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日本生物学的精神医学会誌 33 巻 4 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.4, 2022

特集 1

うつ病の解明と新規治療標的の探索─基礎と臨床の双方向アプローチ─

5 ．ケタミンの抗うつ作用における BDNF および VEGF の役割
出山諭司 ，金田
＊勝幸

＊

抄録：
「モノアミン仮説」に基づく既存の抗うつ薬は遅効性で，約 3 割のうつ病患者は治療抵抗性を示す。一方，NMDA 受容体拮抗薬ケタミンは，治療抵抗性うつ病患者にも即効性かつ持続性の抗うつ作用を示すことから近年大きな注目を集めている。ケタミンの抗うつ作用には，内側前頭前野（mPFC）での脳由来神経栄養因子（BDNF）遊離を介した錐体ニューロンの可塑的変化が重要であることが知られている。筆者らは最近，mPFC 錐体ニューロンにおける血管内皮増殖因子（VEGF）シグナルの亢進が，BDNF シグナルと同様にケタミンの抗うつ作用と，その基盤と考えられるケタミンによる錐体ニューロンの可塑的変化に重要であることを見いだした。さらに，mPFC における BDNF シグナルと VEGF シグナルの相互作用が，ケタミン様の抗うつ作用発現に重要であることを発見した。本稿では，筆者らの最近の研究成果を中心にケタミンの抗うつ作用における BDNF および VEGF シグナルの役
割について概説する。
日本生物学的精神医学会誌 33（4）：178‑182, 2022
Key words：BDNF，ketamine，medial prefrontal cortex，rapid antidepressant，VEGF

はじめにうつ病は身近な精神疾患であり，全世界で約 2 億8,000 万人のうつ病患者がいると推計されている（世界保健機関，2021 年）。COVID‑19 パンデミックに伴う未曾有のストレスに直面している近年の状況から，その患者数のさらなる増加が懸念される。一方，
選 択 的 セ ロ ト ニ ン 再 取 り 込 み 阻 害 薬（selectiveserotonin reuptake inhibitor：SSRI） な ど の「 モ ノアミン仮説」に基づく既存の抗うつ薬は，効果発現までに数週間以上を要し，約 3 割の患者が治療抵22）抗性を示すため ，既存薬とは異なる作用メカニズ
ムで抗うつ作用を示す新規治療薬の開発が求められている。
2000 年に NMDA 受容体拮抗薬ケタミンが，麻酔用量より低用量の単回静脈内投与によって即効性の1）抗うつ作用を示すことが報告された 。その後，ケタミンは治療抵抗性うつ病患者にも即効性かつ持続24）性の抗うつ作用を示すことが明らかになった 。これらの知見から，ケタミンの抗うつ作用は過去 60年にわたるうつ病研究の中でもっとも画期的な発見として大きな注目を集めている。2019 年には，ケタミンの S 異性体エスケタミンの点鼻スプレーが，治療抵抗性うつ病治療薬として欧米で承認された。
しかし，ラセミ体ケタミンおよびエスケタミンには，依存性や統合失調症様症状などの重大な副作用があるため，より安全性の高い即効性抗うつ薬・治療抵抗性うつ病治療薬の開発が希求されている。このような新規抗うつ薬の開発に，ケタミンの即効性抗うつ作用を担う分子神経機構の解明は大きく貢献するものと期待される。
うつ病モデル動物や，うつ病患者・自殺者の前頭前野や海馬において，脳由来神経栄養因子（brain‑derived neurotrophic factor：BDNF）および BDNF受容体（tropomyosin receptor kinase B：TrkB）の発現低下が認められる。また，BDNF に比べて報告は少ないものの，治療抵抗性うつ病患者や自殺未遂者の脳内で血管内皮増殖因子（vascular endothelialgrowth factor：VEGF）の発現が低下していることが報告されている。一方，SSRI や三環系抗うつ薬

Roles of BDNF and VEGF in the rapid antidepressant effects of ketamine＊金沢大学医薬保健研究域薬学系 薬理学研究室（〒 920‑1192 石川県金沢市角間町）Satoshi Deyama, Katsuyuki Kaneda：
Laborator y of Molecular Pharmacology, Institute of Medical, Pharmaceutical and Health Sciences, Kanazawa University.
Kakumamachi, Kanazawa, Ishikawa 920‑1192, Japan【出山 諭司 E ─ mail：deyama@p.kanazawa‑u.ac.jp】

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（tricyclic antidepressant：TCA） の 抗 う つ 作 用 に
BDNF と VEGF の発現上昇が関与することが知ら
5，7）を参照されている（これらの詳細は，他の総説れたい）。本稿では，ケタミンの抗うつ作用における BDNF と VEGF の役割について筆者らの最近の研究成果を含めて概説する。

1．ケタミンの抗うつ作用におけるBDNF の役割
ケタミンの抗うつ作用メカニズムには依然として不明な点が多く，さまざまな仮説が提唱されているが，ここではイェール大学の故ロナルド・デュマン博士により提唱された「脱抑制仮説」に沿って話を進める。低用量ケタミンにより，ラット内側前頭前野（medial prefrontal cortex：mPFC） に お い て グ
ルタミン酸遊離が一過性に増大することが知られて
15）
いるが ，これはオープンチャネルブロッカーであるケタミンが，持続的に発火している GABA 介在ニューロン上の NMDA 受容体を優先的に遮断し，5，7）脱抑制が生じた結果であると考えられる （図 1）。
ケ タ ミ ン の 抗 う つ 作 用 が，mPFC 内 GABA 介 在ニューロン選択的に NMDA 受容体 GluN2B サブユ
ニットをノックダウンすると消失する一方で，グルタミン酸作動性の錐体ニューロン選択的に GluN2Bをノックダウンした場合は抑制されないとの最近の8）報告 は，この「脱抑制仮説」を支持している。ケタミンによる mPFC 内グルタミン酸遊離増大により，錐体ニューロン上の AMPA 受容体が活性化され，脱分極が生じる。この脱分極により L 型電位依存性カルシウムチャネルが開口し，その結果，活動依存的な BDNF 遊離が亢進する。BDNF は TrkBを介して mechanistic target of rapamycin complex 1（mTORC1） シ グ ナ ル を 活 性 化 す る。 次 い で，mTORC1 依存的に錐体ニューロンにシナプス新生，樹状突起伸展，興奮性シナプス伝達亢進などの可塑的変化が生じることで，即効性かつ持続性の抗うつ5，7，11 〜 14）（図 1）。
作用の発現につながると考えられる
mPFC に お け る 活 動 依 存 的 な BDNF 遊 離 と179

おける活動依存的な BDNF 遊離亢進と，その下流の mTORC1 活性化による錐体ニューロンの可塑的変化が，従来の抗うつ薬とは一線を画したケタミン様の抗うつ作用の神経基盤であると考えられる。

2．ケタミンの抗うつ作用におけるVEGF の役割
VEGF は，脳では血管内皮細胞のほか，ニューロンやアストロサイトにも発現する多機能因子である。
VEGF には複数のアイソフォームが存在するが，マウス脳では 164 アミノ酸残基からなる VEGF164（ヒト VEGF165 のオーソログ）が主要アイソフォームで18）ある 。VEGF164 は，2 種類のチロシンキナーゼ受容体（FMS‑like tyrosine kinase 1：Flt‑1，VEGFR1）
および fetal liver kinase 1（Flk‑1，VEGFR2，KDR）
17）に高い親和性で結合するが ，主に Flk‑1 を介して血管新生作用，神経栄養作用および神経保護作用を19，20）。
示す
2000 年 代 に VEGF‑Flk‑1 シ グ ナ ル が，SSRI やTCA の慢性投与による抗うつ作用や海馬神経新生23）促進作用に関与することが報告されている 。一方，ケタミンの抗うつ作用における VEGF の役割は，筆者らが知る限り 2016 年に初めて報告された。すなわち，ケタミン投与 24 時間後にラット海馬歯状回で VEGF 発現が上昇すること，並びにウイルスベクターを用いた歯状回 VEGF の細胞種非選択的ノックダウンにより，ケタミンによる神経新生と抗2）うつ作用が抑制されることが報告された 。次いで，
筆 者 ら は 前 脳 興 奮 性 ニ ュ ー ロ ン 選 択 的 に VEGF
lox/ﬂoxNEURON‑/‑， 以 下 Vegf）また（CaMKIIα ‑Cre； Vegff
は Flk‑1 を欠損させたマウス（CaMKIIα ‑Cre； Flk‑ﬂox/ﬂoxNEURON‑/‑，以下 Flk‑1）を作製し，これらのマウ
1スではケタミンの抗うつ作用が消失することを見い4）だした 。また，mPFC への VEGF 中和抗体の局所投与やウイルスベクターを用いた mPFC 錐体ニュー
ロン選択的 Flk‑1 ノックダウンによっても，ケタ4）ミンの抗うつ作用は抑制された 。さらに，mPFC
内 VEGF164 局所投与により，ケタミン様の抗うつ作
NEURON‑/‑
マ用が発現するが，この抗うつ作用は Flk‑14）
ウスでは認められなかった 。加えて，ケタミンに

mTORC1 活性化は，スコポラミン（非選択的ムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬）や（2R，6R）‑ ヒドロキシノルケタミン（ケタミン活性代謝物）など，他の即効性抗うつ薬候補化合物の抗うつ5，7）。一方，SSRI のフルオキ作用にも関与している

よる mPFC 錐体ニューロン尖端樹状突起におけるNEURON‑/‑
マウスでは認めら
スパイン密度増加は，Vegf4）れなかった 。これらの結果から，ケタミンによっセチンや TCA のデシプラミンは BDNF 発現を増加させるが，ニューロンからの活動依存的な BDNF11）遊離を誘導しない 。これらの知見から，mPFC にて mPFC 錐体ニューロンから遊離された VEGF が，錐体ニューロン上に発現する Flk‑1 を刺激し可塑的変化を誘導した結果，即効性かつ持続性の抗うつ作

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ケタミン
NMDAR

GABA

脱抑制
GABAARグルタミン酸L-VDCC

AMPAR

BDNF

VEGF

TrkB Flk-1

Ca2＋

PLCγ/PI3K

Ca2＋

Ca2＋/AktmTORC1
シナプス新生樹状突起伸展興奮性シナプス伝達亢進

図1

ケタミンの抗うつ作用発現における BDNF および VEGF を介した神経メカニズムの概要
AMPAR：AMPA receptor，BDNF：brain-derived neurotrophic factor，
Flk-1：fetal liver kinase 1，GABA A R：GABA A receptor，L-VDCC：
L-type voltage-dependent Ca2＋ channel，mTORC1：mechanistic target of
rapamycin complex 1，NMDAR：NMDA receptor，PI3K：phosphoinositide
3-kinase，PLCγ：phospholipase Cγ，TrkB：tropomyosin receptor kinase
B，VEGF：vascular endothelial growth factor．

用の発現につながることが示唆された（図 1）。の両側 mPFC 内に単回局所投与すると，ケタミン様の抗うつ作用が発現するが3．ケタミン様抗うつ作用発現におけるBDNF と VEGF の相互作用の役割
mPFC 錐体ニューロンにおける BDNF‑TrkB シグナルと VEGF‑Flk‑1 シグナルの両者が，ケタミンの抗うつ作用発現に重要であるが，BDNF と VEGFがそれぞれ独立して抗うつ作用発現に関与するのか，あるいは両者の相互作用が重要であるのかは不， こ の BDNFの 抗 う つ 作 用 は，VEGF 中 和 抗 体 の 同 時 投 与 やNEURON‑/‑3）
マウスでは完全に抑制された 。また，
Vegf
3，6，9）

ラット初代培養大脳皮質ニューロンへの BDNF 処
置 に よ り 培 地 中 へ の VEGF 遊 離 が 増 加 し， こ のVEGF 遊離増加は選択的 TrkB 阻害薬の前処置によ3）
り完全に消失した 。さらに，初代培養大脳皮質ニューロンへの BDNF 処置による神経突起伸展は，明であった。一方で，神経芽腫細胞株への BDNF処置により，VEGF 発現上昇と培地中への VEGF
16）遊離が増加することが報告されていることから ，選択的 Flk‑1 阻害薬の前処置により有意に抑制され3）た 。これらの結果から，mPFC 内 BDNF 投与により，錐体ニューロンからの VEGF 遊離が誘導され，VEGF‑Flk‑1 シグナルを介した可塑的変化が生じた

BDNF が VEGF‑Flk‑1 シグナルを介して抗うつ作用を示す可能性が考えられたため，この可能性を検証した。VEGF164 と同様に，BDNF を野生型マウス

結果，抗うつ作用が発現することが示唆された（図 1）。
逆に，野生型マウスの両側 mPFC 内 VEGF164 投与による抗うつ作用も，BDNF 中和抗体の同時投日本生物学的精神医学会誌 33 巻 4 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.4, 2022

与により抑制された 。また，ラット初代培養大脳皮質ニューロンへの VEGF164 処置により培地中へのBDNF 遊離が増加し，この BDNF 遊離増加は選択
3）
的 Flk‑1 阻害薬の前処置により完全に抑制された 。
さらに，初代培養大脳皮質ニューロンへの VEGF164
処置による神経突起伸展は，選択的 TrkB 阻害薬の3）
前処置により有意に抑制された 。これらの結果は，BDNF 遊離が亢進し，mPFC 内 VEGF164 投与により，BDNF‑TrkB シグナルを介した可塑的変化が生じた
3）

結果，抗うつ作用が発現する可能性を示している。
以上の知見より，mPFC における BDNF と VEGFの相互作用が，ケタミン様の即効性かつ持続性の抗うつ作用発現に重要な役割を担っていることが示唆された（図 1）。

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おわりに
本稿では，mPFC 錐体ニューロンから遊離されたBDNF および VEGF の重要性に着目した筆者らの研究成果を中心に，これまでに明らかになっているケタミンの抗うつ作用メカニズムについて紹介した。BDNF と VEGF はいずれも，ホスホリパーゼCγ（phospholipase Cγ：PLCγ）活性化を介して細胞2＋内ストアから Ca 放出を引き起こすことが知られ
10，21）
2＋，PLCγ を介した細胞内 Ca 濃ていることから度上昇を引き金として BDNF と VEGF は，ニューロンからの互いの遊離を誘導する可能性が考えられる（図 1）。今後，この可能性の検証を含め，ケタミンの抗うつ作用の発現にかかわる分子細胞メカニズムの解明をさらに進めることで，ケタミンより安全性の高い即効性抗うつ薬や治療抵抗性うつ病治療薬の開発につながることが期待される。
なお，本稿に関連して開示すべき利益相反は存在しない。記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。

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■ ABSTRACT
Roles of BDNF and VEGF in the rapid antidepressant effects of ketamine

Satoshi Deyama, Katsuyuki Kaneda
Laboratory of Molecular Pharmacology, Institute of Medical, Pharmaceutical and Health Sciences, Kanazawa University
Currently available antidepressants based on the monoamine hypothesis of depression（e. g. selective serotonin
reuptake inhibitors）have significant limitations, including delayed onset of therapeutic response and low efficacy：
approximately one‑third of depressed patients fail to respond to multiple antidepressant treatments and are consideredtreatment‑resistant. In contrast, ketamine, an N‑methyl‑D‑aspartate receptor antagonist, produces rapid and sustained
antidepressant effects in patients with treatment‑resistant depression. Previous preclinical studies have demonstrated thatbrain‑derived neurotrophic factor（BDNF）‑mediated neuronal plasticity in the medial prefrontal cortex（mPFC）isessential for the antidepressant actions of ketamine. We have recently shown that neuronal vascular endothelial growthfactor（VEGF）in the mPFC also plays an important role in the antidepressant and neuroplastic effects of ketamine inrodents. Moreover, we have demonstrated that a heterologous interplay between BDNF and VEGF signaling in the mPFC
is required to produce ketamine‑like antidepressant effects of these neurotrophic factors. This review provides an overview
of the roles of BDNF and VEGF in the antidepressant actions of ketamine, especially focusing on our recent findings.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 33（4）：178 ─ 182, 2022）