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再⽣医療⽤ iPS 細胞ストックプロジェクトについて

１．プロジェクトの概要
再⽣医療⽤ iPS 細胞ストックプロジェクトでは、細胞の型の⼀種である HLA（HumanLeukocyte Antigen : ヒト⽩⾎球型抗原）型を、免疫拒絶反応が起きにくい組み合わせ（ホモ接合体）で持つ健康なボランティアの⽅に細胞を提供していただき、医療⽤の iPS 細胞を作製します。予め安全性の確認を⾏い品質の保証された iPS 細胞を保存し、必要に応じて国内外の医療機関や研究機関に迅速に提供できるようにすることを⽬的としています。患者さん⾃⾝の細胞を使う「⾃家移植」と⽐べると格段に時間も費⽤も抑えられると考えられています。 CiRA 内に設置された細胞調製施設（FiT：Facility for iPS CellTherapy）にて細胞を作製・保存します（図 1）。
第⼀段階として、2017 年度末までに⽇本⼈の 3〜5 割程度をカバーできる再⽣医療⽤iPS 細胞ストックの備蓄を⽬指しています。これまでに 2 ⼈のドナーに由来する iPS 細胞（末梢⾎由来、臍帯⾎由来）（注１）を保存し、医療・研究機関等への提供が可能な状態になっています。

図 1 iPS 細胞ストックプロジェクトの流れ

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２．ドナーについて
CiRA では、⽇本⼈において頻度の⾼い HLA ホモ接合体を有する⽅からご協⼒をいただき、iPS 細胞ストックを製造しています。HLA ホモ接合体を有する⽅は数百⼈に１⼈程度の割合でしかおられません。また、⾎液型と異なり、HLA 型がすでに調べられて判明している⽅は臓器移植の経験がある⽅など限られた⽅だけです。iPS 細胞ストック製造のために細胞を提供してくださる HLA ホモ接合体を有するドナーを募集するために、⽇本⾚⼗字社(注２)、⽇本⾻髄バンク、臍帯⾎バンク、京都⼤学医学部附属病院にご協⼒いただいております。

（注１）末梢⾎由来、臍帯⾎由来の iPS 細胞ストックのいずれも⽇本⼈において最も⾼頻度にみられる HLA 型の細胞から作製したものです。この iPS 細胞から作製した分化細胞は、⽇本⼈の約 17 パーセントに免疫反応が少なく移植可能と考えられています。
頻度の⾼い細胞を 10 種類程度揃えることができれば、⽇本⼈の 50%に移植可能と考えられています（図 2）。

図 2 左：HLA ホモ型の種類数と日本人で移植可能な割合の関係
右：HLA ホモ型の種類数と必要な検査人数（注２）⽇本⾚⼗字社は以下の献⾎会場で成分献⾎をしてくださった⽅が対象
1. ⼤阪府⾚⼗字⾎液センター（⼤阪・森ノ宮）
2. 献⾎ルーム四条（京都・四条）
3. 阪急グランドビル 25 献⾎ルーム（⼤阪・梅⽥）
4. ミント神⼾ 15 献⾎ルーム（神⼾・三宮）

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臍帯⾎由来 iPS 細胞（YZWJ‒iPS 細胞株）に関する問題について

１．経緯
iPS 細胞研究所内の細胞調製施設（注１）（FiT : Facility for iPS Cell Therapy）にて、iPS細胞の製造を⾏う際には、GFP ベクター（注２）、 P3 溶液、サプリメント溶液の 3 種類のチューブからなる市販されている遺伝⼦導⼊試薬キット（注３）（図３）を使⽤しています。

（図３）遺伝⼦導⼊試薬キット

GFP ベクターは緑⾊のフタ、他の 2 つの試薬は透明のフタのチューブに⼊っています。

左：GFP ベクター、中央： P3 溶液、右：サプリメント溶液

iPS 細胞のストック製造では P3 溶液とサプリメント溶液の 2 種類のみを⽤いて、初期化遺伝⼦を⾎液細胞に導⼊します。GFP ベクターは確認⽤の試薬であり、iPS 細胞ストックのための製造には使⽤しません。

遺伝⼦導⼊試薬キットの各チューブには、内容を⽰すラベル（以下、製品ラベル）が貼られていますが、FiT 内で使⽤する試薬には、FiT 独⾃のラベル（以下、FiT ラベル）を発⾏し、製品ラベルに上貼りし、管理を⾏っています。FiT ラベルには、⼆次元コード、試薬 ID、試薬名、⼊荷⽇、使⽤期限、有効期限が記載されています。

2015 年 5 ⽉ 18 ⽇に遺伝⼦導⼊試薬キットの 2 本の試薬チューブに FiT ラベルを貼付し、同⽉ 25 ⽇にそれらを⽤いて初期化遺伝⼦を導⼊し、臍帯⾎由来 iPS 細胞1

資料 2（YZWJ‒iPS 細胞株）を樹⽴しました。同試薬は、YZWJ−iPS 細胞株樹⽴後に FiT 外に搬出され、研究⽬的で使⽤されていました。2016 年 11 ⽉ 22 ⽇に、当研究所の研究員が緑⾊のフタでかつサプリメント溶液⽤の FiT ラベルが貼られた緑⾊のフタの試薬チ
ューブを FiT 外で⾒つけ、FiT ラベルをはがしたところ、その下に GFP ベクターの製品ラベルを発⾒しました。

このことから、YZWJ−iPS 細胞株の樹⽴において、サプリメント溶液ではなく GFPベクターという本来使⽤すべきではない試薬を⽤いた可能性、もしくは YZWJ−iPS 細胞株の樹⽴には正しい試薬を⽤いたが、その後に FiT 外で FiT ラベルが貼りかえられた可能性が考えられました。

２．ラベル貼り違え等に関する調査の概要
FiT ラベル貼り違えが発⽣した原因を究明するため、YZWJ−iPS 細胞株の製造に関わった職員等（13 ⼈）への聞き取りおよび製造記録等の調査を⾏いました。その結果、FiT ラベル発⾏の⼯程では、FiT ラベル発⾏・貼付作業に関する⼿順書が作成されておらず、詳細な記録を残す要領になっていなかったため、「正しくラベル貼付が⾏われたかどうか」や、「どの段階で貼り違えが発⽣したのか」を特定することはできませんでした。

iPS 細胞を製造する細胞調製室内に設置されていた監視カメラで記録した当時の映像データを復旧し、試薬取り違えの有無を確認しようと試みましたが、データが上書きされており復旧することができませんでした。

また、FiT 内で⽤いた試薬を FiT 外へ搬出する時の記録が不⼗分なまま、研究室で研究⽬的のために使⽤していたことが、ラベル貼り違えの発⾒が遅れた原因と考えられます。

製造に携わった複数の作業担当者は、iPS 細胞を樹⽴する細胞調製室に不要な試薬が誤って持ち込まれるという認識がなく、取り扱った試薬チューブやふたの形状を記憶・記録しておりませんでした。iPS 細胞の製造⼯程では FiT ラベルに記載された試薬

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ID により試薬管理がされていますが、ラベル貼り違えを⾒越したシステムにはなっていないという課題があることがわかりました。

３. 再発防⽌策
今般の調査結果を踏まえ、担当者に対する教育訓練を徹底すると同時に、ヒューマンエラー等を⾒越した製造管理⼿法となるように、以下の対策を講じます。

①

FiT 内への不要物の持ち込み禁⽌の徹底
キットとして同封されている試薬については、今までは製造に使⽤されない試薬であっても FiT 内に持ち込まれていたが、今後は、製造に使⽤しない試薬は⼀切 FiT 内に持ち込まないよう作業⼿順書に明記する。

②

ラベル管理の厳格化
ラベル貼付に関する作業の⼿順書がなく、ダブルチェック等の記録がされていなかった。今後は、ラベル貼付⼿順書を作成し、正しく貼付されていることをダブルチェックする体制を徹底し、確実に記録する。また、ラベル貼付作業時に、貼付したラベルと製品名が確認できるような写真を撮影して保存する。

③

使⽤後の試薬の取り扱いの厳格化・記録の徹底
今回のケースでは、製造に使⽤した試薬を使⽤後に、情報システム上の記録においてステータスを「使⽤中」から「使⽤済」に変更していなかった。今後は、製造に使⽤した試薬を製造以外で使⽤することを禁⽌し、使⽤後の試薬は保管する。これらの⼿順が守られたことを厳密に確認できるように記録書を改訂することを含めて、使⽤済み試薬の処理について作業⼿順書を新たに作成する。

④

教育訓練の強化
これまでは製造担当者の⽇常的な教育訓練が不⼗分であったが、今後は、製造担当者への⼿順教育および知識教育を計画的に実施するとともに、⽇々の作業における進捗状況等の情報の共有を⼀層促進する。

⑤

作業者ごとの実施可能な作業の明確化

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現状は、上位者の主観に基づきスキルを評価し、担当させる仕事の内容（難易度）を決めていたが、今後は実技と知識に関する検定試験を⾏い、認定された技
能と知識に基づき、担当できる仕事の内容を決める。また、この認定プロセスを⽂書化する。

また、上記の再発防⽌策を確実に実施し、より⾼度な製造管理を実現するため、細胞製造の経験が豊富な企業と連携し製造管理体制の強化を図ります。

＜⽤語説明＞
注１）細胞調製施設
医療で使⽤可能な細胞を製造するためのクリーンルーム等を備えた施設。iPS 細胞研
究所内にも設置されており、FiT（Facility for iPS Cell Therapy）と名付けられている。

注２）GFP ベクター
遺伝⼦を運ぶために使⽤するプラスミドベクターの 1 種。CopGFP（Copepoda Green
Fluorescent Protein:海洋性動物プランクトン由来の緑⾊蛍光タンパク質）遺伝⼦が組み込まれている。⼀般的に遺伝⼦導⼊機器や試薬の性能を測る⽬的で、正しく細胞に遺伝⼦が導⼊できたかどうかを確認するために使⽤される。遺伝⼦が導⼊できた場合は、紫外線を照射すると GFP により緑⾊に光ってみえる。

注３）遺伝⼦導⼊試薬
細胞に遺伝⼦を導⼊する際に使⽤する試薬。遺伝⼦はベクターと呼ばれる環状 DNA上に組み込まれており、このベクターを細胞内に取り込ませるために使われる。

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