日呼吸誌●症3（2），2014281

例

悪性リンパ腫の化学療法後に呼吸不全が進行し，閉塞性細気管支炎と診断された 1 例
西原智恵ａ

片平雄之ｂ

野上裕子ｂ

橋本直純ｃ

岩永知秋ｂ

要旨：閉塞性細気管支炎（bronchiolitis obliterans：BO）は，移植後の合併症として頻度が高いが，非移植例は非常にまれである．今回，悪性リンパ腫治療後に BO を発症した例を経験したので報告する．症例は63 歳，女性．非ホジキンリンパ腫に対し化学療法（R-CHOP 療法）を受け部分寛解に至った後，呼吸困難と閉塞性換気障害の進行を認めた．高分解能 CT（high-resolution CT：HRCT）でモザイク像を呈し，胸腔鏡（video-assisted thoracic surgery：VATS）下肺生検で線維化による細気管支の閉塞像を認め，進行したBO と診断．現在，陽圧換気下に経過観察中である．
キーワード：閉塞性細気管支炎，悪性リンパ腫，閉塞性換気障害，非移植関連Bronchiolitis obliterans（BO）, Malignant lymphoma, Obstructive ventilatory impairment,
Non-transplant-related緒

言

生活歴：非喫煙者．飲酒歴なし．健康食品摂取なし．
粉塵曝露歴なし．

閉塞性細気管支炎（bronchiolitis obliterans：BO）は，現病歴：X−5 年に非ホジキンリンパ腫（follicular mixed

移植後の合併症の一つであり予後規定因子として注目さcell type，Stage IIIA）に対し，R-CHOP 療法［リツキれているが，非移植例での発症は非常にまれであり，症シマブ（rituximab），シクロホスファミド（cyclophos-例報告が散見されるのみである．

phamide），ドキソルビシン（doxorubicin），ビンクリ

今回，非ホジキンリンパ腫（follicular mixed cell type）

スチン（vincristine），プレドニゾロン（predonisolone）］の化学療法後より進行性の呼吸困難を呈し，呼吸機能で6 コースを受け，部分寛解となった．治療中は数度肺炎著明な閉塞性換気障害をきたした症例において，胸腔鏡などの気道感染がみられた．以後，悪性リンパ腫は後腹下肺生検（video-assisted thoracic surgery：VATS）を膜腫瘤の残存はあるものの部分寛解で経過していたが，施行し，BO と診断された非移植関連 BO の例を経験し退院後より 100 m 程度の歩行や階段昇降で呼吸困難をたので報告する．

自覚するようになった．X−3 年に呼吸機能検査施行．

症例

その結果，1 秒量（forced expiratory volume in one second：FEV1）が 1.07 L（％FEV1 は 50.0％），1 秒率（forced

患者：63 歳，女性．

expiratory volume ％ in one second：FEV1/FVC％）

主訴：労作時呼吸困難．

58.46％の閉塞性換気障害を認めた．

既往歴：非ホジキンリンパ腫．同疾患による腎後性腎X−1 年以降，呼吸困難が増強し，閉塞性換気障害が不全により尿管ステント留置．

進行した（図 1）．近医で気管支喘息，慢性閉塞性肺疾

家族歴：特記事項なし．

患として，ブデソニド/ホルモテロール（budesonide/formoterol）吸入，チオトロピウム（tiotropium）吸入，連絡先：野上 裕子〒811‑1394 福岡市南区屋形原 4‑39‑1ａ

独立行政法人国立病院機構福岡病院心療内科

ｂ

同ｃ

呼吸器内科

名古屋大学大学院医学系研究科呼吸器内科（E-mail: nogami-h@ka2.so-net.ne.jp）（Received 29 Aug 2013/Accepted 2 Dec 2013）

エリスロマイシン（erythromycin）少量内服療法を施行したが，症状は改善されなかった．
X 年には肺活量（lung volume：VC）も減少し，精査目的で国立病院機構福岡病院入院となった．
入院時現症：身長 158.0 cm，体重 51.2 kg（BMI 20.5kg/m2）， 体 温 36.1℃， 脈 拍 数 98/min・ 整， 呼 吸 数 16，回/min，血圧 130/78 mmHg，SpO2 94％（室内気吸入）

日呼吸誌

282

図13（2），2014

肺活量，1 秒量の推移．肺活量，1 秒量とも減少し，閉塞性換気障害の進行を認めた．

表 1 入院時検査所見
血算WBC
NeuroLymph
Mono
Eosino
Baso
RBC
Hb
Ht
Plt

7,110/μl
49.7％
40.6％
4.8％
4.2％
0.7％
501×104/μl
15.4 g/dl
46.4％
20.5×104/μl

生化学
TP
Alb
T-Bil
AST
ALT
LDH
BUNCr
NaK
Cl

血液ガス（room air）
pH7.434
肺機能検査
68.8 TorrVC
PaO249.2 Torr％VC
PaCO227.1 mmol/L
FEV1
HCO3−％FEV1BE
2.2 mmol/L
DLCO
免疫学ほか
DLCO/VA％DLCO
CRP＜0.30 mg/dl％DLCO/VA
NT-ProBNP
71.5 pg/ml
RVIgE＜2.0 IU/ml
RV/TLC

7 g/dl
4.4 g/dl
0.8 mg/dl
18 IU/L
11 IU/L
175 IU/L
11.4 mg/dl
0.89 mg/dl
144 mmol/L
3.8 mmol/L
107 mmol/L

1.41 L
51.5％
0.47 L
33.3％
15.45 ml/min/Torr
3.79 ml/min/Torr/L
94.3％
82.2％
2.26 L60.6％

血液ガス所見において PaCO2 上昇，肺機能検査において混合性換気障害を認めた．

修正 Medical Research Council 息切れスケール（mMRC）と高度の混合性換気障害を認め，気管支拡張薬吸入によGrade 4．呼吸音は正常肺胞呼吸音で，安静呼吸では左る 1 秒量の変動は認めなかった．拡散能は，一回換気法

右上中下肺野で吸気初期に coarse crackle のみ，深呼吸における洗い出し量を300 mlに減量して測定したところ，

では左右上中下肺野で吸気初期に coarse crackle，呼気15.45 ml/min/Torr と 正 常 で あ っ た．RV 2.26 L，RV/

では一部肺野（左上中肺野）で wheeze を聴取．

TLC 60.6％と，残気量は増加していた．胸部単純写真は入院時検査所見（表 1）：血液所見は異常所見を認めず，所見に乏しく気腫性変化も認めなかった．呼気吸気両相動脈血ガス分析で PaO2 68.8 Torr，PaCO2 49.2 Torr とHRCT では，呼気で増強されるモザイクパターン所見

低O2 血症とCO2 の軽度貯留を認めた．呼吸機能検査では，を認め，air trapping の存在が示唆された（図 2）．また，，FEV1 0.47 L（％FEV1 33.3％）
VC 1.41 L（％VC 51.5％）

比較的中枢の気管支の拡張および気管支壁の軽度肥厚所

悪性リンパ腫治療後に閉塞性細気管支炎をきたした 1 例

283ab

図 2 （a）胸部単純写真．明らかな気腫性変化は認めない．
（b）胸部 HRCT．呼気で増強されるモザイ
クパターン所見，中枢の気管支拡張所見を認める．

図 3 肺換気血流シンチグラフィー．両肺にびまん性に斑状の集積低下を認めた．明らかな換気・血流ミスマッチは認めなかった．

見を認めた．肺換気血流シンチグラフィーでは両肺外側（HE）染色に加え，Masson trichrome（MT）染色，Elas-主体に斑状の RI 集積低下を認め，換気血流不均等は認

tica van Gieson（EVG）染色を評価した．HE 染色ではめなかった（図 3）．

肺動脈に隣接する細気管支内腔の線維性組織による完全臨床経過：リモデリングが進んだ気管支喘息や慢性閉閉塞，EVG 染色では細気管支の気管支粘膜下にコラー塞性肺疾患を考え，budesonide/formoterol 吸入の用量ゲン沈着，MT 染色では細気管支の絞扼性線維化をそれを 320 μg/9 μg から 640 μg/18 μg に増量したが，症状ぞれ認め，典型的な BO と診断された（図 4）．現在はや呼吸機能検査所見は改善しなかった．歩行試験では，薬物療法と酸素療法を継続しているが，II 型呼吸不全の室 内 気 吸 入 で は 1 分 間 45 m 歩 行 で SpO2 不 変（SpO2進行を認め，非侵襲的陽圧換気呼吸（non-invasive posi-94％）も呼吸困難が強く中止，1.0 L/m 酸素吸入下ではtive pressure ventilation：NPPV）を導入して管理して200 m まで歩行可能であったが，SpO2 低下と頻脈を認いる．

．以上の臨床経過やめた（SpO2 91％，脈拍数 117/min）
検査所見，特に HRCT のモザイクパターン所見より閉考

察

塞性細気管支炎を考え，入院 1ヶ月後に VATS 下に右BO は，小気管支から細気管支レベルの粘膜下におい肺上葉，中葉，下葉のそれぞれから 1ヶ所ずつ，計 3ヶてリンパ球などの単球性炎症により肉芽や線維化が生じ，所の肺生検を施行した．切除標本は hematoxylin-eosin

内腔が重度の狭窄や閉塞をきたした結果，気流制限を生284

日呼吸誌

3（2），2014abcd

図 4 病理所見．Hematoxylin-eosin（HE）染色では肺胞領域や微小血管はほぼ正常所見を示したが，肺動脈に隣接する細気管支は線維化によって完全閉塞に至っていた（a，b）．Elastica
van Gieson（EVG）染色では細気管支の気管支粘膜下にコラーゲン沈着の増加を認め（c），Masson trichrome（MT）染色では細気管支に絞扼性線維化を認めた（d）．
［EVG］黒：弾性線維，赤：膠原線維（collagen）．［MT］赤：筋線維，青：膠原線維（collagen）．

じる疾患である．発症後は進行性の呼吸困難を呈し，最して診断やステージ分類を行うことを勧めた6）．肺移植終的に呼吸不全に至る．従来の報告は，肺移植，心肺移後の BO は，慢性拒絶反応の組織像であり，5 年生存者

植，骨髄移植やその他の移植合併症として発症した移植の 50％以上が BOS を呈するとされており7），予後規定関連（transplant-related）BO がほとんどであり，ごく因子となっている．

まれに非移植例が報告されている［非移植関連（non-

近年の BOS の研究によると，BOS の病因は複雑で，1）2）．非移植関連 BO は，感染，transplant-related）BO］

同種免疫反応，液性免疫や自己免疫反応，内因性免疫細薬剤，毒物の吸入，自己免疫疾患に関連して生じるとさ胞の関与，感染や誤嚥といった非免疫学的機序の関与がれているが，原因が特定できない例もある．BOの診断は，考えられる8）．治療としては，各種免疫抑制剤の全身投与，病歴や経過，身体所見や検査所見をふまえて行われるが，免疫抑制剤の吸入，マクロライド系抗菌薬の内服，発症

HRCT における呼気で増強されるモザイク像，すなわち，増悪因子と考えられる気道感染の予防，胃食道逆流に対病変部の過膨張，血流減少を反映した density 低下や気する外科的対応，たとえば噴門形成術などが行われてい管支拡張所見は，診断に有用とされる3）．肺換気血流シるが，確立されたものはない9）．いったん線維化が完成

ンチグラフィー所見としては，斑状の欠損像などが重症してからは不可逆的で予後不良であり，60 歳以下の場度に応じて認められることが報告されている4）．BO は合は肺移植の適応になるため，早期発見，早期治療が望

病変が斑状であったり散在したりしており，診断のためまれる2）．には多くの，そして大きな組織が必要とされる5）．その非移植関連 BO の症例報告は限られているが，1990ため気管支鏡による経気道生検では診断は難しく，確定

年代〜2000 年代前半で台湾や我が国でみられたアマメ

診断には外科的肺生検が必須である．移植関連 BO につシバ（）の大量摂取10），2000 年代

いては，1993 年に国際心肺移植学会（The Internation-前半の北米のポップコーン工場の従業員のバターフレー

al Society for Heart & Lung Transplantation：ISHLT）

バー（diacetyl）吸引11）では複数例の発生報告がみられた．

が臨床診断名として閉塞性細気管支炎症候群（bronchiol-

非移植関連 BO は，臨床経過や検査所見では慢性閉塞性itis obliterans syndrome：BOS）を提唱し，組織学的な肺疾患や気管支喘息との鑑別が困難なことも多く，確定

BO 所見の確認の有無にかかわらず FEV1 の値を基準に診断には前述したように外科的生検が必要となる．本稿

悪性リンパ腫治療後に閉塞性細気管支炎をきたした 1 例の報告例は非移植例であり，悪性リンパ腫の化学療法後に発症した症例である．本症例で考えられる BO 発症機

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

序について，以下の 3 点があげられる．

引用文献（1）治療と関係なく悪性リンパ腫に合併した BO：
PNP に合併する BO（後述）では悪性リンパ腫の診断に先行して発症している例も散見されたが，それ以外に治療前の報告は認めない．
（2）悪性リンパ腫の治療歴と関連する BO：悪性リン2851）Laohaburanakit P, et al. Bronchiolitis obliterans.
Clin Rev Allergy Immunol 2003; 25: 259‑74.
2）Chan A, et al. Bronchiolitis obliterans: an update.
Curr Opin Pulm Med 2004; 10: 133‑41.

パ腫の化学療法による BO 発症例として，リツキシマブ，

3）de Jong PA, et al. Bronchiolitis obliterans following

シクロホスファミド，顆粒球刺激因子（granulocyte col-lung transplantation: early detection using comput-ony stimulating factor）による化学療法後数週間で呼吸困難をきたし，低酸素血症と重度の閉塞性換気障害からBO が強く疑われた例が報告されている12）．組織所見の確認はされていないが，化学療法による BO 発症を示唆する希少な報告である．リツキシマブの肺合併症としては，従来間質性肺炎，急性呼吸促迫症候群，bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia（BOOP），過敏性肺臓炎などがあげられていた13）が，我々の報告はリツキシマブの新たな肺合併症としての BO を示唆する組織的な裏づけとなる可能性がある．

ed tomographic scanning. Thorax 2006; 61: 799‑804.
4）Shinya T, et al. Assessment of mean transit time inthe engrafted lung with 133Xe lung ventilation
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5）Estenne, et al. Bronchiolitis obliterance syndrome
2001: An update of the diagnostic criteria. J Heart
Lung Transplant 2002; 21: 297‑310.
6）Cooper JD, et al. A working formulation for thestandardization of nomenclature and for clinical（3）悪性リンパ腫の治療後に自己免疫様疾患とともにstaging of chronic dysfunction in lung allografts. In-

発症した BO：悪性リンパ腫の患者が腫瘍随伴性天疱瘡ternational Society for Heart and Lung Transplan-（paraneoplastic pemphigus：PNP）を呈した後に BO を発症した例が散見される14）．PNP は腫瘍の合併症として自己免疫機序により重篤な皮膚粘膜病変を呈する疾患であり，原疾患としては悪性リンパ腫や Castlemanʼs disease といったリンパ増殖性腫瘍が多い ．PNP 患者の15）

約 30％に BO が発症することが知られており，背景の腫瘍性疾患の発見に先行して呼吸器症状が出現することもある．
我々の症例では皮膚粘膜病変は認めなかったが，不顕性に BO 発症に関与する自己免疫機序が起こった可能性も考えられる．
本症例は悪性リンパ腫の化学療法後に，PNP 所見を

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7）Christie JD, et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twentyﬁfth oﬃcial adult lung and heart/lung transplantation report―2008. J Heart Lung Transplant 2008;
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8）Todd JL, et al. Bronchiolitis obliterans syndrome:
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9）Hayes, et al. A review of bronchiolitis obliteranssyndrome and therapeutic strategies. J Cardiothorac Surg 2011; 6: 92.

呈さなかった患者で BO をきたしうる可能性を示唆する

10）Lai RS, et al. Outbreak of bronchiolitis obliterans as-

ものであり，今後も同様の症例の蓄積が望まれる．本症

sociated with consumption of Sauropus androgynus

例の組織所見では，線維化による閉塞が完成していたが，より前段階で発見できた際は治療選択肢も広がっていた可能性もあり，今後同様の症例の早期発見が課題と思われる．悪性リンパ腫患者の治療経過に呼吸困難症状を呈した場合は，BO 発症も念頭に置き，呼吸機能検査のモニタリングや，HRCT 検査での評価が重要であると考えられた．また BO を疑った場合は，可能であれば VATSなどによる外科的肺生検で早期に診断することが望まれる．
非移植関連の BO として，悪性リンパ腫の治療後に呼吸困難の進行と，FEV1，VC の減少を呈し，肺生検でBO と診断した症例を報告した．

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failure in paraneoplastic pemphigus. N Engl J Med

286

日呼吸誌

3（2），2014

1999; 340: 1406‑10.

toimmune mucocutaneous disease associated with15）Anhalt GJ, et al. Paraneoplastic pemphigus. An au-neoplasia. N Engl J Med 1990; 323: 1729‑35.

AbstractA case of bronchiolitis obliterans diagnosed after chemotherapy for malignant lymphomaaTomoe Nishihara a, Katsuyuki Katahira b, Hiroko Nogami b,Naozumi Hashimoto c and Tomoaki Iwanaga b

Department of Psychosomatic Medicine, National Hospital Organization Fukuoka National Hospitalb
Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Fukuoka National Hospitalc
Department of Respiratory Medicine, Graduate School of Medical Sciences, Nagoya University

Bronchiolitis obliterans（BO）is a common sequela of bone marrow, lung, and heart-lung transplantation, butrarely occurs as a complication of certain pulmonary infections, adverse drug reactions, toxic inhalation, or autoimmune disorders（nontransplant-related BO）.We describe a 63-year-old female patient who developed progressive obstructive ventilatory impairment and respiratory failure within 5 years after chemotherapy［R-CHOP（rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, predonisolone）］for non-Hodgkinʼs lymphoma. She appeared as a nontransplant patient, but her clinical history and mosaic-perfusion pattern monitored by HRCT suggested the possibility of BO. We conducted open biopsy（video-assisted thoracic surgery）and detected constrictive BO features in the lung tissue: obstruction of the bronchioles because of an ingrowth of the fibroid tissue.
She is currently being treated with home-oxygen therapy and noninvasive positive pressure ventilation.