感染症四方山話（4）：感染性心内膜炎
Various Topics concerning Infectious Disease (4) Infective endocarditis

順天堂大学医学部

感染制御科学／細菌学／総合診療科学准教授

菊池賢

KEN KIKUCHI, MD, PhD.(Associate Professor)
Department of Infection Control Science, Department of Bacteriology, Department of General Medicine,
Faculty of Medicine, Juntendo University

喜八郎教授に責任者になって頂いた。コンサルテーショ

はじめにンがあれば、病棟に出向き、診察させてもらいながら、前回の感染症四方山話（3）で、私が感染症の世界

suggestionを行う。毎週金曜日午前中に受けたコンサに入った経緯、感染症の研究歴等を書かせて頂いた。

ルテーションの症例検討を実施し、スタッフ間で症例の一方、感染症の医師としてのキャリアは、卒後 5 年目の共有を行う。そんな流れだった。最初の年は相談してく中央検査部（第二内科兼任）助手としてスタートとなっるのはほぼ内科に限られており、総数も確か60例弱だった。勤めていた東京女子医大では感染症を網羅的にた。それでも徐々に様々な診療科の信頼を勝ち取る度診ている診療科はなく、中央検査部に清水喜八郎教授にコンサルテーション件 数 は 増え、数 年 後には 年 間を初めとして、感染症に関わる研究（主に抗菌化学療7-800 例の相談が来るようになり、実績が認められ、紆法の理論的構築）に携わる医師のスタッフが数名いた

余曲折はあったが、中央検査部の内部から徐々に、中が、臨床への対応という点では清水教授が個人的に央検査部感染対策部→感染対策科→感染症科、と独感染症のコンサルテーションをオンデマンドで受けてい立した科として認めてもらえるようになった。

るのみだった。折角、感染症を自分の仕事としてできるよこの感染症コンサルテーションシステムを通じ、貴重うになったので、できれば感染症のコンサルテーションをな感染症症例に数多く出会うことができた。そこで感じた

正式な業務として行いたい。今、思い出してみると恥ず「なぜ？」に対する答え探しの旅が今も私の研究の一番かしい限りだが、その頃の私は、血気盛んな怖いものなのモチベーションになっている。今日までの私の感染症しで、先ず行動ありきだった。当時は全国の大学病院で診療の礎を築いてくれたこれらの感染症の診療の中かも感染症科を標榜している施設はほとんどなく、欧米のら、強い印象を受けた感染症をこれから、取り上げてみ感染症科の多くのスタイルである、ベッドを持たず（自分たいと思う。の診 療 科 所 属の患 者を持たないこと）、コンサルテーションを主な業 務とするシステムは国 内では皆 無だった。臨床現場が感染症で困った時に相談する相手はお8

感染性心内膜炎とはらず、もっぱらそれぞれの診療科が独自の判断で診断・感染性心内膜炎（infective endocarditis；IE）は心治療を日常診療の中で決めていた。他になくても、需要臓の心内膜─多くの場合は弁、に菌が定着した感染があるなら（というよりも、「開拓出来るなら」という感覚病変（疣 贅と呼ばれる─図 1）を有し、そこから遊離しただった）作ってみよう。中央検査部医局の入り口に他科菌による持続性の菌血症を起こす特有の感染症であ依頼申し込みボックスを設置して、0から感染症コンサルる。心臓が機械的に破壊されることに基づく弁膜症、心テーションシステムが始まった。勿論、当時の私ごとき若不全、不整脈などの心臓由来病態、敗血症症状と播種造が「相手」では、相談する方も躊躇するだろう。清水

された菌血症が衛星病変（膿瘍など）を形成する敗血THE CHEMICAL TIMES

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感染症四方山話（4）：感染性心内膜炎症病態、遊離した疣贅が血管を閉塞することで起こるが必要で、心室中隔欠損がない例では新生児期に動塞栓症状、Osler 痛斑、Roth 斑、Janeway 発疹、眼瞼脈転換手術（Jatene 手術）を受けなければならない。こ

結膜の出血斑、爪下出血斑（splinter haemorrhage）、の患者はⅢ型と呼ぶ心室中隔欠損と肺動脈狭窄があ糸球体腎炎など、高濃度の微生物抗原暴露による免るタイプで、生直後に手術する必要はなかったが、チア疫反応─主として免疫複合体による血管炎など、非常ノーゼが強く、4ヶ月時にシャント手術を受け、8 歳で、根に多彩な病態を呈する。

治術であるRasteli 手術（人工血管─ conduit：心外導管と呼ぶ を用いて右心室と肺動脈をつなぎ、左心室と大動脈を結ぶトンネルを作成する）を施行されていた。
IE は健康な心臓に起こることは滅多にない。弁が傷ついていたり、血液が淀んだりするような病態があってはじめて、菌がくっつき、IEを成立させることができるのだ。
中でも先天性心疾患、特にチアノーゼを伴う（動脈と静脈血が混じることが想定される状態）ものは IE の危険因子としてよく知られている。また、人工血管や人工弁などの異物も微生物定着の良い足がかりになる。

図 1 大動脈弁に付着した巨大な疣贅

彼 女は 6ヶ月前に抜 歯をされており、2 週 間 前 から抗菌薬が実用化される以前は、真綿で首を絞めるよ

39℃の発熱、呼吸困難、浮腫を呈して、入院となった。

うに徐々に衰弱し、確実に死に至る病として、恐れられ血液培養も陰性で当初は IEを疑われず、各種抗菌薬ていた。ペニシリンをはじめとする抗菌薬が自由に使用を使用されたが、発熱は持続し、炎症所見も良くならなできるされた現在でも、死亡率は入院中で 15-20％、1い。この時点で、コンサルテーションがあり、IE の診断を年死亡率で 20-30％に至る 。死に至らない場合でも、やり直そうということになった。一旦、抗菌薬を中止し、日常診療で遭遇する一般的なIE で通常 4 〜 8 週間、Q抗菌薬濃度が下がった時点で血液培養を取り直したと熱の病原体であるCoxiella burnetii によるIE では少な

ころ、グラム染色でレンサ状を示すグラム陽性球菌が 4

くとも18ヶ月以上と、他の感染症に比べ、著しく長期のセットの血液培養から立て続けに検出された。心臓超2）抗菌薬投与を強いられる 。脳塞栓、脳出血など、後音波検査で心外導管内部の狭窄、重度の三尖弁閉遺症を残す合併症も少なくない。数ある感染症の中で鎖不全が確認され、IE であることがこの時点で診断さも、難治性という点では他の追随を寄せ付けない特有れた。しかし、このレンサ球菌はよくあるviridans groupの位置を占めている。

streptococci には見られない、おかしな特徴を有してい1）

それでは症例を顧みることにしよう。

た。血液培養のボトルが陽性になり、確かに顕微鏡で菌が確 認できているのに、血 液 寒 天に継 代 培 養する

11 歳の女性で、大血管転移という先天性の心と、生えてこないのである。この菌を接種した血液寒天奇形に加え、多脾症（複数の脾臓を持つが、通常の脾上にブドウ球菌を画線培養（培地上に白金耳で菌を線機能が著しく低下ないし欠如─機能的無脾症と呼状に接種すること）すると、ブドウ球菌コロニーの周囲にすることが多い）、内蔵逆位を伴っていた 3）。大コロニーが生えてきた（図 2）。これは衛 星 現 象と呼ば血管転移は生まれつき、心室から出る動脈がそれぞれれ、画線した株（この場合はブドウ球菌）が何らかの試入れ替わっており、右心室から大動脈が、左心室から験菌株増殖に必要な栄養素を供給することで、試験株肺動脈が出ている。このままではもちろん動脈血が全身が発育可能になるものである。レンサ球菌ではこのように送られることがないが、心室に穴（心室中隔欠損）がな衛 星 現 象を示 すものに、栄 養 要 求 性レンサ 球 菌：

開いているか、動 脈 管などの短 絡 路（シャント）を通しnutritionally variant streptococci（NVS）と呼ばれる菌て、静脈血と動脈血がある程度混じるため、ある程度のがあった。発育に要求される栄養素はビタミンB 6 ないし期間は生存することができる。もちろん、根治には手術

L-cysteine であり、本菌もビタミンB 6 を添加した培地に症例

ぶ─

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は普通に増殖することが確認された。NVS には当時、代培養ができず、測定できなかった）、penicillin G がStreptococcus defectivus, Streptococcus adjacensと投与されたが、血液培養からは菌が検出され続いた。

いう2 種類の菌が知られていたが、これらはレンサ球菌gentamicinを併用しても菌の陽性は続いた。この症例

属とは異なった遺伝背景を持つ菌であることがわかり、のように異物（人工血管）が入っており、しかもそこが感それぞれ、Abiotropia defectiva, Granulicatella adiacens

染巣になっている場合には、感染巣である人工物を外と別々の属に再 分 類された。本 症 例の菌 株は DNA-科的に取り除かない限り、抗菌薬単独での治癒はほとDNA hybridization の結果、A. defectiva であることがんど不 可 能である。主 治 医に何 度も再 手 術を勧めた確認できた。NVS によるIE の治療は基本的には通常が、中々実施されず、ようやく、心外導管を交換し、三尖の viridans group streptococciと同じであり、penicillin

弁 形 成 術を施 行されて、治 癒にこぎ着けることができとaminoglycoside の併用を行うが、治療抵抗性であるた。後から調べた感受性試験では penicillin の MIC はこと、再発が多いことが知られている。本症例でも当初、4mg/Lと耐性を示しており、penicillin では治療がうまくレンサ球菌ということで（感受性はこの時点では菌の継いかなかった理由も判明した。入院期間はほぼ 1 年の326日に、抗菌薬投与期間は 276日に及んだ。図 3 に症例の経過を示した。
この症例は以後 IEを診るにあたって、重要な教訓をいくつも私の胸の中に刻み込んだ。
第一の教訓は、異物に伴う感染巣は物理的に除去することが必須であり、抗菌薬のみで治療を完遂できることは極めて困難だということである。こんなこと感染症医には常識と思われるかもしれない。しかし、教科書通りの症例ばかりではない。臨床現場には様々な問題を

図 2 衛星現象

図 3 症例 臨床経過10

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抱えた症例が溢れている。本症例のように複雑性心奇めて IEと診断される。しかし、この時点では既に抗菌薬形を抱えていれば、再手術は大掛かりになる。手術にが断続的に投与されており、血液培養を行っても陽性耐えうるかどうかの全身状態の判断も頭を悩ませることにならない。起 因 菌 は 不 明 のまま、viridans g roupだろう。
「できれば手術を回避して内科的に治療できな

streptococci によるIE だろうということで、penicillin がいか」、もし私が本症例の主治医であったとしても、きっ投与される。しかし、本症例のように予想とは異なる菌とそう思ったことだろう。
「感染症コンサルテーションとい種であったり、耐性菌で penicillin が効かない場合などうものは、患者の意思を尊重するのみならず、主治医があるのだ。実際、海外の報告に比べ、こうした培養陰の判断も許容しながら、お互いの信頼関係を築き、そ性心内膜炎は我が国では多いことが知られている。如の上で、落としどころに如何に持ち込めるか、なのだ」

何に起因菌を正確に同定するか、培養陰性であれば、と痛感した。これ以後も、IEを繰り返し、その度に人工何か他の手段で微生物学的診断を下すことができない弁を入れ替えて、遂に再手術しようにも交換する新しいか。IE の起 因 菌 診 断の新たな方 法を模 索することに人 工 弁を縫い合わせる心 臓の縫い代が確 保できなくなった。

なった症例にも複数、遭遇した。現在も年単位で抗菌解決策の一つは、手術になった場合に適応される。

薬治療を続けている人工弁心内膜炎：prosthetic valve

手術が施行されれば、手術で切除された感染病巣検

endocarditis： PVE 患者を診ている。手術の望みは絶体を得ることができる。緊急手術であれば、直接、検体たれ、何度も抗菌薬中止を試み、その度に再発が起きの培養で微生物が証明されることもある。しかし、IE のた。万策尽きて、他に方法がないのである。幸い、抗菌手術の多くは抗菌薬治療が完了した後に、待機的に薬の至適濃度が維持されている限り、菌は人工弁に付行われる。血液培養も陽性にならず、抗菌薬治療が終着してはいるが、悪化する様子はない。このような患者了した段階では、まず手術検体からの培養検査が陽フォローの方法等、どこの教科書にも書いてはいまい。

性になることはない。だが、培養可能な微生物はいなくそして、これが感染症臨床の現実なのである。ても、組織内に起因菌の死骸（死菌）や DNA の残骸は第二の教訓は、IE のマネージメントで最も重要なこと結構残っているのだ。細菌全てに含まれ、ヒトには存在は、確実な診断、即ち起因菌の正確な同定にある、といせず、複数のコピーがある（感度が上がる）遺伝子があうことである。IE の治療はかように長期に渡る上、本症れば、それをPCR で増幅すれば細菌感染であることが例のように手術が必要なケースも少なくない。起因菌の証 明できる（図 4）。また、こうした細 菌 共 通 遺 伝 子の確定診断がなければ、推定診断で治療を選択せざるをDNA 塩基配列を解読することで、菌種の同定を行うこ得ない。場合によっては無効なあるいは無駄な抗菌薬とも可能だ（図 5）4）。具体的には 16S ribosomal RNAが月単位で使用されることになるばかりか、治療失敗は遺 伝 子 が 汎 用される。真 菌 の 場 合には 18S rRNA,

即、患者予後に影響を及ぼす。

ITS1, ITS2, 26S rRNA 遺伝子などが用いられる。例え黄 色ブドウ球 菌のような比 較 的 病 原 性の強い菌にば、penicillin で治療されて手術になった IE の起因菌

よる IE（急 性 の 経 過を取る）と違い、viridans g roupが、penicillin の無効で再発が多く治療が著しく長い

streptococciなどによる多くの IE は比較的亜急性の経Coxiella burnetii であることが判明すれば、必要な追過を辿る。症状も病初期は発熱のみということが少なく加の確定治療実施が可能になる。こうした手法は我がない。外来を受診したこうした IE の患者は、大概、「か国に多い培 養 陰 性 心 内 膜 炎の診 断に貢 献しているぜ」と診断されて、数日間、抗菌薬を処方される。抗菌が、問題もある。手術ないし生検などで病巣部の検体薬を飲んでいる間は解熱しているのだが、飲みきると、が得られなければ、検査が行えないのは当然であるが、再び、発熱する。また受診して、再度、同じまたは別のPropionibacterium, Corynebacterium, コアグラーゼ抗菌薬が処方され、飲んでいる間はやはり解熱する。

陰性ブドウ球菌のように、皮膚などの常在菌 DNA が検止めると、再度、発熱がぶり返す。こうしたことを繰り返し出された場合は非常に悩まされる。実際、これらの皮膚ているうちに、倦怠感、息切れ、浮腫などの心不全徴候

常 在 菌による IE は決して珍しいものではない。特にが現れ、別の入院施設の有るような病院にかかって、初PVE で一番多い起因菌はコアグラーゼ陰性ブドウ球菌

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なのだ。私のところには全国から年間 50 例程の IE の起感度や手間を考えるとそれほど簡単ではない。IE の遺因菌診断依頼が来る。IE の起因菌として臨床像をよく伝子診断にはまだまだ解決しなければならない問題を説明しうる結果が得られれば良いのだが、かような皮膚抱えているのである。

常在菌が検出され時は本当に悩む。単なる手術時の第三の教訓は、「長い臨床経過を経た菌、治療が行汚染と考えて良いのか、真の起因菌なのか、判断するわれたにもかかわらず病 巣に居 座り続けたような菌に拠り所がないため、報告書には「臨床的に判断して下さは、同じ菌種でも他の株にみられないような変化をきた

い」と書かざるを得ない。いつもジレンマに陥る。対処方すことがある」ということである。本菌はビタミンB 6 を加え法として、組織からDNAを抽出するのではなく、in situた培地で増殖させると、培地表面に強固に付着して、hybridizationなどの手法を用いて、どこに微生物由来寒 天 内に潜り込むような特 殊な発 育を示した。本 菌

DNA が局在しているのか確かめることが求められるが、（TW691 株）は液体培地で増殖させると、図 6 に示すように液体培地を入れたプラスチック試験管壁に強固に固着して発育する、特異な増殖を示した。コントロール に 置 い た A. defectiva
ATCC 49176 T が均一に混濁しているのと、明らかに異なるのがわかる。近 年、心 臓ペースメーカー
だけでなく、埋め込み型 除 細 動器（implantable cardiover terdef ibrillator：ICD）など、心臓内に電気リードを挿入する器械が広く使用されるようになり、これらの器機の装着された患者に発生する
I E （ c a r d i ov a s c u l a r d e v i c e -図 4 IE 手術検体からの起因菌遺伝子診断の流れ

related endocarditis）が増えている。こうした IE でも、異 物感染巣を取り除くことは必須であるが、心筋内に埋め込んだリードを取り出すことが難しかったため、これまでは 抗 菌 薬 の み で 治 療をするケースもあった。しかし、心筋リード抜去を行わないと、治癒が望めないことがはっきりし、レーザーで心筋リードを取り外す手技が開発され、心筋リード抜去も以前程は敷居が高くなくなってきた。こうしたIE から分離される菌にも、同じように、ひねくれた株、くせ者が多いのである。ブドウ球菌なのに生育に炭酸ガスを要求してみたり、呼吸図 5 得られたPCR 産物の解析

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回路が障害されているため、コロ感染症四方山話（4）：感染性心内膜炎

ニーの大きさが通常の 1/10 以下にしかならない、いわき起こすが、やはり、IE 由来株は他の由来株と比較した

ゆるsmall colony variant であったり（このため、しばし場合、血清抗原型を消失している株が多いことが明らば同定が間違えたり、正しく感受性測定が行えなかっかにされている 6）。IE に限らないであろうが、慢性感染たりする）する。普段、検査室でよく見かける菌とはとてを成立させるためには、菌は病巣環境に適合した進化も同一種とは思えない、一癖二癖ある株が少なくないのを強いられるということなのかも知れない。

だ。実際、こうしたくせ者によるIE は難治性であるばかりか再発も多い。くせ者は人工弁、ペースメーカー本体や心筋リードを取り除いても、どこからか湧き出てまた同じおわりに感染を起こす。多くは抗菌薬の耐性とは関係しないた

感染症コンサルテーションを始めてから、それまでほとめ、抗菌薬の種類を代えても治療に結びつかない。IEんど診る機会のなかった IE に関わるようになって、そのという生体内のニッチな環境に適応した変化なのだろ時々に感じた「なぜ？」を追い求めているうちに、今ではう。どのようなメカニズムによるのか、どのようにして、そう循環器専門病院で感染症を診るようになった。いつしした変化を獲得するのか等、興味が尽きない。そこを明か、IEは私の中では最も診る機会の多い感染症の一つ

らかにすれば、PVE や cardiovascular device-relatedになったが（一 般 的には決してそのようなことはない）、

endocarditis の予防・治療に対する新たな戦略が描け

それでも毎回、新たな IE 患者を診るたびに、新しい発るだろう。

見がある。IE は今も、私の感染症魂に喝を入れてくれる貴重な感染症の「師」なのである。

参考文献
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2）菊池 賢 . 今日の心臓手術の適応と至適時期 . 吉川純一監
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5）Fujiwara, T. Nakano, K. Kawaguchi, M. Ooshima, T. Sobue, S.
Kawabata, S. Nakagawa, I. Hamada, S. Eur. J. Oral. Sci. 2001,
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6）Lakkitjaroen, N. Takamatsu, D, Okura, M. Sato, M. Osaki, M.
Sekizaki, T. J. Med. Microbiol. 2011, 60（11）, 1669-1676.
図 6 試験管内でのA. defectiva の増殖

本症例の NVS や viridans group streptococci、グラム陰性桿菌の HACEK groupなど、多くの IE の起因菌は口腔内の常在菌として知られている。例えば、IE 由来のレンサ球菌では莢膜抗原や表層の多糖抗原が消失して、口腔由来株とは異なった抗原性を呈することが知られている 5）。おそらくは IEという全身感染を持続成立させるためには、宿主の免疫反応から逃れる進化が必要になるのであろう。人獣共通感染症を起こすレンサ球菌、Streptococcus suis は豚に IEなどの感染症を引

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