第6章

Alzheimer 型認知症

目的Alzheimer 型認知症の診断，治療，ケアと社会的対応に関する最近の報告をレビューし，エ
ビデンスと推奨グレードを明らかにする．

概念
Alzheimer 型認知症は，病理学的に神経原線維変化（tauopathy）とアミロイド（Aβ amyloidosis；大脳皮質，脳血管）の 2 つの変化を特徴とする Alzheimer 病によって大脳皮質，海馬，前脳底部で神経細胞死，シナプス減少，アセチルコリン低下が起こり，認知症を発症した段階である．主要症状は緩徐進行性の出来事記憶 episodic memory 障害に始まる記憶と学習の障害が典型的で，失語，遂行機能障害，視空間機能障害と人格変化などの社会的認知機能の障害に進展 す る． 後 部 大 脳 皮 質 萎 縮 症 posterior cortical atrophy， ロ ゴ ペ ニ ッ ク 型 失 語 logopenic

aphasia，前頭葉型 frontal variant などの視覚構成機能や失語，前頭葉機能障害などで発症する
非典型例もみられる．

病態

常染色体優性遺伝性 Alzheimer 病では APP，PSEN1，PSEN2 に多数の遺伝子変異が認められており，いずれの変異も Aβ 42 産生亢進を起こすことが明らかにされている．Aβ の産生増加，輸送・代謝の低下により，形成された Aβ 凝集体（オリゴマー）がシナプスを障害し，神経原線維変化と神経細胞死を誘発し，軽度認知障害や認知症を発症する機序が推定されている（Amyloid β ‑tauopathy カスケード仮説）．

症状の進行と経過

特徴的な症状は海馬・側頭葉内側面の障害によるもの忘れと記銘力障害，側頭・頭頂・後頭領域障害による語健忘，視空間性障害，失行，側頭葉外側面の障害による意味記憶障害，前頭葉障害による病識・自発性低下である．出来事記憶の障害が特徴的で，取り繕いや振り返りもしばしばみられる．中等度では即時記憶障害と近い順からの長期記憶障害が進行し，意味記憶障害と失語による使用できる単語の減少が加わる．重度ではほとんどすべての記憶が障害される．
構成障害がよくみられ，時計，立方体や複雑な図形の描画模写がまず障害される．観念性失行による日常用いる道具の使用障害，複数物品の使用障害，観念運動失行による口頭・視覚命
令による模倣の障害，肢節運動失行などの皮質症状が加わってくる．着衣失行も中等度

Alzheimer 型認知症でよくみられる症状で，これらの失行は習い覚えた動作としての手続き記
憶の障害と合併して進行する．記憶障害とともに仕事や家事を行う遂行機能能力低下が初期に気づかれる．進行すると行動の発動の低下，保続や固執，衝動性や脱抑制となり，自己修正も困難となる．病識もなく，にこにこしている場合が多い．最終的に整容，着衣，食事，トイレ，入浴などのセルフケア，言葉の理解や発語もできなくなる．立つ，座る，歩くなどの基本的な運動能力の喪失へと進行し，寝たきり状態となる．末期の低栄養や脱水，誤嚥性肺炎などの感染症などの合併症によって死亡する．経過では，MMSE は 3.3〜3.4 点/年ずつ減少し，軽症例ほど減少速度が遅い．重症度評価法である臨床認知症評価法（Clinical Dementia Rating：

204

第6章

Alzheimer 型認知症

CDR）の経過は，1 年ごとに，CDR 0.5〜1 の軽度 Alzheimer 型認知症では CDR 0.5 の 65%

が CDR 1 に進行し，CDR 1 の 45%，CDR 2 の 33%に CDR の悪化がみられる．それぞれの年率の悪化は CDR sum of boxes では＋3.9/＋3.8，日常生活動作（activities of daily living；ADL）

score は−0.5/−1.3，手段的日常生活動作（instrumental activities of daily living；IADL）では−1.3/−1.2, Neuropsychiatric inventory（NPI）では＋4.2/＋3.3 である．平均生存期間はおよそ 10 年で，死亡原因の第 5 位（女性）と第 10 位（男性）を占めている．
お よ そ 80%に 進 行 と と も に 行 動・ 心 理 症 状 behavioral and psychological symptoms ofdementia（BPSD）が出現し，家族・介護者の負担となっている．初期の抑うつ，アパシーから易怒性，暴言暴力，焦燥興奮，拒絶，幻覚，せん妄，不眠，徘徊などがみられ，重症では歩行障害，失禁，ミオクローヌスやパーキンソニズム，けいれんなどがみられる．軽度認知障害から認知症発症までの観察研究である米国 Alzheimerʼs Disease Neuroimaging Initiative（ADNI）
研究では，記憶障害を有する軽度認知障害（amnestic MCI）から認知症発症は 1 年で 16%，2
年で 24%，3 年で 49%であった．

6

Alzheimer
型
認
知
症

CQ

205

–

6 1
Alzheimer 型認知症の精神神経症候の特徴と診断のポ
CQ

イントは何か回答

Alzheimer 型認知症は，①潜行性に発症し，緩徐に進行する，②近時記憶障害で発症することが多い，③進行に伴い，見当識障害や遂行機能障害，視空間障害が加わる，④アパシーやうつ症状などの精神症状，病識の低下，取り繕い反応といった特徴的な対人行動がみられる，⑤初老期発症例では，失語症状や視空間障害，遂行機能障害などの記憶以外の認知機能障害
が前景に立つことも多い，⑥病初期から著明な局所神経症候を認めることはまれである．

解説・エビデンス
Alzheimer 型認知症の臨床症候を研究する際には，臨床診断と病理診断の乖離を考えると 1），
病理診断された対象を用いた研究が望ましいが，実際には臨床診断に基づく研究がほとんどであることに留意が必要である．

1. 認知機能障害

認知機能障害のうち，最も中核的な症候は記憶障害である．具体的には，保持時間に基づく分類では近時記憶の障害が，また内容に基づく分類では出来事記憶 episodic memory の障害が特徴的である．約束を忘れたり，物の置き場所がわからなくなったり，話したことを忘れて同じ話を繰り返したりする．Alzheimer 型認知症の記憶障害を捉えるには遅延再生課題が最も鋭敏であり，ヒントが与えられても正解が出にくい点が特徴的である 2,3）．近時記憶とは対照的に，遠隔記憶は比較的保たれる．
多くの例では，記憶障害に引き続き，見当識障害や遂行機能障害，視空間障害，言語障害などが加わる．見当識障害は時間→場所→人の順番に進むことが多い．遂行機能障害は比較的早い時期から認められることが多く，仕事や家事などの日常業務に支障をきたす．視空間障害により図形の模写が困難となり，近所でも迷うようになる．進むと失行（物を使えない）も目立ってくる．言語面では，物の名前がわからなくなる健忘失語に加え，語性錯語が目立ち，言語理解が不良となる．流暢性や復唱は比較的末期まで保たれ，超皮質性感覚失語の像を呈す
る．なお，社会認知の障害も認められるが，前頭側頭型認知症と比較すると程度は軽い 4）．日
常生活機能に関しては，手段的日常生活動作 instrumental activities of daily living（IADL）能力は比較的早期から障害される一方，日常生活動作（ADL）の障害は病気が進行してから出現する 5）．進行とともに全般的に知的機能が障害され，次第に周囲に対する認知ができなくなり，会話が通じなくなり，最終的には無言となる．

206

第6章

Alzheimer 型認知症

2. 認知症の行動・心理症状

認知機能障害に加えて，意欲や感情の障害，妄想，幻覚，徘徊，興奮などの認知症の行動，

心 理 症 状 behavioral and psychological symptoms of dementia（BPSD）を 呈 す る こ と が 多 い．

Neuropsychiatric inventory（NPI）を用いて評価した報告では，アパシーは 30〜80%の患者で出現する最も頻度の高い症状であり 6‑10），自発性低下・無関心により日常生活に支障をきたす
ことが多い．うつ状態も頻度の高い症候であり，63 研究のレビューによると，DSM 診断（DSM‑Ⅲ，DSM‑Ⅲ‑R，DSM‑Ⅳ，DSM‑Ⅳ‑TR）による大うつ病は 12.7%で，認知症に特化した基準によるうつ状態は 42%で認められる 11）．一般住民に比べ，受診患者を対象とした調査
で，より高い数値が報告されている 11）．精神病症候は，55 研究のレビューによると，妄想の頻度は 36%で，物盗られ妄想が最も多く（50.9%），幻覚は 18%で認められ，幻聴より幻視が多い 12）．認知症の程度が中等症以上になると，徘徊や興奮，易刺激性が目立つようになり，多動や落ち着きのなさを示し，繰り返し行動もみられる．

3. 局所神経症候

Alzheimer 型認知症では，家族性 Alzheimer 病の一部を除けば，錐体外路症状やミオクロー

ヌス，けいれん発作などの明らかな神経症候を初期から認めることは少ない．病初期から著明な神経所見を認める場合は Alzheimer 型認知症以外の疾患を疑う．

4. 非典型例

非典型的な症候をきたす Alzheimer 型認知症も全体の 6〜17%を占める 13‑15）．そのなかには，頭頂後頭葉の限局性萎縮により視覚認知障害が前景に立つ型 16）や，前頭葉の変性が強く行動異常や遂行機能障害が目立つ型 17），言語障害のみが目立つ型などがある．進行性失語のうち，ロゴペニック型失語症を呈する例では，Alzheimer 病病理を有する場合が多い 18）．また，
剖検例の検討では，病理診断が Alzheimer 病であっても，海馬が比較的保たれ新皮質の病変が強い例が 11%を占めている 19）．

初期の場合，記憶障害の特徴や他の症候に注意を払うことが，正常老化によるもの忘れやうつ病，せん妄との鑑別に重要である．正常老化によるもの忘れでは，十分な自覚（病識）を有し，記憶障害の程度は軽く，年齢相当かごく軽度の低下にとどまる．うつ病患者では，自分のもの忘れを過大に訴えることが多い．老年期うつ病の場合，全身倦怠感・頭痛・肩こり・便秘などの身体愁訴が前景に立ち，うつ気分が目立たない場合もある．Alzheimer 型認知症がうつ状態を合併していることも少なくないことに注意する．
記憶障害などの認知障害が認められても，発症が急で，症状が変動し，意識障害が強く疑われる場合には，せん妄を考える．環境変化，電解質異常などの身体的要因，せん妄をきたしやすい薬剤（抗不安薬，抗 Parkinson 病薬，抗コリン作用のある薬剤など）をチェックする．せん妄は，しばしば Alzheimer 型認知症に合併する．せん妄のエピソード以前から，緩徐進行性の記憶障害があれば，Alzheimer 型認知症合併の可能性を考える．診断する際には，頻用されている診断基準を参照するよう努める 20）．Alzheimer 型認知症は，潜行性に発症し，緩徐に進行する．
日や時間の単位で発症する場合には，血管障害やせん妄が疑われる．他疾患〔Lewy 小体型認知症，dementia with Lewy bodies（DLB），前頭側頭型認知症 frontotemporal dementia（FTD）〕 の主要徴候の有無を確認し，除外診断する．病識のなさや取り繕い反応，振り返り徴候も診断の一助とCQ 6–1

207

Alzheimer

5. 診断のポイント

6

型
認
知
症

なる．
なお，臨床診断は Alzheimer 型認知症だが，病理診断が非 Alzheimer 病だった場合の病理所見としては，神経原線維変化型老年期認知症，嗜銀顆粒病，前頭側頭葉変性症，脳血管障害，

Lewy 小体型認知症，海馬硬化症などが報告されている 1,21）．

■ 文献1）Beach TG, Monsell SE, Phillips LE, et al. Accuracy of the clinical diagnosis of Alzheimer disease at National Institute on
Aging Alzheimer Disease Centers, 2005‑2010. J Neuropathol Exp Neurol. 2012；71（4）：266‑273.
2）Mathias JL, Burke J. Cognitive functioning in Alzheimerʼs and vascular dementia：a meta‑analysis. Neuropsychology.
2009；23（4）：411‑423.
3）Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Advancing research diagnostic criteria for Alzheimerʼs disease：the IWG‑2 criteria.
Lancet Neurol. 2014；13（6）：614‑629.
4）Bora E, Walterfang M, Velakoulis D. Theory of mind in behavioural‑variant frontotemporal dementia and Alzheimerʼsdisease：a meta‑analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015；86（7）：714‑719.
5）Delva F, Auriacombe S, Letenneur L, et al. Natural history of functional decline in Alzheimerʼs disease：a systematic
review. J Alzheimers Dis. 2014；40（1）：57‑67.
6）Lyketsos CG, Steinberg M, Tschanz JT, et al. Mental and behavioral disturbances in dementia：findings from the Cache
County Study on Memory in Aging. Am J Psychiatry. 2000；157（5）：708‑714.
7）Lyketsos CG, Lopez O, Jones B, et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment：results from the cardiovascular health study. JAMA. 2002；288（12）：1475‑1483.
8）Mirakhur A, Craig D, Hart DJ, et al. Behavioural and psychological syndromes in Alzheimerʼs disease. Int J Geriatr Psychiatry. 2004；19（11）：1035‑1039.
9）Aalten P, Verhey FR, Boziki M, et al. Neuropsychiatric syndromes in dementia. Results from the European Alzheimer
Disease Consortium：part I. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007；24（6）：457‑463.
10）Hirono N, Mori E, Tanimukai S, et al. Distinctive neurobehavioral features among neurodegenerative dementias. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1999；11（4）：498‑503.
11）Chi S, Wang C, Jiang T, et al. The prevalence of depression in Alzheimerʼs disease：a systematic review and meta‑analysis.
Curr Alzheimer Res. 2015；12（2）：189‑198.
12）Ropacki SA, Jeste DV. Epidemiology of and risk factors for psychosis of Alzheimerʼs disease：a review of 55 studies
published from 1990 to 2003. Am J Psychiatry. 2005；162（11）：2022‑2030.
13）Lopez OL, Becker JT, Klunk W, et al. Research evaluation and diagnosis of probable Alzheimerʼs disease over the last two
decades：I. Neurology. 2000；55（12）：1854‑1862.
14）Galton CJ, Patterson K, Xuereb JH, et al. Atypical and typical presentations of Alzheimerʼs disease：a clinical, neuropsychological, neuroimaging and pathological study of 13 cases. Brain. 2000；123（Pt 3）：484‑498.
15）Snowden JS, Stopford CL, Julien CL, et al. Cognitive phenotypes in Alzheimerʼs disease and genetic risk. Cortex. 2007；
43（7）：835‑845.
16）Alves J, Soares JM, Sampaio A, et al. Posterior cortical atrophy and Alzheimerʼs disease：a meta‑analytic review of neuropsychological and brain morphometry studies. Brain Imaging Behav. 2013；7（3）：353‑361.
17）Ossenkoppele R, Pijnenburg YA, Perry DC, et al. The behavioural/dysexecutive variant of Alzheimerʼs disease：clinical,
neuroimaging and pathological features. Brain. 2015；138（Pt 9）：2732‑2749.
18）Teichmann M, Kas A, Boutet C, et al. Deciphering logopenic primary progressive aphasia：a clinical, imaging andbiomarker investigation. Brain. 2013；136（Pt 11）：3474‑3488.
19）Murray ME, Graff‑Radford NR, Ross OA, et al. Neuropathologically defined subtypes of Alzheimerʼs disease with distinct
clinical characteristics：a retrospective study. Lancet Neurol. 2011；10（9）：785‑796.
20）McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimerʼs disease：recommendations from the National Institute on Aging‑Alzheimerʼs Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimerʼsdisease. Alzheimers Dement. 2011；7（3）：263‑269.
21）Shim YS, Roe CM, Buckles VD, et al. Clinicopathologic study of Alzheimerʼs disease：Alzheimer mimics. J Alzheimers
Dis. 2013；35（4）：799‑811.

■ 検索式
PubMed 検索：2015 年 7 月 2 日（木）#1 （"Alzheimer Disease/diagnosis"［Majr］OR（Alzheimer［TI］AND（diagnosis［TI］OR diagnostic［TI］）））AND（sign［TI］OR signs［TI］OR symptom［TI］OR symptoms［TI］OR symptomatology［TI］
）

208

第6章

Alzheimer 型認知症

医中誌検索：2015 年 7 月 2 日（木）#1 （Alzheimer 病/TH OR Alzheimer 病/TI OR アルツハイマー病/TI OR（（Alzheimer/TI OR アルツハイマー/TI）AND（認知症/TH OR 認知症/TI）））AND（特徴/TI OR 徴候/TI OR 症状/TI）AND（（SH＝診断的利用, 診断, 画像診断, X
線診断, 放射性核種診断, 超音波診断）OR 診断/TH OR 診断/TI）

6

Alzheimer型
認知症

CQ 6–1

209

–

6 2
Alzheimer 型認知症の診断基準は何か
CQ

回答
Alzheimer 型認知症の臨床診断は，米国精神医学会による精神疾患の診断・統計マニュアル
第 5 版（DSM‑5）あるいは米国国立老化研究所と Alzheimer 協会（NIA‑AA）による診断基
準の使用が推奨される．厳密な診断と研究の目的には，国際ワーキンググループによる

IWG‑2 AD 先端研究診断基準がある．

A

解説・エビデンス
米国精神医学会の精神疾患の診断・統計マニュアルによる認知症と Alzheimer 型認知症の診
断 基 準 が 2013 年，19 年 ぶ り に 5 版 に 全 面 改 訂 さ れ た．dementia の 用 語 を 廃 止 し，major

neurocognitive disorder〔認知症（DSM‑5）〕に改められた．Alzheimer 型認知症の診断は認知症であること（基準 A），潜行性の発症と緩徐な進行（基準 B）と他の疾患の除外（基準 D）に基づいて，ほぼ確実（probable）と疑い（possible）の水準に分類された（基準 C）（表 1）．アミロイド

PET や脳脊髄液中の Aβ 42 の低下の診断的意義は記載されたが，APP，PSEN1/2，APOE ε 4の 遺 伝 学 的 解 析 や 脳 脊 髄 液 総 タ ウ， リ ン 酸 化 タ ウ，MRI に よ る 海 馬・ 側 頭 葉 皮 質 萎 縮，
FDG‑PET による両側頭頂葉の糖代謝低下は今後の臨床応用とされた 1）．
2011 年に，米国国立老化研究所 National Institute on Aging（NIA）と Alzheimer 協会 Alzheimerʼs Association（AA）による認知症と Alzheimer 型認知症の診断基準が提案された（表 2）．
Alzheimer 病は脳病理を反映する用語となり，病期と臨床症状により無症候期 Alzheimer 病（preclinical Alzheimer 病），Alzheimer 病による軽度認知障害（MCI due to Alzheimer 病），認知症を発症した Alzheimer 型認知症と細分された．緩徐進行性の記憶あるいは非記憶領域の客観的認知機能障害の存在が，臨床主要基準として提案された．アミロイド蓄積のバイオマーカーとしての脳脊髄液 Aβ 42 低下と PiB アミロイド PET による Aβ 蓄積，神経変性のバイオマーカーとしての脳脊髄液総タウとリン酸化タウ上昇，FDG‑PET による糖代謝低下，MRI による進行性脳萎縮，遺伝学検査などの進歩も記載され，研究用診断基準としても整備された 2）．

NIA‑AA の臨床診断基準を Alzheimerʼs disease neuroimaging initiative（ADNI）コホートでの脳脊髄液 Aβ 42 低下あるいは PIB‑PET で検証した probable Alzheimer 型認知症の診断感度は91%である．前頭側頭葉変性症 frontotemporal lobar degeration（FTLD）を鑑別できる感度と特異性は，それぞれ 66%と 94%である．
2014 年に国際ワーキンググループ International Working Group（IWG）と NIA‑AA により
Alzheimer 型 認 知 症 の 臨 床 症 状 を よ り 明 瞭 に 分 類 し， バ イ オ マ ー カ ー 所 見 を 採 用 し た
Alzheimer 病先端研究診断基準（IWG‑2 診断基準）が提案された（表 3）3）．出来事記憶 episodic
memory 障害から始まり，他の領域の大脳皮質症状に進展する典型的な Alzheimer 型認知症と，近年明らかにされた後部大脳皮質萎縮症 posterior cortical atrophy，ロゴペニック型失語
logopenic aphasia，前頭葉型 frontal variant などの特殊な臨床症状から始まる非定型 Alzheimer
210

第6章

Alzheimer 型認知症

型認知症に大きく臨床型を分類し，脳アミロイド PET，総タウかリン酸化タウ増加を伴う脳脊髄液 Aβ 42 低下，遺伝学的検査を必須検査としたものである．脳脊髄液バイオマーカーの診断感度は 90〜95%，診断特異性は 90%で，florbetapir（AV‑45）核種による脳アミロイド PETと剖検脳病理所見との一致率は 96%であることから，本診断基準の診断感度は 93〜100%と推定される．

表 1│DSM‑5 における Alzheimer 型認知症（major neurocognitive
disorder due to Alzheimerʼs disease）の診断基準
A．認知症の診断基準に一致
B．少なくとも 2 つ以上の認知機能領域で障害が潜行性に発症し緩徐に進行する
C．ほぼ確実な Alzheimer 型認知症：1 か 2 のどちらかを満たす
1．家族歴または遺伝学的検査から Alzheimer 病の原因遺伝子変異がある
2．以下の 3 つすべてがある
a． 記憶・学習の低下および他の認知機能領域の 1 つ以上の低下
b． 着実に進行性で緩徐な認知機能低下で，進行が止まることはない
c． 混合性の原因がない（他の神経変性疾患や脳血管障害，他の神経疾患，精神疾
患，全身疾患など）疑いのある Alzheimer 型認知症：1 か 2 を満たさない場合
D．脳血管障害，他の神経変性疾患，物質の影響，その他の精神・神経疾患または全身疾患ではうまく説明できない〔日本精神神経学会 日本語版用語監修，髙橋三郎，大野
統計マニュアル．602‑603，医学書院，2014 より〕

裕 監訳：DSM‑5 精神疾患の診断・

表 2│NIA‑AA による診断ガイドライン
ほぼ確実な Alzheimer 型認知症
1．認知症があり
A．数か月から年余に緩徐進行
B．認知機能低下の客観的病歴
C．以下の 1 つ以上の項で病歴と検査で明らかに低下
a．健忘症状，b．非健忘症状：失語，視空間機能，遂行機能
D．以下の所見がない場合
a．脳血管障害，b．Lewy 小体型認知症，c．behavioral variant FTD，d．進行性失語症（semantic dementia，non‑ﬂuent/agrammatic PPA）
e．他の内科・神経疾患の存在，薬剤性認知機能障害

6Alzheimer

ほぼ確実性の高い Probable Alzheimer 型認知症
認知機能検査の進行性低下例，原因遺伝子変異キャリアー

型
認
知
症

疑いのある Alzheimer 型認知症
非定型な臨床経過
他疾患の合併例
a．脳血管障害，b．Lewy 小体型認知症，c．他の神経疾患や内科疾患，薬剤性Alzheimer 病病理が存在するほぼ確実な Alzheimer 型認知症
脳 Aβ 蓄積のバイオマーカー：CSF Aβ 42 低下，アミロイド PET 陽性
2 次性神経変性や障害のバイオマーカー：
脳脊髄液総タウリン酸化タウ増加，側頭・頭頂葉の糖代謝低下（FDG‑PET）
側頭・頭頂葉の萎縮（MRI 統計画像処理）
Alzheimer 病病理が存在する疑いのある Alzheimer 型認知症
非 Alzheimer 型認知症の臨床診断，バイオマーカー陽性か AD の脳病理診断
注：アミロイド PET，FDG-PET および脳脊髄液 Aβ 42 測定はわが国では保険適用外検査である．
〔McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimerʼs disease：recommendations
from the National Institute on Aging‑Alzheimerʼs Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimerʼs disease.
Alzheimers Dement. 2011；7（3）：263‑269. より，一部改変〕

CQ 6–2211表 3│Advancing research diagnostic criteria for Alzheimerʼs disease：IWG‑2 診断基準
1．典型的 Alzheimer 型認知症（A＋B）
A．特徴的臨床症状
早期の有意なエピソード記憶障害の障害か他の認知機能・行動障害
6 か月以上の記憶の緩徐進行性変化
他覚的海馬型記憶障害がエピソード記憶検査で障害
B．Alzheimer 病病理の存在（以下のうち 1 つ）
CSF t‑tau かリン酸化タウ上昇を伴う Aβ 42 減少
アミロイド PET 陽性
PSEN1，PSEN2，APP の原因遺伝子変異
除外基準
病歴：突発性，歩行障害，けいれん，行動障害の早期出現
臨床症状：局所神経症状，早期錐体外路症状，早期の幻視，認知機能変動
他の原因：非 Alzheimer 型認知症，大うつ病，脳血管障害，中毒，炎症，代謝障害，MRI FLAIR や T2 で側頭葉内側面に感染や血管障害がある

2．非定型 Alzheimer 型認知症（A＋B）
A．特徴的臨床症状（以下のうち 1 つ）
Posterior variant Alzheimer 型認知症
後頭側頭葉型：早期に対象，シンボル，言葉や顔の視覚認知機能障害
両頭頂葉型：Gerstmann 症候群，Bálint 症候群，肢節運動失行や無視など
視空間機能障害
Logopenic variant Alzheimer 型認知症
語意，文法や発語において語想起と文の復唱が早期で著明な進行性障害
Frontal variant Alzheimer 型認知症
アパシー，脱抑制，遂行機能障害が早期に著明な進行性行動障害
Down 症候群
●

●

●

●

B．Alzheimer 病病理の存在（以下のうち 1 つ）
脳脊髄液総タウかリン酸化タウ上昇を伴う Aβ 42 減少
アミロイド PET 陽性
PSEN1，PSEN2，APP の原因遺伝子変異
非定型 Alzheimer 型認知症除外基準
病歴：突発性，エピソード記憶障害の早期の著明な出現
関連する症状が他の原因で起こっている（うつ病，脳血管障害，中毒，炎症，代謝障害）
3．混合型 Alzheimer 型認知症（A＋B）
A．臨床症状とバイオマーカーによる Alzheimer 病の証拠（2 者が必要）
海馬型記憶障害か非定型 Alzheimer 型認知症のどれかの症状
脳脊髄液総タウかリン酸化タウ上昇を伴う Aβ 42 減少あるいはアミロイド PET 陽性
B．臨床症状とバイオマーカーによる混合型病理の証拠
脳血管障害
脳卒中の既往か局所神経症状あるいは両者
MRI で対応する病巣，小血管病や戦略的部位のラクナ梗塞，脳出血の存在
Lewy 小体病
錐体外路症状，早期の幻視，認知機能の変動
ドパミントランスポーター PET の異常〔Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimerʼs disease：the IWG‑2 criteria.
Lancet Neurol. 2014；13（6）：614‑629. Erratum in：Lancet Neurol. 2014 Aug；13（8）：757. より〕■ 文献
1）American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders Fifth Edition：DSM‑5. Arlington,
VA：American Psychiatric Association；2013.
2）McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimerʼs disease：recommendations from the National Institute on Aging‑Alzheimerʼs Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimerʼsdisease. Alzheimers Dement. 2011；7（3）：263‑269.
3）Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimerʼs disease：the IWG‑2
criteria. Lancet Neurol. 2014；13（6）：614‑629. Erratum in：Lancet Neurol. 2014 Aug；13（8）：757.

■ 検索式
PubMed 検索：2015 年 7 月 22 日（水）#1 （"Alzheimer Disease/diagnosis"［Majr］OR（Alzheimer*［TI］AND（diagnosis［TI］OR diagnoses［TI］OR diagnostic
［TI］
）
）
）AND（
（criteria［TI］AND diagnos*［TI］）OR "Diagnosis, Differential"［Mesh］OR "Diagnostic Errors"

212

第6章

Alzheimer 型認知症

［Mesh］OR "Sensitivity and Specificity"［Mesh］OR "differential diagnosis"［TI］OR sensitivity［TI］OR specificity［TI］OR diagnostic error*［TI］）（水）
医中誌検索：2015 年 7 月 22 日
Alzheimer 病/TH OR Alzheimer 病/TI OR アルツハイマー病/TI OR（（Alzheimer/TI OR アルツハイマー/TI）AND（認知症/TH OR 認知症/TI））AND（（基準/TI AND 診断/TI）OR（（SH＝診断的利用, 診断, 画像診断, X 線診断, 放射性核種診断, 超音波診断）OR 診断/TH OR 診断/TI）AND（鑑別診断/TH OR 鑑別診断/TI OR 誤診/TH OR 誤診/TI
OR 感度と特異度/TH OR 感度/TI OR 特異度/TI））#1

6

Alzheimer型
認知症

CQ 6–2

213

–

6 3
Alzheimer 型認知症の画像所見の特徴は何か
CQ

回答
Alzheimer 型認知症の画像所見の特徴は，① CT‑MRI 検査での内側側頭葉，特に海馬の萎
縮，② SPECT，FDG‑PET における両側側頭・頭頂葉および帯状回後部の血流や糖代謝の低下，③アミロイド PET における前頭葉，後部帯状回，楔前部のアミロイド蓄積が認められる．

A

解説・エビデンス
CT，MRI，SPECT，PET の画像検査による Alzheimer 型認知症の診断精度を検討した 20研究で，病理診断された Alzheimer 型認知症と健常者および非 Alzheimer 型認知症の鑑別は，感度 86.8%（95%CI 81.9〜91.7%），特異度 78.7%（95%CI 70.3〜87.1%）であった 1）．MRI を用いた 12 研究で側頭葉内側の萎縮による Alzheimer 型認知症と健常者の鑑別は，感度は 85%，
特異度 88%であった 2）．また，海馬萎縮は，Braak stage および MMSE と相関し，APOE ε 4
キャリアと関連した 3）．脳血流 SPECT による 775 研究のうち 49 研究のメタ解析において，99m
Tc‑HMPAO SPECT は Alzheimer 型 認 知 症 対 前 頭 側 頭 型 認 知 症 で 感 度 79.7%， 特 異 度
79.9%，Alzheimer 型認知症対血管性認知症で感度 74.5%，特異度 72.4%，Alzheimer 型認知症対 Lewy 小体型認知症で感度 70.2%，特異度 76.2%，Alzheimer 型認知症対健常者で感度76.1%，特異度 85.4%で鑑別した 4）．FDG‑PET（図 1）による Alzheimer 型認知症の診断精度に関する 119 研究で Alzheimer 型認知症と健常者の鑑別は，感度 90%（95%CI 84〜94%），特異度 89%（95%CI 81〜94%）であり，Alzheimer 型認知症と非 Alzheimer 型認知症（軽度認知障）
害を含む）の鑑別は，感度 92%（95%CI 84〜96%），特異度 78%（95%CI 69〜85%）であった 5 ．
Dominantly Inherited Alzheimer Network（DIAN）研究において，PIB‑PET（図 2）によるアミ

図 1│FDG‑PET

両側頭頂葉に糖代謝低下を認める
（矢印）．

214

第6章

Alzheimer 型認知症

図 2│PIB‑PET

大脳皮質に広汎にアミロイド β（Aβ ）の蓄積を認める（赤）．

ロイドの蓄積は発症の 15 年前から認められることが報告されている 6）．Alzheimer 型認知症および非 Alzheimer 型認知症のアミロイド PET による陽性率のメタ解析では，Alzheimer 型認知症 88%（95%CI 85〜90%），Lewy 小 体 型 認 知 症 51%（95%CI 33〜69%）， 血 管 性 認 知 症 30%）（95%CI 21〜42%），前頭側頭型認知症 12%（95%CI 8〜18%）であった 7 ．アミロイド PET による Alzheimer 型 認 知 症 に 進 行 す る 軽 度 認 知 障 害 の 診 断 予 測 は， 感 度 94.7%（95%CI 89.8〜
97.7%），特異度 57.2%（95%CI 50.1〜64.2%）であり，長期経過観察で感度と特異度が増加した 8）．
アミロイド PET の適正使用に関しては CQ6‑6（221 頁）を参照されたい．
アミロイド PET と FDG‑PET はわが国では保険適用外検査である．

■ 文献1）Cure S, Abrams K, Belger M, et al. Systematic literature review and meta‑analysis of diagnostic test accuracy in Alzheimerʼsdisease and other dementia using autopsy as standard of truth. J Alzheimers Dis. 2014；42（1）：169‑182.
2）Scheltens P, Fox N, Barkhof F, et al. Structural magnetic resonance imaging in the practical assessment of dementia：
beyond exclusion. Lancet Neurol. 2002；1（1）：13‑21.
3）Liu Y, Yu JT, Wang HF, et al. APOE genotype and neuroimaging markers of Alzheimerʼs disease：systematic review andmeta‑analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015；86（2）：127‑134.
4）Yeo JM, Lim X, Khan Z, et al. Systematic review of the diagnostic utility of SPECT imaging in dementia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2013；263（7）：539‑552.
5）Bloudek LM, Spackman DE, Blankenburg M, et al. Review and meta‑analysis of biomarkers and diagnostic imaging in
Alzheimerʼs disease. J Alzheimers Dis. 2011；26（4）：627‑645.
6）Benzinger TL, Blazey T, Jack CR Jr, et al. Regional variability of imaging biomarkers in autosomal dominant Alzheimerʼsdisease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013；110（47）：E4502‑E4509.
7）Ossenkoppele R, Jansen WJ, Rabinovici GD, et al. Prevalence of amyloid PET positivity in dementia syndromes：ameta‑analysis. JAMA. 2015；313（19）：1939‑1949.
8）Ma Y, Zhang S, Li J, et al. Predictive accuracy of amyloid imaging for progression from mild cognitive impairment toAlzheimer disease with different lengths of follow‑up：a meta‑analysis. Medicine. 2014；93（27）：e150.

6

■ 検索式

医中誌検索：2015 年 7 月 22 日（水）
#1 （Alzheimer 病/TH OR Alzheimer 病/TI OR アルツハイマー病/TI OR（（Alzheimer/TI OR アルツハイマー/TI）AND（認知症/TH OR 認知症/TI）））AND（（SH＝診断的利用, 診断, 画像診断, X 線診断, 放射性核種診断, 超音波診断）OR
診断/TH OR 診断/TI）AND（画像診断/TH OR MRI/TI OR 磁気共鳴画像法 OR 磁気共鳴断層撮影 OR 磁気共鳴映像法 OR 核磁気共鳴画像法 OR PET/TI OR ポジトロン放出断層撮影 OR 陽電子放射型断層撮影法 OR SPECT/TI
OR 単一光子放射断層撮影 OR 単一光子放射型コンピュータ断層撮影法 OR 単光子コンピュータ断層撮像 OR 単光子
放射型コンピュータ断層撮影法 OR シングルフォトン核医学断層撮影法）

CQ 6–3215

Alzheimer

PubMed 検索：2015 年 7 月 22 日（水）#1 （"Alzheimer Disease/diagnosis"［Majr］OR（Alzheimer*［TI］AND（diagnosis［TI］OR diagnoses［TI］OR diagnostic［TI］）））AND（"Diagnostic Imaging"［Mesh］OR "magnetic resonance imaging" OR "single-photon emission computed
tomography" OR "positron emission tomography" OR "amyloid imaging" OR "tau imaging" OR MRI OR SPECT OR
PET）

型
認
知
症

–

6 4
Alzheimer 型認知症の診断に APOE 遺伝子検査は有
CQ

用か
回答

APOE 遺伝子 ε 4 は日本人の Alzheimer 型認知症発症における強力な遺伝子的危険因子で，
ε 4 アリル・ホモ保有者は ε 4 アリル・ヘテロ保有者より発症リスクが高まることが知られている．APOE 遺伝子多型の日常診療におけるルーチン検査は現時点として推奨されない．ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針に準拠し，患者への説明と同意の取得，遺伝相
談による支援，専門施設での遺伝学的検査が推奨される．

C

解説・エビデンス
アポリポ蛋白 Apolipoprotein E（APOE）の遺伝子多型の ε 4 アリルが Alzheimer 型認知症発症の危険因子であり 1），ε 4 アリル数が増加するにつれて発症率が高まることが示された 2）．しかし，ε 4/ε 4 保有者でも Alzheimer 病を発症しない場合があり，APOE 遺伝子 ε 4 は原因遺伝子ではなく，遺伝子的危険因子として理解すべきと考えられる．米国神経学会や欧州神経学会のガイドラインにおいても，APOE 遺伝子多型のルーチン検査は推奨されていない 3,4）．米国精神医学会による DSM‑5 においても，APOE 遺伝子解析検査の有意義性について明らかにされていない 5）．2011 年に NIA‑AA により改訂された Alzheimer 型認知症の診断基準では，APOE
遺伝子 ε 4 の保有は Alzheimer 型認知症の診断として特異性は十分ではないと記載されている 6）．APOE 遺伝子型の開示に関して，APOE 遺伝子 ε 4 陰性であると知らされた成人では検査
関連ストレスの低下がみられたものの，遺伝子検査を受ける前の心理的ストレスが強い成人では，開示後も心理的ストレスが強い傾向がみられた．APOE 遺伝子型の開示では短期的に重大な心理的リスクにはならなかった 7）．
遺伝子検査については文部科学省，厚生労働省，経済産業省による「ヒトゲノム・遺伝子解
析研究に関する倫理指針」（2014 年 11 月 25 日一部改正）が公表されており，日本神経学会による「神経疾患の遺伝子診断ガイドライン 2009」も参照されたい 8）．

■ 文献1）Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, et al. Apolipoprotein E：high‑avidity binding to beta‑amyloid andincreased frequency of type 4 allele in late‑onset familial Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993；90（5）：1977‑1981.
2）Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel D, et al. Association of apolipoprotein E allele epsilon 4 with late‑onset familialand sporadic Alzheimerʼs disease. Neurology. 1993；43（8）：1467‑1472.
3）Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, et al. Practice parameter：diagnosis of dementia（an evidence‑based review）.
Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2001；56（9）：1143‑
1153.

216

第6章

Alzheimer 型認知症

4）Waldemar G, Dubois B, Emre M, et al. Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimerʼs disease andother disorders associated with dementia：EFNS guideline. Eur J Neurol. 2007；14（1）：e1‑26.
5）American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition：DSM‑5.
Arlington, VA：American Psychiatric Association；2013.
6）McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimerʼs disease：recommendations from the National Institute on Aging‑Alzheimerʼs Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimerʼsdisease. Alzheimers Dement. 2011；7（3）：263‑269.
7）Green RC, Roberts JS, Cupples LA, et al. Disclosure of APOE genotype for risk of Alzheimerʼs disease. N Engl J Med.
2009；361（3）：245‑254.
8）「神経疾患の遺伝子診断ガイドライン」作成委員会 編，日本神経学会 監修．神経疾患の遺伝子診断ガイドライン
2009．東京：医学書院；2009．

■ 検索式
PubMed 検索：2015 年 7 月 23 日（木）#1 （"Alzheimer Disease/diagnosis"［Majr］OR（Alzheimer*［TI］AND（diagnosis［TI］OR diagnoses［TI］OR diagnostic［TI］）））AND（"Apolipoproteins E"［Mesh］OR "Apolipoproteins E"［TI］）
医中誌検索：2015 年 7 月 22 日（水）
#1 （Alzheimer 病/TH OR Alzheimer 病/TI OR アルツハイマー病/TI OR（（Alzheimer/TI OR アルツハイマー/TI）AND（認知症/TH OR 認知症/TI）））AND（（SH＝診断的利用, 診断, 画像診断, X 線診断, 放射性核種診断, 超音波診断）OR
診断/TH OR 診断/TI）AND（"Apolipoproteins E"/TH OR "Apolipoproteins E"/TI OR "Apolipoprotein E"/TI OR
ApoE［TI］）

6

Alzheimer型
認知症

CQ 6–4

217

–

6 5
Alzheimer 型認知症の診断に有用なバイオマーカーは何
CQ

か

回答
脳脊髄液（CSF）Aβ 42 の低下，総タウあるいはリン酸化タウの上昇は，Alzheimer 型認知症の診断と発症予測のバイオマーカーとして多くの前向き大規模研究によってエビデンスが明ら か に さ れ て い る． 常 染 色 体 優 性 Alzheimer 病 の 観 察 研 究 Dominantly Inherited

Alzheimer Network（DIAN）では，Aβ 42 は予測発症年齢の 25 年前から減少し，総タウは
15 年前から上昇することが示された．NIA‑AA 基準では Alzheimer 型認知症や軽度認知障害の研究時の使用が推奨されたが，IWG‑2 Alzheimer 型認知症先端研究診断基準では必須となっている．

A

解説・エビデンス
脳脊髄液 cerebrospinal fluid（CSF）Aβ 42 の低下は脳 Aβ 沈着量と相関する．CSF 総タウおよびリン酸化タウの上昇は神経原線維変化と神経細胞死を反映する．これらは，多数の前向き多施設大規模研究によってバイオマーカーとしてのエビデンスが明らかにされている．単独では

Aβ 42 が最も優れ（感度 81〜96%，特異度 77〜89%），Aβ 42 と総タウまたはリン酸化タウを組み合わせることでさらに診断の正確度を上げることができる（感度 60〜92%，特異度 47〜93%）（表 1）．また，健常者または軽度認知障害 mild cognitive impairment（MCI）から Alzheimer 型認知症を発症する予測のマーカーとしても多くの報告がなされている（Aβ 42 と総タウまたはリ
ン酸化タウの組み合わせで感度 83〜98%，特異度 38〜90%）（表 2）．

2004 年に米国で開始された Alzheimer 型認知症の早期診断・発症に関わる因子の解明を目指す The Alzheimerʼs Disease Neuroimaging Initiative（ADNI）は，バイオマーカー研究に多くのエビデンスをもたらした 1）．Dominantly Inherited Alzheimer Network（DIAN）study では常染色体優性遺伝性 Alzheimer 病において CSF Aβ 42 が予測認知症発症年齢の 25 年前から減少することが明らかにされ，最も早期に変化するバイオマーカーとして確立した．CSF タウの上昇は 15 年前から検出され，二次的な細胞障害性のマーカーとされている 2）．2011 年には，
NIA‑AA による Alzheimer 型認知症の新しい診断基準の Probable AD dementia with evidenceof the AD pathophysiological process にバイオマーカーとして組み入れられた 3）．さらに 2014
年には Advancing research diagnostic criteria for Alzheimerʼs disease（IWG‑2 criteria）において，
総タウかリン酸化タウ上昇を伴う Aβ 42 減少が，Alzheimer 型認知症の診断に必須な Alzheimer
病病理所見を反映するマーカーとして取り入れられた 4）．臨床診断は主要臨床診断基準のみで可能であるが，臨床研究や介入研究には測定が推奨される．

CSF バイオマーカーを臨床診断に用いるうえでの問題点は，施設ごとの測定値の違い，採取法や保存条件による値の変動である．そのため CSF の取り扱いや測定法および cut‑off
218

第6章

Alzheimer 型認知症

point の標準化が必要とされており，標準検査法が提唱されている 5）．Alzheimer 型認知症と正常対照との診断感度や特異度は高いが，他の認知症疾患とはオーバーラップがある．特にLewy 小体型認知症では CSF Aβ 42 が低下するため，これのみでは鑑別は困難とされる 6）（表3）．現在，CSF 総タウが Creutzfeldt‑Jakob 病の診断目的に，リン酸化タウは認知症の鑑別診断目的に保険診療が可能となった．

表 1│CSF バイオマーカーによる Alzheimer 型認知症診断研究

Shaw LM（ADNI 研究）年

Alzheimer 型
認知症数

正常対照数

2009

100

114

Aβ 42
総タウ
リン酸化タウ
リン酸化タウ/Aβ 42
総タウ/Aβ 42

81
59
85
90
75

80
64
42
47
65

56 剖検例52 剖検例

Aβ 42
総タウ
リン酸化タウ
リン酸化タウ/Aβ 42
総タウ/Aβ 42

96.4
69.6
67.9
91.1
85.7

76.9
92.3
73.1
71.2
84.6

バイオマーカー

感度 特異度（%） （%）

405（SMC＋PSY） Aβ 42 総タウ リン酸化タウ 92

88

Schoonenboom NS

2012

512

Duits FH

2014

631

251

Aβ 42
総タウ
リン酸化タウ
リン酸化タウ/Aβ 42
総タウ/Aβ 42

82
82
86
85
85

87
81
61
88
90

Ewers M

2015

167

55

Aβ 42
総タウ
リン酸化タウ
リン酸化タウ/Aβ 42
総タウ/Aβ 42

79
47
47
68
60

89
76
84
93
87

6

SMC：subjective memory complaints 自覚的なもの忘れを訴える者，PSY：psychiatric disorder 精神疾患

対象

対象数

Alzheimer 型
認知症発症率

追跡年数

バイオマーカー

感度 特異度（%） （%）

Shaw LM2009 軽度認知障害

196

37（18.9%）1

Aβ 42
総タウ/Aβ 4286.5
89Mattson N

2009 軽度認知障害

750

271（36.1%）

3（2〜11）Aβ 42/
リン酸化タウ
総タウ

83

72

Buchhave P2012 軽度認知障害

137

72（53.7%） 9.2（4.1〜11.8） Aβ 42/
リン酸化タウ88

90

Vos SJ2013 非健忘型軽度認知
障害

75

20%

2.5（1〜5）Aβ 42
総タウ
Aβ 42/総タウ

55
60
90

71
78
54

156

38%

2.5（1〜5）Aβ 42
総タウ
Aβ 42/総タウ

75
74
98

58
61
38

研究

（ADNI 研究）年

健忘型軽度認知障害

CQ 6–5219

Alzheimer

表 2│CSF バイオマーカーによる Alzheimer 型認知症発症予測

型
認
知
症

表 3│CSF バイオマーカーによる他の認知症疾患との鑑別
感度 特異度（%） （%）

年

Alzheimer 型
認知症数Lewczuk2008

53

他認知症疾患 15

Tapiola T

2009

79

他 認 知 症 疾 患 29 と リン酸化タウ/Aβ 42
他神経疾患 15

Schoonenboom NS 2012512

他認知症 259Aβ 42 総タウ リン酸化タウ 92

66

Duits FH

2014

631

他認知症

Aβ 42
総タウ
リン酸化タウ
リン酸化タウ/Aβ 42
総タウ/Aβ 42

85
85
85
85
85

72
63
59
80
75

Ewers M2015167

血管性認知症 69
Aβ 42
Lewy 小体病 26
前頭側頭型認知症 39

85
85
85

46
42
77

研究

対照疾患と例数バイオマーカーAβ 42
総タウ
リン酸化タウ

75.5
77.4
66

60
77.3
80

74.2

89.7

■ 文献
1）Weiner MW, Veitch DP, Aisen PS, et al. 2014 Update of the Alzheimerʼs Disease Neuroimaging Initiative：A review of
papers published since its inception. Alzheimers Dement. 2015；11（6）：e1‑e120.
2）Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL, et al. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimerʼs disease. N
Engl J Med. 2012；367（9）：795‑804.
3）McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimerʼs disease：recommendations from the National Institute on Aging‑Alzheimerʼs Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimerʼsdisease. Alzheimers Dement. 2011；7（3）：263‑269.
4）Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimerʼs disease：the IWG‑2
criteria. Lancet Neurol. 2014；13（6）：614‑629.
5）Molinuevo JL, Blennow K, Dubois B, et al. The clinical use of cerebrospinal fluid biomarker testing for Alzheimerʼs diseasediagnosis：a consensus paper from the Alzheimerʼs Biomarkers Standardization Initiative. Alzheimers Dement. 2014；10（6）：808‑817.
6）Ewers M, Mattsson N, Minthon L, et al. CSF biomarkers for the differential diagnosis of Alzheimerʼs disease. A large‑scaleinternational multicenter study. Alzheimers Dement. 2015；11（11）：1306‑1315.

■ 検索式
PubMed 検索：2015 年 7 月 23 日（木）#1 （"Alzheimer Disease/diagnosis"［Majr］OR（Alzheimer*［TI］AND（diagnosis［TI］OR diagnoses［TI］OR diagnostic［TI］）））AND（"Biological Markers"［Majr］OR biological marker*［TI］OR biomarker*［TI］OR "Hematologic Tests"［Mesh］OR hematologic test*［TI］OR blood test*［TI］OR "Cerebrospinal Fluid"［Mesh］OR "cerebrospinal fluid"［TI］OR CSF［TI］OR "cerebrospinal fluid"［subheading］）
医中誌検索：2015 年 7 月 23 日
（木）
#1 （Alzheimer 病/TH OR Alzheimer 病/TI OR アルツハイマー病/TI OR（（Alzheimer/TI OR アルツハイマー/TI）AND（認知症/TH OR 認知症/TI）））AND（（SH＝診断的利用, 診断, 画像診断, X 線診断, 放射性核種診断, 超音波診断）OR
診断/TH OR 診断/TI）AND（生物学的マーカー/MTH OR 生物学的マーカー/TI OR 生物マーカー/TI OR 血液学的検査/TH OR 血液学的検査/TI OR 血液検査/TI OR 髄液検査/TH or 髄液検査/TI）

220

第6章

Alzheimer 型認知症

–

6 6Alzheimer 型認知症の診断にアミロイド PET 検査は有
CQ

用か
回答

ア ミ ロ イ ド PET 検 査 は，Alzheimer 型 認 知 症 で 約 98%， 軽 度 認 知 障 害 mild cognitive

Impairment（MCI）は約 68%，健常高齢者の 33%で陽性である．アミロイド PET 陰性は非Alzheimer 型認知症の鑑別に有用である．NIA‑AA 基準や IWG‑2 Alzheimer 病先端研究
診断基準では，脳アミロイド蓄積のバイオマーカーとして必須項目となっている．臨床研究への参加には同意が必要で，一般の臨床的使用は適正使用ガイドラインに準拠すべきである．
アミロイド PET 検査はわが国では保険適用外検査である．

A

解説・エビデンス
Alzheimer 型認知症の発症前からアミロイド β （Aβ ）が蓄積することは多数の研究で示されている．生前から脳アミロイド蓄積量を推定できるアミロイド PET 検査は臨床研究においては必須であり，NIA‑AA 基準や IWG‑2 AD 先端研究の診断基準では必須項目の 1 つとなっている．しかし，アミロイド蓄積は 50 歳で 10.4%，90 歳で 43.8%の健常高齢者で認められる．
また，Lewy 小体型認知症など Alzheimer 型認知症以外の認知症疾患でも認められる．したがって，アミロイド PET は Alzheimer 型認知症と非 Alzheimer 型認知症の鑑別に有用であるが，

6

臨床診断にアミロイド PET を用いる際には，患者選択や結果の解釈に注意が必要とされてい米国核医学会と国際 Alzheimer 協会は合同で，アミロイド PET を診療に用いるうえでの世界初の適正使用の基準を 2013 年に作成した 1）．アミロイド PET の使用に求められることとして，①認知症の専門家が患者を評価して客観的な認知機能障害を認めること，②専門家がすべての利用可能な臨床所見，検査所見を検討して，障害の原因が不明であり，Alzheimer 型認知症やその前駆状態で説明が可能なこと，③そして脳アミロイドの有無が診断の確定に役立ち，治療計画やケアを変化させると専門家が結論づけることとしている．また，実際の適用例と不適用例をあげている（表 1）．さらに追加の論文で①認知症専門家の定義と，専門家が患者のア
ミロイド PET の必要性についての書類を作成すること，②アミロイド PET が必要な軽度認知障害群は限られること，③アミロイド PET 適正使用のための教育プログラムを開発することについて述べている 2）．
イタリア共同ワーキンググループのアミロイドイメージングの臨床使用勧告では，原因不明の客観的な認知機能障害をもち，結果が診断の正確性と治療に役立つ患者のみを対象とするように定めている 3）．わが国では 2015 年 4 月に定められた日本核医学会，日本認知症学会，日本神経学会の合同ワーキンググループによるアミロイド PET イメージング剤合成装置の適正使用ガイドラインに準拠すべきである 4）（表 2）．これによると適切な使用例は①臨床症状が非CQ 6–6221

Alzheimer

る．さらに，同意，開示，カウンセリング，教育，心理サポートの必要性も強調されている．

型
認
知
症

表 1│米国核医学会と国際 Alzheimer 協会によるアミロイド PET の適正使用の基準
アミロイド PET 適用
1．持続的または進行性の軽度認知障害（MCI）．ただし，検査によって患者の病態診断が確かなものとなり，治療やケアが変化する場合●

2．非定型的な臨床経過や混合性の要因が考えられて，Alzheimer 型認知症の疑いがある患者
3．進行性で非典型的に若年発症（通常 65 歳以下）の患者
アミロイド PET 不適用
4．典型的な発症年齢で診断基準により臨床的にほぼ確実と診断される場合●

5．認知症の重症度決定6．認知症の家族歴や APOE ε 4 をもつのみの場合
7．臨床的に客観的な異常所見のない自覚的訴えのみの場合
8．遺伝子変異のキャリアーの遺伝子検査の代わりに行うこと
9．無症候の人
10．法，保険や雇い入れ時の検査など非医学的利用

表 2│アミロイド PET イメージング剤合成装置の適正使用ガイドライン
臨床使用の適正化（1）
適切な使用（1）臨床症状が非定型的であり，適切な治療のために確定診断を要する認知症症例（例えば，Alzheimer 型認知症と前頭側頭葉変性症の鑑別を必要とする場合）
具体的には，NIA‑AA による新しい Alzheimer 型認知症診断基準（2011）に基づくほぼ確実の基準を満たす，臨床経過が非典型的な場合や，病因が混在する場合である．このような症例はアミロイド PET を行わないと臨床的確定診断のために長い経過観察が必要となり，その間に不必要な検査や不適切な治療が繰り返される可能性がある．
（2）発症年齢が非定型的（65 歳未満の発症）であるため，適切な治療のために確定診断を要する認知症症例の取り扱いについて
注：軽度認知障害（MCI）
認知機能障害はあるが臨床的に認知症に至っていない「軽度認知障害（MCI）」の患者においては，アミロ
イド PET 検査の診療上の有益性が未確立であり，現時点では診療目的のアミロイド PET 検査は推奨されなの可能性が高いと示唆
い．アミロイド PET 検査が陽性であれば，Alzheimer 病による軽度認知障害（MCI）
される可能性はあるが，現時点ではいずれの病理背景による軽度認知障害（MCI）
であっても，保険適用薬を含め有効性の確立した治療法がないことがその理由である．
臨床使用の適正化（2）
不適切な使用：以下の目的や対象者に対して検査を実施することは不適切な使用である．
（1）
進行した重度の認知症症例（2）症状・経過が典型的であり，Alzheimer 型認知症の臨床的診断が明らかな場合
具 体 的 に は， 米 国 精 神 医 学 会 の 診 断 基 準（DMS‑Ⅳ），NINCDS‑ADRDA work group に よ る 診 断 基 準，あるいは NIA‑AA 診断基準においてほぼ確実（probable）と診断される場合（NINCDS‑ADRDA）（3）
無症候者に対する Alzheimer 型認知症の発症前診断（4）認知症の家族歴を有していたり，APOE ε 4 の保有者であったりするというだけの理由（5）
自覚的なもの忘れなどを訴えるが客観的には認知機能障害を認めない場合（6）Alzheimer 型認知症の重症度の判定（7）Alzheimer 型認知症の治療効果の判定（8）
医療以外の目的（雇用時健康診断や保険契約目的など）（9）
検査結果のもたらす心理的・社会的影響について配慮ができない場合〔厚生労働省研究班「アミロイドイメージングを用いたアルツハイマー病発症リスク予測法の実用化に関する多施設臨床研究」．
アミロイド PET イメージング剤合成装置の適正使用ガイドライン，第 1 版．2015．より一部改変〕

定型的であり，適切な治療のために確定診断を要する認知症症例と，②発症年齢が非定型的（65 歳未満の発症）であるため，適切な治療のために確定診断を要する認知症症例とされ，軽度認知障害は推奨されないとされた．

222

第6章

Alzheimer 型認知症

■ 文献1）Johnson KA, Minoshima S, Bohnen NI, et al. Appropriate use criteria for amyloid PET：a report of the Amyloid Imaging
Task Force, the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, and the Alzheimerʼs Association. Alzheimers Dement.
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2）Johnson KA, Minoshima S, Bohnen NI, et al. Update on appropriate use criteria for amyloid PET imaging：dementia
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for Nuclear Medicine and Molecular Imaging. Alzheimers Dement. 2013；9（4）：e106‑e109.
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AIP, SINDEM）for the utilization of amyloid imaging in clinical practice. Neurol Sci. 2015；36（6）：1075‑1081.
4）厚生労働省研究班「アミロイドイメージングを用いたアルツハイマー病発症リスク予測法の実用化に関する多施設臨床研究」．アミロイド PET イメージング剤合成装置の適正使用ガイドライン，第 1 版．2015．

■ 検索式
PubMed 検索：2015 年 7 月 23 日（木）#1 （"Alzheimer Disease/diagnosis"［Majr］OR（Alzheimer*［TI］AND（diagnosis［TI］OR diagnoses［TI］OR diagnostic［TI］）））AND（"Positron-Emission Tomography"［Mesh］OR "positron emission tomography" OR PET［TI］）AND（Amyloid［Mesh］OR amyloid*［TI］）
医中誌検索：2015 年 7 月 23 日
（木）
#1 （Alzheimer 病/TH OR Alzheimer 病/TI OR アルツハイマー病/TI OR（（Alzheimer/TI OR アルツハイマー/TI）AND（認知症/TH OR 認知症/TI）））AND（（SH＝診断的利用, 診断, 画像診断, X 線診断, 放射性核種診断, 超音波診断）OR
診断/TH OR 診断/TI）AND（"amyloid pet"/TI OR アミロイド PET/TI OR（（陽電子放射型断層撮影/TH OR PET/TI OR ポジトロン放出断層撮影 OR 陽電子放射型断層撮影法）AND（Amyloid/TH OR Amyloid/TI OR アミロイド/
TI）））

6

Alzheimer型
認知症

CQ 6–6

223

–

6 7
Alzheimer 型認知症の薬物療法と治療アルゴリズムは何
CQ

か

推奨
Alzheimer 型認知症者の認知機能改善のために，現在使用可能な薬剤は，コリンエステラー
ゼ阻害薬 cholinesterase inhibitor（ChEI）のドネペジル，ガランタミン，リバスチグミンの 3 種類と NMDA 受容体拮抗薬メマンチンである．いずれも有効性を示す科学的根拠があり，使用するように勧められる．

1A

解説・エビデンス
1. コリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）

現在，使用可能な ChEI にはドネペジル，ガランタミン，リバスチグミンの 3 剤がある．

Cochrane Database of Systematic Reviews では軽度から重度の Alzheimer 型認知症患者を対象とし た 10 の ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験 randomized controlled trial（RCT）の 解 析 が な さ れ て い る．

ChEI 投与で Cognitive part of the Alzheimerʼs Disease Assessment Scale（ADAS‑cog）で平均 2.37
点認知機能が改善し，担当医は全般的に良好と判断し，日常生活動作や行動にも効果がみられた．重度の Alzheimer 型認知症に対しても効果は同様であったが，RCT は 2 つのみでエビデンスに乏しかった．プラセボ群に比べて嘔気，嘔吐，下痢の有害事象が有意に多かった．3 剤の作用機序に若干の違いはあるが，効果に明らかな差は認められず，軽度から中等度のAlzheimer 型認知症に ChEI の使用が推奨された 1）．
ChEI とメマンチンの 59 の臨床試験に関する 96 の論文のシステマティックレビューでは，
ChEI とメマンチンによる認知症治療は統計学的に有効性を示したが，認知機能や全般的評価
での臨床的改善は軽度であった 2）．Hansen らのシステマティックレビューとメタ解析では，
ChEI 3 剤に認知機能に対する効果に違いはみられないが，全般的機能と行動障害に対する効
果と有害事象の頻度のわずかな違いが指摘されている 3）．ChEI 3 剤とメマンチンに関するグ
ローバルな報告のシステマティックレビューとメタ解析では，ガランタミンカプセル 32 mg/
日を含む 4 剤すべてに認知機能に対する効果がみられた．ドネペジル 10 mg/日およびガラン
タミン 24 mg/日のみが行動障害に有効であった．ドネペジル 5 mg/日では機能予後に影響はなかった．プラセボ群に比べ ChEI 群で臨床試験脱落と有害事象が有意に多かった 4）．
リバスチグミンカプセル（6〜12 mg/日）と貼付剤（9.5 mg/日）に関する 7 つの RCT のシス
テマティックレビューでは，両者ともに軽度から中等度の Alzheimer 型認知症の認知機能低下と ADL 低下の速度を軽減し，担当医による全般的評価も良好で，カプセルよりも貼付剤で副作用が少なかった 5）．わが国でのリバスチグミン貼付剤に関する 24 週間の RCT では，18 mg/
日で ADAS‑J cog の改善がみられ，重篤な有害事象はまれと報告された 6）．
ごく軽度の Alzheimer 型認知症に対するドネペジル投与は海馬萎縮の進行を抑えなかった
224

第6章

Alzheimer 型認知症

が 7），軽度認知障害患者に 1 年間ドネペジルを投与すると海馬萎縮の進行を 45%抑えたことが報告されている 8）．

2. NMDA 受容体拮抗薬：メマンチン

中等度から重度の Alzheimer 型認知症 252 例に対して 20 mg/日，28 週間投与した Meman-tine Study Group に よ る RCT で は， 全 般 的 機 能 を Clinicianʼs Interview‑Based Impression of
Change Plus Caregiver Input（CIBIC‑Plus）， 日 常 生 活 動 作 を Alzheimerʼs Disease Cooperative
Study Activities of Daily Living Inventory modified for severe dementia（ADCS‑ADLsev），認知機
能を Severe Impairment Battery（SIB）で評価し，いずれの項目でも有意差が認められ，メマンチンが有効であるとされた 9）．Cochrane Database of Systematic Reviews では，中等度から重度の Alzheimer 型 認 知 症 に 対 す る メ マ ン チ ン の 2 つ の RCT が 検 討 さ れ て い る．SIB，
ADCS‑ADLsev，Neuropsychiatric Insventory（NPI），CIBIC‑Plus のいずれの検査でも軽度改善を認めた．重度の Alzheimer 型認知症では興奮性焦燥の発現を減らし，忍容性は良いと報告された 10）．

Doody らの 6 つの RCT のメタ解析では，メマンチンはすべての段階の Alzheimer 型認知症に有効で，特に中等度から重度では行動障害に，軽度から中等度では認知機能に効果がみられた 11）．Wilkinson らの中等から重度 Alzheimer 型認知症の 9 つの RCT のメタ解析では，メマンチン 20 mg/日は認知機能，ADL，全般的評価スケールに有効で，臨床的悪化を軽減させた 12）．Jiang らの軽度から重度 Alzheimer 型認知症に関する 13 の RCT のメタ解析では，認知機能，精神状態，ADL，臨床的全般的印象いずれも有用であることが確認され，有害事象の総数，重篤な有害事象や死亡を増加させなかったが，傾眠のリスクは上昇していた 13）．日本人を対象とした第Ⅱ相および第Ⅲ相臨床試験では，同様に中等度から重度の Alzheimer 型認知症に有効性が示されている 14）．
軽 度 か ら 中 等 度 Alzheimer 型 認 知 症 に 対 す る 3 つ の RCT の メ タ 解 析 で は， 軽 度 のAlzheimer 型認知症において ADAS‑cog，CIBIC‑Plus，ADCS‑ADL sev，NPI の改善はなく，

6

有効性は見出せなかった 15）．

ドネペジルに 4 つの RCT とガランタミンに 1 つの RCT があり，1 つのメタ解析がある．

Winblad らの RCT では，ドネペジル 5〜10 mg 開始 6 か月後の SIB，ADCS‑ADLsev に改善がみられた．ドネペジル群に有害事象のために使用中止例が多かったが，重度の Alzheimer 型認知症でも認知機能，ADL を保つのに有効であることが示された 16）．Black らの RCT では
SIB，CIBIC‑Plus と Mini‑Mental State Examination（MMSE）に 効 果 が み ら れ た が，
ADCS‑ADLsev，NPI，Caregiver Burden Questionnaire（CBQ）と Resource Utilization for
Severe Alzheimer Disease Patients（RUSP）に効果はみられなかった 17）．Homma によるわが国の 6 か月の RCT とその後の 52 週のオープンラベル多施設試験では効果と安全性が少なくとも 1 年間持続したが，ドネペジル 10 mg/日を中断なく服用していた群で効果が持続していた 18）．わが国の重度の Alzheimer 型認知症における 23 mg/日と 10 mg/日の RCT では SIB とCIBIC‑Plus に有意差はみられず，わが国においては 10 mg/日が適量であることが示された 19）．

ガランタミン 24 mg/日の重度 Alzheimer 型認知症に対する 1 つの RCT では認知機能（SIB）

は改善したが，ADL の改善に効果はなかった 20）．Alzheimer 型認知症の重症度と ChEI，メマCQ 6–7

225

Alzheimer

3. 重度 Alzheimer 型認知症

型
認
知
症

ンチンの有効性のメタ解析では，いずれの薬剤も重症度に関わらず，認知機能，ADL，BPSDに軽度改善を示したが，メマンチンの ADL 改善効果は重度患者でより顕著であった 21）．

4. ChEI とメマンチン併用

ドネペジル内服中の中等度から重度の Alzheimer 型認知症患者にメマンチン 20 mg を 24 週間投与した RCT では，SIB，ADCS‑ADL19，CIBIC‑Plus が有意に改善した 22）．同じ RCT
で行動異常を NPI で評価すると，メマンチン併用はドネペジル単独と比べて，NPI のスコアを有意に減少させ，12 項目のうち，興奮/攻撃性，食欲，易刺激性/不安定を有意に改善させた 23）．295 例の中等度から重度の Alzheimer 型認知症患者にドネペジル 10 mg を 3 か月投与した後にランダムにメマンチンを併用・非併用し，52 週間検討した DOMINO‑AD 研究がある．ドネペジル群とドネペジル脱落群，メマンチン併用群とプラセボ併用群ではともにMMSE，Bristol Activity of Daily Living Scale（BADLS）に差を認めたが，いずれも統計学的有意差はなく，ドネペジル単独に対してドネペジル，メマンチン併用の利点は見出せなかった 24）．DOMINO‑AD 研究終了後 3 年間追跡調査した二次解析では，最初の 1 年間にドネペジルを中止した群でナーシングホーム入所のリスクが上昇したことから 25），薬剤の中断には注意が必要である．

ChEI 内服中の中等度から重度の Alzheimer 型認知症患者にメマンチン 28 mg を 24 週間投与した RCT では，メマンチン併用で SIB，CIBIC‑Plus，NPI，verbal frequency test を有意に改善したが，ADCS‑ADL19 に有意差はなかった 26）．併用療法のシステマティックレビューは少ない 27,28）が，Farrimond らによる中等度から重度の Alzheimer 型認知症に対するメマンチンと ChEI の併用療法に関する 3 つの RCT のシステマティックレビューとメタ解析では，併用

6 か月後に，全般的スコア，認知機能，行動や気分に軽度の改善が示されている 27）．
軽度から中程度の Alzheimer 型認知症患者に対する ChEI とメマンチンの併用療法の利点は得られなかった 29）．

Alzheimer 型認知症の進行を遅らせる抗認知症薬の効果判定には RCT のみならず，長期間の観察研究が重要であることが指摘されている 30）．201 人の Alzheimer 型認知症患者を 6 年間追跡した縦断的観察研究では，ChEI は機能障害や死亡までの期間を，メマンチンは死亡までの期間を延長させることが示された 31）．

5. 各薬剤の使用方法

わが国での保険診療ではいずれの薬剤も副作用に注意しながら漸増し，重度 Alzheimer 型認知症にはドネペジル 10 mg までの増量が認められている．メマンチンは中等度から重度のAlzheimer 型認知症に適用が認められ，ChEI との併用も可能である．リバスチグミンパッチ
ではこれまでの 3 ステップ漸増法に加え，忍容性が良好な症例には 9 mg/日から 18 mg/日の 1

ステップ漸増法が可能となった（表 1）．副作用の詳細については，各薬剤の添付文書とCQ3A‑6（65 頁）を参照されたい．

6. 治療のアルゴリズム（図 1）．

①軽度：各薬剤の特徴を考慮して，ChEI のいずれか 1 剤を選択して投与する．効果がないか
不十分，効果減弱，あるいは，副作用で継続できなくなった場合には，他の ChEI への変更を考慮する．
②中等度：各薬剤の特徴を考慮して，ChEI の 1 剤かメマンチンを選択して投与する．効果が

226

第6章

Alzheimer 型認知症

ないか不十分，効果減弱，あるいは，副作用で継続できなくなった場合には，他の ChEI か
メマンチンに変更，あるいは，ChEI とメマンチンとの併用がされていない場合には併用を考慮する．

表 1│Alzheimer 型認知症治療薬の特徴
薬剤

ドネペジル

ガランタミン

リバスチグミン

メマンチン

分類

ピペリジン系

アルカロイド系

カルバメート系

アダマンタン誘導体

作用機序

AChE 阻害

AChE 阻害nAChR アロステリック
増強作用

適用

①軽〜中等度 5 mg 軽〜中等度 24 mg②重度 10 mg

用量① 3 mg（2 週）→5 mg② 5 mg（1 月）→10 mg

用法

AChE 阻害/BuChE 阻害 NMDA 受容体拮抗

軽〜中等度 18 mg

中等〜重度 20 mg

8 mg（1 月）→16 mg（1 月） ① 4.5 mg（1 月）→24 mg→9 mg（1 月）→13.5 mg
（1 月）
→18 mg② 9 mg（1 月）→18 mg5 mg（1 週）→10 mg（1 週）→15 mg（1 週）→20 mg

1日1回

1日2回

1日1回
パッチ剤

1日1回

半減期
（時間）

70〜80

5〜7

3.4

60〜80

最高濃度到達
（時間）

3〜5

0.5〜1

8

1 〜7

肝臓
CYP3A4，2D6

肝臓CYP2D6，3A4

非 CYP

腎排泄

代謝

副作用については，各薬剤の添付文書と CQ3A‑6（65 頁）
を参照．

軽

度

中等度

重

6

度

治療継続と経過観察

治療継続と経過観察

ChEI を 1 剤選択＊1

ChEI 1剤かメマンチンを選択＊1

ドネペジルかメマンチンを選択＊1
ドネペジル 5 mg の場合 10 mg に増量
あるいはドネペジルとメマンチンの併用＊1

効果なし・不十分・
減弱/副作用他の ChEI に変更＊1

効果なし・不十分・
減弱/副作用投与中止＊2Alzheimer

治療継続と経過観察型認知症

効果なし・不十分・
減弱/副作用他の ChEI かメマンチンに変更＊1
あるいはChEI とメマンチンの併用＊1

効果なし・不十分・
減弱/副作用効果なし・不十分・
減弱/副作用投与中止＊2

投与中止＊2＊1 薬剤の特徴と使用歴を考慮して選択．
＊2 急速に認知機能低下進行例があり，投与中止の判断は慎重に．

図 1│病期別の治療薬剤選択のアルゴリズム

CQ 6–7227

③重度：ドネペジル 5〜10 mg，あるいは，メマンチン，両者の併用を考慮する．いずれの薬剤も効果がなかったり，副作用で継続できなくなった場合には投与中止も考慮するが，薬剤の中断により認知機能低下が急速に進行する例があり，投与中止の判断は慎重に行う．

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228

第6章

Alzheimer 型認知症

Severe Alzheimerʼs Disease（DOMINO‑AD）trial：secondary and post‑hoc analyses. Lancet Neurol. 2015；14（12）：1171‑1181.
26）Grossberg GT, Manes F, Allegri RF, et al. The safety, tolerability, and efficacy of once‑daily memantine（28 mg）：a
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■ 検索式
PubMed 検索：2015 年 7 月 23 日（木）#1 （"Alzheimer Disease/drug therapy"［Majr］OR（Alzheimer*［TI］AND（"drug therapy"［TI］OR chemotherapy［TI］
OR pharmacotherapy［TI］OR "pharmacological therapy"［TI］）））AND（Algorithms［Mesh］OR algorithm*［TI］ORNMDA antagonist* ［TI］ OR "Receptors, N-Methyl-D-Aspartate/antagonists and inhibitors" ［Mesh］ OR"N-Methylaspartate/antagonists and inhibitors" ［Mesh］ OR "Cholinesterase Inhibitors" ［Mesh］ OR cholinesterase
inhibitor*［TI］）
医中誌検索：2015 年 7 月 22 日（水）
#1 （Alzheimer 病/TH OR Alzheimer 病/TI OR アルツハイマー病/TI OR（（Alzheimer/TI OR アルツハイマー/TI）AND（認知症/TH OR 認知症/TI）））AND（（SH＝薬物療法）OR 薬物療法/TH OR 薬物治療/TI OR 薬物療法/TI OR 向精
神剤/TH OR 治療薬/TI）AND（アルゴリズム/TH OR アルゴリズム/TI OR Algorithm/TI OR "NMDA Receptor
Antagonists"/TH OR "NMDA Receptor Antagonist"/TI OR NMDA 受容体拮抗/TI OR NMDA アンタゴニスト/TI
OR NMDA 受容体遮断/TI OR NMDA 受容体阻害/TI OR（（"NMDA Receptors"/TH）AND（SH＝拮抗物質 ･ 阻害物質）
）OR（"NMDA Receptor"/TI AND（拮抗/TI OR 阻害/TI））OR（（N-Methylaspartate/TH）AND（SH＝拮抗物（N-Methylaspartate/TI）AND（拮抗/TI OR 阻害/TI））OR "Cholinesterase Inhibitors"/TH OR
質 ･ 阻害物質））OR（"Cholinesterase Inhibitors"/TI）

6

Alzheimer型
認知症

CQ 6–7

229

–

6 8
Alzheimer 型認知症の非薬物療法の効果はCQ

推奨
非薬物療法の治療効果は，患者の嗜好や実施者の力量に大きく左右されるため，治療法の優劣を決めることに意味は乏しい．患者が進んで参加できることが大切であり，必要に応じて複合的に行われることが望ましい．

2C

解説・エビデンス
非薬物療法は，認知症の行動・心理症状 behavioral and psychological symptoms of dementia（BPSD）の治療に際しては，薬物療法に優先して考慮され実施されるべきである．ただ，非薬物療法であっても，特に認知に焦点をあてたアプローチは，ネガティブな影響を引き起こす可能性があることに留意しておかなければならない 1）．Alzheimer 型認知症での有効性に関する高いレベルのエビデンスは，今後の課題である．なお，認知症全般に対する非薬物療法については CQ3A‑7‑1，2（67〜70 頁），CQ4C‑1（161 頁）を，BPSD に対する非薬物療法の効果については CQ3B‑1〜7（71〜91 頁）を参照されたい．

1. 認知に焦点をあてたアプローチ

reality orientation（RO）は，患者に対し正しい日時や場所，人物などの情報を繰り返し教示することで，現実見当識を高めようとする，認知に焦点をあてた介入である．最近のレビュー
では，集団で行われる定型 RO は，認知刺激（療法）に属するものとして扱われることも多い 2,3）．
認知刺激（療法）は，元来 RO から発展してきたものだが，集団で行う活動や話し合いに参加することで，認知機能や社会的機能を全般的に強化しようとする治療法であり種々雑多なものが含まれている．Alzheimer 型認知症に対する効果については，認知機能に対して一定の効果が期待できるとされるが，エビデンスレベルはまだ高くはない 3）．
認知機能訓練（認知トレーニング）と認知リハビリテーション（認知リハ）の意味する内容については CQ3A‑7‑1（67 頁）を参照されたい 3,4）．ただ，これらの用語は，厳密な区別がされずに使用されていることが多いため，注意が必要である．
認知症患者に対する認知トレーニング 11 研究〔ランダム化比較試験 randomized controlled trial）（RCT）〕のメタアナリシスでは，有意な効果は認められていない 4 ．Alzheimer 型認知症で，全般的認知機能に有益とするメタアナリシスもあるが 5），各研究の質の問題および研究間の異質性が高いため，解析の妥当性には疑問が残る 4）．また，認知リハの RCT 研究では，自覚症状や手段的日常生活動作 instrumental activities of daily living（IADL）に有効とする報告もある
が 6,7），症例数は少なく，エビデンスレベルは低い．

230

第6章

Alzheimer 型認知症

2. 認知以外に焦点をあてたアプローチ

回想法は，認知症者が過去を回想し，周囲が受容的・共感的に傾聴することで，人生の再評

価を促し自尊心の向上を図る治療法である．Alzheimer 型認知症を対象とした RCT は少なく，有効性の有無を確言することは現時点では困難である 8‑11）．
運動療法は，Alzheimer 型認知症者における身体機能や日常生活動作 activities of daily living‑）（ADL）の増悪を軽減する 12 14 ．また，認知機能の低下をより緩徐にする可能性も指摘されて15）

いる ．ただ，研究間の異質性が大きいことには注意が必要である 14）．
音楽療法は，心身の健康のために音楽を治療法として応用することと定義される．不安をはじめとする BPSD 改善にいくらか有効とされるが，研究の質および研究間の異質性の問題があるため，現時点でのエビデンスレベルは低い 16,17）．
光療法に関しては，Alzheimer 型認知症の睡眠障害に対して有望な治療法とされるが 18），質の高い研究はいまだ少なく，報告間の異質性も大きいため，解釈には慎重を要する 19）．

■ 文献

CQ 6–8231

6Alzheimer

1）APA Work Group on Alzheimerʼs Disease and other Dementias, Rabins PV, Blacker D, et al. American Psychiatric Association practice guideline for the treatment of patients with Alzheimerʼs disease and other dementias. Second edition. Am J
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2）Olazarán J, Reisberg B, Clare L, et al. Nonpharmacological therapies in Alzheimerʼs disease：a systematic review of efficacy.
Dement Geriatr Cogn Disord. 2010；30（2）：161‑178.
3）Woods B, Aguirre E, Spector AE, et al. Cognitive stimulation to improve cognitive functioning in people with dementia.
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4）Bahar‑Fuchs A, Clare L, Woods B. Cognitive training and cognitive rehabilitation for mild to moderate Alzheimerʼs diseaseand vascular dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2013；（6）：CD003260.
5）Alves J, Magalhães R, Thomas RE, et al. Is there evidence for cognitive intervention in Alzheimer disease? A systematic
review of efficacy, feasibility, and cost‑effectiveness. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2013；27（3）：195‑203.
6）Clare L, Linden DE, Woods RT, et al. Goal‑oriented cognitive rehabilitation for people with early‑stage Alzheimer
disease：a single‑blind randomized controlled trial of clinical efficacy. Am J Geriatr Psychiatry. 2010；18（10）：928‑939.
7）Thivierge S, Jean L, Simard M. A randomized cross‑over controlled study on cognitive rehabilitation of instrumental activities of daily living in Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2014；22（11）：1188‑1199.
8）Woods B, Spector AE, Jones CA, et al. Reminiscence therapy for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2005；（2）：CD001120.（Woods B, Spector A, Jones C, Orrell M, Davies S. Reminiscence therapy for dementia. Cochrane Dementia
and Cognitive Improvement Group, Cochrane Database Syst. Rev. 2009；1）
9）Cotelli M, Manenti R, Zanetti O. Reminiscence therapy in dementia：a review. Maturitas. 2012；72（3）：203‑205.
10）Subramaniam P, Woods B. The impact of individual reminiscence therapy for people with dementia：systematic review.
Expert Rev Neurother. 2012；12（5）：545‑555.
11）Huang HC, Chen YT, Chen PY, et al. Reminiscence therapy improves cognitive functions and reduces depressive
symptoms in elderly people with dementia：A meta‑analysis of randomized controlled trials. J Am Med Dir Assoc. 2015；16（12）：1087‑1094.
12）Rolland Y, Pillard F, Klapouszczak A, et al. Exercise program for nursing home residents with Alzheimerʼs disease：a 1‑year
randomized, controlled trial. J Am Geriatr Soc. 2007；55（2）：158‑165.
13）PitkäläK, Savikko N, Poysti M, et al. Efficacy of physical exercise intervention on mobility and physical functioning inolder people with dementia：a systematic review. Exp Gerontol. 2013；48（1）：85‑93.
14）Forbes D, Forbes SC, Blake CM, et al. Exercise programs for people with dementia. Cochrane Database Syst. Rev. 2015；（4）：CD006489.
15）Farina N, Rusted J, Tabet N. The effect of exercise interventions on cognitive outcome in Alzheimerʼs disease：a systematic
review. Int Psychogeriatr. 2014；26（1）：9‑18.
16）Vink AC, Bruinsma MS, Scholten RJPM. Music therapy for people with dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2004；（3）：CD003477.（Vink AC, Bruinsma MS, Scholten RJPM. Music therapy for people with dementia. Cochrane Database
Syst. Rev. 2013；9）17）Ueda T, Suzukamo Y, Sato M, et al. Effects of music therapy on behavioral and psychological symptoms of dementia：asystematic review and meta‑analysis. Ageing Res Rev. 2013；12（2）：628‑641.
18）Salami O, Lyketsos C, Rao V. Treatment of sleep disturbance in Alzheimerʼs dementia. Int J Geriatr Psychiatry. 2011；26（8）：771‑782.
19）Forbes D, Blake CM, Thiessen EJ, et al. Light therapy for improving cognition, activities of daily living, sleep, challenging

型
認
知
症

behavior, and psychiatric disturbances in dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2014；（2）：CD003946.

（文献 3，8‑11，13，14，16‑19 はハンドサーチによる）■ 検索式
PubMed 検索：2015 年 7 月 2 日（木）#1 （"Alzheimer Disease/therapy"［Majr］OR（Alzheimer［TI］AND（therapy［TI］OR therapeutic［TI］OR treatment［TI］））） NOT （"Alzheimer Disease/drug therapy" ［Mesh］ OR （Alzheimer ［TI］ AND （"drug therapy" ［TI］ OR
chemotherapy［TI］OR "endocrine therapy"［TI］）））
医中誌検索：2015 年 7 月 2 日（木）#1 （（Alzheimer 病/TH OR Alzheimer 病/TI OR アルツハイマー病/TI OR（（Alzheimer/TI OR アルツハイマー/TI）AND（認知症/TH OR 認知症/TI）））AND（（SH＝治療的利用, 治療, 外科的療法, 移植, 食事療法, 精神療法, 放射線療法）
OR 治療/TI OR 療法/TI））NOT（（Alzheimer 病/TH OR Alzheimer 病/TI OR アルツハイマー病/TI OR（（Alzheimer/
TI OR アルツハイマー/TI）AND（認知症/TH OR 認知症/TI）））AND（（SH＝薬物療法）OR 薬物療法/TH OR 薬理作用/TH OR 薬物療法/TI OR 薬物治療/TI OR 化学療法/TI）
）

232

第6章

Alzheimer 型認知症

–

6 9Alzheimer 型認知症のケアのポイントは何か
CQ

推奨
患者の意向を尊重し，敬意と共感をもって対応することが重要である．Alzheimer 型認知症に特化したケアの手法は確立されていないので，一般的な認知症ケアが Alzheimer 型認知症にも適用される．パーソンセンタードケアという理念やバリデーションなどの技法が提唱さ
れている．

2C

解説・エビデンス
ケアの領域は医学的エビデンスを出しにくい分野であり，エビデンスレベルが低いことが，ケアが無効なことを意味するわけではないことに留意しなければならない．認知症者の意向を尊重し，敬意と共感をもって対応することは，人としての尊厳に関わることであり，エビデン
スの有無にかかわらず守るべき原則である．なお，認知症全般に対するケアや指導支援については，CQ3A‑7‑1（67 頁）および CQ4C‑1〜5（161〜169 頁）を参照されたい．
介護者の患者に対する姿勢として，米国精神医学会（APA）の治療ガイドラインの中で推奨されている一般的原則は以下のとおりである 1）．
・患者の能力低下を理解し，過度に期待しない．
・急速な進行と新たな症状の出現に注意する．

6

・簡潔な指示や要求を心がける．
・患者が混乱したり怒りだしたりする場合は要求を変更する．

Alzheimer

・失敗につながるような難しい作業を避ける．
・障害に向かい合うことを強いない．
・穏やかで，安定した，支持的な態度を心がける．
・不必要な変化を避ける．
・できる限り詳しく説明し，患者の見当識が保たれるようなヒントを与える．
ケアの領域で重視されている理念や技法について解説する．パーソンセンタードケアは，イ
ギリスの心理学者 Tom Kitwood が提唱した，認知症を有する人々の視点を重視した認知症ケアの理念であり，具体的には，存在自体の絶対的な価値，独自性を尊重したアプローチ，その人 の 視 点 か ら の 理 解， ニ ー ズ を 満 た し 支 え 合 う 環 境 の 提 供， を 4 つ の 柱 と し て い る．
Alzheimer 型認知症のみを対象にしたランダム化比較試験 randomized controlled trial（RCT）
は見当たらない．認知症全般を対象とした研究でも質の高い RCT は少数である 2‑4）．焦燥の減少に有効とする報告もあれば 5,6），否定的な報告もある 7）．
バリデーションは，米国のソーシャルワーカー Naomi Feil により提唱されたコミュニケー
ションの具体的な技法であり，認知症者の感じている世界や現実を否定せずに寄り添うことを原則とし，認知症者の混乱した行動の裏には必ず理由があると考える．Alzheimer 型認知症および類似疾患を「認知の混乱」「日時・季節の混乱」「繰り返し動作」「植物状態」という 4 段

CQ 6–9

233

型
認
知
症

階の変化として捉え，各段階に応じた関わり方を提案している．RCT はいくつか報告されているが質の高い研究は少なく，現時点で有効性について確定的なことを述べることはできない 8）．
ユマニチュードは，フランスで体育学を専攻していた Yves Gineste と Rosette Marescotti により開発された，包括的コミュニケーションに基づいたケア技法であり，「あなたは大切な存在である」というメッセージを相手が理解できる形で伝えることを目的としている．
その人に適した
ケアのレベルを設定し，「見る・話す・触れる・立つ」ことの援助を 4 つの柱としている．ユマ
ニチュードの有効性を検討した質の高い研究はないため，エビデンスはこれからの課題である．
介護者への介入についても記載しておく．Alzheimer 型認知症を対象とした RCT 研究から，介護者への教育や支援，ストレスマネジメントが，認知症の行動・心理症状 behavioral andpsychological symptoms of dementia（BPSD）や介護負担，介護者の抑うつを軽減し，患者の施設入所時期を遅らせるとの報告もみられる 9‑12）．ただ，介入方法の多様さなど研究間の異質性も高く，現時点でのエビデンスレベルは低い．

■ 文献
1）APA Work Group on Alzheimerʼs Disease and other Dementias, Rabins PV, Blacker D, et al. American Psychiatric Association practice guideline for the treatment of patients with Alzheimerʼs disease and other dementias. Second edition. Am J
Psychiatry. 2007；164（12 Suppl）：5‑56.
2）Brownie S, Nancarrow S. Effects of person‑centered care on residents and staff in aged‑care facilities：a systematic review.
Clin Interv Aging. 2013；8：1‑10.
3）Li J, Porock D. Resident outcomes of person‑centered care in long‑term care：a narrative review of interventional
research. Int J Nurs Stud. 2014；51（10）：1395‑1415.
4）Livingston G, Kelly L, Lewis‑Holmes E, et al. Non‑pharmacological interventions for agitation in dementia：systematic
review of randomised controlled trials. Br J Psychiatry. 2014；205（6）：436‑442.
5）Chenoweth L, King MT, Jeon YH, et al. Caring for Aged Dementia Care Resident Study（CADRES）of person‑centredcare, dementia‑care mapping, and usual care in dementia：a cluster‑randomised trial. Lancet Neurol. 2009；8（4）：317‑325.
6）Rokstad AM, Røsvik J, Kirkevold Ø, et al. The effect of person‑centred dementia care to prevent agitation and otherneuropsychiatric symptoms and enhance quality of life in nursing home patients：a 10‑month randomized controlled trial.
Dement Geriatr Cogn Disord. 2013；36（5‑6）：340‑353.
7）van de Ven G, Draskovic I, Adang EM, et al. Effects of dementia‑care mapping on residents and staff of care homes：apragmatic cluster‑randomised controlled trial. PLoS One. 2013；8（7）：e67325.
8）Neal M, Barton Wright P. Validation therapy for dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2003；（3）：CD001394.（NealM, Wright PB. Validation therapy for dementia. Cochrane Database Syst. Rev. 2009；1）
9）Livingston G, Johnston K, Katona C, et al. Systematic review of psychological approaches to the management of neuropsychiatric symptoms of dementia. Am J Psychiatry. 2005；162（11）：1996‑2021.
10）Olazarán J, Reisberg B, Clare L, et al. Nonpharmacological therapies in Alzheimerʼs disease：a systematic review of efficacy.
Dement Geriatr Cogn Disord. 2010；30（2）：161‑178.
11）Brodaty H, Arasaratnam C. Meta‑analysis of nonpharmacological interventions for neuropsychiatric symptoms ofdementia. Am J Psychiatry. 2012；169（9）：946‑953.
12）Jensen M, Agbata IN, Canavan M, et al. Effectiveness of educational interventions for informal caregivers of individuals
with dementia residing in the community：systematic review and meta‑analysis of randomised controlled trials. Int J
Geriatr Psychiatry. 2015；30（2）：130‑143.
（文献 2‑7，9‑12 はハンドサーチによる）■ 検索式
PubMed 検索：2015 年 7 月 2 日（木）#1 （"Alzheimer Disease/therapy"［Majr］OR（Alzheimer［TI］AND（therapy［TI］OR therapeutic［TI］OR treatment［TI］）））AND（"Counseling"［Mesh］OR counsel*［TI］OR "Patient Care"［Majr］OR care［TI］OR intervention［TI］）
医中誌検索：2015 年 7 月 2 日（木）#1 （Alzheimer 病/TH OR Alzheimer 病/TI OR アルツハイマー病/TI OR（（Alzheimer/TI OR アルツハイマー/TI）AND（認知症/TH OR 認知症/TI）））AND（患者管理/TH OR カウンセリング/TH OR ケア/TI OR カウンセリング/TI）

234

第6章

Alzheimer 型認知症

–

6 10
Alzheimer 型認知症の社会的支援にはどのようなものがあるかCQ

回答
介護負担を軽減するためには，初期から社会的支援を積極的に活用することが必要である．
利用可能な制度や社会的支援について，ある程度知っておくことが望ましい．

解説・エビデンス
若年性認知症に対する経済的支援，生活支援の詳細については，CQ5C‑1〜4（192〜198 頁）
を参照されたい．

1. 公的介護40 歳以上であれば，認知症疾患は介護保険の対象となる 1）．介護保険の申請・認定を経てのサービス利用を早い時期から積極的に考えておくことが必要である．
在宅介護支援（居宅サービス）としては，訪問サービス（訪問介護，訪問看護など），デイサー
ビス（通所介護）/デイケア（通所リハビリテーション），ショートステイが重要である 1,2）．訪問介
護では，ホームヘルパーが居宅を訪問し日常生活上の介護を行う．デイサービス/デイケアでは，昼間に施設に通所して介護あるいはリハビリを受ける．ショートステイでは，施設介護支援を提供する施設に短期間入所する．グループホーム（認知症対応型共同生活介護施設）も介護
保険上は在宅介護支援となる 1）．その他の在宅介護支援としては，訪問リハビリテーションや6

訪問入浴介護などがある 3）．
）の 1 つとして，小規模多機能型居宅介護があり，一施設で通所・訪問・泊まりのサービスを提供することが可能となっている 1,4）．

2. 医療

認知症疾患医療センターは，都道府県および政令指定都市により設置される認知症を専門とした，地域で中核的な役割を担う医療センターであり，その役割は，認知症の診断，認知症の行動・心理症状 behavioral and psychological symptoms of dementia（BPSD）への対応，専門医療相談などである 4）．また，医療で提供されるデイケアとしては重度認知症者デイケアがあり，入院施設としては認知症疾患治療病棟がある 1）．

3. 所得補償

認知症疾患のために，長期にわたり日常生活や社会生活が困難になった場合，一定レベル以上の障害を有し，受給要件を満たしていれば，障害年金の対象となる 1）．また，特別障害者手当は「精神または身体に著しい重度の障害を有するために日常生活において常時特別の介護をCQ 6–10235

Alzheimer

施設介護支援としては，介護老人福祉施設（特別養護老人ホーム），介護老人保健施設（老人保健施設），介護療養型医療施設（療養型医療施設）の 3 種がある 1 ．さらに，地域密着型サービス

型
認
知
症

必要とする在宅で 20 歳以上の者」に対して支給されるが，所得制限があり，施設に入所している場合は支給されない 1）．

4. 他の支援

通院医療費の助成（自立支援医療制度）は，指定医療機関において通院医療費の自己負担額が軽減される制度である 4）．また，精神障害者保健福祉手帳は，精神障害のために長期にわたって日常生活や社会生活に制約があると認められた場合に，障害に応じて交付される 4）．これらの詳細については，CQ5C‑2（194 頁）を参照されたい．

5. 成年後見制度と日常生活自立支援事業

成年後見制度は，認知症などの疾患により意思能力を損なわれた人々が，残された能力を活用し，安全で自分らしい生活を送ることを可能にするための制度であり，法定後見制度（後）見，保佐，補助）と任意後見制度を含む 5 ．また，日常生活自立支援事業は，社会福祉協議会が中心となって運営している制度であり，判断能力が不十分な人が，福祉制度を活用し自立した生活が可能になるよう，本人との契約により援助する制度である 1）．両者の詳細については，

CQ5B‑2（186 頁）を参照されたい．

6. 利用可能な各種機関

地域において，認知症に関する最初の相談窓口になるのが，「地域包括支援センター」である．高齢者の在宅生活を支えるために，総合相談・支援，権利擁護，ケアマネジメント，介護予防などを行う公的機関である 6）．また，認知症診断へのアクセスとその後の支援を一体的に提供することを目的として，「認知症初期集中支援チーム」が（2017 年度末までに）全市町村に設置される予定である 2）．さらに，認知症に関わる当事者団体としては，「公益社団法人 認知症の人と家族の会」があり，全都道府県に支部をもつ民間団体として活動しており，「認知症の電話相談」を行っている 1）．

■ 文献1）三宅貴夫．社会資源（第 4 章 治療とケア）．田平 武 編．最新医学別冊，アルツハイマー型認知症，改訂第 2 版．大阪：最新医学社；2014：184‑193．
2）粟田主一．認知症の人を支える地域のしくみ．Bio Clin. 2014；29（7）：635‑639．
3）遠藤英俊．包括医療・連携（第 4 章 治療とケア）．田平 武 編．最新医学別冊，アルツハイマー型認知症，改訂第 2版．大阪：最新医学社；2014：131‑137．
4）本間 昭．認知症者・家族に対する社会的支援：この 10 年と今後：アルツハイマー病への新たな挑戦 AD 治療薬登（8）：2121‑2125．
場後の 10 年と今後．Prog Med. 2010；30
5）田山輝明，金川 洋．成年後見制度を自分の意思で利用する．老年精医誌．2015；26（4）：384‑390．
6）武田章敬．認知症の人を地域で支えるために医師に期待されること（トラックセッション 3 認知症を包括的に支援す（増刊 1）：149‑154．
るために）．老年精医誌．2011；22（文献 1，3 はハンドサーチによる）■ 検索式
PubMed 検索：2015 年 7 月 2 日（木）#1 （"Alzheimer Disease"［Majr］OR Alzheimer［TI］）AND（"Social Support"［Mesh］OR social support*［TI］OR "HealthResources"［Mesh］OR health resource*［TI］OR social resource*［TI］OR health care system*［TI］OR healthcare
system*［TI］OR "Social Welfare"［Mesh］OR "social welfare"［TI］OR "welfare system"［TI］）（木）
医中誌検索：2015 年 7 月 2 日#1 （Alzheimer 病/TH OR Alzheimer 病/TI OR アルツハイマー病/TI OR（（Alzheimer/TI OR アルツハイマー/TI）AND（認知症/TH OR 認知症/TI）））AND（社会的対応/TI OR 社会的支援/TH OR 社会的支援/TI OR 保健医療資源/TH
OR 保健医療資源/TI OR 社会資源/TI OR 保健医療サービス/TI OR 保健サービス/TI OR 社会福祉/TH OR 社会福祉/TI OR 福祉制度/TI）

236

第6章

Alzheimer 型認知症