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総説―日本歯周病学会学術賞受賞―

歯周炎発症における歯肉上皮細胞の役割に関する研究
柴広島大学病院秀樹

口腔維持修復歯科

歯周診療科

Study on a Role of Gingival Epithelial Cells in theOnset of Periodontitis
Hideki Shiba
Periodontics and Endodontics, Hiroshima University Hospital

はじめに上皮細胞は病原性微生物の侵入に対して最前線に位置し，物理的なバリアーとして機能している．また，細菌の付着（侵入）に応答して抗菌ペプチド産生などの自然免疫機能を有する一方で，インターロイキン(IL)‑1αや IL‑8 などの炎症性サイトカインを産生し，炎症の惹起に積極的な役割を果している（図 1）．歯周炎は歯周病原性細菌と宿主細胞との相互作用によって組織の破壊が引き起こされる感染症である．歯肉上皮細胞は歯周病原性細菌と最初に接する細胞であることから，歯周炎の発症や進行に関わっていると考えられるが，歯周病原性細菌やサイトカインに対する歯肉上皮細胞の応答についてはほとんど知られていない．
我々は歯周炎発症における歯肉上皮細胞の役割を防御と破壊の両面から明らかにし，歯肉上皮細胞の応答制
御が歯周病の予防や治療に有効であることを示した．
さらに，歯周病原性細菌に対する歯肉上皮細胞の応答が，病原性微生物構成成分認識分子の遺伝子型に依存して変化することを明らかにした．本稿では歯周炎発症における歯肉上皮細胞の役割に関して，我々のこれまでの研究成果を他の研究者によって明らかにされた知見を交えて簡潔に紹介する．
1. 歯周病原性細菌に対する歯肉上皮細胞の応答
サイトカイン発現，エンドセリン発現，細胞連結装
置発現および抗菌ペプチド発現などの応答に着目した．
1) サイトカインおよびエンドセリン発現と共培養したヒト角化上皮細胞株(HaCaT 細胞)の IL‑1β mRNA 発現量は増加す
る1)．一方，ヒトの尿管上皮細胞株（J82 細胞）やヒトの 口 腔 癌 細 胞 株（KB 細 胞）にやを作用させた場合，IL‑1βmRNA
発現誘導は認められない2,3)．我々は()生菌体と死菌体およびの外膜タンパク質(OMP)29 と OMP100で刺激した培養ヒト歯肉上皮細胞の IL‑1β mRNA 発
現が促進されることを示した 4,5)．このように同じ上皮細胞であっても病原性細菌に対する IL‑1β発現の応
答は細胞の由来に依存している．一方，細菌の刺激によって，ヒト歯肉上皮細胞，J82 細胞，KB 細胞，ヒト角化上皮細胞株(HaCaT，
HOK‑18A，
HOK‑16B‑Bap‑T1)，
いずれの細胞においても IL‑8 産生量は増加する1‑8)．
このように病原性細菌によって刺激された上皮細胞の連絡先：柴 秀樹
〒 734‑8553 広島市南区霞 1‑2‑3
広島大学大学院医歯薬学総合研究科先進医療開発科学講座歯周病態学分野
Hideki Shiba
Department of Periodontal Medicine, Division of Frontier Medical Science, Hiroshima University Graduate School of
Biomedical Sciences, 1‑2‑3, Kasumi, Minami‑ku, Hiroshima, Japan, 734‑8553
E‑mail bashihi@hiroshima‑u.ac.jp

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日歯周誌

図1

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疾患発症への上皮細胞の関わり

IL‑8 発現は，IL‑1β発現とは異なり，上皮細胞の由来に依存せず上皮細胞間で同じ応答を示すと考えられる．
エンドセリン（ET）は，1988 年にブタ大動脈の血管内皮細胞培養上清から単離・精製された強力な血管収縮作用をもつ生理活性物質である．ET は 21 個のアミノ酸残基から構成されるペプチドで，これまでに
ET‑1，ET‑2 および ET‑3 の 3 つのアイソフォームが同定されている．ET は血管以外にも脳，肺，心臓，肝臓および腎臓など多くの組織での発現が認められている．ET は炎症性サイトカインの産生促進および増殖促進など，多様な生理機能を有することから，高血圧，
動脈硬化症および肝硬変などの全身疾患との関わりが示唆されている．我々は歯周炎患者の歯肉溝滲出液中の ET‑1 濃度が健常者と比較して有意に高いこと，
IL‑1βおよび腫瘍壊死因子（TNF)‑αの刺激によって培養ヒト歯肉上皮細胞から ET‑1 の産生が誘導されることを明らかにした9)．これらのことから，歯肉上皮細胞によって産生される炎症性サイトカインや ET が歯周炎病態形成へ関与することが示唆された．
2) 細胞連結装置発現
細胞連結装置にはギャップジャンクション，タイト
ジャンクション，アドヘレンスジャンクションおよび
デスモゾームがある．これらの細胞連結装置は正常な細胞群の統合性および個々の細胞の正常な細胞機能維持に重要な役割を担っている．したがって，歯周病原性細菌による歯肉上皮細胞の物理的なバリアーの破壊に伴い，歯周病原性細菌の結合組織への侵入および細胞の正常な統合性や細胞機能の維持の困難が生じ，歯周炎の発症に関係している可能性がある．我々は，あるいは由来の OMP29 の刺激が培養ヒト歯肉上皮細胞のギャップジャンクション，タイトジャンクショ
ンおよびアドヘレンスジャンクションに与える影響を調べた．
(1) ギャップジャンクション
ギャップジャンクションは，細胞膜上に形成されるコネクソンというサブユニットが隣接する二つの細胞同士が互いに結合することによって形成される直径1.5 から 2.0nm のチャネルである．コネクソンはコネキシン(CX)と呼ばれるタンパク分子の 6 量体として形成されている．CX は予想される分子量に基づいて CX26, CX31, CX43 など 13 種類からなる CX ファ
ミリーを形成している．ギャップジャンクションの機
能 は 分 子 量 1200 Da 以 下 の 物 質，た と え ば cyclic
AMP，Ca2+，inositol triphosphate などを隣接する細胞間の濃度勾配に従って輸送することである．この隣接する細胞間の物質輸送は細胞間コミュニケーションと呼ばれる．これによって，細胞は細胞群としての正常な機能発現や細胞群の統合性維持を行っている．
，-

歯周炎発症における歯肉上皮細胞の役割

図2

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歯肉上皮細胞の細胞間コミュニケーションに及ぼす OMP29 の影響

Dye transfer 法を用いて，ギャップジャンクションを介した細胞間コミュニケーション能の分析を行った．
各グループの左は位相差顕微鏡像，右は色素注入 5 分後の蛍光顕微鏡像である．矢印は色素注入細胞を示す．
グラフは細胞間コミュニケーション能としてカウントされた蛍光発色細胞数を表している．
Uchida et al., 2005 から引用，一部改変

由来の OMP29 あるいは IL‑8 によって培養ヒト
歯 肉 上 皮 細 胞 を 刺 激 し た と こ ろ，歯 肉 上 皮 細 胞 のCX43 発現およびギャップジャンクションを介した細．
胞間コミュニケーション能が低下した10,11)（図 2）
また，の刺激によって誘導された IL‑8 が CX43 の発現を減少させ，ギャップジャ
ンクションを介する細胞間コミュニケーションが抑制される経路の存在が明らかになった11)．
(2) タイトジャンクション
一層の円柱上皮において，タイトジャンクションは細菌の侵入に対して最前線に位置している．タイトジャンクションは細胞間の接着，液体や低分子の細胞
外拡散の制御および細胞極性維持に関与すると考えられている．タイトジャンクションの構成タンパク質には Zonula occludens‑1 (ZO‑1), Occludin, Claudin‑1などがある．
と上皮細胞である Madin‑parby canine kidney (MDCK)細胞とを共培養すると，MDCK 細胞の Occludin の発現が減少す

s が角化上皮る12)．我々は細胞である培養ヒト歯肉上皮細胞の ZO‑1 発現を低下させるが，IL‑8 は ZO‑1 発現に影響を及ぼさないことを明らかにした11)．
(3) アドヘレンスジャンクション
アドヘレンスジャンクションは，細胞接着分子であるカドヘリンを主体とした接着装置である．カドヘリンは細胞外でカルシウムイオン依存性にホモフィリッ
クに結合する．カドヘリンには E 型，N 型，P 型などが知られているが，上皮細胞には E‑ カドヘリンが発現している．E‑ カドヘリンは細胞と細胞の結合に関わるばかりでなく，細胞の増殖，分化，極性および層形成を制御する．
を MDCK 細胞に添加すると，MDCK 細胞の E‑ カドヘリン発現が減少するという報告がある12)．我々はが同様に歯肉上皮細胞の E‑ カドヘ
リン発現を低下させることを明らかにした13)．
歯周ポケット上皮の CX26，CX43 および E‑ カドヘ

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図 3 OMP100 による歯肉上皮細胞の hBD‑2 発現誘導メカニズム

リン発現レベルは，健康歯肉組織の歯肉溝上皮における発現レベルと比較して低いことが知られている14)．
このの結果と我々が示したの結果か
ら，歯周病原性細菌が歯肉上皮細胞における細胞連結
装置発現の抑制や細胞間コミュニケーション能の低下を引き起こすことによって，歯肉上皮細胞の物理的なバリアーとしての機能が破壊され，歯周病原性細菌の歯肉上皮下結合組織への侵入が容易となり，さらに，歯肉上皮細胞の正常な機能が抑制される可能性が示唆された．このように，歯肉上皮細胞における細胞連結
装置発現の変化が歯周炎の発症に関わっていると考えられる．
3) 抗菌ペプチド発現
上皮組織は，生体の防御反応として様々な自然免疫能を有している．自然免疫の一つとして生体が産生する抗菌ペプチドが注目されており，ヒト上皮細胞が産生する主な抗菌ペプチドとしては human β‑defensin(hBD) や Cathelicidin フ ァ ミ リ ー に 属 す る 18 kDa
cationic antimicrobial protein (CAP18)が知られている13,15‑17)．歯周病原性細菌と最初に接する歯肉上皮細胞は，細菌感染に対する防御能として抗菌ペプチドを産生していると考えられる．そこで，我々はで刺激した培養ヒト歯肉上皮細胞における各種抗菌ペプチド発現を調べた．
は，培養歯肉上皮細胞において
hBD‑2,hBD‑3 および CAP18 の遺伝子発現を誘導した13,17)．hBD‑2 発現は hBD‑3 や CAP18 発現に比べて著しく誘導された17)．また，hBD‑2,hBD‑3 および
CAP18 の発現増加量はの臨床分離株間で差があった．
刺激による歯肉上皮細胞における hBD‑2 発現誘導メカニズムを明らかにするために，
由来の OMP100 による hBD‑2 発現誘導を調べたところ，① OMP100 はフィブロネクチンに結合すること，② OMP100 による hBD‑2 の誘導に歯肉上皮細胞のインテグリンα5β1，Src キナーゼおよびMAP キナーゼが関わることが明らになった（図 3）．
さらに，の刺激によって歯肉上皮細胞から産生された TNF‑αや IL‑8 が hBD‑2発現を誘導することを明らかにし，2 次的な hBD‑2 発
現誘導メカニズムの存在を示した17)．
由 来 の OMP100 同 様，由来の外膜タンパク質刺激に対するヒト歯肉上皮細胞の hBD‑2 発現は，MAP キナーゼを介してに調 節 さ れ て い る18)．一 方，
よって刺激されたヒト腸管上皮細胞の hBD‑2 発現誘歯周炎発症における歯肉上皮細胞の役割

図4

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IM とエトドラクによる歯周炎の予防の可能性

導は NF‑κB を介して生じる19)．また，皮膚あるいは口腔内に常在しているや刺激による包皮および口腔の上皮細胞の抗菌ペプチド発現は MAP キナーゼを介して，また，病原性の強いやに刺激よる発現は NF‑κB と MAP キナーゼを介して誘導される20)．このように，抗菌ペプチドは，宿主である細胞や寄生体である細菌の種類に依存して発現誘導されると考えられる．
歯肉上皮細胞は，hBD や CAP18 の他に抗菌物質とし て，Calprotectin お よ び parotid secretory proteinを発現していることが明らかにされている21,22)．また，我々 は 合 成 し た 4 種 類 の 抗 菌 ペ プ チ ド（hBD‑1,‑2,‑3 および LL37（CAP18 の C 末端で，抗菌活性を示す部位））の歯周病原性細菌,,,,に対する抗菌活性を検討したところ，いずれの菌に対しても抗菌活性を示し，その活性強度には菌種，菌株間で差が認められた16)．
歯肉上皮細胞の抗菌ペプチド発現は，歯周病原性細菌，サイトカイン，細胞表層の受容体，細胞内伝達経路に依存して制御されていることから，歯肉上皮細胞によって産生される抗菌ペプチドが歯周炎発症の際の生体防御反応において重要な役割を担っていると考えられる．歯周病原性細菌やサイトカインによって歯肉上皮細胞から産生される各種抗菌ペプチド産生量の個体差，あるいは抗菌ペプチドに対する歯周病原性細菌の感受性の個体差に関する研究が，歯周炎発症機序の解明や抗菌ペプチドを用いた歯周炎予防法（治療法）
開発のために必要と思われる．
2. マレイン酸イルソグラジンと COX‑2 選択的阻害剤が歯肉上皮細胞の応答に及ぼす影響
歯周病を予防する方法としては，感染細菌を標的とする方法と宿主細胞の機能を制御する方法が考えられる．歯肉上皮による物理的なバリアーとしての機能および自然免疫能の強化，あるいは歯肉上皮細胞における炎症起因物質発現の抑制は，歯周炎発症の抑制につながると考えられる．そこで，我々は医科領域ですでに臨床応用されているマレイン酸イルソグラジンとCOX‑2 選択的阻害剤を用いて，歯肉上皮細胞の機能を制御することによって歯周炎の発症を抑制するための基礎的研究を行った．
1) マレイン酸イルソグラジン
マレイン酸イルソグラジン（IM）は胃粘膜防護薬として臨床応用されている．IM は胃粘膜上皮細胞の細胞間コミュニケーション活性化作用を持つことが知ら

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図5

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TLR4 遺伝子型と歯肉上皮細胞の応答性

れている23)．さらに IM は胃潰瘍の修復に密接に関係している CX32 の発現を促進する24)．したがって，
IM が歯肉上皮細胞の細胞連結装置の機能およびサイ
トカイン発現を調節することによって，歯周炎の発症を抑制できる可能性があると考え，我々は IM（日本
新薬株式会社（京都）から供与）が歯周病原性細菌に対する歯肉上皮細胞の応答に及ぼす影響を調べた．その結果，IM は刺激による培 養 ヒ ト 歯 肉 上 皮 細 胞 の IL‑8 産 生 促 進 を 抑 制 し刺激にた10)．また，IM はよる培養ヒト歯肉上皮細胞の CX43 発現，ZO‑1 発現
および細胞間コミュニケーションの低下を回復させ刺激によって低た10,11)．
下した細胞間コミュニケーション能の IM による回復には，歯肉上皮細胞の cAMP 量の増加と IL‑8 産生の減少が関係していた10,11)．
2) COX‑2 選択的阻害剤
現在では，非ステロイド性抗炎症薬である COX‑2
選択的阻害剤は心筋梗塞など心血管疾患の副作用と関連が深いとして非常に慎重な使用が勧告されているが，我々はエトドラク製剤（COX‑2 選択的阻害薬，日本新薬株式会社から供与）がによって刺激された培養ヒト歯肉上皮細胞のPGE2 産生，hBD‑2 発現および E‑ カドヘリン発現に及ぼす影響を調べた．その結果，エトドラクは-刺激による歯肉上皮細胞からのPGE2産生の促進を抑制し， E‑ カドヘリン発現の抑制を阻止し，hBD‑2 遺伝子発現の促進を増強した13)．
また，我々はエトドラクが炎症性歯槽骨吸収を抑制する可能性を示唆している25)．
以上，IM やエトドラクは炎症の惹起の抑制，抗菌
ペプチド発現促進あるいは歯肉上皮細胞の正常な細胞
間接合や細胞間連絡の維持に有効な薬剤と考えられることから，これらの薬剤は歯肉組織における炎症の惹起および波及を抑制する上で有用であることが示唆された（図 4）．
3. TLR4 遺伝子型と歯肉上皮細胞の応答性
Toll‑like receptor (TLR) は 病 原 体 に 特 有 な 構 造（Pathogen Associated Molecular Patterns, PAMPs）
を認識する膜タンパク質であり，自然免疫応答に関与する．すなわち，TLR が PAMPs を認識すると細胞内シグナルが生じ，炎症性サイトカイン，ケモカイン，
抗菌ペプチドなどの産生およびアポト−シスが誘導される26‑29)．ヒトにおいては，TLR1 から TLR10 が同定されており，リポタンパク質やペプチドグリカンを認識する TLR2 および LPS を認識する TLR4 は歯周炎の発症に関わっていると考えられる30)．実際，正常歯肉と比較して重度歯周炎罹患歯肉では TLR2 およ
び TLR4 の発現が上昇することが明らかにされてい
る30)．

117

歯周炎発症における歯肉上皮細胞の役割

TLR4 遺伝子型と歯周疾患感受性との関係を示す論文が報告されている．Schröder らは TLR4 遺伝子多型 Asp299Gly と Thr399Ile が侵襲性歯周炎の感受性には影響を与えないが，慢性歯周炎の感受性に関与することを明らかにした31)．また，Thr399Ile が侵襲性
歯周炎と慢性歯周炎を含む歯周炎のリスク因子である
ことが示唆されている32)．我々は加熱
死菌に対するサイトカイン (IL‑6,IL‑8 など)発現応
答性が，TLR4 遺伝子多型 Asp299Gly heterozygous
ヒト培養歯肉上皮細胞では，wild‑type と比べて低く．この結果は，TLR4なることを突き止めた33)（図 5）遺伝子多型 Asp299Gly と Thr399Ile を有するヒトの気道上皮細胞では，LPS 刺激による IL‑1 産生量の増加を示さないという結果に一致する34)．TLR やサイ
トカインなどの遺伝子型と歯周炎感受性や抵抗性との関連について多くの発表がなされているが，疫学的な解析による研究が多い35)．歯周病原性細菌に対する
歯肉上皮細胞の応答性と遺伝子型が密接に関連し，歯周疾患に対する感受性（抵抗性）を生じさせているかも し れ な い．し か し な が ら，TLR4 遺 伝 子 多 型
Asp299Gly と Thr399Ile が歯周炎の疾患感受性に影響を与えないという報告36)や， Asp299Gly はヒト白血球において LPS の低感受性とは関係しないという報告37)がある．人種，宿主細胞や歯周病原性細菌の種類
および多くの疾患関連遺伝子を考慮したさらなる解析が必要である．

謝
た本学歯周病態学分野

栗原英見教授に深く感謝の意を表します．また，私の留学先であったルイビル大学において
歯肉上皮細胞を用いた研究を行う機会を与えていただき，
ご指導いただきました Denis F Kinane 教授に深謝いたします．さらに，研究を発展させる上で心良く共同研究に応じてくださり，細菌学的な立場から適切なご支援をいただ
いた広島大学歯学部の同期生（19 回生）である小松澤均

先生（本学細菌学，准教授）に感謝いたします．最後に本研究に対し多大なご協力をいただいた多くの先生方に感謝いたします．
本総説の要旨は，第 50 回春季日本歯周病学会学術大会（平成 19 年 5 月 18 日）において発表しました．

文
1)

2)

3)

おわりに
歯周炎は「宿主寄生体相互作用」によって成立することから，我々は歯肉上皮細胞の役割に関する研究を
宿主応答を積極的に制御しようとする基本的な概念によって推進してきた．すなわち，歯肉上皮細胞の歯周病原性細菌やサイトカインに対する応答と IM などによる応答制御機構の詳細な解析，および薬物による歯周炎抑制効果などのの研究を重ねていくことによって，歯肉上皮細胞の機能制御による歯周炎予防薬や治療薬の開発に繋がると考えられる．また，歯周病原性細菌に対する歯肉上皮細胞の応答性が病原性微生物構成成分認識分子の遺伝子型に依存して変化する
ことの発見から，これまで多くの疫学調査で明らかになっている遺伝子型と歯周炎罹患状態との関係に歯肉上皮細胞の応答性を加えることによって，歯周疾患感受性の新しい検査法の開発を可能にするかもしれない．

辞稿を終えるにあたり，研究の遂行をご指導いただきまし

4)

5)

6)

7)

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13)

14)

15)

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26)

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