昭和47年３月31日第三種郵便物認可（毎月１回25日発行）福井県医師会だより

第594号

平成22年11月25日発行

No. 38

糖尿病薬の使い方 症例検討⑪
リラグルチドの適正使用について

その１

福井県糖尿病対策推進会議

幹事番

度行

弘

今回は本年６月に新しく発売された第１番目

さて本症例に非専門医の立場でリラグルチドの GLP-1受容体作動薬リラグルチド（ビクトー（ビクトーザ ®）を開始する場合の適切な投与法

ザ ®）の適正使用に関する質問です。

は次のうちどれでしょうか？

Ｑ．51歳男性。テレビ局職員。10年前に職場の健

１）アマリールを中止して0.3mg 皮下注で開始診で初めて糖尿病と高コレステロール血症を指

２）グルコバイを中止して0.6 mg 皮下注で開始摘された。以後、近医にて SU 薬とスタチンの内３）グルコバイ、メデットを中止し、0.9 mg 皮服治療を受け、HbA1c 6〜7％台に維持されてい下注で開始たが、２年前より HbA1c ９〜10％台と高血糖が４）グルコバイ、メデットを中止し、アマリー持続するようになったため1年前に当科へ紹介とルを減量して0.3mg 皮下注で開始なった。血糖値が悪化した当時より頻回の出張に５）グルコバイ、メデット、アマリールを中止

伴う外食機会の増加と中間管理職になりストレスして0.3mg 皮下注で開始が増えたとのこと。内服薬の追加及び増量と生活習慣に対し実行可能な範囲のアドバイスを行い是A．食物による刺激で腸から分泌され、インスリン正を促したが、依然として HbA1c ８〜９％台が分泌を高める働きをもつ物質は intestine secretion続いた。外来にて持効型インスリン１回注射の追insulin を短縮してインクレチン（incretin）と総称加（BOT）を勧めたが、体重が増加することなどさ れ、 主 に 小 腸 下 部 の L 細 胞 よ り 分 泌 さ れ るを理由に拒否。今回、血糖値と体重が減少する新Glucagon-like peptide 1（GLP-1） は、 健 常 人 にしい注射薬が発売になったことをあるテレビ番組

比べ２型糖尿病患者において食物摂取時の分泌で知り、自らその使用を希望した。身長 172cm、低下が証明されているだけでなく、もうひとつ体 重75.2kg、BMI 25.4、 血 糖 値 298mg/dl（ 食の主要なインクレチンである glucose-dependent

後２時間半）、HbA1c 8.9％、血清クレアチニン

insulinotropic peptide（GIP） に 比 べ 血 糖 依 存

0.9mg/dl。尿ケトン体陰性。空腹時 IRI 5.8μ U/性のインスリン分泌能力が強力なことより、治ml、GAD 抗体陰性、胸部レントゲン、心電図は療薬としての有用性がより高いことが知られて異常なし。腹部エコー検査で高度の脂肪肝あり。

います。しかしこれらのインクレチンは蛋白分
解 酵 素 の 一 種 で あ る dipeptidyl peptidase four（DPP-4）により体内において数分単位で速やか

処方内容®

①アマリール （1.0mg）

２錠 / 朝に分解されてしまうため、そのままの形での臨②クレストール （2.5mg） １錠 / 朝

床応用は困難でした。今回発売された注射薬で®

®

③メデット （250mg）

３錠 / 朝２ 夕１あるリラグルチド（ビクトーザ ®）はヒト GLP-1④グルコバイ ®
（100mg）

３錠 / 毎食直前

アナログで、天然 GLP-1の26番目のアミノ酸であるリジンに長鎖脂肪酸の１種であるパルミチ― 94 ―

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ン酸を付加することにより、自己会合により緩とが報告されています（注：被験者１人１年間徐に吸収されること、またアルブミンと結合しあたりの低血糖発現件数）（図４）。因みに本薬て DPP-4に対する安定性を示すことで、17時間の通常用量は用量反応試験の成績から0.9mg とと大変長い血中半減期を実現した薬剤です（図定められています（文献３）。

１）。一方、本薬は天然 GLP-1との相同性が97％

さらに SU 薬との併用療法（文献４、５）の成と大変高いため、他の GLP-1受容体作動薬（た績では、２型糖尿病患者264例に本薬１日0.6mg

とえば毒トカゲの唾液から抽出されたエキセナ（88例 ）、0.9mg（88例 ） 又 は プ ラ セ ボ（88例 ）チドなど）と比較して血中抗体を作りにくい点を各種 SU 薬（ダオニール ®/ オイグルコン ®、グも特徴のひとつとなっています。

リミクロン ® 又はアマリール ®）と併用して52週

さて、本薬の国内第Ⅲ相臨床試験の単独療法投与した結果、プラセボ群に比し、投与後24週（文献１、２）の成績では、食事療法又は食事療の時点で本薬0.6mg 併用群の HbA1c は1.00%、法に加え経口糖尿病薬単剤投与にて治療中の２0.9mg 併用群の HbA1c は1.27% 各々有意に（p型糖尿病患者400例を対象とし、本薬１日0.9mg＜0.0001）低下し、この差は52週まで持続して®

（268例）又はグリベンクラミド（ダオニール /いました（図２右）。一方、低血糖症状の発現は、®

オ イ グ ル コ ン ） １ 日1.25-2.5mg（132例 ） をプラセボ群（1.9注）に比べて、0.9mg 併用群（3.852週投与した結果、24週の時点で本薬投与群の注）で有意に（p ＝0.01）高かったことが報告さ

HbA1c はベースラインより1.74% 低下し、グリれています（注：同上）。

ベンクラミド群の1.24% を有意に（p ＜0.0001）上回り、この差は52週まで持続していました（図さてここで設問に戻るために、まず添付文書２左）。投与開始前から投与後24週までの体重の上、本薬の「効能又は効果」、「用法及び用量」

変化量は、本薬投与群において -0.92kg、グリベを確認したいと思います。

ンクラミド投与群において +0.99kg で、ベースラインに比べ有意ではないものの本薬群で低下傾向を認めました（図３）。また重大でない低血効能又は効果２型糖尿病糖（血糖値 <56mg/dL）および低血糖症状の発但し、下記のいずれかの治療で十分な効果が現は、グリベンクラミド群（各々1.60、3.9注）得られない場合に限る。に比べて、本薬投与群（各々0.3、0.5 注）で共①食事療法、運動療法のみに本薬投与群で有意に（p ＜0.0001）低かったこ②食事療法、運動療法に加えて SU 薬使用

図１：リラグルチド投与時の１日血糖プロフィールの推移

図２：リラグルチド投与時の HbA1C 推移― 95 ―

昭和47年３月31日第三種郵便物認可（毎月１回25日発行）福井県医師会だより＊併用が認められている薬剤

ダオニール・第594号

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が、欧州は日本と同じ状況で SU 薬との併用のみが可能となっています。

オイグルコン・グリミクロン・アマリール

したがって、この時点でまず設問の１）から３）

用法及び用量
通常、成人には、リラグルチドとして、0.9mgは誤りであることが分かります。

を１日１回朝又は夕に皮下注射する。
但し、１日１回0.3mg から開始し、１週間以次に禁忌項目は従来の経口血糖降下薬と同様上の間隔で0.3mg ずつ増量する。なお患者のですが、慎重投与項目にやや特徴があり、以下状態に応じて適宜増減するが、１日0.9mg をのようになっています。

超えないこと。

用法及び用量に関連する使用上の注意①本薬は、１日１回朝又は夕に投与するが、投与は可能な限り同じ時刻に行うこと。

慎重投与① SU 薬を投与中の患者［DPP-4阻害薬で、併用により重篤な低血糖が報告されている］②肝機能障害又は腎機能障害のある患者［十②胃腸障害の発生を軽減するため、低用量か分な使用経験がない］

ら 開 始 し、 用 量 の 漸 増 を 行 う こ と。 本 薬③高齢者

0.9mg で良好な忍容性が得られない患者に④膵炎の既往歴のある患者

は、0.6mg への減量を考慮すること。更に⑤糖尿病胃不全麻痺、炎症性腸疾患等の胃腸症状が持続する場合、休薬を考慮すること。

障害のある患者

１〜２日間の減量または休薬で症状が消失すれば、0.9mg の投与を再開できる。

①については No.35でお話ししたシタグリプ
チンの市販後調査の結果を踏襲したもので、④

さてここで SU 薬との併用のみが認可となってに つ い て は 同 様 に DPP-4阻 害 薬 の シ タ グ リ プ

いる理由は単純に SU 薬としか併用試験が実施さチンや同系統薬のエキセナチドでの膵炎の報告れていないためです。理論的に本薬はメトホルを元に追加された項目です。一方、⑤に関して

ミンをはじめとした非分泌系薬との相性の方がは GLP-1の膵外作用として知られている胃腸蠕よい可能性が高く、事実ビグアナイドとの併用動の低下を配慮した項目で、活性型の GLP-1血は臨床試験に入る準備中とのことです。因みに中濃度が健常人の２〜３倍程度しか上昇しない

米国では既に全糖尿病製剤との併用が可能です

DPP-4阻害薬では同項目が入っていないのに対し

図３：リラグルチド単独投与時の体重の推移

図４：リラグルチド投与時の低血糖発現頻度― 96 ―

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平成22年11月25日発行て、10倍以上に上昇する本薬にのみ適応される項目となっています。ただし④⑤のいずれの項

すなわち、この recommendation の内容を尊目も実際に本薬投与により非投与群に比し、膵重する限り、非専門医のみの判断でリラグルチ炎やイレウスなどの発症が有意に増加したとい

ドと SU 薬を併用し、かつこれらの量を増減するう報告は少なくとも現時点では認められていまことは重篤な低血糖を防止する立場から適切でせん。

はない、ということになり、対策推進会議とし最後に４）５）の設問で最も問題になる点はてもこの立場をまず重視したいと考えます。

低血糖の危険を伴う SU 薬と本薬との併用を継続

因みに東京のある有名な糖尿病専門施設ではすべきかどうかという点だと思います。因みに

SU 薬を含めた経口血糖降下薬をすべて中止して（重要な基本的注意）の４．として以下の文章が本薬のみの投与とし、ノンレスポンダーはなく、あります。

かなりの血糖低下が得られていると聞いています。しかし、もし仮に本薬そのものを適切に注４．本薬の使用にあたっては、患者に対し低血射できなかった場合のことを考え、著者らは、「保糖症状及びその対処方法について十分説明する。

険」として少量の SU 薬を残して0.3mg 皮下注よ経口糖尿病用薬と併用した場合、低血糖の発現り本薬投与を開始しています。この点に関して頻度が単独の場合より高くなるので、定期的なは今後さらに臨床経験を踏まえて検討を重ねる血糖測定を行う。特に、SU 薬と併用する場合、必要がありそうです。

低血糖のリスクが増加する恐れがあり、SU 薬による低血糖のリスクを軽減するため、SU 薬の減解答：５）量を検討する。
次号では、本薬の投与を開始した後のメンテナン
さらに No.35で一部御紹介した「インクレチンとスの実際を述べさせていただきたいと思います。

SU 薬の適正使用について」の recommendation（６月26日分）の５）番目の文章の中に特に非専門医

文献１：NNC 90-1170 第Ⅲ相臨床試験（NN2211-の先生方が無視できない本薬に関する以下のような記載がなされています。

1700）（社内資料）
文献２：Seino Y. et al. : Curr Med Res Opin, 26:1013, 2010

5）GLP-1受 容 体 作 動 薬、 リ ラ グ ル チ ド は

文献３：Seino Y, Kaku K, et al. Diabetes

DPP-4阻害薬に比し、より作用が強力である。

Research and Clinical Practice,

臨床試験の成績においても SU 薬併用の場合、投与早期に低血糖の発現がみられている。

81(2);161-168,2008
文献４：NNC 90-1170第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（NN2211-（中略）SU 薬併用の場合は２週間後に受診し、1701）（社内資料）
文献５：Kaku K. et al. : Diabetes Obes Metab,

専門医が低血糖等について十分に確認したうえ

12: 341, 2010

で、リラグルチドを増量すべきである。（中略）リラグルチドを SU 薬と併用する場合は、導入期と最大量に達してからしばらくの間の観察は専門医が行う。

― 97 ―