厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業(難治性疾患政策研究事業）
分担研究報告書
FOP における踵骨骨化異常に関する研究
研究分担者
研究要旨

鬼頭浩史

名古屋大学整形外科准教授

FOP では早期に正確な診断を行って医原性の骨化、外傷を契機とした骨化などを予防することが重要である。FOP における母趾や母指の短縮や変形、頸椎の形態異常などは早期から認められる異常所見である。本研究ではそれらに加え、低年齢の FOP 症例では踵骨の骨化異常（二分踵骨や底部の二次骨化中心）を認めるものもあることを明らかにした。これらの所見は BMP の過剰シグナルに基づくものと思われ、早期より出現するため早期診断の一助となり得る。
Ａ．

研究目的

年齢 15.1 歳（0〜39 歳）について、踵骨側FOP は BMP の受容体である ACVR1/ALK2 の面の単純レントゲンを検討した。11 例に対機能獲得型変異によって発症し、筋肉や腱して ALK2 の遺伝子解析を施行し、全例におなどの軟部組織に進行性の骨化を生じる難いて R206H の変異を認めた。

病である。FOP では外傷や手術侵襲などで6 歳未満の低年齢症例では踵骨の骨化異異所性骨化が増悪することが知られている。

常の有無について検討し、6 歳以上の例で有効な治療法がない現状では、早期に確実は踵骨棘の有無を調査した。

な診断をすることにより避けられる骨化を少しでも防ぐことが重要となる。

Ｃ．研究結果FOP では外反母趾など母趾の短縮や変形

6 歳未満は 4 例で、うち 3 例において踵は出生直後より存在することが知られてい骨底側に特徴的な二次骨化中心を認めた

る。我々はそれに加えて、母指の短縮や頸（図 1）。また、10 か月の例では二分踵骨を椎後方成分の肥厚も早期から認められる特認めたが（図 2）、1 歳 10 か月時においてこ徴であると報告した（J Bone Joint Surg Am,の二重骨化は癒合しており、踵骨底側の二2011）。さらに、手および頸椎の X 線学的特次骨化中心は残存した。6 歳以上の 8 例で徴を定量化し、低年齢の FOP 症例では第一は、踵骨棘を 3 例（15 歳、22 歳、39 歳）中手骨の短縮と頸椎棘突起の肥大が特に顕に認めた（図 3）。

著であることを示した（Intractable Rare
Dis Res, 2014）。

Ｄ．考察

最近、FOP 乳児において踵骨の骨化異常本研究で我々は低年齢の FOP 症例におけを呈する症例を経験したため、本研究では、る踵骨の骨化異常（二分踵骨や踵骨底側のFOP 症例における踵骨の X 線学的所を検討二次骨化中心）を明らかにしたが、これらした。

踵骨の X 線学的異常所見はこれまでに報告がない。

Ｂ．研究方法FOP 症例 12 例（男 8 例、女 4 例）、平均

図 1. 5 歳、男。踵骨底側の二次骨化中心
図 2. 10 か月、男。二分踵骨

め speculation の域を脱しないが、低年齢症例で認められた二次骨化中心の出現部位と踵骨棘の部位がほぼ一致することから、BMP シグナルの過剰発現の結果に生じた骨図 3. 22 歳、女。踵骨棘化異常によるものかもしれない。
Ｅ．結論
6 歳未満の FOP 症例 4 例中 3 例において、踵骨の骨化異常（二分踵骨や踵骨底側の二次骨化中心）を、6 歳以上の 8 例中 3 例で踵骨棘を認めた。低年齢における踵骨の骨化異常は、異所性骨化出現前における早期診断のための重要な X 線学的所見の一つである。
Ｆ．健康危険情報なし
Ｇ．研究発表1.論文発表BMP シグナルは胎生期における細胞凝集

1.

Matsushita M, Kitoh H, Subasioglu

および軟骨原基分化に関与するといわれてA, Colak FK, Dundar M, Mishima K,

いる。FOP における種々の先天的、あるいNishida Y, Ishiguro N. A glutamine

は生後ごく早期からの骨格異常（手指や足repeat variant of the RUNX2 gene趾の短縮や変形、頸椎の形態異常に加え、

causes cleidocranial dysplasia. Mol踵骨骨化異常など）は、BMP シグナルの異Syndromol 6:50-53, 2015

常に基づくものであり、異所性骨化形成前2.

Olney RC, Prickett TCR, Espiner EA,の症例における早期診断において極めて重Mackenzie WG, Duker A, Ditro C,要な所見である。

Zabel B, Hasegawa T, Kitoh H,

15 歳、22 歳、39 歳と比較的若年齢にもAylsworth AS, Bober MB. C-type関わらず踵骨棘を認めたものがいた。これ

natriuretic peptide (CNP) plasma

ら踵骨棘が足底腱膜における異所性骨化でlevels are elevated in subjects with

あるのか、あるいは骨化異常の結果としてachondroplasia, hypochondroplasia,現れたものなのかは不明である。3 例ともand thanatophoric dysplasia. J Clinに同部位での疼痛などのエピソードはない

Endocrinol

ため、少なくとも flare-up に基づく異所性2015

骨化は否定的と思われる。横断的研究のたMetab

100:E355-359,

3.

Matsushita M, Hasegawa S, Kitoh H,

Kadono I, Sugiura H, Hasegawa S,

Masuda A, Ishiguro N, Ohno K.

Nishida Y, Ishiguro N. Low bone

Meclozine

longitudinalmineral density in achondroplasia

skeletal growth in transgenic miceand hypochondroplasia. Pediatr Intwith(Epub ahead of print)

promotes

achodnroplasia

FGFR3

carrying

mutationgene.

inathe8.

Endocrinology

Mishima K, Kitoh H, Ohkawara B,
Okuno T, Ito M, Masuda A, Ishiguro

156:548-554, 2015

N,Mishima K, Kitoh H, Kadono I,

upregulates

polyubiquitination

Mastushita M, Sugiura H, Hasegawa

TRAF6andS, Kitamura A, Nishida Y, Ishiguro

Runx2-mediated osteoblastogenesis.

N.

EBioMedicine 2(12):2046-2061, 2015

Growthrateofleg

lengthdiscrepancy aids in prediction of5.

Matsushita M, Kitoh H, Mishima K,Mori K, Ohkawara B, Yasoda A,

gain-of-funciton

4.

7.

9.

OhnoK.

Lansoprazole
offacilitates

Hasegawa S, Kitoh H, Ohkawara B,

clinically-significant discrepancy inMishima K, Matsushita M, Masuda

congenital

A, Ishiguro N, Ohno K. Tranilast

disorders.

Orthopedics

138:e919-924, 2015

stimulates endochondral ossification

Shibata A, Machida J, Yamaguchi S,

by upregulating SOX9 and RUNX2

Kimura M, Tatematsu T, Miyachi H,promoters. Biochem Biophys Res

Matsushita M, Kitoh H, Ishiguro N,Commun (Epub ahead of print)

Nakayama A, Higashi Y, Shimozato
K, Tokita Y. Characterization ofnovel Runx2 mutation with alanine
tract

expansioncleidocranial6.

2.学会発表1.

Hiroshi Kitoh, Kenichi Mishima,fromJapanese

Masaki Matsushita, Naoki Ishiguro.

dysplasia

patient.

Clinical outcome of the lower limb

Mutagenesis (Epub ahead of print)

lengthening using culture-expanded

Sugiura K, Ohno A, Kono M, Kitoh H,bone marrow cells and platelet rich

Itomi

M.

plasma. Annual meeting of PediatricK,Akiyama

Hyperpigmentation

overtheOrthopedic Society of North America

metacarpophalangeal

jointsthe2015.4.29-5.2 (Atlanta)

malleoli

ofhyaline

syndrome

withinfibromatosis

acase

2.

Masaki Matsushita, Hiroshi Kitoh,
Kenichi Mishima, Naoki Ishiguro.

ANTXR2 mutations. J Eur Acad

Meclozine

promotes

Dermatol Venereol (Epub ahead ofboneprint)

achondroplasia

growthlongitudinal

in
mice

transgenic
withgain-of-function mutation in FGFR3

3.

gene. Annual meeting of Pediatricbone marrow cells and platelet rich

Orthopedic Society of North America

plasma in lower limb lengthening

2015.4.29-5.2 (Atlanta)

for short stature patients. The 7th

鬼頭浩史、三島健一、松下雅樹、杉浦International

洋、長谷川幸、北村暁子、石黒直樹.

Children’s Bone Health 2015.6.27-30

骨系統疾患の診断と治療—わが国の現(Salzburg)状と展望—. 第 88 回日本整形外科学会
4.

5.

6.

7.

8.

9.

Conferenceon

Masaki Matsushita, Hiroshi Kitoh,
Kenichi Mishima, Hiroshi Sugiura,

2015.5.21-24（神戸）三島健一、鬼頭浩史、松下雅樹、門野Sachi

泉、杉浦洋、長谷川幸、北村暁子、西Kitamura,Naoki

田佳弘、石黒直樹.

先天性股関節脱Kinji. Meclozine has a potential

臼（DDH）に対するリーメンビューゲ

effect on short stature and foramen

ル（RB）法の治療成績不良因子の検討.

magnum stenosis in transgenic mice

第 88 回 日 本 整 形 外 科 学 会

with2015.5.21-24（神戸）International金子浩史、鬼頭浩史、岩田浩志、大石Children’s Bone Health 2015.6.27-30

央代、松村明日香、服部義.

(Salzburg)

発育性Hasegawa,Akiko

Ishiguro,achondroplasia.

Ohno

The7thConferenceon

股関節形成不全に対する Salter 骨盤

10. Hiroshi Kitoh, Kenichi Mishima,

骨切り術の成績不良因子：対側股関節

Nasaki Matsushita, Naoki Ishiguro.の潜在性形成不全は成績に影響するTransplantation of culture-expanded

か . 第 88 回 日 本 整 形 外 科 学 会

bone marrow cells and platelet rich2015.5.21-24（神戸）plasma

服部義、金子浩史、岩田浩志、大石央

osteogenesis of the long bones. 4th

代、鬼頭浩史.

Tissue日本における発育性

during

distraction

Engineeringand股関節形成不全（DDH）の過去と現在.

Regenerative

第 88 回 日 本 整 形 外 科 学 会

International Society. 2015.9.8-11

2015.5.21-24（神戸）(Boston)

三島健一、鬼頭浩史、杉浦洋、松下雅

Medicine

11. Kenichi Mishima, Bisei Ohkawara,

樹、長谷川幸、北村暁子、門野泉、西Hiroshi

田佳弘、石黒直樹.

ランソプラゾー

Okabe, Hiroshi Sugiura, Masaki

ルによる骨形成促進効果の解析. 第Matsushita, Naoki Ishiguro, Kinji

88Ohno. Promoting osteoblastogenesis

回 日 本 整 形 外 科 学 会

Kitoh,Yuta

2015.5.21-24（神戸）using

Lansoprazole.

Hiroshi Kitoh, Kenichi Mishima,Engineering

Masaki Matsushita, Naoki Ishiguro.

Medicine

Transplantation of culture-expanded

2015.9.8-11 (Boston)andTsukagoshi

4thTissue

RegenerativeInternationalSociety.

12. 松下雅樹、鬼頭浩史、三島健一、杉浦

黒直樹.

軟骨無形成症では骨密度が洋、長谷川幸、北村暁子、西田佳弘、低下する.

第 26 回日本小児整形外石黒直樹、大野欽司.

科学会

軟骨無形成症2015.12.4-5（岐阜）における大後頭孔および脊柱管狭窄

19. 長谷川幸、鬼頭浩史、三島健一、松下に対する meclozine による根本的治療

雅樹、門野泉、杉浦洋、北村暁子、石の可能性. 第 30 回日本整形外科基礎

黒直樹、西田佳弘.

学会

切り術の矯正損失に対するリスク因2015.10.22-23（富山）13. 杉浦洋、鬼頭浩史、三島健一、松下雅樹、長谷川幸、北村暁子、大河原美静、西田佳弘、石黒直樹、大野欽司.

子の検討.
科学会

ソルター骨盤骨第 26 回日本小児整形外2015.12.4-5（岐阜）骨

20. 松下雅樹、鬼頭浩史、三島健一、杉浦

芽細胞において FGF23 の発現を抑制す洋、長谷川幸、北村暁子、西田佳弘、る既存薬の検索.

石黒直樹、大野欽司.

外科基礎学会第 30 回日本整形軟骨無形成症

2015.10.22-23（富山）における根本的治療薬の開発. 第 2714. 長谷川幸、鬼頭浩史、三島健一、松下

回日本整形外科学会骨系統疾患研究

雅樹、杉浦洋、北村暁子、西田佳弘、石黒直樹、大野欽司.

軟骨細胞にお会

2015.12.5

21. 中野祥子、西村淑子、二井英二、西山

ける SOX9 発現を促進させる既存薬の正紀、山田総平、鬼頭浩史.

検索.

側弯が急速に進行した変容性骨異形会

第 30 回日本整形外科基礎学

2015.10.22-23（富山）15. 鬼頭浩史.て .

小児の下肢の発達につい第 29 回 日 本 靴 医 学 会

2015.11.21-22（名古屋）成症の 1 例.

脊椎後第 27 回日本整形外科学会骨系統疾患研究会

2015.12.5

22. 小田智之、松下雅樹、酒井忠博、鬼頭浩史、平岩秀樹、濱田恭、三島健一、

16. 門野泉、鬼頭浩史、三島健一、松下雅石黒直樹. TBX4 遺伝子に新規変異を樹、長谷川幸、杉浦洋、石黒直樹. 軟認めた small patella syndrome の習

骨無形成症に対する下肢延長術に伴慣性膝蓋骨脱臼に対し MPFL 再建術をう下肢関節可動域制限. 第 26 回日本

行った 1 例.

小児整形外科学会

学会骨系統疾患研究会

2015.12.4-5（岐第 27 回日本整形外科
2015.12.5阜）
17. 三島健一、鬼頭浩史、松下雅樹、門野Ｈ．知的財産権の出願・登録状況

泉、杉浦洋、長谷川幸、北村暁子、西（予定を含む）

田佳弘、石黒直樹.

1.特許取得Ponseti 法における X 線学的予後予測因子の検討. 第なし

26 回 日 本 小 児 整 形 外 科 学 会

2.実用新案登録

2015.12.4-5（岐阜）なし

18. 松下雅樹、鬼頭浩史、三島健一、門野泉、杉浦洋、長谷川幸、北村暁子、石