156

日呼吸誌●症11（3），2022

例

ダサチニブによる乳び胸を減量・継続で制御可能であった慢性骨髄性白血病の 1 例
宮坂友紀＊

斎藤充史

安田健人

佐々原正幸

高橋守千葉弘文

要旨：62 歳，男性．慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia：CML）に対して，20XX－4 年からダサチニブ（dasatinib）の内服を開始し，寛解状態を維持していた．20XX－1 年 9 月より労作時呼吸困難が出現し，胸部画像で右胸水貯留を認めた．胸水はリンパ球優位の滲出性胸水だったが，性状は乳びであった．ダ
サチニブを半量に減量することで胸水の増加は止まり，CMLの病状悪化もなかった．ダサチニブによる胸水貯留は有害事象として知られているが，乳び胸の報告は海外でもまだ少ない．ダサチニブによる乳び胸水を認め，減量・継続にてコントロールし得た 1 例を経験したので報告する．
キーワード：ダサチニブ，乳び胸，慢性骨髄性白血病

Dasatinib, Chylothorax, Chronic myeloid leukemia (CML)緒

チニブ 100 mg/日（1 日 1 回内服）での治療を開始した．

言

ダサチニブ（dasatinib）は，慢性期 CMLとして分子遺伝学的完全奏効を得られていた陽性慢性骨髄が，20XX−1 年 9 月より階段昇降時の呼吸困難を認め，性 白 血 病（chronic myeloid leukemia：CML） ま た は

20XX−1 年 12 月の定期受診時には，さらに症状が増悪しフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の治療た．胸部単純 X 線写真にて右胸水貯留を認め，フロセミに適応のあるチロシンキナーゼ阻害剤である．胸水貯留ド（furosemide）20 mg 1 日 1 回の内服が開始となったが，はダサチニブに関連する一般的な有害事象である が，乳2 週間で明らかな胸水の軽減を得られず症状は悪化した．

び胸は非常に稀である2）〜11）．

ダサチニブの有害事象を疑い，12 月末より同薬を 1 回

1）

今回，ダサチニブ投与中の慢性期 CMLにおいて乳び胸50 mg 1 日 1 回へ減量し，利尿剤は中止として 1 週間後の水貯留を認めたが，胸腔ドレナージと薬剤の減量・継続

20XX年 1 月，当科紹介受診となった．胸水の増加が止までコントロールし得た 1 例を経験した．

り症状は軽減したものの，胸部単純 X 線上明らかな胸水症

例

患者：62 歳，男性．の消退を認めず，患者の仕事の状況にあわせて精査加療目的に 20XX 年 2 月 13 日当科入院となった．
入院時現症：身長 161.5 cm，体重 60.4 kg，体温 37.0℃，主訴：労作時呼吸困難．

血圧 118/58 mmHg，脈拍 73 回/分・整，呼吸数 22 回/分，既往歴：39 歳．胸部聴診上，右下肺野の肺胞呼吸
SpO2 95％（室内気）脂質異常症，高尿酸血症．

家族歴：特記事項なし．

音低下を認めた．心雑音はなし．腹部は平坦・軟で肝・

生活歴：喫煙歴 20 本/日×44 年（18 歳〜，current smok-

脾を触知せず．

er），飲酒歴なし．

入院時検査所見：血液検査にて WBC 8.3×103/μL，Plt

職業歴：税理士．アスベストなどの粉塵曝露歴なし．

29.7×104/μL で， 目視で芽球や前骨髄球などを認めな

現病歴：20XX−4 年 12 月に CML の診断となり，ダサかった．腎機能は問題なく，BNPも 18.3 pg/mLで異常なかった．有意な腫瘍マーカー上昇はなく，T-SPOT®.

連絡先：宮坂 友紀〒 060‒8543 北海道札幌市中央区南 1 条西 16 丁目
札幌医科大学医学部呼吸器・アレルギー内科学講座＊

現所属：斗南病院呼吸器内科（E-mail: y.miyasaka@sapmed.ac.jp）（Received 3 Sep 2021/Accepted 3 Mar 2022）

は陰性で，RF 55 IU/mL と軽度上昇はあるが，各種自己抗体は陰性であった（Table 1）．胸腔穿刺を施行し，胸水の性状は白みがかった橙黄色混濁であった．胸水ではTP 5.2 g/dL・LDH 138 U/L であり，血液中の TP 7.7 g/dL・LDH 156 U/L から Light の基準より滲出性胸水であった． 胸水の白血球分画はリンパ球 73.5％， 好中球

減量・継続で制御し得たダサチニブ関連乳び胸の 1 例

Table 1
Hematology
WBC
NeutroLympho
Mono
Eos
Baso
RBC
Hb
Plt
Biochemistry
TPAlb
TG
T-chol
AST
ALT
LDH
ALP
BUNCre8.3×103 /μL
64.0 %
27.0 %
7.0 %
1.0 %
1.0 %4.24×106 /μL
13.6 g/dL
29.7×104 /μL

7.7 g/dL
4.7 g/dL
156 mg/dL
257 mg/dL
22 U/L37 U/L156 U/L
274 U/L
17 mg/dL
0.55 mg/dL

157

Laboratory ﬁndings on admission

Serology
CRP
SP-A
SP-D
KL-6

10.1 mg/dL
45.6 ng/mL
141 ng/mL
191 U/mL

T-SPOT®.
BNP
RFIgE
CEA
NSE
Anti-double stranded DNA IgG antibody
Anti-CCP antibody
Anti-RNP antibody（ELISA）
BCR-ABL1IS（%）

below detection limit

Table 2Pleural eﬀusion analysis

ColorTurbidity
Appearance
Speciﬁc gravity

orange3+milky
1.0361.0％で，TG 264 mg/dL・TC 102 mg/dLであり，乳び胸水と考えた（Table 2）．ADAは 13.5 U/Lで，一般細菌・抗酸菌検査も陰性であった．胸水細胞診では悪性所見は認めなかった．
画像所見：胸部単純 X 線写真・胸部 CT では，右胸水貯留を認めた．肺野に明らかな腫瘤影は認めず，胸膜プラークや胸膜病変も認めなかった（Fig. 1A, B）．
入院後経過：入院翌日に局所麻酔下胸腔鏡検査を施
行．胸膜は全体に発赤と血管増生を認めたが，隆起性病変は認めず（Fig. 2），ランダムに胸膜生検を施行した．
組織診では胸膜組織にリンパ球が軽度浸潤しているのみで，その他有意な所見は得られなかった．検査後 20 Fr胸腔ドレーンを留置し，順調に排液を得た．5 日目にドレーンを抜去した．胸管シンチグラフィを施行したが，特に漏出部位はなく胸管損傷は否定的であった．ドレーン抜
去後も 1 週間右胸水の増加がないことを確認し，退院となった．
その後ダサチニブ 50 mg/日で維持しているが CML は寛解を維持し，胸水はわずかな増減はあっても増加傾向はなく，無症候で経過している．

negative18.3 pg/mL
55 IU/mL
34 IU/mL
2.2 ng/mL
8.6 ng/mL＜10 %＜0.5 U/mL＜2.0 U/mL

RBC
Total nucleated cell count
Neutrophil
Lymphocyte
Monocyte
Eosinophil
Mesothelial cells

3.5×104 /μL
3,268 cells/μL
1.0 %73.5 %
11.0 %
0.5 %
14.0 %

Total protein
Glucose
Lactate dehydrogenase
Adenosine deaminase
Amylase
Hyaluronic acid
Triglyceride
Total cholesterol

5.2 g/dL
100 mg/dL
138 U/L
13.5 U/L
72 U/L
6,130 ng/mL
264 mg/dL
102 mg/dL

CEASCC
Gram stain
TB PCR

3.2 ng/mL
2.4 ng/mL
no bacteria seen
negative

当初胸水貯留の原因としてダサチニブによる薬剤性の他，CML の胸膜播種や，RF 高値からリウマチなどの膠原病性，悪性中皮腫，胸管損傷などを鑑別に挙げた．しないなかで胸水が再度増加傾向とならなかったことから，

かし胸水性状は乳びであり，胸管損傷はなく，胸水細胞ダサチニブによる乳び胸水であると診断し，CMLも寛解診や胸膜生検から腫瘍細胞の検出を含めて特異的な所見を維持した．

がなく，ダサチニブ減量とドレナージ以外の治療介入が

158

日呼吸誌

A

11（3），2022

B

Fig. 1 Imaging ﬁndings. (A) Chest radiography at the time of admission. (B) Chest computed tomography scan. These images showed pleural eﬀusion in the right pleural cavity, without any lung masses.
There were no pleural plaques or pleural lesions.

胸水でもそれは同様であった．
乳び胸は，Light の基準に従って，TG が 110 mg/dL を超える混濁胸水として定義されている12）13）．乳白色の胸水でも，胸水 TGが＜50 mg/dL（0.56 mmol/L）かつ胸水TC＞200 mg/dL（5.18 mmol/L）の場合は，偽乳び胸症の可能性が高い．本症例では乳び胸に当てはまる検査結果であった．
ダサチニブ関連胸水および乳び胸の病態生理はまだ明確にされていないが，いくつかの可能性が示唆されている14）15）．1 つ目は，ダサチニブが周皮細胞上のチロシンキ
ナ ー ゼ 血 小 板 由 来 増 殖 因 子 受 容 体 ベ ー タ（plateletderived growth factor receptor-β：PDGFR-β）を阻害することで，血管新生，リンパ管新生，および血管平滑筋
Fig. 2 Thoracoscopic image showing redness and angiogenesis throughout the pleura, but no elevated lesions. The pleural eﬀusion has a milky appearance.

細胞の増殖を調節し，微小血管障害や血管リモデリングの欠陥を引き起こすことでリンパ液が漏出するという機序である．2 つ目は，ダサチニブによる Srcキナーゼ阻害に関連した機序である．

は，肺組織の造血細胞で広く発現している非受容体型チロシンキナーゼをコードす

考る癌原遺伝子であるが，血管内皮増殖因子の発現を誘導察することにより，毛細血管の完全性に関与する．Src の乳び胸の最も一般的な原因は外傷性（手術などの医原阻害は，血管透過性および胸膜上皮の変化を誘導し，最性を含む）で，ほぼ半数を占める．非外傷性の主な原因

終的にリンパドレナージに影響を与えることで，乳びのは悪性腫瘍による胸管閉塞であり，そのほとんどがリン浸出を引き起こす可能性が考えられる．

パ腫である．他にサルコイドーシス，胸骨後部甲状腺腫，これまでのダサチニブ関連乳び胸の症例を Table 3 にアミロイドーシス，上大静脈血栓症，良性腫瘍，先天性まとめた．乳び胸を含めた胸水の制御には，ダサチニブリンパ管奇形，また黄色爪症候群，リンパ管平滑筋腫症，の中止，利尿薬とコルチコステロイドの投与，および胸血管腫症などのリンパ管の疾患などが含まれる12）．

腔穿刺などの対症療法が有効とされ3），五苓散が効くとPubMed にて「dasatinib chylothorax」で検索するとの報告もある7）．乳び胸の原因診断も含めてダサチニブは10 例が検出される．これまでの報告ではダサチニブ関連中止・薬剤変更が標準であろうが，用量・投与回数を減

胸水はほとんどがリンパ球優位の滲出性胸水 で，乳びらすことでも胸水を制御できる可能性が示唆されてい1）

減量・継続で制御し得たダサチニブ関連乳び胸の 1 例

Table 3Age Sex

Subtype of Dasatinib dose
leukemia（mg/day）

71

Ph + ALLF

140159Characteristics of dasatinib-induced chylothorax
Treatment of chylothorax

Continued/discontinued dasatinib（alternative drugs）

Referencesdose reduction, diuretics, corticosteroid,
therapeutic thoracentesis

continued

240F

CML100diuretics, corticosteroid

discontinued（nilotinib）

369

MCML100therapeutic thoracentesis

discontinued（bosutinib）

447

M

CML

100

diuretics, therapeutic thoracentesis

continued

546

M

CML

100

diuretics, corticosteroid,
therapeutic thoracentesis

discontinued（imatinib）

549

M

CML

100

ligation of thoracic duct, fasting,parenteral nutrition support

discontinued（no standard treatment）

590

MCML

unknownobservation onlydiscontinued（hydroxycarbamide）

6discontinued（bosutinib, imatinib）

773

F

CML

70

diuretics, “goreisan”,
therapeutic thoracentesis

71

MCML

100

observation only

discontinued（alternative drug no data）

8100

diuretics, corticosteroids, antibiotics,
therapeutic thoracentesis,
ipratropium bromide-albuterol
sulfate nebulized treatments

discontinued（nilotinib）

963

FCML

53

M

CML

100

fat-free diet, therapeutic thoracentesis

discontinued（imatinib）

1051

M

CML

100

observation onlydiscontinued（nilotinib）

1162

M

CML

100

diuretics, dose reduction,therapeutic thoracentesis

continued

presentcase

F: female, M: male, Ph + ALL: Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia, CML: chronic myeloid leukemia.

る2）．本症例では薬剤中止による原疾患悪化の懸念と薬剤変更に伴う患者負担の増加を避け，治療的な胸腔ドレナージとダサチニブの半量継続の組み合わせを選択することで，乳び胸と CMLの病勢をコントロールすることができた．ダサチニブを継続したまま乳び胸をコントロー
ルし得た報告は海外で 2 例，わが国では初である．

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2）Ferreiro L, et al. Dasatinib-induced pleural eﬀusion:chylothorax, an option to consider. Ann Thorac
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本症例ではダサチニブを中止・再開での胸水消失・再4）Baloch ZQ, et al. Dasatinib-induced chylothorax inchronic myeloid leukemia. Proc 2017; 30: 71‒3.

燃を確認していないことから臨床経過での診断にはなる

5）Yang L, et al. Chylothorax related with dasatinib inが，胸腔鏡や胸管シンチグラフィを含めでき得る限りの検査を施行し他病態の除外を行ったこと，その後年単位の経過で胸水のわずかな増減を繰り返しており一過性の病態は否定的であることから，筆者らはダサチニブが原因である可能性を強く考えている．
CMLに対するダサチニブによる乳び胸を，減量でコントロールし得た 1 例を経験した．今後，乳び胸水貯留の原理につきさらなる研究が期待される．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

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日呼吸誌

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Abstract

Chronic myeloid leukemia with chylothorax due to dasatinib: a case report
Yuki Miyasaka＊, Atsushi Saito, Kento Yasuda, Masayuki Sasahara,Mamoru Takahashi and Hirofumi Chiba

Department of Respiratory Medicine and Allergology, Sapporo Medical University School of Medicine＊Present address: Department of Respiratory Medicine, Tonan Hospital
Dasatinib is a second-generation oral tyrosine kinase inhibitor that is frequently used for-positivechronic myeloid leukemia (CML) and for Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia. We experienced a rare case of a 62-year-old man who developed chylothorax following 3 years of dasatinib treatment.
On reducing the dose of dasatinib from 100 mg/day to 50 mg/day, the pleural eﬀusion stopped and the course of
CML became stable. Pleural eﬀusion is a common adverse event from dasatinib, but there are still few reports ofchylothorax. This case shows that dasatinib-related chylothorax improved with dose reduction.