6第Q and A章

将来の治療などの可能性–

6 1

磁気刺激，修正型電気痙攣療法は症状改善に有効か
回答
運動野・補足運動野への経頭蓋磁気刺激は運動症状やうつ症状に有効であることが期待できるが，さらなる検討が必要である．
修正型電気痙攣療法は一般に重度のうつ病には有効だが，パーキンソン病の運動症状やうつ症状への効果は限定的である．

背景・目的
反復経頭蓋磁気刺激 repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）は，刺激頻度 1 Hz以下の低頻度刺激と 5 Hz 以上の高頻度刺激に分類される．複数のメタ解析では高頻度刺激による運動症状・うつ症状の改善が示唆されている 1‑3）．そこで運動症状・うつ症状に対するrTMS 治療についてエビデンスを確認する．なお rTMS を用いた既報告は，症例数が少ない・ランダム化されていない・二重盲検化されていない・対照刺激の問題 4），などエビデンスレベルが低いものが大多数である．したがって，2001 年以降のランダム化二重盲検シャム対照試験で，症例数が 20 名以上のものについて解説する．
修正型電気痙攣療法 modified electroconvulsive therapy（mECT）については，うつ病に対する治療法として確立されているが，パーキンソン病の運動症状やうつ症状に対する有効性を示す十分なエビデンスはない．

解説
1. rTMS
ランダム化二重盲検シャム対照比較試験（85 例，刺激 8 セッション/8 週，観察 4 週）により，運動野への低頻度 rTMS は運動症状・うつ症状（ハミルトン Hamilton うつ病評価尺度）を有意に改善させなかった 4）．
ランダム化二重盲検シャム対照比較試験（55 例，刺激 6 セッション/6 日，観察 12 週）により，運動野への高頻度 rTMS は運動症状を有意に改善させた 5）．25 Hz 刺激は 10 Hz 刺激よりも改善度が高かった 5）．
ランダム化二重盲検シャム対照比較試験（99 例，刺激 8 セッション/8 週，観察 4 週）により，補足運動野への高頻度 rTMS は運動症状を有意に改善させたが，うつ症状は改善させなかった 6）．運動症状のなかで特に運動緩慢と筋強剛が改善していた 7）．
ランダム化二重盲検シャム対照比較試験（26 例，刺激 8 セッション/2 週，観察 4 週）により，274

第 III 編／第 6 章

円形コイルでの運動野・背外側前頭皮質 dorsolateral prefrontal cortex（DLPFC）への同時高頻度刺激がベックうつ病自己評価尺度 Beck Depression Inventory（BDI）を有意に改善させたが，運動症状は改善させなかった 8）．
ランダム化二重盲検シャム対照比較試験（106 例，刺激 8 セッション/8 週，観察 12 週）により，補足運動野への 1 Hz の低頻度刺激が 10 Hz の高頻度刺激・シャム刺激に比べて有意に運動症状を改善させた 9）．
ランダム化二重盲検シャム対照クロスオーバー比較試験（21 例，刺激 3 セッション/3 日，直後のみ観察）により，足の運動野に対する 10 Hz の高頻度 rTMS が手の運動症状を有意に改善した 10）．

2. mECT
パーキンソン病におけるうつ病症状に mECT を使用した場合に運動症状が改善した報告が複数ある 11）ものの，「パーキンソン病治療ガイドライン 2011」以降パーキンソン病を対象とする比較対照試験の報告はない．

臨床に用いる際の注意点
運動野や補足運動野への高頻度 rTMS が運動症状・うつ症状の改善に有効であることが期
待できるが，効果は限定的であること，rTMS プロトコールが多様であり標準的なプロトコー
ルが確立していないことから，現時点では一般的な治療法として考慮されない．

mECT についてはうつ病に対する治療として確立していること，有効性がある症例報告が複数存在することから，パーキンソン病に随伴する重度のうつ症状に対しても mECT の施行は選択肢となりえる．

61）Fregni F, Pascual‑Leone A. Technology insight：noninvasive brain stimulation in neurology‑perspectives on the therapeutic potential of rTMS and tDCS. Nat Clin Pract Neurol. 2007；3（7）：383‑393.
2）Elahi B, Elahi B, Chen R. Effect of transcranial magnetic stimulation on Parkinson motor function―systematic review ofcontrolled clinical trials. Mov Disord. 2009；24（3）：357‑363.
3）Chou YH, Hickey PT, Sundman M, et al. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on motor symptoms in
Parkinson disease：a systematic review and meta‑analysis. JAMA Neurol. 2015；72（4）：432‑440.
4）Okabe S, Ugawa Y, Kanazawa I, et al. 0.2‑Hz repetitive transcranial magnetic stimulation has no add‑on effects ascompared to a realistic sham stimulation in Parkinsonʼs disease. Mov Disord. 2003；18（4）：382‑388.
5）Khedr EM, Rothwell JC, Shawky OA, et al. Effect of daily repetitive transcranial magnetic stimulation on motor performance in Parkinsonʼs disease. Mov Disord. 2006；21（12）：2201‑2205.
6）Hamada M, Ugawa Y, Tsuji S, et al. High‑frequency rTMS over the supplementary motor area for treatment of Parkinsonʼsdisease. Mov Disord. 2008；23（11）：1524‑1531.
7）Hamada M, Ugawa Y, Tsuji S, et al. High‑frequency rTMS over the supplementary motor area improves bradykinesia inParkinsonʼs disease：subanalysis of double‑blind sham‑controlled study. J Neurol Sci. 2009；287（1‑2）：143‑146.
8）Benninger DH, Berman BD, Houdayer E, et al. Intermittent theta‑burst transcranial magnetic stimulation for treatmentof Parkinson disease. Neurology. 2011；76（7）：601‑609.
9）Shirota Y, Ohtsu H, Hamada M, et al. Supplementary motor area stimulation for Parkinson disease：a randomizedcontrolled study. Neurology. 2013；80（15）：1400‑1405.
10）Maruo T, Hosomi K, Shimokawa T, et al. High‑frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over the primaryfoot motor area in Parkinsonʼs disease. Brain Stimul. 2013；6（6）：884‑891.
11）Goetz C, Koller W, Poewe W. Management of Parkinsonʼs disease：an evidence‑based review. Mov Disord. 2002；17（Suppl 4）：1‑166.

Q and A 6–1

275

将来の治療などの可能性■ 文献

■ 検索式・参考にした二次資料
検索式：検索期間
PubMed 検索：1983/01/01〜2015/12/31#1 "Parkinson Disease" ［MAJR］ AND （"Electroconvulsive Therapy" ［MH］ OR "Transcranial Magnetic Stimulation"［MH］）AND "humans"［MH］AND（Clinical Trial［PT］OR Meta-Analysis［PT］OR Randomized Controlled Trial［PT］OR Review［PT］）AND（English［LA］OR Japanese［LA］）AND（"1983"［DP］:"2015"［DP］）
101 件
上記の検索式を用いてランダム化二重盲検試験でプラセボ対照としてリアリスティックシャム刺激またはシャムコイルを使用/あるいは後頭葉刺激を使用した試験，かつ症例数 20 例以上の試験，メタ解析，システマティックレビューを抽出し参考とした．
医中誌検索：1983/01/01〜2015/12/31
医中誌ではエビデンスとなる文献は見つからなかった．

276

第 III 編／第 6 章

Q and A–

6 2細胞移植は症状改善に有用か
回答
細胞移植によって症状改善効果は期待できるがまだ評価は定まっておらず，適応やジスキネジアなどの副作用についてさらなる検討が必要である．

背景・目的
パーキンソン病が進行するにつれて薬物療法のみでは症状のコントロールが困難になる．

L‑ドパが効果を発揮するためにもドパミン神経細胞が必要であり，中脳黒質ドパミン神経細胞の減少という根本的な問題に対し，それを補充する目的で胎児中脳組織を用いた細胞移植が行われてきた．そこで，これまでに行われた胎児細胞移植の結果を検討する．

解説
1. オープン試験

1987 年にスウェーデンで初めての胎児中脳細胞移植が行われ 1），その後も欧米で様々なグループからオープン試験が報告された．これらの臨床試験ではおしなべて良好な成績で，腫瘍形成など問題となる有害事象もみられなかった．特に情報がはっきりしている 3 つのグルー
プ 2‑5）について，メタ解析が報告されている 6）．それによると，オフ時の UPDRS スコアの変37.79（−49.95〜−25.64），Paris 試験 3,4）：−11.47（−21.83〜−1.12）で，いずれもスコアが有意に改善している．さらに近年，Lund 試験の長期成績が報告されたが，移植後 18 年と 20 年経った 2 症例とも L‑ドパを服用せずに自立した生活を送り，positron emission tomography）（PET）で細胞の生着も確認されている 7 ．ただし，注意すべき点として，長期経過の剖検例で移植細胞にレヴィ小体様の病理変化が報告されている 8,9）．ごくわずかの細胞にみられるのみで効果に影響を及ぼすものではないが，移植細胞がホスト脳の病的環境の影響を受けうることを示している．

2. ランダム化二重盲検プラセボ対照比較試験

これらの結果を受けて，米国国立衛生研究所 National Institutes of Health（NIH）のサポートによる 2 つのランダム化二重盲検プラセボ対照比較試験が行われた．1 つは Colorado/Columbia（C/C）試験で，観察期間 1 年，移植群 20 例＋プラセボ群 20 例 10）．2 つ目は Tampa試験で，観察期間 2 年，移植群 23 例＋プラセボ群 11 例 11）．これらの臨床試験ではオフ時のUPDRS スコアを検討しているが，移植群全体の比較ではプラセボ群と比べて有意なスコアの改善が得られなかった．その理由について以下のような考察が行われている 6,12）．

Q and A 6–2277

将来の治療などの可能性

化 の 平 均 値 %（95% CI）は，Halifax 試 験 5）：−43.20（−65.02〜−21.38），Lund 試 験 2）：−6

a. 重症度C/C 試験では 60 歳以下と 61 歳以上で比較すると，前者では有意なオフ時の UPDRS スコアの改善がみられた．これは単に年齢の問題ではなく，後者に重症例が多いことが理由だと考えられている．Tampa 試験では，オフ時の UPDRS スコアが 50 未満と 50 以上で比較しているが，前者でしかも胎児 4 体分の移植をした群で有意な UPDRS スコアの改善がみられた．
これらの結果から，L‑ドパへの反応が低下した重症例は移植に適さないと考えられている．

b. 観察期間C/C 試験では 1 年の観察しか行っていないが，オープンで 2〜4 年後まで追跡観察した報告
では，さらなる UPDRS スコアの改善と 18 F‑fluorodopa PET での取り込み上昇が観察されている 13）．移植された細胞が成熟して効果を発揮するにはある程度の時間がかかると予想され，1 年という観察期間は効果判定には短すぎた可能性も考察されている．
c. 免疫抑制C/C 試験では免疫抑制薬を使用していない．Tampa 試験ではサイクロスポリンが用いられたが，移植 6 か月後に免疫抑制を中止したところ一度良くなった症状がまた悪化した．胎児細胞は非自己の細胞であり，しかも複数の胎児を使用するので中枢神経系といえども免疫反応は免れず，少なくとも 1 年以上の免疫抑制は必要ではないかと考えられている．

d. 移植細胞数
Tampa 試 験 で は 胎 児 1 体 分 と 4 体 分 の 移 植 を 比 較 検 討 し て お り，4 体 分 の 移 植 で の み
UPDRS スコアの有意な改善がみられた．つまり，症状改善にはある程度以上のドパミン神経細胞の生着が必要と考えられ，この 4 体分の移植では 7〜12 万個の生着があった．別のオープン試験の論文では 1 つの目安として 10 万個が提唱されている 14）．
e. ジスキネジア
C/C 試験と Tampa 試験それぞれ 15%，56.5% の症例でジスキネジアが認められた．その原因として，生着細胞分布の不均一，セロトニン神経細胞の混入による調節のきかないドパミン合成 15）が挙げられる．またすべて術前に顕著なジスキネジアがみられていたことから，異常な神経回路が既に形成されていた可能性も検討されている．

3. 今後の展望

これらの臨床試験での考察を踏まえ，2010 年にヨーロッパで TRANSEURO というプロジェクトが立ち上がり，新たな胎児細胞移植試験が進められている 16,17）．これはオープン試験（移植群 20 例）で観察期間は 3 年間．対象は 30〜68 歳で罹病期間は 2〜10 年．ホーン‑ヤール

Hoehn‑Yahr 重症度分類で 2.5 度以上，L‑ドパ反応性は 33% 以上，ジスキネジアや認知機能低下が認められないか軽微な症例となっている．
また，ES/iPS 細胞からの効率的なドパミン神経細胞誘導 18）および選別 19），さらには霊長類モデルでの症状改善 20）が報告されており幹細胞の利用にも期待がかかるが，臨床応用には厳しい有効性・安全性の検証が求められる．

278

第 III 編／第 6 章

■ 文献■ 検索式・参考にした二次資料
検索式：検索期間
PubMed 検索：1983/01/01〜2015/12/31#1 "Parkinson Disease"［MAJR］AND（"transplantation"［MAJR］OR "clinical"［MAJR］）AND（"1"［DP］:"2015"［DP］））
246 件
上記の検索式を用いて，特に胎児細胞移植に着目してランダム化二重盲検試験，メタ解析，システマティックレビューを抽出し参考とした．

Q and A 6–2

2796
将来の治療などの可能性

1）Lindvall O, Brundin P, Widner H, et al. Grafts of fetal dopamine neurons survive and improve motor function in Parkinsonʼs disease. Science. 1990；247（4942）：574‑577.
2）Widner H, Tetrud J, Rehncrona S, et al. Bilateral fetal mesencephalic grafting in two patients with parkinsonism inducedby 1‑methyl‑4‑phenyl‑1,2,3,6‑tetrahydropyridine（MPTP）. N Engl J Med. 1992；327（22）：1556‑1563.
3）Peschanski M, Defer G, NʼGuyen JP, et al. Bilateral motor improvement and alteration of L‑dopa effect in two patientswith Parkinsonʼs disease following intrastriatal transplantation of foetal ventral mesencephalon. Brain. 1994；117（Pt 3）：
487‑499.
4）Defer GL, Geny C, Ricolfi F, et al. Long‑term outcome of unilaterally transplanted parkinsonian patients. I. Clinicalapproach. Brain. 1996；119（Pt 1）：41‑50.
5）Mendez I, Dagher A, Hong M, et al. Simultaneous intrastriatal and intranigral fetal dopaminergic grafts in patients with
Parkinson disease：a pilot study. Report of three cases. J Neurosurg. 2002；96（3）：589‑596.
6）Barker RA, Barrett J, Mason SL, et al. Fetal dopaminergic transplantation trials and the future of neural grafting in Parkinsonʼs disease. Lancet Neurol. 2013；12（1）：84‑91.
7）Kefalopoulou Z, Politis M, Piccini P, et al. Long‑term clinical outcome of fetal cell transplantation for Parkinson disease：two case reports. JAMA Neurol. 2014；71（1）：83‑87.
8）Kordower JH, Chu Y, Hauser RA, et al. Lewy body‑like pathology in long‑term embryonic nigral transplants in Parkinsonʼs disease. Nat Med. 2008；14（5）：504‑506.
9）Li JY, Englund E, Holton JL, et al. Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinsonʼs disease suggest host‑to‑graft disease propagation. Nat Med. 2008；14（5）：501‑503.
10）Freed CR, Greene PE, Breeze RE, et al. Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe Parkinsonʼs disease. NEngl J Med. 2001；344（10）：710‑719.
11）Olanow CW, Goetz CG, Kordower JH, et al. A double‑blind controlled trial of bilateral fetal nigral transplantation inParkinsonʼs disease. Ann Neurol. 2003；54（3）：403‑414.
12）Barker RA, Drouin‑Ouellet J, Parmar M. Cell‑based therapies for Parkinson disease‑past insights and future potential.
Nat Rev Neurol. 2015；11（9）：492‑503.
13）Ma Y, Tang C, Chaly T, et al. Dopamine cell implantation in Parkinsonʼs disease：long‑term clinical and（18）F‑FDOPAPET outcomes. J Nucl Med. 2010；51（1）：7‑15.
14）Kordower JH, Freeman TB, Chen EY, et al. Fetal nigral grafts survive and mediate clinical benefit in a patient with Parkinsonʼs disease. Mov Disord. 1998；13（3）：383‑393.
15）Politis M, Wu K, Loane C, et al. Serotonergic neurons mediate dyskinesia side effects in Parkinsonʼs patients with neuraltransplants. Sci Transl Med. 2010；2（38）：38‑46.
16）http://www.transeuro.org.uk/
17）Evans JR, Mason SL, Barket RA. Current status of clinical trials of neural transplantation in Parkinsonʼs disease. Prog BrainRes. 2012；200：169‑198.
18）Kriks S, Shim JW, Piao J, et al. Dopamine neurons derived from human ES cells efficiently engraft in animal models ofParkinsonʼs disease. Nature. 2011；480（7378）：547‑551.
19）Doi D, Samata B, Katsukawa M, et al. Isolation of human induced pluripotent stem cell‑derived dopaminergic progenitors
by cell sorting for successful transplantation. Stem Cell Report. 2014；2（3）：337‑350.
20）Doi D, Morizane A, Kikuchi T, et al. Prolonged maturation culture favors a reduction in the tumorigenicity and the dopaminergic function of human ESC‑derived neural cells in a primate model of Parkinsonʼs disease. Stem Cells. 2012；30（5）：935‑945.

Q and A–6 3

遺伝子治療は症状改善に有用か
回答
ドパミン合成に必要な酵素遺伝子を被殻に導入する方法では，少数例のオープン試験で運動症状の改善が報告されているが，第Ⅱ/Ⅲ相試験での検証が必要である．

背景・目的
パーキンソン病に対してウイルスベクターを使用した遺伝子治療の臨床研究が実施されている．パーキンソン病における遺伝子治療の有効性について，これまでに行われた臨床試験からエビデンスを明らかにする．

解説
アデノ随伴ウイルス adeno‑associated virus（AAV）ベクターと，ウマ感染性貧血ウイルス
equine infectious anemia virus（EIAV）ベクターを使用した臨床試験の報告がある．
被殻に芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）遺伝子を導入した第Ⅰ相オープン試験が 2 件あり，低・高用量の 2 群，各群 5 例の合計 10 例の試験では 6 か月後のオフ時の UPDRS part Ⅲ
スコアで 14 ポイント（36%）の改善が認められた 1）．その後の 6 年半の長期観察で 12 か月以降に UPDRS スコアの増悪が認められたが，L‑ドパに対する反応性は維持されていた 2）．また，高用量の 6 例について本邦での試験では，6 か月後にオフ時の UPDRS part Ⅲスコアで11.6 ポイント（46%）の改善が認められた 3）．
EIAV ベクターにより，AADC に加えてチロシン水酸化酵素と GTP cyclohydrolase Ⅰの遺伝子を被殻に導入した第Ⅰ/Ⅱ相のオープン試験では，低・中・高用量の 3 群，合計 15 例の 12か月後にオフ時の UPDRS part Ⅲスコアで 11 ポイント（29%）の改善が認められた 4）．
抑制性神経伝達物質 γ ‑アミノ酪酸 γ ‑aminobutyric acid（GABA）の合成に必要なグルタミン酸脱炭酸酵素 glutamic acid decarboxylase（GAD）の遺伝子を視床下核に導入する方法では，頭蓋骨の部分的な穿孔のみでベクターを注入しない偽手術群を対照としたランダム化二重盲検群間比較試験臨床試験 5）が実施され，ベクター投与群 16 例，偽手術群 21 例について 1 年後に評価した結果，オフ時の UPDRS part Ⅲスコアでベクター投与群では 8.1 ポイント（24%），
偽手術群 4.7 ポイント（12.7%）の改善が認められ，この差は有意であった．
被殻に神経栄養因子 Neurturin の遺伝子を導入した臨床試験 6）では，ベクター投与群 38 例と偽手術群 20 例の 1 年後の評価で，オフ時の UPDRS part Ⅲスコアはベクター投与群で 7.91ポイント改善したが，偽手術群も 6.91 ポイント改善しており有意差は認められなかった．また，被殻に加えて黒質にも Neurturin を発現するベクターを注入した臨床研究では，ベクター投与群 24 例と偽手術群 27 例の 15 か月後の評価で，オフ時の UPDRS part Ⅲスコアはベクター投与群が 5.0 ポイント，偽手術群が 4.5 ポイント改善し，やはり有意差は認められな280

第 III 編／第 6 章

かった 7）．

臨床に用いる際の注意点
パーキンソン病に対する遺伝子治療は，ドパミン合成系の酵素遺伝子を導入する第Ⅰ相オープン試験で運動症状の改善効果が報告されている．また，視床下核に GAD 遺伝子を導入する方法では偽手術群を対照とした第Ⅱ相試験で有意な運動症状改善効果が報告された．しかし，これらの報告は比較的少数例を対象とした試験で，運動症状の改善の程度は顕著ではない．被殻への AADC 遺伝子導入により運動症状が改善することは AADC 欠損症に対する遺伝子治療でも報告 8）されているが，今後多数例での検証が望まれる．神経栄養因子については黒質への遺伝子導入でも効果が得られなかった．これは既に神経脱落が重度であったためと推定され，より早期に治療すれば効果が得られる可能性がある．

■ 文献■ 検索式・参考にした二次資料
検索式：検索期間
PubMed 検索：1983/01/01〜2015/12/31#1 "Parkinson Disease/therapy"［MeSH Major Topic］#2 "Gene Therapy"［MeSH Major Topic］#3 （#1）AND（#2）#4 （#1）AND（#2）Limits:Entrez Date to 2015, Humans,
Clinical Trial, Meta-Analysis, Practice Guideline, Randomized Controlled Trial, Review, English, Japanese
127 件
医中誌検索：
医中誌ではエビデンスとなる文献は見つからなかった．

Q and A 6–3281

6
将来の治療などの可能性

1）Christine CW, Starr PA, Larson PS, et al. Safety and tolerability of putaminal AADC gene therapy for Parkinson disease.
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2）Mittermeyer G, Christine CW, Rosenbluth KH, et al. Long‑term evaluation of a phase 1 study of AADC gene therapy for
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