イミンの不斉水素化反応による光学活性アミン化合物の合成
Synthesis of optically active amine compounds by asymmetric hydrogenation of the imines
関東化学株式会社

技術・開発本部 中央研究所第一研究室室長

堤邦彦

KUNIHIKO TSUTSUMIGroup manager, Central Research Laboratory, Technology & Development Division, Kanto Chemical Co., Inc.

1. はじめに

2. イミン類の水素化反応

光学活性化合物は、キラル医薬品や農薬、機能性光学活性アミン類の合成は、ラセミ体アミンの光学分割材料の合成中間体などとして利用される。最近、世界や、天然のキラルプールから誘導する方法などが知られてで認証されたキラルな構造をもつ合成医薬品の 70% 以いるが、理論上収率が 50%を超えない、望みの原料を入上が光学活性体であることからも 1）、医薬品の分野に手するのが困難であるなど問題も多い。最近では、より直おける光学活性化合物の重要性がますます高まってき

接的かつ高収率で光学活性アミンを与えるイミンの触媒的ていることは明白である。また、従来ラセミ体として使用水素移動型還元反応や不斉水素化反応が報告されていされてきた医薬品を光学活性体として上市するラセミスる。触媒的水素移動型還元反応では、ギ酸/トリエチルアミイッチも活発に行われている。数ある光学活性化合物

ン中、RuCl（Tsdpen）（arene）型のキラル触媒により効率的の中で、光学活性アミン類は、図 1 に示す医薬品をはじに光学活性アミンを与えることが報告されている 2）。また、めとする多くの有用化合物中に見られる構造であり、そ等電子構造のロジウム触媒 Cp*RhCl（Tsdpen）は高い活の効率的な製造方法の開発が強く望まれている。

性を示し、S/C（基質 / 触媒モル比）= 200 の条件ならば、わずか 10 分で反応が完結する3）。これらのキラルアレーン
Ruおよび Cp*Rh 触媒は、1 位にアルキル置換基をもつテト
ラヒドロイソキノリンの反応では90%を超える高いエナンチオ選択性を示すが、鎖状のアセトフェノンのベンジルイミンに対しては立体選択性が十分でなく、RuCl［（S,S）-2,4,6（CH3）（benzene）錯体を用いると77% ee
3C6H2SO2dpen］で、Cp*RhCl［（S,S）-Tsdpen］錯体を用いた場合にはわずか 8% eeでしか生成物が得られない。一方、イミン類の触媒的不斉水素化反応では、配位不飽和なIr 錯体が高い性能を有することが知られている4）。例えば、スキーム1に示すように、Ir-DuanPhos 錯体やIr-PipPhos 錯体は、窒素

図 1 光学活性アミン構造をもつ医薬品

上にフェニル基をもつアセトフェノンイミンをS/C = 10,000あ
るいはS/C = 100の条件で水素化し、それぞれ、92% ee、8

本稿では、最近当社が開発した分子触媒技術を利97% eeのアミンを与える4s, 4u）。窒素上にベンジル基をもつイ用した光 学 活 性アミン化 合 物の合 成に関して紹 介す

ミンでは、Ir-SpinPHOX 錯体を触媒に用いると、S/C = 100る。の条件で反応が完結し、91% eeのアミンが得られる4t）。しTHE CHEMICAL TIMES

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かしながら、触媒活性とエナンチオ選択性の両方を満足すは、図 2に示すような六員環遷移状態をるような触媒は知られていなかった。

経て進行することが知られている8, 9, 10）。
イミンの炭素−窒素二重結合は、ケトンスキーム 1の炭素−酸素二重結合に比べて分極

図 2 六員環遷移状態が弱い。このため、イミン基質に対してはプロトン性溶媒中では効率的な六員環遷移状態の形成ができず、反応性が低下することが予想された。そこで、非極性溶媒を用いれば遷移状態が安定化され、反応性が大きく向上するのではないかと考えた。また、エナンチオ選択性の改善は配位子を変更して調整できると考えた。上記の仮定に基づき、ジホスフィン/ジアミン-Ru 錯体によるイミン類の不斉水素化反応の開発を目指した。
スキーム3 に示すように、RuBr［-xylskewphos］2（S,S）
光学活性ジホスフィンとジアミンを配位子とするRu 錯体［（S,S）-dpen］錯体を触媒に用いる2-メトキシ-N-（1-フェニは、従来、ケトン類の優れた不斉水素化反応の触媒としルエチリデン）アニリンの水素化反応で溶媒効果を検証して用いられてきた 。例えば、RuCl［-xylbinap］［（S）2（S）

た。2-プロパノールやt-ブチルアルコールなどのアルコールdaipen］錯体は、アセトフェノンを9 気圧の水素雰囲気下、溶媒中では、反応は全く進行しなかった。一方、芳香族炭

塩基性 2-プロパノール溶液中、S/C = 100,000 の条件で化水素溶媒であるトルエンやベンゼン、あるいは THF や水素化し、99% ee の（R）-1-フェニルエタノールを定量的MTBE（メチルtert-ブチルエーテル）といったエーテル系溶に与える 。しかしながら、これまで本錯体を触媒に用い媒中では反応がすみやかに進行し、10 気圧の水素雰囲た効率的なイミン類の不斉水素化反応は知られていな

気下、S/C = 1,000の条件で、99% eeの光学活性アミンがかった 7）。スキーム2に示すように、塩基性 2-プロパノール/定量的に得られた 11）。

5）

6）

tert-ブチルアルコール混合溶媒中、RuCl［-tolbinap］
2（S）［（S,S）-dpen］
錯体を触媒に用いるN-（1-フェニルエチリデ

スキーム3ン）
アニリンの水素化反応では、S/Cはわずか 100、エナンチオ選択性も49%にすぎない 7c）。
スキーム2

スキーム4に示すように、トルエン溶媒中での水素化反応における、錯 体 構 造の反 応 性 への影 響を調 べた。
RuBr［-xylskewphos］［（S,S）-dpen］錯体を触媒に2 （S,S）
イミン類の水素化反応が困難な理由として、基質や生用いた場合、10 気圧の水素雰囲気下、S/C = 5,000 の成物が中心金属に強く配位して触媒を不活性化し、反応条件でも反応は完結し、99% ee のアミンを与えた。錯体を阻害することが挙げられる。ジホスフィン/ジアミン-Ru 錯

中のジアミン配位子をDAIPENもしくは PICA（α-ピコリル体は一般的な錯体と異なり、Ruにジアミンが配位した配位アミン）に変えたXylSKEWPHOS 錯体、またはジホスフィ飽和な錯体であり、イミン類の水素化反応において基質阻ン配位子をBINAP、CHIRAPHOSもしくはXylDIOPに変害や生成物阻害を受けにくいことが期待される。

えたDPEN 錯体を用いて反応を試みたが、いずれの場合ジホスフィン/ジアミン-Ru 錯体によるケトンの水素化反応も反応性、エナンチオ選択性ともに大きく低下した。これよTHE CHEMICAL TIMES

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り、RuBr［-xylskewphos］［（S,S）-dpen］錯体の特徴
2（S,S）の異なるメトキシ基や塩素基でも、高活性かつ高エナンチ的な触媒性能が明らかとなった。

オ選択的に水素化が進行した。一方、2ʼ位の置換基の立体的な影響は大きく、フッ素基であれば 10 気圧の水素雰

スキーム4

囲気下、S/C = 1,500で91% eeのアミンを定量的に与える
ものの、より嵩高いメチル基では反応性、エナンチオ選択性ともに大きく低下した。また、炭素鎖を伸ばしたブチロフェノンイミンでも反応は問題なく進行した。ピリジル基をもつイミンやフェロセニル基をもつイミンでも反応は進行し、S/C = 500の条件で高い光学純度のアミンを定量的に与えた。ジアル
キルタイプのイミンでは高いエナンチオ選択性は発現しなかった。

スキーム5に示した反応条件下、基質適用範囲を調査した。窒素上の置換基はアリール基が最適であり、無置換のベンゼン環ばかりではなく、電子供与性のメトキシ基やメチル基、また電子求引性のハロゲンが置換した基質においても、その置換位置によらず、いずれもS/C = 3,000~5,000の少ない触媒量で 94~99% eeと高い光学純度のアミンが得られた。N-アルキル置換基質の場合では、速度が多少低下するものの、反応は高エナンチオ選択的に進行した。例えば、n-ブチル基をもつイミンでは、S/C = 2,000の条件で 97% ee のアミンが 85% の収率で得られた。ベンジル基をもつイミンでは生成物の光学純度が大きく低下した。

図 3 様々なN- OMPイミン類の不斉水素化反応

スキーム5

本反応を生理活性化合物の合成へ応用した例をス
キーム6、およびスキーム7に示した。窒素上に3-ブロモフェニル基をもつイミンは S/C = 2,500 の条件で水素化され、96% ee のアミンが定量的に得られた。本化合物は、臭素基を鈴木−宮浦クロスカップリングにより伸長することにより、S1P 受容体拮抗作用をもつ化合物へと誘導することが可能である12）。
スキーム6

つぎに、図 3に示すように、窒素上にOMP 基をもつイミン類の不斉水素化反応を試みた。単純なアセトフェノンイミン
は、50 気圧の水素雰囲気下であれば、S/C = 20,000の条件でさえ90% 収率で水素化されることから、非常に効率的に光学活性アミンが合成できることが明らかとなった。3ʼ位または4ʼ位に置換基をもつアセトフェノンイミンは、電子的効果

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窒素上にN’-Boc-N’-メチルアニリンをもつ基質は、S/C = 3,000の条件で95% eeのアミンを定量的に与えた。本化合物は、窒素上を修飾することにより、C5a 受容体拮抗作用をもつ化合物へと誘導できる13）。
スキーム7以上のように窒素上にアリール基をもつ光学活性アミン類は、RuBr［-xylskewphos］［（S,S）-dpen］錯体を触2（S,S）
媒に用いるイミン類の不斉水素化反応により、極めて効率的に合成することが可能となった。本錯体は、試薬として販売しており、キログラム単位の要望にも応えている。また、水素化触媒を用いる光学活性化合物の受託製造や製法の受託開発にも応じている。
3. 謝辞
本稿に掲載したイミン類の水素化反応は、Synfactsに取り上げられた 14）。この成果は、北海道大学 大熊毅教授のご指導を受けた賜物であり、厚く御礼申し上げる。

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