博 士 学 位 論 文
内

容

の
及

要

旨

び

審査の結果の要旨

第 32 集平成 27 年 6 月

愛知 医 科 大 学

は

し

が

き

本集は，学位規則（昭和 28 年 4 月 1 日文部省令第 9 号）第 8 条による公表を目的として，平成 26 年 4 月から平成 27 年 3 月までに本学で博士の学位を授与した者の論文内容の要旨及び審査の結果の要旨を収録したものである。

目
掲載順位

学位授与番号〔１〕

甲第 435 号

岩

氏

名

倉

賢

次
論

也

文

題

名

Simultaneous and sensitive analysis of頁…1

fourth-generation antidepressants inhuman plasma by ultra-performanceliquid chromatography-tandem mass
spectrometry（UPLC-MS-MS を 用 い た
ヒト血漿中第四世代抗うつ薬の高感度一
斉分析）
〔２〕

甲第 436 号

大

山

由里子

Eﬀect of the ethanol extract of…4

Pleurotus eryngii on bone metabolism inovariectomized rats（エリンギ抽出物が閉経後骨粗鬆症モデルラットの骨代謝に及ぼす影響）〔３〕

甲第 437 号

正

田

哲

雄

Cell type-dependent eﬀects of…8

corticosteroid on periostin production by
primary human tissue cells( 組織細胞におけるぺリオスチン産生とステロイド剤
の効果）
〔４〕

甲第 438 号

遠

山

幸

男

Contribution of Plasma Proteins,
Albumin and Alpha 1-Acid Glycoprotein,
to Pharmacokinetics of a Multi-targeted
Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor,
Sunitinib, in Analbuminemic Rats（無アルブミン血症ラットにおけるマルチター
ゲット型受容体チロシンキナーゼ阻害剤
スニチニブの薬物動態への血漿タンパク質であるアルブミンおよびα1 - 酸性糖タ
ンパク質の寄与）

… 12

掲載順位

学位授与番号〔５〕

甲第 439 号

梅

氏

名

村

拓

論

巳

文

題

名

Investigation of the risk factors of

頁

… 15

anaerobic bacteremia in a case-control
study（嫌気性菌血症におけるリスクファクターの探索 - ケースコントロール研究）〔６〕

甲第 440 号

佐

藤

洋

造

Percutaneous Drainage for Aﬀerent… 18

Limb Syndrome and Pancreatic Fistula
via the Blind End of the Jejunal Limb
after Pancreatoduodenectomy or Bile
Duct Resection（膵胆道がん術後の輸入脚症候群および膵液瘻に対する，挙上空
腸盲端部を介した経皮的ドレナージ術の検討）〔７〕

甲第 441 号

青

山

正

寛

Expression of Mitogen-activated Protein… 20

Kinases in Chronic Subdural Hematoma
Outer Membranes（ 慢 性 硬 膜 下 血 腫 外膜 に お け る Mitogen-activated Protein
Kinases の発現）
〔８〕

甲第 442 号

大

曲

貴

夫

Are strict isolation policies based on
susceptibility testing actually eﬀective inthe prevention of the nosocomial spreadof multi-drug-resistant gram-negativerods?（抗菌薬感受性試験結果に基づく，多剤耐性菌の院内伝播を防ぐための厳格な隔離予防策は実際に有効か？）

… 23

掲載順位

学位授与番号〔９〕

甲第 443 号

三

氏

名

浦

陽

論

子

文

題

名

Anti-Androgenic Activity of Icarisid

頁

… 26

Ⅱ from Epimedium Herb in Prostate
Cancer LNCaP Cells（ イ カ リ ソ ウ 由 来
Icarisid Ⅱの前立腺癌 LNCaP 細胞に対する抗アンドロゲン作用）〔10〕

甲第 444 号

岡

出

隼

人

Characterization of plasmid-mediated… 29

quinolone resistance determinants in
andfrom Tokai, Japan（日本国内における肺炎桿菌及び大腸菌由来プラスミド媒
介性キノロン耐性遺伝子の特徴）〔11〕

甲第 445 号

Md. Ekhtear Hossain

Arsenic augments the uptake of oxidized… 32

LDL by upregulating the expressionof lectin-like oxidized LDL receptor inmouse aortic endothelial cells（ヒ素はマ
ウス血管内皮細胞においてレクチン類似
酸化 LDL 受容体の発現を増加させることで酸化 LDL の細胞への取り込みを増
強する）
〔12〕

甲第 446 号

安

藤

一

雄

Centrally administered isoproterenol
induces sympathetic outﬂow via brain
prostaglandin E2-mediated mechanisms
in rats（ラットにおいて，イソプロテレ
ノールの脳室内投与により，脳のプロス
タグランジン E2 を介して交感神経系が賦活化される機構）

… 35

掲載順位

学位授与番号〔13〕

甲第 447 号

有

氏

名

田

亜

論

紀

文

題

名

Risk factors for automobile accidents

頁

… 38

caused by falling asleep while driving in
obstructive sleep apnea syndrome（睡眠時無呼吸症候群における居眠り運転事故
発生要因）
〔14〕

甲第 448 号

髙

田

真

澄

Peripheral Viewing during Exposure… 41

to a 2D/3D Video Clip: Eﬀects on the
Human Body（2D/3D 映像視聴時の周辺視が人体に及ぼす影響）〔15〕

甲第 449 号

水

谷

圭

吾

Eﬀect of low concentrations of… 44hyaluronan and chondroitin sulfate on
ﬂow rates（低濃度ヒアルロン酸とコンド
ロイチン硫酸が流速に及ぼす影響）〔16〕

甲第 450 号

成

定

明

彦

Inverse association of des-acyl ghrelin… 46

with worksite blood pressure in
overweight/obese male workers（ 肥 満
男性労働者におけるデスアシルグレリンと職場血圧の逆相関関係）〔17〕

甲第 451 号

鬼

塚

知

里

Arterial blood pressure responseto head-up tilt test and orthostatic
tolerance in nurses（看護師の起立試験に対する血圧反応と起立耐性）

… 49

掲載順位

学位授与番号〔18〕

乙第 365 号

氏

森

名

康

論

浩

文

題

名

Anger Is a Distinctive Feature of

頁

… 52

Epilepsy Patients with Depression（ 怒りは，てんかん患者に伴ううつの特徴で
ある）
〔19〕

乙第 366 号

加

藤

大

貴

Feasibility and safety of intracoronary… 54

nicorandil infusion as a novel hyperemic
agent for fractional ﬂow reservemeasurements（部分冠血流予備量比測定にて最大充血を得るための代替薬としてニコランジル冠注における有用性と安全性の検討）〔20〕

乙第 367 号

杉

田

威一郎

Comparative Analysis of Hyaluronan's… 57

Aﬃnity for Antivascular Endothelial
Growth Factor Agents（種々な抗血管内皮増殖因子薬に対するヒアルロン酸の親和性の比較解析）〔21〕

乙第 368 号

横

江

徳

仁

is associated with greater… 60

decrease in serum K+ levels following
oral intake of procaterol（はプロカテロール経口摂取後の血清 K 値の低下に大きく影響している）〔22〕

乙第 369 号

河

村

直

彦

Low-dose aspirin-associated uppergastric and duodenal ulcers in Japanesepatients with no previous history of
peptic ulcers（潰瘍既往のない患者における低用量アスピリン潰瘍の実態）

… 63

掲載順位

学位授与番号〔23〕

乙第 370 号

清

氏

名

水

祐

論

樹

文

題

名

Sleep-related rhythm in 6 cpm power

頁

… 66

of electrogastrogram during sleep inconstipated young women（便秘を主訴とする若年女性の睡眠中の胃電図における 6cpm パワーの睡眠関連周期）〔24〕

乙第 371 号

牧野泉

The Eﬀects of Exercise Therapy for the… 69

Improvement of Jaw Movement andPsychological Intervention to Reduce
Parafunctional Activities on Chronic
Pain in the Craniocervical Region（ 頭頚部における非器質的慢性痛に対する下顎運動療法と口腔パラファンクション行
動を減少させるための心理介入による効
果）〔25〕

乙第 372 号

宮

川

博

文

変形性膝関節症患者の膝機能に及ぼす運… 72

動効果−Ｘ線重症度別検討−〔26〕

乙第 373 号

三

宅

豪一郎

Eﬀects of topical diquafosol pretreatment
on intraoperative corneal wetting（Diquafosol 点眼前処置の手術中角膜水濡
れ性に対する効果：人工涙液との一重盲
検研究）

… 75

〔１〕
いわ

くら

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 435 号

学位授与年月日

平成 26 年 5 月 22 日

学位授与の要件

学位規則第４条第１項該当

学位論文題目

Simultaneous and sensitive analysys of fourth-generation

氏

名

岩

倉

けん

賢

や

也
学）

antidepressants in human plasma by ultra-performance liquid
chromatography-tandem mass spectrometry（UPLC-MS-MSを用いたヒト血漿中第四世代抗うつ薬の高感度一斉分析）
論文審査委員（主査） 教授

中

川

隆

教授

妹

尾

洋

教授

米

田

政

志

教授

松

浦

克

彦

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【目的】
ここ数年を掛け，抗うつ薬は著しい進化を遂げ，第一，第二世代（三環系，四環系抗うつ薬）
や第三世代抗うつ薬（SSRI）とは作用機序が異なり，副作用の少なさが特徴である第四世
代抗うつ薬も現在は広く用いられるようになっている。本研究では，UPLC-MS-MS を用いた，ヒト血漿中第四世代抗うつ薬 7 種類（ミルナシプラン，シブトラミン，デュロキセチン，
ブプロピオン，ミルタザピン，チアネプチン，モクロベミド）を含む，９種類（前述７種
類＋トラゾドン，ネファゾドン）の抗うつ薬一斉分析方法確立を試みた。

【方法】
血漿 1mL に，抗うつ薬標準液と内部標準物質（ヴェンラファキシン）を添加し，250mM
炭酸水素ナトリウム水溶液４mL を加え試料とした。遠心後，前処理をした Oasis®HLB にロードし，蒸留水 3mL と 5％メタノールで洗浄した。クロロホルム：メタノール：アセト
ニトリル＝ 2：1：1 液 3mL で抽出し，窒素乾固後，初期移動相に溶解し，分析を行った。
測定条件は以下の通りである。装置：Waters AcquityTM UPLC system, AcquityTM TQD，カラム：Agilent Poroshell 120 EC-C18（100 × 2.1mm i.d.,2.7µm），カラム温度：40℃，移動相：
Ａ（0.1％ギ酸），B（0.1％ギ酸含有アセトニトリル），グラディエント：80%A/20％ B（0min）− 35%A/65％ B（3min），流速：0.5mL/min，検出：ESI ポジティブモードで行った。また，
ボランティア男性にミルナシプラン（トレドミン ）25mg を単回経口投与し，投与 0.5，1，−1−

2，4，8 時間後に採血し，血漿中薬物濃度を測定した。

【結果】
全ての薬物の測定は 3 分以内に完了した。検出限界は 0.0002 − 0.1ng/mL，回収率は60.3％以上であった。検量線は良好な直線性を示し，r2 は 0.990 以上で，精度は 77.5 −
121％，再現性は 19.3％以内であった。また，経口投与されたヒト血漿中のミルナシプラン
濃度の測定も可能であった。

【考察】
UPLC-MS-MS を用いた，血漿中第四世代抗うつ薬の一斉分析方法を開発し，回収率，検量線，精度，再現性ともに良好な結果を得た。第四世代抗うつ薬を対象とするものでは従来存在しなかった迅速かつ高感度な一斉分析方法であり，今後，臨床医学，法医学分野での応用が期待できる。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
ここ数年来，抗うつ薬の開発は著しい進化を遂げ，従来の第一，第二世代（三環系，四環系抗うつ薬，第三世代抗うつ薬（SSRI）とは異なる作用機序を持ち，副作用が軽減された第四世代抗うつ薬が現在では広く臨床使用されている。本研究は UPLC-MS-MS を用い，ヒト血漿における第四世代抗うつ薬 7 種類（ミルナシプラン，シブトラミン，デュロキセ
チン，ブプロピオン，ミルタザピン，チアネプチン，モクロベミド）を含む合計 9 種類（前述 7 種類＋トラゾドン，ネファゾドン）の抗うつ薬一斉分析方法の確立を試みたものである。
血漿 1mL に抗うつ薬標準液と内部標準物質（ヴェンラファキシン），250mM 炭酸水素ナ
トリウム水溶液 4mL を添加し遠心後，蒸留水 3mL と 5％メタノールで洗浄した。その後クロロホルム：メタノール：アセトニトリル＝ 2：1：1 液 3mL で抽出し，窒素乾固後に初期移動相に溶解し分析した。以下のごとく測定機器等を設定した。
装置：Waters AcquityTM UPLC system, AcquityTM TQD,
カラム：Agilent Poroshell 120 EC-C18（100 × 2.1mm i.d.,2.7µm），
カラム温度：40℃
移動相：Ａ（0.1％ギ酸），Ｂ（0.1％ギ酸含有アセトニトリル），
グラディエント：80％ A/20％ B（0min) − 35％ A/65％ B（3min)，
流速：0.5mL/min，
検出：ESI ポジティブモード
さらにボランティア男性にミルナシプラン（トレドミン ）25mg を単回経口投与し，経時的に８時間後まで採血し血漿中薬物濃度を測定した。
この測定系においては，全ての薬物測定は３分以内に完了し，検出限界，回収率，精度，再現性において良好な結果を得た。また，経口投与されたヒト血漿中のミルナシプラン濃−2−度の測定も可能であった。
本研究により UPLC-MS-MS を用いた血漿中第四世代抗うつ薬の一斉分析の方法論が確立でき，学位を授与するに十分な価値のある論文と判定した。

−3−

〔２〕
おお

やま

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 436 号

学位授与年月日

平成 26 年 6 月 12 日

学位授与の要件

学位規則第４条第１項該当

学位論文題目

Eﬀect of the ethanol extract of Pleurotus eryngii on bone

氏

名

大

山

ゆ

り

こ

由里子
学）

metabolism in ovariectomized rats（エリンギ抽出物が閉経後骨粗鬆症モデルラットの骨代謝に及ぼす影響）
論文審査委員（主査） 教授

槻

明

彦

教授

春日井

邦

夫

教授

佐

野

教授

高

安

力
正

和

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【目的】
エストロゲンは女性の骨量維持に重要であり，閉経後骨粗鬆症は卵巣機能低下によりエストロゲンが欠乏し，骨吸収が骨形成を上回ることにより生じる。ホルモン補充療法（HRT）
は骨量減少予防，骨折リスク減少のエビデンスが豊富であり，これまで閉経後骨粗鬆症の第一選択薬として用いられてきた。2002 年に Womenʼ s Health Initiative（WHI）により，
HRT のリスクはそのベネフィットを上回ると報告され，代わってビスホスホネート製剤，
選択的エストロゲン受容体作用薬が閉経後骨粗鬆症の治療薬として用いられている。しかし，これらの薬剤にも有害事象は報告されており，安全かつ有効な骨粗鬆症治療法の確立が期待されている。このような背景から食事や運動といった生活習慣の改善が，これまで以上に重要視されつつある。マッシュルームは以前より自然健康食品として認知されており，中でもエリンギは抗腫瘍作用，抗動脈硬化作用，抗アレルギー作用，抗コレステロー
ル作用を有すると報告されている。また近年，エリンギにはエストロゲン作用を有することが指摘されており，閉経後骨粗鬆症の予防に有用であると考えられる。そこで本研究では，
エリンギ抽出物（PEE）が閉経後骨粗鬆症モデルラットにおける骨代謝への影響を検討した。

【方法】
12 週齢の雌 Wistar ラットを Baseline（n=5），Sham（n=8），OVX（n=8），OVX/ERI（n=8）の 4 群に分割し，Sham 群には偽手術，OVX，OVX/ERI 群には両側卵巣摘出術を施した。
OVX/ERI 群には術後２日目より胃ゾンデを用い PEE（エタノール抽出物，500mg/kg−4−

b.w./day）を連日経口投与した。術後 12 週後に 3 群とも屠殺し，両側大腿骨を摘出した。
右大腿骨は DXA 法，pQCT 法を用い骨量測定後，３点曲げ試験により骨強度を測定した。
左大腿骨は遠位骨幹端部において非脱灰標本を作成し，骨形態計測を行った。

【結果】⒈

ラットの体重：Sham, OVX, OVX/ERI 群の 3 群間で有意差はなく，PEE 投与による体重の変化は認めなかった。
⒉

DXA 法：Sham, OVX 群の骨塩量（BMC）と骨密度（BMD）は Baseline 群と比較し有意に高値であり，OVX 群の BMD は，Sham 群と比較し有意に低値であった。しかし OVX 群と OVX/ERI 群の間ではいずれの項目も有意差を認めなかった。
⒊

pQCT 法：骨幹端部において，OVX 群の海綿骨 BMC は Sham 群と比較し有意に高値であったが，BMD は Sham 群と比較し有意に低値であった。骨幹部では BMC，BMD ともに Sham 群と OVX 群で有意差を認めなかった。これらの項目のいずれも
PEE の投与による改善は認めなかった。
⒋

骨形態計測：OVX 群は Sham 群と比較し，骨量と骨梁数は有意に低値であり，類骨量と類骨面は有意に高値であった。また，OVX 群は Sham 群と比較し骨石灰化面と骨形成速度を有意に亢進しており，卵巣摘出により骨吸収，骨形成ともに亢進していることが示された。OVX 群と OVX/ERI 群間ではいずれの項目も有意差を認めなかった。
⒌

骨強度：OVX 群と OVX/ERI 群間で 3 点曲げ試験によるいずれの項目も有意差は認めなかった。また，pQCT 法による力学的パラメーターである SSI も PEE の投与により改善を認めなかった。

【結論】
本検討では，卵巣摘出ラットへの PEE の投与により骨量，骨強度，骨形態計測のいずれの項目においても改善はみられなかったことから，エリンギ摂取が閉経後骨粗鬆症の予防には有用でないことが示唆された。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨【目的】
エストロゲンは女性の骨量維持に重要であり，閉経後骨粗鬆症は卵巣機能低下によりエストロゲンが欠乏し，骨吸収が骨形成を上回ることにより生じる。ホルモン補充療法（HRT）
はこれまで閉経後骨粗鬆症の第一選択薬として用いられてきたが，2002 年に Womenʼ s
Health Initiative（WHI）により，HRT のリスクはそのベネフィットを上回ると報告された。代わってビスホスホネート製剤，選択的エストロゲン受容体作用薬が用いられているが，これらの薬剤にも有害事象は報告されている。このような背景から食事や運動といった生−5−活習慣の改善が，これまで以上に重要視されつつある。マッシュルームは以前より自然健康食品として認知されており，中でもエリンギは抗腫瘍作用，抗動脈硬化作用，抗コレス
テロール作用を有すると報告されている。また近年，エリンギにはエストロゲン作用を有することが指摘されており，閉経後骨粗鬆症の予防に有用であると考えられる。そこで本
研究では，エリンギ抽出物（PEE）が閉経後骨粗鬆症モデルラットにおける骨代謝への影響を検討した。

【方法】
12 週齢の雌 Wistar ラットを Baseline（n=5），Sham（n=8），OVX（n=8），OVX/ERI（n=8）の 4 群に分割し，Sham 群には偽手術，OVX，OVX/ERI 群には両側卵巣摘出術を施した。
OVX/ERI 群には胃ゾンデを用い PEE（エタノール抽出物，500mg/kg b.w./day）を連日経口投与した。術後 12 週後に 3 群とも屠殺し，両側大腿骨を摘出した。右大腿骨は DXA 法，
pQCT 法を用い骨量測定後，３点曲げ試験により骨強度を測定し，左大腿骨は遠位骨幹端部において非脱灰標本を作成し，骨形態計測を行った。

【結果】⒈

ラットの体重：Sham, OVX, OVX/ERI 群の 3 群間で有意差はなく，PEE 投与による体重の変化は認めなかった。
⒉

DXA 法：Sham, OVX 群の骨塩量（BMC）と骨密度（BMD）は Baseline 群と比較し有意に高値であり，OVX 群の BMD は，Sham 群と比較し有意に低値であった。しかし OVX 群と OVX/ERI 群の間ではいずれの項目も有意差を認めなかった。
⒊

pQCT 法：骨幹端部において，OVX 群の海綿骨 BMC は Sham 群と比較し有意に高値であったが，BMD は Sham 群と比較し有意に低値であった。骨幹部では BMC，BMD ともに Sham 群と OVX 群で有意差を認めなかった。これらの項目のいずれも
PEE の投与による改善は認めなかった。
⒋

骨形態計測：OVX 群は Sham 群と比較し，骨量と骨梁数は有意に低値であり，類骨量と類骨面は有意に高値であった。また，OVX 群は Sham 群と比較し骨石灰化面と骨形成速度を有意に亢進しており，卵巣摘出により骨吸収，骨形成ともに亢進していることが示された。OVX 群と OVX/ERI 群間ではいずれの項目も有意差を認めなかった。
⒌

骨強度：OVX 群と OVX/ERI 群間で 3 点曲げ試験によるいずれの項目も有意差は認めなかった。また，pQCT 法による力学的パラメーターである SSI も PEE の投与により改善を認めなかった。

【結論】
本検討では，卵巣摘出ラットへの PEE の投与により骨量，骨強度，骨形態計測のいずれの項目においても改善はみられなかったことから，エリンギ摂取が閉経後骨粗鬆症の予防には有用でないことが示唆された。

−6−

以上より，本研究では閉経後骨粗鬆症の予防医学に対し，極めて有用な情報を提供するものであり，学位を授与するに値すると判断した。

−7−

〔３〕
しょう

だ

てつ

正

田

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 437 号

学位授与年月日

平成 26 年 9 月 30 日

学位授与の要件

学位規則第４条第１項該当

学位論文題目

Cell type-dependent eﬀects of corticosteroid on periostin

氏

名

哲

お

雄
学）

production by primary human tissue cells( 組織細胞におけるぺリオスチン産生とステロイド剤の効果）
論文審査委員（主査） 教授

小

林

章

雄

教授

髙

村

祥

子

教授

山

口

悦

郎

教授

奥

村

彰

久

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【背景】
ペリオスチンは，約 90kDa の細胞外基質蛋白質の一つであり，IL-4/IL-13 や TGF-βによって刺激された上皮細胞や線維芽細胞から産生されることが知られている。喘息患者の肥厚した基底膜，あるいはアトピー性皮膚炎（AD）患者の真皮組織に沈着を認め，組織リ
モデリングへの関与が報告されて以降，アレルギー疾患の病態に深く関与する分子として注目されている。リモデリングへの関与に加えて，ぺリオスチンは血中での検出が可能であり新規バイオマーカーとしての可能性が指摘されている。特に血中ペリオスチン値はス
テロイド抵抗性喘息患者に対する抗 IL-13 抗体治療の効果を予測する指標となり得ること（N
Engl J Med 2011）から，重症喘息の新規バイオマーカーとして期待されている。また，最近では，AD において，真皮内に沈着するペリオスチンが TSLP を誘導し，炎症の慢性化に寄与すると報告されている（JCI 2013）。病態形成やバイオマーカーとしての役割が明らかになる一方で，気道・皮膚組織におけるぺリオスチン生合成機序や，ステロイド薬の効
果には不明な点が多く残されている。これまでの報告では，気道上皮細胞からのペリオス
チン産生はステロイド薬により顕著に抑制される。しかし，この実験的事実はペリオスチ
ンの喘息病態形成やバイオマーカーとしての臨床的な役割を説明するには不十分で整合性を欠いている。そこで本研究では，上皮細胞以外の気道・皮膚組織構成細胞におけるペリオスチン産生とそれに対するステロイド薬の効果を検討した。

−8−

【方法】
正常ヒト肺・皮膚由来の線維芽細胞および微小血管内皮細胞を 100 nM Dexamethasone（DEX）の存在下および非存在下に，10 ng/ml の IL-4，IL-13 または TGF-βを添加した。
刺激開始後 48 時間までのペリオスチン mRNA 発現変化を qPCR で，培養上清中のペリオ
スチン濃度を ELISA で測定した。

【結果】
線維芽細胞，微小血管内皮細胞ともに IL-4 または IL-13 添加により同程度のペリオスチ
ン産生が認められた。線維芽細胞によるペリオスチン産生は DEX により完全に抑制されたが，微小血管内皮細胞によるペリオスチン産生は DEX の同時処理により相乗的に増強された。TGF-β添加の場合，線維芽細胞では Th2 サイトカインと同程度のペリオスチン産生が認められたが，DEX は TGF-βによる線維芽細胞のペリオスチン産生は抑制しなかった。
微小血管内皮細胞は TGF-β添加によるペリオスチン産生が認められなかった。この現象は肺の組織構成細胞だけでなく，皮膚の組織構成細胞においても再現できた。また，ELISAの結果と，リアルタイム PCR の結果は完全に一致していた。

【考察】
これまで Th2 サイトカインによって誘導されるペリオスチンの主な産生細胞は線維芽細胞であると考えられてきた。しかし，本研究でペリオスチンを産生する能力においてでの Th2 サイトカイン環境下では，微小血管内皮細胞は線維芽細胞に匹敵することを初めて示すことができた。肺の上皮下組織，皮膚の真皮組織では，線維芽細胞と同様に微小血管内皮細胞もペリオスチンの重要な産生源の可能性がある。IL-4/IL-13 による微小血管
内皮細胞からのペリオスチンならびに TGF-βによる線維芽細胞からのペリオスチンが，上皮下・真皮組織におけるステロイド抵抗性の線維化をもたらし，アレルギー性炎症の慢性化に重要な役割を果たしていることが示唆された。

【結論】
この結果は，組織細胞の種類，あるいは刺激の違いによりペリオスチン産生に対するス
テロイド薬の効果が多様であることを示す重要な知見である。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨【背景】
ペリオスチンは，約 90kDa の細胞外基質蛋白質の一つであり，IL-4/IL-13 や TGF-βによって刺激された上皮細胞や線維芽細胞から産生されることが知られている。喘息患者の肥厚した基底膜，あるいはアトピー性皮膚炎（AD）患者の真皮組織に沈着を認め，組織リ
モデリングへの関与が報告されて以降，アレルギー疾患の病態に深く関与する分子として−9−注目されている。リモデリングへの関与に加えて，ぺリオスチンは血中での検出が可能であり新規バイオマーカーとしての可能性が指摘されている。特に血中ペリオスチン値はス
テロイド抵抗性喘息患者に対する抗 IL-13 抗体治療の効果を予測する指標となり得ること（N
Engl J Med 2011）から，重症喘息の新規バイオマーカーとして期待されている。また，最近では，AD において，真皮内に沈着するペリオスチンが TSLP を誘導し，炎症の慢性化に寄与すると報告されている（JCI 2013）。病態形成やバイオマーカーとしての役割が明らかになる一方で，気道・皮膚組織におけるぺリオスチン生合成機序や，ステロイド薬の効
果には不明な点が多く残されている。これまでの報告では，気道上皮細胞からのペリオス
チン産生はステロイド薬により顕著に抑制される。しかし，この実験的事実はペリオスチ
ンの喘息病態形成やバイオマーカーとしての臨床的な役割を説明するには不十分で整合性を欠いている。そこで本研究では，上皮細胞以外の気道・皮膚組織構成細胞におけるペリオスチン産生とそれに対するステロイド薬の効果を検討した。

【方法】
正常ヒト肺・皮膚由来の線維芽細胞および微小血管内皮細胞を 100 nM Dexamethasone（DEX）の存在下および非存在下に，10 ng/ml の IL-4，IL-13 または TGF-βを添加した。
刺激開始後 48 時間までのペリオスチン mRNA 発現変化を qPCR で，培養上清中のペリオ
スチン濃度を ELISA で測定した。

【結果】
線維芽細胞，微小血管内皮細胞ともに IL-4 または IL-13 添加により同程度のペリオスチ
ン産生が認められた。線維芽細胞によるペリオスチン産生は DEX により完全に抑制されたが，微小血管内皮細胞によるペリオスチン産生は DEX の同時処理により相乗的に増強された。TGF-β添加の場合，線維芽細胞では Th2 サイトカインと同程度のペリオスチン産生が認められたが，DEX は TGF-βによる線維芽細胞のペリオスチン産生は抑制しなかった。
微小血管内皮細胞は TGF-β添加によるペリオスチン産生が認められなかった。この現象は肺の組織構成細胞だけでなく，皮膚の組織構成細胞においても再現できた。また，ELISAの結果と，リアルタイム PCR の結果は完全に一致していた。

【考察】
これまで Th2 サイトカインによって誘導されるペリオスチンの主な産生細胞は線維芽細胞であると考えられてきた。しかし，本研究でペリオスチンを産生する能力においてでの Th2 サイトカイン環境下では，微小血管内皮細胞は線維芽細胞に匹敵することを初めて示すことができた。肺の上皮下組織，皮膚の真皮組織では，線維芽細胞と同様に微小血管内皮細胞もペリオスチンの重要な産生源の可能性がある。IL-4/IL-13 による微小血管
内皮細胞からのペリオスチンならびに TGF-βによる線維芽細胞からのペリオスチンが，上皮下・真皮組織におけるステロイド抵抗性の線維化をもたらし，アレルギー性炎症の慢性化に重要な役割を果たしていることが示唆された。

−10 −

【結論】
この結果は，組織細胞の種類，あるいは刺激の違いによりペリオスチン産生に対するス
テロイド薬の効果が多様であることを示す重要な知見である。
本論文は，ペリオスチンが上皮下・真皮組織におけるステロイド抵抗性の繊維化に関与し，アレルギー性炎症の慢性化に重要な役割を果たしている可能性を示し，学位を授与するに十分な価値のある論文と判定した。

−11 −

〔４〕
とお

やま

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 438 号

学位授与年月日

平成 26 年 12 月 11 日

学位授与の要件

学位規則第４条第１項該当

学位論文題目Contribution of Plasma Proteins, Albumin and Alpha

氏

遠

名

山

ゆき

幸

お

男
学）

1-Acid Glycoprotein, to Pharmacokinetics of a Multitargeted Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, Sunitinib, in
Analbuminemic Rats（無アルブミン血症ラットにおけるマル
チターゲット型受容体チロシンキナーゼ阻害剤スニチニブの薬物動態への血漿タンパク質であるアルブミンおよび

1- 酸性糖タンパク質の寄与）
論文審査委員（主査） 教授

松

浦

克

彦

教授

岡

田

尚志郎

教授

今

井

裕

教授

住

友

一
誠

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【目的】
スニチニブは血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）や血小板由来増殖因子受容体（PDGF）などのシグナル伝達経路を標的として遮断するマルチターゲット型受容体チロシンキナーゼ阻害剤で，腎細胞がんの治療に広く用いられている。また，スニチニブは塩基性薬物で，かつ高い脂溶性と高いタンパク結合率を有するため大きな分布容積を持つという特徴がある。一般に，薬物の結合タンパク質として，アルブミン，α1- 酸性糖タンパク質（AAG）
およびリポタンパク質などが知られている。血漿中 AAG 濃度が高く，またアルブミン濃度が低いといわれているがん患者ではスニチニブの体内動態が変化すると考えられるが，スニチニブの体内動態における血漿タンパク質の変動による影響は明らかにされていない。
本研究では，スニチニブの体内動態における血漿タンパク質の寄与を明らかにすることを目的として，アルブミンおよび AAG に対するスニチニブのタンパク結合様式および結合率について検討した。

【方法】
総タンパク質は有意な差が認められず，アルブミンおよび AAG は有意に底値を示す高−12 −

脂血症を伴う無アルブミン血症ラットと SD ラットにおいて，スニチニブの単回静脈内投与を行い，LC-MS/MS 法を用いて血漿中のスニチニブ濃度を測定した。薬物速度論的パラ
メータはモデル非依存的に解析した。タンパク結合実験は平衡透析法を用いて行い，両ラッ
トにおけるスニチニブの非結合型分率（ ）を算出した。また，4.5％ヒト血清アルブミン（HSA）溶液および 0.1％ヒト AAG 溶液を作製し，平衡透析法を行った。

【結果】
単回静脈内投与において，スニチニブの半減期（かったが，全身クリアランス（）は両ラット間で有意な差を認めな）および分布容積（）は無アルブミン血症ラット

において有意な上昇が認められた。スニチニブは両ラットの血漿に対して線形のタンパク結合様式を示し，無アルブミン血症ラットにおいて低いタンパク結合率を示した。非結合型スニチニブの薬物速度論的パラメータは，両ラット間で有意な差を認めなかった。スニ
チニブは 4.5％ HSA および 0.1％ AAG に対して線形のタンパク結合様式を示し，その結合率はそれぞれ 65.3 ± 4.6％および 33.7 ± 6.3％であった。

【考察】
両ラット間において認められたスニチニブの薬物動態の差はタンパク結合の変化によるものであることが示されたが，AAG に対するスニチニブの親和性がアルブミンに対する親和性よりも低いことが認められた。これにより，スニチニブのタンパク結合における AAGの寄与が小さいことが示唆された。本研究は，ヒトヘ直接外挿することができないものの，がん患者では血漿中のアルブミン濃度が低下し，AAG 濃度が上昇するといわれていることを考慮すると，スニチニブ治療を受けている患者では血漿中の AAG 濃度よりもアルブミ
ン濃度をモニタリングし，投与量あるいは投与間隔を調節することが望ましいと推察された。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
スニチニブ（以下，SUN）は，2008 年に我国で上市されて以降，腎がん，消化管間質腫
瘍，膵神経内分泌腫瘍に対して臨床で広く使用されている。SUN は塩基性薬物であり，かつ高い脂溶性と高いタンパク結合率を示す薬物である。薬物と結合するタンパク質としてアルブミン（以下，Alb），α1- 酸性糖タンパク質（以下，AAG），リポタンパク質などが知られており，塩基性薬物は，特に AAG と結合しやすいとされている。また，がん患者は一般的に血漿中 AAG 濃度が高く，Alb 濃度が低いことが報告されていることからがん患者に SUN を投与した場合，血漿タンパク質の変動によって SUN のタンパク結合率が変化し，これに伴って SUN の体内動態が変動する可能性が考えられる。そこで本研究では，SUNの体内動態に及ぼす血漿タンパク質の影響を明らかにするために，Alb および AAG に対する SUN のタンパク結合様式，結合率ならびに SUN のタンパク結合の変化がその体内動態−13 −に及ぼす影響について検討した。
Alb の SUN 体内動態に及ぼす影響を検討するために無 Alb 血症ラットおよび SD ラット
を用いて SUN を単回静脈内投与した時の SUN の血中濃度を継時的に測定した。両ラット
における SUN のタンパク結合率を検討するために各ラットの血漿を用いて平衡透析法によって SUN の非結合型分率（以下， ）を算出した。また，SUN の体内動態に及ぼす Alb
および AAG の影響を検討するために健常人の血漿タンパク濃度の標準値を参考に 4.5%Alb溶液および 0.1%AAG 溶液を調製し，平衡透析法により結合率を算出した。各測定における SUN 濃度は LC-MS/MS 法を用いた。
単回静脈内投与における SUN の半減期（以下，たが，全身クリアランス（以下，）は両ラット間で有意な差を認めなかっ）および分布容積（以下，）は無 Alb 血症ラットで有意な上昇が認められた。両ラットの血漿に対して SUN は線形のタンパク結合様式を示したが，無 Alb 血症ラットではが高値を示した。得られたから遊離型 SUN 濃度を算出し，両ラットにおける薬物速度論パラメータを比較した結果，両ラット間で，，， のいずれにおいても有意な差を認めなかった。4.5%Alb 溶液および 0.1％ AAG

溶液における SUN のタンパク結合様式は線形を示し，その結合率はそれぞれ 65.3 ± 4.6％
および 33.7 ± 6.3％であった。
以上の結果より両ラット間において認められた薬物動態の差はタンパク結合の変化によるものであること，SUN のタンパク結合への寄与は AAG よりも Alb の方が高いことが示唆された。がん患者の背景を考慮すると，SUN 治療では Alb 濃度を指標として投与方法を調節することが望ましいと推察された。
本論文は，SUN のタンパク結合が体内動態に及ぼす影響を明らかにしたものであり臨床における SUN の安全性向上に寄与する基礎的情報を提供するものであることから学位を授与するに値する論文であると判定した。

−14 −

〔５〕
うめ

むら

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 439 号

学位授与年月日

平成 27 年 1 月 8 日

学位授与の要件

学位規則第４条第１項該当

学位論文題目

Investigation of the risk factors of anaerobic bacteremia in a

氏

名

梅

村

たく

拓

み

巳
学）

case-control study（嫌気性菌血症におけるリスクファクターの探索 - ケースコントロール研究）
論文審査委員（主査） 教授

三

鴨

廣

繁

教授

髙

村

祥

子

教授

渡

邉

大

輔

教授

松

浦

克

彦

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【背景】
嫌気性菌血症に対して，早急に適切な対応を行うためにはそのリスク因子を把握することが重要であるが，リスク因子に対する疫学研究は少ない。そこで，嫌気性菌血症発症に関するリスク因子を明らかにすることを目的に，レトロスペクティブに調査を行った。

【方法】
1999 年 1 月 1 日から 2012 年 12 月を対象期間とし，愛知医科大学病院にて血液培養結果
より嫌気性菌が検出された 71 例をケース症例とした。また，コントロール症例は，嫌気性菌以外の細菌が血液培養より検出された症例の中から，ケース症例１例に対して血液培養
陽性時期をマッチングさせた４症例を選択した。ケース症例およびコントロール症例の患者背景を調査した。

【結果】
ロジスティック回帰分析を行った結果，原疾患に関するロジスティック回帰分析では「悪性新生物」（オッズ比（OR）：3.35，95% 信頼区間（C.I.）：1. 85-6.09），「ダグラス窩」（OR：25.90，95% C.I.：2.90-25.00）または「胸部」（OR：3.35，95% C.I.：1.19-9.43）にドレーン・カテー
テル類が挿入されている症例，原疾患部位におけるロジスティック回帰分析では「消化管」（OR：3.29，95% C.I.：1.38-7.81），「泌尿器・生殖器」（OR：4.98，95% C.I.：2.06-12.05），さらに，「ダグラス窩」（OR：16.95，95% C.I.：1.82-166.67）または「胸部」（OR：3.62，95%
C.I.：1.29-10.20）にドレーン・カテーテル類が挿入されている症例において嫌気性菌血症発−15 −症と有意な関連が認められた。

【結論】
今回の調査により嫌気性菌血症は悪性新生物，疾患部位として消化管および泌尿器・生殖器，ダグラス窩および胸部にドレーン・カテーテル類が挿入されている症例と関連が示された。この知見は嫌気性菌血症への早期かつ適切な対応に有用であると考えられた。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨【背景】
嫌気性菌血症に対して，早急に適切な対応を行うためにはそのリスク因子を把握することが重要であるが，リスク因子に対する疫学研究は少ない。そこで，嫌気性菌血症発症に関するリスク因子を明らかにすることを目的に，レトロスペクティブに調査を行った。

【方法】
1999 年 1 月 1 日から 2012 年 12 月を対象期間とし，愛知医科大学病院にて血液培養結果
より嫌気性菌が検出された 71 例をケース症例とした。また，コントロール症例は，嫌気性菌以外の細菌が血液培養より検出された症例の中から，ケース症例１例に対して血液培養
陽性時期をマッチングさせた４症例を選択した。ケース症例およびコントロール症例の患者背景を調査した。

【結果】
ロジスティック回帰分析を行った結果，原疾患に関するロジスティック回帰分析では「悪性新生物」（オッズ比（OR）：3.35，95% 信頼区間（C.I.）：1. 85-6.09），「ダグラス窩」（OR：25.90，95% C.I.：2.90-25.00）または「胸部」（OR：3.35，95% C.I.：1.19-9.43）にドレーン・カテー
テル類が挿入されている症例，原疾患部位におけるロジスティック回帰分析では「消化管」（OR：3.29，95% C.I.：1.38-7.81），「泌尿器・生殖器」（OR：4.98，95% C.I.：2.06-12.05）さらに，「ダグラス窩」（OR：16.95，95% C.I.：1.82-166.67）または「胸部」（OR：3.62，95%
C.I.：1.29-10.20）にドレーン・カテーテル類が挿入されている症例において嫌気性菌血症発症と有意な関連が認められた。

【結論】
今回の調査により嫌気性菌血症は悪性新生物，疾患部位として消化管および泌尿器・生殖器，ダグラス窩および胸部にドレーン・カテーテル類が挿入されている症例と関連が示された。この知見は嫌気性菌血症への早期かつ適切な対応に有用であると考えられた。
嫌気性菌血症は症例頻度が多くはないため長期間に及ぶ症例の蓄積が必要となる。本研
究は単一施設の報告ではあるが 14 年間という長期間の疫学研究であった。嫌気性菌血症は近年増加傾向にあり，嫌気性菌の薬剤耐性化が進んでいるため注意が必要とされており，早期からの適切な治療が予後に影響する。嫌気性菌を考慮した治療をする上で，本研究か−16 −ら嫌気性菌血症の発症に関するリスク因子が明らかになった意義は大きいと考えられた。
よって，学位を授与するに値する論文であると判断した。

−17 −

〔６〕
名

さ

佐

とう

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 440 号

学位授与年月日

平成 27 年 2 月 19 日

学位授与の要件

学位規則第４条第１項該当

学位論文題目Percutaneous Drainage for Aﬀerent Limb Syndrome and

氏

藤

よう

洋

ぞう

造
学）

Pancreatic Fistula via the Blind End of the Jejunal Limb after
Pancreatoduodenectomy or Bile Duct Resection（膵胆道がん
術後の輸入脚症候群および膵液瘻に対する，挙上空腸盲端部を介した経皮的ドレナージ術の検討）
論文審査委員（主査） 教授

石

口

教授

池

田

教授

春日井

教授

佐

恒

男
洋

邦

野

夫
力

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【目的】
膵胆道がん術後の輸入脚症候群および膵液瘻に対する，挙上空腸盲端部を介した経皮的ドレナージ術の検討。

【対象と方法】
対象は，当院にて 2005 年 3 月から 2013 年 6 月に，膵胆道がん術後の輸入脚症候群および膵液瘻に対して，挙上空腸盲端部を介した経皮的ドレナージ術を施行した８例で，男性
７例／女性１例，平均年齢 63 歳（42 − 71 歳），輸入脚症候群６例／膵液瘻２例。再建方法は，
膵癌では modiﬁed Child s 法，胆道がんでは Roux-en-Y 法を用い，挙上空腸盲端部は外科的に腹壁固定されていた。輸入脚症候群の原因としては，腫瘍再発と術後合併症が見られた。
評価方法として，技術的成功率，臨床的成功率および合併症について後方視的に検討した。

【結果】
挙上空腸盲端部を介した経皮的ドレナージ術は全例で成功した。ドレナージカテーテル
は 5F − 10F を用い，輸入脚６例，膵管１例，膵管の瘻孔１例に留置した。悪性輸入脚症
候群２例にドレナージ経路を用いて金属ステントを留置した。
臨床的成功率は 87.5%（7 ／ 8 例）で得られ，手技に関連した重篤な合併症は認めなかった。
ドレナージカテーテルは４例で抜去可能で，平均カテーテル留置期間は 143 日（21 − 292 日）−18 −であった。

【結語】
膵胆道がん術後の挙上空腸盲端部を介した経皮的ドレナージ術は，輸入脚症候群および膵液瘻に対して実行可能な手技である。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨【目的】
膵胆道がん術後の輸入脚症候群および膵液瘻に対する，挙上空腸盲端部を介した経皮的ドレナージ術を検討する。

【対象と方法】
対象は，当院にて 2005 年 3 月から 2013 年 6 月に，膵胆道がん術後の輸入脚症候群および膵液瘻に対して，挙上空腸盲端部を介した経皮的ドレナージ術を施行した８例で，男性
７例／女性１例，平均年齢 63 歳（42 − 71 歳），輸入脚症候群６例／膵液瘻２例。再建方法は，
膵癌では modiﬁed Child s 法，胆道がんでは Roux-en-Y 法を用い，挙上空腸盲端部は外科的に腹壁固定されていた。輸入脚症候群の原因としては，腫瘍再発と術後合併症が見られた。
評価方法として，技術的成功率，臨床的成功率および合併症について後方視的に検討した。

【結果】
挙上空腸盲端部を介した経皮的ドレナージ術は全例で成功した。ドレナージカテーテル
は 5F − 10F を用い，輸入脚６例，膵管１例，膵管の瘻孔１例に留置した。悪性輸入脚症
候群２例にドレナージ経路を用いて金属ステントを留置した。
臨床的成功率は 87.5%（7 ／ 8 例）で得られ，手技に関連した重篤な合併症は認めなかった。
ドレナージカテーテルは４例で抜去可能で，平均カテーテル留置期間は 143 日（21 − 292 日）
であった。

【結語】
膵胆道がん術後の挙上空腸盲端部を介した経皮的ドレナージ術は，輸入脚症候群および膵液瘻に対して実行可能な手技である。
本研究によって，従来治療が困難であった膵胆道がん術後の合併症に対する新たな治療法の安全性と有用性が明らかとなった。
よって，学位を授与するに値するものと判断した。

−19 −

〔７〕
あお

やま

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 441 号

学位授与年月日

平成 27 年 3 月 7 日

学位授与の要件

学位規則第４条第１項該当

学位論文題目

Expression of Mitogen-activated Protein Kinases in Chronic

氏

名

青

山

まさ

正

ひろ

寛
学）

Subdural Hematoma Outer Membranes（慢性硬膜下血腫外膜における Mitogen-activated Protein Kinases の発現）論文審査委員（主査） 教授

高

安

正

和

教授

中

野

隆

教授

池

田

洋

教授

道

勇

学

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【背景】
慢性硬膜下血腫の増大には，様々な炎症やサイトカインなどが関与していることは周知である。一方でそのメカニズムについては完全には解明されていない。今回，われわれは
Mitogen-activated protein kinase（MAPK） の う ち extracellular signal-regulated kinasekinase（MEK）/ extracellular signal-regulated kinase（ERK），p38，c-Jun N-terminal
kinase（JNK）の慢性硬膜下血腫外膜における発現について検討し，更に培養細胞と慢性
硬膜下血腫内容液ならびに阻害剤を用いて作用機序につき検討を加えた。

【方法】
慢性硬膜下血腫８症例を対象とした。穿頭血腫除去術時に採取した血腫外膜を直ちに
Laemmli sample buﬀer にて撹拌後，遠心分離した。上清を用いて Western blot 法によってそれぞれの MAPK と-MAPK の発現について検討を行った。また，免疫染色を用いてそれぞれの MAPK と -MAPK の発現部位についても検討した。
更に ﬁbroblast ならびに血管内皮の培養細胞に，medium または手術時に採取した血腫内溶液（血腫群）を添加した。medium 群を control とし，血腫群における添加 5，15，60 分
後での MAPK ならび -MAPK の発現について Western blot 法で検討した。また，それぞれの培養細胞に血腫内容液のみを control とし，血腫内容液と伴に IL-6 の阻害剤あるいは
VEGF の阻害剤を添加して，５分後における ERK kinase（MEK）， -MEK の発現を同様に比較検討した。

−20 −

【結果】
Western blot 法において，ERK は全 8 症例で活性化が見られた。一方，p38 と JNK も症例によりばらつきこそあるものの活性化が見られた。免疫染色ではすべての MAPK は血管内皮ならびに ﬁbroblast での発現が認められたが， -MAPK に関しては血管内皮では-ERK， -p38， -JNK すべて発現していたが，ﬁbroblast では -ERK が主に発現していた。
培養細胞を用いた検討においては， -MEK， -ERK は ﬁbroblast と血管内皮いずれにおいても血腫添加 5 分後で有意な発現を認めた。一方， -p38， -JNK は血管内皮においてのみ，血腫添加 60 分後で有意な発現を認めた。阻害剤を用いた検討では，血管内皮では IL-6阻害剤群と VEGF 阻害剤群ともに -MEK の発現の抑制が有意にみられたが，ﬁbroblast においてはいずれの群でも抑制効果は見られなかった。

【考察】
慢性硬膜下血腫外膜の ﬁbroblast と血管内皮において，それぞれ異なる機序で MAPK の活性化が起こっていることが判明した。特に慢性硬膜下血腫内溶液中の IL-6 と VEGF が，血管内皮における MEK/ERK の活性化に関与していると考えられ，慢性硬膜下血腫外膜における血管新生に深く関わっていることが示唆された。一方で，今回は検討しなかった他の因子も血腫外膜における MAPK の活性化に関係していると考えられ，今後の更なる検討が必要であると考えられた。

【結論】
慢性硬膜下血腫の増大において，MAPK が大きな役割を果たしていると考えられた。今後，これらのシグナル伝達系を標的とした治療法の開発が期待される。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
慢性硬膜下血腫の増大には，様々な炎症やサイトカインなどが関与していることは周知である。一方でそのメカニズムについては完全には解明されていない。今回，われわれは
Mitogen-activated protein kinase（MAPK） の う ち extracellular signal-regulated kinasekinase（MEK）/ extracellular signal-regulated kinase（ERK），p38，c-Jun N-terminal
kinase（JNK）の慢性硬膜下血腫外膜における発現について検討し，更に培養細胞と慢性
硬膜下血腫内容液ならびに阻害剤を用いて作用機序につき検討を加えた。
慢性硬膜下血腫８症例を対象とした。穿頭血腫除去術時に採取した血腫外膜を直ちに
Laemmli sample buﬀer にて撹拌後，遠心分離した。上清を用いて Western blot 法によってそれぞれの MAPK と-MAPK の発現について検討を行った。また，免疫染色を用いてそれぞれの MAPK と -MAPK の発現部位についても検討した。
更に ﬁbroblast ならびに血管内皮の培養細胞に，medium または手術時に採取した血腫内溶液（血腫群）を添加した。medium 群を control とし，血腫群における添加 5，15，60 分−21 −後での MAPK ならび -MAPK の発現について Western blot 法で検討した。また，それぞれの培養細胞に血腫内容液のみを control とし，血腫内容液と伴に IL-6 の阻害剤あるいは
VEGF の阻害剤を添加して，５分後における ERK kinase（MEK）， -MEK の発現を同様に比較検討した。
Western blot 法において，ERK は全 8 症例で活性化が見られた。一方，p38 と JNK も症例によりばらつきこそあるものの活性化が見られた。免疫染色ではすべての MAPK は血管内皮ならびに ﬁbroblast での発現が認められたが， -MAPK に関しては血管内皮では-ERK， -p38， -JNK すべて発現していたが，ﬁbroblast では

ERK が主に発現していた。

培養細胞を用いた検討においては， -MEK， -ERK は ﬁbroblast と血管内皮いずれにおいても血腫添加 5 分後で有意な発現を認めた。一方， -p38， -JNK は血管内皮においてのみ，血腫添加 60 分後で有意な発現を認めた。阻害剤を用いた検討では，血管内皮では IL-6阻害剤群と VEGF 阻害剤群ともに -MEK の発現の抑制が有意にみられたが，ﬁbroblast においてはいずれの群でも抑制効果は見られなかった。
慢性硬膜下血腫外膜の ﬁbroblast と血管内皮において，それぞれ異なる機序で MAPK の活性化が起こっていることが判明した。特に慢性硬膜下血腫内溶液中の IL-6 と VEGF が，血管内皮における MEK/ERK の活性化に関与していると考えられ，慢性硬膜下血腫外膜における血管新生に深く関わっていることが示唆された。一方で，今回は検討しなかった他の因子も血腫外膜における MAPK の活性化に関係していると考えられ，今後の更なる検討が必要であると考えられた。
慢性硬膜下血腫の増大において，MAPK が大きな役割を果たしていると考えられた。今後，これらのシグナル伝達系を標的とした治療法の開発が期待される。
本研究は，未だ解明されていない慢性硬膜下血腫の増大において，MAPK の関与を示した基礎的研究論文である。その成果は慢性硬膜下血腫に対する新たな治療としての臨床応用も期待され，学位を授与するに値すると判断した。

−22 −

〔８〕
おお

まがり

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 442 号

学位授与年月日

平成 27 年 3 月 7 日

学位授与の要件

学位規則第４条第１項該当

学位論文題目Are strict isolation policies based on susceptibility testing

氏

名

大

曲

のり

貴

お

夫
学）

actually eﬀective in the prevention of the nosocomial spreadof multi-drug-resistant gram-negative rods?（抗菌薬感受性試
験結果に基づく，多剤耐性菌の院内伝播を防ぐための厳格な隔離予防策は実際に有効か？）
論文審査委員（主査） 教授

三

鴨

廣

繁

教授

横

地

高

志

教授

米

田

政

志

教授

住

友

誠

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【背景】
多剤耐性グラム陰性桿菌（Multidrug Resistant Gram Negative Rod : 以下 MDR-GNR）の出現は，医療の現場で世界的な問題となっている。MDR-GNR の院内での拡散を防止す
ることは院内感染対策上極めて重要であり，有効な拡散防止対策を確立することが必要である。そこで我々は，日本の専門医療機関において MDR-GNR の出現を制限するために，
MDR-GNR となる潜在性を有するグラム陰性桿菌を保有する患者に対して，接触感染対策を行う対策を開始した。本論文ではこの対策の有効性を検証した。

【方法】
研究対象期間を 2003 年 1 月 1 日から 2010 年 12 月 31 日とし，静岡がんセンター微生物検査室で同時期に検出されたグラム陰性桿菌のデータを元に，後方視的に解析を施行した。
同センターでは 2005 年 1 月より多剤耐性グラム陰性桿菌対策として，以下に示す定義を満たすグラム陰性桿菌を保有する入院患者に対して，個室に隔離し接触感染対策を施行した。
隔離対照となるグラム陰性桿菌の定義は，1）カルバペネム系，アミノグリコシド系，キノ
ロン系，セフタジジムのうち少なくとも二つのクラスの抗菌薬に非感受性，2）メタロβ−
ラクタマーゼ産生，もしくは３）基質拡張型β−ラクタマーゼ（ESBL）産生であるものとした。研究期間を介入の前後に分け，介入前後における MDR-GNR の患者の発生密度率を−23 −算出した。この場合の MDR-GNR の定義は，1）前記の 4 系統の薬剤のうち 3 剤以上に低感受性，２）メタロβ−ラクタマーゼ産生，もしくは 3）基質拡張型β−ラクタマーゼ（ESBL）
産生であるものとした。

【結果】
ブドウ糖非発酵菌の MDR-GNR の介入前と介入後の発生密度率に統計学的有意差は見られなかった（0.15 per 10,000 vs 0.35 per 10,000 patient-days, P=0.08）。腸内細菌科の MDRGNR の発生密度率は介入前後で増加しており（0.19 per 10,000 vs 0.56 per 10,000 patientdays, P=0.007），この大部分は ESBL 産生菌によるものであった（0.19 per 10,000 vs 0.50
per 10,000 patient-days, P=0.02）。

【結論】
我々が導入した感染防止対策は，ブドウ糖非発酵菌の MDR-GNR の発生数を少数に抑えることが可能であった。しかし ESBL 産生菌の増加を防止することができなかった。このような微生物の増加を抑えるためには，入院患者に対する積極的監視培養による患者検出と隔離予防策の適用などが必要と考えられた。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨【背景】
多剤耐性グラム陰性桿菌（Multidrug Resistant Gram Negative Rod : 以下 MDR-GNR）の出現は，医療の現場で世界的な問題となっている。MDR-GNR の院内での拡散を防止す
ることは院内感染対策上極めて重要であり，有効な拡散防止対策を確立することが必要である。そこで我々は，日本の専門医療機関において MDR-GNR の出現を制限するために，
MDR-GNR となる潜在性を有するグラム陰性桿菌を保有する患者に対して，接触感染対策を開始した。本論文ではこの対策の有効性を検証した。

【方法】
研究対象期間を 2003 年 1 月 1 日から 2010 年 12 月 31 日とし，静岡がんセンター微生物検査室で同時期に検出されたグラム陰性桿菌のデータを元に，後方視的に解析を施行した。
同センターでは 2005 年 1 月より多剤耐性グラム陰性桿菌対策として，以下に示す定義を満たすグラム陰性桿菌を保有する入院患者に対して，個室に隔離し接触感染対策を施行した。
隔離対照となるグラム陰性桿菌の定義は，1）カルバペネム系，アミノグリコシド系，キノ
ロン系，セフタジジムのうち少なくとも二つのクラスの抗菌薬に非感受性，2）メタロβ−
ラクタマーゼ産生，もしくは３）基質拡張型β−ラクタマーゼ（ESBL）産生であるものとした。研究期間を介入の前後に分け，介入前後における MDR-GNR の患者の発生密度率を算出した。この場合の MDR-GNR の定義は，1）前記の 4 系統の薬剤のうち 3 剤以上に低感受性，２）メタロβ−ラクタマーゼ産生，もしくは 3）基質拡張型β−ラクタマーゼ（ESBL）−24 −産生であるものとした。

【結果】
ブドウ糖非発酵菌の MDR-GNR の介入前と介入後の発生密度率に統計学的有意差は見られなかった（0.15 per 10,000 vs 0.35 per 10,000 patient-days, P=0.08）。腸内細菌科の MDRGNR の発生密度率は介入前後で増加しており（0.19 per 10,000 vs 0.56 per 10,000 patientdays, P=0.007），この大部分は ESBL 産生菌によるものであった（0.19 per 10,000 vs 0.50
per 10,000 patient-days, P=0.02）。

【考察およびまとめ】
今回導入された感染防止対策は，ブドウ糖非発酵菌の MDR-GNR の発生数を少数に抑えることが可能であった。しかし ESBL 産生菌の増加を防止することができなかった。このような微生物の増加を抑えるためには，入院患者に対する積極的監視培養による患者検出と隔離予防策の適用などが必要と考えられた。
以上の結果は，多剤耐性グラム陰性桿菌の拡散予防対策において，菌種毎にその効果が異なること，および菌種毎に異なる対策を講じる必要があることを示唆する報告であり，当該分野の発展に寄与するものである。よって学位に十分値すると判断する。

−25 −

〔９〕
名

み

三

うら

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 443 号

学位授与年月日

平成 27 年 3 月 7 日

学位授与の要件

学位規則第４条第１項該当

学位論文題目Anti-Androgenic Activity of Icarisid Ⅱ from Epimedium Herb

氏

浦

よう

陽

こ

子
学）

in Prostate Cancer LNCaP Cells（イカリソウ由来 Icarisid Ⅱの前立腺癌 LNCaP 細胞に対する抗アンドロゲン作用）
論文審査委員（主査） 教授

三

鴨

廣

繁

教授

増

渕

教授

渡

邉

大

輔

教授

松

浦

克

彦

悟

学 位 論 文 内 容 の 要 旨
抗アンドロゲン剤は前立腺癌の薬物療法の中心的存在であり，今なお新しい抗アンドロ
ゲン剤の開発が期待されている。アンドロゲン感受性ヒト前立腺癌 LNCaP 細胞を用いた抗アンドロゲン活性天然物スクリーニングの結果，これまでに植物の果実や果皮に含まれるポリフェノール類であるレスベラトロールやキサントン，あるいはキノコ類の熱水抽出物である多糖類に活性が見つかっている。本研究では，さらなる天然生理活性物質の探索を志向し，伝統的に強精などの泌尿器系疾患に用いられるイカリソウ（Epimedium Herb）
について検討した。イカリソウにはプレニルフラボノイド配糖体が含まれていることが知られている。そこで，本研究では抽出エキスに加え，共同研究機関が保有しているイカリ
ソウフラボノイド成分について抗アンドロゲン活性を評価した。
まず，イカリソウ抽出エキスについて，MMTV ルシフェラーゼベクターをトランスフェ
クトした LNCaP 細胞を用いたレポーターアッセイを行い，そのルシフェラーゼ活性を測定した。25 μg/mL および 50 μg/mL の濃度において，ルシフェラーゼ発現抑制が認められたことから，イカリソウ抽出エキスは抗アンドロゲン作用を有することが示唆された。
次に，イカリソウの主成分についてレポーターアッセイを行ったところ，ポジティブコ
ントロールに用いた bicalutamide と同様，icarisid Ⅱに最も強い活性が認められた。
また，icarisid Ⅱは顕著な細胞毒性を示すことなく，用量依存的な活性を示すことがわかった。
さらに，icarisid Ⅱがアンドロゲン産生抑制活性を示すことを実証するため，LNCaP 細−26 −胞を icarisid Ⅱの存在（10 μM）あるいは非存在下，ジヒドロテストステロン（DHT）で刺激し，リアルタイム RT-PCR を行った。その結果，DHT により上昇した KLK3mRNA発現率が icarisid Ⅱによって有意に抑制されることを明らかにした。
前立腺癌の薬物療法として bicalutamide の長期投与は，薬剤耐性の発生を引き起こす可能性があるなど，治療上の重大な問題がある。本研究は，食経験もあり，安全性も高いと考えられるイカリソウの抽出エキスに抗アンドロゲン活性を見出し，最も活性が強い含有成分として icarisid Ⅱを同定した。さらに，その活性発現機序に関する知見を与えた。これ
らの成果は，前立腺癌の治療や予防に供する医薬品の創薬に寄与するものである。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
抗アンドロゲン剤は前立腺癌の薬物療法の中心的存在であり，今なお新しい抗アンドロ
ゲン剤の開発が期待されている。アンドロゲン感受性ヒト前立腺癌 LNCaP 細胞を用いた抗アンドロゲン活性天然物スクリーニングの結果，これまでに植物の果実や果皮に含まれる
ポリフェノール類であるレスベラトロールやキサントン，あるいはキノコ類の熱水抽出物
である多糖類に活性が見つかっている。
そこで，さらなる天然生理活性物質の探索を志向し，伝統的に強精などの泌尿器系疾患に用いられるイカリソウ（Epimedium Herb）について検討した。イカリソウにはプレニ
ルフラボノイド配糖体が含まれていることが知られている。そこで，本研究では抽出エキ
スに加え，共同研究機関が保有しているイカリソウフラボノイド成分について抗アンドロ
ゲン活性を評価した。
まず，イカリソウ抽出エキスについて，MMTV ルシフェラーゼベクターをトランスフェ
クトした LNCaP 細胞を用いたレポーターアッセイを行い，そのルシフェラーゼ活性を測定した。イカリソウ抽出エキス 25 μg/mL および 50 μg/mL の濃度において，ルシフェラー
ゼ発現抑制が認められたことから，イカリソウ抽出エキスは抗アンドロゲン作用を有することが示唆された。
次に，イカリソウの主成分についてレポーターアッセイを行ったところ，ポジティブコ
ントロールに用いた bicalutamide と同様，icarisid Ⅱに最も強い活性が認められた。
また，icarisid Ⅱは顕著な細胞毒性を示すことなく，用量依存約な活性を示すことがわかった。
さらに icarisid Ⅱがアンドロゲン産生抑制活性を示すことを実証するため，LNCaP 細胞
を icarisid Ⅱの存在（10 μM）あるいは非存在下，ジヒドロテストステロン（DHT）で刺激し，リアルタイム RT-PCR を行った。その結果，DHT により上昇した KLK3mRNA 発現率がicarisid Ⅱによって有意に抑制されることを明らかにした。
前立腺癌の薬物療法として bicalutamide の長期投与は，薬剤耐性の発生を引き起こす可−27 −能性があるなど，治療上の重大な問題がある。本研究は，食経験もあり，安全性も高いと考えられるイカリソウの抽出エキスに抗アンドロゲン活性を見出し，最も活性が強い含有成分として icarisid Ⅱを同定した。さらに，その活性発現機序に関する知見を与えた。
本論文は，前立腺癌の治療や予防に供する医薬品の創薬に寄与するものであることから学位を授与するに値する論文であると判定した。

−28 −

〔10〕
おか

で

はや

岡

出

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 444 号

学位授与年月日

平成 27 年 3 月 7 日

学位授与の要件

学位規則第４条第１項該当

学位論文題目

Characterization of plasmid-mediated quinolone resistance

氏

名

隼

と

人
学）

determinants in

andfrom Tokai, Japan（日本国内における肺炎桿菌及び大腸菌由来プラスミド媒介性キノロン耐性遺伝子の特徴）
論文審査委員（主査） 教授

三

鴨

廣

繁

教授

小

林

章

雄

教授

前

川

正

人

教授

松

浦

克

彦

学 位 論 文 内 容 の 要 旨
抗菌薬に対する耐性菌の出現と蔓延は世界的な問題となっている。海外に目を向けると，
NDM（ニューデリー・メタロβラクタマーゼ）産生菌や KPC（カルバペネマーゼ）産生菌など新しい耐性菌が次々と出現して大きな脅威となっており，日本でいつ新しい耐性菌の増加と蔓延が生じるのか，注視していく必要がある。耐性菌感染症の制御には，サーベ
イランスによる正確な疫学情報の把握が必須であり，日本国内，特に東海地方での薬剤耐性菌の動向を把握し，タイムリーに報告することが我々の目的である。
近年，グラム陽性菌及び陰性菌に強い抗菌力を有するキノロン系薬に対する耐性菌の増加が問題となっている。腸内細菌におけるキノロン系薬の耐性機序は，主に染色体上での遺伝子変異が関与していたが，最近になって，海外におけるプラスミドを介したキノロン
系薬耐性遺伝子（Plasmid-Mediated Quinolone Resistance, PMQR）を保有する耐性菌の拡大が報告されている。一方，日本国内における PMQR の検出報告は数例に留まっており，大規模に収集した大陽菌及び肺炎桿菌における PMQR の分離頻度に関する報告はない。そこで我々は，日本国内における PMQR 頻度の解明を目的に，2008 〜 2011 年の期間に愛知及び岐阜県下 7 医療施設より大腸菌 126 株及び肺炎桿菌 24 株を収集し，PCR 法及びシーク
エンス解析により，PMQR である Qnr 遺伝子，AAC（6'）-lb-cr 遺伝子及び QepA 遺伝子を検出した。また，PMQR 保有菌株について，βラクタマーゼ等の薬剤耐性遺伝子の有無を検討した。次世代シークエンス法により，特に検出頻度の高かった QnrB4 保有肺炎桿菌に−29 −おけるプラスミド配列を決定した。本プラスミドのキノロン薬の殺菌性への影響を Timekill assay により評価した。
PMQR として，肺炎桿菌由来

が 12 株（50.0％），

が１株（4.2％）検出された。大腸菌ではが 4 株（16.7％），

が１株（0.8%）， （ ）11 株（8.7％），

が２株（1.6％）検出された。Qnr 遺伝子は大腸菌（0.8％）と比較して肺炎桿菌（66.7%）
において高頻度であった。肺炎桿菌において QnrB4 と AmpC 型βラクタマーゼ DHA-1との有意な関連が認められた。肺炎桿菌において高頻度に分離された QnrB4 遺伝子は，
，

，

，

，

，

及び

と同一プラスミド

上に存在していた。これらの遺伝子は 24.6kb のクラス１インテグロン構造中に存在しており，同一プラスミド上へのさらなる耐性遺伝子の蓄積が懸念された。Time-kill assay により，本プラスミドの導入は，キノロン系薬であるシプロフロキサシンの殺菌時間を最大 5.2 時間延長させ，MIC（Minimum lnhibitory Concentration）の上昇のみならず，殺菌性の低下を引き起こすことを明らかにした。
本研究により，日本国内における PMQR の分離頻度は大腸菌と比較して肺炎桿菌において高頻度であること，肺炎桿菌の PMQR 頻度が諸外国と比較して最も高い水準であること，
日本国内でドミナントであった QnrB4 はクラス 1 インテグロン上に７種の薬剤耐性遺伝子とともに存在し，多剤耐性菌の伝播とキノロン薬の殺菌性低下に関与することを明らかにした。耐性菌感染症制御のために，今後も継続的なサーベイランスを実施し，耐性菌動向を把握する必要があると考えられる。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
抗菌薬に対する耐性菌の出現と蔓延は世界的な問題となっている。海外に目を向けると，
NDM（ニューデリー・メタロβラクタマーゼ）産生菌や KPC（カルバペネマーゼ）産生菌など新しい耐性菌が次々と出現して大きな脅威となっており，日本でいつ新しい耐性菌の増加と蔓延が生じるのか，注視していく必要がある。耐性菌感染症の制御には，サーベ
イランスによる正確な疫学情報の把握が必須であり，日本国内，特に東海地方での薬剤耐性菌の動向を把握し，タイムリーに報告することは重要である。
近年，グラム陽性菌及び陰性菌に強い抗菌力を有するキノロン系薬に対する耐性菌の増加が問題となっている。腸内細菌におけるキノロン系薬の耐性機序は，主に染色体上での遺伝子変異が関与していたが，最近になって，海外におけるプラスミドを介したキノロン
系薬耐性遺伝子（Plasmid-Mediated Quinolone Resistance, PMQR）を保有する耐性菌の拡大が報告されている。一方，日本国内における PMQR の検出報告は数例に留まっており，大規模に収集した大陽菌及び肺炎桿菌における PMQR の分離頻度に関する報告はない。
本研究では，PMQR として，肺炎桿菌

が 12 株（50.0％），−30 −が 4 株（16.7％），

が１株（4.2％）検出された。大腸菌では株（8.7％），

が１株（0.8%）， （ ）11が２株（1.6％）検出された。Qnr 遺伝子は大腸菌（0.8％）と比較して肺炎桿菌（66.7%）において高頻度であった。肺炎桿菌において QnrB4 と AmpC 型βラクタマー
ゼ DHA-1 との有意な関連が認められた。肺炎桿菌において高頻度に分離された QnrB4 遺伝 子 は，

，

，

，

，

，

及び

と同一プ

ラスミド上に存在していた。これらの遺伝子は 24.6kb のクラス１インテグロン構造中に存在しており，同一プラスミド上へのさらなる耐性遺伝子の蓄積が懸念された。Time-killassay により，本プラスミドの導入は，キノロン系薬であるシプロフロキサシンの殺菌時間
を最大 5.2 時間延長させ，MIC（Minimum lnhibitory Concentration）の上昇のみならず，殺菌性の低下を引き起こすことを明らかにした。
本研究により，日本国内における PMQR の分離頻度は大腸菌と比較して肺炎桿菌において高頻度であること，肺炎桿菌の PMQR 頻度が諸外国と比較して最も高い水準であること，
日本国内でドミナントであった QnrB4 はクラス 1 インテグロン上に７種の薬剤耐性遺伝子とともに存在し，多剤耐性菌の伝播とキノロン薬の殺菌性低下に関与することを明らかにした。
以上より，本研究は国内における知見が極めて少ないプラスミド媒介性キノロン耐性遺伝子の頻度及び伝播性に関する有益な情報を提示するものである。本論文は Journal of
infection and Chemotherapy 誌に掲載され，その内容も優れていることから学位を授与す
るに十分な価値のある論文と判定した。

−31 −

〔11〕
氏

名

むはまど いっくてぃある

ほせいん

Md. Ekhtear Hossain

学 位 の 種 類

博

士（医

学）

学位授与番号

甲第 445 号

学位授与年月日

平成 27 年 3 月 7 日

学位授与の要件

学位規則第４条第１項該当

学位論文題目

Arsenic augments the uptake of oxidized LDL by upregulating
the expression of lectin-like oxidized LDL receptor in mouse
aortic endothelial cells（ヒ素はマウス血管内皮細胞においてレクチン類似酸化 LDL 受容体の発現を増加させることで酸化

論文審査委員LDL の細胞への取り込みを増強する）（主査） 教授

細

川

好

孝

教授

佐

藤

元

彦

教授

髙

村

祥

子

教授

天

野

哲

也

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【Introduction】
Arsenic is a naturally occurring toxic element that is present in air, food and water.
Although epidemiological studies indicated that high levels of arsenic exposure throughdrinking water are related to the increasing risk of cardiovascular diseases, including
atherosclerosis, the molecular mechanism underlying arsenic-induced cardiovasculardiseases remains obscure. Therefore, this study aimed to elucidate this molecularmechanism.

【Materials and methods】
END-D cells (mouse aortic endothelial cell line) were treated with various concentrationof sodium arsenite (SA) for the indicated times. The expression of lectin-like oxidized low
density lipoprotein (oxLDL) receptor-1 (LOX-1) at either mRNA or protein levels wasdetermined using quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction (qRTPCR) or western blot analysis, respectively. Cellular uptake of DiI (ﬂourescence) - labeled
oxLDL was measured using both ﬂuorescence-activated cell sorting (FACS) analysis
and confocal microscopy. Reactive oxygen species (ROS) generation was detected with a
DCFH-DA ﬂuorescent probe using FACS analysis. Statistical signiﬁcance between groups−32 −was determined using one-way ANOVA and Dunnett's comparison.

【Results】
We examined changes in the mRNA level of LOX-1 in END-D cells, after SA treatment.
SA treatment signiﬁcantly upregulatedmRNA expression ; this ﬁnding was alsoveriﬁed at the protein expression level. FACS and ﬂuorescence microscopy analyses
showed that the cellular uptake of Dil-oxLDL was signiﬁcantly augmented with SA
treatment. In addition, an anti-LOX-1 antibody completely abrogated the SA-augmented
uptake of Dil-oxLDL. We observed that SA increases the levels of the phosphorylated
forms of nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B cells (NF-KB)/p65. SA-induced upregulation of LOX-1 protein expression was clearly prevented bytreatment with an antioxidant,-acetylcysteine (NAC), or an NF-KB inhibitor, caﬀeic

acid phenethylester (CAPE). Furthermore, SA-augmented uptake of Dil-OXLDL was also
prevented by treatment with NAC or CAPE.

【Discussion】
Our present study indicates that arsenic upregulates LOX-1 expression through thereactive oxygen species-mediated NF-KB signaling pathway, followed by augmented
cellular oxLDL uptake, thus highlighting a critical role of the aberrant LOX-1 signaling
pathway in the pathogenesis of arsenic-induced atherosclerosis.

【Conclusions】
Our novel ﬁndings raise the possibility that arsenic exposure can promote thepathogenic actions of oxLDL by evoking an aberrant LOX-1 signaling pathway, thus
implicating the pathophysiology of arsenic-induced cardiovascular diseases.

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨【研究の背景と目的】
ヒ素は，主に飲料水に含まれる環境汚染物質であり，現在世界中で約１億人がヒ素曝露に晒されている。三酸化ヒ素（Arsenic Trioxide：ATO）は急性前骨髄球性白血病の治療薬として優れた抗腫瘍効果を示すことで近年注目されている。近年の疫学的研究から慢性的な高濃度ヒ素曝露によってアテローム性動脈硬化症などの心疾患の発症リスクが増大することが示されているが，動脈硬化発症の分子機構は明らかにされていない。

【研究方法】
マウス血管内皮細胞 END-D 細胞を使用した。
酸化 LDL 受容体（oxLDL）である LOX1 の発現は，リアルタイム PCR 法やウエス
タンブロット法により定量した。
−33 −蛍光標識した oxLDL の細胞内への取り込みは，フローサイトメトリーおよび共焦点
顕微鏡を用いて測定した。
活性酸素（ROS）の産生は，フローサイトメトリー法を用いて測定した。

【結果】
END-D 細胞のヒ素処理により，LOX1mRNA の発現が有意に上昇した。
LOX1mRNA の発現上昇に伴い，LOX1 タンパク質発現の上昇が確認された。
ヒ素処理により，oxLDL の細胞内への取り込みの増加が認められた。
LOX1 抗体により，oxLDL の細胞内への取り込みが特異的に阻害された。
ヒ素処理に伴う ROS 産生の増加により，NF-KB/p65 のリン酸化が認められた。
抗酸化剤や NF-KB 阻害剤により，LOX1 タンパク質の発現上昇は抑制された。
抗酸化剤や NF-KB 阻害剤により，oxLDL の取り込み増加は抑制された。

【考察】
今回，我々はヒ素による ROS の産生および NF-KB の活性化が oxLDL 受容体 LOX1 の発現を誘導し，その結果として oxLDL の細胞内への取り込みが増加することを明らかにした。
ヒ素の摂取によるアテローム性動脈硬化発症の分子機構に，LOX1 の発現につながるシグ
ナル伝達系の活性化が関与していることが示された。
本研究は，アテローム性動脈硬化発症の分子機構に酸化ストレスを介した LOX1 の発現上昇や oxLDL の細胞内への取り込み増加が関与することを示唆しており，新たな分子標的薬創出の可能性を示すものである。その成果は臨床的意義も高く，学位を授与するに値するものと判断した。

−34 −

〔12〕
あん

どう

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 446 号

学位授与年月日

平成 27 年 3 月 12 日

学位授与の要件

学位規則第４条第１項該当

学位論文題目

Centrally administered isoproterenol induces sympathetic

氏

名

安

藤

かず

一

お

雄
学）

outﬂow via brain prostaglandin E2-mediated mechanisms inrats（ラットにおいて，イソプロテレノールの脳室内投与により，脳のプロスタグランジン E2 を介して交感神経系が賦活化される機構）
論文審査委員（主査） 教授

藤

原

祥

裕

教授

佐

藤

元

彦

教授

高

安

正

和

教授

牛

田

享

宏

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【背景】
ノルアドレナリン（NA）はαもしくはβ受容体を刺激することによって生理作用を発揮する。β受容体刺激薬のイソプロテレノールをラット脳内に微量注入すると，交感神経活
動のバイオマーカーとして用いられる血中 NA の上昇を引き起こすことが報告されている。
この先行研究から脳内ベーター受容体刺激が自律神経調節に重要な役割を果たしていると推測される。また脳室内投与した種々のストレス関連ペプチドによる血中 NA 増加に脳内
プロスタノイドが関与することが報告されている。特に脳内プロスタグランジン E（PGE22）
が交感神経終末からの NA 遊離を促進し，血中 NA を増加することがあきらかにされている。
このことからイソプロテレノールによる血中 NA の上昇に脳内 PGE2 が関与すると仮説をたて薬理学的に実証した。

【方法】
実験にはウレタン麻酔した Wistar で系雄性ラットを用いて，大腿動静脈に採血用および生理的食塩水投与用のカニューレをそれぞれ留置した。さらに脳定位に固定し，頭蓋骨に脳室内投与のための小穴をドリルであけた。β刺激薬のイソプロテレノール，非選択的β受容体遮断薬のソタロール，PhospholipaseA2（PLA2）阻害薬の OBAA，及び非選択的
Cyclooxygenase（COX）阻害薬のインドメタシン，EP3 受容体遮断薬の ONO-AE3-240 を−35 −側脳室内に微量注入した。血中のカテコラミンは経時的に採血し，血漿分離したのちアルミナ抽出により精製した。精製したカテコラミンは高速液体クロマトグラフィーにより分離し電気化学的に検出した。

【結果】
イソプロテレノールの投与は用量依存的に NA を増加させた。一方，アドレナリンは10nmol 投与では増加をしたが 3nmol の量ではほとんど変化を認めなかった。イソプロテレ
ノールによる血中 NA 増加はソタロール，OBAA，インドメタシン，および ONO-AE3-240
によって抑制された。一方，アドレナリン値にはほとんど影響を与えなかった。またイソ
プロテレノールは室傍核の PGE2 濃度を有意に増加させた。

【結語】
脳室内投与したイソプロテレノールはβアドレノレセプターを刺激する。その刺激によって，さらに PLA2 が細胞膜のリン脂質に作用し，アラキドン酸が生成される。生成されたアラキドン酸に COX が作用し，PGE2 が生成される。生成された PGE2 が PGE2 受容体サ
ブユニットである EP3 受容体を刺激することによって血中 NA が上昇すると考えられる。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨【目的】
β受容体刺激薬のイソプロテレノールをラット脳室内に微量注入すると，交感神経活動のバイオマーカーとして用いられる血中 NA の上昇を引き起こすことが報告されている。
本研究の目的は，脳室内イソプロテレノール投与が血中 NA 増加を引き起こす機序を解明することである。

【方法】
ウレタン麻酔した Wistar 系雄性ラットの大腿動静脈にカテーテルを挿入した後，脳定位に固定し，β受容体非選択的阻害薬のソタロール，PLA2 阻害薬の OBAA，非選択的 COX
阻害薬のインドメタシン，及び EP3 阻害薬の ONO-AE3-240 を側脳室内に微量注入した。
これら薬剤投与の 30 分後，イソプロテレノールを脳室内に投与した。５分後，10 分後，20
分後，30 分後，60 分後，に大腿動脈より採血し，血漿分離した後アルミナ抽出によりカテコラミンを精製した。精製したカテコラミンは高速液体クロマトグラフィーにより分離し電気化学的に検出した。

【結果】⒈

脳室内イソプロテレノールの投与は用量依存的に血中 NA 濃度を増加させた。

⒉

脳室内ソタロール投与前処置は脳室内イソプロテレノール投与による血中 NA 増加を
抑制した。

⒊

脳室内 OBAA 投与前処置は脳室内イソプロテレノール投与による血中 NA 増加を抑制
−36 −

した。
⒋

脳室内インドメタシン投与前処置は脳室内イソプロテレノール投与による血中 NA 増
加を抑制した。
脳室内 ONO-AE3-240 投与前処置は脳室内イソプロテレノール投与による血中 NA 増⒌

加を抑制した。
⒍

脳室内イソプロテレノール投与は視床下部室傍核における PGE2 の濃度を増加させた。

【結論】
本研究の結果から，脳室内投与したイソプロテレノールがβ受容体を刺激し，その結果
細胞膜リン脂質に PLA2 が作用することによって，アラキドン酸が生成される。生成されたアラキドン酸に COX が作用し PGE2 が生成される。生成された PGE2 が PGE2 受容体サ
ブユニットである EP3 受容体を刺激することによって血中 NA が上昇するものと考えられた。
本研究により，脳室内イソプロテレノール投与による血中 NA 増加の機序が解明された。
本研究で得られた知見は，麻酔集中医療領域におけるさまざまな病態の解明ならびに全身麻酔の交感神経活動への影響の解明において重要であり，学位を授与するに値するものと
判断した。

−37 −

〔13〕
あり

た

あ

有

田

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 447 号

学位授与年月日

平成 27 年 3 月 12 日

学位授与の要件

学位規則第 4 条第 1 項該当

学位論文題目

Risk factors for automobile accidents caused by falling

氏

名

亜

き

紀
学）

asleep while driving in obstructive sleep apnea syndrome（睡眠時無呼吸症候群における居眠り運転事故発生要因）
論文審査委員（主査） 教授

塩

見

利

明

教授

兼

本

浩

祐

教授

前

川

正

人

教授

植

田

広

海

学 位 論 文 内 容 の 要 旨
閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）では睡眠中の頻回な呼吸停止により覚醒反応が起こ
り，夜間の睡眠を浅眠化・分断させやすいため，昼間に二次的な過眠症状を呈する。そのため，OSAS では居眠り運転事故の危険が高い。しかし，OSAS の過眠症状はその重症度の指標である無呼吸低呼吸指数（AHI）に必ずしも相関していないため，OSAS が引き起こす居眠り運転事故の要因は，いまだ十分に解明されていない。そこで我々は OSAS 患者における居眠り運転事故の実態を明らかにし，発生要因について検討した。

【対象と方法】
対象は，いびきや昼間の眠気を主訴とし，2000 〜 2011 年に愛知医科大学病院睡眠科・睡眠医療センターで睡眠ポリグラフ検査（PSG）を施行した運転免許取得者 2,871 例であった。
方法は，PSG を施工した 2,871 例すべてに居眠り運転事故と昼間の眠気に関するアンケー
ト調査を実施した。自覚的な昼間の眠気の評価にはエプワース眠気尺度（ESS）を用いた。
PSG の結果，AHI<5 の 394 例の単純いびき症群と AHI ≧ 5 で OSAS と診断した 2,387 例に分け，さらに OSAS は軽・中等症群（5 ≦ AHI<30），重症群（30 ≦ AHI<60），最重症群（AHI ≧ 60）の３群に分類した。そして，各群における過去５年間の居眠り運転事故の頻度および PSG 諸指標を比較検討した。また，OSAS 患者において， 多重ロジスティッ
ク回帰分析を行い居眠り運転事故の発生要因を抽出した。さらに

居眠り運転事故有を陽性として ESS における ROC 曲線を描き居眠り運転事故の ESS の閾値を求めた。

−38 −

【結果】
過去５年間の居眠り運転事故率は単純いびき症群の 6.4％に対し，重症群において 9.8％
（P<0.05），最重症群において 16.9％（P<0.01）で有意に高率であった。

多重ロジスティック回帰分析の結果，居眠り運転事故の発生要因として ESS と「普段の運転中，作業中の眠気の頻度：時々以上」の２項目が抽出された。

居眠り運転事故有を陽性として ESS における ROC 曲線の AUC は 0.672（95％ CI 0.638-0.706；P<0.01）で有意であった。ESS の閾
値は 16 点と求められ，感度 0.263，特異度 0.895 であった。

【考察及び総括】
OSAS の居眠り運転事故リスクは高く，重症群においてそのリスクが高まり，最重症群においてその傾向が顕著であった。今回の研究では，OSAS 患者の居眠り運転事故の発生要因として ESS が抽出され，さらに ROC 曲線より ESS16 点において感度 0.263，特異度 0.895が得られた。それ故，ESS は感度が低いためスクリーニングには適さないが，ESS を用いて患者の眠気を評価することは患者自身に事故の危険を自覚させ積極的な治療への動機づけとなるため意義があると結論された。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）では睡眠中の頻回な呼吸停止により覚醒反応が起こ
り，夜間の睡眠を浅眠化・分断させやすいため，昼間に二次的な過眠症状を呈する。そのため，OSAS では居眠り運転事故の危険が高い。しかし，OSAS の過眠症状はその重症度の指標である無呼吸低呼吸指数（AHI）に必ずしも相関していないため，OSAS が引き起こす居眠り運転事故の要因は，いまだ十分に解明されていない。そこで我々は OSAS 患者における居眠り運転事故の実態を明らかにし，発生要因について検討した。

【対象と方法】
対象は，いびきや昼間の眠気を主訴とし，2000 〜 2011 年に愛知医科大学病院睡眠科・
睡眠医療センターで睡眠ポリグラフ検査（PSG）を施行した運転免許取得者 2,871 例であった。方法は，PSG を施工した 2,871 例すべてに居眠り運転事故と昼間の眠気に関するアンケー
ト調査を実施した。自覚的な昼間の眠気の評価にはエプワース眠気尺度（ESS）を用いた。
PSG の結果，AHI<5 の 394 例の単純いびき症群と AHI ≧ 5 で OSAS と診断した 2,387 例に分け，さらに OSAS は軽・中等症群（5 ≦ AHI<30），重症群（30 ≦ AHI<60），最重症群（AHI ≧ 60）の３群に分類した。そして，各群における過去５年間の居眠り運転事故の頻度および PSG 諸指標を比較検討した。また，OSAS 患者において， 多重ロジスティッ
ク回帰分析を行い居眠り運転事故の発生要因を抽出した。さらに

居眠り運転事故有を陽性として ESS における ROC 曲線を描き居眠り運転事故の ESS の閾値を求めた。

−39 −

【結果】
過去５年間の居眠り運転事故率は単純いびき症群の 6.4％に対し，重症群において 9.8％
（P<0.05），最重症群において 16.9％（P<0.01）で有意に高率であった。

多重ロジスティック回帰分析の結果，居眠り運転事故の発生要因として ESS と「普段の運転中，作業中の眠気の頻度：時々以上」の２項目が抽出された。

ROC 曲線より ESS の閾値は 16 点と求められ，感度 0.263，特異度 0.895 であった。

【考察及び総括】
OSAS の居眠り運転事故リスクは高く，最重症群においてその傾向が顕著であった。今回の研究では，OSAS 患者の居眠り運転事故の発生要因として ESS が抽出され，さらにROC 曲線より ESS16 点において感度 0.263，特異度 0.895 が得られた。それ故，ESS は感度が低いためスクリーニングには適さないが，ESS を用いて患者の眠気を評価することは患者自身に事故の危険を自覚させるため意義があると結論された。
以上の研究は，OSAS 患者の居眠り運転事故防止対策に寄与するものであり，学位授与に値する論文であると評価された。

−40 −

〔14〕
たか

だ

ま

髙

田

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 448 号

学位授与年月日

平成 27 年 3 月 12 日

学位授与の要件

学位規則第 4 条第 1 項該当

学位論文題目

Peripheral Viewing during Exposure to a 2D/3D Video Clip:

氏

名

真

すみ

澄
学）

Eﬀects on the Human Body（2D/3D 映像視聴時の周辺視が人体に及ぼす影響）論文審査委員（主査） 教授

佐

藤

元

彦

教授

小

林

章

雄

教授

岩

城

正

佳

教授

植

田

広

海

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【背景】
立体映像の技術が急速に発展し，それらを視聴する機会は身近なものとなっている。平
面画像では得られにくい臨場感が得られることが立体映像の面白さではあるが，映像酔いや眼疲労が懸念されることも事実である。これらの症状は，その原因の一つに輻輳・調節の不一致によるものとされていたが，立体映像視認において必ずしも輻輳・調節が矛盾しているわけではないことがしめされており，映像酔いや眼疲労が引き起こされる原因は不
明である。

【目的】
２Ｄ映像と３Ｄ映像の周辺視が映像酔い等に与える影響を重心動揺検査，SSQ，Visual
Analog Scale（VAS）の主観的評価指標などを用いて比較する。

【方法】
健常な若年男性 11 名（22.6 ± 0.7 歳）を対象とし，2D ／ 3D 映像を各１分間視聴し，視聴中（開眼検査）及び視聴後（閉眼検査）の重心動揺を記録した。各映像において，映像のなかでターゲットとなる物体を追従視した場合と周辺視を行った場合の重心動揺を比較検討した。併せて，SSQ，VAS にてそれぞれの映像に対する視聴者の主観評価を比較した。
さらに，同様の映像を注視させた際に調節・輻輳矛盾が生じているかを確認するために，それぞれの調節距離を計測した。

−41 −

【結果】
安静時と比較すると，映像視認時における動揺量は増加した。映像立体性（2D／3D），
及び視聴方法（追従視／周辺視）を因子として二元配置分散分析の結果，両因子とも統計学的に主効果はなかった。閉眼検査においては，①映像の立体性に関して主効果がみられる傾向があった。②周辺視時においては，顕著な動揺量が増大し，体平衡系の持続的な不安定性がみられた。主観的評価については，視聴方法について主効果がみられた。また，
立体映像を注視させた際に調節・輻輳反応は同調していた。

【考察】
３Ｄ映像の周辺視を行った後において主観的評価および体平衡機能の低下がみられた。
この持続的な影響は，日常経験とは異なる奥行情報をもつ画像自体の稚拙な背景要素を視認することに起因していることが考えられる。さらに，調節・輻輳矛盾がなかったにもかかわらず重心動揺が増加したことから，立体映像曝露に伴う体平衡機能の低下がみられた。

【結論】
立体映像の周辺視は体平衡機能の低下をきたすこと，立体映像視聴に際して調節・輻輳
矛盾が体平衡機能の低下に影響を与えていないことが明らかになった。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
立体映像視認時の映像酔いや眼疲労の原因として，立体映像を見るときに水晶体調節・
輻輳調節に不一致が生じる可能性が指摘されている。最近の研究により，一点を注視した
際の水晶体調節・輻輳調節は自然視と同様に行われることが明らかになってきたが，立体映像視認時に視線をずらしたり，画面全体を見るような状態になると水晶体調節・輻輳調
節に不一致が生じる場合がある。これが，映像酔いや眼疲労の原因となっている可能性がある。
立体映像視聴時の飛出し，また引っ込みオブジェクトを注視する視聴方法（追従視）と映像全体を眺めるような視聴方法（周辺視）が，映像酔いや眼疲労に与える影響を，重心動揺検査，主観的評価指標の Simulator Sickness Questionare（SSQ），Visual Analog
Scale（VAS）を用いて比較検討した。
立体視機能の安定している若年男性 11 名（22.6 ± 0.7 歳）を対象とした。2D ／ 3D 映像の追従視と周辺視という計４つの視聴負荷を，実験の慣れや疲労を排除するために被験者毎にランダムに各１分間視聴させた。視聴中（開眼検査），及び映像視聴後の体平衡系への影響を比較するために視聴後（閉眼検査）の重心動揺図を記録した。併せて，映像酔い，
眼疲労の有無，程度を SSQ，VAS にてスコア化し比較検討した。
開眼検査において，①オブジェクトを注視する追従視では，立体性に関係なく重心動揺−42 −量が有意に増加し，②映象全体を眺める周辺視でも，重心動揺量の増加傾向がみられた。
閉眼検査において，③追従視後では映像視聴中止後，重心動揺量は速やかに減少したが，④３D 映像の周辺視を行った後では重心動揺が持続した。主観的評価においては，⑤映像
酔い，眼疲労ともに追従視では有意差がなかったが，⑥周辺視を行うと有意に上昇した。
周辺視を行うことで，水晶体調節・輻輳調節の不一致が生じやすくなり，映像酔いや眼疲労が増強したと考えられた。また，３D 映像の周辺視は，視聴後でも体平衡系に影響を残し ２D 映象よりも映像酔いの残存牲が高くなると考えられた。立体映像視聴の際は , 立
体オブジェクトを注視する視聴方法 , また注視させる画像構成が映像酔い，眼疲労を防ぐ上で有用と思われた。
本研究は医療を含む産業分野で応用が進む立体映像に伴う映像酔い，眼疲労を注視の仕方により軽減できることを示唆したものである。一点注視時には水晶体調節・輻輳調節に不一致がないという通説にとらわれず，映像酔いが生じる原因を周辺視に求め，仮説に基づき検討した独創性は学位を授与するのに値すると判断した。

−43 −

〔15〕
みず

たに

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 449 号

学位授与年月日

平成 27 年 3 月 12 日

学位授与の要件

学位規則第 4 条第 1 項該当

学位論文題目

Eﬀect of low concentrations of hyaluronan and chondroitin

氏

名

水

谷

けい

圭

ご

吾
学）

sulfate on ﬂow rates（低濃度ヒアルロン酸とコンドロイチン
硫酸が流速に及ぼす影響）
論文審査委員（主査） 教授

岩

城

正

佳

教授

中

野

教授

細

川

好

孝

教授

横

尾

和

久

隆

学 位 論 文 内 容 の 要 旨
高濃度のヒアルロン酸（HA）とコンドロイチン硫酸（CS）の粘弾性効果に対する研究は盛んに行われてきたが，低濃度の HA と CS の流速に対する報告はなく，未だ不明とされる。この研究で我々は，低濃度の HA と CS の流速に対する効果を調べた。HA および
CS を結合した EAH セファロース４B アガロースゲルで満たしたカラムを作成した。コン
トロールカラムとしては，何も結合しない EAH セファロース４B アガロースゲルで満たしたカラムを作成した。PBS で希釈された０，1/243，1/81，1/27，1/9，1/3，および１mg/
mL の各濃度の HA ならびに CS の各溶液を５分間にカラムで流し，その流量を測定した。
流速比は，PBS 溶液の流量に対する各溶液の流量に対する比率から計算した。さらに，高速蛍光スキャニング法を使用して０，1/9，１mg/mL の CS 溶液の最大流体速度を測定した。
HA カラムおよび CS カラムにおいて，HA 溶液では濃度の増加につれて，流速比は有意に減少した。コントロールカラムと比較して，HA カラムおよび CS カラムでは，1/3 および１mg/mL の HA 溶液では有意に流速比が減少した。PBS 溶液と比較して，1/9mg/mL のCS 溶液の流速比は有意に増加したが，CS 濃度の増加に伴い，流速比は全てのカラムにおいて減少した。コントロールカラムと比較して，1/9，1/3，および１mg/mL の CS 溶液が
CS カラムを通過する流速比は有意に高かったが，その一方で 1/3，および１mg/mL の CS
溶液が HA カラムを通過する流速比は有意に低かった。高速蛍光スキャニング法により観測された CS 溶液の最大速度は，1/9mg/mL にて最大ピークを示した。この事は HA カラム，
CS カラム，コントロールカラムの全てにおいて，CS 溶液の流速比が 1/9mg/mL にて最−44 −大を示したことを支持した。HA および CS の相互作用は流速比を低下させるが，低濃度の一部の範囲（1/243 − 1/9mg/mL）では流速比を増加させる事が示された。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
ヒアルロン酸（HA）とコンドロイチン硫酸（CS）はともに，硝子体や角膜の構成成分であり，点眼薬や手術補助薬としても使用されている。高濃度の HA と CS の粘弾性効果
に対する研究は多数行われてきたが，低濃度の HA と CS の流速に対する報告はなく，未だ不明なことが多い。
本研究では，低濃度の HA と CS の流速に対する効果を調べた。HA および CS を結合した EAH セファロース４B アガロースゲルで満たしたカラムを作成した。コントロールカラ
ムとしては，何も結合しない EAH セファロース４B アガロースゲルで満たしたカラムを作成した。PBS で希釈された０，1/243，1/81，1/27，1/9，1/3，および１mg/mL の各濃
度の HA ならびに CS の各溶液を５分間にカラムで流し，その流量を測定した。流速比は，PBS 溶液の流量に対する各溶液の流量に対する比率から計算した。さらに，高速蛍光スキャ
ニング法を使用して０，1/9，１mg/mL の CS 溶液の最大流体速度を測定した。HA カラムおよび CS カラムにおいて，HA 溶液では濃度の増加につれて，流速比は有意に減少した。
コントロールカラムと比較して，HA カラムおよび CS カラムでは，1/3 および１mg/mLの HA 溶液では有意に流速比が減少した。PBS 溶液と比較して，1/9mg/mL の CS 溶液の流速比は有意に増加したが，CS 濃度の増加に伴い，流速比は全てのカラムにおいて減少した。コントロールカラムと比較して，1/9，1/3，および１mg/mL の CS 溶液が CS カラ
ムを通過する流速比は有意に高かったが，その一方で 1/3，および１mg/mL の CS 溶液が
HA カラムを通過する流速比は有意に低かった。高速蛍光スキャニング法により観測された CS 溶液の最大速度は，1/9mg/mL にて最大ピークを示した。この事は HA カラム，CS
カラム，コントロールカラムの全てにおいて，CS 溶液の流速比が 1/9mg/mL にて最大を示したことを支持した。HA および CS の相互作用は流速比を低下させるが，低濃度の一部の範囲（1/243 − 1/9mg/mL）では流速比を増加させる事が示された。
本研究は HA と CS，両高分子グリカン分子の液相成分と固相成分の相互作用が流速に及ぼす影響を調べたユニークなものであり，両物質の濃度を変化させた溶液はそれぞれ特徴
ある流速の挙動を示した。このことは両溶液の眼内外での挙動の解明やその薬剤としての使用法に示唆を与えるものであり，医学博士の学位に値する研究報告と結論した。

−45 −

〔16〕
なり

さだ

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 450 号

学位授与年月日

平成 27 年 3 月 26 日

学位授与の要件

学位規則第 4 条第 1 項該当

学位論文題目

Inverse association of des-acyl ghrelin with worksite blood

氏

名

成

定

あき

明

ひこ

彦
学）

pressure in overweight/obese male workers（肥満男性労働者
におけるデスアシルグレリンと職場血圧の逆相関関係）
論文審査委員（主査） 教授

小

林

章

雄

教授

佐

藤

元

彦

教授

細

川

好

孝

教授

天

野

哲

也

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【背景】
仕事のストレスは職場血圧上昇に影響を及ぼし，肥満労働者で顕著である。ghrelin は主に胃から放出される摂食促進ホルモンで心血管系（自律神経・血管壁）に好影響を及ぼすが，近年の実験的研究で ghrelin 投与がストレスによる血圧上昇を抑える働きがあることが示された。ghrelin には acyl ghrelin（活性型），des-acyl ghrelin（非活性型）があり，des-acylghrelin は摂食促進作用がなく，肥満と逆相関しているが，心血管系の好作用はある。我々は ghrelin が仕事のストレスによる血圧上昇を抑えるのではないかと考え，本研究では desacyl ghrelin と職場血圧の関係を検討した。

【方法】
34 人の肥満男性労働者（41.7 ± 6.7 歳，ＢＭＩ 29.0 ± 3.4）を対象とした。24 時間自動
血圧測定から職場血圧・早朝血圧・家庭血圧・睡眠時血圧を算出した。また空腹時の血中 des-acyl ghrelin 濃度を測定した。交感神経指標として 24 時間心電図から Heart Rate
Variability の LF/HF を算出した。調査票で職業性ストレスを調査した。

【結果】
des-acyl ghrelin 濃度は職場収縮期血圧と逆相関した（r =-0.474，p ＜ 0.01）。この逆相関は安静時血圧，交感神経指標で調整後も有意だった（β =-0.718，p ＜ 0.01）。
また des-acyl ghrelin 濃度は，睡眠時血圧，交感神経指標で調整後の職場−睡眠時収縮期
血圧とも有意に逆相関していた。
（β =-0.379，p ＜ 0.05）。同様に早朝血圧，交感神経指標−46 −で調整後の職場−早朝血圧（収縮期および拡張期），家庭血圧，交感神経指標で調整後の職場−家庭血圧（収縮期および拡張期）とも有意に逆相関していた。
一方他の時間帯の血圧（早朝血圧，家庭血圧）では，早朝血圧・家庭血圧そのものおよび睡眠時血圧からの早朝血圧・家庭血圧の差ともに，des-acyl ghrelin 濃度と有意な相関関係は認めなかった。

【考察】
des-acyl ghrelin 濃度と職場血圧・職場血圧への血圧変化との逆相関を認めた。des-acylghrelin の自律神経系，血管壁への好影響が関与しているのではないかと考えた。血中のdes-acyl ghrelin 濃度を上昇させることが労働者の血圧に良好な影響を与えるか否かについて今後の検討が必要であるが，職場高血圧は心血管リスクと考えられており，des-acylghrelin 濃度上昇が心血管疾患予防に役立つ可能性が示唆された。また des-acyl ghrelin はacyl ghrelin と異なり摂食刺激作用がないため，肥満者のストレスによる血圧上昇を防止する目的としても有効になりうると考えた。

【結論】
男性肥満労働者で，des-acyl ghrelin 濃度と職場血圧の逆相関を認めた。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨【背景】
仕事のストレスは職場血圧上昇に影響を及ぼし，肥満労働者で顕著である。ghrelin は主に胃から放出される摂食促進ホルモンで心血管系（自律神経・血管壁）に好影響を及ぼすが，近年の実験的研究で ghrelin 投与がストレスによる血圧上昇を抑える働きがあることが示された。ghrelin には acyl ghrelin（活性型），des-acyl ghrelin（非活性型）があり，desacyl ghrelin は摂食促進作用がなく，肥満と逆相関しているが，心血管系の好作用はある。
我々は ghrelin が仕事のストレスによる血圧上昇を抑えるのではないかと考え，本研究ではdes-acyl ghrelin と職場血圧の関係を検討した。

【方法】
34 人の肥満男性労働者（41.7 ± 6.7 歳，ＢＭＩ 29.0 ± 3.4）を対象とした。24 時間自動
血圧測定から職場血圧・早朝血圧・家庭血圧・睡眠時血圧を算出した。また空腹時の血中 des-acyl ghrelin 濃度を測定した。交感神経指標として 24 時間心電図から Heart Rate
Variability の LF/HF を算出した。調査票で職業性ストレスを調査した。

【結果】
des-acyl ghrelin 濃度は職場収縮期血圧と逆相関した（r =-0.474，p ＜ 0.01）。この逆相関は安静時血圧，交感神経指標で調整後も有意だった（β =-0.718，p ＜ 0.01）。
また des-acyl ghrelin 濃度は，睡眠時血圧，交感神経指標で調整後の職場−睡眠時収縮期−47 −血圧とも有意に逆相関していた。
（β =-0.379，p ＜ 0.05）。同様に早朝血圧，交感神経指標
で調整後の職場−早朝血圧（収縮期および拡張期），家庭血圧，交感神経指標で調整後の職場−家庭血圧（収縮期および拡張期）とも有意に逆相関していた。
一方他の時間帯の血圧（早朝血圧，家庭血圧）では，早朝血圧・家庭血圧そのものおよび睡眠時血圧からの早朝血圧・家庭血圧の差ともに，des-acyl ghrelin 濃度と有意な相関関係は認めなかった。

【考察】
des-acyl ghrelin 濃度と職場血圧・職場血圧への血圧変化との逆相関を認めた。des-acylghrelin の自律神経系，血管壁への好影響が関与しているのではないかと考えた。血中のdes-acyl ghrelin 濃度を上昇させることが労働者の血圧に良好な影響を与えるか否かについて今後の検討が必要であるが，職場高血圧は心血管リスクと考えられており，des-acylghrelin 濃度上昇が心血管疾患予防に役立つ可能性が示唆された。また des-acyl ghrelin はacyl ghrelin と異なり摂食刺激作用がないため，肥満者のストレスによる血圧上昇を防止する目的としても有効になりうると考えた。

【結論】
男性肥満労働者で，des-acyl ghrelin 濃度と職場血圧の逆相関を認めた。
本論文は，職場血圧と des-acyl ghrelin 濃度との強固な逆相関関係を肥満男性においてはじめて見いだし，職場ストレスを介する職場高血圧への新しいアプローチの可能性を示した意義は大きく，学位を授与するに値すると判定した。

−48 −

〔17〕
おに

づか

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

甲第 451 号

学位授与年月日

平成 27 年 3 月 26 日

学位授与の要件

学位規則第 4 条第 1 項該当

学位論文題目

Arterial blood pressure response to head-up tilt test and

氏

名

鬼

塚

ち

知

さと

里
学）

orthostatic tolerance in nurses（看護師の起立試験に対する血圧反応と起立耐性）
論文審査委員（主査） 教授

佐

藤

元

彦

教授

増

渕

教授

小

林

章

雄

教授

天

野

哲

也

悟

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【目的】
臥位から立位に姿勢を変換すると，血液は重力により下半身に貯留するため心臓に還流する血液が減少し，心拍出量が減少して血圧が低下傾向を示す。しかし，このとき動脈圧
受容器反射などの代償機構が発現し血管収縮が生じるため血圧はよく維持される。この機序に異常が生じると起立不耐が生じる。一方，様々な生理的条件下では起立耐性が向上す
ることも知られている。看護師は日常の勤務において高頻度に姿勢変換を行う。そこで看護師においては起立時の血圧調節機能が変化し，起立に対する耐性が高まっているとの仮説をたてた。本研究では交替勤務を行う看護師を対象に head-up tilt（HUT）試験を実施してこの仮説を検証した。

【方法】
救急外来に勤務する女性看護師 12 名と，対照として女子大学院学生 12 名を対象とした。
。
看護師は連続３〜 14 年の病院勤務の経験を有していた。各被験者は，70 の HUT を 10分間実施し，HUT 中の血圧（BP）と心拍数（HR）を連続測定した。また HUT 前後で採血し，血漿カテコルアミン，ADH，レニン濃度を測定した。また圧受容器反射の感受性（BRS）
を BP と HR からシーケンス法により算出した。

【結果】
HR は，看護師群，対照群とも起立により増加し，HUT 開始後の１分以降有意な変化を示した。HUT の 10 分間の変化については両群の間に有意差は認めなかった（ANOVA）。
−49 −収縮期血圧（SBP）は，対照群では HUT 前とくらべて 1.5 分後から 10 分後まで有意に増加したのに対して，看護師群では，１分後から 10 分後まで有意に増加した（ANOVA）。
SBP は HUT の最初の２分間において看護師群が対照群よりも有意に高かった（ANOVA）。
拡張期血圧については，SBP と同じ傾向を示したが群間に有意差はなかった。脈圧は，対照群では HUT 前とくらべて１分と 1.5 分で有意に低下したが，看護師群では HUT 中に変化はなく，群間では HUT の１〜 2.5 分において看護師群が有意に高値を示した。BRS につ
いては，HUT の 10 分間の平均値は看護師群が対照群と比べて有意に低かった。血液分析
では，各ホルモンとも HUT により濃度は有意に上昇したが，HUT による変化量（Δ値）をみると，血漿ノルアドレナリンは看護師群が対照群より有意に大きく，アドレナリンは看護師群が対照群より小さかった。血漿バソプレシンと血漿レニンは両群に有意差を認め
なかった。

【考察】
看護師群，対照群とも HUT 開始から１〜 1.5 分間は SBP の有意な変化はなく，その後
HUT の終了まで有意な SBP の上昇を認めた。さらに SBP を看護師群と対照群とで比較す
ると，HUT 開始から２分間は前者において有意に高かった。この結果は，看護師群では姿
勢変換にともなう血圧の代償が過度に行われることを示すとともに，看護師では起立耐性が向上していることを示唆する。本研究では，対照群と看護師群とも 12 名の被験者に HUTを実施したが，対照群中２名は HUT 検査を完遂できなかったのに対し，看護師群では 12
名すべてが検査を完遂した。この所見は，看護師の起立耐性が向上しているとの見解を支持する。また HUT 時の血漿ノルアドレナリン濃度の上昇は，この SBP の上昇が交感神経を介したものであることを示唆する。これらの所見は，HUT 中には動脈圧受容器反射の再設定（resetting）が起こっていることを示唆する。一方，HUT の初期２分間に見られた看護師群の高い SBP は，動脈圧受容器反射以外の代償機構（心肺圧受容器反射，前庭交感神経反射など）による可能性がある。また HUT による脈圧の変化は，看護師群では起立による一回拍出量の減少が少ないことを示唆しており，これも看護師群での高い SBP の原因となっている可能性がある。
以上，看護師群では，動脈圧受容器反射の感受性は低下しているものの，起立時には高い血圧が維持され，起立耐性は向上していることが示唆された。この血圧反応には，動脈圧受容器反射以外の代償機構や血行動態（一回拍出量）の変化が関与していると考えられた。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
臥位から立位に姿勢を変換すると，血液は重力により下半身に貯留するため，心臓に還流する血液が減少し，心拍出量が減少して血圧は低下する。しかし，このとき動脈圧受容器反射などの代償機構により血管収縮等が生じ，血圧は維持される。この機序に異常が生−50 −じると起立不耐が生じる。看護師は日常の勤務において高頻度に姿勢変換を行うことから，
血圧調節機能が変化し，起立に対する耐性が高まっているとの仮説を立て，これを検討した。
救急外来に勤務する女性看護師 12 名と，対照として女子大学院学生 12 名を対象とした。
。
看護師は連続３〜 14 年の病院勤務の経験を有していた。各被験者は，70 の head-up tilt
（HUT）を 10 分間実施し，試験中の血圧（BP）と心拍数（HR）を連続測定した。また
HUT 前後で採血し，血漿カテコルアミン，ADH，レニン濃度を測定した。また圧受容器
反射の感受性（baroreceptor sensitivity, BRS）を BP と HR からシーケンス法により算出した。
HR は，看護師群，対照群ともに HUT 開始直後から上昇し，両群の間に有意差は認めなかった。収縮期血圧は，HUT 開始初期の上昇が看護師群で対照群よりも高かった。拡張期血圧は，収縮期血圧と同じ傾向を示したが両群間に有意差はなかった。脈圧は，対照群では HUT 前と比べて，開始初期に低下したが，看護師群では一定の値を維持した。BRS は，看護師群で低値であった。血液分析では，各ホルモン濃度は両群ともに HUT により上昇したが，特に，血漿ノルアドレナリンの増加量が看護師群でより大きかった。
看護師群では姿勢変換に伴う血圧の代償が強く行われることを示し，看護師では起立耐性が向上していることが示唆された。HUT 時の血漿ノルアドレナリン濃度の上昇は，この収縮期血圧の上昇に交感神経活性の亢進が関与していることを示唆した。また，HUT による脈圧から，看護師群では起立による一回拍出量の減少が少ないことが考えられ，これも看護師群で収縮期血圧が高い原因となっている可能性がある。看護師群での BRS の低下は姿勢による急激な血行動態の変動を避け，安定した血圧を維持するのに寄与するものと考えられた。
申請者自身の日常勤務の観察から，生理学的制御機構の変化を予想し，実行し得る範囲で，実際的な実験を行った点は評価される。また，研究の内容は労働衛生の観点からも興味深
いものと思われた。健常人を対象にした研究は様々な制約があるが，自身の仮説に基づき実験を行い一定の結論を得た研究遂行能力は学位を授与するのに値すると判断した。

−51 −

〔18〕
もり

やす

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

乙第 365 号

学位授与年月日

平成 26 年 6 月 12 日

学位授与の要件

学位規則第 4 条第 2 項該当

学位論文題目Anger Is a Distinctive Feature of Epilepsy Patients with

氏

名

森

康

ひろ

浩
学）

Depression（怒りは，てんかん患者に伴ううつの特徴である）
論文審査委員（主査） 教授

兼

本

浩

祐

教授

髙

村

祥

子

教授

福

沢

嘉

孝

教授

植

田

広

海

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【目的】
うつを伴うてんかん患者と，うつ病患者の症状が似ているのか異なるのかについては議論が分かれている。本研究の目的は，うつを伴うてんかん患者は怒り症状において，うつ病患者と異なる特徴を持っていることを明らかとすることであった。

【方法】
てんかん患者（試験群）487 例と，精神疾患の診断・統計マニュアル第４版（DSM-IV）の基準に基づき診断された大うつ病患者（対照群）85 例を対象に，自己記入式抑うつ症状尺度（IDS-SR）及び Buss-Perry 攻撃性質問紙（BAQ）への記入による調査を行った。多変量線形回帰モデルを用いて患者背景や臨床的因子などの潜在的交絡因子を検討した後，確立されたカットオフポイント（IDS-SR スコア＞ 25）を用いて中等度以上のうつ病患者に関する BAQ スコアを，試験群（85 例）と対照群（54 例）で比較した。

【結果】
試験群の BAQ スコアは対照群に比べ有意に高値であった（p=0.008）。BAQ の下位尺度の中で怒りの下位尺度は，統計的有意差を示した唯一の指標であった（p=0.009）。試験群において BAQ と IDS-SR スコア間に有意な相関があったが，対照群ではそのような相関は認められなかった。

【結論】
うつを伴うてんかん患者は，うつ病患者に比べ，怒り症状を強く持っている可能性があることを，我々の所見は示唆していた。

−52 −論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨【目的】
うつを伴うてんかん患者と，うつ病患者の症状が似ているのか異なるのかについては議論が分かれている。本研究の目的は，うつを伴うてんかん患者は怒り症状において，うつ病患者と異なる特徴を持っていることを明らかとすることであった。

【対象と方法】
てんかん患者（試験群）487 例と，大うつ病患者（対照群）85 例を対象に，自己記入式
抑うつ症状尺度（IDS-SR）及び Buss-Perry 攻撃性質問紙（BAQ）への記入による調査を行った。多変量線形回帰モデルを用いて患者背景や臨床的因子などの潜在的交絡因子を検討した後，確立されたカットオフポイント（IDS-SR スコア＞ 25）を用いて中等度以上のうつ病患者に関する BAQ スコアを，試験群（85 例）と対照群（54 例）で比較した。

【結果】
試験群の BAQ スコアは対照群に比べ有意に高値であった（p=0.008）。BAQ の下位尺度の中で怒り下位尺度が，統計的有意差を示した唯一の指標であった（p=0.009）。試験群において BAQ と IDS-SR スコア間に有意な相関があったが，対照群ではそのような相関は認められなかった。

【結論】
うつを伴うてんかん患者は，うつ病患者に比べ，怒り症状を強く持っていることが示唆された。
本研究は，うつを伴うてんかん患者の特徴的な症状を明らかにしており，臨床上極めて有用であり，学位を授与するに値する論文であると判定した。

−53 −

〔19〕
名

か

加

とう

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

乙第 366 号

学位与年月日平成 26 年 9 月 11 日

学位与の要件

学位規則第 4 条第 2 項該当

学位論文題目

Feasibility and safety of intracoronary

氏

藤

だい

大

き

貴
学）

nicorandil infusion

as a novel hyperemic agent for fractional ﬂow reservemeasurements（部分冠血流予備量比測定にて最大充血を得る
ための代替薬としてニコランジル冠注における有用性と安全性の検討）
論文審査委員（主査） 教授

天

野

哲

也

教授

岡

田

尚志郎

教授

高

見

昭

良

教授

石

橋

宏

之

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【背景】
部分冠血流予備量比（FFR）は，狭心症における生埋学的有意狭窄を評価するうえで有用であると言われている。最大充血を得る標準的な方法の一つは，アデノシン三リン酸（ATP）を使用する事だが，しばしば低血圧，一過性房室ブロックなどの有害事象（イベント）が発生する。一方で ATP の代替薬として，ニコランジルを用いての FFR 評価において，安全性・有用性についての検討はまだ十分に行われていない。

【方法】
今回 ATP とニコランジルで負荷し，最大充血を得た際の FFR 値と血圧の変化と手技中のイベントについて検討した。中等度狭窄をもつ 102 人 124 症例を対象とし，ATP ならびにニコランジル負荷にて FFR 値を測定した。先ず ATP 150 ㎍ / ㎏ /を末梢静脈より負荷して FFR 測定し，次に ATP を中止してベースラインまで血圧が回復するのを確認後，ニコランジルを冠動脈に 2.0 ㎎ 冠注し，FFR 測定を施行した。

【結果】
ATP 負荷とニコランジル負荷後の FFR 値の相関は，r=0.954，p<0.001 と非常に良い相関を認めた。また FFR 値のばらつきにおいて両群の差の平均値は 0.01 であり，その誤差範囲は± 0.03 であった。更に ATP ならびにニコランジル負荷時における血圧低下の度合い−54 −を比較すると，ニコランジル負荷群（5.5 ± 5.8mmHg）の方が ATP 負荷群（9.6 ± 9.6mmHg）
よりも血圧低下を抑えていた。（p<0.001）そして一過性房室ブロック発生においては，ニコランジル負荷群（０％）の方が ATP 負荷群（4.0％）に対し低頻度であった。（p=0.024）【考察】
ニコランジルは真の最大充血を得る事ができ，かつ簡便な投与方法であり，血圧低下や一過性房室ブロックといった血行動態の変化が少ない薬剤であった。他の代替薬，レガデ
ノソン，ニトロプルシドでも有用性は報告されているが，ニコランジルほど血圧低下を抑える事はなかった。以上から ATP で禁忌と言えるような症例において，ニコランジルは安全に，かつ最大充血を得る事が出来る最良の代替薬となる可能性がある。一方でいくつか
FFR 値の相違を呈した症例を認めた。ATP 負荷 FFR 値の方が高値となった症例について
は，ATP 負荷によってより低血圧状態となると FFR 値が見かけ上高値，すなわち過小評
価となる可能性がある。反対にニコランジル負荷 FFR 値の方が高値となった症例について
は，ガイドカテーテルの同軸性が損なわれ，あるいはニコランジル投与量が適切量でないため十分な最大充血が得られなかった可能性を考えた。

【結論】
本研究で，ニコランジル負荷にて FFR 値を評価する方法は，ATP 負荷による標準的な方法と比較して，最小限の血圧低下に抑えながら有用かつ安全な評価法であることが示唆された。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨【背景】
部分冠血流予備量比（FFR）は，狭心症における生埋学的有意狭窄を評価するうえで有用であると言われている。最大充血を得る標準的な方法の一つは，アデノシン三リン酸（ATP）を使用する事だが，しばしば低血圧，一過性房室ブロックなどの有害事象（イベント）が発生する。一方で ATP の代替薬として，ニコランジルを用いての FFR 評価において，安全性・有用性についての検討はまだ十分に行われていない。

【方法】
今回 ATP とニコランジルで負荷し，最大充血を得た際の FFR 値と血圧の変化と手技中のイベントについて検討した。中等度狭窄をもつ 102 人 124 症例を対象とし，ATP ならびにニコランジル負荷にて FFR 値を測定した。先ず ATP 150 ㎍ / ㎏ /を末梢静脈より負荷して FFR 測定し，次に ATP を中止してベースラインまで血圧が回復するのを確認後，ニコランジルを冠動脈に 2.0 ㎎ 冠注し，FFR 測定を施行した。

【結果】
ATP 負荷とニコランジル負荷後の FFR 値の相関は，r=0.954，p<0.001 と非常に良い相−55 −関を認めた。また FFR 値のばらつきにおいて両群の差の平均値は 0.01 であり，その誤差範囲は± 0.03 であった。更に ATP ならびにニコランジル負荷時における血圧低下の程度を比較すると，ニコランジル負荷群（5.5 ± 5.8mmHg）の方が ATP 負荷群（9.6 ± 9.6mmHg）
よりも血圧低下を抑えていた。（p<0.001）そして一過性房室ブロック発生においては，ニコランジル負荷群（０％）の方が ATP 負荷群（4.0％）に対し低頻度であった。（p=0.024）【考察】
ニコランジルは真の最大充血を得る事ができ，かつ簡便な投与方法であり，血圧低下や一過性房室ブロックといった血行動態の変化が少ない薬剤であった。他の代替薬，レガデ
ノソン，ニトロプルシドでも有用性は報告されているが，ニコランジルほど血圧低下を抑える事はなかった。以上から ATP で禁忌と言えるような症例において，ニコランジルは安全に，かつ最大充血を得る事が出来る最良の代替薬となる可能性がある。一方でいくつか
FFR 値の相違を呈した症例を認めた。ATP 負荷 FFR 値の方が高値となった症例について
は，ATP 負荷によってより低血圧状態となると FFR 値が見かけ上高値，すなわち過小評
価となる可能性がある。反対にニコランジル負荷 FFR 値の方が高値となった症例について
は，ガイドカテーテルの同軸性が損なわれ，あるいはニコランジル投与量が適切量でないため十分な最大充血が得られなかった可能性を考えた。

【結論】
本研究で，ニコランジル負荷にて FFR 値を評価する方法は，ATP 負荷による標準的な方法と比較して，最小限の血圧低下に抑えながら有用かつ安全な評価法であることが示唆された。
以上より本研究は，狭心症の機能的虚血における診断において，従来の標準的方法と比較してより安全かつ有用な診断方法を提示するものであり，今後の狭心症への診断，治療に貢献するものと考えられ，学位を授与するに値すると判断した。

−56 −

〔20〕
すぎ

た

い いちろう杉田

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

乙第 367 号

学位授与年月日

平成 26 年 9 月 11 日

学位授与の要件

学位規則第 4 条第 2 項該当

学位論文題目Comparative Analysis of Hyaluronan's Aﬃnity for Antivascular

氏

名

威一郎
学）

Endothelial Growth Factor Agents（種々な抗血管内皮増殖因
子薬に対するヒアルロン酸の親和性の比較解析）
論文審査委員（主査） 教授

岩

城

正

佳

教授

佐

賀

信

介

教授

横

地

高

志

教授

高

見

昭

良

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【イントロダクション】
ヒアルロン酸（HA）は眼組織，特に硝子体において重要な役割を果たしている。特異な
物理的，生物学的な性質があり眼組織の治療においても有用な分子と考えられている。抗血管内皮増殖因子（VEGF）薬である bevacizumab（アバスチン），pegaptanib（マクジェン），ranibizumab（ルセンティス）は加齢黄斑変性に有効，また糖尿病網膜症や網膜静脈閉塞症による黄斑浮腫にも有効とされている。最近の報告では無硝子体眼へ bevacizumabの投与は効果が弱く，早期に再発することが報告されている。他の２種の薬剤ではまだそのような報告はない。このことよりアバスチンや他の２種の薬剤はそれぞれ硝子体との親和性が異なるのかもしれない。今回のこのスタディでは３種の抗 VEGF 薬と，硝子体の主成分である HA の親和性をトリチウム（3H）ラベルした HA を使用し比較検討した。おそらく硝子体中に注射された抗 VEGF 薬の効果は硝子体の有無が少なからず関係しているだろう。また後述のディスカッションのため VEGF を含めた増殖因子と HA の親和性についても検討した。

【方法】
HA の精製は培養悪性リンパ腫細胞（OHK）より HA を精製した。精製した HA を 3H
にてラベリングし使用した。HA と各薬剤，増殖因子との関係はかなり小さいものと推測され，今回は放射性物質を使用した。固相法（Solid phase method）と液相法（Liquid phasemethod）にて検討した。抗 VEGF 薬と HA をマイクロプレートで反応させた。抗 VEGF

−57 −

薬と結合した HA と結合しなかった HA を液体シンチレーションカウンターにて測定した。
抗 VEGF 薬との比較に当たり positive control として Hyaluronic acid Binding Protein を
使用した。

【結果】
bevacizumab，pegaptanib，ranibizumab の順に HA との親和性が高かった。

【ディスカッション】
今回のスタディでは bevacizumab が pegaptanib や ranibizumab より強い HA との親和性を認めた。この結果から bevacizumab は他の２剤より硝子体の有無が効果への影響が大きいかもしれない。逆に bevacizumab は無硝子体眼においてはより短期間しか残存していないかもしれない。我々は増殖因子，VEGF ，FGF- ２，EGF と HA の親和性についても検討した。前出の順に親和性は低かった。VEGF と FGF- ２は加齢黄斑変性の代表的な目標サイトカインとして知られている。この HA との親和性の低さは脈絡膜新生血管に何等か関係しているのかもしれない。Bakri らはウサギに硝子体注射を施行，bevacizumab の半減期が 4.32 日，ranibizumab が 2.83 日と報告している。今回の検討で bevacizumab はranibizumab の約 1.4-3 倍の親和性があった。このことは何らか関連があるかもしれない。
Krohne らは人眼（有硝子体眼）での bevacizumab の半減期を 9.82 日と報告している。無硝子体眼ではもっと短い可能性がある。今回の報告で bevacizumab は HA との親和性がpegaptanib や ranibizumab より高かった。また VEGF は FGF-2，EGF と比べて親和性が低かった。bevacizumab は有硝子体眼では他の薬剤より蓄積しやすい，一方で硝子体中のVEGF 量の減少は硝子体手術による効果が低いかもしれない。無硝子体眼に bevacizumab
注射する場合は効きが弱くなる可能性を考慮しなければならない。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨【背景】
ヒアルロン酸（HA）は硝子体の固体成分として主要なものである。特異な物理的，生物学的な性質があり，眼科的治療において HA と投与した薬剤の相互作用や結合は治療効果に影響する可能性が高い。抗血管内皮増殖因子（VEGF）薬である bevacizumab，
pegaptanib，ranibizumab は加齢黄斑変性，また糖尿病網膜症や網膜静脈閉塞症による黄斑浮腫にも有効とされている。３種の抗 VEGF 薬と，硝子体の主成分である HA の親和性を比較検討した。

【方法】
HA の 精 製 は 培 養 悪 性 リ ン パ 腫 細 胞（OHK） よ り HA を 精 製 し た。 精 製 し た HA を
3H にてラベリングし使用した。固相法（Solid phase method）と液相法（Liquid phasemethod）にて検討した。抗 VEGF 薬と HA をマイクロプレートで反応させた。抗 VEGF
−58 −

薬と結合した HA と結合しなかった HA を液体シンチレーションカウンターにて測定した。

【結果】
固相，液相のいずれの方法でも，bevacizumab，pegaptanib，ranibizumab の順に HAとの親和性が高かった。

【考按】
bevacizumab が pegaptanib や ranibizumab よ り 強 い HA と の 親 和 性 を 認 め た。
bevacizumab は他の２剤より硝子体の有無が効果への影響が大きいかもしれない。逆に
bevacizumab は無硝子体眼においてはより短期間しか残存していないかもしれない。我々は増殖因子である VEGF ，FGF- ２，EGF と HA の親和性についても検討した。前出の順に親和性は低かった。VEGF と FGF- ２は加齢黄斑変性の代表的な目標サイトカインとして知られている。この HA との親和性の低さは脈絡膜新生血管に何等か関係しているのかもしれない。Bakri らはウサギに硝子体注射を施行，bevacizumab の半減期が 4.32 日，
ranibizumab が 2.83 日と報告している。今回の検討で bevacizumab は ranibizumab の約 1.4-3倍の親和性があった。半減期と分子親和性は関連がある可能性がある。Krohne らは人眼（有硝子体眼）での bevacizumab の半減期を 9.82 日と報告している。無硝子体眼ではもっと短い可能性がある。bevacizumab は有硝子体眼では他の薬剤より蓄積しやすい，一方で手術による硝子体中の VEGF 量の減少は効果が低いかもしれない。無硝子体眼に bevacizumab
注射する場合は効きが弱くなる可能性を考慮しなければならない。

【審査】
以上の研究結果には，薬剤と生体分子の親和性と薬剤の治療効果について重要な新知見が見られた。さらに，薬剤，夕ーゲット分子，組織基質（HA）にはそれぞれ相互に親和性に差があることが解り，今後の新しい治療方法の開発にも役に立つ示唆が含まれており，学位に値すると考えられた。

−59 −

〔21〕
よこ

え

のり

横

江

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

乙第 368 号

学位与年月日平成 26 年 11 月 6 日

学位与の要件

学位規則第 4 条第 2 項該当

氏

名

徳

ひと

仁
学）

is associated with greater decrease in serum

学位論文題目Klevels following oral intake of procaterol（はプロカテロール経口摂取後の血清 K 値の低下に大きく影響している）
論文審査委員（主査） 教授

山

口

悦

郎

教授

佐

藤

元

彦

教授

米

田

政

志

教授

奥

村

彰

久

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【背景】
プロカテロールは喘息や慢性閉塞性肺疾患の管理のために頻用されるβ２刺激薬である。
その副作用として動悸や振戦に加え，Na+-K+ チャンネルに作用し血清 K 値の低下を認める。その程度は患者間で異なるが，それは部分的にプロカテロールの代謝や受容体の遺伝的差異に由来するのではないかと考えた。今回，併用薬や疾患自体の影響を除外するために，健常者を対象として遺伝子多型とプロカテロールの生理的作用との関係について検討した。

【方法】
対象は 20 歳以上の非喫煙学生ボランティア 92 名（男 52 名，女 40 名，平均年齢 23 歳
［SD：2.5 歳］）。プロカテロールを１㎍ /kg 体重（最大 50 ㎍）で内服し，経時的（内服前，内服 60 分後，120 分後，240 分後）にプロカテロールの血中濃度，血清 K 値，身体反応（血圧，脈拍，振戦）を測定した。遺伝子多型は，プロカテロールの作用に関係する（Arg16Gly，Gln27Glu），また代謝に関係すると（rs2246709，rs4646437）（rs4148323，rs12479045，rs4148328，rs4663971，rs12052787，rs4148329，

A（TA）6/7TAA［７回繰り返し多型：＊28］）をタイピングした。タイピングは ARMS 法，
TaqMan probe 法，直接シークエンス法を用いた。プロカテロール濃度は，液体クロマト
グラフィー・タンデム質量分析法により測定した。

−60 −

【結果】
プロカテロールの血中濃度に影響する遺伝子多型は認めなかった。血清 K 値はプロカ
テロールの血中濃度と強い相関を示し（60 分，r=-0.469，p=2.7 × 10-6；120 分，r=-0.554，
p=1.8 × 10-8；240 分，r=-0.500，p=4.6 × 10-6），プロカテロールの血中濃度が高いほど血清 K 値は低下した。そこでプロカテロール濃度と血清 K 前値を共変量とし，各多型を因子，
血清 K 値を従属変数とする反復測定共分散分析で解析したところ，＊を有す

る個体は有しない個体と比較し経時的な血清 K 値が有意に低かった（p=1.4 × 10-3）。他の多型は血清 K 値と有意な相関を示さなかった。β２刺激薬の作用について種々の報告があるの遺伝子多型で，身体的反応と関連を示すものはなかった。

【結論】＊を有する個体ではプロカテロールあるいは肝臓で代謝される他のβ２刺激薬の全身投与により，重度の低 K 血症が起こる可能性が示唆された。特に喘息患者でステロイドを併用されていると血清 K 値はさらに低下しやすくなるので，注意が必要である。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨【背景】
プロカテロールは喘息や慢性閉塞性肺疾患の管理のためにたびたび使用されるβ２刺激薬である。その副作用として動悸や振戦に加え，Na -K

チャンネルに作用し血清 K 値の低下を認めることがある。しかしその重症度は個々で異なる。個々による効果，副作用発現の違いを代謝や作用に関与する遺伝的変異が要因の一つと考えた。今回，他の薬の影響を除外する為に健常者を対象にして遺伝子多型とプロカテロールの生理的作用の関係について調査した。

【方法】
対象は 20 歳以上の非喫煙学生ボランティア 92 名。プロカテロールを 1 ㎍ /kg（最大50 ㎍）で内服し，経時的（内服前，内服 60 分後，120 分後，240 分後）に 240 分までプ
ロカテロールの血中濃度，血清 K 値，身体的指標（血圧，脈拍，振戦）を確認した。遺伝 子 多 型 は， 作 用 に 関 係 す る（Arg16Gly，Gln27Glu）， ま た 代 謝 に 関 係 す る（rs2246709，rs4646437） と（rs4148323，rs12479045，rs4148328，

rs4663971，rs12052787，rs4148329，A（TA）6/7TAA［７回繰り返している遺伝子多型：＊28］）でそれぞれの Tag SNP をタイピングした。

タイピングは ARMS 法，TaqMan probe 法，直接シークエンスのいずれかを用いた。

【結果】
プロカテロールの血中濃度に影響する遺伝子多型は認めなかった。血清 K 値はプロカテロールの血中濃度と強い相関を示し，プロカテロールの血中濃度が高いほど血清 K 値は低−61 −下した。しかしプロカテロール濃度を補正した後でも，＊を有する対象は有しない対象と比較し経時的な血清 K 値が有意に低下した（p=1.4 × 10-3）。他では血清 K 値と相関を示す遺伝子多型は認めなかった。その他の身体的指標と相関を示す遺伝子多型は認めなかった。β２刺激薬の作用について多々報告を認めるの遺伝子多型で身体的反応と関連を示すものは認めなかった。

【結論】＊を有する患者ではプロカテロールの投与，また他の肝臓で代謝されるβ２刺激薬の投与により重篤な血清 K 値の低下が起こる可能性が示唆された。特に喘息患者でステロイドを併用されていると血清 K 値はさらに低下しやすくなるので注意が必要である。
本論文により＊がβ２刺激薬投与後の低 K 血症に影響する可能性が示唆された。治療効果が事前に予測できれば，あるいは，副作用リスクが予測できれば，より効
果的に，より安全に薬物療法を開始するテーラーメイド医療を確立する基盤となることが期待され，本研究論文は学位を授与するに値すると判定した。

−62 −

〔22〕
かわ

むら

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

乙第 369 号

学位授与年月日

平成 26 年 11 月 20 日

学位授与の要件

学位規則第 4 条第 2 項該当

学位論文題目

Low-dose aspirin-associated upper gastric and duodenal

氏

名

河

村

なお

直

ひこ

彦
学）

ulcers in Japanese patients with no previous history of
peptic ulcers（潰瘍既往のない患者における低用量アスピリン
潰瘍の実態）
論文審査委員（主査） 教授

春日井

教授

増

渕

教授

牛

田

教授

中

川

邦

夫
悟

享

宏
隆

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【背景】
現在わが国においては，非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAIDs）ならびに低用量アスピリ
ン潰瘍の予防目的にプロトンポンプ阻害剤（PPI）の投与が行われている。しかし，潰瘍既
往のない患者の低用量アスピリン内服における消化性潰瘍の実態に関する報告はほとんどない。今回我々は潰瘍既往のない患者における低用量アスピリン（LDA）の長期投与による消化性潰瘍のリスク因子について検討し，プロトンポンプ阻害剤（PPI）の併用が低用量
アスピリン（LDA）に起因する胃十二指腸潰瘍の発症リスクを抑制することを示した。

【目的】
潰瘍既往のない低用量アスピリン内服患者における潰瘍のリスク因子ならびに予防因子
につき後ろ向きに検討した。

【方法】
2010 年１月から 12 月の間に，愛知医科大学病院で上部内視鏡検査をうけた患者のうち，低用量アスピリンを３カ月以上常用しており潰瘍既往のない患者 226 名（男：女＝ 140：
86，平均年齢；72 歳）を対象に背景，内服薬，内視鏡所見につき調査し，潰瘍のリスク因子ならびに予防因子につき単変量解析，多変量解析を用いて検討した。

【結果】
14名（6.2％）に潰瘍を認めた。単変量解析では糖尿病合併患者に潰瘍が有意に多かった−63 −（42.9％ vs. 16.5％； =0.024）が，年齢，性別，喫煙，飲酒，症状の有無には差を認めなかった。多変量解析では抗凝固薬（OR 5.88；95％ CI 1.19-28.99； =0.03）ならびにPPI（OR 0.13；95％ CI 0.02-0.73； =0.02）が潰瘍に関与する因子として抽出された。抗血小板薬，H2 ブロッカー，NSAIDs，抗高脂血症薬，降圧薬は潰瘍との関連を認めなかった。

【結論】
今回，抗凝固薬の併用ならびに糖尿病が潰瘍のリスク因子として抽出され，PPI による潰瘍抑制されることが示された。潰瘍既往のない患者においても PPI の予防投与を考慮する必要性について更なる検討が必要と思われる。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨【背景】
現在わが国においては，潰瘍既往のある患者に対し非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAIDS）
ならびに低用量アスピリン潰瘍の予防目的にプロトンポンプ阻害剤（PPI）の投与が行われている。しかし，潰瘍既往のない患者の低用量アスピリン（LDA）内服における消化性潰瘍の実態に関する報告はほとんどない。今回われわれは潰瘍既往のない患者における LDA
長期投与による消化性潰瘍の発症リスクについて検討し，PPI の併用が LDA に起因する胃
十二指腸潰瘍の発症リスクを抑制するかの検討を行った。

【目的】
潰瘍既往のない LDA 内服患者における潰瘍のリスク因子ならびに予防因子につき後ろ向きに検討した。

【方法】
2010 年１月から 12 月の間に，愛知医科大学病院で上部消化管内視鏡検査をうけた患者のうち，LDA を３カ月以上常用しており潰瘍既往のない患者 226 名（男：女＝ 140：86，平均年齢；72 歳）を対象に患者背景，内服薬，内視鏡所見につき調査し，潰瘍のリスク因子
ならびに予防因子につき単変量解析，多変量解析を用いて検討した。

【結果】
14 名（6.2％）に潰瘍を認めた。単変量解析では糖尿病合併患者に潰瘍が有意に多かった（42.9％ vs. 16.5％； =0.024）が，年齢，性別，喫煙，飲酒，症状の有無には差を認めなかった。多変量解析では抗凝固薬（OR 5.88；95％ CI 1.19-28.99； =0.03）ならびに PPI（OR0.13；95％ CI 0.02-0.73； =0.02）が潰瘍発生に関与する因子として抽出された。抗血小板薬，
H2 ブロッカー，NSAIDS，抗高脂血症薬，降圧薬は潰瘍との関連を認めなかった。

【結論】
今回，抗凝固薬の併用ならびに糖尿病が潰瘍のリスク因子として抽出され，PPI による潰瘍発症が抑制されることが示された。潰瘍既往のない患者においても PPI の予防投与を−64 −考慮する必要性について更なる検討が必要と思われる。
本論文は，潰瘍既往のない患者群における LDA の長期服薬による潰瘍発生のリスクを明らかにし，PPI がその予防に有効であることを示した。本論文は多数の適応患者が存在する実臨床において貴重な知見を示し，今後の発展も期待される内容であると考えられ，学位を授与するに値すると判定した。

−65 −

〔23〕
名

し

清

みず

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

乙第 370 号

学位与年月日平成 27 年 1 月 8 日

学位与の要件

学位規則第 4 条第 2 項該当

学位論文題目

Sleep-related rhythm in 6 cpm power of electrogastrogram

氏

水

ゆう

祐

き

樹
学）

during sleep in constipated young women（便秘を主訴とする若年女性の睡眠中の胃電図における 6cpm パワーの睡眠関連
周期）
論文審査委員（主査） 教授

佐

藤

教授

増

渕

教授

春日井

邦

夫

教授

塩

利

明

見

元

彦
悟

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【研究背景と目的】
便秘は痙攣性と弛緩性の２種類に分類され，痙攣性は腸管運動の過活動，弛緩性は腸管運動の減弱が原因である。治療にはその性質に合った処置が有効とされている。
腸管運動の測定方法として胃電図（Electrogastrography；EGG）がある。これは腸管から生ずる 6cpm（cycle per minute）周期の電気信号をパワースペクトルによって検出する。
胃電図は姿勢や情動の影響を受けるため，それらの影響が小さい睡眠中の胃電図に着目した。
本研究の目的は，睡眠中における胃電図の 6cpm パワーの周期性について，痙攣性と弛
緩性の違いを明らかにし，睡眠と胃電図の関係を示すことである。

【対象と方法】
被験者は，研究の同意が得られた 51 名の若年女性（20.6 ± 2.6 歳）を対象とした。被験者に対して便の性状，排便習慣等のアンケー卜を行い，痙攣性群と弛緩性群，および非便
秘群に分類した。睡眠中の胃電図を０時から５時間以上にわたって計測し，ポータブル胃電計に記録した。
計測された時系列データから，MemCalc ソフトウェアによって腸管運動を示す 6cpm パ
ワー値を算出した。時系列に含まれる 90 分周期の変動，および 6cpm パワーが最大となる
時刻は，MemCalc ソフトウェアを用いたコサイナー法により算出した。
−66 −

【結果】
睡眠中の 6cpm パワー値は，睡眠開始から 30-45 分，および 90-105 分の区間において，弛緩性便秘のパワー値が有意に高かった。6cpm パワー値が最大になる時刻は，痙攣性および非便秘では特定の範囲に集中する傾向はなく，弛緩性では，睡眠開始から 180-240 分に全体の過半数（12 例中７例）が集中した。90 分周期の振幅は，痙攣性および弛緩性が高く，非便秘群では低い傾向があり，弛緩性と非便秘群には有意差がみられた（p<0.05）。痙攣性では睡眠開始直後（15-30 分区間）の 6cpm パワー値の増加が小さく，弛緩性では睡眠開始
後に 6cpm パワー値が有意に増加した。

【考察・結語】
痙攣性では睡眠開始直後から 6cpm パワー値の活発化が持続したことに対して，弛緩性では睡眠開始から一定時間を経て 6cpm パワー値が活発化した。このことは睡眠開始直後の non-REM 睡眠による副交感神経活動の亢進と関連し，便秘の種類によって睡眠の深さとの相関が異なるためと推測される。
結論として，便秘では睡眠中の腸管運動の変動が大きく，特に痙攣性では睡眠開始直後から腸管運動の亢進が継続することが明らかになった。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
便 秘 は 痙 攣 性 と 弛 緩 性 に 分 類 さ れ， 痙 攣 性 は 腸 管 運 動 の 過 活 動， 弛 緩 性 は 腸 管 運動の減弱が原因である。これら腸管運動の異常を客観的に評価する方法として胃電図（Electrogastrography；EGG）に注目した。腸管の電気的興奮を反映する 6cpm（cycle perminute）周期の電気信号をパワースペクトル解析し，非便秘群と便秘群，また痙攣性便秘
群と弛緩性便秘群の EGG 上の特徴を明らかにすることを目的とした。
被験者は研究の同意が得られた 51 名の若年女性（20.6 ± 2.6 歳）を対象とした。被験者に対して便の性状，排便習慣等のアンケー卜を行い，痙攣性群と弛緩性群，および非便秘群に分類した。胃電図は姿勢や情動の影響を受けるため，それらの影響が小さい睡眠中の胃電図を解析することとした。ポータブル胃電計を用いて睡眠中の胃電図を０時から５時間以上記録した。計測された時系列データから，MemCalc ソフトウェアによって腸管運動を示す 6cpm パワー値を算出した。時系列に含まれる 90 分周期の変動，および 6cpm パワーが最大となる時刻は，MemCalc ソフトウェアを用いたコサイナー法により算出した。
睡眠中の 6cpm パワー値は，睡眠開始から 30-45 分，および 90-105 分の区間において，弛緩性便秘のパワー値が有意に高かった。6cpm パワー値が最大になる時刻は，痙攣性および非便秘では特定の範囲に集中する傾向はなく，弛緩性では，睡眠開始から 180-240 分に全体の過半数（12 例中７例）が集中した。90 分周期の振幅は，痙攣性および弛緩性が高く，非便秘群では低い傾向があり，弛緩性と非便秘群には有意差がみられた（p<0.05）。痙攣性−67 −では睡眠開始直後（15-30 分区間）の 6cpm パワー値の増加が小さく，弛緩性では睡眠開始
後に 6cpm パワー値が有意に増加した。
非便秘群にくらべ便秘群では睡眠中の腸管の電気的興奮を反映する 6cpm パワー値の変動が大きいことが明らかになった。また，痙攣性では睡眠開始直後から 6cpm パワー値が増大し高値が持続したのに対し，弛緩性では睡眠開始から一定時間を経て 6cpm パワー値が増加した。
睡眠開始により副交感神経活性が高まると腸管運動は亢進する。EGG は非便秘群では比較的緩やかな周期変動示したのに対し，便秘群では周期性変化に乱れが生じていた。これは副交感神経入力に対する反応性の低下，腸管の独立した神経興奮活動の異常等を反映するものと考えられた。
本研究は便秘という頻度の高い機能異常を評価する上で，EGG を用いた客観的解析法の可能性を示したものである。EGG の応用という着眼点のみならず，EGG の数理的な解析に独自の指標を見いだした独創性は学位を授与するのに値すると判断した。

−68 −

〔24〕
牧

の

野

いづみ

学 位 の 種 類

博

士（医

学）

学位授与番号

乙第 371 号

学位授与年月日

平成 27 年 3 月 12 日

学位授与の要件

学位規則第 4 条第 2 項該当

学位論文題目The Eﬀects of Exercise Therapy for the Improvement

氏

名

まき

泉

of Jaw Movement and Psychological Intervention to
Reduce Parafunctional Activities on Chronic Pain in the
Craniocervical Region（頭頚部における非器質的慢性痛に対する下顎運動療法と口腔パラファンクション行動を減少させるための心理介入による効果）
論文審査委員（主査） 教授

牛

田

享

宏

教授

佐

藤

元

彦

教授

高

安

正

和

教授

風

岡

宜

暁

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【背景】
器質的問題が認められないにもかかわらず頭頚部の慢性痛を訴える患者がいる。それらの患者の中には口腔パラファンクションが認められることがある。口腔パラファンクショ
ンは，顎関節症とも関係があるといわれている噛みしめやブラキシズムのような非機能的口腔運動のことである。最近では，口腔パラファンクションや顎関節症は，上半身の筋・骨格系の状態に影響を及ぼしていることが報告されている。下顎運動に対する運動療法と口腔パラファンクションを軽減するための心理教育は，顎関節症治療に有効であると報告されている。我々は，運動療法と心理教育が，非器質的頭頚部の慢性痛に対して効果があると仮説を立てた。

【方法】
対象者である非器質的頭頚部の慢性痛患者 39 名をコントロール群，下顎運動療法群，下顎運動療法＋心理教育群の３群にわけた。それぞれの群に対する介入を以下のように行い，
疼痛強度（NRS）と下顎運動状況の変化を評価した。
コントロール群（13 名）：投薬処置のみ
ＥＴ群（13 名）：下顎運動療法−69 −ＥＴ＋ＰＩ群（13 名） ：下顎運動療法＋心理教育【結果】
介入後の疼痛強度は，ほかの群に比較して ET ＋ PI 群で明らかに低く（p<0.0001），また，
ET ＋ PI 群における介入前後（T0-T5）の疼痛強度でも有意な改善がみられた（p<0.0007）。
下顎運動状況の改善は，ET 群では 100％，ET ＋ PI 群では 92％であり，コントロール群
では一人の改善も認められなかった。

【考察】
今回の研究から，運動療法と心理教育の複合治療の方が運動療法単独よりも疼痛強度が有意に改善することが分かった。顎関節や咀嚼器官を１ユニットの運動器と考えると口の開閉運動は，顎関節や頭頚部の動きと協調して動いている。その為，運動療法は下顎運動の不良の改善に有効であったと推察された。しかし，同時に認められた口腔パラファンク
ション行動も咀嚼器官の緊張や頭頚部の運動器に影響を与えていると考えられる。その行動に気づき，改善するという心理教育を同時に行う必要性が今回の研究で示唆された。

【結論】
非器質的な頭頚部の慢性痛患者に対して下顎運動療法と口腔パラファンクション改善のための心理教育の併用療法が，下顎運動療法単独よりも有効であることが示唆された。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨【背景】
器質的問題が認められないにもかかわらず頭頚部の慢性痛を訴える患者がいる。それらの患者の中には口腔パラファンクションが認められることがある。口腔パラファンクショ
ンは，顎関節症とも関係があるといわれている噛みしめのような非機能的口腔運動のことである。最近では，口腔パラファンクションや顎関節症は，上半身の筋・骨格系の状態に影響を及ぼしていることが報告されている。下顎運動に対する運動療法と口腔パラファン
クションを軽減するための心理教育は，顎関節症治療に有効であると報告されている。我々は，運動療法と心理教育が，非器質的頭頚部の慢性痛に対して効果があると仮説を立てた。

【方法】
対象者である非器質的頭頚部の慢性痛患者 39 名をコントロール群，下顎運動療法群，下顎運動療法＋心理教育群の３群にわけた。それぞれの群に対する介入を以下のように行い，
疼痛強度（NRS）と下顎運動状況の変化を評価した。
コントロール群（13 名）：投薬処置のみ
ＥＴ群（13 名）：下顎運動療法

ＥＴ＋ＰＩ群（13 名） ：下顎運動療法＋心理教育

−70 −

【結果】
介入後の疼痛強度は，ほかの群に比較して ET ＋ PI 群で明らかに低く（p<0.0001），また，
ET ＋ PI 群における介入前後（T0-T5）の疼痛強度でも有意な改善がみられた（p<0.0007）。
下顎運動状況の改善は，ET 群では 100％，ET ＋ PI 群では 92％であり，コントロール群
では一人の改善も認められなかった。

【考察】
今回の研究から，運動療法と心理教育の複合治療の方が運動療法単独よりも疼痛強度が有意に改善することが分かった。顎関節や咀嚼器官を１ユニットの運動器と考えると口の開閉運動は，顎関節や頭頚部の動きと協調して動いている。その為，運動療法は下顎運動の不良の改善に有効であったと推察された。しかし，同時に認められた口腔パラファンク
ション行動も咀嚼器官の緊張や頭頚部の運動器に影響を与えていると考えられる。その行動に気づき，改善するという心理教育を同時に行う必要性が今回の研究で示唆された。

【結論】
非器質的な頭頚部の慢性痛患者に対して下顎運動療法と口腔パラファンクション改善のための心理教育の併用療法が，下顎運動療法単独よりも有効であることが示唆された。
本論文は，非器質的頭頚部の慢性痛に対して下顎運動療法と心理教育の併用療法の有効性を明らかにし，今後の新たな治療方針の策定に有用な知見を示している。よって，学位を授与するに値すると判定した。

−71 −

〔25〕
みや

がわ

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

乙第 372 号

学位与年月日平成 27 年 3 月 26 日

学位与の要件

学位規則第 4 条第 2 項該当

学位論文題目変形性膝関節症患者の膝機能に及ぼす運動効果−Ｘ線重症度別

氏

名

宮

川

ひろ

博

ふみ

文
学）

検討−
論文審査委員（主査） 教授

佐

藤

啓

教授

増

渕

悟

教授

道

勇

学

教授

風

岡

宜

二

暁

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【緒言】
急速な高齢化に比例して加齢に伴う骨関節疾患は増加し，中高年者の活動や労働を障害する１つの大きな要因となっている。その主たるものが，変形性膝関節症（以下膝 OA）
であり，医療機関にとって膝 OA への対応は大きな問題である。
本研究は，膝関節痛を有する症例で，当大学運動療育センター（以下 PSR）利用者と当大学病院整形外科（以下 OC）受診者の膝 X 線及び日本版膝関節症機能評価尺度（以下JKOM）を比較し，X 線重症度（Kellgren-Lawrence 分類，以下 K-L 分類）別に運動指導による運動効果が膝関節機能に及ぼす影響を明らかにしようとしたものである。

【方法】
対象は，膝 OA に対する治療のため PSR，OC へ通所，通院しているものの中で研究参加の同意が得られたものである。なお，この研究は本学の倫理委員会の承認（受付番号12-101）を得て行った。
PSR 群は当施設で１年以上の運動歴がある 54 例，OC 群は，当大学病院整形外科にて
膝 OA と診断され，通院加療している 71 例である。両群とも人工膝関節置換術施工例は除外した。なお，女性比率が高い事から PSR 群，OC 群（男性例と女性例を含む）とは別に，女性例（PSR-F 群 42 例，OC-F 群 57 例）についても比較検討を加えた。対象者に対して，両膝の立位正面の X 線評価を行い，K-L 分類よりグレード（０- Ⅳ）を判定し，PSR 群，
OC 群それぞれについてⅠ・Ⅱの K-L 軽症群とⅢ・Ⅳの K-L 重症群に分けた。また同時に
JKOM について質問紙評価を行い，各施設における K-L 軽症群・重症群と JKOM スコア（下−72 −位尺度含む）の関係について検討した。

【結果】
K-L 分類重症群において，PSR 群は，OC 群に比し，疼痛尺度である VAS 値に加えて，
JKOM の総スコア，ADL スコア，普段の活動スコアが有意差を持って低値を示した。症例の大部分を占める女性群に限っては，JKOM 評価の痛み・こわばりスコアも有意差を持って低値を示した。

【考察】
X 線進行度別での運動療法の有効性について，池田らは，関節軟骨が比較約残存している軽症例に対する有効性は極めて高かったが，病期が進行するに従って有効性は低下すると報告した。しかし，今回の結果では，PSR 群が OC 群に比し，K-L 重症群に有意な効果が得られた。この理由として，K-L 重症群で活動性に制限が生じてくる状態において，PSR
群は体力強化を含む適切な運動介入を医学的管理と安全対策下で継続して行った結果，活動性が維持され，OC 群に比し，有意な効果が得られたと考える。

【結論】
膝関節痛を有する症例を対象とし，同一 K-L 分類別にみた JKOM スコアは，運動療育センター利用者では整形外科外来受診者に比べ，総得点，下位尺度で低値を示す傾向が認められ，X 線重症例においても運動療法の有効性が示唆された。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
急速な高齢化に比例して加齢に伴う骨関節疾患は増加し，中高年者の日常生活動作を障害するロコモティブシンドロームの大きな要因となっている。その主たるものが，変形性膝関節症（以下膝 OA）であり，膝 OA への対応は大きな社会問題である。
本研究は，膝関節痛を有する症例で，当大学運動療育センター（以下 PSR）利用者と当大学病院整形外科（以下 OC）受診者の膝 X 線及び日本版膝関節症機能評価尺度（以下JKOM）を比較し，X 線重症度（Kellgren-Lawrence 分類，以下 K-L 分類）別に運動指導による運動効果が膝関節機能に及ぼす影響を明らかにしようとしたものである。
対象は，PSR 群 54 例，（女性 42 例，男性 12 例）平均年齢 70.9 歳，当施設で１年以上の運動歴あり，OC 群 71 例，（女性 57 例，男性 14 例）平均年齢 71.5 歳，当大学病院整形外科にて通院加療とした。両群とも人工膝関節置換術施工例は除外した。なお，女性比率が高い事から女性例（PSR-F 群 42 例，OC-F 群 57 例）についても比較検討を加えた。対象者に対して，両膝の立位正面の X 線評価を行い，K-L 分類よりグレード（０- Ⅳ）を判定し，
PSR 群，OC 群それぞれについてⅠ・Ⅱの K-L 軽症群とⅢ・Ⅳの K-L 重症群に分けた。また同時に JKOM について質問紙評価を行い，各施設における K-L 軽症群・重症群と JKOM
スコア（下位尺度含む）の関係について検討した。
−73 −K-L Ⅲ・Ⅳ重症群において，運動療法を行った PSR 群が通院加療を受けた OC 群に比し，膝関節機能評価である VAS 値，JKOM 総スコア，JKOM 下位尺度の ADL スコア，普段の活動スコアが有意差を持って低値を示し，運動療法の効果が K-L Ⅲ・Ⅳ重症群において顕著に認められることを示した。症例の大部分を占める女性群に限っては，JKOM 下位尺度の痛み・こわばりスコアも有意差を持って低値を示し，膝関節変形度の高い症例群に，運動療法は顕著な膝関節機能改善効果を示すことが明らかであった。一方 K-L Ⅰ・Ⅱ軽症群において，PSR 群は OC 群に比し，JKOM 普段の活動のみ有意な低値を認め，PSR-F 群はOC-F 群に比し低値の傾向を示したが全ての項目で有意差を認めなかった。
本研究は，膝荷重部軟骨損失の多い K-L 重症群では，通院保存的治療を受けている OC群に比し，運動療法を行った PSR 群において，疼痛・膝関節機能評価点数が有意に改善する事を示した。変形性膝関節症の治療において，運動療法が極めて有効である事を示した
貴重な研究であり，学位を授与するに値する論文である。

−74 −

〔26〕
名

み

三

やけ

学 位 の 種 類

博士（医学位授与番号

乙第 373 号

学位授与年月日

平成 27 年 3 月 26 日

学位授与の要件

学位規則第 4 条第 2 項該当

学位論文題目

Eﬀects of topical diquafosol pretreatment on intraoperative

氏宅

ごういちろう豪一郎
学）

corneal wetting（Diquafosol 点眼前処置手術中角膜水濡れ性に対する効果：人工涙液との一重盲検研究）
論文審査委員（主査） 教授

岩

城

正

教授

増

渕

悟

教授

池

田

洋

教授

植

田

広

佳

海

学 位 論 文 内 容 の 要 旨【緒言】
Diquafosol は眼表面に於いて P2Y2 レセプターに作用し，ムチンと涙液をそれぞれ上皮
goblet cells，結膜上皮から分泌し，角膜上皮の保護や角膜上皮の barrier 機能を改善させる事が示されている。この報告で我々はドライアイを含む通常の老人性白内障患者に対する白内障／眼内レンズ（IOL）手術において，術前術中にドライアイファクターに晒される眼表面の保護の目的で３％ diquafosol 点眼前処置の手術角膜水濡れ性に対する効果を他の人
工涙液点眼処置とで，無作為一重盲検で比較検討した。

【症例と方法】
2013 年３月から５月に眼科三宅病院を受診し，両眼或いは片眼の老人性白内障と診断され，超音波乳化吸引法／ IOL 移植手術（以下白内障手術）を予定した症例のうち本論文中に示した除外基準を回避できた 51 症例（76 眼）を対象とした。２週間の薬物 wash out 後，
症例は３％ diquafosol 点眼群か人工涙液点眼群に無作為に振り分けた。点眼はいずれも１
回１滴，１日６回，術前４週間投与した。手術３目前から１日３回の抗生剤点眼を，手術１日前から１日３回の NSAIDs 点眼を使用した。術前ヨードによる眼瞼皮膚結膜曩の消毒を行った。４％ lidocaine を使用した点眼麻酔下で同一手技による白内障手術を行った。術中角膜水濡れ性の指標として，生理的食塩水を点眼した直後の角膜表面にうつる手術用
顕微鏡の鮮明な像を認めた時点と，その像が不鮮明になり始めた時点間の時間（秒）を２〜３回測定し，その平均値（秒）を用いた。統計解析方法は各群の患者背景にはｔ検定，−75 −Fisher の直接確率法及びχ2 検定を用い，角膜水濡れ性の測定時間の群間比較には t 検定を
用いた。

【結果】
２群間の性別，年齢，術者など背景因子に有意差を認めなかった。角膜水濡れ性の指標である手術用顕微鏡の光源像は３％ diquafosol 点眼群で 50.1 ± 10.8 秒，人工涙液点眼群で45.3 ± 9.2 秒で不鮮明となった。３％ diquafosol 点眼群では人工涙液点眼群と比較し，測定時間が統計学的有意（P<0.037）に延長していた。

【結論】
３％ diquafosol 点眼前処置は白内障／ IOL 手術術中角膜水濡れ性の改善に効果があり，術中の視認性の向上に資することが示唆された。Diquafosol による pretreatment が術後，
特に術直後の角膜表面の状況と視機能改善にどのような影響を及ぼすか，更なる検討が必要である。

論 文 審 査 の 結 果 の 要 旨
Diquafosol は，ATP 類似の構造をもつ，P2Y2 受容体作動薬である。眼科臨床においては，涙液の正常化・角膜上皮のバリアー機能の正常化のための点眼薬として近年発売され使用されている。その作用は結膜上皮の P2Y2 受容体に作用し，ムチンと涙液の分泌を促すことにあるとされている。
眼科手術前に本薬剤を使用し，その効果を直接調べた報告はない。そこで著者等はドラ
イアイを含む通常の老人性白内障患者に対する白内障／眼内レンズ（IOL）手術において，
術前術中にドライアイファクターに晒される眼表面の保護の目的で３％ diquafosol 点眼前処置（投与群）の手術角膜水濡れ性に対する効果を人工涙液点眼処置（対照群）とで，無作為一重盲検で比較検討した。
投与群（24 眼）は３％ diquafosol を，対照群（27 眼）は人工涙液点眼をそれぞれ１回１滴，１日６回，術前４週間投与した。手術３日前から１日３回の抗生剤点眼を，手術１日
前から１日３回の NSAIDs 点眼を使用した。術前ヨードによる眼瞼皮膚結膜曩の消毒を行った。４％ lidocaine を使用した点眼麻酔下で同一手技による白内障手術を行った。術中角膜
水濡れ性の指標として，生理的食塩水を点眼した直後の角膜表面にうつる手術用顕微鏡の鮮明な像を認めた時点と，その像が不鮮明になり始めた時点間の時間（秒）を２〜３回測定し，その平均値（秒）を用いた。統計解析方法は各群の患者背景にはｔ検定，Fisher の直接確率法及びχ2 検定を用い，角膜水濡れ性の測定時間の群間比較にはｔ検定を用いた。
２群間の性別，年齢，術者など背景因子に有意差を認めなかった。角膜水濡れ性の指標である手術用顕微鏡の光源像は投与群で 50.1 ± 10.8 秒，対象群で 45.3 ± 9.2 秒で不鮮明となった。投与群では対象群と比較し，測定時間が統計学的有意（P<0.037）に延長していた。

−76 −３％ diquafosol 点眼前処置は白内障／ IOL 手術術中角膜水濡れ性の改善に効果があった。
このことは４週間の連続した３％ diquafosol 点眼で，角膜の構造・機能の質的な改善があることと，術中の視認性の向上に効果があり手術の成績向上に資する可能性が示唆された。
さらに diquafosol による pretreatment が術後，特に術直後の角膜表面の状況と視機能改善にどのような影響を及ぼすか，更なる検討が必要であり、研究対象となりうる可能性が示された。
本論文は新しい薬剤の効果を明確に示し，その臨床的な有用性と将来の可能性を論じたものであり，著者は医学博士の学位に相当すると結論した。

−77 −

博

士

学

位

論

文

内容の要旨及び審査の結果の要旨
第 32 集平成 27 年 6 月
発行年月日

平成 27 年 6 月 20 日

発

行

愛

先

〒480-1195

連

絡

知

医

科

大

学

愛知県長久手市岩作雁又１番地１
愛知医科大学医学部事務部庶務課
電話（0561）61-5396（ダイヤルイン）−78 −