469症

例

イトラコナゾール後発品で血中濃度が上昇せず，肺アスペルギルス症が悪化した 2 例
1）

独立行政法人国立病院機構仙台医療センター呼吸器内科，2）盛岡病院

齋藤笹森若奈１）
寛１）

宍倉菊池裕１）
喜博２）

西巻三木雄司１）
祐１）

菊地正１）

（平成 25 年 8 月 12 日受付）
（平成 26 年 2 月 12 日受理）

Key words : itraconazole, blood concentration, aspergillosis

序文はなかった．症状，陰影とも変化無く安定しており，肺アスペルギルス症はしばしば診断，治療に難渋す2010 年 1 月より ITCZ（先）200mg!
日へ減 量，さ らる疾患である．治療のための抗真菌薬も限られており，に 2011 年 9 月より後発品（以下「後」）200mg!
日へ

高価なため患者にとっては経済的負担も大きい．近年変更した．2012 年 5 月から湿性咳嗽が増悪，労作時後発薬品も発売され，種々の剤形や種類があり患者に呼吸困難が出現．画像上，右上肺野の空洞壁肥厚，右とっては選択肢が広がった．今回我々はイトラコナ

中肺野に浸潤影が拡大した（Fig. 1）．血液検査ではゾール（ITCZ）後発品にて血中濃度が上昇せず，肺WBC 10,500!
μL，CRP 4.6mg!
dL，血沈 56mm!
hr とアスペルギルス症のコントロールが悪化した症例を 2

炎症反応高値を認めたが，アスペルギルス抗原陰性，例経験し，貴重な症例と考えられたので報告する．

β-D グルカンも正常範囲であった．喀痰抗酸菌は塗抹，症例

培養とも陰性，喀痰細菌検査では常在菌のみであった．

症例 1：63 歳，男性．

しかし一般細菌感染も考え，レボフロキサシン 500mg

主訴：湿性咳嗽，労作時呼吸困難．

!
日を 1 カ月間投与したが効果無く，アスペルギルス

家族歴：特記事項なし．

症の増悪を疑い同年 5 月 18 日より ITCZ（後）300mg

既往歴：14 歳時に肺結核で内服治療（詳細不明）．

!
日に増量したが陰影はさらに悪化した．6 月 1 日の現病歴：2002 年秋に咳嗽出現し，2003 年 6 月前医

ITCZ 血中濃度は 46.9ng!
mL，OH-ITCZ

96.5ng!
mL

で胸部 XP にて右上肺野に空洞影，空洞内菌球陰影がと低いことが判明し，6 月 15 日より ITCZ（先）300認められ，抗アスペルギルス沈降抗体陽性より肺アスmg!
日 に 戻 し た．変 更 か ら 2 週 間 後 の 血 中 濃 度 はペルギローマと診断された．2003 年 6 月から 2004 年

mL，OH-ITCZ 2,485.0ng!
mL と上昇したが，1,559.7ng!

9 月に ITCZ（先発品，以下「先」）（用量不詳）内服症状，陰影とも速やかには改善せず，β-D グルカンもし菌球陰影はほぼ消失した．その後空洞壁肥厚と空洞25.1pg!
mL（正常 0〜20pg!
mL）と上昇を示した（Fig.

周囲に浸潤影が出現し，2006 年 4 月から 12 月に再度1）．ITCZ で効果不十分と考え，7 月 13 日よりボリコ

ITCZ（先）（用量不詳）内服したが，陰影は変化が無ナゾール（VRCZ）400mg!
日へ変更したところ，症

く ITCZ を中止し経過を見ていた．2009 年 2 月喀血

状，陰影ともに改善した．9 月 21 日から ITCZ（先）
300を機に ITCZ（先）200mg!
日静注再開し，ITCZ 血中mg!
日へ戻し経過観察中であるが，空洞壁は薄くなり，

濃 度 は 4 日 後 の ト ラ フ 値 で 234.9ng!
mL，OH-ITCZ

菌球も消失しており ITCZ（先）が有効と考え治療継641.6ng!
mL であった（高速液体クロマトグラフィー

続中である．

による，以下血中濃度測定はすべて同方法）．より高症例 2：53 歳，男性．

い血中濃度を目指し ITCZ（先）300mg!
日内服へ増

主訴：喘鳴，呼吸困難，塊状の喀痰．

量され，2009 年 5 月 8 日当科紹介となった．併用薬

家族歴：特記事項なし．

別刷請求先：（〒983―0045）仙台市宮城野区宮城野 2―8―8
仙台医療センター呼吸器内科
三木祐

平成26年 7 月20日

既往歴：小児期より気管支喘息．2001 年より当科受診し，末梢血好酸球 42％（総数 8,025!
mm3）と上470

齋藤 若奈 他

Fig. 1 Clinical course of patient No. 1. The wall of the cavity in the right upper lobe became thick and his treatment was changed to a high dose of generic ITCZ, but there was no improvement. The blood concentration ofITCZ with the generic ITCZ was significantly lower compared with the brand-name ITCZ. Chest X-ray finding improved with VRCZ treatment, and VRCZ was switched after 2 months to the brand-name ITCZ, and thelatter was considered effective because the fungus ball in the cavity disappeared.

昇，血清 IgE は 14,715IU!
mL ときわめて高値で，まであり，一般細菌の感染は明らかでなく，喀痰のグラたアスペルギルス特異的 IgE 抗体の上昇があったこ

ム染色で糸状真菌が疑われ，培養で Aspergillus fumiga-とより，アレルギー性気管支肺 ア ス ペ ル ギ ル ス 症

tus が検出された．ITCZ 血中濃度は 27.2ng!
mL，OH-（ABPA）と診断され，同年 10 月 29 日よりプレドニ

ITCZ 20.1ng!
mL と著しく低値だった．ITCZ（先）300

ゾロン 30mg!
日と ITCZ（先）100mg!
日が開始されmg!
日に変更し，変更から 2 週間後の ITCZ 血中濃度た．喘息症状は改善，プレドニゾロンは 5mg!
日まで

は 857.3ng!
mL，OH-ITCZ 1,144.2ng!
mL と上昇し，陰漸減し，ITCZ（先）も 2 カ月間で中止した．しかし

影も改善，痰からの A. fumigatus も消失し，さらに喘その後慢性的に喘鳴が続くようになり，2011 年 10 月

息のコントロールも良好になった．

より ITCZ（先）150mg!
日を再開したところ改善が考察見られた．2012 年 1 月か ら は ITCZ（後）150mg!
日

肺アスペルギルス症は大きく分けて侵襲性肺アスペへ変更していた．変更前からステロイドの併用薬としルギルス症，慢性肺アスペルギルス症と ABPA とのて H2 ブロッカーも内服していたが，ITCZ とは服用3 つに分類される．慢性肺アスペルギルス症は空洞な時刻をずらしていた．2012 年 10 月 1 日より喘息発作

どの既存の病変が存在する患者に発症し，画像的に空が出現，膿性痰，塊状の痰もあり 10 月 5 日受診した．

洞内に菌球を認める場合には診断は比較的容易である

胸部 XP 上，左上葉に浸潤影を認め，胸部 CT で左肺が，真菌学的あるいは病理学的に確定診断するのは難上葉の中枢側気管支内にムコイドインパクションを認しく，抗真菌薬治療の開始時期を見極めるのは難しい

めた（Fig. 2）．血液検査で白血球，好酸球上昇を認ことが多い．治療期間は 2 週間以上を目安にして検査め（WBC 14,500!
μL，Neu 69.8％，Eo 16.8％），CRP所見や臨床症状が軽快すれば中止を考慮する１）とされは 3mg!
dL と上昇していた．β-D グルカンは正常範囲ているが，経過観察中に再増悪する例も多く，抗真菌感染症学雑誌 第88巻 第 4 号

後発品で悪化した肺アスペルギルス症

471

Fig. 2 Chest X-ray and CT-scan of patient No. 2 when he visited our hospital with uncontrollable wheezing andshortness of breath (on 5th Oct 2012). Diffuse bronchial dilatation and mucoid impaction especially in left upper
lobe were seen. Apergillus fumigatus-culture from sputum was positive on this day.

薬をどのように，いつまで内服すればよいのかというた．血中濃度測定時期については，まず薬剤毒性に注問題は明らかにされていない．ABPA はアレルギー意するため治療開始から 4〜7 日後に初回の血中濃度性の疾患であり，アスペルギルス感染症ではない．そ

測定を行い，その後も治療効果不十分な場合や ITCZ

れでも ABPA の治療には ITCZ の内服により必要なの血中濃度を操作しうる併用薬追加時には再測定が勧ステロイド薬を減量できる効果が報告されており２）３），められている５）．ITCZ 未変化体および OH-ITCZ のト抗真菌薬による治療は重要である．ただし，ITCZ のラフ値は投与 12 日目にほぼ定常状態に達し，半減期至適投与量や期間は不明で今後の検討が必要とされてはそれぞれ 31 時間および 22.2 時間とされる．今回 2いる２）３）．

例とも先発品から後発品に切り替えた 8，9 カ月後にITCZ の血中濃度を測定したこれまでの報告では，肺アスペルギルス症の悪化を認めていた．肺アスペルかなりばらつきがあることが示されているが，血中濃ギルス症は一般に慢性に経過する疾患であり，今回患度と臨床効果には相関が認められている４）〜７）．肺アス

者背景にも免疫低下がなかったことなどから明らかなペルギルス症における ITCZ の至適血中濃度は未だ明

臨床的悪化までに 8，9 カ月を要したのかもしれない．

らかにされていないが，真菌感染予防には 500ng!
mL，

1 例目では ITCZ 後発品から先発品へ変更後も速やか治療には 1,000〜2,000ng!
mL 必要とされている５）．OH-な改善が見られなかったことより，一時的に VRCZ

ITCZ は ITCZ の最も重要な活性代謝物で抗真菌作用を投与したが，VRCZ から ITCZ 先発品に戻した後もも持つと考えられており，互いの血中濃度には相関が菌球の消失を認めており，ITCZ で十分に血中濃度が６）

認 め ら れ て い る ．真 菌 感 染 予 防 域 が ITCZ と OH-上昇していれば有効であったと考えられる．

ITCZ を合わせて 750〜1,000ng!
mL とする報告も あ

ITCZ 後発品は先発品と生物学的同等性が認められる７）．本症例では後発品での血中濃度が極端に低く，こ承認されたが，先発品と比べて血中濃度が低く，抗真れがアスペルギルス症の悪化につながったと考えられ菌効果に影響を及ぼしうる可能性が指摘されてい平成26年 7 月20日

472

齋藤 若奈 他る８）〜１０）．ITCZ は通常の状態では消化管液に溶けにくく，吸収性は低い為アモルファス化という特別な製剤工夫がなされている．このため先発品であっても薬剤間での血中濃度差が大きいことが指摘されている．また本剤の吸収は胃内 pH に依存し，胃酸分泌抑制薬との併用によりピーク血中濃度が低下するとの報告がある．ただし有効性はトラフ値で論じられていることが多く，小川ら１１）はトラフ血中濃度の個体変動は胃酸分
泌抑制薬の併用より剤形の違いが主たる要因であったと報告している．本症例においては 2 例とも内服のコンプライアンスは 100％ であり，1 例は併用薬は無く，2 例目も H2 ブロッカーを内服していたが先発品内服時から併用しており，血中濃度の差は ITCZ 後発品の薬剤特性によるものと考えられた．高齢者にとってカプセル剤の服用は難しいことも多く，錠剤化した後発品は有用性が高いと考えられるが，本症例のように血中濃度が十分に上昇しない症例もあり注意が必要である．ITCZ 投与例は毎例血中濃度を測定し，特に後発品に変更した場合には変更後 1〜2 週間経過した時点，さらには臨床症状の変化を認めた時点で速やかに血中濃度を確認する必要があると考えられた．
利益相反自己申告：申告すべきものなし
文献1）深在性真菌症のガイドライン作成委員会：深在性真菌症の診断・治療ガイドライン 2007．協和企画，東京，2007；p. 77―9.
2）Wark PA, Hensley MJ, Saltos N, Boyle MJ,Toneguzzi RC, Epid GO, et al.：Anti-inflamatory
effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis ; a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2003；
111：952―7.
3）Wark P, Gibson PG, Wilson A：Azoles for allergic bronchopulmonary aspergillosis associatedwith athma. The Cochrane Library 2008；(4)：CD001108.
4）Yoshida K, Kurashima A, Kamei K, Oritsu M,
Ando T, Yamamoto T, et al.：Efficacy andsafety of short-and long-term treatment of itraconazole on chronic necrotizing pulmonary aspergillosis in multicenter study. J Infect Chemother 2012；18：378―85.
5）Andes D, Pascual A, Marchetti O：Antifungal
therapeutic drug monitoring : established andemerging indications. Antimicrob Agents Chemother 2009；53：24―34.
6）Mino Y, Naito T, Watanabe T, Yamada T, Yagi
T, Yamada H, et al.：Hydroxy-itraconazole pharmacokinetics is similar to that of itraconazole inimmunocompromised patients receiving oral solution of itraconazole. Clinica Chimica Acta
2013；415：128―32.
7）Poirier JM, Cheymol G：Optimisation of itraconazole therapy using target drug concentrations. Clin Pharmacokinet 1998；35：461―73.
8）豊口禎子，細谷 順，海老原光孝，小島文良，仲川義人，岡本安弘，他：イトラコナゾール製剤の比較検討（1）．新薬と臨床 2005；54：1401―
7.
9）豊口禎子，細谷 順，海老原光孝，小島文良，仲川義人，岡本安弘，他：イトラコナゾール製剤の比較検討（2）．新薬と臨床 2005；54：1408―
12.
10）下村春奈，仲村弥栄子，儀賀ゆかり，松元加奈，佐藤敦夫，倉澤卓也，他：イトラコナゾール投与例における先発品と後発品間の血中濃度の比較．TDM 研究会 2011；28 Suppl：s171.
11）小川智子，仲村弥栄子，下村春奈，山下聖代，松元加奈，佐藤敦夫，他：胃酸分泌抑制剤によるイトラコナゾール血中濃度の変動〜剤形別の検討〜．TDM 研究会 2011；28 Suppl：s157.

感染症学雑誌 第88巻 第 4 号

後発品で悪化した肺アスペルギルス症473

Two Cases of Pulmonary Aspergilosis, which Deteriorated with Generic Itraconazole
Wakana SAITO１）, Yutaka SHISHIKURA１）, Katsushi NISHIMAKI１）, Tadashi KIKUCHI１）,
Kan SASAMORI１）, Yoshihiro KIKUCHI２） & Hiroshi MIKI１）
1)

Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Sendai Medical Center, 2)Morioka Hospital

We experienced two cases of pulmonary aspergillosis, which deteriorated during treatment with generic itraconazole (ITCZ) because of low plasma concentration. One case was chronic pulmonary aspergillosis and the other was allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). Treatment of both cases was started
with a brand-name-ITCZ, and changed to a generic ITCZ. Deterioration of pulmonary aspergillosis occurred
after 8 months and 9 months from change to generic ITCZ respectively. In the first case, the ITCZ-plasma
concentration was 46.9ng!
mL and of OH-ITCZ 96.5ng!
mL with generic ITCZ at the dose of 300mg!
day, butincreased to 1,559.7ng!
mL and to 2,485.0ng!
mL with the brand-name-ITCZ 300mg!
day, respectively. In thesecond case, the ITCZ-plasma concentration was 27.2ng!
mL and of OH-ITCZ 20.1ng!
mL with 150mg!
dayfor generic ITCZ, but reached 857.3ng!
mL and to 1,144.2ng!
ml with the brand-name-ITCZ 300mg!
day, respectively. After treatment failure, the first case was changed to voriconazole, then brand-name-ITCZ 300mg!
day, and the second case to the brand-name-ITCZ 300mg!
day, with successful clinical course. Plasma
concentrations of ITCZ can differ significantly depending on the patient or type of ITCZ. The ITCZ-plasma
concentration should be controlled after changing from a brand-name-ITCZ to a generic ITCZ.
〔J.J.A. Inf. D. 88：469〜473, 2014〕

平成26年 7 月20日