日呼吸誌●症1（2），2012135

例

好塩基球活性化試験が原因薬剤の同定に有用であった
葛根湯による薬剤性肺障害の 1 例
花田豪郎ａ

宮本篤ａ

宇留賀公紀ａ
黒崎敦子ｂ

高谷久史ａ

岸一馬ａ

要旨：症例は 69 歳女性．3 週間前に感冒症状に対して葛根湯を内服したところ，乾性咳嗽と労作時呼吸困難が出現し，徐々に悪化するため，虎の門病院呼吸器センターを受診した．入院時に低酸素血症と血清LDH，KL-6 の上昇を認め，胸部 CT では，両肺に多発する斑状のコンソリデーションを認めた．経過および検査所見より薬剤性肺障害と考え，第 2 病日よりステロイドパルス療法を行い，速やかに症状，画像所見，低酸素血症の改善が得られた．薬剤リンパ球刺激試験，さらに好塩基球活性化試験を施行し，それぞれ葛根湯に対して陽性を示したため，同薬剤による薬剤性肺障害と診断した．葛根湯による薬剤性肺障害は 2 例目である．本症例では，原因薬剤の同定に，好塩基球活性化試験の有用性が示唆された．
キーワード：薬剤性肺障害，漢方薬，葛根湯，薬剤リンパ球刺激試験，好塩基球活性化試験
Drug-induced lung injury，Chinese herbal medicine，Kakkon-to，Drug-induced lymphocyte stimulation test，Basophil activation test緒言

薬剤性肺障害の診断は，薬剤摂取と発症の時間的関連と他原因の否定によってなされる1）2）．薬剤性肺障害における原因薬剤の同定はしばしば困難であり，診断のために薬剤負荷試験（drug provocation test：DPT）や薬剤既往歴：50 歳
歳

2 型糖尿病，高血圧，脂質異常症，69

狭心症．
嗜好歴：機会飲酒，喫煙なし．
居住環境：ペットなし，木造一戸建て，粉塵吸入歴なし．
薬剤アレルギー歴：なし．

リンパ球刺激試験（drug-induced lymphocyte stimula-

常用薬（開始年齢）：アスピリン（aspirin）（50 歳），

tion test：DLST）が行われているが，種々の問題があチ ク ロ ピ ジ ン（ticlopidine）（69 歳 ）， ニ コ ラ ン ジ ル

り有用性は限られているのが現状である．

（nicorandil）（69 歳），カルベジロール（carvedilol）（69 歳），

今回我々は原因薬剤の同定に際し，好塩基球活性化試

ロサルタン（losartan）（69 歳），ランソプラゾール（lan-験（basophil activation test：BAT）の有用性が示唆さsoprazole）（69 歳），ロスバスタチン（rosuvastatin）（69れた葛根湯による薬剤性肺障害の 1 例を経験したので報歳），グリベンクラミド（glibenclamide）（65 歳），メト告する．

ホルミン（metformin）（65 歳）．常用薬はいずれも今回症

例の肺障害出現前から開始され，いずれも継続した．
現病歴：2010 年 2 月初旬から咽頭痛，鼻汁などの感症例：69 歳，女性．

冒症状に対して市販の葛根湯 7.5 g/日分 3 を 7 日間内服

主訴：乾性咳嗽，労作時呼吸困難．

した．2 月中旬から乾性咳嗽，労時呼吸困難が出現し徐々に悪化したため，2 月下旬に虎の門病院呼吸器センター

連絡先：花田 豪郎〒105‑8470 東京都港区虎ノ門 2‑2‑2ａ

国家公務員共済組合連合会虎の門病院呼吸器センター内科ｂ

同 放射線診断科（E-mail: gourouhanada@yahoo.co.jp）（Received 2 Jun 2011/22 Sep 2011）

外来を受診し，精査加療目的で入院した．
入院時身体所見：身長 145 cm，体重 42 kg，意識清明，
体温 36.0℃，脈拍 105 回/分・整，呼吸数 24 回/分，血圧 140/78 mmHg，SpO2 92％（室内気），眼瞼結膜に貧血なし，眼球結膜に黄疸なし，胸部聴診上，両側肺野にfine crackles を聴取した．腹部異常なし，下腿浮腫なし，
神経学的異常所見なし．

136

日呼吸誌

Table 1
Hematology
WBC
14,500/μl
Neut79％
Lym
11.8％
Mon
4.5％
Eos4％
Bas
0.1％
RBC
383×104/μl
Hb13.3 g/dl
Plt
29.3/μl
ESR
128 mm/h
BGA（ambient air）
pH
7.46
35.2 Torr
PaCO2
PaO2
65.0 Torr
23.9 mmol/L
HCO3−1（2），2012

Laboratory data on admission
Biochemistry
Alb
T-Bil
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTP
BUN
Cr
UA
NaK
Cl
CRP
HbA1c

2.8 g/dl
0.5 mg/dl
24 IU/L
13 IU/L
292 IU/L
328 U/L
55 U/L14 mg/dl
0.6 mg/dl
3.2 mg/dl
138 mEq/L
3.9 mEq/L
101 mEq/L
7.6 mg/dl
7.1％

Serology
IgG
716 mg/dl
IgM
25.6 mg/dl
IgE
56.1 IU/ml
KL-6
3,080 U/ml
SP-A
193 ng/ml
SP-D
327 ng/ml
β -D glucan ＜6 pg/ml
BNP
10.4 pg/ml
Bronchoalveolar lavage fluid
T.C.C
3.0×106/ml
Mø
73.2％
Neut
15.6％
Lym
8.6％
Eos
2.2％
CD4/CD8
0.6Fig. 1 Chest radiograph on admission shows multiple
infiltrates in both lungs.

入院時検査所見（Table 1）：炎症反応が亢進し，生化学検査では，LDH が上昇していた．血液ガス分析では，
PaO2 65.0 Torr と低酸素血症が存在した．血清学的検査
では，KL-6 3,080 U/ml，SP-A 193.0 ng/ml，SP-D 327.0
ng/ml と上昇していたが，抗核抗体，自己抗体，各種感Fig. 2 Chest CT scan on admission shows bilateral
patchy consolidation with air-bronchogram andground-glass opacity. The consolidation is predominantly peribronchial in distribution.

染症の血清検査に異常所見は認めなかった．
入院時画像所見：胸部単純 X 線写真では両肺に多発

入院後経過：現病歴と検査所見より薬剤性肺障害と考する浸潤影を認め，肺野の容積減少を伴っていた（Fig. 1）．

え，第 2 病日に気管支鏡検査を施行し，右 B4 より気管

胸部 CT では主に気管支血管束に沿って斑状のコンソリ

支肺胞洗浄を行った．経気管支肺生検はアスピリンを内デーションとすりガラス影を認めた．コンソリデーショ

服中であり，検査中に呼吸状態が悪化したため施行しなンの内部にはエアブロンコグラムを認め，周囲構造の収かった．気管支肺胞洗浄液の培養では緑膿菌が検出され束を伴っていた．胸水やリンパ節腫脹は認めなかった

たが，真菌，抗酸菌，ウイルスは認めず，総細胞数は（Fig. 2）．

3.0×106/mlと増加していた．CD4/CD8比は0.6であった．

葛根湯による薬剤性肺障害の 1 例

Fig. 3137

Clinical course.

第2病日の気管支鏡検査後よりステロイドパルス療法（メ考

チルプレドニゾロン 1 g/日，3 日間）を行い，速やかに察症状，画像所見，低酸素血症の改善が得られた．パルス

1989 年築山ら3）により小柴胡湯による薬剤性肺障害が療法後はプレドニゾロン 20 mg/日より漸減し，経過良報告されてから，漢方薬による肺障害の症例報告が集積

好のため第 26 病日に退院した（Fig. 3）．外来でステロされている．このうち，原因薬剤は半数以上が小柴胡湯イドを中止し再発は認めていない．葛根湯の摂取歴があであり，ほかに柴苓湯，柴朴湯などが報告されている．

り，感染症や心原性肺水腫などの他の原因が否定的であ漢方薬には数種類の構成生薬が含まれているが，寺田ら4）

り，発症前の画像では間質性肺炎を疑う明らかな異常所は間質性肺炎の原因と推定された漢方薬 35 例中 33 例が見は認めなかった．薬剤中止のうえステロイド治療によ黄芩を含む漢方薬であったと報告している．一方，牛車り改善したことより，本症例は葛根湯による薬剤性肺障腎気丸や六君子湯など黄芩を含まない薬剤による肺障害害と診断した．の報告も散見される．原因薬剤の服用開始から発症まで原因薬剤同定のため，治療前に DLST を葛根湯と陰の期間は約 90％が 6ヶ月未満であり，薬剤中止やステロ性対照薬剤であるカルベジロール（carvedilol）に対しイド療法により改善する場合が多く，死亡率は約 6％とて実施し，葛根湯で陽性となった．さらに BAT を葛根報告されている5）．肺障害の病態はアレルギー性機序に湯と陰性対照薬剤であるカルベジロールに対して施行し，よるものが主体をなすと考えられている．

また陰性対照者（葛根湯を内服した健常者）5 名に葛根

葛根湯は葛根，麻黄，桂皮，芍薬，甘草，大棗，生姜湯に対する BAT を検査した．その結果，本症例は，葛などが配合され，感冒の初期，肩こり，神経痛などに対根湯に対して強陽性を示したが，陰性対照薬剤，陰性対して効能を有する．葛根湯による薬剤性肺障害はこれま

照者はいずれも陰性であった（Fig. 4，Table 2）．陰性

で 1 例が報告されている6）．その症例は，葛根湯内服開対照薬剤の設定に関しては，入院時に内服していた複数

始 2 週間後より咳嗽と呼吸困難がみられ，好酸球性肺炎の薬剤のうち，検査治療前に入手可能であったカルベジ様の病像を呈し，ステロイド治療により改善したと報告

ロールを陰性対照薬剤として選択した．

されている．
本症例は，葛根湯内服後に咳嗽と呼吸困難が出現し，

日呼吸誌

1381（2），2012

Fig. 4 Flow cytometric analysis of a basophil activation test（BAT）in this patient revealed that a large
portion of basophils was activated after stimulation by Kakkon-to（A）, but the result of a controlled drug（carvedilol）was negative（B）. A BAT in a healthy control after stimulation by Kakkon-to was also negative（C）.
Table 2 Results of drug-induced lymphocyte stimulation test and basophil activation test
Kakkon-to Carvedilol
Drug-induced lymphocyte-stimulating
test
Stimulating index
cpm
Judgment
Basophil-activating test
Activation percentage
Judgment

2.4323＋0.8132−72％＋＋＋2％−

ら，Camus の薬剤性肺障害の診断基準2）を満たし，血液検査で LDH，KL-6，SP-A，SP-D が高値であったことも，これを支持する所見と考えられた．
薬剤性肺障害における原因薬剤の同定はしばしば困難である．確定のために DPT が有用であるが，倫理的な問題や，症例の重篤度などにより施行困難となる場合が多い．実臨床では，DLST が施行されることも多いが，漢方薬の場合，被疑薬自体にマイトジェン活性があった
り，漢方薬服用によってリンパ球の反応性が高まる可能性が指摘されており7），偽陽性となる可能性がある．本症例でも DPT は行わず，葛根湯に対する DLST は陽性であった．

臨床的に急性肺炎や心原性肺水腫の所見は認めなかった．

近年，アレルギー検査の新しい手法として，BAT が

胸部 CT は，器質化肺炎のパターンと考えられ，薬剤性注目されている．BAT は特定のアレルゲンと患者末梢肺障害における画像所見の一つとして報告されている1）．

血を反応させ，数時間後に活性化好塩基球の割合をフ治療としてステロイドパルス療法が有効であったことか

ローサイトメトリーで計測する試験として開発され，食葛根湯による薬剤性肺障害の 1 例

139

物アレルギーや薬疹などで研究が進行している．薬剤ア4）寺田真紀子，北澤英徳，川上純一，他．漢方薬によレルギーの BAT に関する研究は，主に即時型アレルギーる間質性肺炎と肝障害に関する薬剤疫学的検討．医に対して行われてきた．Ebo ら は，神経筋遮断薬，

8）〜12）

13）

βラクタム系抗菌薬，非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal antiinflammatory drugs：NSAIDs）の即時型アレルギー患者に対して BAT を施行し，高い感度・特異度で診断が可能であったと報告している．なお，これまでに薬剤性肺障害の診断における BAT の有用性に関する論文は，我々の調べた範囲ではなかった．BAT はDLST と比較して，検査方法がフローサイトメトリーであること，1 項目につき必要な採血量が 0.3 ml 程度と少ないこと，検査標的が好塩基球であること，測定時間が24 時間と短時間であることなどが特徴である．好塩基球の活性化に関して，これまで IgE を介する経路が注目されてきたが，近年の研究では IgE とは無関係に好塩基球を活性化させる経路の存在も報告されている14）．
自験例においても，血清 IgE の増加は認めず，IgE とは異なった経路で好塩基球が活性化された可能性が示唆された．また近年，好塩基球は液性免疫のメモリー反応15）や Th2 細胞分化誘導16），IgE-chronic allergic inflamma17）など慢性アレルギー性炎症に重要な役
tion（IgE-CAI）

割を果たしていることが明らかとなっている．本症例のようにアレルギー性薬剤性肺障害が疑われ，既存の検査では原因薬剤の同定が困難な場合に BAT が有用となる可能性がある．

療薬 2002; 28: 425‑34.
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吉澤靖之編．薬剤による呼吸器障害．東京：克誠堂出版．2005; 140‑8.
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and perspectives than pitfalls. Int Arch Allergy Immunol 2008; 146: 177‑89.
10）De Weck AL, Sanz ML, Gamboa PM, et al. Diagnostic tests based on human basophils: more potentials
and perspectives than pitfalls. II. technical issues. J
Investig Allergol Clin Immunol 2008; 18: 143‑55.
11）De Weck AL, Sanz ML, Gamboa PM, et al. Diagnosisof immediate-type β -lactam allergy in vitro by flowcytometric basophil activation test and sulfidoleukotriene production: a multicenter study. J Investig

以上我々は，原因薬剤の同定に際し，BAT の有用性が示唆された葛根湯による薬剤性肺障害の 1 例を経験した．BAT は現在開発中の検査系であり，感度・特異度などの解決すべき問題はあるが，薬剤性肺障害の診断に有用となる可能性があり，今後も症例を集積し検討していく必要があると考えられた．
本症例の要旨は，第 190 回日本呼吸器学会関東地方会（2010年 7 月 17 日）にて発表した．
謝辞：BAT を実施し，検査方法ならびに結果についてご教示いただいた株式会社ビー・エム・エル

平井博之先生，橋口明彦先生に深謝いたします．

引用文献
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1556‑61.

inflammation. Blood 2007; 110: 913‑20.

140

日呼吸誌

1（2），2012

Abstract

Usefulness of the basophil activation test in identifying the causative drugin a case of Kakkon-to−induced lung injury
Shigeo Hanada a, Hironori Uruga a, Atsushi Miyamoto a, Hisashi Takaya a,
Atsuko Kurosaki b and Kazuma Kishi aa

Department of Respiratory Medicine, Respiratory Center, Toranomon Hospitalb
Department of Diagnostic Radiology, Toranomon Hospital

A 69-year-old woman suffering for two weeks from dry cough and progressive dyspnea on exertion was admitted to our hospital. Three weeks prior to admission, the patient had ingested a Chinese herbal medicine, Kakkon-to, to treat her upper respiratory tract infection. Chest computed tomography revealed patchy consolidationin both lungs. We suspected drug-induced lung injury caused by Kakkon-to, and steroid pulse therapy comprising
the intravenous infusion of 1 g/day methylprednisolone was subsequently initiated. Following the therapy, hersymptoms, radiological findings, and hypoxia showed immediate signs of improvement. Drug-induced lymphocyte
stimulation and basophil activation tests performed on her peripheral blood sample were positive for Kakkon-to,
but negative with the control drug. Based on these findings, a diagnosis of Kakkon-to−induced lung injury wasmade. To the best of our knowledge, this is a second report of Kakkon-to−induced lung injury. Moreover, the basophil activation test had been suggested to be a useful tool in identifying Kakkon-to as the cause of her injury.