日呼吸誌●症6（5），2017

383

例

Sjögren 症候群に抗リン脂質抗体症候群を併発した ANCA 関連肺胞出血の 1 例
柳生恭子ａ

小島和也ａ

岡隆子ａ

清家則孝ａ

松下晴彦ａ

平田一人ｂ

要旨：75 歳，女性の Sjögren 症候群患者．胸部 X 線写真で肺炎と指摘された．肺胞出血を認め MPO-ANCA陽性であったことより ANCA 関連肺胞出血として加療した．副腎皮質ステロイドとシクロホスファミドの併用治療を施行し改善したが，D-dimer 値が高く推定肺動脈圧が上昇していた．胸部造影 CT 検査で左肺動脈血栓を認め，抗 cardiolipin 抗体陽性が確認され抗リン脂質抗体症候群と診断した．Sjögren 症候群経過中の ANCA 関連肺胞出血と抗リン脂質抗体症候群の同時発症報告はまれである．
キーワード：Sjögren 症候群，ANCA 関連肺胞出血，抗リン脂質抗体症候群
Sjögren’s syndrome, ANCA-associated pulmonary hemorrhage, Antiphospholipid syndrome

緒言

現病歴：5 年前に近医より SS と診断されている．当初は，口腔内の乾燥症状のみであったが，最近，移動性抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome：の関節痛やレイノー症状などの症状も自覚するようにAPS）は，リン脂質結合蛋白に対する自己抗体を産生すなった．さらに，羞明や目の異物感も加わり，眼科受診ることにより血栓症や習慣性流産などの臨床症状をきた時に上強膜炎・虹彩炎を指摘され内科的精査を勧められす自己免疫疾患である．膠原病を合併する率は 44.6％とていた．SS に対して治療は行っていない．X 年 11 月にいわれ，そのうちの 78％は全身性エリテマトーデス（sys-

下肢の浮腫を訴え近医を受診した．胸部 X 線検査で両temic lupus erythematosus：SLE）が占め，他の膠原病

側下肺野の浸潤陰影を指摘されたが，呼吸器症状がなく疾患の合併は少ない1）．また，国内における Sjögren 症候経過観察されていた．翌月 25 日，利尿薬投与にもかかわ群（Sjögrenʼs syndrome：SS）と antineutrophil cytoplas-らず浮腫は改善されないため，循環器内科に紹介された．

mic antibody（ANCA）関連疾患との合併はこれまでに

CRP は 1.2 mg/dl と軽度上昇していたが，血清 BUN/Crもたびたび報告はされているが，SS 経過観察中に APS値や BNP 値は異常ないことや，下肢全体の腫脹と pit-と ANCA 関連肺胞出血の両者が同時に発症した例はまting edema より Well Score 2 点であったため下肢静脈血れである．

栓症を疑われた．血圧脈波検査と下肢静脈超音波検査を症

例

患者：75 歳・女性．
肺炎．65 歳1 月 9 日，発熱を訴え肺炎の診断で当科に紹介となった．
入院時現症：身長 143 cm，体重 51.3 kg，血圧 160/59
mmHg，脈拍 92 /min・整，体温 37.8℃，経皮的酸素飽

主訴：発熱．下肢の浮腫．
既往歴：3 歳行ったが，静脈内血栓は認めず経過観察とされた．翌年

慢性副鼻腔炎，高血圧症．

和度（SpO2）94％・室内気，呼吸回数 18 回/min，眼瞼

薬剤歴：常用する薬剤はない．

結膜に貧血あり，眼球結膜に黄疸なし．顎下腺・耳下腺

家族歴：母の腫脹なし，表在リンパ節触知せず．甲状腺腫大なし．

関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）．

頸静脈怒張なし．呼吸音両下肺野で fine crackle，心音S1/S2 異常なし・S3（＋）．腹部平坦・肝脾臓触知せず．

連絡先：柳生 恭子〒594‑0071 大阪府和泉市府中町 4‑10‑10

ばち指なし．関節変形なし．手指腫脹・爪上皮内出血あり．舌乳頭の萎縮著明．両側上腕腋窩に斑状皮内出血．

ａ

両側下肢は圧痕性浮腫，表在静脈怒張なく色調不良なｂ

し．神経学的に異常なし．

和泉市立病院呼吸器内科

大阪市立大学大学院医学研究科呼吸器内科学（E-mail: yagyu604@ helen.ocn.ne.jp）（Received 17 Feb 2017/Accepted 23 Jun 2017）

初診時検査所見（表 1）：白血球 10,900/μl，赤血球 281×104/μl，Hb 7.3 g/dl，Ht 24.1％，血小板 30.7×104/μl と日呼吸誌

384

表1
Hematology
WBC
Seg
LymMonEosBas
RBC
HbHt
Plt
CoagulationPT
APTT
Fibrinogen
FDP
D-dimer

10,900/μl
92.8％
5.0％
2.0％
0.1％
0.1％
281×104/μl
7.3 g/dl
24.5％
30.7×104/μl

13.6 s32 s
413 mg/dl
35.8 μg/ml
14.8 μg/ml

Biochemistry
AST
96 U/LALT
42 U/Lγ -GTP
53 U/L
T-Bil
0.41 mg/dl
LDH
279 IU/L
Ch-E
128 IU/L
TP
6.9 g/dl
Alb
2.3 g/dl
CK
45 U/L
BUN
24.6 mg/dl
Cre0.82 mg/dl
UA
3.9 mg/dl
Na
143 mEq/L
K
4.2 mEq/L
Cl
109 mEq/L

6（5），2017

入院時検査所見
Serology
CRP
HbA1c
BNP
KL-6
RFANA
抗 SS-A 抗体
抗 SS-B 抗体
Anti Jo-1
Anti SCL-70
Anti CCP
PR3-ANCA
MPO-ANCAsIL-2R
IgG
IgA
IgM
IgG4
Cryoglobulin
免疫複合体14.62 mg/dl
5.5％
96.5 pg/ml
1,051 U/ml
4.9 IU/ml
320倍≧500 U/ml≦7 U/ml（−）≦7 U/ml
0.9 U/ml＜1.0 U/ml≧300 U/ml
2,880 U/ml
2,515 mg/dl
112 mg/dl
67 mg/dl
191 mg/dl（−）（−）

Urinalysis
Protein
GlucoseWBC
Sugar
Granular castOccult blood
Sputum exam
Bacterial

50 mg/dl
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）

normal flora

BALF（Lt. B3a）Hemorrhagic flow
Recovery
66/150 ml
Total cell count12.2×105/ml
Neut71.8％
Lym
9.2％
Eos
0.4％
Mφ
18.6％
CD4/81.57

図 1 入院時胸部画像．（a）胸部 X 線検査では，両側下肺野に浸潤影を認めた．
（b）胸部造影 CT では，両側下葉優位気管支血管束に沿ってすりガラス状の斑状陰影を認める．胸水貯留あり．

白血球の上昇と貧血を認め，生化学検査では肝逸脱酵素下腺の集積低下を認め SS と診断した．凝固機能検査での軽度の上昇と Alb 値の低下を認めた．リウマチ因子はは APTT の延長はみられなかったが，フィブリン分解産陰性であったが，CRP 14.62 mg/dl，KL-6 1,051 U/ml，抗物（FDP）35.8 μg/ml と D-dimer 14.8 μg/ml が上昇して核抗体 320 倍（homogeneous/speckled），抗 SS-A 抗体いた．尿検査は尿蛋白 50 mg/dl，潜血は陰性であった．

-ANCA 300 U/500 U/ml 以上，myeloperoxidase（MPO）

胸部 X 線写真では両側下肺野に浸潤陰影を認め（図 1a），ml 以上，sIL-2R 2,880 U/ml，IgG 2,515 mg/dl と上昇し胸部単純 CT においては両側下葉優位に，気管支血管束ていた．IgG4 値は 191 mg/dl と上昇していたが，本症例に沿ってすりガラス状の斑状陰影（10〜25 mm）と両側は抗 SS-A 抗体の高値に加え，ガム試験における唾液量胸水を認めた（図 1b）．

，唾液腺シンチグラフィで両側分泌低下（5 ml/10 分間）

入院後経過（図 2）：膠原病関連肺疾患を疑ったが，細耳下腺への集積低下・ラジオアイソトープ排泄遅延・顎菌性肺炎の可能性が否定できないためアンピシリン/ス

図2.臨床経過

SS に合併した APS と ANCA 関連肺胞出血

CPA500mg
mPSL1gD-dimer(μg/m)

385

CPA

PSL 60mg/d30mg/d40mg/dCyA50mg

血漿交換ICU管理
胸腹部造影CT

15ワルファリン1mg/d

気管支鏡検査
10aCL
61
At SS-A/Ro 500≦
MPO-ANCA 300≦

アスピリン81mg/d30363
10.841472.4

肺動脈圧56.3ｍｍHg

5浮腫0Jan.

血 喀痰 血12 14

日入院

Feb.

14Mar.

28日退院

15

図 2 臨床経過．治療開始後，抗 cardiolipin 抗体（aCL）
・Anti SS-A/Ro・MPO-ANCA などの自己抗体の低下に伴い，喀血・浮腫などの症状は速やかに消失し D-dimer も低下した．

図 3 入院後の胸腹部画像検査．
（a）肺胞出血時胸部単純 CT．両側上中肺野を中心としたすりガラス様陰影が出現．
（b）
胸部造影 CT．左肺動脈 A10 に血栓を認めた．（c）腹部単純 CT．脾梗塞と脾動脈本幹の峡細化/閉塞を認めた．

ルバクタム ampicillin/sulbactam（ABPC/SBT）3 g×3/浄液の細胞診検査では，ヘモジデリン貪食細胞像は認め日を開始した．入院第 4 病日に 39℃の発熱，血痰，呼吸られなかった．患者の呼吸状態は不良であり気管支腔内困難を訴えた．胸部単純 CT（図 3a）で両側上中肺野をの出血も相当量であったため，人工呼吸器管理とした．

中心としたすりガラス様陰影が確認され，SpO2（83％・当時，MPO-ANCA 値はまだ不明であったが，薬剤や有室内気）の低下と CRP 値（17.57 mg/dl）の上昇がみら

害物質などの外因性因子はないこと，経過より膠原病関れたが，Hb 値の低下はなく翌日には血痰は消失した．2

連肺疾患を強く疑ったことより ANCA 関連肺胞出血を日後に 100 ml 以上の喀血がみられ，Hb 値は 5.9 g/dl に疑い治療を開始した．ステロイドパルス［メチルプレド低下した．患者の呼吸状態は SpO2 70％（フェイスマス

ニゾロン（methylprednisolone）1 g/日，3 日間］，シクク 5 L/min）と急激な低酸素血症を呈しており，気道確ロホスファミド（cyclophosphamide：CPA）パルス療法

保のため気管挿管と，出血源の確認のため気管支鏡検査（500 mg/日，1 日間，4 週間隔×2 コース）と血漿交換療を行った．気管支内腔は鮮紅色の血性粘液が広範囲に付法を開始し，治療開始 3 日目には酸素化の改善・解熱・着していた．左上区枝 Lt. B3a からの気管支肺胞洗浄検

血痰の減少など良好な反応がみられ抜管となった．以降

査では，回を追うごとに濃くなる血性回収液（回収率は，プレドニゾロン（prednisolone：PSL）60 mg/日と44％，総細胞数 12.2×105/ml，好中球比率 71.8％，リンし，約 6 週間の経過で PSL 30 mg/日まで漸減した．両側パ球比率 9.2％）が確認され肺胞出血と診断した．肺胞洗肺野のすりガラス様陰影は約 1 週間の経過で消退し CRP

386

日呼吸誌も低下したが，FDP と D-dimer 値は 25.8 μg/ml，14.8 μ6（5），2017

本症例の貧血の原因は SS に起因するものと考えた．

g/ml と高値を示し凝固線溶系機能の亢進状態が持続し近年は，画像診断の進歩や診療ガイドラインの普及にていた．心臓超音波検査では，左房拡大と収縮期肺動脈より ANCA 関連疾患の診断率が向上し，ANCA 関連疾

推定圧 56.3 mmHg の上昇，心室中隔の扁平化，拡張期に患の診断件数は年々増加している．Guellec ら5）は，SS における右室拡大が指摘され右心負荷所見を呈していた．

ANCA 関連血管炎を合併した 22 例について詳細な検討

肺血栓塞栓症を疑い，胸腹部造影 CT 検査を施行し，左を行っている．報告によると 14 例の MPO-ANCA 関連

肺動脈 A に血栓を認め（図 3b）脾梗塞と脾動脈本幹の血管炎は，すべて腺外症状を有していた．SS の進行に伴峡細化/閉塞（図 3c）が確認された．また，下肢造影 CT

う B 細胞系の活性化亢進状態は，ANCA の発現を誘導しでは，下肢静脈内に血栓は認めなかった．抗 cardiolipin

た可能性がある．なお，22 例中 8 例の肺病変は間質性肺抗体 61 U/ml と抗 cardiolipin β2-glycoprotein I 複合体抗炎と空洞病変であり肺胞出血例はなかった．

10

体 93.7 U/ml が高値であったことより APS を強く疑い，全体の半数を占める続発性 APS のほとんどは SLE にすりガラス様陰影の消失後，ワルファリン（warfarin）合併しているといわれている6）が，各種膠原病患者におを処方し再出血のないことを確認したうえで低用量アスける続発性 APS の合併率は，SLE 40％，全身性強皮症

ピリンを追加した．退院直前には収縮期肺動脈推定圧は30％，皮膚筋炎 10％，混合性結合組織病 25％，SS 15％正常化し，胸部造影 CT では肺動脈血栓は消失，両下肢であり，SLE 以外の膠原病においても APS の頻度は高の浮腫と皮膚症状も消失した．入院当初より認められていという報告7）もある．また，各膠原病における抗リンいた貧血（Hb 7.3 g/dl）は Hb が 9.7 g/dl に上昇し，KL-6脂質抗体（antiphospholipid antibody：aPL）の陽性率や sIL-2R についても 575 U/ml，750 U/ml と改善した．

は，SLE 30％，SS 25％，RA 13％，全身性強皮症 8.6％

入院当初に指摘された両側下肺野の斑状陰影と両側胸水との報告8）もあり，SS も続発性 APS の発症に留意すべきも退院直後には消失し，中葉の陳旧性気管支拡張像を残疾患であることがわかる．

すのみとなった．患者は約 50 日間の入院加療後，ワルANCA 関連血管炎と aPL の関連性について，ANCA

ファリン 1.5 mg/日と低用量アスピリンに加え PSL 30関連血管炎患者 116 名の 4 年間の後方視的検討を行った

mg/日とシクロスポリン（cyclosporine）50 mg/日の処

Jordan ら9）は，aPL 陽性患者（APS を含む）40 名は aPL方で外来通院とした．本症例は，プレドニゾロン減量中陰性患者より vasculitis damage index が有意に高く，に抗 cardiolipin 抗体 38 U/ml，抗 cardiolipin β2-glycopro-ANCA 関連血管炎の診療において APS をスクリーニン

tein I 複合体抗体 10.6 U/ml と再上昇し，ループス抗凝固グすることは，きわめて重要であると述べている．

因子（lupus anticoagulant：LAC）も陽性となったこと初診時より一貫して指摘されていた両下肢の圧痕性浮より，APS と診断した．2 年を経過した現在，PSL 7.5腫の原因については，次のように考察した．入院中に施mg/日維持量で経過観察中であるが，肺胞出血は再燃す

行された心臓超音波検査では右心負荷所見を認め，胸腹ることなく MPO-ANCA は陰性化して寛解状態を保って部造影 CT にて左肺動脈 A10 の血栓を確認したが，血栓いる．

は広範囲なものではなく加療により速やかに消失し収縮考期肺動脈推定圧の低下を認めている．この肺動脈圧上昇

察は，肺胞出血による低酸素性血管攣縮による一過性のもSS は唾液腺炎・涙腺炎を主体に外分泌腺が主要な標のと考えられ，2ヶ月間に及ぶ難治性の下腿浮腫の原因的となる自己免疫疾患であるが，全身の腺外分泌腺障害とは考えにくく，本症例にみられた下腿浮腫の原因としも出現する．さらにさまざまな自己抗体や高γ グロブリては，APS による微小血管循環障害が関与している可能

ン血症をきたし全身の臓器障害や血管炎を起こす ．免性があると考えた．APS では aPL が内皮細胞表面に発現疫複合体やクリオグロブリンなどの血管壁の沈着を機序したβ2-glycoprotein I やプロトロンビンに結合した対応とする血管炎は，レイノー症状や皮膚炎，関節炎，間質抗原を認識して内皮細胞を活性化させるといわれてい性肺炎などの腺外症状として発症する ．しかし本症例る10）．内皮細胞が活性化すると，von Willebrand 因子がの場合，中等度の貧血を呈していたが免疫複合体やクリ産生され，血小板膜糖蛋白質 Ib 受容体を介し血小板は血オグロブリンは検出されず溶血性貧血も認めないことか管内皮下組織へ付着しやすくなる．強力な血管収縮因子

ら，肺胞出血は SS 由来の血管炎に起因するものではなである endothelin-1 も産生され内皮細胞と白血球の接着いと考えた．貧血は当院を受診する 1 年前に指摘されてを促して，内皮細胞機能障害は向血栓傾向となり血管内おり，今回の入院加療中に改善している．貧血は，SS の血栓や血流障害を引き起こすと考えられている．

2）

3）

診断時において約 28.0％に認められることが報告4）されSevestreら11）は，臨床的に DVT を疑った患者のなかで，ており，肺胞出血による急激な Hb 値の低下を除いては，下肢静脈超音波検査で静脈内に血栓は認めなかった群を

SS に合併した APS と ANCA 関連肺胞出血対象に，3ヶ月間の DVT イベント発生を調べた結果，陰引用文献

性所見患者の 1.9％に DVT の発生があったと報告している．また，APS は血栓だけではなく血管内皮の肥厚によっても循環障害血栓症が生じるため血栓が明らかでないことがある12）ともいわれている．臨床症状と D-dimer
値より強くDVT を疑う場合は，下肢静脈超音波検査で血栓を認められなくとも慎重に経過をみなくてはならない．
本症例は 5 年前より SS の診断を受けている．当初は口腔乾燥を主とする外分泌腺症状のみを訴えていた．1年前より上強膜炎，虹彩炎や移動性の関節痛，レイノー症状，貧血などが出現するようになり，SS の活動性が急激に上昇している．SS は T 細胞系が活性化され，外分泌腺の破壊が進行する過程を呈するが，慢性期に移行す
るとインターロイキン（IL）-6，IL-1，TNF-αなどの刺激で異常な自己反応性 B 細胞の活性化が生じ，多彩な自己抗体産生が引き起こされることが知られている13）．原発性 SS において，aPL と ANCA の陽性率が 10〜20％との報告14）もあり，SS 存在下において，ANCA 関連疾患と387

1）宮谷知彦，他．抗リン脂質抗体症候群の臨床的特徴に関する検討．日外科系連会誌 2013; 38: 759‑64.
2）住田孝之．シェーグレン症候群．医のあゆみ 2016;
258: 968‑73.
3）臼井一裕，他．肺高血圧を合併したシェーグレン症
候群の 1 例．日呼吸会誌 1998; 36: 478‑81．
4）菅井進．シェーグレン症候群の新たな展開．日胸臨 2009; 68: 279‑93．
5）Guellec D, et al. ANCA-associated vasculitis in patients with primary Sjögrenʼs syndrome: Detailed
analysis of 7 new cases and systematic literature
review. Autoimmun Rev 2015; 14: 742‑50.
6）渥美達也．抗リン脂質抗体症候群の検査と治療．日内会誌 2015; 103: 513‑8.
7）小寺雅也．膠原病，抗リン脂質抗体症候群と血栓．
第 113 回日本皮膚科学会総会⑥ 教育講演．マルホ皮膚科セミナー 2014 年 12 月 25 日．

APS の潜在性は十分に考えられると思われた．以上よ8）Buchanan RR, et al. Antiphospholipid antibodies inり本症例は，SS の活動性の上昇に伴い ANCA や aPL が

the connective tissue diseases: Their relation to the

同時期に誘導され一見相反する病態が形成されたものと考えられた．治療については，肺胞毛細血管を標的にした ANCA 関連肺胞出血と APS による肺動脈・脾動脈の血栓形成を呈する病態が同時期に出現したため，抗血栓療法の介入は慎重に決断する必要があった．しかし，肺胞出血については速やかに治療効果を得ることができたため，抗血栓治療も安全に導入することができた．
比較的穏やかな経過をたどることで知られる SS であるが，本症例のように，他の膠原病とオーバーラップすることで急激に進行し，出血傾向と血栓形成が同時期に起こりえる場合がある．SS の経過観察中は，他の膠原病発生に注意し定期的な自己抗体検査を行うべきである．

antiphospholipid syndrome and forme fruste disease. J Rheumatol 1898; 16: 757‑61.
9）Jordan N, et al. Association of Lupus Anticoagulant
With Long-Term Damage Accrual in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis.
Arthritis Care Res 2016; 68: 711‑510）渥美達也．抗リン脂質抗体症候群．日臨 1998; 56:215‑23.
11）Sevestre MA, et al. Outcomes for Inpatients with
Normal Findings on Whole-leg Ultrasonography: A
Prospective Study. Am J Med 2010; 123: 158‑65.
12）岡田純．抗リン脂質抗体症候群の病像の多様性．

医のあゆみ 1993; 166: 587‑90.
13）住田孝之．シェーグレン症候群の分子標的と制御．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

最新医学 2010; 65: 25‑33.
14）Ramos-Casals M, et al. The overlap of Sjögrenʼssyndrome with other systemic autoimmune diseases. Semin Arthritis Rheum 2007; 36: 246‑55.

388

日呼吸誌

6（5），2017

Abstract

A case of Sjögren syndrome complicated by ANCA-related diffuse
alveolar hemorrhage and antiphospholipid syndrome
Kyoko Yagyu a, Kazuya Kojima a, Takako Oka a,
Noritaka Seike a, Haruhiko Matsushita a and Kazuto Hirata b

Department of Respiratory Medicine, Izumi Municipal Hospital
Department of Respiratory Medicine, Osaka City University Graduate School and Faculty of Medicineab

A 75-year-old woman with Sjögrenʼs syndrome was referred to our hospital because of an abnormal chest radiograph. A bronchofiberscopic examination revealed diffuse alveolar hemorrhage. We treated it as antineutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）-related diffuse alveolar hemorrhage because of positive myeloperoxidase（MPO）-ANCA. Blood sputum disappeared when combination therapy of corticosteroid and cyclophosphamide
was performed. However, the D-dimer value was high, and the estimated pulmonary artery pressure was increased. On a contrast-enhanced CT examination, a left pulmonary artery thrombus was observed. Anticardiolipin antibody was confirmed to be positive, and the patient was diagnosed with antiphospholipid antibody syndrome. No reports of a simultaneous occurrence of ANCA-related alveolar hemorrhage or antiphospholipid
antibody syndrome follow-up with Sjögrenʼs syndrome have been made.