島根医学第(,〜 5頁")#$%&'(") "巻' *第+ *号","-./"*0(","
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た田じま島

よし義つぐ証キーワード：膵・胆管合流異常, 胆道癌, 発癌モデル, ハムスター, 9:;
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膵・胆管合流異常は, 解剖学的に胆管と膵管が十二指腸壁外で合流する先天性の形成異常である｡ 共通管が長く, 膵胆管合流部に十二指腸乳頭部括約筋の作用が及ばないため,膵液と胆汁の相互逆流が生じる｡ 膵液の胆道内逆流は胆道癌を惹起する｡ 膵・胆管合流異常は女性に多く, アジア地域, 特に本邦から多くの報告がなされており, 胆道癌の ハイリスク群として認識すべき疾患である｡ 一方, ハムスターに外科的操作を加えて 膵液の胆道内逆流を再現した実験モデルに発癌物質を投与すると, 組織形態学的にヒト癌ときわめて類似した胆道癌が高率に誘発される｡ ハムスターモデルでは, 胆道粘膜上皮における異常に亢進した細胞増殖能と遺伝子変異を背景に高度の異型上皮巣や微小癌が発生する過程が観察される｡ 臨床知見に動物実験から得られた知見を加えることで膵・胆管合流異常に関する理解をより深めることができると考える｡

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胆道癌の 
ハイリスク疾患として原発性硬化性胆管炎, 肝内結石を含めた胆石症, 陶器様胆嚢,胆道癌は各種画像診断法や腫瘍マーカー測定法

胆嚢腺筋腫症, そして膵・胆管合流異常 (以下,が進歩した近年においてもなお進行した状態で発合流異常) がある｡ これらの疾患の胆道粘膜には見される場合がほとんどで, その初期像を捕える

長期にわたる物理的・化学的刺激により上皮の変のは困難である｡ 胆道癌に限らず何れの臓器の癌性・脱落, これに引き続く上皮の再生・増殖が招においても, 癌の発生発育様式, さらには前癌病来される｡ この繰り返しの過程で発癌に至ると考変や前癌状態を明らかにすることは, 早期診断･えられている｡ 最近では, 微生物感染, 特に胆汁治療を行なううえで極めて重要と思われる｡

耐性ヘリコバクター属菌感染と胆道発癌の関連が注目されている｡ また, 現在, 大きな社会問題と!"#$%"&'&()*+,)
島根大学医学部消化器・総合外科
連絡先：〒56(748, 出雲市塩冶町467

なっている印刷会社における胆管癌発症では !
"ジクロロプロパンや ジクロロメタンなどの789: ;"<=; #><4<?@A<#B <CD? EFD

化学物質の発がん性が指摘されている｡ 一方, ハ!"#$%&

ムスターに外科的操作を加えて合流異常の主病態

合流異常の主な症状は, 腹痛, 嘔吐, 黄疸, 発である 膵液の胆道内逆流を再現したモデルに熱で, 血液検査ではアミラーゼ, エラスターゼ,発癌剤を投与すると, ヒト癌ときわめて類似したトリプシンなどの膵酵素の上昇と, 総ビリルビン,胆管癌ならびに胆嚢癌を短期間で高率に誘発する

直接型ビリルビン, アルカリフォスファターゼ,ことができる !")｡ 本稿では, 合流異常の病態を概γ!
'()などの胆道系酵素の異常高値がみられる｡

説するとともに, ハムスター合流異常モデルで得診断は, 内視鏡的逆行性胆管膵管造影 (*+,))

られた知見を紹介する｡

や経皮経肝的胆管造影 ()(,) による直接造影

で ｢胆管と膵管が十二指腸壁外で合流し, 合流部に乳頭部括約筋の作用が及ばないこと｣ を確認する必要がある｡ 最近では -.!
,(や -+,), 超膵・胆管合流異常は, 解剖学的に胆管と膵管が音波内視鏡 (*/0), 管腔内超音波検査 (1./0)

十二指腸壁外で合流する先天性の形成異常 (奇形)などによる診断も行われるが, 膵胆管合流部が壁と定義されている#)｡ 通常, 主膵管と総胆管の合内か壁外かを厳密に診断するのは容易ではない｡

流部は十二指腸壁内に存在し, 十二指腸乳頭部括通常, 共通管の長さを測定し, 共通管が異常に長約筋 ($%%&括約筋) の作用で胆汁と膵液の流れい場合を合流異常としている｡ 共通管の長さは一が調節される｡ 合流異常では共通管が異常に長く,般的に #〜 233 とされており, 成人では 43

膵胆管合流部に $%%&括約筋の作用が及ばないた

3, 小児では 233 以上の共通管を有する場合をめ, 膵液と胆汁の相互逆流が生じる｡ この 膵液異常とすることが多い2)｡ また, 肝外胆管の拡張と胆汁の相互逆流が合流異常の中核をなす病態

形態によって胆管拡張型 (先天性胆道拡張症：図であり, 膵液の胆道内逆流は胆道癌を, 胆汁の膵5) と非拡張型 (胆管非拡張型膵・胆管合流異管内逆流は膵炎を惹起する｡

常：図6) に分類される｡ 総胆管最大径が成人で' )*+, ./012)*!3-456789:;<=-'

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-&T , YMNOPQ'&RQ (S&&TUV&(W&XY !! 以上, 小児で "!! 以上のものを拡張型,それ以下を非拡張とする意見が多い｡ 腹部 #$検査はスクリーニング法として有用であり, 胆嚢粘膜のびまん性肥厚 (図%) や胆管拡張所見を認めたら合流異常を疑って精査をすすめる必要がある｡
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膵胆道系の合併症として胆石, 膵炎, 胆道癌がある｡ 胆石は&〜'％にみられる｡ 胆管非拡張型
合流異常では胆嚢結石の頻度が高く, 先天性胆道拡張症では胆管結石や肝内結石の頻度が増加する｡+ ,-./0123,-456789:;<=>,?@ABCDEF8GHIJKL>

急性膵炎は, 成人では％程度であるが, 小児では'〜(％と頻度が高い｡ 慢性膵炎の合併頻度はれる,)｡ この繰り返しの過程で, 過形成を主体と'〜 )％とされている｡ 胆道癌の合併頻度は極めする粘膜上皮の変化や @ !"などの遺伝子て高く, 成人の検討において先天性胆道拡張症で異常などが生じ, 異型成変化を経て発癌に至るは&
*"％, 胆管非拡張型合流異常では(&*&％と報A/B5C
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5FG5605が重告されている")｡ 癌の局在の割合は, 先天性胆道要視されているH,) ｡ 一方, 胆汁中でも生育する拡張症においては胆嚢癌"&*'％, 胆管癌'&*
％,ことが可能な胆汁耐性ヘリコバクター属菌と胆道胆嚢癌と胆管癌の重複癌(*+％, 胆管非拡張型合発癌の関連が注目されている｡ ?GIGE7ら)は,流異常では胆嚢癌,,*
％, 胆管癌+*'％, 胆嚢癌

胆道癌症例の胆汁および胆道組織から胆汁耐性ヘと胆管癌の重複癌(*％で, 胆嚢癌の合併が最もリコバクター属菌 JK-が高頻度に検出されるこ多い｡ 先天性胆道拡張症では胆嚢癌のみならず胆とを報告している｡ また, L28
7I7ら&)は, 胆汁管癌も高率に発生する｡

耐性ヘリコバクター属菌, 特にヘリコバクター・

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ビリス菌が合流異常症例 ()H％) では合流異常の合流異常の胆道内では, 膵液中に含まれるフォない症例 (&H％) に比して有意に高率にみられる

スホリパーゼ -&の作用によって胆汁中のレシチこと, さらに合流異常症例では乳幼児でもビリスンから強力な細胞毒性を有するリゾレシチンが産菌陽性例が高率であることから, 小児期からのビ生される｡ また内因性発癌プロモーターである二リス菌持続胆道感染が胆道発癌に関与している可次胆汁酸や遊離型胆汁酸の増加がみられる｡ さら能性を指摘している｡に, 合流異常の胆道粘膜には ./0
1223/456785()*(.9:);&が発現し, .9:;&によって誘導される

合流異常と診断されれば, 症状の有無にかかわプロスタグランディン <&や血管内皮細胞増殖因らず手術適応である｡ 成人のみならず小児におい子 (=<>?) の関与が示唆されている+)｡ これらても診断確定後は可及的早期の手術が推奨されての慢性的な物理的・化学的刺激により胆道上皮のいる()｡ 先天性胆道拡張症では胆嚢と膵内胆管を変性と脱落, 引き続く上皮の再生と増殖が招来さ含む肝外胆管を切除し, 胆管と空腸を吻合する所

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謂分流手術を行う｡ 胆管非拡張型合流異常で異型成性変化 (図;) と化生性変化が出現する｡

は胆嚢摘出術を行うが, 肝外胆管切除の是非につ!週目の胆道上皮にはこれらが混在した多彩な変いては一定のコンセンサスは得られていない｡ 胆化が観察される｡ 同時に, 胆道上皮には細胞回転道癌を合併している場合は, 癌の進行度に応じての異常亢進がみられるようになり (図治療法を選択する｡

異型を伴う過形成上皮は著明な細胞回転亢進を示), 特に
週齢の雌性シリアン・ゴールデンハムスターを用いる｡ ハムスターは胆嚢を有し, 肝外胆管は肝管, 総胆管, および共通管から成る｡ 共通管は,胆管に膵管が合流して形成される｡ 合流異常モデ
ルでは遠位側共通管を結紮切離し, 胆嚢と十二指腸を吻合する (図!)｡ この外科的操作により, 膵+EFG,HIJ!=0!=KL%MNOPQRSTUVWXYZ(0液は確実に胆道内に逆流することになる",#)｡ 胆道&'()*+*,'+
癌の誘発にはニトロソ系発癌物質の $%(-%*.*/)*/01) 23'&4(567) を用いる｡
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正常の胆嚢および胆管粘膜は一層の立方〜円柱上皮からなるが, モデル作製8週目より過形成性変化がみられるようになる (図9)｡ :週目には+[+, -.!/ 01234
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誘発肝外胆管癌のほとんどは癌の浸潤が胆管壁内にとどまる早期癌であり, その腫瘍形態はポ
正常のハムスターに を皮下投与すると膵

リープ型, 乳頭状増殖型, 表層拡大型, 附属器腺癌と肝内胆管癌が発生する｡ 胆嚢癌は低率ながら) は,型の&型に分類される#'()｡ ポリープ型 (図#!

みられるが, 肝外胆管癌の誘発は困難である｡ 一胆管内腔に向かって腫瘤を形成しながら有茎性あ方, 合流異常モデルに を投与すると胆嚢癌

るいは広基性に隆起発育する｡ 最も高頻度に認めが !
％に, 肝外胆管癌が"!
％に発生する#)｡られ, 約半数を占める｡ この型の胆管癌の半数近誘発胆嚢癌のほとんどは乳頭状発育を示し, 組くに腺腫内癌あるいは腺腫組織の腫瘍内遺残がみ織学的には乳頭腺癌の像を呈する｡ その約半数で#) は, 乳頭状の増られる(,")｡ 乳頭状増殖型 (図#肝または十二指腸への浸潤がみられる (図$)｡生を示す限局性隆起性病変で, その旺盛な増殖像

前述したように, 合流異常モデルの胆嚢粘膜にはの大部分あるいは一部に明らかに癌とみなし得る過形成, 化生, 異型成などの多彩な変化が生じる強い異型が混在する｡ ポリープ型に次いで多く,が, を投与すると粘膜過形成部に一致して約)*％がこの型に含まれる｡ 表層拡大型 (図#))高度の異型上皮巣や微小癌 (図%) が高頻度に出は, 豊富な核分裂と単細胞壊死を伴う上皮が篩状現してくる｡

構造を呈しながら胆管壁に沿って這うように進展! " #" $%&'()*+,-./01$%&2 34)567#
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8cde8>f8ghcV4h ％, 膵管癌のら)は, 誘発した肝外胆管癌のA
％に 6*%'(点突然変異を認めたが, #
4遺伝子変異はみられなかったと報告している｡
!"#$ %&'()*+','-.
/)ハムスター合流異常モデルを用いた胆道癌の化学発癌予防としての有用性が示された薬剤は,BCD*8選択的阻害剤, プロテアーゼ阻害剤, シメチジン, フォスホリパーゼ <8阻害剤, 胆汁酸

89: ;<=>?$@A!B#C吸着剤, コレシストキニン (BB6) 受容体拮抗剤する｡ 約
％にみられる｡ 胆管壁在の附属器腺かなどがある｡ また, ハムスター胆管空腸吻合モデら発生し胆管壁内を膨脹性に発育する附属器腺型

8選択的阻害剤,
ル4) を用いた検討では, BCD*も少数ながらみられる｡ 誘発胆道癌の発癌過程は,)ECF阻害剤, 補中益気湯の有用性が示されてい

胆嚢癌では

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'*+"(#&'()'*,'%,)-./'る｡ いずれも経口投与で発癌抑制効果を示し, 多($01$-,$ が優位であるが, 肝外胆管癌ではくは既に市販されている薬剤である｡ 今後, 胆道'+$-./'*,'%,)-./'($01$-,$ もみられ, 腫瘍癌の化学予防物質としての臨床応用に期待したい｡の発育形態により異なる｡

0 1

2 3

本ハムスター合流異常モデルを用いて誘発した

膵・胆管合流異常の病態を概説するとともに,胆道癌の遺伝子変異に関して 2'/'-'3'ら4)は,ハムスター合流異常モデルの実験知見を述べた｡

肝門部胆管過形成の％, 肝門部型肝内胆管癌の合流異常は胆道癌の ハイリスク群 として認識45％に 6*%'(点突然変異を認め, そのパターンすべき疾患であり, 日常診療において腹痛, 嘔吐,は 6*%'($7.-の ,.+.-
8に お け る 99: ;.

黄疸, 発熱を訴える症例で, 膵酵素の上昇や胆道9<:および 99: ;.:9: ;%'-(=$%().-であっ系酵素の異常高値を認める場合は, 合流異常を念たと報告している｡ また, 小倉ら>)は, 胆道癌が頭においた腹部 GF検査によるスクリーニングが発生するより以前の過形成上皮や異型性上皮に既重要である｡に 6*%'(変異が認められたとしている｡ ?'@)/'4 56 7H) :'@)/' 2IJ;. :I:(1-.+' :I$;'&KLM-+1,;).-'&(;1+".-#';
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