人工乳早期摂取が皮膚バリア障害と食物アレルギー発症に与える影響

所属：

国⽴病院機構 名古屋医療センター

報告者：

⼩児科医⻑・シーズ探索企画室⻑ ⼆村 昌樹

2021 年 5 ⽉

1

要旨

⾷物抗原の摂取開始遅延と湿疹部位からの経⽪感作は⾷物アレルギーの危険因⼦である。
乳児湿疹は⾼頻度に発症するため、離乳⾷開始時に湿疹が存在する可能性は⾼い。今回、出⽣コホート調査にて、湿疹の存在下で⽜乳を含む調製粉乳を摂取開始することが、⽣後 12か⽉時点の⽜乳への感作および⽜乳アレルギー発症への影響を調べた。また症例集積研究にて、出⽣直後からの⽪膚バリア機能を評価し、その後の⽜乳アレルギー発症率についても調査を開始した。出⽣コホート調査では 1000 ⼈が登録され、753 ⼈において⽣後 12 か⽉
での⽜乳特異的 IgE 抗体を評価した。⽜乳特異的 IgE 抗体陽性者は 154 ⼈（20.5％）で、⽜
乳アレルギー症状を認めた者は 17 ⼈（2.2％）だった。摂取開始時に顔⾯や⼝回りに湿疹があった場合は、⽜乳特異的 IgE 抗体陽性となる傾向があり（オッズ⽐ 1.54、95％信頼区間
0.93−2.53、P=0.092）、⽜乳アレルギー症状は有意に多かった（オッズ⽐ 8.37、95％信頼
区間 1.91−36.63、P=0.005）。⽪膚バリア機能は 2021 年 3 ⽉までに 32 ⼈の新⽣児が登録され、⽣後 2〜9 ⽇⽬と⽐較して⽣後１か⽉時には⽪膚⽔分量は増加し、⽪膚⽔分蒸散量も増加していた。湿疹の存在下では⽜乳摂取は回避すべきと考えられた。新⽣児期の調製粉乳
摂取と⽪膚バリア機能の関係については今後検討していく。

2

緒⾔

⾷物アレルギーに罹患することは、原因⾷物を除去した⾷⽣活を強いられることになるため、本⼈のみならず家族も⽇常⽣活への影響が多い。以前は⾷物予防⽬的で妊婦や授乳婦の除去⾷療法や離乳⾷での摂取回避が指導されることもあった。しかし現在では乳児期早期から卵やピーナッツを摂取開始することに、それぞれの⾷物アレルギー発症の予防効果があることが知られている。これらエビデンスが介⼊研究で検証されたのち、我が国を含む世界各国でアレルギーのハイリスク乳児に対して乳児期からの早期摂取が推奨されるようになった 1)2)。
また近年では経⽪感作も⾷物アレルギーの発症を促進させる重要な関連要因であることも明らかとなっている 3)。バリア機能が障害された⽪膚から、経⽪的に抗原による刺激をうけることで経⽪感作が成⽴するため、乳児湿疹やアトピー性⽪膚炎の予防および早期からの治療介⼊が重要であるとされている。報告者らは、特に顔⾯部位の湿疹が⾷物アレルギー発症に強く影響することも報告した 4)。これは顔⾯が⾷物への接触頻度の⾼い部位であり、
経⽪感作を助⻑するためと考えている。
以上のように、現時点での⾷物アレルギー発症予防に有効な⽅法は、「⾷物の早期摂取開始」と「湿疹の早期治療による経⽪感作回避」とされている。しかし乳児湿疹やアトピー性⽪膚炎は多くの乳児が発症し、⼗分な寛解に⾄らないケースも少なくない。したがって湿疹が寛解していない場合にも、乳成分を含む育児⽤調製粉乳（以下、⼈⼯ミルク）の開始が必要となる事例も存在する。湿疹の⾮寛解例に対して、寛解を待たずに⼈⼯ミルク摂取を開始
すべきか、摂取を遅らせても寛解を待つべきかという疑問に対する臨床研究の結果は存在していない。この課題を介⼊研究で検討しようとすると、湿疹⾮寛解の状態を継続させる群との⽐較が必要になり倫理的にも実施は困難である。また推奨されている「早期摂取」の時期とは、主に⽣後 5〜6 か⽉頃の離乳⾷導⼊時期が想定されている。⽜乳を原料とした乳児
3

⽤ミルクは⺟乳を補う重要な栄養源であり、⽣後すぐの早期から摂取する⾷物抗原ともいえる。⼈⼯ミルクを使⽤せず⺟乳のみで育つ（完全⺟乳栄養）児であっても、出⽣時に⼈⼯ミルクを摂取しているケースは多い。したがって⽜乳における「早期摂取」は⽣後数⽇間を意味し、他の⾷物とは早期摂取の影響も異なる可能性がある。
そこで本研究では、（１）⽜乳アレルギーの発症にも⽜乳の早期摂取が有効か、湿疹が存在する場合に摂取開始することは⾷物アレルギー発症の危険因⼦とならないかを、出⽣コ
ホート調査を⽤いて検討する。また特に新⽣児期は⽪膚バリア機能が未成熟といわれているが、（２）新⽣児期の⼈⼯ミルク摂取が 1 歳までの⽜乳アレルギー発症に与える影響についても、⽪膚バリア機能の測定も含めて症例集積研究で検討する。なお、⽅法と結果については（１）出⽣コホート調査と（２）新⽣児のバリア研究のそれぞれに分けて記載する。

⽅法（１）出⽣コホート調査
本研究では以下に⽰す出⽣コホート研究（SAFETY：Sensitization to Allergic Foodwith Eczema and Timing of food introduction in a Year）のデータを⼀部使⽤して解析を⾏
った。

１．対象者
1.1. 適格基準
国⽴病院機構内の６つの研究実施施設（⾼崎総合医療センター、埼⽟病院、相模原病院、
横浜医療センター、三重中央医療センター、⼩倉医療センター）で出⽣もしくは同施設に新⽣児搬送されて退院した児のうち、以下の基準をすべて満たす者とした。
・

在胎 37 週 0 ⽇以上の児・出⽣体重 2300g 以上の児・

年齢が⽣後 0 ⽇から⽣後 2 か⽉未満の児
4・出⽣後から同意⽇までの期間において、通常の⼈⼯乳（アレルギー⽤の⽜乳時成分を除去したものではない⼈⼯乳）摂取状況が明らかな児・養育者の⾃由意思による⽂書同意が得られた児1.2. 除外基準
以下のいずれかに該当する者は本研究に組み⼊れないこととした。なお「1.1 適格基準」
を満たせば、多胎や同⼀の⺟親から出⽣した複数の児（同胞）やリクルート時に湿疹がある場合も除外基準とはしなかった。
・免疫不全症の診断を受けた、あるいはその可能性が強く疑われる児・本研究の結果に影響を及ぼすと考えられる重⼤な先天性疾患を合併している児・

脳性まひ、神経筋疾患などで呼吸不全などによって離乳⾷摂取開始が⼤きく影響を与えることが予想される児・

先天性⽪膚疾患を含む⽪膚の異常によって乳児湿疹の判断に⼤きく影響を与える
ことが予想される児・研究代表者または研究責任者が対象として不適当と判断した児

２．研究⽅法
2.1. 症例登録⼿順
1. 研究対象者が適格基準をすべて満たし、除外基準のいずれにも該当しないことを確認し、研究実施医療機関において EDC（Electronic Data Capture）を⽤いて症例を登録した。EDC より個別の症例登録番号が発番された。以後、その登録した施設を研究対象者の参加登録施設とした。
2. 研究責任者または研究協⼒者は EDC より出⼒された、接続⽤ URL（インターネットアドレス）、ePRO(electronic Patient-Reported Outcome; 患者報告ア5

ウトカム電⼦システム)アクセス⽤ ID、パスワードを研究対象者の養育者に渡した。
3. 研究対象者の養育者は、参加登録施設にて与えられた ePRO アクセス⽤ ID とパスワードを⽤いて ePRO へ⾃らの PC、スマートフォンなどで接続⽤ URL（インターネットアドレス）にアクセスし、症例登録番号と電⼦メールアドレ
スを登録した。
2.2. 観察・検査項⽬
1）初回（研究参加時）の調査項⽬
以下の項⽬を研究対象者の養育者が Web 上への回答により調査した。
・

出⽣情報：⽣年⽉⽇、性別、在胎週数、出⽣体重、出⽣⾝⻑、分娩様式（経腟、
帝切）・

家族情報：⺟のアレルギー診断歴（有、無）、⽗のアレルギー診断歴（有、無）、年⻑同胞（兄姉）数、⺟の妊娠中喫煙歴（有、無）、⽗の妊娠中喫煙歴（有、無）・新⽣児期栄養情報：⽣後 7 ⽇⽬までの⼈⼯ミルク摂取（摂取開始⽣⽇、⽣後 7⽇⽬の有無）

2）フォローアップ（⽣後 1 か⽉〜11 か⽉の誕⽣⽇）の調査項⽬
以下の項⽬を研究対象者の養育者が Web 上への回答により調査した・⽪膚状態：乳児湿疹（有、無、顔⾯湿疹の有無）

・

⺟乳・ミルク摂取状況：⼈⼯ミルク摂取情報（商品名、1 ⽇平均摂取量、⼈⼯ミルク以外の⽜乳加⼯品の摂取の有無）、⺟乳摂取状況（有、無）・

離乳⾷摂取状況：鶏卵、⽜乳、⼩⻨、⽶の各加⼯品摂取状況（有、無、頻度）

・授乳中の⺟親の鶏卵摂取状況

3）随時調査項⽬6

・

⽣後 1 か⽉健診時の湿疹の有無

・

⾷物摂取時の症状：摂取⽇、原因⾷物、出現までの時間、症状、診断の有無

4）12 か⽉調査項⽬
以下の項⽬を参加登録施設受診時に調査した・

⾝体測定：⾝⻑（臥位）、体重・

⽪膚診察：医療者による湿疹評価

・採⾎検査：特異的 IgE 抗体価（⽜乳、カゼイン）および特異的 IgG4 抗体価（カゼイン）
以下の項⽬を研究対象者の養育者が Web 上への回答により調査した・⽪膚状態：乳児湿疹（有、無）・⺟乳・ミルク摂取状況：⼈⼯ミルク摂取情報（商品名、1 ⽇平均摂取量、⼈⼯ミルク以外の⽜乳加⼯品の摂取の有無）、⺟乳摂取状況（有、無）・

離乳⾷摂取状況：卵、乳、⼩⻨、⽶の各加⼯品摂取状況（有、無、除去中）、
離乳⾷回数

2.3.観察・検査スケジュール
以下の表に参加登録から 12 か⽉までの調査スケジュールを⽰す。
初
回
登
録
説明同意

○

症例登録番号の付与

○

出⽣状況

○*

家族情報

○*

新⽣児栄養情報

○*

1
か

……

⽉

11

12

か

か

⽉

⽉

⽪膚状態

○*

……

○*

○*

⺟乳ミルク摂取

○*

……

○*

○*

離乳⾷摂取

○*

……

○*

○*

7

1 か⽉健診時の湿疹○*

摂取時の症状

○*

⾝体測定

○

⽪膚診察

○

採⾎検査

○
*Web ⼊⼒

1)

フォローアップの調査項⽬は、Web 問診票に研究対象者の養育者が⾃らパソ
コン、タブレット端末、スマートフォンなどから ePRO にアクセスして回答した。それぞれ⽣後 1〜12 か⽉までの 12 か⽉について計 12 回の問診を毎⽉誕⽣⽇から 1 週間以内に回答した。⽣後 1 か⽉については参加登録が⽣後 1
か⽉を超えていれば、登録から 1 週間以内か、⽣後 2 か⽉の問診票記載終了
⽇のいずれか早い⽇までに⼊⼒した。

2)

⾎液検体については、⽣後 11 か⽉から⽣後 14 か⽉の誕⽣⽇までの間に診療で使⽤した後の残余⾎清がある場合にはそれを⽤い、研究⽬的での採⾎を省略することを認めた。

2.4. ⽬標登録症例数
1000 例

3 分析⽅法
3.1. 評価項⽬
主要評価項⽬・

抗原摂取開始時期、離乳⾷摂取開始時期、湿疹継続期間別の 12 か⽉時の⽜乳特異的IgE 抗体陽性者の割合
・

副次評価項⽬

12 か⽉時のカゼイン特異的 IgE 抗体陽性者の割合
12 か⽉時の特異的 IgE 抗体価（⽜乳、カゼイン）
812 か⽉時の特異的 IgG4 抗体価（カゼイン）
12 か⽉時の⾮特異的 IgE（総 IgE）値
12 か⽉時の湿疹有病率（医療者による評価）
12 か⽉時までに⽜乳摂取歴がある者のうち即時型症状発⽣者の割合
3.2. 観察・検査項⽬に関連する基準の定義
・

特異的 IgE 抗体価
サーモフィッシャーサイエンティフィック社の ImmunoCAP 法を⽤いた。測定結
果は 0.35UA/ml 以上（クラス 1 以上）を陽性と定義した。

・

特異的 IgG4 抗体価
サーモフィッシャーサイエンティフィック社の ImmunoCAP 法を⽤いた。IgG4 抗体には陽性の判定基準が存在しないために、抗体価そのもの（連続変数）のみを評
価項⽬とした。

・

⾮特異的 IgE 値（総 IgE 値）
サーモフィッシャーサイエンティフィック社の ImmunoCAP 法を⽤いた。総 IgE
値には陽性の判定基準は存在せず、値そのもの（連続変数）を評価項⽬とした。

・

⺟乳摂取
本研究では「児が定期的に（平均 1 ⽇ 1 回程度）⺟親の乳房を 5 分以上吸啜している⾏動」がある場合、摂取した⺟乳量にかかわらず⺟乳摂取ありと定義した。

・

離乳⾷摂取
本研究では前回 Web 調査回答後（1 か⽉前）から現在までに、各⾷物を「⼀部でも含む加⼯品、もしくはそのものを摂取した場合」は「摂取あり」とした。なお「⼀度でも過去に摂取した経験のある⾷物を、養育者もしくは医師の指⽰によって意図的に摂取を中⽌している場合」は「除去」と定義した。ミルク（⽜乳）については摂取開始後に⼀旦中⽌して再開する例も存在し、離乳⾷開始以前の主たる栄養9補給源となるため、別途に摂取状況（⼀⽇摂取量）も調査した。
また離乳⾷の回数は、最近 1 週間の 1 ⽇当たりのペースト状あるいは固形の⾷物を摂取した⾷事の平均的な回数とした。
・

⼈⼯ミルク摂取量
⽣直後〜7 ⽇に開始したか、その後に継続したか中⽌したか、中⽌した場合はいつ再開したかを確認した。また各 Web 調査で最近 1 週間の 1 ⽇当たりの⼈⼯ミルク
摂取量を調査した。また⽜乳タンパク質除去ミルクか否かの確認のためミルク銘柄も調査した。

・

乳児湿疹（養育者判断）①発⾚を伴う⽪疹で、かつ②丘疹、痂⽪、乾燥、浸出液のいずれかを伴い、かつ③
24 時間以上持続するものと定義した。なお明らかに蕁⿇疹や⾍刺症と判断される
ものは乳児湿疹に含めなかった。またその湿疹の継続⽇数を調査し（外⽤薬塗布などによって湿疹のない状態となった場合は湿疹なしと判断する）、特に⾷物に感作されやすい顔⾯や⼝周囲の湿疹の有無も調査した。

・アレルギー症状
⾷物アレルギーを除くアレルギー疾患の有症率（喘鳴、⿐炎、湿疹）は、国際的疫学 調 査 で ⽤ い る ISAAC (International Study of Asthma and Allergies inChildhood)の質問票 5)を改変して評価した。

3.3. 解析対象集団
全ての有効性評価において、最⼤の解析対象集団（FAS）における解析を⾏った。
対象集団の定義は、以下に⽰す。
・最⼤の解析対象集団（FAS：Full Analysis Set）
全登録症例を最⼤の解析対象集団（FAS）とした。ただし、重⼤な研究計画書違反（同意未取得、試験⼿続き上の重⼤な違反）の症例については除外した。
10

・⽜乳摂取集団
FAS のうち、12 か⽉時までに⽜乳の摂取歴のある症例。
3.4. 解析項⽬・⽅法
・

主要評価項⽬・

FAS を対象に、集団全体、抗原摂取開始時期、離乳⾷摂取開始時期、湿疹継続
期間別に 12 か⽉時の⽜乳特異的 IgE 抗体陽性者の割合および 95%信頼区間をそれぞれ算出した。

・

FAS を対象に、⽜乳の特異的 IgE 抗体陽性有無について、単変量および多変量のロジスティック回帰分析をした。多変量のロジスティック回帰分析については、単変量ロジスティック回帰分析の結果より変数を選択した。

・

副次評価項⽬・

FAS を対象に、集団全体、抗原摂取開始時期、離乳⾷摂取開始時期、湿疹継続
期間別に 12 か⽉時のカゼイン特異的 IgE 抗体陽性者の割合および 95%信頼区間を算出した。

・

FAS を対象に、カゼイン特異的 IgE 抗体陽性有無について、単変量および多変量のロジスティック回帰分析をした。多変量のロジスティック回帰分析については、単変量ロジスティック回帰分析の結果より変数を選択した。

・

FAS を対象に、集団全体、抗原摂取開始時期、離乳⾷摂取開始時期、湿疹継続
期間別に 12 か⽉時の特異的 IgE 抗体価（⽜乳、カゼイン）の要約統計量を算出した。

・FAS を対象に、集団全体、抗原摂取開始時期、離乳⾷摂取開始時期、湿疹継続
期間別に 12 か⽉時の特異的 IgG4 抗体価（カゼイン）の要約統計量を算出した。

・FAS を対象に、集団全体、抗原摂取開始時期、離乳⾷摂取開始時期、湿疹継続
11期間別に 12 か⽉時の総 IgE 抗体の要約統計量を算出した。
・

FAS を対象に、12 か⽉時の医療者評価による湿疹有病率および 95%信頼区間を算出した。

・

⽜乳摂取集団を対象に、⽜乳の即時型症状発⽣者の割合および 95%信頼区間を算出した。

⽅法（２）新⽣児のバリア研究

１．対象者
1.1. 適格基準
以下の基準を全て満たす妊婦と、その妊婦から出⽣した新⽣児とした。
・

名古屋医療センターで出産を予定

・

妊娠 28 週〜40 週・

説明同意⽂書の⽇本語が理解可能

1.2. 除外基準
以下のいずれかに該当する妊婦とその妊婦から出⽣した新⽣児は組み⼊れないこととした。なお、登録に際しては⺟⼦（妊婦と新⽣児）合わせての参加を依頼したが、妊婦である⺟親のみの参加、新⽣児である⼦のみの参加についてはこれを妨げなかった。
・

多胎妊娠中

・

HIV 抗体、HBs 抗原、HCV 抗体のいずれかが陽性

・

妊娠中の児の養育権放棄を予定

・

20 歳未満の⺟の妊娠

・研究責任者、研究分担者が本研究の参加について適切でないと判断した場合

12

３．研究⽅法
2.1. 症例登録⼿順
1. 研究対象者が適格基準をすべて満たし、除外基準のいずれにも該当しないことを確認し、研究実施医療機関において症例登録票にて登録し、症例登録番号を発番した。
2. 研究責任者または研究協⼒者は、研究対象者の電⼦診療録に本研究に参加した旨を記載した。以後、研究に参加しているか否かは電⼦診療録で確認している。
2.2. 観察・検査項⽬
1）質問票による調査項⽬
以下の項⽬を研究対象者の養育者が紙の質問票への回答により情報収集した。
・

本⼈及び家族情報：アレルギー家族歴、喫煙歴、過去の⽇焼けと⽪膚ケア

・

スキンケア情報：現在の頻度、⼊浴時間、使⽤していれば⽯鹸名・

栄養摂取情報：当該時点での⾷事、⺟乳、ミルク、離乳⾷等の栄養摂取状況

・

アレルギー情報：過去１年のアレルギー症状、医師によるアレルギー疾患診断2）診療録から情報収集する調査項⽬
以下の項⽬を、研究責任者または研究協⼒者が電⼦診療録から情報収集した。
本⼈及び家族情報：今回の妊娠に関する情報（妊娠歴、不妊治療の有無とそ

・の内容、出⽣児の性別と在胎週数）

3）⽪膚バリア計測
以下の各部位で経⽪⽔分蒸散量（TEWL）、表⽪⽔分量（SCH）を測定した。
・

⺟の測定部位：[頬部、前腕屈側、乳房上側、臍周囲]・児の測定部位：[前額部、頬部、前腕屈側、前胸部]
13

計測機器についてはそれぞれ以下を⽤いた。
・

⽪膚 TEWL：Vapometer®（Delfin 社）

・

⽪膚 SCH：Mobile moisture HP10-N (Courage+Khazaka 社)

2.3.観察・検査スケジュール
以下の表に参加登録からの調査スケジュールを⽰す。

⺟
の
登
録

児
の
登
録

妊
娠
中

出
⽣
︵
出
産
︶

説明同意

○

(○)

症例登録番号の付与○○

本⼈及び家族情報

○

(○)

１
〜
５
⽇

⽇
齢
︵
出
産
後
︶

⽣
後
１
か
⽉

⽣
後
３
〜
５
か
⽉

⺟の⽪膚計測

○

○

○

(○)

⺟の⽪膚所⾒

○

○

○

(○)

⺟のスキンケア情報

○

○

○

(○)

⺟の栄養摂取情報○○○

児の⽪膚計測○○(○)

児の⽪膚所⾒○○(○)

児のスキンケア情報

○

○

(○)

児の栄養摂取情報○○

児のアレルギー情報

⽣
後
１
歳

○

○
○

⺟：研究参加者である妊婦（褥婦）
児：研究参加者である妊婦から出⽣し、同じく研究参加者となる新⽣児（乳児）1)

⽇齢（出産後）1〜5 ⽇については、児の⽪膚計測のみ同期間内の 2 回以上のス
キンケア（⽪膚洗浄）で実施して、そのほかは同期間内に 1 回のみ計測した。

2)

⽣後 1 か⽉については、⽣後 1 か⽉健診で来院する時に計測した。⽣後 3〜5 か⽉については、⽣後 3 か⽉の誕⽣⽇から 2 か⽉間に希望者のみ実施する予定と
している。

14

2.4. ⽬標登録症例数
妊婦 100 ⼈と新⽣児 100 ⼈

3 分析⽅法
3.1. 評価項⽬
主要評価項⽬・児におけるベースライン値から⽣後 1 か⽉までの TEWL 値変化
・

副次評価項⽬児におけるベースライン値から⽣後 1 か⽉までの⽪膚計測値
児におけるベースライン値から各時期の⽪膚計測値変化
⺟における⽪膚計測値の測定時期によるベースライン値からの変化割合
⺟と児の各時期の⽪膚計測値
⺟と児の⽪膚計測値の相関関係
⽣後 1 歳時点でのアレルギー症状および医師によるアレルギー疾患の診断
3.2. 観察・検査項⽬に関連する基準の定義
・

⽪膚計測値における「ベースライン値」については次のように定義した。
⺟：妊娠中に実施した⽪膚計測値
児：⽇齢 2 ⽇もしくは出⽣後最初に実施した⽪膚計測値

・「アレルギー症状」は、International Study of Asthma and Allergies in Childhood5)に準拠した喘鳴、湿疹の質問票と⾷物アレルギーに関する症状と定義した。

・「医師によるアレルギー疾患の診断」とは、気管⽀喘息、アトピー性⽪膚炎、⾷物アレルギー、の診断について尋ねるものとした。

3.3. 解析対象集団
全登録症例のうち、重⼤な研究計画書違反(同意未取得、試験⼿続き上の重⼤な違反)の15

症例を除外したものを対象に解析を⾏う。
3.4. 解析項⽬・⽅法
すべての研究参加者において⽣後１か⽉時のデータが揃ったところで、⽣後 1 か⽉までのデータのみで可能な解析を⾏う予定である。さらに研究を中⽌したものを除くす
べての研究参加者の全てのデータが揃ったら、残りの解析も予定している。

結果（１）出⽣コホート調査

研究実施施設から研究参加者として 1000 ⼈の新⽣児が登録された。登録時および⽣後 1か⽉から 12 か⽉までの Web 問診票の回答率は 65〜87％であった。12 か⽉時に 753 ⼈から⾎液検体を採取した。
⽣後 1 週間までの摂取状況を回答した 812 ⼈のうち、⽣後 0 ⽇⽬（出⽣⽇）に⼈⼯乳を摂取した者は 261 ⼈（32.1％）、⽣後 1 ⽇⽬に開始した者は 188 ⼈（23.2％）で、⽣後 7 ⽇
⽬まで摂取しなかったのは 180 ⼈（22.2％）であった（図１）。そのほかの参加者の内訳は
表 1 に⽰す。
12 か⽉時の⽜乳特異的 IgE 抗体陽性者は 154 ⼈（20.5％）、カゼイン特異的 IgE 抗体陽性者は 79 ⼈（10.5％）であった。性別、出産様式、年⻑きょうだいの存在、親のアレルギー歴、胎⽣期の受動喫煙歴は、⽜乳 IgE 抗体陽性とは統計学的に有意な相関関係は認めなかった（表 2）。また⽜乳タンパクや離乳⾷の摂取開始時期との有意な相関関係は認めなかったが、湿疹の継続時期が⻑期間に及ぶほど⽜乳 IgE 抗体陽性者が多かった。摂取開始時に顔⾯や⼝回りに湿疹があった場合は、⽜乳 IgE 抗体陽性となったが多変量解析では有意差を認めなかった（オッズ⽐ 1.54、95％信頼区間 0.93−2.53、P=0.092）。
12 か⽉までに⽜乳の即時型アレルギー症状（⽜乳摂取時にアレルギー症状あり、かつ 12か⽉時の⽜乳特異的 IgE 抗体が陽性）を認めた者は 17 ⼈（2.2％）だった。⽜乳タンパクや16

離乳⾷の摂取開始時期との有意な相関関係は認めなかったが、湿疹の継続時期が⻑期間に及ぶほど⽜乳の即時型アレルギー症状が多かった（表３）。摂取開始時に顔⾯や⼝回りに湿疹があった場合は、⽜乳の即時型アレルギー症状ありとなることが多く、多変量解析においても有意差を認めた（オッズ⽐ 8.37、95％信頼区間 1.91−36.63、P=0.005）。

結果（２）新⽣児のバリア研究2021 年 3 ⽉までに 32 ⼈の新⽣児が登録された。⽣後 2〜9 ⽇⽬で沐浴後 24 時間のデー
タのみを検討すると、⽔分量は頬部＞胸部＞額部＞前腕屈側、TEWL は前腕屈側＞頬部＞胸部＞額部の順でそれぞれ⾼かった（表 4-1, 4-2）。1 か⽉健診時には⽣後 2〜9 ⽇⽬よりも⽔分量と TEWL はいずれも⾼値となっていた。1 か⽉健診時の⽔分量は頬部＞胸部＞前腕屈側＞額部、TEWL は前腕屈側＞額部＞頬部＞胸部の順でそれぞれ⾼かった（表 4-1, 4-2）。

考察

出⽣コホート調査からは、⽜乳摂取開始時の顔⾯や⼝周りの湿疹の存在が⽜乳アレルギ
ー発症の危険因⼦となることが明らかになった。また⽜乳摂取の開始時期は⽜乳アレルギ
ーの発症に影響を及ぼさなかった。
⽜乳摂取とアレルギー疾患の発症効果の関係については、加⽔分解乳への代替によるアレルギー発症予防効果が否定されて以降、最近まで⽜乳成分の早期摂取による発症予防の効果検討は⼗分になされていなかった。検討されていない要因の⼀つは介⼊研究を実施す
る際に、⽜乳成分を摂取しない群をコントロールとすることが容易ではないことが挙げられていた。近年の早期摂取に関する介⼊研究としては、6 種類の⾷物を⽣後 3 か⽉から摂取させることで予防効果を検証したがプロトコール順守率の低さもあり早期摂取の予防効果
17は認められなかった EAT 研究がある 6)。また 2021 年に⽣後 1〜3 か⽉間に⽜乳タンパクを含む⼈⼯ミルクを摂取する群と除去する群のランダム化⽐較試験が⾏われ、⽣後 6 か⽉の⽜乳アレルギーが 80％ほど抑制されていた 7)。この試験でも、⽣後 1 か⽉までは⼈⼯ミル
クの摂取については制限を加えておらず出⽣直後の乳成分摂取の効果については検討できていない。⽜乳摂取の有無による介⼊研究は、乳児期の摂取中⽌が倫理的に難しく実施はされていない。他の出⽣コホート調査によるデータでは、⽣後 4 か⽉〜7 か⽉に乳児⽤ミルクを開始した群で⽜乳アレルギーの有症率が最も⾼く、⽣後 2 週間までに開始した群で最も低かったというものがある 8)。しかしこのデータでは乳児湿疹の影響を加味しておらず、⼗分な解析とはいえない。
報告者らは、乳児湿疹との関係について別の出⽣コホートの調査で、乳児湿疹があると⾷物アレルギーの発症の危険性が⾼まり、特に乳児早期にはじまった湿疹ほど⾷物アレルギ
ーへのオッズ⽐が⾼いことを報告した 9)。英国からの報告でも、乳児湿疹は発症が早期で、重症ほど卵⽩、ピーナッツ、ゴマのアレルギー有症率が⾼いことが⽰されている 10)。また
報告者らは、別の外来受診患者を対象にした調査で、乳児期の湿疹のうち特に顔⾯部位の湿疹で重症な湿疹ほど⽜乳アレルギー発症に強く影響することも報告した 4)。今回の調査でも顔⾯の湿疹が影響しており、乳児期早期に湿疹が存在し、摂取時にその湿疹部位に付着した
⾷物抗原が経⽪感作を引き起こしたと思われる。
新⽣児のバリア研究は参加者登録が始まり、研究そのものは継続中であるが、新⽣児期の⽪膚バリア機能が⽣後１か⽉とは⼤きく異なることが明らかとなった。⼀般的に TEWL が低値であれば⽪膚バリア機能は良好と判断される。本研究では新⽣児期の⽔分量、TEWL ともに低値であった。
過去の症例集積研究では、⽣後 2 ⽇と⽐較して⽣後 8 週⽬は顔⾯、腹部、⼤腿、臀部のいずれの部位ではバリア機能が向上していた 11)。これは研究対象となった⼈種が異なることも影響しているが、⽣後 1 か⽉まで⽪膚バリア機能が低下し、その後に改善している可能
18

性も⽰唆している。本研究からは⽪膚⽔分量の少ない新⽣児期には、さらなる乾燥を防ぐた
めに⽣理的に TEWL が低値になっていたと考えられる。すなわち新⽣児期は⽣後１か⽉ころと⽐較して⽪膚バリア機能が良好であり、経⽪感作を起こしづらく⽜乳摂取開始に望ましい時期と考える。WHO は完全⺟乳栄養を推進しているが 12)、アレルギー予防の観点からは必ずしも完全⺟乳栄養が望ましいとは⾔い切れない。⺟乳には免疫、消化、精神的な⾯での利点があり、これを否定するものではないが、⺟乳栄養児も早期に⼈⼯ミルクを併⽤（混合栄養）することでアレルギー予防の効果が期待することができると考える。
今後は新⽣児期の⼈⼯ミルクの摂取状況と⽪膚バリア機能の変化との関連を調査していく予定である。

19

図表

図１

⼈⼯ミルクの初回摂取⽇（未摂取は「８⽇⽬以降」に含む）

20

表１ 参加者の内訳
性別
分娩様式
年上きょうだい⺟のアレルギー歴
⽗のアレルギー歴
胎⽣期の受動喫煙

⼈数

％

男性

535

53.5

⼥性

465

46.5

経腟分娩

693

69.3

帝王切開

307

30.7

あり

373

42.9

なし

496

57.1

あり

527

62.1

なし

321

37.9

あり

440

58.9

なし

307

41.1

あり

353

40.8

なし

512

59.2

21

表２ ⽜乳特異的 IgE 抗体陽性の有無に対するロジスティック回帰分析（単変量）
性別
分娩様式
年上きょうだい⺟のアレルギー歴
⽗のアレルギー歴
⼈⼯ミルクの初回摂取⽇

湿疹の継続期間

乳児期の顔⾯湿疹
摂取開始時の顔⾯湿疹

オッズ⽐

P 値*

男性

Reference

0.105

⼥性

0.74

経腟分娩

Reference

帝王切開

1.25

なし

Reference

あり

0.71

あり

Reference

なし

1.10

あり

Reference

なし

1.12

⽣後０⽇⽬

Reference

⽣後 1 ⽇⽬

1.06

⽣後 2 ⽇⽬

1.26

⽣後 3 ⽇⽬

0.58

⽣後 4 ⽇⽬

0.62

⽣後 5 ⽇⽬

0.55

⽣後 6 ⽇⽬(<0.01)

⽣後 7 ⽇⽬

1.64

⽣後 8 ⽇⽬以降

0.60

１−３か⽉

Reference

４−６か⽉

1.30

７−９か⽉

4.42

なし

Reference

あり

1.51

なし

Reference

あり

2.30

0.243
0.081
0.649
0.583
0.413

<0.001

0.278
0.001*Wald 検定22

表 3 即時型⽜乳アレルギー症状の有無に対するロジスティック回帰分析（単変量）
性別
分娩様式
年上きょうだい⺟のアレルギー歴
⽗のアレルギー歴
⼈⼯ミルクの初回摂取⽇

湿疹の継続期間

乳児期の顔⾯湿疹
摂取開始時の顔⾯湿疹

オッズ⽐

P 値*

男性

Reference

0.377

⼥性

0.58

経腟分娩

Reference

帝王切開

0.45

なし

Reference

あり

5.38

あり

Reference

なし

1.30

あり

Reference

なし

1.58

⽣後０⽇⽬

Reference

⽣後 1 ⽇⽬

2.02

⽣後 2 ⽇⽬

3.10

⽣後 3 ⽇⽬

1.65

⽣後 4 ⽇⽬(<0.01)

⽣後 5 ⽇⽬(<0.01)

⽣後 6 ⽇⽬(<0.01)

⽣後 7 ⽇⽬

1.23

⽣後 8 ⽇⽬以降

0.60

１−３か⽉

Reference

４−６か⽉

2.89

７−９か⽉

9.87

なし

Reference

あり(>999.9)

なし

Reference

あり

10.04

0.305
0.034
0.705
0.511
0.992

0.024

0.962
0.001
*Wald 検定23

表 4-1 新⽣児期と⽣後１か⽉時点の TEWL
⽣後２〜９⽇

⽣後１か⽉

額部

10.2±3.2

19.5±14.5

頬部

14.7±6.7

18.9±9.6

前腕屈側部

15.0±6.6

25.5±23.1

胸部11.8±5.1

18.7±5.8
平均±SD（単位：g/h/m2）

表 4-2 新⽣児期と⽣後１か⽉時点の表⽪⽔分量
⽣後２〜９⽇

⽣後１か⽉

額部

21.4±9.647.1±14.7

頬部

29.5±12.4

53.7±16.2

前腕屈側部

15.3±8.949.0±15.5

胸部22.1±9.2

51.0±11.3
平均±SD（単位：unit）

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⽂献

1)

Fleischer DM, Sicherer S, Greenhawt M, et al. Consensus communication on earlypeanut introduction and the prevention of peanut allergy in high-risk infants. J Allergy
Clin Immunol. 2015; 136: 258-61.

2)

Ierodiakonou D, Garcia-Larsen V, Logan A, et al. Timing of Allergenic Food
Introduction to the Infant Diet and Risk of Allergic or Autoimmune Disease：A
Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016; 316: 1181-92.

3)

Lack G. Epidemiologic risks for food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008; 121: 13316.

4)

Kawada S, Futamura M, Hashimoto H, et al. Association between sites and severityof eczema and the onset of cow's milk and egg allergy in children. PLoS One. 2020;15(10): e0240980.

5)

Asher MI, Keil U, Anderson HR, et al. International Study of Asthma and Allergies inChildhood (ISAAC): rationale and methods. Eur Respir J. 1995; 8(3): 483-91.

6)

Perkin MR, Logan K, Marrs T, et al. Enquiring About Tolerance (EAT) study:
Feasibility of an early allergenic food introduction regimen. J Allergy Clin Immunol.
2016; 137(5): 1477‒1486.

7)

Sakihara T, Otsuji K, Arakaki Y, et al. Randomized trial of early infant formula
introduction to prevent cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2021; 147(1): 224232.

8)Katz Y, Rajuan N, Goldberg MR, et al. Early exposure to cowʼs milk protein is
protective against IgE-mediated cowʼs milk protein allergy. J Allergy Clin Immunol
2010; 126: 77-82.
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9)

Shoda T, Futamura M, Yang L, et al. Timing of eczema onset and risk of food allergy
at 3 years of age: A hospital-based prospective birth cohort study. J Dermatol Sci.
2016; 84(2): 144-148.

10) Martin PE, Eckert JK, Koplin JJ, et al. Which infants with eczema are at risk of foodallergy? Results from a population-based cohort. Clin Exp Allergy. 2015; 45(1): 255‒
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11) Garcia Bartels N, Scheufele R, Prosch F, et al. Effect of standardized skin careregimens on neonatal skin barrier function in different body areas. Pediatr Dermatol.
2010; 27(1): 1‒8.
12) URL: https://www.who.int/health-topics/breastfeeding#tab=tab_2 (2021 年４⽉アクセス)

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