昭和47年３月31日第三種郵便物認可（毎月１回25日発行）福井県医師会だより

第585号

平成22年２月25日発行

No. 32

番外編⑤
福井県糖尿病対策推進会議

幹事番度行弘さて、その後２型糖尿病でも同様の成績が報Ｑ．最近よく耳にする「レガシー（遺産）効果」

告されることになります。すなわち新規２型糖とは何ですか？

尿病患者における血糖コントロールと合併症
A． ま ず DCCT/EDIC（Diabetes Control andの関係を10年以上にわたって調査した UKPDS

Complication Trial/ Epidermiology of Diabetes（United Kingdom Prospective Diabetes

Interventions and Complications）研究（文献１）

Study：UKPDS）のその後の解析結果が2008の成績が、「レガシー（遺産）効果」または「メ年 NEJM に発表されたのです（文献２）。本研

タボリック・メモリー（代謝の記憶）｣ という言

究の強化コントロール群と従来コントロール

葉の端緒になったと考えてよいと思います。そも群間で UKPDS 終了時に認められた HbA1c のそもこの研究の基になった DCCT 研究は、しっ差（7.0 vs 7.9％）は終了後１年間で消失し、かりとインスリンを用いて良好な血糖コントロー両群とも7.7％前後に収束しました。そして、ルをすれば糖尿病合併症の発症や増悪が抑制さUKPDS 終了後約10年してから、合併症がどうれるかという疑問に対して、１型糖尿病の患者なっているかが改めて調査されました。結果は（アメリカ1,440名ほど）の協力のもとに、この仮細小血管症、心筋梗塞、糖尿病関連死、総死説が正しいかどうかをおおよそ９年かけて検証

亡どれを調べても、UKPDS 時代の強化コントした研究です。結果は「正しい」ということでロール群の患者の方が統計学的に有意に発症しした。すなわち、インスリンで良好な血糖コントにくいことがわかりました（各々 24%、15％、ロールを続ければ合併症の発症および増悪が抑17％、13％；すべて p<0.01）。特に心筋梗塞、制できるということです。さて DCCT 研究終了

糖尿病関連死、総死亡の３項目に関しては、本後、DCCT 時代の「厳格な血糖コントロール群」研究終了時には認められず、終了後10年目のは DCCT 時代の平均6.5年間の HbA1c 7％から、解析で初めて有意差が得られました。このことその後の11年間は８％で、同様に DCCT 時代

は、「血糖コントロールが大血管症や死亡率のの「通常のコントロール群」は HbA1c 9％から改善に及ぼす効果は10〜20年の年余を経て現8％に下がった状態で推移しました。さて、問題れうる」ということを物語っています。著者の糖尿病合併症は網膜症、腎症、大血管症（心の Holman らはこの現象をはじめてより文学的筋梗塞、脳卒中など）どれを調べても、DCCTに「レガシー（遺産）効果」という言葉で表現時代の「厳格な血糖コントロール群」でより有したわけです。この現象の発症機序に関して意に少ないことがわかりました（各々60〜77%、は不明な点が多いのですが、①高血糖により53〜86％、42〜57％；p<0.001〜0.02）。これが産生された終末糖化産物（advanced glycation

DCCT/EDIC 研究の画期的な内容であり、これendproducts；AGE）の細胞内蓄積、②長期には、｢あたかも過去6.5年間の良好な血糖コントわたる厳格な血糖コントロールが腎症の進展をロールの影響がその後も、少なくとも11年間は抑制し、このことがいわゆる心腎連関を通じて、続いている｣ という解釈につながります。この現長期的な心血管障害発症抑制につながった可能象は本研究の発表当時 ｢メタボリック・メモリー性、などが推測されています。
一方、脂質、特に LDL- コレステロールに（代謝の記憶）｣ と呼ばれました。
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関 し て は ASCOT-LLA（Anglo-Scandinavian

ル群」に比べ、HbA1c が0.8％も高かったといCardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering

う事実があり、この血糖コントロールによる「レArm）の2.2年延長観察時の成績が2008年 Eurガシー（遺産）効果」が両群の違いを帳消しHeart J に発表されました（文献３）。本試験にした可能性は否定できません。一方、2006

は糖尿病を含めた心血管危険因子３つ以上をも年 NEJM に発表された TROPHY（the trial ofつ130mg/dl 前後とそれほど LDL コレステロー

preventing hypertension） 試 験（ 文 献 ５） でル値が高くない高リスク高血圧患者にアトルバ

は血圧130〜139/85〜89mmHg の正常高値血

スタチン10mg/ 日とプラシボを3.3年間内服さ圧を示す対象（約８割はメタボリックシンドせたところ、1次エンドポイントの非致死的心ローム患者でした）を最初の２年間はプラシボ、筋梗塞＋致死的冠動脈疾患が35％も有意に下もしくは ARB であるカンデサルタン投与の２がったという「積極的脂質低下療法」の意義を群に無作為に振り分け、３年目以降の２年間は示した先駆け的な研究でした。さてこの本研究

どちらの群にもプラシボを引き続き投与したと終了後、2.2年後に再度調査した結果、スタチころ、ARB 投与後速やかに約10mmHg 低下しン群とプラシボ群で LDL コレステロール値はた ARB 投与群の収縮期血圧は、ARB 中止２90mg/dl 前後と全く変わらなくなったに係わ年経過しても2.0mmHg 低いままでした。このらず、１次エンドポイントは本試験終了時と同ことより一部の RAS 抑制薬には血糖や脂質程じ36％低下したままでした。スタチンによるではないにせよ、いわゆる「レガシー効果」様

このような「レガシー効果」を示唆する報告はの作用があり、この機序として「早期からの過去にも多く見受けられます。その機序として、

組織 A Ⅱ低下による血管のリモデリング抑制」

早期からのスタチン投与による「プラーク安定等が推定されています。
最後に多因子介入研究では血糖コントロー化作用」等が推測されています。
他方、血圧に関しては UKPDS10年追跡研究

ル、血圧、脂質、喫煙等２型糖尿病患者160名と同様の解析が行われましたが（文献４）、血のもつ多くの危険因子を同時かつ積極的に前圧コントロールの「レガシー効果」は全く認め向き介入を行ったデンマークの Steno- ２研究られませんでした。しかし、ここで「厳格な血（文献６）では、7.8年間で複合心血管イベント圧コントロール群」は「通常の血圧コントロー発症率が強化療法群で通常療法群に比し、実図１ Steno-2における心血管イベントの累積発症率― 75 ―

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表１ 糖尿病に関連したレガシー効果（まとめ）に53％（P=0.008） 低 下 し ま し た が、 こ の 介

薬を優先的に使用すべきであり、この効果は仮入試験終了5.5年間の延長追跡調査の結果がそにその後介入を緩和させても年余にわたり持続の後に報告されました（文献７）。ここでは通しうる「レガシー効果」をもつ、という確から常療法群に対するその後のスタチン投与によしいメッセージであるように思われます。

り LDL-C 値は両群共に70mg/dl 台を達成したにかかわらず、複合心血管イベント発症率が

文献１：Nathan DM et al: N Eng J Med 22:2643-2653, 2005
文献２：Holman RR et al: N Eng J Med 359:1565-1576, 2008
文献３：Sever PS et al: Euro Heart J 29: 499508, 2008
文献４：Holman RR et al: N Eng J Med 359:1577-1589, 2008
文献５：Julius S et al: N Eng J Med 354: 16851697, 2006
文献６：Gade P et al： N Eng J Med 348:383393,2003
文献７：Gade P et al： N Eng J Med 358:580591,2008

通常療法群に比し強化療法群で、更に59％（P＜0.001）まで低下し（図１）、ひいては総死亡率が46％（P=0.02）有意に低下しました。このように、LDL-C 低下療法を始めとした多危険因子介入効果は年余を経てより強力な「レガシー効果」を生み出す可能性が示されました。
以上の糖尿病にまつわる「レガシー効果」について著者なりにまとめたのが表１です。結論
として言えることは血糖値、脂質、血圧値は「より早期から積極的に正常化を図ること」が重要であり、この際、血糖値についてはどの系統の薬剤をより優先すべきかはいまだエビデンスに乏しいのが現状ですが、特に脂質管理に関してはスタチンを、血圧管理に関しては RAS 抑制― 76 ―