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日呼吸誌●原10（2），2021

著

エアロスフィア® 製剤の加圧式定量噴霧吸入器とエリプタ® 製剤の 3 剤配合薬のエアロゾル産生能弦ａ

田村栄宏和ｂ

藤野聡ｂ

要旨：ビレーズトリ® とビベスピ ®，テリルジー® の粒度分布とエアロゾル化率を測定した．すべて 1 峰性の粒度分布を示したが，空気動力学的中央粒子径では，ビレーズトリ® は 30 L/minの吸引流量で 2.51μm，60 L/min の吸引流量で 2.53μm，同様にビベスピ ® は 2.26μm と 2.66μm，テリルジー® は 3.76μm と 3.87μm であった．エアロゾル化率では，エアロスフィア ® 製剤は 28.3 L/min の吸引流量で約 98％，60 L/min の吸引流量で約 93％であり，エリプタ® 製剤は同様に 9％と 8％であった．
キーワード：ビレーズトリ®，ビベスピ ®，テリルジー®，エアロゾル粒度分布，エアロゾル化率
Breztri ®, Bevespi ®, Trelegy ®, Particle size distribution of aerosol,Percentage of aerosolization

緒LAMA の配合薬（以下，ビベスピ ®），さらにエリプタ®

言

製剤の ICS/LABA/LAMA の 3 剤配合薬（以下，テリル

気道疾患である慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease：COPD）や気管支喘息の治療において，吸入療法は最も重要な治療法

ジー®）の粒度分布とエアロゾル化率を時間的・空間的に同一の方法で測定したので，報告する．と位置づけられ

1）2）

研究対象，方法ている．
長期管理用の吸入薬としては，単剤では吸入ステロイ

1）エアロゾルのサンプリング

ド薬（inhaled corticosteroid：ICS）や長時間作用性 ß2 刺薬剤エアロゾル粒子のサンプリングは，以前報告 3）〜7）

激薬（long-acting ß2 agonist：LABA），長時間作用性ムしたとおりである．粒子径測定のサンプル流量は 5 L/min

スカリン受容体拮抗薬（long-acting muscarinic antago-で固定されているため，補助吸引ポンプにより目的とす

nist：LAMA）が使用され，また 2 剤の配合剤では，ICS/る 30 L/minと 60 L/minの吸引流量を確保した．すべてのLABA と LABA/LAMA が使用されてきたが， さらに実験は，ガラス分流管内を各吸引流量が定常的に流れて2019 年には ICS/LABA/LAMA の 3 剤配合薬が 2 種類発いる状態で行った．エアロゾル粒子付着を少なくするた

売された．

め，ガラス分流管の吸入口にはカーボンを練りこんだシ

これまで我々は，各種のドライパウダー吸入器（dryリコン製のエアロゾル測定用チューブを装着した．DPI

powder inhaler：DPI）や加圧式定量噴霧吸入器（pres-の場合は測定用チューブにノズルを確実にウェッジさせ，surized metered-dose inhaler：pMDI）， そしてレスピ測定を行った．また pMDI の場合はノズルをウェッジさマット ソフトミスト吸入器の粒度分布とエアロゾル化せずにチューブ内で噴霧し，測定を行った．

率を測定し，報告 3）〜7）してきた．

2）粒子径の測定®

本 研 究 で は， エ ア ロ ス フ ィ ア 製 剤 の ICS/LABA/

薬剤エアロゾルの粒子径は，以前報告 3）〜7）したように，

LAMA の 3 剤配合薬（以下，ビレーズトリ®）と LABA/

Aerodynamic Particle Sizer ®（APS）Spectrometer（TSI®

Incorporated, MN, USA）Model 3321 8）で測定した．APS
連絡先：田村 弦〒 980‒0871 宮城県仙台市青葉区八幡 4‒2‒11

Spectrometerは Time-Of-Flightという計測原理を用いた装置で，2 つの離れたレーザーを通過する個々の薬剤エａ

アロゾルの通過時間より個々のエアロゾルの粒子径を算ｂ

出し，粒度分布をリアルタイムで計測する．Model 3321

仙台気道研究所

東京ダイレック株式会社（E-mail: tamura@airway-sendai.com）（Received 7 Oct 2020/Accepted 18 Nov 2020）が計測できる粒子径の範囲は 0.5〜20 μm で，空気動力学径として求められる．本 Spectrometerの測定データは個

エアロスフィア® とエリプタ® のエアロゾル産生能

109Fig. 1 Distribution of the particle size of aerosols generated from the Breztri ®
Aerosphere® and the Bevespi ® Aerosphere® at a suction ﬂow rate of 30 L/min.
The mass concentration for each particle size channel (Y-axis) is shown as apercentage relative to the sum total of the mass concentration for aerosols ofeach drug (100%).

数ベース（個/cc）であり，比重 1 g/cc球径等価の空気動

ベスピ® が発生するエアロゾルの粒度分布を Fig. 1 に示し力学径で評価するために，APS で測定した空気動力学径た．エアロゾルの粒度分布の比較を容易にするため，縦からソフトウェアで体積を求め，比重と個数から質量に軸を分率で示した．Fig. 1 に示したようにいずれのデバ換算した．また，各デバイスを比較するために各粒子径

イスも 1 峰性の粒度分布を示し，両デバイスともに 5 μmチャンネルの質量値を分率で示し，頻度分布を表示した．

以下の微粒子の割合がビレーズトリ® は約 93％で，ビベ

なお，空気動力学的中央粒子径（mass median aerody-スピ® は約 89％であった．

namic diameter：MMAD）は積算分布より求めた．
3）エアロゾル化率の測定

吸 引 流 量 が 60 L/min の 場 合 に お け る，ICS/LABA/
LAMAの 3 剤配合薬であるビレーズトリ® とテリルジー®

次いで，エアロゾル化できずに分流管内に残った粗大が発生するエアロゾルの粒度分布を Fig. 2 に示した．い凝集物の割合を測定する目的で，以前の報告 3）〜7）と同様ずれのデバイスも 1 峰性の粒度分布を示したが，そのピーにアンダーセンノンバーブルサンプラーモデル AN-200

クは異なり，ビレーズトリ® が 2〜3 μm で，テリルジー®

（東京ダイレック，東京）の第 0 段プレートとバックアッが 3〜4 μmであった．また，5 μm以下の粒子の割合はビプフィルターを使用した．この測定では，分流管のようレーズトリ®が約 90％で，テリルジー®が約 68％であった．

な障害物を一切用いず， 約 20 cm のまっすぐな導電性

Table 1 に MMAD を示した． ビレーズトリ® は 30 L/チューブを介してサンプルを導入した． この第 0 段プminの吸引流量で 2.51 μm，60 L/minの吸引流量で 2.53 μm

レートは，吸引流量が 28.3 L/minの場合には 11 μm以上，であり，ビベスピ® は同様に 2.26 μmと 2.66 μm，またテリ

そして 60 L/minの場合には 7.6 μm以上のエアロゾルを捕ルジー® は同様に 3.76 μm と 3.87 μm であった．したがっ

集する9）．なお，第 0 段プレートに一度衝突した粒子が捕て，3 剤ともに吸引流量の増加で MMAD が若干大きく集されずに再飛散を起こす場合がある10）ので，再飛散をなった．

防ぐ目的で第 0 段プレートとしてステンレススティール2）エアロゾル化率

捕集板を使用し，さらに表面にグリースを塗布して使用

Table 2 にエアロゾル化率を示した．ビレーズトリ® のエアロゾル化率は 28.3 L/min の吸引流量で 97.8％，60 L/した．
4）対象としたデバイス・薬剤

min の吸引流量で 93.7％であり， ビベスピ® は同様にpMDIとして，エアロスフィア 製剤であるビレーズト

98.6％と 92.8％で，テリルジー® は同様に 9.0％と 7.9％でリ® とビベスピ® を，そして DPI として，エリプタ® 製剤あった．したがって，3 剤ともに吸引流量の増加でエアのテリルジー を対象とした．

ロゾル化率が低下した．

®

®

成績

考1）エアロゾル粒度分布

察

吸入薬のエアロゾル粒子径を把握することは吸入療法

吸引流量 30 L/min の場合におけるビレーズトリ とビ®の基本と考え，種々のデバイスが発生する薬剤エアロゾ

日呼吸誌11010（2），2021

Fig. 2 Distribution of the particle size of aerosols generated from the Breztri ®
Aerosphere® and the Trelegy ® 100-Ellipta® at a suction ﬂow rate of 60 L/min.
The mass concentration for each particle size channel (Y-axis) is shown as apercentage relative to the sum total of the mass concentration for aerosols ofeach drug (100%).

Table 1 Mass median aerodynamic diameterfor each device at suction ﬂow rates of 30 and60 L/min

Suction ﬂow rate
Devices

Suction ﬂow rate
30 L/min 60 L/min
MMAD
MMAD
（μm）
（μm）

Devices

Table 2 Percentage of aerosolization of devices
at suction ﬂow rates of 28.3 and 60 L/min

Breztri ® Aerosphere®

2.51

2.53

Bevespi ® Aerosphere®

2.26

2.66

Trelegy ® 100 Ellipta®

3.76

3.87

28.3 L/min 60 L/min（＜11 μm） （＜7.6 μm）

Breztri ® Aerosphere®

97.893.7Bevespi ® Aerosphere®

98.692.8

Trelegy 100 Ellipta

9.07.9®

®

ルの粒度分布やエアロゾル化率を測定し，報告 3）〜7）してゾルの噴霧速度が低下していることを報告 6）14）してきた

きた．本研究は，エアロスフィア 製剤の pMDIであるビが，最近，エアロスフィア® 製剤も同等にエアロゾルのレーズトリ® とビベスピ®，さらにエリプタ® 製剤の DPI噴霧速度が低下していることを報告 15）した．つまりエアであるテリルジー® を時間的・空間的に同一の方法で比ロスフィア® 製剤はアルコールや酸を添加せずに，エア較検討した世界で初めての報告である．

ロゾル産生能を確保すると同時に噴霧速度を低下させる®

薬剤エアロゾルの粒度分布を測定する機器の一つである Next Generation Impactorを用いて測定したビベスピ®

ことが確認され，COPD治療薬としてのエアロスフィア®
製剤の今後の展開が注目される．の粒度分布は報告 11）されているが，我々の結果はこの結テリルジー® の DPI デバイスはエリプタ® であるが，果と非常に近似していた．また同時にビレーズトリ® とはICS/LABA 配合薬であるレルベア® の DPI デバイスもエ

ICSが異なるエアロスフィア® 製剤の粒度分布も報告されリプタ®である．我々が以前報告 7）したように，レルベア®ているが，その粒度分布は今回のビレーズトリ の結果の MMADは 30 L/minの吸引流量で 3.74 μm，60 L/minのとほぼ同等であった．つまり，エアロスフィア 製剤は ICS吸引流量で 3.86 μmであり，またエアロゾル化率は 28.3 L/の種類によらずほぼ同等の粒度分布を示すことが示唆さ

minの吸引流量で 6.8％，60 L/minの吸引流量で 7.2％であれた．エアロスフィア 製剤は，代替フロンである HFC-り，いずれも今回のテリルジー® の結果と近似していた．

134a にリン脂質である担体が懸濁しており12），その担体

すなわちエリプタ® は，含有薬剤が ICS/LABA の 2 剤でに各種の薬剤が共懸濁している ．これまで報告してきあっても ICS/LABA/LAMA の 3 剤であってもほぼ同等

た種々の pMDI 製剤とほぼ同等の粒度分布を示し，またのエアロゾル産生能を示すことが確認された．

®

®

®

13）

エアロゾル化率も他の pMDI 製剤とほぼ同等であった．

吸入薬が本来の効果を発揮するためには有効成分の効さらにアルコールや酸を添加した pMDI では，エアロ果に加え，薬剤が病変部位に適切に到達することが重要エアロスフィア® とエリプタ® のエアロゾル産生能である．そのためにさまざまなデバイスが工夫され，各デバイスの長所や短所を比較した総説がある．エアロ

16）

スフィア® 製剤は全く新規の pMDI製剤であるが，本研究により，気道疾患の治療薬として十分なエアロゾル産生能を保持することが示された．また，テリルジー® の結果はエリプタ® 製剤が DPI として一定したエアロゾル産生能を保持することが示された．いずれにしろ，吸入薬の臨床効果を十分に発揮させるためには，各デバイスの長所と短所を考慮したうえで吸入方法を適切に指導することが重要である．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：田村

7）田村

111

弦，他．新規ドライパウダー吸入器の性能．

日呼吸会誌 2015；4：223‒6．

8）Stein SW, et al. Evaluation of a new Aerodynamic
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10）藤野聡．カスケードインパクター．黒田哲司編．

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弦；講演料11）Vehring R, et al. Cosuspensions of microcrystals（アストラゼネカ株式会社，日本ベーリンガーインゲルハイム

and engineered microparticles for uniform and eﬃ-株式会社）．栄宏和；社員（東京ダイレック株式会社），藤cient delivery of respiratory therapeutics from聡；社員（東京ダイレック株式会社）．他は本論文発表内

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野容に関して申告なし．

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日呼吸誌

10（2），2021

Abstract

Comparative performance of two pressurized metered-dose inhalers using Aerosphere ® delivery
technology and of the Ellipta ® to administer combined triple therapy ICS/LABA/LAMA
Gen Tamura a, Hirokazu Sakae b and Satoshi Fujino ba

Airway Institute in Sendaib
Tokyo Dylec Corp.

We measured the particle size distribution of aerosols and the percentage of aerosolization of the Breztri ®
Aerosphere,® the Bevespi ® Aerosphere,® and the dry-powder inhaler Trelegy ® 100-Ellipta ®. Although all devices
showed a single peak, the mass median aerodynamic diameter of the Breztri ® is 2.51 μm at 30 L/min ﬂow rateand 2.53 μm at 60 L/min ﬂow rate, that of the Bevespi ® is 2.26 μm and 2.66 μm, and that of the Trelegy ® is 3.76 μm
and 3.87 μm, respectively. Percentages of aerosolization of the pressurized metered-dose inhalers are about 98%
at 28.3 L/min ﬂow rate and about 93% at 60 L/min ﬂow rate. Those of the dry powder inhaler are about 9% and8%, respectively.