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日呼吸誌●症

1（5），2012例

イトラコナゾール内用液が著効した慢性壊死性肺アスペルギルス症の 2 例
福島大起萩原恵里

西平隆一

小松茂

加藤晃史

小倉高志

要旨：症例 1 は 59 歳男性．肺結核治療後で左肺空洞が残存し，治療終了 8ヶ月後に咳嗽・血痰が出現した．
症例 2 は 49 歳男性．Mycobacterium kansasii 症治療後で右肺尖部空洞が残存し，治療終了 1ヶ月後に咳嗽・血痰が出現した．2 症例で症状の出現とともに胸部 CT 上，空洞内の菌球・空洞周囲浸潤影の出現を認め，
症例 1 はアスペルギルス抗原・抗体陽性，症例 2 は喀痰培養での Aspergillus fumigatus の検出およびアスペルギルス抗体陽性と合わせ，慢性壊死性肺アスペルギルス症と診断した．イトラコナゾール内用液はカプセル製剤と比較し，高い血中濃度が得られることが判明しており，また両者の経済的負担を考慮し，イトラコナゾール内用液を選択した．2 例とも症状は消失し，画像所見の改善が得られたため約 8ヶ月間で治療終了とした．2 例ともに軽度の副作用は認められたが，治療継続は可能であった．同内用液は，慢性壊死性肺アスペルギルス症の第一選択薬となりうる可能性があると考えられる．
キーワード：慢性壊死性肺アスペルギルス症，イトラコナゾール内用液
Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis, Itraconazole oral solution

緒言2007年の深在性真菌症の診断・治療ガイドラインでは，症例【症例 1】

慢性壊死性肺アスペルギルス症（chronic necrotizing

患者：59 歳，男性．

pulmonary aspergillosis：CNPA）に対し，緩解導入治主訴：咳嗽，血痰．

療後にボリコナゾール（voriconazole：VRCZ）または既往歴：58 歳

イトラコナゾール（itraconazole：ITCZ）内服による緩家族歴：特になし．

解維持療法を行うよう考慮するとされている1），維持療

職業：左官業．

法では，症状・画像所見の改善を図ることが目的である

喫煙歴：20 本×15 年（35 歳まで）．飲酒歴：機会飲酒．

肺結核．

が，患者の経済的負担を考慮することも重要である．神

現病歴：2009 年 5 月から肺結核（bII2）の診断で抗奈川県立循環器呼吸器病センターでイトラコナゾール内結核薬を 9ヶ月間内服し，治癒したが，左肺に空洞が残用 液（itraconazole oral solution：ITCZ-OS） を 使 用 し存した．2010 年 10 月初旬から咳嗽，血痰が出現．同月

た 2 症例はともに，約 8ヶ月間の治療で重篤な副作用はの CT 上，左肺空洞周囲浸潤影・空洞内の菌球・右上葉なく，症状の消失・著明な画像の改善効果が得られた．

粒状影を認めた．

CNPAに対するITCZ-OSの使用例は現在まで報告がない．

診断時身体所見：身長 158 cm，体重 48.6 kg，BMI 19.5

今後，ITCZ-OS が維持療法および緩解導入の選択肢とkg/mm2，血圧 136/72 mmHg，脈拍数 72 回/min・整，して重要な位置づけとなる可能性があると考え，ITCZ-，体温 36.8℃，胸部聴診上，左肺呼SpO2 95％（室内気）

OS の投与で著効した 2 例の経験を文献的考察を加えて吸音減弱，その他異常なし．

報告する．

胸部単純 X 線（Fig. 1a）：左肺の空洞および周囲の浸潤影，右上肺野の粒状影を認めた．

連絡先：福島 大起〒236‑0051 神奈川県横浜市金沢区富岡東 6‑16‑1
神奈川県立循環器呼吸器病センター呼吸器内科（E-mail: daifuku27@live.jp）（Received 22 Nov 2011/Accepted 31 Jan 2012）

胸部単純 CT（Fig. 1b）：左肺空洞周囲浸潤影・空洞内の菌球・右上葉粒状影を認めた．
血液検査（Table 1）：血沈・CRP など炎症反応の亢進を認めた．β-D グルカン・アスペルギルス抗原は高値であり，アスペルギルス抗体は陽性であった．

ITCZ 内用液が著効した CNPA の 2 例435Fig. 1 （a）Chest radiography on diagnosis.（b）Chest computed tomography（CT）on diagnosis showing the cavity with a fungus ball in the left upper lobe, infiltration around the cavity,and granular infiltration in the right upper lobe.（c）Chest radiography after completing treatment.（d）CT after completing treatment showing improvement of those findings.

Table 1Hematology
WBC
NeutroLymph
MonoEosBasoRBC
HbHtPltSerologyCRP
β-D-glucanESR

Laboratory data（Case 1）
5,760/μl
74.5％
15.3％
8.4％
1.3％
0.5％
3.79×106/μl
13.0 g/dl
36.3％
25.7×104/μl

7.5 mg/dl
45.3 pg/ml
antigen 3.8 C.I.
antibody positive
124 mm/h

BiochemistryTP
7.3 g/dl
Alb
3.6 g/dl
AST
15 IU/LALT
11 IU/LLDH
184 U/LALP
229 U/LT-Bil
0.8 mg/dl
BUN
12.7 mg/dl
Cr0.83 mg/dl
Na
137 mEq/L
K
3.9 mEq/L
Cl
103 mEq/L
BS
148 mg/dl
HbA1c
5.0％

失・右上葉粒状影の改善を認め，肺容積の増加が得られた（Fig. 1c，d）．血痰・咳嗽は消失し，炎症反応・β-Dグルカン・アスペルギルス抗原は正常化した（Fig. 2a）．
副作用は，投与 1ヶ月目に下腿浮腫，低 K 血症を認めたが，一時的な K 保持性利尿剤の投与で改善し，以後は副作用を認めなかった．
【症例 2】
患者：49 歳，男性．
主訴：咳嗽，血痰．
既往歴：16 歳，39 歳

右気胸，44 歳

左気胸，47 歳症．
家族歴：特になし．
職業：清掃業．
喫煙歴：20 本×20 年（40 歳まで）
，飲酒歴：機会飲酒．
現病歴：2008 年 9 月に症と診断し，18ヶ月間の内服で排菌陰性化したが，右肺尖部に空洞が残存した．2010 年 4 月から咳嗽・血痰が出現．同月の CT 上，以上より，CNPA と診断した．

右肺尖部空洞周囲の浸潤影が増強，空洞内に菌球の出現

臨床経過：ITCZ-OS 20 ml 1 日 1 回朝食前内服を 8ヶを認めた．

月間継続し，画像上，左肺空洞周囲の浸潤影・菌球の消診断時身体所見：身長 169 cm，体重 57.3 kg，BMI 20.0

436

日呼吸誌

Fig. 21（5），2012

Clinical course.（a）Case 1.（b）Case 2.

Fig. 3 （a）Chest radiography on diagnosis.（b）Chest CT on diagnosis showing the cavity witha fungus ball in the right upper lobe and infiltration around the cavity.（c）Chest radiography
after completing treatment.（d）CT after completing treatment showing improvement of
those findings.

kg/mm2，血圧 113/76 mmHg，脈拍数 84 回/min・整，，体温 36.8℃，胸部聴診上，異常なし，
SpO2 97％（室内気）その他特に異常なし．
胸部単純 X 線（Fig. 3a）：右肺尖部の空洞および周囲の浸潤影を認めた．
胸部単純 CT（Fig. 3b）：右肺尖部の空洞および周囲の浸潤影，空洞内に菌球を認めた．
血液検査（Table 2）：炎症反応の亢進を認めた．アス

ITCZ 内用液が著効した CNPA の 2 例

Table 2
Hematology
WBC
NeutroLymph
Mono
Eos
Baso
RBC
Hb
Ht
Plt
Serology
CRP

ESR

437

における臨床効果・安全性に関して，海外での臨床試験

Laboratory data（Case 2）

Biochemistry
6,490/μl
TP7.3 g/dl
48.7％
Alb
3.6 g/dl
29.7％
AST
15 IU/L
13.1％
ALT
11 IU/L
2.1％
LDH
184 U/L
6.4％
ALP
229 U/L
4.40×106/μl
T-Bil
0.8 mg/dl
BUN
12.7 mg/dl
13.3 g/dl39.5％
Cr
0.83 mg/dl
18.9×104/μl
Na137 mEq/L
K
3.9 mEq/L
Cl103 mEq/L
BS
148 mg/dl
7.38 mg/dl
antigen 0.4 C.I.
HbA1c
5.0％
antibody positive
47 mm/hが進められていた．海外の第 III 相試験では，アムホテ
リシン B カプセル投与群との比較で，有効性・安全性で同等であり5），またプラセボ群との比較で真菌感染症発症率の有意な減少が認められた6）．JK1211-JPN-07 試
験（国内第 III 相試験）では，カンジダ症のみでなく，アスペルギルス症，クリプトコッカス症における臨床効果・安全性の評価および CNPA を含む呼吸器真菌症に対する評価も行われた．その結果，CNPA の 8 例中 5例に有効であり，また侵襲性肺アスペルギルス症 5 例，アスペルギローマ 8 例を含めたアスペルギルス属感染症の 21 例中 12 例（57.1％）に有効であり，重篤な副作用は認められなかったと報告されている．
今回の 2 症例では，両者ともに ITCZ-OS を 8ヶ月間投与し，症状の消失・画像所見の改善，β-D グルカン・アスペルギルス抗原・炎症反応の正常化が得られた．
本症例では，血中濃度の測定は施行していないが，前ペルギルス抗原は基準値内だったが，アスペルギルス抗述のように，カプセル製剤と比較して高い血中濃度が得体は陽性であった．

られること，また他製剤においては，VRCZ は食間，喀痰培養：が 2 回検出された．

ITCZ カプセルは食直後の投与でないと十分な血中濃度以上より，CNPA と診断した．

が得られないが，ITCZ-OS は 1 日 1 回空腹時投与であり，臨床経過：ITCZ-OS 20 ml 1日1回朝食前内服を開始し，良好なコンプライアンスを得やすいことが著効した理由8ヶ月間で画像上，右肺尖部の空洞周囲浸潤影は改善しとして考えられた．
特に食事が不規則な独居男性などは，た（Fig. 3c，d）．血痰・咳嗽は消失し，炎症反応は正常VRCZ や ITCZ カプセルでは良好なコンプライアンスが化した（Fig. 3b）．アスペルギルス抗体は，治療後も陽得られず，処方どおりの効果が期待できない可能性があ性であった．副作用は，投与 7ヶ月目に嘔気が認められる．

たが，軽度であり経過観察とした．

考

治療期間に関しては，本症例では症状・画像所見などの推移から判断した結果，8ヶ月間となったが，CNPA

察の治療期間に関しては，一定の見解が得られていないの

CNPA における抗真菌薬治療では，緩解導入療法後が現状であり，重症度や症状・画像所見における効果，の維持療法として VRCZ，ITCZ カプセル製剤内服によ副作用の程度などから個々の症例で判断するべきである

る治療が行われることが多い．治療期間は 2 週間以上がと考えられた．副作用は，症例 1 では低 K 血症，症例 2目安とされているが1），現状では，それ以上に長期間のでは消化器症状が認められたが，いずれも投薬または経治療を要することが多い ．今回報告した 2 症例は，社過観察によって，ITCZ-OS の投与継続が可能であった会的背景を考慮し，長期内服による経済的負担が懸念さため，忍容性は許容範囲であったと判断した．

2）

れたため，ITCZ を選択した．また，内用液を選択した

CNPA に対する長期の維持療法では，効果や副作用理由は，カプセル製剤と比較してさらに安価であること，だけでなく，患者の経済的負担と内服コンプライアンス

バ イ オ ア ベ イ ラ ビ リ テ ィ ー を 示 す AUC（area underを考慮することも重要であると考えられる．
ITCZ-OSは，the curve）が 30％程度高いことが示されていること に他剤と比較して安価であること，また服用回数が 1 日 1

加え，口腔咽頭カンジダ症患者が対象のカプセル製剤と回であり，空腹時の方が食後よりも血中濃度が高い7）こ比較した国内試験 でもカプセル製剤と比較し，改善率とから食事摂取が不規則・不確実な場合，嚥下困難な場が有意に高いと報告されており，CNPA に対しても効合にも投与しやすく，良好な内服コンプライアンスが期果を期待し，患者の同意のもとで使用した．

待される．

3）

4）

ITCZ-OS は，脂溶性の ITCZ に溶解補助薬である hy-

今回，第一選択薬として CNPA の 2 症例に対し ITCZ-droxypropyl-β-cyclodextrin を添加して可溶化した製剤

OS を使用し，有効性・安全性が確認できたため，今後であり，好中球減少が予測される，血液悪性腫瘍または同薬剤が CNPA に対する第一選択薬となりうる可能性

造血幹細胞移植患者における，深在性真菌感染症の予防が考えられる．ただ，経済的負担を考慮して選択しても

438

日呼吸誌

1（5），2012

長期の内服で結果的に患者の経済的負担が増してしまう
ため，今後症例を積み重ねることにより，治療期間を含め他の治療との経済的負担の比較も十分に検討する必要がある．

Itraconazole oral solution for primary prophylaxisof fungal infections in patients with hematologicalmalignancy and profound neutropenia: a random-

引用文献

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fections in neutropenic patients with hematologic

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propyl-beta-cyclodextrin solution versus capsules

Eﬀect of food on the pharmacokinetics of a new hy-in healthy volunteers. Antimicrob Agents Che-

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conazale. Pharmacotherapy 1996; 16: 424‑8.

4）山口英世，榎本昭二，賀来満夫，他．口腔カンジダ症における itraconazole 内用液とカプセル薬によるAbstract

Two cases of chronic necrotizing pulmonary aspergillosis successfully treatedwith itraconazole oral solution
Hiroki Fukushima, Eri Hagiwara, Ryuichi Nishihira, Shigeru Komatsu,
Terufumi Katou and Takashi Ogura

Department of Respiratory Medicine, Kanagawa Cardiovascular and Respiratory Center
We here report two cases of chronic necrotizing pulmonary aspergillosis（CNPA）treated with itraconazole
oral solution（ITCZ-OS）. These two cases had a history of pulmonary tuberculosis andinfection, respectively. Bloody sputum and cough appeared after these diseases had finished, and chest computed
tomography showed infiltration around the cavity with a fungus ball in it. Two cases were diagnosed as having
CNPA with the symptom and CT findings in addition to biomarker and sputum culture. ITCZ-OS was chosen as
a first-line therapy mainly because of economic reasons. It is less expensive and has higher AUC（area under thecurve）than ITCZ capsule formulation. All symptoms were cleared after an eight-month therapy in both cases.
Follow-up CT showed improvement of infiltration and fungus balls with biomarkers normalized. Minor toleranceside effects were observed during the course. This report first shows the efficacy and safety of ITCZ-OS inCNPA treatment.