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第53回 日化協技術賞総合賞 受賞

抗血栓性人工腎臓の開発と工業化
2021年 6月
東レ株式会社

! 人工腎臓について

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人工腎臓の原理
血液透析液 血液人工腎臓の用途
対象
中空糸膜の必要特性
使用場所

透析液

人工腎臓

ポンプ

不要物質

（尿素,β2MGなど）

有用物質（アルブミン、血球など）

使用時間

慢性腎不全

急性腎不全

物質分離性能， 物質分離性能，抗血栓性
抗血栓性
一般病室

集中治療室

約4hr/本

24hr超/本(週3回，生涯)(数週間，一時）

薬価（国内)

約1500円/本

約2.7万円/本

患者数（国内）

約32万人

約5万人

（血液チューブ込み）

人工腎臓には不要物を除去する分離性能と抗血栓性が必要

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! 中空糸膜の組成

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膜断面(表面近傍)の電顕像 ポリビニルピロリドン(PVP)/親水性(RuO4染色)⇒ 抗血栓性(生体成分の付着を抑制する性質)

中空部分

抗血栓性が不十分な材料
n

黒色部

タンパク質

血小板

付着
材料

灰色部

中空糸膜部分付着

材料上で血栓形成
血液の炎症惹起

ポリスルホン(PSf)/疎水性50nm⇒ 分離膜の骨格構造

抗血栓性を発現させるためにPVPがブレンドされている

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! 人工腎臓の課題

4(n=228)20
1001020304050-10-30-50-60

2.52.0(n=50,590)

血小板数が低いと死亡リスク高い

1.5-20-40

透析患者の死亡リスク
死 亡の相対リスク

透析後の 血小板数変化率 ％( )透析治療による血小板数変化

多くの患者は透析後に血小板減少⇒ 人工腎臓の抗血栓性に課題
透析前の血小板数（×104/µL）
網野ら

長野県透析研究会誌2008年31巻1号p41

1.00.5<10 10～15 15～20 20～30
透析前の血小板数（×104/µL）
日本透析医学会統計(1989)

抗血栓性はまだ不十分で、血小板数が少ないと死亡率が高い

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! 世の中の抗血栓性人工腎臓の開発

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PVPでの最適化

抗血栓性ポリマーの適用

PVP/PSf共重合ポリマーで中空糸膜を紡糸し、抗血栓性向上

細胞膜を模したMPCポリマー＊で中空糸膜表面を改質し、抗血栓性向上

A. Higuchi et.al., Biomaterials 23:2659, 2002

K. Ishihara et.al., J Biomed Mater Res 29:181, 1995
＊ 2-Methacryloyloxyethyl
Phosphoryl Choline

R=PVP/PSf共重合ポリマー

実用化されずH ：MGC
CH3：MCMC

細胞膜構成成分

MPCポリマー

実用化されず（埋込補助人工心臓などで実用化）

抗血栓性人工腎臓の開発は、何れも実用化されていない

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! 世の中の抗血栓性材料開発のアプローチ
水溶性ポリマー

不溶性ポリマー

アプローチ

アプローチ

ポリマーの分子鎖長、運動性等を制御ポリマーと相互作用している吸着水の量を制御

タンパク質

PEG分子鎖,運動性：長岡ら 高分子論文集 (1982)
PEGブラシ：K.Uchida, et al., Ana. Chem., (2005)

6

MPCポリマー：K.Ishihara et.al, J.Bio.Mater.Res.,(1998)
PMEA：M.Tanaka et.al, Biomacromol. (2002)

タンパク質

自由水

(通常の水)

吸着水

水溶性ポリマー(中間水や結合水とも呼ばれる)

基材

基材
東レ知見

✓ PVPの分子鎖長、運動性、表面量の変更
では、現行品以上の抗血栓性得られず不溶性ポリマー

東レ知見✓ 不溶性ポリマーコートで、膜性能低下✓ 吸着水量が多くても抗血栓性悪い事例あり

既存のアプローチを踏襲しただけでは抜本改善が困難

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! 東レ仮説とアプローチ

7✓ 吸着水の概念は水溶性ポリマーにも展開可能（最初に接触するのは吸着水層）

東レ仮説✓ ポリマー吸着水とタンパク質吸着水の状態（運動性）が近いと付着が起きない

現状（PVP)
タンパク質の吸着水（構造安定化に寄与）

タンパク質

≠PVP

接触

脱水和 付着接触

脱離

PVPの吸着水
理想
タンパク質の吸着水（構造安定化に寄与）＝
水溶性ポリマーの吸着水

吸着水運動性の仮説のもと、新規ポリマーを探索

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! 新規ポリマー探索

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計算科学を活用し、吸着水の運動性を制御するポリマー構造を予測

1/吸着水の緩和時間（計算値）[1012s-1]

吸着水運動性 高4.0

東レ開発分子動力学プログラム(TMD) 計算結果
PVP水和状態

3.0
2.51.5

ポリスチレン水和状態
水分子

水分子
炭素原子
窒素原子酸素原子3.52.0

ポリスチレン

PVP

疎水性化による吸着水運動性ｕｐ1.0-0.04-0.03-0.02-0.01
00.01
0.02-13
水との溶媒和エネルギー（計算値） [kcal mol Å ]

炭素原子

タンパク質
（推定値）

ポリマー疎水性 大

疎水性の高いポリマーに着目し、吸着水運動性向上を検討

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! 新規ポリマーの評価
血小板付着数[個/103μm2]

809

候補ポリマーの吸着水運動性と血小板付着性
PVP

6040ポリマーA

2001.0ポリマーC

ポリマーB（NVポリマー）

1.5
2.0
2.5
3.0
親水性ポリマーの吸着水の緩和時間 [10-8s]＊

高運動性

低＊ -40℃での誘電緩和測定。
(東海大学八木原教授との共同研究)

PVPよりも高い付着抑制性を示すNVポリマーを創出

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! NVポリマー人工腎臓の評価（抗血栓性）

10（in vitro試験，自社データ）

東レ従来人工腎臓
形態

抗血栓性NVポリマー人工腎臓（トレライトⓇNV）

NVポリマー 世界初＊

中空糸膜断面模式図

PSf/PVP

PSf/PVP

凝固タンパク質の相対付着量（フィブリノーゲン）

100

約1/4

血小板の相対付着量100

1/100以下

血小板の付着形態
白血球の活性酸素産生量（ブランクを引いた蛍光強度）

血小板

5μｍ

(高炎症形態)

228

270.9

付着抑制

血小板

5μｍ

1/15以下(低炎症形態)炎症抑制

15＊ポリスルホン膜でのPVP以外の抗血栓性ポリマーは世界初

NVによって付着や炎症などの抗血栓性指標を改善

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! NVポリマー人工腎臓の評価（膜性能）

透過性能試験

ファウリング性試験
トレライトⓇNV

膜細孔径（nm)4.03.0細孔の目詰まり（膜性能低下）

東レ従来品

2.0

1.00

50 100 150 200 250
ウシ血液循環時間（分）

中空糸ミニカラム(膜面積30cm2)にウシ血漿を0.8mL/min循環。
各時間でデキストラン篩い係数から細孔径(ﾋﾟｰｸﾄｯﾌﾟ)を算出。

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(in vitro試験，自社データ)

尿素

良好

除去性能(mL/min)(in vitro試験，自社データ)

11[Mw:60]p<0.05
192
190

200
160

β2-MG

[Mw:1.2万]120
p<0.05806668

東レ
従来品

NV400

東レ
従来品

NV

実カラムでウシ血漿を循環し、透析医学会の標準測定法で評価。

NVで膜の目詰まりが改善し、膜性能も向上

ⓇNVの位置づけ
トレライト!

12

付着性試験 (in vitro）

炎症惹起試験(in vitro)（自社データ）Y.koga et al. Artif Organs. 2018 Sep; 42(9): E246–E258.引用（個/4.3×103μm2)

1000

凝固タンパク質付着（フィブリノーゲン）

血小板付着

80600

60400402002000NV

A社品 B社品 C社品

300

各中空糸膜を血液浸漬し、白血球の活性酸素量産生量を測定

蛍光強度

800

100

血小板付着数

凝固タン パク質相対付着量（％)

2001000NV

A社品 B社品 C社品

NVは他社品と比較し、付着・炎症惹起ともに少なかった

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ⓇNVの臨床報告 ①
トレライト!
膜への血小板付着13

血小板由来の炎症物質
Hidaka et al. J Clin Nephrol Res 2(2): 1020.2015

T.Yamaka et.al. Science Postprint DOI:10.14340/spp.2014.05C0002.

3ヶ月使用でのPMDP※1変化

付着あり※1 血小板由来の炎症性物質。

NV良好（付着あり）（付着なし）

他社ポリスルホン膜

NV

3ヶ月使用での血管内皮機能※2の変化

東レ
従来品※2 FMD測定値。
正常は6%以上

良好（付着あり）（付着なし）

他社ポリスルホン膜

NV

NVにより血小板付着抑制や炎症物質低減が報告されている

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ⓇNVの臨床報告 ②トレライト!

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造血薬使用量造血薬使用量

NV以外のポリスルホン膜(回)Tsuchida et al. Renal Replacement Therapy (2017) 3:58

透析中断回数T.Kakuta et al. Ther Apher Dial. 2016; 20(6):569–578(ESA/Hb)

透析中断回数
NV以外のポリスルホン膜
NV-45%
NV
04812 (month)

NVの12ヶ月使用で造血薬使用量が低減

01234＊＊ ＊＊ p<0.0556 (month)

NVの6ヶ月使用で透析中断回数が低減

NVにより造血薬使用量や透析中断回数の低減が報告されている
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! 技術の波及
2011

慢性腎不全

2012

15

2013

2014

2015

2016

2017

2018

2019

2020

トレライトⓇNV

高除去タイプ（血液濾過透析器）

トレスルホンⓇNV

トレライトⓇNVF

長時間使用
急性腎不全

（持続緩徐式血液濾過器）

ヘモフィールⓇSNV

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各種人工腎臓に技術展開

! 本技術の深化

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本技術の特徴✓基材形状を選ばない（分離膜でも可）✓

各種素材に合わせたポリマー設計が可能

広範な医療機器に適用可能

血栓形成試験（in vitro試験，自社データ）
コートポリマー
基材

未処理

変性NVポリマー

ステント素材[ステンレス]カテーテル素材[塩ビ]

ステンレスや塩ビなど幅広い素材で、高い抗血栓性を発現

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NV技術の深化・展開

ボトルネック解消
閉塞・癒着の抑制

NVポリマー
非特異的吸着の抑制
技術

未来社会の医療
低侵襲・先進医療の普及

ステント

カテーテル

埋込機器

先制医療の普及

高感度診断、迅速診断

合併症の抑制安全・安心・快適な生活QOL(Quality of Life)

持続的発展
可能な社会

低コスト・個別化医療の実現
QOS

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在宅透析

薬剤費低減

(Quality of Society)! まとめ18

1

独自に着想した付着メカニズム仮説により、新たな抗血栓性ポリマー(NVポリマー)を創出し、表面改質した抗血栓性ポリスルホン中空糸膜
人工腎臓トレライトⓇＮＶを世界で初めて上市した。

2

慢性用人工腎臓トレライトⓇＮＶは、血小板付着や血液の炎症を抑制し、患者QOLへの貢献だけでなく、医療スタッフの負荷や医療費削減の観点からも期待でき、売上も堅調に拡大している。

3

本技術は長時間使用する救急用人工腎臓ヘモフィールⓇＳＮＶにも展開し、売上も堅調に拡大している。

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