日呼吸誌●症1（3），2012

207

例

セファドロキシルが原因と考えられた薬剤性非心原性肺水腫の 1 例
山崎啓

矢寺和博

赤田憲太朗

長田周也

石本裕士

迎寛

要旨：症例は 77 歳女性．7 年前より近医で高血圧，脂質異常症の治療を受けていた．歯科医院で抜歯後，セファドロキシル（cephadroxil：CDX）等を処方され，服薬数分後より嘔気，頭痛，悪寒，発汗，呼吸困難が出現した．翌日朝に呼吸困難が増悪したため，前医を受診．胸部 X 線写真および胸部 CT で両側びまん性の陰影を認めたため，産業医科大学医学部呼吸器内科に紹介された．病歴から薬剤性肺水腫を疑い，ステロイドパルス療法を 3 日間施行したところ速やかに改善した．心臓超音波検査や Swan-Ganz カテーテル検査等の所見では心機能に異常を認めず，CDX に対する薬剤リンパ球刺激試験が陽性であり，CDX による薬剤性非心原性肺水腫と診断した．セフェム系抗菌薬による薬剤性肺水腫の報告はこれまでになく，本例が初めてと考えられる．また，肺水腫の軽快後に施行した polysomnography で閉塞性睡眠時無呼吸症候群（obstructive sleep apnea syndrome：OSAS）が認められ，OSAS が薬剤性肺水腫発症後に肺水腫の増悪因子となった可能性も示唆された．
キーワード：薬剤性非心原性肺水腫，セファドロキシル，閉塞性睡眠時無呼吸症候群，
薬剤リンパ球刺激試験
Drug-induced noncardiogenic pulmonary edema，Cephadroxil，Obstructive sleep apnea syndrome，Drug lymphocyte stimulation test緒

唆され，若干の文献的考察を加え報告する．

言症

薬剤性肺水腫は，原因薬剤の投与後に急激に起こる両肺の butterfly 様陰影を呈する，まれな薬剤性肺疾患である．原因薬剤としては，アスピリン，アヘン，アミオダロン，リドカイン，ヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide），子宮収縮抑制薬などによるものが多いとされ，その他抗癌剤によるもの なども報告されて

1）
2）

3）

いる．

例

患者：77 歳，女性．
主 訴： 安 静 時 呼 吸 困 難（British Medical ResearchCouncil dyspnea scale 5）．
生活歴：卵，青魚，牛肉にてじんま疹．
職業歴：主婦．
現病歴：以前より家人に睡眠中のいびきを指摘されてセファドロキシル（cephadroxil：CDX）は，1982 年いたが，日中の眠気などの自覚症状は認めていなかった．に発売された経口セフェム系抗菌薬であり，本薬剤を含7 年前より A 医院で高血圧，脂質異常症の内服治療（塩めたセフェム系薬により薬剤性肺水腫をきたした報告は

酸テモカプリル（temocapril hydrochloride），フロセミ

これまでになく，本症例が最初の報告である．また閉塞ド（furosemide）， シ ン バ ス タ チ ン（simvastatin）， 防性睡眠時無呼吸症候群（obstructive sleep apnea syn-已黄耆湯（boi-ogi-to））の内服治療を継続しており，最drome：OSAS）動物モデルでは肺水腫をきたしうるこ

近数ヶ月間はこれらの治療内容に変更はなかった．とが報告されており，本症例では薬剤性肺水腫をきたし200X 年 8 月に B 歯科医院で抜歯を受けた際に，CDX，た後に OSAS が肺水腫の増悪因子となった可能性も示

セラペプターゼ（serrapeptase），タフマック E® を処方され帰宅し，午後 8 時頃に服薬した．服薬数分後より嘔連絡先：山崎 啓〒807‑8555 福岡県北九州市八幡西区医生ヶ丘 1‑1
産業医科大学医学部呼吸器内科学（E-mail: yamasaki@med.uoeh-u.ac.jp）（Received 6 Jun 2011/Accepted 30 Nov 2011）

気，頭痛，悪寒，発汗，呼吸困難が出現し，症状は改善しなかったが，そのまま就眠した．翌朝に呼吸困難が増悪したため C 病院を受診．胸部 X 線写真および胸部CT で肺水腫が疑われ，産業医科大学医学部呼吸器内科に紹介，同日入院となった．

208

日呼吸誌

Table 1
Peripheral blood
WBC
RBC
HbHct
Plt
Biochemistry
TPAlb
T-Bil
AST
ALT
CK
BUN
Cr
Na
K
Cl
ESR

1（3），2012

Laboratory data on admission

Serology
CRP
12.8 mg/dl
BNP
84.4 pg/ml
TSH
3.70 μU/ml
3.50 pg/ml
FT3
FT4
1.60 ng/dl
Arterial blood gas analysis
5.9 g/dl （O2 8 L mask）
pH
7.512
3.6 g/dl
PaCO2
21.6 Torr
0.7 mg/dl
PaO260.7 Torr30 IU/L
HCO3−
17.4 mEq/L
20 IU/LBE−2.7 mEq/L
95 IU/L
SaO293.8％25 mg/dl
0.9 mg/dl
139 mEq/L
4.1 mEq/L
107 mEq/L
17 mm/h

16,900/mm3
416×104/mm3
13.7 g/dl
41.0％
24.9×104/mm3

Fig. 1 （a）Chest radiograph on admission, showing a butterfly pattern of bilateral infiltrations.（b, c）
Chest CT on admission, showing parahilar distribution of bilateral infiltrations and consolidations
with sparing of the lung peripheral lesions.

入院時現症：身長 145 cm，体重 63.6 kg（body massを認めない．皮膚に皮疹を認めない．

index（BMI）：30.2），体温 36.5℃，血圧 106/80 mmHg，入院時検査所見（Table 1）：末梢血白血球数の増加，脈拍 104/min・整．眼瞼結膜貧血なし．眼球結膜黄疸なCRP の上昇を認めた．動脈血液ガス分析では酸素マスし．口腔内に扁桃腫大なし．表在リンパ節触知せず．頸ク 8 L/min 酸素吸入下で PaO2 60.7 Torr と著明な低酸素

静脈怒張なし．呼吸音：両側全肺野にて吸気時 coarse血症を認めた．入院第 1 病日に施行した心電図は正常洞

crackles および呼気時軽度 rhonchi を聴取した．心音正調律であり，心臓超音波検査では壁運動に異常はなく，常．腹部平坦，軟，圧痛なし．肝・脾を触知しない．神Swan-Ganz カテーテル検査でも肺動脈楔入圧 9 mmHg，経学的異常なし，四肢にばち指，浮腫および関節の腫脹

心係数 2.8 L/min/m2，中心静脈圧 6 cmH2O であり，心セファドロキシルによる肺水腫の 1 例

Fig. 2209

Clinical course.

機能に異常を認めなかった．

セラペプターゼ（serrapeptase），CDX，タフマック E®，

入院時胸部画像所見：胸部 X 線写真（Fig. 1a）およ防已黄耆湯，シンバスタチン，塩酸テモカプリルに対すび胸部 CT（Fig. 1b，c）では，心胸郭比 51.8％と軽度る薬剤リンパ球刺激試験（drug lymphocyte stimulation

心拡大を呈しており，両側肺門を中心とした butterflytest：DLST）をステロイド投与前に施行した結果（Table様の浸潤影を認めた．

2），CDX のみ stimulation index（SI）が 625％と強陽入院後経過（Fig. 2）：入院後数時間で 15 L/min 酸素性であり，喀痰の細菌検査では有意な菌は検出されず，吸入下で PaO2 58 Torr と，低酸素血症の著しい悪化を臨床経過とあわせて CDX による薬剤性非心原性肺水腫認めたため，気管内挿管のうえ，呼気終末陽圧（positiveと診断した．

end-expiratory pressure：PEEP）を 10 cmH2 O とした

また本症例は BMI 30.2 と中等度の肥満を認めており，人工呼吸管理を開始した．病歴，入院時検査所見，画像

以前より家人にいびきを指摘されていたため閉塞性睡眠所見および臨床経過から薬剤性の非心原性肺水腫が疑わ時無呼吸症候群（obstructive sleep apnea syndrome：れたため，内服薬をすべて中止し，入院第 1 病日よりスOSAS）を疑い polysomnography を施行した．その結果，テロイドパルス療法（メチルプレドニゾロン（methyl-apnea hypopnea index（AHI）23.2 で中等症の OSASprednisolone）1 g/日）を 3 日間施行した．抗菌薬は使と診断し，体重管理と夜間経鼻持続陽圧換気療法を導入用しなかった．

して外来通院治療を行っている．

その後は急速に動脈血ガス分析，胸部 X 線写真ともに改善し，入院第 5 病日に人工呼吸器より離脱した．ス

考察

テロイドパルス療法後はprednisolone 60 mg/日を4日間，過敏性反応による薬剤誘起性肺障害の診断基準は，①

その後 30 mg/日を 3 日間投与した後，ステロイドは中薬物開始後（1〜6 週）に肺障害を認める，②初発症状止した．その後も経過良好であり，入院第 22 病日の胸として発熱，咳，呼吸困難，発疹（2 項目以上を陽性），

部 X 線写真（Fig. 3a）や胸部 CT（Fig. 3b，c）では入③末梢血液像に好酸球増多または白血球増多を認める，院時に認められていた浸潤影は消失した．

④薬剤感受性テスト（リンパ球幼若化テスト，パッチテ日呼吸誌

210

1（3），2012

Fig. 3 （a）Chest radiograph on 22 days after the admission, demonstrating complete remission of bilateral pulmonary infiltrations.（b, c）Chest CT on 22 days after admission, demonstrating that bilateral lung infiltrations and consolidations had completely disappeared.

Table 2 Results of drug lymphocyte
stimulation tests
Drug lymphocyte
stimulation test

cpm

Cefadroxil
Toughmac
Dasen
Boi-ogi-to
Simvastatin
Temocapril
Control

9,540
1,556
1,289
1,460
1,453
1,367
1,524

S.I.
Judgment（％）
625
102
84
95
95
89

positive
negative
negative
negative
negative
negativecpm, counts per minute; S.I., stimulation index.

服した直後に肺水腫をきたした．これまでに塩酸テモカ
プリル，フロセミド，タフマック E® は肺障害の副作用の報告はなく，シンバスタチン，防已黄耆湯，セラペプ
ターゼは添付文書上，間質性肺炎の報告があるが，薬剤性肺水腫の報告はない．
薬剤性非心原性肺水腫は比較的まれな病態であると考えられ，特に内服のセフェム系薬による薬剤性肺水腫はこれまでに報告がない．
薬剤性非心原性肺水腫の診断は，臨床経過，画像所見，心機能評価などに基づいて行われる．原因薬剤の投与後に急速に発症する呼吸不全を呈し，典型的な場合は胸部
X 線写真でいわゆる butterfly 様陰影と表現される肺門部を中心とした陰影が出現し，胸部 CT 上，肺水腫としスト）が陽性である，⑤偶然の再投与により肺障害が再て肺胞充満性のパターンを呈する．
また心拡大は認めず，現する，の 5 項目中①と④または①と⑤を満たすものが心臓超音波検査や Swan-Ganz カテーテル検査などで，確診，①と②または①と③を満たすものが疑い例，と定

うっ血性心不全などの心原性を示す心機能異常を認めな義されている4）．本症例では，内服セフェム系抗菌薬でいことにより診断され，後述する副腎皮質ステロイド治ある CDX 内服直後から急激に呼吸困難 , 非心原性肺水療に対する良好な反応性が診断の一助となる．また，低腫をきたし，PEEP を用いた人工呼吸管理と副腎皮質ス血糖などの代謝性や交感神経過緊張などの神経原性，感テロイドのみで急速に改善し，CDX に対する DLST が染性などの肺水腫を呈する他の原因の除外も必要であ強陽性であったことから，①，②，④を満たし CDX にる．

より薬剤性非心原性肺水腫をきたしたと考えられた．薬

本症例では施行していないが，本症例と同様に投与後剤性肺病変は種々の薬剤で認められることが報告されて比較的短時間で肺水腫を発症するヒドロクロロチアジド

おり，その画像所見，病理所見は多岐にわたる5）．本症（hydrochlorothiazide）による薬剤性肺水腫の気管支肺例は 7 年前より塩酸テモカプリル，フロセミド，シンバ

胞洗浄液所見は，好酸球はほとんどなく，好中球が多い

スタチン，防已黄耆湯を継続的に内服しており，抜歯後（23〜70％）と報告されている6）．に新たに CDX，セラペプターゼ，タフマック E® を内本症例を含め，薬剤性非心原性肺水腫では重篤な急性セファドロキシルによる肺水腫の 1 例

呼吸不全を呈することが多いため，肺組織の病理学的検211考察している．また，OSAS 患者の血中の vascular en-索は急性期には非常に困難であり，病理学的な病態生理

dothelial growth factor（VEGF）が上昇しているというに関しての知見に乏しい．薬剤性非心原性肺水腫が起こ報告があり15），急性肺障害において VEGF により肺血る機序としてアレルギー性機序が考えられており，広範管透過性の亢進が促進されること16）17）からも，肺水腫のな血管内皮細胞傷害により血管透過性が亢進し，血管透増悪因子の一つと考えられる．上記のように推察される過性亢進型肺水腫を呈することが考えられている7）．抗機序をふまえると，本症例では，原因薬剤の内服が夕食

原提示細胞が抗原（原因薬剤）により活性化し，さまざ後であり，その後就眠していた病歴から，薬剤性非心原

まな接着分子の発現を介して T リンパ球との相互作用性肺水腫をきたした際に，もともと罹患していた OSASをきたし，抗原提示細胞からの化学因子の産生を促進すが肺水腫の病態に対して増悪因子となり，肺水腫の重症ると考えられる ．また，類似した病態と考えられる薬化に関与していた可能性が推測された．

8）

剤性皮膚病変の病理所見の知見9）から，浸潤している T

薬剤性非心原性肺水腫の治療に関しては，原因薬剤の細胞と血管内皮細胞がさまざまな接着分子を発現し，肺中止に加え，PEEP の使用を含めた適切な呼吸管理と副血管透過性の亢進が惹起されることが推察される．本症

腎皮質ステロイドの投与が，ほぼ確立された治療と考え例では，CDX に対する DLST の SI は 625％と陽性であっられる4）．副腎皮質ステロイドの投与により，ほとんどた．DLST は一般臨床の場で，in vitro でのアレルギーの症例で回復までの時間の短縮が得られることが期待で性機序による病態の解明を目的に汎用されている，30

き，特に重篤な呼吸不全を呈する症例では良い適応であ年以上の歴史のある検査法である．原因薬剤による患者ると考えられる．本症例でも，原因薬剤の中止とともに，末梢血中の T リンパ球の増殖反応を in vitro で測定してPEEP を用いた 5 日間の人工呼吸管理を併用した呼吸管おり，T リンパ球 20,000 個のうち 1 個でも反応すれば理に加え，抗菌薬は併用せずに methylprednisolone 1 g陽性と出ることが知られている10）．一方でこの検査法はによるステロイドパルス療法を 3 日間施行したのち，短偽陽性，偽陰性を呈することが知られており，βラクタ期間に減量，中止し，治癒が得られた．

ム系薬の DLST では，感度 78％，特異度 85％と報告さ今回我々は，セフェム系薬である CDX による薬剤性れ ，その結果の考察には十分な注意が必要である．通非心原性肺水腫の 1 例を経験した．また，本症例では11）常の薬剤では SI は非感作個体での感作結果の 2 倍を陽OSAS を合併しており，OSAS が薬剤性肺水腫の増悪因性とするが，ハプテンとして機能する可能性があるβラ子となった可能性も考えられ，非常にまれな病態であっクタム系薬では非感作性 T リンパ球の刺激効果の可能たと考えられた．

性があるため，SI のカットオフ値は 3 倍以上を陽性と引用文献解釈すべきという提言もなされている12）．また，本症例では行わなかったが，リンパ球そのものの増殖反応の測定に加え，T リンパ球の産生するサイトカイン，ケモカインを培養液上清中で測定することにより，アレルギーの機序の種類によってはより鋭敏な検査法となりうる可能性も報告されている ．
13）

本症例は BMI 30.2 と中等度の肥満があり，AHI 23.2と中等度の OSAS を合併していた．OSAS 自体でも重篤な場合は肺水腫をきたすことがさまざまな臨床症例や動物実験で示されている．Fletcher らは，イヌを用いた OSAS のモデルを用い，OSAS により肺間質を電子顕微鏡で検討し，高率に肺間質の浮腫を認めたことを報告している14）．このなかで，上気道閉塞時に肺動脈圧，

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noncardiogenic pulmonary edema: BAL fluid analy-序として，気道閉塞時の胸腔内圧の低下が肺血管周囲の静水圧を低下させること，低酸素血症による交感神経過緊張が体血管抵抗の増加を招来し，左心系の後負荷を増大することにより肺動脈圧を上昇させること，低酸素血症による肺血管攣縮などが複合的に働いている可能性を

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Abstract

A case of drug-induced noncardiogenic pulmonary edema induced by cefadroxil
Kei Yamasaki, Kazuhiro Yatera, Kentarou Akata, Shuya Nagata, Hiroshi Ishimoto and Hiroshi Mukae
Department of Respiratory Medicine, University of Occupational and Environmental Health, Japan

A 77-year-old Japanese woman was introduced to our department for the treatment of acute respiratory failure. She had been treated with medications for hypertension and hyperlipidemia for 7 years and she was prescribed cefadroxil after a dental extraction in the dental clinic. She suddenly developed nausea, headache, rigors,and dyspnea several minutes after the administration of cefadroxil after supper, but then she went to bed. The
woman visited a hospital because of severe dyspnea the next morning, and she was introduced and admitted toour hospital for treatment of her respiratory failure. Chest X-ray film and computed tomography on admission
showed a butterfly pattern of bilateral infiltrations, and she demonstrated severe respiratory failure. She wastreated with mechanical ventilation with positive end-expiratory pressure, discontinuation of all medications, andhigh-dose corticosteroid, and the treatment was successful. A drug lymphocyte stimulation test for cefadroxil was
positive, and an echocardiography, an electrocardiogram, and a Swan-Ganz catheter examination revealed no evidence of heart failure. These results were indicative of drug-induced noncardiogenic pulmonary edema resulting
from cefadroxil. Furthermore, she was diagnosed as having intermediate obstructive sleep apnea syndrome byovernight polysomnography. To the best of our knowledge, this is the first case report of drug-induced noncardiogenic pulmonary edema because of cefadroxil complicating obstructive sleep apnea syndrome.