日呼吸誌●症4（1），2015

91例

胸部 CT で広範な浸潤影と高カルシウム血症を呈した
肺クリプトコッカス症の 1 例
山越志保ａ,ｂ

田中舘基親ｂ

川畑雅照ａ,ｂ

要旨：症例は 91 歳，女性．38℃の発熱，意識障害が出現し，虎の門病院分院を受診．胸部 X 線で両中下肺野優位に浸潤影と高カルシウム（Ca）血症を認め，入院．抗菌薬投与後も画像所見・高 Ca 血症は改善しなかった．原因として，悪性腫瘍や副甲状腺疾患等は認めず，CT ガイド下生検を施行．Grocott 染色で酵母様真菌と，培養で Cryptococcus neoformans を検出．抗真菌薬投与にて高 Ca 血症が改善し，クリプトコッカス症が原因と推定された．C. neoformans 感染に伴う高 Ca 血症のまれな 1 例を報告する．
キーワード：肺クリプトコッカス症，Cryptococcus neoformans，肉芽腫性病変，高 Ca 血症，
CT ガイド下生検Pulmonary cryptococcosis, Cryptococcus neoformans, Sarcoid lesion, Hypercalcemia,
CT-guided needle biopsy緒

現病歴：2009 年 7 月 27 日より意識障害，38℃の発熱言を認め，虎の門病院分院呼吸器科外来を受診．胸部 X 線

二次性に高 Ca 血症をきたしうる疾患として悪性腫瘍，で両側浸潤影を認め，白血球数 10,800/μl，CRP 8.9 mg/サルコイドーシス等の肉芽腫性疾患，抗酸菌・真菌などdl と炎症反応が上昇し，細菌性肺炎を疑われ，緊急入院．
入院時現症：身長 145 cm，体重 35.0 kg，体温 37.2℃，の感染症が知られている．海外ではや，血圧 113/53 mmHg，脈拍 105/min，呼吸数 32/min，SpO2などの真菌感染に伴って高 Ca 血症を呈した症例報告が92％（大気下），意識 JCS II-20．頭頸部散見されるが，あり，眼球結膜黄疸なし，頸部リンパ節触知せず，口腔の感染によって起こる高Ca 血症の，日本国内での報告はない．

内の乾燥・発赤等はない．胸部

今回我々は，胸部 CT 上，両側下葉を中心に辺縁不整圧痛なし．四肢リプトコッカス症の 1 例を経験したので報告する．

し．神経学的所見例

認知症により評価困難．

胸部 CT（図 1b）：両下葉優位に辺縁不整な多発結節影を認める．
入院時検査所見（表 1）：血液学的検査では Hb 7.1 g/dl

C 型慢性肝炎．
脳梗塞・認知症，90 歳

浮腫なし，ばち指なし，チアノーゼな発結節影，浸潤影を認める．

主訴：発熱，ADL 低下，意識障害．
既往歴：86 歳

平坦軟，

胸部 X 線（図 1a）：両中下肺野優位に辺縁不明瞭な多患者：91 歳，女性．
家族歴：娘

呼吸音両側前胸部で吸気時に coarse crackle を聴取，心音清．腹部な多発結節影・浸潤影を認め，高 Ca 血症を伴った肺ク症

眼瞼結膜貧血貧血．

生活歴：老人施設に入居中．喫煙歴・飲酒歴なし，粉塵曝露歴なし，ペット飼育歴なし．と正球性正色素性貧血，炎症反応の上昇，低アルブミン血症（Alb 2.0 g/dl）を認めるとともに，Cr 1.3 mg/dl（eGFR 29.5 ml/min/1.73 m2）と腎機能障害もみられ，血清 Ca 12.4 mg/dl と高値であった．動脈血ガス分析では

連絡先：山越 志保〒160‑0023 東京都新宿区西新宿 6‑7‑1

大気下で PaO2 55 Torr と低酸素血症がみられた．
臨床経過（図 2）：本症例は高齢で，認知症・意識障害ａがあり，誤嚥性肺炎を考え，アンピシリン/スルバクタムｂ（ampicillin/sulbactam：ABPC/SBT）4.5 g/日の投与を

東京医科大学病院呼吸器内科

虎の門病院分院呼吸器科（E-mail: shiho.adg@gmail.com）（Received 19 Apr 2014/Accepted 18 Sep 2014）

開始した．また，入院時の血清補正 Ca 値が 14.4 mg/dlと著明な高 Ca 血症を認めた．原因としては，アルファ92

日呼吸誌

4（1），2015ab

図 1 （a）入院時の胸部 X 線．両中下肺野優位に辺縁不明瞭な多発結節影，浸潤影を認める．（b）入院時の胸部 CT．両下葉優位に辺縁不整な多発結節影を認める．

表 1 入院時血液検査
血算WBC
BandSeg
Eosin
BasoMono
Lym
RBC
Hb
Ht
MCV
MCH
MCHC
Plt

10,800/μl
32.5％
44.5％
0.0％
0.0％
2.5％
20.5％
231×104/μl
7.1 g/dl
21.9％
94.5 fl30.5 pg
32.2％
35.3×104/μl

動脈血ガス（大気下）
pHPaCO2
PaO2
HCO3−生化学
TPAlb
AST
ALT
LDH
BUN
CrNaK
ClCa
（補正 CaiP
血糖
CRP
CEA

内分泌検査
PTH-intact
3 pg/ml（15〜65）
5.7 g/dl
PTHrP＜1.0 pmol/L（＜1.1）
2.0 g/dl
1,25-(OH)2-VitD3
32.5 pg/ml（20〜60）
13 IU/L
TSH
4.56 μIU/ml（0.54〜4.94）
9 IU/LF-T4
1.69 ng/dl（0.72〜1.70）
138 IU/L
ACTH
17.3 pg/ml（7.2〜63.3）
31 mg/dl
Cortisol
18.5 μg/dl（4.5〜21.1）
1.3 mg/dl
132 mmol/L
4.9 mmol/L その他
ACE
9.4 IU/L（8.3〜21.4）
96 mmol/L
12.4 mg/dl
Lysozyme
32.7 mg/L（5〜10.2）
14.4 mg/dl）
Fe
9.4 μg/dl（80〜120）
UIBC
78 μg/dl（195〜273）
4.3 mg/dl
98 mg/dl
Ferritin
764 μg/L（5〜80）
結核菌インターフェロン -γ 遊離試験
8.9 mg/dl
ESAT-6＜0.05（IU/ml），
2.1 μg/L
CFP-10＜0.05（IU/ml）

7.41
44 Torr
喀痰培養
55 Torr
検体採取不能28 mmol/Lロール®（Alfarol®）内服があり，薬剤性を第一に疑い，フェピム（cefepime）2 g/日に変更したが，血液データ・同薬剤を中止し，生理食塩液 1,000 ml/日，ラシックス®

画像所見は改善しなかった．同時に高 Ca 血症はやや軽（Lasix®）40 mg/日，エルシトニン®（Elcitonin®）注射液快したものの，血清補正 Ca 値は 11.9 mg/dl と高値であっ80 単位/日を開始した．髄液検査では，水様無色透明なた．鑑別疾患として，副甲状腺機能亢進症，悪性腫瘍，髄液 4.5 ml を採取した．髄液圧上昇は認めず，髄液の細サルコイドーシス・抗酸菌感染症などの肉芽腫性疾患が胞数 3 個/μl であり，髄液中蛋白 39 mg/dl，髄液中糖 36あげられた．このため，内分泌的検索を施行したところmg/dl と低下していた．髄液の結核菌塗抹検査や細菌培，PTHrP は＜1.0（表 1），PTH-intact は 3 pg/ml（15〜65）

養検査は陰性であり，クリプトコッカス抗原は 8 倍でpmol/L（＜1.1）と共に抑制されており，また，血清クレあったが，墨汁法では菌体は認めなかった．

ア チ ニ ン 1.3 mg/dl と 高 値 に も か か わ ら ず 1,25-dihy-

第 4 病日には意識障害は改善したが，第 8 病日でも胸部

droxyvitamin D（1,25-(OH)2-VitD3）32.5 pg/ml（20〜60）

X 線の浸潤影，炎症反応の改善はなかった．抗菌薬をセと，抑制されていなかった．甲状腺・副腎機能は正常内高 Ca 血症を呈した肺クリプトコッカス症の 1 例

図293Clinical course．

ab

図 3 （a）CT ガイド下生検検体の HE 染色．多核巨細胞や壊死を伴う類上皮肉芽腫が肺胞腔を埋めており，類上皮組織球や多核巨細胞の胞体は泡沫状を呈している．
（b）Grocott 染色．多数の酵母様真菌を認める．

であった．また，腫瘍マーカーは陰性であり，HIV 検査が検出された．なお血中クリプトコッカス抗原もも陰性，結核菌インターフェロン-γ 遊離試験 ESAT-68,192 倍と上昇しており，肺クリプトコッカス症と診断し＜0.05 IU/ml，CFT-10＜0.05 IU/ml と陰性であった．血た．

液検査ではリゾチーム 32.7 mg/L とやや高値であったものの，ACE 9.4 IU/L と正常範囲内であった．

フルコナゾール（ﬂuconazole：FLCZ）200 mg/日投与
開始 12 日目には胸部 X 線上，両側中下肺野の浸潤影，結原因検索のため，第 22 病日に気管支鏡検査を行った．

節影は縮小し，血中クリプトコッカス抗原 2,048 倍と低内腔に異常所見はなく，右下葉支で気管支肺胞洗浄を施下した．また，FLCZ 投与とともに徐々に血清補正 Ca 値行した．気管支肺胞洗浄液の細胞診は class II であった．

も低下し，第 40 日目には 10.1 mg/dl と正常化し，意識またグラム染色・抗酸菌塗抹検査・抗酸菌 PCR はいず状態も JCS 0 まで改善した．その後も FLCZ 200 mg/日

れも陰性であり，一般細菌培養検査では有意な起炎菌はを継続したが，副作用は認めなかった．第 57 日目の胸部同定されなかった．このため，右下葉 consolidation をCT で浸潤影・結節影は縮小し，全身状態も改善し，リCT ガイド下生検したところ，生検検体の hematoxylin-ハビリテーションを施行していた．しかし第 59 日目にeosin（HE）染色では多核巨細胞や壊死を伴う類上皮肉高血圧と腎機能障害悪化に伴う電撃性肺水腫を発症し，芽腫が肺胞腔を埋めており，類上皮組織球や多核巨細胞死亡した．の胞体は泡沫状を呈していた（図 3a）．また，Grocott 染
色で酵母様真菌を認め（図 3b），組織培養から

94

日呼吸誌

考

察4（1），2015

る．
これまで，肺クリプトコッカス症による高 Ca 血症のの担子胞子を吸入し，肺胞腔内に到達症例報告は，1995 年に Spindel らと，1999 年に Ali らがは肺胞マクロファージに貪食・殺菌

HIV 患者の各 1 例9）10）を発表したのに続き，2004 年にされるが，一部はそれを回避して肺胞を充満するように

Wang らが糖尿病に伴う慢性腎不全患者の 1 例5）と，2012増殖し ，病変を形成する．

年に Huang らも糖尿病の非 HIV 患者の 1 例を報告してした1）

肺クリプトコッカス症は，糖尿病，膠原病，腎疾患，いる11）．

悪性腫瘍，AIDS，ステロイドや免疫抑制薬使用者などの以上の 4 例しか報告がなく，肺クリプトコッカス症に免疫不全者に発症しやすいが，明らかな基礎疾患をもたおける高 Ca 血症はきわめてまれな合併症と考えられ，ない宿主にも発症する ．

報告した．

2）3）

本症例は悪性腫瘍などの明らかな既往のない女性ではあるが，91 歳と超高齢であり，入院時には貧血や低アルブミン血症，および腎障害を認め，加齢と細胞性免疫不著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

全をきたしていたと推察される．今回，肺クリプトコッ

引用文献

カス症を発症して高 Ca 血症をきたし，意識障害が出現した．
通常，Ca の生理学的機序は，副甲状腺ホルモン（PTH）によって cAMP を介し肝臓で産生された 25-OH-VitD3 は
通常，腎臓の近位尿細管で 1-α hydroxylase によって活1）河野茂，他．肺クリプトコッカス症．臨と微生物

1993; 20: 169‑74.
2）澤井豊光，他．クリプトコッカス症．2002: 19: 2115‑
9.

性化されて 1,25-(OH)2-VitD3 を産生する．1,25-(OH)2-VitD33）宮崎義継，他．真菌感染症

が小腸でその受容体と結合することにより Ca 吸収を促日本臨牀 2003; 61: 829‑34.

進し，血中 Ca 濃度を増加させる4）．
高 Ca 血症の原因としてはサルコイドーシスなどの肉芽腫性疾患，多発性骨髄腫，肺癌などの悪性腫瘍，抗酸菌症・真菌感染が知られる5）．
肉芽腫性疾患や感染症の患者ではインターフェロン-γで活性化されたマクロファージ，多核細胞などによって，1-α hydroxylase が産生され，高 Ca 血症をきたすと報告されている6）7）．
本症例では，胸部 CT で多発する結節性病変，浸潤影を呈しており，その病変部には図 3a に示すように，肺胞腔内を充満するように多数の活性化したマクロファージが増殖し，肉芽腫を形成していたと考えられる．
今回，1,25-(OH)2-VitD3 値が年齢の割に高かったことから，肺クリプトコッカス症に伴う肉芽腫性病変で，活性化されたマクロファージに誘導された 1-α hydroxylaseが 1,25-(OH)2-VitD3 を産生し，高 Ca 血症を発症したと推測される．
また，血清クリプトコッカス抗原はその抗原価が重症度の評価に利用できる可能性が指摘されている8）．本症
例もクリプトコッカス抗原 8,192 倍とかなり高値であり，病理像でも Grocott 染色で多数の酵母様真菌を認め，重症の肺クリプトコッカス症であったと予想される．このため，本症例では著明な高 Ca 血症を呈したと考えられクリプトコッカス症．

4）Fauci AS, et al. Vitamin D. In: Fauci AS, et al, ed.
Harrisonʼs Principles of Internal Medicine. 17th ed.
New York: McGraw-Hill. 2008; 346: 2373‑5.
5）Wang IK, et al. Hypercalcemia and elevated serum
1.25-dihydroxyvitamin D in an end-stage renal disease patient with pulmonary cryptococcosis. RenFail 2004; 26: 333‑8.
6）Rook GA, et al. The role of vitamin D in tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 768‑70.
7）Adams JS, et al. Vitamin D metabolite-mediated hypercalcemia. Endocrinol Metab Clin North Am1989; 18: 765‑78.
8）河野茂．クリプトコッカス症の臨床研究．日医真菌会誌 2003; 44: 159‑62.
9）Spindel SJ, et al. Case report: vitamin D-mediatedhypercalcemia in fungal infections. Am J Med Sci
1995; 310: 71‑6.
10）Ali MY, et al. Hypercalcemia associated with infection by Cryptococcus neoformans and Coccidioides
immitis. Am J Med Sci 1999; 318: 419‑23.
11）Huang JC, et al. Vitamin D-mediated hypercalcemia
as the initial manifestation of pulmonary cryptococcosis in an HIV-uninfected patient. Intern Med
2012; 51: 1793‑6.

高 Ca 血症を呈した肺クリプトコッカス症の 1 例

95

Abstract

A case of pulmonary cryptococcosis with multiple nodular
lesions and hypercalcemia
Shiho Yamakoshi a,b, Motochika Tanakadate b and Masateru Kawabata a,b

Department of Respiratory Medicine, Tokyo Medical University
Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Toranomon Hospital, Kajigayaab

A 91-year-old woman was admitted to our hospital in July 2008 with fever and confusion. Chest radiography
indicated multiple infiltrative shadows in the middle and lower lung fields bilaterally, and a computed tomogram（CT）of the chest showed multiple nodular lesions. The patient was suspected to have bacterial pneumonia andwas treated with antibacterial agent; however, her condition did not improve. Serum laboratory test results demonstrated marked hypercalcemia, undetectable levels of parathyroid hormone and parathyroid hormone-related
protein, and 1,25-dihydroxyvitamin D3 levels in the high-normal range. A CT-guided needle biopsy was performed, and a Grocott-Gomori methenamine-silver nitrate stain of a biopsy specimen from the right lower pulmonary lobe showed a yeast-like fungus.
was confirmed by culture, and primary pulmonary cryptococcosis was diagnosed. Her serum cryptococcal antigen titer was positive at 1:8,192. The patient wastreated with fluconazole, and her symptoms, multiple nodular lesions, and serum laboratory findings improved.