リリース先：⼤阪科学・⼤学記者クラブ、⽂部科学記者会、科学記者会、厚⽣労働記者会、厚⽣⽇⽐⾕クラブ

2023 年 9 ⽉ 15 ⽇

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PRESS RELEASE

世界で初めてうつ病におけるmiRNA と mtDNA との関連を⽰す【本件のポイント】■ うつ病患者の⾎中 miRNA※1 が mtDNA※2 と関連■ 治療前の⾎中 miRNA の評価により抗うつ薬治療の治療効果予測に貢献■ うつ病の新たなる病態メカニズムの解明や治療法に繋がる可能性
学校法⼈関⻄医科⼤学（⼤阪府枚⽅市 理事⻑・⼭下敏夫、学⻑・⽊梨達雄）精神神経科学講座加藤正樹准教授、緒⽅治彦助教らの研究チームは、世界で初めて網羅的に評価した治療前のうつ病患者の⾎中の miRNA 発現量と mtDNA コピー数の関連を厳格な統計⼿段で解析しました。その結果、うつ病患者の5 種類の miRNA と mtDNA に関連があることを⽰しました。
今回の研究では、mtDNA と関連する miRNA の⼀群を⾒出したことで、それらを⽤いた治療反応予測の可能性を提⽰しました。さらに、それら miRNA が制御する遺伝⼦と分⼦間の相互作⽤ネットワークである「パスウェイ※3」を同定したことで、うつ病の病態⽣理の理解に繋がるものです。
これまでに、うつ病や⾃殺と miRNA の関連性を調べた研究はありましたが、今回のような研究はな
く、さらに本試験は⼈為的なバイアスが結果に与える影響を低減できるデザインであるランダム化⽐較試験※4 で⾏われており、この点もこれまでの研究とは異なります。これら miRNA が関連しているパスウェイが⽰された今回の結果は患者さんにも医療関係者にもわかりやすく⼤変意義深いものと考えられます。
本研究をまとめた論⽂が『Journal of Affective Disorders』（インパクトファクター：6.6）に 8 ⽉ 15 ⽇（⽕）付で掲載されました。

■書誌情報
掲載誌

論⽂タイトル

筆者

Journal of Affective Disorders（DOI: 10.1016/j.jad.2023.07.073）

Relationship between circulating mitochondrial DNA andmicroRNA in patients with major depression
Haruhiko Ogata, Koichiro Higasa, Yuki Kageyama,Hidetoshi Tahara, Akira Shimamoto, Yoshiteru Takekita,
Yosuke Koshikawa, Shinpei Nonen, Tadafumi Kato,Toshihiko Kinoshita, Masaki Kato

【本件取材についてのお問合せ】
学校法⼈ 関⻄医科⼤学 広報戦略室（佐脇・両⾓）〒573-1010 ⼤阪府枚⽅市新町2-5-1
電話：072-804-2128

ファクス：072-804-2638 メール：kmuinfo@hirakata.kmu.ac.jp12023 年 9 ⽉ 15 ⽇

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別添資料＜本研究の背景＞
うつ病は、⻑期にわたる気分の変動や喜びの喪失、活動への興味の喪失を引き起こし、家族や友⼈、地域社会との関係を含め、⽣活のあらゆる側⾯に影響を及ぼす可能性があり、迅速かつ的確な病態究明が望まれています。microRNA（miRNA）は、ヒトの細胞において遺伝⼦発現を制御する⼩さな RNA の⼀種であり、神経保護やストレス関連反応など、中枢神経系に関連する様々な⽣物学的プロセスに関与しています。miRNA 発現量の増減は、うつ病の病態や治療薬の抗うつ薬の標的として関与しているとされています。また、細胞質にあるミトコンドリアというエネルギー産⽣や細胞の⽼化などの役⽬をもつ⼩器官の中にも⼩さな DNA が存在し、これをミトコンドリア DNA（mtDNA）と呼んでいます。ストレスに反応して、ミトコンドリア内の miRNA（mitochondrial microRNA：mitomiR）がミトコンドリア損傷とmtDNA 断⽚化を引き起こし、ともに細胞質の外に拡散することが推測されていますが、この過程は未だ明⽩に特定がなされていません。
本研究では、うつ病というストレスにより miRNA がミトコンドリア損傷や mtDNA の断⽚化を引き起こすとの仮説を⽴て、未治療のうつ病患者の⾎漿中の mtDNA コピー数と miRNA 発現量の関連について検証をおこないました。また、同時にミトコンドリア損傷と関連する miRNA のパスウェイの検出やそれらとうつ病の治療反応についての検証も⾏いました。

図 1. 神経炎症における mtDNA と miRNA の相互作⽤仮説【本件取材についてのお問合せ】
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mitomiR は呼吸鎖複合体を破壊し、活性酸素（reactive oxygen species; ROS）産⽣を増加させ、ミトコンドリアを損傷し、mtDNA の断⽚化を引き起すと推測されています。断⽚化された mtDNA や
mitomiR は、細胞質内での拡散、さらには細胞外空間での拡散を引き起こし、上⾐細胞（脳室系の壁を構成する上⽪細胞の⼀種）を通過して脳脊髄液に到達し、次いで⾎液脳関⾨を通過して⾎液に到達し、そこで神経炎症のバイオマーカーとして検出可能となるメカニズムが予想されています。

＜本研究の概要＞
加藤准教授らの研究チームは、うつ病患者 65 例を対象に研究を⾏いました。抗うつ薬による治療前にマイクロアレイ※5 にて⾎漿 miRNA 発現量と、定量的リアルタイム PCR※6 で mtDNA の 2 領域（呼吸酵素複合体Ⅰのサブユニットである ND1,4） のコピー数を測定し mtDNA の発現量を確認しました。
その結果、5 種類の miRNA（miR-6068, miR-939-5p, miR-187-5p, miR-7110-5p, miR-4707-3p）の発現量が、mtDNA コピー数と有意な正の相関（p=2.26e-6 – 8.67e-5）を⽰しました（図 2）。これらの miRNAの発現量と抗うつ薬の治療効果との関連を解析したところ、選択的セロトニン再取り込み阻害薬 ※ 7（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor：SSRI）においては治療前の miR-4707-3p の発現量が低い群が 4 週⽬に治療寛解に⾄る割合が⾼く（図 3）、ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ剤 ※ 8（Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant：Mirtazapine）では治療前の miR-6068 の発現量が⾼い群が 4 週⽬に治療寛解に⾄る割合が⾼いことが⽰されました（図 4）。これらの 5 つの miRNAは甲状腺ホルモン合成、Hippo シグナル伝達、バソプレシン調節による⽔分再吸収、リジン分解などのパスウェイに関連する遺伝⼦発現に関与することが判明しました。

＜本研究の成果＞
本研究により、うつ病の miRNA と mtDNA を介した新たな病態機序の解明とそれらを⽤いて薬剤選択を⾏うなどの臨床応⽤に繋がる可能性があります。また、miRNA が標的とする候補物質を特定することで既存薬を転⽤して新たな疾患の治療薬として開発するドラッグリポジショニングや miRNA の機能を調整する新規治療薬の開発に繋がることが期待されます。

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図 2. うつ病患者の miRNA と mtDNA の関連
⾎漿中の 5 種類の miRNA の発現量（miR-6068, 939-5p, 187-5p, 7110-5p, 4707-3p）が、⾎漿中の mtDNA4コピー数と有意に正の相関を⽰していました。

図 3.SSRI 使⽤者における 4 週⽬の治療寛解群、⾮寛図 4.SSRI 使⽤者における 4 週⽬の治療寛解群、⾮寛解群の治療開始前の miR-4707-3p の箱ひげ図

解群の治療開始前の miR-6068 の箱ひげ図

治療開始前の miR-4707-3p の発現量が低い⽅が、SSRI

治療開始前の miR-6068 の発現量が⾼い⽅が、MIR 使使⽤時の 4 週⽬の治療成績がよいことが分かります。

⽤時の 4 週⽬の治療成績がよいことが分かります。

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PRESS RELEASE＜本件研究に関するお問合せ先＞
学校法⼈関⻄医科⼤学
精神神経科学講座
加藤准教授

正樹

⼤阪府枚⽅市新町 2-5-1
TEL：072-804-0101
E-mail： katom@takii.kmu.ac.jp

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⽤ 語 解 説１．miRNA（microRNA）
ノンコーディング RNA※1-2 の⼀種。相同性のある mRNA※1-3 に結合し、翻訳阻害や mRNA 分解をすることで遺伝⼦の発現を制御します。
１-２．RNA（Ribonucleic acid：リボ核酸）
RNA は DNA と同じ核酸で、転写により⼀部の DNA 配列を鋳型として合成されます。DNA が２本鎖の塩基配列であるのに対し RNA は 1 本鎖です。翻訳※1-4 されるかどうかで⼤きく 2 種類に分けられ、翻訳を受ける RNA からは、タンパク質が合成されます。翻訳を受けない RNA を総称してノンコーディング RNA と呼び、miRNA はノンコーディング RNA に分類されます。
１-３．mRNA（messenger RNA）
DNA 配列を鋳型として合成された RNA のうち、タンパク質を合成する際の遺伝情報（アミノ酸配列）を伝える役割をするものをさします。
6１-４．翻訳（messenger RNA）
mRNA を鋳型としてタンパク質がつくられる段階を翻訳といいます。
2 . mtDNA（mitochondrial DNA：ミトコンドリア DNA）
環状構造を持った DNA※2-2 であり、⺟親から⼦供へと継承される⺟系遺伝として知られています。
ミトコンドリアがエネルギー産⽣に関与するために必要な遺伝⼦が含まれています。
２-２．DNA（Deoxyribonucleic acid：デオキシリボ核酸）
⽣物の⾝体を形作り、正常に機能させるために設計図が必要となり、その基となる物質が DNA です。
DNA はデオキシリボース（糖）とリン酸と塩基から構成されており、この 1 単位が連結し、鎖のようにのびています。塩基には、アデニン（Adenine）・チミン（Thymine）・グアニン（Guanine）・シトシン（Cytosine）の 4 種類が存在し、塩基の並んでいる順番（塩基配列）により遺伝情報が保たれ、異なる特徴や特性を⽣み出し、⽣物の多様性を⽣み出す要因となっています。ヒトでは細胞内⼩器官である核とミトコンドリア内に存在します。
ミトコンドリアがエネルギー産⽣に関与するために必要な遺伝⼦が含まれています。

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3．パスウェイ
⽣体内の分⼦間の相互作⽤ネットワーク図であり、そこで働いている遺伝⼦と機能との関連がより簡単にわかるようにしたものをさします。本研究では KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes andGenomes）の提供するパスウェイデータベースを⽤いています。
4．ランダム化⽐較試験（RCT：Randomized controlled trial）
対象者をランダムに２つ以上のグループに分け、背景因⼦や薬剤選択の偏りをできるだけ⼩さくすることで、治療の効果を科学的に分析する、質の⾼い研究⼿法のことです。
5. マイクロアレイ
遺伝⼦やタンパク質の多数の分⼦を同時に検出し、解析するための技術です。これにより、⼤量のデータを効率的に収集し、⽣物学的な情報を研究することが可能になります。
6. 定量的リアルタイム PCR
DNA または RNA の特定の配列を増幅し、その量を定量的に測定するための実験技術です。この技術
は、遺伝⼦発現解析や遺伝⼦のコピー数測定など、さまざまな⽣物学的研究や診断に利⽤されます。
7
7．SSRI（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor：選択的セロトニン再取り込み阻害薬）
新規抗うつ薬の⼀つ。前シナプスにおいて、モノアミンであるセロトニンの取り込みを阻害することで抗うつ効果を⽰す、最も⼀般的な薬剤です。
8. Mirtazapine（Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant：ノルアドレナリン・セロト
ニン作動性抗うつ剤）
新規抗うつ薬の⼀つ。前シナプスにおいて、アドレナリン 2 受容体を遮断することでモノアミンであるセロトニンとノルアドレナリンの遊離を促進して抗うつ効果を⽰す薬剤です。

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