第70回日本産科婦人科学会学術講演会 仙台
専攻医教育プログラム3
平成30年5月10日 13：30～14：20

婦人科がんの化学療法

兵庫医科大学病院 産科婦人科 鍔本浩志

副作用もある、お金も時間もかかる、なのに、化学療法を受ける理由は？
治るんだったら少しでも長く生きられるのなら少しでも楽になるのなら治るんだったら⇒治癒(Cure)

固形がんでは、初期がんの初回治
療で完全摘出後の術後補助療法（adjuvant）
例外：胚細胞性腫瘍、絨毛疾患

少しでも長く生きられるのなら⇒延命 （全生存期間 overall survival, OS の延長)
進行再発がん

少しでも楽になるのなら⇒症状やQOLの改善・維持 (Palliation)

患者や家族と‘現実的な’目標を共有しよう！
治癒

延命

症状緩和・維持
EXPRESSION III, Oskay-Özcelik, Ann Oncol 2018

抗がん剤治療（化学療法）説明書（婦人科）

兵庫医大の説明同意書から抜粋

病名：計画している抗がん剤治療治癒☑

パクリタキセル・カルボプラチン□

パクリタキセル・カルボプラチン・ベバシズマブ

□その他：

☑

手術などで目に見えるがんを取り除いた後の抗がん剤治療

手術で取りきれた場合でも、目に見えないがん細胞が残っている可能性があります。再発してからの治療では完治が難しく、再発の可能性が高い場合には抗がん剤治療を追加することで再発リスクが抑えられる場合があります。ただし、この場合でも再発リスクが0になるわけではありません。手術等でがんが完全に取り除かれている場合は、抗がん剤治療は有害でしかありませんが、細胞レベルのがんが残っているかどうかはわかりませんので、術後抗がん剤治療が選択肢に挙げられます。

術後補助療法
10075

残存10%

残存あり25%がんの残存なし効果あり

抗がん剤

リンパ節郭清を行っていない卵巣癌 I期

Lawrie, Cochrane, 2015

延命☑

症状緩和・維持がんが手術などで取り除けない場合

抗がん剤治療によりがんを小さくすることで、体調が維持できたり、痛みや腹満などの症状の軽減が期待できます。一般に、完治は難しいと言われています。
ただし、多くはありませんが抗がん剤治療のみで完治する場合もあります。

□

手術を前提にした抗がん剤治療

手術の前に抗がん剤治療を行うことで、がんが小さくなり手術がしやすく、手術による合併症を少なくすることが期待できます。

□

放射線治療の効果を上げる目的□その他：

治癒 Cure
延命OS延長症状やQOLの改善・維持 (Palliation)

拘束*
費用

化学療法のメリット＞

副作用* 家事・子育て、就労への影響

起こりうる副作用

がん細胞は、通常、正常細胞に比べ増殖のスピードが速いという特徴があります。
抗がん剤治療はがん細胞のこの性質をねらって攻撃するのですが、正常細胞の中にも増殖が速いものがあって抗がん剤が作用してしまうためこれが副作用となって現れます。その代表的なものが骨髄や毛根の細胞で、それぞれ、血液の細胞が減ったり、脱毛につながります。また、副作用の程度や種類は、使用する薬剤により異なり、個人差もあります。生命に関わる副作用は数%で出現します。副作用に対しては標準的な予防治療を行い、また、発症した際には可能な限りの対処を行います。呼吸停止や心停止など急性期反応が出現した際には救命処置を行います。それでも抗がん剤治療が原因で亡くなられる方は1%未満ですがいます。頻度は不明ですが、さまざまな薬剤によって肺の炎症である間質性肺炎が起こることがあります。間質性肺炎は治療に反応しにくく、亡くなる方もいます。また、腫瘍が多い患者さんで抗がん剤が効きすぎると、壊れた細胞を体が処理しきれずに腫瘍崩壊症候群と呼ばれる生命に関わる合併症が生じることがあります。

副作用はどう評価するの？
副作用 ≒ 有害事象

CTCAE v4.0

Grade 1－5
Grade 1 軽度の症状、検査所見のみ; 治療を要さない

副Grade 2 日常生活動作の制限
作用Grade 3～４ 重症が「Grade 5 死亡
強血液毒性 非血液毒性 い」症状やQOLはどう評価するの？

患者報告アウトカム（patient-reported outcome, PRO)EORTC QLQ-C30、FACT、MOST

がん患者の「苦痛」の早期解決、治療効果判定などを目的として、日常診療にQOL調査票を導入している施設もあります。

Donovan, J Natl Cancer Inst, 2014; King, Qual Life Res, 2018; Velikova, JCO, 2004; Basch, JCO, 2016
ケアノート http://care-notebook.com/ja/index.html

QLQ-C30 を 用いた 薬剤の比較

HRQOL response proportion at 8 weeks (15% cutoff), *p<0.05
Ovaresist, P3-RCT chemo vs tamoxifen, Lindemann. Br J Cancer. 2017

化学療法≒抗がん剤≒抗がん治療薬をするのなら、どんな薬がいいですか？

薬剤効果

副作用

A

高い

少ない

B

高い

やや多い

C

変わらない

少ない

優越性試験
superiority

非劣性試験
Non-inferiority

効果はどう評価するの？
全生存期間 (OS)、QOL

がんの大きさ消失 (CR)、縮小（PR)大きくならない (SD)

がんを抑え込める期間

RECIST v 1.1
奏効率(Response rate, RR)
病勢制御率(disease control rate, DCR)%
150がんの大きさSD
10050

PRPR

0

時間経過

GRACES Trial

奏効率≠患者のメリット
P3-RCTで検証されない

TC療法(n=421)

全生
存割
合と有効性はわからない

TC療法+IFN-γ(n=426)

P=0.001

Alberts, Gynecol Oncol. 2008

効果はどう評価するの？
全生存期間 (OS)、QOL

がんの大きさ消失 (CR)、縮小（PR)大きくならない (SD)RECIST v 1.1
奏効割合(Response rate, RR)

病勢制御率(disease control rate, DCR)

がんを抑え込める期間
無増悪生存期間
progression-free survival (PFS)無増悪生存期間
progression-free survival (PFS)%
死亡

150がん 100の大き 50
さ0

時間経過

OCEANS

プラチナ感受性再発・ベバシズマブ

GC 4.5 M
プラセボ median 8 M
8.4 M

OSPFS

32.9 M

4M

GC 4.5 M
BEV median 9 M
12.4 M

PFS

OS
33.6 M

OCEANS, Aghajanian, JCO 2012; Gynecol Oncol, 2015

体調を維持しながら、どのくらいがんを抑えられるか？
Time without symptoms ofQuality-adjusted PFS

disease or toxicity
1.0

1.0

Probability

olaparib PFS
0.8

0.8

0.6

0.6

0.4

TWiST (olaparib)

0.2

olaparib QA-PFS

0.4

0.2

placebo PFS

Toxicityplacebo QA-PFS
0.00.0Time from randomization

Time from randomization
Friedlander, ASCO2017, ＃5507

再発したようだ。
いつから治療を始めようか？

• 再発については、早期発見・早期治療が原則ではない。
• 抗がん剤を早く始めたら予後が良くなる訳でも無い。

卵巣癌 IIIC期 腹膜播種により不完全摘出後、初回化学療法で寛解し、経過観察中に血清CA125上昇、無症候性。

CA125

化学療法

CT
70 UI/ml
35 UI/ml
症候性
Time

4か月
Rustin, Lancet, 2010

いつまで抗がん剤を続けるんだ
ろう？

進行・再発がんの平均的な(median)
治療経過を理解しておくと、患者や家族にも説明しやすい。

化学療法の中止時期

子宮頸癌と子宮体癌では、2nd line 以降の延命効果は不明。

子宮頸癌 Ⅲb期 CCRT後 多発肺転移再発

100OS20%は6か月以内
在宅緩和ケア

50TP-BEV（TC-BEV）

2nd line BSC
20%は2年以上

6M

12M

18M

24M

JCOG0505, Kitagawa, JCO, 2015; GOG240, Tewari, Lancet Oncol, 2017

兵庫医大の説明
同意書から抜粋☑

がんが手術などで取り除けない場合抗がん剤治療によりがんを小さくすることで、体調が維持できたり、痛みや腹満などの症状の軽減が期待できます。一般に、完治は難しいと言われています。ただし、多くはありませんが抗がん剤治療のみで完治する場合もあります。

□

手術を前提にした抗がん剤治療

手術の前に抗がん剤治療を行うことで、がんが小さくなり手術がしやすく、手術による合併症を少なくすることが期待できます。

□

放射線治療の効果を上げる目的

□その他：

症例

子宮頸癌 IVa期 膀胱浸潤 CCRT後 4か月で再発

CCRT （骨盤外照射・腔内照射・傍大動脈照射、シスプラチン70 mg/m2 IA）治療終了から4か月後、右ソケイ部に疼痛が出現
し，照射野を含む骨盤多発骨転移と診断。
254S IV 6M, bisphosphonate IV 12M

10年
無病生存

骨シンチ
Tsubamoto, Gynecol Oncol Case Rep. 2013

子宮体癌 進行・再発OS
100

20%は6か月以内

TAP
AP

在宅緩和ケア50

2nd line BSC

TC療法

20%は2年以上
6M

12M

18M

24M

GOG177, Fleming, JCO, 2004; GOG209, Miller SGO 2012

子宮体癌 G1/G2, ER/PR 陽性, 無症候性

⇒ ヒスロン 200 mg/day を考慮

欧州 (ESMO, ESGO)では、ホルモン療法が第一選択; P2-RCT, Pautier, Int J Gynecol Cancer. 2017

症例

G1P1，153cm， 42kg，BMI 18 kg/m2【術前診断】

子宮体癌 G1 IA期【手術】

単純宮全摘術・骨盤リンパ節郭清術・大網部分切除術【術後診断】

pT3aN0M0, Ⅲa期、片側付属器転移・腹水細胞診陽性【術後補助療法】 AP 療法 4サイクル【再発】

4年6か月後、多発肺転移（最大径15mm）、症状なし

CT下肺生検を施行

HEER

PR

ヒスロン 200 mg/日投与開始し、体重増加や副作用なく、9年無病生存中

投与前

3年後

8年後

卵巣癌 IIIC期 不完全摘出後OS

在宅緩和ケア

1st

2nd

3rd 4thM
Hanker, Ann Oncol, 2012; GOG-0262, Chan, NEJM, 2016

卵巣癌
1st line, platinum sensitive で、延命効果が期待できる。
1st line

dose dense TC
TC-BEV + BEV維持療法
TC

ICON4, Parmar, Lancet, 2003; JGOG3016, Katsumata, Lancet Oncol, 2013; ICON8, ESMO 2017 #9290;
GOG-0262, Chan, NEJM, 2016;

再発時、後治療のプラチナの期待奏効率
100 ％

50

プラチナを含むプラチナを含む化学療法終了から化学療法中に再燃<6M

refractoryresistantwPAC-BEV

6～12 M≧12Msensitive
TC-BEV + BEV 維持療法
プラチナ併用 + olaparib 維持療法

Pujade-Lauraine, ASCO2002 #829; AURELIA, Poveda, JCO 2015;
GOG-0213, Coleman, Lancet Oncol, 2017; SOLO2, Pujade-Lauraine, Lancet Oncol, 2017

TC

1st2nd

≧ 6M

OS

3rd

PD during chemo

PD during chemo

P. resistantP. sensitive

卵巣癌 IIIC期 不完全摘出後4th＜ 6MM

プラチナ抵抗性再発に対する bevacizumab の効果

腹水穿刺除去が不要になる
AURELIA, Pujade-Lauraine, JCO 2014

プラチナ抵抗性再発に対する bevacizumab の効果

消化器症状が改善する

abdominal/GI symptoms in EORTC QLQ-OV28
AURELIA, Pujade-Lauraine, JCO 2014

Median PFS and OS @ PFI < 6m in RCTs
0Du Bois, Ann Oncol 2002

Leuprorelin

trosulfan
Lindemann, Br J Cancer 2017 TAM

PLD or wPAC
PLD

Mutch, JCO, 2007

Gem
Vergote, EJC, 2009

PLD or Topo

Colombo, JCO, 2012

PLDwPACwPAC or PLD or Topo

AURELIA, JCO, 2014;2015

wPAC-Bev

36

median PFS
912

median OS
15 M

症例

70 歳 卵巣漿液性癌 TC resistant

癌性腹水再燃腹腔内にbulky腫瘍無し。

PLD-BEVで腹水コントロールされたが、5サイクル後に腸管穿孔。

free air

左横隔膜

腹腔内は多量の悪臭を伴う腹水が充満し、腸管は癒着していた。明らかな癌性播種は認めず、細胞診は陰性であった。小腸穿孔部位を同定して開腹修復し、小腸人工肛門を造設したが、口側か肛門側かの同定ができなかった。

2nd1st≧ 6M

P. resistantP. sensitive

OSPD during chemo

化学療法中に進行したら、後治療は期待できるのか？

4th or BSC ?

3rd＜ 6MM

適格基準① TC既往、② プラチナ resistant、③ 化学療法中の進行除外基準

一般に化学療法が不適当と考えられる患者

OS
5.6 M (95% CI, 3.8–7.4 M)

全身状態が良ければ、メリットがあるかもしれません
days

Tsubamoto, JOGR, 2014

NCCN ガイドライン

2nd1st≧ 6MPD during chemo

P. resistantP. sensitive

OSPD during chemo

化学療法中に2回続けて進行したら中止を考慮

3rd 4th BSC＜ 6MM化学療法の具体的な点滴メニュー、開始基準、減量規定、中止基準などは、

婦人科で使用する分子標的治療薬【低分子薬：細胞の中まで入る】

肉腫

pazopanib（ヴォトリエント）： 複数のシグナルを遮断
olaparib（リムパーザ）：PARP阻害剤【抗体薬】（〜zumab：マウス由来構造あり）

bevacizumab（アバスチン）：抗VEGF抗体
pembrolizumab（キイトルーダ）：抗PD-1抗体
nivolumab（オプジーボ）：抗PD-1抗体
ipilimumab（ヤーボイ）：抗CTLA-4抗体

外陰腟
悪性黒色腫

DNA修復遺伝子

1本鎖修復
2本鎖修復

MLH1 (ミスマッチ修復)
PARP (塩基除去修復)

BRCA1/2, RAD51(相同組換え修復)乳癌卵巣癌症候群（HBOC）の卵巣癌患者
正常細胞

癌細胞損傷のないDNA

損傷のないDNAPARP阻害薬
1本鎖損傷

1本鎖損傷
BRCA
片側アレル

2本鎖損傷

BRCA
two-hit

2本鎖損傷

BRCA1/2 病的バリアント プラチナ感受性再発に対する オラパリブの維持療法

プラチナを含む化学療法

プラセボ

後治療
①後治療
②5.5 M
PFSの差 13.6 M
PARPi

後治療②開始までの差* ＞18 M
後治療①

19.1 M*TSST: Time to 2nd subsequent Tx

SOLO2, Pujade-Lauraine, Lancet Oncol, 2017

一般の漿液性卵巣癌の組織を調べると癌細胞損傷のないDNAHBOC

PARP阻害薬
HRD

TCGA, Nature, 2011; Zhang, Cell, 2016

1本鎖損傷
BRCA two-hit と同様の相同組換え修復障害（HRD）50%
2本鎖損傷

オラパリブの有害事象

プラセボとの差（％）

CTCAE 4.0

G1-G2G3

悪心40 %5%

疲労25 %2%

嘔吐

17 %2%

下痢

12 %

1%

嘔吐： G1 1日 １～２回
G2 1日 ３～５回
下痢： G1 1日 １～３回 排便回数増加
G2 1日 ４～６回 排便回数増加
SOLO2, Pujade-Lauraine, Lancet Oncol, 2017

実際の治療では、手術、放射線治療、IVR治療等と、どう組み合わせようか、考えています。

症例

卵巣類内膜癌 ⅢC期
こ43歳

初回治療*

初回手術
化学療法
: プラチナ IV x3
小学6年生
IDSにてR0 : 右横隔膜・肝部分切除、直腸低位前方切除術を含む
化学療法: wPAC IV, Cis IP x4

4年 再発①

SDSにてR0 : S状結腸切除を含む
化学療法: wTC x5

7年 再発②

TDSにてR0 : 脾及び胃部分切除を含む
化学療法: carboplatin x４

10年 再発③ R0摘出不可と判断し手術施行せず

子供

24歳

54歳 原癌死*KCOG9812, Tsubamoto, Gynecol Oncol, 2013;SDS, DESKTOP III, du Bois, ASCO2017, #5501; TDS, KCOG-G1402, Hirakawa, World J Surg Oncol. 2017

症例
ストマの自己管理が困難

67歳 子宮頸部低分化腺癌 IVa期 （直腸浸潤）
パーキンソン合併
NAC (wPAC IV, Cis TACE)

pCR

広汎子宮全摘術＋直腸低位前方切除（直腸・S状結腸吻合）にて摘出標本に腫瘍を認めず、術後補助療法なく、5年無病生存にて経過観察終了
P2, Tsubamoto, Gynecol Oncol, 2013

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