厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等克服研究事業（難治性疾患克服研究事業））
分担研究報告書
FOP における手と頸椎のレントゲン学的異常所見に関する研究
研究分担者
研究要旨

鬼頭浩史

名古屋大学整形外科准教授

FOP における進行する異所性骨化に対する根本的治療法が確立されていない現在、正確な早期診断により少しでも防ぎ得る骨化を予防することが重要となる。骨化発症前の診断に有用な所見として母趾の短縮や変形が知られているが、母趾に異常を認めない FOP も散見される。本研究では、18 例の FOP 症例の両手正面および頸椎側面のレントゲンを後ろ向きに検討し、X 線学的な異常について定量的に評価した。母指末節骨の相対的短縮は全例に認め、第一中手骨の短縮は低年齢の FOP 症例で著明であった。また、FOP では第 5 頸椎の椎体は前後径に比して高く、棘突起の前後径および高さは低年齢において著明に増大していた。
これら頸椎の異常所見は、母趾に異常のなかった 2 例においても認めた。本研究により、母指の短縮、細長く高い頸椎椎体および棘突起の肥厚が定量的に明らかとなった。これらの所見は年少時より認められるため、FOP の早期診断に有用な所見である。
Ａ．

研究目的

た。

FOP は筋肉や腱などの軟部組織に進行性の骨化を生じる難病で、現状では有効な治Ｂ．研究方法療法はない。FOP における異所性骨化は外厚生労働省研究班員がフォローしている傷や手術侵襲などで増悪することが知られFOP 症例 18 例（男 9 例、女 9 例）、平均年ており、早期に確実な診断をすることによ

齢 13.9 歳（0〜39 歳）について、両手正面り骨化を少しでも防ぐことが重要である。

および頸椎側面の単純レントゲンを後ろ向確定診断は ALK2 の遺伝子解析によりなさきに検討した。14 例に対して ALK2 の遺伝れるが、遺伝子解析を考慮するためには早子解析が施行されており、13 例は R206H、1期の臨床および X 線学的特徴を把握しなけ例は R258S の変異を同定されていた。

ればならない。

手では第一（MET1）および第二中手骨外反母趾など母趾の短縮や変形は出生直（MET2）、母指基節骨（P1）および母指末節後より存在することが知られている。我々骨（P1）の長さを計測し、MET2/MET1、MET2/P1、はそれに加えて、母指の短縮や頸椎後方成MET2/D1、MET1/P1、MET1/D1、および P1/D1分の肥厚も早期から認められる特徴であるの比を算出した。と報告した（J Bone Joint Surg Am, 2011）。

頸椎では、第 5 頸椎椎体の高さ（H）およ本研究では、母指と頸椎の X 線学的異常所び幅（D）、棘突起の高さ（SH）および幅（SD）見を定量化し、FOP の早期診断に寄与する Xを計測し、H/D、SH+SD/D の比を算出した。

線学的所見を明らかにすることを目的とし

Ｃ．研究結果有するにも関わらず正常な母趾を呈してい14 例（男 8 例、女 6 例）、28 手についてた。また、非典型的な変異である R258S の検討した。年齢、性別に関わらず MET2/D1

症例では、母趾の異常を欠いていた。しかは+1SD 以上であった。低年齢症例では、し、これら母趾に明らかな異常がなかった

MET2/MET1 が著明に低下していた。MET2/P1

2 例においても、前述の頸椎の異常は明らは低年齢症例で増大していたが、年齢ととかであったことから、本研究で示した母指もに正常化する傾向にあった。MET1/P1、や頸椎の X 線学的特徴は、母趾変形を伴わMET1/D1、P1/D1 には明らかな特徴は認めなない FOP 症例に対する早期診断の助けになかった。

ると思われる。

14 例（男 7 例、女 7 例）の頸椎側面 XPを評価した。H/D は 1 例（男性乳児）を除

Ｅ．結論

いて+2SD を超えており、また SH+SD/D も 1第一中手骨および母趾末節骨の短縮、幅例（成人女性）を除いて+2SD 以上であった。

が狭く高い頸椎椎体および棘突起の異常な肥厚は、特に年少の FOP 症例に認める X 線

Ｄ．考察

学的特徴である。

本研究で我々は FOP における第一中手骨と母指末節骨を中心とした母指の短縮、高い頸椎椎体および棘突起の過成長を定量的に明らかにした。
これまでの報告では、母指の短縮は 50％程度に認められるとされていたが、もっとＦ．健康危険情報なし
Ｇ．研究発表1.論文発表1.

Yamamoto R, Matsushita M, Kitoh H,

高頻度にこの変形が認められることがわか

Masuda A, Ito M, Katagiri T, Kawaiった。さらに、乳幼児では第一中手骨の短T, Ishiguro N, Ohno K. Clinically

縮が著明であり、この所見は FOP の早期診applicable断に有用である。

suppressantianginalagents

osteoblastic

頸椎では、成人例の 90％以上に facet のtransformation of myogenic cells

癒合を認めるという報告があるが、頸椎のand heterotopic ossification in

異常所見やその頻度を縦断的に検討した報

mice. J Bone Miner Metab 31(1):26-33,

告はない。本研究では、64％で H/D 比が+2SD2013

以上、73％で SH+SD/D 比が+2SD 以上である

2.

Matsushita M, Kitoh H, Itomi K,

ことを明らかにした。これら頸椎の異常所

Kitakoji T, Iwata K, Mishima K,

見は乳幼児期でより著明であることから、

Ishiguro N, Hattori T. Orthopaedic

幅がせまく高い頸椎椎体および棘突起の肥manifestations and diagnostic clues

厚は FOP の早期診断に有用である。

in children with Guillain-Barré

R206H の変異では表現型に大きな差がな
いといわれてきたが、1 例は R206H 変異をsyndrome. J Child Orthop 7:177-182,
2013

3.

Kitoh H, Kaneko H, Mishima K,
Matsushita

4.

5.

6.

M,Ishiguro

7.

Kitoh H, Kitakoji T, Hattori T,

N.

Kaneko H, Mishima K, Matsushita M,

Prognostic factors for trochantericIshiguro N. A comparative study ofovergrowthcontainment

blade plate fixation and external

Legg-Calvé-Perthes

fixation in osteotomies for slipped

aftertreatment

indisease.

JPediatrOrthopB

capitalfemoralepiphysis.

J22(5):432-436, 2013

Pediatr Orthop B 22(6):542-547,

Matsushita M, Kitoh H, Kaneko H,

2013

MishimaK,ItohY,

TokitaIshiguro

N.

AnovelY,8.

in-flame

Matsushita M, Kitoh H, Michigami T,
Tachikawa K, Kaneko H, Mishima K,

deletion of the RUNX2 gene causes aIshiguroclassic

hypophosphatasia:

formofcleidocranial

N.

Benignprenatalatreatable

dysplasia. J Bone Miner Metab (indisease not to be missed. Ped Radiolpress)(in press)

Nakajima M, Mizumoto S, Miyake N,9.

Matsushita M, Kitoh H, Kaneko H,

Kogawa R, Iida A, Ito H, Kitoh H,

Mishima K, Kadono I, Ishiguro N,Hirayama A, Mitsubuchi H, Miyazaki

Nishmura G. A novel SOX9 H169Q

O, Kosaki R, Horikawa R, Lai A,

mutation

Mendoza-Londono

L,overlapping

phenotypeof

mild

Chitayat D, Howard A, Ferraz-Leal G,

campomelicdysplasia

andsmall

Cavalcanti D, Tsurusaki Y, Saitsu H,

patella syndrome. Am J Med Genet A

Watanabe S, Lausch E, Unger S,

161(10):2528-2534, 2013

R,Dupuis

inafamilywithBonafe L, Ohashi H, Superti-Furga A,

10. Matsushita M, Kitoh H, Ohkawara B,

Matsumoto N, Sugahara K, Nishimura

Mishima K, Kaneko H, Ito M, Masuda

G, Ikegawa S. Mutations in B3GALT6

A, Ishiguro N, Ohno K. Meclozine

which encodes a glycosaminoglycan

facilitateslinkeraproliferation and differentiation

spectrum of skeletal and connective

by attenuating abnormally activatedtissue disorders. Am J Hum Genetfibroblast growth factor receptor 3

92:1-8, 2013

(FGFR3) signaling in achondroplasia.

Kaneko H, Kitoh H, Mishima K,PLoS One 8(12):e81569, 2013

Matsushita M, Ishiguro N. Gradual

11. Kitoh H, Achiwa M, Kaneko H, Mishima

reduction with overhead traction

K, Matsushita M, Kadono I, Ishiguro

for developmental dysplasia of theN.

hip. J Pediatr Orthop 33(6):628-634,

treatment

2013

ossificans

regionenzymecause

chondrocyte

Perhexilineofmaleateinthefibrodysplasia

progressive.

Anopen-labeledclinical

trial.

6.

Orphanet J Rare Disease 8:163, 2013

鬼頭浩史、金子浩史、三島健一、松下雅樹、石黒直樹.

大腿骨頭すべり症に対する創外固定法による矯正骨切2.学会発表

り術の短期成績—プレート法との比較

1.

Masaki Matsushita, Hiroshi Kitoh,— . 第 86 回 日 本 整 形 外 科 学 会

Naoki Ishiguro, Kinji Ohno. Drug2013.5.23-26（広島）repositioning for inhibiting the健一、門野泉、石黒直樹.

Dysplasia

short stature in achondroplasia.

epiphysealis

hemimelicathannual meeting of Orthopaedic

いて.

Antonio)2013.6.28-29（神戸）金子浩史、鬼頭浩史、三島健一、松下
骨髄炎の 1 例.
外科懇話会

Hiroshi Kaneko, Hioroshi Kitoh,
Kenichi Mishima, Masaki Matsushita,

第 28 回東海小児整形

Naoki Ishiguro. A novel Sox9 H169Q

2013.2.9mutationinafamilywith

三島健一、鬼頭浩史、金子浩史、松下

overlapping

phenotypeof

mild

雅樹、石黒直樹.

campomelicdysplasia

andsmall

進行性骨化性線維

東海小児整形外科懇話会

第 28 回

patella2013.2.9

Skeletal

松下雅樹、鬼頭浩史、金子浩史、三島健一、門野泉、石黒直樹.

乳児期に確 定 診 断 に 至 っ た

mesomelicdysplasia Robinow type の 1 例.

5.

8.

第 52 回 小 児 股 関 節 研 究 会

右大腿骨遠位 RCG

異形成症における骨格変形.
4.

generalized type の右股関節病変につResearch Society 2013.1.26-29 (San雅樹、石黒直樹.

3.

松下雅樹、鬼頭浩史、金子浩史、三島FGFR3 signaling in the treatment of
59

2.

7.

第syndrome.

InternationalDysplasia

Meeting2013.8.28-31 (Bologna)
9.

Masaki Matsushita, Hiroshi Kitoh,Hiroshi Kaneko, Kenichi Mishima,
NaokiIshiguro,KinjiOhno.

28 回 東 海 小 児 整 形 外 科 懇 話 会

Meclozine facilitates chondrocyte

2013.2.9

proliferation and differentiation

HiroshiKaneko,Kitoh,

by attenuating abnormally activatedKenichi Mishima, Masaki Matsushita,

fibroblast growth factor receptor 3

Naoki Ishguro. Long-term outcome of(FGFR3) signaling in achondroplasia.

gradual reduction with overheadInternational Skeletal Dysplasia

traction

Meeting 2013.8.28-31 (Bologna)

forHiroshidevelopmental

dysplasia of the hip in children

10. 松下雅樹、鬼頭浩史、金子浩史、三島over six months of age. Annual

健一、石黒直樹、大野欽司.

meeting of Pediatric Orthopedic

Meclozine は軟骨無形成症におけるSociety of North America 2013.5.1-4

FGFR3 シグナルによる軟骨細胞の増(Toronto)

殖・分化抑制をレスキューする.

第28 回日本整形外科学会基礎学術集会
2013.10.17-18（千葉）17. 門野泉、鬼頭浩史、金子浩史、三島健

11. 松下雅樹、鬼頭浩史、金子浩史、三島健一、石黒直樹.

2013.11.8-9（横浜）

先天性垂直距骨の一、松下雅樹、杉浦洋、長谷川幸、杉浦洋、石黒直樹.

軟骨無形成症に対外科的治療法の検討. 第 17 回東海足する下肢骨延長術に伴う下肢関節可と靴の研究会

動域制限. 第 24 回日本小児整形外科2013.10.19（名古屋）

12. 鬼頭浩史、金子浩史、三島健一、松下雅樹、門野泉、杉浦洋、長谷川幸、石黒直樹.
因子.

学会2013.11.8-9（横浜）18. 松下雅樹、鬼頭浩史、金子浩史、三島

骨延長後の骨折に関連する

健一、門野泉、西田佳弘、石黒直樹.

第 24 回日本小児整形外科学会

Proximal focal femoral deficiency

2013.11.8-9（横浜）の重症例. 第 25 回日本整形外科学会

13. 金子浩史、鬼頭浩史、北小路隆彦、三骨系統疾患研究会

2013.11.9（横浜）

島健一、松下雅樹、門野泉、杉浦洋、

19. 三島健一、鬼頭浩史、芳賀信彦、中島長谷川幸、北村暁子、石黒直樹、服部康晴、金子浩史、松下雅樹、門野泉、義.

西田佳弘、石黒直樹.

DDH 整復後の遺残性臼蓋形成不進行性骨化性全に対するソルター骨盤骨切り術の線維異形成症におけるレントゲン学

長期成績不良因子.

的診断指針. 第 25 回日本整形外科学

整形外科学会

第 24 回日本小児2013.11.8-9（横浜）14. 三島健一、鬼頭浩史、金子浩史、松下会骨系統疾患研究会

2013.11.9（横浜）雅樹、杉浦洋、長谷川幸、北村暁子、石黒直樹.

下肢長不等例における脚Ｈ．知的財産権の出願・登録状況

長差の経時的変化. 第 24 回日本小児（予定を含む）

整形外科学会なし

2013.11.8-9（横浜）

15. Masaki Matsushita, Hiroshi Kitoh,
Hiroshi Kaneko, Kenichi Mishima,
Naoki

Ishiguro,

Kinji

Ohno.

Potential clinical application ofmeclizine, an anti-histamine drug,
for short stature in FGFR3-related
skeletal dysplasias. 第 24 回日本小児整形外科学会

2013.11.8-9（横浜）16. 馬渕晃好、鬼頭浩史、金子浩史、三島健一、松下雅樹.

軟骨無形成症に対する下腿骨延長後の歩行解析. 第 24
回 日 本 小 児 整 形 外 科 学 会