日呼吸誌●原6（2），201753

著

ニューモシスチス肺炎予防のためのスルファメトキサゾール・トリメトプリム投与量の検討
山口牧子ａ,ｂ

梅田幸寛ａ

園田智明ａ

本定千知ａ

森川美羽ａ

安齋正樹ａ

飴嶋慎吾ａ

石塚全ａ

島田昭和ａ

要旨：間質性肺疾患における，ニューモシスチス肺炎（PCP）予防目的のスルファメトキサゾール・トリメトプリム（ST）投与量について後方視的に検討した．2006 年 4 月から 2015 年 8 月に間質性肺疾患に対し，ステロイド治療中に ST が投与された 143 例を対象とし，1 錠連日投与群（n＝47）と 1 錠週 2 回投与群（n＝68）について比較検討した．両群ともに PCP の発現は認めず，副作用の発現率は 1 錠連日投与群が有意に高かった．ST の 1 錠週 2 回投与は PCP の発症予防が可能で忍容性も優れている可能性が示唆された．
キーワード：間質性肺疾患，スルファメトキサゾール・トリメトプリム，ニューモシスチス肺炎，ステロイド
Interstitial lung disease, Sulfamethoxazole-trimethoprim, Pneumocystis pneumonia, Steroid緒dine）の吸入による予防やアトバコン（atovaquone）が言

2 次治療として推奨されているが5），ペンタミジンは使用

非特異性間質性肺炎や特発性器質化肺炎，特発性肺線法が煩雑で手技を一定にすることが難しく我が国では維症の急性増悪などの特発性間質性肺炎や，膠原病肺，PCP 予防としては保険適用がなく，アトバコンは薬価が薬剤性肺炎など多くの間質性肺疾患の治療には，ステロ高く継続に問題がある．

イドや免疫抑制剤が用いられる1）〜3）．このような疾患でST による副作用が発現した場合でも，経験的には STは原疾患による局所免疫の低下に加え，これら免疫抑制の服薬回数や服薬量の減量で内服継続が可能で，PCP 予療法による全身性免疫の低下により，治療中の合併症と防も可能である症例も多い．しかし，ST の標準量よりしてニューモシスチス肺炎（pneumonia：低用量で PCP 予防が可能であるかどうかは示されていPCP）がしばしば経験され，治療の障害となりその予防ない．もし，より低用量の ST 合剤で予防が可能であれは必須と考えられる．これまでの報告では，プレドニゾ

ば，副作用などの問題があった場合の治療選択肢となりロン（prednisolone：PSL）20 mg/日以上，4 週間以上のうる．今回，当院でのステロイド治療中の間質性肺炎患投与を受ける場合に PCP の予防目的にスルファメトキ者を対象に，ST 予防投与の使用実態を調査し，PCP 発サゾール・トリメトプリム（sulfamethoxazole-trime-症の有無や副作用の発現状況について，後方視的に調査

thoprim：ST）投与が推奨されており ，標準的な予防投し解析を行った．

4）

与量としては，ST 合剤（sulfamethoxazole 400 mg/trim-研究対象，方法

ethoprim 80 mg）1 日 1〜2 錠連日または 2 錠週 3 回投与とされる5）．しかし，血球減少や高カリウム血症など副1．対

象作用も多く，推奨量での投与が困難となる症例をしばし2006 年 4 月から 2015 年 8 月の期間に福井大学医学部ば経験する．このような場合，ペンタミジン（pentami-

附属病院にて間質性肺疾患の治療目的で全身ステロイド治療を受け，ST 予防投与がなされた 143 例を対象とし連絡先：梅田 幸寛〒910‑1193 福井県吉田郡永平寺町松岡下合月 23‑3ａ福井大学学術研究院医学系部門病態制御医学講座
内科学（3）分野ｂ

日本赤十字社福井赤十字病院呼吸器内科（E-mail: umeda@u-fukui.ac.jp）（Received 21 Jun 2016/Accepted 24 Nov 2016）

た．
2．方法

本研究は，福井大学医学系研究倫理審査委員会で審査され承認を受けた（登録番号：20150137）．診療録をもとに後方視的に，ST の投与方法について調査した．ST の投与方法は主治医の裁量により決定されており，初期のST 投与方法で症例を分類した．症例数の多かった 1 錠

54日呼吸誌6（2），2017

図 1 ST の初期投与方法別症例数．ST の初期投与方法を調査した結果，1 錠週 1 回投与群：5 例（3.5％），1 錠週 2 回投与群：68 例（47.6％），1 錠週 3 回投与群：18 例（12.6％），
2 錠週 2 回投与群：3 例（2.1％），2 錠週 3 回投与群：2 例（1.4％），1 錠連日投与群：47例（32.9％）であった．

連日群と 1 錠週 2 回投与群について PCP 発症の有無，患た．p＜0.05 を統計学的に有意な差と判定した．

者背景や副作用について比較検討した．PCP 発症の診断

成は，高分解能 CT で両側びまん性に地図状のすりガラス陰影など PCP に矛盾しない画像所見を呈し，血清 KL-6績

1．ST の投与方法

およびβ-D グルカンの上昇を伴い，喀痰または気管支肺ST の初期投与方法を調査した結果，1 錠週 1 回投与群

胞洗浄液の鏡検にて菌体を検出した場合，または PCR 陽が 5 例（3.5％），1 錠週 2 回投与群が 68 例（47.6％），1性のものとした．副作用については，ST 投与後に出現

錠週 3 回投与群が 18 例（12.6％），2 錠週 2 回投与群が 3

し，ST の減量または中止によって改善したものとし，他例（2.1％），2 錠週 3 回投与群が 2 例（1.4％），1 錠連日の因子による影響を否定できるものを副作用とみなし投与群が 47 例（32.9％）であった（図 1）．

た．患者背景は観察期間，ST 投与期間，年齢，体重，2．患者背景body mass index（BMI），ST 投与開始時のクレアチニ

ST 予防投与患者を初期投与方法で分類した結果，患ンクリアランス，原疾患，薬物療法を必要とする糖尿病者数の多かった 1 錠連日投与群（47 例）と 1 錠週 2 回投の有無，悪性腫瘍および殺細胞性抗癌剤併用の有無，ス与群（68 例）において患者背景の比較を行った（表 1）．

テロイドの総投与量，内服ステロイド導入量，ステロイ

対象症例の平均年齢は 69.0 歳，性別は男性 78 例，女性

ドパルス療法［メチルプレドニゾロン（methylpredniso-37 例であった．免疫抑制治療の対象となった主な基礎lone）≧250 mg/day を含む］の有無，免疫抑制剤併用の疾患は特発性間質性肺炎が 49 例（42.6％），膠原病肺 33

有無，酸素投与の有無，人工呼吸器管理の有無について例（28.7％），薬剤性肺炎 14 例（12.2％），放射線性肺臓比較検討した．観察期間はステロイド投与開始時から炎 8 例（7.0％），慢性好酸球性肺炎 6 例（5.2％）であっST 投与終了時までとした．原疾患は特発性間質性肺炎，た．観察期間，ST 投与期間，クレアチニンクリアラン

膠原病肺，薬剤性肺炎，放射線性肺炎，慢性好酸球性肺ス，基礎疾患，合併症，基礎疾患の重症度，治療内容な炎，急性呼吸窮迫症候群，肺サルコイドーシスであった．

どに 2 群間の有意な差は認めなかった．

3．統計解析

3．PCP 発症に対する予防効果の比較

観察期間，ST 投与期間，年齢，体重，BMI，クレア

1 錠連日投与群および 1 錠週 2 回投与群を含め，今回チニンクリアランス，ステロイド総投与量，内服ステロ

対象とした全症例に PCP 発症は認められなかった．

イド導入量の 2 群間の比較は Mann-Whitney U 検定を用

4．副 作 用いた．性別，糖尿病の有無，ステロイドパルス療法の有1 錠連日投与群と 1 錠週 2 回投与群における副作用の無，免疫抑制薬併用の有無，酸素投与の有無，人工呼吸内容と発現頻度を表 2 に示す．1 錠連日投与群の副作用

器管理の有無，ST による副作用の有無について，2 群間発現率は 29.8％（14 例），1 錠週 2 回投与群の 11.8％（8の比較はχ 検定もしくは Fisher の正確確率検定を行っ例）であり，1 錠週 2 回投与群のほうが有意に低かった

2スルファメトキサゾール・トリメトプリム投与量の検討

表1

観察期間（日）＊ST 投与期間（日）＊年齢（歳）＊
性別（男性/女性）
体重（kg）＊
BMI＊＊
クレアチニンクリアランス（ml/min）
基礎疾患［n（％）］
特発性間質性肺炎
膠原病肺
薬剤性肺炎
放射線性肺炎慢性好酸球性肺炎
その他
合併症［n（％）］
糖尿病
悪性腫瘍
抗腫瘍薬
管理［n（％）］
酸素投与
人工呼吸器治療＊
ステロイド総投与量#（mg）#＊内服ステロイド導入量 （mg）†
ステロイドパルス ［n（％）］
免疫抑制薬［n（％）］

55

ST 予防投与患者の背景

全症例（n＝115）

1 錠連日投与群（n＝47）

1 錠週 2 回投与群
（n＝68）

p値

219±411227±43969.0±10.578/37
56.9±12.3
22.1±4.1
67±29

169±347201±43066.8±11.0
34/1357.5±12.3
21.9±3.671±30

253±448245±44770.5±10.044/2456.5±12.4
22.2±4.3
64±27

0.28
0.33
0.12
0.39
0.79
0.71
0.21

49（42.6）
33（28.7）
14（12.2）8（7.0）
6（5.2）
5（4.3）

19（40.4）
12（25.5）7（14.9）6（12.8）2（4.3）
1（2.1）

30（44.1）
21（30.9）7（10.3）2（2.9）
4（5.9）
4（5.9）

40（35.7）
37（32.2）
28（24.3）

13（27.7）
17（36.2）
14（29.8）27（39.7）
20（29.4）
14（20.6）

0.18
0.45
0.26

81（70.4）9（7.8）

33（70.2）
6（12.8）48（70.6）3（4.4）

0.97
0.16

4,403±4,571
40±13
61（53.0）34（29.6）

4,320±4,03642±1427（57.4）
17（36.2）

4,458±4,924
39±1334（50.0）17（25.0）

0.95
0.31
0.43
0.20

#†
平均±SD．
プレドニゾロン換算．
メチルプレドニゾロン換算で 250 mg/day 以上の使用．

＊

表2

有害事象の発現状況
1 錠連日投与群 1 錠週 2 回投与群
（n＝47）（n＝68）

有害事象の発現頻度
血球減少
高カリウム血症
肝機能障害
皮疹
CK 上昇

1434620

29.8％
6.4％8.5％
12.8％
4.3％
0.0％

841121考察p値

本研究では，ステロイド使用中の間質性肺炎患者にお11.8％ 0.016
5.9％
1.5％
1.5％
2.9％
1.5％

ける，PCP 発症予防のための ST 投与量を後方視的に解析した．標準量の 1 錠連日投与群でも低用量の 1 錠週 2回投与群でも PCP の発症を認めなかった．また低用量投与では標準量と比較して副作用も少なかった．Human
immunodeficiency virus（HIV）感染症例や臓器移植症例，悪性腫瘍，膠原病症例などを対象とした臨床試験が行われており6）〜10），これらの報告から HIV 感染症例を対（p＝0.016）．副作用の内訳では，1 錠連日群では肝機能象としたガイドライン5）や非 HIV 感染症例に対するニュー障害は有意に多く，高カリウム血症では多い傾向がみら

モシスチス肺炎予防についてのコクランレビュー11）などにれた．一方，血球減少や皮疹には差がみられなかった．1おいて PCP 予防は ST 1 日 1 回 1〜2 錠を連日あるいは 2錠連日投与群で副作用を認めた 14 例中 5 例（35.7％）は，錠週 3 回が原則となっており，我が国の添付文書では，11 錠週 1〜3 回に減量したことで副作用が消失し，継続が

日 1 回 1〜2 錠を連日または週 3 日となっている12）．しか可能であり，減量後も PCP 発症は認めなかった．一方 1

し，我々が知りうる範囲で 1 錠週 2 回の投与法で PCP の錠週 2 回投与群は副作用出現に対し，2 人は 1 錠週 1 回予防効果を観察した報告は過去になく，免疫抑制治療を投与に変更するも改善を認めず，ST 投与中止にて改善必要とする間質性肺疾患症例を対象とした PCP 予防にした．他の 6 人は副作用出現後，減量せずに投与を中止関する臨床研究も認められない．このため，ステロイドし，副作用の改善を認めた．

長期投与を必要とする間質性肺疾患に対する必要最低量

56

日呼吸誌

6（2），2017の ST 予防投与量は定まっておらず，今回得られた所見

点までにおいて明らかに HIV 感染や AIDS の発症を認めは同病態における PCP 予防の戦略を考えるうえで重要た症例はないものの，本研究は後方視的研究であり，多な所見と考えられた．

くの症例で治療前の HIV の検索や CD4 陽性リンパ球数

間質性肺疾患に対するステロイド投与は，特発性肺線の測定がなされていない．ST 導入前の免疫機能の評価

維症を除く特発性間質性肺炎や膠原病肺，薬剤性肺炎，を行うことで症例ごとに，より至適な ST 投与方法の決

放射線性肺炎，慢性過敏性肺炎，慢性好酸球性肺炎のい定が可能になると考えられ，今後の検討課題である．

ずれにおいても有用性が示されており ，いずれの疾患

今回の検討からステロイド長期投与を有する間質性肺においても長期間の投与が必要となる．長期間のステロ疾患において，ST の 1 錠週 2 回投与は PCP の発症予防

イド投与時には細胞性・液性免疫の低下および原疾患にが可能で忍容性も優れており，標準的投与量で副作用発よる局所免疫の低下により肺の易感染性が問題となる．

現時には，1 錠週 2 回投与が妥当である可能性が示唆さ

特に PCP は重要な日和見感染症であり，榎本らの報告にれた．また，今回の検討では 1 錠週 2 回群に PCP 発症症

よると，0.5 mg/kg 以上の PSL を 3 週間以上投与され，例はみられず，リスク因子の少ない症例に関しては初期

1）2）

かつ ST 予防投与されていない間質性肺炎 74 例中 7 例

量として 1 錠週 2 回投与も考慮してもいいかもしれない．

（9.5％）に PCP を発症したとしている13）．ST は PCP 発

しかし，症例数も比較的小規模で後方視的検討であるこ症予防の第一選択薬であり，Green らは ST 予防投与にとからこの投与法が妥当であるかは，前方視的な多数例

よって PCP の発症を 91％抑制できたと報告している ．の集積が必要と考えられる．

8）

今回，ST 予防投与がなされた 143 人においては，いずれの投与方法であっても PCP の発症は認めなかった．
ST 1 錠週 2 回投与法が間質性肺疾患の PCP 予防に必要

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

十分な量である可能性が示唆された．

引用文献

一方で，標準的な ST の予防投与において，1 錠連日群では 34.7％の副作用報告があり14），安全に投与継続できない症例も存在する．我々の検討でも，中止あるいは減量を必要とした症例を多く経験した．副作用発現率は

1）日本呼吸器学会びまん性肺疾患診断・治療ガイドライン作成委員会．特発性間質性肺炎診断・治療の手引き改訂第 2 版．2011; 38‑41.

1 錠連日投与群で 29.8％（14 例），1 錠週 2 回投与群が2）Raghu G, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT

11.8％（8 例）であり，1 錠週 2 回投与群のほうが有意にStatement: Idiopathic pulmonary ﬁbrosis: Evidence-低かった（p＝0.016）．1 錠連日投与群で副作用を認めた

based guidelines for diagnosis and management.

14 例中 5 例（35.7％）は，1 錠週 1〜3 回に減量し，投与継続が可能であった．HIV 患者における PCP の予防において，標準的予防法で副作用が出現した場合の対応法
は，ガイドラインに従えば5），投与を中止し改善後の再開，減感作での再開，減量して再開のいずれかとなる．
ST が使用できない場合は，ジアフェニルスルホン（diaphenylsulfone），ジアフェニルスルホン/ピリメタミン（pyrimethamine）/ロイコボリン（leucovorin）併用，ペンタミジン吸入，アトバコンなどが推奨されているが，我が国で PCP 予防として保険適用があるのはアトバコ

Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 801‑12.
3）Umeda Y, el al. Acute exacerbation of idiopathic
pulmonary fibrosis after pandemic influenza A（H1N1）vaccination. Intern Med 2010; 49: 2333‑6.
4）Sepkowitz KA, et al.

pneumo-nia without acquired immunodeﬁciency syndrome.
More patients, same risk. Arch Intern Med 1995;
155: 1125‑8.
5）Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults andAdolescents: Recommendations from the Centers

ンだけであり，PCP 治療としてはペンタミジン吸入も認for Disease Control and Prevention, the National In-

められている．しかし，アトバコンは薬価が高く長期のstitutes of Health, and the HIV Medicine Associa-継続には問題があり，ペンタミジン吸入は手技や吸入機器を統一し，効果を一定にすることが難しいという問題がある．今回の結果を踏まえれば，間質性肺疾患治療における PCP 予防では，標準的予防法で副作用発現時に「減量して再開」する場合の標準的減量法として 1 回 1 錠
週 2 回という方法も予防効果や副作用軽減の観点から妥当であることが示唆された．
今回の研究対象者のなかで，観察期間から本稿記載時tion of the Infectious Diseases Society of America.
2013.
6）Schneider MM, et al. Eﬃcacy and toxicity of two
doses of trimethoprim-sulfamethoxazole as primary
prophylaxis against

pneumo-nia in patients with human immunodeﬁciency virus. J Infect Dis 1995; 171: 1632‑6.
7）El-Sadr, et al. A randomized trial of daily andスルファメトキサゾール・トリメトプリム投与量の検討

56: 359‑62.

thrice-weekly trimethoprim-sulfamethoxazole forthe prevention of57

11）Stern A, et al. Prophylaxis forpneumonia

pneu-in human immunodeﬁciency virus-infected persons.

monia（PCP）in non-HIV immunocompromised pa-Clin Infect Dis 1999; 29: 775‑83.

tients. Cochrane Database of Syst Rev 2014;（10）:8）Green H, et al. Prophylaxis of Pneumonia in immu-CD005590.
12）バクタ配合錠®，バクタ配合顆粒®

nocompromised non HIV-infected patients: System-スルファメトキ

atic review and meta-analysis of randomized con-

サゾール・トリメトプリム製剤．シオノギ製薬，trolled trials. Mayo Clin Proc 2007; 82: 1052‑9.

2014 年 2 月改訂.

9）Yale SH, et al.

pneumonia in13）榎本達治，他．ステロイド療法中の間質性肺炎患者

patients without acquired syndrome: associated ill-に発症したニューモシスチス肺炎の臨床的検討．日ness and prior corticosteroid therapy. Mayo Clin

呼吸会誌 2005: 43: 725‑30.
14）横尾広美，他．スルファメトキサゾール・トリメト

Proc 1996; 71: 5‑13.
10）Olsen SL, et al. Prevention of

プリムのニューモシスチス肺炎予防投与時の有害事pneumonia in cardiac transplant recipients by trim-

象 発 見 に 及 ぼ す 因 子 の 検 討． 医 療 薬 学 2013: 39:

ethoprim sulfamethoxazole. Transplanation 1993:

182‑8.

Abstract

Low-dose sulfamethoxazole-trimethoprim for Pneumocystis pneumonia prophylaxis ininterstitial lung disease patients taking corticosteroid therapy
Makiko Yamaguchi a, b, Yukihiro Umeda a, Tomoaki Sonoda a, Chisato Honjo a, Akikazu Shimada,
Miwa Morikawa a, Masaki Anzai a, Shingo Ameshima a and Tamotsu Ishizuka aa

Third Department of Internal Medicine, Faculty of Medical Sciences, University of Fukuib
Department of Respiratory Medicine, Fukui Red Cross Hospital

Prophylaxis ofpneumonia（PCP）with sulfamethoxazole-trimethoprim（SMX/TMP: ST）is required in patients with interstitial lung diseases who receive high-dose and long-duration corticosteroid therapy.
One or two ST tablets（SMX 400 mg and TMP 80 mg/tablets）daily or two tablets three times weekly have been
recommended as the regimen according to clinical trials for patients with human immunodeficiency virus infection. To clarify the optimal dosage of ST for prophylaxis of PCP in patients with interstitial lung diseases taking
corticosteroids, we retrospectively analyzed 143 interstitial lung disease patients who had been treated with STfrom April 2006 to August 2015. We compared the incidence of PCP and adverse events between two groups（one tablet daily group, n＝47; one tablet twice-weekly group, n＝68）. PCP had not occurred in either group.
However, the frequency of adverse events in the one tablet twice-weekly group was significantly lower than in
the one tablet daily group（11.8％ vs. 29.8％, p＝0.016）. In conclusion, as the prophylactic regimen with ST for
against PCP, one tablet twice-weekly administration may be a sufficiently effective and well-tolerated regimen ininterstitial lung disease patients taking corticosteroids therapy.