghani M,
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George JN,
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Knöbl PN, von Krogh AS,
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Safety and effectiveness Clin Exp
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pediatric patients withatypical hemolyticuremic syndrome inJapan: interim analysisof post-marketingsurveillance.

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Kaname S, Matsumoto M,
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Shimono A, Maruyama S,
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Safety and effectiveness Clin Exp
of eculizumab for adult Nephrol.
patients with atypicalhemolytic-uremic
syndrome in Japan:
interim analysis of
post-marketingsurveillance.

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森口里利子、宮崎瞳、
阿部志麿子、増田隆、
今井克己、岩本昌子、
津田博子、大部正代、
河手久弥、上野宏美、
小野美咲、川崎遥香、
能口健太、市川彩絵、
鬼木愛子、前田翔子、
中野修治

食物摂取頻度調査報告(FFQ中村)で推定された女子大学生のナトリウム、カリウ
ム摂取量の妥当性：24時間
尿中排泄量との比較

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中村学園大
学・中村学
園大学短期
大学部研究
紀要

Sanda N, Suzuki N,
Vwf K1362A resulted in
Suzuki A, Kanematsu T,
failure of protein
Kishimoto M, Hasuwa H,
synthesis in mice．
Takagi A, Kojima T,
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Int J
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Tamura S, Suga Y,
Tanamura M,
Murata-Kawakami M,
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Kakihara M, Suzuki S,
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Int J Lab
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Optimisation of
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Koizumi J, Hara T,
Sekiguchi T, Ichikawa T,
Tajima H, Takenoshita N,
Tanikake M, Suyama Y,
Kaji T, Kato K, Sone M,
Arai Y, Anai H,
Kichikawa K, Fujieda H,
Nishibe T, Yamada N,
Nakamura M, Nakano T,
Kunieda T, Kuriyama T,
Sugimoto T, Takayama M,
Kobayashi T, Goto S,
Kanazawa M, Itou M,
Shirato K

Multicenter
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vena cava filter
fracture

Jpn J
Radiol36(11)

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Morikawa M, Umazume T,
Hosokawa- Miyanishi A,
Watari H, Kobayashi T,
Seki H, Saito S

Relationship between
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杉浦和子, 尾島俊之,
浦野哲盟, 小林隆夫

わが国における経口避妊薬 日産婦誌に関連した血栓塞栓症の年
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71(3)

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小林隆夫

エビデンスからみるOC・EP Female
配合剤の血栓症リスクとマ Hormone
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Digest

第2回

1-5

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小林隆夫, 杉浦和子

連載「周術期に留意すべき Thromb Med
凝固異常」 第4回 後天性
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8(3)

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小林隆夫

月経困難症治療における
東京
ルナベル配合錠ULDの適正使用－血栓症リスクを考え
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市山正子、石村匡崇、
落合正行、大賀正一

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大賀正一、市山正子、
落合正行、石村匡崇、
堀田多恵子、内海健、
後藤和人、康東天

小児の遺伝性血栓性素因の 日本検査血特徴とその治療
液学会雑誌

19

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落合正行、石村匡崇、
市山正子、石黒精、
大賀正一

特集 血栓・塞栓症－診日本臨床
断・治療・予防の最新動向—新生児・小児の血栓症

76

2018

石黒精、大賀正一

小児科で遭遇する血栓性疾 日本血栓止
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Murata M, Ubukata K,
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Enhancement of
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resulting fromcombination with βlactam antibiotics.

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Azuma K, Osawa Y,
Tabata S, Katsukawa F,
Ishida H, Oguma Y,
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Ohta A, Kikuchi H,
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Fujio Y, Kojima K,
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Validation of
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片桐尚子、清水長子、
三ツ橋雄之、涌井昌俊、
村田満

Xa阻害薬のPT, APTTと抗Xa 日本検査血活性測定法によるモニタリ 液学会雑誌
ングの有用性検討

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第4号

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村田満《特集》血栓止血の臨床化学 臨床化学

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Kuwana M, Christen B,
Assenmacher M, Hainzl O,
Zimmermann F, Fischer R,
Koppenburg V,
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Seidl A, and Kammüller M

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aggregates associatedwith pure red cellaplasia1(6)367-3792017

Nishimoto T, Okazaki Y,
Numajiri M,
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Mouse immune
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thrombocytopenia is
Hematolassociated with Th1 bias
and expression ofactivating FC･ receptors

105(5)

598-605

2017

－126－

Blood Adv

Salem D, Subang R,
T cells from induced and Cell. Mol.
Kuwana M, Levine JS, and spontaneous models of
Immunol
Rauch J
SLE recognize a common T
cell epitope on β2glycoprotein I
Casey N, Fujiwara H,
Azuma T, Murakami Y,
Yoshimitsu M,
Masamoto I, Nawa Y,
Yamanouchi J, Narumi H,
Yakushijin Y, Hato T,
Yasukawa M

An unusual, CD4 and CD8
dual-positive, CD25
negative, tumor cell
phenotype in a patientwith adult T-cellleukemia/lymphoma.

Mori S, Yamanouchi J,
Okamoto K, Hato T,
Yasukawa M

A novel frameshiftBloodmutation leading to
Coagulinherited type I
Fibrinantithrombin deficiency.

28

189-1922017

酒井道生、天野景裕、
小川孔幸、高見昭良、
徳川多津子、野上恵嗣、
羽藤高明、藤井輝久、
松本功、松本剛史

後天性血友病A診療ガイド
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日本血栓止
血学会誌

28

715-7472017

羽藤高明、横山健次、
國島伸治

2016 Hot Topics 血小板分 日本血栓止
野
血学会誌

28

79-82

2017

Matsumoto M, Fujimura Y,
Wada H,
Kokame K, Miyakawa Y,
Ueda Y, Higasa S,
Moriki T, Yagi H, Miyata
T, Murata M; For TTP
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Team, Research on Rareand Intractable Disease
supported by Health,Labour, and Welfare
Sciences Research
Grants.

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Hematol
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thrombocytopenic purpura(TTP) 2017 in Japan.

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松本雅則、藤村吉博、
和田英夫、小亀浩市、
宮川義隆、上田恭典、
日笠聡、森木隆典、八木秀男、宮田敏行、
村田満

血栓性血小板減少性紫斑病 臨床血液（TTP）診療ガイド2017.

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2017

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In
press

in
press

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Yoshii Y, Fujimura Y,
Bennett CL, Isonishi A,
Kurumatani N,
Matsumoto M.

Implementation of aTransfusion
rapid assay of ADAMTS13
activity was associatedwith improved 30-day
survival rate inpatients with acquired
primary thrombotic
thrombocytopenic purpura
who received platelettransfusions.

57

20452053

2017

Yoshida Y, Matsumoto M,
Yagi H, Isonishi A,
Sakai K, Hayakawa M,
Hori Y, Sado T,
Kobayashi H, Y
Fujimura Y.

Severe reduction of
free-form ADAMTS13,
unbound to vonWillebrand factor, inplasma of patients withHELLP syndrome.

Blood
Advances116281631

2017

Yagi H, Yamaguchi N,
Shida Y, Sugimoto M,
Tubaki K, Fujimura Y,
Matsumoto M.

Highly elevated plasma
level of von Willebrandfactor accelerates theformation of platelet
thrombus under highshear stress in plasma
with deficient ADAMTS13
activity.

Thromb Res

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Yamashita M,
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Hayakawa M, Sakai K,
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Intravitreal injection
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Murata K, Kanaumi Y,
Seguchi S, Kawamura S,
Kodama M, Kawai T,
Kakutani I, Ohnishi Y,
Kokame K, Okazaki H,
Miyata S

Identifying patients athigh risk of heparininduced
thrombocytopeniaassociated thrombosis
with a plateletactivation assay using
flow cytometry

Thromb
Haemost117(1)

127-1382017

Matsumoto M, Fujimura Y,
Wada H,
Kokame K, Miyakawa Y,
Ueda Y, Higasa S,
Moriki T, Yagi H,
Miyata T, Murata M

Diagnostic and treatment Int J
guidelines for
Hematol
thrombotic
thrombocytopenic purpura(TTP) 2017 in Japan

106
(1)

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2017

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Dhanesha N,
Doddapattar P,
Chorawala MR, Nayak MK,
Kokame K, Staber JM,
Lentz SR, Chauhan AK

ADAMTS13 retards
progression of diabetic
nephropathy byinhibiting intrarenal
thrombosis in mice

Arterioscler
Thromb Vasc
Biol

37(7)

13321338

2017

Torrealba N,
Navarro-Marquez M,
Garrido V, Pedrozo Z,
Romero D, Eura Y,
Villalobos E, Roa JC,
Chiong M, Kokame K,
Lavandero S

Herpud1 negatively
regulates pathologicalcardiac hypertrophy by
inducing IP3 receptor
degradation

Sci Rep

7 (1)

13402

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Navarro-Marquez M,
Torrealba N, Troncoso R,
Vasquez-Trincado C,
Rodriguez M, Morales PE,
Villalobos E, Eura Y,
Garcia L, Chiong M,
Klip A, Jaimovich E,
Kokame K, Lavandero S

Herpud1 impacts insulin- Biochim
dependent glucose uptake Biophys
in skeletal muscle cells Acta
by controlling the Ca2+calcineurin-Akt axis

In
press

In pressIn
press

Fujisawa M, Kato H,
Yoshida Y, Usui T,
Takata M, Fujimoto M,
Wada H, Uchida Y, Kokame
K, Matsumoto M, Fujimura
Y, Miyata T, Nangaku M

Clinical characteristics Clin Exp
and genetic backgrounds Nephrolof Japanese patientswith atypical hemolytic
uremic syndrome

In
press

In pressInpress舩越康智、岡田雅彦、
松本雅則、小亀浩市、
森内浩幸

先天性血栓性血小板減少性 臨床血液紫斑病の兄弟例

58 (8)

933-9372017

Fujisawa M, Kato H,
Yoshida Y, Usui1 T,
Takata M, Uchida Y,
Miyata T, Matsumoto M,
Fujimura Y, Nangaku M.

Clinical characteristics Clin Exp
and genetic background
Nephrol.
of atypical HUS in
Japanese patients.

in
press

in press

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Controversies of theclassification of TMA
and the terminology of
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in
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加藤秀樹、菅原有佳、
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2017

香美祥二

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泌尿器科

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Sata, S., Miyazaki, H.,
Abe, S., Imai, K.,
Iwamoto, M., Masuda, T.,
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Yasutake K.,
Moriguchi R.,
Kajiyama, T.,
Miyazaki H., Abe S.,
Masuda T., Imai K.,
Iwamoto M., Tsuda H.,
Obe, M., Kawate, H.,
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2017

津田博子

特発性血栓症（遺伝性血栓 日本血栓止性素因による）の診療ガイ 血学会誌
ドライン策定に向けて. 第11回日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム
報告

28(4)

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2017

津田博子

静脈血栓症の遺伝要因

in「動脈・
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日本臨床

75(増
刊号4)

129-1342017

Moriyasu F, Furuichi Y,
Tanaka A, Takikawa H,
Yoshida H, Sakaida I,
Obara K, Hashizume M,
Kage M, Ohfuji S,
Kitano S, Kawasaki S,
Kokubu S, Matsutani S,
Eguchi S, Shiomi S,
Kojima T, Maehara Y,
Kuniyoshi Y.

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Takagi Y, Takagi A,
Pruner I, Dragojevic M,
Tomic B, Bodrozic J,
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Clinical and biochemical J Thromb
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Yamashita A, Nagae C,
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Suzuki S, Nakamura Y,
Suzuki N, Yamazaki T,
Takagi Y, Tamura S,
Takagi A, Kanematsu T,
Matsushita T, Kojima T.

Combined deficiency offactors V and VIII bychance coinheritance ofparahaemophilia andhaemophilia A, but notby mutations of either
LMAN1 or MCFD2, in a
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Haemophilia.

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Sanda N, Suzuki N,
Suzuki A, Kanematsu T,
Kishimoto M, Hasuwa H,
Takagi A, Kojima T,
Matsushita T,
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Vwf K1362A resulted in
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synthesis in mice．

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Tanamura M,
Murata-Kawakami M,
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Kobayashi T, Sugiura K,Ojima T

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associated with hormone Gynaecol
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ResJapanese compared with
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43(5)789-7972017

朝倉英策、高橋芳右、
内山俊正、江口豊、
岡本好司、川杉和夫、
小林隆夫、瀧正志、
辻仲利政、松下正、
松野一彦、窓岩清治、
矢冨裕、和田英夫

日本血栓止血学会DIC診断
基準2017年版

日本血栓止
血学会誌

28(3)

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2017

小林隆夫

産科領域における血栓塞栓 周産期医学症に対する薬物療法
泌学会雑誌

48(1)

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2018

小林隆夫、杉浦和子

わが国における女性ホルモ 日本生殖内ン剤使用に関連する血栓塞 分泌学会雑
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22

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2017

小林隆夫

診療ガイドに基づいた静脈 臨床血液血栓塞栓症の予防と治療

58(7)875-882

2017

小林隆夫

（2）静脈血栓塞栓症の危険 日本臨床因子 7）妊娠.動脈・静脈の疾患（上）

75巻増
刊号

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2017

小林隆夫

遺伝子組換え活性型血液凝 産科と婦人固第Ⅶ因子製剤科

84(5)547-552

2017

小林隆夫

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Urata M, Ishimura M,
Koga Y, Hotta T, Hara T,
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Jul;
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doi:
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Kirino M, Ochiai M,
Ichiyama M, Inoue H,
Kusuda T, Kinjo T,
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Transient hemi-lower
Am J
limb ischemia in the
Perinatol
newborn; arterial
Reports
thrombosis or persistentsciatic artery?

7e13-16

2017

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市山正子、井上普介、
井上裕文、落合正行、
石村匡崇、楠田剛、
山下博徳、佐藤和夫、
堀田多恵子、内海健、
康東天、大賀正一

新生児のプロテインC活性 日本産婦人基準値と遺伝性プロテイン 科新生児血C欠乏症の診断.
液学会雑誌

－133－

Vol.2617-22

2017