700日呼吸誌●症3（5），2014

例

急激な経過をとり顆粒球コロニー刺激因子の産生が疑われた
悪性胸膜中皮腫の 1 例
加藤あかねａ,＊田中泰裕ｂ

曽根原圭ａ康弘ｃ

中村智次ｄ

蜂谷勤ａ

酒井小松佳道ａ

要旨：症例は 60 歳，男性．咳嗽と呼吸困難を訴え，諏訪赤十字病院に救急搬送された．胸部 CT では左胸水と胸壁腫瘤を認め，胸水検査所見より悪性胸膜中皮腫と診断した．化学療法を施行したが腫瘤は急速に増大し，入院第 39 病日に呼吸不全のため死亡した．経過中，白血球増多を認め，死亡直前には 47,900/μl に達した．病理解剖では，腫瘍細胞は顆粒球コロニー刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor：G-CSF）染色陽性であり，G-CSF 産生腫瘍が疑われ，予後に関連したと考えられた．
キーワード：悪性胸膜中皮腫，顆粒球コロニー刺激因子
Malignant pleural mesothelioma, Granulocyte-colony stimulating factor（G-CSF）

緒中皮腫や肺癌などが疑われ，精査加療目的に呼吸器科に言入院となった．

悪性胸膜中皮腫は，胸膜内面を単層に覆う壁側胸膜の入院時現症：体温 36.5℃．血圧 128/84 mmHg，脈拍中皮細胞に初発する悪性腫瘍である．無治療での平均生102/min，呼吸数 32/min，酸素飽和度 92％（経鼻酸素 1

存期間は 7〜8ヶ月と予後不良である ．今回，急速に進L/min 吸入下）
．胸部聴診上，左胸部で呼吸音減弱，副行 し， ま た 同 時 に 白血球数増加を認め，病理 解 剖 で雑音なし．心音・整，心雑音なし．腹部に異常なし．神G-CSF 産生が疑われた悪性胸膜中皮腫の 1 例を経験した

経学的にも異常を認めない．下腿浮腫なし．

1）

ので報告する．

入院時検査所見：［血液検査］白血球 10,370/μl（桿状症例球 1％，分葉球 81％），Hb 13.1 g/dl，血小板 25×104/μl，
血沈 58 mm/h，LDH 139 IU/L，CRP 4.23 mg/dl，D-di-

患者：60 歳，男性．

mer 1.89 μg/ml．CEA，CYFRA，proGRP など，肺癌関

主訴：呼吸困難．

連の腫瘍マーカーは基準範囲内であった．経鼻酸素 1 L/

既往歴：高血圧，脂質異常症．

［胸min 吸入下で PaO2 57.2 mmHg と呼吸不全を認めた．

生活歴：事務職．アスベスト吸入歴なし，喫煙 20 本×部 X 線写真］左胸水貯留あり，縦隔の右側への偏位を認める．右肺は特記すべき所見なし．［胸腹部造影 CT］左40 年．
現病歴：生来健康．
1ヶ月前より咳嗽と進行性の息切れ

胸水貯留が著明で左肺は虚脱．胸壁に腫瘤影が多発．リを認め，近医を受診した．左胸水貯留と急性呼吸不全をンパ節腫大や他臓器への明らかな転移巣はなし（図 1）．

指摘され，諏訪赤十字病院に緊急搬送された．胸部 CT

入院後経過：入院当日左胸水検査を行った．胸水は上，左胸水貯留と胸壁沿いの多発腫瘤を認め，悪性胸膜Hb 6.8g/dl と血性で，細菌培養は陰性であった．胸水細胞診では，一部の中皮細胞は明瞭な核小体を有し，核異連絡先：加藤 あかね〒390‑8621 長野県松本市旭 3‑1‑1（現所属）ａ

諏訪赤十字病院呼吸器科ｂ

同教育研修センターｃ

信州大学大学院医学系研究科分子病理学講座

型が目立つ細胞，多核細胞，相互封入像を示す細胞が混在し，中皮腫を示唆する所見であった（図 2）．胸水セル
ブロックの免疫染色は，中皮細胞の陰性マーカーの CEAが陽性であったが，TTF-1，Ber-EP4，SAP（PE 10）はｄ陰性，陽性マーカーの calretinin，D2-40，CK7 は陽性で，＊

悪性胸膜中皮腫と診断した．CT で，腫瘤は一部肺に接諏訪赤十字病院病理部

現 信州大学医学部内科学第一教室（E-mail: akanekat@shinshu-u.ac.jp）（Received 13 Mar 2014/Accepted 27 Jun 2014）

し，リンパ節，他臓器への転移はないことから，病期はIMIG 分類で T1bN0M0 stage Ib であった．

G-CSF 産生が疑われた悪性胸膜中皮腫の 1 例

図1701

入院時胸腹部 CT．胸壁に腫瘤を認める．

図 2 胸水細胞診．一部の中皮細胞では核異型が目立つ細胞，多核細胞，相互封入像を認めた．

ら，G-CSF 製剤 75 μg/日を 8 日目から 11 日目（同日の好中球数は 6,530/μl）まで投与した．15 日目に水の誤嚥で発熱とともに右側の誤嚥性肺炎を併発した．抗菌薬は奏効せず，また経過で胸部 X 線写真上悪性胸膜中皮腫の改善はなく，呼吸不全のため第 39 病日（化学療法開始 29日目）に死亡した．化学療法開始 13 日目の好中球数は2,810/μl と再度減少したが，19 日目（第 29 病日）に白血
図 3 胸部造影 CT．左胸壁の腫瘤は 1 週間で急速に増大．左第 5 肋間からドレーンチューブを挿入（矢印）．

球数が 20,000/μl を超え，28 日目（死亡前日）には 39,700/μl（白血球数 47,900/μl）まで上昇した．なお，呼吸困難に対し第 36〜38 病日にメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）500 mg/日を使用した．

第 3 病日，胸水の心臓圧迫で心原性ショックとなった

死亡 3 時間後，家族の承諾を得て病理解剖を施行した．

ため左第 5 肋間からドレーン挿入した．速やかに血圧は腫瘍は左胸腔全体を占め周囲臓器を圧迫する巨大なもの回復したが，全身状態が悪く手術は困難と判断し，化学で，脆弱かつ易出血性であった．局所的な左肺，心膜，療法を選択した．第 8 病日の胸部 CT で，腫瘤は入院時食道外膜，横隔膜への浸潤，左気管気管支，傍気管，傍と比べ著明に増大していた（図 3）．全身状態からシスプ食道，傍大動脈リンパ節転移を認めた．腫瘍の免疫染色ラチン（cisplatin：CDDP）使用は困難で第 11 病目よりでは一部 CEA 陽性，WT-1 陰性，D2-40 陰性であるもの

カルボプラチン（carboplatin：CBDCA）500 mg（AUCの，calretinin，CK7 は陽性になり，腫瘍の分布から胸膜5.0），ペメトレキセド（pemetrexed：PEM）700 mg（450

原発と考えられ，最終的に悪性胸膜中皮腫の確定診断とmg/m ）併用療法を開始した．開始 8 日目に有害事象した．細胞は中皮細胞への分化が明らかでなく，上皮型共通用語規準（the Common Terminology Creteria forか肉腫型かの区別は困難であった．右肺の下部には器質

Adeverse Events：CTCAE）grade 2 の好中球減少（好化肺炎を認めた．また末梢血の白血球増多を認めたため中球数 1,120/μl）を認めた．発熱はなく，grade 4 での追加で行った G-CSF 染色（マウス抗ヒト G-CSF 抗体，G-CSF 製剤の使用が考慮されたが5），減少が急激なこと，600 倍希釈：Calbiochem 社）で腫瘍細胞は陽性となり，

CBDCA・PEM は発熱性好中球減少症（febrile neutrope-G-CSF 産生腫瘍が疑われた（図 4）．後日施行した入院時

nia：FN）の発症が CDDP・PEM 併用療法より多いこ

胸水セルブロック標本でもわずかに染色された（図 5）．

2 2）〜4）と ，また全身状態が悪く FN 回避の必要があったことか
6）

702

日呼吸誌

図4

剖検後の腫瘍の G-CSF 染色は陽性．

考3（5），2014

図 5 入院時の胸水セルブロックの G-CSF 染色．わずかに陽性．

関して特に申告なし．

察

引用文献

Asano らは，G-CSF 産生腫瘍の診断基準として，①著明な白血球増加，② G-CSF 活性値の上昇，③腫瘍切除による白血球の減少，④腫瘍内 G-CSF 産生の証明をあげている7）．本症例の場合，病理解剖後の診断であり，①と④のみ該当する．呼吸困難に対するステロイドも白血球増加に一部関与した可能性もあるが，経過から G-CSF 産生腫瘍が疑われた．
G-CSF 産生腫瘍は肺の大細胞癌，膀胱癌，胃癌，悪性黒色腫，神経鞘腫，舌癌などに認められるが ，悪性中皮8）

腫は Usami らの 2007 年の報告で 5 例 ，2013 年の高萩9）らの報告でも 12 例と少ない．同報告で 11 例が 7ヶ月以内に死亡しており10），一般に悪性胸膜中皮腫は無治療での平均生存期間が 7〜8ヶ月である1）のに比べ，予後不良である．予後不良の原因として，（i）G-CSF 産生腫瘍は（ii）腫瘍細胞自体に G-CSF/GM-CSF に低分化である11），（iii）
対する受容体があって自己に作用し増殖を促す12）13），G-CSF によって血管新生が促され，腫瘍の増殖に関与す

1）伊木れい佳，他．対症療法にとどまった悪性胸膜中皮腫 32 例の予後ならびに予後因子に関する検討．
肺癌 2013; 53: 209‑14.
2）日本肺癌学会．悪性胸膜中皮腫ガイドライン．2012;
7‑9, 18.
3）Vogelzang NJ, et al. Phase III study of pemetrexed
in combination with cisplatin versus cisplatin alone
in patients with malignant pleural mesothelioma. JClin Oncol 2003; 21: 2636‑44.
4）Castagneto B, et al. Phase II study of pemetrexed incombination with carboplatin in patients with malignant pleural mesothelioma（MPM）. Ann Oncol
2008; 19: 370‑3.
5）日本癌治療学会．G-CSF 適正使用ガイドライン．2013;
43‑8.
6）Santoro A, et al. Pemetrexed plus cisplatin or pemetrexed plus carboplatin for chemonaïve patients

る転移能を獲得する ため，と考えられている．本症例with malignant pleural mesothelioma: results of theは発症から 2ヶ月で死亡しており，病理解剖の結果，遠International Expanded Access Program. J Thorac

14）

隔転移はないものの，腫瘍内に G-CSF が染色された．GCSF が（ii）の機序により腫瘍の増大を加速した可能性が示唆される．
G-CSF が単に白血球を増やすだけでなく，腫瘍増殖に関与している15）とすると，好中球減少に対する G-CSF 投与が G-CSF 産生腫瘍に悪影響を及ぼす可能性もあり注意が必要である．
G-CSF 産生悪性胸膜中皮腫の 1 例を報告した．腫瘍の増殖，進展と G-CSF の関与につき，今後同様の症例を積み重ね検討する必要があると考えられた．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容にOncol 2008; 3: 756‑63.
7）Asano S, et al: Demonstration of granulopoieticfactor(s) in the plasma of nude mice transplantedwith a human lung cancer and in the tumor tissue.
Blood 1977; 49: 845‑52.
8）佐々木英一，他．G-CSF 産生舌癌により好中球の著明な増加をきたした一例．現代医学 2005; 52: 515‑20.
9）Usami N, et al. Granulocyte colony-stimulating factor-producing malignant pleural mesothelioma. JThorac Oncol 2007; 2: 257‑8.

G-CSF 産生が疑われた悪性胸膜中皮腫の 1 例70310）高萩亮宏，他．膿胸と鑑別を要した顆粒球コロニー

ing high levels of G-CSF, GM-CSF, and IL-6: the

刺激因子（G-CSF）産生悪性胸膜中皮腫の 1 例．気

presence of autocrine growth control by G-CSF.

管支学 2013; 35: 145‑9.

Am J Hematol 1995; 49: 207‑15.

11）春日郁馬，他．白血球増多を伴った肺癌症例におけ14）Natori T, et al. G-CSF stimulates angiogenesis andる血清顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）およびpromotes tumor growth: potential contribution ofG-CSF 産生に関する検討．肺癌 1997; 37: 61‑6.

bone marrow-derived endotherial progenitor cells.

12）Inoue M, et al. Granulocyte colony-stimulating factor

Biochem Biophys Res Commun 2002; 297: 1058‑61.
15）Berdel WE, et al. Various human hematopoietic

and interleukin-6-producing lung cancer cell line,
LCAM. J Surg Oncol 1997; 64: 347‑50.

growth factors（interleukin-3, GM-CSF, G-CSF）

13）Baba M, et al. Establishment and characteristics of astimulate clonal growth of nonhematopoietic tumor
cells. Blood 1989; 73: 80‑3.

gastric cancer cell line（HuGC-OOHIRA）produc-Abstract

A case of rapidly progressive malignant pleural mesothelioma
suspected of producing a granulocyte-colony stimulating factor
Akane Kato a,*, Yasuhiro Tanaka b, Kei Sonehara a, Yoshimichi Komatsu a,
Yasuhiro Sakai c, Toshitsugu Nakamura d and Tsutomu Hachiya a

Department of Respiratory Medicine, Suwa Red Cross Hospital
Department of Clinical Training Center, Suwa Red Cross Hospitalc
Department of Molecular Pathology, Shinshu University Graduate School of Medicine
dDepartment of Pathology, Suwa Red Cross Hospital*Present address: The 1st Department of Internal Medicine, Shinshu University School of Medicineab

A 60-year-old male was transported to our hospital by ambulance because of dyspnea. On admission, he exhibited left pleural effusion and multiple masses in the left thoracic wall and was subsequently diagnosed withmalignant pleural mesothelioma. Enhanced chest computed tomographic scans showed rapid growth of themasses within a single week. One cycle of chemotherapy with carboplatin and pemetrexed was administered;however, the masses continued to increase in size, and the patient died 39 days after admission. During the administration of chemotherapy, 75 μg of G-CSF was administered from the 8th to 11th days of treatment after thedevelopment of grade 2 neutropenia, and the patientʼs white blood cell count persistently increased to 47,900/μl
before his death. Upon pathological dissection, the malignant mesothelioma lesion was suspected to be a G-CSFproducing tumor. Cells from this kind of tumor are thought to have receptors for G-CSF, allowing the lesions togrow independently. Therefore the G-CSF tumor possibly caused the rapid tumor growth observed in this case.