第 72 回 核医学部会基礎講座

後抄録

核医学検査をバイオマーカーとするために求められること
九州大学大学院医学研究院 保健学部門 医用量子線科学分野
佐々木雅之、三輪建太、赤松剛、松友紀和

１．はじめにとがわかってきた。

核医学検査は機能や代謝が測定できる一方、腫瘍診療では局所的な治療であことから機能診断や代謝診断とも呼ばれる外科的治療と放射線治療と全身的な治ており、近年は生体の分子機能を反映し療である殺細胞的な化学療法が重要な役た画像として分子イメージングの中心的割を担ってきた（図１）。従来は腫瘍が消な手法とされている。さらに、得られた失したか、またはいかに小さくなったか結果は診断や治療の目安として利用されなどの形態的変化が治療の効果の目安でるようになり、バイオマーカーとして扱あった。近年、分子標的薬などの静細胞われるようになった。核医学検査は画像的な化学療法が登場したことで、治療効が表示できるがゆえに画像診断のひとつ果が形態的変化ではとらえることができとして扱われる一方で、他の画像診断にない場合がでてきた。さらに、殺細胞的比して空間分解能や組織分解能が劣るた

化学療法でも形態的変化が現れる前の治めに、画像診断としては低く扱われがち療途中で効果を予測することが求められである。つまり、核医学検査は生体の代るようになった。これらの従来の効果判謝や機能を画像化する検査であることか定法では対応できない場合に、代謝的変ら、他の画像診断とは異なる情報を得る化が目安として期待されている。特に複ことができるという特徴や有用性が評価数の病巣を有する腫瘍の場合は病巣ごとされていない場合が少なくない。の評価が必要な場合があり、核医学検査

核医学検査の中で機能代謝診断としては画像で病巣ごとの代謝の違いを評価がの有用性が高く認められてきた検査に脳できるバイオマーカーとして注目されて血流 SPECT 検査がある。認知症などではいる。

血流が反映する脳機能の評価に用いられ核医学検査がバイオマーカーとして確るとともに、脳血管障害では脳血流の定立するには、いつ、どこで、だれが、何量評価が治療方針の決定に用いられていのために、どう撮影しても、同様に判定る。脳血流 SPECT の定量的評価としてのできる結果が得られなければならない。

役割は日本の研究者たちの功績によってすなわち、生体内の放射能分布を正確に確立されてきたが、この中で定量化には測定する定量性が最も重要となる。本稿

放射性医薬品と集積原理、使用放射性核では、腫瘍 PET 検査を例に定量性の向上

種、コリメータ、空間分解能、減弱補正、について概説する。

散乱線補正、などが重要な因子となるこ

２．定量性に影響する因子22

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核医学検査の定量性には様々な要因が高いシグナルを得るにはバックグラウ影響することが知られている（図２）。まンドと病巣の間で大きな集積差があるトず、データを収集する PET 装置では、クレーサを使用しなければならない。しかリスタル、光電子増倍管、電気回路などし、トレーサの種類は限られており、自の違いが影響する。また、収集したデー

由にトレーサを変更できるわけではない。

タから画像を再構成するためのソフトウ

バックグラウンド集積には統計変動がエア、データの劣化を補正するための減ある。シグナルを明瞭に検出するには、弱補正、散乱線補正などのアルゴリズム、シグナルはバックグラウンドの変動より近年になって臨床機に導入された飛行時も大きくなければならない。バックグラ間差情報（time-of-flight）の利用などウンドの変動は小さければ小さいほどシも影響する。検査の方法でも、投与放射グナルを検出しやすい。バックグラウン

能、データ収集の開始時刻、データ収集

ド変動が少ない画像を得るには、十分に時間、投与装置とドーズキャリブレータ大きい計数を得なければならない。現在やオートウェルカウンタなどの測定装置の装置を使用する場合は収集時間を長く間のキャリブレーションの精度などが重する必要があるが、臨床の現場では必ず要である。さらに、被検者側の要因とししも容易ではない。このためには、高感て、前処置の状態、検査時血糖値、糖尿度装置を開発すること、装置の時間分解病の有無、呼吸や心拍に起因する移動、能を向上させることが重要である。

体動さらには病状なども影響を与える。

小病変のホット高集積は装置性能やデこれらの要因を施設ごとに、また施設ータ収集法の影響などで過小評価される。

を超えて統一することで定量性の向上を装置の空間分解能に依存する過小評価は図る取り組みがなされているが、われわ

部分容積効果と呼ばれる（図 4）1）。対象

れはこれまでに、腫瘍 PET 検査の定量性が小さい場合には、検出器と光子の相互に影響を与える、1)病変検出能と部分容作用の特性によって計数が低くなり、濃積効果、2)呼吸性移動の制御、3)再現性

度境界が不明瞭になる現象は finiteと繰り返し性、について取り組んできた。

resolution effect と呼ばれる。また、

また、世界的には検査の標準化と調和化

デジタル表示の画素サイズが濃度境界やにむけた取り組みが進んでいる。

濃度範囲と一致しないための計数低下はtissue fraction effect と呼ばれる。核３．病変検出能と部分容積効果

医学画像の部分容積効果補正にはいくつ

腫瘍 PET 検査は多くの場合はバックグもの試みがなされてきたが、いまだ決定ラウンド集積の中のホット高集積を検出的な補正方法は確立されていない。我々する。バックグラウンド集積とホット高は、対象のサイズ、シグナル、バックグ集積との差がシグナルであり、このシグラウンドに応じて部分容積効果を補正すナルをいかに検出するかが診断能に相当る方法を開発した 2）。この方法を利用すする（図３）。

ることで小病変の良悪性の鑑別能が向上
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後抄録した。しかし、画像そのものを補正する

則な呼吸の場合は振幅同期がより有用で実用的な方法は確立していない。

あることを明らかとした 5）。

４．呼吸性移動の制御

５．繰り返し性と再現性

PET 検査では収集時間が比較的長いた

Boellaard らは、繰り返し性

め、データ収集中の被検者の体動、心拍repeatability と再現性による動き、呼吸による動きによって過reproducibility が定量評価/バイオマ小評価が生じる。データ収集中に集積がーカーとしての根本的な必要事項である、

動くと、集積が広範囲に分散するため集と述べている（図 6）6）。さらに彼らは、積範囲が広くなるとともに集積程度が低繰り返し性とは同一被検者に対して同じくなる。さらに、CT 画像との位置ズレも装置で複数回撮像した時の一致性であり、生じると各種補正が不適切となるとともtest-retest reproducibility と同義でに病変部位の誤認も生じうる（図５）。

あると定義している。また、再現性は同高感度装置では比較的短時間でのデー一被検者に対して施設や装置を変えて撮タ収集が可能であり、息止め撮像が利用像したときの一致性、と定義している。

できる。我々は約 20 秒間の息止め撮像をすなわち、漠然とイメージする再現性（広５回行い、３回以上を加算することで読義の再現性）には繰り返し性と再現性を影に十分な画質を得ることが明らかとし区別して考える必要がある。これまでに3）た 。この結果、自由呼吸下の画像と比同一被検者を 2-3 週間以内に 2 回検査を較して、集積程度を改善できた。

した場合の SUV の一致性は多数検討され呼吸同期検査は何らかの方法で呼吸のており、単一施設内での 2 回検査の差は状態をモニターし、必要と思われる部分10-18%、複数施設間での 2 回検査の差はの PET データのみを用いて画像を再構成15-50%とされている（図 7）。

する方法である。各呼吸をそれぞれ一定の位相に分割したのちに特定の位相のデ６．標準化と調和化ータを加算しする方法を位相同期法またこれまでに述べたように様々な要因では時間同期法と呼ぶ。我々はファントム結果の差異が生じることが知られている。

を用いた検討により、PET の呼吸同期に異なる施設間はもとより、装置が異なれは CT も呼吸同期を行い位相をそろえる

ば結果が異なり、同一装置であっても撮必要であることを明らかとした 4）。また、

影方法や画像再構成方法が異なっても結呼吸の振幅を目安として、特定の振幅の果は異なる。ひとつひとつの要因が、そデータのみを加算する方法を振幅同期法

れぞれどの程度の変動をもたらすかにつと呼ぶ。我々はファントムを用いて位相いてもすでに報告がある（図 8）7）。

同期と呼吸同期を比較し、規則的な呼吸装置の性能や精度を評価する方法は製の場合は両者ともに有効であるが、振幅造企業などの工業会や各国の学会が取りが変動したり基線が変動するような不規組んできている。PET 装置の性能評価方24

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法として広く用いられているのは異なる性能の装置、異なるソフトウエア

National Electric Manufacturers

での画像再構成などの結果を同一基準でAssociation （NEMA）の nu-2 であり、国判定するために有用である。特に、診療内では JESRA の方法が用いられている。

経過の中で異なる施設で検査を受けた場

また、PET 装置や関連装置の QAQC の指針

合、同一施設であっても前回と今回で検も出されている。これらを踏まえて、検査装置が異なった場合、治験や臨床研究査結果の繰り返し性と再現性を改善するなどで多施設での検査結果を総合して解目的で検査の標準化 standardization の析しなければならない場合などでは重要取り組みが世界的になされてきた（図 9）。 である（図 11）。一方で、多くの検査結欧米の核医学会をはじめ日本核医学会で果を調和させるには、性能の低い装置やも各種のガイドラインを出してきた。ガ施設の結果を包含できる基準を設定する

イドラインの多くは、被検者に関するこ必要があり、最先端技術の活用とは逆行と、放射性医薬品と投与方法に関するこする場合がありうる点には今後の解決すと、撮像装置の設定とデータ収集プロトべき問題である。

コールに関すること、画像再構成と処理に関すること、結果の判定法に関するこ

７．おわりにとなどの標準的な方法が記載されており、核医学検査は古くから機能診断・代謝検査の方法を統一することで同一の結果診断と呼ばれてきたにも関わらず、臨床が出るようにとの指標とされている。すの現場ではその定量的意義は十分に信頼なわち標準化は、ある一定の基準を設定されて活用されてきたとは言い難い。まし、得られた結果が基準値に一致するよ

た、分子イメージングやバイオマーカー

うに正確性 accuracy に焦点を当てた考という呼び方も臨床の現場ではまだ定着え方である(図 10)。しかし、これまでなしていない。核医学検査がバイオマーカされてきた標準化の努力によっても依然ーとして確立するには、いつ、どこで、として結果が同一とならない状況は続いだれが、何のために、どう撮影しても、ている。

同様に判定できる結果が得られなければこれらの状況を踏まえて欧米の学会等ならない。すなわち、生体内の放射能分は、分子イメージングの定量的安定性を布を正確に測定する定量性が最も重要と確立するために調和化 harmonization となる。

呼ばれる取り組みを始めている。調和化とは異なる施設や装置の測定結果をある

8．引用文献柔軟な基準範囲内 upper and lower

1) Soret M, et al. J Nucl Med 2007; 48:

limits に収まるに合わせこむ取り組み

932-945.

をいう。これは結果の精度 precision に2) Sakaguchi Y, et al. Ann Nucl Med

焦点をあてた考え方である。異なるメー

2010; 24: 585-591.

カーの異なる性能の装置、異なる世代の

3) Mitsumoto K, et al. Nucl Med Commun.
25

第 72 回 核医学部会2011; 32: 1148-1154.
4) Sakaguchi Y, et al. Ann Nucl Med
2010; 24: 585-591.
5) Tsutsui Y, et al. Ann Nucl Med 2014;
28: 770-779.
6) Boellaard R, et al. Eur J Nucl MedMol Imaging 2015; 42: 328-354.
7) Boellaard R. J Nucl Med 2009; Suppl
50:11S.

26

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2

1

図１

図2 核医学検査の定量性に影響する要因

癌の治療と治療効果判定

装置

治療後

治療前

外科的切除
放射線治療×＜ソフト＞
再構成方法
減弱補正
散乱線補正
TOF補正
etc

＜ハード＞
クリスタル
PMT
電気回路
etc

形
態的変化
で
判
定

化学療法
（殺細胞）
検査方法

代謝の変化
で
判
1定

化学療法（静細胞）

患

者
呼吸性移動
体動
血糖値
病状
etc

投与量
データ収集時刻
キャリブレーションetc

43

図3 Lesion detectabilityの改善には？

核医学検査の部分容積効果(PVE)

図4

Lesion detectability depends on the signal to noise ratio (SNR).
28

Biograph mCT
S/B = 4221737

underestimate ＜空間分解能の改善＞
1013・ピクセルサイズetc＜移動補正＞
・同期etc

角が下がる

最大値が低い30000
20000signal＜代謝の違い＞・トレーサの選択

Hot sphere100000＜カウント増にて統計変動減＞
・収集時間の延長

37mm

noise・感度の改善
・時間分解能の向上

28mm

22mm

17mm

13mm

10mm

FWHMの３倍くらいが限界
すそ野が広がる

BG（あくまで画像のFWHM）（ ≠ 装置のFWHM）

5

図56

図6

呼吸性移動対策

繰り返し性と再現性

繰り返し性と再現性が定量的評価/バイオマーカーとしての根本的な必要事項である。

定量性への影響
smearing：集積の過小評価
blurring：体積の過大評価
misalignment ：不適切減弱補正
部位誤認

Boellaard R, et al. EANM guideline. EJNMMI 2015; 42: 328-354.

繰り返し性（repeatability）

広義の再現性1.息止め撮像 （BH, breath-hold）
2.呼吸同期撮像• 時間同期（TG, time-based gate）＝位相同期（PG, phase based gate）• 振幅同期（AG, amplitude-based gate）

同一被検者に対して、同じ装置で複数回撮像したときの一致性。 （test-retest reproducibility）

再現性（reproducibility）
同一被検者に対して、施設や装置を変えて撮像したときの一致性。

627178

繰り返し性：臨床の検討

図7

定量に影響する因子とSUVの変動

図8

test-retest reproducibility
技術的因子

・同一患者を2回検査（ 2-3週間以内）したときの悪性腫瘍SUVmaxのrelative difference (%)

単一施設

複数施設

10-18%

15-50%（10%）
Cross-calibration（ 5%）
投与精度（残存放射能など）（10%）
時刻設定のずれ
静脈投与テクニック（注射漏れなど） （50%）

Minn H, Radiology 1995.
Weber WA, J Nucl Med 1999.
Valasquez LM, J Nucl Med 2009.
Nahmias C, J Nucl Med 2008.

Valasquez LM, J Nucl Med 2009.
Weber WA, J Nucl Med 2015.
Kumar V, Clin Nicl Med 2013.
Doot RL, Med Phys 2010.

物理的因子

生物的因子

収集条件
（15%）
再構成条件
（30%）
造影剤の利用（10%）
ROIの種類と測定方法（50%）

血糖値
（15%）
待機時間（uptake time）（15%）
被検者の動きと呼吸（30%）
被検者の状態（心理状態を含む）（ 5%）

Boellaard R. J Nucl Med 2009, Suppl. 50: 11S

10

標準化と調和化

図9

図10○ 標準化（standardization）

関連装置のQAQCある厳格な一定の基準（Lower threshold）を設定する。
accuracy（正確度）に焦点。

PET装置の性能評価
NEMA nu-2 standards

標準化と調和化

JESRA○ 調和化（harmonization）
標準化（standardization）

ガイドライン

1998 SNM
1999 EORTC2005 ACR, SNM, SCBTMR
2006 SNM, NCI

2007 日本核医学会
2008 Netherland
2010 EANM
2014 日本核医学会

ある柔軟な基準範囲内（Lower and upper limits）に収める。
precision（精度）に焦点。
標準化

調和化

それでも揃わない調和化（harmonization）

911

図１1 標準化と調和化の取り組み例
標準化：Clinical Practice・ACR (American College of Radiology) PET/CT Accreditation Program

標準化：Clinical Trial

・UPICT (Universal Protocols for Imaging in Clinical Trials)
・RSNA QIBA (Quantitative Imaging Biomarkers Alliance)
・SNMMI CTN (Clinical Trial Network)

標準化と調和化・NCI QIN (Quantitative Imaging Network)
・EANM and EORTC initiatives

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