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日呼吸誌●症1（3），2012例

関節リウマチに対するメトトレキサート中止にて消失した
肺原発悪性リンパ腫の 1 例
古口華子ａ

竹内裕ａ

菊地英毅ａ

大泉聡史ａ

松野吉宏ｂ

西村正治ａ

要旨：症例は70歳，男性．2005年に関節リウマチと診断され，2008年よりメトトレキサート（methotrexate：MTX）の内服を開始した．2010 年 6 月，
健康診断で胸部異常陰影を指摘され，北海道大学病院第一内科初診．
CT にて右肺 S9 に径 5 cm の腫瘤性病変を認め，肺癌が疑われた．肺門縦隔を含めたリンパ節の腫大や遠隔転移は認められず，血清 Pro-GRP，NSE，sIL-2R が軽度上昇していた．病変から超音波気管支鏡（EBUS）下に経気管支生検を行い，悪性リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma）の病理所見が得られ，肺原発の悪性リンパ腫と診断した．Epstein-Barr ウイルス小 RNA（EBER-1）は陰性であった．MTX 投与を中止して経過観察したところ，10 月の PET-CT にて腫瘍は消失した．
キーワード：肺悪性腫瘍，免疫不全関連リンパ増殖性疾患，関節リウマチ，自然退縮
Pulmonary malignancy，Immunodeficiency-related lymphoproliferative disorders，
Rheumatoid arthritis，Spontaneous regression

緒

現病歴：65 歳時に関節リウマチを指摘され，68 歳よ言り MTX の内服をしていた．ステロイド内服歴はない．

肺原発悪性リンパ腫は，非ホジキンリンパ腫（non-また，毎年健診を受けているが，X 線写真の異常を指摘

Hodgkinʼs lymphoma：NHL）の 0.3％，肺原発悪性腫瘍されたことはなかった．2010 年 6 月に健康診断で胸部．また，免疫異常陰影を指摘された．6 月 30 日に北海道大学病院第抑制剤投与を受けている患者に発生するリンパ増殖性疾

一内科を初診し，同日の CT にて右肺 S9 に胸膜，横隔患は，免疫不全関連リンパ増殖性疾患に分類され，その膜に接した径 5 cm の腫瘤性陰影を認め，肺癌が疑われ代表的なものには，関節リウマチ患者に発生するメトト

た．の 0.5〜1％と，まれなリンパ腫である1〜4）

レキサート（methotrexate：MTX）関連リンパ増殖性現 症： 身 長 165 cm， 体 重 59 kg， 体 温 36.6℃， 血 圧疾患がある．最近我々は，MTX 投与中の関節リウマチ

125/80 mmHg，SpO2 97％，PS（ECOG）0．呼吸音異患者において，MTX 中止のみで病変の消失を認めた肺常なし．両示指の swan neck 変形を認める．表在リン原発悪性リンパ腫の 1 例を経験したので，文献的考察をパ節触知せず．その他特記すべき所見なし．
血液検査所見（Table 1）：血算，生化学に特記事項な加えて報告する．

症例し．腫瘍マーカーでは Pro-GRP 上昇（144 pg/ml，基準，NSE 上昇（13.2 ng/ml，基準範囲範囲 0〜69.9 pg/ml）

症例：70 歳，男性．

，sIL-2R 上 昇（504 U/ml， 基 準 範 囲 0〜0〜12 ng/ml）

主訴：胸部異常影．

459 U/ml）がみられた．血清 Epstein-Barr（EB）ウイ

家族歴：父，食道癌．

抗 VCA-IgG 抗体が 160 倍と高値であっ
ルス関連抗体は，既往歴：65 歳，高血圧症．

たが，その他の抗体は陰性であった．
胸部 X 線写真（Fig. 1）：右横隔膜と重なる部位に横連絡先：菊地 英毅〒060‑8638 北海道札幌市北区北 15 条西 7 丁目

隔膜とシルエットサイン陰性で境界明瞭な腫瘤の上端部を認めた．

ａ

胸部 CT 写真（Fig. 2A）：右肺 S9 末梢に 49×35 mm

ｂの辺縁不整で内部に気管支透亮像を伴う腫瘤影を認めた．

北海道大学医学部第一内科

北海道大学病院病理部（E-mail: eikik@med.hokudai.ac.jp）（Received 20 Sep 2011/Accepted 16 Dec 2011）

また，約 1ヶ月後（7 月 27 日）の CT 再検では病変は60×51 mm に増大していた．

MTX 中止にて消失した肺原発悪性リンパ腫の 1 例

Table 1
Hematology
WBCNeut
Lym
Mono
Eos
RBC
Hb
Plt

6,200/μl68.90％
20.80％
4.80％
4.70％
500×104/μl
15 g/dl
25.5×104/μl

257

Laboratory data

Biochemistry
TPAlb
T-Bil
AST
ALT
LDH
BUNCreNaKCl

7.5 g/dl
4.3 g/dl
1.0 mg/dl
28 IU/L
37 IU/L
211 IU/L
18.0 mg/dl
0.7 mg/dl131 mEq/L
4.9 mEq/L
101 mEq/L

Serology
CRP
EBV EA-IgA
EBV EA-IgG
VCA-IgM
VCA-IgG
EBNA-Ab

0.24 mg/dl−−−160-fold−

Tumor marker
CEA
CYFRA
SLX
SCC
Pro-GRPNSE
sIL-2R

3.8 ng/ml
1.4 ng/ml
13.4 U/ml
1.6 ng/ml
144 pg/ml
13.2 ng/ml
504 U/mllarge B-cell lymphoma）と診断した．なお，in situ hybridization による EB ウイルス小 RNA（EBER-1）は陰性であった．
経過：悪性リンパ腫のサブタイプを明確にするため，外科的生検等による詳細な検討が望ましいと考えたが，一括切除を行うには肺葉切除が必要となるため断念し，まず MTX 中止にて経過観察を行う方針とした．MTX
中止に伴いステロイドその他の薬剤変更は行わなかった．
中止後にリンパ腫は縮小傾向を認め，中止 2ヶ月後の 10月の PET-CT で，病変および FDG の異常集積は消失した（Fig. 4）． ま た， 血 中 Pro-GRP，NSE，sIL-2R も 正常化した．

考Fig. 1 A chest X-ray on admission showing alarge mass shadow measuring 5 cm in diameteradjacent to the right diaphragm.

察

肺原発悪性リンパ腫は，Saltzstein らが，①肺のみまたは肺とその所属リンパ節のみを浸潤する，②診断確定
後から少なくとも 3ヶ月は全身播種の証拠がない，と定義し2），広く用いられている．本症例は①，②ともに満たし，肺原発悪性リンパ腫（primary pulmonary lym-PET-CT（Fig. 2B）：右肺 S9 の病変部に一致して SU-phoma：PPL）と診断した．節外性リンパ腫は，NHLVmax 21.3 の集積亢進を認めた．その他，肺野，縦隔のリの 24〜50％を占めるが多くが胃を含めた消化管原発でンパ節を含め全身に異常集積亢進部位はみられなかっあり，PPL は NHL の 0.3％，節外性リンパ腫の 3.6％と，た．

まれなリンパ腫である3）．さらに PPL の多くは低悪性の経気管支生検：右 B9 気管支よりガイドシース併用気粘膜関連リンパ組織（mucosa-associated lymphoid tis-管支腔内超音波断層法（EBUS-GS）下に生検を行った．

sue：MALT）リンパ腫であり，本症例のような中〜高HE 染色では，N/C 比が高く，クロマチン濃染性の大型悪性度の PPL は，PPL の 11〜19％と報告されている．

異型細胞のびまん性増殖を認めた．既存の肺胞構築は認

中〜高悪性度の PPL については，肺，心臓などの移植められず，壊死を伴っていた．免疫染色では，異型細胞後や HIV 感染症などの基礎疾患を有する患者にしばしは CD20 に強陽性で，MIB-1 は 90％以上の細胞に陽性，ば起こるとされる4）．

また CD3，CD56，chromogranin A，synaptophysin はPPL の画像所見は，孤立性腫瘤影，多発コンソリデー

陰性であった（Fig. 3）．以上より，悪性リンパ腫（diffuseション，肺炎様陰影など多彩であり，約半数で気管支透258

日呼吸誌

1（3），2012

Fig. 2 （A）Chest CT showing a mass lesion at the right S9.（B）PET/CT scan showing increased uptake（SUVmax 21.3）of 18F-FDG in the lesion at the right S9.

Fig. 3 Microscopic finding of a transbronchial biopsy specimen.（A）The lung tissue is replaced extensively
by a monomorphic infiltrate of large atypical lymphoid cells（H-E stain, ×40）.（B）Immunohistochemical
staining for CD20. Tumor cells are positive for CD20.

亮像を認めるが，原発性肺癌やその他の肺悪性腫瘍とのて上昇したとの報告はないが，腫瘍消失に伴い正常化し画像的な鑑別は困難である5）．本症例は孤立性腫瘤影，たことを考えると，腫瘍に伴って上昇していた可能性が気管支透亮像を認めたが，肺癌との画像的鑑別は困難で考えられるが，その機序は不明である．

あった．さらに本症例では Pro-GRP，NSE の上昇がみ

PPL の組織学的診断は多くが外科的切除によってなられ，臨床的には肺小細胞癌が疑われた．Pro-GRP，されており，術前診断は比較的困難であるとされていNSE は小細胞癌のマーカーとして知られ，Pro-GRP のる7〜9）．Cordier らは，PPL 70 例のうち，経気管支生検

感度は 64.9％，特異度は 93.2％，NSE の感度は 43％，あるいは CT 透視下経皮生検で確定診断がつけられたの特異度は 100％と報告されている ．悪性リンパ腫に伴っは 7 例のみであったと報告7）しており，また Ferraro ら

6）

MTX 中止にて消失した肺原発悪性リンパ腫の 1 例

Fig. 4259

Chest CT showing complete regression of the lymphoma.の報告ではPPL 48例中39例で経気管支生検が試みられ，状態のマーカーである可能性について指摘している17）．

診断に至ったのは 7 例のみであった ．

本疾患では経気管支生検検体および血液検査において

8）

関節リウマチ患者における非ホジキン悪性リンパ腫発

EB ウイルス感染の所見は得られなかった．過去の報告

症リスクは一般対照の約 2 倍であり ，リンパ腫発症のを参照しても明らかな自然消失の機序の確定は困難であ

リスクはリウマチの病勢と強く相関するが，治療内容とるが，いずれにしても MTX 中止による免疫機能の正常は相関がないと報告されている ．しかしその一方で，化が重要な因子であると推察された．

10）

11）

MTX やその他の免疫抑制剤を使用中のリウマチ患者がMTX の投与期間，投与量については Salloum らがリ悪性リンパ腫を含むリンパ増殖性疾患（lymphoprolifera-ウマチ性疾患に対して MTX 使用中にリンパ増殖性疾患

tive disorders：LPD）を発症し，使用中止により自然を発症した 37 例の解析で，発症例の MTX 投与期間は退縮する症例が報告されている12）13）．

平均 30ヶ月（2〜108ヶ月），総投与量は平均 1,500 mg

関節リウマチ患者に発症したリンパ増殖性疾患の中で，（180〜3,600 mg）であったと報告している17）．本症例でびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫（diffuse large B-cellは MTX 投与期間は 24ヶ月，総投与量は 416 mg であっlymphoma：DLBCL）が占める割合（58％）は，非リたことから，Salloum らの解析症例と同様の発症背景を（43％）
ウマチ性リンパ増殖性疾患におけるDLBCLの割合有していると考えられる．

よりも高いこと ，関節リウマチ関連リンパ増殖性疾患

関節リウマチに対して MTX 等免疫抑制剤使用中に肺における EB ウイルス陽性率（12〜16％）は非リウマチ野に腫瘤影を認めた場合，本疾患の可能性も念頭に置い性リンパ増殖性疾患（4％）に比較して高いこと14〜16）なた診断・治療方針が必要であると考えられた．

14）

どから，EB ウイルスが関節リウマチ関連悪性リンパ腫の発症あるいは進展に関与していると考えられているが，謝辞：本症例の治療に際し，ご協力をいただきました北海道大学病院第三内科の近藤

その詳細な機序は不明である．

引用文献

MTX 中 止 に よ る 自 然 退 縮 に つ い て Hoshida ら はMTX 投与中の関節リウマチ患者に発症した悪性リンパ腫 48 例のうち，11 例で MTX 中止後に退縮を認めたと報告し，その半数以上が EB ウイルス陽性であったと報告した ．腫瘍退縮の理由として，MTX 中止により局
14）

所の腫瘍免疫が改善した可能性，EB ウイルスなどを介した腫瘍細胞増殖に影響を与えた可能性などが考えられている13）．さらに Salloum らもすべての自然消失例がEB ウイルス陽性ではないことから，EB ウイルスがリンパ腫の進展に関与しているというよりは単に免疫不全

健先生に深謝いたします．

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260

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of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Ar-Abstract

A case of pulmonary malignant lymphoma demonstrating spontaneous regression after discontinuation of methotrexate therapy for rheumatoid arthritis
Hanako Koguchi a, Yutaka Takeuchi a, Eiki Kikuchi a, Satoshi Oizumi a,
Yoshihiro Matsuno b and Masaharu Nishimura aa

First Department of Medicine, Hokkaido University School of Medicineb
Department of Pathology, Hokkaido University HospitalPrimary pulmonary lymphoma（PPL）is a relatively rare disease. It represents only 0.3％ of non-Hodgkinʼslymphoma and only 0.5‑1％ of primary pulmonary malignancies. Lymphoproliferative disorders（LPD）, which occur in patients taking immunosuppressive drugs, are known as immunodeficiency-related LPD. Among them,, is the most repremethotrexate（MTX）-related LPD, which occurs in patients with rheumatoid arthritis（RA）
sentative. Herein we describe a case of PPL, which demonstrated spontaneous regression after discontinuation of
the MTX therapy for RA.