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日呼吸誌●原3（6），2014著

悪性胸膜中皮腫に対する化学療法の治療効果判定における FDG-PET の有用性
寺田貴普ａ

栗林康造ａ

三上浩司ａ

大搗泰一郎ａ

田端千春ａ

家城隆次ａ

舟口祝彦ｂ

中野野木佳孝ａ孝司ａ

要旨：悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma：MPM）の治療効果判定における FDG-PET の有用性を検討した．兵庫医科大学で化学療法を施行された MPM 50 症例のうち，CT による効果判定（modifiedRECIST 基準）にて，CT-SD であった MPM 38 症例を対象とした．その結果，PET による効果判定（metabolic response：MR）で，PET-PR 9 例，-SD 16 例，-PD 13 例の 3 群に層別化され，PET 判定が予後不良群の検出に有用であることが示唆された．
キーワード：悪性胸膜中皮腫，FDG-PET，治療効果判定，Modified RECIST，Metabolic response
Malignant pleural mesothelioma, 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography,
Response evaluation, Modified response evaluation criteria in solid tumors,
Metabolic response緒

言近年 F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission to18mography（FDG-PET）は，悪性胸膜中皮腫（malignantる．よって，今回 MPM に対する化学療法の治療効果判定において，PET が有用であるか否か検討を行った．

研究対象および方法

pleural mesothelioma：MPM）に対して，病期診断，良対象は，2007 年 1 月より 2010 年 5 月までに兵庫医科

悪性鑑別診断，再発診断など，診断においてはその有用

大学呼吸器内科で加療を行った，MPM 50 症例（上皮型性を示す報告も散見され，実際に我々も確認している1）．

44 例，肉腫型 3 例，2 相型 3 例）である．患者背景をしかしながら，MPM に対する化学療法の治療効果判定

Table 1 に示す．平均年齢は 62.8 歳（48〜77 歳），男性における PET の活用法や有用性については，解析され39 例，女性 11 例であった．臨床病期はⅠ期が 14 例，IIている症例数が少なく，いまだ十分には検討されていな期が 10 例，III 期が 11 例，IV 期が 15 例であった．化学いのが現状である．また，これまで MPM に対する化学療法の regimen はシスプラチン（cisplatin：CDDP）＋

療法の治療効果判定は，CT を用いた modiﬁed response

ペメトレキセド（pemetrexed：PEM）が 47 例，カルボ

evaluation criteria in solid tumors（modiﬁed RECIST）

プラチン（carboplatin：CBDCA）＋PEM が 3 例であっにより行われてきた が，壁側胸膜に初発し胸膜面に沿った．まず，化学療法 3 コース後の治療効果判定を，現在，て播種し板状に増殖する特有の進展形式を有する MPM

MPM に対する化学療法の治療効果判定の標準的基準では，従来化学療法に対して治療抵抗性であり，腫瘍に対ある，CT による効果判定（modiﬁed RECIST 基準）にして量的判定である modified RECIST では実際の治療より行った．その結果，CT-SD として同一グループとさ効果や予後を正確には反映しえない点が問題とされてきれた 38 症例を対象に，PET による治療効果判定を上乗ている ．そのため腫瘍の viability 評価が可能な PET の，せした．PET は FDG 注射 60 分後に撮影した．PET の

MPM の治療効果判定における有用性は大いに期待され効果判定は以下の基準に従った4）5）．CMR（complete2）

3）

metabolic response）は PET の異常集積が完全に消失し連絡先：栗林 康造〒663‑8501 兵庫県西宮市武庫川町 1‑1

た状態，PMR（partial metabolic response）は PET の異常集積が著明に減少した状態（SUVmax が前値よりａ25％以上の減少），SMD（stable metabolic disease）はｂ

PET の異常集積にほとんど変化がない状態（SUVmax が兵庫医科大学呼吸器内科

朝日大学歯学部附属村上記念病院呼吸器内科（E-mail: kuririn@hyo-med.ac.jp）（Received 2 Jul 2014/Accepted 20 Aug 2014）

前値より 24％以下の増加〜25％未満の減少），PMD（progressive metabolic disease）は PET の異常集積増加

FDG-PET による悪性胸膜中皮腫の治療効果判定

Table 1

Patient characteristics（N＝50）
Patients

Characteristics

No.

Table 2 Discrepancies between CT response andPET response
Metabolic response（％）

Sex
Male
FemaleAge（years）
MedianRange
Histologic subtype
Epithelioid
Sarcomatoid
Biphagic
IMIG stageIIIIIIIV
Chemotherapy regimen
CDDP＋PEM
CBDCA＋PEM
CT evaluation（modified RECIST）
PR/SD/PD795

39 （78）11 （22）

Radiologic
response

62.8
48‑77

Total

44 （88）3 （6）3 （6）14 （28）10 （20）11 （22）15 （30）47 （94）3 （6）Table 3PR

SD

PD

7
916

135

PR
SD
PD

Total
7（14％）
38（76％）
5（10％）

1616
18（32％） （32％） （36％）

50

DCR of CT-SD cases by FDG-PET response
Metabolic response

Radiologic response（SD）

PR＋SD

PD

25（65.8％）

13（34.2％）

Total
38

DCR：disease-control rate.

vival time：MST）が 12ヶ月以下，5 年生存率が 1％以下とされるきわめて予後不良な悪性腫瘍であり6），その理

7/38/5

IMIG：International Mesothelioma Interest Group.

由としては，早期発見が困難であることや，いまだに標準的治療法が確立されていないことが要因としてあげられる．その診断において，MPM では，PET は原発巣である胸膜病変の把握や病期診断，遠隔転移の診断および（SUVmax が前値より 25％以上の増加）または他の部位術後再発の早期発見などに有用であることが報告されてに異常集積が出現した状態と定義した．

いる7）8）．実際に我々も，MPM の肉腫型 SUV：10.2±5.4・

統計解析：無増悪期間（time to progression：TTP）は

非肉腫型 SUV：4.6±3.9 および IMIG 分類（Stage：SUV）

Kaplan-Meier 法により解析し，中央値を算出した．2 群I 期：1.5±2.2，II 期：3.5±3.4，III 期：6.3±2.8，IV 期：間の比較には一般化 Wilcoxon 検定を用い，危険率 5％未7.6±4.9 というように，組織型や病期によって SUVmax

満を有意差ありと判定した．

値で有意差が示されたことを報告している（それぞれ p＝結果0.01，p＜0.01）1）．しかしながら，MPM に対する化学療法の治療効果判定における PET の有用性については，一MPM 全症例 50 症例の化学療法 3 コース後の効果判定定の見解が得られていない．これまで MPM は modiﬁed

を Table 2 に示す．通常の CT による効果判定（modiﬁed

RECIST により治療効果の判定が行われてきたが，胸腔RECIST 基準）では，PR 7 例，SD 38 例，PD 5 例であっ内を板状にびまん性に進展する本腫瘍の特性から CT 画た．その CT による効果判定で，SD として同一グループ像検査自体必ずしも信頼性がある評価法とはいえず，とされた 38 症例は，PET による治療効果判定（metabolicmodiﬁed RECIST による効果判定は正確な予後を反映しresponse：MR）により，PET-PR 9 例，PET-SD 16 例，ない点が問題とされている9）．海外では Ceresoli ら4）がPET-PD 13 例に層別化され，病勢制御率（PET-PR＋SD）

CT と PET を直接比較し，PET の治療効果判定の方がは 65.8％であった（Table 3）．それらの，PET-PR 例，予後と相関することを報告している．他の癌腫において

PET-PD 例の代表的な症例を提示する（Fig. 1，2）．実際は PET そのものを効果判定に含めているものは少数での TTP 中央値は，PET-PR 15.3ヶ月，PET-SD 17.6ヶ月，あるが，たとえば悪性リンパ腫では治療終了時の残存病

PET-PD 10.7ヶ月であり，統計学的に，PET-PD 群は，病変の診断に PET を必須としており，2〜4 サイクルの時勢が制御された PET-PR＋SD 群（TTP 中央値：17.6ヶ点で PET が陰性化していれば 81〜100％が治療後 1 年間月）と比較して有意に短かった（p＝0.0161）（Fig. 3）．

は再燃せず十分な治療効果が期待されるのに対し，陽性考察MPM は，診断確定後の生存期間中央値（median sur-例では約 20％が 1 年以内に再発することが報告されている10）．しかし MPM において，PET 判定の方が予後と相関するとした報告はそれ以後も散見される程度で，我が796

日呼吸誌

3（6），2014

Fig. 1 A case of PET-PR in CT-SD cases. Patient classified as stable by CT andresponder by PET. CT and PET monitoring prior to chemotherapy（A）andafter the chemotherapy（B）. SUVmax dropped from 6.03 at baseline to 3.5 after three cycles of chemotherapy.

Fig. 2 A case of PET-PD in CT-SD cases. Patient classified as stable by CT andnonresponder by PET. CT and PET monitoring prior to chemotherapy（A）
and after chemotherapy（B）. SUVmax increased from 7.01 at baseline to 9.7 after three cycles of chemotherapy.

FDG-PET による悪性胸膜中皮腫の治療効果判定

797

Fig. 3 TTP of CT-SD cases by metabolic response. A significant difference wasobserved between PET-PR＋SD and PET-PD（p＝0.0161）.

国でも PET は効果判定ツールとしてはいまだ普及して形癌根治術の基本が解剖学的に十分な切除マージンを確いない．

保して切除する R0 切除（病理学的断端陰性）であるの

今回我々の検討では，CT による化学療法の治療効果に対して，MPM では壁側胸膜というきわめて薄い組織判定では SD として同一グループとされた 38 症例が，が切除ラインになるため，腫瘍からの切除マージンが原PET による治療効果判定により，PET-PR 9 例，PET-SD

理的に存在しえないことがあげられる14）．そのため，患16 例，PET-PD 13 例に層別化され，病勢制御率（PET-側の胸膜・肺・横隔膜・心膜を一塊として摘出する，根PR＋SD）は 65.8％であり，TTP に関しては，PET-PD治目的に行われる基本術式である胸膜肺全摘除術（ex-で 10.7ヶ月で PET-PR＋SD の 17.6ヶ月に比較して有意にtrapleural pneumonectomy：EPP）でさえ，MCR が限短い（p＝0.0001）という結果を得た．今後，さらなる症界となり，病理学的に悪性細胞が残存するため，必然的例数の集積を必要とするが，従来の MPM に対する化学に手術の根治性の低下を惹起するリスクを回避すること

療法の CT による治療効果判定では検出しえない，CT-ができない15）．実際に，EPP の術後に詳細な病理学的検SD/PET-PD のような poor response 症例を，PET を用討を行うと全例で病理学的に断端遺残陽性（R1 切除）でいた metabolic response による判定で細分類することで，あった，との報告もある16）．このような外科治療の現状治療方針の決定材料として有益となる可能性が，今回において，trimodality の過程で行われる MCR を得る方我々の検討により示唆された．

法としては，前述の EPP と，患側肺を温存させる胸膜切以上より，現状では PET による metabolic response 判

除・肺剥皮術（pleurectomy/decortication：P/D）とが定は，全症例の治療効果判定に用いるのではなく，症例ある．EPP は拡大術式であり，MCR 達成率が高く，術を限定して施行されるべきである，と考えられる．具体後に RT を実施しやすい利点がある反面，きわめて侵襲例を下記に示す．現時点での MPM の標準的治療法とし的で，術後合併症が多く，治療関連死は 0〜12％で，ては，唯一の治癒の可能性をもたらす早期例（T1N0M0）

MARS study では実に 15.8％である17）．一方，縮小術式も含めて切除可能症例には，術前併用化学療法→肉眼的の P/D は，術後合併症，治療関連死が少ない反面（4％），完全切除（macroscopic complete resection：MCR）→放MCR 達成率は EPP に劣り，術後 RT は困難である18）．純射線療法（radiation therapy：RT）を組み合わせた tri-粋な比較試験ではないが，両術式の前方視的試験では，modality therapy と考えられている ．なぜなら，手術MST 2 年・5 年生存率は，予想外に EPP より P/D の方単独での予後が不良であるために，手術療法を補完すべが良好であった19）．このような経緯から，今後，EPP とく，予後改善のために化学療法や RT を加えた集学的治P/D との術式選択が，MPM の治療法における最重要課療が必要と認識されているからである ．多くの固形腫題と考えられている20）．

11）

12）

瘍と同様に，治癒を目指すうえで手術が最も有効な治療

ま た，FAK（focal adhesion kinase） お よ び PyK2法であると考えられるが，現時点では，完全切除可能と（proline-rich tyrosine kiase 2）に対し ATP 競合的に働考えられる MPM に対しても，外科治療そのものが真にく強力な阻害剤である defactinib は，新規分子標的治療有益であるかどうかさえも信頼性の高いエビデンスが存薬として，MPM を対象にした第 2 相無作為化二重盲検在しないのが実情である ．その理由の一つとして，固プラセボ対照多施設共同試験が全世界的に行われてい13）

798

日呼吸誌

3（6），2014

る．本試験デザインの概要は，pemetrexed/cisplatin ま

treatment failure of malignant pleural mesothelio-

たは pemetrexed/carboplatin による化学療法を 4 サイク

ma: relationship to histologic type, treatment algo-

ル以上施行後，進行が認められない（CT-PR または CTSD）MPM 症例を対象に maintenance 治療を施すものである．
今後，trimodality にせよ，maintenance にせよ，MPMの治療において，前述のように前治療の化学療法後に，新たな追加治療を考慮しなければならない局面にしばしば遭遇することが容易に予想される．その際に，MPMの化学療法の治療効果判定において，CT-SD として同一とされる症例群から，PET により予後不良群を検出しう

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10）Zijlstra JM, et al. 18F-ﬂuoro-deoxyglucose positronすると考えられる．すなわち，trimodality においては，emission tomography for post-treatment evaluation

EPP vs P/D どちらの術式を選択すべきか判断する際に，

of malignant lymphoma: a systematic review. Hae-maintenance 治療においては症例選択の際に，決してPET を乱用するのではなく，CT-SD とされる群に限定してでも，PET による判定を付加することで病勢判定が可能となり，侵襲性を考慮し PET-PR/SD に対してはEPP，PET-PD に対しては P/D など，今後の治療戦略の新規開拓に貢献しうる可能性が示唆された．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

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Abstract

Clinical utility of FDG-PET for chemotherapy response evaluation inpatients with malignant pleural mesothelioma
Takayuki Terada a, Kozo Kuribayashi a, Koji Mikami a, Taiichiro Otsuki a, Yoshitaka Nogi a,Chiharu Tabata a, Ryuji Ieki a, Norihiko Funaguchi b and Takashi Nakano a
Department of Respiratory Medicine, Hyogo College of Medicine
Department of Respiratory Medicine, Murakami Memorial Hospital, Asahi Universityab

The aim of this study was to assess the feasibility of PET/CT for chemotherapy response evaluation in patients with malignant pleural mesothelioma（MPM）. Among the 50 patients with MPM who had been treatedfrom January 2007 through May 2010, we compared the response evaluation between conventional CT（modifiedRECIST-based evaluation）and FDG-PET（metabolic response: MR）,before and after three cycles of therapy. Of
these 50 patients, 38 were classified as stable disease by CT evaluation（modified RECIST）. Moreover, in addition to evaluation of metabolic response with FDG-PET for them of CT-SD, they can be classified into 3 groups（PET-PR: 9, PET-SD: 16, and PET-PD: 13）. Metabolic response（MR）was significantly correlated to median timeto-tumor progression（TTP）with a median TTP for metabolic responders（PET-PR＋SD）of 17.6 months versus
10.7 months for nonresponders（PET-PD）（p＜0.0161）. Patients with an MR had a trend toward longer overall
survival. FDG-PET is showing promise as an additional evaluation method. The use of FDG-PET in the assessment of chemotherapy response evaluation in MPM is highly predictive of patient outcome and may be useful forthe decision of surgical procedure whether EPP or P/D. Our observations need to be validated in a larger prospective series.