日呼吸誌●症7（6），2018379

例

特発性間質性肺炎としてステロイド投与中に診断に至った
自己免疫性肺胞蛋白症の 1 例
吉澤和孝

朝川勝明

坂上拓郎

永野啓

小屋俊之

菊地利明

要旨：症例は 73 歳，男性．初診時の精査で特発性間質性肺炎と診断された．副腎皮質ステロイドの開始から20ヶ月後にすりガラス影が出現し，病理学的所見，血清抗 GM-CSF抗体陽性から自己免疫性肺胞蛋白症（aPAP）と診断した．初診時の保存血清でも抗 GM-CSF 抗体陽性であり，気管支肺胞洗浄液に PAS 陽性物質が存在していることを確認した．潜在的な aPAP がステロイド治療を経て顕在化した経過が考えられた．典型的な臨床所見を呈さない潜在的な aPAP が存在することに留意する必要性が示唆された．
キーワード：自己免疫性肺胞蛋白症，間質性肺炎，KL-6，潜在的Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis (aPAP), Interstitial pneumonia, Subclinical

緒言症

例

自己免疫性肺胞蛋白症（autoimmune pulmonary alve-

患者：73 歳，男性．

olar proteinosis：aPAP）は，抗顆粒球マクロファージコ

主訴：労作時呼吸苦．

ロニー刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stim-

既往歴：68 歳時に特発性大腿骨頭壊死．

ulating factor：GM-CSF）抗体により肺胞マクロファー

生活歴：喫煙歴 60 本/日×32 年，粉塵吸入歴なし．

ジの成熟不全が生じた結果，肺胞腔にサーファクタント

現病歴：20XX−7 年から労作時の息切れを自覚していが貯留する疾患であり，その組織像を反映して小葉間隔た．20XX−2 年 10 月，咳嗽を主訴に近医を受診し，胸部壁肥厚とすりガラス影が混在した CT 画像所見，すなわ

X 線で間質性肺炎が疑われ当院を紹介受診した．胸部聴ち crazy-paving pattern を呈する．肺胞蛋白症（pulmo-診で ﬁne crackles を聴取し，膠原病を示唆する身体所見

nary alveolar proteinosis：PAP）症例の大半はこの特徴や自己抗体は認めなかった．動脈血液ガス分析は PaCO2的な CT画像所見から疑われ，気管支肺胞洗浄（bronchoal-35.8 Torr，PaO2 72.9 Torr，A-aDO2 32.3 Torr，呼吸機能veolar lavage：BAL）あるいは経気管支肺生検（trans-検査は ％VC 97.6％，FEV1/FVC 84.2％，DLCO 9.18 mL/

bronchial lung biopsy：TBLB）で確定診断に至っている．

min/mmHg，％DLCO 40.2％と拡散能低下を認めた．KL-6

今回我々は，初診時に PAP を示唆する CT 画像所見を認は 6,429 U/mL と高値であった．胸部 CT（図 1A〜D）でめず，特発性間質性肺炎に対してステロイド治療が行わ胸膜直下の網状影，下葉に牽引性気管支拡張を認めた．

れたのちに，PAP を疑う所見が出現し aPAP と診断され右 B5bから BALを施行した．回収液に白濁はなく，総細た症例を経験した．当初より抗 GM-CSF 抗体は陽性で胞数は 1.8×105/mL，細胞分画ではマクロファージ 45％，aPAP の病態が存在していた例と考えられた．治療を考リンパ球 43％，好中球 10％，好酸球 1.5％とリンパ球分慮する際に注意を要すると考えられ報告する．

画の増多を認めた．このときは，periodic acid-Schiﬀ（PAS）染色は行わなかった．画像所見は線維性非特異性間質性肺炎（ﬁbrotic non-speciﬁc interstitial pneumonia：ﬁbrotic NSIP）パターンと考えられたが，年齢や特発性大腿骨連絡先：坂上 拓郎〒 951‒8510 新潟県新潟市中央区旭町通 1 番町 757
新潟大学医歯学総合病院呼吸器・感染症内科（E-mail: stakuro@med.niigata-u.ac.jp）（Received 14 Sep 2017/Accepted 13 Jul 2018）

頭壊死による身体活動性低下から外科的肺生検を含めて十分な組織学的検索ができず，分類不能型特発性間質性肺炎と診断した．その後，画像所見，動脈血ガス酸素濃度が進行性に悪化したため，治療介入が必要と考えられた．特発性大腿骨頭壊死の既往があるものの，生命予後

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AE

I

B

F

JCG

D

H

図 1 胸部 CT．（A〜D）初診時：胸膜直下の網状影，下葉に牽引性気管支拡張（矢印）を認めた．（E〜H）入院時：両側肺の上葉優位に中枢側から広がるすりガラス影が出現しており，小葉間隔壁の肥厚を伴っている．（I，J）
入院時 CT の左上葉の拡大図．

を規定する疾患は肺疾患であると考え，20XX−1 年 1 月

検査所見：血液検査では LDH 285 U/L と上昇，KL-6からプレドニゾロン（prednisolone：PSL）30 mg/dayの6,594 U/mL，SP-D 625.9 ng/mL と著明に上昇していた．

内服を開始した．その後も呼吸不全が進行したため，同動脈血液ガス分析では PaCO2 33.2 Torr，PaO2 66.6 Torr，

年 9 月からアザチオプリン（azathioprine：AZP）を併用

A-aDO2 41.9 Torr とⅠ型呼吸不全を認めた．呼吸機能検したが，改善に乏しかった．20XX年 3 月には在宅酸素療査では ％VC 85.9％，FEV1/FVC 83.1％，DLCO 6.97 mL/法を導入した．20XX 年 8 月に胸部 CT で新たに両肺のすmin/mmHg，％DLCO 32.4％と拡散能低下を認めた．

りガラス影が出現し，入院となった．
入院時現症：身長 168.5 cm，81.7 kg，BMI 28.8 kg/m2，

画像所見：初診時の胸部 CT（図 1A〜D）では，胸膜直下の網状影に加え，下葉に牽引性気管支拡張を認めた．

体温 35.1℃，血圧 127/85 mmHg，脈拍 71/分・整，経皮入院時（図 1E〜J）には，肺門中枢側から広がる小葉間．両肺で ﬁne的動脈血酸素飽和度（SpO2）90％（室内気）隔壁の肥厚を伴うすりガラス影を認めた．

crackles を聴取した．

入院後経過：すりガラス影の原因精査目的で右 B5b よ潜在的自己免疫性肺胞蛋白症の 1 例

り BAL を施行した．BAL 液は軽度の白濁を呈し，総細381

物質の蓄積，複数の肺胞弾性線維を巻き込む線維化を認

胞数は 6.7×10 /mL，細胞分画ではマクロファージ 78％，めた（図 3）．血清抗 GM-CSF 抗体が 18.3 μg/mL（cutoﬀリンパ球 7.5％，好中球 14％，好酸球 0.5％であった．BAL＜1.0 μg/mL）と陽性であり aPAP と診断した．改めて 2液の白濁があることから aPAP を鑑別に挙げ PAS 染色を年前に施行された BAL 液標本の PAS 染色を行ったとこ

5行ったところ，標本中に PAS陽性の無構造物質を認めた

ろ，PAS 陽性の無構造物質およびマクロファージ内に（図 2）．右上葉から行った TBLB では肺胞腔内の無構造PAS陽性物質の蓄積を認めた．さらに初診時の保存血清で抗 GM-CSF 抗体が 141.1 μg/mL と陽性であることが判明した．AZP を中止し，4 ヶ月かけて PSL を 10 mg/dayから 5 mg/dayまで減量したところ，酸素化と自覚症状は速やかに改善し，CT ですりガラス影は消失，KL-6 は低下傾向となった（図 4）．

考察肺胞蛋白症は1958 年に Rosenらにより初めて報告され1），現在ではその 90％が抗 GM-CSF 抗体 2）が病因の aPAP と診断される．診断時は無症状である例も認められる．厚生労働省びまん性肺疾患に関する調査研究班の提唱する診断基準では高分解能 CT（high-resolution CT：HRCT）
での特徴的な画像所見と，BAL検体もしくは組織検体に50 µm

図 2 入院時気管支肺胞洗浄検体標本の PAS染色．PAS陽性の無構造物質および泡沫状マクロファージを認めた．

Aよる所見が備わった際に診断される．しかし非典型的な陰影を呈する aPAP 症例も報告されており3）〜 5），診断には慎重を要する．

B10 µmC

図 3 経気管支肺生検組織像（右上葉）．（A）Hematoxylin-eosin（HE）染色，×20，肺胞の虚脱を伴う病変が散在している．（B）HE染色，×100，肺胞腔内に無構造物質を認める．（C）Elastica van Gieson染色，×100，複数の肺胞弾性線維を巻き込む線維化を認める．

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日呼吸誌

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図 4 臨床経過．経過中の血清 KL-6 値の変動と治療経過を示した．PSL：prednisolone，
AZP：azathioprine，HOT：home oxygen therapy，BAL：bronchoalveolar lavage，
TBLB：transbronchial lung biopsy．

本症例の初診時には，病歴や身体所見，検査，画像，を示す可能性が示唆される．本症例では，ステロイド導BAL所見を総合して分類不能型特発性間質性肺炎と診断

入後より呼吸状態が緩徐に悪化し，その減量により軽快した．その際には PAP に特徴的な画像や BAL 所見は認した経過をたどったことから，ステロイド治療は unfavor-めず，PAPが疑われることはなかった．本症例では経過able であったと考えられる．しかしながら，線維化病変中に特発性間質性肺炎と aPAP が偶発的に合併した可能をきたす症例すべてに潜在的 PAP 鑑別のために BAL 標性，また当初より aPAP が存在しその経過として線維化本の PAS染色の追加や，抗 GM-CSF抗体の測定を行うこを認めた可能性が考察できる．Inoue らによる PAP コとは非現実的と考えられる．本症例の経験からは，間質ホート研究では，212 例中 3 例（1.4％）に肺の線維化を性肺炎において血清 KL-6 が著明な高値を示す場合，PAP合併しており6），Akira らによる PAP 患者の画像所見のが合併する可能性を考える必要があることが示唆された．

検討では，初診時 44 例中 4 例（9％）に牽引性気管支拡張血清 KL-6 は間質性肺疾患に有用なマーカーとされるが，を呈していた ．これらからも 10％未満という頻度ではそのなかでも PAP 10）〜 12） は過敏性肺炎 13） と並んで KL-6あるが，線維化病変を伴う aPAP が存在することは明らが著明な高値を示す疾患であると報告されている．本症かである．また海外では本症例のように初診時から間質例も血清 KL-6 は 6,594 U/mL と既報告に合致し，KL-6 の7）性肺炎様の画像所見を呈し，検体の電子顕微鏡所見から異常高値は PAPを疑い，検査の追加を判断する参考とな

サーファクタント代謝異常が疑われ，抗 GM-CSF 抗体をり得る所見と考えられた．

保持することが明らかになり aPAP の診断に至った症例

今回我々は特発性間質性肺炎に対してのステロイド治の報告 8）もある．これらが偶発的な合併なのか病因的に療中に診断された aPAP の症例を経験した．特徴的な所関連のある病態なのかは，今後の検討が必要だが，わが見を全く持たない例にも潜在的な aPAP が存在すること

国の診断基準にあるような特徴的な所見を全く持たないが示唆された．特発性間質性肺炎において血清 KL-6 が例にも潜在的な aPAP が存在することが示唆される．

著明な高値を示す場合には PAP を疑って BAL 液の詳細

治療選択では潜在的な PAP の鑑別は重要な意味を持
つ．実臨床では特発性間質性肺炎に対してステロイド治療が検討されることも多い．一方で Akasaka らは aPAPな病理学的検索や抗 GM-CSF 抗体の測定を考慮するべきである．
謝辞：抗 GM-CSF 抗体を測定していただいた新潟大学医歯に対するステロイドは，肺胞マクロファージの機能不全

学総合病院生命科学医療センターが増強し，病態が悪化する可能性があると述べており9），します．

ステロイドは両者の疾患活動性に対して全く反対の作用

中田光教授に深謝いた潜在的自己免疫性肺胞蛋白症の 1 例

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に

383

teinosis. AJR Am J Roentgenol 2016; 207: 544‒51.
8）Luisetti M, et al. Relationship between diﬀuse pul-関して特に申告なし．

monary ﬁbrosis, alveolar proteinosis, and granulo-

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7）Akira M, et al. Pulmonary ﬁbrosis on high-resolution CT of patients with pulmonary alveolar pro-Abstract

A case of autoimmune pulmonary alveolar proteinosis diagnosed after treatment
with corticosteroids for manifestations of idiopathic interstitial pneumonia
Kazutaka Yoshizawa, Katsuaki Asakawa, Takuro Sakagami,
Kei Nagano, Toshiyuki Koya and Toshiaki Kikuchi
Department of Respiratory Medicine and Infectious Diseases,
Niigata University Medical and Dental Hospital

A 73-year-old man was initially diagnosed with idiopathic interstitial pneumonia (IIP) based on his clinicalmanifestations. A computed tomography (CT) scan of the chest revealed reticular shadows with traction bronchiectasis but no ground-glass opaciﬁcation. The patient was treated with corticosteroids and immunosuppressants.
The patientʼs dyspnea progressed gradually, and after 20 months of treatment, ground-glass opaciﬁcation was revealed on chest CT scan. Bronchoalveolar lavage was performed for diagnostic purposes. Foamy alveolar macrophages and accumulated material stained with periodic acid-Schiﬀ (PAS) were observed in the bronchoalveolar
lavage ﬂuid (BALF) and elevated anti-granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) autoantibodies were detected in the serum. Finally, the patient was diagnosed with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis (aPAP). BALF specimens from the initial examination retrospectively revealed similar material stainedwith PAS, and the concentration of anti-GM-CSF autoantibodies in the preserved serum was also elevated.
Therefore, it was concluded that the IIP patient had initially experienced subclinical aPAP without the typicalclinical and radiologic manifestations.