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日呼吸誌●症8（1），2019

例

ペムブロリズマブが奏効した全身状態不良の高齢者肺腺癌の 1 例
上田木村宰ａ英晴ｂ

新屋笠原智之ａ寿郎ｂ

内田北由佳ａ俊之ａ

要旨：症例は 86 歳，女性．骨転移による癌性疼痛で入院し，肺腺癌，cT2bN1M1c（OSS），stage ⅣB，ドライバー遺伝子変異なし，PD-L1 発現率 90～100％と診断された．Performance status（PS）は 3 であったが，強い治療希望があり，骨転移巣への姑息的照射後にペムブロリズマブ（pembrolizumab）を 5 サイクル実施した．部分奏効を得て，癌性疼痛は消失した．PS不良患者のペムブロリズマブ奏効例は貴重であり，治療機会を逸しないために治療対象を選別するためのバイオマーカーの確立が望まれる．
キーワード：ペムブロリズマブ，肺腺癌，Performance status（PS）不良，PD-L1 高発現Pembrolizumab, Lung adenocarcinoma, Poor performance status (PS),High PD-L1 expression

緒言

入院時現症：身長 155 cm，体重 44 kg，体温 36.6℃，血圧 142/84 mmHg，脈拍 81 回/min・整，SpO2 96％（室内Performance status（PS）不良の高齢者肺癌に対する気）．胸部聴診上は副雑音を聴取しなかった．左腰痛と治療戦略の確立は重要な課題である．KEYNOTE-024 試

左股関節痛のために歩行や自力での車椅子移乗は困難で

験 では 65 歳以上の集団でのペムブロリズマブ（pembro-あった．

1）

lizumab）の有効性は確認されたが，unﬁt な高齢患者に入院時血液検査所見： 白血球数は 9,100/μL，CRP は対するペムブロリズマブの有効性と安全性は未だ不明で3.2 mg/dL，LDHは 296 U/Lと軽度上昇を認めた．好中球/ある．我々は 1 次治療としてのペムブロリズマブが奏効しリンパ球比（neutrophil-to-lymphocyte ratio：NLR）はた PS不良の高齢者肺腺癌の 1 例を経験したため報告する．

2.91 であった．腫瘍マーカーは，CEA は 2.8 ng/mL と正症

例

患者：86 歳，女性 .
主訴：左腰痛，左股関節痛．

常範囲であり，CYFRAが 3.8 ng/mLと軽度上昇を認めた．
胸部単純 X線所見（図 1A）：左肺門部に 4 cm大の腫瘤影を認めた．
胸部〜骨盤単純 CT所見（図 1B〜D）：左肺上葉根部と既往歴：特記事項なし．

左葉気管支間（#11L）リンパ節とが一塊となった 4 cm大家族歴：特記事項なし．の腫瘤影と舌支起始部の内腔狭窄を認めた．また，右第生活歴：喫煙歴なし，飲酒歴なし．

5 肋骨に転移による腫瘤形成，左腸骨には溶骨性変化と現病歴：20XX 年 7 月より左腰痛と左股関節痛を自覚

病的骨折を認めた．肝や副腎には転移巣は認めなかった．

し，近医整形外科を受診した．骨盤 CT で左腸骨の溶骨

入院後経過：左腸骨転移と病的骨折のために強い癌性性変化を認め，胸部単純 X 線写真では左肺門部に腫瘤影疼痛をきたしており，歩行困難かつ車椅子移乗も全介助を認めた．そのため，肺癌とその骨転移が疑われ，8 月の状態であった．整形外科医の診察結果では，骨転移巣31日当科に紹介入院となった．入院時の PSは 3 であった．

が広範囲のため手術は困難で外固定も無効と判断された．そのため，入院時より疼痛緩和目的の薬物療法とし連絡先：新屋 智之〒 920‒8650 石川県金沢市下石引町 1‒1ａ

国立病院機構金沢医療センター呼吸器内科ｂ

金沢大学附属病院呼吸器内科（E-mail: komatsu̲alone@yahoo.co.jp）（Received 9 Aug 2018/Accepted 30 Oct 2018）て，ロキソプロフェン（loxoprofen）180 mg/日，オキシコドン（oxycodone）20 mg/日，プレガバリン（pregabalin）
75 mg/日の内服およびデノスマブ（denosumab）120 mgを 4 週ごとに皮下注を開始した．左腸骨の骨転移巣に対しては，9 月 7 日から 9 月 21 日まで合計 30 Gy の姑息的照射を実施した． 姑息的照射と並行して全身 staging をペムブロリズマブが奏効した PS 不良の高齢者肺腺癌

A27

CDB

図 1 入院時画像所見．（A）胸部単純 X 線写真では，左肺門部に腫瘤影を認めた．（B〜D）胸部〜骨盤単純 CT では，左肺上葉根部と左葉気管支間（#11L）リンパ節とが一塊となった 4 cm 大の腫瘤影と舌支起始部の内腔狭窄を認めた．右第 5 肋骨に転移による腫瘤形成と左腸骨には溶骨性変化と病的骨折を認めた．

行ったが，骨シンチグラフィでは CT と同様に左腸骨とズマブ 200 mg/body，3 週ごとによる治療を開始し，合計右第 5 肋骨のみに転移巣を認め，頭部造影 MRI では脳転5 サイクルを実施した結果，測定可能病変である原発巣移巣は認めなかった．原発巣と一塊となった #11L リンと右第 5 肋骨転移巣は最長径の和で 66.3％の縮小を得て，パ節に対して実施した超音波気管支鏡ガイド下針生検部分奏効（partial response：PR）を得た（図 2）．左腸（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle

骨転移巣は測定不能病変であり CT上は不変であったが，aspiration：EBUS-TBNA）により低分化腺癌を得たため，病的骨折の進行が抑制され，癌性疼痛は消失した．他に

cT2bN1M1c（OSS），stage ⅣBの肺腺癌と確定診断した．

新病変はなく， 測定不能病変は non-CR（complete re-上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor：sponse）/non-PD（progressive disease）であり，最良総）遺伝子変異，anaplastic lymphoma kinase（）合効果は PR と評価した．全身状態についても，治療開遺伝子転座はいずれも陰性であったが，始後 40 日目で日常生活でも歩行器歩行が可能となり，PS22C3 抗体で測定した PD-L1 の tumor proportion score がは 2 まで改善した．しかしながら，有害事象として治療90〜100％と高発現であった．姑息的照射の終了時でも開始後 27 日目に grade 3 の斑状丘疹状皮疹を認めたため，ほとんど疼痛緩和が得られずに PSが 3 のまま不変であっ皮膚科医と相談のうえでステロイド内服薬［プレドニゾたため，積極的治療の適応はないと判断し，薬物によるロン（prednisolone）換算で 20 mg/日］を開始した．こ

症状緩和を提示した．しかしながら，本人および家族のの皮膚障害はステロイド薬の内服により速やかに改善し強い治療希望があったため，治療効果が得られない可能たが，ペムブロリズマブの投与に際して再燃を繰り返し

遺伝子転座，性や有害事象の増加・増強の可能性をご理解いただき，2たため，以後もプレドニゾロン換算で 5〜10 mg/日のス

度にわたる十分な協議のうえでペムブロリズマブによるテロイド薬の内服が必要であった．治療開始後 92 日目か1 次治療を実施する方針とした．9 月 27 日よりペムブロリ

らは grade 3 の食欲不振と疲労を認め，PS もいったん 4

28日呼吸誌

治療開始前

8（1），2019

5 サイクル終了後

図 2 治療経過．胸部単純 CT で，治療開始前に認められた原発巣と右第 5 肋骨転移巣は，ペムブロリズマブ 5 サイクル終了後に著明に縮小して部分奏効の抗腫瘍効果を得た．にまで悪化したが，以降のペムブロリズマブ投与を中止

く，PD‒L1 高発現であることに臨床的効果を期待してペして支持療法を継続した結果，経口摂取量の回復と PS 2ムブロリズマブの投与に至った．Linら2）は台湾におけるまでの回復を認めた．しかしながら，認知機能が軽度低実臨床のデータとして，PS 2 以上の患者におけるニボル下し，以後の有害事象の再燃のリスクも強く危惧された

マブ（nivolumab）およびペムブロリズマブの PFSと OSことから，本人および家族と協議した結果，以降は積極は，PS 1 以下の患者の成績と比較して有意に短いことを的な治療を行わない方針となった．緩和ケア専門病院に報告している．しかしながら，この報告においては全患転院後，ペムブロリズマブ開始後 10 ヶ月の時点において者の 68.9％が 3 次治療以降で免疫療法を受けており，ペも PS の悪化なく無増悪生存中である．

ムブロリズマブに限定したデータも公表されていない．

考そのため，現状では PS不良患者の 1 次治療としてのペム

察

ブロリズマブの治療成績は臨床試験，実臨床ともにデー

本報告は PS不良肺癌においてもペムブロリズマブが奏効する症例が存在することを示した点で貴重である．
KEYNOTE-024 試験 では，化学療法歴がなくタが不足している．
これまでに報告されている効果予測因子のなかで本症遺例に合致したものは，① PD-L1 高発現，②治療前 NLR低遺伝子転座を有さない PD-L1 高発値，③治療前放射線療法の 3 つが挙げられる．①に関し現の切除不能な進行・再発非小細胞肺癌患者において，ては KEYNOTE-001 試験 3）において PD-L1 発現率≧50％1）

伝子変異およびペムブロリズマブがプラチナ製剤併用療法と比較して無の患者群の 1 次治療での奏効率が 50％，PFS が 12.5 ヶ月

増悪生存期間（progression-free survival：PFS），全生存の成績が報告され，これを rationaleとして行われた KEY-

，奏効率を有意に改善する期間（overall survival：OS）

NOTE-024 試験 1）においても同じ条件の患者群での奏効ことが示された．しかしながら，このエビデンスは PS 0 〜率が 44.8％，PFS が 10.3 ヶ月の成績が報告されている．

1 の患者に限定され，高齢者におけるデータも十分では②の治療前 NLRは，免疫チェックポイント阻害剤の効果ない．特に PS不良の高齢者肺癌に対する 1 次治療の戦略予測因子として報告されており4）5），Soyano ら5）6）はペムは未確立であり喫緊の課題である．本症例は PS 3 でドラブロリズマブないしニボルマブで治療された 52 例を後方イバー遺伝子変異がないことから現実的には選択肢がな視的に解析して，治療前 NLR≦4.59 であれば NLR＞4.59

ペムブロリズマブが奏効した PS 不良の高齢者肺腺癌

29と比較して PFS および OS が良好という結果を報告して機会が失われてしまうことがないよう，さらに治療対象いる．本症例では入院時からペムブロリズマブ投与直前を選択できるバイオマーカーの確立が望まれる．

まで 4.59 以下を維持していたことから，良好な効果が期待された．③のペムブロリズマブ治療前の放射線治療歴に関しては，Chen ら は放射線治療が cancer-immunity
7）

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：笠原料（MSD）．他は本論文発表内容に関して申告なし．

cycleにおいて癌抗原の放出を促し抗腫瘍免疫を誘導して引用文献

免疫原性細胞死（immunogenic cell death：ICD）を引き起こすことを提唱しており，本症例も ICD によりペムブロリズマブの抗腫瘍効果を高められた可能性が考えられた．また，Shaverdianら8）は KEYNOTE-001 試験におけ寿郎；講演1）Reck M, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy
for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N

Engl J Med 2016; 375: 1823‒33.

る自施設からの97 人の登録患者を解析し，うち42 人（43％）2）Lin SY, et al. Tumor PD-L1 expression and clinicalの患者がペムブロリズマブ投与前に放射線療法を受けてoutcomes in advanced-stage non-small cell lung

いたこと，ペムブロリズマブ投与前に放射線療法を受けcancer patients treated with nivolumab or pembro-た患者群では受けていない患者群と比較して有意にペムブロリズマブの PFS が良好であったこと（4.4 ヶ月 vs2.1 ヶ月），さらには OSも有意に良好であったこと（10.7 ヶ月 vs 5.3 ヶ月）を報告している．以上の効果予測バイオマーカーは重要であると考えられ，本症例と同様の PS不良患者においても既報または新規のバイオマーカーを用いることが患者選択に有用である可能性がある．
一方で，有害事象に関しては十分な注意が必要であり，その内容や重症度に応じて適切なタイミングでのステロ
イド薬の全身投与やペムブロリズマブの休薬を実施すべきであると考えられた．本症例ではペムブロリズマブ中止後も 7 ヶ月間無増悪生存が得られていた．悪性黒色腫の報告ではあるが，CRに到達後にペムブロリズマブを中止した症例の 85.8％が 2 年後にも CRを維持していたとの報告 がある．また，Osa ら
9）10）はニボルマブ中止後の効果や副作用の持続期間に関して，ニボルマブ既治療の 11人の非小細胞肺癌患者の末梢血 T 細胞を調べて報告している．この報告では，ニボルマブの投与回数や後治療にかかわらず，その最終投与から 20 週間以上はニボルマブが T 細胞に結合していたこと，病勢が増悪した患者ではT 細胞の Ki-67 発現量が低下していたこと，これらの 2 つのことがニボルマブの残存効果を評価する指標になりう

lizumab: real-world data in Taiwan. J Cancer 2018;

9: 1813‒20.

3）Garon EB, et al. Pembrolizumab for the treatmentof non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;
372: 2018‒28.
4）Bagley SJ, et al. Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio as a marker of outcomes in nivolumabtreated patients with advanced non-small-cell lungcancer. Lung Cancer 2017; 106: 1‒7.
5）Sacdalan DB, et al. Prognostic utility of baseline
neutrophil-to-lymphocyte ratio in patients receiving
immune checkpoint inhibitors: a review and meta-analysis. Onco Targets Ther 2018; 11: 955‒65.

6）Soyano AE, et al. Baseline peripheral blood biomarkers associated with clinical outcome of advanced lung cancer in patients treated with antiPD-1 antibody. J Clin Oncol 2017; 35 (Suppl): e20599.
7）Chen DS, et al. Oncology meets immunology: thecancer-immunity cycle. Immunity 2013; 39: 1‒10.
8）Shaverdian N, et al. Previous radiotherapy and theclinical activity and toxicity of pembrolizumab in
the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial.
Lancet Oncol 2017; 18: 895‒903.

ることが述べられている．これらのことから，ペムブロ

9）Robert C, et al. Durable complete response after

リズマブにより奏効を得た症例においては中止後に抗腫discontinuation of pembrolizumab in patients withmetastatic melanoma. J Clin Oncol 2018; 36: 1668‒

瘍効果のみならず有害事象も長時間持続する可能性があるため，その両者に関して注意深く経過観察を行うべきと考える．今後は実臨床のデータの集積から PS不良集団におけるペムブロリズマブのレスポンダーの臨床像を明らかにしていくことが重要であり，PS不良患者の治療の74.
10）Osa A, et al. Clinical implications of monitoring
nivolumab immunokinetics in non-small cell lungcancer patients. JCI Insight 2018; 3: e59125.

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日呼吸誌

8（1），2019

Abstract

Successful treatment with pembrolizumab of an elderly patientwith advanced lung adenocarcinoma and poor performance statusa

Tsukasa Ueda a, Tomoyuki Araya a, Yuka Uchida a, Hideharu Kimura b,
Kazuo Kasahara b and Toshiyuki Kita a

Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Kanazawa Medical Centerb
Department of Respiratory Medicine, Kanazawa University Hospital

An 86-year-old woman was admitted to our hospital because of pain in the left iliac bone. Her whole-bodycomputed tomography revealed left hilar lymphadenopathy, a mass on the right ﬁfth rib, and osteolytic metastaseson the left ilium. Microscopic ﬁndings in tumor samples from the left hilar lymph node obtained via endobronchialultrasound-guided transbronchial needle aspiration revealed adenocarcinoma. She was accordingly diagnosed
with lung adenocarcinoma (clinical stage IVB, T2bN1M1c) with multiple bone metastases. Molecular tests performed to detect driver mutations revealed a wild-type epidermal growth factor receptor and no anaplastic lymphoma kinase-1 or c-ros oncogene 1 translocations. The tumor proportion score for programmed death ligand 1(PD-L1) of the tumor cells was 90%‒100%. Although the patient had a performance status (PS) of 3, she wished toundergo active treatment. After receiving palliative radiotherapy for her left iliac bone metastasis, she received
pembrolizumab as ﬁrst-line treatment, having given fully informed consent. A partial response was observed afterﬁve cycles of pembrolizumab. Crucially, we were able to demonstrate the eﬀectiveness of pembrolizumab as ﬁrstline treatment in a patient with non-small-cell lung cancer with a poor PS and high PD-L1 expression. To avoid
missing an opportunity to treat such patients, the development of new biomarkers for detecting responders tocancer immunotherapy is required.