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日呼吸誌●症7（3），2018

例

自然退縮を示した傍腫瘍性神経症候群合併抗 Hu 抗体陽性小細胞肺癌の 1 例
濱川侑介

太田真一郎

淡島舞子

藤倉雄二

叶

川名明彦

宗一郎

要旨：76 歳男性，受診の 2 ヶ月前から抑うつ状態，焦燥感，嘔気，全身倦怠感を自覚していた．前医の胸部
単純 CTで右下葉結節と右縦隔肺門リンパ節腫大がみられた．入院時の胸部造影 CTで右下葉結節は自然退縮していた．超音波気管支鏡ガイド下針生検（EBUS-TBNA）を施行し，小細胞肺癌と診断した．入院中に小脳症状，見当識障害が出現した．血清で抗神経抗体の抗 Hu 抗体が陽性となり，神経症状の原因は傍腫瘍性神経症候群と診断した．化学療法で腫瘍縮小が得られるとともに神経症状は改善した．抗神経抗体陽性例では，自己免疫による自然退縮の機序が想定されている．
キーワード：小細胞肺癌，傍腫瘍性神経症候群，抗 Hu 抗体，自然退縮Small cell lung cancer, Paraneoplastic neurologic syndrome, Anti-Hu antibody,
Spontaneous regression

緒言

傍腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurologic syn-粉塵曝露歴：なし．
入院時現症：身長 160 cm，体重 50.1 kg，体温 36.0℃，血圧 135/82 mmHg，心拍数 64 回/min，呼吸数 18 回/min，

drome：PNS）は，腫瘍随伴症候群の一つで，担癌患者．両側
経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）98％（室内気）において自己免疫学的機序により生じる神経障害であり，肺底部で ﬁne crackles あり， 見当識障害あり，MMSE特徴的な抗神経抗体が検出されることがある．腫瘍に先（mini mental state examination）25/30 点，両足趾の異立ち発見されることもあり，診断補助として有用であ

常感覚あり，両側終末時振戦あり，Romberg 試験陽性，る ．また，抗神経抗体が検出される例では腫瘍の自然継ぎ足歩行不能．

1）退縮を生じることがあり ，PNS と腫瘍との免疫学的な2）関連が示唆される重要な現象である．

症例

患者：76 歳，男性．

入院時検査所見（表1）：血液検査所見で，Na 120 mmol/Lと低下し，KL-6 と ProGRP の上昇がみられた．髄液検査所見で，細胞診は Class Ⅱで，蛋白の上昇と IgG の上昇がみられた．
入院時画像所見（図 1）：胸部造影 CT で右下葉結節，主訴：抑うつ状態，焦燥感，嘔気，全身倦怠感．

右縦隔・肺門リンパ節腫大がみられた．脳造影 MRIで異現病歴：20XX 年 8 月頃から抑うつ状態と焦燥感を自常所見はみられなかった．

覚していた．徐々に嘔気，全身倦怠感も出現した．20XX

臨床経過：原発性肺癌を疑い，第 3 病日に超音波気管

年 9 月，前医で施行した胸部単純 CTで右下葉結節，右縦支鏡ガイド下針生検（endobronchial ultrasound-guided

隔・肺門リンパ節腫大が指摘され，当科へ入院となった．

transbronchial needle aspiration：EBUS-TBNA） を 施

既往歴：肺結核（40 代），Basedow病（55 歳），扁平苔行した．病理所見（図 2）から小細胞肺癌（cT1bN2M0

癬（75 歳）．
生活歴：喫煙は 35 歳から 1 日 40 本×20 年．

Stage ⅢA，限局型）と診断した．
抑うつ状態，焦燥感，嘔気，全身倦怠感の症状は，腫瘍にともなう抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（syn-連絡先：濱川 侑介〒 359‒0042 埼玉県所沢市並木 3‒2
防衛医科大学校内科学講座（感染症・呼吸器）（E-mail: hayu040409@gmail.com）（Received 8 Dec 2017/Accepted 15 Feb 2018）

drome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone：SIADH）による低 Na血症による影響と考え，飲水制限，食塩負荷，モザバプタン（mozavaptan）による治療を行った．しかし，見当識障害，小脳失調症状，異常行動などの神経症状が新たに出現し，急速に悪化傾向

傍腫瘍性神経症候群と自然退縮を示した小細胞肺癌

表1
血算WBC
NeuRBC
Ht
MCV
MCH
MCHC
Hb
Plt
凝固
PT 活性PT-INR
Fbg
D-dimer

7,300 /μL
72.8 ％
3.59×106 /μL
31.8 ％
89 fL
32.3 pg36.5 ％
11.6 g/dL
25.6×104 /μL

111.7 ％
0.96
258 mg/dL
0.3 μg/mL

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入院時検査所見

生化学・免疫
T-bil
AST
ALT
LDH
Alb
BUN
Cr
空腹時血糖NaK
ClCa
BNP
浸透圧
KL-6SP-D
CRP

0.8 mg/dL
22 U/L
16 U/L174 U/L
4.3 g/dL
13 mg/dL
0.64 mg/dL
103 mg/dL
120 mmol/L
5.1 mmol/L
85 mmol/L
9 mg/dL
28.6 pg/mL
230 mOsm/kgH2O
502 U/L
200 ng/mL
0.3 mg/dL

尿生化学
尿浸透圧
尿中 Na

701 mOsm/L
162 mmol/L

内分泌
Cortisol
Aldosterone
Renin 活性ADH

8.5 μg/dL
71.3 pg/mL
0.3 ng/mL/hr
2.8 pg/mL

腫瘍マーカーCEA
CYFRA
ProGRP
NSE

5.8 ng/mL
1.3 ng/mL
258 pg/mL
13.3 ng/mL

髄液
細胞数
蛋白定量
糖定量
IgG
細胞診

3 /μL
140 mg/dL
50 mg/dL
21.1 mg/dLclass Ⅱ

図 1 入院時画像所見．（A）胸部造影 CT で右 S9 に 20 mm 大の結節がみられた．この結節は，胸部 X 線写真では指摘できなかった．
（B）右縦隔リンパ節（#7），右肺門リンパ節（#11i）の腫大がみられた．（C）背景肺には，通常型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia：UIP）パターンを呈する陰影がみられた．（D）18F-ﬂuorodeoxyglucose positronemission tomography computed tomography（FDG-PET/CT）では，結節と腫大したリンパ節に一致して FDG の集積がみられた．（E）脳造影 MRI では，脳転移を示唆する所見はみられず，その他の異常所見もみられなかった．にあった．Na補正に不応性の経過と，新たに出現した神AUC 5）とエトポシド（etoposide：ETP，80 mg/m2）に経症状，小細胞肺癌という組織型から PNSによる自己免よる化学療法を開始した．

疫性脳症の可能性を考えた．腫瘍に対する早期の治療が必要と考え， カルボプラチン（carboplatin：CBDCA，一方，入院時の化学療法治療前の造影 CT では，腫瘍の自然退縮がみられた（図 3）．

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日呼吸誌

7（3），2018

図 2 超音波気管支鏡ガイド下針生検（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration：EBUS-TBNA）で採取した右縦隔リンパ節（#7）の病理所見．Hematoxylin-eosin染色では小型類円形核を有する核・細胞質比の増大した異形細胞が増殖する像がみられる． 免疫組織学的に synaptophysin，chromogranin A，thyroid transcription factor 1 が陽性であり，小細胞肺癌と診断した．

図 3 自然退縮の経過．初診時 20XX年 9 月と入院時 20XX年 11 月の画像所
見を比較すると，治療前にもかかわらず，腫瘍の縮小がみられた．

治療後経過（図 4）は，化学療法を 4 コース施行し，神今回検出された抗神経抗体である抗 Hu 抗体の抗原は，経症状は改善した．経過中，血清で抗 Hu 抗体が陽性と神経細胞内に発現するとともに，小細胞肺癌にも発現し判明した．腫瘍への治療効果は部分奏効と判断した．ている3）．また，抗 Hu抗体陽性例の PNSでは，Lambert-考察

Eaton 症候群で検出される電位依存性カルシウムチャネ
ル抗体に代表される細胞表面抗原に対する抗神経抗体陽PNS では，腫瘍組織内の免疫原性の高い抗原に誘導さ性例の PNSと比較して，その発症機序に液性免疫だけでれた免疫応答によって，交差反応性に発現した抗神経抗はなく細胞障害性 T 細胞が強く関与することが知られて体による液性免疫反応，あるいは細胞障害性 T 細胞によいる4）5）．

る細胞性免疫反応が，自己の神経組織をも障害すること

本症例で数ヶ月前より先行していた神経症状は，当初で，亜急性の神経症状が出現する．約 80％の例で腫瘍発は SIADHによる低 Na血症に起因するものと判断したが，見に数ヶ月から数年先行して神経症状と抗神経抗体が出

血清 Na値を補正しているにもかかわらず急性に進行する現するため，抗神経抗体の検出が PNSの診断および腫瘍神経症状が生じたこと，小細胞肺癌という組織型であっの早期発見に有用である ．

たということから PNS の関与を疑った．後に抗 Hu 抗体1）

傍腫瘍性神経症候群と自然退縮を示した小細胞肺癌

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図 4 治療後経過．化学療法後は，認知症評価のスケールである MMSE（mini mental state examination）や，小脳性運動失調の評価のためのスコアである SARA（scale for the assessment and rating ofataxia）は改善しており，神経症状は改善した．血清の抗 Hu抗体も減少傾向を示していた．腫瘍に対する効果判定は部分奏効であった．CBDCA：carboplatin，ETP：etoposide．

が陽性であることが判明したことも踏まえ，PNS の臨床診断基準 6）を満たすことから，PNS 関連の自己免疫性脳症（脳脊髄炎型の PNS）と診断した．

状の速やかな改善を得ることができた．
本症例でみられた腫瘍の自然退縮は，「適当とされる治療を受けることなく，悪性腫瘍が部分的にあるいは完全PNS の治療は，ステロイド剤，免疫抑制剤，血漿交換に消失すること」と定義されている．悪性腫瘍の自然退が試みられることもあるが，いずれも有効性は低い 7）．そ縮は稀な現象であり，特に原発性肺癌での報告は比較的の理由として血液脳関門の存在により，髄液中の自己抗少ない．現時点では自然退縮の機序は不明確である．し

体除去や，薬剤の髄液中への移行が制限されるためと考かし，抗神経抗体陽性例では，腫瘍の増大は緩徐で，時えられ，腫瘍への治療が最も有効とされる ．しかし，腫に自然退縮することが報告されており2），神経細胞に対8）瘍の治療によっても神経症状の改善を認める症例は 30％

する自己免疫反応と同様に腫瘍細胞に作用するという機程度と低く，特に神経症状が長期にみられて固定化した序が考えられている12）．抗 Hu抗体陽性の本症例で自然退場合には，障害された神経細胞の再生が難しいため，改縮がみられたことは，これまでの報告で想定されている善が困難である ．また，抗神経抗体陽性例と陰性例の作用機序と同様に抗 Hu 抗体が腫瘍細胞へ作用している

神経学的予後は，抗体の種類により異なるという報告 9），可能性を示唆し，興味深い症例であった．

8）

予後に差はないとする報告 ，抗神経抗体陰性例は，抗10）

また最近では，PD-1 を阻害することで抗腫瘍効果を発などがあり，一揮する免疫チェックポイント阻害薬のニボルマブ

定の見解は得られておらず，このことは発症機序に液性（nivolumab）において，投与後に自己免疫性脳症をきた

Hu抗体陽性例より予後がよいとの報告

11）

免疫だけではなく細胞障害性 T 細胞が関与しているこしたとの報告が散見され，早期診断と早期治療の重要性と4）5），PNSに対する治療方法の違い，神経症状を有してが述べられている13）．抗腫瘍効果を有する PD-1 阻害薬にいた期間の違い，などが影響していると考えられる．

よる中枢神経障害の病態は，細胞性免疫を含めた自己免以上のことから，PNS による不可逆性の神経障害が生疫性の機序による発症が想定されている14）．これは我々じる前に，早期に腫瘍組織量を減少させることで，腫瘍が経験した腫瘍の自然退縮がみられた抗 Hu 抗体陽性小組織に存在する交差反応の原因となっている抗原が減少細胞肺癌の PNSの病態と類似している．このことからもし，結果的に抗神経抗体および自己の組織に反応する細免疫チェックポイント阻害薬による自己免疫性脳症の報

胞障害性 T 細胞の産生が減少することが，神経学的予後

告例と同様に，PNS 合併の小細胞肺癌においても早期診に最も寄与すると考えられ，腫瘍自体への早期の治療介断と早期治療が肝要と考えられた．

入が重要であることが示された．本症例においても，早期に化学療法の導入を行ったことで，PNS による神経症

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に

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日呼吸誌

7（3），2018

and CSF autoantibody levels in CNS paraneoplasticsyndromes. Neurology 1990; 40: 1621‒3.

関して特に申告なし．

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Abstract

A case of spontaneous regression of small cell lung cancer
with anti-Hu-antibody-positive paraneoplastic neurological syndrome
Yusuke Hamakawa, Shinichiro Ota, Maiko Awashima, Yuji Fujikura,
Soichiro Kanoh and Akihiko Kawana
Division of Infectious Diseases and Respiratory Medicine,
Department of Internal Medicine, National Defense Medical College

A 76-year-old man presented with depression, irritation, fatigue, and nausea. Unenhanced computed tomography of the chest revealed a nodule in the right lower lobe, with right mediastinal and hilar lymph node enlargement. The patient was referred to our hospital for further examination.
When the patient was admitted to our hospital, the nodule showed spontaneous regression. Small cell carcinoma cells were detected on endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration.
During hospitalization, the patient developed acute cerebellar ataxia and disorientation. He tested positive
for the anti-Hu antibody. Clinical and laboratory ﬁndings led to a diagnosis of paraneoplastic neurologic syndrome.
Spontaneous regression is thought to be caused by autoimmune processes triggered by anti-neuronal autoantibodies.