新学術領域「マルチスケール脳」

今後の予定

2019年7月24日

第1回マルチスケール脳、国際シンポジウム【新潟、Neuro2019の前日】
Speaker : Tomoyuki Furuyashiki, Yasunori Hayashi, Akiko Hayashi-Takagi, Hailan Hu, Rainbo Hultman,Taro Toyoizumi, Pierre Vanderhaeghen, Zhen Yan

2019年12月18 〜 20日

次世代脳・若手シンポジウム【東京】2019年6〜8月頃に第2回領域会議、2020年１月に第20回「脳と心のメカニズム 冬のワークショップ」への共同参画、2020年1〜

MULTISCALE
BRAIN

2月頃に若手育成合宿（精神科の病院見学も含める）を計画しています。

NEWSLETTER
文部科学省・科学研究費補助金・新学術領域研究（研究領域提案型）平成30年〜34年度

マルチスケール精神病態の構成的理解
Constructive understanding of multi-scale dynamismof neuropsychiatric disorders

編集後記
精神疾患は、複雑な中枢神経系を主な場として生じている事態だと考えられます。この本態に対して、いろいろな階層で見えてきているものはありますが、一方で各事象間のつながりに欠ける面があります。
本領域の目指す方向・思いは、林（高木）領域代表の御挨拶に凝縮されていますが、あらためて本領域の発展のためにご指導ご鞭撻のほどお願い申し上げます。

（ニュースレター編集委員長・吉川武男）

文部科学省・科学研究費補助金・新学術領域研究（研究領域提案型）平成30年〜34年度

マルチスケール精神病態の構成的理解
Constructive understanding of multi-scale dynamismof neuropsychiatric disorders

新学術領域研究「マルチスケール精神病態の構成的理解」ニュースレター
2019年3月 発行

第1号

編集人 吉川 武男
発行人 林 朗子
新学術領域「マルチスケール精神病態の構成的理解」領域事務局（高橋 香）
群馬大学 生体調節研究所 脳病態制御分野〒371-8512 前橋市昭和町3-39-15 E-mail : k̲takahashi@gunma-u.ac.jp

http://multiscale-brain.umin.ne.jp/

01

Vol.

MULTISCALE
BRAIN

Greeting 領域代表挨拶
この度、「マルチスケール精神病態の構成的理解（略称：

山麓の二人（「智恵子抄」より引用）

マルチスケール脳）」領域を発足する運びとなりました。構二つに裂けて傾く磐梯山の裏山は想から採択まで膨大な時間を議論に費やし、まさに大願成

険しく八月の頭上の空に目をみはり

就の領域発足です。

裾野とほく靡いて波うち

本領域の最終目的は精神疾患の病態解明・克服です。こ文部科学省・科学研究費補助金・新学術領域研究（研究領域提案型）平成30年〜34年度

マルチスケール精神病態の構成的理解
Constructive understanding of multi-scale dynamismof neuropsychiatric disorders

NEWSLETTER
Vol.

01

芒ぼうぼうと人をうづめるのような大きな目標をどのように遂行するか、随分と考えま

半ば狂へる妻は草を藉いて坐しした。精神疾患は、2011年に五大疾患の一つと厚労省よりわたくしの手に重くもたれて位置付けられ、その克服が急務であったものの、精神疾患

泣きやまぬ童女のやうに慟哭する

研究は臨床系のごく一部の教室で行われているに過ぎませ――わたしもうぢき駄目になるんでした。昨今の専門医制度や後期研修のため医療現場は意識を襲ふ宿命の鬼にさらはれて疲弊し、研究に余力を割ける臨床教室は少なくなり、また研のがれる途無き魂との別離究手法もヒト脳画像イメージング等のマクロスケールの研その不可抗の予感

究、そしてそれとは対極のスケールである遺伝学が中心でし――わたしもうぢき駄目になるた。実際に患者さまの脳の中で生じているだろうマイクロス

涙にぬれた手に山風が冷たく触れる

ケールの病態解明には中々手が出ないという状況です。

わたくしは黙つて妻の姿に見入る

一方で、日本の基礎神経科学のレベルは非常に高く、意識の境から最後にふり返つて

様々な最先端計測の開発と相まって、脳の作動原理を次々わたくしに縋る

に解明していました。しかし、基礎神経科学者は、何をすれこの妻をとりもどすすべが今は世に無い

ば精神疾患の解明に歩を進めることが出来るのか分かりに

わたくしの心はこの時二つに裂けて脱落しくいという問題を抱えていました。そこで、本領域の前身領

闃として二人をつつむこの天地と一つになつた。

域である「マイクロ精神病態」（平成24-28年度、代表：喜図1 高村光太郎および智恵子（二本松市より許可を得て掲載）田聡）では、精神疾患の病態生理を担うだろう分子・細胞・回路レベルの現象を、「マイクロ精神病態」と仮想概念化し、“マイクロ精神病態を見出し、可視化する” というスローガン
を掲げ、第一級の基礎研究者を精神医学のフィールドへい
ざない、基礎神経科学と精神医学を有機的に融合させることに成功しました。
今後に残された重大かつ難易度の高い課題は、同定されたマイクロ精神病態が本当に病態生理を引き起こす責任因子なのか、それとも付随する現象に過ぎないのかを明らかにすることです。すなわち高次脳機能の病態、マイクロ精神病態を操作し再構成しながら、構成的に理解することで、責任因子を同定することが本領域の挑戦です。とりわけ階層
連結により、各マイクロ精神病態が分子から行動に至る多階層（マルチスケール）の中で果たす役割とその因果関係を実証することに注力します。

Contents

このようなプロセスを繰り返すことで、統合失調症などの

●

代表挨拶

01

精神疾患の解明および克服に挑戦します。統合失調症を例

●

領域概要

03

に取れば、最初の抗精神病薬であるクロルプロマジンが

●

組織構成

05

1952年から用いられるようになって以来、治療的なブレー●

キックオフ座談会

07

クスルーは実質的にありません。2019年になった今でも、

●

計画研究班

13

治療満足度は甚だ不十分と言わざるを得ません。統合失調●活動報告・次世代脳・領域会議

20症であったことが知られている高村智恵子さんを偲んで（図1）、夫の高村光太郎氏は次のように詠っています。

「智恵子抄」の後書きではさらに次のように綴っています。
“私はこの世で智恵子にめぐりあつたため、彼女の純愛によ

言葉のようです。従って、本領域も、自らのファンドレイジン

つて清浄にされ、以前の廃頽生活から救ひ出される事が出グに終始するのではなく、精神疾患の解明という「われわれ来た経歴を持つて居り、私の精神は一にかかつて彼女の存の大願」のために、ストイックに取り組みたいと考えます。本在そのものの上にあつたので、智恵子の死による精神的打領域の進展にご指導・ご鞭撻を賜れば幸いです。

撃は実に烈しく、（中略）当座の空虚感はそれ故殆ど無の世界に等しかった”「この妻をとりもどすすべが今の世に無い」と嘆き悲しんだこの詩は、昭和13年に書かれたものです。昭和が去って久し
く、いよいよ平成の世も終わろうとしている現在においても同様な状態であることに、峻烈な思いがします。
生物系、情報系、理工系、さまざまな学問がこれだけの発展を遂げた現在、あらゆる知を結集し、精神疾患の解明と克服のために、少しでも歩を進めなければなりません。本
領域は、その目的に特化した領域であり、このような領域を発足できたことは感謝に尽きます。冒頭にも書きましたが、大願成就の領域発足です。
「大願」は仏教語であり、「菩薩
が衆生の苦しみを救うために誓われた願のこと」であり、この大願が叶う事が「大願成就」です。つまり大願成就とは、自己の欲求だけを満足させる利己的な言葉ではなく、むしろ、そういう自己中心的な生き様を問いただすす利他的なマルチスケール精神病態の構成的理解
領域代表

林（高木）朗子
群馬大学 生体調節研究所 脳病態制御分野 教授

MULTISCALE BRAIN

2

本領域の目的・内容
医学の進歩した現代において謎のまま残されている疾患はもはや多くはなく、未だ解明されておらず、謎に包まれている疾患の代表が精神疾患です。うつ症状・不安・妄想・幻聴などの精神症状を呈する精神疾患は、診察室での対話による病歴聴取・症状評価により主

領域概要
About

観的に診断され、治療に関して言えば、ほとんどの精神疾患には向精神薬による対症治療が行われているが、これらの薬はいずれも偶然発見された薬とその改良版であり、病態機序に立脚して設計された薬とは言い難いのが現状です。
精神疾患の原因解明がこれほどまでに困難なのは、ヒトを対象とした精神疾患研究では、患者サンプルを用いたナノスケールのゲノム解析と、これとは全く対極のマクロスケールである
fMRIなどの脳画像研究が二極化した状態で進行していること、さらに倫理的な制約から脳組織を生検などで直接検証することが不可能だからです【図1】。したがって病態生理や治療標的の中核となりうるマイクロメートルスケール、すなわちシナプス・細胞レベルの病態を解明する手法が極めて限られていました。
【図2】本申請領域の配置
データ駆動型アプローチ（A01）は、各階層のデータをマルチスケールに採取・可視化します。このようなデータは、アブダクションアプローチ（A02）を用いて、病態生理の事象を最も適切に説明しうる仮説をin silico導出します。すなわち、実験において観察された知見の集合から出発し、それらの事実についての最も確からしい、ないしは最良の説明へと推論することを目指します。ここで得られた仮説の真偽を検証するために必要となる新たな情報を得るため、仮説検証に力点を置いたアプローチ（A03）、たとえば病因関連分子、シナプス、細胞を光操作などの摂動を加え、その結果生じる現象を分析し、仮説の尤もらしさを検証します。これらのアプローチ分類は各計画班が主に開発を行うアプローチであり、各班は他のアプローチも必要に応じて柔軟に取り入れて、研究を推進します。このような自然科学における因果関係立証のプロセスを明確にすることで、各計画班の主となるアプローチの特長と限界を理解し、異種アプローチ班との有機的連携を強力に推進することが、バーチャル研究所としてのわれわれの新学術領域です。

【図1】ヒト脳高次機能研究の現状

ナノレベルおよびマクロレベルで2極化状態で進行すなわち、われわれの領域の目的は、前身の「マイクロ病態」領域で見出された知見などを起点として、その上下階層にまたがる構成的理解を試みること、すなわち病因としての最小単位と思われる分子レベルから細胞、神経回路、行動レベルという各階層を、因果律に迫る研究計画デザ
インで理解することです。このような操作的な実験はモデル動物を用いることが最も有効である一方、モデル動物とヒトでの相同性は常に問題とな一方で、ゲノム研究により次々と関連遺伝子が見出されたため、構成的妥当性を満たす精神疾患モデル動物を作出することが可能になり、実際、そのような動物で精神疾患の行動表現型の少なくとも一部が再現できるようになりました。こうした状況の中、我々は、「マイクロエンドフェノタイプ」という仮の説明概念を用いて、こうしたマイクロスケールの精神病態を探求する方向性を示し、双極性障害における視床室傍核病変、統合失調症における神経細胞特異的なレトロトランスポゾン（LINE-1）転移、シナプス体積分布の異常など、マイクロスケールでの精神病態を明らかにしてきました（新学術領域：マイクロ精神病態）。

ります。そこで、モデル動物で得られた候補因子をヒト由来iPS細胞や死後脳、ヒト脳画像（fMRI、DTIなど）と比較対照しながら、動物種間横断性を常に念頭に置き、綿密に比較検証していきます。つまり、本申請領域は、階層縦断的に構成的理解を目指すことを縦の糸とし、種間横断的検証（ヒト・マカク属サル・マーモセット・ラット・マウス）が横の糸であり、これらを達成するためのキーワードは「最先端計測」「in silicoモデリン
グ」「光操作」などの技術基盤です【図3】。このように構成的に脳機能を理解することは、精神疾患で障害される精神機能の物質的基盤、とりわけ、ヒト研究単独では決してなしえない必須の基礎知見となりうるとともに、このような知見を基に、動物のみでは研究の難しい高次脳機能を理解することにもつながることが期待されます。

しかしながら、これら知見はまだ観察レベルの記述的記載の側面が強く、さらにこれらの知見は分子から細胞レ
ベルまで階層に限られています。そのため、これらのナノ・マイクロレベルの階層が、より上位のマクロレベルの階層へ、如何なる相互作用を惹起しながら最終的に行動変容を引き起こすのか不明です。スケールが大きく異なる複数の相互作用が本質的に重要な役割を果たすことを「マルチスケール現象」と物理学では定義しますが、高次脳機能はまさに本質的にマルチスケール現象であり、ナノスケールからマクロスケールまでの各階層が原因であり結果でもある複合相関システムとして高次脳機能を実証しなければ真の理解に到達することは出来ないと考えました。
では、どのように脳機能をマルチスケールな視点で因果関係まで解明出来るのか？随分議論しました。既知の「入力」と「モデル（関数）」から未知の「出力」を求める「順問題」とは異なり、マルチスケールなブラックボックスである高【図3】本領域の骨子

次脳機能の解明は、「入力」としての環境からの刺激と「出力」としての行動変化を計測し「モデル」としての高次脳機能

下位階層へメカニズム探索とともに、操作を解く「逆問題」になり、解の存在や一意性が保証されない「不良設定問題」になります。では、不良設定問題をどのよ

していきます。回路モデリングなどの計算うに解いたらいいのか？そこで本領域では、不良設定問題は「モデル」に関するデータをもとに、確からしい制約・仮説を設定すれば解けることを利用します（後述：A02班）。そうするために、まず、脳内の分子・細胞・回路レベルの変化を摂

3

MULTISCALE BRAIN

的手法を用いて上位階層への効果を検証
科学や、理論統計を併用することで、因果関係の確からしさについても定量的に検証をします。対応する所見は、ヒトなどのサン動の前後で網羅的に計測し（A01：データ駆動型）、計算機を駆使して膨大な仮説をin silico検証し、その中で最も確か

プルでも相同性や差異を比較検討することらしい仮説や仮説の中心となる因子を絞り込み（A02：アブダクション型、仮説導出型）、それら因子を光遺伝学などを用で、われわれが見ている現象が本当にヒトいて特異的に操作し因果関係を検証するという具合です（A03：仮説検証型）【図2】。

を重ねていきます。

病態と関連があるのか自己批判的に検証

MULTISCALE BRAIN

4

計画研究
Research

総括班■ 研究調整委員会● 総括班（X00）
代表：林 朗子
分担：加藤 忠史
分担：吉川 武男
分担：林 康紀
分担：喜田 聡
分担：古屋敷 智之 分担：岩本 和也
分担：那波 宏之
分担：澤田 誠
連携：柚木 克之
連携：豊泉 太郎■ 国際活動支援班
代表：林 朗子
分担：林 康紀
分担：喜田 聡

分担：那波 宏之

計画・公募研究の方向性の決定と調整

林（朗）（委員長）、加藤、林（康）、岩本、古屋敷、豊泉、柚木■ 企画実行委員会

シンポジウム、広報、アウトリーチ

喜田（委員長）、古屋敷、吉川、岩本、那波■ 若手研究支援委員会

研究会、技術講習会、研究室間交流

古屋敷（委員長）、豊泉、柚木■ 研究支援委員会

技術支援・講習・生物試料配布

吉川（委員長）■ iPS細胞支援班（加藤・吉川）■ ゲノム支援班（加藤・喜田・那波）■ 行動解析支援班（喜田・那波）■ 1細胞解析支援班（岩本・澤田）・林（康））■ 光操作・イメージング支援班（林（朗）■ ウイルスベクター支援班（林（朗））■ 実験倫理委員会

ヒト・動物対象実験倫理的アドバイス

加藤（委員長）、岩本、吉川、那波■ 外部評価委員会

領域運営、評価・助言

尾崎 紀夫（精神医学）、井ノ口 馨（神経科学）、
甘利 俊一（計算論的神経科学）、岡野 栄之（再生医学）、
黒田 真也（システム生物学）

5

MULTISCALE BRAIN

総括班の役割は、計画・公募研究の進展、精神疾患領域における基礎研究のレベルアップのためのマネジメントです。具体的には、学際的な精神疾患研究が進められるように、班員間の共同研究の促進、支援活動による研究レベルの向上、研究成果発表会やワークショップの企画などを進めます。高次脳機能を階層縦断性に、そして種間横断的に解析するためには、多様な解析技術や貴重サンプルの共有が必要であり、単一研究室が世界レベルで推進することは困難です。そこで、本領域では、基本的な技術と動物モデル・ヒトサンプルがほぼ網羅されるように支援班を設置し、各計画研究・公募研究を領域全体でバックアップするポリシーを十分機能させます。
そのため研究支援班は大きな役割を果たすことが期待され、iPS細胞支援班（加藤・吉川）、ゲノム支援班（加藤・喜田・那波）、行動解析支援班（喜田）、1細胞解析支援班（岩本・澤田）、光操作・イメージング支援班（林（朗）・林（康）
・喜田・那波）、ウイルスベクター支援班（林（朗））の6つの小班を編成しました。iPS細胞班は、iPS細胞の作成・分化・配布、ゲノム班は、iPS細胞やマウスをゲノム編集法でノックダウンもしくはノックインを行うことや、次世代シークエンス解析を用いて遺伝子発現解析を行うこと、行動解析班は領域内のマウスに対して網羅的行動解析を行います。1細胞支援班は、領域内のモデル動物脳やヒト死後脳から、Cell sortingやLaser capture
microdissectionを用いて細胞種特異的サンプリングを行い、採取サンプルを領域内に配布し、光操作・イメージング支援は領域内のマ
ウスを2光子励起イメージングやファイバーフォトメトリーによる神経活動計測を行います。ウイルス支援班は、領域内のリクエストに応じてレンチウイルスもしくはアデノ随伴ウイルスベクターを作成します。支援をご希望の先生方は、担当の委員にコンタクトを取り、支援のプロセスを進めることが出来ます。
このような「バーチャル研究所」の運営は半年ごとの総括班会議で研究調整され、各計画班員・公募班への還元が最大化されるように努力を払います。

研究班
A01班「データ駆動型アプローチ」

古屋敷 智之岩本 和也

ストレスによる認知情動変容を担う
多階層プロセスと精神疾患への関与の構成的理解トランスポゾン操作による統合失調症
関連脳神経回路の構成的理解

神戸大学大学院・医学研究科・薬理学分野・教授

熊本大学・大学院生命科学研究部・
分子脳科学分野・教授

A02班「アブダクション（仮説導出）型アプローチ」

柚木 克之

豊泉 太郎

精神病態の分子基盤解明を可能にする次世代トランスオミクス技術の開発

病態シナプス揺らぎに関する
In silico学習モデリング

理化学研究所・生命医科学研究センター・
トランスオミクス研究YCIラボ・上級研究員

理化学研究所・脳神経科学研究センター・
数理脳科学研究チーム・チームリーダー

A03班「仮説検証に力点を置いたアプローチ」

加藤 忠史

林 康紀

理化学研究所・脳神経科学研究センター・
精神疾患動態研究チーム・チームリーダー

京都大学・大学院医学研究科・
システム神経薬理学分野・教授

双極性障害・統合失調症のトランス
オミックス・モデリングによる構成的理解

シナプス操作によるPTSDの構成的理解

林（高木）朗子

群馬大学・生体調節研究所・
脳病態制御分野・教授

操作・モデリングから迫る精神病態
シナプスパソロジーの多階層理解

MULTISCALE BRAIN

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新学術領域「マルチスケール精神病態の構成的理解」キックオフ座談会

日時：11月24日（土）9 〜 11時

場所：日本ライフサイエンスビルディング 3階301会議室

ワークレベルというか、丸ごとの脳を理解した

ないしは最良の説明へと推論（アブダクション）

いと考えています。ある意味、自分の研究の軌するわけです。ここで得られた仮説の真偽を検跡は、この領域の「マルチスケール脳」という証するために必要となる新たな情報を得るた概念と一致していて、そういう意味で何か助言

め、仮 説 検 証に力点を置いたアプローチ班

を出来れば良いかと思っています。

（A03）が、仮説の検証を行います。例えば病因関連分子、シナプス、細胞に光操作などの摂本領域の趣旨〜マルチスケールに構成的に理解するとは〜

動を加え、その結果生じる現象を分析し、仮説の尤もらしさを検証すると。そしてこの3角形（図1）を回し、多階層（マルチスケール）に脳機能を理解することで、精神疾患の責任因子

我々が目指すもの・目指すべきもの
領域外アドバイザー

林（高木）朗子・加藤忠史・古屋敷智之

甘利俊一・井ノ口馨・尾崎紀夫を特定したいということです。随分、野心的なするわけではなくて、例えば、わたしはA03に領域だと思っております。

入っているんですけれども、もう既にA02の計

精神病態（H24 〜 28年度、代表：喜田聡）」

甘利 そうすると、これまでどのような「マイク算論の先生とはコラボレーションが始まっていという領域がありました。当時、精神疾患研究

ロ精神病態」というのが分かってきたのですか？

ます。他の計画班の先生に関しても、共同研究

は、ゲノム研究というナノスケールの研究と、

加藤

例えば、統合失調症のモデル動物で、が既に始まっている、もしくは確実に始めると

fMRIイメージングなどのマクロスケールというシナプスの体積分布が異なってくるとか、統合いうビジョンがあります。あと工夫したのは、総大きく異なる階層が2極化し進行していまし

失調症の患者さんの神経細胞でレトロトランス

括班費としての研究支援費の割合を多くし、支た。病態生理を担うと思われる細胞レベルの研

ポゾンという飛び回る遺伝子が動いて増えてい援活動の頻度に応じて支援活動予算を柔軟に究はヒトでは行いにくいという背景もあります。

るというような現象であるとか、双極性障害を配分することにしています。その結果、領域内

そこで、我々は動物モデルなどを用いて、病態併発する遺伝病の原因遺伝子の変異体を発現の三角形は回り易くなるというフレームワーク

生理を「マイクロ精神病態」と仮想概念化し、させたモデルマウスを作成すると、視床室傍核を作りました。

マイクロ精神病態の可視化を試みたのが前領にミトコンドリアDNAの異常が集積するという

古屋敷 私の研究は、グリア細胞を起点とした域です。本領域は、その後継領域なのですが、ことも分かっています。

反応なのですが、研究を続けていると、データ

前身領 域からの発 展は、分 子から回 路まで

古屋敷

他には、社会的なストレスをかけますというのはどんどん溜まってくるのです。データ

様々な階層で見出された様々な「マイクロ精神と、脳内のミクログリアを中心とした炎症反応に溺れるというか。そのビッグデータの中から、病態」の関係性や、これらの「マイクロ精神病が生じ、神経回路機能を修飾するということが意味のある現象や因子を抽出するというA02態」が真に病態生理の責任因子になるのかを分かってきました。他の臨床チームの結果での考えは、全く共感することであり、つまり、因果関係のレベルで解明したいと考えました。

も、うつ病患者などでは脳内の炎症反応がある

我々の思想はある程度共有しているのかなと考そのために、異なるアプローチを有機的に配置ということも分かってきており、まだ解明すべき

えています。

したのが本領域の特徴です（図1）。例えば、ことは沢山ありますが、何らかの関連があるの尾崎 なるほどね。

データ駆動型アプローチ班（A01）は、各階層かなと思っております。

林 このA02が入ったことが今回の領域の最のデータを総合的に採取・可視化します。デー

尾 崎 まず、質 問しても良 いで すか？私 も、も大きなチャレンジと考えていて、2つの導出法

タの中にはオミクス解析や大規模脳活動イメー

AMED課題や新学術で、「多彩な基礎研究者ということで、甘利先生の愛弟子である豊泉太

ジングなどのビッグデータを含みます。このようと臨床研究者の連携」を意図してきました。し郎さんに計算論の部分を、分子のビッグデータ

なデータを基に、アブダクションアプローチ班

かし、なかなかこういう異種連携っていうのはを扱うために、トランスオミクスという新規分

本日はお忙しい中、ご参集下さいまして、観点から研究するということで、この20数年ほるために医学部へ」ということになりました。と（A02）が、病態生理の事象を最も適切に説明うまく回らない。ついついバラバラになってしま

野の新進気鋭の研究者の柚木克之さんに参画

ありがとうございます。この度はキックオフ座談

どやっておりますけども、そこで到達した研究

ころが 実 際 に精 神 科 臨 床 をやってみると、し得る仮説をin silicoで導出します。すなわち、

うということが起こりがちですが、そこに対するいただいたということです。このお二人の先生会ということで、領域内の計画研究者3名およ分野が心理的なストレスであったり、そこから

Freudだけでは太刀打ち出来ない患者さんに実験において観察された知見の集合から出発

ストラテジーは何かありますか?

方に力を発揮してもらうことが大切だと思ってび領域外アドバイザーとして甘利先生、井ノ口

端を発する精神疾患・症状の分子や神経科学も多く会い、更にはKandelの文章や話しにもし、それらの事実についての最も確からしい、

林 この3角形の戦略は全くゼロからスタート

いるのですが、中々、ウェット（実験家）とドラ

先生、尾崎先生にお越し頂き、現在のライフサから見たメカニズムを知りたいなということで触発され、「これは脳科学もやらないといけな

イ（理論家）の研究者は話が噛み合わない。だイエンス及び臨床精神医学の現状を鑑み、そ研究を進めています。

い」と思い到り、神経化学、時計生物学、ゲノ

いぶ長い時間をかけて議論しても、お互いのの中で本新学術領域が目指すもの、または期甘利

甘利俊一と申します。所属はなしというム医学などをやりながら現在に至っています。

言っていることは概ね理解出来るのだけれど、

林

待されていることを議論したいと考えます。皆さと変だけれども東京大学名誉教授と、理化学

井ノ口 井ノ口馨でございます。富山大学大学

目指すゴールが共有出来ない部分がある。例

ま、著名な先生方でいらっしゃいますが、自己研究所栄誉研究員です。昔から数理工学とい

院医学薬学研究部生化学講座を主宰しており

えば、わたしが知りたいことを豊泉さんに言っ紹介と簡単なリサーチバックグラウンドを教えうのが好きで、数理的な手法で、何か複雑で面ます。私はもともと研究者としてのスタートが分ても、豊泉さんは、「それは理論家として魅力がて頂ければと思います。まずは、領域代表の林

白い現象を調べてみたいと、脳というのはとて子生物学で、膜形成とかを研究していました。

あるテーマに聞こえない。
（中略）例えば、相対でございます。精神科医のバックグラウンドなも複雑なのだけど、とても面白いと思って研究しかし、分生生物学の時代は終わってしまった性理論が世の中に衝撃を与えたような、そういのですが、今は基礎研究より精神疾患の解明・を続けて、今は退官したので、趣味として研究のかなと言いますか、残っている問題は小さなうテーマが理論家として魅力がある」と。そこ克服に貢献したいと考えています。

を続けております。

ものばかりと思いました。先ほど甘利先生がで精神疾患研究における相対性理論に匹敵す加藤 加藤忠史と申します。理化学研究所・

尾崎

仰ったように、脳は何も分かっていないと。こる研究としてはどういうものがありえるか？と尋脳神経科学研究センターで、双極性障害の研科医ですが、もともと僕は小説が好きで、中れこそ自分が一生かけてやることだということ

ねると、「それは分からない」と（笑）。まあ議論

究をやっております。

学・高校時代は「将来文系に進もうかな」とで、Kandelの所に留学し、以降、シナプスレベ

は楽しいですが、まだまだ話す必要があります。

私、神戸大学医学研究科薬理学分野

思っていました。その延長でFreudに強い関心

ルでの記憶研究をしていたのですが、最近は、の古屋敷智之と申します。私は脳科学を分子のを持ち、「Freudは精神科医だ！精神科医にな

脳の階層性が重要だなということで、ネット

古屋敷

7

領域計画班員林 ありがとうございます。まず、この領域の趣旨ですが、本領域の前身領域として「マイクロMULTISCALE BRAIN

名古屋大学の尾崎でございます。精神井ノ口 僕は深井朋樹先生と一緒にやってる
図1：異種連携を促進する領域内フレームワーク

けれど、初めはお互いに言っていることが理解

MULTISCALE BRAIN

89ようになり噛み合うようになってきましたね。つ

尾崎先生。それも豊泉さんに全く同じことを言まり実験家の責任も大きいわけです。また逆のいまして、創薬ストラテジーが全く変わります

経験もしています。それはね、in vivoのCa2+イからメカニズムへの示唆は重要なんです、とおメージングで何千個の神経細胞の同期活動を話ししても、「創薬のスクリーニングならAIの方

ずっと長時間イメージングしていて膨大なデーが優秀。自分は脳の作動原理が知りたい」と。

タがあるんですよ。それを深井先生たちが、理そしてわたくしの方が、「正直、正常脳の作動論家としての経験だけで解析したら、われわれ原理など何でも良い。私は疾患を治したい。そ実験家が全く想定してなかった、目から鱗が落のために、疾患脳で生じていることを知りた

ちるような解釈をして来てね。

い。」と返す。話が噛み合わない理由がサイエン

林

ス哲学という基礎の基礎から由来することに気全く異なる方向ですね。

井ノ口 そう。ただはっきりしていることは、ど付くという具合です。

ちらも仮説はあるんですよ。実験から仮説を立

甘利

理論家が面白い、そして解けそうだ、とてるか、生のビッグデータをざーっと眺めながいう切り口を見つけるまで議論することですねら理論家が仮説を立てるかの違いですね。つま（笑）。

学際的切り口の重要性

あてて、今は研究している。

甘利 まさにそうですね。
「アブダクション」で

井ノ口 公募班員はこれから採るわけですよす。やっぱり今の人工知能は、ビッグデータをりね、それぞれが仮説を立てて、どれか当たれ

古屋敷

実験科学としての神経科学にもそう

井ノ口 脳を理解する上で、「アトラクター」なね？公募班員の何か人選的なところはあるんでもとにコンピュータの計算力を駆使し、パターば良いかなという感じですね。

いう大きなギャップってありますよね。分子細どの「物理的な考え方」って重要だと思うんですか？

ン認識は出来るようになった。たがそれ以外に

甘利

理論家としては、どこから手をつけたら

胞生物学から始めた人と神経回路から始めたすよ。例えば回路においても何個かアトラク

林 数理系、情報系の人は是非応募してほし何が出来るようになったか？例えばKeplerの3出来なかった（笑）。僕らも相当長い時間話し良いか。着眼点を決めることが重要なんです

人のギャップ。例えば、神経回路から始めた人

ターがあって、その中でエネルギー的に安定ないと願っております。

法則やNewton力学を例に取りましょう。人工ましたよ。そこで分かった問題というのは、理よ。そこに時間がかかる。

には、回路の情報処理が興味の対象です。一所に落ち込むわけですよね。正常脳と疾患脳っ加藤 精神疾患のモデリングをやりたいとかそ

知能に沢山の観測データを与えれば、いつ日論家が良いモデルを立てるには、相当精度の高

古屋敷 私は異分野の人と研究する利点という方、分子細胞生物学から始めた人は、脳機能て、ほんの少しそこのバランスがずれているだ

ういう人の裾野が広がらないと人手が足りない食が起こるかなど予測できますよね。だけど、い実験データが必要になる。それが中々難しいのは、ただ単に共同研究するということだけがの生物学的基盤、つまり臓器としての脳やそのけだと思うんですよね。物理学のパワフルなとですよね。

場合が多いと思いますね。

大事なことではないと思っています。まさに5年破綻としての疾患を知りたいと思うのですよ。

ころは、そういうシンプルな言葉で簡単に表現

それをKeplerの3法則という形で人間に分かり易い形でまとめるかといったら、それは無理

次世代の脳神経科学へ

甘利 理論の立場から見ればね、やっぱり脳間継続する新学術の良いところなんですが、同さらに厄介なことに、両者の方法論は決定的にできて、そのグローバルな視点から、この実験がどういう仕組みになっているのか、それは情じ話を例えば半年ごとに何遍も聞いてると、ま違っています。例えば、回路の情報処理を調べ

データはどう解釈するのかな、というパワフル

報処理でも良いし、あるいは意識などの高次機

ず基本がわかって、思いつくことがちょっとずつ

るには、活動電位などのミリセカンド単位のかなトップダウンの発想で進められることですね。

甘利

今ね、人工知能万能時代になっちゃっ

立って物事を単純に理解したいという欲求なん能などでもいい。凄い興味があるわけですよ。

深くなって、ということがあると思うのですよね。

なり早い現象を扱う必要があります。一方で、だから、この領域にもそういう発想を入れてもて、でも人工知能ブームはもうすぐ終わるといですよね。人工知能は答えさえ出せば良いわけ

だけど、どこから手を付けて良いか分からない

甘利疾患モデルで見出されたシナプスの体

脳機能の生物学的基盤を調べるには、もう少いいのかという気もしますよ。

われているんですよ。テクノロジーとしては役にで、根本的に脳とは違うんです。

と。一つのヒントは正常な脳と疾患の脳、おそ積分布異常があると、どのように回路機能が変し緩やかなタイムスケールで沢山の分子の挙動

甘利 アトラクターにしても、強力ではありま立つので、これから益々発展・定着するだろう

林 では、シンギュラリティは起こらないとお考ですよね。ましてね、Newton力学が作れるかと、無 理ですよね。これらは、人 間の 視 点 にらく何か些細だけど違うところがあり、その結わるか？というのは理論家としては興味があるを調べる必要があります。まさにトランスオミク

すが単純ですよね。理論家は単純なことしかでけど、学問としてのブームは終わるだろうというえですか？

果、回路レベルで異常が起こると。そういう意と思うね。

スが目指しているものです。この両者のギャップ

きないし、そうでなければやらない。本当はことです。その時にね、次に何を知りたいか？と甘利 あんなことは起こりません！

をどう詰めるかは、もう皆で考えていかねばな

もっと複雑なことをやりたい。

考えた時にね、人工知能が持ちえない脳の機

一同 （爆笑）

らないことだと思うんですね。

井ノ口 新 学 術というと津田一 郎 先 生のが能、根本的な作動原理を知りたいと思う人が

加藤

味で精神疾患のモデリングというのは良いきっ林

かけになるかも知れない。しかし精神疾患研究て、それに関しては領域内の分担研究者の田中は非常に複雑ですよね。10年経って成果が出昌司先生と回路モデリングをやっているんです加藤

今の議論というのはまさに、精神疾患とあったじゃない（注訳：ヘテロ複雑システムに出るはずだし、出てきてほしいね。

ですが、まさにアブダクションの一例ですよね。

るかと？でも始めなければ、何も進まない。そね。なので、私としてはなぜスパインの体積分いうのは、分子、細胞、回路、個体というマルよるコミュニケーション理解のための神経機構

加藤当時、火星の運動軌道は楕円で、他の惑星の私としては当然、その問いにも興味があっ

Googleの人が確か、「我々はもっと脳に

甘利先生の例に挙げられていたKepler

ういう意味で、始めるということは意義がある

布の変化が生じるのか？縦断的な2光子スパイ

チスケール現象だから研究困難だと、そういうの解明：H21 〜 25）。面白いですよね、あれ。

学ばなければいけない」と書いていましたよね。

運動起動は真円だと考えられていた。ところのではないかと思いますよ。非常に面白いテー

ンイメージングのデータがあるのだから、そのことですよね（笑）。各階層との関係を構成的

あの辺のアイデアをもっと積極的に取り入れる

甘利 そうそう。

が、Keplerが「待てよ、すべて楕 円かもしれマであることは間違いないのだから。

生データを使って体積分布の変化が生じるメに理解する研究がこれまで限られていたと。

とかどうですか？

井ノ口 それで 少し思ったのは、「脳とコンん」と何の根拠もなく思いはじめモデル化した

井ノ口 深井先生と5 〜 6年やってきてわかっ

カニズムをモデリングして欲しいと思うんです尾崎 このようなマルチスケール現象って脳だ

甘利

ピュータの違いは何か」という前に考えた問（注訳：惑星運動は真円であるとする古代ギリたことが一つあるんですけどね、最初は実験家

よ。そうしますと、豊泉さんは「モデリング魂をけではありません。例えば、22qの染色体欠井ノ口 例えば遺伝子の階層だと、あるゲノム

題。特に今のAI。AIはどんどん進んできている

シア以来の常識を打ち破るものでもあり、このからみると自分達のデータを解析してもらって、

くすぐられないなあ」と返してくるわけですよ。

失。もちろん精神症状は色々出るんですけれが抜けた時に、初期値としてはちょっとした違じゃない。そのAIと脳の一番根本的な違いって法則により、はるかに正確に惑星の運動を記述

そこから何かエッセンスを抽出してもらいたい、

甘利・井ノ口 豊泉さんの気持ちわかるなあ。

ど、他にも胸腺の異常だったり、心疾患だった

いかもしれないけど、それが脳だけじゃなくて、何だと思います？

することが可能になった）。凄い直感ですよね。

と思うわけですよね。普段我々が実験データを回路モデリングは興味深いけど、なぜスパイン

り、様々な現象が起こる。そして、22qの欠失

色んな階層に影響して、そういう分岐点が幾つ

一同林 つまり二つの仮説導出法が重要ということ見ていたら見えないものが、数理解析したら見の体 積 分 布が生じるかは余り興 味 深くない

マウスを作成すると、やはり、様々な現象が大も積み重なって精神疾患が形成されるという仮

井ノ口 AIは予めビッグデータがあって、それですね。MarrやKeplerのように本能的な直感えてくるとか、そういう期待を持っているわけで（笑）。

きな個体差を持って生じます。つまりね、精神説は？

から情報を抽出していくんだよね。でも脳はから仮説導出していく方法と、ビッグデータかす。しかし理論家は、データだけ解析しても、

尾崎 あのですね、精神疾患の場合、スパイン

現象以外の他の現象だって分子から表現型に

古屋敷 パーソナルヒストリーを追跡出来た

ビッグデータが無くとも、瞬時に色んな答えをら計算力で仮説を導出する方法と。まさに先ほそこから何を抽出したいかをリクエストしてくれの体積分布によって回路がどのように変化し到るまでマルチスケールだというという視点はら、色々なことが分かりますね。少しずつ脳の出したり、クリエイティブなことができる。そこ

ど井ノ口先生が仰られた深井先生との共同研

ないと抽出できないというわけです。こちらはて、それが如何なる精神現象とリンクするか？

持った方がいいと僕は思う。

中に異常が起こってきて、あるいは変化が起を明らかにするのがこれからの脳科学の大きな究の話と同じですよね。

データから仮説フリーに抽出してくれというのは臨床的に極めて重要です。でもね、治療薬を甘利 マルチスケールというとね、FOXP2の

こってきて、環境との相互作用を変えながらそ

課題かなと思っている。

尾崎

ことを、どう基礎の先生達に生かしてもらうか

津田さんは面白いことは言っているね。

……。

に、彼らは何を抽出してほしいか言ってくれと開発するという観点になると、どうしてスパイン

家系の研究ですよね。たった1つの遺伝子で、の人の個性だったり、その人の疾患だったりが

加藤

いう、まさに押し問答に陥るわけですよ。そのこの体積分布が生じるか、その分子メカニズムが言語という複雑な現象を制御するというのは驚出てくるわけなんですけれども、おそらく生物学

トロンではないかという理論を立てた時には、とに気付いて、その後、我々もデータ解析を依分かることが重要で、その研究が必要です。臨

きでね、遺伝子、細胞、回路という色々な階層で解ける問題、あるいはモデルなどのシンプル

ビッグデータなんてなくて、ゴルジ染色の非常頼する時にまず仮説を立てて、こういう視点で、床的な理解と治療薬の開発のために、両方必を経て言語機能を変化させるというマルチスなもので解ける問題はきっとその根っこにある。

に限られた情報から素晴らしいイマジネーショ

こういうことを解析してほしいというと、そのた要なんです。

ケールの良い例ですよね。

尾崎 だから僕はRett症候群とか22q11とかンで理論を立て、それを伊藤正男先生が実験めの解析方法を彼らが考え出してくれるという林

ね、精神疾患発症の強いリスク因子に焦点をで証明したわけですよね。

MULTISCALE BRAIN

補足ありがとうございます。流石、臨床の

例えば、Marrが小脳は一種のパーセプ

僕らが泥臭い臨床の中で観察しているも重要だと思っている。

臨床精神医学とのリンク
尾崎 もう一つ重要な点は、どうやってヒト患

MULTISCALE BRAIN

10

者由来のデータを有効に利用するかということもかかわらず、基礎の先生方と共通言語で議論

けですよね。ただ研究の方に行くと、ポジション

んて話してくれるといいですね。相互的ですね。

古屋敷 本当にそうですよね。基礎、臨床、そ用語解説ですかね。iPSとかも重要ですよね。

出来る人材が育っているかという点を考えると、が不安定だったり色々な問題があると。研究に

林

れから計算科学、あとドライとウェットですね。

林

先行きは暗澹たる気持ちになっていませんか？

インセンティブが必要ですよね。つまり研究頑尾崎

一方向的ではなくて。

あるいは 教 育 の 問 題、ジェネレーションのFreud; フ ロ イト ( 英：Sigmund Freud、1856 ‒ト、マカク、ヒトという種間比較というのは重要加藤

張って良い論文書いても、必ずしも報われると加藤

双方向的にやろうとすると、ついついサ

ギャップといった色んなところのギャップを埋めだと思っていて、種間比較をできる人はどんどやっていますよね？

は限らない。結局、研究者のモチベーションだ

イエンスカフェとかになっちゃうんだけど、そうていかねばいけない。

のち、パリの J.M. シャルコーのもとに留学し、神経症ん参入して欲しいです。

尾崎

精神科領域での効果はいかがですか。

けに頼っている。凄いですよね、われわれ。精すると非常に限られた人数になっちゃうけど、

加藤 やはり精神疾患については、50年前にの治療に関心をいだく。（出展：ブリタニカ国際大百科

古屋敷 シングルセル・トランスクリプトミクス

加藤 ある程度は実を結んでいると思います。

神疾患を治したいっていう崇高な理念だけで、そういう内容をWEBに載せれば良いですね。

手がかりが得られて、その後の進歩というのがも種間比較でやって行かないといけませんね。

尾崎

今日だって、わざわざ休日に手弁当で集まるっ

林 では担当の古屋敷先生よろしくお願いしま

非常に少ない。というのは、基本的にサイエン仰る通りです。マウス、ラット、マーモセッ

各大学、MD研究者育成プログラムとか難しい面もありますよね。専門医とかの双方向的なアウトリーチ。

甘利 でもヒトの精神疾患というものは、結局制度が整備されて、臨床研修の方にどんどん流

ている。

す。

スとしての方法論に大きな困難があると思うん

ヒトの高次の脳機能そのものなわけですよね？

れは行っているので、「研究でもやってみよう

一同 （笑）。

古屋敷 そうですね。一杯宿題を頂きました。

ですね。だから精神疾患を解明するためにはバ

そのようなものの根がマウスにもあるという考か」ということを尊ばない。時間のかかる実験

井ノ口 だからそういうところを若い人が見る加藤

今回の領域のキーワードの一つである

イオロジーだけでは駄目だし、理論だけでも駄え方は理解出来るのだけど、ヒトの脳のあれほをやりたいという雰囲気にならない。基礎と臨と、何だろうなと思ってしまいませんかね？

「アブダクション」という言葉を僕が初めて聞い

目だしっていう非常に難しい領域だと思うんで

ど多彩な症状がなぜ出るのか不思議ですよね。

床の双方の言語で議論できる臨床医を作らな

林

逆に私が考えるのは、アスリート、芸 術

たのは、理研・脳センターの10周年記念のイすね。なので、色々な分野の人を結集して、知マウスで表現出来るのでしょうかね？異常が分

いといけない。

家、小説家などはパッションに突き動かされてベントを大々的にやった時で、その時に松岡正恵を絞ること。まさに新学術は精神疾患研究のかれば正常が分かる。正常が分かったとしても古屋敷前へ進むという点では研究者としては同じです

剛さんという文系の凄い博覧強記な方に、「アためにあるプラットフォームであると！この機会

異常は分からないだろうけど。ただ正常をモデになるんですか？

よね。彼らは、売れなければお給料は貰えな

ブダクション」という言葉を教えてもらいましに、精神疾患を一気に解明出来たら良いなと

ル上で操作することは出来る。

尾崎

専門医をとり終えるまでに何歳くらいい。そこで副業のバイトを体を酷使しながらすた。研究の重要性を訴えようと思ってやったイ思います。

尾崎 いやいや、臨床家から見ると、あまり異る必要があると。しかし研究者は、売れる前かベントで、脳科学を一般の人に理解してもらお甘利

常と正常で分けられないですよ。僕らのところ

ら、お給料をもらえるわけですよ。悪くない職

う、みたいなつもりでやっていたんですけれどてね（笑）。あせらず、粘り強く、しかも皆 がで一番困っていますのは、統合失調症でも自閉業だと思いますけれどね。

も、逆に持って帰るものも非常にあり、凄く勉

やっぱり面白いんだ！と思うようにやっていった

スペクトラム症でもなく、食行動障害（摂食障

甘利

強になりました。

らいいと思うんですよね。すぐに結果をだそうと害群）なんですよ。ほとんど全ての若い女性がことをできるんだということ。やりたいことを

林 そういう方向のアウトリーチも領域の深み

か、報告書に良いことを書こうとか、そういう考

持つ、「痩せたい」という思いと、完全な連続性

やって失敗するのは、これは覚悟の上ですよ。

とか、思考を深化させるために重要であると。

えは皆捨てちゃって、新しい文化を創るんだと（スペクトラム）ですから。

でも本当にやりたいことを出来る。これは素晴加藤いうことで……。

加藤らしい。しかし、本当にそうかというと、今はだに何かの摂動を与え、新たな動きが起きる可んだんそうでもない環境もあるよね。

能性もありますよね。

まっているという。案外、簡単にモデリング出

古屋敷

数多くの研究者がそれぞれ自分のや

尾崎 それからもう一つお願いとしては、次世来たりして。

りたいことを追究して、そのどれかが時宜を得代を育成するために学部生のレベルに、いかに

30代前半くらいになってしまう。

摂食障害群こそアトラクターじゃないですかね。体重が安定するポイントがずれてし研究者のいいところは、自分のやりたい

全く違うところからのインプットが我々

今、一気に言ったけれども、実は難しく

Kandel; カンデル（英：Eric Kandel、1929-）。オーストリア生れのアメリカの神経科学者。60 〜 64 年ハーバード大学医学部の精神科研修医として研究者の道に入る。アメフラシやナマコを使った研究で，学習過程や記憶においてシナプスの変化が中心的役割を果していることを発見、そこに分子機構を見出した。2000 年にノーベル生理学・医学賞を受賞。（出展：ブリタニ
カ国際大百科事典）
Marr; マ ー（英：David Marr、1945 - 1980）。イ
ギリスの神経科学の研究者。計算論的視覚論に大きな影響を与えた。小脳の理論で博士号を取得した。これは小脳をパーセプトロンの一種であると見なしたものであった。この理論は後に伊藤正男によって検証された。
伊藤正男にアメリカで会ったが、その翌年に白血病で死亡した。死後の 1982 年に『ヴィジョン』が出版された。
（出典 : ウィキペディア）
Rett 症候群；広汎性発達障害の一種。女児に発症す
る進行性の神経疾患で、生後 6 か月を過ぎてから発症し、目的をもった手の動き、歩行、会話などが困難となる。手をもみ合わせる、手をたたく、手を口に入れるなどの動作を繰り返すのが特徴。知的障害を伴い、周囲への反応が乏しくなる。1966 年ウィーンの小児

向かって時間発展をする集合のことである。その力学系において、アトラクターに十分近い点から運動すると研究を啓発するかということもやっていただきね。

ら、神経科学者にならなかったかも知れないと様性が一番大事ですね。

たい。

統合失調症とか双極性障害とかですらいうことですね。でも本当に臨床のほうが厳しく

林 それこそ新学術というのは究極のボトム

林 わかりました。では皆さん、高校出前出張

解明できていないのに摂食障害群を解明できなっていて、医療安全とか色々なことが昔にくらアップ。

とか学部の授業を……。

るのか、という思いもありますが、意外なところべると厳しくなっているから、昔みたいに午後5加藤から分かるってこともありますよね。例えば、時から研究ができる時代でなくなってきている

プの研究こそ素晴らしいんだという輝きを発しかれたら、本当に臨床は忙しいと思うので、学30年前は自閉スペクトラム症がこんなに解明と思いますね。しかし、Kandel先生は精神医ないと！

生の頃に得た研究のイメージを結構引きずってされるとは思ってなくて、最後に研究が進む疾学を知っていたからこそ、神経科学にイノベー

甘利

いくと思う。

井ノ口 あとは、マルチスケールに構成的に精患だろうと思っていました。

ションを起こせた。Deisseroth先生も、未だに林

色んなチャンネルから情報を発信・受信し神疾患を理解するっていうのは、良い切り口だ

林

臨床をやりながら、精神疾患を解明するためにあらゆることをシームレスに！

ていく。患者、当事者みたいなところから学部と思うんだけど、やっぱり、現状とゴールには学生にしても、色んなチャンネルを作ってミック

ギャップがあって5年間じゃ難しいよね。何かスすると。

決定的に足りていない研究手法があると思う。

加藤

精神疾患の解明よりも、その新しいブレークス

追い越されましたね。

事典）

アトラクター（英 : Attractor）; ある力学系がそこにて、大きなことに繋がっていくような、研究の多

凄いプレッシャー。頑張ってください。

大学医学部で生理学、進化論、神経病理学を学んだ

科医 Andreas Rett がこの症例を報告。MeCP2 とい加藤 つまりKandel先生が現在生まれていた

我々がこの領域を盛り上げてボトムアッ

析の創始者となる。チェコ生れのユダヤ人。ウィーンう原因遺伝子が同定されている。（出展：脳科学辞典）

尾崎 摂食障害群の基礎研究はこれからです加藤1939)。オーストリアの神経学者であったが，精神分き、そのアトラクターに十分近いままであり続ける。カ
オスな力学系に対してアトラクターを描写することは、

古屋敷

現在においてもカオス理論における一つの研究課題である。（出典：ウィキペディア）

学部教育は大事ですよね。臨床に行

アブダクション（英 : Abduction）；起こった現象を最もうまく説明できる仮説を形成するための推論法のこと。仮説形成とも訳される。アメリカの哲学者パースがアリストテレスの論理学をもとに提唱し、帰納法、演繹法と並ぶ第三の推論法として、新たな科学的発見に不可欠なものであると主張した。（出典：ナビゲート）
オミックス（英：Omics）； mRNA トランスクリプトー
ム、たんぱく質の構造解析（プロテオーム）、遺伝子

加藤 あっという間に追い越されてしまって。

は細胞と個体をつなぐツールが必要だと考えて僕の予定では双極性障害が一番最初に解明でオプトジェネティクスを作り出した。リサーチ・尾崎

きる予定だったんですよ。そしたら意外なことにマインドを持つ精神科医は必要ですよね。

すか？

自閉スペクトラム症が先に研究が進んで驚きま尾崎 あると思いたいですね（笑）。

古屋敷

した。

加藤

精神科の研修を完全に履修してから基林 それはやはりGeneticsの関与が大きいの

礎研究に戻るのは大変だから、1、2年終わっが要因ですか？

たところで「君は精神科医を一旦やめて、1年を見学させていただき、患者さんに出会ったこ

加藤 サイモンズ氏が多大な私財を投入したのくらい研究しろ！」と言ってみたらどうですか？

とは随分衝撃を受けました。

を契機に、沢山の研究者を皆巻き込んで、自閉

尾崎

尾崎 そういう方向性も重要ですね。一方で、症の関連遺伝子が次々にわかったからですよね。

ね。

当事者やご家族は本当に困っていて、成果を切林 では、今日は先生方に色々とお話を伺いま

甘利 ええ、ええ。

井ノ口 彼は最初は臨床しか考えてなくて、研実に欲しているので、その人たちとの対話といして、一つポイントになる言葉で締めるとする

尾崎 それを大事にしていただかないと、やっ

究は何も考えてなかったと言っていましたよ。

うのを必ずやっていただきたいと思います。臨

と、色々シームレスにしようということかと思いぱり社会的出口とか有用なものだけを追い求め

パーセプトロン（英：Perceptron）; 視覚と脳の機たまたま聞いたセミナーに触発されて基礎に床もしくは研究者からお話をして、その患者さました。臨床と基礎の融合、実験家と理論家のるあまり、科学的妥当性がないがしろにされれ

能 のモデル 化 を試 みたパターン認 識 装 置 の 一 種。

移ってきたという。そういうこともあるんですよんのご家族にもお話をしてもらう。

融合、学部生からシニアの研究者の融合、あとば非倫理的ですから。

精神疾患研究を担う
若手育成への思い

Kandelはレジデントまでやったんですよ

一方で、アウトリーチはどう考えていま

色々と宿題をたくさん頂きましたね。

尾崎 お手伝いできると思います。

ルーになるような方法論を生み出したら、このですけれども、教員がほとんどMDでないもの

古屋敷 新学術だからこそできることではあり領域は成功だと思うよ。

ですから、精神科の病院見学とか当事者研究ますよね。

尾崎 やっぱり「本当のことが知りたい」とい

私は前の領域では公募班員だったの

う欲望無くして科学がやれるわけがないので、我々の目指すもの

それを重要視してください。そうじゃなければ、若い連中はやりたくないでしょう。

尾崎 一方で、加藤忠史先生、吉川武男先生、ね。だから初期研修とか専門医が始まっても、

加藤 その当事者の方が自分達の会にもどっは患者、家族という当事者と研究者との融合と林 わかりました。沢山の宿題を頂きました。本

それから僕らくらいの世代以降に、臨床出身に臨床の人を基礎に引き込むことだってできるわて、「研究者達がこんな研究をやっているよ」ないう風に。

日はお忙しい中、誠にありがとうございました。

11 MULTISCALE BRAIN

変異 SNP の同定、細胞内の全代謝物質の網羅的解
析（メタボローム）等、個々の網羅的分子情報の基礎研究から、種々の分子情報の差異と共通性に基づいて全体性において把握し、表現系が複雑に絡み合った
ネットワークシステムであると考える学問体系。（出展：
はてなキーワード）
シンギュラリティ（英：Singularity）；人工知能 (AI)が人類の知能を超える転換点（技術的特異点）。また
は、それがもたらす世界の変化のことをいう。米国の未来学者レイ・カーツワイルが、2005 年に出した『ポスト・ヒューマン誕生』でその概念を提唱し、2045
年にシンギュラリティが到来する、と予言している。（出典：知恵蔵）

1962 年に米国コーネル大学の F. ローゼンブラットらが作製。視覚に相当する多数の光電入力素子、多数の記憶素子、連合装置からなり、特定の図形のパターンに対して選択的に反応性を増すように作られる。機械学習回路の代表。（出典；マイペディア）

MULTISCALE BRAIN

12

A01

A01班「データ駆動型アプローチ」

ストレスによる認知情動変容を担う

A01

A01班「データ駆動型アプローチ」

トランスポゾン操作による統合失調症関連脳神経回路の多階層プロセスと精神疾患への関与の構成的理解

構成的理解

社会環境から受けるストレスは、短期的にはストレスへの順化や抵抗性増強といった適応反応を促しま

主要な精神疾患である統合失調症は、遺伝要因と環境要因の複雑な相互作用によって発症に至ると考すが、長期的には抑うつや不安亢進、認知機能障害といった負の行動変容を誘導し、精神疾患のリスク

えられていますが、効果量の大きい遺伝要因は同定されておらず、詳細な発症メカニズムや分子病態は明因子となります。これまでの研究では、個体のストレス刺激が、炎症関連分子やドパミンを介し、内側前頭らかではありません。近年、脳神経系細胞のゲノムには多様な体細胞変異が存在しており、体細胞変異の前皮質などストレス関連脳領域の神経細胞の機能や形態を変容し、ストレス感受性を制御することを示してきました。ストレスは、ストレス関連脳領域の各細胞種で、反応の速い細胞内情報伝達変化や代謝変化と反応の遅い遺伝子発現変化を引き起こします。その結果、神経細胞の機能・構造変化が特定の入出力を変化させ、局所から広域に亘る神経回路変容を誘導します。すなわち、ストレス感受性制御は分子−細胞−回路−行動の多階層にまたがるマルチスケール現象と言えますが、これらの多階層を繋ぐ因果律は不明です。
そこで本研究は、ストレスによる各脳領域・細胞種での転写・エピゲノム制御、細胞内情報伝達、代謝経路といった多階層分子変容をオミクス解析等により同定します。また三次元電顕、脳透明化、脳深部イ
メージング、ECoG電極記録等も駆使し、ストレスによる神経細胞の機能・形態変容をシナプスから局所・広域回路に亘り可視化します。これらを統合してインシリコでのストレスモデルを創成します。マウス・研究代表者

古屋敷 智之頻度やパターンが、精神疾患の病因や病態と密接に関係している可能性が考えられています。特にトラン神戸大学・医学研究科・薬理学分野・教授

スポゾンLINE-1は神経前駆細胞において活性化され、体細胞新規転移が生じていることが知られていま

1997年に京都大学医学部医学科 卒 業、2001年に同 医 学 研 究科で博士取得、Johns Hopkins
大学准研究員、京都大学医学研
究科特定准教授等を経て、2014
年に神戸大学医学研究科教授に就任。精神疾患のリスク因子としてのストレスの生物学的基盤の解明とその臨床応用を目指した研究を進めている。

経機能に重要な遺伝子に新規挿入が生じていること、また、母体免疫活性化による統合失調症動物モデす。我々は統合失調症患者死後脳において、トランスポゾンLINE-1のゲノムコピー数が上昇しており、神ルにおいてLINE-1コピー数の上昇が確認できることなどを明らかにしました。しかしながら、ヒト試料中心の研究だけでは因果関係の検証が困難であり、転移活性が過剰になる神経前駆細胞の機能変質の分子機構に加え、どのような脳神経細胞、脳神経回路、脳領域が影響を受けた結果、最終的に精神症状の発現に至るかは不明です。
本研究計画では、脳機能マルチスケール現象解明に特化した本領域の専門性を最大限活用した研究計画により、分子から行動までのブラックボックスを明らかにして行きます。このために、精神疾患動物モデ

ヒト培養細胞でのストレス関連刺激による変化を調べ、個体での結果と比較します。インシリコストレスモルにおいてトランスポゾン活性を操作し、新規挿入が生じた脳神経系細胞を同定し、精神症状関連表現

デルの妥当性とストレス感受性との関連を分子操作や光・化学遺伝学的操作により検証するとともに、正型との対応関係を明らかにして行きます。また、新規挿入が生じた神経細胞の特性を明らかにし、回路モ

常動物のストレス感受性操作や精神疾患モデル動物のストレス感受性の正常化を試みます。このようにス

デリングを行っていきます。最後に、統合失調症患者死後脳において動物モデルで同定した神経回路・脳

トレス感受性制御を司るマルチスケール現象を解明し、これを操作する技術を確立することで、精神疾患

領域に体細胞変異の集積があるかをゲノム解析により再検証します。

研究代表者

岩本 和也

熊本大学大学院生命科学研究部・
分子脳科学分野・教授
1996年東京農工大学農学部応用生 物 科 学 科 卒 業、2001年 東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻博士課程修了、理化学研究所脳科学総合研究センター
研究員、東京大学大学院医学系
研究科分子精神医学講座特任准教授などを経て2016年2月より、熊本大学大学院生命科学研究部
分子脳科学分野教授に就任。脳ゲノム情報解析による精神疾患の病因病態の解明を目指した研究を行っている。

の治療に資するストレス病態メカニズムの理解を目指します。

研究分担者

那波 宏之

新潟大学・脳研究所・
分子神経生物学分野・教授

研究分担者

澤田

誠

名古屋大学・環境医学研究所・
脳機能分野・教授

Publication
Nie X, Kitaoka S, Tanaka K, Segi-Nishida E,
Imoto Y, Ogawa A, Nakano F, Tomohiro A,
Nakayama K, Taniguchi M, Mimori-Kiyosue Y,
Kakizuka A, Narumiya S, Furuyashiki T. The
innate immune receptors TLR2/4 mediate
repeated social defeat stress-induced social
avoidance through prefrontal microglial
activation.
Neuron 99 (2018), 464-479.

13 MULTISCALE BRAIN

Publication
Shinohara R, Taniguchi M, Ehrlich AT, Yokogawa
K, Deguchi Y, Cherasse Y, Lazarus M, Urade Y,
Ogawa A, Kitaoka S, Sawa A, Narumiya S,
Furuyashiki T. Dopamine D1 receptor subtype
mediates acute stress-induced dendritic growthin excitatory neurons of the medial prefrontal
cortex and contributes to suppression of stresssusceptibility in mice.
Molecular Psychiatry 23 (2018), 1717-1730.

Deguchi Y, Harada M, Shinohara R, Lazarus M,
Cherasse Y, Urade Y, Yamada D, Sekiguchi M,
Watanabe D, Furuyashiki T, Narumiya S. mDia
and ROCK mediate actin-dependent
presynaptic remodeling regulating synaptic
efficacy and anxiety.
Cell Reports 17 (2016), 2405-2417.

Nishioka M, Bundo M, Iwamoto K, Kato T.
Somatic mutations in the human brain:
implications for psychiatric research.
Molecular Psychiatry in press

Nishioka M, Bundo M, Ueda J, Yoshikawa A,
Nishimura F, Sasaki T, Kakiuchi C, Kato T,
Iwamoto K. Identification of somatic mutations
in monozygotic twins discordant for psychiatricdisorders.
npj Schizophrenia (2018) 4:7

Bundo M, Toyoshima M, Okada Y, Akamatsu W,
Ueda J, Nemoto-Miyauchi T, Sunaga F, Toritsuka
M, Ikawa D, Kakita A, Kato M, Kasai K,
Kishimoto T, Nawa H, Okano H, Yoshikawa T,
Kato T, Iwamoto K. Increased L1
retrotransposition in the neuronal genome inschizophrenia.
Neuron (2014) 81:306-13.

MULTISCALE BRAIN

14

A02

A02班「アブダクション（仮説導出）型アプローチ」

精神病態の分子基盤解明を可能にする

A02

A02班「アブダクション（仮説導出）型アプローチ」

病態シナプス揺らぎに関する次世代トランスオミクス技術の開発

In silico学習モデリング

精神疾患の分子基盤を多階層ネットワークとして解明するうえで必要となる次世代トランスオミクス技

精神病態の関連因子は分子から脳領野まであらゆる階層で報告されています。従って、単一階層の考術を開発します。現状のトランスオミクス技術は分単位のスケールで変動するメタボロームやリン酸化プ

察のみで病態を理解することは困難と考えられています。また、疾患モデル動物も多様で、個々の観測結

ロテオームなど「速い」オミクス階層を縦断するネットワーク再構築には対応しています。しかし精神疾患

果のみから病態の本質を理解することは容易ではありません。本研究では、in silico で各階層の病態因子

研究代表者の分子基盤が従うと考えられるトランスクリプトーム、発現プロテオーム、エピゲノムなどのオミクス階層

柚木 克之の変動は数時間あるいは1日以上スケールであり、現行のトランスオミクス技術では対応できません。

理化学研究所・生命医科学研究センター・トランスオミクス研究
YCIラボ・上級研究員

そこで本計画研究では、時間スケールの違いをこえて代謝と遺伝子発現のオミクス階層間をつなぐ次世
代トランスオミクス技術を開発します。当該次世代技術により、現在のトランスオミクス技術では扱えない

慶 應 義 塾 大 学 大 学 院 政 策・メディア研究科にて平成17年に博士（学術）取得（指導教員：冨田勝 教 授）。同大 学 理 工 学 部の助手・助 教（平 成18年〜22年）を経て東京大学大学院理学系研究科・特 任 助 教および助 教（平 成
22年〜平成28年）、科学技術振興 機 構さきがけ「疾 患 代 謝」領
域・研 究 者（兼 任、平 成27年〜
平 成31年）。平 成29年1月より現任地にて独立。

精神疾患をはじめとする様々な疾患や生命現象の分子基盤解析が可能となります。また、他班と連携して当該次世代技術を患者由来iPS細胞や培養神経前駆細胞等のトランスオミクス解析に適用し、遺伝的バックグラウンドやストレスによる神経系細胞の機能変質の背後にある分子基盤についての仮説（e.g. 新規 経 路の予 測）を多 階 層ネット
ワークとして他班に提供します。さらに、数理モデル解析により多階層ネットワークの中心的部分を同定し、責任分子候補をin silico操を構成します。それらの因子を機能的観点から縮約して、因子間のつながりを分析することによって、精神病態の理論的理解を目指します。シナプスの強度の指標であるスパインの体積は、神経活動がない状況
でも常に揺らいでいることがわかってきました。このスパイン体積の揺らぎは、記憶の神経回路メカニズムに関与することが予想されています。近年、スパイン体積の揺らぎが、精神疾患モデル動物の多くで異常に大きいことが報告され、病態因子として注目されるようになってきました。本研究では、これまでに培った数理モデルの技術を活かして、疾患動物のシナプス可塑性および体積揺らぎの異常が、記憶・学習障
害を引き起こすメカニズムを、理論的に研究します。モデリングにより各階層での異常（ミクロなシナプス
性質の変化、メゾな局所神経回路の活動の変化、マクロな脳領域連関による学習機能の変化など）をつなぐ数値実験を行う予定です。in silico で精神病態を構成し、縮約し、マルチスケール病態の因果関係の理解を目指します。

作します。以 上のトランスオミク

研究代表者

豊泉 太郎

理化学研究所・脳神経科学研究センター・数理脳科学研究チー
ム・チームリーダー
東京工業大学理学部物理学科
2001年 卒。東 京 大 学 大 学 院 新
領域創成科学研究科複雑理工学
専 攻（修 士2003、博 士2006）。
2003年よりスイス連邦工科大学
ローザンヌ校、2005年より理化学研究所、2006年よりコロンビ
ア大学で研究した後、2011年より理研チームリーダー就任。国際
神経回路学会若手研究者賞
2008、文部科学大臣表彰若手研究者賞2016受賞。

ス・システム生物学的手法を用いることにより、本領域の主要目標である「精神病態の階層縦断的な
構 成 的 理 解」のうち、ナノ（遺 伝子・分 子）からマイクロ（シナプス・細胞）のスケールに至る階層
間連結を実現していきたいと考え

連携研究者

石濱

ています。

泰

京都大学・薬学研究科・教授

連携研究者

曽我 朋義

慶應義塾大学・
環境情報学部・教授

Publication
Krycer, J.R., Yugi, K. , Hirayama, A., Fazakerley,
D.J., Quek, L.E., Scalzo, R., Ohno, S., Hodson,
M.P., Ikeda, S., Soji, F., Suzuki, K., Domanova, W.,
Parker, B.K., Nelson, M.E., Humphrey, S.J.,
Turner, N., Hoehn, K.L., Cooney, G.J., Soga, T.,
Kuroda, S., James, D.E., Dynamic metabolomics
reveals that insulin primes the adipocyte forglucose metabolism.
Cell Rep. 21(12):3536–3547. 2017 († Theseauthors contributed equally).
††

15 MULTISCALE BRAIN

Publication
Yugi, K., Kubota, H., Hatano, A., and Kuroda, S.,
Trans-Omics: How To Reconstruct Biochemical
Networks Across Multiple ‘Omic’ Layers.
Trends Biotechnol. 34(4):276–290, 2016 (Cover
Article).

Yugi, K., Kubota, H., Toyoshima, Y., Noguchi,R., Kawata, K., Komori, Y., Uda, S., Kunida, K.,
Tomizawa, Y., Funato, Y., Miki, H., Matsumoto,M., Nakayama, K.I., Kashikura, K., Endo, K.,
Ikeda, K., Soga, T., Kuroda, S., Reconstruction of
insulin signal flow from phosphoproteome andmetabolome data.
Cell Rep. 8(4), 1171-1183, 2014. († Theseauthors contributed equally)††

T. Toyoizumi, J.-P. Pfister, K. Aihara and W.
Gerstner, Generalized Bienenstock-Cooper-Munro
rule for spiking neurons that maximizes
information transmission.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 (2005), 5239-5244.
DOI:10.1073/pnas.0500495102

T. Toyoizumi, M. Kaneko, M. P. Stryker, and K. D.
Miller, Modeling the dynamic interaction of
Hebbian and homeostatic plasticity.
Neuron 84 (2014), 497-510.
DOI:10.1016/j.neuron.2014.09.036

Ł. Kuśmierz and T. Toyoizumi, Emergence of
Lévy walks from second-order stochastic
optimization.
Physical Review Letters 119 (2017), 250601.
DOI:10.1103/PhysRevLett.119.250601

MULTISCALE BRAIN

16

A03

A03

A03班「仮説検証に力点を置いたアプローチ」

操作・モデリングから迫る

A03班「仮説検証に力点を置いたアプローチ」

シナプス操作によるPTSDの構成的理解

精神病態シナプスパソロジーの多階層理解
さまざまな精神疾患の病態生理に、大脳皮質の興奮性シナプスが関与すると考えられている一方で、ヒ

記憶力の異常には、認知症、アルツハイマー病といった記憶力の低下が起きる疾患に加え、外傷後ストトにおけるシナプトパチーの病理的意義は手付かずであり、シナプス階層が行動という上位階層を制御す

レス障害(PTSD)や薬物依存のように、異常な記憶が生じてしまうこともあります。私達は、これまでの記

る責任病態生理なのか、それとも付随する現象に過ぎないのかは未解明です。そこで本研究では、最先端
in vivoイメージング・レコーディング・光操作、iPS技術を結集し、異常行動前後や病態進行の過程でのシナプス動態や神経発火を定量的に記述し、各階層において病態生理の候補となりうる要素を光操作し、その摂動の結果を観察します。領域内共同研究により、これらのウエットデータから特徴的な要素を抽出し、この要素をin silico操作することで膨大な仮想実験を試行し、ウエットの実験系だけでは困難な仮説検証を行います。in silicoで様々な因子を定量的に操作することで、モデル動物の回路機能不全に寄与す
る要因が神経の演算機能なのか、受容体特性にあるのか、あるいは回路ダイナミクスかなどのシステムレベルの知見を蓄積できるはずです。さらにはモデリングで得られた主要ファクターを分子操作するための光プローブを作成し、主要ファクターを分子操作し、シナプス・細胞データや課題遂行パフォーマンスな
どの行動階層の表現型が実際にどのように変化するかを再検証し、階層を跨いだ因果関係の探索に挑戦します。またげっ歯類モデルで得られた所見が患者由来iPS細胞でどのように再現するか、また分子・シナ研究代表者

林（高木） 朗子

群馬大学・生体調節研究所・脳病態制御分野・教授
群馬大学医学部卒業後、精神科臨床研修を同大学付属病院で行う。理 研（ポ ス ド ク）、Johns
Hopkins大 学（ポスドク）、東 大（助教）を経て、2016年より群馬大学・生体調節研究所・教授に就任。2光子励起イメージングとシナプス光遺伝学を駆使し、シナ
プスと精神疾患との関連に挑戦している。

憶の研究の成果を、そういった疾患の理解と治療に応用していきたいと考えています。
私達は記憶学習の分子機構として、特に長期増強現象(LTP)と呼ばれる現象に着目しています。これは、一過性（例えば1秒）のシナプス伝達の変化が、その後のシナプス伝達効率を長期的に増強するもの
で、記憶の細胞レベルの現象と考えられ、多くの研究がなされてきました。私達は、シナプスが形成される
樹状突起スパインという、神経細胞の突起構造がLTPに伴い拡大すること、それにはアクチン細胞骨格が関与していることをみいだしました。アクチンの調節には様々な因子が関与しますが、LTPの際には特にアクチン結合蛋白質コリフィンが重要な働きをしていることを見出しました。
そこでコフィリンを光で操作することができれば、記憶を解除することが可能ではないかと考えました。
それには、大阪大学の松田知己先生、永井健治先生らが開発した、光増感タンパク質であるSuperNova
を用いることにしました。SuperNovaは、光を照射すると、ごく近傍に活性酸素を放出し、そこにある分子を不活化することができます。SuperNovaを用いてコフィリンを光にて不活化することで記憶を解除す

プス介入操作に伴う生理的な応答をiPS由来神経細胞で検証することを、領域内の大規模共同研究で遂ることができないかを試みていきます。一方で、動物が記憶対象を再度、見たり聞いたりすると、一過性に行する予定です。このようにin vitro/in vivo光操作（分子操作、シナプス操作、回路操作）とモデリング

記憶が不安定化することが知られています。そのタイミングを狙ってコフィリンを不活化することでPTSD（in silico病態モデリング）を相互にフィードバックすることにより統合失調症モデルマウスの病態生理をで生じる記憶異常を消去できないか考えています。

研究代表者

林

康紀

京都大学大学院医学研究科・教授
京都大学医学部卒業、同大学院修了。東京大学、コールド・スプ
リング・ハーバー研究所でポスド
ク、理研-MIT神経科学センター
にてアシスタントプロフェッサー、
理化学研究所脳科学総合研究センターにてチームリーダーの後、京都大学大学院医学研究科教授。興味は記憶・学習の分子・細胞機構。

以上の研究によって、PTSDの発症に関わる細胞・シナプスがどこに存在するか、それを消去すること

シナプスレベルからシステムレベルまでマルチスケールに理解すること、これらの所見の種間横断性についで病態が改善しないかを試みていきます。これらの研究は、PTSDの神経回路の同定と病態生理のより深て検証を行い、真に病態生理を担うだろう要素を抽出することに挑戦します。

い理解につながるだけではなく、さらに治療に向けた指針を提示して行くことが可能であると期待してい
ます。
研究分担者

研究分担者

上智大学・理工学部・情報理工学科・教授

東京農業大学生命科学部・教授

田中 昌司

喜田

聡

【図レジェンド】マルチスケールシナプス解析：（A）作業仮説。
（B）2光子励起イメージング＆理コーディング。
（C）ケー
ジド-グルタミン酸uncagingによる単一スパインからのEPSC記録。
（D）in vivoセルアタッチ記録による神経発火計
測。
（E）光刺激による目的スパインの光操作。

Publication
Hayashi-Takagi A, Yagishita S, Nakamura M,
Shirai F, Wu YI, Loshbaugh AL, Kuhlman B, Hahn
K, and Kasai H, Labelling and optical erasure ofsynaptic memory traces in the motor cortex.
Nature 525 (2015) 333-8.

Publication
Hayashi-Takagi A, Araki Y, Nakamura M,
Vollrath B, Duron SG, Yan Z, Kasai H, Huganir
RL, Campbell DA, and Sawa A, PAKs inhibitors
ameliorate schizophrenia-associated dendritic
spine deterioration in vitro and in vivo duringlate adolescence.
Proc Natl Acad Sci USA 111 (2014) 6461-6.

Hayashi-Takagi A, (17 Authors omitted), Sawa
A, Disrupted-in-Schizophrenia -1 (DISC1)
regulates spines of the glutamate synapse via
Rac1.
Nature Neuroscience 13(2010) 327-332.

Kim K, Suzuki A, Kojima H, Kawamura M, MiyaK, Abe M, Yamada I, Furuse T, Wakana S,
Sakimura K, Hayashi Y,
Autophosphorylation of F-actin binding domainof CaMKIIβ is required for fear learning.
Neurobiol Learn Mem 157 (2018):86-95.
Sato M, Kawano M, Mizuta K, Islam T, Lee MG,
Hayashi Y, Hippocampus-Dependent Goal
Localization by Head-Fixed Mice in Virtual
Reality.
eNeuro 4 (2017).

17 MULTISCALE BRAIN

Sato M, Kawano M, Yanagawa Y, Hayashi Y, In
vivo two-photon imaging of striatal neuronal
circuits in mice.
Neurobiol Learn Mem 135 (2016):146-151.
Kim K, Lakhanpal G, Lu HE, Khan M, Suzuki A,
Kato-Hayashi M, Narayanan R, Luyben TT,
Matsuda T, Nagai T, Blanpied TA, Hayashi Y,
Okamoto K A temporary gating of actin
remodeling during synaptic plasticity consistsof the interplay between the kinase andstructural functions of CaMKII.
Neuron 87 (2015):813-826.
Hosokawa T, Mitsushima D, Kaneko R, Hayashi
Y, Stoichiometry and phosphoisotypes ofhippocampal AMPA type glutamate receptor
phosphorylation.
Neuron 85 (2015):60-67.

MULTISCALE BRAIN

18

活動報告・次世代脳・領域会議

A03

A03班「仮説検証に力点を置いたアプローチ」

双極性障害・統合失調症のトランスオミックス・モデリングによる構成的理解
双極性障害（躁うつ病）と統合失調症は、二大精神疾患と呼ばれる社会的影響の大きな疾患であり、その解明が急務となっています。いずれも、ゲノムを基盤として、発達期の環境要因が関与するといった共通性があり、関連遺伝子や環境要因にも共通性が指摘されています。その病態については、様々な仮説が提案されてきましたが、これまでの研究の方向は単一の階層に止まっており、分子、細胞、神経回路、脳という各階層が乖離したままの状態であったため、これらの精神疾患の病態を、全体として理解するには至っていませんでした。そこで本研究では、これらの精神疾患の病態を、階層を超えて構成的に理解することを目指します。
そのため、双極性障害・統合失調症家系におけるゲノム解析で見出された候補遺伝子や、死後脳解析から得られた候補分子について、細胞内・細胞間情報伝達異常における役割について解析を行うとともに、その細胞内モデリングを行います。また、これらの原因遺伝子のモデル動物を用いて、行動解析、形態学的解析から病態関連神経回路を同定することを目指します。見出した原因神経回路について、オミッ
クス解析を活用して病態関連セルタイプを同定し、特異的な神経回路操作を行うことにより、行動変化の発現メカニズムを検討すると共に、神経回路モデリングを行っていきます。
また、精神疾患患者より作成したiPS細胞由来神経細胞および脳オーガノイドについて、オミックス解析を行い、精神疾患の細胞病態の研究を進めます。

研究代表者

加藤 忠史

理化学研究所・脳神経科学研究
センタ ー・精 神 疾 患 動 態 研 究
チーム・チームリーダー
東京大学医学部卒業。東大病院にて研修後、滋賀医科大学病院
精神科助手。文部省在外研究員としてアイオワ大学精神科にて研究後、東京大学医学部精神神経科 助 手、講 師を経て、2001年、37歳で理化学研究所脳科学総合研究センター精神疾患動態研究チーム・チームリーダーに就任。双極性障害のミトコンドリア説を提唱。

これらの研究を通して、原因遺伝子から細胞内病態、神経回路病態を経て行動変化に至る、階層を超え

活動報告

マルチスケール脳 キックオフシンポジウム
日時

平成30年９月５日（水）17：00〜20：00

場所

TKP神戸三宮カンファレンスセンター、ホール5B

領域の発足を周知するために、キックオフシンポジウムを開催しました。台風直後にもかかわらず、非常に多くの方々の御参加を頂き、心より感謝申し上げます。領域

た精神疾患モデルを構築し、双極性障害と統合失調症の病態機序を構成的に理解することを目指します。

の説明、各計画班の研究説明、公募説明および質疑応答など、充実したプログラムとなりました。その後、情報交換会を経て、さらに約20名ほどが集い、三ノ宮の夜の帳の中で更なる議論を深めることとなりました。その中でも、屈強な有志たち数名

動物モデル

は4次会まで懇親を深めたということですので、今後、必ずや領域を多いに盛り上げ

ヒトてくださることと思います。

行動階層
双極性障害
統合失調症

反復性うつエピソード
症状レベルでの統合失調症様行動
相同性

階
層
縦
断
的
操
作
・
理
論
化

吉川 武男

回路階層
PVT 神経回路操作
モデリング

研究分担者

臨床研究へ

理化学研究所・脳神経科学研究
センタ ー・分 子 精 神 遺 伝 研 究
チーム・チームリーダー

マウスで見出された神経 （fMRI 等）
回路病態の診断への応用

細胞階層
細胞内 Ca2+ シグナリング
オミクス
モデリング

iPS 細胞
脳オーガノイド
シングルセルオミクス

分子階層

ゲノム解析

候補分子群（Polg1,Ant1,
患者変異をマウスに導入
Glo1, S-1-P など）

種間横断的検証
Publication
Kato TM, Kubota-Sakashita M, Fujimori-Tonou
N, Saitow F, Fuke S, Masuda A, Itohara S, Suzuki
H, and Kato T, Ant1 mutant mice bridge themitochondrial and serotonergic dysfunctions inbipolar disorder.
Molecular Psychiatry (2018) June 11.

19 MULTISCALE BRAIN

Kasahara T+, Takata A+, Kato TM+,
Kubota-Sakashita M, Sawada T, Kakita A,
Mizukami H, Kaneda D, Ozawa K, Kato T,
Depression-like Episodes in Mice Harboring
mtDNA Deletions in Paraventricular Thalamus.
Molecular Psychiatry 21 (2016) 39-48. (+co-firstauthors)

Bundo M, Toyoshima M, Okada Y, Akamatsu W,
Ueda J, Nemoto-Miyauchi T, Sunaga F, Toritsuka
M, Ikawa D, Kakita A, Kato M, Kasai K,
Kishimoto T, Nawa H, Okano H, Yoshikawa T,
Kato T, Iwamoto K, Increased L1
retrotransposition in the neuronal genome inschizophrenia.
Neuron 81 (2014) 306-13.

活動報告

第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学学会
日時

平成30年９月6日（木） 場 所

神戸国際会議場

平成３０年９月６日、神戸国際会議場で開催されました、
第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学学会合同大会で、林領域代表から、本学術領域の紹介をさせていただきました。

MULTISCALE BRAIN

20

活動報告・次世代脳・領域会議

次世代脳マルチスケール脳主催ワークショップ「トランスオミクスによる精神疾患の分子基盤解明に向けて」参加記
神戸大学大学院医学研究科薬理学分野

永井 裕崇

ピゲノム解析を、京都大学の石濱泰先生は独自開発されたリンす責任代謝酵素のリン酸化修飾、そしてそのリン酸化修飾をも酸化ペプチド濃縮法を用いることにより既存データベースを凌たらす責任キナーゼを含むインスリン代謝制御ネットワークの駕するリン酸化プロテオーム解析を、そして慶應義塾大学の曽全貌を明らかにされ、それにより新規のインスリン代謝調節分

我朋義先生は、メタボローム解析と遺伝子発現解析を組み合子とその機序を発見されました。代謝産物の濃度変化を端緒わせることにより大腸がんや線腫における代謝変化が myc のに、その上流の、さらにそのまた上流の分子機序まで明らかに発現亢進に由来することをご報告されました。どの先生方も独していく様子は、まさに推理ドラマを見ているようでした。現

163.459
在はトランスクリプトームも併せて解析できることも示されてお自の技術開発により独創性の高い発見を見出されており、やは2018 年 12 月 12-14 日に開催された次世代脳プロジェク

断的かつ横断的に生じる因果律」と捉え直しますと各階層のト冬のシンポジウムにおいて、新学術領域マルチスケール脳主データ間に潜む因果性を解き明かす必要があることが明確化さ

催のワークショップ「トランスオミクスによる精神疾患の分子れますが、その突破口となるのが本ワークショップの主題であ基盤解明に向けて」に参加させて頂きました。本会では精神るトランスオミクスであるという序説で会がスタートしました。

疾患病態を解き明かすための戦略的枠組みの議論を皮切りに、 このように精神疾患の病態生理という大きな問題を解くために
高精細オミクスデータを取得するための様々な新規技術基盤

問題を分解・階層化し、解きうるギリギリのレベルにまで落との紹介とその実用例、そしてオミクス階層間の因果性を明らかし込んでそこに最先端の力を結集させるというのは、ともすれにするトランスオミクスが紹介されました。最後のパネルディス

ば特定の技術や価値観に特化しがちになってしまう個々の研究

カッションにおいてはオミクス解析の最先端と現在の技術的限室では成し遂げることが非常に難しいことであり、そこに新学界、そして技術基盤を共同研究として提供する際の注意点まで術領域としての特長があるのだと大変感銘を受けました。

が広く議論されました。一つの目標に向かって有機的かつ協調

トランスオミクスの実現には質の高いオミクスデータが必要

的な連携を取りながら効率的に叡智を結集するために忌憚のです。そのため、独自に開発された技術を用いて最先端のオミない議論が展開されていく様子は、まさに新たな学術領域を

クス解析を展開されている先生方がご登壇になりました。名古創成するというエネルギーに満ちており会は大盛況でした。本

屋大学の澤田誠先生は脳組織から一細胞毎に高速かつ自動に

稿におきましてはワークショップの流れを振り返りつつ、私が分取できるホットメルト - レーザーマイクロディセクション法を

特に感銘を受けました点についてもう少し詳細に述べたいと思

用いた一細胞レベルでの代謝産物解析を、熊本大学の岩本和います。

也先生は核タンパクに対する抗体を用いた核ソーティング技術

り技術革新と科学の新発見が表裏一体であるという思いを新り、今後さらに技術開発が進むことで同一細胞内でのシステム

たにしました。一方で、その先生方が一堂に介し共通の目標制御だけでなく、複数の細胞間におけるシグナル伝達の在り方を持つということはまさにドリームチームが結成されたというこや、細胞変化がもたらす神経回路変化についても理解が進むとで、今後精神疾患病態にこのような解析が施行されることでことが期待されます。ある一つの精神疾患病態モデルを因果関

まだ見ぬメカニズムが明らかになるのではないかと期待に胸を係の集合システムとして記述することが出来れば、そこを起点

膨らませています。

に多因性や異質性などについても研究が進むと考えられ、また最後のご登壇者である理化学研究所の柚木克之先生はトラ症状の在り方とシステムの乱れがリンクすれば、症候群として

ンスオミクス解析の提唱者で、メタボロームとリン酸化プロテの精神疾患の適正な細分化や対処法、並びに脳の作動原理にオームの時系列データを駆使し、「ある代謝産物の濃度変化をついても様々なことが分かるようになります。トランスオミクス

もたらす上流の責任代謝酵素は何か」という問いに答える形での精神疾患モデルへの適用はこれからですが、今後どのようなインスリンによる代謝産物変化、そして代謝産物変化をもたら事が分かってくるのか楽しみでなりません。

本会の初めには、まず領域代表である群馬大学の林（高木） を用いてヒト死後脳やげっ歯類からの細胞種特異的ゲノム・エ
朗子先生が精神疾患研究の抱える 4 つの困難性を総括されました。それらは、
ヒト脳サンプルの採取が困難であるという「倫理的限界」、神経細胞やグリア、血管内皮細胞などの多種多様な細胞が階層的に相互作用することにより病態生理を織りなす「複雑性」、疾患リスク因子が遺伝・環境要因の複数にわたるという「多因性」、そして同じ病名に分類される疾患でも異なる病態が多く含まれるという「異質性」のことを指します。「複雑性」を「分子⇔細胞⇔回路⇔個体の多階層において階層縦次世代脳ー合同若手シンポジウムー［スクラップビルド］［脳構築の時計と場］［マルチスケール脳］に参加して脳病態制御分野 D2

今回私は、12月12日から3日間に渡って開催された次世代
脳プロジェクト・冬のシンポジウムに参加した。ここでは、その小尾 紀翔が出され、1時間という短い時間でありながら、活発に議論を交わすことができた。

最終日14日に開かれた、新学術3領域［スクラップビルド］［脳構築の時計と場］［マルチスケール脳］の合同若手シンポジウムについての感想を述べたいと思う。
シンポジウムの流れとしては、各領域の若手研究者を中心とした口頭発表とポスターセッションを組み合わせたものであったが、3領域合同で開催することによる強みというべきか、各々の新学術領域の特徴が押し出された発表を拝聴することができ、若輩者の私としては新鮮かつ、非常に勉強になった。また、
口頭発表の間に行われたポスターセッションでは40近い演題

21 MULTISCALE BRAIN

MULTISCALE BRAIN

22

活動報告・次世代脳・領域会議

このような「班会議」に縁がなかった。そういった意味で、学部たが、今回新たに参加された先生達の発表からは「新たな波」を

較的年齢の近い方が発表されていたことである。中には引きこまや修士の頃から班会議に参加できる若手のことを羨ましく感じて感じることができた。若手の先生の発表を聞き、今後是非とも「大れるようなプレゼンテーション（もちろん内容も面白い）をされるいる。大きな学会や研究会とは異なり、参加者の距離が近いので、暴れ」して欲しいなとも感じた。

このシンポジウムで印象的であったのは、表題にもある通り、比方もいて、率直に言うと、尊敬と言い知れぬ悔しさがない交ぜに

論文にはでてこない進行中の実験の苦労や裏話を聞くこともでき

初日夜には、２時間にわたりポスターセッションが行われ、23なったような気持ちになり、自分も見ているだけでなく、その場にる。
「赤」のストラップを手にした若者は、このチャンスをいかして、

題のポスターが発表された。今回は、総括班のみであったので、立ってみたいと強く思った。これからも努力を重ね、面白い研究を

いろいろなことを吸収し、今後に役立てて欲しいなと思う。

時間の余裕があり、じっくり説明と意見を聞いて、ディスカッショ

今回の会議では、外部評価委員の先生方が特別講演された。

ンすることができた。我々にとっても、生きのよい若手研究者を覚を出来るよう精進したい。そして、今後もこのような3領域の合同

甘利俊一先生（理化学研究所栄誉研究員、東京大学名誉教授）

えることができる良い機会となった。若手優秀発表者として、白井シンポジウムに積極的に参加し、自らも発表したいと思う。

は「脳の計算論：物質と情報」というタイトルで講演された。AI

福寿さん（群馬大学）、豊島学さん（理化学研究所）、福島穂高と関連させて、ビッグバンから、生物、DNA、脳、意識に至るまで、さん（東京農業大学）、
石川理絵さん（東京農業大学）が表彰され、ユーモアたっぷりに語って頂き、「目から鱗」と感じられる解説が特別賞として PI ながら２つのポスターをまる 2 時間発表された澤次々登場した。会場では唸ったり、感嘆する様子が感じられ、ビ

田誠先生（名古屋大学）が表彰された（拍手 !）。

し、それを土台にした聴衆を惹きつけるようなプレゼンテーション

デオに残して、一般の皆さんにも楽しんでもらいたい講演であった。

今までに、多くの新学術の領域会議に出席してきたが、その領一方、前日に米国から帰国されたばかりで、しかも、日帰りの強域毎にカラーがあり、個性があり、
それぞれ独特の「ノリ」を感じる。

行軍で駆けつけて頂いた岡野栄之先生（慶應大学医学部教授）

多分、発足前からの総括班活動を通して、目的、目標、問題意

は「iPS 細胞技術と遺伝子改変霊長類を用いた神経科学」という識が共有され、知らず知らずのうちに、チームカラーが出てきてタイトルで講演された。短い時間の中で、その米国出張での情報いるためだと思う。次回の領域会議で初めて参加される公募研究も披露しつつ、最先端技術が次々と飛び出す圧倒的な研究をご紹の先生達の目にはどのように映るのかは興味があるものの、私の介頂いた。
「また参加したい」と有難い言葉を頂けたことも領域一

感想としては、我が領域は、真面目に、ピュアに、かつ情熱的に同嬉しい限りであった。

サイエンスに取り組む集団と感じていて、この感が今回の会議を会議の主軸として、計画研究代表と分担研究者が、これまでの通してもっと強くなった。

研究と研究計画を発表した。講演は、
まさにマルチスケールであり、バラエティーに富んでいた。詳細を紹介できないのはとても残念であるが、多くの未発表データや新しいアイディアが含まれていた。
今回のメンバーには、前身「マイクロ精神病態」から継続されている先生も含まれている。ただ、各先生の発表を聞いた感想として、
単なる継続ではなく、それぞれ仕切り直しされ、新規課題が開始された感があった。前身から本領域の発足まで１年間のブランクがあったが、この間が（幸いにも）充電期間となって、それぞれの研究課題がパワーアップしたように感じられた。一方で、甘利領域会議

先生は閉会の講評の中で「新たな波」という言葉をお使いになっ第一回領域会議の雑感(平成31年2月17-18日@群馬県磯部ガーデン)
東京農業大学 生命科学部 教授

喜田 聡

会議後の感想は「２日間楽しかった」であった。領域会議の醍

ニケーションをとりやすいように配慮されていた。これまでに総括

醐味の一つは、よく知らなかった研究者同士が得意とする研究や班では何度も会議を重ねてきたものの、お互いの研究を披露し、技術を披露し合い、新たな連携や共同研究を開始することである。

じっくりと話し合う機会は初めてである。特に、それぞれの研究グ

別の言い方をすれば、領域会議には、自分のグループにはなかっループのメンバーが一堂に会するのも初めてである。
目論見通りに、た視点や技術を手にしたり、また、他のグループに協力して共同会を通して、いろいろな場面で青と赤の組み合わせの会話が行わ研究を開始するチャンスが潜んでいる。学会では、「ああいうことれていたように感じられた。個人的な思いであるが、私は学生の頃、ができれば」と漠然と思うことも、いとも簡単に相談できたり、実現できる。今回も、自分の研究に利用できそうなツールや技術に出会い、一方で、個人的にはモデリング研究の視点やストラテジーに感心し、あっという間の 2 日間であった。
領域会議の冒頭では、林朗子領域代表より、今回の目的が「コミュニケーション」であると宣言された。参加者の名札のストラッ
プは青と赤に色分けされ、「シニア（青）」と「ジュニア（赤）」がコミュ

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