れかを併用することが主流となっている。抗VEGF抗体薬と抗EGFR抗体薬のどちらを一次治療で選択するべきかは現在も検討が行われているが、これまでのところ一定の見解は得られておらず、現状ではどちらを選択しても良いと言える。
ただし、抗EGFR抗体薬は過去の数々の報告から、RAS 遺伝子変異型の大腸癌には効果を示さないことが確認されており、使用前にはRAS 変異の有無を確認することが必須である。
抗EGFR抗体薬併用は腫瘍を縮小させる効果に優れている傾向がこれまでに報告されており、①原疾患による症状を有する症例、②潜在的に腫瘍の縮小により転移巣の切除が可能になりそうな症例、などに対しては早期からの積極的な使用がこれまで検討されている。一方、皮膚障害などに代表される非血液学的有害事象は抗VEGF抗体薬よりも抗EGFR抗体薬で明らかに発生頻度が高くなるため、長期間の化学療法継続が見込まれる症例などでは抗VEGF抗体薬併用の治療が副作用マネージメントの面で利点があると考えられる。
画一的に抗VEGF抗体薬・抗EGFR抗体薬の良し悪しを決めるのではなく、症例の疾患状況などを総合的に判断し、一次治療において併用する分子標的

消化器疾患診療の最前線
20．大腸癌に対する化学療法の最前線
北海道大学病院腫瘍センター・消化器内科

川本泰之

１．はじめに2000年頃まで、切除不能・再発大腸癌に対して使用可能な薬剤は限られており、全生存期間中央値は約１年程度と有効性も非常に乏しい時代が続いた。
2000年以降のオキサリプラチン・イリノテカンの新規薬剤の登場、2004年以降からは分子標的治療薬として血管新生阻害薬である抗vascular endothelial
growth factor (VEGF) 抗体薬のベバシズマブ、抗上皮増殖因子受容体 (epidermal growth factorreceptor; EGFR) 抗体薬のセツキシマブ・パニツ
ムマブ、2010年以降はレゴラフェニブ・TAS-102の登場、2016年には最新の薬剤としてラムシルマブも保険承認され、最近では臨床試験における生存期間中央値は30 ヵ月を超える時代となった(図１、２)。
本稿ではここ数年の大腸癌に対する化学療法の進歩と今後の展望について概説する。

5-FU/leucovorin
Irinotecan
Capecitabine
Oxaliplatin
Bevacizumab
ziv-aﬂibercept
Ramucirumab
Cetuximab
Panitumumab
Regorafenib
TAS-102

２．大腸癌治療ガイドラインから考える治療戦略
大腸癌治療ガイドライン(図３)に示されるように、切除不能・再発大腸癌に対する一次治療は、オキサリプラチンもしくはイリノテカンベースの化学療法に、抗VEGF抗体薬のベバシズマブもしくは抗EGFR抗体薬のセツキシマブ/パニツムマブのいず

米国
1957
1996
2001
2002
2004
2012
2015
2004
2006
2012
2015

米国および本邦での承認された年を記載。

＜生存期間中央値＞

2015
10
50

2000

1990

5-FU

2010

イリノテカン
オキサリプラチン
ベバシズマブセツキシマブカペシタビン
パニツムマブ
レゴラフェニブ
TAS-102

図２. 進行再発大腸癌の生存期間の変遷
平成28年9月1日

北海道医報第1176号

2016
2008
2010
2013
2014
*PMDA: 医薬品医療機器総合機構

25

1960s

PMDA*で審査中

図１．大腸癌に対する薬剤の承認状況 (2016年7月現在)

(月)
30

日本
1967
2001
2007
2005
2007

82016

進行中であり、結果によっては大腸癌の治療戦略に大きな変化がもたらされる可能性がある。
HER2陽性の切除不能大腸癌に対してはトラスツ
ズマブ併用療法の有効性が報告されてきている2)。
将来的にはHER2陽性大腸癌はHER2阻害薬の治療対象として新たに分類されることが考えられる。
HER2陽性大腸癌もその頻度は低く５％未満とされる。
BRAF V600E遺伝子変異を有する大腸癌を対象としたBRAFキナーゼ阻害薬であるベムラフェニブ
は、 単 剤 で は 有 効 性 が 示 さ れ な か っ た5)。 ま た、
dabrafenibとMEK阻害薬であるtrametinibとの併用療法を検証した第I/II相試験でも、BRAF V600E遺伝子変異を有する切除不能悪性黒色腫で認められたような抗腫瘍効果は大腸癌ではみられなかった6)。
しかし、その後の基礎研究において、BRAF阻害がEGFRのフィードバック活性を引き起こし、BRAF変異を有する大腸癌細胞の持続的な増殖を維持させることが示された7)。EGFR発現が低い悪性黒色腫
ではみられないこのフィードバックは、がん種間でBRAF阻害薬の効果に違いがみられる原因の一つであることが示唆された。これらの知見から、現在ではBRAF阻 害 薬、 抗EGFR抗 体 薬、MEK阻 害 薬 ま
たはPI3K阻害薬の併用による治療開発が進められている。
肺癌領域ではすでに融合遺伝子を標的とした治療開発が進み、一部は実地診療にも導入され始めている。大腸癌においても頻度は非常に低いが、ALK 、ROS1 、NTRK 、RSPO といった融合遺伝子が存在することが報告されており、これらを標的とした治療開発も期待される。

治療薬を選択することが重要である。
３．新たな標的に対する治療開発
最近の臨床試験では、マイクロサテライト不安定性 (microsatellite instability-high; MSI-H) の大腸癌に対する免疫チェックポイント阻害薬の有効性1)、HER2陽性例に対するトラスツズマブとラパチニブの併用療法の有効性(HERACLES試験)2)、
BRAF V600E
変異例に対するBRAF阻害薬＋抗EGFR抗体薬＋MEK阻害薬の併用の有効性3)などが次々と報告され、大腸癌に対する薬物療法はさらに進歩が期待されている。
MSI-H大腸癌では、DNAミスマッチ修復遺伝子の機能低下mismatch repair deficient (dMMR) により、マイクロサテライト安定性 (microsatellitestable; MSS) 大腸癌より10-100倍超の体細胞変異が起こっているとされている。それらの遺伝子変異由来の抗原 (neoantigen) は非自己と認識されるため、さまざまな免疫チェックポイント分子の発現が誘導されると考えられている4)。2015年にMSI-Hの大腸癌に対してprogrammed death-1 (PD-1) 抗体であるpembrolizumabの有望な臨床試験結果が報告された1)。しかし、MSI-Hの切除不能大腸癌の頻度は低く、全体の５％以下とされている。現在、標準治療不応のMSI-H切除不能大腸癌を対象とした第II相試験 (KEYNOTE-164) が進行中であり、その結果でpembrolizumabの有効性が検証されれば、MSI-H切除不能大腸癌に対しても適応拡大がなされることが予想される。また、初回治療のMSI-H切除不能大腸癌を対象とした、pembrolizumab単剤と標準治療を比較する第III相試験 (KEYNOTE-177) も＜一次治療＞＜二次治療＞＜三次治療＞＜四次治療＞FOLFIRI+Bmab
or IRIS/IRI
or FOLFIRI+Rmab

IRI+Cmab/Pmab
or
Cmab/Pmab

regorafenib or TAS-102
or
対症療法

FOLFIRI+Cmab/Pmab
or
IRI+Cmab/Pmab

regorafenib or TAS-102
or対症療法FOLFIRI+Bmab

FOLFOX/CapeOX+Bmab

IRI+Cmab/Pmab
orCmab/Pmab

FOLFOX+Cmab/Pmab

FOLFIRI+Bmab
orIRIS/IRI

regorafenib or TAS-102
or
対症療法

FOLFIRI+Cmab/Pmab

FOLFOX/CapeOX+Bmab

regorafenib or TAS-102
or
対症療法

FOLFOXIRIorFOLFOXIRI+Bmab

IRI+Cmab/Pmab
orCmab/Pmab

regorafenib or TAS-102
or
対症療法

FL/Cape+Bmab
orUFT+LV

上記『強力な治療が適応となる患者』の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する。

上記『強力な治療が適応となる患者』の二次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する。

＜五次治療＞FOLFOX/CapeOX/SOX+Bmab

regorafenib or TAS-102
or対症療法上記『強力な治療が適応となる患者』の三次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する。

regorafenib or TAS-102
or対症療法

図３．大腸癌治療ガイドライン医師用2014年版
ガイドライン関連の最新情報も加味して抜粋・一部改変。
Bmab:bevacizumab,Cmab:cetuximab,Pmab:Panitumumab,Rmab:Ramucirumab

9

平成28年9月1日

北海道医報第1176号

inhibitor trametinib (T), BRAF inhibitor
dabrafenib (D), and anti-EGFR antibody
panitumumab (P) in patients (pts)with BRAF V600E mutated (BRAFm)
metastatic colorectal cancer (mCRC). J
Clin Oncol. 2015; 33(suppl): abstr 103.
４）Xiao Y, Freeman GJ. The microsatellite
instable subset of colorectal cancer is aparticularly good candidate for checkpoint
blockade immunotherapy. Cancer Discov.
2015; 5(1): 16-8.
５）Kopetz S, Desai J, Chan E, et al. Phase
II Pilot Study of Vemurafenib in Patients
With Metastatic BRAF-Mutated ColorectalCancer. J Clin Oncol. 2015; 33(34): 40328.
６）Corcoran RB, Atreya CE, FalchookGS, et al. Combined BRAF and MEK
Inhibition With Dabrafenib and Trametinibin BRAF V600-Mutant Colorectal Cancer.
J Clin Oncol. 2015; 33(34): 4023-31.
７）Prahallad A, Sun C, Huang S, et al.
Unresponsiveness of colon cancer toBRAF(V600E) inhibition through feedback
activation of EGFR. Nature. 2012;
483(7387): 100-3.
８）Venderbosch S, Nagtegaal ID, MaughanTS, et al. Mismatch repair status andBRAF mutation status in metastatic
colorectal cancer patients: a pooled
analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN,and FOCUS studies. Clin Cancer Res.
2014; 20(20): 5322-30.

４．Precision medicineに向けて
2016年８月現在、BRAF 遺伝子検査は切除不能大腸癌に対しては承認されておらず、MSI検査はLynch症候群が疑われる症例に対してのみ保険適応となっている。切除不能大腸癌において、BRAF V600E遺伝
子変異は強い予後不良因子であることが知られている8)。また、上述のpembrolizumabが臨床導入される際には、MSI検査またはMMR蛋白の免疫染色が必要となる。なお、最近の報告ではBRAF V600E遺伝
子野生型においてMSI-H/dMMRはMSS/mismatch
repair proficient (pMMR) と比較し予後不良である可能性が示唆されている8）。
現在、RAS遺伝子変異の有無によってのみ大腸癌の治療戦略が組み立てられているが、BRAF V600E
遺伝子検査、MSI検査/MMR蛋白免疫染色が実地診療に導入され、それらによりさらなる予後予測および治療選択が行われるようになることが予想される。
さらに、近年の検査技術の進歩に伴い、少量の検体で多数の遺伝子異常を高感度かつ安価に解析できるようになってきていることから、next generation
sequencing (NGS) による遺伝子異常解析が可能となってきている。いかに保険診療と結びついていくかという課題もまだ多いが、徐々に臨床現場に普及してくることが予想される。これらの技術の進歩が大腸癌治療の個別化・precision medicineを推進していくものと思われる。
５．おわりに今後の大腸癌に対する治療戦略は、病理学組織的、分子生物学的、免疫学的といった多方面のアプロー
チにより細分化され、precision medicineが推進されることが予想される。わずか数年の間に大腸癌領域の薬物療法は目覚ましい発展を遂げており、それらの成果により実臨床の現場にこれからも福音がもたらされることに期待したい。
文 献１）Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1
Blockade in Tumors with MismatchRepair Deficiency. N Engl J Med. 2015;
372(26): 2509-20.
２）Sartore-Bianchi A, Trusolino L, MartinoC, et al. Dual-targeted therapy withtrastuzumab and lapatinib in treatmentrefractory, KRAS codon 12/13 wildtype, HER2-positive metastatic colorectal
cancer (HERACLES): a proof-of-concept,
multicentre, open-label, phase 2 trial.
Lancet Oncol. 2016; 17(6): 738-46.
３）Atreya CE, Van Cutsem E, BendellJC, et al. Updated efficacy of the MEK
平成28年9月1日

北海道医報第1176号

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