信州医誌，61⑶：163〜180，2013

第９回 信州 NeuroCPC
平成25（2013）年３月５日
信州大学医学部附属病院 東病棟９階会議室
主催：信州大学医学部神経難病学講座・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

症例１ 臨床診断：悪性神経膠腫・司・主会：柿澤幸成（信大・脳神経外科学）
治

医：小林辰也（信大・脳神経外科学）

・神経病理所 見：上原 剛（信大・病態解析診断学）
小栁清光（信大・神経難病学）
・質問/コメント：金子智喜（信大・画像医学）
中山 淳（信大・分子病理学）
中里洋一（群大・病態病理学）
多田 剛（信大・医学教育センター）

臨床所見
初診時68歳，死亡時69歳，男性。既往歴：高血圧，
高脂血症，発作性心房細動。40歳まで喫煙10本。日本酒１合。家族歴：父が心筋梗塞，糖尿病，母が脳出血。
現病歴：2008年４月中旬頃から眩暈，歩行障害，後頭部痛出現。４月24日他院脳神経外科受診。脳 MRI のFLAIR 画像で両側側頭・頭頂・後頭葉の皮質下白質，深部白質に high intensity lesion があり同部位に造影効果を認めた。FDG‑PET では集積を認めず。本人より当院での精査・加療の希望があり，５月２日当院
神経内科に入院。M RI 所見より gliomatosis cerebri，malignant lymphoma，血管炎等を疑いデキサメタゾ
ン 16mg/dayの静注を開始。５月16日の脳 MRIでは造影病変の僅かな縮小があったのみで，ステロイドは漸減。脳腫瘍の可能性を考慮し，生検目的で５月27日
当科転科。
入 院 時 所 見：一 般 身 体 所 見：身 長 172cm，体 重78kg 特記すべき異常なし。神経学的所見：意識清明，見当識正常，項部硬直なし。脳神経系：眼瞼下垂なし。対光反射両側迅速。眼振なし。眼球運動正常。
視野障害：左眼鼻側視野欠損を認める。顔面感覚左右差なし，眼輪筋 5/5，口輪筋 5/5，舌萎縮なし。挺舌正中。舌運動異常なし。構音障害なし。咽頭挙上正常。

図１ 第９回信州NeuroCPCポスター

四肢筋トーヌス正常。徒手筋力テスト；頸部屈筋５，
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第９回

信州 NeuroCPC

図２ 脳 M RI。Ａ：生検術前（2008年５月），Ｂ：生検術後（2008年６月），Ｃ：２回目生検術前（2008年８月）

頸部伸筋５，三角筋 5/5，上腕三頭筋 5/5，上腕二頭筋 5/5，手根屈筋 5/5，手根伸筋 5/5，握力36/37kg，
腸腰筋・大臀筋・大腿四頭筋・ハムストリングス 5/5，
前脛骨筋 4/5，腓腹筋 5/5，四肢深部腱反射：上腕三頭筋腱反射，上腕二頭筋腱反射，腕橈骨筋腱反射，膝蓋腱反射，アキレス腱反射いずれも両側正常。病的反
射：Babinski 反 射 ‑/‑，Chaddock 反 射 ‑/‑。感 覚系：四肢に異常認めず。触痛覚に左右差，上下差なし。
振動覚：両下肢内顆 6/6秒，外果 7/8秒。ロンベルグ
徴候陰性。継ぎ足歩行不可。片足立ち不可。
検査所見：WBC 5,170/μl（Nut 54.9％，Lym
32.3％，M on 6.6％，Eos 5.8％， Bas 0.4％），
Hb 16.0g/dl，Plt 15.4万/μl，TP 6.9g/dl，BUN
30mg/dl， Cre 1.02mg/dl， AST 33IU/l， ALT

図３ 第２回生検後脳 M RI。Ａ：放射線
照射後，2008年10月，Ｂ：2009年２月，

56IU/l，T. Bil. 0.66mg/dl，LDH 202IU/l，ALP

Ｃ：2009年４月，Ｄ：2009年７月

193IU/l， γGTP 60IU/l， Glu 101 mg/dl， CRP
0.14mg/dl，ACE 16.6U/l，HIV (‑)，RF 25IU/ml，あり（図2Ａ）。同部はMRスペクトロスコピーでNAA

C3 126mg/dl，C4 45.7mg/dl，CH50 73.2IU/ml，（Ｎ‑アセチルアスパラギン酸）の peak が Cho（コリC‑ANCA ＜ 3.5，P‑ANCA ＜ 1.3，AFP 1.5ng/ml，ン化合物）の peak を上回り，乳酸濃度の上昇が認め

CEA 2.9ng/ml，CA19‑9 20.5U/ml，SCC 0.7ng/ml，られた。

CYFRA 1.2ng/ml，Pro GRP 16.8pg/ml， NSE

入院後の経過：2008年５月30日に右開頭生検術施行。

6.4ng/ml，sIL‑2R（可溶性 IL‑2受容 体）413U/ml

病理診断は glioma grade

髄液 細胞数 8/3/μl，Mono 8/3/μl，Seg 0/3/μl，orであった（図2Ｂ）。

臨床経過および画像所見と合致せず，８月８日再度生

IgG 6.2mg/dl，TP 58mg/dl，Glu 62mg/dl，Alb

検目的に当科入院（図2Ｃ）。左後頭開頭術により二回

419.7mg/L，IgGIndex 0.7

目の脳生検を施行し，病理組織診ではhigh gradeglioma

脳 MRI

T2画像で，両側後頭葉，側頭葉白質をであった。９月１日よりテモゾロミド 75mg/m /day

主体に脳梁を介して広がる high intensity lesion を認（42日間）と放射線治療 2Gy/day（total 40 Gy）をめる。境界不明瞭で軽度 mass eﬀect を有しているが，開始した（図3Ａ）。外来でテモゾロミド 150mg/m /day

T2，FLAIR画像で左側脳室三角部近傍（paratrigon）の投与を継続（図3Ｂ）。2009年３月初旬より反応が鈍に境界明瞭なmass eﬀectを有するhigh intensitylesion

くなり，脳 CT で水頭症を認め３月30日脳室腹腔短絡164

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信州 NeuroCPC術を施行した。2009年４月の脳 MRI で腫瘍の再増大を認め（図3Ｃ），ADL も徐々に低下。2009年７月14日死亡確認（図3Ｄ）。

神経病理学的考察
初回生検時（右後頭葉）にはpilocytic astrocytoma（PA）（毛様細胞性星細胞腫）（図5Ａ）と判断したが，臨床診断：神経膠芽腫

対側の二回目の生検（左後頭葉）ではhigh gradeglioma

神経病理所見（脳のみ剖検）（図5Ｂ）と判断した症例である。剖検 組織学的 所

生検部周囲では硬膜との癒着が著明であった。割面

見では両者は連続しており，左右ともに high grade

では左側頭葉，後頭葉，左基底核に空洞形成と出血，壊死を伴う境界不明瞭な腫瘤性病変を認めた。第三脳室は右に偏位。右後頭葉にも左と同様の境界不明瞭な腫瘤性病変を認めた。両者の連続性は肉眼的には明らかではない。右向きの帯状回ヘルニアを認めた（図4Ａ，
4Ｂ）。
生検診断：
死亡14カ月前：右後頭葉：Gradeorglioma

死亡11カ月前：左後頭葉：High grade glioma
剖検診断：
主病変
1. High grade glioma（化学療法後，放射線療法後状態）（脳重不明）
1) 腫瘍組織の浸潤範囲：左右側頭葉，左右後頭葉，
左右基底核2) M IB‑1 index：18.9％，p53：陰性
3) 腫瘍摘出術後の状態：11カ月前，14カ月前
4) 硬膜癒着（生検部位周囲）その他の病変1. 軽度加齢性変化，神経原線維変化と老人斑を少数
認める。

図５

図４

大脳冠状断

腫瘍組織像。Ａ：右後頭葉（初回生検）。小型の円形細胞，紡錘形細胞，多核巨細胞と様々な異型細胞がびまん性に増殖していた。核は多形性を示していたが核分裂像は認めなかった。血管増殖像は目立たず壊死も認めなかった。間質は myxomatous であり比 的多数の Rosenthal ﬁber を認めた。Pilocytic astrocytoma と判断した。Ｂ：左後頭葉（２回目生検）。初回と同様種々の異型細胞を認めたが，細胞密度が上昇しており，核分裂像が散見された。背景には比 的多数の Rosenthal ﬁber を認めた。壊死像は見られず high grade glioma と判断した。Ｃ：右後頭葉（剖検材料）。小型円形あるいは紡錘形の腫瘍細胞が密に増殖し多核巨細胞様の腫瘍細胞を少数含んでいた。Ｄ：左後頭葉（剖検材料）。腫瘍組織の背景には Rosenthal ﬁber を多数認めた（Ａ‑Ｄ：HE
染色）。

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glioma（図5Ｃ）を背景に PA を思わせる部分が認め小栁：そうしますと，右脳の腫瘍の組織像は生検時とら れ た。腫 瘍 組 織 の 背 景 に 多 数 の Rosenthal ﬁber

剖検時で変わった，とお考えでしょうか。

（図5Ｄ）が認められており PA の性質を表している

小林：はい，そう思います。

可 能 性 が あ っ た。さ ら に 免 疫 組 織 化 学 で IDH1

小栁：左右の脳で計二回生検をされて，それらの病理（Isocitrate dehydrogenase 1）陰性でありPAとして診断が違っていたのですね。小さな生検標本を見て診矛盾しない。一方で mitosis が散見される点や，細胞断するので，全体像がどうなのかという問題がありま

密度の増加は high grade glioma を思わせ，周囲脳実

すが，臨床的には左脳と右脳で違う腫瘍があったと考質への浸潤増殖著明な点は PA と大きく異なっていた。

えられる所見でしょうか。

典型的な壊死巣や血管内皮増生がないこと，LOH

小林：経過からは，その可能性もあると思っています。

（loss of heterozygosity）のパターンが典型的でない

金子：複数の葉にまたがる病変としては gliomatosis

ことなどから glioblatoma（膠芽腫）の可能性は低いが上がると思います。Rosenthal ﬁber が存在していと判断した。本症例は，右半球と左半球の腫瘍で組織たため，（経過から増大していないことを考慮すると）

像 の ニ ュ ア ン ス が 異 な る が，連 続 し た 一 元 的 な

PA は長期間存在していた可能性はあります。仮に腫瘍であり，PAとhigh grade gliomaの特徴を有する

gliomatosis を背景として，PA や悪性の glioma が，既存のカテゴリー分類では分類しがたい腫瘍であった。

本症例のように同時に認められることは，病理学的に

討論

臨床所見について
金子：左後頭頭頂葉白質の腫瘤は，経過とともに急考えられるでしょうか
中里：PA と glioblastoma が同時に出るということは非常に稀かと思います。一元的に考える方が一般的

激に増大しています。増大が強い領域では，Ｔ2強調

だと思います。

像で信号強度が低下しています。これは，細胞密度が

中山：Eosinophilic granular bodyはありましたか。

高く，増殖能が高い病変であると推察されます。一方，

上原：ありませんでした。

右側頭葉に認められる病変は一部増強される部位があ

小林：この症例は不可解なところがたくさんあります。

りますが，glioblastoma で見られるような，壊死やまず，高齢の方には PA は珍しいということが一点と，変性を伴うような増強効果ではありません。画像上，最初の右脳の生検では PA の病理診断でしたけれども，２つの領域には差が認められ，増殖傾向の差につなが悪性転化した PA が脳梁を介して反対側に浸潤するとる印象があります。この後，右側頭葉の病変は増大傾

いう報告はないのではないかと思います。さらに左脳向をしめさなかったのでしょうか

では high grade glioma であるのに Rosenthal ﬁber

小林：一回目の生検を行った右脳の病変はステロイがあるのも不可解です。本症例は IDH1陰性と p53陰ド・化学療法・放射線治療の効果などもあり，ほとん

性，LOH 陰 性 と い う 事 か ら 考 え る と，primary

ど変化なく経過しました。しかし二回目の生検を行っglioblastoma と思われます。PA では IDH1遺伝子変た左脳の病変は増大しました。

異は陽性になるのでしょうか。

中山：腫瘍細胞は脳梁を介して右脳から左脳に浸潤し

中里：私が調べた限りでは全て陰性です。

た可能性があるかと思いますが，このことを示唆する

上原：剖検時の所見では左右の脳病変は同じ顔つきで

画像所見はありましたでしょうか。

したので，別の病変ではないと思います。顔つきがか

小林：最初の MRI で脳梁が少し高信号になっており，

なり似ているのですが，染色の結果や LOH の結果か

このときすでに連続性があると考えていました。元はら考えると，secondary glioblastoma と考えるのは右脳に grade の低い腫瘍があり，それが悪性化して無理があると思います。もしかすれば high grade の左脳へ浸潤した経過が考えられるのではないかと思い

PA かと考えています。

ます。

中里：この生検の時から標本を見させて頂きましたが，神経病理学的所見についてとても難しい症例で，一つのパターンに当てはめにく

小栁：最初に生検が行われたのは右脳で，pilocytic

いケースだと思います。多くの症例は脳腫瘍分類のど

astrocytoma（PA）と診断されています。剖検標本

れかに当てはめられるのですが，一割位はピッタリとで Rosenthal ﬁber が沢山見られたのは右脳ですか。

当てはまらずに，分類できない症例があります。この小林：いいえ，沢山あったのは左脳です。

症例も正にそういった症例ではないかと思います。

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信州 NeuroCPC

PA らしい面も確かにあります。初回の生検は細胞密

formation を起こし浸潤性が強くなって左脳に浸潤し度の低い腫瘍で，背景に紡錘形の細胞が増殖していて，たという見方はできないでしょうか。

細胞密度や基本的な増殖細胞の形態は PA に似ていま

小林：そうすると，剖検時の左脳に Rosenthal ﬁber

す。そこに多核で核が細胞の周辺部に並ぶタイプの巨があったのが不思議です。

細胞があります。pennies on a plate という，お皿の

多田：Rosenthal ﬁber は腫瘍の変性過程と聞いてい上で１セントのコインが辺縁に並んでいるように見えるのですが，それは間違いなのでしょうか。

る形の巨細胞です。これは WHO 分類にも記載され

中山：私は Rosenthal ﬁber は増殖の遅い細胞に見らていますように，PA ではよく出る巨細胞です。それ

れやすい所見かと思っておりましたが，今回の症例でから変性構造物として Rosenthal ﬁber が沢山あり，

Rosenthal ﬁber が多い部分と少ない部分 で MIB ‑1

これも PA ではよく出る所見です。ただ，PA は基本

index に差がありましたでしょうか。

的には限局性の腫瘤を作る腫瘍です。本症例の腫瘍の上原：そういう見方で MIB‑1を観察していなかった

浸 潤 性 格 は PA で は 説 明 で き ま せ ん。そ の 点 で はので，ここでお答えすることはできません。ただ，

gliomatosis cerebri のほうが良く合います。細胞のRosenthal ﬁberが出ている所でも分裂像は見られます。

進み方というか，浸潤していく様子を見ると，有髄線

中里：Rosenthalﬁberと増殖能の関係ですが，Rosenthal

維の間に細長い細胞が線維に沿って走っていくように

ﬁber が非常にたくさん出てきた脳腫瘍は４例経験が見えたり，血管の周囲に細胞があって，血管周囲に伝あります。anaplastic で増殖能が高い症例も含まれてわって浸潤してくように見える像は gliomatosis に良いました。一般的には Rosenthal ﬁber は増殖能が低く似ていると思います。しかしこれほどたくさんの巨い脳腫瘍に出てくるといわれていますが，増殖能が高細胞が出てくる gliomatosis cerebri は見たことがあくても出てきてかまわないと私は考えています。

りませんので，その点が違うと思います。本症例は，

柿澤：脳外科的には生検する場所に非常に悩むのです

PA 的な所見 と gliomatosis 的 な 所 見 が 合 わ さ っ たが，どのぐらいの体積で，何箇所か採取したほうが良high grade glioma で あ り，glioblastoma，PA，あいのでしょうか。

るいは gliomatosis cerebri というような一つの腫瘍

上原：一般的な回答になってしまいますが，ボリュー型にピッタリとは合わない症例なのではないかと思い

ムはあればあるだけよいと思います。場所も数箇所，ます。右後頭葉の PA 病変が最初にあって，それは増画像で見え方が違う場所を何箇所か採取して頂くのが殖能が非常に低かったのですが，その病変が trans-

望ましいです。

症例２ 臨床診断：脳神経膠腫症（脳幹・小脳）
・司
・主

会：多田
治

剛（信大・医学教育センター）医：吉田敏一（富士見高原病院・内科）

・一 般 病 理：江原孝史（信大・病理組織学，現：松本大学）
・神経病理所 見：小栁清光（信大・神経難病学）
中原亜紗（信大・医学部医学科）
・質問/コメント：金子智喜（信大・画像医学）池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
中山淳（信大・分子病理学）

中里洋一（群大・病態病理学）

臨床所見
死亡時80歳女性。既往歴に高血圧症，高脂血症あり。

多を指摘された。８月25日，当院初診。９月１日〜19日に第１回入院。一般身体所見は身長 145cm，

家族歴に特記事項なし。Ｘ‑２年６月，歩行時にふら体重 50.1kg，BMI（体型指数）28.8，体温 36.5℃，血つき，ズボンを穿こうとして転ぶことがあった。近圧 123/63mmHg，脈拍 68bpm，貧血・黄疸なし，

医 受 診，頭 部 M RIで 異 常 を 指 摘 さ れ ず，血 小 板 増

頭頸部・胸腹部に異常なし，浮腫なし。神経学的所見

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は意識清明，挺舌やや右に偏位，軽度構音障害あり，
他は脳神経領域に異常なし。四肢体幹に運動麻痺なし。
深部腱反射は軽度亢進（右＞左，下肢優位）。Babinski
反射，Chaddock 反射とも両側で陽性。体幹と右上肢に軽度の運動失調あり。右足をやや引きずる歩行。知覚障害なし。膀胱直腸障害なし。血液検査は血小板増多（WBC 6,700/μl，RBC 439万/μl，Hb 13.3mg/dl，Ht 40.1％，Plt 106.1万/μl）を認めたが 凝 固 線 溶系は正常。肝機能，腎機能，電解質は正常範囲，耐糖能障害なし，抗核抗体 40倍（speckled：斑紋型），可溶性 IL‑2レセプター 376U/μl。骨髄検査は正形成性
骨髄，成熟した巨核球が増加し，本態性血小板血症の可能性あり。髄液検査は細胞数 3/μl，蛋白 37mg/dl，
糖 65mg/dl，IgG 3.9mg/dl，オリゴクローナルバ
ンド陰性，ミエリン塩基性蛋白 40.0pg/ml 以下。胸腹部 CT は肝脾腫なく他に異常なし。頭部 MRI は右延髄，橋両側，右小脳半球，右中脳に病変あり。T2
WI・FLAIR・DWI 画 像 で 高 信 号，T1WI で 等〜低信号，造影効果を認めなかった（図6Ａ，6Ｂ，6Ｃ）。
独歩可能だが自覚的に右足に力が入りにくくなり，
Ｘ‑２年10月６日〜12月９日に第２回入院。右下肢近位筋に４レベルの軽度筋力低下を認める他は神経所見に著変なし。HDS‑R（改訂版長谷川式簡易知能評価スケール）25点，WAIS‑R（Wechsler Adult Intelligence Scale‑Revised：成人知能検査）総 IQ 76（言図６ 頭部 MRI。Ａ‑Ｃ：Ｘ‑２年９月。Ａ：T1強調画
像，Ｂ：T2強 調 画 像，Ｃ：FLAIR 画 像。Ｄ：Ｘ ‑
１年５月。FLAIR 画像。

語性IQ 71，動作性IQ 86）。眼科・婦人科紹介，ベー

DIC を併発した。嚥下障害のため中心静脈栄養管理，チェット病を示唆する所見なし。全身ガリウムシンチ

ベッド上全介助となり，傾眠傾向が緩徐に進行した。

で異常集積を認めず。脳生検は本人・家族が希望せ頭部 MRI では脳幹・小脳の腫大が進行，右基底核やず行わなかった。ヒドロキシカルバミド 1,000mg/日

両側側脳室周囲の大脳白質に信号変化が広がっていたを内服開始。ステロイドパルス治療（メチルプレドニ（図6Ｄ）。感染症（尿路，胆道系，カテーテル）を反

ゾロン 1,000mg/日を３日間）を２クール施行した。

復，消耗進行による白血球・赤血球減少がみられた。

血小板数は40〜50万台/μl に改善したが，神経所見やＸ年２月３日に永眠された。全経過１年８カ月。経過中，脳画像所見に改善なし。ヒドロキシカルバミドは12月

脳病変に対して化学療法や放射線治療は行わなかった。

下旬に投与中止。ステロイドパルス治療後の後療法は臨床診断：脳神経膠腫症（脳幹・小脳），本態性血小行わなかった。退院時，病棟廊下を歩行器で独歩可能

板血症

だった。

病理検索希望事項

Ｘ‑２年12月22日再診。自宅での ADL は，トイレ

1. 脳疾患について

はベッド脇のポータブルトイレを利用，食事は居間で，・診断は脳神経膠腫症でよいか。

歩行器を使用してゆっくり歩いて移動可能。四肢筋・脳病変の広がりはどこまでと考えられるか。

力低下は進行，上肢は右４/左５，下肢は右３〜４/左

2. 血液疾患について４〜５だった。Ｘ‑１年１月４日再診。嚥下障害進行に・診断をどう考えるべきか。

より食事摂取が困難，同日第３回入院した。尿路感染・脳疾患との関連性はあるか。

症がみられ，抗生剤など加療開始した。１月７日夜に38.9℃まで発熱。急性胆囊炎と右横隔膜膿瘍を合併，
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剖検・病理学的診断
病理診断：骨髄腫と骨髄異形成症候群疑い
信州医誌 Vol. 61

第９回

信州 NeuroCPC

主病変：1. 骨髄で形質細胞と異型な核を有する巨核球が増加

かし橋横走線維は正常に見え，黒質と青斑核の黒色は良く保たれている。延髄の錐体の大きさと下オリーブ副病変：1. 急性化膿性胆囊炎

核のリボンに異常は見られない。

2. 横隔膜下膿瘍

組織学的検索では，中等大で「ヒョウタン型」や

3. 右肺巣状出血「カシューナッツ型」の核を有し（図7Ｅ矢印，7Ｆ矢4. 左腎：結石と腎盂腎炎印），細胞質が概ね星型で細い突起を出す小型のグリ

5. 急性膵炎（軽度）

ア様細胞が，小脳半球白質から中小脳脚，脳幹にび漫

6. 冠状動脈粥状硬化性かつ広範に浸潤している（図7Ｇ，7Ｊ）。細胞密度

7. 肝脾臓ヘモクロマトーシス

は，右側が左側より高い。これらの細胞は，小脳分子層

8. 大腸憩室症にも低い細胞密度で認められ，小脳皮質柔膜下に数〜

神経病理所見10層程度の細胞層を形成し，小脳皮質表面をほぼ均一

硬膜の重さは39g。左前頭葉を覆う部分には５×５に覆っている（subpial spread）（図7Ｂ，7Ｃ，7Ｄ）。こ

cm の範囲で柔らかい暗赤色の苔状の物質が付着してれらの細胞は血管とともに小脳内に入り込み，小脳白質

いる。この部の硬膜は脆くなり，壊死性で，苔状物質

では血管を数層取り囲む（perivascular satellitosis）

とともにピンセットにより容易に剥離した。これ以外（図7Ｉ）。ま た 右 基 底 核 の perineuronal satellitosisの部の硬膜の厚さ，色調に異常無く，脳側の表面に新（図8Ｃ）などの「secondary structures of Scherer

生膜は見られない。上矢状静脈洞に血栓等の異常は見（Scherer HJ :Am J Cancer 34:333‑351，1938）
」が

られない。

見られる。上記したように，右小脳と脳幹が軽度腫大

固定後の脳重は1,115g。クモ膜に肥厚や白濁はない。大脳は全体に小型である。左右はほぼ対称性で脳しているが，小脳および脳幹，大脳の基本的な構造の顕著な破壊は見られない（図7Ｈ，8Ａ，8Ｄ）。

回の形成に異常は見られない。側頭葉の前端部の膨ら

こ れ ら 腫 瘍 細 胞 の 一 部 は GFAP（glial ﬁbrillary

みがやや減少して見える。左前中心溝下部で脳溝の拡（図7Ｄ），vimentin（図7Ｅ，7Ｆ，7Ｇ），
acidic protein）

大が見られる。大脳小脳の比率はほぼ正常に見える。

Olig2，PCNA（proliferating cell nuclear antigen）

ヘルニアは認められない。脳底部の脳神経では，嗅球，が 陽 性，一 方 IDH1（isocitrate dehydrogenase 1）

視神経，三叉神経，顔面神経，聴神経，動眼神経の色陰性（東京都立神経病院検査科小森隆司部長），p53

調と太さ，走行に異常は見られない。脳底部の Wills

陰性（信州大学分子病理学中山 淳教授），TP53 遺伝

動脈輪の形成は正常である。脳底動脈に白色のアテ

子変異陰性（新潟大学脳研究所柿田明美教授）である。

ローマが見られる。小脳＋脳幹の重量は141g。正常

腫瘍細胞を，「ヒョウタン型」や「カシューナッツ

に比しやや小振りであるが，小振りな大脳とは比率が型」の核を有し，vimentin 陽性で星型を呈し細い突

ほぼ取れている。背側から見ると右小脳が左より軽度起を出す細胞，と規定して浸潤範囲を検索すると，腫ながら大きく見える。橋はやや前方に突出し，膨らん瘍細胞は右歯状核に浸潤し（図7Ｊ），大脳脚，黒質，だ橋底に脳底動脈が埋没して見える。

中脳被蓋，延髄にもこれらの異型細胞が見られ，さら大脳に厚さ７mm の連続冠状断を加えた。脳溝はに左右の大脳基底核（図8Ａ，8Ｂ，8Ｃ，8Ｄ）と視床，全体として閉じて見える。大脳皮質の厚さは３mm

半卵円中心，左側頭葉，右前頭葉（図8Ｉ，8Ｊ）と後程度で，やや薄く見える。しかし皮質，白質の色調は頭葉，左前頭葉および後頭葉（図8Ｇ，8Ｈ）でも認め

正常で，灰白境界は明瞭である。大脳白質の volumeられた。即ち腫瘍細胞は左右の小脳，脳幹，全大脳にはやや減少して見え，側脳室の前部と第三脳室が軽度浸潤している。異型細胞密度は，右小脳白質と脳幹右拡大している。基底核と視床の形状と色調に異常は見半側で高く，PCNA で見る細胞増殖能は，脳幹右半られない。

側が小脳より高い。

脳幹と小脳には厚さ５mm の横断を加えた。右小腫瘍細胞の浸潤性に関連した免疫染色では，HNK

脳半球がやや腫大し（図7Ａ＊）右歯状核は茶褐色調（human natural killer）‑1，NCAM （neural cellを増している。小脳皮質構造に変は見られない。橋

adhesion molecule）陽性，一方，RPTP（nickel in-

底は腫大し脳底動脈が位置する部分は軽度陥凹してい，duced receptor protein tyrosine phosphatase）

る（図7Ａ矢印）。中脳は右が左より腫大している。しmidkine， PTN （ Pleiotrophin），5A5（ antibody

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第９回

信州 NeuroCPC

図７

小脳，脳幹の腫瘍組織。Ａ：右小脳は軽度腫大し（＊），橋も腫大して，脳底動脈の部分は軽度陥凹している（矢印）。
Ｂ：小脳皮質表面の柔膜下浸潤（subpial spread）（矢印）。Ｃ：腫瘍細胞は柔膜（矢印）下にあり，クモ膜下腔播種を起こして居ない。Ｄ：柔膜下の腫瘍細胞の一部は GFAP 陽性である（矢印）。Ｅ，Ｆ：小脳柔膜下および分子層の陽性で核異型を示す細胞（矢印）。Ｇ：右小脳白質の陽性で核異型を示す細胞（矢印）。Ｈ：右小脳vimentinvimentinと脳幹は軽度腫大しているが，解剖学的構造はほぼ保たれている。Ｉ：右小脳白質の血管周囲性腫瘍細胞増殖（peri。Ｊ：右歯状核の腫瘍細胞浸潤。Ｋ：右小脳のプルキンエ細胞の脱落とトルペード（軸索腫大：vascular satellitosis）
矢印）Ｌ：右小脳白質のプルキンエ細胞軸索の脱落。
（Ｂ，Ｊ：HE 染色，Ｃ：PAS 染色，Ｄ：GFAP 免疫染色，Ｅ，Ｆ，Ｇ：vimentin 免疫染色，Ｈ，Ｉ：Kluver‑Barrera 染色，Ｋ，Ｌ：Calbindin‑D‑28K 免疫染色）170

信州医誌 Vol. 61

第９回

信州 NeuroCPC

図８ 大脳への腫瘍細胞の浸潤。Ａ：大脳白質には髄鞘染色で軽度の染色性低下が見られる。Ｂ：左尾状核には軽度の腫瘍細胞浸潤が疑われる。Ｃ：右尾状核の神経細胞周囲性の腫瘍細胞浸潤（perineuronalsatellitosis）。Ｄ：左右の視床，基底核，内包などに著変は見られない。Ｅ：右前頭葉白質の活性化ミ
クログリア。Ｆ：右基底核の活性化ミクログリア。Ｇ：左後頭葉端白質の異型核細胞。Ｈ：左後頭葉白質の細胞分裂像。Ｉ，Ｊ：右前頭葉の異型核細胞。
（Ａ，Ｄ：Kluver‑Barrera 染色。Ｂ，Ｃ：HE 染色。
Ｅ，Ｆ：Iba1免疫染色。Ｇ，Ｈ，Ｉ，Ｊ：vimentin 免疫染色）

speciﬁc to N‑CAM containing moderate to long

生も認められず，胞体が腫大した反応性アストロサイ

chains ofpolysialicacid）は不染（信州大学分子病理学

トも，殆ど見られない。Rosenthal ﬁber は見られな

中山 淳教授施行），MMP（matrix metalloproteinase）2い。一方，これらの浸潤部位では，Iba1陽性，CD163

が不染であった。不染の原因としては，ほぼ１年間と陽性の M 2マクロファージ，ミクログリアが高い細胞

いう固定期間を意識する必要がある。

密度で認められる（図8Ｅ，8Ｆ）。Ｔリンパ球浸潤が広汎に浸潤した腫瘍組織内では，右小脳皮質で局所

小脳白質に散在性に認められる。

的にプルキンエ細胞が減少し，残存した幾つかのプル

右半卵円中心に動脈硬化と，小型の陳旧性の梗塞巣

キンエ細胞にはトルペード（図7Ｋ）が見られる。小が見られる。神経原線維変化（NFT）は青斑核に少脳白質のプルキンエ細胞の軸索は，部位によっては減数見られるのみであり，老人斑（SP）は頭頂葉で少少している（図7Ｌ）。歯状核周囲と門には脱髄と変性数認められる。青斑核で軽度の神経細胞脱落が見られが見られるが，神経細胞脱落とグルモース変性は認める。レビー小体は見られない。左円蓋部を覆うクモ膜られず，上小脳脚に著変ない。橋核，顔面神経核，三下腔に軽度の線維性増生とヘモジデリン沈着が見られる。

叉神経脊髄路核の神経細胞は軽度脱落し残存神経細胞

神経病理所見のまとめは萎縮している。これらの部位では壊死巣も，血管増1. 脳膠腫症（小脳，脳幹を主として侵す。

No. 3, 2013

171

第９回

信州 NeuroCPC

脳重 1,115g，脳幹＋小脳 141g）

す。7. 脳幹，小脳，大脳は腫大するが，ヘルニアや［Cerebellar/Brain stem gliomatosis］

閉塞性水頭症を生じない壮・老年症例と，閉塞性水頭2. 脳梗塞（陳旧性，小型）症を生じる小児症例がある。8. 組織学的及び腫瘍の神経病理学的考察

増殖性状において複数の種類が存在する可能性がある。

本症例は，小脳白質右側と脳幹に主座を置き，左右の大脳にも広範に浸潤した脳膠腫症と考えられた。腫9. Gliomatosis cerebri よりも診断後の生存期間が長い可能性がある。

瘍細胞は，GFAP 陽性と細胞形態などから，アスト

文献（Gliomatosis cerebelli 生検例の報告）

ロサイト由来と考えられた。腫瘍細胞の分別は，その1. Rorke ‑Adams LB, Portnoy H : Long ‑term

一部が核異型（ヒョウタン型，カシューナッツ型）とsurvival of an infant with gliomatosis cerebelli.

vimentin 陽性を示す以外に，既存のアストロサイト

Journal of Neurosurgery‑Pediatrics 2: 346‑と区別する特徴は認められない。
「腫瘍の主座が小脳

350, 2008

白質右側と脳幹」である根拠は，vimentin 陽性で核2. Jean‑Pierre de Chadarevian, Legido A, Hal-

異型を示す細胞密度がこの部位で最も高く，ここからligan GE, Faerber EN, Piatt JH, Morrissette

離れるほど，その密度が減じることに由る。IDH1とJD,Ara J,Grant ML,Katsetos CD :Cerebellar

p53は陰性と考えられた。壊死と血管増生はどこにも

gliomatosis in a toddler: case report of a

認められない。
腫瘍細胞がなぜ「腫瘤」を作らず，既存の構造を殆ど破壊せず，神経軸索に沿って広範な浸潤を成し得たか，については，腫瘍細胞の表面に，互いに反発し合う因子があることを疑って免疫組織学的検索を進めたが，確たる所見を得ることは出来なかった。しかしこ
れには，固定期間がほぼ１年間であったことを意識しなければならない。
本腫瘍が「いつ」発生したか，も不明瞭である。核
分裂像は全脳で僅かに４個認められただけである。固定期間が長かったためか，M IB‑1は不染であったが，陽性となった PCNA の細胞密度は高くはなく，たとえば数年〜数十年間という，極めて緩徐に浸潤した可能性も否定は出来ないと思われる。
脳膠腫症は，WHOの診断名 に も「gliomatosis

challenging condition and review of the literature. J Child Neurol 27:511‑520, 2012
3. M atsuda K,Sakuraba K,Sato S,Nakazato Y,
Kayama T :Gliomatosis cerebelli,an infantile
cerebellar neoplasm that exhibit diﬀuse
inﬁltration without forming a mass. Brain
Tumor Pathol 2012 Nov 10.［Epub ahead ofprint］
4. Chung J‑Y, Shin K‑M, Kim M ‑H, Kim S‑H :Gliomatosis cerebri in the brain stem andunilateral cerebellar hemisphere‑Case report‑.
J Korean Neurosurg Soc 33:94‑97, 2003
討論

臨床所見について
多田：病歴で右側に麻痺があると仰っていましたが，それは麻痺ですか，小脳症状ですか。

cerebri」とあるように，その殆どすべてが大脳に発

吉田：外来で診ていた時には上肢の挙上や膝立てに左したものである。脳幹または小脳に発した膠腫症の報右差がありましたので，小脳症状ではなく，麻痺とと告は，わずかに下記の４生検例があるのみで，剖検例りました。

としては本症例が世界初である可能性がある。

小栁：直接死因は何でしょうか。

本症例と４生検例の「gliomatosis cerebelli」の特吉田：全身の消耗だと思います。最終的にはヘモグロ

徴を併せ考えると，以下の特徴を挙げることが出来る。

ビンも５g/dl 未満まで低下し，白血球の数も非常に

1. 腫瘍の主座は小脳または脳幹が疑われ，2. 腫瘤を低下しました。このようなことがお亡くなりになった

形成せず，3. 広汎に浸潤するが，4. 既存の構造を殆原因かと思います。

ど破壊せず，5. 壊死と血管増生を生じない。6. 柔膜小栁：臨床診断を脳幹・小脳の神経膠腫症と診断され下浸潤（subpial spread），血管周囲性増生（perivas-ていますが，どんな所見に基づいて glioma ではなく，神経細胞周囲性増生（perineurocular satellitosis）

gliomatosis と診断されたでしょうか。

，軸索に沿った浸潤（invasion along
nal satellitosis）

吉田：MRI で造影箇所がなかったことと，腫瘤がな

white matter tracts）な ど の secondary structures

く，浸みていくような感じで時間をかけて病変が広of Scherer（Scherer HJ :Am J Cancer 1938）を示

がっていますので，gliomaというより，gliomatosisを172

信州医誌 Vol. 61

第９回

信州 NeuroCPC

考えました。

多田：壊死を起こさずにどんどん浸潤していくメカニ

小栁：小脳・脳幹の gliomatosis は極めて稀です。そズムを教えていただけないでしょうか。

れ，と臨床診断されたことは，先生方からすれば自然

中山：腫瘍細胞のび漫性浸潤を説明するメカニズム

体というか，これしかなかったということかもしれまの一つに，腫瘍細胞同士の接着能が低い可能性がある

せんが，小脳・脳幹の gliomatosis と臨床診断された

かと思います。NCAM （neural cell adhesion mole-

ことはすごいことだと感心しました。

cule：CD56）は NCAM 同士でホモフィリックに結金子：脳幹を主座とする小児の神経膠腫は，比 的経合する細胞接着分子で，元来は神経細胞と NK 細胞

験があります。しかし，脳幹，小脳および視床に至るに存在しています。NCAM にはシアル酸が多数，鎖神経膠腫症については，私は経験がございません。

状に結合したポリシアル酸と呼ばれるユニークな糖鎖

多田：神経膠腫と，本態性血小板症と骨髄異形成とはが結合する場合があり，このポリシアル酸が付加した別の病変と考えてよいでしょうか。

NCAM （polysialylated NCAM ）ではポリシアル酸

吉田：基本的には関係はないと思います。二回目の入の持つ陰性荷電により NCAM 同士の結合性が減弱し院のときにハイドレア（抗がん剤）を用いたのは，仮ます。私達は以前に本学脳神経外科学講座と米国バーに血液疾患に伴う脳病変であれば，血小板が改善すれ

ナム研究所との共同研究で，ヒトの astrocytoma のば，並行して脳病変もよくなるかと思って行ったので約20％に polysialylated NCAM が発現していること，したが，全然変化がありませんでした。血液疾患がらそして polysialylated NCAM を発現したラットグリ

みの脳病変ではないと考えました。末期の赤血球と白オーマＣ6細胞をマウスの大脳半球に移植すると腫瘍血球が減った時期に中心静脈栄養で微量元素が不足し細胞は脳梁を介して反対側の大脳半球に浸潤を開始すましたので，赤血球・血小板数の減少は銅と亜鉛の欠るが，NCAM を発現したＣ6細胞を移植してもこの乏が関連しているかもしれません。

様な現象は 起 こ ら な い こ と を 示 し，polysialylated

多田：リンパ性の腫瘍との鑑別に苦労されたと思うの

NCAM が glioma cell の浸潤を促進する分子であるですが。

ことを報告しました（Suzuki et al, Glycobiology 15,

吉田：できれば脳生検をしたかったのですが，同意が887‑894, 2005）。本例でもポリシアル酸に対する特異得られず，ステロイドパルスを２クール施行したので抗体を用いて免疫染色を行いましたが，陽性所見は得

すが何も変わりませんでした。

られませんでした。ただし，ポリシアル酸は酸性ホル

神経病理学的所見について

マリンでの固定時間が長いと検出されないことがあり，

池田：最終的には橋が圧迫されて，脳幹の機能が障害

本例も固定時間が長かったと聞いておりますので，こされたと考えて良いのでしょうか。

の染色結果の解釈については慎重にすべきと考えます。

小栁：橋は腫大していますが程度は強くありません。

従いまして，残念ながらこの様な観点から本例の浸潤

また扁桃ヘルニアがありませんので，脳幹の機能障害

メカニズムを説明することはできませんでした。

はそれほど強くはなかったと思います。

多田：ミクログリア染色で沢山染まっていましたが，

多田：橋は腫大していると思うので，腫瘍性の病変だ

これは腫瘍細胞ではないのですか。

と納得はできたのですが。

小栁：本症例は microglioma ではなく，反応性のミ小栁：MRI 画像でも橋の腫大がわかります。しかしクログリアが増生しています。

pontine glioma と全然違うのは，腫大しているのに，

多田：ミクログリアの増生は何を意味しているのです

腫瘤も壊死も作らず，横走線維が綺麗に残っているこ

か。

とです。

中里：本症例ではミクログリアがび漫性に増生し，し多田：腫瘍の起源は小脳というよりは脳幹とは考えら

かも形が腫大して，活性化ミクログリアに変化していれませんか。

ます。何らかの病変が神経系に発生しますと，ミクロ

小栁：可能性は残ると思います。小脳白質の細胞密度

グリアは非常に敏感に反応する細胞で，病変を認知・が高く見えますので，そこが主座であり，起源かと思識別する非常に良いマーカーです。非常に弱い変性病

いますが，脳幹にも腫瘍細胞が入り込んでいますので，

変でもミクログリアの反応からそこに病変があることそちらが起源だったのではないかと言われればそれをを高感度に識別することができます。この症例では，否定することはできないかと思います。

腫瘍の浸潤を察知しているのだと思います。ミクログ

No. 3, 2013

173

第９回

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リアの形や分布などから考えると，中枢神経系の上方る方向が違うと思います。本症例では，小脳白質に発に比べて下方の病変が強そうだと思います。

生した細胞が顆粒細胞とは逆行性に下から表面に向この腫瘍について少し述べさせていただきた

かって移動していって軟膜下で止まって集積・集簇しいと思 い ま す。小 脳 に 発 生 す る gliomatosisと し てたものと思いますので，外顆粒層の細胞の動きとは逆

gliomatosis cerebelli と Rorke 先生が名前をつけたの方向性があると考えています。いずれにしても柔膜と思いますが，極少数の生検症例報告しかありません。

が障壁になっていて，柔膜を超えにくいということ

Rorke 先生の症例は３歳で発症し，21，22歳で亡くが glioma細胞の特徴だと思います。本症例の腫瘍細なった症例で，glioma としては非常に長生きしてい

胞の性格は，アストロサイト系の細胞の性格を持ってます。小脳から脳幹，視床まで病変が及んでいるのでいると思います。非常にゆっくりと増殖して組織構築

すが，それにも関わらず二十数年間という長い間生存を壊さずに非常に広汎に浸潤するという特徴的な腫瘍した症例です。三番目の症例は山形大学の松田先生のではないかと思います。そういう意味で gliomatosis

症例で，標本を見せていただきましたが，13カ月の子

cerebelli という診断名は非常にピッタリ合っている

供で high grade の細胞増殖能が高い腫瘍だったのでのではないかと思います。

すが，浸潤のパターンは今回の症例とほぼ同じで，軟小栁：小脳分子層に核異型性を示す細胞がありますの膜下に腫瘍細胞が増殖し浸潤していました。この患者

で，小脳白質側から皮質表面の柔膜下へ浸潤した腫瘍

さんも腫瘍の増殖能が高いにも関わらず生存しておら細胞は間違いなく居るだろうと思います。一方で発生れるということですので，小脳に発生するgliomatosis

期の外顆粒層のように小脳表面を這って浸潤した細胞はもしかしたら子供に多くて，長い間生存できる特徴

が 全 く 居 な い の か，と い う 疑 問 も 浮 か び ま す。

があるのではないかと想像しています。本症例は，亡gliomatosis cerebelli では小脳半球の柔膜下に腫瘍細くなられたときは80歳と高齢ですが，もしかしたら若胞が数層に均一に並ぶ所見が一つの特徴と思いますが，い時から病変があって，脳組織を破壊せずに非常に穏どうしてどこにも塊を作らずに数層にきれいに並ぶのやかに浸潤した可能性もあるのではないかと想像してか，並ぶメカニズムは何なのだろうかと本当に不思議います。軟膜下に腫瘍細胞が増殖して集まるというのでした。

は Schererʼs secondary structure としてよく知られ

多田：脳室や中脳水道などには一切腫瘍細胞はないのている現象で，diﬀuse glioma では良く見られる現象ですか。

です。なぜか小脳の場合に非常に顕著に現れるような

小栁：脳室壁上衣周囲にも腫瘍細胞浸潤がありますが，気がいたします。松田先生の症例（98ページ，文献

１〜２層程度で，小脳表層柔膜下の様に３〜10層程度

３）では軟膜下の腫瘍細胞集簇が顕著に現れていましに並ぶ所見に べると程度が弱い所見です。腫瘍細胞たので，gliomatosis cerebelli の特徴ではないかと思の浸潤は外側（脳表）に向かっているように見てとれいます。軟膜下の腫瘍細胞集簇は外顆粒層の場所ですます。

が，外顆粒層は基本的には神経細胞で，細胞が遊走す

特別講演：脳腫瘍病理診断の基礎群馬大学 病態病理学 中里洋一
司会：池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

はじめに救命困難な悪性の腫瘍までが含まれている。したがっ脳腫瘍とは頭蓋腔内に発生する腫瘍の総称であり，て正確な診断を行うことが，患者の予後判定，治療法

実に多数の組織型を含んでいる。2007年に刊行された

選択には必須であるとともに，基礎的研究でも診断のWorld Health Organization の 分 類（WHO 2007）

重要性は言うまでもない。脳腫瘍の診断には，診断のには133種類の腫瘍型および腫瘍亜型がリストされてよりどころとする資料の種類と診断医によって，臨床いる。これらの中には治療によって臨床的に完治が可

診断，画像診断，病理診断，分子遺伝学的診断などの能な良性の腫瘍から，最先端の治療手段を尽くしても種類があるが，病理標本を用いて主に病理医が診断す

174

信州医誌 Vol. 61

第９回

信州 NeuroCPC

図９ 脳腫瘍の細胞密度。Ａ：低細胞性 hypocellular，Ｂ：中等度細胞性 moderately cellular，Ｃ：やや高細胞性 slightly hypercellular，Ｄ：高細胞性 hypercellular，Ｅ：極めて高細胞性 extremely hypercellular。

るものが「脳腫瘍の病理診断」である。本稿では第９

いが，なかでも細胞密度，細胞配列と組織パターン，

回信州 NeuroCPC（2013年３月５日，松本市）での核の所見，細胞質の所見，間質の所見，周囲組織との講演内容を中心に「脳腫瘍の病理診断」の基礎的事項

関係などに注目する必要がある。

を述べることとする。

1) 細胞の密度

病理診断のながれ

細胞密度は腫瘍の大まかな悪性度と関連している。

脳腫瘍を病理診断する上での重要なポイントは，⑴大脳白質の細胞密度を基準（中等度細胞性）として，腫瘍か非腫瘍性病変かの鑑別，⑵ 腫瘍とすればその低細胞性，やや高細胞性，高細胞性，極めて高細胞性

発生母細胞の推定，⑶ 増殖能や浸潤能からその悪性と５段階に分類するとよい（図９）。

度を推定すること，の３点である。このためにはまず，

低 細 胞 性 hypocellular の 腫 瘍 に は， pilocytic

基本的知識として WHO 組織分類の全体像，代表的astrocytoma，subependmoma，chordoma，lipoma

腫瘍型の臨床的・病理学的特徴，免疫染色に関する情などが含まれる。おおむね良性の腫瘍が多い。

報などが必要になる。診断の実施に当たっては，最初

中等 度 細 胞 性 moderately cellular の 腫 瘍 に は，に臨床情報の把握と理解が重要であるので，臨床医か

diﬀuseastrocytoma，ganglioglioma，dysembryoplastic

ら必要にして十分な情報を得るよう努めることが肝要

neuroepithelial tumor，schwannoma な ど が あ る。

である。患者の家族歴，年齢と性，発症の仕方，症WHO grade， 相当の腫瘍が多い。

状・徴候の種類と経過などが診断上必要となる。また

やや高細胞性 slightly hypercellular の腫瘍は種類

神経画像所見は腫瘍のマクロ像としての役割を果たし，が多く，oligodendroglioma，ependymoma，anaplastic

病変の部位と広がり，大きさと形状，造影剤による増astrocytoma，meningioma，pituitary adenoma，

強効果などの情報を与えてくれる。組織標本の適否はchoroid plexus papilloma，craniopharyngioma，診断を直接左右することがあるので，標本の品質管理

hemangioblastoma などが含まれる。WHO grade，に努める必要がある。検鏡においては，低倍率により相当の腫瘍が多い。

標本の全面を良く見渡して，腫瘍の全体像，組織構造，

高 細 胞 性 hypercellular の 腫 瘍 に は， heman-

組織パターンを把握する。その上で，必要箇所を高倍giopericytoma， anaplastic oligodendroglioma，率で観察し，細胞学的所見，核と細胞質の性状，異型

anaplastic ependymoma，glioblastoma などが 含 ま性の程度，核分裂像の数，間質の特徴などを判定する。

れる。WHO grade，

相当の腫瘍が多い。

ここにおいて組織診断の方向性を定め，最も考えるべ

極 め て 高 細 胞 性 extremely hypercellular な 腫 瘍き腫瘍型と鑑別すべき腫瘍型を想定し，さらに診断のとしては， medulloblastoma， PNET ， malignant

決め手となる組織学的所見を探すとともに，免疫染色

lymphoma，germinoma など増殖能の高いものが多や細胞遺伝学的検索を実施する。このようにして得らく，WHO grade

れた情報を整理・統合し，適切な診断アルゴリズムに

2) 細胞配列と組織パターン

基づいて，病理組織診断を最終的に決定することになる。
病理組織学的所見とその解釈
脳腫瘍の病理組織標本から得られる情報は極めて多
No. 3, 2013

相当の腫瘍が多い。

脳腫瘍では腫瘍細胞が特徴的な配列や構築を示すことがある。これらの組織パターンには腫瘍型の病理診断に直結するものがある。
175

第９回

信州 NeuroCPC

真性ロゼット true rosette は腫瘍細胞が花冠状に配列し，その中央に腔が存在する構造で，ependymomaに見られる。

ある。そのような細胞を腫瘍内から見つけ出すことが診断に有益である。
肥胖細胞 gemistocyte は好酸性すりガラス状の広上衣芽腫ロゼット ependymoblastic rosette は管腔

い細胞質を持つ大形肥胖細胞で，多極性突起を伸ばす。

を囲む腫瘍細胞が多列状に配列するも の で あ り，Gemistocytic astrocytoma，anaplastic astrocytoma，

ependymoblastoma， medulloepithelioma， em-

glioblastoma などに出現する。

bryonal tumor with abundant neuropil and true
rosettes（ETANTR）などに出現する。
偽ロゼット pseudorosette は腫瘍細胞が中心に向かって突起を伸ばして花冠状を呈するものであり，中心

小形肥胖細胞 minigemistocyte は肥胖細胞に類似しているが，より小形で突起の乏しい細胞である。
Oligodendroglioma，anaplastic oligodendrogliomaに出現する。

には腔が見られない。Medulloblastoma，CNS neur-

好酸性顆粒細胞 eosinophilic granular cell は細胞

oblastoma，central neurocytoma，rosette‑forming

質内に PAS 陽性，diastase 抵抗性の微細顆粒を多数

glioneuronal tumor などで見られる。

含む細胞である。Granular cell astrocytoma，gran-

血管周囲性偽ロゼット perivascular pseudorosetteular cell tumor などに出現する。

は血管を取り囲んで腫瘍細胞が花冠状に配列するロ

蜂 巣 構 造 honey combed structure，目 玉 焼 き 像

ゼットである。Ependymoma，astroblastoma，anaplastic

fried egg appearance は円形の小形核と核周囲明暈

astrocytoma，glioblastoma などで観察される。

を持つ腫瘍細胞が，蜂の巣や目玉焼きに類似するこ乳頭状構造 papillary structure は上皮性の腫瘍細胞が血管と結合組織からなる間質を取り囲んで配列する。Choroid plexus tumorとpapillary ependymomaに出現する。

とから命名された（図10Ｄ）。Oligodendroglioma，anaplastic oligodendroglioma に認められる。
明細胞 clear cell は明るい細胞質をもつ腫瘍細胞である（図10Ｅ）。Clear cell ependymoma，clear cell

偽乳頭状構造 pseudopapillary structure は非上皮

meningioma， germinoma， hemangioblastoma，性の腫瘍細胞がつくる乳頭状構造に類似した配列であoligodendroglioma， central neurocytoma，る。Ependymoma，papillary meningioma，astrob-

extraventricular neurocytoma， pilocytic

lastoma，papillary glioneuronal tumor，papillary

astrocytoma，dysembryoplastic neuroepithelial

tumor of the pineal region などに見られる。

tumor，pineocytoma など，多くの腫瘍で見られる。

渦紋状配列 whorled cell arrangement は髄膜腫に

巨細胞 giant cell は giant cell glioblastoma の他，見られる渦巻き状，タマネギ状（onion‑likeformation）

glioblastoma，subependymal giant cell astrocytoma，の配列である（図10Ａ）。各種の meningioma に特徴

pilocyticastrocytoma，pleomorphicxanthoastrocytoma，的に見られる。

angiomatous meningioma などにも見られる（図10

核の柵状配列 nuclear palisading は腫瘍細胞の核が横一列に並ぶ構造で schwannoma に出現する（図
10Ｂ）
。

Ｆ）。
ラブドイド細胞 rhabdoid cell は偏在する異型核と好酸性の細胞質封入体を持つ丸みのある細胞である

二細胞パターン two cell pattern は大型の腫瘍細胞（図10Ｇ）。Atypical teratoid/rhabdoid tumor（AT/と小形リンパ球が腫瘍内で共存するパターンであり，，rhabdoid meningioma，malignant rhabdoid
RT）germinoma に見られる（図10Ｃ）。

tumor，meningothelial meningioma で出現する。

二 相 性 パ タ ー ン biphasic pattern は 腫 瘍 細 胞 がローゼンタール線維 Rosenthal ﬁber は強い好酸性

充実性に配列する領域と，細胞間に水腫を伴うスポを示すソーセージ状ないし棍棒状の構造物である（図ン ジ 状 の 領 域 が 交 互 に 出 現 す る 像 で，pilocytic

10Ｈ）。Pilocytic astrocytoma によく見られる。また

astrocytoma に見られる。Schwannoma に見られる

一 部 の diﬀuse astrocytoma で は 大 量 の Rosenthal

Antoni A pattern と Antoni B pattern も一種の二相

ﬁber が出現するものがある。

性パターンである。

好酸性顆粒小体 eosinophilic granular bodyは内部

3) 核と細胞質の所見に微細な好酸性顆粒を含む類円形の構造物である（図脳腫瘍の腫瘍細胞には特徴的な形態が現れるものが176

10Ｈ）。 Pilocytic astrocytoma と pleomorphic
信州医誌 Vol. 61

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図10 脳腫瘍の組織パターン，細胞所見，間質所見。Ａ：渦紋状配列 whorled cell arrangement，transitional meningioma。Ｂ：核の柵状配列 nuclear palisading，schwannoma。Ｃ：二細胞パターン two cell pattern，germinoma。
Ｄ：蜂巣構造 honey combed structure，oligodendroglioma。Ｅ：明細胞 clear cell，hemangioblastoma。Ｆ：巨細胞 giant cell，giant cell glioblastoma。Ｇ：ラブドイド細胞 rhabdoid cell，atypical teratoid/rhabdoid tumor。Ｈ：
ローゼンタール線維 Rosenthal ﬁber と好酸性顆粒小体 eosinophilic granular body，pilocytic astrocytoma。Ｉ：牡鹿角状血管 stag‑horn vessels，solitary ﬁbrous tumor。

xanthoastrocytoma に見られる。
4) 間質の所見
脳腫瘍では間質の所見といえども診断のヒントになり，あるいは悪性度の評価項目になるものがある。

石灰沈着 calciﬁcation は腫瘍組織内に大小の石灰沈着が生じたものであり，一般的に増殖の緩徐な腫瘍 に 見 ら れ る。Oligodendroglioma，subependymal
giant cell astrocytoma，glioneuronal tumors，epen-

微小血管増殖 microvascular proliferation は腫瘍

dymoma，subependymoma，choroid plexus papil-

内の小血管において，血管壁を構成する細胞が増殖し，loma，craniopharyngioma，meningioma， menin-

重層化して壁の厚い血管を作るものである。血管のgioangiomatosis， mature teratoma， calcifying

塊が形成されそのなかに複数の内腔を持つ糸球体係

pseudoneoplasm of the neuroaxis などに認められる。

蹄類似の構造が出現することもある。Glioblastoma，

砂粒体 psammoma bodyは同心円状の層板構造を

anaplasticoligodendroglioma，anaplasticependymoma

持つ小体で，髄膜腫の渦紋状配列が石灰沈着したものなどに認められる。

である。多くの meningioma で認められる。

牡鹿角状血管 stag‑horn vessels は壁の薄い静脈性線維形成 desmoplasia は腫瘍内に膠原線維や細網の血管が鹿の角のような枝分かれを示したものである線維が形成される反応である。Desmoplastic/nodu-（図10Ｉ）。Hemangiopericytoma，solitaryﬁbroustumor，

lar medulloblastoma，CNS neuroblastoma，des-mesenchymal chondrosarcoma などで見られる。

moplastic infantile ganglioglioma/astrocytoma，No. 3, 2013

177

第９回

信州 NeuroCPC

図11 脳腫瘍の免疫染色と FISH 法。Ａ：血管内皮細胞の核には INI‑1蛋白の陽性反応が見られるが，atypical teratoid/
rhabdoid tumor の腫瘍細胞核は陰性である。INI‑1免疫染色。Ｂ：イソクエン酸脱水素酵素の変異蛋白（mIDH1R132
H）に対する免疫染色では，腫瘍細胞の核と細胞質が陽性である。図中央の血管内皮細胞はこの変異を持たないので，
免疫染色陰性となる。Ｃ：FISH 法により示した ETANTR における染色体19q13.42の増幅。赤：19q13.42プローブ，
緑：19p13.11プローブ。
（写真提供：信澤純人）。

pleomorphic xanthoastrocytoma などに見られる。

顕微鏡的検索が必須となっている。したがって将来に壊死巣を囲む柵状配列 pseudopalisading around

わたって研究資産を蓄積するために，生検時に一部のfoci of necrosis は比 的小さな壊死巣を取り囲んで，組織片を電子顕微鏡用として固定し保存することの重腫瘍細胞が放射状，柵状に並ぶ所見である。Gliob-

要性にはいささかの変化もない。

lastoma で特徴的に見られるほか，medulloblastoma，
anaplastic oligodendroglioma でも稀に出現する。
免疫染色，電顕，遺伝子異常の検索

脳腫瘍の発生に遺伝子異常が関与していることは，様々な腫瘍型において明らかにされてきている。さらに腫瘍型ごとに特徴的な異常が存在することが多くの脳腫瘍の病理診断では免疫染色が必須といって差し腫瘍で明らかにされつつあり，遺伝情報を病理診断に支えない。細胞由来の推定，細胞増殖能の評価，遺伝

応用する試みも盛んになって来た。特に，組織切片上子変異の検出（図11Ａ，11Ｂ），薬剤感受性の評価なで細胞遺伝学的情報を得ることができる FISH 法はど，その応用範囲は極めて広くなっている。さらに現

脳腫瘍病理診断でもとりわけ有用である。FISH 法で在でも次々と新しい抗体やマーカーが登場し，診断上解析可能な異常としては，oligodendroglioma におけでの免疫染色の重要性が増している。免疫染色では使る染色体1p と19q の共欠失，pilocytic astrocytoma

用する抗体の選択と評価法が極めて重要である。それにおけるBRAF/KIAA1549遺伝子増幅，glioblastoma

ぞれの抗体の特性を良く理解し，その染色結果を適正における EGFR 遺伝子増幅，AT/RT における染色に評価しないと思わぬ陥穽におちいりかねない。もし体22モノソミーまたは22q欠失，上衣芽腫とETANTR

病理組織像から得られた推論と免疫染色の結果に解離における染色体19q13.42の増幅（図3Ｃ）などがある。

がある場合，組織像の見直しや，他の種類の抗体によ

また，異常を来した遺伝子によって産生される変異蛋る再検討を行うなど，慎重な検索が必要である。脳腫白（図11Ｂ）や，遺伝子異常を反映する蛋白の量的異瘍の病理診断に頻繁に用いられる抗体を表に示す（表常（p53蛋白核内蓄積，INI‑1蛋白の消失（図11Ａ）

１）。

など）は免疫染色でも検出可能である。

かつては診断の目的で脳腫瘍生検時に電顕的検索が診断書の作成頻繁に行われていた。しかし免疫染色の普及とともに脳腫瘍検体を病理学的に検索して病理診断を下し，

最近では電子顕微鏡の利用は著しく減少している。

それを病理診断書として臨床医に報告することになる。

現 在 で も 下 垂 体 腺 腫 で は WHO分 類 の 腫 瘍 名 に 電

この病理診断書には，病理診断のほか，病理学的所見

顕でしか 得 ら れ な い 情 報（ densely granulated ，とコメントが記述される。
「病理診断」は臨床的・神sparsely granulated ）が取り入れられているが，

経画像的情報を背景として，病理学的検索によって得多くの病理検査室では電顕的検索を行っていないので，られた所見を素材とし，それを WHO 分類の診断基WHO 分類の方に無理があると言わざるをえない。一準に照らして論理的に考察した結論である。具体的に方，脳腫瘍の研究目的では電子顕微鏡がいまなお使わ

は腫瘍名，WHO grade，採取部位，採取法をこのなれており，特に新規の腫瘍概念の樹立のためには電子かに記述する。一般的には英語を用いて，たとえば，

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信州医誌 Vol. 61

第９回
表１

信州 NeuroCPC

脳腫瘍の病理診断に頻用される腫瘍マーカー

腫瘍組織型

免疫染色マーカー

星細胞系腫瘍

GFAP, S‑100P, Olig2, nestin, vimentin, p53, EGFR, mIDH1

傍突起膠細胞系腫瘍

Olig2, mIDH1, S‑100P, GFAP, nestin

傍突起星細胞系腫瘍

Olig2, mIDH1, S‑100P, GFAP, nestin

上衣系腫瘍

GFAP, S‑100P, vimentin, EMA, CD99

脈絡叢腫瘍

S‑100P, transthyretin, cytokeratin, vimentin, podoplanin, GFAP

その他の神経上皮性腫瘍

GFAP, S‑100P, vimenitn, EMA, cytokeratin, CD34

神経細胞性・神経膠細胞性腫瘍

synaptophysin, MAP‑2, NFP, NeuN, GFAP, S‑100P, class‑ β‑tubulin

松果体実質腫瘍

synaptophysin, NFP, chromogranin A, class‑ β‑tubulin, tau, PGP9.5, serotonin,
retinal S‑antigen

松果体部乳頭性腫瘍

cytokeratin, vimentin, S‑100P, NSE, MAP2, NCAM, transthyretin, synaptophysin,
chromogranin A, EM A

髄芽腫，PNET

synaptophysin, NFP, NeuN, M AP2, class‑ β‑tubulin, GFAP

異型奇形腫様・ラブドイド腫瘍

vimentin, EM A, aSM A, INI‑1 (negative), GFAP, cytokeratin, NFP

シュワン細胞腫

S‑100P, laminin, Leu‑7, Schwann/2E, GFAP

髄膜腫

EMA, vimenitn, CEA, cytokeratin, S‑100P, E‑cadherin, progesterone receptor

血管周皮腫

vimentin, factor XIIIa, CD34, Leu‑7, desmin, aSMA, cytokeratin

血管芽腫

vimentin, inhibin A, S‑100P, D2‑40, brachyury

悪性リンパ腫

CD3, CD5, CD10, CD20, CD79a

胚細胞性腫瘍

PLAP, c‑kit, Oct4, D2‑40, HCG, AFP, cytokeratin, CD30

下垂体腺腫

pituitary hormones, cytokeratin, S‑100P, GFAP, p53

頭蓋咽頭腫

cytokeratin, beta‑catenin

紡錘形膨大細胞腫

vimentin, S‑100P, EM A, galectin‑3, anti‑mitochondria, GFAP, bcl‑2

diﬀuse astrocytoma，WHO grade;left temporal

lobe，excisionなどと書く。ただし全ての症例がWHOの積極的な意思疎通を心がけることが望まれる。
おわりに分類にぴったりと当てはまるわけではないので，その脳腫瘍の発生頻度は人口10万人あたり年間13人程場合には特徴的な病理学的所見を引用した診断（いわ度と，決して高いものではない。しかし，その中にはゆる 所見診断 ）を利用することもやむを得ない。

130種類以上の腫瘍型が含まれており，その病理診断「病理学的所見」の欄は客観的な事実のみを記述する。

は容易ではない。たとえ良性と言われる脳腫瘍でも，具体的には病理検体の肉眼所見，弱拡大の所見（細胞

中枢神経機能の障害する点では悪性脳腫瘍と共通して密度や周囲組織との境界など），中拡大の所見（細胞おり，その治療の基礎となる病理診断は重要である。

配列の特徴，組織パターン，間質の所見など），強拡

本稿では脳腫瘍の病理診断における基本的事項をまと大の所見（核と細胞質の詳細，異型の程度など）およめた。脳腫瘍の病理診断を行う病理医にとって一助とび免疫染色の結果，細胞遺伝学的検索結果などを記述

なれば幸いである。

する。この所見欄に診断者の考えや意見を書くことは参考文献

一般的には好ましくない。「コメント」の欄には，診

1. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee

断に至った思考過程や診断根拠などを説明する。また，

WK (eds) :WHO Classiﬁcation of Tumours of

腫瘍型に関する病理学的説明や，適切な治療法，予後

the Central Nervous System. 4th Ed, IARCに関する推測などを記述することも推奨される。さらに，問題点や疑問点があればそれも記述し，臨床医とNo. 3, 2013

Press, Lyon, 2007
2. 日本脳神経外科学会, 日本病理学会（編）
：臨
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第９回

信州 NeuroCPC

床・病理 脳腫瘍取扱い規約―臨床と病理カラーになることが多いのですけれども，完全にスイッチ

アトラス. 金原出版, 東京, 2010（交代）するのかどうかは不明です。と言いますのは，

3. 河本圭司, 吉田純, 中里洋一（編）：日本脳腫瘍

元々astrocytoma 細胞が vimentin を発現していたけ

病理学会（編）, 脳腫瘍臨床病理カラーアトラ

れども，GFAP がなくなって vimentin がより高く見ス, 第３版. 医学書院, 東京, 2009

えるだけなのではないか，という可能性もあるかと思

4. 青笹克之, 中里洋一（編）：脳腫瘍（癌診療指針

います。high grade glioma では GFAP を発現しないのための病理診断プラクティス）. 中山書店, 東細胞が増えることは確かですが，それが vimentin に

京, 2012

取って代わったのかどうかは検討する必要があると思5. Burger PC, Scheithauer BW : Tumors of the

います。

Central Nervous System (AFIP Atlas of

小 林：oligodendroglioma と oligoastrocytoma と はTumor Pathology, 4th series, fasc. 7). Amer-

Olig2の陽性率で鑑別すると言われましたが，陽性率

ican Registry of Pathology,Washington,D.C.,が低い場合でも，HE 染色標本で両方の成分がある場

2007

合は oligoastrocytoma と診断されるのでしょうか。

6. Perry A, Brat DJ : Practical Surgical Neur-

一 方，oligoastrocytoma で も oligodendroglioma の

opathology:A Diagnostic Approach.Churchill

成分と astrocytoma の成分が混在している場合，部Livingstone, Philadelphia, 2010

分的にはoligodendrogliomaばかり，astrocytomaばかりに分かれた場合と，区別はどうすればいいのでしょ特別講演についての討論

うか。

質問/コメント：中山 淳（信大大学院・分子病理学），

中 里：oligodendroglia の 成 分 が ど の ぐ ら い あ れ ば

小林辰也（信大・脳神経外科）

oligoastrocytomaと言い，何％以下ならastrocytoma

中山：MIB‑1の免疫染色は固定や染色条件等の違いにするのか，についてはコンセンサスが得られていま

により，多少の施設差があるように思います。先生がせん。脳腫瘍取扱規約では10％と一応書いてありまご紹介されました PHH3（Phosphohistone‑H3）はす。oligodendroglia 成分が10％以上あれば oligoas-

陽性細胞が明瞭に染色されており，とても有用な染

trocytoma にする，10％ 以下であれば astrocytoma

色と拝察いたしました。将来，M IB‑1免疫染色からにする，というように暫定的に数値を出したのです

PHH3免疫染色に代わるようなことがあるのでしょう

けれども，それが正しいかどうかは検証する必要がか。

あると思います。1p19q の deletion の有無は Olig2の中里：PHH3は有益な染色だと思いますがまだそれ陽性率に関連があり，陽性率は oligodendrogliomaかほど普及しておりません。世界的なスタンダードは

oligoastrocytoma なのかを見極める際に役に立ちそMIB‑1index であり，今まで M IB‑1で積み重ねられうですので，今後 Olig2の陽性率を多くの症例で調べてきたデータが沢山あります。それが捨てられて新して，診断に有益かどうかを確認する必要があるのでは

い PHH3に す ぐ に 代 わ る と は 思 え ま せ ん。し か しないかと思っています。

徐々に PHH3も使われていくと思います。使ってみ以上ると PHH3の問題点が出てくるかもしれませんので，両方使っていくのが良いと思います。
中 山：astrocytoma で は 悪 性 度 が 高 く な り ま す と

信州 NeuroCPC 問い合わせ・連絡先：

GFAP の陽 性 率 が 下 が り，逆 に vimentin の 陽 性 率

信州大学医学部神経難病学講座

が 高 く な る 傾 向 が あ る か と 思 い ま す。GFAPか ら（キッセイ薬品寄附講座）

vimentin へのスイッチングに関する分子メカニズム小栁（おやなぎ）清光

についてはどの程度判っているのでしょうか。
中里：astrocytoma に比390‑8621 長野県松本市旭 3‑1‑1

すると glioblastoma では

電話 :0263‑37‑3185 ファクス :0263‑37‑3186

GFAP の発現が少なく，その陽性率は10〜30％位し電子メール : k123ysm＠shinshu‑u.ac.jp

かありません。glioblastoma では vimentin は強陽性

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