日呼吸誌●原1（2），201289

著

リンパ脈管筋腫症 7 例の臨床像と血清 VEGF-C，-D および VEGF-R3 値の相関
岡林比呂子

増永愛子

一安秀範

津村真介

小嶋圭介

佐伯濱本淳二

藤井一彦

税田直樹

興梠博次

祥

要旨：リンパ脈管筋腫症は，lymphangioleiomyomatosis（LAM）細胞が肺やリンパ節で増殖する疾患で，LAM 細胞の増殖には血管内皮細胞増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）を介したリンパ管新生が関連する．LAM 細胞は血管内皮細胞増殖因子 VEGF-C，VEGF-D を発現し，病変内のリンパ内皮細胞はそのレセプターVEGF-R3 を発現し，リンパ管新生に関与する．また血清 VEGF-D 値は本症の診断のマーカーとして期待されている．今回，リンパ脈管筋腫症の 7 例について，臨床像，呼吸機能，予後，そのうち 6 例について血清マーカーにつき検討した．血清マーカーは VEGF-C，VEGF-D，VEGF-R3 を測定し，対照は慢性閉塞性肺疾患患者，健常女性とした．本症患者では，血清 VEGF-D 値は健常群と比較し有意に高値で，FEV1.0％および％DLCO の間に負の相関傾向を示した．VEGF-R3 値は対照群より高い傾向にあった．
血清 VEGF-D 値は本症の診断や重症度の指標に有用である可能性が示された．
キーワード：リンパ脈管筋腫症，リンパ管新生，血管内皮細胞増殖因子，血管内皮細胞増殖因子受容体，呼吸機能
Lymphangioleiomyomatosis，Lymphangiogenesis，Vascular endothelial growth factor，
Vascular endothelial growth factor receptor，Lung function

緒により，LAM 細胞は血管内皮細胞増殖因子 VEGF-C お言

よび VEGF-D を発現し，LAM 病変内のリンパ内皮細胞

リ ン パ 脈 管 筋 腫 症（lymphangioleiomyomatosis：にはそのレセプターである VEGF-R3 が発現しているこLAM）は，生殖可能年齢の女性に好発するまれな疾患で，とが報告され，これらの分子はリンパ管新生に関与する

肺や体軸リンパ節での LAM 細胞の増殖を特徴とする腫とされている7）8）．また，近年，LAM 患者において血清瘍性疾患である．肺では嚢胞性変化をきたし，進行例でVEGF-D 値が上昇することが報告され，診断や重症度は呼吸不全をきたす1）～5）．LAM は，癌抑制遺伝子であのマーカーとなることも期待されている9）～12）．

る TSC（tuberous sclerosis complex）遺伝子の異常に最近，NIH Rare Lung Diseases Consortium およびより発症することが判明している．TSC 遺伝子産物はMILES Trial Group から rapamycin が LAM 患者の 1細胞増殖に関する細胞内シグナル伝達経路の中で機能し，秒量（FEV1.0）および努力肺活量低下の進行を抑え，ラパマイシン（rapamycin）標的タンパク質（mammarianQOL を改善し，血清 VEGF-D 値を下げるとの研究報告

target of rapamycin：mTOR） を 抑 制 し て い る が，がなされ，LAM の治療に光が見えてきた13）．このこと

LAM では TSC 遺伝子の異常により mTOR が恒常的にからも，LAM の早期診断，重症度および進行度の評価．

において血清マーカーが応用できることは，LAM 患者活性化されて細胞増殖が継続すると考えられている

1）～4）

また LAM 細胞は，血管内皮細胞増殖因子（vascularendothelial growth factor：VEGF）を介したリンパ管新の診断，治療，管理に重要であると考えられる．
そこで，今回，我々は熊本大学医学部附属病院で組織生能を有し，LAM 細胞の増殖，進展にはリンパ管新生

学的に LAM と診断した 7 例の臨床的検討を行い，あわが関連するといわれている1）6）7）．LAM の組織学的検討

せ て 血 清 VEGF-C，VEGF-D，VEGF-R3 値 が LAM の診断や重症度に関連するか否かを検討した．

連絡先：岡林 比呂子〒860︲8556 熊本市本荘 1︲1︲1
熊本大学医学部附属病院呼吸器内科（E-mail: kohrogi@kumamoto-u.ac.jp）（Received 8 Jun 2011/Accepted 17 Oct 2011）

対象と方法
1998 年から 2010 年までの間に熊本大学医学部附属病院で組織学的に LAM と診断した 7 例について臨床像，呼吸機能検査，血清マーカー，予後等を検討した．血清

日呼吸誌

90

Table 11（2），2012

Characteristics of the 7 patients with LAM

Pt

Ageat
onset

Ageat
diagnosis

Primarysymptom

Diagnostic
approach

12325pneumothorax

VATS

R4, L122P, 1B

23232

dyspnea

TBLB

R2, L24P, 4B

3459
37

59
37

pneumothorax
pneumothorax

R3, L2R2, L22P, 2B
0

53637

abdominal pain

00

none

alive

6736
2336
33

pneumothorax
pneumothorax

VATS
VATS
biopsy of
the tumor
VATS
VATS

MPA, LH-RH agonist,
DOXY
tiotropium
MPA
tiotropium, salmeterol
none
none

L16 times

3P, 2B2P, 2Bnone
none

unknown
unknown

Number ofHistory ofpneumothorax pregnancy and birth

Treatment

Outcome

dead
alive
dead
alive

VATS, video-assisted thoracic surgery; TBLB, transbronchial lung biopsy; P, the number of pregnancies; B, number of births;
MPA, medroxyprogesterone acetate; DOXY, doxycycline.

Table 2Lung function tests at the initial visit

Pt VC（L） ％VC（％） FEV1.0（L） FEV1.0％（％） ％DLCO（％）
12
34
56
7

2.34
3.32
1.56
3.22
3.01
2.21
2.51

78.00
116.9069.00
107.30106.70
81.20
87.80

2.40
2.24
0.74
2.90
2.55
1.75
2.07

98.00
70.40
50.00
87.80
79.93
77.10
81.30

66.70
22.50
11.30
77.90
41.40
86.20
92.70

下肺生検（video-assisted thoracic surgery：VATS）が5 例，経気管支肺生検（transbronchial lung biopsy：TBLB）が 1 例，腹部腫瘍生検が 1 例であった．気胸は6 例で認められ，平均 4.4 回（0～16 回）であった．妊娠出産歴は 5 例で認め，妊娠出産を契機に病状が悪化した可能性があるのは 1 例であり，残りの 4 例は妊娠出産後も呼吸状態の悪化の促進は認めなかった．また，結節性硬化症（tuberous sclerosis complex：TSC）に合併したものは 2 例であった．
治療は，2 例で薬物治療を施行しており，いずれも呼マーカーについては，慢性閉塞性肺疾患（chronic ob-吸困難が強くなったため開始した．1 例では，抗ホルモstructive pulmonary disease：COPD）患者 4 例およびン療法（メドロキシプロゲステロン（medroxyproges-

健常女性（healthy volunteer：HV）6 例を対照とした．

terone），リュープロレリン（leuprorelin））およびドキ

血 清 マ ー カ ーVEGF-D，VEGF-C，VEGF-R3 は そ れ

シサイクリン（doxycycline）投与を行い，チオトロピ

ぞれ，R&D 社 QuatikineⓇ Human VEGF-D, QuatikineⓇ

ウム（tiotropium）の吸入治療も併用したが，いずれのHuman VEGF-C, DuoSet human VEGF R3（Flt-4）を用薬剤も治療効果なく診断から 11 年後に死亡した．他のい，enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）法

1 例では，メドロキシプロゲステロンを投与するも，効で測定した．3群間の比較にはKruskal Wallis testを用い，果が得られず中止した．吸入治療はチオトロピウムおよ2 変数間の相関は Spearmanʼs rank correlation の相関係

びサルメテロール（salmeterol）を併用した．

数を用いた．検査結果は平均値±標準偏差で示し，有意これらの臨床像は 2003 年 5 月から本邦で行われた差水準を 5％未満とした．なお，統計解析ソフトは，LAM に関する全国疫学調査の結果と比較して差は認め

GraphPad Prism（Version 5）を使用した．本研究は熊なかった14）．

本大学医学部附属病院の倫理委員会で了承された．

2．呼吸機能検査

成績

1．臨床像

当院初診時の呼吸機能検査の結果を Table 2 に示す．
症例 1，3 は初診時に気胸を合併しており，気胸改善後に呼吸機能検査を施行した．LAM の呼吸機能検査では対象とした LAM 患者 7 例の臨床像を Table 1 に示す．

閉塞性障害の報告が多く，また初期から DLCO が低下す

症例は，全例女性で，初発時の年齢は 23～59 歳（平均る頻度が高いといわれている1）14）15）．本研究では拘束性障35.1±12.1 歳），診断時の年齢は 25～59 歳（平均 37.0±害（％VC＜80％）を 7 症例中 2 例で認め，これらは 210.6 歳）であった．受診動機は気胸が 5 例，呼吸困難が例とも初診時に気胸を合併していた症例であった．その1 例，右下腹部痛が 1 例であった．診断方法は，胸腔鏡

うちの 1 例は，閉塞性障害（FEV1.0％＜70％）も認めた．

リンパ脈管筋腫症の臨床像と血清マーカー

91Fig. 1 The serum levels of VEGF-D, VEGF-R3, and VEGF-C. The levels of these markers in patients with lymphangioleiomyomatosis（LAM：circle, n＝6）, patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD：square, n＝4）,and healthy volunteers（HV：triangle, n＝6）.（A）The serum levels of VEGF-D in patients with LAM are significant. Theyly higher among the three groups（p＝0.0183）and also significantly higher than healthy volunteers（p＜0.05）
seem to be higher than those in patients with COPD, but these levels are not statistically significant.（B）The serum
levels of VEGF-R3 in patients with LAM are higher than in the other groups, but these differences are not significant.
（C）The serum levels of VEGF-C do not differ among the three groups.

また DLCO の低下は 5 例であり拡散能の低下が示唆され例（症例 1，3）である．生存群のうち症例 4 と 5 は，た．

肺病変の緩徐な進行は認めるが呼吸状態は安定しており，ほかに低酸素血症が報告されているが，本研究では血診断からそれぞれ 3 年間，6 年間の生存期間が得られて液ガス分析において症例 2 のみ室内気下で PaO2 64.3

いる．症例 2 は，診断後 7 年間経過しており，肺病変のTorr と低酸素血症を認め，それ以外の 6 例は正常範囲

進行に伴い呼吸不全となり現在脳死肺移植へ登録中であ内であった．

る．

3．血清マーカー

死亡群では，症例 1 は肺病変の進行に伴い呼吸不全が

今 回 LAM 患 者 6 例 の 血 清 VEGF-C，VEGF-D，進行し，脳死肺移植へ登録したが診断から 11 年後に呼VEGF-R3 値 を 測 定 し，COPD 患 者 4 例（ 全 例 男 性，吸不全で死亡した．症例 2 は，肺病変の進行なく呼吸状55～62 歳， 平 均 68.3±11.6 歳 ），HV6 例（ 全 例 女 性，態も安定していたが，診断から 3 年後にくも膜下出血で26～35 歳，平均 29.2±3.9 歳）を対照として検討した．

死亡した．

血清 VEGF-D 値は，LAM 群は 2,995.1±2,227.1 pg/ml

考で HV 群（444.9±376.6 pg/ml，p＜0.05）と比較し，有察意に上昇しており，さらに COPD 群（264.7±75.3 pg/

LAM は 2009 年に厚生労働省特定疾患治療研究事業ml）と比較して高い傾向を認めた（Fig. 1A）．呼吸機能の対象疾患に認定され，正確な診断がより重要になった．

検査との検討では，統計学的に有意ではないが同時期の2008 年に LAM の診断基準および治療と管理の手引き，％DLCO（rs＝−0.800，FEV1.0％（rs＝−0.829，ｐ＝0.058）が発表され16）17），現在臨床現場ではこの診断基準と手引p＝0.133）の間に負の相関関係を認めた（Fig. 2A，B）．

きに基づいて診療が行われている．LAM の診断には組血 清 VEGF-R3 値 は，LAM 群 で は 4,511.3±1,828.9 pg/

織診断群と臨床診断群があり，組織診断は可能な限り推，HV 群（2,633.8ml で，COPD 群（2,433.3±1,659.9 pg/ml）奨され，特に早期例では重要であると指摘されている．

±744.8 pg/ml）との比較では，有意ではないが LAM 群

今回，我々は組織診断が得られている LAM の 7 症例をが対照群より高い傾向があった（Fig. 1B）．また，呼吸検討した．

機 能 検 査 と の 検 討 で は，FEV1.0％（rs＝−0.600，ｐ＝LAM の組織診断としては VATS を施行される症例0.242），％DLCO（rs＝−0.700，p＝0.234）との間にそれが多く，本研究においても VATS で診断した症例は 5

ぞれ有意ではないが負の相関関係を認めた（Fig. 2C，D）．

例であった．VATS は診断率が高いが，患者への負担

血清 VEGF-C 値は LAM 群と対照群の間で差は認めなも大きく，早期例では患者の同意が得られない場合もあかった（Fig. 1C）．

り，また呼吸不全を示す進行例では施行できない場合も4．予あるため VATS の適応については慎重を要する．

後

今回，2010 年の時点で予後が追跡できているのは 7

LAM においては，このように組織学的検査が困難な，死亡 2
例中 5 例で，内訳は，生存 3 例（症例 2，4，5）こともあり，非侵襲的な診断方法として血清マーカーの92

日呼吸誌1（2），2012

Fig. 2 Correlations of serum VEGF-D（A and B）and VEGF-R3（C and D）with lung function tests. The serum
levels are negatively correlated with FEV1.0％ and ％DLCO, but none is significant.

確立が望まれる．また，重症度や予後の指標となる血清相関を認めたと報告している12）．Seyama らの報告でも，マーカーが確立されれば，早期診断だけでなく重症例や血清 VEGF-D 値と FEV1.0％，％DLCO/VA の間に負の相進行が予測される例への早期治療の介入も期待できる．

関を認め，血清 VEGF-D 値が肺病変の重症度の評価にLAM では，細胞内シグナル伝達経路である mTORおいて有用であることが示されている10）．本研究では，経路の異常により VEGF を介したリンパ管新生が病態症例数が少ないためか統計学的に有意ではなかったが，に関与し，LAM 細胞は血管内皮細胞増殖因子（VEGF-C，

血清 VEGF-D 値と同時期の FEV1.0％，％DLCO の間に負．これの相関関係を認めた（Fig. 2A，B）．なお，血清 VEGF-らのことから，近年 LAM 患者では血清 VEGF-D 値が

D 値が 800 pg/ml 以下の 2 例（症例 4，6）は，同時期上昇し，診断および重症度のマーカーとなることが示唆の呼吸機能検査では，閉塞性障害は認めず，拡散能も正．Young らは，HV，LAM，肺気腫，肺常あるいはごく軽度の低下を示すのみであった．従来報VEGF-D）を発現していると報告されているされている

1）6）～8）9）～12）

ランゲルハンス細胞組織球症，Bird-Hogg-Dube，肺の告されているとおり，血清 VEGF-D 値は，LAM の診断

嚢胞性病変を伴うシェーグレン症候群，TSC，リンパ管や肺病変の重症度の評価に有用であることが示唆され腫症等の患者において，LAM で有意に血清 VEGF-D 値た．

が上昇していることを示し，血清 VEGF-D 値は LAM

VEGF-R3 は VEGF-D，VEGF-C のレセプターで，組の診断および他の嚢胞性肺疾患との鑑別において有用で織学的に LAM 病変内のリンパ内皮細胞に VEGF-R3 が．また，その cut off 値は 800

発現している7）8）．本研究では，血清 VEGF-R3 値は，いある可能性を示唆した

9）11）

pg/ml が 妥 当 で あるとの報告がある．本研 究 で もずれも有意差は認めなかったが，LAM 群では対照群よLAM 群では HV 群と比較して血清 VEGF-D 値が有意にり高い傾向を示し（Fig. 1B），呼吸機能検査との検討で

9）17）上昇しており，測定した 6 例中 4 例で 800 pg/ml 以上を

は FEV1.0％および％DLCO との間に負の相関関係を認め呈した（Fig. 1A）．

た（Fig. 2C，D）． 今 回， 症 例 6 で は， 血 清 VEGF-R3

また Glasgow らは，血清 VEGF-D 値と肺病変の重症値は，HV 群と同レベルであった．本症例は，呼吸機能度との相関を検討し，血清 VEGF-D 値は胸部 CT 所見

検査では，閉塞性障害は認めず，拡散能も正常であった．の重症度と相関を認め，呼吸機能検査では拡散能と負のまた，血清 VEGF-D 値も 800 pg/ml 以下であった．まリンパ脈管筋腫症の臨床像と血清マーカー

93

全に陥り予後不良の経過をたどる症例も多く，今後は血清マーカーによる予後予測因子の確立が望まれる．
今回，組織学的に診断した LAM の臨床的検討を行い，
血清 VEGF-D 値は従来の報告どおり LAM の診断や重症度の指標になると考えられた．また血清 VEGF-R3 値も本症の診断や重症度の指標になる可能性が示唆された．
本稿の要旨は第 50 回日本呼吸器学会総会（2010 年 4 月 23日～25 日，京都）において発表した．
Fig. 3 Correlation between serum VEGF-D andVEGF-R3. The serum levels of VEGF-R3 significantly
correlated with those of VEGF-D.

1）McCormack FX. Lymphangioleiomyomatosis. A

た血清 VEGF-R3 値と血清 VEGF-D 値との間には，有2）Johnson SR. Lymphangioleiomyomatosis. Eur

引用文献
clinical update. Chest 2008; 133: 507︲16.

意な相関関係を認めた（rs＝0.6840，p＝0.043）（Fig. 3）．
血清 VEGF-R3 値は，LAM の診断や重症度の評価において有用である可能性があるが，症例数が少ないため今後さらなる検討が必要である．
今回，血清 VEGF-C 値は 3 群で差は認めなかった．
LAM 細胞が VEGF-C を発現しているにもかかわらず，LAM 群で高値を示さなかった原因ははっきりしないが，VEGF-C は，心臓，胎盤，骨格筋，卵巣，小腸など多くの組織で発現しているため，肺局所での発現の増加が血清にはあらわれず，病勢の指標とはなりにくいことなどが考えられる．
LAM は，癌抑制遺伝子 TSC 遺伝子の異常により発症し，その機序として TSC 遺伝子の異常により mTOR が恒常的に活性化されて細胞増殖が継続することが予測されている1）～4）．この概念から mTOR 阻害薬の rapamycin を 12ヶ月試用し，LAM の治療の有効性を検討する
国際的な多施設共同臨床試験がなされ，rapamycin 投与群において LAM 患者の 1 秒量，努力肺活量低下の進行が止まり，QOL が改善され，血清 VEGF-D 値が低下することが確認された13）．この臨床研究は，今日まで有効な内科的治療法がなかった LAM において，意義深いものである．さらに，rapamycin により血清 VEGF-D 値が低下していることは，LAM 細胞の抑制による血清VEGF-D 値の低下が示唆され，今までの報告や本研究による血清 VEGF-D 値が，LAM の診断，重症度，進行度と関連することが強く支持されるものである．
LAM の予後については少数例での検討が多いこともあり，生存率は報告によりばらつきがある．2003 年から本邦で行われた LAM の全国疫学調査では，予測生存率は 5 年 91％，10 年 76％，15 年 68％であった18）．今回は，症例数が少なく，血清マーカーと予後との相関については検討できていない．現時点では本症の確立された予後予測因子はないが，本症では肺病変が進行し呼吸不Respir J 2006; 27: 1056︲65.
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Abstract

Clinical features and their correlations with the serum levels of VEGF-C, VEGF-D, and VEGF-R3in patients with lymphangioleiomyomatosis
Hiroko Okabayashi, Aiko Masunaga, Hidenori Ichiyasu, Shinsuke Tsumura, Keisuke Kojima, ShoSaeki, Junji Hamamoto, Kazuhiko Fujii, Naoki Saita and Hirotsugu Kohrogi
Department of Respiratory Medicine, Kumamoto University Hospital

Lymphangioleiomyomatosis（LAM）is characterized by a proliferation of LAM cells, a smooth-muscle-likecell type, in the lungs, lymph nodes, and other organs. Their proliferation induces LAM by producing vascular endothelial growth factors（VEGFs）. These cells express VEGFs, and lymphatic endothelial cells in the lesions ofLAM express VEGF-R3 and the receptors of VEGF-C and -D. Because the serum level of VEGF-D is elevated inpatients with LAM, it may serve as a diagnostic marker of LAM. In the present study, we measured the serum
levels of VEGF-C, VEGF-D, and VEGF-R3 in 6 patients with LAM and compared these levels with those in patients having chronic obstructive pulmonary disease and with healthy volunteers. The serum levels of VEGF-D
were significantly higher in patients with LAM than in healthy volunteers, and they were negatively correlatedwith FEV1.0％ and ％DLCO, but they were not significant. The serum levels of VEGF-R3 were higher in patientswith LAM than in the other groups, but the difference was insignificant. We suggest that serum VEGF-D is a useful marker for the diagnosis of LAM and the evaluation of its severity.