授賞対象分野「医学、薬学」
分野
授賞業績

多段階発がんモデルの提唱と実証及びそれらがもたらしたがん治療への貢献
バート・フォーゲルシュタイン博士

1949 年 6 月 2 日生まれ（71 歳）
ジョンズ・ホプキンス大学 教授

ロバート・ワインバーグ博士

1942 年 11 月 11 日生まれ（78 歳）
ホワイトヘッド研究所 研究員、マサチューセッツ工科大学 教授

発がん遺伝子とがん抑制遺伝子の発見と、がんの多段階モデルの提唱・検証

し た 細 胞 か ら 導 入 さ れ た DNA を 解 析 す る と、そ れ はRAS と呼ばれる細胞増殖に必須の遺伝子であり、さらにこの RAS 遺伝子に変異が入っていることを見つけました。

ワインバーグ博士は、ヒトゲノム内に細胞のがん化の正常の（変異のない）RAS 遺伝子産物としての RAS タ原因となる遺伝子が存在し、その遺伝子が変異すること

ンパク質は生理的な細胞増殖シグナルを受けて活性型にに よ り が ん 遺 伝 子 へ と 変 換 す る こ と を 発 見 し ま し た。

変換されますが、素早く不活性型に戻ることで細胞が過フォーゲルシュタイン博士は、種々のヒトがん細胞で変度に増殖しない仕組みを備えています。しかしながら、異している遺伝子を探索し、がんの原因となる多くの新変異型 RAS タンパク質は常に活性型として働いて細胞の規遺伝子を単離しました。これらの知見に基づき両博士増殖を促し続けます（車に例えればアクセルを踏みっぱならは、「多段階発がんモデル」の概念に到達しました。

しの状態（図 2））。

ワインバーグ博士は、培養細胞への複数のがん関連遺この「がん遺伝子」は複数のグループによって同時に発見

伝子の導入実験によって、フォーゲルシュタイン博士はされましたが、ワインバーグ博士はこの発見をさらに前進

実際のヒト大腸がんの発症過程の解析を通して、この概念が正しいことを証明したのです。

図 2：正常型と変異型 RASタンパク質の働きの違い

DNA

RASタンパク質

指令細胞が増えるために必要なタンパク質

必要な時だけ働いて細胞を増やす

ワインバーグ博士の研究

変異型RASタンパク質

ヒトがん遺伝子の研究は、ワインバーグ博士らの画期
指令的な研究成果によって幕をあけました。博士らはがん細胞から取り出した DNA を断片化し、それらをがん化す遺伝子配列が変化（遺伝子変異）る一歩手前の状態にある細胞に導入しました。すると、その細胞からがん細胞が出現したのです（図 1）。がん化
図 1：がん遺伝子の発見

がん化にあと一歩の細胞

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常に働いて細胞を増やし続ける

図 3：がん細胞の発生；概略

原がん遺伝子がん抑制遺伝子

通常は細胞増殖に必要

通常は細胞増殖を抑える（断片化した）DNAを取り出して黄色の細胞に入れる

変異

変異細胞が完全にがん化した（細胞増殖が止まらなくなる）

がん細胞

細胞に導入された遺伝子はRASというタンパク質をコードする遺伝子でそれに変異が生じていることが判明

がん遺伝子の発現✖

がん抑制遺伝子の消失（細胞増殖を抑えられなくなる）細胞のがん化させました。とりわけ、正常初代培養細胞（マウスやヒト蓄積と深く関連していることを見いだしました（図 5）。博の正常組織から単離して試験管内で培養を開始したばかり

士は実際の大腸がんの患者における発症過程の解析を通の細胞）を用いた場合、一つの変異型がん遺伝子導入のみして、この概念が正しいことを実証しました。

ではがん化しないことを見いだす一方、複数のがん遺伝子これらの知見に基づき両博士らは、１個の正常細胞にを組み合わせて発現させることにより正常細胞ががん化す複数のがん遺伝子とがん抑制遺伝子の変異が複数回起こることを証明しました。この過程で博士はがん化を促進することで、がん細胞へ変化していくという「多段階発がんるがん遺伝子のみならず、がん化を抑制する遺伝子（車のモデル」の概念の正当性を実証しました。

ブレーキの役割）の関与も想定し、RB と呼ばれる初の「ヒトがん抑制遺伝子」の単離・同定に大きく貢献しました。
すなわち、がんはがん遺伝子の出現とがん抑制遺伝子の消両博士の研究成果がもたらした波及効果失によって引き起こされる、というパラダイムが確立されさらに、ワインバーグ博士はダグラス・ハナハン博士たのです（図 3）。

と共に、細胞のがん化とその維持に必要十分となる 10 項
目の「細胞自律的・非自律的条件（Hallmarks of Cancer）」

フォーゲルシュタイン博士の研究を（図 6）、フォーゲルシュタイン博士は大腸がん発症に具体的に関わる遺伝子変異を記述した「多段階発がん機構フォーゲルシュタイン博士は、種々のヒトがん細胞で変(Vogelgram) 」を提示しました（図 5）。

異している遺伝子を探索し、がんの原因になると考えられこのような両博士の一連の研究成果は、がんの分子標的る多くの新規遺伝子を単離しました。その過程で、当時がを明らかにすることに繋がり、理論に裏打ちされたがん治ん遺伝子と考えられていた TP53 が実際にはがん抑制遺伝療法の開発に大きく貢献しました。実際、近年新たに開発子として機能することを明らかにしました（図 4）。

されたがん治療薬はほぼ全てと言っても過言ではないほ博士は続いて新たながん抑制遺伝子である APC の単離ど、両博士が中心になって確立したがん細胞の発生と増殖を契機に、大腸がんの発症・進展における病理学的変化に関わる基本概念に基づいていることから、両博士の業績が特定のがん遺伝子・がん抑制遺伝子変異の秩序だったの社会への貢献は計り知れないほど大きいといえます。

図 4：正常ながん抑制因子ｐ53（TP53 遺伝子産物）の働き

図 6： “Hallmarks of Cancer”の各要素を標的に進められる
がん分子標的治療薬の開発

刺激なし

治療薬

Herceptin
TKI inhibitor
MEK inhibitors
RAS inhibitorsp53
がん化しそうな細胞を自殺させる
放射線
発がん物質

治療薬
Aerobic
glycolysis
inhibitors

RAS

p53

治療薬
CDK4/6
inhibitors
治療薬

APC

異常増殖
シグナル

増殖抑制
シグナルからの逃避

エネルギー
代謝異常

細胞増殖を止め、損傷したDNAを“修復”する

図 5：がん化は多段階を経て起こる；模式図

治療薬
Proapoptotic
BH3
mimetics

正常な細胞過形成

がん

良性腫瘍

治療薬
転移能を制御する
遺伝子変異／ がん抑制遺伝子① がん遺伝子❶ がん抑制遺伝子②遺伝子をON/OFFにする
異常の蓄積： の消失(不活性化）の変異の消失

大腸がんでは： APC

がん遺伝子❷の変異
K-RAS

早期診断：例えば血中のDNAから初期の変異を検出する

TP53

PARP
inhibitors

免疫からの逃避アポトーシス
抵抗性

TP53

転移能をもつがん

Anti-PD1
AntiPD-L1
Anti-CTLA4

無限の増殖能の獲得

遺伝子不安定性の獲得

血管新生促進

治療薬
Inhibitors ofVEGF signaling

湿潤・転移能の獲得

発がん
促進性慢性
炎症の惹起

治療薬
Telomerase
inhibitors

治療薬
antiinﬂammatory
drugs

治療薬
Inhibitors ofc-Met/HGF

個別化治療：遺伝子解析によって、個々のがんに対してベストな治療方法を選べる

Fearon ER and Vogelstein B (1990).
A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61, 759‒767.より改編

Hanahan D and Weinberg RA (2011).
Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646-674. より改編

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