昭和47年３月31日第三種郵便物認可（毎月１回25日発行）福井県医師会だより

第581号

平成21年10月25日発行

No. 29番外編④
福井県糖尿病対策推進会議幹事番度行弘

Ｑ．これから発売されるインクレチン関連薬のグルカゴン分泌抑制、食欲や胃排泄の抑制、さ糖尿病治療における位置づけについて教えてく

らには膵β細胞数の増加（動物実験のみ）
、イ

ださい。

ンスリン抵抗性改善にも関与していることが知られています。ここで今回の話題であるインクA．以前から「ブドウ糖を静注した場合よりもレチン関連薬は以下の２系統の薬物に分けるこ

経口で摂取した場合のほうが、膵臓からのインとができます。

スリン分泌量が明らかに多い」ことが知られていました。そこで食物による刺激で腸から分泌DPP-4阻害薬：され、インスリン分泌を高める働きをもつ物

GLP-1や GIP などのインクレチンは dipeptidyl

質は secretion of insulin を短縮してインクレチ

peptidase four（DPP-4）と呼ばれる分解酵素ン（incretin）と総称され、現在では主に小腸によって数分で急速に分解されます。DPP-4上部より分泌される glucose-dependent insulin阻害薬は両ペプチドの DPP-4による分解を抑releasing polypeptide（GIP）と主に小腸下部え、血中半減期を延ばすことにより血中濃度より分泌される Glucagon-like peptide 1（GLP-を高め、GLP-1と GIP によるインクレチン作用1）の２つが主要なインクレチンと考えられていを高める物質です。結果としてブドウ糖濃度依ます。これらのインクレチンは食事により血中存的にインスリン分泌を高め、グルカゴン分へと放出され、膵β細胞膜上の受容体に作用す泌を抑える薬理作用を有します（図１）。最初

ることにより、ブドウ糖濃度依存的にインスリに開発された経口 DPP-4阻害薬シタグリプチン分泌を促進させます。また、特に GLP-1はン（万有、小野

図１

インクレチン関連薬を用いた治療戦略― 64 ―海外商品名：ジャヌビア）は

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2006年10月、単独投与またはメトホルミンや減期が長く（血中半減期2.4時間）１日２回のチアゾリジン薬との併用療法薬として FDA の投与が可能な薬剤です。
後者のリラグルチドは、承認を得ました。わが国でも本年12月頃の市

ヒト GLP-1と高い相同性を保ち（97%）
、脂肪場参入が見込まれています。その他、２番目の酸を付加することでアルブミンとの親和性を獲

DPP-4阻害薬ビルダグリプチン（ノバルティス）

得し、皮下からの吸収遅延に加え、血中でもアは2008年２月にヨーロッパで承認され、同年4ルブミンと結合することで DPP-4からの分解

月にわが国での製造承認申請を行い、３番目のを免れるため、より長い血中半減期（13時間）

DPP-4阻害薬アログリプチン（武田薬品工業）を有し、１日１回投与が可能になった薬剤です。

は2008年9月に国内製造承認申請を行っていまともに受容体に強力に結合し、ブドウ糖濃度依す。現在までに行われた臨床試験において、こ存性のインスリン分泌を高めることが知られてれらの DPP-4阻害薬は HbA1c を0.6−0.9% 低います（図１）。先発のエクセナチド（イーラ

下させ、体重は不変で、単独使用では低血糖をイリリー）は2005年にアメリカで使用を許可起こさず、比較的忍容性は良好でした。

され、後発のリラグルチド（ノボ・ノルディス
ク）は本邦で既に第３相試験を終え、承認申請

GLP-1受容体作動薬：中です。本薬のうちエクセナチドは、血中半減GLP-1受容体作動薬は、ヒト GLP-1受容体との期が短いこともあり、主に食後過血糖の改善に親和性を有し、アゴニストとして GLP-1と同様より HbA1c を0.5〜1.3% 低下させる一方、リなインクレチン作用が得られる薬剤であり、トラグルチドは長い血中半減期により、早朝空腹海外商時および食後血糖をともに改善させ HbA1c を品名：バイエッタ）とヒト GLP-1アナログ製剤

1.2〜1.6%（日本人２相試験で1.85%）低下さ海外商品名：ビクトーザ）がせ、共にグルカゴン分泌を抑え、さらに胃の蠕代表として挙げられます。前者は、GLP-1と分動をゆるやかにし、食欲低下作用を有します。

子構造が大きく異なるものの（相同性53％）、単独投与では低血糖は誘発しませんが、吐き気、N 端の受容体結合部位の相同性をもち、DPP-4嘔吐や下痢といった消化器系の副作用を引き起による切断部位のアミノ酸配列が異なるため分こすことが知られています。エクセナチドは、解を受けにくいので（DPP-4 resistant）血中半投与毎に血中濃度の変動が著しく消化器症状はカゲ唾液腺由来の蛋白（エクセナチド（リラグルチド

表１

インクレチン関連薬の特徴と問題点― 65 ―

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比較的高頻度（30〜45%）に認められますが、一方、問題点としては、特に DPP-4阻害薬はリラグルチドは血中半減期が長く、最低血中濃HbA1c の低下が１％未満と比較的少ない可能度（トラフ値）が一定に保たれ、血中濃度の日性があること、GLP-1誘導体は注射薬であり、内変動が少なく抑えられるため、消化器症状は消化器系の副作用が薬剤によっては高頻度に認投与初期にのみ10〜15% 程度認められ、そのめられること、両薬とも長期の安全性と長期的後多くの場合消失します。本薬投与は胃排泄のな合併症抑止のエビデンスに乏しいこと、さら抑制や中枢神経における食欲中枢の抑制作用もなる問題は高コストであることです。DPP-4阻

手伝って、半年間で２〜３kg の体重減少をも害薬は上記のような多くの優れた特徴から、経たらします。

口血糖降下薬の第一選択薬、或いは特にインスリン非分泌系薬への有望な追加併用薬になりう

表１にインクレチン関連薬の特徴と問題点をる薬剤ですが、この未だ不景気な世の中にあっ独断も交えてまとめてみました。本系統薬の最て、個人的な感触として意外とコスト面が販売

大の特徴は「インスリン分泌系薬であるにも係拡大の逆風になる可能性があるようにも思いまわらず、単独投与では低血糖になりにくい」とす。また、GLP-1誘導体は経口薬からインスリいう点です。更に、作用点は主に食後血糖の低ン療法への橋渡し的或いは相補的な治療薬と考下であり、体重は食欲低下作用等もあり不変えられますが、あくまでもインスリンと同じ注〜低下させ、インスリン抵抗性改善作用も有射薬であり消化器系の副作用が認められるこし、特に GLP-1 作用の増強は「膵β細胞数をと、また高コストであること等が、販売拡大の増加させる可能性をもつ」という点です。尚、逆風になる可能性があるようにも思います。いGLP-1誘導体は現在週１回投与が可能な週１回ずれにせよ、インクレチン関連薬は従来薬とは投与型エクセナチド（Amylin 社、イーライリ

全く作用機序の異なった新薬です。糖尿病診療リー社、Alkermes 社）も開発中であり、もしに係わる一臨床医として今後の市場参入を大きこれが市販されれば正しく「２型糖尿病患者な期待と希望をもって見守りたいと思います。

に対する夢の新薬」になる可能性もあります。

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