信州医誌，66⑹：425～433，2018

綜説

CAR-T 療法の現状と今後の展望
齋 藤 章 治＊ 中 沢 洋 三
信州大学医学部小児医学教室

Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T Cell Therapy
Shoji Saito and Yozo Nakazawa
Department of Pediatrics, Shinshu University School of Medicine
Key words : chimeric antigen receptor, cancer immunotherapy, gene therapy, cell therapy,
piggyBac transposon
キメラ抗原受容体，がん免疫療法，遺伝子治療，細胞療法，piggyBac トランスポゾン

Ⅰ緒され，日本でも４月に Kymriah の製造・販売承認申言

請がなされており，国内初の CAR-T 細胞製剤の誕生

治療抵抗性のがん患者の予後は，現在もなおきわめは間近である。本稿では，CAR-T 療法を概説し，こて不良であり，治療法の改善が切望されている。患者

れまでの臨床試験成績，現在の課題および今後の展開

自身の抗腫瘍免疫を治療に活用する免疫療法は，標準について論じる。

的な治療法とは作用機序・毒性のスペクトラムが違うため，がんに対する第４の治療として期待され，古くから試みられてきた。治療効果に直結するような有望キメラ抗原受容体（CAR : Chimeric antigen

Ⅱreceptor）とはな治療法の開発には長い時間を要したが，2010年代初キメラ抗原受容体は，抗体の抗原結合部位と，Ｔ細頭から報告されたチェックポイント阻害薬療法と遺伝

胞活性化レセプター（TCR） の細胞内ドメインを，

子導入Ｔ細胞（CAR-T）療法の劇的な効果は，世界的遺伝子組み換え技術を用いて結合させたものであるに大きな注目を集め，これまでのがん治療の歴史を大（図１）。そして，この CAR 遺伝子を，遺伝子導入技

きく塗り替えた。チェックポイント阻害薬は，がん患術によってＴ細胞に導入したものが CAR-T 細胞とな者の免疫抑制状態を非特異的に解除することで抗腫瘍る（図２）。CAR を導入されたＴ細胞は，標的細胞の効果を発揮する一方，遺伝子導入Ｔ細胞療法は，がん標的抗原を認識すると，その刺激は直接 TCR 細胞内細胞の抗原を認識して特異的に抗腫瘍効果を発揮する。

ドメインの刺激につながるため，標的抗原に対する特

特に，CD19特異的キメラ抗原受容体 chimeric

異的かつ強力な免疫反応が誘導される（図２）。

antigen receptor（CAR）を用いた遺伝子改変Ｔ細胞

免疫療法の一つである養子免疫療法（adoptive療法（CAR Ｔ療法）は，Ｂ細胞性腫瘍に対して劇的

immunotherapy）とは，人工的に免疫担当細胞を体な治療効果をもたらす。2017年に米国食品医薬品局

外で増幅し患者体内に戻すことで，抗腫瘍効果を狙う（FDA）は相次いで，再発・難治Ｂ細胞性急性リンパ治療法である。患者体内には少数ながら腫瘍関連抗原

芽球性白血病（ALL）と再発・難治びまん性大細胞型（TAA : tumor-associated antigens）に特異的なＴ細Ｂ細胞リンパ腫（DLBCL）を対象に，CD19 CAR-T

胞が存在しており，抗腫瘍免疫として機能している。

TM

TM

細胞製剤２製剤（Kymriah ）と（Yescarta ）を薬

この TAA 特異的Ｔ細胞を増幅し，患者体内に戻す取事承認した。欧州でも2018年に Kymriah が薬事承認

り組みは以前から行われていたが，特異的Ｔ細胞はき＊

わめて頻度が低く，有効な細胞製剤の樹立は困難で別刷請求先：齋藤章治
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学医学部小児医学教室

E-mail : shoji@shinshu-u.ac.jp

No. 6, 2018

あった。また，一般的に TAA は免疫原性が低く，腫瘍細胞もしばしばヒト白血球抗原（HLA）分子や共425

齋藤・中沢刺激分子の発現を低下しているため，Ｔ細胞の活性化２）。患者体内に輸注された CAR-T 細胞は抗体結合や増殖が阻害され，有効な治療効果を得ることが難し部位である scFv 部分で標的抗原を認識すると，直接かった。

細胞内 CD3ζ 鎖を介した活性化シグナルがＴ細胞に送このような問題点を解決するため，1980年代半ばかられる。活性化した CAR-T 細胞は，細胞質内に蓄え

ら，がん抗原特異的抗体とＴ細胞を人工的に組み合わられたパーフォリンやグランザイムなどの細胞傷害性

1）
2）

。1993

蛋白を放出することで，がん細胞のアポトーシスを誘

年 Eshhar 博士らは，がん抗原を認識するための抗体導する。また，活性化した CAR-T 細胞は，同時にイ結合領域と，Ｔ細胞内で細胞を活性化するＴ細胞受容体

ンターロイキン（IL）-2を分泌しながら自己増殖するを組み合わせた，キメラ抗原受容体 chimeric antigen（図２）。

せたキメラ抗原受容体の開発が進められた1）

receptor（CAR）を開発した 。Eshar 博士らが開発

CAR-T 細胞は，抗原認識に HLA 分子の介在を必した CAR は現在の第一世代 CAR（図１） となり，要としない（HLA 非拘束性）。このため，腫瘍免疫回

抗原結合部位として，細胞外領域に TAA に対するモ

避機構のために HLA 発現を消失させた腫瘍細胞に対ノクローナル抗体可変領域の軽鎖（VL）と重鎖からしても効果を発揮することができるほか，HLA 不一なる一本鎖抗体（scFV），膜貫通領域 transmembrane

致造血細胞移植など，腫瘍とＴ細胞との間で HLA 不

domain を挟んで，細胞内領域 endodomain にＴ細胞一致がある場合でも抗原認識ができ5），抗腫瘍効果を受容体の ζ 鎖を有する構造となっている。

発揮することができる。そのほか，生体内のＴ細胞でこの第１世代 CAR は in vitro 実験や担癌マウスモ

は免疫を獲得しがたい糖鎖・糖脂質に対しても免疫応

デルにおいて良好な抗腫瘍効果を示すが，臨床試験で答することができる 6）。一方で，CAR-T 細胞は細胞

は明らかな抗腫瘍効果を示すことができなかった。こ

表面上に発現している抗原しか標的にできないため，の原因のひとつとして，共刺激分子を介した非特異的WT1などの内因性の腫瘍抗原については，標的とす

Ｔ細胞活性化シグナル（第２シグナル）の不足が推察ることができない。

された。Ｔ細胞は通常免疫応答に際し，Ｔ細胞受容体からの特異的刺激（第１シグナル）に加え，抗原提示
細胞上の共刺激分子からの非特異的シグナル（第２シB 細胞性造血器腫瘍に対する CD19抗原特異的

Ⅲ

CAR-T 療法グナル）を必要とする。しかし，腫瘍細胞はしばしば

2010年以降，CD19抗原陽性造血器腫瘍に対する共刺激分子の発現も低下させているため，CAR-T 細

CD19 CAR-T 療法の臨床試験の結果が米国国立がん胞が標的抗原を認識できてもＴ細胞の活性化が十分に

7）
8）
9）10）
研究所（NCI），ペンシルバニア大学（Upenn），

行われず，CAR-T 細胞が免疫不応答に陥ってしまう。

スローン・ケタリング記念がん病院（MSKCC）11）の

この問題点を解決させるべく，CAR 遺伝子にＴ細胞

３グループからつぎつぎに報告され，CAR-T 療法が活性化の第２シグナル，すなわちＴ細胞共刺激分子でこれまで難治であった症例に対し，劇的な効果をもた

3）

4）ある CD27，CD28 ，4-1BB ，OX40などを直接組みらすことが明らかとなった（表１）。CD19 CAR-T 療

込んだ第２世代の CAR が開発された（図１）。第二

法は，緩徐進行型Ｂ細胞腫瘍である濾胞性リンパ腫と世代 CAR は細胞内シグナル領域として，CD3ζ 鎖と慢性リンパ性白血病のみならず，病状の進行が早い急

共刺激分子の両方を有するため，scFV で標的抗原を性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia :認識すると第１（CD3ζ）および第２（共刺激）の２ALL）に対しても劇的な効果を発揮する。非寛解もつのシグナルが入る構造となった。これまでの臨床試

しくは移植後再発 ALL の予後はきわめて不良である

験では主に CD28と4-1BB の２つの共刺激分子のいずが，CD19 CAR-T 療法によって70～90 ％の確率で完れかを用いた第２世代 CAR で治療効果が証明されて全寛解に導くことが可能で，約半数の患者では６カ月

い る 。 さ ら に ，CD28 と 4-1BB も し く は CD28 と以上の長期寛解が得られる。これらの成果を踏まえて，

OX40の組み合わせのような２つの共刺激分子を組み

2017年にノバルティス社の“CTL019”が CAR-T 細

込んだ第３世代 CAR も開発されている。
（図１）

胞製剤としては世界で初めて FDA から薬事承認され遺伝子導入された CAR は安定的にＴ細胞表面上にた。

発現し，１-２週間の体外での拡大培養後に凍結保存

一方，CAR-T 療法単独では，半数の患者はいったされ，必要時に融解されて患者に静脈注射される（図ん寛解に入った後に再発する。これらの再発症例では

426

信州医誌

Vol. 66

CAR-T 療法の現状と今後の展望

Chimeric antigen receptors (CAR)

α

VH

β

VL

εγ

腫瘍関連抗原特異的
モノクローナル抗体

TCR/CD3複合体

細胞外領域

ζζ

δε

VL
scFv
VH

スペーサー
膜貫通領域
細胞内領域
（シグナル領域）

CD28
4-1BB
OX40
CD27
ICOS

CD3ζ鎖

第１世代
CAR

PI3K or
TRAFs

第二世代
CAR

CD28
4-1BB

PI3K
TRAFs

第三世代
CAR

図１ CAR の構造
腫瘍関連抗原に特異的なモノクローナル抗体可変領域の VH 鎖と VL 鎖を直列につないだもの（scFv）とＴ細胞
受容体の ζ 鎖を組み合わせたものが，第一世代キメラ抗原受容体（CAR : chimeric antigen receptor）となる。この第一世代の CAR に，Ｔ細胞活性化のために重要な CD28，4-1BB などの共刺激因子を組み込んだものが第２世代
CAR となり，現在の臨床試験で一般的に使われている。共刺激因子を複数組み込んだ第３世代 CAR も開発されて
おり，すでに複数の臨床試験で使われている。

① CAR-T 細胞が患者体内で長期間維持されない，候群（CRS : cytokine releasing syndrome）と脳浮腫② 白血病細胞上の CD19抗原の発現が消失する，といなど中枢神経合併症が報告されている。CAR-T 細胞

12）う現象が観察され，再発の原因と考えられている 。

投与時に体内残存白血病細胞量が多い症例で，これらこれらの課題に対しては CAR-T 細胞輸注前のリンパの病態が発症・重篤化しやすいことから，CAR-T 細

球除去化学療法を改良する13），CAR-T 細胞の標的抗

胞の抗腫瘍免疫反応が引き金となっていると考えられ

14）

原として，他のＢ細胞抗原である CD22を追加する ，ている。事実，CRS や中枢神経合併症を起こした症などの対策が検討されている。また，CD19 CAR-T

例では IFNγ，IL-6，IL-8，IL-10などのサイトカイン療法で寛解導入を行った後，追加で造血細胞移植を行が血清中で上昇していた。このような病態に対し抗ヒ8）

われた例では全例で長期寛解を維持しているとの報告

ト IL-6受容体抗体であるトシリズマブが投与され，もあり，CD19 CAR-T 療法と造血幹細胞移植を組み

CRS に対して有効性が示されている。しかし，中枢

合わせることで，これまで難治であった症例の多くを神経合併症に対しては無効であり，さらなる病態の解長期生存や治癒へと導くことが期待されている。

明が待たれていた。本年になり，Norelli ら 15）は前臨

すぐれた抗腫瘍効果の反面で，CD19 CAR-T 療法

床試験モデルにおいて，CRS と中枢神経合併症には，による重篤な有害事象が問題となってきている。生命

by-stander の単球が発症に関与していることを明らを脅かす重篤な有害事象として，サイトカイン放出症

かにした。この報告では，CAR-T 細胞の抗腫瘍免疫No. 6, 2018427

齋藤・中沢

① 採血・アフェレーシス
②

リンパ球活性化
CD3抗体など

T細胞

細胞傷害性蛋白の放出（パーフォリン、グランザイムB）③CAR遺伝子導入
レトロウイルスベクターなど

scFv
CD28 or 4-1BB

CAR

腫瘍関連抗原

⑤患者への輸注

CD3ζ
IL-2

CAR-T細胞④体外増幅培養
1－2週間

CAR-T細胞

腫瘍細胞

アポトーシス

図２ CAR-T 療法の実際患者から採血・アフェレーシスなどにより末梢血単核球を採取した後に，CD3抗体刺激等でリンパ球を活性化する。
活性化リンパ球にウイルスベクター等で CAR を導入し，体外で１～２週間培養・増幅させた後に，患者へ投与する。
投与された CAR-T 細胞は腫瘍の標的抗原を認識すると，パーフォリン・グランザイムＢなどの細胞障害性蛋白を放出することで，腫瘍細胞をアポトーシスに導く。また，同時に IL-2を分泌することで CAR-T は患者体内で自己増殖する。TCR : Ｔ細胞レセプター
表１

これまでの CD19 CAR-T 療法のまとめ

実施施設

遺伝子導入法

ScFv

共刺激分子

対象疾患

CHOP

レンチウイルス

FMC63

4-1BB

小児 ALL ; n＝53

NCI

レトロウイルス

FMC63

CD28

NCI

レトロウイルス

FMC63

CD28

NCI

レトロウイルス

FMC63

CD28

MSKCC

レトロウイルス

SJ25C1

CD28

FHCRC

レンチウイルス

FMC63

4-1BB

FHCRC

レンチウイルス

FMC63

4-1BB

UPenn

レンチウイルス

FMC63

4-1BB

UPenn
UPenn
UPenn

レンチウイルス
レンチウイルス
レンチウイルス

FMC63
FMC63
FMC63

4-1BB
4-1BB
4-1BB

臨床効果

CR 50/53（MRD 陰性45/50），RFS
45 ％（12mo），OS : 78 ％（12mo）
小児 ALL ; n＝20
CR 14/20（MRD-12/14）; OS : 52 ％
（7.8mo）
成人 CLL と B-NHL ; n＝8 ORR : 6/8（CLL 3/4 ; FL 2/3）
，CR :
1/8，PR : 5/8
成人 B-NHL ; n＝15
CR : 4/7（治療抵抗性 DLBCL），4/6（緩徐進行性 B-NHL）
成人 ALL ; n＝46
CR 37/45（MRD-30/36），6m OS :65 ％（全体），80 ％（MRD-CR 症例）
成人 ALL ; n＝29
CR 24/26（前処置 Cy＋Flu 群ではCR 14/14）
成人 B-NHL ; n＝28
ORR（B-NHL）: 14/24（CR : n＝6，
成人 CLL ; n＝6
PR : n＝8）ORR（CLL）: 5/6（CR : n＝3，PR : n＝2）
成人 CLL ; n＝14
ORR : 8/14（MRD-CR，n＝4，PR，
n＝4）
median PFS : 7mo Median OS : 29mo
成人 CLL ; n＝26
ORR 9/23（CR : n＝5，PR : n＝4）
成人 B-NHL ; n＝24
ORR : 15/22，PFS : 62 ％（11.7mo）
成人 ALL ; n＝12
CR 8/9CHOP：フィラデルフィア小児病院，NCI：米国がん研究所，MSKCC：スローンケタリング記念がん病院，FHCRC：フ
レッドハッチンソンがん研究センター，Upenn：ペンシルバニア大学，ALL：急性リンパ性白血病，CLL：慢性リンパ性白血病，B-NHL：Ｂ細胞性 non-Hodgkinʼs リンパ腫，DLBCL：びまん性大細胞リンパ腫，ORR：全奏功率，CR：完全寛解率，PR：部分寛解，OS：全生存率，PFS：無増悪生存率，RFS：無再発生存率
Park et al. Blood, 2016より引用，一部改編
428

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CAR-T 療法の現状と今後の展望

反応によって，まず by-stander 単球が活性化し，単球由来の IL-1によって CRS と中枢神経合併症の両方が起こりうることを示した。同時に IL-1受容体アン

その他の造血器腫瘍に対する標的抗原の探索と臨Ⅳ

床試験

タゴニストであるアナキンラ投与により，CRS と中造血器腫瘍の中では，他に急性骨髄性白血病や多発枢神経の両方の発症を抑制されたとも報告しており，性骨髄腫に対する CAR-T 療法の研究が進んでいる。

今後この戦略が臨床においても応用されていくことが急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia ; AML）

予想される。

は，治療法の進歩にも関わらず予後不良な疾患であり，以下に2018年に報告された CD19 CAR T 療法の代

強度の高い化学療法を行ったとしても，寛解導入不能

表的な２つの試験を紹介する。１つ目は，世界25施設

例が10-20 ％発生し，長期生存率も40 ％程度にとどまのコホート研究 で，日本からは京都大学小児科が参る。造血細胞移植を行うことで，再発予防および予後加している。再発・難治性 CD19陽性Ｂ細胞性 ALLの改善が期待されるが，侵襲性の高い治療法であり，の小児・若年成人75例に対し，レンチウイルス遺伝子

高齢者や予備能の低い症例には適応し難いという課題

改変 CD19 CAR-T（BBz 型）細胞（tisagenlecleucel）

もある。したがって，治療関連毒性が少なく治療効果が投与された。３カ月以内の完全寛解率は81 ％で，の高い CAR-T 療法の応用はかねてから期待されてき微小残存病変は治療効果が認められた全例で陰性だった。しかし，AML に対する CAR-T 療法では，ALLた。無イベント生存率と全生存率は６カ月時点でそれに対する CD19 CAR-T 療法とは異なり，① AML 細

ぞれ73 ％/90 ％であり，12カ月時で50 ％/76 ％と良好胞における標的抗原の発現が弱い，② 標的抗原が正な成績であった。CD19 CAR-T 療法との関連が疑わ常骨髄球系細胞にも発現している，という課題があれたグレード３または４の有害事象は患者の73 ％に認る18）。この課題を克服し，より安全で治療効果の高い

められ，CRS は77 ％に出現し，48 ％が抗 IL-6R 抗体

CAR-T 療法の開発が，現在全世界で進められている。

を投与された。中枢神経合併症は40 ％の患者に出現

こ れ ま で Lewis Y19），CD3320），NKG2D リ ガ ン ド ，したが，支持療法で管理され，脳浮腫は報告されな

CD123などの抗原に対する CAR-T 細胞が開発され，

16）

17）

かった。２つ目は，MSKCC からの報告 で，成人53

臨床試験の結果が公表されている。これらの臨床試験例が CD19 CAR-T 細胞（レトロウイルス遺伝子改変の結果をまとめると，AML に対する CAR-T 療法でCD28z 型）を輸注され，完全寛解は83 ％に認められは，CD19 CAR-T 療法でみられたようなサイトカイ

た。無イベント生存期間と全生存期間の中央値はそれン放出症候群や中枢神経毒性などの有害事象はこれまぞれ6.1カ月と12.9カ月だった。治療前の骨髄芽球がでのところ報告されておらず，安全性は確立されつつ５％未満の腫瘍量が少ない群では，寛解持続期間と生ある。一方，治療効果はこれまでのところ限定的であ存期間が著明に延長した。重度の CRS は14例（26 ％）り，治療効果の改善は今後の課題である。また正常のに認められ，１例が死亡した。骨髄芽球５％以上また骨髄球系細胞への毒性は不可避であり，今後は造血細は髄外病変ありの腫瘍量が大きい群は CRS と中枢神胞移植への橋渡し的な治療になっていくことが予想さ

経合併症を起こす確率が高かった。

れる。

CD19 CAR-T 療法について国内では，自治医科大

また同じく難治性の多発性骨髄腫に対する CAR-T

学とタカラバイオ社のグループがレトロウイルス遺伝療法の開発も進んでいる。本年になり，複数のグループ

子改変 CD19 CAR（28z 型）を用いて臨床研究・企業

がＢ細胞成熟抗原（BCMA : B-cell maturation antigen）

治験を行っている。我々と名古屋大学小児科のグルーに対する CAR-T 療法の臨床試験の結果を公表した。

プは，非ウイルス遺伝子改変 CD19 CAR（28z 型）を用

NCI のグループから出た中間報告によると，微小残いた臨床研究を開始した。Tisagenlecleucel，KymriahTM

存病変（MRD : minimal residual disease）陽性16例の国内承認に引き続き，国産 CD19 CAR-T 細胞が承全例において，MRD の消失を認めた。また有害事象

認され， 日本の診療の中で CD19 CAR-T 細胞が再も許容範囲内であり，安全性も問題なかったと報告さ

発・難治性 ALL の標準治療に組み込まれる日が待たれており今後の臨床応用が期待される。また，大阪大れる。

学のグループは，インテグリン β 7に対する CAR-T を開発し，多発性骨髄腫 / 前臨床モデルにて優れた抗腫瘍効果を示した21）。このグループでは現在臨床応用に

No. 6, 2018429

齋藤・中沢向けた取り組みを続けており，多発性骨髄腫に対する固形腫瘍領域においても CAR-T 療法のさらなる臨床新規治療として期待される。

効果の向上が期待される。

Ⅴ

固形腫瘍に対する CAR-T 療法

Ⅵ

CAR-T 療法に関するわれわれの取り組み

造 血 器 腫 瘍 ， 特 に Ｂ 細 胞 性 腫 瘍 に 対 す る CD19

これまでのほぼすべての臨床試験において，ウイル

CAR-T 療法の劇的な治療効果と比較すると，固形腫

スベクターが CAR-T 細胞の作製に用いられている。

瘍に対する CAR-T 療法に関しては，臨床的効果は限ウイルスベクターは効率よく遺伝子導入ができる反面，定的である一方，予期せぬ重篤な有害事象の報告もあ

臨床応用には高規格な製造設備と膨大な安全性試験を22）

り ，まだまだ課題が多い。CAR-T 細胞の固形腫瘍要するため，製造販売された場合の高額化が懸念されに対する効果が限定的である原因はいくつか推察されてきた。実際，FDA で承認された“CTL019”CAR-Tている。腫瘍の局在，遊走阻害因子の分泌，腫瘍を取製剤には１パック当たり約5,000万円の薬価が付けらり囲む物理的な障壁，異常腫瘍血管などにより，腫瘍れている。筆者らのグループは，CAR-T 療法のコス

組織周囲に到達できるＴ細胞はごくわずかである。まト削減を目的に，遺伝子導入に DNA プラスミドを用た，Ｔ細胞が腫瘍組織に到達できても，腫瘍細胞自体いる，piggyBac トランスポゾン遺伝子導入 CAR-Tに 加 え ， 腫 瘍 環 境 内 に 集 簇 す る MDSC（ myeloid-細胞の開発に取り組んできた26）-28）。piggyBac 遺伝子

derived suppressor cells）等の抑制性免疫細胞がＴ細改変 CAR-T 細胞は，ウイルス遺伝子改変 CAR-T 細

胞免疫を強力に阻害するため，CAR-T 細胞が本来の胞と同等の抗腫瘍効果を示すうえに29）30），遺伝子導入

抗腫瘍効果を発揮できていないといった問題がある23）。

操作・設備が簡便で済むため，臨床応用した際の費用

これまでに行われた固形腫瘍に対する CAR-T 療法

対効果の大幅な向上が期待されている31）。

のうちもっとも有望な報告は，小児神経芽腫に対する筆者らは，さらに骨髄性白血病に対するリガンド

GD2 CAR-T 療法である。GD2は胎生期の中枢神経組型 CAR の開発に現在取り組んでいる。Granulocyte-

織に高発現する糖脂質（ガングリオシド）のひとつで，macrophage colony stimulating factor（ GM-CSF ）成熟中枢神経組織はほとんど発現していない。ベイ

レセプターα 鎖（CD116），は90 ％の AML 症例に発ラー医科大学のグループは，再発・治療不応性神経芽現しており，そのシグナル経路の異常も種々の骨髄系腫の小児19例に対し第一世代 GD2 CAR T 細胞の投腫瘍において認められる。我々は，CD116のリガンド与を行い，６例に非再発生存が得られたほか，長期生である GM-CSF の全構造を，CD19 CAR-T の scFv

存が通常期待できない活動性病変残存例においても11と置換することで CD116特異的 CAR-T 細胞（GMR

例中３例に完全寛解がもたらされたことを報告していCAR-T）を作成し，骨髄球系細胞への抗腫瘍効果を

6）

る 。同じくベイラー医科大学から，小児および若年確認した32）。GMR CAR-T は，GM-CSFR シグナル経

成 人 の 肉 腫 を 対 象 と し た HER2 抗 原 を 標 的 と し た路の異常をきたす若年性骨髄単球性白血病（JMML）

HER2 CAR-T 療法の結果が報告されている。Ahmed

のみならず，AML の細胞株に対しても抗腫瘍効果を24）

ら は HER2陽性肉腫患者19例に対して，第２世代発揮，前臨床マウスモデルにおいても優れた抗腫瘍効

HER2 CAR-T 細胞を投与する第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験を

果をもたらすことを明らかにした。現在，これまでの行った。CAR-T 輸注数は１×104/m2から開始し，最前臨床試験の結果を踏まえ，本邦初の AML に対する

82

終的に１×10 /m まで投与量をあげたが，重篤な治療
関連毒性はみられず，輸注細胞数の多い群で，部分寛解（PR）など臨床的効果がみられた。このことから，

CAR-T 療法の医師主導治験を計画中である。
Ⅶ

最

後

に

同グループはさらに，脳腫瘍のひとつである神経膠芽CD19 CAR T 細胞製剤の国内承認が秒読み段階と腫に対しても HER2 CAR-T の臨床試験を行い，最大なっている。また，筆者らを含む AMED の委託を受

82

投与量（１×10 /m ）での安全性の確認と一定の臨床
25）

効果を確認している 。

けたアカデミアや国内企業が，Ｂ細胞性腫瘍，骨髄系
腫瘍，多発性骨髄腫などを対象とする CAR-T 細胞製

その他にも固形腫瘍に対する CAR-T 療法として，剤の開発に取り組んでいる。CAR-T 細胞が造血器腫

現在50以上もの試験が現在進行中 / 予定されている。

瘍の治療オプションのひとつとして小児がん診療の舞

今後，基礎研究および臨床試験の知見の蓄積により，台に上がる日はもはや遠くはないと考えられる。固形

430

信州医誌

Vol. 66

CAR-T 療法の現状と今後の展望

腫瘍に対しても，より安全で効果の高い CAR-T 療法

みにより，難治性白血病・がん患者に対する治療成績の開発研究が日夜進められており，このような取り組が今後向上されることが期待される。

文

献1） Eshhar Z, Waks T, Gross G, Schindler DG : Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric
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齋藤・中沢
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信州医誌

Vol. 66

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（Ｈ 30. 9. 14 受稿）

No. 6, 2018433