50日呼吸誌●症12（1），2023

例

クリゾチニブの減量投与により奏効した髙橋ｂ
晴香ａ，橋本みどりｂ

石川道免立ｂ寛充ｃ

融合遺伝子陽性肺癌の 1 例
塩野谷洋輔ｂ西山薫ｂ

要旨：症例は 65 歳男性．肺腺癌術後再発に対し，ROS1 融合遺伝子陽性のため，クリゾチニブ（crizotinib）を開始．腫瘍は縮小したが，Grade 3 の肝機能障害，発熱，皮疹，好酸球増多のため中止．50 mg連日からの増量を試みたが，肝機能障害のみ再燃した．休薬し改善後，50 mg 連日，100 mg 隔日，200 mg 週 2 回と 1 回投与量を 7 日ごとに増量した．有害事象の再燃なく完全奏効が 13 ヶ月間維持された．クリゾチニブは ROS1
融合遺伝子陽性肺癌における key drug であり，貴重な症例と思われたため報告する．
キーワード：クリゾチニブ，ROS1 融合遺伝子，減量投与
Crizotinib, ROS proto-oncogene 1, Dose reduction therapy

緒言

融合遺伝子陽性の頻度は非小細胞肺癌の約 1〜2％と稀であり，認めた．精査の結果，肺腺癌 cT2aN0M0 Stage ⅠB の診断となり，同年 3 月に左下葉切除術＋リンパ節郭清が施行され，肺腺癌 pT2aN2M0 Stage ⅢA の診断となった．

融合遺伝子陽性非小細胞肺癌に対術後化学療法［シスプラチン（cisplatin）＋ビノレルビン

しクリゾチニブ（crizotinib）は高い治療効果を示す治療（vinorelbine）計 4 コース］を施行したが，術後 10 ヶ月の薬である．2014 年に報告された臨床試験では 72％の奏効

胸部 CT で肺内多発結節影と縦隔リンパ節腫大を認め，率と 19.2 ヶ月間の無増悪生存期間中央値というきわめて術後再発の診断となった．手術検体にて良好な治療効果が得られた ．クリゾチニブの有害事象に子陽性であったため，クリゾチニブ導入目的に当科へ入薬疹や肝機能障害等があるが，対処法については確立さ院となった．

1）

融合遺伝

れていない．今回，クリゾチニブによる有害事象に対し入院時現症：身長 167.2 cm，体重 78.2 kg，意識清明，て，減量投与により完全奏効を 13 ヶ月間維持できた症例

体温 36.1℃，脈拍 78 回/分・整，血圧 139/80 mmHg，経を経験したため，若干の文献的考察を加えて，報告する．

皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）98％（室内気）．眼瞼結症

例

患者：65 歳，男性．
主訴：なし．

膜貧血なし，眼球結膜黄染なし．表在リンパ節触知せず．
呼吸音清，心音整．腹部は平坦・軟，圧痛なし．神経学的異常所見なし．
検査所見：血液検査では AST 37 U/L と軽度高値を認

既往歴：慢性硬膜外血腫，橋本病．

めた．腫瘍マーカーは CEA 24.6 ng/mLと上昇を認めた．

家族歴：特記すべきことなし．

HBs抗原，HBs抗体，HBc抗体，HCV抗体はすべて陰性

喫煙歴：20 本/日×38 年間．

であった．

飲酒歴：機会飲酒．
現病歴：20XX 年 2 月に胸部異常陰影を指摘され当科へ紹介となり，胸部 CT で左下葉に 35 mm 大の腫瘤影を連絡先：髙橋 晴香〒 060‒0033 北海道札幌市中央区北 3 条東 1 丁目ａｂｃ

JR 札幌病院呼吸器内科
NTT 東日本札幌病院呼吸器内科

同 呼吸器外科（E-mail: haru.picky@gmail.com）（Received 29 Jul 2022/Accepted 11 Oct 2022）

画像所見（Fig. 1a，b）：胸部 CT では #7 リンパ節腫大と右上葉・左上葉に小結節影を認めた．
入院後経過（Fig. 2）：第 2 病日よりクリゾチニブ 500mg/日（250 mg 1 日 2 回） を開始した． 第 13 病日から38℃台の発熱を認め，細菌感染症を疑い，抗生剤を投与したが効果はなかった．同時期より好酸球比率が 9％と増加，四肢体幹に掻痒を伴う紅斑［Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）Version 5.0，ビリルビンの上昇を伴わない肝機能障害
で Grade 2］（CTCAE Version 5.0 で Grade 3）を認めたため，第 25 病

クリゾチニブの減量投与で奏効した陽性肺癌

acebdf51Fig. 1 Chest computed tomography (CT) ﬁndings. (a, b) CT ﬁndings on admission showed mediastinal lymphadenopathy (arrow), and nodules in the right upper lobe and left upper lobe. (c, d) CT performed 22 days after the start ofcrizotinib showed the disappearance of nodules and shrinkage of mediastinal lymphadenopathy (arrow). (e, f) CT
performed 3 days after discontinuation of crizotinib 100 mg daily (day 102): mediastinal lymphadenopathy had
shrunk further and the nodules had not reappeared (arrow).

日にクリゾチニブを中止した．グリチルリチン酸アンモ

50 mg/日連日投与からの減量投与を行い，100 mg/日隔ニウム（monoammonium glycyrrhizinate）40〜80 mg静日，200 mg/日週 2 回と 7 日ごとに 1 回投与量を増量する

脈投与を併用しながら，プレドニゾロン（prednisolone：こととし，肝機能障害の改善を確認し，再中断後 23 日目PSL）15 mg/日を開始し（第 27〜29 病日），肝機能障害，に治療を再開した．100 mg/日隔日投与で肝機能障害の皮疹，発熱，好酸球増多は速やかに改善した．クリゾチ

再燃はなく，350〜400 mg/週程度の用量であれば有害事

ニブの開始 22 日後に施行した胸部 CT（Fig. 1c，d）では，象の再燃なく継続可能と考え，200 mg/日週 2 回投与を継縦隔リンパ節腫大の縮小，肺内多発結節影の消失を認め，続した．外来にて治療を継続し，200 mg/日週 2 回投与で標的病変の径和が約 77％縮小で部分奏効と判定され，13 ヶ月間完全奏効を維持できた．その後，肺内転移の増CEA は 8.7 ng/mL と低下した．クリゾチニブの再投与が悪を認め，化学療法［カルボプラチン（carboplatin），ペ必要と考え，倫理委員会の承認を得，患者に説明同意をメトレキセド（pemetrexed）， ベバシズマブ（bevaci-得たうえで以下の治療を選択した．すなわち，本症例でzumab）］へ変更した．術後再発と診断してから約 3 年半は安全性を考慮し，結核治療における減感作療法を参考時点で通院継続できている．

として ，50 mg/日から開始し，7 日ごとに 50 mg/日ず2）つ漸増する方針とした．なお，初回投与量は薬剤内服考察チャレンジテストを参考に，推奨投与量の 10 分の 1 であ本症例ではクリゾチニブによる発熱，好酸球増多を伴る 50 mg/日とした．また，クリゾチニブは市販剤形と粉う皮疹，肝機能障害を認めたが，投与法の工夫により有末・即時放出錠剤の間で薬物動態に差がないことが示さ

害事象の再燃なく 13 ヶ月間完全奏効を維持できた．本症

れており ，本症例でも脱カプセル化・粉末化を行うこと

例における臨床的意義として，低用量からの減量投与でとし，クリゾチニブ投与中断後 62 日目に治療を再開し有害事象の再燃なく，抗腫瘍効果を維持できたことが挙た．発熱や皮疹，好酸球増多の再燃は認められなかった

げられる．薬剤性肝機能障害の機序としては主に中毒性が，100 mg/日に増量後 6 日目で再度 Grade 3 の肝機能障とアレルギー性が考えられるが，本症例では発症時期や害を認め，クリゾチニブを中止した．グリチルリチン酸

肝機能障害に好酸球増多や皮疹も併存していたこと，スアンモニウムとウルソデオキシコール酸（ursodeoxycho-テロイド投与で急速に改善したことから，アレルギー性lic acid）を併用し，肝機能障害は改善傾向となった．中の機序が考えられる4）．

3）止後に施行した胸部 CT では縦隔リンパ節は短径 10 mm

クリゾチニブによる肝機能障害への対応については，以下とさらに縮小，肺内多発結節影も消失を維持してお血中ビリルビン増加の程度により 2 つに分けられ，本症り（Fig. 1e，f），低用量でも抗腫瘍効果を維持できる可能例のように血中ビリルビン増加が Grade 1 以下で ALTま性があると考えられた． 患者の治療継続希望が強く，たは AST 増加が Grade 3 以上の場合は Grade 1 以下また

52

日呼吸誌

Fig. 212（1），2023

Clinical course. PSL: prednisolone.

はベースラインに回復するまで休薬し，回復後は 400 mg/続できる可能性を考え，クリゾチニブ低用量から治療を日への減量での再開が推奨されている．しかし，アレル開始し増量を試みた．本症例では 100 mg/日に増量後 6ギー性薬剤性肝機能障害の発症率は低用量で低く，高用日目で再度 Grade 3 の肝機能障害を認め推奨量まで増量量では高いとされ ，クリゾチニブによる肝機能障害にできなかったが，発熱や好酸球増多，皮疹といったアレ対して，250〜400 mg/日と比較的高用量で再開した結果，ルギー反応を示唆する所見の再燃はなく，AST と ALT肝機能障害が再燃したという報告がある ．また，クリゾのピーク値も 1 回目と比較すると低値であったことから，チニブによる過敏反応，皮疹，好酸球増多を伴うアレル多少の免疫寛容が誘導された可能性がある．治療薬が限ギー性薬剤性肝機能障害に対して，回復後に低用量からられている場合やアレルギー性の有害事象が示唆される

クリゾチニブが再投与され，治療継続可能となった報告

ようなときには，悪性腫瘍の化学療法であっても低用量．再投与法についてはさまざまで，クリゾチからの投与も試みられるべき治療法の一つではないかと

4）

4）がある

5）
〜8）

ニブを極低用量から開始し 2〜3 時間かけて増量し，総投考えられた．

与量を 200〜250 mg/日とした例，50 mg/日から 1 週間隔

分子標的薬は有害事象のために減量投与を余儀なくさで増量し，57 日かけて 250 mg/日まで到達できた例，75れることも少なくないが，減量投与の有効性についての日かけて 400 mg/日まで到達できた例が確認できた5）〜8）．

エビデンスは未だ乏しい．分子標的薬の至適投与量・投薬剤性のアレルギー反応に対する減感作療法の適応と与法の決定方法は確立されておらず，症例によっては推しては被疑薬の代替薬がない場合，被疑薬が代替薬より奨量よりも低用量の投与が至適量である可能性もある．

も臨床的に有効な場合や他にない作用機序を有する場合

例として，ゲフィチニブ（geﬁtinib）において，高感受などが挙げられ，プラチナ製剤といった悪性腫瘍の化学性群では低濃度であってもある程度以上の血漿濃度やト療法でも有効とされる9）．本症例の治療時点ではクリゾチ

ラフ濃度が確保できれば，臨床上十分な抗腫瘍効果を発ニブが融合遺伝子陽性肺癌に対する唯一の治療薬揮する可能性があり10）11），隔日投与法は連日投与法で重であり，アレルギー性の有害事象に対して減感作療法に篤な副作用が生じた際に試みられるべき有効な投与法とより免疫寛容を獲得できれば有害事象の再燃なく治療継する報告がある12）．クリゾチニブは 250 mg 1 日 2 回が推クリゾチニブの減量投与で奏効した奨量とされ，有害事象の程度により 250 mg 1 日 1 回の減量投与までは添付文書に記載があるが，それ以下の投与量の有効性についての報告はきわめて少ない．本症例では，推奨量よりも低用量での投与でも抗腫瘍効果が発揮された可能性がある．有害事象等で推奨量での投与継続が困難となった場合，減量投与といった投与法の工夫により長期投与を目指すことが，腫瘍増大の抑制，ひいては無増悪生存期間延長や全生存期間延長に寄与すると考えられ，投与量について個々の症例ごとに検討する必要があると思われた．

陽性肺癌

53

投与が可能であった肺腺癌の 1 例．肺癌 2016；56：215‒8．
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著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

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引用文献
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5）佐野将宏，他．クリゾチニブの減感作療法により再Abstract

Successful dose reduction therapy with crizotinib for ROS1-positive lung cancerHaruka Takahashi a, b, Tatsuru Ishikawa b, Yosuke Shionoya b,Midori Hashimoto b, Hiromitsu Doumen c and Kaoru Nishiyama bab

Department of Respiratory Medicine, JR Sapporo Hospital
Department of Respiratory Medicine, NTT-East Sapporo Hospital
cDepartment of Thoracic Surgery, NTT-East Sapporo Hospital

A 65-year-old man with postoperative recurrent-positive lung cancer was started on crizotinib 250 mg
twice a day. However, fever, rash, and liver dysfunction (Grade 3) were observed resulting in discontinuation ofcrizotinib. The patient was treated with prednisolone which resulted in rapid improvement. After recovery fromthe adverse eﬀects, we started on crizotinib 50 mg daily. Crizotinib was increased by 50 mg every 7 days, but it
was discontinued because of liver dysfunction. Next, dose reduction therapy with crizotinib was selected. It resulted in a good response for 13 months without apparent adverse eﬀects. Dose reduction therapy could be an effective treatment for patients with serious adverse eﬀects.