日呼吸誌●症9（6），2020

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例

繰り返す気胸・血胸を契機に診断された血管型 Ehlers-Danlos 症候群
石岡糸賀佳子ａ正道ａ

白鳥俊博ｂ周次郎ｃ

林當麻
田坂景章ａ定智ａ

要旨：症例は 22 歳男性．両側に気胸の既往がある．呼吸困難で前医を受診し，右肺に浸潤影と胸水を認め血胸と判断された．6 日後に胸水が増加しており持続的な出血が疑われ当科紹介．胸腔鏡検査でも明らかな出血源は認めなかった．しかし 1 ヶ月後に左気胸を発症．手術が行われたが，手術検体は把持困難なほど脆弱であった．病歴や家族歴，手術検体の特徴から血管型 Ehlers-Danlos 症候群を疑った．遺伝子検査で COL3A1遺伝子変異を認め確定診断に至った．繰り返す気胸・血胸を診察した場合，本症も鑑別に挙げる必要がある．
キーワード：血管型 Ehlers-Danlos 症候群，気胸，血胸，Ⅲ型コラーゲン
Vascular Ehlers-Danlos syndrome (vEDS), Pneumothorax, Hemothorax, Type III collagen緒

喫煙歴：なし．

言

現病歴：20 歳で左自然気胸，21 歳で右緊張性気胸を発Ehlers-Danlos症候群（Ehlers-Danlos syndrome：EDS）症し，それぞれ近医で胸腔ドレナージにより加療されたは，皮膚の過伸展性，組織の脆弱性などを特徴とする先が，そのほかに易出血性などは指摘されていなかった．

天性疾患であり，2017 年の新国際基準で 13 病型に分類さ20XX年 4 月，めまいと呼吸困難で前医救急外来に搬送された ．このうち，血管型 EDS は動脈の瘤形成や解離，れた．胸部 CT で右胸水と葉間に気泡を含む液体成分を腸管破裂，血気胸などの重篤な合併症を呈する最重症型

認め，血気胸と診断されたが，ドレナージは行われず経であり，主な原因はⅢ型コラーゲン遺伝子（過観察されていた．しかし，胸水の量が緩徐に増加し，1））の異常である．

出血の持続が疑われたため，当科紹介となった．精査目

今回我々は血気胸を繰り返す若年男性について，手術検体特徴や家族歴から本症を疑い，遺伝子検査の結果から診断に至った 1 例を経験したので報告する．

症

例的の手術も検討したが，まず胸腔鏡検査と胸腔ドレナージの方針となり，5 月 11 日当科入院となった．
入院時現症： 身長 170 cm． 体重 59.7 kg． 意識清明．
血圧 110/70 mmHg． 脈拍 75 回/min・ 整． 体温 36.4℃．
．胸部聴診は明
呼吸数 15 回/min．SpO2 96％（室内気）患者：22 歳，男性．

らかなラ音や心雑音を認めない．黄疸，貧血なし．腹部

主訴：呼吸困難，胸部異常陰影．

は平坦・軟．皮疹など皮膚所見なし．

既往歴：自然気胸（左右 1 回ずつ），CT 造影剤アレル

初診時・入院時検査所見：血算，一般生化学検査は異ギー．先天性股関節脱臼，大関節の脱臼，側弯症などの常所見なし．血小板減少はなし．インターフェロンγ 遊既往歴はなし．

離試験陰性．胸腔穿刺では明らかな血性胸水を認め，胸家族歴：父

水所見は Alb 3.0 g/dL，LDH 485 U/L，細胞数 1,497/μL

30 代で大動脈解離により死亡．同胞はいない．

（リンパ球 68.5％，好中球 8.0％，好酸球 18.0％，単球 5.0％，中皮細胞 0.5％），蛋白4.7 g/dL，糖107 mg/dL，ADA 20.4 U/

連絡先：石岡 佳子〒 036‒8562 青森県弘前市在府町 5ａｂｃ

弘前大学大学院医学研究科呼吸器内科学講座
八戸市立市民病院呼吸器科・内科

獨協医科大学医学部皮膚科学講座（E-mail: yishioka@hirosaki-u.ac.jp）（Received 15 Jun 2020/Accepted 21 Jul 2020）

Lで，異型細胞は認められなかった．リンパ球増多は，発症から時間がたっているためと考えられた．
前医 CT（Fig. 1）：右胸水を認める．右葉間胸膜に気泡を含む液体成分を認め，周囲に浸潤影を認める．右下葉には空洞とその周囲の浸潤影を認める．
入院時胸部単純 X 線写真：右肺野に胸水貯留を認め，明らかな気胸は認められない．

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B

Fig. 1 Chest CT taken at the previous hospital. (A) Right pleural eﬀusion and interlobar ﬂuid containing
air bubbles were observed, which were surrounded by consolidation. (B) Cavity and consolidation wereobserved in the right lower lobe.

臨床経過：入院後，胸腔鏡検査を行った．血性胸水が貯留していたが，持続性の出血はなく，出血源と確認で皮膚由来培養線維芽細胞におけるⅢ型コラーゲンのプロコラーゲンの産生低下も確認された．

きる所見もなかった．壁側胸膜に異常所見はなく，葉間患者と家族に結果を伝え，動脈瘤や消化管病変のスク胸膜は観察不能であった．そのままドレーンを留置し，リーニングとして頭部 MRA，心臓超音波，体幹部 CT

肺の拡張が得られたところで胸部単純 CT を撮影した．

（造影剤アレルギーのため単純にて施行）を行い，異常が葉間胸膜の血腫とみられる結節状陰影は前医 CT と比較ないことを確認．β受容体遮断薬であるセリプロロールして縮小傾向であった．ドレーン排液は 100 mL/日前後（celiprolol）の投与を開始し，現在も外来通院中である．

で一定しており，性状も血性から淡黄色へ変化．改善傾

考向と判断し， ドレーンを抜去のうえ 5 月 23 日に退院と察

EDSは各種組織の脆弱性を特徴とする遺伝性結合組織なった．
以後，外来で経過を観察していたが，6 月に咳嗽，左疾患である．従来，6 病型に分類されていたが，2017 年胸痛が出現し，胸部単純 X線検査で左気胸と診断された．の新国際基準では症状と原因遺伝子に基づき 13 病型に再左側の気胸は 2 回目となるため，近医呼吸器外科で胸腔分類された1）．頻度は 1/50,000〜1/200,000 人と推定されドレナージ術の後，8 月に待機的に手術が施行された．左ている2）．血管型 EDS は大動脈解離や破裂などの動脈系肺尖に瘢痕性の病変があり切除された．手術検体は把持イベント，腸管，子宮などの管腔臓器の破裂など致命的が困難なほど脆弱で，病理では肥厚した瘢痕性の臓側胸な合併症の多い最重症病型であり，70％の患者が 30 歳ま膜とブラなど周囲の気腫性変化を認めた（Fig. 2A）．

でに合併症を発症し，平均寿命は 50 歳と報告されている3）．

Elastica van Gieson 染色では肥厚した臓側胸膜で弾性線

血管型 EDS は遺伝子変異による常染色体優維の増生する部分が認められた（Fig. 2B）．Massonʼs性遺伝疾患だが，50％は孤発例と報告されている1）．本症

trichrome 染色では膠原線維の明らかな低形成は認めな

例は，母に血管型 EDSを疑う身体所見はなく，一方で父かった（Fig. 2C, D）．改めて家族歴を確認したところ，が 30 代に大動脈解離で死亡しており，父が保因者で患者気胸の家族歴はないものの，父が 30 代で大動脈解離によ本人は父から遺伝した可能性がある．本症例のり死亡したことが判明．これらの経過から遺伝性結合組遺伝子変異は，コラーゲンのアミノ酸の繰り返し配列織疾患の可能性を疑い，改めて診察を行ったところ，遠（トリプルヘリックス）である［Gly-X-Y］内のグリシン位指節間関節の過可動（Fig. 3），血管が透見する薄い皮が，他のアミノ酸に置換するミスセンス変異であった．

膚，扁平足を認めた．Marfan症候群を疑うようなクモ状トリプルヘリックス内のグリシンが他のアミノ酸に置換

指，視力低下については認められなかった．このため，されたペプチド鎖では，Ⅲ型コラーゲンの特徴である 3血管型 EDSを強く疑い，患者本人，家族と話し合ったと重らせん構造が維持できずにコラーゲンの産生量は著しころ，精査を希望したため，獨協医科大学病院皮膚科にく低下する．しかし，グリシン以外のアミノ酸置換など，紹介．次世代シークエンスによるパネル解析で，3 重らせん構造の構成に影響が低いと思われるバリアンにすでに知られている病原性バリアントを認め，血管型

トが見つかった場合には，病原性バリアントかどうかをEDS と確定診断された．Marfan 症候群や Loeys-Dietz 症

見極めるために，臨床症状と培養線維芽細胞からのコ候群など類縁疾患の原因遺伝子も網羅的に解析された

ラーゲン産生量の評価などと併せて包括的に判断する必が，要がある．

以外に病的変異は認められなかった．患者

反復性気胸・血胸で判明した血管型エーラス・ダンロス症候群

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Fig. 2 Pathological ﬁndings from the surgical specimen from the left lung apex. (A) Hematoxylin-eosin staining (×4),
showing the scarred and thickened visceral pleura as well as emphysema. (B) Elastica van Gieson staining (×4),
showing increase of elastic ﬁber in thickened visceral pleura. (C, D) Massonʼs trichrome staining (C: ×4, D: ×20),
showing no signiﬁcant hypoplasia of collagen ﬁbers which dyed blue.

胸水の貯留と周囲の浸潤影が認められており，胸膜の断裂に伴いこのような画像所見を呈した可能性があると思われた．また，手術検体では非喫煙者にもかかわらず気腫化が認められ，気胸の原因部位となった可能性のある
陳旧性の胸膜肥厚もみられており，血管型 EDSの肺所見として矛盾しないと思われた．
荒川らはわが国における呼吸器症状初発の血管型 EDSについて，文献から 32 例検索しえたと報告している6）．呼Fig. 3 Hypermobility of the distal interphalangeal
joints was observed.

吸器合併症の症例数は気胸が 23 例，血気胸 9 例，血胸 1例であった．そのうち，初発症状が気胸であった症例が20 例で最多であった．Shalhub らの報告 4）によると，気胸/血胸を発症した患者の 81％が血管型 EDS と診断され血管型 EDS では致死的な合併症のほかにも気胸/血胸る前に発症している．動脈系や腸管系の合併症を契機になど呼吸器合併症を伴うことが知られている．Shalhub

確定診断された例が多く，初発の気胸/血胸から平均で 7らが血管型 EDSと遺伝子診断された患者 95 人について後年経過していた．このことから著者らは気胸/血胸は動脈によると， 気胸/血胸は 17 人系や腸管系合併症より先んじる合併症であることが多い

ろ向きに検討した報告4）（17.9％）であった．血管型 EDSの肺の病理所見についてと指摘している．

河端らは，ブレブを含む多彩な気腫病変を認めるととも

近年，部分 β2 アゴニスト β1 アンタゴニストであるセリに，胸膜の断裂像とそれに関連した血胸を観察したこと

プロロールの投与が動脈イベントのリスクを低下させるを報告している5）．本症例では，血胸発症時の CTで葉間可能性が報告されている．2010 年の報告ではセリプロ

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ロールの有効性がランダム化比較試験により示され7），セリ

引用文献

プロロール投与群は非投与群と比べ，主要評価項目である動脈イベント（破裂または解離）の発症を有意に抑えている．若年者の反復性気胸や血胸を診察した場合，自然気胸の再発のほか，本疾患や Marfan症候群などの結合

1）Malfait F, et al. The 2017 international classiﬁcationof the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet
C Semin Med Genet 2017; 175: 8‒26.

組織病，Birt-Hogg-Dubé症候群，月経随伴症候群などが2）Byers PH, et al. Diagnosis, natural history, and man-鑑別に挙がる．早期に血管型 EDSの診断に行きつくこと

agement in vascular Ehlers-Danlos syndrome. AmJ Med Genet C Semin Med Genet 2017; 175: 40‒7.

ができれば，本症例のように致死的な血管イベントの出現前に，セリプロロールの投与開始が可能であり，本疾患を鑑別に挙げることの重要性が増していると思われる．
本症例は，比較的早期に確定診断できたため，血管系のサーベイランスを定期的に行い，今後の合併症に備える方針である．患者・家族に対しては，身体接触のあるスポーツや血圧上昇を伴うアイソメトリックな運動を控えるよう教育する．また，厳重な血圧管理を行い，1 日100 mg から投与開始したセリプロロールについては，有害事象がなければ 1 日 400 mg まで増量する方針である．
謝辞：本症例の遺伝学的検査にご協力いただきました信州大学医学部附属病院遺伝子医療研究センター

古庄知己先生，山口智美先生，および病理組織所見・画像をご提供いた
だきました弘前中央病院病理診断科

鎌田義正先生に深謝いたします．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に

3）Pepin MG, et al. Survival is aﬀected by mutation
type and molecular mechanism in vascular EhlersDanlos syndrome (EDS type Ⅳ ). Genet Med 2014;

16: 881‒8.

4）Shalhub S, et al. Spontaneous pneumothorax andhemothorax frequently precede the arterial and intestinal complications of vascular Ehlers-Danlos
syndrome. Am J Med Genet 2019; 179: 797‒802.
5）河端美則，他．血管型 Ehlers-Danlos症候群に見られる胸膜肺病変の病理．日胸臨 2011；70：345‒56．
6）荒川総介，他．胸部異常陰影を契機に診断に至った
血管型Ehlers-Danlos症候群の1例．日呼吸会誌 2019；8：430‒4．
7）Ong KT, et al. Eﬀect of celiprolol on prevention ofcardiovascular events in vascular Ehlers-Danlos
syndrome: a prospective randomised, open, blindedendpoints trial. Lancet 2010; 376: 1476‒84.

関して申告なし．

Abstract

A case of vascular Ehlers-Danlos syndrome presenting as
spontaneous hemothorax and recurrent pneumothoraxaYoshiko Ishioka a, Toshihiro Shiratori b, Kageaki Taima a,Masamichi Itoga a, Shujiro Hayashi c and Sadatomo Tasaka a

Department of Respiratory Medicine, Hirosaki University Graduate School of Medicineb
Department of Respiratory Medicine, Hachinohe City Hospitalc
Department of Dermatology, Dokkyo Medical University School of Medicine

A 22-year-old man with a history of spontaneous pneumothorax visited a local hospital complaining of dyspnea. He was diagnosed with hemothorax by computed tomography (CT) with a consolidation and pleural eﬀusion in the right lung. After 6 days, pleural eﬀusion had increased, suggesting that bleeding continued. He was referred to our hospital for further examination. A thoracoscopic examination was performed, but no apparent
bleeding was observed. Because his condition had improved, the patient was discharged. One month later, however, he developed left pneumothorax, requiring surgery. Since the surgical specimen was fragile and diﬃcult tohold, we suspected vascular Ehlers-Danlos syndrome (vEDS) that was also suggested by his medical and family
history. A genetic test revealed amutation, which conﬁrmed the diagnosis. vEDS should be considered
in a case of repeated pneumothorax and hemothorax in a young non-smoking patient.