388

日呼吸誌●症

1（5），2012

例

プロラクチン産生下垂体腺腫性高プロラクチン血症に合併した
リンパ脈管筋腫症の 1 例
浜口玲央＊,ａ

前島新史ｂ

久保田雅子ａ

清水久実ａ

若木美佐ａ

小山田吉孝ａ

要旨：症例は 42 歳女性．29 歳よりプロラクチン産生下垂体腺腫のためテルグリドを投与されていたが，35 歳より妊娠・出産のため服薬を中止していた．離乳後もテルグリドは再開せず，高プロラクチン血症の状態が続いていた．2009 年 5 月より右側腹部の腫瘤を自覚し，胸腹部 CT にて腎に脂肪成分および偽動脈瘤を内包する多房状腫瘤がみられ，肺野には大小さまざまな薄壁嚢胞が多数認められた．経気管支肺生検を施行し，病理組織学検査および免疫組織学的検査よりリンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis：LAM）と診断した．プロラクチンは LAM に促進的に働く可能性があることが報告されている．本例はプロラクチン産生下垂体腺腫による高プロラクチン血症が長期間持続しているが LAM の進行は非常に緩徐であり，臨床的には LAM 細胞に対するプロラクチンの増殖促進作用が顕著ではない症例と考えられた．
キーワード：リンパ脈管筋腫症，プロラクチン産生下垂体腺腫，閉経，無月経，高プロラクチン血症
Lymphangioleiomyomatosis, Prolactin-producing pituitary adenoma,Menopause, Amenorrhea, Hyperprolactinemia

緒言

LAM の 1 例を経験したので，その臨床経過について若干の文献的考察を含め報告する．

リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis：LAM）

症

は主に妊娠可能年齢の女性に発症し，有病率 1.2〜2.3

例人/100 万人と推定されるまれな疾患である1）．常染色体患者：42 歳，女性．主婦．

優 性 遺 伝 を 呈 す る 結 節 性 硬 化 症（tuberous sclerosis主訴：右側腹部腫瘤．

complex：TSC） に 関 連 す る TSC-LAM と，TSC に 関

既往歴：29 歳，PRL 産生下垂体腺腫．

連しない sporadic LAM があり，腫瘍抑制遺伝子である

家族歴：母遺伝子の異常により発生する2）3）．報告によりさま
ざまであるが，閉経後に診断される割合は 2〜12％と少悪性リンパ腫．

喫煙歴：なし．
現病歴：12 歳頃より初経が始まり，不規則な月経がなく，LAM の発症と進行には女性ホルモンの関与が推続いていた．29 歳時，無月経，乳汁漏出のため近医受測されている4）〜7）．その他の因子として，Terasaki らは診し，
頭部 MRI にて下垂体右翼に 7 mm 大の結節を認め，プロラクチン（prolactin：PRL）が LAM の進行を促進

PRL 産生下垂体腺腫と診断された．テルグリド（tergu-する可能性があることを報告している8）．今回我々は，ride）を投与され，乳汁漏出は改善し正常な月経周期をPRL 産 生 下 垂 体 腺 腫 に 伴 う 高 PRL 血 症 に 合 併 し た認めていた．
35歳で妊娠したためテルグリドは中止され，出産後もテルグリドの再開は希望されず，無月経の状態

連絡先：浜口 玲央〒152‑8902 東京都目黒区東が丘 2‑5‑1＊

現所属：武蔵野赤十字病院呼吸器科が続いていた．
2009 年 5 月，右側腹部腫瘤を主訴に国立病院機構東京医療センター総合内科を受診し，胸腹部 CT にて腎腫ａ瘤，両側肺野に多発嚢胞を認め，精査加療目的に当科紹ｂ

介受診となった．

独立行政法人国立病院機構東京医療センター呼吸器科

同 研究検査科（E-mail: reo-h@nifty.com）（Received 18 Apr 2011/Accepted 7 Feb 2012）

初診時現症：身長 160 cm，体重 49 kg，体温 36.4℃，血圧 102/58 mmHg，脈拍 71 回/min・整，経皮的動脈

PRL 産生下垂体腺腫性高 PRL 血症に合併した LAM

Table 1
Peripheral blood
WBC
Neut.
Lym.
Mono.
Eos.
Baso.
RBC
Hb
Plt
Biochemistry
TPAlb
T-cho
TG
BUN
Cr
NaK
Cl
Ca
GOT
GPT

389

Laboratory findings at the diagnosisLD
6,600/μl
ALP
54.20％
T-Bill34.90％
CK
6.90％
AMY
3.70％
Glu
0.30％
404×104/μl Serology
CRP
12.3 g/dl
KL-6
37.9×104/μl
ANARA
Anti-SS-A/RO Ab
8.2 g/dl
Anti-SS-B/LA Ab
4.9 g/dl
MPO-ANCA
211 mg/dl
PR-3ANCA
54 mg/dl
PRL
10.9 mg/dl
LH
0.64 mg/dl
FSH
142 mEq/L
Estradiol
4.3 mEq/L
Progesterone
104 mEq/L
Anti-HIV-Ab
9.6 mg/dl
CEA
20 IU/L
17 IU/L

209 IU/L
268 IU/L
0.80 mg/dl
94 IU/L
112 IU/L
106 mg/dl

Pulmonary function tests
VC
3.11 L％VC
111.50％FEV1
2.41 L（93.8％ predicted）
FEV1/FVC
78.80％
V50
2.52 L/s
0.74 L/s
V25
V50/V25
3.41
DLCO
19.77 ml/min/mmHg％DLCO
104.10％0.3 mg/dl
236 U/ml＜40×（−）
Arterial blood gas analysis（room air）
（−）
pH
7.414
（−）
PaCO243.2 mmHg
＜10×PaO2
78.6 mmHg＜10×HCO3−
27.0 mEq/L
187.16 ng/ml
BE2.1
0.30 mIU/ml
3.85 mIU/ml
18 pg/ml
0.72 ng/ml（−）
2.2 ng/ml

はなく，動脈血液ガス所見も正常であった．呼吸機能検
査では V50，V25 の軽度低下がみられたが，おおむね正常のフロー・ボリューム曲線パターンを呈していた（Table1）．
画像所見：胸部 X 線写真で特記すべき所見はみられなかったが，胸部 CT 写真では，両側肺野に最大径 25mm の大小さまざまな薄壁嚢胞が散在性に多数みられた（Fig. 1，Fig. 2A，B）．腹部造影 CT 写真では，右腎下極に長径約 9 cm の多房状腫瘤を認め，部分的に脂肪成分や偽動脈瘤を内包し，血管筋脂肪腫の所見であった．
．
左腎にも 2 cm 大の同様の腫瘤を認めた（Fig. 2C）
臨床経過：CT 所見より LAM を疑い，確定診断のため右 S2，S4，S8 より経気管支肺生検を行った．hemaFig. 1 Chest radiography showing no abnormalities atthe diagnosis.

toxylin-eosin（HE）染色標本では，肺胞腔が開大し嚢胞形成の所見がみられ，肺胞隔壁には紡錘形の平滑筋様細胞の束状の増生が認められた（Fig. 3A，B）．平滑筋様細胞の胞体はα-smooth muscle actin（α-SMA）で染

血酸素飽和度 99％（室内気）．意識清明．知能低下はなく，色され，核周囲に顆粒状に HMB45 の発現がみられた

顔面皮疹は認めない．表在リンパ節は触知されなかった．

（Fig. 3C，D）．また，平滑筋様細胞の核にエストロゲン

胸部聴診上，呼吸音清，心音正常．右側腹部に 2 横指大レセプター（estrogen receptor：ER）の発現が認められ，の弾性硬の腫瘤を触知した．神経学的異常を認めない．

プロゲステロンレセプター（progesterone receptor）で初診時検査所見：PRL の高値，LH，FSH，エストラ．病歴および臨床所も一部陽性であった（Fig. 3E，F）

ジオール，プロゲステロンの低値を認め，第二度無月経見より結節性硬化症を示唆する徴候はなく，sporadicの状態であった．そのほか，血液検査に特記すべき異常LAM，腎血管筋脂肪腫と診断した9）．無投薬で経過観察

390

日呼吸誌1（5），2012

を行っているが，診断時より 1 年の時点で臨床症状，検査所見ともに著変なく経過している．

考察

LAM は，腫瘍抑制遺伝子であるの異常が関与し，TSC-LAM はおよびとのどちらの異常でも発症するが，sporadic LAM では大部分がの異常で発症する3）．

，はそれぞれhamartin，tuberin と い う 蛋 白 質 を コ ー ド し，hamartin/tuberin 複合体として細胞増殖に関する細胞内シグナル伝達系の中で，ラパマイシン標的蛋白質（mammalian target of rapamycin：mTOR）を抑制する働きがあることがわかっている．mTOR 経路の活性化により細胞内代謝が亢進し，蛋白質合成が促されるが，hamartin あるいは tuberin の異常によりこの経路の制御が行えず，恒常的な活性化を引き起こし，LAM 細胞の増殖をもたらすと考えられている10）．
LAM は主に妊娠可能年齢の女性に発症することから，女性ホルモンの関与が疑われている．エストロゲンは，
platelet-derived growth factor receptor-β（PDGFRβ ）の 発 現 亢 進 と 活 性 化，extracellular signal-regulated
kinase-1/-2（ERK1/2）の活性化により細胞増殖を促すが，tuberin の C 末端ドメインに細胞内 ERαが直接結合することで，この経路を抑制していることが報告されている11）12）．したがって，tuberin に異常をきたした状況下では，ERαを介したエストロゲンの作用は増強され，細胞増殖が亢進する可能性が考えられる．このことから，
LAM に対して抗エストロゲン療法が行われてきた．有効であったという報告がある一方13）14）で，効果について

Fig. 2 （A, B）Chest computed tomography at the diagnosis showing multiple thin-walled cysts of varying
sizes in both lungs.（C）Enhanced abdominal computed tomography revealed renal angiomyolipoma composed of fatty, vascular, and smooth muscle elements
at the lower space of the right kidney.

否定的な報告も多く15）16），LAM の発症・進展に関するエストロゲンの意義は明らかにされていない．
LAM の発症・進展に関与する他の因子について，が続いていたことが予想される．本例は，腎血管筋脂肪

Terasaki らは PRL が重要な役割を果たしている可能性腫による右側腹部腫瘤が LAM の診断契機となったが，があることを報告している．206 名の LAM 患者の血清呼吸器症状は認めず，呼吸機能検査も正常であった．まPRL 値が調べられ，高値であるほど 1 秒量の低下速度

た，診断からおよそ 1 年の時点で，臨床症状，検査所見が 速 く， 気 胸 の 頻 度 が 高 か っ た と し て い る． ま た，共に著変なく経過していた．本例では，長期間にわたり欠損マウスでは PRL レセプターがより多く発現

PRL の 上 昇 を 認 め る も 進 行 は 非 常 に 緩 徐 で あ り，しており，PRL に反応して細胞増殖を促し，シグナル

Terasaki らの，PRL が高値であると気胸の頻度が高く伝達を活性化することを報告している ．

1 秒量の低下速度が速いという報告とは，異なった経過

8）

本例は，PRL 産生下垂体腺腫に伴う高 PRL 血症に合を示していた．高 PRL 血症を合併した LAM について併した LAM の症例である．29 歳時に無月経，乳汁漏

詳細な臨床経過のわかる報告はほとんどなく，調べえた出を主訴に PRL 産生下垂体腺腫と診断され，その後，限りでは 1 症例のみであった17）．その症例では，高 PRLテルグリドを投与され正常な月経周期となるも，妊娠を血症の原因や罹病期間は不明であったが，カベルゴリン機に 35 歳から同薬を中止され，42 歳で LAM と診断さ（cabergoline）の投与にて改善し，その 7 年後の 43 歳れた．PRL 産生下垂体腺腫の発症時期は不明であるが，時に LAM と診断されている．診断時，気胸を発症して発症してから診断時までと，テルグリドの投与が中止さその数ヶ月後にも気胸を繰り返した経緯があるが，おり，れた 35 歳以降は，LAM の診断後も含めて PRL の上昇

その時点では高 PRL 血症は改善していたと考えられ，

PRL 産生下垂体腺腫性高 PRL 血症に合併した LAM391

Fig. 3 Histological findings of the biopsy specimens obtained by transbronchial lung biopsy（TBLB）.（A）Low magnification view showing alveolar septal thickening and small air-filled cysts（hematoxylin-eosin staining）.（B）A higher
magnification view showing the uniform, spindle-shaped smooth muscle cells within alveolar septa（hematoxylin-eosinstaining）.（C‑F）An immunohistochemical study revealed positive staining for α-SMA（C）and HMB45（D, arrows）,
and partially positive for estrogen receptor（E）and progesterone receptor（F, arrows）.

高 PRL 血症を呈していた時期には LAM を疑う症状はが異なる可能性があるかもしれない．また，持続的な高認められておらず，この症例も前述の報告とは異なる経PRL 血症に伴い第 2 度無月経となっているため，LAM過を示していたと考えられる．

細胞増殖に促進的に作用する因子（高 PRL 血症）と抑以上，PRL 産生下垂体腺腫に伴う高 PRL 血症に合併し た LAM の 1 例 を 経 験 し た．LAM は制的に作用する因子（低エストロゲン血症）の両者が複および合的に作用して LAM 細胞の増殖に影響している可能性の異常によって発症すると考えられるが，その進も考えられるかもしれない．
LAMの臨床的な多様性から，行の速さは症例によって多様性がある．LAM の発症・発症・進展には多くの因子が関係していることが予想さ進行にかかわる因子として，以前からエストロゲンが指れ るが， その 理解 に はさら な る研究 が待 たれ る． 高摘されていたが，Terasaki らにより新たに PRL が促進

PRL 血症に合併した LAM の臨床経過の報告は貴重と因子として報告された．本例は，高 PRL 血症を呈して考え，文献的考察を含めてここに報告した．

いたが，進行は非常に緩徐であった．我々は，本例のLAM 病変における PRL レセプターの発現量や PRL によるシグナル伝達の活性化の有無については調べられなかったため詳細な検討は困難であるが，PRL が促進的に働かなかった原因として，PRL レセプターの発現量

本症例の要旨は，第 187 回日本呼吸器学会関東地方会にて発表した．

引用文献
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日呼吸誌

1（5），2012

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PRL 産生下垂体腺腫性高 PRL 血症に合併した LAM

393

Abstract

Lymphangioleiomyomatosis diagnosed during hyperprolactinemia
caused by prolactin-producing pituitary adenoma
Reo Hamaguchi*,a, Arafumi Maeshima b, Masako Kubota a, Kumi Shimizu a,Misa Wakaki a and Yoshitaka Oyamada aa*Present address: Department of Respiratory Medicine, Musashino Red Cross Hospital
Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Tokyo Medical Centerb
Department of Pathology, National Hospital Organization Tokyo Medical Center

The patient is a 42-year-old woman. She had taken terguride for proractin-producing pituitary adenoma
since the age of 29. She stopped taking it because of pregnancy at the age of 35. After the lactation period, she
did not retake terguride, and her blood test has shown that the level of prolactin is above the normal range. She
noticed a right abdominal mass and visited our hospital in May 2009. Computed tomography revealed bilateralrenal tumors composed of fatty, vascular, and smooth muscle elements in the abdomen, and multiple thin-walledcysts of varying sizes in both lungs. Pathological and immunohistological findings of transbronchial lung biopsy
specimens led to a diagnosis of lymphangioleiomyomatosis. There is a report that prolactin may be an important
growth factor in the pathogenesis of lymphangioleiomyomatosis. In our case, although she has been sufferingfrom the state of hyperprolactinemia for a long period, progression of the disease is very slow. We consideredthat our case is contrary to the report that prolactin may promote cell proliferation of lymphangioleiomyomatosis.