CKANTO CHEMICAL CO., INC.

2013 No.1（通巻227号）

ISSN  0285-2446

新年を迎えて代表取締役社長

  野澤

学

2

サファイア・SiC基板とMEMSウェハの研削・研磨技術

滝

修

3

イミンの不斉水素化反応による光学活性アミン化合物の合成

堤

邦彦

8

新・私の古生物誌（9）─ 生きている化石チョウザメ類 ─

福田

芳生

12

感染症四方山話（5）：菌血症・敗血症−その1

菊池

賢

19

最近のトピックス24

新年を迎えて代表取締役社長

野澤学

新年あけましておめでとうございます。

できるよう更に多岐の事業分野においてCica 試薬を供

ケミカルタイムズの読者の皆様、ならびにご執筆の先給して参ります。具体的には、昨年４月から試薬事業の生方におかれましては、さぞかし良いお正月をお迎えに機構改革を実施し、安心して豊かな生活を営むことに大なられたことと心よりお喜び申し上げます。

きな役割を果たす医薬や食品分野向けの製品、ならび

昨年は、京都大学 iPS 細胞研究所長の山中伸弥教に化成品関連分野の原料や中間体などの製品強化を授が、英国のジョン・ガードン博士とともにノーベル生理図っております。試薬、電子材料、
ライフサイエンス分野と学・医学賞を受賞したことは、東日本大震災からの復興

ともに基礎研究から応用研究に至るまで、新技術、新製の遅れや政治の混迷が続く我が国にとって明るいニュー品で幅広い分野の皆様のお役に立てるよう努力を続けスとなりました。この受賞は、様々な種類の細胞に変化でて参る所存であります。

きるiPS 細胞
（新型万能細胞）を作製したことに対するも当社はCSR 活動の取り組み強化として、お茶の水女のです。iPS 細胞は、病気の原因の解明、新しい薬の開子大学ライフワールド・ウオッチセンターの増田優教授が発、細胞移植治療などの再生医療に活用できると考えら中心となり開催している『知の市場』と称する社会人向れ、日本で生まれたこの新しい技術は、世界中で評価さ

け公開講座において、『試薬論』という無料公開講座（2れ、また患者さんからも大きな期待を集めております。今時間×15 回）を昨年開講いたしました。今年はさらに一後の iPS 細胞の研究発展においても試薬が大きな役割

歩進めて、各種講座を開講する開講機関としての活動を担っているものと認識し、当社におきましても気を引き締も検討中であります。今後も当社は、科学の進歩を支えめてサポートして参りたいと考えております。

る化学薬品メーカーとして、最上の品性と、最高の権威

我が国の経済は、年末にかけての円高修正の動きがと、最大の努力をもって業界の先駆者たる責任を再確認あったものの世界景気の減速によって悪化し、特にハイし、当社にしかできない CSR 活動を通じて微力ながらもテク関連を始めとする輸出企業は大きな打撃を受けまし

社会に対し貢献して参りたいと考えております。何卒、こた。これにより、今後の事業の種となる研究開発投資はれからも当社へのご期待、ご要望をお聞かせ頂ければ見直されているようですが、グローバル競争を勝ち抜くう

幸いに存じます。

えで、研究開発を軸として独自性のある事業拡大を図る

皆様におかれましても、この一年が光輝に満ちた幸多ことは重要な戦略です。当社はこのような皆様をサポートい年でありますよう祈念し、新年のご挨拶といたします。

2

THE CHEMICAL TIMES

2013  No.1
（通巻 227 号）

サファイア・SiC 基板とMEMSウェハの研削・研磨技術
Grinding and polishing technology of Sapphire, SiC, and MEMS wafer
六甲電子株式会社

技師長

滝

修

OSAMU TAKI
Rokko Electronics Co., Ltd. Chief Engineer

1. はじめにを利用したデバイスは、半導体製造技術を用いてウェ半導体や LED の製造では、ウェハの厚みを薄くするや深堀エッチングをおこなったりし、薄板化や鏡面化を研削や、表面を鏡面にする研磨加工が必要である。半おこなう。従来の半導体デバイス製造と異なりグライン

導体デバイスの製造は、（1）
シリコン等を結晶成長から

ド・ダイシング以外の工程が必要となり、中間の工程 1）

切断、研磨しウェハ状に加工する工程（ウェハ製造工と呼ばれている（図 1）。中間の工程には、支持基板を程）、（2）
ウェハ上にICを作成する工程（前工程）、（3）

貼り合せてウェハを薄板化したり、バンプを形成したりチップに切り分け・組み立て・検査・実装する工程（後するTSV 向けなどの新たな技術が含まれている。従来工程）、が半導体製造の工程である。ウェハ製造工程と異なる工 程 が 必 要で、研 削（薄 板 化）
・研 磨（ポリッ

では、インゴットからスライスしたウェハを両面ラップ・片シュ）・洗浄（清浄化）を一貫で処理する工程が必要と面ラップ・エッチングなどで、厚みを整え加工面の歪みされている。

ハ上に大量に作製される。デバイス作製後に、再配線を除去し、最後に鏡面に加工する。また前工程で作製したパターン付きウェハの厚みを揃え薄くするバックグラ
インド工程が有る。バックグラインド後は、ダイシング工程
でチップ化し後工程で実装される。グラインド工程、ダイ
シング工 程は前 工 程と後 工 程の中 間の工 程になり、ウェハの薄化、ストレスリリーフ、MEMS（メムス、Micro
Electro Mechanical Systems）
ウェハ製造に代表される深堀エッチング、薄板化、再配線など付加価値を上げるための中間の工程である。本稿では、中間の工程のニーズであるシリコンウェハの研削・研磨・洗浄技術について紹介する。また次世代半導体として期待され、実用化が始まっているＬＥＤ照明用サファイア基板、パ
ワーデバイス用 炭 化ケイ素（SiC）基 板の研 削・研 磨・

図 1 半導体デバイス製造工程

洗浄技術についても紹介したい。
3. ラッピング・バックグラインド・ポリッシュ
2. 前工程と後工程の中間の工程
加速度センサーや圧力センサーなどの MEMS 技術

ウェハ製 造 工 程のウェハ加 工は円形のセラミックブ
ロックにワックスでウェハを固定し、ラップ定盤と呼ばれTHE CHEMICAL TIMES

2013  No.1
（通巻 227 号）

3

る円形の定盤の上に研磨剤を流し、定盤とウェハを面

多様な MEMS の特殊研削・研磨の試作加工を1 枚よで摺り合わせて、厚み・平行度・面粗さ調整する加工り対応し、SOI・ガラス/Si 貼り合せウェハや穴開き・キャ方 法でラッピング法 2）と呼ばれる。一 般 的なラッピング

ビティー構造・貫通電極・非円形などのウェハを研削・仕上げのウェハは、加工ダメージ層が 10〜15µm 程度

研磨・洗浄を一貫加工することが望ましい（表 1）。

である。そのため、シリコンウェハの場合はエッチング処

シリコンウェハの仕上げ洗浄は、RCA 洗浄が使用さ理で加工ダメージを除去してからポリッシュする方法がれている。SC-1 洗浄液でパーティクルを除去し、SC-2

一般的である。

洗浄液で金属不純物を除去している。Siウェハ表面の前工程の最終、あるいは後工程の初めのバックグラ

洗浄は、パーティクルの除去、アルカリ金属・重金属のインド工程は、ダイヤモンドホイール（砥石）でウェハを加除 去、有 機 物・自然 酸 化 膜 の 除 去 が 必 要 である。

工し、主にデバイス付きウェハの薄 化に使 用されていRCA 洗浄は工程も多く、大量の純水、薬液が必要になる。加工ダメージ層は 1µm 以下で、エッチング処理なし

る。工程数の削減や簡略化、枚葉式洗浄に使用出来で直接ポリッシュすることで加工ダメージの除去が可能

る新 RCA 洗浄液として Frontier Cleanerシリーズ 3）なである。一般にはラッピング加工はラップ研磨と呼ばれ、どの使用が検討されている。従来の 2 液使用から、1 液

バックグラインドは裏面研削あるいは BG、鏡面研磨加で Siウェハの洗浄が完了する新 RCA 洗浄液である。

工はポリッシュ加 工あるいはミラー加 工と呼ばれていコスト低減、工程数の削減に従来バッチ式では処理出る。

来なかったウェハを枚 葉で洗 浄 する方 法に使 用でき

シリコンウェハの鏡面加工は化学的作用と機械的作る。片面のみを洗浄することが可能となり薄型ウェハや用による研 磨 技 術 で、CMP（Chemical-Mechanical

MEMS ウェハ、デバイス付きウェハの洗 浄に適してい

Polishing）と表現する。前工程のデバイス化途中の多る。

層化配線用の層間絶縁膜・金属膜の平坦化加工の化学機械平坦化（Chemical-Mechanical Planarization）

表 1 研削・研磨・洗浄の一貫加工対応

もCMPと表現される。いずれも略語は CMP で、誤解さ研削
研磨（グラインド） （ポリッシュ）れることが多いが、加工目的、研磨装置、研磨剤・パッドの種類なども異なっている。
4. ＭＥＭＳウェハの研削・研磨・洗浄の一貫加工
MEMS は、半導体製造技術を用いて作られ、成膜、パターン形成、エッチングなどの技術を利用し、微細な電気要素と機械要素を一つの基板上に組み込んだ部品である。各種センサーに用いられるウェハは、デバイ

洗浄
（RCA）

A社

○

×

×

B社

×

○

○

C社

○

○

×

当社

◎

◎

◎

ス作製後、裏面を研削し薄厚化する。回路が形成されたウェハは回路面を保護テープで保護し研削する。また、センサー用ウェハは裏面にシリコン・ガラスなどを接合するため、裏面をミラー面に仕上げ接合面を平滑にする必要が有る。通常のストレスリリーフといったエッチ

4

5. サファイア基板・SiC 基板の加工最新動向
5.1

社会的ニーズ

ングや乾式ポリッシュなどの加工面ではなく、ミラー面がパワー半導体メーカーや、センサー半導体メーカーか要求される。ウェハ製造工程や前工程に裏面加工済

らは、新素材の SiC 基板を使用したデバイスを開発す

みウェハを投入することは汚れ・汚染などの問題がありるため、従 来の基 板 材 料であるシリコンウェハ並みの困難である。MEMSウェハの薄化・ポリッシュ加工は中高精度化・高品位化が SiC 基板に求められている。ま間の工程で一貫処理できることが望まれている。多種

た、現在は基板の供給問題から、小口径のウェハで開THE CHEMICAL TIMES

2013  No.1
（通巻 227 号）

サファイア・SiC 基板とMEMS ウェハの研削・研磨技術

発をおこなっているが、量産対応、低コスト化のために格化を進め競争優位を築くことが課題となっている。一は大口径ウェハ（φ6、φ8インチ）の利用が必要となっ方、次世代型パワー半導体については、導入期にあるている。

といえる。この段階では、市場価格に近い価格を実現

サファイア基板メーカー、デバイスメーカーからは、サ

して、今 後の普 及 促 進を進めることが 重 要となってく

ファイアウェハの 低コスト、高 品 位 化 の 要 求 がある。

る。ここ1〜2 年で材料製造技術が進み、6インチ口径

LED 用サファイア基板ではコストダウンのためφ6インチのウェハを発 売する報 道もあり、従 来の 3、4 インチ口

以 上の大口径ウェハでチップを製 造すると考えられる

径、より大口径のウェハを利用できる環境が整ってきてが、従来より加工精度［厚み精度：GBIR（全体的平坦いる。このような技術動向を受けて、最終メーカーは、1度）、SBIR（局所的平坦度）、表面粗さ：Ra、反り量］等

枚 のウェハからより多くのチップを製 造 できる大 口 径を向上させ、歩留まりの向上を図る必要がある。また、ウェハを利用すること以 外に、ウェハの加 工 面 精 度を

表面弾性波 SAW デバイスなどに使用されるサファイア

高めてエピタキシャル膜成形に適したエピレディー面に

R 面ウェハの加工も同様の要求が有る。

仕上げることで積層膜の形成不良を減らし、面平坦度

社会的ニーズに対応して産業界においても電気自動（G B I R、S B I R）
を上げてフォトプロセスでの不良率を車の開発・実用化、家電製品や産業機器等の省エネ

下げるといった歩留まり向上策や、短納期化して在庫技術、スマートグリッド網技術等の開発が進められていの最適化をはかる等、生産性を高めるためにいろいろる。自動車では大幅な低燃費・低炭素化を目指してハイな取組を進めて、製造単価を下げることに目が向いて

ブリッド車（HEV）やプラグインハイブリッド車（ PHEV）、いる。

電気自動車（EV）が開発され、国内では HEV が販売
台 数の上 位を占めるようになるとともに、電 気自動 車

5.3

遊離砥粒から固定砥粒へ（EV）
も小型商用車が市販され始めた。このような低炭

現在、SiC やサファイア等の高硬度材料に対する平素車は 2 次電池とモーターがキーパーツとなっており、よ坦化・薄化はラッピング研磨方法で加工している。遊離り電 力損 失が少ない SiC を基 板とした次 世 代 型のパ砥粒を流しながら研磨していくために砥粒の大きさを調ワー半導体の開発を大手メーカーが先頭に立って進め整することで高硬度材でも平滑に仕上げることができるている。

が、加工効率が悪い難点がある。スライス後ウェハの太陽光発電などの再生可能エネルギーを効率的に加工ダメージ除去、ウェハの平行度・厚み調整のため

スマートグリッド網に取り込むためには直流を交流に高の 遊 離 砥 粒ラッピング法 が 標 準 の 加 工 方 法 である。

効率で変換できるパワーコンディショナーが必要となる。

バッチ方 式で一 度に大 量のウェハが加 工できるため、その鍵を握るのが Si に代わりSiCを使った次世代型パ大量生産に向いている。また両面同時に加工すること

ワー半導体であり、電機メーカー大手各社がその実用もでき、平行度が良好なウェハが得られる。加工に使用化を競っている。また、産業機器分野では省エネ化す

する研磨剤は、主にダイヤモンド砥粒が使用され、砥粒る上でインバータが大きな役割を担っており、既に次世と水 等を混 合した液 が 使われラップスラリーと呼ばれ代型パワー半導体が採用され始めている。

る。ウェハの加工と同時に定盤自体も摩耗するため定期的に定盤平坦度の修正作業 4）が必要となり、良好な

5.2

技術動向

SiC やサファイアといった新材料は製造が難しくかつ加工精度を維持するためには定盤の管理に熟練が必要になる。

高硬度・高脆性のため加工も困難である。そのため材現在主流のラップ研磨は加工精度管理、大量のスラ

料コスト・加 工コストが高くなるといった難 点があった。

リー廃棄物、加工時間の短縮などの問題があり、ウェLED 照明については、導入期を過ぎ成長期にあり、市ハの大口径化対応及び加工の自動化対応に適さない場 競 争も激 化、生 産 性を上げて低コスト化を図ること方法である。このため遊離砥粒の加工から固定砥粒のが最 終メーカーの命 題となっている。特に低 価 格を武

ダイヤモンドホイールで加工する研削を取り入れ、加工器にする海外新興国との競争が熾烈化しており、低価効率を上げる取組が行われている（表2）。一部ラッピン

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2013  No.1
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5

グ加 工 前の粗 加 工にバッチ式で研 削できる専用の研ヤポリッシュ並みの加工面を得ることが困難で有る。砥

削装置が実用化されている。固定砥粒の加工は、高石の開発と、砥石にマッチングした研削装置を使用し速の加工、精度の向上、クリーンな作業環境の維持、た固定砥粒加工で Ra：1nm 以下を早急に実現するこ

大口径ウェハの枚葉式自動加工を実現できる方法であとが望まれている。ダイヤモンドホイールを使用した研削る。このことにより我が国が強みを持つパワー半導体・加工（図 2）は、高速加工、高精度加工、加工自動化を

LED 用サファイア基板加工のコスト競争力の向上に大実現できる。低価格を武器とする海外新興国のラップきく貢献できる。サファイア・SiC 等の高硬度材料加工

加工では実現できない高品位ウェハを1 枚から大量生のプロセスイノベーションを実現してコスト削減を目指し産に対応する自動グラインド研削加工を実現することでていく必要がある。

国内ビジネスを拡大することが可能である。

表 2 遊離砥粒加工と固定砥粒加工

長

遊離砥粒
加工
（ラップ）

所

短

所

バッチ処理で生産性 作業環境が汚くなる
高い
自動化が困難良好な加工面が得ら 定 盤 精 度 維 持に熟れる（面粗さ、低加工 練必要
ダメージ）
加工速度が遅い
スラリー廃 棄 物 が 大量に発生自動化が容易加工速度が速い

面粗さ、加工ダメージの低減が困難固定砥粒 ウェハ1枚から加工で ウェハの口径により、
砥石仕様、加工条件
加工
きる
出
しが必要
（グラインド） 作業環境がきれい
装置、砥石開発中
ロット内厚みバラツキ
小さい

ウェハ

研削ホイール（砥石）

図 2 インフィード研削
自転するウェハに対して回転した砥石を上から下降させ、指定した厚みになるま
で連続して研削する方法。

6. サファイア基板の C 面・R 面
6.1 サファイア C 面ウェハ
サファイアウェハには C 面ウェハ・R 面ウェハなどがあ

5.4

ダイヤモンドホイールでの加工

り、それぞれ用途が異なる。サファイア C 面は LED に使

現在研削装置メーカー、砥石メーカーが、ラップ・ダイ

われる青 色 LED（青 色 発 光ダイオード）の材 料である

ヤラップ加工を固定砥粒加工に置き換えるため、装置

GaN（窒化ガリウム）を成長させる基板として利用されの開発、砥石の開発を行っている。ラップ加工は、定盤ている。LED は長寿命、高信頼性である。しかしコストとワークの間に研磨剤を流し込みながら加工するため、面においては現 状の電 球・電 灯において 5〜20 倍の粒径 1µm 以下の超微粒ダイヤモンド砥粒を使用しても差があり、まだまだ大幅な普及には遠い現状であるが、

加 工 可 能である。ダイヤラップで加 工 面 粗さRa：1nm

今後は現状のサファイア C 面 4 インチから6 インチウェ

程度のミラー面を得られる。固定砥粒の場合は超微細ハが主流になるように、各サファイア基板メーカーが急

砥粒を均一に砥石の表面に出したりすることが難しい。

ピッチで開発中である。

そのため高硬度材料の研削では、加工できずに砥石が表面を滑ったり、砥粒の脱落が多く磨耗が多くなった

6

6.2 サファイア R 面ウェハ

りなどの問題がある。特にサファイアウェハの微細砥粒

サファイア R 面ウェハは、スマートフォン、タブレット向領域（砥粒径 5µm 以下）での加工が困難であり、ダイけの従来の化合物 SAW デバイスに代わり、高周波特THE CHEMICAL TIMES

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（通巻 227 号）

サファイア・SiC 基板とMEMS ウェハの研削・研磨技術性を向上できるデバイス用の基板である。また SOS（サの微細化により要求される。透明基板の SiC・サファイ

ファイア・オン・シリコン）デバイスも注目されている。R 面

アなどは表 面 検 査 装 置も専 用となりまた、検出できるサファイア基板の普及により、SAW デバイスが商品開パーティクルのサイズも0.3µm 以下の検出が困難であ発され製品化途上にある。今後もスマートフォンやタブる。洗浄技術の向上と評価技術の向上も必要である。

レット系の PC が普及し無線 LAN や Wi-Fi などの普及は拡大する一方にあり、さらなる量産が見込まれる。
7. SiC 基板の Si 面・C 面

9. おわりに
シリコンウェハを使用したデバイスから、次世代の半導体デバイスで有るワイドギャップ半導体を使用したデ

SiC ウェハが利用されるパワー半 導 体とは、直 流をバイスの実現が LED デバイスで始まった。同じ半導体

交流、交流を直流、周波数変換、昇圧・降圧などに使製造の技術を利用したサファイア基板や SiC 基板の加われ、効率よく電力変換する省エネルギーを担う仕事を工技術の開発がおこなわれている。半導体製造工程

行うデバイスである。

でもウェハの研磨、研削などの部分は普段あまり注目さ

SiC は従 来の Si パワーデバイスに比 べ 高 温 動 作、れることが無い工程で有る。パッケージの小型化・薄型

耐 厳 環 境 動 作、小 型 軽 量 化、高 性 能 高 効 率 化に優化にともなうデバイスウェハの薄板化、MEMSウェハな

れ、シリコン基板パワーデバイスの限界を超える領域でどの深堀エッチング、再配線などの要求があり、バックの性能が期待されている。

グラインド工程、ストレスリリーフ加工、ポリッシュ加工な

SiCウェハの表面と裏面では、結晶面が異なりSi 面

どの中間の工程が注目されることになった。シリコンデとC 面がある。一般的にパワーデバイスは Si 面にデバ

バイスの高機能化・多機能化により製造工程が複雑とイスが作られる。固定砥粒の研削加工では、Si 面・C

なり、ウェハ形状で加工できる最後の中間の工程で、よ面 で 加 工 効 率 など は 変 化しない。しかしポリッシュ

り付加価値の高いデバイス作りに対応ができるかという（CMP）加工では Si 面・C 面で加工時間が大きく異なる

課題がある。加工メーカーでは、1 枚の試作から少量・ことが知られている。シリコンウェハの CMP は 1µm/min

多品種製品製造の生産効率化をおこなう必要がある。

程度の加工が可能であるが、SiCウェハの場合、CMP

サファイア基板や SiC 基板などを使用したデバイスも、

加 工は非 常に遅くシリコンウェハの 1/200〜1/1000 のシリコンデバイスと同様に高機能化、微細化が進むと考加工量である。ウェハの大口径化で加工面積・体積がえられる。ウェハの研 削（薄 化）から研 磨（ポリッシュ）、

増加し、CMP工程に必要な時間の増加が予想される。

そして仕上げ洗浄を一貫で加工する技術が、製品の最近では、1.5〜10µm/h程度加工できるスラリーも開発

高付加価値を推進するキーポイントである。

されており、固定砥粒の加工面から直接 CMP で仕上げが可 能になると考えられ、ラップ・ダイヤポリッシュ工
程の削減・短縮が期待される。
8. SiC 基板・サファイア基板の洗浄
CMP 後の洗浄は現在 Siウェハの洗浄に使用されているRCA 洗浄技術でおこなわれることが多いが、今後
デバイス微細化の進歩と共に改善が必要である。前記

参考文献
1）萩本英二 . はじめての半導体後工程プロセス. 東京電機大学
出版局 , 2011, 68-79.
2）竹脇敏男 . 半導体シリコンビジネスのすべて . 工業調査会 ,1994, 163-182.
3）宮崎正男. THE CHEMICAL TIMES. 2005,（198）, 6-104）UCS 半導体基盤技術研究会編 . シリコンの科学 . 株式会社リアライズ, 1996, 274-276.

した新 RCA 洗浄液など、枚葉式洗浄装置に使用できる洗浄液であれば、洗浄条件などの評価のコストもバッ
チ式に比較して低減できる。パーティクル、金属汚染レベルの向上もサファイア・SiCウェハの大口径、デバイス

THE CHEMICAL TIMES

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イミンの不斉水素化反応による
光学活性アミン化合物の合成
Synthesis of optically active amine compounds by asymmetric hydrogenation of the imines
関東化学株式会社

技術・開発本部 中央研究所

第一研究室

室長

堤

邦彦

KUNIHIKO TSUTSUMIGroup manager, Central Research Laboratory, Technology & Development Division, Kanto Chemical Co., Inc.

1. はじめに

2. イミン類の水素化反応

光学活性化合物は、キラル医薬品や農薬、機能性

光学活性アミン類の合成は、ラセミ体アミンの光学分割材料の合成中間体などとして利用される。最近、世界や、天然のキラルプールから誘導する方法などが知られてで認証されたキラルな構造をもつ合成医薬品の 70% 以いるが、理論上収率が 50%を超えない、望みの原料を入上が光学活性体であることからも 1）、医薬品の分野に手するのが困難であるなど問題も多い。最近では、より直おける光学活性化合物の重要性がますます高まってき

接的かつ高収率で光学活性アミンを与えるイミンの触媒的ていることは明白である。また、従来ラセミ体として使用

水素移動型還元反応や不斉水素化反応が報告されていされてきた医薬品を光学活性体として上市するラセミス

る。触媒的水素移動型還元反応では、ギ酸/トリエチルアミ

イッチも活発に行われている。数ある光学活性化合物

ン中、RuCl（Tsdpen）（arene）型のキラル触媒により効率的の中で、光学活性アミン類は、図 1 に示す医薬品をはじに光学活性アミンを与えることが報告されている 2）。また、めとする多くの有用化合物中に見られる構造であり、そ等電子構造のロジウム触媒 Cp*RhCl（Tsdpen）
は高い活の効率的な製造方法の開発が強く望まれている。

性を示し、S/C（基質 / 触媒モル比）= 200 の条件ならば、
わずか 10 分で反応が完結する3）。これらのキラルアレーン
Ruおよび Cp*Rh 触媒は、1 位にアルキル置換基をもつテト
ラヒドロイソキノリンの反応では90%を超える高いエナンチ
オ選択性を示すが、鎖状のアセトフェノンのベンジルイミン
に対しては立体選択性が十分でなく、RuCl［（S,S）-2,4,6（CH3）（benzene）錯体を用いると77% ee
3C6H2SO2dpen］
で、Cp*RhCl［（S,S）-Tsdpen］錯体を用いた場合にはわず
か 8% eeでしか生成物が得られない。一方、イミン類の触媒的不斉水素化反応では、配位不飽和なIr 錯体が高い性能を有することが知られている4）。例えば、スキーム1に示すように、Ir-DuanPhos 錯体やIr-PipPhos 錯体は、窒素

図 1 光学活性アミン構造をもつ医薬品

上にフェニル基をもつアセトフェノンイミンをS/C = 10,000あ
るいはS/C = 100の条件で水素化し、それぞれ、92% ee、8

本稿では、最近当社が開発した分子触媒技術を利97% eeのアミンを与える4s, 4u）。窒素上にベンジル基をもつイ

用した光 学 活 性アミン化 合 物の合 成に関して紹 介す

ミンでは、Ir-SpinPHOX 錯体を触媒に用いると、S/C = 100る。

の条件で反応が完結し、91% eeのアミンが得られる4t）。しTHE CHEMICAL TIMES

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イミンの不斉水素化反応による光学活性アミン化合物の合成

かしながら、触媒活性とエナンチオ選択性の両方を満足すは、図 2に示すような六員環遷移状態をるような触媒は知られていなかった。

経て進行することが知られている8, 9, 10）。
イミンの炭素−窒素二重結合は、ケトン

スキーム 1の炭素−酸素二重結合に比べて分極

図 2 六員環遷移状態が弱い。このため、イミン基質に対してはプロトン性溶媒中では効率的な六員環遷移状態の形成ができず、反応性が低下することが予想された。そこで、非極性溶媒を用いれば遷移状態が安定化され、反応性が大きく向上するのではないかと考えた。また、エナンチオ選択性の改善は配位子を変更して調整できると考えた。上記の仮定に基づ
き、ジホスフィン/ジアミン-Ru 錯体によるイミン類の不斉水素化反応の開発を目指した。
スキーム3 に示すように、RuBr［-xylskewphos］2（S,S）
光学活性ジホスフィンとジアミンを配位子とするRu 錯体［（S,S）-dpen］錯体を触媒に用いる2-メトキシ-N-（1-フェニ

は、従来、ケトン類の優れた不斉水素化反応の触媒としルエチリデン）
アニリンの水素化反応で溶媒効果を検証して用いられてきた 。例えば、RuCl［-xylbinap］［（S）2（S）

た。2-プロパノールやt-ブチルアルコールなどのアルコール

daipen］錯体は、アセトフェノンを9 気圧の水素雰囲気下、溶媒中では、反応は全く進行しなかった。一方、芳香族炭

塩基性 2-プロパノール溶液中、S/C = 100,000 の条件で化水素溶媒であるトルエンやベンゼン、あるいは THF や水素化し、99% ee の（R）-1-フェニルエタノールを定量的

MTBE（メチルtert-ブチルエーテル）
といったエーテル系溶に与える 。しかしながら、これまで本錯体を触媒に用い媒中では反応がすみやかに進行し、10 気圧の水素雰囲た効率的なイミン類の不斉水素化反応は知られていな

気下、S/C = 1,000の条件で、99% eeの光学活性アミンがかった 7）。スキーム2に示すように、塩基性 2-プロパノール/

定量的に得られた 11）。

5）

6）

tert-ブチルアルコール混合溶媒中、RuCl［-tolbinap］
2（S）［（S,S）-dpen］
錯体を触媒に用いるN-（1-フェニルエチリデ

スキーム3

ン）
アニリンの水素化反応では、S/Cはわずか 100、エナン
チオ選択性も49%にすぎない 7c）。
スキーム2

スキーム4に示すように、
トルエン溶媒中での水素化反応における、錯 体 構 造の反 応 性 への影 響を調 べた。
RuBr［-xylskewphos］［（S,S）-dpen］錯体を触媒に2 （S,S）
イミン類の水素化反応が困難な理由として、基質や生用いた場合、10 気圧の水素雰囲気下、S/C = 5,000 の成物が中心金属に強く配位して触媒を不活性化し、反応条件でも反応は完結し、99% ee のアミンを与えた。錯体を阻害することが挙げられる。ジホスフィン/ジアミン-Ru 錯

中のジアミン配位子をDAIPENもしくは PICA（α-ピコリル体は一般的な錯体と異なり、Ruにジアミンが配位した配位アミン）に変えたXylSKEWPHOS 錯体、またはジホスフィ

飽和な錯体であり、イミン類の水素化反応において基質阻

ン配位子をBINAP、CHIRAPHOSもしくはXylDIOPに変害や生成物阻害を受けにくいことが期待される。

えたDPEN 錯体を用いて反応を試みたが、いずれの場合

ジホスフィン/ジアミン-Ru 錯体によるケトンの水素化反応

も反応性、エナンチオ選択性ともに大きく低下した。これよ

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り、RuBr［-xylskewphos］［（S,S）-dpen］錯体の特徴
2（S,S）の異なるメトキシ基や塩素基でも、高活性かつ高エナンチ

的な触媒性能が明らかとなった。

オ選択的に水素化が進行した。一方、2ʼ位の置換基の立体的な影響は大きく、フッ素基であれば 10 気圧の水素雰

スキーム4

囲気下、S/C = 1,500で91% eeのアミンを定量的に与える
ものの、より嵩高いメチル基では反応性、エナンチオ選択性
ともに大きく低下した。また、炭素鎖を伸ばしたブチロフェノ
ンイミンでも反応は問題なく進行した。ピリジル基をもつイミンやフェロセニル基をもつイミンでも反応は進行し、S/C = 500の条件で高い光学純度のアミンを定量的に与えた。ジアル
キルタイプのイミンでは高いエナンチオ選択性は発現しなかった。

スキーム5に示した反応条件下、基質適用範囲を調査した。窒素上の置換基はアリール基が最適であり、無置換のベンゼン環ばかりではなく、電子供与性のメトキシ基やメ
チル基、また電子求引性のハロゲンが置換した基質においても、その置換位置によらず、いずれもS/C = 3,000~5,000の少ない触媒量で 94~99% eeと高い光学純度のアミンが得られた。N-アルキル置換基質の場合では、速度が多少低下するものの、反応は高エナンチオ選択的に進行した。例えば、n-ブチル基をもつイミンでは、S/C = 2,000の条件で 97% ee のアミンが 85% の収率で得られた。ベ
ンジル基をもつイミンでは生成物の光学純度が大きく低下した。

図 3 様々なN- OMPイミン類の不斉水素化反応

スキーム5

本反応を生理活性化合物の合成へ応用した例をス
キーム6、およびスキーム7に示した。窒素上に3-ブロモフェ
ニル基をもつイミンは S/C = 2,500 の条件で水素化され、96% ee のアミンが定量的に得られた。本化合物は、臭素
基を鈴木−宮浦クロスカップリングにより伸長することにより、
S1P 受容体拮抗作用をもつ化合物へと誘導することが可能である12）。
スキーム6

つぎに、図 3に示すように、窒素上にOMP 基をもつイミン類の不斉水素化反応を試みた。単純なアセトフェノンイミン
は、50 気圧の水素雰囲気下であれば、S/C = 20,000の条件でさえ90% 収率で水素化されることから、非常に効率的に光学活性アミンが合成できることが明らかとなった。3ʼ位または4ʼ位に置換基をもつアセトフェノンイミンは、電子的効果

10

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イミンの不斉水素化反応による光学活性アミン化合物の合成

窒素上にN’-Boc-N’-メチルアニリンをもつ基質は、S/
C = 3,000の条件で95% eeのアミンを定量的に与えた。本
化合物は、窒素上を修飾することにより、C5a 受容体拮抗作用をもつ化合物へと誘導できる13）。
スキーム7以上のように窒素上にアリール基をもつ光学活性アミン
類は、RuBr［-xylskewphos］［（S,S）-dpen］錯体を触2（S,S）媒に用いるイミン類の不斉水素化反応により、極めて効率的に合成することが可能となった。本錯体は、試薬として販売しており、キログラム単位の要望にも応えている。また、水素化触媒を用いる光学活性化合物の受託製造や製法の受託開発にも応じている。
3. 謝辞
本稿に掲載したイミン類の水素化反応は、Synfactsに取り上げられた 14）。この成果は、北海道大学 大熊毅教授のご指導を受けた賜物であり、厚く御礼申し上げる。

参考文献
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新・私の古生物誌（9）New Series of My Paleontological Notes (9)─ 生きている化石チョウザメ類 ── Sturgeons as Living Fossils ─

医学博士

福田 芳生

M. Dr. YOSHIO FUKUDA

1. はじめに

2. チョウザメの身体を探る

現代型のチョウザメは、モンゴルの今から約 1 億 2500

2.1 チョウザメの分類

万年前の白亜紀に入ったばかりの頃に、初めて登場しま

まずチョウザメの分 類 学 的な位 置から始めましょう。

した。それ以来、ほとんど姿形を変えること無く、現在も生チョウザメの仲間は現在チョウザメ科4属24種、ヘラチョ

き続けています。

ウザメ科 2 属 2 種が知られています（図 1 の a 〜 b）。

名前こそチョウザメとなっていますが、れっきとした硬分布は北半球の湖沼や大小の河川、沿岸域の浅海

骨魚類の一員です。内臓器官は、原始的な古代魚ポリです。チョウザメのグループはタイやヒラメと同様、硬骨プテルスやアミアにそっくりです。冷やしたキャビアを真魚類の一員です。分類学では条鰭魚綱、軟質亜綱に珠貝のスプーンで掬う前に、この謎に満ちたチョウザメ

入れられています。条鰭魚綱というのは、現在最も繁栄の身体の仕組、生態、化石について知ることも一興でしている硬骨魚全体を指します。そのなかで、チョウザメ

しょう。

の仲間は脊柱が軟骨質で構成されているので（図 2）、
軟質亜綱ということになります。

ab

図 1 現生の軟質亜綱チョウザメの仲間。aは板状硬鱗の発達したバルチックチョウザメ。幅の広い腹部に2 列並んでいるので、計 5 列ということになる。bは特異な姿と食性を持つヘラチョウザメ（aはB.G.ガーディナー、bはM.ジョリーによる）。

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新・私の古生物誌（9）─ 生きている化石チョウザメ類 ─

体長は 2メートルから3メートル前後、重量も50 〜 100
キログラムが平均的な数値です。なかには体長 8メート
ル、重量も1トンを優に超えるような大物もいます。

2.2 チョウザメの身体の特徴
チョウザメは、どうしてサメと呼ばれるようになったのでしょうか。それは身体つきがサメに似ていることによっています（図 1 の a）。まず、尾鰭の形が上下で異なり、上方の鰭が大形で、脊柱の末端が入り込んでいます。このような尾 鰭を指して、異 尾あるいは不 等 尾と呼びます。
この異尾は古生代の硬骨魚全般に見られる特徴です。鰭は対をなす大形の胸鰭、1 対の腹鰭やしり鰭と続

軟骨質の
脊柱

き、背鰭は身体のずっと後方に位置しています。吻部は尖っていて、口は下顎腹側の後方にあります。口内には全く歯がありません。

脊髄

消化管は螺旋状をしていて、サメ型です（図 3）。一方、頭部は頑丈な硬骨で構成されています。脊柱は軟骨質です。サメは骨格の総てが軟骨からなっています。
そして、サメには存在しない立派な鰾（うきぶくろ）があります。サメは肝臓に油を貯えて、浮力をつけています。
その油を精製したものが肝油です。
以上のようにチョウザメの仲間は、体型こそサメに似ていますが、その本体は硬骨魚類ということになります。
古生代の硬骨魚類の体表は、びっしりとコズミン鱗で覆われています。でも、脊柱は軟骨質というのが極く普通脊索です。
チョウザメ科では、体表にチョウの羽に似た大形の硬鱗が 5 列並んでいます（図 1 の a）。チョウザメの大形の硬鱗を特に板状硬鱗と呼びます。サメ型の体形と、前記の特異な鱗を組合わせて、チョウザメと名付けられたのです。

図 2 チョウザメ稚魚の脊柱断面を示す電子顕微鏡像

砂肝
（筋胃）
心室

幽門垂

脾臓

肝臓
腸管

心膜

肛門
膵臓
胆嚢
図 3 チョウザメの消化器官（M.ジョリーによる）

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エナメロイド層（ガノイン層） 象牙質層
（コズミン層）2.3 チョウザメの鱗
ここで、チョウザメの持つ硬鱗について少し説明しましょう。まず硬鱗の 1 種コズミン鱗ですが、その横断面を調べ

多孔質の骨層てみましょう。鱗の最下層に緻密な層板状骨質が、次いで多孔質の骨層、そして象牙質層、鱗が水に接する最上部を、歯のエナメル質に似たエナメロイド層が覆います（図 4）。これがコズミン鱗の基本的な構造です。
象牙質層をコズミン層と呼び、それが特に厚いので、コズ
ミン鱗となったのです。古生代に栄えた魚に極く普通に認

栄養血管

層板状骨質

どうして、コズミン鱗という名前が付いたのでしょうか。

図 4 約 3 億 7000 万年前のデボン紀後期に出現した原始的な硬骨魚ケイロレピ
スの鱗断面。典型的なコズミン鱗の構造を持つ（H.アルディンガーによる）。

められます。
今では“生きている化石”の代表シーラカンスやハイギョ

aの体表に存在しています。いよいよチョウザメの硬鱗です。
硬鱗は一名、ガノイン鱗とも呼ばれ（図 5のa〜c）、象牙質層や骨層が極端に薄くなったり、消失しているものがあります。その結果、最下層に位置する層板状骨質の表面にエナメロイド層が乗ることになります（図 5のc）。エナメロイド層を指してガノイン層と呼ぶので、ガノイン鱗と表記されること

棘があります。チョウザメの板状硬鱗やレピソステウスの硬鱗が、その好例となっています。そして、硬鱗が光沢を帯びているのは、エナメロイド層のお陰です。

エナメロイド層
象牙質層
多孔質の骨層2.4 チョウザメの脳と感覚器

層板状骨質

チョウザメの頭部には 1 対の小さな眼、その前方に鼻孔があります。体側には水流の方向や強さを知る側線
が、体の長軸に沿って走ります。脳は嗅脳や終脳（大脳）

b

表皮

血管の通路

エナメロイド層（ガノイン層） 棘cはやや大形ですが、視覚を司る視葉や運動に関与する
小脳は貧弱で、チョウザメの動きが緩慢なことと関連しています。
そして、下顎腹側の後方、口の前方に4 本のひげがあります。このひげについて、筆者は以前電子顕微鏡で調べたことがあります。ひげの表面は全体に皺（しわ）の多い感じです。そして、火山のような突起が多数認められます。その頂上に丸い穴が口をあけています（図6のa〜b）。

血管の通路

層板状骨質

図 5 現生の古代魚ポリプテルスとレピソステウスの硬鱗（ガノイン鱗）aはポリプテルスの体表を覆う硬鱗の一部。bはa の断面。cはレピソステウ
スの硬鱗の断面。層板状骨質の上に厚いエナメロイド層が重なる、典型的なガノイン鱗の例（図は全てT.ケールによる）。

それは水中の化学物質を検出する、味蕾の開口部に当たります。
ひげの横断面を見ると、軟骨質の太い支柱に気付きます。これはタラのひげと同様で、屈曲性に乏しいことを意味します。チョウザメは餌を求めて、水底の泥土の表面をひげで探るという訳です。

3. チョウザメの生態
3.1 チョウザメの食物と摂餌法
チョウザメは動物食です。水底に潜むエビやカニなどの甲殻類、貝類、ゴカイ類、小魚です。淡水性のものでは、水生昆虫とその幼虫が加わります。

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新・私の古生物誌（9）─ 生きている化石チョウザメ類 ─ab

図 7 チョウザメの摂餌法。aは水底で獲物を探している様子。bは獲物を発見し、口をすっと下方に突出させ、吸飲しようとしている（W.E. ベミスほかによる）。

ループ状の胃a

分厚い筋層を伴った
砂肝断面

胆管門口部

脾臓

膵臓

図 8 チョウザメの砂肝断面とループ状の胃を示す（M.ジョリーによる）。

3.2 昔北海道はチョウザメの大漁場だったb

北海道中央部の滝川市江部乙町（えべおつちょう）
は、
石狩川の中流域にあります。ジャーナリストの平田剛士氏

図 6 チョウザメの口裂前方にあるひげの電子顕微鏡像。aはひげの表面を低倍率像で示す。火山のような突起が分布する。bは突起頂上にある味蕾の開口部。

によれば、町名はアイヌ語の「ユーベ・オッ」から命名され

口内には全く歯がありません。まず、前記の味蕾を備え呼びます。
「ユーベ・オッ」は、チョウザメが沢山生息してたひげで獲物を探知すると、口をすっと下方に突出させたそうです。アイヌの言葉でチョウザメをユペとかユーベといるという意味です。

て、まるで掃除機のように餌を吸い込みます（図 7）。丸呑似たような地名は北海道各地に残っています。明治中みと考えれば良いでしょう。食道を経た餌は、ループ状の頃まで、北海道の河川でチョウザメの姿を見かけること

胃に入ります。

は、少しも珍しくなかったそうです。3メートル近い大物を捕胃の末端（幽門部）に、分厚い筋層を伴った膨大部が獲したという記録があります。

あります（図 8）。それは鳥類の“砂肝（すなぎも）”と同様な

近年、北海道のチョウザメの姿が消えたのは、河川の機能を持っていて、筋肉の力で食物をギュッと押し潰し、改修工事やダムの建設により、産卵に適した深い淵が、ペースト状にします。それを螺旋状の腸管に送り込んで、無くなったことが原因しているそうです。本州の河川でも、栄養分を吸収します。チョウザメが歯無しでも困らないの

極く稀に網に掛ったというニュースに接することがありま

は、特別な“砂肝”（筋胃）を持っているからなのです。

す。それは海から遡上して来たものでしょう。

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3.3 純淡水生のチョウザメ
チョウザメには、大河川や湖で一生を終える種類がありています。それも河口付近で捕らえたベルーガから採卵し、塩漬けにしたものです。

ます。それは淡水生のチョウザメで、3 種類が知られてい河床に産卵した卵は、1 週間ほどで孵化します。成長ます。有名なものに、北米の五大湖に生息するミズウミチョ

はひどくゆっくりしたもので、体長 1メートルになるまで 4 年

ウザメがいます。これは淡水生のチョウザメでは最大種で近くかかります。オスは 14 才で成熟し、メスは 20 才でようす。体長 2.7メートル、重量も100キログラムを超えます。

やく1 人前です。
チョウザメは他の魚と比較すると、驚くべき長寿と申せま

3.4 チョウザメの繁殖と成長
チョウザメの多くは餌の豊富な海で生活します。毎年 5〜 6月になると河川を遡上し、流れのある砂礫底に産卵します。水温は16℃から18℃が最適です。

しょう。と言うのは、多くの魚は5 年から10 年で一生を終えます。30 〜 40 才のチョウザメというのは極く普通で、なかには100 才を超えるものもあるそうです。
キャビアがあまりにも有名であるため、肉の方はすっかり

繁殖期に入ると、オスのしっぽが大形化します。それは忘れられています。でも、チョウザメの肉は適度な脂肪分メスを獲得するため、他のオスを追い払う必要から生じたがあって、大変美味なのだそうです。一度御賞味あれ！
！

という説があります。ロシア各地の大河やカスピ海に生息する最大種のチョウザメ、ベルーガは体長 8.6メートル、重量 1300キログラムにも達し、1 回に700 万粒もの卵を産む

4. 化石の記録
4.1 最古のチョウザメ

そうです（図 9）。
親魚は産卵を終えると、海に戻ります。これを産卵回遊

ドイツ南部の都市シュツットガルトの近くに、ホルツマーデと呼びます。海に戻るまで、親魚は食を断ちます。世界 3ンという小さな町があります。このホルツマーデン一帯は、

大珍味の 1 つキャビアは、このベルーガの卵が最良とされ今から約 1 億 9000 万年前のジュラ紀初期の黒色頁岩層からなっていて、保存の良い魚竜化石を多産することで有名です。
当時ホルツマーデン地方は、ヤシの茂る亜熱帯性気候
下にあり、巨大な入江であったと考えられています。多種多様な魚類の他に、イリエワニや翼竜の化石が発見されています。
それらの化石は、ホルツマーデン・ブーフという題の立派な写真集に網羅されていて、地元の博物館に足を運
ぶと、入手することができます。1858 年にホルツマーデンの頁岩層から最古のチョウザメ、コンドロステウス・ヒンデ
ンブルギィの化石が発見されました（図 10 の a）。魚は全
長 3メートルほどあります。
1895 年に大英博物館のウッドワード博士が詳細な研究を行い、復元図を発表しています（図 10 の b）。体形は現在のチョウザメに似ていて、頭部は硬骨からなり、脊柱は軟骨で構成されているため、化石では消失しています。
尾鰭は上下の形が異なる異尾です。
ところが、チョウザメのトレードマークとも言うべき板状硬鱗は全く認められません。頭部腹側にやや大きな口があ

図 9 シベリアのアムール河で捕獲された巨大なベルーガ。右下に切断された頭部が山積みされている（V.スビルスキィによる）。

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り、その後方に明瞭な顎骨が存在しています。顎骨が口裂の後方にあるということは、自在に口を突出できる構造

新・私の古生物誌（9）─ 生きている化石チョウザメ類 ─と申せましょう。

ウザメの化石が発見されました。化石は古生物学者リュウ

この顎骨をいくら調べても、かつてそこに歯があった痕とザオ両博士によって専門誌に報告されました。

跡を見出すことは、できなかったそうです。恐らく、現生のそれはペイピアノステウス・パニィと命名され（図 11 のチョウザメのように口を突出させて、獲物を丸呑みにし、a）、全長 2メートル近いものから、3メートルを超えるものま“砂肝（すなぎも）”で押し潰していたのでしょう。このジュラであります。1996 年になって、グランデとベミス博士はペイ

紀初期のチョウザメ、コンドロステウスは現在チュービンゲ

ピアノステウスの復元図を発表しました（図 11 の b）。このンの地質・古生物博物館に展示されています。

魚はジュラ紀初期のコンドロステウスと同様、板状硬鱗がありません。

4.2 大恐竜時代のチョウザメ

立派な顎骨を備えた口が、通常の硬骨魚のように頭部

中国北東部にジュラ紀末から白亜紀初期（今から1 億

前方に開いています。それは古生代に栄えた硬鱗魚類

2500 万年前）にかけて堆積した、太古の湖の地層があり（図 12のa 〜 b）
やグリーンランドから発見された、今から約ます。そこから1965 年になって、驚くほど保存の良いチョab

図 10 ジュラ紀初期の最古のチョウザメ、コンドロステウス・ヒンデンブルギィ。aは化石全形。体長2.9メートルある。bは復元図（aはB.ハウフとR.B.ハウフ、bはA.S.ウッ
ドワードによる）。
ab

図 11 大恐竜時代のチョウザメ、ペイピアノステウス・パニィ。aは全形を残す化石のスケッチ。体長 3.2メートルある。bは復元図。図中の灰色の部分は骨格（図は全て
L.グランデとW.E. ベミスによる）。

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2 億 4000 万年前の三畳紀初期（中生代の始め）のビルゲリアにかなり近い身体つきをしていると申せましょう（図 12のc）。

a

このペイピアノステウスの化石を再検討したマサチューセッツ大学のベミス博士のグループは、保存されている鰓（えら）の支持骨や口腔内の微細な櫛状の突 起（専 門 用 語 で鰓 耙（さいは）と呼ぶ）に注目し、現生のヘラチョウザメに近b

い食性を持っていたと考えています。ちなみにヘラチョウザメは、鰓耙を用いてプランクトンを濾過摂取します。
4.3 現代型のチョウザメ
最後にモンゴルの今から約 1 億 2500c

万年前の白亜紀初期のチョウザメ、ス
ティコプテルス・ポポビィについて述べる
ことにします（図 13）。このスティコプテル
スはロシアの古生物学者ヤコレフ博士
によって、1986 年に初めて世に出た新顔です。

図 12 古生代から中生代初期の硬鱗魚類。大恐竜時代のチョウザメ、ペイピアノステウスは、太古の硬鱗魚類に近い身体つきをしていた。aは今から約 3 億 7000 万年前（古生代デボン紀後期）に栄えたミミア。bは2 億 9000 万年前（石炭紀後期）のボウルボネラ。cは2 億 4000 万年前（三畳紀初期）に出現したビルゲリア。魚はいずれも体長20センチメートル未満の小型種（aはB.G.ガーディナー、bはC.ポー
リン、cはE.ニールセンによる）。

化石は全長 56センチメートルあり、現物はモスクワの古生物博物館に収蔵さa

れています。
今迄知られている化石種のチョウザメに比べると小型ですが、頭部前方は尖っていて、その腹側後方に口があり、体表に 5 列の板状硬鱗を認めることが
できます。

b

その様子は、現生のチョウザメとほとん
ど変わる所がありません。スティコプテル
スこそ、チョウザメ類の直系と申せましょう。このスティコプテルスが、北半球全域に勢力を拡大して行ったのでしょう。

図 13 モンゴルの白亜紀初期のチョウザメ、スティコプテルス・ポポビィ。aは化石で、体長 56センチメートルある。b は復元図。体表に5 列の板状硬鱗が並び、現生のチョウザメとほとんど変わる所が無い（L.グランデとW.E. ベミスによる）。

今やチョウザメは、乱獲や密漁、水質汚染などの悪5. 終わりに18

条件が重なって、絶滅に瀕しています。この愛すべきチョ

チョウザメと言えば、誰しも世界 3 大珍味の 1 つキャビ

ウザメについて、今回の記事が読者の皆様の御理解をアを頭に思い浮べることでしょう。ところが、チョウザメと深める切っ掛けとなれば幸いです。次回は奇妙な姿とはいかなる魚なのか、どんな生活を送っているのか、ほと特異な食性を持つヘラチョウザメについて述べることにんど知られていないのが現状でしょう。

します。

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感染症四方山話（5）：菌血症・敗血症−その1
Various Topics concerning Infectious Disease (5) bacteremia and sepsis - part 1 -順天堂大学医学部

感染制御科学／細菌学／総合診療科学

准教授

菊池

賢

KEN KIKUCHI, MD, PhD.(Associate Professor)
Department of Infection Control Science, Department of Bacteriology, Department of General Medicine,
Faculty of Medicine, Juntendo University

従来、敗血症（sepsis）の概念は、septicemia、即ち、感染症例 1

59 歳の男性

徴候を伴う菌血症（bacteremia: 菌が血液から証明されるこ

直腸がん及びその肝転移で低位前方切除術、肝区域と）を指すことが多かった。しかし、血液培養の陽性率は概切除術を受け、外来で抗がん剤を投与されていた。最初

ね10-20％であり、septicemiaを疑っても菌血症が証明できの手術から2 年後に手術吻合部での直腸がんの再発、肺ないケースは多く、今日では、1992 年にBoneらが提唱した転移が発見され、吻合部の局所再発部位の切除術を施

sepsisの定義：「疑いも含んで感染症により引き起こされる全行された。再手術の3ヶ月後に40℃の発熱が出現し、20日

身炎症反応 systemic inflammatory response syndrome:

以上39℃を越える発熱が続いていた。白血球16200/mm3,

SIRS」が広く受け入られている1）。菌血症による感染病態を

CRP 7.9 mg/dlと炎症所見も認められる。cefmetazoleを投「血流感染 : blood stream infection」とする呼称もカテーテ与すると解熱するが、すぐに40℃の発熱を繰り返す。血液ル関連血流感染：catheter-related blood stream infection

培養を採取したところ、グラム陽性桿菌が検出された。
しかのように定着した。血液培養から検出された起炎菌に対しもこの菌はvancomycinを初め、多くの抗菌薬に耐性を示してはもちろん、SIRSの原因特定は必須であり、血液培養のていた。ここで、検査室から相談があった。
「グラム染色で存在意義がゆらいでいる訳ではない。

とても染まりにくい、変な陽性桿菌が培養ボトルから生えて

近年は有り難いことに、感染症を目指す若い臨床医が増います。迅速感受性試験ではほとんど効く抗菌薬がなく、え、血液培養の実施件数が欧米並みになっている病院もvancomycinにも耐性です。何でしょうか？」。血液培養ボト

見られるようになってきた。血液培養採取時の汚染の可能

ルのグラム染色像を図 1に示す。確かに桿菌といえばそうな性を排除するための2セッ
ト施行も感染症医のいる臨床現のかも知れないが、グラム染色性自体がはっきりしない。通場では大分、定着してきた。血液培養の手法自体に大きな常、血液培養から検出されるグラム陽性桿菌で思い浮か変化はないが、MALDI-TOF MSやFISH, PCRなどの同べるのはBacillusか Corynebacteriumである。Bacillusな定手法により、血液培養で陽性になった検体から、迅速にら汚染菌の可能性がある。末期がん患者に併発した菌菌種の同定を行うばかりでなく、mecA, vanA, vanBなどの特血症とするとListeriaもある。しかしどう贔屓目に見ても定の薬剤耐性遺伝子を検出する試みも実施されるように

Listeria はあり得ない。確かに Listeria は短い桿菌で、なってきている。
まだまだ、血液培養に寄せる期待は大きい。

たまにグラム陽性球菌と間違われることがあるが、グラム以前の四方山話にも書いたように、私が感染症に関わ染色で染まりにくいことはない。多くの抗菌薬に耐性を示

る最初のきっかけが「血液培養」だったこともあり、血液培すというのも変だ。3日程すると、血液寒天上に図 2のよう養には様々な思い出、思い入れがある。

なコロニーが生えてきた。確かに Corynebacterium には今回、及び次回は、私が今まで経験した菌血症、敗血発育が若干遅いものもある。Corynebacterium striatum,症の中から、考えさせられた症例について取り上げてみた

Corynebacterium jeikeium のように多剤耐性の菌はカい。

テーテル関連血流感染からはよく分離される。しかし、こTHE CHEMICAL TIMES

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れらでさえ、vancomycin 耐性はほとんど知られていない。

行した。手術部位の壊死などはなく、付属器炎（卵巣、卵vancomycin 耐 性 Corynebacterium なら大 変なことだ。

管などの炎症）が疑われ、主治医からも診断・治療の相談

EtestでMICを確認してみた（図 3）。確かにvancomycin,を受けていた。腹部ドレナージで採取した膿から3日目に

teicoplaninいずれにも全く阻止円が形成されない。いった

図 5に示すような微細なコロニーが確認できた。ところが、

い何だろう。

コロニーをグラム染色すると、菌体が確認できないのであちょっと待て。ここで私の脳裏にあることが閃いた。
「こる。図6のようにもやもやしたグラム陰性の不定形の物が見れって、迅速発育の非結核性抗酸菌では？」 それまでえるのみ。この時点で、検査室から連絡があった。
「コロに、私は迅速発育の非結核性抗酸菌を見たことはなかっニーがある訳だから、16S rRNA遺伝子のPCRをかけてしたが、たまたま抄読会でMycobacterium fortuitumの病院

まえ」、いささか乱暴だが、ここが遺伝子同定の良い所で感染の論文を紹介していて、検査室の技師さんに「検査ある。細菌由来の DNAさえあれば、ほとんどの細菌に共室で見ることがありますか？」と何気無しに聞いたことがあっ通するプライマーを用いて、16S rRNA 遺伝子配列を読むたのだ。
「喀痰などで、たまに他の菌があまり出てこない場

ことができ、菌種の同定は簡単に行える。16S rRNA 遺伝

合に（他の発育旺盛な菌が生えてしまうと、培地がこれらで子配列は保存性が良く、細菌の中では最もデータベース

覆い尽くされて、確認できないのだ）、3日培養すると、血液が豊富であり、その進化速度は大概の菌種の同定に適し

寒天の隅に見られることがあります」と言われたことを思いているため、汎用されている。
「基準株との相同性が 97％出したのだ。すぐさま、検査室に「血液培養のボトルと、コロ未満であれば、その菌種ではない」、ということは確立してニーを抗酸染色してみて！」と指示してみた。

いる。
しかし、97% 以上の相同性があった場合、その菌種

結果は図 4 の通り．血液培養は既に数日経過しており、と同定できるかと言えば、そうではない。例えば、肺炎球菌

形態がはっきりしないものの、抗酸性を示すピンクの桿菌がとStreptococcus oralis, Streptococcus mitisは別菌種であ観察できた。コロニーの染色像は一目瞭然で、はっきりと長るが、16S rRNA 遺伝子配列は99% 以上一致する。また、めの桿菌であることが確認できる。遺伝子同定すると、一つの菌に複数個のコピーを持っていることが多く、それMycobacterium abscessus、まさに迅速発育群の非結核性ぞれの配列が微妙に異なることがあるなど、菌種同定の抗酸菌だったのだ 。患者は感受性のあったimipenem,

gold standard ではないことには注意しておく必要がある。

clarithromycin, amikacinで治療を行い、感染は軽快した。

話が横道に逸れた。閑話休題、検査としては落とし穴もあ

迅速発育性非結核性抗酸菌はβ−ラクタマーゼを産生す

り、完璧ではないが、相手を絞り込む手段としてはこんなるが、cephamycin 系、carbapenem 系には感受性を示すこ

便利なものはない。

2）とが多い。治療にはcephamycin 系のcefoxitin が以前からさっそくやってみたら、意外な結果が出た。Mycoplasma

使用されており、cefmetazoleで一時的に解熱したことも本

hominisであった。ちなみにMycoplasmaは人工培地に発症例の臨床経過が M. abscessusによる敗血症であること育できる最小ゲノムの細菌であり、M. hominisのゲノムサイを裏付けている。
「グラム染色で染まりにくい」、これは以後

ズは0.66Mbとかなり小さいが、16S rRNA遺伝子は2コピーも経験する様々な感染症で考えさせられる症例のキーワー

存在している。Mycoplasma pneumoniaeやMycoplasmaドとなった。血液培養は陰性であったが、次のような症例もgenitaliumのようにシングルコピーではないことが、3日程度あった。

（M. pneumoniaeなら2 週間程度かかる）で肉眼観察可
能なコロニーを形成することを可能にしているのかも知れな

症例 2

22 歳の女性

い。早速、Mycoplasma 用の PPLO 寒天培地に生やして潰瘍性大腸炎で手術後 20日以上、39℃を越える発熱みた。3日目には図 7 のような典型的な「目玉焼き状」コロが続いていた。白血球 9170/mm , CRP 8.7 mg/dlと炎症ニーが観察できた。ちなみに、M. hominisはMycoplasma

所見も認められる。何回か採取した血液培養は全て陰性では例外的にマイコプラズマ肺炎の第一選択薬であるであった。cefmetazole, imipemen, vancomycinを使用しmacrolide 系抗菌薬に自然耐性を示す。このため、患者はたが、発熱は治まらない。そのうち、腹膜刺激症状が出現

ciprofloxacin で治療したところ、著効し、無事退院となっして腹膜炎と診断され、開腹、腹部洗浄、ドレナージを施た。M. hominisは主に女性生殖器に常在菌として分布す

320THE CHEMICAL TIMES

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感染症四方山話（5）：菌血症・敗血症−その 1

るが、上行性に骨盤臓器感染を引き起こすことがあり、いTween 要求性試験などで大まかな区分はできる。今では

わゆるpelvic inflammatory diseases（PID）の原因の一

CHROMagar Malassezia（関東化学）といくつかの簡便なつとしても知られている。本症例の経験以後、年間 1 例程手法を組み合わせることで、比較的簡便にヒトから分離さ度の同様の相談を受けているが、なぜか出るのは M.

れる菌種同定が行なえるようになったが、当時はやはり、

hominis ばかりである。性行為感染（STD）
による男性尿遺伝子同定以外の手法はなかった。ITS1 領域の PCR-

道炎の起因菌として、近年注目を浴びるM. genitaliumのdirect sequenceを行うと、菌種はMalassezia sympodialis

方は女性からは遺伝子診断でもお目にかかったことがなとなった。図 10 のように Tween 要求試験の結果もこれをい。男女でMycoplasma の棲み分けをしているようで、大裏付けている。本症例は M. sympodialisによるカテーテ

変、興味深い。

ル関連血流感染としては本邦初報告例だった 3）。さて、Malassezia は脂質要求性酵母としてよく知られており、ヒ

症例 3

63 歳男性トでは癜瘋、脂漏性皮膚炎、毛嚢炎、フケ症などの原因

胃がんによる胃全摘術施行 10日後に、突然の38.3℃のとして知られ、アトピー性皮膚炎との関連性も注目されて発熱が出現した。経口摂取が難しく、中心静脈カテーテルいる。近年、脂肪製剤を用いた中心静脈栄養療法中にを挿入され、高カロリー輸液を投与されていた。白血球

Malasseziaカテーテル関連血流感染をきたす報告が増10040/mm3, CRP 17.4 mg/dlと炎症所見が認められた。

えており、新たなカテーテル関連血流感染症の起因菌と他に有意の感染巣が見当たらず、カテーテル関連血流感して今ではよく報 告されている。ここで疑 問が生じた。

染を疑い、カテーテルを抜去したところ、速やかに解熱し、Malassezia の中で脂質がなくても増殖可能なのは主に動炎症所見も消失し、無事退院となった。この時、残念なが物から分離されるM. pachydermatis のみである。増殖がら血液培養は採取されていなかったが、カテーテル先端遅いにしても、本来、脂質要求性のM. sympodialis がな

が培養検査に提出されていた。先端の塗抹標本を作製

ぜ、サブロー寒天に生えたのだろうか。本菌はサブロー寒し、顕微鏡で観察すると図8のような酵母様真菌が観察で天による継代も可能であった。原因を突き止めることもせきた。だが、1 週間経っても何も寒天培地上にはコロニーをず、記憶のゴミ箱に入っていたのだが、最近、興味深い論認めない。ようやく3 週間後、カテーテル先端を入れた文を読む機会を得た。脂質代謝に変化が起きて、同様の

Brain Heart Infusion半流動培地に変化が観察された。カ

現象を起こしたMalassezia が報告されていたのである4）。

テーテル先端周囲に混濁が見られ、最初に観察されたよ

10 年を経過して、あの時の疑問が蘇り、一つの解答が得

うな酵母様真菌が再び姿を現したのである。カテーテルをられたことに、思いを新たにした。

最初にころがした真菌の選択培地、サブロー寒天にもこの時になって、非常に微細なコロニーを認めるようになっていた。一般的に真菌の発育は遅い。例えば Histoplasma

おわりになどは初代分離に3 週間以上を要するが、臨床現場で、感染症医に限ったことではないが、臨床医は誰でも、

しかもカテーテル関連血流感染で検出されるような酵母は「心に残る一例」
を抱えている。それが、診療・教育・研究

ほとんどが1週間以内に生えてくる。この発育の悪さはいっなどへのmotivationとなっていると思う。日常に忙殺されなたい何だろう。この時、実はさる酵母を少し解析していた。

がらも、心の片隅にひっかかっていたことが症例 3 のように対象としていた彼らは油好きで、通常の真菌培地には増10 年してから明らかになることもある。
「自分でつきつめて殖しない。表面にオリーブオイルをかけるか（料理みたいいれば」と思うこともしばしば。これも一種の「縁」である。

だ）、脂質を加えた特殊な培地、例えば modif ied Dixon

誰にも無限の時間がある訳ではない。臨床にせよ研究に培地などには大きなコロニーを形成する。読者の方に微せよ、実働時間はごく限られているのだ。今は過去に積み

生物検査技師の方がいらしたら、もう答えはわかったこと

残した、こうした「宿題」のうち、「何をどこまで」追求するだろう。そう、Malassezia である。手元にmodified Dixon

か、課せられた取捨選択が年々、細くなって行くのを感じ培地があったので、これに塗ってみると、図9のようにいきなながら、その一方で、常に前を向きたいと、自分にハッパをり、大きなコロニーが出現した。Malasseziaの菌種同定は、かける今日この頃である。

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参考文献
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M.; Knaus, W. A.; Schein, R. M.; Sibbald, W. J. Chest. 1992,101（6）,1644-1655.
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本臨床微生物学雑誌 . 2000,10, 97-103.

図 1 血液培養ボトル陽性検体のグラム染色像

3）菊池賢,藤代佳子,戸塚恭一,瀬下明良,亀岡信吾,槇村浩一,
山口英世 . 日本医真菌学会雑誌 . 2001,42（4）, 220-222.
4）Cafarchia, C.; Latrofa, M. S.; Figueredo, L. A.; da Silva
Machado, M. L.; Ferreiro, L.; Guillot, J.; Boekhout, T.; Otranto,
D. Med. Mycol. 2011,49（4）, 365-374.

図 2 血液寒天上に形成されたコロニー（3日間培養）

図 3 Etestによるvancomycin, teicoplanin MIC 測定結果

図 4 血液培養ボトル検体（A）と血液寒天上コロニー
（B）
の抗酸染色
（Ziehl-Neelsen 法）

図 5 血液寒天培地上のコロニー

図 7 PPLO 培地上のコロニー（3日間培養）

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図 6 血液寒天培地上のコロニーのグラム染色像

感染症四方山話（5）：菌血症・敗血症−その 1

図 9 Modified Dixon 培地上のコロニー

図 8 カテーテル先端で観察された酵母様真菌（無染色像）

図 10 Tween 要求性試験

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最 近 の ト ピ ッ ク ス ～ 無電解めっきによる金マイクロバンプ形成技術 ～エレクトロニクス産業はこれまで一定のスピードで部品の小型・ 始め、ついに技術の進歩が止まるのではないかと危機感が募っ
薄型化、大容量化、高速化、省電力化を進めてきました。今後も ています。
更に進化し続ける次世代半導体を支える実装技術として金マイ2. 半導体の進化を支えるパッケージング技術
クロバンプ形成技術を紹介します。
この状況を打開する策として半導体チップのパッケージング技
術が改めて注目されています。一つのパッケージの中に複数の
1. はじめにチップを接続する技術や、複数のパッケージを積層する技術など
近年の電子機器はますます高機能化、高性能化が進み、私の実用化が進められています。現在、最も期待されているのがたちの生活に変化をもたらしています。この進化の速度の裏側にTSV（Si貫通電極）による3次元集積化技術です（図1）。半導体はある有名な法則があります。それが「ムーアの法則」と呼ばれるチップを積層し、チップの内部に垂直に通した電極によって上下ものです。1965年、米インテル社の創設者の一人であるゴードン・のチップを電気的に接続します。チップ表面に微小なバンプ（マイムーア氏は「大規模集積回路（LSI）のチップ上に集積されるトラ
ク
ロバン
プ）
を形成し、
TSVと回路を接続し
ます。
従来のワ
イヤボ
ンジスタの数は約2年ごとに2倍になる」と予測しました1）。そして、ンディング法に比べて、配線距離を短縮できるため、高速化、省インテル社を筆頭に世界の半導体メーカーはまさにその通りに高電力化、小型化、大容量化が可能となります。
集積化を進め、小型で高性能な電子部品を搭載した多機能電
現在広く使用されているバンプは、はんだが主流であり、バン
子機器が次々と誕生してきました。
トランジスタの高集積化は、微プ径が約100µm、
ピッチ幅が約150µmほどですが、TSVの実現に
細加工技術の発展が基軸となっています。10年前、半導体の配より近い将来、バンプ径が20µm以下、ピッチ幅は30µm以下のサ
線幅は180nmほどでしたが、iPhone5など最新のスマートフォンにイズのマイクロバンプが要求されるようになると言われています。
搭載されている中央演算処理装置（CPU）の配線幅は32nmと言われています。
3. 当社の動き
そして数年前から極紫外線（EUV）
を用いた露光技術の開発
当社はこれらの要求に対し、産業技術総合研究所と共に、シが進められています。EUVの実用化によって10nm台の微細加工 アン化合物を含まず、中性かつ低温でバンプ径5µm以下の金マの実現が理論上可能となります。しかし現在も様々な課題があ イクロバンプの形成が可能なめっき液を開発しました。金は導電り、未だ実用化の目処が立っていません。
性、耐腐食性も非常に高く、はんだのように溶融時に濡れ広がる
昨今、半導体業界は40年間進めてきた微細化に限界が見え こともないため、接合材料として最適です。金は非常に高価な材料ですが、極めて微小なバンプを作成することで、使用量をごくわずかに抑えることが可能です。
この技術は現在主流である電解めっき（電気配
線を使うめっき方法）ではなく、無電解めっき（電気
配線が不要なめっき方法）を採用しています。電解
めっきは無電解めっきに比べ、析出速度も速く取扱
いも比較的容易ですが、電流密度の偏りがあるた
め、数µmレベルのばらつきに抑える必要がある径20µm以下のマイクロバンプ形成には無電解めっきの方が有利です。この技術は径5µmのマイクロバン
プでも高さのばらつきがほとんどありません（図2）。そして無電解めっきのため電源装置や電極、配線も
図1 様々なパッケージ技術不要であり、電気配線が引かれていない
独立パターンにもめっきが可能です。無電
解めっきは析出速度が遅いことが課題とされてきましたが、本めっき液は汎用品の約3倍のめっき速度が可能となります。
この技術は2012年1月のインターネプコ
ンジャパンで発表され、非常に高い関心を呼びました。今後、次世代電子デバイスの発展に大きく貢献すると考えています。
引用文献
図2 金マイクロバンプSEM写真

独立行政法人産業技術総合研究所との共同開発

C K
表紙写真：タテヤマリンドウ（撮影／北原音作）

1）Gordon E. Moore. Electronics Magazine.
1965, 4, 169-173.

〒103-0022 東京都中央区日本橋室町2丁目2番1号
室町東三井ビルディング
電話（03）
6214−1056   FAX（03）3241−1029
インターネットホームページ  http://www.kanto.co.jp
編集責任者 金田 尚
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