日呼吸誌●症

1（3），2012

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例

ダビガトランエテキシラートによる肺胞出血の 1 例
工藤健一郎ａ

谷本安ａ

久本晃子ａ

英基ａ

谷本光音ｂ

木浦勝行ａ

市原

要旨：症例は 74 歳女性．2011 年 3 月から慢性心房細動に対してダビガトランエテキシラートを処方されていた．同年 6 月下旬頃から咳嗽，血痰，肉眼的血尿を認め近医受診した．胸部 X 線写真，コンピューター断層写真にて，両肺にびまん性のすりガラス様陰影と一部融合像を認め，当院に紹介入院となった．肺胞出血を疑って気管支鏡検査を施行したところ，血性の気管支肺胞洗浄液が回収された．ダビガトランエテキシ
ラート中止後はすりガラス様陰影と融合像は改善し，ダビガトランエテキシラートによる肺胞出血と診断した．ダビガトランエテキシラートによる肺胞出血の報告はこれまでになく，臨床上注意すべき有害事象と考え報告する．
キーワード：ダビガトランエテキシラート，肺胞出血，気管支肺胞洗浄Dabigatran etexilate，Alveolar hemorrhage，Bronchoalveolar lavage

緒

言症

トロンビン拮抗薬ダビガトランエテキシラートメタン

例

患者：74 歳，女性．

スルホン酸塩（ダビガトランエテキシラート（dabigatran

主訴：血痰，肉眼的血尿．

etexilate）， 商 品 名： プ ラ ザ キ サ カ プ セ ル （Prazaxa

既往歴：糖尿病，慢性心房細動．

Capsules））は，トロンビン阻害薬ダビガトランの経口

手術歴：左膝人工関節置換術．

可能なプロドラックであり，非弁膜症性心房細動患者に嗜好歴：喫煙歴なし．

おける虚血性脳卒中および全身塞栓症の発症抑制に対しアレルギー：なし．て使用されている．ワルファリンカリウム（ワルファリ

職業：主婦．

®

ン（warfarin））のように食事指導やプロトロンビン時

ペット飼育歴：なし．

間国際標準比（prothrombin time-international normal-

内服薬：メトホルミン塩酸塩，カンデサルタンシレキ

ized ratio：PT-INR）値の定期測定も不要であり，頻用

セチル・ベシル酸アムロジピン配合剤錠，ラベプラゾー

されつつある．致死的出血などの有害作用もワルファリ

ルナトリウム，クエン酸第一鉄ナトリウム，ブロチゾラ

ンと同等かそれ以下と考えられている1）が，今回我々は，ム，ダビガトランエテキシラート，ビソプロロールフマ

ダビガトランエテキシラートによる肺胞出血の 1 例を経ル酸塩，フルルビプロフェン．

験した．今後，ダビガトランエテキシラートはワルファ

現病歴：糖尿病，慢性心房細動などで近医に通院中でリンの代わりに汎用される可能性もあり，肺胞出血は重あったが，心房細動に対する血栓予防目的で，平成 23

篤な有害反応であることから，注意を喚起するために報年 3 月下旬からワルファリンに替えてダビガトランエテ告する．

キシラート 300 mg が処方された．同年 6 月下旬頃から血痰，咳嗽，血尿を認めるようになり，同日近医を受診した．胸部 X 線写真で，両肺にびまん性のすりガラス

連絡先：工藤 健一郎〒700‑8558 岡山市北区鹿田町 2‑5‑1ａ

岡山大学病院呼吸器・アレルギー内科ｂ

岡山大学大学院医歯薬学総合研究科血液・腫瘍・呼吸器内科学（E-mail: kudoken19800411@yahoo.co.jp）（Received 19 Aug 2011/Accepted 15 Nov 2011）

様陰影と一部融合像を認め抗菌薬を処方されたが軽快せず，当院へ緊急入院となった．
入 院 時 現 症： 体 温 38.1℃， 心 拍 数 136/min， 血 圧
128/78 mmHg，経皮的酸素飽和度 96％（室内気），呼吸数 15 回/min．結膜に貧血あり，黄疸を認めず．胸部聴診 上， 心 音 は 清， リ ズ ム は 不 整， 右 下 肺 野 を 中 心 にcoarse crackles を聴取した．腹部に異常なく，下肢浮腫248

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Fig. 1 （A）A chest radiograph on admission shows ground-glass opacity and consolidation in themiddle and lower lung fields.（B, C）Chest CT scans on admission show diffuse ground-glass opacities, consolidation, and reticular shadows in the middle and bilateral lower lobes of the lungs.

なし．

また発熱を認めていたことや血液検査での炎症所見の上入院時検査所見：検尿所見は尿潜血（3＋）．血液検査

昇から感染症の合併も考慮し，アンピシリン/スルバクにてヘモグロビン値 9.9 g/dl と貧血を認めた．血小板数，タムの投与も行った．第 3 病日からは血痰や肉眼的血尿PT-INR 値は正常，活性化部分トロンボプラスチン時間の改善を認めた．画像経過でも第 11 病日の胸部 X 線写（activated partial thromboplastin time：APTT）値は真や胸部 CT 写真（Fig. 2）ではすりガラス様陰影，融37.0 秒（正常範囲：25.0〜36.0）と軽度延長していた，C合像は改善傾向であり網状影や線状影を残すのみであっ反応性蛋白 5.97 mg/dl と炎症所見を認め，血清クレアた．第 11 病日に気管支鏡検査を行い，中葉で気管支肺チニン値 1.10 mg/dl，内因性クレアチニンクリアランス

胞洗浄を施行し，血性の気管支肺胞洗浄液（Fig. 3）を36 ml/min（コッククロフト法）と中等度の腎機能障害回収した，全身状態は安定しており第 12 病日に退院ともみられた．抗核抗体を含めた各種自己抗体はすべて陰なった．

性であったが，血清乳酸脱水素酵素（LDH），ナトリウム利尿ペプチド（BNP），シアル化糖鎖抗原（KL-6）や肺サーファクタントプロテイン D（SP-D）は軽度上昇を認めた．

考察

血痰や血尿などの出血症状や胸部 CT 写真所見（びまん性すりガラス様陰影），血性の気管支肺胞洗浄液の回収，入院時胸部 X 線写真（Fig. 1A）で右中下肺野，左下ダビガトランエテキシラート投与中止による迅速な臨床

肺野にすりガラス様陰影，一部融合像を，胸部 CT 写真

症状，画像所見の改善から，ダビガトランエテキシラー（Fig. 1B，C）では両肺にびまん性，気管支血管束周囲トによる肺胞出血と診断した．びまん性肺胞出血の鑑別

性に多発すりガラス様陰影，網状影を認めた．心電図で診断として，Goodpasture 症候群，抗好中球細胞質抗体は心房細動の所見を認めた．

（antineutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）関連血

臨床経過：血痰や血尿などの出血症状やダビガトラン管炎症候群，特発性肺胞出血，全身性エリテマトーデス

エテキシラートを内服していたことからダビガトランエや関節リウマチなどの膠原病，薬剤性肺炎，心不全など

テキシラートによる肺胞出血の可能性が高いと考え，入が挙げられる．薬剤ではコカイン，ジフェニルヒダント

院後からダビガトランエテキシラートの内服を中止した．

イン，シロリムスやレフルノミドなどの免疫抑制剤や抗ダビガトランエテキシラートによる肺胞出血の 1 例

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Fig. 2 （A, B）Ground-glass opacities and consolidation on a CT scan markedly improved 11 days after discontinuation of dabigatran etexilate.

凝固薬であるワルファリンによる肺胞出血が報告されている2）．本症例ではリウマチ因子，抗核抗体，抗好中球細胞質ミエロペルオキシダーゼ抗体（myeloperoxidase：MPO）-ANCA，抗好中球細胞質抗体（PR3）-ANCA，抗基底膜抗体はすべて陰性であった．心不全については心臓超音波検査は施行していないが，陰影が改善後もBNP 値はほぼ横ばい（第 1 病日 222.9 pg/ml →第 8 病日
231 pg/ml）であったことから，慢性心不全は示唆されるが肺胞出血をきたすような急性心不全は否定的と考えられた．また，原因により肺胞出血は急性の経過で呼吸不全を呈し，死亡例や血漿交換が必要な症例も報告されFig. 3 Bronchoalveolar lavage fluid in the middle
lobe of the lung showed bloody fluid.ており3）4），臨床上早期に的確な鑑別診断と治療が必要である．
ダビガトランエテキシラートは，経口投与後速やかにの胸部画像所見の特徴として，急性期には斑状もしくは消化管から吸収され，エステラーゼによりその活性型ダびまん性に肺胞領域の融合像が認められ，末梢部分はスビガトランへと変換される ．Re-ly 試験においてダビペアされるといわれている9）．本症例においてもびまんガトランエテキシラートは，ワルファリンと比較して高性に一部融合像が認められており，肺胞出血の特徴的な用量の有効性と低用量の安全性が示されている．単回経所見であると考えられた．また小橋らはびまん性肺胞出5）6）

口投与時のダビガトランの最高濃度到達時間（Tmax）は血において初診時に血清 LDH 値が 230 IU/L 以上，動約 2 時間で，半減期（T1/2）は 8 時間，反復投与の場合

脈血中酸素分圧/吸入気酸素濃度比 PaO2/FIO2（P/F ra-の T1/2 は 14〜17 時間である．80％が未変化体として腎tio）の値 300 未満および胸部 CT 画像にての融合像がから排泄される．腎機能低下症例では血中濃度が上昇し，予後決定因子になると述べている10）．本症例ではLDH値，T1/2 も延長する ．本症例では入院時に中等度の腎機能

胸部 CT 所見は予後規定因子に該当したが，呼吸不全の障害（内因性クレアチニンクリアランス 36 ml/min）を状態には至らず経過は良好であった．融合像は認めてい認めており，本来であれば 110 mg×2 で投与すべき症

たが，すりガラス様陰影が主体であったことや左肺の出例であったところ，150 mg×2 で投与されていた．その血が少なかったことが重症例に至らなかった原因と考えため肺胞出血を起こしたと考えられ，内服開始当初からられた．本症例では酸素化は比較的保たれており，原因ダビガトランエテキシラートを減量投与する必要性が薬剤の中止のみで改善した．

7）

あった．

ダビガトランエテキシラートの投与を継続すれば致死

また本症例においては，肺胞出血時に KL-6，SP-D の的となるような有害作用である肺胞出血を予防するため上昇が認められていた．通常のびまん性肺胞出血のみでには，腎機能障害患者や高齢者への慎重投与や外来でのあればこれらの間質性肺炎のマーカーは上昇しないとい出血症状の有無を確認し，血液凝固能などを検査する必われており，肺胞出血と同時に肺胞上皮や間質の障害が要がある．ダビガトランエテキシラートの活性型である存在していた可能性 も示唆された．びまん性肺胞出血

ダビガトランの抗凝固能の確認のためには PT-INR は感8）

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受性が低い．APTT 値はダビガトランの抗凝固能の指orrahage associated with warfarin therapy: a case

標として用いることは部分的には可能であるが，ダビガ

report and literature review. Int J Cardiovasc Imag-

トランが高濃度になるとAPTT値は参考とならないため，治療域濃度でのAPTT値は必ずしも感度は良好ではない．
本例でも，PT-INR 値・APTT 値ともに肺胞出血を予想させる値ではない．ecarin clotting time（ECT）アッセ
イ は， ト ロ ン ビ ン 阻害活性を直接測 定す る 方 法 で，ECT 延長はダビガトラン濃度と比例し，臨床試験でもAPTT 値より ECT 値のほうがダビガトランの測定に優れていることが示されている．ECT の測定は海外ではかなり広まってきたが，測定キットの標準化はまだ行われていない．今後本症例のような有害作用を防ぐためには，日本での ECT 測定キットの標準化や腎機能障害患者へのダビガトランエテキシラート使用量の確認を徹底することが重要であると考えられた．
今回，ダビガトランエテキシラートによる肺胞出血の1 例を経験した．今後慢性心房細動に対してダビガトランエテキシラートを投与する症例が増加すると考えられるが，本症例のようにダビガトランエテキシラートの投与を継続すれば致死的となるような有害作用である肺胞出血が起こる可能性があるため，投与前の症例選択と用量調節，その後の注意深い経過観察が必要と考えられた．

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Dabigatran etexilate-induced alveolar hemorrhageKenichiro Kudo a, Yasushi Tanimoto a, Akiko Hisamoto a, Eiki Ichihara a,
Mitsune Tanimoto b and Katsuyuki Kiura a

Department of Allergy and Respiratory Medicine, Okayama University Hospital
Department of Hematology, Oncology and Respiratory Medicine, Okayama University Graduate School of Medicine,Dentistry and Pharmaceutical Sciencesab

A 74-year-old woman had taken dabigatran etexilate for chronic atrial fibrillation since March 2011. She visited a local hospital, presenting with bloody sputum, cough, and macrohematuria in June 2011. A chest radiographand computed tomography scan revealed diffuse ground-glass opacities and consolidation in the middle and bilateral lower lobes. She was referred to our hospital 3 days after the symptoms appeared. Bronchoalveolar lavage fluid（BALF）showed bloody fluid. The clinical symptoms and radiological features rapidly improved after dabigatran etexilate was discontinued. As far as we searched, this is the first report of pulmonary alveolar hemorrhage
resulting from dabigatran etexilate.