阿尔茨海默病中抗β淀粉样蛋白抗体的安全性评价
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Micron’s ViewPoint阿尔茨海默病中
抗β淀粉样蛋白抗体的安全性评价
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目 录

背景

3

ARIA概述4

抗Aβ抗体临床试验中的ARIA

5ARIA的MRI影像

6

ARIA-E的影像所见

7

ARIA-H的影像所见

8

ARIA影像的严重程程度分类

9ARIA的中心化评估

10

总结

11

参考文献

12

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背景痴呆症主要是由于脑组织的器质性改变而造成的认知功能衰退，是一种对日常生活和社会生活造成障碍的神经变性疾病1)。
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease: AD) 在痴呆症中所占比例最大(约67%) 2) ，且预测在2030年前后AD患者将增加到400~600万人左右3)。2021年6月，美国食品药品监督管理局(FDA) 批准了用于AD的新药Aducanumab4) ，2023年1月迅速批准了Lecanemab5)。在日本，以上两种药物在执笔阶段(2023年3月) 都未被批准，但2023年1月，日本卫材株式会社 (Eisai株式会社) 宣布已向独立行政法人医药品医疗机器综合机构(PMDA)申请了Lecanemab的制造销售许可6)。
Aducanumab和Lecanemab被认为是对β淀粉样蛋白(Aβ) 有选择性的人源化单克隆抗体6) β淀粉样蛋白(Aβ)具有神经毒性
是引起的AD的原因之一。虽然现有的AD治疗药物能够暂时改善症状，但不能从根本上治愈疾病，而Aducanumab和Lecanemab是从AD发病原理出发，能够期待改善病理和病态7) ，实现AD的根本治疗。
虽然类似这两种药物的抗Aβ抗体有望对AD患者有效，但在安全性方面，可能会发生淀粉样蛋白相关图像异常(Amyloidrelated imaging abnormalities: ARIA) 的不良事件。 ARIA被分为ARIA-E和ARIA-H。ARIA-E表现为脑实质的水肿或渗出的病理性聚集，ARIA-H在MRI图像中发现微小出血或脑表面铁沉着(图1) 。在Lecanemab的Ⅲ期临床试验中，有12.6%的患者
为ARIA-E，17.3%的患者为ARIA-H 8) ，因此需要对患者进行严格的安全性监测。在Lecanemab的美国处方信息(U.S.
Prescribing Information) 中有提及到，对ARIA-E或ARIA-H的患者的持续投药或中止给药的判断，应综合MRI图像和临床症状两方面来判断9) ，利用MRI图像进行早期检测和鉴别ARIA，并监测病情发展经过，对于患者的安全是非常重要的。但是，ARIA的影像评估由于接受相关培训教育和具有充足经验的医生是有限的，因此很难在临床实践中广泛普及。本文从对ARIA的背景介绍开始，阐述在临床试验中关于抗Aβ抗体的ARIA图像评价。

ARIA-H

ARIA-E脑水肿渗透液聚集微小出血脑浅表铁沉着

图1 ARIA-EとARIA-HのMRI画像10-12)

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ARIA概述历史•

抗Aβ抗体在巴匹组单抗(Bapineuzumab)的Ⅱ期临床试验中，首次报告了MRI影像上显示部分血管原性水肿和脑微出血13-16)•

2010年7月，阿尔茨海默病学会研究圆桌会议(Alzheimer‘s Association Research Roundtable) 的调查委员会把在抗Aβ抗体治疗中的AD患者时MRI所呈现特征，称为「ARIA」12)•在Gantenerumab、Donanemab、Aducanumab、Lecanemab等抗Aβ抗体的临床试验中，也相继报告了ARIA 9,17-19)

发病机制（假说）•因脑实质或血管系统积蓄的Aβ斑块通过与抗Aβ抗体结合被清除，导致血管壁的透过性被破坏，组织液和红细胞向血管外溢出，造成ARIA-E ， ARIA-H10-12,20)

类别ARIA-E•

以顶叶、后顶叶、前顶叶的实质为中心的Fluid Attenuated Inversion Recovery(FLAIR) 影像的高亮度区域（水肿） 1012,20)•薄壁组织的FLAIR影像中显示的高信号区域（渗出液聚集） 10-12,20)

ARIA-H•

在脑实质内通过Gradient Echo法(GRE) 或磁敏感加权成像(susceptibility weighting imaging: SWI) 观察到的直径未满10mm的圆形低亮度病灶（微小出血） 10-12,20)•

在薄壁组织中用GRE或SWI发现的曲线状低亮度区域（含铁血黄素沉积） 10-12,20)症状•抗Aβ抗体治疗的患者ARIA发病几乎都是无症状10-12,20)•经常是短暂性的，在治疗早期有发病的倾向，但会随着治疗期间的延长而减少10-12,20)•有时会并发ARIA-E和ARIA-H8)•症状有头痛、精神错乱、头晕、恶心、步行障碍、偶尔痉挛、癫痫重积状态9-12,20)•

严重危及生命，需要住院或特别治疗（集中治疗室住院、脑波测定、肾上腺皮质激素、抗癫痫药等）10,20)

风险系数•ApoE蛋白ε4载体（特别是ApoEε4同源接合体） 10-12,20)•基线有无微小出血10-12,20)•

抗血栓药的同时使用(ARIA-H) 10-12,20)•

抗Aβ抗体的剂量依赖性(ARIA-E) 10-12,20)

Micron’s ViewPoint鉴别诊断•缺血性脑卒中（ARIA-E的水肿） 10-12,20)•

蛛网膜下出血（ARIA-E的渗透液聚集） 10-12,20)•可逆性脑后部白质病变综合征(PRES) 10-12,20) (ARIA-E)•脑淀粉样蛋白原10-12,20)

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抗Aβ抗体临床试验中的ARIA

阿尔茨海默病学会圆桌工作组(Alzheimer‘s Association Research Roundtable)的调查委员会建议，在抗Aβ抗体临床试验中早期检测ARIA并定期监视过程12)。2000年初开始开展了很多抗Aβ抗体的临床试验，根据可确认试验结果，将ARIA-E及ARIA-H的发病率概括为下图所示8,17-24)(表1) 。另外，需留意，由于使用的抗Aβ抗体和临床试验设计的不同，所以无法直接对试验结果进行比较。
ARIA-E及ARIA-H的发病率都有一定幅度的差异，是因为抗Aβ抗体结合部位的差异（N末端、C末端等）、Aβ形态结构
（凝聚型、可溶型等）的不同导致结合亲和性的差异10-11,20)。也有针对ARIA的各部分群体分析ApoEε4载体/非载体、等位基因的类型（杂/同源接合体）、并发性、单发性等的临床试验，如果想确认详细的结果，请参考公开临床试验结果的相关论文。

抗Aβ抗体

给药量

試験名

ClinicalTrials.gov
ID

ARIA-H

ARIA-E

微小出血

脑浅表铁沉着

None

None

None

5.2%(107/2052)

None

None

0.5mg/kg

NCT00574132
NCT00575055

ApoEε4载体
4.2％(14/314)
ApoEε4非载体15.3%(103/658)

EXPEDITION1400 mg
EXPEDITION2

NCT02642432
NCT02738138

0.6%(13/2052)

Gantenerumab Scarlet Road 225mg

NCT01224106

13.5%(35/260)

16.2%(42/260)

None

None

60mg/kg

NCT02353598

0.0%(0/21)

4.7%(1/21)None

None

TRAILBLAZER- 700 m
ALZg

NCT03367403

27.5%(36/131)

30.5%(40/131)

19.8%(26/131)17.6%(23/131)

Bapineuzumab

Solanezumab

クレネズマブDonanemab-CREAD

Aducanumab

EMERGEENGAGE

10mg/kg

NCT02484547
NCT02477800

35.0%(362/1029)

28.3%(291/1029)

19.1%(197/1029)

14.6%(151/1029)

Lecanemab

Clarity AD

10mg/kg

NCT03887455

12.6%(113/898)

17.3%(155/898)14%(126/898)

5.60%(50/898)

表1 抗Aβ抗体の臨床試験におけるARIA-EとARIA-Hの発症率

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ARIA的MRI影像

阿尔茨海默病学会圆桌工作组(Alzheimer‘s Association Research Roundtable)的调查委员会在抗Aβ抗体的临床试验中，发表了ARIA检测的MRI成像建议12)。以下MRI拍摄时，需要尽可能保证从试验开始时以及在治疗中保持MRI的参数和品牌(厂商)一致。

磁场强度

3T（推荐）、1.5T（最低）11-12)•

磁场强度高的MRI虽然灵敏度更高，但可利用的研究中心会受到限制，所以1.5T的MRI为最低基准•以检测ARIA-H为目的，使用更高灵敏度的磁场强度的MRI装置的话，需要考虑衡量与该ARIA-H所见临床
上的重要性

11-12)

切片厚度

5 mm以下11-12)•切片变薄后分辨率会上升，但S/N比会降低，因此需要使其保持平衡•拍摄的断面较厚的话，有时难以鉴别ARIA-H的微小出血和血管的流空TE•11-12)

20 ms以上（GRE）

TE较长时虽然检测灵敏度会上升，但S/N比会降低，因此需要使其保持平衡

序列

ARIA-E
ARIA-H共通11-12)：FLAIR：GRE或SWI：DWI
11-12)•ARIA-E的检测使用FLAIR ， ARIA-H的检测使用GRE或SWI•

如果ARIA已被确认，为排除细胞毒性脑水肿会使用DWI•高分辨率的3D-FLAIR可以更清楚地描绘ARIA-E的实质性脑水肿的变化，减轻脑脊液(CSF) 的伪影，但11-12)

如果研究中心不能使用的话，应该使用2D-FLAIR

11)
11)

•3D-GRE虽然会降低部分容积效果，但能够使用3D-GRE的MRI有限•SWI针对微小出血灵敏度高，但可利用的研究中心有限，MRI品牌(厂商)间差异较大，因此到目前为止
的大部分临床试验中，是使用GRE来检测ARIA-H•

在AD患者的临床试验中，有时在患者登记时会实施MPRAGE或体积解析，但在抗Aβ抗体治疗中的ARIA安全性监测并不是必须的•11)

Turbo spin echo(TSE) 以及Fast spin echo（FSE）可以辨别出微小出血和血管的流空，有助于分辨不清晰的的T2*影像，因此有时需要追加摄像

•11)

11)

除非存在诊断上的困境或需要追加评价的病例，否则不推荐使用造影剂Micron’s ViewPoint11)6阿尔茨海默病中抗β淀粉样蛋白抗体的安全性评价
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ARIA-E的影像特征ARIA-E在FLAIR图像中的一个重要的影像特征是，尽管没有表现为扩散限制的细胞毒性水肿的迹象，但是可观察到代表水肿和渗出物的信号增加（图 2）。 ARIA-E伴有局部肿块或脑沟肿胀，最常见于枕叶，其次是顶叶、额叶、颞叶，很少见于小脑10-12)。脑实质中的信号异常在单个区域中虽然非常小，但可能与多灶性或几乎整个
半球有关 11-12)。脑膜腔或脑沟内的高信号可单独观察到，也可在灰质附近观察到12)。

Baseline
FLAIR

48WeekFLAIR

48Week
ADC map

图2•••

ARIA-E的影像所見10)

抗Aβ抗体治疗中的60岁AD患者
在第48周的FLAIR图像中，观察到包括右前顶叶的脑
槽部肿胀的信号增大（椭圆状）ADC中未观察到细胞毒性水肿的限制性扩散。这些
观察结果与以水肿和渗出积存为特征的ARIA-E一致

着色伪影（图3-A） 、MRI品牌(厂商)之间的差别（图3-B）、氧补给（图3-C）、CSF抑制不良（图3-D）、
助听器等磁化率伪影（图3-E）等条件会导致FLAIR的高信号化，使得ARIA-E的检测变得更困难11)。鉴别困难的疾病有后可逆性脑病综合征（PRES）、缺血性脑梗死、蛛网膜下出血等10-12,20)。这些疾病的影像表现特征与ARIA一样，但有无病史和临床症状可能成为区别ARIA的信息。
抗Aβ抗体治疗中为判定ARIA-E，与作为基线的治疗前的FLAIR图像相对比十分重要，ARIA-E较为微小，特别是在外周模式中发生时，可通过与基线的FLAIR检查进行慎重比较之后再做评价11)。对比基线图像和治疗中的
MRI图像之间的差异的子牵引图像，可以有助于进行准确的的ARIA-E评价25)。

図3

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模仿ARIA-E的影像所見

7

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ARIA-H的影像特征ARIA-H的特征是存在作为血液分解产物的血莫西林，实质上可能会发生微小出血。在GRE或SWI中，微小出血被认为是直径小于10mm的点状、较为明显的圆形低亮度的病灶（图4）。当脑膜下腔出现血莫西林漏出时，在脑表面呈曲线状的低亮度出现脑表性血莫西林沉着。这些MRI影像所见为在灰白质-白质接合部或大脑皮质中经常出现的叶状或末梢偏性等中出现10-12,20) 。该外观通常与由深灰白质、小脑半球以及由于脑干受损造成高血压原因引起的微出血形成对照10-11)。

16WGRE25WeekGRE

图4ARIA-H的影像所見10)•

抗Aβ抗体治疗中的67岁AD患者•

右顶叶和左前顶叶至少存在5个微出血（椭圆状）由于患者的体动引起的移位或者部分容积效应，有时忽略检测到的微小出血11) （图5-A）。特别是在前脑窦、乳状突起、颅底附近，空气-组织间的磁化率效果显著，有时会诱发类似于微小出血的点状伪影。可以通过连续
切片来与血管流空进行区分11) （图5-B）。由于血管流空不具有blooming效应，因此T2增强可用于对比11) 。由于基底核的生理铁沉积引起的磁化率信号的衰减可能被误解为微小出血，最好不要被计入到整个微小出血的总数中11) （图5-C）。由于磁场的不均匀，有时不能评价下侧顶叶和前顶叶11) （图5-D）。

図5

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模仿ARIA-H的影像所見

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ARIA在影像上的严重程度分类在Lecanemab的美国文件中显示，如根据严重程度评价和临床评价的组合来判断停止或继续给药一样，ARIA
影像上的严重程度评价进行适当分类，对于患者的安全性监测是重要的，9)。下面介绍临床试验中采用的严重程度评价。

Barkhof Grand Total Scale（BGTS）
Barkhof Grand Total Scale（BGTS）是在左右脑的6个区域（合计12个区域）评价ARIAE的最大60点的视觉评价尺度26)。对每个区
域对实质、脑沟、肿胀进行以0-5评分，计算出每个区域合计最高评分。
0. 无异常1. 单病灶性病变小于等于2 cm
2. 多病灶性病变小于等于2 cm
3. 大于2cm但小于4cm的病变
4. 大于等于4 cm的病变
5. 脑叶全体

Frontal lobe
Parietal lobe
Temporal lobe
Occipital lobe
CentralregionInfratentorialregion实质脑沟肿胀

最高评分右0-5
左0-5
右0-5
左0-5
右0-5
左0-5
右0-5
左0-5
右0-5
左0-5
右0-5
左0-5
综合评分0-50-50-50-5
0-50-50-50-50-50-50-50-50-50-50-5
0-50-50-50-50-50-50-50-50-5

0-5
0-5
0-5
0-5
0-5
0-5
0-5
0-5
0-5
0-5
0-5
0-50-60

3-point Severity Scales of ARIA-E（SSAE-3）
ARIA-E
尺寸<5 cm

5-10 cm>10 cm

ARIA-E
局在性

SSAE-3

SSAE-5

単局在

1（軽度）

1（軽度）

多局在
単局在

2（軽度＋）
2（中等度）

多局在
単局在
多局在

5-point Severity Scales of ARIA-E（SSAE-5）

3（中等度）
4（中等度+）

3（重度）

5（重度）

SSAE-３和SSAE-5是根据最大ARIA-E的大小和局
部性在3级和5级进行评价的尺度视觉评价10-11,2728)。
• 在跨越左右大脑半球的情况下，因为不超过正中线，所以分别测定• 在正常脑组织、脑沟、脑回能够物理分离的情况下分别测定• 在连续脑叶的情况下作为一个地方进行测定3-point Severity Scales of ARIA-H用于AIRA-H的评价尺度，是以微小出血的数量和脑表血色素沉着的区域数量评价的视觉评价尺度10-11)。对微小出血和脑表血色素沉着均通过治疗新发生的累积数进行计数。
治疗前基线的微小出血数不包括在ARIA-H
严重程度分类的计数中11)。

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軽度

中等度

重度

微小出血

≤4处

5～9处

≥10处

脑表血色素沉着

1領域

2領域

3領域以上

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ARIA的中央评估在抗Aβ抗体的临床试验中发现ARIA的情况下，为了能够调整给药量或判断治疗中止，进行迅速的评价是不可缺少的。但是，ARIA-E多为无症状，且有时MR信号由于细小变化而有时被忽略12)。在Bapineuzumab的Ⅱ期临床试
验中，无症状ARIA-E的约40%（15/36）由于研究中心阅片医生对于影像的判断偏差造成的29-30) ，因此可以看出对于ARIA的检测和鉴别仅限于具有专业性的阅片医生。
在临床试验中，作为用于ARIA的安全性评估的阅片手法，有各研究中心的放射科医生等进行评估，和具有对于
ARIA专业性的少数医生进行中央评估 (图6)。中央阅片的优点是，通过独立的多名放射线科医生的评价来建立容易实施ARIA的正确的评估，还有通过整个试验因由少数阅片医生进行评估提高阅片医生间的可信度。另外，通过对阅片医生的统一培训，也可以使阅片医生间的ARIA的认识进行统一。阿尔茨海默病学会研究圆桌会议工作组(Alzheimer‘s Association Research Roundtable)的调查委员会也阐述了中央判定在抗Aβ抗体临床试验中的有用性12) ， FDA批准的Lacanemab也对全部病例的ARIA进行了中央判定8)。
在ARIA的中央评估中，主要根据ARIA-E及ARIA-H的视觉评价尺度实施严重程度分类。在Bapineuzumab的Ⅱ期临床试验中，ARIA-E的评价应采用BGTS27) ，Solanezumab、Donanemab、Aducanumab、Lecanemab采用SSAE-3等10-11,27-28) 、根据试验设计、实施可能性、必要的分析信息等采取必要的评价尺度。
ARIA为了快速评价ARIA的有无和严重程度，需要将MRI影像及时传送到中央判定处，并迅速向研究中心反馈评估结果。为了构筑该系统，要求研究中心的努力、安全的网络技术、中央阅片医生为了迅速阅片的环境设备，并希望有经验和技术的中央判定机构进行支援。作为安全性评价的阅片设计，除了1名的Single阅片或2+1阅片模型之外，为了能够迅速阅片，应预先预备多个阅片医生，将影像数据快速准确分配给能够阅片的医生31)。

研究中心A

研究中心B

研究中心C

研究中心D
中央阅片

研究中心E

研究中心F

図6 中央阅片的模式图

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结束语在高龄化成为社会问题的当今，人们希望AD能够进行根本性的治疗，以Aducanumab和Lecanemab为代表
的抗Aβ抗体的登场，我们能够期待AD患者的治疗环境和QOL得到提升。抗Aβ抗体随着服用抗体的AD患者的增加，产生ARIA等副作用的AD患者今后也会增加。因此，治疗AD患者的临床现场及实施临床试验的抗Aβ抗体
的开发制造厂，在检测和鉴别ARIA的MRI摄影条件和影像分析方面必须精通。本文中，主要对抗Aβ抗体的临床试验和ARIA的影像特征，严重程度分类，推荐的MRI条件，ARIA的中央判定等，进行了叙述。今后，在日本抗Aβ抗体的药事承认被期待中，期待本稿对在临床现场还未充分普及的对于ARIA的理解能些许发挥作用。关于
ARIA的详细发病机制和风险因素，MRI厂商的最佳摄影条件，临床数据，开发中的抗Aβ抗体的临床试验结果，实际临床的各种各样的数据的积累，日后再做更新。

Micron Inc.是支持使用影像进行临床试验和临床研究的医药品开发业务受托机构（ImagingCRO） ，在AD的临床试验中，Micron Inc.具有支援ARIA-E及ARIA-H的安全性评价的中央判定的经验。同时，专门做中枢神经系统领域的MRI影像的放射科医生，在AD的临床试验中成为Key Opinion Leader的医生等，构筑着广泛的协作网络。

Micron Inc.开发的解读影像报告支援系统IRUM ® neo可以根据个别临床试验制作评价报告，可以构筑本文介
绍的ARIA严重程度分类的评价格式。您可以在网站上查看关于 IRUM ® neo的详细说明（https://micronkobe.com/archives/works/irumneo%ef%bc%86i-boarding）。
另外，利用AI技术的脑图像解析软件的领先公司icometrix（比利时）与Micron签订了业务合作合同，可以向医 疗 现 场 提 供 最 新 的 MRI 影 像 解 析 技 术 。 您 可 以 在 网 站 上 查 看 关 于 icometrix 的 详 细 说 明（ https://icometrix.com/）。
有关AD的中央阅片的Consulting，商谈或培训等欢迎来电咨询。联系方式请参考下一页。

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イメージング技術を活用した医薬品、診断薬、医療機器、バイオマーカーの開発支援
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A%E3%81%A5%E3%81%8F%E3%82%82%E3%81%AE%E3%81%A7%E3%81%99%E3%80%82

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