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日呼吸誌●症3（6），2014例

慢性咳嗽と経年的に進行する閉塞性換気障害を認めた IgG4 関連疾患の 1 例
北島尚昌ａ

石床学ａ

丸毛聡ａ

櫻本稔ａ

弓場吉哲ｂ

福井基成ａ

要旨：症例は 76 歳，男性．糖尿病，Sjögren 症候群で加療中に，何年も続く難治性咳嗽や経年的に進行する閉塞性換気障害，CT で気管支壁の肥厚を認めた．血清 IgG4 高値と，リンパ球と IgG4 陽性細胞の浸潤を伴う気管支粘膜，自己免疫性膵炎や Mikulicz 病に矛盾しない既往歴から IgG4 関連肺疾患が強く疑われた．気管支拡張薬の吸入に加えてステロイド内服により咳嗽や閉塞性換気障害，気管支壁肥厚は改善した．原因不明の慢性咳嗽に加えて気管支壁肥厚や閉塞性換気障害を伴う場合は，IgG4 関連疾患も念頭に置くべきである．
キーワード：IgG4 関連疾患，慢性咳嗽，閉塞性換気障害
IgG4-related disease, Chronic cough, Airflow obstruction

緒言

IgG4 関連疾患（IgG4-related disease：IgG4-RD）は，既往歴：Sjögren 症候群（SjS），糖尿病．
生活歴：喫煙は 20〜43 歳まで 30 本/日，アレルギーなし．

血清 IgG4 高値と IgG4 陽性形質細胞の浸潤と腫瘤形成を

現病歴：生来健康だったが，2006 年に口唇腺生検とガ呈する新しい疾患概念で，国内患者数は約 26,000 名と推ムテストにより SjS と診断され，同時期に糖尿病を発症計される1）．自己免疫性膵炎，Mikulicz 病，炎症性偽腫した．その頃から慢性咳嗽も認め，さまざまな治療を行瘍などとされた症例が IgG4-RD であることがわかり，そうも改善せず，閉塞性換気障害の増悪と労作時呼吸困難の 10％に肺病変を認める2）．胸部 CT 上，肺病変は solidが出現し，2012 年 8 月に入院となった．

nodular type，round shaped ground glass opacity type，

入院時現症：身長 163 cm，体重 55 kg，血圧 103/57

alveolar interstitial type，bronchovascular type に分類

mmHg，呼吸数 20 回/min，脈拍 78 回/min，体温 36.5℃，され，特に bronchovascular type が典型像とされる3）．

SpO2 92％（室内気），口腔粘膜は乾燥し齲歯もあり，唾しかし，これらの肺病変と慢性咳嗽や閉塞性換気障害と液腺腫脹なし，呼吸音清で呼気は延長するも連続性ラ音の関係を考察した報告は少ない．長年，原因不明の慢性は認めず．

咳嗽と閉塞性換気障害で苦しんだ後，IgG4-RD が疑われ，入院時検査所見：血清 IgG 2,400 mg/dl，血清 IgG4 298

ステロイド治療により改善した症例を経験したので報告

mg/dl，血清 IgE 1,560 IU/ml と高値で，抗 SS-A 抗体・する．

SS-B 抗体は陰性だった．呼吸機能検査では，肺活量 2.37症

例

L（対標準肺活量 71.2％），1 秒量 1.16 L（対標準 1 秒量4449.6％），1 秒率 45.3％と混合性換気障害を認め，V50/V25

患者：76 歳，男性．

3.72，DLco 13.26 L/min/mmHg（対標準 DLco 102.9％）

主訴：慢性咳嗽．

だった．短時間作用型β2 刺激薬（SABA）の吸入により1 秒量は 180 ml，15.5％の増加を認めた．2006 年より毎連絡先：北島 尚昌〒530‑8480 大阪市北区扇町 2‑4‑20ａ

公益財団法人田附興風会医学研究所北野病院呼吸器センターｂ

同 病理診断科（E-mail: m-kitajima@kitano-hp.or.jp）（Received 24 Mar 2014/Accepted 10 Jul 2014）

年受診の健康診断では約 160 ml/年の 1 秒量の低下を認めていた．
画像検査：胸部 CT 上，間質影は認めなかったが，2006年と比較して気管支壁の明らかな肥厚を認めた（図 1）．
膵臓は萎縮していたが，2006 年の CT ではびまん性膵腫大を認め，腹部 MRI でも膵は T1 強調画像で低信号，拡散強調画像で高信号を認め，自己免疫性膵炎に矛盾しな慢性咳嗽と気流制限を呈した IgG4 関連疾患の 1 例

ab819c

図 1 （a）2006 年の胸部 CT では気管支の壁肥厚は認めなかった．治療前（b）には気管支壁の肥厚を認め，治療後（c）に改善した．

abc

図 2 （a，b）気管支粘膜生検検体の hematoxylin-eosin 染色．気管支粘膜下層にリンパ球・形質細胞の浸潤を認．（c）抗 IgG4 抗体染色．IgG4 陽性細胞の浸潤を認めた．スめた．スケールバー：200 μm（a），50 μm（b）ケールバー：50 μm．

かった4）．

で開始した．気管支拡張薬の吸入も併用し，咳嗽や呼吸臨床経過：過去の膵画像所見，血清 IgG4 高値，気管困難は軽減した．治療開始前 200 L/min だったピークフ

支壁肥厚より IgG4-RD を疑った．気管支鏡検査では，気ローは，1ヶ月後には 310 L/min に改善し，1 秒量も 1.13

管支粘膜の著明な発赤と浮腫を認めた．粘膜生検では，L から 1.44 L に改善した．CT でも気管支壁肥厚は改善

好中球や好酸球は目立たず，リンパ球と形質細胞の浸潤し（図 1），血清 IgG4 も 221 mg/dl から 68 mg/dl に低下を認め，IgG4/IgG 陽性細胞比は約 30％だった（図 2）．

した．疾患活動性を反映する sIL-2R は6），582 U/ml から口唇腺検体も再検討したが，IgG4/IgG 陽性細胞比は約273 U/ml に低下した（図 3）．

30％だった．
IgG4-RD の診断基準上は疑診例ではあるが5），口渇や考察

慢性咳嗽，閉塞性換気障害，糖尿病を一元的に説明でき

IgG4-RD は，リンパ球と IgG4 陽性形質細胞の浸潤とたため，プレドニゾロン（prednisolone）を 0.6 mg/kg

腫瘤形成を認める原因不明の疾患である．急速に普及し

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3（6），2014

図 3 臨床経過．PSL：prednisolone，CAM：clarithromycin，DOE：dyspnea onexertion，FEV1：forced expiratory volume in 1 s．

つつある疾患概念で，過去に他疾患と診断された症例が，切な検体が得がたい．また，呼吸器は充実性臓器でない

新たに IgG4-RD と診断される可能性がある．

ため，IgG4/IgG 陽性細胞比＞30％や IgG4 陽性細胞＞10IgG4-RD の確定診断には，（1）臨床的に単一または複個/HPF など他臓器より低い基準が検討されている10）．

数臓器に特徴的なびまん性あるいは限局性腫大，腫瘤，口唇腺でも IgG4/IgG 陽性細胞比は約 30％だったが，結節，肥厚性病変を認める，（2）血液学的に高 IgG4 血

Mikulicz 病としては腺房の破壊が進行しており，すでに（3）病理学的に①と②症（135 mg/dl 以上）を認める，炎症の極期を過ぎていた可能性がある．以上より，bron-を認める［①組織所見：著明なリンパ球，形質細胞の浸chovascular type の IgG4 関連肺疾患が強く疑われる．

潤と線維化を認める．② IgG4 陽性細胞浸潤：IgG4/IgG

本症例は，年余にわたる咳嗽を認めた．我が国におけ陽性細胞比 40％以上，かつ IgG4 陽性細胞が 10 個/high

る慢性咳嗽の原因は，好酸球性気道炎症が最も多く，副power field（HPF）を超える］のうち，（1）〜（3）の鼻腔気管支症候群，胃食道逆流症などが続く11）．本症例すべてを満たす必要がある．
（1）と（2）のみを満たすもは，SABA 吸入によるある程度の気道可逆性を示し，のは疑診群となる ．

ピークフローで 20％以上の日内変動と血清 IgE 高値を認

5）

本症例は，過去の画像所見から自己免疫性膵炎であっめた．一方で，喫煙歴と SABA 吸入後も残る閉塞性換気た可能性が高い．糖尿病も発症しているが，自己免疫性障害から，気管支喘息と慢性閉塞性肺疾患（COPD）の膵炎では 2/3 に糖尿病を合併する．一方，ガムテストとoverlap syndrome などが疑われた．しかし，咳嗽は吸入

口唇腺生検より SjS の診断基準を満たした ．しかし，ステロイド薬や気管支拡張薬で消失せず，ステロイド内SjS と Mikulicz 病の比較では，SjS は抗 SS-A 抗体・SS-B

服で改善した．また，気管支粘膜の著しい発赤・浮腫が抗体が陽性で，IgG4 陽性細胞の浸潤を認めないとされみられたが，好酸球や好中球の浸潤は目立たず，リンパる8）．本症例は，ドライアイは認めず，抗 SS-A 抗体・球と IgG4 陽性細胞の浸潤を認めた．IgG4-RD は 20％にSS-B 抗体も陰性であり，口唇腺で IgG4 陽性細胞を認め咳嗽を認め，気管支粘膜の発赤・浮腫や気管支壁肥厚なたことから，Mikulicz 病であった可能性が高い．以上かど強い気道炎症が示唆されている6）．以上より，本症例

ら，本症例の既往歴は IgG4-RD で説明しうる．また，血の慢性咳嗽は IgG4-RD によるものが最も考えやすい．

清 IgG4 は 221 mg/dl と高値で，診断基準の（1）と（2）

今後，難治性の慢性咳嗽の原因として，IgG4-RD も念頭を満たす．に置くべきである．

7）

一方，気管支粘膜では IgG4 陽性細胞が約 30 個/HPF

なお，本症例では上述のように血清 IgE 高値とある程だったが，IgG4/IgG 陽性細胞比は約 30％にとどまった．

度の気道可逆性を認めており，気管支喘息の合併は否定

IgG4 関連病変は管状構造の周囲間質に認め，気管支血管できない．IgG4 関連病変では，Th2 関連サイトカイン束の広義間質がそれに相当するため ，粘膜生検では適（IL-4，IL-5）と制御性 T 細胞（Treg）が増加するが12），9）慢性咳嗽と気流制限を呈した IgG4 関連疾患の 1 例821

まず何らかの原因で Th2 優位となり，好酸球，IgE が誘drome: analysis of 64 cases of IgG4-related disor-導され，その Th2 免疫応答を制御するために Treg がders. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1310‑5.

IL-10 を産生して IgG4 へのクラススイッチを引き起こすと考えられる ．血清 IgG4 の高値は他疾患でも認めら
13）

れ，アレルゲンの作用を妨げると考えられている14）．また，IgG4-RD の 92％で血清 IgE 高値を認め，44％にアレ
ルギー疾患，28％に気管支喘息を合併する6）．本症例でも，咳喘息などのアレルギー疾患が存在し，好酸球性炎症を抑制する二次的反応を契機に IgG4-RD を発症した可能性がある．
もう一つの特徴は，禁煙にもかかわらず急速に進行した閉塞性換気障害である．喫煙歴と SABA 吸入後も残存する閉塞性換気障害は COPD の合併を疑う．過去喫煙者の 1 秒量低下は 35 ml/年とされるが15），本症例はその 4.5 倍の速さで進行しており，別の原因を検討すべきである．気管支壁肥厚と閉塞性換気障害は相関するとされ，IgG4-RD による気道炎症・気管支壁肥厚が気流制限をより著しくした可能性がある．ステロイド内服での気管支壁肥厚と閉塞性換気障害の改善は IgG4-RD の関与を支持する．原因不明の閉塞性換気障害では IgG4-RDも鑑別にあげるべきである．
慢性咳嗽と急速に進行する閉塞性換気障害を伴う
IgG4-RD を経験した．我々が慢性咳嗽や気管支喘息・COPD として治療しているなかに，IgG4 関連肺疾患が潜んでいる可能性がある．他臓器で IgG4-RD が疑われた
り，著明な気管支壁肥厚を伴う場合は，血清 IgG4 測定や気管支粘膜生検を行うことが必要である．
謝辞：病理組織所見についてご教示いただいた公益財団法人天理よろづ相談所医学研究所の小橋陽一郎先生に深謝いたします．

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日呼吸誌

3（6），2014

Abstract

A case of IgG4-related disease with chronic cough and yearlyprogressive airflow obstructionaTakamasa Kitajima a, Manabu Ishitoko a, Satoshi Marumo a,
Minoru Sakuramoto a, Yoshiaki Yuba b and Motonari Fukui a

Department of Respiratory Disease Center, Kitano-Hospital, The Tazuke Kofukai Medical Research Instituteb
Department of Diagnostic Pathology, Kitano-Hospital, The Tazuke Kofukai Medical Research InstituteA 76-year-old man with diabetes mellitus and Sjögrenʼs syndrome suffered from refractory cough for years.
Annual pulmonary-function tests showed rapidly progressive airflow obstruction. Chest CT scan demonstrated
marked thickening of the bronchial wall. IgG4-related disease was suspected because of his elevated serum IgG4level, bronchial mucosa with infiltration by lymphocytes and IgG4-positive cells, and past history that were consistent with autoimmune pancreatitis and Mikulicz disease. His cough, airflow obstruction, and bronchial wall
thickening were subsided by an administration of oral corticosteroid and bronchodilators. When encountering
patients with refractory cough and remarkable thickening of the bronchial wall, consideration should be given toinvolvement with IgG4-related disease.