厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）	 分担研究報告書	 	 
マレイン酸ペルヘキシリンの骨化抑制効果に関する臨床研究	 	 
研究分担者	  鬼頭浩史	  名古屋大学整形外科講師	 	 
研究要旨：薬効スクリーニング法にてマレイン酸ペルヘキシリン（PexSig）がC2C12 細胞における BMP シグナル（ID1 のプロモーター活性）を抑制することを前臨床試験で確認した。FOP における骨化予防薬としての可能性を検討するために、5 名の FOP 患者に１年間 PexSig を内服投与し、新たな骨化の有無を whole	 body	 CTおよび血清中の骨形成マーカーを用いて評価した。結果、薬剤に起因すると思われる副作用はなかった。3 例では CT 上、明らかな骨化を認めなかったが、2 例では 150ml 以上の骨量の増大を認め、それぞれ内転筋および腸腰筋に明らかな骨化を認めた。血清アルカリフスファターゼおよび骨型アルカルフォスファターゼは骨化を認めなかった 3 例では有意な変化がなかったが、骨化を生じた 2 例では著明に上昇した。	 	 
Ａ．	  研究目的	 

次いで、PexSig を 100mb/日から内服投与し、FOP における進行性の異所性骨化を抑制

定期的に薬剤の血中濃度を測定することにする治療法は確立されていない。前臨床試

よりそれぞれの投与量を決定した。安全性

験にてカルシウム拮抗薬であるマレイン酸の評価は薬剤副作用の有無、定期的な血液ペルヘキシリン（PexSig）が C2C12 細胞に検査にて評価した。また、flare	 up の有無、おける BMP シグナル（ID1 のプロモーター

血清中の骨形成マーカー（ALP、BAP、OC）活性）を抑制することを確認した。本研究および whole	 body	 CT による骨量の測定にでは PexSig	 の FOP における骨化予防薬とより評価した。	 

しての可能性を検討するために、5 名の FOP	 患者に１年間 PexSig を内服投与して新たＣ．研究結果	 な骨化の有無を評価した。	 

安全域の血中濃度を保ちながら薬剤を投	 Ｂ．研究方法	 

与したところ、PexSig 投与量は 1 日あたりそれぞれ 14mg、75mg、100mg、150mg、200mg

名古屋大学附属病院倫理委員会の承認をと個々に大きな差があった（Table	 1）。薬得たのち、5 名の FOP 患者に同意を得て研剤に起因すると思われる副作用はなく、血究を開始した。薬剤投与前に whole	 body	 CT

液検査所見（血算、生化学、炎症反応など）にて全身の骨量を測定し、血液検査にて全に異常を認めるものもいなかった。	 

身状態をチェックするとともに血清アルカ有効性に関しては、flare	 up は認めた 2

リフスファターゼ（ALP）骨型アルカルフォ例（症例 2、3）では、whole	 body	 CT にてスファターゼ（BAP）およびオステオカルシ骨量の増大を認め、ALP および BAP は上昇ン（OC）のベースラインデータを評価した。

した。残りの 3 例は経過中 flare	 up を認めず、骨量、骨形成マーカーに明らかな変化	  血清中の OC は明らかな変化を認めなかを認めなかった（Table	 1）。症例 2 では内った。一方、ALP および BAP に関しては骨転筋に、症例 3 では腸腰筋に明らかな骨化化を生じなかった 3 例では著変なかったが、を認めた（Fig.	 1、2）	 

新たな骨化を生じた 2 例（症例 2、3）では	 急激な上昇を認めた（Fig.	 3、4）。	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 Table	 1	 	 
Ｄ．考察	 	  PexSig はすでに狭心症などで使用実績のあるカルシウム拮抗薬であり、ある程度安全性は担保されている。本研究でも薬剤による副作用は全く認めなかった。しかし、代謝に個人差がある薬剤であるため、血中	 	  	  	  	  	  Fig.	 1（症例 2）	 濃度をモニターしながらの使用が必須となる。既認可薬のオフラベル効能を狙った本研究は臨床応用に結びつきやすいという利点がある。	 	 	  	  	  Fig.	 3（血清 ALP の推移）	 	 	 	  	  	  	  	  	  Fig.	 2（症例 3）	 	  	  	  Fig.	 4（血清 BAP の推移）	 	 	  	  	  	  	  	 	 本研究では残念ながら PexSig の FOP におけＦ．健康危険情報	  なし	 る骨化抑制効果は認められなかった。前臨

Ｇ．研究発表	 床試験では PexSig の骨化抑制効果は濃度

1.論文発表	 	  5 例中 2 例で新たな骨化を生じたため、依存性を示したため、副作用を生じない安

1

Kitoh

H,Kaneko

H,KondoM,全域内での最大の血中濃度を保つように服

Yamamoto T, Ishiguro N, Nishimura G.

用量を調整することが必要かもしれない。	 

Spondylometaphyseal

whole	 body	 CT による骨量測定に関して、

cone-rod dystrophy.

著しい関節拘縮のため必ずしも全身の骨量155A:845-849, 2011

を測定できるわけではなかったため、本研

2dysplasia

with

Am J Med Genet

Ohte S, Shin M, Sasanuma H, Yoneyama

究では ROI（region	 of	 interest）を設定

K, Akita M, Ikebuchi K, Jimi E, Maruki

してその範囲内での骨量変化を評価した。

Y, Matsuoka M, Miyazono K, Nanba A,

したがって、多少の測定誤差が生じること

Tomoda H, Okazaki Y, Ohtake A, Oda H,

は防ぎようがないが、明らかに新しい骨化

Owan I, Yoda T, Furuya H, Kamizono J,を生じた 2 例では ROI 内の骨量が 150ml 以

Kitoh H, Nakashima Y, Susami T, Haga

上増加していた。関節拘縮の少ない症例に

N, Komori T, Katagiri T. A novel

対して whole	 body	 CT は異所性骨化を評価

mutation of ALK2, L196P, found in theするのに有用であると考える。	 

most	  ALP および BAP は臨床所見（flare	 up）、

ossificans

progressiva

activates

CT による骨量増加をよく反映していた。一

BMP-specificintracellularsignaling

方、OC は骨化を生じた例においても上昇しequivalent to a typical mutation, R206H.

なかった。したがって、血清 ALP および BAP

Biochemは FOP における異所性骨化を評価する簡便

407(1):213-8, 2011

で有用な生化学的手法である。	 

3benigncase

Biophysof

fibrodysplasia

ResCommun

Mishima K, Hiroshi Kitoh, Katagiri T,	 Kaneko H, Naoki Ishiguro. Clinical andＥ．結論	 radiographic

5 例の FOP 患者に対し、マレイン酸ペル

infibrodysplasia ossificans progressiva. J

ヘキシリンを 1 年間内服投与し、本薬剤の安全性および有効性を評価して臨床応用へ

characteristics

Bone Joint Surg 93-A:e52:1-5, 20114

Kaneko H, Kitoh H, Matsuura T, Masudaの可能性を検討した。全例で薬剤による副A, Ito M, Mottes M, Rauch F, Ishiguro N,作用は認められず、安全性に関しては担保

Ohno K. Hyperuricemia cosegregating

された。3 例では明らかな骨化を認めなかwith osteogenesis imperfecta is associatedったが、2 例で新たな筋肉内骨化を生じたwith a mutation in GPATCH8. Hum

ため、有効性に関する確認は得られなかっ

Genet 130(5):671-683, 2011た。	 	 

5

Yamamoto R, Kitoh H, Masuda A, Ito M,
Katagiri T, Kawai T, Ishiguro N, Ohno K.

Clinically applicable antianginal agents

Sox9 遺 伝 子 に 変 異 を 認 め た small

suppress osteoblastic transformation ofpatella syndrome の非定型例.	  第 23 回

myogenic

日本整形外科学会骨系統疾患研究会.

cellsandheterotopic

2011.12.9（京都）ossification in mice. J Orthop Res(submitted)

8

松下雅樹、鬼頭浩史、金子浩史ら.	  新規 の 遺 伝 子 変 異 を 示 し た
pyknodysostosis の姉妹例.	 

2.学会発表	 1

鬼頭浩史、三島健一、金子浩史、石黒本整形外科学会骨系統疾患研究会.

直樹.	  進行性骨化性線維異形成症に2011.12.9（京都）おける早期（骨化発症前）の臨床的、X 線学的特徴.	 第 84 回日本整形外科学2

天 野 直 子 、 鬼 頭 浩 史 、 蜂 屋 瑠 見 ら .	 	 

回日本小児内分泌学会.	  2011.10.6（大宮）
鬼頭浩史、金子浩史、馬渕晃好ら.	  軟骨無（低）形成症の身体的特徴.	  第26 回 東 海 小 児 整 形 外 科 懇 話 会 .	 
2011.2.19（名古屋）
鬼頭浩史.	  軟骨無（低）形成症の診断と整形外科的治療.	  イーライリリー
講演会.	  2011.10.13（名古屋）5三 島 健 一 、 鬼 頭 浩 史 、 金 子 浩 史 ら .	 
Runx2 のプロモーター活性を亢進し骨形成を促進する既存薬の検索.	  第 26
回 日 本 整 形 外 科 基 礎 学 会 .	 
2011.10/20-21（前橋）6

水野誠司、糸見和也、西恵理子、村松友佳子、谷合弘子、鬼頭浩史.	  FBN1の TGFB binding protein-like domain5 の変異を認めた Geleophysic Dysplasia の１ 例 . 	  第 56 回 日 本 人 類 遺 伝 学 会 .
2011.11.9-11（千葉）7

Ｈ．知的財産権の出願・登録状況	 
なし	 

規 NPR2 変異を同定した 1 例.	  第 45

4	 会.	  2011.5.12-15（横浜）	 
Maroteaux 型遠位中間肢異形成症に新3

第 23 回日

金 子 浩 史 、 鬼 頭 浩 史 、 馬 渕 晃 好 ら .