184

日呼吸誌●症5（4），2016

例中枢神経系転移をきたしたクリゾチニブ耐性 ALK 陽性肺癌にアレクチニブが臨床的に有効であった 4 例
小林慧悟ａ

諸川納早ａ

村瀬享子ａ

花田豪郎ａ

高谷久史ａ

岸一馬ａ,ｂ

要旨：クリゾチニブ投与中に，癌性髄膜炎や脊髄転移を含む中枢神経系転移をきたした ALK 遺伝子転座陽性
肺癌 4 例に対して，アレクチニブ 600 mg/日で治療を行った．その結果は全例で臨床的に有効性を示し，Grade 2 以上の副作用は認めなかった．中枢神経系転移を生じたクリゾチニブ耐性 ALK 遺伝子転座陽性肺癌に対して，アレクチニブが有効であった．
キーワード：ALK 遺伝子転座陽性非小細胞肺癌，脊髄転移，癌性髄膜炎，クリゾチニブ，アレクチニブ
ALK-rearranged non-small cell lung cancer, Spinal cord metastasis,
Meningeal carcinomatosis, Crizotinib, Alectinib

緒言

転移の増悪に対して，2009 年以降ゲフィチニブ（geﬁtinib），テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（tegafur/Anaplastic lymphoma kinase（ALK）遺伝子転座陽性

gimeracil/oteracil potassium：TS-1），ド セ タ キ セ ル

非小細胞肺癌患者に対して，クリゾチニブ（crizotinib）（docetaxel），ゲムシタビン（gemcitabine），ビノレルビンの有効性が示されている が，治療経過中に中枢神経系（vinorelbine）で治療が行われ，脳病変の病勢制御は良好

転移の出現頻度が高いことが報告されている2）．次世代であったが，2013 年 7 月に左頭頂葉に新病変を認め，γ ナ

ALK 阻害剤であるアレクチニブ（alectinib）は，ALKイフを施行した．2013 年 8 月に右胸水細胞診より腺癌と選択性が高く，クリゾチニブ耐性 ALK 遺伝子転座陽性

診断され，ﬂuorescence

肺腺癌にも効果が示されている ．今回，クリゾチニブと reverse transcription polymerase chain reaction（RT-1）

3）

hybridization（FISH）法

投与中に中枢神経系転移をきたし，アレクチニブが有効

PCR）法で ALK 遺伝子転座陽性と判明した．同年 10 月であった 4 例を経験したので報告する．

からクリゾチニブ 500 mg/日を開始し，肺病変は partial症例response（PR）を得た．2014 年 5 月に多発脳転移を認め，2013 National Comprehensive Cancer Network のガイド

【症例 1】

ライン4）に基づき，クリゾチニブを継続しつつ全脳照射（30患者：38 歳，男性．

Gy/15 回）を施行した．その後，脳転移巣の縮小を認めた

2002 年 6 月に右上葉切除術を施行，当初は粘表皮癌，が，同年 10 月，嘔気が出現し，髄液細胞診陽性癌性髄膜pT1aN0M0，Stage IA と診断された．2005 年 6 月に肺内炎を認めた．アレクチニブ 600 mg/日を開始し，嘔気は軽転移を認め，カルボプラチン（carboplatin）＋パクリタキ快し，臨床的に奏効したと考えられた．2ヶ月後，脳転移セル（paclitaxel）療法を施行した．2007 年 6 月，左側脳はほぼ消失し（図 1），また髄液細胞診も陰性化した．頭室前角に脳転移を認めγ ナイフを施行した．その後も肺内痛を伴う癌性髄膜炎で再発し，アレクチニブの癌性髄膜炎に対する効果持続期間は 10ヶ月であった．

連絡先：小林 慧悟〒105‑8470 東京都港区虎ノ門 2‑2‑2ａ

国家公務員共済組合連合会虎の門病院呼吸器センター内科ｂ

沖中記念成人病研究所（E-mail: keigokbys@gmail.com）（Received 29 Sep 2015/Accepted 2 Mar 2016）【症例 2】
患者：37 歳，男性．
主訴は咳嗽，血痰，労作時呼吸困難．胸部造影 CT で右肺下葉に腫瘤を認め，同部位の経気管支肺生検検体の高感度免疫組織化学法（IHC）と FISH 法にて ALK 遺伝
子転座陽性肺腺癌，cT4N3M1b（LYM/OSS/PLE）Stage

中枢神経系転移に対するアレクチニブの臨床的効果185

図 1 頭部造影 MRI T1 強調像（症例 1）．（a）アレクチニブ投与前．多発する脳転移を認めた（矢印）．（b）アレクチニブ投与 2ヶ月後．脳転移の消失を認めた（矢印）．

図 2 頭部造影 MRI T1 強調像（症例 2）．（a）アレクチニブ投与前．小脳に脳転移を認めた（矢印）．（b）アレクチニブ投与 3 週間後．脳転移の縮小を認めた（矢印）．

IV と診断された．2014 年 8 月からクリゾチニブ 500 mg/月に肺病変と脳転移の増悪を認めた．無症状であること

日を開始し，PR を確認した．副作用として Grade 1 の下から，副作用を考慮して全脳照射は施行せず，シスプラ痢，肝胆道系酵素上昇，Grade 2 のクレアチニンキナーチン（cisplatin）＋ペメトレキセド（pemetrexed）＋ベゼ（CK）上昇を認めたが無治療で軽快した．2014 年 12

バシズマブ（bevacizumab）療法を開始した．奏効期間

月に癌性リンパ管症の増悪と多発脳転移と診断した．アは 5ヶ月であった．

レクチニブ 600 mg/日を開始し，投与 3 週間で脳転移の縮小を認め（図 2），肺病変も含めて効果は PR であった．

【症例 3】

副作用は Grade 1 の下痢と CK 上昇であった．2015 年 4

患者：43 歳，男性．

186

日呼吸誌

5（4），2016

図 3 頭部造影 MRI T1 強調像（症例 3）．
（a）アレクチニブ投与前．脳転移を認めた（矢印）．
（b）アレ
クチニブ投与 4 週間後．脳転移の縮小を認めた（矢印）．

主訴は微熱，湿性咳嗽．右肺上葉に 5 cm 大の腫瘤影

PCR 法で ALK 遺伝子転座陽性が判明し，クリゾチニブを認め，気管支鏡検査で肺腺癌，cT4N1M1a（PLE）Stage500 mg/日により PR となった．しかし，5 月に両側複雑IV と診断された．2007 年からシスプラチン＋TS-1 療法性腎嚢胞が出現し，クリゾチニブによる副作用と考え5），を施行後，肺腫瘤影の増大と左頭頂葉転移を認め，2008

休薬のうえ，ピペラシリン・タゾバクタム（piperacillin/年 7 月からドセタキセルに変更した．2008 年 12 月，脳tazobactam）13.5 g/日の点滴とドレナージを施行し，改転移の増加を認め，γ ナイフを施行しゲムシタビンに変善した．7 月からクリゾチニブを 200 mg/日に減量して更したが，肺腫瘤影が増大し，2010 年からペメトレキセ再開したが，4ヶ月後に脊髄転移と脳転移が出現した．

ドに変更した．その後，肺病変，脳病変は PR であった．

神経症状はなく，放射線治療は施行せずアレクチニブ

2012 年 7 月，労作時呼吸困難と血痰が出現し，気管支鏡600 mg/日に変更したところ，開始後 2 週間で脊髄転移，検査にて右上葉支に突出する腫瘍を認め，生検を行った．

脳転移のいずれも縮小を認め（図 4），縦隔リンパ節も縮IHC 法と FISH 法より ALK 遺伝子転座陽性と判明し，9小した．複雑性腎嚢胞の再燃は認めていない．アレクチ月よりクリゾチニブ 500 mg/日を開始した．肺病変はニブ開始後 12ヶ月の時点で増悪なく継続中である．

PR が得られたが，同年 11 月から新規脳転移が出現し始め，2015 年 3 月には多発脳転移を認めたため，アレクチ考察ニブ 600 mg/日に変更した．投与 1ヶ月で脳転移は縮小

海外において，高用量のアレクチニブは，クリゾチニした（図 3）．2015 年 10 月に上気道炎を契機とした慢性ブ耐性および脳転移を有する ALK 遺伝子転座陽性非小呼吸不全の増悪により死亡するまで，奏効期間は 7ヶ月

細胞肺癌患者に対する有効性が報告されている．米国でであった．

実施されたクリゾチニブ耐性例の第Ⅰ/II 相試験の結果，アレクチニブの推奨用量は 1,200 mg/日となった．全体【症例 4】の奏効率は 55％，脳転移についても 52％と報告された6）．

患者：75 歳，女性．

さらにクリゾチニブ不応例に対して，アレクチニブ 1,200

2013 年 6 月 に 左 下 葉 部 分 切 除 術 を 施 行 し， 肺 腺 癌mg/日を投与する第 II 相試験が海外で実施され，奏効率

pT1aN0M0 Stage IA と診断された．2014 年 1 月に縦隔は 50％，奏効期間中央値は 10.3ヶ月で，中枢神経系病変リンパ節転移で再発した．切除検体にて FISH 法と RT-の奏効率は 57％であった7）．

中枢神経系転移に対するアレクチニブの臨床的効果

187

図 4 脊髄 MRI T2 強調像と頭部造影 MRI T1 強調像（症例 4）．
（a）アレクチニブ投与前．Th12と L1 の間に結節影を認めた（矢印）．
（b）アレクチニブ投与 2 週間後．結節影は縮小した（矢印）．（c）アレクチニブ投与前．脳転移を認めた（矢印）．
（d）アレクチニブ投与 2 週間後．脳転移の消失を認めた（矢印）．

一方，国内では ALK 阻害薬未使用例を対象として第ような併用薬はなく，CYP の代謝拮抗阻害のみでアレクI/II 相試験が行われ，アレクチニブの推奨用量は 600

チニブ 600 mg/日の効果を説明するのは難しいと考えらmg/日となった．アレクチニブ 600 mg/日による奏効率れた．

は 93.5％，無増悪生存期間中央値は 27.6ヶ月であった8）．

クリゾチニブが耐性となった場合，ALK 遺伝子の二次国内の推奨用量で，クリゾチニブ不応例あるいは脳転移変異など，ALK 依存性の耐性機序であれば，アレクチニ例への報告は少ない．中村らは，クリゾチニブ投与中にブが有効である10）．また，クリゾチニブと比較してアレ髄膜癌腫症で増悪しアレクチニブ 600 mg/日の投与によクチニブが中枢神経系転移に効果が高い要因の一つは，り改善した 1 例を報告している ．当院では，2014 年 1〜

アレクチニブが P 糖蛋白に基質として認識されにくく，12 月に 321 例の肺癌患者が入院し，ALK 遺伝子転座陽blood brain barrier を通過しやすいため，脳脊髄液中の性肺腺癌患者は 10 例であった．このうち，8 例にクリゾ濃度を高値に保持し，脳組織全体への移行性が良いからチニブが投与されたが，4 例に中枢神経系転移の出現，増と考えられている11）．

9）

悪を認めたため，アレクチニブ 600 mg/日へ変更し，い脳転移を有する ALK 遺伝子転座陽性肺癌に，ALK チずれも速やかな腫瘍縮小を伴う臨床効果が得られた．

ロシンキナーゼ阻害剤と頭部への放射線治療を併用する

アレクチニブ 600 mg/日で効果が得られた機序として，ことで予後が良好となることが示されている12）．放射線

アレクチニブの代謝拮抗阻害による血中濃度上昇の可能

治療後にチロシンキナーゼ阻害薬を投与した場合，血液性が挙げられる．アレクチニブは，チトクローム P450

脳関門の破壊により高濃度の腫瘍内チロシンキナーゼ濃［（cytochrome P450：CYP），主に CYP3A4］で代謝され度が維持される可能性が示唆されている13）．自験例でも，る．先の中村らの報告では，CYP3A4 で代謝される薬剤

症例 1 と 3 ではアレクチニブ投与前に頭部への放射線治併用による競合的阻害作用で，アレクチニブの血中濃度療が行われていた．

が上昇した可能性について述べている9）．自験例では，我々は，クリゾチニブ使用中に出現した中枢神経系転症例 2 と 4 でエソメプラゾール（esomeprazole），症例 3

移に対し国内の推奨用量であるアレクチニブ 600 mg/日でボリコナゾール（voriconazole）を併用しており，こが臨床的に有効であった 4 例を報告した．高用量と比較れらの薬剤の影響が推測された．一方，症例 1 ではそのして奏効期間が短い可能性や，人種差によるアレクチニ

188

日呼吸誌

5（4），2016

ブの薬物動態/動力学が異なる可能性もある．それらをpatients with crizotinib-resistant ALK-rearranged

検証するには，今後，前向き試験が必要であろう．

non-small-cell lung cancer（AF-002JG）: results from

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：岸the dose-ﬁnding portion of a phase 1/2 study. Lan-一馬；講演料（中外製薬），研究費・助成金（中外製薬），奨学（奨励）寄付（中外製薬）．他は本論文発表内容に関して特に申告なし．

cet Oncol 2014; 15: 1119‑28.
7）Ou SH, et al. Alectinib in Crizotinib-Refractory
ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: APhase II Global Study. J Clin Oncol 2016; 34: 661‑8.
8）Seto T, et al. CH5424802（RO5424802）for patients

引用文献

with ALK-rearranged advanced non-small-cell lung1）Benjamin J, et al. First-line crizotinib versus chemo-cancer（AF-001JP study）: a single-arm, open-label,therapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med

phase 1‑2 study. Lancet Oncol 2013; 14: 590‑8.

2014; 371: 2167‑77.

9）中村保清，他．クリゾチニブ投与中に髄膜癌腫症で2）Maillet D, et al. Ineffectiveness of crizotinib on

増悪し，アレクチニブ投与にて改善した肺腺癌の 1

brain metastases in two cases of lung adenocarcino-

例．日呼吸誌 2015; 4: 139‑43.

ma with EML4-ALK rearrangement. J Thorac On-10）Rossi A, et al. ALK inhibitors and advanced non-col 2013; 8: e30‑1.

small cell lung cancer（review）. Int J Oncol 2014;3）Sakamoto H, et al. CH5424802, a selective ALK in-

45: 499‑508.

hibitor capable of blocking the resistant gatekeeper11）Kodama T, et al. Antitumor activity of the selectivemutant. Cancer Cell 2011; 19: 679‑90.

ALK inhibitor alectinib in models of intracranial4）National Comprehensive Cancer Network Inc. Na-metastases. Cancer Chemother Pharmacol 2014; 74:

tional Comprehensive Cancer Network Guidelines

1023‑8.

Version 1.2016 Non-Small Cell Lung Cancer. NSCL-

12）Kimberly L, et al. Extended survival and prognostic

18. 2015.

factors for patients with ALK-rearranged non-5）栁谷典子，他．クリゾチニブ投与中に複雑性腎嚢胞small-cell lung cancer and brain metastasis. J Clinを認めた ALK 陽性非小細胞肺癌の 2 例．日呼吸誌

Oncol 2016; 34: 123‑9.

2014; 3: 809‑12.

13）Zhang I, et al. Targeting brain metastases in ALK-6）Gadgeel SM, et al. Safety and activity of alectinib

rearranged non-small-cell lung cancer. Lancet On-against systemic disease and brain metastases incol 2015; 16: e510‑21.

Abstract

Antitumor activity of alectinib against central nervous system metastases in patients withcrizotinib-resistant ALK-positive lung cancera

Keigo Kobayashi a, Nasa Morokawa a, Kyoko Murase a,Shigeo Hanada a, Hisashi Takaya a and Kazuma Kishi a,b

Department of Respiratory Medicine, Respiratory Center, Toranomon Hospitalb
Okinaka Memorial Institute for Medical Research

Although crizotinib shows marked and durable activity in patients with anaplastic lymphoma kinase（ALK）-positive non-small cell lung cancer（NSCLC）,the central nervous system（CNS）is a frequent site of disease progression in such patients. Alectinib, one of the second-generation ALK inhibitors, is a novel, highly potent, and selective ALK inhibitor that has demonstrated promising antitumor activity in CNS metastases. In thisreport, we present a series of four ALK-positive NSCLC patients who developed metastatic lesions in CNS, suchas brain, leptomeninges, and spinal cord, during crizotinib treatment. All patients subsequently received alectinib, resulting in clinical response without serious side effects. Alectinib was effective for the treatment of CNS
metastases in crizotinib-resistant ALK-positive NSCLC patients.