放射線災害・医科学研究拠点

平成30年度 共同利用・共同研究課題
平成30年度 トライアングルプロジェクト

研究成果報告集

広島大学原爆放射線医科学研究所
長崎大学原爆後障害医療研究所
福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター

目次

Ⅰ．平成30年度共同利用・共同研究課題
Ⅱ．平成30年度トライアングルプロジェクト

3185

Ⅰ．平成30年度共同利用・共同研究課題

目次

平成 30 年度共同利用・共同研究採択課題一覧

9

平成 30 年度共同利用・共同研究課題研究成果報告
福島原発事故対応プロジェクト課題

２３①低線量・低線量率放射線の影響に関する研究

２３②内部被ばくの診断・治療法の開発

50③放射線防護剤の開発研究

51④放射線災害におけるリスクコミュニケーションのあり方等に関する研究

54

重点プロジェクト課題

68①ゲノム損傷修復の分子機構に関する研究

68②放射線発がん機構とがん治療開発に関する研究

97③放射線災害医療開発の基礎的研究

118④被ばく医療の改善に向けた再生医学的基礎研究

122⑤放射線災害における健康影響と健康リスク評価研究

130⑥ RI の医療への応用

147

自由研究

155

≪付録≫
平成 30 年度共同利用・共同研究課題募集要項

181

採択状況

184

平成30年度共同利用・共同研究採択課題一覧

平成30年度共同利用・共同研究採択課題一覧
整理番号

共同研究課題名

共同研究代表者 共同研究代表者所属機関

受入研究者

受入研究者所属機関【福島原発事故対応プロジェクト課題】①低線量・低線量率放射線の影響に関する研究（37 件）
Screening for 137Cs Body Burden due to
福1-1 the Chernobyl Accident in Korosten City,
Zhitomir, Ukraine

Alexander
Gutevich

Zhitomir Inter-Area
Medical Diagnostic
Center

Naomi
Hayashida長崎大学

福1-2 チェルノブイリ周辺地域と本邦の自然発
症性甲状腺癌の病理組織学的検討伊東正博

国立病院機構長崎医療センター

中島

正洋

長崎大学

福1-3 高感度突然変異検出系を用いた放射線影響
解析

田内

広

茨城大学

鈴木

啓司

長崎大学

福1-4 福島森林下流水域水田の汚染メカニズム
解明

桧垣

正吾

東京大学

松田

尚樹

長崎大学

放射線災害時における低線量電子スピン共
福1-5 鳴（ESR）被ばく測定法を用いた長崎原爆被爆者及び福島川内村住民の被ばく線量推定

島崎

達也

熊本大学

松田

尚樹

長崎大学

福1-6 低線量（率）放射線で誘発される変異の高感度解析法の開発

河合

秀彦

広島大学

笹谷めぐみ

広島大学

福1-7 ラット乳腺における LRC と DNA 損傷保持今岡達彦

量子科学技術研究開発機構

鈴木

啓司

長崎大学

福1-8 低線量・低線量率被ばく誘発マウス小腸腫瘍におけるメチル化解析

飯塚大輔

量子科学技術研究開発機構

笹谷めぐみ

広島大学

福1-9 野生型マウスを用いた循環器への放射線
影響の解析

浜田

信行

電力中央研究所

東

幸仁

広島大学

低線量・低線量率の動物実験データと疫学
福1-10 研究のリスク推定値の差を解釈するためのシミュレーション研究土居主尚

量子科学技術研究開発機構

笹谷めぐみ

広島大学

The impact of radiation accident  factors on the
福1-11 pregnancy and the subsequent development ofchildren after exposure in utero.

Alexander
Stojarov

Belorussuan State
Medical University

Naomi
Hayashida

長崎大学

福1-12 長期被ばくにおける線量率効果の数理モ
デルからの検討

和田

隆宏

関西大学

佐藤

健一

広島大学

福1-13 放射線適応応答による寿命延長効果における p53 の役割

岡﨑龍史

産業医科大学

鈴木

啓司

長崎大学

DNA の損
福1-14 マウスの最新データから見る
傷・回復の数理的モデルからの検討

真鍋勇一郎

大阪大学

鈴木

啓司

長崎大学

福1-15 低線量・低線量率の放射線照射によるミトコンドリア応答の解析加藤真介

横浜薬科大学

松田

尚樹

長崎大学

DNA 損傷分析による低線量・低線
福1-16 高感度量率放射線生物影響の分子機構解明

寺東

宏明

岡山大学

保田

浩志

広島大学

マウス神経幹細胞より分化した神福1-17 p53KO
経細胞における放射線応答性

白石

一乗

大阪府立大学

笹谷めぐみ

広島大学

福1-18 若年者甲状腺がん発症関連遺伝子群の同定と発症機序の解明

鈴木眞一

福島県立医科大学

光武

長崎大学

範吏

9

整理番号

共同研究課題名

共同研究代表者 共同研究代表者所属機関

DNA 損傷の生成
福1-19 放射線によるクラスター機構とその生物学的影響

渡邊

福1-20 放射線災害が福島県小児の肥満に及ぼす影響についての要因分析

受入研究者

受入研究者所属機関

量子科学技術研究開発機構

鈴木

啓司

長崎大学

菖蒲川由郷

新潟大学

大平

哲也

福島県立
医科大学

福1-21 低線量率放射線誘発細胞応答における酸化ストレスの関与

小林

純也

京都大学

松浦

伸也

広島大学

福1-22 低線量・低線量率放射線が細胞に与える影響を定量評価するための新たな指標づくり森島信裕

理化学研究所

神谷

研二

広島大学

低線量被ばくによるゲノム障害に対する
福1-23 修復機構の造血システムにおける使い分
けの解析

大坪

素秋

別府大学

大野

芳典

広島大学

福1-24 低線量率被ばくに対する造血システムの単一細胞レベルでの分子応答の解析

安永晋一郎

福岡大学

大野

芳典

広島大学

福1-25 低線量率放射線被ばくによる造血幹細胞
早発老化の分子基盤の解明

安永晋一郎

福岡大学

大野

芳典

広島大学

福1-26 低線量率被ばくによる免疫担当細胞の発生・分化異常の解析

菅野

雅元

広島大学

大野

芳典

広島大学

福1-27 放射線発がんにおけるがん微小環境の役割

志村勉

国立保健医療科学院

神谷

研二

広島大学

福1-28 低線量に伴うゲノム不安定性に与える影
響の解析

吉岡

研一

国立がん研究センター 田代

聡

広島大学

マウスを用いた放射線誘発腫瘍
福1-29 ApcMin/+の分子機構解明

李

建祥

蘇州大学

神谷

研二

広島大学

福1-30 低線量率放射線に対する細胞応答と放射線抵抗応答との関連の検討

立花

章

茨城大学

保田

浩志

広島大学

発がん高感受性モデルマウスを用いたトリ
福1-31 チウム水暴露による発がんのリスク評価

馬田敏幸

産業医科大学

神谷

研二

広島大学

福1-32 放射線誘導性口腔がん幹細胞の樹立および
特性解析

岡本

哲治

広島大学

松浦

伸也

広島大学

PD-L1 の発現
福1-33 放射線の口腔がん細胞おけると免疫細胞の PD-1 の発現に及ぼす影響

岡本

哲治

広島大学

松浦

伸也

広島大学

福1-34 甲状腺がんモデルマウスにおける低線量・低線量率放射線被ばく初期応答の解析

山田裕

量子科学技術研究開発機構

永山

雄二

長崎大学

低線量率放射線長期連続照射マウスの胎
福1-35 仔・成体組織幹細胞でのゲノム不安定性
誘導に関する研究山内一己

環境科学技術研究所

鈴木

啓司

長崎大学

福1-36 モデルがん幹細胞の樹立とゲノム安定化機構の解明に関する研究

嶋本顕

山口東京理科大学

笹谷めぐみ

広島大学

DNA 損傷の放福1-37 消化管幹細胞の細胞周期と射線影響評価星

裕子

電力中央研究所

鈴木

長崎大学

10

立子

啓司

整理番号

共同研究課題名

共同研究代表者 共同研究代表者所属機関

受入研究者

受入研究者所属機関

泉

俊輔

広島大学

笹谷めぐみ

広島大学

5CHQ による照射後の遺伝
福3-1 放射線防護剤
子発現変化の網羅的解析

森田

明典

徳島大学

稲葉

俊哉

広島大学

福3-2 シスチン・テアニンのラットにおける放射線防護効果土屋誉

仙台医療センター
仙台オープン病院

中島

正洋

長崎大学

福3-3 造血システムの低線量率被ばくに対する防護法の開発

白須

直人

福岡大学

大野

芳典

広島大学

福3-4 伝統生薬・未解明植物由来の放射線防御
物質探索研究

松浪

勝義

広島大学

田代

聡

広島大学

【福島原発事故対応プロジェクト課題】②内部被ばくの診断・治療法の開発（１件）
福2-1 放射線被曝のバイオドジオメトリを志向した尿プロテオーム解析【福島原発事故対応プロジェクト課題】③放射線防護剤の開発研究（４件）【福島原発事故対応プロジェクト課題】④放射線災害におけるリスクコミュニケーションのあり方等に関する研究（16件）
福4-1 放射線災害時のコミュニケーションデータ
の利活用システムの開発

和泉志津恵

滋賀大学

佐藤

健一

広島大学

福4-2 福島第一原子力発電所事故後の避難・帰還の有無によるリスク認知の比較研究

西川

佳孝

京都大学

安村

誠司

福島県立
医科大学

福4-3 福島原子力発電所事故後の一般住民におけるメディアの利用と放射線不安

深澤

舞子

東京大学

安村

誠司

福島県立
医科大学

DNA 損傷を指標とした放射
福4-4 放射線誘発の線防護剤・増感剤の探索

余語

克紀

名古屋大学

保田

浩志

広島大学

放射線災害前後の原子力に関する情報発
福4-5 信と入手傾向に関する分析研究

飯本

武志

東京大学

保田

浩志

広島大学

福4-6 放射線災害後の放射線を含む包括的な健康リスク要因変化の評価研究

田淵貴大

大阪国際がんセンター 大平

哲也

福島県立
医科大学

福4-7 放射線理解向上のための効果的な放射線教材の開発研究

千田

浩一

東北大学

大津留

晶

福島県立
医科大学

福4-8 放射能汚染された物品等の安全上の扱いに関する考察

三輪

一爾

東京大学

松田

尚樹

長崎大学

こども園の職員を対象とした放射線教育
福4-9 及び保護者を対象としたリスクコミュニ
ケーション

工藤ひろみ

弘前大学

保田

浩志

広島大学

福4-10 食品に含まれる放射性物質への態度と行動に関する研究竹田

横浜国立大学

村上

道夫

福島県立
医科大学

災害対応者の業務姿勢に影響を与える因福4-11 子の検討 - 多様な職種におけるコミュニ
ケーターの育成を目指して

長谷川有史

福島県立医科大学

大津留

晶

福島県立
医科大学

Well-being を高福4-12 福島原発事故被災住民のめるがん診療・がん検診体制の検討

尾崎

帝京大学

村上

道夫

福島県立
医科大学

宜人

章彦

11

整理番号

共同研究課題名

共同研究代表者 共同研究代表者所属機関

After Fukushima: Working with children アリソン・
福4-13 and young people to build community
ロイド・
resilience
ウイリアムズ

受入研究者

受入研究者所属機関

ランカスター大学

後藤

あや

福島県立
医科大学

e- ラーニング教
福4-14 環境放射線管理のための育プログラムの研究開発

小野

俊朗

岡山大学

保田

浩志

広島大学

福4-15 放射線災害におけるリスクコミュニケー
ションと合意形成に関する研究

石竹

達也

久留米大学

廣橋

伸之

長崎大学

関連資料を利用した放射線
福4-16 ABCC/RERF
災害による健康影響研究史の基礎的研究

飯田香穂里

久保田明子

広島大学

総合研究大学院大学【重点プロジェクト課題】①ゲノム損傷修復の分子機構に関する研究（35件）
タンパク質による DNA 損傷応答制重1-1 NBS1
御機構に関する研究

田内

広

茨城大学

松浦

伸也

広島大学

重1-2 悪性グリオーマ細胞の放射線感受性の検討

濱

聖司

広島大学

松浦

伸也

広島大学

重1-3 ゲノム損傷修復の心血管疾患発症における分子機構に関する研究

石田

万里

広島大学

田代

聡

広島大学

重1-4 細胞ストレスに対する小胞体機能変化の
解析

今泉

和則

広島大学

長町安希子

広島大学

重1-5 DNA 損傷修復・応答因子の時系列解析

矢野

憲一

熊本大学

鈴木

啓司

長崎大学

重1-6 放射線誘発突然変異の成立過程における、
野田
修復が困難な DNA 損傷の役割

朝男

放射線影響研究所

鈴木

啓司

長崎大学

H2AZ ユビキチン化のゲノム安定
重1-7 ヒストン
性維持における機能の解明

廣田耕志

首都大学東京

田代

聡

広島大学

重1-8 転写依存的 DNA 鎖切断修復の解析

倉岡

功

福岡大学

田代

聡

広島大学

重1-9 細胞内環境に特有のゲノム損傷修復関連
反応の分子機構解析

松永

司

金沢大学

笹谷めぐみ

広島大学

DNA 修復能測定法の重1-10 家族性乳癌における
開発

田中

彩

長崎大学

光武

範吏

長崎大学

重1-11 RNA 編集酵素 ADA1 の関与する DNA 修
復機構の解明

有吉健太郎

弘前大学

山内

基弘

長崎大学

重1-12 動物モデルを使った放射線により誘発す
る循環器疾患の研究髙橋

放射線影響研究所

稲葉

俊哉

広島大学

重1-13 低酸素環境下におけるエピゲノム変化とゲノム損傷応答の解析

末岡榮三朗

佐賀大学

谷本

圭司

広島大学

Development of methods for complex and mobile screening
重1-14 studies of microcirculation vessels and sensory sensitivity of visualsystem of the population living in the radiation polluted areas

A.I.Kubarko

Belarusian State
Medical University

Naomi
Hayashida

長崎大学

重1-15 機械学習を用いたゲノム損傷修復に関する
画像解析

斉藤

田代

広島大学

12

規郎

典子

がん研究会

聡

整理番号

共同研究課題名

共同研究代表者 共同研究代表者所属機関

受入研究者

DNA 損傷の修復に関わるクロ
重1-16 紫外線誘発
マチン構造制御

菅澤

薫

神戸大学

田代

聡

広島大学

公共データベースを活用した低酸素環境下
重1-17 における放射線応答トランスクリプトーム
解析

坊農

秀雅

情報・システム
研究機構

谷本

圭司

広島大学

DNA 二
重1-18 放射線照射後の突然変異に関わる
本鎖切断修復選択性の研究

柴田

淳史

群馬大学

山内

基弘

長崎大学

射線照射によって生じるクラスター
重1-19 放DNA 二本鎖切断修復の解析

萩原

慶彦

群馬大学

山内

基弘

長崎大学

重1-20 放射線照射により生じる核小体異常形成とリボソーム RNA 合成維持機構の研究

Sangeeta
Kakoti

群馬大学

山内

基弘

長崎大学

重1-21 放射線ゲノムストレスへの応答と細胞分化制御を繋ぐ新規中心体パスウェイの解明

猪子

誠人

愛知県がんセンター
研究所

宮本

達雄

広島大学

損傷修復における核内アクチンファ
重1-22 DNA
ミリーの機能

原田

昌彦

東北大学

田代

聡

広島大学

損傷修復に対するクロマチン結合因
重1-23 DNA子 BAF の役割

原口徳子

情報通信研究機構

田代

聡

広島大学

重1-24 性ホルモンシグナルと放射線応答のクロストーク機構岡田麻衣子

東京工科大学

山内

基弘

長崎大学

重1-25 ゲノム損傷修復における核膜の役割

平野

泰弘

大阪大学

田代

聡

広島大学

のポリユビキチン化の細胞生物学
重1-26 PCNA
的解析

増田

雄司

名古屋大学

笹谷めぐみ

広島大学

DNA 損傷応答シグナルの活性化における
重1-27 TIP60 ヒストンアセチル化酵素複合体の
役割

井倉

毅

京都大学

田代

聡

広島大学

ヒストン H3K36 メチル化を介したゲノム
重1-28 損傷修復機構

浦

聖恵

千葉大学

田代

聡

広島大学

重1-29 低酸素環境下におけるゲノム損傷応答とがん治療法開発

江口

英孝

順天堂大学

谷本

圭司

広島大学

The First AffiliatedHospital, Sun YatSen University

Tao-Sheng
Li

長崎大学

The molecular mechanism on STMN1 phosphorylation regulating
重1-30 breast cancer metastasis and the association of phospho-STMN1
and DNA damage response in breast cancer metastasis

Xiaying
Kuang

受入研究者所属機関

損傷修復における DNA ライセンス
重1-31 DNA化制御機構の解明

工藤

保誠

徳島大学

笹谷めぐみ

広島大学

重1-32 アスコルビン酸の新たな機能探索による効果的がん抑制と放射線防護土生敏行

武庫川女子大学

笹谷めぐみ

広島大学

関連リンパ腫における小分子 RNA の重1-33 EBV
網羅的解析

幸谷

愛

東海大学

金井

昭教

広島大学

Tao-Sheng
Li

長崎大学

金井

広島大学

Dose-dependency and reversibility of
重1-34 radiation-induced injury in renal explantderived mesenchymal-like stem cells
重1-35 コリン欠乏食による遺伝子発現、およびゲノムメチル化に与える影響

Jie Xiao
矢中規之

the First AffiliatedHospital of Guangzhou
Medical University
広島大学

昭教

13

整理番号

共同研究課題名

共同研究代表者 共同研究代表者所属機関

受入研究者

受入研究者所属機関【重点プロジェクト課題】②放射線発がん機構とがん治療開発に関する研究（31件）
重2-1 がん細胞特異的因子と遅発性活性酸素の
関連性

菓子野元郎

重2-2 造血器悪性腫瘍の発症・進展に関与する
ゲノム・エピゲノム異常の解析松井啓隆

重2-3 ウイルス感染と放射線照射によるゲノム
損傷に関する研究吉山

ATM 活性化分子メカ
重2-4 メトホルミンによるニズムの解明

基弘

長崎大学

熊本大学

長町安希子

広島大学

裕規

島根大学

松浦

伸也

広島大学

濵本

知之

昭和薬科大学

鈴木

啓司

長崎大学

重2-5 放射線被ばくによるエピジェネティクス
撹乱機構解明横谷明徳

量子科学技術研究
開発機構

鈴木

啓司

長崎大学

Comparative study of the relationship between BRAFV600E mutation and重2-6 proliferative activity of tumor cells with postoperative prognosis in radiogenic
and sporadic Ukrainian papillary thyroid carcinomas in different age groups

Liudmyla
Zurnadzhy

Institute of
Endocrinology andMetabolism

Vladimir
Saenko長崎大学

重2-7 原爆被爆者に発症する骨髄増殖性疾患の
実態の解明

今西

大介

長崎県五島中央病院

宮﨑

泰司

長崎大学

重2-8 放射線誘発肝がん原因遺伝子の探索

尚奕

量子科学技術研究開発機構

鈴木

啓司

長崎大学

重2-9 重粒子線に対する DNA 損傷応答反応の解析

中村

麻子

茨城大学

鈴木

啓司

長崎大学

重2-10 照射マウスにおける各種臓器細胞の初期応答及び放射線感受性の解析

吉田

光明

弘前大学

鈴木

啓司

長崎大学

重2-11 放射線被ばくマウスの組織・臓器における染色体異常解析

有吉健太郎

弘前大学

鈴木

啓司

長崎大学

Are single-nucleotide polymorphisms of the重2-12 DIRC3 gene etiology-specific and confer therisk for sporadic thyroid cancer only?

Tatsiana
Leonava

Minsk City
Clinical Oncology
Dispensary

Vladimir
Saenko

長崎大学

Content Imaging System を 用 い た
重2-13 High
再発小細胞肺癌の治療標的の探索

坂本修一

微生物化学研究会

笹谷めぐみ

広島大学

重2-14 放射線誘発肝がん発症メカニズムの解明

森岡孝満

量子科学技術研究開発機構

鈴木

啓司

長崎大学

重2-15 放射線誘発消化管腫瘍の発がん過程における病理組織学的解析

森岡孝満

量子科学技術研究開発機構

笹谷めぐみ

広島大学

がん遺伝子過剰発現と放射線照射による
重2-16 複製異常と全ゲノムレベルでの CNVs 変化の比較解析

香崎

正宙

産業医科大学

山内

基弘

長崎大学

重2-17 低線量・低線量率放射線発がんのエピゲ
ノム解析

臺野

和広

量子科学技術研究開発機構

笹谷めぐみ

広島大学

重2-18 放射線による味覚障害メカニズムの研究

小西

勝

広島大学

松浦

伸也

広島大学

重2-19 重粒子線治療における放射線応答の解析

下川

卓志   

量子科学技術研究開発機構

金井

昭教

広島大学

14

奈良県立医科大学

山内

整理番号

共同研究課題名

共同研究代表者 共同研究代表者所属機関

受入研究者

重2-20 正常ヒト細胞における反復放射線照射獲得耐性機構の解明

鈴木鈴木

Molecular mechanisms of progression of radioactive
重2-21 iodine-refractory thyroid cancer: implication of
mutational profile into treatment outcome and prognosis

Pavel
Rumiantsev

90
Y 標識内用放射線治療薬剤の開発  -放射重2-22 線障害メカニズム解析と被ばく低減のた
めの分子設計-淵上剛志

放射線がマウスの骨髄内および脾臓内造血
重2-23 幹細胞に与える影響～放射線誘発マウス急性骨髄生白血病のメカニズムを考える～小嶋光明

重2-24 脳腫瘍幹細胞の集団特性における放射線照射の影響と耐性

杉森

道也

富山大学

阻害剤によるがん放射線治療増強
重2-25 HSP90
効果

藤井

義大

重2-26 ヒトがんにおける発がん機序と悪性度規定因子の解明檜山

DNA ２重鎖切断修
重2-27 低酸素・低栄養による復酵素活性化機構の解明

正敏

東北大学

受入研究者所属機関

啓司

長崎大学

Vladimir
Saenko

長崎大学

西

弘大

長崎大学

啓司

長崎大学

光武

範吏

長崎大学

茨城県立医療大学

鈴木

啓司

長崎大学

英三

広島大学

谷本

圭司

広島大学

細井

義夫

東北大学

松浦

伸也

広島大学

重2-28 核酸により形成される金ナノ粒子の放射線増感作用の検討

久能

樹

筑波大学

笹谷めぐみ

広島大学

重2-29 原爆被爆者の放射線関連甲状腺乳頭癌に関するゲノム解析の試行調査

林奉権

放射線影響研究所

松浦

伸也

広島大学

ト胆管癌由来細胞株から抽出した
重2-30 ヒexosome の機能解析

城間

紀之

広島大学

田代

聡

広島大学

遺伝子多型の放射線感受性、発がん
重2-31 NBS1
リスクに対する影響評価

冨岡

啓太

広島大学

松浦

伸也

広島大学

重3-1 生体物質を用いた ESR 線量評価手法の開発

豊田

新

岡山理科大学

廣田 誠子

広島大学

重3-2 ２フィルター法を用いた空気中放射性物
質濃度測定器の開発

五十嵐

悠

東京大学

石川

徹夫

福島県立
医科大学

重3-3 歯を用いた ESR 被曝線量測定装置の開発

三宅

実

香川大学

保田

浩志

広島大学

射線誘発性肝臓組織障害における重3-4 放KATP チャネル分子の役割

周

明

秋田大学

李

桃生

長崎大学

The impact of radiation on cardiac
重3-5 mesenchyaml
stem cell derived exsomes

Yaoliang
Tang

Tao-Sheng
Li

長崎大学

東

広島大学

Endocrine ResearchCenter
長崎大学

大分県立看護科学大学 鈴木【重点プロジェクト課題】③放射線災害医療開発の基礎的研究（５件）

Medical College ofGeorgia【重点プロジェクト課題】④被ばく医療の改善に向けた再生医学的基礎研究（12件）
重4-1 血管内皮細胞機能解析に関する研究田口明

松本歯科大学

幸仁

15

整理番号

共同研究課題名重4-2 電離放射線が間葉系幹細胞の組織修復能・免疫造血制御能に与える影響の検討

共同研究代表者 共同研究代表者所属機関

受入研究者

三浦

一戸

康生

京都大学

受入研究者所属機関

辰夫

広島大学

in psychological assistance to patients
TamaraGomel State重4-3 Needs
with breast cancer in Japan and Belarus
Sharshakova    Medical University

Naomi
Hayashida長崎大学

重4-4 生体のレドックスバランスを指標とした
バイオドシメトリ法の開発

孫

略

筑波大学

保田

浩志

広島大学

PD-1/
重4-5 放射線被ばく時の正常細胞におけるPD-L1 を介した免疫応答メカニズムの解明

佐藤

浩央

群馬大学

山内

基弘

長崎大学

重4-6 循環器疾患における再生医療に関する研究

梶川

正人

広島大学

東

幸仁

広島大学

重4-7 循環疾患における再生医療に関する研究

木原

康樹

広島大学

東

幸仁

広島大学

を含むエクソソームを用いた
重4-8 microRNA
組織再生治療の試み

安達

伸生

広島大学

東

幸仁

広島大学

重4-9 心筋細胞機能解析に関する研究高橋将文

自治医科大学

東

幸仁

広島大学

重4-10 神経細胞機能解析に関する研究後藤力

広島国際大学

東

幸仁

広島大学

DNA 損
重4-11 ストレス環境下における幹細胞の傷応答機構の解明

弓削

類

広島大学

谷本

圭司

広島大学

Stem Cell Therapy for Radiation-Induced
重4-12 Pulmonary
Fibrosis

Ke Cheng

Tao-ShengLi

長崎大学

県立広島大学

佐藤

健一

広島大学

North Carolina
State University【重点プロジェクト課題】⑤放射線災害における健康影響と健康リスク評価研究（18件）
2 次的被曝影響
重5-1 広島原爆被爆者におけるの地域差分析

冨田重5-2 摂食・うつ不安に関連する神経センサーに関する研究

斎藤祐見子

広島大学

宮本

達雄

広島大学

重5-3 震災前後における生活・経済状況の変化と循環器疾患との関連：福島県県民健康調査

池田

里美

順天堂大学

大平

哲也

福島県立
医科大学

重5-4 放射線影響に対する環境エンリッチメント
の効果

砂押

正章

量子科学技術研究開発機構

鈴木

啓司

長崎大学

重5-5 福島県の疾病動向の把握に関する研究

祖父江友孝

大阪大学

安村

誠司

福島県立
医科大学

重5-6 自己血液由来の血清および血漿を用いたヒ
ト培養リンパ球における細胞分裂の解析

藤嶋

弘前大学

鈴木

啓司

長崎大学

重5-7 震災遺族における放射線災害の心身の健康状態への影響に関する研究

田中英三郎

兵庫県こころのケアセンター

大平

哲也

福島県立
医科大学

重5-8 放射線被爆と背景因子が血液凝固に与える影響についての検討

今田

山形大学

安村

誠司

福島県立
医科大学

16

哲治

洋平

恒夫

整理番号

共同研究課題名

共同研究代表者 共同研究代表者所属機関

受入研究者

受入研究者所属機関

重5-9 福島県外避難住民の循環器疾患登録方法の確立に関する研究梅澤

光政

獨協医科大学

大平

哲也

福島県立
医科大学

重5-10 小学児童における睡眠状態とメンタルヘ
ルスとの関連

鈴木

洋平

順天堂大学

大平

哲也

福島県立
医科大学

PTSD 症状およびうつ症状との関
重5-11 体格と連：県民健康調査

永井

雅人

東北大学

大平

哲也

福島県立
医科大学

重5-12 東日本大震災後の肥満に及ぼす生活習慣の変化の影響

上村

真由

名古屋大学

大平

哲也

福島県立
医科大学

重5-13 再生医療用細胞の航空機輸送中の宇宙放
射線被曝対策に関する研究

青山

朋樹

京都大学

保田

浩志

広島大学

重5-14 放射線災害後の笑い等のポジティブな因子と生活習慣病発症との関連

江口

依里

岡山大学

大平

哲也

福島県立
医科大学

重5-15 放射線災害後の生活習慣や心理社会的因子とその後の循環器疾患発症との関連

佐能

俊紀

岡山大学

大平

哲也

福島県立
医科大学

重5-16 放射線災害における歯科領域への健康影
響および将来の生活習慣病との関連

坪井

綾香

岡山大学

大平

哲也

福島県立
医科大学

震災後の生活習慣が健診所見とその後の
重5-17 変化に及ぼす影響：小児～青年期におけ
る検討

山岸

良匡

筑波大学

大平

哲也

福島県立
医科大学

重5-18 脳虚血に伴うストレス応答物質の解析

酒井

規雄

広島大学

田代

聡

広島大学

重6-1 アルファ線内照射治療における放射線線量測定技術開発

松尾

信郎

金沢大学

工藤

崇

長崎大学

重6-2 アスタチンの基礎科学・放射化学特性研究

西中一朗

量子科学技術研究開発機構

鷲山

幸信

福島県立
医科大学

重6-3 放射性同位体を用いた肺アスペルギルス症の新たな治療戦略の開発

田代

将人

長崎大学

西

弘大

長崎大学

重6-4 アイソトープ内用療法に有用なアスタチ
ン－211 化学分離法の研究

横山

明彦

金沢大学

鷲山

幸信

福島県立
医科大学

重6-5 がん低酸素を標的とした核医学診断・治
療法の開発

志水

陽一

京都大学

趙

松吉

福島県立
医科大学

BCL-2 阻害
重6-6 アポトーシス関連タンパク質剤の放射免疫療法に与える影響

山口

藍子

群馬大学

織内

昇

福島県立
医科大学

重6-7 環状オリゴ糖を用いた新規放射性ヨウ素
回収・保持システム開発

伊藤

茂樹

熊本大学

松田

尚樹

長崎大学

重6-8 歯周組織の代謝サイクルの追跡的バイオ
イメージングとリチウムの影響

佛坂

斉祉

長崎大学

西

弘大

長崎大学

重6-9 緊急時モニタリングにおける天然放射性
核種の影響除去に関する研究

外間

智規

東京大学

大森

康孝

福島県立
医科大学

【重点プロジェクト課題】⑥RIの医療への応用（11件）

17

整理番号

共同研究課題名

共同研究代表者 共同研究代表者所属機関

受入研究者

受入研究者所属機関

重6-10 アミノ酸代謝を菌活性化の指標とする感染症画像診断薬の開発

小林

正和

金沢大学

西

弘大

長崎大学

複合装置による PET 画像の画質
重6-11 PET-MR
改善に関する研究

高橋

康幸

弘前大学

織内

昇

福島県立
医科大学

【自由研究課題】（34件）
F-1

レギュラトリーサイエンスを導入した放射線教育教材開発

杉田

克生

千葉大学

永山

雄二

長崎大学

F-2

センダイウイルス C タンパク質と IFN 受
容体間の結合解析

小田

康祐

広島大学

川上

秀史

広島大学

F-3

原発事故発生時における支援者支援の検討－彼らをどう支えるのか

久田

満

上智大学

安村

誠司

福島県立
医科大学

F-4

甲状腺癌予後規定因子の同定

矢野

洋

長崎大学

光武

範吏

長崎大学

F-5

新規遺伝子変異の関与が疑われる免疫異常症患者における網羅的遺伝子解析と変異遺伝子の機能解析

金澤伸雄

和歌山県立医科大学

吉浦孝一郎

長崎大学

F-6

ペリオスチンの機能解明と肝線維化治療
への展開

菅野

啓司

広島大学

野間

玄督

広島大学

F-7

低線量放射線による血管機能に及ぼす影響に関する研究

平野

陽豊

静岡大学

東

幸仁

広島大学

F-8

自然免疫における optineurin の機能解析

福士

雅也

広島大学

川上

秀史

広島大学

F-9

Epigenetics of Radiation-Induced Heart
Disease（RIHD）

Tao-Sheng
Li

長崎大学

松浦

伸也

広島大学

国立がん研究センター 安村

誠司

福島県立
医科大学

Yiqiang
Zhang

UNIVERSITY OF
WASHINGTON

F-10 インテグリンα9β1のリガンドスクリーニング

横崎恭之

F-11 広島県、長崎県とその他都道府県のがん罹患および死亡率のトレンド解析

松田智大

F-12 ストレスに適応する行動の神経回路基盤

相澤

秀紀

広島大学

川上

秀史

広島大学

F-13 インプリント座位におけるマルチメチル
化異常の原因遺伝子探索

副島

英伸

佐賀大学

吉浦孝一郎

長崎大学

損 傷 応 答 分 子 53BP1 発 現 に よ る
F-14 DNA
CIN2 予後予測診断マーカーの開発

川下さやか

長崎大学

中島

正洋

長崎大学

Analysis of Epstein-Barr virus（EBV）
Regional Oncologic
F-15 infection in malignant lymphoma in Semey, Bolsynbekova
Dispansary ofSaltanat
Kazakhstan: single hospital experience
Semey city

Masahiro
Nakashima

長崎大学

射線被ばく医療に関するシミュレー
F-16 放ショントレーニングシステム開発

大内

琉球大学

高村

昇

長崎大学

Electron microscopic study of endometrium
F-17 derived
from women with adenomyosis

KhalequeKhan

京都府立医科大学

中島

正洋

長崎大学

18

元

広島大学

整理番号

共同研究課題名

共同研究代表者 共同研究代表者所属機関

受入研究者

受入研究者所属機関

F-18 耳鼻咽喉科領域組織再生研究へのゲノム
編集技術の応用

大西

弘恵

京都大学

宮本

達雄

広島大学

F-19 核内受容体タンパク質のリガンド依存的な結合様式の解明

楯

真一

広島大学

田代

聡

広島大学

F-20 癌及び生活習慣病の新規因子の同定

浅野知一郎

広島大学

稲葉

俊哉

広島大学

circulation tumor DNA
F-21 消化器癌に対する
の解析

茶山

一彰

広島大学

金井

昭教

広島大学

F-22 ヒト副腎培養細胞株を用いた副腎腫瘍発
現遺伝子の機能解析

沖

健司

広島大学

宮本

達雄

広島大学

F-23 遺伝子発現誘導系の確立

藤井

輝久

広島大学

田代

聡

広島大学

における ALDH 陽性肺組織幹細胞
F-24 BIPFの動向と役割の解析

服部

登

広島大学

宮田

義浩

広島大学

F-25 アトピー性皮膚炎由来黄色ブドウ球菌と自然免疫の解析

岩本

和真

広島大学

宮本

達雄

広島大学

F-26 MLL 白血病の分子メカニズム横山明彦

国立がん研究センター 金井

昭教

広島大学

キナーゼアンカータンパク変異体におF-27 A
ける心筋内カルシウム動態の解明

中野由紀子

広島大学

田代

聡

広島大学

色脂肪細胞分化におけるエピジェネ
F-28 褐
ティック調節機構の解明

大野

晴也

広島大学

金井

昭教

広島大学

F-29 化学物質による内在性因子の生体内、細胞内動態変化に伴う生体影響

古武弥一郎

広島大学

藤本

成明

広島大学

F-30 侵襲性歯周炎モデルマウスの病態解析

水野

智仁

広島大学

川上

秀史

広島大学

F-31 運動による炎症性腸疾患抑制メカニズム
の解明

椎葉

大輔

倉敷芸術科学大学

谷本

圭司

広島大学

F-32 造血器腫瘍における骨髄由来抑制系細胞誘導に際する分子制御の網羅的解析黒田純也

京都府立医科大学

稲葉

俊哉

広島大学

F-33 心臓血管系の形成・維持機構の解明

吉栖

正生

広島大学

保田

浩志

広島大学

F-34 炎症性腸疾患の遺伝子発現における代謝
機能の解析

天野

恭志

近畿大学

金井

昭教

広島大学

19

平成30年度共同利用・共同研究課題
研究成果報告福島原発事故対応プロジェクト課題①

福1-1

福1-2

Screening for 137Cs Body Burden due to theChernobyl Accident in Korosten City, Zhitomir, Ukraine

チェルノブイリ周辺地域と本邦の自然発症
性甲状腺癌の病理組織学的検討

Research Organization
Representative Joint Researcher: Alexander Gutevich(Vice-Director, Zhitomir Inter-Area Medical Diagnostic
Center in Korosten, Ukraine)
Joint Researchers: Sergiy Chorniy (Director, Zhitomir

研究組織
共同研究代表者：伊東正博（国立病院機構長崎医療センター病理診断科：医師）
共 同 研 究 者：タチアナ・ボグダノワ（キエフ内分泌代謝研究所病理部：部長）

Inter-Area Medical Diagnostic Center in Korosten,鈴木

Ukraine), Jumpei Takahashi (Assistant Professor, Center for（福島県立医科大学甲状腺内医分泌講座：教授）

International Collaborative Research, Nagasaki University)

廣川

Representative Resident Researcher: Naomi Hayashida(Professor, Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki
University)眞一
満良（隈病院：病理診断科科長）
受入研究代表者：中島正洋（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）
受 入 研 究 者：ウラディミール・サエンコ

Contents, Results and Prospects of StudyIn this study, we screened for internal whole-body
137Cs concentrations using a whole-body counter (WBC)（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）
近藤久義（長崎大学原爆後障害医療研究所：客員研究員）

in the Zhitomir state of Ukraine in order to determine
the current health risk of internal radiation exposure in

研究内容・研究成果・今後の展望等

inhabitants residing in this area. This area is located to

現在、福島では原発事故後の県民健康調査で多くの甲状

the southwest of Chernobyl and was strongly affected by

腺癌が発見され、社会的関心事になっている。福島症例のthe accident at CNPP.

対照としてチェルノブイリ事故後の症例が取り上げられて

The inhabitants are referred to Korosten Inter-

いるが、両地域ではヨード環境や被曝線量に大きな差があArea Medical Diagnostic Center in Korosten city,る。本研究ではチェルノブイリ周辺地域と本邦の自然発症

Zhitomir state, Ukraine for regular health screening,と被曝関連の若年発症甲状腺癌、４群の形態学的比較検討

including blood examination and thyroid ultrasound. Aを行い、若年被曝放射線誘発甲状腺癌の形態学的な基礎

γ-spectrometer, model 101 equipped with a collimator

データとすることを目的としている。

(Aloka Co., Ltd.), is used to measure 137Cs body burden.

年齢・性別を一致させた福島症例、チェルノブイリ症例、

137Cs body burden is calculated and obtained values are

被曝の影響のない日本とウクライナの若年者の乳頭癌症例

corrected for body weight.

を用いて、臨床病理組織学的検討を行ってきた。

Measurements of 137Cs body burden is conducted

これまでにチェルノブイリ周辺地域と本邦の成人の自using a WBC from 2009 to 2018 at Korosten Inter-Area

然発症性甲状腺癌の病理組織学的検討を行い報告した

Medical Diagnostic Center.

（Endocr J 2014）。平成 28 年度は小児・若年者甲状腺癌のUp to now, we were able to input only one half of raw

病理組織学的検討を行った。本邦の 160 症例、ウクライナ

data into excel file. Now, we receive another half of rawの 188 例、合計 348 の小児・若年者甲状腺癌を用い、臨床

data which represented in only paper, and enter the

病理組織学的検討を行った。主な検討項目は甲状腺乳頭癌

raw data into the excel file. After this, we will assess theの亜型分類、pT、pEx、腫瘍構成成分比率、好酸性化やbody burden of 137Cs in each year, the seasonal effect, or

リンパ球浸潤の程度、リンパ節転移、遠隔転移の有無など

the association with sex, age, or consumption of food.

である。この成果は Endocrine J に掲載された（Endocr J2017）。引き続き福島の県民検診事業で発見され手術されPresented papers
None.

た症例（約 160 症例）を同様の方法で評価し、福島症例の病理組織学的な特徴の論文化を行った（Cancer Sci. 201923

福島原発事故対応プロジェクト課題①
Feb；110（2）：817-827.）。
今後は、これまでの結果を統合し、チェルノブイリ周辺
地域の放射線被曝関連若年者甲状腺癌、自然発症性甲状腺癌、本邦の自然発症性甲状腺癌、福島症例の比較を行い放射線被曝の影響の有無を検討する計画である。

福1-3

高感度突然変異検出系を用いた放射線影響解析
研究組織
共同研究代表者：田内

発表論文
１）Suzuki S, Bogdanova TI, Saenko VA, Hashimoto Y,

広（茨城大学理学部：教授）
共 同 研 究 者：坂本裕貴

Ito M, Iwadate M, Rogounovitch TI, Tronko MD,（茨城大学理学部：研究員）

Yamashita S. Histopathological analysis of papillary

長島

thyroid carcinoma detected during ultrasound（茨城大学大学院理工学研究科：院生 D １）

screening examinations in Fukushima. Cancer Sci.

受入研究代表者：鈴木明輝
啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）

2019 Feb;110(2):817-827. doi: 10.1111/cas.13912. Epub
2019 Jan 20.

研究内容・研究成果・今後の展望等
放射線被ばくにより誘導された DNA 損傷が、放射線影
響の原因になる遺伝子突然変異を生成することは広く知られた事実であるが、直接的な放射線被ばくによる突然変異とは別に、放射線に直接暴露されてはいないが、同じ照射
野の中に存在していた細胞に起こる非標的影響としての突然変異の生成もある。特に、低線量放射線被ばくにおける不均一な線量分布を考慮すると、非標的影響としての突然変異生成の有無を明らかにすることは、低線量放射線の影
響を理解する上で、極めて重要な課題となる。そこで本研
究では、既に樹立している高感度突然変異検出系を応用し、非標的影響としての突然変異生成の可能性について検証することを目的とした。
本研究では、自然発生突然変異体において大規模欠失が検出される実験系を用いている。これまでの研究で、この実験系を使用すれば、低線量 X 線照射によって得られた突然変異体におけるゲノム欠失解析から、放射線誘発型変異と自然発生型変異が区別できる可能性が見出された。そこで、本年度はこれまでより高い１～２Gy の照射を行い、得られた突然変異体からゲノム DNA を抽出して、標的染
色体の欠失領域を解析した。その結果、放射線誘発型（DSB
誘発型）変異が線量依存的に増加することが示された。今後は実験系のさらなる改良を進めるとともに、より細かい欠失解析を行い、低線量被ばくにおける変異の質についての考察を深める予定である。
発表論文
なし

24

福島原発事故対応プロジェクト課題①
次年度に延期した。

福1-4

福島森林下流水域水田の汚染メカニズム解明
研究組織

発表論文
Depth distribution of radioactive caesium in soil after

共同研究代表者：桧垣

正吾（東京大学アイソトープ総合センター：助教）
共 同 研 究 者：中島覚

cultivating and the difference by the year of the uptakeof radioactive caesium in rice in Fukushima Prefecture
after the nuclear accident, N. T. Hai, M. Tsujimoto, S.

（広島大学自然科学研究支援開発センター：教授）

Miyashita, and S. Nakashima, Radioisotopes, 68, 13-18

矢永(2019).

誠人（静岡大学理学部放射科学教育研究推進センター：准教授）
西澤邦秀（名古屋大学：名誉教授）
受入研究代表者：松田尚樹（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
今年度も、福島県内の２地点の水田を対象に研究を行った。
・地点１：上流の水田の休耕により、下流の水田中で粒径の小さな土壌の移行が変化し、土壌から稲穂への放射性セシウム移行が影響を受けることが示唆された。成果は論文として発表した。
・地点２：平 成 30 年５月 27 日、６月 24 日、７月 29 日、８月 26 日の４回にわたり、水田土壌及びため池等の用水のサンプリングを行った。今年度は稲の生育が早いため、８月 26 日に稲試料も採取した。稲の成長段階に合わせた放射能測定および元素分析により、水田土壌中の放射性セシウ
ムが自然減衰よりも早い減少傾向にある一方で、土壌および用水中の放射性セシウム濃度には濃度増加も含んだ季節的な変動があることを観測した。これは、溜め池周辺の森林環境から用水への放射性セシウムの流入、あるいは溜め池堆積物からの溶出があることを示唆している。栽培されたコメの放射性セシウム濃度は、籾のままでも全袋検査のスクリーニングレベル（25Bq/kg）を超えず、物理学的減衰を考慮しても昨年よりも低い値になっていた。
いずれの地点においても、サンプリングの都度、協力農家の方に研究の進捗状況を説明するとともに様々な情報交換を行っている。また、得られた科学的知見である測定結果を根拠に協力農家の方に対してリスクコミュニケーションを行っている。今年度も３月に情報交換会を計画していたが、協力農家の方が緊急に入院されたため、やむを得ず

25

福島原発事故対応プロジェクト課題①なり正確に求めることができなくなる。そこで我々は、日

福1-5

放射線災害時における低線量電子スピン共鳴（ESR）被ばく測定法を用いた長崎原爆被爆者及び福島川内村住民の被ばく線量推定
研究組織「Isotropic simulation」ソフトを用いた有機成分 ESR 信号の差し引き及び ESR 信号のシミュレーション解析を行い、低線量領域の被ばく線量評価において、被ばく線量評価が可能な解析結果を得ることができた。現在、地上距離２

共同研究代表者：島崎達也（熊本大学生命資源研究・支援センター：助教）
共 同 研 究 者：白石善興

km 以内の長崎の方々より提供を受けた抜歯試料についての線量評価を行い、その遮蔽状況に応じたパラメータの解析を行っている。今後は、地上距離２km 以遠の抜歯試料、（熊本大学生命資源研究・支援センター：技術専門職員）

放射性降下物が影響していると考えられる西山、木場地区

川原の抜歯試料、福島の方々の抜歯試料について ESR 測定を修（熊本大学生命資源研究・支援センター：技術専門職員）
岡田
受入研究代表者：松田尚樹（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）
受 入 研 究 者：横田

行い被ばく線量を求める。

誠治（熊本大学生命資源研究・支援センター：教授）

賢一（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等
福島第一原発事故をはじめとする予想できない放射線災
害が発生した場合、個人または集団の放射線被ばく線量評
価は、健康影響のリスク評価や被ばく者への治療計画、さらには風評被害対応への最も重要な情報となる。その被ばく線量が例え環境放射線レベルであっても線量評価は必要である。ヒトの歯エナメルを用いる ESR 線量測定法は、個人の集積被ばく線量を求める最も適した測定方法の１つである。我々は、長崎、福島の被検者より提供された歯エナメルを用いた ESR 線量測定法を用いる目的で、0.2Gy
以下の低線量領域の被ばく線量推定の可能性について検討を行っている。すでに医療被ばくについては、長崎原爆被爆者より提供された歯エナメルにより診療（歯科）放射線と考えられる被ばくを確認し、その影響を取り除く方法を報告している。
今年度は、ESR 線量測定法で用いる ESR 信号のデータ処理に関する技術的問題の検討を行った。ESR 信号の取り扱いは、長崎などで提供された抜歯試料のように比較的高線量被ばくの場合、被ばくに線量応答のある CO2－ラジカル成分のピーク値により被ばく線量を正確に求めることが可能である。長崎原爆の場合、爆心地から地上距離２km で 0.1Gy 程度と推定され、通常の ESR 測定では検出限界となる。0.2Gy 以下の低線量領域になると歯エナメル有機物に起因する有機ラジカル成分 ESR 信号がノイズ（バックグラウンド）として CO2－ ラジカル成分 ESR 信号と重26

本電子社製 ESR 装置で利用できる「ESR Data Process」、

発表論文
該当なし

福島原発事故対応プロジェクト課題①

福1-6

福1-7

低線量（率）放射線で誘発される変異の高感度解析法の開発

ラット乳腺における LRC と DNA 損傷保持

研究組織

研究組織
共同研究代表者：今岡共同研究代表者：河合（量子科学技術研究開発機構放射線医学総合研

秀彦（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：准教授）
共 同 研 究 者：鈴木哲矢

究所放射線影響研究部：グループリーダー）
受入研究代表者：鈴木（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）
受入研究代表者：笹谷達彦

啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）

めぐみ（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

研究内容・研究成果・今後の展望等
低線量率放射線の人体へのリスクはいわゆる LNT モデ

研究内容・研究成果・今後の展望等

ルを用いて評価されているが、このモデルは、放射線が発

放射線被曝の健康影響を明らかにする上で、放射線被曝

がんのイニシエーションのみを起こすことを暗黙裡に仮定で生じる多様な生物学的影響に関して、個別に線量・線量している（ICRP 出版物 99、BEIR VII 報告書等）。一方、

率－効果関係を明らかにしていくことが重要である。放射発がんの標的細胞は組織幹細胞もしくは前駆細胞であると線被曝でゲノム上に生じる DNA 損傷は変異を誘発し、そ考えられており、幹細胞生物学の発展に伴って放射線が組の変異は長期的な健康影響の発現へとつながる。本研究課

織幹細胞等のイニシエーション以外の動態に与える影響を

題では、放射線被曝によって生じる変異について、培養細検証することが可能になってきた。そこで本研究では、発胞とプラスミドを用いて、線量・線量率－効果関係を低線

がんリスクの最も高い、すなわち、組織加重係数の最も高量域から高感度に定量解析できる実験系の開発を目的としい組織の一つである乳腺に着目して、組織幹細胞におけるて実験を行った。

DNA 損傷を追跡し、LNT モデルの成立基盤を検証するこ

ヒト培養細胞内で複製される放射線誘発変異解析用のプとを目的としている。

ラスミドを作製し、作製したプラスミドを異なる種類のヒ

本年度（H30 年度）は、長崎大学において、乳腺の様々ト培養細胞に導入した。原爆放射線医科学研究所の低線量な分化マーカー（サイトケラチン 8, 14, 18 等）の抗体に（率）ガンマ線照射施設を利用し、プラスミドを導入したよるラット乳腺組織ホルマリン固定標本の染色条件を検討

細胞に、線量あるいは線量率が異なる条件で放射線照射をした。そして、EdU で標識された乳腺組織中の標識保持行った。放射線照射された細胞内で複製されたプラスミド細胞（Label retaining cell; LRC）において、放射線照射を抽出、精製し、大腸菌の形質転換と薬剤耐性獲得を指標

による DNA 二重鎖切断の生成と修復を検討するために、にプラスミド DNA に誘発された変異頻度の定量解析を試EdU 投与後のラットに放射線を照射し、継時的に乳腺組みた。その結果、放射線による変異頻度の上昇が検出でき、織を採取し、ホルマリン中で固定した後、パラフィン包埋

また、細胞の種類による変異頻度の変化の違いを検出する

薄切切片を長崎大学に送付し、長崎大原研の画像解析装置こともできた。このことは、この検出系を用いることによっにて解析した。その結果、乳腺における細胞回転が放射線て、細胞の種類や組織、遺伝的背景の違いなどによる変異

によって修飾される可能性が見えてきた。

誘導機構を明らかできる可能性を示唆している。今後、放射線被曝による変異頻度の定量測定と共に変異スペクトラ

今後は、線量率の異なる条件で、細胞回転・細胞排除について詳細な解析を行う予定である。

ムの比較を行うことにより、放射線によって誘発される変異について線量・線量率－効果関係とその関係性に影響を

発表論文与える因子を明らかにしたい。
発表論文
無し

27

福島原発事故対応プロジェクト課題①

福1-8

福1-9

低線量・低線量率被ばく誘発マウス小腸腫
瘍におけるメチル化解析

野生型マウスを用いた循環器への放射線影
響の解析

研究組織

研究組織

共同研究代表者：飯塚大輔

共同研究代表者：浜田（量子科学技術研究開発機構放射線医学総合研究所：主任研究員）
受入研究代表者：笹谷

めぐみ

信行

（電力中央研究所原子力技術研究所：主任研究員）
共 同 研 究 者：野村（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

崇治（電力中央研究所原子力技術研究所：主任研究員）
川野

研究内容・研究成果・今後の展望等

樹一朗（広島大学病院未来医療センター：職員）

原爆被爆者の疫学調査から結腸がんは発がんリスクの高Farina Mohamad Yusoff

い臓器である。これまでに受入研究者は小腸・大腸腫瘍の（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）

独自のモデル実験系により、低線量・低線量率被ばくによ丸橋る発がんリスクを示してきた。発生した腫瘍は幾つかの遺（広島大学病院循環器内科：医科診療医）

伝子変異型に大別されるが、その一部はメチル化やその他

受入研究代表者：東達也
幸仁（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）の関与が示唆されている。申請者はこれまでにラット放射線誘発乳がんにおけるバイサルファイト処理による遺伝子
プロモーター領域のメチル化解析を行ってきた（Iizuka etal., Radiat Res, 2010）。本研究では小腸腫瘍発生へのメチル化の関与を解析することを目的としている。

研究内容・研究成果・今後の展望等
国際放射線防護委員会は、2011 年に、循環器疾患のしきい線量を線量率に依らず 0.5 Gy と初めて勧告した。疫

小腸腫瘍発生に関与する Adenomatous polyposis coli

学研究から放射線被ばくの循環器疾患リスクが示されてい（Apc）遺伝子プロモーター領域のメチル化をプロモーるが、その生物機構は不明である。ApoE 欠損マウスなど

ター領域にある CpG アイランドを中心にバイサルファイの病態モデルは、循環器疾患を発症するが、低線量・低線

トシーケンスにて評価した。CpG アイランドとはシトシ

量率放射線影響の研究に使用してもホルミシス効果の解析

ンの次にグアニンが現れる配列が他のゲノム領域に比べ多となる。そのため、本研究では、前病変となる循環器の機く存在する部位を指す。バイサルファイトシーケンスと能や構造の変化を野生型マウスで解析する。

は DNA をバイサルファイト（亜硫酸水素塩）で処理する

2017 年度に実施した予備実験の結果を踏まえて、2018

ことによりメチル化されているシトシンと非メチル化のシ

年度は、本実験として、照射マウスと非照射マウスの心エ

トシンをシーケンスで決定することができる実験手法であコー検査、大血管の走査電子顕微鏡解析、心臓や腎臓などる。その結果、メチル化の関与は示唆されなかった。一方の試料採取を開始し、その結果を解析中である。2019 年

で、Apc 遺伝子発現量は正常小腸組織に比べると減少し度は、本実験を引き続き実施する。

ていたことから、微小なゲノム欠失や点突然変異の存在が示唆された。
本研究がさらに進むことにより、メチル化の変化を中心とした低線量・低線量率放射線による小腸腫瘍発生メカニ
ズムの全貌が明らかになり、小腸腫瘍の発生メカニズムに基づく被ばくリスクの解明が進むものと期待される。
発表論文
なし

28

発表論文
なし

福島原発事故対応プロジェクト課題①

福1-10

福1-11

低線量・低線量率の動物実験データと疫学研究のリスク推定値の差を解釈するためのシミュレーション研究

The impact of radiation accident
factors on the pregnancy and thesubsequent development of children
after exposure in utero.

研究組織
共同研究代表者：土居主尚（量子科学技術研究開発機構：主任研究員）
受入研究代表者：笹谷めぐみ（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

Research Organization
Representative Joint Researcher: Alexander Stojarov(Professor, Department of Radiation Medicine andEcology, Belorussuan State Medical University, Belarus).
Joint Researchers: Darya A.Odinzova-Stozharova

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究では、放射線疫学研究で行われている解析と、動物実験データでの解析の違いに着目し、様々なシミュレー(Phisician, 6th sity Hospital,Minsk,Belarus) , Jumpei
Takahashi (Assistant Professor, Center for International
Collaborative Research, Nagasaki University)

ションを実施した。原爆被爆者の寿命調査における解析でRepresentative Resident Researcher: Naomi Hayashida

は、ポアソン回帰モデルが用いられており、また放射線被(Professor, Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki

ばくによる単位線量あたりのリスク増加は過剰相対リスク

University)（excess relative risk; ERR）として提示されている。対象者も多いために複雑なモデルも適用可能であり、放射線のContents, Results and Prospects of Study

ERR、ベースラインリスク共に到達年齢と被ばく時年齢

The research was conducted among the group ofによって変化することを許容したモデルを適用している。

35 women, who were not pregnant in April-May of

一方で、動物実験データの解析においては被ばく時年齢や1986. Therefore, these women were not exposed by

到達年齢を考慮した解析が行われることは稀である。そこ

radioactive iodine (I-131), which was thrown out at theでマウスを生涯飼育する状況を想定し、ベースラインリス

result of the Chernobyl accident. All these women, as

クにおいて到達年齢を考慮しなかった場合の影響に関する

well as women who were examined earlier, lived in the

シミュレーションを行った。受入研究代表者が動物実験に

Stolin district of Brest region. Consequently, this groupmin/+

マウスの非照射時の寿命データを元of women can be a control group. Posttraumatic stressにして、マウスのベースラインリスクを設定した。設定すdisorder in women was diagnosed using Posttraumaticる状況によって結果は変動したが、ERR を大幅に過小評

Stress Disorder Checklist-Stressor Specific Version

価してしまう可能性が示唆された。一方で、ベースライン(PCL-S). Psychological distress was detected using

リスクに関して仮定が比較的穏やかな Cox 回帰モデルを

Kessler Six-item Screening Scale for Psychological用いた場合、ほとんどバイアスのない結果が得られた。一

Distress (K-6). The average age of surveyed women was

般にマウスの非照射時のリスクに関して詳細な知見は不足

26,7 ± 0,46 years (median was 27 years). The degree of

しており、そのような場合は Cox 回帰を適用することがpsychological distress was 4,0 ± 0,53, and it was two

望まれる。

times less in comparison with pregnant women. Among

用いている APC

本研究課題では、今後も引き続き疫学データと動物実験

manifestations of post-traumatic stress disorder were

データの解析モデルの違いに着目したシミュレーションを

signs of poor sleep and anxious alertness. As earlier, the

行う予定であり、これまでの到達年齢の検討に加え、特にmost suitable psychometric analysis model was 5-factors

被ばく時年齢にも着目した研究を行う予定である。

model with anxious excitation. Memory avoidance was
the most influential indicator for factor 2 (Avoidance)

発表論文

among all 17 PCL-S test indicators. Memory stress hadhigh correlation with latent factor“Re-experiencing”.
Obtained data indicate that psychological stress is lessexpressed in the control group of women.

29福島原発事故対応プロジェクト課題①
Presented papers
１．Stozharov A.N.,Odincova-Stozharova D.A., Vajnstejn
L.A., Hayashida N., Takahashi J. Psycho-emotional
status of the Republic of Belarus resident, exposed

福1-12

長期被ばくにおける線量率効果の数理モデ
ルからの検討

following the Chernobyl Nuclear Plant accident.

研究組織Collection of scientific papiers, 28, Minsk, 57-63 (2018)

共同研究代表者：和田（関西大学システム理工学部：教授）

２．Veinstein L.A., Stojarov A.N., Hayashida N.,
Takahashi J. Psychological approached to the隆宏

共 同 研 究 者：真鍋勇一郎

analysis of human stress conditions under the action（大阪大学大学院工学研究科：助教）

of radiation factor. DIG DATA AND ADVANCED

坂東

ANALYTICS, Minsk, BSUIR, 82-89 (2019)（大阪大学核物理研究センター：協同研究員）
田中

３．Stojarov   A.,Hayashida N, Odinzova-Stozharova D,

公夫（環境科学技術研究所生物影響研究部：相談役）

Takahashi J. The psycho-emotional status of women
exposed to radiation during pregnancy due to the昌子

受入研究代表者：佐藤健一（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

ingestion of radioactive iodine (in press)

研究内容・研究成果・今後の展望等
共同研究代表者らは、放射線の生物への影響を理解する
ための数理モデルとして Whack-A-Mole（WAM）モデル（もぐらたたきモデル）を提唱している。このモデルは、
これまで放射線による突然変異の発生の実験データに適用され、線量率依存性を明らかにしてきている。一方で、リスク防護の観点ではしきい値無しの直線モデル（LNT 仮説）が用いられており、線量率依存性は十分考慮されていない。
本研究では、田中らによる長期連続照射マウスの染色体解析結果およびに同モデルを適用し、統計の専門家である
佐藤と協力して長期被ばくにおける損傷の発生と回復に関する分野横断研究を実施した。本年度は、環境科学技術研究所で行われた長期連続照射マウスの寿命短縮実験について死因等について分析を進め、数理モデルのパラメータを再検討した。また、福島県で行われている甲状腺がんに関する県民健康調査に関する統計解析を、佐藤と協力して改良した。
今後は、動物実験データの解析をさらに進めて、がんの発生、成長に対して放射線の影響（線量率効果を含めて）を取り入れた数理モデルを構築し、がんのメカニズム解明を目指すと共に、原爆被爆者の疫学データへの適用を目指す。また、がんの放射線治療に対する数理モデルの構築を行う。
発表論文
学会発表：Mathematical analysis of the life-span
shortening in mice induced by radiation, Takahiro Wada30

福島原発事故対応プロジェクト課題①
et al, 64th Annual International Meeting of Radiation
Research Society, September 23-26, 2018, Chicago, USA.

福1-13

放射線適応応答による寿命延長効果におけるp53 の役割
研究組織
共同研究代表者：岡﨑龍史（産業医科大学産業生態科学研究所放射線健康医学：教授）
共 同 研 究 者：香﨑正宙

（産業医科大学産業生態科学研究所放射線健康医学：学内講師）
受入研究代表者：鈴木啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
放射線適応応答は、低線量被ばくの後高線量被ばくを受けるとこう線量被ばく単独よりも影響が軽減される現象である。適応応答は、放射線に限らず変異原物質であれば低濃度暴露から高濃度暴露の際にもみられる現象である。したがって福島原発作業員は低線量被ばくしている中で、飲酒や喫煙による影響がある中で、影響を解析することは有効な手段である。
p53 遺伝子正常マウスでは、20 mGy の前照射ののち3Gy 照射すると、3Gy 単独よりも寿命が延長したことを報告した。今回研究では p53 遺伝子正常マウス８週齢マ
ウスを用いて、0Gy、0.02Gy、3G 及び 0.02＋3Gy（時間間隔 96 時間）全身照射したのち、照射後４時間、24 時間と40 週において、脾臓、小腸、大腸及び肺組織の 53BP1 とKi-67 の免疫染色を行った。照射後４時間においてのみ、
0.02＋3Gy 照射群で 3G 照射群よりも発現が減少していた。
照射後 24 時間と 40 週では、ほとんどどの群も変化が見られなかった。
今後は、40 週齢の p53 遺伝子正常マウスに 0Gy、0.02Gy、
3G 及び 0.02＋3Gy（時間間隔 96 時間）全身照射を行う。
長期的な影響として生存率をカプランマイヤー法で観察する。若年マウスと老齢のマウスで比較を行い、53BP1 とKi-67 及び p53 遺伝子の発現等を観察する。
発表論文
Mori K, Tateishi S, Kubo T, Kobayashi Y, Hiraoka K,
Kawashita F, Hayashi T, Kiyomoto Y, Kobashi M, Fukai
K, Tahara H, Okazaki R, Ogami A, Igari K, Suzuki K,
Kikuchi H, Sakai K. Continuous Improvement of Fitness
for Duty Management Programs for Workers Engaging
in Stabilizing and Decommissioning Work at the
Fukushima Daiichi Nuclear Power Plant, J Occup Health,31

福島原発事故対応プロジェクト課題①
60(2):196-201. 2018
舟山知夫，岡﨑龍史，田内広，中村麻子，立花章，松本英樹，小林泰彦，細谷紀子 （報告）日本放射線影響学会
第 60 回大会ワークショップ「放射線教育の現状と課題」
開催報告，放射線生物研究，53: 73-85, 2018

福1-14

マウスの最新データから見る DNA の損傷・回復の数理的モデルからの検討
研究組織
共同研究代表者：真鍋勇一郎（大阪大学：助教）
共 同 研 究 者：坂東昌子

（大阪大学：協同研究員）
和田隆宏（関西大学：教授）
受入研究代表者：鈴木啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
放射線の生体影響はリスク防護の観点では閾値無しで総線量に比例するモデル（LNT モデル）によって評価されるが、科学的観点では生体の修復機能の存在が近年明確になり、線量率効果の重要性が指摘されている。物理学者である真鍋、坂東、和田らは、生体影響の線量率依存性を定量的に評価できる数理モデル（モグラたたきモデル）を構築し、過去に行われた動物や植物の突然変異に関する多くの実験データを再現に成功した。
今年度は、引き続き、鈴木らがマウスに放射線を照射しフォーカス形成をマーカーとして DNA 障害を測定した実験結果をモグラたたきモデルで解析し、損傷の回復効果へのモデルの適用性を研究する分野横断研究を実施した。特に放射線を照射した際の DNA の個数について単純な数理モデルを作成し、過去の知見と一致することを確認した。
今後は放射線で誘発される DNA 損傷だけではなく、その後の回復効果を含めた最終的な DNA の損傷数を再現する
数理モデルを検討したい。
発表論文

32

福島原発事故対応プロジェクト課題①
生されると同時に、照射により活性化される一酸化窒素合

福1-15

低線量・低線量率の放射線照射によるミトコンドリア応答の解析
研究組織

成酵素（NOS）の誘導により、徐々に NO の合成量が高まった結果を反映しているのかもしれない。すなわち、NO と反応する O2－が増加し、見かけ上 O2－産生量の減少が観察された可能性がある。この点については NOS の活性化状

共同研究代表者：加藤真介（横浜薬科大学・放射線科学研究室：教授）
共 同 研 究 者：梅田

ある。

知伸

（横浜薬科大学・放射線科学研究室：講師）
小林

況と ONOO－産生量を調査する等、さらなる検討が必要で

芳子

発表論文
なし

（横浜薬科大学・放射線科学研究室：助教）
受入研究代表者：松田尚樹（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究では、１）線量率 0.02 mGy/h の 137Csγ 線を 24
時間（総線量：0.5 mGy）持続的に照射した場合、または２）線量率 2 Gy/min の X 線を 30 秒（総線量：1 Gy）
単発照射した場合における照射終了後のミトコンドリア（Mt）内の O2－産生量の経時的変化を調査した。実験系には PC12 細胞を用い、照射は、１）10 kBq の 137Cs 密封線源を培養プレートの裏に貼り付けることで、２）X 線照射装置で 150kV、4.2 mA の出力にて発生させた X 線に曝露することで行った。Mt 内の O2－産生量は、蛍光色素である MitoSOXTM をあらかじめ 20 分間処理し、規定の時間に蛍光顕微鏡にて細胞を撮影、約 100 個の細胞の画像をImageJ にて画像解析することで定量化した。
その結果、１）の場合は Mt 内の O2－ 産生量の顕著な変化は認められなかった。これに対して、２）の場合は、照射後５分～ 20 分において非照射群の産生量よりも増加傾向を示した。しかしながら、60 分後にこの傾向は変化
し、非照射群よりもわずかに低い産生量となった。細胞内で産生された O2－ の運命として SOD により H2O2 に代謝される経路と細胞内の NO と反応してペルオキシ亜硝酸（ONOO－ ）に変化する経路が知られている。そこで、60分後の照射群における O2－減少の原因を調べるために、このときの SOD の発現量と NO の産生量を観察した。その結果、SOD の発現量の変動は観られなかったが、NO 産
生量の明らかな増加が認められた。
以上、極低線量率の持続的な 137Csγ 線照射は O2－産生量に影響は及ぼさないことが分かった。一方、一過性の１
Gy の X 線照射は早期にその産生量を増加させるものの、
照射 60 分後には逆にそれを低下させる傾向を示すことが明らかとなった。これは、照射によって速やかに O2－が産

33

福島原発事故対応プロジェクト課題①
発表論文

福1-16

高感度 DNA 損傷分析による低線量・低線量率放射線生物影響の分子機構解明
研究組織
共同研究代表者：寺東宏明（岡山大学自然生命科学研究支援センター：教授）
共 同 研 究 者：德山由佳

（佐賀大学総合分析実験センター：教務員）
受入研究代表者：保田浩志（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、平成 23 年に発生した福島第一原子力発電所
事故により想定される低線量（率）放射線による生物影響を分子レベルで解明することを目的とするものであり、低線量（率）放射線による DNA 損傷と生物効果の関係について、DNA 損傷の高感度微量解析法を技術開発し、低線量（率）放射線による生物影響の分子機構を解明し、前述の目的を達成するものである。
共同研究３年目である今年度は、昨年度と同様に低線量率放射線照射による放射線特異的損傷であるクラスター
DNA 損傷（酸化塩基損傷や鎖切断が複数局在した損傷様態）の細胞内動態とともに、細胞の生存への影響を観察し、実験データの n 数を増やし、平均値と標準偏差を得ることを目的とした。照射対象はマウス胚線維芽細胞（mouseembryonic fibroblast: MEF）で、酸化塩基損傷を除去修
復する DNA グリコシラーゼ２種、NTH1 および OGG1 の二重欠損株ならびにその野生株を用いた。低線量率照射実
験は広島大学原爆放射線医科学研究所設置の低線量率ガン
マ線照射装置を用いて、線量率 1 Gy ／ day の照射を最大２日間行い、照射中適宜サンプリングし、アガロースゲル
電気泳動法によるクラスター DNA 損傷分析とコロニー形
成法による生存率分析を行った。以上の実験の結果は、昨年度の結果とほぼ同様のものが得られ、これまでの結果が妥当なものであることが証明された。具体的には、DNA損傷については酸化塩基損傷クラスターの生成収率が高
く、野生株と欠損株での損傷収率の差はなかった。生存率については、照射中に両株とも増殖を示すが、欠損株の増
殖率は野生株に比べ大きく低下した。
来年度は、より低い線量率の低線量（率）照射実験を行い、DNA 損傷生成のしきい値と修復の関与を明らかにし、
低線量（率）放射線生物影響の全貌解明に迫る。

34なし

福島原発事故対応プロジェクト課題①

福1-17

福1-18

p53KO マウス神経幹細胞より分化した神経細胞における放射線応答性

若年者甲状腺がん発症関連遺伝子群の同定と発症機序の解明

研究組織

研究組織

共同研究代表者：白石一乗

共同研究代表者：鈴木（大阪府立大学理学系研究科：助教）
受入研究代表者：笹谷めぐみ（福島県立医科大学甲状腺内分泌：教授）
共 同 研 究 者：鈴木（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

聡（福島県立医科大学甲状腺内分泌：講師）
岩舘

研究内容・研究成果・今後の展望等
低線量／率被ばくにおける中枢神経細胞への影響は不明

眞一

学（福島県立医科大学甲状腺内分泌：講師）
受入研究代表者：光武

な点が多い。ベルゴニー・トリボンドーの法則（Bergonie-

範吏（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）

Tribondeau’s law）で知られる放射線感受性の一般則では、神経細胞はその系譜細胞である神経幹細胞より高い放射線研究内容・研究成果・今後の展望等

抵抗性を示すと考えられる。しかしながら、申請者らはマ

本年度も継続して手術検体を長崎大学へ送付し、遺伝子

ウス神経幹細胞より分化させた神経細胞において、高い放変異解析を施行した。これまでと同様、主に既知の遺伝子

射線感受性を報告している。この神経細胞の高い感受性が変異解析を施行した。また、最も頻度が高い遺伝子変異でp53 遺伝子に依存している可能性がある。H30 年度に広島

ある BRAFV600E に関しては、変異特異的抗体を用いた免大学原爆放射線医科学研究所に来所し、受入研究者の笹谷

疫染色を施行し、現在まで DNA のデータと結果は完全に准教授協力のもと、p53 遺伝子欠マウスより神経幹細胞を一致している。今後、臨床病理学的なデータ等を併せて結含む脳室下帯を回収した。その組織よりニューロスフェア

果を報告する予定である。

法により神経幹細胞を分離した。この p53 遺伝子欠損神
経幹細胞は分化刺激に伴い Caspase-3 誘導性のアポトーシ

発表論文

スを引き起こした。一方、野生型神経幹細胞による神経なし

分化でも Caspase-3 誘導性アポトーシスが観察されたが、p53 タンパク質の活性化（リン酸化）は分化刺激直後から生じており、Caspase-3 活性を直接誘導してないことが示唆された（発表論文１）。以上の結果より、神経幹細胞の神経分化段階で生じるアポトーシスは p53 非依存的であることが示された。H30 年度は p53 遺伝子欠損神経幹細胞細胞の分化時における細胞死機構を確認するにとどまった。次年度以降、幹細胞および分化神経細胞の放射線応答性について、詳細に検討していきたい。
発表論文
Kashiwagi, H., Shiraishi, K., Sakaguchi, K., Nakahama,T., and Kodama, S. Repair kinetics of DNA double-strand
breaks and incidence of apoptosis in mouse neural stem/
progenitor cells and their differentiated neurons exposed
to ionizing radiation. J. Radiat. Res., 59, 261-271, 2018.

35

福島原発事故対応プロジェクト課題①
める。

福1-19

放射線によるクラスター DNA 損傷の生成機構とその生物学的影響
研究組織１．渡辺立子，服部佑哉，横谷明徳，放射線照射による線量分布と生物影響の初期過程で生じる DNA 損傷応答

共同研究代表者：渡邊立子（量子科学技術研究開発機構：上席研究員）
共 同 研 究 者：横谷明徳

（量子科学技術研究開発機構：上席研究員）
受入研究代表者：鈴木啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
低線量率・低線量放射線被ばくの健康影響を評価する上で重要なことの１つに、普段の生理的条件で起きている内在性 DNA 損傷の存在の考慮がある。細胞内のミトコンド
リアにおける ATP 産生の過程で活性酸素が発生し、これが核内 DNA に作用して放射線被ばく時と同様の DNA 損
傷を誘導していることが理解されるようになってきたが、放射線被ばくによる DNA 損傷と内在性の DNA 損傷とでは質的な違いがあるのではないかとの懸念が存在する。事実、高 LET 放射線の被ばくは、難修復性のクラスター
DNA 損傷と呼ばれる DNA 多重損傷を誘発するとされている。そこで本研究では、クラスター DNA 損傷の生成機
構とその生物学的意義について解明する共同研究を計画した。
クラスター DNA 損傷は、DNA 二重鎖切断に塩基損傷などの複数の DNA 損傷が重複して誘導されることにより成立する。技術的な限界から、現時点でクラスター DNA
損傷を直接的に可視化することは不可能であるが、クラスター DNA 損傷内に DNA 二重鎖切断が存在する場合、
DNA 二重鎖切断の修復が遅延し、放射線被ばく後も長期間残存すると考えられ、したがって、残存 DNA 二重鎖切断を検出することによって、間接的にクラスター DNA 損
傷を検出することが可能になる。
本年度は、前年度に引き続き、二倍体細胞において、低線量放射線を照射した後の DNA 二重鎖切断を、DNA 損
傷応答因子のフォーカスを用いて検出することにより、クラスター損傷の誘導や時間経過について検討を行った。一
方、低線量放射線に対する損傷生成と応答のシミュレー
ションのために、クラスター損傷を含めた DNA 損傷の質と生成量を考慮した DNA 損傷修復過程のモデルの改良を進めた。今後は、様々なレベルでの実験データの比較を通して、クラスター損傷の生成と応答機構について検討を進

36

発表論文

のシミュレーション研究，放射線，44(4),131-134 (2019)福島原発事故対応プロジェクト課題①

福1-20

福1-21

放射線災害が福島県小児の肥満に及ぼす影響についての要因分析

低線量率放射線誘発細胞応答における酸化ストレスの関与

研究組織

研究組織

共同研究代表者：菖蒲川

由郷（新潟大学医歯学系：准教授）
共 同 研 究 者：後藤淳

共同研究代表者：小林純也（京都大学大学院生命科学研究科：准教授）
共 同 研 究 者：林幾江（新潟大学研究推進機構アイソトープ総合センター：助教）（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）

藤原

河村

武男

香寿美

（東京医科歯科大学：教授）（京都大学大学院人間・環境学研究科：大学院生）

内藤

Qi Fei眞（新潟医療センター病理部：部長）（京都大学大学院人間・環境学研究科：大学院生）

Yoh Kawano

Meng Qingmei（カリフォルニア大学ロサンゼルス校：講師）（京都大学大学院人間・環境学研究科：大学院生）

橋本

重厚（福島県立医科大学放射線県民健康管理センター：教授）
受入研究代表者：大平伸也（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

哲也（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
受 入 研 究 者：前田

受入研究代表者：松浦正治（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

研究内容・研究成果・今後の展望等
電離放射線はゲノム DNA に二本鎖切断（DSBs）損傷を誘発するとともに、細胞内で活性酸素種（ROS）の蓄積をもたらすが、ROS 蓄積の放射線生物影響への寄与、発研究内容・研究成果・今後の展望等

生機構は不明な点が多い。特に低線量（率）放射線暴露で

福島県県民健康調査における「こころの健康度・生活習

は、DSB 損傷数の低下に伴い、ROS 蓄積が放射線影響の慣の調査（2011 年）」と「健康診査（2011 ～ 2015 年）」を大部分を占める可能性が考えられる。これまでの研究から結合したデータを用いて縦断的に小児の心の健康の肥満へ

ヒト正常繊維芽細胞で低線量率放射線照射時に ROS 蓄積の影響について分析した。

が照射終了後も持続することを明らかにしていたことか

2015 年 の 肥 満 度（IOTF［International Obesity Task
Force］の３分類：正常、過体重、肥満、から判断）を目

ら、ROS 蓄積のメカニズムおよび細胞影響を明らかにしようと研究を行った。

的 変 数 と し、2011 年 の SDQ（Strengths and Difficulties

これまでの解析から p38MAPK, AMPK のリン酸化増Questionnaire：子どもの強さと困難さアンケート・保護

加から酸化ストレス応答の活性化が示唆されていたが、者 用 ） に よ る Total Difficulties Score（TDS） で 分 け た

その発生源を検討するためにラジカルスカベンジャー

Low need, Some need, High need をカテゴリー化して説N-Acetyl-L-cysteine を添加して低線量率照射した場合も

明変数とし、順序ロジスティック重回帰分析を行った。性ミトコンドリア性 ROS であるスーパーオキシドの蓄積と別、年齢、2011 年の肥満度で調整した。SDQ による TDS

G １期停止が未添加と同様にみられ、水分子に由来するラの評価により need の高い小児は原発事故の経験があったジカルが原因でないと考えられた。一方ミトコンドリア形

場合に肥満になりやすかった。災害時に精神的に困難を抱態をミトコンドリア染色薬で検討するとミトコンドリア量

えている小児は何らかの理由で肥満になりやすく、予防のの増大とともに、細胞内ミトコンドリア分布が著しく変化ための支援が必要である。今後、本研究について論文化しする細胞が低線量率照射でみられた。また、このような細ていく。

胞ではミトコンドリアの分裂・融合サイクルに関わるタン
パク質にも影響が見られたことから、低線量率放射線曝露

発表論文

ではミトコンドリアの分裂・融合サイクルに影響することなし

により、スーパーオキシドの漏えいをもたらし、酸化ストレス応答を誘起していると考えられる。

37

福島原発事故対応プロジェクト課題①
発表論文
Kawamura K, Qi F, Meng Q, Hayashi I, Kobayashi J.
Nucleolar protein nucleolin functions in replication stressinduced DNA damage responses. J Radiat Res, in press.
2019
Masunaga S, Kobayashi J, Tano K, Sanada Y, Suzuki M,
Ono K. The Effect of p53 Status on Radio-Sensitivity ofQuiescent Tumor Cell Population Irradiated With γ-Rays
at Various Dose Rates. J Clin Med Res. 10: 815-821, 2018.
Shimura T, Sasatani M, Kawai H, Kamiya K,
Kobayashi J, Komatsu K, Kunugita N. RadiationInduced Myofibroblasts Promote Tumor Growth via
Mitochondrial ROS-Activated TGFβ Signaling. Mol

福1-22

低線量・低線量率放射線が細胞に与える影響を定量評価するための新たな指標づくり
研究組織
共同研究代表者：森島信裕（理化学研究所開拓研究本部：特別嘱託研究員）
共 同 研 究 者：緒方裕光

（女子栄養大学大学院栄養学研究科：教授）
受入研究代表者：神谷研二（広島大学原爆放射線医科学研究所：特任教授）
受 入 研 究 者：笹谷めぐみ

（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

Cancer Res. 16:1676-1686, 2018.
研究内容・研究成果・今後の展望等
福島第一原発事故による低線量（率）放射線被ばく問題の解明、解決にとって、ごく微量の放射線被ばくが起こす
細胞内変化の検出法を確立することは大きな前進となる。
本研究の目的はタンパク質量の変動から細胞内変化を反映する定量的指標を作り、低線量（率）放射線の危険性、安全性と関連づける道を開くことにある。今年度は、細胞抽出液アレイを作製する装置の精密度を向上させ、また、アレイを用いて得られる大量のデータ処理を行うソフトウエ
アの汎用性を高めることに成功した。
タンパク質の精密な定量値を得るためには、アレイ上の各スポットの形状とスポットされる試料液の量ができるだ
け揃っていることが望ましい。アレイの全スポットを顕微鏡下で観察することによりスポットの評価試験を行なった。その結果、スポットの直径に最大 20％程度のばらつきがある他、スポットの外周部に試料液が多く塗布される現象（コーヒーステイン現象）が一部のスポットで起こっていることが判明した。これを解決するため、アレイ作製
膜とスポッティングに用いる剣山様の 192 ピンヘッドとの間の距離を、ピンヘッド全体に渡りマイクロメーターオー
ダーで均一にする調整を行った。
今後は広島大学原爆放射線医科学研究所の照射装置を用いて作製する被ばく試料も含めて様々な低線量（率）試料の解析を行う。使用してきたデータ処理用ソフトウエアはアレイ作製装置開発初期に行っていた被ばく実験のデザインに合わせて作ったものであるため、多様な種類の試料セットから作るアレイには必ずしも対応できない。そこで、今年度はソフトウエア細部の調整やチューンナップを行い、ソフトウエアの汎用性を大幅に高めた。

38

福島原発事故対応プロジェクト課題①
発表論文

福1-23

低線量被ばくによるゲノム障害に対する修復機構の造血システムにおける使い分けの解析
研究組織
共同研究代表者：大坪素秋（別府大学食物栄養学部：教授）
受入研究代表者：大野芳典（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等
従来から造血システムに対する放射線被ばくの影響について多くの解析がなされて来たが、その多くが高線量率被ばくの影響について解析されたものであった。申請者は受け入れ研究者とのこれまでの共同研究により、造血システ
ムの低線量放射線被ばくによって造血幹細胞が特異的に減少することを見出してきたが、造血システムの細胞周期に対する影響や各分化段階におけるゲノム損傷応答の分子レ
ベルでの相違については未だに明らかにできていない。そこで、低線量被ばくの細胞周期に対する影響とゲノム障害に対する修復機構の造血システム各段階の細胞における相違がどの様に制御されているかを明らかにする本研究を計画した。これまでの研究で、低線量率放射線照射したマウスの未分化造血細胞（c-Kit＋、Sca-1＋、Lineage-: KSL 細胞）と造血前駆細胞を用いた解析により、KSL 細胞においては非相同末端結合修復機構のみで修復が行なわれていることが解った。このことは低線量率放射線被ばくが造血幹細胞に対してより特異的にゲノム異常を引き起こしていることが推測された。そこで本年度は、低線量率放射線被ばくによって引き起こされるゲノム損傷に対する修復機構において造血幹細胞と造血前駆細胞にどのような差異があるのかをさらに検証するため、シングルセル real time

PCR

を行い、それぞれの修復に関連する遺伝子の発現を解析した。今後は、低線量率放射線被ばくによる造血システムのゲノム修復機構の使い分けの分子機構について解析を進め
ていく。
発表論文

39

福島原発事故対応プロジェクト課題①計画である。

福1-24

低線量率被ばくに対する造血システムの単一細胞レベルでの分子応答の解析
研究組織
共同研究代表者：安永晋一郎（福岡大学医学部生化学講座：教授）
共 同 研 究 者：白須直人

（福岡大学医学部生化学講座：講師）
瀬川波子（福岡大学医学部生化学講座：准教授）
芝口浩智（福岡大学医学部生化学講座：講師）
山田博美（福岡大学医学部生化学講座：技術職員）
受入研究代表者：大野芳典（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等
放射線被ばくにおいて造血組織は最も影響を受け易
い組織の一つとして知られている。造血組織に対する放射線被ばくの影響についての多くの研究が行われているが、そのほとんどは高線量・高線量率放射線被ばくについてであり、低線量・低線量率放射線被ばくの造血システムに対する影響については充分には解明されていない。東電福島第一原子力発電所事故による放射性物質汚染の問題から低線量放射線被ばくによる健康被害について世界的に注目が集まっており、低線量放射線被ばくの研究は急務を要する。そこで申請者は低線量被ばくの造血システムに対する影響を単一細胞レベルでの分子応答を解析することで明らかにする研究を計画した。
これまでの研究で、低線量率放射線照射下で飼育した
C57BL/6NJcl マウスから造血幹細胞を分取し、単一細胞遺伝子発現解析装置を用いて、１細胞の各々におけるアポトーシスや細胞生存関連遺伝子群、さらに造血幹細胞の機能制御遺伝子群などの発現を詳細に解析した。その結果、ミエロイド系への分化に関与する遺伝子の発現に影響を及ぼすことを明らかにした。さらに解析を進め、低線量・低線量率被ばくの造血幹細胞への影響を評価するために、シングルセルコロニー形成能解析法を樹立し、低線量率放射線被ばくが造血幹細胞の多分化能に影響を与えることを明らかにした。今後は、この影響の分子機序について詳細な解析を進め、低線量・低線量率被ばくに対する造血システムの分子応答について理解を深める

40

発表論文

福島原発事故対応プロジェクト課題①
響を解析した。その結果、低線量率放射線被ばくで老化関

福1-25

低線量率放射線被ばくによる造血幹細胞早発老化の分子基盤の解明
研究組織

連の遺伝子発現に影響が出ていることを明らかにした。そこで今後は、この影響の分子機序について詳細な解析を進め、臓器幹細胞の代表である造血幹細胞の老化への低線量率放射線被ばくの影響の分子機構について理解を深める計

共同研究代表者：安永

晋一郎

画である。

（福岡大学医学部生化学講座：教授）
共 同 研 究 者：白須

直人

発表論文

（福岡大学医学部生化学講座：講師）
瀬川波子（福岡大学医学部生化学講座：准教授）
芝口浩智（福岡大学医学部生化学講座：講師）
山田博美（福岡大学医学部生化学講座：技術職員）
受入研究代表者：大野芳典（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等
放射線被ばくにおいて造血組織は最も影響を受け易い組織の一つとして知られている。造血組織に対する放射線被ばくの影響についての多くの研究が行われているが、そのほとんどは高線量・高線量率放射線被ばくについてであり、
低線量・低線量率放射線被ばくの造血システムに対する影響については充分には解明されていない。東電福島第一原
子力発電所事故による放射性物質汚染の問題から低線量放射線被ばくによる健康被害について世界的に注目が集まっており、低線量放射線被ばくの研究は急務を要する。造血幹細胞の老化は、自己複製能や分化能の低下をもたらすのみならず骨髄異形性症候群などの加齢に関係した血液悪性疾患の発症を導く。造血幹細胞の老化の要因は、DNA 損傷（γH2AX をマーカーとする）の蓄積であるといわれており、慢性の低線量率放射線被ばくによる DNA の損傷も老化を推進することが考えられる。そこで申請者は低線量
被ばくの造血幹細胞に対する老化に与える影響を明らかにする研究を計画した。本年度は、低線量率ガンマ線照射装
置を用いて、低線量率放射線照射下で C57BL/6NJcl マウ
スを１か月から２か月飼育し、低線量率放射線照射下で飼育したマウスと老化マウス（78 週齢）から造血幹細胞を分取し、次世代シークエンサーを用いて低線量率放射線被ばく造血幹細胞と老化造血幹細胞における遺伝子発現とエピゲノムの状態変化を比較した。さらに、１細胞レベルでの遺伝子の発現をシングルセル RT-PCR 法を用いて詳細に解析し、低線量率放射線が造血幹細胞の老化に与える影41

福島原発事故対応プロジェクト課題①

福1-26

福1-27

低線量率被ばくによる免疫担当細胞の発生・分化異常の解析

放射線発がんにおけるがん微小環境の役割

研究組織

研究組織
共同研究代表者：志村共同研究代表者：菅野（保健医療科学院 生活環境研究部：上席主任研究官）

雅元（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：教授）
共 同 研 究 者：郭勉

受入研究代表者：神谷

芸

研二（広島大学原爆放射線医科学研究所：特任教授）（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）

受 入 研 究 者：笹谷Kong Weng Sheng

めぐみ（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）
受入研究代表者：大野研究内容・研究成果・今後の展望等

芳典（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

福島原発事故で懸念されている低線量・低線量率放射線被ばくによる健康への不安対策として、科学的根拠に研究内容・研究成果・今後の展望等基づく放射線発がんのリスク評価が求められている。私

放射線被ばくにおいて造血組織は最も影響を受け易い組は、放射線の発がん影響について、がん細胞と間質細胞と織の一つとしてされ、被ばく後の急速な免疫機能の低下がの相互作用（がんの微小環境）に着目して解析を進めてい知られているが、低線量率放射線の影響については未だにる。がん組織に含まれる線維芽細胞はがん関連線維芽細

ほとんど知見が得られていない。そこで申請者は、低線量胞（Cancer Associated Fibroblasts: CAF）と呼ばれ、液率被ばくによる免疫担当細胞への影響を詳細に解析する本性因子を放出して近傍のがん細胞の増殖や浸潤を促進する研究を計画した。これまでの研究で、低線量率放射線被ばことが知られている。CAF の指標である平滑筋用アクチ

くしたマウスから胸腺と脾臓を採取し、免疫担当細胞につン（alpha-SMA）の発現を解析し、急性照射、分割照射、

いて低線量率放射線被ばくの影響を解析した。その結果、慢性照射の照射条件を変え、放射線が CAF を誘導するか

免疫担当細胞について大きな差は見られなかった。次に、どうかを解析した。活性酸素は急性照射に比べ、分割照射

低線量率放射線被ばくしたマウスから未分化造血細胞であではより低い線量で発生し、過剰な活性酸素が CAF の誘

＋

＋

－

る c-Kit Sca1 lineage marker （KSL）細胞を分取して移導に関与することを明らかにした。今後は、放射線誘発植を行い、低線量率放射線被ばくした造血幹細胞から分化

CAF の再現性の確認し CAF が誘導される放射線のしきした免疫担当細胞について解析を行った。その結果、低線

い線量についての検討を進める。本研究のがんの微小環境

量率放射線被ばくしたマウス由来の造血幹細胞から分化しの解析により、従来の方法では解析困難であった放射線にた免疫担当細胞は、リンパ球系への分化傾向に影響が出る

よるがんの発症メカニズムの解明が期待される。

ことを明らかにした。そこで本年度は、低線量率放射線被ばくした造血幹細胞を用いたシングルセル real time PCR

発表論文

解析を行い、リンパ球系とミエロイド系の分化に関連する（１）Shimura T, Sasatani M, Kawai H, Kamiya K,

遺伝子の発現について解析を進めた。今後は、これまでのKobayashi J, Komatsu K, Kunugita N. Radiation-

解析結果を詳細に検討し、この分化異常が生ずるに至る分

Induced Myofibroblasts Promote Tumor Growth via

子機序について詳細な解析を進める計画である。

Mitochondrial ROS-Activated TGFbeta Signaling.
Molecular cancer research 2018; 16(11), 1676-1686

発表論文（２）Shimura, T, Koyama, M, Aono, D, et al. Epicatechin
as a promising agent to countermeasure radiation
exposure by mitigating mitochondrial damage inhuman fibroblasts and mouse hematopoietic cells.
FASEB journal (in press). 2019: fj201802246RR.

42

福島原発事故対応プロジェクト課題①

福1-28

福1-29

低線量に伴うゲノム不安定性に与える影響の解析

ApcMin/＋マウスを用いた放射線誘発腫瘍の分子機構解明

研究組織

Research Organization

共同研究代表者：吉岡

研一（国立がん研究センター研究所：主任研究員）
共 同 研 究 者：松野悠介

（国立がん研究センター研究所：大学院生・研修生）
受入研究代表者：田代聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

Representative Joint Researcher: Jianxiang Li(Professor, Department of Toxicology, School of Public
Health, Medical College of Soochow University, China)
Representative Resident Researcher: Kenji Kamiya(Professor (Special Appointment), Research Institute for
Radiation Biology and Medicine, Hiroshima University)
Resident Researcher: Megumi Sasatani (Associate

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究では、『低線量に伴うゲノム不安定性に与える影

Professor, Research Institute for Radiation Biology andMedicine, Hiroshima University)

響の解析』を行い、特に、『低線量率の放射線照射を受けた場合の DNA 損傷、ゲノム不安定性（プロイディー異常）』に関する研究成果が得られた。

Contents, Results, and Prospects of Study
To explore effects of mitotic recombination-mediated

実際には、『放射線に起因したがんの場合でも、他の多LOH, spontaneous and radiation induced tumor

くのがんの場合と同様、ゲノム不安定性と変異に伴って誘

multiplicity. In previous study, we used F1 hybrids

導され、特に、これらが低線量率で誘導されていると考え

ApcMin/+ mice with B6-chr18MSM and got the differentiallyられる』ことから、ここでは、マウス胚性線維芽細胞（ゲexpressed genes (DEGs) by using NGS.

ノム不安定性と ARF/p53 変異に伴って不死化するモデ

In this study, we have downloaded an expression

ル）をモデルとし、その放射線影響、特に、異なる線量率

profiling data from the GEO database, which wasの影響を検討した。総線量を 1 Gy とし、６分（線量率：generated as part of a colon cancer study. Samples and

166 mGy/min）、 １ 時 間（ 線 量 率：10 mGy/min）、12 時

data were obtained from patients, including primary

間（線量率：1.38 mGy/min）、の３つの照射条件で解析しcolon cancer, polyps, metastases, and matched normal

たところ、全ての条件で、ほぼ同程度の“不死化促進効果”

mucosa. The up-regulated or down-regulated genesが認められた。このことは、少なくともこの線量率の違い

in colon polyps and colon cancer were screened byの範囲内では、ゲノム不安定性誘導、変異（ARF/p53 変異）

differential expression analysis. we compared these dataに与える影響に差異が現れないことを示唆している。実際、with the three groups (C: B6/B6-Ch18MSM-F1, 0 Gy,

解析した全てのケースで ARF/p53 変異を伴っていること

S-type; D: B6/B6-Ch18MSM-F1, 2.0 Gy, S-type; E: B6/が認められた。次に、DNA 損傷状態を、γH2AX フォー

B6-Ch18MSM-F1, 2.0 Gy, R-type). We screened out the

カスを指標に解析したところ、「直接に生じる DSB（DNAgenes consistent with our high throughput sequencing

二重鎖切断）は線量率に依存的に現れる」のに対し、「次analysis. Then download the TCGA Colon Cancer (COAD)の S 期に、恐らくは複製ストレスに伴って現れていると

dataset to verify the expression of the intersection genes

考えられる DSB には差異が認められない」ことを示す研

and further screen out the genes significantly related to

究成果が得られた。

the prognosis of COAD patients by the univariate COX

今後は、ゲノム不安定性状態の“染色体のカリオタイピ

analysis. CXCL3, MMP10 and ZG16 were significantly

ング”による解析、線量率で差異の現れない DSB に対す

associated with poor overall survival (OS), and PCOLCE2

る“複製ストレス”の関与を明確にするための解析、を実and CYBRD1 exhibited a opposite pattern between

施する。

intersection genes (D VS C) and prognosis. CWH43
were significantly associated with poor overall survival

発表論文(OS) in COAD patients between intersection genes (Dなし

VS E) and prognosis. ADAMSEC1 was significantly

43

福島原発事故対応プロジェクト課題①
associated with poor overall survival (OS) and CHRDL1
was significantly associated with better overall survival(OS) in COAD patients between intersection genes (C VS
E) and prognosis. GSEA enrichment analysis suggested

福1-30

低線量率放射線に対する細胞応答と放射線抵抗応答との関連の検討

that these prognosis-related genes were involved in

研究組織

several cell proliferation biological function, including

共同研究代表者：立花（茨城大学大学院理工学研究科：教授）

chromatid segregation, DNA replication, and cell cycle.
In conclusion, our current studies have screened out the章

受入研究代表者：保田浩志（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

genes associated with prognosis in colon cancer patientsand these genes may be involved in cell proliferation
related biological function.

研究内容・研究成果・今後の展望等

If the project of network-type Joint Usage/Research

申請者は、これまでに 1 mGy/min の線量率で γ 線照射

continues, we will further analyze the functions and

すると放射線適応応答が誘導されることを明らかにしてき

related mechanisms of these genes.

た。さらに、低線量率 γ 線を照射した細胞では、protein
kinase C（PKC）α および p38 MAPK（p38）α のリン酸化

Presented papers

レベルが上昇することから、これらの細胞内シグナル伝達
経路の活性化が放射線適応応答に関与するものと考えられる。本共同研究では、上記以外のタンパク質について、放射線適応応答に関与するシグナル伝達経路を明らかにすることを目的としている。本年度は、まず上記 PKC の活性化に関与する分子としてホスホリパーゼ C（PLC）について検討した。これまでに我々は p38 が PLCδ1 と結合していることから、PLCδ1 が PKC を活性化していることを示唆してきた（Shimizu et al., 1999）。このことを確認するた
めに PLCδ1 をノックダウンした細胞を用いて放射線適応応答を解析したところ適応応答が誘導されたため、PLCδ1は適応応答に関与していないことが明らかになった。しかし、PLCδ3 をノックダウンした細胞では放射線適応応答が抑制されたことから、放射線適応応答誘導には PLCδ3 が関与していることが強く示唆された。さらに細胞内のシグナル伝達経路に関与する分子として上皮増殖因子受容体（EGFR）に着目し、低濃度過酸化水素処理による EGFRのリン酸化動態を解析した結果、PI3K/Akt 経路の関与が示唆された。今後は、本年度に明らかになったこれらのタ
ンパク質の関与をさらに詳細に解析する予定である。
発表論文
Nagashima, H., Shiraishi, K., Ohkawa, S., Sakamoto, Y.,
Komatsu, K., Matsuura, S., Tachibana, A. & Tauchi, H.
(2018) Induction of somatic mutations by low-dose X-rays:
the challenge in recognizing radiation-induced events.
Journal of Radiation Research, 59 (suppl_2) ii11-ii17(https://doi.org/10.1093/jrr/rrx053)

44

福島原発事故対応プロジェクト課題①
発表論文

福1-31

発がん高感受性モデルマウスを用いたトリチウム水暴露による発がんのリスク評価

なし

研究組織
共同研究代表者：馬田敏幸（産 業医科大学教育研究支援施設アイソ
トープ研究センター：教育教授）
受入研究代表者：神谷研二（広島大学原爆放射線医科学研究所：特任教授）
受 入 研 究 者：笹谷めぐみ

（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本 研 究 の 目 的 は、 発 が ん 高 感 受 性 モ デ ル マ ウ ス（ApcMin/＋ マウス）を用いてトリチウム β 線による低線量
率被曝の発がんリスクを評価し、その発がんメカニズムを明らかにすることである。平成 30 年度は 3Gy 被曝相当のトリチウム水をマウスに投与し、腫瘍の発生数等を調べた。
ApcMin/＋ マウスは２週齢からの低線量率放射線（γ 線）
被曝で小腸の発がんが報告されている。そこでトリチウ
ム水暴露実験では、２週齢（体重が６から８グラム）で90MBq（１週間で 3Gy の被曝に相当）のトリチウム水を腹腔内に接種し、25 週齢まで飼育して小腸腫瘍の発生を調べた。その結果、トリチウム水投与群と非投与群でマウスの体重に有意差はなかったが、トリチウム水投与群のマ
ウスの脾臓重量が有意に増加した。屠殺直後のマウスの心臓から採血を行い、血球計数装置にてリンパ球数、血小板数およびヘモグロビン値を計測した。その結果、リンパ球
数と血小板数にはトリチウム水投与群と非投与群に有意差はなかったが、ヘモグロビン値がトリチウム水投与群で有意に低下した。以上より、ヘモグロビン値の低下は、脾腫
により脾臓の機能が亢進した状態になり、赤血球の破壊が進んだためと考えられる。
一方、小腸腫瘍数はトリチウム投与群が非投与群に比べて増加傾向を示したが、有意差はなかった。さらに腫瘍の一部から DNA を抽出し、Mit マーカーを使って LOH 解析をおこない、遺伝子変異を調べた。しかし、遺伝子変異を判断しうる良好なデータが得られなかった。PCR の条件設定がベストな状況でないことが考えられるため、現在、
LOH 解析の条件設定を検討中である。
今後はさらにマウスの匹数を増やして小腸腫瘍数を調べる予定である。

45

福島原発事故対応プロジェクト課題①
exosome を沈降法で精製し、WT 細胞に反応させ増殖試

福1-32

放射線誘導性口腔がん幹細胞の樹立および
特性解析
研究組織

由来 exosome は、WT 細胞の細胞増殖能を有意に低下さ、さらに WT 細胞の放射線耐性能を誘導した。
本結果は、口腔がんの放射線耐性機構の解明、さらには、共同研究代表者：岡本哲治（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：教授）
共 同 研 究 者：濱田
中峠洋隆

（広島大学病院：歯科診療医）
山崎佐知子（広島大学病院：助教）
内迫香織（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
受入研究代表者：松浦

より効果的な放射線治療法の開発に貢献するものと期待される。

充子（広島大学病院：歯科診療医）

伸也（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究では低線量放射線照射の口腔がん幹細胞に及ぼす影響を細胞・分子レベルで明らかにすることを目的とし、
低線量率ガンマ線照射（LDR）（1.52mGy/min）および高線量率ガンマ線照射（HDR）（880mGy/min）の２種類の照射方法を用いて合計線量 60Gy まで照射し、それぞれに放射線誘導性口腔がん幹細胞（Radiation induced cancer
stem cells:RICSCs） を 樹 立（LDR-RICSC, HDR-RICSC）、
その特性解析を行った。SCC 株として外陰部由来 SCC 細胞株 A431 細胞を用いた。すべての実験において当研究室で開発した無血清培地は RD6F 培地あるいは DF6F 培地を用いた。
RICSCs の放射線耐性は colony survival assay（CSA）
で以下の方法で検討した。野生型（WT）細胞、LDR- お
よび HDR-RICSC に 0Gy、2Gy、4Gy、6Gy および 8Gy の線量を照射し、培養 14 日後コロニーをギムザ染色し、コロニー数を計測し、生存率を 37％まで減ずるのに必要な線 量 D37 値 を 算 出 し た。WT 細 胞、LDR- お よ び HDRRICSC の D37 は そ れ ぞ れ、2.3Gy、5Gy お よ び 3.7Gy であり、LDR-RICSC は HDR-RICSC よりも高い放射線耐性
能 を 示 し た。 ま た、LDR-RICSC は HDR-RICSC よ り もNanog を高発現し、高い細胞運動能および造腫瘍性を示した。RICSCs は WT 細胞と比較して、CD133 癌幹細胞マー
カーを高発現し、さらに高い sphere 形成能、細胞運動能およびヌードマウスでの造腫瘍性を示した。さらに、WT細胞、LDR- および HDR-RICSC が培養上清中に分泌する46

験 お よ び CSA を 行 っ た 結 果、LDR- お よ び HDR-RICSC

発表論文
未発表

福島原発事故対応プロジェクト課題①
現が上昇することが明らかとなり、口腔がんの放射線耐性

福1-33

放射線の口腔がん細胞おける PD-L1 の発現と免疫細胞の PD-1 の発現に及ぼす影響
研究組織

機構の解明、さらには、より効果的な放射線治療法の開発に貢献するものと期待される。
発表論文

共同研究代表者：岡本

哲治

未発表

（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：教授）
共 同 研 究 者：濱田充子

（広島大学病院：歯科診療医）
中峠

洋隆（広島大学病院：歯科診療医）
山崎佐知子（広島大学病院：助教）
三島健史（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
受入研究代表者：松浦伸也（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
当研究室では、過去約 12 年間広島大学病院顎・口腔外科において主として外科的治療を行なった口腔扁平上皮
癌 210 例のうち、試験切除標本に対して免疫組織学的解析が可能であった 72 例を対象に免疫チェックポイント関
連 分 子 PD-L1（programmed cell-death ligand 1）、PD-1（programmed cell-death 1）の発現を免疫組織学的に検討し、PD-L1 陽性群は陰性群と比較して５年生存率が優位に低いことを明らかとしてきた。本研究では、放射線の口腔がん細胞における免疫チェックポイントに及ぼす影響を明らかにする目的で、無血清培養条件下にがん細胞株（SCC株）に低線量率ガンマ線照射（LDR）（1.52mGy/min）を用いて合計線量 60Gy まで照射することで放射線耐性 SCC
株を樹立し、その特性解析を行うとともに、免疫細胞のSCC 株に対する障害活性を［51Cr］遊離試験法にて検討した。SCC 株として外陰部由来 SCC 細胞株 A431 細胞を用いた。全ての実験において、当研究室で開発した無血清培
地 DF6F 培地を用いた。
その結果、放射線耐性 A431 株は、野生 A431 株と比較して PD-L1 を高発現していることが、遺伝子・蛋白レ
ベルで明らかとなった。さらに、健常人由来末梢血より
IL-2 を添加し無血清培地で誘導した lymphokine-activatedkiller（LAK） 細 胞 を 用 い て、 細 胞 障 害 能 を［51Cr］ 遊離試験法で検討した結果、放射線耐性 A431 株は、野生A431 株と比較して LAK 細胞に耐性であることが示された。以上の結果から、放射線耐性誘導に伴い、PD-L1 の発

47

福島原発事故対応プロジェクト課題①

福1-34

福1-35

甲状腺がんモデルマウスにおける低線量・低線量率放射線被ばく初期応答の解析

低線量率放射線長期連続照射マウスの胎仔・
成体組織幹細胞でのゲノム不安定性誘導に
関する研究

研究組織
共同研究代表者：山田

研究組織

裕

（量 子科学技術研究開発機構放射線医学

共同研究代表者：山内（環境科学技術研究所：研究員）

総合研究所福島再生支援本部：本部長）
受入研究代表者：永山受入研究代表者：鈴木雄二

啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等

一己

研究内容・研究成果・今後の展望等

福島県健康調査における 18 歳未満の甲状腺検査におい

低線量率・低線量放射線被ばくによる健康影響が懸念さて、日本の地域がん登録における甲状腺がんの罹患統計なれているが、発がんリスク推定の基盤になっている LNT

どから推定される有病数よりも多い数値が示されている。

モデルでは、発がん標的細胞である組織幹細胞における線

このような状況においては、未だその原因が放射線による量の蓄積を想定している。しかしながら、組織幹細胞におものなのか、他の要因によるのか明らかではない。そこでける DNA 損傷修復や組織代謝などが DNA 障害を排除す

放射線による甲状腺がんに関する理解を深めるため、ヒトる可能性があるため、本共同利用では、とりわけ放射線感の甲状腺がんで見られる遺伝子変異を持つマウスに低線受性が高い胎児や小児期の被ばくによる影響を、組織幹細量・低線量率放射線を照射して初期に生じる細胞反応につ胞における DNA 障害の蓄積と排除という視点から検討すいて調べ、甲状腺がんの発がん過程における修飾要因としることを目的とする。

ての被ばくと初期応答の関連性について情報を得ることを目的として研究を行うこととした。
今年度は、BRAF コンデショナルマウス（タモキシフェ
T2

本年度は、環境科学技術研究所で得られたマウス初期胚を調製して、長崎大学の蛍光画像取得・解析装置で解析し、DNA 障害の定量的解析を行う予備的検討を行った。

ン誘導 BRafCA；TPO-Cre-ER ）を長崎大学より提供を

C57BL/6N メスマウスに過排卵処理を行い、C3H オス

受けて放医研の動物実験施設に導入した。遺伝子型のタイ

マウスの精子と培地内で混合することで受精を行った。こピング方法を確立し、放医研 SPF 施設の基準に合致させの受精卵の２、４、８細胞期に細胞期胚に 3Gy もしくはるため、体外受精と移植による微生物クリーン化を行った。

0.5Gy の γ 線を照射した。次に照射 24～48 時間後に透明

本年度３月末までに、Cre 陽性（ホモかへテロかは区別で帯を酢酸タイロードで除去し、PBS で洗浄したのち、胚きない）でかつ BRaf ホモの個体について、雌６匹、雄３をホルマリンで固定した。その後 Triton-X100 を含む 0.1％匹が作出された。

BSA で洗浄し、ブロッキングの後、抗 53BP1 抗体と抗今後、上記マウスの交配により雌雄マウスを増やして、

γH2AX 抗体を用いて DNA 二本鎖切断を解析した。その卵子及び精子を採取し、受精卵移植により出産時期をそろ

結果、0.5Gy で発生時期により DNA 損傷の発生が異なる

えたマウスを実験に供する予定である。小児期（１週齢）ことがわかった。今後は TUNEL 法によるアポトーシスにタモキシフェンを投与し、その後低線量率放射線、あるなどを同時に検出することで、初期胚の DNA 損傷とアポいは対照として高線量率放射線を照射して、１～４週後にトーシスの挙動や、胚盤胞期以降の胚の発生における影響解剖する。病理組織切片を作製し、免疫組織化学的に甲状を解析する。

腺組織の増殖能や、アポトーシスを調べ、その線量依存性と線量率依存性を求める。また別群のマウスの病理診断に

発表論文

より甲状腺腫瘍について調べ、初期応答の変化と甲状腺腫なし

瘍誘発における関連を調べる計画である。
発表論文
なし

48

福島原発事故対応プロジェクト課題①の発現をある程度保っており、G0 期から G1 期への移福1-36

モデルがん幹細胞の樹立とゲノム安定化機構の解明に関する研究
研究組織

行能力の維持に機能しているものと考えられる。
（今後の展望等）今後は増殖期と休眠期における放射線を含む種々の DNA 損傷に対する影響を検討し、休眠期のゲノム維持機構を検討する。

共同研究代表者：嶋本顕（山口東京理科大学薬学部：教授）
共 同 研 究 者：河合

秀彦

発表論文
該当なし

（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：准教授）
受入研究代表者：笹谷めぐみ（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等（研究内容）がん幹細胞の休眠はがん再発の原因であり、がん幹細胞の休眠維持及びゲノム維持機構の解明は、新しいがん治療戦略の観点から非常に重要である。本共同
研究は、新しい治療標的として注目されているがん幹細胞のゲノム安定性の維持機構に焦点を当て、放射線の照
射ががん幹細胞の生存、ゲノムのインテグリティー維持にどのような影響を及ぼすのかを明らかにすることを目的とする。
（研究成果）がん幹細胞の in vitro 休眠・再発モデルを確立するため、ヒト正常線維芽細胞にドキシサイクリン（Dox）依存的に発現する山中４因子及び SV40LT を導入し、iPS 細胞樹立法により Dox 存在下で細胞株（iCSC）を樹立した。これら iCSC 株は Dox 存在下で多能性遺伝
子を発現し増殖するが、Dox 非存在下では多能性遺伝
子の発現減少とともに増殖を停止し G0 期に静止する。
今年度は iCSC の G0 期維持の機構に焦点を当て、マ
イクロアレイ解析を行った。まず幹細胞のミトコンドリ
ア機能の維持に重要な役割を果たす FoxO ファミリー
遺伝子に着目し、老化した線維芽細胞と比較した。休眠状状態の iCSC における FoxO3 の発現は老化線維芽細胞と同等であったが、FoxO1 の発現は老化線維芽細胞と比較して 10～20 倍程度、FoxO1 の発現は２倍程度高発現していた。また、DNA 複製と染色体維持に関与する MCM ファミリー遺伝子（MCM2-6）の発現は、老化線維芽細胞と比較して何れも数倍～10 倍以上の発現レベルを維持していた。さらに DNA 修復に関与する
MUTY, APEX2, POLL, MSH2, FEN1, そして PCNA の発現も、老化線維芽細胞と比較して何れも数倍高い発現レベルを維持していた。
以上の結果から、休眠状態の iCSC は老化細胞と異なりミトコンドリア維持や染色体維持に関与する遺伝子群49

福島原発事故対応プロジェクト課題①／福島原発事故対応プロジェクト課題②

福1-37

福2-1

消化管幹細胞の細胞周期と DNA 損傷の放射線影響評価放射線被曝のバイオドジオメトリを志向した尿プロテオーム解析

研究組織

研究組織

共同研究代表者：星裕子

共同研究代表者：泉（電力中央研究所 放射線安全研究センター：主任研究員）
受入研究代表者：鈴木啓司

俊輔（広島大学理学研究科：教授）
共 同 研 究 者：七種（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）

和美（広島大学理学研究科：助教）
受入研究代表者：笹谷研究内容・研究成果・今後の展望等

めぐみ（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

本研究は、組織幹細胞に着目して、消化管細胞における放射線照射後の細胞周期を EdU 標識などにより解析し、研究内容・研究成果・今後の展望等

DNA 損傷の消長を、53BP1 などの DNA 二本鎖切断修復

放射線による生体影響は不明な点が多く残されていま

タンパクを指標に検出することで、これらの関係を時空間す。我々はマウスを用いた放射線被曝による生体影響的に追跡することを目的とした。

の観察から、被曝後に肝臓中で体内の鉄代謝に関わる

EdU 標識については、概日リズムの影響が大きく、１

Hepcidin と構造の酷似した Hepcidin-2 が増加し、尿中に日の中でも投与する時間に応じて結果が異なるため、更な排出されることを 29 年度には報告しました。また、このる検討が必要である。

Hepcidin 類は体内の鉄のバランスを保つホルモンである

消化管幹細胞における DNA 損傷誘発と修復の解析でことから、30 年度には鉄イオン濃度の変化の追試と共に、は、マウスの小腸から凍結切片を作成してリン酸化ヒスト

それに伴う蛋白質またはその代謝物の挙動の変化を解析

ン H2AX 抗体を用いた抗体染色等などを行い、幹細胞のしました。その分析の結果、被曝前の尿中鉄量の平均があるクリプト底部に DNA 損傷が生じることは確認した。

51.1ppb であったのに対し、被曝 24 時間後の尿中鉄量の

しかし、Lgr5 との同時観察には至っていない。

平均は 100.1ppb であり、被曝によって尿中鉄量が約２倍

電中研では細胞周期分布と 53BP1 フォーカスをライに増加していることが分かりました。尿中の鉄量が大幅にブセルイメージングにより解析可能なインディケーター

増加していることから、体内鉄の挙動が明らかに変化して

Focicle を 開 発 し た（Otsuka & Tomita, Sci. Rep. 2018）。

いると判断し、生体内における鉄の挙動について調べまし今後この Focicle を用いた検討なども行っていく予定であた。すると鉄と過酸化水素によって生体に極めて有害な活る。

性酸素種が生じること、これに対する防御機構が備わっていることが分かりました。その中で代表的なものとしてカ

発表論文

タラーゼが挙げられます。カタラーゼは代謝の結果生じるなし

過酸化水素を速やかに分解することでヒドロキシラジカルが生じることを防いでいます。被曝して時間が経つに連れて catalase の量が減っていることが明らかになりました。
発表論文
Graphite Furnace Atomic Absorption Spectrometric
Evaluation of Iron Excretion in Mouse Urine Caused byWhole-Body Gamma Irradiation, Yoshiyama, Makoto;
Okamoto, Yasuaki; Izumi, Shunsuke; Iizuka, Daisuke,
Biological Trace Element Research PagesAhead of Print
Journal (2018)50

福島原発事故対応プロジェクト課題③
本年度は、腸上皮から高品質な RNA 試料を得るための

福3-1

放射線防護剤 5CHQ による照射後の遺伝子発現変化の網羅的解析
研究組織

抽出方法の検討に注力した。最終的に、冷却したアルミブ
ロックおよびアルミ板で漿膜面を凍結固定後、筋層から上皮層を剥離し、凍結融解させることなく直ちに RNA 抽
出試薬に溶解させることで良好な RNA integrity number

共同研究代表者：森田明典（徳島大学大学院・医歯薬学研究部：教授）
共 同 研 究 者：越智進太郎

（RIN）値を示す試料を得た。mRNA-Seq の結果、溶媒投
与後に 24 Gy の X 線を腹部照射した対照マウスに比べ、5CHQ 投与腹部照射マウスでは、腸上皮幹細胞の分裂を促（徳島大学大学院・保健科学教育部：大学院生）

進する遺伝子や、腸上皮幹細胞の活性を上方制御する複数

坂井の遺伝子の発現が上昇していることが明らかとなった。

卓磨（徳島大学・医学部・保健学科・放射線技術科学専攻：学部学生）
國井

大誓（徳島大学・医学部・保健学科・放射線技術科学専攻：学部学生）
竜田

発表論文
投稿準備中

祥吾

（徳島大学・医学部・保健学科・放射線技術科学専攻：学部学生）
受入研究代表者：稲葉俊哉（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
受 入 研 究 者：金井昭教

（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等
近年、放射線治療分野において、物理的な照射技術の向上により腫瘍への線量集中性が改善された。しかしながら、依然として正常組織の耐容線量が投与線量の限界を決定しており、現在の照射技術による投与線量では、一部の症例では根治に至らず腫瘍が残存してしまう。p53 制御剤は、
p53 が正常に機能する正常組織を選択的に防護し、p53 機
能を喪失しているがん細胞は防護しないため、放射線治療の線量制限を克服する副作用軽減剤としての応用が期待されている。研究代表者らは、p53 の転写活性を制御す
る放射線防護剤として、5-クロロ-8-キノリノール（5CHQ）を見出した。5CHQ は、細胞死に拮抗する p21 をコードする CDKN1A の発現を正に制御し、細胞死を促進する
PUMA をコードする BBC3 の発現を負に制御する特異な
p53 標的遺伝子発現調節作用を有しており、腹部照射によるマウス腸死に顕著な防護効果（DRF 1.3）を示す（Mol.
Cancer Ther. 17, 432-442, 2018）。ノックダウン細胞を用いたこれまでの実験結果より、細胞死促進性の PUMA お
よび細胞死抑制性の p21 以外にも 5CHQ の防護活性を担う責任遺伝子が存在することが示唆された。本研究では、
次世代シーケンサーを用いた mRNA-Seq により、照射マ
ウス腸上皮の 5CHQ による遺伝子発現変化の網羅的解析を行い、5CHQ の防護活性を担う新たな責任遺伝子の同定
を目指す。

51

福島原発事故対応プロジェクト課題③
る生存率の増加は認められなかった。しかしながら、照射

福3-2

シスチン・テアニンのラットにおける放射
線防護効果
研究組織

後４日目から認められた血便は CT 投与群では全く認められなかった。この時、大腸陰窩細胞の生存率の増加および
TUNEL 陽性細胞数と DNA 損傷を示す γH2AX 数の減少も認められた。今後、急性期放射線誘発腸炎における CT

共同研究代表者：土屋誉（仙台医療センター仙台オープン病院：院長）
受入研究代表者：中島の抑制効果の機序として陰窩細胞における DNA 損傷について精細に検討し研究成果を論文にまとめる予定である。

正洋（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）
受 入 研 究 者：松山

睦美

発表論文
１．松山睦美，七條和子，土屋誉，米田純也，近藤久義，（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

松田勝也，三浦史郎，関根一郎，中島正洋： アミノ

七條

酸混合物シスチン・テアニンの放射線防護効果：前投和子（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

与による急性小腸・骨髄障害と長期生存率への影響．
長崎医学会雑誌 93 号特集号 : 367-369, 2018

研究内容・研究成果・今後の展望等
アミノ酸混合物のシスチン・テアニン（CT）は、生体内でグルタチオンの生合成に利用されることが分かっており、抗酸化作用を介し放射線障害を軽減する可能性が期待される。CT 投与によるラットの放射線急性期障害における防護効果を調べるため、CT280mg/kg を経口投与した
CT 群とコントロール群に X 線全身照射を行い、小腸、大腸、骨髄の組織変化と生存率について調べた。これまでに CT 前投与により、2 GyX 線全身照射後の空腸、大腸の陰窩細胞の放射線誘発アポトーシス（TUNEL 陽性細数、Cleaved caspase-3 陽性細胞数）の抑制、分裂像数（マイトー
シス数）と増殖細胞数（Ki67 陽性細胞数）の増加が起きる
こと、5 Gy 照射後の生存率の低下と体重減少が抑制されることが明らかになった。CT 前投与の生存率の改善効果
がどのような機序によるものか明らかにするため、CT 投
与後 5 Gy 照射後３日、７日の骨髄と腸管の組織学的変化と血液成分の変化について調べたところ、5 Gy においても空腸、大腸の陰窩細胞の放射線誘発アポトーシスの抑制、分裂像数と増殖細胞数の増加が見られた。また、CT 投与
群では照射後７日の骨髄の造血細胞数がコントロール群に対し有意に高値で、照射後数時間の骨髄細胞の TUNEL
陽性細胞数、Cleaved caspase-3 陽性細胞数の減少が見られることが分かった。これらの研究成果を論文にまとめ、
現在投稿準備中である。
一方、10Gy 以上の照射後起きる腸管死に対し CT 前投
与による抑制効果が見られるかどうかを検討するために、
5Gy 照射後の生存率の低下と体重減少が抑制された実験条件と同様に CT280mg/kg を５日間経口投与した CT 群とコントロール群に X 線 10Gy 全身照射を行い大腸の組
織変化と生存率について調べた。結果、CT 投与群におけ52

福島原発事故対応プロジェクト課題③

福3-3

福3-4

造血システムの低線量率被ばくに対する防護法の開発

伝統生薬・未解明植物由来の放射線防御物
質探索研究

研究組織

研究組織

共同研究代表者：白須直人

共同研究代表者：松浪（広島大学大学院 医歯薬保健学研究科：教授）（福岡大学医学部生化学講座：講師）
共 同 研 究 者：安永

共 同 研 究 者：山野

晋一郎

勝義
幸子

（福岡大学医学部生化学講座：教授）（広島大学大学院 医歯薬保健学研究科：准教授）

瀬川

山野

波子

喜

（福岡大学医学部生化学講座：准教授）（広島大学大学院 医歯薬保健学研究科：助教）

芝口

山口

浩智

卓朗

（福岡大学医学部生化学講座：講師）（広島大学大学院 医歯薬保健学研究科：大学院生）

山田

柳田

博美

（広島大学大学院 医歯薬保健学研究科：大学院生）（福岡大学医学部生化学講座：技術職員）
受入研究代表者：大野

権藤

芳典

一哉

（広島大学大学院 医歯薬保健学研究科：大学院生）（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

柴田
研究内容・研究成果・今後の展望等

悠斗（広島大学 薬学部：学部生）

造血組織は放射線被ばくの影響を最も受け易い組織の一新田つであり、造血システムの放射線被ばくに対する防護剤の研究は世界中で多数の研究が行われているが、そのほとん

容瑠

彩香（広島大学 薬学部：学部生）
受入研究代表者：田代聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

どが高線量率放射線被ばくに対するものであった。しかし、
東電福島第一原子力発電所事故による放射性物質汚染の問
題から低線量率放射線被ばくによる健康被害について世界

研究内容・研究成果・今後の展望等的に注目が集まっており、低線量率・低線量放射線被ばく

放射線被ばくの感受性の高い組織として造血器官や消化に対する防護剤や障害緩和剤の開発は急務を要する。そこ器官が知られ、特に腸の上皮細胞再生不全による下血、下で本研究で申請者は低線量率・低線量被ばくによる造血シ

痢、脱水症や電解質不均衡による腸死は重篤である。本研

ステムの障害に対する防護法を開発することを目指した。

究ではラットの腸管上皮細胞 IEC-6 を用い、137Cs ガンマ

これまでの研究で、低線量率放射線照射下で飼育したマウ

線照射による細胞死を抑制する化合物の探索を目的として++スの未分化造血細胞（c-Kit 、Sca-1 、Lineage-）が相同末いる。これまでに単回 5Gy 照射により 40％程度の増殖阻

端結合修復機構を介してゲノム修復を行なっており、低線害がみられることを見出し、すでに人への投与経験のある量率放射線被ばくによってゲノムに傷害が蓄積されている

中国生薬を対象にスクリーニングを行い、いくつかの植物ことが考えられた。本年度はさらに解析を進め、低線量率抽出物に放射線障害を改善する可能性を見出し、継続して放射線によるゲノムの損傷がミトコンドリア由来の活性酸

その含有成分について化学的検討を行っている。放射線は素種（ROS）に起因するものであり、ROS を除去するこ

電離放射線であり生体内を通過するとラジカルを生じ、すとで KSL 細胞の特異的な減少を抑制できることを明らか

ぐさま周囲の有機分子（例えば DNA、タンパク質、細胞にした。

膜脂質）と反応し細胞死や突然変異などにより重篤な影響

今後は、低線量率法放射線被ばくによる ROS の発生機をもたらす。現在、クマツヅラ科植物１種に比較的良い抗序について解析を進め、低線量率放射線に対する未分化造

ラジカル除去活性を見出したのでその化学成分を解析し血細胞の新たな防護法の開発を目指す。

た。
まず、溶媒分配法によりヘキサン可溶画分に活性が強く

発表論文

みられたことから、さらにシリカゲル、ODS カラムクロ
マトグラフィーで分画を繰り返し活性本体を分画した。

53

福島原発事故対応プロジェクト課題③／福島原発事故対応プロジェクト課題④
HPLC により精製を行い、７種の化合物の単離に成功した。
その化学構造は核磁気共鳴スペクトル（NMR）や質量分
析（MS）、赤外線吸収スペクトル（IR）などのスペクト
ルデータを解析することでその化学構造を以下に示すもの

福4-1

放射線災害時のコミュニケーションデータ
の利活用システムの開発であると決定した。今後は、他の未解析分画の精製を並行研究組織して進めながら、抗ラジカル除去活性、ガンマ線照射に対共同研究代表者：和泉志津恵（滋賀大学データサイエンス学部：教授）

する放射線防御活性について検討を行う予定である。

受入研究代表者：佐藤健一（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
日本は、戦時下における原爆放射線災害や、東日本大震
災時での福島原発事故による放射線災害を経験したユニー
クな国である。そのような災害直後や、その後の復興時、そして平常時において、行政や市民が放射線によるリスクに対処するためにどのように向き合ってきたかを調べることにより、放射線のリスクのより適切なマネージメントの方策を検討することが、現在の重要な課題である。そこで、
本研究は、放射線災害時のリスクコミュニケーションに焦発表論文

点をあて、原爆投下後の行政である広島市や長崎市の公開なし

文書から、どのようにリスクに対処していたかを読み解く
ためのビッグデータ利活用システムの開発を目的とする。
平成 29 年度の共同研究利用のプロジェクトでは、行政が市民とおこなうリスクコミュニケーションの特徴の変化を調べるために、１：広島市と長崎市の平和宣言についての統計的なデータ解析、２：解析結果の市別の比較、３：
統計的なデータ解析方法を新たな検討、を逐次行った。研
究代表者は、原医研受入研究者や共同研究者と定期的に対面的な研究交流を行い、加えて電子メールやネットワーク
会議システムを利用して、連絡を取った。そして、本研究の成果の一部を雑誌に発表し、研究をさらに発展させるためのフィードバックを得た。
今後は、本研究によって開発されたビッグデータ利活用
システムにより、公的文書から放射線災害のリスクマネー
ジメントに必要な政策を読み解くことができる。その結果、福島の復興にも有用な政策が見つかるものと期待される。
発表論文
冨田哲治，佐藤健一，和泉志津恵．（2018）．広島・長崎
平和宣言における平和観の経時変化の違いについて
語出現頻度に基づく考察．広島医学

54

71(4): 302-305.

－単福島原発事故対応プロジェクト課題④
還政策に役立つ知見が得られると考えられる。

福4-2

福島第一原子力発電所事故後の避難・帰還の有無によるリスク認知の比較研究

発表論文
本年度は該当なし

研究組織
共同研究代表者：西川佳孝（京都大学大学院 健康情報学：博士課程大学院生）
共 同 研 究 者：中山健夫

（京都大学大学院受入研究代表者：安村健康情報学：教授）誠司（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、避難区域住民において、帰還の有無と、健康情報の得方や社会背景因子に関連はあるか、という疑問にアプローチするものである。2018 年度は、帰還の有無とどのような変数が関連し得るか、現地での診療や訪問を通じて、以下の疑問について、分析に含める項目を検討した。
１．避難区域住民において、帰還の有無と、健康情報の得方や社会背景因子に関連はあるか？
帰還と、健康情報の収集方法との関係を調べるために、帰還の有無で群わけを行い、色々な情報源から集められるかどうか、たくさんある情報の中から選定できるかどう
か、情報の信頼性を判断できるかどうか、放射線についての情報源、社会的責任の有無、家族構成などの社会背景因子について差があるかを検討する。帰還の有無を目的変数、単変量解析で差があった要因を説明変数とした、ロジスティック回帰分析を行う。これらについて、今後、地域ごとに行い、地域差があるかどうかを検討する。
２．避難区域住民において、帰還の有無と、社会背景因子に関連はあるか？
故郷での生活を望む声がある一方で、一旦避難した場合に、家族が離れ離れになって、家族の一部のみが帰還する
ような方も存在する。また、独居高齢者を中心に、社会的孤立が問題視されている。そこで、独居かどうかで群わけをおこない、帰還の有無、社会的責任の有無、家族構成な
どに差があるか検討する。独居かどうかを目的変数、単変
量解析で差があった要因を説明変数として、ロジスティッ
ク回帰分析を行い、独居と関連のあった社会背景因子を抽出する。
本研究は、科研費基盤研究（C）「原発事故後の福島におけるマスメディア報道による健康不安への影響の検証とその対策」の調査結果の二次利用として、分析を進める。
本研究から得られる結果から、今後の避難地域における帰55

福島原発事故対応プロジェクト課題④する人で低いことが明らかとなった。

福4-3

福島原子力発電所事故後の一般住民におけるメディアの利用と放射線不安

本研究成果は、第 77 回日本公衆衛生学会総会にて発表した。現在、論文作成中である。今後、新たな研究課題について議論し、研究を継続する予定である。

研究組織
共同研究代表者：深澤舞子（東京大学大学院医学系研究科：特任研究員）
共 同 研 究 者：川上憲人

（東京大学大学院医学系研究科：教授）
受入研究代表者：安村誠司（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究では、受入研究代表者の安村誠司教授らが 2016
年に実施した、一般住民を対象とした質問紙調査のデータを二次解析し、１．放射線に関する情報を得る際に主に利用しているメディアを年齢別に明らかにすること、２．事故後の一般住民におけるメディアの利用と放射線不安との関係について明らかにすること、を目的とした。
本調査の対象は、20-79 歳の福島県住民 2000 名であった。
本研究では、回答者 916 名のうち、利用する変数に欠損のない 790 名（39.5％）を解析対象とした。
放射線不安の指標として、放射線不安尺度７項目版（梅田ら、2014）への回答を用いた。本尺度は、放射線による健康影響への不安を測定する４項目と放射線曝露に関連した対人関係における葛藤を測定する３項目の２つの下位尺度からなる。利用するメディアについては、放射線に関する情報を主にどこから得ているかについて、12 のメディア（地元紙、全国紙、NHK テレビ、地元民放、全国民放、
インターネットのニュース、SNS、自治体公報、クチコミなど）が提示され、主に利用している３つが選択されており、この回答を用いた。健康への不安と対人関係における葛藤の２つの下位尺度をそれぞれ従属変数とし、利用するメディアを説明変数とし、重回帰分析を用いて基礎属性など（年齢、性別、教育歴、18 歳未満の子どもの有無、原子力発電所事故直後の放射線の影響による健康への不安）を調整したうえで、利用するメディアと放射線不安との関連を検討した。
解析の結果、主に利用するメディアとして、高齢者（65歳以上）では、地元紙、NHK、公報が、若年層（40 歳未満）では、インターネットのニュース、地元民放が、中年層では、地元紙、地元民放、NHK が、多く選択されていた。
健康への不安はクチコミを利用する人で高いこと、対人関係における葛藤は SNS を利用する人で高く、NHK を利用

56

発表論文
なし

福島原発事故対応プロジェクト課題④

福4-4

福4-5

放射線誘発の DNA 損傷を指標とした放射線防護剤・増感剤の探索

放射線災害前後の原子力に関する情報発信と入手傾向に関する分析研究

研究組織

研究組織

共同研究代表者：余語

克紀（名古屋大学医学系研究科：助教）
受入研究代表者：保田浩志（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

共同研究代表者：飯本（東京大学 環境安全本部：教授）
共 同 研 究 者：鈴木

本研究では、放射線誘発の DNA 損傷を一つの指標とし崇彦（帝京大学 医療技術学部：教授）
中山

研究内容・研究成果・今後の展望等

武志穣

（東京大学 環境安全本部：助教）
高嶋隆太て、副作用が少なく有望な放射線防護剤や放射線増感剤の（東京理科大学 理工学部：准教授）

候補を探索することを目的とした。先行研究から、D-メチ

主原

オニンが、X 線および重粒子線誘発のマウスの口腔粘膜・（東京大学大学院新領域創成科学研究科：助教）

唾液腺障害に対して放射線防護効果を示すことが分かって飯塚いる。副作用の少ない放射線防護剤として、メチオニンを（東京大学大学院新領域創成科学研究科：特任専門員）

はじめたとしたアミノ酸が有用ではないかと考えられる。
昨年度は、メチオニン以外の代表的なアミノ酸につい受入研究代表者：保田

愛
裕幸
浩志

（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）て、重粒子線誘発 DNA 損傷に対する保護効果を調べ、メ
チオニンと比較した。アミノ酸は、側鎖に硫黄を持つシス研究内容・研究成果・今後の展望等

テイン（Cys）、環状構造を持つトリプトファン（Trp）や

災害発生直後のクライシスコミュニケーションと、災害

フェニルアラニン（Phe）、バリン（Val）、アラニン（Ala）

発生を念頭においた事前の、または復旧復興時のリスクコをテストした（すべて L 体）。放射線保護効果を、重粒子

ミュニケーションは根本的に異なる。本共同研究では東電・線によるプラスミド DNA の切断能力の違いとして定量化

福島第一原子力発電所事故発生を挟んでの前後５年間程度し、比較した。

（計 10 年間超）を対象として、全国規模で実施された原子

重粒子線を照射したプラスミド DNA の電気泳動パター

力に関する世論調査の傾向とその変化を分析して、災害前

ンは、アミノ酸の添加あり/なしで変化した（とくに Cys，

後における世論の形成傾向、それに基づく適切なリスクコ

Trp, Phe）。線量増加とともに超らせん状 DNA の割合がミュニケーションのありかたについて定量的、統計的に考減り、DNA 一本鎖損傷が増加したが、アミノ酸の添加で察する。特に原子力に関する情報の発信と入手に関する質抑えられた。また、線量増加とともに直線状 DNA の割合と手法に着目する。具体的には「原子力に関する世論調が増え、DNA 二本鎖損傷（DSB）が増加したが、アミノ

査 https://www.jaero.or.jp/data/01jigyou/tyousakenkyu_

酸の添加で同様に抑えられた。中でも、トリプトファンが、

top.html（日本原子力文化財団）」の 10 年間に及ぶ全国定

重粒子線照射による DSB を効果的に抑えていることを示

点調査（2006 年～2018 年：全国 15～79 歳男女 1,200 人対

唆するプレリミナリーなデータが得られ、放射線防護剤と象、200 地点を地域・市郡規模別の各層に比例配分、個別して有望ではないかと考えられる。今後は、データを固め

訪問留置調査）に基づくアンケートデータを利用して、そて、そのメカニズムへのヒントを探る予定である。

の変動と要素間の相関に関する統計的意味を解析する。この世論調査は福島第一原発事故発生の前から実施されてき発表論文たものである。その元来の目的は、全国規模の調査を経年なし

的、定点的に実施することで、原子力に関する世論の動向や情報の受け手の意識を正確に把握し、安全の確保を大前提としての原子力の平和利用への理解、放射線利用を安定的に継続するための基盤形成に資することにあった。事故の発生後も形を変えることなく実施されてきた貴重なデー

57

福島原発事故対応プロジェクト課題④
タセットであることから、この共同研究事業を通じてより多くの方に認知、利用いただくことも重要であると考え、本研究によりリスコミの核となる情報の発信に関し、受け手が求める情報を確実かつ適切に伝える手法に関する知見を提供することを目指している。
2011 年３月発生の福島第一原子力発電所事故の前後で、

福4-6

放射線災害後の放射線を含む包括的な健康リスク要因変化の評価研究
研究組織
共同研究代表者：田淵（大阪国際がんセンターがん対策センター：副部長）

原子力のイメージに関する回答傾向に大きな差が見られた。特に大きな差（10 ポイント以上）は「信頼できない

貴大

共 同 研 究 者：藤原翔（＋14.1）」「 必 要（－11.9）」「 不 安（＋10.9）」 で 確 認 さ れ（東京大学社会科学研究所：准教授）

た。「信頼できない」は、事故後、最もポイントが高まっ

高橋

た項目となった。その後も高まった水準が 2017 年まで維

（福島県立医科大学放射線医学県民健康管理センター：教授）

持されている（もしくは、徐々に上昇しているように見え

受入研究代表者：大平秀人
哲也（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）る）ことから、事故によって損なわれた原子力に対する信頼は、2017 年度まで回復傾向を示していないといえる。
「必要」は、事故後、肯定的なイメージの中では、最もポイン

研究内容・研究成果・今後の展望等

トが変動した項目となった。事故によって原子力の必要性

東日本大震災のように津波や原発事故を引き起こした大に疑問が抱かれ、その後も減少傾向が続き、2013 年 12 月

規模災害時には放射線曝露状況や放射線の害の認知の変化

調査のポイント（14.8％）は「不必要（12.3％）」と同程度と連動して、生活習慣やストレス状況・メンタルヘルスがの水準まで落ち込む結果となった。その後は減少傾向が底悪化したり、居住環境や仕事・就労状況が変化するなど、を打ち、その低い水準を維持している。「不安」は、事故後、社会的要因を含む様々な要因が影響を受ける可能性があ

ポイントが増加したが、直近の数値は、2008 年以前と同る。そこで、本研究では、災害発生後の福島県内における程度の水準となっている。2010 年９月の結果は全体的に放射線曝露状況と健康リスク分布の変化や推移が互いにど否定的なイメージが低い傾向があったため、増減の傾向をのように関連しているのかについて明らかにすることを目判断するためには、さらに次年度以降の変化を確認する必的とする。

要がある。その他、福島第一原子力発電所の事故後、「原福島県民健康調査が縦断調査であることを活用して、変子力施設のリスク」や「原子力発電の安全性」への関心が化を変化で説明することができる統計解析モデル Fixed

高まってきていることがわかっている。

effect model を使用して、様々な健康の決定要因の変化が本研究は、一般財団法人 日本原子力文化財団による同他の要因の変化とどのように関連しているのかに関して分

世論調査にかかる一連の活動を基盤にしており、かつ多く析を実施する。作業工程として次の①～④を実施する：①の支援も受けた。ここに記してすべての関係者に謝意を表

先行研究レビューによる分析枠組みおよび詳細な分析モデする。

ルの決定（共同研究者間での情報共有や検討会議を含む）、②統計解析ソフトによる縦断調査データ（主に基本調査・

発表論文

こころの調査）の読み込み＋コード化、③各要因別の変化の関連の計算、④成果を論文にまとめる。
本年度、上記①および②の前段階としてデータ取得の申請を行い、データを取得した。放射線曝露に関するリスク
認知等の変化が、喫煙行動や飲酒行動の変化にどのように関連しているのか、また実際の推定被曝量がその関連に影響しているのか、について分析する計画を立てた。
今後は、調査データの分析を実行する。期待される成果として、放射線災害時の放射線曝露による健康への影響だ
けではなく、災害関連ではない健康のリスク要因の分布について明らかにできる。そのため、放射線曝露による健康
影響と向き合いつつ、より好ましい状況への変化をもたら58

福島原発事故対応プロジェクト課題④す方策を検討するための基礎資料とできるものと考えられ
る。
発表論文
なし

福4-7

放射線理解向上のための効果的な放射線教
材の開発研究研究組織
共同研究代表者：千田浩一（東北大学災害科学国際研究所：教授）
共 同 研 究 者：太田洋一

（東北大学災害科学国際研究所：大学院生）
稲葉洋平（東北大学災害科学国際研究所：助教）
八島幸子（東北大学災害科学国際研究所：大学院生）
石井浩生（東北大学医学系研究科：大学院生）
佐藤行彦（東北大学医学系研究科：非常勤講師）
薩來康（東北大学医学系研究科：大学院生）
受入研究代表者：大津留晶（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
受 入 研 究 者：緑川早苗

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は放射線理解向上のための効果的な放射線教材の開発を検討するものである。その基盤研究として、初等教育向けの放射線学習教材（双方向コミュニケーションの中で学習できるインタラクティブ教材）の開発を目指すた
め、放射線副読本と各校の教育事例の調査比較しインタラ
クティブ教材に採用するコンテンツの検討を行った。その
結果、教材に求めるニーズが二極化していること、放射線に関する基礎的内容の重要性は変わらないことが明らかになる等の研究成果が得られた。
今後は、これらを満たす内容で児童が興味・関心を持って学習できるインタラクティブ教材コンテンツを有する放射線教材開発へ向けさらに検討を継続する。
発表論文
太田洋一，太田裕子，緑川早苗，大津留晶，千田浩一．
初等教育における放射線教育のインタラクティブ教材開発に関する基礎検討．日本放射線安全管理学会第 17 回学術大会（2018 年 12 月，名古屋），日本放射線安全管理学会
第 17 回学術大会予稿集 97 ページ

59

福島原発事故対応プロジェクト課題④
え方を適用できる環境を選別するための規準値ではないと

福4-8

放射能汚染された物品等の安全上の扱いに
関する考察
研究組織

もいえる。また、参考レベルの下限値である 1mSv/y 以
下に関しては、それ以上の防護は免除されるという明確なコンセンサスは（過去に勧告された「介入免除レベル」の考え方以外には）得られてはいない。この背景の中、本研共同研究代表者：三輪一爾（東京大学大学院 新領域創成科学研究科：大学院生）
共 同 研 究 者：飯本武志

（東京大学大学院 新領域創成科学研究科：教授）
受入研究代表者：松田尚樹（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

究では、現存被ばく状況を適用できる環境の定義をより具体的にするためのひとつの見方として、「計画被ばく状況として扱われる環境ではなく、かつ、代表的個人の線量が放射線防護上の視点で有意に上昇していると判断された環境」を原案として考えた。この場合、適用すべき被ばく状
況の選択にはステークホルダーの役割が重要となる。ひとつの事例として放射能汚染された物品に関する再生利用の研究内容・研究成果・今後の展望等
福島第一原子力発電所事故によって各地に放射性物質で汚染された物品が大量に発生した。このような大規模な放可能性を検討するにあたり、この解釈が有効であるかについて、今後、さまざまなケーススタディを進め、より具体的で精緻な議論を展開する。

射能汚染は日本において前例がなく、その扱いについては
新たな枠組みが必要となろう。環境負荷を低減させる観点から、大量に存在する対象物の中からまずは放射性物質として扱うべきものを選別し、その物量を適切に見積もることが重要である。そのプロセスでとり得るひとつの選択肢
として、環境放射線の変動レベルと比較してそん色なく、かつ資材としての利用のニーズのあるものについて再生利用する方針も十分に想定できる。また上記のような事故に起因した放射性物質が長く広く存在する環境は、ICRP の2007 年勧告で示された現存被ばく状況として扱える可能性がある。しかし、国際的な放射線防護の枠組みや我が国の法規には、現存被ばく状況における放射能汚染された物
品等の扱いについての具体的な記述や規定はない。本研究では、放射能汚染された物品等の再生利用の可能性に検討の対象をしぼり、現存被ばく状況を含む様々な環境における放射線防護学的な新たな解釈を目指した。
本年度は、検討の第一歩として、現存被ばく状況として扱うことのできる環境をより具体的に表現するための考え方について検討した。現存被ばく状況には、緊急事態の後に生じる環境のほかに、自然放射線のレベルが元来より高いケースも含まれる。ICRP の 2007 年勧告では、現存被ばく状況の定義として「管理についての決定をしなければならない時に既に存在する、緊急事態の後の長期被ばく状
況を含む被ばく状況」と示されている。しかしこの定義では、その解釈に大きな個人差が生じることが経験的にわかっている。現存被ばく状況において一般的に用いられる線量の規準値として参考レベルの１～20mSv/y がある。
しかし、この幅のある値は放射線防護の方法を検討し、対応する際の参考レベルであり、現存被ばく状況としての考

60

発表論文
本年度は本研究に関する論文の発表は行わなかった福島原発事故対応プロジェクト課題④
40

福4-9

こども園の職員を対象とした放射線教育及び保護者を対象としたリスクコミュニケー
ション
研究組織

K は 0.0015 mSv であった。ここで、同じ給食を１年間摂取し続けたと仮定した場合、134＋137Cs では 0.0029 mSv、
40

K では 0.11 mSv と評価された。
今後は、この測定結果を元に、こども園の栄養士をはじめとする職員とともに、保護者に向けて理解しやすいようなリスクコミュニケーションツールとなる資料を作成して共同研究代表者：工藤ひろみ

いきたいと考えている。

（弘前大学大学院保健学研究科：助教）
共 同 研 究 者：床次眞司

（弘前大学被ばく医療研究所：教授）
細田

発表論文
なし

正洋

（弘前大学保健学研究科：講師）
岩岡和輝（弘前大学被ばく医療研究所：助教）
城間吉貴（弘前大学保健学研究科：特任助教）
受入研究代表者：保田浩志（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
福島県浪江町では 2017 年からこども園が新設され一時保育を開始しており、2018 年４月から定時保育が開始されている。開園以前より、現場で務める職員から、保護者からの放射線に対する相談に対応できるか不安であるという声が上がっていた。そこで、こども園での生活を送る上で、職員がこどもたち及び保護者に安心して園での生活を送れるように支援することを目的とし、園での１日の生活を送る上で、欠かすことのできない給食に含まれる放射能を測定することに着目し、食品摂取から受ける内部被ばくの線量を評価した。
2018 年 11 月 27 日から 12 月３日までの５日分の給食をこども園の栄養士から提供してもらった。給食サンプルは１食分のメニューごとにミキサーで十分に撹拌後、U8 容器に封入した。サンプルが入った U8 容器は、高純度ゲル
マニウム半導体検出器を用いて 28800 秒間の計測を行い、
134

Cs、137Cs 及び 40K の放射能濃度（Bq/kg）を評価した。

得られたそれぞれの放射能濃度に１食分の重量をかけることで放射能を求めた。さらに、ICRP Publ. 72 で報告されている実効線量係数（５歳児）を用いて給食の摂取に伴う
内部被ばく線量評価を行った。
５日間の給食サンプル中の 134Cs 及び 137Cs の放射能濃度は全て検出下限値以下であった。ここで、仮に検出下限
値の放射能が含まれている給食を経口摂取したとして線量評価をしたところ、134＋137Cs 線量は 0.000039 mSv であり、

61

福島原発事故対応プロジェクト課題④
発表論文

福4-10

食品に含まれる放射性物質への態度と行動に関する研究研究組織
共同研究代表者：竹田宜人（国立大学法人横浜国立大学環境情報研究院：客員准教授）
受入研究代表者：村上道夫（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：准教授）
受 入 研 究 者：大平哲也

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、アンケート調査のうち「食品に対する態度」に着目して、以下の項目について検討を加えてきた。平成31 年度は、アンケート全体を再評価し、食品に対する態
度と生活習慣やストレスなどにも着目し、「食品対する態度」に影響を与える項目を再検討し、論文化を行う。
【平成 28 年度】
13 －８原発事故由来の放射性物質を多く含むと考えられる食品に対する態度別にリスコミへの参加傾向を調べた。リスコミに参加している人ほど「原発事故由来の放射性物質を多く含むと考えられる食品について、自分自身が積極的に食べないようにしている」を多く選択していることから、放射性物質を含む食物への関心が高い人が情報収集や自らの行為の確認にリスコミに訪れることを示唆した。
【平成 29 年度】
クロス集計を用いリスコミへの参加経験との相関により、「食べない」行為に影響を与えている項目について検討を行った。例えば、リスコミに参加（受けた）し、得られた情報を参考にした人々の「食べない」「気にしない」といった行動への要因の解析である。放射線被ばくへの不安感を感じている人ほど、「気にしない」人々より「食べない」割合が高かった。
【平成 30 年度】
平成 30 年度は、「食べない」とした人々の属性（年齢、性別、住居）や生活への満足感や健康状態、生活習慣、ス
トレス等に着目して検討を行った。その結果、リスコミに参加する人々は健康状態等への意識が高い等の仮説が想定されることから、「食品に対する態度」を検討するには総合的な解釈が必要であることが明らかとなった。平成 31
年度は、統計的検定を用い、全体的な取りまとめを行う。

62

学術雑誌への投稿を準備中である．

福島原発事故対応プロジェクト課題④

福4-11

福4-12

災害対応者の業務姿勢に影響を与える因子の検討－ 多様な職種におけるコミュニケー
ターの育成を目指して

福島原発事故被災住民の Well-being を高めるがん診療・がん検診体制の検討

研究組織

研究組織
共同研究代表者：尾崎共同研究代表者：長谷川有史（福島県立医科大学放射線災害医療学講座：教授）
共 同 研 究 者：大葉章彦

（帝京大学公衆衛生大学院：博士院生）
共 同 研 究 者：野村隆

周平

（東京大学大学院医学系研究科国際保健政策学教室：助教）（福島県立医科大学放射線健康管理学講座：助教）

坪倉

田代（南相馬市立総合病院内科：内科医師）

典正

正治（福島県立医科大学放射線健康管理学講座：大学院生）

及川真船（南相馬市立総合病院脳外科：院長）

浩一

友好（福島県立医科大学放射線健康管理学講座：大学院生）

小野髙橋

（産業技術総合研究所安全科学研究部門：主任研究員）

司

恭子（福島県立医科大学放射線災害医療学講座：大学院生）

レポード

髙橋

（エジンバラ大学社会政策学大学院：博士院生）

宏之

クレア

（福島県立医科大学放射線災害医療学講座：大学院生）

中田孔（帝京大学公衆衛生大学院：教授）

秀和

善規（福島県立医科大学放射線災害医療学講座：大学院生）

山岡髙野

（帝京大学公衆衛生大学院：教授）

吉教（福島県立医科大学放射線災害医療学講座：大学院生）
受入研究代表者：大津留晶（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
受 入 研 究 者：村上

受入研究代表者：村上和枝
道夫（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：准教授）
受 入 研 究 者：竹林道夫

由武

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：助教）（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：准教授）
竹林由武（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：助教）

研究内容・研究成果・今後の展望等
2011 年の東日本大震災と福島原発事故から７年が経過した現在、福島県沿岸部地域においては、人口減少や高齢

研究内容・研究成果・今後の展望等化による地域コミュニティーや家族機能の弱体化が進んで放射線災害における危機対応職種としてドクターヘリ運いる。これまでに、著者らは、原発事故後に乳がん受診の航員、診療放射線技師、救急救命士養成学校生、行政職員

遅延を生じていることを明らかにし、その原因として、地を対象とした調査研究解析が進行している。このうち、ド域コミュニティーの弱体化が関与している可能性を指摘しクターヘリ運航員は恐ろしさと家族が、診療放射線技師はてきた。これらの結果を踏まえて、私たちは、福島原発事講習受講経験が、原子力災害対応への意思や意識に関連し

故被災住民の Well-being を高めるがん診療・がん検診体た。ドクターヘリ運航員では放射線知識の有無は原子力災制について明らかにすることを目指している。共同研究代

害対応への意思や意識には関連しなかった。

表者が所属する南相馬市立総合病院の外科外来を受診した

来年度は、消防職員、救急救命士養成学校生、原子力災患者を対象に、健康と病気に関する情報収集とその傾向に

害医療機関を対象とした調査票・聞き取り調査と結果解析

ついて、自記式質問紙調査を行い、データ解析が終了した。

を予定している。

現在、それに基づいて、査読付き国際誌への投稿準備を進
めている。

発表論文
なし

発表論文
投稿に向けて準備中

63

福島原発事故対応プロジェクト課題④

福4-13

After Fukushima: Working withchildren and young people to build
community resilience
Research Organization
Representative Joint Researcher: Alison Lloyd Williams(Senior Research Associate, Department of Sociology,
Lancaster University, UK)
Representative Resident Researcher: Aya Goto
(Professor, Fukushima Global Medical Science Center,
Fukushima Medical University)

annual meeting in December 2018, and the International
Symposium of Radiation Medical Science Center ofFukushima Medical University in January 2019.
Presented papers
１．A. Lloyd Williams: Participatory approaches todisaster risk research and education. Japanese
Journal of Risk Analysis. (In press.)  
２．A. Goto: Parenting support responding to social
needs: introducing model programs. Gunma Journalof Maternal Health. (In Japanese.) (In press.)
３．A. Goto: Roles of professionals: working with
community from a global perspective. Journal

Contents, Results and Prospects of Study
The research team ran a short pilot training
programme for elementary school teachers and publichealth nurses in Date City, Fukushima, in November
2018. The aim was to share the participatory, creative
methods used during the team’s 2016-17 study, which
researched how to involve children in community
development and resilience building in Fukushima.
10 trainees attended a ‘model’ workshop and lecture,
ran a workshop in their own centre, attended a final
evaluation session and submitted a series of reports
about their application of the methods. Teachers and anurse reported that the work helped promote children’s
creativity, voice and agency in relation to community
development and ‘life skills’. They also wanted to explore
further how to adapt the methods to the context of thegroup/school//different subjects. The Date City Board of
Education Director attended the training and extended
an invitation to run district-wide teacher training in 2019and integrate the methods into the curriculum of a newschool opening in the district in 2020.
The researchers presented a poster about the projectat the international CUIDAR conference in Lisbon,
Portugal, in May 2018 and delivered seminars about
the methods at FMU, Koriyama Women’s College andthe Society for Risk Analysis 31 st Annual Meeting inFukushima in November 2018. In addition, the resident
researcher introduced this innovative project at theJapanese Society for International Nursing’s annual
meeting in September 2018, Gunma Maternal Health64of Japanese Society for International Nursing. (InJapanese.) (In press.)

福島原発事故対応プロジェクト課題④
ニングプログラムの日本語版（日本語への翻訳）の作成を

福4-14

環境放射線管理のための e-ラーニング教育
プログラムの研究開発
研究組織進めている。これまでに環境修復モデュールの５つのレク
チャーについて翻訳が終了し、IAEA で公開された。
発表論文

共同研究代表者：小野俊朗（岡山大学中性子医療研究センター：教授）
共 同 研 究 者：花房直志

（岡山大学中性子医療研究センター：准教授）
受入研究代表者：保田浩志（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

Wakai, N., Yamashita, J., Enomoto, T., Hanafusa,T., Ono, T. and Maeda, M. Factors affecting 137 Cs
concentration in wild plants and soils of different land
use in Iitate village after the Fukushima nuclear power
plant accident. Radiation Safety Management,18, 1-8,
2019.

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究の目的は一般市民及び学生の他、福島での現場対応に当たる技術者あるいは自治体職員に対しての放射性廃棄物管理に関する e-ラーニング教育プログラムを開発提案
して実践することである。岡山大学と連携協定を締結している国際原子力機関（IAEA）が加盟国に向けて提供している放射線防護、廃棄物処理、環境修復等に関する教材（モデュール）とその作成方法を取り入れて e-ラーニング教育
プログラムを開発してきた。
平成 30 年度は具体的なコース設計のもとにモデュールを設定し、その下に数種類のレクチャーを作成した。最初に放射線防護コースを作成した。方法としてはシナリオに当たるストーリーボードを作成した。ストーリーボードはテキスト（画面）の内容、ナレーション、使用する写真、イラスト、ビデオとその他作成に当たっての注意事項等、より構成されている。そのストーリーボードより、順次レ
クチャーを作成した。今後は廃棄物処理や環境修復のコースを作成して、オープンソースの e-ラーニングプラット
フォームでプログラムを作成していく予定である。
この他に IAEA との協力と監修のもとに、IAEA が世界に提供している廃棄物管理と環境修復に関する e-ラー

65

福島原発事故対応プロジェクト課題④
体的方法を検討することが重要である。

福4-15

放射線災害におけるリスクコミュニケー
ションと合意形成に関する研究
研究組織
共同研究代表者：石竹達也（久留米大学医学部環境医学座：教授）
受入研究代表者：廣橋伸之（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本 研 究 で は 合 意 形 成 の ツ ー ル の 一 つ と さ れ る HIA（Health Impact Assessment）を利用して、福島原発事故
後の住民とのリスク・コミュニケーションの場に応用することを目的としたが、平成 30 年度は対象フィールドの設定が実現できず、実際のフィールド研究は実施できなかった。先行研究による、リスク・コミュニケーションの前提として、リスク認知の重要性が多く指摘されているが、リ
スク認知自体はあくまで主観的なものである。そこで、研究代表者が所属する機関の医学生を対象に、10 の代表的な社会環境リスク要因（①原子力発電所、② SARS、③大気中の発がん性化学物質、④喫煙、⑤エイズ、⑥ダイオキ
シン、⑦無差別テロ、⑧大地震、⑨新型インフルエンザ、⑩火力発電所）の認知程度の評価を行い、それぞれのリス
ク要因の認知程度が、個人の特性とどのように関連しているかの検討を行った。個人の特性としては、性別、居住地（大都市／市町村）、災害経験の有無、再生エネルギーへの関心度を独立変数として、それぞれのリスク要因への認知の有無を目的変数として多重ロジスティク回帰分析を行った。もっともリスク有りの割合が高かった社会環境要因は大地震で９割を超えていた。もっとも低かったのは火力発電の２割であった。全般的に女性、都市部に居住、災害経験あり、再生エネルギーに関心が高いでリスク認知が高い傾向にあった。しかし、多重ロジスティク回帰分析では、
リスク認知に独立して有意な個人特性は認められなかった。
福島原発事故から８年が経過し、現地は復興回復期にあるが、福島県内のある市においての調査結果では、健康不安に対するニーズは潜在化しながらも依然として残っており、不安が軽減された住民と未だ強い不安を抱える住民の両極化が存在するとの指摘がある。どのような特性を有す
る住民において健康不安が長期化、潜在化するのか？今年度の予備研究の結果を踏まえ、個人のリスク認知の特徴に焦点をあてて、健康不安を軽減するためのアプローチの具

66

発表論文
なし

福島原発事故対応プロジェクト課題④
影響と放射線防護（演題 16）

福4-16

ABCC/RERF 関連資料を利用した放射線災害による健康影響研究史の基礎的研究
研究組織５）［報告］久保田明子・杉原清香・田代 聡「原爆記録映画「広島・長崎における原子爆弾の影響」について：
医学調査映像を中心に」第 59 回   原子爆弾後障害研究会（長崎原子爆弾後障害研究会

共同研究代表者：飯田香穂里

月３日（日）演題１～５（09：05～09：55）［演題４］，（総合研究大学院大学先導科学研究科：准教授）
受入研究代表者：久保田主催）2018 年６明子

長崎原爆資料館
６）［報告］久保田明子「被爆資料をめぐる民衆思想」第（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

87 回2018 年夏

民衆思想研究会（広島），2018 年

８月 25 日（土），合人社ウェンディひと・まちプラザ
研究内容・研究成果・今後の展望等

７）［ポスター］Iida, K. and A. Kubota.“Medical research

本課題では、昨年に引き続き、原医研に保存されている

into effects of A-bomb exposure in Hiroshima

資料や寄贈資料を整理する一方、原医研、広島市内の図書

in the 1940s - 1970s at Atomic Bomb Casualty

館・文書館、米国科学アカデミー等で保存されている資Commission, Hiroshima University, and Research料を使用し、歴史的観点から ABCC/RERF の情報整理を

Institute for Radiation Biology and Medicine,”The行っている。特に、ABCC/RERF が地域（主に医学研究

3rd International Symposium of the Network-type Joint

者コミュニティー）とどのような関係を築き、互いにどのUsage/Research Center for Radiation Disaster Medical

ような影響を及ぼしたのか等について調べている。本年度

Science: Cooperative Wisdom Among Communities

は、ABCC 初期段階の諸活動について情報を整理し、特に、for Disaster Preparedness and Response, Fukushima

広島 ABCC が広島大学と交流してきたことを示す事例をMedical Univ., Fukushima, Jan. 13-14, 2019. (poster)８）［報告］久保田明子「広島の原爆被害に関する初期のいくつか整理し明らかにした。
今後も、資料整備と調査を継続し、ABCC/RERF およ

医学研究への取り組み：広島大学医学部および原爆放

び原医研を含む広島大学の医学研究者の健康影響研究や調射線医科学研究所を中心に」第４回広島医史学研究会・

査の現在までの足跡に関する研究を発展させることとす

岡山医学史研究会合同学術集会，2019 年１月 26 日（土）

る。

広島大学

医学部第一講義室

発表論文
１）佐藤健一，久保田明子，根本真実，長谷川 有史「経時変化をともなう被ばく・被災関連資料のテキスト解析」『広島医学』71（4），291-294 頁，2018 年４月，査読有２）久保田明子，杉原清香，田代 聡「蜂谷道彦『ヒロシマ日記』から見る原爆医学研究の様相：放射線影響研
究所所蔵資料と広島大学所蔵資料を中心に」『広島医学』71（4），295-298 頁，2018 年４月
３）杉原清香，久保田明子，安井弥，田代聡「玉川忠太関連資料について：被爆初期の剖検症例記録」『広島医学』
71（4），299-301 頁，2018 年４月
４）［報告］久保田明子・杉原清香・田代 聡「科学研究のアウトリーチについての一考察：原爆被害から放射線災害に向けて」第３回

放射線災害・医科学研究拠点カンファランス，2018 年６月２日（土）13：00 ～18：00

長崎大学熱帯医学研究所グローバルヘルス研

究棟 １階大セミナー室

分類３

放射線災害の社会67

重点プロジェクト課題①

重1-1

重1-2

NBS1 タンパク質による DNA 損傷応答制
御機構に関する研究

悪性グリオーマ細胞の放射線感受性の検討

研究組織

研究組織
共同研究代表者：濱共同研究代表者：田内
共 同 研 究 者：坂本

（広島大学医歯薬保健学研究科 脳神経外科学：研究員）

広（茨城大学理学部：教授）

共 同 研 究 者：栗栖薫

（広島大学医歯薬保健学研究科 脳神経外科学：教授）

裕貴

高安（茨城大学理学部：研究員）
受入研究代表者：松浦聖司

武志（広島大学医歯薬保健学研究科 脳神経外科学：医員）伸也

碓井（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

智（広島大学医歯薬保健学研究科 脳神経外科学：医員）
研究内容・研究成果・今後の展望等

露口（広島大学医歯薬保健学研究科 脳神経外科学：大学院生）

本研究では、ナイミーヘン症候群（NBS）の原因タンパ
ク NBS1 が制御する DNA 損傷応答経路と、NBS1 タンパ

冴

受入研究代表者：松浦伸也（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

クの機能ドメインに着目し、NBS1 と DNA 損傷修復との関係を詳細に解析することを目的としている。NBS1 は、RAD50 および MRE11 と複合体（MRN 複合体）を形成

研究内容・研究成果・今後の展望等

し、放射線照射による DNA 二重鎖切断（DSB）形成に伴

本研究は、悪性グリオーマ細胞に対し、放射線照射と細う複合体の局在および修復活性の制御を行うのみならず、

胞周期、細胞死との関連性を明らかにすること、ならびに、

DNA 損傷を受けた細胞のアポトーシスや細胞周期チェッ

悪性脳腫瘍に対する中性子捕捉療法の開発研究の過程で問クポイントなど多様な応答経路を制御しており、これらの題となる、γ 線による細胞障害性を明らかにすることを目

制御は損傷の程度によって変化する可能性があることが示的として、悪性グリオーマ培養細胞に対して放射線照射を唆されている。損傷量と NBS1 機能との関係を明らかにで行った。その後、細胞周期調節因子である p16 遺伝子発きれば、細胞が持つ放射線損傷応答の仕組みが明らかにな

現アデノウイルスベクターを感染させ、コロニー法などをるだけでなく、がん放射線治療効果の改善へも展開が期待行って、予備実験を行った。同時に中性子捕捉療法の基礎できると考えている。今年度は、NBS1 機能が体細胞突然的研究として、大阪大学核物理学研究所において中性子照

変異の誘発にどう関わるのかを解析する条件設定に取り組

射実験も行い、混入 γ 線と培養細胞との関連性について検んだ。具体的には、これまでに樹立した部位特異的 DSB討を行った。

導入系を用い、NBS1 が持つ機能ドメインが DSB 誘発突悪性グリオーマ培養細胞に対して p16 遺伝子発現アデ然変異の質にどう影響するのかを解明するための実験デザ

ノウイルスベクターを感染させて細胞周期を G1-S 期で停インを検討した。その結果、transient な NBS1 発現を利止させた後の放射線感受性の変化について、γ 線照射、な用した系を使って安定したデータが取得できるようになっ

らびに中性子照射を行って解析し、学会発表も行った（第たので、次年度以降は設定した実験条件による研究を進め

15 回中性子捕捉療法学会学術大会．濱，露口

る予定である。

月１日，北海道）。

2018 年９平成 31 年度も照射実験を繰り返し、研究を進めていく
発表論文予定である。

なし
発表論文
特にありません68重点プロジェクト課題①
Kinomura, Koji Hiraaki, Keitaro Ueda, Masao

重1-3

ゲノム損傷修復の心血管疾患発症における分子機構に関する研究
研究組織

Yoshizumi, Takafumi Ishida. XRCC3 polymorphism
is associated with hypertension-induced left
ventricular hypertrophy. Hypertens Res. 41:426-434,
2018

共同研究代表者：石田万里（広島大学大学院 医歯薬保健学研究科 心臓血管生理医学：准教授）
共 同 研 究 者：石田隆史

４．Shi L, Fujioka K, Sakurai-Ozato N, Fukumoto W,
Satoh K, Sun J, Awazu A, Tanaka K, Ishida M,
Ishida T, Nakano Y, Kihara Y, Hayes CN, Aikata H,（福島県立医科大学循環器内科学：教授）

Chayama K, Ito T, Awai K, Tashiro S. Chromosomal

坂井

Abnormalities in Human Lymphocytes after

千恵美（広島大学大学院 医歯薬保健学研究科 心臓血管生理医学：助教）
受入研究代表者：田代聡

Computed Tomography Scan Procedure. Radiat Res.
190:424-432, 2018

（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、被爆者の追跡調査と早老症の病態をヒントに、
ゲノム損傷・修復異常と動脈硬化等の心血管疾患との関連を明らかにすべく実施している。ゲノム損傷に対する修復
機能に異常をもつ遺伝子改変マウス（Ku80 ノックアウトマウス）と動脈硬化発症マウスを交配させた遺伝子二重改
変マウスを用いた実験より、DNA 損傷の蓄積が動脈硬化を増悪させること、その機序としてゲノム損傷の蓄積により血管の構成細胞が老化し炎症が惹起されることが示唆された。今後はより詳細な炎症惹起メカニズムを探索する。
また、この現象を基盤に動脈硬化のバイオマーカーを確立する目的でヒト単核球を用いたゲノム損傷評価法を確立し、本評価法が喫煙のリスクや CT 被ばくの影響を敏感に関知できることを明らかにした。さらに動脈硬化の診断、動脈硬化リスクの総合評価における有用性を検討中である。
発表論文
１．Sakai C, Ishida M, Ohba H, Yamashita H, Uchida
H, Yoshizumi M, Ishida T. Fish oil omega-3
polyunsaturated fatty acids attenuate oxidative
stress-induced DNA damage in vascular endothelial
cells. PLoS One. 12(11):e0187934, 2017
２．Fukumoto W, Ishida M, Sakai C, Tashiro S, Ishida T,
Nakano Y, Tatsugami F, Awai K. DNA damage inlymphocytes induced by cardiac CT and comparison
with physical exposure parameters. Eur Radiol.
27(4):1660-1666, 2017
３．Andi Ariyandy, Chiemi Sakai, Mari Ishida, Ryusei
Mizuta, Kiyoshi Miyagawa, Satoshi Tashiro, Aiko69

重点プロジェクト課題①
る。
（2）Ⅱ型ムコ多糖症の原因となる iduronate 2-sulfatase

重1-4細胞ストレスに対する小胞体機能変化の解析
研究組織（IDS）変異体タンパク質は折畳み不全タンパク質と認識され小胞体関連分解を受けることで機能を喪失する。変異IDS の細胞内代謝の詳細を解析するとともに小胞体関連分

共同研究代表者：今泉

和則

解から回避させる方法を確立した。

（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：教授）
共 同 研 究 者：金子雅幸

（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：准教授）
浅田梨絵

Osaki Y, Saito A, Kanemoto S, Kaneko M, Matsuhisa
K, Asada R, Masaki T, Orii K, Fukao T, Tomatsu S,（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）

Imaizumi K.: Shutdown of ER-associated degradation

岡元

pathway rescues functions of mutant iduronate

拓海（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：研究員）

2-sulfatase linked to mucopolysaccharidosis type II. Cell

前岡

Death & Disease, 9(8): 808, 2018.

侑二郎

（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
呉艶（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
尾﨑陽介（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
蔡

龍傑（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
郭暁鵬（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
車王（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：研究生）
谷田有衣（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：技術補佐員）
齋藤敦（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：准教授）
松久

幸司（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）
受入研究代表者：長町安希子（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究課題は、細胞に対する様々な環境ストレスが小胞体機能へ与える影響を検討し、またその際のストレス応答
経路の分子機構を明らかにする目的で行った。今年度は次の２点の研究を行った。（1）X 線照射による DNA 損傷応答機構における小胞体機能について解析した。初代培養ア
ストロサイトに対して X 線照射処理を行うと細胞老化が生じるが、OASIS 遺伝子を欠失したアストロサイトでは同様の処理を行うと老化した細胞が野生型と比較して減少しており OASIS がアストロサイトの細胞老化に重要であることが示された。現在その詳細な分子機構を検討してい

70

発表論文

重点プロジェクト課題①

重1-5

重1-6

DNA 損傷修復・応答因子の時系列解析

放射線誘発突然変異の成立過程における、修復が困難な DNA 損傷の役割

研究組織
共同研究代表者：矢野憲一（熊本大学パルスパワー科学研究所：教授）
受入研究代表者：鈴木

研究組織
共同研究代表者：野田啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）

朝男（放射線影響研究所分子生物科学部：部長）
受入研究代表者：鈴木啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
放射線被ばくにより誘導された DNA 二重鎖切断は、細研究内容・研究成果・今後の展望等

胞の持つ DNA 損傷修復能により除去される。しかしなが放射線被ばくにより誘導された DNA 損傷が生体影響のら、細胞の持つ DNA 損傷修復能を超えて DNA 損傷が誘基盤となっていることは明らかである。しかしながら、被発された場合には、生成した DNA 損傷を全て修復するこ

ばくから時間を経て起こる突然変異や細胞の変化、組織のとができず、未修復のまま残されるものが出てくる。こ病変成立メカニズムはほとんど理解されていない。本研究のような、残存損傷部位では、DNA 損傷応答も持続し、では、被ばく後長期にわたり細胞内に残存する DNA 損傷

DNA 損傷応答因子の集積をともなう DNA 損傷情報の増（修復不能な DNA 損傷）が細胞生理に及ぼす影響を解析

幅の場となっていることが明らかになっている。このようした。G0 期ヒト正常線維芽細胞はきわめてアポトーシス

な残存損傷は、何らかのチャンスに誤修復の原因ともなり耐性であり、10-20Gy の X 線照射１ヶ月後にはすべての細得ることから、細胞にとってはそのまま放置すべきではな

胞が修復不能な DNA 損傷を持つに至る。これらの細胞にい DNA 損傷のはずである。そこで本共同研究では、残存

おいて特異的に発現する遺伝子群を探索した結果、数種類

損傷が DNA 損傷修復の場として機能しているのかどうかの遺伝子が同定された。これらの中から、ヒストン制御タを明らかにすることを目的とする。これまでに DNA 損傷

ンパク質、転写因子関連タンパク質を選別し、それらの放応答解析のためのライブイメージングシステムを熊本大学

射線応答について解析した。その結果、ATM 依存性のリに導入し、349 nm UV パルスレーザーによる DNA 損傷

ン酸化を受ける可能性を有する新規タンパク質が複数種得の誘導と、EGFP タグのついたタンパク質の損傷部位へのられた。これらのタンパク質のリン酸化部位に特異的に反集積のリアルタイム解析や、FRAP 法による生細胞中の応する抗体を作成し、放射線被ばく後の細胞内でのリン酸

核内タンパク質の分子動態解析を行うためのセットアップ

化反応動態とその局在を解析した。クロモドメインを有すを行ってきた。本年度は、細胞核内の様々な過程に関与するタンパク質は、胎児発生初期に発現し、放射線に応答することが知られている DNA Topoisomerase IIB（Top2B）る構造を持つ転写因子と考えられた。核膜孔タンパク質にに着目して研究を実施し、Top2B が損傷部位に速やかに類似構造を持つものも得られた。今後はこれらの因子の放集積すること、Top2 阻害剤 ICRF-187 や ICRF-193 で細胞射線障害における機能について解析を進める。

を処理すると Top2B の核内での流動性が著しく低下することなどを明らかにしてきた。今後は Top2B が DNA 損
傷部位へと集積する分子機構と、損傷修復への関与につい

発表論文
論文準備中

て検討を行う予定である。
発表論文
Keiko Morotomi-Yano, Shinta Saito, Noritaka Adachi,
Ken-ichi Yano.
Dynamic behavior of DNA Topoisomerase II beta in
response to DNA double-strand breaks. Scientific Reports
Vol 8, Article number 10344 pp 1-14.（2018 年７月）

71

重点プロジェクト課題①
modulators and histone acetylation regulates the重1-7

ヒストン H2AZ ユビキチン化のゲノム安定性維持における機能の解明
研究組織

formation of accessible chromatin in the upstream
regulatory region of fission yeast fbp1. Genes Genet
Syst 92: 267-276 (2018)
６．Abe T, Ooka M, Kawasumi R, Miyata K, Takata M,

共同研究代表者：廣田耕志（首都大学東京理工学研究科：教授）
受入研究代表者：田代聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

Hirota K, Branzei D Warsaw breakage syndrome
DDX11 helicase acts jointly with RAD17 in the
repair of bulky lesions and replication through abasic
sites. Proc Natl Acad Sci U S A 115: 8412-8417 (2018)
７．Abe T, Kawasumi R, Giannattasio M, Dusi S,

研究内容・研究成果・今後の展望等

Yoshimoto Y, Miyata K, Umemura K, Hirota K,

申請者は RNF4 というスモ化されたタンパク質をさら

Branzei D AND-1 fork protection function preventsにユビキチン化する修飾酵素の研究を行い、ゲノム安定維

fork resection and is essential for proliferation. Nat

持に必須の役割を果たしていることを報告している。このCommun 9: 3091 (2018)

酵素の標的分子を質量分析により解析し、ヒストン H2AZを同定した。RNF4 によるヒストン H2AZ のユビキチン化が、放射線による DNA 損傷に応答し誘導され、このタンパク質の量的制御に関わる可能性を示唆した。今後その制御メカニズムや他のヒストンへの影響、どのようにヒストンの量的変化が修復やチェックポイントに関与するのか、など調査する。
発表論文
１．Senmatsu S, Asada R, Abe T, Ohta K, Hoffman CS
and Hirota K., lncRNA transcriptional initiationinduces chromatin remodeling within a limited range
in the fission yeast fbp1 promoter Scientific Rep. inpress (2019)
２．Umeda M, Tsunekawa C, Senmatsu S, Asada R, Abe
T, Ohta K, Hoffman CS, Hirota K Histone-chaperone
Asf1 is required for the establishment of repressive
chromatin in Schizosaccharomyces pombe fbp1 gene
repression. Mol Cell Biol 38, 18 (2018)
３．Ooka M, Abe T, Cho K, Koike K, Takeda S, Hirota
K Chromatin remodeler ALC1 prevents replicationfork collapse by slowing fork progression. PLoS One
13: e0192421 (2018)
４．Nakazato A, Kajita K, Ooka M, Akagawa R, Abe T,
Takeda S, Branzei D, Hirota K SPARTAN promotes
genetic diversification of the immunoglobulinvariable gene locus in avian DT40 cells. DNA Repair(Amst) 68: 50-57 (2018)
５．Adachi A, Senmatsu S, Asada R, Abe T, Hoffman
CS, Ohta K, Hirota K Interplay between chromatin72

重点プロジェクト課題①

重1-8

重1-9

転写依存的 DNA 鎖切断修復の解析

細胞内環境に特有のゲノム損傷修復関連反応の分子機構解析

研究組織
共同研究代表者：倉岡功（福岡大学理学部化学科：教授）
受入研究代表者：田代

研究組織
共同研究代表者：松永（金沢大学医薬保健研究域薬学系：教授）

聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

司

共 同 研 究 者：若杉光生

（金沢大学医薬保健研究域薬学系：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等

上田将信（金沢大学大学院医薬保健学総合研究科：大学院生）

放射線は生物に損傷 DNA を与える。この損傷は DNA
ポリメラーゼによる複製に影響を与え、最終的に細胞に突川原

然変異の誘発および細胞死を導く。しかしながら、放射線（金沢大学大学院医薬保健学総合研究科：大学院生）により生じる損傷、例えば DNA 鎖切断などは、DNA ポ

河合

リメラーゼのみならず、RNA ポリメラーゼをも阻害する。

（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：准教授）

この研究は、電離放射線により生じる DNA 鎖切断が転写

受入研究代表者：笹谷

弘明
秀彦
めぐみ

（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

伸長機構にその停止および転写産物の異常を与えるかを解析することを目的としている。
そこでまず電離放射線により生じる DNA 鎖切断の原因研究内容・研究成果・今後の展望等損傷として、クラスター DNA 損傷がどのように二本鎖

我々は、細胞内環境での高次なゲノム損傷修復反応を理DNA 切断を生じるのかを解析することにした。現在、ク解するために、１）ゲノム損傷修復因子の不安定化を誘導

ラスター DNA 損傷の一部である 8- オキソグアニンおよする低分子化合物の機序解明、２）超高感度 DNA 損傷検

び AP 部位からの DNA 切断を観察する実験系を作製して出系で発見した新規ゲノム損傷修復反応の解析、３）G0/いる。

G1 期に特徴的な DNA 損傷応答反応の解析、に取り組ん

今後は、作製した新規 DNA 基質にどのようなタンパク

でおり、本共同研究では siRNA ライブラリースクリーニ

質が機能し、DNA 切断を導くのかを明らかにし、そこにングを用いて各反応で働くキー因子の同定を試み、各々の機能する転写の影響を試験管内実験で明らかにしていく予メカニズム解析を行ってきた。

定である。

その結果、１）において、ヌクレオチド除去修復必須因子（XPB、ERCC1）を分解誘導する２種類の低分子化合

発表論文

物の作用機序の解明に大きな進展があった。昨年度までで

１：Sonohara Y, Yamamoto J, Tohashi K, Takatsuka R,

両反応に関わる E3 リガーゼの同定に成功していたが、さMatsuda T, Iwai S, Kuraoka I. Acetaldehyde forms

らに XPB の分解反応において CDK7 のキナーゼ活性、おcovalent GG intrastrand crosslinks in DNA. Sci Rep.

よび XPB の Ser90 が重要な役割を担うことを明らかにし2019 Jan 24;9(1):660. doi: 10.1038/s41598-018-37239-6.

た（Ueda et al., 2019）。今後は、各化合物の直接的ターゲッ

２：Yukutake M, Hayashida M, Shioi Aoki N, Kuraoka

トの同定など未解決の課題に取り組み全容解明を目指すと

I. Oligo swapping method for in vitro DNA repair

ともに、検討中のがん治療への応用についてもさらなる展

substrate containing a single DNA lesion at a開を図りたい。

specific site. Genes Environ. 2018 Nov 12;40:23. doi:
10.1186/s41021-018-0112-5.

発表論文

３：Ito S, Shiraishi M, Tsuchihashi K, Takatsuka R,・Ueda, M., Matsuura, K., Kawai, H., Wakasugi, M. andYamamoto J, Kuraoka I, Iwai S. Fluorescence

Matsunaga, T. (2019). Spironolactone-induced XPB

detection of DNA mismatch repair in human cells.

degradation depends on CDK7 kinase and SCFFBXL18 E3

Sci Rep. 2018 Aug 15;8(1):12181. doi: 10.1038/s41598-

ligase., Genes Cells, in press.

018-30733-x.

・Tsuda, M., Ogawa, S., Ooka, M., Kobayashi, K., Hirota, K.,73

重点プロジェクト課題①
Wakasugi, M., Matsunaga, T., Sakuma, T., Yamamoto,T., Chikuma, S., Sasanuma, H., Debatisse, M., Doherty,
A. J., Fuchs, R. P. and Takeda, S. (2019). PDIP38/
PolDIP2 controls the DNA damage tolerance pathways

重1-10

家族性乳癌における DNA 修復能測定法の開発

by increasing the relative usage of translesion DNA

研究組織

synthesis over template switching., PLoS One, 14 (3),共同研究代表者：田中彩（長崎大学腫瘍外科：医員）

e0213383.

共 同 研 究 者：矢野洋

（長崎大学腫瘍外科：講師）
受入研究代表者：光武範吏（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
家族性乳癌の原因遺伝子としては BRCA1/2 がよく知られており、これらの遺伝子機能の欠損で、DNA 相同組み
換え修復に障害が生じることが分かっている。そこで本研
究では、乳癌細胞における DNA 修復能、特に相同組み換
え能を直接測定できる実験系の開発を行うことを目的としている。今年度は、DNA 修復能の評価に G2 期における53BP1 フォーカスを対象とした免疫蛍光染色法を用いる
評価系を確立し、これにオラパリブなどの PARP 阻害剤と BRCA に対する siRNA を使用して解析手法の精度を確認した。今後、これまでに試した解析手法を比較し、最適化していく予定である。
現在、細胞株でのおおよその相同組み換え能を直接測定できている。また同時に、引き続き若年性乳癌、家族歴を認める乳癌症例の手術検体から細胞培養を行い、症例を蓄積している。
発表論文なし

74

重点プロジェクト課題①

重1-11

重1-12

RNA 編集酵素 ADA1 の関与する DNA 修
復機構の解明動物モデルを使った放射線により誘発する
循環器疾患の研究

研究組織

研究組織

共同研究代表者：有吉健太郎

共同研究代表者：高橋（弘前大学被ばく医療総合研究所：助教）
受入研究代表者：山内基弘（放射線影響研究所：顧問）
共 同 研 究 者：村上（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

秀子（放射線影響研究所・分子生物科学部：来所研究員）
受入研究代表者：稲葉研究内容・研究成果・今後の展望等
ADAR1 タ ン パ ク 質 が DNA 二 重 鎖 切 断 部 位 の 修 復 に規郎

俊哉（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
受 入 研 究 者：長町安希子

（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

関与しているかを検証するため、正常ヒト細胞 HDFn に
siControl（siCont）処理した対照細胞、及び siADAR1 によって ADAR1 をノックダウンした siADAR1 処理細胞に 2Gy の研究内容・研究成果・今後の展望等

X 線を照射したのち、DNA 二重鎖切断損傷の継時的な定量≪研究内容≫

放射線被曝が循環器疾患と関係すること化を行なった。
蛍光免疫染色によりDNA二重鎖切断損傷マーは、原爆被爆者集団などの疫学データから示唆されていカーである γH2AX 及び 53BP1 フォーカスを検出し、各フォーる。しかし、核関連施設の作業者などから得た低線量・カスの数的変化を比較したところ、siCont 処理した対照細胞

点線量率放射線被曝における結果には矛盾も含まれる。

と比較して、siADAR1 処理細胞においては、時間とともに更に、原爆被爆や核関連施設で作業に従事すること等にフォーカス数が減少せず、対照細胞よりも有意に高い頻度

よりもたらされる精神的ストレスでも循環器疾患のリスでみられた。また、siCont 処理細胞、及び siADAR1 処理細クは上がるなど、交絡因子および修飾因子の存在が問題

胞の両細胞に 1Gy～4Gy の X 線を照射し、コロニー形成法

を複雑にしている。我々はモデル動物実験を行い、被曝により放射線感受性試験を行ったところ、siADAR1 処理細が循環器疾患のリスクにおよぼす影響を検証している。

胞では対照細胞と比べて高い放射線感受性を示した。次に、先行研究で実施した、易脳卒中発症性高血圧自然発症

ADAR1 タンパク質の DNA 二重鎖切断部位への集積性を調

ラット（SHRSP）に放射線（0.25Gy）を一括照射したべるため、タモキシフェン誘導体 4-OHT を処理することに実験では、照射群で非照射群に比べて脳卒中発症時期は

よって DNA 二重鎖切断を誘導することが可能な HT1080-

有意に早期化していた。平成 28 年度に、このプロジェ

Ippo1 を使用し、γH2AX 及び 53BP1 フォーカスと ADAR1

クトで行った、0.1Gy を照射した SHRSP では、発症時の局在を調べた。4-OHT を処理した際、γH2AX 及び 53BP1期の早期化の有意性は境界領域であった。（p ＝ 0.056）

フォーカスが出現し、かつそれぞれのフォーカスに ADAR1

これに対して、平成 29 年度において 0.05Gy を一括照も共局在することが判明した。さらに、クロマチン免疫沈

射した場合を検証したところ、早期化は全く認められ降法を用いて、ADAR1 の DNA 切断部位への集積性を検なかった。そこで、平成 30 年度では 0.075Gy を照射し討した。4-OHT 処理した HT1080-Ippo1 と未処理の細胞をた SHRSP を用いて、早期化の有無を検証した。本プロ

ADAR1 抗体を用いて免疫沈降し、IPPo1 カッティングサイ

ジェクトでは、線量率の変化に伴う循環器疾患の発症リ

トのプライマーを用いて PCR を行なったところ、4-OHT 処

スクの変化を観る研究も並行して実施している。平成理細胞ではクリアなバンドがみられた。これらの結果から、

29 年度において、原医研の低線量率照射装置を用いて、

ADAR1 タンパク質は DNA 二重鎖切断部位に集積している

0.05Gy/ 日および 0.1Gy/ 日の線量率で集積線量が 0.5Gyと考えられる。今後、DNA 二重鎖切断部位由来の RNA のおよび 1Gy になるまで SHRSP に照射した。一括照射の存在を確認することと、その RNA が ADAR1 によって編集

実験と同様に脳卒中の発症時期を指標として放射線の影されている可能性を調べる予定である。

響を調べたところ、一括照射では認められた脳卒中発症
時期の早期化は全く認められなかった。そこで、前年度

発表論文
なし

と同一の条件で実験を行い、結果の再現性を平成 30 年
度では検証した。

75

重点プロジェクト課題①≪研究結果≫

0.075Gy の放射線を一括照射した SHRSP

では、0.05Gy 照射した群と同様に脳卒中発症時期の早期化は、全く認められなかった。この結果は、0.1Gy 近
辺にしきい値が存在する可能性を示唆した。低線量率放重1-13

低酸素環境下におけるエピゲノム変化とゲ
ノム損傷応答の解析

射線を照射した SHRSP を用いた実験では、いずれの群研究組織においても非照射群と比較して、発症時期の早期化は認

共同研究代表者：末岡（佐賀大学医学部臨床検査医学講座：教授）

められなかった。この結果は、線量率が循環器疾患の発症リスクに顕著に影響をするという、平成 29 年度に得共 同 研 究 者：佐藤中村

上記のように、一括照射の場合には、脳秀明（佐賀大学医学部臨床検査医学講座：助教）

卒中発症時期を早める放射線量には、しきい値が存在する可能性が想定された。しきい値の前後で、どのような

明美（佐賀大学医学部臨床検査医学講座：助教）

られた結果に再現性があることを示した。
≪今後の展望≫榮三朗

受入研究代表者：谷本圭司（広島大学原爆放射線医科学研究所：所内講師）

変化が生じているかを、種々のバイオマーカーを用いる
ことにより明らかにすることにより、どのような機序で放射線が脳卒中発症と相関するかについての重要な手が研究内容・研究成果・今後の展望等

かりを提示できるかもしれない。一方、線量率の変化

本研究は、低酸素環境下がん細胞のエピゲノム制御がゲ

は、放射線と脳卒中発症時期の関係に顕著な影響をおよ

ノム損傷応答に与える影響を明らかにして、放射線増感法

ぼすことが確認された。今後、なぜ線量率が低い放射線や分子標的治療法を開発することを目的として開始されまを照射した SHRSP では、比較的高線量率放射線を照射した。

した場合には観察された脳卒中症状の発症時期の早期化

低酸素環境下における遺伝子発現制御において、最も重が認められないのかの原因を究明することが求められて要な転写因子の一つ EPAS1（HIF2A）遺伝子、さらに、いる。

iPS 細胞誘導因子として同定された低酸素応答性転写因 これらの結果は、福島原発の事故により被曝した作業

子 GLIS1 遺伝子発現調節に関わる分子機構の解明に取り員や住民への福祉行政の一助となると期待している。

組みました。さらに、5azaC による DNA メチル化阻害による EPAS1 遺伝子、GLIS1 遺伝子発現の増加を確認し、

発表論文
なし

同遺伝子発現制御にエピゲノム制御が重要な役割を果たしている可能性を見出しました。
現在、これら DNA メチル化状態の変化によって制御される、EPAS1 および GLIS1 発現・機能変化が、放射線や抗がん剤治療の感受性とも関係する可能性など、詳細な検討が進行中です。
発表論文
論文準備中

76

重点プロジェクト課題①

重1-14

Development of methods for complex
and mobile screening studies of
microcirculation vessels and sensory
sensitivity of visual system of the
population living in the radiation
polluted areas

blocked. In response to such changes of hemodynamics
the RVV gradually increased, reaching 2,2 % (1,72-2,60),
compared to the initial RVV - 0,67% (0,532-0,900). In 3
minutes after restoration of hemodynamics the RVV
returned to the initial values 0,65% (0,523-0,793). Thesechanges reflect the reaction of microcirculatory vessels
in the changed conditions of hemodynamics, caused by
the compression of proximal vessels.

Research Organization
Representative Joint Researcher: A.KUBARKO(Professor of Human Physiology Department, Belarusian
State Medical University, Minsk, Belarus)

Presented papers
１．A.I. Kubarko, V.A. Firago. Physiological Evaluationof Spectrometry Results of Oxyhemoglobin Content

Joint Researchers: V. FIRAGO (Associate professor

and Response of Microvessels to Hemodynamicof the Department of Quantum radiophysics andChanges. Emergency Cardiology and Cardiovascular

Optoelectronics, Belarusian State University,

Risks. 2018, vol. 2, № 2, pp. 358-363.

Minsk, Belarus); S. LISENKO (Associate professor

２．«Reaction of tissue vessels and oxy-hemoglobinof the Department of Quantum radiophysics andcontent in the models of hemodynamics disturbances»

Optoelectronics, Belarusian State University, Minsk,

Bur E.A., Kubarko A.I., N.Hayashida, J.Takahashi,

Belarus); I. STETSKO (Head of Data-Measuring Systems

Firago, V.A. - Materials For XII International

Laboratory, Department of Informatics and Computer

Conference On Hemorheology And Microcirculation

Systems, Belarusian State University, Minsk, Belarus);

1-3 July 2019 Yaroslavl, Russia

A.ANISIMOV (Postgraduate student of Human
Physiology Department, Belarusian State Medical
University, Minsk, Belarus); E.BUR (Postgraduate studentof Human Physiology Department, Belarusian State
Medical University, Minsk, Belarus); J.TAKAHASHI(Assistant Professor: Center for International
Collaborative Research, Nagasaki University)
Representative Resident Researcher: N. HAYASHIDA(Professor, Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki
University）
Contents, Results and Prospects of Study
The relative vessel volume (RVV) of the hand (thenar
tissues) was estimated by the analysis of the resultsof spectroscopic measurements (mini-spectrometer
Hammamatsu, Japan). The measurement was performedin the modeled conditions of the restriction of arterial
inflow and blockade of venous outflow. The studiedgroup consisted of 35 healthy individuals from 18 to 29
y.o. The cuff for measuring the arterial pressure wasplaced on the shoulder of the examined person. With
the increase of external pressure on the brachial vessels
the venous outflow was stepwise decreased and totally77

重点プロジェクト課題①
N. Ki-67 and condensins support the integrity of mitotic

重1-15

機械学習を用いたゲノム損傷修復に関する
画像解析
研究組織
共同研究代表者：斉藤典子（がん研究会がん研究所：部長）
共 同 研 究 者：立和名博昭（がん研究会がん研究所：研究員）
酒田祐佳（がん研究会がん研究所：研究助手）
受入研究代表者：田代聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
細胞核構造は、細胞の種類で変化し、臨床病理においては、がんなど疾患の確定診断のよい指標とされてきた。特にリボソーム合成の場である核小体は、細胞の恒常性維持、
DNA 損傷を含むストレス応答などにも関わり、がんにおいて特徴的な形態変化を示す。
本研究では、機械学習により画像を解析するアルゴリズ
ムであるウィンチャーム（wndchrm）を用いて、核小体形態の定量解析を行った。HeLa 細胞に、核小体の構成因子に対する様々な siRNA で処理した。その後、核小体のマーカー蛋白質ヌクレオフォスミンに対する抗体を用いて免疫染色を行い、核小体を可視化した。その結果、特異的な一群の核小体タンパク質 RPL をノックアウトすると、
核小体の形態が変化することがわかった。変化の度合いと方法性はウインチャームにより定量し、画像プロファイリングを行った。
今後、RPL タンパク質が核小体の形態と機能にどのように関わるかを明らかにする。特に、核小体が液相分離という現象で形成されていることとの関連を調べる。
発表論文
Yamamoto, T. #, Sakamoto1,C. #, Tachiwana, H.,
Kumabe, M., Matsui, T., Yamashita, T., Shinagawa, M.,
Ochiai, K., Saitoh, N.*, Nakao, M.* Endocrine therapyresistant breast cancer model cells are inhibited bysoybean glyceollin I through Eleanor non-coding RNA.
Sci. Rep 8:15202, 2018
Takagi, M., Ono, Y., Natsume, T., Sakamoto, C., Nakao,
M., Saitoh, N., Kanemaki, M.T., Hirano, T. and Imamoto,78

chromosomes through distinct mechanisms. J. Cell Sci,
131(6), 2018.

重点プロジェクト課題①
Sugasawa, K. (2019) Mechanism and regulation of DNA

重1-16

紫外線誘発 DNA 損傷の修復に関わるクロマチン構造制御

damage recognition in nucleotide excision repair. Genes
Environ. 41: 2.

研究組織
共同研究代表者：菅澤薫（神戸大学バイオシグナル総合研究センター：教授）
共 同 研 究 者：横井雅幸

（神戸大学バイオシグナル総合研究センター：准教授）酒井恒（神戸大学バイオシグナル総合研究センター：助教）
日下部将之（神戸大学バイオシグナル総合研究センター：学術研究員）
受入研究代表者：田代聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
哺乳類のヌクレオチド除去修復（NER）の開始段階で働く XPC などの DNA 損傷認識因子とクロマチン構造関連因子の相互作用の解析を通して、効率的な DNA 修復を保障するクロマチン構造制御の分子基盤を理解することを目的として研究を進めた。昨年度までの研究で、XPC を含むタンパク質複合体の構成成分の同定及び局所紫外線照
射部位への XPC の集積に影響を与える siRNA のスクリー
ニングにより、NER の損傷認識におけるヒストンメチル化酵素の関与が示唆されていたが、当該酵素の発現抑制が紫外線誘発 DNA 損傷の修復速度を低下させることが明らかになった。さらに、当該酵素は XPC や DDB2 に依存せずに局所紫外線照射部位にリクルートされ、実際にヒストンのメチル化を誘導することが蛍光免疫染色により示された。以前の結果と合わせると、DNA 損傷部位の近傍におけるヒストンの脱アセチル化やメチル化を含むクロマチン
構造変化の誘導が XPC を積極的に呼び込み、これにより
DNA 損傷認識とそれに続く修復が促進されている可能性が考えられる。
今後は、細胞の局所紫外線照射部位におけるヒストン修
飾と XPC の局在を超解像顕微鏡等を用いて詳細に比較するとともに、損傷 DNA と精製ヒストンにより再構成した
クロマチン基質を用いた無細胞 NER 反応系においてヒストン修飾の機能の解析を試みる予定である。
発表論文
Kusakabe, M., Onishi, Y., Tada, H., Kurihara, F., Kusao,
K., Furukawa, M., Iwai, S., Yokoi, M., Sakai, W., and79

重点プロジェクト課題①

重1-17

重1-18

公共データベースを活用した低酸素環境下における放射線応答トランスクリプトーム解析

放射線照射後の突然変異に関わる DNA 二
本鎖切断修復選択性の研究

研究組織

研究組織

共同研究代表者：坊農秀雅

共同研究代表者：柴田（情報・システム研究機構ライフサイエンス
統合データベースセンター：特任准教授）
共 同 研 究 者：小野淳史

（群馬大学 大学院医学系研究科：研究講師）
受入研究代表者：山内浩雅基弘（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）（情報・システム研究機構ライフサイエン
ス統合データベースセンター：特任助教）
受入研究代表者：谷本圭司（広島大学原爆放射線医科学研究所：所内講師）

研究内容・研究成果・今後の展望等
放射線照射は様々な細胞傷害を誘発するが、その中でもDNA 二本鎖の切断（DNA double strand break: DSB）は細胞の運命を決定しうる最も重篤な損傷である。近年、遺研究内容・研究成果・今後の展望等

伝子をコードする転写活性部位における DSB 修復に大き低酸素環境下におけるゲノム損傷応答の分子機構を解明

な注目が集まり、転写構造がその修復過程に果たす役割

するために、公共データベースにある網羅的遺伝子解析（マの重要性が明らかになりつつある。今年度では、Ku80、

イクロアレイや次世代シークエンサー）データから、集合

XLF、XRCC4 に GFP を融合したタンパク質を発現する知を利用した手法により関連遺伝子・因子を選別・解析し、U2OS 細胞を樹立した。また、超高解像度蛍光顕微鏡に

ゲノム損傷応答機構の全体像の描出を試みた。

より、DNA 損傷誘導レーザー照射部位に集積する GFP-

まずは、公共遺伝子発現データベースから、低酸素環境

Ku80 を確認している。今後は、今回樹立した実験系を下における遺伝子発現マイクロアレイ解析データを抽出用いて、近年のトピックスである転写依存的 DSB 修復とし、それぞれの解析に用いられた材料、実験条件などの情NHEJ 因子集積の関連性を明らかにする。

報を検討し、実験条件の揃ったデータを選別した。それらの登録データから低酸素刺激に応答し発現が変動する遺伝

発表論文

子群を抽出し、比較検討した。その結果、低酸素環境下が１．Tiara Bunga Mayang Permata, Yoshihiko Hagiwara,

ん細胞において iPS 細胞誘導に関わる転写因子 GLIS1 遺Hiro Sato, Takaaki Yasuhara, Takahiro Oike,

伝子発現が増加している様子が明らかとなった。さらに、

Soehartati Gondhowiardjo, Kathryn D. Held, Takashi

乳がん患者予後と臨床検体マイクロアレイデータベース

Nakano and Atsushi Shibata*, Base excision（Kaplan-Meier Plotter）による GLIS1 発現と乳がん患者

repair regulates PD-L1 expression in cancer cells,

予後解析を行った。その結果、乳がん患者を GLIS1 発現

Oncogene, in press *Corresponding authorの高い群と低い群に分けた場合、乳がん患者全体および２．Atsushi Shibata and Penny Jeggo, A historical

ER 陽性乳がん患者の予後には差異が認められなかったが、

reflection on our understanding of radiation-

ER 陰性乳がん患者において、GLIS1 高発現群の予後（全induced DNA double strand break repair in somatic生存期間）が明らかに不良（短い）であることが明らかとmammalian cells; interfacing the past with the

なった。

present. International Journal of Radiation Biology ,現在、分子機能解析結果、NGS 解析を含めた公共デー
タベースのさらなる集合知解析に加えて、論文作成中である。

10.1080/09553002, 2019.
３．Yoshihiko Hagiwara#, Takahiro Oike#, Atsuko
Niimi#, Motohiro Yamauchi, Hiro Sato, Siripan
Limsirichaikul, Kathryn D. Held, Takashi Nakano

発表論文
論文準備中

and Atsushi Shibata*. Clustered DNA double-strand
break formation and the repair pathway following
heavy-ion irradiation. Journal of Radiation Research,
10:1093, 2018 *Corresponding author80

重点プロジェクト課題①
４．Takaaki Yasuhara*#, Reona Kato#, YoshihikoHagiwara, Bunsyo Shiotani, Motohiro Yamauchi,
Shinichiro Nakada, Atsushi Shibata* and   Kiyoshi
Miyagawa*, Human Rad52 Promotes XPG-Mediated

重1-19

放射線照射によって生じるクラスター DNA
二本鎖切断修復の解析

R-loop Processing to Initiate Transcription-

研究組織

Associated Homologous Recombination Repair. Cell,

共同研究代表者：萩原（群馬大学大学院医学系研究科：博士課程大学院生）

175 (2):558-570, 2018. *Co-corresponding author
５．Atsushi Shibata, Penny Jeggo and Markus Lobrich,

慶彦

受入研究代表者：山内基弘（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

The pendulum of the Ku-Ku clock, DNA repair,
71:164-171, 2018.
６．Yoshihiko Hagiwara, Hiro Sato, Tiara Bunga

研究内容・研究成果・今後の展望等

Mayang Permata, Atsuko Niimi, Motohiro Yamauchi,

放射線照射は様々な細胞傷害を誘発するが、その中でもTakahiro Oike, Takashi Nakano and Atsushi

DNA 二本鎖の切断（DNA double strand break: DSB）は

Shibata*, Analysis of programmed death-ligand

細胞の運命を決定しうる最も重篤な損傷である。しかし一1 expression in primary normal human dermal

方で、どのような DSB 修復因子が、どの程度放射線照射

fibroblasts after DNA damage. Human Immunology,

後の細胞生存率に寄与するかについては未だ多くが明らか

79(8):627-631, 2018. *Corresponding authorになっていない。申請者らは最新の知見をもとに、DSB修復に関わるタンパク質をターゲットとした siRNA ライ
ブラリーを独自に構築した。本年度は、U2OS 細胞株に対して約 50 遺伝子のノックダウンを行い、2 または 6 Gy 照
射後、24、48、72 時間後に細胞を固定し、DAPI 染色を行った。DAPI 染色画像により、微小核形成頻度を測定した結果、NHEJ 遺伝子群は微小核頻度が低下、HR 遺伝子群と細胞周期チェックポイント遺伝子群は微小核頻度が増加することを見出した。今後は、これらの DSB 修復タンパク質を siRNA により減弱させた際の細胞生存率を明らかにする。さらに DSB 構造との関連性について超高解像度傾向顕微鏡を用いて解明することで、放射線被爆および放射線治療時の細胞の遺伝子状態と細胞生存の関連性を明らか
にする。
発表論文
１．Tiara Bunga Mayang Permata, YoshihikoHagiwara, Hiro Sato, Takaaki Yasuhara, Takahiro
Oike, Soehartati Gondhowiardjo, Kathryn D. Held,
Takashi Nakano and Atsushi Shibata*, Base excision
repair regulates PD-L1 expression in cancer cells,
Oncogene, in press *Corresponding author
２．Yoshihiko Hagiwara#, Takahiro Oike#, Atsuko
Niimi#, Motohiro Yamauchi, Hiro Sato, Siripan
Limsirichaikul, Kathryn D. Held, Takashi Nakano
and Atsushi Shibata*. Clustered DNA double-strand
break formation and the repair pathway following
heavy-ion irradiation. Journal of Radiation Research,81

重点プロジェクト課題①
10:1093, 2018 *Corresponding author
３．Takaaki Yasuhara*#, Reona Kato#, YoshihikoHagiwara, Bunsyo Shiotani, Motohiro Yamauchi,
Shinichiro Nakada, Atsushi Shibata* and   Kiyoshi

重1-20

放射線照射により生じる核小体異常形成とリボソーム RNA 合成維持機構の研究

Miyagawa*. Human Rad52 Promotes XPG-Mediated

研究組織

R-loop Processing to Initiate Transcription-

共同研究代表者：Sangeeta Kakoti（群馬大学大学院医学系研究科：博士課程大学院生）

Associated Homologous Recombination Repair. Cell,
175 (2):558-570, 2018. *Co-corresponding author

受入研究代表者：山内

４．Yoshihiko Hagiwara, Hiro Sato, Tiara Bunga

基弘（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

Mayang Permata, Atsuko Niimi, Motohiro Yamauchi,
Takahiro Oike, Takashi Nakano and Atsushi

研究内容・研究成果・今後の展望等

Shibata*. Analysis of programmed death-ligand

放射線照射は様々な細胞傷害を誘発するが、その中でも

1 expression in primary normal human dermal

DNA 二本鎖の切断（DNA double strand break: DSB）はfibroblasts after DNA damage. Human Immunology,

最も重篤な損傷の一つである。ゲノム全体における DSB

79(8):627-631, 2018. *Corresponding author

修復研究が進む中で、次世代の研究テーマとして核内の特異的部位の DSB 修復と、その部位が機能欠失した場合の生物応答が必要となりつつある。そこで本研究では、核小体に局在するリボソーマル DNA に着目し、放射線照射後のリボソーマル DNA と、その生成産物リボソーマル
RNA の合成量を検出し評価した。放射線照射後の核小体の形態異常を、核小体マーカーであるヌクレオリンの蛍光
免疫染色により蛍光顕微鏡化で検出・測定した。リボソー
マル RNA 合成量は、RNA を回収後、電気泳動およびサ
イバーグリーンの染色を行い、定量的に測定した。X 線照射を受けた HCT116 細胞では、ヌクレオリンの断片化が認められた。X 線照射によって誘発されたヌクレオリンの断片化は、p53 欠損によりさらなる増大が認められた。また、p53 欠損細胞では X 線照射後 72 時間の時点で、リボソー
マル RNA 合成量の顕著な低下が認められた。以上のことから、p53 はリボソーマル DNA/RNA 代謝において保護的な役割を果たしていると考えられた。
発表論文
特になし（上記研究内容を Oncology Reports に投稿中）

82

重点プロジェクト課題①
い、分化制御に係る新規ストレス応答経路の導出、更にゲ

重1-21

放射線ゲノムストレスへの応答と細胞分化制御を繋ぐ新規中心体パスウェイの解明
研究組織

ノム編集・放射線照射による生物学的効果の実証確認に努
める。
発表論文

共同研究代表者：猪子誠人（愛知医科大学 医学部 病理学講座：講師）
受入研究代表者：宮本達雄（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

１：Inoko A*, Yano T, Miyamoto T, Matsuura S, Kiyono
T, Goshima N, Inagaki M, Hayashi Y. Albatross/
FBF1 contributes to both centriole duplicationand centrosome separation. Genes Cells. 2018
Dec;23(12):1023-1042. (* Corresponding author)

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究の目的は放射線に代表される DNA 損傷応答と細胞分化制御を繋ぐ新規パスウェイの探索に努めることである。特に分化増殖に伴って染色体サイクルと密に連動する中心体は、DNA 損傷応答の新規ハブとなる可能性があるが、微細構造ゆえに解析が遅れている。そのため、申請者
保有の中心体分子群（猪子ら 2012JCB 等）の利活用によって、重点解析の対象とする。
昨年までに申請者は、階層分化を示す正常上皮初代培養法を昨年度確立した。さらに分化異常モデルとして複数のがん患者検体から細胞を単離培養した。これらの異常細胞
からは、チェックポイント蛋白質の異常と中心体微小管の構築異常を同時に示すことが新たに確認できた。このこと
から染色体監視・中心体微小管・細胞分化の間に密接なパスウェイ相関が存在することが強く示唆された。しかし、中核分子の同定にはさらに綿密な見定めが必要と思われた。
そこで本年度は、解析対象パスウェイの追加・絞り込みを、正常細胞で行った。まず、保有する中心体分子群の中から、中心体足場蛋白質を機能同定した。申請者が上皮分化制御因子として 2008 年に報告した Albatross/FBF1 蛋
白質は、中心体の主要動態である「線毛形成、中心小体複製、紡錘体形成」の全てに関わることが今回明らかになった（2018 Genes Cells）。
さらに本年度は発現解析も追加し、解析に資する中核分子を更に強化した。申請者は、まず初代正常培養上皮が幹細胞状態から分化する系を４種類の低分子化合物の操作によって確立した。この分化の前後でマイクロアレイによる発現比較を行ったところ、２桁以上変動する mRNA および non-coding RNA を数 10 個得た。それらを大別すると、機能未知な non-coding RNA、膜タンパク（イオンチャネ
ルを含む）、代謝酵素、シグナル伝達分子（転写制御に関わる）であった。
今後、これらの新規分化プローブ・中心体プローブを用83

重点プロジェクト課題①translocations. Elife. 7. e32222 (2018)

重1-22

DNA 損傷修復における核内アクチンファミ
リーの機能
研究組織

H, Igarashi K, Kusakabe M, Harata M, Horikoshi N,
Kurumizaka H, Kiuchi Y, Tashiro S. SUMO modification
system facilitates the exchange of histone variant H2A.

共同研究代表者：原田昌彦（東北大学大学院農学研究科：准教授）
共 同 研 究 者：尾間由佳子

（東北大学大学院農学研究科：ポスドク）
高橋大輔（東北大学大学院農学研究科：博士課程学生）
受入研究代表者：田代聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
DNA 損傷修復のプロセス進行には、クロマチン構造と細胞核の構造が密接に関与している。例えば、クロマチン
構造変換複合体の DNA 損傷修復の関与が知られ、また出芽酵母核内で、修復困難な DNA 二重鎖切断部位は核膜近傍に移行することが観察されている。本研究では、クロマチンの主成分であるヒストン及び細胞核の機能構造形成に関与するアクチンファミリーに注目して解析を行った。その結果、核内のアクチンフィラメントの形成を変化させた
場合に、DNA 損傷試薬に対する細胞の感受性が変化する
こと、アクチンファミリーのリン酸化がゲノム安定性維持に関与すること、ヒストンバリアント H2A.Z がゲノム安定性維持に関与することなどが示された。今後、核内アクチンの詳細な局在や、DNA ダメージに伴う変化などの解析を行う。クロマチン核内空間配置を決定する上で、細胞核構造－クロマチン相互作用は重要であり、その分子機構を明らかにすることにより、染色体転座などのメカニズムの一端が明らかにできることが期待される。
発表論文
Arimura Y, Ikura M, Fujita R, Noda M, Kobayashi
W, Horikoshi N, Sun J, Shi L, Kusakabe M, Harata M,
Ohkawa Y, Tashiro S, Kimura H, Ikura T, Kurumizaka
H. Cancer-associated mutations of histones H2B, H3.1
and H2A.Z.1 affect the structure and stability of thenucleosome. Nucleic Acids Res. 46: 10007-10018 (2018)
Sun J, Shi L, Kinomura A, Fukuto A, Horikoshi Y,
Oma Y, Harata M, Ikura M, Ikura T, Kanaar R, Tashiro
S. Distinct roles of ATM and ATR in the regulationof ARP8 phosphorylation to prevent chromosome

84

Fukuto A, Ikura M, Ikura T, Sun J, Horikoshi Y, Shima

Z-2 at DNA damage sites. Nucleus. 9: 87-94 (2018)

重点プロジェクト課題①
gtc.12602

重1-23

DNA 損傷修復に対するクロマチン結合因子
BAF の役割
研究組織

３．Iwamoto M, Fukuda Y, Osakada H, Mori C,
Hiraoka Y, Haraguchi T. (2019) Identification of theevolutionarily conserved nuclear envelope proteinsLem2 and MicLem2 in Tetrahymena thermophila.

共同研究代表者：原口徳子（情報通信研究機構 未来 ICT 研究所：主任研究員）
受入研究代表者：田代

Gene: X, 100006, 22 Jan 2019; doi:10.1016/
j.gene.2019.100006

聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、DNA 損傷修復に対するクロマチン結合タン
パク質 barrier-to- autointegration factor（BAF）の役割を知ることを目的とするものである。GFP-BAF を発現させた細胞に対して、細胞核の一部に放射線照射を行い、GFP-BAF の局在が、照射部位に集まるかどうかを検討したところ、放射線照射部位に集積しないという結果が得られている。さらに、ゲノム修飾タンパク質 RAD51 の核内
ドメイン形成制御に SUMO 修飾システムが関与することが分かっていることから、BAF が、SUMO 修飾を介して、
RAD51 の機能に影響を与える可能性を検討した。BAFが SUMO と結合するかどうかを、酵母の２ハイブリッ
ドシステムを用いて検討した。その結果、BAF は、ヒト SUMO1 に結合するが、SUMO2 と SUMO3 には結合しないことが分かった。BAF への結合の有無を、様々なSUMO1 変異体を作成して検討したところ、SUMO1 全体におよぶ広い範囲に結合することが分かった。この結果は、BAF が、SUMO1 と結合することで、SUMO 修飾を制御する可能性を示唆している。今後は、BAF の SUMO1 結合が、RAD51 あるいは、その他の DNA 修復タンパク質の SUMO 化に関与するかを検討する。
発表論文
１．Matsuda A, Schermelleh L, Hirano Y, Haraguchi T,
Hiraoka Y. (2018) Accurate and fiducial-marker- freecorrection for three-dimensional chromatic shift inbiological fluorescence microscopy. Scientific Reports,
2018 May 15; 8(1):7583. doi: 10.1038/s41598-018-259227.
２．Iwamoto M, Mori C, Osakada H, Koujin T, Hiraoka
Y, Haraguchi T. (2018) Nuclear localization signal
targeting to macronucleus and micronucleus inbinucleated ciliate Tetrahymena thermophila. Genes
to Cells, 23(7) 568-579. 08 June 2018; doi: 10.1111/

85

重点プロジェクト課題①

重1-24

重1-25

性ホルモンシグナルと放射線応答のクロス
トーク機構

ゲノム損傷修復における核膜の役割

研究組織

研究組織
共同研究代表者：平野共同研究代表者：岡田麻衣子（東京工科大学応用生物学部：助教）
共 同 研 究 者：矢野（大阪大学大学院生命機能研究科：助教）
共 同 研 究 者：平岡

和義

衣笠

基弘

（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

泰（大阪大学大学院生命機能研究科：教授）（東京工科大学応用生物学部：教授）
受入研究代表者：山内泰弘

泰葉（大阪大学大学院生命機能研究科：大学院生）
受入研究代表者：田代聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
エストロゲンやアンドロゲンは主要な性ホルモンであ研究内容・研究成果・今後の展望等

り、生殖器・性腺の発達をはじめとする多様な生理作用を

核膜タンパク質は、ゲノムとの相互作用を通してゲノム発揮する。一方で、性ホルモンは乳がん・前立腺がんのリの核内への効率的な収納に寄与する一方で、様々なダメー

スク要因であるため、その作用機序の解明は重要な課題でジによって損傷を受けたゲノムを一時的に不活化、保護し、ある。興味深いことに、原発被爆や医療被曝で有意に発が安全に修復を行う基盤として働くことも示唆されている。

んする組織に、乳腺や卵管などの性ホルモン標的組織が多申請者らは、核膜タンパク質が少なくかつ遺伝子操作の容いことが報告されている。また、これらの標的組織におい易な分裂酵母を用いて、進化的に高度に保存された核膜タては、性ホルモンの遺伝子発現制御過程に多数の DNA 修

ンパク質 Lem2 によるゲノム損傷修復機構の解析を行って復因子が必要であることが報告されている。そこで本研究

おり、これまでに Lem2 破壊株では放射線や紫外線へのでは DNA 損傷修復機構と性ホルモンの遺伝子発現制御の感受性が上昇すること、Lem2 遺伝子と Rad3 遺伝子（ヒ関連性に着目した。

ト ATM ホモログ）を同時に破壊すると著しい生育阻害を

こ れ ま で に エ ス ト ロ ゲ ン 受 容 体 ER の 新 規 相 互 因 子

示すことを見出していた。今年度は Lem2 と Rad3 の遺伝と し て、 ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ で あ る HECT domain E3

学的解析を進め、Lem2 の膜内腔領域と C 末端領域が関係

ubiquitin protein ligase 1（HECTD1） を 同 定 し て い る。

することがわかった。Lem2 の C 末端領域は核膜に開いた

HECTD1 ノックダウン細胞では、タンパク質分解シグナ

穴を補修する ESCRT-III 複合体の集積に必須な領域であルである K48 ユビキチン鎖が減少しており、放射線照射ることから、核膜の損傷によって引き起こされる DNA ダ

後の γH2A が低下することが示された。さらに、エストロ

メージが Rad3 で認識されず、修復が起こらなかったため

ゲン受容体（Estrogen receptor：ER）陽性乳がん細胞株にダメージが蓄積され続け、結果として成育阻害を引き起において、HECTD1 はエストロゲン依存的に ER と相互こしたと考えられた。今後は Lem2 と ESCRT-III 複合体

作用して、転写機能を増強することが示された。以上より、による核膜修復と DNA 修復の関係を明らかにする予定で

HECTD1 は ER に対するエストロゲン依存性転写活性化ある。

因子であり、DNA 損傷シグナルとエストロゲンシグナルを仲介する因子である可能性が示唆された。
今後は、ER の標的遺伝子領域における DNA 損傷に着目し、HECTD1 に関して転写制御機構おける DNA 損傷
応答の詳細を検討する予定である。
発表論文
特になし

86

発表論文
なし

重点プロジェクト課題①
発表論文

重1-26

PCNA のポリユビキチン化の細胞生物学的
解析

なし

研究組織
共同研究代表者：増田雄司（名古屋大学環境医学研究所：准教授）
共 同 研 究 者：河合秀彦

（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：准教授）
受入研究代表者：笹谷めぐみ（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
DNA は放射線をはじめとする外因性、内因性の物理化
学的要因により恒常的に障害を受けており、DNA 複製時に DNA ポリメラーゼ（Polεまたは Polδ）が損傷塩基に遭遇することは避けられない。この際、Polεまたは Pol
δは損傷部位で停止する。DNA 損傷トレランスは、この複製阻害の原因である鋳型 DNA の損傷を除去することな
く DNA 複製を完了する分子機構である。DNA 損傷トレ
ランスは PCNA のモノ / ポリユビキチン化により制御されると考えられており、モノユビキチン化は損傷乗り越え
DNA ポリメラーゼ（Polη, Polι, Polκ, REV1）を介した損傷乗り越え DNA 合成を促進し、ポリユビキチン化は
Template switch を促進すると考えられている。損傷乗り
越え DNA 合成に関しては、PCNA のモノユビキチン化が複製の足場として機能している PCNA で最も効率よく起こり、損傷部位での Polδと損傷乗り越え DNA ポリメラー
ゼの交換反応を促進する。一方で PCNA のポリユビキチ
ン化に関する細胞生物学的知見は限定的である。本共同
研究は、HLTF によるポリユビキチン化の分子機構の生物学的意義を明らかにすることを目的として研究を行なった。
PCNA のユビキチン化は、ユビキチン連結酵素 RAD6と UBC13、ユビキチンリガーゼ RAD18 と HLTF による複合反応である。ポリユビキチン化の生物学的意義機を明らかにするために、ゲノム編集技術によって RAD18 およ
び HLTF 遺伝子を破壊した細胞株を樹立し、PCNA のユビキチン化レベル解析した。ユビキチン化した PCNA は、
抗 PCNA 抗体と抗ユビキチン化 PCNA 抗体によるウエス
タンブロット法により検出した。今後は、様々な DNA 損
傷に暴露させた条件で PCNA のユビキチン化レベルの解析を行う予定である。

87

重点プロジェクト課題①
the regulation of ARP8 phosphorylation to prevent

重1-27

DNA 損傷応答シグナルの活性化におけるTIP60 ヒストンアセチル化酵素複合体の役割
研究組織
共同研究代表者：井倉毅（京都大学放射線生物研究センター：准教授）
共 同 研 究 者：井倉正枝

（京都大学放射線生物研究センター：博士研究員）
受入研究代表者：田代聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、TIP60 ヒストンアセチル化酵素に着目し、放射線による DNA 損傷部位のクロマチン構造変換の分子機構とその意義を探ることが目的である。これまでに

我々は、TIP60 ヒストンアセチル化酵素複合体とポリ ADP- リ
ボシル化酵素 PARP-1 との連携が、損傷領域におけるクロマチンのダイナミクスに極めて重要な役割を担っていることを見出した。今回、TIP60 のアセチル化が、如何なる機構で PARP-1 と連携して損傷領域のクロマチンのアセチル化を亢進させるのかについて数理解析を行い、TIP60と PARP-1 と の feedback 制 御 が、 ヒ ス ト ン H4 の ア セ
チル化亢進に重要であることを見出した。今後は、この
feedback 制御がと放射線発がんとの関わりについて検討を加えて行きたい。
発表論文
１）Furuya, K., Ikura, M., Ikura, T (2019). Epigenetic
interplays between DNA demethylation and histone
methylation for protecting oncogenesis. J Biochem.
Review, doi: 10.1093/jb/mvy124. [Epub ahead ofprint] PMID: 30605533
２）Arimura, Y., Ikura, M., Fujita, R., Noda, M.,
Kobayashi, W., Horikoshi, N., Sun, J., Shi, L.,
Kusakabe, M., Harata, M., Ohkawa, Y., Tashiro, S.,
Kimura, H., Ikura, T., Kurumizaka, H (2018). Cancerassociated mutations of histones H2B, H3.1 andH2A.Z.1 affect the structure and stability of thenucleosome. Nucleic Acids Res. doi: 10.1093/nar/gky661. [Epub ahead of print]３）Sun, J., Shi, L., Kinomura, A., Fukuto, A., Horikoshi, Y.,
Oma, Y., Harata, M., Ikura, M., Ikura, T., Kanaar, R.,
Tashiro, S (2018). Distinct roles of ATM and ATR in88

chromosome translocations Elife. 7. pii: e32222. doi:
10.7554/eLife.32222.

重点プロジェクト課題①

重1-28

重1-29

ヒストン H3K36 メチル化を介したゲノム
損傷修復機構低酸素環境下におけるゲノム損傷応答とがん治療法開発研究組織

研究組織

共同研究代表者：浦聖恵

共同研究代表者：江口（順 天堂大学大学院医学研究科難治性疾患診断・（千葉大学：理学部：教授）
共 同 研 究 者：東條原田

治療学/難病の診断と治療研究センター：准教授）

あかり（千葉大学：理学研究院：修士１年生）

共 同 研 究 者：深澤太一

科学実験部門 生命科学機器分析部：研究員）
受入研究代表者：谷本圭司（広島大学原爆放射線医科学研究所：所内講師）（千葉大学：理学部：学部４年生）
受入研究代表者：田代賢宏（広島大学自然科学研究支援開発センター 生命佳歩（千葉大学：理学研究院：修士１年生）
川鍋

英孝

聡

（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、低酸素環境下がん細胞のゲノム情報を基にし研究内容・研究成果・今後の展望等
ヒ ス ト ン H3、36 番 目 の リ ジ ン 残 基 の メ チ ル 化

た放射線増感法や分子標的治療法を開発することを目的として開始されました。

（H3K36me2/3）は進行中の転写をマークする分布を示す

我々の網羅的な解析から、機能未知の新規低酸素応答遺が転写との繋がりが判然としない。私達は H3K36me 酵素

伝子が多くみいだされているが、その中から低酸素下で発の一つで 4p- 症候群の原因である NSD2 が、DNA 損傷応

現が増加する EFEMP2 を新たに解析した。EFEMP2 は悪答因子と複合体を形成する事を見出した。さらに欠損マウ

性形質転換やがんの増殖を促進、様々ながんの予後不良にスの表現型からゲノム維持への関与が示唆された。そこで関係すると報告がある。本研究では、低酸素環境下で発現

NSD2 を欠損したヒト B 細胞株 Nalm6 細胞と Nsd2 欠損誘導される EFEMP2 が、同様に低酸素環境下で活性化すマウスから Nsd2 を欠損したマウス線維芽（MEF）細胞る p53 および NOTCH シグナルに与える影響を明らかにを樹立して、DNA 損傷応答に NSD2 が果たす役割を明らすることを目的に様々な検討を行った。低酸素刺激等で誘かにするために、共焦点顕微鏡を用いて DNA 二本鎖切断導された EFEMP2 は、がん細胞の増殖を促進し、遊走能、（DSB）損傷時の修復因子の損傷応答を NSD2 の挙動をと

がん幹細胞形質を抑制することが示された。遊走能やがんともに画像解析することに取り組んだ。

幹細胞形質の抑制には NOTCH 機能の抑制が関与していこれまでに既報告に反して NSD2 を欠損した Nalm6 細る可能性が考えられた。また、EFEMP2 の機能ドメイン胞では DSB 応答因子 RAD51 の DSB 部位への集積が野構造として、EGF リピートや Fibulin モジュールが各々の生型に比べて促進される結果を得た。さらに γH2AX と機能を担っている可能性も考えられた。

53BP1 の DSB 応答を野生型 MEF と比較して解析を行っ現在、同分子機構、同分子発現の増減による放射線や抗た が、 既 報 告 に 反 し て γH2AX と 53BP1 の DSB 部 位 へ

がん剤治療の感受性変化など、さらなる詳細な検討が進行の集積異常は認められなかった。以上の結果は NSD2 が中であります。

ランダムに形成される DSB 修復に機能するとの既報告とは異なった機能を有していることを示唆している。今後、
Nsd2 欠損 MEF および NSD2 欠損 Nalm6 細胞における

発表論文
論文準備中

DSB 因子の挙動を野生型とより詳細に定量的に比較して、新規の DNA 損傷応答機構を提示することを目指す。
発表論文
準備中

89

重点プロジェクト課題①

重1-30

The molecular mechanism on STMN1
phosphorylation regulating breast
cancer metastasis and the associationof phospho-STMN1 and DNA damage
response in breast cancer metastasis
Research Organization

tandem affinity purification followed by mass
spectroscopy using HA- and Flag-tagged (HF)-STMN1(Figure 1A). We found that the 78-kDa glucose-regulated
protein (GRP78) binds to wild type and mutant S16A/
S63A STMN1 but not S25A/S38A STMN1. Glucoseregulated protein of molecular mass 78 (GRP78) is anendoplasmic reticulum chaperone and heat shock protein[1]. GRP78 has anti-apoptotic functions and promotes

Representative Joint Researcher: Xiaying Kuang,tumor proliferation, survival, and metastasis. It confers

Breast Cancer Center, The First Affiliated Hospital, Sun

resistance to a wide variety of antineoplastic therapies

Yat-Sen University, China[2-5]. furthermore, GRP78 binds to STMN1 when it is

Joint Researcher: Ying Lin, Breast Cancer Center, The
First Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University, China
Representative Resident Researcher: Tao-Sheng Li,
Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki University

specifically phosphorylated at Ser25 and Ser38 (Figure
1B). We performed immunoprecipitation assays using
wild type, S25A and S38A single mutants, as well as
S25A/S38A and S16A/S63A double mutant proteins,and our results are consistent with the Tandem affinity

Contents, Results and Prospects of Study:

purification-Mass spectrometry (TAP-MS) results (Figure

Contents

1C, 1D). Conversely, mutations at Ser25 and Ser38

Stathmin1 (STMN1) is a phosphoprotein associatedsignificantly reduced GRP78 binding to STMN1. Thesewith cancer metastasis. It exhibits a complicatedresults suggest that phosphorylation of STMN1 at Ser25

phosphorylation pattern in response to various

and Ser38 are necessary for STMN1 binding to GRP78.

extracellular signals, but its signaling mechanism ispoorly understood. In this study, we report that glucoseregulated protein of molecular mass 78 (GRP78) is a novel
phospho-STMN1 binding protein upon STMN1 Ser25/
Ser38 phosphorylation. We also propose a prognostic
model based on phospho-STMN1 and GRP78 to assess
metastatic risk in breast cancer patients.
Results
In the previous study, we investigated that highexpression of STMN1 is associated with poor outcome

Figure 1. The association between GRP78 and STMN1

of breast cancer patients and high metastasis of breastis dependent on STMN1 phosphorylation at Ser25 andcancer cells. However, the panel of phosphorylation

Ser38

sites of STMN1 showed different ability to influence

A. Diagram showing tandem affinity purification

cell metastasis and clinical outcomes of breast cancer(TAP) and mass spectrometry analysis of STMN1-

patients. Ser25 and Ser38 phosphorylation strongly

associated proteins. B. A list of representative proteins

correlated with shorter disease-free survival (DFS)that interact with STMN1. C. The phosphorylation-and increased cell migration. In contrast, Ser16anddependent interaction between GRP78 and STMN1

Ser63 phosphorylation correlated with longer DFS anddetected by mass spectrometry analysis was verified bysuppressed cell migration. We then continue to find theimmunoprecipitation. D. GPR78 is specifically associatedmechanism.

with STMN1 phosphorylated at both Ser-25 and Ser-38

GRP78 is a phospho-Ser25/Ser38 STMN1-binding protein

sites, as evidenced by immunoprecipitation.

We sought to identify proteins that interact with
STMN1 and mediate cell migration. We performed

90

Integration of a p-STMN1/GRP78 signature to predict重点プロジェクト課題①
clinical outcomes in breast cancer patients
We characterized GRP78 and phospho-STMN1
protein levels in breast cancer patients. We performed
immunohistochemistry of GRP78 as an additional tumor
marker on the 310 patient samples described before(Figure 2A). Pearson’s χ2 test showed that STMN1
phosphorylation at Ser38 correlated with GRP78
expression (Figure 2B). Kaplan-Meier analysis showedthat patients with higher Ser38 phosphorylation andhigher GRP78 protein levels had a higher incidence ofrecurrence, whereas patients with low expression of bothmarkers had longer DFS (P<0.001, Figure 2C).
We used a Cox proportional hazards model tobuild a prognostic classification system that included
STMN1 expression, the phosphorylation states of thefour phospho-serine sites and GRP78 expression in
the patients. We performed Cox regression analysis
according to the Wald forward stepwise selection
method, and the most significant markers were STMN1

Figure 6. A. Parallel expression of GRP78 and STMN1

phosphorylation at Ser16, Ser38 and Ser63 and GRP78

Ser-38 in the same samples of breast cancer patients.

expression (Figure 2D). We then derived a formula toRepresentative images are shown. B. Pearson’s χ2 was

calculate a metastatic risk score in terms of DFS for

used to detect the association between GRP78 expression

each patient based on the individual state of those fourand STMN1 phosphorylation at each serine residue. Bold

markers as follows:

values are significant (P<0.05). C. Kaplan-Meier analysis

risk score = -0.680*Ser16+0.722*Ser38-0.636*Ser63+0.899*

of DFS in breast cancer patients stratified by GRP78 and

GRP78

STMN1 Ser-38 phosphorylation. D. Multivariate Cox

In this model, GRP78 expression levels and low

analysis of DFS including GRP78 and STMN1 expression

STMN1 phosphorylation levels at the serine sites are

and its multiple phosphorylation sites. E. Time-dependentequal to 0, whereas high levels are equal to 1. Based on

ROC curves to compare the prognostic accuracy of thethis integrated phospho-STMN1 and GRP78 (p-STMN1/

p-STMN1/GRP78 model to that of TNM stage. F. Kaplan-

GRP78) model, we assessed the prognostic accuracy ofMeier analysis of DFS in breast cancer patients fromthe risk score using a time-dependent ROC analysis andhigh- and low-risk groups classified by the p-STMN1/

found that it has a higher prognostic accuracy compared

GRP78 model.

to the TNM staging system (area under the ROC curve(AUC) for the p-STMN1/GRP78 model: 0.792; AUC for

Prospects of Study

TNM staging: 0.674; P=0.023; Figure 2E). Using time-

We confirmed that GRP78 is a novel phospho-

dependent ROC analysis, we generated an optimal cutoff

STMN1 binding protein upon STMN1 Ser25/Ser38

score; we included patients with a risk score of 0 or

phosphorylation. These data indicate that phospho-

higher in the high-risk group and those with a risk score

STMN1 is critical for the interaction between STMN1lower than 0 in the low-risk group. According to theand GRP78 and that this interaction plays an importantscore distribution and DFS state, patients in the low-riskrole in the risk of recurrence in breast cancer patients. Ingroup had longer DFS compared to patients in the high-addition, our data on STMN1 phosphorylation and GRP78

risk group (HR=3.298, 95% CI: 1.942-5.601, P<0.001; Figure

expression provide an alternative prognostic model for

2F).

breast cancer. This model has significant prognostic91

重点プロジェクト課題①
value at the time of primary diagnosis, thereby enabling
oncologists to target patients who are likely to relapse or
experience metastasis for more aggressive treatment.

重1-31

DNA 損傷修復における DNA ライセンス化
制御機構の解明

Presented papers

研究組織

１．A.S. Lee, The glucose-regulated proteins: stress

共同研究代表者：工藤

induction and clinical applications, Trends inbiochemical sciences, 26 (2001) 504-510.
２．A.S. Lee, GRP78 induction in cancer: therapeutic andprognostic implications, Cancer research, 67 (2007)
3496-3499.

保誠（徳島大学大学院医歯薬学研究部：准教授）
共 同 研 究 者：河合秀彦

（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：准教授）
受入研究代表者：笹谷めぐみ（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

３．P. Pyrko, A.H. Schonthal, F.M. Hofman, T.C. Chen,
A.S. Lee, The unfolded protein response regulator

研究内容・研究成果・今後の展望等

GRP78/BiP as a novel target for increasing

細胞は細胞周期を繰り返して増殖し、その間に遺伝情報

chemosensitivity in malignant gliomas, Cancer

を正確に複製し、分裂することにより新しく細胞が生み出

research, 67 (2007) 9809-9816.

される。遺伝情報の正確な複製は種の保存や個体形成の基４．X.P. Feng, H. Yi, M.Y. Li, X.H. Li, B. Yi, P.F. Zhang,本であるため、染色体は一度だけ、正確に複製される必要

C. Li, F. Peng, C.E. Tang, J.L. Li, Z.C. Chen, Z.Q.

がある。その機構を DNA ライセンス化といい、ヒトではXiao, Identification of biomarkers for predicting

そのために極めて精巧なメカニズムを持ち、その破綻が発

nasopharyngeal carcinoma response to radiotherapy

癌の原因となる。細胞周期の進行において、ゲノム DNA

by proteomics, Cancer research, 70 (2010) 3450-3462.

上の傷害をモニターする細胞周期チェックポイント制御

５．X. Zhang, L. Zhang, S. Wang, D. Wu, W. Yang,

機構を幾重にも有しているが、その際の DNA ライセンス

Decreased functional expression of Grp78 and Grp94化制御の詳細は未だ明らかにされていない。そこで、本inhibits proliferation and attenuates apoptosis in a

研究では、DNA 損傷応答における DNA ライセンス化制

human gastric cancer cell line, Oncology letters, 9

御の分子機構を明らかにする事を目的として共同研究を(2015) 1181-1186

行った。これまでの共同研究により、①細胞静止期である G0 期では、CDT1 のタンパク量が減少し、G0 から G1期に移行する際にタンパク量が増加する、② G0 期における CDT1 タンパクの発現低下は、プロテアソーム阻害剤である MG132 の投与により増加したことから、ユビキチ
ン分解により発現が低下する、③ G0 期における CDT1 タ
ン パ ク の 発 現 低 下 は、APC/CCdh1（anaphase promoting
complex/cyclosome）ユビキチンリガーゼ複合体によるユビキチン分解により引き起こされる、④ Cyclin-dependent
kinase（Cdk） 阻 害 剤 で あ る roscovitine の 投 与 に よ り、
G1 期における CDT1 タンパクの発現量が増加することを明らかにした。これらの結果から、G0 期では、CDT1 のタンパクは APC/CCdh1 によりユビキチン分解されるが、G1 期では Cyclin/Cdk によるリン酸化により分解が抑制されることが考えられた。種々の Cyclin/Cdk の特異的阻害剤を用いて、G1 期における CDT1 タンパクの発現量を検討したところ、Cyclin D/Cdk4/6 および Cyclin E/Cdk2
により CDT1 がリン酸化されていた。非同調、G0 期および G1 期で同調させた細胞で、CDT1 と Cyclin C、Cyclin92

重点プロジェクト課題①
D、Cyclin E との結合を調べたところ、CDT1 は G1 期の細胞で Cyclin C、
Cyclin E および Cyclin D と結合していた。
現在、これら Cyclin/Cdk による CDT1 のリン酸化部位を含めた詳細な解析および G0/G1 期の移行期に安定化した
CDT1 と結合するタンパク質を検索している。

重1-32

アスコルビン酸の新たな機能探索による効
果的がん抑制と放射線防護
研究組織
共同研究代表者：土生

発表論文
なし

敏行

（武庫川女子大学食物栄養学科：准教授）
共 同 研 究 者：河合秀彦

（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：准教授）
受入研究代表者：笹谷めぐみ（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
放射線被ばくは画一的な影響評価であり、遺伝的背景を基にした評価により影響の多様性を導き出しているのが一般的である。ヒトの健康を評価する際に遺伝的背景のみならず、食物の摂取により健康は大きく左右されることは周知のことである。ビタミンは恒常性維持に必須の物質であり、多くの欠乏症の存在が知られている。アスコルビン酸
は抗酸化作用を持つビタミンで、コラーゲンを介した間質組織等の維持に、また抗がん作用を示すことなど様々な機能を持つと言われている。本申請研究ではアスコルビン酸
合成欠損マウスを用い低線量放射線被ばくとの相関を明らかにし、被爆への影響を軽減できる食物摂取のあり方を理解することを目的とした。
アスコルビン酸生合成なマウスにおいて、その生合成
経路最終反応に関わる酵素 Gulonolactone oxidase（Gulo）
を破壊したマウス表現型解析を行っている。餌からのアスコルビン酸の枯渇により、体重減少とそれに伴う皮膚の異常、特に抜毛と毛包の消失が観察された。また、各種臓器の観察を行なったところ、肝臓のみが体重減少以上に大きくそのサイズを減少させていた。これら現象のアスコルビン酸の関与を明らかにするため、現在免疫染色及び、発現解析により解析中である。これらのことから、放射線照射
により、アスコルビン酸欠乏が脱毛及び皮膚構造のより大きな変化を引き起こす可能性が考えられる。またアスコル
ビン酸がエピジェネティックな作用に影響することを明らかにしており、このことより DNA 損傷応答に直接関与する可能性があると考えられる。
発表論文

93

重点プロジェクト課題①
T, Kitamura T, Ando K, Kashiwagi T, Matsui T,

重1-33

EBV 関連リンパ腫における小分子 RNA の
網羅的解析
研究組織
愛

（東海大学医学部内科学系血液腫瘍内科：教授）
共 同 研 究 者：樋口廣士

（東海大学総合科学技術研究所：助教）
上滝隆太郎（東海大学医学部内科学系血液腫瘍内科：助教）
柿崎正敏（東海大学医学部内科学系血液腫瘍内科：奨励研究員）
薮田

末美（東海大学医学部内科学系血液腫瘍内科：奨励研究員）
川島雅晴（東京慈恵会医科大学腫瘍・血液内科：博士学生）
山本雄一朗（東海大学医学部内科学系血液腫瘍内科：博士学生）
亀田

和明（自治医科大学大学院医学研究科地域医療学系：博士学生）
受入研究代表者：金井昭教（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等
EBV 感染細胞由来細胞外小胞内分泌性小分子 RNA が、リンパ腫発症に必須の働きをすることを示し、BLOOD に発表した。更に、同様の機序が HBV 感染細胞由来分泌性
小分子 RNA にも認められる可能性を PLOS ONE 発表した。
しかし、上記機序だけでは、EBV 感染細胞由来細胞外小胞の機能を説明するには不十分であり、脂質に着目研究を開始し、特にリン脂質に著明な機能がある可能性が得られている。今後は、この点を更に発展させていきたい。
発表論文
Kakizaki M, Yamamoto Y, Yabuta S, Kurosaki N,
Kagawa T, *Kotani A. The immunological functionof extracellular vesicles in Hepatitis B virus-infected
hepatocytes. PLOS ONE. 13(12):e0205886. 2018◦

Higuchi H, Yamakawa N, Imadome K-I, Yahata T,
Fujita K, Lu J, Ogata J, Kotaki R, Yokoyama K,
Okuyama K, Sato A, Takamatsu M, Kurosaki N,
Mohamad Alba S, Azhim A, Horie R, Watanabe

94*Kotani A. Role of exosomes as a proinflammatory
mediator in the development of EBV-associatedlymphoma. Blood. 131(23):2552-67. 2018 (IF 15.1)

共同研究代表者：幸谷◦Okamoto A, Kuroda M, Nakamura N, Handa H,

重点プロジェクト課題①

重1-34

Dose-dependency and reversibilityof radiation-induced injury in renal
explant-derived mesenchymal-likestem cells

Presented papers
Peng YH, Xiao J, Yan C, Luo L, Li TS. Potential
role of the resident mesenchymal stem-like cells inrenal fibrogenesis after ureteral obstruction. Stem Cell
International. 2019:2543171. doi: 10.1155/2019/2543171.

Research Organization
Representative Joint Researcher: Jie Xiao (Professor,
Department of Nephrology, The First Affiliated Hospitalof Guangzhou Medical University, China)
Joint Researcher: Yonghua Peng (Associate professor,
Department of Nephrology, The First Affiliated Hospitalof Guangzhou Medical University, China)
Representative Resident Researcher: Tao-Sheng Li(Professor, Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki
University)
Contents, Results and Prospects of Study
Although it has been well-known that high dose
ionizing radiation can significantly damage the kidney,
it keeps unclear about the risk of kidney injury after
low and moderate doses of radiation exposures. Tissue
specific stem cells are well known to play criticalroles in maintaining the homeostasis of tissues/organs.
Recently, we have successfully expanded CD44-positivemesenchymal-like stem cells from the“explants”of renal
tissues of mice. By using the ex-vivo expanded CD44positive mesenchymal-like stem cells from renal tissues,
we try to evaluate the sensitivity and dose-dependencyof radiation-induced injury of kidneys in adult mice.
We daily exposed the adult male mice (10-12 weeksold) to 0, 10, 50, and 250 mGy for 7 days. Soon and 3
weeks after the last radiation exposure, the kidneys
were exacted for the ex-vivo expansion of mesenchymallike stem cells. We have found that the number of renal
tissue explant-derived mesenchymal-like stem cells was
significantly decraesed soon after a daily exposure to
50 and 250 mGy for 7 days, but conversely increased
at 3 weeks after a daily exposure to 50 mGy for 7 days.
However, we did not observed an obviously change on
their expression of CD44 and c-kit soon and 3 weeks
after daily radiation exposure to 0-250 mGy for 7 days.

95

重点プロジェクト課題①
N: Transgenic mice specifically expressing amphiregulin

重1-35

コリン欠乏食による遺伝子発現、およびゲ
ノムメチル化に与える影響
研究組織

in white adipose tissue showed less adipose tissue mass.
Genes Cells, 23: 136-145. 2018.
Yang Y, Kameda T, Aoki H, Nirmagustina DE,
Iwamoto A, Kato N, Yanaka N, Okazaki Y, and共同研究代表者：矢中規之（広島大学大学院生物圏科学研究科：准教授）
受入研究代表者：金井昭教（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

Kumrungsee T: The effects of tempe fermented with
Rhizopus microsporus, Rhizopus oryzae, or Rhizopus
stolonifer on the colonic luminal environment in rats.
Journal of Functional Foods, 49: 162-167. 2018.
Kameda T, Aoki H, Yang Y, Nirmagustina DE,

研究内容・研究成果・今後の展望等

Iwamoto I, Kumrungsee T, Kato N, and Yanaka N:

栄養素 choline はリン脂質合成、メチル基供与体、アBeneficial Effects of Dietary Tempeh Prepared with

セチルコリンの前駆体としてなど正常な細胞機能に必須

Rhizopus stolonifer on Liver Function in Rats Fed with

であり、その不足は肝障害をはじめとした種々の組織障High-Fat Diet. J Nutr Sci Vitaminol. (Tokyo), 64: 379-383.

害を誘導する。choline 欠乏による組織障害の知見は多2018.

く記述されているが、choline 代謝の変化が引き起こす

Kameda T, Aoki H, Yanaka N, Kumrungsee T, and各組織障害の詳細なメカニズムは不明であった。研究代Kato N: Production of isoflavone aglycone-enriched

表者らはコリン欠乏食による遺伝子発現を解析する中

tempeh by Rhizopus stolonifer. Food. Sci. Technol. Res.,

で、コリン欠乏に直接的に組織応答を示す遺伝子群を探

24: 493-499. 2018.

索するために、内在的な choline 供給経路を破綻させる

Nirmagustina DE, Yang Y, Yanaka N, Kumrungsee T,

ことによって解明しようと考え、当研究室で単離した

and Kato N: Gender difference and dietary supplemental

glycerophosphodiesterase5（GDE5）に着目した。本酵素

vitamin B6: impact on colon luminal environment. J. Nutr.

は glycerophosphocholine（GPC） を choline に 分 解 す る

Sci. Vitaminol. (Tokyo), 64:116-128. 2018.

重要な新規 choline 供給経路であることが以前の研究で示されていたが、in vivo での機能解析はなされていなかった。そこで本研究ではゲノム編集技術を用いて作製された全身片アレル GDE5 ノックアウト（KO）モデルを利用し、生体内における GDE5 の生理的役割、および各組織
における choline の欠乏の影響を明らかにすることを研究目的とした。野生型である GDE5（+/+）マウス、および
CRISPER-Cas9 シ ス テ ム に よ り 作 製 さ れ た GDE5（+/-）
マウス（７～８週齢）の雌雄に AIN93G 食を 8 週間与えて飼育を行った。Bligh&dyer 法により肝組織、および骨格筋組織の水層を抽出し、LC/MS 法によって choline 代
謝物量を測定したところ、雌雄両組織において GPC の蓄積が認められ、GDE5 は in vivo の組織において内在的なcholine の供給に関与することが示された。同マウスの肝組織内の betaine 量が減少傾向であったことから、GDE5が供給する choline は肝臓において betaine 産生を介してメチル基代謝に影響することが示唆された。
発表論文
Yang B, Kumoto T, Arima T, Nakamura M, Sanada Y,
Kumrungsee T, Sotomaru Y, Shimada M, and Yanaka

96

重点プロジェクト課題②

重2-1

重2-2

がん細胞特異的因子と遅発性活性酸素の関
連性

造血器悪性腫瘍の発症・進展に関与するゲ
ノム・エピゲノム異常の解析

研究組織

研究組織

共同研究代表者：菓子野元郎

共同研究代表者：松井（熊本大学大学院生命科学研究部 臨床病態解析学分野：教授）（奈良県立医科大学先端医学研究機構：准教授）
受入研究代表者：山内基弘

共 同 研 究 者：神力悟

（熊本大学大学院生命科学研究部 臨床病態解析学分野：准教授）（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

受入研究代表者：長町
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、がん細胞特異的な細胞外因子を探索し、癌治

啓隆

安希子

（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）
受 入 研 究 者：金井昭教

（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

療の標的として利用することを目的としている。今年度は、ラットグリオーマ由来 C6 細胞の培養上清に含まれる因子が細胞内酸化度を制御する機構の解明を目指した。その結研究内容・研究成果・今後の展望等

果、C6 培養上清を回収し、それを処理した細胞における本研究課題では、骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病

酸化度を APF 蛍光色素により評価したところ、酸化度のをはじめとする造血器悪性腫瘍発症の分子メカニズム解析抑制がみられた。C6 培養上清の成分のうち、グルタミンを共同で実施した。白血病細胞を用いたゲノムワイドな翻が代謝により少なくなっていることを確認したため、グル

訳解析「リボソームプロファイリング」では、多くの遺伝

タミンと細胞内酸化度の関係を調べた。C6 をグルタミン

子において、転写レベルの変化と翻訳レベルの変化が一致欠損培地で培養すると、細胞内グルタチオン量は低下する

しないことが判明するとともに、リボソーム生合成障害をこと、細胞内酸化度は高くなることがわかった。ミトコン

人為的に誘導した細胞において、造血細胞の腫瘍化に深く

ドリア依存的なエネルギー代謝を細胞外フラックスアナラ

関連する遺伝子の翻訳が変動することが確かめられた。

イザーで調べると、グルタミン欠損培養ではミトコンド

現在、並行して Ddx41 遺伝子変異を加えたマウスの作

リア依存度が低下することがわかった。以上の結果より、成を進めている。本遺伝子変異はヒト造血器悪性腫瘍の

C6 細胞の細胞外因子のうち、グルタミンはなくなること２％程度で認められ、これまでの共同研究により、本遺伝により細胞内酸化度が高められるが、一方で他の因子は細子変異の獲得がリボソーム生合成障害を惹起することが明

胞内酸化度を低下させる作用があることが示唆される。今らかになっている。次年度以降は、本遺伝子改変マウスの後、細胞内酸化度を低下させる因子を解明するため、サイ表現型を観察するとともに、本マウスの造血細胞を用いた

トカイン、エクソソームに着目した実験を行う予定である。

翻訳解析の実施を計画している。

発表論文

発表論文
１．Inaba T, Honda H, Matsui H. The enigma ofmonosomy 7. Blood 131(26), 2891-2898, 2018.
２．Wang C, Oshima M, Sato D, Matsui H, Kubota
S, A oyam a K, Nakaj im a-Takagi Y, Koi de S,
Matsubayashi J, Mochizuki-Kashio M, NakanoYokomizo T, Bai J, Nagao T, Kanai A, Iwama A,
Sashida G. Ezh2 loss propagates hypermethylation
at T cell differentiation-regulating genes to promoteleukemic transformation. J. Clin. Invest. 128(9), 38723886, 2018.

97

重点プロジェクト課題②
潜伏感染成立や腫瘍形成との関連を調べる。

重2-3

ウイルス感染と放射線照射によるゲノム損
傷に関する研究
研究組織

１．Nanbo A, Ohashi M, Yoshiyama H, Ohba Y.
The role of tumor growth factor β in cell-to-cell

共同研究代表者：吉山裕規

contact-mediated Epstein-Barr virus transmission.

（島根大学医学部：教授）
共 同 研 究 者：飯笹久

金廣Frontiers in Microbiology 2018(9): 984 doi: 10.3389/
fmicb.2018.00984.

（島根大学医学部：准教授）
優一

２．Nishikawa J, Iizasa H, Yoshiyama H, Shimokuri
K, Kobayashi Y, Sasaki S, Nakamura M, Yanai H,（島根大学医学部：助教）

Sakai K, Suehiro Y, Yamasaki T, Sakaida I. Clinical

フェカドゥ

importance of Epstein-Barr virus-associated gastricシンタユ（島根大学医学部：博士２年）
田中

星奈

cancer. Cancers 2018(10): 167.
３．Sasaki S, Nishikawa J, Sakai K, Iizasa H, Yoshiyama（島根大学医学部：修士２年）

H, Yanagihara M, Shuto T, Shimokuri K, Kanda T,

上野

Suehiro Y, Yamasaki T, Sakaida I. EBV-associated詩織（島根大学医学部：修士２年）

gastric cancer evades T cell immunity by PD-1 /カン

PD-L1 interactions. Gastric Cancer 21: 2018 Sep 28.

ユティン（島根大学医学部：修士２年特別研究学生）
ブラサッカルンアティ（島根大学医学部：外国人研究生）
受入研究代表者：松浦伸也（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、ウイルス感染に反応してヒト細胞で誘導される、APOBEC 遺伝子編集酵素の研究を行った。この酵素
はレトロウイルスの感染時に逆転写で合成されるウイルス
一本鎖ゲノムに変異を導入し、ウイルス複製阻害を行う。
しかし、二本鎖 DNA ウイルスである EB ウイルス（EBV）
感染におけるこの酵素の働きはまだ研究されていない。
EBV 感染は、APOBEC3 ファミリーを誘導した。しかし、細胞やウイルスのゲノム障害は検出できず、ミトコ
ンドリアのゲノム障害のみ検出できた。ファミリー酵素のうち APOBEC3C が最もミトコンドリアゲノム障害を起こした。そこで、APOBEC3C ノックアウト細胞を作成し、EBV を感染させたところ、感染細胞のミトコンド
リアゲノム障害は劇的に減少した。ところが、EBV の潜伏感染への移行が少なくなり、溶解感染側にシフトした。
APOBEC3C は EBV の潜伏感染成立に働くと考えられた。
今年度は、成果の論文化を行う。また、APOBEC3C による潜伏感染誘導機構を明らかにする。そのために、抗APOBEC3C 抗体を用いて ChIP-Seq を行い、標的遺伝子を同定する。さらに、同定した遺伝子の欠損株を樹立し、

98

発表論文

４．Ichikawa T, Okuno Y, Sato Y, Goshima F, Yoshiyama
H, Kanda T, Kimura H, Murata T. Regulation of EBV
lifecycle and cell proliferation by Histone H3K27
methyltransferase, EZH2, in Akata cells. mSphere3(6), 2018.

重点プロジェクト課題②

重2-4

重2-5

メトホルミンによる ATM 活性化分子メカ
ニズムの解明放射線被ばくによるエピジェネティクス撹
乱機構解明

研究組織

研究組織

共同研究代表者：濵本

知之

共同研究代表者：横谷（昭和薬科大学：教授）
共 同 研 究 者：高木彰紀

明徳

（量子科学技術研究開発機構：上席研究員）
共 同 研 究 者：野口美穂

（昭和薬科大学：助教）（量子科学技術研究開発機構：主幹研究員）

宇陀

藤井

紗奈子

（量子科学技術研究開発機構：上席研究員）（昭和薬科大学：学部生）
上原

有貴

受入研究代表者：鈴木啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）（昭和薬科大学：学部生）
受入研究代表者：鈴木

健太郎

啓司

（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）

研究内容・研究成果・今後の展望等
放射線被ばくによる発がんが、どのような分子メカニズ

研究内容・研究成果・今後の展望等

ムにより誘導されているかを解明することは、放射線の生放射線被ばくに対する細胞応答において、DNA 損傷伝

体影響の根源的な課題である。本研究では放射線照射によ達経路の活性化は極めて重要な役割を果たしている。こり誘発されるゲノム不安定性の分子メカニズムを明らかにの経路の最上流に位置するのが ATM 蛋白質であるが、するために、被ばくにより生じたゲノム欠失部位を特定し、DNA 二重鎖切断の生成により、どのようなメカニズムでさらにそのゲノム欠失領域におけるエピジェネティック変

ATM が活性化するかは、未だに不明なままである。本共異の検出系の構築を試みている。これまでに、放射線によ同研究では、偶然に発見された、ビグアナイド系糖尿病治

り X 染色体上の HPRT 遺伝子部位に大規模な欠失がある

療薬メトホルミンによる ATM 活性化の分子メカニズムのと推定されるヒト突然変異細胞の３クローン及びこれらの解明を介して、ATM 蛋白質の DNA 損傷に対する応答原

親株細胞を試料として用い、HPRT 遺伝子領域にある 21

理を明らかにすることを目的とした。

個の STS マーカー及び新たに設定した 15 のプライマーを

本年度は、メトホルミンを処理した細胞において、新た用いた RT-PCR 解析を実施してきた。その結果、X 染色に見いだした ATM の特異的阻害剤を用いることにより、

体の 130 Mb and 140 Mb に渡る広範囲な欠失部位中で、ATM の活性化のパターンが、ATM の活性のみに依存す

まだ配列が残っている部分が存在し、数 10 ～数 100Kbp

るのかどうかに注力して解析を進めた。また、細胞から抽の断片の集合であることを明らかにした。これらのパッチ

出した蛋白質において、ウェスタンブロット法により、こワーク状の欠失は、放射線の持つトラック構造と深く関連

れら因子の活性化を確認する実験も実施した。

すると推測される。研究成果は、Radiation Research 誌に投稿中である。

発表論文

さらに、欠失部位を持つゲノム領域周辺のエピジェネ
ティック修飾を同定するために、酵素処理により断片化したクロマチン DNA に対して ChIP アッセイを行い、特にヒストンの化学修飾を同定する実験を開始した。
発表論文
上記データを Radiation Research 誌に投稿し，査読結果に対してリバイス中である．

99

重点プロジェクト課題②

重2-6Comparative study of the relationshipbetween BRAFV600E mutation andproliferative activity of tumor cellswith postoperative prognosis inradiogenic and sporadic Ukrainian
papillary thyroid carcinomas indifferent age groups
Research Organization

cells per case. Our preliminary analysis demonstrated
that Ki-67 labeling index was statistically significantly
higher in the BRAFV600E-positive than in BRAFV600Enegative tumors: 5.2 ± 3.3% vs 3.2 ± 2.8% in radiogenic(p<0.01) and 6.8 ± 4.1% vs 5.0 ± 3.5% in sporadic series(p<0.05). The comparative analysis between Ki-67 labelingindex and clinicopathological characteristics in different
age groups of patients with radiation-associated andsporadic PTC is currently underway. Future prospectsof the study include detailed statistical evaluation

Representative Joint Researcher: Liudmyla Zurnadzhy

aimed at elucidation of clinicopathological and molecular(Senior Researcher, Laboratory of Morphology of(BRAFV600E and Ki-67) characteristics associating with

Endocrine system, Institute of Endocrinology andtumor etiology and determination of possible predictors

Metabolism, Kyiv, Ukraine)of cancer recurrence in patients who were children and

Joint Researcher: Tetiana Bogdanova (Head of theLaboratory of Morphology of Endocrine system, Instituteadolescents at the time of the Chernobyl accident andthose not exposed to radiation.

of Endocrinology and Metabolism, Kyiv, Ukraine)
Representative Resident Researcher: Vladimir Saenko(Associate Professor, Atomic Bomb Disease Institute,
Nagasaki University)
Resident Researcher: Masahiro Nakashima (Professor,
Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki University),
Tatiana Rogounovitch (Assistant Professor, Atomic Bomb
Disease Institute, Nagasaki University)  
Contents, Results, and Prospects of Study
Immunostaining for BRAFV600E was performed
on a total of 385 tumor specimens from PTC patientsfrom Ukraine exposed to the Chernobyl 131I fallouts andnon-exposed patients with sporadic PTC subdivided
into age-matched groups of children (aged ≤14 years),adolescents (15 – ≤18 years), and young adults (≥19 – 28
years at diagnosis) during the previous research period.
Corresponding demographic data, detailed pathologicaldescription, radioiodine therapy (cumulative dose) andclinical follow-up data (duration and disease recurrence)
were retrieved from the database of the Institute of
Endocrinology and Metabolism (Kyiv, Ukraine). In thecurrent research, we performed immunostaining for Ki67 for 372 cases available for the same patients, andanalyzed proliferative activity in terms of Ki-67-positive
tumor epithelial cell rate (K-i67 labeling index) using
CountσCell Ki-67 antigen Semi Auto Counter software(Seiko Tec LTD, Fukuoka, Japan) in approximately 1000

100

Presented papers

重点プロジェクト課題②

重2-7

重2-8

原爆被爆者に発症する骨髄増殖性疾患の実態の解明

放射線誘発肝がん原因遺伝子の探索

研究組織

研究組織
共同研究代表者：尚共同研究代表者：今西（国立研究開発法人 量子科学技術研究開大介

発機構 放射線医学総合研究所：研究員）（長崎県五島中央病院血液内科：医長）
共 同 研 究 者：佐藤信也

受入研究代表者：鈴木啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）（長崎大学病院血液内科：助教）
受入研究代表者：宮﨑奕泰司（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

研究内容・研究成果・今後の展望等
放射線被ばくによる発がんリスクの増加については、特研究内容・研究成果・今後の展望等に子どもへの影響が懸念される。これまで我々は放射線誘

本研究は原爆被爆者に発症した骨髄増殖性疾患のうち本発マウス肝がんモデルを用いて、子ども期被ばくによって態性血小板増加症（ET）の疫学調査（発症に関わる要因、

肝がんリスクが増加すること、成体期からのカロリー制限

病型、治療内容、治療成績、予後など）を行うことで原爆によって肝がんが抑制されることを報告した。また、これ被爆者の ET の臨床的実態を明らかにし、ET 発症と原爆まで受入研究者との共同研究で、被ばく後の肝臓細胞の挙放射線との関連を明らかにすることを目的とする。

動、特に損傷細胞排除機構の年齢依存性について明らかに

今回は、2005 年～ 2014 年に長崎大学病院で診断した被しつつある。しかし、前がん病変の増殖活性や、発生した

爆者・非被爆者 ET 症例の臨床情報（症例の発症に関わる

肝がんの分子生物的特徴、特に原因遺伝子変異は不明であ要因、病型、治療内容、治療成績、予後など）についてのる。本研究では、これまでの共同研究を発展させ、放射線解析を行った。遺伝子検査まで行われ ET と診断された患

誘発肝がん発生機構とカロリー制限の肝がん抑制機構の解者は、被爆者が２名、非被爆者で 13 名であった。被爆者

明にアプローチする。H30 年度は前年度に継続して、主の２名はいずれも女性で発症時年齢は 78 才と 87 才であっに肝がんの遺伝子変異スペクトラム解析を行った。これまた。 遺 伝 子 変 異（JAK2、CALR、MPL） は １ 症 例 の み

でに放射線誘発肝がんの原因遺伝子は全く解明されていな

JAK2 遺伝子変異を有していた。

い。本研究は初めて次世代シークエンス解析方法を用いて本年度の解析では被爆者に発症した ET 症例が少なく

放射線誘発肝がんの遺伝子変異スペクトラムの解析を試み

十分解析が行えなかった。今後は症例数を増やすために、て、自然発生及び放射線誘発肝がんサンプルを調べたどこ2005 年以前の症例や長崎市内の他の病院の症例情報を収ろで、高頻度に変異する癌関連遺伝子を見つけた。今後は集し、ET 発症と原爆放射線との関連を明らかにする予定

解析サンプル数をさらに増やして、放射線が肝がん発生へである。

の寄与をより明確にする。これらの知見は、放射線発がん機構の解明のみならず、カロリー制限による放射線発がん

発表論文

予防の機構への理解、応用に繋がる。

未発表
発表論文
なし

101

重点プロジェクト課題②

重2-9

重2-10

重粒子線に対する DNA 損傷応答反応の解析

照射マウスにおける各種臓器細胞の初期応答
及び放射線感受性の解析

研究組織
共同研究代表者：中村麻子（茨城大学理学部：教授）
受入研究代表者：鈴木

研究組織
共同研究代表者：吉田（弘前大学被ばく医療総合研究所：教授）

啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）

光明

共 同 研 究 者：浅利郁江

（弘前大学被ばく医療総合研究所：技術補佐）
研究内容・研究成果・今後の展望等

受入研究代表者：鈴木啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）

がんの放射線療法は、患者に優しい治療法として広く用いられているが、特に最近は、難治性の癌に対する有効な治療法として重粒子放射線による治療が注目を集めてい研究内容・研究成果・今後の展望等る。高 LET 放射線である重粒子放射線は、高密度の電離

本研究では照射したマウスにおける各種臓器細胞の放射を引き起こすことによって難治性のクラスター損傷を引き線に対する初期応答及び放射線感受性について染色体異常

起こし、このことが高いがん細胞殺傷能力の基盤になってを指標として解析することを目的として以下の研究を行っいると考えられている。しかしながら、重粒子放射線によった。まず、初期応答および放射線感受性の解析を行うためて誘発された DNA 損傷の修復キネティクスは十分に明らに、８週令（C3H/HeJJcl）のマウスを各線量（0、2Gy、

かにされているわけではない。そこで本申請では、ライブ

4Gy、6Gy、8Gy）の X 線で照射し、０時間後、24 時間後、イメージング技術を駆使して、重粒子放射線によって誘発

１週間後に解剖を行い、脳、肺、心臓、脾臓、腎臓、膵臓、された DNA 損傷の修復動態を解析する研究を計画した。

肝臓、骨髄等の各種臓器を採取し、これらの臓器細胞の最昨年度までに蛍光（mCherry）タグのついた 53BP1 タ

適な培養条件を検討するとともに、得られた条件下で培養

ンパク質の一部を発現するヒト不死化細胞（BJ1-53BP1-2）し、染色体標本を作成、ヘキスト‐キナクリン二重染色法に 対 し て、 重 粒 子 線（ 炭 素 線；290MeV/u, LET:14Kev/

により染色し、染色体異常の解析を行った。臓器細胞の培um）を照射し、DNA 損傷因子の局在変化を免疫染色法

養に関しては、肝細胞の培養に用いられている灌流法ではによって解析した結果、用いた細胞の DNA 損傷応答が内なく、コラゲナーゼを用いた簡便な培養法の検討を行い、在性の DNA 損傷応答と同様であることを確認した。そこ

その方法を用いて放射線照射および非照射個体由来の組織

で、今年度は重粒子線とともにがん治療に用いられる陽子細胞の染色体解析を行った。今回行った培養法により各種線に対しても同様の DNA 損傷応答が認められるのを検討

臓器（膵臓、腎臓、脳、肝臓、肺）の細胞培養が可能となした。具体的には 20MeV の陽子線を 1Gy 照射し、１、２、４、り、そのうち比較的、分裂中期像が多数得られた膵臓と腎

８、12 時間後に細胞を固定、mCherry の蛍光観察を試みた。

臓を中心に染色体解析を行った。染色体異常としては転座

しかしながら、今回用いた陽子線はエネルギーが弱いためや欠失などの構造異常がランダムに観察され、クローナル

照射時に培養液を取り除く必要があり、細胞固定の前にサな異常は見られなかった。このことより、各種臓器においンプルの多くが乾燥してしまうという問題が発生した。今ても放射線初期応答として染色体構造異常が誘発されてい後は、照射時に乾燥を防ぐためのフィルターをかぶせるなると考えられる。この時生じた染色体異常を持つ細胞が発どの対応を行い、重粒子によって誘発された DNA 損傷の癌へとつながっていく可能性が示唆される。今後は、本結修復動態がより明確に解析していく予定である。

果を受け、放射線により生じた染色体異常がどのような動態をたどるか調べるために、放射線被ばくしたマウスを長発表論文

期間飼育し染色体を解析していく必要がある。

該当なし
発表論文
なし

102

重点プロジェクト課題②
発表論文

重2-11

放射線被ばくマウスの組織・臓器における染色体異常解析なし

研究組織
共同研究代表者：有吉健太郎（弘前大学被ばく医療総合研究所：助教）
受入研究代表者：鈴木啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等【研究内容】放射線被ばくのゲノムに対する影響の評価法
として、染色体異常の解析が広く用いられている。しかしながら、染色体解析の対象は末梢血リンパ球や脾臓細胞などの限られた組織・臓器に限られており、放射線発
がんの標的になるような大半の臓器・組織で解析ができるわけではない。本共同研究において、放射線被ばく組織に生成する染色体異常を解析する技術の確立し、腎臓を用いて放射線照射したマウスを用いて実験を行なった。また腎臓と比較するため、造血組織の染色体異常を解析した。具体的には、８週齢 C3H/He マウスに 4 Gy（1Gy/min）の X 線を照射し、１、２、３、６か月後に造血系組織（骨髄、血液、脾臓）、および腎臓細胞から染色体標本を作成し、ヘキスト－キナクリン二重染色にて染色体異常を解析した。
【研究結果】照射後１、２、３、６か月後でそれぞれ 2 頭ずつのマウスの染色体異常を解析した結果、異常頻度の
経時的変化は組織によって異なっており、放射線により誘発された染色体異常は、造血系組織と腎組織の両者において 6 か月経過後も多数認められた。また、造血系組
織では 6 か月目において１、７、９、11 番染色体における異常頻度が高く、一方、腎臓では６か月目においても染色体異常はランダムに発生していた。これらの結果から、造血系組織では比較的早期から異常を有した細胞がクローナルな増殖を行なっている可能性が考えられる。また、と腎臓では、さらなる時間経過とともに多段
階的に遺伝学的変化が加わることによって発がんに至ると推測する。
【今後の展望】今回、比較的放射線発がんを誘発しやすい系統の C3H/He マウスを使用したが、今後放射線発がんを誘導しにくい C57BL/6 マウスを用いて同様の実験を行うことで、系統による染色体異常頻度の差に着目した研究を行なっていきたい。

103

重点プロジェクト課題②

重2-12

Are single-nucleotide polymorphismsof the DIRC3 gene etiology-specificand confer the risk for sporadic
thyroid cancer only?
Research Organization

we observed that rs11693806 confers risk only in adultpatients, without apparent relation to cancer etiology,
while no association was found for childhood patients
either exposed or non-irradiated. This finding implies
that pathways regulated by the DIRC3 lncRNA are notessential for thyroid carcinogenesis in childhood patient
regardless of a history of radiation.

Representative Joint Researcher: Tatsiana Leonava(Head of the Consultative and Diagnostic Departmentof Thyroid Diseases, Minsk City Clinical Oncology
Dispensary, Minsk, Belarus)

Presented papers
TI Rogounovitch, VA Saenko, TA Leonava, VM, Drozd,
M Takahashi, T Kawaguchi, N, Mitsutake, F Matsuda, S

Joint Researcher: Artur Pisarenka (Head of the

Yamashita. The DIRC3 SNP does not associate with the

Department of Head and Neck Surgery, Minsk City

risk for radiation-related cancer in children in contrast to

Clinical Oncology Dispensary, Minsk, Belarus), Uladzimir

other age or exposure-status groups from Belarus. The

Karanik (Head of the Minsk City Clinical Oncology

61st Annual Meeting of the Japan Radiation Research

Dispensary, Minsk, Belarus)

Society, November 7 - 9, 2018, Nagasaki city, Japan

Representative Resident Researcher: Vladimir Saenko(Associate Professor, Atomic Bomb Disease Institute,
Nagasaki University)
Resident Researcher: Tatiana Rogounovitch (AssistantProfessor, Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki
University)
Contents, Results, and Prospects of Study
We performed a genetic association analysis of a
newly discovered single-nucleotide polymorphism (SNP),
rs11693806 (chromosome 2q35), located in the transcribed
non-coding region of the DIRC3 gene, whose product isa long non-coding RNA (lncRNA) specie, in 4 groups of
PTC patients from Belarus: 1) 494 pediatric radiationexposed patients (mean age at operation (AO) 12.5 ± 3,
range 3-17 y.o.); 2) 511 radiation-exposed adult patients(AO 26.4 ± 5.8, range 18-40 y.o., age at exposure (AE)<18 y.o.); 3) 410 radiation-exposed adult patients (AO
47.2 ± 5.8, range 32-62 y.o., AE >19 y.o.); 4) 265 nonexposed pediatric patients (AO 14.5 ± 2.2, range 8-17 y.o.,born after January 1987), and 1074 Belarussian healthy
individuals as population control. In the log-additive
regression models adjusted for age and sex, we observed
significant association of rs11693806 only in both adult
PTC groups. Since patients from group 3 were exposedat the age older than 18 years old, and radiation risk
have been not found for such patients, it is likely thatmost of patients in this group have sporadic PTC. Thus,

104

重点プロジェクト課題②

重2-13

重2-14

High Content Imaging System を用いた再発小細胞肺癌の治療標的の探索

放射線誘発肝がん発症メカニズムの解明

研究組織

研究組織
共同研究代表者：森岡共同研究代表者：坂本修一（（公財）微生物化学研究会：主任研究員）
共 同 研 究 者：河合孝満

（量研機構放射線医学総合研究所：研究統括）
受入研究代表者：鈴木啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）

秀彦（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：准教授）
受入研究代表者：笹谷めぐみ（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

研究内容・研究成果・今後の展望等
放射線被ばくによる発がんリスクの増加については、特に子どもへの影響が懸念される。これまで我々は放射線誘研究内容・研究成果・今後の展望等

発マウス肝がんモデルを用いて、子ども期被ばくによって

部位別で最も患者数が多い肺癌の約２割を占める小細肝がんリスクが増加すること、成体期からのカロリー制限

胞肺癌は、再発および遠隔転移の頻度が高く、予後が非によって肝がんが抑制されることを報告した。しかし、放常に悪いため、新たな治療法の開発が望まれている。共射線被ばくと高脂肪餌投与が肝臓に与える影響については

同研究代表者らは、再発患者由来のヒト小細胞肺癌細胞

不明である。本研究では、放射線被ばくと高脂肪餌投与に

株 DMS273 を用いた独自の自然転移モデルを開発した

よる肝がんの発生機構の解明を目的とした。

（Sakamoto et al. Cancer Science 2015）。このモデルから放射線照射と高脂肪餌投与後のマウスより採取された肝樹立した高転移性亜株とゲノムワイド siRNA ライブラ

組織サンプルを用いて、脂肪性変化と初期病変の病理組織

リー及びハイコンテントイメージングシステムを利用した学的解析を行った。その結果、放射線と高脂肪餌の複合暴

スクリーニングの結果、小細胞肺癌の新たな治療標的候

露は肝臓への脂質沈着を促進し、脂肪炎を惹起させること補としてユビキチン化関連因子 X を見出した。本年度は、が認められた。加えて、炎症部位には、線維化も認められた。

この X の小細胞肺癌における機能の解析を行った。
DMS273 細胞にレンチウイルスベクターにより shRNA

今後、免疫組織化学的染色等を行い肝発がんの機構解明を進める予定である。

を導入してユビキチン化関連因子 X をノックダウンした
ところ、in vitro 培養において G1 期への蓄積が起こると

発表論文

ともに、ヌードマウス皮下移植での腫瘍増殖能が顕著に低なし

下することがわかった。現在この形質が X の shRNA 耐性
cDNA の導入によりレスキューされるかを検討している。
ユビキチン化関連因子 X は酵素活性を有するため、今
後低分子阻害剤スクリーニングに展開していくことが可能と考えられる。
発表論文
なし

105

重点プロジェクト課題②

重2-15

重2-16

放射線誘発消化管腫瘍の発がん過程における病理組織学的解析

がん遺伝子過剰発現と放射線照射による複製異常と全ゲノムレベルでの CNVs 変化の
比較解析

研究組織
共同研究代表者：森岡孝満（量研機構放射線医学総合研究所：研究統括）
受入研究代表者：笹谷

研究組織
共同研究代表者：香崎めぐみ（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

正宙（産業医科大学：助教）
受入研究代表者：山内基弘（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等
原爆被爆者の疫学調査より、大腸は発がんリスクの高い研究内容・研究成果・今後の展望等

臓器の１つとして周知されている。申請者は、先行研究で放射線やがん遺伝子の過剰発現によって、遺伝的不安定

家族性大腸腺腫症のモデルマウスを用いて、幼若期の放射性や発がんが促進されることが知られている。この特徴は、線被ばくにより特異的に消化管腫瘍の発生を認めることをATM や BRCA1/2 などの DNA 修復機構の欠損が伴う遺確認している。本モデルマウスは、低線量被ばく影響のリ伝病に特に見受けられる。また、酵母で研究が進んでいる、

スク評価とその発がん機構解明に有用なモデルと言える。

代替末端結合（Alt-EJ）、一本鎖アニーリング（SSA）といっ

本研究は、自然発生と放射線誘発の消化管腫瘍の発生過程

た様々な誤りがち修復経路が、ヒトでも機能していること

を病理組織学的および分子病理学的に解析し、放射線誘発が近年明らかになってきているが、がん治療後のがん細胞

消化管腫瘍の発がん機構解明を目的とした。

における誤りがち修復経路の選択についてはよく分かって

放射線特異的消化管腫瘍の発生が認められる系統の
Min/+

いない。

マウスを用いて作製した放射線誘発消化そこで本共同研究では、がんを好発するロスムンド・管腫瘍と自然発症消化管腫瘍に関して、β- カテニンの免疫

ト ム ソ ン 症 候 群（RTS） の 関 連 遺 伝 子 RECQL4 を ノ ッ

組織化学染色後にレーザーマイクロダイセクションシステ

クイン破壊してヘリカーゼ欠損機能を詳細に機能解析しム（LMD）を用いて採取し、LOH 解析を行った。

て、がんの好発メカニズムを理解することを目的とした。

C3B6F1 Apc

腫瘍部の β- カテニン免疫組織化学染色結果より腫瘍細本年度は、複数の正常細胞株とがん細胞株を背景として胞の不均一性が認められた。その為、LMD を用いて採取

RECQL4 ノックイン細胞を樹立して表現型を比較解析しした陽性がん細胞の DNA を使用して LOH 解析用のマイたところ、RECQL4 欠損がん細胞特異的に放射線やシス

クロサテライトマーカーを数種類選定し、放射線誘発腫瘍

プラチン高感受性を確認した。放射線とシスプラチンはと自然発症腫瘍の鑑別に向けた手法を構築した。その結果、がん治療で頻繁に使用されており、これらの処理に高感

今後、放射線誘発腫瘍と自然発症腫瘍の鑑別が可能である

受性の RECQL4 欠損がん細胞を詳細に調べることで、がことを見出した。上記手法を用いて低線量被ばく影響のリん細胞の新しい弱点を明らかにできると考えて、蛍光免スク評価を進める予定である。

疫染色法や、hprtSAGFP ベクターを用いたアッセイ法でDNA 修復活性の定量解析を進めたところ、RECQL4 欠損

発表論文

がん細胞特異的に SSA 経路の亢進が確認された。そこで、なし

RTS 患者のがん治療法の確立を目指して、この SSA の亢進を阻害剤で標的阻害すると、in vitro と in vivo の両方で、有意に RECQL4 欠損がん細胞の増殖を抑制することが明らかとなった。これらの結果から、治療法が確立していな
い RTS 患者のがん治療法としての応用の可能性が示され
た。
発表論文
なし

106

重点プロジェクト課題②
発表論文

重2-17

低線量・低線量率放射線発がんのエピゲノム
解析

なし

研究組織
共同研究代表者：臺野

和広（量子科学技術研究開発機構：研究統括）
共 同 研 究 者：山田裕

（量子科学技術研究開発機構：部長）
受入研究代表者：笹谷めぐみ（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
福島原発事故や医療、職業被ばくでは、低線量・低線量
率被ばくによる発がんリスク評価が最重要課題である。しかし現時点では、100 mSv 以下の低線量被ばくや低線量
率長期被ばくの発がんリスクは解明されておらず、メカニ
ズム研究からのアプローチが必要である。ヒト家族性大腸腺腫症のモデルである Apc Min/+ マウスは、放射線発がん高感受性を示し、放射線誘発腫瘍にはゲノム欠失が同定できることから、低線量・低線量率放射線による発がん機構を解析できる。本研究では、未だ知見の乏しいエピゲノ
ム異常に注目し、笹谷博士らと申請者らが収集している腫瘍の DNA メチル化異常をゲノム網羅的に解析することにより、低線量・低線量率被ばくによる発がんのリスク評価に資する知見を得ることを目的とする。
今年度は、自然発症したマウス腸腫瘍（８検体）及び、放射線照射により誘発されたマウス腸腫瘍（９検体）より回収したメチル化 DNA を材料に調整したサンプル（ライブラリー）について次世代シーケンスを行った。次世代シー
ケンスにより取得した配列データを解析した結果、自然発
症腫瘍、放射線誘発腫瘍共に、ゲノム DNA 上の約３千～３万箇所においてメチル化領域が検出された。自然発症
腫瘍と放射線誘発腫瘍のゲノム全体における DNA メチル化領域の分布について比較したところ、染色体レベルでは、DNA メチル化領域の割合は大きく変わらないことが分かった。また、自然発症した腫瘍に比べ、放射線で誘発された腫瘍では、共通してメチル化されている領域が多く存在することから、分子生物学的特徴が似た腫瘍が多く発生していると考えられた。今後は、得られたデータの解析を継続すると共に、腫瘍サンプルを追加し、放射線誘発腸腫瘍に見られる DNA メチル化異常の検出と標的遺伝子の抽出を行う。

107

重点プロジェクト課題②
今後は、放射線治療患者の対象者を増やし、検討項目も

重2-18

放射線による味覚障害メカニズムの研究追加して研究を継続し、出来るだけ早期にまとまったデー
タを発表する予定にしている。

研究組織
共同研究代表者：小西勝（広島大学病院歯科放射線科：助教）
共 同 研 究 者：澤尻昌彦

（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：非常勤講師）
受入研究代表者：松浦伸也（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、舌癌放射線治療後に見られる味覚障害の要因
を分子レベルで明らかにして、将来的には味覚障害の対応策につながることを期待して行った。研究は舌癌で放射線治療を受けた患者を対象とした。
味覚の検査として、VAS（visual analogue scale）値、テーストディスク法、味覚受容体発現量を調査した。VAS 値
では、甘味、塩味、酸味、苦味について検査を行った。テーストディスク法では、対象患者の舌表面を患側（以下、照射側とする）と健側（以下、非照射側とする）に分けて、甘味、塩味、酸味、苦味を調査した。味覚受容体の発現量については、対象患者の舌表面を照射側と非照射側に分けて、プラスチック製の器具でそれぞれ舌表面を擦過して味細胞を採取し、得られた試料から total RNA を抽出してリアルタイム PCR によって発現する味覚受容体の量を測定した。味覚受容体として、うま味受容体（T1R1）、甘味受容体（T1R2）、うま味と甘味共通受容体（T1R3）、苦味受容体（T2R5）の値を測定した。尚、広島大学疫学研究
倫理審査委員会より研究の許可を得ている（第 E-580 号）。
味覚の VAS 値は、放射線治療後 28 日から 554 日経過したのべ 25 名の患者のデータを得ることができた。VAS
値が、治療前の８割程度まで回復する期間は、甘味で５ヵ
月、塩味で 2.5 ヵ月、酸味で３ヵ月、苦味で４ヵ月程度を要した。塩味、酸味、苦味、甘味の順に味覚の回復がみられた。テーストディスク法では、採取できたデータはのべ
18 名分で、治療後の経過日数は中央値 241.5 日であった。
塩味、酸味、苦味に関しては、照射側と非照射側に統計学的に有意な差はみられなかったが、甘味に関しては、照射側の方が有意に高い値を示した。味覚受容体の発現量に関しては、継続してデータを収集できたのは２名の患者のみであった。放射線治療後に照射側の発現量は非照射側よりも低下していたが、50 日から 100 日程度で発現量の回復がみられた。

108

発表論文
なし

重点プロジェクト課題②
定である。

重2-19

重粒子線治療における放射線応答の解析
研究組織

発表論文
投稿中（revise 対応中）

共同研究代表者：下川卓志（量研機構放医研重粒子線治療研究部：主幹研究員）
共 同 研 究 者：黒澤

ふき（量研機構放医研重粒子線治療研究部：実習生）
古澤佳也（量研機構放医研放射線障害治療研究部：専門業務員）
受入研究代表者：金井昭教（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等
放射線治療を含むがん治療において転移や個体レベルでの応答の変動は治療成績に影響する重要な問題である。
我々は重粒子線治療の基礎研究として、マウスモデルを利用してがん転移抑制の効率化や治療効果に関する個体変動に関する解析を進めてきた。本共同研究では、放射線の直接的な生物影響や免疫を介した間接的な生物応答による個体内での変化の全体像を網羅的な遺伝子発現解析を用いて明らかにすることを目的としている。
これまで、本共同利用・共同研究の枠組みを利用して、樹立した高転移株や放射線抵抗性株における遺伝子発現プ
ロファイル解析を進め、高転移性の原因となる遺伝子候補
ならびに放射線抵抗性獲得のキーとなるシグナル伝達系候補の選出に成功し、学会にてすでに発表をしている。H30
年度は、胸部照射による正常組織での放射線応答について、照射後の経時的及び線量依存的な遺伝子発現変化を RNAseq により解析した。その結果、線量依存的に炎症関連遺伝子や DNA 損傷応答遺伝子の発現変動が認められた。照
射２週間後までの経時解析では、炎症関連遺伝子が照射直後と１週間後に大きく変動していることが明らかになった。さらに、多くの遺伝子発現変化が一過性であったにもかかわらず、少数の遺伝子は照射直後から２週間後まで顕著な遺伝子発現亢進が継続していることが明らかになった。
今後は、報告書提出時にはまだ解析を実施中の RNAseq の結果を待ち、その結果に基づき現行の研究をさらに進展させる予定である。これまで組織全体から抽出した
RNA を用いた解析を進めてきたが、これまでの RNA-seq
解析結果に基づく研究により、細胞群毎の関与が明らかになってきた。これからの解析では特定の細胞分離後に解析を行い、各細胞の役割と細胞間の関連にも着目して行く予109

重点プロジェクト課題②
在することから、この分子の関連性を検討することで獲得

重2-20

正常ヒト細胞における反復放射線照射獲得
耐性機構の解明
研究組織

される。
発表論文

共同研究代表者：鈴木正敏（東北大学災害復興新生研究機構：助教）
受入研究代表者：鈴木啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
これまでの共同研究において、親細胞では生存できない
反復照射条件に対して耐性を獲得した細胞（獲得耐性細胞）を作成してきた。本課題で用いた hTERT 不死化ヒト正常二倍体上皮細胞（RPE1-hTERT）は、1.5 Gy の X 線反復照射を 30 回行うと死滅するが、獲得耐性細胞は 100 回以上の反復照射を行った後も分裂・増殖できることを確認している。本課題では、放射線誘発細胞死の活性化に関与す
る分子について親細胞と獲得耐性細胞で比較し、耐性獲得
メカニズムに関連する事象について検討した。
本研究では耐性獲得過程における反復照射の影響を解析結果から除外するために、反復照射をやめて非照射状
態で２ヶ月以上培養した獲得耐性細胞を用いた。RPE1hTERT における放射線誘発細胞死経路が老化様増殖停止であったことから、セリン 15 部位のリン酸化を p53 活性化の指標として蛍光免疫染色法で検出した。1.5 Gy の X
線照射１日後では、獲得耐性細胞の p53 リン酸化レベル
が親細胞のリン酸化レベルと比較して全体的に低下していた。リン酸化 H2AX フォーカスを同時に検出することで、
p53 リン酸化レベルの低下と関連する２つの事象を見出した。１つめは獲得耐性細胞で照射後に残存するフォーカスが親細胞よりも少なかったこと、２つめは同程度のリン酸
化 H2AX フォーカスを持つ細胞で比較した場合でも、獲得耐性細胞で p53 リン酸化レベルが低下していたことである。後者に関連して、親細胞と同等の p53 リン酸化を示す獲得耐性細胞には、親細胞で検出されたフォーカス数
よりも３倍程度多く残存していた。このことは、獲得耐性細胞で p53 リン酸化経路は機能するが、一定数の DNA 二
重鎖切断に応答する p53 リン酸化反応が抑制されている可能性が考えられた。以上の結果より、本研究で解析した細胞の耐性獲得では、DNA 修復の促進などで致死的な損傷の残存数を低下させるメカニズムと、細胞死誘導に関わる p53 活性化を抑制するメカニズムの異なる経路が関与している可能性が考えられた。両機構に関与する分子が存

110

耐性に関わる分子メカニズムの解明につながることが期待なし重点プロジェクト課題②

重2-21

Molecular mechanisms of progressionof radioactive iodine-refractory
thyroid cancer: implication of
mutational profile into treatment
outcome and prognosis
Research Organization

Presented papers
１．A.V.Sidorin, A.Yu.Abrosimov, T.I.Rogounovitch,
P.O.Rumyantsev, K.S.Nizhegorodova, P.A.Isaev,
A.P. Shinkarkina, S.Yamashita, V.A.Saenko. Clinical,
morphological, and prognostic features of papillary
thyroid carcinoma with different BRAF mutational
status assessed by immunohistochemistry. Archiveof Pathology 3, 2018

Representative Joint Researcher: Pavel Rumiantsev

２．V.Saenko, T.Rogounovitch, A.Abrosimov, A.Sidorin,(Head of the Department of Radionuclide Diagnostics and

P.Rumyantsev, S.Yamashita. Association of BRAF

Therapy (Nuclear Medicine), Endocrine Research Center,mutational status with the chance of recurrence of

Moscow, Russia)

papillary thyroid carcinoma in patients from Russia.

Joint Researcher: Aleksei Sidorin (Pathologist,

Oral presentation on the 61 st Japan Thyroid

Department of Pathology, Medical Radiological Research

Association, November 22-24, 2018, Kawagoe city,

Center, Obninsk, Russia), Alexander Abrosimov (HeadJapan

of the Department of Fundamental Pathomorpholgy,
Endocrine Research Center, Moscow, Russia), Kseniya
Nijegorodova (Researcher, Department of Radionuclide
Diagnostics and Therapy (Nuclear Medicine), Endocrine
Research Center, Moscow, Russia), Konstantin Slaschuk(Researcher, Department of Radionuclide Diagnostics andTherapy (Nuclear Medicine), Endocrine Research Center,
Moscow, Russia)
Representative Resident Researcher: Vladimir Saenko(Associate Professor, Atomic Bomb Disease Institute,
Nagasaki University)
Resident Researcher: Masahiro Nakashima (Professor,
Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki University),
Tatiana Rogounovitch (Assistant Professor, Atomic Bomb
Disease Institute, Nagasaki University)  
Contents, Results, and Prospects of Study
The BRAFV600E mutation was detected byimmunostaining in the extended set of 143 tumors,resulting in the identification of in 66/143 (46.2%) BRAF+
cases. On multivariate logistic regression analysis, olderage (p=5.01E-05), smaller tumor size (p=0.080), dominant
papillary growth pattern (p=0.002) and lower rate ofvascular invasion (p=0.027) were independently associatedwith BRAFV600E. Further developments of the project
include the assessment of TERT promoter mutation andanalysis of joint effect of double mutation (BRAFV600E and
TERT) on clinical phenotype and chance of cancer relapse.

111

重点プロジェクト課題②
S, Haratake M, Nakayama M. Synthesis and重2-22

Y 標識内用放射線治療薬剤の開発 - 放射線障害メカニズム解析と被ばく低減のための分子設計 90

研究組織

2-indolinone derivatives for SPECT imaging ofsurvivin in tumors. Bioorg Med Chem, 2018, 26, 3111.
２）Fuchigami T, Nagaishi R, Ono H, Onoue R, Nishi K,
Yoshida S, Haratake M, Nakayama M. Development

共同研究代表者：淵上剛志（長崎大学医歯薬学総合研究科：准教授）
共 同 研 究 者：中山守雄

（長崎大学医歯薬学総合研究科：教授）
吉田さくら（長崎大学医歯薬学総合研究科：助教）
石川夏海（長崎大学医歯薬学総合研究科：博士後期課程３年）
中山智恵（長崎大学医歯薬学総合研究科：博士前期課程２年）
野崎伊織（長崎大学医歯薬学総合研究科：博士前期課程１年）
尾上遼太郎（長崎大学薬学部：５年）
受入研究代表者：西弘大（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等
新たながんの内用放射線治療薬剤としての展開を期待して、がん組織に高発現している種々の標的（survivin, 葉酸受容体等）へ特異的に集積する放射性薬剤の開発を試みた。Survivin に関して、前年度開発した標的蛋白へ高親和性を示すペプチド分子の代謝安定性や膜透過性を向上させ、親和性の維持されたペプチド分子の開発に成功した。
また、葉酸受容体を標的とした放射性ガリウム標識分子プローブの開発を行い、担癌マウスにおける体内放射能分布実験を行った。その結果、チエノピリミジン骨格を有する
新たな分子プローブは、葉酸受容体高発現細胞である KB細胞への高集積を示し、その集積は過剰の葉酸によって有意に阻害された。一方、葉酸受容体低発現細胞の HT-1080
細胞への集積は約 1/7 倍の有意に低い値を示した。従って、
本分子プローブは葉酸受容体を特異的に認識していることが確認された。今後はさらなる 67/68Ga 標識分子プローブの開発と小動物 PET/SPECT イメージング、さらには 90Y
標識内用放射線治療薬剤へと展開していく予定である。
発表論文
１）Ishikawa N, Fuchigami T, Mizoguchi T, Yoshida112

characterization of radioiodinated 3-phenethyl-of radiogallium labeled folate and thieno pyrimidine
derivatives for PET imaging of folate receptor.
CANCER SCIENCE, 2018,109, 543.

重点プロジェクト課題②

重2-23

重2-24

放射線がマウスの骨髄内および脾臓内造血幹細胞に与える影響～放射線誘発マウス急性骨髄生白血病のメカニズムを考える～

脳腫瘍幹細胞の集団特性における放射線照射の影響と耐性

研究組織

研究組織
共同研究代表者：杉森共同研究代表者：小嶋光明（大分県立看護科学大学環境保健学研究室：准教授）
共 同 研 究 者：恵谷受入研究代表者：鈴木（富山大学大学院医学薬学研究部：助教）
共 同 研 究 者：黒田玲央

（大分県立看護科学大学環境保健学研究室：助教）

道也
敏（富山大学大学院医学薬学研究部：教授）
受入研究代表者：光武

啓司

範吏（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
研究内容・研究成果・今後の展望等

本研究は、定量生物学的アプローチを用いて、グリオー

放射線発がんの代表的な例として急性骨髄性白血病

マ幹細胞の集団としての維持・拡大過程を詳細に明らかに（rAML）がある。これまでの研究で、rAML のモデルマすることを通して、“グリオーマ幹細胞集団のサイズコンウスである C3H 雌マウスから脾臓を摘出すると rAML のトロール療法の確立”に繋げることを目的としている。

発症が抑制されることが報告されている。しかし、その詳本研究において我々は、多くの癌幹細胞に高発現する

細は明らかではない。本研究では放射線が脾臓内の造血幹T-Lak Cell Originated   Protein Kinase（TOPK） に 対 す細胞の増殖を活性化し、これによる増殖ストレスによりる新規薬剤 OTS964（OncoTherapy Science 社より提供）

rAML に必須な sfpi1 遺伝子の変異が生じると考えた。つと抗グリオーマ薬テモゾロマイドを組み合わせて用いるこ

まり、脾臓内の造血幹細胞が rAML の起因になると考えとで、グリオーマ幹細胞集団のサイズコントロールを試みた。そこで、本研究では C3H マウスに 3000 mGy（rAML

た。OTS964 とテモゾロマイドの組み合わせ投与は、グリの至適線量）の X 線を全身照射し、大腿骨内と脾臓内のオーマ幹細胞クローンの生存確率を速やかに効率的に減ら

造血幹細胞数の経時的変化を解析した。その結果、脾臓内した。またクローン毎の増殖を長期にわたり抑制することの造血幹細胞数が照射後 30 日以降に増加していく傾向がを通して、グリオーマ幹細胞の集団サイズを長期にわたり観察された。大腿骨内では同様の傾向は観察されなかった。

縮小させる効果があることを見出した。本組み合わせ投与

今後、脾臓内の造血幹細胞に rAML に繋がる Sfpi1 遺伝

は、悪性脳腫瘍治療における放射線照射量を減らし、長期子の変異が生じている否かを検討していく必要性が考えらにわたり腫瘍サイズを抑制する可能性を示唆した。

れた。

今後は、グリオーマ幹細胞クローン集団の集団維持に対する放射線の影響を探索する。また今回見出した組み合わ

発表論文
特になし

せ投与と放射線を併用する“グリオーマ幹細胞集団のサイ
ズコントロールパラダイム”を確立し、グリオーマの再発・再燃コントロールに繋げたいと考えている。
発表論文
Sugimori M, Hayakawa Y, Tamura R, Kuroda S. The
combined efficacy of OTS964 and temozolomide for
reducing the size of power-law coded heterogeneous
glioma stem cell populations. Oncotarget 2019; 10:23972415. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.26800

113

重点プロジェクト課題②

重2-25

重2-26

HSP90 阻害剤によるがん放射線治療増強
効果

ヒトがんにおける発がん機序と悪性度規定
因子の解明

研究組織

研究組織

共同研究代表者：藤井義大共同研究代表者：檜山（茨城県立医療大学：助教）
受入研究代表者：鈴木啓司

英三（広島大学自然科学研究支援開発センター：教授）
共 同 研 究 者：外丸祐介

（広島大学自然科学研究支援開発センター：教授）（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）

深澤
研究内容・研究成果・今後の展望等

賢宏（広島大学自然科学研究支援開発センター：研究員）
山岡

放射線は、非侵襲性の癌治療法として、最近特に注目を絵美集めている。IMRT や重粒子治療等、装置面での飛躍的な（広島大学自然科学研究支援開発センター：研究員）

進歩に基づく局所制御の高度化が目覚ましい中で、今後の上田問題として転移の制御が浮き彫りになっている。そこで、（広島大学病院：病院助教）

本共同研究では、放射線による癌治療効果を増強するため

栗原に、HSP90 阻害剤を併用する新しいがん放射線治療増感（広島大学病院：医科研修医）

法の確立をめざす。特に、HSP90 は分子シャペロンの１

受入研究代表者：谷本

祐華
将
圭司

（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

つで、多くのがん関連蛋白質の安定性に関わっている。このため、HSP90 阻害剤は複数の分子標的を同時に制御することが期待されるため、阻害剤により増強されるがん細胞死の経路の解明に焦点を当てて研究を進めた。

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、ヒトにおける小児がん（神経芽腫、肝芽腫）

本年度は、がん幹細胞様細胞マーカーである CD133 と成人がん（肺がん、膵癌、大腸がん）の臨床検体、それらの関連性を免疫蛍光染色法によって調べ、共局在の可能性

由来の細胞株、さらに前がん病変を用いて、これらの発癌があることを確認した（図１）。

とさらに悪性度を左右する因子、左右する変異を検討した。

今後、HSP90 と CD133 との詳細な関わりや浸潤・転移

とくに、術前担癌状態での血清中の遊離 DNA や循環腫瘍との関わりに関しても研究を進めていき、その分子機序を細胞（CTC）を用いた遺伝子異常解析、循環腫瘍細胞を明かにしていきたい。

用いた遺伝子異常、遺伝子発現、蛋白発現解析などを行い、また、発癌および悪性度規定因子の検討から、診断および治療の分子標的を探索し、あらたな治療戦略を構築に反映させることを試みた。
主に、共同研究では、網羅的遺伝子解析、遺伝子変異解析について次世代シークエンサーを用いて解析し、分子標的の抽出を試みた。特に、本年度は、次世代シークエンサー
によるがん特異的遺伝子シークエンスに加えて、全ゲノム解析を行った。

図１：CD133 と HSP90 の共局在

その結果、成人腫瘍では膵がん、肺癌で、小児固形腫瘍の中で肝芽腫、神経芽腫などの遊離 DNA を用いて、腫瘍

発表論文
本年度はなし遺伝子変異、遺伝子発現解析法を確立して、データを集積した。また、CTC を用いて、遺伝子変異や遺伝子発現に加えて、細胞内代謝物の解析を行った。
発表論文
１．Hiyama E, Ueda Y, Kurihara S, Kawashima K, Ikeda

114

重点プロジェクト課題②
K, Morihara N, Fukazawa T, Knawa M, Hiyama K.  
Gene expression profiling in hepatoblastoma casesof the Japanese Study Group for Pediatric Liver
Tumors-2 (JPLT-2) trial. Science Repository. in press
２．Abouleila Y, Onidani K, Ali A, Shoji H, Kawai T, Lim
CT, Kumar V, Okaya S, Kato K, Hiyama E, Yanagida

重2-27

低酸素・低栄養による DNA ２重鎖切断修
復酵素活性化機構の解明
研究組織
共同研究代表者：細井（東北大学大学院医学系研究科：教授）

T, Masujima T, Shimizu Y, Honda K. Live single cellmass spectrometry reveals cancer-specific metabolic

義夫

共 同 研 究 者：村田泰彦

profiles of circulating tumor cells. Cancer Science.

（東北大学大学院医学系研究科：助教）

2018 Dec 14. doi: 10.1111/cas.13915. [Epub ahead of橋本

print]（東北大学大学院医学系研究科：助教）

３．Faisal HKP, Horimasu Y, Hirano S, Yamaoka E,

受入研究代表者：松浦琢磨
伸也（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

Fukazawa T, Kanawa M, Tanimoto K, Hattori
N, Kohno N, Ueda Y, Sueda T, Hiyama E. CellFree DNA Analysis for EGFR mutations in Lung

研究内容・研究成果・今後の展望等

Adenocarcinoma Patients by Droplet Digital PCR.

固形癌では、腫瘍血管の構築が癌の増殖速度に追いつか

Hiroshima Journal of Medical Sciences, 68(1), 2019, in

ず、酸素の供給が不十分な領域が生じ、結果として低酸素

press.

領域が生じる。低酸素状態の組織とは、一般に酸素濃度が４．Ali A, Abouleila Y, Shimizu Y, Hiyama E, Watanabe

２％未満の組織と定義される。酸素濃度が 0.1％未満の高TM, Yanagida T, Germond A.Single-Cell Screening

度の低酸素組織では、放射線抵抗性を示すことが知られてof Tamoxifen Abundance and Effect Using Mass

いる。

Spectrometry and Raman-Spectroscopy. Anal

高度の低酸素状態にある細胞は、酸素濃度が 0.5～2.0％

Chem. 2019 Feb 19;91(4):2710-2718. doi: 10.1021/acs.

の中等度の低酸素状態の細胞と比べ、遺伝子発現等が異な

analchem.8b04393. Epub 2019 Feb 5.

る事が報告されている。我々は高度の低酸素状態が放射５．Nakamura H, Bono H, Hiyama K, Kawamoto T, Kato

線による DNA2 重鎖切断修復に関与する ATM と DNA-Y, Nakanishi T, Nishiyama M, Hiyama E, Hirohashi N,

PKcs の発現と活性に及ぼす影響を調べた。ヒト線維芽細

Sueoka E, Poellinger L, Tanimoto K.

Differentiated

胞 LM217、LM205、NHDF を用いて実験を行なった。細embryo chondrocyte plays a crucial role in DNA

胞を 0.05％以下の高度の低酸素状態で 12 時間又は 24 時

damage response via transcriptional regulation

間培養し、ATM、DNA-PKcs、Src、Caveolin-1、EGFR、under hypoxic conditions.

HIF-1a、PDK1、Akt、AMPKα の 発 現 と 活 性 を 調 べ

21;13(2):e0192136.

PLoS One. 2018 Feb

た。 高 度 な 低 酸 素 状 態 で は、ATM、DNA-PKcs、Src、
Caveolin-1、EGFR、PDK1、Akt、AMPKα の発現と活性は亢進し、mTOR の発現と活性は低下した。Src 特異的阻害剤 PP2 は高度な低酸素状態での ATM、DNA-PKcs、Caveolin-1、EGFR、Akt の 活 性 化 を 抑 制 し た。AMPKαを siRNA でノックダウンすると ATM と DNA-PKcs の活性化は抑制された。今後は AMPKα や Src がどのようにATM や DNA-Pkcs の転写制御を行なっているかを明らかにする必要がある。
発表論文
Hashimoto T, Murata Y, Urushihara Y, Shiga S,
Takeda K, Hosoi Y: Severe hypoxia increases expressionof ATM and DNA-PKcs and it increases their activities115

重点プロジェクト課題②
through Src and AMPK signaling pathways. Biochemical
and Biophysical Research Communications 505:13-19,
2018. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.09.068. Epub 2018 Sep 15.

重2-28

核酸により形成される金ナノ粒子の放射線増感作用の検討
研究組織
共同研究代表者：久能樹（筑波大学生命環境系：准教授）
受入研究代表者：笹谷めぐみ（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
金ナノ粒子は、材料学分野だけでなく生物学や医学の分野で広く応用が検討されている。申請者らは、生体に有害な化合物を使用しない作製方法の一つとして、核酸による金ナノ粒子形成を報告している（ACS Sustainable Chem.
Eng., 2018, 6, 364-373）。核酸（DNA）とテトラクロリド
金（III）酸（HAuCl4）溶液を反応させると DNA のグア
ニンの酸化および金イオンの還元によって、粒径が揃った
金ナノ粒子（約５nm）が形成される。本年度、リン酸緩衝液生理食塩水（PBS）で中性にした当該粒子を用い、がん細胞の放射線増感剤としての利用を検討した。当該粒子
をがん細胞やがん幹細胞と培養しても、増殖に影響を与えず、有意に細胞内に取り込まれることが判った。これら粒子を取り込んだ細胞に放射線を照射した結果、がん幹細胞の有する放射線耐性が失われ、対照区のがん細胞と同程度の感受性を示した。即ち、がん幹細胞の特性が解除されることが判明した（Nanotechnology 2019, 30, 055101）。今後は、担がんマウスモデルにおける金ナノ粒子の放射線増感作用を検討したい。現在、腫瘍へ効率的に金ナノ粒子を輸送するカプセルの製作に取り組んでおり、マイクロ流路
デバイスを用いたアルギン酸カプセルに金ナノ粒子を包括する手法を試している。
発表論文
Kunoh T, Shimura T, Kasai1 T, Matsumoto S, Mahmud
H, Khayrani AC, Seno M, Kunoh H, Takada J. Use of
DNA-generated gold nanoparticles to radiosensitize anderadicate radioresistant glioma stem cells. Nanotechnology
30(5):055101. https://doi.org/10.1088/1361-6528/aaedd5.

116

重点プロジェクト課題②

重2-29

重2-30

原爆被爆者の放射線関連甲状腺乳頭癌に関するゲノム解析の試行調査

ヒト胆管癌由来細胞株から抽出した
exosome の機能解析

研究組織

研究組織

共同研究代表者：林奉権

共同研究代表者：城間（放射線影響研究所分子生物科学部：副部長）
共 同 研 究 者：森下

ゆかり

（広島大学
受入研究代表者：田代（放射線影響研究所分子生物科学部：副技師長）
長村紀之
病理診断科：助教）

聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

浩子（放射線影響研究所分子生物科学部：副技師長）
牧真由美（放射線影響研究所分子生物科学部：副技師長）
受入研究代表者：松浦伸也（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、胆管癌細胞株（HuCCT1）と正常胆管細胞株（MMNK-1）由来の上清から超遠心法によりエクソソームを抽出し、qRT-PCR 法により発現量の比較を行った。
いずれの検体からも RNU6B の発現は検出されず、細胞成分の混入はなかった。胆管癌細胞株（HuCCT1）由来

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究では、予備的調査として原爆被爆者以外の甲状腺乳頭癌の保存組織および健常者の血液試料から抽出し上清は正常胆管細胞株（MMNK-1）由来上清と比較して
miR-182 が優位に減少しているという研究成果が得られた。

た DNA/RNA、それらから調製された全ゲノムシーケン

今後は、miR-182 抑制胆管癌細胞株由来上清と比較し、ス（WGS）用ライブラリー、および全ゲノム増幅用試薬

胆管癌の放出するエクソソームの役割を同定し、miR-182

で増幅した DNA 試料の品質評価を行うことを目的としをターゲットにする治療が有用であるかの検討を行う。

て、マイクロチップ自動電気泳動システム Tape Stationを利用した。今回は、血液塗抹標本から抽出された DNA

発表論文

を QIAGEN 社の全ゲノム増幅用試薬 REPLI-g で増幅したなし

DNA 試料の品質評価を Tape Station を用いて行った。血液塗抹標本からは約 10 ng の DNA しか回収できないが、
REPLI-g で増幅することにより 200-400 倍の DNA が回収され、その平均 DNA サイズは約 16 kbp であった。今後、
こ の 増 幅 さ れ た DNA が 64 万 SNP の 同 定 可 能 な SNP
array に適用可能かどうかを調べる予定である。
発表論文
なし

117

重点プロジェクト課題②／重点プロジェクト課題③

重2-31

重3-1

NBS1 遺伝子多型の放射線感受性、発がんリスクに対する影響評価

生体物質を用いた ESR 線量評価手法の開発

研究組織

研究組織
共同研究代表者：豊田共同研究代表者：冨岡啓太（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
受入研究代表者：松浦新（岡山理科大学：教授）
受入研究代表者：廣田伸也

誠子（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
研究内容・研究成果・今後の展望等

本研究において、電子スピン共鳴法を用いた遡及的被曝

本研究は、ゲノム編集技術を用いて NBS1 I171V 変異導評価法を、従来より用いられてきた歯の試料のみならず、入ヒト HCT116 細胞株を樹立し、放射線照射後の微小核

爪や髪などのより採取の容易な試料に適用するための手法

形成を測定し、コントロール細胞に比べて優位に亢進して開発に取り組んだ。

いるという研究成果が得られた。

爪を試料とする場合においては、γ 線や X 線被曝に対す

今後は個体レベルでの NBS1 遺伝子多型の放射線感受る信号強度の線量応答性が確認され、試料を 20％程度以性・発がんリスクを検討するために、NBS1 I171V 変異導下の湿度環境に保存することによって、数ヶ月程度の期間入マウスを用いた解析を行っていく予定である。

にわたって信号減衰を防ぐことが可能であることがわかっ
た。

発表論文

現時点において、被ばく線量推定の下限は数 Gy 程度であり、実用化に向けて感度の向上が今後の課題の一つである。
髪を試料とする場合には髪の中に含まれるメラニン色素による信号が大きく、この信号は髪色との濃さに比例する
ことがわかった。しかし、白髪においても黒髪においても、被曝による検出可能なシグナルは見当たらなかった。髪の主成分は爪と同等であるため、試料作成の手順などを見直し、なぜ爪において検出される一方で髪においては検出されないのかについて調べることが今後の課題である。
また、人の歯について、更なる検出精度向上や、研究室間での試料準備による誤差などを無くし測定の質を国内において保証するための態勢の整備も本研究の継続課題として予定している。さらに、人の歯で確立されている方法を
人以外の歯に適用し、環境中の放射線量推定を行うことも今後の展望として考えている。
発表論文
なし

118

重点プロジェクト課題③
けた検討を始める。測定対象核種としては放射性ヨウ素を

重3-2２フィルター法を用いた空気中放射性物質
濃度測定器の開発
研究組織候補としている。これは、原発事故等の放射線災害において住民の内部被ばくの原因となりうる可能性が高く、一方で避難後の体内摂取量の測定が難しいことから、空気中濃度の測定・核種弁別が重要となるからである。２フィルター

共同研究代表者：五十嵐悠（東京大学新領域創成科学研究科：大学院生）
共 同 研 究 者：飯本武志

法の特徴を生かし、ラドン族と放射性ヨウ素の同時測定、放射性ヨウ素の性状別濃度測定等の実現を目指し研究を継続する。

（東京大学環境安全本部：教授）
HASAN MD MAHAMUDUL

発表論文（東京大学新領域創成科学研究科：大学院生）

１．Yu Igarashi, Takahiro Nozaki, Hiroyuki Mizuno,

受入研究代表者：石川徹夫（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
受 入 研 究 者：反町篤行

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：准教授）

Tomohiro Kuroki, Yuki Uchida, Miroslaw Janikand Takeshi Iimoto,“PRELIMINARY TECHNICALDISCUSSION ON A NEW RADON AND ITS
PROGENY CONTINUOUS MONITOR USINGTWO FILTER METHOD”, Radiation Protection

研究内容・研究成果・今後の展望等

Dosimetory (Accept)

本研究では放射線災害医療に関連する迅速な内部被ばく
線量評価のため、２フィルター法を応用し、平常時には連続的ラドン族濃度測定、放射線災害時にはラドン族以外の核種も測定・弁別できる測定器開発を目指した。その中でも特に、基礎となるラドン族濃度測定器のプロトタイプの開発およびその簡易校正実験・特性実験を目的とした。
これらの実験は、量子科学技術研究開発機構・放射線医学総合研究所の標準ラドン場にてラドン濃度を 4000Bqm-3と設定して実施した。簡易校正試験では、測定に適切な検出器位置の選定、フィルターの選定をし、検出カウント数
からラドン濃度への変換係数を決定した。特性試験では、測定器周辺環境の変化による測定結果による測定結果への影響を調査した。
これらの実験により、プロトタイプの測定器では、検出器位置は下流側フィルターより 5mm の位置に設定し、フィルターは上流側を No.4A+HT-40T、下流側を GF/F とすることでラドン濃度を測定できることが判明した。また、この時の検出器で得られたカウント数からラドン濃度への変換係数は 83.4Bqm-3/cpm という結果が得られた。
さらに、上流側フィルターを外すことで、ラドン壊変生
成物濃度測定も可能であることが判明した。これにより、同一装置で構造を一部変更するのみでラドン族の濃度が測定可能となった。一方で、周辺環境のうち湿度を変化させるとカウント数からラドン濃度への変換係数に変化が生じる可能性も示唆される実験結果が得られており、引き続き
詳細な検討が必要である。
今後は、同一装置を用いてラドン族以外の核種測定へ向119

重点プロジェクト課題③
本現象は蛍光ガラス線量計による放射線計測の基本的な原重3-3歯を用いた ESR 被曝線量測定装置の開発
研究組織

発表論文

共同研究代表者：三宅実（香川大学医学部大学院医学研究科：教授）
共 同 研 究 者：中井康博

（香川大学医学部歯科口腔外科学研究科：大学院生）
欅田尚樹（保健医療科学院生活環境研究部：部長）
山口一郎（保健医療科学院生活環境研究部：上席主任研究官）
受入研究代表者：保田浩志（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
電離性放射線曝露により、歯エナメル質のハイドロキシ
アパタイト結晶格子内部に、経時的に極めて安定なフリー
ラジカル（CO33-）が形成される。形成されるラジカル量は被曝線量に比例することよりそのラジカルを EPR 分光計（Electron Paramagnetic Resonance 電子常磁性体共鳴）で計測することで、被曝線量を推計することができる。しかし、種々の要因によって測定の誤差が生じる。その一つとして線質の違いが挙げられる。そこで、線源別のキャリ
ブレーションデータを採取することで測定誤差の減少を図ることができると考え、共同研究施設の設備（ガンマセル
照射装置、低線量率ガンマ線照射装置）を使用し、標準試料を作製することを目的とした。
その結果、照射場の均一性に関しては、±２％の範囲内に入ることを確認した。また、照射の幾何学的な条件を変化させアクリル板による後方散乱や荷電粒子平衡状態の違いの影響に関してシミュレーション計算を行い定量的に評価した上で、L band EPR 測定を試みたところ、歯による応答の変動が大きく、これらの影響は顕在化しないと考えられた。L band EPR での変動は、歯のサイズやエナメル質の厚みなどが関係し、歯の幾何学的な情報だけでなく年
齢やフッ化物の摂取状況などで補正することで質をさらに改善できる可能性があると考えられた。場の評価結果を踏
まえ、今後、X band に関する国際的な比較試験への参加を目指す。なお、場の評価において蛍光ガラス線量計を用いたところ、読み取りを繰り返すことで応答がわずかに（0.1％程度）低下し、その低下の度合いが 50mGy から
5Gy の間では線量に依存しないこと、３回の繰り返し読み
取りではその応答の低下度が一定であることを確認した。

120

理を反映している可能性がある。

重点プロジェクト課題③細胞の損害状況と KATP チャネル分子の関係はさらに明瞭

重3-4

放射線誘発性肝臓組織障害における KATP
チャネル分子の役割
研究組織する。または KATP チャネルの開口薬を使用し、これらのKATP チャネルの機能を解明することに期待している。
発表論文

共同研究代表者：周明

データの収集中です（秋田大学医学研究科：助教）
受入研究代表者：李桃生（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、Cs137 放射能により低、中、高の三段階の放射線量を用いて、正常マウス C57BL/6 に対して、照射した後に、経時的にサンプリングし、組織学と免疫組織化学的に解析した。
結果：
１）形態学的病理変化（HE 染色）
ア． 低線量（0.2Gy）照射後３時間、肝細胞類洞細胞は軽微の空胞変性が見られたが、24 時間後は肝細胞の形態を回復した様子をみられた。
イ． 中と高線量（1Gy、5Gy）照射後３時間、肝細胞の空胞変性が明瞭になり、24 時間後は変性がひどくなった。特に 5Gy 照射のマウスの肝臓は、24 時間後一部の肝細胞索は変性により委縮し、類洞が広がっていることが観察された。
２）免疫組織化学的変化（ABC 法と蛍光抗体法）
ATP 感受性 K+（KATP）チャネルのポア分子の Kir6.1
に対する免疫染色結果：低線量照（0.2Gy）射後３時間で、肝細胞や類洞細胞などの Kir6.1 に対する免疫反応が若干高く観察され、24 時間後は対照組との差がほとんどなくなった。
中と高線量（1Gy、5Gy）照射後 3 時間は Kir6.1 に対する免疫反応は強く観察され、24 時間後、反応が弱くなる
傾向が観察された。
これまでの実験結果を見ると、放射性照射を受けるマ
ウスの肝臓は病理学的変化と KATP チャネルのサブユニッ
ト Kir6.1 の免疫組織化学の変化との関連性を観察された。
つまり、肝細胞と類洞細胞軽微の病理変化と同時に Kir6.1の免疫反応を増強する。これらの細胞はひどい変性の場合、
Kir6.1 の反応が弱くなる。KATP チャネルは肝細胞と類洞細胞に対して、何らかの形でこれらの肝細胞の保護機能をすることと推測された。
これまでの結果を生かして、今後は高線量放射線を照射
後、サンプリングの時間をさらに延長し、肝細胞と類洞121

重点プロジェクト課題③／重点プロジェクト課題④

重3-5

重4-1

The impact of radiation on cardiac
mesenchyaml stem cell derived
exsomes

血管内皮細胞機能解析に関する研究
研究組織
共同研究代表者：田口Research Organization（松本歯科大学大学院歯学独立研究科 硬組織

Representative Joint Researcher: Yaoliang Tang
(Associate Professor, Vascular Biology Center, Medical

明疾患制御再建学講座 臨床病態評価学：教授）
受入研究代表者：東幸仁（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

College of Georgia, USA)
Representative Resident Researcher: Tao-Sheng Li(Professor, Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki
University)

研究内容・研究成果・今後の展望等
放射線は、造血器に留まらず全身のすべての臓器に広汎な障害をもたらす。放射線による障害のひとつとして血管Contents, Results and Prospects of Study障害が知られているが、その治療法は未だ確立されていな

We investigated the effects of cardiac-derived

い。そこで、本研究では、放射線による高度の血管障害にmesenchymal stem cell-derived exosomes (C-MSC-Exo) on

対する骨髄単核球細胞、間葉系幹細胞、脂肪組織由来幹細ischemic myocardial angiogenesis. After the induction of

胞などを用いた新しい細胞療法の確立を目指す上で、血管

acute myocardial infarction (AMI) in mice, we performedの構成上非常に重要な血管内皮細胞の機能解析を行う。こintramyocardial injection of C-MSC-Exo or PBS into theのために、現在血管内皮細胞の放射線感受性の解析を進め

border area of the infarction. We observed that heartsている。本年度は、放射線照射による間葉系幹細胞での、

treated with C-MSC-Exo showed an improved cardiac

血管再生関連因子の解析を行っている。本研究を、緊急被function compared to control hearts treated with PBS

ばく医療における血管領域での細胞治療の開発につなげた

1 month after MI by echocardiography. The capillary

い。

density and Ki67 positive cells were significantly higher
after treatment with C-MSC-Exo compared to PBS.

発表論文
なし

Presented papers

122重点プロジェクト課題④

重4-2

重4-3

電離放射線が間葉系幹細胞の組織修復能・免疫造血制御能に与える影響の検討

Needs in psychological assistanceto patients with breast cancer inJapan and Belarus

研究組織
共同研究代表者：三浦康生（京都大学医学部附属病院輸血細胞治療部：助教）
共 同 研 究 者：藤城綾

Research Organization
Representative Joint Researcher: Tamara Sharshakova,(Professor, PhD, M.D., chief of Gomel State Medical（京都大学医学部附属病院輸血細胞治療部：特別研究学生）

University, Department of public health and public藤井health services, Belarus)

紀恵（京都大学大学院医学研究科血液腫瘍内科：研修員）
受入研究代表者：一戸辰夫（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

Joint Researchers: Anastasiya Sachkouskaya (M.D.,
assistant of the department of public health and publichealth services, International Project Coordinator),
Kristina Kokoshenko (Master student of the department

研究内容・研究成果・今後の展望等
２グレイ以上の高線量のガンマ線照射によって間葉系
幹細胞（間葉系間質細胞）［bone marrow mesenchymalof public health and public health services), Jumpei
Takahashi (Assistant Professor, Center for International
Collaborative Research, Nagasaki University)

stromal/stem cell, 以下 BM-MSC］の分化能や免疫細胞へ

Representative Resident Researcher: Naomi Hayashidaの関与が影響を受ける結果が得られ、造血幹細胞移植の前(Professor, P.h.D, M.D., Atomic Bomb Disease Institute,

処置として用いる全身放射線照射（total body irradiation,

Nagasaki University)

TBI）が BM-MSC に対して長期的な影響を及ぼすことで、移植後がんサバイバーの晩期合併症が生じる可能性が示唆された。

Contents, Results and Prospects of Study
During the reporting period, a questionnaire was

また、0.1 グレイの急性低線量のガンマ線照射は BM-

developed for assessment the need of psychological

MSC の増幅能や造血前駆細胞への関与が一時的に影響をsupport for patients with breast cancer. The

受ける結果が得られた。

questionnaire has been tested. The results of pretesting

電離放射線照射は、高線量および低線量で BM-MSC のhave shown some inaccuracies in the questionnaire.

機能に与える影響が異なることを示唆する研究成果が得ら

Therefore, the questions were revised and the necessary

れた。

changes were introduced.

発表論文

Presented papers

123重点プロジェクト課題④

重4-4

重4-5

生体のレドックスバランスを指標としたバ
イオドシメトリ法の開発

放射線被ばく時の正常細胞における PD-1/
PD-L1 を介した免疫応答メカニズムの解明

研究組織

研究組織

共同研究代表者：孫略

共同研究代表者：佐藤（筑波大学医学医療系：助教）
共 同 研 究 者：盛武敬

（群馬大学重粒子線医学研究センター：助教）
受入研究代表者：山内基弘（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）（産業医科大学産業生態科学研究所：准教授）
受入研究代表者：保田浩央

浩志（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

研究内容・研究成果・今後の展望等
放射線治療はがん治療の三本柱の一つとしてがん治療

研究内容・研究成果・今後の展望等で重要な位置を占めている。近年、抗 PD-1/PD-L1 抗体

世 界 で 唯 一 血 液（ 全 血 ） の 抗 酸 化 能 が 測 定 可 能 なを用いたがん免疫治療法は、高い治療成績が示され大きi-STrap 法を用いることにより、被ばく後にマウスの抗酸な注目を集めている。申請者は、放射線及び免疫治療併化能が一過性かつ線量依存的に低下することを世界で初め用の最適化に向け、放射線照射後の PD-1/PD-L1 免疫応て明らかにした（発表論文１）。本成果は i-STrap 法が新答の研究を行っている。これまでの申請者の研究により、

規バイオドシメトリ法として有用である可能性を示唆する

放射線照射後の 24-72 時間の時間帯において、がん細胞側ものである。また、産業医大設置の ESR と広島大学設置のリガンドである PD-L1 の発現が上昇することが明らかの ESR で同条件の i-STrap 測定を行い、得られた結果のになっている。本研究では放射線被ばくという側面から相互比較を行ったところ、両 ESR により得られた結果はの PD-1/PD-L1 免疫反応機構の解明を目指し、ヒト正常ほぼ一致し、i-STrap 測定の装置間誤差が小さいことが明細胞を用いて、低線量を含む放射線照射後の免疫反応をらかとなった。本研究成果は、例えば、多くの被ばく者が解析した。これまでの申請者の研究により、放射線照射

発生する大規模放射線事故発生時に全国の大学・研究機関

によって誘発されるがん細胞内の PD-L1 の発現は、ATMが協力し、i-STrap 法を実施することで、多くの被ばく者

依存的であることが明らかになっている（Sato H., Natureのバイオドシメトリを迅速に行うことができる可能性を示

Communications, 2017）。しかし一方で、ヒト正常線維芽唆するものである。今後様々なレベルでデータを蓄積する細胞では放射線照射によって PD-L1 が誘発されなかった。

ことで、i-STrap 法によるバイオドシメトリの実現可能性

がん細胞株である U2OS では放射線照射後に PD-L1 発現を探る予定である。また、血液抗酸化能低下の生物学的意量の上昇が認められていることから、今年度は、なぜ正常義に関して、引き続き基礎研究を継続し、解明を進める予細胞では放射線誘導性の PD-L1 発現が起こらないかを検定である。

討した。ヒト正常細胞における PD-L1 発現抑制が遺伝子レベルで起こっているかどうかを検討するため、ヒト皮膚発表論文由来の初代培養線維芽細胞に HDAC 阻害剤を添加し、10

１．Lue Sun, et al.“Dose-dependent decrease in anti-

Gy X 線照射後の PD-L1 発現量を調べた。HDAC 阻害剤

oxidant capacity of whole blood after irradiation: Aの添加により、PD-L1 は発現上昇したが、HDAC 阻害剤

novel potential marker for biodosimetry.”Scientific

存在下において放射線照射した場合に、相乗効果は認めら

reports 8.1 (2018): 7425.

れなかった。今後はその他の正常組織における DNA 損傷

２．孫略：ESR による放射線影響の測定、電子スピンサ

依存的 PD-L1 発現調節機構の解明を目指す。

イ エ ン ス Vol.16, Autumn Issue（2018） 通 号 31 号、
p98-103
３．孫略：被ばくによる血中抗酸化能低下メカニズムの解
明と応用、放影協ニュース No.99、2019

発表論文
１．Tiara Bunga Mayang Permata, Yoshihiko Hagiwara,
Hiro Sato, Takaaki Yasuhara, Takahiro Oike,
Soehartati Gondhowiardjo, Kathryn D. Held,
Takashi Nakano and Atsushi Shibata*, Base excision124

重点プロジェクト課題④
repair regulates PD-L1 expression in cancer cells,
Oncogene, in press *Corresponding author
２．Yoshihiko Hagiwara#, Takahiro Oike#, Atsuko

重4-6

循環器疾患における再生医療に関する研究

Niimi#, Motohiro Yamauchi, Hiro Sato, Siripan

研究組織

Limsirichaikul, Kathryn D. Held, Takashi Nakano

共同研究代表者：梶川（広島大学病院未来医療センター：助教）

and Atsushi Shibata*. Clustered DNA double-strand
break formation and the repair pathway following

共 同 研 究 者：脇坂恵美

（広島大学病院未来医療センター：契約技能員）

heavy-ion irradiation. Journal of Radiation Research,
10:1093, 2018 *Corresponding author

正人

受入研究代表者：東３．Yoshihiko Hagiwara, Hiro Sato, Tiara Bunga

幸仁（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

Mayang Permata, Atsuko Niimi, Motohiro Yamauchi,
Takahiro Oike, Takashi Nakano and Atsushi

研究内容・研究成果・今後の展望等

Shibata*. Analysis of programmed death-ligand

緊急被ばく医療における循環器再生医療に関連する再生

1 expression in primary normal human dermal

医療の研究はない。また、循環器疾患においては、通常のfibroblasts after DNA damage. Human Immunology,

カテーテル治療においても治療を反復することにより不可

79(8):627-631, 2018. *Corresponding author

逆性の皮膚潰瘍を生じる症例が散見される。放射線障害による難治性潰瘍に関しては治療法が確立されておらず、通常の治療法では改善が見込めないことが多い。当該研究では、細胞を用いた放射線障害による難治性潰瘍に治療法の確立、さらには、緊急被ばく医療における循環器再生医療の構築を目指したものである。循環器再生医療にもちいる
被ばく動物モデルの作製を行った。今後は、同モデルを用いて再生実験を実施する予定である。
発表論文
なし

125

重点プロジェクト課題④
Cardiol. 2017; 229: 121.

重4-7

循環疾患における再生医療に関する研究
研究組織

４．Oda N, Kajikawa M, Maruhashi T, Iwamoto Y,
Matsumoto T, Iwamoto A, Kishimoto S, Kihara Y,
Chayama K, Goto C, Aibara Y, Nakashima A, Noma

共同研究代表者：木原康樹（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：教授）
受入研究代表者：東幸仁（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

K, Tomoyama H, Takase B, Yamashina A, Higashi
Y. Endothelial function is impaired in relation toalcohol intake even in light alcohol consumption:
Flow-mediated Dilation Japan (FMD-J) Study. Int J
Cardiol. 2017; 230:523-528.

研究内容・研究成果・今後の展望等

５．Kishimoto S, Kajikawa M, Maruhashi T, Iwamoto Y,

本研究では、放射線による高度のリンパ管障害に対するMatsumoto T, Iwamoto A, Oda N, Matsui S, Hidaka T,

間葉系幹細胞などを用いた新しい細胞療法の確立を目指す

Kihara Y, Chayama K, Goto C, Aibara Y, Nakashima

上で、リンパ管の構成上非常に重要なリンパ管内皮細胞のA, Noma K, Higashi Y. Endothelial dysfunction and

機能解析を行う。本研究により細胞療法、細胞修復・再生

abnormal vascular structure are stimultanesouly

バイオ技術を用いた循環器領域の緊急被ばく医療を確立す

presence in patients with heart failure with preserved

ることは国民全体の利益につながり国際協力にも寄与すejection farction. Int J Cardiol. 2017; 231: 181-187.

る。緊急被ばく医療として未だ確立されていないリンパ管

６．Matsui S, Kajikawa M, Maruhashi T, Iwamoto Y,

障害の治療開発に取り組むことにより、世界に先駆けての

Iwamoto A, Oda N, Kishimto S, Hidaka T, Kihara

緊急被ばく医療における循環器領域での細胞治療の開発に

Y, Chayama K, Goto C, Aibara Y, Nakashima A,

つなげる。本年度は、血管再生のベースとなる血管機能関Noma K, Taguchi A, Higashi Y. Decreased frequency

連研究を実施した。

and duration of tooth brushing is a risk factor for
endothelial dysfunction. Int J Cardiol. 2017; 240: 30-34.

発表論文

７．Kajikawa M, Oda N, Kishimoto S, Maruhashi T,

１．Maruhashi T, Soga J, Fujimura N, Idei N, Mikami S,

Iwamoto Y, Iwamoto A, Matusi S, Aibara Y, Hidaka

Iwamoto Y, Iwamoto A, Kajikawa M, Matsumoto T,

T, Kihara Y, Chayama K, Goto C, Nakashima A,

Oda N, Kishimoto S, Matsui S, Hidaka T, Kihara Y,

Noma K, Taguchi A, Higashi Y. Increasing risk of

Chayama K, Noma K, Nakashima A, Goto C, Tomiyama

osteoporotic fracture is associated with vascular

H, Takase B, Hohro T, Suzuki T, Ishizu T, Ueda S,

dysfunction and abnormal vascular structure in both

Yamazaki T, Furumoto T, Kario K, Inoue T, Koba S,

men and women. Circ J. 2017; 81: 862-869.

Watanabe K, Takemoto Y, Hano T, Sata M, Ishibashi

８．Noma K, Kihara K, Higashi Y. Outstanding effect

Y, Node K, Maemura K, Ohya Y, Furukawa T, Ito H,of physical exercise on endothelial function even in

Ikeda H, Yamashina A, Higashi Y. Endothelial function

children and adolescents. Circ J. 2017; 81: 637-639.

is impaired in subjects receiving antihypertensive drug

９．Matsui S, Kajikawa M, Matsumoto T, Iwamoto Y,

treatment irrespective of blood pressure: FMD-J Study.

Iwamoto A, Oda N, Kishimoto S, Hidaka T, Kihara Y,

Hypertension. 2017; 70: 790-797.

Chayama K, Goto C, Aibara Y, Nakashima A, Yusoff

２．Oda N, Maruhashi T, Kishimoto S, Kajikawa M,

FBM, Noma K, Higashi Y. Optimal target level of low-

Iwamoto Y, Iwamoto A, Matsui S, Kihara Y, Chayama

density lipoprotein cholesterol for vascular function in

K, Goto C, Aibara Y, Nakashima A, Noma K, Higashi

statin naïve individuals. Sci Rep. 2017; 7: 8422.

Y. Relation of the earlobe crease to endothelail

10．Noma K, Kihara Y, Higashi Y. Is serum uric aciddysfunction. Am J Cardiol. 2017; 119: 1983-1988.

a biomarker, but not a mediator in patients with

３．Kajikawa M, Hida E, Kihara Y, Yamagishi S, Higashi

lifestyle and cardiovascular diseases? Int Heart J.

Y. Response to “Circulating level of pigment
epithelium-derived factor is associated with vascularfunction and structure: methodological issues”. Int J

126

2017; 58: 467-469.

重点プロジェクト課題④て P12 で低下した。MSC（P12）では、多分化能の低下や

重4-8

microRNA を含むエクソソームを用いた組織再生治療の試み
研究組織

細胞老化マーカーの発現が増加していたことから老化した細胞由来のエクソソームもその修復能（質）が低下していると考えられる。組織染色の結果は、P5 エクソソームが腱修復をより促進していることが示唆され、電子顕微鏡に共同研究代表者：安達伸生

よる解析においても修復組織内に太いコラーゲン線維が（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：教授）
共 同 研 究 者：味八木茂

確認された。また遺伝子発現の解析結果からも P5 エクソ
ソームが早期に腱修復を促進していることが示唆された。

（広島大学病院 未来医療センター：講師）

さらにこの P5 エクソソームはより効率的に腱細胞に取り亀井

込まれており、腱細胞の増殖能や遊走能を促進した。そし直輔（広島大学病院 未来医療センター：講師）て、継代数に伴う修復能（質）の違いにより発現が顕著に

石川

変化しているエクソソーム表面糖鎖を同定した。本研究よ正和（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）

り MSC エクソソームはアキレス腱の早期修復を促進させ中佐

た。MSC 継代数の違いによりエクソソームの腱修復能や智幸（広島大学病院
真田

整形外科：助教）

洋平

腱細胞への影響が異なることが明らかとなった。修復効果
はエクソソームの表面糖鎖解析の結果と関連しており、表（広島大学病院 未来医療センター：研究教育補助職員）

面糖鎖を指標としたエクソソームの品質評価が可能である宮田ことが示唆された。さらに、特定の miRNA を MSC に導多佳子（広島大学大学院医歯薬保健学研究科 整形外科：技術職員）

入することで MSC より分泌されたエクソソーム中にその植田

miRNA が豊富に含まれることを明らかにした。この特定

江里（広島大学大学院医歯薬保健学研究科 整形外科：技術職員）
受入研究代表者：東幸仁（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）の miRNA を含むエクソソームを培養細胞へ添加もしくはマウス関節内などへの投与により、目的 miRNA を含むエ
クソソームが組織中の細胞内へと取り込まれ機能することを明らかにした。

研究内容
運動器損傷などによる間葉系幹細胞（MSC）を用いた

今後の展望等幹細胞移植治療は、目的細胞への分化というよりも幹細胞

これまでに骨折モデルや筋損傷モデルについて MSC 由から放出されるサイトカインなどの液性因子による効果が来エクソソームの組織修復効果があることを報告してきた

大きいと考えられている。そこで細胞より分泌する細胞（FEBS lett 2015, Stem Cells Transl Med 2016）。今後さ外小胞（30～200nm）であるエクソソームが、microRNA

らに MSC 由来エクソソームの質（組織修復能）を評価す（miRNA）などの核酸やタンパク質などを含むことからるためのマーカーとして MSC およびエクソソーム表面の新たな細胞間コミュニケーション因子として注目されて糖鎖に注目し、治療効果の高いエクソソームの評価およびいる。MSC より分泌する miRNA を含むエクソソームは、その糖鎖を用いたエクソソームの単離精製システムの開発

抗炎症、血管形成や細胞分化の促進を介して運動器の組織を目指す。また、エクソソーム内の分子を解析することで、再生・修復を促進するという仮説のもと MSC エクソソー

より効果的な修復能を持たせた MSC エクソソームによるムの運動器組織再生・修復促進効果を明らかにすることを組織再生・修復法を開発していく。

本研究の目的とする。
参考資料
研究成果

Furuta T, Miyaki S, Ishitobi H, Ogura T, Kato Y, Kamei

マウスアキレス腱切離モデルへのヒト間葉系幹細胞

N, Miyado K, Higashi Y, Ochi M. Mesenchymal stem cell-（MSC）由来エクソソーム投与によりアキレス腱の修復

derived exosomes promote fracture healing in a mouseが促進された。継代数の少ない MSC 由来エクソソーム

model. Stem Cells Transl Med. 5(12):1620-1630, 2016.

（P5）と継代を重ねた MSC 由来エクソソーム（P12）を比Nakamura Y, Miyaki S, Ishitobi H, Matsuyama S,

較したところ、アキレス腱の修復促進効果は、P5 に比べNakasa T, Kamei N, Akimoto T, Higashi Y, Ochi M.

127

重点プロジェクト課題④
Mesenchymal-stem-cell-derived exosomes accelerateskeletal muscle regeneration. FEBS Lett, 589(11):1257-65,
2015.

重4-9

心筋細胞機能解析に関する研究
研究組織

今年度学会発表

共同研究代表者：高橋（自 治医科大学分子病態治療研究セン

林 悠太，味八木 茂，眞田 洋平，亀井 直輔，石川
正和，中佐

智幸，安達

ター バイオイメージング研究部：教授）

伸生：継代数の違う MSC 由来

エクソソームによるアキレス腱修復促進効果の違いと，エ将文

受入研究代表者：東幸仁（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

クソソーム表面糖鎖の検証，第 33 回日本整形外科学会基礎学術集会．2018 年 10 月 11 日（木）・12 日（金）．会場：奈良春日野国際フォーラム 甍～ I・RA・KA ～ / 東大寺総合
文化センター

研究内容・研究成果・今後の展望等
心筋の放射線による障害は、放射線による乳がん治療後の症例の解析から明らかになっている。しかし、放射線による致死的な障害となる心筋障害に対する治療法は未だ確立されてない。そこで本研究では、放射線による高度の心筋障害に対する新しい細胞療法の確立を目指す上で、心臓の構成上非常に重要な心筋細胞の機能解析を行っている。
また、心筋再生のために iPS 細胞や間葉系幹細胞を用いた研究を進めている。本研究を進めることは、緊急被ばく医療における心臓領域での細胞治療の開発につながる。
発表論文
なし

128

重点プロジェクト課題④

重4-10

重4-11

神経細胞機能解析に関する研究

ストレス環境下における幹細胞の DNA 損
傷応答機構の解明

研究組織
共同研究代表者：後藤力（広島国際大学総合リハビリテーション学部：准教授）
受入研究代表者：東研究組織
共同研究代表者：弓削幸仁（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

類（広島大学医歯薬保健学研究科：教授）
共 同 研 究 者：猪村剛史

（広島大学医歯薬保健学研究科：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等

中川

神経の放射線による障害は、放射線による癌治療後の症

慧（広島大学医歯薬保健学研究科：助教）

例の解析から明らかになっている。しかし、放射線による黒瀬

神経障害に対する治療法は未だ確立されてない。そこで本（広島大学医歯薬保健学研究科：助教）

研究では、放射線による高度の神経障害に対する新しい細河原

胞療法の確立を目指す上で、神経の構成上非常に重要な神（広島大学医歯薬保健学研究科：研究員）

経細胞の機能解析を行っている。また、神経再生のために

大塚

iPS 細胞や間葉系幹細胞を用いた研究を進めている。本研（広島大学医歯薬保健学研究科：大学院生）

究を進めることは、緊急被ばく医療における神経領域での受入研究代表者：谷本

なし

裕美
貴志
圭司

（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

細胞治療の開発につながる。
発表論文

智之

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究では、物理的なストレス環境に対する細胞応答に着目して、微小重力環境や過重力環境等で細胞培養を行い、再生医療への応用に関する研究を行った。その結果、微小重力環境での培養では、脳損傷モデルに対する移植に際し治療効果を高める遺伝子発現変化を示す研究成果が得られた。また、微小重力および過重力環境での培養において、細胞分化に関わる遺伝子発現に変化があることが明らかと
なった。
発表論文
１．Furukawa T., Tanimoto K., Fukazawa T., Imura
T., Kawahara Y., Yuge L.: Simulated microgravity
attenuates myogenic differentiation via epigenetic
regulations. NPJ Microgravity 4, 11, 2018129

重点プロジェクト課題④／重点プロジェクト課題⑤

重4-12

重5-1

Stem Cell Therapy for RadiationInduced Pulmonary Fibrosis

広島原爆被爆者における２次的被曝影響の
地域差分析

Research Organization
Representative Joint Researcher: Ke Cheng (Professor,

研究組織
共同研究代表者：冨田North Carolina State University, USA)
Representative Joint Researcher: Taosheng Li

哲治（県立広島大学経営情報学部：准教授）
受入研究代表者：佐藤(Professor, Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki

健一（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

University)
研究内容・研究成果・今後の展望等
Contents, Results and Prospects of Study

広島・長崎における初期放射線による固形がん超過相We have been investigating targeted stem cell delivery

対死亡危険度は、放射線影響研究所による LSS1950-2003,

and found that platelet vesicles can be used to direct

Report 14（Ozasa et al., Radiation Research, 177, 229-243,

injected stem cells to the heart injury. This paper was2012）では、1Sv 当たり 42％と報告されている。一方、佐藤・

published in the prestigious journal of Nature Biomedical

冨田ら（長崎医学雑誌 , 91, 197-201, 2016）は、広島大学

Engineering. In addition, we summarized the current

原爆被爆者コホートデータ ABS1970-2010 を用いて 28％

challenges and opportunities in cardiac cell therapy. Theと報告している。これらの健康影響の評価に利用される初review paper was published in Stem Cells Translational

期被ばく線量は、原爆線量評価体系 DS02）に基づいて算Medicine.

出されている。どちらのコホートデータにおいても、初期
被ばく線量はガンマ線に 10 倍の中性子線を加えた線量とPresented papers
Tang J, Su T, Huang K, Dinh PU, Wang Z, Vandergriffして算出されており、この定数 10 は中性子親のガンマ線に対する生物学的効果比（RBE）と呼ばれている。

AC, Hensley MT, Cores J, Allen T, Li TS, Sproul E,

今年度は、この RBE を固定値とするのではなく、統Mihalko E, Lobo LJ, Ruterbories L, Lynch A, Brown

計モデルにおける未知パラメータとして扱った。そして、

AC, Caranasos TG, Shen D, Stouffer GA, Gu Z, Zhang J,

ABS コホートデータを用いて、統計モデルに基づく RBECheng K. Targeted repair of heart injury by stem cellsの最適化を試みた。RBE を変化させると、初期被ばく線

fused with platelet nanovesicles. Nature Biomedical

量も変化するため、結果的に、健康影響の評価にも影響をEngineering. 2, 17-26, 2018.

与える。その影響についても定量的な検討を行った（佐藤・冨田ら , 2018）。また、原爆被爆地である広島と長崎の２Junnan Tang, Jhon Cores, Ke Huang, Xiaolin Cui,

都市間の比較を、「（１）原爆被爆による健康被害リスク」

Luo Lan, Jinying Zhang, Taosheng Li, Li Qian, Ke

および「（２）平和宣言にみる平和の経年変化」の２つのCheng. Concise Review: Is Cardiac Cell Therapy Dead?

視点で試みた。（１）については冨田ら（2018）で、（２）Embarrassing trial outcomes and new directions for theについては冨田・佐藤・和泉（2018）においてそれぞれ報

future. Stem Cells Translational Medicine. 7:354-359,

告している。

2018
発表論文
１．佐藤健一，冨田哲治，保田浩志，川上秀史，田代聡：
広島原爆被爆者コホートデータにおける固形がん死亡
危険度に対する中性子線の生物学的効果比について，
広島医学，71（4）,327-330, 2018.
２．冨田哲治，大谷敬子，星正治，大瀧慈：LSS コホート
における広島と長崎の固形がん超過相対危険度の比較について，広島医学，71（4）,306-309, 2018.

130

重点プロジェクト課題⑤
３．冨田哲治，佐藤健一，和泉志津恵：広島・長崎平和宣言における平和観の経時変化の違いについて－単語出現頻度に基づく考察，広島医学，71（4）,302-305, 2018.

重5-2

摂食・うつ不安に関連する神経センサーに
関する研究
研究組織
共同研究代表者：斎藤

祐見子（広島大学総合科学研究科：教授）
共 同 研 究 者：小林勇喜

（広島大学総合科学研究科：助教）
受入研究代表者：宮本達雄（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）
受 入 研 究 者：松浦伸也

（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
原発事故後の長期避難生活などにより、住民の肥満やうつ不安など健康・精神面での２次的な影響が深刻化している。メラニン凝集ホルモン受容体 MCHR1 は摂食・うつに関与する創薬標的であり、中枢神経においては非シナプス性のバイオセンサー１次繊毛に局在する。本研究では、繊毛局在型 MCHR1 の特性を深く理解するため、その選択的シグナルと生理的意義について vitro, vivo の両面から解析した。［成果］① 繊毛局在型 MCHR1 を介する繊毛長制御機構：MCHR1 高発現モデル細胞（RPE1、NIH3T3、MEF）、初代海馬神経分散細胞・海馬スライス培養というすべての系において、nM オーダー MCH は繊毛縮退を引き起こすことを見出した。さらに RNAseq – qPCR －機
能アッセイ（si によるノックダウン、ゲノム編集による
ノックアウト）－ WB、免疫組織染色を活用することで
MCHR1 を介した繊毛長制御に関する新規な責任分子を確定した。② 環境要因と１次繊毛動態：マウス絶食により、海馬 CA1 では繊毛長短縮が観察されるが、CA3 では
MCHR1 陽性繊毛が存在するにも関わらず、その長さは変化しない。スライス培養と MCH mRNA 量測定の結果から、CA1 による繊毛縮退は MCH の過剰分泌に起因する可能性が高いと考えている。
［今後の展望］本研究により、海馬神経細胞１次繊毛長を自在に操作できる系を確立した。そこで、繊毛長の変動が神経細胞の構成成分（軸索と樹状突起）に及ぼす影響を明らかにする。環境要因と繊毛動態については、動物に急性拘束ストレスをかけ（tube法）、各脳領域における神経細胞 MCHR1 陽性繊毛の動態を解析する。神経疾患における繊毛変動についても報告されているため。アルツハイマーモデルマウスにおける繊毛動態の解析についても計画している。

131

重点プロジェクト課題⑤
発表論文
Kobayashi Y, Takemoto R, Yasmato S, Okda Y, Iijima
M, Uematsu H, Chaki S, Saito Y. Depression-resistantphenotype in mice overexpressing regulator of G

重5-3

震災前後における生活・経済状況の変化と循環器疾患との関連：福島県県民健康調査

protein signaling-8 (RGS8). Neuroscience 383, 160-169,

研究組織

2018

共同研究代表者：池田Takahashi M, Kobayashi Y, Ando K, Saito Y, Hisanaga
S-I. Cdk5-p35 promotes proteasomal degradation of里美（順天堂大学公衆衛生学教室：大学院生）
共 同 研 究 者：谷川武

5-HT1A receptor by phosphorylation. Biophys Biochem（順天堂大学公衆衛生学教室：教授）

Res Commun 510, 370-375, 2019野田Miki D, Kobayashi Y, Okada T, Miyamoto T, Takei
N, Sekino Y, Koganezawa N, Shirao T, Saito Y.
Characterization of functional primary cilia in humaninduced pluripotent stem cell-derived neurons.
Neurochemical Research. in revision

愛（順天堂大学公衆衛生学教室：准教授）
受入研究代表者：大平哲也（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
受 入 研 究 者：坂井晃

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
前田正治（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等【目的】東日本大震災により、福島県では被災者の多くが強制的に避難生活を余儀なくされた。このような生活環
境の急激な変化は、ストレスやうつなどの否定的感情をもたらし、交感神経系の緊張や糖代謝異常を介して、動脈硬化を促進させると考えられている。長期化する避難生活によって、このような健康問題は継続し、震災から数年経過しても、心身に影響している可能性がある。そこで本研究は、震災後に生活環境が急激に変化した者の2012 年から 2015 年の血圧値の推移を縦断的に検討した。
【方法】対象は、福島県避難域住民 40 ～ 79 歳の計 39,187
名である。（ベースライン時に脳卒中・心臓病の既往をある者は除外） 震災直後の住居として「避難所・仮設住宅・借り上げ住宅」と回答した者と、「親戚宅・持家・その他」と回答した者で比較検討を行った。血圧値は収縮期・拡張期ともに水銀血圧計で１回測定した。住居変化とその後３年間の血圧値の経時的変化との関連について、一般化線形混合効果モデルを用いて検討し、年齢、
喫煙・飲酒習慣、体格指数（BMI）、高血圧治療の有無について調整を行った。
【結果】避難所、仮設住宅、借り上げ住宅に住環境が変化した男性と女性は、他の住環境に比べ、震災直後に拡張期血圧が有意に上昇していた（男性：76.6mmHg vs.
77.5mmHg；p<0.0001 女性：73.3mmHg vs. 74.8mmHg；
p=0.02）が、経時的変化に有意差はなかった。降圧薬を使用した場合と使用しなかった場合で分けて解析を行っ132

重点プロジェクト課題⑤ても、拡張期血圧は男女共に同様の傾向であった。一方、生活環境が急激に変化し、降圧薬を使用していない男性
は、震災直後に収縮期血圧が有意に上昇し、（125.5mmHg
vs. 127.6mmHg；p=0.02）、その後、経時的に有意に低重5-4

放射線影響に対する環境エンリッチメントの効果

下していたが、降圧薬を使用していた男性の収縮期血圧

研究組織は震災直後、経時的変化ともに有意差を認めなかった。

共同研究代表者：砂押（量子科学技術研究開発機構：研究員）【結論】震災による住環境の急激な変化は、震災直後に拡張期血圧を有意に上昇させ、上昇した拡張期血圧は、長共 同 研 究 者：横溝真哉

（量子科学技術研究開発機構：QST リサーチアシスタント）期化する避難生活によってその後も低下せずに経過する可能性がある。また、降圧薬の継続使用および新規内服正章

受入研究代表者：鈴木啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）

は、環境変化によるストレスで起こる収縮期血圧の急激な上昇を防ぐのに役立つ可能性がある。

研究内容・研究成果・今後の展望等
発表論文

原子力発電所の事故や津波、火山の噴火などで避難生活

上記結果について現在論文執筆中．

を強いられると、精神的、身体的ストレスの増加により健本研究結果を第 77 回日本公衆衛生学会学術総会におい康の悪化が指摘されている。特に子どもは敏感にストレスて口演発表し，優秀口演賞を受賞．

に反応し、友達と遊べないことで運動不足が問題となっている。近年、動物実験において、遊びや運動のできる飼育環境（エンリッチメント環境：EE）は免疫系、神経系、内分泌系を活性化し、疾病予防効果が報告されている。
本研究は、３週齢あるいは 11 週齢の B6C3F1 雄マウス
を、通常ケージで飼育する群（SE 群）と、８倍程度の広さのケージに遊具などを設置し飼育する群（EE 群）に分
けて８週間飼育を行った。飼育後 X 線 0 ～ 2 Gy を照射し、経時的に解剖を行い、血清、臓器を採取した。さらに採取した組織の病理学的解析を行った。
EE は、SE に比べて体重の増加を有意に抑制し、白色
脂肪組織、褐色脂肪組織の重量を有意に減少させた。さらに血中の脂質成分である総コレステロール、中性脂肪、脂質代謝関連ホルモンであるレプチンも有意に減少させた。
加えて、照射後初期の小腸と大腸の病理組織学解析により、EE では SE に比べてアポトーシス小体が高頻度に観察された。
今後は、Cell position や幹細胞に着目し、EE の作用機序を検討する予定である。
発表論文

133

重点プロジェクト課題⑤
事故発生後の変化が発生前に比べて統計学的に有意かどう

重5-5

福島県の疾病動向の把握に関する研究か検討する。引き続きこれらの結果判明した所見を、福島県や関連地域の研究者・医療関係者と共有して討議する。

研究組織
共同研究代表者：祖父江友孝（大阪大学医学系研究科環境医学教室：教授）
共 同 研 究 者：大野ゆう子

（大阪大学医学系研究科数理保健学教室：教授）
安藤

絵美子（大阪大学医学系研究科環境医学教室：特任助教）
井上勇太（大阪大学医学系研究科数理保健学教室：大学院生）
受入研究代表者：安村誠司（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、社会経済状況を反映する指標と言われている
人工妊娠中絶について検討行った。特に、東日本大震災は原発事故による風評被害があり、胎児への被曝を懸念する妊婦が多く存在したことが報告されている。そこで、震災前後における人工妊娠中絶の変動を検討することにより東日本大震災による被災影響の把握を試みた。具体的な検討
内容は、長期的な人工妊娠中絶の実態を把握するために、２つの既存の統計資料である「人口動態統計死産票」と「衛生行政報告例」を用いて人工妊娠中絶率の長期的な推移を含めた検討を行った。人口動態統計死産票の特性により妊娠早期の状況把握が難しいことが明らかとなった。さらに
衛生行政報告例の特性として、人工妊娠中絶が行われた医療施設住所で報告されているため、妊婦の人工妊娠中絶目
的の県間移動情報を考慮する必要があり、妊婦の居住地住所を基にした都道府県単位の人工妊娠中絶の把握が難しい
ことが明らかとなった。これらのことから、既存の統計資料では人工妊娠中絶の全体像の把握が難しいという研究成果が得られた。
今後は、妊婦の居住地住所をベースとした人口動態統計
による推定を行い、妊婦の県間移動を加味した県単位での比較検討を行う。研究の詳細は、福島県立医科大学産婦人科医師藤森先生とのミーティングで情報共有した福島県におけるマタニティ施設の悉皆調査結果を利用する。調査項
目である自然流産、12 週未満の人工妊娠中絶数を利用し、死産種別、妊娠週数別の比を算出し推定を行う。また、本調査は月別に収集されており、東京電力福島第一原子力発
電所事故発生年月を基準にしたより詳細な検討を行うことが可能である。その後これらの値の年平均変化率を計算し、

134

発表論文
なし

重点プロジェクト課題⑤
しなかったことは、PHA の添加により、ある程度均一に

重5-6

自己血液由来の血清および血漿を用いたヒ
ト培養リンパ球における細胞分裂の解析
研究組織

リンパ球の幼若化が起こるものの、培養液に添加する血清の違いにより細胞周期の進行度合いに差があることが示唆される。
自己由来の血清を添加した細胞培養により、従来の培共同研究代表者：藤嶋洋平（弘前大学大学院保健学研究科：大学院生）
共 同 研 究 者：吉田光明

（弘前大学被ばく医療総合研究所放射線生物学部門：教授）
三浦

色体解析をすすめ、Dic 頻度への影響を確認する。さらにセルアナライザーにより培養細胞の細胞周期解析を行い、BTI や MI との比較を行いたいと考えている。

富智（弘前大学大学院保健学研究科：准教授）
受入研究代表者：鈴木

養法よりも高 MI を得ることができたことから、今後、染

啓司

発表論文
なし

（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
生物学的線量評価法のゴールドスタンダードである二動
原体染色体（Dic）法では、一般的に 1000 細胞以上の解析
可能な分裂中期像（実質的には 3000 細胞以上の分裂中期像が必要）を解析することが必要となる。しかし、PHA刺激培養後の分裂指数（MI）には個人差があり、MI が低い場合、解析に十分な分裂中期像を得られないことから、被ばく線量評価が困難となる場合がある。高精度かつ正確な被ばく線量評価を行うため、本研究では自己血液由来の血清および血漿の末梢血リンパ球培養における細胞分裂への影響の検証を目的とした。
インフォームドコンセントの得られた 20 代の健常人ボランティア４名より末梢血を採取後、sham 照射または 3
Gy の X 線を照射した。DNA 修復後に末梢血単核球画分を分離し、ウシ胎児血清（以下 FBS）、自己血液由来の血清含有（以下 AS）および血漿（以下 AP）をそれぞれ含有した RPMI1640 培地にて 48 時間培養したのち染色体標本を作成した。対物レンズ 10 倍にて顕微鏡画像を撮影し、MI および幼若化指数（BTI）の解析を行った。
Sham 照 射 の MI に お い て は、FBS、AS、AP 群 と もにいずれのドナーにおいても 29.7-56.0％ と高い値を得ることができ、３群の間に有意な差は認められなかった。
3 Gy の X 線 照 射 に よ り、FBS 群 の MI（5.7-19.3 ％） は
sham 照射に比べて有意に低下（p < 0.05）した。AS、AP群においても MI は sham 照射に比べ有意な低下を認めたが（AS 群 : 14.2-34.4％、AS 群 9.9-41.8％）、3 Gy の X 線を照射した FBS 群よりも有意に高い MI を得られることが明らかとなった（p < 0.05）。
一方、BTI に関しては全ての培養条件の間に有意な差は認められなかった。特に X 線照射に対して BTI が影響

135

重点プロジェクト課題⑤
発症の関連を解析予定である。

重5-7

震災遺族における放射線災害の心身の健康状態への影響に関する研究
研究組織
共同研究代表者：田中英三郎（兵庫県こころのケアセンター：主任研究員）
受入研究代表者：大平哲也（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
受 入 研 究 者：前田正治

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究の目的は、東日本大震災による死別体験が遺族の身体健康にどのような影響を与えるか明らかにすることである。具体的な臨床疑問は、「東日本大震災で死別を体験した被災者は、死別を体験していない被災者に比べて、高血圧及び糖尿病の発症率が上昇するかどうか」である。共同研究代表者である田中は受け入れ研究代表者である大平と、平成 30 年６、８、10 月と３回の研究会議を実施し、データ解析計画について話し合った。
また、先行研究の結果をまとめるため系統的な文献レ
ビューを実施した。検索エンジンには Pubmed を用いて、検索式は“diabetes mellitus and bereavement”,“diabetes
mellitus and grief”,“hypertension and bereavement”,“hypertension and grief”とした。結果、のべ 114 本の論文がリストアップされた。タイトルと抄録の目視から重複している論文、臨床疑問と無関係な論文、症例報告、質的研究、意見論文を除外し、14 本の論文の内容を精読した。
また、引用検索から２本の論文を追加し内容を精読した。
全 16 論文中、４本は臨床疑問と直接の関連性を持たなかった。最終的な分析対象となった 12 本の論文の内容を概観すると、７本（58％）はデンマーク（及びスウェーデン）で実施されたコホート研究であった。残りの５本は、イタリアとボスニアで実施された対照群を持たない横断調
査、カナダのケースコントロール研究、韓国のコホート研究であった。一般人口での死別体験は、高血圧と糖尿病の発生率に影響を与えないという報告と高血圧や糖尿病による入院のリスクを高めるという報告があった。また、妊婦の死別体験の暴露は、妊娠糖尿病や妊娠高血圧、胎児の将来の糖尿病と関連するという報告もあった。
現在、福島県民健康調査の関連データを取得の手続が完了しており、今後は福島県民を対象にしたデータでの震災による死別体験と高血圧、糖尿病、及びその他の身体疾患

136

発表論文
なし

重点プロジェクト課題⑤

重5-8

重5-9

放射線被爆と背景因子が血液凝固に与える影響についての検討

福島県外避難住民の循環器疾患登録方法の確立に関する研究

研究組織

研究組織

共同研究代表者：今田恒夫

共同研究代表者：梅澤（山形大学公衆衛生学衛生学講座：教授）
共 同 研 究 者：惣宇利正善（獨協医科大学医学部公衆衛生学講座：准教授）
共 同 研 究 者：小橋力

受入研究代表者：大平（山形大学公衆衛生学衛生学講座：助教）
尾崎哲也（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

司（山形大学公衆衛生学衛生学講座：助教）
受入研究代表者：安村元（獨協医科大学医学部公衆衛生学講座：教授）（山形大学公衆衛生学衛生学講座：准教授）
邵

光政

誠司

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、これまでの研究により循環器疾患ハイリスク者であることが明らかとなっている福島県の避難区域住民のうち、現在の体制では循環器疾患の発症を把握し、発症

研究内容・研究成果・今後の展望等登録を行うことが難しい、福島県外に避難している避難区

本研究は、福島県における健康調査データから、推定被域住民の循環器疾患発症登録についてその手法の確立を行

爆量と出血・血栓形成・血液凝固異常に関連する症状や疾うことを目的としている。本年度は、昨年度実施した調査

患の発症との関連を明らかにすることを目的としている。

に基づいて、東日本大震災後に県外で死亡した者について、

本年度は、福島県立医科大学と研究計画について打ち合

循環器疾患が影響した可能性があった者（直接死因）の死

わせを行った。また、本課題に関連する研究が発表される

亡診断書・死体検案書を発行していた医療機関の数と分布

学術集会等に参加し、研究の遂行に必要な情報収集を行っを検討し、実際に発症調査を行うとしたら、どの程度の人た。

的・時間的資源が必要かを検討した。

今後は、さらに本課題の研究遂行のために必要な関連機
関との打ち合わせや情報収集を行う予定である。

まず、平成 23 年１月１日～平成 26 年 12 月 31 日の間に福島県内の市町村に死亡の届け出のあった者のうち、循環器疾患が影響したと考えられた数は 5,807 人であった。さ

発表論文

らにその死亡診断書・死体検案書を発行していた機関数はなし

県内 133 機関、県外 99 機関であった。県外の機関から書類が発行されていた者は 155 人であった。
書類を発行していた県外機関数を都道府県別にみると、
東京都 14、宮城県 13、茨城県 13、栃木県 11、埼玉県 10、神奈川県８、千葉県８、新潟県６、群馬県５、山形県２、愛知県、愛媛県、三重県、山梨県、滋賀県、秋田県、静岡県、長野県、兵庫県が各１であった。１施設あたりの件数が最も多いところでは６件であったが、概ねほとんどの施設では１～２件であり、１名の調査者が１日ないし半日で調査を行うことができる件数であった。この情報から、実際の病院調査には 99 人・日が必要と考えられた。実際の発症調査を行うには、この日数に加えて往復の移動を考える必要があるが、医療機関の分布は比較的限られており、連続して調査を行う予定を組むことができれば、効率化できると考えられた。

137

重点プロジェクト課題⑤
発表論文
なし

重5-10

小学児童における睡眠状態とメンタルヘルス
との関連
研究組織
共同研究代表者：鈴木洋平（順天堂大学 医学部公衆衛生学教室：大学院生）
共 同 研 究 者：谷川武

（順天堂大学 医学部公衆衛生学教室：教授）
野田愛（順天堂大学 医学部公衆衛生学教室：准教授）
矢部博興（福島県立医科大学 医学部神経精神医学講座：教授）
受入研究代表者：大平哲也（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
受 入 研 究 者：前田正治

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
近年、児童の睡眠障害と多動症状の関連について論じた文献が内外において散見されるようになってきている状況が認められる。また、自然災害の影響による児童の睡眠状態とうつ・不安等の精神症状の関連を検討した研究も内外で複数報告されている。しかしながら、自然災害の影響による児童の睡眠状態と多動症状の関連について論じた研究は、現時点では、まだ報告がなされていない。その点を踏まえ、共同研究代表者らが実施している松山市内の全 46 小学校、約２万４千人を対象とした調査、及び東日
本大震災時の福島県内の避難区域 13 市町村の小学生、約１万６千人を対象とした調査をもとに、小児の睡眠時間と多動症状の関連について、地域間比較検討を行った。統計解析には、解析ソフト SAS を使用し、ロジスティック
回帰分析を行い、オッズ比を算出し、上記の関連を調べた。解析の結果、松山市内の小学生では、睡眠時間が少なくなるほど、多動のリスク比が女子では 1.5 倍と有意な上昇が認められたが、男子ではリスク比の有意な上昇は認めなかった。一方で、福島県内の小学生では、男女ともに睡眠時間の違いによる多動のリスク比の有意な上昇は認めなかった。さらに、松山市内の小学生のうち、睡眠時間が最も長かった群を対照群として、解析を行ったところ、福島
県内の睡眠時間が長かった群では、多動のリスク比が男子では 2.0 倍、女子では 2.6 倍と有意な上昇が認められた。
また、福島県内の睡眠時間が短かった群においても、多動のリスク比が男子では 1.9 倍、女子では 2.1 倍と有意な上138

重点プロジェクト課題⑤
昇が認められた。これらの結果から、震災の影響により睡眠時間と多動の関連が増強される可能性が示唆された。今後、国内外の学会で、当研究の結果を報告する予定である。
発表論文
現在、海外雑誌に投稿するべく論文を作成中である。

重5-11

体格と PTSD 症状およびうつ症状との関連：県民健康調査研究組織
共同研究代表者：永井雅人（東北大学東北メディカル・メガバンク機構予防医学・疫学部門：助教）
受入研究代表者：大平哲也（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
先行研究よりパーソナリティと体格との関連が報告されており、オッズ比は外向性傾向が高い群においてやせ / 肥
満で減少 / 上昇、神経症的傾向が高い群においてやせ / 肥満で上昇 / 減少、非協調性が高い群において肥満で上昇することが示されている。一方、神経症傾向や社会的内向性などのパーソナリティが Post-traumatic stress disorder（PTSD）の危険因子であることが示されている。また、
PTSD の者は LDL コレステロールや TNF-α などのサイト
カインが高いこと、コルチゾールが低いことが示されている。肥満、特に内臓脂肪の蓄積はこれらを含む様々な代謝異常を引き起こす。しかしながら、体格と PTSD の関連についての検討はこれまでされていない。そこで本研究では、体格と PTSD の関連を横断研究および縦断研究より検討していく。
解析対象者は平成 23 年度の健診（特定健診及び後期高齢者健診・県民健康調査による健診）を受診した 15 歳以上の者のうち、平成 23 年度こころの健康度・生活習慣に関する調査を回答した者である。対象者の体格を BMI で区分し、体格別に PCL ≧ 44 の割合をバイノミアル回帰分
析（またはポアソン回帰分析）より横断研究にて検討し、その後縦断データを用いた解析も実施する。
本年度はデータを受け取り、データ構造と曝露とアウ
トカムの分布を確認した。平成 23 年度の健診受診者は54,985 人であり、このうち同年度こころの健康度・生活習慣に関する調査の PCL に関する項目に回答した者は34,345 人であった。体格の分布はやせ（＜ 18.5 kg/m2）が 6.1％、普通体重（18.5-24.9 kg/m2）が 62.2 ％、過体重（25.0-29.9kg/m2）が 26.3 ％、肥満（≧ 30.0 kg/m2）が 5.4 ％であった。このうち、PCL ≧ 44 の者の割合はやせで 19.5 ％、普通体重で 19.8 ％、過体重で 22.5 ％、肥満で 23.7 ％であった。やせ、普通体重に比し、過体重、肥満でトラウマ反応を示す者の割合が高い傾向があった。
来年度は上記の解析計画に基づいて体格と PTSD 症状

139重点プロジェクト課題⑤
およびうつ症状との関連を検討していく。
発表論文
なし

重5-12

東日本大震災後の肥満に及ぼす生活習慣の
変化の影響
研究組織
共同研究代表者：上村真由（名古屋大学大学院医学系研究科：助教）
受入研究代表者：大平哲也（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
東日本大震災に伴い、福島県避難区域 13 市町村の住民
は体重が増加傾向にあり、その一要因として避難生活が報告されているが、体重の増加と生活習慣との関連については報告されていない。本研究は、震災前後の生活習慣の変化と震災後の過体重および腹部肥満の発症との関連を検証することを目的とした。
本分析は、平成 20～22 年度の特定健診を一度以上受診した者の健診データをベースラインデータとし、平成 23～24 年度の健診を受診し、かつ生活習慣に関する全ての質問の回答が得られた 14,213 名を対象とした。震災前後
で過体重および腹部肥満の有所見率は 29.1％から 32.2％
へ、33.7％から 35.0％へ増加した。生活習慣については、運動習慣がない者や睡眠が十分とれていない者の割合は増加し、喫煙習慣や飲酒習慣、就寝前に食事をとる習慣、夕食後に間食する習慣、朝食を欠食する習慣のある者の割合は減少した。震災前後の生活習慣の変化と震災後の過体重および腹部肥満の発症との関連については、震災前後継続している飲酒習慣、就寝前に食事をとる習慣、食べる速度が速い習慣が過体重の発症リスクの増加と関連し、同様に、震災後の新たな飲酒習慣も関連していた。また、震災前後継続している飲酒習慣や食べる速度が速い習慣が腹部肥満の発症リスクの増加と関連し、同様に、震災後の新たな夕
食後に間食する習慣も関連していた。一方、震災後に禁煙したことが過体重の発症リスクの増加と関連し、震災後に禁煙したこと、運動を開始したこと、夕食後の間食をやめたことが腹部肥満の発症リスクの増加と関連していた。また、震災後に悪化した睡眠状況は腹部肥満の発症リスクの低下と関連していた。
以上の結果から、福島県避難区域 13 市町村の住民における震災後の過体重および腹部肥満の増加に震災前後継続している生活習慣や震災前後の生活習慣の変化が関連していた。今後は、震災直後から今日における生活習慣の変化と過体重および腹部肥満との関連について検証する。

140

重点プロジェクト課題⑤
発表論文

重5-13

再生医療用細胞の航空機輸送中の宇宙放射線被曝対策に関する研究
研究組織
共同研究代表者：青山朋樹（京都大学大学院医学研究科：教授）
受入研究代表者：保田浩志（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等《研究内容》iPS 細胞をはじめとした再生医療は、難治性であった疾患に対する治療法として期待されており、世界的にも広がりを見せている。それに伴い国際的な細胞の授受が必要になり、その手段としては航空機搬送が行われている。これまでに航空機を用いた細胞搬送には温度管理、衝撃防止、防漏の対策がされているが、宇宙放射線に対する対策は取られていない。そこで本研究においては再生医療に用いる細胞の被曝量を低減するための搬送容方法の開発を目的として実施した。
《研究成果》
・調査
宇宙放射線の低減素材、方法、モニタリングについて調査を実施した。
・搬送容器開発
調査に基づいて搬送容器の開発を行った。
・シミュレーション
航空機搬送時の放射線被曝理論値及び細胞へのヒット数予測行った。
開発した搬送容器を用いて被曝線量予測を実施した。
《今後の展望》
平成 30 年度に開発、シミュレーションを行った搬送容器を用いて、実際に航空機搬送を行い、宇宙放射線低減効
果について検証を行う予定である。
発表論文
該当無し

141

重点プロジェクト課題⑤【結論】震災後の笑いが多い群では、生活習慣病を有して

重5-14

放射線災害後の笑い等のポジティブな因子と生活習慣病発症との関連いる割合が低かった。今後、縦断的に因果関係を検討する必要がある。
表．笑いと生活習慣病との関連

研究組織

人数

共同研究代表者：江口依里（岡山大学大学院医歯薬学総合研究科：助教）
共 同 研 究 者：荻野景規

（岡山大学大学院医歯薬学総合研究科：教授）
高柴正悟（岡山大学大学院医歯薬学総合研究科：教授）
受入研究代表者：大平哲也（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
受 入 研 究 者：坂井前田

正治

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等【背景】本年度は、震災後の笑いの頻度と生活習慣病発症との関連を検討することを目的とした。
【方法】対象は震災時に福島第一原子力発電所の避難地域に居住しており、こころの健康・生活習慣に関する調査に回答した日本人男女のうち 2012 － 2013 年に笑いの頻度、及び 2013 年度に生活習慣病の有無に関する必要な情報を得られた 46,025 人とした。笑いの頻度は「普段の生活で声を出して笑う機会はどのくらいありますか」の問いについて「ほぼ毎日」と回答した群を笑う群、週に５回未満をあまり笑わない群に分けた。ロジスティッ
ク回帰分析を用いてあまり笑わない群に対する笑う群の2013 年度の高血圧、糖尿病、脂質異常、精神疾患、がん、
脳卒中、心臓病のそれぞれ１年以内の診断の有無についてその年齢調整オッズ比及び多変量オッズ比を男女別に算出した。共変量は、年齢、性別、body mass index、
喫煙の有無、飲酒の有無、運動の有無、睡眠の質、うつ症状（精神疾患についてはうつ症状以外）とした。
【結果】高血圧、糖尿病、脂質異常、精神疾患についてあまり笑わない群に対して笑う群では年齢調整、多変量調
整オッズ比のいずれも低く、その関連は男女ともに認められた。がんについて関連は認められなかったものの、脳卒中は、全体、および女性の年齢調整オッズ比について、心臓病は女性の多変量調整オッズ比以外の関連について認められた。それぞれのオッズ比については下記の表に示すとおりである。

142

男性
20272

女性
25753

0.87 (0.81-0.94)

0.87 (0.81-0.93)

年齢調整オッズ比
多変量調整オッズ比

0.86 (0.80-0.91)

0.88 (0.81-0.96)

0.84 (0.77-0.92)

糖尿病

年齢調整オッズ比

0.83 (0.77-0.90)

0.81 (0.73-0.90)

0.86 (0.77-0.97)

多変量調整オッズ比

0.81 (0.74-0.89)

0.81 (0.72-0.92)

0.82 (0.71-0.96)

脂質異常

年齢調整オッズ比

0.72 (0.67-0.77)

0.78 (0.70-0.86)

0.69 (0.63-0.75)

多変量調整オッズ比

0.76 (0.70-0.82)

0.87 (0.78-0.97)

0.69 (0.62-0.76)

精神疾患

年齢調整オッズ比

0.45 (0.40-0.50)

0.42 (0.34-0.51)

0.46 (0.40-0.53)

多変量調整オッズ比

0.54 (0.47-0.61)

0.48 (0.38-0.61)

0.56 (0.48-0.66)

がん
脳卒中

年齢調整オッズ比

1.03 (0.91-1.17)

1.05 (0.88-1.24)

0.98 (0.81-1.19)

多変量調整オッズ比

1.16 (1.00-1.34)

1.13 (0.94-1.37)

1.15 (0.91-1.45)

年齢調整オッズ比

0.75 (0.61-0.92)

0.83 (0.65-1.07)

0.65 (0.46-0.91)

多変量調整オッズ比

0.87 (0.67-1.12)

0.97 (0.71-1.31)

0.71 (0.45-1.14)

0.74 (0.68-0.82)
0.74 (0.65-0.84)
0.75 (0.66-0.86)
年齢調整オッズ比
0.86 (0.73-1.02)
0.81 (0.72-0.90)
0.77 (0.67-0.90)
多変量調整オッズ比多+A3:E18変量調整：年齢、性別、Body mass index、喫煙の有無、飲酒の有無、運動の有無、睡眠の質、うつ症状 (精神疾患についてはうつ症状以外）

心臓病

晃（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

全体
46025
0.87 (0.82-0.91)

高血圧

発表論文

重点プロジェクト課題⑤では、1.68（1.50-1.89）であった。

重5-15

放射線災害後の生活習慣や心理社会的因子とその後の循環器疾患発症との関連
研究組織【結論】避難の有無と生活習慣病との関連が認められ、避難なしの者でより生活習慣や心理社会的要因と生活習慣病との関連が強かった。今後は、同様の関連について縦断的に解析する必要がある。

共同研究代表者：佐能俊紀（岡山大学大学院医歯薬総合研究科 公衆衛生学：大学院生）
共 同 研 究 者：江口

依里

発表論文
なし

（岡山大学大学院医歯薬総合研究科 公衆衛生学：助教）
荻野景規（岡山大学大学院医歯薬総合研究科 公衆衛生学：教授）
受入研究代表者：大平哲也（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
受 入 研 究 者：坂井晃

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
前田正治（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等【背景、方法】本研究では、東日本大震災後の生活習慣や心理社会的因子と生活習慣病発症との関連について避難の有無に注目し、横断的に検討した。対象は、2011 年に避難区域 13 市町村で実施された「こころの健康度・生活習慣に関する調査」に回答した、40 歳から 90 歳の日本人男女 55,105 人とした。喫煙、飲酒、運動、うつ症状、
PTSD、死別、失業、放射線被害の認識と高血圧、糖尿病、
脂質異常、がん、脳卒中、心臓病との関連について、避難の有無にて層別し、ロジスティック回帰分析を用いて検討した。共変量は、喫煙、飲酒、運動、うつ症状を用いた。
表1. 心理社会的因子，生活習慣と，生活習慣病発症人数との関連

避難, 発症人数
性年齢調整オッズ比
多変量調整オッズ比*
喫煙, 発症人数

高血圧

糖尿病

脂質異常

がん

脳卒中

心臓病

10,3791.15(1.10-1.19)
1.16(1.11-1.21)
避難あり

4,684
1.05(1.00-1.09)
1.04(1.00-1.09)

8,335
1.12(1.08-1.16)
1.12(1.08-1.17)

1,131
1.01(0.94-1.09)
1.00(0.92-1.09)

1,322
1.10(1.02-1.18)
1.11(1.02-1.20)

2,627
1.26(1.19-1.33)
1.23(1.16-1.31)

1,430

高血圧

糖尿病

脂質異常

がん

脳卒中

心臓病

避難なし
692

1,246

112

139

276

2,373

1,204

2,011

205

239

407

性年齢調整オッズ比

0.89(0.82-0.98)

0.97(0.93-1.00)

0.91(0.84-0.99)

0.64(0.52-0.79)

0.74(0.61-0.89)

0.78(0.68-0.90)

0.86(0.83-0.89)

0.98(0.94-1.02)

0.86(0.83-0.89)

0.63(0.58-0.68)

0.75(0.69-0.81)

0.72(0.64-0.81)

多変量調整オッズ比*

0.88(0.80-0.96)
4,363

0.99(0.89-1.10)
1,934

0.92(0.84-1.00)

0.65(0.52-0.81)

0.74(0.63-0.86)
982

0.83(0.80-0.86)
7,937

0.99(0.94-1.03)
3,581

0.62(0.57-0.67)

416

0.72(0.59-0.89)
471

0.85(0.82-0.88)

3,438

6,038

843

0.72(0.66-0.79)829

0.71(0.63-0.80)
1,578

飲酒, 発症人数
性年齢調整オッズ比1.22(1.13-1.31)

0.88(0.86-0.91)

0.98(0.91-1.04)

0.81(0.70-0.93)

0.71(0.62-0.82)

0.92(0.83-1.01)

1.22(1.18-1.25)

0.85(0.82-0.88)

0.89(0.86-0.91)

0.79(0.75-0.83)

0.68(0.65-0.72)

0.84(0.77-0.91)

多変量調整オッズ比*

1.23(1.14-1.33)
4,724

0.95(0.87-1.03)
2,256

0.98(0.91-1.05)

0.84(0.72-0.98)

1.25(1.22-1.29)
7,765

0.85(0.82-0.88)
3,857

0.82(0.77-0.86)475

0.93(0.83-1.04)
1,168

5,892

869

0.71(0.67-0.76)
992

0.87(0.79-0.95)
1,738

性年齢調整オッズ比

3,6240.72(0.62-0.83)
628

0.89(0.87-0.92)

運動, 発症人数

1.10(1.02-1.17)

0.87(0.85-0.89)

1.10(1.04-1.18)

0.83(0.73-0.94)

1.03(0.91-1.16)

0.88(0.80-0.96)

1.01(0.98-1.04)

1.19(1.16-1.23)

1.07(1.04-1.09)

0.91(0.87-0.95)

0.90(0.86-0.95)

0.90(0.84-0.97)

うつ症状, 発症人数

1.08(1.00-1.16)
1,860

1.28(1.18-1.38)
862

1.11(1.04-1.18)

0.83(0.72-0.95)

1.03(0.90-1.18)
280

0.88(0.80-0.97)
580

0.99(0.96-1.02)
2,509

1.20(1.17-1.24)
1,204

1.05(1.03-1.08)

0.93(0.89-0.98)

0.94(0.89-1.00)408

多変量調整オッズ比*

1,560

206

2,066

299

0.91(0.84-0.98)755

性年齢調整オッズ比

1.30(1.19-1.41)

1.67(1.63-1.75)

1.32(1.22-1.43)

1.12(0.96-1.32)

1.67(1.44-1.93)

1.68(1.51-1.88)

1.40(1.35-1.45)

1.47(1.41-1.53)

1.40(1.36-1.45)

1.22(1.14-1.30)

1.93(1.81-2.01)

2.03(1.85-2.23)

多変量調整オッズ比*
PTSD, 発症人数

1.30(1.19-1.41)
2,984

1.33(1.21-1.46)
1,460

1.30(1.20-1.41)
2,452

1.07(0.91-1.27)
319

1.67(1.43-1.95)
419

1.68(1.50-1.88)890

1.40(1.34-1.46)
3,967

1.46(1.40-1.53)
2,063

1.37(1.32-1.43)
3,288

1.19(1.10-1.27)
440

1.86(1.73-2.00)
617

1.98(1.80-2.19)
1,139
1.94(1.79-2.10)

性年齢調整オッズ比1.44(1.39-1.48)

1.48(1.37-1.60)

1.05(0.92-1.21)

1.50(1.32-1.71)

1.61(1.46-1.77)

1.47(1.43-1.52)

1.60(1.55-1.65)

1.17(1.10-1.23)

1.78(1.69-1.88)

多変量調整オッズ比*
死別、発症人数

1.26(1.15-1.38)
2,703

1.44(1.30-1.59)
1,227

1.28(1.17-1.39)
2,208

0.97(0.82-1.16)
282

1.31(1.11-1.55)
388

1.40(1.24-1.58)
745

1.37(1.31-1.43)
3,403

1.47(1.41-1.54)
1,657

1.33(1.28-1.38)
2,810

1.10(1.03-1.19)
397

1.48(1.37-1.60)445

年齢調整オッズ比1.08(1.01-1.17)

1.10(1.02-1.20)

1.15(1.07-1.23)

0.98(0.85-1.12)

1.29(1.14-1.47)

1.23(1.11-1.35)

1.14(1.09-1.20)

1.18(1.12-1.24)

1.21(1.16-1.27)

1.05(0.96-1.14)

1.26(1.16-1.37)

1.46(1.34-1.58)

多変量調整オッズ比*1.02(0.93-1.14)
1,261

1.12(1.05-1.21)

0.97(0.83-1.13)

1.12(1.07-1.18)
2,405

1.13(1.07-1.19)
1,196

2,154

213

1.23(1.12-1.35)
241

1.36(1.24-1.50)484

性年齢調整オッズ比265

1.15(1.03-1.28)
603

1.03(0.94-1.14)

2,368

1.26(1.09-1.46)
306

1.18(1.13-1.24)

失業, 発症人数

1.06(0.98-1.15)
2,703
1.06(0.99-1.14)

1.15(1.06-1.24)

1.11(1.04-1.18)

0.95(0.82-1.11)

1.07(0.93-1.23)

1.04(0.94-1.15)

1.14(1.10-1.17)

1.15(1.11-1.19)

1.19(1.15-1.22)

1.00(0.94-1.06)

0.97(0.91-1.04)

多変量調整オッズ比*

1.05(0.98-1.13)

1.15(1.05-1.25)

1.36(1.27-1.45)

1.12(1.04-1.20)

1.03(0.88-1.20)

1.06(0.91-1.24)

1.03(0.92-1.15)

1.13(1.09-1.16)

1.14(1.09-1.18)

1.47(1.43-1.51)

1.17(1.13-1.21)

1.01(0.94-1.08)

0.95(0.88-1.02)

1.57(1.41-1.74)
904

1.15(1.03-1.27)
1.11(0.99-1.25)

放射線被害, 発症人数

6,493

3,019

性年齢調整オッズ比

1.13(1.05-1.21)

1.33(1.23-1.43)

1.25(1.17-1.33)

1.20(1.05-1.37)

1.21(1.06-1.39)

1.30(1.18-1.44)

1.22(1.19-1.25)

1.28(1.21-1.35)

1.25(1.22-1.28)

1.16(1.11-1.22)

1.29(1.23-1.36)

1.34(1.24-1.44)

1.10(1.02-1.18)
1.29(1.18-1.40)* 年齢、性別、喫煙、飲酒、運動、うつ症状にて調整

1.21(1.13-1.29)

1.24(1.07-1.43)

1.15(0.99-1.33)

1.23(1.10-1.37)

1.16(1.13-1.20)

1.26(1.23-1.30)

1.18(1.15-1.21)

1.12(1.07-1.18)

1.20(1.13-1.27)

1.20(1.10-1.30)

多変量調整オッズ比*

5,377

741

826

1,706

10,450

4,930

8,588

1,239

1,302

2,439

【結果】避難ありの者では、なしの者に比べてがん以外のオッズ比が高く、特に心臓病では多変量調整オッズ比が1.23 倍（95％ CI：1.16-1.31）であった。避難の有無別では、
非避難者において関連がより強く認められ、例えば、うつ症状と心臓病との関連では、非避難者では多変量調整
オッズ比が 1.98 倍（1.80-2.19）であった一方で、避難者

143

重点プロジェクト課題⑤な差が認められなかった。口腔内環境の悪化と循環器疾患

重5-16

放射線災害における歯科領域への健康影響
および将来の生活習慣病との関連
研究組織との関連は飲酒習慣・喫煙習慣あり、運動習慣なし、高血
圧症、糖尿病、脂質異常症にて調整した多変量オッズ比が心臓病 1.52（1.08-2.13）であった。脳卒中では有意な差が認められなかった。震災後に口腔内環境が悪化したもので共同研究代表者：坪井綾香（岡山大学大学院医歯薬学総合研究科歯周病態学分野：大学院生）
共 同 研 究 者：江口依里

は、２年以内に糖尿病、脂質異常症、心臓病を発症している割合が有意に高かった。今後は、性別や生活環境の変化によって層別し、その関連を前向きに検討していく必要が（岡山大学大学院医歯薬学総合研究科公衆衛生学分野：助教）

ある。

荻野

表，口腔内

景規
正悟

（岡山大学大学院医歯薬学総合研究科歯周病態学分野：教授）
受入研究代表者：大平哲也（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
受 入 研 究 者：坂井晃

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
前田正治（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

活習慣

口腔内

（岡山大学大学院医歯薬学総合研究科公衆衛生学分野：教授）
高柴

境の悪化と

，循

高血圧

165

糖尿
脂質

61
常

脳卒中
心臓

111
12
53

年齢性別調整オッズ比

1.22(1.00-1.49)

多変量調整オッズ比*

1.19(0.96-1.49)

年齢性別調整オッズ比

1.46(1.11-1.92)

多変量調整オッズ比*

1.36(1.00-1.62)

年齢性別調整オッズ比

1.68(1.36-2.08)

多変量調整オッズ比*

1.75(1.40-2.19)

年齢性別調整オッズ比

1.99(1.11-3.57)

多変量調整オッズ比**1.86(0.97-3.56)

年齢性別調整オッズ比1.73(1.28-2.32)

多変量調整オッズ比**1.52(1.08-2.13)*飲酒習慣・喫煙習慣あり，運動習慣なしにて調整

研究内容・研究成果・今後の展望等
我々は昨年度、震災時に福島第一原子力発電所の避難地

発表論文

域に居住しており、震災後に県民健康調査を受診した者のなしに回答した 73,433 人を対象に、心理社会的要因、生活習
慣と震災後の歯の症状との関連を検討し、避難、精神的不調、トラウマ反応あり、喫煙者、失業者において歯の痛み
が災害後悪化した割合が有意に高く、特にトラウマ反応との関連が強いことを報告した。本年度は、平成 25 年度に生活習慣病または循環器疾患の診断に関する質問にも回答した 34,810 人を対象とし、口腔内環境の悪化の有無と、生活習慣病：高血圧症、糖尿病、脂質異常症、と循環器疾患：
脳卒中、心臓病、との関連について検討することを目的とした。「ここ数日、病気やけがなどで体の具合の悪いところ（自覚症状）がありますか。」の質問に対し、“歯の痛みが災害後悪化した”、“歯ぐきの痛みが災害後悪化した”と回答したものを口腔内環境悪化あり、「ここ１年以内に医師により高血圧、糖尿病、脂質異常症、脳卒中、心臓病と診断された」の質問に対し、“はい”と回答したものを該当ありとした。解析は、ロジスティック回帰分析を用いてオッズ比を算出した。口腔内環境の悪化と生活習慣病との関連は飲酒習慣・喫煙習慣あり、運動習慣なしにて調整した多変量オッズ比（95％信頼区域）が糖尿病 1.36（1.00-1.62）、
脂質異常症 1.75（1.40-2.19）であった。高血圧症では有意

144

患との関連

人数

*飲酒習慣・喫煙習慣あり，運動習慣なし，高血圧

うち、平成 23 年度こころの健康・生活習慣に関する調査

器

境の悪化

，糖尿

，脂質

常

にて調整

重点プロジェクト課題⑤
比べ、震災発生後の BMI の増分が有意に大きかった。こ重5-17

震災後の生活習慣が健診所見とその後の変化に及ぼす影響：小児～青年期における検討
研究組織のことから、若年成人において震災後の避難生活がその後の BMI の増加に影響を与える可能性が示された。
今後は、全避難区域と一部避難区域以外の居住者における震災後の健診所見等の身体因子の経時的変化や、睡眠、共同研究代表者：山岸良匡（筑波大学医学医療系：准教授）
共 同 研 究 者：磯博康

食行動、食品の摂取頻度等との関連を検討する。また、同時期に他県で実施した 20 歳代の一般住民を対象とした調査項目との分析の実施可能性を検討する。

（大阪大学大学院医学系研究科：教授）
山海知子（筑波大学医学医療系：教授）
西連

発表論文
該当なし

地利己

（獨協医科大学医学部：准教授）
佐田みずき（筑波大学医学医療系：客員研究員）
臼杵里恵（大阪大学大学院医学系研究科：大学院生）
村井詩子（筑波大学大学院人間総合科学研究科：大学院生）
木原朋未（大阪大学大学院医学系研究科：大学院生）
松村

拓実（大阪大学大学院医学系研究科：大学院生）
受入研究代表者：大平哲也（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
受 入 研 究 者：坂井晃

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
前田正治（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究では、福島県民健康調査に参加する小児期から成人初期の男女を対象に、生活習慣・健診所見と、その後の健診所見の変化との関連を明らかにすることを目的とする。
今年度は、震災および原子力発電所事故後の避難生活が若年成人の BMI の変化に与える影響について検討を行った。原発事故後に避難区域に指定された 13 市町村で震災発生時に 20 歳から 34 歳であった男女を対象とした。震災発生時の居住地域により、一部避難区域市町村居住者と全避難区域市町村居住者に分類し、2011 年度から 2014 年度の body mass index（BMI）の経時的変化を、混合モデル
を用いて検討した。その結果、一部避難区域居住者と比較し、全避難区域居住者では、一部避難区域市町村居住者と145

重点プロジェクト課題⑤
S., Saito, N., Irifune, M. and Sakai, N. Propofol induced

重5-18

脳虚血に伴うストレス応答物質の解析

diverse and subtype-specific translocation of PKC
families, J. Pharmacol. Sci. 137 (2018) 20-29.

研究組織

Asano M, Motoike S, Yokota C, Usuki N, Yamamoto

共同研究代表者：酒井規雄（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：教授）
共 同 研 究 者：田中茂

M, Irifune M, Sakai N SKF-10047, a prototype Sigma-1
receptor agonist, augmented the membrane trafficking（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：講師）

and uptake activity of the serotonin transporter and秀its C-terminus-deleted mutant via a Sigma-1 receptor-

和泉（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）

independent mechanism. J. Pharmacol. Sci. 139 (2019) 29-

原田

36

佳奈

（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）
浅野昌也（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
白榊紘子

（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
猪川文朗（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
益田俊（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
受入研究代表者：田代聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
脳梗塞では血管閉塞後に、様々なストレス応答現象が観察される。この共同研究では低酸素や酸化ストレスに対する神経細胞や各種免疫細胞応答を、遺伝子・蛋白発現解析
により解明することを本共同研究の目的としている。今年
度の研究では、遺伝性脊髄小脳失調症 14 型に原因タンパクである変異 γPKC による細胞毒性が HSP70 により制御されること、シグマ受容体作用薬である SKF-10047 がシグマ受容体を介さず小胞体ストレス緩和する可能性があることを明らかにした。今後も原医研が所有する機器を共同研究として活用して、脳虚血に伴うストレス下での分子や、神経機能の発揮に関与する分子の動態について、明らかにしていきたい。
発表論文
Nakazono, A., Adachi, N., Takahashi, H., Seki, T.,
Hamada, D., Ueyama, T., Sakai, N. and Saito, N.,
Pharmacological induction of heat shock proteinsameliorates toxicity of mutant PKCγ in spinocerebellar
ataxia type 14 J. Biol. Chem., 293 (2018) 14758-14774
Miyahara, T., Adachi, N., Seki, T., Hide I., , Tanaka,146

H, Urabe T, Katarao K, Hide I, Tanaka S, Kawamoto重点プロジェクト課題⑥
原爆後障害医療研究所工藤崇教授の指導のもと OLINDA

重6-1

アルファ線内照射治療における放射線線量測定技術開発研究組織

解析ソフトを用いて、α線吸収線量を検討した。ラジウムの骨集積の画像化を行い、骨痛を生じた症例で、骨痛部位にラジウムが集積していることを証明した。その結果を英文誌に発表し、国際学会において報告した。

共同研究代表者：松尾信郎（金沢大学附属病院：臨床准教授）
共 同 研 究 者：若林

大志

発表論文
１）Shinro Matsuo, Atsushi Mizokami, Hiroshi（金沢大学附属病院核医学診療科：助教）

Wakabayashi, Kazuhito Nakajima, Takeshi

絹谷

Kudo, Seigo Kinuya. The imaging and dosimetry

清剛（金沢大学附属病院核医学診療科：教授）

for Targeted Ra-223 Treatment for Metastatic

虎谷Castration-Resistant Prostate Cancer. Austin

文音（金沢大学附属病院核医学診療科：医員）

Journal of Nuclear Medicine and Radiotherapy 2018;中嶋

5(1):1024.

憲一（金沢大学附属病院核医学診療科：准教授）
溝上敦２）Shinro Matsuo, Masahisa Onoguchi, Atsushi.
Mizokami, Kazufumi Nakajima, Hiroshi Mori,（金沢大学泌尿器科：教授）

Hiroshi Wakabayashi, Takayuki Shibutani, Hiroto

米山

Yoneyama, Seigo Kinuya, Takeshi Kudo. Imaging

寛人（金沢大学附属病院放射線部：放射線技師）
受入研究代表者：工藤崇（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

and Dosimetry of Radium-223 in the Treatment
for Bone Metastasis in patients with CastrationResistant Prostate Cancer. East Asia Nuclear
Medicine Association Congress 2018, Nov. 17-19,

研究内容・研究成果・今後の展望等

Taipei, Taiwan.

ラジウム -223（Ra-223）の壊変はアルファ線又はベータ線に付随してガンマ線も放出する。ガンマ線は SPECT にて撮像可能である。本製剤が保健適応となるがわが国での臨床データは十分には検討されていない。骨転移のある去
勢抵抗性前立腺癌患者の治療として、Ra-223 がわが国で今後の利用が期待されている。しかし治療効果予測や薬剤集積の画像診断技術は十分に確立していない。そこで Ra223 注射液を用いたがんの骨転移や原発性の骨腫瘍等に対する診療の実施にあたり、Ra-223 注射液を用いた内用療法の治療効果予測に関する検査技術を確立することを目的としてこの研究を開始した。まず、ラジウムの撮影方法を確立するため、ラジウムからでるガンマ線を撮影した。撮影は GE 社製 SPECT/CT 装置 Discovery NM/CT670 pro
を使用し、コリメータは LEHR, ELRGP, MEGP, HEGP のそれぞれで撮影しシステム感度を得た。その結果、撮影方法そしては MEGP コリメータを使用することが最適であることを見出した。
臨床症例において去勢抵抗性前立腺癌患者にラジウム投与を行い、投与の安全性と治療効果の臨床効果を評価した。一部症例において注射の１時間、３時間後、24 時間後、
48 時間後、56 時間後等の撮影を行った。そして長崎大学

147

重点プロジェクト課題⑥

重6-2

重6-3

アスタチンの基礎科学・放射化学特性研究

放射性同位体を用いた肺アスペルギルス症の新たな治療戦略の開発

研究組織
共同研究代表者：西中一朗（量子科学研究開発機構高崎量子応用研究所：主幹研究員）
受入研究代表者：鷲山幸信（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：准教授）

研究組織
共同研究代表者：田代将人（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科：助教）
共 同 研 究 者：泉川公一

（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
標的アイソトープ治療で利用される At-211 は、加速器

中野

裕一郎

（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科：技術補佐員）

でのみ合成できる α 放射性核種である。取り扱うことので菊池

きる化学量は極微量であり、その化学的性質は、いまだに（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科：学部学生）

よく理解されていない。At-211 は医療応用研究分野での浦野利用が進み、その製造、分離精製法は確立されつつある。

（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科：学部学生）

具体的には、
核反応 28MeV He-4 + Bi-209 → At-211 によって製造され、昇華法により分離精製されている。ところが、受入研究代表者：西実里
凌弘大（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

昇華温度の精密測定はほとんど行われていない。そこで、
このアスタチンの昇華温度を精密測定することを目的とし研究内容・研究成果・今後の展望等た基礎実験研究を計画した。

【目的】侵襲性肺アスペルギルス症および肺ムーコル症は

本年度は、計画した実験系により昇華温度測定が可能で代表的な致死的日和見感染症であり、その診断は今なおあるかを検討するための実験を実施した。福島県立医科大困難である。我々は今までに侵襲性肺アスペルギルス症

学ふくしま国際医療科学センターの加速器で合成した約モデルマウスを使用し、肺血流 SPECT/CT を用いて解10 kBq の At-211 を長さ 75 cm のガラス管の末端に入れ密析することで、侵襲性肺アスペルギルス症に特異的な肺閉し、ターゲット側ガラス管末端を 650℃の電気炉で加熱

血流の変化を見出すことに成功している。そこで、今回

し、At-211 を昇華させ、ガラス管に沿って温度と放射能

は肺ムーコル症モデルマウスにおける肺血流 SPECT/を同時測定した。アスタチンの昇華温度が理論的な予測にCT の特徴を解析することで、侵襲性肺アスペルギルス

比べて、かなり低温であることを示唆する予備結果が得ら症との鑑別能について検討した。

れた。

【方法】マウスを、糖尿病およびステロイドによる免疫抑今後は、予備結果として得られたアスタチン昇華温度に制状態とし、Rhizopus oryzae の分生子を気管内投与

適した測定ができるように実験系を改良し、昇華温度の精することで肺ムーコル症モデルマウスを作成した。感

密測定を行う予定である。

染 後 day1, 2, 3 に、99mTc- macroaggregated albumin(99mTc-MAA）50 MBq を 尾 静 脈 投 与 し、 小 動 物 用

発表論文
該当なし

SPECT/CT 装置 FX340 で SPECT 撮像および CT 撮像を行った。また別のグループに対し、感染後 day1 および day2 に 99mTc-MAA を尾静脈投与し、取り出したマウス肺を留置した病理標本用カセットの SPECT 撮像を行い、病理画像に相当するスライスを再構成し、病理画像との対比を行った。
【結果】本実験で用いた肺ムーコル症モデルマウスにおける肺の病理画像では、day1 および day2 までは菌糸の伸長が乏しく、day3 以降から肺組織内において菌糸の伸長を認めた。興味深いことに、菌糸の伸長を認めていな
い day1, 2 の段階で、肺胞壁の破壊、融合、拡張が出現

148

重点プロジェクト課題⑥
しており、CT 画像でも low attenuation area の多発が認められ、多発するブラの形成が示唆された。また、肺ムーコル症モデルマウスの肺全体において不均一な肺血流の低下が認められた。
【考察】侵襲性肺アスペルギルス症モデルマウスに関する
我々の先行研究では、肺血流の低下は菌糸が伸張して形成された感染巣に限局しており、菌糸伸長前や非感染部位において集積低下は目立たなかった。一方で、本研究で用いた肺ムーコル症モデルマウスにおいては、菌糸の重6-4アイソトープ内用療法に有用なアスタチン－ 211 化学分離法の研究
研究組織
共同研究代表者：横山明彦（金沢大学理工研究域：教授）
受入研究代表者：鷲山幸信（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：准教授）

伸長前から不均一な肺血流の低下が出現しており、ブラの形成も伴うことから、侵襲性肺アスペルギルス症とは研究内容・研究成果・今後の展望等

異なる肺血流の低下を示すことが明らかとなった。

α 放射体のアスタチン－211（211At）はアイソトープ治【結語】肺血流 SPECT は肺ムーコル症と侵襲性肺アスペ

療に有望な RI である。211At は通常、加速器で照射製造しルギルス症の鑑別をする上で有用かつ低侵襲性な検査法

化学分離されて得られる。この元素は安定な同位体がないとなりうる可能性がある。今後は、さらに本モデルにおため、製造場所以外では研究を実施する環境や機会が限らける肺血流 SPECT 画像の特徴の解析を進め、臨床研究れる。その結果、多数の酸化数や化学状態の存在が報告さへ発展させていく予定である。

れていても、本質的解明までには到らず、分離過程での化学的制御を行うことは未だ難しい。しかし臨床応用で発表論文

GBq の放射能を製造することは必然であり、アスタチン

１．日本分子イメージング学会第 14 回集会の化学的性質の解明や安全取扱い法の確立が急務である。
本課題では高放射能 211At を得るために、化学状態に着目

発表予定

２．真菌症フォーラム 2019

学会総会・学術

発表予定

した分離テストを行い、安全に製造分離できるシステムの構築を目指す。今年度は特に、At の化学状態に関する研究とラドンからの壊変生成物として At を利用する場合に妨害となる Po の汚染除去について検討した。
福島県立医科大学のサイクロトロンを用いて 209Bi（α,2n）反応で 211At を製造し、金沢大学へ郵送して利用した。
照射済みターゲットを 6M 硝酸で溶解し 1M に希釈後ドデカンに 211At を抽出した。溶液調製後 211At をドデカンからエタノール水溶液中に様々な条件で逆抽出した。211At
放射能は液体シンチレーションカウンターで測定し、211At
逆抽出後のエタノール水溶液をシリカゲル薄層上にスポッ
トし、50％エタノール水溶液を用いて約 90 分間展開し乾燥後 IP 暴露して At の化学形を調べた。211At の TLC の結果によると At は少なくとも３つの化学形に分離された。これら３つの化学形は非放射性ヨウ素（NaI, NaIO3,
NaIO4）の TLC の結果と比較して移動距離の大きい順に
At－, AtO3－ , AtO4－と同定され、この結果は抽出回収率と比較して考察された。また、At と Po の分離については、Po を添加した実験などで、陽イオン交換樹脂の場合で還元剤を添加した時に、At/Po の分離係数が 14.0、211At のバッチ実験での回収率が 96％であり、陽イオン交換樹脂を使い、0.01M HCl 溶液に還元剤添加する手法は 211At とPo の分離法として期待できる結果を得た。

149

重点プロジェクト課題⑥
今後は、At 回収については、より良い抽出条件を探して他の抽出系についても検討したい。Po との分離については見込みのある分離方法が見いだせたので、分離の結果を最適化できる条件をさらに詰めていく予定である。

重6-5

がん低酸素を標的とした核医学診断・治療
法の開発
研究組織

発表論文

共同研究代表者：志水陽一（京都大学医学部附属病院：助教）

該当なし

受入研究代表者：趙松吉（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
固形がん組織内に形成する低酸素領域はがんの悪性化、治療抵抗性を誘導する。そのため、がん組織内の低酸素領域を正確に診断し、その領域内に存在するがん細胞を排除できれば、より効果的ながん治療が期待できる。そこで本研究では、核医学的手法を用いてがんの低酸素領域を非侵襲的に同定し、治療するセラノスティクス法の開発を目指す。
平成 30 年度は共同研究代表者（志水）と受入研究代表者（趙）がこれまで共同研究で進めてきた、新規低酸素
イメージング剤に関する研究のとりまとめを進め、Mol
Imaging Biol 誌に掲載されることが決まるとともに、福
島県立医科大学において低酸素を標的とするラジオセラノ
スティスク研究を行うための基盤整備を行ってきた。
今後は、本研究を推進するため、今年度整備した基盤を基に共同研究代表者と受入研究代表者等が共同で大型予算の獲得を目指すとともに、引き続き共同研究体制のさらなる強化を目指していく。
発表論文
Shimizu Y, Zhao S, et al. A Novel PET Probe“[18F]
DiFA”Accumulates in Hypoxic Region via Glutathione
Conjugation Following Reductive Metabolism. Mol
Imaging Biol. 21(1): 122-129 (2019).

150

重点プロジェクト課題⑥

重6-6

重6-7

アポトーシス関連タンパク質 BCL-2 阻害剤の放射免疫療法に与える影響

環状オリゴ糖を用いた新規放射性ヨウ素回
収・保持システム開発

研究組織

研究組織

共同研究代表者：山口藍子

共同研究代表者：伊藤（群大院医バイオイメージング情報解析学：特任助教）
共 同 研 究 者：花岡宏史

（熊本大学大学院生命科学研究部：教授）
共 同 研 究 者：桧垣（群大院医バイオイメージング情報解析学：特任准教授）
受入研究代表者：織内茂樹
正吾（東京大学アイソトープ総合センター：助教）

昇廣田（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

昌大（信州大学基盤研究支援センター：助教）
受入研究代表者：松田研究内容・研究成果・今後の展望等

尚樹（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

近年、アポトーシス関連タンパク質 BCL-2 阻害剤の併用により抗がん剤や外照射治療に対するがん細胞の治療抵研究内容・研究成果・今後の展望等

抗性を改善できることが報告されている。そこで、BCL-2

本研究では、空気中に飛散した放射性ヨウ素を、水溶性阻害剤と放射免疫療法との併用効果を検討する目的で、福シクロデキストリン（HPCD）溶液を噴霧することによっ

島県立医科大学で製造される α 線放出核種「アスタチンて回収した後、溶液から活性炭を用いてヨウ素を除去する-211」を使用して、BCL-2 阻害剤の放射免疫療法に与える研究を行った。

影響および放射線の線質との関連について検証する共同研

HPCD 濃 度 が０～１ ％、 放 射 能 濃 度 25 kBq/ml の 131I
水溶液 10 ml に活性炭を 0.1g 投入し、溶液の放射能濃度究を計画した。
アスタチン -211 は供給の問題で本年度は使用することの変化を観察することによって、活性炭のヨウ素吸着効率ができなかったため、昨年度に引き続き治療用のベータ放を評価した。HPCD 濃度に応じて活性炭のヨウ素吸着効

出線核種であるヨウ素 -131 を用いて実験を行った。様々率が変化した。131I 水溶液における HPCD 濃度が０％のとながんで高発現することが知られている BCL-2 関連タン

き 76.3％であったヨウ素吸着効率は、HPCD 濃度が 0.05％

パク『MCL-1』に対して阻害能を有するペプチドを用いのとき 82.6％まで上昇した。さらに HPCD 濃度が濃くなて、in vitro 治療実験を実施した。MCL-1 阻害剤感受性

ると活性炭のヨウ素吸着効率は低下し、HPCD 濃度が 0.5％および上皮成長因子受容体（EGFR）発現量の異なる三種を超えると、ヨウ素吸着効率は HPCD の濃度が０％のと131のがん細胞（A549, HT29, SW620）に対して、 I 標識抗

きよりも低くなった。このため、HPCD の存在によって、

EGFR 抗体による治療実験を行い、MCL-1 阻害ペプチド

活性炭のヨウ素吸着能が向上する可能性があることに着目の添加が細胞生存率に与える影響を検討した。MCL-1 阻

し、引き続き実験を行った。

害剤高感受性で EGFR 高発現である A549 細胞においてNa125I 標準溶液（放射性）と NaI 試薬（非放射性）をは、MCL-1 阻害ペプチドの添加により 131I 標識抗 EGFR

用いてヨウ素濃度が 10-15～10-3mol/ml（125I 放射能濃度 25抗体を単独で用いた場合に比べて細胞生存率が顕著に低kBq/ml) のヨウ素水溶液を調整し、これに濃度が０～0.3％

下し、一方で、MCL-1 阻害剤高感受性ではあるが EGFRとなる様に HPCD を添加した。ヨウ素水溶液 10 ml に活発現量の低い SW620 細胞および、EGFR 高発現ではあ性炭を 0.1～0.3g 投入し、５日後の水溶液の 125I 放射能濃るが MCL-1 阻害剤に抵抗性である HT29 細胞においては度から活性炭のヨウ素吸着能（１g あたりの活性炭が吸着

MCL-1 阻害ペプチドの添加による治療効果増強は観察さ可能なヨウ素の最大物質量：mol/g）を算出した。吸着能れなかった。

は、水溶液中のヨウ素の濃度と比例して上昇するが、活性今後は、α 線放出核種「アスタチン -211」を用いて同様の検討を行う予定である。

炭のキャパシティを超えると減少する。HPCD を含まな
いヨウ素溶液に対する活性炭の吸着能は、ヨウ素濃度が 5×10-4mol/ml 近辺で最大（飽和状態）となった。一方、ヨ発表論文

ウ素溶液に HPCD を添加すると、活性炭の吸着能は、よなし

り濃いヨウ素濃度でも飽和状態とならなかった。以上から、151

重点プロジェクト課題⑥
HPCD を添加することによって、活性炭のヨウ素吸着能が向上することが確認できた。
今後は、活性炭のヨウ素吸着能とヨウ素溶液中におけるHPCD 濃度の関係を求めることによって、最適な HPCD
添加量を明らかにする。

重6-8

歯周組織の代謝サイクルの追跡的バイオイ
メージングとリチウムの影響
研究組織
共同研究代表者：佛坂

発表論文
現在，
「Change of iodine adsorption capacity of activated斉祉（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科：准教授）
共 同 研 究 者：有薗ケイラ

carbon in liquid by adding cyclodextrin」のタイトルにて（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科：大学院生）「Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry 誌」に

井野

投稿準備中である．

（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科：大学院生）
森田

愛理
幸子

（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科：助教）
受入研究代表者：西弘大（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、リチウムが矯正力による歯の移動を抑制する機序の解明することを目的とした。メチレンジスルホン酸
テクネチウム（MDP・99mTc2）をラットに投与し SPECTで検出した。その結果、コントロールと比較して、矯正力を受けた歯の周囲において MDP・99mTc2 の集積が高まる
ことを発見した。また、リチウム投与により歯槽骨周辺で
MDP・99mTc2 が顕著に集積することを見つけたが、この集積は矯正力をかけることによって増強した。これらのことは、矯正力とリチウムは共に骨代謝を亢進させることを示唆している。μCT 画像から骨塩定量をおこなったところ、リチウム投与群で骨塩量の増加を認めたが、一方で矯正力を与えた歯の周囲では骨塩量の減少を認めた。これらのことから、リチウムは骨形成を亢進させる一方で、矯正
力は骨吸収性に骨代謝を亢進させるものと推測される。
発表論文
なし

152

重点プロジェクト課題⑥

重6-9

緊急時モニタリングにおける天然放射性核種の影響除去に関する研究
研究組織
共同研究代表者：外間智規（東京大学大学院新領域創成科学研究科：大学院生）
共 同 研 究 者：飯本武志

（東京大学大学院新領域創成科学研究科：教授）
受入研究代表者：大森康孝（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：助教）

図１

相関事象率と 241Am 放射能

研究内容・研究成果・今後の展望等
福島第一原子力発電所事故のような放射線災害発生時においては、住民の放射線防護措置を判断すべく、空気中の人工 α 線放出核種（以下、人工核種）の濃度を測定することが重要である。しかしながら、天然放射性核種（以下、天然核種）の妨害が大きく、測定が困難であることが課題であった。本研究では天然核種の妨害を除去し、緊急時モ
ニタリングで運用可能な人工核種濃度の測定手法の開発を行った。手法の開発にあたっては、人工核種測定の妨害となる天然核種 214Po が、親核種である 214Bi の β 壊変とほぼ同時に α 壊変する相関事象であることに注目し、相関事
象率（相関事象数／全 α 計数）を考案した。測定試料中に人工核種が含まれていない場合、相関事象率は一定となり、人工核種が含まれている場合には、その放射能の大きさに応じて相関事象率が低下すると理論的に推察し、この相関事象率の低下の程度から人工核種濃度を測定できると考えた。この理論を実証すべく、フィルタ上に天然核種を捕集し、人工核種である 241Am を付着させ、測定器に α/β サーベイメータを用いて相関事象率を算出した。天然核種のみの相関事象率は 35 試料の平均で 0.291 ± 0.013 と一定であったのに対し、241Am を付着させた試料は、放射能が高くなるにつれて相関事象率の低下が見られた（図 1）。
天然核種の相関事象率のばらつきから、人工核種の検出下限値を算出すると 0.16 Bq/ 試料となり、人工核種濃度（捕集流量率：100 L/min、捕集時間：60 min）に換算すると 3.0
× 10-8 Bq/m3 となった。
今後は、利便性等を考慮し、実際の緊急時モニタリング
での適用を目指す。
発表論文
該当なし

153

重点プロジェクト課題⑥
Different efflux transporter affinity and metabolism of

重6-10

アミノ酸代謝を菌活性化の指標とする感染症画像診断薬の開発
研究組織
共同研究代表者：小林正和（金沢大学医薬保健研究域附属健康増進科学センター：助教）
共 同 研 究 者：川井恵一

（金沢大学医薬保健研究域保健学系：教授）
受入研究代表者：西弘大（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）
受 入 研 究 者：工藤崇

（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究では、日和見感染症における病原菌増殖・活性化の指標と成り得るアミノ酸代謝を利用した画像診断薬を開発した。日和見感染症とは、ヒトの免疫力低下時に、常在菌が活性化して発症する健康障害である。中でも、劇症型感染症は、急激に病態が進行する危険性の高い疾患であるため、その病原菌の活性化を早期に検出し、発症・重症化を防ぐ必要がある。申請者は、これまで病原菌の増殖・活性化に伴い、天然アミノ酸 L-tyrosine、L-alanine
や L-methionine の代謝が亢進して病原菌内に集積することを発見してきた。平成 30 年度は、tyrosine、alanineと methionine を母体化合物とする画像診断薬を合成し、そ の 有 用 性 を 評 価 し た。 画 像 診 断 薬 と し て、tyrosine、
alanine と methionine を母体化合物とした放射性ヨウ素
標

識 L-tyrosine、α-N-methyl-3H-methylaminoisobutyric

acid、L-[methyl-3H]-methionine（3H-methionine） を そ れ
ぞれ選択した。バイオセーフティレベル P1 の大腸菌 K-12株を用いて in vitro 評価を行った結果、3H-methionine が
最も集積が高くなった。現在、実験動物を用いた in vivo評価を行うために、K-12 株を移植したマウス作成を行っている。今後、我々は小動物実験用イメージング装置を利用して、K-12 株の増殖・活性化を反映する画像診断薬を見出す予定である。また、長崎大学では、P2 以上の病原菌を用いた感染症分子イメージング研究を推進できる環境を有しているため、P2 以上の病原菌においても、K-12 株
同様に本画像診断薬の有用性を評価する。
発表論文
Kobayashi M, Tsujiuchi T, Mizutani A, Nishi K,
Nakanishi T, Nishii R, Fukuchi K, Tamai I, Kawai K.

154

99m

Tc-2-methoxyisobutylisonitrile and 99mTc-tetrofosmin

for multidrug resistance monitoring in cancer. Pharm
Res, 2018 Nov;36(1):18. doi: 10.1007/s11095-018-2548-5.

重点プロジェクト課題⑥／自由研究

重6-11

F-1

PET-MR 複合装置による PET 画像の画質改善に関する研究

レギュラトリーサイエンスを導入した放射線教育教材開発

研究組織

研究組織

共同研究代表者：高橋康幸

共同研究代表者：杉田（弘前大学保健学研究科：教授）
共 同 研 究 者：細川

（千葉大学教育学部：教授）翔太

共 同 研 究 者：加藤（弘前大学保健学研究科：助教）
受入研究代表者：織内

昇

飯塚

正明

（千葉大学教育学部：教授）

彩香

野村（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：技師）

純（千葉大学教育学部：教授）
喜多

研究内容・研究成果・今後の展望等
１．科目１

徹也

（千葉大学教育学部：教授）（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
受 入 研 究 者：根本克生

和子

（千葉大学大学院医学研究院：講師）

PET 画像の画質改善について、陰性信号

受入研究代表者：永山の検出性を解析するため自作ファントムを作成し、心筋血

雄二（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）流 PET を想定した基礎実験を行った。
解析を手伝った弘前大学の学生が、第 46 回日本放射線13

研究内容・研究成果・今後の展望等

技術学会秋季学術大会にて、「PET/MR 装置による N-

放射線教育にレギュラトリーサイエンスを導入し、科学

NH3 心筋血流 PET 画像の画質改善について」と題し発表

技術にともなうリスクを想定、予測、推定し自ら評価するしたところ、優秀賞を受賞した。

能力を向上させる放射線教育プログラムを開発した。具体

今後、臨床例などに応用したい。

的には、①科学教育、リスクコミュニケーション、放射線２． 科 目 ２

個 人 被 ば く 線 量 計 D シ ャ ト ル に よ り、

生物・物理学、生物統計学の専門家と協働し、実験を通しPET 検査に従事する医療関係者（医師、薬剤師、看護師、て放射線リスクを学習する教育教材プログラム開発、②レ

診療放射線技師、サイクロトロンオペレータ）の被ばく線

ギュラトリーサイエンス教育プログラムの中学、高等学校

量を業務内容ごとに測定し解析した。

での普及ならびに教員能力向上、③レギュラトリーサイエ
ンスを放射線教育に導入し、種々発展する科学技術が有す

発表論文
科目２について，Radiological Physics and Technology
へ投稿中である．

るリスクに対し自ら考え意思決定できる人材を育成し、科学立国を推進させるための学校での科学教育の充実につなげるなどである。昨年度実施した放射線による DNA 損傷を可視化したコメットアッセイ実験は、実際にことが不可能であった。今年度は学校現場の設備で実施しうる教材開発として、理科教育においてより広く学習される染色体を対象に、放射線の生体影響について視覚的に学ぶ実験教材を開発した。作製した実験教材はパイロット的にひらめき
ときめきサイエンス実験講座で実施し、事項生徒の学習効
果について検討すると共に、問題点を現職理科教員と協議した。
平成 30 年 11 月８日開催の第 61 回日本放射線影響学会
では、ワークショップ７「次世代放射線健康リスク教育開発の試み」の中で「中学校、高等学校での次世代放射線健
康リスク教育実践」と題して、本研究の進捗状況について発表した。特に中高での学習指導要領の変更に準じ、１．

155

自由研究
クルックス管からの科学史的 X 線発生再現実験、２．染色体を理解させる実験教材開発の重要性を示した。今後は、昨年度作成した「学校での放射線リスク教育ガイドブック」
を改訂し、学校現場に即した教材として普及を図る。そのF-2

センダイウイルス C タンパク質と IFN 受容体間の結合解析

結果、放射線教育を充実させるとともに、種々発展する科

研究組織

学技術が有するリスクに対し自ら考え意思決定できる人材

共同研究代表者：小田（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）を育成し、科学立国を推進させるための学校での科学教育

受入研究代表者：川上の充実につなげる。

康祐
秀史（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
発表論文
岩本里美，杉田克生，金育美，加藤徹也，杉田記代子，
吉本一紀

中学・高校の放射線教育における現状調査－大学生を対象とした放射線リスク認知調査より－教育学部研究紀要

千葉大学

vol.67,（平成 31 年３月１日発行）.

研究内容・研究成果・今後の展望等
ウイルスは、最初期における重要な生体防御機構である自然免疫を回避することで宿主に感染し病原性を発揮する。センダイウイルス（SeV）は、一本鎖（-）鎖 RNAをゲノムにもち、マウスに感染し呼吸器疾患を引き起こす。SeV では C タンパク質が自然免疫の回避に重要であり、IFN-α/β のシグナル伝達を阻害する。これまで C タ
ンパク質と IFN 関連転写調節因子 STAT1 との結合が重要であると考えられてきた。ごく最近当研究室は C タン
パク質が STAT1 非依存的に IFN-α のシグナル伝達を阻害する未知の機構をもつことを明らかにした。本研究では、
C タンパク質が STAT1 非依存的にシグナル伝達を阻害する機構を明らかにすることを目指す。IFN-α が IFN-α 受
容体（IFNAR）の細胞外ドメインに結合すると、IFNARのふたつのサブユニット（IFNAR1 および IFNAR2）は両者間で結合し、その細胞質領域に結合しているチロシンキナーゼ TYK2 および JAK1 がリン酸化され、次いでSTAT1 や STAT2 がリン酸化される。培養細胞を用いてC タンパク質を一過性に発現させ IFN-α を添加したところ、C タンパク質は TYK2 および JAK1 のリン酸化を阻害することが示された。また免疫共沈降解析より C タン
パク質は IFNAR の細胞質内領域と相互作用することが明らかになった。酵母を用いた two hybrid 解析より、C タ
ンパク質は IFNAR と間接的に相互作用していると推測された。今後は C タンパク質が IFN 受容体との相互作用に関わる標的因子を探索するとともに、C タンパク質がSTAT1 に依らず如何にして IFN-α のシグナル伝達を阻害するか分子基盤の解明を目指す。
発表論文
未定

156

自由研究
のかを検討していく必要がある。

F-3

原発事故発生時における支援者支援の検討－彼らをどう支えるのか

発表論文
なし

研究組織
共同研究代表者：久田満（上智大学総合人間科学部：教授）
共 同 研 究 者：今野静

（福島県看護協会：会長）
林淳子（福島県看護協会：職員）
後藤紗織（福島県立医科大学：特命准教授）
受入研究代表者：安村誠司（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
先の原発事故の直後、被災地の病院等に勤務していた看護職は、遠方へ避難するか職場に留まり患者のケアを続けるかという選択を迫られた。本研究では、避難した理由及びしなかった理由を調査し、それぞれの場合での７年後の感情や災害に対する意識について検討することを目的とした。
原発事故発生時に福島県沿岸部の病院等で勤務していた
看護職を対象として質問紙調査を実施し、435 人分の回答（有効回答率 75％）を分析対象とした。調査内容は、１）避難したか否か、２）その理由、３）回答時での罪悪感を含む感情や災害に対する認識、４）回答者の属性などである。
避難した理由として最も多かったのは「子どもや親など、守るべき家族がいたから」で全体の 72％を占めた。一方、避難しなかった理由としては、多い順に「患者さんへの対応をする必要があったから（43％）」、「看護師としての使命感があったから（33％）」、「職場の人手が足りなかったから（25％）」であった。約７年近く経過した時点での感情や災害に対する認識を避難した群としなかった群で比較した結果、避難した群は罪悪感をより強く感じており（P<.001）、今でも後悔していた（P<.001）。また、命の尊さをより強く意識していた（P<.05）。
事前の予想どおり、避難した看護職は、より強い罪悪感や後悔の念を感じていることが明らかとなった。この種の罪悪感は心的外傷後ストレス障害（PTSD）となる可能性があり、何らかの対応が望まれる。したがって、今後さらに分析を続け、どのような要因が罪悪感の増減に関係する

157

自由研究

F-4

F-5

甲状腺癌予後規定因子の同定

新規遺伝子変異の関与が疑われる免疫異常症患者における網羅的遺伝子解析と変異遺伝子の機能解析研究組織
共同研究代表者：矢野洋（長崎大学腫瘍外科：講師）
共 同 研 究 者：田中彩

（長崎大学腫瘍外科：医員）
受入研究代表者：光武範吏（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

研究組織
共同研究代表者：金澤（和歌山県立医科大学皮膚科：准教授）
共 同 研 究 者：水島恒裕

（兵庫県立大学構造細胞生理学：教授）
改正

研究内容・研究成果・今後の展望等

伸雄

恒康（和歌山県立医科大学生体調節機構研究部：教授）
邊見

TERT は 正 常 な 体 細 胞 で は 発 現 が 認 め ら れ な い が、

弘明

TERT プロモーター変異により転写因子の新たな結合領（和歌山県立医科大学生体調節機構研究部：准教授）

域ができることで転写が活性化すると考えられている。こ加藤の変異の有無と mRNA の発現量との関連を検討したとこ（和歌山県立医科大学生体調節機構研究部：研修医）

ろ、全ての変異陽性甲状腺癌症例で mRNA の発現を認め金城た。しかし変異陰性症例の中にも mRNA が発現している（琉球大学小児科：助教）

症例があることがわかった。臨床病理学的指標との関連稲葉を解析した結果、これらの症例は mRNA 発現陰性症例（和歌山県立医科大学皮膚科：助教）と比較して無病生存が有意に短いことがわかり、TERT

中谷

mRNA 発現も甲状腺癌の新たな分子マーカーとして有用（和歌山県立医科大学皮膚科：研究補助員）

である可能性が示唆された（論文投稿中）。今後は穿刺吸
引細胞診検体を用いた臨床応用を念頭に置き、検出法のさらなる高精度化を目指す。

受入研究代表者：吉浦

喬
紀子
豊
友美
孝一郎

（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）
受 入 研 究 者：木下晃

（長崎大学原爆後障害医療研究所：講師）
発表論文
なし

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究においては、PSMB9 へテロ変異を持つ中條－西村症候群（NNS）様プロテアソーム関連自己炎症症候群の病態解明、類似症例における疾患関連新規遺伝子変異の同定と解析を目指す。
１）Psmb9 ヘテロ変異導入マウス細胞において、患者細胞と同様にプロテアソーム β1i の成熟不全を認めた が、 ユ ビ キ チ ン の 蓄 積 は 認 め ず、 血 球 で の IFN
signature は見られなかった。一方、NNS 患者に共通に見られる変異を導入した Psmb8 変異ホモマウスも生後 1 年の間にほぼ半数が死亡し、早生であることが判明したが、萎縮や炎症症状は見られず、脾臓や骨髄の細胞数、樹状細胞の分化などにも明らかな異常を認めていない。
２）複合免疫不全と IFN 異常を呈する新たな幼児例に、同一の PSMB9 ヘテロ変異を見出した。
３）川崎市立病院小児科の同様の症例に見出された IFN

158

自由研究
シグナル制御遺伝子 X の複合ヘテロ変異の意義を明らかにするため、患者と両親の PBMC と不死化 B 細胞を IFNγ で刺激し細胞内 STAT1 リン酸化を FACS
で経時的に解析したところ、父と子の細胞で過剰反応を認めた。
４）北海道大学皮膚科と北里大学小児科にて見出された、
中條－西村症候群様の凍瘡様皮疹を呈するも PSMB8変異を認めない症例について、プロテアソーム関連遺F-6

ペリオスチンの機能解明と肝線維化治療への展開
研究組織
共同研究代表者：菅野啓司（広島大学病院 総合内科・総合診療科：准教授）
共 同 研 究 者：小林知貴伝子パネル解析をおこない、いずれも TREX1 遺伝子（広島大学病院 総合内科・総合診療科：大学院生）に既知のヘテロ変異を見出し、家族性凍瘡様ループス

杉山と診断した。

（広島大学病院 総合内科・総合診療科：研究員）
受入研究代表者：野間

発表論文

晶子
玄督

（広島大学原爆放射線医科学研究所：診療講師）

１．金澤伸雄：中條－西村症候群．リウマチ科 59: 463469, 2018
２．原知之，金澤伸雄：凍瘡様皮疹を呈する自己炎症性疾
患．西日本皮膚科，80: 323-326, 2018

研究内容・研究成果・今後の展望等
現在、世界的に非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）患者の増加が問題となっている。NASH は進行性の病態で、

３．金澤伸雄：プロテアソーム関連自己炎症性症候群（中肝線維化や肝癌の発生の原因となっている。我々はペリオ

條－西村症候群を中心に）．日本臨牀，76: 1777-1784,

スチンノックアウトマウスを使ったこれまでの研究でペリ

2018

オスチンが肝線維化において中心的な役割を果たしている

４．金澤伸雄：プロテアソーム関連自己炎症性症候群―中ことを示した1）。本研究は、肝臓の線維化に重要な役割を條－西村症候群と関連疾患．医学のあゆみ，267: 689-

果たしているペリオスチンをターゲットとしたあらたな治695, 2018

療戦略の発見を目的として、ペリオスチンのアンチセンス

５．Honda-Ozaki F, Terashima M, Niwa A, Saiki N,

核酸製剤を用いた肝線維化の抑制効果の検討を行った。

Kawasaki Y, Ito H, Hotta A, Nagahashi A, Igura

コリン欠乏食を投与した NASH モデルマウスに、ペリK, Asaka I, Li HL, Yanagimachi M, Furukawa F,

オスチンを選択的に抑制するアンチセンス核酸製剤（PN

Kanazawa N, Nakahata T, Saito MK: Pluripotent

ASO）を週１回腹腔内投与を行い、４週間後に肝臓を回stem cell model of Nakajo-Nishimura syndrome

収、脂肪化や線維化の評価を行った。その結果、肝臓でのuntangles proinflammatory pathways mediated by

ペリオスチンの発現は、NASH モデルマウスと比較してoxidative stress. Stem Cell Reports 10: 1835-1850,

PN ASO 投与群で遺伝子、蛋白レベルともに有意に抑制2018されていた。また、組織学的にも肝臓へのトリグリセリドの蓄積も有意な減少を認めた。更に肝線維化について検討したところ、線維化に関与する各種炎症性サイトカインの低下と、肝線維化において中心的な役割を果たす肝星細胞発現の有意な低下、Ⅰ型コラーゲンの産生低下を認めた。
また、組織学的に、NASH モデルマウスと比較して線維化の進展抑制を認めた。以上の結果から、ペリオスチンはNASH モデルマウスにおいて、肝臓の脂肪化と線維化の両方を抑制することが示された。また、アンチセンス核酸
製剤は現在有効な治療法が存在しない NASH において新
たな治療戦略になる可能性が示唆された。
今後は、ペリオスチンの脂肪化抑制効果のさらなる機序の解明と、アンチセンス核酸製剤のヒトへの臨床応用を目
指した、投与経路などの課題の克服が必要と考えられる。

159

自由研究
発表論文
１）Akiko Sugiyama, et al. Periostin promotes hepatic
fibrosis in mice by modulating hepatic stellate cell
activation via αv integrin interaction. J Gastrotenterol.
2016:51:1161-1174.

F-7

低線量放射線による血管機能に及ぼす影響に関する研究研究組織
共同研究代表者：平野陽豊（静岡大学（学術院工学領域）：助教）
共 同 研 究 者：植松

大智：大学院生）（静岡大学（大学院総合科学技術研究科）
早志

英朗

：助教）
（九州大学（システム情報科学研究院）
受入研究代表者：東幸仁（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
近年、血管内皮機能が障害されることで動脈硬化が発現することが明らかになっている。動脈硬化は不可逆性であるが、血管内皮機能障害のステージまでは可逆的であり早期治療により完治するため、非侵襲血管内皮機能計測技術は重要である。これまでに超音波を用いた血管内皮機能を非侵襲計測法が提案されているが、計測者の技術熟練が必須である。そのため、本研究では心血管疾患に関連のあると言われている Earlobe crease（ELC）から血管内皮機能を推定する方法を提案する。この推定法を用いて、低線量放射線によるヒト血管機能への影響を明らかにする。
今年度は、ELC の特徴から統計モデルなどを用いて多次元的に血管内皮機能を評価するモデルについて検討を行った。今後は同モデルを用いた血管内皮機能の評価精度を改善する予定である。本システムを用いて、低線量放射線による血管機能に及ぼす影響を評価することに役立つことが期待される。
発表論文
Harutoyo Hirano, Daichi Uematsu, Masato Futagawa,Toshio Tsuji, Haruki Hashimoto, Shinji Kishimoto,
Nozomu Oda, Masato Kajikawa, Tatsuya Maruhashi,
Yukihito Higashi,“Depth Extraction System for Earlobe
Crease to Support Diagnosis of Arteriosclerosis”,
40th Annual International Conference of the IEEE
Engineering in Medicine and Biology Society, Paper
WePoS-29.10, No. W-0257, Hawaii Convention Center,
Honolulu, HI, USA, July 17-21, 2018.

160

自由研究

F-8

F-9

自然免疫における optineurin の機能解析

Epigenetics of Radiation-Induced
Heart Disease (RIHD)

研究組織
共同研究代表者：福士雅也（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）
受入研究代表者：川上秀史（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

Research Organization
Representative Joint Researcher: Dr. Yiqiang Zhang(Division of Cardiology, Department of Medicine,
University of Washington, Seattle, WA, U.S.A.)
Representative Resident Researcher: Tao-Sheng Li

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、自然免疫における optineurin の役割につい(Professor, Atomic Bomb Disease Institute, Nagasaki
University)て明らかにするため、培養細胞などを用いて optineurinの機能解析を行っている。現在までに、自然免疫で中心的

Contents, Results and Prospects of Studyな役割を担う分子の発現に optineurin が関与しているこ

In this joint research proposal, we aimed to dissectとを示唆するデータが得られている。今後、詳細な検討を

the epigenetic regulations on radiation-induced heart

行っていく予定である。

disease (RIHD) in a mouse model induced by local
radiation. We reviewed the current states of the RIHD

発表論文
特にありません

and considered epigenetics is an under-studied field
although much work has been directed towards the gene
expression (transcriptional) and cell functional changes.
We will analyze the histopathological changes in thehearts collected from radiated mice. Cardioymocytes
and non-myocytes (including fibroblasts, endothelial
cells, smooth muscle cells, macrophages) were isolated
and genomic DNA, total RNA, and proteins wereprepared, and compared to those from control hearts.
We will compare the DNA methylation states (hyperor hypo-methylated) of cardiac, vascular, and immuneinflammatory genes and their transcript and protein
expressions, in contrast to the sham treated hearts.
These parameters will be related to the cardiac functions
assessed by echocardiography. We are still continuingon this collaborative program. And we hope to extend
the study covering the utility of guided antiboxidant andother molecules in preventing RIHD.
Presented papers
Not a presented paper in this period.
We are preparing a systematic review on RIHD, andwill cite the support from this resource.

161

自由研究

F-10

F-11

インテグリンα9β1 のリガンドスクリーニング

広島県、長崎県とその他都道府県のがん罹
患および死亡率のトレンド解析

研究組織

研究組織

共同研究代表者：横崎

恭之

（広島大学
共 同 研 究 者：伊藤保健管理センター：研究員）

公美子（国立がん研究センターがん対策情報センター：研究員）
受入研究代表者：安村保健管理センター：研究員）

智大（国立がん研究センターがん対策情報センター：全国がん登録室長）
共 同 研 究 者：雑賀

教尚

（広島大学
受入研究代表者：松浦

保健管理センター：准教授）

益美

（広島大学
西道

共同研究代表者：松田誠司（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）伸也（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は広島県、長崎県の年別、年齢階級別、出生年別

研究内容・研究成果・今後の展望等のがんの部位別罹患・死亡率と、その他の都道府県の罹患・本研究課題は、インテグリン α9β1 と新規リガンド分子

死亡率を比較検討することを目的として実施した。がん罹である α-synuclein との分子間の相互作用を Biacore-X を

患データは厚生労働科学研究費補助金「都道府県がん登録

用いて確認すること、および、他の新規リガンドをスクリーの全国集計データと診療情報等の併用・突合によるがん

ニングして同定することを目的としている。具体的には、

統計整備及び活用促進の研究」班において集計した 1993-

可溶型インテグリン α9β1（インテグリン α、β 両サブユニッ2014 年のがん登録情報を用い、死亡情報は 1972-2015 年のトが細胞質ドメインを欠損したリコンビナント蛋白）をセ

データを用いた。出生年については、社会経済状況を中心

ンサーチップにコートし、α-synuclein および他の新規リとした生活環境や、価値観、文化的背景が大きく変化した

ガンド候補分子との相互作用を確認する。

時点を区切りとするため、1914 年以前生まれ：明治世代、

残念ながら、今年度中に Biacore-X が修理不能で廃棄処

1913-1926 年生まれ：大正世代、1925-1935 年生まれ：昭分となったため、本共同研究は遂行することができなく

和一桁世代、1934-1941 年生まれ：焼け跡世代、1940-1947なった。

年生まれ：戦中出生世代、1946-1950 年生まれ：団塊世代、
1949-1959 年生まれ：断層世代、1958-1965 年生まれ：新人

発表論文

類世代、1964-1971 年生まれ：バブル世代、1970-1980 年生

なし

まれ：団塊ジュニア世代、1979-1986 年生まれ：ミニマムライフ世代、1985-2004 年生まれ：ゆとり世代、2003-2015
年生まれ：さとり世代で分類した。広島県および長崎県がその他の地域と大きく異なる傾向は確認できなかった。出
生年の影響が大きかった部位は、肺がんと肝臓がんであり、その他の部位については出生年の影響というよりは、時代（診断年）や年齢の影響が大きいと考えられる。罹患と死亡の違いは、多くのがんで罹患が増加する一方死亡は増加がみられない、減少に転じているなど、診断技術の発達による診断の増加と治療技術の発達による死亡の減少が影響していると考えられる。部位別では、胃がん、肝臓がんは罹患も死亡も減少傾向にあるため、これまでのがん対策の継続とモニタリングを続けることが重要である。一方、大腸がん、子宮頸がんは罹患も死亡も増加しており、今後の対策が必須と考える。

162

自由研究
発表論文
なし

F-12

ストレスに適応する行動の神経回路基盤
研究組織
共同研究代表者：相澤秀紀（広島大学医歯薬保健学研究科：教授）
共 同 研 究 者：伊藤日加瑠

（広島大学医歯薬保健学研究科：助教）
野崎香菜子（広島大学医歯薬保健学研究科：研究員）
受入研究代表者：川上秀史（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本共同研究の目的は、環境変化に伴うストレスに適応す
る動物の行動制御機構を明らかにすることである。具体的には、慢性的社会ストレスが動物脳に与える影響を神経炎症の観点から調べ、神経炎症の起点となるミクログリアを標的とした分子標的薬が抗ストレス作用を発揮するか検証した。
慢性社会的敗北ストレスを負荷されたマウスは社会的回避行動や不安関連行動の増悪を示すようになった。これらの動物ではミクログリアにおける TSPO 分子の発現および炎症性サイトカインの大脳辺縁系における産生が亢進しており、神経炎症が惹起されていた。TSPO 分子を標的とした新たな抗ストレス薬の候補物質をマウスへ経口投与したところ、社会回避行動や高架式十字迷路試験における不安関連行動の改善効果及び大脳辺縁系におけるサイトカイ
ン産生の抑制効果が観察された。
恐怖や不安を引き起こす環境の変化にさらされた動物の行動には個体差があり、これらのレスへの適応不全は
QOL を大きく損ねる。本研究の成果は、このようなストレスへの対処行動に重要な役割を果たすシグナル経路として TSPO を同定するとともに、新たな抗ストレス薬の候
補物質への展望を開くものと期待される。これらの研究成果をまとめて現在論文投稿中である。
発表論文
なし

163

自由研究

F-13

F-14

インプリント座位におけるマルチメチル化
異常の原因遺伝子探索

DNA 損 傷 応 答 分 子 53BP1 発 現 に よ る
CIN2 予後予測診断マーカーの開発

研究組織

研究組織

共同研究代表者：副島英伸（佐賀大学医学部分子生命科学講座：教授）
共 同 研 究 者：東元健

（佐賀大学医学部分子生命科学講座：助教）
受入研究代表者：吉浦孝一郎（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

共同研究代表者：川下（長 崎大学医歯薬学総合研究科展開医療科学講座産科婦人科学：大学院生）
共 同 研 究 者：増﨑

インプリンティング疾患 Beckwith-Wiedemann 症候群（BWS）は 11p15.5 のメチル化異常（KvDMR1 低メチル化あるいは H19DMR 高メチル化）が主たる原因である。しかし、これらのメチル化異常が生じる原因は不明であるため、Whole Exome Sequencing（WES） で 解 析 す る こ と英明（長 崎大学医歯薬学総合研究科展開医療科学講座産科婦人科学：教授）
三浦

研究内容・研究成果・今後の展望等

さやか

清徳

（長 崎大学医歯薬学総合研究科展開医療科学講座産科婦人科学：准教授）
受入研究代表者：中島正洋（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）
受 入 研 究 者：松田勝也

（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

により原因を明らかにすることを目的とした。
メチル化異常症例 18 例（KvDMR1 低メチル化 13 例、研究内容・研究成果・今後の展望等

H19DMR 高メチル化５例）とその両親について WES 解【内容】子宮頸癌の前癌病変である子宮頸部異形成（CIN）

析を行った。その結果、10 遺伝子で候補となる variantの管理において、癌化リスクの評価は重要な意味を持を同定した。これら 10 個の候補遺伝子についてキャプつ。現在推奨されている HPV ジェノタイピングは有用

チャープローブを用いてメチル化異常を示す症例 84 例

な検査であるが、それに加えて、腫瘍の進展を予測するのターゲットリシークエンスを行った。その結果、９個

新しいマーカーの開発が望まれている。今回の研究は、の遺伝子において nonsynonymous SNV 10、stopgain 2、転帰の知られた CIN1 および 2 においてゲノム不安定性

frameshift 1 を見いだした。

の指標である 53BP1 の発現パターンを分析し、53BP1

今後は、同定されたバリアントのさらなる絞り込みと機能解析を行う。

核内フォーカスが CIN の予後予測因子として有用であるかどうか検討することを目的とした。検討項目は、⑴53BP1-Ki67 蛍光二重染色による核内フォーカスの発現

発表論文

頻度およびパターン、⑵⑴が病変の進行を予測する因子なしになるか否かの統計学的な解析、⑶ CIN の診断に有用なマーカーである p16 との比較、の３点とした。
【結果】⑴病変の進行に伴い、53BP1 の核内フォーカスは有意に増加した。また、53BP1-Ki67 共陽性細胞の割合も、病変の進行に伴い有意に増加した。HPV ゲノムの宿主細胞への取り込みを反映する HPV in situ hybridizationの所見は、53BP1 の核内フォーカスの増加と有意に関連していた。⑵ CIN1 あるいは 2 の病変を転帰に応じて進行群および非進行群に分類し、各々の群における53BP1-Ki67 蛍 光 二 重 染 色 の 所 見 を 比 較 し た。 両 群 間には有意な差は認めなかった。⑶ 53BP1-p16 蛍光二重染色を行い、p16 の過剰発現が 53BP1 核内フォーカスの分布と一致することを示した。p16 陰性 CIN におい

164

自由研究
ても 53BP1 核内フォーカスの増加を認めることから、
53BP1 核内フォーカスの増加は p16 の過剰発現より以前から生じていることが示唆され、53BP1 が HPV 感染の鋭敏なマーカーであり、p16 より優れた診断のマーカーになる可能性が示された。以上のことから、子宮頸部において 53BP1 の発現パターンは予後予測因子にはならないが、診断に有用な指標となることが明らかに
なった。

F-15

Analysis of Epstein-Barr virus (EBV)
infection in malignant lymphoma in
Semey, Kazakhstan: single hospital
experience
Research Organization
Representative Joint Researcher: Bolsynbekova
Saltanat (MD, Head of department of Diagnostic

発表論文
現在投稿中

Pathology, Regional Oncologic Dispansary of Semey city,
Kazakhstan)
Representative Resident Researcher: Masahiro
Nakashima (MD, Ph.D, Professor, Department of Tumorand Diagnostic pathology, Atomic Bomb Disease
Institute, Nagasaki University)
Resident Researcher: Zhanna Mussazhanova (MD,
Ph.D, assistant professor, Atomic Bomb Disease Institute,
Nagasaki University)
Contents, Results and Prospects of Study
The Semey city in northeastern Kazakhstan has been
considered as an ecologically unfavorable region, becauseof cotamination by radioactive fallout from Semipalatinsk
Nuclear Test Site (SNTS). The Regional Oncology
Dispansary of Semey city revealed that the incidence ofmalignant lymphoma (ML) was increased by 10 times in
the last decade as compared with before. Although the
involvement of EBV infection in ML is well known, it
has not yet been uncertain in Semey. EBV is reportedly
associated with approximately one-third of ML cases
in developed countries, but much higher in developing
countries. The purpose of this joint research is to clarify
the association of EBV infection with ML in Semey
oncolog center, in particularly, with analyses of genomic
instablity and history of residence in the SNTS.
This is the first study to clarify the association of EBV
infection in a series of ML cases from Semey, which
includes both Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. We
collected 50 cases of ML, performed the re-embedding oftissue and cut sections. We expected a higher incidenceof EBV involvement in our cases as compared with
Western countries, and more CNAs in EBV-positive
cases.   The results obtained from this study will help
us to understand the significance of EBV infection

165

自由研究
in etiology of ML in settlements near the SNTS. The
evaluation for the CNAs in EBV-positive and EBVnegative ML cases will improve our knowledge inunderstanding of the underlined genetic background ofdifferent cohorts.

F-16

放射線被ばく医療に関するシミュレーショ
ントレーニングシステム開発
研究組織
共同研究代表者：大内Presented papers

元（琉球大学医学部付属病院：特命講師）
共 同 研 究 者：福島芳子

（長崎大学大学院医歯薬総合研究科：助教）
折田真紀子（長崎大学保健学科：助教）
高島良生（放射線医学総合研究所：研究員）
受入研究代表者：高村昇（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は次の 3 段階で構成する。
Ⅰ．模擬測定機器の開発
Ⅱ．放射線被ばく医療シミュレーショントレーニングプロ
グラムの開発（一般医療機関、初期被ばく医療機関、患者搬送機関
向け）
Ⅲ．放射線被ばく医療シミュレーショントレーニングの普及
これまでに、放射線検出の模擬測定器のプロトタイプ開発すすめているが、スマートフォンを用いた Bluetooth 機
能による検出が可能であることを確認している。また、シミュレーショントレーニングプログラムのコアとなるト
レーニングシナリオの作成および研修内容のデザインをほぼ終えている。
今後、福島県内での対象施設において、シナリオを含めたプログラム内容の実証および有効性の検証を実施する。
発表論文
平成 30 年度

166

なし

自由研究
endometritis by tissue infiltration of plasma cells (CD138)

F-17Electron microscopic study ofendometrium derived from womenwith adenomyosis
研究組織

using the same biopsy samples. (3) We will investigate
pattern of changes in the microvilli of the luminal
epithelial cells and any structural change of cellularorganelles (mitochondria/Golgi complex) of endometrial
epithelial cells derived from women with focal and diffuse

共同研究代表者：カーン

カレク

adenomyosis.            （京都府立医科大學 産婦人科：准教授）
共 同 研 究 者：北脇城

（京都府立医科大學 産婦人科：教授）
受入研究代表者：中島正洋（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）
受 入 研 究 者：松田勝也

（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

発表論文
１．Khan KN, Kitajima M, Hiraki K, Fujishita A,
Sekine I, Sekine I, Masuzaki H. Changes in tissue
inflammation, angiogenesis and apoptosis inendometriosis, adenomyosis and uterine myoma
after GnRH agonist therapy. Hum Reprod. 25(3):64253, 2010.

研究内容・研究成果・今後の展望等

２．Khan KN, Kitajima M, Hiraki K, Fujishita A,

The information on the association between

Nakashima M, Masuzaki H. Involvement of

adenomyosis and infertility is limited. Here we propose

hepatocyte growth factor-induced epithelial-some biological evidences by electron microscopic study

mesenchymal transition in human adenomyosis. Biolthat might be related to adverse reproductive outcome

Reprod 92(2):35,1-11,2015.

in women with adenomyosis.

３．Khan KN, Fujishita A, Koshiba A, Kuroboshi H,

We collected endometrial samples from theMori T, Nakashima M, Kitawaki J. Pathogenesis

hysterectomy specimens of four control womenof adenomyosis and its association with infertility.

(CIN3) and 10 women with focal adenomyosis. Our

Selected Symposium presentation at the 40th Japan

preliminary EMS indicates that number of microvilli

Endometriosis Congress in Tokyo on January 19-20,

on the surface epithelia appears to decrease in the2019 (abstract, page 74).

ipsilateral side and fundus comparing to the contralateralside of endometria derived from women with focal
adenomyosis. Visual shrinkage of mitochondria and
Golgi complexes was observed on the ipsilateral side
instead of contralateral side of focal adenomyosis. Our
preliminary results indicated that abnormal architecturalchange of endometrial epithelial cells might be associatedwith adverse reproductive outcome in women withadenomyosis.
Our future plan is to carry out further study on
adenomyosis using increasing number of tissue samples
derived from control women, women with both focal
and diffuse adenomyosis. Our study plan is as follows:(a) We will investigate and confirm tissue inflammatory
reaction in the biopsy samples collected from womenwith focal and diffuse adenomyosis and also from control
women (CIN3) without adenomyosis after hysterectomy.
(b) We will investigate possible occurrence of chronic

167

自由研究
２．内耳発生・再生に重要な役割を果たす可能性がある遺F-18

耳鼻咽喉科領域組織再生研究へのゲノム編
集技術の応用研究組織

伝子の floxed マウスの作製を行った。Cas9 タンパク質とガイド RNA 及びターゲティング配列をマウス受精卵にエレクトロポレーションし、マウス子宮へ移植し、産仔を得た。

共同研究代表者：大西弘恵（京都大学医学部付属病院：研究員）
共 同 研 究 者：山本典生

今後の展望：
１．蛍光ラベル iPS 細胞が得られれば、目的細胞への分化誘導を行い、移植に用いる。また、レポーターヒト iPS（京都大学大学院医学研究科：講師）

細胞から内耳細胞の分化誘導過程において、小分子化合中川

物や siRNA 等の添加因子の種類、量および添加時期な隆之（京都大学大学院医学研究科：講師）

どについて検討を重ね、内耳細胞分化誘導法の高効率化

大森

を行う。

孝一

（京都大学大学院医学研究科：教授）
受入研究代表者：宮本達雄（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）
受 入 研 究 者：松浦伸也

２．得られた産仔の genotyping を行い、目的の floxed マ
ウスが生まれていれば増やし適切な Cre 発現 mouse と交配してコンディショナルノックアウトマウスを作製し機能解析をおこなう。

（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
発表論文
研究内容・研究成果・今後の展望等
研究内容：
耳鼻咽喉科領域の再生医療において、幹細胞を用いた細胞治療法や疾患モデルの確立は非常に重要な課題である。
そこで本共同研究ではこれらの課題を解決するため、ES/
iPS 細胞におけるゲノム編集技術の改良または標準化をしながら、耳鼻咽喉科領域の再生医療研究をおこなう。具体的ないようとして１．移植治療法の開発やヒト化モデル動物作成、内耳細胞
分化誘導法の確立のための蛍光ラベルヒト iPS 細胞および蛍光レポーターヒト iPS 細胞などの作製。
２．内耳発生・再生に重要な役割を果たす可能性がある遺伝子のコンディショナル KO マウスの作製による当該遺
伝子の機能解析。
をおこなった。
研究成果：
１．蛍光ラベルヒト iPS 細胞由来気道上皮細胞を用いた移植治療法開発やヒト化モデル動物作成のためのター
ゲティングベクター作製を行った。CRIS-ObLiGaLe 法（Royba E, 2017） に よ り AAVS1 site に GFP ま た は
RFP を発現させるためのターゲティングベクターのコ
ンストラクションを行ない、ヒト iPS 細胞への導入条件を検討している。また、前年度本共同研究にて作成した内耳細胞マーカー遺伝子レポーターヒト iPS 細胞を用い、オリジナルの内耳誘導法でも GFP 発現細胞がみられることを確認した。

168

特になし

自由研究
化と、転写共役因子の過渡的相互作用が協調することで

F-19

核内受容体タンパク質のリガンド依存的な結合様式の解明
研究組織

基質に依存した PPARg による転写共役因子の選択的リク
ルートが実現されると考えることができる。
発表論文

共同研究代表者：楯真一（広島大学理学研究科：教授）
共 同 研 究 者：吉村優一

１．Ohta,T., Yamada,R., Fujita,S., Takahata,T., Shiba,K.,
Machida,S., and Tate,S.“DOPG small unilamellar
vesicles function as nano-carriers targeting the（広島大学理学研究科：助教）

clustered lectin-like oxidized LDL receptor (LOX-1)

川嵜

on the cell surface”, J. Drug Delivery Sci. and Tech.,

亮祐（広島大学理学研究科：D2）
中嶋

直大51, 327-336 (2019).
２．Ito,H., Sugawara,T., Shinkai,S., Mizukawa,S., Kondo,A.,（広島大学理学研究科：M2）

Senda,H., Sawai,K., Suzuki,S.,Takaine,M., Yoshida,S.,

坂本

Imamura,H., Kitamura,K., Namba,T., Tate,S., and風太（広島大学理学研究科：M1）
受入研究代表者：田代聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

Ueano,M.“Spindle pole body movement is affectedby glucose and ammonium chloride in fission yeast”,
BBRC, 511, 820825 (2019).
３．Born,A., Nichols,P.J., Henen,M.A., Chi,C.N., Strotz,D.,

研究内容・研究成果・今後の展望等

Bayer,P., Tate,S., Peng,J.W., Vogeli,B.“Backbone and

核内受容体 PPARg は、化合物の種類に応じてリクルー

side-chain chemical shift assignments of full-length,

トする転写共役因子を変えることで、脂肪細胞分化を制御

apo, human Pin1, a phosphorprotein regulator with

することがしられている。化合物依存的な転写共役因子のinterdomain allostery”Biomol. NMR Assign., 13, 85-

リクルート機構には PPARg の構造ダイナミクスに加え、89 (2019).

転写共役因子の構造動態も関わると考えられる。今期の研４．Ikura,T., Tochio,N., Kawasaki,R., Matsuzaki,M.,

究では、転写共役因子 SRC1 の C 末端領域にある PPARg

Narita,A., Kikumoto,M., Utsunomiya-Tate,N., Tate,S.,

結合領域（SRC1b）との複合体構造を解析した。この結and Ito,N.“The trans isomer of Tau peptide is

果、SRC1b はアゴニストであるロシグリタゾン結合状態

prone to aggregate, and the WW domain of Pin1にある PPARg に対して LxxLL モチーフを使って結合しdrastically decreases its aggregation”FEBS Lett.,

た。しかし、SRC1b の LxxLL モチーフの C 末端部にある

592, 3082-3091 (2018).

領域は、PPARg 結合状態では α-helix 構造が誘導されるが、５．Ohmae,E., Hamajima,Y., Nagae,T., Watanabe,N.,

依然として構造柔軟性は保持しており PPARg 上の様々なand Kato,C. “Similar structural stabilities of

部位と過渡的な相互作用を繰り返す‘Fuzzy Complex’を

3-isopropylmalate dihydrogenases from the形成することを明らかにした。

obligatory piezophlic bacterium Shewanella benthica

PPARg と SRC1-LxxLL モチーフ領域の複合体結晶構造

strain DB21MT-2 and its atmospheric congener S.

解析では、結合モチーフ以外の領域の構造情報を得るこ

oneidensis strain MR-1”Biochim. Biophys. Acta,とができないが、今回の私達の NMR 構造解析の結果か

1866, 680-691 (2018).

ら、LxxLL 領域が PPARg に結合することによりアロス

６．Saito,M., Hiratoko,S., Fukuba,I., Tate,S., andテリックに C 末端部に α-helix 構造が誘導され、この領域

Matsuoka,H.,“Use of a right triable chip and its

が PPARg 上の広範囲な領域と過渡的接触を繰り返すこと

engraved shape as a transferrable x-y coordiante

により、PPARg と転写共役因子の複合体構造を安定化す

system from light microscopy to electron

るのに寄与していると考えられる。

microscopy”Electrochemistry, 86, 6-9 (2018).

PPARg 自体も化合物結合によりアロステリックに構造

７．Umehara,K., Hoshikawa,M., Tochio,N., and Tate,S.,

ダイナミックスが変化する。今回の観測結果から、化合物“Substrate binding switches the conformation at

結合により誘導される PPARg 上の構造・ダイナミクス変the lychpin site in the substrate-binding domain

169

自由研究
of human Hsp70 to enable allosteric interdomain
communication”Molecules, 23, 528 (2018).
８．Tate,S.,“Protein structure and dynamics
determination by residual anisotropic spin

F-21

消 化 器 癌 に 対 す る circulation tumor
DNA の解析interactions”Experimental Approaches of NMR

研究組織

Spectroscopy (The Nuclear Magnetic Resonance共同研究代表者：茶山（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：教授）

Society of Japan Ed.), Springer (2018).
９．大前英司「生命科学研究に用いられる高圧力実験装置

一彰

共 同 研 究 者：卜部祐司の現状と今後の課題」高圧力の科学と技術 28 巻 1 号 ,（広島大学病院：助教）

31-37 (2018).

茶山

弘美（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：准教授）
益田和彦（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
松本啓太（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
中村耕樹（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
大野敦司（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）
受入研究代表者：金井昭教（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等①進行大腸癌患者の化学療法の効果に対するバイオマー
カ ー と し て circulation tumor DNA の Mutant allele
frequency（MAF）が有用であること、化学療法中にMAF が十分に低下した症例と低下しなかった症例を検討したところ、十分に低下した症例では有為に低下しなかった症例と比べて生存率が長いことを報告した。
②早期鋸歯状腺癌のゲノム変異を解析し、同じ鋸歯状腺癌であってもゲノム異常や蛋白の発現に多様性があることを証明した。
今後は他の癌腫に対しても同様の検討を行なっていく予
定である。
発表論文
Yamauchi M, Urabe Y, Ono A, et al. Serial profilingof circulating tumor DNA for optimization of anti-VEGF
chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients.Int
J Cancer. 2018 ;142:1418-1426.
Hirano D, Urabe Y, Tanaka S, et al. Early-stage serrated
adenocarcinomas are divided into several molecularly
distinct subtypes. PLoS One. 2019; 14: e0211477

170

自由研究

F-22

F-23

ヒト副腎培養細胞株を用いた副腎腫瘍発現
遺伝子の機能解析

遺伝子発現誘導系の確立

研究組織

研究組織
共同研究代表者：藤井共同研究代表者：沖健司（広島大学病院 内分泌・糖尿病内科：講師）
共 同 研 究 者：小武家輝久（広島大学病院輸血部：准教授）
共 同 研 究 者：石田和博

誠子

（広島大学病院輸血部：医科診療医）（広島大学大学院 医歯薬保健学研究科：助教）

井上

一町（広島大学病院輸血部：医科診療医）

澄宜（広島大学病院 内分泌・糖尿病内科：助教）
馬場

受入研究代表者：田代

隆太

暢子
聡

（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）（広島大学大学院 医歯薬保健学研究科：大学院生）
受入研究代表者：宮本達雄（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、がんの発生に寄与する遺伝子の同定と細胞内での働きを明らかにするための実験系をつくることを目的

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、二次性高血圧の原因であるアルドステロン産とする。遺伝子発現誘導系を新規に構築し、その有効性を現在解析中であり、成果はまだ得られていない。

生腺腫における、アルドステロン合成や細胞増殖にかかわる分子メカニズムを in vitro で解明することを目的とする発表論文ものである。自施設で同定した候補因子について、その発なし

現調節や薬物による阻害・刺激を行い、アルドステロン合成や細胞増殖に与える変化について検討を行った。本共同研究において、候補因子による、細胞増殖能や細胞内カル
シウムシグナルに与える影響について明らかになった。引
き続き、新たな候補因子での細胞内カルシウムシグナル、
細胞増殖能変化についても検討を重ねていく予定である。
発表論文
現在投稿準備中

171

自由研究

F-24

F-25

BIPF における ALDH 陽性肺組織幹細胞の動向と役割の解析

アトピー性皮膚炎由来黄色ブドウ球菌と自然免疫の解析

研究組織

研究組織

共同研究代表者：服部登

共同研究代表者：岩本（広島大学大学院分子内科学：教授）
共 同 研 究 者：高橋広

（広島大学皮膚科：助教）
共 同 研 究 者：三宅（広島大学大学院分子内科学：大学院生）
受入研究代表者：宮田義浩

瑠（広島大学医学部医学科：学生）
受入研究代表者：宮本（広島大学原爆放射線医科学研究所：診療教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等

和真

達雄（広島大学原爆放射線医科学研究所：講師）
研究内容・研究成果・今後の展望等

本研究ではブレオマイシン（以下 BLM）誘導肺障害

本 研 究 で は、S. aureus（ 標 準 株 NCTC8325） と ア ト

モデルマウスにおいて ALDH 高発現細胞が、コントロー

ピー性皮膚炎患者から分離した臨床株 S. aureus（AD 株

ルマウスと比較して有意に減少していることが示されTF3378）を用いて、S. aureus が皮膚表面で接着する皮膚

た。ALDH 高発現細胞の中でも間葉系マーカーである

ケラチノサイトに及ぼす自然免疫応答にフォーカスし検討

PDGFRα 陽性集団が特に減少していた。そのため障害肺を行った。これまでに AD 株が標準株と異なり、ケラチに対して ALDH 高発現細胞を補充することで、その障害

ノサイトに対して異なる形態学的な性質（細胞内への内在が改善することを期待して、BLM 誘導肺障害モデルマウ化）を持つことが明らかにし、今後は OperaPhenix を用スに ALDH 高発現細胞を尾静脈投与することで、ALDH

いて定量的な評価系の確立ならびに、アトピー性皮膚炎の低発現細胞や PBS を尾静脈投与した群と比較して、線維病態との関わりを検討する予定である。

化の指標であるハイドロキシプロリンが有意に低下していることが明らかになり、それは組織標本による評価でも認発表論文められた。今後は RT-PCR などを用いて、その作用機序

１．Iwamoto K, Moriwaki M, Miyake R, Hide M.

を解明していく予定である。

Staphylococcus aureus in atopic dermatitis: Strainspecific cell wall proteins and skin immunity.

発表論文
なし

Allergol Int Published Online First: 1 January 2019.
doi:10.1016/j.alit.2019.02.006
２．Moriwaki M, Iwamoto K, Niitsu Y, Matsushima A,
Yanase Y, Hisatsune J et al. Staphylococcus aureus
from atopic dermatitis skin accumulates in thelysosomes of keratinocytes with induction of IL-1α
secretion via TLR9. Allergy 2019; 74:560-571.

172

自由研究

F-26

F-27

MLL 白血病の分子メカニズム

A キナーゼアンカータンパク変異体における心筋内カルシウム動態の解明

研究組織
共同研究代表者：横山明彦（国 立がん研究センター・鶴岡連携研究

研究組織
共同研究代表者：中野（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：准教授）

拠点：チームリーダー）
受入研究代表者：金井

昭教

由紀子

共 同 研 究 者：小野原優子（広島大学大学院医歯薬保健学研究科循環器内科：研究補佐員）（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

徳山
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、ヒト白血病細胞株及びマウス白血病細胞株に

丈仁（広島大学病院：クリニカルスタッフ）
受入研究代表者：田代

おける転写制御因子・ヒストン修飾の局在を ChIP-seq 解聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

析によって明らかにし、白血病発症の分子メカニズムを明らかにすることを目指す。染色体転座の結果生み出される研究内容・研究成果・今後の展望等

MLL 融合タンパク質が HOXA9 や MEIS1 といった白血

致死的不整脈である心室細動を起こすブルガダ症候群

病関連遺伝子プロモーターに作用し、恒常的に転写を活性は、心筋ナトリウム（Na）チャネルからの Na 電流の低下化する事で白血病を発症する。この時に、MLL 融合タン

により起こり、Na チャネル遺伝子 αsubunit（SCN5A）に

パク質と協調的に働き、白血病発症を促進する転写関連因変異症例が多く報告されている。しかし、SCN5A に変異子を本研究において多数同定し、その機能を解析した。

をもつブルガダ症候群が全症例の 20% 以下であることも白血病発症の分子メカニズムの解明によって新しい創明らかになった。またブルガダ症候群症例は、副交感神経薬標的が見つかり、新たな分子標的薬が開発されつつあが優位である時に心室細動発作を発症し、自律神経の変る。例えば MLL と MENIN の結合を阻害する化合物や化が発作の発症に関与していることも明らかになってい

DOT1L のヒストンメチル化酵素の活性を阻害する化合物る。我々は、ブルガダ症候群症例において、L 型カルシウが臨床応用される事が期待されている。本研究によって新ム（Ca2+）チャネルの補助蛋白である A キナーゼアンカー

たな治療標的が見つかり、今後、創薬研究に繋げることでタンパク（AKAP）15 に変異のある症例を新規に発見した。

新たな治療法が生まれる可能性がある。

この変異は AKAP15 が心筋 L 型 Ca2+ チャネルに結合する部位である Leucin Zipper Motif に存在した。今回の目

発表論文*Yokoyama, A. RNA polymerase II-dependenttranscription initiated by selectivity factor 1: a central

的は、かかる AKAP15 変異体における交感・副交感神経
刺激時の心筋内 Ca 動態を解明することである。
①

ブルガダ症候群、QT 延長症候群、特発性心室細動症
例において AKAP15 の変異の有無を検索した。

mechanism used by MLL fusion proteins in leukemictransformation Frontiers in Genetics (RNA) 9:722 (2019,②

AKAP15 の mutant と wild type を L 型 Ca2+ チャネ
ルと共に HEK に共発現させて、β 受容体刺激時、アJanuary)

セチルコリン受容体刺激時における細胞内 Ca2+ 動態を三次元タイムラプス画像構築取込システムを用いて
観察する。
結果
①

ブルガダ症候群、QT 延長症候群、特発性心室細動症
例において AKAP15 の変異を持つ人は今のところ他に見つからず、一人のみだった。新たに追加になった症例で検討予定。

②

AKAP15 の当遺伝子変異による、チャネルの分布に差は認めなかった。

173

自由研究
③

今後、Ca 動態の検討予定。

発表論文

F-28

褐色脂肪細胞分化におけるエピジェネ
ティック調節機構の解明
研究組織
共同研究代表者：大野晴也（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）
共 同 研 究 者：長野学

（広島大学大学院医歯薬保健学研究科分子内科学：大学院生）
森田好美（広島大学大学院医歯薬保健学研究科分子内科学：大学院生）
江草玄太郎（広島大学大学院医歯薬保健学研究科分子内科学：大学院生）
受入研究代表者：金井昭教（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等
褐色脂肪細胞はエネルギーを散逸する機能を持ち、肥満症や糖尿病などへの治療応用が期待されている。また、白色脂肪細胞中に誘導される褐色脂肪様細胞はいわゆる古典的な褐色脂肪細胞とは異なる性質を持ち、ベージュ脂肪細胞と呼ばれている。褐色脂肪細胞とベージュ脂肪細胞の分化および機能維持には転写因子である PRDM16 が重要な役割を果たしているが、その詳細なメカニズムが不詳である。
ベージュ脂肪細胞内代謝制御をコントロールすることでベージュ細胞の熱産生能を増加させ得ることを見出した。
解糖系の酵素である PKM をノックダウンすることでベー
ジュ脂肪細胞における熱産生関連遺伝子 ucp1 などの低下を認め、また PKM2 活性化剤である TEPP46 の投与により ucp1 などの熱産生関連遺伝子群は増加していた。RNA
seq による網羅的な解析によりベージュ脂肪細胞内での様々な糖代謝関連遺伝子群が協調して細胞内糖代謝の制
御、さらには熱産生能を制御している可能性を見出した。
今後はさらにベージュ脂肪細胞の代謝制御にどのような制御機構が存在しているのかをマウスモデルでの脂肪組織の特性解析などを通じて明らかにしていく。
発表論文
なし

174

自由研究

F-29

F-30

化学物質による内在性因子の生体内、細胞
内動態変化に伴う生体影響

侵襲性歯周炎モデルマウスの病態解析

研究組織

研究組織
共同研究代表者：水野共同研究代表者：古武弥一郎（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：教授）
共 同 研 究 者：佐能智仁

（広島大学病院：講師）
受入研究代表者：川上正剛

秀史（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）
宮良政嗣（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：研究員）
高岡尚輝

研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は侵襲性歯周炎の原因遺伝子変異を有する遺伝子
改変マウスを作成し、患者の病態と同様に、好中球数が減（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）

少し、好中球機能異常を有することを確認した。今後は本武田

遺伝子改変マウスを用いて、好中球数が減少するメカニズ

和己（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
渡辺南海子（広島大学薬学部：学部生）
今子

ム解明に関する研究を行いたいと考えている。
発表論文

千鶴

（広島大学薬学部：学部生）
受入研究代表者：藤本成明（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）
研究内容・研究成果・今後の展望等
マウスに医薬品成分であるリファンピシンを反復投与
後、肝臓切片を作成し組織変化を観察したところ、脂肪肝を惹起していることが示唆された。また、マウスに高脂肪食を摂餌した際の肝臓に与える影響と比較しながら、リ
ファンピシンによる肝臓への脂肪蓄積の原因を調べている。そのメカニズムが明らかとなれば、薬剤性脂肪肝の原因解明の一助になることが期待される。今後、他の組織への影響も含めて精査していきたいと考えている。
発表論文
なし

175

自由研究

F-31

F-32

運動による炎症性腸疾患抑制メカニズムの解明

造血器腫瘍における骨髄由来抑制系細胞誘導に際する分子制御の網羅的解析

研究組織

研究組織

共同研究代表者：椎葉大輔

共同研究代表者：黒田（倉敷芸術科学大学生命科学部健康科学科：准教授）
受入研究代表者：谷本圭司（京都府立医科大学血液内科学教室：教授）
共 同 研 究 者：志村（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等

拓（京都府立医科大学血液内科学教室：助教）
受入研究代表者：稲葉俊哉（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

効果とそのメカニズムについて明らかにすることを目的として、IBD モデルとして知られるデキストラン硫酸ナト

勇司（京都府立医科大学血液内科学教室：学内講師）
塚本

本研究は、炎症性腸疾患（IBD）に対する運動の抑制的純也

受 入 研 究 者：金井昭教

（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

リウム誘導性大腸炎（DSS 大腸炎）マウスを用いて検討を行った。その結果、飼育ケージ内に設置したランニング
ホイールによる自発的運動を実施したマウスにおいて、非研究内容・研究成果・今後の展望等実施マウスに比べ体重減少および血便など大腸炎症状が軽本研究では多発性骨髄腫や悪性リンパ腫などの造血器悪減される傾向が観察された。またその影響は、運動実施期性腫瘍における、骨髄由来免疫抑制細胞（Myeloid-derived

間に依存して発現する傾向が観察された。大腸炎の組織学

suppressor cell; MDSC）の疾患特異的な誘導、ならびに的検討については現在実施中であるが、上記現象から組織

その薬理学的制御を支配する分子メカニズムについて網羅

学的にも抑制傾向が観察されるものと推察された。

的な遺伝子発現解析などを通じて明らかにすることを目的

今後は、本年度観察された DSS 大腸炎に対する自発運とする。本研究は平成 30 年 11 月 19 日に申請後、開始間動の抑制効果について、阻害モデルなどを用いて、そのメもない状況であり、健常人末梢血単核細胞、造血器腫瘍細カニズムの検討を進める予定である。この課題の解明は、

胞と健常人末梢血単核細胞の共培養によって in vitro で誘運動による IBD への予防医学的アプローチの確立に有用導された MDSC、ならびに共培養下において MDSC 誘導

な知見を提示できるものと期待できる。

を薬理学的に抑制した状態での健常人由来末梢血単核細胞からの total RNA の抽出が終了したばかりである。この発表論文
特記事項なし過程は共同研究代表者、共同研究者らが京都府立医科大学血液内科学教室で実施した。現在、この核酸検体を試料とし、次世代シークエンサーによる RNA シークエンス（RNA-seq）を受入研究者らが広島大学原爆放射線医科学
研究所がん分子病態研究分野で実施する準備段階である。
今後、核酸の品質を確認のうえ、RNA-seq を侍史するととともに、得られたデータの解析は、共同研究代表者、共同研究者らが実施する予定である。
発表論文
未発表

176

自由研究

F-33

F-34

心臓血管系の形成・維持機構の解明

炎症性腸疾患の遺伝子発現における代謝機
能の解析

研究組織
共同研究代表者：吉栖

正生（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：教授）
共 同 研 究 者：小久保

研究組織
共同研究代表者：天野博樹（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：講師）

恭志（近畿大学医学部生化学教室：助教）
共 同 研 究 者：岡田斉

Batmunkh Bumdelger（近畿大学医学部生化学教室：教授）（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：助教）

上田唐崎（近畿大学医学部生化学教室：講師）

航平

健（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）

太田胡（近畿大学医学部生化学教室：助教）

文宇（広島大学大学院医歯薬保健学研究科：大学院生）
受入研究代表者：保田

古室浩志（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

一成
暁義（近畿大学医学部生化学教室：助教）
受入研究代表者：金井昭教（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）
研究内容・研究成果・今後の展望等
本研究は、動脈硬化と骨形成過程との関連性に着目し、研究内容・研究成果・今後の展望等

骨形成に関わる因子 Osteoprotegerin（Opg）をコードす本研究では、次世代シーケンサーによる網羅的な遺伝子

る遺伝子欠損（KO）マウスに対して各大動脈瘤マウスモ発現解析を行い、マウス胎仔線維芽細胞における細胞内代

デル作出法を適用し、その表現型を解析することによって、謝と遺伝子発現制御の分子基盤における研究成果が得られ動脈瘤発症における骨形成因子の機能解析を行い、動脈瘤た。今後は、変動が見られた遺伝子群の発現や機能につい形成の発症メカニズムを明らかにするものである。本年度て、培養細胞やマウスにおける挙動を解析する。

は、ApoE-KO マウスにおいて AngII を継続投与する系を、
Opg-KO マウスに（７～８週齢）を適用した場合についても、その発症メカニズムについて検討した。

発表論文
現在作成中

ApoE-KO バックグランドに Opg 遺伝子の欠損（KO）
させた７～８週齢 ApoE/Opg 重複欠損（DKO）マウスに
AngII を 4 週間継続投与し、コントロールとして ApoEKO マ ウ ス と 比 較 し た。ApoE-KO マ ウ ス で は、8 割 程に解離を含めた大動脈瘤の発症を認めたが、ApoE/Opg-DKO マウスでは 5 割程度に減少することが明らかとなった。組織学的解析において、ApoE-KO マウスでは動脈内径の拡大に対し、ApoE/Opg-DKO マウスでは外膜の肥厚が顕著であった。現在、外膜の肥厚の分子機序については、
OPF の結合による抑制性が示唆されている TRAIL による効果である可能性について、血管繊維芽筋細胞の培養系を用いて検討を重ねている。また、OPG 遺伝子欠損における解離がなぜ減少するかについても検討を進めている。
発表論文

177

≪付

録≫

平成 30 年度共同利用・共同研究課題募集要項【平成30年度

公募要項】

はじめに
「放射線災害・医科学研究拠点」は、福島第一原発事故が要請する学術に対応するために、広島大学原爆放射線医科学研究所、長崎大学原爆後障害医療研究所及び福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センターの３拠点機関がネットワー
ク型拠点を形成し、先端的かつ融合的な放射線災害・医科学研究の学術基盤の確立と、その成果の国民への還元と国際社
会への発信を目的として平成 28 年度に設置されました。
放射線研究及び関連諸科学の共同研究を推進するため、３拠点機関が共同して研究課題を公募します。
申込方法＊研究課題種目
公募する研究課題種目及び細目は、次のとおりです。
【福島原発事故対応プロジェクト課題】①

低線量・低線量率放射線の影響に関する研究②

内部被ばくの診断・治療法の開発③

放射線防護剤の開発研究④

放射線災害におけるリスクコミュニケーションのあり方等に関する研究【重点プロジェクト課題】①

ゲノム損傷修復の分子機構に関する研究②

放射線発がん機構とがん治療開発に関する研究③

放射線災害医療開発の基礎的研究④

被ばく医療の改善に向けた再生医学的基礎研究⑤

放射線災害における健康影響と健康リスク評価研究⑥

RI の医療への応用【自由研究課題】
放射線災害・医科学研究の総合的発展を目指し、本拠点の施設・設備や資・試料を利用して、応募者の自由な発意に基づき行われる共同研究＊申請資格
平成 30 年４月１日の時点で、大学・研究機関の研究者、大学院生又はこれらに相当する方（見込みを含む）を対象とします。
ただし、本ネットワーク型拠点を構成する３拠点機関に所属する研究者は、申請資格がありません。
＊研究期間
平成 30 年４月１日から平成 31 年３月 31 日までの間＊提出書類
円滑な研究活動が可能となるようあらかじめ本ネットワーク型拠点の受入研究者（教授、准教授、講師及び助教）と打ち合せた上で、次の書類を作成してください。
放射線災害・医科学研究拠点共同利用・共同研究申請書（様式１）181平成 30 年度共同利用・共同研究課題募集要項
誓約書（様式２）
承諾書（様式３）※申請者（複数の場合は代表者が）広島大学、長崎大学及び福島県立医科大学に所属する場合は提出不要＊提出方法
申請書を作成し、公募申込フォームより申請してください。
＊申請締切
平成 29 年 12 月 11 日（月）申請は締切日以降も受付します。
＊採否共同研究課題審査部会の議を経て放射線災害・医科学研究拠点運営委員会（以下「運営委員会」という）で採否を決定し、研究開始前までに拠点本部長より申請者に通知します。採択された課題は、本ホームページ（以下「HP」という）の「採択課題一覧」で所属・氏名・課題名等を公表します。また、研究費を配分する研究課題には配分額を併せて通知します。
※採択後に共同利用を希望する設備・機器等の利用に当たっては当該設備・機器等を管理する拠点機関にお問い合わせください。
※設備等の利用に際し、各種申請、講習会の受講等の諸手続が必要な場合があります。
＊共同研究費（旅費を含む）
福島原発事故対応プロジェクト課題及び重点プロジェクト課題として採択された共同研究のうち、共同研究課題審査

部会の議を経て運営委員会で決定した申請に対し、20 万円を上限として共同研究費（旅費を含む）を配分します。自由
研究課題や締切日を過ぎて申請された福島原発事故対応プロジェクト課題及び重点プロジェクト課題は、配分の審査対象になりませんので、ご留意願います。
＊共同研究代表者の所属等の変更及び共同研究者の追加
共同研究開始後に、共同研究代表者の所属・連絡先が変更になった場合や、共同研究者を追加する場合は、次の書類を作成し、拠点本部事務局までメールで提出してください。
放射線災害・医科学研究拠点共同利用・共同研究変更届（様式４）
拠点本部事務局アカウント

housai@hiroshima-u.ac.jp＊受入研究者の変更
共同研究開始後に、やむを得ない事情により受入研究者を変更する場合は、次の書類を作成し、拠点本部事務局までメールで提出してください。
放射線災害・医科学研究拠点共同利用・共同研究受入研究者変更届（様式５）
拠点本部事務局アカウント

housai@hiroshima-u.ac.jp＊採択決定後の辞退
採択決定後に、やむを得ない事情により辞退する場合は、受入研究者の了承を得た上で、次の書類を作成し、拠点本部
事務局までメールで提出してください。
なお、共同研究費が配分されている場合は、残額を返納いただきます。
また、研究開始後の辞退の場合は、原則として成果報告書を提出していただきます。
放射線災害・医科学研究拠点共同利用・共同研究辞退届（様式６）
拠点本部事務局アカウント182

housai@hiroshima-u.ac.jp

平成 30 年度共同利用・共同研究課題募集要項＊成果報告書
研究期間終了時に研究状況等を記載した「成果報告書」を研究代表者又は受入研究者から提出していただきます。
報告書の記載要領などについては、後日連絡いたします。
成果報告は、平成 31 年度に公開する予定です。
＊本拠点の共同研究による成果の発表
本拠点の共同研究により成果を発表される場合は、下記のとおり「放射線災害・医科学研究拠点における共同研究」の成果である旨の表示をお願いいたします。
「This work was supported by the Program of the Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation Disaster
Medical Science.」＊知的財産権本拠点の共同研究により生じた知的財産権の帰属は、関連する所属機関の間で協議し、決定してください。
＊研究倫理の遵守
共同研究を実施するに当たり、関係する国の法令等を遵守し、事業を適正かつ効率的に実施するよう努めなければなりません。
特に、不正行為、不正使用及び不正受給を防止する措置を講じることが求められています。
そのため、共同研究者には、以下のとおり研究倫理教育の受講を義務付けています。
⑴

所属研究機関等が定める研究倫理教育の受講⑵ 所属研究機関等が研究倫理教育について定めていない場合は、受入研究代表者が所属する拠点機関が定める研究倫
理教育の受講＊宿泊施設
共同研究を実施する上で広島大学又は長崎大学の宿泊施設の利用を希望する場合は、照会願います。
＊その他
利用希望設備機器等の利用に当たっては、ネットワーク型拠点の各拠点機関の関連規則を遵守してください。
問い合わせ窓口
広島大学〒 734-8553

広島市南区霞一丁目２番３号

広島大学霞地区運営支援部研究支援グループ（拠点本部事務局）
082-257-5186
長崎大学〒 852-8523

長崎市坂本一丁目 12 番４号

長崎大学医歯薬学総合研究科総務課研究支援担当
095-819-7198
福島県立医科大学〒 960-1295

福島市光が丘１番地

福島県立医科大学医療研究推進課
024-547-1794

183

採択状況

新潟県
長野県
富山県
石川県
静岡県
愛知県
中部
島根県
岡山県
広島県
山口県
香川県
徳島県
中国・四国

福岡県
佐賀県
長崎県
熊本県
大分県
沖縄県
九州・沖縄

1
1
1
4
2
4
13

青森県
秋田県
宮城県
山形県
福島県
東北

1
7
42
1
1
2
54

茨城県
栃木県
群馬県
埼玉県
千葉県
東京都
神奈川県
関東
滋賀県
京都府
大阪府
兵庫県
奈良県
和歌山県
近畿

8
2
8
4
2
1
25

13
2
5
2
14
16
4
56
アメリカ
イギリス
ウクライナ
カザフスタン
ベラルーシ
ロシア
中国
海外

1
9
7
4
1
1
23

合計

3
1
2
1
4
1
3
15
204

重点プロジェクト研究課題

福島原発事故対応プロジェクト課題①低線量・低線量率放射線の影響に関する研究①ゲノム損傷修復の分子機構に関する研究②内部被ばくの診断・治療法の開発②放射線発がん機構とがん治療開発に関する研究③放射線防護剤の開発研究③放射線災害医療開発の基礎的研究④放射線災害におけるリスクコミュニケーション④被ばく医療の改善に向けた再生医学的基礎研究⑤放射線災害における健康影響と健康リスク評価研究のあり方等に関する研究⑥ＲＩの医療への応用

自由研究課題, 34

福島①, 37
福島②, 1
福島③, 4

重点⑥, 11
福島④, 16
重点⑤, 18

重点④, 12重点③, 5

184

7
1
6
2
2
18

重点①, 35
重点②, 31

Ⅱ．平成30年度トライアングルプロジェクト

目

次

平成 30 年度トライアングルプロジェクト採択一覧

189

平成 30 年度トライアングルプロジェクト研究成果報告
低線量被ばく影響とリスク研究

197

放射線障害医療235

放射線災害の社会影響と放射線防護

293

≪付録≫
トライアングルプロジェクトについて313

平成30年度トライアングルプロジェクト採択一覧

平成30年度

トライアングルプロジェクト採択一覧

申請研究名称

研究者

研究者所属

協力者

（テーマ１）低線量被ばく影響とリスク研究

医療放射線被ばくの人体影響評価

低 LET と高 LET の RI 内用治療が正常組織機能に及ぼす影響に関する基礎研究

低線量 α 線照射と細胞性免疫が細胞の生存能に及ぼす影響に関する研究

岡田

守人

広島大学

田代

聡

広島大学

工藤

崇

長崎大学

石田

隆史

福島県立医科大学

竹石恭知

福島県立医科大学

工藤

崇

長崎大学

なし

なし
趙

松吉

福島県立医科大学

西

弘大

長崎大学
なし

織内

昇

福島県立医科大学

稲葉

俊哉

広島大学

CT 検査による放射線被ばくの染色体への影響解析と生
長町安希子
物学的線量評価

広島大学

坂井

晃

福島県立医科大学

笹谷めぐみ

広島大学

本庶

仁子

広島大学

組織幹細胞動態を基軸としたモデル動物における線量率
大野
効果の研究

芳典

広島大学

鈴木

啓司

長崎大学

大津留

晶

福島県立医科大学

継英

広島大学

低線量率・低線量放射線被ばくによるゲノム変異の分子
鈴木
機序解明

啓司

長崎大学

緑川

早苗

福島県立医科大学

孫

野地秀義

なし

なし

191

申請研究名称

福島県における小児甲状腺がん発症者の末梢血リンパ球を用いた転座型染色体解析による生物学的線量評価

研究者

研究者所属

松浦

伸也

広島大学

宮本

達雄

広島大学

坂井

晃

福島県立医科大学細矢

光亮

福島県立医科大学

石川徹夫

福島県立医科大学

大平哲也

福島県立医科大学

川上

秀史

広島大学

松浦

伸也

広島大学

ゲノム編集法を用いた放射線感受性細胞の作製と解析
達雄

広島大学

吉浦孝一郎

長崎大学

藤本

成明

広島大学

Mn-56 低線量内部被曝の病理組織学的解析と障害メカニ
中島
ズムの解析

正洋

長崎大学

七條

和子

長崎大学

堀越

保則

広島大学

星

なし
山内

基弘

長崎大学

神谷

研二

広島大学

正常 B リンパ球由来 iPS 細胞を用いた多発性骨髄腫の腫笹谷めぐみ
瘍起源異常 B リンパ球の解明

広島大学

津山

尚宏

福島県立医科大学

山内

基弘

長崎大学

染色体異常頻度に影響を与える分子の解析

なし

なし
阿部

192

佐藤真紀
鈴木眞一

鈴木

聡

なし
宮本

放射線照射後のヒト細胞における DNA 二本鎖切断の正確な修復経路を選択するメカニズムの解明

協力者

悠

福島県立医科大学正治

高辻俊之

申請研究名称

研究者

研究者所属

協力者

（テーマ２）放射線障害医療
α 線放出核種アスタチン（211At）による細胞死誘導効果
ならびに細胞増殖抑制効果の基礎的研究

固形がんに対する包括的癌免疫療法の開発

低酸素応答シグナルと放射線障害医療

動物モデルを用いた甲状腺癌の研究

西

弘大

長崎大学

織内

昇

福島県立医科大学

一戸

辰夫  

広島大学

大戸

斉

福島県立医科大学鈴木義行

福島県立医科大学

谷本

圭司

広島大学

李

桃生

長崎大学

鈴木

義行

福島県立医科大学

藤本

成明

広島大学

永山

雄二

長崎大学

松山

睦美

長崎大学

川瀬

孝和

広島大学

池添

隆之

福島県立医科大学

東

幸仁

広島大学

李

桃生

長崎大学

なし

放射線障害に起因する移植後合併症の予防法の開発

長井一浩
鈴木弘行

河野浩二
斎藤 清

なし

なし

なし

緊急被ばくに対する再生医療体制の確立

なし
石田

隆史

福島県立医科大学

竹石恭知

福島県立医科大学

一戸

辰夫

広島大学

稲葉

俊哉

広島大学

放射線誘発 MDS の発症機序の解明

なし
中田雄一郎

広島大学

宮﨑

長崎大学

泰司

193

申請研究名称

研究者

研究者所属

廣橋

伸之

広島大学

前田

正浩

福島県立医科大学

谷本

圭司

広島大学

後藤

信治

長崎大学

佐治

重衡

福島県立医科大学

医療従事者向け原子力災害医療スマホアプリ開発

低酸素下乳がんにおける ERBB 制御と放射線応答

協力者

貞森拓磨

α 線放出核種アスタチン（211At）標識抗 CD33 抗体によ 井手口怜子
る急性骨髄性白血病の治療効果および正常組織への影響に関する基礎的研究
趙松吉
アルファカメラと SPECT 診断を用いたドジメトリーの 井手口怜子融合とモンテカルロシミュレーションによる理論予測との比較による放射線障害の予測
右近 直之

なし

長崎大学
なし
福島県立医科大学
長崎大学
なし
福島県立医科大学

廣橋

伸之

広島大学

宮﨑

泰司

長崎大学

久保田明子

広島大学

高村

昇

長崎大学

佐藤

健一

広島大学

原爆および放射線災害における被災住民の心理と行動な横田
らびに健康影響に関する総合的分析

賢一

長崎大学

後藤

あや

福島県立医科大学

保田

浩志

広島大学

放射線災害に関するメディア情報による福島県民の健康
廣田
影響不安の実態と放射線情報リテラシーの向上

誠子

広島大学

安村

誠司

福島県立医科大学

保田

浩志

広島大学

原発事故後における健康と Well-being のモニタリングへ
高村の市民参加の効果に関する研究

昇

長崎大学

谷川

攻一

福島県立医科大学

急性放射線症候群に伴う敗血症性免疫麻痺の病態解明

太田浩平（テーマ３）放射線災害の社会影響と放射線防護
研究機関における原爆被ばく学術資料の基礎研究

194

なし

なし

堀内輝子

なし

平成30年度トライアングルプロジェクト
研究成果報告低線量被ばく影響とリスク研究

医療放射線被ばくの人体影響評価
研究組織
拠点機関研究者：田代聡（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）岡田守人（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

工藤

崇

竹石

恭知（福島県立医科大学ふくしま国際医療センター：教授）石田隆史（福島県立医科大学ふくしま国際医療センター：教授）（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

研究目的
日本人の平均被ばく量のおよそ３分の２が放射X線診断の頻度と発がんリスク

線診断と放射線治療などの医療行為による被ばくであることは広く知られている。医療放射線被ば

3.5

くは医学上のベネフィトがある被ばくであるが、3.0

ため、医療放射線被ばくのリスクを定量的に評価する必要がある。しかし、医療放射線被ばくのリ
スクは、いまだ不明な点が多い。そこで、本研究では、放射線診断（CT、FDG PET/CT、心臓カ

発がんリスク (%)

リスクもあることは否定できない（図１）。このテーテル検査）や放射線治療などの医療放射線被

84

2.5

放射線被ばくの人体影響の定量的評価法の確立か

寿命(2013, WHO)

83

2.0

uオーストラリア

1.5

82

82

uカナダ
uスウェーデン
u⽶国

1.0

81

250

500

uドイツ

81

79

u英国

0.5
0.0
0

ばくに伴うゲノム障害の定量的解析を行う。医療
ら、放射線感受性の個人差の解明や放射線治療の

u⽇本

750

1000

1250

1500

年間放射線診断回数(1000⼈当たり)
Berrington de Gonzalez A et al. Lancet (2004) 363:345-351

副作用予測など臨床応用を目指す。

図１

国別の X 線診断頻度と発がんリスクの関係研究実施内容１）非がん症例における CT の影響評価
結果：不整脈、肝炎のために胸部及び腹部 CT 検査を受けた 60 症例について、検査前後での末梢血リンパ球の二動
原体染色体、環状染色体の解析を PNA-FISH 法により行なった。その結果、これらの染色体異常が CT 検査により有意に増加することが明らかになった（図２）。さらに、染色体異常の増加には、個人差があることが示された（図３）。低線量放射線被ばくによる染色体異常の増加に個人差があることは、15 人の健常人ボランティアから提供された末梢血リンパ球の染色体解析により確認された（図４、５、６）。
これらの結果を、Radiation Research 誌に報告した（文献２）。

図２

非がん症例 CT 検査による染色体異常の増加

図３

CT 検査での被ばく線量と染色体異常の関係

197

低線量被ばく影響とリスク研究

図４

健常人リンパ球の被ばく線量と染色体異常の関係（１）

図６

図５

健常人リンパ球の被ばく線量と染色体異常の関係（３）

健常人リンパ球の被ばく線量と染色体異常の関係（２）２）胸部 CT よる放射線被ばくの影響評価：肺がんフォローアップ症例について、胸部 CT 検査の前後で採取した末梢血単核球の PNA プローブを用いた FISH 法による染色体解析、リン酸化ヒストン H2AX フォーカスの検出による
DNA 損傷解析を行い、胸部 CT による放射線被ばくの影響評価を進めている。
３）FDG PET/CT による放射線被ばくの影響評価：長崎大学での放射線治療前の FDG PET/CT 受診者を対象として、
医療放射線による染色体解析、DNA 損傷解析を行い、放射線被ばくの影響評価を進めている。
４）甲状腺がん転移治療の放射線被ばくの影響評価：ヨウ素 -131 大量投与による甲状腺がん転移治療患者（投与量 3 ～5GBq）について、染色体解析、DNA 損傷解析を行い、放射線被ばくの影響評価を行う。
５）心臓カテーテル検査における放射線被ばくの影響
結果：冠動脈造影／経皮的冠動脈形成術を受けた患者および術者において、末梢血単核球内の DNA 損傷量をリン酸
化ヒストン H2AX フォーカスの検出により検討する。
６）DNA 損傷定量による心血管疾患のリスクマーカー確立の試み：心血管疾患症例について、末梢血単核球内の DNA
損傷量をリン酸化ヒストン H2AX フォーカスなどのゲノム損傷因子の定量的解析により検討し、リスクマーカーとしての有用性の検討を進めている。
７）小児がんサバイバーにおける DNA 損傷定量―心血管合併症との関連の検討：小児がんサーバーバーの末梢血単核球
内の DNA 損傷量をリン酸化ヒストン H2AX フォーカスなどのゲノム損傷因子の定量的解析により検討し、心血管合併症との関連について検討を進めている。
今後の展望
本年度の研究の結果により、CT 検査程度の低線量放射線被ばくによる染色体異常の増加には、個人差があることが示された。今後は、今回示された健常人での染色体の放射線感受性についての個人差がどのようなメカニズムで生じているのかを検討する。さらに、PNA-FISH 法を用いた解析の自動化、高精度化をより進めることで、さらに多くの症例について放射線の人体影響の個人差についてのより精密な定量的評価を行う予定である。

198

低線量被ばく影響とリスク研究
発表論文
１）Ihara M, Ashizawa K, Shichijo K, Kudo T: Expression of the DNA-dependent protein kinase catalytic subunit isassociated with the radiosensitivity of human thyroid cancer cell lines. J Radiat Res. 60(2):171-177 2019２）Shi L, Fujioka K, Sakurai-Ozato N, Fukumoto W, Satoh K, Sun J, Awazu A, Tanaka K, Ishida M, Ishida T, Nakano
Y, Kihara Y, Hayes CN, Aikata H, Chayama K, Ito T, Awai K, Tashiro S: Chromosomal Abnormalities in Human
Lymphocytes after Computed Tomography Scan Procedure. Radiat Res. 190(4):424-432. 2018３）Ideguchi R, Yoshida K, Ohtsuru A, Takamura N, Tsuchida T, Kimura H, Uetani M, Kudo T:  The present state ofradiation exposure from pediatric CT examinations in Japan-what do we have to do?  J Radiat Res. 59 (suppl_2):
ii130-ii136, 2018４）Shi L, Tashiro S: Estimation of the effects of medical diagnostic radiation exposure based on DNA damage. J
Radiat Res. 59 (suppl_2): ii121-ii129, 2018
学会発表
１）Clinical Application of Cytogenetical Analysis in Patients and A-bomb Survivors Receiving CT Scan Exam andRadiotherapy
Satoshi Tashiro
2nd Research Coordinators Meeting (RCM) programme
Coordinated Research Project (CRP) on Applications of Biological Dosimetry Methods in Radiation Oncology,
Nuclear Medicine, Diagnostic and Interventional Radiology (E35010)
2019 年２月
２）DNA damage and inflammatory cytokine expression induced by radiation exposure from cardiac catheterizationan analysis in patients and operators.
Yuichiro Jin（神雄一朗），Takafumi Ishida, Shunsuke Watanabe, Lin Shi, Chiemi Sakai, Masayoshi Oikawa, Atsushi
Kobayashi, Takayoshi Yamaki, Hiroyuki Kunii, Kazuhiko Nakazato, Mari Ishida, Satoshi Tashiro, Yasuchika
Takeishi
AHA (American Heart Association) Scientific Sessions 20182018 年 11 月
３）放射線被ばくによる染色体異常田代聡

第 91 回日本整形外科学会学術総会シンポジウム 10 整形外科医の医療被曝の現状と対策
2018 年５月
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
なし

199

低線量被ばく影響とリスク研究

低 LET と高 LET の RI 内用治療が正常組織機能に及ぼす影響に関する基礎研究
研究組織
拠点機関研究者：工藤
趙崇松吉（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

研究目的
RI 内用療法の特徴として、β 線放出または α 線放出する核種で標識した化合物が病変組織または腫瘍細胞に特異的発現する分子・受容体に特異的結合することで、病変細胞または腫瘍細胞に障害をもたらして、治療効果を発揮する。また
β 線は低線エネルギー付与（低 LET）、α 線は高線エネルギー付与（高 LET）特徴を有すため、β 線と α 線が組織への影
響は異なる。組織中での β 線または α 線の飛程が短いため、病変周囲組織への影響が少なく、副作用が小さいと考えられている。しかし、標的以外の正常組織に及ぼす β 線または α 線の影響に関する動物実験は少なく、特に各臓器機能に対する長期的な影響に関する詳細なデータは乏しい。本研究では、β 線放出（例えば Lu-177、I-131）または α 線放出（例えば At-211）核種で標識した化合物が正常マウスの各組織機能に及ぼす影響を検討することを目的とする。
研究実施内容本年度ではがん治療を目的とする α 線による抗腫瘍効果や安全性の基礎となるフリーの α 線と α 線放出核種標識化合物の正常組織に及ぼす影響を評価するため、α 線放出核種であるアスタチン 211（211At）と 211At 標識化合物である meta[211At]astatobenzylguanidine（211At-MABG）の正常マウスにおける体内動態の比較を行った。
イソフルラン麻酔下で雄性９週齢の正常マウス（C57BL/6N）に 211At（n=25）を 0.13MBq または 211At-MABG（n=25）
を 0.2MBq 投与し（図１）、投与後５分、１時間、３時間、６時間、24 時間（各群 n = ５）後に屠殺し、臓器・組織（血液、血漿、筋肉、心臓、肺、脾臓、膵臓、白色脂肪、精巣、胃、小腸、大腸、腎臓、副腎、肝臓、褐色脂肪、顎下腺、骨、脳、甲状腺）を摘出して重量と放射能を測定した。臓器・組織への 211At または 211At-MABG の集積量は、投与放射線量に対する臓器・組織単位グラム当たりの放射線量（％）である、%ID/g で表した。マウスの甲状腺の重さは正確に測れないため、甲状腺への集積量は %ID で表した。
その結果、血液、血漿、筋肉、心臓、脾臓、膵臓、小腸、大腸、腎臓、副腎、肝臓、骨、そして褐色細胞へフリーの211

At の集積は時間とともに減少した。胃、精巣への 211At の集積は１時間と３時間で最も高く、その後時間とともに減少した。顎下腺は投与後６時間の群で最も高い集積を示した。甲状腺への 211At の集積は時間とともに増加した。筋肉、白
色脂肪、脳への 211At 集積は低かった。一方、211At-MABG の血中からのクリアランスが早く、甲状腺への集積は低かった。
また心臓と副腎への 211At-MABG 集積が高かった（図２、３）。

図１

200

マウス体重、211At と 211At-MABG 投与量

低線量被ばく影響とリスク研究

図２

図３

正常マウスにおけるフリー 211At と 211At-MABG の体内分布正常マウスにおける甲状腺と副腎へのフリー 211At と 211At-MABG の集積

今後の展望
正常マウスにおける 211At または 211At-MABG の正常組織への吸収線量を算出し、正常組織への影響を長期間観察する予定である。特に 211At 標識化合物の治療による抗腫瘍効果が表れた際の正常組織への影響を明らかにする予定である。
発表論文
１．Nakata N, Kiriu M, Okumura Y, Zhao S, Nishijima K, Shiga T, Tamaki N, Kuge Y, Matsumoto H. Comparativeevaluation of 18F-DiFA and its analogues as novel hypoxia positron emission tomography and 18F-FMISO as the201

低線量被ばく影響とリスク研究
standard. Nucl Med Biol. 70(2): 39-45, 2019.
２．Shimizu Y, Zhao S, Yasui H, Nishijima K, Matsumoto H, Siga T, Tamaki N, Ogawa M, Kuge Y. A novel PET
probe [18F]DiFA accumulates in hypoxic region via glutathione conjugation following reductive metabolism. Mol
Imaging Biol. 21(1):122-129, 2019.
３．Tan C, Zhao S, Higashikawa K, Wang Z, Kawabori M, Abumiya T, Nakayama N, Kazumata K, Ukon N, Yasui
H, Tamaki N, Kuge Y, Shichinohe H, Houkin K. [18F]DPA-714 PET imaging shows immunomodulatory effect of
intravenous administration of bone marrow stromal cells after transient focal ischemia. EJNMMI Res. May 2;8(1):35,
2018
４．Yamasaki K, Yamashita A, Zhao Y, Shimizu Y, Nishii R, Kawai K, Tamaki N, Zhao S, Asada Y, Kuge Y. In vitro
uptake and metabolism of [14C]Acetate in rabbit atherosclerotic arteries: Biological basis for atherosclerosis
imaging with [11C]Acetate. Nucl Med Biol 56(8):21-25, 2018
学会発表
１．Zhao S, Aoki M, Washiyama K, Ukon N, Tan C, Shimoyama S, Kubo H, Oriuchi N, Takahashi K, Ito H, Takenoshita S.
Biodistribution of free 211At and meta-[211At]astatobenzylguanidine (MABG) in normal mice. 正常マウスにおけるフリー 211At および meta-[211At]astatobenzylguanidine（MABG）の体内動態．第 58 回日本核医学会学術総会．2018 年
11 月 15－17 日．沖縄
２．右近 直之，鷲山 幸信，趙 松吉，織内 昇，粟生木 美穂，譚 成博，下山 彩希，久保 均，高橋 和弘，伊藤 浩．
Dosimetry of free 211At and meta-[211At]astatobenzylguanidine (MABG) in normal mice. 正常マウスにおけるフリー
211

At および meta-[211At]astatobenzylguanidine（MABG）の組織吸収線量評価．第 58 回日本核医学会学術総会．

2018 年 11 月 15－17 日．沖縄
３．粟生木美穂，峯岸

克行，鈴木

寿，小田

敬，佐々木茂範，鷲山幸信，西嶋剣一，趙211

松吉，永津弘太郎，張明

211栄，高橋和弘．Manufacture and Quality Evaluation Using Synthesizer of [ At]MABG. [ At]MABG の自動合成装置を用いた製造と品質評価．第 58 回日本核医学会学術総会．2018 年 11 月 15－17 日．沖縄
４．久保 均，下山 彩希，右近 直之，趙 松吉，伊藤 浩，高橋和弘，粟生木美穂，鷲山 幸信，西嶋剣一，佐々木茂範，矢吹省司．
Is it possible to detect the contamination of At-211 using survey meter ? At-211 の汚染はサーベイメーターを用いた直接法によって検出できるか？第 58 回日本核医学会学術総会．2018 年 11 月 15－17 日．沖縄
５．久保 均，右近 直之 , 下山 彩希，趙 松吉，伊藤 浩，高橋和弘，粟生木美穂，鷲山 幸信，西嶋剣一，佐々木茂範，矢吹省司．Evaluation of the distribution of At-211 solution dispersion in the small an imal cage

小動物用飼育ケージ

内での At-211 水溶液の飛散の空間分布の評価．第 58 回日本核医学会学術総会．2018 年 11 月 15－17 日．沖縄
６．粟生木 美穂，趙 松吉，小川 数馬．α 線内用療法を目指した Bombesin 誘導体の基礎的検討
第 16 回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム（PPF2018）2018 年９月３～４日，三浦市
７．下山 彩希，久保 均，右近 直之，趙 松吉，高橋和弘，粟生木美穂，鷲山 幸信 , 西嶋剣一，佐々木茂範，伊藤 浩．「At-211
による汚染はサーベイメーターを用いた直接法によってどこまで検出できるか？第 33 回福島県核医学研究会．2018
年７月７日，郡山市
８．趙

松吉，譚

成博，右近

直之，西嶋

剣一，東川

桂，安井

博信，七戸

秀夫，玉木

長良，久下

裕司．核

医学イメージングを用いた脳梗塞に対する骨髄間質細胞治療による脳局所の代謝・機能変化の評価．第 14 回小動物
インビボイメージング学会．2018 年７月 28 日．長崎市
９．右近

直之，趙

松吉，下山

彩希，久保

均，伊藤

浩．核種ごとの Cross Calibration Factor（CCF）測定は必要か？

～小動物用 PET/CT 装置における検討～．第 14 回小動物インビボイメージング学会．2018 年７月 28 日．長崎市
10．Naoyuki Ukon, Kohshin Washiyama, Zhao Songji, Noboru Oriuchi, Miho Aoki, Chengbo Tan, Saki Shimoyama,
Hitoshi Kubo, Kazuhiro Takahashi, Hiroshi Ito. Human internal radiation dose estimation using pharmacokinetics
of free 211At and meta-[211At]astatobenzylguanidine (MABG) in normal mice. The 3rd International Symposium of
the Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation Disaster Medical Science. Fukushima, Japan. Jan.

202

低線量被ばく影響とリスク研究
2019, Canada
11．Yasui H, Higashikawa K, Shimizu Y, Shibata Y, Zhao S, Matsumoto H, Shiga T, Tamaki N, Kuge Y. Investigationof the influence of intratumoral glutathione status on the distribution of a hypoxic probe [18F]FMISO. WFNMB
2018. 2018.4.20-24, Australia.
12．Oriuchi N, Washiyama K, Nishijima K, Aoki M, Zhao S, Ukon N, Takahashi K. Targeted Alpha Therapy in Japan Where we are in 2018 –. EANM’19. 2018.10.16. Düsseldorf, Germany
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
特記事項：本研究は福島県立医科大学先端臨床研究センター助手

粟生木美穂らの多大な貢献による成果であることを特記し深甚なる謝意を表する．

203

低線量被ばく影響とリスク研究

低線量 α 線照射と細胞性免疫が細胞の生存能に及ぼす影響に関する研究
研究組織
拠点機関研究者：西

弘大

織内

昇

（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

研究目的
α 線は組織内の飛程が短いため正常細胞の障害が少なく生物学的効果の優れた特性を有するため、効果的に DNA 二重鎖切断を誘導して細胞に修復困難なダメージを与えることから、がん治療に有効である。サイクロトロンで製造可能な
211

At（α 線飛程：55-70μm）は、ハロゲン元素のため安定な共有結合で分子に導入できる。ヨウ素と比較して標識効率や標識後の安定性が低いとされているが、優れた物理学的特性から治療薬の開発が注目されており、標識抗体による治療もその候補である。
本研究ではがん幹細胞に発現するタンパクを認識する抗体を RI 標識し、211At 標識抗体による難治性腫瘍の治療開発のための RI 標識抗体の評価を行う。125I 標識抗体および 211At 標識抗体を作成し、抗原を発現するがん細胞株を移植して作成した腫瘍モデルにおける体内動態と腫瘍に対する親和性を比較して 211At 標識抗体の有用性に関する基礎検討を行う。
研究実施内容抗体をクロラミン T 法でヨウ素標識し標識効率と安定性を確認した。ヒト癌細胞におけるヨウ素標識抗体の取り込み
を in vitro 実験で評価し、高い取り込みを示した細胞株に対する 125I 標識抗体の特異的結合を確認した（図１）。

12.0
11.0
10.0
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0

125I-標識抗体ｘ1
125I-標識抗体ｘ20

BxPC-3

PANC-1

MIA-PaCa

白血病細胞

無細胞

図１

この細胞を移植した担癌モデルマウスにおける 125I 標識抗体および 211At 標識抗体の体内動態を検討した。211At 標識抗体の PBS およびマウス血漿中での安定性を検討し安定であることを確認した。担癌モデルマウスは、前記の抗体による免疫染色で抗原の高発現を確認した腫瘍細胞株を移植して作成した。
担癌モデルマウスに 125I 標識抗体および 211At 標識抗体を投与し、投与 24 時間後までの各群のマウスをイソフルラン麻酔下で安楽死させ、血液、血漿、心臓、脾臓、膵臓、小腸、大腸、腎臓、副腎、肝臓、骨、褐色脂肪、唾液腺、甲状腺などの主要臓器と腫瘍を摘出して重量と放射能を測定し、集積を %ID/g で定量した。
211
At 標識抗体の体内分布（図２）は 125I 標識抗体の体内分布（図３）と類似しており、腫瘍への集積も相同であっその結果、た。本抗体は IgG であるため血中クリアランスが遅く、211At の物理学的半減期７時間に近い６時間後の時点で、血漿中に 125I 標識抗体は 47.7％ ID/g、211At 標識抗体は 38.9％ ID/g と高い値であった。

204

低線量被ばく影響とリスク研究

211At-CXCR4-Ab 6hr
45.0
40.0
35.0

％ID/ｇ

30.0
25.0
20.0
15.0
10.0
5.0
0.0

血液

血漿

筋肉

心臓

肺

脾臓

膵臓

白色脂肪

精巣

腎臓

副腎

肝臓

褐色脂肪 甲状腺

骨

脳

腫瘍

肝臓

褐色脂肪 甲状腺

骨

脳

腫瘍

図２

125I-CXCR4-Ab 6hr
60.0
50.0

%ID/g

40.0
30.0
20.0
10.0
0.0

血液

血漿

筋肉

心臓

肺

脾臓

膵臓

白色脂肪

精巣

腎臓

副腎

図３

今後の展望
本研究では 211At 標識抗体を作成し、腫瘍モデルにおける体内動態を 125I 標識抗体と比較したところ、両者が相同であることが明らかにされ、211At 標識抗体の feasibility を確認することができた。
使用した抗体は whole IgG であるためマウスにおいても血中動態が遅く、半減期が比較的短い 211At の輸送体として最適ではない。また使用した抗原 - 抗体系は、標識抗体の腫瘍集積性が十分に高くなかった。
がん幹細胞に対する治療は、再発や転移を抑制する治療として有効と考えられるため、今後は 211At 標識抗体による invitro での細胞障害および in vivo での抗腫瘍効果の検討を試みる価値があるものと思われる。
これらの研究により、がん幹細胞を標的とする 211At 標識抗体の有効性に関する基礎的な知見を集積し、難治性腫瘍に対する α 線による治療開発のための proof of concept を明らかにしたい。
発表論文
１．Nishikawa K, Tsuburaya A, Yoshikawa T, Kobayashi M, Kawada J, Fukushima R, Matsui T, Tanabe K, Yamaguchi
K, Yoshino S, Takahashi M, Hirabayashi N, Sato S, Nemoto H, Rino Y, Nakajima J, Aoyama T, Miyagi Y, Oriuchi N,
Yamaguchi K, Miyashita Y, Morita S, Sakamoto J. A randomised phase II trial of capecitabine plus cisplatin versus
S-1 plus cisplatin as a first-line treatment for advanced gastric cancer: Capecitabine plus cisplatin ascertainment205低線量被ばく影響とリスク研究
versus S-1 plus cisplatin randomised PII trial (XParTS II). Eur J Cancer 2018. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.06.026.
２．Kiko T, Masuda A, Nemoto A, Tominaga H, Oriuchi N, Yoshihisa A, Takeishi Y. Cardiac sarcoidosis after
glucocorticoid therapy evaluated by 18F-fluorodeoxyglucose PET/MRI. J Nucl Cardiol. 2018 Apr;25(2):685-687. doi:
10.1007/s12350-017-1066-x.
３．Masuda A, Nemoto A, Yamaki T, Oriuchi N, Takenoshita S, Takeishi Y. Assessment of myocardial viability of apatient with old myocardial infarction by 18F-fluorodeoxyglucose PET/MRI. J Nucl Cardiol. 2018 Aug;25(4):14231426. doi: 10.1007/s12350-017-0941-9.
４．織内昇，菅原茂耕，赤谷憲一．α 線核種による癌治療の進歩と放射線治療のなかの位置づけ

特集

核医学治療の放射線治療への新規応用．臨床放射線 63: 989-994, 2018
５．織内昇，菅原茂耕，廣正

内分泌・糖尿病・代謝内科

智．診断

２）画像診断．褐色細胞腫・パラガングリオーマ診療ガイドライン 2018．

47:452-457, 2018

学会発表
１．Oriuchi N, Washiyama K, Nishijima K, Aoki M, Zhao S, Ukon N, Takahashi K. Targeted Alpha Therapy in Japan Where we are in 2018 –. EANM’19. 2018/10/16. Düsseldorf, Germany
２．Oriuchi N. Theranostics in Japan and current status of Fukushima Medical University. Theranostics World
Congress 2019. March 2, 2019/3/2. Jeju, Korea
３．Hitoshi Kubo, Ayaka Nemoto, Naoyuki Ukon, Takashi Kanezawa, Hironobu Ishikawa, Katsuyuki Kikori, Hideaki
Takasumi, Hiroshi Ito, Noboru Oriuchi, and Shoji Yabuki.

Impact of Model-based Attenuation Correction Method

18

for F-FDG Whole-body PET/MRI. ISMRM2018. 2018 年 6/16-21. Paris, France
４．Songji Zhao, Miho Aoki, Kohshin Washiyama, Naoyuki Ukon, Chengbao Tan, Saki Shimoyama, Hitoshi Kubo,
Noboru Oriuchi, Kazuhiro Takahashi, Hiroshi Ito, Seiichi Takenoshita. Biodistribution of free 211At and meta[211At]astatobenzylguanidine (MABG) in normal mice.  第 58 回日本核医学会総会．2018/11/16．宜野湾
５．織内

昇．α 線放出核種によるがん治療の進歩と国内における研究開発．日本放射線腫瘍学会総会．2018/10/11．

京都
６．右近直之，織内
織吸収線量

昇，他．正常マウスにおけるフリー 211At および meta-[211At]astatobenzylguanidine（MABG）の組

第 58 回日本核医学会総会

2018/11/16．宜野湾

根本彩香，久保均，右近直之，金澤崇史，石川寛延，高済英彰，樵勝幸，菅原茂耕，織内昇，伊藤浩．18F-FDG
Whole-body PET/MRI における減弱補正マップ補間法の違いが SUV 値に与える影響の評価．日本放射線技術学会
総会学術大会2018/4/16-21．横浜

その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
特許申請，新聞等広報，受賞：なし
特記事項：本研究は福島県立医科大学先端臨床研究センター教授
を特記し深甚なる謝意を表する．

206

趙松吉博士らの多大な貢献による成果であること

低線量被ばく影響とリスク研究

CT 検査による放射線被ばくの染色体への影響解析と生物学的線量評価
研究組織
拠点機関研究者：坂井

協

力

晃

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

稲葉俊哉（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

長町

安希子（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

者：野地

秀義

（福島県立医科大学腫瘍内科学講座：准教授）

研究目的
CT 検査を受けた小児において白血病や脳腫瘍が増加したと報告があり（Lancet, 2012）、低線量被ばくの典型であり医療被ばくの中でも被ばく線量の高い CT 検査による人体への影響を解明する必要がある。本研究では、CT 検査による放射線被ばくの生物学的線量評価のため以下の研究項目を行い、低線量被ばくによる染色体への影響と、さらにその解析に影響する加齢や喫煙などの交絡因子の関わりを明らかにする。
研究実施内容（1）方法
１回の CT 検査前後での二動原体染色体（DIC）と転座型染色体の形成数を解析し、さらに CT 検査３回（年１回）の累積による実効被ばく線量を計測し染色体異常の形成数との関係を解析した。
①

対象：８人（男性５人、女性３人）、年齢中央値

64 歳（27 〜 77 歳）②

二動原体染色体解析（Dics）：Centromere-fluorescence in situ hybridization (Centromere-FISH) with the Poseidon
probe (KRATECH, Amsterdam, The Netherlands)③

転座型染色体解析（Trs）：Chromosome painting with the Customized XCP-Mix probe for chromosomes 1, 2, and 4(Mix-#1R-#2G-#4RG; MetaSystems, Altlussheim, Germany)

実行被ばく線量推計：Computational dosimetry system (WAZA-ARI:http://waza-ari.nirs.go.jp/waza_ari/ )（2）結果
論文投稿中のため省略。
今後の展望
CT 検査時の放射線被ばくの影響を染色体異常（二動原体染色体または転座型染色体）の形成数の増加で解析するだけ
でなく、次世代シークエンシングを用いて CT 検査前後での mutation 解析を行うと面白いかもしれない。
発表論文
Yu Abe, Hideyoshi Noji, Tomisato Miura, Misaki Sugai, Yumiko Kurosu, Risa Ujiie, Naohiro Tsuyama, Aki Yanagi,
Yukari Yanai, Takashi Ohba, Tetsuo Ishikawa, Kenji Kamiya, Mitsuaki A. Yoshida, Akira Sakai. Investigation of the
cumulative number of chromosome aberrations induced by three consecutive CT examinations.（投稿中）
学会発表
１．Yu Abe, Hideyoshi Noji, Misaki Sugai, Yumiko Kurosu, Takashi Ohba, Naohiro Tsuyama, Aki Yanagi, Yukari
Yanai, Tetsuo Ishikawa, Tomisato Miura, Kenji Kamiya, Mitsuaki A Yoshida, Akira Sakai. Investigation of the
cumulative number of chromosome aberrations induced by three consecutive CT scans. American Association forCancer Research Annual Meeting 2018. Chicago. USA. 2018.4.15.

207低線量被ばく影響とリスク研究
２．Abe Y, Noji H, Sugai M, Kurosu Y, Tsuyama N, Yanagi A, Yanai Y, Ohba T, Ishikawa T, Miura T, Kamiya K,
Yoshida MA, Sakai A. Analysis of the number of chromosome aberrations induced by three consecutive CT
examinations. 第 61 回日本放射線影響学会．長崎県長崎市．2018.11.7.
３．Yu Abe, Hideyoshi Noji, Misaki Sugai, Yumiko Kurosu, Naohiro Tsuyama, Aki Yanagi, Yukari Yanai, Takashi
Ohba, Tetsuo Ishikawa, Tomisato Miura, Kenji Kamiya, Mitsuaki A. Yoshida, Akira Sakai. Analysis of the numberof chromosome aberrations induced by three consecutive CT examinations. 放射線災害・医科学研究拠点 第３回国際シンポジウム．福島県福島市．2019.1.13.
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
１．第 61 回日本放射線影響学会

若手優秀演題賞

２．放射線災害・医科学研究拠点 第３回国際シンポジウム 最優秀ポスター賞

208低線量被ばく影響とリスク研究

組織幹細胞動態を基軸としたモデル動物における線量率効果の研究
研究組織
拠点機関研究者：鈴木啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）

笹谷めぐみ（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

本庶仁子（広島大学原爆放射線医科学研究所：講師）

大野芳典（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

大津留晶（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

研究目的
放射線被ばく影響の線量率効果の研究は、低線量被ばく影響を理解するにあたっては極めて重要であり、その基盤メカ
ニズムの解明には、組織幹細胞への影響に根ざした組織反応の解明が不可欠である。そこで本申請研究では、ゼブラフィッ
シュやマウスなどの放射線高感受性実験動物に対する放射線被ばくの生物学的影響を、照射線量率による違いといった観点から組織細胞生物学的に解析し、放射線影響の線量率依存性の分子機構を明らかにする。
研究実施内容長崎大：鈴木
放射線被ばく影響の線量率効果の研究は、長期慢性被ばく影響を理解するうえで極めて重要であり、その基盤メカニズ
ムの解明には、組織幹細胞への影響に根ざした組織反応の解明が不可欠である。本研究では、マウスの放射線発がんシステムを対象にして、放射線被ばくの生物学的影響を、組織細胞生物学的に解析する実験系の確立をめざしてきた。その結果、放射線による急性の組織反応のみならず、晩発影響にも組織反応が深く関与している事が次第に明らかになってきた。
さらに、非がん影響との接点も見据えながら、組織反応を基軸とした放射線影響研究の展開について議論している。
B6C3F1 マウスを用いた放射線発がん系では、放射線被ばく後、約 200 日程度で胸腺リンパ腫などの造血系腫瘍が発生し、400 日を超える頃から肝臓がんや肺がんが発生する。また、ラットを用いた放射線発がん系では、乳がんの誘導が対象となる。しかしながら、これらのがん発症に至るメカニズムは、胸腺リンパ腫においてがん遺伝子の解析が進んでいることを除けば、ほとんどが明らかにされていない。そこで、放射線照射後からの組織反応を時空間的に追跡することにより、発がんに至る過程を明らかにしようと計画し、様々な組織反応を解析する実験系の改良を行っている。これまでに、増殖性の組織反応は、通常の Ki-67 を用いるが、極めて感度の高いラット由来のクローンを見いだした。また、分裂期の細胞を可視化する抗体や、PCNA や MCM7 陽性細胞も検出できる。DNA 損傷では、53BP1 や γH2AX、炎症や免疫細胞の検出には、CD3/B220、CD4/8、F4-80/CD11b などのマーカーが検出可能になっている。また、細胞骨格や細胞接着因子の検出、脂肪滴の検出、毛細血管の描画など、幅広い検討を可能にしている。
このような手法により、例えば肝臓においては、放射線照射により、特徴的な脂肪性の障害が発生することを見いだした。これらは、ヒトにおける NAFLD と同等の症状を示し、脂肪滴の過剰な蓄積をともなう。NAFLD は、NASH を経て肝がんに至る過程とされていることから、放射線による肝がんにおける脂肪性肝変性の理解が必要になっている。脂肪滴蓄積は、特に門脈周辺の肝細胞に顕著であったが、これら脂肪蓄積細胞は多倍数性の核を示し、このような細胞叢に、
Ki-67 陽性の増殖細胞が出現する事も突き止めた。放射線照射により生じた、どのような組織反応が、このような変化をもたらしているのか、その解明がまたれる。
広大：本庶
初期発生期は、組織形成を行い、細胞運命を決定づける時期であることからその放射線影響を調べることは重要であると考えられる。また、比較的放射線に対する感受性が高いことが知られており、この時期での放射線に対する影響を組織
反応の観点から解析することは、意義深い。本研究では、ゼブラフィッシュを用いて主に初期発生における放射線被曝影
響に注目して解析を行ってきた。特に、低線量放射線影響を調べることを目指し、感受性の高い時期での解析を行い、そ209

低線量被ばく影響とリスク研究の結果から、同様の被曝においても組織による影響に差があることが示唆されている。初期発生のみならず、長期的な影響も考慮に入れた組織反応に関わる放射線影響研究について考えていきたい。
広大：笹谷
低線量（率）放射線発がんリスク評価は重要な課題であるが、原爆被爆者を用いた疫学研究からは十分な知見が得られていないのが現状である。
我々は、ヒト大腸がんモデルマウスである ApcMin/+ マウスを用いた放射線発がん実験を行っている。その中で、
ApcMin/+ マウスが低線量・低線量率放射線被ばく影響を有意に検出できることを見出した。また、ApcMin/+ マウスにおける放射線発がんリスクは被ばく時年齢に依存することを明らかにしており、現在、その分子機構解明を目指している。
広大：大野
放射線被ばくにおいて造血組織は最も影響を受け易い組織の一つとして知られている。造血組織に対する放射線被ばくの影響に対して多くの研究が行われているが、そのほとんどは高線量・高線量率放射線被ばくについてであり、低線量・低線量率放射線被ばくの造血システムに対する影響に関しては充分には解明されていない。当研究グループでは低線量率
放射線被ばくが造血組織に対してどの様な影響を及ぼすのかについて研究を進め、低線量率放射線照射は KSL 細胞や造血幹細胞の上位造血細胞に対して特異的に影響を及ぼすことを明らかにした。そこで現在、造血組織の低線量放射線に対する分子応答について特にその修復機構に注目し詳細な解析を進めている。
福島医大：大津留
放射線被ばく影響の線量率効果の研究は、低線量被ばく影響を理解するにあたっては極めて重要であり、その基盤メカ
ニズムの解明には、組織幹細胞への影響に根ざした組織反応の解明が不可欠である。共同研究者の、ゼブラフィッシュやマウスなどの放射線高感受性実験動物に対する放射線被ばくの生物学的影響と照射線量率による違いから検討された組織
幹細胞の年齢依存性の数的・質的分析の結果を、放射線発がん動物モデルに当てはめ、人の発がんと比較し、まずは文献レベルで検討する。
今後の展望
１．放射線被ばくに起因する様々な組織反応（DNA 損傷動態、細胞増殖、細胞死、炎症反応、脂肪性反応、免疫応答など）
を複次的に検出する実験系を確立してきている。これら技術は、これまで解析されてきた、マウスなどの発がん動物
モデルにおける放射線発がんのメカニズムに切り込む極めて有効なツールとなるが、本 TR プロジェクトでは、放射線による小腸腫瘍の発生や、造血組織における組織応答の解析が進められており、これらの研究との協働により、プ
ロジェクト内の個別の研究が一層推進されることが期待される。今後、この TR プロジェクトを推進するにあたり、実験手法やアイディアを共有することにより、放射線災害・医科学研究の新機軸をメンバーとともに更に切り拓いていきたい。
２．損傷応答をイメージングする系及び損傷修復に対する記憶の検出系の確立を目指しており、それらの系で得られる情報や実験手法などを共有することにより、マウスなどの他動物や細胞でのこれまでの結果や他のメンバーの研究との相補的・発展的な研究を展開していきたいと考えている。
３．放射線被ばくで生じたがん幹細胞ががん化に至るまでの挙動を検出することができる実験系の樹立を目指している。
また我々は、放射線損傷に関連する遺伝子改変マウスを持っており、これらのマウスを利用することにより、放射線
被ばくにおける幹細胞の挙動を明らかにできるのではないかと考えている。
４．造血組織における低線量率放射線影響を解析するため単一細胞遺伝子発現解析などの単一細胞での放射線に対する分子応答を解析する実験系を現在確立している。この単一細胞での解析系だけでなくこれまで培ってきた造血組織を解析する実験系も共有し、放射線影響の線量率依存性の分子機構の解明に貢献したいと考えている。
５．小児甲状腺がんの発症機構については解明されていない部分も多く、本プロジェクトメンバーの研究成果や文献レベルでの検討結果を蓄積する。

210

低線量被ばく影響とリスク研究
発表論文
１．Otsuka K, Suzuki K, Fujimichi Y, Tomita M, Iwasaki T. Cellular responses and gene expression profiles of colonic
Lgr5+ stem cells after low-dose/low-dose-rate radiation exposure. J Radiat Res, 59, 18-22, 2018.
２．Hamada R, Kaminaga K, Suzuki K, Yokoya A. Mitochondrial membrane potential, morphology and ATP
production in mammalian cells exposed to X-rays. Radiat Prot Dosimetry, doi: 10.1093/rpd/ncy254, 2018.
３．Jang S, Suto Y, Liu J, Liu Q, Zuo Y, Duy PN, Miura T, Abe Y, Hamasaki K, Suzuki K, Kodama S. Capabilitiesof the ARADOS-WG03 regional network for large-scale radiological and nuclear emergency situations in Asia.
Radiat Prot Dosimetry, doi: 10.1093/rpd/ncy279, 2018.
４．Matsuda K, Kawasaki T, Akazawa Y, Hasegawa Y, Kondo H, Suzuki K, Iseki M, Nakashima M. Expression patternof p53-binding protein 1 as a new molecular indicator of genomic instability in bladder uroepithelial carcinoma. Sci
Rep, 8(1), 15477, 2018.
５．Okuyama K, Suzuki K, Yanamoto S, Naruse T, Tsuchihashi H, Yamashita S, Umeda M. Anaplastic transition
within the cancer microenvironment in early-stage oral tongue squamous cell carcinoma is associated with local
recurrence. Int J Oncol, 53, 1713-1720, 2018.
６．Masuda J, Takayama E, Ichinohe T, Strober W, Mizuno-Kamiya M, Ikawa T, Kitani A, Kawaki H, Fuss I. J.,
Kawamoto H, Seno A, Vaidyanath A, Umemura N, Mizutani A, Kasai T, Honjo Y, Satoh A, Murakami H, Katsura Y,
Kondoh N, Seno M. Immunosuppression Effect by Adipose Tissue-derived Mesenchymal Stem Cells Isolated from
β2-microglobulin Deficient mice. Experimental and Therapeutic Medicine. 16, 4277-4282, 2018.
７．Ichinohe T*, Miyama T*, Kawase T, Honjo Y, Kitaura K, Sato H, Shin-I T, Suzuki R. (*co-first author) Nextgeneration immune repertoire sequencing as a clue to elucidate the landscape of immune modulation by host-gut
microbiome interactions. Front Immunol. 9, 668. doi: 10.3389/fimmu.2018.00668, 2018.
８．Ohtsuru A, Midorikawa S, Ohira T, Suzuki S, Takahashi H, Murakami M, Shimura H, Matsuzaki T, Yasumura S,
Suzuki SI, Yokoya S, Hashimoto Y, Sakai A, Ohto H, Yamashita S, Tanigawa K, Kamiya K. Incidence of thyroid
cancer among children and young adults in Fukushima, Japan, screened with 2 rounds of ultrasoundgraphy within
5 years of the 2011 Fukushima Daiichi nuclear power station accident. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg, 2018.
doi: 10.1001/jamaoto. 2018.3121.
９．Takahashi A, Ohira T, Okazaki K, Yasumura S, Sakai A, Maeda M, Yabe H, Hosoya M, Ohtsuru A, Kawasaki Y,
Suzuki H, Shimabukuro M, Sugiura Y, Shishido H, Hayashi Y, Nakano H, Kobashi G, Kamiya K, Ohira H. Effects
of lifestyle on hepatobiliary enzyme abnormalities following the Fukushima Daiichi nuclear power plant accident:
The Fukushima health management survey. Medicine, 97(42), e12890, 2018.
10．Murakami M, Kumagai A, Ohtsuru A. Building risk communication capabilities among professionals sevenessential characteristics of risk communication. Radiat Prot Dosimetry, 182(1), 120-127, 2018.
11．Nakano H, Ohira T, Maeda M, Yabe H, Ohtsuru A, Suzuki Y, Harigane M, Horikoshi N, Nagai M, Zhang W,
Takahashi H, Yasumura S, Iso H, Kamiya K. Fukushima Health Management Survey group. Association ofdisaster-related and psychosocial factors with changes in smoking status after a disaster: a cross-sectional survey
after the Great East Japan earthquake. BMJ Open, 8(6), e018943, 2018.
12．Suzuki Y, Takebayashi Y, Yasumura S, MurakamiM, Harigane M, Yabe H, Ohira T, Ohtsuru A, Nakajima S,
Maeda M. Changes in risk perception of the health effects of radiation and mental health status. The Fukushima
Health Management Survey. Int J Environ Public Health, 15(6), pii: E1219, 2018.
13．Ideguchi R, Yoshida K, Ohtsuru A, Takamura N, Tsuchida T, Kimura H, Uetani M, Kudo T. The present state ofradiation exposure from pediatric CT examinations in Japan-what do we have to do? J Radiat Res., 59(Supple 2),ii130-ii136, 2018.
14．Nakaya T, Takahashi K, Takahashi H, Yasumura S, Ohira T, Ohto H, Ohtsuru A, Midorikawa S, Suzuki S, Shimura H,
Yamashita S. Spatial analysis of the geographical distribution of thyroid cancer cases from the first-round thyroid211低線量被ばく影響とリスク研究
ultrasound examination in Fukushima Prefecture. Sci Rep, 8(1), 17661, 2018.
15．Nukui H, Midorikawa S, Murakami M, Maeda M, Ohtsuru A. Mental health of nurses after the Fukushimacomplex disaster: a narrative review. J Radiat Res, 59(Suppl 2), ii108-ii114, 2018.
16．Ohira T, Takahashi H, Yasumura S, Ohtsuru A, Midorikawa S, Suzuki S, Matsuzaki T, Shimura H, Ishikawa
T, Sakai A, Yamashita S. Associations between childhood thyroid cancer and external radiation dose after the
Fukushima Daiichi nuclear power plant accident. Epidermiology, 29(4), e33-e34, 2018.
学会発表
１．鈴木啓司，尚奕，森岡孝満，柿沼志津子，組織反応における放射線と生活習慣等の相互作用，日本放射線影響学会

第 61 回大会，平成 30 年 11 月７日〜９日，長崎
２．柿沼志津子，尚奕，森岡孝満，鶴岡千鶴，甘崎佳子，島田義也，鈴木啓司，放射線発がんプロセスの生活習慣による修飾，日本放射線影響学会第 61 回大会，平成 30 年 11 月７日〜９日，長崎
３．鈴木啓司，正常ヒト細胞のゲノム恒常性に係わる DNA 損傷応答のダイナミズム，第 41 回日本分子生物学会年会，
平成 30 年 11 月 28 日〜 30 日，横浜
４．Honjo Y and Ichinohe T. Cellular responses to ionizing radiation differ quickly during zebrafish early
embryogenesis. 2nd International symposium of the Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation
Disaster Medical Science, Feb 3 ～ 4, 2018. Nagasaki, Japan.
５．本庶仁子，一戸辰夫，ゼブラフィッシュ初期発生における放射線応答の解析，第３回放射線災害・医科学研究拠点カンファランス，平成 30 年６月２日，長崎
６．本庶仁子，一戸辰夫，ゼブラフィッシュの初期発生過程における放射線応答機構，第 59 回原子爆弾後障害研究会，
平成 30 年６月３日，長崎
７．Honjo Y., Ichinohe T. ゼブラフィッシュ初期胚の放射線に対する影響の解析，日本放射線影響学会第 61 回大会，平成 30 年 11 月７日〜９日，長崎
８．笹谷めぐみ，飯塚大輔，土居主尚，神谷研二，放射線発がんに高感受性である ApcMin/+ マウスを用いた低線量放射線
発がんリスク評価，原子爆弾後障害研究会，広島，2018.6.3
９．Megumi Sasatani, Daisuke Iizuka, Kenji Kamiya: Evaluation of radiation-induced cancer risk using ApcMin/+ mice,
第 77 回日本癌学会学術総会，大阪，2018.9.26
10．笹谷めぐみ，飯塚大輔，河合秀彦，Zaharieva Elena，神谷研二，ApcMin/+ マウスを用いた放射線誘発腫瘍における遺伝子変異解析，日本環境変異原学会第 47 回大会，京都，2018.11.1
11．笹谷めぐみ，土居主尚，飯塚大輔，神谷研二，ApcMin/+ マウスを用いた低線量放射線発がんリスク評価，日本放射線影響学会第 61 回大会，長崎，2018.11.7
12．Megumi Sasatani, Daisuke Iizuka, Hidehiko Kawai, Elena Zaharieva, Kenji Kamiya, Estimation of radiation-induced
cancer risk at low doses and low dose rates using ApcMin/+ mice, 3rd International Symposium of the Network-type
Joint Usage/Research Center for Radiation Disaster Medical Science, Fukushima, 2019.01.14
13．大野 芳典，竹立 恭子，山藤 幹茂子，郭 芸，菅野 雅元，白須 直人，安永 晋一郎，大坪 素秋，瀧原 義宏，低線量率
放射線が造血幹細胞活性に与える影響，中国地区放射線影響研究会，平成 30 年７月 31 日，広島
14．Yoshinori Ohno, Kyoko Suzuki-Takedachi, Mimoko Santo, Yun Guo, Masamoto Kanno, Naoto Shirasu, Shin’ichiro
Yasunaga, Motoaki Ohtsubo, Yoshihiro Takihara, Effect of low dose-rate irradiation on the hematopoietic stem
cells.

第 80 回日本血液学会総会，平成 30 年 10 月 12-14 日，大阪

15．大野 芳典，竹立 恭子，山藤 幹茂子，郭 芸，菅野 雅元，白須 直人，安永 晋一郎，大坪 素秋，瀧原 義宏，低線量率
放射線による造血幹細胞の機能低下とその分子機序，日本放射線影響学会第 61 回大会，平成 30 年 11 月７日〜９日，
長崎
16．大野 芳典，竹立 恭子，山藤 幹茂子，郭 芸，菅野 雅元，白須 直人，安永 晋一郎，大坪 素秋，瀧原 義宏，造血における低線量率放射線に対する分子応答，第 41 回日本分子生物学会年会，平成 30 年 11 月 28 日〜 30 日，横浜212

低線量被ばく影響とリスク研究

低線量率・低線量放射線被ばくによるゲノム変異の分子機序解明
研究組織
拠点機関研究者：鈴木孫

啓司（長崎大学原爆後障害医療研究所：准教授）

緑川継英（広島大学原爆放射線医科学研究所：講師）

早苗（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：准教授）

研究目的
放射線被ばくに起因する DNA 二重鎖切断は、誤修復することにより染色体転座・欠失・逆位等の染色体異常を生成し、これが、例えば白血病や甲状腺がん等では、放射線発がんの Driver 変異として関与していると考えられている。これらの染色体異常の誘導には、最低でも２個以上の DNA 二本鎖切断の形成損傷が必要とされるため、低線量放射線被ばくではその頻度は極めて低いと考えられているが、その詳細は不明である。一方で、低 LET 放射線飛跡末端で想定されている複雑な DNA 損傷や、１トラックで生成した複数個の DNA 損傷が染色体転座に係わる可能性も示唆されている。そこで、総線量が同じ放射線被ばくを、異なる線量率で受けた場合の染色体異常形成の分子機構について、特に、Driver 変異や染色体転座切断点集中領域でのクロマチン構造変化に着目して解明に取り組む。
研究実施内容長崎大：鈴木
放射線発がんに係わる Driver 変異として、ゲノム再編型の遺伝子融合が知られている。甲状腺がんにおける RET/PTC 変異はその代表であるが、高線量の放射線被ばくにより RET/PTC 変異が誘発されることが既に報告されている一方で、低線量あるいは低線量率放射線の影響については評価されていない。そこで本研究では、人為的に異なる線量の放射線を照射し、その結果起こるゲノム再編型変異について、線量依存性やゲノム融合ジャンクションのシーケンス解析などを実施している。このため、正常ヒト甲状腺濾胞由来の細胞を、in vitro で長期間増殖維持できる新しい培養法を確立した。これまでにも、甲状腺濾胞細胞の樹立が報告され、Nthyori 等の培養細胞系が確立されているが、これらは、
SV40 ウイルスによって無限増殖化された細胞であるために、p53 機能ならびに細胞周期停止に係わる RB 機能が消失しており、正常細胞として扱うことができない。そこで、正常細胞での検討を可能にするために、正常ヒト甲状腺濾胞から単離した細胞を、様々なタイプの培養液およびサプルメントを組み合わせることによって長期維持・培養できる条件を検討した。本細胞は、p53 機能や RB 機能は正常であり、放射線照射後の細胞周期停止も正常に誘導される。今後、甲状腺がんの Driver 変異である、RET/PTC 遺伝子融合変異を探索していく計画である。
広大：孫放射線被ばくや化学物質による DNA 二重鎖切断とその修復エラーは染色体転座・欠失・逆位等の染色体異常を生成する。染色体異常による遺伝情報の改変は、がん、白血病や先天異常の原因となりえる。ゲノム損傷応答の制御にかかわる
リン酸化酵素のひとつである ATM の機能欠損は染色体不安定性をもたらすことが知られているが、その詳細については未だ不明である。我々は、抗がん剤エトポシドによる治療関連性白血病に認められている 11q23 転座をモデルとして、
ATM、RAD51 など DNA 修復関連因子及びクロマチン構造変換複合体による正確な修復を維持する分子機構と染色体転座切断点集中領域でのクロマチン構造変化に着目して解明に取り組む。
福島医大：緑川
甲状腺癌ほとんどは予後良好であるが、比較的高齢の成人の一部には進行性の転帰を辿るものもある。甲状腺癌スクリー
ニングを行うと、その臨床的特性から過剰診断例が多数発見されるが、その中に一部含まれる進行性の癌を臨床的に見分けることはできない。放射線被ばくによる甲状腺癌発生のメカニズムにおける Driver 遺伝子変異の解明は、進行癌と潜在癌を区別したり、Senescence となる癌を特定することに寄与する可能性があり、放射線災害下で甲状腺癌スクリーニ

213

低線量被ばく影響とリスク研究ングを行うことの弊害を最小限にするために重要な知見となること予想される。本研究では、将来的に CTB などを利用して臨床経過と癌組織における Driver 遺伝子変異の特徴との関連を検討するため、放射線被ばくによる発がんとスクリー
ニングによって発見されたがんの鑑別が可能かどうか、マーカー候補遺伝子に関する基盤研究を進めている。
今後の展望
１．正常ヒト甲状腺濾胞細胞を長期間増殖維持できる新しい培養法が確立されたことを受け、広島大原医研の低線量率・
低線量放射線照射施設において、慢性的に放射線照射した甲状腺濾胞細胞において、甲状腺がんの Driver 変異である、
RET/PTC 遺伝子融合変異を探索する共同研究が計画された。原医研では、既に、低線量率放射線照射の生物影響を、最先端の解析手法により幅広く解析しており、その結果との融合により、放射線被ばくによる甲状腺発がんの分子機序に係わる放射線災害・医科学研究の新境地の開拓が期待される。
２．抗がん剤エトポシドによる 11q23 転座形成をモデルとした染色体異常形成する分子機構に関する実験系が確立している。また、低線量率・低線量放射線被ばくによる染色体転座を自動検出するシステムが構築している。そういうノウハウを放射線災害・医科学の共同研究の推進に貢献したい。
３．ここ数年、甲状腺癌の Driver 変異の解析が飛躍的に進み、また、hTERT プロモーター変異のように Driver 変異と関連してがんの悪性化に関わる変異が記載されるようになってきた。今後、甲状腺癌スクリーニングで見いだされる診断例の Driver 遺伝子変異を、FNA サンプルレベルで明らかにすることにより、進行癌と潜在癌を区別することが可能になれば、放射線災害下で行う甲状腺癌スクリーニングの弊害も最小限に留める事が実現できる。本 TR プロジェ
クトのメンバーが保有する技術と知識が共有されることにより、この問題を解決する糸口が見つかることが期待される。
発表論文
１．Otsuka K, Suzuki K, Fujimichi Y, Tomita M, Iwasaki T. Cellular responses and gene expression profiles of colonic
Lgr5+ stem cells after low-dose/low-dose-rate radiation exposure. J Radiat Res, 59, 18-22, 2018.
２．Hamada R, Kaminaga K, Suzuki K, Yokoya A. Mitochondrial membrane potential, morphology and ATP
production in mammalian cells exposed to X-rays. Radiat Prot Dosimetry, doi: 10.1093/rpd/ncy254, 2018.
３．Jang S, Suto Y, Liu J, Liu Q, Zuo Y, Duy PN, Miura T, Abe Y, Hamasaki K, Suzuki K, Kodama S. Capabilitiesof the ARADOS-WG03 regional network for large-scale radiological and nuclear emergency situations in Asia.
Radiat Prot Dosimetry, doi: 10.1093/rpd/ncy279, 2018.
４．Matsuda K, Kawasaki T, Akazawa Y, Hasegawa Y, Kondo H, Suzuki K, Iseki M, Nakashima M. Expression patternof p53-binding protein 1 as a new molecular indicator of genomic instability in bladder uroepithelial carcinoma. Sci
Rep, 8(1), 15477, 2018.
５．Okuyama K, Suzuki K, Yanamoto S, Naruse T, Tsuchihashi H, Yamashita S, Umeda M. Anaplastic transition
within the cancer microenvironment in early-stage oral tongue squamous cell carcinoma is associated with local
recurrence. Int J Oncol, 53, 1713-1720, 2018.
６．Arimura Y, Ikura M, Fujita R, Noda M, Kobayashi W, Horikoshi N, Sun J, Shi L, Kusakabe M, Harata M, Ohkawa
Y, Tashiro S, Kimura H, Ikura T, Kurumizaka H.Cancer-associated mutations of histones H2B, H3.1 and H2A.Z.1
affect the structure and stability of the nucleosome. Nucleic Acids Res. 46(19):10007-10018. 2018.
７．Shi L, Fujioka K, Sakurai-Ozato N, Fukumoto W, Satoh K, Sun J, Awazu A, Tanaka K, Ishida M, Ishida T, Nakano
Y, Kihara Y, Hayes CN, Aikata H, Chayama K, Ito T, Awai K, Tashiro S. Chromosomal Abnormalities in Human
Lymphocytes after Computed Tomography Scan Procedure. Radiat Res. 190(4):424-432. 2018.
5

８．Sun J, Shi L, Kinomura A, Fukuto A, Horikoshi Y, Oma Y, Harata M, Ikura M, Ikura T, Kanaar R , Tashiro S.
Distinct roles of ATM and ATR in the regulation of ARP8 phosphorylation to prevent chromosome translocations.
eLife 7:e32222. 2018.
９．Fukuto A, Ikura M, Ikura T, Sun J, Horikoshi Y, Shima H, Igarashi K, Kusakabe M, Harata M, Horikoshi N,214

低線量被ばく影響とリスク研究
Kurumizaka H, Kiuchi Y, Tashiro S. SUMO modification system facilitates the exchange of histone variant H2A.
Z-2 at DNA damage sites. Nucleus. 9(1):87-94.2018.
10．Nakaya T, Takahashi K, Takahashi H, Yasumura S, Ohira T, Ohto H, Ohtsuru A, Midorikawa S, Suzuki S, Shimura H,
Yamashita S. Spatial analysis of the geographical distribution of thyroid cancer cases from the first-round thyroid
ultrasound examination in Fukushima Prefecture. Sci Rep, 8(1), 17661, 2018.
11．Ohtsuru A, Midorikawa S, Ohira T, Suzuki S, Takahashi H, Murakami M, Shimura H, Matsuzaki T, Yasumura S,
Suzuki SI, Yokoya S, Hashimoto Y, Sakai A, Ohto H, Yamashita S, Tanigawa K, Kamiya K. Incidence of thyroid
cancer among children and young adults in Fukushima, Japan, screened with 2 rounds of ultrasoundgraphy within
5 years of the 2011 Fukushima Daiichi nuclear power station accident. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg, 2018.
doi: 10.1001/jamaoto. 2018.3121.
12．Nukui H, Midorikawa S, Murakami M, Maeda M, Ohtsuru A. Mental health of nurses after the Fukushimacomplex disaster: a narrative review. J Radiat Res, 59(Suppl 2), ii108-ii114, 2018.
13．Ohira T, Takahashi H, Yasumura S, Ohtsuru A, Midorikawa S, Suzuki S, Matsuzaki T, Shimura H, Ishikawa
T, Sakai A, Yamashita S. Associations between childhood thyroid cancer and external radiation dose after the
Fukushima Daiichi nuclear power plant accident. Epidermiology, 29(4), e33-e34, 2018.
学会発表
１．鈴木啓司，尚奕，森岡孝満，柿沼志津子，組織反応における放射線と生活習慣等の相互作用，日本放射線影響学会

第 61 回大会，平成 30 年 11 月７日〜９日，長崎
２．柿沼志津子，尚奕，森岡孝満，鶴岡千鶴，甘崎佳子，島田義也，鈴木啓司，放射線発がんプロセスの生活習慣による修飾，日本放射線影響学会第 61 回大会，平成 30 年 11 月７日〜９日，長崎
３．鈴木啓司，正常ヒト細胞のゲノム恒常性に係わる DNA 損傷応答のダイナミズム，第 41 回日本分子生物学会年会，
平成 30 年 11 月 28 日〜 30 日，横浜
４．孫継英，時林，木野村愛子，福戸敦彦，堀越保則，田代聡，クロマチン構造変換因子による染色体転座形成の抑制機
構，第 59 回原子爆弾後障害研究会，平成 30 年６月３日，長崎
５．孫継英，田代聡，ATM regulates INO80 chromatin remodeling complex phosphorylation to prevent chromosomaltranslocations，第 77 回日本癌学会学術総会，平成 30 年９月 27 日〜 29 日，大阪
６．孫継英，時林，木野村愛子，福戸敦彦，堀越保則，田代聡，ATM regulates ARP8 phosphorylation to prevent
etoposide-induced chromosomal translocations，第 41 回日本分子生物学会年会，平成 30 年 11 月 28 日〜 30 日，横浜
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）

215

低線量被ばく影響とリスク研究

福島県における小児甲状腺がん発症者の末梢血リンパ球を用いた転座型染色体解析による生物学的線量評価
研究組織
拠点機関研究者：坂井

協

力

晃

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）松浦伸也（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

宮本達雄（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）細矢光亮（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）石川徹夫（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

大平哲也（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

者：鈴木眞一（福島県立医科大学甲状腺内分泌学講座：教授）

鈴木聡（福島県立医科大学甲状腺内分泌学講座：講師）

佐藤真紀（福島県立医科大学小児科学講座：講師）

研究目的
原発事故後平成 23 年 10 月から福島県で実施されている小児甲状腺検査において 190 人以上の甲状腺がんが発見されているが、これら甲状腺がんの発症が放射線被ばくの影響によるものか検討するため、過去の全身の被ばく線量（内部被ば
く＋外部被ばく）が推計可能な転座型染色体の形成数を、甲状腺がんを発症した小児と甲状腺がんを発症していない小児で比較する。さらにその形成数と原発事故後４ヶ月間の行動記録に基づく外部被ばく線量や福島県における地域性と関係があるか以下の方法で解析する。
研究実施内容（1）小児甲状腺がん患者および甲状腺関連疾患患者の診療 （福島県立医大

甲状腺内分泌講座 / 小児科学講座）（2）上記（1）で本研究に同意を得られた小児の末梢血リンパ球を用いた転座型染色体解析と震災後４ヶ月間の行動記録（基本調査）に基づく外部被ばく線量の結果を収集 （福島県立医大

放射線生命科学講座 / 放射線物理科学講座 / 疫学講座）
目標解析数は甲状腺がん 30 人、非甲状腺がん疾患 30 人。
解析方法・判定基準の策定について
小児甲状腺がん患者の染色体解析の目的は福島第一原子力発電所事故に基づく放射線被ばくの影響の有無について調べることである。現在、末梢血リンパ球における染色体異常頻度を指標とした線量評価法が被ばく事故においては最も信頼できる生物学的線量評価法で、Gold Standard とも称されている（IAEA, 2011）。研究開始時に既に事故から５年が経過していることから遡及的線量評価が可能な染色体転座法の内、近年の分子生物学的手法を用いた新たな解析技術である
染色体ペインティング法（国際標準化機構：ISO にて来年度？制定予定）を行うことにした。着色する染色体は DNA 保
有率等から１番、２番、４番染色体を対象とし、MetaSystem 社の XCP-Mix probe（Mix-#1R-#2G-#4RG; Altlussheim,
Germany）を使用した。この手法ではゲノムの一部のみを着色して観察するため、ゲノム全体の異常頻度を計算式にて補正する必要がある。１番、２番、４番染色体の全ゲノムに占める割合は約 23 % であり、Lucas らの計算式を変形すると以下の通りになる（IAEA, 2011）。
FG= FP(1+2+4) / 2.05 [f1(1-f1)+f2(1-f2)+f4(1-f4) – (f1f2+f1f4+f2f4)]
FG: the full genome aberration frequency,
Fp: the translocation frequency detected by FISH,
fp: the fraction of genome hybridized, taking into account the gender of the subjects(female: fp = 0.2234, male: fp = 0.2271).

216低線量被ばく影響とリスク研究
この式を整理すると次のようになる。
FG = FP × 2.567 (Female)
FG = FP × 2.533 (Male)
我々はより簡潔に染色体異常（転座）頻度を算出するために、分析細胞数をこの係数（2.567, 2.533）で割った分析細胞相当数（cell equivalent）と観察値（FP）から異常頻度（FG）を計算することとした。
しかしながら染色体異常、特に転座は放射線以外の要因によっても形成されることが知られており、単純な観察頻度だ
けでは判断できない。急性外部被ばく線量評価の指標となる二動原体染色体（Dic）は不安定型染色体異常であり、生物学的半減期が 13.5 ～ 18 ヶ月とされている。一方で染色体転座は安定型染色体異常であり、生物学的半減期は 50 年以上
あるいはヒトの寿命よりも長いとされている（J Radiat Res, 2015）。染色体転座解析では、年齢や生活習慣（喫煙や飲酒など）、過去の医療被ばくなどによって異常頻度が左右される可能性が高く、転座形成に影響を及ぼす可能性がある様々な因子についても考慮しなければならない（Mutat Res, 2008. Nature, 2018）。
また、現在用いられている染色体線量評価法は人種差、男女差、年齢差、感受性の違いが無いという前提のもとに行われているが、現実的には放射線治療の効果および正常組織への障害に個人差が存在することから、放射線感受性に個人差が存在することは明らかである（Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001）。また、罹患している基礎疾患（糖尿病など）によって放射線被ばく後、形成される染色体異常頻度が異なるというマウスの実験例も示されている（Mutat Res, 2011 / 2013）。
これらの事実は被ばく事故における線量評価において大きな齟齬を生じる可能性を示唆しており、本研究で甲状腺がん患者の染色体異常頻度について解析することは放射線被ばくの有無だけでなく、基礎疾患や生活習慣といった各交絡因子の影響について探る上でも非常に重要な研究である。今後は解析患者数を増やし、交絡因子の影響の程度について検討を進めていく予定である。

図：染色体ペインティングによる転座解析像
正常メタフェーズ（左図、１番：赤、２番：緑、４番：黄）と転座像（右図赤矢印、２番染色体と４番染色体の相互転座）

今後の展望
解析患者数を目標に向けて増やす。
また、福島県立医科大学の学生（20-24 歳）を福島県出身と県外出身に分け同様の方法を用いて転座型染色体の形成数の解析による生物学的線量評価を行う。これにより福島県の甲状腺がん患者と非甲状腺がん患者、および福島県内と県外出身の健康な同年代の人の転座型染色体の形成数を比較することで甲状腺がんの発症が放射線被ばくの影響か検証できる。
発表論文
該当なし
学会発表
該当なし
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
該当なし

217

低線量被ばく影響とリスク研究

ゲノム編集法を用いた放射線感受性細胞の作製と解析
研究組織
拠点機関研究者：松浦伸也（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

川上秀史（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

宮本達雄（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

吉浦孝一郎（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

研究目的
放射線感受性には遺伝的な個人差があることが知られている。これまでに拠点機関研究者らは、ゲノム編集法を用いてヒト培養細胞に標的遺伝子変異・多型を導入して、放射線照射したゲノム編集細胞の放射線感受性についてサイトスキャ
ニング顕微鏡を用いた微小核法により放射線感受性を評価してきた。今回はさらに、ゲノム編集法を用いてモデルマウスを作成し、標的遺伝子変異・多型の放射線発がん感受性における役割を直接証明する計画を立てた。
研究実施内容１）ゲノム編集法を用いた NBS1 遺伝子 I171V 多型のモデル細胞の作成
ヒト集団には放射線感受性の遺伝的個人差が存在しており、DNA 修復遺伝子上の多型がその素因であることが示唆される。これを実証するには、候補配列をもつヒトに由来する細胞の放射線感受性を測定することが有用である。しかし、放射線感受性は生活習慣などの交絡因子に加えてヒト集団の多様な遺伝的背景の影響をうけるため、放射線感受性個人差を規定する遺伝素因の同定は困難である。これまでに、研究代表者らは、遺伝的背景が均一なヒト培養細胞株におけるゲノム編集技術を駆使して、放射線高感受性遺伝病の毛細血管拡張性運動失調症（A-T）の原因遺伝子 ATM のヘテロ遺伝
子変異が、放射線感受性個人差を規定する遺伝素因の一つであることを報告してきた。
今回、放射線感受性個人を規定する新たな遺伝素因を探索する目的で、放射線感受性が高いヒトが集積する傾向にある
卵巣がん患者 52 名の放射線照射後の微小核形成頻度の検討と全エクソーム解析を行った。その結果、ナイミーヘン症候群の原因遺伝子である NBS1 の I171V 多型を同定した。放射線高感受性遺伝病ナイミーヘン症候群（NBS）の原因遺伝子である NBS1 遺伝子の c.511A> G: p.I171V 多型のホモ接合体は、NBS に特徴的な小頭症や免疫不全を認めないが、再生不良性貧血を発症する（Hum Genet 2004）。また、I171V ヘテロ接合体は、乳がんなどの悪性腫瘍のリスクを増加させることが知られており、放射線感受性個人差を規定する遺伝素因の一つであることが示唆される。しかしながら、放射線感受性に対する影響については十分に調べられていない。そこで、CRISPR/Cas9 システムと１本鎖 DNA を用いてNBS1 I171V 多型ノックイン HCT116 細胞株を樹立した。NBS1 I171V 多型ノックイン細胞は、放射線照射後の微小核形
成がコントロール（親株）細胞に比べて有意に亢進していることが明らかとなった。この結果から本多型が放射線感受性
個人差を規定する遺伝素因の一つであることが示唆された。
２）ゲノム編集法を用いた NBS1 遺伝子 I171V ノックインマウスの作製
本研究ではさらに、１本鎖 DNA（ssODN）と Cas9 RNP 複合体を用いて、NBS1 I171V ノックインマウスの作製を試みた。ssODN には Cas9 による DSB 部位より 15 塩基上流に位置する I171V 変異に加えて、DSB 部位より 15 塩基下流に遺伝子型判定を簡便にする目的のサイレント変異を搭載した。エレクトロポレーション法を用いて ssODN と Cas9 RNP複合体を導入した受精卵から発生した 49 匹の F0 世代マウスのうち、４匹（8.2％）で NBS1 I171V とサイレント変異の両方がノックインされた。興味深いことに、NBS1 I171V またはサイレント変異の一方のみがノックインされた個体は、それぞれ 16 匹（32.7％）と２匹（4.1％）であり、NBS1 I171V が優先的にノックインされる傾向が確認された。本結果
は、ssODN を介したノックインが Synthesis-Dependent-Strand Annealing に依存することが示唆された。現在、NBS1
I171V ホモ接合体マウスを得るための交配を進めている。

218

低線量被ばく影響とリスク研究
今後の展望
今回、ゲノム編集法を用いて NBS1 I171V 多型ノックインヒト培養細胞株を樹立するとともに、同多型を導入したモデ
ルマウスの作製を進めている。ヒト培養モデル細胞とモデルマウスの結果を同時に比較することで、放射線発がん感受性がより詳細に解析可能と期待される。ゲノム編集法を用いた放射線感受性の個人差研究を発展させて、個人の発がんリス
ク推定の検査法の開発・実用化に結びつけていきたい。
発表論文
１）Inoko A, Yano T, Miyamoto T, Matsuura S, Kiyono T, Goshima N, Inagaki M, Hayashi Y. Albatross/FBF1
contributes to both centriole duplication and centrosome separation. Genes Cells. 2018 Dec;23(12):1023-1042. doi:
10.1111/gtc.12648. Epub 2018 Nov 13.
２）Miyamoto T, Akutsu SN, Tauchi H, Kudo Y, Tashiro S, Yamamoto T, Matsuura S. Exploration of genetic basis
underlying individual differences in radiosensitivity within human populations using genome editing technology. J
Radiat Res. 2018 Apr 1;59(suppl_2): ii75-ii82. doi: 10.1093/jrr/rry007. Review.
代表的な学会発表
国内学会発表
１）宮本達雄，冨岡啓太，阿久津シルビア夏子，山本卓，田内広，松浦伸也
群原因遺伝子 NBS1 I171V 多型ノックインマウスの作製

ゲノム編集技術を用いたナイミーヘン症候第 41 回日本分子生物学会年会（横浜）2018 年 11 月 28 〜

30 日２）宮本達雄，阿久津シルビア夏子，田内広，松浦伸也
作製ゲノム編集技術を用いた NBS1 I171V 多型ノックインマウスの第 61 回日本放射線影響学会（長崎）2018 年 11 月７〜９日

３）Silvia Natsuko Akutsu, Tatsuo Miyamoto, Hirofumi Ohashi, Shinya Matsuura. Experimental strategies for thechromosome therapy in Down syndrome cell.
４）宮本達雄，阿久津シルビア夏子，松浦伸也
明第 61 回日本放射線影響学会（長崎）2018 年 11 月７〜９日

ヒト培養細胞におけるゲノム編集を用いた遺伝性小頭症の病因・病態解第 63 回日本人類遺伝学会（横浜）2019 年 10 月 10 〜 13 日５）Silvia Natsuko Akutsu, Tatsuo Miyamoto, Hirofumi Ohashi, Shinya Matsuura. Experimental trials for thechromosome aneuploidy correction in Down syndrome cell lines.

第 59 回原子爆弾後障害研究会（長崎）2018 年６月３日６）松浦伸也，Silvia Natsuko Akutsu，大橋博文，宮本達雄

ヒト培養細胞の染色体数維持機構に関する研究

第３回

放射線災害・医科学研究拠点カンファランス（長崎）2019 年６月２日
７）宮本達雄，Silvia Natsuko Akutsu，田中貴雄，山本卓，松浦伸也

Synthesis Dependent Strand Annealing に依存した ssODN ノックインの可能性について：ssODN 導入マウス作製からの知見

第３回日本ゲノム編集学会（広島）2018 年６月 18 ～ 20 日８）Silvia Natsuko Akutsu，宮本達雄，大橋博文，松浦伸也

Development of chromosomal Therapies to rescue trisomy

21 to normal karyotype 第 43 回中国地区放射線影響研究会（広島）2018 年７月 31 日
９）宮本達雄，冨岡啓太，阿久津シルビア夏子，松浦伸也
索放射線に対する強さ・弱さの個人差を決める遺伝子変化の探第３回ふくしま県民公開大学（福島）2019 年２月 23 日

国際学会発表１）Tatsuo Miyamoto, Keita Tomioka, Silvia Natsuko Akutsu, Hiroshi Tauchi, Shinya Matsuura. Generation of NBS1
I171V knock-in mice using genome editing technology. The 3rd International Symposium of the Network-type
Joint Usage/Research Center for Radiation Disaster Medical Science (Fukushima) 13-14 January, 2019２）Haruki Nagashima, Kazuki Hosoe, Kumiko Shiraishi, Saori Ohkawa, Yuki Hayashi, Yuki Sakamoto, Kenshi
Komatsu, Shinya Matsuura, Hiroshi Tauchi. Analysis of somatic mutations induced by low-dose X-ray by using a219

低線量被ばく影響とリスク研究
hypersensitive system. The 3rd International Symposium of the Network-type Joint Usage/Research Center for
Radiation Disaster Medical Science (Fukushima) 13-14 January, 2019
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
１）宮本達雄准教授が，広島大学の「平成 30 年度 DR（Distinguished Researcher）」（特に優れた研究を行う若手教員）に認定された．

220

低線量被ばく影響とリスク研究

Mn-56 低線量内部被曝の病理組織学的解析と障害メカニズムの解析
研究組織
拠点機関研究者：藤本協

力成明（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）中島正洋（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

七條

和子（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

者：星
高辻

正治

（広島大学平和科学研究センター：名誉教授）

俊之（長崎大学環境科学部：教授）

研究目的
原爆放射線影響の解析には、原爆からの直接放射線の作用のみならず原爆後の残留放射性物質による影響を把握する必要があるが、十分な研究が行われていない。一般には、残留放射性物質からの外部被ばく線量が考慮され、その生物影響は非常に小さいとされてきた。しかし、放射線影響の爆心地からの距離依存性に明確でない部分がある点や、原爆投下後の風の影響があった点などは、放射線微粒子等の残留放射線影響を示唆するものである。これは、広島・長崎の被爆者およびソビエト連邦時代のセミパラチンスク（現カザフスタン・セメイ市）などの核実験による被爆者への影響評価にとって重要であるばかりか、核種の違いはあるにせよ、福島第一などの原発事故後に見いだされた放射性微粒子による生物影響の理解にとっても重要な課題である。我々は、広島・長崎原爆の中性子線により土埃中で多量に生成したと考えられる微粒子をラットに曝露す
放射性マンガン微粒子による被爆影響に着目し、中性子線照射により生成した 56MnO（Mn-56）
2
る内部被曝実験を行い、低線量被曝にもかかわらず、肺において病理組織学的な障害が生じることを見いだした。本年度は、この Mn-56 微粒子による低線量内部被曝の生物影響とその障害メカニズムの解明ため、昨年度に引き続き病理学的検索と、より詳細な遺伝子発現解析を進めた。
研究実施内容ラットへの Mn-56 微粒子曝露
Mn-56 放射性微粒子の生成と動物への曝露は、カザフスタン国立核センターの Baikal-1 原子炉およびその放射線管理
区域内施設において行った。Wistar ラットを用いた実験は、セメイ医科大動物実験倫理委員会の承認を得て倫理規則に則り実施した。
熱中性子フルエンス 8 × 1014（Mn56-L）および 1.6 × 1015 n/cm2（Mn56-H）により 100mg の MnO2 を放射化して得た Mn-56 微粒子を、10 週齢の雄 Wistar ラットへ１時間曝露した。内部被曝による被曝吸収線量推定値を図１に示す、
Mn56-H では全身で 0.14 Gy、消化管で 1Gy 以上、肺で 0.11 Gy、他の臓器ではそれ以下であった。対照群として無処置
群と非放射性 MnO2 曝露群を設定した。また比較のため、60Co-γ 外部照射群（2 Gy）をおいた。

図１．Mn-56 曝露による各臓器の内部被ばく線量

221低線量被ばく影響とリスク研究
病理学的解析
Mn-56 微粒子に曝露後６時間３、14、60、180 日後のラットの肺臓組織の病理像を H&E 染色標本を用いて検討した。
Mn-56 群では気腫、出血、炎症が 6 時間から 180 日後まで引き続き認められた。それは、特に Mn-56H 群で顕著に認められ、文献的に報告されている放射線性の肺線維化は認められなかった。これらの所見は、60Co-γ 外部照射群と対照群では認められなかった。
Score 化すると High レベルの出血、気腫、炎症細胞浸潤が Mn-56 群３日目でみられ、60 日後にはやや low レベルであったが、180 日後には再燃し High レベルを示した。高度の炎症細胞浸潤と肺炎、無気肺、肉芽腫、高度の出血など重篤な所見が認められた。一方、60Co-γ2 Gy 外部照射群ではこれらの所見は全く認められなかった。
以上の結果は、内部被ばく 0.11Gy 照射 Mn-56 群の肺障害が外部被ばくに比べてはるかに重篤で、更に外部照射とは異なった障害機序が存在することを示唆した。これらの内部被ばくの急性期障害性、晩期障害性の結果は、低線量被曝影響に関しての重要な知見であった。
遺伝子発現解析
肺が高線量の放射線被ばくを受けると繊維化に至ることはヒトでも齧歯類でもよく知られる。この繊維化障害は肺への被ばくが関与する放射線治療の線量限界を決める因子になっており注目されてきた。cDNA マイクロアレイ解析等により、放射線肺障害に関わる遺伝子発現の変化が同定されおり、特に TGFβ-Smad 系の関与が指摘されてきた。これまでの我々の検討でも、Mn-56 曝露群で Smad7 の発現上昇が示唆された。今回、繊維化に直接つながるエンドポイントである type
I collagen（Col-I）、Prosurfactant Protein C（pro-SP-c）の変化を、照射後 180 日目まで観察したが、有意な変化は観察されなかった（図２）。このことは、Mn-56 による障害性は、高線量外部被ばくでみられる放射線肺炎―繊維化といった変化とは異なっていることを示唆した。

図２．Mn-56 被ばく後のラット肺での type I collagen（Col-I）、Prosurfactant protein C（pro-SP-c）の mRNA 発現変化

放射線影響を受ける肺の遺伝子発現指標として、アクアポリン遺伝子（AQP）が報告されてきた。アクアポリンは、
水選択性のチャンネルタンパク質であり、全身性に発現しているが、肺では、AQP1 が毛管内皮に、AQP5 は肺胞上皮に局在しており、肺の構造維持に重要であると考えられている。ラット肺での高線量被ばく実験で、AQP1 遺伝子発現の低下、AQP5 遺伝子の発現上昇する、また、アデノウイルス感染後のマウス肺では、両遺伝子発現が低下するなど、病理的変化との関連性が報告されている。Mn-56 曝露後の肺では、AQP1 の一時的な上昇が観察された。一方で AQP5 は有意な上昇が曝露後３日目で明らかで 60 日目までも継続していた（図３）。病理学的変化との関連性は必ずしも明確でないが、主として肺胞上皮で発現する AQP5 の発現が長期に変化したことは、Mn-56 内部被ばく影響が比較的長期に続くことを
示唆した。

222

低線量被ばく影響とリスク研究

図３．Mn-56 被ばく後のラット肺での aquaporin（AQP）1 および 5 の mRNA 発現変化

今後の展望
病理学的解析
被曝吸収線量推定値を考慮すると、内部被ばくによる肺障害が外部被ばくに比べてはるかに重篤であったので、文献的に報告されている放射線性の肺障害とは異なった障害進展機序を解明する。特に DNA 損傷マーカー（アポトーシス細胞）の発現、DNA 損傷修復タンパクなどの発現解析と関連して詳細な病理組織学的検討を行う。
遺伝子発現解析
放射線応答性の遺伝子発現変化については、肝臓や精巣等に対しても、放射線被ばく指標としての遺伝子発現変化、さらに、その障害性に関わる指標として遺伝子発現変化がこれまで報告されている。Mn-56 内部被ばくを受けた材料についても、これら他臓器での遺伝子発現に与える影響を検討し、臓器ごとに異なる内部被ばく線量との関係を明らかにしたい。
発表論文
１）Fujimoto N, Kitamura S, Uramaru N, Miyagawa S, Iguchi T: Identification of hepatic thyroid hormone-responsive
genes in neonatal rats: Potential targets for thyroid hormone-disrupting chemicals. Toxicol Lett 286:48-53, 2018.
２）Watanabe Y, Emori C, Uramaru U, Fujimoto N, Kitamura S: Study of metabolic activation of the UV-filter octyl
methoxycinnamate for endocrine-disrupting activity Fundam Toxicol Sci 5, 185-193, 2018.
３）Shichijo K, Takatsuji T, Fukumoto M, Nakashima M, Matsuyama M, Sekine I： Autoradiographic analysis ofinternal plutonium radiation exposure in Nagasaki atomic bomb victims. Heliyon 4 e00666. https://doi.org/10.1016/
j.heliyon.2018.e00666
４）Ihara M. Ashizawa K, Shichijo K. Kudo T: Expression of the DNA-dependent protein kinase catalytic subunit isassociated with the radiosensitivity of human thyroid cancer cell lines. J Rad Res 1-7 DOI: 10.1093/jrr/rry097, 2018５）Uzbekov D, Shichijo K, Shabdarbaeva D, Sayakenov N, Chaizhunusova N, Zhakipova A, Uzbekova S, Saporov R,
Ruslanova B, Apbasova M. Comparison of p53 protein in the pulmonary tissue of rats exposed to internal andexternal radiation. Sci Healthcare 20, 70-80, 2018.
６）Matsuda K, Kawasaki T, Akazawa Y, Hasegawa Y, Kondo H, Suzuki K, Iseki M, Nakashima M: Expression patternof p53-binding protein 1 as a new molecular indicator of genomic instability in bladder urothelial carcinoma. Sci
Rep 8: 15477. DOI: 10.1038/s41598-018-33761-9, 2018.
７）Otsubo R, Mussazhanova Z, Akazawa Y, Sato A, Matsuda K, Matsumoto M, Yano H, Matsuse M, Mitsutake N,
Ando T, Niino D, Nagayasu T, Nakashima M: Sporadic pediatric papillary thyroid carcinoma harboring the ETV6/
NTRK3 fusion oncogene in a 7-year-old Japanese girl: a case report and review of literature. J Ped Endo Met 31:223低線量被ばく影響とリスク研究
461-467, 2018.
８）Khan KN, Fujishita A, Hiraki K, Kitajima M, Nakashima M, Fushiki S, Kitawaki J:

Bacterial contamination

hypothesis: a new concept in endometriosis. Rep Med Biol 17: 125-133, 2018.
９）Takada N, Mussazhanova Z, Hirokawa M, Nakashima M, Miyauchi A: Immunohistochemical and molecularanalyses focusing on mesenchymal cells in papillary thyroid carcinoma with desmoid-type fibromatosis.
Pathobiology DOI: 10.1159/000492117, 2018.
10）Shimamura M, Shibusawa N, Kurashige T, Mussazhanova Z, Matsuzaki H, Nakashima M, Yamada M, Nagayama
Y: Mouse models of sporadic thyroid cancer derived from BRAFV600E alone or in combination with PTEN
haploinsufficiency under physiologic TSH levels. PLoS One 13: e0201365, 2018.
代表的な学会発表
１）大坪竜太，稲益英子，松本恵，矢野洋，中島正洋，永安

武，VAN DE VELED C.j.h: Image- guided surgeryの実現に向けた HER2 陽性乳癌における Trastuzumab, Pertuzumab を用いた免疫染色の発現解析．第 118 回日本外科学会定期学術集会．東京，2018.04
２）黒濵大和：甲状腺腫瘍．第 363 回九州沖縄スライドコンファレンス 福岡，2018.05
３）Inamasu E, Tsuchiya T, Matsuda K, Sakaguchi K, Kajiwara F, Tomoshige T, Sato A, Fukuda A, Matsumoto
K, Miyazaki T, Hatachi G, Doi T, Nakashima M, Nagayasu T: Sulfoquinovosyl- acylpropandiol is a novel
radiosensitizer in a malignant mesothelioma mouse model. 第 41 回日本基礎老化学会大会．東京，2018.05
４）蔵重智美，松山睦美，中島正洋，嶋村美加，永山雄二：マウス甲状腺におけるオートファジーの役割．第３回放射線災害・医科学研究拠点カンファランス．長崎，2018.06.
５）Mussazhanova Z, Rogounovitvh T, Saenko V, Krykpayeva A, Espenbetova M, Matsuda K, Yamashita S, Nakashima
M: SNP association with risk for sporadic papillary thyroid carcinoma in Kazakh population: association withclinicopathological pattern and SNP-SNP interactions. 第３回放射線災害・医科学研究拠点カンファランス．長崎，
2018.06６）松山睦美，七條和子，土屋誉，米田純也，近藤久義，松田勝也，三浦史郎，関根一郎，中島正洋：アミノ酸混合物

シスチン・テアニンの放射線防護効果：前投与のよる急性小腸・骨髄障害と長期生存率への影響．第 59 回原子爆弾後障害研究会，長崎，2018.06
７）藤本成明，松山睦美，中島正洋：新生仔ラット甲状腺の電離放射線への感受性．第 59 回後障害研究会，長崎，
2018.06８）松田勝也，川崎辰彦，赤澤祐子，近藤久義，井関充及，中島正洋：尿路上皮腫瘍での DNA 損傷応答分子 53BP1 発
現プロファイリング：異型度に関連したゲノム不安定性と DNA 損傷応答．第 107 回日本病理学会総会．北海道，2018.06.
９）黒部由佳，新井英之，梅根隆介，村谷良昭，西浦義博，岩田隆寿，青木大勇，西村直樹，島峯良輔，中島正洋，久野敏，西野友哉：慢性腎不全増悪を契機にミトコンドリア病と診断し，血液透析を導入した一例．第 63 回日本透析医学会学術集会・総会．兵庫，2018.06.
10）黒濵大和，佐藤綾子，佐藤伸也，山下弘幸，覚道健一，中島正洋：嚢胞変性の目立つ被包型充実性濾胞上皮性腫瘍の１例．第６回日本甲状腺病理学会総会．東京，2018.07
11）佐藤綾子，黒濵大和，新藤久和，佐藤伸也，山下弘幸，覚道健一，永安武，中島正洋：Basedow 病を背景に発生した乳頭癌洋の核所見を有する多発結節性病変．第６回日本甲状腺病理学会総会．東京，2018.07.
12）門松立樹，藤川敬太，松尾江美，松本浩平，内田智久，岡本百々子，川尻信也，中島正洋，越野繭子，大島孝一，溝上明成，
川上純：鼻中隔穿孔を契機にメトトレキサート関連リンパ増殖疾患が判明した関節リウマチの１例．第 56 回九州

リウマチ学会．佐賀，2018.09
13）Mussazhanova Z, Kurohama H, Kurashige T, Ito M, Nagayama Y, Nakashima M: A consistent loss of Mieap
expression in oncocytic follicular tumors of the thyroid: associated with epigenetic regulation. 第 22 回日本臨床内224

低線量被ばく影響とリスク研究
分泌病理学会学術総会，徳島，2018.09.
14）Shichijo K, Matsuyama M, Kondo H, Tuchiya T, Yoneda J, Matsuda K, Miura S, Sekine I, Nakashima M: Protective
effects of amino acids cystine cystine and theanine against radiation injury colon．日本放射線影響学会第 61 回大会，
長崎，2018.11
15）藤本成明，松山睦美，中島正洋：新生仔期での甲状腺被曝で特異的に誘発される甲状腺病変，第 35 回日本毒性病理学会学術集，東京，2019.01
16）Kazuko Shichijo, Mutsumi Matsuyama, Takashi Tsuchiya, Junya Yoneda, Hisayoshi Kondo, Katsuya Matsuda,
Shiro Miura, Ichiro Sekine and Masahiro Nakashima. Protective effects of amino acid mixture cystine and theanine:
Effects on acute radiation injury of colon. The 3rd International Symposium of the network-type joint Usage/
Research Center for Radiation Disaster Medical Science, Fukushima, 2019.01
17）Fujimoto N:   Pathology and gene expression changes in the lung of rats exposed to 56MnO2 powder. 22nd
Hiroshima International Symposium: International Research Meeting for Studies of Biological Effects of Radioactive
Macroparticles in Kazakh, Russia and Japan, Hiroshima, 2019.02
18）Sato A, Matsuda K, Otsubo R, Yano H, Hirokawa M, Nakashima M, Nagayasu T: Immunofluorescence analysis for
53BP1 nuclear foci in thyroid cytology: possibility for preoperative diagnosis of follicular tumors. The 64th Annual
congress of International College of surgeons Japan section, Nagasaki, 2019.02
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
中島正洋：「甲状腺濾胞がん」内分泌腫瘍

甲状腺腫瘍・副腎（癌診療指針のための病理診断プラクティス）長沼廣，

笹野公伸，青笹克之編集（中山書店）127-135，2018.07.

225低線量被ばく影響とリスク研究

放射線照射後のヒト細胞における DNA 二本鎖切断の正確な修復経路を選択するメカニズムの解明
研究組織
拠点機関研究者：山内堀越基弘（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）
保則（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

研究目的
放射線によってできる最も重大な DNA 損傷は DNA 二本鎖切断（DSB）であり、DSB の修復エラーは確定的影響や確率的影響の発生につながる。DSB の修復経路は複数存在するが、そのうち最も正確な経路は無傷の姉妹染色分体の DNA
配列を利用する相同組換え修復（Homologous recombination、略して HR）である。HR ではまず、DSB 末端を 5’– 3’
方向に削る Resection が行われる。この Resection は Microhomology-mediated end-joining（MMEJ）や Single-strand
annealing（SSA）などの不正確な修復経路でも行われるが、これら Resection-dependent な修復経路の中でどのようなメカニズムで HR が選択されているのかは明らかではない。MMEJ や SSA と比べ、HR ではより長い single-strand DNA（ssDNA）が必要であるため、高い Resection 活性が HR 選択に重要であると考えられる。また Resection によってできた ssDNA には RPA 蛋白質が結合するが、それが RAD51 蛋白質に置き換わるかどうかも HR 選択に極めて重要である。
そこで本研究では Resection および RAD51 蛋白質の ssDNA への集積を促進する因子を同定することを目的とした。
研究実施内容（山内）
Resection を促進する因子の探索は山内が担当した。2012 年に Steve Elledge が行った新規 HR 因子のスクリーニン
グにより、多数のスプライシング因子が HR に関与することが示された。そこでスプライシング因子の Resection への影響を調べた。スプライシング因子としてはスプライソソームの形成に重要な SART1 に着目した。2 Gy ガンマ線照射
後の G2 期における Resection を RPA フォーカスの数を指標として調べたところ、SART1 を siRNA でノックダウンした場合、ノックダウンしていない場合と比べて RPA フォーカスの数が有意に減少した。これは SART1 が Resection を促進していることを示唆する。Resection を促進することが知られている因子に BRCA1 があるが、SART1 と BRCA1の interaction を免疫沈降により調べたところ、SART1 と BRCA1 はガンマ線を照射したサンプルでも照射していな
いサンプルでも同様に結合していることが分かった（図１）。これは SART1 と BRCA1 が DNA 損傷が起こる前から
constitutive に結合していることを意味する。SART1 のシングルノックダウン細胞と BRCA1 のシングルノックダウン細胞ではガンマ線照射後の RPA フォーカス数がコントロールと比べて同程度減少し、SART1 と BRCA1 を両方ノックダ
ウンしてもそれぞれの因子のシングルノックダウンと比べて RPA フォーカスの減少の程度に差が見られなかったことから、SART1 と BRCA1 は Resection を協調的に促進していることが示唆された。

図１

226

SART1 と BRCA1 の interaction低線量被ばく影響とリスク研究（堀越）
RAD51 蛋白質の ssDNA への集積を促進する因子の探索は堀越が担当した。DNA 二本鎖切断の修復経路選択と核内高次構造の関連を検証した。本研究では第一段階として、相同組換え修復機構において DNA 二本鎖切断部位近傍に形成される RAD51 核内フォーカスに着目した。核内を DAPI の輝度によって分類する超解像度顕微鏡画像解析法（Schmid etal., 2017）を用いて検証したところ、RAD51 核内フォーカスは、比較的クロマチンが凝縮した領域に形成される傾向があることを見出した。
今後の展望
（山内）
SART1 と BRCA1 が Resection を協調的に促進していることが分かったので、両蛋白質がどのようなメカニズムでResection を促進しているのかを解明したい。具体的には以下のことを計画している。
（1）SART1 と BRCA1 の interaction の際のお互いの binding site の同定（2）SART1 が DSB 部位に集積するかどうか、また集積するなら集積の BRCA1 への依存性（3）SART1、BRCA1 と Resection 阻害因子 53BP1/RIF1 の関係（堀越）
今後は 53BP1 を筆頭とした非相同末端結合修復機構の因子や、NBS1・MRE11 などの他の相同組換え修復因子の核内フォーカスにおいても同様の解析を進めていき、DNA 二本鎖切断の修復経路選択と核構造の関連の理解を深化させたい。
発表論文
１．Hagiwara Y, Oike T, Niimi A, Yamauchi M, Sato H, Limsirichaikul S, Held KD, Nakano T, Shibata A. Clustered
DNA double-strand break formation and the repair pathway following heavy-ion irradiation. J Radiat Res. 60: 6979, 2019
２．Yasuhara T, Kato R, Hagiwara Y, Shiotani B, Yamauchi M, Nakada S, Shibata A, Miyagawa K. Human Rad52
Promotes XPG-Mediated R-loop Processing to Initiate Transcription-Associated Homologous Recombination Repair.
Cell 175: 558-570, 2018
３．Hagiwara Y, Sato H, Permata TBM, Niimi A, Yamauchi M, Oike T, Nakano T, Shibata A. Analysis of programmed
death-ligand 1 expression in primary normal human dermal fibroblasts after DNA damage. Hum Immunol. 79: 627631, 2018
４．Sun J, Shi L, Kinomura A, Fukuto A, Horikoshi Y, Oma Y, Harata M, Ikura M, Ikura T, Kanaar R, Tashiro S,
Distinct roles of ATM and ATR in the regulation of ARP8 phosphorylation to prevent chromosome translocations.
Elife, 2018 May.
学会発表
１．Motohiro Yamauchi, Yuki Soejima, Miyako Hirakawa, Keiko Tsujita, Moe Moe Han, Shota Kakita, Atsushi Shibata,
Takaaki Yasuhara, Keiji Suzuki, Naoki Matsuda. Roles of pre-mRNA splicing factor SART1 in homologous
recombination repair of DNA double-strand breaks. The 2nd International Symposium of the Network-type Joint
Usage/Research Center for Radiation Disaster Medical Science 2018 年２月３日，４日

長崎

２．山内基弘，柴田淳史，安原崇哲，萩原慶彦，平川美弥子，ハンムームー，鈴木啓司，松田尚樹，DNA 二本鎖切断の相同組換え修復における BRCA1 とスプライシング因子 SART1 の関係，日本放射線影響学会第 61 回大会，2018 年
11 月８日，長崎
３．山内基弘，西弘大，三浦美和，福田直子，工藤崇，松田尚樹，放射線健康リスク科学教育における生命科学研究サン
プルの利用，日本放射線安全管理学会，第 17 回学術大会，2018 年 12 月７日，名古屋
４．Motohiro Yamauchi, Atsushi Shibata, Takaaki Yasuhara, Yoshihiko Hagiwara, Miyako Hirakawa, Aizhan

227低線量被ばく影響とリスク研究
Shakayeva, Moe Moe Han, Keiji Suzuki, Naoki Matsuda. Pre-mRNA splicing factor SART1 facilitates homologous
recombination repair by recruiting BRCA1 to DNA double-strand breaks. The 3rd International Symposium of the
Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation Disaster Medical Science. 2019 年１月 13 日，14 日，福島
５．Aizhan Shakayeva, Motohiro Yamauchi, Miyako Hirakawa, Naoki Matsuda.
The role of splicing factor SART1 in DNA double-strand break repair by homologous recombination. The 14th
International Workshop on Ionizing Radiation Monitoring 2018 年 12 月８，９日，大洗
６．堀越 保則，福戸 敦彦，孫 継英，時 林，田代 聡，ゲノム損傷依存的 RAD51 核内フォーカス形成の制御機構，第 59回原子爆弾後障害研究会，2018 年６月
７．堀越 保則，島 弘季，孫 継英，小林 航，松田 俊，木野村 愛子，落合 博，時 林，福戸 敦彦，松田 知成，胡桃坂 仁志，
井倉 毅，楯 真一，五十嵐 和彦，田代 聡，相同組換え修復時の相同的対合は特徴的な核内区画で起こる，第 41 回日
本分子生物学会年会，2018 年 11 月
８．堀越 保則，放射線生物学とバイオイメージング，第十回「光塾」，2018 年 12 月
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
１．Aizhan Shakayeva, Motohiro Yamauchi, Miyako Hirakawa, Naoki Matsuda.
The role of splicing factor SART1 in DNA double-strand break repair by homologous recombination. The 14th
International Workshop on Ionizing Radiation Monitoring 2018 年 12 月８，９日，大洗
最優秀ポスター発表賞
２．堀越 保則，平成 30 年度国内ジャーナリスト研修「ヒロシマ講座」原爆放射線医科学研究所 施設見学，講師

228

低線量被ばく影響とリスク研究

正常 B リンパ球由来 iPS 細胞を用いた多発性骨髄腫の腫瘍起源異常 B リンパ球の解明
研究組織
拠点機関研究者：津山尚宏（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：准教授）

神谷研二（広島大学原爆放射線医科学研究所：特任教授）

笹谷めぐみ（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

研究目的
多発性骨髄腫（MM）は、成熟 B リンパ球において免疫グロブリン H 鎖（IgH）遺伝子の座位する 14 番染色体を中心とした染色体相互転座が腫瘍化の原因とされる。この染色体転座が誘導されるためには放射線障害等による染色体切断が起こることが必要であるが、原爆被爆者の疫学調査では MM や悪性リンパ腫発症の増加は認められていない。したがって成熟 B リンパ球の腫瘍化の原因となる染色体異常を来す機序を解明したい。我々は正常なリンパ節の B リンパ球から
iPS 細胞（BiPSC）を樹立したが、この細胞は tet-off システムで活性化誘導シチジンデアミナーゼ（AID）の発現誘導が可能であり（BiPSC-AID）、またこれらの iPS 細胞は成熟 B リンパ球と同様の IgH 遺伝子再構成を持ち、ストローマ細胞との共培養で CD34+/CD38- の造血前駆細胞（HPC）に分化する（Scientific Rep, 2017）。またこの HPC は免疫不全（NRG）
マウス骨髄へ移植４ヶ月後も CD34+ 細胞として存続していた。さらに我々は染色体転座 t（11;14）を誘導するために
CRISPR/Cas9 によるゲノム編集システムを開発した。また、p53 遺伝子の座位する染色体 17p の欠失は MM の病勢の進行に関係するため、p53 欠失を持つ BiPSC を作製した。これらの細胞とシステムを用いて、MM の腫瘍化の起源となる
異常 B リンパ球は、成熟 B リンパ球が再プログラミングによって形質変化し、IgH 遺伝子の座位する 14 番染色体と他の染色体が相互転座した細胞であることを証明することを目的とする。
研究実施内容（1）実験仮説：MM は成熟 B リンパ球が再プログラミングによって形質変化し、IgH 遺伝子の座位する 14 番染色体と他の染色体が相互転座した細胞である（Fig. 1）。

（2）正常 B リンパ球から iPS 細胞（BiPSC）を樹立（BiPSC13 & BiPSC-AID, MIB2-6 & MIB2-6-AID）：この細胞は tetoff システムで活性化誘導シチジンデアミナーゼ（AID）の発現誘導が可能であり（BiPSC-AID）、またこれらの iPS
細胞は成熟 B リンパ球と同様の IgH 遺伝子再構成を持つ（Fig. 2）。

229

低線量被ばく影響とリスク研究（3）Tet-off システムを用いた AID の発現調節
結果（Fig. 3）は論文作成中のため省略。
（4）ストローマ細胞（AGM-S3）との共培養による BiPSC13 の造血前駆細胞への分化（Fig. 4）。

230低線量被ばく影響とリスク研究（5）免疫不全マウス（NRG）へ BiPSC13-AID 由来造血前駆細胞移植（Fig. 5）。

（6）CRISPR/Cas9 システムを用いた BiPSC13 への染色体転座 t（11;14）誘導結果（Fig. 6）は論文作成中のため省略。
今後の展望
CRISPR/Cas9 システムを用いた２種類の正常 B リンパ球由来 iPS 細胞への染色体転座 t（11;14）の誘導と免疫不全マ
ウスへの移植実験
発表論文
Tsuyama N, Abe Y, Yanagi A, Yanai Y, Sugai M, Katafuchi A, Kawamura F, Kamiya K, Sakai A. Induction of t(11;14)
IgH enhancer/promoter–Cyclin D1 gene translocation using CRISPR/Cas9. Oncology Letters. (in press)
学会発表
１．柳亜希，津山尚宏，柳井祐佳里，阿部悠，菅井美咲，太田明伸，シバスンダランカルナン，笹谷めぐみ，神谷研二，
花村一朗，池添隆之，小野寺雅史，坂井晃．Attempt to make abnormal B lymphocytes as myeloma-initiating

cells from iPSs. 第 80 回日本血液学会学術集会．大阪府大阪市．2018.10.13.
２．Yanagi A, Tsuyama N, Yanai Y, Abe Y, Sugai M, Ota A, Sivasundaram K, Shigemura T, Sasatani M, Kamiya
K, Hanamura I, Ikezoe T, Onodera M, Sakai A. Attempt to prove the existence of abnormal B lymphocyte as
myeloma-initiating cells from B cell-derived induced pluripotent stem cells. 60th ASH Annual Meeting. San Diego.
USA. 2018.12.1.
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
該当なし

231

低線量被ばく影響とリスク研究

染色体異常頻度に影響を与える分子の解析
研究組織
拠点機関研究者：阿部山内悠（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：助教）

基弘（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

研究目的
染色体異常の二動原体染色体（Dic）と染色体転座はともに DNA 二本鎖切断（DSB）に由来する染色体異常であり、理論上は１：１の同頻度で形成されるはずである。しかし我々は CT 検査による被ばく影響解析や in vitro 照射実験系で、放射線によって新たに誘発される染色体異常および被ばく以前に形成・蓄積された異常として染色体転座が優位であることを発見し、転座優先的な染色体異常生成機構の存在が示唆されることを見出した。放射線等によって実際に形成される染色体異常頻度に差が認められることは、放射線によって誘発されるがんなどの発症リスクに寄与する可能性がある。そこで Dic と転座の異常頻度差の実態を明らかにするべく染色体転座の形成機構および影響因子について解析を行い、放射線被ばくによる細胞応答や修復、さらにはクロマチンダイナミクス等についての理解を深め、放射線発がんとの関係性について明らかにすることを目的とする。
研究実施内容A）蛍光タンパクを指標とした染色体異常の迅速検出系の開発
我々は以前、CRISPR/Cas9 により IgH および CCND1 遺伝子を切断し、HEK293 細胞および iPS 細胞株に t（11;14）の人工的転座誘導に成功している（図１）。この系を任意のタイミングで誘導可能な Tet-Off 誘導系に改変し 293 細胞や
hTERT 不死化繊維芽細胞などの AAVS1 座位に組み込んで DSB を誘導し、転座 /Dic の生成頻度について PCR および
蛍光タンパクによる迅速解析系を作製する（図２）。蛍光タンパク検出系は 11、14 番染色体にそれぞれプロモーターと２色のレポーター（GFP/RFP）を組み込み、Tet-Off による各染色体 DNA 鎖の切断と修復により生じた転座 /Dic の検出系とし、転座 /Dic が生じると GFP（緑）あるいは RFP（赤）が発現する細胞の頻度をフローサイトメトリーにより検出を行う。現在、Tet-Off システムおよび蛍光レポーターの遺伝子カセットをデザインし、導入実験を計画中である。

図１：CRISPR/Cas9 による転座模式図（左）と FISH 法による染色体 11 番と 14 番の転座（右）232

低線量被ばく影響とリスク研究

図２：Dox 誘導 CRISPR/Cas9 システムおよび蛍光タンパクを用いたプロモータートラップによる迅速検出系の作製

B）shRNA/ 阻害剤による染色体異常頻度に影響を及ぼす内的分子のスクリーニング
上記作製細胞株に染色体異常の形成との関連が疑われる各分子について shRNA によるノックダウンや阻害剤処理を行い、転座 /Dic 頻度の検討を行う。これまでの研究報告を参考に対象とする分子はクロマチンモーション関連分子（アクチン、Mps3、Rad52、Nesprin、SUN-1/2、Lamin A/C 等）、DSB 修復関連分子（ATM、ATR、DNAPK、Ku 等）および細胞周期チェックポイント分子等（Chk1、BRCA1、セキュリン、Aurora B、p53 等）を想定している。
C）miRNA ライブラリーによる未知の内部標的分子の探索
上記スクリーニング対象分子以外の未知の標的分子探索のため miRNA ライブラリー［新学術領域研究（分子プロファ
イリング支援活動）で配布している約 60 種のライブラリー］を個々に導入し、転座頻度、Dic 頻度、転座 /Dic 比の変化について PCR やフローサイトメトリーにて解析を行う予定である。
今後の展望
現在作成中である解析ベースとなる染色体異常の検出系の早期構築を目指す。これまで染色体異常の検出には熟練の技術者による画像解析が不可欠であったが、本検出系はフローサイトメトリーを用いた迅速かつ多検体の解析を効率的に行うことが可能となる。また、この系は染色体形成の必要がないため、M 期以外の細胞においても染色体異常頻度の解析が可能であり、染色体異常形成過程についても明らかにすることが出来ると考えられる。
また、染色体異常頻度に影響を及ぼす外的因子のスクリーニングとして、炎症関連分子や酸化ストレス関連分子などの細胞外因子による染色体異常頻度への影響についても検討する予定である。
発表論文
Abe Y, Yoshida MA, Fujioka K, Kurosu Y, Ujiie R, Yanagi A, Tsuyama N, Miura T, Inaba T, Kamiya K, Sakai A.
Dose-response curves for analyzing of dicentric chromosomes and chromosome translocation following doses of 1,000mGy or less based on irradiated peripheral blood samples from 5 healthy individuals. J Radiation Research.59: 35-42,
2018.
学会発表
１．Abe Y, Noji H, Sugai M, Kurosu Y, Tsuyama N, Yanagi A, Yanai Y, Ohba T, Ishikawa T, Miura T, Kamiya K,
Yoshida MA, Sakai A. Analysis of the number of chromosome aberrations induced by three consecutive CT
examinations. The 3rd International Symposium of the Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation
Disaster Medical Science -Cooperative wisdom among communities for disaster preparedness and response-.

233低線量被ばく影響とリスク研究
Fukushima. Japan. 13-14, January. 2019.
Young Scientist Poster Award.
２．Abe Y, Noji H, Sugai M, Kurosu Y, Tsuyama N, Yanagi A, Yanai Y, Ohba T, Ishikawa T, Miura T, Kamiya K,
Yoshida MA, Sakai A. Analysis of the number of chromosome aberrations induced by three consecutive CT
examinations. 日本放射線影響学会第 61 回大会．長崎．2018 年 11 月７－９日．
61th The Japanese Radiation Research Society Excellent Research Presentation Award.
３．Abe Y, Yoshida MA, Fujioka K, Kurosu Y, Ujiie R, Yanagi A, Tsuyama N, Miura T, Inaba T, Kamiya K, Sakai A.
Construction of dose response curves for cytogenetic biodosimetry in the low dose range based on five persons.
EPR-BioDose-2018, Munich, Germany. 11-15, June. 2018.
IABERD poster Awards.
４．Abe Y, Noji H, Sugai M, Kurosu Y, Tsuyama N, Yanagi A, Yanai Y, Ohba T, Ishikawa T, Miura T, Kamiya K,
Yoshida MA, Sakai A. Investigation of cumulative number of chromosome aberrations due to three consecutive
CT scans. American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2018 in Chicago, Illinois. 14-18,
April. 2018.
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
該当なし

234

放射線障害医療

α 線放出核種アスタチン（211At）による細胞死誘導効果
ならびに細胞増殖抑制効果の基礎的研究
研究組織
拠点機関研究者：西織内弘大昇（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

研究目的
α 線は高 LET 放射線のため、放射線の直接作用を主として効果的に DNA 二重鎖切断を誘導することで標的細胞に修
復困難なダメージを与え、細胞死を誘導する。α 線放出核種は、強力に細胞増殖を抑制するため、RI 内用療法に用いる核種として有望視されている。
本研究では、がん幹細胞に発現するタンパクを認識する抗体を RI 標識し、RI 標識抗体による難治性の腫瘍に対する治療開発のための評価を行う。抗体を 125I 標識し、125I 標識抗体の安定性とがん細胞株に対する親和性を評価する。
研究実施内容がん治療を目的とする α 線による抗腫瘍効果や安全性の基礎となる α 線核種標識化合物の体内分布の評価に関する基
本的なデータとして、125I 標識抗体を作成して基礎的な解析を行った。
抗体のヨウ素標識をクロラミン T 法およびヨードジェン法で行い、標識効率と安定性を評価した。サイズ排除液体ク
ロマトグラフィー（SE-HPLC）で未標識抗体を分析したところ、抗体の保持時間は 8.4 分であることが確認された（図１）。

図１

クロラミン T 法（Hunter and Greenwood, 1962）を用いて標識したところ、放射化学的収率は 60.0%（保持時間 8.6 分、（図２））であった。

図２

Iodination Beads（Thermo Fisher Scientific）を用いて標識したところ、放射化学的収率は 25.5%（保持時間 8.5 分、（図３））であったため、細胞及び動物実験にはクロラミン T 法で標識した抗体を使用することとした。

235

放射線障害医療

図３

Disposable PD-10 Columns（GE Healthcare）を用いて精製を行った。SE-HPLC で分析し放射化学的純度を算出した
ところ、94.6％であった（図４）。未反応のヨウ素に由来する低分子のピークは除去されており精製操作は良好であった。

図４

次に、種々のがん細胞株の中でヨウ素標識抗体の取り込みが高い細胞を選別し、その細胞を移植した担癌モデルマウス
における腫瘍の免疫染色を行った。抗体の免疫染色によりがん細胞における抗原発現レベルを調べ、細胞膜に高い抗原発現を示す細胞株を同定した（図５）。

がん細胞における抗原発現（400x）

コントロール（400x）
図５

同細胞に 125I 標識抗体を反応させ結合性を確認した後、特異的結合性を検討するため、125I 標識抗体に対して過剰の非標識抗体を加えて阻害実験を行った。その結果、腫瘍細胞への 125I 標識抗体の取り込みは時間経過とともに増加し、非標識抗体を加えることにより、腫瘍細胞への 125I 標識抗体の取り込みは 80％以上抑制された。
今後の展望
本研究で得られた抗体の 211At 標識を行い、今回と同様に 211At 標識抗体の標識効率および安定性を検討する。さらに
今後は 211At による in vitro での細胞障害および in vivo での腫瘍集積性ならびに抗腫瘍効果の実験を行う。

236

放射線障害医療
これらの研究により、がん幹細胞を標的とする 211At 標識抗体の有効性に関する基礎的データを取得し、難治性腫瘍に対する α 線による治療開発のための評価を行う。
発表論文
１．Nishikawa K, Tsuburaya A, Yoshikawa T, Kobayashi M, Kawada J, Fukushima R, Matsui T, Tanabe K, Yamaguchi
K, Yoshino S, Takahashi M, Hirabayashi N, Sato S, Nemoto H, Rino Y, Nakajima J, Aoyama T, Miyagi Y, Oriuchi N,
Yamaguchi K, Miyashita Y, Morita S, Sakamoto J. A randomised phase II trial of capecitabine plus cisplatin versus
S-1 plus cisplatin as a first-line treatment for advanced gastric cancer: Capecitabine plus cisplatin ascertainment
versus S-1 plus cisplatin randomised PII trial (XParTS II). Eur J Cancer 2018. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.06.026.
２．Kiko T, Masuda A, Nemoto A, Tominaga H, Oriuchi N, Yoshihisa A, Takeishi Y. Cardiac sarcoidosis after
glucocorticoid therapy evaluated by 18F-fluorodeoxyglucose PET/MRI. J Nucl Cardiol. 2018 Apr;25(2):685-687. doi:
10.1007/s12350-017-1066-x.
３．Masuda A, Nemoto A, Yamaki T, Oriuchi N, Takenoshita S, Takeishi Y. Assessment of myocardial viability of apatient with old myocardial infarction by 18F-fluorodeoxyglucose PET/MRI. J Nucl Cardiol. 2018 Aug;25(4):14231426. doi: 10.1007/s12350-017-0941-9.
４．織内昇，菅原茂耕，赤谷憲一．α 線核種による癌治療の進歩と放射線治療のなかの位置づけ

特集

核医学治療の放射線治療への新規応用．臨床放射線 63: 989-994, 2018
５．織内昇，菅原茂耕，廣正

内分泌・糖尿病・代謝内科

智．診断

２）画像診断．褐色細胞腫・パラガングリオーマ診療ガイドライン 2018．

47:452-457, 2018

学会発表
１．Oriuchi N, Washiyama K, Nishijima K, Aoki M, Zhao S, Ukon N, Takahashi K. Targeted Alpha Therapy in Japan Where we are in 2018 -. EANM’19. 2018/10/16. Düsseldorf, Germany
２．Oriuchi N. Theranostics in Japan and current status of Fukushima Medical University. Theranostics World
Congress 2019. March 2, 2019/3/2.Jeju, Korea
３．Hitoshi Kubo, Ayaka Nemoto, Naoyuki Ukon, Takashi Kanezawa, Hironobu Ishikawa, Katsuyuki Kikori, Hideaki
Takasumi, Hiroshi Ito, Noboru Oriuchi, and Shoji Yabuki.

Impact of Model-based Attenuation Correction Method

18

for F-FDG Whole-body PET/MRI. ISMRM2018. 2018 年 6/16-21. Paris, France
４．Songji Zhao, Miho Aoki, Kohshin Washiyama, Naoyuki Ukon, Chengbao Tan, Saki Shimoyama, Hitoshi Kubo,
Noboru Oriuchi, Kazuhiro Takahashi, Hiroshi Ito, Seiichi Takenoshita. Biodistribution of free 211At and meta[211At]astatobenzylguanidine (MABG) in normal mice. 第 58 回日本核医学会総会．2018/11/16．宜野湾
５．織内

昇．α 線放出核種によるがん治療の進歩と国内における研究開発．日本放射線腫瘍学会総会．2018/10/11．京都
６．右近直之，織内
織吸収線量

昇，他．正常マウスにおけるフリー 211At および meta-[211At]astatobenzylguanidine (MABG) の組

第 58 回日本核医学会総会

2018/11/16．宜野湾

７．根本彩香，久保均，右近直之，金澤崇史，石川寛延，高済英彰，樵勝幸，菅原茂耕，織内昇，伊藤浩．18F-FDG
Whole-body PET/MRI における減弱補正マップ補間法の違いが SUV 値に与える影響の評価．日本放射線技術学会
総会学術大会2018/4/16-21．横浜

その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
特許申請，新聞等広報，受賞：なし
特記事項：本研究は福島県立医科大学先端臨床研究センター教授

趙松吉博士らの多大な貢献による成果であることを特記し深甚なる謝意を表する。

237

放射線障害医療

固形がんに対する包括的癌免疫療法の開発
研究組織
拠点機関研究者：大戸

協

力

斉

（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）鈴木義行（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

一戸辰夫（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

者：河野浩二（福島県立医科大学消化管外科学：教授）鈴木弘行（福島県立医科大学附属病院：病院長）

齋藤

清

長井

一浩（長崎大学病院細胞療法部：講師）（福島県立医科大学脳神経外科学：教授）

研究目的
癌治療の向上は、放射線障害に伴う発癌対策として重要なテーマである。近年の免疫チェックポイント阻害抗体の成功により、癌免疫療法は多大な進歩を遂げ、更に今後、再生医療を応用した免疫細胞療法との併用など、癌免疫療法は大きく発展しつつある。福島医大では、学内に各課横断的な癌免疫療法チーム（消化管外科、呼吸器外科、脳神経外科、放射線腫瘍科、輸血・移植免疫部）を組織し、細胞プロセッシング室の整備、再生医療新法に対する法的対応を行い、先進医療Ａの枠組みで、WT-1 樹状細胞ワクチン療法を展開してきた。今後新たに、①胃がんを対象とした標準的抗がん剤＋WT-1 樹状細胞ワクチン第２相試験、②胸腺癌を対象とした WT-1 樹状細胞ワクチン第２相試験、③脳腫瘍（神経膠芽腫）
を対象とした標準治療（可及的摘出術＋放射線＋抗がん剤）＋ WT-1 ペプチドパルス樹状細胞ワクチン第２相試験、の各臨床試験を立案し、医師主導型臨床試験（先進医療Ｂ）として AMED との申請協議中である。②に関しては、長崎大学との共同臨床試験としており、既に人的交流、制度的交流を行っている。本申請研究テーマは、再生医療を応用した癌に対する細胞免疫療法の臨床試験に向け、さらに広島大学を含む 3 つの拠点機関が連携して、わが国における包括的癌免疫療法の基盤となる新規技術の開発を目的とする。
研究実施内容樹状細胞ワクチン療法を含む再生医療・細胞治療の臨床的な有効性の検討や、再生・細胞治療の安定供給に向けた技術
開発、臨床用細胞培養を安定して培養できる培養技術者の育成を行った。また、再生医療・細胞治療技術をパッケージモ
デルとして開発してきた。
膵臓癌を対象として、WT1 ペプチドをパルスした自家末梢血単球由来樹状細胞（DC）免疫療法の研究を実施した。第一に、切除可能症例に対する術後アジュバント治療としての臨床的意義を検討し、その安全性を確認すると共に WT1 特
異的細胞傷害性 T 細胞の誘導を一部の症例で確認した。また、長期予後観察において術後アジュバント DC 免疫療法の併用が患者予後を改善する可能性が示唆された。第二に、膵臓癌の腫瘍細胞特異的免疫反応を網羅的に探索することを目的として、多数例の血清試料を用いてイムノコンプレキソーム解析を実施、膵臓癌症例に特異的なエピトープを複数発見
した。
今後の展望
脳腫瘍（神経膠芽腫）を対象とした標準治療（可及的摘出術＋放射線＋抗がん剤）＋ WT-1 ペプチドパルス樹状細胞ワ
クチン第２相試験に関しては、台北栄民総医院と国際共同医師主導臨床試験開始に向けて協議中である。膵臓癌術後アジュ
バント DC 免疫療法の有用性を明らかにするために、前方視のランダム化比較試験を、先進医療 B の枠組みで多施設共同研究として推進すべく準備を進めている。また、イムノコンプレキソーム解析で得られた結果の、膵臓癌の腫瘍免疫における生物学的意義さらには臨床的な有用性を明らかにするための研究を展開していく。

238放射線障害医療発表論文
１）Ikeda K, Ohto H, Okuyama Y, Yamada-Fujiwara M, Kanamori H, Fujiwara SI, Muroi K, Mori T, Kasama K, Iseki
T, Nagamura-Inoue T, Fujii N, Ashida T, Kameda K, Kanda J, Hirose A, Takahashi T, Nagai K, Minakawa K,
Tanosaki R. Adverse events associated with infusion of hematopoietic stem cell products: A prospective andmulticenter surveillance study. Transfus Med Rev. 32:186-194, 2018.
２）Sano H, Mochizuki K, Kobayashi S, Ohara Y, Ito M, Waragai T, Takahashi N, Ikeda K, Ohto H, Kikuta A. T-cellreplete haploidentical stem cell transplantation using low-dose antithymocyte globulin in children with relapsed or
refractory acute leukemia. Int J Hematol. 108:76-84, 2018.
３）Motoyasu Sagawa, Hiroyuki Oizumi, Hiroyuki Suzuki, Hidetaka Uramoto, Katsuo Usuda, Akira Sakurada,
Masayuki Chida, Satoshi Shiono, Jiro Abe, Tohru Hasumi, Masami Sato, Nobuyuki Sato, Jotaro Shibuya, Hiroyuki
Deguchi, Yoshinori Okada. A prospective 5-year follow-up study after limited resection for lung cancer withground-glass opacity. European Journal of Cardio-thoracic Surgery. 53(4):849-856, 2018 Apr 1. doi: 10.1093/ejcts/
ezx418.
４）Mitsunori Higuchi, Hironori Takagi, Yuki Ozaki, Takuya Inoue, Yuzuru Watanabe, Takumi Yamaura, Mitsuro
Fukuhara, Satoshi Muto, Naoyuki Okabe, Yuki Matsumura, Takeo Hasegawa, Jun Osugi, Mika Hoshino, Yutaka
Shio, Hiroyuki Suzuki. Comparison of surgical outcomes after pneumonectomy and pulmonary function-preserving
surgery for non-small cell lung cancer. Fukushima Journal of Medical Science. 64(1):30-37, 2018 Apr 17. doi: 10.5387/
fms.2017-10.
５）Korehito Kashiwagi, Mai Yanagida, Daiki Matsui, Mizuko Tanaka, Kotaro Sugimoto, Honglei Chen, Naoki IchikawaTomikawa, Shigeru Marubashi, Hiroyuki Suzuki, Hideki Chiba. Expression of liver X receptors in normal andrefractory carcinoma tissues of the human lung and pancreas. Histology and Histopathology. 33(5):497-505, 2018
May. doi: 10.14670/HH-11-949.
６）Kazuki Hayasaka, Satoshi Shiono, Yuki Matsumura, Naoki Yanagawa, Hiroyuki Suzuki, Jiro Abe, Motoyasu
Sagawa, Akira Sakurada, Masato Katahira, Satomi Takahashi, Makoto Endoh, Yoshinori Okada. Epidermal Growth
Factor Receptor Mutation as a Risk Factor for Recurrence in Lung Adenocarcinoma. Annals of Thoracic Surgery.
105(6):1648-1654, 2018 Jun. doi: 10.1016/j.athoracsur.2018.01.052.
７）Kazuyoshi Takeda, Kazutaka Kitaura, Ryuji Suzuki, Yuki Owada, Satoshi Muto, Naoyuki Okabe, Takeo Hasegawa,
Jun Osugi, Mika Hoshino, Takuya Tsunoda, Ko Okumura, Hiroyuki Suzuki. Quantitative T-cell repertoire analysis
of peripheral blood mononuclear cells from lung cancer patients following long-term cancer peptide vaccination.
Cancer Immunology, Immunotherapy. 67(6):949-964, 2018 Jun. doi: 10.1007/s00262-018-2152-x.
８）Takuya Inoue, Ryuzo Kanno, Arata Moriya, Koichiro Nakamura, Yuzuru Watanabe, Yuki Matsumura, Hiroyuki
Suzuki. A Case of Paraneoplastic Limbic Encephalitis in a Patient with Invasive Thymoma with Anti-Glutamate
Receptor Antibody-Positive Cerebrospinal Fluid: A Case Report. Annals of Thoracic and Cardiovascular Surgery.
24(4): 200-204, 2018.
９）Yuki Owada-Ozaki, Yuki Matsumura, Hiroyuki Suzuki. VV-ECMO during subsequent segmentectomy after rightpneumonectomy. Journal of Surgical Case Reports. 2018(2): rjy213, 2018.
10）Yuki Owada-Ozaki, Satoshi Muto, Hironori Takagi, Takuya Inoue, Yuzuru Watanabe, Mitsuro Fukuhara, Takumi
Yamaura, Naoyuki Okabe, Yuki Matsumura, Takeo Hasegawa, Jun Ohsugi, Mika Hoshino, Yutaka Shio, Hideaki
Nanamiya, Jun-ichi Imai, Takao Isogai, Shinya Watanabe, Hiroyuki Suzuki. Prognostic Impact of Tumor Mutation
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Y, Nagai K, Maeno T, Date Y, Nishimura R, Komori T. Runx2 is required for the proliferation of osteoblastprogenitors and induces proliferation by regulating Fgfr2 and Fgfr3. Sci Rep. 8(1):13551, 2018.
代表的な学会発表（O= 口頭）
１）Suzuki Y. Radiation induced anti-tumor immunity and the possibility of Immuno-Radiotherapy, The 3rd Meetingof the Federation of Asian Organizations for Radiation Oncology, Bali, INDONESIA, 2018. (O, Plenary Lecture)２）鈴木義行．免疫放射線治療（Immuno-Radiotherapy）の理論的背景と現状・未来，第９回日本放射線腫瘍学会放射線生物学セミナー，京都，2019.（O, ランチョン・セミナー）
３）鈴木義行．放射線治療による抗腫瘍免疫増強の理論と臨床（免疫放射線療法），第 21 回菅原・大西記念癌治療増感シンポジウム in 奈良，奈良，2019.（O, 特別講演）
４）鈴木義行．免疫放射線治療の理論的背景と現状・未来，第 31 回日本バイオセラピィ学会学術集会総会，東京，2018.（O,ランチョン・セミナー）
５）鈴木義行．肺癌における免疫チェックポイント阻害剤と併用療法：免疫放射線療法の基礎と臨床，第 56 回日本癌治
療学会学術集会，横浜，2018.（O, シンポジウム）
６）鈴木義行．免疫放射線治療の理論的背景と現状・未来，第 56 回日本癌治療学会学術集会，横浜，2018．（O, ランチョ
ン・セミナー）
７）鈴木義行．放射線生物学の新展開：免疫療法の基礎と臨床，第 31 回日本放射線腫瘍学会学術大会，京都，2018．（O,シンポジウム）８）鈴木義行．免疫放射線治療の理論的背景と現状・未来，第 20 回日本放射線腫瘍学夏季セミナー，川越，2018.（O, 教育講演）９）鈴木義行．免疫放射線治療の理論的背景と現状・未来，第 46 回放射線による制癌シンポジウム，東京，2018.（O, シンポジウム：基調講演）
10）鈴木義行．放射線による抗腫瘍免疫の活性化と“免疫放射線療法（Immuno-Radiotherapy）”の可能性，第 34 回日
本皮膚悪性腫瘍学会，浜松，2018．（O, シンポジウム）
11）Alyssa B. Klein, Hiroyuki Suzuki, Noriyuki Ebi, Sang-We Kim, Zhang Li, Alix Berton, Norah Shire, Tapashi Dalvi,
Abdelouahid Tajar, Coralie Lecomte. MEDI-APEX: A Retrospective Non-interventional Study of PD-L1 Prevalenceand Clinical Outcomes for Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) in Asia-Pacific. ISPOR 2018. 2018.5.19-23 Baltimore,
USA.

243

放射線障害医療
12）Diana Saravia, Naoyuki Okabe, Wungki Park, Deukwoo Kwon, Laura Mezquita, Young Kwang Chae, Raja
Mudad, Mohammad Jahanzeb, Benjamin Besse, Hiroyuki Suzuki, Gilberto Lopes. Neutrophil-lymphocyte-ratio tocomplement the prediction ability of PD-L1 expression for outcomes in patients with advanced non-small cell lungcancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors. 2018 ASCO Annual Meeting. 2018.6.1-5 Chicago, USA.
13）Wungki Park, Laura Mezquita, Naoyuki Okabe, Deukwoo Kwon, Diana Saravia, Young Kwang Chae, Amrita
Desai, David Planchard, Caroline Caramella, Raja Mudad, Mohammad Jahanzeb, Hiroyuki Suzuki, Benjamin Besse,
Gilberto Lopes. Predicting outcomes of advanced non-small cell lung cancer patients treated with PD-1/PDL-1
inhibitors: Independent international validation of the iSEND model. ASCO Annual Meeting. 2018.6.1-5 Chicago,USA.
14）Diana Saravia, Sarita Agte, Naoyuki Okabe, Wungki Park, Deukwoo Kwon, Raja Mudad, Hiroyuki Suzuki, Young
Kwang Chae, Michael S Oh, Ashkon Rahbari, Gilberto Lopes. Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio Complements the
Prognostic Ability of PD-L1 in Non-Small Cell Lung Cancer Treated with PD-1/PD-L1 Inhibitors. IASLC 19th
World Conference on Lung Cancer. 2018.9.23-26 Toronto, Canada.
15）Hisao Imai, Hiroyuki Minemura, Hiroshi Moriya, Tomohide Sugiyama, Yutaka Yamada, Mitsunori Higuchi, Kyoichi
Kaira, Yuki Ozaki, Kenya Kanazawa, Hiroshi Yokouchi, Takashi Kasai, Takayuki Kaburagi, Hiroyuki Suzuki,
Koichi Minato, Yoko Shibata. Predictive Value of Computed Tomography Characteristics for Nivolumab Response
in Pretreated Non-Small Cell Lung Cancer. IASLC 19th World Conference on Lung Cancer. 2018.9.23-26 Toronto,
Canada.
16）Kazuki Hayasaka, Satoshi Shiono, Yuki Matsumura, Hiroyuki Suzuki, Naoki Yanagawa, Jiro Abe, Motoyasu
Sagawa, Akira Sakurada, Masato Katahira, Satomi Takahashi, Makoto Endoh, Yoshinori Okada. Uncommon EGFR
Mutations as a Worse Prognostic Factor for Surgically Resected Lung Adenocarcinoma. IASLC 19th World
Conference on Lung Cancer. 2018.9.23-26 Toronto, Canada.
17）井上卓哉，髙木玄教，尾崎有紀，渡邊譲，福原光朗，山浦匠，武藤哲史，岡部直行，松村勇輝，長谷川剛生，大杉純，
星野実加，樋口光徳，塩豊，鈴木弘行．非小細胞肺癌における PD-L1，PD-L2 の遺伝子発現の検討．第 118 回日本
外科学会定期学術集会，2018.4.5-7

東京．

18） 武 藤 哲 史， 尾 崎 有 紀， 井 上 卓 哉， 山 浦 匠， 福原光朗，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．非小細胞肺癌におけるβ-catenin の発現は，腫瘍局所の CD8 陽性細胞浸潤と負の相関があり，予後不良に関連する．第 118 回日本外科学会
定期学術集会，2018.4.5-7

東京．

19）尾崎有紀，井上卓哉，福原光朗，山浦匠，武藤哲史，長谷川剛生，塩豊，田中大輔，菅野亮，伊藤恵美，七宮英晃，
今井順一，磯貝隆夫，渡辺慎哉，鈴木弘行．非小細胞肺癌における腫瘍浸潤リンパ球の臨床的意義．第 118 回日本外科学会定期学術集会，2018.4.5-7

東京．

20）岡部直行，髙木玄教，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．外科的切除された非小細胞肺癌に対する 22C3 による PD-L1 染色の検討．第 118 回日本外科学会定期学術集会，2018.4.5-7

東京．

21）福原光朗，尾崎有紀，井上卓哉，山浦匠，武藤哲史，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．胸腺上皮性腫瘍切除
例の免疫チェックポイントタンパクの発現と臨床像の検討．第 35 回日本呼吸器外科学会総会 ･ 学術集会，2018.5.1718

千葉．

22）武藤哲史，尾崎有紀，井上卓哉，山浦匠，福原光朗，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．非小細胞肺癌における β-catenin 発現の検討．第 35 回日本呼吸器外科学会総会 ･ 学術集会，2018.5.17-18

千葉．

23）岡部直行，髙木玄教，深井智司，峯勇人，井上卓哉，鈴木弘行．非小細胞肺癌に対する 22C3 を用いた PD-L1 発現の臨床的意義．第 35 回日本呼吸器外科学会総会 ･ 学術集会，2018.5.17-18

千葉．

24）尾崎有紀，井上卓哉，福原光朗，山浦匠，武藤哲史，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，七宮英晃，磯貝隆夫，渡辺慎哉，
鈴木弘行．Tumor Mutation burden は肺癌切除術後の予後と関連するか．第 35 回日本呼吸器外科学会総会 ･ 学術集会，2018.5.17-18

千葉．

25）山浦匠，尾崎有紀，福原光朗，武藤哲史，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．肺腺癌切除検体における PD-L1

244

放射線障害医療発現の検討．第 35 回日本呼吸器外科学会総会 ･ 学術集会，2018.5.17-18

千葉．

26）武藤哲史，髙木玄教，渡部晶之，尾崎有紀，山浦匠，福原光朗，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．非小細胞肺癌における β-catenin の発現は癌局所の微小環境と関連する．第 40 回日本癌局所療法研究会，2018.6.15
27）鈴木弘行．非小細胞肺癌における免疫療法の進歩．招請講演．第 61 回関西胸部外科学会学術集会，2018.6.21

東京．
名古屋．

28）武藤哲史，髙木玄教，渡部晶之，尾崎有紀，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．非小細胞肺癌におけるβ-catenin の発現と腫瘍浸潤リンパ球を介した腫瘍免疫の関わり．第 28 回日本樹状細胞研究会，2018.6.28-30

名古屋．

29）清水淳市，守田亮，酒井洋，沖塩協一，畑地治，青江啓介，金井修，今村文生，水野圭子，益田武，齋藤春洋，上月稔幸，葉久貴司，大泉聡史，田中洋史，鈴木弘行，福田泰，木畑佳代子，富井啓介，四方田真紀子，星山弘敏，高井信治，大江裕一郎．非小細胞肺癌に対する実臨床下でのニボルマブの有効性・安全性の検討：多施設共同・後方視的臨床研究の中間報告．第 16 回日本臨床腫瘍学会学術集会，2018.7.19-21

神戸．

30）鈴木弘行．がん免疫療法の進歩．招請講演，第 23 回福島県薬剤師学術大会，2018.10.28

郡山．（O）

31）鈴木弘行．これだけは知っておきたい腫瘍免疫のエッセンス～最新の免疫療法の知見も含めて～．招請講演，第 178
回日本胸部外科学会関東甲信越地方会，2018.11.3

東京．（O）

32）武藤哲史，深井智司，峯勇人，髙木玄教，尾崎有紀，渡部晶之，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．非小細胞肺癌における β-catenin と癌免疫微小環境の検討．第 59 回日本肺癌学会学術集会，2018.11.29-12.1

東京．

33）岡部直行，Park Wubgki，髙木玄教，渡部晶之，尾崎有紀，武藤哲史，長谷川剛生，塩豊，Oh Micheal，Besse
Benjamin，Lopes Gilberto，鈴木弘行．非小細胞肺癌に対する PD-1/PD-L1 阻害薬効果予測因子としての iSEND モ
デルの有用性 国際多施設共同研究．第 59 回日本肺癌学会学術集会，2018.11.29-12.1

東京．

34）尾崎有紀，峯勇人，佐久間芽衣，東孝泰，髙木玄教，渡部晶之，武藤哲史，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．
Tumor Mutation burden は非小細胞肺癌の予後因子となり得るか．第 59 回日本肺癌学会学術集会，2018.11.29-12.1
東京．
35）高木玄教，深井智司，峯勇人，渡部晶之，尾崎有紀，山浦匠，武藤哲史，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．
TKI 投与後 EGFR 変異が陰性化した肺腺癌に pembrolizumab 投与で pseudo-progression と著明な腫瘍縮小を得た
一例．第 59 回日本肺癌学会学術集会，2018.11.29-12.1

東京．

36）山浦匠，髙木玄教，尾崎有紀，武藤哲史，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．肺腺癌における PD-L1 発現の検討．
第 59 回日本肺癌学会学術集会，2018.11.29-12.1

東京．

37）井上卓哉，峯勇人，髙木玄教，穴沢予識，鈴木弘行．当院のニボルマブ投与症例における好中球・リンパ球比の検討．
第 59 回日本肺癌学会学術集会，2018.11.29-12.1

東京．

38） 武 藤 哲 史， 髙 木 玄 教， 渡 部 晶 之， 尾 崎 有 紀， 岡部直行，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．非小細胞肺癌に おける β-catenin の発現と樹状細胞・腫瘍浸潤リンパ球との関係．第 31 回日本バイオセラピィ学会学術集会総会，
2018.12.13-14

東京．

39）武藤哲史，髙木玄教，渡部晶之，尾崎有紀，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．非小細胞肺癌に対する免疫チェッ
クポイント阻害薬の治療経験と今後の展望．第 31 回日本バイオセラピィ学会学術集会総会，2018.12.13-14

東京．

40）岡部直行，渡部晶之，尾崎有紀，武藤哲史，長谷川剛生，鈴木弘行．PD-1/PD-L1 阻害薬で治療された非小細胞肺癌
症例における効果予測因子としての iSEND モデルの有用性（国際多施設共同研究）．第 31 回日本バイオセラピィ学
会学術集会総会，2018.12.13-14

東京．

41）尾崎有紀，髙木玄教，渡部晶之，井上卓哉，武藤哲史，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，七宮英晃，磯貝隆夫，渡辺慎
哉，鈴木弘行．Tumor Mutation burden は肺癌の予後因子となり得るか．第 31 回日本バイオセラピィ学会学術集会
総会，2018.12.13-14

東京．

42）山浦匠，尾崎有紀，井上卓哉，福原光朗，武藤哲史，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．EGFR-TKI により
EGFR 遺伝子変異が消失し PD-1 阻害療法で Pseudo-progression を伴う急激な奏功を認めた一例．第 31 回日本バイ
オセラピィ学会学術集会総会，2018.12.13-14

東京．

43）渡部晶之，髙木玄教，尾崎有紀，井上卓哉，武藤哲史，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，鈴木弘行．非小細胞肺癌における末梢血リンパ球と腫瘍浸潤リンパ球での抑制系共分子発現の比較．第 31 回日本バイオセラピィ学会学術集会総245

放射線障害医療会，2018.12.13-14

東京．

44）一戸辰夫．がん特異的 T 細胞療法の新たな課題．第 22 回日本がん免疫学会総会モーニングセミナー，岡山県岡山市，2018 年８月３日．（O）
45）一戸辰夫，本庶仁子，福島伯泰．網羅的免疫シーケンシングによる同種造血細胞移植後の T 細胞多様性再構築の解析．
第 52 回日本無菌生物ノートバイオロジー学会，神奈川県川崎市，2019 年１月 25 日．（O）
46）一戸辰夫，Robert D. Bremel，北浦一孝，中村征史，川瀬孝和，美山貴彦，本庶仁子，新井理，鈴木隆二，E.

Jane Homan．Mapping of immunoglobulin T-cell exposed motifs during B cell reconstitution after allogeneic HCT.
第 41 回日本造血細胞移植学会総会．大阪府大阪市，2019 年３月８日．（O）
47）一戸辰夫．細胞移植医療の発展を支える新規シーケンス技術．第 41 回日本造血細胞移植学会総会．大阪府大阪市，2019 年３月９日．（O）
48）長井一浩，足立智彦，原田浩，柳澤龍，下平滋隆，江口晋．治癒切除後膵臓癌に対する WT1 および MUC1

ペプチドパルス樹状細胞免疫療法による術後アジュバント療法．第７回日本免疫・細胞治療学会，東京都，2018 年
12 月 15 日．（O）
49）Nagai K, Nakamura H, Koga Y, Harada H, Yakushiji C, Kino E, Tokunaga M, Yamaoka H and Miyazaki Y.
The Usefulness of Improved, Newly Developed Polyolefin Container of Platelet, PO-100, with Higher Oxygen
Permeability and Content. 60th Annual Meeting and Exposition of American Association of Hematology, San
Diego, CA, USA; Dec 1-4, 2018. (P)50）Ikeda K, Ohto H, Okuyama Y, Yamada-Fujiwara M, Kanamori H, Fujiwara S, Muroi K, Mori T, Kasama K, Iseki
T, Nagamura-Inoue T, Fujii N, Ashida T, Kameda K, Kanda J, Hirose A, Takahashi T, Nagai K, Minakawa K,
Tanosaki R. A Prospective, Multicenter Surveillance Study for Adverse Events Associated with Hematopoietic
Stem Cell Infusion: Analysis of Pediatric and Low Body-Weight Recipients. 60th Annual Meeting and Exposition ofAmerican Association of Hematology, San Diego, CA, USA; Dec 1-4, 2018. (P)その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）

246

放射線障害医療

低酸素応答シグナルと放射線障害医療研究組織
拠点機関研究者：谷本李圭司（広島大学原爆放射線医科学研究所：所内講師）

鈴木桃生（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

義行（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

研究目的
低酸素環境下幹細胞における低酸素応答が、放射線障害および組織再生能に与える影響を分子レベルで解明し、さらに、
正常幹細胞とがん幹細胞におけるその応答性の相違を明らかにすると共に、低酸素シグナル制御による放射線障害医療への応用展開をめざします。
研究実施内容酸素は生命機能の維持に必須であり、細胞には酸素欠乏（低酸素）に対応するための厳密な分子機構が備わっています。
酸素欠乏（低酸素）は、高山病に代表される環境中の酸素低下のみならず、多くの疾患、例えば、貧血、心臓や血管（循
環器）の疾患、肺の疾患、糖尿病、がんなどで酸素供給不足による組織中の低酸素化が疾患発症や増悪と関係することも分かってきました。すなわち、低酸素応答シグナルは、組織細胞の恒常性維持に極めて重要であり、その制御が疾患治療においても非常に重要であると明らかになってきました。我々も、これまでに、正常組織幹細胞の機能、幹細胞ゲノム安定性維持、及び放射線による DNA 損傷応答における低酸素シグナルの役割解明に関する研究に取り組んできました。
今回、低酸素シグナル制御による放射線障害医療への応用展開をめざし、複数回の研究打ち合わせを行いました。その結果、マウス個体におけるがん組織、特にがん幹細胞における低酸素応答機構の解明および制御法の開発、免疫放射線療法の開発に向けて、ヒトがん組織における低酸素応答シグナルと免疫システムおよび放射線応答の解明、そして、それらの分子機構の解明に取り組むこととなりました。すなわち、低酸素環境下培養細胞における放射線感受性変化の分子動態解析モデル（谷本）、マウス個体における低酸素環境下がん組織の観察モデル（李）、ヒト組織検体を用いた解析による放射線治療効果と低酸素応答分子の発現動態解析モデル（鈴木）の解析に取り組みました。
まず、低酸素環境下において発現誘導されることを独自に見出した、iPS 誘導に関わる転写因子 GLIS1 のがん細胞における機能解析を行った。GLIS1 の強制発現は、乳がん細胞の増殖をわずかに抑制する一方、細胞の遊走能、浸潤能を明らかに亢進した。そして、GLIS1 強制発現乳がん細胞は、放射線などの処理に対して明らかに抵抗性を獲得した。さらに、遺伝子発現および臨床情報のデータベース（Kaplan-Meier Plotter）のメタ解析により、乳がん患者全体もしくはエスト
ロゲン受容体（ER）陽性乳がん患者において、GLIS1 遺伝子発現量と患者予後に関連性は認められないが、ER 陰性乳がん患者において、発現量が高い患者群では、明らかな全生存期間の短縮が観察された。すなわち、進行性乳がんにおいて、
GLIS1 遺伝子発現の亢進は、がん細胞の浸潤・転移能の亢進、放射線治療への抵抗性獲得を介して、不良予後の原因になっている可能性が強く示唆された。
次に、高濃度酸素吸入が幹細胞の動員と臓器虚血再灌流に与える影響を調べた。健常 C57BL/6 マウスを 100% 酸素下に５分または 20 分間曝露し、１、３、６、24 時間後に末梢血における、サイトカインおよび骨髄幹細胞の動態変化を測定した。また、100% 酸素下に５分間曝露したマウスを３時間後に、心臓虚血再灌流傷害モデルを作製し、心臓傷害への影響を調べた。その結果、５分間の酸素曝露により、骨髄由来幹細胞は虚血再灌流領域へ動員される傾向にあったが、虚血再灌流傷害には有意な影響を与えることが認めなかった。
また、ヒトがん組織検体の解析に向けて、サンプルの採取、臨床情報の収集、免疫染色の条件検討などを行いました。
今後の展望
低酸素応答シグナル（HIF、DEC および GLIS1 シグナル）を制御する分子、薬剤を用いた細胞の放射線応答制御を試みる。
また、細胞間、培養細胞とマウス個体間における、放射線応答性の相違を引き起こしている分子（シグナル）の同定を試

247

放射線障害医療
みます。さらに、より長時間の高濃度酸素曝露が幹細胞の動員と臓器虚血再灌流に与える影響を調べる。
In vivo マウス実験の結果を踏まえ、低酸素により誘導されるがん細胞の放射線抵抗性に関する機序の解明を目指し、
低酸素応答性転写因子 HIF や DEC のシグナル解析、腫瘍免疫機構および、網羅的解析などから、放射線感受性（抵抗性）に関わる重要な分子（シグナル）を同定します。
上記放射線応答に関わる重要分子（シグナル）のヒトがん組織における発現動態を観察、評価し、実際のヒト放射線治療応答との関連性を検討します。
これらの結果をまとめ、低酸素シグナル制御による放射線障害医療、すなわち放射線治療における、感受性診断、増感療法、新たな抗がん薬の開発へ応用展開します。
発表論文
Yano R, Inadomi C, Luo L, Goto S, Hara T, Li TS. The effect of transient oxygenation on stem cellmobilization andischemia/reperfusion heart injury. PLoS One. 2018;13(2):e0192733.
Takuma Furukawa, Keiji Tanimoto, Takahiro Fukazawa, Takeshi Imura, Yumi Kawahara, Louis Yuge. Simulated
microgravity attenuates myogenic differentiation via epigenetic regulations. Npj Microgravity 2018, 4:11.
学会発表
Suzuki Y
Radiation induced anti-tumor immunity and the possibility of Immuno-Radiotherapy (Plenary Lecture). The 3rd
Meeting of the Federation of Asian Organizations for Radiation Oncology (Bali, INDONESIA), Sep. 2018.
鈴木義行
肺癌における免疫チェックポイント阻害剤と併用療法：免疫放射線療法の基礎と臨床（シンポジウム）．第 56 回日本癌治
療学会学術集会（横浜），2018 年 10 月
鈴木義行
放射線生物学の新展開：免疫療法の基礎と臨床（シンポジウム）．第 31 回日本放射線腫瘍学会学術大会（京都），2018 年
10 月
Keiji Tanimoto, Kazumi Shimamoto, Nobuyuki Hirohashi.
Significant roles of the novel hypoxia-inducible transcription factor, GLIS1, in breast cancer. The 3rd International
Symposium of the Network-type Joint Usage/Research Center for Radio Disaster Medical Science, Fukushima,2019.1.13.
島本和美，谷本圭司，小田千代，廣橋伸之
新規低酸素誘導性転写因子 GLIS1 の乳がん細胞における意義．第 41 回日本分子生物学会年会，横浜，2018.11.29.
青木大智，谷本圭司，廣橋伸之
がん細胞における低酸素応答性 EFEMP2 の意義．第 16 回がんとハイポキシア研究会，千葉，2018.11.10.
谷本圭司，島本和美，島袋紀一，小田千代，廣橋伸之
新規低酸素誘導性転写因子 GLIS1 のがん細胞における意義．第 61 回日本放射線影響学会，長崎，2018.11.8.

248放射線障害医療秦泉寺摩耶，谷本圭司，廣橋伸之
低酸素環境下軟骨・骨由来細胞における RANK/RANKL/OPG 発現変動．第 77 回日本矯正歯科学会学術大会，横浜，
2018.10.31.
坂本隆子，谷本圭司，市原佐保子
EGCG によるトリプルネガティブ乳がん細胞の分化誘導．第 77 回日本癌学会学術総会，大阪，2018.9.27.
谷本圭司，島本和美，小田千代，廣橋伸之
低酸素シグナルと放射線応答．第 59 回原子爆弾後障害研究会，長崎，2018.6.3.
Keiji Tanimoto, Hideaki Nakamura, Nobuyuki Hirohashi, Lorenz Poellinger, Eisaburo Sueoka.
DEC plays a crucial role in DNA damage response via transcriptional regulation under hypoxic conditions. The 14th
Japan-Korea Joint Symposium on Cancer and Ageing Research, Saga, 2018.5.31.
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
特記事項なし249

放射線障害医療

動物モデルを用いた甲状腺癌の研究
研究組織
拠点機関研究者：永山雄二（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

藤本成明（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

松山睦美（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

研究目的（1）放射線誘発ラット甲状腺発がんモデル：これまでの研究から、若週齢ラットの放射線照射後急性期の甲状腺組織のオー
トファジー関連分子の上昇、慢性期では甲状腺発がんにおける発症率の増加とオートファジー関連分子の低下が見られた。オートファジーが甲状腺の放射線感受性に与える影響を明らかにするため、薬剤によるオートファジーの阻害が、甲状腺細胞の急性期の放射線感受性と慢性期の発癌にどのように影響するかを調べる。
（2）放射線の若年ラット甲状腺機能・形態に及ぼす影響の検討：若年期放射線被曝が甲状腺癌のリスク要因であることはよく知られるが、疫学的データから、被曝の甲状腺機能に対する影響についても示唆されてきた。甲状腺機能は個体の成長発達に必須であり、また甲状腺発癌のプロモーションに関与する可能性もある。従って、若年期放射線被曝による甲状腺機能影響の詳細を明らかにすることは、放射線被曝による健康影響および甲状腺発癌メカニズムを理解するために極めて重要である。本研究では、新生仔ラットを用いた甲状腺局所 X 線照射実験により、新生仔期甲状腺
被曝による甲状腺機能への影響を明らかにし、その影響メカニズムを解明することを目的とする。昨年度、１週齢時の頸部 X 線照射により、成体期の甲状腺濾胞に特徴的な小型化が誘発されることを見出した。本年度はその詳細を明らかにすることを目的とした。
（3）遺伝子改変マウスを用いた研究：BRAFV600E の出生後単独発現で甲状腺癌が発症し、PTEN 欠失併存で肺転移が増えることを見出し、BRAFV600E 発現遺伝子改変マウスモデルとして報告した。加えて、TGFbR2 欠損合併で癌発症が促進されるデータも得ている。さらにオートファジー欠損マウス、ATM 欠損マウスも入手した。これらのマウスを用いて放射線発癌・転移の詳細な機序を解明していく。
研究実施内容（1）前年度に引き続き、オートファジー阻害薬であるヒドロキシクロロキン（HCQ）200mg/kg を６週齢雄性ウィスター
ラットに照射前３日間経口投与し、非照射、4Gy 照射３、６、24 時間後の甲状腺と肝臓組織を採取し、TUNEL 染
色によるアポトーシスの定量、Ki67 染色による増殖細胞数の定量、ウェスタンブロットによる LC3II/LC3I、p62、
phospho-p53（Ser15）の発現を調べた。TUNEL 陽性細胞数を定量した結果、肝臓では照射後 HCQ 投与群が非投与群に比べ有意に高い値を示したが、甲状腺では両群間の差は見られなかった。一方 Ki67 陽性細胞数は肝臓では HCQ
投与により有意に低下し、甲状腺で HCQ 投与群の放射線照射後の低下が見られた。肝臓では p62、LC3-II/LC3-I の照射後の増加が見られたが、甲状腺では見られなかった。肝臓、甲状腺とも照射後 phospho-p53（Ser15）の発現増加が見られ、両群で差は見られなかった。さらにオートファジー阻害による慢性期の甲状腺腫瘍発症率を調べるため、６週齢雄性ウィスターラットを HCQ 投与群（n=27）と、コントロール群（n=29）に分け、HCQ 群 n=18、コントロー
ル群 n=19 にＸ線 4Gy 前頸部局所照射後を行った。甲状腺腫瘍が発生するまで現在飼育観察中である。
（2）材料と方法：１週齢と８週齢の雄 Wistar ラットを用い、頸部に X 線 0、6 Gy、12 Gy（1.0 Gy/min）を照射した。
１週齢で X 線照射した動物は、２週齢、８週齢、18 週齢時に、８週齢照射動物は 18 週齢時に安楽死して剖検した。
甲状腺組織は、HE 染色した画像をコンピュータに取り込み濾胞径の計測を行った。また、甲状腺、下垂体、肝臓組
織から total RNA を抽出し、定量 RT-PCR 法による遺伝子発現測定を行った。血中の総 T3（TT3）、総 T4（TT4）、及び TSH の測定を、それぞれ ELISA 法及び RIA 法により実施した。
結果：１）甲状腺組織：１週齢 X 線照射群（NeoX6Gy、NeoX12Gy）で、８週齢時に甲状腺濾胞の特徴的な小型化を伴う組織変化が明らかであった。この変化は２週齢時にはみられなかったが、18 週齢時まで継続して観察された。

250

放射線障害医療
一方で成体期８週齢で X 線照射した群では、18 週齢時に甲状腺組織への影響は観察されなかった。
２）甲状腺濾胞径：18 週齢時での甲状腺濾胞の平均直径を図１に示す。新生仔期 6Gy 被曝群（NeoX6Gy）で、10%の小型化、12Gy 被曝群（NeoX12Gy）で 34% の小型化が観られた。一方で、成体時被曝群 8woX6Gy、8woX12Gy
では甲状腺濾胞径の変化が観察されなかった。
３）甲状腺ホルモン関連遺伝子発現：各群 18 週齢時での、甲状腺のサイログロブリン Tg mRNA レベル、肝のOrl59 mRNA、下垂体の TSH（α サブユニット）mRNA の発現レベルを図２に示す。甲状腺では、NeoX12Gy 群でTg 遺伝子発現が有意に減少した。また下垂体組織では、NeoX6Gy 群で、TSH 遺伝子発現が有意に上昇した。
４）血中ホルモン：新生仔期被曝群（NeoX6Gy、NeoX12Gy）で 18 週齢時に、TT3、TT4 の減少傾向、血中 TSH 値
は上昇傾向が観察されたが有意な変化はなかった。成体時被曝群（8woX6Gy、8woX12Gy）においても、ホルモン値に影響はみられなかった。
考察：X 線頸部照射により、新生仔期被曝特異的に、甲状腺濾胞の小型化が誘導されることが明らかになった。新生
仔被曝群では、甲状腺の Tg 遺伝子発現が有意に低下しており、濾胞の小型化への関与が考えられた。また、下垂体組織での TSH 遺伝子発現が上昇しており、甲状腺系の「新生時期かく乱」指標である肝 Orl59 も上昇傾向であることから、下垂体 - 甲状腺軸（甲状腺ホルモン調節系）全体への影響が関与していることが示唆された。しかし、血中の TSH、TT3、TT4 への影響は限定的であったことから、新生仔期被曝による甲状腺の病理的変化への、下垂体 - 甲状腺軸を介したメカニズムについては今後の課題である。
（3）（i）BrafCA; TGFbR2flox/flox マウスへの Ag-TgP-Cre 注入により、６か月で癌の発症が見られた。BrafCA マウスでは１年で発症が認められたことから、TGFb シグナル欠損で甲状腺癌化発症が促進されることが示された。現在さらに３か月での癌発症の有無を検討中である。（ii）甲状腺特異的オートファジー欠損マウスを作出するために、Atg5flox/flox
マウスと甲状腺特異的に Cre を発現するトランスジェニックマウス TPC-Cre を掛け合わせて Atg5flox/flox;TPC-Cre（Atg5thyr-KO/KO）を作出した。ノックアウトは ATG5 発現消失、p62
蓄積、LC3II puncta 減少、ユビキチン増加にて確認された。また 12
週齢マウスでは 8-OHdG の上昇から酸化ストレス上昇が示唆された。
興味あることに野生型マウス、Atg5thyr-KO/KO マウスのいずれにおいても♂で 8-OHdG が高値であった。現在１年間経過を見ているが、甲状腺機能はほぼ正常に保たれているものの、甲状腺濾胞上皮細胞の減少が見られ、TUNEL 陽性細胞が増加していることから、蛋白分解障害による蛋白蓄積から細胞がアポトーシスに陥っていることが示された。現在次の実験として、Atg5flox/flox マウスの甲状腺に AdTgP-Cre を注入して、放射線を照射し、発癌の有無を検討中である。
１年半まで経過を観察予定である。
（iii）甲状腺特異的 ATM 欠損マウスを作出するために、Atmflox/flox マ251放射線障害医療
ウスと TPC-Cre を掛け合わせて Atmflox/flox;TPC-Cre（Atmthyr-KO/KO）を作出した。現在甲状腺の機能・形態に及ぼす影響を検討中である。また、放射線照射による発がんの有無も並行して観察している。さらに BrafCA;Atmfloxflox マウスも作出して、Ad-TgP-Cre 注入と放射線照射を組み合わせた実験も開始している。
今後の展望（1）オートファジーを抑制するヒドロキシクロロキン投与により肝臓では放射線誘発アポトーシスを促進するが甲状腺ではアポトーシスに影響を及ぼさず、増殖細胞の低下に関与することが示唆された。今後、急性期の甲状腺のヒドロキ
シクロロキン投与による照射後の 53BP1 の核内フォーカス数の変化など DNA 損傷応答への影響と、オートファジー
関連遺伝子の発現を PCR Array により調べる予定である。現在ヒドロキシクロロキン投与後放射線を局所照射し、甲状腺癌ができるまで経過観察中のラット甲状腺組織を解析し、甲状腺発癌におけるヒドロキシキロロキンの効果を調べる予定である。
（2）新生仔期被曝で生じた甲状腺濾胞の病理変化の１）メカニズムは何か、またこの変化が、２）甲状腺発癌等に関わってくるのかどうかを明らかにするため、より詳細な経時的解析および、低ヨード食投与によるプロモーション実験を予定している。
（3）（i）BrafCA; TGFbR2flox/flox マウス + Ad-TgP-Cre における３か月、６か月での甲状腺がん発症頻度を観察し、がん分化度測定のためサイログロブリン染色を、細胞増殖を見るため Ki67 と TUNEL 染色を、epithelial-mesenchymaltransition（EMT）の有無をみるため vimentin と E-cadherin 染色を行っていく予定である。
（ii）Atg5thyr-KO/KO マウスにおける甲状腺形態と機能の変化についての研究を完成させる。甲状腺における酸化ストレス反応の性差の原因を探るため、まず幼少マウスでの検討、成熟マウス（野生型、遺伝子改変マウス）甲状腺での遺伝子発現の網羅的解析を行う。Atg5flox/flox マウス + Ad-TgP-Cre+ 放射線照射での発がん実験も進めていく。
（iii）Atmthyr-KO/KO マウス + 放射線照射における甲状腺の形態と機能の変化を１年間、発癌の有無を１年半フォローする。
発表論文
１．Nagayama Y. Radiation Related Thyroid Autoimmunity and Dysfunction. J Radiat Res. 59 (S2): ii98-ii107, 2018.（査読有）２．Nagayama Y. Review article: Thyroid autoimmunity and thyroid cancer - the pathological connection: a 2018
update. Horm Metab Res, 50 (12):922-931, 2018.（査読有）３．Shimamura M, Shibusawa N, Kurashige T, Hiroki Matsuzaki, Nakashima M, Yamada M, Nagayama Y. Mouse
models of sporadic thyroid cancer derived from BRAFV600E alone or in combination with PTEN haploinsufficiency
under physiologic TSH levels. PLoS One. 13 (8):e0201365, 2018.（査読有）４．Shimamura M, Yamamoto K, Kurashige T, Nagayama Y. Intracellular redox status controls spherogenicity, an invitro cancer stem cell marker, in thyroid cancer cell lines. Exp Cell Res. 370 (2):699-707, 2018.（査読有）５．Shichijo K, Takatsuji T, Fukumoto M, Nakashima M, Matsuyama M, Sekine I. Autoradiographic analysis ofinternal plutonium radiation exposure in Nagasaki atomic bomb victims. Heliyon 4(6): e00666. 2018.（査読有）６．Fujimoto N, Kitamura S, Uramaru N, Miyagawa S, Iguchi T. Identification of hepatic thyroid hormone-responsive
genes in neonatal rats: Potential targets for thyroid hormone-disrupting chemicals. Toxicol Lett 286:48-53, 2018.（査読有）.
７．Watanabe Y, Emori C, Uramaru U, Fujimoto N, Kitamura S, Study of metabolic activation of the UV-filter octyl
methoxycinnamate for endocrine-disrupting activity Fundam Toxicol Sci 5, 185-193, 2018.（査読有）学会発表
１．Nagayama Y, Kurashige T, Shimamura M, Matsuyama M, Nakashima M. Basal Autophagy Deficiency Causes
Thyroid Follicular Epithelial Cell Death in Mice. The International Symposium of Radiation Medical Science252

放射線障害医療
Center of Fukushima Medical University. Jan. 13-14, 2019 (Fukushima)
２．松山睦美，七條和子，土屋誉，米田純也，近藤久義，松田勝也，三浦史郎，関根一郎，中島正洋．アミノ酸混合物

シスチン・テアニンの放射線防護効果：前投与のよる急性小腸・骨髄障害と長期生存率への影響．第 59 回原子爆弾後障害研究会．2018 年６月３日

長崎

３．藤本成明，松山睦美，中島正洋：新生仔ラット甲状腺の電離放射線への感受性，第 59 回後障害研究会（2018.06）
４．藤本成明，松山睦美，中島正洋（広島大学・原医研，長崎大学・原研）：新生仔期での甲状腺被曝で特異的に誘発される甲状腺病変，第 35 回日本毒性病理学会学術集会（2019.01）
５．Fujimoto N. Pathology and gene expression changes in the lung of rats exposed to 56MnO2 powder. 22nd
Hiroshima International Symposium: International Research Meeting for Studies of Biological Effects of Radioactive
Macroparticles in Kazakh, Russia and Japan, Hiroshima University, Hiroshima (2019.02)
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
なし

253

放射線障害医療

放射線障害に起因する移植後合併症の予防法の開発
研究組織
拠点機関研究者：池添川瀬隆之（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
孝和（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

研究目的
造血細胞移植に先立ち、全身放射線照射と抗がん剤からなる移植前処置が患者に施されるが、これにより血管内皮細胞が障害を受けることが、
肝類洞閉塞症候群（sinusoidal obstruction syndrome: SOS）や血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy: TMA）などの致死率の高い血栓性疾患の重要な発症要因の一つとして考えられている。
トロンボモジュリン（thrombomodulin: TM）は複数のドメインから構成される膜タンパクで、主に血管内皮細胞上に発現する（右図）。その上皮細胞増殖因子様ドメイン（D2）でトロンビンと結合後、プロテイン Cを活性化プロテイン C（activated protein C: APC）に変換し、これが血液凝固第 V 因子と第 VIII 因子を阻害することで血液凝固を負に制御する。
TM の細胞外領域を、遺伝子工学技術を駆使して作成した recombinant
TM（rTM） が 播 種 性 血 管 内 凝 固 症 候 群（disseminated intravascular
coagulation: DIC）の治療薬として 2008 年から日本で臨床使用されている。
我々は TM が、カルシニューリン阻害剤や炎症性サイトカインによる細胞障害から血管内皮細胞を保護する作用を持つ
こと、そしてその作用は 40 アミノ酸からなる５番目の上皮細胞増殖因子様領域（TME5）に局在することを突き止めて特許申請（特願 2013-199627）を行った（Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012, Bone Marrow Transplant 2016）。さらに研究を進め、TME5 を構成する３つのループのうち、19 アミノ酸からなる C ループ（TME5C）に内皮保護活性が局在することを見出した（下図）（Haematologica 2018）。
本試験で、放射線による血管内皮細胞障害の機序の解明と、それに対する TM の保護作用を試験管内の実験とマウス
血管内皮細胞障害モデルを用いて検証し、将来の安全な移植医療の確立を目指す。

研究実施内容方法
A．放射線照射による血管内皮細胞障害に対する TM の保護作用の検討（in vitro）①ヒト正常血管内皮細胞由来の EA.hy926 細胞を使用。
② TM の細胞外領域を遺伝子組み換え技術を用いて作製した rTM（旭化成ファーマ）を使用。
③放射線照射後、DNA 傷害マーカーである γH2AX の発現量を免疫細胞染色とウエスタンブロット法で解析する。
④放射線照射後、血管内皮細胞から RNA を抽出し、cDNA を合成後、定量化 PCR 法にて各種炎症性サイトカインや接着分子の発現量を定量化する。

254

放射線障害医療
B．放射線照射による血管内皮細胞障害に対する TM の保護作用を in vivo で検討。
C57BL/6 マウスに放射線を照射し、48 時間後に安楽死させ大腿骨を採取する。ホルマリン固定後、薄切片を作成し HE（ヘマトキシリン・エオジン）染色を行い造血細胞の状態や血管内皮の状態を観察する。また CD31 抗体を用いて免疫組織染色を行い、血管内皮細胞を染色して１視野あたりの血管内皮細胞数をカウントする。
結果
A．
１．放射線は線量依存的に血管内皮細胞に DNA 傷害を誘導する。
血管内皮細胞 EA.hy926 細胞に 5 － 20Gy の放射線を照射後、タンパク質を抽出して電気泳動を行い、ウエスタンブロッ
ト法で、DNA 傷害マーカーとして認識されているリン酸化 γ ヒストン H2AX（p-γH2AX）の量を定量化した。下図に示すように線量依存的に p-γH2AX の量が増加し、DNA 傷害の誘導が確認できた。

255

放射線障害医療
２．rTM は放射線照射による DNA 傷害から血管内皮細胞を保護する。
次に、EA.hy926 細胞を rTM の存在下で１時間培養後に放射線照射を行い、ウエスタンブロット法にて p-H2AX の発現量を定量化した。下図に示すように、rTM は放射線照射によって血管内皮細胞に誘導される p-H2AX の発現量を減弱していることが明らかとなった。即ち、rTM は放射線による DNA 傷害から血管内皮細胞を保護していることが示唆さ
れた。

256

放射線障害医療
B．
１．rTM は放射線照射によるマウス大腿骨中の造血細胞の減少を抑制する。
C57BL/6 マウスに放射線照射を行うと、その３日と６日後には有意に大腿骨中の造血細胞成分の減少が確認された。
興味深いことに、マウスに rTM を投与後に放射線照射を行うと、コントロール溶媒を投与したマウスと比較して、骨髄中の造血細胞の減少が抑制された（下図左）。
２．rTM は放射線照射によるマウス大腿骨中の血管内皮細胞の減少を抑制する。
C57BL/6 マウスに放射線照射を行うと、その３日と６日後には有意に大腿骨中の MECA-32 に要請に染色される血管内皮細胞の減少が確認された。興味深いことに、マウスに rTM を投与後に放射線照射を行うと、コントロール溶媒を投与したマウスと比較して、骨髄中の血管内皮細胞の減少が抑制された（下図右）。

今後の展望
今回の研究で rTM が、放射線照射に伴う DNA 傷害から血管内皮細胞を保護することが培養細胞を用いた実験結果か
ら明らかとなった。大変興味深いことに、放射線照射したマウスでは既に３日後に骨髄中の造血細胞の減少が認められたが、rTM を事前に投与したマウスでは細胞減少が緩和されていた。さらに注目すべきことに、rTM を投与することで、放射線照射による骨髄中の血管内皮細胞減少も緩和されていた。
われわれは以前、マウスに移植片対宿主病（graft-versus host disease: GVHD）を作成し、rTM を投与することで
GVHD が緩和可能であることを報告した。その中で、rTM を投与したマウスではコントロール溶媒を投与したマウスと比較して、造血細胞の生着が早まるという現象を見出していた（Ikezoe T, Bone Marrow Transplant. 2015;50:113-20）。
当時、
rTM が直接骨髄中の造血幹細胞に作用し、その増殖や成熟した血液細胞への分化を増強したと考察した。骨髄中には造血を支持する微小環境（ニッチ）が存在する。血管内皮細胞はそのニッチの構成成分の一つと考えられている（MorinPoulard I, et al. Nat Commun. 2016;7:11634）。今回の研究結果からは、rTM は骨髄中の血管内皮細胞を増加させ、ニッチの作用を増強することで造血細胞を増加させたのかもしれないと推測される。
rTM が、カルシニューリン阻害剤やサイトカインによる細胞傷害から血管内皮細胞を保護する作用は 19 アミノ酸から257

放射線障害医療なる TME5C に局在しているが、DNA 傷害から細胞を保護する作用もこのアミノ酸構造により発揮されるのかを今後検証していきたい。
発表論文
投稿準備中
学会発表
ISTH SSC Jul 18-21, 2018, Dublin
Recombinant human soluble thrombomodulin protects vascular endothelial cells from radiation-induced DNA
damage.
XiangminWang,1 Xintao Wang,1 Takakazu Kawase,2 Goichi Honda,3 Hiroshi Ohkawara,1 Takayuki Ikezoe1
１

Department of Hematology, Fukushima Medical University, Fukushima City, Fukushima 960-1295,

２

Department of Hematology and Oncology, Research, Institute for Radiation Biology and Medicine (RIRBM),
Hiroshima, University, Hiroshima City, Hiroshima 734-0037,

３

Medial Affairs Department, Asahi Kasei Pharma., Kanda Jinbocho, Chiyoda-ku, Tokyo 101-8101, Japan.

その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
なし

258

放射線障害医療

緊急被ばくに対する再生医療体制の確立
研究組織
拠点機関研究者：東幸仁（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

竹石

恭知（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）石田隆史（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

李桃生（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

研究目的
我が国での原発事故、過去の緊急被ばくの実態、世界での原発建設ラッシュや核テロの脅威の下、放射線による不可逆的細胞障害に対して細胞療法、細胞修復・再生バイオ技術を用いた新規治療の確立が喫緊の課題である。「高度被ばく医療支援センター」、「原子力災害医療・総合支援センター」ならびに「国際原子力機関の緊急時対応援助ネットワークにおける医療支援機関」としての「iPS 細胞より作製した各種細胞移植」を主要措置とする実践的な「緊急被ばくに即時対応
できる再生医療体制」の早急な構築を目的とする。
研究実施内容１）緊急被ばく医療に応用可能な各細胞療法、細胞修復・再生バイオ技術を用いた治療の改良及び新たな療法の開発
難治性疾患に対する各細胞療法、細胞修復・再生バイオ技術を用いた治療を応用、統合させて、緊急被ばく医療に応用可能な細胞療法を確立する。細胞療法を確立している肝細胞、血管（研究代表者により申請、先進医療承認済）、骨、軟骨再生に加え、血球細胞の細胞移植のみならず、皮膚、消化管、神経、歯周、乳房、毛髪再生等の細胞療法を準備、実施する。
２）緊急被ばく医療に応用可能な iPS 細胞バンクを目指した、各種幹細胞よりの iPS 細胞の樹立、樹立された iPS 細胞より再生医療に必要な細胞、iPS 細胞の分化、増殖、安全性の確認、iPS 細胞のバンク化を目指して、ヒト iPS 細胞作製のための各種幹細胞を採取する。ヒトの各種細胞より iPS 細胞の樹立、維持、分化、増殖に用いる無血清培地の開発、組織再生足場材料の開発、iPS 細胞の品質管理、分化因子等のスクリーニングに基づく分化誘導法の確立、インテグレーショ
ンフリー iPS 細胞樹立と効率化を行う。現在、研究代表者らは、ヒト末梢血由来、骨髄由来、脂肪組織由来の間葉系幹細胞を用いて、iPS 細胞樹立に成功している。
３）細胞療法室の運営
手術室に併設する細胞療法室のハード、ソフト面での運用方針を決定し、それぞれの細胞療法を行う医師が運営方針に則って設備を使用し、重症末梢血管疾患、肝臓癌、肝炎、骨壊死、軟骨障害、口腔癌など癌・難治性疾患に至る様々な疾
患細胞治療を遂行できる体制を整備する。さらに、iPS 細胞を用いた「被ばく対応幹細胞バンク」の実用を目指す。
４）緊急被ばく医療を担う人材育成
細胞・再生医療に関わる高度専門人材の育成のために、細胞療法士認定システムに合致した講義、実習を取り入れた人
材育成教育プログラムの作成を行い、実践することで、細胞工学士、リサーチコーディネーターを育成する。さらに、先端的再生医療、細胞療法に対する新世紀の被ばく医療を担う医師、看護師の育成教育を行う。
５）緊急被ばく医療ネットワークの構築
放射線影響研究所、放射線医学総合研究所などの国内緊急被ばく医療機関・研究機関とのさらなる密接なネットワーク
構築を推進する。WHO-REMPAN と IAEA-RANET と国際連携を行い、北京放射線研究所、ハーバード大学、セミパラ
チンスク医科大学などと緊急被ばく情報の共有化や共同研究を推進する。
国内ならびに国外緊急被ばく再生医療・教育研究連携体制
広島大学は、我が国の緊急被ばく医療の拠点として「三次被ばく医療機関」に選定され、緊急被ばく医療体制の確立に取り組んできた。平成 22 年度には「国際原子力機関の緊急時対応援助ネットワークにおける医療支援施設」、平成 27 年

259

放射線障害医療度には、「高度被ばく医療支援センター」および「原子力災害医療・総合支援センター」に指定された。原発立地県ならびに原発隣接県の大学、医療機関と協力して、国内緊急被ばく再生医療ネットワークを形成する。さらに、世界各地の大学や研究所と連携し、放射線災害医療の拠点形成を実施してきた。今回は、これまで放射線災害医療として検討されてこなかった緊急被ばく再生医療の実施に向けて、これらの大学や研究所と連携して緊急被ばく再生医療のための国際戦略拠点を再構築する。
緊急被ばくに即時対応できる再生医療対応システム研究代表者、研究分担者らは、これまで、重症末梢血管疾患、肝臓癌、肝炎、骨壊死、軟骨障害、口腔癌など癌・難治性疾患に至る様々な疾患に対して細胞治療、再生医療の実績を有している。また、細胞治療が行われていない全身臓器の再生医療への準備を行ってきた。再生医療に必須である細胞療法室の運営も進めてきた。さらに細胞療法室を、緊急被ばくに対応できる体制にするために、iPS 細胞を中心とした細胞バンクの実用化が必要である。国内外の緊急被ばく再生医
療・教育研究連携体制のもと、緊急被ばく医療を担う人材育成、緊急被ばく医療に応用可能な細胞療法、組織修復・再生
バイオ技術の改良、開発を行うことによって緊急被ばくに即時対応できる再生医療システムを構築する。

緊急被ばく医療ネットワークの構築
放射線影響研究所、放射線医学総合研究所などの国内緊急被ばく医療機関・研究機関とのさらなる密接なネットワーク
構築を推進する。WHO-REMPAN と IAEA-RANET と国際連携を行い、北京放射線研究所、ハーバード大学、セミパラ
チンスク医科大学などと緊急被ばく情報の共有化や共同研究を推進する。

260

放射線障害医療
今後の展望
我が国での原発事故の現実、アジア諸国、アメリカ合衆国での原発建設ラッシュと地球温暖防止策としての原発依存、
核テロに対する脅威等に対する早急な緊急被ばく再生医療システム構築が必要である。平成 23 年３月 11 日の東日本大震
災と津波災害で、東京電力第１原子力発電所の原子炉群が多大な被害を被り、その復旧作業に従事する作業員の被ばく安全対策が議論の対象となった。一部の国内医師グループから、原子炉事故緊急対応作業員からの自家造血幹細胞の事前採取および保存の提唱が Lancet 誌に掲載された。放射線による不可逆的細胞障害に対して細胞療法、細胞修復・再生バイオ技術を用いた新規治療の確立が必要である。広島大学は、我が国の緊急被ばく医療の拠点として「三次被ばく医療機関」として選定され、緊急被ばく医療体制の確立に取り組んできた。平成 22 年度には「国際原子力機関の緊急時対応援助ネッ
トワークにおける医療支援施設」に選定された。さらに、平成 27 年度には、「高度被ばく医療支援センター」および「原子力災害医療・総合支援センター」に指定された。現在、「緊急被ばく対応 iPS 細胞バンク」の立ち上げのために機器・設備の導入等ハード的な整備を進めてはいるが、まだ実際の幹細胞バンキングの受け入れ体制や不測の被ばく緊急事態に即時対応できる体制は整っていないのが現状である。「高度被ばく医療支援センター」および「原子力災害医療・総合支援センター」として、事態の重要性を強く認識し、早急に「緊急被ばく対応 iPS 細胞バンク」を立ち上げ、それを核とした「緊急被ばく再生医療対応システム」を構築することが、我が国において喫緊の課題である。細胞療法を、細胞療法室を含む治療ユニットに集中させることにより、医療に貢献できる優れた基礎研究から臨床研究へのトランスレーショナル
リサーチを臨床の場へ速やかに提供でき、緊急被ばくにおける有事利用が可能となる。細胞療法，細胞修復・再生バイオ技術を用いた緊急被ばく医療の確立は、被ばく医療による放射線障害に対して迅速に対応できることが期待される。これまで、私設細胞バンクにて有料での事業化例があるものの、私設バンクの経営状況や安全性確保の観点等民間運営の問題点が多く指摘されている。同一の施設で、細胞の管理，安全性の確認，細胞療法を実施することが理想である。公的機関
である事業実施主体にて充実した管理運用体制のもと、細胞バンクを管理運用することにより、安全な細胞が提供可能となる。本研究を通じて、細胞療法や細胞修復・再生及びバイオ技術を提供する細胞工学士や、リサーチコーディネータ―を育成し、緊急被ばく医療の研究や臨床医療の発展に繋げる。緊急被ばく医療ネットワークの構築については、緊急被ば
く医療に積極的に取り組んでいる WHO-REMPAN などとの国際連携により、緊急被ばく医療の世界的拠点として研究な
らびに臨床応用を発展させることにより緊密な緊急被ばく国際医療ネットワークの構築につながることが期待される。
発表論文
１．Maruhashi T, Iwamoto Y, Kajikawa M, Oda N, Kishimoto S, Matsui S, Hashimoto H, Aibara Y, Yusoff FM, Hidaka
T, Kihara Y, Chayama K, Noma K, Nakashima A, Goto C, Higashi Y. Interrelationships between flow-mediatedvasodilation, nitroglycerine-induced vasodilation, brachial artery diameter, hyperemic shear stress, and risk factors.
J Am Heart Assoc. 2018; 7: e006769.
２．Maruhashi T, Soga J, Fujimura N, Idei N, Mikami S, Iwamoto Y, Iwamoto A, Kajikawa M, Matsumoto T, Oda N,
Kishimoto S, Matsui S, Hidaka T, Kihara Y, Chayama K, Noma K, Nakashima A, Goto C, Tomiyama H, Takase B,
Kohro T, Suzuki T, Ishizu T, Ueda S, Yamazaki T, Furumoto T, Kario K, Inoue T, Koba S, Watanabe K, Takemoto
Y, Hano T, Sata M, Ishibashi Y, Node K, Maemura K, Ohya Y, Furukawa T, Ito H, Ikeda H, Yamashina A, Higashi
Y. Endothelial dysfunction, increased arterial stiffness, and cardiovascular risk prediction in patients with coronary
artery disease: FMD-J (Flow-Mediated Dilation Japan) Study A. J Am Heart Assoc. 2018; 7: e008588.
３．Maruhashi T, Soga J, Fujimura N, Idei N, Mikami S, Iwamoto Y, Iwamoto A, Kajikawa M, Matsumoto T, Oda N,
Kishimoto S, Matsui S, Hidaka T, Kihara Y, Chayama K, Noma K, Nakashima A, Goto C, Tomiyama H, Takase B,
Kohro T, Suzuki T, Ishizu T, Ueda S, Yamazaki T, Furumoto T, Kario K, Inoue T, Koba S, Watanabe K, Takemoto
Y, Hano T, Sata M, Ishibashi Y, Node K, Maemura K, Ohya Y, Furukawa T, Ito H, Ikeda H, Yamashina A, Higashi
Y. Brachial artery diameter as a marker for cardiovascular risk assessment: FMD-J Study. Atherosclerosis. 2018;
268: 92-98.
４．Tomiyama H, Ishizu T, Kohoro T, Matsumoto C, Higashi Y, Takase B, Suzuki T, Ueda S, Yamazaki T, Furumoto
T, Kario K, Inoue T, Koba S, Takemoto Y, Nano T, Sata M, Ishibashi Y, Node K, Maemura K, Ohya Y, Furukawa

261

放射線障害医療
T, Ito H, Yamashina A. Longitudinal association among endothelial function, arterial stiffness and subclinical organ
damage in hypertension. Int J Cardiol. 2018; 253: 161-166.
５．Iwamoto Y, Maruhashi T, Kajikawa M, Oda N, Kishimoto S, Matsui S, Hashimoto H, Aibara Y, Yusoff FM, Kihara Y,
Chayama K, Noma K, Nakashima A, Goto C, Higashi Y. Chronic kidney disease is associated with vascular smoothmuscle dysfunction but not with endothelial dysfunction. Int J Cardiol. 2018; 254: 284-290.
６．Kishimoto S, Matsumoto T, Maruhashi T, Iwamoto Y, Kajikawa M, Oda N, Matsui S, Hashimoto H, Hidaka T,
Kihara Y, Chayama K, Goto C, Aibara Y, Yusoff FM, Nakashima A, Noma K, Higashi Y. Reactive hyperemiaperipheral arterial tonometry is useful for assessment of not only endothelial function but also stenosis of thedigital artery. Int J Cardiol. 2018; 260: 178-183.
７．Matsui S, Kajikawa M, Maruhashi T, Iwamoto Y, Oda N, Kishimto S, Hidaka T, Kihara Y, Chayama K, Hida
E, Goto C, Aibara Y, Nakashima A, Yusoff FM, Noma K, Matsubara A, Higashi Y. Endothelial dysfunction,
cardiovascular disease and lower urinary tract symptoms in men and women. Int J Cardiol. 2018; 261: 196-203.
８．Matsui S, Kajikawa M, Maruhashi T, Hashimoto H, Kihara Y, Chayama K, Goto C, Aibara Y, Yusoff FM, Kishimto S,
Nakashima A, Noma K, Kawaguchi T, Matsumoto T, Higashi Y. New assessment of endothelial function measured
by short time flow-mediated vasodilation: comparison with conventional flow-mediated vasodilation. Int J Cardiol.
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９．Tanaka A, Yoshida H, Nanasato M, Oyama J, Ishizu T, Ajioka M, Ishiki R, Saito M, Shibata Y, Kaku K, Maemura K,
Higashi Y, Inoue T, Murohara T, Node K. Sitagliptin on carotid intima-media thickness in type 2 diabetes patients
receiving primary or secondary prevention of cardiovascular disease: a subgroup analysis of the PROLOGUE
study. Int J Cardiol. 2018; 271: 331-335.
10．Tanaka A, Kawaguchi A, Tomiyama H, Ishizu T, Kohro T, Matsumoto C, Higashi Y, Takase B, Suzuki T, Ueda S,
Yamazaki T, Furumoto T, Kario K, Inoue T, Koba S, Takemoto Y, Nano T, Sata M, Ishibashi Y, Maemura K, Ohya
Y, Furukawa T, Ito H, Yamashina A, Node K. Cross-sectional and longitudinal association between serum uric acidand endothelial function in subjects with hypertension. Int J Cardiol. 2018; 272: 308-313.
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predictable factors for the effecicacy of cohlear implant. Ear & Hearing. 2018; 39: 540-547.
12．Hirano H, Takama R, Matsumoto R, Tanaka H, Hirano H, Soh Z, Ukawa T, Takayanagi T, Morimoto H, Nakamura R,
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代表的な学会発表
国際学会
シンポジウムYukihito Higashi.
Concept and new evidence of vascular biomarker: FMD.
th
The 15 Pulse of Asia. May 19, 2018, Kyoto, Japan.

Yukihito Higashi.
Endothelial function and inflammation.

265放射線障害医療
WCP2018. July 5, 2018, Kyoto, Japan.
Yukihito Higashi.
Assessment of endothelial function.
Artery2018. October 18, 2018, Guimaraes, Portugal.
一般演題
Shogo Matsui, Masato Kajikawa, Yuji Takaeko, Haruki Hashimoto, Shinji Kishimoto, Tatsuya Maruhashi, Takayuki
Hidaka, Ayumu Nakashima, Farina Mohamad Yusoff, Kensuke Noma, Yasuki Kihara, Yukihito Higashi.
Lower Urinary Tract Symptoms in men as an early phenotype of endothelial dysfunction.
Pulse of Asia 2018, May 19, 2018. Kyoto.
Shogo Matsui, Masato Kajikawa, Yuji Takaeko, Haruki Hashimoto, Shinji Kishimoto, Tatsuya Maruhashi, Takayuki
Hidaka, Ayumu Nakashima, Farina Mohamad Yusoff, Kensuke Noma, Yasuki Kihara, Yukihito Higashi.
Novel measurement of Endothelial Function assessed by Short Time Flow-mediated Vasodilation: Comparison with
Conventional Flow-mediated Vasodilation
Pulse of Asia 2018, May 19, 2018. Kyoto.
Tatsuya Maruhashi, Masato Kajikawa, Shinji Kishimoto, Shogo Matsui, Haruki Hashimoto, Kensuke Noma, Hirofumi
Tomiyama, Akira Yamashina, Yasuki Kihara, Yukihito Higashi
A Comparison of Brachial Artery Diameter with Flow-mediated vasodilation as vascular marker for cardiovascularrisk assessment: FMD-J Study
The Pulse of Asia 2018

Kyoto

May 20, 2018.

Ayumu Nakashima, Ken Yoshida, Shigehiro Doi, Toshinori Ueno, Yukio Kato, Koichiro Tsuji, Yukihito Higashi,
Takao Masaki.
Mesenchymal stem cells cultured in serum-free medium ameliorate experimental renal fibrosis
International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 2018 Annual Meeting, June 21, 2018. Melboirne.
Harutoyo Hirano, Daichi Uematsu, Masato Futagawa, Toshio Tsuji, Haruki Hashimoto, Shinji Kishimoto, Nozomu
Oda, Masato Kajikawa, Tatsuya Maruhashi, Yukihito Higashi,
Depth extraction system for earlobe crease to support diagnosis of arteriosclerosis
40th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, Paper WePoS-29.10,
No. W-0257. July 17-21, 2018. Honolulu.
Tatsuya Maruhashi, Yukihito Higashi, Masato Kajikawa, Shinji Kishimoto, Shogo Matsui, Haruki Hashimoto, Yuji
Takaeko, Farina Mohamad Yusoff, Takayuki Hidaka, Kensuke Noma, Hirofumi Tomiyama, Akira Yamashina, Bonpei
Takase, Toru Suzuki, Yasuki Kihara, FMD-J Investigators
Usefulness of vascular function tests for cardiovascular risk prediction in patients with coronary artery disease:
FMD-J (Flow-Mediated Dilation Japan) Study Ath
91 Scientific Sessions, American Heart Association, November 10, 2018. Chicago.

Shogo Matsui, Masato Kajikawa, Yuji Takaeko, Haruki Hashimoto, Shinji Kishimoto, Tatsuya Maruhashi, Takayuki
Hidaka, Ayumu Nakashima, Farina Mohamad Yusoff, Kensuke Noma, Yasuki Kihara, Yukihito Higashi.

266放射線障害医療
Lower urinary tract symptoms in men is an early phenotype of endothelial dysfunction.
91th Scientific Sessions, American Heart Association, November 10, 2018. Chicago.
Sumimoto Y, Hidaka T, Nitta K, Ishibashi K, Fukuda Y, Kurisu S, Higashi Y, Kihara Y. A validation study of
enclosed-zone central venous pressure (ezCVP) measurement using non-invasive oscillometric method.
91th Scientific Sessions, American Heart Association, November 10, 2018. Chicago.
Yuji Takeko, Shinsuke Mikami, Koichi Tanaka, Yukihito Higashi, Yasuki Kihara. Does higher uric acid increase new
onset of hypertension in a Japanese population?
91th Scientific Sessions, American Heart Association, November 10, 2018. Chicago.
Shogo Matsui, Masato Kajikawa, Yuji Takaeko, Haruki Hashimoto, Shinji Kishimoto, Tatsuya Maruhashi, Takayuki
Hidaka, Ayumu Nakashima, Farina Mohamad Yusoff, Kensuke Noma, Yasuki Kihara, Yukihito Higashi.
Association of poor tooth brushing behavior with cardiovascular outcome: two-year follow-up prospective
observational study.
91th Scientific Sessions, American Heart Association, November 10, 2018. Chicago.
国内学会
シンポジウム／教育講演
東幸仁

Endothelial function and therapeutic angiogenesis in patients with critical limb ischemia
第 82 回日本循環器学会総会
東大阪2018 年３月 17 日

幸仁

多施設共同研究 FMD-J から見えてきたもの
第３回日本血管不全学会
丸橋

達也，木原

京都

2018 年４月 14 日

康樹，冨山

博史，東

血管不全診断指針作成に向けて

FMD 指針第３回日本血管不全学会学術集会・総会
東

幸仁
京都

2018 年４月 14 日

幸仁

血管機能より動脈硬化を考える
KyushuPRevent 2018東福岡2018 年５月 13 日

幸仁

血管内皮機能の心血管病における役割
第 71 回日酸化ストレス学会 / 第 18 回日本 NO 学会合同学術集会
丸橋

達也，木原

康樹，東

2018 年５月 17 日

幸仁

高血圧診療で知っておくべき血管疾患
第 41 回日本高血圧学会総会

京都旭川

高血圧と血管機能不全

2018 年９月 14 日

267

放射線障害医療
東幸仁

BPH/LUTS と血管内皮機能
第 68 回日本泌尿器学会中部総会

名古屋

2018 年 10 月５日

丸橋

博史，東

幸仁

達也，木原

康樹，冨山

血管内皮機能検査 Flow-mediated vasodilation（FMD）
第 55 回日本臨床生理学会総会
東博多2018 年 11 月４日

幸仁

補充療法（サプリメント）と血管内皮機能：酸化ストレス役割
第３回日本抗加齢協会学術フォーラム大阪

2018 年 12 月 15 日

Late breaking
Tatsuya Maruhashi, Hirofumi Tomiyama, Akira Yamashina, Bonpei Takase, Toru Suzuki, Yasuki Kihara, Yukihito
Higashi
Vascular Function Tests and Cardiovascular Risk Prediction in Patients with Coronary Artery Disease: FMD-J (FlowMediated Vasodilation Japna) Study A
第 82 回日本循環器学会総会

大阪2018 年３月 25 日

ランチョンセミナー／モーニングセミナー／ファイアサイドセミナー
東幸仁

LUTS と血管内皮機能
第 46 回日本総合健診医学会
東名古屋2018 年１月 27 日

幸仁

血管内皮機能から迫る脂質異常症治療の新たな展開～ EPA/DHA の意義とは～
第３回日本心臓リハビリテーション学会中国地方会
東広島2018 年２月 17 日

幸仁

未完成の動脈硬化をどう評価するのか？～ FMD を ABI/PWV，IMT とどう組み合わせるのか～
第 50 回日本動脈硬化学会
東大阪2018 年７月 12 日

幸仁

循環器内科医が考える糖尿病治療：血管内皮機能
第 79 回九州山口薬学大会

別府2018 年 11 月４日

一般演題
Tatsuya Maruhashi, Yukihito Higashi, Nozomu Oda, Akimichi Iwamoto, Masato Kajikawa, Takeshi Matsumoto, Yumiko
Iwamoto, Ayumu Nakashima, Takayuki Hidaka, Kensuke Noma, Yasuki Kihara.
Nitroglycerine-induced Vasodilation in the Brachial Artery and Cardiovascular Risk Factors.
第 78 回日本循環器学会総会

東京2018 年３月 21 日

Tatsuya Maruhashi, Yukihito Higashi, Yumiko Iwamoto, Masato Kajikawa, Shinji Kishimoto, Shogo Matsui, Haruki
Hashimoto, Takayuki Hidaka, Kensuke Noma, Hirofumi Tomiyama, Bonpei Takase, Akira Yamashina, Yasuki Kihara.

268

放射線障害医療
Impairment of Endothelial Function in Patients Receiving Antihypertensive Drug Treatment Regardless of Blood
Pressure Levels: FMD-J Study.
第 82 回日本循環器学会総会

大阪2018 年３月 23 日

Masato Kajikawa, Haruka Morimoto, Shogo Matsui, Nozomu Oda, Tatsuya Maruhashi, Shinji Kishimoto, Haruki
Hashimoto, Takayuki Hidaka, Farina Mohamad Yusoff, Yasuki Kihara, Kensuke Noma, Ayumu Nakashima, Harutoyo
Hirano, Teiji Ukawa, Toshio Tsuji, Yukihito Higashi.
Enclosed zone flow-mediated vasodilation measured by the mean pressure method is useful for assessment ofendothelial function.
第 82 回日本循環器学会学術集会

大阪2018 年３月 24 日

Shinji Kishimoto, Yukihito Higashi, Haruki Hashimoto, Shogo Matsui, Masato Kajikawa, Tatsuya Maruhashi, Farina
Mohamad Yusoff, Takayuki Hidaka, Kensuke Noma, Yasuki Kihara.
Patients with Diastolic Ventricular Dysfunction and Ventricular Hypertrophy may occur Heart Failure with Preserved
Ejection Fraction through Endothelial Dysfunction.
第 82 回日本循環器学会総会

東京2018 年３月 24 日

梶川正人，松井翔吾，丸橋達也，岸本真治，橋本東樹，岩本由美子，野間玄督，中島歩，木原康樹，東幸仁

強皮症に伴う手指壊疽に対して低周波超音波を用いた１例
第 17 回日本再生医療学会総会

神奈川2018 年３月 23 日

中島歩，吉田健，土井盛博，東幸仁，前田悟，伊藤彩乃，卲金昌，鈴木輔，加藤幸夫，辻絋一郎，正木崇生
無血清培地で培養した間葉系幹細胞における抗炎症作用および抗線維化作用の増強
第 17 回再生医療学会

横浜2018 年３月 23 日

丸橋 達也，東 幸仁，岩本 由美子，松本 武史，梶川 正人，岩本 明倫，小田 望，中島 歩，木原 康樹，野間 玄督，冨山 博史，
高瀬 凡平，山科 章
FMD の confounding factor を考える：FMD-J Pre-registry 研究から
血管不全研究会第 12 回学術集会

東京

梶川

翔吾，小田

島

正人，森本
歩，野間

陽香，松井

玄督，木原

康樹，鵜川

2018 年４月 13 日
望，岸本

貞二，辻

真治，橋本

敏夫，東

東樹，丸橋

達也，平野

陽豊，日高

貴之，中

幸仁

動脈硬化性疾患発症予防を目的とした新しい血管内皮機能測定器改良型 ezFMD の有用性
第３回日本血管不全学会学術集会
丸橋

達也，梶川

正人，岸本

高瀬

凡平，山科

章，木原

東京

2018 年４月 14 日

真治，松井
康樹，東

翔吾，橋本

東樹，高永甲

有司，日高

貴之，野間

玄督，冨山

博史，

玄督，木原

康樹，

幸仁

降圧薬内服中高血圧患者の血管内皮機能は，血圧値に関わらず障害されている：FMD-J 研究
第 41 回日本高血圧学会総会
丸橋
東

達也，梶川

旭川

正人，岸本

2018 年９月 15 日

真治，松井

翔吾，橋本

東樹，高永甲

有司，日高

貴之，野間

幸仁

未治療高血圧患者の血管機能についての検討
第 59 回日本脈管学会総会

広島2018 年 10 月 26 日

269

放射線障害医療
丸橋
東

達也，梶川

正人，岸本

真治，松井

翔吾，橋本

東樹，高永甲

有司，日高

貴之，野間

玄督，木原

康樹，

幸仁

ジルベール症候群患者におけるビリルビンおよび酸化ストレス，血管内皮機能の関係についての検討
脳心血管抗加齢研究会 2018
梶川

正人，丸橋

大阪

達也，野間

2018 年 12 月 14 日

玄督，木原

康樹，渡辺

卓也，刀禰

寛，日比

壮信，大崎

紀子，桂木

能久，東

幸仁
食後血管内皮機能障害に対する酸化成分低減クロロゲン酸含有コーヒーの影響
脳心血管抗加齢研究会 2018
岸本

真治，沖

野間

玄督，木原

大阪

2018 年 12 月 14 日

健司，Farina Mohamad Yusoff，高永甲
康樹，東

有司，橋本

東樹，松井

翔吾，梶川

正人，丸橋

幸仁

エプレレノンによる特発性アルドステロン症の血管内皮機能と Rho-associated kinase 活性への影響
第 15 回脳心血管抗加齢研究会

大阪2018 年 12 月 14 日

浜崎健太，平野陽豊，田中敬士，曽智，神谷諭史，中村隆治，佐伯昇，河本昌志，東幸仁，吉栖正生，辻敏夫
オシロメトリック式自動血圧計と血管粘弾性モデルに基づく下肢血管内皮機能の評価
第 19 回計測自動制御学会システムインテグレーション部門講演会（SI2018） 1615-1619，大阪
その他
報道
東

幸仁

市民公開講座 おしっこのトラブルと生活習慣病「おしっこと血管の意外なつながり」
朝日新聞社 2018 年３月 20 日
東幸仁

「林修の今でしょ！講座」
テレビ朝日 2018 年７月３日 放送

270

2018 年 12 月 14 日

達也，

放射線障害医療

放射線誘発 MDS の発症機序の解明
研究組織
拠点機関研究者：一戸辰夫（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

稲葉俊哉（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

本田浩章（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）（～ 2018 年６月）

中田

雄一郎（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）（2018 年７月～）

宮﨑泰司（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

研究目的
骨髄異形成症候群（MDS）は高齢者に多い前がん病態であるが、長崎大の研究により長崎の原爆被爆者で線量依存的な増加が認められるほか、放射線誘発・化学療法関連 MDS の発症頻度が高いことで知られている。MDS の原因として、
広島大学原医研は、AML1 転写因子の点突然変異や、7 番染色体長腕欠失（7q-）原因遺伝子 Samd9 ／ Samd9L の同定など、先端的な成果を多数上げてきた。また、近年次世代シーケンサによる世界レベルの MDS 原因遺伝子検索の結果、MDSに共通して見られる遺伝子異常が同定されてきている。そこで本研究提案では、広島・長崎被爆者 MDS の染色体異常および遺伝子異常の検索を行うほか、Samd9/Samd9L や UTX 遺伝子産物の機能解析などを通じて、放射線誘発 MDS の病態解明を行う。
研究実施内容１）原爆被爆後生存者に発生した MDS について染色体異常を非被爆者 MDS と比較し詳細に検討した結果、被爆者のMDS では転座、逆位などの構造異常が多く見られた。特に、染色体３、８、11 番の異常が有意に多かった。
２）Samd9/L 遺伝子の機能解析を目的として、ヒトで同定された遺伝子変異を有するマウスを作成し、当該マウスがヒト疾患と酷似した症状を呈することを確認した。このマウスを材料として、分子細胞・マウス個体レベルで検討中である。
３）MDS で高頻度に変異を認める UTX の機能欠失マウスを作製し、血液形態異常、造血幹細胞活性低下、髄外造血という MDS に特徴的な所見を認めた。現在その分子機構について解析を進めている。さらに UTX と complex を作る
PTIP に着目し、白血病における発現を検索したところ、骨髄球系白血病で発現が低下していることを見出した。興
味あることに、PTIP は第７番染色体に存在するところから、7q- 症候群発症に寄与している可能性も考えられる。
現在 PTIP 欠失マウスを作製し、表現型の解析を行っている。
４）MDS を含む放射線誘発・化学療法関連骨髄系腫瘍に対する重要な治療手段である同種造血細胞移植の成績に特定の染色体異常が与える影響を既存資料を用いて解析した。
５）放射線誘発 MDS における造血ニッチの役割を検討するため、特に低線量の放射線照射が骨髄間葉系幹細胞の造血支持能に与える影響を検討した。
今後の展望
平成 29 年度における長崎大学と広島大学との本共同研究を通じ、放射線誘発 MDS に特徴的な染色体異常・遺伝子異常と MDS の分子発症機構との関連について、国際的にも貴重な新規知見が多く蓄積された。研究の次年度には、我々が作製した Samd9/Samd9L 変異マウス、UTX 欠失マウスおよび PTIP 欠失マウスの造血系解析を行い、また単離した造血幹細胞や造血支持細胞に放射線照射を行うことにより、放射線関連 MDS の発症機構がさらに明らかになるものと期待
される。
発表論文
１）Nakata Y, Ueda U, Nagamachi A, Yamasaki N, Ikeda K, Sera Y, Takubo K, Kanai A, Oda H, Sanada M, Ogawa271放射線障害医療
S, Tsuji K, Ebihara Y, Wolff L, Honda Z, Suda T, Inaba T, Honda H. Acquired expression of CblQ367P in miceinduces dysplastic myelopoiesis mimicking chronic myelomonocytic leukemia. Blood. 2017 Apr; 129(15): 2148-2160.
２）Yoshizato T, Nannya Y, Atsuta Y, Shiozawa Y, Iijima-Yamashita Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Suzuki H, Nagata Y,
Sato Y, Kakiuchi N, Matsuo K, Onizuka M, Kataoka K, Chiba K, Tanaka H, Ueno H, Nakagawa MM, Przychodzen B,
Haferlach C, Kern W, Aoki K, Itonaga H, Kanda Y, Sekeres MA, Maciejewski JP, Haferlach T, Miyazaki Y, Horibe
K, Sanada M, Miyano S, Makishima H, Ogawa S. Genetic abnormalities in myelodysplasia and secondary acute
myeloid leukemia: impact on outcome of stem cell transplantation. Blood. 2017 Apr; 129(17):2347-2358.
３）Sasatani M, Xi Y, Kajimura J, Kawamura T, Piao J, Masuda Y, Honda H, Kubo K, Mikamoto T, Watanabe H, Xu
Y, Kawai H, Shimura T, Noda A, Hamasaki K, Kusunoki Y, Zaharieva EK, Kamiya K. Overexpression of Rev1
promotes the development of carcinogen-induced intestinal adenomas via accumulation of point mutation andsuppression of apoptosis proportionally to the Rev1 expression level. Carcinogenesis. 2017 May; 38(5):570-578.
４）Yanada M, Mori J, Aoki, J, Harada K, Mizuno S, Uchida N, Kurosawa S, Toya T, Kanamori H, Ozawa Y, Ogawa
H, Henzan H, Iwato K, Sakura T, Ota S, Fukuda T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yano S. Effect of cytogenetic risk statuson outcomes for patients with acute myeloid leukemia undergoing various types allogeneic hematopoietic celltransplantation: an analysis of 7812 patients. Leuk Lymphoma. 2017 Jul: 28:1-9.
５）Mori J, Yanada M, Uchida N, Fukuda T, Sakura T, Hidaka M, Watanabe-Inamoto K, Kanamori H, Ogawa H,
Ichinohe T, Tanaka J, Atsuta Y, Yano S. Outcomes of allogeneic hematopoietic cell transplantation in acute
myeloid leukemia patients with abnormalities of the short arm of chromosome 17. Biol Blood Marrow Transplant2017 Aug;23(8):1389-1404.
６）Kojo S, Tanaka H, Endo T, Muroi S, Liu Y, Seo1 W, Tenno M, Kakugawa K, Naoe Y, Nair K, Moro K, Katsuragi Y,
Kanai A, Inaba T, Egawa T, Venkatesh B, Minoda A, Kominami R, Taniuchi I. Priming of lineage-specifying genes
by Bcl11b is required for lineage choice in post-selection thymocytes. Nat Commun. 2017 Sep; 8(1): 702.
７）Kawabata H, Tohyama K, Matsuda A, Araseki K, Hata T, Suzuki T, Kayano H, Shimbo K, Zaike Y, Usuki K, Chiba
S, Ishikawa T, Arima N, Nogawa M, Ohta A, Miyazaki Y, Mitani K, Ozawa K, Arai S, Kurokawa M, TakaoriKondo A; Japanese National Research Group on Idiopathic Bone Marrow Failure Syndromes. Validation of therevised International Prognostic Scoring System in patients with myelodysplastic syndrome in Japan: results froma prospective multicenter registry. Int J Hematol 2017 Sep;106(3):375-384.
８）Fujishiro A, Miura Y, Iwasa M, Fujii S, Sugino N, Andoh A, Hirai H, Maekawa T, Ichinohe T. Effects of acuteexposure to low-dose radiation on the characteristics of human bone marrow mesenchymal stromal/stem cells.
Inflamm Regen. 2017 Sep;37:19.
９）Sugino N, Kawahara M, Tatsumi G, Kanai A, Matsui H, Yamamoto R, Nagai Y, Fujii S, Shimazu S, Hishizawa M,
Inaba T, Andoh A, SuzukiT, Takaori-Kondo A. A novel LSD1 inhibitor NCD38 ameliorates MDS-related leukemiawith complex karyotype by attenuating leukemia programs via activating super-enhancers. Leukemia. 2017 Nov;
31:2303-2314.
10）Ueda Y, Ogura M, Miyakoshi S, Suzuki T, Heike Y, Tagashira S, Tsuchiya S, Ohyashiki K, Miyazaki Y. Phase 1/2
study of the WT1 peptide cancer vaccine WT4869 in patients with myelodysplastic syndrome. Cancer Sci. 2017
Dec;108(12):2445-2453.
11）Meng X, FZhang F, Yan B, Si C, Honda H, Nagamachi A, Sun LZ, and Xiang Y. A Paralogous Pair of Mammalian
Host Restriction Factors Form a Critical Host Barrier against Poxvirus Infection. PLoS Pathog. 2018 Feb;
14(2):e1006884.
12）Horai M, Satoh S, Matsuo M, Iwanaga M, Horio K, Jo T, Takasaki Y, Kawaguchi Y, Tsushima H, Yoshida S,
Taguchi M, Itonaga H, Sawayama Y, Taguchi J, Imaizumi Y, Hata T, Moriuchi Y, Haase D, Yoshiura KI, Miyazaki Y.
Chromosomal analysis of myelodysplastic syndromes among atomic bomb survivors in Nagasaki. Br J Haematol.
2018 Feb;180(3):381-390.

272

放射線障害医療
13）Harada K, Doki N, Aoki J, Mori J, Machida S, Masuko M, Uchida N, Najima Y, Fukuda T, Kanamori H, Ogawa H,
Ota S, Ogawa K, Takahashi S, Kasai M, Maeda A, Nagafuji K, Kawakita T, Ichinohe T, Atsuta Y. Outcomes after
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia harboring t(7;11)(p15;p15).
Haematologica. 2018 Feb; 103(2):e69-e72.
14）Itonaga H, Aoki K, Aoki J, Ishikawa T, Ishiyama K, Uchida N, Sakura T, Ohashi K, Kurokawa M, Ozawa Y,
Matsuoka KI, Nakamura Y, Kimura F, Iwato K, Nawa Y, Hirokawa M, Kato K, Ichinohe T, Atsuta Y, Miyazaki Y.
Prognostic Impact of Donor Source on Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Outcomes in Adults
with Chronic Myelomonocytic Leukemia: A Nationwide Retrospective Analysis in Japan. Biol Blood Marrow
Transplant. EPub 2017 Nov 28. pii: S1083-8791(17)30862-5.
15）Inoue D, Fujino T, Sheridan P, Zhang YZ, Nagase R, Horikawa S, Li Z, Matsui H, Kanai A, Saika M, Yamaguchi
R, Kozuka-Hata H, Kawabata KC, Yokoyama A, Goyama S, Inaba T, Imoto S, Miyano S, Xu M, Yang FC, Oyama
M, Kitamura T. A novel ASXL1-OGT axis plays roles in H3K4 methylation and tumor suppression in myeloid
malignancies. Leukemia. EPub 2018 Mar 3.
16）Inaba T, Honda H, Matsui H. The enigma of monosomy 7. Blood. (in press)
代表的な学会発表
１）Itonaga H, Ishiyama K, Aoki J, Aoki K, Ishikawa T, Uchida N, Ohashi K, Ueda Y, Fukuda T, Ichinohe T,
Takahashi M, Atsuta Y, Miyazaki Y. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Patients Aged 60
Years or Older with Myelodysplastic Syndromes in Japan (Plenary Session). The 14th Interational Symposium on
Myelodysplastic Syndromes. 平成 29 年５月．
２）金森貴之，南谷泰仁，吉田健一，片岡圭亮，田中洋子，千葉健一，白石友一，麻生範雄，千葉
宮野滋，直江知樹，宮﨑泰司，

悟，小川誠司：全ゲノムシークエンスを用いた MDS の病態解明．第 76 回日本癌学会学術総会．平成 29 年９月．

３）Nagamachi A, Matsui H, Kanai A, Honda H, Inaba H. The role of Samd9 and Samd9L in the early endocytotic
pathway. 第 76 回日本癌学会学術総会．平成 29 年９月．
４）南谷泰仁，竹田淳恵，佐藤信也，白石友一，吉田健一，塩澤裕介，牧島秀樹，中尾眞二，大屋敷一馬，宮﨑泰司，直江知樹，宮野悟，小川誠司：Efficacy of azacitidine for TP53-mutated myelodysplastic syndromes (MDS) ／ TP53

遺伝子変異陽性骨髄異形成症候群に対するアサシチジン治療の有効性．第 76 回日本癌学会学術総会．平成 29 年９月．
５）吉里哲一，南谷泰仁，熱田由子，塩澤裕介，吉田健一，片岡圭介，白石友一，真田昌，神田善伸，宮﨑泰司，宮野悟，牧島秀樹，小川誠司：U2AF2 mutations in myelodysplastic syndromes ／骨髄異形成症候群における U2AF2
変異．第 76 回日本癌学会学術総会 平成 29 年９月．
６）長町安希子，松井啓隆，金井昭教，本田浩章，稲葉俊哉：MDS 責任遺伝子 Samd9/Samd9L のエンドサイトーシス
経路における機能解析．第 79 回日本血液学会学術集会．平成 29 年 10 月．
７）南谷泰仁，吉田健一，竹田淳恵，吉里哲一，片岡圭亮，中川正宏，牧島秀樹，白石友一，千葉健一，田中洋子，直江知樹，
清井

仁，千葉

滋，麻生範雄，宮﨑泰司，宮野悟，小川誠司：Integrated molecular analysis of myelodysplastic

syndromes using whole genome sequencing / 骨髄異形成症候群の全ゲノム解析による分子病態の解明．第 79 回日本血液学会学術集会．平成 29 年 10 月．
８）南谷泰仁，竹田淳恵，佐藤信也，塩澤裕介，白石友一，片岡圭亮，千葉健一，田中洋子，真田清井仁，中尾眞二，大屋敷一馬，宮﨑泰司，直江知樹，牧島秀樹，吉田健一，宮野昌，千葉滋，麻生範雄，悟，小川誠司：Specificeffect of azaciticine for TP53(+) MDS / TP53 陽性 MDS に対するアザシチジンの有効性（Plenary Session）．第 79回日本血液学会学術集会．平成 29 年 10 月．
９）吉里哲一，南谷泰仁，熱田由子，塩澤裕介，吉田健一，鬼塚真仁，片岡圭亮，千葉健一，田中洋子，白石友一，真田昌，糸永英弘，神田善伸，宮﨑泰司，宮野悟，牧島秀樹，小川誠司：U2AF2 mutations in myelodysplastic

syndromes. / 骨髄異形成症候群における U2AF2 変異．第 79 回日本血液学会学術集会．平成 29 年 10 月．
10）藤岡真知子，糸永英弘，塚田幸絵，坂本光，千綿雅彦，鳥山愛生，小林裕児，佐藤信也，澤山

靖，田口

潤，

273

放射線障害医療
今泉芳孝，波多智子，新野大介，宮﨑泰司：Successful treatment of azacitidine followed by HSCT for MDS withmyelofibrosis. / 移植前のアザシチジン治療により骨髄線維化が改善した骨髄異形成症候群．第 79 回日本血液学会学術集会．平成 29 年 10 月．
11）世良康如，上田健，中田雄一郎，池田健一郎，山崎憲政，小田秀明，長町安希子，金井昭教，須田年男，田久保圭誉，
稲葉俊哉，本田浩章：H3K27 脱メチル化酵素 UTX は老化関連遺伝子の制御を介し造血幹細胞維持に重要な役割をもつ．第 79 回日本血液学会学術集会．平成 29 年 10 月．
12）Itonaga H, Miyazaki Y, Imai K, Hasegawa Y, Ikeda T, Taji H, Amano I, Ichinohe T, Fukuda T, Atsuta Y, Tanizawa
A, Kondo T. Allo-HSCT for chronic neutrophilic leukemia and atypical chronic myeloid leukemia. 第 79 回日本血液学会学術集会．平成 29 年 10 月．
13）Nannya Y, Takeda J, Sato S,   Shiozawa Y, Shiraishi Y, Kataoka K, Chiba K, Tanaka H, Chiba S, Asou N, Kiyoi
H, Imai K, Hirase C, Dobashi N, Kiguchi T, Nakao S, Ohyashiki K, Miyazaki Y, Naoe T, Makishima H, Miyano
S, Yoshida K and Ogawa S：Molecular Signatures That Predict Response to Azacitidine Treatment for
Myelodysplastic Syndromes. American Society of Hematology 59th Annual Meeting and Exposition. 平成 29 年 12月．
14）Miyazaki Y, Horai M, Iwanaga M, Sato S, Matsuo M, Horio K, Jo T, Takasaki Y, Kawaguchi Y, Tsushima H,
Yoshida S, Taguchi M, Itonaga H, Sawayama Y, Taguchi J, Imaizumi Y, Hata T, Moriuchi Y, Haase D andYoshiura K：Chromosomal Analysis of Myelodysplastic Syndromes Among Atomic Bomb Survivors in Nagasaki.
American Society of Hematology 59th Annual Meeting and Exposition. 平成 29 年 12 月．
15）青木淳，石山謙，内田直之，福田隆浩，大橋一輝，日高道弘，小林直樹，佐倉徹，青墳信之，奥村廣和，一戸辰夫，
田中淳司，熱田由子，矢倉真吾．Inv(3) (q21;q26.2)/t(3;3) (q21;q26.2) を伴う急性骨髄性白血病に対する同種造血幹細胞移植．第 40 回日本造血細胞移植学会総会．平成 30 年２月．
その他（本課題に少しでも関連する特許申請，新聞等広報，受賞等）
特記事項なし274

放射線障害医療

医療従事者向け原子力災害医療スマホアプリ開発
研究組織
拠点機関研究者：廣橋
前田
協

力

者：貞森

伸之（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
正治（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
拓磨（広島大学

救急集中治療医学：客員准教授）

研究目的
現在広島大学は原子力災害医療・総合支援センターおよび、高度被ばく医療支援センターとしてそれぞれ原子力災害医療派遣チーム研修指導、原子力災害時医療中核人材研修指導を担当している。研修後のアンケートでは「研修直後は知識があり、緊急被ばく医療処置をできる自信があるが、来年はもう忘れているだろう」などの意見が少なくなく、人材育成
における継続教育および発災時の速やかな活動の困難性が予想される。米国 Department of Health & Human Services
は REMM（Radiation Emergency Medical   Management）のスマートフォンアプリケーションを無料で公開しており、相当なデータを簡易に閲覧できる。一方、本邦では発災時に具体的なプロトコールについて映像を含む図示でわかりやすく解説するアプリケーションはない。特に被ばくあるいは汚染患者が搬入される際に、どう準備するか、どう処置するかについて、現在継続して研修指導している中での医療従事者の苦手なポイントあるいはピットフォールを踏まえて開発する必要性がある。本研究では原子力災害医療・緊急被ばく医療に関わる医療従事者に対し、わかりやすく、かつ素早く情報を得ることのできる スマートフォンアプリケーションを開発する。
研究実施内容◦原子力災害医療研修における問題点の抽出
広島大学が指定されている原子力災害医療・総合支援センターおよび、高度被ばく医療支援センターとして、現在それぞれ原子力災害医療派遣チーム研修指導、原子力災害時医療中核人材研修指導を行っている。研修終了時に行ったアンケー
トにおいて、参加者からは講義内容、実習内容について概ね良好な評価を得ている。しかし、自由記載の意見の中には、「以
前別の研修を受講したが、すっかり忘れていた。」「患者受け入れ準備について理解できたが、いざ自分たちで行うとなると難しそう。」「事前、事後研修の教材が欲しい。」「研修直後は緊急被ばく医療処置をできる自信があるが、来年はもう忘れているだろう。」等の率直な意見が多く得られた。

275

放射線障害医療◦

継続教育および発災時の速やかな活動に有用な教材の検索
これらの意見を元に、まず教材についての検討を行った。現在市販あるいは比較的手に入れやすいものとして海外

で は The Medical Aspects of Radiation Incidents REAC/TS   Quick Series Publishing や TMT Handbook；Triage,
Monitoring and Treatment of people exposed to ionizing radiation following a malevolent act. Carlos Rojas-Palma et
al (Eds.), あるいは Medical Preparedness and Response for a Nuclear or Radiological Emergency -Training Materials,
EPR-MEDICAL/T 2014 IAEA などが挙げられ、本邦では緊急被ばく医療テキスト（青木芳朗
科学社）や緊急被ばく医療ポケットブック（財団法人

前川和彦

監修

医療

原子力安全研究協会 平成 17 年３月）が頻用されている。特にREAC/TS のポケットブックは手軽で緊急被ばく医療の全体を簡潔に網羅しており、特に除染の項目では、写真を多く取り入れて理解しやすいように編集している。ただし、患者搬入前の施設、資機材の養生、準備については図示されていない。一方、原子力災害医療・緊急被ばく医療に必要な知識、技術を得るためのウエブサイトを検索してみると、米国の REMM（Radiation Emergency Medical   Management）のウエブサイトあるいはスマートフォンアプリケーショ
ンは秀逸である。本邦においては国立研究開発法人 量子科学技術研究開発機構 放射線医学総合研究所のウエブサイトがe-learning も含め gold standard とされているが、原子力規制庁による新しい原子力災害医療体制や実際の養生、除染手技等の記載が少ない。スマートフォンアプリケーションについては島根県や愛媛県などに原子力防災アプリケーションが散見されるが、一般住民対象のものであり、原子力災害医療・緊急被ばく医療に関わる医療スタッフに対するものは見当たらなかった。
◦

教材に必要な画像、映像の作成
前述の教材を参考に、まず原子力災害医療・緊急被ばく医療のうち、特に汚染患者初期対応について、これまで我々が行ってきた研修で撮影した画像、映像を解析し、病院事務員を含めた医療関係者が素早く理解できる図を作成するための撮影方向や静止画と動画の選択などを行った。線量評価や除染は改めて撮影した。

今後の展望
教材に必要な画像、映像の作成をさらに推し進めると共に、スマートフォンアプリケーションの骨格設計を行う。一方、現在放射線安全規制研究推進事業（包括的被ばく医療の体制構築に関する調査研究）において、原子力災害医療人材育成の教育体制の再構築が進められており、それに伴い、教材も再開発・検証が開始されており、我々が開発するアプリケー
ションの内容もそれらと整合性が取れるよう留意する。
発表論文
なし

276

放射線障害医療学会発表
１．廣橋伸之：新しい原子力災害医療体制は複合災害に対応できるか
日本集団災害医学会

横浜

2018.2.1

２．廣橋伸之：中国四国地域の原子力災害医療体制における救急医療従事者の役割
日本救急医学会中国四国大会

広島

2018.5.11

３．廣橋伸之：大規模災害の中で原子力災害医療体制を維持するために何が必要か
日本臨床救急医学会総会

名古屋

2018.6.2

４．廣橋伸之，神谷 研二：原子力災害医療体制整備の現状と問題点
中国地区放射線影響研究会

広島2018.7.31

５．Hirohashi N：New Radiation Emergency Medical System in Japan. - Lessons learned from Fukushima andHiroshima -  REAC/TS Advanced Radiation Medicine Course
ORISE Oak Ridge, Tennessee,USA 2018.8.15
６．廣橋伸之：救急医療と災害医療 原子力災害医療の中心は救急医である
日本救急医学会総会

横浜2018.11.20

７．廣橋伸之，神谷 研二：原子力災害医療の現状と問題点
日本放射線影響学会大会

長崎2018.11.8

８．廣橋伸之：原子力災害医療人材育成の現状と課題
日本災害医学会

米子2019.3.18

その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）

277

放射線障害医療

低酸素下乳がんにおける ERBB 制御と放射線応答
研究組織
拠点機関研究者：佐治重衡（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

後藤信治（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

谷本圭司（広島大学原爆放射線医科学研究所：所内講師）

研究目的
低酸素下がん細胞の制御は、予後改善に極めて重要である。ERBB ファミリーは、乳がん治療を考える上で重要な分子であるが、低酸素下乳がんにおけるその制御機構や放射線治療との関連性には不明な点が多い。今回、共同研究という形
で、低酸素下乳がん細胞における ERBB ファミリー遺伝子制御機構および、それらの放射線応答に与える影響を分子レベルで解明し、分子標的治療および放射線医療への応用展開を目的に、本研究を開始した。
研究実施内容これまでに、乳癌ホルモン療法の効果・耐性化に関連する血中微量ステロイドホルモンの探索的研究のなかで、エスト
ロゲンの増減によって変化する因子の探索から、その対象として HER3（ERBB3）が同定された。さらなる解析により、
HER3 と ER が同じユビキチンリガーゼを利用していること、ER と HER3 が直接会合することによる HER3 の分解速度の亢進が、そのメカニズムである可能性が判明した。さらに、HER3 発現量の変化は、新規 HER3 標的薬やホルモン療法、
抗 HER2 療法といった、関連治療薬による治療効果と関連するのではないかと検証を進めている。
一方、HER3（ERBB3）標的薬の効果に関連すると予想される発現量の増減に関わる分子機構として、多くの乳がん細胞が曝されている低酸素環境下の ERBB3 発現変動についての検討を開始した。HeLa 細胞を用いた RNA-seq 解析の結果、
ERBB1（EGFR）は低酸素環境下で発現増加するが、ERBB2 および ERBB3 は発現低下する可能性が示された。さらに、
siRNA を用いた抑制実験により、ERBB1 の発現増加には HIF-2α が、ERBB2 や ERBB3 の発現低下には HIF-1α、HIF-2α、DEC2 が関係している可能性が示された。現在、これら事象の普遍性、これら発現変動による分子標的薬や放射線治療効
果への影響などの検討を行っている。
さらに、がん幹細胞マーカー CD133 発現細胞の機能特性の解析も行っている。まずは、大腸がん由来のがん細胞株
HCT8 から、がん幹細胞マーカーとされる CD44 並びに CD133 を発現している細胞をソーティングし、CD44-、CD44+、
CD44+/CD133-、CD44+/CD133+ の各細胞を得た。親株を含めたこれら５種の細胞の抗がん剤（ドキソルビシン、シス
プラチン）耐性を調べたところ、CD44+/CD133+ が他の４種の細胞と比較して高い耐性を示した。CD44+/CD133+ 細胞
では、ABC トランスポーター ABCB1 の発現が有意に高く、これによってドキソルビシンが細胞外へ排出され細胞内濃度が低下することが耐性に関与すると考えられ、ベラパミルにて部分的に感受性が回復した。この際、ROS の産生が低下していることが明らかとなり、Nrf2 を介した抗酸化能が関与している可能性が示唆された。
今後の展望
引き続き、HER3 タンパク制御機構、ERBB3（HER3）遺伝子発現機構の解明に取り組み、明らかとなった分子機構を薬剤等で制御する事による、分子標的薬や放射線応答の変化との関連性を明らかにしていく。
発表論文
Saji S. The long and winding road for overcoming resistance to hormone therapy in breast cancer. (Editorial). Breast
Cancer. 25(4):377-378, 2018. doi: 10.1007/s12282-018-0876-2
Suga J, Izumiyama K, Tanaka N, Saji S. Estradiol promotes rapid degradation of HER3 in ER-positive breast cancer
cell line MCF-7. Biochem Biophys Rep, 16: 103-109, 2018.

278放射線障害医療
Ueno T, Saji S, Chiba T, Kamma H, Isaka H, Itoh H, Imi K, Miyamoto K, Tada M, Sasano H, Toi M, Imoto S.
Progesterone receptor expression in proliferating cancer cells of hormone-receptor-positive breast cancer. Tumour
Biol. 40(10):1010428318811025. 2018.  doi: 10.1177/1010428318811025.
Gonda K, Tachiya Y, Hatakeyama Y, Momma T, Tamaoki T, Maejima Y, Rokkaku Y, Saji S, Shimomura K, Kono K.
Poland syndrome accompanied by internal iliac arterysupply disruption sequence: a case report. J Med Case Rep.
26;12(1):312., 2018. doi: 10.1186/s13256-018-1823-8
Yamamoto Y, Iwata H, Ueno T, Taira N, Kashiwaba M, Takahashi M, Tada H, Tsugawa K, Toyama T, Niikura N, Hara
F, Fujisawa T, Yoshinami T, Saji S, Takano T, Masuda N, Morita S, Toi M, Ohno S. A randomized, open-label, Phase
III trial of pertuzumab retreatment in HER2-positive locally advanced/metastatic breast cancer patients previously
treated with pertuzumab, trastuzumab and chemotherapy: the Japan Breast Cancer Research Group-M05 PRECIOUS
study. Jpn J Clin Oncol. 2018. doi: 10.1093/jjco/hyy097.
Kiso M, Tanaka S, Saji S, Toi M, Sato F. Long isoform of VEGF stimulates cell migration of breast cancer by filopodia
formation via NRP1/ARHGAP17/Cdc42 regulatory network. Int J Cancer. 2018. doi: 10.1002/ijc.31645.
Sato N, Masuda N, Morimoto T, Ueno T, Kanbayashi C, Kaneko K, Yasojima H, Saji S, Sasano H, Morita S, Ohno S, Toi
M. Neoadjuvant endocrine therapy with exemestane followed by response-guided combination therapy with low-dose
cyclophosphamide in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer: A multicenter, open-label,phase II study. Cancer Med. 2018. doi: 10.1002/cam4.1600
Ueno T, Saji S, Masuda N, Kuroi K, Sato N, Takei H, Yamamoto Y, Ohno S, Yamashita H, Hisamatsu K, Aogi K, Iwata
H, Yamanaka T, Sasano H, Toi M. Impact of clinical response to neoadjuvant endocrine therapy on patient outcomes:a follow-up study of JFMC34-0601 multicentre prospective neoadjuvant endocrine trial. ESMO Open Feb 2018, 3 (2)e000314; DOI: 10.1136/esmoopen-2017-000314.
Miyake KK, Nakamoto Y, Saji S, Sugie T, Kurihara K, Kanao S, Ikeda DM, Toi M, Togashi K.  Impact of physiologicalhormonal fluctuations on 18F-fluorodeoxyglucose uptake in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2018 Feb 8. doi:
10.1007/s10549-018-4711-4.
Kimura-Tsuchiya R, Sasaki E, Nakamura I, Suzuki S, Kawana S, Okouchi C, Fukushima T, Hashimoto Y, Suzuki S, Saji S.  
A case of squamous cell carcinoma of unknown primary that responded to multi-tyrosine kinase inhibitor lenvatinib.
Case Rep Oncol 2018;11:75-80
Immunomodulatory effect of mesenchymal stem cells: Cell origin and cell quality variations. Marwa El-Sayed,
Mohamed Ali El-Feky, Mostafa I. El-Amir, Al Shaimaa Hasan, Mohammed Tag-Adeen, Yoshishige Urata, Shinji Goto,
Lan Luo, Chen Yan, Tao-Sheng Li. Molecular Biology Reports. February 2019, Volume 46, Issue 1, pp 1157-1165.
Nicaraven reduces cancer metastasis to irradiated lungs by decreasing CCL8 and macrophage recruitment. Chen Yan,
Lan Luo, Yoshishige Urata, Shinji Goto, Tao-ShengLi. Cancer Letters. Volume 418, 1 April 2018, Pages 204-210
Takuma Furukawa, Keiji Tanimoto, Takahiro Fukazawa, Takeshi Imura, Yumi Kawahara, Louis Yuge. Simulated
microgravity attenuates myogenic differentiation via epigenetic regulations. Npj Microgravity 2018, 4:11.

279

放射線障害医療学会発表
佐治重衡
乳癌のバイオロジーにおける CDK4/6 阻害薬の位置付け（ランチョンセミナー）
第 19 回ホルモンと癌研究会，仙台，2018 年６月 30 日（29-30 日）
川口 英俊，増田 慎三，中山 貴寛，青儀 健二郎，阿南 敬生，伊藤 良則，大谷 彰一郎，佐藤 信昭，佐治 重衡，徳永 えり子，
中村 清吾，長谷川 善枝，藤澤 知巳，山口 美樹，山下 年成，山本 豊，森田 智視，戸井 雅和，大野 真司（シンポジウム）
大規模コホート研究からみた閉経後 ER 陽性転移・再発乳癌におけるフルベストラントの位置づけ（Safari 試験）
第 26 回日本乳癌学会学術総会，京都，2018 年５月 16 日（16-18 日）
佐藤 史顕，植弘 奈津恵，佐治 重衡，戸井 雅和（シンポジウム）
Circulating DNA に対するエピジェネティック解析の乳癌診断への応用
第 26 回日本乳癌学会学術総会，京都，2018 年５月 18 日（16-18 日）
佐治重衡
患者セミナー

改訂された新ガイドラインの紹介

第 26 回日本乳癌学会学術総会，京都，2018 年５月 18 日（16-18 日）
Keiji Tanimoto, Kazumi Shimamoto, Nobuyuki Hirohashi.
Significant roles of the novel hypoxia-inducible transcription factor, GLIS1, in breast cancer. The 3rd International
Symposium of the Network-type Joint Usage/Research Center for Radio Disaster Medical Science, Fukushima,2019.1.13.
島本和美，谷本圭司，小田千代，廣橋伸之
新規低酸素誘導性転写因子 GLIS1 の乳がん細胞における意義．第 41 回日本分子生物学会年会，横浜，2018.11.29.
青木大智，谷本圭司，廣橋伸之
がん細胞における低酸素応答性 EFEMP2 の意義．第 16 回がんとハイポキシア研究会，千葉，2018.11.10.
谷本圭司，島本和美，島袋紀一，小田千代，廣橋伸之
新規低酸素誘導性転写因子 GLIS1 のがん細胞における意義．第 61 回日本放射線影響学会，長崎，2018.11.8.
秦泉寺摩耶，谷本圭司，廣橋伸之
低酸素環境下軟骨・骨由来細胞における RANK/RANKL/OPG 発現変動．第 77 回日本矯正歯科学会学術大会，横浜，
2018.10.31.
坂本隆子，谷本圭司，市原佐保子
EGCG によるトリプルネガティブ乳がん細胞の分化誘導．第 77 回日本癌学会学術総会，大阪，2018.9.27.
谷本圭司，島本和美，小田千代，廣橋伸之
低酸素シグナルと放射線応答．第 59 回原子爆弾後障害研究会，長崎，2018.6.3.
Keiji Tanimoto, Hideaki Nakamura, Nobuyuki Hirohashi, Lorenz Poellinger, Eisaburo Sueoka.
th

DEC plays a crucial role in DNA damage response via transcriptional regulation under hypoxic conditions. The 14280

放射線障害医療
Japan-Korea Joint Symposium on Cancer and Ageing Research, Saga, 2018.5.31.
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）

281

放射線障害医療

α 線放出核種アスタチン（211At）標識抗 CD33 抗体による急性骨髄性白血病の治療効果および正常組織への影響に関する基礎的研究
研究組織
拠点機関研究者：趙松吉

井手口（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）
怜子（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

研究目的
急性白血病の長期生存率は未だ５割に届かない。抗がん剤治療後も骨髄中の微小環境（ニッチ）に留まる白血病幹細胞（leukemia stem cell: LSC）が再発に関与していると考えられている。われわれは LSC が正常造血幹細胞と比較して X*
抗原をその細胞表面に豊富に発現し、抗がん剤への耐性化やニッチへの接着に中心的な役割を果たしていることを明らかにした。
85 ‐ 90％の急性骨髄性白血病（AML）は CD33 が陽性である。再発・難治性の CD33 陽性 AML に対する抗 CD ヒト
化モノクロナール抗体製剤ゲムツズマブオゾガイシン（GO）治療による完全寛解率は 30％に達しているものの、再発・耐性はよく見られる。そのため、AML 治療に α 線・β 線放出核種を用いた放射線内用療法が大きく期待されている。その中で α 線は β 線より線エネルギー付与（LET）が非常に高く、DNA 二重鎖を同時に切断する物理的特徴を有しているため、細胞周期と酸素状態にかかわらず不逆的な強い殺細胞効果を持っている。また α 線は組織内の飛程が非常に短いため周囲正常組織への影響が非常に小さい。本研究では、急性骨髄性白血病の癌細胞に高発現の CD33 を標的とした α 線放出核種 211At 標識抗 CD33 抗体治療薬による急性骨髄性白血病の根絶を目指す治療法を開発し、α 線内用療法の治療効果
並びに α 線が正常組織に及ぼす影響を in vitro および in vivo 実験で検証する。具体的には CD33 高発現及び低発現の骨髄性白血病細胞と造血前駆細胞に対する 211At 標識抗 CD33 抗体の投与量による殺細胞効果を比較評価する。
研究実施内容１）急性骨髄性白血病細胞における CC33 抗原の発現
抗 CD33 抗体（マウスモノクローナル抗体）を用いて、急性骨髄性白血病細胞または急性骨髄性白血病細胞を移植した担癌モデルマウスの腫瘍組織の免疫染色を行い、急性骨髄性白血病細胞における CD33 発現を確認した。

図１

急性白血病細胞における CD33 発現陽性

図２

282

白血病細胞における CD33 の陰性（二次抗体なし）

急性白血病細胞移植した担癌モデルの腫瘍組織における CD33 発現陽性

放射線障害医療
２）抗 CD33 抗体のヨウ素標識（1）未標識抗体分析
サイズ排除液体クロマトグラフィー（SE-HPLC）で未標識抗体（anti-CD33 antibody [6C5/2]ab11032）を下記条件で分析した。未標識抗体の保持時間は 8.3 分であることが確認された。
＜分析条件＞
カラム：TSK-gel Super SW mAb HR（7.8×300）
TSK-gel guardcolumn Super SW mAb（6×40）
移動相：0.1M リン酸緩衝液（pH 6.8）カラムオーブン：30℃
UV：280nm（2）ヨウ素標識
クロラミン T 法（Hunter and Greenwood, 1962）を用いて標識した。標識反応液を放射能検出器を取り付けた SEHPLC で分析したところ抗体画分に放射能が確認された（保持時間 8.6 分）。なお 16.1 分のピークは未反応のヨウ素と考
えられる。

（3）精製
Disposable PD-10 Columns（GE Healthcare）を用いて精製を行った。溶出液は生理食塩水を使用した。各画分 0.5mL
ずつ #0～10 まで分画し放射能を測定した。フラクション #5-7 を抗体画分とし、放射化学的収率を算出したところ 44.1%であった。
（比放射能 : 78.2 MBq/mg）精製した抗体画分の放射化学的純度を TLC を用いて算出したところ、99.1％であった。

283

放射線障害医療
３）急性白血病細胞におけるヨウ素標識抗 CD33 抗体の取り込み

急性白血病細胞におけるヨウ素標識抗CD33抗体の取り込み（%ID/1x10^6細胞）

16
14
12
10
8
6
4
2
0
ヨウ素標識抗CD33抗体

ヨウ素標識抗CD33抗体‐ブロッティング
37℃１ｈ

氷上１ｈ

96-well プレートに培養した急性白血病細胞（1x10^6）を入れ、それにヨウ素標識抗 CD33 抗体を加え、37℃ 5％ CO2
条件下または氷上で１時間インキュベートした結果、急性白血病細胞へのヨウ素標識抗 CD33 抗体の集積は加えたヨウ素
標識抗 CD33 抗体量の 11.2%ID/1x10^6cell と 12.5%ID/1x10^6cell であった。
また急性白血病細胞に発現している CD33 へのヨウ素標識抗 CD33 抗体の特異的結合を調べるため、ヨウ素標識抗CD33 抗体に 20 倍量の非標識抗 CD33 抗体を加えた結果、急性白血病細胞へのヨウ素標識抗 CD33 抗体の集積は 35％、40％抑制された。
４）ヨウ素標識抗 X* 抗体（未発表・特許のため抗体名を抗体 X* と表記）
抗 X* 抗体を 125I で標識することに成功した。125I 標識抗 X* 抗体は PD-10 カラムによる精製の結果、放射化学的収率
74%、放射化学的純度 94.4% で得られた。37℃、リン酸緩衝液中における安定性を調べたところ、168 時間（７日間）後も放射能の 88.3% が抗体画分に観察され、高い安定性を示した。
５）アスタチン標識抗 X* 抗体
211

At 間接標識法（SAB 法）で抗 X* 抗体を標識することに成功した。211At 標識抗 X* 抗体は PD-10 カラムによる精製の結果、放射化学的収率 9.8%、放射化学的純度 90% 以上得られた。37℃、リン酸緩衝液中における安定性を調べたところ、７時間後も放射能の 97.8% が抗体画分に観察され、高い安定性を示した。
今後の展望
１）急性白血病細胞を移植した担癌モデルマウスにおけるヨウ素標識抗 CD33 抗体の体内動態
急性白血病細胞を移植した担癌モデルマウスにおけるヨウ素標識抗 CD33 抗体の体内動態の In vivo 実験を行う。
２）急性白血病細胞を移植した担癌モデルマウスにおけるアスタチン標識抗 X* 抗体の体内動態
急性白血病細胞を移植した担癌モデルマウスにおけるヨウ素標識抗 CD33 抗体または抗 X* 抗体の体内動態の In vivo
実験を行う。
３）白血病モデルマウスにおけるアスタチン標識抗 X* 抗体の抗腫瘍効果の評価
がん幹細胞に対する治療は、再発や転移を抑制する治療として有効と考えられるため、今後は 211At 標識抗 CD33 ま
たは抗 X* 抗体による in vitro での細胞障害および in vivo での抗腫瘍効果の検討を試みる価値があるものと思われる。
これらの研究により、がん幹細胞を標的とする 211At 標識抗 X* 抗体の有効性に関する基礎的な知見を集積し、難治性腫瘍に対する α 線による治療開発のための proof of concept を明らかにしたい。

284

放射線障害医療
発表論文
１．Nakata N, Kiriu M, Okumura Y, Zhao S, Nishijima K, Shiga T, Tamaki N, Kuge Y, Matsumoto H. Comparativeevaluation of 18F-DiFA and its analogues as novel hypoxia positron emission tomography and 18F-FMISO as thestandard. Nucl Med Biol. 70(2): 39-45, 2019.
２．Shimizu Y, Zhao S, Yasui H, Nishijima K, Matsumoto H, Siga T, Tamaki N, Ogawa M, Kuge Y. A novel PET
probe [18F]DiFA accumulates in hypoxic region via glutathione conjugation following reductive metabolism. Mol
Imaging Biol. 21(1):122-129, 2019.
３．Tan C, Zhao S, Higashikawa K, Wang Z, Kawabori M, Abumiya T, Nakayama N, Kazumata K, Ukon N, Yasui
H, Tamaki N, Kuge Y, Shichinohe H, Houkin K. [18F]DPA-714 PET imaging shows immunomodulatory effect of
intravenous administration of bone marrow stromal cells after transient focal ischemia. EJNMMI Res. May 2;8(1):35,
2018
４．Yamasaki K, Yamashita A, Zhao Y, Shimizu Y, Nishii R, Kawai K, Tamaki N, Zhao S, Asada Y, Kuge Y. In vitro
uptake and metabolism of [14C]Acetate in rabbit atherosclerotic arteries: Biological basis for atherosclerosis
imaging with [11C]Acetate. Nucl Med Biol 56(8):21-25, 2018
学会発表
１．Zhao S, Aoki M, Washiyama K, Ukon N, Tan C, Shimoyama S, Kubo H, Oriuchi N, Takahashi K, Ito H, Takenoshita S.
Biodistribution of free 211At and meta-[211At]astatobenzylguanidine (MABG) in normal mice. 正常マウスにおけるフリー 211At および meta-[211At]astatobenzylguanidine (MABG) の体内動態．第 58 回日本核医学会学術総会．2018 年
11 月 15－17 日．沖縄
２．右近 直之，鷲山 幸信，趙 松吉，織内 昇，粟生木 美穂，譚 成博，下山 彩希，久保 均，高橋 和弘，伊藤 浩．
Dosimetry of free 211At and meta-[211At]astatobenzylguanidine (MABG) in normal mice. 正常マウスにおけるフリー
211

At および meta-[211At]astatobenzylguanidine (MABG) の組織吸収線量評価．第 58 回日本核医学会学術総会．2018

年 11 月 15－17 日．沖縄
３．粟生木美穂，峯岸

克行，鈴木

寿，小田

敬，佐々木茂範，鷲山幸信，西嶋剣一，趙211

松吉，永津弘太郎，張明

211栄，高橋和弘．Manufacture and Quality Evaluation Using Synthesizer of [ At]MABG.[ At]MABG の自動合成装置を用いた製造と品質評価．第 58 回日本核医学会学術総会．2018 年 11 月 15－17 日．沖縄
４．久保 均，下山 彩希，右近 直之，趙 松吉，伊藤 浩，高橋和弘，粟生木美穂，鷲山 幸信，西嶋剣一，佐々木茂範，矢吹省司．
Is it possible to detect the contamination of At-211 using survey meter ? At-211 の汚染はサーベイメーターを用いた直接法によって検出できるか？第 58 回日本核医学会学術総会．2018 年 11 月 15－17 日．沖縄
５．久保 均，右近 直之 , 下山 彩希，趙 松吉，伊藤 浩，高橋和弘，粟生木美穂，鷲山 幸信，西嶋剣一，佐々木茂範，矢吹省司．Evaluation of the distribution of At-211 solution dispersion in the small an imal cage

小動物用飼育ケージ

内での At-211 水溶液の飛散の空間分布の評価．第 58 回日本核医学会学術総会．2018 年 11 月 15－17 日．沖縄
６．粟生木 美穂，趙 松吉，小川 数馬．α 線内用療法を目指した Bombesin 誘導体の基礎的検討．第 16 回次世代を担う
若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム（PPF2018）．2018 年９月３～４日．三浦市
７．下山 彩希，久保 均，右近 直之，趙 松吉，高橋和弘，粟生木美穂，鷲山 幸信，西嶋剣一，佐々木茂範，伊藤 浩．
At-211 による汚染はサーベイメーターを用いた直接法によってどこまで検出できるか？第 33 回福島県核医学研究会．
2018 年７月７日．郡山市
８．趙

松吉，譚

成博，右近

直之，西嶋

剣一，東川

桂，安井

博信，七戸

秀夫，玉木

長良，久下

裕司．核

医学イメージングを用いた脳梗塞に対する骨髄間質細胞治療による脳局所の代謝・機能変化の評価．第 14 回小動物
インビボイメージング学会．2018 年７月 28 日．長崎市
９．右近

直之，趙

松吉，下山

彩希，久保

均，伊藤

浩．核種ごとの Cross Calibration Factor（CCF）測定は必要か？

～小動物用 PET/CT 装置における検討～．第 14 回小動物インビボイメージング学会．2018 年７月 28 日．長崎市
10．Naoyuki Ukon, Kohshin Washiyama, Zhao Songji, Noboru Oriuchi, Miho Aoki, Chengbo Tan, Saki Shimoyama,285放射線障害医療
Hitoshi Kubo, Kazuhiro Takahashi, Hiroshi Ito. Human internal radiation dose estimation using pharmacokinetics
of free 211At and meta-[211At]astatobenzylguanidine (MABG) in normal mice. The 3rd International Symposium of
the Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation Disaster Medical Science. Fukushima, Japan. Jan.
2019, Canada
11．Yasui H, Higashikawa K, Shimizu Y, Shibata Y, Zhao S, Matsumoto H, Shiga T, Tamaki N, Kuge Y. Investigationof the influence of intratumoral glutathione status on the distribution of a hypoxic probe [18F]FMISO. WFNMB
2018. 2018.4.20-24, Australia.
12．Oriuchi N, Washiyama K, Nishijima K, Aoki M, Zhao S, Ukon N, Takahashi K. Targeted Alpha Therapy in Japan Where we are in 2018 -. EANM’19. 2018.10.16. Düsseldorf, Germany
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
特記事項：本研究は福島県立医科大学先端臨床研究センター助手
特記し深甚なる謝意を表する．

286

粟生木美穂らの多大な貢献による成果であることを放射線障害医療アルファカメラと SPECT 診断を用いたドジメトリーの融合とモンテカ
ルロシミュレーションによる理論予測との比較による放射線障害の予測
研究組織
拠点機関研究者：右近
井手口直之（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：助教）

怜子（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

研究目的
核医学治療（RI 内用療法）の特徴として、β 線または α 線を放出する核種で標識した化合物が腫瘍細胞に特異的に発現する分子・受容体に結合し障害することで、治療効果を発揮する。また、β 線は低 LET（線エネルギー付与）、α 線は高 LET という特徴を有するため、組織へ与える影響は異なることが予想される。β 線に比べ α 線は飛程が短いため、病
変組織以外への影響が少なく、副作用が小さいと考えられている。
α 放射体による核医学治療は α 線の持つ短飛程且つ高 LET という特徴から、正常組織への被ばくを最小限に抑えつつ対象組織への照射を可能とするため、211At などの α 線放出核種を付加した薬剤を用いた標的アイソトープ治療が近年注目されている。しかし、これらの 211At を付加した薬剤を投与した後、実際にどの程度の薬剤ががん組織に届き、細胞にどの程度の α 線のエネルギーが吸収されるのかを評価する方法は確立されていない。211At を画像化することができれば、治療効果や副作用の予測などが可能となり、Theranostics の実現に大きく貢献することが期待される。
また、α 線による核医学治療の原理は、放射線が与えるエネルギーによる細胞内 DNA の損傷であり、外部放射線治療とその本質は何ら変わるものではない。そこで核医学でも後述の MIRD 法を用いて吸収線量を算出し、全身や各臓器における副作用予測や治療の指針としてきた。しかし、α 線は数十 μm の短い飛程であるため、SPECT 等の体外計測を用いて、組織内の α 線の分布を評価することは不可能であり、推定線量と現実の副作用（内部被ばく）の間に解離を生じさせている。
一方で、高解像の核医学イメージング手法として、オートラジオグラフィーが挙げられる。しかし、オートラジオグラ
フィーは、β 線などのエネルギーをイメージングプレートと呼ばれる感光デバイスへ転写しておき、これを紫外線照射などで励起させ、線源分布を画像化するものである。また、α 線の生体内分布を可視化するためにオートラジオグラフィーの技術を応用したアルファカメラが開発されている。これらは、間接的な観察を行う手法であることから、アルファカメ
ラを用いた動態観察への適応は困難である。
放射線被ばくにおいて造血組織は最も影響を受けやすい組織の一つであり、被ばく後の急速な免疫機能の低下が知られている。これらの造血組織を含む、生体内の微小環境下での動態観察および線量評価法の開発が必要となる。
本研究では、マウスの ex vivo 試料を用いて α 線の組織内分布を可視化できるアルファカメラ技術と動物用 SPECT を用いて、マクロとミクロの線量計算の結果を比較する。さらに、モンテカルロシミュレーション計算コード PHITS を用いて、組織レベルでの α 線の不均一分布がもたらす線量を、均一に分布すると仮定する MIRD 法の計算結果と比較し、その違いを生み出す要因について考察する。
研究実施内容本年度ではがん治療を目的とする α 線による抗腫瘍効果や安全性の基礎となる α 線標識化合物の体内分布の評価に関する基礎的なデータとして、α 線核種の一つであるアスタチン 211（211At）の正常マウスにおける体内動態の解析および線量評価を行った。
イソフルラン麻酔下で正常マウス（n = 25）に 211At を 0.15～0.17 MBq 投与し、投与後５分、１時間、３時間、６時間、24 時間（各群 n = ５）後に屠殺し、臓器（血液、血漿、心臓、肺、脾臓、膵臓、白色脂肪、精巣、胃、小腸、大腸、腎臓、副腎、肝臓、顎下腺、甲状腺、褐色脂肪、脳、骨）を摘出して重量と放射能を測定した。臓器の 211At の分布は、投与量に対する臓器１ g 当たりの集積量（％）である、%ID/g で表した。
その結果、血液、血漿、筋肉、心臓、脾臓、膵臓、小腸、大腸、腎臓、副腎、肝臓、骨、そして褐色細胞への 211At の287

放射線障害医療
集積は時間とともに減少した。胃、精巣への 211At の集積は 1 時間と 3 時間で最も高く、その後時間とともに減少した。
顎下腺は投与後 6 時間の群で最も高い集積を示した。甲状腺への 211At の集積は時間とともに増加した。筋肉、白色脂肪、脳では 211At は低集積であった。
また、内部被ばくの線量評価として、アメリカ核医学会内に設置された Medical Internal Radiation Dose Committee（MIRD 委員会：1964 年に活動開始）によって刊行された出版物に展開されている内部被ばく線量評価法である MILD 法
により線量評価を行った。MILD 法は核医学で利用する放射性核種の壊変に関するデータを線源臓器に集積した放射性核種から放出された放射線のエネルギーが、標的臓器にどれだけの割合で吸収されるかを、ファントムを用いてモンテカル
ロ計算の結果として算出している。
さらに臓器中の放射能の時間積分（累積放射能）を動物実験や臨床画像から解析することで内部被ばく線量が以下の式により算出できる。

生体内分布の実験から得られた、時間放射能曲線（Time Activity Curve: TAC）から累積放射能を求め、MILD 法を内蔵した解析ソフトウェアである OLINDA EXM ver.2.0 を用いマウスファントムにおける 211At の各臓器の内部被ばく
線量を算出した。

Figure 1. Biodistribution of free 211At for normal mice.

Figure 2. OLINDA estimated radiation-absorbed doses for 25 g mouse phantom.

288

放射線障害医療

Figure 3. The rat and mouse phantom in OLINDA EXM ver.2.0. (Stabin et al., J. Nucl. Med., 2012)

また、211At は壊変の際に、α 線の他に 70 keV の特性 X 線を放出する。この特性 X 線を小動物用 SPECT 装置によって計測し 211At の画像化に関する基礎検討を行った。
Derenzo、NEMA-2007 ファントムにそれぞれ 0.42、0.44 MBq/ml の 211At を封入した。SPECT 装置は Siemens Inveon
PET/SPECT/CT を用いた。データ収集時間は 60 分間とし、サンプリング角度を６度で step-and-shoot モードで撮像した。ピンホール径２ mm の Single Pinhole collimator を使用した。マウスの全身撮像を想定しベッドを移動させながら検出器が回転するヘリカルスキャンで撮像した。ベッド移動量は 100 mm とし、検出器回転数を 1.0 とした。画像再構成に
は 3D-OSEM 法を用い吸収・散乱線補正を行った。Iteration を８とし、subset は４とした。画像マトリクスサイズは 120
× 120 とし Voxel size は 0.5 mm とした。SPECT 画像の表示及び解析には Siemens Inveon Research Workplace（version4.2）を使用した。Derenzo ファントムの画像データから空間分解能を、NEMA ファントムの画像データから Recovery
coefficient（RC）およびシステム不均一性（%NU）を評価した。
Derenzo ファントムでは 1.7 mm 径、NEMA ファントムでは 2 mm 径のホットロッドが描出可能であった。RC は 5. 4mm 径のホットロッドでは過剰評価し 3 mm 径でおよそ 107％となり、2 mm 径では 47％と大きく過小評価した。％ NU
は 69％と非常に大きな値となったため、画像再構成条件の検討が必要と考えられた。
Derenzo、NEMA ファントムを用いて 211At に対する画像化の基礎検討を行った。その結果、ノイズの影響は見られたが、1.7 mm の分解能を有する画像が得られた。小動物用 SPECT 装置を用いた 211At による画像化の可能性が示唆されたものの、さらなる検討が必要であると考えられる。
今後の展望
今後の検討として、原子力機構が中心となって開発している粒子・重イオン輸送計算コード（PHITS）を用いて α 線
標識化合物が細胞核、細胞質、細胞膜、及び細胞外に局在した場合の細胞核に与えるエネルギーをそれぞれ詳細に計算する。さらにアルファカメラで得られた組織の分布から、α 線標識化合物の細胞部位、組織部位の集積性を考慮し、組織全体の平均放射線量ではなく、細胞生存率により直接的な関係にある細胞核内に限定した放射線量の評価を行う。
そこで得られた結果と、本年度の結果からマイクロ、マクロの両方の視点からその違いを生み出す点について考察することで、より事実に即した線量評価法の開発を行う。
発表論文
該当なし

289

放射線障害医療学会発表
Songji Zhao, Miho Aoki, Kohshin Washiyama, Naoyuki Ukon, Chengbao Tan, Saki Shimoyama, Hitoshi Kubo,
Noboru Oriuchi, Kazuhiro Takahashi, Hiroshi Ito, Seiichi Takenoshita. Biodistribution of free 211At and meta-[211At]
astatobenzylguanidine (MABG) in normal mice. The 58th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Nuclear
Medicine. Yokohama, Japan. Nov. 2018.
Naoyuki Ukon, Kohshin Washiyama, Songji Zhao, Noboru Oriuchi, Miho Aoki, Chengbo Tan, Saki Shimoyama,
Hitoshi Kubo, Kazuhiro Takahashi, Hiroshi Itoh. Dosimetry of free 211At and meta-[211At]astatobenzylguanidine (MABG)
in normal mice. The 58th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Nuclear Medicine. Yokohama, Japan.
Nov. 2018.
右近 直之，鷲山 幸信，趙 松吉，織内 昇，粟生木 美穂，譚 成博，下山 彩希，久保 均，高橋 和弘，伊藤 浩．正常マウ
スにおけるフリー 211At および 211At-MABG の体内分布と組織吸収線量評価．第８回核医学画像解析研究会．秋田．2018
年 12 月．
Naoyuki Ukon, Kohshin Washiyama, Zhao Songji, Noboru Oriuchi, Miho Aoki, Chengbo Tan, Saki Shimoyama,
Hitoshi Kubo, Kazuhiro Takahashi, Hiroshi Ito. Human internal radiation dose estimation using pharmacokinetics offree 211At and meta-[211At]astatobenzylguanidine (MABG) in normal mice. The 3rd International Symposium of the
Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation Disaster Medical Science. Fukushima, Japan. Jan. 2019.
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
第８回核医学画像解析研究会，菅野賞，右近 直之．

290放射線障害医療

急性放射線症候群に伴う敗血症性免疫麻痺の病態解明
研究組織
拠点機関研究者：廣橋
宮崎
協

力

者：太田

伸之（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）
泰司（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）
浩平（広島大学

救急集中治療医学：助教）

研究目的
原子力災害（高線量被ばく）による急性放射線症候群に伴う敗血症は死に至る主要な原因の一つである。近年、敗血症は急性期に対する集学的治療により救命率も上昇しつつある。一方、急性期後免疫麻痺（immunoparalysis）となり、多臓器障害から死に至る症例も少なくない。我々はこの免疫麻痺に注目し、敗血症早期より血清中に ATP-DAMPs 活性を抑制する因子の存在を確認しており、現在その DAMPs 活性抑制の細胞内メカニズムの検討、その因子が現在臨床で使用されている急性血液浄化法により除去可能か否かを検討する。
研究実施内容敗血症患者血清中の DAMPs 活性抑制因子の検討：
広島大学高度救命救急センターに搬入された敗血症患者（49 名）、外傷患者（10 名）の血清を採取した（Table1）。
敗血症の原因として、軟部組織感染症、尿路感染症、腹腔内感染症が多かった。外傷患者に比べ、敗血症患者のCRP は高値で、乳酸値も上昇していた。転帰については、
外傷患者は全員生存、敗血症患者は 80％生存であった。
搬入時敗血症と診断した血清のプロフィールは既知の炎症性サイトカイン、抗炎症性サイトカイン両値とも上昇していており敗血症初期を示唆していた（Figure 1）。
敗血症患者の免疫麻痺状態の指標として、マクロフージに分化させた THP-1 細胞に敗血症患者の血清を添加
す る と 同 時 に DAMPs（damage-associated molecularpatterns）の代表的分子である ATP、MSU、HMGB-1
をそれぞれ投与し細胞を刺激し、その後培養上清中に産生された IL-1β の測定を行った。これを DAMPs 活性とした。
健常人の血清および外傷患者の血清に比べ、搬入時の敗血症患者の血清は ATP による DAMPs 活性を著明に抑制した。
興味深いことにこの抑制効果は DAMPs 活性のうち、ATP によるもののみ抑制し、他の DAMPs（MSU や HMGB1）
活性は抑制しなかった（Figure 2）。次にこの抑制効果を転帰別（生存、死亡）に比較し、経時的 DAMPs 活性と転帰の関係を検討した。生存群、死亡群共にその血清による ATP 誘導性の DAMPs 活性は３病日に最も抑制された。そして死
亡群の敗血症患者血清による ATP 誘導性の DAMPs 活性（■）は７病日も有意な抑制が継続した。一方、生存群の敗血症患者血清による ATP 誘導性の DAMPs 活性（□）の抑制効果は７病日に減弱した。MSU 誘導性の DAMPs 活性には生存群、死亡群間に差は認められなかった（Figure 3）。
死亡群で７病日まで ATP 誘導性の DAMPs 活性の抑制効果が認められたことは、長期にわたる免疫抑制状態が継続し291

放射線障害医療ていることの間接的な証拠と考えられ、敗血症の予後予測に、血清を用いた ATP 誘導性 DAMPs 活性測定が有用である
可能性が示唆された。

今後の展望
敗血症患者の血清がなぜ数ある DAMPs のうち ATP のみによるマクロファージ活性を抑制するのか、敗血症患者血清因子がいかに ATP による DAMPs 活性を抑制するのかを解明するために、その血清因子の性状、抑制時の細胞内メディ
エーターの解析、急性血液浄化法による ATP 誘導性 DAMPs 活性の修飾作用を検討する。
発表論文
Ho VM, Hirohashi N, Kong WS, Yun G, Ota K, Itai J, Yamaga S, Suzuki K, Tanigawa K, Kanno M, Shime N：Sera from
Septic Patients Contain the Inhibiting Activity of the Extracellular ATP-Dependent Inflammasome Pathway. Tohoku J
Exp Med.2018 Jul;245(3):193-204.
学会発表なし
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
なし

292

放射線災害の社会影響と放射線防護

研究機関における原爆被ばく学術資料の基礎研究
研究組織
拠点機関研究者：久保田高村明子（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）
昇（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

研究目的
広島大学原爆放射線医科学研究所（原医研）は 1961 年に原爆放射能医学研究所として開設して以降、原爆による放射線障害の治療や学理、応用研究を推進し現在に至るが、原点は原爆の実相解明への探求である。そのため、原医研は原爆被災の様々な資料の収集にも努め、1974 年に文部省令により原爆被災学術資料センターを設立した。これが現在の附属被ばく資料調査解析部である。しかしながら、現在その貴重な資料群の環境は物量の多さや複雑さもあって十分に整備されているとは言い難い。また、2011 年の福島の事故を経験した日本では、緊急被ばく医療および大災害医療の原点である原爆被災の資料を整備して社会に示し、かつ未だ終わらぬ原爆の実相究明に資すること、またそれによって現在進行形で検討すべき福島の問題に寄与することは広島大学及び原医研の社会に果たすべき責務であり、期待される態度である。
本研究ではそのために、まずは資料環境の合理的な改良をアーカイブズ学にのっとって検討し、基礎研究を行う。更に長崎大学の同系統の資料状況との連携も検討し、最終的には福島県立医科大学で今後蓄積されるであろう放射線被ばく関連
資料との連携も目指したい。
研究実施内容広島大学原爆放射線医科学研究所（以下原医研）の所蔵する被爆関係の資料について、その資料の基盤整備とともに、原医研外の広島大学における関連資料についての調査も行った。特に、広島大学医学部の歴史のある研究室（広島大学大学院医歯薬保健学研究科分子病理学研究室、安井弥教授）で保存されていた、病理学者の玉川忠太資料についての展示を企画・運営した［図１および２］。玉川忠太は原医研の所属ではなく原医研設立前の医学部教授であり、被爆直後（1945年８月以降）に急性症状に関する貴重な 19 例の剖検を行ったことで著名である。このたび、所蔵者の教室の特別なご許可を得て本資料を詳細に分析したところ、これはアメリカの接収を免れた、剖検当時の原本記録であることを確認した（玉川資料）。
玉川資料は、上述の通り原医研所蔵ではないが、原医研所蔵のいくつかの資料とは深い関連がある。例えば、原医研には AFIP 返還資料がある。これは、原爆投下直後からの調査（医学調査や診療）の資料のコレクションで、その多くは日本人研究者によるものであったが、アメリカに接収され、AFIP（米軍病理学研究所）に収められた。それらは 1960 年代
後半より日本に返還されたが、その広島分のコレクションを原医研が所蔵している。そして、そのコレクション内には、上記の玉川資料でみられる剖検記録等の、その標本や剖検記録の英訳の文書などが存在する。つまり、本年度の調査研究で非常に特徴的なこととして確認したことは、研究機関の原爆被ばく学術資料は、その歴史的経緯から単一の組織だけでなく、複数の組織や機関に存在することがあり、それらを関連付けて総合的に把握してから分析をする必要がある、ということである。そうすることで、エビデンス（証左）の確実性も担保することができるとともに、末節的な理解を導かな
いようにできるとも考えられる。
そういった見解をもって、本年度は他の資料についても基礎的な調査を更に進めていった。
今後の展望
上記で述べた通り、本年度の調査研究において、原爆被ばくの学術資料は、単に所蔵機関のみの資料にフォーカスをあてるだけでは不十分であるという点を痛感した。もちろん、それ自体にも意義はあるが、より広い視点を持って調査研究を進めることは、その資料をより正しく理解し、原爆災害時の科学研究の実相を明らかにするためには必要である。また、展示活動自体は調査研究とは別のものではあるが、歴史的な科学研究の一端を、「科学研究」というアカデミックな意味を強調して学術研究機関が社会に発信することは、過去からの文脈が非常に重要でもある放射線被災の現在の研究に関心

293放射線災害の社会影響と放射線防護を寄せてもらい、理解をしてもらうためにも重要であると考える。一例を挙げれば、本プロジェクトの「トライアングル」
を考えれば、つまり、なぜ、広島、長崎、福島でトライアングルを成しえるのか、ということを、本務の科学研究のその背景としての歴史的経緯を考慮して考えてみれば、明らかであろうと考える。
そこで、今後は、
１）原爆被ばく学術資料についての基礎的な調査を進める際には、他機関や隣接研究との関連も特に留意するようにする。
２）学術研究機関で所蔵する資料について、その所蔵機関での研究・活動の目的や意義を考慮したうえでどう社会発信をするかを検討する。
３）上記１）および２）を踏まえ、研究機関で研究資料をアーカイブし続ける意義を検討する。
といった点をより一層研究していくこととする。
発表論文
１）佐藤健一，久保田明子，根本真実，長谷川有史「経時変化をともなう被ばく・被災関連資料のテキスト解析」『広島医学』
71（4），291-294 頁，2018 年４月，査読有
２）久保田明子，杉原清香，田代聡「蜂谷道彦『ヒロシマ日記』から見る原爆医学研究の様相：放射線影響研究所所蔵

資料と広島大学所蔵資料を中心に」『広島医学』71（4），295-298 頁，2018 年４月
３）杉原清香，久保田明子，安井弥，田代聡「玉川忠太関連資料について：被爆初期の剖検症例記録」『広島医学』71（4），299-301 頁，2018 年４月
学会発表１）［報告］久保田明子・杉原清香・田代 聡「科学研究のアウトリーチについての一考察：原爆被害から放射線災害に向けて」第３回

放射線災害・医科学研究拠点カンファランス，2018 年６月２日（土）13：00～18：00

帯医学研究所グローバルヘルス研究棟
２）［報告］久保田明子・杉原清香・田代
査映像を中心に」第 59 回

１階大セミナー室

分類３

長崎大学熱

放射線災害の社会影響と放射線防護 （演題 16

聡「原爆記録映画「広島・長崎における原子爆弾の影響」について：医学調

原子爆弾後障害研究会（長崎原子爆弾後障害研究会

主催）2018 年６月３日（日）演題

１～５（09：05～09：55）［演題４］，長崎原爆資料館
３）［報告］久保田明子「被爆資料をめぐる民衆思想」第 87 回

2018 年夏

民衆思想研究会（広島），2018 年８月 25 日（土），合人社ウェンディひと・まちプラザ
４）［ポスター］Iida, K. and A. Kubota.“Medical research into effects of A-bomb exposure in Hiroshima in the 1940s 1970s at Atomic Bomb Casualty Commission, Hiroshima University, and Research Institute for Radiation Biology
and Medicine,”The 3rd International Symposium of the Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation
Disaster Medical Science: Cooperative Wisdom Among Communities for Disaster Preparedness and Response,
Fukushima Medical Univ., Fukushima, Jan. 13-14, 2019. (poster)５）［報告］久保田明子「広島の原爆被害に関する初期の医学研究への取り組み：広島大学医学部および原爆放射線医科学研究所を中心に」第４回広島医史学研究会・岡山医学史研究会合同学術集会，2019 年１月 26 日（土） 広島大学
医学部第一講義室
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）［社会的活動］
１）［ 資 料 展 示 ］ 展 示 企 画・ 運 営『 病 理 学 者， 原 子 野 を ゆ く： 広 島 大 学 医 学 部 教 授・ 玉 川 忠 太 の 原 爆 症 へ の 挑 戦（PATHOLOGIST IN ATOMIC FIELD: Challenge about Atomic Bomb Diseases from Dr. Tamagawa（Hiroshima
University））』（2018 年８月２日～2018 年９月 20 日，広島大学医学部医学資料館）
２）［パネリスト］放射線災害・医科学研究拠点

第３回

ふくしま県民公開大学「～「受援」から「支援」に視点を変えて復興を考える～」2019 年２月 23 日，エルティウェディング アンド パーティ エンポリアム（福島）３）［ポスター］久保田明子・杉原清香・田代聡「記録が語り継ぐこと：科学者の記録を追いかけて」放射線災害・医科294

放射線災害の社会影響と放射線防護学研究拠点

第３回 ふくしま県民公開大学「～「受援」から「支援」に視点を変えて復興を考える～」2019 年２月 23 日，

エルティウェディング アンド パーティ エンポリアム（福島）［新聞報道］
４）「今伝えたい，原爆から 73 年（5）久保田明子」2018 年７月 28 日，高知新聞等数紙掲載（共同通信配信）
５）「被爆直後に病理解剖
６）「被爆究明

信念のメス

玉川氏の企画展」2018 年８月３日，中国新聞掲載
故玉川広大教授の企画展」2018 年９月１日，朝日新聞掲載［テレビ制作協力］
７）NHK スペシャル「広島 残された問い～被爆二世たちの戦後～」2018 年８月６日放映
以上

図1

295

放射線災害の社会影響と放射線防護
図2296

放射線災害の社会影響と放射線防護

原爆および放射線災害における被災住民の心理と行動
ならびに健康影響に関する総合的分析
研究組織
拠点機関研究者：佐藤健一（広島大学原爆放射線医科学研究所：准教授）

横田賢一（長崎大学原爆後障害医療研究所：助教）

後藤あや（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

研究目的
原爆被爆者の高齢化が進む中、体験者によって語られる被爆の実像解明が喫緊の課題となっており、同時に次世代に伝える方法についても社会的な重要性が増している。また、福島などの被災地では復興に向けてリスクコミュニケーションの在り方が問われており、広島・長崎で得られた知見を参考にした復興への歩みに関する資料（人々の声を記録した質的データなど）の活用が望まれている。一方で、広島大学および長崎大学は原爆被爆者コホートデータを有しており、各種調査および死因の情報を蓄積している。福島県立医科大学においても被災住民の追跡が開始されており、低線量被ばくの影響解明に寄与する知見が求められている。本研究ではそれぞれのテキスト情報、およびコホートデータを用いて、これまでの経験を活かしながら相互に連携し、科学的知見の創出を目標に総合的な分析を行う。
研究実施内容１．経時測定データに対するテキスト解析
本研究では、毎年広島市長によって読み上げられる広島平和宣言の英文テキスト（参照：表１）を対象とし、1947 年
から 2017 年まで経時的な変化をテキスト解析によって要約することを試みた。
まず、テキスト中の頻出単語を抽出し、各年における頻度から表２を作成する。そして、表２における頻度が２以上については、１に置き換えた｛０，１｝だけの表に対して、単語間の距離を局所的なジャッカード係数によって測定した。なお、
局所平滑化のカーネル関数としては、釣鐘状の正規密度関数を利用した。さらに、局所距離行列に対して多次元尺度法を逐次的に適用し、図１で示すような経時的に滑らかに変化するアニメーションを導出した。
表１．広島平和宣言の英文テキスト（一部抜粋）

297

放射線災害の社会影響と放射線防護
表２．文書抽出語リスト。テキスト中の頻出単語を列名とし、各年における頻度を示す。

図１．経時的に観測されたテキストデータに対して、局所ジャッカード距離にもとづく多次元尺度法を適用し２次元に配置した。

298

放射線災害の社会影響と放射線防護
２．被爆体験の語りに関する類型化の試み
本研究では、被爆から 50 年以上が経過してもなお残る「こころの傷」の全体像を把握するために、面接聞き取り調査で得られた被爆体験の口述記録をテキスト化し、統計的な手法により定量的に要約することを試みた。調査は 1997 年に長崎市により長崎市在住の被爆者を対象に実施され、1,250 人（男 482 人、女 768 人）についての口述記録である。語られた全ての語のうち、表１に示す出現頻度が比較的高い 50 語についてジャッカード距離にもとづくウォード法による階層型クラスター分析を行った結果、いくつかのクラスターが確認できた（図２）。「行く、帰る」などの語を含むクラスター
は行動を表しており、同様に「母、父」は家族、「疎開、燃える、学校、病院」は入市や治療、「工場、三菱、仕事」は学徒動員、「怪我、火傷、山、死ぬ、逃げる」は避難や身体の状態といったものが確認できた。さらに被爆時年齢別、被爆区分・被爆距離別の対応分析を行ったところ、被爆時５－９歳は「父、母、兄」など、30－39 歳では「子供、主人」など、
被爆距離１km 未満では「死ぬ、水、飲む」など、４km 以上では「防空壕、爆風」などの語との関連がみられ、年齢や被爆時状況をよく表していると考えられた（図３）。

図２．層別クラスターのデンドログラム299

放射線災害の社会影響と放射線防護

図３．被爆距離別の対応分析結果

３．支援者側データのテキスト解析
全国保健師長会福島県支部が、被災地で活動する保健師の活動の現状と課題を明らかにして、必要とされる支援者支援
は何かを検討するために実施した、平成 28 年度調査のデータベースを用いた（福島県立医科大学倫理審査 No.2862）。こ
の調査は、東日本大震災の地震と津波による被害、さらには原子力発電所事故にともなって避難を強いられた地域を有する市町村（岩手県 12 か所、宮城県 15 か所、福島県 15 か所）で活動する常勤保健師を対象とした。調査期間は平成 28
年 11－12 月で、統括保健師を通じて自記入式アンケートを配布回収した。
本研究では、調査で収集した自由記載に注目した。この自由記載欄では、「現在あなたが保健活動の課題について強く感じていること（以下、保健活動の課題）」と「現在あなたが保健活動で推進すべきと強く感じていること（以下、保健活動で推進すべきこと）」の問いに対し、３点まで各 20 字以内で記載を求めた。量的データ（基本属性）の分析には統計パッ
ケージ SPSS25.0 を用い、テキストデータ（自由記載）の分析にはテキスト解析ソフトである KH Coder を用いて解析した。
対象者は、岩手県 100 人（32.8％）、宮城県 135 人（44.3％）、福島県 70 人（23.0％）であった。保健活動の課題の回答
は、253 人分で文章数計 877 であった。本報告では、福島県の結果の概要を述べる。対応分析で所属自治体の県別にみると、福島県で特徴的な単語は、「マンパワー」、「指導」、「生活習慣病」などであった。文中の用例を以下に示す。
“事業が増えてるがマンパワーが不足”“個別保健指導の時間が足りない”“生活習慣の乱れ（生活習慣病・要介護増加）”
保健活動で推進すべきことの回答は、238 人分で文章数計 808 であった。福島県で特徴的な単語は、「切れ目」、「習慣」、「心」などであった。文中の用例を以下に示す。
“切れ目のない支援体制づくり”“生活習慣を見直し行動の変容が図れるように指導”300

放射線災害の社会影響と放射線防護“心（先の見えない不安・依存等）の問題”
福島県においては、避難による生活習慣の変化による生活習慣病の増加が危惧されていた。そのため、県民に対する個別保健指導が重要となるが、他県と異なり放射線災害に関する保健業務が加わり、マンパワー不足から業務過多となっていることが示唆された。さらに、福島県においては「心」の単語が特徴的であったことから、長期的な放射線災害による生活の不透明さから、心理ストレスへの支援も重要となっていることが考えられた。
４．住民側データのテキスト解析
英国ランカスター大学社会学講座が福島県立医科大学と連携して実施した、子ども達と共に復興について演劇手法を用いて考える事業で得られたデータを用いた（福島県立医科大学倫理審査 No.2842）。平成 28 年度は演劇作成の授業を５週間（45 分 x２コマを週２－３回）にわたり実施したが、平成 29 年度は学校教員と協力して 45 分 x２コマの短縮版を立案し、この短縮版に参加した児童（４年生と５年生各１クラス）の感想を KH Coder を用いて解析した。
演劇手法を取り入れた授業に参加した児童の感想は、33 人の文章数計 808 であった。サブグラフ分析から、頻用語（出現回数５回以上）の主なグループは、「理解」「動き」、「表現」、「歌」、「地域の考察」、「地域の紹介」、「交流」であった。
学童の基本属性による言葉の使われ方の違いを図示した対応分析から、４年生に比較して５年生の方が、男女差が顕著で
あった。
今後の展望
今年度はテキスト解析に関する研究が主となったが、今後は以下の課題についても積極的に進めていきたい。
◦

原爆線量評価体系 DS02 準拠の外部被曝線量の算出とその妥当性。特に、低線量における超過相対危険度（ERR）にもとづくがん罹患および死亡リスク評価◦

長期健康診断データの活用方法の検討◦

保健師データの分析について、仮説検定などにもとづく、より詳細な検証◦

学童のデータについては、論文投稿の準備◦

支援者側と住民側のデータから得られた結果を、総合的な視点から解釈

発表論文
１．K. Satoh, H. Yasuda, H. Kawakami and S. Tashiro: Relative biological effectiveness of neutrons derived from theexcess relative risk model with the atomic bomb survivors data managed by Hiroshima University, Radiation
Protection Dosimetry, Vol. 180, 1-4, 346-350, 2018.
２．L. Shi, K. Fujioka, N. Sakurai-Ozato, W. Fukumoto, K. Satoh, et al.: Chromosomal Abnormalities in Human
Lymphocytes after Computed Tomography Scan Procedure, Radiation Research, Vol. 190, 4, 424-432, 2018.
３．佐藤健一，クラスター分析，新版医学統計学ハンドブック（編者：丹後俊郎，松井茂之），310-316，朝倉書店，2018.
４．今井多樹子，高瀬美由紀，佐藤健一：質的データにおけるテキストマイニングを併用した混合分析法の有用性；新人
看護師が「現在の職場を去りたいと思った理由」に関する自由回答文の解析例から，日本看護研究学会雑誌，Vol. 41, 4,
685-700, 2018.
５．A. Hasegawa, M. Koike, M. Nemoto, T. Ohba, C. Yamada, S. Matsui, M. Fujino and K. Satoh: Lexical analysis
suggests differences between subgroups in anxieties over radiation exposure in Fukushima, Journal of Radiation
Research, Vol. 59, 2, 83-90, 2018.
６．佐藤健一，久保田明子，根本真美，長谷川有史：経時変化をともなう被ばく・被災関連資料のテキスト解析，広島医学，Vol. 71, 4, 291-294, 2018.
７．佐藤健一，冨田哲治，保田浩志，川上秀史，田代聡：広島原爆被爆者コホートデータにおける固形がん死亡危険度に対する中性子線の生物学的効果比について，広島医学，Vol. 71, 4, 327-330, 2018.
８．H. Ohno, A. Jimura, Y. Nakao, N. Kawano, K. Satoh: Textual Variations and Readings among the Manuscripts andEditions of The Canterbury Tales: With Special Reference to The Knight’s Tale, 英語英文學研究，62, 1-13, 2018.

301

放射線災害の社会影響と放射線防護
９．三根真理子，横田賢一，近藤久義，佐藤健一：被爆者の語りを類型化する試み，長崎医学会雑誌 93（特集号）：272277, 2018
10．三根真理子，横田賢一，吉峯悦子，近藤久義：長崎市超高齢被爆者の健康状況，広島医学 71（4）：271-274, 2018
11．横田賢一，三根真理子，吉峯悦子，近藤久義：長崎市原爆被爆者の健康と生活状況の変化に関する分析，広島医学71（4）：275-277, 201812．横田賢一，三根真理子，近藤久義，宮﨑泰司：被災直後の原子爆弾災害調査のデータベース化と再解析，長崎医学会
雑誌 93（特集号）：329-333, 201813．近藤久義，早田みどり，横田賢一，三根真理子，中島正洋，三浦史郎，高村昇：長崎市原爆被爆者の同時性重複癌罹
患率に対する被爆距離の影響，広島医学 71（4）：324-326, 201814．近藤久義，横田賢一，三根真理子，高村昇：長崎市原爆被爆者における既往症有病率と被爆距離との関連，長崎医学会雑誌 93（特集号）：317-320, 2018
15．宿輪哲生，相川忠臣，鳥山史，重松和人，鶴崎俊文，横田賢一，三根真理子，重俊博，谷口英樹，平野明喜：長崎原
爆被爆者の被爆による日光角化症の発症について，長崎医学会雑誌 93（特集号）355-360，201816．山脇功次，後藤あや，佐藤健一，遠藤智子，古山綾子，斎藤恵子，吉野優子，山田祐子，松本珠実，中島誠子． 東
北３県における災害後の保健師活動～現状と課題についてのテキスト解析の試み～，福島県保健衛生雑誌． 2019; 33:
28-33.
学会発表
１．河合秀彦，佐藤健一，紙谷浩之：TP53 制御と細胞運命決定，第 41 回日本分子生物学会年会，2018/11/28.
２．長谷川有史，大葉隆，佐藤健一：原子力災害に対応する消防職員の不安や関心時に関する研究 - カスタムメイドな災
害時コミュニケーションに向けて -，第 46 回日本救急医学会総会・学術集会，2018/11/21.
３．K. Satoh: Workshop on 1.The ideas of weighted linear regression, 2.The ideas of Varying coefficients model, 3.An
implementation of temporal-spatial analysis using linear regression, Politeknik Statistika STIS, INDONESIA,
2018/10/9-10.
４．佐藤 健一：被ばく・被災関連資料に対する統計的テキスト解析について，2018 年度 統計関連学会連合大会，
2018/9/12.
５．和泉志津恵，冨田哲治，川野徳幸，佐藤 健一：経時的テキストデータにおける２値の共変量効果可視化，2018 年度
統計関連学会連合大会，2018/9/12.
６．山崎初枝，佐藤健一：地産地消活動と消費者意識の動向について，第 65 回日本栄養改善学会学術総会，2018/9/4.
７．佐藤健一：１．はじめての R 体験，２．はじめての生存時間解析，統計分析フリーソフト R を用いた統計解析の基礎，
群馬大学未来先端研究機構ビッグデータ統合解析センター，2018/8/7-8.
８．佐藤健一：はじめての生存時間解析，その考え方から生存曲線下面積まで，第１回医療統計セミナー，大阪医科大学，
2018/7/19.
９．A. Jimura, H. Ohno, Y. Nakao, N. Kawano, K. Satoh: A new approach to the manuscripts and editions of theCanterbury Tales with special reference to Thynne’s Eeition, The 21st Congress of the New Chaucer Society at
Toronto, CANADA, 2018/7/12.
10．K. Satoh: Text mining of declaration of Hiroshima 1947-2016 and its visualization, The fifth meeting of the Instituteof Mathematical Statistics (IMS) meeting series, the IMS Asia Pacific Rim Meeting (IMS-APRM), SINGAPORE,
2018/6/29.
11．三根真理子，横田賢一，近藤久義，佐藤健一：被爆体験の語りに関する類型化の試み，第 59 回原子爆弾後障害研究会，2018/6/3.
12．近藤久義，横田賢一，三根真理子，高村昇：長崎市被爆者における既往症有病率と被爆距離との関連，第 59 回原子爆弾後障害研究会，2018/6/3.
13．横田賢一，三根真理子，近藤久義，宮崎泰司：被災直後の原子爆弾災害調査のデータベース化と再解析，第 59 回原302

放射線災害の社会影響と放射線防護
子爆弾後障害研究会，2018/6/3.
14．宿輪哲生，相川忠臣，重松和人，鶴崎俊文，横田賢一，三根真理子，重俊博，谷口英樹，平野明喜：長崎原爆被爆患
者の被爆による日光角化症の発症について，第 59 回原子爆弾後障害研究会，2018/6/3.
15．横田賢一，中村洋子，三根真理子：死亡診断書における原死因自動決定に関する試み，第 22 回日本医療情報学会春季学術大会，2018/6/21
16．横田賢一，三根真理子：高齢者の肺がん検診の受診頻度と死亡率減少効果，第 77 回日本公衆衛生学会総会，
2018/10/24
17．三根真理子，横田賢一：百寿者の生活状況～ 30 人の事例から～，第 77 回日本公衆衛生学会総会，2018/10/24.
18．MarikoMINE, KenichiYOKOTA: Health status of Atomic Bomb Survivors in Nagasaki, now and Future, 日本放射線影響学会第 61 回大会シンポジウム，2018/11/7.
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
１．佐藤健一，広島市議会３年間の議事録分析，中国新聞，１，２，６面，2018/12/24.
２．横田賢一，シリーズ被爆 73 年「原爆資料・継承の問題」，NHK 長崎放送局，イブニング長崎 2018/8/7.

303

放射線災害の社会影響と放射線防護

放射線災害に関するメディア情報による
福島県民の健康影響不安の実態と放射線情報リテラシーの向上
研究組織
拠点機関研究者：安村誠司（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

保田浩志（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

廣田誠子（広島大学原爆放射線医科学研究所：助教）

者：堀内

輝子

（福島県立医科大学看護学部：講師）

協

力

研究目的
東日本大震災後の東京電力福島第一原子力発電所事故により住民が受けた被ばく線量とそれから推定される健康リスク
は極めて小さいと多くの専門家や専門機関により評価されている。一方、７年半以上経過した現在でも、「数年後の発がん」
や「被ばく影響が子孫に遺伝する」等の、将来の健康不安が福島県民に広く存在する。
多くの福島県民は健康情報をテレビ、新聞などのマスメディア、ソーシャルメディア（以下、メディア）等を経由して受け取っている。メディアによる情報には種々の情報が混在しており、福島県民はメディア情報により、安心もしたが、不安が増長した場合も決して少なくなかったと考える（安村誠司．原子力災害の公衆衛生．南山堂．P364, 2014）。福島
県民におけるメディア情報による健康不安への影響の検証は、不安の解消につながる方策の検討に必須と考えた。本研究では、①メディア情報の内容分析、及び、メディア情報による住民の健康不安の実態の解明を行い、さらに、②放射線による健康情報リテラシーの向上のための具体的な方策を提案すること、を目的とした。
研究実施内容上述の研究目的のために、研究協力者との共通認識を形成することが必要であること、また、情報交換を通じて、より有益な研究内容にするために必要と考え、メールでの情報交換を行ったうえで、下記の情報収集、及び、会議を実施した。
１）ヘルスコミュニケーション学記念セミナー（2018 年７月 29 日）における情報収集
本セミナーの主催である「メディアドクター研究会（Media Doctor Japan）」は、「メディアドクター研究会とは、医療に関するメディア報道のあり方を勉強する会です。それまでの新聞報道の医学関係記事を中心に、米国、オーストラリ
ア、カナダ、香港などで用いられている指標を用いて検証します。
メディアドクター研究会では、ホームページでの情報発信に加えて、独自の取り組みとして定例会を実施しています。
定例会は、医学記事を検証する形式を取っていますが、医学・行政関係者、研究者の生の声を聞ける絶好の機会でもあり、医療者にはメディアの生の声を聞ける、報道関係者には記事づくりの参考に、それ以外の方もメディアリテラシーを学べる場となりますので、どうぞふるってご参加ください。初めての方でもご参加いただけるよう、概要やこれまでの取り組みについて、毎回ご紹介しています。
メディアドクターとは、医学記事を書く際に、その品質を向上させようとする活動です。医療の専門家とメディア関係
者とがチームを組んで、社会に発信された医療・保健記事を臨床疫学などの視点から“採点”、“評価”し、その結果をイ
ンターネット上に公表するというユニークな活動で、オーストラリアに始まり、カナダ、米国、ドイツでも実施されているものです。
日本における活動では、単に記事の内容について論評したり批判したりするということでなく「見出しの裏側“Behindthe headline”」にある背景や、報道事例をめぐって現状の到達点と課題、研究成果の意義と限界、報道の影響や改善点、患者・市民からみた医療・健康報道の望ましいあり方、などについて、定期的に開催する定例会においてさまざまな立場からなる参加者により議論を行うことが、海外にはない特色といえます。
評価のねらいは、記事の ABC（Accuracy：正確さ、Balance：バランス、Completeness：完全さ）を高めることにあります。
具体的に現在、実施しているメディアドクターでは、次の 10 項目を評価の指標として使用しています。」（ホームページ：
http://mediadoctor.jp/menu/about.html

3042019 年４月 19 日アクセス）と記載されている。

放射線災害の社会影響と放射線防護本セミナーでが「医療とコミュニケーションの関係」（西南学院大学 宮原哲教授）、「shared decision making の重要性」（京都大学大学院 中山健夫教授）、「ヘルスリテラシーと健康との関連」（東京大学大学院 髙山智子准教授）、「ヘルスリテ
ラシーの教育による改善可能性」、「ヘルスコミュニケーションの向上に向けて」（帝京大学大学院 石川ひろの教授）などが語られた。
２）桜美林大学 芳賀博教授との会議（2019 年２月 10 日）における意見交換
会議の前提として、2019 年１月 14、15 日に開催された「福島県立医科大学放射線医学県民健康管理センター主催 国際シンポジウム」（福島市）における発表として、①「原子力事故後の放射線リスクとその認知：医療従事者の視点から」（福
島県立医科大学医学部放射線災害医療学講座 長谷川有史教授）、②「福島原発事故後の２次的な健康影響とその対策」（福島県立医科大学医学部公衆衛生学講座 坪倉正治特任教授）、③「全村避難となった飯舘村で生きる～６年間の避難生活から学んだもの～」（飯舘村 菅野クニ在宅保健師）を参考にした。
実態に迫る上で、調査研究の手順として、複数の調査方法を併用することの重要性が確認された。具体的には、例えば、健康に不安のある人への面接インタビューを複数人に実施し、不安の内容の深堀をすること、特に、「不安の実態」、「不安による影響」、「何を希望するのか」などを明らかにする（質的研究）。一方、多くの対象者に質問紙調査により、上記の項目について調査を行い、実態の概要を疫学的に把握する。以上の質的、量的調査結果を活用した混合研究法を用いることが有益であることが認識された。
３）国立健康・栄養研究所国際栄養情報センター長 西信雄センター長、岩手医科大学 坂田清美教授との会議（2019 年２月 23 日）における意見交換
会議の前提として、2019 年１月 14、15 日に開催された「福島県立医科大学放射線医学県民健康管理センター主催 国際シンポジウム」（福島市）における発表として、上述の３プレゼンテーションの他、①「原発事故後のメンタルヘルスと心理社会的問題」（福島県立医科大学医学部災害こころの医学講座 前田正治教授）も参考にした。また、会議当日に開催された国立健康・栄養研究所セミナー「いま考える

大規模災害後の健康と栄養」の内容であった・基調講演「東日本大震災被災者の健康課題への取り組み」
坂田清美（岩手医科大学医学部衛生学公衆衛生学講座 教授）
・講演１「いま！私たちにできること～どんな時でも栄養を～」
笠岡（坪山）宜代（国際栄養情報センター国際災害栄養研究室 室長）
・講演２「災害と身体活動に関する研究のご紹介」
丸藤祐子（身体活動研究部運動ガイドライン研究室 室長）の中では、東日本大震災が発生した後でのさまざまな対応が紹介された。各演者からは、災害発生前からの対応、つまり、平時の準備の重要性が強調された。
４）研究協力者 保田浩志教授（広島大学）、廣田誠子助教（広島大学）、堀内輝子（福島県立医科大学）との会議（2019年３月 19 日）における意見交換
上記の１）～３）の情報収集結果に基づき、今年度の研究結果の共有と今後の方向性について討論を行った。まず、もっとも重要なキーワードである「不安」について、どのように定義するかの検討を行った。そもそも不安は、一般用語でもあり、心理学、医学（精神医学）では、専門用語として用いられている。一般に用いられる不安は、程度の差こそあれ、誰にでもあるものであり、決して異常な心理的な状態ではないと言える。しかし、不安の程度が大きくなり、安定的な心
理的な状態でなくなり、日常生活における活動を通常通り、つまり、正常に行えなくなるような場合は、異常と判断され、何らかの支援が必要となる。必要な程度が大きい場合は、心理的療法の他、薬物療法も必要となることもある。不安を抱え、生活上の不自由さを感じていても、本人から他者に自ら発することは必ずしも多くない。従って、不安の程度を早期に、つまり、軽度の段階に、客観的に把握できることは大変有用である。しかし、残念ながら、現時点で、客観性の高い評価方法は確立していない。不安の客観的な把握方法の確立が対応すべき課題の一つである。
また、今回の東日本大震災、そして、その後の東京電力福島第一原子力発電所事故後の、福島県民の健康不安に関して
は、「原因としての放射線」についてさまざまな情報が流布され、多くの清濁合わさった情報の中で、人々は混乱し、誰しもが不安になる状況があった。震災後８年が経過しても、「放射線による健康影響」について、確定的な情報があるとは言えず、不安を解消できる状況にあるとは言えない。以上のように、現状では、福島県民が放射線による健康不安を持305

放射線災害の社会影響と放射線防護
ち続けている状況は不可避であり、適切な情報発信と、情報の海の中から適切な情報を取捨選択できる力を県民が獲得することの必要性が対応すべき課題の二つ目であることが、明らかになった。
今後の展望
以上の検討に基づき、下記の模式図（安村誠司．平成 30 年度（2018 年度）基盤研究（Ｂ）（一般）研究計画調書「放射線による健康影響に関する情報がもたらす健康不安の実態とその介入方策の評価」）を参考に、今後の展望を考察する。

１）不安の定量化
上記の「情報の変化、必要なコミュニケーションと研究枠組み」（図１）における「心理的反応」の中で、特に、問題となる反応のひとつに不安であると考える。心理的な状態を表現している「不安」の本質を明らかにすることは本研究の目的ではなく、対象者本人が「不安」と感じている状況を可能な限り客観的に評価することは、その対象者への適切な支援を行う上で有益であると考える。不安があると、身体的な反応が起きている可能性が想定され、それを測定することで、間接的に不安の程度を評価することが可能であると考える。この点については、研究者の保田、廣田が担当する。
２）メディア情報による住民の健康不安の実態の把握
福島県民の不安の原因の一つには、原発事故後の放射線に関する、メディア情報を挙げることができる。しかし、そのことを明らかにした実証研究は現時点でも乏しい。そこで、このメディア情報からの健康不安への影響の検証は、不安の解消につながる方策の検討に必須と考えられる。メディア情報による住民の健康不安の実態を明らかにすることを、拠点
機関研究者の安村、協力者の堀内が担当する。
以上、大きく２つの課題を今後取り組む必要があると考える。
発表論文
なし
代表的な学会発表なし

306

放射線災害の社会影響と放射線防護

原発事故後における健康と Well-being のモニタリングへの市民参加の効果に関する研究
研究組織
拠点機関研究者：谷川巧一（福島県立医科大学ふくしま国際医療科学センター：教授）

保田浩志（広島大学原爆放射線医科学研究所：教授）

高村昇（長崎大学原爆後障害医療研究所：教授）

研究目的
避難指示が解除された地域に帰還している住民を対象として、放射線測定デバイスや健康チェックアプリなどの最新のテクノロジーを住民が主体的に活用することにより、地域のメディエーターや保健関係者（ステークホルダー）に情報提供し、彼らとのダイアローグを通じて、住民自らによる調査を支援する手法を開発する。
研究実施内容【背景と目的】
今までの原子力事故において、住民は放射線被ばくによる直接的な身体影響だけでなく、避難や屋内退避などの長期に渡る放射線防護対策による身体的な影響と心理的な負の影響を受けることが示されている。このような長期に渡る放射線防護対策において、住民の生活の質、食生活、ストレス、日常の健康状態、身体的な症状をどのように把握して、そして、どのように改善していくのか長年の課題となってきた。
一方で、全世界で通信技術の進歩が進み、広く携帯端末が使用されるようになり、携帯端末を使用したアプリケーションが普及している。
本研究は、原子力事故時の長期に渡る放射線防護対策において、携帯端末のアプリケーションを利用して住民の健康と幸福に関する調査を進め、さらに、住民の生活の質を改善するための取り組みへ結びつけることを目的としている。そのため、本年度は、健康と幸福に関する調査の既存アプリケーションと関連ツールのレビューとして、下記のように研究を進めた。
【健康と幸福に関する調査の既存アプリとツールのレビュー】
現在、携帯端末を利用した健康と幸福に関する調査の既存アプリやツールは世界に無限に存在している。しかし、原子力事故時の長期に渡る放射線防護対策において、健康と幸福に関する調査の既存アプリやツールがどのように結びついているか十分な知見が得られていない。また、世界的にスタンダードと考えられる健康や幸福度に関する概念を整理することで、本研究目的に合致した携帯端末のアプリケーションやツールの方向性を模索したいと考える。
１．福島原発事故おける住民支援活動とアプリケーション
1.1

住民支援活動の概要

福島原発事故後の住民支援活動は、行政、大学や研究機関、NPO、NGO といった幅広い団体が実施しており、今回の調査で 33 件確認できた。そのうち、23 件は線量測定によるもので、一部の支援活動は線量評価結果をグーグルマップ上にプロットして誰でも被ばく線量を確認できるシステムをとっていた。次に生活の質を改善するためのプロジェクトや支援が多く、特に、ICRP のダイアログセミナーは、2011 年の福島原発事故の数か月後から、現在まで継続されているプロ
ジェクトであり、住民の生活の知恵や住民の活動について普及に貢献している。次に、食品の放射能濃度などの食の安全性による住民支援は、９件であった。この支援では、食品の放射能濃度を測定する方法を住民へ支援するだけでなく、食品の放射能濃度の測定結果が意味する内容やどの食品で放射能濃度が高いかなど多くの情報を住民と共有することで、住民の内部被ばく低減に役立っている。他に、住民の身体的な健康影響の支援は６件であり、心理的な影響の支援は３件存在した。大規模な住民の健康調査は福島県が実施主体として福島県民健康調査が実施されており、基本調査と４つの詳細

307

放射線災害の社会影響と放射線防護
調査からなっている。４つの詳細調査は「健康診査」、「甲状腺検査」、「こころの健康度・生活習慣に関する調査」と「妊産婦に関する調査」からなっており、長期に渡る住民への支援を行っている。
1.2

福島における健康アプリケーションの活用

福島の住民を対象にした「ふくしま県民健康カード」は Physical activity の改善を目的として、携帯端末のアプリケー
ションを通して歩数計測、エクササイズの実施や体重管理などのツールが利用できる。このそれぞれのツールには目標が設定されており、目標が達成されるとポイントが付加される。このポイントは福島県内の協力施設にて、対象用品の割引などで使用が可能である。この健康アプリケーションのツールは、原発事故による地域の閉塞感からくる身体的や心理的な影響を改善するための良い材料となると考える。
1.3

放射線測定による身体的、心理的な影響の改善

原子力事故後の避難からの帰還は、放射線からの被ばく線量だけでなく、帰還した土地で暮らすにあたり、被ばく線量をコントロールできることが重要となる。この取り組みは、福島原発事故後、川内村の帰村の取り組みの中で、長崎大学
が放射線の知識を持った保健師を常駐させることで実施された。保健師は住民への放射線防護の活動の中で、放射線空間
線量率を測定する装置の使用方法や個人線量計を用いた被ばく線量の管理方法、食品の放射能濃度の測定方法の指導、生活の中での身体的な健康管理方法などを指導した。これによって、住民は生活の中で放射線と共存する意識を身に着けることとなった。D- シャトルプロジェクトは、高校生を対象に 1 時間ごとの個人線量を計測する線量計（D- シャトル）にて、普段の生活における個人線量を示す試みであった。ここから、個人の行動状況と被ばく線量がリンクすることで、行動内容によって被ばく線量を予想できるという、利点が生まれる。これによって、放射線被ばくの不安により行動を制限する
ことなく生活ができると言った良い効果がもたらすことができると考える。
1.4

ステークホルダーのための手引き

ステークホルダーは限られた情報の中で、住民と共に原発事故後の生活環境や身体的、心理的な影響の改善に取り組まなければいけない。福島原発事故以降、そのステークホルダーのために、「くらしの手引き」というハンドブックが出版された。こちらの本は、Q ＆ A 形式で住民の暮らしにおける疑問点を解消、もしくは、不便を改善するための内容となっている。さらに、自治体の保健師さん向けにヘルスリテラシーのツールとして「用語の言い換え＆健康情報の評価」と言った住民へわかりやすく用語を伝えるためのハンドブックもあった。ステークホルダーは住民へわかりやすい言葉で明確な内容を伝える必要があるため、このようなハンドブックは大変貴重な存在であると考える。
２．原子力事故時の長期に渡る健康と幸福に関する調査のコンセプト
2.1

アプリケーションの基本コンセプト

アプリケーションの基本コンセプトはアプリケーションを利用する人数、利用者の年齢帯、利用の期間やフィードバッ
クの内容などに応じてツールを細分化して作成することを考えている。特に健康や幸福の調査に関するフィードバックの
内容は、その深刻度に合わせてレベルを設定して対応にあたる必要があると考える。また、収集した健康や幸福の情報を管理するためのセキュリティの問題や実際のニーズに当てはまるかと言った検証が必要と考える。
2.2

期待されるアプリケーションのツール

実際に健康や幸福の調査のために必要なアプリケーションのツールは、その代表的な例として、e-Health/m-Health（Mobile App）などの世界的に実施されている研究活動の情報を使用することが重要である。また、Quality of sleep、Intensity of physical activity、Psychological test と言った一般的な携帯端末のアプリケーションの有用性が示唆された。
そして、これらの内容はそれぞれの年齢帯に適応する必要があり、子供を対象にした場合に、Child-friendly tools（e.g.
CFC survey tools）を用いることを考慮すべきであると考える。

308

放射線災害の社会影響と放射線防護
2.3

情報への倫理的対応とセキュリティ対策

アプリケーションで入手した情報は個人が特定されない形で、ステークホルダーや行政が私用ですこととなる。そのためには、倫理的な対応のみならず強固なセキュリティを持ったシステムを構築しなければならない。そのために、倫理的な対応は国際的なスタンダードを順守する計画を準備するとともに、情報セキュリティも個人情報が拡散しないよう計画を準備する予定である。原子力災害時のステークホルダーや行政からの住民支援は、迅速で的確に実施する必要があるた
め、情報共有の方策について、十分に検討することが考えられた。
【結語】
原子力事故の際に、ステークホルダーは住民が生活の中で放射線と共存する意識を身に着けることができるような支援をするために、携帯端末のアプリケーションとして世界的に実施されている研究活動の情報を活用しつつ、市民の間で汎用されているツールを組み合わせることが重要であると考えた。
今後の展望
放射線測定デバイスや健康チェックアプリを活用し、健康調査や研究に住民が主体的に参加することにより、その結果の解釈や受容を促進することが可能か、検証する。
発表論文
該当なし
学会発表
１．Takashi Ohba, Yuliya Lyamzina, Aya Goto, Michio Murakami, Yujiro Kuroda, Makoto Miyazaki, Atsushi Kumagai,
Tetsuya Ohira, Liudmila Liutsko, Adelaida Sarukhan, Koichi Tanigawa, and Elisabeth Cardis. SHAMISEN-SINGS
project: Review of mobile phone applications for citizen health and well-being assessment following the Fukushima
accident. The 3rd International Symposium of the Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation
Disaster Medical Science; Fukushima, Japan, 13-14, January 2019.
２．Liudmila Liutsko, Adelaida Sarukhan, Paola Fattibene, Sara Della Monaca, Sylvie Charron, Joan Francesc
Barquinero, Vadim Chumak, Takashi Ohba, Koichi Tanigawa, Yuliya Lyamzina, Aya Goto, Yevgenia Tomkiv,
Deborah Oughton, Philippe Pirard, Natallia Novikava, Mélanie Maître, Pascal Croüail, Thierry Shneider, An Van
Nieuwenhuyse, Elisabeth Cardis, SHAMISEN SINGS Consortium. SHAMISEN-SINGS Project- Stakeholders
Involvement in Generating Science (Radiation Protection). 3rd European Radiological Protection Research Week;
Rovinj, Croatia, 1-5, October 2018.
３．Paola Fattibene, Sara Della Monaca, Liudmila Liutsko, Francois Trompier, Joan Francesc Barquinero, Leonardo
Barrios, Jean Francois Bottollier-Depois, Cecile Challeton-de Vathaire, Vadim Chumak, Cinzia De Angelis, Didier
Franck, Cristina Nuccetelli, Takashi Ohba, Koichi Tanigawa, Elisabeth Cardis. A Review on existing Apps for
citizen based dose measurements. 3rd European Radiological Protection Research Week; Rovinj, Croatia, 1-5,
October 2018.
４．Liudmila Liutsko, Adelaida Sarukhan, Deborah Oughton, Paola Fattibene, Sara Della Monaca, Vadim Chumak,
Aya Goto, Yulia Lyamzina, Philippe Pirard, Natallia Novikava, An Van Nieuwenhuyse, Yevgenia Tomkiv, Sylvie
Charron, Mélanie Maître, Pascal Croüail, Thierry Schneider, Elisabeth Cardis; SHAMISEN SINGS consortium. The
Questionnaire on Exploring People’s Needs on Apps (mobile applications) for dose measurements & health/wellbeing related to radiation exposure. The fourth RICOMET conference; Antwerp, Belgium, 13-15, June 2018.
５．Liutsko L, Sarukhan A, Tanigawa K, Ohba T, Barquinero JF, Fattibene P, Croüail P, Schneider T, Naito W,
Nieuwenhuyse VA, Oughton D, Laurier D, and Cardis E. Citizen-science involvement after nuclear accidents:
SHAMISEN SINGS project. 4th NERIS Workshop: Dublin Ireland, 25-27, April 2018309

放射線災害の社会影響と放射線防護
６．Fattibene P, Barquinero JF, Barrios L,Bottolier FJ, Vathaire CC, Chumak V, Angelis CD, Monaka SD, Franck
D, Liutsko L, Nuccetelli C, Ohba T, Tanigawa K, Trompier F, Cardis E. Enhancing Citizen Participation in
preparedness for and recovery from a radiation accident: review of existing APPs for citizen based dose
measurements. 4th NERIS Workshop: Dublin Ireland, 25-27, April 2018
その他（特許申請，新聞等広報，受賞，特記事項等）
該当なし

310

≪付

録≫

トライアングルプロジェクトについて

トライアングルプロジェクトについて
放射線災害・医科学研究拠点では、放射線災害医療に関テーマ１）低線量被ばく影響とリスク研究

連する学術領域のボトムアップを図る目的で、全国の研究

キーワード；甲状腺がん、分子疫学、放射線リ者からの共同研究、機器利用の募集を行ってきた。しかし、スク評価・管理、動物実験系、細胞実験系、ゲ

本学術領域のさらなる発展のためには、このようなボトム

ノム変異、応答修復学、ゲノム医学

アップ型の研究プロジェクトとともに、３拠点研究機関が構築するネットワーク型研究拠点の強みを生かしたトップ
ダウン型プロジェクトを推進する必要がある。

テーマ２）放射線障害医療
キーワード；再生医療、放射線医療副作用・軽減、災害医療被ばく者腫瘍、被ばく者医療３拠点研究機関では、広島大原医研が基礎的な放射線生
物学，長崎大原研は甲状腺がん研究や国際的なフィールドテーマ３）放射線災害の社会影響と放射線防護

ワークを中心に、原爆、原子力災害についての独自の研究、キーワード；リスクコミュニケーション、疫学、そして福島医大ふくしま国際医療科学センターは福島第一放射線防護線量評価

原発事故被災地域をフィールドとした研究を進めてきている。これらの研究の中には３拠点研究機関の協力により、各プロジェクトでは、３拠点研究機関のうち 2 以上の拠研究の質と量を向上させることが可能な研究プロジェクト点研究機関に所属する研究者（教授、准教授、講師及び助が存在する。そこで、これまで独自に進めてきたこれらの教）が融合した研究チームを創出し、放射線災害・医科学

研究プロジェクトを、以下の３つのテーマについて３拠点

研究に積極的に取り組む活動を支援する。プロジェクトの研究機関で連携して推進するトップダウン型プロジェクト

調整は、それぞれのテーマについての専門家が構成する「トライアングルプロジェクト」として開始することとしコーディネーター会議が行い、拠点本部会議で最終的なプた。

ロジェクトを決定した。平成 30 年度は、テーマ１として
12 プロジェクト、テーマ２として 12 プロジェクト、テーマ３として４プロジェクトの合計 28 プロジェクトをトラ
イアングルプロジェクトとして推進した。

313

トライアングルプロジェクトについて314

平成30年度
共 同 利 用・共 同 研 究 課 題
トライアングルプロジェクト
研究成果報告集発行

令和元年９月編集発行

放射線災害・医科学研究拠点

印

株式会社ニシキプリント

刷