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日呼吸誌●症2（5），2013例

ジアフェニルスルホンが被疑薬とされステロイド治療を要した
好酸球性肺炎の 1 例
加藤元康ａ

森貴紀ａ

小林功ａ

瀬山邦明ａ

植草利公ｂ

高橋和久ａ

長岡鉄太郎ａ

要旨：症例は 63 歳，女性．2007 年特発性血小板減少性紫斑病と診断，2011 年 1 月よりジアフェニルスルホンを投与された．投与後に皮疹，肝機能障害，発熱，呼吸困難が次第に出現し，低酸素血症のため緊急入院．胸部 CT，気管支肺胞洗浄液の所見からジアフェニルスルホンによる好酸球性肺炎を疑った．投薬を中止し経過観察したが，画像所見の悪化のためステロイドパルス療法を施行し改善した．海外ではジアフェニ
ルスルホンによる皮疹，好酸球性肺炎，肝障害を含めた多臓器障害の報告があり，貴重な症例と考えられ報告する．
キーワード：ジアフェニルスルホン，好酸球性肺炎，ダプソン過敏性症候群
Diaphenylsulfone, Eosinophilic pneumonia, Dapsone hypersensitivity syndrome緒言

ジアフェニルスルホン（diaphenylsulfone：DPS）はなし．
職業歴：専業主婦．
家族歴：特記事項なし．

特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic thrombocytope-

現病歴：2007 年両側下腿に紫斑出現，順天堂大学医nic purpura：ITP）に対する効果が報告され，我が国で学部附属順天堂医院血液内科で ITP と診断された．の使用頻度が増えている．我々は ITP に対する DPS 投

2008 年より血小板 2×104/μl 以下が持続したためプレド与が原因と考えられた好酸球性肺炎の 1 例を経験した．

ニゾロン（prednisolone：PSL）35 mg/日投与を開始し海外では DPS と同義のダプソン（dapsone）によるダたが，ステロイド性高血糖などの副作用出現のため漸減

プ ソ ン 過 敏 性 症 候 群（dapsone hypersensitivity syn-

中止された．2011 年 1 月 20 日より再度血小板 2×104/μdrome：DHS）としての報告がある．自験例では重症例

l と低下し，DPS 50 mg/日投与が開始された．投与開始と考え，ステロイドパルス療法を施行した．海外文献で

約 1 週後に顔面，頸部に掻痒感を伴う多数の紅斑様の皮も重症例の報告はほとんどなく，同薬剤の使用頻度が増

疹が出現，2 週目の外来受診日には肝酵素の上昇が認めえることが予想されるなかで，本症例の病態解明の検討られた．その後約 4 週目頃より発熱，呼吸困難，湿性咳が必要と考え報告する．

嗽が出現した．一方，同時期に皮疹は自然軽快した．約症

例

患者：62 歳，女性．

5 週目頃より呼吸困難が増悪，低酸素血症のため 2 月 28日呼吸器内科に緊急入院した．
入院時現症：体温 37.9℃，血圧 126/80 mmHg，脈拍主訴：発熱，呼吸困難，湿性咳嗽．

84 回/min，
呼吸数 32 回/min，
SpO2 89％（室内気吸入下），既往歴：58 歳，ITP．

意識清明，貧血・黄疸なし．胸部は両側上部前胸部で吸生活歴：喫煙歴なし，ペット飼育歴なし，粉塵曝露歴

気時に coarse crackles を聴取，心雑音なし．腹部異常所見なし．四肢の皮疹，浮腫なし．

連絡先：加藤 元康〒113‑8421 東京都文京区本郷 2‑1‑1

入院時検査所見（Table 1）：白血球数および好酸球数の増加を認めた．IgE は正常値であった．胆道系酵素のａ上昇を伴う肝機能障害を認めた．CRP は 18.5 mg/dl とｂ高値だが，プロカルシトニンは正常，各種細菌，ウイル

順天堂大学大学院医学研究科呼吸器内科

関東労災病院病理診断科（E-mail: mtkatou@juntendo.ac.jp）（Received 26 Oct 2012/Accepted 4 Apr 2013）

ス学検査は異常を認めなかった．DPS の血清薬剤リンパ 球 刺 激 試 験（drug-induced lymphocyte stimulationジアフェニルスルホンが被疑薬とされた好酸球性肺炎の 1 例

Table 1Hematology
WBC
Neutrophil
Lymphocyte
Monocyte
Eosinophil
Eosinophil
RBC
HbHctMCV
MCH
Reticulocyte
PltESR
Biochemistry
TPALB
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTP
T-Bil
D-Bil

551

Laboratory findings and bronchial alveolar lavage findings on admission

11,830/μl
69％
10.1％
3.4％
17.5％
2,060/μl
351×104/μl
10.4 g/dl
46％
96 fl
29.2 pg
1.4％
33×104/μl
139 mm/h
5.8 g/dl
2.8 g/dl
71 IU/L
101 IU/L
230 IU/L
458 IU/L
150 IU/L
1.62 mg/dl
0.3 mg/dl

CPK
BUN
Cre
Na
K
Cl
GlucoseFe
TIBC
UIBC
Ferritin
Haptoglobin（2-2 type）
Serology
CRP
D-coombs
ID-coombs
KL-6
SP-D
IgE
Procalcitonin
PA-IgGDLST
DPS（SI）

136 IU/L
10 mg/dl
0.41 mg/dl
131 mEq/L
3.6 mEq/L
95 mEq/L
222 mg/dl
23 μl/dl
140 μl/dl
117 μl/dl
767 ng/ml
364 mg/dl

18.5 mg/dl（−）（−）
193 U/ml
17.2 ng/ml
407 mg/dl
0.05 mg/dl
33 ng/10 7 cells

Urinalysis
Occult blood
（−）
Sugar
（−）
Protein（−）
Ketone（−）
Blood gas analysis（O2 2L/min nasal）
pH
7.519
PaO2110 Torr
PaCO231.5 Torr
HCO3−
25.1 mEq/L
BALF findings
Recovery rate
102/150 ml
Total cell count
1.5×105 cells/ml
Macrophage
12％
Neutrophil
17％
Lymphocyte
46％
Eosinophil
29％
Bacterial culture（−）
Cytology
Class II

166％

ESR, erythrocyte sedimentation rate; D-coombs, direct coombs test; ID-coombs, indirect coombs test; PA-IgG, platelet associatedIgG; DLST, drug-induced lymphocyte stimulation test; SI, stimulation index; DPS, diaphenylsulfone.

Fig. 1 Chest X-ray on admission showed bilateral reticular shadows.

test：DLST）は陰性であった．

Fig. 2 Chest high-resolution computed tomography onadmission showed diffuse transbronchial subpleural
reticular shadows, ground-glass opacity, and a few
pleural effusions.

院同日から DPS 投与を中止した．また細菌性肺炎も否

入院時画像所見：胸部単純 X 線写真（Fig. 1）では右定できないため，アンピシリン/スルバクタム合剤（am-上肺野，左下肺野胸膜側に浸潤影を認めた．胸部 HRCT

picillin/sulbactam：ABPC/SBT）6 g/day 投与を開始し（Fig. 2）では，両側胸膜直下優位に多数の浸潤影と周囲た．その後も解熱せず，末梢血好酸球数，CRP のさらのすりガラス状陰影があり，一部小葉間隔壁の肥厚，両なる上昇，画像所見悪化を認めた．入院第 5 病日に気管側少量胸水も認めた．腹部，心臓超音波検査に異常所見支鏡検査を行った．気管支粘膜は全体的に浮腫状を呈しなし．て お り， 気 管 支 肺 胞 洗 浄 液（bronchoalveolar lavage

入院後経過（Fig. 3）：検査，画像所見から好酸球性肺ﬂuid：BALF）では総細胞数の増加，好酸球分画の優位炎を考えた．第一に DPS による薬剤性肺炎を疑い，入な上昇があり（Table 1），経気管支肺生検（transbron-日呼吸誌

5522（5），2013

Fig. 3 Clinical course. PSL, prednisolone; mPSL, methylprednisolone; DPS, diaphenylsulfone; ABPC/SBT, ampicillin/sulbactam.
Table 2Previous reports of eosinophilic pneumonia induced by diaphenylsulfone and this caseAge/genderPrimary
diseaseLatency
beforeonset（week）

Symptom

Eruption

Hematologicalfinding

BALF and TBLB

Treatment

Reference

121/F

pemphigoid

1fever, cough,jaundice−

hemolytic anemia,
elevated liver
enzyme−drug withdrawal,
steroid pulse
therapy4）

260/F

2fever＋eosinophilia, anemia

365/F＋eosinophilia

460/F

leprosy6−

523/F

malaria

4631/Mmalaria

5737/Fmalaria

3fever, cough,dyspneafever, cough,dyspneafever, cough,breathlessness
fever, breathlessness
fever, cough

8

47/M

malaria

1920/F

lupus miliaris
disseminatus
faciei1062/F

chronic
urticaria
cicatricial
pemphigoid

ITP

BALF: eosinophils
21％
BALF: eosinophils
60％

drug withdrawal

5）

drug withdrawal,
steroid6）

eosinophilia−

drug withdrawal

7）−

elevated liver
enzymedrug withdrawal

8）＋

normaldrug withdrawal

8）−

normaldrug withdrawal

8）

fever, cough−eosinophilia

TBLB: eosinophilic
pneumonia
TBLB: eosinophilic
pneumonia−
BALF: eosinophils
61％
TBLB: eosinophilic
pneumoniadrug withdrawal,
steroid9）2

fever, cough−eosinophilia

BALF: eosinophils
17％drug withdrawal10）

3fever, cough,dyspnea＋eosinophilia, elevated liver enzyme

BALF: eosinophils
29％
TBLB: eosinophilicpneumonia

drug withdrawal,
steroid pulse
therapypresentcase

8BALF, bronchoalveolar lavage fluid; TBLB, transbronchial lung biopsy; ITP, idiopathic thrombocytopenic purpura.

ジアフェニルスルホンが被疑薬とされた好酸球性肺炎の 1 例

A553

BFig. 4 Transbronchial lung biopsy specimen from left B3a.（A）Low magnification view showed focal intra-alveolar organization（hematoxylin and eosin stain, ×40）
（B）.
High magnification view showed eosinophilic infiltration in alveolar septa（hematoxylin and eosin stain, ×200）.

Kosseiﬁ らは海外で DPS と同義で使用されるダプソン
投与によって生じた発熱，皮疹，好酸球増多，好酸球性肺炎，溶血性貧血，肝機能障害，急性腎不全などの症状を DHS として報告した4）．明確な診断基準は示されていないが，「発熱，皮疹，多臓器病変」を古典的三徴とした．
自 験 例 は 発 熱， 皮 疹 の 既 往， 肺， 肝 臓 の 病 変 か ら
DHS を強く疑い，好酸球性肺炎は DHS の多臓器病変の一つと考えた．DPS 休薬にもかかわらず 39℃近い発熱の遷延，および胸部画像所見の増悪から重症例と判断し，Fig. 5 Chest X-ray after treatment by steroid pulse
therapy showed improvement of reticular shadow.

ステロイドパルス療法を施行した．
過去の DPS，ダプソン関連での好酸球性肺炎，DHSの文献報告を Table 2 にまとめた．海外からはダプソンに よ る も の が 3 件5）〜7）， 類 縁 薬 剤 で あ る マ ロ プ リ ム

chial lung biopsy：TBLB）では肺胞腔内の器質化およ

計 9 例であっ（Maloprim）による好酸球性肺炎が 2 件8）9），

び肺胞壁への好酸球浸潤を認めた（Fig. 4）．検査結果おた．6 例は休薬のみ，
3 例はステロイド使用にて改善した．

よび臨床経過より，DPS による薬剤性好酸球性肺炎を我が国からの DPS 関連肺炎は急性間質性肺炎の報告 1

第一に考えた．入院後も症状の増悪が進行するため，第例のみである10）．Sheen らは，ハンセン病に対して使用

6 病日よりメチルプレドニゾロン（methylprednisolone：された DHS の頻度は 1.8％，ハンセン病以外の治療でのmPSL）1 g パルス療法（3 日間投与）を施行，その後，頻度は 1.88％と報告した11）．なお，ITP に対して使用さ後療法として PSL 35 mg/day（0.5 mg/kg/day）を開始

れ好酸球性肺炎を生じたとの文献報告はない．DPS 内した．パルス療法 3 日後には解熱，10 日後には胸部単服開始からの好酸球性肺炎の発症時期は，自験例では 3

純 X 線写真（Fig. 5）において陰影の縮小改善傾向が確週目であった．発症時期に関しては，内服開始 2〜6 時認された．

間から 6ヶ月まで幅があると報告されている4）．皮疹に考関しては，報告例では 8 例中 4 例では診断時に皮疹は認察DPS は抗菌薬としてめていない．
自験例でも診断時にはすでに消失していた．
spp.，

また入院後の ABPC/SBT 投与が難治化に関与した可能に対して，また皮膚科領域の天疱瘡や掻痒症性も考えられたが，抗菌薬はステロイドパルス療法，スなどに使用されていた．1990 年代から ITP 治療に対すテロイド後療法施行中も継続していたものの陰影や所見，

る DPS の有効性の報告があり，我が国でも平澤らが

1）2）

ステロイドや免疫抑制剤の抵抗症例への DPS の有効性を報告し3），使用頻度が増加している．

データが再度悪化することはなく，抗菌薬の難治化への関与は否定的と考えた．
日本呼吸器学会の薬剤性肺障害の診断，治療の手引

554

日呼吸誌

2（5），2013き12），および過敏反応による薬剤誘発性肺障害の診断基

4）Kosseiﬁ SG, Guha B, Nassour DN, et al. The Dap-

準 によると，薬剤性肺炎の診断は再投与による症状再sone hypersensitivity syndrome revisited: a poten-13）

燃 ま た は DLST 陽 性 と さ れ る． 自 験 例 で は DPS のDLST は陰性であり偽診例ではあるが，重症例であり再投与の危険性を考慮し，臨床経過からDHSを強く疑った．
薬剤性肺炎の DLST の有用性に関しては議論が分かれて お り， 近 藤 は 薬 剤 性 肺 炎 全 体 の DLST 陽 性 率 は66.9％と報告した 14）．DPS による薬剤性肺炎での DLSTの報告はないが，薬疹では武藤らが，DPS が原因と考えられる薬疹の陽性率は 77.3％と報告している15）．診断に有用か否かは偽陰性や偽陽性の問題もあり，今後の症例蓄積による継続議論が必要と思われる．
DHS の 1 所見としての好酸球性肺炎を経験した．ITPや皮膚科領域における DPS 投与は今後増加することが予測され，薬剤性肺炎発症に対する注意が必要である．
本論文の要旨は，第 195 回日本呼吸器病学会関東支部会（2011 年，東京）において発表した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

tially fatal multisystem disorder with prominent
hepatopulmonary manifestations. J Occup MedToxicol 2006; 1: 9.
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ジアフェニルスルホンが被疑薬とされた好酸球性肺炎の 1 例

555

Abstract

A case of diaphenylsulfone-induced eosinophilic pneumonia treated with steroid therapy
Motoyasu Kato a, Takanori Mori a, Isao Kobayashi a, Tetsutaro Nagaoka a, Kuniaki Seyama a,Toshimasa Uekusa b and Kazuhisa Takahashi aa

Department of Respiratory Medicine, Juntendo University Graduate School of Medicineb
Department of Pathology, Kanto Rosai HospitalA 62-year-old female was diagnosed with idiopathic thrombocytopenic purpura in 2007. In January 2011, diaphenylsulfone（i.e., dapsone）was administered instead of prednisolone because she had experienced side effects
as a result of prednisolone. After diaphenylsulfone administration, she presented with fever, eruptions, and dyspnea. She was admitted to our hospital because the dyspnea worsened with a continuous fever, although theeruptions disappeared spontaneously. The laboratory findings showed elevated liver enzyme levels and eosinophilia. A chest X-ray and chest CT showed consolidations and diffuse reticular opacities associated with a few
ground-glass opacities. Because we suspected that she had eosinophilic pneumonia associated with diaphenylsulfone, this drug was withdrawn on admission. Bronchoalveolar lavage revealed marked eosinophilia, and a transbronchial lung biopsy gave findings that were consistent with eosinophilic pneumonia. High-dose intravenous
methylprednisolone was administered daily for three days, followed by oral prednisone. The fever and dyspnea
improved immediately after therapy, and the chest X-ray shadows gradually disappeared. Kosseifi et al. previously reported that the classic triad of dapsone hypersensitivity syndrome（DHS）consists of fever, eruptions,and internal organ involvement relevant to eosinophilic pneumonia. This is a rare case report of DHS with eosinophilic pneumonia that improved after the administration of systemic steroid pulse therapy in Japan.