病原細菌および乳酸菌におけるムーンライティングプロテインの多機能性

日比友之（HIBI Tomoyuki）1，木下英樹（KINOSHITA Hideki）1*

Key Words: ムーンライティングプロテイン，多機能性，病原細菌，乳酸菌

Multifunctionality of moonlighting proteins in pathogenic bacteria and lactic acid bacteria
Authors: Tomoyuki Hibi and Hideki Kinoshita 1*Corresponding author: Hideki Kinoshita
Affiliated institution:
1
Graduate School of Agriculture, Tokai University (9-1-1 Toroku, Higashi-ku, Kumamoto-shi, Kumamoto 862-8652, Japan)
Key Words: moonlighting protein, multifunctionality, pathogenic bacteria, lactic acid bacteria

Graphical abstract.

Abstract

Bacteria have only a few megabytes size of the genome and make limited proteins. However, they make up for theirshortcomings by using moonlighting proteins (MPs) which have multi-functionality. MPs are found throughout the evolutionary
tree—bacteria, archaea, mammals, reptiles, birds, fish, worms, insects, plants, fungi, protozoans, and even viruses. MPs have been
known as virulence factors in pathogenic bacteria because they have various functions such as adhesins and thrombolytic factors.
However, it has been reported that many MPs such as glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), enolase, glutaminesynthetase (GS), elongation factor thermo unstable (EF-Tu), GroEL, and Dnak exist on bacteria cell surfaces even in probiotics.
In this review, we described the MPs in pathogenic and probiotic bacteria. MPs have “main function” and “sub-function”, and it
is classified as some types. Many MPs are known to have different functions inside and outside cells. The expression of MPs is
induced by several stresses such as high pressure, digestive fluids (bile acid), and others. MPs are transported to the cell surface
or outside of bacteria by ABC transporter and/or M protein. Moreover, extracellular vesicles (EVs) have gotten attention as atransport system for MPs. MPs exist on cell wall components such as peptidoglycan and lipoteichoic acid by an ionic bond.
Pathogens and probiotics have to adhere to the host for infection and colonization, respectively. MPs such as GAPDH, GroEL,
and EF-Tu have been known as adhesins in pathogens and probiotic bacteria. They help bacteria adhere to host components
such as epithelial cells, mucin, and sugar chain. In addition, intestinal bacteria have to escape from the host immune systemafter adhesion. MPs act as immune regulators, and they help these bacteria to escape from the host immune systems such ascomplement system, NO production, and cytokine production. Further, MPs also act as binding factors of heavy metal such as
mercury, and cadmium, thrombolysis factors, adhesion factor to yeast cells, and transferrin receptor. As mentioned above, MPs
play important role in the bacteria. We believe that elucidating the functionality of MPs in the host will lead to development ofnovel treatments and prevention of infection.

522 New Food Industry (New Food Indust.) 2022 Vol.64 No.8

Multifunctionality of moonlighting proteins in pathogenic and probiotic bacteria
はじめにてどちらも重要であることに変わりはない 3）。

原核生物である細菌のゲノムサイズは，数 Mb 程このように MP は「本業」と「副業」を持ってい度と非常に小さく，限られた遺伝子から限られたタるわけであるが，特徴の違いにより 9 つに大別されンパク質しか作ることができない。そのため細菌はている 4）。

一つのタンパク質に複数の機能を持たせ生命活動を①細胞内の異なる場所で異なる機能を発揮するタ行っている。その一つにムーンライティングプロテ
イン（Moonlighting Protein: MP）と呼ばれるタンパ
ク質がある。MP は，細菌に限らず，古細菌，哺乳類，
爬虫類，鳥類，魚類，昆虫類，植物，真菌，原生生物，さらにはウイルスなど，生物界のほぼすべてに
1）

おいて確認されている 。

ンパク質②細胞外へ分泌されて細胞内とは異なる機能を発揮するタンパク質③細胞種に依存して異なる機能を発揮するタンパ
ク質④低分子のコファクターを結合することで異なる

MP は腸管付着，血栓溶解，免疫調節等に関わっていることから，病原菌では病原因子（Virulence
factor）と考えられている 。一方で，乳酸菌等の2）

有用菌においては有用因子として注目されており，
当研究室でも乳酸菌の MP の機能性に着目して研究を行っている。

機能を発揮するタンパク質⑤オリゴマー構造を変えることで異なる機能を発揮するタンパク質⑥相互作用するパートナーを変えて異なる複合体を形成し異なる機能を発揮するタンパク質⑦異なるリガンドをタンパク質の異なる部位に結MP は細菌の多様な機能の発揮に深く関係してお合して異なる機能を発揮するタンパク質。

り，主に病原細菌や乳酸菌においてその機能性が注⑧構造変化により異なる機能を発揮するタンパク質目されている。そこで本稿では病原細菌と乳酸菌に⑨遺伝子変異により異なる機能を発揮するタンパ着目して，それらにおける MP の機能性について紹

ク質

介したい。

我々が調べた範囲では乳酸菌では，②の細胞内タンパク質が細胞外に出て異なる機能を示すという

1．ムーンライティングプロテインとはケースが多いように思われる。実際に当研究室にて

英語の「moonlighting」には月光のほか，「副業」

生理的リン酸緩衝液（PBS）で細胞表層にイオン結という意味もある。そのため MP を直訳すると「副合で留まっている乳酸菌の菌体表層タンパク質を緩業するタンパク質」となるが，下記のような特徴

やかに抽出し，質量分析装置で分析したところ，前を備えた多機能性タンパク質のことを MP と呼ぶ。

述の GAPDH のほかエノラーゼ等の多くの解糖系酵

MP の多機能性は便宜的に「本業」と「副業」に大素群，リボソームタンパク質，ヒートショックプ

別される。具体的に，先に発見されたあるいは生命

ロテイン（DnaK, GroEL, GroS），EF-Tu（Elongation

活動に重要な役割を果たしている機能を「本業」とfactor Tu），チオレドキシン，DNA 結合タンパク質し，後に発見されたあるいは本業ほど重要ではないなど，驚くほど多くの細胞内タンパク質が検出され機能を「副業」としている。例えば，グリセルアた 3）。これらの機能性はまだ分かっていないものもルデヒド -3- リン酸脱水素酵素（GAPDH）の場合，多いが，GAPDH 同様に MP として働いているもの

細胞内での解糖系酵素としての働きを「本業」，細と推察される。

胞表面での腸管付着因子や免疫調節因子としての働きを「副業」とする場合が多い。なお，「本業」も「副業」
も人間の都合で分類したものであり，
細菌にとっMP の発現誘導と細胞外への移行
MP の機能性について説明する前に，まず MP が連絡先 : * 木下 英樹（KINOSHITA Hideki）責任著者
1

東海大学大学院農学研究科（〒 862-8652

熊本県熊本市東区渡鹿 9-1-1）（Tel: 096-386-2690, Fax: 096-386-2690, E-mail: kinoshita@tokai.ac.jp）

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病原細菌および乳酸菌におけるムーンライティングプロテインの多機能性

どのように発現誘導され，細胞外に移行しているか

318 株）では，ABC トランスポーター（ATP bindingについて説明する。

cassette transporter）を介して GAPDH の細胞外輸送

MP は通常のタンパク質と同様に発現・翻訳されを行っている可能性が報告されている 9）。ABC ト

るが，様々なストレスにより誘導されることが明ら

ランスポーターは，ATP を加水分解して得られるエかになっている。まず，Latobacillus acidophilus 08

ネルギーを利用して化合物を能動輸送する膜タンパ

で は 菌 体 を 高 圧（50MPa） に さ ら す と，GroEL やク質である。ABC トランスポーターの阻害剤であ

EF-Tu などの MP 遺伝子の発現が誘導されることがる DIDS（4,4'-Diisothiocyanato-2,2'-stilbenedisulfonic

報告されている 。また豚および鶏の腸より得られacid disodium salt） を 用 い た 試 験 を 行 っ た 結 果，

た Lactobacillus johnsonii PF01 お よ び C1-10 で は 菌

DIDS の添加量依存的に GAPDH の菌体表面での発体を消化液である胆汁酸に曝すと，エノラーゼや現量が減少した。このことから，ABC トランスポー

GAPDH などの MP 遺伝子の発現が誘導されること

ターが乳酸菌のような M タンパク質を持たない細も報告されている 。このように MP は圧力や消化菌においては，GAPDH 輸送の役割を担っている可液などの様々な菌体へのストレスにより発現誘導さ能性が示された。Ishida ら 10） も GAPDH の細胞外れる。

への移行量が多くなった自然発生変異株において

5）6）MP は元々細胞内タンパク質で通常の分泌タンパ

ABC トランスポーターの発現量が増えていること

ク質が持っているようなシグナルペプチドまたは膜を明らかにしている。このように細菌は M タンパ

貫通領域を持っていない。つまり，通常の分泌経路

ク質や ABC トランスポーターなどの膜タンパク質

ではない別の経路で細胞外へ移行されていることがを介して細胞外へ MP を輸送しているほか，一部の考えられる。このようなシグナルペプチドを持たな菌の自己溶菌により細胞外へ放出された MP が他のいタンパク質の細胞外への分泌経路についてはよく細胞の菌体表層にイオン結合にて付着していると分かっていないが，病原細菌では以下のような報告考えられている。さらに最近では，細胞外小胞がが挙げられている。肺炎球菌として知られる GASGroEL や EF-Tu を含んでいることが明らかになっ（Group A Streptococcus: A 群連鎖球菌）では，細胞ており，エキソサイトーシスによる細胞外への放壁の最外層に存在する繊維状のタンパク質である

出も指摘されている 11, 12）。

M タンパク質を介して GAPDH を細胞外輸送して7）

MP は細胞外へ放出されるほか，菌体表層にも多いることが報告されている 。M タンパク質は，菌く留まっていることが知られている。肺炎球菌のを好中球，好酸球，好塩基球などの多形核白血球のGBS では，溶菌により放出された GAPDH が細胞食作用から守ったり，菌の皮膚・表皮細胞への付着

膜に存在するペプチドグリカンに結合することが報に直接関与したりすることなどが知られている。本

告されている 8）。また，LA 318 株では，pH に依存

タンパク質の欠損株では菌体表面 GAPDH が検出さして GAPDH が細胞外へ遊離することも証明され，れなかったことより，M タンパク質が GAPDH の細GAPDH が乳酸による pH 低下により正電荷を持ち胞外輸送に関与しているのではないかと考えられてリポテイコ酸などの負電荷をもつ細胞壁物質とイオいる。また，同じく肺炎球菌として知られる GBS

ン結合することで菌体表面にとどまっていることも（Group B Streptococcus: B 群連鎖球菌）では，菌体集報告されている 9）。このように一部の細菌は MP を団の中の一部が自己溶菌し自滅することで GAPDH

ペプチドグリカンやリポテイコ酸などの細胞壁成分

8）を菌体外へ放出することが報告されている 。こに付着させることで菌体表面に留めている。

れは溶菌酵素 lytA を持たない変異株，または溶菌阻害薬である塩化コリンの添加によって細胞表面への GAPDH 分泌が抑えられたことより，溶菌が2．付着因子としての MP
病原細菌が宿主に感染したり，乳酸菌が宿主腸管

GAPDH の細胞表面への放出に関与しているのではに定着したりするためにはそれぞれ宿主への付着がないかと考えられた。

不可欠であるが，MP には腸管付着因子としての機一方で，有用乳酸菌では以下のような報告が挙げられている。Lactiplantibacillus plantarum LA 318（LA
524 New Food Industry (New Food Indust.) 2022 Vol.64 No.8能が知られている。
肺 炎 球 菌 の GAS で は， 菌 体 表 面 の GAPDH がMultifunctionality of moonlighting proteins in pathogenic and probiotic bacteria
プラスミン，プラスミノーゲン 7, 13），フィブロネ

細胞表層に完全な分子として発現していることが報など告されている。また，Limosilactobacillus reuteri では

様々なタンパク質と結合し，さらにヒト咽頭細胞のEF-Tu が硫酸化糖鎖に結合すること 24），蛍光ビーズ

uPAR/CD87 受容体とも結合することが報告されてに EF-Tu を固定化した「疑似細菌モデル」がコント。また，前項にて自己溶菌により GAPDH を

ロールと比較して長くマウス腸管に留まったこと 25）

放出していると紹介した GBS においては，GAPDHなどが報告されている。また，La1 株では，ヒート

が細胞骨格タンパク質や細胞外マトリックスタンパ

ショックプロテインである GroEL も菌体表層に発クチン，リゾチーム，ミオシン，アクチン

いる

14）

15）

。このよ

現している 26）。GroEL はタンパク質の修復に関わ

うに肺炎球菌の報告が多いが，他の病原細菌でのるタンパク質であるが，ムチンや上皮細胞に対し報告も挙がっている。例えば，歯周病菌として知て pH 依存的な結合性を示すことが報告されている。

ら れ る Porphyromonas gingivalis で は， そ の 繊 毛 がLacticaseibacillus rhamnosus FSMM22 では，DNA 結

同じく口腔内にいる日和見菌 Streptococcus oralis の合タンパク質 HU（HUP），GAPDH，乳酸脱水素酵

GAPDH と共同凝集し，ヒト口腔上皮細胞へ付着を素（LDH），30S リボソームタンパク質 S19（RpsS）

ク質と結合することも報告されている

16）

17, 18）。また，大腸菌が細胞外マトリックスの基底膜を構成するタンパ（Escherichia coli）の菌体表面の GAPDH が結腸癌由

ク質ラミニンに結合することが報告されている 27）。

来細胞である Caco-2 細胞に付着することも報告さ

また，世界で最もよく研究されている乳酸菌の一れている 19）。

つである Lacticaseibacillus rhamnosus GG（LGG）の助けることが報告されている

一方で，乳酸菌では以下のような報告が挙げら

菌体表層にも GAPDH やホスホグリセレートキナー

れている。ヒト腸管組織より直接単離された前項

ゼが発現しており，付着因子としての機能が推測の LA 318 株では，GAPDH が菌体表層に高発現しされている 28）。さらに，Ishida ら 10） は，菌体表層ており，これを介してヒト大腸ムチンやその糖鎖に GAPDH を顕著に蓄積する LGG 変異体は，野生末端に発現している ABO 式血液型抗原，特に A 型株より有意に高い付着性を示したことを報告してい抗原および B 型抗原と強く結合することが報告さる。このように細菌の MP には宿主の腸管上皮細胞れている 。なお，A 抗原［GalNAc α1-3(Fucα1-2）や，ムチンおよび糖鎖などの物質に付着する，「付

Gal-］ お よ び B 抗 原［Gal α1-3(Fuc α1-2）Gal-］

着因子」としての機能がある。

9）

へ 高 い 結 合 性 を 示 す の に 対 し，H 抗 原（ Fuc α12Gal-）や他の糖鎖抗原（ Gal α1-3Gal-, Fuc α1-2Gal
β1-3GlcNAc-, Fuc α1-3GlcNAc-, NeuNAc-） へ の 結

3．免疫調節因子としての MP
腸内細菌が宿主腸内に留まるためには腸管付着が合能は低く，また，単糖添加による結合阻害も起重要であるが，宿主免疫からの回避もまた重要な要きなかった。このことから，GAPDH が N- アセチ素となる。MP には免疫調節因子としての機能があルガラクトサミン（GalNAc）やガラクトース（Gal）

り，この宿主免疫を調節し，細菌の付着後の定着をを含む特徴的な血液型三糖構造を認識して結合し助けている。

ている可能性が示された 20）。この結合には GAPDH

免疫には補体系というものがあり，この反応系はの 4 次構造おけるキャビティ（凹構造）が関わっ

抗体と抗原（細菌の構成成分など）の抗体抗原反応ていることを X- 線立体構造解析により明らかにしにより活性化される。この補体が活性化されるとマ

ている

21）

。

クロファージなどの免疫細胞の遊走や，補体活性化

ま た，GAPDH 以 外 に も GroEL， エ ノ ラ ー ゼ，の連鎖反応による殺菌が起こる。このような免疫

EF-Tu 等がムチンに対する付着因子として働くこと反応を示す補体であるが，GAS では，菌体表層の。Lactobacillus johnsonii NCC

GAPDH が白血球遊走因子である補体 C5a を補足し，

533（以下，La1 株）では，EF-Tu が菌体のヒト腸セリンプロテアーゼ ScpA に受け渡し，分解を行っ

管株化細胞やムチンへの付着を仲介していることていることが報告されている 29）。また GBS では，が報告されている 23）。EF-Tu は，タンパク質の翻菌体表層に GAPDH を蓄積することで補体 C1q が訳に関わるタンパク質であるが，質量分析により，表面に沈着するのを阻害している 30）ほか，エノラーが報告されている

22）

New Food Industry (New Food Indust.) 2022 Vol.64 No.8 525

病原細菌および乳酸菌におけるムーンライティングプロテインの多機能性

4．重金属吸着および耐性における MP の役割

ゼにより菌体表層に補体系阻害因子である C4BP

本研究室では，新たな MP の機能性の探索の一環（C4 Binding Protein）を動員し，C3b の沈着を阻害。このように MP は補として，重金属と MP との関連性について評価を体系の阻害因子として働く他，アポトーシス誘導や行った。水銀はチオール基 (-SH）に結合すること

サイトカイン調節にも関与している。マクロファーが知られており，GAPDH がチオール酵素であるこジは最終的にプログラムされた細胞死「アポトーシとに着目し，組換え GAPDH（rGAPDH）を作製し，ス」を迎えるが，GAPDH はマクロファージが免疫

X- 線立体構造解析にて水銀結合能の解析を行った。

応答の一環で産生する一酸化窒素（NO）により S-

その結果，rGAPDH- 水銀複合体の立体構造を 2.1Å

ニトロ化され，これが核内に移行しアポトーシスを分解能で決定し水銀の結合に関与する部位を特定することが報告されている

31）。さらに，マクすることができた 38）。触媒反応に関与する His183，

ロファージなどの免疫細胞や腸管上皮細胞はサイト

Cys156 は水銀の結合には関与せず，その周辺のシ

カインという免疫の情報伝達を担うタンパク質を放ステイン残基である Cys101，Cys160，Cys328 の先出しているが，肺炎球菌の GBS では GAPDH がマに水銀が結合することを明らかにした。

誘導することが報告されている

32）

クロファージや CD69 陽性 B 細胞に作用し抗炎症

また，MP が重金属の吸着および耐性にどのよう性サイトカインである IL-10 の産生を誘導することに関わっているのかを調べた 39）。3 種の乳酸菌をが報告されている 33, 34）。また，ラットに HSP70 を蒸留水（DW）（菌体表層から MP が遊離しない条免疫すると IL-10 が誘導されることも報告されてい件）または PBS（菌体表層から MP が遊離する条る35）件）で洗浄し，重金属の吸着と耐性を比較した。カ

一方，有用乳酸菌では以下のような報告が挙げら

ド ミ ウ ム 吸 着 試 験 で は Lacticaseibacillus paracasei。

れ て い る。Limosilactobacillus reuteri 由
来 GroEL が炎症やアポトーシスのマー
カ ー で あ る caspase-3 の 発 現 を 抑 え，炎 症 性 サ イ ト カ イ ン（INF-α，IL-1β，IFN-γ）の産生を減少させ，抗炎症性サ
イトカイン（IL-10，IL-13）の産生を増加させることが報告されている 36）。また，Limosilactobacillus reuteri BBC3 では EF-Tu を含む細胞外小胞が NF-κB 活性化を抑制することで炎症性サイトカ
イ ン（TNF-α，IL-1β，IL-6） の 発 現 を抑え，抗炎症性サイトカイン（IL-10，
TGF-β）の遺伝子発現を増強することが報告されている 12）。さらに，La1 株では GroEL がマクロファージおよび腸管上皮細胞に作用し，IL-8 産生を誘導することが報告されている 37）。
このように細菌の MP には補体系の阻 害 や ア ポ ト ー シ ス 誘 導，NO 産 生，
サイトカイン産生を調節する「免疫調節因子」として機能する。これにより，
宿主免疫から巧みに逃れている可能性が考えられている。

図 1 DW および PBS 洗浄菌体におけるカドミウム（A）および水銀（B）の吸着率の変化 31)*: P < 0.05, **: P < 0.01（文献 39 より引用 , 一部改変）

526 New Food Industry (New Food Indust.) 2022 Vol.64 No.8

Multifunctionality of moonlighting proteins in pathogenic and probiotic bacteria
TOKAI 65m お よ び TOKAI 83m で は
DW 洗 浄 に 比 べ て PBS 洗 浄 菌 体 の 方がカドミウムの吸着が低くなったが，Lacticaseibacillus rhamnosus TOKAI 45m
では逆の結果を示した（図 1A）。水銀
では全体的にカドミウムより吸着率が高く TOKAI 45m 株および TOKAI 65m
株ではほとんど差が見られなかったが，
TOKAI 83 株では PBS 洗浄の方が吸着率が低くなった（図 1B）。カドミウム

耐 性 は，TOKAI 65m 株 で は ほ と ん ど差がなかったが，他の 2 菌株では PBS
洗浄菌体の方が耐性が低くなった（図2A）。水銀では，カドミウムと逆の傾向を示した（図 2B）。以上のことから少なくとも TOKAI 83m 株ではカドミウ
ムが MP に吸着することで無毒化されている可能性が示唆された。一方，水銀においては，水銀が MP に吸着したことで菌体内への取り込みが促進され毒性が発揮された可能性が示唆された。

5．その他の MP の機能性

その他にも MP の様々な機能性が報

図 2 DW および PBS 洗浄菌体におけるカドミウム（A）および水銀（B）
耐性の変化

告 さ れ て い る。Lactobacillus crispatus*: P < 0.05, **: P < 0.01（文献 39 より引用 , 一部改変）

ST1 では，細胞表面に GAPDH やエノラーゼなどが存在しており，プラスミノーゲンおと様々な機能性についてまとめた。付着因子，血栓

よびプラスミンに付着性を示し，組織型プラスミ

溶解因子，トランフェリン受容体，重金属応答，免ノーゲン活性化因子（tPA）を活性化することで疫調節など GAPDH だけ例に取っても非常に多くの

40）

。ま

機能性が報告されている。細胞外への移行について

た，Lactococcus lactis IL 1403 が，自身の細胞壁上はトランスポーターを介したもの，自己溶解，細胞の HSP70 を 介 し て Saccharomyces cerevisiae 由 来 の外小胞を介したエキソサイトーシスなど様々な報告

マンナンと結合することが報告されている 41）。さがなされているが，まだ決定的な結論には至っていら に Staphylococcus aureus お よ び Staphylococcus

ない。これら全てが細胞外への移行に関わっている

epidermidis では細胞表面に GAPDH が存在してお可能性もあり，さらなる研究が必要とされている。

り，トランスフェリン受容体として働くことが報告

MP の機能性ついてはまだまだ知られていないも血栓溶解に関与することが報告されている

されている 42）。

のも多くあると予想されるが，上記の機能性を鑑みこのように MP には「血栓溶解」や「酵母とのると細菌の生命活動に不可欠な役割を果たしている

結合」，「トランスフェリン受容体」などの機能性と考えられる。例えば，乳酸菌の腸内での定住を考も報告されている。

えた場合，運動性がない乳酸菌には腸管付着性は必須であるし，腸管免疫から逃れることも必要であろおわりに

図 3 には GAPDH を例に細胞外への移行の仕組み

う。免疫回避については飛び道具として細胞外小胞を利用している可能性もあり，現在，研究室にて解New Food Industry (New Food Indust.) 2022 Vol.64 No.8 527

病原細菌および乳酸菌におけるムーンライティングプロテインの多機能性

図3

GAPDH の多機能性の概要

細菌の GAPDH は種々のストレスにより発現が促進され，トランスポーター，自己溶菌，エキソサイトーシスなどにより細胞外へ移行し，細胞膜上のペプチドグリカンやリポテイコ酸などに結合，または細胞外へ放出されていると考えられる。ここでは病原細菌と乳酸菌の例を合わせて記載している。

析を進めているところである。病原菌における免疫

本稿では MP の多機能性について述べてきたが，回避は問題であるが，有用乳酸菌では抗炎症と考え

今後更なる研究により，生物の生き残り戦略が明らることができ，宿主と細菌との共生関係が成り立っ

かになり，またヒトへの応用性が拡大していくものている可能性も高い。

と期待している。

528 New Food Industry (New Food Indust.) 2022 Vol.64 No.8

Multifunctionality of moonlighting proteins in pathogenic and probiotic bacteria
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