日呼吸誌●症4（6），2015459

例

気管支肺胞洗浄液でのリンパ球刺激試験が陽性の
クロピドグレルによる薬剤性肺炎の 1 例
村木慶子ａ,ｂ

関谷充晃ａ

柳下薫寛ａ

児玉裕三ａ

瀬山邦明ａ

高橋和久ａ

要旨：症例は 63 歳，男性．脳梗塞の疑いでクロピドグレル投与が開始され，5ヶ月後より労作時呼吸困難を自覚した．胸部 CT で両肺野にすりガラス陰影，浸潤影を認め，精査目的で入院した．気管支肺胞洗浄液のリンパ球比率の増加に加え，クロピドグレルに対するリンパ球刺激試験が陽性であり，同薬剤による薬剤性肺炎と診断した．プレドニゾロン 30 mg/日を開始したところ，陰影は速やかに改善した．クロピドグレルによる薬剤性肺炎はまれであり報告する．
キーワード：薬剤性肺炎，クロピドグレル，薬剤リンパ球刺激試験，気管支肺胞洗浄液
Drug-induced pneumonitis, Clopidogrel, Drug lymphocyte stimulation test,Bronchoalveolar lavage fluid

緒言

内服しているが，健康食品やサプリメントの内服歴はなし．

抗血小板薬であるクロピドグレルは 2006 年の発売以

現病歴：2009 年 11 月にふらつき，左上下肢のしびれ来，心血管疾患などで広く使われているが，それによるを主訴に他医を受診した．脳梗塞が疑われ，11 月中旬よ薬剤性肺炎の報告はまれである．今回我々は，末梢血のりクロピドグレル（clopidogrel）投与が開始されたが，薬剤リンパ球刺激試験（drug lymphocyte stimulation

同時期の胸部 X 線写真では特に異常所見を認めなかっtest：DLST）は陰性であったが，気管支肺胞洗浄液た．2010 年 3 月頃より徐々に進行する労作時呼吸困難を（bronchoalveolar lavage ﬂuid：BALF）の DLST が陽性自覚し，5 月上旬に前医を受診した．胸部 CT で両肺にであり，臨床経過とあわせクロピドグレルによる薬剤性すりガラス陰影と浸潤影を認めたため，5 月中旬に当科肺炎と診断した 1 例を経験したので報告する．

を紹介された．当院受診までの間に，抗菌薬を含め，新症例

規に処方された薬剤はなかった．臨床症状として咳嗽・喀痰・発熱は認めなかったが，労作時呼吸困難［modiﬁed

患者：63 歳，男性．

Medical Research Council scale（mMRC）grade 1］を認

主訴：労作時呼吸困難．

めた．臨床経過，画像所見から薬剤性肺炎を疑い，初診

既往歴：60 歳

時よりクロピドグレルを中止した．中止から 1 週間後の家族歴：父高血圧，高尿酸血症．

脳梗塞．

生活歴：喫煙 15 本/日×40 年，機会飲酒．職業：左官業．ペット飼育歴なし．
アレルギー歴：薬剤，食物に関するアレルギーなし．
薬剤歴：数年前からロサルタン，ベンズブロマジンを

胸部 X 線写真では両肺野の陰影は軽度改善したが，呼吸困難が改善しないため 5 月下旬に入院となった．
入院時現症：身長 169.5 cm，体重 63.6 kg，体温 36.4℃，血圧 130/80 mmHg，脈拍 96/min・整，経皮的動脈血酸
素飽和度（SpO2）94％（室内気），呼吸数 20/min．意識清明．表在リンパ節腫大なし．胸部聴診上，両背側に吸連絡先：村木 慶子〒113‑8431 東京都文京区本郷 3‑1‑3ａ

順天堂大学医学部呼吸器内科ｂ

順天堂大学医学部附属浦安病院呼吸器内科（E-mail: k-muraki@juntendo.ac.jp）（Received 30 Apr 2015/Accepted 30 Jul 2015）

気時に ﬁne crackles を聴取した．心雑音なし．腹部に異常所見なし．四肢に浮腫なし，ばち指なし．皮疹なし．
入院時検査所見（表 1）：軽度の白血球増多，血清 LDH，KL-6 の上昇を認めた．初診時の末梢血を用いたクロピ
ドグレルに対する DLST は陰性であった．呼吸機能検査
では％DL CO の低下を認めた．胸部 X 線写真では肺末梢日呼吸誌

4604（6），2015

表 1 検査所見
Hematology
WBC
11.2×103/μl
Neu
76.7％
Lym
14.1％
Mono
8.2％
Eos
0.6％
Baso
0.4％
RBC
550×104/μl
Hb15.9 g/dl
Ht
47.8％
Plt
377×103/μl
Biochemistry
TPAlb
ALP
AST
ALT
T-Bil
LDH
γ -GTP
Glu
BUN
Cr
NaK
Cl

7.1 g/dl
3.7 g/dl
241 IU/L
21 IU/L
34 IU/L
0.4 mg/dl
226 IU/L
47 IU/L
68 mg/dl
10 mg/dl
0.79 mg/dl
139 mmol/L
4.3 mmol/L
102 mmol/L

Serology
CRP
IgG
IgA
IgM
IgE
C3C4ANA
PR3-ANCA
MPO-ANCA
S-IL2R
Anti-SS-A
Anti-SS-B
Anti-RNP
Anti-Sm
Anti-Jo1

1.2 mg/dl
1,311 mg/dl
315 mg/dl
43 mg/dl
106 IU/ml
163 mg/dl
39 mg/dl
20×＜10 EU＜10 EU784 U/ml
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）

Aspergillus Ab （−）β-D-glucan
10.8 pg/ml
KL-6SP-D

1,443 U/ml
306 ng/ml

Blood gas analysis（room air）
pH
7.405
PaO2
73.7 Torr
PCO2
41.7 Torr
HCO3−
26.7 mmol/L
SaO2
93.5％
Pulmonary function test
VC％VC
FEV1
FEV1/FVC％DLCO

BALF
Fluid recovery rate
62.5％
（125/200）
Total cell count3.2×105/ml
Macrophage37％
Lym57％
Neu3％
Eos3％
CD4/CD8
0.21
DLST［S.I.（％）］
Peripheral blood
BALFa3.05 L
82.6％
2.51 L
83.4％
41.1％

137％（negative）
282％（positive）b

図 1 初診時画像所見．（a）胸部 X 線写真．両中下肺野の浸潤影を認める．
（b）胸部 CT．不整形のすりガラス陰影，浸潤影を認める．

がスペアされる両中下肺野の浸潤影（図 1a），胸部 CT

率は 57％と増加，CD4/8 比は 0.21 と低値，一般細菌・では中間層主体で気管支血管束に沿った浸潤影，すりガ抗酸菌培養は陰性であった．また，BALF のクロピドグ

ラス陰影を認めた（図 1b）．

レルに対する DLST が stimulation index（S.I.）282％と入院後経過：薬剤性肺炎，好酸球性肺炎，間質性肺炎陽性であった．TBLB では肺胞壁のリンパ球浸潤を伴うを疑い，6 月上旬に気管支鏡検査を施行した．右 B a でcellular alveolitis の所見（図 2）であり，薬剤性肺炎とし気管支肺胞洗浄を施行し，右 B8a，B4a，B3a，B2b で経気ても矛盾しない所見であった．臨床経過として咳嗽・発管支肺生検（transbronchial lung biopsy：TBLB）を施

熱などの自覚症状がなく，また発症から約 3ヶ月経過し行した．BALF は軽度混濁した淡黄色で血性ではなかっていることからウイルス性肺炎などの急性感染症は否定た．総細胞数が 3.2×10 /ml と軽度増加し，リンパ球比的であり，クロピドグレルによる薬剤性肺炎と診断し55クロピドグレルによる薬剤性肺炎の 1 例461

図 3 ステロイド投与中止から 1ヶ月後の胸部画像．プ
レドニゾロン投与により，浸潤影，すりガラス陰影は著明に改善し，治療終了後の胸部 CT でも再燃を認めない．

図 2 TBLB 所見．II 型肺胞上皮の腫大を伴う肺胞壁の軽度の肥厚とリンパ球浸潤を認める．肺胞腔内の器質化や肉芽腫の形成はみられない．

肺炎の特徴とするには症例数が少なく，さらに同様の症例の報告を蓄積し検討する必要がある．

た．治療としてプレドニゾロン（prednisolone）30 mg/

一般的に薬剤性肺炎の診断に特異的なものはなく，臨日の投与を開始したところ，労作時呼吸困難，画像所見

床経過や除外診断によることが多い．我が国の薬剤性肺および KL-6，LDH 値の改善を認めた．また，頭部 MRI障害の診断，治療についてのガイドライン 5）で採用されを施行し，脳動脈硬化および大脳白質の虚血性変化が確ている Camus らによる診断基準4）では，①原因となる薬認されたため，気管支鏡検査後からアスピリン（aspirin）剤の摂取歴がある，②薬剤に起因する臨床病型の報告が投与を開始した．その後，プレドニゾロンは漸減し，投ある，③他の原因疾患が否定される，④薬剤の中止によ

与 3ヶ月後に中止した．中止から 1ヶ月後の胸部画像でり病態が改善する，⑤再投与により増悪する，の 5 項目

は陰影は完全に消失し，再燃は認めていない（図 3）．のうち①〜④を満足することとなっている．また，過敏考反応による薬剤性肺障害の診断基準5）においても，①薬

察剤開始後に肺障害を認める，②初発症状として発熱，咳，クロピドグレルの添付文書では，副作用として出血，呼吸困難，発疹を認める（2 項目以上を陽性とする），③

肝障害，血小板減少の頻度が高いが，間質性肺炎の発症

末梢血液像に白血球増多または好酸球増多を認める，④は約 0.06％と記載されている．また，医薬品医療機器総薬剤感受性テスト（リンパ球幼若化テスト，パッチテス合機構（PMDA）によると，2006 年から 2014 年までのト）が陽性である，⑤偶然の再投与により肺障害が再現間にクロピドグレルが被疑薬とされる薬剤性肺炎としする，の 5 項目とされている．本症例では，これらのうて，間質性肺疾患 129 例，好酸球性肺炎 9 例，器質化肺ち①，③，④を満たし，クロピドグレルによる薬剤性肺炎 2 例，肺胞出血・肺出血 19 例が登録されている．しか炎と診断した．

1）

し，我々が検索した限りでは，我が国においては本例をDLST は感作されたリンパ球が原因薬剤と反応して分3）含めて 2 例の薬剤性肺炎 ，1 例の薬剤性好酸球性肺炎

裂・増殖する際の3H-thymidine の細胞内への取り込みをの報告があるのみである。また欧米に至っては肺胞出血測定するものである．そのため，薬剤によってリンパ球の報告4）のみで薬剤性肺炎の報告はない．

自体の活性化・不活化や3H-thymidine の合成阻害が生じ

2）

薬剤開始後から症状発現までの期間をみると，本例でると，DLST の判定に影響が生じる．前者として，小柴

約 5ヶ月，既報例では約 6 カ後3），8ヶ月4）と，いずれも長胡湯によるリンパ球活性化に起因する DLST 偽陽性6），期にわたっていた．また，胸部 X 線写真では，両側肺門ミノサイクリン（minocycline）によるリンパ球機能抑制部を中心とした浸潤影，胸部 CT では，両側肺門部を中に起因する偽陰性7）が報告されている．また後者の例と心とした両側の多発性の浸潤影を認め ，画像所見は本して，メソトレキセート（methotrexate）や抗腫瘍薬例と酷似していた．検査所見も血清 KL-6 1,080 U/ml とTS-1（一般名：テガフール・ギメラシル・オテラシルカ

2）

軽度高値，BALF の総細胞数の増加（3.1×10 /ml），リリウム）はリンパ球の thymidine 合成を抑制するため，

2）と本ンパ球比率の上昇（29.6％），CD4/CD8 低下（0.28）

細胞内の thymidine プールが枯渇する．そのため細胞内例と同様であった．治療としてはいずれも 0.5 mg/kg 程への thymidine の取り込みが増加し，DLST が陽性とな度のプレドニゾロンが投与され，速やかに改善し予後はりうる8）9）．DLST 偽陽性は，小柴胡湯 27.5％6），メソトレ良好であった．しかし，これらをもって同薬剤の薬剤性

キセート 58％8），TS-1 30％9）と報告されており，これら

5462

日呼吸誌が被疑薬である場合，DLST の結果のみでなく臨床経過とともに総合的な判断が必要である．DLST は診断項目の一つであるが，その有用性については一定の見解が得られていないのが現状である．
一方，クロピドグレルは，血小板膜上の ADP 受容体に選択的かつ不可逆的に結合することにより，血小板凝集を抑制し抗血小板作用を発揮する薬剤である．同薬剤によるリンパ球への直接的な作用や thymidine 合成の阻害作用はなく，臨床経過からも本例における DLST が偽陽性である可能性は低いと思われる．
本例と同様に末梢血の DLST が陰性であっても BALF

4（6），2015

http://www.pmda.go.jp
2）玉垣学也，他．クロピドグレル（Clopidogrel；プラビックス®）による薬剤性肺炎が疑われた 1 例．日呼吸会誌 2010; 48: 404‑8．
3）水野悠子，他．クロピドグレル（Clopidogrel）による薬剤性好酸球性肺炎の 1 例．日呼吸会誌 2011; 49:838‑42．
4）Camus P, et al. Interstitial lung disease induced bydrugs and radiation. Respiration 2004; 71: 301‑26．
5）日本呼吸器学会薬剤性肺障害ガイドライン作成委員
会編．薬剤性肺障害の評価，治療についてのガイド
ライン．メディカルレビュー社．東京．2006．の DLST が陽性となり，薬剤性肺炎の診断に有用であっ

6）中山雅之，他．小柴胡湯における薬剤リンパ球刺激たとの報告が散見される10）〜13）．肺内には抗原特異的なリ試験（Drug Lymphocyte Stimulation Test: DLST）ンパ球が多く含まれており，血液の DLST より有用である可能性が示唆されている．一方で，肺内に浸潤するリンパ球は活性化されたものが多く，非特異的な反応が出やすいとも推測されているが，本例のように限定された被疑薬による薬剤性肺炎が強く疑われるケースでは補助診断として意味があると思われる．薬剤性肺炎におけるBALF での DLST の意義については，薬剤ごとに末梢血・BALF の両者を用いて十分に検証されることが望ましい．
今回，我々はクロピドグレルによる薬剤性肺炎を経験した．同薬剤による薬剤性肺炎は，長期の内服後に発症する可能性があり，定期的な胸部画像の経過観察が必要である．また，同薬剤性肺炎は一定の割合で発症しているはずであるが，論文報告が少なく詳細が明らかでない．今後，同様の報告のさらなる蓄積が望まれる．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．の検討．アレルギー 2007; 56: 1384‑9．
7）Matsuno O, et al. Drug-induced lymphocyte stimulation test is not useful for the diagnosis of drug-induced pneumonia. Tohoku J Exp Med 2007; 212:49‑53．
8）萩原清文，他．メトトレキサートに対するリンパ球刺激試験

関節リウマチ患者を対象とした特異度の検討と考察．アレルギーの臨 2006; 26: 46‑50．
9）川端留美，他．TS-1 に対するアレルギー試験としてのリンパ球刺激試験（DLST）の意義．癌と化療
2006; 33: 345‑8．
10）高田信和，他．気管支肺胞洗浄液のリンパ球刺激試
験が診断に有用であった小柴胡湯誘起性肺炎の一例．日胸疾患会誌 1993; 31: 1163‑9．
11）土井義之，他．BALF リンパ球のみで小柴胡湯によるリンパ球刺激試験が陽性を示した薬剤誘起性肺臓炎の 1 例．日胸臨 1996; 55: 147‑51．
12）篠崎克己，他．ミノサイクリンによる薬剤誘起性肺臓炎の 1 例．気管支学 1987; 8: 754‑5．
13）小林良樹，他．BALF リンパ球を用いた DLST がメ

引用文献
1）独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）．

ソトレキセートに陽性を示した間質性肺炎の 1 例．
気管支学 2004; 26: 88‑91．

クロピドグレルによる薬剤性肺炎の 1 例

463

Abstract

A case of drug-induced pneumonitis caused by clopidogrel with positive lymphocyte stimulation
test using bronchoalveolar lavage fluid
Keiko Muraki a,b, Mitsuaki Sekiya a, Shigehiro Yagishita a, Yuzo Kodama a,
Kuniaki Seyama a and Kazuhisa Takahashi aa

Department of Respiratory Medicine, Juntendo University School of Medicineb
Department of Respiratory Medicine, Juntendo Urayasu Hospital

A 63-year-old man, who received clopidogrel because of suspected cerebral infarction, visited our hospital asa result of dyspnea on exertion and bilateral infiltration on chest radiograph five months after initiation of clopidogrel. He was admitted to our hospital for further examination of the residual chest abnormal shadow afterwithdrawal of clopidogrel. Although a lymphocyte stimulation test using whole blood was negative, an increasein the number of lymphocytes and positive lymphocyte stimulation test for clopidogrel were shown in bronchoalveolar lavage fluid. We diagnosed drug-induced pneumonitis caused by clopidogrel based on the laboratory findings and clinical course. After treatment with oral prednisolone, chest radiograph and CT findings dramaticallyimproved. To the best of our knowledge, this is the third case report describing drug-induced pneumonitis
caused by clopidogrel.