潰瘍性大腸炎に対する MMX 型メサラジン

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020

原著論文
当院における潰瘍性大腸炎に対するMMX 型メサラジンの臨床的有効性の検討
遠藤祐哉 1）、杉村美華子 1）、岩渕正広 1）、真野浩 1）、鵜飼克明 1）
1） 国立病院機構仙台医療センター

消化器内科抄録目的） 当院における潰瘍性大腸炎（UC）に対するマルチマトリックス（MMX）型メサラジンの臨床的有効性を明らかにする。
方法） 2017 年 12 月～ 2019 年 2 月の期間に、当院において MMX 型メサラジンを使用した UC39 症例を対象に、投与 4 週後の効果判定を p-Mayo スコアを用いて行った。また、治療成績が、病型、重症度、前治療メサラジンの種類により違いがあるかを検討した。局所製剤併用例については、MMX 型メサラジン投与により離脱可能であるかを検討した。
結果） MMX 型メサラジンを投与した 39 例（男性 19 例、女性 20 例）は、全例寛解導入目的であり、4 週後の有効率は、著効（p-Mayo スコア 0）11 例（28%）、有効（著効の基準は満たさないが、症状の改善あり）は 17 例（44%）、無効（症状の改善を認めない、あるいは悪化）は 11 例（28%）であった。病型別では、全大腸炎型 20 例、左側大腸炎型 19 例、重症度別では、軽症 13 例、中等症 26 例であったが、病型、重症度による有効性に差を認めなかった。前治療メサラジンの種類による有効性にも差を認めなかった。なお、著効・有効例 28 例中、26 例が MMX 型メサラジン 4800mg/ 日を継続していた。
局所製剤併用例は 15 例であったが、そのうち 7 例が離脱可能であった。
結語） 当院における MMX 型メサラジンの有効性は、著効・有効を合わせて 72% と良好であり、病型、重症度、前治療メサラジンの種類による差を認めなかった。局所製剤を離脱できる症例も多く、MMX 型メサラジンの利点であると思われた。
キーワード：潰瘍性大腸炎、MMX 型メサラジン
はじめに身症状を示す。多くの UC 患者が再燃と寛解を繰り潰瘍性大腸炎（Ulcerative Colitis；以下 UC）は、返す慢性の経過を辿ることから、長期にわたる医学

わが国の診断基準では、「主として粘膜を侵し、し管理が必要となる。UC の治療の基本は、病態に応ばしばびらんや潰瘍を形成する大腸の原因不明のびじた治療法を選択し、症状をコントロールすること

11）

まん性非特異性炎症である。
」と定義されている 。

であり、寛解を長期に維持することが治療目標とな

30 歳以下の成人に多いが、小児や 50 歳以上の年齢る。治療は罹患範囲、臨床的重症度、治療経過など層にもみられる。原因の詳細は不明であるが、遺伝により決定される。図 1 に令和元年度改訂潰瘍性的素因に環境因子や腸内細菌が関与する多因子疾患

大腸炎治療指針を示す。薬物治療としては、サラゾと考えられている。通常血性下痢と種々の程度の全スルファピリジン、メサラジンの 5-ASA 製剤が標46

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潰瘍性大腸炎に対する MMX 型メサラジン

2

目的
当院における UC に対する MMX 型メサラジンの寛解導入における臨床的有効性を明らかにする。
3方法
2017 年 12 月から 2019 年 2 月の期間で、当院において寛解導入目的に MMX 型メサラジン（リアルダ ®）を使用した UC39 症例を対象に検討を行った。用法・用量は全例 1 日 1 回 4800mg の経口投与とし、ステロイド、顆粒球吸着・除去療法、生物学的製剤の併用例は除いた。効果判定は、MMX 型メサラジンの投与 4 週後に部分的 Mayo（p-Mayo）
ス コ ア を 用 い て 行 っ た。Mayo ス コ ア（ 表 1） はUC 治療における

図1)令和元年度改訂潰瘍性大腸炎治療指針¹⁾
図1：令和元年度改訂潰瘍性大腸炎治療指針。
※：現在保険適応には含まれていない。※※：それぞれ同じ薬剤で寛解導入した場合に維持療法として継続投与する。5-ASA 経口剤（ペンタサ ® 顆粒 / 錠、アサコール ® 錠、サラゾピリン ® 錠、リアルダ ® 錠）、5-ASA 注腸剤（ペンタサ ® 注腸）、5-ASA 坐剤（ペンタサ ® 坐剤、サラゾピリン ® 坐剤）、ステロイド注腸剤（プレドネマ ®
注腸、ステロネマ ® 注腸）、ブデソニド注腸フォーム（レクタブル ® 注腸フォーム）、ステロイド坐剤（リンデロン ® 坐剤）

メサラジン製剤の有効性と安全性を小計〇排便回数0＝通常の排便数
1＝通常より1～2回多い排便数評価するために施

2＝通常より3～4回多い排便数

行された無作為比較試験で作成された臨床的指標であ3＝通常より5回以上多い排便数

0＝血液の付着がない
1＝排便時の半数以下でわずり 4）、排便回数がかに血液が付着する

寛解期と比べてどかな血液の付着があるの程度増えている＝⓵〇直腸出血1)2＝排便時の半数以上で明ら3＝大部分が血液である

＝②

〇粘膜所見
0＝正常または非活動性所見

準治療薬であり、それだけで寛解導入できなけれか、直腸からの出ば、ステロイド製剤、免疫調整薬、生物学的製剤な血はどの程度か、減少、軽度脆弱）どが使用される。5-ASA 製剤は軽症～中等症の UC

内視鏡による大腸透見像の消失、脆弱、びらん）に対する標準治療薬であり、5-ASA の活性酸素やの粘膜所見はどのアラキドン酸代謝物の産生抑制などによる抗炎症作程度か、医師によ

1＝軽症（発赤、血管透見像の2＝中等症（著明に発赤、血管3＝重症（自然出血、潰瘍）
＝③

表1）Ma
最も重症

〇医師の全般的評価
0＝正常用により効果をもたらすとされている 2）。その効果

る全般評価というは 患 部 粘 膜 中 の 濃 度 に 依 存 す る た め、 い か に4 項目で、それぞ2＝中等症
3＝重症＝④

5-ASA を病変部に到達させ、高い 5-ASA 濃度を維れスコアをつけ、合計のMayoスコア＝①～④の合計持 で き る か ど う か が 重 要 と な る 3）。 近 年 で は、

合計スコア 0 ～Drug delivery system（DDS） 技 術 を 駆 使 し た

12 点で評価する。

5-ASA 製剤の開発が、治療効果の向上に貢献して3 ～ 5 点であれば軽度、6 ～ 10 点であれば中等度、いる。2016 年より MMX 型メサラジン（リアルダ ®）11 ～ 12 点であれば重度とされている。

1＝軽症

表1：Mayo スコア。1）出血が最も重症な日をスコアとする。

がわが国でも使用可能となり、サラゾピリン、時間

Mayo スコアの評価項目から内視鏡による粘膜所依存型メサラジン（ペンタサ ®）、pH 依存型メサラ

見のスコアを除いたスコアの合計点で評価したもの

ジン（アサコール ®）と合わせて、さらに選択肢がが p-Mayo スコアである。投与 4 週後の p-Mayo ス広がっている。今回、当院における MMX 型メサ

コアが 0 であれば“著効”、著効の基準は満たさなラジンの臨床的有効性を検討したので、その結果をいが、症状の改善がある場合は“有効”、症状の改報告する。

善がない、あるいは悪化もしくは副作用のため中止
47

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潰瘍性大腸炎に対する MMX 型メサラジンした場合には“無効”とした。有効性については、

規導入は 1 例であり、38 例は他のメサラジンからMMX 型メサラジンの投与前の p-Mayo スコアと、の切り替えであった。MMX 型メサラジン投与 4 週投与 4 週後のスコアに差を認めるかどうかを、t- 検後の有効率は、著効（p-Mayo スコア 0）が 11 例

定を用いて検討した。また、治療成績が、病型、重（28%）、有効が 17 例（44%）、無効が 11 例（28%）

症度、前治療メサラジンの種類により違いがあるかであり、著効もしくは有効である例は 28 例（72%）

を検討した。局所製剤併用例については、MMX 型であった（図 2）。

メサラジン投与により局所製剤の離脱が可能であったかを検討した。
4無効28(11/39)

結果
対象者は MMX 型メサラジンを投与した UC39例（男性 19 例、女性 20 例）であり、平均年齢は37.2 ± 13.8 歳であった。病型別では、全大腸炎型

著効28%(11/39)

有効44%(17/39)

が 20 例、左側大腸炎型が 19 例、直腸炎型が 0 例であった。重症度別では、軽症 13 例、中等症 26例、重症 0 例であった。全例が寛解導入目的であ

図2：MMX 型メサラジン投与4週間後の有効率。著効もしくは有効である例は72％であった。
図2）MMX型メサラジン投与4週間後の有効率。著効もしくは有効である例は72％であった。

り、 用法・用量は 1 日 1 回 4800mg であった。新No 性別 年齢病型

重症度

リアルダ変更前の投与歴

No 性別 年齢
112M

M

41 左側大腸炎型

32全大腸炎型

軽症

軽症→アサコール3600mg

軽症

4M

16全大腸炎型中等症

5M

41全大腸炎型中等症

サラゾピリン3000mg

6F

22 左側大腸炎型

中等症

アサコール3600mg

軽症

8F

42 左側大腸炎型

中等症

9

F

46 左側大腸炎型

軽症

10

F

45 左側大腸炎型

軽症

11

F

36 左側大腸炎型

軽症

表2：著効例の11例。

軽症なし（新規）

2

F

47 左側大腸炎型

軽症

ペンタサ4000mg

3F

40全大腸炎型

軽症

アサコール3600mg

4M

35 左側大腸炎型

中等症

No性別 年齢

1F2病型重症度

リアルダ変更前の投与歴48

左側大腸炎型

軽症

M

31

全大腸炎型

軽症

アサコール3600mg

3M

16

全大腸炎型

中等症

ペンタサ4000mg

4M

39

全大腸炎型

中等症

アサコール3600mg

5M

65

全大腸炎型

中等症

ペンタサ4000mg

6F

39

左側大腸炎型

中等症

7M

39

全大腸炎型

中等症

F

44

左側大腸炎型中等症

アサコール2400mg

9

M

47

全大腸炎型

中等症

アサコール3600mg

アサコール3600mg→ペンタサ4000mg

ペンタサ1500mg

サラゾピリン4500mg

全大腸炎型

全大腸炎型

34 左側大腸炎型→アサコール3600mg

3750

リアルダ変更前の投与歴

ペンタサ2250mg

M

F

重症度

サラゾピリン3000mg

3

7

M

病型

→ペンタサ4000mg→ペンタサ4000mg

アサコール3600mg

5F

77

全大腸炎型

中等症

アサコール3600mg

6M

39

全大腸炎型

中等症

アサコール3600mg

7F

30

全大腸炎型中等症

アサコール3600mg

8M

28

全大腸炎型

中等症

ペンタサ4000mg

アサコール3600mg
サラゾピリン3000mg

ペンタサ2000mg

アサコール3600mg→ペンタサ4000mg
ペンタサ1500mg

アサコール2400mg→ペンタサ4000mg

9

M

53

全大腸炎型

中等症

10

F

37 左側大腸炎型

中等症

11

F
59 左側大腸炎型 中等症
アサコール3600mg
表2）著効例の11例。

10F

66

左側大腸炎型中等症

ペンタサ4000mg

12M

45 左側大腸炎型

中等症

アサコール3600mg

11

F

25

左側大腸炎型中等症

アサコール3600mg

13F

33 左側大腸炎型

軽症

アサコール3600mg

14

M

52

全大腸炎型

中等症

ペンタサ4000mg

15F

37 左側大腸炎型

軽症

ペンタサ1500mg

16

M

64

全大腸炎型

中等症

17

M

47

全大腸炎型

中等症

ペンタサ1500mg→ペンタサ4000mg

サラゾピリン3000mg→アサコール3600mg→アサコール3600mg

ペンタサ4000mg

アサコール3600mg

表3：有効例の17例。

48→ペンタサ4000mg

ペンタサ4000mg

8表3）有効例の17例。

表4：無効例の11例。

表4）

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潰瘍性大腸炎に対する MMX 型メサラジン

MMX 型メサラジンの内服による副作用の発現の2400mg/ 日と時間依存型メサラジン 2250mg/ 日のため中止した例は 2 例であった。副作用の種類は、寛解維持効果に関する国内第Ⅲ相試験でも、MMX

1 例は腹部膨満感、1 例は下痢であった。MMX 型型メサラジンの非劣性が確認されている 7）。理由とメサラジン投与前の p-Mayo スコアの平均値は 4.4、して、前述した新規の DDS である MMX 構造のほ投与 4 週後の平均値は 2.1 であり、有意差が認めらかに、「高用量」であること、活動期・寛解期ともれた（p ＜ 0.001）。MMX 型メサラジン開始前の他に「１日１回」であることが挙げられている。今回のメサラジンの投与歴について、時間依存型メサラの検討では MMX 型メサラジン投与 4 週後の効果

ジンが 17 例、pH 依存型メサラジンが 20 例であ判 定 で は、 著 効 と 有 効 を 合 わ せ る と 28/39 例り、サラゾピリンと新規導入例がそれぞれ 1 例で（72%） と高く、p-Mayo スコアの平均値も 4.4 かあった。著効もしくは有効であった例は、時間依存ら 2.1 に有意に改善を認めている。また、これらの型メサラジンが 13 例（76%）
、pH 依存型メサラジ改善を認めた 28 例のうち 27 例がほかのメサラジンが 12 例（60%）であった。著効例の 11 例（表 2）、ン製剤からの切り替えであり、他のメサラジンによ有効例の 17 例（表 3）、無効例の 11 例（表 4）をり寛解導入効果が乏しい場合には、メサラジンの種それぞれ検討したが、病型、重症度、変更前のメサ類によらず、MMX 型メサラジンへの変更は検討さ

ラジンの種類による差は、いずれでも認めなかっれるべきと考える。しかし用量に関しては、寛解導た。

入では 4800mg/ 日、寛解維持では 2400mg/ 日が推

なお、著効・有効例の 28 例のその後の経過は、奨されているものの、当院での検討では 2400mg/1 例が MMX 型メサラジン 2400mg/ 日に減量して日での寛解維持例は 1 例のみであり、そのほかは継続、1 例は希望により他のメサラジンへの変更と4800mg/ 日の投与を継続していることから、他のなっており、そのほかの 26 例は MMX 型メサラジメサラジン製剤の最高用量で寛解導入が得られていン 4800mg/ 日 を 継 続 し て い る。 ま た、 本 検 討 のない症例において MMX 型メサラジンへ変更する

MMX 型メサラジン 4800mg/ 日の開始時において、場合には、4800mg/ 日の長期投与が必要となる可局所製剤（5-ASA の注腸もしくは坐剤）を併用し能性を念頭に置く必要があると思われる。緒方ら 8）ていた例は 39 例のうち 15 例であったが、その 15は MMX 型メサラジン 4800mg/ 日と 2400mg の効例のうち 7 例は、局所製剤の離脱が可能であった。

果を時間依存型メサラジン 2250mg/ 日の有効性を比較した国内の多施設無作為化二重盲検比較試験に考察

おいて、MMX 型メサラジン 4800mg は、MMX 型

MMX 型メサラジンは親水性基剤および親油性基

メ サ ラ ジ ン 2400mg/ 日 や 時 間 依 存 型 メ サ ラ ジ ン剤からなるマルチマトリックス中に分散された2250mg/ 日と比較して、安全性の面で差がなかっ

5-ASA に pH 応答性の高分子フィルムコーティン

た こ と を 報 告 し て い る。 ま た、Khan ら 9） は、グがなされた製剤で、胃や小腸付近での 5-ASA の5-ASA 製剤の寛解維持効果に与えるアドヒアラン放出が抑制されるだけでなく、大腸に到達した後もスの影響の調査研究において、高用量寛解維持群

親水性基剤および親油性基剤が腸液の素錠部内部へ（4.4 ～ 4.8g/ 日）と低用量寛解維持群（2.4 ～ 2.8g/の浸透を抑制することで 5-ASA が徐々に消化管中日）との比較では、アドヒアランスが向上すれば投に放出されるという、時間依存型製剤と pH 依存型

与量ごとの影響は少ないが、アドヒアランスが低下製剤の両性質を兼ね備えた設計がなされた製剤とさするにつれて投与量の影響が大きくなると報告してれている 。UC 活動期における MMX 型メサラジ

おり、寛解維持効果のためには、投与量よりもアドン 4800mg/ 日と pH 依存型メサラジン 3600mg/ 日

ヒアランスが重要であると報告している。UC などの 寛 解 導 入 効 果 に 関 す る 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 で は、の炎症性腸疾患は慢性疾患であるために長期の服薬MMX 型メサラジンの非劣性および優越性が確認さを余儀なくされるにも関わらず、比較的若年の罹患れており 、寛解期における MMX 型メサラジン者が多いために、服薬アドヒアランスの問題が指摘

55）

6）

49

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潰瘍性大腸炎に対する MMX 型メサラジン

重症度、前治療メサラジンの種類による差を認めなされており、良好な服薬アドヒアランスを期待できる治療が望まれる10）かった。局所製剤を離脱できる症例も多く、MMX。服薬を守れない理由として、錠数が多いことは、飲み忘れに次いで 2 番目に多い理由とされており11）、Dignass らは12）型メサラジンの利点であると思われた。

多施設単盲検試験においてメサラジン 1 日 2 g を分 1、分 27で内服継続している UC 患者とでは、1 日 1 回投与1 ） 潰瘍性大腸炎・クローン病診断基準・治療指針．の方がアドヒアランスと患者満足度がいずれも高「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」（鈴かったと報告している。さらに寛解維持率が、1 日木班）令和元年度分担研究報告書．2020

1 回投与で 70.9％、1 日 2 回投与で 58.9％と、有2 ） Sandoval M, Liu X, Mannick EE, et al.

意差があったとも報告しており、1 日 1 回投与であPeroxynitrite-induced apoptosis in humanることの意義は大きいと言えるであろう。また、

intestinal epithelial cells is attenuated byKane ら

mesalamine. Gastroenterology

13）

は 6 カ月以上寛解を維持している UC

文献

1997;113:1480-1488

患者を対象とした研究で、実際に服薬した日数 / 全投 薬 日 数 で 算 出 さ れ る Medication Possession3 ） Naganuma M, Iwao Y, Ogata H, et al.

Ratio（MPR）が 80％以上のアドヒアランスが良Measurement of Colonic Mucosal

好な群の 1 年後の寛解維持率が 89％であったのにConcentrations of 5-Aminosalicylic Asid Is

対し、80% 未満のアドヒアランスの群では 39％とUseful for Estimating Its Therapeutic

有意差を持ってアドヒアランス群の寛解維持率が高

Efficacy in Distal Ulcerative

いことを報告している。実際に、MMX メサラジン

Colitis:Comparison of Orally Administeredが他のメサラジンと比較して、MPR が有意に高い

Mesalamine and Sulfasalazine. Inﬂammatory

結果であったことが報告されているがbowel diseases. 2001;7:221-225

14）、同時に、4 ） S c h r o e d e r K W, Tr e m a i n e W J , I l s t r u p

同研究での MPR ≧ 80% の割合は約 40% にとどまっ、良好なアドヒアランスを目指すことは、

DM:Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy

5-ASA 製剤の種類によらず、治療効果と安全性のfor mildly to moderately active ulcerative

双方の観点から、非常に重要である。また、注腸や

colitis. A randomized study. N Engl J Med.

坐剤などの局所製剤の併用は有効な治療法である

1987;317:1625-1629ており14）5 ） リアルダ錠 1200mg, 持田製薬株式会社 , 医薬が、経口剤と比較し投与がやや煩雑であるため、ア品インタビューフォーム. 2018;8-10

ドヒアランスの低下が問題となる場合が見受けられる。MMX 型メサラジンにより、局所製剤の併用を6 ） リアルダ錠 1200mg, 持田製薬株式会社 , 医薬離脱できる症例が増える可能性があると考える。

品インタビューフォーム. 持田製薬社内資料（国MMX 型メサラジンは、上述のように MMX 構造で内第Ⅲ相試験（MD090111U33 試験）－軽症あること、より高用量であること、1 日 1 回の内服～中等症の活動期の潰瘍性大腸炎における有効でよいことという 3 つの点で従来のメサラジン製性及び安全性の検討－）. 2018;12剤と異なっており、本検討ではどの特徴が有効性に7 ） リアルダ錠 1200mg, 持田製薬株式会社 , 医薬寄与したかの推測は困難である。今後は、アドヒア

品インタビューフォーム. 持田製薬社内資料（国ランスのよい患者群間での有効性の比較検討などが内第Ⅲ相試験（MD090111U32 試験）－寛解必要と考える。

期の潰瘍性大腸炎における有効性及び安全性の検討－）. 2018;1268 ） Ogata H, Yokoyama T, Mizushima S, et al.

結論
当院における MMX 型メサラジンの有効性は、Comparison of efficacy of once daily

著効・有効を合わせて 72% と良好であり、病型、multimatrix mesalazine 2.4 g/day and 4.8 g/50

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020

潰瘍性大腸炎に対する MMX 型メサラジン

究の成果」第 3 版 2018;5

day with other 5-aminosalicylic acidpreparation in active ulcerative colitis: a12）Dignass AU, Bokemeyer B, Adamek H, et al.

randomized, double-blind study. Intestinal

Mesalamine once daily is more effective thanResearch. 2018;16:255-266

twice daily in patients with quiescentulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol9 ） Khan N, Abbas AM, Koleva YN, et al. Long-

2009;7:762-769

term mesalamine maintenance in ulcerativecolitis : which is more important? Adherence13）Kane S, Huo D, Aikens J, et al. Medication

or daily dose. Inflamm Bowel Dis

nonadherence and the outcomes of patients

2013;19:1123-1129

with quiescent ulcerative colitis. Am J Med
2003;114:39-43

10）Kane,SV. Systematic review: adherence14）Lachaine J, Yen L, Beauchemin C, et al.

issues in the treatment of ulcerative colitis.

Medication adherence and persistence in theAliment Pharmacol Ther 2006;23:577
11）難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班（鈴treatment of Canadian ulcerative colitis

木班）：「平成 29 年度において、厚生労働科学

patients: analyses with the RAMQ database.

研究費補助（難治性疾患等政策 研究事業（難BMC Gastroenterol 2013;13:23

治性疾患政策研究事業））を受け、実施した研51