日呼吸誌●症9（3），2020

205

例

ミコフェノール酸モフェチルが奏効した
抗 MDA5 抗体陽性急速進行性間質性肺炎の 1 例
岩井亜美

辻野和之

山本悠司

久下朋輝原伶奈木田博

要旨：症例は進行する呼吸不全を呈する 75 歳男性．抗 MDA5 抗体陽性間質性肺炎と診断しステロイド，タクロリムス（tacrolimus）の内服に加え経静脈シクロホスファミド（intravenous cyclophosphamide）を開始したが，静脈投与直後に酸素化不良を伴う発熱を繰り返し，同薬剤を中止した．代替薬にミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）を導入後，フェリチン，KL-6，SP-D 等の病勢マーカーと呼吸状態は改善し，自宅退院が可能となった．同疾患に対するミコフェノール酸モフェチルの有効性・安全性は定まっておらず，過去文献のレビューを加え提示する．
キーワード：間質性肺炎，抗 MDA5 抗体，皮膚筋炎，ミコフェノール酸モフェチル
Interstitial lung disease, Anti-MDA5 antibody, Dermatomyositis,Mycophenolate mofetil (MMF)緒

言

筋炎症状に乏しい皮膚筋炎である clinically amyopathic

後に一時的に自宅退院が可能となった症例を経験した．
同疾患への MMF 使用症例の過去文献のレビューを加え報告する．

dermatomyositis（CADM）は，治療抵抗性で予後不良症の急速進行性間質性肺炎（rapidly progressive intersti-例

tial lung disease：RP-ILD）の合併が多く，近年抗 MDA5患者：75 歳，男性．

抗体が特異的な診断マーカーとして報告された．ステロ

主訴：咳嗽，体重減少．

イド，カルシニューリン阻害薬，経静脈シクロホスファ

既往歴：胆管炎．

ミド（intravenous cyclophosphamide：IVCY）による強生活歴：喫煙 10〜20 本/日×55 年間（20〜75 歳）．

力な免疫抑制治療を行っても一部の症例では予後が悪

現病歴：20XX年 1 月中旬より増強する乾性咳嗽と 2 ヶく，また IVCY は血液毒性等の副作用から継続が困難な月で 6 kg の体重減少を主訴に，3 月中旬に当院を紹介受ことも多い．ミコフェノール酸モフェチル（mycopheno-診した．胸部 CT 検査で両側下葉胸膜直下優位の浸潤影

late mofetil：MMF）は活性型の T細胞，B細胞と線維芽を認め（Fig. 1 上段），肺炎を疑い抗菌薬を投与するも，細胞の増殖を抑制する薬剤であり，膠原病合併間質性肺さらに労作時呼吸困難と微熱が出現した．7 日後の胸部炎への有効性が期待される薬剤であるが，抗 MDA5 抗体

CT 検査で同陰影が増強し（Fig. 1 下段），亜急性に進行陽性間質性肺炎に対しては使用報告自体が少ない．

する間質性肺炎が疑われ，同日に入院した．

今回我々は，副作用により IVCY継続投与が困難であっ

初診時現症：身長173cm，体重57kg，血圧120/75 mmHg，た抗 MDA5 抗体陽性 RP-ILD に対して MMF を併用した，呼脈拍 102/min・整，体温 37.1℃，SpO2 90％（室内気）ところ，病勢マーカーと呼吸状態の改善を認め，高流量

吸数 28 回/min． 前額部， 項部と耳介に紅斑を認めた．

鼻カニュラ（high-ﬂow nasal cannula：HFNC）から離脱

両側膝関節の伸側に Gottron 徴候を認めた．胸部聴診上は両側肺底部に乾性ラ音を認めた．徒手筋力検査は正常

連絡先：辻野 和之〒 560‒8552 大阪府豊中市刀根山 5‒1‒1
国立病院機構大阪刀根山医療センター呼吸器内科（E-mail: tsujino.kazuyuki.bh@mail.hosp.go.jp）（Received 20 Nov 2019/Accepted 8 Jan 2020）

で，筋力低下は認めなかった．
初診時検査所見（Table 1）：KL-6，LDHが上昇していた．
胸部単純 X 線検査：両側肺底部に網状影を認めた．
胸部 CT（Fig. 1）：初診時（上段），両側下葉胸膜直下優位の浸潤影を認め，7 日後（下段）には同陰影が増強

206

日呼吸誌

9（3），2020

Day −7Day −7

Day 1

Day 1

Fig. 1 Chest computed tomographic (CT) scan shows that, on a background ofcentrilobular emphysema, subpleural consolidation and ground glass attenuation
were predominantly observed in the lower lobes and were gradually worsening
between 7 days before (Day −7) and one day after (Day 1) the hospitalization.

Table 1WBCNeuLym
EosBasMon
RBC
HbHtPlt
CRPESR
BNP
Ferritin
KL-6SP-D
sIL-2R

5,810 /μL
67.2 %
27.7 %
0.1 %
0.7 %
3.3 %
473×104 /μL
15.8 g/dL
46.8 %
39.5×104 /μL
5.32 mg/dL
79 mm/ ｈ13.2 pg/mL
1,500 ng/mL
1,398 U/mL
90 ng/mL
1,460 U/mL

Laboratory ﬁndings on admission

TPAST
ALT
γ -GTP
LDH
CK
BUN
Cre
NaK
Cl
Aldolase

8.1 g/dL
87 U/L23 U/L
69 U/L641 U/L
189 U/L
12.2 mg/dL
0.98 mg/dL
134 mmol/L
4.1 mmol/L
95.4 mmol/L
19 U/LAPTT
PT-INR
PT（％）
Fib
FDP
D-dimer

32.7 sec1.01
98 %
604.2 mg/dL
12.3 μg/mL
4.07 μg/mL

IgE
RF
anti-CCP antibody
ANA
anti-SS-A antibody
anti-SS-B antibody
MPO-ANCA
PR3-ANCA
anti-ARS antibody
anti-DNA antibody
anti-RNP antibody
anti-Sm antibody
anti-Scl-70 antibody
anti-MDA5 antibody
antibody
antibody
antibody

2,635 IU/mL＜5.0 IU/mL
0.6 U/mL＜×40＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL＜1.0 EU＜3.5 EU＜25 EU＜12 IU/mL
negative
negative＜1.0 U/mL＞150 index＜×40negative
negative

Arterial blood gas analysis（room air）
7.499
pH27.3 Torr
PaCO254.8 Torr
PaO221 mmol/L
HCO3−BE−0.6 mmol/L
Abnormal values are underlined.

した．
骨格筋 CT：異常を認めなかった．

針筋電図検査：筋原性変化や脱神経所見を認めなかった．
臨床経過（Fig. 2）：身体所見と胸部 CT経過からCADM

MMF が奏効した抗 MDA5 抗体陽性間質性肺炎の 1 例

207

Fig. 2 Clinical course of this patient. PSL: prednisolone, mPSL: methylprednisolone, TAC: tacrolimus, IVCY: intravenous
cyclophosphamide, HFNC: high-ﬂow nasal cannula, MMF: mycophenolate mofetil.

合併 RP-ILDを疑い，メチルプレドニゾロン（methylpred-内服を開始したところ，呼吸状態は緩徐に改善し，フェnisolone）1 g/日を 3 日間投与した後， プレドニゾロン

リチン，KL-6，SP-D値も並行して改善を得た．第 117 病（prednisolone）40 mg/日の内服を開始した．第 10 病日

日には HFNCから離脱し，第 127 病日に自宅へ退院した．に抗 MDA5 抗体陽性が判明し，翌日からプレドニゾロン

退院後は往診医による在宅酸素療法ならびに投薬管理を60 mg/日，タクロリムス（tacrolimus，目標トラフ値 5〜受けていたが，第 143 病日に発熱・呼吸困難を主訴に当10 ng/mL），IVCY 500 mg/2 週の 3 剤併用療法 1） を開始院に緊急入院した．胸部単純 X 線検査にて左上肺野に浸したが，以後も緩徐に呼吸状態が悪化し，第 25 病日より潤影を認め，肺炎と診断した．非侵襲的人工呼吸器によHFNCでの呼吸管理を開始した．4 回目と 5 回目の IVCYる呼吸管理のもと，抗菌薬加療・ステロイドパルス療法

投与数時間後に呼吸状態の悪化と発熱を認め，IVCY のを施行するも呼吸状態の改善を得られず，13 日後に死亡副作用を疑い同薬剤の投与を中止した．その後も呼吸状した．

態は悪化した．
Polymyxin B-immobilized ﬁber column-direct hemo-考

察perfusion（PMX-DHP）治療や血漿交換も考慮したが 2）3），皮膚筋炎合併間質性肺炎において，筋炎症状がないこ

侵襲的な処置は希望されず，IVCYの代用薬として MMFと，抗 MDA5 抗体陽性，血清フェリチン高値，高齢，呼の使用を提案した．保険適用外薬剤であり，同疾患に対吸不全，CT 検査での下葉の浸潤影やすりガラス陰影はする有効性・安全性の報告も未だ少ないため，書面同意

予後不良因子とされる1）2）4）5）．特に抗 MDA5 抗体陽性でと院内倫理委員会の承認を得た．第 87 病日から MMFの呼吸不全を合併する場合の死亡率は 15 例中 13 例と高率

208

日呼吸誌

Table 29（3），2020

Literature review of 35 cases of anti-MDA5 antibody-positive interstitial pneumonia treated with MMF
CaseILD
Timing
Age/Sex/RaceNo.
pattern of MMF

References＊

Previous therapy

Clottu, et al a）

168/F/NAC

2ndGirard, et al b）
Tsuchiya, et al c）
Gerfaud-Valentin, et al d）
Shima, et al e）
Takada, et al f）
Lee, et al g）
Parperis, et al h）

23
4
5
6
7
835/M/NA
55/F/Asian
58/F/NA
29/F/Asian72/F/Asian
51/M/Asian
64/M/WhiteC
R
NAC
R
CC

2nd2ndMT
1st
1st
2nd
1stGil, et al i）

927/M/White

C

2nd10
11
12

46/F/African
59/M/Asian
71/F/Asian

R
R
R

22nd
2nd

CS, IVIG, IVCY, TAC, CsA,MMF, HCQ, RTX
CS
CS, IVCY, TAC
CS
――CS
―
CS, MTX, HCQ, IVCY, IVPG,AZA
CS
CS, CsA, IVCY, CY
CS, IVCY, RTX, CsA

Hoa, et al m）

13
14
15
16
17
18

50/M/White
35/M/Asian
41/M/Asian
55/F/Asian
48/F/White
61/F/White

R
R
RRC
R

1st
1st
1st
MT
2nd1stSultan, et al n）
Sugimori, et al o）
Patel, et al p）
Mijares, et al q）

19
20
21
22

23/F/Hispanic
43/M/Asian
55/M/African
47/M/Haitian

RRRC

1st
2nd
2ndMT

Huang, et al r）

23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33

52/M/White
54/F/Asian
59/F/White
58/F/White
44/F/White
21/F/Indian
31/M/Asian
27/F/Asian
59/F/Asian
51/F/White
59/M/Asian

R
R
R
R
R
C
C
CC
CC

MT
MT
MT
1st
1st
1st
1st
1st
2nd
1st
1st

Chino, et al s）

34
35

64/F/Asian
63/M/Asian

RR

NA
2ndNACS

75/M/AsianR2nd

CS, TAC, IVCY

Hershberger, et alHayashi, et al k）
Tokunaga, et al l）

This casej）

ndTherapy during orafter MMF

Durationprior toOutcome†MMF(months)

CS

7I

CS, IVIG, IVCY, AZA, RTX
CS, TACCS
CS, CsA
CS, CsA
CS, IVIG
CS

several5NA0020NA
II
I
DII

IVIG

4D

RTX
CS, CsA
CS, CsA, TAC, RTX

NA
22I
I
D

CS, MMF――
CS, RTX, TAC, IVIG, HCQ
CS, MTX, HCQ―

CS, TAC, HCQ
CS, HCQ
CS, AZATAC
CS, IVCY, HCQ
CS, TAC

000NA240I
I
II
I
I

―
CS, TAC, IVCY
CS, IVCY, RTX
CS

ECMO, CS, RTX, IVIG
CS, TAC, IVIG
CS, TAC
CS

02
NASeveral

DIDNANANA
NA000
NA0NA00

NAIIDDII
NAII
NA

NA
IVCY, IVIG, TAC, PMX-DHP

NA
0DI

CS, TAC

3D

CS, CY, RTX, ECMO, LT
TAC
CS, IVIG, CY, RTX, ECMO, LT
TAC
CS, CY, ECMO, LT
TAC―
CS, CY, CsA, RTX―
CS, RTX―
CS, AZA, TAC―
CS, IVIG, MTX―
IVIG, AZA, RTX, TAC
CS, HCQ, AZA, CsA
RTX―CS, MTX, AZA, IVIG, P-Ex, EP―
CS, IVIG

Abbreviations
NA: not available, M: male, F: female, ILD: interstitial lung disease, C: chronic interstitial lung disease, R: rapidly progressive interstitial lung disease,
1st: ﬁrst line therapy, 2nd: second line therapy, MT: maintenance therapy, CS: corticosteroids, MMF: mycophenolate mofetil, IVCY: intravenous cyclophosphamide, TAC: tacrolimus, CsA: cyclosporine, CY: cyclophosphamide, IVIG: intravenous immunoglobulins, HCQ: hydroxychloroquine, RTX:rituximab, AZA: azathioprine, MTX: methotrexate, IVPG: intravenous prostaglandins, LT: lung transplant, ECMO: extra-corporeal membrane oxygenation, P-Ex: plasma exchange, EP: epoprostenol, PMX-DHP: polymyxin B-immobilized ﬁber column-direct hemoperfusion, I: improved, D: dead.
Classification by outcome(1) A case was classiﬁed as ʻI (improved)ʼ if the report contained any of the following statements/terms regarding the patient outcome: ʻstable,ʼ ʻwellcontrolled,ʼ ʻimprove,ʼ ʻresponded,ʼ ʻsuccessfully treated,ʼ ʻsymptom free,ʼ ʻrecovered,ʼ or ʻalive in follow-up periods.ʼ
(2) A case was classiﬁed as ʻD (dead)ʼ if the report stated that the patient was dead in follow-up periods.
(3) A case was classiﬁed as ʻNA (not available)ʼ if the report did not contain any statements described above.

†Referencesａ) Dermatology 2012; 225: 376‒80.
ｂ) Ann Dermatol Venereol 2013; 140: 628‒34.
ｃ) Mod Rheumatol 2014; 24: 694‒6.
ｄ) Revue des Maladies Respiratoires 2014; 31: 849‒53.
ｅ) Ann Jap Respir Soc 2015; 4: 76‒80.
ｆ) Respir Med 2015; 109: 1174‒80.
ｇ) J Gen Intern Med 2016; 31: 1530‒6.
ｈ) BMJ Case Rep 2019; 12: e226795.
ｉ) Clin Rheumatol 2016; 35: 2125‒30.
ｊ) Chest 2016; 150: 509A.

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ｌ) Intern Med 2017; 56: 1399‒403.
ｍ) Scand J Rheumatol 2017; 47: 1‒15.
ｎ) American Thoracic Society International Conference. 2017; ATS195 (no pagination).
ｏ) J Clin Rheumatol 2018; 24: 50‒1.
ｐ) American Thoracic Society International Conference. 2018; ATS197: A1565.
ｑ) Cureus 2019; 11: e4133.
ｒ) Rheumatol Int 2019; 39: 1971‒81.
ｓ) Intern Med 2019; 58: 2605‒13.MMF が奏効した抗 MDA5 抗体陽性間質性肺炎の 1 例209であったとの報告もあり1），本症例のようにこれらのリの代替薬としても期待される．なお，本文献レビューのスク因子を有する症例では上述の多剤併用免疫抑制治療

留意すべき限界点の一つとして出版・選択バイアスがあを速やかに行うことが重要である1）3）6）．同疾患の病態形る． すなわち MMF が有効であった症例の方が無効で成・免疫機序には抗 MDA5 抗体を含む自己抗体の関与あった症例と比して報告・出版されやすいため，今回のも考えられ，治療抵抗性の患者に対し血漿交換や PMX-レビューでは MMF の有効性が過大評価されている可能

DHP，免疫グロブリン大量療法，リツキシマブ（ritux-性がある．さらに MMF の有効性の評価に必要な投与期imab）等の抗体・サイトカインの除去/中和療法も試み間や症例の観察期間が一定ではなく，記載されていないられている．これらの治療介入で奏効した例も報告され症例も多いため，その解釈には注意が必要である．ているが，その有効性・安全性には一定の見解は得7）〜9）られていない ．
10）

本症例は最終的な救命には至らなかったが，MMF へ変更後に HFNC から離脱し自宅退院可能となったこと

MMF は膠原病合併間質性肺炎に対する効果も期待さは，患者本人にとって意義のあることであった．MMF

れ，特に強皮症においては，従来薬の経口シクロホスファによる効果が実感された症例だが , タクロリムス増量のミド（oral cyclophosphamide）と比較してほぼ同等の呼タイミングが MMF の導入時期に近く，前者が病状改善吸機能改善効果を示し，かつ忍容性に優れていたと報告に寄与した可能性も否定できない．さらに本症例の死因されている ．しかし抗 MDA5 抗体陽性間質性肺炎に対として日和見感染症・薬剤性肺炎・現病の悪化が鑑別にする MMF の有効性・安全性に関しては体系化された報挙がる．前 2 者の場合 MMFの関与も否定できないが，病告はなく，英文抄録ベースでの文献レビューも行った．

理解剖ができておらずその特定は困難であった．

11）

我々が調べた限り，これまでの報告で同疾患に対し MMF

アジア人種，特に日本人では抗 MDA5 抗体陽性筋炎に使用の記載があるのは計 35 例で（Table 2），わが国からおける RP-ILDの合併率が高いという報告もある一方 14）15），の 7 例を含む 17 例がアジア人であった．MMF による薬

MMFはわが国で膠原病肺に対して保険適用ではなく，実疹で中止した報告（Case 15）と血球減少で中止した報告

地臨床での使用はきわめて制限を受けるのが現状である．

（Case 29）の 2 例以外に MMFに直接起因した副作用の記

同疾患に対する MMF 併用療法の有効性，安全性を明載はなかった．RP-ILD を呈した 20 例中，間質性肺炎のらかにするため，今後さらなる症例集積や臨床試験での病 勢 コ ン ト ロ ー ル 目 的 に MMF を 使 用 し た の は 16 例検討が期待される．

（Case 3，6，10〜15，18〜21，26，27，34，35）であり，うち救謝辞：本症例の診療指導ならびに執筆の際のアドバイスを命されたのは 9 例（Case 3，10，11，13〜15，18，20，35）でいただいた好村研二先生（国立病院機構大阪刀根山医療センあった．一方で chronic-ILD を呈した 14 症例中の死亡はター）に感謝いたします．

1 例のみ（Case 9）であり RP-ILD 症例と比して良好な経過であった．さらに他剤から MMFへの変更または MMFの追加投与後に状態が改善したという RP-ILD の報告は著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

本症例以外に計 5 例ある．うち 3 例はそれぞれリツキシマ

引用文献

ブ（Case 10），免疫グロブリン大量療法（Case 20，35）が併用され，MMF 単独での有効性の評価は困難だが，残り 2 例はそれぞれ IVCY から MMF への変更（Case 3），
MMF の前治療への上乗せ（Case 11）後に改善が得られ

1）中嶋蘭，他．抗 MDA5（melanoma diﬀerentiation-associated gene 5）抗体と皮膚筋炎・急速進行性間質性肺炎．日臨免疫会誌 2013；36：71‒6．ていた．本報告と合わせ，MMF への変更・追加が従来

2）Kurasawa K, et al. Optimal management of intersti-の免疫抑制療法が無効な症例に対しての一つの選択肢とtial lung disease associated with dermatomyositis/なり得ることが示唆される．安全面に関しても副作用のpolymyositis: lessons from the Japanese experience.
Orphan Drugs: Research and Reviews 2014; 4: 93‒

あった上記 2 例を除き，MMF は本症例を含め 36 例中 34
例で継続投与が可能であった．一方で同疾患に従来用いられるシクロホスファミドは今回の解析症例中 15 症例で使用されていたが，血液毒性（Case 3）や投与時の副作用（本症例） により 2 症例で継続中止となっており，MMF と比して頻度はやや高い．過去の報告においてもMMFはシクロホスファミド 11）12）やアザチオプリン（aza13）thioprine）等の免疫抑制剤と比して安全性の高い薬剤とされており，MMF は他の免疫抑制薬が使用困難な際

107.
3）Kawasumi H, et al. Recent treatment of interstitiallung disease with idiopathic inﬂammatory myopathies. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med
2015; 9 (Suppl 1): 9‒17.
4）Tanizawa K, et al. HRCT features of interstitiallung disease in dermatomyositis with anti-CADM140 antibody. Respir Med 2011; 105: 1380‒7.

210

日呼吸誌9（3），2020

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oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised con-6）Nakashima R, et al. Clinical signiﬁcance and newtrolled, double-blind, parallel group trial. Lancet
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detection system of autoantibodies in myositis withinterstitial lung disease. Lupus 2016; 25: 925‒33.

12）Mak A, et al. Mycophenolate mofetil is as eﬃcacious7）Ichiyasu H, et al. Rapidly progressive interstitialas, but safer than, cyclophosphamide in the treat-lung disease due to anti-MDA-5 antibody-positive

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with cervical cancer: successful treatment with direct hemoperfusion using polymyxin B-immobilized13）Huapaya JA, et al. Long-term treatment with aza-ﬁber column therapy. Respir Med Case Rep 2017;
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sitis with rapidly progressive interstitial lung disease and refractory cutaneous involvement: a case15）Hoa S, et al. Describing and expanding the clinicalreport and literature review. Case Rep Rheumatolphenotype of anti-MDA5-associated rapidly pro-2017; 2017: 5386797.

gressive interstitial lung disease: case series of nine
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10）Kagawa H, et al. Acute lung injury after plasma exchange in a patient with anti-MDA5 antibody-positive,
rapidly progressive, interstitial lung disease: a case

Abstract

Effective administration of mycophenolate mofetil in anti-MDA5 antibody-positive,
rapidly progressive, interstitial lung disease: a case report and literature review
Ami Iwai, Kazuyuki Tsujino, Yuji Yamamoto,
Tomoki Kuge, Reina Hara and Hiroshi Kida

Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Osaka Toneyama Medical Center
A 75-year-old man presented with progressive respiratory failure. He was diagnosed with anti-MDA5 antibodypositive, rapidly progressive interstitial lung disease. We immediately initiated combination therapy with highdose corticosteroids, tacrolimus, and intravenous cyclophosphamide (IVCY). However, IVCY could not be continued
because of the hypoxemia and fever repeatedly observed after administration of IVCY. We switched from IVCY
to mycophenolate mofetil (MMF), and thereafter the serum values of ferritin, KL-6, and SP-D gradually decreased
alongside an improvement in his respiratory condition. High-ﬂow nasal cannula treatment was withdrawn, andhe was discharged from hospital. Since the eﬃcacy and safety of MMF for this disease have never been determined, a review of the literature is also presented.