66日呼吸誌●原4（1），2015

著

HIV 感染症患者に合併した結核に関する検討
笠井大介

廣田和之

伊熊素子

小川吉彦

渡邊大

西田恭治

上平朝子

白阪琢磨

矢嶋敬史郎

要旨：Human immunodeficiency virus（HIV）感染症患者に合併した結核に関して，検討を行った．対象は41 例で平均年齢は 44.6 歳，34 例は HIV 未治療の状態での発症であった．肺結核のみで発症した症例は 18例であり，23 例で肺外結核を発症していた．Interferon-gamma release assay（IGRA）は 19 例に施行されており，18 例が陽性，1 例が判定保留であった．治療成績としては 2 例に重篤な後遺症が認められた．
キーワード：HIV，結核，肺外結核，IGRA，免疫再構築症候群
HIV, Tuberculosis, Extrapulmonary tuberculosis, IGRA, IRIS緒

言

対象と方法

Human immunodeﬁciency virus（HIV）感染症患者の1997 年 1 月 1 日〜2012 年 12 月 31 日の間に国立病院機

予後は highly active antiretroviral therapy（HAART）

構大阪医療センターを受診した HIV 感染症患者のうち，の進歩により年々改善している．特に早期に HIV 感染2013 年 12 月 31 日までに結核を発症した症例を診療録よを発見され，CD4 陽性リンパ球数（CD4 数）が保たれてり抽出して後ろ向きに解析を行った．解析内容は結核のいる時期に治療を導入した症例では，多くにおいて長期診断方法，患者の性別，結核発症時の年齢，HIV ウイルの良好な予後が期待できるようになった．一方で免疫のス量，CD4 数，薬剤感受性，初発症状，発症部位，inter-低下が進み日和見感染を発症した症例では，今日においferon-gamma release assay（IGRA），治療経過，免疫再ても治療に難渋することが多い．結核は免疫疾患のない構築症候群の有無とした．なお IGRA は 2010 年 12 月 5

患者にも発症するが，HIV 感染症患者では非感染患者と日まではクオンティフェロン® TB-2G（QFT-2G）を，2010比較して発症率が高く，HIV 感染症患者の日和見疾患の年 12 月 6 日からはクオンティフェロン® TB ゴールド

なかでも比較的免疫が保たれた患者にも発症する重要な（QFT-3G）を用いて測定されている．

疾患である．さらに CD4 数が低下した症例では，典型的免疫再構築症候群に関しては現時点では明確な定義やな病像を呈さずに診断に苦慮する症例も多い．また結核診断基準は確立されていないが，多くの場合は免疫不全

合併例は HAART 導入に伴う免疫の改善により症状がのある HIV 感染症患者に対して新規に HAART を開始悪化する免疫再構築症候群（immune reconstitution syn-し，数ヶ月以内に日和見感染症などの疾患が発症，再発，drome：IRIS）を発症する頻度も高く，治療に難渋する再増悪した場合に免疫再構築症候群を発症したと考えらこともしばしば経験される．今回の我々の研究では国立れている．また免疫再構築症候群は HAART 導入後に日病院機構大阪医療センターで経験した結核合併症例を後和見感染症を発症する unmasking IRIS と，日和見感染ろ向きに解析することにより，HIV 感染症患者に合併し症の治療を行った後に HAART を導入することにより再た結核の臨床的特徴に関して検討を行うこととした．

度日和見感染の増悪をきたす paradoxical IRIS の 2 つの病態に分けて考えられることが多く1）本研究においてもこの分類に準じて解析を行っている．

成連絡先：笠井 大介〒540‑0006 大阪府大阪市中央区法円坂 2‑1‑14
独立行政法人国立病院機構大阪医療センター感染症内科（E-mail: kasaidk@onh.go.jp）（Received 21 May 2014/Accepted 6 Oct 2014）

績1．結核の診断対象期間中に 2437 名の HIV 感染症患者が国立病院機構大阪医療センターを受診し，62 例が結核と診断され，全例に対して抗結核薬の投与がなされていた．このうち

HIV 感染症患者に合併した結核に関する検討

67

表 1 結核発症時の臨床症状
発熱咳嗽
リンパ節腫脹
意識障害
体重減少
胸部単純 X 線写真異常のみ
腹痛

32/41
8/41
4/41
2/41
2/41
2/41
1/41

重複あり．

表 2 結核の発症部位

図1

肺結核
18/41
肺外結核 または 肺結核＋肺外結核 23/41
肺外結核の発症部位
粟粒結核
9
結核性リンパ節炎
6
結核性胸膜炎4
結核性髄膜炎4
腸結核
3
結核性腹膜炎1
脳結核
1
結核性脊椎炎1

結核発症時の年齢．

重複あり．

培養で結核菌が陽性となり確定診断がついた症例は 41

は，①イソニアジド（isoniazid：INH），リファンピシン例で，24 例が喀痰塗抹検査陽性，17 例が喀痰塗抹検査陰（rifampicin：RFP），エタンブトール（ethambutol：EB），性であった．培養陰性で補助診断や臨床経過より結核とカナマイシン（kanamycin：KM），エンビオマイシ（en-診断した症例は 21 例で，診断根拠の内訳は PCR 陽性でviomycin：EVM）耐性，② EVM 耐性，③ INH 耐性，④の診断が 10 例，ADA 上昇での診断が 6 例，臨床経過かレボフロキサシン（levoﬂoxacin：LVFX）耐性であった．

らの診断が 3 例，生検結果からの診断が 1 例，tuberculin

4．初発症状skin test（TST）による診断が 1 例であったが，これら結核の初発症状では約 80％の症例に発熱を認めた．

培養陰性の症例に関しては今回の解析から除外した．

一方，胸部単純 X 線写真の異常のみで自覚症状を有さな

2．患者背景培養にて結核菌が同定された確定診断例 41 例のうち，い症例も認められた（表 1）．
5．病変の局在

男性は 40 例，女性は 1 例で，発症時の平均年齢は 44.6

結核の病変の部位に関しては肺結核のみで発症した症歳であった（図 1）．発症時の HIV ウイルス量と CD4 数

例が 18 例であったのに対して，肺外結核を伴う症例がを図 2 に示した．発症患者の多くは CD4 数が低値の症例

23 例と肺外結核の頻度が高かった．肺外結核では粟粒であったが，CD4 数＞200/μl と CD4 数の保たれている

結核と結核性リンパ節炎，結核性胸膜炎，結核性髄膜炎症例にも結核の発症を認めた．結核発症患者のうち 34の頻度が高かった（表 2）．

例は HIV 未治療例であったが，7 例は HAART 開始後に結核発症時の CD4 数を肺結核のみの症例と，肺外結核結核を発症していた．HAART 開始後に結核を発症したを合併した症例で比較検討したところ，CD4 数の平均値

症例のうち 6 例は開始後 8 週間以内に発症しており，は肺結核群で 180/μl，肺外結核群で 90/μl と肺外結核群

unmasking IRIS として結核発症に至ったものと考えらで有意に低値であった（図 3）．なお，この解析ではれたが，1 例は開始後 6 年を経過して病態が安定した状

HAART を開始したのちに結核を発症した症例は除外し態で結核を発症しており unmasking IRIS ではないと考た．

えられた．
3．薬剤耐性
41 例中 4 例で薬剤耐性を認めた．薬剤耐性のパターン

6．IGRA
2007 年以降に結核と診断された 19 例で補助診断として IGRA が施行されていた．12 例が QFT-2G で，7 例が

68

日呼吸誌

図2

図34（1），2015

結核発症時の HIV ウイルス量と CD4 数．

結核発症時の CD4 数．

図 4 IGRA 結果．

QFT-3G で測定されており，18 例が陽性，1 例が判定保た（図 5）．治療後の転帰は 35 例で治癒となり再発を認留であった．陽性群には CD4 数 50/μl 以下が 3 例含まれめず経過しているが，2 例で重篤な後遺症を認めており，ており，判定保留例の CD4 数は 35/μl であった（図 4）．

1 例は結核性髄膜炎で，1 例は結核性脊椎炎による対麻痺

7．治療経過で長期臥床状態となった．このうち結核性髄膜炎の症例

41 例中 7 例は HAART 導入前に結核の既往はなく，は INH，REF，EB，KM，EVM 耐性株によるものであHAART 開始後に結核を発症しており，開始後 6 年を経り，初回治療後も再発を繰り返している．耐性菌は 4 例過して結核を発症した 1 例を除いては unmasking IRIS認められたが，前述の症例以外は初回治療後再発なく経として発症したと考えられた．HIV 未治療の状態で結核過している．結核の治療後に死亡した症例は 3 例であっを発症し，結核治療後に HAART を開始した 34 例のうたが，いずれも結核以外の疾患による死亡と考えられた

ち 8 例に paradoxical IRIS と考えられる病態を認め，そ（表 3）．のうち 6 例では副腎皮質ホルモン併用による治療を要し

HIV 感染症患者に合併した結核に関する検討

図5考69

HAART 導入後の臨床経過．

察HIV による免疫不全が示唆される患者に発症した，活動性肺結核と活動性肺外結核はエイズ指標疾患の一つであり，HIV 感染症患者においてきわめて重要な疾患であ

表 3 治療成績
経過良好
結核以外の疾患で死亡後遺症を残して改善
治療中

35321

る．結核感染者における結核の生涯発症率は一般的に約5〜10％であるが，未治療の HIV 感染症患者では年間発症率が 5〜10％とされており，HIV 非感染者と比較してであった．これらの結果より HIV 感染症患者では肺外50〜100 倍程度の発症リスクがある2）．世界的にみると結核を有する症例が多く，なかでも CD4 数が低い症例に結核による死亡患者は年々減少しているが，単一の感染発症しやすいことが明らかとなった．

症としては HIV/AIDS に続き世界で 2 番目に死亡患者が結核の補助診断には IGRA が近年広く用いられており，多い疾患であり，2011 年には 870 万人が罹患し，140 万TST と比較して有用性が高いとの報告が数多くなされて人が死亡している3）．また結核は HIV 感染症患者の主要いる12）13）．一方で HIV 感染症患者をはじめとした免疫抑な死因の一つであり，HIV 感染症患者の約 1/4 が結核で制状態にある症例では，細胞性免疫の低下により T 細胞亡くなるとされている3）．一方で HAART が導入されてからの interferon-γ（IFN-γ ）の産生が減少するため，IFN-からは HIV 感染症の予後は著明に改善しており，エイズ

γ の産生能を指標とする IGRA の感度が低下するとされ関連疾患と HIV 感染症患者の死亡率は大きく減少してており，CD4 数が低値の症例においては結果を注意深くきている．また HAART は HIV 感染症患者における活検討する必要がある14）15）．また HIV 感染症患者の IGRA

動性結核の合併リスクを減少させることも報告されていに関しては，CD4＜100/μl の症例では T-Spot が QFT-3Gる4）5）．と比較して有意に感度が良いとの報告があり，T-Spot の臨床所見としては，HIV 感染症患者では結核に典型的有用性が示唆されている16）．本研究においては IGRA をではない経過や画像所見をとることが多い．日本の結核

施 行 し た 症 例 の う ち CD4≧100/μl の 症 例 で は 100％の罹患率は人口 10 万人に対して 17.7 人で，米国の約 4（10/10），CD4＜100/μl の症例においても 89％（8/9）が倍となっており6）7），新規発症患者の半数以上は 70 歳以上陽性となっており，CD4 数の低い HIV 感染症患者におの高齢者が占めている．しかし我々の結果では結核発症いても IGRA は補助診断として有用であると考えられ時の平均年齢は 44.6 歳であり，非 HIV 感染患者と比較た．本研究では全例 QFT-2G もしくは QFT-3G で検査をして HIV 感染症患者では明らかに若年で結核を発症す施行しているが，T-Spot に関しても今後症例の蓄積を行る傾向が認められた．また病変の広がりに関しては，本う予定である．

研究では 41 例中 23 例に粟粒結核や結核性胸膜炎をはじ

HAART 導入後には免疫機能の改善により，結核の症めとする肺外結核の合併が認められた．非 HIV 感染者の状が悪化する免疫再構築症候群を発症する頻度も高い．

結核患者における肺外結核の頻度は報告によりさまざま

結核をはじめとした抗酸菌感染における免疫再構築症候であるが，10〜20％程度を占めるとの報告が多いことよ群は難治性となることも多く，コントロールに難渋する，HIV 感染症患者においては肺外結核の頻度が高症例では抗 HIV 治療の中断や，副腎皮質ホルモンの長期いことが示唆された．HIV 感染患者における肺外結核は間にわたる併用を余儀なくされることも多い．免疫再構

CD4 数が 100/μl 以下の症例で有意に増加するとの報告

築症候群の重症例では不可逆的な障害を残すこともあがあるが11），本研究においても肺外結核群の平均 CD4 数

り，本研究においても結核性髄膜炎と結核性脊椎炎の症は 90/μl であり，肺結核のみの群と比較して有意に低値例で長期の神経障害を認めている．

り8）〜10）

70

日呼吸誌

このように HIV 感染症患者では結核の発病率が高いものの，肺外結核症例など典型的な経過をとらないことも多く，時に診断に難渋する．また抗結核薬と抗 HIV 薬の薬剤相互作用により薬剤の選択が制限されることや，免疫再構築症候群を発症する頻度が高いことなど，治療においても難渋する症例をしばしば経験する．そのため
HIV 感染症患者に日和見感染を疑う所見を認めたときには鑑別疾患として結核を常に念頭に置き，肺外結核の可能性に関しても留意すべきである．また治療経過中に病状が悪化した際には結核以外の日和見感染症の存在や結核の初期悪化，治療の失敗，免疫再構築症候群などの治療方針の異なる病態を適切に鑑別して治療を選択する

4（1），2015

11.html7）World Health Organization. Global tuberculosis report 2012. http://www.who.int/tb/publications/
global̲report/en/
8）井上武夫，他．肺外結核患者の疫学的意義．結核
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10）Forssbohm M, et al. Demographic characteristics ofpatients with extrapulmonary tuberculosis in Germany. Eur Respir J 2007; 31: 99‑105.

必要がある．また日本における結核患者のうち HIV 感

11）Naing C et al. Meta-analysis: the association be-染症患者が占める割合は 0.2〜3.2％程度との報告がある

tween HIV infection and extrapulmonary tubercu-が，HIV 感染症患者では結核を契機に HIV 感染症が17）18）診断されることも多く19），結核患者を診察した際には，HIV 感染症の存在を念頭に置くことも重要である．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：白阪

琢磨；研究費・助成金など（シミック株式会社，株式会社日本アルトマーク）．他は本論文発表内容に関して特に申告なし．

引用文献
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HIV 感染症患者に合併した結核に関する検討

71

Abstract

Clinical status analysis of tuberculosis in patients infected withhuman immunodeficiency virus
Daisuke Kasai, Kazuyuki Hirota, Motoko Ikuma, Yoshihiko Ogawa,Keishiro Yajima, Dai Watanabe, Yasuharu Nishida,
Tomoko Uehira and Takuma Shirasaka

Department of Infectious Disease, National Hospital Organization Osaka National Hospital
Tuberculosis is a serious complication in patients infected with human immunodeficiency virus（HIV）. To
clarify the clinical features, a retrospective observational study was conducted from 1997 to 2013 at the Osaka
National Hospital, using a cohort of HIV-infected patients diagnosed with tuberculosis. Forty-one patients wereevaluated in this study; 40 patients were men, and one was a woman. The mean age was 44.6 years, and 34 patients were not taking antiretroviral therapy at the time of tuberculosis onset. Pulmonary tuberculosis was diagnosed in 18 patients, and 23 were diagnosed with extrapulmonary tuberculosis or extrapulmonary tuberculosis
complicated with pulmonary tuberculosis. An interferon-gamma release assay was performed by using samples
from 19 patients that revealed the following: 18 patients had positive test results, and 1 had an indeterminate result. Two patients experienced permanent damage. Our analysis revealed that the clinical features of tuberculosis in HIV-infected patients are sometimes different from those of tuberculosis in non-HIV-infected patients.
Proper diagnosis and treatment are important for HIV-infected patients diagnosed with tuberculosis.