PETを用いた臨床試験の概要

株式会社マイクロン

Molecular Imaging CRO Network

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PETを用いた臨床試験の概要

PETを用いた臨床試験の概要

株式会社マイクロン

目 次

はじめに

3

PET用放射性医薬品と臨床試験における役割

4

PETの臨床試験フロー

5

PETの機器特性と施設選定

6

おわりに

7

参考文献

9

Appendix1

15

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株式会社マイクロン

はじめに

陽電子放出断層撮像法（Positron Emission Tomography: PET）は、様々な疾患の臨床診断、病期分類、および治療計画のモニタリングに利用されている画像診断モダリティである（図1）1)。陽電子（ポジトロン、β+）を放出する放射性同位元素（Radioisotope）で標識された放射性医薬品を生体に投与し、放出された放射線を検出することで、生体内分布や放射能の集積を可視化したPET画像を得ることができる。原理としては、β+放出核種が放射崩壊する際に、正の電荷をもつ陽電子が原子核から放出され、近傍の電子を対消滅して511 keVのγ線（消滅放射線）を180°方向に2本放出し、PETの検出器が消滅放射線を同時に計測することにより、β+放射性核種の生体内分布を特定および定量化することができる。

図1 PET装置（左図）と得られるPET画像（M.I.P.画像（中央図）、Fusion画像（右図）*
PETは投与する放射性医薬品の種類に応じて、様々な機能や生体分子を画像化することができ、腫瘍系や中枢神経系などの領域を中心に臨床での応用が進んでいる 1,2)。また、PETは定量性に優れ、医薬品の臨床試験における治療効果の判定や薬物動態（Pharmacokinetics: PK）試験、薬力学（Pharmacodynamics: PD）試験のイメージングバイオ
マーカーとして利用されている 3-5)。臨床試験で定量性を適切に評価するためには、測定の繰り返し性（repeatability）と再現性（reproducibility）が求められる 6)。高い繰り返し性と再現性を有することにより、多施設臨床試験の試験結果がより信頼性の高い証拠となり、 画像読影におけるPETの定量値自体の役割が強化される。しかしながら、PETの定量性は、CTやMRIのような形態を画像化する画像診断モダリティに比べて、繰り返し性と再現性が低いとされており、PET装置の機種、
データの収集方法、周辺機器、患者の状態など、多くの要因に依存して変動することが報告されている 7-9)。国内外の核医学関連学会は、臨床試験において施設間の画質および定量性を標準化および調和化（Harmonization）することを目的としたガイドラインを発表しており、PET画像の繰り返し性と再現性を高める動きが見られる 10-25)。
本稿では、PETで使用される放射性化合物、臨床試験におけるPETの役割やワークフローなど、PETに関する臨床試験の全体像について概説する。本稿が、PETを用いた臨床試験を計画している製薬企業やアカデミアの一助となれば幸いである。

＊MIクリニックHP参照：https://www.jinsen-pet.jp/inspection/petct.html

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PET用放射性医薬品と臨床試験における役割

PET用放射性医薬品
現在、最も利用されているPET用の放射性医薬品は、悪性腫瘍の診断に用いられる18F-2-デオキシ-2-フルオロ-D-グル
コース (以下「FDG」) である。FDGはグルコースを18Fで標識したトレーサで、生体内の糖代謝を画像化することができる。がん細胞は正常細胞と比較して糖代謝が亢進しているため、FDGはがん細胞に強く集積し、腫瘍の画像化が可能となる 26)。悪性腫瘍の診断に用いられる他の放射性医薬品として、ソマトスタチン受容体（Somatostatin receptor: SSTR）を標的とする神経内分泌腫瘍の診断に使用される68Ga-DOTATATEや68Ga-DOTATOC 27-29)、前立腺特異的膜抗原（Prostate Specific Membrane Antigen: PSMA）の前立腺がんに対する68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL、18FPSMA-1007などがある（国内未承認を含む）30,31)。
中枢神経系の領域におけるPETの放射性医薬品として、アルツハイマー型認知症（Alzheimer‘s disease（以下「AD」））に蓄積するアミロイドβ（以下「Aβ」）プラークのイメージング剤であるFlorbetapirやFlutemetamolなどが本邦にて承認されている 32)。また、AD患者におけるタウ蛋白のイメージング剤としては、Flortaucipir（本邦未承認、FDA承認）、[18F]MK-6240（本邦およびFDA未承認）などがある 33)。その他、様々な疾患に対するPET用の放射線医薬品が開発されており、本邦およびFDA承認品についてAppendix1に列挙する。

臨床試験におけるPETの役割
PET用放射性医薬品の臨床開発だけでなく、PETは臨床試験におけるイメージングバイオマーカーとしても利用されており、医薬品の治療効果判定、PK/PD試験などで活用されている。抗悪性腫瘍薬の治療効果判定基準として、PETの定性的および定量的指標が利用されている。FDG-PETを反映した最初の治療効果判定基準であるEORTC基準はSUVBSAを採用し、2009年に発表されたPERCISTはSULpeakを採用して治療反応性のカテゴリー（CMR、PMR、SMD、PMD）を決定す
34,35)。悪性リンパ腫の治療効果判定基準であるCheson2007、Lugano分類では、FDG-PETの指標が治療効果判定に利用されている 36,37)。Cheson2007ではPET陰性がCRと判定され、Lugano基準においてはSUVmaxを考慮した
Deauvilleスコアによる5段階評価に基づき、治療効果が判定される。また、悪性リンパ腫において治療中間でのPET（interim PET）が各患者の治療反応性を早期に評価できるとの報告がされており、臨床におけるエビデンス構築が期待される 38)。中枢神経領域においてもPETが利用されており、AD患者を対象とした抗Aβ抗体（レカネマブ、ドナネマブなど）の臨

床試験においては、脳内に蓄積したAβの集積性およびその変化を客観的に評価するため、Aβに特異的に集積するPETプロー
ブが利用されており、SUVRやセンチロイドスケールのベースラインからの変化量がエンドポイントとして利用される 39-41)。精神疾患領域においては、主にPKおよびPD試験でPETが利用されている 42-45)。神経伝達物質の受容体やトランスポーターに特異的に結合する候補化合物をβ+放出核種で標識し、未標識体（コールド）の投与によって標識体（ホット）が競合的に阻害されるため、候補化合物の結合状態（受容体占拠率など）を評価することができる。受容体占拠率を評価することにより、有効性と安全性のバランスを考慮した最適な投与量を推定することができる。

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PETの臨床試験フロー

臨床試験においてPETを利用する際には、製造、撮像、読影のイメージングプロセスの各段階で、厳格な基準および認証、品質管理が求められる。製造段階において、放射性医薬品の治験薬GMPに準じた製造が必要であり、放射性物質の特殊性を考慮して、院内ワークフローを放射性物質を用いないコールドランで練習するなど、作業の効率化および低被ばく化が求められる。撮像の前段階においては、ファントム試験や施設の撮像条件を調査を通じて、撮像条件の標準化および調和化を図り、確定したPET撮像条件の遵守が求められる。得られたPET画像データは中央画像判定で評価されるため、関連するPET検査情報とともに中央画像判定支援機関にアップロードまたは送付される。中央画像判定支援機関は、PET画像およびDICOM付帯情報を検証し、事前に定められた撮像条件に従って撮像されているか品質点検する。中央画像評価では、各臨床試験の対象疾患に精通した読影医が、適格性、有効性、安全性などの試験ごとの項目を読影する。中央画像判定
支援機関は読影トレーニングを提供し、評価結果やプロセスが読影手順書に沿っているかを品質管理し、読影結果の信頼性を保証する。図2に、臨床試験でPET用放射性医薬品を使用するワークフローの一例を示す。

サイクロトロン

•
•
•
•

品質試験

治験薬GMP
製造施設認証
院内製造またはデリバリ
院内フローの確認（コールドランなど）

PET薬剤の投与

•
•
•
•
•

合成装置

PET検査

PET撮像マニュアル
ファントム試験
規定の撮像条件
モニタリング
実施医療機関またはPET撮像施設

PET薬剤

デリバリー

画像データのアップロード・送付

画像評価（中央画像判定）• 匿名化• 画像点検• クエリ対応• 読影マニュアル• 読影トレーニング• 読影結果QC

統計解析

図2 臨床試験におけるPET試験のフローの一例

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PETの機器特性と施設選定

PET画像は、検出器によって検出された放射線のカウント情報に基づいて、さまざまな補正処理や画像再構成手法を用いて生成される。PET装置のベンダーおよび機種によって、検出器の特性、補正処理、画像再構成の手法が異なり、さらに、患者の状態や撮像条件によっても画像の見え方に変動が生じることがある。PETで得られるSUVなどの定量的指標においては、

技術的要因、生物学的要因、物理学的要因による変動性があることが報告されている（表2）7-9,46-47)。各要因におけるSUVの変動性は平均して15%程度であるが、複数の要因が積み重なることで変動性が許容範囲を超えて大きくなることがあるため、これらの要因を適切に管理する必要がある。
技術的要因
収集モード（2D/3D）
PET装置の性能（空間分解能や感度など）

患者の待機時間
患者の体動および呼吸ミスマッチ

PETおよび周辺機器のQC/QA
PETとドーズキャリブレータのクロスキャリブレーション
シリンジおよびチューブの残渣放射能患者の前処置（絶食、安静など）

撮像時間
画像再構成方法
PSF補正やTOF補正の有無
ROIの定義血糖値

SUVのノーマライゼーションの要因（体重、除脂肪体重など）

炎症（FDG）

減弱補正の位置ずれ

PETとドーズキャリブレータの時刻同期

投与放射能の減衰補正

物理的要因

生物学的要因表1 SUVに影響を与える要因

画像の見え方やSUVなどの定量値が様々な条件によって変動性があるため、異なるPET装置で得られた画像を読影する多施設臨床試験では、各施設のPET装置から得られたPET画像を標準化および調和化する必要がある。調和化とは、異なる施設やPET装置により得られたSUVを基準範囲内（upper and lower limits）に集約する取り組みを指し、ファントム試
験で得られた定量値が基準範囲外になった場合、画像再構成条件や平滑化フィルターを調整して基準範囲内にSUVを集約するよう調整することが基本的なストラテジーである 8,10-25)。
各国で普及しているPET装置の割合は異なり、さらには一部の国および地域にのみ流通するPET装置ベンダーもあるため、施設選定時には各国におけるPET装置の導入施設を調査し、そのPET装置を用いて臨床試験を実施するかを検討することが重要である。また、PET薬剤の製造や運搬、保管、廃棄等の各プロセスに関して、国によって関連する法規制が異なる。本邦においては、日本核医学会や日本アイソトープ協会などの関連学会や団体と協議しながら臨床試験を計画することが望ましい。

PET薬剤の入手方法には、院内製造とデリバリがあるが、院内製造においては治験薬GMP基準などの体制を構築できる施設が限定される。デリバリにおいては、短半減期核種や国ごとの関連法規制の影響により、製造地域および運搬方法が制限されるため、施設選定に際しては十分な検討が必要である。廃棄プロセスにおいても、本邦においては、医療法施行規則で規定されている4種類のPET核種(11C、15O、18F、13N)以外のPET核種については、原子の数が1を下回っても放射性汚染物として扱われるため、新しいPET核種の臨床試験では、廃棄手順に関して関係各所との相談が一層必要となる。

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おわりに

PETは日常臨床における診断や病期分類のためのイメージングモダリティであり、臨床試験におけるイメージングバイオマーカーとしても活用されている。多くの要因によりPETの画質や定量値が影響を受けやすいため、PETの撮像および読影における各プ
ロセスを標準化し、得られた定量値を調和化することは、臨床試験の品質を担保するうえで重要である。

古い型の装置で得られたPET画像において、SUVが基準範囲の下限を下回る場合があり、その場合は調和化による定量性の確保は困難となる。一方、最近では、シリコン光電子増倍素子（SiPM）を用いた半導体検出器を搭載したPETが登場し、従来では検出できなかった小さい病変を検出することができるようになった 48)。調和化は一定の許容範囲内にSUVを集約させる取り組みであるため、高感度のPET装置では検出能が低下する可能性もあり、新しい技術の発展とともに調和化のス
トラテジーを定期的に更新する必要がある 49)。また、PET/MR、頭部専用PET、乳房専用PET、Whole Body PETなど、
PET装置のハードウエアの進化に応じて、各臨床試験での標準化や調和化を柔軟に対応することも重要である 48,50-52)。ソフ
トウェアにおいても、各メーカーが人工知能（Artificial Intelligence: AI）を用いた画像再構成法を搭載したPET装置を発表しており、より一層画質の標準化・調和化の重要性が高まることが予想される 53,54)。調和化の主な戦略は再構成条件
や平滑化フィルターの変更であるが、撮像条件の変更やファントム試験を必要としないComBat法に基づいた調和戦略についても研究されている 55,56)。国内外で公表されている調和化のガイドラインの多くは18Fをターゲットとしているが、近年では、
68Gaや89Zrを用いた新規PET製剤の研究開発も進められており、並行して様々なβ+放出核種の調和化へ向けた研究が実施されている 57,58)。本稿では、PETの標準化と調和化の概要を述べたが、同じ核医学のイメージングモダリティであるSPECTにおいても臨床試験におけるイメージングバイオマーカーとしての活用が進んでいる。しかしながら、SPECTはPETと比べて標準化や調和化に関する研究報告が十分ではなく、各臨床試験におけるエビデンスの蓄積が重要であるとされている 59)。

マイクロンは、イメージング技術を用いた臨床試験を支援しているイメージングCROであり、PETを用いた臨床試験や臨床研究の支援に関して、多くの経験と実績があります。PETを用いた臨床試験のモニタリング、PET薬剤の製造、ファントム試験を含むPET撮像施設のハンドリング、PET画像を用いた中央画像判定など、臨床試験のトータルサポートが可能です。また、国内におけるPETを専門とした放射線科医のKOLと強いネットワークを構築しており、PETを用いた臨床試験のコンサルティングが可能です。詳細については次ページの連絡先までお問合せください。

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株式会社マイクロン

会社概要
所在地
東京本社

〒108-0073 東京都港区三田三丁目13番16号 三田43MTビル9階
TEL.03-6631-3693

大阪支社〒532-0003 大阪市淀川区宮原四丁目5-36 ONEST新大阪スクエア6階

TEL.06-6399-0007
名古屋事業所〒474-8511 愛知県大府市森岡町七丁目430番地
国立研究開発法人 国立長寿医療研究センター 第3診療棟5階
TEL.0562-46-2105

事業内容

1.
2.
3.
4.

イメージング技術を活用した医薬品、診断薬、医療機器、バイオマーカーの開発支援
臨床開発支援（モニタリング、品質管理、イメージング・コアラボ業務、画像解析、読影支援等）
PET薬剤の治験薬GMP製造支援
臨床開発に係るコンサルティング

ホームページ

https://micron-kobe.com

LinkedIn

https://www.linkedin.com/company/micron-imaging/

お問合せEmailimagingbiomarker@micron-kobe.com

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参考文献
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Testanera G, Hoekstra OS, Zijlstra J, Visser E, Hoekstra CJ, Pruim J, Willemsen A, Arends B, Kotzerke J,
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10.

Boellaard R, Delgado-Bolton R, Oyen WJ, Giammarile F, Tatsch K, Eschner W, Verzijlbergen FJ,
Barrington SF, Pike LC, Weber WA, Stroobants S, Delbeke D, Donohoe KJ, Holbrook S, Graham MM,
Testanera G, Hoekstra OS, Zijlstra J, Visser E, Hoekstra CJ, Pruim J, Willemsen A, Arends B, Kotzerke J,
Bockisch A, Beyer T, Chiti A, Krause BJ; European Association of Nuclear Medicine (EANM). FDG
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9PETを用いた臨床試験の概要

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O, Garibotto V, Lammertsma AA, Law I, Peñuelas I, Semah F, Traub-Weidinger T, van de Giessen E, Van
Weehaeghe D, Morbelli S. Correction to: EANM procedure guidelines for brain PET imaging using[18F]FDG, version 3. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 May;49(6):2100-2101. doi: 10.1007/s00259022-05755-3.

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Gheysens O, Glaudemans AWJM, Weber W, Wahl RL, Scott AM, Pandit-Taskar N, Aide N. Joint
EANM/SNMMI/ANZSNM practice guidelines/procedure standards on recommended use of [18F]FDG
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Nucl Med Mol Imaging. 2022 Jun;49(7):2323-2341. doi: 10.1007/s00259-022-05780-2.

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Fendler WP, Eiber M, Beheshti M, Bomanji J, Calais J, Ceci F, Cho SY, Fanti S, Giesel FL, Goffin K,
Haberkorn U, Jacene H, Koo PJ, Kopka K, Krause BJ, Lindenberg L, Marcus C, Mottaghy FM, Oprea-Lager
DE, Osborne JR, Piert M, Rowe SP, Schöder H, Wan S, Wester HJ, Hope TA, Herrmann K. PSMA PET/CT:
joint EANM procedure guideline/SNMMI procedure standard for prostate cancer imaging 2.0. Eur J Nucl
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Johnson GB, Kjaer A, Law I, Metser U, Quick HH, Sattler B, Umutlu L, Zaharchuk G, Herrmann K.
International EANM-SNMMI-ISMRM consensus recommendation for PET/MRI in oncology. Eur J Nucl Med
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PETを用いた臨床試験の概要

株式会社マイクロン
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Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, Gascoyne RD, Specht L, Horning SJ, Coiffier B, Fisher RI, Hagenbeek A,
Zucca E, Rosen ST, Stroobants S, Lister TA, Hoppe RT, Dreyling M, Tobinai K, Vose JM, Connors JM,
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37.

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Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell
Lymphoma Consortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatmentof Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade
Lymphoma Study Group; German Hodgkin's Study Group; Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma
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PETを用いた臨床試験の概要

株式会社マイクロン
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Micron’s ViewPoint

13

PETを用いた臨床試験の概要

株式会社マイクロン

55.

Orlhac F, Boughdad S, Philippe C, Stalla-Bourdillon H, Nioche C, Champion L, Soussan M, Frouin F, Frouin

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56.

Orlhac F, Eertink JJ, Cottereau AS, Zijlstra JM, Thieblemont C, Meignan M, Boellaard R, Buvat I. A Guide
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58.

Huizing DMV, Koopman D, van Dalen JA, Gotthardt M, Boellaard R, Sera T, Sinaasappel M, Stokkel MPM,
de Wit-van der Veen BJ. Multicentre quantitative 68Ga PET/CT performance harmonisation. EJNMMI Phys.

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59.

Nakahara, T., Daisaki, H., Yamamoto, Y. et al. Use of a digital phantom developed by QIBA for
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14

PETを用いた臨床試験の概要

株式会社マイクロン

APPENDIX1
薬事承認されたPET用の放射性医薬品

一般名

国内承認

FDA承認

18F

悪性腫瘍
虚血性心疾患
難治性部分てんかん
大型血管炎
心サルコイドーシス

2005年

2004年

Fluciclovine F-18
フルシクロビン

18F

再発性前立腺がん

2021年

2016年

Gozetotide Ga-68
PSMA-1168Ga

PSMA陽性の前立腺がん

-

2020年

Piflufolastat F-18
18F-DCFPyL

18F

PSMA陽性の前立腺がん

-

2021年

Flotufolastat F-18

18F

PSMA陽性の前立腺がん

-

2023年

SARTATE Cu-64

64Cu

ソマトスタチン受容体陽性神経内分泌腫瘍

DOTATATE Cu-64

64Cu

ソマトスタチン受容体陽性神経内分泌腫瘍

-

2020年

DOTATATE Ga-68

68Ga

ソマトスタチン受容体陽性神経内分泌腫瘍

-

2016年

DOTATOC Ga-68

68Ga

ソマトスタチン受容体陽性神経内分泌腫瘍

-

2019年

Choline C-11

11C

組織学的確認が必要な前立腺癌の再発

-

2012年

Fluoroestradiol F-18

18F

再発または転移性乳がんの生検補助におけるエストロゲン受容体イメージング

-

2020年

Florbetapir F-18
フロルベタピル

18F

アルツハイマー型認知症患者のアミロイドβイメージング

2016年

2012年

Flutemetamol F-18
フルテメタモル

18F

アルツハイマー型認知症患者のアミロイドβイメージング

2017年

2013年

Florbetaben F-18
フロルベタベン18F

アルツハイマー型認知症患者のアミロイドβイメージング

-

2014年

Flortaucipir F-18
フロルタウシピル

18F

アルツハイマー型認知症患者のタウイメージング

-

2020年

Fluorodopa F-18
(FDOPA)

18F

線条体のドパミン受容体イメージング

-

2019年

Sodium Fluoride F-18
フッ化ナトリウム（F-18）18F

骨形成の骨イメージング

-

2011年

Rubidium chloride Rb-82
塩化ルビジウム（Rb-82）

82Rb

心筋灌流を評価するための心筋イメージング

-

2020年

Ammonia N-13

13N

心筋灌流を評価するための心筋イメージング

-

2007年

18F-FDG

フルデオキシグルコース

β+放出核種疾患

2020年

2023年10月時点

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