(19)【発行国】日本国特許庁（ＪＰ）(12)【公報種別】特許公報（Ｂ２）(11)【特許番号】特許第３３００３６５号（Ｐ３３００３６５）(24)【登録日】平成１４年４月１９日（２００２．４．１９）(45)【発行日】平成１４年７月８日（２００２．７．８）(54)【発明の名称】ウイルスまたは細菌ノイラミニダーゼの新規な選択的インヒビター(51)【国際特許分類第７版】
C07C233/52
A61K 31/215
A61P 31/16【ＦＩ】
C07C233/52
A61K 31/215
A61P 31/16【請求項の数】１９【全頁数】２４１(21)【出願番号】特願平８−５２６４４２(86)(22)【出願日】平成８年２月２６日（１９９６．２．２６）(65)【公表番号】特表平１１−５０１９０８(43)【公表日】平成１１年２月１６日（１９９９．２．１６）(86)【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ９６／０２８８２(87)【国際公開番号】ＷＯ９６／２６９３３(87)【国際公開日】平成８年９月６日（１９９６．９．６）【審査請求日】平成１２年１２月２６日（２０００．１２．２６）(31)【優先権主張番号】０８／３９５，２４５(32)【優先日】平成７年２月２７日（１９９５．２．２７）(33)【優先権主張国】米国（ＵＳ）(31)【優先権主張番号】０８／４７６，９４６(32)【優先日】平成７年６月６日（１９９５．６．６）(33)【優先権主張国】米国（ＵＳ）(31)【優先権主張番号】０８／５８０，５６７(32)【優先日】平成７年１２月２９日（１９９５．１２．２９）(33)【優先権主張国】米国（ＵＳ）【早期審査対象出願】早期審査対象出願(73)【特許権者】【識別番号】９９９９９９９９９【氏名又は名称】ギリアード

サイエンシーズ，インコーポレイテッド【住所又は居所】アメリカ合衆国
ブ

カリフォルニア

９４４０４，フォスターシティー，レイクサイド

ドライ

３５３

(72)【発明者】【氏名】ビスチョフバーガー，ノーベルト

ダブリュー．

(57)【特許請求の範囲】【住所又は居所】アメリカ合衆国
カリフォルニア

T1 が、−NH（Ｃ（Ｏ）CH
９４０７０，サンカルロス，グラスゴウ
レーン3 ）、−NH（Ｃ（Ｏ）CH
１０５
2 F）、

【請求項１】以下の式を有する、化合物ならびにその(72)【発明者】−NH（Ｃ（Ｏ）CHF 2 ）、または−NH（Ｃ（Ｏ）CF 3 ）で塩、溶媒和物、分割されたエナンチオマー、および精製【氏名】キム，チョウン
ユー．

あり；

されたジアステレオマーであって：【住所又は居所】アメリカ合衆国
カリフォルニア

U1 が、−OR4 、−SRストリート
９４０７０，サンカルロス，エリザベス
１
4 、NHR4 またはＮ（R4 ）２ であり；
R11 が、独立して、ＨまたはR 5 であり；

７５０(72)【発明者】

R1 は、独立してＨまたは１個〜12個の炭素原子を有する【氏名】レウ，ウィリアード

アルキルであり；【住所又は居所】アメリカ合衆国

カリフォルニア

R2 は、独立してR 3 またはR
９４４０２，サンマテオ，グールドフォード
アベニュー
4 であり、ここで、各R 4 は、独立して０個〜３個のR 3 基で置換され；

７１７
ここで：
(72)【発明者】

10

E1 が、−CO 2 H、−CO2 R5 、−CO2 R5a W5 または−CO 2 W5 であ【氏名】リウ，ホンタオ
り；【住所又は居所】アメリカ合衆国
１３５４

カリフォルニア

R3 は、独立してF,Cl,Br,I,−CN,N 3 ,−NO2 ,−OR6a ,−OR1 ,−Ｎ（R1 ）2 ,−Ｎ（R1 ）（R6b ），−Ｎ（R
９４４０４，フォスターシティー，マーリン
アベニュー6b ）2 ,−SR1 ,−SR6a ,−Ｓ

G1 が、−Ｎ（R 11 ）２ 、−Ｎ（R 11 ）Ｃ（Ｎ（R 11 ））（Ｏ）R1 ,−Ｓ（Ｏ） 2 R1 ,−Ｓ（Ｏ）OR 1 ,−Ｓ（Ｏ）OR（Ｎ（R11 ）２ ）、または−Ｃ（R 11 ）２ −Ｎ（R11 ）２(72)【発明者】

6a ,−Ｓ（Ｏ） 2 OR1 ,−Ｓ（Ｏ） 2 OR6a ,−Ｃ（Ｏ）OR 1 ,−であり；【氏名】ウィリアムズ，マシュー

エイ．

Ｃ（Ｏ）R 6c ,−Ｃ（Ｏ）OR 6a ,−OC（Ｏ）R 1 ,−Ｎ（R1 ）【住所又は居所】アメリカ合衆国

カリフォルニア

ブールバード

１０７７，アパートメント(74)【代理人】【識別番号】９９９９９９９９９シー

９４４０４，フォスターシティー，フォスターシティー特許第00365号（Ｃ（Ｏ）R 1 ），−Ｎ（R 6b ）（Ｃ（Ｏ）R 1 ），−Ｎ（Rり；

1 ）（Ｃ（Ｏ）OR 1 ），−Ｎ（R 6b ）（Ｃ（Ｏ）OR 1 ），−R6c は、独立してＨ、−NHSO 2 R4 、NHC（Ｏ）R 4 、−Ｎ（R

Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 1 ）2 ,−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）（R1 ），−Ｃ

4 ）２ 、NH2 、−NH（R 4 ）あるいは天然のアミノ酸または（Ｏ）Ｎ（R 6b ）2 ,−Ｃ（NR 1 ）（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｃ

ポリペプチドの残基であり；（Ｎ（R6b ））（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｃ（Ｎ（R 1 ））（ＮW5 は、炭素環または複素環であり、（ここで、該炭素環（R1 ）（R6b ）），−Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）は、３〜７個の炭素単環または７〜12個の炭素原子の二（R6b ）），−Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 6b ）２ ），−Ｃ環であり、該複素環は、３〜７個の環メンバー（２〜６（Ｎ（R6b ））（Ｎ（R 6b ）２ ），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択さ（R1 ））（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））れる１〜３個のヘテロ原子）を有する単環、または７〜（Ｎ（R1 ）（R6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ

10（R1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ10個の環メンバー（４〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）（R1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎを有する二環であり）、ここで、W 5 は、独立して０〜３（R1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）（R

個のR2 基で置換され；6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）W6 は、−R5 、−W5 、−R5a W5 、−Ｃ（Ｏ）OR 6a 、−Ｃ（R6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ

（Ｏ）R6c 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）２ 、−Ｃ（NR 6b ）（Ｎ（R6b ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）２ ）、−Ｃ（NR 6b ）（Ｎ（Ｈ）（R 6b ））、−Ｃ（R6b ）），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ

（Ｎ（Ｈ）（Ｎ（R 6b ）２ ）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（R 6b ）２ 、

（R6b ）２ ），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）または−Ｃ（Ｏ）R 2 である、化合物。

２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）２ ），＝O,＝S,＝Ｎ（R 1 ）or＝Ｎ（R 6b ）；【請求項２】G 1 が、−NH2 、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｎ（Ｈ））
20（NH2 ）、−NHCH 3 、−NHCH2 CH3 、−Ｎ（CH 3 ）２ 、−Ｎ

であり；（CH2 CH3 ）２ 、−Ｎ（CH 3 ）（CH2 CH3 ）、−NHCH 2 CH2 O

R4 は、独立して１個〜12個の炭素原子を有するアルキ

H、−NHCH 2 CH2 NH2 、または−CH 2 −NH2 であり；

ル、２個〜12個の炭素原子を有するアルケニル、またはT1 が、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）CH 3 ）、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ２個〜12個の炭素原子を有するアルキニルであり；（Ｏ）CH2 F）、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）CHF 2 ）、または−

R5 は、独立してR 4 であり、ここで、各R 4 は０個〜２個のＮ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）CF 3 ）であり；そしてR3 基で置換され；R4 が、−OR4 、−SR4 またはNHR 4 であり、ここで、R 4 が分R5a は、独立して１個〜12個の炭素原子を有するアルキ枝鎖である、請求項１に記載の化合物。

レン、２個〜12個の炭素原子を有するアルケニレン、ま【請求項３】R 4 が１個〜12個の炭素原子を有するアルキ

たは２個〜12個の炭素原子を有するアルキニレンであルであり、そしてR 11 がR4 である、請求項１に記載の化り、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの

30

合物。

うちの任意の１つは、０個〜３個のR 3 基で置換され；【請求項４】R 4 が、１個〜８個の炭素原子を有するアルR6a は、独立してH;ヒドロキシル、チオ、カルボン酸、キル、あるいは２個〜８個の炭素原子を有するアルケニ

ホスホン酸、ホスホネートまたはスルホン酸のための保ルまたはアルキニルであり、そしてR 11 がR4 である、請

護基；以下の式を有する基：

求項１に記載の化合物。

∫−Va （V1 ）3 ,∫−Va （V1 ）（V2 ），∫−V a （V3 ），【請求項５】R 4 が、１個〜６個の炭素原子を有するアル∫−Vb （V1 ）2 ,∫−Vb （V2 ）or∫−V c （V1 ）；キル、あるいは２個〜６個の炭素原子を有するアルケニ（ここで、V a は、ＣまたはSiであり;V b は、Ｂ、Al、Ｎ

ルまたはアルキニルであり、そしてR 11 がR4 である、請またはＰであり;V c は、Ｏ、ＳまたはSeであり;V 1 は、W6

求項１に記載の化合物。

であり;V 2 は、＝Ｃ（V 1 ）２ であり；そしてV 3 は、≡Ｃ
（V1 ）である）；あるいは以下の式を有する基：【請求項６】R 4 が、１個〜６個の炭素原子を有するアル40

キルであり、そしてR 11 がR4 である、請求項１に記載の∫−Va （V1 ）（V4 ），∫−V b （V4 ），∫−V d （V1 ）化合物。

２ （V4 ），

【請求項７】R 4 が、１個〜６個の炭素原子を有するアル∫−Vd （V4 ）2 ,∫−Ve （V1 ）３ （V4 ）,or∫−V e （V1 ）キルであり、そして各R 11 がＨである、請求項１に記載（V4 ）2 ;の化合物。

（ここで、V d は、ＰまたはＮであり;V e は、Ｓであり；【請求項８】E 1 がＣ（Ｏ）OCH 2 CH3 であり;G1 がNH2 、NHC

そしてV4 は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−V 1 、または＝Ｃ（V 1 ）H3 またはNHCH 2 CH3 であり;T1 がNH（Ｃ（Ｏ）CH 3 ）であ２ であり、ただし、少なくとも１つのV 4 は、＝Ｏ、＝Ｓ

り；そしてU 1 がOCH（CH 2 CH3 ）２ である、請求項１に記または＝Ｎ−V 1 である）であり；載の化合物。

R6b は、独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）R 4 、アミノ保護基、あるいは天然のアミノ酸またはポリペプチドの残基であ【請求項９】以下の式を有する、請求項１に記載の化合50(2)物であって：

特許第00365号

である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】R 60 が、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する分枝アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】R 1 が、Ｈ、あるいは１、２、３、４、
ここで：５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであE1 が、−CO2 R1 であり；る、請求項９に記載の化合物。

G1 が、−NH 2 、−Ｎ（Ｈ）（R 5 ）または−Ｎ（Ｈ）（Ｃ【請求項１３】請求項９に記載の化合物であって、ここ（Ｎ（Ｈ））（NH 2 ））であり；で：T1 が、−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）CH 3 ）であり；

10

G1 が、−NH2 であり；U1 が、−OR 60 であり；

R1 が、Ｈ、あるいは１、２、３、４、５、６、７またはR1 が、Ｈ、あるいは１、２、３、４、５、６、７、８、８個の炭素原子を有するアルキルであり；そして９、10、11または12個の炭素原子を有するアルキルであR60 が、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有り；そしてする分枝アルキルである、化合物。

R60 が、３、４、５、６、７、８、９、10、11または12【請求項１４】以下の式を有する、請求項１に記載の化個の炭素原子を有する分枝アルキルである、化合物。

合物：【請求項１０】G 1 が、−NH 2 、または−Ｎ（Ｈ）（R 5 ）【請求項１５】以下の式を有する、請求項１に記載の化

方法。

合物：

【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
ノイラミニダーゼ（シアリダーゼ、アシルノイラミニ
ルヒドロラーゼ、およびEC 3.2.1.18としても公知である）は、動物および多くの微生物の間で共通の酵素である。これは、糖タンパク質、糖脂質、およびオリゴ糖から末端α−ケトシド結合したシアル酸を切断する糖加水分解酵素である。ノイラミニダーゼを含む多くの微生物【請求項１６】インフルエンザ感染を処置または予防す

は、ヒト、ならびにニワトリ、ウマ、ブタ、およびアザるための薬学的組成製物を調製するための、請求項１〜

ラシを包含する他の動物に対して病原性である。これら

15のいずれか１項に記載の化合物の使用。

の病原性の有機体としては、インフルエンザウイルスが【請求項１７】ノイラミニダーゼを含んでいると推測さ挙げられる。

れる試料と請求項１〜15に記載の化合物とをエキソビボ

40

ノイラミニダーゼは、インフルエンザウイルスの病原で接触させる工程を包含する、ノイラミニダーゼの活性性に関係してきた。これは感染細胞からの新規に合成さを阻害する方法。

れたビリオンの溶出に役立ち、そして気道の粘液を介し【請求項１８】請求項１〜15のいずれか１項に記載の化ての（加水分解酵素活性を通じて）ウイルスの運動を助合物を含有する、薬学的組成物。

けると考えられている。

【請求項１９】ノイラミニダーゼを含んでいると推測さ関連分野の簡単な説明れる試料中のノイラミニダーゼを検出する方法であっ

Itzstein,M.vonら；「Nature」、363（6428）:418−4て、以下の工程：ノイラミニダーゼを含んでいると推測

23（1993）は、インフルエンザウイルス複製のシアリダ

される試料を、標識に結合された請求項１に記載の化合ーゼベースインヒビターの理論的なデザインを開示して物を含有する組成物で処理する工程；および該試料の該標識の活性に対する効果を観察する工程、を包含する、

いる。
50

(3)

Colman,P.M.ら；国際特許公開番号WO 92/06691（国際特許第00365号

出願番号PCT/AU90/00501、公開日1992年４月30日）、It

ニダーゼインヒビターを提供することである。

zstein,L.M.vonら、欧州特許公開第0 539 204 A1号（欧別の目的は、ノイラミニダーゼインヒビターの改善さ

州特許出願第92309684.6号、公開日1993年４月28日）、

れかつ低コストの合成方法を提供することである。

およびItzstein,L.M.vonら、国際公開番号WO 91/16320

またさらなる目的は、公知および新規なノイラミニダ（国際出願番号PCT/AU91/00161、公開日1991年10月31

ーゼインヒビターの改善された投与方法を提供すること

日）は、ノイラミニダーゼに結合し、そしてインビボでである。

抗ウイルス活性を示すとされる化合物を開示している。

さらなる目的は、ポリマー、界面活性剤、または免疫発明の目的

原を調製するに有用であり、そして他の工業的プロセス

本発明の主な目的は、ウイルス（特にインフルエンザウイルス）の阻害である。特に、ノイラミニダーゼのよおよび物品に使用するための組成物を提供することであ10

うな解糖酵素の阻害、特にウイルス性または細菌性ノイる。
これらおよび他の目的は、全体として本発明を考慮す

ラミニダーゼの選択的阻害を目的とする。

れば、当業者に容易に明らかである。

本発明のさらなる目的は、尿による排泄の速度が遅

発明の要旨

く、全身循環から鼻または肺の分泌に入り、治療的に有式（Ｉ）または（II）を有する化合物または組成物、効な充分な経口バイオアベイラビリティーを有し、向上

ならびにそれらの塩、溶媒和物、分割されたエナンチオ

した効力を有し、臨床的に受容可能な毒性プロファイル

マー、および精製されたジアステレオマーが、本明細書を示し、かつ他の所望の薬理学的特性を有するノイラミ

中において提供される：

ここで独立して０個〜３個のR 3 基で置換され；A1 は−Ｃ（J 1 ）＝または−Ｎ＝であり；R3 は、独立してF,Cl,Br,I,−CN,N 3 ,−NO2 ,−OR6a ,−O

A2 は−Ｃ（J 1 ）２ −、−Ｎ（J 1 ）−、−Ｎ（Ｏ）（J1 ）−、−Ｎ（Ｏ）＝、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ

R1 ,−Ｎ（R1 ）2 ,−Ｎ（R1 ）（R6b ），−Ｎ（R 6b ）2 ,−S30

R1 ,−SR6a ,−Ｓ（Ｏ）R 1 ,−Ｓ（Ｏ） 2 R1 ,−Ｓ（Ｏ）O（Ｏ）２ −、または−Ｏ−であり；

R1 ,−Ｓ（Ｏ）OR 6a ,−Ｓ（Ｏ） 2 OR1 ,−Ｓ（Ｏ） 2 OR6a ,E1 は−（CR1 R1 ）m1 W1 であり；−Ｃ（Ｏ）OR 1 ,−Ｃ（Ｏ）R 6c ,−Ｃ（Ｏ）OR 6a ,−OC

G1 は、N3 、−CN、−OH、−OR 6a 、−NO2 、または−（C（Ｏ）R1 ,−Ｎ（R1 ）（Ｃ（Ｏ）R 1 ），−Ｎ（R 6b ）（ＣR1 R1 ）m1 W2 であり；

（Ｏ）R1 ），−Ｎ（R 1 ）（Ｃ（Ｏ）OR 1 ），−Ｎ（R 6b ）T1 は、−NR1 W3 、複素環であるか、あるいはU 1 またはG

（Ｃ（Ｏ）OR 1 ），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 1 ）2 ,−Ｃ（Ｏ）Ｎ

1 と一緒になって以下の構造を有する基を形成し（R6b ）（R1 ），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）2 ,−Ｃ（NR 1 ）（Ｎ（R1 ）２ ），−Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｃ（Ｎ（R6b ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R6b ）２ ），−Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）２ ），−Ｎ（R1 ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｎ（R 1 ）Ｃ
（Ｎ（R1 ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ
（R6b ））（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））U1 はＨまたは−X 1 W6 であり；（Ｎ（R1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（ＮJ1 およびJ1a は、独立してR 1 、Br、Cl、Ｆ、Ｉ、CN、N（R1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）（RO2 、またはN 3 であり；

6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）J2 およびJ2a は、独立してＨまたはR 1 であり；

（R6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ

R1 は、独立してＨまたは１個〜12個の炭素原子を有す（R6b ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）るアルキルであり；
R2 は、独立してR 3 またはR4 であり、ここで、各R 4 は、（R6b ）），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ50

(4)（R6b ）２ ），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）

特許第00365号

２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）２ ），W3 は、W4 またはW5 であり；

＝O,＝S,＝Ｎ（R 1 ）または＝Ｎ（R 6b ）W4 は、R5 または−Ｃ（Ｏ）R 5 、−Ｃ（Ｏ）W 5 、−SO2 Rであり；5 、または−SO 2 W5 であり；

R4 は、独立して１個から12個の炭素原子を有するアルW5 は炭素環または複素環であり、ここで、W 5 は、独立

キル、２個〜12個の炭素原子を有するアルケニル、またして０個〜３個のR 2 基で置換され；は２個〜12個の炭素原子を有するアルキニルであり；

W6 は、−R5 、−W5 、−R5a W5 、−Ｃ（Ｏ）OR 6a 、−Ｃ

R5 は、独立してR 4 であり、ここで、各R 4 は０個〜３個（Ｏ）R6c 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）２ 、−Ｃ（NR 6b ）（ＮのR3 基で置換され；（R6b ）２ ）、−Ｃ（NR 6b ）（Ｎ（Ｈ）（R 6b ））、−Ｃ

R5a は、独立して１個〜12個の炭素原子を有するアル
キレン、２個〜12個の炭素原子を有すアルケニレン、ま（Ｎ（Ｈ）（Ｎ（R 6b ）２ ）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（R 6b ）２ 、
10

または−Ｃ（Ｏ）R 2 であり；たは２個〜12個の炭素原子を有するアルキニレンであ

X1 は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（W 6 ）−、り、これらのアルキレン、アルケニレン、またはアルキ−Ｎ（OH）−、−Ｎ（OW 6 ）−、−Ｎ（NH 2 ）−、−Ｎ

ニレンのうちの任意の１つが０個〜３個のR 3 基で置換さ（Ｎ（Ｈ）（W 6 ））−、−Ｎ（Ｎ（W 6 ）２ ）−、−Ｎ

れ；（Ｈ）Ｎ（W 6 ）−、−Ｓ−、−SO−、または−SO 2 −でR6a は、独立してＨ、あるいはエーテル形成基またはあり；そしてエステル形成基であり；各m1は、独立して０〜２の整数であり；

R6b は、独立してＨ、アミノに対する保護基、または

ただし、以下の化合物、ならびにそれらの薬学的に受カルボキシル含有化合物の残基であり；容し得る塩および溶媒和物は除く。ここで：R6c は、独立してＨまたはアミノ含有化合物の残基であり；（ａ）A1 は−CH＝または−Ｎ＝であり、そしてA 2 は−CH
20

W1 は、酸性水素を含む基、保護酸性基、または酸性水

2 −であり；（ｂ）E1 はCOOH、Ｐ（Ｏ）（OH） ２ 、SOOH、SO 3 H、また素を含む基のR 6c アミドであり；はテトラゾールであり；

W2 は、塩基性ヘテロ原子または保護塩基性ヘテロ原（ｃ）G1 は、CN、Ｎ（Ｈ）R 20 、N3 、SR20 、OR20 、グア子、または塩基性ヘテロ原子のR 6b アミドを含む基であニジノ、−Ｎ（Ｈ）CN、

り；

であり；
（ｈ）U1 は、CH2 YR20a 、CHYR20a CH2 YR20a 、またはCHYR
20a

CHYR20a CH2 YR20a であり；

（ｉ）R20a は、Ｈまたは１個〜４個の炭素原子を有するであり；アシルであり；（ｄ）T1 は−NHR20 であり；（ｊ）ＹはＯ、Ｓ、Ｈ、またはNHであり；（ｅ）R20 はH;1個〜４個の炭素原子を有するアシル基;1（ｋ）０個〜２個のYR 20a はＨであり、そして個〜６個の炭素原子を有する直鎖または環状アルキル基（ｌ）U1 基中の連続するＹ部分は同一かまたは異なり、

またはそのハロゲン置換アナログ；アリル基または未置

そしてＹがＨである場合はR 20a は共有結合であり、ただ換アリール基またはハロゲンにより置換されたアリー

し、G1 がN3 である場合にはU 1 は−CH2 OCH2 Phではない。

ル、OH基、NO 2 基、NH2 基、またはCOOH基であり；40

本発明の別の実施態様は、以下の式を有する化合物、（ｆ）J1 はＨであり、そしてJ 1a は、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、

ならびにその塩、溶媒和物、分割されたエナンチオマ

またはCNであり；ー、および精製されたジアステレオマーに関し：（ｇ）J2 はＨであり、そしてJ 2a は、Ｈ、CN、またはN 3(5)

特許第00365号

ここで

10

（R6b ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）

E1 は−（CR 1 R1 ）m1 W1 であり；

（R6b ）），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ

G1 は、N3 、−CN、−OH、−OR 6a 、−NO2 、または−（C（R6b ）２ ），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）R1 R1 ）m1 W2 であり；

２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）２ ），T1 は、−NR1 W3 、複素環であるか、あるいはU 1 またはG

＝O,＝S,＝Ｎ（R 1 ）または＝Ｎ（R 6b ）1 と一緒になって以下の構造を有する基を形成しであり；R4 は、独立して１個〜12個の炭素原子を有するアルキ
ル、２個〜12個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜12個の炭素原子を有するアルキニルであり；
R5 は、独立してR 4 であり、ここで、各R 4 は０個〜３個のR3 基で置換され；R5a は、独立して１個〜12個の炭素原子を有するアルU1 はＨまたは−X 1 W6 であり、そして−X 1 W6 である場合

キレン、２個〜12個の炭素原子を有すアルケニレン、まにはU1 は分枝鎖であり；たは２個〜12個の炭素原子を有するアルキニレンであJ1 およびJ1a は、独立してR 1 、Br、Cl、Ｆ、Ｉ、CN、N

り、０個〜３個のR 3 基で置換され；O2 、またはN 3 であり；

R6a は、独立してＨ、あるいはエーテル形成基またはJ2 およびJ2a は、独立してＨまたはR 1 であり；エステル形成基であり；R1 は、独立してＨまたは１個〜12個の炭素原子を有す

R6b は、独立してＨ、アミノに対する保護基、またはるアルキルであり；カルボキシル含有化合物の残基であり；R2 は、独立してR 3 またはR4 であり、ここで、各R 4 は、独立して０個〜３個のR 3 基で置換され；R6c は、独立してＨまたはアミノ含有化合物の残基で30

R3 は、独立してF,Cl,Br,I,−CN,N 3 ,−NO2 ,−OR6a ,−Oあり；
W1 は酸性水素を含む基、保護酸性基、または酸性水素

R1 ,−Ｎ（R 1 ）2 ,−Ｎ（R 1 ）（R6b ），−Ｎ（R 6b ）2 ,−Sを含む基のR 6c アミドであり；

R1 ,−SR6a ,−Ｓ（Ｏ）R 1 ,−Ｓ（Ｏ） 2 R1 ,−Ｓ（Ｏ）O

W2 は、塩基性ヘテロ原子または保護塩基性ヘテロ原子

R1 ,−Ｓ（Ｏ）OR 6a ,−Ｓ（Ｏ） 2 OR1 ,−Ｓ（Ｏ） 2 OR6a ,を含む基、あるいは塩基性ヘテロ原子のR 6b アミドであ−Ｃ（Ｏ）OR 1 ,−Ｃ（Ｏ）R 6c ,−Ｃ（Ｏ）OR 6a ,−OCり；（Ｏ）R1 ,−Ｎ（R1 ）（Ｃ（Ｏ）R 1 ），−Ｎ（R 6b ）（ＣW3 はW4 またはW5 であり；

（Ｏ）R1 ），−Ｎ（R 1 ）（Ｃ（Ｏ）OR 1 ），−Ｎ（R 6b ）W4 は、R5 または−Ｃ（Ｏ）R 5 、−Ｃ（Ｏ）W 5 、−SO2 R（Ｃ（Ｏ）OR 1 ），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 1 ）2 ,−Ｃ（Ｏ）Ｎ

5 、または−SO 2 W5 であり；

（R6b ）（R1 ），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）2 ,−Ｃ（NR 1 ）（Ｎ（R1 ）２ ），−Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）２ ），W5 は、炭素環または複素環であり、ここで、W 5 は独立
40−Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｃ（Ｎ

して０個〜３個のR 2 基で置換され；W6 は、−R5 、−W5 、−R5a W5 、−Ｃ（Ｏ）OR 6a 、−Ｃ（R6b ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ

（Ｏ）R6c 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）２ 、−Ｃ（NR 6b ）（Ｎ（R6b ）２ ），−Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）２ ），−（R6b ）２ ）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（R 6b ）２ 、または−Ｃ

Ｎ（R1 ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｏ）R2 であり；（Ｎ（R1 ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（ＮX1 は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（W 6 ）−、（R6b ））（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））−Ｎ（OH）−、−Ｎ（OW 6 ）−、−Ｎ（NH 2 ）−、−Ｎ（Ｎ（R1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ

（Ｎ（Ｈ）（W 6 ））−、−Ｎ（Ｎ（W 6 ）２ ）−、−Ｎ（R1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）（R（Ｈ）Ｎ（W 6 ）−、−Ｓ−、−SO−、または−SO 2 −で6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎあり；そして50(6)

各m1は、独立して０〜２の整数である。

特許第00365号

本発明の別の実施態様は、以下の式を有する化合物、（Ｎ（R1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ

ならびにその塩、溶媒和物、分割されたエナンチオマ（R1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）（Rー、および精製されたジアステレオマーに関し：6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R6b ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R6b ）２ ），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）２ ），＝O,＝S,＝Ｎ（R 1 ）または＝Ｎ（R 6b ）であり；
R4 は、独立して１個から12個の炭素原子を有するアルキル、２個〜12個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜12個の炭素原子を有するアルキニルであり；
ここでR5 は、独立してR 4 であり、ここで、各R 4 は０個〜３個

E1 は−（CR1 R1 ）m1 W1 であり；のR3 基で置換され；G1 は、N3 、−CN、−OH、−OR 6a 、−NO2 、または−（CR5a は、独立して１個〜12個の炭素原子を有するアルR1 R1 ）m1 W2 であり；

キレン、２個〜12個の炭素原子を有すアルケニレン、まT1 は、−NR1 W3 、複素環であるか、あるいはU 1 またはG

たは２個〜12個の炭素原子を有するアルキニレンであ

1 と一緒になって以下の構造を有する基を形成しり、０個〜３個のR 3 基で置換され；R6a は、独立してＨ、あるいはエーテル形成基またはエステル形成基であり；
R6b は、独立してＨ、アミノに対する保護基、またはカルボキシル含有化合物の残基であり；R6c は、独立してＨまたはアミノ含有化合物の残基であり；
W1 は、酸性水素を含む基、保護酸性基、または酸性水

U1 はＨまたは−X 1 W6 であり；素を含む基のR 6c アミドであり；

J1 およびJ1a は、独立してR 1 、Br、Cl、Ｆ、Ｉ、CN、N

W2 は、塩基性ヘテロ原子または保護塩基性ヘテロ原子

O2 、またはN 3 であり；
J2 およびJ2a は、独立してＨまたはR 1 であり；を含む基、あるいは塩基性ヘテロ原子のR 6b アミドを含
30

R1 は、独立してＨまたは１個〜12個の炭素原子を有す

む基であり；
W3 はW4 またはW5 であり；るアルキルであり；

W4 は、R5 または−Ｃ（Ｏ）R 5 、−Ｃ（Ｏ）W 5 、−SO2 R

R2 は、独立してR 3 またはR4 であり、ここで、各R 4 は、

5 、または−SO 2 W5 であり；独立して０個〜３個のR 3 基で置換され；W5 は炭素環または複素環であり、ここで、W 5 は独立し

R3 は、独立してF,Cl,Br,I,−CN,N 3 ,−NO2 ,−OR6a ,−Oて０個〜３個のR 2 基で置換され；R1 ,−Ｎ（R 1 ）2 ,−Ｎ（R 1 ）（R6b ），−Ｎ（R 6b ）2 ,−S

W6 は、−R5 、−W5 、−R5a W5 、−Ｃ（Ｏ）OR 6a 、−Ｃ

R1 ,−SR6a ,−Ｓ（Ｏ）R 1 ,−Ｓ（Ｏ） 2 R1 ,−Ｓ（Ｏ）O（Ｏ）R6c 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）２ 、−Ｃ（NR 6b ）（ＮR1 ,−Ｓ（Ｏ）OR 6a ,−Ｓ（Ｏ） 2 OR1 ,−Ｓ（Ｏ） 2 OR6a ,（R6b ）２ ）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（R 6b ）２ 、または−Ｃ−Ｃ（Ｏ）OR 1 ,−Ｃ（Ｏ）R 6c ,−Ｃ（Ｏ）OR 6a ,−OC（Ｏ）R2 であり；

（Ｏ）R1 ,−Ｎ（R1 ）（Ｃ（Ｏ）R 1 ），−Ｎ（R 6b ）（Ｃ40

X1 は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（W 6 ）−、−Ｎ（Ｏ）R1 ），−Ｎ（R 1 ）（Ｃ（Ｏ）OR 1 ），−Ｎ（R 6b ）（OH）−、−Ｎ（OW 6 ）−、−Ｎ（NH 2 ）−、−Ｎ（Ｎ（Ｃ（Ｏ）OR 1 ），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 1 ）2 ,−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（W 6 ））−、−Ｎ（Ｎ（W 6 ）２ ）−、−Ｎ（Ｈ）（R6b ）（R1 ），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）2 ,−Ｃ（NR 1 ）Ｎ（W6 ）−、−Ｓ−、−SO−、または−SO 2 −であり；（Ｎ（R1 ）２ ），−Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）２ ），そして−Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｃ（Ｎ

各m1は、独立して０〜２の整数である。

（R6b ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ

本発明の別の実施態様は、以下の式を有する化合物、（R6b ）２ ），−Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）２ ），−ならびにその塩、溶媒和物、分割されたエナンチオマ

Ｎ（R1 ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｎ（R 1 ）Ｃー、および精製されたジアステレオマーに関し：（Ｎ（R1 ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ
（R6b ））（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））

50

(7)

特許第00365号

R1 は、Ｈまたは１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、10個、11個、または12個の炭素原子を有するアルキルであり；そしてR60 は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、10個、11個、または12個の炭素原子を有する分枝ア
ここで：ルキルである。

E1 は−CO2 R1 であり；

本発明の別の実施態様は、以下の式（VII）または（VG1 は、−NH2 、−Ｎ（Ｈ）（R 5 ）、または−Ｎ（Ｈ）

III）を有する化合物、ならびにその塩、溶媒和物、分（Ｃ（Ｎ（Ｈ））（NH 2 ））であり；
T1 は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（Ｏ）CH 3 ）であり；割されたエナンチオマー、および精製されたジアステレ
10

オマーに関し：20（R6b ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ

U1 は−OR60 であり；ここでE1 は−（CR 1 R1 ）m1 W1 であり；

（R6b ）２ ），−Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）２ ），−G1 は、N3 、−CN、−OH、−OR 6a 、−NO2 、または−（CＮ（R1 ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｎ（R 1 ）Ｃ

R1 R1 ）m1 W2 であり；（Ｎ（R1 ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（ＮT1 は、−NR1 W3 、複素環であるか、あるいはG 1 と一緒（R6b ））（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））になって以下の構造を有する基を形成し（Ｎ（R1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R6b ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R6b ）２ ），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）U1 は−X1 W6 であり；

２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）２ ），J1 およびJ1a は、独立してR 1 、Br、Cl、Ｆ、Ｉ、CN、N＝O,＝S,＝Ｎ（R 1 ）または＝Ｎ（R 6b ）；O2 、またはN 3 であり；であり；J2 およびJ2a は、独立してＨまたはR 1 であり；

R4 は、独立して１個〜12個の炭素原子を有するアルキ

R1 は、独立してＨまたは１個〜12個の炭素原子を有す

ル、２個〜12個の炭素原子を有するアルケニル、またはるアルキルであり；２個〜12個の炭素原子を有するアルキニルであり；

R2 は、独立してR 3 またはR4 であり、ここで、各R 4 は、

R5 は、独立してR 4 であり、ここで、各R 4 は０個〜３個

独立して０個〜３個のR 3 基で置換され；R3 は、独立してF,Cl,Br,I,−CN,N 3 ,−NO2 ,−OR6a ,−OのR3 基で置換され；40

R5a は、独立して１個〜12個の炭素原子を有するアルR1 ,−Ｎ（R 1 ）2 ,−Ｎ（R 1 ）（R6b ），−Ｎ（R 6b ）2 ,−S

キレン、２個〜12個の炭素原子を有すアルケニレン、まR1 ,−SR6a ,−Ｓ（Ｏ）R 1 ,−Ｓ（Ｏ） 2 R1 ,−Ｓ（Ｏ）O

たは２個〜12個の炭素原子を有するアルキニレンであR1 ,−Ｓ（Ｏ）OR 6a ,−Ｓ（Ｏ） 2 OR1 ,−Ｓ（Ｏ） 2 OR6a ,り、これらのアルキレン、アルケニレン、またはアルキ−Ｃ（Ｏ）OR 1 ,−Ｃ（Ｏ）R 6c ,−Ｃ（Ｏ）OR 6a ,−OC

ニレンうちの任意の１つは０個〜３個のR 3 基で置換さ（Ｏ）R1 ,−Ｎ（R1 ）（Ｃ（Ｏ）R 1 ），−Ｎ（R 6b ）（Ｃれ；（Ｏ）R1 ），−Ｎ（R 1 ）（Ｃ（Ｏ）OR 1 ），−Ｎ（R 6b ）R6a は、独立してＨ、あるいはヒドロキシルまたはチ（Ｃ（Ｏ）OR 1 ），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 1 ）2 ,−Ｃ（Ｏ）Ｎ

オに対する保護基であり；（R6b ）（R1 ），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）2 ,−Ｃ（NR 1 ）R6b は、独立してＨ、アミノに対する保護基、または（Ｎ（R1 ）２ ），−Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｃ（Ｎ

カルボキシル含有化合物の残基であり；
50(8)R6c は、独立してＨまたはアミノ含有化合物の残基で

特許第00365号

あり；

成物は、さらに薬学的に受容可能なキャリアを含むよう

W1 は、酸性水素を含む基、保護酸性基、または酸性水に提供される。

素を含む基のR 6c アミドであり；本発明の別の実施態様では、ノイラミニダーゼの活性W2 は、塩基性ヘテロ原子または保護塩基性ヘテロ原子

は、ノイラミニダーゼを含有すると予想されるサンプルを含む基、あるいは塩基性ヘテロ原子のR 6b アミドを含を本発明の化合物または組成物で処理する工程を包含すむ基であり；

る方法により阻害される。

W3 はW4 またはW5 であり；

本発明の別の実施態様は、ノイラミニダーゼを含有す

W4 は、R5 または−Ｃ（Ｏ）R 5 、−Ｃ（Ｏ）W 5 、−SO2 R

ると予想されるサンプルを、本発明の実施態様の組成物

5 、または−SO 2 W5 であり；

W5 は、炭素環または複素環であり、ここで、W 5 は、独と接触させる工程を包含する、ノイラミニダーゼの活性10

立して０個〜３個のR 2 基で置換され；を阻害する方法を提供する。
本発明の別の実施態様は、WO 91/16320号、WO 92/066

W6 は、−R5 、−W5 、−R5a W5 、−Ｃ（Ｏ）OR 6a 、−Ｃ

91号、または米国特許第5,360,817号に記載の抗ウイル（Ｏ）R6c 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）２ 、−Ｃ（NR 6b ）（Ｎス活性化合物の治療的有効用量を、気道に対する局所的（R6b ）２ ）、−Ｃ（NR 6b ）（Ｎ（Ｈ）（R 6b ））、−Ｃ以外の経路により宿主に投与する工程を包含する、宿主（Ｎ（Ｈ）（Ｎ（R 6b ）２ ）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（R 6b ）２ 、内のウイルス、特にインフルエンザウイルス感染の治療

または−Ｃ（Ｏ）R 2 であり；または予防のための方法である。

X1 は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（W 6 ）−、他の実施態様においては、本発明の化合物の新規合成−Ｓ−、−SO−、または−SO 2 −であり；そして方法が提供される。このような実施態様の１つにおい各m1は、独立して０〜２の整数であり；
ただし、U 1 がＨまたは−CH 2 CH（OH）CH 2 （OH）である化

て、式281の化合物を使用する方法が提供され、ここ20

合物は除かれる。

で、この方法は、化合物281を式R 5 −X1 −Ｈの化合物で処理して式281.1の化合物を形成する工程を包含し本発明の別の実施態様では、本発明の化合物または組

ここで：
X1 およびR5 は上記の通りであり；
R51 は、カルボン酸に対する酸に安定な保護基であり；そしてR54 は、アジリジン活性基である。
別の実施態様では、以下の式を有する化合物を使用する方法が提供され：化合物274を金属アルコキシドおよびアルカノールで処理して以下の式を有する化合物を形成する工程：

ここで、該方法は、キナ酸をジェミナルジアルコキシア
ルカンまたはジェミナルジアルコキシシクロアルカンおよび酸で処理して以下の式を有する化合物を形成する工化合物275をスルホン酸ハロゲン化物およびアミンで処程：理して以下の式を有する化合物を形成する工程：(9)特許第00365号

る。しかし、他の実施態様において以下でさらに明らかとなるように、今までは抗ウイルス性化合物の調製における中間体としてのみ製造されかつ使用されてきた公知の化合物を、抗ウイルス剤の目的のために使用することは本発明の範囲内である。米国に関して、本明細書中の化合物または組成物は、米国特許法第102条に基づいて記載されているか、または米国特許法第103条に基づいて自明である化合物を除く。特に、添付の請求の範囲
化合物276を脱水剤で処理し、その後、酸およびアルカ
ノールで処理して以下の式を有する化合物を形成する工は、WO 91/16320号、WO 92/06691号、および米国特許第10

程：5,360,817号、またはChandler,M.ら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.１、1995、1189−1197に記載されているか、または新規性を有していない化合物を除く意味に解釈されるべきである。
それにもかかわらず、本発明の実施態様においては、
WO 91/16320号、WO 92/06691号、または米国特許第5,36
0,817号の一般的な範囲に入り得る化合物が認識されるが、しかしこれらの化合物は、（ａ）'320出願の式I aを有し、（ｂ）'320出願における基「Ａ」について炭素5を包含し、ここで：を有し、そして（ｃ）'320および'691出願のR が「−CH

R50 は、1,2ジオール保護基であり；

20

2 YR

6

6

6

6

6

6

、−CHYR CH2 YR 、または−CHYR CHYR CH2 YR 」で
6

R51 は、酸に安定なカルボン酸保護基であり；そしてある。ここで、YR はOHまたは保護OHのいずれでもあり

R52 は、ヒドロキシ活性基である。

得ず、ここで保護基は加水分解可能であって、ヒトの胃図面の簡単な説明

腸管の条件下で遊離OHを生じる（すなわち、この化合物

図１および図２は、公知の抗インフルエンザ化合物では胃腸管内での加水分解に適する）。従って、'320またあるGG167（４−グアニジノ−2,4−ジデオキシ−2,3−は'691出願の化合物であって、その出願におけるR がア

デヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸）（図１）、およセチルまたは１個〜４個の炭素原子を有する他のカルボび本発明の化合物203（図２）のi.p.用量を変化させてアシルである化合物は、代表的には本実施態様から除か処置したインフルエンザ−Ａ感染マウスの動脈酸素飽和れる。

5（SaO2 ）レベルを示す:50、10、２、および0.5mpk（mg/kg/日）のテスト化合物および生理食塩水コントロール

代用の胃腸管分泌液中における化合物の安定性を測定30するための処方および方法は公知である。化合物は、代を、それぞれ四角、黒丸、三角、菱形、および白丸で表用の腸液内または胃液内において、37℃で１時間インキす。全ての図面において、生理食塩水コントロールと比ュベートしたときに約50モル％未満の保護基が脱保護さ較して＊Ｐ＜0.05、＊＊

Ｐ＜0.01である。

れる場合、胃腸管内で安定であると本明細書中で定義さ図３〜５は、リバビリン（三角）、化合物203（四れる。このような化合物は、本実施態様の使用に適切で角）、およびGG167（黒丸）のp.o.用量を用いて処置しある。化合物が胃腸管に対して安定であることのみで、たインフルエンザＡ感染マウスにおいて達成されたSaO 2

それらの化合物がインビボで加水分解し得ないことを意

レベルを比較する；生理食塩水コントロールは白丸であ味するのではないことに留意すべきである。プロドラッ

る：図3:150mpkの化合物203およびGG167のそれぞれ、10グは、代表的には消化系において安定であるが、消化管

0mpkのリバビリン；図4:50mpkの化合物203およびGG167

腔、肝臓、または他の代謝器官内で、または一般に細胞のそれぞれ、32mpkのリバビリン；図5:10mpkの化合物20403およびGG167のそれぞれ、10mpkのリバビリン。

内で実質的に加水分解されて、親薬剤となる。
しかし、以下に、さらに詳細に記載される本発明の他

図６〜８は、化合物262（丸）および260（黒四角）おの実施態様は、WO 91/16320号、WO 92/06691号、またはよびGG167（三角）の低p.o.用量で処置されたインフル

米国特許第5,360,817号に事実、具体的に開示されていエンザＡ感染マウスにおけるSaO 2 レベルを示す；生理食る化合物（YR が遊離ヒドロキシル、またはアセチルの塩水コントロールは白丸であり、そして非感染コントロ

ような容易に加水分解可能な基により保護されたヒドロールは白四角である：図6:mpkの各テスト化合物；図7:1

キシルである化合物を包含する）の使用を意図している

mpkの各テスト化合物；図8:0.1mpkの各テスト化合物。

ことを理解すべきである。しかし、この場合において、詳細な説明

化合物は、新規な経路の投与により送達される。

6

本発明の組成物
本発明の化合物は、今までに公知の化合物を除外す

別の実施態様において、本明細書中の化合物は以下の
50

(10)

化合物を除く：特許第00365号（ａ）E1 が、−CO 2 H、−Ｐ（Ｏ）（OH） ２ 、−NO2 −、−SO2 H、−SO3 H、テトラゾリル、−CH 2 CHO、−CHO、または−CH（CHO） ２ であり；
（ｂ）G1 が、−CN、N 3 、−NHR20 、NR20 、−OR20 、グア
ニジノ、SR 20 、−Ｎ（R 20 ）→Ｏ、−Ｎ（R 20 ）（O
2.式（Ｖ）において：

R20 ）、−Ｎ（Ｈ）（R 20 ）Ｎ（R20 ）２ 、非置換ピリミ

A2 は−Ｏ−または−CH 2 −であり；ジニル、または非置換（ピリミジニル）メチルであり；（ｃ）T1 が、−NHR 20 、−NO2 であり；そしてR 20 が、H;1

E1 は−CO2 Hであり；個〜４個の炭素原子を有するアシル基;1個〜６個の炭素G1 は−NH2 であり；原子を有する直鎖または環状アルキル基、あるいはそれ

10

T1 は−Ｎ（Ｈ）（Ac）であり；そしてらのハロゲン置換アナログ；アリル基、もしくは非置換

U1 は−CH2 OHである；

アリール基、あるいはハロゲン、OH基、NO 2 基、NH2 基、

3.式（Ｖ）において：
A2 −CH2 −；またはCOOH基によって置換されたアリールであり；（ｄ）各J 1 がＨであり；そしてE1 は−CH2 OHまたは−CH 2 OTMSであり；（ｅ）X1 が、結合、−CH 2 −、または−CH 2 CH2 −であG1 は−N3 であり；り；

T1 は−Ｎ（Ｈ）（Ac）であり；そしてU1 は−CH2 OCH2 Phである；

この場合において、W 6 が、Ｈ、W 7 、または−CH 2 W7 で

4.式（Ｖ）において：はない（ここで、W 7 は、Ｈ、−OR 6a 、−OR1 、−Ｎ

A2 −CH2 −；（R1 ）２ 、−Ｎ（R 1 ）（R6b ）、−Ｎ（R 6b ）２ 、−S
R1 、または−SR 6a である）。

20

E1 は−CO2 Hまたは−CO 2 CH3 であり；
G1 は−N3 であり；さらなる実施態様において、本発明の化合物は、U 1 が

T1 は−Ｎ（Ｈ）（Ac）であり；そして−CH2 OH、−CH 2 OAc、または−CH 2 OCH2 Phではない化合物

U1 は−CH2 OHである；である。

5.式（Ｖ）において：さらなる実施態様において、本発明の化合物は、E 1 が−CH2 OH、−CH 2 OTMS、または−CHOではない化合物であA2 −CH2 −；る。

E1 は−CO2 H,−CHO,または−CH 2 OHであり；G1 は−N3 であり；さらなる実施態様において、本発明の化合物は、U 1 が炭素原子により核の環に直接結合していないか、または

T1 は−Ｎ（Ｈ）（Ac）であり；そしてU1 がヒドロキシルまたはヒドロキシエステルで置換されU1 は−CH2 OCH2 Phである；ておらず、特にU 1 が、ポリヒドロキシアルカン、とりわ

30

6.式（VI）において：
A2 −CH2 −；け−CH（OH）CH（OH）CH 2 OHではない化合物である。さ
らなる実施態様において、U 1 は、以下に記載されるよう

E1 は−CO2 Hであり；な分枝鎖基R 5 、または少なくとも１つの基R 5 で置換されG1 は−OCH3 であり；
T1 は−NH2 であり；そしてた炭素環である。

U1 は−CH2 OHであり；そしてさらなる実施態様において、以下の式を有する化合物

7.式（VI）において：は本発明から除かれる：

A2 −CH2 −；E1 は−CO2 Hであり；G1 は−OCH3 であり；
T1 は−Ｎ（Ｈ）（Ac）であり；そしてU1 は−CH2 OAcである。
本明細書中に記載される化合物が、１つを越える同じ表現の基（例えば、「R 1 」または「R 6a 」）で置換されここで：る場合は、これらの基は、同一または異なり得る（すな1.式（Ｖ）において：

わち、各基は独立して選択される）ことが理解される。

A2 は−Ｏ−または−CH 2 −であり；本明細書中に用いられる「複素環」としては、例とし

E1 は−CO2 Hであり；て、Paquette,Leo A.、「Principles of Modern Hetero

G1 は−Ｎ（Ｈ）（Ｃ（NH）（NH 2 ））であり；

cyclic Chemistry」（W.A.Benjamin,New York、196

T1 は−Ｎ（Ｈ）（Ac）であり；そしてU1 は以下の式を有する：

8）、特に第１、３、４、６、７、および９章；「The C
50

(11)

hemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Mon

特許第00365号

ographs」（John Wiley ＆ Sons、New York、1950から

ル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニ

現在）、特に第13、14、16、19、および28巻；ならびにル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミ「J.Am.Chem.Soc.」、82:5566（1960）に記載されていジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピる複素環が挙げられるが、これらの複素環に限定されな

リミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピい。

ラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チア複素環の例としては、これらに限定されないが、ピリ

ゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。

ジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ

例としては、これらに限定されないが、窒素結合複素酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニ

環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジ

ル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミ

テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、イ10ダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピンドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニ

ラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリ

ル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリド

ン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリ

ニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、ン、1H−イミダゾールの１位で；イソインドールまたは

テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テト

イソインドリンの２位で；モルホリンの４位で；そしてラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オク

カルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合されタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、る。さらにより代表的には、窒素結合複素環としては、

6H−1,2,5−チアジアジニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジ

１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−

ニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベン

イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニ

ゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチ
イニル、2H−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリ

ルが挙げられる。
20

本明細書中で用いられる「アルキル」は、特に指示のル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソ

ない限り、ノルマル、二級、三級、または環状炭素原子

インドリル、3H−インドリル、1H−インダゾリル（1H−を含有するC 1 〜C12 炭化水素である。例としては、

indazoly）、プリニル、4H−キノリジニル、フタラジニ

メチル（Me,−CH 3 ），エチル（Et,−CH 2 CH3 ）,1−プ

ル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、

ロピル（ｎ−Pr,n−プロピル，−CH 2 CH2 CH3 ）,2−プロ

シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カピル（ｉ−Pr,i−プロピル，−CH（CH 3 ）２ ）,1−ブチ

ルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、ル（ｎ−Bu,n−ブチル、−CH 2 CH2 CH2 CH3 ）,2−メチル−

アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フ１−プロピル（ｉ−Bu,i−ブチル，−CH 2 CH（Cェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキ

H3 ）２ ）,2−ブチル（ｓ−Bu,s−ブチル，−CH（CH 3 ）C

サジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジ

H2 CH3 ）,2−メチル−２−プロピル（ｔ−Bu,t−ブチ

ニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニ

30

ル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、

ル，−Ｃ（CH 3 ）３ ）,1−ペンチル（ｎ−ペンチル，−C
H2 CH2 CH2 CH2 CH3 ）,2−ペンチル（−CH（CH 3 ）CH2 CH2 C

キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベH3 ）,3−ペンチル（−CH（CH 2 CH3 ）２ ）,2−メチル−２

ンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシイン−ブチル（−Ｃ（CH 3 ）2 CH2 CH3 ）,3−メチル−２−ブチ

ドリル、ベンズオキサゾリニル、およびイサチノイルがル（−CH（CH 3 ）CH（CH3 ）２ ）,3−メチル−１−ブチル

挙げられる。

（−CH2 CH2 CH（CH3 ）２ ）,2−メチル−１−ブチル（−C

例としては、これらに限定されないが、炭素結合複素H2 CH（CH3 ）CH2 CH3 ）,1−ヘキシル（−CH 2 CH2 CH2 CH2 CH2環は、ピリジンの２、３、４、５、または６位で；ピリCH3 ）,2−ヘキシル（−CH（CH 3 ）CH2 CH2 CH2 CH3 ）,3−ヘダジンの３、４、５、または６位で；ピリミジンの２、キシル（−CH（CH 2 CH3 ）（CH2 CH2 CH3 ））,2−メチル−

４、５、または６位で；ピラジンの２、３、５、または６位で；フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チ

２−ペンチル（−Ｃ（CH 3 ）2 CH2 CH2 CH3 ）,3−メチル−40

２−ペンチル（−CH（CH 3 ）CH（CH3 ）CH2 CH3 ）,4−メチ

オフェン、ピロール、またはテトラヒドロピロールの

ル−２−ペンチル（−CH（CH 3 ）CH2 CH（CH3 ）２ ）,3−

２、３、４、または５位で；オキサゾール、イミダゾー

メチル−３−ペンチル（−Ｃ（CH 3 ）（CH2 CH3 ）２ ）,2ル、またはチアゾールの２、４、または５位で；イソキ−メチル−３−ペンチル（−CH（CH 2 CH3 ）CH（Cサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、H3 ）２ ）,2,3−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（CH 3 ）2 CH

４、または５位で；アジリジンの２または３位で；アゼ（CH3 ）２ ）,3,3−ジメチル−２−ブチル（−CH（CH 3 ）チジンの２、３、または４位で；キノリンの２、３、Ｃ（CH3 ）３ ）４、５、６、７、または８位で；あるいはイソキノリンがある。アルキル基の例は、基２〜５、７、９、およびの１、３、４、５、６、７、または８位で結合される。

100〜399として表２に示す。

さらにより代表的には、炭素結合複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジ

本発明の化合物は、以下のいずれかの式を有する化合
50

(12)

物を含む：

特許第00365号

代表的な実施態様においては、式Ｉの化合物が選択さ

10

れる。

その対応する塩または溶媒和物を生じる水素原子を有する基を意味する。有機物質の酸性および塩基性の一般的J1 およびJ1a は、独立してR 1 、Br、Cl、Ｆ、Ｉ、CN、N

原則は、充分に理解されており、そしてW 1 を定義するよO2 、またはN 3 であり、代表的にはR 1 またはＦであり、ように理解されるべきである。それらはここで詳述しなり代表的にはＨまたはＦであり、さらにより代表的にはい。しかし、説明は、Streitwieser,A.およびHeathcoc

Ｈである。

k,C.H.、「Introduction to Organic Chemistry,第二J2 およびJ2a は、独立してＨまたはR 1 であり、代表的版」（Macmillan、New York、1981）60〜64頁に示されにはＨである。

ている。一般に、本発明の酸性基は、水よりも小さいpK

A1 は、−Ｃ（J 1 ）＝または−Ｎ＝であり、代表的には

値を有し、通常pK＝10未満であり、代表的にはpK＝８未−Ｃ（J1 ）＝であり、より代表的には−CH＝である。
A2 は、−Ｃ（J 1 ）２ −、−Ｎ（J 1 ）−、−Ｎ（Ｏ）

満であり、そしてしばしばpK＝６未満である。それらと20

しては、テトラゾール、ならびに炭素、イオウ、リン、（J1 ）−、−Ｎ（Ｏ）＝、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ

および窒素の酸が挙げられ、代表的には、カルボン酸、（Ｏ）２ −、または−Ｏ−であり、代表的には−Ｃ

硫酸、スルホン酸、スルフィン酸、リン酸、およびホス（J1 ）２ −、−Ｎ（J 1 ）−、−Ｓ−、または−Ｏ−であ

ホン酸、ならびにこれらの酸のR 6c アミドおよびR 6b エス

り、より代表的には−Ｃ（J 1 ）２ −または−Ｏ−であテルが挙げられる。（R 6a およびR6c は以下で定義する）

り、さらにより代表的には−CH 2 −または−Ｏ−であW1 の例は、−CO 2 H、−CO2 R6a 、−OSO3 H、−SO3 H、−SO2

り、またさらに代表的には−CH 2 −である。

H、−OPO3 H2 、−PO3 （R6a ）２ 、−PO3 H2 、−PO3 （Ｈ）

E1 は−（CR 1 R1 ）m1 W1 である。

（R6a ）、および−OPO 3 （R6a ）２ である。W 1 は、代表的

代表的には、R 1 はＨまたは１個〜12個の炭素原子を有にはE1 であり、そしてE 1 は代表的には−CO 2 H、−COするアルキルであり、通常Ｈ、あるいは１個〜４個または５個〜10個の炭素原子を有するアルキルであり、また

2 R6a 、−CO 2 R4 、またはCO 2 R1 であり、そして最も代表的

30

より代表的にはＨ、あるいは１、２、３、４、５、６、にはCO2 R14 であり、ここで、R 14 はノルマルまたは末端が二級のC 1 〜C6 アルキルである。

７、８、９、10、11、または12個の炭素原子を有するア

W1 はまた保護酸性基であり得、これは、本発明の文脈

ルキルであり、さらにより代表的にはＨ、あるいはメチ内においては、上記のような酸性基であって、このよう

ル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルが選択な基について当該分野で一般に用いられる基のうちのひされる１個〜３個の炭素原子を有するアルキルである。

とつにより保護されている基を意味し、そしてR 6a とし最も代表的にはR 1 はＨである。

て以下に記載されている。より代表的には、保護W 1 は、

m1は、０〜２の整数であり、代表的には０または１で−CO2 R1 −、−SO3 R1 −、−Ｓ（Ｏ）OR 1 、−Ｐ（Ｏ）（Oあり、最も代表的には０である。

R1 ）２ 、−Ｃ（Ｏ）NHSO 2 R4 、または−SO 2 NHC（Ｏ）−R

m2は０〜１の整数である。
m3は１〜３の整数である。

4 であり、ここで、R 1 は上記で定義される通りである。

40

最も代表的には、E 1 は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（CH 2 ）b CH

W1 は、酸性水素を含有する基、保護酸性基、または酸（（CH2 ）c CH3 ）２ 、（ここで、ｂ＝０〜４、ｃ＝０〜性水素を含有する基のR 6c アミドであり、本発明の文脈

４、そしてｂ＋ｃ＝１〜４）から選択されるか、またはにおいては、塩基により除去され得、アニオンあるいは以下の群から選択される：(13)特許第00365号

E1 基の例を、表3a〜3bに示す。

はグアニジノ基（通常１個）で置換された複素環、あるG1 は、N3 、−CN、−OH、OR 6a 、−NO2 、または−（CR 1

いはアミノまたはグアニジノで置換された２個または３R1 ）m1 W2 であり、ここで、R 1 およびm1は、上記で定義された通りである。通常は、G 1 は−（CR 1 R1 ）m1 W2 であ個の炭素原子を有するアルキル、あるいはアミノ、なら20る。

びにヒドロキシおよびアミノからなる群より選択される第２の基で置換されたこのようなアルキルである。W 2 とW2 は、塩基性ヘテロ原子を含有する基、保護塩基性ヘして有用な複素環は、代表的にはＮまたはＳを含有する

テロ原子、または塩基性ヘテロ原子のR 6b アミドであ５員環または６員環を包含し、ここで、該環は１個またる。W2 は、一般に塩基性ヘテロ原子を含む。塩基性ヘテ

は２個のヘテロ原子を含有する。このような複素環は、

ロ原子は、本発明の文脈内においては、代表的にはW 1 に

一般的には環炭素原子で置換される。それらは、飽和まついて上述した範囲の酸性を有する酸性水素によりプロ

たは不飽和であり得、そして低級アルキル（m1＝１またトン化し得る、炭素以外の原子を意味する。塩基性の基は２）によるか、または−NR 1 −により核のシクロヘキ

本原則は、StreitwieserおよびHeathcock（前述）に記センに結合され得る。さらにより代表的には、載されており、そして当業者に理解されるような用語塩
基性ヘテロ原子についての意味を与える。一般に、本発

W2 は−NHR1 ,−Ｃ（NH）（NH 2 ），−NR1 −Ｃ（NR1 ）30

明の化合物に用いられる塩基性ヘテロ原子は、対応する（NR1 R3 ），−NH−Ｃ（NH）（NHR 3 ），−NH−Ｃ（NH）（NHR1 ），−NH−Ｃ（NH）NH 2 ,−CH（CH 2 NHR1 ）（CH2 O

プロトン化形態について、W 1 について上述した値の範囲

H），−CH（CH 2 NHR1 ）（CH2 NHR1 ），−CH（NHR 1 ）−（C内にあるpK値を有する。塩基性ヘテロ原子としては、非R1 R1 ）m2 −CH（NHR 1 ）R1 ,−CH（OH）−（CR 1 R1 ）m2 −CH

共有電子対、非結合電子対、ｎ−型電子対などを有する（NHR1 ）R1 ,or−CH（NHR 1 ）−（CR1 R1 ）m2 −CH（OH）

有機化合物に共通するヘテロ原子が挙げられる。例とし

R1 ,−（CR1 R1 ）m2 −Ｓ−Ｃ（NH）NH 2 ,−Ｎ＝Ｃ（NHR 1 ）ては、これらに限定されないが、代表的な塩基性ヘテロ（R3 ），−Ｎ＝Ｃ（SR 1 ）Ｎ（R1 ）2 ,−Ｎ（R1 ）Ｃ（N原子としては、アルコール、アミン、アミジン、グアニ

H）Ｎ（R1 ）Ｃ＝N,または−Ｎ＝Ｃ（NHR 1 ）（R1 ）ジン、スルフィドなど、多くはアミン、アミジン、およであり；ここで、各m2は、通常０であり、通常R 1 はＨでびグアニジンのような基の酸素原子、窒素原子、およびあり、そしてR 3 はＣ（Ｏ）Ｎ（R 1 ）２ である。

硫黄原子が挙げられる。通常、W 2 は、アミノまたはアミ40

W2 は、場合によっては保護塩基性ヘテロ原子である。

ノアルキル（一般的には低級アルキル）基（例えば、ア

この保護塩基性ヘテロ原子は、本発明の文脈内においてミノメチル、アミノエチル、またはアミノプロピル）；

は、当該分野において一般的な基のうちの１つのようなアミジニルまたはアミジノアルキル基（例えば、アミジ

R6b により保護された上記の塩基性ヘテロ原子を意味す

ノメチル、アミジノエチル、またはアミジノプロピ

る。このような基は、以下に示されるようにGreene（上ル）；あるいはグアニジニルまたはグアニジノアルキル

述）中で詳細に記載されている。このような基として基（例えば、グアニジノメチル、グアニジノエチル、まは、例示する目的であり限定されないがアミド、カルバ

たはグアニジノプロピル）である（それぞれの場合におメート、アミノ、アセタール、イミン、エナミン、Ｎ−いて、アルキル基は塩基性置換基を炭素環に架橋する働

アルキルまたはＮ−アリールホスフィニル、Ｎ−アルキ

きをする）。より代表的には、W 2 は、アミノ、アミジ
ノ、グアニジノ、複素環、１個または２個のアミノまたルまたはＮ−アリールスルフェニルまたはスルホニル、
50

(14)

Ｎ−アルキルまたはＮ−アリールシリル、チオエーテ

特許第00365号

ル、チオエステル、ジスルフィド、スルフェニルなどがば、塩基性ヘテロ原子は、R 6a 基について以下に記載す挙げられる。いくつかの実施態様においては、保護基Rる天然のアミノ酸またはポリペプチドのような有機酸ま6b は、生理学的条件下において開裂可能であり、代表的

たはアミノ酸とアミドを形成する。

にはインビボにおいて開裂可能であり、ここで、例え

代表的には、G 1 は以下からなる群より選択される：

さらなるG 1 基の例を表４に示す。
T1 は−NR1 W3 または複素環であるか、あるいはU 1 またはG1 と一緒になって以下の構造を有する基を形成し、

50

(15)

特許第00365号

ここで、R 6b は、以下に定義される通りであり、そしてR
1 およびW 3 は、上記に定義される通りである。一般に、T
1 は、以下からなる群より選択される：T1 基の例を表５に示す。

−SR1 ,−SR6a ,−Ｃ（Ｏ）OR 1 ,−Ｃ（Ｏ）R 6c ,−Ｃ

W3 はW4 またはW5 であり、ここで、W 4 は、R1 、または−Ｃ（Ｏ）R 5 、−Ｃ（Ｏ）W 5 、−SO2 R5 、または−SO 2 W5 で（Ｏ）OR6a ,−OC（Ｏ）R 1 ,−NR1 C（Ｏ）R1 ,−Ｎ（R 6b ）20ある。代表的には、W 3 は−Ｃ（Ｏ）R 5 またはW5 である。

Ｃ（Ｏ）R 1 ,−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 1 ）2 ,−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）（R1 ），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）2 ,または＝O.

R2 は、独立して以下に定義されるR 3 またはR4 であり、である。R 6b を含む、より代表的なR 3 基としては、−Ｃ

但し、各R 4 は、独立して０個〜３個のR 3 基で置換され；（Ｏ）Ｎ（R 6b ）２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）（R1 ）、−Ｃ

R3 は、独立してF,Cl,Br,I,−CN,N 3 ,−NO2 ,−OR6a ,−O（Ｓ）Ｎ（R 6b ）２ 、または−Ｃ（Ｓ）Ｎ（R 6b ）（R1 ）R1 ,−Ｎ（R 1 ）2 ,−Ｎ（R 1 ）（R6b ），−Ｎ（R 6b ）2 ,−Sが挙げられる。さらにより代表的なR 3 は、Ｆ、Cl、−C

R1 ,−SR6a ,−Ｓ（Ｏ）R 1 ,−Ｓ（Ｏ） 2 R1 ,−Ｓ（Ｏ）O

N、N3 、−OR1 、−Ｎ（R 1 ）２ 、−SR1 、−Ｃ（Ｏ）OR 1 、

R1 ,−Ｓ（Ｏ）OR 6a ,−Ｓ（Ｏ） 2 OR1 ,−Ｓ（Ｏ） 2 OR6a ,−OC（Ｏ）R 1 、または＝Ｏである。さらにより代表的な−Ｃ（Ｏ）OR 1 ,−Ｃ（Ｏ）R 6c ,−Ｃ（Ｏ）OR 6a ,−OCR3 は、Ｆ、−OR 1 、−Ｎ（R 1 ）２ 、または＝Ｏである。

（Ｏ）R1 ,−Ｎ（R1 ）（Ｃ（Ｏ）R 1 ），−Ｎ（R 6b ）（Ｃ

本明細書の文脈において、「＝Ｏ」は、二重結合した酸（Ｏ）R1 ），−Ｎ（R 1 ）（Ｃ（Ｏ）OR 1 ），−Ｎ（R 6b ）30

素原子（オキソ）を示し、そして「＝Ｓ」、＝Ｎ（Ｃ（Ｏ）OR 1 ），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 1 ）2 ,−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R6b ）および「＝Ｎ（R 1 ）」はイオウおよび窒素アナ（R6b ）（R1 ），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）2 ,−Ｃ（NR 1 ）ログを示す。

（Ｎ（R1 ）２ ），−Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）２ ），R4 は、１個〜12個の炭素原子を有するアルキル、およ−Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｃ（Ｎ

び２個〜12個の炭素原子を有するアルキニルまたはアル（R6b ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎケニルである。アルキルR 4 は、代表的には１、２、３、（R6b ）２ ），−Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）２ ），−４、５、６、７、８、９、10、11、または12個の炭素原Ｎ（R1 ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｎ（R 1 ）Ｃ子を有し、そしてアルケニルおよびアルキニルR 4 は、代（Ｎ（R1 ））（Ｎ（R 1 ）（R6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ

表的には２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、ま（R6b ））（Ｎ（R 1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））

たは12個の炭素原子を有する。R 4 は、通常、アルキル（Ｎ（R1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ40

（R1 ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎ（R 1 ）（R（上記で定義される通り）である。R 4 がアルケニルである場合、代表的には、

6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）エテニル（−CH＝CH 2 ）,1−プロプ−１−エニル（−C（R6b ）），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（ＮH＝CHCH3 ）,1−プロプ−２−エニル（−CH 2 CH＝CH2 ）,2（R6b ）２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 1 ）−プロプ−１−エニル（−Ｃ（＝CH 2 ）（CH3 ））,1−ブ（R6b ）），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 1 ））（Ｎト−１−エニル（−CH＝CHCH 2 CH3 ）,1−ブト−２−エニ（R6b ）２ ），−Ｎ（R 1 ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）ル（−CH2 CH＝CHCH3 ）,1−ブト−３−エニル（−CH 2 CH2２ ），−Ｎ（R 6b ）Ｃ（Ｎ（R 6b ））（Ｎ（R 6b ）２ ），CH＝CH2 ）,2−メチル−１−プロプ−１−エニル（−CH＝O,＝S,＝Ｎ（R 1 ）または＝Ｎ（R 6b ）＝Ｃ（CH3 ）２ ）,2−メチル−１−プロプ−２−エニルである。代表的には、R 3 は、F,Cl,−CN,N 3 ,NO2 ,−OR6a ,−OR1 ,−Ｎ（R 1 ）2 ,−Ｎ（R 1 ）（R6b ），−Ｎ（R 6b ）2 ,（−CH2 C（＝CH）（CH 3 ））,2−ブト−１−エニル（−
50

(16)

Ｃ（＝CH2 ）CH2 CH3 ）,2−ブト−２−エニル（−Ｃ（C特許第00365号

H3 ）＝CHCH 3 ）,2−ブト−３−エニル（−CH（CH 3 ）CH＝

独立して０個〜３個のR 2 基で置換される。W 5 炭素環ならCH2 ）,1−ペント１−エニル（−Ｃ＝CHCH 2 CH2 CH3 ）,1−

びにT1 およびW5 複素環は、安定な化学構造である。この

ペント−２−エニル（−CHCH＝CHCH 2 CH3 ）,1−ペント−ような構造は、測定可能な収率で、測定可能な純度で、３−エニル（−CHCH 2 CH＝CHCH 3 ）,1−ペント−４−エニ

反応混合物から−78℃〜200℃の温度にて単離可能であル（−CHCH 2 CH2 CH＝CH2 ）,2−ペント−１−エニル（−

る。各W5 は、独立して０個〜３個のR 2 基で置換される。

Ｃ（＝CH2 ）CH2 CH2 CH3 ）,2−ペント−２−エニル（−Ｃ

代表的には、T 1 およびW5 は、単環式または二環式炭素環（CH3 ）＝CH2 CH2 CH3 ）,2−ペント−３−エニル（−CHまたは複素環を含む飽和、不飽和、または芳香環であ（CH3 ）CH＝CHCH 3 ）,2−ペント−４−エニル（−CH（CHる。より代表的には、T 1 またはW5 は、３個〜10個の環原3 ）CH2 CH＝CH 2 ）または３−メチル−１−ブト−２−エ子を有し、さらにより代表的には３個〜７個の環原子をニル（−CH 2 CH＝Ｃ（CH 3 ）２ ）10有し、そして通常は３個〜６個の環原子を有する。T 1 おである。より代表的には、R 4 アルケニル基は、２、３、よびW5 環は、３個の環原子を含む場合に飽和であり、そまたは４個の炭素原子を有する。R 4 がアルキニルである

して４個の環原子を含む場合に飽和またはモノ不飽和で場合、代表的にはあり、５個の環原子を含む場合に飽和、あるいはモノ飽

エチニル（−CCH）,1−プロプ−１−イニル（−CCC

和またはジ不飽和であり、そして６個の環原子を含む場

H3 ）,1−プロプ−２−イニル（−CH 2 CCH）,1−ブト−１合に飽和、モノ飽和、またはジ不飽和、あるいは芳香族−イニル（−CCCH 2 CH3 ）,1−ブト−２−イニル（−CH 2 Cである。

CCH3 ）,1−ブト−３−イニル（−CH 2 CH2 CCH）,2−ブト

W5 が炭素環である場合、これは代表的には３個〜７個−３−イニル（CH（CH 3 ）CCH）,1−ペント−１−イニルの炭素原子の単環、または７個〜12個の炭素原子の二環（−CCCH2 CH2 CH3 ）,1−ペント−２−イニル（−CH 2 CCCHである。より代表的には、W 5 単環式炭素環は、３個〜６2CH3 ）,1−ペント−３−イニル（−CH 2 CH2 CCCH3 ）また個の環原子を有し、さらにより代表的には５個または６20は１−ペント−４−イニル（−CH 2 CH2 CH2 CCH）

個の環原子を有する。W 5 二環式炭素環は、ビシクロ［4,である。より代表的には、R 4 アルキニルは、２、３、ま5］、［5,5］、［5,6］、または［6,6］系として配置さたは４個の炭素原子を有する。

れる７個〜12個の環原子を有し、さらにより代表的にR5 は、上記の定義された通りR 4 であるか、または０個

は、ビシクロ［5,6］または［6,6］系として配置される〜３個のR 3 基で置換されたR 4 である。代表的にはR 5 は０９個または10個の環原子を有する。例としては、シクロ個〜３個のフッ素原子で置換された１個〜４個の炭素原

プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロ子を有するアルキルである。

ペンテ−１−エニル、１−シクロペンテ−２−エニル、R5a は、１個〜12個の炭素原子を有するアルキレン、

１−シクロペンテ−３−エニル、シクロヘキシル、１−２個〜12個の炭素原子を有するアルケニレン、または２シクロヘキセ−１−エニル、１−シクロヘキセ−２−エ個〜12個の炭素原子を有するアルキニレンであり、これ30

は０個〜３個のR 3 基で置換される。R4について上記に定ニル、１−シクロヘキセ−３−エニル、フェニル、スピ
リル、およびナフチルが挙げられる。

義されるように、R 5a は、アルキレンの場合、１、２、T1 またはW5 複素環は、代表的には３員〜７員（２個〜

３、４、５、６、７、８、９、10、11、または12個の炭６個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択さ素原子を有し、そしてアルケニレンまたはアルキニレン

れる１個〜３個のヘテロ原子）を有する単環、または７の場合、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、ま員〜10員（４個〜９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、おたは12個の炭素原子を有する。代表的なR 4 基のそれぞれよびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子）を有すは、代表的にはR 5a 基であり、ただし、記載されたR 4 基

る二環である。より代表的には、T 1 およびW5 複素環式単の水素原子の１つが外れて、R 5a に対する第２の結合が環は、３個〜６個の環原子（２個〜５個の炭素原子、お付加する炭素原子に対して、空の原子価（open valence）を形成する。

よびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜２個のヘテ40ロ原子）を有し、さらにより代表的には５個または６個

R10 は、０個〜３個のR 2 で置換された、１個〜12個のの環原子（３個〜５個の炭素原子、およびＮおよびＳか炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルでら選択される１個〜２個のヘテロ原子）を有する。T 1 おある。

よびW5 複素環式二環は、ビシクロ［4,5］、［5,5］、

R11 は、独立してＨまたはR 10 である。

［5,6］、または［6,6］系として配置される、７個〜10R12 は、３個〜10個の炭素原子を有するシクロアルキ

個の環原子（６個〜９個の炭素原子、およびＮ、Ｏ、おル、または４個〜10個の炭素原子を有するシクロアルケ

よびＳから選択されるヘテロ原子）を有し、さらによりニルである。

好ましくはビシクロ［5,6］または［6,6］系として配置

R14 は、ノルマルまたは末端が２級のC 1 〜C6 アルキル

される、９個〜10個の環原子（８個〜９個の炭素原子、である。
W5 は、炭素環または複素環であり、ただし、各W 5 が、およびＮおよびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原
50

(17)

子）を有する。

特許第00365号

代表的には、T 1 およびW5 複素環は、ピリジル、ピリダ

代表的には、T 1 複素環は、本発明の組成物のシクロヘキ

ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニ

セン環に対し、それらの窒素原子を介して安定な共有結

ル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキ合により結合され、そしてW 5 複素環は、本発明の組成物

ナゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チのシクロヘキセン環に対し、それらの炭素または窒素原

オフラニル、チエニル、またはピロリルから選択され子を介して安定な共有結合により結合される。安定な共る。

有結合は、上記のような化学的に安定な構造である。

より代表的には、T 1 およびW5 の複素環は、それらの炭W5 は、必要に応じて以下からなる群より選択される：素原子または窒素原子を介して結合される。さらにより

U1 は、Ｈまたは−X 1 W6 であるが、代表的には後者であまたは−R 5a W5 であり；いくつかの実施態様においてる。

は、W6 は、R1 、−Ｃ（Ｏ）−R 1 、−CHR1 W7 、−CH（R 1 ）

X1 は、結合、−CR 5 R5 −、−（CR 5 R5 ）２ −、−Ｏ−、

a W7 、−CH（W 7 ）２ （ここで、ａは０または１である−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（W 6 ）−、−Ｎ（OH）−、−Ｎ（OW

が、W7 が二価である場合０である）、または−Ｃ（Ｏ）

6 ）−、−Ｎ（NH 2 ）−、−Ｎ（Ｎ（Ｈ）（W 6 ））−、−

W7 である。いくつかの実施態様においては、

Ｎ（Ｎ（W 6 ）２ ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｎ（W 6 ）−、−Ｓ−、

W6 は−CHR1 W7 または−Ｃ（Ｏ）W 7 ,またはW6 は−（C−SO−、または−SO 2 −であり；代表的には、X 1 は、結H2 ）m1 CH（（CH2 ）m3 R3 ）2 ,−（CH2 ）m1 C（（CH2 ）合、−CR 5 R5 −、−（CR 5 R5 ）２ −、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）

m3 R3 ）3 ;−（CH 2 ）m1 CH（（CH 2 ）m3 R5a W5 ）2 ;−（CH 2 ）−、−Ｎ（R 5 ）−、−Ｎ（OH）−、−Ｎ（OR 5 ）−、−

30

m1 CH（（CH 2 ）m3 R3 ）（（CH 2 ）m3 R5a W5 ）；−（CH 2 ）m1

Ｎ（NH2 ）−、−Ｎ（Ｎ（Ｈ）（R 5 ））−、−Ｎ（Ｎ（RC（（CH2 ）m3 R3 ）２ （CH2 ）m3 R5a W5 ），（CH2 ）m1 C5 ）２ ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｎ（R 5 ）−、−Ｓ−、−SO−、（（CH2 ）m3 R5a W5 ）３ または−（CH 2 ）m1 C（（CH2 ）m3 R

または−SO 2 −であり、より代表的には、X 1 は、結合、3 ）（（CH 2 ）m3 R5a W5 ）2 .

−CR1 R1 −、−（CR 1 R1 ）２ −、−Ｏ−、−NR 1 −、−Ｎであり；そしてここで、m3は１〜３の整数である。

（OR1 ）−、−Ｎ（NR 1 R1 ）−、−Ｓ−、−SO−、またはW7 はR3 またはR5 であるが、代表的には０個〜３個のR 3−SO2 −である。通常は、X 1 は、−Ｏ−、−NH−、−Ｓ基で置換される１個〜12個の炭素原子を有するアルキル−、−SO−、または−SO 2 −である。

であり、後者は、代表的には−NR 1 （R6b ）、−Ｎ

W6 は、−R5 、−W5 、−R5a W5 、−Ｃ（Ｏ）OR 6a 、−Ｃ（R6b ）２ 、−OR6a 、またはSR 6a からなる群より選択さ（Ｏ）R6c 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R 6b ）２ 、−Ｃ（NR 6b ）（Ｎれる。より代表的には、W 7 は−OR1 またはOR1 で置換され（R6b ）２ ）、−Ｃ（NR 6b ）（Ｎ（Ｈ）R 6b ））、−Ｃ

40（Ｎ（Ｈ）（Ｎ（R 6b ）２ ）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（R 6b ）２ 、た３個〜12個の炭素原子を有するアルキルである。
一般に、U 1 は、R1 O−、−OCHR 1 W7 、または−Ｃ（Ｏ）R 2 であり、代表的には、−R 5 、−W5 、(18)特許第00365号

U1 基の例を表２に示す。

む：

本発明の実施態様は、以下の式を有する化合物を含

ここで、E 2 はE1 であるが、代表的には以下からなる群より選択され：

そしてここで、G 2 はG1 であるが、代表的には以下からなる群から選択され：そしてここで、T 2 はR4 またはR5 である。一般に、T 2 は、０個〜３個のフッ素原子で置換された１個〜２個の炭素原子を有するアルキルである。
50

(19)

U2 は以下のうちの１つであり：

特許第00365号

ここで、R 7 は、Ｈ、−CH 3 、−CH2 CH3 、−CH2 CH2 CH3 、−∫−Ｏ−V a （V1 ）（V4 ），∫−Ｏ−V b （V4 ），∫−Ｏ

OCH3 、−OAc（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）CH 3 ）、−OH、−NH 2 、ま−Vd （V1 ）２ （V4 ），たは−SHであり、代表的にはＨ、−CH 3 、または−CH 2 CH∫−Ｏ−V d （V4 ）2 ,∫−Ｏ−V e （V1 ）３ （V4 ），また3 である。

は∫−Ｏ−V e （V1 ）（V4 ）２

基R6a およびR6b は重要な官能基ではなく、そして広範に変化し得る。Ｈでない場合、これらの機能は、親薬剤

ここで、V a 、Vb 、およびV 1 は、上記に定義される通りで10

物質のための中間体として作用することである。これあり;Vd は、代表的にはＰおよびＮから選択される五価の原子であり;V e は、六価の原子（代表的にはＳ）であ

は、それらが生物学的に不活性であることを意味していり；そしてV 4 は、安定な共有二重結合によりV a ,Vb 、Vdない。それどころか、これらの基の重要な機能は、親薬

またはVe に結合する基であり、ただし、少なくとも１つ剤をプロドラッグに変換することであり、その結果、親のV4 は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−V 1 であり、代表的には

薬剤はインビボにおけるプロドラッグの変換によって放V4 は、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝Ｎ−以外の場合、＝Ｃ出される。活性プロドラッグは、親薬剤よりも効果的に（V1 ）２ であり、ここで、V 1 は上記に定義される通りで吸収されるので、それらは、事実、インビボでしばしばある。

親薬剤よりも大きな効力を有する。R 6a およびR6b は、イ−OH官能性（ヒドロキシ、酸または他の官能性のいずンビトロ（化学中間体の場合）、またはインビボ（プロドラッグの場合）のいずれかで除去される。化学中間体

れか）のための保護基は、「エーテルまたはエステル形
20成基」の具体例である。

では、得られるプロファンクショナリティ（profunctio

特に重要なものは、本明細書中に示される合成スキー

nality）生成物（例えば、アルコール）が生理学的に受ム中で保護基として機能し得るエーテルまたはエステル容され得ることは特に重要ではないが、一般に、その生形成基である。しかし、いくつかのヒドロキシルおよび成物が薬学的に無毒であればさらに望ましい。

チオ保護基は、当業者により理解されるように、エーテ

R6a は、Ｈあるいはエーテル形成基またはエステル形

ル形成基またはエステル形成基のいずれでもなく、そし成基である。「エーテル形成基」は、親分子との間に安て以下でR 6c について議論されるアミドの中に含まれ定な共有結合を形成し得る基を意味し、そして以下の式

る。R6c は、親分子からの加水分解によりヒドロキシルを有する基である：

またはチオを生じるように、ヒドロキシルまたはチオ基∫−Ｏ−V a （V1 ）3 ,∫−Ｏ−V a （V1 ）（V2 ），∫−Ｏ−Va （V3 ）を保護し得る。
30∫−Ｏ−V b （V1 ）2 ,∫−Ｏ−V b （V2 ），または∫−Ｏ

エステル形成の役割において、R 6a は、代表的には、任意の酸性基（例としては、限定されないが、−CO 2 Hま−Vc （V1 ）たは−Ｃ（Ｓ）OH基）に結合し、それにより、−CO 2 R6a

ここで、V a は、代表的にはＣおよびSiから選択される四を生じる。R 6a は、例えば、WO 95/07920号に列挙された価の原子であり;V b は、代表的にはＢ、Al、Ｎ、およびエステル基から導き出される。

Ｐ、より代表的にはＮおよびＰから選択される三価の原

R6a の例としては、（上記の）C 3 〜C12 複素環またはア子であり;V c は、代表的にはＯ、Ｓ、およびSeから選択

リールが挙げられる。これらの芳香基は、必要に応じてされる二価の原子であり、より代表的にはＳであり;V 1

多環式または単環式である。例としては、フェニル；スは、安定な１つの共有結合によりV a 、Vb またはVc に結合

ピリル;2−および３−ピロリル;2−および３−チエニする基であり、代表的にはV 1 はW6 基であり、より代表的にはV1 はＨ、R2 、W5 、または−R 5a W5 、さらにより代表

ル;2−および４−イミダゾリル;2−、４−、および５−40

オキサゾリル;3−および４−イソキサゾリル;2−、４

的にはＨまたはR 2 であり;V 2 は、安定な共有二重結合に−、および５−チアゾリル;3−、４−、および５−イソよりVa またはVb に結合する基であり、ただし、V 2 は＝

チアゾリル;3−および４−ピラゾリル;1−、２−、３Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−ではなく、代表的にはV 2 は、＝Ｃ−、および４−ピリジニル；ならびに１−、２−、４（V1 ）２ であり、ここで、V 1 は上記に定義される通りで−、および５−ピリミジニルが挙げられる；あり；そしてV 3 は安定な共有三重結合によりV a に結合す

ハロ、R 1 、R1 −Ｏ−C1 −C12 アルキレン、C 1 〜C12 アルる基であり、代表的にはV 3 は≡Ｃ（V 1 ）であり、ここ

コキシ、CN、NO 2 、OH、カルボキシ、カルボキシエステ

で、V1 は上記に定義される通りである。

ル、チオール、チオエステル、C 1 〜C12 ハロアルキル、「エステル形成基」は、親分子との間に安定な共有結（１個〜６個のハロゲン原子）、C 2 〜C12 アルケニル、合を形成し得る基を意味し、そして以下の式を有する基である：

またはC2 〜C12 アルキニルで置換されたC 3 〜C12 複素環ま
50

(20)

たはアリールがある。このような基としては、２−、３

特許第00365号−、および４−アルコキシフェニル（C 1 〜C12 アルキ

び４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原ル）;2−、３−、および４−メトキシフェニル;2−、３子、C1 〜C12 アルキル（４−トリフルオロメチルフェニ−、および４−エトキシフェニル;2,3−、2,4−、2,5

ルを含む））;2−、３−、および４−シアノフェニル;2−、2,6−、3,4−、および3,5−ジエトキシフェニル;2−、３−、および４−ニトロフェニル;2−、３−、およ−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニ

び４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個のハロゲン原ル;2−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル;2

子、C1 〜C12 アルキル（４−トリフルオロメチルベンジ−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル;2−おル、ならびに２−、３−、および４−トリクロロメチル

よび３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル;2−、３フェニル、ならびに２−、３−、および４−トリクロロ−、および４−Ｏ−アセチルフェニル;2−、３−、およメチルフェニルを含む））;4−Ｎ−メチルピペリジニ

び４−ジメチルアミノフェニル;2−、３−、および４−10ル;3−Ｎ−メチルピペリジニル;1−エチルピペラジニ

メチルメルカプトフェニル;2−、３−、および４−ハロ

ル；ベンジル；アルキルサリチルフェニル（C 1 〜C4 アルフェニル（２−、３−、および４−フルオロフェニル、キル（２−、３−、および４−エチルサリチルフェニル

ならびに２−、３−、および４−クロロフェニルを含を含む））;2−、３−、および４−アセチルフェニル;む）;2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、および3,5

1,8−ジヒドロキシナフチル（−C 10 H6 −OH）およびアリ−ジメチルフェニル;2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4ールオキシエチル［C 6 〜C9 アリール（フェノキシエチル−、および3,5−ビスカルボキシエチルフェニル;2,3を含む）］;2,2'−ジヒドロキシビフェニル;2−、３−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、および3,5−ジメト−、および４−N,N−ジアルキルアミノフェノール；−C

キシフェニル;2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、お6 H4 CH2 −Ｎ（CH 3 ）2 ;トリメトキシベンジル；トリエト

よび3,5−ジハロフェニル（2,4−ジフルオロフェニルおよび3,5−ジフルロフェニルを含む）;2−、３−、およキシベンジル;2−アルキルピリジニル（Ｃ １〜４
20

アルキ

ル）；

２−カルボキシフェニルのC 4 〜C8 エステル；ならびにア−Ｎ−２−プロピルモルホリノ;2,3−ジヒドロ−６−ヒ

リール部分が、３個〜５個のハロゲン原子、あるいはハドロキシインデン；セサモール；カテコールモノエステ

ロゲン、C 1 〜C12 アルコキシ（メトキシおよびエトキシ

ル；−CH2 −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R ）2 ;−CH2 −Ｓ（Ｏ）

を含む）、シアノ、ニトロ、OH、C 1 〜C12 ハロアルキル（R ）；−CH2 −Ｓ（Ｏ） ２ （R ）；−CH2 −CH（OC（１個〜６個のハロゲン原子；−CH 2 −CCl3 を含む）、C

1

1

30

1

1

1

（Ｏ）CH2 R ）−CH2 （OC（Ｏ）CH 2 R ）；コレステリ

1 〜C12 アルキル（メチルおよびエチルを含む）、C 2 〜Cル；エノールピルベート（HOOC−Ｃ（＝CH 2 ）−）；グ

12 アルケニルまたはC 2 〜C12 アルキニルから選択される

リセロール；

１個〜２個の原子または基によって置換されたC 1 〜C4 ア

５個あるいは６個の炭素の単糖、二糖、またはオリゴ

ルキレン−C 3 〜C6 −アリール（ベンジル、−CH 2 −ピロ糖（３個〜９個の単糖残基）；

リル、−CH 2 −チエニル、−CH 2 −イミダゾリル、−CH 2

トリグリセリド、例えば、トリグリセリドのグリセリ−オキサゾリル、−CH 2 −イソキサゾリル、−CH 2 −チア

ル酸素を介して本明細書中の親化合物のアシルに結合しゾリル、−CH 2 −イソチアゾリル、−CH 2 −ピラゾリル、たα−Ｄ−β−ジグリセリド（ここで、グリセリド脂質−CH2 −ピリジニル、および−CH 2 −ピリジニルを含を構成する脂肪酸は、一般的には天然に存在する飽和まむ）；

たは不飽和Ｃ ６〜26

アルコキシエチル［C 1 〜C6 アルキル（−CH 2 −CH2 −Ｏ

40−CH3 （メトキシエチル）を含む）］；、Ｃ６〜18、またはＣ ６〜10脂肪酸

（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトール

アリールについての上述した任意の基、特にOH、また酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）；

は１個〜３個のハロ原子（−CH 3 、−CH（CH 3 ）２ 、−Ｃ

リン脂質のホスフェートを介してカルボキシル基に結（CH3 ）３ 、−CH2 CH3 、−（CH 2 ）2 CH3 、−（CH 2 ）3 C

合したリン脂質；H3 、−（CH 2 ）4 CH3 、−（CH 2 ）5 CH3 、−CH2 CH2 F、−CH2

フタリジル（Claytonら、Antimicrob.Agents Chemo.5

CH2 Cl、−CH 2 CF3 、および−CH 2 CCl3 を含む）によって置（６）:670−671［1974］の図１に示されている）；

換されたアルキル；

環状カーボネート、例えば、（５−R d −２−オキソ−
1,3−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Sakam
otoら、Chem.Pharm.Bull.32（６）2241−2248［1984］）、ここでR d は、R1 、R4 、またはアリールである；(21)

特許第00365号

ならびにシルを有する本明細書中の化合物と、対応するハロゲン化物（クロライドまたはアシルクロライドなど）および
N,N−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキシア
ミジン（またはDBU、トリエチルアミン、CsCO 3 、N,N−が挙げられる。

ジメチルアニリンなどのような別の塩基）とをDMF（ま本発明の化合物のヒドロキシル基は、必要に応じてWO

たはアセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドンのよう

94/21604号に開示の基III、IV、またはＶのうちの１

な他の溶媒）中で反応させることにより合成される。W 1

つ、またはイソプロピルで置換される。

がホスホネートである場合、構造５〜７、11、12、21、さらなる実施態様として、表Ａは、例えば、酸素を介して−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−） ２ 基に結および23〜26のエステルは、アルコールまたはアルコキ
10シド塩（あるいは13、14、および15のような化合物の場合し得るR 6a エステル部分の例を示す。いくつかのR 6c ア合には対応するアミン）と、モノクロロホスホネートま

ミデートもまた示されており、これらは−Ｃ（Ｏ）−またはジクロロホスホネート（あるいは別の活性化ホスホ

たは−Ｐ（Ｏ） ２ に直接結合する。構造１〜５、８〜1

ネート）との反応により合成される。

0、および16、17、19〜22のエステルは、遊離ヒドロキ

本明細書中での使用に適切な他のエステルは、欧州特R6a はまた、「二重エステル」形成プロファンクショ

許第632,048号に記載されている。

ナリティ（例えば、(22)

特許第00365号

あるいは、（酸性基の酸素に結合した）構造−CH（R 1 まール、メタ置換アリール、またはそれらの組合せ）であ

たはW5 ）Ｏ（（CO）R 37 ）または−CH（R 1 またはW5 ）り、１個〜６個の炭素原子を有する、ノルマル、二級、（（CO）OR 38 ）のアルキル−またはアリール−アシルオ

イソ、および三級アルキルを含む。例としては、ピバロ

キシアルキル基であり、ここで、R 37 およびR38 は、アルイルオキシメチル基がある。これらは、経口投与のため

キル、アリール、またはアルキルアリール基である（米10にプロドラッグで特に用いられる。このような有用なR

国特許第4,968,788号参照）。しばしば、R 37 およびR38

6a 基の例は、アルキルアシルオキシメチルエステルおよは、嵩高い基（例えば、分枝アルキル、オルト置換アリ

びそれらの誘導体であり、以下を含む：

プロドラッグの目的のために、代表的に選択されるエこと。特に第１章、保護基：概要、１頁〜20頁、第２

ステルは、抗生物質薬物のために以前から用いられてい章、ヒドロキシ保護基、21頁〜94頁、第３章、ジオール

るエステルであって、特に環式カーボネート、２重エス

保護基、95頁〜117頁、第４章、カルボキシ保護基、118

テル、またはフタリジル、アリール、またはアルキルエ

頁〜154頁、第５章、カルボニル保護基、155頁〜184頁

ステルである。

を参照のこと。R 6a カルボン酸、リン酸、ホスホネー

指摘したように、R 6a 、R6c 、およびR 6b 基は必要に応じて用いられ、合成手順の間の被保護基との副反応を防ト、スルホン酸、およびW 1 酸のための他の保護基につい30ては、以下で述べるGreeneを参照のこと。このような基止する。従って、これらは合成時に保護基（PRT）としとしては、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げらて機能する。たいてい、保護を行う場合、どの基を保護れるが、これらは例示のためであり、限定のためではな

するかの決定、およびPRTの性質は、保護されるべき反い。

応の化学的性質（例えば、酸性、塩基性、酸化状態、還いくつかの実施態様においては、R 6a 保護された酸性

元状態、または他の状態）および意図する合成方向（di基は、酸性基のエステルであり、R 6a はヒドロキシル含

rection）に依存する。化合物が複数のPRTで置換される

有官能基の残基である。他の実施態様においては、R 6c

なら、PRTは同一である必要ではなく、一般的に同一でアミノ化合物は、酸官能基を保護するために用いられはない。一般に、PRTはカルボキシル、ヒドロキシル、る。適切なヒドロキシまたはアミノ含有官能基の残基またはアミノ基を保護するために用いられる。遊離基をは、上述のものか、またはWO95/07920に見出される。ア

得る脱保護の順序は、意図される合成方向および用いら40

ミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチド、またはアリれる反応条件に依存し、そして当業者によって決定されールアルコールの残基が特に重要である。代表的なアミる通り、任意の順序で行われる。

ノ酸、ポリペプチド、およびカルボキシルエステル化ア

非常に多くのR 6a ヒドロキシ保護基およびR 6c アミド形

ミノ酸残基は、11頁〜18頁および基L1またはL2としてWO

成基、および対応する化学的切断反応は、「Protective

95−07920の関連する本文に記載されている。WO 95/07

Groups in Organic Chemistry」、Theodora W.Greene

920は、リン酸のアミデートを明確に教示するが、この（John Wiley ＆ Sons、Inc.、New York、1991、ISBN−

ようなアミデートは、本明細書で述べられている任意の０−471−62301−６）（「Greene」）に記載されてい酸基とWO 95/07920で述べられている任意のアミノ酸とる。Kocienski、Philip J.;「Protecting Groups」（Geを用いて形成されることを理解すべきである。

org Thieme Verlag Stuttgart、New York、1994）（この全体は本明細書中に参考として援用される）も参照の

W1 酸官能基を保護するための代表的なR 6a エステルも
50

(23)

また、WO95/07920に記載されているが、同一のエステル

特許第00365号

が、'920公開公報のホスホネートを用いて形成されるよ

置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−うに、本明細書の酸基を用いて形成され得ることをここ

クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエ

でも理解すべきである。代表的なエステル基は、少なく

チル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メ

ともWO 95/07920、89頁〜93頁（R

31

〜R

35

として）、105

チル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、2,2,頁の表、および21頁〜23頁（Ｒとして）で定義されてい2−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、る。非置換アリール（例えば、フェニルまたはアリール

２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリ

アルキル（例えば、ベンジル））のエステルまたはヒドル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、2,4ロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−、およ−ジニトロフェニル、ベンジル）；置換ベンジルエーテ

び／またはアルキルエステルカルボキシ−置換アリール

ル（ｐ−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジ

もしくはアルキルアリール（特にフェニル、オルト−エ

10ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハ

トキシフェニル、またはC 1 〜C4 アルキルエステルカルボ

ロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベン

キシフェニル（サリチル酸C 1 〜C12 アルキルエステ

ジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル））のエステルが重要である。

ル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニ保護された酸性基W 1 は、特にWO 95/07920のエステル

ルメチル、p,p'−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベン

またはアミドを用いる場合、経口投与用のプロドラッグ

ゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェとして有用である。しかし、本発明の化合物が経口経路

ニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、によって有効に投与されるためには、W 1 酸性基が保護さジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐれることは必要不可欠ではない。保護された基を有する−メトキシフェニル）メチル、４−（4'−ブロモフェナ

本発明の化合物（特にアミノ酸アミデート、または置換
および非置換アリールエステル）は、全身的に投与されシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、4,4',4"−ト20

リス（4,5−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、

るか、あるいは経口投与される場合、これらの化合物

4,4',4"−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチ

は、インビボで加水分解により開裂し得、遊離酸を与え

ル、4,4',4"−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メる。

チル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス

１またはそれ以上の酸性ヒドロキシルが保護される。

（4',4"−ジメトキシフェニル）メチル、1,1−ビス（４２以上の酸性ヒドロキシルが保護される場合、同一また−メトキシフェニル）−1'−ピレニルメチル、９−アンは異なる保護基が用いられる。例えば、エステルは異なトラニル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−

り得、あるいは同一であり得、あるいはアミデートとエ（９−フェニル−10−オキソ）アントラニル、1,3−ベステルとの混合物が用いられ得る。

ンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリル

Greene（14頁〜118頁）に記載されている代表的なR 6aヒドロキシ保護基としては、以下が挙げられる：エーテ

S,

S−ジオキシド）；シリルエーテル（トリメチルシリ
30

ル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメル（メチル）；置換メチルエーテル（メトキシメチル、

チルイソプロピルシリル、ジエトキシイソプロピルシリ

メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ

ジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチ

ル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリ

ル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキ

ル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、

シフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブ

ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニル

トキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシシリル）；エステル（ホルメート、ベンゾイルホルメー

メチル、２−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリク

ト、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテー

ロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシメチ

ト、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ル）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テト
ラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、

メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテー
40

ト、フェノキシアセテート、ｏ−クロロフェノキシアセ

テトラヒドロｐチオピラニル（tetrahydropthiopyrany

テート、ｐ−ポリ−フェニルアセテート、３−フェニルl）、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテト

プロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネ

ラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラート）、4,4−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピニル、４−メトキシテトラヒドロｐチオピラニル（４−バロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メ

Methoxytetrahydroptiopyranyl）、S,S−ジオキシド、

トキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベン

１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メ

ゾエート、2,4,6−トリメチルベンゾエート（メシトエ

トキシピペリジン−４−イル、35、1,4−ジオキサン−ート））；カーボネート（メチル、９−フルオレニルメ

２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフ

チル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、２−（トリラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−ト
リメチル−4,7−メタノベンゾフラン−２−イル））；

メチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エ
50

(24)

チル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブ

特許第00365号

チル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジ

挙げられ、さらにより代表的には、トリアルキルシリル

ル、ｐ−メトキシベンジル、3,4−ジメチルベンジル、

エーテル、トシレートおよびアセテートが挙げられる。

ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジ

代表的な1,2−ジオール保護基（従って、一般的に２ルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メつのOH基がR 6a 保護官能基となっている）は、Greeneの1

チルジチオカルボネート）；開裂を補助する基（２−ヨ18頁〜142頁に記載されており、環式アセタールおよび

ードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチ（Niotro）−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホニル）エチリデン、2,2,2−トリクロロエチリデン、ア

ネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネー

セトニド（イソプロピリデ）、シクロペンチリデン、シト、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メ10クロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデ

チルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；その他のエン、ｐ−メトキシベンジリデン、2,4−ジメトキシベン

ステル（2,6−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテ

ジリデン、3,4−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロート、2,6−ジクロロ−４−（1,1,3,3−テトラメチルブ

ベンジリデン）；環式オルトエステル（メトキシメチレチル）フェノキシアセテート、2,4−ビス（1,1−ジメチ

ン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メト

ルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニル

キシエチリデン、１−エトキシエチリデン、1,2−ジメ

アセテート（Chorodiphenylacetate）、イソブチレー

トキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−

ト、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテ（N,N−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（N,N

ノエート（チグロネート）、ｏ−（メトキシカルボニ−ジメルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキシシクル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフ
トエート、ニトレート、アルキルN,N,N',N'−テトラメ

ロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリ
20

レン基、1,3−（1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキ

チルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメー

サニリデン）、およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサ

ト、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、2,4−ジン−1,3−ジイリデン）、環状カーボネート、環式ボロ

ニトロフェニルスルフェネート）；およびスルホネート

ネート、エチルボロネートおよびフェニルボロネートが（スルホネート、メタンスルホネート（メシレート）、

挙げられる。

ベンジルスルホネート、トシレート）。

より代表的には、1,2−ジオール保護基としては、表より代表的には、R 6a ヒドロキシ保護基としては、置Ｂに示されるものが挙げられ、さらにより代表的には、

換エチルエステル、置換ベンジルエーテル、ジリルエー

エポキシド、アセトニド、環式ケタール、およびアリー

テル、およびエステル（スルホン酸エステルを含む）がルアセタールである。

9

R はC1 〜C6 アルキルである。

はポリペプチド残基であるか、またはR 5 であり、そしてR6b はＨ、アミノ保護基、またはカルボキシル含有化

R16 以下に定義される）を有する。

合物の残基であり、特にＨ、−Ｃ（Ｏ）R 4 、アミノ酸、

R16 は低級アルキル、またはアミノ置換低級アルキル

ポリペプチド、もしくは−Ｃ（Ｏ）R 4 、アミノ酸、また（C1 〜C6 ）、カルボキシル、アミド、カルボキシエステ

はポリペプチドではない保護基である。アミドを形成す

ル、ヒドロキシル、C 6 〜C7 アリール、グアニジニル、イるR6b は例えば、G 1 基において見出される。R 6b がアミノ

ミダゾリル、インドリイル、スルフヒドリル、スルホキ酸またはポリペプチドである場合、R 6b は構造R15 NHCH
（R16 ）Ｃ（Ｏ）−（ここで、R 15 はＨ、アミノ酸、またシド、および／またはアルキルホスフェートである。R
50

(25)

10 もまたアミノ酸αＮと一緒になってプロリン残基（R特許第00365号

10 ＝−（CH 2 ）３ −）を形成する。しかし、R 10 は一般

ミノカルボニル、N'−フェニルアミノチオカルボニに、天然のアミノ酸の側鎖（例えば、Ｈ、−CH 3 、−CHル）；その他のカルバメート（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジ（CH3 ）２ 、−CH2 −CH（CH 3 ）２ 、−CHCH 3 −CH2 −CH3 、ルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチ−CH2 −C6 H5 、−CH2 CH2 −Ｓ−CH 3 、−CH2 OH、−CH（Oル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル

H）−CH3 、−CH2 −SH、−CH 2 −C6 H4 OH、−CH 2 −CO−N

メチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメ

H2 、−CH2 −CH2 −CO−NH 2 、−CH2 −COOH、−CH 2 −CH2 −チル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（N,N−

COOH、−（CH 2 ）４ −NH2 および−（CH 2 ）３ −NH−Ｃ（Nジメチルカルボキサミド）ベンジル、1,1−ジメチル−H2 ）−NH2 ）である。R 10 としてはまた、１−グアニジノ

３−（N,N−ジメチルカルボキサミド）プロピル、1,1−

プロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジ

ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−ル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、

10

フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イ

メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられ

ソブチル、イソニコチニル、ｐ−（p'−メトキシフェニ

る。

ルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチ

R6b は、その大部分が、カルボン酸の残基であるが、G

ルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメ

reeneの315頁〜383頁に記載されている任意の代表的な

チル、１−メチル−１−（3,5−ジメトキシフェニル）

アミノ保護基が有用である。これらとしては、カルバメ

エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニート（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、

ル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メ９（２−スルホ）フルオロエニルメチル、９−（2,7−チル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−

ジブロモ）フルオレニルメチル、2,7−ジ−ｔ−ブチル（フェニルアゾ）ベンジル、2,4,6−トリ−ｔ−ブチル−［９−（10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒド
ロチオキサンチル］メチル、４−メトキシフェナシ

フェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、
20

2,4,6−トリメチルベンジル）；アミド（Ｎ−ホルミル）；置換エチル（2,2,2−トリクロロエチル（trichor

ル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル（Ｎ−choroace

oethyl）、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルtyl）、Ｎ−トリクロロアセチル（Ｎ−trichoroacety

エチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチl）、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチ

ル、1,1−ジメチル−２−ハロエチル、1,1−ジメチル−

ル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイ

2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリク

ル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイル

ロロエチル、１−メチル−１（４−ビフェニルイル）エフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニル

チル、１−（3,5−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メ

ベンゾイル）；開裂を補助するアミド（Ｎ−ｏ−ニトロ

チルエチル、2,（2'−および4'−ピリジル）エチル、２フェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチ−（N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、

ル、Ｎ−アセトアセチル、（N'−ジチオベンジルオキシ

ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−30カルボニルアミド）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキ

イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミ

シフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（Ｏ−ニトロフェル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニト

キルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニ

ロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−

トロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジ（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４

ル、2,4−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニル−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリ

ベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルチル）；

ル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオ

開裂を補助する基（２−メチルチオエチル、２−メチル

ニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイ

スルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エルオキシメチル）ベンゾイル、4,5−ジフェニル−３−

チル、［２−（1,3−ジチアニル）］メチル、４−メチ
ルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、２−ホ

オキサゾリン−２−オン）；環式イミド誘導体（Ｎ−フ40タルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−2,3−ジフ

スホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロ

ェニルマレオイル、Ｎ−2,5−ジメチルピロリル、Ｎ−

ピル、1,1−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ

1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付（choro）−ｐ−アシロキシベンジル、ｐ−（ジヒドロ

加体、５−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロ

キシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチ

ヘキサン−２−オン、５−置換1,3−ジベンジル−1,3,5

ル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチ−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換3,5−ル）；光分解開裂し得る基（ｍ−ニトロフェニル、3,5

ジニトロ−４−ピリドニル）;N−アルキルおよびＮ−ア−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、3,4−ジ

リールアミン（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−メトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロ（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（10）−カルボニル、N'−ｐ−トルエンスルホニルア

トキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ
50

(26)

−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第４級アン

特許第00365号

モニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェ

ロドラッグとしても有用な他の保護基は以下である：

ニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニ
ルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−2,7−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニ
ルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンN'−オキシド）、イ
ミン誘導体（Ｎ−1,1−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベ

例えば、Alexander,Jら;J.Med.Chem,1996, 39,480−486

ンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフを参照のこと。
R6c はＨまたはアミノ含有化合物の残基であり、特にェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メ
チレン、N,（N',N'−ジメチルアミノメチレン、N,N'−

10

アミノ酸、ポリペプチド、保護基、−NHSO 2 R4 、NHC
（Ｏ）R4 、−Ｎ（R 4 ）２ 、NH2 、または−NH（R 4 ）イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−
サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５（Ｈ）である。ここで例えば、W 1 のカルボン酸またはリ−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレ

ン酸基はこのアミンと反応し、−Ｃ（Ｏ）R 6c 、−Ｐ

ン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；エナミン誘導体（Ｎ−（Ｏ）（R 6c ）２ または−Ｐ（Ｏ）（OH）（R 6c ）におけ

（5,5−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニ

るようにアミドを形成する。一般的には、R 6c は構造R17ル））;N−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェ

C（Ｏ）CH（R 16 ）NH−（ここで、R 17 はOH、OR6a 、OR5 、

ニルほう酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニル

アミノ酸またはポリペプチド残基である）を有する。
アミノ酸は低分子量（約1000MW未満のオーダー）の化

クロムまたはタングステン）］カルベニル、Ｎ−銅また合物であり、少なくとも１つのアミノまたはイミノ基、はＮ−亜鉛キレート）;N−Ｎ誘導体（Ｎ−ニトロ、Ｎ−
ニトロソ、Ｎ−オキシド）;N−Ｐ誘導体（Ｎ−ジフェニ20および少なくとも１つのカルボキシル基を含む。一般

ルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−に、アミノ酸は天然に見出される。すなわち、アミノ酸

ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリ

は生物学的物質（例えば、細菌または他の微生物、植ル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホ

物、動物またはヒト）中に検出され得る。適切なアミノリル）;N−Si誘導体;N−Ｓ誘導体;N−スルフェニル誘導酸は、代表的にはαアミノ酸である。すなわち、１つの体（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼ

アミノまたはイミノの窒素原子が、１置換または非置換

ンスルフェニル、Ｎ−2,4−ジニトロベンゼンスルフェ

α炭素原子によって１つのカルボキシル基の炭素原子か

ニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２

ら隔てられていることによって特徴づけられる化合物で−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トある。特に重要なのは、疎水性残基（例えば、モノまたリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジ

はジ−アルキルあるいはアリールアミノ酸、シクロアル

ンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−30

キルアミノ酸など）である。これらの残基は、親薬剤のｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ

分配係数を増加させることにより、細胞浸透性に寄与す−2,3,6−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニ

る。代表的には、残基はスルフヒドリルまたはグアニジ

ル、Ｎ−2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎノ置換基を含有しない。

−2,6−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、

天然のアミノ酸残基は、植物、動物、または微生物

Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−2,3,5,6−（特にこれらのタンパク質）に天然に見出される。ポリテトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペプチドは、最も代表的には、このような天然のアミノ

４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−2,4,6−トリメ酸残基で実質的に構成される。これらのアミノ酸は、グ

チルベンゼンスルホニル、Ｎ−2,6−ジメトキシ−４−

リシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、

メチルベンゼンスルホニル、N,2,2,5,7,8−ペンタメチ

セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタ

ルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、40

ミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリジン、

Ｎ−β−トリメチルシリエタンスルホニル（trimethyls

アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシ

ilyethanesulfonyl）、Ｎ−９−アントラセンスルホニ

ン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタ

ル、Ｎ−４−（4',8'−ジメトキシナルチルメチル）ベミン、およびヒドロキシプロリンである。
R6b およびR6c が単一のアミノ酸残基またはポリペプチ

ンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリ
フルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニ

ドである場合、これらは通常、R 3 、W6 、W1 および／またル）が挙げられる。

はW2 で置換されるが、代表的にはW 1 またはW2 だけで置換より代表的には、保護されたアミノ基としては、カルされる。これらの結合体（conjugate）は、アミノ酸のバメートおよびアミドが挙げられ、よりさらに代表的にカルボキシル基（または、例えば、ポリペプチドのＣ末端のアミノ酸）とW 2 との間にアミド結合を形成すること

は、−NHC（Ｏ）R 1 または−Ｎ＝CR 1 N（R1 ）２ が挙げられる。G1 部位、特にアミノまたは−NH（R 5 ）についてプ

50

(27)

により生成される。同様に、W 1 と、アミノ酸またはポリ特許第00365号

ペプチドのアミノ基との間で結合が形成される。一般酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキに、親分子の任意の部分の１つだけが、本明細書に記載

シグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチ

されるようなアミノ酸でアミド化されるが、１つを超えレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノ

る許容された部位でアミノ酸を導入するのは、本発明のピメリン酸、２−アミノスベリン酸、および２−アミノ

範囲内である。通常、W 1 のカルボキシル基がアミノ酸でセバシン酸）；

アミド化される。一般に、アミノ酸のα−アミノ基またアミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラはα−カルボキシ基、またはポリペプチドの末端アミノ

ギン）；基もしくはカルボキシル基が、親官能基に結合していポリアミノ−または多塩基−モノカルボン酸（例える。すなわち、アミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノ基は、通常、親化合物とアミド結合を形成するため

10

ミノブチリン、オルチニン、シトルリン、ホモアルギニには用いられない（これらの基は、さらに以下に記載さ

ン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキ

れるように結合体の合成の間に保護を必要とし得る

シリジン、およびジアミノ酪酸）；

が）。

他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；

アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシル含有側鎖

ジアミノジカルボン酸（例えば、α，αに関して、カルボキシル基は必要に応じて、例えばR 6a

コハク酸、α，αでブロックされるか、R 5 でエステル化されるか、あるいジアミノアジピン酸、α，αはR6c でアミド化されることが理解される。同様に、アα，αミノ側鎖R 16 は、必要に応じてR 6b でブロックされるか、

αまたはR5 で置換される。
側鎖アミノ基またはカルボキシル基でのこのようなエ−−ジアミノピメリン酸、−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α，−ジアミノスベリン酸、α，α

イン酸、およびα，α
20

−ジアミノ

−ジアミノグルタル酸、α，α−ジアミノアゼラ−ジアミノセバシン酸）；

イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、

ステル結合またはアミド結合は、親分子でのエステルまアロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコ

たはアミドのように、インビボまたはインビトロで、酸

リン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸、およびアゼチジ性条件下（pH＜３）または塩基性条件下（pH＞10）で、ン−２−カルボン酸）；

必要に応じて加水分解性である。あるいは、これらはヒモノ−またはジ−アルキル（代表的にはC 1 〜C8 分枝まトの胃腸管内で実質的に安定であるが、血液内、あるいたは直鎖）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイは細胞内環境において酵素によって加水分解する。エス

シン、アリルグリシン、ブチリン（butyrine）、ノルバ

テルまたはアミノ酸、あるいはポリペプチドアミデート

リン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、はまた、遊離アミノ基またはカルボキシル基を含有する

α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−親分子の調製のための、中間体として有用である。親化

アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミ合物の遊離酸または塩基は、例えば、本発明のエステ

30

ノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリ

ル、またはアミノ酸、あるいはポリペプチド結合体からン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α通常の加水分解手順により容易に形成される。

−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢

アミノ酸残基が１またはそれ以上のキラル中心を含む酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイ

場合、任意のＤ、Ｌ、、メソ、トレオ、またはエリトロ

ソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−ア（適切な）ラセミ体、スケールメート（scalemate）、

ミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピ

またはこれらの混合物のいずれもが用いられ得る。（アル酢酸、α−アミノジイソアミル酢酸（α−aminodiiso

ミドが遊離酸または遊離アミンの化学的中間体として用

amyacetic acid）、α−メチルアスパラギン酸、α−メ

いられる場合のように）一般に中間体が酵素によらずにチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カ

加水分解されるのならば、Ｄ異性体が有用である。他
方、Ｌ異性体はより用途が広い。なぜなら、Ｌ異性体はルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、tert−ロ40

酵素によらない加水分解および酵素による加水分解の両

イシン、β−メチルトリプトファン、およびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸）；方に鋭敏であり得、そして胃腸管内のアミノ酸またはジ

β−フェニルセリニル；

ペプチジル輸送系によってより効率よく輸送され得る。

脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリ残基がR 6b およびR6c によって表現される適切なアミノ

ン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイ酸の例としては、以下が挙げられる：シン、β−ヒドロキシノルバリン、およびα−アミノ−

グリシン；

β−ヒドロキシステアリン酸）；

アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、βα−アミノ、α−、γ−、δ−またはε−ヒドロキシ−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒド酸（ホモセリン、γ−ヒドロキシノルバリン、δ−ヒド

ロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン

ロキシノルバリン、およびε−ヒドロキシノルロイシン
50

(28)

残基；カナビン（canavine）およびカナリン；γ−ヒド特許第00365号

ロキシオルチニン；

的に配列が相同である。これには、酵素（例えば、ヒド

２−ヘキソサミン酸（hexosaminic acid）（例えば、ロゲンペルオキシダーゼ）およびKLHのような免疫原、

Ｄ−グルコサミン酸、またはＤ−ガラクトサミン酸）；

または抗体、あるいはそれに対する免疫反応が生じるこ

α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシルアミとが望まれる任意のタイプのタンパク質が挙げられる。

ン、β−チオールノルバリン、またはβ−チオールブチ

ポリペプチドの性質および種類は、非常に広範囲で変化

リン）；

し得る。

システインを含む他のイオウ含有アミノ酸残基；ホモ

ポリペプチドアミデートは、ポリペプチド（投与されシステイン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓる動物において免疫原性でなければ）または本発明の化−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオール合物の残余部分上のエピトープのいずれかに対する抗体

ヒスチジン、シスタチオニン、ならびにシステインまた

10はホモシステインのチオールエーテル；を生じることにおいて、免疫原として有用である。
親の非ペプチジル化合物に結合し得る抗体は、例えフェニルアラニン、トリプトファン、および環置換αば、診断または親化合物の製造において、混合物から親アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルア

化合物を分離するために用いられる。親化合物とポリペ

ミノ酸α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキ

プチドとの結合体は、一般に、非常に相同の動物においシル酢酸、およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロて、そのポリペプチドよりも免疫原性であり、従ってポピオン酸；アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グア

リペプチドがより免疫原性になり、これに対する抗体をニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウ、ま生じさせることが促進される。従って、ポリペプチドまたはハロ置換フェニルを含有するフェニルアラニンアナ

たはタンパク質は、抗体を生じるために一般的に用いらログおよび誘導体（例えば、チロシン、メチルチロシ
ン、およびｏ−クロロ、ｐ−クロロ、3,4−ジクロロ、れる動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラッ
20ト）において免疫原性である必要は必ずしもないが、最ｏ−、ｍ−、またはｐ−メチル、2,4,6−トリメチル、

終生成物である結合体は、少なくとも１種のそのような

２−エトキシ−５−ニトロ、２−ヒドロキシ−５−ニト

動物において免疫原性であるべきである。ポリペプチド

ロおよびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、

は、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第１残基

チエニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニルと第２残基との間のペプチド結合にペプチド分解性酵素−、またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン

切断部位を有する。このような切断部位は、酵素認識構

アナログおよび誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキ

造（例えば、ペプチド分解性酵素により認識される特定

ヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カの残基配列）に隣接する。

ルボキシトリプトファンを含む）；

本発明のポリペプチド結合体を切断するペプチド分解

α−アミノ置換アミノ酸（サルコシンン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニ

性酵素は周知であり、そして特にカルボキシペプチダー
30

ゼを包含する。カルボキシペプチダーゼは、Ｃ末端残基

ン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニを除去することによりポリペプチドを切断し、そして多ン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリン

くの場合、特定のＣ末端配列に特異的である。このよう

およびＮ−ベンジルバリンを含む）；および

な酵素およびそれらの一般的な基質に必要とされる条件

α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸は周知である。例えば、（残基の所定の対および遊離カ（セリン、トレオニン、アロトレオニン、ホスホセリ

ルボキシル末端を有する）ジペプチドは、そのα−アミン、およびホスホトレオニンを含む）。

ノ基により本明細書中の化合物のリン原子または炭素原

ポリペプチドは、あるアミノ酸モノマーのカルボキシ子に共有結合する。W 1 がホスホネートである実施態様にル基が、アミド結合で隣のアミノ酸モノマーのアミノ基おいては、このペプチドは、適切なペプチド分解性酵素

またはイミノ基と結合しているアミノ酸のポリマーである。ポリペプチドとしては、ジペプチド、低分子量ポリによって切断され、近接するアミノ酸残基のカルボキシ40

ペプチド（約1500−5000MW）、およびタンパク質が挙げ

ルが、ホスホノアミデート結合を自己触媒的に切断する
ようになると考えられる。

られる。タンパク質は、必要に応じて、３、５、10、5

適切なジペプチジル基（これらの１文字コードにより0、75、100またはこれ以上の残基を含有し、さらに適切示される）は、にはヒト、動物、植物、または微生物タンパク質と実質(29)

特許第00365号

トリペプチド残基もまた、R 6b またはR6c として有用で適合し、そして本発明のアミデート化合物中に用いられある。W1 がホスホネートである場合、配列−X4−pro−X

得る。Ｄ立体配置のアミノ酸は、刷子縁に一般的なプロ5−（ここで、X4は任意のアミノ酸残基であり、そしてX

テアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ（EC.3.4.11.

5はアミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、

2））による加水分解に対するジ−またはトリペプチド

または水素である）は、管腔内（luminal）カルボキシの感受性を低下させるために用いられ得る。さらに、ジペプチダーゼによって切断され、遊離カルボキシルを有−またはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔に見出さするX4を生じ、これは次にホスホノアミデート結合を自れるプロテアーゼによる加水分解に対する相対的な耐性

己触媒的に切断すると考えられる。X5のカルボキシ基に基づいて選択される。例えば、aspおよび／またはglu

は、必要に応じて、ベンジルでエステル化される。

を欠くトリペプチドまたはポリペプチドは、アミノペプ

ジペプチド種またはトリペプチド種は、腸の粘膜また

40

チダーゼＡ（EC.3.4.11.7）に対する基質としては十分は他の細胞型への輸送に影響を与え得る公知の輸送特性

でなく、Ｎ末端側に疎水性アミノ酸（leu、tyr、phe、v

および／またはペプチダーゼへの感受性に基づいて選択

al、trp）のアミノ酸残基を欠くジ−またはトリペプチされ得る。α−アミノ基を欠くジペプチドまたはトリペ

ドは、エンドペプチダーゼ24.11（EC 3.4.24.11）に対

プチドは、腸の粘膜細胞の刷子縁膜に見出されるペプチする基質としては十分でなく、そして遊離カルボキシル

ド輸送体のための輸送基質である（Bai、J.P.F.、「Pha末端から２番目の部分のpro残基を欠くペプチドは、カ

rm Res.」9:969−978（1992））。従って、輸送に適し

ルボキシペプチダーゼＰ（EC 3.4.17）に対する基質とた（transport competent）ペプチドは、アミデート化

しては十分ではない。同様の考察が、サイトゾル、腎合物のバイオアベイラビリティを増強するために用いら

臓、肺、血清および他のペプチダーゼによる加水分解にれ得る。Ｄ立体配置で１つまたはそれ以上のアミノ酸を有するジ−またはトリペプチドもまた、ペプチド輸送に対して比較的耐性であるか、あるいは比較的影響を受け
50

(30)

やすいかのいずれかであるペプチドの選択に当てはま特許第00365号

る。このような切断されにくいポリペプチドアミデートの組成物、およびその塩、溶媒和物、分割されたエナン

は、免疫原性であるか、または免疫原を調製するためにチオマー、および精製されたジアステレオマーに関すタンパク質と結合するために有用である。

る：

本発明の他の実施態様は、式（VII）または（VIII）

ここで、E 1 、G1 、T1 、U1 、J1 、J1a 、J2およびJ 2a は、以2、１（１）、39で提供されている。本発明のU 1 基の付下を除き、上記で定義された通りである：

着は、それらに記載されたように行われる。

T1 は−NR1 W3 、ヘテロ環、またはG 1 と一緒になって以立体異性下の構造を有する基を形成する

本発明の化合物は、任意のまたは全ての不斉原子で富化または分割された光学異性体である。例えば、表記か
ら明らかなキラル中心体は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミおよびジアステレオマ
ー混合物の両方、および単離あるいは合成され、エナンチオマーのもう一方あるいはジアステレオマーのもう一方が実質的に存在しない個々の光学異性体は、全て本発

X1 は、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（R 5 ）−、明の範囲内である。ラセミ混合物は、その個々の実質的−Ｓ−、−SO−、または−SO 2 −である；但し、U 1 がＨに光学的に純粋な異性体に、周知の方法（例えば、光学または−CH 2 CH（OH）CH 2 （OH）である化合物を除く。

活性な補助体（例えば、酸または塩基）を用いて形成さ

上記に詳細に記載された式（Ｉ）−（VI）の代表的まれたジアステレオマー塩を分離し、次いで光学活性物質

たは通常の各々の実施態様もまた、式（VII）および（Vに戻す方法）によって分離される。ほとんどの場合、所III）の代表的実施態様である。

望の光学異性体は、（所望の出発物質の適切な立体異性式（VII）および（VIII）（ここで、U 1 はＨまたは−C
H2 CH（OH）CH 2 （OH）である）の多くの化合物の合成体を用いて開始する）立体特異的反応によって合成され30

は、Nishimura、Ｙら;J.Antibiotics、1993、 46る。
本発明の化合物の例示的な立体化学を以下の表Ｃに述（２）、300;46（12）、1883;およびNat.Prod.Lett.199

べる。

(31)

特許第00365号

本発明の化合物は、特定の場合、互変異性体として存順で示される。表1aおよび表1bは、主として環の不飽和在し得る。例えば、イミダゾール、グアニジン、アミジの位置および環置換基の性質によって異なる核の一覧表

ン、およびテトラゾール系については、エン−アミン互である。各々の核には、表1aおよび表1bからのアルファ

変異性体が存在し得、そして全ての可能な互変異性形態

ベット記号が与えられ、そしてこの記号が、各々の化合は本発明の範囲内である。

物の名称の最初にくる。同様に、表2a〜av、3a〜ｂ、4a

例示的に列挙された化合物〜ｃ、および5a〜ｄは、選択されたQ 1 、Q2 、Q3 、および例示を目的とし、制限を目的とせず、実施態様の化合

Q4 置換基を同様に文字および数字の記号で示して列挙す物は、以下の表形式（表６）で命名される。一般に、各る。従って各々命名された化合物は、表1a〜1bからの核々の化合物は置換された核として表され、核が大文字で示され、そして各々の置換基は、小文字、または数字のを示す大文字、次いでQ 1 置換基を示す数字、Q 2 置換基を
50

(32)

示す小文字、Q 3 置換基を示す数字、およびQ 4 置換基を示

特許第00365号

す小文字（単数または複数）により表記される。従っ〜Q4 は、基や原子を表すのではなく、単に連結した（coて、スキーム１の構造８は、A.49.a.4.iと表される。Q 1nnectivity）記号であると理解されるべきである。

(33)

特許第00365号(34)

特許第00365号(35)

特許第00365号(36)

特許第00365号(37)

特許第00365号(38)

特許第00365号(39)特許第00365号(40)

特許第00365号(41)特許第00365号(42)特許第00365号(43)特許第00365号(44)特許第00365号(45)

特許第00365号(46)特許第00365号(47)

特許第00365号(48)

特許第00365号(49)

特許第00365号(50)

特許第00365号(51)

特許第00365号(52)

特許第00365号(53)

特許第00365号(54)特許第00365号(55)

特許第00365号(56)

特許第00365号(57)

特許第00365号(58)

特許第00365号(59)特許第00365号(60)

特許第00365号(61)

特許第00365号(62)

特許第00365号(63)特許第00365号(64)特許第00365号(65)特許第00365号(66)

特許第00365号(67)

特許第00365号(68)特許第00365号(69)

特許第00365号(70)特許第00365号(71)

特許第00365号(72)

特許第00365号(73)特許第00365号(74)特許第00365号(75)

特許第00365号(76)

特許第00365号(77)

特許第00365号(78)

特許第00365号(79)特許第00365号(80)特許第00365号(81)特許第00365号(82)特許第00365号(83)特許第00365号(84)特許第00365号(85)

特許第00365号(86)特許第00365号(87)特許第00365号(88)特許第00365号(89)特許第00365号(90)特許第00365号(91)特許第00365号(92)特許第00365号(93)特許第00365号(94)特許第00365号(95)特許第00365号(96)特許第00365号(97)

特許第00365号(98)特許第00365号(99)特許第00365号(100)特許第00365号(101)特許第00365号(102)特許第00365号(103)

特許第00365号(104)特許第00365号(105)

特許第00365号(106)特許第00365号(107)特許第00365号(108)特許第00365号(109)

特許第00365号(110)特許第00365号(111)特許第00365号(112)

特許第00365号(113)

特許第00365号(114)

特許第00365号(115)

特許第00365号(116)

特許第00365号(117)

特許第00365号(118)

特許第00365号(119)特許第00365号(120)特許第00365号(121)特許第00365号(122)特許第00365号(123)特許第00365号(124)

特許第00365号(125)特許第00365号(126)特許第00365号(127)特許第00365号(128)特許第00365号(129)特許第00365号(130)特許第00365号(131)特許第00365号(132)特許第00365号(133)特許第00365号(134)特許第00365号(135)特許第00365号(136)

特許第00365号(137)

特許第00365号(138)特許第00365号(139)特許第00365号(140)特許第00365号(141)特許第00365号(142)特許第00365号(143)特許第00365号(144)

特許第00365号(145)特許第00365号(146)特許第00365号(147)

特許第00365号

塩および水和物に、タンパク質の成分として見出される天然に存在する

本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合++アミノ酸）のいずれもが適切であるが、代表的にはアミ++物の塩、特に、例えば、Na 、Li 、Ｋ、Ca 、およびMg++
を含む薬学的に受容可能な非毒性の塩を含む。このよノ酸は、塩基性基または酸性基の側鎖を有するアミノ酸30（例えば、リジン、アルギニン、またはグルタミン

うな塩はアルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イ酸）、または中性基の側鎖を有するアミノ酸（例えば、オンまたはアンモニウムイオンおよび第四級アミノイオ

グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンのような適切なカチオンと酸アニオン部分（代表的にン、またはロイシン）である。

はW1 基カルボン酸）との組合せに由来する塩を包含し得

ノイラミニダーゼの阻害の方法

る。水溶性塩が所望であるならば一価の塩が好ましい。

本発明の別の局面は、ノイラミニダーゼの活性を阻害

代表的には、金属塩は、金属水酸化物と本発明の化合する方法に関し、ノイラミニダーゼを含有する疑いのあ物との反応により調製される。このような方法により調るサンプルを本発明の化合物で処理する工程を包含す

+

+

+

製される金属塩の例は、Li 、Na 、およびK を含む塩でる。

ある。より小さい可溶性の金属塩は、適切な金属化合物の添加により、より大きい可溶性の塩の溶液から沈澱す

本発明の組成物は、ノイラミニダーゼのインヒビター
40る。

として、このようなインヒビターの中間体として作用す
るか、または下記のような別の有用性を有する。インヒ

さらに、塩は特定の有機酸および無機酸（例えば、HC

ビターはノイラミニダーゼに独特のジオメトリを有する

l、HBr、H 2 SO4 、または有機スルホン酸）の塩基中心

ノイラミニダーゼの表面上または空洞中の位置に結合す（代表的にはG 1 基のアミン、またはE 1 のような酸性基）る。ノイラミニダーゼと結合する組成物は、種々の可逆への酸付加から形成され得る。最後に、本明細書の組成性の程度で結合し得る。実質的に不可逆的に結合するそ物が、非イオン化形態ならびに両性イオンの形態の本発

れらの化合物は、本発明のこの方法において使用するに明の化合物、および水和物におけるような化学量論量の理想的な候補である。一旦標識されると、実質的に不可水との組み合わせを含むことが理解される。

逆的に結合する組成物は、ノイラミニダーゼの検出のた

親化合物と１つまたはそれ以上のアミノ酸との塩もまた、本発明の範囲内に包含される。上記のアミノ酸（特めのプローブとして有用である。したがって、本発明は
50

(148)

ノイラミニダーゼを含有する疑いのあるサンプルにおい特許第00365号てノイラミニダーゼを検出する方法に関し、以下の工程のスクリーニングにおいて、Chandlerら、上述の表１にを包含する：ノイラミニダーゼを含む疑いのあるサンプ示すように、酵素アッセイの結果が細胞培養アッセイとルを標識と結合した本発明の化合物を含有する組成物で相関し得ないことを留意すべきである。したがって、プ

処理する工程；および、この標識の活性に対するサンプ

ラーク減少アッセイは、一次スクリーニングの手段であルの効果を観察する工程。適切な標識は、診断の分野にるべきである。

おいて周知であり、安定なフリーラジカル、蛍光物質、ノイラミニダーゼインヒビターのスクリーニング

放射性同位元素、酵素、化学発光基、および色素原が挙本発明の組成物は、酵素活性を評価するための任意のげられる。本明細書中の化合物は、水酸基またはアミノ

従来の技術によりノイラミニダーゼに対する阻害活性に基のような官能基を用いて従来の様式で標識される。

ついてスクリーニングされる。本発明の文脈内で、代表

本発明の文脈内で、ノイラミニダーゼを含有する疑い

10

的には組成物は、最初にインビトロでのノイラミニダーのあるサンプルは、天然物質または人工物質（例えば、ゼの阻害についてスクリーニングされ、次いで、阻害活

生きている生物）；組織または細胞培養物；生物学的物性を示す組成物がインビボでの活性についてスクリーニ

質サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾ングされる。約５×10

液、組織サンプルなど）のような生物学的サンプル；実‑7

験室サンプル；食物、水、または空気サンプル；生物産（阻害定数）を有する組成物が、インビボでの使用に好物（例えば、細胞抽出物、特に所望の糖タンパク質を合

ましい。

‑6

M未満の、代表的には約１×10

M未満の、好ましくは約５×10‑8

M未満のインビトロKi

成する組換え細胞）などが挙げられる。代表的には、サ

有用なインビトロスクリーニングが詳細に記載されてンプルは、ノイラミニダーゼを産生する生物（頻繁にはおり、本明細書では詳述しない。しかし、Itzstein,M,v

ウイルスのような病原性生物）を含む疑いがある。サンプルは任意の培地（水、および有機溶媒／水混合物を含

onら；「Nature」,363（6428）:418−423（1993）、特20に420頁第２欄第３段落全体〜421頁第２欄第１段落の一む）中に含まれ得る。サンプルは、ヒトのような生きて部までに、Chong,A.K.J.ら；「Biochem.Biophys.Actいる生物体、および細胞培養のような人工物質を含む。

a」,1077:65−71（1991）により改変されたPotier,M.

本発明の処置工程は、本発明の組成物をサンプルへ添ら；「Analyt.Biochem.」,94:287−296（1979）の適切加する工程を包含するか、または組成物の前駆物質をサなインビトロアッセイが記載されており；そしてColma

ンプルに添加する工程を包含する。添加工程は、上記のn,P.M.ら；国際公開番号WO 92/06691（国際出願番号PCT

ような任意の投与方法を包含する。

/AU90/00501号、公開日1992年４月30日）の34頁13行〜3

所望であれば、組成物の適用後のノイラミニダーゼの5頁16行は、別の有用なインビトロスクリーニングを記

活性は、ノイラミニダーゼ活性の直接的または間接的検載している。

出方法を包含する任意の方法により観察され得る。ノイラミニダーゼ活性を測定する定量的、定性的、および半インビボスクリーニングもまた、詳細に記載されてお30り（Itzutein,M.vonら；上掲載中，特に421頁第２欄第定量的方法が全て意図される。代表的には、上記のスク

１段落全体〜423頁第２欄第１段落の一部分までを参照

リーニング方法の１つが適用されるが、生きている生物のこと）、そしてCloman,P.M.ら；上記掲載中,36頁１行の生理学的特性の観察のような他の任意の方法もまた適〜38行は、適切なインビボスクリーニングを記載してい用可能である。

る。

ノイラミニダーゼを含有する生物としては、細菌（Vi

薬学的処方物および投与経路

brio cholerae、Clostridium perfringens、Streptococ

本発明の化合物は、通常の実施に合うように選択されcus pneumoniae、およびArthobacter sialophilus）おる従来のキャリアおよび賦形剤とともに処方される。錠よびウイルス（特に、オルトミクソウイルスまたはパラ剤は、賦形剤、滑剤（glidant）、充填剤、結合剤など

ミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルスＡお
よびＢ、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルを含有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、そし40て、経口投与以外による送達について意図される場合、ス、ニューカッスル病ウイルス、家禽ペスト、およびセ

一般的に等張性である。全ての処方物は、必要に応じ

ンダイウイルス））が挙げられる。任意のこれらの生物て、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」（198から得られる、または見出されるノイラミニダーゼ活性6）に記載のような賦形剤を含む。賦形剤としては、アの阻害は、本発明の目的内である。インフルエンザウイ

スコルビン酸および他の抗酸化剤、EDTAのようなキレー

ルスのウイルス学は、「Fundamental Virology」（Rave

ト剤、デキストリンのような炭水化物、ヒドロキシアル

n Press,New York,1986）、第24章に記載される。本発

キルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロー

明の化合物は、動物（例えば、カモ、ゲッ歯動物、またス、ステアリン酸などが挙げられる。処方物のpHは、約はブタ）における、あるいはヒトにおけるこのような感

３〜約11の範囲であるが、通常は約７〜10である。

染の処置または予防に有用である。
しかし、インフルエンザウイルスを阻害し得る化合物

本発明の１つまたはそれ以上の化合物（本明細書では
50

(149)

活性成分という）は、処置される状態に適切な任意の経特許第00365号

路により投与される。適切な経路としては、経口、直は刻み目がつけられ得、そして必要に応じて、錠剤から

腸、鼻、局所（口腔内、舌下を含む）、腔、および非経活性成分を遅延してまたは制御して放出するように処方

口（皮下、筋肉内、静脈内、皮膚内、髄腔内、および硬される。

膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例え眼または他の外面の組織（例えば、口および皮膚）のば、受容者の状態で変化し得ることが理解される。本発感染に対して、処方物は、好ましくは、例えば、（0.1明の化合物の利点は、それらが経口的にバイオアベイラ％w/wの増加量（例えば、0.6％w/w、0.7％w/wなど）でブルであり、そして経口的に投与され得ることであり；0.1％と20％との間の範囲で１つまたは複数の活性成分

肺内経路または鼻内経路によりそれらを投与する必要はを含む）0.75〜20％w/wの量で、好ましくは0.2〜15％w/

ない。驚くべきことに、WO91/16320号、WO92/06691号、w、および最も好ましくは0.5〜10％w/wの量で活性成分

および米国特許第5,360,817号の抗インフルエンザ化合10（１つまたは複数）を含有する局所軟膏またはクリーム

物は、経口経路または腹腔内経路により首尾良く投与さとして適用される。軟膏において処方される場合、活性れる。以下の実施例161を参照のこと。

成分は、パラフィン軟膏基剤、または水混和性軟膏基剤

活性成分について単独で投与することは可能であるのいずれかとともに処方される。あるいは、活性成分

が、それらが薬学的組成物として存在することが好まし

は、水中油クリーム基剤とともにクリーム中に処方されくあり得る。獣医学のためのおよびヒトの使用のための得る。

両方のための本発明の処方物は、上記で定義した少なく所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なとも１つの活性成分を、それらのための１つまたはそれ

くとも30％w/wの多価アルコール、すなわち、２つまた以上の受容可能なキャリアおよび必要に応じて他の治療はそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロ成分とともに含む。１つまたは複数のキャリアは、処方物の他の成分に適合性である観点から「受容可能」であ

ピレングリコール、ブタン1,3−ジオール、マンニトー
20

ル、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレン

り、そしてその受容者に対して生理学的に無害でなくてグリコール（PEG400を含む））、およびこれらの混合物はならない。

を包含し得る。局所用処方物は、望ましくは、皮膚また処方物は、前述の投与経路に適切な処方物を含む。処は他の罹患領域を介する活性成分の吸収または浸透を増方物は、単位投与形態によりおいて便利よく存在し得、強する化合物を含み得る。このような皮膚の浸透増強剤

そして薬学の分野において周知の任意の方法により調製の例は、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログを含され得る。技術または処方物は、一般的に、Remington'

む。

s Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.,Eas

本発明のエマルジョンの油相は、公知の方法で公知の

ton,PA）に見出される。このような方法は、活性成分を成分から構成され得る。この相は乳化剤（そうでなけれ１つ以上の副成分と構成するキャリアとを会合させる工

ば、エマルジェント（emulgent）として知られる）のみ

程を包含する。一般に、処方物は、活性成分と液体キャ30を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤とリアまたは細かく分割された固体キャリア、あるいはそ脂肪または油との混合物、あるいは脂肪および油の両方の両方とを均等におよび完全に（intimately）会合さとの混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が安定剤せ、必要であればその生成物を成形することにより調製として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。また、される。

油と脂肪の両方を含むことが好ましい。同時に、安定剤

経口投与に適切な本発明の処方物は、所定の量の活性（１つまたは複数）を含むまたは含まない１つまたは複成分を含む、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤のよう数の乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを作製し、そしてな分離された単位として；粉剤または顆粒剤として；水このワックスは油および脂肪とともにいわゆる乳化軟膏

性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；基剤を作製して、これはクリーム処方物の油性分散相をあるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体
エマルジョンとして調製される。活性成分はまた、ボー

形成する。
40

ラス剤、舐剤、またはパスタ剤として存在し得る。

本発明の処方物における使用に適切なエマルジェント
およびエマルジョン安定剤には、Tween

Ｒ

、Span

Ｒ

80、

錠剤は、必要に応じて、１つまたはそれ以上の副成分

セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリとともに、圧縮または成形により作製される。圧縮錠剤

スチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、およは、粉末または顆粒のような自由に流動する形態の活性

びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

成分を、適切な機械で圧縮することにより調製され得、処方物に適切な油または脂肪の選択は、所望の香粧品

必要に応じて、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存特性を達成することに基づく。クリームは、好ましく剤、表面活性剤または分散剤と混合される。湿製錠剤

は、チューブまたは他の容器からの漏出を避けるためのは、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化された活性成

適切な稠度を有する非油脂性、非着色性、および洗浄可

分の混合物を、適切な機械で成形することにより作製され得る。錠剤は、必要に応じてコートされ得るか、また能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖、一塩基
50

(150)

性または二塩基性アルキルエステル（例えば、ジイソア

特許第00365号

ジペート、イソセチルステアレート、ヤシ脂肪酸のプロ

添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保管され得る。即ピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステー時の注射溶液および懸濁液は、既に記載された種類の滅ト、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブ菌された粉末、顆粒剤および錠剤から調製される。好まチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、

しい単位用量の処方物は、本明細書中上記のような日用またはCrodamol CAPとして公知の分枝鎖エステルのブレ

量または日単位分割用量、あるいはそれらの適切な画分ンド）が使用され得、最後の３つが好ましいエステルでの活性成分を含む処方物である。

ある。これらは、必要とされる特性に応じて、単独また

上記の特に記載した活性成分に加えて、本発明の処方は組合せて用いられ得る。あるいは、高融点脂質（例え物が、問題の処方物のタイプを考慮して当該分野におけば、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィン）

る従来の他の薬剤を含み得ることが理解されるべきであ

または他の鉱油が使用される。

10

眼への局所投与に適切な処方物はまた、点眼薬を含る。例えば、経口投与に適切な薬剤は矯味剤を含み得る。

み、ここで活性成分は活性成分のための適切なキャリア

本発明はさらに、上記で定義したような少なくとも１（特に、水性溶媒）に溶解または懸濁される。活性成分

つの活性成分とともにそのための獣医学的キャリアを含は好ましくは、0.5〜20％の、好都合には0.5〜10％、特む獣医学的組成物を提供する。

に約1.5％w/wの濃度でこのような処方物中に存在するこ

獣医学的キャリアは、組成物の投与の目的に有用な物とが好ましい。

質であり、固体、液体、または気体物質であり得、これ

口における局所投与に適切な処方物には、香料基剤

らはそうでなければ、不活性であるかまたは獣医学的技（通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカン術において受容可能であり、そして活性成分に適合性でト）中に活性成分を含有するトローチ剤（lozenge）；
不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またある。これらの獣医学的組成物は、経口的に、非経口的
20はスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有するにまたは任意の他の所望の経路により投与され得る。
本発明の化合物は、活性成分として１つまたはそれ以トローチ剤（pastille）；および適切な液体キャリア中

上の本発明の化合物を含有する制御放出薬学的処方物に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。

（「制御放出処方物」）を提供するために使用される。

直腸投与用の処方物は、例えば、ココアバターまたは

この中で活性成分の放出は制御および調節されて、少なサリチレートを含む適切な基剤とともに坐剤として存在い投与頻度可能にし、または所定の活性成分の薬物動力し得る。

学プロフィルまたは毒性プロフィルを改良する。

肺内投与または鼻投与に適切な処方物は、例えば、0.

活性成分の有効用量は、少なくとも処置される状態の

1〜500ミクロンの範囲で（0.5、１、30ミクロン、35ミ

性質、毒性、化合物が予防的に使用（低用量）されるかクロンなどのようなミクロンの増加で、0.1と500ミクロ

または活性なインフルエンザ感染に対して使用され得る

ンとの間の範囲における粒子サイズを含む）で粒子サイ

30か、送達方法、および薬学的処方物に依存し、そして従ズを有し、これは肺胞嚢に達するように鼻経路を介する

来の用量漸増研究を用いて臨床医により決定される。１

迅速な吸入により、または口を介する吸入により投与さ日当たり約0.0001〜約100mg/kg体重であると予測され得れる。適切な処方物は、活性成分の水性溶液または油性る。代表的には、１日当たり約0.01〜約10mg/kg体重で溶液を含む。エアゾール投与または乾燥粉末投与に適切ある。より代表的には、１日当たり約0.01〜約5g/kg体

な処方物は、従来の方法によって調製され得、そして以重である。より代表的には１日当たり約0.05〜約0.5mg/

下に記載のようなインフルエンザＡまたはＢ感染の処置

kg体重である。例えば、吸入のための毎日の候補用量

または予防に使用される本明細書中前記の化合物のようは、約70kg体重の成人ヒトについて1mg〜1000mgの範囲

な他の治療剤とともに送達され得る。

であり、好ましくは5mgと500mgとの間であり、そして単膣投与に適切な処方物は、ペッサリー、タンポン、ク
リーム、ゲル、パスタ、泡またはスプレー処方物として

回または複数回の用量の形態であり得る。
40

本発明の活性成分はまた、他の活性成分と組み合わせ存在し得、活性成分に加えて、当該分野において適切でて使用される。このような組み合わせは処置される状あることが知られているようなキャリアを含有する。

態、成分の交差反応性、および組み合わせの薬学的特性

非経口投与に適切な処方物は、抗酸化剤、緩衝剤、静に基づいて選択される。例えば、呼吸器系のウイルス感

菌剤、およびこの処方物を意図した受容者の血液と等張染（特にインフルエンザ感染）を処置する場合、本発明

による溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射溶液；の組成物は、抗ウイルス剤（アマンチジン、リマンタジ

ならびに、懸濁化剤および濃稠化剤を含み得る水性およン、およびリバビリン）、粘液溶解剤（mucolytic）、

び非水性滅菌懸濁液を含む。

去痰薬、気管支拡張薬、抗生物質、解熱剤、または鎮痛

処方物は、単位用量または多数回用量容器（例えば、薬と組み合わされ得る。通常、抗生物質、解熱剤、およ密封されたアンプルおよびバイアル）中に存在し、そして使用直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用水）のび鎮痛薬は、本発明の化合物とともに投与される。
50

(151)

本発明の化合物の代謝物

特許第00365号

本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物はいない化合物に結合し得る；あるいは、代謝産物は、本

また、このような産物が先行文献から新規および非自明発明の保護された化合物に結合せずに、保護された化合である範囲まで本発明の範囲内である。このような産物

物および／または代謝産物に結合し得るか、または任意は、投与される化合物の、例えば、酸化、還元、加水分の１つまたは３つ全てに特異的に結合し得る。望ましく解、アミド化、エステル化などから主に酵素的プロセス

は、抗体は天然に存在する物質と実質的に交差反応しなにより生じる。したがって、本発明は、本発明の化合物

い。実質的な交差反応性は、アッセイの結果を妨げるにを、その代謝産物を生じるに十分な期間、哺乳動物と接十分な特異的分析物についての特異的アッセイ条件下で触させる工程を包含するプロセスにより生成される新規反応性である。

および非自明な化合物を含む。このような産物は、代表
的には、放射標識（例えば、C

143

またはH ）された本発

本発明の免疫原は、免疫原性基質と会合する所望のエ10

ピトープを提示する本発明の化合物を含む。本発明の文明の化合物を調製し、検出可能な用量（例えば、約0.5m

脈内で、このような会合は共有結合を意味し、免疫原性

g/kgを超える）で動物（例えば、ラット、マウス、モルの結合（適用可能な場合）または非共有結合した物質のモット、サル）、またはヒトに非経口的に投与し、十分

混合物、あるいは上記の組合せを形成する。免疫原性物な時間（代表的には、約30秒〜30時間）代謝してその転質には、アジュバント（例えば、フロイントアジュバン

換産物を生じさせ、そして尿、血液、または他の生物学

ト）、免疫原性タンパク質（例えば、ウイルス、細菌、的サンプルから単離することにより同定される。これら

酵母、植物、および動物のポリペプチド、特に、キーホの産物は、それらが標識されているので、容易に単離さールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチ

れる（その他は、代謝物中に残存するエピトープに結合

ログロブリンまたはダイズトリプシンインヒビター）、し得る抗体の使用により単離される）。代謝物の構造
は、従来の様式（例えば、MSまたはNMR分析）においておよび免疫原性ポリサッカライドが挙げられる。代表的
20には、所望のエピトープの構造を有する化合物は、多官決定される。一般的に、代謝物の分析は当業者に周知の能性（通常は二官能性）架橋剤を使用することにより、従来の薬物代謝研究と同様の方法で行われる。転換産物

免疫原性ポリペプチドまたはポリサッカライドに共有結

は、他にインビボで見出されない限り、それら自体のノ合される。ハプテン免疫原を製造する方法は、それ自体

イラミニダーゼ阻害活性を有さない場合でも、本発明の一般的であり、そしてハプテンを免疫原性ポリペプチド

化合物の治療用量についての診断アッセイに有用であなどに結合するための以前から使用される任意の方法る。

が、架橋に利用可能である前駆体または加水分解産物上

本発明の化合物の別の使用の官能基または、および免疫原性物質とは対照的に問題

本発明の化合物、あるいは加水分解またはインビボでとなるエピトープに特異的な抗体を生成する可能性を考の代謝によりこれらの化合物から生じる生物学的に活性な物質は、免疫原として使用されるか、またはタンパク慮に入れて、本発明でも適切に用いられる。
30

質の結合のために使用される。それにより本発明の化合

代表的には、ポリペプチドは、認識されるべきエピトープから離れた本発明の化合物上の部位に結合する。

物は免疫原性組成物の成分として作用して、免疫学的に結合体は、従来の様式で調製される。例えば、架橋剤認識されるエピトープ（抗体結合部位）を保持するタンであるＮ−ヒドロキシスクシンイミド、無水コハク酸、

パク質、化合物、またはその代謝産物に特異的に結合しまたはalkN＝Ｃ＝Nalkは、本発明の結合体を調製するの得る抗体を調製する。それゆえ、免疫原性組成物は、診に有用である。結合体は、１〜100個、代表的には、１断、品質管理などの方法、あるいは化合物またはそれら〜25個、より代表的には１〜10個の炭素原子の結合またの新規な代謝産物についてのアッセイにおける使用のたは結合基により免疫原性物質に対して付着した本発明のめに抗体を調製する中間体として有用である。化合物

化合物を含む。この結合体は、クロマトグラフィーなど

は、そうでなければ、非免疫原性のポリペプチドに対して惹起する抗体について有用である。つまり、化合物を用いて出発物質および副生成から分離され、次いで滅40は、改変されていない結合タンパク質と交差反応する免菌濾過され、そして保管のためにバイアルに入れる。
本発明の化合物は、例えば、任意の１つまたはそれ以疫応答を刺激するハプテン部位として作用する。

上の以下の基を介して架橋される:U 1 の水酸基;E 1 のカル

目的の加水分解産物は、上記の保護された酸性基またボキシル基、U 1 、E1 、G1 、またはT 1 の炭素原子（Ｈの置は塩基性基の加水分解の産物を含む。上記のように、ア換において）；およびG 1 のアミン基。ポリペプチドのア

ルブミンまたはキーホールリンペットヘモシアニンのよ

ミドはこのような化合物内に含まれ、ここでポリペプチ

うな免疫原性ポリペプチドを含む酸性アミドまたは塩基ドは上記のR 6c 基またはR 6b 基として作用する。

性アミドは、一般に、免疫原として有用である。上記の動物は、代表的には、従来の様式で調製された免疫原

代謝産物は、本発明の化合物との実質的な程度の免疫学

性結合体または誘導体、および抗血清またはモノクロー的交差反応性を保持し得る。したがって、本発明の抗体は、保護された化合物に結合せずに本発明の保護されてナル抗体に対して免疫される。
50

(152)

本発明の化合物は、組換え細胞培養における糖タンパ

特許第00365号

ク質の構造完全性を維持するために有用である。すなわ

こと；および３）エステル構造を加水分解すること。ラ

ち、糖タンパク質が回収のために産生される発酵に添加

セミのアルコールはE 1 の酸基とのエステル形成により分されて、所望の糖タンパク質のノイラミニダーゼで触媒離される。さらに、このような方法は、光学的に活性なされる切断を阻害する。これは、合成されるタンパク質酸またはアルコールがラセミの出発物質の代わりに使用の糖質部分を不利に減成し得る異種宿主細胞における、される場合、本発明の化合物自身を分割するために使用

タンパク質の組換え合成に特に価値がある。

され得る。

本発明の化合物は多官能性である。それ自体で本発明

本発明の化合物は、親和性吸着マトリックス、プロセの化合物はポリマーの合成について独特のクラスのモノス制御のための固定化酵素、またはイムノアッセイ試薬

マーを示す。例として、本発明の化合物から調製されるを調製する際にリンカーまたはスペーサーとして有用でポリマーはポリアミドおよびポリエステルを含むが、こ10

れらに限定されない。

ある。本明細書の化合物は、所望の物質を架橋するたの部位として適切である多様な官能基を含む。例えば、親本発明の化合物は、モノマーとして使用され、独特の和性試薬（例えば、ホルモン、ペプチド、抗体、薬物な

ペンダント官能基を有するポリマーへのアクセスを提供

ど）を不溶性基質に結合することは習慣的である。これする。本発明の化合物は、ホモポリマーにおいて、またらの不溶化された試薬は、公知の様式で用いられ、製造は本発明の範囲内に入らないモノマーとのコモノマーとされた調製物、診断サンプル、および他の不純な混合物して有用である。本発明の化合物のホモポリマーは、モから、親和性試薬に対する結合パートナーを吸収する。

レキュラーシーブ（ポリアミド）、織物、繊維、フィル同様に、固定化酵素は、酵素の容易な回収を伴う触媒転ム、成形品などの調製において、カチオン交換剤（ポリ換を行うために使用される。二官能性化合物は、診断試

エステルまたはポリアミド）としての有用性を有する。
ここでは酸機能性E 1 が、U1 中の水酸基にエステル化さ薬の調製において、分析物を検出可能基に結合するため
20に通常使用される。

れ、例えば、それによりペンダント塩基性基G 1 が、精製本発明の化合物の多くの官能基が架橋における使用にが所望されるポリペプチド中に見出されるような酸性官

適切である。例えば、E 1 基のカルボキン酸またはホスホ能基を結合し得る。ポリアミドは、E 1 およびG1 をU1 と架

ン酸は、架橋される試薬のアルコールとともにエステ

橋することにより調製され、そして環の近隣の部分は、

ル、またはアミンとともにアミドを形成するために使用

親水性親和性基または疎水性親和性基として機能するたされる。OH、NHR 1 、SH、アジド（所望であれば、架橋のめに遊離のままであり、U 1 基の選択に依存している。本前にアミノに還元される）、CN、NO 2 ,アミノ、グアニジ

発明の化合物からのこれらのポリマーの調製は、それ自ノ、ハロなどで置換されるG 1 部位は、適切な部位であ

身は従来のものである。

る。反応基の適切な保護が、架橋された試薬を組み立て

本発明の化合物はまた、独特のクラスの多官能性界面活性剤として有用である。特にU 1 が親水性置換基を含まる間に必要であれば、本発明の二官能性化合物の重合を30妨げるために用いられる。一般に、本明細書の化合物はず、そして例えば、アルキルまたはアルコキシである場

カルボン酸またはホスホン酸を介して第一の結合パート

合、化合物は二官能性界面活性剤の特性を有する。この

ナーの水酸基またはアミノ基にそれらを結合し、次いでように、これらは有用な界面活性剤特性、表面コート特T1 基またはG 1 基を介して別の結合パートナーに共有結合性、エマルジョン改変特性、レオロジー改変特性、およされることにより使用される。例えば、第一の結合パー

び表面湿潤特性を有する。

トナー（例えば、ステロイドホルモン）は、本発明の化定義されたジオメトリを有し、そして極性部分および合物のカルボン酸にエステル化され、次いでこの結合体

非極性部分を同時に有する多官能性化合物であるので、はG1 水酸基を介して臭化シアン活性化Sepaharoseに架橋

本発明の化合物は独特のクラスの相転移剤（phase tran

される。これにより固定化ステロイドが得られる。結合sfer agent）として有用である。例として、本発明の化合物は、相転移触媒反応および液／液イオン抽出（LIに対する別の化学は周知である。例えば、Maggio「Enzy40

X）において有用であるが、これらに限定されない。

me−Immunoassay」（CRC、1988、71−135頁）およびそこで引用されている参考文献を参照のこと。

本発明の化合物は、必要に応じてU 1 、E1 、G1 、および

上記のように、本発明の治療的に有用な化合物（ここT1 基中に不斉炭素原子を含有する。このように、これらで、W1 、またはG 1 カルボキシル基、水酸基、またはアミは、他の光学活性物質の合成または分割に用いるためのノ基が保護されている）は、経口形態または持続性放出

独特のクラスのキラルな補助剤である。例えば、カルボ形態として有用である。これらの使用において、保護基ン酸のラセミ混合物は、その成分のエナンチオマーに以はインビボで除去される（例えば、加水分解または酸化下の工程により分割され得る:1）ジアステレオマーのエされて、遊離カルボキシル、アミノ、またはヒドロキシ

ステルまたはアミドと本発明の化合物との混合物を形成

ルを生じる）。この使用に適切なエステルまたはアミドすること（ここで、U 1 は不斉なヒドロキシアルカン基またはアミノアルカン基）;2）ジアステオマーを分離する

は、前駆体の加水分解が所望される細胞内に見出される
50

(153)

ことが予想されるエステラーゼおよび／またはカルボキ

特許第00365号

シペプチダーゼの基質特異性に基づいて選択される。こ版）に詳述されている。

れらの酵素の特異性が知られていない限りは、所望の基

本発明の組成物の調製のための多くの例示的な方法

質特異性が見出されるまで、本発明の化合物の複数をスが、以下に提供される。これらの方法は、このような調

クリーニングする。これは、遊離の化合物または抗ウイ製物の性質を例示するために意図され、適用可能な方法

ルス活性の出現から明白である。一般的に、本発明の化の範囲を制限することを意図しない。

合物のアミドまたはエステルが選択される。これらは、一般的に、反応条件（例えば、温度、反応時間、溶（ｉ）上部消化管中で加水分解されないかまたは比較的

媒、ワークアップ手順など）は、実施される特定の反応

緩やかに加水分解され、（ii）消化管または細胞浸透性に対して当該分野において通常のものである。引用されであり、そして（iii）細胞の細胞質および／または全る参考物質は、そこで引用された物質とともに、このよ

身の循環中で加水分解される。スクリーニングアッセイ

10

うな条件の詳細な記載を含む。代表的には、温度は−10

は、好ましくは、インフルエンザの感染の疑いがある特

0℃〜200℃であり、溶媒は非プロトン性またはプロトン定の組織からの細胞（例えば、気管支肺気管の粘膜）を性であり、そして反応時間は10秒〜10日である。ワーク使用する。当該分野において公知のアッセイは、インビ

アップは、代表的には、あらゆる未反応試薬をクエンチ

ボのバイオアベイラビリティーを決定するのに適切であした後に、水／有機層系の間の分配（抽出）をし、そしり、腸管腔安定性アッセイ、細胞浸透性アッセイ、肝臓て生成物を含む層を分離することからなる。

ホモジネート安定性アッセイ、および血漿安定性アッセ

酸化反応および還元反応は、代表的には、室温に近い

イが挙げられる。しかし、エステル、アミド、または他

温度（約20℃）で行われるが、金属水素化物の還元につの保護された誘導体が、インビボで遊離のカルボキシル

いては、しばしば温度が０℃〜−100℃まで低下され、基、アミノ基、または水酸基に転換されない場合であっても、それらはなお化学中間体として有用である。

溶媒は代表的には、還元については非プロトン性であ20本発明の化合物を作製する例示的な方法

り、そして酸化についてはプロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の転換が達

本発明はまた、本発明の組成物を作製する方法に関す成されるように調整される。

る。組成物は、任意の適用可能な有機合成の技術により縮合反応は、代表的には、室温に近い温度で行われる調製される。多くのこのよな技術は当該分野で周知であが、非平衡の動力学的に制御された縮合については、低る。しかし、公知の方法の多くが、「Compendium of Or

下した温度（０℃〜−100℃）がまた一般的である。溶ganic Synthetic Methods」（John Wiley ＆ Sons,New

媒はプロトン性（平衡化反応において一般的である）まYork）、第１巻、Ian T.HarrisonおよびShuyen Harriso

たは非プロトン性（動力学的に制御された反応において

n,1971;第２巻、Ian T.HarrisonおよびShuyen Harriso

一般的である）のいずれかであり得る。

n,1974;第３巻、Louis S.HegedusおよびLeroy Wade,197
7;第４巻、Leroy G.Wade,jr.,1980;第５巻、Leroy G.Wa

標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去30および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使

de,jr.,1984;および第６巻、Michael B.Smith;ならびに用）は、当該分野において一般的であり、そして適用可

March,J.,「Advanced Organic Chemistry,第３版」、

能な場合、適用される。

（John Wiley ＆ Sons,New York,1985）、「Comprehens

本発明の化合物を調製する１つの例示的な方法を、以ive Organic Synthesis.Selectivity,Strategy ＆ Effi

下のスキーム１に示す。この方法の詳細な説明は以下のciency in Modern Organic Chemistry.第９巻」、Barry

実施例の項において見られる。

M.Trost、編集主任（Pergamon Press,New York,1993出(154)

特許第00365号

別の実施態様を形成するためのスキーム１の改変を、

スキーム２−４に示す。

(155)

特許第00365号

スキーム２

ニトリル９は、「Modern Synthetic Reactions」第２Utimotoおよび共同研究者「Tetrahedron Lett.」、3版H.O.House,Benjamin/Cummings Publishing Co.,1972

1:6379（1990）の手順に従って、アジリジン５は、Yb

において見出される任意の利用可能な方法を用いて還元（CN）３ により触媒されたTMSCNの付加によってアミノ

30

ニトリル９に転化される。

することにより、アミノメチル化合物11に転化される。
アミノメチル化合物11は、「Tetrahedron Lett.」、3

ニトリル９の対応するアミジン10への転化は、標準的

6:299（1995）において見出される方法に従って、11をな３つの連続工程:i）H 2 S;ii）CH 3 I;iii）NH 4 OAcを用い

N,N'−ビス−Boc−1H−ピラゾール−１−カルボキシアて達成される。代表的な転化は、「J.Med.Chem.」、36:

ミンで処理することにより、ビス−Boc保護グアニジノ

1811（1993）に見出される。

化合物12に転化される。

(156)

特許第00365号

スキーム３化と同様の様式で達成される。アミン15は次いで、「Teアジリジン５は、α−シアノ酢酸ｔ−ブチルエステル

trahedron Lett.」、36:299（1995）において見出されで開環することにより13を与える。このタイプのアジリる方法に従って、N,N'−ビス−Boc−1H−ピラゾール−

ジン開環は、「Tetrahedron Lett.」、23:5021（1982）

１−カルボキシアミジンでグアニジノ誘導体16に転化さにおいて見出される。酸性条件下でのｔ−ブチルエステれる。

ル部分の選択的加水分解と、それに続く脱カルボキシル

ニトリル14は、９の10への転換について上記と同様の化によりニトリル14を与える。

順序を用いることにより、対応するアミジン17に転化さ14のアミノエチル誘導体15への還元は、９の11への転

れる。

(157)

特許第00365号

スキーム４

01（1976）に記載されるように、DMF中、65℃でNaN 3 /NH

エポキシアルコール１は、例えばMOMClで保護される

4 Clを用いて開環することによりアジドアミド22に転化（PG＝保護基）。代表的な条件は「Protective Groupsされる。

in Organic Synthesis」第２版、T.W.GreeneおよびP.G.
M.Wuts、John Wiley ＆ Sons,New York,NY,1991に見出22のMOM保護基の除去は、「Protective Groups in Or
40

される。

ganic Synthesis」第２版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Jhon Wiley ＆ Sons,New York,NY,1991において記載

エポキシド19は、Sharplessおよび共同研究者、「J.O

される方法を用いて達成される。得られるアルコールは

rg.Chem.」50:1557（1985）の手順に従って、NaN 3 /NH4 C

ピリジン中でTsClを用いてアジリジン24に直接転化されlでアミノアルコール20に開環される。

る。このような転換は「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」、320のＮ−アセチルアジリジン21への還元は、３つの連

3:599（1994）に見出される。

続した工程:1）MsCl/トリエチルアミン;2）H 2 /Pd;3）Ac

アジリジン24は、次いでROH、RNH 2 、RSHまたは有機金

Cl/ピリジンにおいて達成される。このような転換は「A属（金属−Ｒ）と反応して、それぞれ対応する開環誘導

ngew.Chem.Int.Ed.Engl.」,33:599（1994）に見出され体25、26、27および27.1を生じる。このタイプのアジリ得る。
アジリジン21は、「J.Chem.Soc.Perkin Trans I」、8

ジン開環は、「Tetrahedon Lett.」23:5021（1982）お
50

(158)

よび「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」33:599（1994）に見特許第00365号

出される。

る。水中でトリフェニルフォスフィンと反応して33が生

スキーム５じ、１）ピリジン中のCH 3 C（Ｏ）Cl、２）DMF中のNa

本発明の別のクラスの化合物は、スキーム5aおよび5b

N3 、および３）THF中のNaHの連続適用により35に転化さの方法により調製される。キナ酸はShing,T.K.M.;ら；れる。当該分野において一般的な広範な種々の求核試薬「Tetrahedron」47（26）:4571（1991）の方法により28を用いる35のアルキル化は36のような多くの化合物を提に転化される。TEA/CH 2 Cl2 中、MsClを用いるメシル化に供する。36のような化合物を本発明の他の実施態様にす

より29を生じ、29はDMF中、NaN 3 と反応して30を生じる（elaboration）のための方法は、上記の方法と同様る。CH2 Cl2 中での30とTFAとの反応により31が生じ、31である。

はTEA/CH2 Cl2 中、MsClを用いるメシル化により32を生じ(159)

特許第00365号(160)

特許第00365号

スキーム６m.」50:1126（1985）および「J.Chem.Soc」1385（197

本発明の化合物の別のクラスは、スキーム６の方法に0）に記載されるような標準的な条件下でオキサゾリン

より調製される。保護されたアルコール22（PG＝メトキへと閉環されることによりオキサゾリン53に転換されシメチルエーテル）は、「Protective Groups in Organ

る。オキサゾリン53は、ROH、RR'NH、またはRSH（ここic Synthesis」第２版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,J

30

で、ＲおよびR'は上記W 6 の定義に一致するように選択さohn Wiley ＆ Sons,New York,NY,1991において記載されれる）と反応して、それぞれ対応する開環誘導体54、5る標準的な条件下で脱保護される。アルコール51は、標5、および56を提供する。このような転換は、「J.Org.C

準的な条件下で無水酢酸およびピリジンを用いてアセテ

hem.」49:4889（1984）および「Chem.Rev.」71:483（19ート52に転化される。アセテート52は、TMSOTfまたはBF

71）に記載されている。

3 ・OEtで処理されてオキサゾリン53を与える。このようスキーム７−35

な転換は、それぞれ「Liebigs Ann.Chem.」129（1991）

本発明の化合物を調製する別の例示的な方法を、下記

および「Carbohydrate Research」181（1993）に記載さのスキーム７−35に示す。方法の詳細な説明は、下記のれている。あるいはアルコール51は、対応するメシレー

実施例の項において見出される。

トまたはトシレート23への転換、続いて「J.Org.Che(161)

特許第00365号(162)

特許第00365号(163)

特許第00365号(164)特許第00365号(165)

特許第00365号(166)

特許第00365号(167)

特許第00365号(168)特許第00365号(169)特許第00365号(170)特許第00365号(171)特許第00365号(172)

特許第00365号(173)特許第00365号(174)特許第00365号(175)

特許第00365号(176)特許第00365号(177)

特許第00365号(178)

特許第00365号(179)

特許第00365号(180)特許第00365号(181)

特許第00365号(182)

特許第00365号(183)

特許第00365号(184)

特許第00365号

本発明の組成物の製造および使用方法のさらなる実施

様を記載する。各実施態様は、ユニットプロセスＡ〜Ｗ

態様をスキーム36〜40.1に示す。本発明の１つの局面を単独または組み合わせて使用する個々の方法である。

は、スキーム36〜40.1のプロセスＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、表27の各方法の実施態様を、「；」により分ける。実施

Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、態様が１文字表記である場合は、プロセスＡ〜Ｗの１つ

Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、ＶまたはＷの単独または互いに組み合に対応する。実施態様が１より多い文字である場合は、わせたプロセスを包含する本発明の化合物の製造方法に関する。表27は、プロセスＡ〜Ｗの典型的方法の実施態示された順で連続して行われる各プロセスに対応する。
50

(185)

本発明の他の局面は、スキーム36のＡとして示される

特許第00365号

化合物270を調製するためにシキミ酸を使用する方法、と「処理される」、「反応する」、「反応させる」など

スキーム36のＢとして示される化合物271を調製するたのことを正当に示す有機合成の技術分野で普通の他の表めに化合物270を使用する方法、スキーム36のＣとして現と同義語であることを意味する。

示される化合物272を調製するために化合物271を使用す「処理する」とは、有機化合物が反応する正当なおよる方法、スキーム36のＤとして示される化合物273を調

び普通の様式を示す。通常の濃度（0.01M〜10M、代表的製するために化合物272を使用する方法、スキーム37のには0.1M〜1M）、温度（−100℃〜250℃、代表的には−Ｅとして示される化合物274を調製するためにキナ酸を

78℃〜150℃、より代表的には−78℃〜100℃、さらによ使用する方法、スキーム37のＦとして示される化合物27

り代表的には０℃〜100℃）、反応容器（代表的には、

5を調製するために化合物274を使用する方法、スキーム

ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、大気（代37のＧとして示される化合物276を調製するために化合10

表的には、酸素および水に不感応性反応用の空気あるい物275を使用する方法、スキーム37のＨとして示されるは酸素または水に感応性用の窒素またはアルゴン）など

化合物272を調製するために化合物276を使用する方法、が、他に指示がなければ意図される。有機合成の技術分

スキーム38のＩとして示される化合物277を調製するた野で公知の同様の反応の知見が、所定のプロセスで「処めに化合物273を使用する方法、スキーム38のＪとして理する」ための条件および装置を選択することにおいて示される化合物278を調製するために化合物277を使用す用いられる。特に、有機合成の分野の当業者は、この技

る方法、スキーム38のＫとして示される化合物279を調術分野の知見に基づいて、記載されたプロセスの化学反製するために化合物278を使用する方法、スキーム38の応を成功裏に行うことを正当に予測する条件および装置

Ｌとして示される化合物280を調製するために化合物279を選択する。

を使用する方法、スキーム38のＭとして示される化合物
281を調製するために化合物280を使用する方法、スキープロセスＡ、スキーム36
20

ム39のＮとして示される化合物282を調製するために化シキミ酸を用いて以下のプロセスにより化合物270を調製する。

合物281を使用する方法、スキーム39のＯとして示されシキミ酸のcis−4,5−ジオール機能は、これらの２つる化合物283を調製するために化合物282を使用する方の機能性の選択的保護により炭素１でカルボン酸と区別

法、スキーム39のＰとして示される化合物284を調製すされる。代表的には、cis−4,5−ジオール機能は環状ケるために化合物283を使用する方法、スキーム40のＱとタールとして保護され、そしてカルボン酸機能はエステして示される化合物285を調製するために化合物283を使ルとして保護される。

用する方法、スキーム40のＲとして示される化合物286

R50 は、上記引用されたGreeneの文献に記載されるよを調製するために化合物285を使用する方法、スキーム4

うな酸不安定性1,2−ジオール保護基であり、代表的に0.1のＳとして示される化合物288を調製するために化合は環状ケタールまたはアセタール、より代表的にはシク物287を使用する方法、スキーム40.1のＴとして示され

30

ロヘキサノンまたはアセトンのケタールである。R

る化合物289を調製するために化合物288を使用する方

51 は、上記引用されたGreeneの文献に記載されるような法、スキーム40.1のＵとして示される化合物290を調製

酸安定性カルボン酸保護基であり、代表的には、表２のするために化合物289を使用する方法、スキーム40.1のグループ２〜７、９〜10、15、または100〜660として示

Ｖとして示される化合物291を調製するために化合物290されるような１〜12個の炭素原子の直鎖、分枝、またはを使用する方法、およびスキーム40.1のＷとして示され環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル、よりる化合物292を調製するために化合物291を使用する方法

代表的には表２のグループ２〜５、９、または100〜358

に関する。

として示されるような１〜８個の炭素原子の直鎖またはこれらの典型的方法の一般的な局面は、以下におよび分枝のアルキル、さらにより代表的には表２のグループ

実施例に記載されている。以下のプロセスのそれぞれの生成物は、次のプロセスに使用する前に、必要に応じ

２〜５、９、または100〜141として示されるような１〜
40て、分離、単離、および／または精製される。

６個の炭素原子の直鎖または分枝のアルキルであり、さらにより代表的には、R 51 はメチル、エチル、ｎ−プロ「処理される（treated）」、「処理する（treatin

ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｉ−g）」、「処理（treatment）」などの用語は、接触す

ブチル、またはｔ−ブチルである。

る、混合する、反応する、反応させる、接触させる、おシキミ酸を反応させて、カルボン酸をR 51 基で保護よび１つ以上の化学物質が１つ以上の他の化学物質に変し、そしてcis−4,5−ジオールをR 50 基で保護する。代換されるように処理されることを示すための当該分野で表的には、シキミ酸は、アルコール（例えば、メタノー

普通の他の用語を意味する。これは、「化合物１を化合

ル、エタノール、ｎ−プロパノール、またはｉ−プロパ

物２で処理する」が、「化合物１を化合物２と反応させノール）、および酸触媒（例えば、鉱酸またはスルホン

る」、「化合物１を化合物２と接触させる」、「化合物１が化合物２と反応する」、および化合物１が化合物２酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
50

(186)

またはトルエンスルホン酸））で処理され、次いで、ア特許第00365号

セトンまたはシクロヘキサノンのような対応するケトンをスルホン酸ハライドで処理して化合物271を形成する

またはアルデヒドの存在下で、2,2−ジメトキシ−プロ

工程を包含する。なおより代表的には、このプロセス

パンまたは1,1−ジメトキシ−シクロヘキサンのようなは、トリエチルアミン／ジクロロメタン中で、化合物27

ケトンまたはアルデヒドのジアルキルケタールまたはア0をスルホニルクロリドで処理して化合物271を形成する

セタールで処理される。必要に応じて、アルコールおよ

工程を包含する。

び酸触媒処理の生成物は、ジアルキルケタールまたはア

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例56に示

セタールでの処理前に、分離、単離、および／または精す。

製される。あるいは、シキミ酸はCH 2 N2 で処理される。

プロセスＣ、スキーム36

代表的には、このプロセスは、シキミ酸をアルカノー
ルおよびスルホン酸で処理する工程、次いでジェミナル

化合物271を用いて以下のプロセスにより化合物272を
10

調製する。

−ジアルコキシアルカンまたはジェミナルジアルコキシ

４位および５位でのヒドロキシ基に対する酸不安定性

シクロアルカンおよびアルカノンまたはシクロアルカノ

保護基（R 50 ）が除去される。代表的には、塩基不安定ンで処理して化合物270を形成する工程を包含する。よ性カルボン酸保護基（例えば、R 51 ）またはヒドロキシり代表的には、このプロセスは、シキミ酸をアルカノー

活性化基（例えば、R 52 ）を実質的に除去することな

ルおよびスルホン酸で処理する工程；過剰のアルカノー

く、R50 は除去される。さらにより代表的には、R 50 は酸

ルをエバポレートして残渣を形成する工程；この残渣を性条件下で切り離される。

ジェミナル−ジアルコキシアルカンまたはジェミナル−

代表的には、このプロセスは、化合物271をプロトン

ジアルコキシシクロアルカンおよびアルカノンまたはシ性溶媒で、より代表的には、上記のような酸触媒の存在

クロアルカノンで処理して化合物270を形成する工程を包含する。さらにより代表的には、このプロセスは、シ下で処理する工程を包含する。さらにより詳細には、こ20のプロセスは、化合物271を上記のようなアルカノール

キミ酸をメタノールおよびパラ−トルエンスルホン酸でおよび上記のような酸触媒で処理する工程を包含する。

処理する工程；過剰のメタノールをエバポレートして残

なおより代表的には、このプロセスは、化合物271をメ

渣を形成する工程；この残渣を2,2−ジメトキシプロパ

タノールおよびパラ−トルエンスルホン酸で処理して化

ンおよびアセトンで処理して化合物270を形成する工程

合物272を製造する工程を包含する。

を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例57に示

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例55に示す。

す。

プロセスＤ、スキーム36

プロセスＢ、スキーム36

化合物272を用いて以下のプロセスにより化合物273を

化合物270を用いて以下のプロセスにより化合物271を
調製する。

調製する。
30

化合物272の３位の活性化ヒドロキシ基は、化合物272

３位のヒドロキシ基を活性化する、代表的には、置換の４位のヒドロキシにより置換されて、エポキシド化合反応のために活性化する。より代表的には、４位のアル物273を製造する。代表的には、この置換は、適切な塩

コールと一緒にエポキシド環形成置換のために活性化す基、より代表的にはDBUまたはDBNのようなアミン塩基にる。

より触媒される。

R52 はアルコール活性化基であり、代表的には置換反

代表的には、このプロセスは、化合物272を塩基性触応のための活性化基である。より代表的には、４位のア媒で、必要に応じて、適切な溶媒の存在下で処理する工

ルコールと一緒にエポキシド環形成置換のための活性化

程を包含する。さらにより詳細には、このプロセスは、基である。このような基には、スルホン酸エステル、代ジエチルエーテルまたはTHFのような極性の非プロトン

表的にはメタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステルまたはトルエンスルホン酸エステルのような性溶媒中で、化合物272をアミン塩基で処理する工程を40包含する。なおより代表的には、このプロセスは、化合

当該技術分野で代表的な基が挙げられる。１つの実施態

物272をTHF中でDBUで処理して化合物273を製造する工程

様では、R 52 は、Ｏ（すなわち、−OR 52 ）とともに、当を包含する。

該技術分野で普通の脱離基である。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例58に示

代表的には、このプロセスは、化合物270を酸ハライ

す。

ドで処理して化合物271を形成する工程を包含する。よプロセスＥ、スキーム37

り代表的には、このプロセスは、適切な溶媒中で化合物

キナ酸を用いて以下のプロセスにより化合物274を調

270をスルホン酸ハライドで処理して化合物271を形成す製する。

る工程を包含する。さらにより代表的には、このプロセキナ酸のcis−4,5−ジオール機能は、これらの２つのスは、適切な溶媒（例えば、アミン）中で、必要に応じてハロアルカンのような共溶媒の存在下で、化合物270

機能性の選択的保護により炭素１でカルボン酸と区別さ
50

(187)

れる。代表的には、cis−4,5−ジオール機能は環状ケタ

特許第00365号

ールとして保護され、そしてカルボン酸機能は３位のヒ

当該技術分野で代表的な基が挙げられる。１つの実施態

ドロキシ基とともにラクトンとして保護される。

様では、R 52 は、Ｏ（すなわち、−OR 52 ）とともに、当R50 は、上記の通りである。

該技術分野で普通の脱離基である。

代表的には、このプロセスは、必要に応じて上記のよ

代表的には、このプロセスは、化合物275を酸ハライ

うに酸触媒の存在下で、上記のようにジェミナル−ジア

ドで処理して化合物276を形成する工程を包含する。よルコキシアルカンまたはジェミナルジアルコキシシクロ

り代表的には、このプロセスは、適切な溶媒中で化合物

アルカン、および上記のようにアルカノンまたはシクロ

275をスルホン酸ハライドで処理して化合物276を形成す

アルカノンでキニン酸を処理して化合物274を形成するる工程を包含する。さらにより代表的には、このプロセ工程を包含する。より代表的には、このプロセスは、キスは、適切な溶媒（例えば、アミン）中で、必要に応じナ酸をジェミナル−ジアルコキシアルカンまたはジェミ

10てハロアルカンのような共溶媒の存在下で、化合物275

ナル−ジアルコキシシクロアルカン、アルカノンまたはをスルホン酸ハライドで処理して化合物276を形成する

シクロアルカノン、および酸触媒で処理して化合物270

工程を包含する。なおより代表的には、このプロセスを形成する工程を包含する。さらにより代表的には、こは、ピリジンジクロロメタン中で、化合物275をｐ−トのプロセスは、キナ酸を2,2−ジメトキシプロパン、アルエンスルホニルクロリドで処理して化合物276を形成

セトン、およびパラ−トルエンスルホン酸で処理して化する工程を包含する。

合物274を形成する工程を包含する。

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例103にこのプロセスの典型的実施態様を以下の実施例101に

示す。

示す。

プロセスＨ、スキーム37

プロセスＦ、スキーム37
化合物274を用いて以下のプロセスにより化合物275を

化合物276を用いて以下のプロセスにより化合物272を
20

調製する。

調製する。
１位のヒドロキシ基が脱離され、そしてcis−4,5−ジラクトンは、開環されて化合物275を形成する。代表

オール保護基が除去される。１位のヒドロキシ基が脱離的には、ラクトンは開環されて１位に保護されたカルボ

されて１位と６位との間にオレフィン結合を形成し、そン酸および３位に遊離のヒドロキシを製造する。より代してcis−4,5−ジオール保護基が除去されてcis−4,5−

表的には、ラクトンは塩基性条件下で開環されて、１位ジオールを再生する。

にカルボン酸を保護したR 51 および３位に遊離のヒドロ

代表的には、このプロセスは、化合物276を適切な脱キシ基を製造する。

水剤（例えば、鉱酸（HCl、H 2 SO4 ）またはSO 2 Cl2 ）で処R51 は、上記の通りである。

理する工程を包含する。より代表的には、化合物276

代表的には、化合物274は、適切なプロトン性溶媒中

は、SO2 Cl2 で処理され、次いで、必要に応じて酸触媒ので適切な塩基で処理される。より代表的には、化合物27305は、上記のようなアルカノール中で、金属アルコキシ存在下で、アルカノールで処理される。さらにより代表
的には、化合物276は、適切な極性の非プロトン性溶媒

ド塩基（例えば、ナトリウムアルコキシド、カリウムア（例えば、アミン）中で、SO 2 Cl2 で処理されてオレフィ

ルコキシド、またはリチウムアルコキシド）で処理されンを形成し；このオレフィンは上記のようなアルカノーる。さらにより代表的には、化合物274はMeOH中でNaOMe

ル、および上記のような酸触媒で処理されて化合物272で処理されて化合物275を製造する。

を形成する。より代表的にはなお、化合物276は、ピリ

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例102にジン/CH2 Cl2 中で、−100℃と０℃との間、代表的には−示す。

100℃と−10℃との間、より代表的には−78℃の温度でSプロセスＧ、スキーム37

O2 Cl2 で処理されてオレフィンを形成し；このオレフィ化合物275を用いて以下のプロセスにより化合物276を調製する。

ンはメタノールおよびパラ−トルエンスルホン酸で処理
40

３位のヒドロキシ基が活性化され、代表的には置換反されて化合物272を形成する。
このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例104に応のために活性化される。より代表的には、４位のアル示す。

コールと一緒にエポキシド環形成置換のために活性化さプロセスＩ、スキーム38

れる。

化合物273を用いて以下のプロセスにより化合物277を

R52 はアルコール活性化基であり、代表的には置換反調製する。

応のための活性化基であり、より代表的には４位のアル

５位のヒドロキシ基は保護されている。代表的には、

コールと一緒にエポキシド環形成置換するための活性化

保護基は酸不安定性ヒドロキシ保護である。より代表的基である。このような基には、スルホン酸エステル、代には、保護基は、隣接するヒドロキシ基への転位を妨げ

表的にはメタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステルまたはトルエンスルホン酸エステルのような

る。
50

(188)

R53 は、上記引用されたGreeneの文献に記載されるよ特許第00365号

うな酸不安定性ヒドロキシ保護基である。より代表的に成する工程を包含する。さらに代表的には、このプロセ

は、R53 は、酸開裂性エーテルであり、さらに代表的にスは、化合物278をメシルクロリドで処理して活性化ヒは、R53 はメトキシメチル（MOM、CH 3 −Ｏ−CH 2 −）であドロキシ化合物を形成する工程、この活性化ヒドロキシる。

化合物をトリフェニルホスフィンで処理してホスホニウ

代表的には、このプロセスは、化合物273をGreeneにム塩を形成する工程、およびこのホスホニウム塩をトリ記載されるようなヒドロキシ保護基試薬で処理する工程

エチルアミンおよびH 2 Oで処理して化合物279を形成するを包含する。より代表的には、このプロセスは、適切な工程を包含する。

溶媒（例えば、極性の非プロトン性溶媒）中で、メトキ

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例61に示

シメチルクロリド（MOMクロリド、CH 3 −Ｏ−CH 2 −Cl）のような置換または非置換のハロアルカンまたはアルケ

す。
10

ンで化合物273を処理する工程を包含する。さらにより化合物279を用いて以下のプロセスにより化合物280を

代表的には、このプロセスは、アミン溶媒中で、化合物調製する。

273をMOMクロリドで処理する工程を包含する。さらによアジリジン化合物279はアジ化物で開環されてアジド

り代表的には、このプロセスは、ジイソプロピルエチル

アミン280を形成する。

アミン中で、化合物273をMOMクロリドで処理する工程を代表的には、このプロセスは、適切な溶媒中で、化合包含する。

物279をアジ化物塩で処理する工程を包含する。より代

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例59に示

表的には、このプロセスは、極性の非プロトン性溶媒す。

（例えば、エーテル、アミン、またはアミド）中で、化プロセスＪ、スキーム38
化合物277を用いて以下のプロセスにより化合物278を

合物279をアジ化ナトリウムおよび弱塩基（例えば、ア
20

調製する。

ンモニウムハライド）で処理する工程を包含する。さらにより代表的には、このプロセスは、DMF溶液中で、化３位および４位のエポキシドは開環されて、アジ化物

合物279をアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムでを形成する。より代表的には、３位および４位のエポキ処理して化合物280を製造する工程を包含する。

シドは開環されて、３−アジド−４−ヒドロキシ化合物

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例63に示278を形成する。

す。

代表的には、このプロセスは、適切な溶媒中で、化合プロセスＭ、スキーム38

物277をアジ化物塩で処理する工程を包含する。より代化合物280を用いて以下のプロセスにより化合物281を表的には、このプロセスは、極性のプロトン性溶媒（例調製する。

えば、アルカノールまたは水）中で、化合物277をアジ化ナトリウムおよび弱塩基（例えば、アンモニウムハラ

プロセスＬ、スキーム38

５位の保護されたヒドロキシ基は４位のアミンにより30置換されてアジリジン281を形成する。代表的には、アイド）で処理する工程を包含する。さらにより代表的にジリジン281は酸不安定性基で置換され、より代表的には、このプロセスは、水／メタノール溶液中で、化合物は、アジリジン活性化基で置換される。

277をアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムで処理

R54 は、酸不安定性基であり、代表的には上記引用さして、化合物278を製造する工程を包含する。

れたGreeneの文献に記載されるような酸不安定性アミン

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例60およ

保護基である。より代表的には、R 54 は、アジリジン活び62に示す。

性化基であり、さらに代表的には、酸で触媒される開環プロセスＫ、スキーム38

反応に対してアジリジンを活性化し得る基である。代表化合物278を用いて以下のプロセスにより化合物279を的には、R 54 基は、１〜12個の炭素の直鎖または分枝鎖調製する。
化合物278の４位のヒドロキシ基は３−アジド基によの１−オクソ−アルク−１−イル基を例として包含する
40

り置換されてアジリジン化合物279を形成する。

がこれらに限定されない：ここで、アルキル部分は、１〜11個の炭素の直鎖または分枝鎖アルキル基（例えば、代表的には、このプロセスは、化合物278を上記のヒCH3 （CH2 ）2 C（Ｏ）−、ｚは０〜10の整数、すなわち、ドロキシ活性化基、オルガノホスフィンおよび塩基で処

アセチルCH 3 C（Ｏ）−など）、置換メチル（例えば、ト

理する工程を包含する。より代表的には、このプロセス

リフェニルメチル、Ph 3 C−、トリチル、Tr）、あるいは、化合物278を上記のようなスルホン酸ハライドで処は、BOCまたはCbzなどのカルバメート、またはスルホネ

理して活性化ヒドロキシ化合物を形成する工程、この活ート（例えば、メチルスルホネートのようなアルキルス性化ヒドロキシ化合物をトリフェニルホスフィンのようルホネート）である。より代表的には、R 54 基は、トリなトリアルキルまたはトリアリールホスフィンで処理しフェニルメチルおよび１〜８個の炭素原子、さらによりてホスホニウム塩を形成する工程、およびこのホスホニウム塩をアミンのような塩基で処理して化合物279を形

代表的には、１、２、３、４、５、または６個の炭素原
50

(189)

子、さらにより代表的には、２または３個の炭素原子の特許第00365号

１−オクソ−アルク−１−イル基を包含する。

Nd）、Ti（Oi−Pr） ４ 、AlCl3 、AlBr3 、BeCl2 、CdCl2 、代表的には、このプロセスは、化合物280を脱保護剤

ZnCl2 、BF3 、BCl3 、BBr3 、GaCl3 、GaBr3 、TiCl4 、TiBで処理し、R 53 基を除去する工程を包含し、R 53 基は、Gr

r4 、ZrCl4 、SnCl4 、SnBr4 、SbCl5 、SbCl3 、BiCl3 、FeCleeneに記載されるようなR 54 生成試薬（アセチルクロリ

3 、UCl4 、ScCl 3 、YCl3 、LaCl 3 、CeCl 3 、PrCl 3 、NdCl 3 、ドのようなR 54 −ハライド、またはTr−Cl、あるいは無SmCl3 、EuCl3 、GdCl3 、TbCl3 、LuCl3 、DyCl3 、HoCl3 、E

水酢酸のようなR 54 −Ｏ−R54 ）、およびスキーム36のプ

rCl3 、TmCl3 、YbCl3 、ZnI2 、Al（OPr ）３ 、Al（acac）

ロセスＢに記載されているようなヒドロキシ活性化基で３ 、ZnBr 2 、およびSnCl 4 である。X 1 は、代表的には、−ある。より代表的には、このプロセスは、必要に応じて

Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｈ）−である。X 10 は、代

上記の酸触媒の存在下で、化合物280を極性のプロトン

表的には、Cl、Br、またはＩのようなハライドである。

性溶媒で処理して第１の中間体を形成する工程；極性のi10より代表的には、このプロセスは、化合物281を式R 5 −O

非プロトン性溶媒（例えば、アミン）中で、この第１のH、R5 −SH、またはR 5 −NH2 の化合物、およびBF 3 ・Et2 O

中間体をTr−Clで処理して第２の中間体を形成する工で処理して中間体を形成する工程；および、この中間体

程；および、極性の非プロトン性溶媒中で、この第２のをアルカノン酸無水物で処理して化合物282を形成する中間体を、メシルクロリドまたはパラトルエンスルホニ

工程を包含する。さらにより代表的には、このプロセス

ルクロリドのようなスルホン酸ハライドで処理して化合は、化合物281を式R 5 −OHの化合物およびBF 3 ・Et2 Oで処物281を製造する工程を包含する。さらにより代表的に理して中間体を形成する工程；および、この中間体を置は、このプロセスは、化合物280をメタノールおよびHCl

換または非置換無水酢酸で処理して化合物282を形成すで処理して第１の中間体を形成する工程；この第１の中る工程を包含する。式R 5 −OHの典型的化合物は、表２の間体をTr−Clおよびトリエチルアミンで処理して第２の中間体を形成する工程；およびこの第２の中間体をメシ

グループ２〜７、９〜10、15、および100〜660（ここで20Q1 は−OHである）により記載される化合物を包含する。

ルクロリドおよびトリエチルアミンで処理して化合物28

式R5 −OHのさらに典型的化合物は、以下の表25に示され1を製造する工程を包含する。

る化合物（それらのChemical Abstracts Service Regis

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例64に示

try Numberとともに）および表26に示される化合物（そす。

れらのChemical Abstracts Service Registry Number、

プロセスＮ、スキーム39

およびAldrich Chemical Company Product Numberとと化合物281を用いて以下のプロセスにより化合物282をもに）である。式R 5 −OHのより代表的な典型的な化合物調製する。

は、表２のグループ２〜５、９、および100〜141（ここアジリジン281は開環されて、そして得られるアミンでQ1 は−OHである）により記載される化合物である。

はR55 基で置換されて化合物282を形成する。代表的には、アジリジン281は酸で触媒される開環反応により開プロセスＮ、スキーム39の他の実施態様では、R 55 は30

環されて、そして得られるアミンはアシル化される。

Ｈである。
代表的には、このプロセスの実施態様は、化合物281

R55 は上記で定義されたようにW 3 である。代表的にを酸触媒および式R 56 −X1 −Ｈの化合物（ここで、X 1 はは、R55 は−Ｃ（Ｏ）R 5 である。より代表的には、R 55 はアミン中間体を形成するように上記で定義されている）−Ｃ（Ｏ）R 1 である。さらにより代表的には、R 55 は−で処理して化合物282を形成する工程を包含する。酸触Ｃ（Ｏ）CH 3 である。

媒およびX 1 は上記のとおりである。より代表的には、こR56 は上記で定義されたようにU 1 である。代表的にのプロセスは、化合物281を式R 5 −OH、R5 −SH、またはR

は、R56 はW6 −Ｏ−、W 6 −Ｓ−、またはW 6 −Ｎ（Ｈ）−

5 −NH2 の化合物、およびBF 3 ・Et2 Oで処理して化合物282である。より代表的には、R 56 はR5 −Ｏ−、R 5 −Ｓ−、を形成する工程を包含する。さらにより代表的には、こまたはR5 −Ｎ（Ｈ）−であり、さらにより代表的には、
R56 はR5 −Ｏ−であり、なおさらに代表的には、R 56 はR1のプロセスは、化合物281を式R 5 −OHの化合物およびBF 3
40−Ｏ−である。

・Et2 Oで処理して化合物282を形成する工程を包含する。式R5 −OHの典型的化合物は上記のとおりである。

代表的には、このプロセスは、化合物281を酸触媒おこのプロセスの典型的実施態様を以下の実施例65、8

よび式W6 −X1 −Ｈの化合物（ここで、X 1 はアミン中間体

6、92、および95に示す。

を形成するように上記で定義されている）で処理する工プロセスＯ、スキーム39

程；および、このアミン中間体を式W 3 −X1 −W3 、W3 −X

化合物282を用いて以下のプロセスにより化合物283を

10 の化合物（ここで、X 10 は脱離基である）で処理して調製する。

化合物282を形成する工程を包含する。酸触媒は、代表アジ化物化合物282は還元されてアミノ化合物283を形

的には、当該技術分野で通常のLewis酸触媒であり、例成する。

えば、BF3 ・Et2 O、TiCl3 、TMSOTf、SmI 2 （THF）２ 、LiC
lO4 、Mg（ClO 4 ）２ 、Ln（OTf） ３ （ここでLn＝Yb、Gd、

代表的には、このプロセスは、化合物282を還元剤で
50

(190)

処理して化合物283を形成する工程を包含する。より代

特許第00365号

表的には、このプロセスは、化合物282を水素ガスおよる工程；および、この中間体を酸で処理して化合物286

び触媒（例えば、炭素上の白金またはリンドラー（Lindを形成する工程を包含する。さらにより代表的には、こlar）触媒）、あるいは還元剤（例えば、上記のトリアのプロセスは、化合物285を水酸化カリウム水溶液およルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン）で処

びTHFで処理して中間体を形成する工程；および、この理する工程を包含する。さらにより代表的には、このプ中間体をTFAで処理して化合物286を形成する工程を包含

ロセスは、水/THFで化合物282をトリフェニルホスフィする。

ンで処理して化合物283を形成する工程を包含する。

プロセスＳ、スキーム40.1

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例87、9化合物287を用いて以下のプロセスにより化合物288を3、および96に示す。
プロセスＰ、スキーム39

調製する。
10

化合物283を用いて以下のプロセスにより化合物284を

化合物287および288のE 1 、J1 、およびJ 2 は上記のとおりである。代表的には、E 1 は上記のように−CO 2 R51 であ調製する。

る。代表的には、J 1 は、Ｈ、Ｆ、またはメチルであり、カルボン酸保護基が除去される。

より代表的には、Ｈである。代表的には、J 2 はＨあるい

代表的には、このプロセスは、化合物283を塩基で処は１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキルであ理する工程を包含する。より代表的には、このプロセス

り、より代表的には、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピ

は、非プロトン性の極性溶媒のような適切な溶媒中で、

ル、またはｉ−プロピルであり、さらにより代表的に化合物283を金属水酸化物で処理する工程を包含する。

は、Ｈである。

さらにより代表的には、このプロセスは、THF中で化合

R60 およびR61 は、化合物288のアジリジン環を置換し物283を水酸化カリウム水溶液で処理して化合物284を製造する工程を包含する。

たR63 （以下で定義される）を形成するように反応し得20

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例88、9る基である。代表的には、R 60 またはR61 の一方は、一級または二級アミン、あるいは一級または二級アミンへ変

4、および97に示す。

換され得る基である。R 60 およびR61 についてのこのようプロセスＱ、スキーム40

な基は、−NH 2 、−Ｎ（Ｈ）（R 6b ）、−Ｎ（R 6b ）２ 、化合物283を用いて以下のプロセスにより化合物285を−Ｎ（Ｈ）（R 1 ）、−Ｎ（R 1 ）（R6b ）、および−N 3 が調製する。

例として包含されるがこれらに限定されない。R 60 およ

アミンは保護されたグアニジンに変換される。

びR61 の他方は、代表的には、一級または二級アミンに

R57 は、BOCまたはMeのような当該技術分野で通常のグより置換されてアジリジンを形成し得る基である。このアニジン保護基である。

ような基は、以下の例により包含されるがこれらに限定

代表的には、このプロセスは、化合物283を当該技術分野で通常のグアニジル化試薬で処理する工程を包含すされない：−OH、−OR 6a 、Br、Cl、およびＩ。代表的に
30

は、R60 およびR61 は、トランスの立体配置にある。よりる。典型的試薬は、Bis−BOC Thio−Ureaアミノイミノ

代表的には、R 60 は、一級または二級アミン、あるいは

メタンスルホン酸（Kimら；「Tet.Lett.」29（26）:318

一級または二級アミンへ変換され得る基であり、そして

3−3186（1988）および１−グアニルピラゾール（Berna

R61 は、一級または二級アミンにより置換されてアジリ

towiczら、「Tet.Lett.」34（21）:3389−3392（1993）

ジンを形成し得る基である。さらにより代表的には、Rを包含する。より代表的には、このプロセスは、化合物

60 は、β−アジドまたはβ−NH 2 、そしてR 61 は、α−O283をBis−BOC Thio−Urea酸で処理して化合物285を形

H、α−OMesyl、またはα−OTosylである。

成する工程を包含する。さらにより代表的には、このプ

R62 は以下のプロセスＵ、スキーム40.1に記載されロセスは、化合物283をBis−BOC Thio−Urea酸およびHgる。

Cl2 で処理して化合物285を形成する工程を包含する。
このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例67に示

このプロセスは、化合物287を処理して化合物288を形40成する工程を包含する。これは、代表的には、R 61 をR60す。

により置換するために化合物287を処理する工程によりプロセスＲ、スキーム40達成される。より代表的には、化合物287は、R 60 による化合物285を用いて以下のプロセスにより化合物286を置換に対してR 61 を活性化するように処理される。さら調製する。

により代表的には、化合物287は、R 60 による置換に対しカルボン酸保護基およびグアニジン保護基が除去されてR61 を活性化するように処理され、そしてR 61 による置る。

換に対してR 60 が活性化される。R 60 およびR61 の両方が代表的には、このプロセスは、化合物285を塩基で処活性化される場合、この活性化は同時または連続的に行理する工程；次いで上記のように酸で処理する工程を包われ得る。この活性化が連続的に行われる場合、これは含する。より代表的には、このプロセスは、上記のように化合物285を金属水酸化物で処理して中間体を形成す

任意の順序で行われ得、代表的には、R 61 の活性化がR 60
50

(191)

の活性化の先に行われる。

特許第00365号

R60 による置換に対するR 61 の活性化は、代表的には、ある。R65 は、代表的には、G 1 またはG1 に変換され得る化合物287をメシルクロリドまたはトシルクロリドのよ基である。より代表的には、R 65 は、−N3 、−CN、またうなヒドロキシ活性化試薬で処理することにより達成さは−（CR1 R1 ）m1 W2 である。より代表的には、R 65 は、−れる。R61 による置換に対するR 60 の活性化は、代表的に

N3 、−NH2 、−Ｎ（Ｈ）（R 6b ）、−Ｎ（R 6b ）２ 、−CH2は、化合物287を処理して一級または二級アミンを形成

N3 、または−CH 2 CNである。

し、そしてこのアミンを塩基で処理することにより達成

代表的には、化合物288は処理されてアミン289を形成される。例としてでありこれに限定されないが、化合物する。より代表的には、化合物288は、求核剤、代表的287は、アジ化物をアミンに還元し得る還元剤および塩には、R65 、R65 のカチオン性塩、またはR 65 のプロトン基で処理される。

化アナログのような窒素求核剤で処理される（例えば、このプロセスの１つの実施態様では、化合物287は、R

10

NH3 、アジ化物塩（例えば、NaN 3 、KN3 など）、HCN、シ61 活性化試薬、およびR 60 活性化試薬で処理されて化合アン化物塩（例えば、NaCN、KCNなど）、またはシアノ

物288を製造する。他の実施態様では、化合物287は、適アルキル（例えば、（CH 2 CN）

切な溶媒中で、R 61 活性化試薬、およびR 60 活性化試薬でCN、KCH2 CNなど）の例があるがこれらに限定されな処理されて化合物288を製造する。他の実施態様では、い）。さらにより代表的には、化合物288はアジ化物塩

化合物287は、R 61 活性化試薬、R 60 活性化試薬、およびで処理される。必要に応じて、塩基、代表的にはアンモ塩基で処理されて化合物288を製造する。他の実施態様

ニウムハライドのような弱塩基、および溶媒、代表的にでは、化合物287は、適切な溶媒中で、R 61 活性化試薬、はエーテル、アミン、またはアミドのような極性の非プR60 活性化試薬、および塩基で処理されて化合物288を製

ロトン性溶媒が用いられる。

造する。他の実施態様では、R 60 がアジ化物である化合物287は、R 61 活性化試薬、およびアジ化物還元試薬で処−）の塩（例えば、NaCH 2

１つの実施態様では、化合物288は、求核剤で処理さ20れる。他の実施態様では、化合物288は、適切な溶媒中理されて化合物288を製造する。他の実施態様では、R 60

で、求核剤で処理されて化合物289を製造する。他の実がアジ化物である化合物287は、適切な溶媒中で、R 61 活

施態様では、化合物288は、求核剤および塩基で処理さ性化試薬、およびアジ化物還元試薬で処理されて化合物

れて化合物289を製造する。他の実施態様では、化合物2288を製造する。他の実施態様では、R 60 がアジ化物であ

88は、適切な溶媒中で、求核剤および塩基で処理されてる化合物287は、R 61 活性化試薬、アジ化物還元試薬、お化合物289を製造する。他の実施態様では、化合物288

よび塩基で処理されて化合物288を製造する。他の実施

は、窒素求核剤で処理されて化合物289を製造する。他

態様では、R 60 がアジ化物である化合物287は、適切な溶の実施態様では、化合物288は、適切な溶媒中で、窒素媒中で、R 61 活性化試薬、アジ化物還元試薬、および塩

求核剤で処理されて化合物289を製造する。他の実施態基で処理されて化合物288を製造する。他の実施態様で様では、化合物288は、窒素求核剤および塩基で処理さは、R60 がアジ化物であり、かつR 61 がヒドロキシである

30

れて化合物289を製造する。他の実施態様では、化合物2化合物287は、ヒドロキシ活性化試薬、およびアジ化物

88は、適切な溶媒中で、窒素求核剤および塩基で処理さ還元試薬で処理されて化合物288を製造する。他の実施れて化合物289を製造する。他の実施態様では、化合物2

態様では、R 60 がアジ化物であり、かつR 61 がヒドロキシ88は、アジ化物塩で処理されて化合物289を製造する。

である化合物287は、適切な溶媒中で、ヒドロキシ活性他の実施態様では、化合物288は、適切な溶媒中で、ア

化試薬、およびアジ化物還元試薬で処理されて化合物28

ジ化物塩で処理されて化合物289を製造する。他の実施

8を製造する。他の実施態様では、R 60 がアジ化物であ態様では、化合物288は、アジ化物塩および塩基で処理

り、かつR 61 がヒドロキシである化合物287は、ヒドロキ

されて化合物289を製造する。他の実施態様では、化合シ活性化試薬、アジ化物還元試薬、および塩基で処理さ物288は、適切な溶媒中で、アジ化物塩および塩基で処れて化合物288を製造する。他の実施態様では、R 60 がア
ジ化物であり、かつR 61 がヒドロキシである化合物287

理されて化合物289を製造する。
40

このプロセスの典型的実施態様を上記のプロセスＬ、は、適切な溶媒中で、ヒドロキシ活性化試薬、アジ化物

スキーム38に示す。

還元試薬、および塩基で処理されて化合物288を製造す

プロセスＵ、スキーム40.1

る。

化合物289を用いて以下のプロセスにより化合物290を

このプロセスの典型的実施態様を上記のプロセスＫ、調製する。

スキーム38に示す。

R62 は、アミンと反応して化合物290のアジリジン環がプロセスＴ、スキーム40.1

置換されたR 66 （以下で定義されている）を形成し得る化合物288を用いて以下のプロセスにより化合物289を基である。代表的には、R 62 は、一級または二級アミン調製する。

により置換されてアジリジンを形成し得る基である。こ

R64 は、代表的には、Ｈ、R 6b 、あるいはＨまたはR 6bに変換され得る基である。より代表的には、R 64 はＨでのような基は、−OR 53 、−OH、−OR 6a 、Br、Cl、および
50

(192)

Ｉを例として含むがこれらに限定されない。代表的に

特許第00365号

は、R62 は、４位の窒素に関してトランスの立体配置にれて化合物290を製造する。他の実施態様では、化合物2ある。より代表的には、R 62 は−OR53 である。

89は、適切な溶媒中で、酸触媒で処理されて化合物290

R64 はＨまたはR 6b であり、代表的には、R 54 のようなを製造する。他の実施態様では、化合物289は、ヒドロ酸不安定性保護基である。

キシ活性化剤および酸触媒で処理されて化合物290を製

R66 はＨ、R6b 、またはR 54 である。

造する。他の実施態様では、化合物289は、適切な溶媒

このプロセスは、化合物289を処理して化合物290を形中で、ヒドロキシ活性化剤および酸触媒で処理されて化成する工程を包含する。これは、代表的には、４位でア合物290を製造する。他の実施態様では、化合物289は、ミンによりR 62 を置換するために化合物289を処理するこヒドロキシ脱保護剤、ヒドロキシ活性化剤、および酸触とにより達成される。より代表的には、化合物289は、R媒で処理されて化合物290を製造する。他の実施態様で62の置換に対して４位でアミンを活性化するために処理される。さらにより代表的には、化合物289は、R 62 の置

10は、化合物289は、適切な溶媒中で、ヒドロキシ活性化剤、および酸触媒で処理されて化合物290を製造する。

換に対して４位でアミンを活性化するために処理され、このプロセスの典型的実施態様を上記のプロセスＭ、

そしてR62 は、４位でアミンによる置換に対して活性化

スキーム38に示す。

される。R 62 および４位でのアミンの両方が活性化されプロセスＶ、スキーム40.1

る場合、この活性化は同時または連続的に行われ得る。

化合物290を用いて以下のプロセスにより化合物291を

この活性化が連続的に行われる場合、それらは任意の順調製する。

序で行われ得、代表的には、R 62 の活性化が４位でのアアジリジン290は処理されて化合物291を形成する。代ミンの活性化の先に行われる。

表的には、アジリジン290は、酸で触媒される開環反応

４位でアミンによる置換に対するR 62 の活性化は、代表的には、プロセスＢ、スキーム36に記載されたようなにより開環されて、そして得られるアミンはアシル化さ20れる。

ヒドロキシ活性化剤で化合物289を処理することにより

R68 は、独立して、Ｈ、R 6b 、R1 、または上記のR 55 で達成される。必要に応じて、R 62 は、活性化の前に脱保ある。代表的には、R 55 は−Ｃ（Ｏ）R 5 である。代表的護される。R 62 置換に対する４位でのアミンの活性化には、一方のR 68 はＨまたはR 6b であり、そして他方はW 3

は、代表的には、化合物289を処理して一級または二級である。

アミンを形成する工程、およびこのアミンを上記プロセ

R67 は上記のU 1 である。代表的には、R 67 は、W6 −Ｏ

スＮ、スキーム39に記載されたような酸触媒で処理する−、W6 −Ｓ−、またはW 6 −Ｎ（Ｈ）−である。より代表工程により達成される。

的には、R 67 はR5 −Ｏ−、R 5 −Ｓ−、またはR 5 −Ｎ

代表的には、R 62 が−OR53 であり、そしてR 66 がR56 で（Ｈ）−である。

ある場合、このプロセスは、化合物289を脱保護剤で処理して、R 53 基、Greeneに記載されるようなR 54 保護基試

代表的には、このプロセスは、化合物290を酸触媒お30

薬（アセチルクロリドのようなR 54 −ハライド、またはT

よび式W6 −X1 −Ｈの化合物（ここで、X 1 はアミン中間体を形成するように上記で定義されている）で処理する工r−Cl、あるいは無水酢酸のようなR 54 −Ｏ−R54 ）、お程；および、このアミン中間体を式W 3 −X1 −W3 、または

よびプロセスＢ、スキーム36に記載されているようなヒ

W3 −X10 の化合物（ここで、X 10 は脱離基である）で処理

ドロキシ活性化基を除去する工程を包含する。より代表

して化合物291を形成する工程を包含する。式W 6 −X1 −的には、このプロセスは、必要に応じて上記の酸触媒のＨの化合物および酸触媒での処理は、式W 3 −X1 −W3 、ま存在下で、化合物289を極性のプロトン性溶媒で処理したはW3 −X10 の化合物での処理の前または同時であり得て第１の中間体を形成する工程；極性の非プロトン性溶る。酸触媒は、代表的には、上記のプロセスＮ、スキー媒（例えば、アミン）中で、この第１の中間体をTr−Cl

ム39に記載される酸触媒の１つである。より代表的にで処理して第２の中間体を形成する工程；および、極性の非プロトン性溶媒（例えば、アミン）中で、この第２は、このプロセスは、化合物290を、式R 5 −OH、R5 −S
40

H、またはR 5 −NH2 の化合物、および酸触媒で処理する工の中間体を、メシルクロリドまたはパラトルエンスルホ

程；および、中間体をアルカノン酸無水物で処理して化

ニルクロリドのようなスルホン酸ハライドで処理して化合物291を形成する工程を包含する。

合物290を製造する工程を包含する。さらにより代表的

１つの実施態様は、化合物290を式W 6 −X1 −Ｈの化合には、このプロセスは、化合物289をメタノールおよびH

物および酸触媒で処理して、化合物291を製造する工程

Clで処理して第１の中間体を形成する工程；この第１のを包含する。他の実施態様は、適切な溶媒中で、化合物中間体をTr−Clおよびトリエチルアミンで処理して第２290を式W6 −X1 −Ｈの化合物および酸触媒で処理して、の中間体を形成する工程；およびこの第２の中間体をメ

化合物291を製造する工程を包含する。他の実施態様

シルクロリドおよびトリエチルアミンで処理して化合物

は、化合物290を式W 6 −X1 −Ｈの化合物、酸触媒、およ290を製造する工程を包含する。
１つの実施態様では、化合物289は、酸触媒で処理さび式W3 −X1 −W3 、またはW 3 −X10 の化合物で処理して、
50

(193)

化合物291を製造する工程を包含する。他の実施態様

特許第00365号

は、適切な溶媒中で、化合物290を式W 6 −X1 −Ｈの化合１つの実施態様は、R 65 がアジドである化合物291を還物、酸触媒、および式W 3 −X1 −W3 、またはW 3 −X10 の化

元剤で処理して、化合物292を製造する工程を包含す合物で処理して、化合物291を製造する工程を包含する。他の実施態様では、適切な溶媒中で、R 65 がアジドる。

である化合物291を還元剤で処理して、化合物292を製造

このプロセスの典型的実施態様を上記のプロセスＮ、する工程を包含する。他の実施態様では、R 65 がアミノ

スキーム39に示す。

である化合物291をアルキル化剤で処理して、化合物292

プロセスＷ、スキーム40.1を製造する工程を包含する。他の実施態様では、適切な化合物291を用いて以下のプロセスにより化合物292を溶媒中で、R 65 がアミノである化合物291をアルキル化剤調製する。
化合物291は処理されて化合物292を形成する。代表的で処理して、化合物292を製造する工程を包含する。他
10の実施態様では、R 65 がアジドである化合物291を還元剤には、R65 は変換されてG 1 を形成する。U 1 はR67 の１つのおよびアルキル化剤で処理して、化合物292を製造する実施態様であり、そしてT 1 は上記のプロセスＶ、スキー工程を包含する。他の実施態様では、適切な溶媒中で、

ム40.1で調製された−Ｎ（R 68 ）２ の１つの実施態様でR65 がアジドである化合物291を還元剤およびアルキル化ある。

剤で処理して、化合物292を製造する工程を包含する。

１つの実施態様では、R 65 は、脱保護され、アルキル

他の実施態様では、R 65 がアミノである化合物291をアル化され、グアニジニル化され、酸化され、または還元さキル化剤および塩基触媒で処理して、化合物292を製造れて、G1 を形成する。任意の数のこのような処理は、任する工程を包含する。他の実施態様では、適切な溶媒中意の順序でまたは同時に行われ得る。例であってこれにで、R65 がアミノである化合物291をアルキル化剤および限定されないが、R 65 がアジドである場合、このプロセスの実施態様は、プロセスＯ、OQ、OQR、およびOPを包塩基触媒で処理して、化合物292を製造する工程を包含20する。他の実施態様では、R 65 がアジドである化合物291

含する。代表的なアルキル化剤は、以下を含む当該技術を、還元剤、アルキル化剤、および塩基触媒で処理し分野で通常のものであり、例であってこれらに限定されて、化合物292を製造する工程を包含する。他の実施態

ない：ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化様では、適切な溶媒中で、R 65 がアジドである化合物291

エチル、ヨウ化ｎ−プロピル、臭化ｎ−プロピル、ヨウを、還元剤、アルキル化剤、および塩基触媒で処理し化ｉ−プロピル、臭化ｉ−プロピルなどのアルキルハラて、化合物292を製造する工程を包含する。

イド；および、エチレンオキシドまたはプロピレンオキ

このプロセスの典型的実施態様を上記のプロセスＯ、

シドのようなオレフィンオキシド。本明細書に記載の塩スキーム39に示す。

基触媒は、必要に応じて、アルキル化工程に用いられ得

このプロセスの典型的実施態様を以下の実施例68およる。

び69に示す。

(194)

特許第00365号(195)

特許第00365号(196)

特許第00365号(197)

特許第00365号(198)

特許第00365号(199)

特許第00365号(200)特許第00365号(201)

特許第00365号(202)特許第00365号(203)特許第00365号(204)特許第00365号(205)

特許第00365号

スキーム41

oc保護されたアミン301を得る。このような転換は、Gre

アミン300（実施例52における中間体、必要に応じて使用前に精製される）はBoc無水物で処理されて、モノB

ene,T.W.「Protective Groups in Organic Synthesis」
50

(206)

第２版（John Wiley ＆ Sons、New York、1991）327−3

特許第00365号

28頁に見出される。

t.」、35:1201（1994）に記載される。

メチルエステル301は、低い温度でDIBALを用いて、対アリル性アジリジン307は、低い温度でBF 3 ・Et2 O存在

応する一級アリル性アルコール302に還元される。この下、より高級の有機銅酸塩（organocuprate）を介してような変換は、Garner,P.およびPark,J.M.「J.Org.Che送達される炭素求核剤を用いて、アリル性位で選択的にm.」、52:2361（1987）に記載されている。

開環されて、開環された付加物308を得る。このような一級アルコール302は、塩基性条件下、４−メトキシ開環は、Hudlicky,T.ら「Synlett.」1125（1995）に記

ベンジルクロリドで処理により、そのｐ−メトキシベン

載される。

ジルエーテル誘導体303として保護される。このようなBocで保護されたアミン308は、２連続工程:1）TFA/CH

変換は、Horita,K.ら、「Tetrahedron」、42:3021（1986）に記載されている。

2 Cl2 ;2）Ac 2 O/ピリジンで、Ｎ−アセチル誘導体309に変10換される。このような転換は、Greene,T.W.「Protectiv

303のMOMおよびBoc保護基は、TFA/CH 2 Cl2 での処理に

e Groups in Organic Synthesis」第２版（John Wileyより除去されて、アミノアルコール304を得る。このよ＆ Sons、New York、1991）327−328頁および351−352

うな転換は、Greene,T.W「Protective Groups in Organ

頁に見出される。

ic Synthesis」第２版（John Wiley ＆ Sons、New Yor

ベンジルエーテル309は、室温でDDQを用いて脱保護さ

k、1991）に見出される。

れて、一級アリル性アルコール310を得る。このような304の対応するトリチル保護されたアジリジン305への転換は、Horita,K.ら、「Tetrahedron」、42:3021（198

変換は、１ポット反応（one pot reaction）の２連続工

6）に見出される。

程:1）TrCl/TEA、２）MsCl/TEAで達成される。このようアルコール310は、MnO 2 /AcCH/MeOH/NaCNを用いるCore

な転換は、既に記載されている。
次いで、アジリジン305は、対応するBoc保護された誘

y酸化を介して、１ポット反応でメチルエステル311に酸20

化され、そして変換される。このような転換は、Corey,

導体307に変換され、HCl/アセトンでのトリチル基の最E.J.ら「J.Am.Chem.Soc.」90:5616（1968）に見出され初の除去により306を得る。このような転換は、Hanson,

得る。

R.W.およびLaw,H.D.「J.Chem.Soc.」、7285（1965）にアジドエステル311は、２連続工程:1）Ph 3 P/H2 O/THF;

記載されている。アジリジン306は、次いで、Boc無水物

2）KOH/THFで、アミノ酸312に変換される。このようなでの処理により、対応するBoc誘導体307に変換される。

変換は既に記載されている。

このような変換は、Fitremann,J.ら「Tetrahedron Let(207)

特許第00365号

スキーム422）NaN3 /NH4 Cl;3）MsCl/TEA;4）PPh 3 /TEA/H2 O;5）NaN3 /公知のフルオロアセテート320（Sutherland,J.K.ら「J.Chem.Soc.Chem.Commun.」464（1993））は、遊離のNH4 Cl;6）HCl/MeOH;7）ｉ）TrCl、ii）MsCl/TEA。この40

ような連続工程は既に記載されている。

アルコールに脱保護されて、次いで、２工程:1）NaOMe;

次いで、アジリジン324は、Lewis酸条件下で適切なア

2）MsCl/TEAで対応するメシレート321に変換される。こルコールで開環され、次いで、Ac 2 O/ピリジンで処理さのような転換は、Greene,T.W.「Protective Groups in

れてアセチル化された生成物325を得る。このような転Organic Synthesis」第２版（John Wiley ＆ Sons、New

換は既に記載されている。

York、1991）に記載される。

エステル325は、２連続工程:1）PPh 3 /H2 O/THF;2）KOH

酸性条件下での321の脱保護は、ジオール322を与え、/THFで、対応するアミノ酸326に変換される。このよう

これは塩基性条件下でエポキシアルコール323に環化さな転換は、既に記載されている。

れる。このような変換は、既に記載されている。

米国特許第5,214,165号、および特に第９欄61行〜第1323のＮ−トリチル保護されたアジリジン324への変換
は、以下の連続工程を用いて達成される:1）MOMCl/TEA;

8欄26行の「説明および実施例」（「Description and E
50

(208)

xamples」）は、６αおよび６βフルオロシキミ酸の調特許第00365号

製を記載している。これらのフルオロ化合物は、シキミ質である。

酸を使用する本発明の化合物の製造方法に適切な出発物

スキーム43

PhSeClで捕捉され、331を得る。これは、次いで30％H 2 O

不飽和エステル330（Campbell,M.M.ら、「Synthesi

2 で処理されてα，β−不飽和エステル332を得る。このs」179（1993）に記載されているアセトニドアルコールような転換は、Hayashi,Y.ら「J.Org.Chem.」47:3428

からの標準的アセチル化方法により得られ得る）は、R'（1982）に見出され得る。

が有機銅酸塩から転位されるリガンドである適切な有機
銅酸塩と反応させられる。次いで、得られた中間体は、アセテート332は、次いで、２連続工程:1）NaOMe/MeO
50

(209)

H;2）MsCl/TEAで、対応するメシレート333に変換され特許第00365号

る。このような転換は、既に記載されており、そしてま

連続工程は既に記載されている。

た、Greene,T.W.「Protective Groups in Organic Synt

アジリジン335は、次いで、Lewis酸条件下で適切なア

hesis」第２版（John Wiley ＆ Sons、New York、199

ルコールで開環され、次いで、Ac 2 O/ピリジンで処理さ1）に見られ得る。

れてアセチル化された生成物336を得る。このような転アセトニド333は、次いで、２連続工程:1）ｐ−TsOH/

換は既に記載されている。

MeOH/Δ;2）DBU/THFで、エポキシアルコール334に変換

アジドエステル336は、２連続工程:1）PPh 3 /H2 O/THF;される。このような転換は既に記載されている。

2）KOH/THFで、対応するアミノ酸337に変換される。こエポキシド334のＮ−トリチルアジリジン335への変換のような変換は既に記載されている。

は、以下の連続工程で達成される:1）MOMCl/TEA;2）NaN
3/NH4 Cl;3）MsCl/TEA;4）PPh 3 /TEA/H2 O;5）NaN 3 /NH4 Cl;
6）HCl/MeOH;7）ｉ）TrCl、ii）MsCl/TEA。このようなスキーム44および45は、以下の実施例において参照さ10れる。

種々のE 1 基を形成するための典型的な出発物質の改変

ら；「J.Med.Chem.」33:2437−2451（1990）;Olsen,R.

は、詳細に記載されており、そして本明細書では詳細にE.ら；「Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letterは述べない。Fleet G.W.J.ら；「J.Chem.Soc.Perkin Trs」４（18）:2229−2234（1994）;Santella,J.B.III

ans.I」905−908（1984）、Fleet G.W.J.ら；「J.Chem.
Soc.Chem.Commun.」849−850（1983）、Yee,Ying K.

ら；「Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters」
50

(210)

４（18）:2235−2240（1994）;Judd,D.B.ら「J.Med.Che特許第00365号

m.」37:3108−3120（1994）、およびLombaert,S.Deら；

は、特に参考として援用される。本発明は、以下の請求「Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters」５の範囲の主題を当業者が製造しおよび使用するに十分に（２）:151−154（1994）を参照のこと。

詳細に記載されている。以下の請求の範囲の方法および本発明のカルボン酸化合物のE 1 イオウアナログは、任組成物の特定の改変が本発明の範囲および意図内でなさ意の標準的技法により調製される。例であって限定ではれ得ることは明らかである。

ないが、このカルボン酸は、標準的方法によりアルコー

実施例

ルに還元される。このアルコールは、標準的方法により全般的

ハライドまたはスルホン酸エステルに変換され、そして以下の実施例をスキームに示す。

得られる化合物はNaSHと反応してスルフィド化合物を製

いくつかの実施例は複数回行った。繰り返した実施例造する。このような反応は、Patai「The Chemistry of10において、時間、温度、濃度などの反応条件および収率

the Thiol Group」（John Wiley、New York、1974）第は通常の実験範囲内であった。重要な改変を行って繰り

２部および特に721−735頁に記載される。

返した実施例において、結果が記載される結果より著し

上記スキームのそれぞれの改変は、上記の製造されたく変化した場合、これらを記す。異なる出発物質を使用

特定の典型的物質の種々のアナログを導く。有機合成のした実施例において、これらを記す。繰り返した実施例

適切な方法を記載している上記引用された引用文献は、が化合物の「対応する」アナログ（例えば、「対応する

このような改変に適用可能である。

エチルエステル」）を示す場合、これは、それ以外に存

上記典型的スキームのそれぞれにおいて、反応生成物

在する基（この場合、代表的にはメチルエステル）が、を、お互いにおよび／または出発物質から分離すること指示されるのと同様の改変された基であることを意図すは有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該技術分野で通常の技法により、所望の程度る。例えば、「化合物１の対応するエチルエステル」
20

は、以下の通りである：の均一性にまで分離および／または精製される（本明細書では以後、分離されるという）。代表的には、このよ
うな分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを包含する。クロマトグラフィーは、例えば、サイズ排除クロマ
トグラフィーまたはイオン交換クロマトグラフィー、高圧、中圧、または低圧液体クロマトグラフィー、小規模
実施例１

および分取薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマト

エポキシアルコール1:McGowanおよびBerchtold、「J.

グラフィーを含むどのような方法も、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を包含し

30

Org.Chem.」、46:2381（1981）の手順によりシキミ酸から調製した。

得る。

実施例２

他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するために、あるいはそ

エポキシアリルエーテル2:乾燥ベンゼン（50ml）中のれらを分離可能にするために選択される試薬との混合物

エポキシアルコール１（2.37g、14.08mmol）の溶液に、の処理を包含する。このような試薬は、活性炭、モレキ

タリウム（Ｉ）エトキシド（1.01ml）を１度に添加しュラーシーブ、イオン交換媒体などのような吸着剤またた。２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、そして残渣をは吸収剤を包含する。あるいは、試薬は、塩基性物質のアセトニトリルに溶解した。ヨウ化アリル（3.0ml）を場合は酸、酸性物質の場合は塩基、結合試薬（例えば、添加し、そして混合物を暗所で16時間撹拌した。固体を抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、セライトパッドを通して濾過し、そしてクロロホルムでクラウンエーテル）、液／液イオン抽出試薬（LIX）な40

洗浄した。減圧下で濃縮し、続いてフラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン中40％ EtOAc）により1.24g（42どであり得る。

1％）の２を淡白色の粘稠なオイルを得た。 H NMR（300M

適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華においては沸点および分Hz,CDCl3 ）：δ6.75（1H,m）;6.10−5.90（1H,m,−CH

子量、クロマトグラフィーにおいては極性官能基の存在＝，アリル）;5.40−5.15（2H,m,＝CH 2 ,アリル）;4.47

または非存在、多相抽出においては酸性および塩基性媒−4.43（1H,m）;4.30−4.15（2H,m,−CH 2 −，アリル）;

体中での物質の安定性などである。当業者は、所望の分

3.73（3H,s）;3.55−3.50（1H,m）;3.45−3.40（1H,

離を達成するに最も有望な技法を適用する。

m）;3.15−3.00（1H,dm,J＝19.5Hz）;2.50−2.35（1H,dm,J＝2.7,19.5Hz）．

上記のすべての文献および特許の引用は、その文献引実施例３

用の位置において本明細書中に特に参考として援用される。上記引用された文献の詳細に引用された項または頁

50

(211)

アジドアルコール3:エポキシド２（1.17g、5.57mmo

特許第00365号

1l）、アジ化ナトリウム（1.82g）および塩化アンモニウく使用した。 H NMR（300MHz,CDCl 3 ）：δ6.88−6.86

ム（658mg）をMeOH/H 2 O（8:1）（35ml）中で18時間還流（1H,m）;6.00−5.85（1H,m,−CH＝，アリル）;5.40−

した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、そして残渣を5.20（2H,m,＝CH 2 ,アリル）;4.45−4.40（1H,m）;4.16

エチルエーテルを水との間で分配した。有機層をブライ（2H,d,J＝6.0Hz,−CH 2 −，アリル）;3.76（3H,s）;3.0

ンで洗浄し、そして乾燥した。減圧下で濃縮して３を淡0−2.95（2H,m）;2.65（1H,bd,J＝18.5Hz）;2.14（3H,

白色のオイル1.3g（92％）として得、これをさらに精製s）．

1

することなく使用した。 H NMR（300MHz,CDCl 3 ）：δ6.

実施例６

95−6.85（1H,m）;6.00−5.85（1H,m,−CH＝，アリアジドアリルエーテル6:乾燥DMF（7ml）中のアジリジル）;5.35−5.25（2H,m,＝CH 2 ,アリル）;4.25−4.10（2H,m,−CH 2 −，アリル）;4.12（1H,bt,J＝4.2Hz）;3.95

ン５（219mg、0.873mmol）、アジ化ナトリウム（426m
10g）および塩化アンモニウム（444mg）をアルゴン下で一−3.75（2H,m）;3.77（3H,s）;2.85（1H,dd,J＝5.3,18.

晩65℃にて加熱した。反応物を飽和重炭酸塩／ブライン3Hz）;2.71（1H,bs）;2.26（1H,dd,J＝7.2,18.3Hz）．

中に注ぎ、そしてエチルエーテルで数回抽出した。合わ

実施例４

せたエーテル層をブラインで洗浄し、そして乾燥した。

アジリジン4:0℃に冷却したCH 2 Cl2 （20ml）中のアル

濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc

コール３（637mg、2.52mmol）の溶液に、DMAP（結晶がのみ）にかけてアジドアミン77mg（35％）を得、これをほとんどない）およびトリエチルアミン（442μｌ）を

CH2 Cl2 （1ml）およびピリジン（1ml）中に溶解し、０℃添加した。次いで、MsCl（287μｌ）を添加し、そしてに冷却した。アセチルクロリド（38μｌ）を添加し、そ反応物を２時間０℃で撹拌した。揮発分を除き、そしてして45分後、固体NaHCO 3 を添加し、揮発分を減圧下で除残渣をエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を飽和重炭酸塩、ブラインで洗浄して、次いで乾燥した。

去した。残渣をEtOAcとブラインとの間で分配した。有20

1

機層をMgSO 4 で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラ

減圧下で濃縮して881mgの粗メシレートを得た。 H NMR

ッシュクロマトグラフィー（EtOAcのみ）により６を90m（300MHz,CDCl 3 ）：δ6.87−6.84（1H,s）;6.00−5.85

g（99％）で得た。 H NMR（500MHz,CDCl 3 ）：δ6.86（11（1H,m,−CH＝，アリル）;5.40−5.25（2H,m,＝CH 2 ,アH,bt,J＝2.2Hz）;5.95−5.82（1H,m,CH＝，アリル）;5.

リル）;4.72（1H,dd,J＝3.9,8.5Hz）;4.32（1H,bt,J＝68（1H,bd,J＝7.3Hz）;5.35−5.20（2H,m,＝CH 2 ,アリ

3.9Hz）;4.30−4.15（2H,m,−CH 2 −，アリル）;3.77（3ル）;4.58−4.52（1H,m）;4.22−4.10（2H,m）;4.04（1H,s）;3.14（3H,s）;2.95（1H,dd,J＝5.7,18.6Hz）;2.3

H,dd,J＝5.9,12.5Hz）;3.77（3H,s）;3.54−3.52（1H,

8（1H,dd,J＝6.7,18.6Hz）．

m）;2.89（1H,dd,J＝5.9,17.6Hz）;2.32−2.22（1H,

粗メシレートを乾燥THF（20ml）に溶解し、そしてPh 3m）;2.06（3H,s）．

P（727mg）で処理した。室温で３時間撹拌後、水（15ml）および固体NaHCO 3 （1.35g）を添加し、そして混合物

実施例７
30

アジドジオール7:アセトン（3ml）および水（258μを一晩室温で撹拌した。次いで反応物を減圧下で濃縮ｌ）中のオレフィン６（90mg、0.306mmol）の溶液に、し、そして残渣をEtOAc、飽和重炭酸塩およびブライン

Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（39mg）およびOsの間で分配した。有機層を分離し、そしてMgSO 4 で乾燥

O4 （ｔ−ブタノール中の2.5％ w/wの73μｌ）を添加しした。減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマ

た。次いで、反応物を室温で３日間撹拌した。固体の亜トグラフィーにかけてアジリジン4 170mg（33％）を淡硫酸水素ナトリウムを添加し、そして20分間の撹拌後、

1

黄色のオイルとして得た。 H NMR（300MHz,CDCl 3 ）：δ

反応物をセライトパッドを通して濾過し、そして十分量

6.82−6.80（1H,m）;6.04−5.85（1H,m,−CH＝，アリのアセトンで洗浄した。減圧下で濃縮し、続いてフラッル）;5.35−5.20（2H,m,＝CH 2 ,アリル）;4.39（1H,bd,J

シュクロマトグラフィー（CH 2 Cl2 中の10％ MeOH）にか＝2.4Hz）;4.20−4.05（2H,m,−CH 2 −アリル）;3.73（3けてジオール7 50mg（50％）を得た。 H NMR（300MHz,C

H,s）;2.90−2.80（1H,bd,J＝18.9Hz）;2.65−2.40（2140

D3 CN）：δ6.80−6.70（1H,m）;4.20−4.15（1H,bm）;

H,m）．

3.95−3.80（1H,m）;3.80−3.25（6H,m）;3.70（3H,

実施例５s）;3.10（1H,bs）;2.85（1H,bs）;2.85−2.75（1H,

Ｎ−アセチルアジリジン5:アジリジン４（170mg、0.8m）;2.30−2.15（1H,m）;2.16（1H,bs）;1.92（3H,

14mmol）をCH 2 Cl2 （2ml）およびピリジン（4ml）中に溶

s）．

解し、そして０℃に冷却した。次いで、アセチルクロリ

実施例８

ド（87μｌ）を添加し、そして反応物を０℃で１時間撹

アミノ酸ジオール8:THF（1ml）中のジオール７（23m拌した。揮発分を減圧下で除き、そして残渣をエチルエ

g、0.07mmol）の溶液を室温でKOH水溶液（223μｌの0.4ーテル、飽和重炭酸塩およびブラインの間で分配した。

0M溶液）で処理した。1.5時間の撹拌後、反応物をAmber

有機層を分離し、そしてMgSO 4 で乾燥した。濃縮により
粗5 196mg（96％）を得、これをさらに精製することな

lite IR−120（＋）イオン交換樹脂を用いてpH＝４に酸
50

(212)

性化した。樹脂を濾過し、そしてMeOHで洗浄した。減圧特許第00365号

1

下で濃縮して粗カルボン酸を得、これをエタノール（1.

ケトン（0.690g、67％）を得た: H NMR（CDCl 3 ）δ6.84

5ml）に溶解した。この溶液にリンドラー触媒（20mg）（d,J＝2.8Hz,1H）,4.69（ddd,J＝6.4,4.9,1.6Hz,1H）,を添加し、そして反応物を水素雰囲気（バルーン（ball4.30（d,J＝5.0Hz,1H）,3.86（s,3H）,3.45（d,J＝22.3

oon）を介して１気圧）下で20時間撹拌した。反応混合

Hz,1H）,2.86（m,1H）,1.69−1.34（m,10H）．

物をセライトパッドを通して濾過し、そして熱エタノー

実施例12

ルおよび水で洗浄した。エタノールを減圧下で除き、そ化合物28:MeOH（12ml）中のケトン64（0.630g、2.4mm

して得られた水層を凍結乾燥して所望のアミノ酸８およol）の溶液に、０℃にてNaBH 4 を30分かけて添加した。

び出発アジド７の混合物を白色粉末として得た。化合物

混合物を０℃でさらに1.5時間撹拌し、そして15mlの飽

1

8: H NMR（500MHz,D 2 O）：δ6.5（1H,s）;4.24−4.30（2H,m）;4.25−4.18（1H,m）;3.90−3.55（5H,複雑な

和NH4 Cl溶液でクエンチした。溶液をCH 2 Cl（３×）で抽10

出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO 4 で乾燥した。

ｍ）;2.96−2.90（1H,m）;2.58−2.50（1H,複雑なｍ）;

フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc

2.12（3H,s）．

＝2/1）により精製してアルコール（0.614g、97％）を実施例９

得た: H NMR（CDCl 3 ）δ6.94（d,J＝0.5Hz,1H）,4.64

1化合物62:ベンゼン（450ml）中のキナ酸（60g）、シ（ddd,J＝9.8,6.7,3.2Hz,1H）,4.55（dd,J＝7.1,4.2Hz,

クロヘキサノン（160ml）およびトルエンスルホン酸（61H）,4.06（m,1H）,3.77（s,3H）,3.04（dd,J＝16.5,2.

00mg）の懸濁液をディーンスターク（Dean−Stark）を

1Hz,1H）,2.73（d,J＝10.2Hz,1H）,1.94（m,1H）,1.65

用いて14時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、−1.29（m,10H）．

飽和NaHCO 3 溶液（150ml）に注いだ。水層をCH 2 Cl2 （３実施例13×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、そしてNa 2 SO4 で乾燥した。濃縮に化合物66:アルコール28（2.93g、10.9mmol）およびト20

より白色固体を得、これをエーテルから再結晶した（75

ルエンスルホン酸（1.5g）をアセトン（75ml）に溶解し、そして混合物を室温で15時間撹拌した。反応を水

1g、95％）: H NMR（CDCl 3 ）δ4.73（dd,J＝6.1,2.5Hz,1（30ml）でクエンチし、そして濃NH 3 −H2 Oを用いてpH＝H）,4.47（ddd,J＝7.0,7.0,3.0Hz,1H）,4.30（ddd,J＝９になるまで塩基性にした。アセトンを減圧下で除き、

5.4,2.6,1.4Hz,1H）,2.96（s,1H）,2.66（d,J＝11.7Hz,

そして水相をCH 2 Cl2 （３×）で抽出した。合わせた有機

1H）,2.40−2.15（m,3H）,1.72−1.40（m,10H）．

抽出物をブライン（１×）で洗浄し、そしてNa 2 SO4 で乾実施例10燥した。濃縮により所望の生成物を得た: H NMR（CDC

1

化合物63:メタノール（300ml）中のラクトン62（12.7

l3 ）δ7.01（m,1H）,4.73（m,1H）,4.42（m,1H）,3.97

g、50mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（2.7g、5（m,1H）,3.76（s,3H）,2.71−2.27（m,2H）,2.02（s,30mmol）を１度に添加した。混合物を室温で３時間撹拌

H）,1.98（s,3H）．

し、そして酢酸（3ml）でクエンチし、10分間撹拌し30た。混合物を飽和NH 4 Cl溶液（300ml）に注ぎ、そしてCH

実施例14
化合物67:CH 2 Cl2 （60ml）中のアルコール66（10.9mmo

2 Cl2 （３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインl）の溶液に、０℃にてピリジン（4.4ml、54.5mmol）を（１×）で洗浄し、そしてMgSO 4 で乾燥した。フラッシ

添加し、続いてトリメチルアセチルクロリド（2.7ml、2ュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc＝1/1〜1

1.8mmol）を添加した。混合物を室温まで加温し、そし/2）により精製して、ジオール（11.5g、80％）およびて14時間撹拌した。混合物をCH 2 Cl2 で希釈し、そして水

1

出発物質（1.2g、10％）を得た: H NMR（CDCl 3 ）δ4.47（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、そしてMgSO 4 で（ddd,J＝7.4,5.8,3.5Hz,1H）,4.11（m,1H）,3.98（m,1

乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキH）,3.81（s,3H）,3.45（s,1H）,2.47（d,J＝3.3Hz,1

サン/EtOAc＝9/1）により精製してジエステル（2.320

H）,2.27（m,2H）,2.10（dd,J＝11.8,4.3Hz,1H）,1.92

g、68％）を得た: H NMR（CDCl 3 ）δ6.72（m,1H）,5.04−1.26（m,10H）．

1

40

実施例11

（m,1H）,4.76（m,1H）,4.40（m,1H）,3.77（s,3H）,2.
72−2.49（m,2H）,1.37（s,3H）,1.35（s,3H）,1.23

化合物64:CH 2 Cl2 （15ml）中のジオール63（1.100g、（s,9H）．

3.9mmol）、モレキュラシーブ（3A、2.2g）およびピリ

実施例15

ジン（1.1g）の混合物に、PCC（3.3g、15.6mmol）を１化合物68:ジエステル67（2.32g、2.3mmol）をアセト

度に添加した。混合物を室温で26時間撹拌し、そしてエン/H2 O（1/1,100ml）に溶解し、そして55℃で16時間加ーテル（30ml）で希釈した。懸濁液をセライトパッドを熱した。溶媒を除き、水（２×50ml）を添加し、そして通して濾過し、そしてエーテル（２×20ml）で洗浄しエバポレートした。トルエン（２×50ml）を用いて濃縮た。合わせたエーテルをブライン（２×）で洗浄し、Mg

し、ジオールを得、これをさらに精製することなく使用

SO4 で乾燥した。濃縮およびフラッシュカラムクロマト

した: H NMR（CDCl 3 ）δ6.83（m,1H）,5.06（m,1H）,4.

グラフィー（ヘキサン/EtOAc＝3/1）による精製により

1

50

(213)

42（m,1H）,4.09（m,1H）,3.77（s,3H）,2.68−2.41

特許第00365号（m,2H）,1.22（s,9H）．

H）,5.58（m,1H）,3.77（s,3H）,3.14（m,2H）,2.85（d実施例16d,J＝7.0,1.6Hz,1H）,2.34（m,1H）,2.16（s,3H）,1.14

化合物69:THF（8ml）中のジオール68（0.410g、1.5mm（s,9H）．

ol）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（0.83ml、6.

実施例200mmol）を添加し、続いてチオニルクロリド（0.33ml、化合物73:DMF（10ml）中のアジリジン72（0.200g、0.

4.5mmol）をゆっくり添加した。混合物を室温まで加温

68mmol）、アジ化ナトリウム（0.221g、3.4mmol）、おし、そして３時間撹拌した。混合物をCHCl 3 で希釈し、よび塩化アンモニウム（0.146g、2.7mmol）の混合物を

そして水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し、そして室温で14時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで

MgSO4 で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィ

希釈し、そして水（５×）、ブライン（１×）で洗浄ー（ヘキサン/EtOAc＝5/1）により精製してエキソ／エ10

1

し、そしてMgSO 4 で乾燥した。フラッシュカラムクロマ

ンド混合物（0.430g、90％）を得た: H NMR（CDCl 3 ）δトグラフィー（ヘキサン/EtOAc＝2/1）により精製して

6.89−6.85（m,1H）,5.48−4.84（m,3H）,3.80,3.78

所望の生成物および脱アセチルアミン（0.139g）を得（s,3H）,2.90−2.60（m,2H）,1.25,1.19（s,9H）．

た。混合物を無水酢酸（2ml）に溶解し、そして２時間

実施例17撹拌した。過剰の無水物を減圧下で除き、そして所望の1

化合物70:DMF（10ml）中のスルホン69（0.400g、1.3m

生成物（149mg）を得た: H NMR（CDCl 3 ）δ6.76（m,1mol）およびアジ化ナトリウム（0.410g、6.29mmol）のH）,5.53（d,J＝8.5Hz,1H）,5.05（m,1H）,4.31（m,1

混合物を20時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エH）,4.08（m,1H）,3.79（s,3H）,2.91（m,1H）,2.51

チルで希釈し、飽和NH 4 Cl溶液、水、ブラインで洗浄（m,1H）,1.99（s,3H）,1.20（s,9H）．

し、そしてMgSO 4 で乾燥した。濃縮によりアジド（0.338
1g、90％）を得た: H NMR（CDCl 3 ）δ6.78（m,1H）,5.32

実施例21
20

化合物74:MeOH/H 2 O中の水酸化カリウムの溶液（0.5（m,1H）,4.20（m,1H）,3.89（m,1H）,3.78（s,3H）,3.

M、4.4ml、2.2mmol）をエステル73（149mg、0.44mmol）

00−2.60（m,2H）,1.21（s,9H）．

に添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。混合実施例18

物を０℃に冷却し、Amberlite（酸性）を用いてpH＝３

化合物71:CH 2 Cl2 （11ml）中のアルコール70（0.338〜４に酸性化した。混合物を濾過し、そしてMeOHで洗浄

g、1.1mmol）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（0.

した。濃縮してカルボン酸を白色固体（73mg、69％）と4ml、2.9mmol）を添加し、続いてメチルスルホン酸クロして得た: H NMR（CD 3 OD）δ6.62（m,1H）,4.15（m,1

リド（0.18ml、2.3mmol）をゆっくり添加した。混合物

H）,3.95−3.72（m,2H）,2.84（dd,J＝6.7,1.4Hz,1H）,を０℃で30分間撹拌し、そしてCH 2 Cl2 で希釈した。有機

2.23（m,1H）,1.99（s,3H）．

層を水（２×）、ブラインで洗浄し、そしてMgSO 4 で乾実施例22燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサ130

ン/EtOAc＝3/1）により精製して所望の化合物（0.380

化合物75:エタノール（2ml）中のアジド74（8mg）およびPd−Ｃ（リンドラー）（15mg）の混合物を水素下で1g、82％）を得た: H NMR（CDCl 3 ）δ6.82（m,1H）,5.44

16時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、そ（m,1H）;4.76（dd,J＝7.3,1.4Hz,1H）,4.48（m,1H）,

して熱MeOH−H 2 O（1/1）で洗浄した。濃縮により固体を3.80（s,3H）,3.11（s,3H）,2.82−2.61（m,2H）,1.21得た。この固体を水に溶解し、そして短いＣ−８カラム（s,9H）．

に通し、そして水で洗浄した。濃縮により白色固体（6m

実施例19g）を得た: H NMR（D2 O）δ6.28（m,1H）,4.06−3.851化合物72:THF（19ml）中のアジド71（0.380g、0.94mm（m,3H）,2.83（dd,J＝17.7,5.4Hz,1H）,2.35（m,1H）,ol）およびトリフェニルホスフィン（0.271g、1.04mmo

2.06（s,3H）．

l）の混合物を２時間撹拌した。反応を水（1.9ml）およびトリエチルアミン（0.39ml、2.82mmol）でクエンチ

実施例23
40

化合物76:カルボン酸74（68mg、0.28mmol）およびジ

し、そして混合物を14時間撹拌した。溶媒を減圧下で除フェニルジアゾメタン（61mg、0.31mmol）をエタノール

き、そして混合物を次工程のために使用した。CH 2 Cl

（12ml）に溶解し、そして16時間撹拌した。反応を酢酸

2 （20ml）中の上記混合物の溶液に、０℃にてピリジン（0.5ml）でクエンチし、そして混合物を10分間撹拌し（0.68ml、8.4mmol）を添加し、続いてアセチルクロリ

た。溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマト

ド（0.30ml、4.2mmol）をゆっくり添加した。混合物をグラフィー（EtOAc）により精製してエステル（56mg、5０℃で５分間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混0％）を得た: H NMR（CD 3 OD）δ7.36−7.23（m,10H）,

合物を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、そして6.88（s,1H）,6.76（s,1H）,4.21（m,1H）,3.93−3.79

MgSO4 で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（m,2H）,2.89（dd,J＝17.5,5.0Hz,1H）,2.34（m,1H）,

1ー（ヘキサン/EtOAc＝3/1）により精製してアジリジン
1（0.205g、83％）を得た: H NMR（CDCl 3 ）δ7.19（m,12.00（s,3H）．
50

(214)

実施例24

特許第00365号

化合物77:CH 2 Cl2 （1ml）中のアルコール76（20mg、0.

で洗浄した。水相をエバポレートして、白色固体（15m05mmol）の溶液に、ピリジン（40μｌ、0.5mmol）を添g）を得た: H NMR（CD 3 OD）δ6.73（m,1H）,5.25−5.15

加し、続いて無水酢酸（24μｌ、0.25mmol）を添加し（m,1H）,4.35（m,1H）,4.17（m,1H）,3.82（m,2H）,2.

た。混合物を24時間撹拌し、そして溶媒および試薬を減93（dd,J＝17.7,5.6Hz,1H）,2.42（m,1H）,1.97（s,3

圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー

H）．

（ヘキサン/EtOAc＝1/2）により精製して、ジエステル

実施例29

1

1

（20mg、91％）を得た: H NMR（CDCl 3 ）δ7.40−7.27化合物82:EtOH/H 2 O（4ml、1/1）中のアジド81（15m（m,10H）,6.95（s,1H）,6.87（m,1H）,5.60（m,1H）,g、0.05mmol）およびPd−Ｃ（リンドラー）（30mg）の5.12（ddd,J＝16.4,10.2,5.9Hz,1H）,4.28（dd,J＝20.

混合物を水素下にて３時間撹拌した。混合物をセライト

0,9.4Hz,1H）,4.15（m,1H）,2.93（dd,J＝17.8,5.2Hz,1

10

パッドを通して濾過し、そして熱MeOH/H 2 O（1/1）で洗H）,2.57（m,1H）,2.09（s,3H）,2.01（s,3H）．

浄した。濃縮によりガラス状固体を得た。この固体を水実施例25に溶解し、そしてＣ−８カラムに通した。水をエバポレ
1化合物78:CH 2 Cl2 （1ml）中のジエステル77（20mg、0.

ートしてアミノ酸を得た: H NMR（D2 O）δ6.68（m,1045mmol）、アニソール（50μｌ、0.45mmol）、およびT

H）,5.28（m,1H）,4.29（m,1H）,4.08−3.79（m,3H）,

FA（1ml）の混合物を20分間撹拌した。溶媒および試薬

2.85（m,1H）,2.41（m,1H）,2.04（s,3H）．

を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィ

実施例30

ー（EtOAc対EtOAc/AcOH＝100/1）により精製して、カルビス−Bocグアニジニルメチルエステル92:KimおよびQ

1

ボン酸（6mg）を得た: H NMR（CDCl 3 ）δ6.85（m,1H）,

ian、「Tetrahedron Lett.」、34:7677（1993）の手順

5.54（m,1H）,5.12（m,1H）,4.31−4.03（m,2H）,2.89（m,1H）,2.60−2.41（m,1H）,2.11（s,3H）,2.03（s,3に従って処理した。０℃に冷却した乾燥DMF（310μｌ）
20

中のアミン91（42mg、0.154mmol）、ビス−Bocチオ尿素H）．

（43mg、0.155mmol）およびトリエチルアミン（72μ実施例26ｌ）の溶液に、塩化水銀（46mg、0.170mmol）を１度に化合物79:EtOH/H 2 O（2.2ml、10/1）中のアジド78（6m添加した。30分後、反応物を室温まで加温し、そしてさ

g、0.02mmol）およびPd−Ｃ（リンドラー）（15mg）のらに2.5時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトパ

混合物を水素下にて３時間撹拌した。混合物をセライト

ッドを通して濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラム

パッドを通して濾過し、そして熱MeOH/H 2 O（1/1）で洗クロマトグラフィー（100％酢酸エチル）により精製し浄した。エバポレートして白色固体を得た。この固体をて、70mg（89％）の92を無色の発泡体として得た。 H N

1

水に溶解し、Ｃ−８カラムに通した。水をエバポレート

MR（CDCl3 ,300MHz）：δ11.37（s,1H）;8.60（d,1H,J＝

1

して白色粉末（3mg）を得た: H NMR（D 2 O）δ6.32（m,1H）,5.06（m,1H）,4.06（t,J＝10.4Hz,1H）,3.84（m,17.8Hz）;6.83（t,1H,J＝2.1Hz）;6.63（d,1H,J＝8.4H
30z）;4.76（d,1H,J＝7.0Hz）;4.71（d,1H,J＝7.0Hz）;4.

H）,2.83（m,1H）,2.42（m,1H）,2.06（s,3H）,2.00

45−4.10（複雑なm,2H）;3.76（s,3H）;3.39（s,3H）;（s,3H）．

2.84（dd,1H,J＝5.4,17.4Hz）;2.45−2.30（m,1H）;1.9

実施例27

2（s,3H）;1.49（s,18H）．

化合物80:CH 2 Cl2 （1ml）中のアルコール76（35mg、0.

実施例31086mmol）、Boc−グリシン（30mg、0.172mmol）、およビス−Bocグアニジニルカルボン酸93:0℃に冷却したT

び触媒量のDMAPの溶液に、DCC（35mg、0.172mmol）を添HF（3ml）中のエステル92（70mg、0.136mmol）の溶液加した。混合物を30分間撹拌し、そして濾過し、そしてに、KOH水溶液（0.476M溶液の350μｌ）を添加した。次CHCl3 で洗浄した。CHCl 3 溶液を水（２×）で洗浄した。

いで、反応物を室温まで加温し、そして２時間撹拌し濃縮により白色固体を得た。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン/EtOAc＝1/2）により精製して、た。次いで、反応物をAmberlite IR−120（＋）酸性樹
40

1

脂を用いてpH＝4.5まで酸性化した。次いで、樹脂を濾生成物（30mg）を得た: H NMR（CDCl 3 ）δ7.39−7.26

過し、そしてエタノールおよびH 2 Oで洗浄した。減圧濃（m,10H）,6.95（s,1H）,6.86（m,1H）,5.77（m,1H）,

縮により66mg（97％）のカルボン酸93を白色固体として5.27（m,1H）,4.99（m,1H）,4.18−4.01（m,2H）,3.94

得た。 H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：δ11.40（br s,1H）;−3.84（m,2H）,2.96（dd,J＝7.8,5.9Hz,1H）,2.57（m,8.67（d,1H,J＝7.8Hz）;6.89（s,1H）;6.69（br d,1H,J

1H）,2.02（s,3H）,1.45（s,9H）．

＝8.4Hz）;4.77（d,1H,J＝7.2Hz）;4.70（d,1H,J＝7.2H

実施例28z）;4.40−4.15（m,2H）;3.39（s,3H）;2.84（dd,1H,J

1

化合物81:CH 2 Cl2 （1ml）中のジエステル80（30mg、0.

＝4.8,17.1Hz）;2.45−2.30（m,1H）;1.95（s,3H）;1.405mmol）、アニソール（150μｌ）、およびTFA（1ml）9（s,9H）;1.48（s,9H）．

の混合物を３時間撹拌した。溶媒および試薬をエバポレートした。混合物を水に溶解し、そしてCHCl 3 （３×）

実施例32
50

(215)

グアニジンカルボン酸TFA塩94:0℃に冷却したCH 2 Cl2

特許第00365号（1ml）中のビス−Boc−グアニジニルカルボン酸93（23（ｍ）,1Hトータル］;3.39（s,3H）;2.90−2.75（m,1mg、0.046mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（500μH）;2.55−2.30（m,1H）；［2.03（ｓ）＆2.01（ｓ）,3ｌ）をニートで添加した。30分後、反応物を室温まで加Hトータル］．

温し、そしてさらに1.25時間撹拌した。揮発分を減圧下

実施例35で除き、そして残渣を数回のH 2 Oを用いて共エバポレー

化合物123:ピリジン（40ml）中のアルコール63（5.84

ト（co−evaporate）して淡燈色固体を得た。残渣を、2g、20.5mmol）およびDMAP（200mg）の溶液に、トシル溶離液としてH 2 Oを用いる逆相C 18 クロマトグラフィーに

クロリド（4.3g、22.6mmol）を添加した。混合物を室温より精製した。所望の生成物を含有する画分をプール

で40時間撹拌し、そしてピリジンを減圧下で除いた。反し、そして凍結乾燥して15mgの93を白色粉末として得応を水でクエンチし、そしてEtOAc（３×）で抽出し1た。 H NMR（D 2 O,500MHz）：δ6.82（t,1H,J＝2.0Hz）;

10

た。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、そし

4.51−4.47（m,1H）;3.93（dd,1H,J＝9.0,11.2Hz）;3.8てMgSO4 で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフ

7−3.80（明らかなddd,1H）;2.88（m,1H）;2.48−2.45

ィー（ヘキサン/EtOAc＝2/1）により精製して、トシレ（複雑なｍ）;2.07（s,3H）.

13

1

C NMR（D 2 O）：δ176.1;ート（8.04g、89％）を得た: H NMR（CDCl 3 ）δ7.84

170.0;157.1;139.2;129.5;69.4;56.2;50.9;30.3;22.2.

（d,J＝8.3Hz,2H）,7.33（d,J＝8.1Hz,2H）,4.78（m,1

実施例33H）,4.43（m,1H）,4.06（m,1H）,3.79（s,3H）,2.44102の合成：エタノール（1ml）中のアジドアリルエー（s,3H）,2.43−1.92（m,4H）,1.61−1.22（m,10H）．

テル６（24mg、0.082mmol）の溶液を、水素ガス（1at

実施例36m）を用いてリンドラー触媒（30mg）で1.5時間処理し化合物124:ピリジン（3ml）中のアルコール123（440mた。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そして熱エタノールで洗浄した。減圧濃縮により淡白色固体

g、1.0mmol）の溶液にPOCl 3 （100μｌ、1.1mmol）を添20加した。混合物を室温で12時間撹拌し、そして飽和NH 4 Cを得、そしてこれをTHF（1.5ml）に溶解し、そしてKOH

l溶液でクエンチした。水相をエーテル（３×）で抽出水溶液（246μｌの0.50M溶液）で処理した。周囲温度でした。合わせたエーテル層を、水（２×）、2N HCl溶液

２時間撹拌した後、反応物をAmberlite IR−120（＋）（２×）、ブラインで洗浄し、そしてMgSO 4 で乾燥し酸性樹脂を用いてpH＝4.0に酸性化し、濾過し、そしてた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/E

エタノールおよびH 2 Oで洗浄した。減圧濃縮により燈色

tOAc＝2/1）により精製して所望の生成物124およびいく固体を得、これを、水で溶出するC 18 カラムクロマトグ

らかの不純物の混合物（350mg、83％、2/1）を得た。

ラフィーにより精製した。この生成物を含有する画分を実施例37プールし、そして凍結乾燥して、102および完全に飽和化合物1:ジクロロメタン（15ml）中のメチルシキメー

された化合物103の2:1混合物を白色粉末として得た。化

トの公知のアセトニド（877mg、3.85mmol、「Tetrahedr

1

1

合物102についての H NMRデータは次の通りである: H N

30

on Lett」、26:21（1985））の溶液に、−10℃にてメタ

MR（D2 O,500MHz）：δ:7.85（s,1H）;4.29（br d,1H,J

ンスルホニルクロリド（330μｌ、4.23mmol）を添加＝9.2Hz）;4.16（dd,1H,J＝11.6,11.6Hz）;3.78−3.72

し、続いてトリエチルアミン（640μｌ、4.62mmol）を（m,2H）;3.62（明らかなddd,1H）;2.95（明らかなdd,1滴下した。溶液を−10℃で１時間、次いで０℃で２時間H）;2.58−2.52（m,1H）;2.11（s,3H）;1.58（q,2H,J＝

撹拌し、その時に、メタンスルホニルクロリド（30μ7.3Hz）;0.91（t,3H,J＝7.3Hz）．

ｌ）、トリエチルアミン（64μｌ）を添加した。１時間

実施例34

後、冷水を添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥

115の合成:0℃に冷却した水（1.3ml）中のアミノ酸11（MgSO4 ）し、エバポレートした。粗生成物をシリカゲ

4（10.7mg、0.038mmol）の溶液を1.0M NaOHを用いてpH

ルでクロマトグラフィー（1/1−ヘキサン／酢酸エチ＝9.0に調節した。次いで、ベンジルホルムイミデート
塩酸塩（26mg、0.153mmol）を１度に添加し、そして反ル）にかけ、メシレート130（1.1g、93％）をオイルと40して得た。メシレート130（990mg、3.2mmol）をテトラ

応物を1.0M NaOHを用いてpHを8.5〜9.0の間に維持しな

ヒドロフラン（5ml）に溶解し、そして1M HCl（5ml）でがら、０〜５℃の間で３時間撹拌した。次いで、反応物処理した。溶液を室温で19時間撹拌し、水（5ml）で希を減圧下で濃縮し、そして残渣をC 18 カラムに供し、そ釈し、そしてさらに７時間撹拌した。有機溶媒をエバポして、水で溶出した。この生成物を含有する画分をプーレートしてオイルの残渣を沈殿させ、これを酢酸メチル

ルし、そして凍結乾燥してホルマミジンカルボン酸115

中に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄

1（10mg）を白色粉末として得た。 H NMR（D 2 O,300MHz,

し、乾燥（MgSO 4 ）し、そしてエバポレートした。粗残アイソマーの混合物）：δ7.83（s,1H）；［6.46（ｓ）

渣にCH2 Cl2 を添加して白色固体を沈殿させ、これを濾過および6.43（ｓ）;1Hトータル］;4.83（d,1H,J＝7.3H

し、そしてCH 2 Cl2 で洗浄してジオール131（323mg、38z）;4.73（d,1H,J＝7.3Hz）;4.50−4.35（m,1H）;4.10−4.05（m,1H）；［4.03−3.95（ｍ）＆3.80−3.65％）を得た。THF（5ml）中のジオール131（260mg、0.98
50

(216)

mmol）の部分懸濁液に、０℃にてDBU（154μｌ、1.03mm

特許第00365号

ol）を添加した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、水で溶出するＣ−18逆相シリカで精製し、凍結乾燥後、室温まで加温して５時間撹拌した。溶媒をエバポレート

アミノ酸151（1.8mg、15％）を白色固体として得た: H

し、そして粗残渣を酢酸エチル（40ml）と５％クエン酸

NMR（300MHz,D 2 O）δ2.09（s,3H）,2.48−2.59（明らか（20ml）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄しなqt,1H）,2.94（dd,1H,J＝5.7,17.4）,3.61（m,1H）,た。水相を酢酸エチル（15ml）で逆抽出し、そして合わ

4.14−4.26（m,2H）,6.86（br s,1H）．

せた有機抽出物を乾燥（MgSO 4 ）し、そしてエバポレー

実施例41

1

トしてエポキシド（117mg、70％）を白色固体として得アミノ酸アリルエーテル153:THF（0.5ml）およびH 2 Oた。これは、文献の方法により調製される構造１と一致（35μｌ）中のアジド６（16mg、0.054mmol）の溶液

1する H NMRスペクトルを示す。

に、ポリスチレン支持PPh 3 （50mg）を添加した。反応物

実施例38

10

を周囲温度で24時間撹拌し、焼結ガラス漏斗を通して濾

アルコール51:CH 2 Cl2 （10ml）中の保護アルコーオ（3過し、そして熱メタノールで洗浄した。減圧濃縮により42mg、1.15mmol）（PG＝メトキシメチル）の溶液に、０

粗アミノエステルを得、これをTHF（1.0ml）に溶解し、℃にてトリフルオロ酢酸（8ml）を添加した。０℃で５そしてKOH水溶液（0.5M溶液の220μｌ）で処理した。周分後、溶液を室温で１時間撹拌し、そしてエバポレート

囲温度で２時間撹拌した後、溶液がpH＝4.5となるました。粗生成物をシリカゲルで精製（酢酸エチル）してで、Amberlite IR−120（＋）酸性樹脂を添加した。樹1

アルコール51（237mg、82％）をオイルとして得た: H N

脂を濾過し、そしてエタノールおよびH 2 Oで洗浄した。

MR（300MHz,CDCl 3 ）δ2.11（s,3H）,2.45（m,1H）,2.97

減圧濃縮により淡燈色固体を得、溶離液として水を用い（dd,1H,J＝3.8,18.8）,3.66（m,2H）,3.78（s,3H）,4.

る逆相C18 クロマトグラフィーにより精製した。所望の40（br s,1H）,5.22（br s,1H）,6.19（br s,1H）,6.82（m,1H）．

生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥し
20

実施例39

1

て、アミノ酸を白色粉末として得た。 H NMR（D2 O,300M
Hz）：δ6.51（br t,1H）;6.05−5.80（m,1H,−CH＝，メチルエーテル150:THF（0.7ml）中のアルコール51

アリル）;5.36−5.24（m,2H,＝CH 2 ,アリル）;4.35−4.2（46mg、0.18mmol）およびヨウ化メチル（56μｌ、0.90

5（m,1H）;4.25−4.05（m,2H,−CH 2 −，アリル）;4.02mmol）の溶液に、０℃にて60％鉱油分散物としてのNaH−3.95（m,1H）;3.81−3.70（m,1H）;2.86−2.77（明ら（8mg、0.20mmol）を添加した。溶液を０℃で2.5時間撹

かなdd,1H）;2.35−2.24（明らかなm,1H）;2.09（s,3拌し、そして２回目のNaH（2mg）を添加した。０℃でさH）．

らに１時間、そして室温で４時間後、溶液を０℃まで冷実施例42

却し、５％クエン酸（0.5ml）を添加した。混合物を酢

エポキシド161:MCPBA（690mg）を、０℃に冷却したジ酸エチル（４×2ml）で抽出し、そして合わせた有機抽

クロロメタン（15ml）中のオレフィン160（532mg、1.61

出物を乾燥（MgSO 4 ）し、そしてエバポレートした。粗30残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル）してメチルエー

mmol、実施例14により調製され、粗メシレートを、使用前に30％EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルを通して濾

1

テル150（12mg、25％）を固体として得た: H NMR（300M過した）の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、Hz,CDCl3 ）δ2.07（s,3H）,2.23−2.34（m,1H）,2.89

そして一晩撹拌した。大部分の溶媒を減圧下で除き、そ（明らかなddd,1H）,3.43（s,3H）,3.58（m,1H）,3.78

して混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を重亜硫酸（s,3H）,4.13（m,1H）,4.40（m,1H）,5.73（d,1H,J＝ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで

7.6）,6.89（m,1H）．

洗浄し、そしてMgSO 4 で乾燥した。減圧濃縮し、残渣を実施例40フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中のアミノ酸151:THF（1ml）／水（100μｌ）中のメチル30％ヘキサン）にかけて、437mg（78％）の161を淡白色

エーテル150（12mg、0.45mmol）の溶液に、ポリマー支のオイルとして得た。 H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：［1:1

持Ph3 P（75mg、3mmol P/g樹脂）を添加した。混合物を

140

ジアステレオマーの混合物］δ［4.75（dd,J＝3.9,8.2H

室温で19時間撹拌した。樹脂を濾過し、THFで数回洗浄z）および4.71（dd,J＝3.9,8.4Hz）,1Hトータル］;4.37

し、そして合わせた濾液および洗液を、エバポレートし（m,1H）;4.25−4.00（m,2H）;3.78（s,3H）；［3.68て8mgの粗残渣を得た。残渣をTHF（0.5ml）に溶解し、（dd,J＝5.7,11.7Hz）および3.51（dd,J＝6.6,11.7H

そして0.5M KOH（132μｌ）／水（250μｌ）を添加しz）,1Hトータル］；［3.17（ｓ）および3.16（ｓ）,3Hた。溶液を室温で1.25時間撹拌し、pHをIR120イオン交

トータル］；［2.99（ｍ）および2.93（ｍ）,1Hトータ

換樹脂を用いて３〜４に調節した。樹脂を濾過し、そしル］；［2.83（t,J＝4.1Hz）および2.82（t,J＝4.5Hて1M HClを用いて撹拌した。濾過後、酸性洗液が、ニンz）,1Hトータル］;2.70−2.60（m,1H）;2.45−2.30（m,

ヒドリンを用いてアミンに対し、もはや陽性と試験され

1H）．

なくなるまで、樹脂を1M HClを用いて同様の処理に供した。合わせた樹脂洗液をエバポレートし、そして残渣を

実施例43
50

(217)

ジオール162:エポキシド161（437mg、1.23mmol）を、

特許第00365号

５滴の70％HClO 4 を含有するTHF（20ml）およびH 2 O（10md,1H,J＝19.2Hz）;2.65−2.40（m,3H）;2.09（s,3H）;l）中で１時間穏やかに還流した。固体NaHCO 3 を添加

1.25（br s,1H）．

し、そして混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに実施例47

溶解し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。減圧濃縮

Ｎ−Bocアジリジン166:Boc無水物（113mg、0.52mmo

により粗ジオール162を淡白色のオイルとして定量的なl）を、ジクロロメタン（7ml）中のアジリジン165（125収率で得た。次の反応のために精製することなく使用しmg、0.49mmol）、トリエチルアミン（70μｌ）DMAP（触た。

媒量）の溶液に添加した。１時間後、反応物を濃縮し、実施例44

そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンアルデヒド163:ジオール162の酸化を、Vo−Quangおよび共同研究者

Synthesis"、68（1988）の手順に従って中の40％EtOAc）に供して154mg（88％）のN Bocアジリ
101

ジン166を淡白色のオイルとして得た。 H NMR（CDCl 3 ,3行った。ジクロロメタン（30ml）中のシリカゲル（4.300MHz）：δ6.82（m,1H）;4.47（br m,1H）;4.23（t,2g）のスラリーに、NaIO 4 （0.65M水溶液の4.4ml）の溶液

H,J＝4.7Hz）;3.81（t,2H,J＝4.7Hz）;3.75（s,3H）;3.

を添加した。このスラリーに、EtOAc（5ml）およびジク00（br d,1H,J＝18.0Hz）;2.90−2.85（m,2H）;2.65−

ロロメタン（15ml）中の粗ジオール162（520mg）の溶液

2.55（m,1H）;2.10（s,3H）;1.44（s,9H）．

を添加した。１時間後、固体を濾過し、そして20％ヘキ

実施例48

サン/EtOAcで洗浄した。濃縮して、オイル状の残渣をアジドエステル167:アジリジン166（154mg、0.43mmo得、これをEtOAcに溶解し、そしてMgSO 4 で乾燥した。減l）、アジ化ナトリウム（216mg）、および塩化アンモニ

圧濃縮によりアルデヒド163を淡白色のオイルとしてウム（223mg）を、DMF（5ml）中で100℃にて18時間加熱

1得、これを直ちに次の反応のために使用した。 H NMR（CDCl3 ,300MHz）：δ9.69（s,1H）;6.98（m,1H）;4.72

した。冷却した反応混合物をエチルエーテルとブライン
20との間で分配した。エーテル層をH 2 O、ブラインで洗浄（dd,1H,J＝3.7,9.1Hz）;4.53（d,1H,J＝18.3Hz）;4.45

し、そしてMgSO 4 で乾燥した。濃縮して粗残渣を得、こ（d,1H,J＝18.3Hz）;4.31（m,1H）;4.26−4.18（m,1

れを40％TFAを用いてジクロロメタン中で室温にて処理

H）;3.79（s,3H）;3.19（s,3H）;3.05（dd,1H,J＝5.7,1した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮して淡白色のオ8.6Hz）;2.20−2.45（m,1H）．

イルを得、これをEtOAcで溶出するシリカゲルの短カラ

実施例45

ムに通した。次いで生成物を、通常の方法（AcCl、ピリ

アルコール164:粗アルデヒド163を、Borchおよび共同

ジン、ジクロロメタン、触媒DMAP）でアシル化し、フラ研究者、「J.Amer.Chem.Soc.」、93:2897（1971）の手

ッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の５％MeO

順に従い、NaCNBH 3 を用いて処理し、フラッシュクロマ

H）にかけた後、アジドエステル167を淡黄色のオイル16

トグラフィー（酢酸エチル中の40％ヘキサン）にかけたmg（３工程に対して11％）を得た。 H NMR（CDCl 3 ,300M

1

後、269mg（65％）のアルコール164を得た。 H NMR（CD130

Hz）：δ6.85（m,1H）;5.80（br d,1H,J＝7.8Hz）;4.55

Cl3 ,300MHz）：δ6.91（m,1H）;4.75（dd,1H,J＝3.9,8.

（m,1H）;4.25−4.10（m,3H）;3.90−3.85（m,2H）;3.7

7Hz）;4.34（br t,1H,J＝4.1Hz）;4.25−4.15（m,1H）;

8（s,3H）;3.55（m,1H）;2.90（dd,1H,J＝5.4,17.0H

3.85−3.70（m,4H）;3.77（s,3H）;3.16（s,3H）;2.95z）;2.45−2.25（m,1H）;2.10（s,3H）;2.05（s,3H）．

（dd,1H,J＝5.7,18.6Hz）;2.37（dd,1H,J＝7.1,18.6H

実施例49z）;2.26（br s,1H）．

アミノ酸168:0℃に冷却したTHF（1ml）中のエステル1

実施例4667（16mg、0.047mmol）の溶液に、KOH水溶液（0.476M溶

アジリジン165:アルコール164（208mg、0.62mmol）を液の208μｌ）を添加した。次いで、反応物を室温まで通常の方法（AcCl、ピリジン、ジクロロメタン、触媒DM

加温し、そして２時間撹拌した。次いで、反応物をAmbeAP）でアセチル化し、アセテート（241mg、100％）を得た。粗アセテート（202mg、0.54mmol）を、室温でTHF

rlite IR−120（＋）酸性樹脂を用いてpH＝4.0に酸性化
40した。次いで、樹脂を濾過し、そしてエタノールおよび（12ml）中のPh 3 P（155mg）を用いて２時間処理した。

H2 Oで洗浄した。減圧濃縮により14mg（100％）のアジド

次いでH2 O（1.1ml）およびトリエチルアミン（224μ

カルボン酸を白色固体として得た。アジド酸をエタノーｌ）を添加し、そして溶液を一晩撹拌した。反応混合物

ル（2ml）に溶解し、そしてCoreyおよび共同研究者、を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸塩／ブ「Synthesis」、590（1975）の手順に従い、リンドラー

ラインとの間で分配した。有機層を乾燥し、減圧下で濃触媒（15mg）で16時間水素ガス（1atm）で処理した。反縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc中応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そして熱エの10％MeOH）により精製して125mg（90％）のアジリジ

タノールおよびH 2 Oで洗浄した。減圧濃縮により燈色固

1

ン165を白色固体として得た。 H NMR（CDCl 3 ,300MH

体を得、これをH 2 Oで溶出するC 18 カラムクロマトグラフz）：δ6.80（m,1H）;4.44（br s,1H）;4.23（t,2H,J＝4.8Hz）;3.82−3.65（m,2H）;3.74（s,3H）;2.85（brィーにより精製した。この生成物を含有する画分をプー
50

(218)

ルし、そして凍結乾燥して9.8mgの168を白色粉末として

特許第00365号

1得た。 H NMR（D2 O,500MHz）：δ:6.53（br s,1H）;4.2

ィーにより精製した。この生成物を含有する画分をプー8（br m,1H）;4.08（dd,1H,J＝11.0,11.0Hz）;3.80−3.

ルし、そして凍結乾燥して20mgの114を白色粉末として

65（複雑なm,4H）;3.44（m,1H）;2.84（明らかなdd,1得た。 H NMR（D2 O,300MHz）：δ6.65（s,1H）;4.87

H）;2.46−2.39（複雑なm,1H）;2.08（s,3H）．

（d,1H,J＝7.5Hz）;4.76（d,1H,J＝7.5Hz）;4.47（br実施例50

d,1H,J＝8.7Hz）;4.16（dd,1H,J＝11.4,11.4Hz）;3.70

1エポキシMOMエーテル19（PG＝メトキシメチル）:Mordiniおよび共同研究者、−3.55（m,1H）;3.43（s,3H）;2.95（dd,1H,J＝5.7,17.

J.Org.Chem."、59:4784（1994Hz）;2.60−2.45（m,1H）;2.11（s,3H）．

4）の手順に従い、エポキシアルコール１から74％で調

実施例54

1

製した。 H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：δ6.73（m,1H）;4.8
7（s,2H）;4.59（t,1H,J＝2.4Hz）;3.76（s,3H）;3.57

アミノ酸171:固体アミノ酸114（4mg、0.015mmol）
10（m,1H）;3.50−3.40（m,1H）;3.48（s,3H）;3.10（d,Jに、CH2 Cl2 中の40％TFA（1ml、添加前０℃まで冷却）を添加した。室温で1.5時間撹拌後、反応混合物を濃縮し＝19.5Hz）;2.45（m,1H）．

て白色の発泡体を得た。H 2 Oから数回共エバポレーショ

実施例51

ンし、続いて凍結乾燥して、白色固体で、5.5mgの117を
1

アジリジン170:実施例３および４に記載の一般的なプTFA塩として得た。 H NMR（D2 O,300MHz）：δ6.85（m,1

ロトコルに従い、エポキシド19（PG＝メトキシメチル）H）;4.45（m,1H）;4.05（dd,1H,J＝11.4,11.4Hz）;3.65

1から全体で77％で調製した。 H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：−3.55（m,1H）;3.00−2.90（m,1H）;2.60−2.45（m,1δ6.85（m,1H）;4.78（s,2H）;4.54（m,1H）;3.73（s,3H）;2.09（s,3H）．

H）;3.41（s,3H）;2.87（d,1H,J＝18.9Hz）;2.70−2.45

実施例55（m,3H）．
実施例52

アセトニド180:メタノール（300ml）中のシキミ酸（2205g、144mmol、Aldrich）の懸濁液に、ｐ−トルエンスル

アジドエステル22（PG＝メトキシメチル）：アジリジホン酸（274mg、1.44mmol、1mol％）を添加し、そしてン170（329mg、1.54mmol）、NaN 3 （446mg）およびNH 4 Cl

混合物を加熱して２時間還流した。さらにｐ−トルエン（151mg）を、DMF（20ml）中で18時間65℃にて加熱しスルホン酸（1mol％）を添加した後、反応物を26時間還た。冷却した反応混合物をエチルエーテルとブラインと流し、そしてエバポレートした。粗メチルエステル（2の間で分配した。エーテル層をH 2 O、ブラインで洗浄

8.17g）をアセトン（300ml）中に懸濁させ、そしてジメ

し、MgSO 4 で乾燥した。減圧濃縮により粗アジドアミン

トキシプロパン（35ml、288mmol）で処理し、そして室を淡白色のオイルとして得、これをCH 2 Cl2 （15ml）中で温で６時間撹拌し、次いで、エバポレートした。粗生成

溶解し、そしてピリジン（4ml）およびAcCl（150μｌ）

物を酢酸エチル（400ml）に溶解し、そして飽和NaHCO 3で処理した。水溶液にし、続いて残渣をフラッシュクロ（３×125ml）および飽和NaClで洗浄した。有機相を乾マトグラフィーにかけて、350mg（76％）のアジドエス

30

燥（MgSO4 ）し、濾過し、そしてエバポレートして粗ア
1

テル22（PG＝メトキシメチル）を淡白色のオイルとして

セトニド180（約29.4g）を得、これを直接使用した: H

1

得た。 H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：δ6.78（s,1H）;6.39

NMR（CDCl 3 ）δ6.91（t,1H,J＝1.1）,4.74（t,1H,J＝4.

（br d,1H,J＝7.8Hz）;4.72（d,1H,J＝6.9Hz）;4.668）,4.11（t,1H,J＝6.9）,3.90（m,1H）,2.79（dd,1H,J（d,1H,J＝6.9Hz）;4.53（br d,1H,J＝8.4Hz）;4.00−＝4.5,17.4）,2.25（m,2H）,1.44（s,3H）,1.40（s,33.90（m,1H）;3.80−3.65（m,1H）;3.75（s,3H）;3.37

H）．

（s,3H）;2.85（dd,1H,J＝5.4,17.7Hz）;2.35−2.20

実施例56（m,1H）;2.04（s,3H）．

メシレート130:CH 2 Cl2 （250ml）中のアセトニド180

実施例53（29.4g、141mmol）溶液に、０℃にてトリエチルアミン

アミノ酸114:Coreyおよび共同研究者、「Synthesis」、590（1975）の手順に従い、アジド22（PG＝メトキ（29.5ml、212mmol）を加え、続いて、メタンスルホニ
40

ルクロライド（13.6ml、176mmol）を、10分間にわたっシメチル）（39mg、0.131mmol）をエタノール中のリンて加えた。反応物を、０℃で１時間撹拌し、そして氷冷

ドラー触媒（39mg）で2.5時間、１気圧にて水素ガスで水（250ml）を加えた。分液漏斗に移した後、有機相を処理した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過

水、５％クエン酸（300ml）、飽和NaHCO 3 （300ml）で洗し、熱エタノールで洗浄し、そして濃縮して粗アミン33

浄し、乾燥（MgSO 4 ）し、濾過し、そしてエバポレート

mg（92％）を淡白色の発泡体として得た。THF（1ml）中した。粗生成物を、酢酸エチルで溶出するフリット化ガのアミンをKOH水溶液（0.476M溶液の380μｌ）で処理しラス漏斗でシリカゲルの短いプラグを通して濾過した。

た。１時間後、反応物をAmberlite IR−120（＋）酸性濾液をエバポレートして、メシレート130（39.5g、91

樹脂を用いてpH＝4.0に酸性化した。次いで、樹脂を濾％）を、次工程において直接使用する粘稠なオイルとし過し、そしてH 2 Oで洗浄し、そして濃縮して淡白色の固て得た: H NMR（CDCl 3 ）δ6.96（m,1H）,4.80（m,2H）,

体を得、これをH 2 Oで溶出するC 18 カラムクロマトグラフ

1

50

(219)

4.28（dd,1H,J＝6.6,7.5）,3.79（s,3H）,3.12（s,3特許第00365号

H）,3.01（dd,1H,J＝5,17.7）,2.56−2.46（m,1H）．

19.5）．

実施例57

化合物22のエチルエステルアナログ：

ジオール131:メタノール（500ml）中のメシレート130

CH2 Cl2 （277ml）中の化合物１（12.0g、0.065mol）の（35.85g、117mmol）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸

対応するエチルエステル溶液に、室温にてジイソプロピ（1.11g、5.85mmol、5mol％）を加え、そしてこの溶液

ルエチルアミン（34.0ml、0.13mol）、続いてクロロメ

を1.5時間還流し、そしてエバポレートした。残渣をメ

チルメチルエーテル（10.0ml、0.19mol）を加えた。次タノール（500ml）に再溶解し、そしてさらに４時間還いで、反応混合物を、穏やかに２時間還流し、冷却し、流した。溶媒をエバポレートし、そして粗オイルを、ジ減圧下で濃縮し、そしてEtOAcと水との間で分配した。

エチルエーテル（250ml）で粉砕した。０℃で一晩の結

有機層を分離し、そして希HCl、飽和重炭酸塩、ブライ

晶化を終了させた後、この固体を濾過し、そして冷ジエ

10ンで連続して洗浄し、MgSO 4 で乾燥した。減圧下で濃縮

チルエーテルで洗浄し、そして乾燥してジオール131（2し、続いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ

4.76g）を白色固体として得た。濾液のエバポレートー（EtOAc中の50％ヘキサン）により、化合物22の対応し、そしてメタノール／ジエチルエーテルから残渣を結するエチルエステルの13.3g（90％）を、無色の液体と晶化させることにより、さらに1.55gを得た。26.3g（85して得た。 H NMR（300MHz,CDCl 3 ）δ6.73−6.71（m,11％）のジオール131を得た: H NMR（CD 3 OD）δ6.83（m,1H）;4.87（s,2H）;4.61−4.57（m,1H）;4.21（q,2H,J＝H）,4.86（m,1H）,4.37（t,1H,J＝4.2）,3.87（dd,1H,J

7.2Hz）;3.60−3.55（m,1H）;3.50−3.45（m,1H）;3.48＝4.2,8.4）,3.75（s,3H）,3.13（s,3H）,2.98−2.90（s,3H）;3.12−3.05（m,1H）;2.52−2.42（m,1H）;1.2（m,1H）,2.53−2.43（m,1H）．

9（t,3H,J＝7.2Hz）．

1

実施例58

実施例60

エポキシアルコール1:テトラヒドロフラン（400ml）

20

アルコール181:8/1−MeOH/H 2 O（175ml、v/v）中のメ中のジオール131（20.78g、78mmol）の懸濁液を、０℃

トキシメチルエーテル22（PG＝メトキシメチル）（4.9

にて1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エンg、22.9mmol）溶液に、アジ化ナトリウム（7.44g、114.

（11.7ml、78mmol）で処理し、そして室温で９時間撹拌

5mmol）および塩化アンモニウム（2.69g、50.4mmol）とし、その後反応を終了させた。反応物をエバポレート

加え、そしてこの混合物を15時間還流した。反応物を水し、そして粗残渣をCH 2 Cl2 （200ml）中に溶解し、そし（75ml）で希釈して沈澱した塩を溶解し、この溶液を濃て飽和NaCl（300ml）で洗浄した。水相をCH 2 Cl2 （２×2

縮してメタノールを除いた。得られた沈澱したオイル状

00ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（MgSの残渣を含有する水相を、水で200mlの容量まで希釈O4 ）し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物をし、そして酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。合わ

シリカゲル（酢酸エチル）で精製してエポキシアルコー

せた有機抽出物を、飽和NaCl（100ml）で洗浄し、乾燥

1

ル１（12g、90％）を白色固体として得た。この H NMR

30

し（MgSO4 ）し、濾過し、そしてエバポレートした。粗スペクトルは、文献:McGowan,D.A.;Berchtold,G.A.,

生成物をシリカゲル（1/1−ヘキサン／酢酸エチル）で「J.Org.Chem.」46:2381（1981）に報告されたスペクト

精製して、アルコール181（5.09g、86％）を、淡黄色のルと一致した。

オイルとして得た。その後、アルコール181を調製する

実施例59

ことにより、さらに精製することなく、次工程における
1

メトキシメチルエーテル22（PG＝メトキシメチル）:C

使用に十分な純度である物質を得た。 H NMR（CDCl 3 ）H2 Cl2 （100ml）中のエポキシアルコール１（4g、23.5mm

δ6.86（m,1H）,4.79（s,2H）,4.31（br t,1H,J＝4.

ol）の溶液に、N,N'−ジイソプロピルエチルアミン（12）,3.90−3.75,3.77（ｍオーバーラップs,5H）,3.43

2.3ml、70.5mmol）、続いてクロロメチルメチルエーテ（s,3H）,2.92（d,1H,J＝6.6）,2.87（dd,1H,J＝5.4,1ル（3.6ml、47mmol、工業グレードから蒸留）を加えた。この溶液を3.5時間還流し、そして溶媒をエバポレ8.6）,2.21−2.30（m,1H）．
40

実施例61

ートした。残渣を、酢酸エチル（200ml）と水（200ml）

メシレート184:CH 2 Cl2 （100ml）中のアルコール181との間で分配した。水相を酢酸エチル（100ml）で抽出（6.47g、25.2mmol）溶液に、０℃にてまずトリエチル

した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl（100ml）で洗浄

アミン（4.4ml、31.5mmol）、次いで、メタンスルホニ

し、乾燥（MgSO 4 ）し、濾過し、そしてエバポレートしルクロライド（2.14ml、27.7mmol）を加えた。反応物をて4.9gの固体残渣を得た。これは、次工程において直接

０℃で45分間撹拌し、次いで室温まで加温し15分間撹拌

使用するに適切な純度であった：融点62〜65℃（粗）；した、反応物をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチ

1

融点64〜66℃（ジエチルエーテル／ヘキサン）; H NMRル（200ml）と水（100ml）との間で分配した。有機相（CDCl3 ）δ6.73（m,1H）,4.87（s,2H）,4.59（m,1H）,を、水（100ml）、飽和NaHCO 3 （100ml）、飽和NaCl（103.75（s,3H）,3.57（m,1H）,3.48（ｍオーバーラップs,
4H）,3.07（dd,1H,J＝1.2,19.8）,2.47（dq,1H,J＝2.7,0ml）で洗浄した。水洗液を、同様のNaHCO 3 /NaCl溶液で
50

(220)

洗浄した、酢酸エチルで１度抽出した。合わせた有機抽

特許第00365号

13

出物を乾燥（MgSO 4 ）し、濾過し、そしてエバポレート

2H）,2.36−2.24（m,1H）;した。粗生成物は、次工程において直接使用するに適切

7.3,128.2,96.5,79.3,61.5,55.7,55.6,51.9,29.5.

1

な純度であった: H NMR（CDCl 3 ）δ6.85（m,1H）,4.82

C NMR（CDCl 3 ）δ165.9,13

実施例64（d,1H,J＝6.9）,4.73（d,1H,J＝6.9）,4.67（dd,1H,J

Ｎ−トリチルアジリジン183:アミン182（2.59g、10.2＝3.9,9.0）,4.53（br t,1H,J＝4.2）,3.78（s,3H）,3.

mmol）を５％HCl/MeOH（30ml）に溶解し、そしてこの溶

41（s,3H）,3.15（s,3H）,2.98（dd,1H,J＝6.0,18.6）,液を室温で３時間撹拌した。さらなる５％HCl/MeOH（102.37（m,1H）;

13

C NMR（CDCl 3 ）δ165.6,134.3,129.6,9ml）を加えて１時間撹拌し、そして溶媒をエバポレート

6.5,78.4,69.6,55.8,55.7,52.1,38.2,29.1.

して、高減圧後に黄褐色の固体として2.52gのHCl塩を得実施例62た。CH2 Cl2 （50ml）中のHCl塩の懸濁液に、０℃にてトアジリジン170:THF（150ml）中のメシレート184（8.510

リエチルアミン（3.55ml、25.5mmol）を加え、続いて固6g、25mmol）溶液に、０℃にてPh 3 P（8.2g、31mmol）を体トリチルクロライド（5.55g、12.8mmol）を１度に加まず、冷却しながら1/3量を加え、次いで氷浴を取り除えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加いた後、残りのPh 3 Pを10〜15分間かけて加えた。Ph 3 Pの温して２時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、トリ添加終了後、反応物を室温で３時間撹拌すると、白色のエチルアミン（3.6ml、25.5mmol）を加え、そしてメタ沈殿物が形成した。この懸濁液にトリエチルアミン（5.

ンスルホニルクロライド（0.97ml、12.5mmol）を加え、2ml、37.5mmol）および水（10ml）を加え、混合物を室得られた混合物を１時間０℃でそして22時間室温で撹拌

温で12時間撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除き、そした。反応物をエバポレートし、そして残渣を、ジエチして残渣をCH 2 Cl2 （200ml）と飽和NaCl（200ml）との間

ルエーテル（200ml）と水（200ml）との間で分配した。

で分配した。水相をCH 2 Cl2 で数回に分けて抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥（Na 2 SO4 ）し、濾過し、そ有機相を水（200ml）で洗浄し、そして合わせた水相を
20

ジエチルエーテル（200ml）で抽出した。合わせた有機

してエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物

抽出物を、水（100ml）、飽和NaCl（200ml）で洗浄し、をシリカゲル（10％MeOH/EtOAc）で精製して、アジリジ

そして乾燥（Na 2 SO4 ）し、濾過し、そしてエバポレート

ン170（4.18g、78％）をオイルとして得た。これは、代した。粗生成物をシリカゲル（1/1−ヘキサン/CH 2 Cl2 ）

表的には、微量のトルフェニルホスフィンオキシド不純で精製して、Ｎ−トリチルアジリジン183（3.84g、8611物を含んでいた: H NMR（CDCl 3 ）δ6.81（m,1H）,4.78％）を白色の発泡体として得た: H NMR（CDCl 3 ）δ7.4（s,2H）,4.54（m,1H）,3.73（s,3H）,3.41（s,3H）,2.

−7.23（m,16H）,4.32（m,1H）,3.81（s,3H）,3.06（d87（app dd,1H）,2.64（br s,1H）,2.56−2.47（m,2t,1H,J＝1.8,17.1）,2.94−2.86（m,1H）,2.12（m,1H）,NHシグナルは不明瞭だった;

13

C NMR（CDCl 3 ）δ16H）,1.85（t,1H,J＝5.0）．

6.9,132.5,128.0,95.9,69.5,55.2,51.6,31.1,27.7,24.
1.

実施例65
30

実施例63

化合物190:N−トリチルアジリジン183（100mg、0.23mmol）、シクロヘキサノール（2ml）および三フッ化ホウ

アミン182:DMF（30ml）中のアジリジン170（3.2g、15素エーテル錯化合物（42μＬ、0.35mmol）の溶液を70℃mmol）溶液に、ロータリーエバポレーター（40℃）によで1.25時間加熱し、そしてエバポレートした。残渣をピり数分間減圧して、この溶液を脱気した。この溶液に、リジン（2ml）に溶解し、そして無水酢酸（110μＬ、1.

アジ化ナトリウム（4.9g、75mmol）および塩化アンモニ

15mmol）および触媒DMAPで処理した。室温で３時間の撹ウム（1.6g、30mmol）を加えて、混合物を65〜70℃で21拌した後、反応物をエバポレートした。残渣を、酢酸エ

時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチ

チルと５％クエン酸との間で分配した。水相を酢酸エチ

ル（約100ml）で希釈し、そして濾過した。濾液をエバ

ルで抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和NaHCO 3 、

ポレートし、そして残渣をジエチルエーテル（100ml）と飽和NaCl（100ml）との間で分配した。有機相を、飽および飽和NaClで洗浄した。有機相を乾燥（MgSO 4 ）40し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物をシリ

和NaCl（100ml）で再び洗浄し、乾燥（MgSO 4 ）し、濾過

カゲル（1/1−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、化し、そしてエバポレートした。さらなる粗生成物を、酢合物190（53mg、69％）を固体として得た：融点105〜10酸エチルでの抽出による水性洗液から得、そして上記と7℃（酢酸エチル／ヘキサン）; H NMR（CDCl 3 ）δ6.78

同様の方法で処理した。粗生成物をシリカゲル（５％Me（m,1H）,6.11（d,1H,J＝7.4）,4.61（m,1H）,4.32−4.

OH/CH2 Cl2 ）で精製して、アミン182（2.95g）をオイル

23（m,1H）,3.76（s,3H）,3.44−3.28（m,2H）,2.85（dとして得た。これは、前工程に由来する少量のトリフェ

d,1H,J＝5.7,17.6）,2.28−2.17（m,1H）,2.04（s,311

ニルホスフィンオキシド不純物を含んでいた: H NMR（CH）,1.88−1.19（m,10H）．

DCl3 ）δ6.82（t,1H,J＝2.3）,4.81（d,1H,J＝7.2）,4.

実施例66

77（d,1H,J＝6.9）,4.09−4.04（m,1H）,3.76（s,3H）,
3.47and3.44（ｍオーバーラップs,4H）,2.94−2.86（m,化合物191:THF中の化合物190（49mg、0.15mmol）溶液
50

(221)

に、トリフェニルホスフィン（57mg、0.22mmol）および

特許第00365号

水（270μＬ）を加え、この溶液を50℃で10時間加熱しグアニジンカルボン酸203:0℃に冷却したCH 2 Cl2 （40mた。反応物をエバポレートし、残渣を酢酸エチルに溶解l）中のビス−Bocグアニドリル酸（guanidnyl acid）20

し、乾燥（Na 2 SO4 ）し、濾過し、そしてエバポレートし2（先の反応の粗生成物）溶液に、ニートなトリフルオ

た。粗生成物をシリカゲル（1/1−メタノール／酢酸エ

ロ酢酸（25ml）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、チル）で精製して淡黄色の固体としてアミン（46mg）を次いで室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮し、淡燈色得た。THF（1.5ml）中のアミン溶液を、1.039N KOH溶液の固体を得た。これを、水で溶出するC 18 逆相クロマト（217μＬ）および水（200μＬ）に加えた。混合物を室

グラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画温で１時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、そしてIR分をプールし、そして凍結乾燥して、495mg（68％、２120イオン交換樹脂でpH6〜6.5に酸性化した。樹脂を濾工程）のグアニジンカルボン酸203をトリフルオロ酢酸

過し、メタノールで洗浄し、そして濾液をエバポレート101塩として得た。 H NMR（D2 O,300MHz）：δ6.66（s,1した。固体残渣を水に溶解し、そして水、次いで2.5％

H）;4.29（bd,1H,J＝9.0Hz）;4.01（dd,1H,J＝10.8,10.

アセトニトリル／水で溶出するＣ−18逆相シリカゲルの8Hz）;3.87−3.79（m,1H）;3.76−3.67（m,1H）;3.60−

カラム（４×1cm）を通過させた。生成物画分を合わ

3.50（m,1H）;2.83（dd,1H,J＝5.1,17.4Hz）;2.47−2.3

せ、そしてエバポレートし、そして残渣を水に溶解し、

6（m,1H）;2.06（s,3H）;1.65−1.50（m,2H）;0.90（t,そして凍結乾燥してアミノ酸191（28mg）を白色固体と

3H,J＝7.2Hz）．計算値C 15 H23 O6 N4 F3 :C,43.69;H,5.62;

1

して得た: H NMR（D2 O）δ6.47（br s,1H）,4.80（brN,13.59.実測値:C,43.29;H,5.90;N,13.78.

d,1H）,4.00（dd,1H,J＝8.9,11.6）,3.59−3.50（m,2

実施例70H）,2.87（dd,1H,J＝5.5,17.2）,2.06（s,3H）,1.90−

ホルムアミジンカルボン酸204:水（500μＬ）中のア

1.15（一連のm,10H）；計算値C 15 H24 N2 O4 ・H2 O:C,57.3
1;H,8.34;N,8.91.実測値:C,57.38;H,8.09;N,8.77.

ミノ酸102（25mg、0.10mmol、実施例110の方法により調
20

実施例67

製）溶液を、０〜５℃にて1.0N NaOHでpH8.5に調節した。ベンジルホルムイミデート塩酸塩（45mg、0.26mmo

ビス−Bocグアニジノエステル201:KimおよびQian、l）を１度に加え、反応混合物を、1.0N NaOHでpHを8.5「Tetrahedron Lett.」,34:7677（1993）の手順に従っ〜9.0に維持しながら、３時間この温度で撹拌した。次て処理した。０℃に冷却した、乾燥DMF（5.0ml）中のアいで、反応物を減圧下で濃縮し、そして水で溶出するC

ミン200（529mg、1.97mmol、実施例109の方法により調18 逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生製）、ビス−Bocチオ尿素（561mg、2.02mmol）およびEt

成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して4.

3 N（930μＬ）の溶液に、HgCl 2 （593mg、2.18mmol）を0mg（13％）のホルムアミジンカルボン酸204を得た。 H

1

１度に加えた。不均一な反応混合物を45分間０℃で、次NMR（D2 O,300MHz）：δ7.85（s,1H）;6.53（bd,1H,J＝いで室温で15分間撹拌した。その後、反応物をEtOAcで7.8Hz）;4.32−4.25（bm,1H）;4.10−3.97（m,1H）;3.7

希釈し、そしてセライトパッドを通して濾過した。減圧30

6−3.67（m,2H）;3.57−3.49（m,1H）;2.86−2.81（m,1下で濃縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中10％のH）;2.55−2.40（m,1H）;2.04（s,3H）;1.65−1.50（m,ヘキサン）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにか

2H）;0.90（t,3H,J＝7.4Hz）．

け、904mg（90％）の201を淡白色のオイルとして得た。

実施例71

1

H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：δ11.39（s,1H）;8.63（d,1アミノ酸206:THF（1.0ml）中のアミノメチルエステル

H,J＝7.8Hz）;6.89（t,1H,J＝2.4Hz）;6.46（d,1H,J＝205（84mg、0.331mmol、実施例107により調製）溶液

8.7Hz）;4.43−4.32（m,1H）;4.27−4.17（m,1H）;4.13に、KOH水溶液（481μＬの1.039N溶液）を加えた。反応−4.06（m,1H）;3.77（s,3H）;3.67−3.59（m,1H）;2.8

混合物を室温で2.5時間撹拌し、Amberlite IR−120

3（dd,1H,J＝5.1,17.7Hz）;2.45−2.33（m,1H）;1.95（H ）酸性樹脂でpH6.5に酸性化した。この樹脂を濾過+（s,3H）;1.65−1.50（m,2H）;1.45（s,18H）;0.90（t,3H,J＝7.5Hz）．

し、水およびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮し
40

実施例68

て、アミノ酸を白色の固体として得た。これを、水で溶出するC18 逆相クロマトグラフィーによって精製した。

カルボン酸202:THF（10ml）中のメチルエステル201

所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾（904mg、1.77mmol）溶液に、KOH水溶液（3.45mlの1.03

燥して59mg（74％）のアミノ酸206を得た。 H NMR（CD 39N溶液）を加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌し、

OD,300MHz）：δ6.60（bd,1H,J＝1.8Hz）;4.01−3.95

1+０℃まで冷却し、そしてAmberlite IR−120（H ）酸性（m,1H）;3.71−3.60（m,2H）;3.50−3.42（m,1H）;3.0

樹脂でpH4.0に酸性化した。樹脂を濾過し、そして水お5−2.85（m,2H）;2.39−2.28（m,1H）;1.70−1.55（m,2

よびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、遊離酸

H）;0.95（t,3H,J＝7.5Hz）．

を淡白色の発泡体として得、これを次の反応において、実施例72

さらに精製することなく使用した。
実施例69

トリフルオロアセトアミド207:乾燥メタノール（1.0m
50

(222)

l）中のアミノ酸206（59mg、0.246mmol）の脱気した溶特許第00365号

1

液に、アルゴン下にてEt 3 N（35μＬ）、続いてトリフル体として得た。 H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：δ6.85（s,1

オロ酢酸メチル（35μＬ）を加えた。反応物を１週間室H）;3.94（bd,1H,J＝7.8Hz）;3.77（s,3H）;3.74−3.60

1

温で撹拌し、そして濃縮した。 H NMRによる分析によっ（m,2H）;3.55−3.45（m,1H）;3.25−3.15（m,1H）;3.1て、反応が40％終了していたことが示された。粗反応生

1（s,3H）;2.94−2.85（m,1H）;2.85（bs 2H）;2.22−

成物を、乾燥メタノール（1.0ml）、トリフルオロ酢酸

2.10（m,1H）;1.70−1.56（m,2H）;0.94（t,3H,J＝7.5H

メチル（1.0ml）およびEt 3 N（0.5ml）に再び溶解し、そz）．

して室温で５日間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で実施例76

濃縮し、50％THF水溶液（2.0ml）に溶解し、Amberlite

アミノ酸211:THF（200μＬ）中のメチルエステル210+

IR−120（H ）酸性樹脂でpH4に酸性化し、そして濾過した。濃縮して、粗トリフルオロアセトアミドカルボン酸（21mg、0.069mmol）溶液を、KOH水溶液（135μＬの1.01039N溶液）で処理した。反応混合物を室温で40分間撹拌+を得た。これを、次の反応のためにさらに精製することし、そしてAmberlite IR−120（H ）酸性樹脂でpH7.0になく使用した。

中和した。この樹脂を濾過し、そして水およびメタノー

実施例73

ルで洗浄した。減圧下で濃縮し、アミノ酸を淡白色の固

アミノ酸208:THF（2.0ml）および水（160μＬ）中の体として得た。これを、水で溶出するC 18 逆相クロマト

アジド207（先の反応の粗生成物）溶液を、室温にて、グラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画ポリマー支持トリフェニルホスフィン（225mg）で処理分をプールし、そして凍結乾燥して3.5mg（17％）のア

した。20時間撹拌した後、このポリマーを濾過し、メタ

ミノ酸211を得た。 H NMR（D2 O,300MHz）：δ6.60（d,1ノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、淡白色の固体を

H,J＝1.8Hz）;4.30−4.20（m,1H）;3.84−3.75（m,11

得た。これを、水で溶出するC 18 逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分をプH）;3.68−3.58（m,1H）;3.60−3.40（m,2H）;3.20（s,20

ールし、そして凍結乾燥して6.5mg（９％）のトリフル

3H）;2.96−2.88（m,1H）;2.55−2.45（m,1H）;1.72−
1.59（m,2H）;0.93（t,3H,J＝7.4Hz）．

1

オロアセトアミドアミノ酸208を得た。 H NMR（D 2 O,300

実施例77MHz）：δ6.59（bs,1H）;4.40−4.30（m,1H）;4.26（t,ビス−Bocグアニジノエステル212:KimおよびQian、

1H,J＝10.1Hz）;3.80−3.66（m,2H）;3.56−3.47（m,1「Tetrahedron Lett.」,34:7677（1993）の手順に従っH）;2.96（bdd,1H,J＝5.4,17.7Hz）;2.58−2.45（m,1て処理した。０℃に冷却した、乾燥DMF（203μＬ）中のH）;1.62−1.50（m,2H）;0.89（t,3H,J＝7.5Hz）．

アミン210（31mg、0.101mmol）、ビス−Bocチオ尿素（2実施例74

8.5mg、0.103mmol）およびEt 3 N（47μＬ）の溶液に、Hg

メチルスルホンアミドメチルエステル209:メタンスル

Cl2 （30mg、0.11mmol）を１度に加えた。不均一な反応

ホニルクロライド（19μＬ）を、０℃でCH 2 Cl2 （1.0ml）中のアミン205（58mg、0.23mmol、実施例107により混合物を０℃で30分間、次いで室温で30分間撹拌した。
30

その後、反応物をEtOAcで希釈し、そしてセライトパッ

調製）、Et 3 N（97μＬ）および触媒量のDMAP（結晶がほドを通して濾過した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカ

とんどなし）に加えた。30分後、反応混合物を室温までゲル（酢酸エチルの中40％ヘキサン）で残渣をフラッシ

加温し、そしてさらに１時間撹拌した。減圧下で濃縮ュクロマトグラフィーにかけ、49mg（89％）の212を淡し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中50％ヘキサン）

白色のオイルとして得た。 H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：δ

で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、61mg

11.47（s,1H）;8.66（d,1H,J＝8.4Hz）;6.87（s,1H）;

11（79％）のスルホンアミド209を得た。 H NMR（CDCl 3 ,36.01（bs,1H）;4.50−4.35（m,1H）;4.04（bd,1H,J＝8.

00MHz）：δ6.87（t,1H,J＝2.3Hz）;5.08（d,1H,J＝7.5

4Hz）;3.76（s,3H）;3.70−3.60（m,1H）;3.53−3.45Hz）;4.03−3.90（m,1H）;3.78（s,3H）;3.75−3.45（m,2H）;3.02（s,3H）;2.85（dd,1H,J＝5.3,17.3Hz）;（m,4H）;3.14（s,3H）;2.95（dd,1H,J＝5.2,17.3Hz）;
2.42−2.30（m,1H）;1.75−1.55（m,2H）;0.95（t,3H,J

2.42−2.30（m,1H）;1.66−1.55（m,2H）;1.49（s,940＝7.5Hz）．

H）;1.48（s,9H）;0.93（t,3H,J＝7.3Hz）．
実施例78

実施例75

カルボン酸213:THF（1.0ml）中のメチルエステル212

アミノエステル210:THF（2.0ml）および水（118μ（49mg、0.090mmol）溶液に、KOH水溶液（260μＬの1.0

Ｌ）中のアジド209（61mg、0.183mmol）溶液を、室温39N溶液）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌

で、ポリマー支持トリフェニルホスフィン（170mg）をし、０℃まで冷却し、そしてAmberlite IR−120（H ）用いて処理した。17.5時間撹拌した後、このポリマーを酸性樹脂でpH4.0に酸性化した。この樹脂を濾過し、そ

濾過し、そしてメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して水およびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮しし、続いて、短いシリカゲルカラム（100％メタノーて、遊離酸を淡白色の発泡体として得た。これを、次の+ル）を通して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、45mg（80％）のアミノエステル210を淡白色の発泡反応において、さらに精製することなく使用した。
50

(223)

実施例79

特許第00365号

1

グアニジンカルボン酸214:0℃に冷却したCH 2 Cl2 （2.0工程）のアミノ酸217を得た。 H NMR（D2 O,300MHz）：

ml）中のビス−Bocグアニドニル酸213（先の反応の粗生δ6.54（s,1H）;4.25（bd,1H,J＝8.7Hz）;4.13（dd,1H,成物）溶液に、ニートなトリフルオロ酢酸（2.0ml）を

J＝9.0,11.3Hz）;3.74−3.60（m,1H）;3.61−3.40（m,2加えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時H）;2.85（dd,1H,J＝5.9,17.1Hz）;2.55−2.40（m,1間撹拌した。減圧下で濃縮し、淡橙色の固体を得た。こH）;2.35（q,2H,J＝7.5Hz）;1.65−1.45（m,2H）;1.13

れを、水で溶出するC 18 逆相クロマトグラフィーにより（t,3H,J＝7.5Hz）;0.88（t,3H,J＝7.5Hz）．

精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、そ実施例83

して凍結乾燥して、10mg（25％、２工程）のグアニジン（モノメチル）ビス−Bocグアニジノエステル218:乾1

カルボン酸214を得た。 H NMR（D 2 O,300MHz）：δ6.60

燥DMF（1.0ml）中のアミン200（51mg、0.19mmol）およ（bs,1H）;4.22（bd,1H,J＝9.0Hz）;3.82−3.66（m,210H）;3.65−3.54（m,1H）;3.43（bt,1H,J＝9.9Hz）;3.15

びモノメチルビス−Bocチオ尿素（36mg、0.19mmol）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ（s,3H）;2.82（dd,1H,J＝5.0,17.5Hz）;2.48−2.30

チルカルボジイミド塩酸塩（38mg）およびEt 3 N（56μ（m,1H）;1.71−1.58（m,2H）;0.93（t,3H,J＝7.3H

Ｌ）を室温で加えた。室温で1.5時間後、HgCl 2 （約75mz）．

g、過剰）を１度に加えた。不均一な反応混合物を45分実施例80間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトパッド

プロピオンアミドメチルエステル215:プロピオニルクを通して濾過した。濾液を、さらなる酢酸エチルで希釈

ロライド（96μＬ、1.1mmol）を、０℃に冷却した、CH 2

し、そして希HCl、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインでCl2 （2.0ml）中のアミン205（178mg、0.70mmol、実施例

洗浄し、そしてMgSO 4 で乾燥した。減圧下で濃縮し、続107により調製）およびピリジン（1.5ml）の溶液に加えた。０℃で30分後、反応物を濃縮し、そして酢酸エチル

いて、シリカゲル（酢酸エチル中の10％メタノール）で20

残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、13mg（16とブラインとの間で分配した、有機層を分離し、飽和重％）の（モノメチル）ビス−Bocグアニジノエステル218

炭酸ナトリウム、ブラインで続けて洗浄し、そしてMgSO

を無色の発泡体として得た。 H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：

4 で乾燥した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲル

δ6.84（s,1H）;6.20（bd,1H,J＝5.1Hz）;5.45（bs,1（酢酸エチル中の40％ヘキサン）で残渣をフラッシュク

H）;4.25−4.40（bm,1H）;4.20−4.05（bm,2H）;3.76

ロマトグラフィーにかけ、186mg（86％）のプロピオン（s,3H）;3.60−3.50（m,1H）;3.43−3.30（m,1H）;2.9110（dd,1H,J＝5.4,17.7Hz）;2.77（d,3H,J＝4.8Hz）;2.3

H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：δ6.86（t,1H,J＝2.3Hz）;5.7

5−2.25（m,1H）;1.96（s,3H）;1.60−1.50（m,2H）;1.

2（bd,1H,J＝7.8Hz）;4.52−4.49（m,1H）;4.25−4.15

47（s,9H）;0.91（t,3H,J＝7.2Hz）．

（m,1H）;3.77（s,3H）;3.65−3.37（複雑なm,3H）;2.8

実施例84

アミドメチルエステル215を淡黄色の固体として得た。

7（dd,1H,J＝5.7,17.7Hz）;2.28（q,2H,J＝7.5Hz）;2.2（モノメチル）ビス−Bocグアニジノ酸219:THF（50030

5−2.20（m,1H）;1.65−1.50（m,2H）;1.19（t,3H,J＝μＬ）中のメチルエステル218（13mg、0.031mmol）溶液

7.5Hz）;0.92（t,3H,J＝7.5Hz）．

に、KOH水溶液（60μＬの1.039N溶液）を加えた。反応

実施例81

混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１時間穏やかに還アミノメチルエステル216:THF（5.0ml）および水（40流した。反応物を０℃まで冷却し、そしてAmberlite IR0μＬ）中のアジド215（186mg、0.60mmol）溶液を、室−120（H ）酸性樹脂でpH6.0に酸性化した。この樹脂を温にてポリマー支持トリフェニルホスフィン（560mg）

濾過し、そして水およびメタノールで洗浄した。減圧下で処理した。21時間撹拌した後、このポリマーを濾過で濃縮して、遊離酸219を得た。これを、次の反応におし、そしてメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、いて、さらなる精製をすることなく使用した。

+

粗アミノエステル216を得た。これを、次工程のためにさらに精製することなく使用した。

実施例85（モノメチル）グアニジノアミノ酸220:0℃に冷却し

40

実施例82

たCH2 Cl2 （1.0ml）中の（モノメチル）ビス−Bocグアニ

アミノ酸217:THF（500μＬ）中のメチルエステル216

ドニル酸219（先の反応の粗生成物）溶液に、ニートな（先の反応の粗生成物）溶液をKOH水溶液（866μＬの1.

トリフルオロ酢酸（1.0ml）を加えた。反応混合物を０039N溶液）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌

℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。減圧下で濃+し、そしてAmberlite IR−120（H ）酸性樹脂でpH7.0に縮し、淡白色の固体を得た。これを、水で溶出するC 18

中和した。この樹脂を濾過し、そして水およびメタノー

逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物

ルで洗浄した。減圧下で濃縮して、アミノ酸を淡白色のを含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して、4.4m

固体として得た。これを、水で溶出するC 18 逆相クロマg（33％、２工程）のグアニジンカルボン酸220を得た。

トグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する

1

画分をプールし、そして凍結乾燥して、49mg（31％、２

50

(224)

H NMR（D2 O,300MHz）：δ6.52（bs,1H）;4.27（bd,1H,

J＝8.4Hz）;4.01（dd,1H,J＝9.2,10.3Hz）;3.86−3.75

特許第00365号（m,1H）;3.75−3.67（m,1H）;3.60−3.49（m,1H）;2.8

3H）;1.60−1.45（m,2H）;1.14（d,3H,J＝6.2Hz）;0.91

5（s,3H）;2.80（dd,1H,J＝5.1,17.7Hz）;2.47−2.37（t,3H,J＝7.4Hz）．

（m,1H）;2.04（s,3H）;1.64−1.50（m,2H）;0.90（t,3

実施例89

H,J＝7.2Hz）．

ビス−Bocグアニジノエステル224:KimおよびQian、

実施例86「Tetrahedron Lett.」,34:7677（1993）の手順に従っ（Ｒ）−メチルプロピルエステル221:BF 3 ・Et2 O（63て処理した。０℃に冷却した、乾燥DMF（350μＬ）中のμＬ、0.51mmol）を、（Ｒ）−（−）２−ブタノール

アミン222（32mg、0.113mmol）、ビス−Bocチオ尿素（3（1.2ml）中のＮ−トリチルアジリジン183（150mg、0.3

2mg、0.115mmol）およびEt 3 N（53μＬ）の溶液に、HgCl

41mmol）溶液に、アルゴン下で室温にて撹拌しながら加2 （34mg、0.125mmol）を１度に加えた。不均一な反応混えた。淡白色の溶媒を70℃で２時間加熱し、次いで減圧

10

合物を45分間０℃で、次いで室温で１時間撹拌した。そ

下で濃縮して茶褐色の残渣を得た。これを、乾燥ピリジの後、反応物をEtOAcで希釈し、そしてセライトパッド

ン（2.0ml）に溶解し、そして０℃で無水酢酸（225μを通して濾過した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲ

Ｌ）および触媒量のDMAP（結晶ほとんどなし）で処理しル（酢酸エチル中の20％ヘキサン）で残渣をフラッシュた。この反応物を室温まで加温し、そして２時間撹拌

クロマトグラフィーにかけ、57mg（96％）の224を無色し、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルとブラインとのの発泡体として得た。 H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：δ11.4

間で分配した。有機層を分離し、そして希HCl、飽和重0（s,1H）;8.65（d,1H,J＝7.8Hz）;6.82（s,1H）;6.36

炭酸ナトリウム、ブラインで続けて洗浄し、そしてMgSO（d,1H,J＝8.7Hz）;4.46−4.34（m,1H）;4.20−4.10

4 で乾燥した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲル（m,1H）;4.10−3.95（m,1H）;3.76（s,3H）;2.79（dd,1（酢酸エチル中の50％ヘキサン）で残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、75mg（72％）の（Ｒ）−メチ

1H,J＝5.4,17.7Hz）;2.47−2.35（m,1H）;1.93（s,3201H）;1.60−1.45（m,2H）;1.49（s,18H）;1.13（d,3H,J

ルプロピルエステル221を淡白色の固体として得た。 H＝6.0Hz）;0.91（t,3H,J＝7.5Hz）．

NMR（CDCl 3 ,300MHz）：δ6.79（t,1H,J＝2.2Hz）;6.14

実施例90（d,1H,J＝7.3Hz）;4.55（bd,1H,J＝8.7Hz）;4.33−4.2カルボン酸225:THF（1.5ml）中のメチルエステル224

3（m,1H）;3.77（s,3H）;3.56−3.45（m,1H）;3.40−3.

（57mg、0.11mmol）溶液に、KOH水溶液（221μＬの1.03

27（m,1H）;2.85（dd,1H,J＝5.5,17.5Hz）;2.30−2.15

9N溶液）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、（m,1H）;2.04（s,3H）;1.5901.40（m,2H）;1.10（d,3０℃まで冷却し、そしてAmberlite IR−120（H ）酸性

H,J＝6.0Hz）;0.91（t,3H,J＝7.4Hz）．

樹脂でpH4.0に酸性化した。この樹脂を濾過し、そして実施例87

水およびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮して、遊+（Ｒ）−メチルプロピルアミノエステル222:Ph 3 P（95mg、0.36mmol）を、THF（3.0ml）中のアジド221（75m

離酸を淡白色の発泡体として得た。これを、次の反応に
30g、0.24mmol）および水（432μＬ）の溶液に、１度に加おいて、さらに精製することなく使用した。
実施例91

えた。次いで、淡黄色の溶液を50℃で10時間加熱し、冷グアニジンカルボン酸226:0℃に冷却したCH 2 Cl2 （4.0

却し、そして減圧下で濃縮して淡白色の固体を得た。シml）中のビス−Bocグアニドニル酸225（先の反応の粗生

リカゲル（酢酸エチル中の50％メタノール）でのフラッ成物）溶液に、ニートなトリフルオロ酢酸（4.0ml）をシュクロマトグラフィーにより精製して、66mg（97％）

加えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時のアミノエステル222を淡白色の固体として得た。

間撹拌した。減圧下で濃縮して、淡橙色の固体を得た。

実施例88

これを、水で溶出するC 18 逆相クロマトグラフィーによアミノ酸223:THF（1.0ml）中のメチルエステル222（3り精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、4mg、0.12mmol）溶液を、KOH水溶液（175μＬの1.039N
溶液）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そして凍結乾燥して、18.4mg（40％、２工程）のグアニ
40

+

1

ジンカルボン酸226を得た。 H NMR（D2 O,300MHz）：δ

そしてAmberlite IR−120（H ）酸性樹脂でpH6.0に酸性6.47（s,1H）;4.28（bd,1H,J＝8.4Hz）;3.93−3.74（m,化した。この樹脂を濾過し、そして水およびメタノール

2H）;3.72−3.63（m,1H）;2.78（dd,1H,J＝4.8,17.4Hで洗浄した。減圧下で濃縮して、アミノ酸を淡白色の固z）;2.43−2.32（m,1H）;1.58−1.45（m,2H）;1.13（d,体として得た。これを、水で溶出するC 18 逆相クロマト

3H,J＝6.0Hz）;0.90（t,3H,J＝7.4Hz）．

グラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する

実施例92

画分をプールし、そして凍結乾燥して11.5mg（36％）の（ジエチル）メチルエーテルエステル227:BF 3 ・Et2 O

1

アミノ酸223を得た。 H NMR（D 2 O,300MHz）：δ6.52（b（6.27ml、51mmol）を、３−ペンタノール（230ml）中s,1H）;4.28（bd,1H,J＝8.7Hz）;4.04（dd,1H,J＝8.8,1のＮ−トリチルアジリジン183（15g、34mmol）溶液に、

1.5Hz）;3.74−3.65（m,1H）;3.50−3.60（m,1H）;2.90（dd,1H,J＝5.5,17.2Hz）;2.50−2.40（m,1H0;2.10（s,アルゴン下にて室温で撹拌しながら加えた。淡白色の溶
50

(225)

液を70〜75℃で1.75時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し特許第00365号て茶褐色の残渣を得た。これを、乾燥ピリジン（2.0m

実施例95l）に溶解し、そして無水酢酸（16ml、170mmol）および

ｔ−アミルエーテルエステル230:BF 3 ・Et2 O（43μ触媒量のDMAP200mgで処理した。この反応物を室温で18Ｌ、0.35mmol）を、ｔ−アミルアルコール（2.5ml）中

時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチルと1M HのＮ−トリチルアジリジン183（104mg、0.24mmol）溶液

Clとの間で分配した。有機層を分離し、そして飽和重炭に、アルゴン下にて室温で撹拌しながら加えた。淡白色

酸ナトリウム、ブラインで続けて洗浄し、そしてMgSO 4の溶液を75℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮してで乾燥した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカゲル（酢茶褐色の残渣を得た。これを、乾燥ピリジン（2.0ml）

酸エチル中の50％ヘキサン）で残渣をフラッシュクロマに溶解し、そして無水酢酸（250μＬ）および触媒量のD

トグラフィーにかけ、7.66gの（ジエチル）−メチルエ

MAP（結晶ほとんどなし）で処理した。この反応物を室ーテルエステルを得た。これを酢酸エチル／ヘキサンか10

ら再結晶化させて、227（7.25g、66％）を無色の針状結

温で1.5時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチ
ルとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、そし1晶体として得た: H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：δ6.79（t,1て希HCl、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで続けて洗H,J＝2.1Hz）;5.92（d,1H,J＝7.5Hz）;4.58（bd,1H,J＝

浄し、そしてMgSO 4 で乾燥した。減圧下で濃縮し、続い8.7Hz）;4.35−4.25（m,1H）;3.77（s,3H）;3.36−3.25て、シリカゲル（酢酸エチル中の50％ヘキサン）で残渣（m,2H）;2.85（dd,1H,J＝5.7,17.4Hz）;2.29−2.18

をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、27mg（35％）（m,1H）;2.04（s,3H）;1.60−1.45（m,4H）;0.91（t,3のｔ−アミルエーテルエステル230を淡橙色のオイルと

H,J＝3.7Hz）;0.90（t,3H,J＝7.3Hz）．

して得た。 H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：δ6.72（t,1H,J＝

実施例93

2.1Hz）;5.83（d,1H,J＝7.2Hz）;4.71（bd,1H,J＝8.1H

1（ジエチル）メチルエーテルアミノエステル228:Ph 3 P（1.21g、4.6mmol）を、THF（30ml）中のアジド227（1z）;4.45−4.35（m,1H）;3.75（s,3H）;3.27−3.17（m,20

1H）;2.84（dd,1H,J＝5.7,17.4Hz）;2.27−2.15（m,1g、3.1mmol）および水（5.6ml）の溶液に、１度に加えH）;2.05（s,3H）;1.57−1.47（m,2H）;1.19（s,3H）;た。次いで、淡黄色の溶液を50℃で10時間加熱し、冷却1.15（s,3H）;0.90（t,3H,J＝7.5Hz）．

し、そして減圧下で濃縮した。水性のオイル状の残渣を実施例96

EtOAcと飽和NaClとの間で分配した。有機層を乾燥（MgS

ｔ−アミルエーテルアミノエステル231:Ph 3 P（35mg、O4 ）し、濾過し、そしてエバポレートした。シリカゲル

0.133mmol）を、THF（1.5ml）中のアジド230（27mg、0.

（酢酸エチル中の50％メタノール）でのフラッシュクロ

083mmol）および水（160μＬ）の溶液に、１度に加えマトグラフィーにより精製し、830mg（90％）のアミノ

た。次いで淡橙色の溶液を50℃で10時間加熱し、冷却

1

エステル228を淡い白色の固体として得た。 H NMR（CDC

し、そして減圧下で濃縮して淡白色の固体を得た。シリl3 ,300MHz）：δ6.78（t,1H,J＝2.1Hz）;5.68（bd,1H,J

カゲル（酢酸エチル中の50％メタノール）でのフラッシ＝7.8Hz）;4.21−4.18（m,1H）;3.75（s,3H）;3.54−3.

30ュクロマトグラフィーにより精製して、20mg（82％）の45（m,1H）;3.37−3.15（m,2H）;2.74（dd,1H,J＝5.1,1アミノエステル231を淡白色のオイルとして得た。

7.7Hz）;2.20−2.07（m,1H）;2.03（s,3H）;1.69（bs,2

実施例97

H,−NH2 ）;1.57−1.44（m,4H）;0.90（t,3H,J＝7.5H

アミノ酸232:THF（1.0ml）中のメチルエステル231（2z）;0.89（t,3H,J＝7.5Hz）．

0mg、0.068mmol）溶液を、KOH水溶液（131μＬの1.039N

実施例94溶液）で処理した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌
+アミノ酸229:THF（15ml）中のメチルエステル228（83し、そしてAmberlite IR−120（H ）酸性樹脂でpH5.0に0mg、2.8mmol）溶液を、KOH水溶液（4mlの1.039N溶液）

酸性化した。この樹脂を濾過し、そして水およびメタノで処理した。反応混合物を室温で40分間撹拌し、そしてールで洗浄した。減圧下で濃縮して、アミノ酸を淡白色

Dowex 50WX8酸性樹脂でpH5.5〜6.0に酸性化した。この樹脂を濾過し、そして水およびメタノールで洗浄した。

の固体として得た。これを、水で溶出するC 18 逆相クロ40

マトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有

減圧下で濃縮して、アミノ酸を淡白色の固体として得する画分をプールし、そして凍結乾燥して8.6mg（45た。これを、水で溶出し、次いで５％CH 3 CN/水で溶出す％）のアミノ酸232を得た。 H NMR（D2 O,300MHz）：δ

るC18 逆相クロマトグラフィーによって精製した。所望

6.47（bs,1H）;4.42（bd,1H,J＝8.1Hz）;3.97（dd,1H,Jの生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥し＝8.4,11.4Hz）;3.65−3.54（m,1H）;2.88（dd,1H,J＝

1

1て600mg（75％）のアミノ酸229を得た。 H NMR（D 2 O,30

5.5,17.3Hz）;2.51−2.39（m,1H）;2.08（s,3H）;1.61

0MHz）：δ6.50（t,1H,J＝2.1Hz）;4.30−4.26（m,1−1.46（m,2H）;1.23（s,3H）;1.18（s,3H）,0.86（t,3H）;4.03（dd,1H,J＝9.0,11.7Hz）;3.58−3.48（m,2H,J＝7.5Hz）．

H）;2.88（dd,1H,J＝5.4,16.8Hz）;2.53−2.41（m,1

実施例98H）;1.62−1.40（m,4H）;0.90（t,3H,J＝7.5Hz）;0.85（t,3H,J＝7.5Hz）．

ｎ−プロピルチオエーテルエステル233:BF 3 ・Et2 O（1
50

(226)

30μＬ、1.06mmol）を、１−プロパンチオール（8.0m特許第00365号

l）中のＮ−トリチルアジリジン183（300mg、0.68mmo

2,2−ジメトキシプロパン（200ml）およびトルエンスルl）溶液に、アルゴン下にて室温で撹拌しながら加えホン酸（850mg）の懸濁液を、室温で４日間撹拌した。

た。次いで、淡白色の溶液を65℃で45分間加熱し、濃縮

溶媒および過剰な試薬を減圧下にて取り除いた。フラッ

し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有シュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc＝2/1

機層を分離し、そして飽和重炭酸ナトリウム、ブライン〜1.5/1）により精製して、ラクトン240（84g、73％）で洗浄し、そしてMgSO 4 で乾燥した。減圧下で濃縮し、を得た: H NMR（CDCl 3 ）δ4.72（dd,J＝2.4,6.1Hz,1

続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の30％ヘキサン）でH）,4.50（m,1H）,4.31（m,1H）,2.67（m,2H）,2.4−2.

残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、134mg（72（m,3H）,1.52（s,3H）,1.33（s,3H）．

13％）のｎ−プロピルチオエーテルエステル233を淡白色
1のオイルとして得た。 H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：δ6.87

反応を還流温度で４時間行って、水溶液とし（aqueou
10s work−up;酢酸エチル／水分配）、そして酢酸エチル（t,1H,J＝2.4Hz）;3.77（s,3H）;3.48−3.38（m,1H）;／ヘキサンからの粗生成物を再結晶化して後、ラクトン

3.22−3.18（m,1H）;2.93（dd,1H,J＝5.4,17.4Hz）;2.8

240を71％の収率で得た。

0（t,1H,J＝9.9Hz）;2.51（t,2H,J＝7.2Hz）;2.32−2.2

実施例1020（m,1H）;1.96（bs,2H,−NH 2 ）,1.69−1.56（m,2H）;化合物241:メタノール（1200ml）中のラクトン240（41.00（t,3H,J＝7.2Hz）．

3.5g、203mmol）溶液に、ナトリウムメトキシド（4.37

実施例99

M、46.5ml、203mmol）を１度に加えた。この混合物を室

ｎ−プロピルチオエーテルアジドエステル234:0℃に温で３時間撹拌し、そして酢酸（11.62ml）でクエンチ冷却した、ピリジン（1.5ml）中のアミン233（134mg、した。メタノールを減圧下にて取り除いた。混合物を水

0.50mmol）に、ニートなアセチルクロライド（60μＬ、0.84mmol）を加えた。１時間撹拌した後、反応物混合物で希釈し、そしてEtOAc（３×）で抽出した。合わせた20

有機相を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、を室温まで加温し、そしてさらに15分間撹拌した。反応そしてMgSO 4 で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグ

物を濃縮し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配

ラフィー（ヘキサン/EtOAc＝1/1〜1/4）により精製しし、そして希HCl、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブライて、ジオール（43.4g、87％）を得た: H NMR（CDCl 3 ）ンで続けて洗浄し、そしてMgSO 4 で乾燥した。減圧下でδ4.48（m,1H）,4.13（m,1H）,3.99（t,J＝6.4Hz,1H）,

濃縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の30％ヘキ

3.82（s,3H）,3.34（s,1H）,2.26（d,J＝3.8Hz,2H）,2.

サン）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、

08（m,1H）,1.91（m,1H）,1.54（s,3H）,1.38（s,3162mg（100％）のｎ−プロピルチオエーテルアジドエス

H）．

1

1

テル234を淡黄色の固体として得た。 H NMR（CDCl 3 ,300

あるいは、エタノール中の触媒ナトリウムエトキシドMHz）：δ6.90（t,1H,J＝2.7Hz）;5.87（bd,1H,J＝7.8H（1mol％）でのラクトン240の処理により、酢酸エチルz）;4.07−3.98（m,1H）;3.77（s,3H）;3.65−3.55（m,30／ヘキサンからの粗生成物の結晶化後に、対応するエチ

1H）;2.95−2.85（m,1H）;2.60−2.45（m,2H）;2.30−

ルエステルを67％で得た。母液（出発物質および生成物

2.18（m,1H）;2.08（s,3H）;1.65−1.53（m,2H）;0.98からなる）から得られた残渣を、同一の反応条件に再び（t,3H,J＝7.2Hz）．

曝して、再結晶化後にさらなる生成物を得た。全収率は実施例10083％であった。

ｎ−プロピルチオエーテルアミノエステル235:酢酸エ

実施例103チル（10ml）中のアジド234（130mg、0.416mmol）を、化合物242:ピリジン（230ml）中のジオール241（29.8

リンドラー触媒（150mg）で、18時間室温にて水素化

g、121mmol）および４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ（１気圧）した。次いで、この触媒をセライトパッドをジン（500mg）の溶液にトシルクロライド（27.7g、145m

通して濾過し、そして熱酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮し、続いて、橙色の残渣をフラmol）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、そして40

ッシュクロマトグラフィーかけ、62mg（53％）のｎ−プ

ピリジンを減圧下で取り除いた。混合物を水で希釈し、そしてEtOAc（３×）で抽出した。合わせた有機相を水

1

ロピルチオエーテルアミノエステル235を得た。 H NMR（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてMgSO（CDCl3 ,300MHz）；δ6.88（t,1H,J＝2.7Hz）;5.67（b4 で乾燥した。濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマ

d,1H,J＝8.7Hz）;3.76（s,3H）;3.75−3.65（m,1H）;3.

トグラフィー（ヘキサン/EtOAc＝2/1〜1/1）により精製

45−3.35（bm,1H）;3.05−2.95（m,1H）;2.87−2.78

して、トシレート242（44.6g、92％）を得た: H NMR（C（m,1H）;2.56−2.40（m,2H）;2.18−2.05（m,1H）;2.0

DCl3 ）δ7.84（d,J＝8.4Hz,2H）,7.33（d,J＝8.1Hz,2

9（s,3H）;1.65−1.50（m,2H）;1.53（bs,2H,−NH 2 ）;H）,4.76（m,1H）,4.42（m,1H）,4.05（dd,J＝5.5,7.5H

0.98（t,3H,J＝7.2Hz）．

z,1H）,3.80（s,3H）,2.44（s,3H）,2.35（m,1H）,2.24

1

実施例101化合物240:アセトン（700ml）中のキナ酸（103g）、（m,2H）,1.96（m,1H）,1.26（s,3H）,1.13（s,3H）．
50

(227)

化合物241の対応するエチルエステルを、０℃にてCH 2 Cl

特許第00365号

2 中のメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルア（200mg）の溶液を、水素ガス（１気圧）で、室温にて5ミンで処理して、水溶液にした後に、メシレート誘導体

0分間処理した。次いで、触媒をセライトパッドを通しを定量的な収率で得た。このメシレートをさらに精製すて濾過し、そして熱メタノールで洗浄した。減圧下で濃ることなく直接使用した。

縮して、約230mgの244を淡黄色のオイルとして得た。こ実施例104

れを、さらに精製することなく、次の反応に使用した。

化合物243:CH 2 Cl2 （450ml）中のトシレート242（44.6

実施例107g、111.5mmol）溶液に、−78℃にてピリジン（89ml）をアジドアミン205:乾燥DMF（10ml）中の粗アジリジン2

加え、続いてSO 2 Cl2 （26.7ml、335mmol）をゆっくりと

44（230mg）、アジ化ナトリウム（309mg、4.75mmol）お加えた。混合物を−78℃で５時間撹拌し、そしてメタノ

よび塩化アンモニウム（105mg、1.96mmol）を、70℃で1ール（45ml）を滴下により加えた。この混合物を室温ま

10

6時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。反応物を冷却で加温し、12時間撹拌した。エチルエーテルを加えて、し、フリット化ガラス漏斗を通して濾過して固体を取りそして混合物を水（３×）およびブライン（１×）で洗除き、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。

浄し、そしてMgSO 4 で乾燥した。濃縮により、オイルと有機層を分離し、そしてMgSO 4 で乾燥した。減圧下で濃して中間体を得た（44.8g）。MeOH（500ml）中のこの中縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル中の10％ヘキサ

間体（44.8g、111.5mmol）の溶液に、TsOH（1.06g、5.6ン）で残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、15mmol）を加えた。混合物を４時間還流した。反応混合物

4mg（57％、２工程）の205を、次の反応に十分な純度のを室温まで冷却し、そしてメタノールを減圧下で取り除

黄色の粘稠なオイルとして得た。

いた。新しいメタノール（500ml）を加え、そして混合実施例108

物全体をさらに４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてメタノールを減圧下で取り除いた。フラＮ−アセチルアジド245:アセチルクロライド（70μ20ｌ、0.98mmol）を、０℃に冷却したCH 2 Cl2 （4.0ml）中ッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc＝3/のアミン205（154mg、0.61mmol）およびピリジン（1.3m

1〜1/3）により精製して、２種の異性体の混合物（26.8l）の溶液に加えた。０℃で1.5時間後、反応物を濃縮g）を得た。EtOAc/ヘキサンからの再結晶化により、純し、そして酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有1

粋な所望の生成物243（20.5g、54％）を得た: H NMR（C

機層を分離し、そして飽和重炭酸ナトリウム、ブライン

DCl3 ）δ7.82（d,J＝8.3Hz,2H）,7.37（d,J＝8.3Hz,2

で続けて洗浄し、そしてMgSO 4 で乾燥した。減圧下で濃H）,6.84（m,1H）,4.82（dd,J＝5.8,7.4Hz,1H）,4.50

縮し、続いて、シリカゲル（酢酸エチル）で残渣をフラ（m,1H）,3.90（dd,J＝4.4,8.2Hz,1H）,3.74（s,3H）,ッシュクロマトグラフィーにかけ、167mg（93％）の245

2.79（dd,J＝5.5,18.2Hz,1H）,2.42（dd,J＝6.6,18.2H

を淡黄色の固体として得た。

z,1H）．

実施例109化合物242の対応するメシレート−エチルエステル誘導

30

アミノエステル200:トリフェニルホスフィン（1.7g、体を、上記と同様の方法で処理した。アセトニド保護基

6.48mmol）を、THF（40ml）および水（1.5ml）中の245の除去を、還流しているエタノール中の酢酸を用いて行（1.78g、6.01mmol）溶液に、数度に分けて加えた。次い、粗反応混合物からエーテルで直接沈澱させることにいで、反応物を室温で42.5時間撹拌した。揮発分を減圧

より、ジオールを39％の収率で得た。

下で取り除き、そして粗固体をシリカゲルに吸着させ、実施例105そしてシリカゲル（100％酢酸エチル、次いで100％メタ

化合物1:THF（300ml）中のジオール243（20.0g、58.5

ノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製

mmol）溶液に、０℃にてDBU（8.75ml、58.5mmol）を加して、1.24g（77％）の200を淡白色の固体として得た。

えた。反応混合物を室温まで加温し、そして12時間撹拌

実施例110

した。溶媒（THF）を減圧下で取り除いた。フラッシュ

アミノ酸102:0℃に冷却したTHF（4.0ml）中のメチル

カラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc＝1/3）に40

エステル200（368mg、1.37mmol）溶液に、NaOH水溶液

1（1.37mlの1.0N溶液）を加えた。反応混合物を０℃で10

H NMR（CDCl 3 ）δ6.72（m,1H）,4.56（td,J＝2.6,10.7H

分間、室温で1.5時間撹拌し、次いでAmberlite IR−120z,1H）,3.76（s,3H）,3.56（m,2H）,3.0（d,J＝21Hz,1（H ）酸性樹脂でpH7.0〜7.5に酸性化した。この樹脂をH）,2.50（d,J＝20Hz,1H）,2.11（d,10.9Hz,1H）．

濾過し、そして水およびメタノールで洗浄した。減圧下化合物243の対応するメシレート−エチルエステル誘導で濃縮して、アミノ酸を白色の固体として得た。これ

体を、上記と同様の方法で処理して、エポキシドをほぼを、水で溶出するC 18 逆相クロマトグラフィーによって定量的な収率で得た。

精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、そ実施例106

して凍結乾燥して290mg（83％）のアミノ酸102を得た。

より精製して、エポキシド１（9.72g、100％）を得た:+

アジリジン244:無水エタノール（8.0ml）中のアリル
エーテル４（223mg、1.07mmol）およびリンドラー触媒

実施例11150(228)

アミン塩酸塩250:アミン228（15.6mg、0.05mmol）を

特許第00365号

0.1N HClで処理し、そしてエバポレートした。残渣を水1.039N溶液）を加えた。室温で19時間撹拌した後、反応に溶解し、そしてＣ−18逆相シリカゲルの小さなカラム

物をAmberlite IR−120（H ）酸性樹脂でpH4.0に酸性化

を通して濾過した。凍結乾燥後、塩酸塩250（12mg）をした。この樹脂を濾過し、そして水およびエタノールで+1

固体として得た。 H NMR（D 2 O）δ6.86（s,1H）,4.35

洗浄した。減圧下で濃縮して、粗アジド酸260を淡橙色（br d,J＝9.0）,4.06（dd,1H,J＝9.0,11.6）,3.79（s,の発泡体として得た。これを、次の反応において、さら

3H）,3.65−3.52（m,2H）,2.97（dd,1H,J＝5.5,17.2）,に精製することなく使用した。

2.58−2.47（m,1H）,2.08（s,3H）,1.61−1.41（m,4

実施例115H）,0.88（t,3H,J＝7.4）,0.84（t,3H,J＝7.4）．

アジドエチルエステル261:CH 2 Cl2 （6.0ml）中のカル実施例112ボン酸260（先の反応からの粗生成物、0.83mmolと仮定

ビス−Boc−グアニジン251:DMF（4ml）中のアミン228

10する）、エチルアルコール（150μＬ）、および触媒DMA（126mg、0.42mmol）、N,N'−ビス−tert−ブトキシカ

Pの溶液に、室温で、DCC（172mg、0.83mmol）を１度にルボニルチオ尿素（127mg、0.46mmol）、およびトリエ

加えた。数分後、沈澱物が形成し、そしてさらに１時間

チルアミン（123μＬ、0.88mmol）の溶液に、０℃にてH

撹拌した後、反応物を濾過し、そしてCH 2 Cl2 で洗浄し

gCl2 （125mg、0.46mmol）を加えた。混合物を０℃で30た。減圧下で濃縮して、淡白色の固体を得た。これを、分間および室温で1.5時間撹拌した。反応物を酢酸エチ

シリカゲル（酢酸エチル中の50％ヘキサン）でのフラッルで希釈し、そしてセライトを通して濾過した。溶媒をシュクロマトグラフィーによって精製して、272mg（96エバポレートし、そして残渣を酢酸エチルと水との間で％、少量のDCU不純物が存在）の261を白色の固体として分配した。有機層を飽和NaClで洗浄し、そして乾燥（Mg

得た。DCCをジイソプロピルカルボジイミドによって置SO4 ）し、濾過し、そして溶媒をエバポレートした。粗生成物をシリカゲル（2/1,1/1−ヘキサン／酢酸エチ

換した場合、261の収率は93％であった。しかし、DCC使
20ル）で精製して、ビス−Boc−グアニジン251（155mg、6用した場合、クロマトグラフィー精製により存在する尿素不純物が除去された。

19％）を固体として得た: H NMR（CDCl 3 ）δ11.40（s,1

実施例116H）,8.66（d,1H,J＝7.9）,6.8（s,1H）,6.22（d,1H,J＝アミノエチルエステル262:トリフェニルホスフィン8.9）,4.43−4.43（m,1H）,4.19−4.08（m,1H）,4.03（342mg、1.30mmol）を、THF（17ml）および水（1.6m（m,1H）,3.76（s,3H）,3.35（m,1H）,2.79（dd,1H,J＝l）中の261（272g、0.80mmol）の溶液に１度に加えた。

5.4,17.7）,2.47−2.36（m,1H）,1.92（s,3H）,1.50,1.

次いで、反応物を50℃で10時間加熱し、冷却し、そして49（2s,18H）,0.89（m,6H）．

減圧下で濃縮して淡い白色の固体を得た。シリカゲル

実施例113（酢酸エチル中の50％メタノール）でのフラッシュクロ

グアニジノ−酸252:THF（3ml）中のビス−Boc−グア
ニジン251（150mg、0.28mmol）溶液に、1.039N KOH溶液

マトグラフィーにより粗固体を精製して、242mg（9630％）のアミノエチルエステル262を淡白色の固体として（337μＬ）および水（674μＬ）を加えた。混合物を３得た。アミノエチルエステルを3N HClに溶解し、そして時間撹拌し、さらなる1.039N KOH溶液（67μＬ）を加凍結乾燥して対応する水可溶性HCl塩形態を得た。 H NM

え、そして撹拌を２時間続けた。反応物を濾過して、少R（D2 O,300MHz）：δ6.84（s,1H）;4.36−4.30（br m,1量の薄黒い沈殿物を取り除いた。濾液を０℃に冷却し、H）;4.24（q,2H,J＝7.2Hz）;4.05（dd,1H,J＝9.0,11.7H

そしてIR−120イオン交換樹脂でpH4.5〜5.0に酸性化しz）;3.63−3.50（m,2H）;2.95（dd,1H,J＝5.7,17.1Hた。この樹脂を濾過し、そしてメタノールで洗浄した。

z）;2.57−2.45（m,1H）;1.60−1.39（m,4H）;1.27（t,

濾液をエバポレートして残渣を得た。これを、CH 2 Cl

3H,J＝7.2Hz）;0.89−0.80（m,6H）．

2 （3ml）に溶解し、０℃に冷却し、そしてトリフルオロ

実施例1171

酢酸（3ml）で処理した。０℃で10分間撹拌した後、反応物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒をエバポレート

ビス−Bocグアニジノエチルエステル263:KimおよびQi
40

an、「Tetrahedron Lett.」,34:7677（1993）の手順にし、そして残渣を水に溶解し、そしてまず水で溶出し、従って処理した。０℃に冷却した乾燥DMF（600μＬ）中

次いで５％アセトニトリル／水で溶出する短いカラムのアミン262（72mg、0.23mmol）、ビス−Bocチオ尿素（３×1.5cm）のＣ−18逆相シリカゲルでクロマトグラ（66mg、0.24mmol）およびEt 3 N（108μＬ）の溶液に、H

フィーにかけた。生成物画分を合わせ、そしてエバポレ

gCl2 （69mg、0.25mmol）を１度に加えた。不均一な反応ートした。残渣を水に溶解し、そして凍結乾燥してグア混合物を１時間０℃で、次いで室温で15分間撹拌した。

ニジノ−酸252（97mg、79％）を白色の固体として得

その後、反応物をEtOAcで希釈し、そしてセライトパッ

た。

ドを通して濾過した。減圧下で濃縮し、続いて、シリカ

実施例114ゲル（酢酸エチル中の20％ヘキサン）で残渣をフラッシ

アジド酸260:THF（7.0ml）中のメチルエステル227（268mg、0.83mmol）溶液に、室温でKOH水溶液（1.60mlのュクロマトグラフィーにかけ、113mg（89％）の263を無
50

(229)

1

色の発泡体として得た。 H NMR（CDCl 3 ,300MHz）：δ1

特許第00365号

1.41（s,1H）;8.65（d,1H,J＝8.1Hz）;6.83（s,1H）;6.

た場合、両方の活性は化合物A.113.a.4.iと同様であっ

22（d,1H,J＝9.0Hz）;4.46−4.34（m,1H）;4.21（q,2H,た。

J＝6.9Hz）;4.22−4.10（m,1H）;4.04−4.00（m,1H）;

実施例1213.36（quintet,1H,J＝5.7Hz）;2.78（dd,1H,J＝5.4,17.

研究を、化合物203（実施例69）、GG167、およびリバ

7Hz）;2.46−2.35（m,1H）;1.94（s,3H）;1.60−1.40

ビリンの比較の抗インフルエンザＡ活性を決定するため（m,4H）;1.49（s,9H）;1.50（s,9H）;1.30（t,3H,J＝に、Institute for Antiviral Research of Utah State

6.9Hz）;0.93−0.84（m,6H）．

UniversityのRobert Sidwell博士の監督下で、マウス実施例118においてインビボで腹腔内投与経路または経口投与経路

グアニジノエチルエステル264:0℃に冷却したCH 2 Cl2（5.0ml）中のビス−Bocグアニドニルエチルエステル26

により行った。GG167、およびリバビリンは、抗インフ10ルエンザウイルス化合物として公知である。

3（113mg、0.20mmol）溶液に、ニートなトリフルオロ酢酸（5.0ml）を加えた。反応混合物を０℃で30分間、次いで室温で1.5時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮して、淡橙色の固体を得た。これを、水で溶出す
るC18 逆相クロマトグラフィーにより、精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥して63mg（66％）のグアニジンエチルエステル264を白色1の固体として得た。 H NMR（D 2 O,300MHz）：δ6.82（s,1H）;4.35−4.31（m,1H）;4.24（q,2H,J＝7.1Hz）;3.95−3.87（m,1H）;3.85−3.76（m,1H）;3.57−3.49（m,120

マウス：雌の13〜15gの特定の病原菌がないBALB/cマ

H）;2.87（dd,1H,J＝5.1,17.7Hz）;2.46−2.34（m,1H）;2.20（s,3H）;1.60−1.38 9M,4H）;1.28（t,3H,J＝ウスを、Simonsen Laboratories（Gilroy,CA）から得

7.1Hz）;0.90−0.80（m,6H）．

た。これらを、使用の24時間前に検疫し、そしてWayne

実施例119Lab Bloxおよび水道水で維持した。一旦感染したら、２酵素阻害：上記のインビトロでの活性のスクリーニン

次細菌感染の可能性を制御するために、飲料水に0.006

グ方法を使用して以下の活性を観察した（＋10〜100μ％オキシテトラサイクリン（Pfizer,New York,NY）を含ｍ、＋＋１〜10μｍ、＋＋＋＜1.0μｍ）：

有させた。
ウイルス：インフルエンザA/NWS/33（HlN1）を、K.W.
Cochran,University of Michigan（Ann Arbor,MI）から得た。ウイルスプールをコンフルエントな単層のMadin
Darby犬腎臓（MDCK）細胞に感染させる工程、これらを５％CO2 中37℃でインキュベートする工程、およびウイ
ルスの細胞変性効果が90〜100％となった３〜５日目に細胞を採集する工程により調製した。このウイルススト
ックをアンプルに詰め、そして使用するまで−80℃にて保管した。
化合物：化合物203およびGG167を、この研究のために滅菌生理食塩水に溶解した。
動脈血酸素飽和度（SaO 2 ）測定:SaO 2 を、Ohmeda Biox
3740パルス酸素濃度計（Ohmeda,Louisville,OH）を使用して測定した。耳探針付属品を使用し、探針を選択した緩慢な装置様式で動物の腿に置いた。読み取りを、各動物ごとに30秒間の安定化時間の後に行った。動脈血酸
素飽和度におけるインフルエンザウイルスの効果を測定

実施例120するためのこの装置の使用は、Sidwellら,Antimicrob.A

化合物A.113.b.4.iおよびA.113.x.4.iを別々に酵素ア

gents Chemother.36:473−476（1992）により記載されッセイ緩衝液中でインキュベートし、そして実施例119ている。

に記載のように活性を試験した。活性は両方とも＞100

経口投与研究についての実験設計：約95％致死用量のμｍであった。実施例119に記載のように試験する前に、各化合物をラット血漿中で別々にインキュベートしウイルスを鼻腔内感染した11匹のマウス群に、各用量の
50

(230)

試験化合物を与えた。203およびGG167の両方の用量は、

特許第00365号

50、10、２、および0.5mg/kg/日であった。処置は、４分析（ranked sum analysis）により評価した。全ての時間のプレウイルス曝露で始めて、５日間、１日に２回場合において、薬物処置と生理食塩水処置コントロール

腹腔内で処置した。各用量で処置した８匹の感染マウスとの間の差異を研究した。

および生理食塩水処置した16匹の感染コントロールを、腹腔内投薬実験の結果を、表Ｉならびに図１および図SaO2 レベルについて３日目〜10日目までアッセイした；

２にまとめる。このモデルでは、両方の化合物は使用しこれらの動物について21日間毎日、死亡数を記録した。

た高用量で有意に阻害性であったが、203処置はまた、1各群における残りの３匹の動物ならびに６匹の生理食塩

0mg/kg/日の用量で有意な生存性をもたらした。SaO 2 低

水処置したコントロールマウスを６日目に屠殺し、そし下は、50mg/kg/日の用量で両方の化合物により特に阻害てこれらの肺を取り出し、計量し、硬化スコアを肺の暗された。さらに、GG167はまた10および2mg/kg/日の用量

紫色の程度に基づいて与えた（０＝正常、４＝100％の10であってもこの低下を妨げるようである。肺のスコアデ肺が感染した）。203の300mg/kg/日の用量で毒性は見らータは、１より多い用量で効果的であるGG167の同様のれず、そして文献はGG167が同様に非毒性であることを傾向を示すようである。肺の重量に幾らかの不規則性が示すと報告しているので、毒性の制御はこの研究に含め示され、最も高い用量のGG167を受けたマウスから取りなかった。

出した肺では、生理食塩水処置コントロールよりも大き腹腔内投与研究についての実験設計:11匹のマウスのな平均重量を有する。

群を、約95％致死用量のウイルスで鼻腔内感染させ、そ経口投薬研究を、毎日のSaO 2 値を図３〜５に示すととして250、50、または10mg/kg/日の203またはGG167ある

もに表IIにまとめる。このモデルにおける３つ全ての薬

いは100、32、または10mg/kg/日のリバビリンで処置し物での経口処置は、インフルエンザウイルス感染に対した。４時間のプレウイルス曝露で始めて、５日間、１日２回、経口強制投与法（経口投与）により処置した。各て有意に阻害性であり、死亡を防止し、肺スコアおよび20

群８匹の動物を、死亡数を毎日記録しながら21日間保持

感染関連性の肺の重量を低下させ、そして通常のSaO 2 における減少を阻害した。

し、そしてSaO 2 レベルを３〜10日目に測定した。各群の経口低用量研究の結果を、表IIIおよび図６〜８にま残りの３匹の感染マウスを６日目に屠殺し、そしてこれとめる。この実験では、感染は16匹の生理食塩水処置動らの肺を取り出し、計量し、そして０（正常）〜４（10物のうち14匹に致死的であり、平均生存期間はこの群で0％の肺が感染した）の硬化スコアを与えた。15匹の感は9.6日であった。３つの化合物全てがウイルス感染に染マウスを生理食塩水のみで処置し、そして上記のよう

対して、ある程度の阻害効果を示したが、262（エチルにSaO2 を測定しながら21日間保持し、そして生理食塩水

エステルプロドラッグ）は、生存数、平均生存期間、おで処置した６匹の別の感染マウスを肺アッセイのためによびSaO2 低下の防止により証明されたように、全ての用

６日目に屠殺した。３匹の正常なコントロールを、上記量で最も効果的であった。

と平行してSaO 2 を測定しながら21日間保持し、そして３30

表IIIは、全てのアッセイ時間についての平均SaO 2 ％匹の別の正常な動物を肺の重量およびスコアのために６を共に示す。各化合物に対する毎日の値を、グラフによ日目に屠殺した。

り図６〜図８に示す。図６は、最も高い濃度の各化合物

低用量の経口投与研究についての実験設計：約90％致についてのSaO 2 データを例示し；図７は、各化合物の中

死用量のウイルスで鼻腔内感染した８匹のマウス群に各間的な用量での値を示し；そして低用量の各化合物につ用量の化合物を与えた。各化合物の用量は、10、１、おいてのSaO 2 値を図８において比較する。

よび0.1mg/kg/日であった。４時間のプレウイルス曝露

表IIIおよび図６〜８は、３つ全ての化合物が実験的で始めて、５日間、１日２回、経口強制投与法により処に誘導されるインフルエンザＡ（H1N1）ウイルスの感染置した。各用量で処置した８匹の感染マウスおよび生理に対して経口的に活性であるが、262が最も活性と考え

食塩水処置した16匹の感染コントロールを、SaO 2 レベルについて３〜11日目にアッセイした；死亡数を、これらられることを示す。262の改善された抗ウイルス有効性
40の動物において毎日、21日間記録した。
統計的評価：生存数の増加を、Yates'補正を伴うχ

が、同時に生じる増加した動物の毒性を伴わないかどうかは決定しないかったが、しかしこれは付随しないよう２である。なぜなら、より大きな効力は、その上昇した経分析により評価した。平均生存期間の増加ならびにSa

口バイオアベイラビリティーの結果であると期待される

O2 、肺の重量および肺のウイルス力価における差異を、からである。

ｔ検定により分析した。肺のスコアの差異を、階級総和(231)

特許第00365号(232)特許第00365号

表Ｉ〜表IIIについての脚注

り容易な投与経路を用い得るならば、有利である。

a

4時間のプレウイルス曝露で始めた５回の施行。

b

21日目以前に死亡した動物。

ンフルエンザウイルス感染の処置または予防の方法であc

3日目〜10日目に測定した値の平均。

る。この方法は、呼吸器系への局所投与以外の経路によd

6日目に測定した。

り、以下の式（Ｘ）または（Ｙ）を有する、治療的有効

生理食塩水処置コントロールと比較して＊＊Ｐ＜0.01、＊＊＊

従って、本発明の１つの実施態様は、宿主におけるイ＊Ｐ＜0.05、用量の抗ウイルス活性化合物、および薬学的に受容可能

Ｐ＜0.001。

なそれらの塩または誘導体を宿主に投与する工程を包含

驚くべきことに、Ryanら（Antimicrob.Agents Chemot

する：

her.,38（10）:2270−2275）［1994］）の結論にも関わらず、上述のように、このモデルにおいて、GG167の経30

口投与または腹腔内投与が、実際の治療用量においてインフルエンザ感染マウスの死亡を減少させることに効果的であることを示す。Ryanらの結論は、「良好なバイオアベイラビリエィーにも関わらず腹腔内投与後にマウス
内でGG167について見られるインビボ活性が比較的低い
ことは血漿からのその迅速なクリアランスに起因しており、その結果、呼吸器分泌物への浸透が乏しくなり、細ここで、一般式（ｘ）においては、Ａは酸素、炭素、ま胞の内側への浸透および内側での維持能力がないことにたはイオウであり、そして一般式（ｙ）において、Ａはつながるようである。……同様に、経口投薬後の乏しい窒素または炭素である：

効力は、おそらくこれらの他の要因に加えて、乏しい経

40

1

R は、COOH、Ｐ（Ｏ）（OH） ２ 、NO2 、SOOH、SO 3 H、口バイオアベイラビリティーの結果であろう。」（2274

テトラゾール、CH 2 CHO、CHO、またはCH（CHO） ２ を示頁）である。これらの観察は、Von Izsteinら、WO 91/1

し、
2

6

6

6

R は、Ｈ、OR 、Ｆ、Cl、Br、CN、NHR 、SR 、または6320号、WO 92/06691号および米国特許第5,360,817号と6一致する。これらは、特にGG167を包含するかまたはGG1CH2 Xを示し、ここでＸは、NHR 、ハロゲン、またはOR67に関する。これらの特許文献は、GG167を鼻腔内以外であり、そして

6

6

R は、水素;1〜４個の炭素原子を有するアシル基;1〜の任意の経路により投与することを何ら教示または示唆していない。しかし、鼻腔内投与は、ある条況では不都

６個の炭素原子を有する直鎖状または環状のアルキル合であり、そして高価であると考えられる。GG167およ基、またはそれらのハロゲン置換アナログ；アリル基、あるいは非置換アリール基またはハロゲン、OH基、NO 2

び、WO 91/16320号、WO 92/06691号および米国特許第5,360,817号に記載されているその関連化合物についてよ

50

(233)

基、NH2 基、またはCOOH基で置換されたアリールであ特許第00365号

6

り、

6

6

6

は水素、CN、NHR 、N3 、SR 、＝Ｎ−OR 、OR 、グアニ

3

R およびＲ

3'

は、同一または異なり、そしてそれぞれ

ジノ、に対して副次的でない。通常、化合物は成形物、スラリ
ー、または溶液として投与される。
本発明の代表的な実施態様において、化合物はGG167であり、宿主はマウス以外の動物（例えば、フェレット
を示し、
4

10
6

6

6

6

6

R は、NHR 、SR 、OR 、COOR 、NO2 、Ｃ（R ）３ 、CH
2 COOR56

6

置および予防の目的は死亡数の減少である。必要に応じ

6、CH2 NO2 、またはCH 2 NHR を示し、そして
6

6

6

6

またはヒト）であり、投与経路は経口であり、そして処て、式（Ｘ）または（Ｙ）の化合物のプロドラッグが用

6

R は、CH2 YR 、CHYR CH2 YR 、またはCHYR CHYR CH2 YR

いられ、上記に示すように経口投与により抗ウイルス効を示し、ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、NH、またはＨであ果を達成するようにするためにそのようにする必要は必5

り、そしてR 基中の連続するＹ部分は同一または異なずしもない。GG167のプロドラッグおよびその同時に開り、示した化合物について、任意のエステル、アミドまたは

ただし一般式（ｘ）において3（ｉ）R またはＲ

3'

本発明の化合物について本明細書中の他の場所に記載し6がOR または水素であり、かつＡがた他のプロドラッグは、式（Ｘ）および（Ｙ）の化合物

酸素またはイオウである場合、上記化合物は2（ａ）水素であるR 、およびの類似の基（例えば、カルボキシルエステルまたはアミ
204（ｂ）NH−アシルであるR を同時に有し得ず、そしてド）と共に使用するに適切である。
経口経路または他の非鼻腔投与経路により投与される

6（ii）Ｙが水素である場合、R は、共有結合を示し、そ場合の、GG167およびその関連化合物の治療有効用量

して一般式（ｙ）においては、本発明の化合物の用量に関して上述した考察を考慮

3（ｉ）R またはＲ

3'

6がOR または水素であり、かつＡがして当業者の臨床医により決定される。たいていは、主窒素である場合、上記化合物はの考察は、投与経路および宿主種である。一般に、静脈

2（ａ）水素であるR 、および内投与から皮下投与、皮下投与から経口投与経路にする

4（ｂ）NH−アシルであるR を同時に有し得ず、そしてとより多い用量が必要となる。そして従来の薬理学的な6（ii）Ｙが水素である場合、R は共有結合を示す。

スケーリングの原則によれば、より大きな動物にすると

式ｘおよびｙの化合物は、WO 91/16320号、３頁、23
行〜７頁１行、WO 92/06691号、および米国特許第5,36より多い用量が必要である。治療活性用量の決定は、十30分に当業者の範囲内であるが、しかし一般に、用量は実0,817号においてより十分に記載され、そしてｘおよび

質的に本発明の化合物に用いられる用量と同一である。

ｙはこれらの中でそれぞれ「Ｉ」および「I a」として実施例122

記載されている。

表50に示すそれぞれの反応を、スキーム50に従って前

本明細書の目的のために、「気道手段に対する局所投もって行った。予備反応を、「Ｖ」で示す。表50に示し与以外の」経路による投与は、頬または舌下経路によるてなければ、工程AA、AB、およびACを、それぞれ実施例

化合物の投与を除外せず、かつ経口、頬、または舌下投

92、93、および94に従って前もって行い、そして工程AD

与の間の、食道における化合物の副次的な吸収を除外しを実施例112および113の組み合わせに従って前もって行ない。ただし、例えば、頬、経口、舌下、または食道吸った。

収は、吸入剤などによる肺経路または鼻腔経路への投与(234)

特許第00365号(235)

特許第00365号(236)特許第00365号(237)

特許第00365号

実施例12330

トリフルオロアセトアミド340:0℃でCH 2 Cl2 （3.5mL）

分散液、0.25mmol）を添加した。15分後、０℃でヨウ化
メチル（71μＬ、1.15mmol）を添加し、そして反応液を中、アミン228（100mg、0.34mmol）溶液に、ピリジン

０℃で２時間、および室温で１時間撹拌した。酢酸（28（41μＬ、0.51mmol）およびトリフルロ酢酸無水物（TF

μＬ）を添加し、溶液をエバポレートした。残渣を酢酸AA）（52μＬ、0.37mmol）を添加し、そして溶液を45分

エチルと水との間で分配した。有機層を飽和NaClで洗浄

間撹拌し、このとき、さらにTFAA（0.5当量）を添加しし、乾燥（MgSO 4 ）し、濾過し、そしてエバポレートした。15分後、反応系を減圧下でエバポレートし、残渣をた。残渣をシリカゲル（1/1−ヘキサン／酢酸エチル）

酢酸エチルと1M HClとの間で分配した。有機層を飽和Na上でクロマトグラフして、Ｎ−メチルトリフルオロアセ

HCO3 、飽和NaClで洗浄し、そして乾燥（MgSO 4 ）し、濾

トアミド341（81mg、87％）を無色ガラス状物として与過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカゲル（2/えた: H NMR（CDCl 3 ）δ6.80（s,1H）,6.26（d,1H,J＝

1−ヘキサン／酢酸エチル）上でのクロマトグラフし

1

40て、トリフルオロアセトアミド340（105mg、78％）を与9.9）,4.67（m,1H）,4.32（m,1H）,4.11（m,1H）,3.78（s,3H）,3.32（m,1H）,3.07（br s,3H）,2.60（m,21

えた: H NMR（CDCl 3 ）δ8.64（d,1H,J＝7.7）,6.81（s,H）,1.91（s,3H）,1.48（m,4H）,0.87（m,6H）．

1H）,6.48（d,1H,J＝8.2）,4.25−4.07（m,3H）,3.75

実施例125（s,3H）,3.37（m,1H）,2.76（dd,1H,J＝4.5,18.7）,2.

Ｎ−メチルアミン342:THF（3mL）中のＮ−メチルトリ

54（m,1H）,1.93（s,3H）,1.48（m,4H）,0.86（m,6フルオロアセトアミド341（81mg、0.20mmol）溶液に、H）．

1.04N KOH（480μＬ、0.50mmol）を添加し、そして混合実施例124液を室温で14時間撹拌した。反応系をIR120イオン交換

Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド341:0℃でDMF

樹脂でpH約４に酸性化した。樹脂を濾過し、THFを洗浄（2ml）中、トリフルオロアセトアミド340（90mg、0.23mmol）溶液に、水素化ナトリウム（10mg、鉱物油中60％し、そして濾液をエバポレートした。残渣を10％TFA/水
50

(238)

（5mL）中に溶解し、そしてエバポレートした。残渣特許第00365号

を、水で溶出するＣ−18逆相シリカゲルのカラム（1.530（t,3H,J＝7.2Hz）．

×2.5cm）に通した。生成物画分をプールし、そして凍実施例127

結乾燥して、白色固体としてＮ−メチルアミン342（46m

化合物347:−78℃まで冷却した乾燥THF（8.0mL）中の1

g、56％）を与えた: H NMR（D 2 O）δ6.80（s,1H）,4.31

エチルエステル346（420mg、1.55mmol）溶液に、DIBAL（br d,1H,J＝8.8）,4.09（dd,1H,J＝8.9,11.6）,3.53（トルエン中の1.0M溶液を5.1mL）を注射器により滴下（m,2H）,2.98（dd,1H,J＝5.4,16.9）,2.73（s,3H）,2.

した。鮮黄色の反応混合液を−78℃で1.25時間撹拌し、

52−2.41（m,1H）,2.07（s,3H）,1.61−1.39（m,4H）,

次いでMeOH（1.2mL）をゆっくりと添加してゆるやかに

0.84（m,6H）．

加水分解した。揮発物を減圧下で除去し、そして残渣を実施例126

EtOAcと冷希釈HClとの間で分配した。有機層を分離し、化合物346:8/1−MeOH/H 2 O（440mL、v/v）中、エポキ

10

シド345（13.32g、58.4mmol）溶液に、アジ化ナトリウ

そして水性層をEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせて、そして飽和重曹と塩水で連続的に洗浄し、そしてMgム（19.0g、292.0mmol）および塩化アンモニウム（2.69

SO4 上で乾燥した。真空内の濃縮後、シリカゲル上（EtO

g、129.3mmol）を添加し、そして混合液を15時間還流しAc中の20％ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィ

た。反応液を冷却し、減圧下で濃縮し、そしてEtOAcとHーにより、無色の粘性油として127mg（36％）のジオー

2 Oとの間で分配した。有機層を飽和重曹と塩水で連続的

ル347を与えた: H NMR（300MHz,CDCl 3 ）δ5.83−5.82

1に洗浄し、そしてMgSO 4 上で乾燥した。真空内での濃縮（m,1H）;4.78（s,2H）;4.21（bt,1H,J＝4.4Hz）;4.06

後、シリカゲル上（ヘキサン中の30％EtOAc）でのフラ（bs,2H）;3.85−3.65（オーバーラップm,2H）;3.43

ッシュクロマトグラフィーにより、粘性油として11.81g（s,3H）;3.18（d,1H,J＝8.1Hz）;2.51（dd,1H,J＝5.5,

1（75％）のアジドアルコール346を与えた: H NMR（300M
Hz,CDCl3 ）δ6.90−6.86（m,1H）;4.80（s,2H）;4.32

17.7Hz）;2.07−1.90（m,1H）;1.92（bs,1H）．
20

以下の請求の範囲は、本発明の実施態様に関し、そし（bt,1H,J＝4.2Hz）;4.22（q,2H,J＝7.2Hz）;3.90−3.7て実質的なそれらの改変を含むように解釈されるべきで4（オーバーラップm,2H）;3.44（s,3H）;2.90（d,1H,Jある。

＝6.9Hz）;2.94−2.82（m,1H）;2.35−2.21（m,1H）;1.
【第２図】

【第１図】

(239)

特許第00365号

【第３図】

【第４図】

【第５図】

【第６図】

(240)

特許第00365号

【第８図】

【第７図】

─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き(31)優先権主張番号０８／５８０，５６７(32)優先日

平成７年12月29日(1995．12．29)

アメリカ合衆国(33)優先権主張国

米国（ＵＳ）

94404，フォスターシティー，マーリン(72)発明者

リウ，ホンタオアベニュー

カリフォルニア

早期審査対象出願(72)発明者(72)発明者

ウィリアムズ，マシュー

エイ.

キム，チョウンユー.

アメリカ合衆国

アメリカ合衆国

カリフォルニア

94404，フォスターシティー，フォスタ

94070，サンカルロス，エリザベス
トリート(72)発明者

1354

ス

30

1750

カリフォルニアーシティー

ブールバードートメント

シー

1077，アパ

レウ，ウィリアード
アメリカ合衆国

カリフォルニア(56)参考文献特表

平５−507068（ＪＰ，Ａ)

94402，サンマテオ，グールドフォード
アベニュー

7

717

(58)調査した分野(Int.Cl. ，ＤＢ名)ＣＡ（ＳＴＮ)ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)(241)