２００３年７月４日

薬事・॒品ї生審議会
薬事分科会ସ

井村伸正

様プロトピックఫ膏の発がん性に関する意見書（２）
ＮＰＯ法人医薬ビジランスセンター

理事ସ

浜六གྷ

0.03％プロトピックఫ膏の発がん性に関する意見書を７月２日に提出させていただきましたが、検討を加えた結果、発がん性を裏付ける新たなデータӕ析の結果を得ましたので、意見を申し述べさせていただきます。
ご多忙のおり、たびたびで申し訳ございませんが、国民の安全にかかわる重大なことですので、なにとぞ、お‫׳‬しいただき、慎重のうえにも慎重な判断をされるよう、要望をいたします。
2003 年 7 月 3 日付けの意見書でも申し述べましたが、体表面積の 40％もの毛刈状態は೪生理的であり、ストレス状態の持続で免疫低下を招きうること、
ఫ膏基剤のみでも保湿され生理的状態に‫ؼ‬づきうることから、２年間のがん原性ࠟ験の場合は、ఫ膏基剤を対照にするのが最も適切と考えますので、これを前提に以下の論を進めます。
さて、プロトピックఫ膏の 0.03％群も 0.1％群も、いずれにおきましても、雄よりも雌の方が、ＡＵＣが大きく、また、がんの発生率も‫ݗ‬い傾向が認められております。対照群のがん発生率も雌の方が‫ݗ‬い傾向はありますが、それ以上に‫ݗ‬いように思われました。
そこで、ఫ膏基剤を対照とした場合、プロトピックఫ膏として投与したタ
クロリムの、がん発生への影‫؜‬を、過剰がん発生率(excess cancer incidencerate）を以下のように‫ڐ‬算し、それとタクロリムス総曝༳量としてＡＵＣとの相関関係を検討することにしました。
（１）過剰がん発生率（Pex）の‫ڐ‬算
まず、過剰がん発生率（Pex）を次式によって求めました。
過剰がん発生率（Pex）＝（Ppr-Pc）/（1-Pc）
ただし、Ppr：プロトピックఫ膏（0.1％または 0.03％）群における、がん発

1

生率
Pc：ఫ膏基剤群のがん発生率
Pex：過剰がん発生率
その結果を、表１に示します。
表１

過剰がん発生率の計算
がん発生率（％）

プロトピッ

プロトピッ

クク

軟膏

過剰がん軟膏濃度

軟膏群

基剤群発生率（％）

Ppr_100

Pc_100

Pex_1000.03

543628.10.1

883681.30.03764655.60.1

10046100.0

雄雌

過剰がん発生率（Pex）＝（Ppr-Pc）/（1-Pc）

表２に、0.03％群雄、0.03％群雌、0.1％群雄、0,1％群雌の順に過剰がん罹患率を示しました。それぞれ、28％、56％、81％、100％となりました。

表２

タクロリム平均ＡＵＣ値と過剰がん発生率との相関

タクロリムス濃度（％）

タクロリムス平均ＡＵＣ
雌雄別

軟膏基剤群

（ng・h/mL）※

過剰がん発生率
Ｐex_100

000.03％雄139

280.03％雄190

560.1％

雌384810.1％

雌581100※1w, 6M, 12M におけるＡＵＣ値の幾何平均
r＝0.967,

p<0.01

r2=0.94（２）タクロリムス全身曝༳量としての平均ＡＵＣの‫ڐ‬算
ついで、プロトピックఫ膏中のタクロリムスの総曝༳量を最もよく反映していると考えられる、平均ＡＵＣ値を 0.03％群の雄と雌、0.1％群の雄と雌について、以下のようにして求めました。
できるだけ若い時期の曝༳、‫ڥ‬中濃度が比Ԕ的‫ݗ‬い時期として、それぞれの2群の、投与１週、投与６カ月、および投与 12 カ月の３点のＡＵＣデータを抽出し、これらを幾何平均し、平均ＡＵＣ値としました。
その結果を表２に、0.03％群雄、0.03％群雌、0.1％群雄、0,1％群雌の順に示しました。それぞれ、139、190、384、581ng・h/mL でした。
（３）タクロリムス平均ＡＵＣ値と、過剰がん発生率との相関係数
上記のように求めた、４点の平均ＡＵＣと過剰がん発生率、それに対照群（ＡＵＣ=０、過剰がん発生率=０）の合‫ڐ‬５点で求めた相関係数(r) は 0.967（p<0.01）でした（図１：実測‫ڐ‬算値）。

図１

タクロリムス‫צ‬中濃度（ＡＵＣ）と、過剰がん発生率との相関（マウス２年間がん原性‫ݠ‬験）

100
過 80
剰がん 60発
生率 40

実測‫ב‬算値
理論値（％） 20
00

200
400
600
800
プロトピック୬膏ＡＵＣ（ng・h/mL）2
r=0.967， p<0.01，=0.94，
ｒ1.96ＳＥ

Pex＝１／（１＋ｅ-1（1/3（SQRT（AUC）-14）））
ＡＵＣを平方根で補正し、上記のロジスティック曲線（理論曲線）と比Ԕすると、すべて 95％信頼区間内に入り,さらによい相関を示す。

タクロリムスＡＵＣ値の寄与度を推定するために、ｒ 2 を求めると、0.94でした。
極めて‫ݗ‬い相関係数と寄与度を示し、これら過剰死亡の原因として、プロトピックఫ膏中のタクロリムスの関与が大൉分であり、それ以外の要因が関与し3た可能性は極めて小さいと考えられました。
ఫ膏基剤対照群および 0.03％群、0.1％群のがん発生率を雌雄別に示した図２でも一応は用量−反応関係があるように見えます。しかし、対照群にもがんが発生し、雌雄の曝༳量が同じとされていますので、その違いが分かりません。

図２

マウスがん発生率（％）

プロトピック濃度別比ѕ（雄、雌別）
020

୬膏基剤

雄

#80

10054****

88

୬膏基剤

雌60

360.03％0.1％

40460.03％

**

0.1％

****

ఫ膏基剤群と比Ԕして、#：p<0.1,76100**：p<0.01,****：p<<0.001

そこで、がんの発生率については過剰発生分のみを比Ԕし、タクロリムス総曝༳量として、雌雄別に平均ＡＵＣ値を用いますと、雌雄の差が著しいために、より精密な用量−反応関係を分析することが可能となりました（図１）。
（４）ロジスティック曲線のあてはめ
化学物ࡐの用量と反応の関係は、発がんに対する影‫؜‬なども含めて、一般に、ロジスティック曲線に従うとされています。
ＡＵＣの分布が低濃度域にやや偏っているように見えましたので、ＡＵＣ値については平方根をとり、観察値から‫ڐ‬算した５点に最も適合しそうな、係数を求めたところ、下記の式が適合すると考えられました。

Pex＝１／（１＋ｅ−1（1/3_(SQRT（AUC）−14）））(1)

式(1)を用いて、任意のＡＵＣ値に対する過剰がん発生率の理論値を‫ڐ‬算し、グラフ上に描いたのが図１（理論値）です。
実測値（過剰がん罹患率）の 95％信頼区間（1.96_SE）を同時に示しましたが、理論曲線は、実測値の 95％信頼区間の中に、十分入っています。

4

ＡＵＣを平方根変換せず、そのままのデータを用いて推定した式が(2)です。

Pex＝１／（１＋ｅ−1（1/60_(AUC）−195）））(2)

式(2)で理論曲線を描いても、やや実測値が理論値からずれるものの、95％信頼区間内に入っています（図３）。
図３

タクロリムス‫צ‬中濃度（ＡＵＣ）と、過剰がん発生率の相関（マウス２年間がん原性‫ݠ‬験）100
過80
剰がん 60発
生率 40（％）

実測‫ב‬算値
理論値

2000200
400
600
800
プロトピック୬膏ＡＵＣ（ng・h/mL）2
r=0.967， p<0.01，=0.94，
ｒ1.96ＳＥ

Pex＝１／（１＋ｅ-1 1/60* AUC -195（（））））

ＡＵＣを平方根で補正せず、上記のロジスティック曲線（理論曲線）と比Ԕしても、すべて 95％信頼区間内に入るが、やや相関性は劣る。

このように、ＡＵＣと過剰がん罹患率との間には、明瞭な関連があると考えざるを得ません。
これまでにお送りした、要望書、ୈ加資料、７月２日付けの意見書とともに、今回の検討結果につきましても十分のご検討いただき、慎重審議されることを希望します。
なお、ご連絡は下記までお։い申しあげます。

5〒543-0062 大޸市天王寺区逢޸２−３−１,
TEL 06-6771-6314 FAX 06-6771-6347
ＮＰＯ法人医薬ビジランスセンター 浜6502六གྷ