i序文社団法人日本鉄バイオサイエンス学会は，「生命と鉄」に関連する研究の進歩，発展を目的として設立された学術団体である．本学会は，当初，わが国におけるコロイド鉄剤を開発した故妹尾左知丸教授（岡山大学病理学教室）が鉄欠乏性貧血の治療薬である静注鉄剤の普及と鉄欠乏性貧血の診断を含め，広く全国に声をかけ，「鉄代謝研究会」として始まったものである．当時は，放射性同位体を用いたフェロキネティクスの時代から，今も標準的に使用されている血清フェリチ
ンの時代へと移行する節目の時であり，同時に鉄による細胞毒性や発がんに関する研究が飛躍的に進んだ時期でもある．
その後，本学会では，鉄欠乏性貧血，鉄過剰症などの臨床的課題から生体鉄に関する基礎的研究に関し，内科学をはじめとした臨床医学，生化学，分子生物学，
物理化学，生理学，微生物学などの医学領域，栄養学のみならず薬学，農獣医学など広い分野の課題に関するテーマを扱い，法人化され現在に至っている．
国際的にも，2007 年の第 2 回国際バイオ鉄学会総会を京都で日本学術会議と共催する母体となるとともに，国民への鉄と健康に関して公開講座をはじめとした啓蒙活動を積極的に進めてきた．
中でも鉄欠乏・鉄欠乏性貧血は，本学会が鉄代謝研究会として発足した当時か
ら一貫して追求している最重要課題であり，開発国，開発途上国を問わず頻度の高い貧血であり，広く社会的な問題である．その予防については，国ごとに予防対策が講じられ，WHO や CDC が鉄欠乏予防のためのガイドラインを作成し，予防対策が継続されている．わが国においても，日本鉄バイオサイエンス学会
が，2004 年に『鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の予防と治療のための指針（第１版）』を発行，2007 年には改訂第２版『鉄剤の適正使用による貧血治療指針』を出版した．
言うまでもなく，鉄欠乏性貧血は世界で最も頻度の高い疾患で，古くはギリシャ
時代に鉄の服用により貧血が改善することが記載されている．更に，食生活の変化，ダイエット志向など社会情勢の影響をうけ増加しつつあり，社会的にも重要である．血液学の黎明期においては，多くの医師，研究者がその研究に従事していたが，現在では「貧血は鉄剤を飲めば治る」という安易な考え方が広がり，鉄剤治療を支えるのに必要な系統的知識を得る機会が減っている昨今，この古典的な疾患に関する診断・治療の指針は重要である．さらに，世界的には新たな静注鉄剤も開発され，より安全で持続効果の高い鉄剤が急速に普及しつつある．
鉄剤は歴史的に古くから製造・利用されているものですべてジェネリック薬品ii

となっており、治療指針作成にあたっては，新規薬剤使用に対するガイドライン
等とは自ずと異なるスタンスが必要である．すなわち，鉄代謝に関するこれまでの歴史的かつ一般的な診断・治療法に関する客観的な記載を重視し，血液学の成書に記載されている鉄代謝全般に関する知識と確立されている診断・治療方法について，本指針で踏襲されている．また，食事指導は日常臨床における栄養指導にも利用されやすいように，具体的なレシピも加えられている。
鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の診断は，ヘモグロビン値，赤血球恒数と血清フェリチ
ン，さらに総鉄結合能（total iron binding capacity: TIBC）の数値を用いることにより比較的容易に可能である．一方，トランスフェリン飽和率や血清鉄の低下
は，貯蔵鉄プールから血清トランスフェリンへの鉄の移行を示す指標でもあり，炎症や腫瘍などで生じる二次性貧血でも同じ挙動を示す．後者は，Wintrobe らが提唱した慢性炎症に伴う貧血（anemia of chronic disorders: ACD）と呼ばれ，生体内の鉄喪失ではなく，網内系細胞からの鉄の排出障害があり，造血に十分な鉄が移行できない状態が生じ，鉄欠乏性貧血との鑑別が重要である．この問題に関して，近年，多くの鉄代謝関連分子がクローニングされるとともに，この機構を制御するヘプシジンが発見され，さらに鉄毒性の本体である自由鉄（nontransferrin bound iron : NTBI）の測定も可能となり、鉄代謝の研究はこれまでの「古典的な領域」から「ホットでエキサイティングな領域」へと変貌しつつある．また，その間に二次性貧血の１つである腎性貧血ではエリスロポエチン製剤と鉄剤の併用によるヘモグロビン値の改善，難治性貧血に対する長期輸血により生じる鉄過剰症に対する新規経口鉄キレート剤の実用化など，臨床的に鉄代謝に関する重要課題のトピックや Q & A も、第２版と同様に取りあげられ，「鉄に関する日常的諸問題」に直面している多くの医療従事者が使いやすいように編集されている．
この改訂第３版では，編集責任者，編集者，執筆者が大幅に世代交代し，これからのわが国の鉄代謝研究を担う編集陣になっている．現理事長の豊国伸哉先生，
編集委員長の張替秀郎先生をはじめ，ここまでこぎつけてこられた当学会の治療指針作成委員会の皆さんに，長年本指針に取り組んできたものとして，改めてお礼申し上げる．
平成 27 年８月４日
日本鉄バイオサイエンス学会
元代表世話人高後裕iii

Contents

鉄剤の適正使用による貧血治療指針 改訂［第３版］

序文

Ⅰ

高後

裕 ...........................................................................................................................................................................ⅱ

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針
１ 鉄の生理作用と過剰鉄による臓器障害
小船 雅義，加藤 淳二 ....................................................................................................................................................... 2
２ 生体内の鉄代謝の制御機構
生田 克哉 ....................................................................................................................................................................................... 5３ 鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の疫学・症状
小船 雅義 ....................................................................................................................................................................................... 9４ 鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の予防指針（齋藤宏監修）小船 雅義，加藤 淳二 .................................................................................................................................................... 14５ 鉄欠乏性貧血の原因
川端

浩 .................................................................................................................................................................................... 19

６ 鉄欠乏性貧血の診断・診断基準（内田立身監修）
藤原亨，張替 秀郎 .................................................................................................................................................... 22

７ 鉄欠乏性貧血と鑑別すべき二次性貧血
ⅰ 慢性疾患に伴う貧血（anemia of chronic disease: ACD）
川端

浩 .................................................................................................................................................................................... 27ⅱ 亜鉛と銅の欠乏による貧血
林久男，宮嶋 裕明 .................................................................................................................................................... 30

８ 栄養学からみた鉄、鉄摂取の食品メニュー
岩田加尋子 ................................................................................................................................................................................ 35

Ⅱ

鉄剤適正使用のための指針〈各領域別鉄剤使用法〉
１ 鉄剤の臨床効果と使用上の注意（齋藤宏監修）

小船 雅義 .................................................................................................................................................................................... 44
２ 各領域別鉄剤使用法：どのような疾患，病態に，どのように使用するか
ⅰ 腎臓内科：慢性腎臓病（CKD）の貧血におけるエリスロポエチンと鉄剤の使用
倉賀野隆裕，中西iv

健 ................................................................................................................................................ 50

ⅱ 消化器内科：消化器内科疾患における鉄剤使用
宮西 浩嗣，加藤 淳二 .................................................................................................................................................... 54
ⅲ 腫瘍内科：がん化学療法に伴う貧血
鳥本 悦宏 .................................................................................................................................................................................... 56
ⅳ 産婦人科：妊婦貧血，過多月経などに伴う貧血への鉄剤使用
杉村

基 .................................................................................................................................................................................... 59ⅴ 小児科：小児の鉄欠乏と鉄剤使用，未熟児（低出生体重児）から思春期まで
小林 良二 .................................................................................................................................................................................... 62

Ⅲ

補遺
補遺１

エリスロポエチンを使用した自己血輸血

紀野 修一 .................................................................................................................................................................................... 66
補遺２
巽
補遺３
藤原
補遺４

鉄過剰症の遺伝的素因について
康彰，涌澤 伸哉 .................................................................................................................................................... 69
無効造血による貧血と鉄過剰症
亨，張替 秀郎 .................................................................................................................................................... 72
輸血後鉄過剰症と鉄キレート療法

鈴木 隆浩 .................................................................................................................................................................................... 74
補遺５

新しい鉄代謝のバイオマーカー：ヘプシジン‒ 25

友杉 直久 .................................................................................................................................................................................... 78
補遺６

新しい鉄代謝のバイオマーカー：NTBI

生田 克哉 .................................................................................................................................................................................... 82

Ⅳ

付録
略語リスト ......................................................................................................................................................................................... 88
Q&A リスト ..................................................................................................................................................................................... 90
INDEX ................................................................................................................................................................................................... 92
執筆者リスト .............................................................................................................................................................................................. 96v

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

Ⅰ
鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

乏
性
貧
血
と
そ
の
治
療
指
針

はじめに
鉄は生体にとって生命現象を営むうえで欠くことのできない元素である．それは，鉄が遷移元素であり二価（Fe2+）と三価（Fe3+）の

１ 鉄の生理作用と過剰鉄による臓器障害

原子価状態を容易にとるため，酸化還元反応に
小船雅義，加藤淳二

札幌医科大学

腫瘍・血液内科学講座

おける電子授受媒体として有用であることのみ
はじめにならず，多細胞生物においては ヘモグロビン

人体内での鉄イオンの存在様式（hemoglobin: Hb）やミオグロビン（myoglobin :鉄は生体にとって生命現象を営むうえで欠
人体での鉄イオンの存在様式とその機能を，Mb）などにおいて酸素を直接配位するのに適
図 １． 細 胞 に お け る 鉄 の 利 用，
くことのできない元素である．それは，鉄が一括して表１に示した．人体中の総鉄量は 3 〜
切な構造をもつことにある．
Hematol 2008; 88: 7‒15）より
遷移元素であり二価（Fe2+）と三価（Fe3+）の4.5 g で，その 60 〜 70 % が Hb 中にある．鉄イ

その一方で，生物は鉄がその産生を触媒する

原子価状態を容易にとるため，酸化還元反応

オンは，細胞内ではその毒性が中和された形，

活性酸素（reactive oxygen species:
ROS）に悩
4.5 g で，その 60 〜 70% が蛋白に結合した形で存在しているが，それらのにおける電子授受媒体として有用であるのみ

ならず，多細胞生物においてはヘモグロビン
蛋白は機能上，大きく次のように分けられる．
まされてきた．このため細胞内では，出来るだ
オンは，細胞内ではその毒（hemoglobin: Hb）やミオグロビン（myoglobin :（1）生命維持に積極的な役割を担っているもMb）などにおいて酸素を直接配位するのに適の（組織鉄）

けすべての鉄を蛋白に結合させることで，その蛋白に結合した形で存在して毒性を軽減し，同時に必要にして最小限の量を蛋白は機能上，大きく次のよ（2）鉄を解毒・貯蔵し，必要に応じて生命維

切な構造をもつことにある．

取り入れるための厳密な出納調節機構を獲得し（1）生命維持に積極的な役
その一方で，生物は鉄がその産生を触媒する持機構へ供給するもの（貯蔵鉄）

活性酸素（reactive
oxygen species: ROS）に悩 ．生体は鉄の特性（1）には細胞の呼吸反応に直接深くかかわっている（詳細は他項を参照）の（組織鉄）
まされてきた．このため細胞内では，出来るだている一連のヘム酵素群（シトクロムオキシ

けすべての鉄を蛋白に結合させることで，そのダーゼなど），TCA 回路などのエネルギー代を利用するとともに，その毒性を出来るだけ軽（2）鉄を解毒・貯蔵し，必減して，生命現象を維持しているといえる．
持機構へ供給するもの（貯蔵謝に必須である鉄イオウ蛋白（アコニターゼな毒性を軽減し，同時に必要にして最小限の量を取り入れるための厳密な出納調節機構を獲得し（1）には細胞の呼吸反応にど），DNA 合成に不可欠なヘム酵素（リボヌクている（詳細は他稿を参照）．生体は鉄の特性

レアーゼレダクターゼ），異物を代謝するヘムている一連のヘム酵素群（

人体内での鉄イオンの存在様式を利用するとともに，その毒性を出来るだけ軽酵素（P450 など）などが含まれる．それらの人体での鉄イオンの存在様式とその機能を，ダーゼなど），TCA 回路な減して，生命現象を維持しているといえる．
多くはミトコンドリア内に存在している．
表１．人体での鉄イオンの存在様式とその機能謝に必須である鉄イオウ蛋白
一括して表１に示した．人体中の総鉄量は 3 〜
表１．人体での鉄イオンの存在様式とその機能

3〜4.5 g22

取り込まれると，本来の G : C 対形成が曖昧となり，主として A と相互作用することとなるので，G : C → A : T の transversion 型の遺伝子変異が誘発される．ROS による細胞傷害から生き残った細胞では，このような変異がゲノムに生じる結果，発癌が起きることが推定されている．
こ の 他，・OH と 同 様 に 強 い 反 応 性 を 示 す
ROS が lipid peroxyl radical（ LOO ･）な
図 １． 細 胞 に お け る 鉄 の 利 用， 貯 蔵 お よ び 毒 性（Int J
Hematol 2008; 88: 7‒15）より引用改編

どであり，malondialdehyde（ MDA）および4-Hydroxy-2-nonenal（ 4-HNE） と い っ た 過 酸化脂質によって誘導される．これらの脂質由来

一方，（2）の代表はフェリチンとその変性体の ROS は，長い半減期を持つため，慢性的なであるヘモジデリン（hemosiderin）で，いず細胞毒性を発揮する．鉄過剰症において傷害をれも細胞質中に存在する．

受けやすい臓器は，心臓，肝臓および内分泌組

この他，生体内には細胞間の鉄や酸素輸送を司る蛋白質が存在する．その代表が，トランス

織（膵臓など）であり，進行すると不可逆的となり生命予後に影響する．

フェリン（transferrin: Tf）や Hb である．

結

ま た， 細 胞 内 に は 微 量 な が ら，labile ironpool と呼ばれる，鉄プールが存在すると考えら
1）

論

生体における鉄の生理的役割とその毒性につれている（図１） ．この鉄プールは，細胞内にいて述べた．鉄は生体のホメオスターシスの維

おいて鉄が蛋白質間あるいは細胞内小器官を移持に必須であるが，鉄過剰状態では毒性を発揮

2）動するための中継地点となっている ．Labileする．したがって鉄剤を人体に投与する際には，

iron pool は酸化還元反応，細胞増殖および細胞

必要十分な鉄量を補充することが不可欠であ

情報伝達など，細胞の恒常性を維持するためにり，決して生体内鉄量が過剰とならないよう留有効利用されているとの報告もある．

意することが必要である．

過剰鉄による細胞毒性

文

献

1

Kohgo Y, Ikuta K, Ohtake T, Torimoto Y, Kato J. Body
iron metabolism and pathophysiology of iron overload.

鉄過剰状態では，細胞内鉄量が増加する他に，流血中の Tf に結合していない鉄である NTBIInt J Hematol 2008; 88: 7-15.
2（non-Tf-bound iron）が増加する 3）4）．NTBI は

health implications. Antioxid Redox Signal 2008; 10:997-1030.
3

African dietary iron overload. J Gastroenterol Hepatol

合していないフリーの鉄が増加すると，電子供

1999; 14: 126-132.
4

overload: redox activity and susceptibility to chelation.

いヒドロキシラジカル（・OH）を生成する．
5）を標的として細胞を傷害する ．8-OHdG は，DNA 塩基のひとつグアニン残基（G）の C8 位に・OH が結合することで G が変換されたもの

Esposito BP, Breuer W, Sirankapracha P, Pootrakul P,
Hershko C, Cabantchik ZI. Labile plasma iron in iron

イス反応を経て，ROS のなかでは最も毒性の強・OH は炭水化物，蛋白質および核酸（DNA）

McNamara L, MacPhail AP, Mandishona E, et al.
Non-transferrin-bound iron and hepatic dysfunction iniron pool の鉄を増加させる．これら蛋白質に結与体として働き，フェントン反応やハーバーワ

MacKenzie EL, Iwasaki K, Tsuji Y. Intracellular irontransport and storage: from molecular mechanisms to

細胞表面の金属輸送体である DMT1 や ZIP14
により，直接的に細胞質内に取り込まれ，labile

１ 鉄の生理作用と過剰鉄による臓器障害である．その 8-OHdG が G の代わりに DNA に

Blood 2003; 102: 2670-2677.
5

Sato T, Machida T, Takahashi S, Iyama S, et al. Fasmediated apoptosome formation is dependent onreactive oxygen species derived from mitochondrial
permeability transition in Jurkat cells. J Immunol
2004; 173: 285-296.

3Ⅰ
鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針（8-OHdG）等の変異源性塩基を形成するため G：
C → A：T 型 DNA 変異を誘発し発癌に関与することが知られています．
Q-2
Q-1

鉄過剰ではどうして細胞傷害が起こるののはどうしてですか？

ですか？
A-2
A-1

生物は，地球の主要構成成分のひとつで鉄が細胞内に過剰に蓄積し，蛋白質に結ある鉄（Fe）を取り入れ，生命現象を営むうえ合していないフリーの鉄が出現すると，活性酸で欠くことのできない元素として利用してきた素（reactive oxygen species: ROS）の産生を触と考えられています．それは，本元素が遷移元媒します．鉄はフェントン反応により，ROS の中素であり二価（Fe2+）と三価（Fe3+）の原子価でも毒性の強いヒドロキシラジカル（･ OH）を状態を容易にとるため，電子伝達媒体として有発生させます．･ OH はライソゾーム膜，細胞質用であるからです．この性質は TCA 回路にお膜，核膜，ミトコンドリア膜などを障害する他，

けるエネルギー産生，DNA 合成・修復および呼カスパーゼ・カスケードの活性化によるアポトー

吸鎖における電子伝達など，生命維持の根幹に

シスの誘導，脂肪鎖の過酸化などを惹起し，細かかわる反応に利用されています．また高等動

胞傷害を引き起こすことが知られています．ま物ではヘモグロビンにおいて酸素を直接配位・た･ OH は DNA 鎖の切断の他，グアニンの C8運搬するのに利用されています．

位 に 付 加 し て 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine4

鉄が細胞や生体が生きて行く上で必須な生田克哉

旭川医科大学内科学講座

消化器・血液腫瘍制御内科学分野
割程度の鉄は骨髄における赤血球造血での構成

生体内鉄代謝の概要

要素として使用される．産生された赤血球は，鉄は，ヘモグロビン（hemoglobin: Hb），DNA

Hb の働きにより全身への酸素の運搬・供給を合成や呼吸に関与する酵素に必要不可欠な金属

担うが，120 日程度の生理的寿命があり，常に元素である．しかし鉄は体内に過剰に存在する一定数の赤血球が壊れ，新しい赤血球に置き換と各種フリーラジカルを発生させ，細胞・組織・わっている．寿命を迎えた赤血球の破壊は主に臓器障害を起こし予後へも悪影響をもたらす．

脾臓で行われる．

そのため体内における鉄の量は常にある一定の脾臓では網内系マクロファージが赤血球の破範囲内になるよう調節される必要がある．こう壊を担当している．マクロファージは老廃赤血した鉄代謝の調節機構を理解するためには，ま球を捕捉して破壊するが，その過程で Hb からず生体内の鉄代謝の概要を理解する必要があ

鉄を得ることができる．マクロファージはこのる．

鉄を体外に捨てず，腸管上皮細胞と同様に FPN

鉄は栄養元素の一つであり，食事に含まれを介して再び血管内へ戻している．血液中にる鉄は上部小腸から吸収される．食事中の鉄再び戻った鉄は，まだ鉄と結合していない Tf

は，ヘム鉄もしくは非ヘム鉄として含まれてい（apo-Tf）と結合し，再び全身を循環する．このるが，どちらも腸管上皮細胞を通り血液中に入ように，Hb 構成要素として赤血球に含まれた鉄ることで鉄の吸収が成立する．主に 3 価で含まは，網内系を介して再利用に回されるのである 1）．

れる非ヘム鉄は腸管上皮細胞膜上の duodenal

一方，鉄の体外への排出は極めて特徴的であcytochrome b（Dcyt b） の 働 き に よ っ て ま ず

る．生体は鉄を積極的・能動的に体外へ排出す

2 価に還元され，divalent metal transporter 1る機構を備えていない．日々剥がれ落ちていく（DMT1）によって細胞内に取り込まれている．

消化管上皮細胞に含まれる鉄や，尿や汗に微量

一方のヘム鉄は，ヘムの形態のまま取り込まれに含まれる鉄など非常に微量の鉄しか排泄されると考えらえれており，吸収効率は非ヘム鉄にていない．極僅かにしか鉄の排出がないため，

２ 生体内の鉄代謝の制御機構

２ 生体内の鉄代謝の制御機構比較して高いが，未だその吸収の分子機構には不明な点が多い．いずれの形態の鉄も，腸管上皮細胞内に取り込まれた後に，血管内腔側に発現しているフェロポーチン（ferroportin: FPN）によって血管内へ放出される．
血液中に入った鉄は，hephaestinの働きにより 3 価に酸化され，トランスフェリン（transferrin: Tf）に結合し，全身へ運搬される．一部の鉄は肝臓での貯蔵や全身の細胞の呼吸酵素・DNA 合成酵素などへの利用に回されるが，6 〜 7

図1．生体内鉄代謝の概要

5Ⅰ

調させる機構が必要となる．この調節を行う分

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

子がヘプシジンである．ヘプシジンは鉄過剰時に肝臓からの発現が亢進し血中濃度が増加し，消化管上皮細胞およびマクロファージの細胞膜
表面の FPN と結合しその分解を促進し，FPN発現を減らすように機能する 2）．鉄過剰状態になると生体はヘプシジン発現を亢進させ，最終的に消化管での鉄吸収を抑制し，また，網内系を介した鉄の再利用も抑制し，鉄過剰を是正す
図２．ヘプシジンの機能
FPN: ferroportin

る方向に機能するのである（図２）．
この鉄代謝調節因子ヘプシジンの発現調節には非常に多くの経路・分子の関与が明らかと通常の状態ではそれに見合う分しか鉄の吸収もなっている（図３）．中心的役割を占めると考え行われていないことがわかっている．赤血球造られているのが，bone morphogenetic protein

血を中心とした鉄の利用を賄っているのは，新（BMP）とその受容体 BMP receptor，若年性遺規に体内へ吸収された鉄が主体ではなく，体内伝性ヘモクロマトーシス責任分子 hemojuvelinに既に存在している鉄を再利用しているものが（HJV），それらから細胞内へ伝わる SMAD な

大部分を占めている．このことから，鉄代謝はどを介したシグナル伝達経路である 3）．これに半閉鎖的回路を構築していると言え，非常に大加え，遺伝性ヘモクロマトーシス責任分子群

きな特徴となっている（図１）．

transferrin receptor（TfR）2 や HFE を介した体内の鉄代謝は，このように複数の臓器が関経路，遺伝性鉄剤不応性鉄欠乏性貧血で変異が与して全体の量や分布が，ある一定の範囲内に認められる TMPRSS6（Matriptase-2）などの関保たれているが，こうした鉄の恒常性を保つに与が明らかとなってきている 4）．これらは生体

は，物理的に離れた場所に存在する臓器間を協内の鉄の状態変化を感知してヘプシジン発現調節を行っていると考えられているが，その機構の詳細の全てが解明されている訳ではない．鉄の状態とは別に，炎症性サイトカイン interleukin-6（IL-6）
から JAK-STAT3 系を介してヘプシジンの発現が調節される経路も存在す
る 5）．さらに近年，サラセミアを中心としてヘプシジン発現を調節する新規の液性因子の報告も相次いでいる．サ
ラセミアでは骨髄中の赤血球系前駆細胞は増加しているがアポトーシスに陥る状態が持続しており，そこからヘプ

図３．ヘプシジン発現調節機構
IL-6: interleukin-6, IL-6R: interleukin-6 receptor, STAT3: signaltransducer and activator of transcription 3, BMP6: bonemorphogenetic protein 6, BMPR: bone morphogenetic protein
receptor, HJV: hemojuvelin, SMAD: son of mother against
decapentaplegic, Tf: transferrin, TfR1: transferrin receptor 1, TfR2:
transferrin receptor 2, GDF15: growth differentiation factor 15,
TWSG1: twisted gastrulation 1, EFRE: erythroferrone

6

シジンを抑制する因子として growthdifferentiation factor 15（GDF15）や twisted gastrulation 1（TWSG1）が分泌されていることが報告されている
6）7）．これらはヘプシジン分泌を不適切に低下させてしまい，鉄過剰状態でregulator が存在すると考えられてきたが，ヘプることにつながる．サラセミアだけではなく，シジンを前者とすると，ERFE などは後者であ

輸血非依存性の骨髄異形成症候群でも GDF15

る可能性があり，今後の研究の進展が非常に注によるヘプシジン抑制が示唆されている．これ目される．このように非常に様々な経路が複雑

らに加え，さらに新たな調節因子も報告されてに絡み合いヘプシジン発現は調節されている 9）．

いる．出血や溶血性貧血においては，赤血球減少を補うべくストレス赤血球造血と呼ばれる造細胞内における鉄代謝の調節機構

血亢進状態が起こるが，その際には Hb 合成に鉄代謝の調節には，ヘプシジンを中心とした

多くの鉄が必要となるため，ヘプシジンを減少

全身レベルでの各臓器間の調節機構が存在する

させて鉄の吸収や鉄の再利用を促進させるこだけではなく，各細胞レベルにおいても独自のとが必要となる．この過程を介在する因子と調節機構が存在する．こうした個々の細胞の鉄し て 最 近 エ リ ス ロ フ ェ ロ ン（erythroferrone :代謝の恒常性は細胞内鉄濃度によって調節され

8）ERFE）が同定された ．まだ詳細な解析は十２ 生体内の鉄代謝の制御機構あるにもかかわらず消化管での鉄吸収が持続すている．

分ではないが，ERFE は造血が必要とされる際最も有名な例は細胞内のフェリチンおよびトにエリスロポエチン依存性に赤芽球から分泌さランスフェリン受容体 1（transferrin receptor

れ，ヘプシジン発現を抑制する．造血が必要に

1: TfR1）の翻訳（転写後）レベルでの発現調節なった際に，消化管からの鉄吸収や網内系からである．この調節を担うのが，鉄反応エレメンの鉄放出を亢進させて血液中の利用可能な鉄をト（iron responsive element: IRE）と鉄調節蛋

増やし，造血に必要な鉄の供給を行っていると白質（iron regulatory protein: IRP）と呼ばれる考えられる．古くから，体内鉄貯蔵状態を反映ものである．IRE とは，フェリチンや TfR1 のして鉄代謝を調節する storage regulator と，造mRNA の 非 翻 訳 領 域 に 存 在 す る stem-loop 構

血状態を反映して鉄代謝を調節する erythroid

造であり，そこに結合する蛋白が IRP である．

図4．細胞内鉄濃度によるトランスフェリン受容体1およびフェリチンの発現調節（ 文 献11． 生 田 克 哉. 生 体 鉄 代 謝 に か か わ る 分 子 と そ の 調 節 機 構. 分 子 細 胞 治 療 第3巻 第5号,
p550-554; 2004（先端医学社），図2を改編）

7

Ⅰ

IRP は，細胞内の鉄濃度が十分な場合には iron-

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

sulfur 構造が保たれ TCA 回路の aconitase とし

3に細胞内鉄濃度が低下すると IRP は aconitase
としての活性を失うが，今度は IRE に結合可能

regulates hepcidin expression.Nat Genet. 2006; 38:531-539.
4

方，TfR1 mRNA の 3' 側 に 存 在 す る IRE に 結

deficiency anemia (IRIDA). Nat Genet. 2008; 40:569-571.
5つまり，細胞内鉄濃度の低下によりフェリチン

synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J
Clin Invest. 2004; 113: 1271-1276.
6

Tanno T, Bhanu NV, Oneal PA, et al. High levels of
GDF15 in thalassemia suppress expression of the

合成は低下し TfR1 合成は亢進する．これらの発現変化は，TfR1 を介した細胞内への鉄の取Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, et al. IL-6 mediates
hypoferremia of inflammation by inducing the合すると mRNA の ribonuclease による分解が阻害され mRNA が安定化し翻訳が促進する．

Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR, et al.
Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory ironとなる．IRP がフェリチン mRNA の 5' 側に存在する IRE に結合すると翻訳が阻害される一

Babitt JL, Huang FW, Wrighting DM, et al. Bonemorphogenetic protein signaling by hemojuvelinて機能するが，IRE 配列には結合できない．逆り込みを亢進させ，なおかつフェリチンへの格

iron regulatory protein hepcidin. Nat Med. 2007; 13:1096-1101.
7

Tanno T, Porayette P, Sripichai O, et al. Identiﬁcationof TWSG1 as a second novel erythroid regulator of

納を減少させるため，細胞内鉄濃度を上昇させ

hepcidin expression in murine and human cells. Blood.

る方向となり，崩れかけた細胞内鉄濃度を一定

2009; 114: 181-186.

に保つことにつながる 10）11）（図４）．鉄濃度の8Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E,
Ganz T. Identiﬁcation of erythroferrone as an erythroid上昇の際には，これと逆の現象が生じる．こregulator of iron metabolism. Nat Genet. 2014; 46:

れらの遺伝子の他にも，DMT1，FPN などの

678-684.

mRNA にも IRE 構造が存在し，それらの発現調節に関与している．

9

Finch C. Regulators of iron balance in humans. Blood.
1994; 84: 1697-1702.

10 Haile DJ, Rouault TA, Tang CK, Chin J, Horford JB,
Klausner RD. Reciprocal control of RNA-binding文献and aconitase activity in the regulation of the iron-1

Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella

responsive element binding protein: role of the iron282090-2093.

C. Two to tango: regulation of mammalian ironsulfur cluster. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:

metabolism. Cell. 2010; 142: 24-38.

7536-7540.

Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin

11 生田克哉. 生体鉄代謝にかかわる分子とその調節機構.

regulates cellular iron eﬄux by binding to ferroportin

分子細胞治療 第3巻第5号, p550-554; 2004（先端医and inducing its internalization. Science. 2004; 306:

学社）

小船雅義

札幌医科大学

腫瘍・血液内科学講座
とめたものである．男性ヘモグロビン値 13.0 g/

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の疫学

dL 未満，女性 12.0 g/dL 未満を貧血としてデー

日本人の貧血の頻度は，定期的に厚生労働省

タを眺めてみると，貧血の頻度は成人女性の 15が行なっている『国民健康・栄養調査報告』1）〜 30% を占め，最も多いのは 40 歳台女性であから概略を知ることができる．表１は平成 25 年

る．また，過去の疫学調査で，Kusumi らは首度の調査結果からヘモグロビン値のデータをま

都圏の女性 13,147 名のうち，12.0 g/dL 未満が３ 鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の疫学・症状

３ 鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の疫学・症状

表１．血色素量の分布（性・年齢階級別）
総合%

12.0 g/dL未満
12.0-12.9

30-39歳40-49歳50-59歳

60-69歳

70歳以上

%

%

%

%

%

%

6.9

13.0-13.9

0.0

0.0

18.6

14.0-14.9

男性

3.5

20-29歳

0.9

1.1

28.5

0.0

1.4

4.6

28.6

0.0

1.1

7.1

33.3

0.6

2.4
5.0

18.3

20.1

27.7

25.0

32.5

19.8

16.7

14.9

27.2

25.9

15.0-15.9

28.6

40.7

42.6

44.0

総数

100.0

100.0

100.0

100.0

100.0

100.0

100.0

12.0g/dL未満

16.5

14.9

21.0

29.1

8.5

8.8

19.5

16.0 g/dL以上

13.7

平均値(g/dL)

14.6

12.0-12.9

29.3

14.0-14.9

14.8

13.0-13.9

女性

29.7

15.0-15.9

16.0 g/dL以上

15.5

総数

15.2

27.7

30.4

12.9

11.7

36.3

43.6

2.9

1.0

0.3

0.0

100.0

平均値（g/dL）

18.5

15.2

15.0

27.4

12.0

17.8

18.9

0.0

0.7

1.9

2.9

41.9

13.9

32.3

32.2
12.6

2.5

3.2

0.4

100.0

12.5

6.9

42.0

4.4

100.0

12.7

17.7

14.6

26.7

26.9

100.0

13.0

25.1

29.1

35.0

0.0

100.0

12.9

38.3

7.5

14.6

0.2

100.0

13.3

100.0

13.2

12.9

注）貧血治療のための薬服用者除外（平成25年度国民健康・栄養調査報告より改編）
表2．日本人の貧血の経年的変化

1996

1997

総合

9.2

7.7

男性：ヘモグロビン値 13.0 ｇ/dL未満（%）

20-29歳 30-39歳 40-49歳 50-59歳 60-69歳 70歳以上
0

0.8

1.5

2.0

1.2

1.9

8.3

1.4

2000

7.6

1.0

1.4

1.5

2002

9.2

1.4

9.6

2.5

0.6

0.0

10.8

0.9

0.9

1.5

9.9

1.0

0.6

1.3

0.0

2001

7.8

2003

11.1

2005

10.0

2004
2006

2007

2008

2009

9.2

0.8

2.9

1.8

1.2

3.0

3.4

4.6

2.7

0

1.1

0.0

2011

11.1

0.0

2013

11.4

0.0

2012

9.7
-

4.1

0.4

8.8

2010

3.0

0

-

0.8

2.6

1.5

0.5
1.2
-

0.9

-

7.4

0.8

1.5

8.9

3.0

0.4
0

-

1.9

6.7

7.5

11.3

10.6

1998

1999

4.2

4.8

1.7

3.8

10.8

5.8

0.9

7.4
6.6

2.1

4.1

5.7

1.3
-

1.4

29.0

3.5

6.1
-

1.7

10.3
9.6

8.3
-

7.4

22.1

25.2

-

13.3

21.7

19.8

14.9

12.9

-

24.8

10.7

12.9

27.3

11.1

26.0

26.3

9.7

10.0

12.6

13.3

11.0

14.5

11.8

16.5

24.4

8.4

8.1

11.2

20.6

27.3

18.1

21.4

23.4

10.0

19.7

20.9

21.0

29.1

13.2

23.0

15.0

6.8

16.2

14.4

16.5

14.9

-

-

14.5

14.2

12.2

-

20.4

12.0

11.2

26.6

16.8

22.1

18.0

25.7

26.3

22.2

24.1

10.7

19.7

18.7

17.7

24.8

13.1

13.7

19.8

18.7

19.4

18.3

17.7

10.8

15.7

19.3

20.1

28.7

20.8

16.5

16.8

20.1

13.6

14.4

18.1

-

女性：ヘモグロビン値 12.0 ｇ/dL未満（%）

20-29歳 30-39歳 40-49歳 50-59歳 60-69歳 70歳以上

17.8

-

-

9.9

4.8

4.6

18.7

18.2

29.0

10.3

19.0

-

12.1

6.1

1.5

1.1

9.7

-

総合

-

18.5
21.6

20.1

19.0
-

25.0

9.7

-

30.7

26.9

13.1

19.8

9.5

10.3

-

-

24.7

11.4

25.2

-

10.5

25.3

11.5

-

30.7

9.0

24.2

9.4

25.0

10.4

8.4

22.8

8.5

8.8

19.5

9.6
-

6.5
-

25.8

21.2
-

注）貧血治療のための薬服用者除外（国民健康・栄養調査報告）より引用

9

Ⅰ

図１．赤血球が小球性・低色素性の女性の割合（%）

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針（平成25年度国民健康・栄養調査報告より引用）
図１．赤血球が小球性・低色素性の女性の割合（%）

17.3%（50 歳以下に限ると 22.3%）を占めたこと
2）

ら，20 〜 40 歳代の女性で頻度の高い貧血は，鉄を報告している ．表２に示した 1996 年〜 2015

欠乏性貧血であると推定され，70 歳代以上では年の貧血の頻度の推移を見ると，20 歳代の女性

鉄欠乏以外の原因で貧血に陥っていることが推の貧血の頻度は，2003 年までは微増傾向にあっ定される．図２に血清フェリチン値の疫学調査

たが，2003 年以降は減少傾向にある．Hayashi

結果を示すが（図２），女性全体で血清フェリチらの報告でも 20 歳以上の女性 50,967 名の解析

ン値 15 ng/mL 未満を呈するのは約 22% であり，から，女性の平均ヘモグロビン値は，1989 年〜

20 〜 40 歳代女性では 40% 以上を呈し，70 歳代

2003 年の 15 年間は減少傾向であったとしている

以上の女性では約 12% に低下する．男性で血清

3）フェリチン値 15 ng/mL 未満を呈するのは，何．以上の調査結果から，日本人女性の貧血の頻（平成25年度国民健康・栄養調査報告より引用）

度は 2003 年までは微増傾向であったが，最近れの世代でも 0 〜 5% に留まる（図３）．このこ

度は 2003 年までは微増傾向であったが，最近される．図２に血清フェリチン値の疫学調査結は減少傾向にあることが伺われる．また，70 歳

果を示すが（図２），女性全体で血清フェリチン

は減少傾向にあることが伺われる．また，70 歳とは，月経のある女性の約半数は鉄欠乏にある

以上では高率に貧血が認められるが，近年，そことを示している．
以上では高率に貧血が認められるが，近年，そ値 15 ng/mL 未満を呈するのは約 22% であり，
20 〜 40 歳代女性では 40% 以上を呈し，70 歳代
ヘモグロビン値，血清フェリチン値などを組の比率は男女共に減少傾向にある．

の比率は男女共に減少傾向にある．

図１に女性の年代別平均赤血球容積（mean以上の女性では約 12% に低下する．男性で血清み合わせた鉄欠乏，鉄欠乏性貧血の調査は，世図１に女性の年代別平均赤血球容積（mean
フェリチン値 15 ng/mL 未満を呈するのは，何
corpuscular volume:
MCV）の値を示すが，20れの世代でも 0 〜 5% に留まる（図３）〜 40 歳代では低値を示している．
．このこ
界各地で行われている（表３）4）．わが国は，
corpuscular このことから，
volume: MCV）の値を示すが，20
20 〜 40 歳代の女性で頻度の高い貧血は，鉄欠とは，月経のある女性の約半数は鉄欠乏にある〜 40 歳代では低値を示している．このことかことを示している．

乏性貧血であると推定され，70 歳代以上では鉄欠乏以外の原因で貧血に陥っていることが推定

図２．日本人女性におけるフェリチン値の分布（％）
図２．日本人女性におけるフェリチン値の分布（％）

フェリチン15 ng/mL未満

15-24 ng/mL（平成25年度国民健康・栄養調査報告より引用）（平成25年度国民健康・栄養調査報告より引用）

10

鉄欠乏，鉄欠乏性貧血とも，開発国の中では多ヘモグロビン値，血清フェリチン値などを組
図３．日本人男性におけるフェリチン値の分布（％）
図３．日本人男性におけるフェリチン値の分布（％）
図３．日本人男性におけるフェリチン値の分布（％）

フェリチン15 ng/mL未満
フェリチン15 ng/mL未満

15-24 ng/mL
15-24 ng/mL（平成25年度国民健康・栄養調査報告より引用）（平成25年度国民健康・栄養調査報告より引用）（平成25年度国民健康・栄養調査報告より引用）

み合わせた鉄欠乏，鉄欠乏性貧血の調査は，世み合わせた鉄欠乏，鉄欠乏性貧血の調査は，世界各地で行われている（表３）4）．わが国は，
界各地で行われている（表３）4）．わが国は，鉄欠乏，鉄欠乏性貧血とも，開発国の中では多鉄欠乏，鉄欠乏性貧血とも，開発国の中では多い国の部類に属する．世界的には，鉄欠乏の頻20.0 〜 39.9% が中等度問題，40% 以上を重度の20.0 〜 39.9% が中等度問題，40% 以上を重度の問題ありとしている．すなわち，わが国の女性問題ありとしている．すなわち，わが国の女性の貧血の頻度は国際的に見て高率であり，「重の貧血の頻度は国際的に見て高率であり，「重度の問題あり」にあてはまる．

（日本鉄バイオサイエンス学会2004より引用）

い国の部類に属する．世界的には，鉄欠乏の頻度の問題あり」にあてはまる．

度は，発展途上国が 30 〜 70％であるのに対し，わが国で鉄欠乏の頻度が高い原因として，日開発国では食品への鉄の添加などといった種々

本人の食生活の変化が一因であること考えらの対応がとられ，20％を切ったことが報告されれる．図４に日本人の 1 日あたり鉄摂取量のている．世界を全体的に見た場合，WHO のガ

年次推移を示す．1975 年には鉄摂取量が 13.4

イドラインによると，開発国の平均的貧血の頻mg/ 日であったのが，2001 年には 8.2 mg/ 日

度は，15 〜 59 歳の男性で 4.3%，女性で 10.3%，に激減している．その後，2012 年まで漸減し 7.4

開発途上国の男性は 30.0％，女性で 42.3％であ

mg/ 日にまで減少している．このことが，わがり，公衆衛生上の意味づけとして，貧血の頻度国において，上述したごとく 1996 年〜 2003 年

が 4.9% 以下は正常，5.0 〜 19.9% は軽度問題，まで女性の貧血の頻度が漸増した一因と考えら

20.0 〜 39.9% が中等度問題，40% 以上を重度のれる．しかしながら，最近，貧血の頻度が改善

問題ありとしている．すなわち，わが国の女性傾向にあるのはどうしてだろうか．

の貧血の頻度は国際的に見て高率であり，「重３ 鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の疫学・症状表3 ．世界の女性の鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の頻度

表４に 2004 年〜 2008 年の鉄補助食品の摂取

図４．鉄摂取量（mg/日）の年次推移（男女別なし）（平成24年度国民健康・栄養調査報告より引用）

11Ⅰ

表４．男女別の鉄補助食品の摂取の推移
表４．男女別の鉄補助食品の摂取の推移

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

男性：鉄補助食品の摂取（％）

女性：鉄補助食品の摂取（％）（国民健康・栄養調査報告より引用）（国民健康・栄養調査報告より引用）率の推移を示す．男女ともに 14 歳以下で鉄補している可能性が伺われる．現在，わが国にお助食品の摂取率が増加していることがわかる．

いては鉄欠乏の女性に対する予防対策は何らとまた，女性では 15 歳〜 29 歳まで鉄補助食品のられておらず，わが国の現状に見合った予防対率の推移を示す．男女ともに 14 歳以下で鉄補

いては鉄欠乏の女性に対する予防対策は何らと助食品の摂取率が増加していることがわかる．
摂取率が増加している一方で，貧血の頻度が最られておらず，わが国の現状に見合った予防対策が必要と考えられる．

また，女性では歳〜 29 歳まで鉄補助食品のも高い 4015
歳代女性での摂取率の改善が認めら策が必要と考えられる．

れない．さらに，表５に 2008 年〜 2013 年の鉄摂取率が増加している一方で，貧血の頻度が最

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の症状

剤内服率の推移を示す．男性では鉄剤内服率の

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の症状
鉄欠乏は，鉄の出納のバランスが負に傾くこ変化は無いが，20 歳代女性での鉄剤の内服率がとで発症し，その大部分は，消化管あるいは婦増加している．一方，貧血の頻度が，最も高い

人科領域からの慢性出血で占められる．また，も高い 40 歳代女性での摂取率の改善が認められない．さらに，表５に 2008 年〜 2013 年の鉄剤内服率の推移を示す．男性では鉄剤内服率の40 歳代女性での鉄剤内服率に変化が認められな鉄欠乏は，鉄の出納のバランスが負に傾くことで発症し，その大部分は，消化管あるいは婦小児期では成長にともない，細胞の恒常性維持

い．このことから，成長期の男性・女性および変化は無いが，20歳代女性での鉄剤の内服率がに必要な鉄が使用され，鉄欠乏状態に陥ること
人科領域からの慢性出血で占められる．また，

20 歳代女性での鉄欠乏に対する意識向上の結増加している．一方，貧血の頻度が，最も高いもある．これらの場合，鉄欠乏性貧血は緩徐に
小児期では成長にともない，細胞の恒常性維持

果，2003 年以降の貧血頻度の改善がもたらされ40 歳代女性での鉄剤内服率に変化が認められなた可能性が推察される．一方，40 歳代女性におい．このことから，成長期の男性・女性および
いて鉄欠乏の頻度が最も高いという認識が不足
20 歳代女性での鉄欠乏に対する意識向上の結

進行することが多く，高度の貧血をきたすまで，に必要な鉄が使用され，鉄欠乏状態に陥ること

貧血の自覚症状が乏しいことがある．貧血の自もある．これらの場合，鉄欠乏性貧血は緩徐に覚症状が乏しくても，鉄欠乏に伴う組織・細胞

進行することが多く，高度の貧血をきたすまで，

果，2003 年以降の貧血頻度の改善がもたらされ表５．男女別の鉄剤内服率の推移

貧血の自覚症状が乏しいことがある．貧血の自いて鉄欠乏の頻度が最も高いという認識が不足障害による症状を呈することがあるので，貧血している可能性が伺われる．現在，わが国におのみならず鉄欠乏に伴う症候は習熟する必要が男性：鉄剤の内服率（％）
た可能性が推察される．一方，40 歳代女性にお覚症状が乏しくても，鉄欠乏に伴う組織・細胞表５．男女別の鉄剤内服率の推移

女性：鉄剤の内服率（％）

男性：鉄剤の内服率（％）（国民健康・栄養調査報告より引用）

12

女性：鉄剤の内服率（％）

る．RLS と鉄欠乏との関連は，ドパミン産生にのみならず鉄欠乏に伴う症候は習熟する必要がはチロシンヒドロキシラーゼが律速酵素となるある．

が，その活性に鉄が重要な役割を果たすためで

鉄欠乏性貧血は，貧血症状としの動悸，息切あると推定されている 8）9）．今後，下肢の不快感，れ，顔面蒼白のほか，組織鉄欠乏による爪の変

不眠を訴える患者に対しては，鉄欠乏の可能性

形・さじ状爪，舌のしみり感・舌乳頭萎縮，咽を念頭におき対応すべきと考えられる．

頭違和感・嚥下困難などの症状，病態や異食症があり，疲れやすさ，作業量の減少などを訴え文献ることもある 5）．妊婦では，妊娠後期の鉄欠乏

1

健康・栄養情報研究会. 平成17年度厚生労働省国民健性貧血で，早産を起こしやすく，低体重児の出康・栄養調査報告. 東京: 第一出版; 2008.
2

産が多いといわれる．小児では，乳幼児期には発育発達障害，行動異常を起こすことが知られ，思春期には，記憶力低下，認知力低下を起こす

Kusumi E, Shoji M, Endou S, et al. Prevalence ofanemia among healthy women in 2 metropolitan areasof Japan. Int J Hematol. 2006; 84: 217-219.

3

Hayashi F, Yoshiike N, Yoshita K, Kawahara K.

３ 鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の疫学・症状

障害による症状を呈することがあるので，貧血

Trends in the prevalence of anaemia in Japanese6）

危険性が指摘されている ．

adult women, 1989-2003. Public Health Nutr. 2008;

最近，鉄欠乏がレストレス・レッグス症候群（Restless Legs Syndrome: RLS） の 主 要 な
7）

誘因の一つであることが見いだされた ．逆に，
RLS 患者の約 30％に鉄欠乏が認められる．RLS

11: 252-257.
4予防と治療のための指針. 札幌: 響文社; 2004.
5

小船雅義. 鉄欠乏性貧血. 東京: 医学書院; 2015.

6

Ozdemir N. Iron deﬁciency anemia from diagnosis totreatment in children. Turk Pediatri Ars. 2015; 50:

は，安静時に「下肢の不快感を伴い，下肢を動かしたいという強い欲求を生じる」ことを主症状とし，睡眠時周期性四肢運動（periodic limb
movement disorder: PLMS）を伴うことが多く，
夕方から夜間にかけて症状が増悪する．RLS
は，睡眠障害の主要な原因であるにもかかわらず，わが国ではほとんどの患者が未治療であ日本鉄バイオサイエンス学会. 鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の11-19.
7

Venkateshiah SB, Ioachimescu OC. Restless Legs

8

Jellen LC, Lu L, Wang X, et al. Iron deﬁciency alters

Syndrome. Crit Care Clin. 2015; 31: 459-472.
expression of dopamine-related genes in the ventral
midbrain in mice. Neuroscience. 2013; 252: 13-23.
9

Dauvilliers Y, Winkelmann J. Restless legs syndrome:
update on pathogenesis. Curr Opin Pulm Med. 2013;
19: 594-600.

13Ⅰ
鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

４ 鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の予防指針（内田立身監修）
小船雅義，加藤淳二

札幌医科大学

腫瘍・血液内科学講座

るには行政の協力が不可欠である．

鉄欠乏の予防指針

１．鉄の吸収鉄欠乏の予防については，国ごとに予防対策

鉄は身体の維持のために不可欠なものであるが講じられ，WHO や CDC1-3） が鉄欠乏予防の

反面，鉄は活性酸素産生を触媒し毒性を発揮す

ためのガイドラインを作成し，予防対策の一翼ることから，体内鉄量は厳密に調整されている．

を担っている．わが国においても，鉄バイオサ

赤血球のヘモグロビン産生に使用された鉄は，

イエンス学会が中心となって，2004 年に『鉄欠赤血球が 120 日の寿命を終えた後に再利用され乏・鉄欠乏性貧血の予防と治療のための指針（第る．したがって，通常の状態では生体の鉄量が１版）』を 4），2009 年には『鉄剤の適正使用によ不足に陥ることはない．しかしながら，乳幼児・

5）

る貧血治療指針（改訂第 2 版）』を発行した ．

成長期には細胞増殖に必要な鉄が消費され，閉

鉄欠乏は，栄養学的には鉄摂取の不足から生経前の女性では月経にともなう出血で鉄が体内じるとされ，公衆衛生学的対応が必要とされる．

から喪失する．これらの状態では身体は鉄欠乏

鉄欠乏性貧血は栄養性貧血のカテゴリーに含ま状態に陥ることが多く，貧血のみならず，組織れ，世界的には貧困と関連し，食事摂取量の不鉄の減少により成長障害や細胞障害を呈するこ足に伴った鉄摂取不足により引き起こされる．

とが懸念される．

一方，わが国の状況は特異的である．鉄欠乏のこのような状態における体内鉄のバランス調

疫学の稿で述べたが，わが国では食事からの鉄節は十二指腸からの鉄の吸収によるところが大摂取量が半減した．この他，総カロリーおよび

きい．食事から吸収される鉄量の調整は，主に塩分摂取量は適正に低下したものの，脂質の摂肝細胞から産生されるヘプシジンが十二指腸粘取量が微増傾向にあり，食事の内容が大きく変膜の鉄トランスポーター・フェロポーチンの発化している（表１）. 疫学的に，わが国におい現量を負に調整することにより成し遂げられ，て鉄欠乏に対する積極的な予防対策が不可欠な

ヘプシジンの産生量は個人の赤血球産生能，貯のは，乳幼児・成長期の男女，閉経前の女性で

蔵鉄量，食事の鉄の量と質，吸収促進・阻害物ある．予防を積極的に進めるには，保健関係の質の有無などによって左右される．造血の亢進

行政，食品業界，農業関係，教育界，マスコミ

は吸収の促進，低下は吸収低下を，貯蔵鉄量のおよび学会などの連携が必要である．特に乳幼減少は吸収の促進，増加は吸収低下をもたらす

児・成長期に対する予防対策を大きく前進させといった合目的な調整がなされている．食物か表１．栄養素等摂取量の年次推移（総数，１人１日当たり）
1975 1980 1985 1990 1995 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
エネルギー
2,188 2,084 2,088 2,026 2,042 1,948 1,954 1,930 1,920 1,902 1,904 1,891 1,898 1,867 1,861 1,849 1,840 1,874
kcal
たんぱく質
ｇ

80.0

77.9

79.0

78.7

81.5

77.7

73.4

72.2

71.5

70.8

71.1

69.8

69.8

68.1

67.8

67.3

67.0

68.0

脂質 ｇ

52.0

52.4

56.9

56.9

59.9

57.4

55.3

54.4

54.0

54.1

53.9

54.1

55.1

52.1

53.6

53.7

54.0

55.0

鉄 ｍｇ

13.4

13.1

10.8

11.1

11.8

11.3

8.2

8.1

8.1

7.8

8.0

7.9

7.8

7.7

7.8

7.4

7.5

7.4

食塩 ｇ

14.0

13.0

12.1

12.5

13.2

12.3

11.5

11.4

11.2

10.7

11.0

10.8

10.6

10.5

10.3

10.2

10.1

10.0

（平成24年国民健康・栄養調査より引用）

14

食品中の鉄含量

４

表２程度あけて飲む

単位（鉄量 mg） 食品

単位（鉄量 mg）

あさり水煮缶詰30 g（11.3）

乾燥ひじき

大匙 1 杯（5.5）

豚レバー

60 g（7.8）

小松菜

100 g（2.8）

牛レバー

60 g（2.4）

大根・菜70 g（2.2）

ほっき貝

50 g（2.2）

茹で大豆

100 g（2.0）

和牛ヒレ肉

80 g（2.0）

ほうれん草

1/3 束（2.0）

いわし丸干し2 尾 g（1.8）

切り干し大根20 g（1.9）

カツオ

80 g（1.5）

ごま

大匙山盛り（1.8）

かき貝むき身50 g（1.0）

春菊

100 g（1.7）

キハダマグロ

50 g（1.0）

かぶ・菜

70 g（1.7）

が意識をもって食事に配慮することは，

ホンマグロ

80 g（0.9）

パセリ

10 g（0.8）

卵

1 個 g（0.9）

焼き海苔

1 枚 g（0.8）

鉄欠乏が短期間で改善され，長期間続く

ワカサギ

80 g（0.6）

ブロッコリー70 g（0.7）

鶏もも・皮つき80 g（0.3）

もずく・塩抜き50 g（0.4）

すずき

80 g（0.2）

高野豆腐

6 g（0.4）②オレンジジュースなどビタミン C を食事と併用する③ミルク，チーズ類は食事としてではな
く，間食で摂る
食事を改善することは，鉄欠乏の予防に最も望ましい適切な方法である．個人

利点がある．
具体的な食事メニュー，栄養指導の方
法は他項を参照されたい．
２．鉄必要量らの鉄の吸収率は，それぞれの状況によって 1

１）成人% から 50 % まで幅広く変動するので，吸収率体内からの鉄を積極的に排泄する装置は存在のよい状況や食材に配慮することは有益であせず，健常状態では表皮，毛髪，便中への上皮る．健常成人の食品からの鉄吸収率は 8 〜 10の脱落に伴って鉄が自然喪失する．一般に，健％程度とされているが，鉄欠乏が進むと吸収率

常成人男性では鉄の１日当り損失量は 1 mg では高くなってくる．

ある．したがって，鉄のバランスをとるために食物の鉄吸収は組成によって異なるが，一般

は，吸収鉄量 1 mg が必要であり，通常食品かに，ヘモグロビン鉄の体内への吸収が最もよく，

らの鉄吸収率 10% を見込んで，必要鉄摂取量

分解されたヘム鉄がこれに次ぎ，非ヘム鉄の吸は 10 mg となる．月経のある女性では月経に収は悪い．ヘム鉄は肉（牛，豚，鶏），レバー，よる損失があるので，さらに１日当り 0.5 〜 0.8

赤みの魚に多く他の食品より２〜３倍よく吸収

mg の鉄が余分に必要になる．女性の月経量はされるが，ヘム鉄を含む食品は脂質も多く，摂正確に測定することは難しいが，スウェーデン

りすぎには注意が必要である．非ヘム鉄は主ににおいては平均値 43.4 mL，月経量が正常と思っ海藻類，野菜（ほうれん草，パセリ，ニラ），ている女性で 38.5 mL の値が示されている（鉄切り干し大根，大豆，ソラ豆，ピーナッツ，ゴ量として 20 mg，月経周期を約 1 月とすると 0.6

マ，果物（アプリコット，プラム，レーズンな

mg/ 日に相当）6）．また，日本人女性の検討でど）に多いが，食物の種類によって吸収率は異も外国と大差はない 7）．最近では，初潮の低年なる．ヘム鉄の吸収率は 10 〜 30 ％，非ヘム鉄齢化，妊娠回数の減少，子宮筋腫や内膜症の増のそれは 1 〜 8 ％である．同じ食品でも，ビタ加で月経量の平均値は多くなっていると考えら

ミン C と併用すれば吸収率は上がり，タンニン

れる．妊娠中の女性では胎児の成長と分娩時のを含む野菜や緑茶，シュウ酸やカルシウムを含損失で妊娠中は１日あたり 3 mg が必要になる．

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の予防指針︵内田立身監修︶

食品

む食品と併用すれば低下する．主な食物中の鉄含有は表２の通りである．また，食品別鉄吸収率を表３に示した．
また，鉄吸収を高める食品や阻害する食品があるので注意する（表４）．通常の食事では，吸収を高めるものを多く，阻害するものを少なく摂る．
①食事はゆっくり摂り，茶，コーヒーは１時間

表３

鉄の吸収率
食品

吸収率

豚レバー

13%

牛レバー

13%

まいわし

11%

獣鳥肉

23%

魚肉

8%

野菜

1-4%

ほうれん草

1%

15

Ⅰ

表４

鉄吸収を促進あるいは阻害するものて少ない．このことは心身の成長障害を惹起す

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

る可能性が高く，早急な対応が必要と考えられ，る．詳細は，本書の他稿「小児の鉄欠乏と鉄剤，，使用，未熟児から思春期まで」に譲る．

，

３．鉄のサプリメント，補助食品の利用

，
，

， ，

， ，

食品の利用は有効な手段である．しかしながら
，

，
，

，

，

，

わが国では，『国民健康・栄養調査報告』によると鉄補助食品を利用する人が増加傾向にある，

ものの約 3 % と少なく，米国の 23 %，スウェーデンの 27 %，デンマークの 35.1 % などと比べ

また，運動選手では機械的な溶血により，通常て著しく少ない 4）．また，欧米では，妊婦や妊よりも多くの鉄が損失する．以上から，１日あ娠を希望する女性に，妊娠により余分に 700 〜

たり摂取すべき食事中の鉄量は月経のある女性

850 mg の鉄が必要であることから，サプリメ

では，損失量に見合う 15 〜 18 mg が必要と思ントとして週に一度，１日あたり鉄 60 mg，葉われる．表５に１日あたり食事から摂取すべき酸 400 μg を用いることが推奨されている 1）．

鉄量を，表６に平成 25 年の日本人の平均鉄摂

鉄欠乏の改善には，食事からの鉄摂取量の増取量を示す．比較すると月経のある女性は，6.5

加を図ることが基本であるが，乳幼児・成長期〜 6.7 mg と必要量 15 mg を満たしていないこ

および閉経前の女性においては，食事のみで鉄とが分かる．このことから，日本人女性の鉄欠欠乏を改善せしめることは困難な場合が多い．

乏状態は，低い鉄摂取量が大きな要因の一つにこのような場合，鉄補助食品，鉄のサプリメン

なっていると考えらえる．

トの利用を考慮せざるを得ない．

食物中の鉄は，エネルギー 1,000 kcal あたり
およそ 6 mg とされているので，１日あたり食

食品への鉄添加に関する考え方

事中の鉄量を概算することができる．鉄を多く食品へ鉄を添加することが，国民の鉄につい必要とする世代が，必要量を摂取するためには，ての栄養状態を改善するのに有効な手段である

鉄添加が行われていないわが国の現状では，食ことは世界的に認められている．しかしながら，事のみからの摂取で必要量を充足させることはわが国では，食品への鉄添加はなされていない．

困難と思われ，今後は，鉄を含む保健用食品を現在，世界各国で表７に示すような食材，調味積極的に用いることも検討する必要があろう．

料に鉄が添加されているが，最も多いのは，小２）乳幼児・成長期

麦粉への添加である．米国での小麦粉への鉄添

表 5 の鉄必要量と表 6 の鉄摂取量を比較すると，乳幼児・成長期の鉄摂取量は男女共に極め
表５

１日あたり食事から摂取すべき鉄量

，
，
，

16

鉄欠乏予防のための鉄のサプリメント，補助加は 1941 年から開始され，小麦粉１ポンドあ表６
総年齢別の食事からの鉄摂取量
総合 鉄 mg

男性 鉄 mg

女性 鉄 mg

数

7.4

7.8

7.0

1〜6歳

4.3

4.4

4.1

7 〜 14 歳

6.6

7.0

6.3

15 〜 19 歳

7.5

8.2

6.7

20 〜 29 歳

6.9

7.3

6.5

30 〜 39 歳

6.9

7.4

6.6

40 〜 49 歳

7.2

7.7

6.7

50 〜 59 歳

7.8

8.2

7.5

60 〜 69 歳

8.5

8.8

8.1

70 歳以上

8.1

8.6

7.6

②鉄をふくむ健康補助食品を利用する人が多く
，

，

，

，

，

③食事の多様化が進み鉄をふくむ種々の食材からの摂取ができるようになった．

，④鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の予防戦略により一般の関心が高まってきた．

，，

特に，小児期の貧血は 1970 年代に始まった
小麦粉への鉄添加により，シリアルからの摂取が増え，改善に役立ったといわれる．また，ヨー
ロッパにおける鉄欠乏の頻度も減少がみられ，，

鉄添加を行った国が多いこと，経口避妊薬が女性に広く用いられるようになり，女性の月経量が減少してきたことを挙げている．
一方，わが国では，②④で若干の改善を認めたり 12 mg（100 g あたり 2.64 mg）となっているものの不十分であり，貧血の頻度は高いままる．これにより 1976 〜 1980 年の女性の鉄摂取となっている．また，乳幼児・成長期における量は 10.7 mg であったが，1988 〜 1991 年の調

鉄摂取量は必要量を大きく下回っていることは査では改善され，男性 17.2 mg，女性 13.4 mg

改善されるべき問題である．

となっている．この結果，女性の鉄欠乏の頻度

鉄のサプリメントや鉄添加食品の利用が鉄過は 9 〜 11 ％に，鉄欠乏性貧血の頻度は 2 〜 5％

剰のリスクを高めるとの議論があるが，通常，

8）

健常人においては体内鉄量が高まると消化管かに減少した ．
スウェーデンでは，月経のある女性の鉄欠乏

らの鉄吸収は低下するため問題にならないと考性貧血が 25 〜 30 ％と高率であったので，第二えられる．WHO のガイドラインでも，国家的次世界大戦中の 1944 年に 100 g の小麦粉に鉄 3な鉄欠乏に対する対策を取るべきと論じていmg を添加した．1963 年からは 5 mg，1970 年

る 11）．また，わが国では，HFE 遺伝子変異にからは 6.5 mg と増量され，鉄欠乏性貧血の頻よる遺伝性ヘモクロマトーシスがみられず，そ度も 1980 年には 5 〜 10 ％に減少し，その有用の他の TFR2 変異などの病型も数家系に過ぎな9）性が示された ．1995 年に，鉄欠乏の改善，鉄い 12）．懸念される点は，最近わが国では脂肪肝補助食品の使用が女性の 27％に達したこと，低などにより肝機能障害を呈するものが，男女と容量避妊用ピルが広く用いられるようになっ

もに約 20% を占めており 13），鉄が C 型慢性肝たこと，HFE 遺伝子変異による遺伝性ヘモク炎や非アルコール性脂肪性肝炎の増悪因子とな

ロマトーシスの遺伝子を有する人が人口のかなる可能性が指摘されている点である 14）．しかしりを占めること判明したことなどから，鉄添加ながら，肝障害の見られない乳幼児・成長期にが中止された．その結果，青年層の鉄摂取量が対しては鉄欠乏症に対する予防対策は進めるべ

14.1 mg から 8.8 mg に減少し，血清フェリチン

きであり，また，閉経前女性に対する鉄欠乏予値も減少しつつあり鉄欠乏性貧血の増加を懸念

防も，鉄添加食品であることを明記するなどのする声もある

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の予防指針︵内田立身監修︶

なった．

４

表７ 食品への鉄添加の現状

10）．

欧米において，食事からの鉄摂取がわが国よ
りはるかに多いことの理由として以下のような対応を施しながら，検討を進めるべきである．
文

献

1WHO. Prevalence and epidemiology of iron deﬁciency.
In; Iron Deficiency Anemia. Assessment, Prevension

ことが挙げられる．

and Control. A Guide for Programme Managers.

①小麦粉など食品中に鉄を添加して広く鉄を摂取できるようになった．

Geneva: World Health Organization; 2001.
2

Gastroenterology BSo. Guidelines for the Management

17

Ⅰof Iron Deficiency Anemia. www.bsg.org.uk/

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

pdf̲word̲docs/iron̲def. PDF. 2005.
3

CDC. Recommendation to prevent and control irondeficiency in the United States. MMWR. 1998; 47:
1-29.

4
5

7
8

Semin Hematol. 1982; 19: 31-41.
10 Zimmermann MB and Hurrell RF. Nutritional irondeﬁciency. Lancet. 2007; 370(9586): 511-520.
11 WHO. Iron Deficiency Anemia. Guideline: The
Practical Significance of Iron Overload for Iron

予防と治療のための指針. 札幌; 響文社: 2004.

Fortification and Supplementation Programmes.

日本鉄バイオサイエンス学会. 鉄剤の適正使用による貧Hallberg L, Hogdahl AM, Nilsson L, Rybo G. Menstrual

Geneva: World Health Organization; 2001.
12 小船雅義，加藤淳二. 鉄代謝異常と疾患. 日本醫事新報.
2008; 4400: 60-64.

blood loss--a population study. Variation at different

13 厚生労働省. 平成25年国民健康・栄養調査報告. 2013.

ages and attempts to define normality. Acta Obstet

14 Hoki T, Miyanishi K, Tanaka S, et al. Increased

Gynecol Scand. 1966; 45: 320-351.

duodenal iron absorption through up-regulation of

松本清一. 日本女性の月経. 3. 経血量. 日本性科学体系

divalent metal transporter 1 from enhancement of

Ⅲ. 東京: フリープレス; 1990.

iron regulatory protein 1 activity in patients with

Looker AC, Dallman PR, Carroll MD, Gunter EW,

nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2015; 62:

Johnson CL. Prevalence of iron deficiency in the751-761.

United States. JAMA. 1997; 277: 973-976.

18

Hallberg L. Iron nutrition and food iron fortification.

日本鉄バイオサイエンス学会. 鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の血治療指針. 札幌; 響文社: 2009.
6

9

５

川端

浩

京都大学大学院

はじめに
鉄欠乏性貧血は，体内の貯蔵鉄が枯渇し，赤血球造血に必要な鉄が骨髄の造血系に供給されないために発症する．すなわち，鉄の需要の増
大，あるいは供給量の減少が原因である（図１）．

医学研究科血液・腫瘍内科学表１．鉄の需要増大の主な原因●慢性の出血・失血

鉄欠乏性貧血の原因

５ 鉄欠乏性貧血の原因

・性器出血（過多月経，子宮筋腫，子宮がん，子宮内膜症など）
・消化管出血（胃・十二指腸潰瘍，炎症性腸疾患，
セリアック病，胃癌，大腸癌，痔，大腸憩室，消化管の寄生虫症など）
・血尿（腎・尿路系の腫瘍，出血性膀胱炎など）
・献血，手術の際の自己血貯血
・頻回の血液検査
・瀉血（肝炎や多血症の治療，ミュンヒハウゼン症
候群など）
・血液透析等に伴う回路内の残血●妊娠・授乳●成長期やスポーツ選手にみられる筋肉量の増加●貧血回復期などにみられる赤血球造血亢進
●血管内溶血（マラリア，発作性夜間ヘモグロビン尿症，人工弁による機械的破砕など）

図１．鉄の需要と供給のバランス．鉄の需要の増大または供給不足が，鉄欠乏性貧血を引き起こす．

鉄の需要の増大
鉄の需要の増大は，慢性の出血によって生じることが多い（表１）．日本人女性で最も多い

稀に，ミュンヒハウゼン症候群という精神疾患で貧血がみられることがあるが，これは隠れた自己瀉血による貧血である 3）．出血源がどうしても見当たらない場合には鑑別診断に上がる．
鉄の供給の不足

原因は月経である．男性や閉経後の女性の場合

鉄の供給量の不足は，多くの場合，食事からには消化管からの出血（腫瘍，潰瘍，痔疾，大の摂取量が不十分なために起きる（表２）．日

腸憩室など）を疑う必要があり，便潜血検査，

本人女性の鉄の平均摂取量は必要量を満たして上下部消化管の内視鏡検査などを行う．

おらず，しかも年々減少傾向にある．また，食妊娠中や授乳中の女性では，胎児の発育や母乳中へのラクトフェリンの分泌のために鉄の需要が増大している．したがって，鉄欠乏状態に傾きやすい．また，運動選手や成長期の若年者
でも，筋肉量の増加などのために鉄の需要が増大している．
わが国では少ないが，消化管の寄生虫症や，マラリアによる血管内溶血も鉄の需要量を増大させ，世界的にみると鉄欠乏性貧血の大きな原因になっている 1）（ただし，鉄剤投与は流行地域
におけるマラリア感染のリスクを増大させる 2））．

表２．鉄の供給低下の主な原因●鉄の摂取不足（極端な菜食主義，ダイエット，摂食障害，社会的要因による低栄養・飢餓）●自己免疫性萎縮性胃炎（トピックス１）●ヘリコバクター・ピロリ菌感染●胃あるいは十二指腸切除後●セリアック病（グルテン不耐症．家族性にみられる．
わが国では稀．）●慢性炎症（インターロイキン６によるヘプシジンの過剰産生．）● TMPRSS6 遺伝子異常（トピックス２）

19

Ⅰ
鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

事からの摂取量が十分にあっても，自己免疫性は貧血の改善が乏しいが，経静脈的な鉄剤投与

萎縮性胃炎などによって消化管からの鉄の吸収で貧血の改善がみられる．わが国においてもこ率が低下すると，体内に取り込まれる鉄は減少の遺伝子の変異を伴う鉄欠乏性貧血患者が報告し，鉄の供給不足を生じる（トピックス１参照）．

されている 9）10）．

ヘリコバクター・ピロリ菌の感染による委縮性胃炎も，消化管からの鉄の吸収率を低下させ，鉄欠乏性貧血の原因になる 4）．これによる貧血は，除菌治療によって改善する 5）．
慢性の炎症性疾患では，インターロイキン６

文

献

1

Miller JL. Iron deficiency anemia: a common andcurable disease. Cold Spring Harb Perspect Med
2013; 3: 1-13.

2

routine prophylactic supplementation with iron andによるヘプシジン産生の増加によって消化管か

folic acid on admission to hospital and mortality inpreschool children in a high malaria transmission

らの鉄の吸収が抑制されており，鉄欠乏状態を

setting: community-based, randomised, placebo-

きたす原因になる（I, 7, i 参照）．
このほか，遺伝的な素因による鉄の吸収障害

controlled trial. Lancet 2006; 367: 133-143.
3

自己免疫性萎縮性胃炎は，胃の壁細胞や内因子に対する自己抗体を生じる自己免疫疾患であof the literature. Ann Hematol 1994; 68: 303-306.
4iron stores: a systematic review and meta-analysis.
5pylori . Postgrad Med J 2010; 86: 272-278.
6

326-333.
7

anemia in childhood. World J Gastroenterol 2014; 20:15780-15786.
8．

には鉄の需要が増大するため，鉄欠乏性貧血が顕在化することがある．また，自己免疫性萎縮性胃炎には慢性甲状腺炎を合併することも多く，こちらも貧血の原因になりうる．
トピックス２

De Falco L, Sanchez M, Silvestri L, et al. Iron
refractory iron deficiency anemia. Haematologica

6）7）ビタミン B 12 の補充による悪性貧血の回復期

Goncalves C, Oliveira ME, Palha AM, et al.
Autoimmune gastritis presenting as iron deficiency

る．鉄欠乏性貧血がビタミン B12 欠乏症に先行る

Hershko C, Camaschella C. How I treat unexplained
refractory iron deficiency anemia. Blood 2014; 123:

低下しており，鉄欠乏性貧血もしばしば合併す
して現れることも多く，これは小児にもみられ

Huang X, Qu X, Yan W, et al. Iron deﬁciency anaemia
can be improved after eradication of Helicobacterン B 12 欠乏性の巨赤芽球性貧血（悪性貧血）をきたす．同時に，十二指腸からの鉄の吸収率もMuhsen K, Cohen D. Helicobacter pylori infection andHelicobacter 2008; 13: 323-340.

る．この疾患では，小腸からのビタミン B 12 の吸収に必要な内因子が欠如しており，ビタミ

Zahner J, Schneider W. Munchausen syndrome inhematology: case reports of three variants and review

も知られている（トピックス２）．
トピックス１ 自己免疫性萎縮性胃炎と鉄欠乏

Sazawal S, Black RE, Ramsan M, et al. Effects of2013; 98: 845-853.
9

Kodama K, Noguchi A, Adachi H, et al. Novelmutation in the TMPRSS6 gene with iron-refractoryiron deﬁciency anemia. Pediatr Int 2014; 56: e41-44.

10 Sato T, Iyama S, Murase K, et al. Novel missense
mutation in the TMPRSS6 gene in a Japanese female
with iron-refractory iron deficiency anemia. Int J
Hematol 2011; 94: 101-103.

遺伝性の鉄欠乏症

遺伝的な素因よる鉄欠乏性貧血も知られている．膜型セリンプロテアーゼ（マトリプターゼ２）をコードする TMPRSS6 遺伝子の先天的な変異は，ヘプシジンの過剰産生を介して鉄剤不応性鉄欠乏性貧血（iron refractory irondeficiency anemia: IRIDA）を引き起こす 8）．
IRIDA は，炎症性の貧血によく似た小球性・低Q-3

色素性の貧血で，血清鉄が低下するが，血清フェに伴う貧血（ACD）で増加するのはなぜですか？

リチン値の低下はみられない．経口鉄剤投与で20

血清フェリチン値が慢性炎症や悪性腫瘍

５

血清フェリチンは組織のフェリチンがQ-4

甲状腺機能低下症に伴う貧血の発症機序

一部血中に流れ出たもので，組織，ことに網内は？ 鉄欠乏性貧血を合併しやすいのはなぜです

系の貯蔵鉄量を反映します．慢性炎症や悪性腫か？

瘍が存在するとインターロイキン６などの炎症性サイトカインが過剰に産生されて肝臓でのヘA-4プシジン産生が亢進するため，腸粘膜からの鉄血の原因のなかで最も多く，本症の 30 〜 50%

吸収が低下し，マクロファージから赤芽球へのにみられます．甲状腺ホルモンは赤芽球系前駆鉄供給が抑制されます．したがって網内系の細細胞に対する直接作用のほかに，エリスロポエ

胞を中心に鉄が蓄積し，貯蔵鉄量が増加し，そチンの産生を刺激して，赤血球造血を促進する

れを反映する血清フェリチン値が増加します．

ため，甲状腺ホルモンが不足すると貧血に陥り

ACD はこのような鉄利用障害が原因でおこる貧やすくなります．多くは正球性正色素性です．

血で，進行すると鉄の不足が原因でおこる鉄欠本症では鉄欠乏性貧血を合併しやすく，この場

乏性貧血と同じように，小球性低色素性貧血を

合には小球性低色素性パターンを呈します．甲

呈することが多いのです．小球性低色素性貧血状腺ホルモン自体に鉄吸収を促進する作用があで血清フェリチン値の低下があれば鉄欠乏状態るためで，分泌不足によって鉄吸収障害が生じにあると判断して良いのですが，鉄欠乏性貧血

ます．その他に過多月経による鉄の喪失，無酸に ACD を合併した場合には血清フェリチン値症による鉄の吸収障害が原因として挙げられまは必ずしも低下しないのでデータの解釈には注す．治療は甲状腺ホルモンの補充と鉄剤の服用

意を要します．

となります．本症と悪性貧血との合併例もみら

甲状腺機能低下症は内分泌疾患に伴う貧

鉄欠乏性貧血の原因

A-3

れ，貧血の一因として重要です．

21

Ⅰ
鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

６ 鉄欠乏性貧血の診断・診断基準（内田立身監修）
藤原亨，張替秀郎東北大学大学院

医学系研究科

血液免疫病学分野

１．ヘモグロビン・赤血球指標

鉄欠乏性貧血の診断基準

鉄欠乏の状況を知る前に，貧血の程度を知る

貧血とは，赤血球に含まれるヘモグロビン濃必要がある．貧血はヘモグロビンまたはヘマト

度が基準値以下（成人男性で 13 g/dL，成人女

クリット値で判断するが，ヘモグロビン値を用

1）

性で 12 g/dL 未満）に低下した状態である ．

いるのが一般的である．前述のように，ヘモグ

貧血は様々な成因により認められるが，このうちロビンの正常値は男性 13 g/dL 以上，女性 12

ヘモグロビン合成に必須の鉄が不足する事に起g/dL 以上とする 1）．ただし，年齢や妊娠の有因する貧血を鉄欠乏性貧血と診断する．したがっ無などによって基準値は若干異なり，思春期前て，鉄欠乏性貧血の診断にはヘモグロビン値だ

小児及び 80 歳以上では男女とも 11 g/dL 以上，

けでなく生体内の鉄動態の把握も重要である．

妊娠前期と後期で 11 g/dL 以上，中期で 10.5
g/dL 以上とする（表２）．

鉄欠乏性貧血の診断のための検査

平均赤血球容積（mean corpuscular volume:

貧血診断の指標としては，ヘモグロビン，赤MCV）， 平 均 赤 血 球 ヘ モ グ ロ ビ ン 量（mean

血球指標を測定する．貯蔵鉄欠乏の診断指標とcorpuscular hemoglobin: MCH）
，平 均 赤 血 球

2 ）3）

．

血 色 素 濃 度（mean corpuscular hemoglobin

さ ら に， 総 鉄 結 合 能（total iron binding

concentration: MCHC）の赤血球指標は，貧血がcapacity: TIBC） は 血 清 フ ェ リ チ ン に つ い で

小球性・正球性・大球性であるか，あるいは低特異性が高く，補助診断指標として用いられ

色素性・正色素性・高色素性であるかの判別にして最も重要なのは血清フェリチンである

2）4）．表１に示すように，日本鉄バイオサイ

用いられ，鑑別診断を行う上で有用である．鉄エンス学会は，鉄欠乏性貧血の診断基準として，欠乏性貧血では小球性低色素性貧血を呈する

ヘモグロビン 12 g/dL 未満，TIBC 360 μg/dL

が，大球性貧血の代表であるビタミン B12 欠乏

以上，血清フェリチン値 12 ng/mL 未満を挙げや肝障害の存在により，相殺されて小球性を呈る

5）ている ．これらの指標により，鉄欠乏性貧血

さない事もあり注意が必要である．

だけでなく，貯蔵鉄は枯渇しているものの貧血

２．血清フェリチン

には至っていない「潜在性鉄欠乏」の診断にも用いられる（後述）．

フェリチンは鉄を格納する高分子の蛋白で，ヘモジデリンとともに体内における鉄貯蔵蛋白他の指標として，トランスフェリン飽和率［（血として知られている．血清中にわずかに存在す

清 鉄 /TIBC）× 100 ％］（transferrin saturation:

る血清フェリチンは，貯蔵鉄量の指標として有TSAT）も有用である．以下に，鉄欠乏性貧血用であるが 6），その正常域はおよそ 25 〜 250

診断のための各検査項目について解説する．

ng/mL と比較的幅広く，かつ思春期〜中年で表１．鉄欠乏性貧血と貧血のない鉄欠乏の診断基準

22

ヘモグロビンg/dL

総鉄結合能（TIBC）µg/dL

血清フェリチン
ng/mL

鉄欠乏性貧血<12<12

貧血のない鉄欠乏

≧ 12

≧ 360
≧ 360
or <360

正常

≧ 12

<360

<12
≧ 12

成人男性
成人女性
思春期前小児
80歳以上
妊娠中 前期・後期
妊娠中 中期

13 g/dL
12 g/dL
11 g/dL
11 g/dL
11 g/dL
10.5 g/dL

は男性が女性より高い．体内の貯蔵鉄量と血清フェリチン値はよく相関すると考えられており，血清フェリチン 12 ng/mL 未満は鉄欠乏で鉄が枯渇している状態，一方で 500 ng/mL を血清フェリチン（ng/mL）

越えた場合は鉄過剰と診断される．（図１）．血越えた場合は鉄過剰と診断される（図１）
清フェリチンが最も有用なのは，鉄欠乏性貧血

図１．血清フェリチンと貯蔵鉄の関係と関節リウマチ・感染・炎症などの慢性疾患に伴う貧血の鑑別である．いずれも血清鉄値が低

正常値は 300-360 μg/dL である．TIBC は鉄欠
において増加し，前述の血清フェリチンに次いでいに関わらず，後者においては血清フェリチン
いにも関わらず，後者においては血清フェリチ

乏において増加し，前述の血清フェリチンに次いTIBC も特異性が高いが 4），栄養状態・加齢・炎が増加する．
ンが増加する．

で
TIBC も特異性が高いが 4），栄養状態・加齢・症により低下するため注意が必要である．

上記のように血清フェリチンは鉄欠乏の最も炎症により低下するため注意が必要である．
TIBC と血清鉄の比で示されるトランスフェ

鋭敏な指標であると考えられているが，一方でTIBC と血清鉄の比で示されるトランスフェ
リン飽和率は「血清鉄/TIBC × 100%」で計算

7）

その特異度には限界がある ．例えば，肝炎・リン鉄飽和率は「血清鉄 /TIBC × 100%」で計され鉄欠乏の評価に用いられる事がある．正常膵炎では挫滅した組織からフェリチンが血中に算され鉄欠乏の評価に用いられる事がある．正値は25-30% であるが，鉄欠乏の進展に伴う血流出し，また癌や肉腫では機序不明の血清フェ

常値は 25-30% であるが，鉄欠乏の進展に伴う清鉄低下・TIBC増加の結果，トランスフェリ

8） 8）
リチン値の増加を示しうる．したがって，血リチンの増加を示しうる．したがって，血清

血清鉄低下・TIBC 増加の結果，トランスフェ
ン飽和率は低下する．これが16% 以下となれ

清フェリチンが正常範囲であっても鉄欠乏が除フェリチンが正常範囲であっても鉄欠乏が除外

7）8）
リン鉄飽和率は低下する．これが16% 以下とば鉄欠乏が示唆される．トランスフェリン

外できない可能性も留意する必要がある．
できない可能性も留意する必要がある．

なれば鉄欠乏が示唆される 7）8）．トランスフェ
飽和率は貧血のない鉄欠乏で減少しうる点で鑑

３．血清鉄

リン飽和率は貧血のない鉄欠乏で減少しうる点別に有用であるが，その都度計算を要する煩雑

生体内には約3,000-4,000
3,000-4,000mg
mgの鉄が存在するの鉄が存在す生体内には約６ 鉄欠乏性貧血の診断 ・診断基準︵内田立身監修︶
５

表２．ヘモグロビンの基準値で鑑別に有用であるが，その都度計算を要するさがある．

るが，そのほとんどは赤血球，肝臓，筋肉，貪が，そのほとんどは赤血球，肝臓，筋肉，貪食

煩雑さがある．
５．可溶性トランスフェリン受容体

食細胞に存在している．血清中の鉄はそのうち細胞に存在している．血清中の鉄はそのうち約 4５．可溶性トランスフェリンレセプター
血清中の可溶性トランスフェリン受容体の測

約mg であり，鉄を運搬するタンパク質である
mg4であり，鉄を運搬する蛋白質である血清トラ

血清中の可溶性トランスフェリンレセプター
定は鉄欠乏の診断にも有用であることが知られ血清トランスフェリンと結合して存在している．
ンスフェリンと結合して存在している．血清鉄はの測定は鉄欠乏の診断にも有用であることが知てきたが，保険診療上の制約があって，わが国

血清鉄は日内変動があり，通常は朝に高く夜に日内変動があり，通常は朝に高く夜に低い値を呈られてきたが，保険診療上の制約があって，わでは広く行われていない．造血能のよい指標と低い値を呈する．鉄欠乏性貧血では血清鉄値はする．鉄欠乏性貧血では血清鉄値は低下するが，が国では広く行われていない．造血能のよい指され，溶血性貧血のような赤芽球過形成を示す

低下するが，前述のように慢性疾患に伴う貧血
前述のように慢性疾患に伴う貧血でも低下する標とされ，溶血性貧血のような赤芽球過形成を状態では高値を示す．鉄欠乏でも初期から増加でも低下するので，鉄欠乏の診断には特異性がので，鉄欠乏の診断には特異性が低い．

示す状態では高値を示す．鉄欠乏でも初期からすることが知られており 9）10），可溶性トランス

低い．
４．総鉄結合能（TIBC），トランスフェリン飽9）10）増加することが知られており，可溶性トラフェリン受容体と血清フェリチンの対数値（log４．和率
総鉄結合能（TIBC），トランスフェリン鉄

ンスフェリンレセプターと血清フェリチンの対血清フェリチン）の比が1.5 以上であれば鉄欠

飽和率
総鉄結合能（TIBC）は，トランスフェリン

数値（log 血清フェリチン）の比が1.5 以上であ乏性貧血が疑われ，1.5未満であれば慢性疾患

総鉄結合能（TIBC）は，トランスフェリンに結合可能な鉄量を示し，血清トランスフェリ

7）
れば鉄欠乏性貧血が疑われ，1.5未満であればに伴う貧血が考えられる．

に結合可能な鉄量を示し，血清トランスフェリ
ン総量に等しい．従って，「総鉄結合能（TIBC）

7）
慢性疾患に伴う貧血が考えられる．
表３に鉄欠乏性貧血における各検査値の変動

ン総量に等しい．従って，「総鉄結合能（TIBC）＝ 不 飽 和 鉄 結 合 能（unsaturated
iron binding

表３に鉄欠乏性貧血における各検査値の変動をまとめた．

＝
不 飽 和UIBC）
鉄結合
能（UIBC: unsaturated の正
ironcapacity:＋血清鉄」となり，TIBCをまとめた．
６．その他

binding300-360
capacity）のμ＋血清鉄」となり，TIBC
常値はg/dL である．TIBC は鉄欠乏

６．その他
末梢血の血液像も診断上有用であり，鉄欠乏
19
23

Ⅰ

表３．鉄欠乏性貧血，潜在性鉄欠乏，慢性疾患に伴う貧血における各検査値の変動

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

検査項目
ヘモグロビン
MCV
MCH
血清フェリチントランスフェリン飽和率
可溶性トランスフェリン受容体
ヘプシジン
網赤血球ヘモグロビン含量

鉄欠乏性貧血
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↓
↓

慢性疾患に伴う貧血
↓
正常〜↓
正常〜↓
↑
↑
正常〜↓
↑
↓

※文献14より改編引用

性貧血では一般に中心の色素を欠き（central

る（二次性貧血については他項参照）．

pallor），リング上で厚みの足りない像を示す．

鉄欠乏性貧血の原因の精査

また血球の大小不同（anisocytosis）や形の変
形した赤血球（poikilocyte）を認めることもあ

鉄欠乏性貧血の診断を得たら，その成因を精る．網赤血球は通常正常値〜やや増加する程査するのが重要である 11）．月経のある女性では，度であるが，鉄剤による治療時には急激に増加

過多月経や子宮筋腫が多く，男性および閉経後しうる．また骨髄検査は鉄欠乏性貧血では通常

女性では，消化管出血が原因のことが多いが，施行しないが，典型例では赤芽球系過形成，健明らかな原因が同定されないこともある（詳細

常者では 30 - 50 % みられる鉄可染性の赤芽球

は鉄欠乏性貧血の原因の項を参照）．

（sideroblast: 鉄芽球）が 10 % 以下まで著減し

鉄欠乏性貧血の治療方針ている 8）．
潜在性鉄欠乏の診断

治療の原則は鉄欠乏となる原因を治すことであるが，直ちに貧血が改善するとは限らない．

鉄欠乏状態が続くとまず貯蔵鉄が減少し，次鉄欠乏性貧血に対しては鉄剤の投与を行う（潜いで血清鉄，最後にヘモグロビン鉄が減少し貧在性鉄欠乏については予防の項を参照）．治療に血が明らかとなる．したがって，貧血に至る前

おいては，たとえ貧血が高度であっても日常生の潜在性鉄欠乏状態を経て，さらに鉄欠乏が進活に支障がない限り第一選択は経口鉄剤である．

むと鉄欠乏性貧血の発症に至ることになる．実

また，鉄欠乏性貧血に対して赤血球輸血はほと際に成長期の年齢層では，鉄の需要が亢進する

んどの場合不要である（詳細は治療の項を参照）．

ことから高率に鉄欠乏状態にあるものの，貧血に至る比率は高くなく，潜在性鉄欠乏に留まっ

文

献

1

Lewis SM. Reference ranges and normal values. inLewis SM, Bain BJ, Bates I (eds): Dacie and Lewisている．一方，閉経前の成人女性は，月経によPractical Hematology , 9 th ed, Churchill Livingstone,

り定期的に鉄を喪失することから，高頻度で鉄欠乏状態となり，潜在性鉄欠乏に留まらず高率に鉄欠乏性貧血を発症する．潜在性鉄欠乏の診断は表１に示すように，ヘモグロビン 12 g/dL

London, 2001: 9-18.
2鉄欠乏性貧血以外の貧血との鑑別
鉄欠乏性貧血の基準（表１）に合致しない場

3

Niitsu Y, Kohgo Y, Yokota M, Urushizaki I.
Radioimmunoassay of serum ferritin in patients withmalignancy. Ann N Y Acad Sci 1975; 259: 450-452.

4

Fielding J. Serum iron and iron binding capacity. Ironedited by Cook JD, Churchill Livingstone, New York;
1980: 15-43.

5

内田立身. 鉄欠乏性貧血の治療指針. 日本鉄バイオサイ
エンス学会治療指針作成委員会, 編. 鉄剤の適正使用に合は，多くは慢性疾患に伴う貧血が考えられる

よる貧血治療指針.

が，サラセミア，溶血性貧血，再生不良性貧血など専門家にゆだねた方がよい貧血の場合もあ

Cook JD. Clinical evaluation of iron deﬁciency. Semin
Hematol 1982; 19: 6-18.

以上，血清フェリチン 12 ng/mL 未満である 5）．

24

潜在性鉄欠乏
正常
正常
正常
↓
↓
↑
↓
↓

改訂第２版. 響文社, 札幌; 2009:10-17.
6

Lipshitz DA, Cook JD, Finch CA. A clinical evaluation

６of serum ferritin as an index of iron stores. New Engl
Andrews NC. Iron deﬁciency and related disorders. In:
Greer JP, et al., eds. Wintrobe s Clinical Hematology.
12th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;
2008: 810-834.
8

新津洋司郎, 小船雅義. 鉄欠乏性貧血. 三輪血液病学 第３版. 文光堂 2006: 1000-1017.

9

Kohgo Y, Niitsu Y, Kondo H, et al. Serum transferring

Q-5 血清フェリチン値が高く，TIBC, 血清鉄値が低い患者に，鉄剤投与の可否は？

receptor as a new index of erythropoiesis. Blood
1987; 70: 1955-1958.
10 Skikne BS, Flowers CH, Cook JD. Serum transferrin
receptor: a quantitative measure of tissue irondeﬁciency. Blood 1990; 75: 1870-1876.
11 内田立身.『鉄欠乏性貧血, 鉄の基礎と臨床』, 新興医学出版, 東京; 1996.
12 Thomas DW, Hinchliﬀe RF, Briggs C, Macdougall IC,
Littlewood T, Cavill I; British Committee for Standards
in Haematology. Guideline for the laboratory diagnosis
of functional iron deficiency. Br J Haematol. 2013;

A-5

この例に鉄剤は投与すべきではありません．貧血，血清鉄，TIBC 低値（トランスフェ
リン飽和率は低くない），血清フェリチン高値であり，鉄欠乏性貧血とは考えられないからです．
感染症，関節リウマチなどに伴う貧血，anemiaof chronic disorders が考えられます．血清フェ
リチン高値は，貯蔵鉄は存在するということであり，鉄剤投与の適応にはならないと考えられます．

161: 639-648.
13 Moretti D, Goede JS, Zeder C, et al. Oral ironsupplements increase hepcidin and decrease ironabsorption from daily or twice-daily doses in irondepleted young women. Blood. In press.

Q-6

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の分類をどのよう

鉄欠乏性貧血の診断・診断基準︵内田立身監修︶

J Med 1974; 290: 1213-1216.
7に考え，鉄代謝のマーカーをどのように使用したら良いでしょうか？

14 Camaschella C. Iron-Deficiency Anemia. N Engl J
Med. 2015; 372: 1832-1843.

A-6

鉄欠乏は生体貯蔵鉄が減少または枯渇した状態で，「貧血のない鉄欠乏」と「鉄欠乏性貧血」に大別されます．一般的に貯蔵鉄の指標として血清フェリチンの測定が有用で，その値が〜コラム〜

12 ng/mL 以下では間違いなく鉄欠乏状態にあり

一般検査として確立されていないが，鉄欠乏ます．ただし，血清フェリチン値は，貯蔵鉄増の診断において注目されている検査として，網赤血球ヘモグロビン含量が挙げられる 12）．本項
目は自動分析装置で簡便に測定することが出来，
鉄欠乏性貧血の診断だけでなく，血液透析患者へのエリスロポエチン投与による赤血球産生刺
激に伴う鉄不足状態の把握に有用であるとして英国のガイドラインでは推奨されている 13）．また生体内の鉄制御に重要なヘプシジン（他項参照）も鉄欠乏性貧血では低下し，鉄の補充により回復しうる 13）14）．ヘプシジンも良いマーカーとして期待されるものの，まだ不明な点も多く，さらなる検討が必要である 13）．

加の他，炎症，腫瘍などの疾患でもその影響を受けて上昇することがあり，解釈にあたって注意が必要です．臨床的に鉄欠乏性貧血と診断す
るには，貧血であることと，鉄欠乏状態がある
ことの２つを満足する必要があります．貯蔵鉄が枯渇すると，肝臓でのフェリチン合成の低下とそれと鏡像的にトランスフェリン合成の上昇（TIBC の上昇として表わされる）が生じるため，
本学会指針の鉄欠乏の診断に関する記載では，貯蔵鉄低下（鉄欠乏）の指標として血清フェリチンと TIBC の増加が有用であることを述べています．血清鉄は血清中のトランスフェリンに結合した鉄の値を示し，その低下は，組織鉄欠
乏ばかりでなく二次性貧血でも網内系細胞への鉄貯留によりその低下が生じることがあるため，貯蔵鉄低下の指標としての特異性は高くありません．トランスフェリン飽和率（TSAT と表現されることがある）は，血清鉄値を TIBC で割っ

25

Ⅰ
鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針
26

た値で，赤血球前駆細胞への鉄の取り込みに直とされていますが，この基準は二次性貧血の１結していますので，低い場合には鉄欠乏性貧血

つである腎性貧血患者を対象とした鉄剤使用にを強く疑いますが，二次性貧血の可能性を除外おける判断基準であり，本治療指針の鉄欠乏・する必要があります．腎性貧血ではトランスフェ

鉄欠乏性貧血の診断基準とは別個の考え方で立リン飽和率が 20 % 以下で血清フェリチン値がてられていることをご承知ください．

100 ng/mL 以下で，鉄欠乏状態と診断してよい

ⅰⅰ 慢性疾患に伴う貧血 (anemia of chronic disease: ACD)
川端浩

京都大学大学院

医学研究科血液・腫瘍内科学

これらには，インターロイキン１（interleukin-1:

疾患概念

IL-1）
，IL-6，IL-10，インターフェロンγ，腫瘍壊死因子α（tumor necrosis factor-α: TNF-α）など

disease: ACD）は，関節リウマチなどの自己免のさまざまな炎症性サイトカインが関与してい疫疾患，炎症性腸疾患，抗酸菌や真菌などによる．この中で，特に IL-6 による鉄の利用障害がる慢性感染症，慢性心不全，Castleman 病など重要とされる 2）．IL-6 は，鉄代謝調節ホルモンの慢性疾患にみられる貧血の総称で，広義にはであるヘプシジンの発現を増加させ，これがマ

慢性腎臓病や癌に伴う貧血も含まれる 1）．多く

クロファージから赤血球造血にリサイクルされの場合，慢性炎症を伴っていることから，「炎る鉄を遮断して，鉄欠乏性貧血によく似た低色症性の貧血（anemia of inﬂammation）」とも呼

素性の貧血を引き起こす（図１）．

ばれる．しばしば小球性で低色素性の貧血を呈し，血清鉄が減少することから鉄欠乏性貧血と鉄欠乏性貧血との鑑別の鑑別が問題となる．鉄欠乏性貧血と鑑別すべ

ACD と鉄欠乏性貧血の血液検査上の異同をき，小球性貧血をきたす主な疾患を表１に示す．

表２に示す．鉄欠乏性貧血では血清フェリチ

病

anemia of chronic disease: ACD)

慢 性 疾 患 に 伴 う 貧 血（anemia of chronic

慢性疾患に伴う貧血︵

７ 鉄欠乏性貧血と鑑別すべき二次性貧血

ン値が低下し，総鉄結合能（total iron binding態

capacity： TIBC）
や不飽和鉄結合能（unsaturated

ACD の病態は複合的であるが，主に，iron binding capacity: UIBC）が増加している①赤血球寿命の短縮のに対して，ACD では血清フェリチン値が低②腎臓のエリスロポエチン産生能の低下

下せず，UIBC および TIBC は正常ないし低下③骨髄の赤血球造血能の低下している．また，ACD では CRP が陽性で，血④鉄の利用障害

清アルブミン値が低下していることが多い．この 4 つの要素によって生じる．

ういった視点から病態の鑑別を行う．

表１．小球性貧血をきたす主な疾患
疾患名

備

考

鉄欠乏性貧血わが国では最も高頻度．血清フェリチン値が低値．

慢性炎症に伴う貧血

インターロイキン６によるヘプシジンの過剰産生が主な原因．

ヘモグロビン異常症（サラセミア，ヘモグロビン E 症など）

先天的なグロビン遺伝子の変異による貧血で，さまざまな病型に分かれる．地中海〜東
南アジアには βサラセミアが多く，わが国にも稀にみられる．重症型では鉄過剰症を合併する．

遺伝性鉄芽球性貧血

ヘムあるいは鉄硫黄クラスター合成に関わるさまざまな遺伝子の変異による．比較的頻度が高いのは ALAS2 遺伝子の変異による X 染色体関連鉄芽球性貧血で，おもに男性にみられ，しばしば鉄過剰症を合併する．

血栓性微小血管症

血栓性血小板減少性紫斑病など．破砕赤血球のために MCV の計算値が小さくなる．

鉛中毒

中枢神経症状がみられる．赤血球には好塩基性斑点がみられる．

ビタミン B6 欠乏症

ときに妊婦でみられる．抗結核薬であるイソニアチドによっても生じる．ヘムの合成障害のために骨髄では鉄芽球が増加する．

ヘモグロビン合成が障害されると小球性・低色素性の貧血を生じる．この表にある疾患以外にも，無トランスフェリン血症，
先天性赤芽球性ポルフィリン症，フェロケラターゼ欠損症，二価金属輸送体（DMT1）遺伝子異常症，フェロポーチン病などが報告されている．

27

Ⅰ
鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

表２．鉄欠乏性貧血と慢性疾患に伴う貧血の，検査上の類似点・相違点
検査項目

鉄欠乏性貧血慢性疾患に伴う貧血

赤血球のサイズ（MCV）

小球性

正球性または小球性

赤血球血色素濃度（MCHC）

低色素性

低色素性

血清鉄

減少

減少

総鉄結合能（TIBC）

増加

正常または減少

不飽和鉄結合能（UIBC）

増加

正常または減少

血清フェリチン値低下

正常または増加

ＣＲＰ

陰性

陽性

血清アルブミン値

正常低下

可溶型トランスフェリン受容体増加

正常または減少

血清ヘプシジン値※低下

正常または増加

英国のガイドラインでは，特に腎透析中の患者における機能的鉄欠乏症の診断のために低色素赤血球％（%HRC あるいは %hypo-He），および網赤血球ヘモグロビン量（CHr あるいは Ret-He）の利用が推奨されているが 7），わが国では今のところ一般的ではない．※保険適用外検査．

ただし，ACD にはしばしば鉄欠乏症を合併

このため，ACD の治療中には定期的に（病状する．ACD ではヘプシジンの過剰のために消に応じて１ヶ月から半年ごとに）血清フェリチ

化管からの鉄の吸収が抑制されている（図１）．

ン値のモニタリングを行うことが推奨される．

また，炎症性腸疾患や上部消化管の粘膜障害な治

どのために慢性の出血を合併することもある．

療

ACD の治療の基本は原疾患の治療であり，原疾患が軽快すれば貧血も改善する．原疾患の治療が困難で，かつ高度の貧血がみられる
場合に限り，赤血球輸血を行う．ACD ではしばしば潜在的な鉄欠乏や他の栄養障害を合併しており，鉄剤の経静脈的投与が有効なこともある 3）．ダルベポエチンなどの赤血球造血刺激薬
は，ACD 全体に対する保険適応は無いが，慢性腎臓病を合併している場合には使用を検討す
る（II, 2, i, 腎性貧血の項参照）．関節リウマチ
フェロポーチン

フェロポーチンや Castleman 病では，抗 IL-6 受容体抗体であるトシリズマブが貧血の改善に極めて有効である 4-6）．トシリズマブは，IL-6 のシグナル経路を遮断して肝臓でのヘプシジン産生を劇的に低下させ，鉄の利用障害を改善する．
文

献1Gangat N, Wolanskyj AP. Anemia of chronic disease.
Semin Hematol 2013; 50: 232-238.

2

Nemeth E, Ganz T. Anemia of inﬂammation. Hematol

3

Sun CC, Vaja V, Babitt JL, et al. Targeting theOncol Clin North Am 2014; 28: 671-681.
図１．慢性の炎症性疾患にみられる鉄の利用障害の機序．
慢性の炎症性疾患では，炎症性サイトカインのインターロ
イキン６（IL-6）が肝臓におけるヘプシジンの産生を増加させ，ヘプシジンはマクロファージや腸管上皮に発現するフェロポーチンという鉄輸送体の発現を低下させる．その結果，赤血球造血系に供給される鉄が減少し，ヘモグロビン合成が滞って，低色素性の貧血を生じる．

28

hepcidin-ferroportin axis to develop new treatment
strategies for anemia of chronic disease and anemia
of inﬂammation. Am J Hematol 2012; 87: 392-400.
4Nishimoto N, Kanakura Y, Aozasa K, et al. Humanizedanti-interleukin-6 receptor antibody treatment ofmulticentric Castleman disease. Blood 2005; 106:Hashimoto M, Fujii T, Hamaguchi M, et al. Increase

response and disease activity in rheumatoid arthritisof hemoglobin levels by anti-il-6 receptor antibody(tocilizumab) in rheumatoid arthritis. PLoS One 2014;
6patients. Arthritis Res Ther 2013; 15: R141.
7

Thomas DW, Hinchliﬀe RF, Briggs C, et al. Guideline

9: e98202.

for the laboratory diagnosis of functional ironSong SN, Iwahashi M, Tomosugi N, et al. Comparativedeﬁciency. Br J Haematol 2013; 161: 639-648.

evaluation of the eﬀects of treatment with tocilizumab

慢性疾患に伴う貧血︵

and TNF-α inhibitors on serum hepcidin, anemiaⅰ52627-2632.

anemia of chronic disease: ACD)
29

Ⅰ
鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

７ 鉄欠乏性貧血と鑑別すべき二次性貧血
林

久男 ，宮嶋裕明
12ⅱ 亜鉛と銅の欠乏による貧血

1）愛知学院大学薬学部薬物治療学，2）浜松医科大学第一内科
有量，腸管での吸収などその摂取過程が鉄のそはじめにれと多くの共通点を有するため，亜鉛欠乏では赤血球の主成分であるヘモグロビン（hemoglobin:

しばしば鉄欠乏性貧血を合併する．銅は，主Hb）には大量の鉄が含まれる．また，
赤血球には，

なフェロキシダーゼであるセルロプラスミン

鉄のほかに，微量な亜鉛や銅も存在する．更に重（Ceruloplasmin: CP）の構成元素であり，銅と要なことは，鉄を利用して Hb を合成する過程に

CP の欠乏症では主に鉄の移動・利用が障害さは，亜鉛や銅蛋白がいろいろな役割をしているこ

れる 2）．従って，亜鉛欠乏症と銅欠乏症の臨床とである．従って，これらの微量元素の欠乏症で像の一端である貧血には鉄欠乏性貧血との共通は症状の一端として貧血（Hb の低下）に至るこ点が多い．本稿では，亜鉛，銅，CP の欠乏症とがある．貧血の原因を知ることは大切であり，の病態を，先天性と後天性に分け，鉄欠乏性貧軽度な貧血についてはその治療の必要性を原因に血との関連について述べる（表１）．

基づき慎重に検討すべきである．
亜 鉛 は， そ の 輸 送 関 連 分 子（ZnT, etc.） の亜鉛欠乏

同定とその機能解析から，免疫能，抗炎症作

亜鉛の血中濃度：正常値 80-160 µg/dL

用，抗酸化作用など広く生体機能の維持に関与

欠乏症の原因：先天性と摂取不足，不適切なしていることが明らかになった 1）．食物中の含経管栄養，維持透析療法

表１．貧血を招来する微量元素欠乏症

項目

鉄

先天性 疾患名
欠乏症 遺伝子名

鉄剤不応性鉄欠乏性貧血 腸性肢端皮膚炎

メンケス病

無 CP 血症

TMPRSS6

ATP7A

CP

ZIP4

肢端皮膚炎，脱毛，下痢 縮れ毛，低体温，痙攣
早期の銅投与で神経障害を予防

鉄過剰による多臓器障
害：運動失調，不随意
運動，網膜変性，糖尿病，認知症

貧血の特徴 小球性低色素性
ヘプシジン高値
経口鉄剤に不応性

正球性
亜鉛投与に反応

主に小球性低色素性
鉄飽和度は異常低値
ヘプシジン低値
鉄不応性で瀉血不耐性

食餌，出血（鉄欠乏性貧血）

銅・鉄剤不応性小球性低色素性

フィチンに富む食餌
低銅食（鉄と亜鉛の吸収阻害 *） 不適切な経管栄養
腎不全に対する維持透析 亜鉛による銅の吸収阻害（エリスロポエチン不応 （低銅血症）性貧血 **）

低銅食，肝硬変WD，特に除銅後（低 CP 血症）

主な臨床像 貧血
スプーン爪PV 症候群* 小人症と性腺機能低下 ヒトでは味覚障害，貧血** 貧血を含む腎不全
家畜では貧血と脊柱湾曲症

WD は銅過剰症
WD の除銅後は鉄蓄積，稀に銅欠乏貧血

貧血の特徴 小球性低色素性
ヘプシジン低値
鉄剤によく反応

正球性
ヒトでは多彩（他の栄養素も関与） WD の銅欠乏性貧血は鉄亜鉛の同時投与が有効 家畜は小球性低色素性
小球性ないし正球性
いずれも銅投与によく反応する
WD の超除銅で鉄芽球性貧血？

銅欠乏と鉄の利用障害 鉄欠乏と合併しやすい

CP; ceruloplasmin, WD; Wilson disease, PV; Plummer Vinson

30

銅

主な臨床像 重篤な貧血

後天性 原因欠乏症 （病態）

関連事項

亜鉛

メンケス病の銅治療と銅過剰症

WDはATP7B 銅過剰症

図２．マクロファージは鉄染色陽性で，鉄過剰にあることを示す（x 400，鉄染色）

亜鉛は空腸上部で吸収され，大部分は膵液中

腸管で吸収された食物中の銅は，腸管上皮細に，一部は尿中に排泄される．先天性欠乏症の胞の銅輸送蛋白 ATP7A 依存性に血管側より門腸性肢端皮膚炎は ZIP4 による常染色体性劣性

脈に出て，アルブミンなどに結合して肝臓に運の遺伝病で，３主徴は皮膚炎，脱毛，下痢であばれる．そこでは肝細胞の銅輸送蛋白 ATP7B

る．後天性の欠乏は食物ないし経管による補給

依存性に CP など銅蛋白合成に利用され，過剰低下，体内保持能力の低下と尿中への排泄過多

な分子は胆汁中に排泄される．血清中の銅はで発生する．腸管では鉄と同じ吸収阻害を，銅CP に含まれる分画が大部分で，アルブミンなとは競合的吸収阻害を受ける．亜鉛欠乏は味覚どに結合した分画は少量である．銅欠乏では，障害の一因である．また，主に正球性貧血にな

主要なフェロキシダーゼである CP の合成が障ることも知られている．フィチン酸など吸収阻害されるため，CP による鉄の移動・利用が二害物質を含むパンを常食とするオアシスの男性

次的に障害されると考えられる．

住民に鉄欠乏を合併した亜鉛欠乏症が見いださ
3）

先天性欠乏症であるメンケス病は ATP7A のれた ．その貧血自体は軽度であった．特異的欠損症で，腸管上皮細胞に吸収された銅は門脈な小人症と性腺機能低下は主に亜鉛欠乏によるに出ることなく，上皮細胞と共に糞便中に脱落とされた．不適切な栄養素の長期投与や下痢をする．全身性の銅欠乏となり，生後の縮れ毛，伴う慢性腸疾患でも亜鉛欠乏が発生する．透析

低体温，痙攣などを呈する．その小球性低色素

中の慢性腎不全では，亜鉛欠乏に対する補充治性貧血は鉄不応答性である．生後２か月以内に，4）療の有効な症例がある ．鉄と亜鉛製剤の同時

ヒスチジン銅の経皮的投与を開始し，中枢神経投与はエリスロポエチン耐性貧血を減少させる

障害を予防する 5）．しかし，皮膚病変などへの経済的な治療かもしれない．鉄に比して亜鉛は治療効果は低い．全身性の銅過剰症に注意する．

安全であるが，長期の経口投与は銅の吸収阻害

銅含有量の乏しい牧草により飼育された家畜を招来し，銅欠乏になるので注意が必要である．

の貧血は小球性低色素性で，鉄には反応せず，

銅欠乏

銅投与により改善される．ヒトの後天性銅欠乏症は，低栄養や不適節な経管栄養による供給

銅の血中濃度：正常値 76-141 µg/dL（但し，不足，亜鉛の過剰投与，ウイルソン病（Wilson

次に述べる理由のため，CP 濃度を同時に測定

disease : WD）に対する過度の除銅治療などですることが勧められる）発生する．多くは汎血球減少症の一環として貧欠乏症の原因：メンケス病，摂取不足，不適
切な経管栄養亜鉛と銅の欠乏による貧血

図１．脂肪髄であり，泡沫状の細胞質を伴うマクロファー
ジが増加している（x 400，HE染色）ⅱ

無CP血症の骨髄像血を呈する 6）．他の栄養素の不足も関与し，小球性から大球性貧血まで多彩である．
31

Ⅰ
鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

無セルロプラスミン血症

血による除鉄で改善された 9）．無 CP 血症に比べ WD の造血能はよく，瀉血に耐える．トリエ

無 CP 血症は，肝臓で CP が産生されないので，ンチンによる除銅治療を長期間に亘り受けた 37

血中濃度はゼロとなる．この疾患は，わが国か歳の男性患者に鉄過剰と貧血が現れ，薬剤の減らはじめて報告された先天性の鉄過剰症で，そ量により，貧血は速やかに改善された．その病の３徴は，糖尿病，神経障害，網膜色素変性で因に銅欠乏が疑われた 10）．トリエンチンによるある 7）．Hb 10 g/dL 前後の貧血は 10% 前後の

鉄芽球性貧血（小球性低色素性）は重度の銅欠

トランスフェリン鉄飽和度と低ヘプシジン血症

乏症かもしれない．

を伴う．恰も鉄欠乏の情報がトランスフェリン受容体２に入り，ヘプシジンの合成が抑制されると考えられる．50 歳を過ぎると認知機能が低

文

献

1

Kambe T, Hashimoto A, Fujimoto S. Current
understanding of ZIP and ZnT zinc transporters in

下する．この若年型認知症も鉄によるものである．成人患者の主な治療目的は，糖尿病臓器（膵臓のラ氏島，脳下垂体など）や中枢神経系への鉄蓄積とそれによる実質細胞壊死・間質化を防human health and disease. Cell Mol Life Sci 2014;
71: 3281-3295.
2

2012; 13: 1190-1199.
3

and hypogonadism but without ancylostomiasis,

は，鉄を細胞から血液へ輸送できないため，造schistosomiasis or severe anemia. Am J Clin Nutr

血能が極めて悪く，瀉血による除鉄もできない．

1963; 12: 437-444.
4

hemodialysis patients. Ther Apher Dial 2009; 13:

されていない．早期から鉄対策をして中枢神経

213-219.
5

diagnosis, and treatment. Curr Drug Metab 2012; 13:

CP 血症の貧血では，その骨髄は低形成性であ237-250.
6鉄に有効で，造血能も改善させる．しかし，無deficiency:clinical diagnostic review. Intern Med.
2008; 47: 2063-2065.
7い．

blepharospasm and retinal degeneration. Neurology.
1987; 37: 761-767.
8

治療を行うと血清 CP 値は更に低下する．多くの患者は診断時から，銅と鉄の過剰症を持ち，除銅治療により鉄蓄積が促進する．実際，治療中の４名の WD 男性患者の肝臓では銅過剰から鉄過剰に移行していた．２名には肝細胞障害が再出現し，上昇したトランスアミナーゼ値は瀉

32

Tai M, Matsuhashi N, Ichii O, et al. Case ofpresymptomatic aceruloplasminemia treated with

WD は ATP7B の欠損した銅過剰症である．
銅の利用障害のため，低 CP 血症となる．除銅

Miyajima H, Nishimura Y, Mizoguchi K, et al.
Familial apoceruloplasmin deﬁciency associated with

CP 血症の貧血に経口剤は無効である．幸い，本症の貧血は軽微であり，治療対象とはならな

Imataki O, Ohnishi H, Kitanaka A, et al. Pancytopenia
complicated with peripheral neuropathy due to copper

キレート剤は，骨髄異形成症候群など無効造血による貧血患者に発生した輸血後鉄過剰症の除Kodama H, Fujisawa C, Bhadhprasit W. Inherited
copper transport disorders: biochemical mechanisms,

主に小球性低色素性，稀に正球性，である無るが（図１），鉄の貯蔵はある（図２）．経口鉄Fukushima T, Horike H, Fujiki S. et al. Zinc deﬁciency
anemia and effects of zinc therapy in maintenance

除鉄はできるが，他臓器からの除鉄効果は確認
系の合併症を防ぐことが大切であろう 8）．

Prasad AS, Schulert AR, Miale Jr A, et al. Zinc andiron deficiencies in male subjects with dwarfism

ぐことである．フェロキシダーゼを欠く本症で新規に登場した経口鉄キレート剤は肝臓からのKono S. Aceruloplasminemia. Curr Drug Targets

deferasirox. Hepatol Res 2014; 44: 1253-1258.
9

Shiono Y, Wakusawa S, Hayashi H. et al. Iron
accumulation in the liver of male patients with
Wilson s disease. Am J Gastroenterol 2001; 96:3147-3151.

10 Harada M, Miyagawa K, Honma Y, et al. Excess
copper chelating therapy for Wilson disease inducesanemia and liver dysfunction. Intern Med 2011; 50:
1461-1464.

８

岩田加壽子

三重大学医学部附属病院

栄養管理部栄養指導管理室
貧血を解消するためには，まず体に必要な栄

栄養学からみた鉄養素をバランスよく摂取することが大事であ

１．鉄の推定平均必要量・推奨量

る．必要なエネルギーを摂り，たんぱく質・糖質・鉄の摂取量の基準は『日本人の食事摂取基準
1）（2015 年版）』 に示されているように性別，年

脂質・ミネラル・ビタミンを１日３回の食事に満遍なく取り入れるようにする．

代別，月経の有無に区分され，さらに妊婦・授偏食・減食・欠食を避け，食事は１日３食規乳婦に対しては付加量がある（表１）．鉄の推

則正しく，よく噛んで食べる．欠食・偏食，無定平均必要量は要因加算法で定められ，基本的理なダイエット，外食・インスタント食品の多鉄損失と成長に伴う鉄蓄積（ ヘモグロビン中

食などの食生活の乱れにより，鉄をはじめとすの鉄蓄積，非貯蔵性組織鉄の増加，貯蔵鉄の増る各栄養素が不足し易くなる．

加）及び月経血による鉄損失で加算され，吸収率（15%）で除して算定される．

栄養学からみた鉄︐鉄摂取の食品メニュー

８ 栄養学からみた鉄，鉄摂取の食品メニュー

毎食，主食・主菜・副菜を組み合わせ，栄養
素をバランスよく摂取する．

２．貧血に対する食事摂取の基本

鉄代謝には恒常性維持が働いているので，鉄表１．鉄の食事摂取基準（mg/日）
性 別

男 性

女 性
月経なし

年齢等

推定 平均
必要量

推奨量

目安量

耐容
上限量

推定平均
必要量

月経あり

推奨量

推定平均
必要量

推奨量

目安量

耐容
上限量

0 〜 5（月）

―

―

0.5

―

―

―

―

―

0.5

―

6 〜 11（月）

3.5

5.0

―

―

3.5

4.5

―

―

―

―

1 〜 2（歳）

3.0

4.5

―

25

3.0

4.5

―

―

―

20

3 〜 5（歳）

4.0

5.5

―

25

3.5

5.0

―

―

―

25

6 〜 7（歳）

4.5

6.5

―

30

4.5

6.5

―

―

―

30

8 〜 9（歳）

6.0

8.0

―

35

6.0

8.5

―

―

―

35

10 〜 11（歳）

7.0

10.0

―

35

7.0

10.0

10.0

14.0

―

35

12 〜 14（歳）

8.5

11.5

―

50

7.0

10.0

10.0

14.0

―

50

15 〜 17（歳）

8.0

9.5

―

50

5.5

7.0

8.5

10.5

―

40

18 〜 29（歳）

6.0

7.0

―

50

5.0

6.0

8.5

10.5

―

40

30 〜 49（歳）

6.5

7.5

―

55

5.5

6.5

9.0

10.5

―

40

50 〜 69（歳）

6.0

7.5

―

50

5.5

6.5

9.0

10.5

―

40

70 以上（歳）

6.0

7.0

―

50

5.0

6.0

―

―

―

40

初期

+2.0

+2.5

―

―

―

―

中期・後期

+12.5

+15.0

―

―

―

―

授乳婦（付加量）

+2.0

+2.5

―

―

―

―

妊婦（付加量）

過多月経 ( 月経出血量が 80mL/ 回以上 ) の人を除外して策定
参考）日本人の食事摂取基準（2015 年版）の概要

33

Ⅰ分を補充するには，時々たっぷり摂るといった

2

鉄欠乏・鉄欠乏性貧血とその治療指針

JD, Mertz W, Finch CA. Estimation of availabledietary

不均衡な摂取よりも毎日欠かさずに摂取するように心掛ける．
食品に含まれる鉄分には，「ヘム鉄」と「非ヘム鉄」の２種類があり，ヘム鉄は非ヘム鉄にMonsen ER, Hallberg L, Layrisse M, Hegsted DM, Cookiron. Am J Clin Nutr 1978; 31: 134-141.

3

Janet R H. Dietary and physiological factors thataﬀect
the absorption and bioavailability of Iron. Int J Nutr
Res 2006; 75: 375-384.

比べて，吸収が良い．魚や肉に含まれる鉄分がヘム鉄（吸収率 10 〜 30%），その他の野菜や穀類等に含まれる鉄分が，非ヘム鉄（吸収率 1 〜
8%）である．魚や肉の赤身，内臓は鉄含有量も多く，吸収率が高いので効果的である 2）3）．また，一般的に食物繊維は栄養吸収を阻害するので極端に食物繊維の多い食品の摂取は控える．
３価の鉄イオンはビタミンＣの還元力によっ

Q-7

レバーは鉄が多く含まれていると聞いていますが，レバーは嫌いです．何か良い方法はありますか？

て２価の鉄イオンに変換され，鉄の吸収が促進されるので，野菜や芋類などと共に摂取するとA-7

良い．また，胃液によっても３価の鉄イオンがまたは牡蠣やあさりなども鉄の含有率は高いの

２価の鉄イオンに変換されるので，酢・柑橘類・香辛料等を使い，胃の粘膜を刺激し胃液の分泌を亢進させることも効果的である．
豆類に含まれるフィチン酸は鉄の吸収を阻害するので，過食は避ける．
緑茶，コーヒー，紅茶に含まれるタンニンは，レバーの替わりに牛肉の赤身や鰹の赤身で，好きな食品で摂っていただければ良いと思います．でも，レバーは食べられなかったけれど，
レシピに載っている【レバーの葱味噌】や【レバーの香り焼き】は食べられたと言って，食わず嫌
いが解消したケースが少なくありません．一度試してみませんか．食品の選択範囲を狭めずに，豊かな食生活を過ごしましょう．

鉄の吸収を妨げるので，食事中や食後は渋いお茶やコーヒーを多量に飲むのは控える．

Q-8 鉄分を強化した食品を教えて下さい．

鉄製の調理器具（鍋，フライパン，包丁など）
からは，調理中にわずかながら鉄が溶け出てくるので，鉄製のフライパンや鉄鍋を利用すると良い．
文
1

クッキー，ウエハース，ゼリー，キャン

ディー，プリン，水ようかん，ふりかけ，牛乳など様々な食品に増えてきました．腎性貧血，
思春期の貧血，妊産婦の貧血など用途に合わせ献てたんぱく質や他の栄養素が異なってきますの

厚生労働省.『日本人の食事摂取基準［2015年版］』,第で注意しましょう．

一出版編集部編, 第一出版, 東京; 2014; 286-295.

34

A-8

鉄摂取の食品メニュー 鉄を多く含む食品

レバーの葱味噌ポイント：常備菜として，御飯や豆腐の上に，またはレタス巻きにして等，毎日少しずつ食べることによって吸収効率が高まります．

材料（20 食分）：
レバー 330 g
根深葱 200 g
赤味噌 50 g
砂糖 35 g（大さじ４杯）
ごま油 13 g（大さじ１杯） ごま 10 g
（1 食分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

42 kcal
3.6 g
1.6 g
3.2 g

鉄
ビタミン C
食物繊維
塩分

1.7 mg
4 mg
0.4 g
0.4 g

作り方
1. レバーは心臓と脂肪を取り除き，ボールに入れ，10 分位流水につけておく．
2. 葱は縦に包丁で筋を入れ，小口から切り，粗みじんに切る．
3. レバーはペーパータオルで水気を取り，粗みじんに切る
4. フライパンにごま油を入れ，２の葱と３のレバーを入れ炒める．火が通ったら赤味噌・砂糖を加えさらによく炒め，最後にいりごまを加える．

８
栄
養
学
か
ら
み
た
鉄
︐
鉄
摂
取
の
食
品
メ
ニ
ュ
ー

メモ：心臓部は縦半分に切り串にさしグリル
で焼き，塩・レモン汁をかけて食べます．
（２個で鉄量は約 1 mg）．

レバーの香り焼き
ポイント：香 辛 料 と ，焼 き 肉 風 味 を 付 けることで 薄味でも美味しく食 べられます．

材料（2 人分）：
鶏レバー 140 g 醤油 小さじ２
A にんにく １片
カレー粉 小さじ 1/2
生姜 4 g
片栗粉 大さじ１{

ごま油 小さじ２ ごま 小さじ１
みじんパセリ 少々 レタス 40 g プチトマト ４個（1 人分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

160 kcal
14.7 g
7.1 g
8.8 g

鉄
ビタミン C
食物繊維
塩分7.0 mg
23 mg
1.2 g
1.0 g

作り方
1. 鶏レバーはボールに入れ，流水に10 分程浸ける．
2. ペーパータオルで水気をとり，一口大に切りＡの調味料を加え，軽く混ぜる．
3. フライパンを熱し，ごま油をひき，２のレバーを一切れずつ入れていく．
4. 焦げ付きやすいので火力に注意しながら焼き，
ごま・パセリを振る．
5. 皿にレタス，トマトと共に盛る．
メモ：揚げてもよいのですが，はね易いので水分をよく取り除くのがコツです．

35

Ⅰ
鉄
欠
乏
・
鉄
欠
乏
性
貧
血
と
そ
の
治
療
指
針

焼 肉
ポイント：副生物であるハツやタンのような内臓には鉄量が多く含まれています．
また，キャベツを取り入れることによって消化力を高め，胃の働きを整えます．

材料（2 人分）：
カルビ 80 g
ハツ 40 gタン 20 gロース 30 g
キャベツ 60 g
椎茸 30 gピーマン 30 g
油 小さじ１
焼き肉のタレ 大さじ２
りんご 10 g
大根 40 g
（1 人分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

312 kcal
14.6 g23.3 g9.2 g

鉄ビタミン C
食物繊維
塩分

2.0 mg
29 mg
1.7 g
1.3 g

作り方
1. フライパンを加熱し油を入れ，肉を並べて焼く．
間に食べやすい大きさに切ったキャベツや椎茸，
ピーマンを並べ順次焼いていく．
2. 市販の焼き肉のタレにすりおろしたりんごを加え，１にかける．
3. 大根おろしを添える．
メモ：りんごの替わりにすりおろした玉葱・にんにく・生姜でも良い．好みで加えると，独
自のタレを簡単に作ることができます．

鰹のカルパッチョ
ポイント：赤身魚の代表格である鰹は鉄量も多く，一度に食べる量も多いため一食当たりの鉄量が多くなります．また，ヘム鉄のため吸収率が高く，さらに野菜のビタミンＣを加えることで吸収率は良くなります．

材料（2 人分）：
鰹 100 g玉葱 60 g
葱 10g
茗荷 20 g
オリーブ油 小さじ２
酢 小さじ２
塩 ふたつまみ
胡椒少々
ごま 少々（1 人分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

36

120 kcal13.7 g
5.1 g
4.7 g

鉄
ビタミン C
食物繊維
塩分

1.5 mg
10 mg
1.4 g
0.4 g

作り方
1. 鰹を薄くそぎ切りにする．
2. 玉葱，茗荷はせん切り，葱は小口切りにする．
3. 皿に玉葱を盛り，鰹を飾る．
4. 鰹の上に，調味料（オリーブ油・酢・塩・胡椒）をかけ，茗荷・葱を散らす．
メモ：人参，玉葱のせん切りは，スライサーを利用すれば簡単できれいに仕上がります．
他にも，レタス，大根，かいわれ大根，胡瓜など身近な野菜を使ってみましょう．

なまり節のスライスオニオン和え
ポイント：独特ななまり節の食感をスライス
オニオンがさっぱりと食べやすくします．
作り方
1. なまり節を薄くスライスする．
2. 玉葱は極薄くスライスして水にさらし，ザルにとり，ふきん（ペーパータオル）でしぼり水気をとる。
3. 大葉はせん切りにしておく．
4. 皿に，スライスオニオンをしき，スライスした
なまり節をのせてＡをかける．その上から大葉・ごまを振りかける．

材料（2 人分）：
なまり節 60 g
玉葱 80 g大葉３枚
ごま 小さじ１Ａ（醤油 小さじ１，ポン酢 小さじ２）

メモ：なまり節は薄くスライスすることで食べやすくなります．大葉を加えることで，魚の臭みを和らげます．

（1 人分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

79 kcal12.4 g
1.2 g
4.7 g

鉄
ビタミン C
食物繊維
塩分

８
栄
養
学
か
ら
み
た
鉄
︐
鉄
摂
取
の
食
品
メ
ニ
ュ
ー

1.8 mg
6 mg
1.0 g
0.5 g

あさりの酒蒸しポイント：内臓を含む貝類は鉄量が多く含まれています．
酒蒸ししたあさりは使い道も広く，アレンジし易くなります．
作り方
1. あさりは砂出しをしておく．
2. フライパンにあさり，酒・醤油を入れて中火にかけ，蓋をする．
3. 貝の口が少し開いてきたら，フライパンを揺り，均一に火を通す．
4. 器にあさりを盛り，白髪葱を天盛りにする．

あさりの酒蒸し 】
材料（2 人分）：
あさり（殻付き）380 g
酒 大さじ３
醤油 小さじ１
白葱 20 g

メモ：あさりは多めに買って酒蒸しにし，むき身にして密閉袋に平らに入れて冷凍保存しておくと便利です．残った汁も使用しますので，捨てないようにしましょう．

（1 人分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

52 kcal
4.8 g
0.2 g
2.5 g

鉄
ビタミン C
食物繊維
塩分2.9 mg
2 mg
0.2 g
2.1 g

37

Ⅰ
鉄
欠
乏
・
鉄
欠
乏
性
貧
血
と
そ
の
治
療
指
針

あさり飯
ポイント：酒蒸しで残ったあさりを使います．
作り方
1. 米を研ぎ，水＋あさり煮汁，醤油を入れ，１時
間浸水後，炊飯する．
2. 油揚げはフライパンで焼き，香りをつけ，細切りにする．
3. 炊きあがった御飯にあさりの酒蒸しと油揚げ，
半量の針生姜を入れ混ぜる．
4. 茶碗に盛り，針生姜を添える．
材料（2 人分）：
米 １カップ
あさりの酒蒸し 50 g
油揚げ 10 g
生姜 10 g
醤油 小さじ１
水＋あさり煮汁＝ 1.2 カップ（1 人分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

332 kcal
9.5 g
2.6 g
62.8 g鉄
ビタミン C
食物繊維
塩分

3.2 mg
1 mg
0.6 g
1.5 g

メモ：好みで小口切りにした青ねぎ，三つ葉をちらすと香り高くいただけます．あさり飯に使用するあさりは酒蒸しだけでなく，醤油などで浅炊きしたあさりを混ぜてもよいでしょう．酒蒸しあさり 50 g は殻付き生あさり約
300 g 分です．

あさりのチャウダー
ポイント：酒蒸しにしたあさりを使用すること
で，短時間で簡単に作ることができます．煮汁を一緒に入れることで，あさりの旨みが入り，コクのあるチャウダーに仕上がります．

材料（2 人分）：
酒蒸しあさり 50 g
じゃが芋 80 g
玉葱 60 gマッシュルーム 20 g
牛乳１カップ
水＋あさり煮汁＝１カップ
コンソメ 3 g
小麦粉 大さじ１
塩 少々
胡椒 少々
パセリ粉 少々
油 小さじ１（1 人分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

38

164 kcal
8.5 g
6.2 g
18.6 g鉄
ビタミン C
食物繊維
塩分

2.6 mg
19 mg
1.2 g
2.3 g

作り方
1. じゃが芋は１㎝角サイコロに切る．
2. 玉葱，マッシュルームはスライスしておく．
3. 鍋に油をひき，１，
２を入れ軽く炒め，小麦粉をふり入れてさらに炒める．
4. 玉葱がしんなりしてきたところで水，あさり煮
汁，コンソメを入れ，アクをすくいながら煮込む．
5. じゃが芋に火が通れば牛乳，あさりを加え，塩，胡椒で味を整える．
6. 器に盛り，仕上げにパセリ粉をふる．
メモ：あさりは加熱しすぎると身が縮んでしまいます．今回は酒蒸しにしたものを使用したので，仕上げる直前に加えるといいでしょう．

牡蠣のおろしポン酢
ポイント：手早く調理ができる，鉄分の多い料理です．大根のビタミン C でさらに吸収効果が高まります．
作り方
1. ボールに牡蠣を入れ，大根おろしを加え（分量外），そっと混ぜながら汚れを取り，水洗いしてザルに上げ水気を切る．
2. フライパンを熱し，油を入れ，１の牡蠣を炒める．
3. 大根おろしを器に盛り，牡蠣を盛り，ポン酢をかけ，柚の皮を添える．

【牡蠣のおろしポン酢】
材料（2 人分）：
牡蠣 150 g
油 小さじ ２
大根 160 g
ポン酢 小さじ４
柚の皮 少々

メモ：牡蠣は足が早いため，余ったら醤油，
砂糖，酒，生姜のスライスを鍋に入れ，煮立てたところに牡蠣を入れて浅炊きにします．
並べて冷凍しておくと鉄分の補給に便利です．

８
栄
養
学
か
ら
み
た
鉄
︐
鉄
摂
取
の
食
品
メ
ニ
ュ
ー

（1 人分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

103 kcal
5.7 g
5.1 g
8.0 g

鉄
ビタミン C
食物繊維
塩分

1.7 mg
13 mg
1.1 g
1.9 g

牡蠣のしぐれ煮【牡蠣のしぐれ煮】

ポイント：常備菜として、毎日の鉄分の補給に便利です。
作り方
1. 牡蠣はよく洗い，熱湯で茹でる．
2. プリッとしたら別鍋に取り，酒とひたひたにな
る位の水を加え，強火にかける．
3. 次にみりんと砂糖，針生姜を加えて，沸騰したら醤油を加え，アクをすくいながら煮る．
4. アルミホイルで落し蓋をし，10 〜 15 分位して煮詰まってきたら火を止め，冷ます．
材料（2 人分）：
牡蠣むき身 400 g
酒 大さじ１【牡蠣とほうれん草のグラタン】
砂糖 大さじ３
針生姜 5 g
醤油 大さじ３
みりん 大さじ１

メモ：山椒の実の佃煮を加えても美味しくい
ただけます．冷凍も可能です．

（1 人分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

2
kcal
5.9 g
1.1 g
10.8 g鉄
ビタミン C
食物繊維
塩分

1.6 mg
2 mg
0.0 g
2.1 g

39

Ⅰ
鉄
欠
乏
・
鉄
欠
乏
性
貧
血
と
そ
の
治
療
指
針

ひじきのサラダ
ポイント：マヨネーズとよく馴染むように，ひじきを戻したら水分をよく切ります．
作り方
1. ひじきは水で戻す．
2. 枝豆は湯がき，身だけ取り出しておく．
3. ボールにシーチキン・マヨネーズ・洋がらしを入れて混ぜ，ひじきと枝豆を加え軽く混ぜる．
最後に塩で味を整える．
メモ：水煮大豆や１ cm 角サイコロに切ったじゃが芋やミックスベジタブルなどを加えるのもいいでしょう．

材料（2 人分）：
干ひじき 20 g
シーチキン 20 g
枝豆 15 g
マヨネーズ 大さじ２
洋がらし 5 g
塩 ひとつまみ（1 人分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

141 kcal
4.3 g
12.0 g7.5 g

鉄ビタミン C
食物繊維
塩分

6.0 mg
2 mg
4.7 g
1.1 g

小松菜と厚揚げのソテー
ポイント：牡蠣油を使うことで味に深みが出て，スピード料理に最適の調味料です．
作り方
1. 小松菜はきれいに洗い，長さ 5 〜 6 cm に切る．
2. 厚揚げは 7 mm 厚さの色紙に切っておく．
3. フライパンに油を入れ，厚揚げを入れて炒める．
小松菜の茎を加えて炒め，さらに葉の部分を加える．
4. 小松菜がしんなりしたら牡蠣油を入れ，塩・胡椒で味を整える．

材料（2 人分）：
小松菜 160 g
厚揚げ 100 g
油 大さじ 1/2
牡蠣油 小さじ１
塩 ふたつまみ
胡椒 少々

メモ：小松菜の他に，その時期の旬の葉物野
菜の，青梗菜やかぶ葉などに変えると，栄養価も高く美味しく頂けます．

（1 人分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

40

150 kcal
6.8 g
12.3 g3.0 g

鉄ビタミン C
食物繊維
塩分

3.6 mg
31 mg
1.9 g
0.7 g

牡蠣とほうれん草のグラタン
ポイント：牡蠣は下茹ですることにより目減りを防ぎ，プリッと感が味わえます．

材料（2 人分）：
牡蠣 120 g
ほうれん草 80 g
生椎茸 20 g
油 小さじ１
塩 ひとつまみ
胡椒 少々＜ホワイトソース＞
バター 15 g
小麦粉大さじ２
塩 ひとつまみ
A 牛乳 ２カップ
胡椒 少々
パン粉 大さじ１ 粉チーズ 3 g{（1 人分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

303 kcal
13.4 g17.6 g22.6 g鉄
ビタミン C
食物繊維
塩分2.1 mg
19 mg
1.8 g
1.5 g

作り方
1. ほうれん草は茹で，水にさらし，根をそろえて水気を絞り，2 cm 長さに切る．椎茸は薄切りにする．共にソテーして塩・胡椒をする．
2. 牡蠣は塩水で洗って，牡蠣がかぶる程度の湯でさっと茹でる．
《牡蠣のゆで汁は捨てない》
3. バターで小麦粉を炒め，牛乳を加え，ホワイト
ソースを作る．ソースの中に牡蠣のゆで汁 1/2
カップほど入れて煮つめ，塩・胡椒で味を整える．
4. グラタン皿にソースの 1/3 量を敷き，ほうれん
草・椎茸・牡蠣を置き，残りのソースをかけ，
粉チーズ，パン粉をふりかけオーブントースター
で焦げ目が付くまで焼く．

８
栄
養
学
か
ら
み
た
鉄
︐
鉄
摂
取
の
食
品
メ
ニ
ュ
ー

メモ：野菜はコーン，玉葱，ブロッコリー，人参，じゃが芋などに変えて楽しみましょう．

ひじきと豚肉の煮つけ
ポイント：常備菜として作り置きし，毎日少しずつ食べていくと効果的．熱々御飯に混ぜると簡単ひじき御飯の出来上がり．

材料（10 人分）：
干ひじき 30 g
豚もも薄切り 200 g 人参 100 g
干椎茸 10 g
油揚げ 20 g
ごま油 大さじ１
砂糖大さじ２
醤油大さじ３
A
みりん大さじ２
椎茸戻し汁 ２カップ{

（1 人分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

76 kcal
5.8 g
2.8 g
7.6 g

鉄
ビタミン C
食物繊維
塩分2.1 mg
1 mg
2.0 g
0.9 g

作り方
1. ひじき，干椎茸を水で戻しておく．
2. 豚肉・油揚げ・人参は 3 cm 長さの 5 mm 幅に切り，戻した椎茸は千切りに切る．
3. 鍋にごま油を入れ熱し，豚肉・人参を入れ炒め，ひじき・油揚げ・椎茸を加え，Ａを加え煮立て，中火で煮る．
4. アク取りをしながら，水分がなくなるまで煮る．
メモ：中に入れる野菜を筍，いんげん，しめじ，牛蒡，蓮根などに変えると，ちょっと目先が変わります．

41

Ⅰ
鉄
欠
乏
・
鉄
欠
乏
性
貧
血
と
そ
の
治
療
指
針

豚ひじき飯
ポイント：常備菜のひじきと豚肉の煮つけを使った，簡単混ぜ御飯です．常備菜は目先を変えると飽きがきません．
作り方
1. 米を研ぎ，１時間浸水後，炊飯する．
2. 炊きたてのご飯にひじきと豚肉の煮つけを加え，切るように混ぜ，10 分程蒸らす．
3. 茶碗に盛る．
メモ：炊き込みご飯より混ぜご飯の方が減塩になります．
材料（5 人分）：
米 ２カップ
水 2.4 カップ
ひじきと豚肉の煮つけ５人分（1 人分）
エネルギー
たんぱく質
脂質
炭水化物

42

304 kcal
9.7 g
3.3 g
56.9 g鉄
ビタミン C
食物繊維
塩分

2.6 mg
1 mg
2.3 g
0.9 g

鉄欠乏性貧血が治療の対象となる．治療は，ビタミン C は鉄を還元型とし，鉄吸収を増

鉄剤の経口投与と静脈内投与がある．鉄欠乏性させる 2）．また，鉄吸収阻害をきたすものに貧血は治る貧血であり，輸血は不必要である．

ンニン酸 3），炭酸マグネシウム，胃酸分泌抑Ⅱ治療の開始にあたっては，鉄欠乏性貧血の診断

薬（H2 受容体阻害薬，プロトンポンプ阻害薬

１ 鉄剤の臨床効果と使用上の注意（齋藤 宏監修）

鉄基準に合致していることを確認する．ヘモグロ
テトラサイクリン，ある種のセフェム系抗生剤
小船雅義 札幌医科大学 腫瘍・血液内科学講座
適ビンの低下や血清鉄の低下を理由に鉄剤を投与があり，併用薬には注意が必要である．日本茶正使
してはならない．関節リウマチ，慢性炎症，出紅茶はタンニン・鉄複合物を形成し食事鉄の用
血球産生に用いられる鉄量は鉄動態機能検査
治療方針の血を伴わない悪性腫瘍に伴う貧血は鉄剤投与が収を低下させるが，お茶で徐放性鉄剤を服用（フェロカイネティクス）から 0.4 〜 0.9 mg/
た4）め
無効であるが，鉄欠乏性貧血を合併した際は鉄てもヘモグロビンの増加に影響はない．
kg/
日と計算されるので投与量は吸収率を見込
鉄欠乏性 貧血が治療の対象となる．治療は，の鉄剤の経口投与と静脈内投与がある．鉄欠乏性
んで鉄として１日
200 mg までで十分である 1）．
欠乏で低下した分のヘモグロビンの増加が期待
現在用いられる経口鉄剤は表１の通りで
指貧血は治る 貧血であり，輸血は不必要である．
ビタミン C は鉄を還元型とし，鉄吸収を増加
針る． 成
人 で は，鉄 と し て １ 日 50 mg か ら 2
できる 1）．
︿
治療の開始にあたっては，鉄欠乏性貧血の診断させる 2）．また，鉄吸収阻害をきたすものにタ各
3）
mg まで１〜２回投与する．小児では，小学基準に合致していることを確認する．ヘモグロ
ンニン酸，炭酸マグネシウム，胃酸分泌抑制
領 治療を開始するにあたって次のことを患者に域ビンの低下や血清鉄の低下を理由に鉄剤を投与
薬（H2受容体阻害薬，， 日， 鉄以下はシ ロ ッ ププロトンポンプ阻害薬）
剤（2 〜 2.5 mg/kg/
説明し同意を得る．
別してはならない．関節リウマチ，慢性炎症，出テトラサイクリン，ある種のセフェム系抗生剤
鉄mg/mL）分３〜４，中学生以上は成人と同①検査結果と診断の根拠，
剤があり，併用薬には注意が必要である．日本茶，
血を伴わない悪性腫瘍に伴う貧血は鉄剤投与が使②鉄欠乏性貧血の原因とその対策，でよい．
紅茶はタンニン・鉄複合物を形成し食事鉄の吸無効であるが，鉄欠乏性貧血を合併した際は鉄用法
収を低下させるが，お茶で徐放性鉄剤を服用し欠乏で低下した分のヘモグロビンの増加が期待③治療法の選択（経口，静注），
鉄剤投与後数日で網状赤血球の増加が見﹀
1）4）④貧血の回復に要する日数，来院回数など，できる ．

てもヘモグロビンの増加に影響はない ．

⑤再発の可能性，治療の中止と以後の追跡検査
説明し同意を得る．

療の有効性を判断するのに有用な指標である
る．
成 人 で は，鉄 と し て １ 日 50 mg か ら 210

治療を開始するにあたって次のことを患者にれ，２週間で最高に達する．網状赤血球数は
現在用いられる 経口鉄剤は表１の通りであmg
まで１〜２回投与する．小児では，小学生
ヘモグロビンは６〜８週で正常化する．鉄剤①検査結果と診断の根拠に関すること．

以 下 は シ ロ ッ プ 剤（2 〜 2.5 mg/kg/ 日， 鉄 6②鉄欠乏性貧血の原因とその対策

与中止の時期は，貧血が治癒し，かつ，血清フ③治療法の選択（経口，静注）
経口鉄治療mg/mL）分３〜４，中学生以上は成人と同様④貧血の回復に要する日数，来院回数など

経口鉄剤としては以前から硫酸第一鉄が用い⑤再発の可能性，治療の中止と以後の追跡検査に関すること．
られてきた．現在では，副作用を軽減するため
経口鉄治療
徐放錠が作られている．また，クエン酸第一鉄

リチンが正常化する時である．数ヶ月間服用でよい．

続けても血清フェリチン値が正常にならない
鉄剤投与後数日で 網状赤血球の増加が見ら

れ，２週間で最高に達する．
網状赤血球数は治も多い．鉄の損失が多い患者では再発が早く療の有効性を判断するのに有用な指標である．

このような場合は，静注に切り替える．

ヘモグロビンは６〜８週で正常化する．鉄剤投ナトリウム，フマル酸第一鉄などがある．赤経口鉄剤としては以前から硫酸第一鉄が用い

自覚症状は鉄剤の投与によって急速に改善
与中止の時期は，貧血が治癒し，かつ，血清フェられてきた．現在では，副作用を軽減するため
血球産生に用いられる鉄量は鉄動態機能検査

リチンが正常化する時である．数ヶ月間服用しる．体がだるい，集中力がないなどの不定愁

徐放錠が作られている．また，クエン酸第一鉄（フェロカイネティクス）から 0.4 〜 0.9 mg/

ナトリウム，フマル酸第一鉄などがある．赤表１．わが国で使用しうる鉄剤

続けても血清フェリチン値が正常にならない例

は，ヘモグロビンの増加に先立って改善するも多い．鉄の損失が多い患者では再発が早く，

表１．わが国で使用しうる鉄剤

経口用

mL

mL

44

mL
mL
mL

誤って飲んだ場合，急性鉄中毒をおこす．１時間以内に嘔吐，のち吐血，下血，血圧低下，不穏，
頻脈となり数時間以内に昏睡から死に至ることもある．
鉄剤の内服でヘモグロビンの増加がみられない場合は①鉄剤を処方通りに服用していない場合②投与された鉄剤を上回る鉄の損失がある場合③鉄が吸収されない場合④鉄剤の量，剤型が適切でない場
合日

図１．鉄欠乏性貧血における鉄剤の経口投与による治療経過

このような場合は，静注に切り替える．
自覚症状は鉄剤の投与によって急速に改善す⑤リウマチなど他の病気を合併していないか⑥診断が間違っていないかなどと考慮する必要がある．②③では静注療法に切り替えを試みる．

る．体がだるい，集中力がないなどの不定愁訴

最 近， 鉄 の 内 服 に 奏 効 し な い 鉄 剤 不 応 性は，ヘモグロビンの増加に先立って改善するこ

鉄欠乏性貧血の原因の一つとしてピロリ菌とがある．

（Helicobacter pylori） の 関 与 が あ げ ら れ て い

経口鉄剤服用患者の 10 〜 20 ％に副作用を訴る 6）．ピロリ菌による萎縮性胃炎と無酸症が鉄えるが，大部分は消化器症状で，悪心，便秘，欠乏をおこすことが示唆され 7），ピロリ菌の腹痛，下痢，嘔吐である．これには，剤型の変更，除去で貧血は改善する．また、最近になって，服用時間の変更（例えば朝を眠前に）で対応で

TMPRSS6 遺伝子変異（Matriptase-2 蛋白異常）

きることが多い．まれに，蕁麻疹，発疹が見らにより，経口鉄剤は無効だが、静注鉄剤に反応れる．尿の着色を訴えることがあるが，問題はする鉄欠乏性貧血が存在することが明らかとさな い．AST（GOT），ALT（GPT），ALP の 上れている 8）9）．

昇をみることもあるが，このような場合は投与を中止する．

経口鉄剤の服薬に際しては以下のことをよく説明する．

他方，わが国ではウイルス性肝炎の罹患率が欧米に比べ圧倒的に高いことから，肝炎を有す

・経口鉄剤は便が黒くなることがある．錠剤をつぶすと金属味がする．

る人には鉄イオンが病態を悪化させる可能性が・副作用として悪心，便秘，腹部不快感，腹痛，あり，特別の注意を必要とする．また，最近に下痢，嘔吐などの消化器症状がある．副作用

なって、単純性脂肪肝や非アルコール性脂肪肝が強ければ，服用時間を変更するなどの指導炎においても鉄イオンが増悪因子であることがをする．服薬しなければ貧血は改善しないこ

5）

指摘されている ．したがって、慢性肝障害やとをよく説明する．どうしても服用できなけ

肝硬変症に合併する鉄欠乏性貧血の場合は，鉄れば静脈内投与を勧める．

剤により病状が悪化する可能性があるので鉄剤は投与しない．

１ 鉄剤の臨床効果と使用上の注意︵齋藤 宏監修︶

小児，乳幼児が大量の鉄剤を・貧血が改善しても貯蔵鉄が満たされるまで気長く飲みつづけることを説明する．そのために
45

ⅡⅡ 鉄鉄
剤剤
適適
正正
使使
用用
のの
たた
めめ
のの
指指
針針
︿︿
各各
領領
域域
別別
鉄鉄
剤剤
使使
用用
法法
﹀﹀

図２．鉄欠乏性貧血における鉄剤の静脈内投与による治療経過は血清フェリチンの測定が必要となる（図１）．
は血清フェリチンの測定が必要となる（図１）．
・薬の吸収が良くなったり（ジュース）悪くなっ
・薬の吸収が良くなったり（ジュース）悪くなったり（鉄キレート物質を含む食品）する場合たり（鉄キレート物質を含む食品）する場合があり，水や白湯のほうが理に適っている．
があり，水や白湯のほうが理に適っている．
緑茶は鉄吸収を阻害することは事実であるが，緑茶は鉄吸収を阻害することは事実であるが，鉄剤は鉄の量が多いので一部がキレートされ鉄剤は鉄の量が多いので一部がキレートされても治療に影響はないと考えられている 4）．
ても治療に影響はないと考えられている 4）．
静注療法
静注療法
静脈内投与は毎日継続した治療が望ましい．
静脈内投与は毎日継続した治療が望ましい．
小児では原則として静注療法は行わない．
小児では原則として静注療法は行わない．
静脈内投与の適用は以下の場合である．
静脈内投与の適用は以下の場合である．
①副作用が強く経口鉄剤が飲めない①副作用が強く経口鉄剤が飲めない②出血など鉄の損失が多く経口鉄剤で間に合わ②出血など鉄の損失が多く経口鉄剤で間に合わない
ない③消化器疾患で内服が不適切③消化器疾患で内服が不適切④鉄吸収が極めて悪い④鉄吸収が極めて悪い．
⑤透析や自己血輸血の際の鉄補給⑤透析や自己血輸血の際の鉄補給
静脈内投与を開始するにあたっては鉄過剰に静脈内投与を開始するにあたっては鉄過剰に陥らないよう，まず総鉄投与量を必ず計算する．
陥らないよう，まず総鉄投与量を必ず計算する．
総鉄投与量計算についての考え方は，まず，総総鉄投与量計算についての考え方は，まず，総不足ヘモグロビン（hemoglobin: Hb）鉄量（mg）
不足ヘモグロビン（hemoglobin: Hb）鉄量（mg）
は，は，（16 − Hb）/100 ×体重 kg × 65 × 3.4 （Hb：
（16 − Hb）/100 ×体重 kg × 65 × 3.4 （Hb：46
46

治療前患者ヘモグロビン値，1 g の治療前患者ヘモグロビン値，1 g のHb は 鉄 3.4 mg に 相当）で あり，
Hb は 鉄 3.4 mg に 相当）で あり，
これに不足貯蔵鉄量 500 mg を加これに不足貯蔵鉄量
500 mg を加えた量とする 10）．この考え方のほか10）えた量とする ．この考え方のほかに貯蔵鉄量に体重補正を行なう式に貯蔵鉄量に体重補正を行なう式
11）
や 11）
，2.1（22−Hb）× 体重による早や ，2.1（22�Hb）� 体重による早見グラフがあるが，いずれでもよい．
見グラフがあるが，いずれでもよい．
例 １ ［2.2（16 − Hb）+10］× 体 重
例 １ ［2.2（16 � Hb）�10］× 体 重
kg/mg
kg/mg
例 ２ （15 − Hb）×体重 kg × 3/mg
例 ２ （15 � Hb）×体重 kg × 3/mg
総投与量から投与筒数を求め，総投与量から投与筒数を求め，
1 日あたり鉄として 40 〜 120 mg
1 日あたり鉄として 40 〜 120 mgを連日投与し，必要量に達すれを連日投与し，必要量に達すればば治療を打ち切る．鉄過剰状態
治療を打ち切る．鉄過剰状態をきを き た さ な い よ う に 注 意 す る．
たさないように注意する．総投日
日 総投与量をカルテに明記すると与量をカルテに明記するとともともに投与量や回数を毎回カルに投与量や回数を毎回カルテにテに記載していくのがよい．投与後，ヘモグロ
記載していくのがよい．投与後，ビンは１日 0.15 〜 0.30 g/dL の割合で増加する．
ヘモグロビンは１日 0.15 〜 0.30 g/dL の割合で治療は短期間で終了するメリットがある 12）．
増加する．治療は短期間で終了するメリットが
総投与鉄量は，例えばヘモグロビン 5.4 g/
ある 12）．
dL，体重 45 kg の場合，1,550 mg（１筒 40 mg
総投与鉄量は，例えばヘモグロビン 5.4 g/
として 39 筒相当），ヘモグロビン 7.5 g/dL，体dL，体重 45 kg の場合，1,550 mg（１筒 40 mg
重 60 kg の場合，総投与量 1,630 mg（4L 筒相当）として 39 筒相当），ヘモグロビン 7.5 g/dL，体と計算される．
重 60 kg の場合，総投与量 1,630 mg（4L 筒相当）
希釈液は，5 〜 20 ％ブドウ糖を用い，2 〜 5と計算される．
倍に希釈して投与するのが原則である．静注鉄希釈液は，5 〜 20 ％ブドウ糖を用い，2 〜 5剤（含糖酸化鉄）は pH9 〜 10 で安定し，酸化・倍に希釈して投与するのが原則である．静注鉄
還元作用のある薬物と混和すると，不安定化す剤（含糖酸化鉄）は pH9 〜 10 で安定し，酸化・る．したがって，生理的食塩水を用いるとコロ
還元作用のある薬物と混和すると，不安定化す
イドが不安定になるので用いないほうがよく，る．したがって，生理的食塩水を用いるとコロ
他の薬剤と混注したり，点滴内に加えたりしてイドが不安定になるので用いないほうがよく，はならない．鉄剤の経口投与と静脈内投与を同他の薬剤と混注したり，点滴内に加えたりして時に行なったり，静脈内投与の直後から経口投はならない．鉄剤の経口投与と静脈内投与を同与を行なったりすることは意味がない．この場時に行なったり，静脈内投与の直後から経口投合，鉄による粘膜ブロックがおきて，経口鉄剤
与を行なったりすることは意味がない．この場がほとんど吸収されないからである．できるだ合，鉄による粘膜ブロックがおきて，経口鉄剤
け短期間内に，計算された総投与量を投与するがほとんど吸収されないからである．できるだ
ようにする．
け短期間内に，計算された総投与量を投与する
鉄 は 生 体 で 3,000 〜 5,000 mg 存 在 し， 生 理
ようにする．
的な排泄機構を持たないので容易に鉄過剰をき
鉄 は 生 体 で 3,000 〜 5,000 mg 存 在 し， 生 理
たす．したがって漫然と投与し続けることはよ
的な排泄機構を持たないので容易に鉄過剰をきみならずヘム合成系に関わる遺伝子群の変異にて，貯蔵鉄のレベルを追跡することが重要であより，遺伝性の小球性貧血を発症することが相る．静脈内投与直後は，鉄は網内系に取り込ま

次いで報告された．詳細は他稿に譲るが（補遺れ，ヘモグロビンに合成される前なので，鉄が2 〜 4 参照），鉄剤が治療適応となることはなく，ヘモグロビンと貯蔵鉄に分配されたあとに比しそれぞれの病型に応じて治療法を選択する必要て，血清フェリチン値が高いことがあり，このがあることに留意する 9）．

時期は貯蔵鉄量を正確に反映しない．投与終了
２週後に測定するのがよい．
静注鉄剤は，アレルギーやアナフィラキシー
などの副作用が懸念されてきたが，上述のごと

文

献

1

齋 藤 宏. 鉄 代 謝 異 常 の 臨 床, 鉄 の 欠 乏 か ら 過 剰 ま で.
1999.

2

R, Monsen E, Finch CA. Food iron absorption

く，適正に希釈して投与することにより，副作

measured by an extrinsic tag. J Clin Invest. 1972; 51:

用の発現頻度は軽減する．静注鉄剤と経口鉄剤との比較研究では，網赤血球数と血清フェリチ
ンは有意に静注法で増加する（図２）．

Cook JD, Layrisse M, Martinez-Torres C, Walker

805-815.
3

Disler PB, Lynch SR, Charlton RW, et al. The eﬀect of4

原田契一. 緑茶と鉄剤─緑茶の飲用は除放性鉄剤の効

tea on iron absorption. Gut. 1975; 16: 193-200.
果に影響を与えない. 日本薬剤師学会雑誌. 1986; 38:

鉄剤使用上の注意

1145-1148.

冒頭に述べたように小球性貧血であっても鉄5duodenal iron absorption through up-regulation of

欠乏性貧血と診断できないため，鉄欠乏性貧血

divalent metal transporter 1 from enhancement ofiron regulatory protein 1 activity in patients withの診断基準に合致していることを確認するとと

nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2015; 62:

もに，鉄剤投与中に貧血の改善が見られない場
合には診断を見直す必要がある．小球性貧血を

Hoki T, Miyanishi K, Tanaka S, et al. Increased

751-761.
6

Dufour C, Brisigotti M, Fabretti G, Luxardo P, Mori PG,
Barabino A. Helicobacter pylori gastric infection and呈するものの鉄欠乏性貧血ではない代表例は慢sideropenic refractory anemia. J Pediatr Gastroenterol

性炎症に伴う貧血である．

Nutr. 1993; 17: 225-227.

慢性炎症が認められない場合には，サラセミ

7

autoimmune gastritis: age-related progression fromで，サラセミアや異常ヘモグロビン症は，日本

iron deﬁciency to cobalamin depletion. Blood. 2006;には極めて稀な疾患とされてきた．しかしながら，最近の西日本の調査研究により，日本人に107: 1673-1679.
8

異常ヘモグロビン症で 1/3,000 人と意外に多い
ことが明らかとなった 13）．これらの疾患は，わが国においては鉄不応性の小球性赤血球症として発見されることが多く，体内鉄量は高値を示

De Falco L, Sanchez M, Silvestri L, et al. Iron
refractory iron deficiency anemia. Haematologica.

おけるサラセミア保因者の頻度は βサラセミ
アで約 1/1,000 人， αサラセミアで 1/3,500 人，

Hershko C, Ronson A, Souroujon M, Maschler I,
Heyd J, Patz J. Variable hematologic presentation of

アや異常ヘモグロビン症を念頭におく．これま2013; 98: 845-853.
9

Donker AE, Raymakers RA, Vlasveld LT, et al.
Practice guidelines for the diagnosis and managementof microcytic anemias due to genetic disorders of ironmetabolism or heme synthesis. Blood. 2014; 123:
3873-3886; quiz 4005.

10 Camaschella C. Iron-deficiency anemia. N Engl J
Med. 2015; 372: 1832-1843.

すことが多い．わが国では軽症例が多いため，

11 内田立身, 河内康憲, 渡辺礼香, 西原利男 and 三宅隆明.

多くは無治療経過観察で良いとされるが，貧血

鉄欠乏性貧血の静注療法における鉄投与量の再検討. 臨が高度の場合には，輸血や鉄キレート療法が必
要な場合がある（補遺 2 〜 4 参照）．分子標的薬や骨髄移植が適応となることがあるため

１ 鉄剤の臨床効果と使用上の注意︵齋藤 宏監修︶

くない．治療終了後も血清フェリチンを測定し14），

専門医とのコンサルトが必要である．
さ ら に， 前 述 の TMPRSS6 の 他，ALAS2 ,SLC40A1 および DMT1 を始めとした鉄代謝の床血液. 1996; 37: 123-128.
12 Avni T, Bieber A, Grossman A, Green H, Leibovici
L, Gafter- Gvili A. The safety of intravenous ironpreparations: systematic review and meta-analysis.
Mayo Clin Proc. 2015; 90: 12-23.
13 Suzuki W, Osaka T, Sekizawa A, Kitagawa M, Honma I.
Development of a ﬁbrous DNA chip for cost-eﬀective
beta-thalassemia genotyping. Int J Hematol. 2012;47

Ⅱ

96: 301-307.

鉄剤適正使用のための指針︿各領域別鉄剤使用法﹀

14 Suzuki M, Yamamoto M, Engel JD. Fetal globin gene
repressors as drug targets for molecular therapies totreat the beta-globinopathies. Mol Cell Biol. 2014; 34:
3560-3569.

ブドウ糖で２〜５倍に希釈して投与します．また，その他の薬剤との配合は行ってはなりません．
Q-11

経口鉄剤と静注鉄剤との同時投与は効果

的ですか？
A-11

否，鉄剤を注射すると経口投与された鉄の吸収はブロックされます．
Q-12
Q-9

鉄剤には，経口用と注射用とがあるが，経口鉄剤を投与したが貧血が回復しま

せん．何故，効果がないのですか ?

両製剤の使い分けあるいは切替えのポイントがあれば教えてください．

A-12 下記の１〜４に原因があるでしょう．
１ 診断：血清鉄を調べただけではないか？ 血

治療は，外来患者の場合，経口療法から清鉄検査だけでは鉄欠乏性貧血と他の低色素始めるのが一般的です．鉄剤投与を行なってい性貧血との鑑別は困難です．血清フェリチン値

る場合，投与終了時期の目安は，経口で貯蔵鉄は 12 ng/mL 未満か？ TIBC は 360 µg/dL 以上が回復した時点，すなわち血清フェリチン値がか？ 例えば，炎症性貧血では血清鉄は低いが正常化した時点です（経口で５〜６ヶ月を要す

血清フェリチンは高い．鉄剤を静注すると一時る）．

的にはヘモグロビンが上昇するがまもなく元にA-9

静注療法を行う場合は，最初から，重・中等度の貧血がある場合，鉄の損失が多く経口で間戻り，貧血は回復しません．静注を続けると鉄過剰になります．

に合わない場合，入院で連日の注射が可能であ２

服薬：指示通り服薬しているか？

る場合，消化器疾患の場合などははじめから静３

鉄欠乏性貧血以外の貧血の合併があるか？

注療法を行います．この場合，総鉄投与量を必ず４

鉄の出納：吸収障害は無いか？

出血は多計算します．静注療法で所定の量を投与し終わっくないか？ 「吸収量＜喪失量」の場合は鉄欠

たならば治療は打ち切ります．引き続き，経口

乏性貧血は回復しません．吸収障害だけなら投与に切替える必要はありません．

静注鉄には反応します．

Q-10

鉄欠乏性貧血の患者に静注で鉄剤を投与する場合，添付文書にはブドウ糖液で希釈する

Q-13

輸血と静注鉄剤の投与を同時に行ってもよいですか？

と書かれていますが，ブドウ糖液でなければならない理由を教えてください．あるいは生理的食塩

A-13

水でもよいのでしょうか？

要はありません．この例は，治療に静注鉄剤の輸血とともに静注鉄剤の投与を行う必投与が考えられており，鉄欠乏性貧血であると静注鉄剤の溶液安定性には，pH が重要類推されます．基本的には，鉄欠乏性貧血に輸で含糖酸化鉄の添付文書によると，pH 9 〜 10

血は不必要です．緊急時，大量出血が続く場合，のアルカリ性におくこととあります．酸性化す

低酸素血症にある場合は，輸血が必要と判断さると混濁，沈殿がみられ，酸化・還元を促進す

れる時もありますが，その際は輸血のみで対応る物質との配合は，コロイドを不安定にします．

します．400 mL の輸血で鉄 200 mg が負荷され海外の文献では，電解質との配合もコロイドをることを念頭に起き，輸血が不必要になった時不安定にするとして，含糖酸化鉄の生理的食塩

点で，ヘモグロビン，血清フェリチンを評価し，水による希釈を禁じてます．このため，5 〜 20 ％さらに鉄欠乏性貧血が続いておれば，改めて，

A-10

48

A-15

鉄吸収には胃液の酸度が重要であり，

上記の制酸作用を有する薬剤と併用した場合，
経口鉄剤とタンニン酸含有食品（お茶，

鉄吸収に対する影響が考えられます．とくに，コーヒーなど）との飲み合わせは禁じるべきで食事からの鉄の吸収には影響を受けます．経口

すか？

鉄剤の場合は，先のタンニン含有食品と同じく，

Q-14

最終のヘモグロビン値の回復には差がないと考A-14

鉄吸収に対するタンニン酸含有食品のえられます（内田立身ほか，臨床と研究

1994;

影 響 は，Disler PB ら（Gut 1976; 16: 193） が，

71: 285）．しかし，吸収抑制作用があることは塩化第二鉄を水で飲むと吸収率 21.7 %，茶で飲事実なので，プロトンポンプインヒビターは朝むと 6.2 % と低下し，硫酸第一鉄をアスコルビ

１回の服用であるから，鉄剤は夕方にするとか，ン酸と併用して吸収率 30.9 % に比し，茶で飲む

H2 ブロッカーは多くは朝，夕に服用するので，と 11.2 % に低下することを示しており，鉄吸

鉄剤は昼または眠前にするとかの工夫があって収が抑えられることは事実です．時間的関係にもよいと思われます．

ついては，ラットで同時に飲ませると 72.0 % が経口鉄剤により胃腸障害がでた場合の27.6 % に低下し，タンニン摂取後 30 分で 50.0 %，Q-16

１時間で 56.7 %，２時間で 64.7 %（Disler PB et

対策は？

al, J Med Sci 1975; 40: 109）で，これをみると30 分以上あける方がよいことになるでしょう．

A-16

経口鉄剤で胃腸傷害がでることはよく

他方，鉄欠乏性貧血では鉄吸収率は亢進して知られています．10 〜 20 % においてみられ，おり，鉄剤に含まれる鉄量は 50 〜 200 mg と大胸焼け，吐き気，腹痛，便秘，軟便などです．

量で，例え抑制があっても１日あたり造血に用また，プラセボや暗示によってもおこり，精神いられる鉄量 0.4 〜 0.9 mg/kg を大幅に下回る的要因も認められています．対策として以下のこともないので，ヘモグロビンの回復には影響ことが挙げられます．

がなく，実際の臨床経過で治療後の最終ヘモグ①鉄剤を服用しなければ貧血は改善しないこと

ロビン値は，茶で服用した群とそうでない群とをよく説明する．

の間に差はないとの成績があります．従って，②副作用は投与量に相関して増える傾向がある

現在では，鉄剤の服用に際して取り立てて茶をので，１日あたり投与量の減量を行う（200

禁ずる必要はないとの見解が定着しています．

mg → 100 mg → 50 mg）．

上記は，経口鉄剤の場合であって，食事に含まれる鉄はタンニン酸含有食品とともに摂ると１ 鉄剤の臨床効果と使用上の注意︵齋藤 宏監修︶

静注鉄剤の投与を考慮します．

③副作用発現のタイミングを聞いて服用時間を変える（朝食後→夕食後→眠前）．

吸収は抑えられます．他方，ヘム鉄は影響がな④剤型の変更を行う．

いとされています．

⑤以上でも服用できない場合は，静脈内投与に切り替える．

Q-15

経口鉄剤と制酸剤，H2 ブロッカー，プ

ロトンポンプインヒビターとの併用はどうで
しょうか？

49

Ⅱ
鉄剤適正使用のための指針︿各領域別鉄剤使用法﹀

２ 各領域別鉄剤使用法 : どのような疾患，病態に，どのように使用するか
ⅰ 腎臓内科：慢性腎臓病（CKD）の貧血におけるエリスロポエチンと鉄剤の使用
倉賀野隆裕，中西健

兵庫医科大学

Erythropoiesis stimulating agents（ESAs）による貧血治療

outcomes（KDIGO） ガ イ ド ラ イ ン 4） で は，

慢性腎臓病にともなう貧血は，主としてヘ中で鉄剤未使用の症例には，トランスフェリン

モグロビン（hemoglobin: Hb）の低下に見合っ

飽和度（transferrin saturation: TSAT）値 30%

た十分量のエリスロポエチン（erythropoietin:

以下及び血清フェリチン値 500 ng/mL 以下のEPO）が腎臓において産生されないことによ症例でまず鉄補充を推奨している．一方このよる貧血とされており，その治療は赤血球造血

うな国際的なガイドラインによる鉄剤投与の推剤 刺 激 因 子 製 剤（erythropoiesis-stimulating

奨にもかかわらず，わが国では欧米諸国とは異agents: ESAs） が 第 一 選 択 と な る．1989 年 よなり低い貯蔵鉄量で貧血が管理されている．

ESAs・鉄剤ともに未使用もしくは ESAs 使用

り遺伝子組み換え製剤ヒトエリスロポエチン（recombinant human EPO: rHuEPO）が臨床使

CKD症例の鉄管理用されている．さらに現在従来型 rHuEPO に

慢 性 腎 臓 病（chronic kidney disease: CKD）

直鎖メトキシポリエチレングリコール（PEG）

症 例 は 腎 機 能 低 下 に よ る 慢 性 炎 症 や HD 治

分子を結合させたエポエチン ベータペゴルや療中の血液と異物（透析膜・透析回路）との糖鎖を修飾したダルベポエチン アルファ等の接触や透析液の汚染に由来する高サイトカイ

血中半減期が長い ESAs が広く使用されるようン（interleukin（IL）6, tumor necrosis factorになってきた．これら持続型 ESAs は，投与間（TNF）- α）血症を伴っている．これら炎症性隔の延長以外にもその長時間にわたる強い造血サイトカインは鉄調節障害を誘導し，鉄遍在化作用を介してペプシジンを抑制し，鉄代謝を改の原因となる 5）．よって CKD 症例に補充され善させる可能性が報告されている 1）．一方持続た鉄は総て造血に利用されているとは限らず，

型 ESAs 使用時には，造血に伴う鉄消費も多い

様々な組織に沈着し，鉄過剰の原因となっていため，鉄欠乏に陥る可能性がある．よって持続る可能性もある．一方 ESAs 使用により造血に型 ESAs 使用時には鉄欠乏に留意する必要があ

伴う鉄消費や透析回路内への残血や採血によるる．

失血も考慮に入れる必要もある．そのため貧血

CKD症例における鉄補充の現状：日本と欧米の乖離を伴う CKD 症例において鉄剤投与の有無に関「2012 年度版のわが国の慢性透析療法の現況」

充例は１ヶ月に一度）に血清フェリチン値を確に よ る と， 日 本 の hemodialysis（HD）患 者 の認し，適切な鉄管理を行う事が望ましい．

約 9 割が血清フェリチン値は 300 ng/mL 未満，
約 6 割が 100 ng/mL 未満であるに対し，米国
では 2011 年度の貧血治療のバンドル化（ESAs
が透析治療の費用に含まれる）以降，医療経済
2）

わらず定期的（非補充症例は３ヶ月に１回，補CKD症例への鉄補充基準
開始基準

2008 年度版日本透析医学会「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライ

平均ン」6） は貧血を伴い血清フェリチン値 100 ng/

フェリチン値は 1993 年の 300 ng/mL から 2012

mL 以下かつ TSAT 20% 以下の症例を鉄補充の的理由により鉄剤の使用頻度が増加し

3）50

内科学 腎・透析科

年には 850 ng/mL まで上昇している ．更に対象としている．本基準は既に ESAs の投与を2012 年度版の Kidney disease improving global

受けている症例が対象となり，ESAs による鉄

ESAs・鉄剤使用量低減に繋がると報告されてい乏である可能性が高く，これら症例には ESAs

る 15）．この結果は経口補充でもペプシジンの上投与の有無に関わらず，鉄補充を考慮する事が昇や mucosal block が完全に消化管からの鉄吸望ましい．

収を抑制しない可能性を示唆している 16）．よっ

中止基準 CKD 症例における明確な鉄過剰や鉄補充の中止基準は明らかにはされていない．

て経口でも漫然と多量の鉄剤を補充すると鉄過剰に繋がる可能性も考慮する必要がある．

鉄補充量や血清フェリチン値とイベント・生命

また近年の疫学的調査では短期間に多量の静予後との因果関係に関しては相反する報告 7-9）

注鉄剤投与を受けた HD 症例はイベントや死亡が存在し，これら報告から中止基準を設定するのリスクが高い事も明らかにしている．具体的のは困難である．しかし MRI による評価でフェには 50 mg/week 以上の静注鉄投与は脳・心リチン 200-300 ng/mL 以上の HD 症例では肝血管系合併症・感染症のリスクを上昇させる 11）

臓に有意な鉄沈着が報告され 10），
「2012 年度版

事や 300 mg/month 以上の静注鉄補充は心血管のわが国の慢性透析療法の現況」は血清フェリ系合併症・感染症・総死亡のリスクを上昇させ

チン値 300 ng/mL 以上の HD 症例で ESAs 反応

る事 14）が示されている．よって CKD 症例への性が低下する事も示している．よって血清フェ

静注鉄剤は投与間隔をあけて 40-50 mg/week

リチン 300 ng/mL 以上の CKD 症例に鉄補充をを超えない事が望ましい．

行う臨床的意義は少ない．またわが国の検討では，常にフェリチン値が高値（100 ng/mL 以上）を呈する HD 患者群はイベントや死亡へのリス
クが上昇する事が報告されている

11）

最後に
欧米では医療経済的理由から鉄剤の使用量が．この結果増加している．そのため CKD 症例における鉄が示すように鉄補充により常に血清フェリチン

補充の上限が高い関心を集めている．しかし日値 100 ng/mL 以上を維持する安全性も確認され

本透析医学会の統計調査結果が示す様に多くのていない．以上より貧血を伴う CKD 症例に対し日本の HD 症例は少量の貯蔵鉄でも有効な造血てはフェリチン値 50 ng/mL 未満で鉄補充を考が得られている．また適正な ESAs の使用によ慮し，貧血が改善した時点で休薬もしくは減量

り貧血管理が可能な CKD 症例に健常者以上のを考慮する事が最も妥当と考える．

鉄を負荷する事の臨床的意義や長期安全性も未慢性腎臓病︵ＣＫＤ︶の貧血におけるエリスロポエチンと鉄剤の使用

50 ng/mL 未満で貧血を伴う CKD 症例は鉄欠

腎臓内科

より，血清フェリチンが上昇し，貧血の改善やⅰ消費が考慮されていた．一方血清フェリチン値

だに明らかにされていない．よって医原性によ

鉄補充経路と方法

る鉄過剰のリスクを冒し鉄補充の安全域を議論

従来 HD 症例には投与経路が得られやすい・

するより，むしろ造血への必要・最小限の鉄補貧血改善効果が高い・消化器症状が少ない等の理由から静注鉄剤が広く使用されてきた．しかし近年の研究により貯蔵鉄が少ない HD 症例では消化管において鉄の吸収を調節しているペプ
シジンはむしろ低値を示しており

12）

，経口補充

でも有効な貧血改善が得られる事も報告されている

13）．よって HD 症例において経口補充を最初から排除する根拠はなく，患者の状態に合わせて投与経路を選択するのが望ましい．鉄含有
リン吸着剤が開発され，高リン血症を伴う CKD
症例へ使用されている．貯蔵鉄を一定以上有する症例でも，これら鉄含有リン吸着剤投与に

CKD 症例における鉄管理のポイント
１．貧血を伴う CKD 症例では，鉄補充の有無に関わらず定期的（非補充中は３ヶ月，補充中は１ヶ月に一度）に血清フェリチン値を確認し，適切に鉄管理を行う事が望ましい．
２．鉄剤補充は貧血（Hb<10 g/dL）を伴い，フェリチン値 50 ng/mL 未満の症例で考慮．貧血の改善が得られた時点もしくはフェリチン値
300 ng/mL 以上にて減量・中止を考慮する．
３．経静脈的鉄補充の際には，なるべく投与間隔をあける事（週 1 度）が望ましい．

51

Ⅱ

充し，貧血の改善と共に鉄補充は減量・中止す

鉄剤適正使用のための指針︿各領域別鉄剤使用法﹀

るのが最も安全かつ妥当な鉄補充と考える．一方，十分な貯蔵鉄があるにも係わらず有効な造血が得られない症例いわゆる機能性鉄欠乏を伴う貧血症例には，貧血が改善しない事を根拠に鉄補充量を増加させる前に鉄利用障害の病態を明らかとし適切な対応が求められる．
今後は鉄が低く管理されているわが国におけるエビデンスを根拠とした CKD 症例への鉄補充指針が求められている．
引用文献
1

Sasaki Y, Noguchi-Sasaki M, Matsuo-Tezuka Y, et al.
Epoetin beta pegol (C.E.R.A.) promotes utilization ofiron for erythropoiesis through intensive suppressionof serum hepcidin levels in mice. Int J Hematol. 2014;
99: 561-569.

2

Pisoni RL, Fuller DS, Bieber BA, Gillespie BW,
Robinson BM. The DOPPS Practice Monitor for US
dialysis care: trends through August 2011. Am J
Kidney Dis. 2012; 60: 160-165.

3

Charytan DM, Pai AB, Chan CT, et al. Dialysis
Advisory Group of the American Society of

11 Kuragano T, Matsumura O, Matsuda A, et al.
Association between hemoglobin variability, serum
ferritin levels, and adverse events/mortality inmaintenance hemodialysis patients. Kidney Int. 2014;
86: 845-854
12 Kuragano T, Shimonaka Y, Kida A, et al. Determinantsof hepcidin in patients on maintenance hemodialysis:role of inflammation. Am J Nephrol. 2010; 31:
534-540.
13 Lenga I, Lok C, Marticorena R, Hunter J, Dacouris
N, Goldstein M. Role of oral iron in the managementof long-term hemodialysis patients. Clin J Am Soc
Nephrol. 2007; 2: 688-693.
14 Bailie GR, Larkina M, Goodkin DA, et al. Data fromthe Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study
validate an association between high intravenous irondoses and mortality. Kidney Int. 2015; 87: 162-168.
15 Umanath K, Jalal DI, Greco BA, et al. for the
Collaborative Study Group. Ferric citrate reduces
intravenous iron and erythropoiesis-stimulating
agent Use in ESRD. J Am Soc Nephrol. 2015; 26:2578-2587.
16 Nakanishi T, Hasuike Y, Nanami M, Yahiro M,
Kuragano T. Novel iron-containing phosphate binders
and anemia treatment in CKD: oral iron intake
revisited. Nephrol Dial Transplant. 2015: in press

Nephrology. Considerations and challenges in deﬁning
optimal iron utilization in hemodialysis. J Am Soc
Nephrol. 2015; 26: 1238-1247.
4

KDIGO clinical practice guideline for anemia inchronic kidney disease. Kidney int supplements 2012,
2

5

Nakanishi T, Kuragano T, Nanami M, Otaki Y,
Nonoguchi H, Hasuike Y. Importance of ferritin for
optimizing anemia therapy in chronic kidney disease.
Am J Nephrol. 2010; 32: 439-446.

6

Tsubakihara Y, Nishi S, Akiba T, et al. 2008
Japanese Society for Dialysis Therapy: Guidelines for

Q-17

腎性貧血治療は心機能改善や腎保護作用を有していますか？

Renal Anemia in Chronic Kidney Disease. Therapeutic
Apheresis and Dialysis 2010; 14: 240-275.
7

Kalantar- Zadeh K, Regidor DL, McAllister CJ,
Michael B, Warnock DG. Time-dependent associations
between iron and mortality in hemodialysis patients. J

8

ますが，貧血の改善は，心拍数・心拍出量を有意に減少させ，左室心筋重量係数（LVMI）の

Bailie GR, Larkina M, Goodkin DA, et al. Data from

改善および最大酸素消費量の増大をもたらすこ

the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Studyとが知られており，慢性的な貧血の存在が心臓

doses and mortality. Kidney Int. 2015; 87: 162-168.

の仕事量の増加とそれに伴う心肥大を惹起し，Miskulin DC, Tangri N, Bandeen-Roche K, et al.

心不全へと発展させると考えられます．治療抵

Intravenous iron exposure and mortality in patients

抗性の重症慢性心不全を合併した患者において，on hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 7; 9:

同時に合併する貧血を rHuEPO と鉄剤の静注投

1930-1939.
10 R o s t o k e r G , G r i u n c e l l i M , L o r i d o n C , e t a l .
Hemodialysis-associated hemosiderosis in the era oferythropoiesis-stimulating agents: a MRI study. Am J
Med. 2012; 125: 991-999.

52の独立した危険因子であることが注目されていAm Soc Nephrol. 2005; 16: 3070-3080.

validate an association between high intravenous iron9

A-17 慢性腎臓病（CKD）は心血管病（CVD）

与により是正した群では，是正しなかった群に比して心機能（NYHA 重症度の改善）とともに腎障害の増悪が抑制されたことが報告され，慢ⅰ環として，"Cardio-renal anemia syndrome（CRA（functional iron deﬁciency）や TSAT などの用症候群）" という概念が提唱されています．そのた語が使われていますが，これまでの血液学で鉄めに腎機能障害を有する慢性心不全において，最欠乏性貧血を扱う領域で使用する用語と違いがも確実性の高い治療法として rHuEPO 製剤と鉄剤あるようですが，どう考えたら良いでしょうか？

による貧血の治療が推奨されています．また腎機能障害においても，早期からの腎性貧血の改善により

A-19

透析までの期間を延長できるとの報告もあります．

の赤血球増加因子と鉄剤の併用が，ヘモグロビ

腎性貧血では，エリスロポエチンなどンの改善効果が強いことから，それらの現象を
Q-18 ESA 低反応性（抵抗性）腎性貧血と鉄説明しエリスロポエチンと鉄剤使用の臨床的利代謝の関係をどう考えますか？

便性のために，機能性鉄欠乏（functional irondeﬁciency）など新たな用語が使われていると理

A-18 ESA 低反応性（抵抗性）腎性貧血は，解しています．機能性鉄欠乏の用語は，二次性鉄代謝から見た場合に，鉄貯蔵部位として生体内貧血とくに腎性貧血での鉄の利用障害，エリス

で最も安全とされるヘモグロビンに鉄が存在しな

ロポエチン使用時の貯蔵鉄から骨髄赤血球造血

いため，造血に利用されなかった鉄はそれ以外のへの鉄の供給が不十分な際に生じる病態に対応

部位での貯蔵が増加していると考えるべきでしょし，腎性貧血治療時の反応を理解するのに便利う．一般にこのような病態は炎症状態と関連してであることから使用されていると考えられます

おり，網内系をはじめ全身の細胞での鉄の囲いが，一般の鉄代謝における「貯蔵鉄が枯渇してが亢進し，予後不良な病態であると考えらいる鉄欠乏」とは別の概念として捉えておくこ

込み

れます．

とが良いでしょう．また，「機能性」鉄欠乏に対治療法としては，造血を最大限増加させる試して，「絶対的」鉄欠乏という用語が使われるこみとして rHuEPO を十分量投与する必要がありともありますが，鉄欠乏の定義自体が，生体貯ます．たとえ血清鉄濃度が低下しさらに TSAT

蔵鉄が欠乏している状態をすでにさしているたも 低 下 し て い て も 血 清 フ ェ リ チ ン 濃 度 が 300

め，あえて「絶対的」という言葉を使用する必ng/mL 以上なら鉄投与は中止すべきです．補助要はないでしょう．現在，ヘプシジンをはじめ療法として，４〜８週間ビタミン C を経静脈的二次性貧血に伴う鉄代謝異常の病因・病態究明に投与，およびクエン酸含有透析液を用いるこが急速に進んでいますので，鉄欠乏，貯蔵鉄のとにより貧血の改善を見たとの報告もあります．

利用障害を生じさせている病態を理解・整理し慢性腎臓病︵ＣＫＤ︶の貧血におけるエリスロポエチンと鉄剤の使用

Q-19

腎臓内科

腎性貧血を扱う領域で機能性鉄欠乏

性腎不全─腎性貧血─慢性心不全の密接な悪循

ながら用語を使われるのが良いでしょう．

53

Ⅱ
鉄剤適正使用のための指針︿各領域別鉄剤使用法﹀

２ 各領域別鉄剤使用法 : どのような疾患，病態に，どのように使用するか
ⅱ 消化器内科：消化器内科疾患における鉄剤使用
宮西浩嗣，加藤淳二

札幌医科大学

腫瘍・血液内科学講座

ス テ ロ イ ド 性 消 炎 鎮 痛 薬（non-steroidal anti-

消化器内科における鉄欠乏

inﬂammatory drugs: NSAIDs）や低用量アスピ

消化管からの出血は，鉄欠乏性貧血の主因のリンに起因する小腸粘膜障害の診断例が増加し

1 つである．消化器症状を伴わない場合においている．特に高齢者における鉄欠乏性貧血例でても，原因検索のための消化管検査を行ったとは薬剤使用歴の問診が重要である．

ころ 37％に出血源（潰瘍，悪性腫瘍等）が認められたとの報告がある 1）．炎症性腸疾患，悪Helicobacter pylori感染

性腫瘍や慢性肝疾患では，消化管出血に加え経口鉄剤不応性の鉄欠乏性貧血のうち，消化て 鉄 利 用 障 害 に よ る 貧 血（anemia of chronic器疾患としては Helicobacter pylori 感染が挙げ

disease: ACD）が背景に存在する場合があり，られる．胃液の pH 上昇などによる鉄吸収の阻

鉄剤投与により鉄過剰症が惹起される可能性

害によって，出血がなくとも鉄欠乏性貧血を発がある．また出血源がなくとも，Helicobacter症し得る．除菌療法が成功した場合には鉄吸収

pylori の長期感染が鉄吸収を妨げ鉄欠乏性貧血が回復し，鉄欠乏貧血が改善することが報告さ

2）の原因となることが明らかとなっている ．消化器内科における鉄欠乏の治療においては，背景疾患の治療と鉄の投与経路ならびに投与量に留意する必要がある．
消化管出血

れている．
慢性肝疾患
ウ ィ ル ス 性 慢 性 肝 炎， ア ル コ ー ル 性 肝 障
害， 非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 肝 炎（nonalcoholicsteatohepatitis: NASH），自己免疫性肝炎や原

胃十二指腸潰瘍あるいは胃食道逆流症

発性胆汁性肝硬変等の慢性肝疾患においては，（gastroesophageal reﬂux disease: GERD）では過剰鉄による肝細胞傷害の増悪に留意する必要

原因疾患に対する治療薬に加えて鉄剤の投与をがある 3）4）．特に C 型慢性肝炎と NASH にお行う．経口鉄剤の副作用には消化器症状が多いては消化管からの鉄吸収が亢進している場合

く，また便が黒色となり，潰瘍の病勢判断が困があり 5）6），十分な鉄貯蔵を目指すのではなく，難となるため，急性期には静注療法を行う．経鉄剤投与量を必要最低限とするのが望ましい．

口鉄剤での治療時には，プロトンポンプ阻害薬

血清 ALT，AST 値とヘモグロビン（hemoglobin:

や H2 受容体拮抗薬による鉄吸収低下を念頭にHb）値をモニタリングし，可能であれば血清置く必要がある．この他に，小腸ダブルバルー

フェリチン値が 20-30 ng/mL に上昇したとこ

ン内視鏡とカプセル内視鏡の普及により，非ろで一旦鉄剤の休薬を検討する．

表１．炎症性腸疾患患者における貧血の治療
1
2
3

54

炎症性腸疾患の貧血治療は，まず原病の炎症を抑えることである．
経口鉄剤の投与はときに病状の悪化・再燃の原因となることがあり，鉄剤は原則として静注が望ましい．
静注鉄剤は，次の場合絶対適応となる．
1）Hb < 10 g/dL2）経口鉄剤が嘔気などで飲めない場合
3）経口鉄剤に反応しない場合

7

diagnosis and management of anemia in inﬂammatory
bowel disease. Am J Gastroenterol 2008; 103:

潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患（inﬂammatory bowel disease: IBD）では

1299-1307.
8

しては炎症性サイトカインによる赤芽球前駆細胞の増殖抑制，エリスロポエチンの産生低下に加えて，ヘプシジンの産生増加による網内系からの鉄放出障害（鉄利用障害）が知られている 8）．

Clin Invest. 2004; 113: 1271-1276.
9Abhyankar A, Moss AC. Iron Replacement in Patientswith Inflammatory Bowel Disease: A Systematic
Review and Meta-analysis. Inﬂamm Bowel Dis. 2015;
21: 1976-1981.

10 日本鉄バイオサイエンス学会治療指針作成委員会. 鉄剤の適正使用による貧血治療指針 改訂[第2版]. 響文社,
札幌; 2009.

したがって，IBD 患者における貧血治療は原疾患の改善が優先される．経口鉄剤は腸管炎症の増悪をきたすため，鉄剤の使用を要する場合には静注で投与を行う．IBD 患者においては，静消化器内科疾患における鉄剤使用

synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. Jり，
鉄欠乏状態が高頻度で認められる 7）．一方で，併することが稀ではない．ACD の発症機序とNemeth E, Rivera S, Gabayan V, et al. IL-6 mediates
hypoferremia of inflammation by inducing the

消化管出血のみならず摂食不足や吸収障害によ免疫抑制薬による骨髄抑制あるいは ACD を合Gisbert J, Gomollon F. Common misconceptions in theⅱ 消化器内科

炎症性腸疾患注鉄剤が経口鉄剤に比べて早期から長期間にわたり効果を発現し，また投与に伴う有害事象が少ないことが報告されている 9）．表１に第 2 版

Q-20 炎症性腸疾患（IBD）患者における適正10）な経口鉄剤の使用法を教えて下さい．

と同様に IBD における鉄剤の使用法を示す．

文

献

1

Annibale B, Capurso G, Chistolini A, et al.
Gastrointestinal causes of refractory iron deficiency

2

りです．しかし，実際の診療では静注は困難なこ

Am J Med. 2001; 111: 439-445.

とが多いと思われます．IBD 患者でのエビデン

日本消化器病学会Helicobacter pylori治験検討委員会.

スはありませんが，吸収効率を考慮すれば１日

96: 169-207.

投与量は最高でも 100 mg が適当と思われます．

Kato J, Kobune M, Nakamura T, et al. Normalization of

徐放錠は上部小腸では吸収されないばかりか，

elevated hepatic 8-hydroxy-2 -deoxyguanosine levels

クローン病などで腸管狭窄があった場合に潰瘍

in chronic hepatitis C patients by phlebotomy and lowなどをつくる恐れがあり使用を控えるべきです．

iron diet. Cancer Res. 2001; 61: 8697-8702.
4

る限り静注が望ましいことは本文で述べたとおanemia in patients without gastrointestinal symptoms.

Helicobacter pylori治 験 ガ イ ド ラ イ ン. 日 消 誌 1999;3

A-20 IBD 患者における鉄剤の投与は，出来Tanaka S, Miyanishi K, Kobune M, et al. Increased
hepatic oxidative DNA damage in patientswith nonalcoholic steatohepatitis who develop

Q-21 IBD 患者における貧血のスクリーニン
グは？

hepatocellular carcinoma.. J Gastroenterol. 2013; 48:
1249-1258.
5

Nishina S, Hino K, Korenaga M, et al. Hepatitis C
virus-induced reactive oxygen species raise hepatic

6

A-21 血算，血清フェリチン，トランスフェリン，
血清鉄，総鉄結合能（TIBC）に加え CRP による

iron level in mice by reducing hepcidin transcription.

炎症の評価も必要です．ヘモグロビン 12 g/dL 以

Gastroenterology. 2008; 134: 226-238.

下で血清鉄値も低いのにも関わらず，血清フェリチ

Hoki T, Miyanishi K, Tanaka S, et al. Increased

ンが低値とならない場合は ACD を考慮しなければduodenal iron absorption through up-regulation ofdivalent metal transporter 1 from enhancement of

なりません．血清可溶性トランスフェリン・レセプ

iron regulatory protein 1 activity in patients with

ターも鉄欠乏性貧血と ACD の鑑別には有効であ

nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2015; 62:

り，ACD では低値を示すことがわかっています．

751-761.

55

Ⅱ
鉄剤適正使用のための指針︿各領域別鉄剤使用法﹀

２ 各領域別鉄剤使用法 : どのような疾患，病態に，どのように使用するか
ⅲ 腫瘍内科 : がん化学療法に伴う貧血
鳥本悦宏

旭川医科大学病院 腫瘍センター

induced anemia: CIA）と呼ばれており，わががん患者にみられる貧血

国での調査では，ヘモグロビン（hemoglobin:

がん患者における貧血の頻度は貧血の定義やHb）値≦ 10 g/dL の CIA が化学療法実施症例

対象のがん腫，病期，治療の有無などによっの約 40％に認められている．特に悪性リンパ腫，

1）2）

．わが国で

婦人科・泌尿器科系腫瘍での発生頻度が高く，も治療前のがん患者の 44 ％に見られるとの報

Hb 値≦ 8 g/dL にまで低下する症例が 1/4 程度

告があり，概ね半数程度のがん患者に貧血が合に達している 4）．がん患者では，その患者背景

併するものと考えられる 3）．がんに関連した貧に応じてこれらの要因が，単独あるいは組み合

血には種々の要因が関係しており，赤血球の産わさって存在している．

て 30 〜 60 % と報告されている

生，破壊，喪失といういずれの過程にも問題となりうる要因が存在する．がんの進行・病態に

がん化学療法中の貧血への対処法

関連したものや，治療（放射線治療，化学療法）

１）栄養素（鉄，ビタミン B12，葉酸）補充療法に関連したもの，さらには慢性腎障害に関連化 学 療 法 中 に 出 現 す る 貧 血 は， 表 2 に 示したものなどが挙げられる（表１）．がんの進す よ う に Common Terminology Criteria of

行・病態に関連したものには失血を生じるよう

Adverse Events（CTCAE）の評価基準に従っな臓器浸潤や，赤血球造血を抑制する骨髄へのて判断されることが多く 5），Grade 3 に相当す

浸潤，機能的な鉄欠乏を来す慢性炎症（anemia

る Hb < 8.0 g/dL は，貧血の臨床症状を呈しや

of chronic disease: ACD），栄養失調（鉄欠乏，すいため，輸血を始めとする治療を検討するこ

ビタミン B12 欠乏，葉酸欠乏）などがある．化

とになる．ただ，上述したように，化学療法

学療法単独あるいは放射線治療との併用でみら中のがん患者の貧血の原因は多岐にわたっておれる貧血は化学療法起因性貧血（chemotherapy

り，それらが貧血にどの程度関与しているかに
よってその対応も異なる．したがって，治療に

表１．癌患者に見られる貧血癌の進行・病態に関連した貧血
出血（消化管，泌尿器・婦人科領域など）
溶血（リンパ系腫瘍に合併する自己免疫性
溶血性貧血など）
造血抑制（腫瘍細胞の骨髄浸潤）
腎機能不全
栄養失調（鉄欠乏，ビタミン B12 欠乏，葉酸欠乏など）
慢性炎症による貧血

られれば，出血源の確認と止血可能かどうかの検討を要し，腎機能障害により貧血に見合うエ
リスロポエチン（erythropoietin: EPO）産生が見られない場合には，EPO 投与を試みて反応をみることも有用である．
これらに加えて，鉄を含めた栄養素欠乏に関する評価は，後述する輸血や赤血球造血刺激
因 子 製 剤（erythropoiesis-stimulating agents:

化学療法に関連した貧血ESAs）使用の前に行うべきで，体内鉄欠乏に骨髄抑制関する評価としては，血清フェリチン低値や鉄腎障害（特にシスプラチンなどを含む化学

飽和度（transferrin saturation: TSAT ＝血清鉄療法）
溶血（微小血管障害など）

56

先立って貧血の原因検索が必要で，出血が認め/ 総鉄結合能 × 100）の低下があれば鉄欠乏状態と判断できる．米国 National Comprehensive腫瘍内科

ヘモグロビン値

10.0 g/dL- 基準値下限
8.0 -10.0 g/dL

Grade 3＜ 8.0 g/dL; 輸血を要する

Grade 4

生命を脅かす ; 緊急処置を要する

Grade 5

死亡

CTCAE v4.0 AE Term
Deﬁnition 日本語【注釈】血液 100 mL 中のヘモグロビン量の減少．皮膚・粘膜の蒼白，息切れ，動悸，
軽度の収縮期雑音，嗜眠，易疲労感の貧血徴候を含む（文献 5 より引用改編）

Cancer Network（NCCN）のガイドラインでは，抑制の蓄積が影響している．また，輸血を必要

血清フェリチン値 < 30 ng/mL かつ TSAT<20%とする症例では治療開始時にすでに Hb 値が低は絶対的鉄欠乏と判断し，鉄剤の経静脈的あるい上，化学療法による Hb 値の低下程度も大き

い は 経 口 的 投 与 を 考 慮 し，Hb 値 の 反 応 性 をい 4）．したがって，輸血の必要性の判断には，みてその後の鉄剤投与継続の判断をする．まそれまでの治療歴や治療内容，臨床経過といっ

た，ESAs 使用中の場合は，血清フェリチン値たことも参考にする．

30 - 600 ng/mL かつ TSAT 20 - 50% は機能的

日本癌治療学会と日本輸血・細胞治療学会が鉄欠乏として ESAs に加えて鉄剤の投与を考慮

共同で 2010 年 9 月〜 11 月に実施した CIA にする．一方，血清フェリチン値 >800 ng/mL あ

関する実態調査によると，進行がん患者の 9.2％

るいは TSAT ≧ 50% の場合には鉄補充の必要に化学療法が実施されており，それら患者のはない ．大球性貧血では葉酸やビタミン B12

7.5％に平均 5.9 単位の赤血球輸血が実施されて欠乏をチェックし，不足しているビタミンを補いる 4）．輸血治療に関するガイドラインとして給することで貧血が改善される場合もある．たは「輸血療法の実施に関する指針」および「血だ，抗がん剤（5-FU 系薬剤，ハイドロキシウ

液製剤の使用指針」があるが 7），CIA におけるレアなどの代謝拮抗剤）投与中の患者では薬理輸血の開始時期や目標とすべき指標に関する明作用として平均赤血球容積（mean corpuscular

らかな記載はなく，各施設，医師の判断で施行

volume: MCV）が大きくなるのでこれらビタミ

されている．入院では，Hb 7 g/dL を下回るよ

ン欠乏と誤解しないよう留意する必要がある．

うなら輸血を施行し，Hb 値を 6 〜 8 g/dL に２）輸血維持するというのが一般的ではないかと思われ現在国内でがんに伴う貧血に対して使用できる．しかしながら，心血管系や呼吸器系の合併

るものは一部の血液疾患を除いて赤血球輸血の症を有する症例では貧血に対する耐性がなく，みである．赤血球輸血は貧血による臨床症状やまた，外来で化学療法を受けている場合ではヘモグロビン値を速やかに改善できるが，輸血

Hb 値を入院より高めに設定する必要があり個に伴う副反応（溶血，肺障害，アレルギー反応

別に考慮する必要がある．

など），うっ血性心不全，感染症（肝炎ウイル

３）赤血球造血刺激因子製剤（erythropoiesis-

スや HIV，細菌の混入など）に加えて長期にわ

がん化学療法に伴う貧血

Grade 1
Grade 26）ⅲ

表２．化学療法施行による貧血の重症度（CTCAE v4.0日本語版）

stimulating agents: ESAs）

たる場合は鉄過剰症が問題となる．化学療法や

欧 米 で は，CIA に EPO な ど の ESAs の 使

放射線治療の治療歴のある患者に輸血実施率が用が勧められてきた．輸血の頻度や輸血量を高めで，特にプラチナ製剤使用例で多い傾向が少なく出来るだけでなく，正常に近い Hb 値

みられており，骨髄抑制に加えて腎障害を来しを 維 持 で き る こ と か ら 高 い QOL の 維 持 ややすいことが関連している．CIA の程度は施行

performance status の 改 善 も 図 ら れ て き た．

される化学療法の回数が進むにつれ高度になり

しかし，化学療法を施行していない癌患者ややすく，繰り返される治療に伴う骨髄での造血

Hb 値を 12 g/dL 以上に維持することを目標に
57

Ⅱ

ESAs を使用した症例の生存期間が非使用症例

鉄剤適正使用のための指針︿各領域別鉄剤使用法﹀

receiving outpatient chemotherapy. Int J Hematol.

が報告されるようになり，NCCN のガイドライ
6）

ンでは ，骨髄抑制を伴わない化学療法を受け

2007; 86: 37-41.
4

会誌
5

doctor/tool/CTCAEv4J̲20150310.pdf, (Common

生存期間や合併症発症リスクに関するメタ解析

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)の結論が報告によって分かれており 8）9），今後対象としたメタ解析によると，CIA に対する

v4.0, http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/
electronic̲applications/ctc.htm#ctc̲40)
61.2016. http://www.nccn.org/professionals/
physician̲gls/PDF/anemia.pdf

10）．がん患者の貧血に対する ESAs と輸血治療はそれぞれにメ

7 「輸血療法の実施に関する指針」(改定版)及び「血液製剤の使用指針」(改定版)厚生労働省医薬食品局血液対策課

リット，リスクがあり，ESAs の安全性が十分に検証できれば，輸血治療のリスクを回避しながらがん患者の貧血を是正でき，がん薬物療法

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:
Cancer- and Chemotherapy-Induced Anema. Version

ESAs 投与は生存期間に影響を与えることなく輸血量の減少に寄与できている

59巻, 48-57, 2013

有 害 事 象 共 通 用 語 基 準v4.0 日 本 語 訳JCOG版(CTCAE v4.0 - JCOG) http://www.jcog.jp/

しかしながら，ESAs のがん関連貧血患者ののさらなる検討が必要である．一方，日本人を田中朝志，吉野一郎，牧野茂義，他：がん化学療法に伴う貧血に関する実態調査報告，日本輸血細胞治療学ている患者や治癒可能な化学療法を受けている患者への ESAs 使用を勧めていない．

Kitano T, Tada H, Nishimura T, et al. Prevalence andincidence of anemia in Japanese cancer patientsよりも短いことや，血栓症の発症率が高いこと

http://www.jrc.or.jp/vcms̲lf/iyakuhin̲beneﬁt̲guideline̲sisin120827.pdf
8Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C,et al.Recombinanthuman erythropoiesis-stimulating agents and mortality

における支持療法の選択肢が広がるものと期待in patients with cancer: a meta-analysis of randomised

される．

trials. Lancet. 2009; 373: 1532-1542.
9

Ludwig H, Crawford J, Osterborg A, et al. Pooled文

献analysis of individual patient-level data from all

1

Knight K, Wade S, Balducci L. Prevalence andrandomized, double-blind, placebo-controlled trials

outcomes of anemia in cancer: a systematic review

of darbepoetin alfa in the treatment of patients withof the literature. Am J Med. 2004; 116 Suppl 7A:

chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol. 2009;11S-26S.
2

58

3

27: 2838-2847.

Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The

10 Ohashi Y, Uemura Y, Fujisaka Y, et al. Meta-analysis

European Cancer Anaemia Survey (ECAS): aof epoetin beta and darbepoetin alfa treatment

large, multinational, prospective survey defining thefor chemotherapy-induced anemia and mortality:

prevalence, incidence, and treatment of anaemia

Individual patient data from Japanese randomized,

in cancer patients. Eur J Cancer. 2004; 40:

placebo-controlled trials. Cancer Sci. 2013; 104:2293-2306.

481-485.

ⅳ

ⅳ 産婦人科 : 妊婦貧血，過多月経などに伴う貧血への鉄剤使用
基浜松医科大学医学部産婦人科家庭医療学講座

概念，定義

理的鉄喪失量は１日約 1 mg であるが，女性の貧血とは単位容積血液中の赤血球数またはヘ

均約 0.55 mg あるが，過多月経（経血量が 80

場合には月経によりさらに排出される．１日平モグロビン重量が減少している状態を指す．

mL/ 回以上）では鉄推奨量は 16 mg/ 日以上と産婦人科領域では妊娠に伴う妊婦貧血，婦人なり，国民健康栄養調査からは食事のみでは容科領域では子宮筋腫による過多月経に伴う鉄欠乏

易に鉄欠乏を惹起すると推測される 1）．一方，性貧血が代表例である．子宮筋腫といった過多月

経口避妊薬を服用している女性は経血量が少な経を伴う婦人科疾患では，通常，一般的な鉄欠乏

いため，鉄欠乏症のリスクは低くなる．

性貧血と同様の取り扱いとなる．しかしながら，妊娠時には胎児胎盤に 320 mg，母体ヘモグ

妊婦において最もよくみられる貧血は循環血液量

ロビン量に 300 mg，排泄される鉄 280 mg をあの増加による生理的血液希釈に鉄需要の亢進がわせ約 900 mg の余分な鉄摂取が必要とされる．

加わった結果生じる貧血であり，診断管理は婦人

妊娠中循環血漿量は非妊時の 45% の増加があ科疾患例での鉄欠乏性貧血と一部異なる．

り，その結果，希釈性も加わった妊娠貧血の原病因となる．そのため，一日当たり量に換算する

態

妊婦貧血︐過多月経などに伴う貧血への鉄剤使用

杉村

産婦人科

２ 各領域別鉄剤使用法 : どのような疾患，病態に，どのように使用するかと 2 〜 4 mg，経口摂取量としては一日 20 〜 40

非妊時と妊娠時では鉄吸収排出が異なる点に

mg 多く摂取することが考慮される（図１）1）．

加え，妊娠時の血液希釈のプロセスを理解する

ただ，十分な補充がなされた場合，母体赤血球必要がある．食事により摂取される鉄の量は１増加に伴い，赤血球内貯蔵される鉄は分娩時出日約 10 mg で吸収される量は約 1 〜 2 mg で血量が多くない場合，妊娠終了とともに母体にある．女性ではヘモグロビン鉄は 1,700 mg 貯

還元されることになる 2）．

蔵鉄は 300 mg とされ，便，尿，汗といった生

非妊娠

妊 娠

~
~

~

~

図１．非妊娠女性並びに妊婦における鉄の動態59

Ⅱ
鉄剤適正使用のための指針︿各領域別鉄剤使用法﹀-

図２．産婦人科における鉄欠乏性貧血の診断

診

断貧血の診断は常に鉄芽球性貧血，急性出血，過多月経であるのかそうでないのか判断しかねている例が多い．

再生不良性貧血，溶血性貧血，白血病，巨赤妊娠９週以降では図２のような診断管理が提芽球性貧血など偶発症として遭遇する貧血症案される．1991 年の日産婦栄養問題委員会ではの鑑別を念頭において対応する必要がある．ヘ

妊娠に起因する貧血でヘモグロビン値 11 g/dL

モグロビン値とともに白血球数，血小板値にも未満および，またはヘマトクリット値 33% 未満

注意を払う．血小板減少をよく伴い貧血症を示のものをいい，小球性低色素性であり，血清鉄

すものには骨髄異形成症候群（myelodysplastic

低下，総鉄結合能（total iron binding capacity:

syndrome: MDS）もあり特発性血小板減少症とTIBC）上昇などの鉄欠乏が確認できるものをの鑑別を要する．再生不良性貧血と並んで妊娠

妊娠性鉄欠乏性貧血としている 3）．妊娠中は増中増悪しやすいため，これら貧血症を念頭に鑑加した赤血球に蓄えられた鉄があるため，非妊別診断を行い，安易に鉄欠乏性貧血と診断すべ時と比較して血清フェリチン値（貯蔵鉄）の低きでない．

下をもって鉄欠乏性貧血とは必ずしも診断でき

妊娠していない婦人科疾患を背景とした貧血および妊娠９週未満の妊娠初期においては血液の希釈が軽度であるためヘモグロビン値 11 g/

60

診断は詳細な問診が重要であるが本人は自分が

ない．
管理，治療

dL 未満および / またはヘマトクリット値 33%

妊娠していない婦人科疾患を背景とした貧未満を貧血とする意見が一般的である．鉄欠乏血，並びに妊娠９週未満の例においてはヘモグ

性貧血の検査所見としては図２が参考となる．

ロビン値 11 g/dL 未満および，またはヘマトク

特に鉄欠乏性貧血と二次性貧血における鉄の動

リット値 33% 未満を貧血とし治療する．

態を比較すると，血清鉄はどちらも減少するが妊娠９週以降ではヘモグロビン値 11 g/dL 未

総鉄結合能は前者で増加するのに対し，後者で満および，またはヘマトクリット値 33% 未満低下する．血清フェリチン値は前者で低下する

で MCV が 85 fL 未満では経口の鉄剤投与を行が，後者では不変か上昇する．婦人科疾患の有い，経口剤の投与が困難な場合にのみ注射薬と無の診断には内診，理学的診断とともに超音波する．MCV が 85 fL 以上ではヘモグロビン値診断などの画像診断が有力である．過多月経のが 9 g/dL 程度までは鉄分を多く含む食事療法

ウなどは単位重量当たりの鉄含有が大きいためことが報告されている 8）．

推奨されるが，レバーなど脂溶性ビタミン（ビタミン A）を豊富に含む食材は胎児への蓄積毒娠中の鉄欠乏性貧血は早産や低出生体重児など

1

年版
2

2005, p130 MacGraw-Hill, New Yor
3

貧血の改善目的としてのみの鉄剤投与を推奨し

1991
4

おける母体ヘモグロビン値と児体重の関連ではappropriate iron status in the mother and child? Ann
5

告されている 7）．妊娠前期並びに妊娠後期でのof iron deﬁciency in pregnancy. Br J Haematol 2012;
156: 588-600.
6また，妊娠初期は妊娠悪阻による血液濃縮を

American Congress of Obstetrics and Gynecology.
ACOG Practice Bulletin No. 95: anemia in pregnancy.

貧血検査結果により鉄剤投与を含めた指導が奨められる．

Pavord S, Myers B, Robinson S, Allard S, Strong J,
Oppenheimer C. UK guidelines on the management

ヘモグロビン値が 10.0 〜 10.9 g/dL で児体重が最も大きく，胎児発育不全の発生率が低いと報Milman N. Iron in pregnancy: How do we secure an
Nutr Metab 2011; 59: 50-54.

6）ている ．日本においては，妊娠 28 〜 32 週に日産婦・栄養問題委員会報告：妊婦貧血の現状分析並
びに用語・診断基準に関する解説 日産婦誌 43: 1183,の明らかな改善が示されているわけではなく，明確な根拠は十分でないとして，北米では母体

Maternal physiology. In Cunningham FG, Leveno KJ,
Bloom SL et al (eds): Williams Obstetrics, 22nd ed. k,の疾患の原因となるとの報告がある 4）5）一方で妊娠中の鉄剤の補充は胎児の予後（周産期予後）

厚生労働省. 日本人の食事摂取基準ｐ286-295；2010

Obstet Gynecol 2008; 112: 201-207.
7

貝原学，丸本百合子，小林拓郎：妊婦における血液希釈
ならびに貧血と胎児の発育. 日産婦誌 36: 1983, 1984

8

小林隆夫

他：産婦人科血栓症調査結果の最終報告と静伴いやすい．ヘマトクリット値と深部静脈血栓

脈血栓症予防ガイドラインについて 日産婦新生児血会症発症リスクの明らかな相関関係は示されてい誌 2004; 14: 5-6.

妊婦貧血︐過多月経などに伴う貧血への鉄剤使用性を考慮して鉄補充目的としては奨めない．妊

参考文献

産婦人科

ないが，同時期に深部静脈血栓症発症例が多い

ⅳを行うのが一般的である．ヒジキ，ホウレンソ

61

Ⅱ
鉄剤適正使用のための指針︿各領域別鉄剤使用法﹀

２ 各領域別鉄剤使用法 : どのような疾患，病態に，どのように使用するか
ⅴ 小児科：小児の鉄欠乏と鉄剤使用，未熟児（低出生体重児）から思春期まで
小林良二

社会医療法人北楡会

はじめに

札幌北楡病院小児思春期科ある．治療薬としてはインクレミンシロップ ®
もしくはフェロミア顆粒 ® がこの年齢におい

小児においては乳児期と思春期の体が大きくて使うことのできる製剤である．量としては 2なる時期に鉄欠乏となることが知られている．

〜 3 mg/kg/day（ 最 高 量 6 mg/kg/day） と 考

また，低出生体重児にも貧血があらわれることえられる．また，この時期の貧血で鉄剤に反応で有名であり未熟児は低出生体重児と呼ばれる

しない場合には先天性の貧血を考えるべきであのが一般的になったが，いまだに未熟児貧血とる．とくに日本人においてサラセミアは軽症で呼ばれる．

あり，鉄剤に反応しない小球性低色素性貧血と未熟児貧血1）
未熟児貧血には生後 4 〜 8 週に出現する早期と，生後 16 週以降に発現する晩期（後期）にして見つかることが多いことを考慮すべきであ
る．
思春期貧血

分けられ，早期はエリスロポエチンの産生減少，思春期は貧血が出現しやすい年代であり，そ

赤血球寿命の短縮，生後早期の出血や採血によの要因としては体が大きくなり鉄需要が多くなる失血が原因と考えられる．一方の晩期貧血のることや，女児においては月経が始まることに要因の多くは鉄欠乏による．未熟児貧血の治療

よる失血，また激しいスポーツを繰り返すことは遺伝子組み換えエリスロポエチンの投与の他により貧血が悪化することがあることも知られに輸血および鉄剤投与が行われる．鉄欠乏性貧ている（スポーツ貧血）．思春期の貧血は異食血の発症リスクの高い早産児の鉄貯蔵量を，正期産児に近づけることを目的に，2003 年に「早産児に対する鉄剤投与のガイドライン」（表 1）が作成された．
乳児貧血
乳児期に貧血を合併することはしばしばあり，症状がなくても他の目的にて採血した際に判明することも多い．母乳で育てた子には多くないとされ，また離乳後期（生後 9 〜 11 ヵ月）
以降に鉄分が不足することが知られている．また，大量に牛乳を摂取すると鉄欠乏性貧血になりやすいことも知られている．どの程度の貧血で鉄剤を投与するかは微妙であるが，ヘモグロ
ビン 10 g/dL を基準としていることが多い．ヘ
モグロビンが 10.5 g/dL 以下が３ヵ月以上続くと精神および運動発達が阻害されるという意見もあるが，医学的に証明されているのか微妙で
62

表１．早産児に対する鉄剤投与のガイドライン2）
１．対象の選択・出生体重 1,500 g 未満では全例に鉄剤を投与する．
・出生体重 1,500 〜 2,500 g では栄養法に関係なく，
経腸栄養が十分に確立されていれば，鉄剤投与は必ずしも必要としない．
２．開始基準経腸ミルク摂取量が 100 mL/kg/day で開始する．
３．投与量6 ㎎ / ㎏ /day（インクレミンシロップ ® 1 mL/kg/day）
４．終了時期
体重がおよそ 2,500 g で経腸栄養が十分であれば投与を中止する．
５．投与中のモニタリング
原則として特に必要なし
６．投与中の注意事項
消化管症状に注意する．
７．鉄剤投与の禁忌
特になし

る．また，慢性消化管疾患（潰瘍性大腸炎やであり出血源がないかを見極めることも重要で

献

1

川口千晴，高橋幸博．新生児貧血の予防.母子保健情報2010; 62: 28-32.

2

楠田聡，松波聡子，川口千晴ほか．早産児に対する鉄 剤 投 与 の ガ イ ド ラ イ ン． 周 産 期 医 学，2006; 36:
767-778.

ある．治療は鉄の多く含まれる食事の摂取（ほうれん草，レバー，ひじき，貝類，プルーンなど）が極めて重要であるが，重度の場合には改善しにくく，また貧血になるほどの生活を送っていた思春期の子どもが食生活を劇的に改善できた症例は少なく投薬が必要となる．鉄剤投与

Q-22 小児の鉄欠乏をどう診断するべきですか？

の基本は内服である．この年齢では成人と同様に徐放製剤を 100 〜 200 mg/day を１〜２回に分けて投与する．投与に関してはヘモグロビンが正常化してもすぐにやめずに貯蔵鉄を増やす
ようにすべきである．われわれはヘモグロビン
正常化から少なくとも２〜３ヵ月の服用をおこない，さらに中止後数ヵ月で再燃がないことを確認している．副作用としてとくに消化器症状に注意が必要である．嘔気があり服用ができな
い例が，とくに女児を中心にみられる．このよA-22

一般血算，赤血球恒数，血清鉄値，総鉄

結合能，血清フェリチン値を測定します．血清フェ
リチン値 <12 ng/mL，総鉄結合能 >360 µg/dL，
トランスフェリン飽和率※ <16% のいずれか２つ以上を満たせば鉄欠乏と診断できます．未治療の鉄欠乏性貧血であれば，すべてを満たします．
※（血清鉄値÷総鉄結合能）× 100

Q-23

小児の鉄欠乏はどう治療したらよいですか？

うな場合は量を減量しても服用できる症例は少なく，静注製剤を使わざるを得ないこともある．
静注製剤においては必要量を計算し適切な投与量を計算する．自験例では 3 例の思春期症例に静注製剤にて治療を行ったが，総鉄投与量を設定し週 1 回で 15 回程度で治療を完遂することができている．しかしながら，この年齢においては内服薬が基本であることは留意すべきであA-23

鉄剤を経口投与します．貧血のない鉄欠

乏で３ヶ月，鉄欠乏性貧血で４〜５ヶ月間が目安です．インクレミンシロップ ®，フェロミア顆粒 ®，フェ小児の鉄欠乏と鉄剤使用︐未熟児︵低出生体重児︶から思春期まで

クローン病など）が起こり始めるのもこの時期

文

小児科をかじる症例が多い），詳細な問診も必要であⅴ症（pica）が現れることもあり（自験例では氷

ロミア 50 mg 錠 ® のいずれかが，治療効果，コン
プライアンス，副作用の面から使いやすいでしょう．
貧血が回復しても，貯蔵鉄が満たされたわけではな
いことに注意します．鉄欠乏の原因治療がなされていない場合，３〜４ヶ月ごとの血液検査が必要です．

る．

63

Ⅲ
補遺

補遺１ エリスロポエチンを使用した自己血輸血
紀野修一

日本赤十字社北海道ブロック血液センター

はじめに

出血予備量からみたPABDの適応（図１）

術 前 貯 血 式 自 己 血 輸 血（preoperative

PABD の適応は，手術中の予想出血量と患者

autologous blood donation: PABD）は，手術前個々の出血予備量（患者の全身状態が許容できるに自己の血液を採取保存し，手術時の出血に対し血液喪失量）で決まる．出血予備量は，患者の術て用いる方法である．PABD には，

前ヘモグロビン（hemoglobin: Hb）値から輸血開①同種血輸血による感染症伝播や同種免疫によ始 Hb 値を引いた値（全身状態が許容しうる Hb

る有害事象を阻止する効果喪失量）から求めることができる．図１は術中予②患者に対して病気と闘う意欲をもたせる効果

想出血量別に，輸血開始の Hb 値を 8 g/dL とし③外科医に対して手術による出血を低減させ血液た場合の術前 Hb 値と輸血の必要性を，患者の体製剤の適正使用に対する意識を向上させる効果

重を元にシミュレーションしたものである．出血などのメリットがある

1）2）．しかし，PABD で予備量と術中予想出血量の差が負でその絶対値は手術前の限られた期間内に貯血を行う必要がが大きいほど輸血の必要性が高くなり，その差があるため，それに伴う貧血が生じる．PABD を正の場合には輸血は不要である．グラフからわか成功させるためには鉄の補給とともに，しばしばるように，術前の Hb 値が高いほど，体重が重い

リコンビナントエリスロポエチン recombinant-

ほど輸血の必要性は低くなる．これらの条件を勘

erythropoietin（r-EPO）を使用した貧血治療が必案して，PABD の適応を決定する．

要になる．

図１．出血予備量と輸血の必要性（輸血開始Hb値を8g/dLと仮定したシミュレーション）

66

(mL)
図２．自己血貯血におけるエリスロポエチン使用群とプラセボ群の赤血球産生量

PABDにおけるEPOの効果

量と赤血球産生量には正の相関関係があり 4），
r-EPO による赤血球産生は年齢や性別には無関貯血による貧血に対して内因性 EPO による赤係とされる 5）．わが国においては，前田ら 6），立

血球産生の亢進がみられるが，手術までに Hb

花ら 7）が整形外科疾患患者の自己血貯血に対す値が回復しないことがある．そのため PABD でる r-EPO の効果を二重盲検群間比較試験で検証は必要に応じ r-EPO を用いて赤血球産生を刺した．いずれの報告においても PABD における

激する．貯血に際して r-EPO を使用した群とプr-EPO の有用性と安全性が確認されている．

ラセボ群の 2 群を用いた二重盲検群間比較試験
では，r-EPO 使用群で有意に赤血球産生量が多補遺１ エリスロポエチンを使用した自己血輸血

PAＢD時の赤血球産生量をエリスロポエチン使用群（n=21，●）とプラセボ群（ n=23，○）で比較した．グラフ上の各点は貯血時点（donation visit）における計算上の赤血球産生量（mL）を示す．それぞれの群の赤血球産生量は多項式回帰曲線で示される．1回目の貯血から2回目の貯血までは平均3.5日，3回目までは7.2日，4回目までは10.6日，5
回目までは14.2日，6回目までは17.6日，7回目（貯血終了時）までは20.9日，8回目（入院）までは26.3日であった．
（文献３から引用）

PABDにおけるr-EPOの使用法（図３）

く（図２）3），r-EPO 使用により貯血開始 1 週間

わが国では，貯血量が 800 mL 以上で 1 週間

後には１単位，４週後には５単位の赤血球が産以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己生されることが報告されている．r-EPO の投与

血貯血に対する r-EPO の使用が保険で認めら

図３．貯血式自己血輸血の方法

67

Ⅲ

れている．通常，Hb 値が 13 g/dL 未満の患者

6

補遺る自己血輸血を用いた手術施行患者に対するエポエチには初回採血１週間前から，13 〜 14 g/dL のンベータ（EPOCH）の臨床評価−プラセボを対象とし患者には初回採血後より，r-EPO として１回
24,000 国際単位を最終採血まで週１回皮下投与
する．初回採血は，予定貯血量が 800 mL の場

た二重盲検群間比較試験−．
7

1992;

立花新太郎，杉岡洋一，高久文麿，山村秀夫．整形外科領域の術前貯血式自己血輸血法に対するrecombinanthuman erythropoietin (KRN5702)皮下投与の臨床評価−プラセボを対照とした多施設二重盲検群間比較試験

間前を目安とする．なお，r-EPO の投与は，貯は 13 g/dL 以下，体重 70 kg 未満の場合は 14

医学のあゆみ161: 163-176.

合は手術 2 週間前，1200 mL の場合は手術 3 週
血 開 始 前 の Hb 値 が， 体 重 70 kg 以 上 の 場 合

前田平生，東博彦，遠山博ほか．整形外科領域におけ−．医学のあゆみ
8

1993; 167: 661-677.

厚生労働省保険局医療課長通知．保医発第0329003
号．平成18年3月29日

g/dL 以下の患者に投与する場合に限られている 8）．400 mL の貯血で約 200 mg の鉄が体外に喪失するので，可能であれば貯血前より経口または静注で鉄の補充が必要である．
おわりに
PABD を行うためには貯血前患者の Hb 値と体重から出血予備量を推定し，予想される出血量に応じて適応を決定する．r-EPO は PABD
を行う際に患者の造血能を向上させるために有
用である．

Q-24

自己血貯血ではどのように鉄剤を使用すべきですか？
A-24

鉄を体内に十分貯蔵している健常人でも，赤血球産生量が通常の３倍を超えると造血に必要な鉄を十分には供給できません．外因性

参考文献
1

脇本信博：新たな輸血副作用対策─貯血式自己血輸血の現状と将来展望．日内会誌．2004; 7: 1370-1375.

23

脇本信博：外科領域における輸血と血液製剤の現状とGoodnough LT, Price TH, Rudnick S, Soegiarso

る必要があります．貯血前の鉄貯蔵量が十分な

RW. Preoperative red cell production in patinets

場合，外因性 EPO の効果は最大限に発揮され1992; 32: 441-445.

ます．
自己血輸血の指針改定版（案）では鉄剤投与

Goodnough LT, Verbrugge D, Marcus RE, Goldbergについて，「採血１〜２週前から経口投与を開始

V: The eﬀect of patient size and dose of recombinant

することが望ましい．鉄剤の経口投与量として

human erythropoietin therapy on red blood cell
expansion in autologous blood donors for elective
orthopedic operation. J Am Coll Surg 1994; 179:

は，成人では 100 〜 200 mg/ 日，小児では 3 〜
6 mg/kg/ 日とする．経ロ摂取が困難な場合，あ171-176.

るいは効果が不充分と考えられる場合に静脈内投Goodnough LT, Price TH, Parvin CA. The

与を行なうが，ショック，血管痛などの副作用に

endogeneous erythropoietin response and the

注意し，慎重に対処する．また，鉄過剰にならな

erythropoietic response to blood loss anemia: Theeﬀects of age and gender. J Lab Clin Med 1995; 126:
57-64.

68

態が生じます．したがって経口又は静注で鉄を補給し，トランスフェリン飽和率を高く維持すwith and without erythropoietin therapy. Transfusion

5

産生量は通常の４倍以上になり相対的鉄欠乏状

展望─貯血式自己血輸血．日外会誌．2005; 1: 23-30.

undergoing agressive autologous blood phrebotomy

4

エリスロポエチン（EPO）投与時には，赤血球

いように投与量に留意する」と記載しています．

巽 康彰 1，涌澤伸哉 2 1 愛知学院大学薬学部薬物治療学講座 2 名古屋大学大学院医学系研究科医療技術学専攻

鉄過剰症の遺伝的素因

し糖尿病を引き起こす．また，皮膚に過剰に沈着した鉄は青銅のごとく褐色調を帯びる．古典

鉄は，生体内においてヘモグロビン合成や型 HH の臨床症状病型は，肝硬変，糖尿病，色DNA 合成など生体の恒常性維持のために必須

素沈着の 3 主徴を示し，50 歳前後で発症するが，な金属であり，体内の鉄量を調節して効率的にJH はより重症で 20 〜 30 歳代で発症し，心不循環利用する体系が構築されている．しかし，

全と性腺萎縮が初症状となることが多い．

この鉄代謝体系が破綻し，生体内に鉄が過剰に

欧 米 に お い て HH は 頻 度 の 高 い 遺 伝 性 疾

存在すると，活性酸素種の発生を介して組織に患 の 一 つ で あ り，HFE 遺 伝 子 の ホ モ 接 合 体

毒性を発揮する．

c.845G>A（p.C282Y）変異を有する症例が 1996

この鉄過剰症は，成因の違いから原発性（特年に報告され 1），その後次々と他の遺伝子にお発性）と二次性に分類される．原発性は，生ける変異症例が報告されてきた．しかし，わ体内の鉄代謝に関わる各種遺伝子の異常にが国における HH は希少疾患であり報告されよる遺伝性ヘモクロマトーシス（hereditary

た 症 例 は 少 な い が，TFR 2，HJV ，SLC40A1 ，

hemochromatosis: HH）に加えてフェリチン H

HAMP 遺伝子変異においてもそれぞれの症例

鎖やセルロプラスミン遺伝子の異常による場合が見出されている．

が報告されている．二次性は鉄代謝に関わる各

今回は，我々が解析した症例も含め今まで明種遺伝子には異常が見られなく，頻回の大量赤らかとなった日本人における HH（表１）を紹

血球輸血による鉄の過剰摂取などが原因となっ介し，鉄過剰症の遺伝的素因について述べる．

ているものを指す．

１．HFE 遺伝子変異

HH は，世界的に 1）古典型 HH，2）若年型

この HFE 遺伝子に変異を持った HH は世界

ヘモクロマトーシス（juvenile hemochromatosis:

で 最 も 多 く， 患 者 の 約 85% が HFE 遺 伝 子 のJH），3）フェロポーチン病に分類される．さc.845G>A（p.C282Y）のホモ接合体を持っていら に 遺 伝 子 型 に よ り 古 典 型 HH は HFE 遺 伝る．北ヨーロッパでは，200 人に 1 人が持って子 と ト ラ ン ス フ ェ リ ン 受 容 体 2（transferrin

い る c.845G>A（p.C282Y） 変 異 で あ る が， 本

receptor 2: TFR2 ）遺伝子による 2 亜型がある．

邦では 1 例 2） のみである．その他に，ヘテロ

JH はヘモジュベリン（HJV ）遺伝子と生体の鉄の 変 異 で あ る c.527C>T（p.A176V） 変 異 3） や代謝を負に制御しているヘプシジン（HAMP ）c.691̲693del（p.Y231del）変異 4） が報告されて遺伝子による 2 亜型がある．フェロポーチン病

いる．後者の変異は，細胞表面への HFE の移は鉄の細胞外輸送蛋白であるフェロポーチン 1

行を妨げることが示唆されており 5），HFE の欠（FPN1）をコードしている SLC40A1 遺伝子変失が鉄過剰を引き起こす要因となったと考えら

異によるものである．

れている．

HH は，体内の諸臓器，主に肝臓，膵臓，皮補遺２ 鉄過剰症の遺伝的素因について

補遺２ 鉄過剰症の遺伝的素因について

２．HJV 遺伝子変異

膚に鉄が過剰に沈着するために，それらの臓器

JH の原因である HJV 遺伝子の変異は，わが国に障害をきたす．肝臓に鉄が過剰に沈着するこでは 4 家系 8 名で報告されている 6-8）．最初の報とにより，線維症から肝硬変へと進展した結告は古典型 HH として見つかった 2 家系 3 名で，果，肝細胞がんを高率に発症する．膵臓に過剰c.745G>C（p.D249H） と c.934C>T（p.Q312X）に沈着した鉄により，インスリン分泌能が低下である 6）．2008 年に典型的な JH 家 系で同定さ
69

Ⅲ
補遺

れ た c.934C>T（p.Q312X） が，3 例 報 告 さ れである 6）．さらに，２人から新しい変異であて い る 7）． さ ら に 2011 年 に は c.515̲516insCるホモ接合型変異の c.1469T>G（p.L490R）と8）（p.H174fsX196） が報告されている．この変c.1665delC（p.V561X）が報告されている 6）．ま異は 196 番目のアミノ酸が終始コドンとなり，た，Mizumoto ら に よ っ て 56 歳 女 性 患 者 で

C 末端側の GPI アンカー領域が欠損するため，

c.1131G>A（p.A364T）が報告されている（IBIS

細胞膜に局在できないと推定されている．

Annual Meeting, 2009）．さらに，複合ヘテロ接３．HAMP 遺伝子変異

合体保有者の変異である，c.1100T>G（p.L367R）

もう一方の JH の原因である HAMP 遺伝子と c.2008̲2009delAC（p.T670fs）も見出されての変異は，世界的にまれな病型であり，わが国いる 10）．この複合ヘテロ接合体変異の一方であでは c.223C>T（p.R75X）が 2012 年に 1 例報告

る L367R 変異は，TFR2 の 211 番目から 401 番

9）された ．この遺伝子変異により不完全なヘプ

目のアミノ酸領域のプロテアーゼ様ドメインにシジンが産生されることが推定されたため，患あり，タンパク質間の相互作用に影響を与えた者の血清と尿中からヘプシジン-25 および想定可能性がある．もう一方の変異がある 668 番目

される産物の分析を行ったが，いずれも検出さから 793 番目のアミノ酸領域は TFR2 が膜上でれなかった．このことより，HAMP 遺伝子の二量体を形成するために重要な領域であり，ト

変異により活性のあるヘプシジン-25 が産生さランスフェリンとの結合に必須である配列が存れず，鉄過剰症を引き起こしたと考えられる．

在する 11）．よって，c.2008̲2009delAC（p.T670fs）

４．TFR2 遺伝子変異

変異は，トランスフェリンとの結合が出来ない

わが国で最初に報告された TFR2 遺伝子のと考えられる．この症例はこれまでに報告され変 異 は c.1861̲1872del12（p.AVAQ621̲624del）た患者とは異なった複合ヘテロ接合体が TFR2

表１．わが国における遺伝性鉄過剰症

遺伝子型−患者
HFE-1
HFE-2
HFE-3
HJV-1
HJV-2
HJV-3
HJV-4
HJV-5
HJV-6
HJV-7
HJV-8

発症年齢 / 性

遺伝子変異

C282Y
A176V ヘテロ
Y231del
Q312X
Q312X
D249H
Q312X
Q312X
Q312X
H174fsX196
H174fsX196

主な臨床像

肝線維症，糖尿病，色素沈着
肝硬変
糖尿病，肝腫大
肝硬変，糖尿病，心疾患，色素沈着
肝硬変，糖尿病，色素沈着
肝硬変，糖尿病，心疾患，色素沈着
心疾患
心疾患
‐
肝線維症
糖尿病，心不全

文献

HAMP-145 / 男

R75X

9

TFR2-1TFR2-2TFR2-3TFR2-4TFR2-5
TFR2-6

肝硬変，糖尿病，色素沈着，性腺機
能低下

50 / 男47 / 男53 / 女41 / 男58 / 男56 / 女AVAQ621̲624del
AVAQ621̲624del
AVAQ621̲624del
L490R
V561X
A364T

前肝硬変
肝線維症，色素沈着
肝線維症
肝硬変，糖尿病
肝硬変，糖尿病，心疾患，色素沈着
肝線維症，糖尿病

6
6
6
6
6
※1

TFR2-740 / 男

肝硬変，糖尿病，性腺萎縮

10FPN1-1
FPN1-2
FPN1-3
FPN1-4
FPN1-5

L367
T670fs
混合ヘテロ接合体

43 / 男79 / 男56 / 女66 / 男63 / 男

R489S
R489S
A117G
D157A
V162del

臓器障害なし臓器障害なし慢性肝炎，糖尿病，色素沈着
肝線維症，糖尿病，心疾患
‐

6
6
12
13
※2

65 / 女48 / 男43 / 男
51 / 男
51 / 女48 / 男
24 / 男
22 / 男55 / 女
13 / 男
17 / 男

2
3
4
6
6
6
7
7
7
8
8

※ 1 Mizumoto C, et al : Tfr2-related hereditary hemochromatosis in Japan. Abstract in IBS Annual Meeting, June 2009, Porto.
※ 2 Aota Y, et al : Ferroportin disease with V162del of SLC40A1 gene in a Japanese family. Abstract in The 76th Annual
Meeting of the Japanese Society of Hematology, Oct. 2014, Osaka.

70

であり，各々の遺伝子変異が発症に関与してい

文

献

1

Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC
class I-like gene is mutated in patients with hereditary

る可能性のある興味深い症例である．
５．SLC40A1 遺伝子変異

haemochromatosis. Nat Genet 1996; 13: 399-408.
2with HFE gene mutation in a Japanese patient. Am J

この遺伝子変異によるフェロポーチン病は網内系細胞に鉄が蓄積することが特徴で，優Gastroenterol 2001; 96: 2487-2488.
3

heterozygous for HFE gene. Intern Med 2001; 40:

れた SLC40A1 遺伝子の変異である c.1467A>C

479-483.
4provides in vivo evidence that the Huh-7 is a human

クッパー細胞に限局した鉄沈着を示し，線維化

haemochromatotic cell line. Liver Int 2011; 31:

はなく，フェロポーチン病 A 型だった．続いて

1593-1597.
5

654-659.
6

Japan. Intern Med 2006; 45: 1107-1111.
7

cardiomyopathy due to juvenile haemochromatosis.

した門脈域から伸展した線維化があり，強い鉄

Eur J Heat Fail 2008; 10: 1001-1006.
8with deferasirox: improvement of liver disease activity,

c.485̲487delTTG（p.V162del）の変異が報告さ

cardiac and hematological function. Eur J Haematol

れている（日本血液学会学術集会，2014）．特に，（p.V162del）変異は，発現に影響する変異であ

Maeda T, Nakamaki T, Saito B, et al. Hemojuvelin
hemochromatosis receiving iron chelation therapy

さら に，Aota ら に よ っ て 63 歳 の 男 性 患 者 で

c.470A>C（p.D157A）変 異 と c.485̲487delTTG

Nagayoshi Y, Nakayama M, Suzuki S, et al. A Q312X
mutation in the hemojuvelin gene is associated with

ポーチン病 B 型に一致する肝組織を示し，拡張蓄積は肝細胞と網内系細胞の混合型であった．

Hayashi H, Wakusawa S, Motonishi S, et al. Genetic
background of primary iron overload syndromes in

性 に c.470A>C（p.D157A） の ヘ テ ロ 接 合 型 変異が報告されている 13）．これら 2 例は，フェロ

Vecchi C, Montoshi G, Pietrangelo A. Huh-7: a humanhemochromatotic cell line. Hepatology. 2010; 51:のヘテロ接合型変異が HH の 56 歳の女性患者において 12），また糖尿病に罹患した 66 歳の男

Takano A, Niimi H, Atarashi Y, et al. A novel Y231delmutation of HFE in hereditary haemochromatosis

患者の生化学的鉄過剰は軽度であり，肝組織は5' 側非翻訳領域にヌクレオチド変異（n.A117G）

Imanishi H, Liu W, Cheng J, et al. Idiopathic
hemochromatosis with the mutation of Ala176Val

性遺伝形式をとる．わが国で 2005 年に発見さ（p.R489S）は，ヘテロ接合型であった 6）．このSohda T, Okubo R, Kaminura S, et al. Hemochromatosis

2011; 87: 467-469.
9

Hattori A, Tomosugi N, Tatsumi Y, et al. Identiﬁcationof a novel mutation in the HAMP gene that causes
non-detectable hepcidin molecules in a Japaneseると報告されているため 14），鉄の細胞外への排male patient with juvenile hemochromatosis. Blood

出が障害されたと考えられる．

Cells Mol Dis 2012; 48: 179-182.

旭川医科大学が中心となり行った平成 22 年度
厚生労働科学研究補助金「ヘモクロマトーシスの実態調査と診断基準」を受けての研究により，わが国における鉄過剰症は輸血後鉄過剰症がほと

10 土田健一，種田紳二，三澤和史，ほか．糖尿病，下垂体
性性腺機能低下症，肝線維化を呈した新規TfR2遺伝子変異による原発性ヘモクロマトーシス（HH Type 3）の
1 例．糖尿病 2010; 53: 247-252.
11 Kawabata H, TongX, Kawanami T, et al. Analyses
for binding of the transferrin family of proteins to theんどを占めることが判明した．しかし，これまで

transferrin receptor 2. Br J Haematol. 2004; 127:

紹介したように，わが国においてもいくつかの遺464-473.

伝子異常を持つ家系が存在することが明らかとなっており，その遺伝子変異の種類や頻度，実態に関して十分解明されたとは言えない．今後症例の蓄積と頻度調査を続けることによりわが国における鉄過剰症の特徴が明らかとなり治療の選択に科学的根拠を与えることになることが期待される．

補遺２ 鉄過剰症の遺伝的素因についての変異でも発症することが判明した貴重な症例

12 L i u W , S h i m o m u r a S , I m a n i s h i H , e t a l .
Hemochromatosis with mutation of the ferroportin 1(IREG1) gene. Intern Med 2005; 44: 285-289.
13 Yamashita T, Morotomi N, Sohda T, et al. A malepatient with ferroportin disease B and a female patientwith iron overload similar to ferroportin disease B. Clin
J Gastroenterol 2014; 7: 260-264.
14 Le Gac G, Ka C, Joubrel R, et al. Structure-function
analysis of the human ferroportin iron exporter(SLC40A1): eﬀect of hemochromatosis type 4 disease
mutations and identiﬁcation of critical residues. Hum
Mutat 2013; 34: 1371-1380.

71

Ⅲ
補遺

補遺３ 無効造血による貧血と鉄過剰症
藤原亨，張替秀郎東北大学大学院

血液免疫病学分野ている 3）．さらに，支持療法として用いられる

はじめに

赤血球輸血によっても鉄過剰症は重篤化しうる輸血に起因しない鉄過剰症（ヘモクロマトー（詳細は他項参照）．本症において鉄過剰症を呈シス）の多くは遺伝性であり，鉄代謝に関わるする機序は，サラセミアと同様にヘプシジン産遺伝子群の異常が報告されている．一方，赤血生制御の異常の関与が示唆されるものの，骨髄球造血過程における赤芽球の骨髄内破壊に伴う異形成症候群の病型によってもヘプシジン発現

貧血（無効造血）の病態も，鉄過剰症の要因と量が影響されうるという報告もあり，詳細な分なりうる．無効造血を来す代表疾患としては，

子機序は不明である 4）．さらに，骨髄異形成症

サラセミアや骨髄異形成症候群が挙げられる．

候群はしばしば遺伝子変異を伴うため 5），無効
造血の関与以外に，原因となった遺伝子変異が無効造血による貧血と鉄過剰症

鉄代謝異常に寄与しうる可能性もある．

生体内の鉄代謝において最も重要な因子はヘ無効造血におけるヘプシジン発現抑制にプシジンである．ヘプシジンは肝細胞から分泌

関 わ り う る 因 子 と し て，GDF15 と twisted

され，鉄の細胞外輸送に関わるフェロポーチン

gastrulation 1（TWSG1）が報告されている 6）7）．

を分解することで，腸管からの鉄吸収，マクロ

いずれも赤芽球から分泌される因子で，前者

1）

ファージからの鉄の再利用を抑制する ．通常，は TGF（transforming growth factor）- βシグ

ヘプシジン産生は鉄負荷・炎症で促進され，赤ナルが，後 者 は bone morphogenetic protein

血球造血促進・鉄欠乏・低酸素では抑制される（BMP）シグナルが関与する 6）7）．GDF15 の発現ことが知られている（詳細は他項参照）1）．

上昇の機序としては，遊離鉄を介した活性酸素

無効造血による鉄過剰症の代表的な例である

種（reactive oxygen species: ROS）の上昇が，サラセミアは，骨髄中の赤芽球の成熟過程で，p53 の核内移行を促進させ，それが GDF15 転

グロビン４量体分子のヘモグロビンを構成する

写活性化に関与している可能性が想定されていα様グロビンと β様グロビンとの遺伝的な生合る 7）．また最近，新たなヘプシジン抑制因子と成不均衡により起きる疾患である． αあるいはしてエリスロフェロンが同定された（詳細は他

β様グロビンが過剰となる結果，サラセミア患項参照）8）．これらの因子は無効造血による鉄者における骨髄中の赤芽球はアポトーシスにい過剰症の病態に寄与しうるだけでなく，慢性炎たる．本疾患の患者では，輸血非依存性に鉄過症に伴う貧血に対する治療標的としても期待さ剰症を認めるにも関わらず，血中ヘプシジンは

れる．

2）

低値を示す事が報告されている ．この機序の１つとして，サラセミア患者の血漿中にはヘプ

72

医学系研究科治療

シジン発現抑制に関わる growth diﬀerentiation

治療の原則は原疾患の治療になるが根治が困

factor 15（GDF15）が，健常者と比べると顕著難である事が多く，鉄過剰症に伴う臓器障害のに高い事が報告されている（後述）．

進展抑制の目的で，鉄キレート療法が行われる．

骨髄異形成症候群では，診断時からしばしば

サラセミアに対しては，5-azacitidine および類

体内の貯蔵鉄量を反映する血清フェリチンや強似体の decitabine や hydroxyurea などが γグロい細胞障害性を示す非トランスフェリン結合鉄

ビンを高めうることから治療薬として注目され（non-transferrin bound iron: NTBI） が 増 加 している．

with myelodysplastic syndrome and myelofibrosis:
the causes might be more heterogeneous than inより，造血が回復しうる事が報告されている 9）．
その改善率はまとまった報告はないものの，約10 〜 20% 程度と報告されている

thalassaemia. Br J Haematol. 2008; 143: 746-747.
5

10）

．この分子

Landscape of genetic lesions in 944 patients withmyelodysplastic syndromes. Leukemia. 2014; 28:

機序については，過剰鉄により産生される ROS等を介した造血細胞への直接障害作用の減弱，

241-247.
6iron regulatory protein hepcidin. Nat Med. 2007; 13:の増加，鉄キレート剤による抗腫瘍効果，骨髄1096-1101.
7点が残されている．

Tanno T, Miller JL. GDF15 expression and ironoverload in ineﬀective erythropoiesis. Rinsho Ketsueki.

の分化促進，造血支持能改善作用）などの可能性が報告されているが 10）11），なお多くの不明なTanno T, Bhanu NV, Oneal PA, et al. High levels of
GDF15 in thalassemia suppress expression of the

鉄キレート療法による内因性エリスロポエチン
微小環境の変化（間葉系幹細胞の骨芽細胞系へ

Haferlach T, Nagata Y, Grossmann V, et al.

2011; 52: 387-398.
8Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E,
Ganz T. Identiﬁcation of erythroferrone as an erythroid

補遺３ 無効造血による貧血と鉄過剰症

骨髄異形成症候群に対する鉄キレート療法に

regulator of iron metabolism. Nat Genet. 2014; 46:

文

献

1

Camaschella C. Iron and hepcidin: a story of recycling

2

4

Breccia M, Voso MT, Aloe Spiriti MA, et al. An

and balance. Hematology Am Soc Hematol Educincrease in hemoglobin, platelets and white blood

Program. 2013; 2013: 1-8.

cells levels by iron chelation as single treatment

Gardenghi S, Marongiu MF, Ramos P, et al. Ineﬀectivein multitransfused patients with myelodysplastic

erythropoiesis in beta-thalassemia is characterized bysyndromes: clinical evidences and possible biologicalincreased iron absorption mediated by down-regulation

mechanisms. Ann Hematol. 2015; 94: 771-777.

of hepcidin and up-regulation of ferroportin. Blood.

10 Suzuki T. Impacts of iron overload on hematopoiesis

2007; 109: 5027-5035.
3

678-684.
9Cortelezzi A, Cattaneo C, Cristiani S, et al. Non-and its microenvironment. Rinsho Ketsueki. 2015; 56:
577-585.

transferrin-bound iron in myelodysplastic syndromes: a

11 Lu W, Zhao M, Rajbhandary S, et al. Free ironmarker of ineﬀective erythropoiesis? Hematol J. 2000;

catalyzes oxidative damage to hematopoietic cells/

1: 153-158.

mesenchymal stem cells in vitro and suppresses

Mariani R, Pelucchi S, Pozzi M, Paolini V, Piperno

hematopoiesis in iron overload patients. Eur J

A. Reduced expression of hepcidin in patients

Haematol. 2013; 91: 249-261.

73

Ⅲ
補遺

補遺４ 輸血後鉄過剰症と鉄キレート療法
鈴木隆浩

自治医科大学医学部

はじめに

無によって４段階の重症度が設定されている．

再生不良性貧血や骨髄異形成症候群

モニターするため，少なくとも３ヶ月に１回は（myelodysplastic syndrome: MDS）など難治性

血清フェリチン値を測定することが望ましい．

貧血疾患では，頻回の赤血球輸血が必要になる

また，臓器障害を早期に発見するために心機能，ことが多い．しかし，ヒトには鉄の積極的排出

肝機能，膵内分泌機能検査を定期的に行うこと機構が備わっていないため，頻回の赤血球輸血が推奨される 4）．

は最終的に鉄過剰症をきたす．

鉄キレート療法の開始

輸血依存になった後は，鉄過剰状態を定期的に過剰に蓄積した鉄は様々な臓器に沈着し，各骨髄不全症に伴う輸血後鉄過剰症では鉄キ臓器に機能障害をもたらす．そして鉄過剰症はレート療法が唯一の治療である．最近までわが国患者の予後や移植後合併症の発生にも悪影響をで使用可能なキレート剤は deferoxamine（DFO，与えていることが明らかになってきた

1）2）

．

輸血後鉄過剰症の診断と治療

デスフェラール ®）のみであった．しかし，DFOは半減期が短く，十分な効果を得るためには連
日長時間の持続注射を続けることが必要であり，鉄過剰症とは，文字通り生体内の鉄が過剰に

外 来 患 者 で は 極 め て 使 いにくい．deferasiroxなる病態であり，肝臓，心臓，膵臓などに鉄が（DFX，エクジェイド ®）は約 8 〜 20 時間という沈着して臓器障害を引き起こす．鉄過剰症の診

長い血中半減期を持つため，１日１回の内服でキ断は，本来肝生検による肝鉄濃度（liver iron

レート効果を発揮し，現在外来患者では事実上concentration: LIC）の測定に基づいて行われるの第一選択薬として使用されている．

もので，一般的に LIC 7 mg/g 肝乾燥重量以上

キレート療法の開始は，が鉄過剰症の基準として用いられる．しかし，①連続する 2 回の測定で（２ヶ月以上にわたっ

骨髄不全患者において肝生検は状況によってはて）血清フェリチン値が 1,000 ng/mL 以上

禁忌とも言える検査であり，施行は困難である②総赤血球輸血量が 40 単位（小児の場合，ヒことが多い．最近 MRI を利用した非侵襲的なト赤血球濃厚液 100 mL/ 体重 kg）以上

LIC 測定法（T2 star: T2*）も開発されているが，の両者を考慮して判断される．

わが国では未だ普及していない．

両者併記になっているのは，血清フェリチン

このため，日常臨床では血清フェリチン値がだけを指標にすると炎症などを合併している場

簡便に測定できる体内鉄量マーカーとして利用

合，判断が困難になるためである．また，慢性されている．実際，フェリチン値は輸血総量と的な出血や溶血を伴う場合は，たとえ頻回の輸体内鉄貯蔵量を反映することが示されており，血を受けていても鉄過剰にならない場合があ

鉄過剰症による臓器障害がフェリチン値と相関り，輸血量のみを指標にするのも不適切である

3）

することも知られている ．

ためである．輸血量 40 単位という基準は，こ鉄過剰症の診断れ以上の輸血を受けた場合 75 % 以上の患者で鉄過剰症の診断基準は，①輸血総量 20 単位（小児の場合ヒト赤血球濃厚液 50 mL/ 体重 kg）以74

内科学講座血液学部門

鉄過剰症（血清フェリチン値 >1,000 ng/mL）が認められることから設定されている．

上，かつ②血清フェリチン値 500 ng/mL 以上

なお，輸血後鉄過剰症による臓器障害は鉄がとされ，血清フェリチン値および臓器障害の有過剰になってから一定期間以上経過して顕在化し鉄キレート療法の開始基準

様々な原因による骨髄不全により輸血依存となり，かつ１年以上の予後が期待できる患者
総赤血球輸血量 20 単位（小児の場合，ヒト赤血球濃厚液 50 mL/ 体重 kg）以上，かつフェリチン値 500 ng/mL 以上

血清診断基準を満たした患者において，下記①と②を考慮して鉄キレート療法を開始する．
①連続する 2 回の測定で（2 ヶ月以上にわたって）血清フェリチン値 >1,000 ng/mL②総赤血球輸血量 40 単位（小児の場合，ヒト赤血球濃厚液 100 mL/ 体重 kg）以上
ただし，下記の場合には，鉄キレート療法の開始にあたり血清フェリチン値および総赤血球
輸血量の両方を考慮する．
●慢性的な出血や溶血を伴う場合●現在輸血を受けていない場合●輸血とは別に血清フェリチン値が慢性的に高値を示す合併症がある場合（Still 病，血球貧食症候群，悪性腫瘍など）

維持基準

鉄キレート剤により，血清フェリチン値を 500 〜 1,000 ng/mL に維持する．
鉄過剰症重症度基準
血清フェリチン値> 500 ng/mL> 1,000 ng/mL> 2,500 ng/mL> 5,000 ng/mL

重症度Stage 1
Stage 2
Stage 3
Stage 4

輸血後鉄過剰症と鉄キレート療法

治療対象患者
輸血後鉄過剰症の診断基準

補遺４

表１．厚生労働省特発性造血障害調査研究班による輸血後鉄過剰診療ガイド骨子（文献４より引用）

鉄過剰によると考えられる（すなわち血清フェリチン値の上昇や輸血歴とともに出現または増悪する）臓器障害（心機能障害，肝機能障害，膵内分泌機能障害）が認められない場合を A，認められる場合を B として，Stage と併記する．
臓器障害は以下の基準で診断する
心機能障害：左室駆出率（LVEF）<50%
肝機能障害：肝酵素異常，肝線維化，肝硬変の所見
膵内分泌機能障害：耐糖能低下の所見てくるため，キレート療法は 1 年以上の予後が値を測定する．目標は血清フェリチン値 500 〜

見込めない患者に対しては推奨されていない．

1,000 ng/mL の維持である．血清フェリチンが治療目標

順調に減少していれば現在量を継続するが，不キレート開始後は定期的に血清フェリチン

変・増加の場合はキレート剤の増量を検討する．

*1：赤血球輸血依存状態（ 2 単位 / 月の赤血球輸血を 6 ヶ月以上継続）にあり，1 年以上の余命が期待できる例*2：鉄の体内蓄積量の指標として，少なくとも 3 ヶ月に 1 回血清フェリチン値を測定すること．
*3：鉄キレート剤の使用中は，腎機能・肝機能・感覚器に有害事象が出現する可能性があるため，腎機能検査・肝機能検査を定期的に，視力検査・聴力検査を毎年実施すること．

図１．輸血後鉄過剰症診療フローチャート

75

Ⅲ
補遺
図２．低リスクMDS患者におけるキレート療法の有無による生存率（文献6より改変引用）
IPSS：Low 〜 Int-1のMDS患者では，キレート群で予後が有意に延長している．

DFX の場合，副作用がなければ 30 mg/kg まで増量可能である（キレート効果は投与量に依存

参考文献
1

factors and life expectancy in myelodysplasticする）．一方，過度の除鉄を防ぐため，２回の連syndromes classified according to WHO criteria: abasis for clinical decision making. J Clin Oncol. 2005;

続採血で血清フェリチン値が 500 ng/mL 以下になった場合は，キレート剤の投与を中止する．
診療の一助として，厚労省特発性造血障害に

23: 7594-7603.
2

history and secondary iron overload in patients withmyelodysplastic syndrome undergoing allogeneic stem

おり，表１に同ガイドの骨子，図１に診療フロー

cell transplantation: a GITMO study. Haematologica.

4）

チャートを示す ．

2010; 95: 476-484.
3

鉄キレート療法の効果

Takatoku M, Uchiyama T, Okamoto S, et al.
Retrospective nationwide survey of Japanese patientswith transfusion-dependent MDS and aplastic anemia

鉄キレートによって沈着した過剰鉄が減少

highlights the negative impact of iron overload on
morbidity/mortality. Eur J Haematol. 2007; 78:

し，臓器障害が軽減する．また輸血依存低リス
ク MDS 患者では，キレート療法を十分に行っ

487-494.
4た場合予後が有意に延長することが報告されて．予後改善効果は輸血量の多

治性貧血の診療ガイド（「難治性貧血の診療ガイド」編
5

therapy - a matched pair analysis of 188 patients fromthe Dusseldorf MDS registry. Leuk Res. 2012; 36:

ましいと考えられる．

1067-1070.
6transfused lower risk MDS patients? A multicenter

報告されているため 7），移植予定の患者でも除study by the GFM (Groupe Francophone des

鉄を考慮するのがよい（ただし有害事象が移植治療に影響しないように注意） ．その他，キMyelodysplasies). Leuk Res. 2010; 34: 864-870.
7

Lee JW, Kang HJ, Kim EK, et al. Effect of ironoverload and iron-chelating therapy on allogeneic

レート療法による造血改善効果についても近年

hematopoietic SCT in children. Bone Marrow

報告が増えている 9-12）．ただ，造血改善症例の特徴，改善メカニズムについては依然不明な点

Rose C, Brechignac S, Vassilief D, et al. Does
iron chelation therapy improve survival in regularly

レートによって非再発生存率が改善することも8）

Neukirchen J, Fox F, Kundgen A, et al. Improved
survival in MDS patients receiving iron chelation

患者では可能な限りキレート療法を行うのが望
また，造血幹細胞移植患者では十分な鉄キ鈴木隆浩. 輸血後鉄過剰症に対する鉄キレート療法. 難集委員会編）, 東京, 南江堂, 2011; 237-245.

5）6）い患者ほど強いことから 6），輸血依存性の強いTransplant. 2009; 44: 793-797.
8Greenberg PL. Current therapeutic approaches
for patients with myelodysplastic syndromes. Br Jが多く，さらに検討が必要である．

Haematol. 2010; 150: 131-143.
976

Alessandrino EP, Della Porta MG, Bacigalupo A, et al.
Prognostic impact of pre-transplantation transfusion

関する調査研究班より診療ガイドが提唱されている（図２）

Malcovati L, Porta MG, Pascutto C, et al. Prognostic

Angelucci E, Santini V, Di Tucci AA, et al.

11 Jensen PD, Heickendorff L, Pedersen B, et al.

myelodysplastic syndromes: safety, efficacy, andThe effect of iron chelation on haemopoiesis in
MDS patients with transfusional iron overload. Br J

2014; 92: 527-536.

Haematol. 1996; 94: 288-299.

10 Gattermann N, Finelli C, Della Porta M, et al.

12 Okabe H, Suzuki T, Uehara E, et al. The bone

Hematologic responses to deferasirox therapy inmarrow hematopoietic microenvironment is impaired

transfusion-dependent patients with myelodysplastic

in iron-overloaded mice. Eur J Haematol. 2014; 93:

syndromes. Haematologica. 2012; 97: 1364-1371.

118-128.

輸血後鉄過剰症と鉄キレート療法

beyond (GIMEMA MDS0306 Trial). Eur J Haematol.

補遺４

Deferasirox for transfusion-dependent patients with

77

Ⅲ
補遺

補遺５ 新しい鉄代謝のバイオマーカー：ヘプシジン-25
友杉直久 金沢医科大学総合医学研究所プロジェクト研究センター寄付部門 天然変性蛋白質創薬科学研究部

鉄代謝のモニタリングとヘプシジン-25
従来，血清鉄，血清フェリチンとトランスフェ
リン飽和率などを指標として臨床的に鉄代謝を活性化してヘプシジンを産生するシステムである 1）2）．血中にはヘプシジン-25 が分泌され，フェロポーチン（ferroportin: FPN）を介して血中への鉄供給を制御している．

を評価していたが，鉄代謝制御機構における主一方，細胞内の鉄は，鉄代謝制御蛋白質（iron

要分子である血清ヘプシジン-25 の定量測定がregulatory protein: IRP）で感知され鉄代謝関連可能になり，鉄代謝の病態を解析する手段が加遺伝子の FPN やフェリチンの発現を促進させ，わった．臨床の場でも，鉄代謝異常を示す疾患

また transferrin receptor 1（TFR1），divalentの診断やモニタリングに有用なバイオマーカー

metal transporter 1（DMT1）の 発 現 を 抑 制 さとしてすでに応用が始まっている．

せ，細胞内への鉄の出入りを制御している．

鉄の動きを感知する２つのセンサー

この２つのセンサー機構により，血清鉄濃度はフィードバック制御され恒常性を保ってい生体には，血清鉄と細胞内鉄の動きを感知す

る．少ない鉄を排泄せず保存し，回転させ再利る２つのセンサーシステムが備わっている．ひ用しながら，過剰に鉄を体内に吸収しない仕組

とつは，血清鉄（トランスフェリン鉄）を感みを可能にしているのである．

知したトランスフェリン受容体２（transferrin
receptor 2: TFR2）から細胞内に刺激が入り（図１），最終的にヘプシジン遺伝子 HAMP の転写

ヘプシジン-25によるフェロポーチン分布密度の調節
血清鉄の監視システムの一端を担っているヘ

図１．ヘプシジン - 25の分泌異常はどこからが始まっているのか．
鉄の回転利用系をヘプシジン -25 の誘導系 が制御している．そのヘプシジン-25 は，血清鉄，細胞内鉄，炎症で変動する．
TFR2 は HFE と複合体を作り，血清鉄が結合すると ERK をリン酸化して細胞内に刺激が入る．まずフリンが産生され，proBMP6: bone morphogenetic protein 6 を切断して BMP6 が分泌され，HJV: hemojuvelin と複合体を作っている
BMP レセプターと結合し，下流の SMAD1/5/8 がリン酸化され，SMAD4 と結合し，HAMP の転写を活性化する．不安定
鉄プール（labile iron pool: LIP）が上昇し，貯蔵鉄フェリチンが増加してくると，直接 pro - BMP6 の産生が刺激される．
IL6R: interleukin 6 receptor は STAT を介して HAMP を活性化する．
発症の起点：① HH type 1 - 3，② HH type 4，③鉄注射，④肝細胞障害，⑤炎症

78

化ペプチドホルモンであり，鉄代謝制御機構のプシジン-22，-20 とを区別することが必要であ

中心的役割を演じている（図１）．血清鉄は，る 3）．現在のところ，抗体法ではこの差別化は

腸上皮細胞，肝細胞，そしてマクロファージの不可能であるが，質量分析法では分子量からの３種類の細胞の膜表面に存在する鉄輸送体 FPN

選別は容易であり，定量法として優れている．

を介して血中に供給されている．FPN は生体

特に，同位体ヘプシジン-25 を内部標準に用いでは唯一の鉄輸送膜蛋白であり，ヘプシジン-25

る liquid chromatography tandem-MS 法（LC-の N 末端と結合し，細胞内部に移行されライソ

MS/MS）が，絶対定量法として確立されている．

ゾームで両者ともに分解される．FPN が膜輸

基準値は 20 ng/mL 以下である．

送蛋白として新規に合成されるまでに 2 〜 3 日

ヘプシジン-25の臨床応用 （表１）を要し，その間 FPN の分布密度が低下していヘプシジン-25 値の変動をもたらす病態を理解

つまり，一旦ヘプシジン-25 産生が亢進すると，するうえで重要なことは，その変化が一次的変鉄を回転利用できない時間が続くことになり，化なのか，二次的変化なのかを把握し，引き続細胞内には鉄が蓄積されることになる．

き生じる鉄吸収能の変化を推測することである．
１．遺伝性鉄代謝異常症とヘプシジン

血清ヘプシジン-25測定-

a．ヘプシジンの産生障害

ヘプシジン

るため，血中へ鉄を供給することができない．

新しい鉄代謝のバイオマーカー

的なヘプシジン-25 と他のアイソフォームのヘ

補遺５

プシジン-25 は，肝臓で産生される一種の活性

ヘプシジンの発見以来，ヘプシジンの機能は遺伝性ヘモクロマトーシス（HH）は，血清

遺伝子発現結果から推測されてきたが，ホルモ

鉄センサーシステムの構成分子の遺伝子変異をンであるヘプシジン-25 の臨床での作用を理解伴い，いずれもヘプシジン発現が著明に抑制さするには，血清ヘプシジン-25 を直接測定する

れ，腸管からの鉄吸収を制御できなくなるたことが不可欠である．しかも，鉄代謝に特異

め鉄過剰に陥る 4）．頻度の高い遺伝子異常が，25

表１．ヘプシジン-25分泌異常を呈する疾患

疾患

原因

１次変化

2 次変化

最終

HH type1

HFE 変異Hep-25↓S-Fe↑

鉄吸収能↑，Ftn↑

HH type2a 若年性

hemojuvelin（HJV）変異Hep-25↓S-Fe↑

鉄吸収能↑，Ftn↑

HH type2b 若年性

hepcidin（HAMP）変異

Hep-25↓S-Fe↑

鉄吸収能↑，Ftn↑

HH type3

Transferrin Receptor 2（TFR2）変異Hep-25↓S-Fe↑

鉄吸収能↑，Ftn↑

HH type4

ferroportin（SLC40A1）変異

S-Fe

↑

Hep-25↑鉄吸収能↑，Ftn↑

低トランスフェリン血症

transferrin（TF）変異

S-Fe

↓

Hep-25↓鉄吸収能↑，Ftn↑

経口鉄不応性鉄欠乏性貧血

TMPRSS6 変異

Hep-25↑S-Fe↓

鉄吸収能↓，Ftn↓

二次性ヘモクロマトーシス

過剰鉄；鉄剤注射，輸血

S-Fe

↑

Hep-25↑鉄吸収能↓，Ftn↑

骨髄異形成症候群

造血機能低下，輸血

S-Fe↑

Hep-25↑鉄吸収能↓，Ftn↑

腎性貧血

造血機能低下；EPO 不足，鉄剤注射

S-Fe

↑

Hep-25↑鉄吸収能↓，Ftn↑

溶血

造血機能亢進S-Fe↓

Hep-25↓鉄吸収能↑，Ftn↑

出血

造血機能亢進S-Fe↓

Hep-25↓鉄吸収能↑，Ftn↓

ESA 投与

造血機能亢進S-Fe↓

Hep-25↓鉄吸収能↑，Ftn↓

鉄欠乏性貧血

絶対的鉄欠乏S-Fe↓

Hep-25↓鉄吸収能↑，Ftn

↓

サラセミア

GDF15，erythroferron 分泌亢進，輸血

Hep-25↓S-Fe↑

鉄吸収能↑，Ftn↑

C 型肝炎，脂肪肝

肝機能障害でヘプシジン産生能の低下

Hep-25↓S-Fe↑

鉄吸収能↑，Ftn↑

感染，慢性関節リウマチ，
キャッスルマン病

炎症；IL-6，TNF-α分泌亢進

Hep-25↑S-Fe↓

鉄吸収能↓，Ftn↑

HH：遺伝性ヘモクロマトーシス，Hep-25：ヘプシジン-25， S-Fe：血清鉄，Ftn：フェリチン，EPO：erythropoietin

79

Ⅲ

HFE 変異（type 1）ついで TFR2 変異（type 3）

シジン -25 高値が持続する 5）．

補遺であり成人以降に発症する軽症例が多い．ヘb．骨髄造血機能評価：エリスロポエチンをモジェベリン（hemojuvelin: HJV）変異（type投与すると骨髄造血が急速に進み，血清鉄が赤2a）や HAMP 変異（type 2b）は若年発症であ芽球に取り込まれ，血清鉄濃度が低下してくるり重症型を呈する．ヘプシジン-25 が著明に上ので，ヘプシジン-25 も徐々に低下してくる．

昇する二次性ヘモクロマトーシスとの鑑別は容

この反応は，エリスロポエチンのほぼ半減期の易である．

時点から反転し上昇してくることから，骨髄の遺伝性トランスフェリン欠損症ではトランス
フェリン欠損のため，血清鉄のセンサーである

造血反応パターンを推測することができる．骨髄移植の機能回復評価にも応用される 6）．
c．炎症：炎症時には，血清鉄が急速に低下

TFR2 が刺激されないため，ヘプシジン産生は著明に抑制されている．

し，フェリチンが上昇する．TFR2 を介する鉄b．ヘプシジン産生亢進

代謝系とは異なり，IL-6 で誘導される STATFPN 遺伝子に変異があるフェロポーチン病

経路で HAMP が刺激されるため，ヘプシジン（HH type 4）では，FPN の構造に異常がある-25 値が上昇し，血中への鉄供給が急速に抑制ためにヘプシジン-25 が結合できない．そのたされる結果である 7）．キャッスルマン病，慢性め，絶えず血中への鉄供給が続き TFR2 が刺激

関節リウマチ，感染症などの慢性炎症に伴う貧されているため，ヘプシジン-25 産生は亢進し血の原因になっている 8）9）．急性感染症では，ているが，腸管からの鉄吸収は続きヘモクロマ

ヘプシジン-25 値が 100 ng/mL まで上昇すると，トーシスに陥る．

ほぼ完全に FPN からの鉄供給が抑制され，血経口鉄剤不応性鉄欠乏性貧血は transmembrane

清鉄が著明に低下する．

serine protease（matriptase-2） の 遺 伝 子

d．肝機能障害：C 型肝炎では肝細胞障害の（TMPRSS6 ）に変異があり，HJV が分解されためヘプシジン産生能が低下しており，フィー

ないためにヘプシジン産生刺激が持続し，ヘプ

ドバック機構が機能せずヘプシジン-25/ フェリ

シジン-25 産生は亢進している．そのため，腸チンの比率が低下し，鉄過剰状態に陥る 10）．肝管からの鉄吸収が抑制され，鉄欠乏に陥る．経臓に多量の鉄が沈着する骨髄異形成症候群や脂口鉄剤は無効であるが，静脈投与でやや反応を肪肝でも同様であり，ヘプシジン-25 が低下し，認める極めてまれな疾患である．

腸管からの鉄吸収が増加し高フェリチン血症を２．続発性鉄代謝異常症とヘプシジン

呈する．

a． 鉄 負 荷： 経 静 脈 的 に 鉄 剤 が 投 与 さ れ ると，製剤に含まれている一部の遊離鉄がトラン

我々は，鉄の排泄系を持たない．そのため，

スフェリンと結合し，それを TFR2 が感知し体が必要とする鉄量の制御は，腸管からの鉄て，数時間後にヘプシジン-25 の産生が亢進す

吸収能にかかっている．その制御をヘプシジン

る．経口鉄の場合は，腸上皮細胞の腸管側の鉄-25 が担っている．血清ヘプシジン-25 は，鉄のトランスポーター（DMT1）で無機鉄が uptake

回転利用状況を臨床的に把握する唯一の因子でされ，血管側のフェロポーチンを介して血中にあり，今後ますます重要な臨床バイオマーカー

transfer され，すぐにトランスフェリンと結合になるものと思われる．

し，それを TFR2 が感知して数時間後にヘプシ
ジン-25 の産生が亢進するが，この変動は一過性である．
一方，フェリチンが上昇し，貯蔵鉄が増加してくると，細胞内鉄の過剰状態が続くため，直接 pro-BMP6 の産生が刺激され，その結果ヘプ
80

文

献

1

Poli M, Luscieti S, Gandini V et al. Transferrin
receptor 2 and HFE regulate furin expression via
mitogen-activated protein kinase/extracellular signalregulated kinase (MAPK/Erk) signaling. Implications
for transferrin-dependent hepcidin regulation.
Haematologica. 2010; 95: 1832-1840.

Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later.

3

Tomosugi N, Kawabata H, Wakatabe R et al.

synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J

Blood. 2011; 117: 4425-4433.

interleukin 6 receptor antibody tocilizumab reduces

inflammation by using ProteinChip System. Blood

the level of serum hepcidin in patients with

2006; 108: 1381-1387.

multicentric Castleman s disease. Haematologica.

Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH et2007; 92: 857-858.

al. Mutations in HFE2 cause iron overload in

5

6

9

Song SN, Tomosugi N, Kawabata H et al. Down-

chromosome 1q-linked juvenile hemochromatosis. Nat

regulation of hepcidin resulting from long-term

Genet. 2004; 36: 77-82.

treatment with an anti-IL-6 receptor antibody

Rouault TA. The role of iron regulatory proteins in(tocilizumab) improves anemia of inflammation in

mammalian iron homeostasis and disease. Nat Chem

multicentric Castleman disease. Blood. 2010; 116:

Biol. 2006; 2: 406-414.

3627-3634.

Kanda J, Mizumoto C, Kawabata H et al.

10 Fujita N, Sugimoto R, Motonishi S et al. Patients with

Serum hepcidin level and erythropoietic activity

chronic hepatitis C achieving a sustained virologicalafter hematopoietic stem cell transplantation.

response to peginterferon and ribavirin therapy recover

Haematologica. 2008; 93: 1550-1554.

from impaired hepcidin secretion. J Hepatol. 2008;

Nemeth E, Rivera S, Gabayan V et al. IL-6 mediates

49: 702-710.

hypoferremia of inflammation by inducing the

ヘプシジン

7

Kawabata H, Tomosugi N, Kanda J et al. Anti-

Detection of serum hepcidin in renal failure and新しい鉄代謝のバイオマーカー

4

Clin Invest. 2004; 113: 1271-1276.
8

補遺５

2

-

25

81

Ⅲ
補遺

補遺６ 新しい鉄代謝のバイオマーカー：NTBI
生田克哉 旭川医科大学

内科学講座 消化器・血液腫瘍制御内科学分野

NTBIとはで確認されたのをはじめとして，その後，難治性貧血に対する輸血療法で生じる鉄過剰状態，

血液中において鉄はトランスフェリンと結合

遺伝性ヘモクロマトーシス，ウイルス性をはじして全身を循環しているが，トランスフェリン

めとした肝炎・肝硬変，血液疾患に対する化学の鉄による飽和率は通常 30 ％程度である．そ療法中など様々な病態で，血清中で NTBI が検のため，まだ鉄を結合していないアポトランス

出されることが確認されている 1-3）．

フェリンが十分存在し，仮に鉄剤投与や輸血な鉄 を 結 合 し た ト ラ ン ス フ ェ リ ン は， 全 身

どである程度体外から鉄が流入しても，これがの細胞に存在するトランスフェリン受容体 1鉄と結合し，鉄はフリーな状態にならずに済む．

（transferrin receptor 1: TfR1）を介して特異的

しかし，長期間・大量の輸血を必要とする場合に取り込まれるが，各細胞の TfR1 発現は細胞などでは，トランスフェリン飽和度は上昇を続

内鉄量によって調節されている，即ちトランス

け，最終的には全てのトランスフェリンが飽和

フェリン結合鉄の取り込みには制御機構が存在

し，トランスフェリンと結合できなくなった鉄する．一方，NTBI には細胞への取り込みに関が血液中に出現する．これを総称して非トラン

して制御機構は存在せず，血液中に存在するとスフェリン結合鉄（non-transferrin-bound iron:

非常に容易かつ非選択的に全身の細胞に取り込

NTBI）と呼ぶ．NTBI は，血液中に豊富に存まれると考えられる（図１）．NTBI は鉄過剰症

在するアルブミンやクエン酸といった分子と結で認められる肝臓や心臓をはじめとした全身の合しているが，その結合は非常に弱く不安定で臓器障害に直接関与する，すなわち鉄過剰状態

ある．

における鉄毒性の本体とも考えられてきたが，NTBI は，1978 年にサラセミア患者の血清中

現在までその臨床的意義や鉄過剰症における臓図１．非トランスフェリン結合鉄（non-transferrin-bound iron: NTBI）の出現と臓器障害82

ていない．その大きな要因は NTBI の測定がこを形成する．ところが，血液中にはまだ鉄を結れまで極めて困難だったことである．

合していないアポトランスフェリンが存在しているため，そのままでは NTBI-NTA 複合体か

これまでのNTBI測定

ら鉄がアポトランスフェリンに奪われ，NTBI
測定が成り立たない．そのため，アポトランス

液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー（high performance

フェリンの鉄結合部位を予めコバルトで飽和さ

liquid chromatography: HPLC） 法， ブ レ オ マ

せておく前作業が必要となる．この前処理にイシン法，蛍光クエンチング法など各種の方より，NTA と結合した NTBI はトランスフェ

4）5）．NTBI は，分子の形リンへ移行せず，NTA-NTBI 複合体の鉄量を態として様々なものが含まれていると考えら測定することで NTBI が定量できる．しかし，れるが，中でも特に redox active である labile

NTA-NTBI 複合体の量は直接測定できないた

plasma iron（LPI）と呼ばれる分画を測定してめ，次にスピンカラムでの分離を行いトランス

いる施設もある 6）．しかし，これらの方法はいフェリンなど分子量の大きな物質を除き，さずれも極めて煩雑かつ特殊な機器を必要とし，らに鉄と結合すると発色する CP22 などの別のごく限られた施設でしか NTBI 測定は行われてキレート剤に鉄を移動させ，それを最終的にこなかった．

HPLC で分離して定量する 7）．

法が応用されてきたHPLC 法を例として NTBI 測定の原理と実際を見てみる（図２）．血清中に存在する NTBIＮＴＢＩNTBI の測定には，これまで，原子吸光法，

新しい鉄代謝のバイオマーカーで存在する鉄とのみ結合し NTBI-NTA 複合体

補遺６

器障害との直接の因果関係は十分には研究でき

これからのNTBI測定

はトランスフェリンと結合していない鉄を総用いる方法によって異なるが，多数の手順を称するものであり，アルブミンやクエン酸な踏み特殊な試薬などを用いて NTBI はやっと測

どと弱く結合している．この NTBI を定量す

定可能となるが，測定の各ステップで使用する

るため，まず血清検体中に鉄キレート剤である試薬などに微量の鉄が含まれていることから，

nitrilotriacetic acid（NTA）を加える．NTA は

特に低濃度領域での NTBI 測定は困難であっ鉄との親和性の関係からトランスフェリン結合

た．例えば，これまでに報告されてきた健常人

鉄からは短時間では鉄を奪わず，NTBI の形態

血清における NTBI 測定を見てみると，鉄など

図２．HPLC法によるNTBI測定原理

83

Ⅲ
補遺
図３．生化学自動分析装置によるNTBI測定原理

金属の混入が測定系の背景値を押し上げてしまという非常に短時間での反応で次の第２試薬のうため，「測定不能」「検出されず」もしくは「負ステップに進むため，ほとんど NTBI-NTA 複の値」で示されるなどの状況であった．我々は合体からアポトランスフェリンへの鉄の受け測定の各ステップで生じている鉄の混入を特殊

渡しがない．なお，アスコルビン酸は NTBI-

な鉄キレート樹脂などを用いて低減させること

NTA の鉄を 2 価へ還元はするが，トランスフェ

で，結果的に NTBI 測定の感度を向上させるこ

リン結合鉄は容易には 2 価に還元されない．ことに成功し，健常人血清でも NTBI は僅かながうして 2 価となった鉄を，第２試薬に含まれて8）ら存在することを確認した ．しかし，感度向

い る 2-Nitroso-5-[N-n-propyl-N-（3-sulfopropyl）

上は果たせた一方で，測定手技はさらに煩雑さ

amino]phenol（Nitroso-PSAP）と呼ばれる鉄キを増してしまいコストも大きく，多数の臨床検

レート剤と結合させる．Nitroso-PSAP は，2 価体を測定することは依然困難であった．

鉄と結合した時に，他の金属と結合した時と比こうした大きな問題点に対して，現在その改較して非常に特徴的な吸光度変化をきたし，波善を目指す試みも行われている．その一つとし長 の ピ ー ク は 750 nm で あ る． そ の た め， 第て，我々は臨床検査室で汎用されている生化学

２試薬を加え 5 分反応させ，750 nm での吸光

自動分析装置に対応した NTBI 測定試薬の開発

度測定によって NTBI が定量できることになを行った（図３）．血清サンプルに対し，第１る．NTBI を特異的に測定することや，従来の試薬を加えると，第１試薬には HPLC 法と同様

HPLC 法との値の互換性も高いことを確認してに NTA が含まれており NTBI-NTA 複合体がいる 9）．この方法の他にも，フローサイトメト形成される．NTBI-NTA 複合体として存在す

リーを利用した方法などが報告されており，今る鉄は 3 価鉄であるが，本測定系ではアスコル

後多くの臨床検体の NTBI 測定が可能になりうビン酸が含まれており，アスコルビン酸の還元ると考えられる 10）．

能により 3 価鉄は 2 価鉄に還元される．HPLC
法では測定に非常に時間がかかるため，NTBI-84

NTBI測定の応用

NTA 複合体からアポトランスフェリンへの鉄

NTBI の測定が臨床応用可能となる領域としの移動が起こってしまうため予めアポトランスては，現時点ではまず輸血後鉄過剰症が挙げら

フェリンをコバルトで飽和させる前処置をしなれる．輸血は，特に難治性貧血を示す造血器疾

くてはならなかったが，自動分析装置では 5 分患において予後改善のために必要不可欠である

にもたらし，原病とは独立して鉄過剰自体が予

Eur J Clin Invest. 2000; 30: 248-251.
4

Nonspeciﬁc serum iron in thalassemia: quantiﬁcation

候群といった疾患が本邦では多く，高齢者でのand chemical reactivity. Am J Hematol. 1979; 6:
207-217.
5

dependent formation of hydroxyl radicals in the

発症も多いことから，今後確実に鉄過剰とその

presence of iron salts. Detection of

199:

263-265.
6

Esposito BP, Breuer W, Sirankapracha P, Pootrakul P,
Hershko C, Cabantchik ZI. Labile plasma iron in iron

液内科領域に限らず，ウイルス性肝炎・肝硬変，

overload: redox activity and susceptibility to chelation.

アルコール性肝障害，慢性腎臓病や人工透析時，Blood. 2003; 102: 2670-2677.
7

Gostiwatana I, Loreal O, Lu S, Brissot P, Porter J,
iron in the presence of unsaturated transferrin. Analており，幅広い内科系疾患における NTBI 測定

Biochem. 1999: 273; 212-220.
8

Sasaki K, Ikuta K, Tanaka H, et al. Improved
quantification for non-transferrin-bound iron文

献measurement using high-performance liquid1

Hershko C, Graham G, Bates GW, Rachmilewitz EA.

chromatography by reducing iron contamination. Mol
Med Rep. 2011; 4: 913-918.

Non-speciﬁc serum iron in thalassaemia: an abnormal
serum iron fraction of potential toxicity. Br J Haematol.
1978; 40: 255-263.
2

3

ＮＴＢＩ

Hider RC. Quantification of non-transferrin-bound

経系への鉄過剰の関与も注目・重要視されてきの意義が今後明らかとなることが期待される．

iron indegradation of DNA. Biochem J. 1981;

NTBI 測定が過剰鉄による臓器障害の予測，治糖尿病などの代謝性疾患，さらに発癌や中枢神

freebiological systems by using bleomycin-dependent

毒性の問題に直面する患者の増加が予想され，療中のモニタリングに有用な可能性がある．血

Gutteridge JMC, Rowley DA, Halliwell B. Superoxide-

新しい鉄代謝のバイオマーカー

後に悪影響を及ぼしてしまう．輸血が必要となる背景疾患には再生不良性貧血や骨髄異形成症

Graham G, Bates GW, Rachmilewitz EA, Hershko C.

補遺６が，一方で長期間の赤血球輸血は鉄過剰を確実

9

Ito S, Ikuta K, Kato D, et al. Non-transferrin-boundiron assay system utilizing a conventional automatedWang WC, Ahmed N, Hanna M. Non-transferrin-

analyzer. Clin Chim Acta. 2014; 437: 129-135.

bound iron in long-term transfusion in children with

10 Ma Y, Podinovskaia M, Evans PJ, et al. A novel

congenital anemias. J Pediatr. 1986; 108: 552-557.

method for non-transferrin-bound iron quantiﬁcation by

de Valk B, Addicks MA, Gosriwatana I, Lu S, Hiderchelatable ﬂuorescent beads based on ﬂow cytometry.

RC, Marx JJ. Non-transferrin-bound iron is present in

Biochem J. 2014; 463: 351-362.

serum of hereditary haemochromatosis heterozygotes.

85略語リスト

2-Nitroso-5-[N-n-propyl-N（3-sulfopropyl）
amino]phenol

Nitroso-PSAP

8-hydroxy-2'-deoxyguanosine

8-OHdG

anemia of chronic disease

ACDbone morphogenetic protein 6

BMP6

ceruloplasminCP

セルロプラスミン

chemotherapy induced anemia

CIA

化学療法起因性貧血

chronic kidney disease

CKD

慢性腎臓病

cardio-renal anemia syndrome

CRA症候群

duodenal cytochrome b

Dcyt bdivalent metal transporter 1

DMT1

erythroferrone

ERFE

エリスロフェロン

erythropoiesis-stimulating agents

ESA

赤血球造血刺激因子製剤

erythropoietin

EPO

エリスロポエチン

ferroportin

FPN

フェロポーチン

functional iron deﬁciency

88

慢性疾患に伴う貧血，慢性炎症に伴う貧血

機能性鉄欠乏gastroesophageal reﬂux disease

GERD

胃食道逆流症

growth diﬀerentiation factor 15

GDF15

hemoglobinHb

ヘモグロビン

hereditary hemochromatosis

HH

遺伝性ヘモクロマトーシス

high performance liquid chromatography

HPLC

液体クロマトグラフィー

hemojuvelin

HJV

ヘモジュベリン

inﬂammatory bowel disease

IBD

炎症性腸疾患interleukin-1β

IL-1β

インターロイキン1βinterleukin-6

IL-6

インターロイキン6

iron refractory iron deﬁciency anemia

IRIDA

鉄剤不応性鉄欠乏性貧血

iron regulatory protein

IRP

鉄調節蛋白質iron responsive element

IRE

鉄反応エレメントjuvenile hemochromatosis

JH

若年型ヘモクロマトーシス

labile iron pool

LIP

不安定鉄プール

liquid chromatography tandem-MS法

LC-MS/MSliver iron concentration

LIC

labile plasma iron

LPI

mean corpuscular hemoglobin

MCH

平均赤血球ヘモグロビン量

mean corpuscular hemoglobin concentration

MCHC

平均赤血球血色素濃度

mean corpuscular volume

MCV

平均赤血球容積myelodysplastic syndrome

MDS

骨髄異形成症候群

myoglobinMb

ミオグロビン

肝鉄濃度

略語リストNational Comprehensive Cancer Network

NCCN

non-steroidal anti-inﬂammatory drugs

NSAIDs非ステロイド性消炎鎮痛薬

non-transferrin-bound iron

NTBI

非トランスフェリン結合鉄

NASH

非アルコール性脂肪肝炎

Nitrilotriacetic acid

NTA

periodic limb movement disorder

PLMS

睡眠時周期性四肢運動

preoperative autologous blood donation

PABD

術前貯血式自己血輸血

recombinant-erythropoietin

r-EPO

リコンビナントエリスロポエチン

reactive oxygen species

ROS

活性酸素種

recombinant human EPO

rHuEPO

遺伝子組み換えヒトエリスロポエチン製剤

Restless Legs Syndrome

RLS

レストレス・レッグス症候群

serum ferritinSF

血清フェリチンserum iron

血清鉄transferrin receptor 1

TFR1

トランスフェリン受容体1

total iron binding capacity

TIBC

総鉄結合能

transferrin

Tf

トランスフェリン

transferrin receptor 1

TfR1

トランスフェリン受容体1transferrin receptor 2

TFR2

トランスフェリン受容体2transferrin saturation

TSAT

トランスフェリン飽和度

unsaturated iron binding capacity

UIBC

不飽和鉄結合能89

Q&Aリスト

Q-1 ........................................................................................................... 4

Q-11 ..................................................................................................... 48

鉄過剰ではどうして細胞傷害が起こるのですか？

経口鉄剤と静注鉄剤との同時投与は効果的ですか？

Q-2 ........................................................................................................... 4鉄が細胞や生体が生きて行く上で必須なのはどうしてですか？
Q-3 ......................................................................................................... 20
血清フェリチン値が慢性炎症や悪性腫瘍に伴う貧血（ACD）で増加するのはなぜですか？
Q-4 ......................................................................................................... 21
甲状腺機能低下症に伴う貧血の発症機序は？
鉄欠乏性貧血を合併しやすいのはなぜですか？
Q-5 ......................................................................................................... 25
血清フェリチン値が高く，TIBC, 血清鉄値が低い
患者に，鉄剤投与の可否は？
Q-6 ......................................................................................................... 26
鉄欠乏・鉄欠乏性貧血の分類をどのように考え，
鉄代謝のマーカーをどのように使用したら良いでしょうか？
Q-7 ......................................................................................................... 34
レバーは鉄が多く含まれていると聞いていますが，レバーは嫌いです．何か良い方法はありますか？
Q-8 ......................................................................................................... 34

経口鉄剤を投与したが貧血が回復しません．何故，効果がないのですか ?
Q-13 ..................................................................................................... 48
輸血と静注鉄剤の投与を同時に行ってもよいですか？
Q-14 ..................................................................................................... 48
経口鉄剤とタンニン酸含有食品（お茶，コーヒーなど）との飲み合わせは禁じるべきですか？
Q-15 ..................................................................................................... 49
経口鉄剤と制酸剤，H2 ブロッカー，プロトンポン
プインヒビターとの併用はどうでしょうか？
Q-16 ..................................................................................................... 49
経口鉄剤により胃腸障害がでた場合の対策は？
Q-17 ..................................................................................................... 52
腎性貧血治療は心機能改善や腎保護作用を有して
いますか？
Q-18 ..................................................................................................... 53

鉄分を強化した食品を教えて下さい．

ESA 低反応性（抵抗性）腎性貧血と鉄代謝の関係をどう考えますか？

Q-9 ......................................................................................................... 47

Q-19 ..................................................................................................... 53

鉄剤には，経口用と注射用とがあるが，両製剤の使い分けあるいは切替えのポイントがあれば教えてください．

腎性貧血を扱う領域で機能性鉄欠乏（functional
iron deﬁciency）や TSAT などの用語が使われていますが , これまでの血液学で鉄欠乏性貧血を扱う領域で使用する用語と違いがあるようですが , どう考えたら良いでしょうか ?

Q-10 ..................................................................................................... 48
鉄欠乏性貧血の患者に静注で鉄剤を投与する場合，添付文書にはブドウ糖液で希釈すると書かれていますが，ブドウ糖液でなければならない理由を教えてください．あるいは生理的食塩水でもよいのでしょうか？
90

Q-12 ..................................................................................................... 48

Q-20 ..................................................................................................... 55
炎症性腸疾患（IBD）患者における適正な経口鉄剤の使用法を教えて下さい．

Q&Aリスト

Q-21 ..................................................................................................... 55
IBD 患者における貧血のスクリーニングは？
Q-22 ..................................................................................................... 63
小児の鉄欠乏をどう診断するべきですか？
Q-23 ..................................................................................................... 63
小児の鉄欠乏はどう治療したらよいですか？
Q-24 ..................................................................................................... 68
自己血貯血ではどのように鉄剤を使用すべきですか？

91

INDEX
アルファベットI
IL-6 6, 8, 27, 28, 55, 79, 80, 81, 88

Ainterleukin-6 6, 28, 88

ACD iii, iv, 20, 21, 27, 28, 54, 55, 56, 88, 90

IRE 7, 8, 71, 88

ALAS2遺伝子 27

IRIDA 8, 20, 88

ATP7A 30, 31

iron regulatory protein 7, 8, 18, 47, 55, 73, 78, 81,

B
BMP 6, 72, 78, 80, 88

iron responsive element 7, 88

bone morphogenetic protein 6, 72, 78, 88

IRP 7, 8, 78, 88

C

L

Ceruloplasmin 30

Labile iron pool 3

CKD症例 50, 51, 52

M

CP 30, 31, 32, 83, 88

Matriptase-2 6, 45

DN

Dcyt b 5, 88

non-transferrin bound iron iii, 72

deferasirox 32, 71, 74, 77

NTBI iii, v, 3, 72, 82, 83, 84, 85, 89

deferoxamine 74

Rdivalent metal transporter 1 5, 18, 47, 55, 78, 88

ransferrin receptor 2 6

DMT1 3, 5, 8, 27, 47, 78, 80, 88

ROS 2, 3, 4, 72, 73, 89

duodenal cytochrome b 5, 88

SE

storage regulator 7

ERFE 7T

erythroferrone 6, 7, 8, 73, 88

Tf 3, 5, 6, 7, 8, 70, 71, 82, 89

erythroid regulator 7, 8, 73

TfR 6, 7, 8, 71, 82, 89

ESAs 50, 51, 56, 57, 58

TfR1 6, 7, 8, 82, 89

G

TFR2 17, 69, 70, 78, 79, 80, 89

GDF15 6, 7, 8, 72, 73, 79, 88

TIBC iii, 22, 23, 25, 27, 28, 48, 55, 60, 89, 90

growth diﬀerentiation factor 15 6, 72, 88

TMPRSS6 6, 8, 19, 20, 30, 45, 47, 79, 80

H

TMPRSS6遺伝子 19, 20, 45

Helicobacter pylori感染 54

TMPRSS6遺伝子変異 45

hemojuvelin 6, 8, 71, 78, 79, 80, 88

transferrin iii, 3, 5, 6, 7, 22, 25, 50, 56, 69, 71, 72, 73,

HFE 6, 17, 69, 70, 71, 78, 79, 80, 81

78, 79, 80, 82, 85, 89

HFE遺伝子変異 17, 69

transferrin receptor 1 7

high performance liquid chromatography 83, 88

twisted gastrulation 1 6, 72

HJV 6, 69, 70, 78, 79, 80, 88

TWSG1 6, 8, 72

HPLC 83, 84, 88
92

88

INDEX
W

経口投与 31, 44, 45, 46, 48, 63, 68

WD 30, 31, 32

経口避妊薬 17, 59

Wilson disease 30, 31, 32

月経量 15, 17

X

血清フェリチン ii, iii, 10, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25,

X染色体関連鉄芽球性貧血 27

かな

26, 27, 28, 44, 46, 47, 48, 50, 51, 53, 54, 55, 56,
57, 60, 63, 72, 74, 75, 76, 78, 89, 90
血清フェリチン値 10, 17, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27,

あ28, 44, 47, 48, 50, 51, 54, 57, 60, 63, 74, 75, 76,

亜鉛 iv, 30, 31

90

アナフィラキシー 47

血栓性微小血管症 27

いこ

異常ヘモグロビン症 47

骨髄異形成症候群 7, 32, 60, 72, 73, 74, 79, 80, 85,

遺伝性ヘモクロマトーシス 6, 17, 69, 79, 82, 88

88

インターロイキン６ 19, 20, 21, 27, 28

さう

再生不良性貧血 24, 60, 74, 85

ウイルソン病 31

さじ状爪 13えサラセミア 6, 7, 24, 27, 47, 62, 72, 79, 82

栄養性貧血 14

し疫学調査 9, 10

子宮筋腫 15, 19, 24, 59

液体クロマトグラフィー 83, 88

自己免疫性萎縮性胃炎 19, 20

エリスロフェロン 7, 72, 88

思春期貧血 62

嚥下困難 13

自動分析装置 25, 84

炎症性腸疾患 19, 27, 28, 54, 55, 88, 90

出血 7, 12, 14, 19, 24, 28, 30, 33, 44, 46, 48, 54, 55,

炎症性の貧血 20, 27

56, 59, 60, 62, 63, 66, 68, 74, 75, 79

か出血予備量 66, 68

過多月経 v, 19, 21, 24, 33, 59, 60

静脈内投与 44, 45, 46, 47, 49, 68

可溶型トランスフェリン受容体 28

食生活 ii, 11, 33, 34, 63

関節リウマチ 23, 25, 27, 28, 44, 79, 80

す肝鉄濃度 74, 88

推奨量 33, 59

がん薬物療法 58

推定平均必要量 33

きせ

吸収率 15, 20, 33, 34, 36, 44, 49

静注鉄剤 ii, 45, 46, 47, 48, 51, 54, 55, 90

行政 14

成長障害 14, 16

け

生理的血液希釈 59

経口鉄 iii, 20, 24, 30, 32, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 54,

赤血球造血刺激因子製剤 56, 57, 88

55, 79, 80, 90

赤血球造血刺激薬 28
93

INDEX
赤血球輸血 24, 28, 57, 69, 72, 74, 75, 85

53, 69, 72, 78, 79, 80, 82, 90

舌乳頭 13鉄代謝制御蛋白質 78

セリアック病 19

鉄調節障害 50

セルロプラスミン 30, 32, 69, 88

鉄調節蛋白質 7, 88

潜在性鉄欠乏 22, 24

鉄添加 16, 17

そ

鉄添加食品 17

造血への必要・最小限の鉄補充 51

鉄毒性 iii, 82

総鉄結合能 iii, 22, 23, 27, 28, 55, 56, 60, 63, 89

鉄のサプリメント 16, 17

総鉄投与量 46, 48, 63

鉄反応エレメント 7, 88

組織鉄 2, 13, 14, 25, 33

鉄補助食品 11, 12, 16, 17

たとダルベポエチン 28, 50

トシリズマブ 28

ちトランスフェリン iii, 3, 5, 7, 22, 23, 24, 25, 26, 27,

貯血式自己血輸血 66, 67, 68, 89

28, 32, 50, 55, 63, 68, 69, 70, 72, 78, 79, 80, 82,

貯蔵鉄 iii, 2, 14, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 33, 45, 46, 47,

83, 84, 89

48, 50, 51, 52, 53, 59, 60, 63, 72, 78, 80

トランスフェリン受容体1 7, 82, 89てトランスフェリン受容体2 69, 89

鉄過剰症 ii, iii, v, 3, 27, 32, 54, 57, 69, 70, 71, 72, 74,

トランスフェリン受容体２ 32, 78

75, 76, 82, 84

トランスフェリン飽和率 iii, 22, 23, 24, 25, 26, 63,

鉄キレート療法 v, 47, 72, 73, 74, 75, 76
鉄欠乏 ii, iii, iv, v, 1, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,

な17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 30,

鉛中毒 2731, 32, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54,に55, 56, 57, 59, 60, 61, 62, 63, 68, 72, 79, 80, 88,

未熟児貧血 6290, 91

乳児貧血 62

鉄欠乏性貧血 ii, iii, iv, 1, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 17,

妊娠中 15, 19, 23, 59, 60, 61

18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 30, 44,

妊婦貧血 v, 59, 61

45, 46, 47, 48, 49, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 62, 63,

ひ79, 80, 88, 90

非アルコール性脂肪性肝炎 17

鉄欠乏予防 ii, 14, 16, 17

ビタミンB12 20, 22, 56, 57

鉄剤不応性鉄欠乏性貧血 6, 20, 30, 45, 80, 88

ビタミンB6欠乏症 27

鉄吸収 6, 7, 15, 16, 17, 21, 44, 46, 49, 51, 54, 59, 72,

ビタミンC 15, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 53

79, 8094

68, 78

ヒトエリスロポエチン 50, 89

鉄摂取量 11, 14, 15, 16, 17

非トランスフェリン結合鉄 72, 82, 89

鉄センサー 79

非ヘム鉄 5, 15, 34

鉄代謝 ii, iii, iv, v, 5, 6, 7, 8, 18, 25, 27, 33, 47, 50,

ピロリ菌 19, 20, 45

INDEX
貧血 ii, iii, iv, v, 1, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18,90

19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 30, 31, 32,

慢性肝疾患 5433, 34, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54,

慢性甲状腺炎 20

55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 66, 67, 72, 74,

慢性疾患に伴う貧血 iv, 23, 24, 27, 28, 88

76, 79, 80, 82, 84, 85, 88, 90, 91, 97

慢性腎臓病にともなう貧血 50

ふみフェリチン ii, iii, 3, 7, 8, 10, 17, 20, 21, 22, 23, 24,

ミュンヒハウゼン症候群 19

25, 26, 27, 28, 44, 46, 47, 48, 50, 51, 53, 54, 55,

む56, 57, 60, 63, 69, 72, 74, 75, 76, 78, 79, 80, 89,

無効造血 v, 32, 72

90

無セルロプラスミン血症 32

フェロポーチン 5, 14, 27, 28, 69, 71, 72, 78, 80, 88

め

フェロポーチン1 69

メンケス病 30, 31

フェントン反応 3, 4もブドウ糖 46, 48, 90

網状赤血球 44

へ

網赤血球ヘモグロビン含量 24, 25

ヘプシジン iii, v, 6, 7, 14, 19, 20, 21, 24, 25, 27, 28,

ゆ30, 32, 53, 55, 69, 70, 72, 78, 79, 80

輸血後鉄過剰症 v, 32, 71, 74, 75, 76, 84

ヘプシジン-25 70, 78, 79, 80

輸血後鉄過剰診療ガイド 75

ヘム鉄 5, 15, 34, 36, 49

よヘモグロビン iii, 2, 4, 5, 9, 10, 14, 15, 19, 22, 23, 24,

葉酸 16, 56, 57

25, 27, 28, 30, 33, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 53,

予防 ii, iv, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 24, 30, 31, 61, 63

54, 55, 56, 57, 59, 60, 61, 62, 63, 66, 69, 72, 88

り

ヘモグロビンE症 27

リコンビナントエリスロポエチン 66, 89

ヘモグロビン異常症 27

れヘモクロマトーシス 6, 17, 69, 71, 72, 79, 80, 82, 88

レストレス・レッグス症候群 13, 89

ヘモジデリン 3, 22
ヘモジュベリン 69, 88
ヘリコバクター・ピロリ 19, 20

数字
8-OHdG 3, 4, 88

ほ補助食品 11, 12, 16, 17
発作性夜間ヘモグロビン尿症 19
まマクロファージ 5, 6, 21, 27, 28, 31, 72, 79
マトリプターゼ２ 20
マラリア 19
慢性炎症 iii, 19, 20, 21, 27, 44, 47, 50, 56, 72, 80, 88,
95

執筆者リスト

高後

裕

小船

雅義

札幌医科大学腫瘍・血液内科学講座

准教授

加藤

淳二

札幌医科大学腫瘍・血液内科学講座

教授

生田

克哉

旭川医科大学内科学講座

川端浩

京都大学大学院医学研究科

藤原亨

東北大学大学院医学系研究科

血液免疫病学分野

講師…22, 72

張替秀郎

東北大学大学院医学系研究科

血液免疫病学分野

教授…22, 72

林久男

愛知学院大学薬学部

宮嶋裕明

浜松医科大学第一内科

国際医療福祉大学病院

消化器科センタ―長，旭川医科大学名誉教授…2, 9, 14,, 44…2, 14, 54

消化器・血液腫瘍制御内科学分野
血液・腫瘍内科学講座

薬物治療学講座
教授

…ⅱ

前教授

講師

講師

…5, 82…19, 27

…30

…30

岩田加尋子

三重大学医学部附属病院

倉賀野隆裕

兵庫医科大学内科学

腎・透析科

准教授

中西

健

兵庫医科大学内科学

腎・透析科

教授

宮西

浩嗣

札幌医科大学腫瘍・血液内科学講座

准教授

鳥本

悦宏

旭川医科大学病院

…56

杉村

基

浜松医科大学医学部

産婦人科家庭医療学講座

小林良二

社会医療法人北楡会

札幌北楡病院小児思春期科

紀野

修一

日本赤十字社巽康彰

愛知学院大学薬学部

涌澤伸哉

名古屋大学大学院医学系研究科

医療技術学専攻鈴木隆浩

自治医科大学医学部内科学講座

血液学部門

友杉

直久

金沢医科大学 総合医学研究所プロジェクト研究センター寄付部門天然変性蛋白質創薬科学研究部 教授 …78

栄養管理部栄養指導管理室

腫瘍センター長

…35

…50
…50

北海道ブロック血液センター
薬物治療学講座

室長

講師

…54

教授

…59

部長…62

副所長

…66

…69
教授

准教授

…69
…74

（掲載順 ※数字は掲載ページ）

96

日本バイオサイエンス学会 治療指針作成委員会

張替秀郎

東北大学大学院医学系研究科

小船雅義

札幌医科大学腫瘍・血液内科学講座

血液免疫病学分野

生田克哉

旭川医科大学内科学講座

川端浩

京都大学大学院医学研究科

消化器・血液腫瘍制御内科学分野
血液・腫瘍内科学講座

編集協力
旭川医科大学内科学講座

消化器・血液腫瘍制御内科学分野

畑山真弓 土岐康通 山本昌代

鉄剤の適正使用による貧血治療指針 改訂［第3版］

編集・制作

日本鉄バイオサイエンス学会
治療指針作成委員会

発行日

2015年12月15日

発

行

者

高橋哲雄

発

行

所

株式会社

改訂第3版 第1刷

響文社

〒001-0018 札幌市北区北18条西3丁目1-18
リー北18条ビル 4F
電話（011）790-8713

FAX（011）790-8714

http://www.kyobunsha.com
mail: info@kyobunsha.com
印

刷

所

株式会社

東京印書館

ISBN978-4-87799-114-2 C3047

教授

准教授

2000E

講師

講師