3

第

CQ

章

–

CQ 2 運動合併症に対する治

療について

2 1

ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者において L‑ドパ製剤にドパミンアゴニストを加えるべきか
推奨
ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病の治療にドパミンアゴニストを加えることを提案する（2A

弱い推奨/エビデンスの質「高」）．

付帯事項：これまでの RCT は 60 代前半が対象であり，高齢者に対する使用に関してエビデンスがないため，高齢者の使用に対しては注意を要する．現在本邦で使用可能なドパミ
ンアゴニストはいずれも L‑ドパ製剤との併用でオフ時間短縮の効果，L‑ドパ製剤減量効
果，UPDRS part Ⅲスコアの改善効果があり，副作用の発現に注意しながら使用することを提案する．

背景パーキンソン病と診断されて治療開始後，約 5 年で 50% 程度の患者で運動合併症（ウェアリ
ングオフ，L‑ドパ誘発性ジスキネジア）が生じる．これらの症状に対してドパミンアゴニストは効果的かどうかは重要な問題である．

解説・エビデンス
パネル会議で討議した結果，オフ時間の短縮効果（9 点），L‑ドパ製剤の減量効果（5 点），オ
ン時の UPDRS part Ⅲスコアの改善効果（8 点），副作用（8 点）をアウトカムとして設定した．
アポモルヒネに関しては副作用以外にこれらのアウトカムを観察している RCT がないため，
今回の解析から除外した．

アウトカム 1：オフ時間の短縮効果

2011 年に行われたメタ解析 1），その後に発表されたロピニロール 2 報 2,3），ロチゴチン 2
報 3,4）に関する RCT を加えて論文を吟味し，再度メタ解析を行った（23 研究，ドパミンアゴニス

ト群 2,437 例，プラセボ群 1,989 例）．その結果，プラセボ群に比べてドパミンアゴニスト群では有意にオフ時間の短縮を認めた（MD −1.48，95% CI −1.68〜−1.28，I 2 24%，p＜0.00001）．各薬
剤では，カベルゴリンは（3 研究，MD −1.26，95% CI −2.15〜−0.38，I 2 0%，p＜0.005），プラミ

110

第 II 編／第 3 章

ペキソールは（6 研究，MD −1.81，95% CI −2.19〜−1.43，I 2 0%，p＜0.00001），ロピニロールは（6 研究，MD −1.39，95% CI −1.74〜−1.04，I 2 57%，p＜0.00001），ロチゴチンは（5 研究，MD −1.25，95% CI −1.63〜‑0.87，I 2 0%，p＜0.00001）となった．ペルゴリドは採用試験が 1 試験のみ

であり，検討ができなかった．

アウトカム 2：L‑ドパ製剤の減量効果
ドパミンアゴニスト群で有意に減量効果があった（11 研究，ドパミンアゴニスト群 1,029 例，プラセボ群 898 例，MD −110.74，95% CI −128.36〜−93.11，I 2 71%，p＜0.00001）．各薬剤では，プ

ラミペキソールは（3 研究，MD −114.83，95% CI −143.01〜−86.65，I 2 83%，p＜0.00001），ロピ
ニ ロ ー ル は（4 研 究，MD −119.81，95% CI −150.63〜−89.00，I 2 60%，p＜0.00001）で あ っ た．
その他のアゴニストは採用試験が 1〜2 試験であり，解析は困難であった．

3

アウトカム 3：オン時の UPDRS part Ⅲスコアの改善効果

していた（13 研究，ドパミンアゴニスト群 1,636 例，プラセボ群 1,337 例，MD −4.96，95% CI −5.65〜−4.28，I 2 36%，p＜0.00001）． 各 薬 剤 で は， プ ラ ミ ペ キ ソ ー ル は（3 研 究，MD −6.26，
95% CI −7.64〜−4.88，I 2 0%，p＜0.00001）， ロ ピ ニ ロ ー ル は（3 研 究，MD −5.20，95% CI −6.52〜−3.88，I 2 0%，p＜0.00001），ロチゴチンは（4 研究，MD‑−4.92，95% CI −6.04〜−3.79，I 2
28%，p＜0.00001）であった．その他のアゴニストは採用試験が 1〜2 試験であり，解析は困難であった．

アウトカム 4：副作用

副作用に関してはドパミンアゴニスト群で有意に多かった（19 研究，ドパミンアゴニスト群

2,212 例，プラセボ群 1,625 例，OR 1.95，95% CI 1.67〜2.28，I 2 47%，p＜0.00001）．各薬剤では，カベルゴリンは（3 研究，OR 2.08，95% CI 1.01〜4.29，I 2 0%，p＝0.05．自律神経症状など），プラ
ミペキソールは（5 研究，OR 1.68，95% CI 1.16〜2.42，I 2 0%，p＝0.05．ジスキネジア，めまい，幻覚など），ロピニロールは（6 研究，OR 1.70，95% CI 1.34〜2.15，I 2 0%，p＜0.0001．ジスキネジア，
嘔気，眠気，幻覚など），ロチゴチンは（3 研究，OR 2.67，95% CI 2.02〜3.52，I 2 86%，p＜0.00001．
貼付部位の反応，ジスキネジア，嘔気，眠気など）であった．その他のアゴニストは採用試験が1〜2 試験であり，解析は困難であった．

パネル会議での検討
1. アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか

アウトカム 2 は異質性が高く非一貫性は深刻としたが，それ以外のアウトカムに関してはバイアスのリスク，非一貫性，非直接性，不精確性はいずれも深刻ではなく，エビデンスの質
は「A（高）」とした．

2. 利益と不利益のバランスはどうか

ドパミンアゴニストの併用でアウトカム 1〜3 に関しては利益が得られるが，アウトカム 4

は眠気，嘔気，便秘，ジスキネジア，幻覚などが介入群で有意に高く，またいずれの試験も最長 6 か月間の使用の成績であり，長期使用に伴う副作用（衝動制御障害や姿勢異常，心臓弁膜症なCQ 2–1111

CQ2 運動合併症に対する治療について

オン時の UPDRS part Ⅲスコアの改善効果に関してはドパミンアゴニスト群で有意に改善ど）は考慮されていない．

3. 患者の価値観や意向はどうか

パネル会議での意見は特になし．

4. 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか

多くのドパミンアゴニストは通常使用量では 1 日 1,000 円程度の薬価となるため，コストの問題は重要である．使用に際しては患者個々の事情を鑑みたうえで使用を決定する必要があ
る．

5. 推奨のグレーディング

パネル会議で討議した結果，プラセボ群よりも運動合併症の改善効果が優れているが，コストおよび副作用発現の問題も存在することから，「2（弱い推奨）」とした．

関連する他のガイドラインの記載「パーキンソン病治療ガイドライン 2011」では「ドパミンアゴニストはオフ時間を短縮する（グレード B）」と記載があり，今版（ガイドライン 2018）と大きな相違は認めない．

今後の研究の可能性
長期間フォローした研究が必要である．

■ 文献
章末（127 頁）参照．

■ 検索式・参考にした二次資料
章末（128 頁）の検索式 PubMed#1，医中誌 #1．

112

第 II 編／第 3 章

CQ

–

2 2

ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者においてドパミン附随薬（COMT 阻害薬，MAOB 阻害薬群，イストラデフィリン，ゾ
ニサミド）
を加えるべきか背景
パーキンソン病と診断されて治療開始後，約 5 年で 50% 程度の患者で運動合併症（ウェアリ
ングオフ，L‑ドパ誘発性ジスキネジア）が生じる．これらの症状に対してドパミンアゴニスト以

解説・エビデンス
パネル会議ではオフ時間の短縮効果（9 点），L‑ドパ製剤の減量効果（5 点），オン時の UPDRS

part Ⅲスコアの改善効果（8 点），副作用（8 点）をアウトカムとして設定した．
このアウトカムに対して，各々のクラスの薬剤について解析を行った．

COMT 阻 害 薬 は 2011 年 に メ タ 解 析 1），MAOB 阻 害 薬 は 2011 年 に メ タ 解 析 1）と 2013 年 にRCT 5）．
イストラデフィリンは 2015 年にメタ解析 6），ゾニサミドは 2007 年 7），2015 年 8）に RCT が行われている．それ以降に報告された RCT およびメタ解析，システマティックレビューは 128 頁の検索式による検索では認められなかった．COMT 阻害薬のシステマティックレビューに関しては，本邦で未承認の tolcapone を含んだデータであったため，エンタカポンのみのデータで再度解析した．MAOB 阻害薬に関しては，システマティックレビューで採用されているデータおよび 2013
年の RCT はラサギリンによるもののみであった．

CQ 2–2113

CQ2 運動合併症に対する治療について

外のドパミン附随薬は効果的かどうかは重要な問題である．

3

CQ

––

2 2 1

ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者において COMT 阻害薬を加えるべきか
推奨
ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者において COMT 阻害薬を加えることを提案する（2B

弱い推奨/エビデンスの質「中」）．

付帯事項：なし．

解説・エビデンス
アウトカム 1：オフ時間の短縮効果

メタ解析の結果では，プラセボ群に比べて COMT 阻害薬投与群では有意にオフ時間の短縮を認めた（7 研究，COMT 阻害薬群 918 例，プラセボ群 693 例，MD −0.64，95% CI −0.66〜−0.62，
I 2 99%，p＜0.00001）．

アウトカム 2：L‑ドパ製剤の減量効果

L‑ドパ製剤の減量に関しては COMT 阻害薬群で有意に減量効果があった（7 研究，COMT

阻害薬群 882 例，プラセボ群 661 例，MD −35.68，95% CI −45.90〜−25.47，I 2 40%，p＜0.00001）．

アウトカム 3：オン時の UPDRS part Ⅲスコアの改善効果

オン時の UPDRS part Ⅲスコアに関しては COMT 阻害薬群で有意に改善していた（7 研究，COMT 阻 害 薬 群 874 例， プ ラ セ ボ 群 656 例，MD −2.14，95% CI −2.95 〜−1.33，I 2 51%，p＜0.00001）．

アウトカム 4：副作用

副作用に関しては COMT 阻害薬群で有意に多かった〔7 研究，COMT 阻害薬群 1,029 例，プラセボ群 764 例，OR 1.84，95% CI 1.46〜2.32，I 2 0%，p＜0.00001〕．

パネル会議での検討
1. アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか

アウトカム 4 に対するエビデンスの質は「高」であったが，アウトカム 2，アウトカム 3 お

よびアウトカム 1 は異質性が高く，エビデンスの質は「中」であったためエビデンスの質は「B（中）」となった．

114

第 II 編／第 3 章

2. 利益と不利益のバランスはどうか

運動合併症を呈するパーキンソン病患者において，オフ時間の短縮効果，L‑ドパ製剤の減量効果，オン時の UPDRS part Ⅲスコアの改善をもたらすことができる．副作用としては今回の文献では，嘔気，ジスキネジアが多い．さらに薬価も高く，これらの副作用およびコストを考慮する必要性がある．

3. 患者の価値観や意向はどうか

パネル会議では内服する経口の錠剤数が増えて煩雑であるとの意見が上がった．またオフ時間の短縮は 30 分程度であることも考慮する必要性がある．

4. 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか

薬価はドパミンアゴニストと同様に，通常使用量では 1 日 1,000 円を超えることがあり，無視できない問題である．

パネル会議の討議の結果，プラセボ群よりも運動合併症の改善効果が優れているが，コストおよび副作用の問題も存在することから，「2（弱い推奨）」とした．

関連する他のガイドラインの記載「パーキンソン病治療ガイドライン 2011」では「エンタカポンはオフ時間を短縮する（グレード A）」と記載があり，今版（ガイドライン 2018）と大きな相違は認めない．

今後の研究の可能性
長期間使用に伴う副作用の検討が行われるべきである．

■ 文献
章末（127 頁）参照．

■ 検索式・参考にした二次資料
章末（128 頁）参照．検索式 PubMed#1，医中誌 #2．

CQ 2–2–1

115

CQ2 運動合併症に対する治療について

5. 推奨のグレーディング

3

CQ

––

2 2 2

ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者において MAOB 阻害薬を加えるべきか
推奨
ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者において MAOB 阻害薬を加えることを提案する（2C

弱い推奨/エビデンスの質「低」）．

付帯事項：本邦で承認されているセレギリンの RCT が少ない．ラサギリンについては 2018
年 3 月に製造承認されたばかりであり，現時点で国内のエビデンスが公表されていない．

解説・エビデンス
アウトカム 1：オフ時間の短縮効果

メタ解析の結果では，プラセボ群に比べて MAOB 阻害薬投与群では有意にオフ時間の短縮を認めた（3 研究，MAOB 阻害薬群 490 例，プラセボ群 502 例，MD −0.93，95% CI −1.18〜−0.67，
I 2 0%，p＜0.00001）．

アウトカム 2：L‑ドパ製剤の減量効果

L‑ドパ製剤の減量に関しては MAOB 阻害薬群で有意に減量効果があった（4 研究，MAOB

阻害薬群 510 例，プラセボ群 520 例，MD −14.04，95% CI −21.96〜−6.12，I 2 74%，p＝0.0005）．

アウトカム 3：オン時の UPDRS part Ⅲスコアの改善効果

オン時の UPDRS part Ⅲスコアに関しては 1 研究のみであった．

アウトカム 4：副作用

副作用に関しては MAOB 阻害薬群で有意に多かった（4 研究，MAOB 阻害薬群 519 例，プラセ

ボ群 531 例，OR 1.31，95% CI 0.95〜1.80，I2 51%，p＜0.00001）．

パネル会議での検討
1. アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか集まった研究はいずれのアウトカムに関してもバイアスのリスクは深刻ではなかったが，アウトカム 2，アウトカム 4 に関しては非一貫性が深刻であり，また RCT の n 数が 500 例程度
である，データの不精確性が深刻であり，全体的なエビデンスの質は「低（C）」とした．

2. 利益と不利益のバランスはどうか

運動合併症を呈する患者において，MAOB 阻害薬の使用はオフ時間の短縮効果，L‑ドパ製

116

第 II 編／第 3 章

剤の減量効果を認める．副作用の頻度はそれほど多くないが，これらの RCT では頭痛やふらつき，嘔気などがあった．ジスキネジアに関してはプラセボ群と比較して多くない．MAOB
阻害薬は薬価が高く，考慮する必要性がある．

3. 患者の価値観や意向はどうか

パネル会議での意見は特になし．

4. 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか

薬価は通常使用量で 1 日 1,000 円前後であり，コストの問題は考慮する必要がある．

5. 推奨のグレーディング

パネル会議の討議の結果，プラセボ投与より運動合併症の改善効果はあるが，薬剤の減量効

果に関しては異質性が高く，また本邦で承認され長い歴史をもつセレギリンの RCT は少ながない．また全体の n 数も少ない．海外での RCT で使用されている薬剤は今後本邦でも承認される予定であり，その薬剤を含めたエビデンスをもとに，「2（弱い推奨）」とすることとした．セレギリンは覚せい剤の原料となるので，海外への持ち出しが困難である．

関連する他のガイドラインの記載「パーキンソン病治療ガイドライン 2011」では「セレギリンはオフ症状を改善する（グレード B）」と記載があり，今版（ガイドライン 2018）と大きな相違は認めない．

今後の研究の可能性
現在本邦で承認されているセレギリンによる RCT が必要である．

■ 文献
章末（127 頁）参照．

■ 検索式・参考にした二次資料
章末（128 頁）参照．検索式 PubMed#1，医中誌 #3．

CQ 2–2–2

117

CQ2 運動合併症に対する治療について

く，2018 年 3 月に承認されたばかりのラサギリンが同等の薬効を示すかどうかのエビデンス

3

CQ

––

2 2 3

ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者においてイストラデフィリンを加えるべきか
推奨
ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者においてイストラデフィリンを加えることを提案する（2C

弱い推奨/エビデンスの質「低」）．

付帯事項：本邦のみでの承認薬剤であるために，海外での評価は定まっていない点に十分注意する必要がある．

解説・エビデンス
アウトカム 1：オフ時間の短縮効果

2015 年のメタ解析の結果では，プラセボ群に比べてイストラデフィリン投与群では有意にオ フ 時 間 の 短 縮 を 認 め た（7 研 究， イ ス ト ラ デ フ ィ リ ン 群 1,226 例， プ ラ セ ボ 群 1,088 例，MD−0.61，95% CI −0.84〜−0.38，I 2 45%，p＜0.00001）．

アウトカム 2：L‑ドパ製剤の減量効果

L‑ドパ製剤の減量に関しては記載がなかった．

アウトカム 3：オン時の UPDRS part Ⅲ スコアの改善効果

オン時の UPDRS part Ⅲスコアに関してはイストラデフィリン群で有意に改善効果を認めた（6 研究，MD −1.27，95% CI −1.99〜−0.55，I 2 0%，p＝0.002）．

アウトカム 4：副作用

副作用に関してはイストラデフィリン群で多い傾向にあるが，有意差はなかった（7 研究，イストラデフィリン群 1,252 例，プラセボ群 1,079 例，OR 1.37，95% CI 1.14〜1.63，I 2 0%，p＝0.82）．

パネル会議での検討
1. アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか集まった研究は，バイアスリスクは低い．アウトカム 1 に関しては異質性が 53% であり，非一貫性が深刻であり，またプラセボ群と有意差がない RCT もあった．
また，アウトカム 3 も有意差のない RCT があり，95% CI の範囲に効果なしと相当の利益の含まれている RCT もあり，データの不精確性を非常に深刻とした．データの不精確性を非常に深刻と考え，エビデンスの質を「低」とし，全体的なエビデンスの質は「C（低）」とした．

118

第 II 編／第 3 章

2. 利益と不利益のバランスはどうか

運動合併症に対して，イストラデフィリンはオフ時間の短縮効果およびオン時の UPDRS

part Ⅲスコアの改善効果があるが，前者はエビデンスの質が低い．また副作用としてはジスキ
ネジアおよび嘔気が多い．

3. 患者の価値観や意向はどうか

パネル会議での意見は特になし．

4. 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか

薬価は通常使用量で 1 日 1,000 円前後であり，コストの問題は考慮する必要がある．

5. 推奨のグレーディング

パネル会議の討議の結果，プラセボ投与よりも運動合併症に関する効果としてオフ時間の短関して異質性が高く，薬価の問題を考慮して，「2（弱い推奨）」とした．また，長期の観察研究
および経験がない点も指摘された．

関連する他のガイドラインの記載
なし．

今後の研究の可能性
費用対効果の研究が必要である．

■ 文献
章末（127 頁）参照．

■ 検索式・参考にした二次資料
章末（128 頁）参照．検索式 PubMed#2，医中誌 #4．

CQ 2–2–3

119

CQ2 運動合併症に対する治療について

縮効果，オン時の UPDRS part Ⅲスコアの改善効果に優れているが，オフ時間の短縮効果に

3

CQ

––

2 2 4

ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者においてゾニサミドを加えるべきか
推奨
ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者においてゾニサミドを加えることを
提案する（

2C

弱い推奨/エビデンスの質「低」）．

付帯事項：本邦のみでの承認薬剤であるために，海外での評価は定まっていない点に十分注意する必要がある．

解説・エビデンス
これまでに 2 つの RCT が行われている．

アウトカム 1：オフ時間の短縮効果
オフ時間の短縮効果はゾニサミド群で有意に短縮をしていた（ゾニサミド群 189 例，プラセボ
群 160 例，MD −0.80，95% CI −1.22〜−0.38，I 2 0%，p＝0.0002）．

アウトカム 2：L‑ドパ製剤の減量効果

L‑ドパ製剤の減量に関しては記載がなかった．

アウトカム 3：オン時の UPDRS part Ⅲ スコアの改善効果

オン時の UPDRS part Ⅲスコアに関してはゾニサミド群で有意に改善した（MD −2.18，

95% CI −3.44〜−0.91，I 2 0%，p＝0.003）．

アウトカム 4：副作用

副作用に関してはゾニサミド群で多い傾向にあるが，有意差はなかった（OR 1.53，95% CI

1.03〜2.28，I 2 0%，p＝0.03）．

パネル会議での検討
1. アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか

ゾニサミドに関しては 2 つの RCT のみであり，データの不精確さが深刻とし，また同様の理由で出版バイアスも 非常にあり に該当し，そのため，エビデンスの質を「C（低）」とした．

120

第 II 編／第 3 章

2. 利益と不利益のバランスはどうか

副作用に関してはプラセボ群と有意差がないため，利益のほうが高いと考えられる．

3. 患者の価値観や意向はどうか

パネル会議での意見は特になし．

4. 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか
薬価によるコストの問題はあると考える．

5. 推奨のグレーディング

オフ時間の短縮効果，オン時の UPDRS part Ⅲスコアの改善に関して，プラセボ群より効

果があるが，RCT は本邦からの 2 報のみであり，データの不精確さおよび出版バイアスは深刻と判断し，「2（弱い推奨）」とした．

「パーキンソン病治療ガイドライン 2011」では「ゾニサミドはオフ症状を改善する（グレード B）」と記載があり，今版（ガイドライン 2018）と大きな相違は認めない．

今後の研究の可能性
本邦以外の国における RCT が必要である．

■ 文献
章末（127 頁）参照．

■ 検索式・参考にした二次資料
章末（128 頁）参照．検索式 PubMed#2，医中誌 #5．

CQ 2–2–4

121

CQ2 運動合併症に対する治療について関連する他のガイドラインの記載

3

CQ

–

2 3

ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者において脳深部刺激療法を行うべきか
推奨
ウェアリングオフを呈する進行期パーキンソン病患者において DBS を行うことを提案する（

2C

弱い推奨/エビデンスの質「低」）．

付帯事項：オフ時の運動症状改善，L‑ドパ換算用量の減量効果があるが，認知機能への影
響，手術そのものによる合併症も起こりえるため，慎重に適応を判断する．

背景
DBS は内科的治療で十分に改善しないウェアリングオフに対して行われている外科的治療法である．しかし，外科的合併症の可能性や認知機能に対する影響も指摘されており，本治療法のウェ
アリングオフに対する効果とそのリスクのエビデンスをまとめることは重要である．

解説・エビデンス
128 頁の検索式を用いて，RCT 論文 6 報 9‑14）を対象とした．これらの RCT では多くは視床下核刺激の報告であり，Weaver らの報告 11）には 60 例の淡蒼球刺激も含まれるが，アウトカ
ムは 2 つの刺激をまとめたものであった．パネル会議ではオフ時間の短縮効果（8 点），オフ時の UPDRS part Ⅲスコアの改善効果（9 点），L‑ドパ換算用量の減量効果（9 点），QOL の改善
効果（8 点），認知機能への影響（8 点），うつ症状への影響（8 点），手術そのものによる合併症（8 点）を重要なアウトカムと判断した．

アウトカム 1：オフ時間の短縮効果

オフ時間の短縮効果の報告をした RCT は 1 論文のみであった．

アウトカム 2：オフ時の UPDRS part Ⅲ スコアの改善効果

メタ解析の結果では，プラセボ群に比べて DBS 群では有意にオフ時の UPDRS part Ⅲスコ

アの改善を認めた．（5 研究，DBS 群 577 例，プラセボ群 521 例，MD −14.74，95% CI −16.10〜−13.38，I 2 78%，p＜0.00001）．

アウトカム 3：L‑ドパ換算用量の減量効果

L‑ドパ換算用量の減量に関しては，DBS 群で有意に減量効果があった（4 研究，DBS 群 417

例，プラセボ群 367 例，MD −546.26，95% CI −591.36〜−501.19，I 2 87%，p＜0.000001）．

122

第 II 編／第 3 章

アウトカム 4：QOL の改善効果

QOL の改善に関しては PDQ‑39 で解析を行い，DBS 群で有意に改善していた（4 研究，

DBS 群 476 例，プラセボ群 484 例，MD −7.31，95% CI −8.80〜−5.81，I 2 41%，p＜0.00001）．

アウトカム 5：認知機能への影響

認知機能への影響に関しては，Mattis dementia rating scale で解析した論文を調べたところ，
DBS 群 で 有 意 に 悪 化 し て い た（3 研 究，DBS 群 313 例， プ ラ セ ボ 群 328 例，MD 1.01，95% CI

0.27〜1.76，I 2 0%，p＝0.008）．

アウトカム 6：うつ症状への影響

うつに関しては，Montgomery depression scale で解析した論文を調べたところ，DBS 群で有意に改善していた（2 研究，DBS 群 188 例，プラセボ群 196 例，MD −2.52，95% CI −4.01〜−
1.03，I 2 70%，p＝0.0009）．

合併症に関しては，DBS 群で有意に多かった（4 研究，DBS 群 479 例，プラセボ群 418 例，OR

1.78，95% CI 1.04〜3.04，I 2 72%，p＝0.03）．

パネル会議での検討
1. アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか

アウトカム 2 は異質性が高くエビデンスの質は「中」，アウトカム 3 は異質性，および不精確さが深刻でありエビデンスの質は「低」，アウトカム 4 はデータの不精確さが深刻でありエ
ビデンスの質は「中」，アウトカム 5 はデータの不精確さが深刻であるためエビデンスの質は「中」，アウトカム 6 は，異質性と不精確さが深刻であるためエビデンスの質は「低」，アウト
カム 7 に関しては異質性が高くエビデンスの質は「中」であった．そのためエビデンスの質
は「C（低）」とした．

2. 利益と不利益のバランスはどうか

運動合併症に対する DBS（特に視床下核刺激）は，オフ時の UPDRS part Ⅲスコアの改善効

果および L‑ドパ換算用量の減量効果は明らかであるが，手術そのものに関する副作用の可能性は避けられない．手術関連の合併症としては出血，感染，術後せん妄などが挙げられ，報告により 1〜10% とばらつきが多い．

3. 患者の価値観や意向はどうか

パネル会議での意見は特になし．

4. 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか

DBS の運動合併症に対する効果は明らかであるが，いくつかの研究でも指摘されているとおり，DBS を行ううえでは経験のある脳外科医，神経内科医およびパーキンソン病の精神症状に精通するものがチームで行うべきであるとされており，実施施設が制限される可能性がある．また費用に関しては単純に機器費用，手技料などで 300 万円以上が必要であり，公的補

CQ 2–3123

CQ2 運動合併症に対する治療について

アウトカム 7：手術そのものによる合併症

3

助（高額療養費制度，難病医療費助成制度）により個人負担はほとんどないが，そのコストは大きい．しかし，手術後は薬剤の減量が可能であるため，長期的には手術を行ったほうがコスト減であるとの海外からの報告はあるが，本邦ではこのような調査は行われていない．

5. 推奨のグレーディング

パネル会議での討議の結果，最善の薬物療法より，DBS を行うことの効果が大きいことが確認され，そのコストを考慮しても試みることが支持された．しかし，今回採用された研究は，その治療の性質上二重盲検試験では行われておらず，また，その合併症のリスクも無視はできない．そのため，「2（弱い推奨）」とした．

関連する他のガイドラインの記載「パーキンソン病治療ガイドライン 2011」では「上記（十分な薬物治療）で効果不十分の場合
は手術療法が有効である（グレード B）」と記載がある．この手術療法には，破壊術も含まれている．

今後の研究の可能性
本邦におけるコストを重視した RCT が必要である．

■ 文献
章末（127 頁）参照．

■ 検索式・参考にした二次資料
章末（128 頁）参照．検索式 PubMed#3，医中誌 #6．

124

第 II 編／第 3 章

資料 CQ 2 ｜治療アルゴリズムと DAT の特徴と PRISMAflow

CQ 2 をもとに，ガイドライン作成委員会，パネル委員会において治療アルゴリズム（図 1）を作成した．本アルゴリズム内における DBS および L‑ドパ持続経腸療法は，機器を用いた治療 device aided therapy（DAT）に分類される．L‑ドパ持続経腸療法は，本邦では 2016 年に承認されているが，海外（ヨーロッパ）では 2000 年代から使用されている．内服・貼付薬とはやや特性が異なるため，今回はこれまでの論文などからこの 2 つの治療方法の特徴について簡易な表を作成した（表 1）．
L―ドパを 1 日 3 回投与しても，

3
CQ2 運動合併症に対する治療について

薬の内服時間に関連した効果減弱がある（ウェアリングオフ）

L―ドパを 1 日 4～5 回投与，またはドパミンアゴニストを開始，増量，変更＊1

エンタカポン，MAOB 阻害薬，イストラデフィリン，
ゾニサミドなどの併用

さらに L―ドパの頻回投与およびドパミンアゴニスト
増量，変更（アポモルヒネ＊2 併用も含む）

適応を十分考慮したうえで
DAT＊3 の導入を検討

図 1│治療アルゴリズム＊1 ウェアリングオフ出現時には投与量不足の可能性もあるので，L‑ドバを 1 日 3〜4 回投与にしていない，あるいはドバミンアゴニストを十分加えていない場合は，
まずこれを行う．
＊2 アポモルヒネに関しては第Ⅰ編第 2 章 8 を参照＊3 DAT：device aided therapy（本 邦 で は DBS お よ び L‑
ドパ持続経腸療法がこれに該当する）．それぞれの治療
方法の適応については第Ⅰ 編の第 1 章 5 と第 10 章，
第Ⅱ編 CQ 2‑3，第Ⅲ編第 4 章 1〜3 および下の表を参照．

表 1│device aided therapy（DAT）の特徴
L‑ドパ持続経腸療法

脳深部刺激療法
治療手技

定位脳外科手術

内視鏡を用いた胃瘻造設術効果の期待できる症状

運動合併症

運動合併症

合併症 ＊1

脳出血，機器の感染，認知機能への影響，
精神症状の発現胃瘻造設部位の皮膚トラブル，他は L‑ドパ製剤と同様の副作用の可能性

その他

定期的なバッテリー交換
磁場発生機器使用に対する制限の可能性
電極，バッテリートラブルなど高齢者に対するリスク

ポンプ携帯および操作の煩雑さ
チューブトラブル（先端の移動，チューブ閉塞，抜去など）高薬価＊1 それぞれの頻度などは第Ⅰ編第 1 章 5 と第 10 章を参照

資料 CQ 2125

データベース検索から特定した文献数
・PubMed n＝347
・医中誌 n＝104

MDS 採用文献から追加した文献数
n＝33

データベース検索から特定した文献数
n＝02015 年のメタ解析 n＝7

スクリーニングした文献数
n＝484

除外した文献数
・PubMed n＝333（RCT でない）
・医中誌 n＝98

スクリーニングした文献数
n＝7

適格性を評価した全文論文数
・PubMed＋MDS n＝47
・医中誌 n＝6

除外した全文論文と理由
・RPR の immediate release とprolonged release の比較試験（PREPARED study）
・本邦で承認されていない（Tolcapone MD 採用論文 n＝5）
・医中誌 n＝６（いずれもオフ時間の報告なし）

質的統合に組み入れた研究数
n＝41

質的統合に組み入れた研究数
n＝7

量的統合に組み入れた研究数
n＝41

図 2│CQ 2 PRISMA ﬂow

適格性を評価した全文論文数
n＝7

PRISMA ドパミンアゴニスト，COMT 阻害薬，MAOB 阻害薬

量的統合に組み入れた研究数
n＝7

図 3│PRISMA イ ス ト ラ デ
フィリン

データベース検索から特定した文献数
・PubMed n＝23
・医中誌 n＝3

スクリーニングした文献数
n＝26

適格性を評価した全文論文数
n＝2

質的統合に組み入れた研究数
n＝2

量的統合に組み入れた研究数
n＝2

図 4│PRISMA ゾニサミド

126

第 II 編／第 3 章

除外した文献数
・PubMed n＝21
・医中誌 n＝2（いずれも RCT ではない）（MF に対する study ではない）
・医中誌 n＝1（Murata, et al）

データベース検索から特定した文献数
PubMed n＝494
医中誌 n＝64

スクリーニングした文献数
n＝558

適格性を評価した全文論文数
n＝7

除外した文献数

PubMed n＝487
医中誌 n＝64
いずれも RCT ではない
除外した全文論文と理由
n＝1
Witt, et al は Deucschl, et alの ancillary study

質的統合に組み入れた研究数
n＝63

図 5│PRISMA 脳深部刺激療法■ 文献1）Stowe R, Ives N, Clarke CE, et al. Meta‑analysis of the comparative efficacy and safety of adjuvant treatment to levodopa
in later Parkinsonʼs disease. Mov Disord. 2011；26（4）：587‑598.
2）Zhang Z, Wang J, Zhang X, et al. The efficacy and safety of ropinirole prolonged release tablets as adjunctive therapy in
Chinese subjects with advanced Parkinsonʼs disease：a multicenter, double‑blind, randomized, placebo‑controlled study.
Parkinsonism Relat Disord. 2013；19（11）：1022‑1026.
3）Mizuno Y, Nomoto M, Hasegawa K, et al. Rotigotine vs ropinirole in advanced stage Parkinsonʼs disease：a double‑blind
study. Parkinsonism Relat Disord. 2014；20（12）：1388‑1393.
4）Nicholas AP, Borgohain R, Chana P, et al. A randomized study of rotigotine dose response on “off ” time in advanced
Parkinsonʼs disease. J Parkinsons Dis. 2014；4（3）：361‑373.
5）Zhang L, Zhang Z, Chen Y, et al. Efficacy and safety of rasagiline as an adjunct to levodopa treatment in Chinese patientswith Parkinsonʼs disease：a randomized, double‑blind, parallel‑controlled, multi‑centre trial. Int J Neuropsychopharmacol. 2013；16（7）：1529‑1537.
6）Tao Y, Liang G. Efficacy of adenosine A2A receptor antagonist istradefylline as augmentation for Parkinsonʼs disease：ameta‑analysis of randomized controlled trials. Cell Biochem Biophys. 2015；71（1）：57‑62.
7）Murata M, Hasegawa K, Kanazawa I, et al. Zonisamide improves motor function in Parkinson disease：a randomized,
double‑blind study. Neurology. 2007；68（1）：45‑50.
8）Murata M, Hasegawa K, Kanazawa I, et al. Zonisamide improves wearing‑off in Parkinsonʼs disease：A randomized,
double‑blind study. Mov Disord. 2015；30（10）：1343‑1350.
9）Deuschl G, Schade‑Brittinger C, Krack P, et al. A randomized trial of deep‑brain stimulation for Parkinsonʼs disease. N
Engl J Med. 2006；355（9）：896‑908.
10）Schupbach WM, Maltete D, Houeto JL, et al. Neurosurgery at an earlier stage of Parkinson disease：a randomized,
controlled trial. Neurology. 2007；68（4）：267‑271.
11）Weaver FM, Follett K, Stern M, et al. Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy for patients with advanced
Parkinson disease：a randomized controlled trial. JAMA. 2009；301（1）：63‑73.
12）Williams A, Gill S, Varma T, et al. Deep brain stimulation plus best medical therapy versus best medical therapy alone foradvanced Parkinsonʼs disease（PD SURG trial）：a randomised, open‑label trial. Lancet Neurol. 2010；9（6）：581‑591.
13）Okun MS, Gallo BV, Mandybur G, et al. Subthalamic deep brain stimulation with a constant‑current device in Parkinsonʼsdisease：an open‑label randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2012；11（2）：140‑149.
14）Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinsonʼs disease with early motor complications. N
Engl J Med. 2013；368（7）：610‑622.

資料 CQ 2127

CQ2 運動合併症に対する治療について

量的統合に組み入れた研究数
n＝6

■ 検索式・参考にした二次資料
検索式：検索期間
PubMed 検索：2010/07/01〜2015/12/31#1 （（（（（"randomized controlled trial"［PT］）OR（"controlled clinical trial"［PT］）OR（"randomized controlled trials"［TW］）OR（"random allocation"［TW］）OR（"double blind method"［TW］）OR（"single blind method"［TW］））OR（（"clinical trial"［PT］）OR（"clinical trials"［TW］）OR（clin*［TI］AND trial*［TI］）OR（（singl*［TI］OR doubl*［TI］OR tripl*［TI］）AND（blind*［TI］OR mask*［TI］））OR（placebos［MH］）OR（placebo*［TIAB］）OR（random［TIAB］）OR（"research design"［MH］））OR（（"comparative study"［PT］）OR（"evaluation studies"［PT］）
OR（"follow‑up studies"［MH］）OR（"prospective studies"［MH］）OR（Control*［TI］OR prospective*［TI］OR
volunteer*［TI］）））NOT（（Animals［MH］）NOT（（Animals［MH］）AND（Humans［MH］））））AND（（"Parkinson
Disease"［MH］）OR（Parkinson*［TW］））AND（（"Monoamine Oxidase Inhibitors"［MH］）OR（"monoamine oxidase
type b inhibitor"［TW］OR "monoamine oxidase type b inhibitors"［TW］）OR（selegiline［TW］）OR（deprenyl［TW］）OR（l-deprenyl［TW］）OR（r-deprenyl［TW］）OR（eldepryl［TW］）OR（jumex［TW］）OR（movergan［TW］） OR （rasagiline ［TW］） OR （"rasagiline mesylate" ［TW］） OR （tvp-1012 ［TW］） OR （n-propargyl-l-Raminoindan ［TW］） OR （"Dopamine agonists" ［MH］） OR （ropinirole ［TW］） OR （apomorphine ［TW］ OR（pergolide［TW］）OR（bromocriptine［TW］）OR（cabergoline［TW］）OR（"Catechol O-Methyltransferase"［TW］）
OR（"catechol o-methyltransferase inhibitors"［MH］）OR（entacapone［TW］）））AND 2010/07:2015/12［EDAT］
イストラデフィリン＋ゾニサミド#2 （（（（（"randomized controlled trial"［PT］）OR（"controlled clinical trial"［PT］）OR（"randomized controlled trials"［TW］）OR（"random allocation"［TW］）OR（"double blind method"［TW］）OR（"single blind method"［TW］））OR（（"clinical trial"［PT］）OR（"clinical trials"［TW］）OR（clin*［TI］AND trial*［TI］）OR（（singl*［TI］OR doubl*［TI］OR tripl*［TI］）AND（blind*［TI］OR mask*［TI］））OR（placebos［MH］）OR（placebo*［TIAB］）OR（random［TIAB］）OR（"research design"［MH］））OR（（"comparative study"［PT］）OR（"evaluation studies"［PT］）
OR（"follow-up studies"［MH］）OR（"prospective studies"［MH］）OR（Control*［TI］OR prospective*［TI］OR
volunteer*［TI］）））NOT（（Animals［MH］）NOT（（Animals［MH］）AND（Humans［MH］））））AND（（"Parkinson
Disease"［MH］）OR（Parkinson*［TW］））AND（（istradefylline［TW］）OR（KW-6002［TW］OR "Adenosine A2
Receptor Antagonists"［TW］OR（Adenosin*［TIAB］AND A2A［TIAB］AND receptor*［TIAB］AND antagonis*［TIAB］））OR（zonisamid*［TW］OR Excegran［TW］OR Zonegran［TW］）））AND 2010/05:2015/11［EDAT］
DBS#3 （（（"Deep Brain Stimulation"［MH］）OR（"deep brain stimulation*"［TW］）OR（"electric stimulation*"［TW］）OR（DBS［TW］）OR（"cortical stimulation*"［TW］）OR（"brain pacemaker*"［TW］）OR（neurostimulat*［TW］）OR（（brain［TIAB］OR cerebral［TIAB］OR cingulate［TIAB］OR cinguli［TIAB］OR capsul*［TIAB］OR striatum［TIAB］ OR accumbens ［TIAB］ OR thalam* ［TIAB］ OR cortex ［TIAB］ OR habenula ［TIAB］ OR subthalamic［TIAB］OR nucleus［TIAB］OR STN［TIAB］OR dbs-stn［TIAB］）AND（excitation［TIAB］OR stimul*［TIAB］）
AND （deep ［TIAB］ OR depth ［TIAB］ OR electric* ［TIAB］））） AND （（"Parkinsonian Disorders" ［MH］） OR（parkinson*［TW］）））AND（systematic［SB］OR Meta-Analysis［PT］OR "Clinical Trial"［PT］OR "Clinical Trials as
Topic" ［Mesh:noexp］ OR randomly ［TIAB］ OR trial ［TI］）NOT（Animals ［MH］ NOT Humans ［MH］） AND（"2014"［DP］:"2015"［DP］）AND（English［LA］OR Japanese［LA］）
医中誌検索：1983/01/01〜2015/12/31
ドパミンアゴニスト#1 （（（（（パーキンソニズム/TH OR パーキンソン症候群/AL）） OR （パーキンソン/TA） OR （parkinson/TA）） AND（（"Dopamine Agonists"/TH）OR（ドパミン/TA）OR（プラミペキソール/TA）OR（ブロモクリプチン/TA）OR（カベルゴリン/TA）OR（ロピニロール/TA）OR（アポモルヒネ/TA）OR（タリペキソール/TA）OR（ペルゴリドメシル/TA））））AND（RD＝メタアナリシス, ランダム化比較試験, 準ランダム化比較試験, 比較研究, 診療ガイドライン）

COMT 阻害薬#2 （（（（（パーキンソニズム/TH OR パーキンソン症候群/AL））OR（パーキンソン/TA）OR（parkinson/TA））AND（（エンタカポン/TA） OR （コムタン/TA） OR （"Catechol O-Methyltransferase"/TH OR Entacapone/TH OR "Catechol
O-Methyltransferase Inhibitors"/TH OR "ビュフォン, C."/TH）OR（COMT/TA））））AND（RD＝メタアナリシス, ランダム化比較試験, 準ランダム化比較試験, 比較研究, 診療ガイドライン）
MAOB 阻害薬#3 （（（（（（（パーキンソニズム/TH OR パーキンソン症候群/AL）） OR （パーキンソン/TA） OR （parkinson/TA）） AND（（"Monoamine Oxidase Inhibitors"/TH）
OR MOABI/TA OR monoamine/TA OR（モノアミン/TA）OR（（Selegiline/
TH or selegiline/AL））OR（セレギリン/TA）OR（エフピー/TA）OR（MAO-B/TA））））AND（RD＝メタアナリシス,
ランダム化比較試験, 準ランダム化比較試験, 比較研究, 診療ガイドライン）））イストラデフィリン#4 （パーキンソニズム/TH OR parkinson/TA OR パーキンソン病/TA）AND（Istradefylline/AL OR イストラデフィリン/

128

第 II 編／第 3 章

AL）AND（PT＝会議録除く AND CK＝ヒト）AND（PT＝症例報告除く）AND（DT＝1983:2015）
ゾニサミド#5 （パーキンソニズム/TH OR parkinson/TA OR パーキンソン病/TA）AND（Zonisamide/AL OR ゾニサミド/AL）AND（PT＝会議録除く AND CK＝ヒト）AND（PT＝症例報告除く）AND（DT＝1983:2015）AND（PT＝原著論文, 総説）

DBS#6 （（（（（パーキンソニズム/TH OR パーキンソン症候群/AL））OR（パーキンソン/TA）OR（parkinson/TA））AND（（脳深部刺激/AL）OR（"Deep Brain Stimulation"/TA）OR（DBS/TA））））AND（RD＝メタアナリシス, ランダム化比較試験, 準ランダム化比較試験, 比較研究, 診療ガイドライン）

3
CQ2 運動合併症に対する治療について

資料 CQ 2129