信州医誌，57⑷：〜，2009

慢性炎症性疾患における硫酸化糖鎖の機能―慢性活動性胃炎と潰瘍性大腸炎を中心に
信州大学大学院医学系研究科 臓器発生制御医学講座分子病理学分野

小 林
はじめに

基 弘
果，胃粘膜固有層に出現する高内皮細静脈様血管は，Ｌ‑セレクチン糖鎖リガンドを認識する MECA‑79，血液中のリンパ球が二次リンパ組織に血管を介してHECA‑452，および NCC‑ST ‑439抗体で特異的に染移動する現象をリンパ球ホーミングという。リンパ球色された 。実際これらの高内皮細静脈様血管には，ホーミングは多段階の分子シグナルによって精密に制Ｌセレクチン・ IgM キメラタンパクがカルシウム依御されているが ，その最初のステップは，血流中の存性に特異的に結合したことから，慢性活動性胃炎にリンパ球が二次リンパ組織に存在する高内皮細静脈のおけるリンパ球浸潤は二次リンパ組織同様，Ｌセレク内腔面をローリングし，その速度を落とす反応から始チンと硫酸化シアリルルイスＸ糖鎖の結合を介して行まる。このローリング反応は，リンパ球表面に恒常的われていることが明らかになった。さらに慢性活動性に発現している糖鎖結合タンパクの一つであるＬセレ胃炎143例を解析した結果，MECA‑79およびHECA‑クチンと，高内皮細静脈内腔面に発現している硫酸化452陽性高内皮細静脈様血管の出現頻度は， the Up-

シアリルルイスＸ糖鎖リガンドとの弱い結合によってdated Sydney System で評価した慢性炎症の程度に惹起される 。引き続きケモカインを介したリンパ球応じて増加していた。さらに H. pylori の除菌後には，上のインテグリンの活性化と，血管内皮細胞上の免疫これらの血管が消失し，それに伴ってリンパ球浸潤がグロブリンスーパーファミリーに属する接着分子との沈 静 化 し て い た こ と か ら，lipopolisaccharide な ど

強固な接着を経て，リンパ球は血管内皮細胞間をすり

H. pylori の菌体成分が，胃粘膜上皮細胞の Toll‑like

抜け，血管外に遊走する。このリンパ球ホーミングのreceptor を介した lymphotoxin などのサイトカインメカニズムが生理的状態のみならず，慢性炎症におけ産生を促し，細静脈内皮細胞を形態学的，機能的に高るリンパ球浸潤においても用いられているであろうこ

内皮細静脈様血管に転換させている可能性が考えられとは想像に難くない。

る。

慢性活動性胃炎

潰瘍性大腸炎Helicobacter pylori は胃に生息するグラム陰性微好潰瘍性大腸炎は大腸粘膜を侵す原因不明の慢性炎症気性螺旋状桿菌で，世界人口の半数以上に感染してお性疾患であり，何らかの自己免疫機序を背景とした腸り，その感染は慢性活動性胃炎を引き起こす 。病理

管細菌叢に対する異常な炎症反応と考えられている。

組織学的には，慢性活動性胃炎は粘膜固有層主体のリ

病理組織学的には，潰瘍性大腸炎は陰窩膿瘍に加えて，ンパ球浸潤を呈し，最終的には胃粘膜上皮の腸上皮化粘膜固有層にびまん性のリンパ球・形質細胞浸潤を呈生と固有胃腺の萎縮に至る。我々は胃生検の病理組織する。生理的状態においては，α4β7インテグリンを標本を観察の際，粘膜固有層のリンパ球浸潤巣に高内発現した感作Ｔリンパ球が，腸管粘膜のパイエル板や皮細静脈様血管がしばしば出現していることに着目し，粘膜固有層に存在する細静脈の内腔面に発現している

慢性活動性胃炎では二次リンパ組織におけるリンパ球

mucosal addressin cell adhesion molecule‑1（MAd-ホーミングと同様，Ｌセレクチンと硫酸化シアリルル

CAM ‑1）との結合を介して腸管粘膜に浸潤し，いわイスＸ糖鎖の結合を介してリンパ球浸潤が惹起されてゆる「生理的炎症」を示す。一方，活動期潰瘍性大腸いるという仮説を立てた。そこで慢性活動性胃炎の炎では慢性活動性胃炎と同様，粘膜固有層のリンパ球組織切片を用いて免疫組織化学的解析を行った結浸潤巣に高内皮細静脈様血管がしばしば認められるこ

No. 4, 2009

最新のトピックスとから，潰瘍性大腸炎においてもＬセレクチンと硫酸fotransferase（GlcNAc6ST）が同定されており，中化シアリルルイスＸ糖鎖との結合がリンパ球浸潤に関でも GlcNAc6ST‑1および GlcNAc6ST‑2は，リンパ与していると考えられた。そこで潰瘍性大腸炎44例の組織の高内皮細静脈に発現しており，Ｌセレクチンリ組織切片を用いて免疫組織化学的解析を行った結果，ガンド合成能を有することが確認されている。今回の活動期潰瘍性大腸炎の粘膜固有層に出現する高内皮細検討では GlcNAc6ST‑2の発現は検出感度以下であっ

静脈様血管は，M ECA‑79および HECA‑452抗体でたが，一方で GlcNAc6ST‑1の発現が活動期潰瘍性大染色され，とりわけ M ECA‑79陽性高内皮細静脈様血腸炎で選択的に認められたことから，活動期潰瘍性大管の出現頻度は，Ulcerative Colitis Disease Activity

腸炎におけるＬセレクチンリガンド糖鎖の硫酸化はIndex（UCDAI）で評価した寛解期症例に比して，GlcNAc6ST‑1が担っている可能性が示唆された。

活動期症例で有意に増加していた 。さらに慢性活動おわりに性胃炎同様，Ｌセレクチン・ IgM キメラタンパクが組織切片上でこれらの高内皮細静脈様血管にカルシウ

硫酸化シアリルルイスＸ糖鎖を発現した高内皮細静ム依存性に特異的に結合したことから，活動期潰瘍性脈様血管は，本稿で述べた慢性活動性胃炎，潰瘍性大大腸炎におけるリンパ球浸潤もＬセレクチンと硫酸化腸炎の他，慢性関節リウマチ，橋本甲状腺炎などでもシアリルルイスＸ糖鎖の結合を介して行われているこ認められており，Ｌセレクチンと硫酸化シアリルルイとが明らかとなった。次に，この硫酸化シアリルルイ

スＸ糖鎖との相互作用が広く慢性炎症性疾患の病態形

スＸ糖鎖の生合成に関与する硫酸転移酵素を明らかに成に関与している可能性が強く示唆されている。今後するため，パラフィン包埋組織から RNA を抽出し，の更なる糖鎖研究の発展により得られた成果が，慢性

RT‑PCR による遺伝子発現解析を行った。これまで炎症性疾患の病態解明のみならず，新たな治療法開発にヒトでは５種類の N ‑acetylglucosamine‑6‑O‑sul-に繫がることを期待する。

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信州医誌 Vol. 57