日呼吸誌●症4（2），2015

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例

クリゾチニブ投与中に髄膜癌腫症で増悪し，アレクチニブ投与にて改善した肺腺癌の 1 例
中村保清

佐渡紀克

西原祐美

深田寛子

田尻智子

北英夫

要旨：症例は 51 歳，男性．咳嗽・腰痛を主訴に受診し胸部 X 線写真で右肺多発結節影を指摘された．精査にて anaplastic lymphoma kinase（ALK）陽性肺腺癌，多発肝・骨転移（cT4N3M1b Stage IV）の診断となった．クリゾチニブによる治療を開始し肺野病変の縮小を認めたが，頭痛・嘔吐が出現し悪化した．頭部MRI 写真・髄液細胞診陽性により髄膜癌腫症と診断し，抗癌剤をアレクチニブに変更し神経症状の改善や髄液細胞診の陰性化を認めた．重篤な副作用を認めず経過し，現在も治療を続けている．
キーワード：非小細胞肺癌，ALK 陽性肺腺癌，髄膜癌腫症，アレクチニブ
Non-small cell lung cancer（NSCLC）,Positive for ALK rearrangement lung adenocarcinoma,
Meningeal carcinomatosis, Alectinib緒

言

職業歴：オートバイ整備販売．
現病歴：2014 年 3 月より湿性咳嗽と腰痛が出現し，近肺癌治療は分子標的治療が出現し急速に進歩している．

医を受診した．胸部 X 線写真で異常を指摘され（図 1a），Anaplastic lymphoma kinase（ALK）阻害剤が登場し，4 月下旬に高槻赤十字病院呼吸器科に紹介受診となっ最初に承認されたクリゾチニブ（crizotinib）は高い奏効た．胸部 CT 写真で右上中葉の多発結節影と右胸水を認

1）率を示し有効な薬剤である ．しかし，経過中に中枢神め（図 2a），肺癌の疑いで経気管支肺生検を施行し肺腺経系（central nervous system：CNS）の増悪をきたすこ癌と診断した．Positron emission tomography-CT（PET-とが多く 今後の治療の課題とされてきた．我が国で 2CT）を施行し，右肺，リンパ節，骨，肝臓に集積を多数番目に承認されたアレクチニブ（alectinib）は ALK 選択認め，また右肺の結節影や右胸水の急速な増悪を認め性が高く，クリゾチニブ耐性の ALK 陽性非小細胞肺癌

た．脳転移は認めず，cT4N3M1b Stage IV と診断した．

（non-small cell lung cancer：NSCLC）への効果も期待さ

ALK 融合遺伝子検査を，高感度免疫組織化学法と fluo-れている ．今回，クリゾチニブ使用中に増悪した髄膜rescence癌腫症（meningeal carcinomatosis：MC）にアレクチニ両検査で ALK 融合遺伝子陽性と判定された．腸骨転移ブを投与し奏効した症例を経験したので報告する．

に対して緩和目的に放射線治療を施行し，右胸水の胸膜2）3）症例hybridization（FISH）法を用いて行い，癒着術後の 5 月下旬よりクリゾチニブ 250 mg×2 回/日の投与を開始した．副作用は軽度の視覚障害のみで経過

患者：51 歳，男性．

し，1ヶ月後の胸部 CT 写真では右上葉の結節影の縮小を

主訴：頭痛，嘔吐．

認め（図 2b）治療を続けた．6 月中旬より軽度の後頭部

既往歴：てんかん．

痛が出現し，その後徐々に悪化し通院で精査していたが，家族歴：なし．

嘔吐も伴い経口摂取困難となったために 8 月下旬に入院

喫煙歴：12 本/日×3 年（21 歳まで）．となった．
入院時現症：身長 170 cm，体重 73.5 kg，体温 36.9℃，連絡先：中村 保清〒569‑1096 大阪府高槻市阿武野 1‑1‑1高槻赤十字病院呼吸器科（E-mail: y-nakamura@takatsuki.jrc.or.jp）（Received 5 Jan 2015/Accepted 13 Feb 2015）

血圧 106/58 mmHg，脈拍 56/min，経皮的動脈血酸素飽
和度 97％（室内気），意識レベル Japan Coma Scale（JCS）
I-1，複視（＋），jolt accentuation 陽性，neck ﬂexion test
陰性，胸部・腹部に特記すべき異常所見を認めず．
血液検査所見：クレアチンキナーゼ 349 IU/L，乳酸脱140

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4（2），2015ab

図 1 胸部 X 線写真．（a）初診時．右肺野の多発結節影と透過性の低下を認めた．
（b）入院時．結節影や透過性の低下の改善を認める．

abc

図 2 胸部 CT．
（a）初診時．右上中葉の多発結節影，気管支血管束の肥厚や周囲のすりガラス影を認めた．
（b）クリゾチニブ投与開始 1ヶ月後．結節影の縮小を認めた．
（c）アレクチニブ投与開始 1ヶ月後．結節影の縮小や気管支血管束の肥厚とすりガラス影の消失を認めた．

水素酵素 315 IU/L の上昇と，腫瘍マーカーでは sialyl

一時痙攣が増加したがてんかんのため内服していたバル

Lewis x（SLX）51.3 U/ml の上昇を認めるのみであった．

プロ酸ナトリウム（sodium valproate）の増量で改善し，

胸部 X 線写真：前回から引き続き改善傾向を認めたMC やクロルプロマジンによる痙攣閾値の低下が原因と（図 1b）．
頭部 MRI 写真：脳転移は認めなかったが，小脳の脳溝に沿って造影効果が認められた（図 3a）．
髄液検査：初圧＞40 cmH2O，蛋白 33.7 mg/dl，糖 64.0mg/dl，細胞数 52/3/μl，細胞診陽性（腺癌）．
臨床経過：症状や検査結果より MC と診断し，入院後にベタメタゾン（betamethasone）やグリセリン（glycerin）投与を開始し一時的に頭痛・嘔吐は改善したがすぐに悪化し，見当識障害や幻覚などの神経症状も出現し判断した．明らかな副作用を認めず内服を続け，下肢の脱力以外の神経症状は消失した．経過中は胸部陰影の改善は続き（図 2c），1ヶ月後の頭部 MRI 写真で脳溝の造影効果は消失し（図 3b），髄液検査でも脳圧の低下（初圧 21 cmH2O）や細胞診の陰性化を認め，アレクチニブ投与により MC が改善したと判断した．12 月中旬に退院し，現在も通院治療を続けている．

考察て悪化は急速に進んだ．意思疎通が困難となりふらつき

ALK 融合遺伝子変異は NSCLC の約 3〜5％に存在すながら動き回り抑制をしないと治療ができない状態とるといわれている強力な発癌原因遺伝子である．最初になったため，クロルプロマジン（chlorpromazine）＋フ承認された ALK 阻害剤のクリゾチニブは ALK 陽性ルニトラゼパム（ﬂunitrazepam）の投与を行った．9 月

NSCLC に対して高い効果を認めた1）．しかし，治療中に5 日にアレクチニブが発売され，当院で使用可能となっさまざまな原因で再増悪することが多く，増悪する部位

た 9 月上旬より治療をクリゾチニブからアレクチニブとして CNS への転移が多く認められ，46％の患者が最初300 mg×2 回/日に変更した．規則正しい内服は困難でに CNS に転移をしたという報告もある2）．本症例でもクあったが，服用を続け数日で神経症状の改善を認めた．

リゾチニブ投与により原発巣の改善が続いていたが，アレクチニブにて改善した髄膜癌腫症の 1 例

a141b

図 3 頭部 MRI．（a）頭痛精査時．脳転移は認めなかったが，小脳の脳溝に沿った造影効果を認めた（←）．（b）アレクチニブ投与開始 1ヶ月後．脳溝に沿った造影効果の消失を認めた（←）．

MC が増悪した．

薬剤濃度の比率は 0.63〜0.94 と報告されている6）．別のMC は非常に予後が悪く，治療法が確立されていない研究ではクリゾチニブの脳と血漿の薬剤濃度比率は 0.18疾患である．治療として放射線治療，抗癌剤の髄腔内投と報告されており7），アレクチニブの CNS への移行性の与や全身投与などが行われている．全脳全脊髄照射は抗高さが推測されている．CNS への薬剤の移行に重要な役

癌剤が移行しにくい部位への局所治療として行われる割を果たしている血液脳関門（blood brain barrier：が，重篤な副作用があり全身状態の良好な症例に限られBBB）において P-glycoprotein（P-gp）を介した薬剤排る治療方法である．抗癌剤の髄腔内投与の効果は意見の泄システムが重要であると考えられている．アレクチニ

一致が得られておらず，最近の報告では NSCLC の MC

ブは P-gp に基質としてほとんど認識されず，このシステに対して抗癌剤の髄腔内投与が MC 診断後の全生存期間ムによる血中への排泄がほとんどないことがを有意に延長したとの報告がある4）ものの満足できる効験で認められており6），アレクチニブの CNS への移行性果とはいえず，白質脳症などの合併症も起こりうる．本が良好な原因として考えられている．また，ヒトにおけ症例では抗癌剤の全身投与を選択し，ALK 阻害剤を我がる臨床試験では，クリゾチニブ耐性の ALK 陽性 NSCLC

国で新たに承認発売されたアレクチニブに変更した．

患者に対してアレクチニブを投与した第 I/II 相試験

試

Mesenchymal- epithelial transition（MET）や reactive（AF-002JG）において，CNS に転移を認めた症例のサブoxygen species（ROS）に対してもキナーゼ阻害活性を解析でも，多くの症例は我が国における承認用量を超え持つ多分子標的薬クリゾチニブと異なり，アレクチニブる用量で実施されているという相違点はあるが，高い奏は ALK の酵素活性に対する優れた比較的選択的な阻害効率が報告されている．またこの試験では患者の髄液と効果が報告されている薬剤である3）．ALK 融合遺伝子変

血漿中の薬剤濃度も測定（600 mg と 900 mg，1 日 2 回）

異のある腫瘍細胞に対して高い抗腫瘍作用があり，ALKされており，アレクチニブの良好な CNS への移行性が用阻害剤が投与されていない ALK 陽性進行 NSCLC に対量依存的に確認されている8）．本症例はこれらより少なする第 I/II 相試験（AF-001JP）では非常に高い奏効率

い用量で CNS 転移に著効したが，薬剤の相互作用が影響（93.5％）を示した ．
5）した可能性がある．アレクチニブはチトクローム P450

アレクチニブは CNS 病変に対する効果も高いと報告［（cytochrome P450：CYP），主に CYP3A4］によって代されている．ALK 陽性 NSCLC を脳に移植したマウスに謝される薬剤である．本症例では CYP3A4 で代謝されクリゾチニブとアレクチニブを経口投与し比較した研るフェンタニル（fentanyl），オキシコドン（oxycodone）

究6）では，クリゾチニブはコントロールと比較し有意なやランソプラゾール（lansoprazole）を併用しており，こ腫瘍の縮小を認めなかったが，アレクチニブでは有意なれらの薬剤とアレクチニブの相互作用は明らかにされて縮小を認めた．マウスの平均生存期間もアレクチニブはいないが，競合的阻害作用によりアレクチニブの血中濃コントロール，クリゾチニブと比較し有意に長い結果で度が上昇した可能性は否定できない．

あったと報告されている．アレクチニブの CNS 病変にさらにアレクチニブは，クリゾチニブ耐性株にも効果対する良好な効果の原因として，CNS への良好な移行性を 示 す． ク リ ゾ チ ニ ブ 投 与 中 に 増 悪 し た ALK 陽 性が考えられる．マウスモデルの研究では，脳と血漿でのNSCLC の脳転移からさまざまな 2 次変異が同定されて

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おり，ゲートキーパー耐性変異である L1196M を含め，non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012; 7:

1151Tins，L1152R，C1156Y，F1174L，S1206Y，G1269A

1807‑14.の変異に対してアレクチニブが効果的であることが認められている．しかし G1202R 変異に対しては効果が認められなかったと報告され，無効例もあると考えられる3）9）．
ALK 陽性 NSCLC に対しては現在 2 つの ALK 阻害剤が使用可能であるが，アレクチニブは CNS 転移に対しても良好な効果が期待される薬剤であり，CNS 転移，特に有効な治療方法が確立していない MC を合併した ALK陽性 NSCLC 患者の治療に適した薬剤と考えられた．
ALK 陽性 NSCLC 患者を対象とした，アレクチニブとクリゾチニブの比較第 III 相試験が現在行われているところであり，さらなる肺癌診療の進歩が期待される．
本論文の要旨は第 84 回日本呼吸器学会近畿地方会（2014 年12 月，奈良）において発表した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

3）Sakamoto H, et al. CH5424802, a selective ALK inhibitor capable of blocking the resistant gatekeeper
mutant. Cancer cell 2011; 19: 679‑90.
4）Lee SJ, et al. Leptomeningeal carcinomatosis in nonsmall-cell lung cancer patients. J Thorac Oncol
2013; 8: 185‑91.
5）Seto T, et al. CH5424802（RO5424802）for patientswith ALK-rearranged advanced non-small-cell lungcancer（AF-001JP study）: a single-arm, open-label,phase1‑2 study. Lancet Oncol 2013; 14: 590‑8.
6）Kodama T, et al. Antitumor activity of the selective
ALK inhibitor alectinib in models of intracranial
metastases. Cancer Chemother Pharmacol 2014; 74:1023‑8.
7）Fushiki H, et al. First demonstration of in vivo PET
imaging for ALK inhibitor using［11C］
ASP3026, anovel brain-permeable type of ALK inhibitor. Cancer Res 2013; 73（Suppl）: 2678（abstract）.

引用文献
1）Camidge DR, et al. Activity and safety of crizotinibin patients with ALK-positive non-small-cell lungcancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 2012; 13: 1011‑9.
2）Weickhardt AJ, et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control bytyrosine kinase inhibitors in oncogene addicted8）Gadgeel SM, et al. Safety and activity of alectinib
against systemic disease and brain metastases inpatients with crizotinib-resistant ALK-rearranged
non-small-cell lung cancer（AF-002JG）: result fromthe dose-ﬁnding portion of a phase 1/2 study. Lancet Oncol 2014; 15: 1119‑28.
9）Kodama T, et al. Selective ALK inhibitor alectinibwith potent antitumor activity in models of crizotinib resistance. Cancer Lett 2014; 351: 215‑21.

アレクチニブにて改善した髄膜癌腫症の 1 例

143Abstract

A case of positive for ALK rearrangement lung adenocarcinomathat recurred in meningeal carcinomatosis during administration of crizotinib,
improving after switching to alectinib
Yasukiyo Nakamura, Toshikatsu Sado, Yumi Nishihara,Hiroko Fukata, Tomoko Tajiri and Hideo Kita

Department of Respiratory Medicine, Takatsuki Red Cross Hospital
A 51-year-old man was admitted with cough and lumbago, and multiple nodules were found in the right lungfield in chest radiographs. He was diagnosed positive for anaplastic lymphoma kinase（ALK）rearrangement
lung adenocarcinoma（cT4N3M1b Stage IV）with liver and multiple bone metastases, and crizotinib was started.
Primary tumors of the lung were reduced, but headaches, vomiting, and weakness of the lower limbs graduallyappeared and worsened. Magnetic resonance imaging（MRI）findings and cytology of the cerebrospinal fluid（CSF）were consistent with meningeal carcinomatosis（MC）,and crizotinib was changed to alectinib. His symptoms rapidly improved except for the weakness of lower limbs, and MRI and CSF examinations also showed remarkable improvement of the MC. This case suggests that alectinib is effective in some patients with MC previously treated with crizotinib.