背景方法

内分泌療法に対する感受性および抵抗性についてのいくつかの分類モデルが、初期の内分泌療法に関連する臨床経過について提案されている。
内分泌療法は、現在の分子標的薬の時代においてホルモン受容体陽性進行性乳がんの治療の基礎治療として広く行われているが、内分泌療法反応性の観点から臨床経過中に逐次戦略を選択する方法は不明である。
ホルモン受容体陽性進行性乳がんの治療方針としてHortobagyieのアルゴリズムは有名である。しかし、先行内分泌療法に対し有効な反応を示さなかった場合、次治療で内分泌療法が依然として有効か否か検証されていない。

研究デザインと患者多施設観察コホート研究（HormOnal ResiStant Estrogen receptor
positive Breast Cancer：HORSE-BC）を、医師の2次治療と患者の選択に合わせて実施した。
1. 主な適応基準
1) ER陽性乳がん
2) 閉経後の状態。 3) IV期または進行/再発乳がん 4)化学療法を行なっていない 5)一次内分泌療法低感受性である内分泌感受性の定義「低感度」：術後補助療法中5年以内の再発、または進行再発乳癌治療の初回内分泌療法から9ヶ月以内の進行。
「非常に低感度」：術後補助療法中の2年以内の再発、または進行再発乳癌治療の初回内分泌療法の3ヶ月以内の進行。
進行再発乳がんに対する以前の化学療法はない。
術後補助療法として行われる化学療法がこの試験の6か月前に完了している
2.主な除外基準
1) HER2陽性乳がん 2) 内分泌療法感受性なし 3) 医師がこの研究への参加に不適切であると判断した患者。

目的
エンドポイント：初期内分泌療法に対して（非常に）低い感受性を示した、エストロゲン受容体（ER）陽性およびヒト上皮成長受容体（HER）2陰性閉経後転移性乳がん患者における二次内分泌療法の有効性および安全性を評価することとした。
主要評価項目； 臨床的有用率(CBR)
副次的評価項目; 無増悪生存期間、全生存期間、治療成功期間、有害事象

統計的仮説
主な目的を達成するために、臨床的有用率（CBR：24週間でCRまたはPRまたはSDを達成した患者と定義した）として閾値CBRを30%、期待CBRを50%と設定し、α＝0.05（片側）、β＝0.2 の下での必要症例数は43例と推定され、脱落を想定し50例を各コホートの目標症例数とした。

効果判定
1) 二次内分泌療法の開始後3および6ヶ月のベースラインで、CT撮像でのRECISTバージョン1.1によって腫瘍を評価した。
2) 有害事象は、CTCAE ver. 4.0に従って重症度の等級付けをした。

結果
CharacteristicFebruary 2016 to January 2017

Number(%)

Registered patients

56

100

Eligible patients

49

87.5

712.5

Mean (SD）Median (range)

65.8 (8.9)

66 (41-88)
23.4(16.4-31.9)
（%）
100
20.4
16.3
63.3
83.7
14.3
2.0
4.1
18.4
22.5
14.3
8.2
14.3
16.3
2.0
89.8
10.2
49.0
51.0
69.4
30.6
75.5
24.5
85.7
14.3
51.0
49.0
63.3
36.7

Ineligible patientsAge (years)
Body Mass Index (kg/sqm)
Hormone-receptor status
ER-positive
PgR-positivePS

TNM staging

Histological type
Metastatic site
Liver
Lung
Local
Bone
Lymph node

≧10%0%
1-9%≧10%012Ⅰ
ⅡA
ⅡB
ⅢA
ⅢB
ⅢC
Ⅳ
Unknown
IDC
ILC
VisceralNon-visceral
No
Yes
No
Yes
No
Yes
No
Yes
No
Yes

23.9 (3.7)
Number491083141
7129117478144524253415371242725243118

Number49（%）
10080

Letrozole

12.070Tamoxifen

36.1

60

Toremifene

24.1

Fulvestrant
Exemestane + Everolimus
Additional use of bone-modifying agents

40381.6
6.1

Preference of 2nd line endocrine therapy
Total number of patients

Bisphosphonate
Denosumab

Characteristic

Mean (SD)
Duration of recurrence after operation (months)

32.2 (16.2)

Reasons forchoice

Duration of recurrence after adjuvant chemotherapy (months)

30.3 (14.4)

Anastrozole
Exemestane
Letrozole
Tamoxifen

Duration of 1st line endocrine Tx (months)
1st line endocrine therapy

Anastrozole
Letrozole
Tamoxifen

N172203Mean (SD)
5.7 (2.8)
N26
15 (2.3-10.8)
（%）
4.1
12.2
2.0

Fulvestra
Allnt
N (%)
N (%)

Therapeutic
45effects
Side effects 14
Costs
2Others
240

81.6

Yes

918.4

No

34

69.4

Yes

1530.6

EVE + EXE

p=0.009

p=0.063

p=0.0016

n=49

n=40

n=39

p=0.617p=0.1326

p=0.003

p=0.072

p=0.0175

n=32

n=17n=24

n=25504030
20100-10Tamoxifen Toremifene Letrozole-20N(%)

N(%)

N(%)

N(%)

903687.8

3100

3100210011002844132231.7
4.9
4.9______

1__33.3______________n=10【図2: 各サブグループ別CRR】
8

患者背景は以下のとおりである(表１）。
登録語の二次治療について、各コホート50例を想定したが進捗が進まず主にフルベストラント群での解析となった(表２)。
治療薬選択はコホート研究にて患者希望によるものであるが大方が治療効果を希望して、であった(表4)。
Primary EndpointであるCBRでは想定した閾値30%を大きく超えたものであった(図1)。
サブグループ別に見るとPgR(+), 一次治療超低感受性、内臓転移なし
で良好な二次治療反応が見られた。
CRRについてもCBR同様の結果が得られた(図2)。
有害事象は既知のもので、先行治療に低感受性であっても重篤な副作用発生は見られなかった(表5)。

Median (range)
31.7(3.5-64.9)
29.6(5.3-58.9)
（%）
34.7
4.1
40.8
6.1
Median (range)

No%【表4: 二次内分泌療法選択理由】【表2: 先行治療での期間】

Adjuvant endocrine therapy【図1: 各サブグループ別CBR】【表3: 登録後の二次治療】【表1: 患者背景】

20%

1510

50

n=49

n=40

n=39

n=10

n=32

n=17

n=24

n=25-5-10-15【表5: 治療関連有害事象】
Fulvestrant(n=3)

Letrozole
(n=1)

-20

Grade 3
Increased AST

Grade 3
Increased total bilirubin
Case 1

Grade 3Depression

Grade 4Depression

Grade 3
Fatigue
Case 427

Grade 3
Increased γ-glutamyl transpeptidase
Case 6

Grade 3
Insomnia

Case 20
Everolimus +Exemestane(n=2)

Grade 3
Interstitial pneumonia

Grade 3
Appetite loss

Grade 3Fatigue

Case 46

Grade 3
Fatigue

Grade 3
Oral mucositis
Case 47

考察

謝辞

・今回先行研究の結果からCBR 30%を閾値として設定したが予想していた以上の効果であった。
・サブグループ解析ではPgR(+), 内臓転移なし、など既知の予後良好因子であったが一次治療超低感受性でも良好な反応が見られたことは予想外であった。これについてはn数が少ない(very low sensitive ;n=32 vs lowsensitive: n=10)が考えられたが全体数で見ても反応性は良好であった
ことから、一次治療に対する反応性に関わらず、 PgR(+), 内臓転移なしという条件を満たせば二次治療に再度内分泌療法を選択する事の有用性が示された。
・今後分子標的薬の新規参入にあたり今回の研究から得られた知見も大きく変わることが予想される。新たなる研究が望まれる。

当研究はアストラゼネカ社 リサーチプログラムおよび一般社団法人 Comprehensive Support
Project for Oncological Research of Breast Cancer (CSPOR-BC)、厚労省科研費(No. JP16K10485)の資金協力により行われた。

文献
Iwamoto T., et al. Acta Med. Okayama, 2018, 72, 369
Taira et al., J Clin Trials 2016, 6:2

利益相反（COI）開示
POSTER DISCUSSION(1) 役員・顧職(2) 株(3) 特許使用料(4) 講演料など(5) 原稿料など(6) 研究費(7) 寄附金(8) 訴訟等の顧問料など(9) 研究員の受け入れ

or POSTER 筆頭演者の利益相反状態の開示
該当の状況
無無無無無無無無無(10)寄付講座

無(11)その他報酬

無企業名等