日本生物学的精神医学会誌 33 巻 2 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.2, 2022

特集 277

精神疾患治療におけるニューロモジュレーションの現状と開発の動向

3 ．治療抵抗性統合失調症の H‑MRS 研究1

垂水良介 ，中島振一郎＊＊

抄録：統合失調症（SZ）では，病態生理としてドパミン（DA）仮説が提唱され，この仮説に基づいて創薬がされてきた。約 3 割の SZ 患者は DAD2 受容体遮断薬に反応せず，治療抵抗性統合失調症（TRS）とされる。TRS の病態を DA 仮説で説明するには限界があり，包括的な新しい仮説としてグルタミン1酸（Glu）仮説が提唱されてきた。近年プロトン核磁気共鳴スペクトロスコピー（ H‑MRS）を用いて脳の局在で Glu 系神経代謝物の濃度が異なることが報告されており，Glu 神経系の異常が示唆されている。Glu 仮説の観点から TRS の病態解明や新たな治療薬の開発が期待される。
日本生物学的精神医学会誌 33（2）：77‑81, 2022
Key words：schizophrenia，antipsychotics，dopamine hypothesis，glutamate hypothesis，treatment resistance

はじめに近年，脳内の化学物質が測定できるプロトン核磁 気 共 鳴 ス ペ ク ト ロ ス コ ピ ー（proton magnetic
1resonance spectroscopy： H‑MRS）が多くの研究で
1
脳疾患の病態解明に活用されている。 H‑MRS は核磁気共鳴現象を利用して，生体内の化学物質を非侵襲的に測定する技術である。臨床応用は進んでおり，脳神経内科・外科領域で腫瘍性病変や虚血性病変に対する評価が行われているが精神科での臨床応用は1ほとんどない。 H‑MRS では脳内の関心領域の分子構造や環境によって原子核の共鳴周波数が異なるた
1
め， H‑MRS では信号を発した化学物質の種類を同定できる。原子核軌道電子の量の違いを定量し，得られる周波数の異なりをケミカルシフトという。代表的な物質としては，グルタミン酸（Glu）やグルタミン（Gln）は N‑ アセチルアスパラギン酸（N‑acetylaspartate：NAA），コリン（Cho），クレアチン（Cr）などがあり，Glu と Gln は，脳内に存在するアミノ酸，NAA は神経細胞，Cho は細胞膜，Cr は膠細胞を反映していると言われている。ここで脳内の活動の多くは，Glu 作動性ニューロンによるものであり，神経伝達物質としての役割を Glu が担っている一方で，Glu の全量と神経伝達の関連性は十分な報告がない。

1．統合失調症の病態を説明するドパミン仮説
統合失調症（SZ）では，線条体における前シナプスのドパミン（DA）機能亢進が幻覚や妄想などの陽性症状に関係し，大脳皮質の DA 機能低下が意欲低下や感情鈍麻，無為自閉などの陰性症状に関係している。病態生理として DA 仮説が提唱され，SZの症状が DA 神経系の異常に関連するという仮説で3）ある 。これは抗精神病薬がすべて DAD2/3 受容体15）遮断作用を持つ ことが重要な役割を果たしている。
また，アンフェタミンが健常者（HC）において DA19，29，30），SZ 患者の症状に似たの放出を引き起こし
2，12，19），SZ 患者の症状を増悪させ所見を出現させ
1，31）
22）
こともこの仮説を支持する 。近年，技術のる進歩により MRI で黒質のニューロメラニンを測定することにより DA の活動を間接的に測定することができるようになった。SZ のニューロメラニンの蓄積を調べ，HC と比較した研究をまとめたメタア
ナリシスでは，死後脳研究 2 報，MRI 研究 5 報の計 7 報が該当し，全体で SMD ＝ 0.33，MRI 研究に

Proton magnetic resonance spectroscopy studies in patients with severe treatment‑resistant schizophrenia＊慶應義塾大学医学部精神・神経科（〒 160‑8582 東京都新宿区信濃町 35）Ryosuke Tarumi, Shinichiro Nakajima：Departmentof Neuropsychiatry, Keio University School of Medicine. 35 Shinanomachi, Shinjuku‑ku, Tokyo 160‑8582, Japan【垂水 良介 E ─ mail：ryousuke1114@gmail.com】【中島振一郎E─ mail：shinichiro.l.nakajima@gmail.com】

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日本生物学的精神医学会誌 33 巻 2 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.2, 2022

絞ると SMD ＝ 0.37 と，HC と比較して SZ のニューロメラニン濃度に亢進を認めており，DA 仮説の一40）部を支持している 。
SZ において，線条体の前シナプスの DA 機能亢
進が陽性症状をもたらしている一方，大脳皮質における DA 機能低下が認知機能障害や陰性症状をもたらしており，脳の部位によって過活動と低活動が混14）在しているというのが現代の DA 仮説であり ，以上の知見が根拠になっている。

2．DA 仮説の限界と Glu 仮説
SZ のすべてを DA 仮説だけで説明するのは難しい。SZ のうち 2 割，治療低抗性統合失調症（treatment‑resistant schizopherenia：TRS）の 7 割は発症時か
28）
ら薬物療法に治療抵抗性である 。TRS において前
5，13），シナプスの DA は非 TRS よりも低下しており治療前の DA 合成能は非 TRS よりも TRS のほうが20）低い 可能性がある。死後脳研究においても非37）
TRS よりも TRS のほうがシナプスの DA が低い 。
ま た，Vesicular monoamine transpor tey type2（VMAT2）阻害薬であるテトラベナジンは前シナプ
スの DA を減少させる作用があるが，TRS 患者においてプラセボに比べて有意な効果はなく，これはTRS において前シナプスの DA 機能が亢進していな
36）いことを示唆している 。TRS に有効であり保険適用のあるクロザピンは DAD2 受容体遮断作用が22）小さい 。
以上の知見から，TRS の病態生理は，DA 神経系との関与の低い SZ のサブタイプの存在が示唆されている。そこで浮上するのが DA 神経系よりも上流にある Glu 神経系の異常で説明する Glu 仮説である。Glu は N‑ メチル ‑D‑ アスパラギン酸（NMDA）受容体に作用してパルブアルブミン介在ニューロン
9，11）。このを活性化し，海馬の錐体細胞を抑制する
Glu の入力が障害され，錐体細胞の脱抑制が起こり，側坐核，扁桃体，前頭前皮質を介してそれぞれ SZの陽性症状，陰性症状，認知機能障害が起きるとい9，11）。 こ の 仮 説 の 根 拠 と な る の は，う仮説であるNMDA 受容体アンタゴニストであるケタミンやなどである。また，SZ の生体研究における NMDA
35）
受容体の利用率の低下 ，死後脳の解剖での NMDA
受 容 体 の 変 化 が 認 め ら れ， 遺 伝 研 究 に お い て も
NMDA 受容体遺伝子の異常と SZ のリスクの相関が14）明らかにされた 。
33）
1
中原ら は，H‑MRS を用いて Glu，Gln，Glx（グルタミン酸＋グルタミン），GABA の 4 つの代謝物濃度を比較した SZ 研究のメタアナリシスを行い，
33）
各脳領域に網羅的にまとめた 。合計 134 本が抽出され，サブグループ解析で各病期や治療反応性による違いを検証し，メタ回帰分析を用いて抗精神病
1薬や H‑MRS の測定手法の影響についても検討した。大脳基底核における Glu および Glx 濃度が SZ群で健常者と比較して上昇していた。この Glu 系
代謝物濃度の上昇は，SZ ハイリスク群や初回エピソード精神病（first‑episode psychosic：FEP）群で強くみられ，慢性期の SZ 群では効果量が減少していた。メタ回帰分析でも患者群の年齢や抗精神病薬の使用率が上がるほど効果量が小さくなることが示され，抗精神病薬の使用に伴って大脳基底核における Glu 系代謝物の異常が正常化されることが考えられた。また，ほかにも Midcingulate cortex における GABA 濃度低下や，未治療患者における海馬Glx の上昇なども認めており，Glu 神経系・GABA神経系のインバランスが SZ の病態に関与する可能性が示唆された。

3．Glu 仮説に関する H‑MRS 研究1

近年の神経イメージング研究において，Glu 系神経代謝物の上昇が抗精神病薬に対する治療抵抗性と4，7，8，10，32，38），関係している可能性が示されており
特に前帯状皮質（anterior cingulate cortex：ACC）
における Glu 代謝物の上昇は抗精神病薬投与後に8）4，32）寛解に至らなかった FEP の患者 や TRS 患者において多く報告されている。また治療によって同26，33）。本稿では，部位の Glx が低下する報告がある
筆者らの行った 2 つの研究について紹介する。1 つ目の研究では，重度の症候性の TRS 患者，非 TRS

フェンシクリジンが HC において SZ 様の陽性症状，
21，25），抗精神陰性症状，認知機能障害を引き起こし病薬服薬中の SZ 患者の陽性症状，陰性症状，認知27）
機能障害を悪化させる という研究や NMDA 受容患者，および HC における背部 ACC（dACC）と背39）
側尾状核の Glx 濃度を調べた 。特に，TRS のよ16）
り厳しい基準を採用することにより ，以前の研究の症状を超える症状のレベルを示した TRS の患者を組み入れた。また，dACC 機能の異常が認知機能体アンタゴニストによって生じる精神症状は Glu の24）
negative modulator により改善したが ，D2 受容体23）
アンタゴニストは改善されなかった という研究

障害と関連していることが示唆されていることから，本研究では認知機能障害についても検討した。
この研究には TRS 患者 29 人，非 TRS 患者 33 人，

日本生物学的精神医学会誌 33 巻 2 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.2, 2022
表
著者

79

H‑MRS 研究のまとめ1

対象部位結果H‑MRS 研究のメタ解析

1

Merritt et al.

SZ vc HC

基底核

Glx：SZ ＞ HC

Tsugawa et al.

SZ vc HC

基底核

Glx：SZ ＞ HC

TRS の H‑MRS 研究
1

Demjaha et al.

TRS vs 非 TRS vs HC

膝前部 ACC

Glu：TRS ＞ HCMouchlianitis et al.

TRS vs 非 TRS

膝前部 ACC

Glu：TRS ＞非 TRS

Goldstein et al.

TRS vs 非 TRS vs HC

膝前部 ACC

Glx：n.s.

Iwata et al.

URS vs TRS vs 非 TRS vs HC

背部 ACC

Glx：URS ＞ HC

Tarumi et al.

TRS vs 非 TRS vs HC

背部 ACC

Glx：TRS ＞ HC

1

H‑MRS：核磁気共鳴スペクトロスコピー，SZ：統合失調症，HC：健常者
TRS：治療抵抗性統合失調症，ACC：前帯状皮質，Glx：Glu ＋グルタミンあるという明確な根拠はない

HC33 人の計 95 人が参加した。dACC の Glx 濃度は，
HC よりも TRS の患者で高く，患者群間または非。今後の研究は，
TRS/URS の神経画像相関やクロザピンの作用機序

TRS 群と HC 群の間で有意差はなかった。尾状核において Glx 濃度の群間差はなかった。dACC と尾状核の両方で，Glx 濃度は症状の重症度や認知機能障害と関連しなかった。2 つ目の研究では，クロザピン単独療法を受けている TRS 患者で，症状を有する17）患者および有さない患者の両方を組み入れた 。
より具体的には，①クロザピンにも抵抗性の超治療 抵 抗 性 統 合 失 調 症（ultra‑treatment‑resistantschizophrenia：URS），②クロザピン反応性統合失調症（非 URS），および③非 TRS の 3 つの群に分けた。この研究の主な目的は，尾状核，dACC および背外側前頭前野（DLPFC）における Glu 作動性神経代謝産物濃度を患者群および HC 間で比較することであり，URS 患者 26 人，非 URS 患者 27 人，非を解明することが必要である。
本 論 文 に 関 連 し 開 示 す べ き 利 益 相 反 は ありません。記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。

TRS 患者 21 人，HC 26 人の計 100 人が参加した。
dACC の Glx 濃度は，HC よりも URS 患者で高く，患者群間で有意差を認めなかった。尾状核およびDLPFC において，Glx 濃度の群間差はなかった。
また，精神病症状と Glu 作動性神経代謝産物濃度とは関連しなかった。
以上の研究結果は，SZ において ACC の Glx 濃度が高いことは，クロザピンを含む抗精神病薬に対する治療抵抗性の共通の生物学的特性であることを示唆している。TRS や URS の基盤となる病態生理を34）調べた研究はほとんどなく ，現在までにこれらの疾患の頑強な神経画像相関は見いだされていない。
一方，抗精神病薬により Glu 系神経代謝物が減少している可能性も唱えられているが現在のところ結
6）
果は一貫していない 。また，Glu 系神経代謝物の文

18）献1 ）Angrist B, Rotrosen J and Gershon S（1980）Differential effects of amphetamine and neuroleptics onnegative vs. positive symptoms in schizophrenia.
Psychopharmacology（Berl）, 72：17‑19.
2 ）Connell PH（1957）Amphetamine Psychosis. By
Med J, 1：582.
3 ）Davis KL, Kahn RS, Ko G, et al（1991）Dopamine inschizophrenia：a review and reconceptualization.
Am J Psychiatry, 148：1474‑1486.
4 ）Demjaha A, Egerton A, Murray RM, et al（2014）
Antipsychotic treatment resistance in schizophrenia
associated with elevated glutamate levels but normal
dopamine function. Biol Psychiatry, 75：e11‑13.
5 ）Demjaha A, Murray RM, McGuire PK, et al（2012）
Dopamine synthesis capacity in patients with treatment‑resistant schizophrenia. Am J Psychiatry, 169：1203‑1210.
6 ）Egerton A, Bhachu A, Merritt K, et al（2017）Effects of antipsychotic administration on brain glutamate in schizophrenia：A systematic review of Lon1

gitudinal H‑MRS Studies. Front Psychiatry, 8：66.
7 ）Egerton A, Broberg BV, van Haren N, et al（2018）
Response to initial antipsychotic treatment in first ep-低下があっても治療効果と関係していない可能性も7）ある 。さらに，Glu 修飾薬の開発は積極的に行わisode psychosis is related to anterior cingulate gluta-

れてきたが，これらが認知機能障害に対して有効でMiSE）. Mol Psychiatry, 23：2145‑2155.

1mate levels：a multicentre H‑MRS study（OPTi-80

日本生物学的精神医学会誌 33 巻 2 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.2, 20228 ）Egerton A, Brugger S, Raffin M, et al（2012）Anteri-terminants of treatment response in first‑episodeor cingulate glutamate levels related to clinical status

psychosis：an F‑DOPA PET study. Mol Psychiatry,following treatment in first‑episode schizophrenia.

24：1502‑1512.

Neuropsychopharmacology，37：2515‑2521.
9 ）Eler t E（2014）Aetiology：Searching for schizophreniaʼs roots. Nature, 508：S2‑3.

1821）Javitt DC and Zukin SR（1991）Recent advances in
the phencyclidine model of schizophrenia. Am J Psychiatry, 148：1301‑1308.

10）Goldstein ME, Anderson VM, Pillai A, et al（2015）22）Kaar SJ, Natesan S, McCutcheon R, et al（2020）

Glutamatergic neurometabolites in clozapine‑respon-

Antipsychotics：Mechanisms underlying clinicalsive and ‑resistant schizophrenia. Int J Neuropsycho-

response and side‑ef fects and novel treatment

pharmacol, 18：pyu117.

approaches based on pathophysiology. Neurophar-11）Grace AA（2016）Dysregulation of the dopamine
system in the pathophysiology of schizophrenia anddepression. Nat Rev Neurosci, 17：524‑532.
12）Griffith JD, Cavanaugh J, Held J, et al（1972）Dextroamphetamine. Evaluation of psychomimetic properties in man. Arch Gen Psychiatry, 26：97‑100.

macology, 172：107704.
23）Kr ystal JH and DʼSouza DC（2011）Comment on“ketamine has equal affinity for NMDA receptors andthe high‑affinity state of the dopamine D（2）receptor”. Biol Psychiatry, 50：555.
24）Krystal JH, Abi‑Saab W, Perry E, et al（2005）Pre-13）Howes O, Egerton A, Demjaha A, et al（2013）Theliminary evidence of attenuation of the disruptive ef-

enduring centrality of dopamine in the pathophysiol-

fects of the NMDA glutamate receptor antagonist,ogy of schizophrenia：In vivo evidence from the pro-ketamine, on working memory by pretreatment withdrome to the first psychotic episode. Elsevier Inc.

the group Ⅱ metabotropic glutamate receptor ago-14）Howes O, McCutcheon R and Stone J（2015）Gluta-nist, LY354740, in healthy human subjects. Psycho-mate and dopamine in schizophrenia：an update forthe 21st century. J Psychopharmacol, 29：97‑115.

pharmacology 179, 303‑309.
25）Krystal JH, Kaper LP, Seibyl JP, et al（1994）Suban-15）Howes OD, Egerlon A, Allan V, et al（2009）Mecha-

esthetic effects of the noncompetitive NMDA antago-

nisms underlying psychosis and antipsychotic treat-nist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, percep-

ment response in schizophrenia：insights from PET

tual, cognitive, and neuroendocrine responses. Archand SPECT imaging. Curr Pharm Des, 15：2550‑

Gen Psychiatry, 51：199‑214.

2559.

26）Kubota M, Moriguchi S, Takahata K, et al（2020）16）Howes OD, McCutcheon R, Agid O, et al（2017）

Treatment ef fects on neurometabolite levels in

Treatment‑resistant schizophrenia：Treatment Re-

schizophrenia：A systematic review and meta‑analy-sponse and Resistance in Psychosis（TRRIP）Work-sis of proton magnetic resonance spectroscopy stud-ing Group Consensus Guidelines on diagnosis andies. Schizophr Res, 222：122‑132.

terminology. Am J Psychiatry, 174：216‑229.

27）Lahti AC, Koffel B, LaPorte D, et al（1995）Suban-17）Iwata Y, Nakajima S, Plitman E, et al（2019）Gluta-esthetic doses of ketamine stimulate psychosis inmatergic neurometabolite levels in patients with ultra

schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 13：9‑‑treatment‑resistant schizophrenia：A Cross‑Sec-19.

tional 3T Proton Magnetic Resonance Spectroscopy
Study. Biol Psychiatry, 85：596‑605.

28）Lally J, Ajnakina O, Di Fort M, et al（2016）Two distinct patterns of treatment resistance：clinical pre-18）Iwata Y, Nakajima S, Suzuki T, et al（2015）Effects

dictors of treatment resistance in first‑episodeof glutamate positive modulators on cognitive deficits

schizophrenia spectrum psychoses. Psychol Med,in schizophrenia：a systematic review and meta‑

46：3231‑3240.

analysis of double‑blind randomized controlled trials.
Mol Psychiatry, 20：1151‑1160.
19）Janowsky DS and Risch C（1979）Amphetamine
psychosis and psychotic symptoms. Psychopharmacology（Berl）65, 73‑77.
20）Jauhar S, Veronese M, Nour MM, et al（2019）De-29）Laruelle M, Abi‑Dargham A, van Dyck CH, et al（1995）SPECT imaging of striatal dopamine release
after amphetamine challenge. J Nucl Med, 36：1182‑1190.
30）Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, et al（2022）Amphetamine‑induced increases in extracellular dopa-日本生物学的精神医学会誌 33 巻 2 号（2022）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.33, No.2, 2022

mine, drug wanting, and novelty seeking：a PET/
［11C］raclopride study in healthy men. Neuropsy-81

atry, 11：118‑119.
36）Remington G, Kapur S, Foussias G, et al（2012）
Tetrabenazine augmentation in treatment‑resistantchopharmacology, 27：1027‑1035.
31）Lieberman JA, Kane JM and Alvir J（1987）Provocative tests with psychostimulant drugs in schizophre-schizophrenia：a 12‑week, double‑blind, placebo‑
controlled trial. J Clin Psychopharmacol, 32：95‑99.
37）Roberts RC, Roche JK, Conley RR, et al（2009）Do-nia. Psychopharmacology（Berl）, 91：415‑433.
32）Mouchlianitis E, Bloomfield MA, Law V, et al（2016）

paminergic synapses in the caudate of subjects withTreatment‑resistant schizophrenia patients show el-schizophrenia：relationship to treatment response.

evated anterior cingulate cortex glutamate comparedSynapse, 63：520‑530.

to treatment‑responsive. Schizophr Bull, 42：744‑38）Szulc A, Konarzewska B, Galinska‑Skok B, et al（2013）Proton magnetic resonance spectroscopy

752.
33）Nakahara T, Tsugawa S, Noda Y, et al（2021）Gluta-measures related to short‑term symptomatic out-matergic and GABAergic metabolite levels in schizo-come in chronic schizophrenia. Neurosci Lett, 547：1phrenia‑spectrum disorders：A meta‑analysis of H‑Magnetic Resonance Spectroscopy Studies. Mol37‑41.
39）Tarumi R, Tsugawa S, Noda Y, et al（2019）Levelsof glutamatergic neurometabolites in patients withPsychiatry, in press.
34）Nakajima S, Takeuchi H, Plitman E, et al（2015）

severe treatment‑resistant schizophrenia：a proton

Neuroimaging findings in treatment‑resistant schizo-magnetic resonance spectroscopy study. Neuropsy-phrenia：A systematic review：Lack of neuroimaging correlates of treatment‑resistant schizophrenia.
Schizophr Res, 164：164‑175.

chopharmacology, 45：632‑640.
40）Ueno F, Iwata Y, Nakajima S, et al（2021）Neuromelanin accumulation in patients with schizophrenia：A35）Pilowsky LS, Bressan RA, Stone JM, et al（2006）
First in vivo evidence of an NMDA receptor deficit insystematic review and meta‑analysis. Neurosci
Biobehav Rev, in press.

medication‑free schizophrenic patients. Mol Psychi-■ ABSTRACT
Proton magnetic resonance spectroscopy studies in patients with severe treatment‑resistant schizophrenia

Ryosuke Tarumi, Shinichiro Nakajima
Department of Neuropsychiatry, Keio University School of Medicine
The dopamine hypothesis has been proposed as the pathophysiology of schizophrenia（SZ）, and drug discovery has
been based on this hypothesis. About 30％ of SZ patients do not respond to dopamine D2 receptor blockers and areconsidered to have treatment‑resistant schizophrenia（TRS）. The DA hypothesis has limitations in explaining thepathogenesis of TRS, and the glutamate（Glu）hypothesis has been proposed as a comprehensive new hypothesis.
1

Recently, magnetic resonance spectroscopy（ H‑MRS）has been used to measure the concentrations of Glu
neurometabolites, suggesting abnormalities in the Glu nervous system in SZ. The Glu hypothesis is expected to clarify thepathogenesis of TRS and develop new therapeutic agents.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 33（2）：77 ─ 81, 2022）