日呼吸誌●症4（5），2015375

例

急性増悪に伴いびまん性肺胞出血をきたした
特発性非特異性間質性肺炎の 1 剖検例
元泰ａ

韓坪水小百合ａ長谷川瑞江ａ

佐藤昭寿ａ

秀樹ａ

廣島健三ｂ

桂

要旨：症例は 71 歳，男性．2009 年に間質性肺炎と診断され経過観察されていた．2012 年 8 月に呼吸不全と両肺野すりガラス陰影が出現し，入院となった．間質性肺炎の急性増悪と考え，ステロイドパルス，サイクロスポリンによる加療を行ったが，血痰が出現，呼吸不全が進行し，第 19 病日に死亡した．剖検所見より，特発性非特異性間質性肺炎を背景とした高度のびまん性肺胞障害に伴う二次的な肺胞出血と診断された．間質性肺炎の急性増悪では，びまん性肺胞出血を合併しうることを念頭に置き，予後不良因子として認識すべきと考えられた．
キーワード：特発性非特異性間質性肺炎，急性増悪，びまん性肺胞出血，びまん性肺胞障害
Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia, Acute exacerbation,
Diffuse alveolar hemorrhage, Diffuse alveolar damage緒

既往歴：高血圧，脂質異常症．

言

生活歴：喫煙 10 本/日×40 年，既喫煙者（禁煙後 1 年）．

びまん性肺胞出血（diffuse alveolar hemorrhage：DAH）は，細動静脈や肺胞隔壁の毛細血管の障害により常用薬：テルミサルタン（telmisartan），ロスバスタチン（rosuvastatin），シロスタゾール（cilostazol）．

肺胞に血液が充満する予後不良な病態である．全身性エ

現病歴：2009 年に前医で間質性肺炎と診断された．

リテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）

2012 年 6 月当院へ転院．画像上 NSIP パターンの間質性や antineutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）関連血肺炎を疑ったが，自覚症状はなく経過観察の方針とし管炎症候群などの自己免疫性疾患を背景とする病態とした．同年 8 月より急速に進行する呼吸困難が出現し，同て広く認識されているが，間質性肺炎の急性増悪による

月 31 日当院受診時に低酸素血症と画像上の新たなすりびまん性肺胞障害（diﬀuse alveolar damage：DAD）にガラス陰影を認めたため入院となった．

も合併することが報告されている ．今回，ステロイド

入院時現症：身長 171 cm．体重 72 kg．血圧 130/70

パルス療法，免疫抑制剤投与にもかかわらず死に至った

mmHg．脈拍 90/min・整．体温 37.3℃．貧血・黄疸なDAH を伴う特発性非特異性間質性肺炎（idiopathic non-し．胸部聴診上，両肺に ﬁne crackles 聴取．心音異常なspeciﬁc interstitial pneumonia：idiopathic NSIP）急性増し．腹部所見に異常なし．表在リンパ節触知せず．ばち

悪の 1 剖検例を経験したので報告する．

指・浮腫なし．皮膚・関節所見なし．

1）症例

入院時検査所見（表 1）：好中球優位の軽度白血球増多，LDH，C 反応性蛋白（CRP）の軽度上昇を認めた．KL-6，

患者：71 歳，男性．

surfactant protein D（SP-D）は著明に上昇していた．各

主訴：呼吸困難．

種自己抗体，β-D-グルカン，サイトメガロアンチゲネミ
アは陰性であった．尿検査に異常所見はなかった．動脈連絡先：長谷川 瑞江〒276‑8524 千葉県八千代市大和田新田 477‑96

血液ガス分析では PaO2 61 Torr（室内気）と準呼吸不全の状態であった．

ａ

胸部 X 線写真：従来認められた肺底部の線状網状影，

ｂ

下肺野の容積減少に加えて，上肺野優位に新たな網状影

東京女子医科大学八千代医療センター呼吸器内科

同 病理診断科（E-mail: hasemizue@yahoo.co.jp）（Received 2 Nov 2014/Accepted 22 Apr 2015）の出現を認めた．
胸部単純 CT（図 1）：NSIP を疑う下葉背側優位の網状376

日呼吸誌

4（5），2015

表 1 入院時検査結果
血算WBC
RBC
Hb
Plt
生化学
血糖
HbA1c
TP
Alb
AST
ALT
LDH
γ -GTP
BUN
Cre
Na
K
CRP

凝固
12.28×10 /μl
4.75×106/μl
14.3 g/dl
32.8×104/μl

PT
PT-INR
APTT
Fib
D-dimer
137 mg/dl 腫瘍マーカー
6.5％
CEA
SCC 抗原6.6 g/dl
免疫3.9 g/dl
マイコプラズマ抗体
23 IU/ml
寒冷凝集反応30 IU/ml
各種自己抗体388 IU/ml
β-D-glucan
32 IU/ml
22.8 mg/dl その他BNP
0.87 mg/dl
KL-6138 mEq/L
SP-D
4.3 mEq/L
1.08 mg/dl
3a

動脈血液ガス分析
12.4 s1.13
31.7 s499 mg/dl＜0.50 μg/ml

pHPaO2PaCO2
HCO3−7.458
61.6 Torr
34.2 Torr
23.8 mmol/L

12.7 ng/ml
0.8 ng/ml
16倍
4倍
陰性＜6.0 pg/ml
39.6 pg/ml
4,648 U/ml
766 ng/mlb

図 1 胸部（単純）CT．（a）上葉．肺気腫と新たに出現したすりガラス陰影を認めた．（b）下葉．背側優位に牽引性気管支拡張を伴う網状影，すりガラス陰影を認めた．明らかな蜂窩肺は認めず，気管支血管束に沿った均一な病変も認めなかった．

影，すりガラス陰影に加えて，上葉優位に新たなすりガラス陰影が出現していた．

lone）35 mg/day（0.5 mg/kg/日）内服で維持療法を行った．第 6 病日よりサイクロスポリンを 100 mg/日に増量

臨床経過：臨床的に発熱や黄色痰などの感染徴候を認した．その後，自覚症状として呼吸困難は改善し，鼻カめず，血液検査で KL-6 の上昇を認めた．胸部 CT では，ニュラ 4 L/min 酸素吸入下で SpO2 95％と酸素化も改善

上葉優位に分布する広範なすりガラス陰影の出現を認め傾向を示した．胸部 CT 上もすりガラス陰影の改善を認た．NSIP の急性増悪と考え，入院日よりメチルプレドめた．退院に向けて，病棟内での歩行訓練といったリハニゾロン（methylprednisolone）1,000 mg/日によるステビリテーションを開始していたところ，第 17 病日，血痰

ロイドパルス療法およびサイクロスポリン（cyclosporin）出現とともに急速な呼吸困難が出現した．約 1 日の経過

50 mg/day 内服による治療を開始した．内服中であったでハイホーネブライザー® による高濃度酸素吸入下でシロスタゾールは画像上，肺胞出血が否定できなかった

SpO2 80％台まで低下し，ヘモグロビン値は入院時 15.7ため入院日から中止した．入院時より鼻カニュラ 4 L/g/dl から 12.1 g/dl へ低下した．胸部 CT では両肺野すり

min 酸素吸入下で経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）90〜ガラス陰影の再増悪を認めた．血痰以外の明らかな出血95％で維持されており，人工呼吸器管理は必要としな傾向や播種性血管内凝固症候群を疑う所見は認めず，まかった．パルス療法施行後，プレドニゾロン（predniso-た，胸部 X 線写真での心拡大や脳性ナトリウム利尿ペプ

びまん性肺胞出血をきたした間質性肺炎急性増悪の 1 例

377abc

図 2 剖検所見．（a）肉眼での右肺割面所見．上葉主体の肺胞出血が認められた．（b）顕微鏡所見．上葉優位に硝子膜形成を伴う高度の肺胞内滲出像，肺胞内の出血，水腫を認め，DAD に伴う肺胞出血の所見と考えられた．（c）下葉では細胞浸潤の乏しい胞隔内の線維化と microscopic
honeycomb を認め，既存病変としての fibrosing NSIP に合致する所見と考えられた．肺内に感染を示唆するような炎症性細胞の浸潤や微生物の存在はなく，血管炎を示唆するような所見も認めなかった．

チド（BNP）上昇など，心不全を疑う所見は認めなかっ

DAH を伴い，死に至った idiopathic NSIP の 1 例である．

た．間質性肺炎再増悪ないし肺胞出血を疑い，同日より

血痰出現当初は，血管炎の合併や肺野先行型膠原病によ再度ステロイドパルス療法を開始したが，第 19 病日に死る DAH を疑った．しかし剖検結果により，①肺胞出血亡した．

は新たに出現した陰影に相当する DAD の部位に認めら剖検所見（図 2）：右肺 1,070 g，左肺 965 g と，両肺のれ，すでに完成された NSIP の部位にはほとんどみられ重量は著しく増加していた．肉眼所見では，肺割面で両ないこと，②肺胞隔壁に血管炎を示唆する所見は認めな

側上葉主体の肺胞出血が認められた（図 2a）．顕微鏡所

いこと，③膠原病や血管炎を示唆するような肺外病変は見では，上葉優位に硝子膜形成を伴う高度の肺胞内滲出認めないことが判明した．常用薬としてシロスタゾール像を認め，DAD と診断した．また，上葉主体に，おもを内服しており，薬剤性肺胞出血の関与を完全に否定すに DAD と一致した部位に肺胞出血を認めた（図 2b）．ベることはできないが，入院時より中止しており，入院 17

ルリン青染色で肺胞腔内にヘモジデリンを貪食したマク

病日に急速な増悪をきたす可能性は少ないと考えた．最ロファージが集簇していた．下葉では，時相の一致した終的に「idiopathic NSIP の急性増悪による DAD に伴う細胞浸潤の少ない線維化を認め，既存病変としての fi-二次的な DAH」と診断した．

brosing NSIP を認めた（図 2c）．血管炎や感染症を示唆

DAH は，呼吸困難，低酸素血症，血痰などの自覚症する所見は認めなかった．その他の臓器に明らかな異常状や貧血に加え，画像上びまん性に広がる浸潤影やすり所見は認めなかった．

ガラス陰影を特徴とする2）3）．血性の肺胞洗浄液（bron-考察

choalveolar lavage ﬂuid：BALF）を認めるか，多数のヘモジデリン貪食マクロファージの存在を確認できれば本症例は診断後，約 3 年の経過で急性増悪をきたし，DAH が強く示唆される．死亡率は 24.7〜41.0％と報告さステロイドパルス療法，免疫抑制剤投与にもかかわらずれており，予後は不良である4）5）．DAH の原因疾患は多378

日呼吸誌

4（5），2015

岐にわたり，いかなる原因によってもびまん性に肺胞構方で，芦谷らの症例は「感染に伴う肺胞出血」であるこ造が破壊され肺胞腔内が血液で充満されれば起こりうとが推測される．ともに間質性肺炎を背景とした肺胞出る．従来，DAH は SLE や ANCA 関連血管炎症候群な血であるにもかかわらず，異なる転帰をとった一因と考ど自己免疫性疾患を背景とする病態として認識されていえるが，今後さらなる症例の蓄積が必要である．

たが，そのほかにも感染症，薬物，抗凝固療法や DAD

本症例では入院直後に BAL を施行しておらず，入院などの疾患でも生じうることが報告されている4）5）．村瀬

時から DAH を合併していた可能性は否定できない．こらは，DAH 27 例の臨床的検討を行い，主な原因としての段階で血性 BALF やヘモジデリン貪食細胞の存在が感染症（41％），薬剤性肺障害（15％），膠原病もしくは確認できていれば，より早期に診断できていた可能性が自己免疫性疾患（15％）が多く，間質性肺炎の急性増悪あり，本症例の反省点として残る．に伴う DAD を背景とした DAH も 2 例（7％）認められたことを報告している5）．
特発性間質性肺炎の急性増悪に伴い DAH を合併した

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

症例報告は少なく，我々が検索しえた限りでは我が国か

引用文献

ら 3 例の報告があるのみであった1）5）．本例を含む 4 例中，通常型間質性肺炎パターン 2 例，NSIP パターン 2 例であり，全例が経過中に死亡した．また，Maldonado らは間質性肺炎急性増悪の 1 例を含む DAD 21 例に対して気1）桑野和善，他．急性増悪に伴いびまん性肺胞出血をきたした特発性間質性肺炎の 1 剖検例．日呼吸会誌
2001; 39: 787‑91.

管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage：BAL）を施行

2）Krause ML, et al. Update on diﬀuse alveolar hemor-し，BALF 中のヘモジデリン貪食細胞が 20％以上であっrhage and pulmonary vasculitis. Immunol Allergy

た 7 症例の検討を行った．同症例の死亡率は 100％（7/7例）であるのに対して，ヘモジデリン貪食細胞が 20％未満であった症例の死亡率は 50％（7/14 例）であり，前者で予後がより悪いことを報告した6）．間質性肺炎の急性増悪に DAH が合併した場合には予後不良因子と考え，積極的な治療を検討する必要があると考えられた．一方で，芦谷らは間質性肺炎の経過観察中に肺胞出血をきたし，ステロイドパルス療法のみで救命された 1 例を報告している．病理学的な検索は行われていないため DADの有無に関しては言及されていないが，高熱とともに発症し，血液培養でα溶連菌が検出されていることから，原Clin North Am 2012; 32: 587‑600.
3）Park MS, et al. Diffuse alveolar hemorrhage. Tuberc Respir Dis 2013; 74: 151‑62.
4）Prost N, et al. Diﬀuse alveolar haemorrhage: factors
associated with in-hospital and long-term mortality.
Eur Respir J 2010; 35: 1303‑11.
5）村瀬公彦，他．びまん性肺胞出血症例の臨床的検討．気管支学 2010; 32: 14‑20.
6）Maldonado F, et al. Haemosiderin-laden macrophages in the bronchoalveolar lavage fluid of patients with diﬀuse alveolar damage. Eur Respir J2009; 33: 1361‑6.

疾患の急性増悪ではなく，敗血症に伴って肺胞出血が生

7）芦谷淳一，他．特発性間質性肺炎の経過中に肺胞出じたものと推察している7）．本症例では原疾患の急性増血を合併し，呼吸不全をきたした 1 例．日呼吸会誌

悪がその根底にあり，「DAD に伴う肺胞出血」である一

1998; 36: 459‑62.

びまん性肺胞出血をきたした間質性肺炎急性増悪の 1 例

379

Abstract

Acute exacerbation of nonspecific interstitial pneumonia accompanied
by diffuse alveolar hemorrhage: An autopsy casea

Motoyasu Kan a, Mizue Hasegawa a, Akitoshi Satoh a, Sayuri Tsubomizu a,Hideki Katsura a and Kenzo Hiroshima b

Division of Respiratory Medicine, Tokyo Womenʼs Medical University Yachiyo Medical Centerb
Division of Pathology, Tokyo Womenʼs Medical University Yachiyo Medical Center

A 71-year-old man was admitted to our hospital with progressive respiratory failure. He was clinically diagnosed with nonspecific interstitial pneumonia（NSIP）3 years earlier. He was asymptomatic; therefore he was followed monthly without any new drug therapy. Although hypoxemia was seen on admission, no other clinicalsymptoms or abnormal data suggesting bacterial infection were observed. A chest CT showed new, bilateral,ground-glass opacities. With a diagnosis of acute exacerbation of NSIP, steroid-pulse therapy and oral cyclosporine were started. Despite this treatment, respiratory failure progressed with appearance of hemosputum, andthe patient died on the 19th hospital day. Autopsy findings showed severe diffuse alveolar damage accompanied
by diffuse alveolar hemorrhage with nonspecific interstitial pneumonia as an underlying disease. It is important
to know that diffuse alveolar hemorrhage may occur with acute exacerbation of idiopathic interstitial pneumonia（IIP）including NSIP and to be aware that this condition may indicate a worse prognosis in patients with acuteexacerbation of IIP.