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日本生物学的精神医学会誌 35 巻 3 号（2024）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.35, No.3, 2024

特別寄稿

精神疾患のレアバリアント解析からコモンバリアントを含めた統合解析への展望
木村大樹＊抄録：全ゲノム解析を実施すると，ヒトの標準配列とは異なるバリアントが各個人において無数に同定されるが，その中で，頻度は低いが精神疾患の発症に強い影響をもちうるレアバリアントが同定されることがある。精神疾患の発症に強い影響をもちうるバリアントを有しても必ずしも発症に至るわけではない点には十分に注意をする必要はあるが，精神疾患の発症に強い影響をもちうるレアバリアントは，知的能力障害を含むほかの精神疾患や重大な身体疾患を併存しやすく，臨床経過に関する有力な情報になりうる。また，発症に強い影響力を有するバリアントを起点とした病態解明や治療薬開発も有望である。一方で，精神疾患・症状に関与するコモンバリアントによって計算されるポリジェニックリスクスコアが，各個人の多様な臨床症状に関連しうる情報を提供する可能性が示唆されてきている。今後は，ヒトゲノムの全配列を解読する全ゲノムシークエンスの価格低下が進行することで，大規模サンプルを対象にレアバリアントとコモンバリアントを統合した解析が実施されていくと考えられるが，いかに有用な結果を得ていくのかについて，十分に検討していく必要がある。
日本生物学的精神医学会誌 35（3）：146 ─150, 2024
Key words：psychiatric disorder，common variants，rare variants，
whole genome sequencing，polygenic risk score，copy number variation

双生児研究を含めた家族研究により，統合失調症（schizophrenia：SCZ）， 双 極 性 障 害（bipolardisorder：BD），神経発達症を含む多くの精神疾患
3）では，遺伝が関与することが想定される 。しかし，するレアバリアントは健常者がもっている場合もあるなど，有しているからといって必ず発症に至るわ
けではない点には十分に注意をする必要はあるが，今後，全ゲノム解析を実施して精神疾患に関連を示すバリアントを検討することで，患者の病態や予後を踏まえたフォローアップが可能になりうると考え患者やその家族が遺伝について不安になり医療者側に尋ねた場合には，精神疾患の発症には，遺伝だけられる。本稿では，①精神疾患に関与するバリアン
ト，②将来の精神疾患ゲノム診断法開発へ向けた展

でなく環境要因も関係している多因子疾患と考えられていて，そのメカニズムは未解明である，のような返答をすることが多かったと考えられる。
そのようななか，近年の精神疾患の全ゲノム解析

望，について述べる。

はじめにによって，精神疾患の発症に影響を与えうるバリアントが同定されるようになっている。精神疾患の発症に関与するバリアントは大別すると，①頻度は低いが強い影響力をもつレアバリアントと，②頻度は高いが個々の発症への影響力は低いコモンバリアン
トが存在する（図 1）。精神疾患の発症に強く関与

1．精神疾患の発症に強く関与する
レアバリアント
ヒトゲノム配列は 30 億塩基対といわれ，ヒトゲノム全体の配列を解読する全ゲノムシークエンス（whole genome sequence：WGS）は，2000 年ごろは膨大な費用と手間を要したが，現在は 10 万円を切る価格までに下がっており，従来評価が困難でProspects for integrated analysis of rare variants and common variants in psychiatric disorders＊名古屋大学大学院医学系研究科精神医学分野（〒 466‑8550 愛知県名古屋市昭和区鶴舞町 65）Hiroki Kimura：Department ofPsychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine. Tsurumai‑cho 65, Showa‑ku, Nagoya‑shi, Aichi 466‑8550, Japan【木村 大樹 E ─ mail：kimura.hiroki.m3@f.mail.nagoya‑u.ac.jp】

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影響力全ゲ

RVRS：rare variants
risk score

ノム

50／エクソCVRS：common variants
risk score

ーム

シーク
発症 頻度
エンはス（に強低いWG
レア い影
S/が，WE響バリ 力S）
を
アン 持
つト

3.0147

GRS：genetic
risk score

ゲノムワイド関連解析（GWAS）

1.5

頻度は高いが，個々の発症への影響力は小さい
コモンバリアント

1.1
0.1％

図15％

アレル頻度

精神疾患関連バリアントと統合的遺伝リスクスコアの算出の試みあった 1 塩基レベルのバリアントや解析が困難な部位における配列を，個人レベルで解析できるようになった。その結果，数万人に 1 人などの非常にまれなバリアント（レアバリアント）までもを全ゲノムにわたって同定することが可能となった。最近，大規模な精神疾患患者のシークエンス解析を通じて，このようなレアバリアントの中に，精神疾患発症に強い影響力をもつものが存在することが判明してきた。レアバリアントの中でも，染色体領域において通常は 2 コピーのところが，1 コピー（欠失）あるいは，3 コピー以上（重複）となるようなゲノム 構 造 多 型 で あ る コ ピ ー 数 多 型（copy numbervariation：CNV）が，特に強い影響力をもちうるこ7）とが判明している 。中でも，22q11.2 欠失と 3q29
欠失は，頻度はきわめてまれであるが，もっとも強い精神疾患発症リスク（例：SCZ 発症オッズ比 50以上）となる。これらの CNV は，両親には存在せず に 患 者 で 初 め て 同 定 さ れ る 新 規 突 然 変 異（denovo variant）である場合が多い。つまり家系内にて遺伝率の高い精神疾患を発症していなくても，発症しうる 1 つの説明になりうる。このような CNVをもつ精神疾患患者は，知的能力障害や身体疾患を併存することも多く，今後のフォローアップの参考になるだけでなく，遺伝カウンセリングが役に立ち11）うる。たとえば，22q11.2 欠失を有する患者 は，先天性心疾患や口唇口蓋裂，てんかん，免疫，内分泌，性腺，胃腸に関する症状などの各種身体疾患の合併に加え，知的能力障害，自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder：ASD），注意欠如多動症（attention deficit hyperactivity disor der：ADHD），不安症，うつ病などのほかの精神疾患とも関連する。
筆者らは，3,111 名の SCZ 患者と 2,713 名の健常対象者を対象に，わが国で最大規模の全ゲノム CNV解析を実施した 。その結果，SCZ 患者の約 7％，健常対象者の 1.8％が 22q11.2 欠失や 3q29 欠失を含む臨床的に意義のあると考えられる CNV をもっていた。臨床的に意義のあると考えられる CNV を有している精神疾患患者は，知的能力障害，ADHD，てんかんを併せもっている場合が多く，さらに，治療抵抗性である場合も多かった。これらの結果から，遺伝学的な知見は，治療反応や，予後を予測することに有用であることが判明している。平成 27 年に成立した「難病の患者に対する医療等に関する法律」
において，指定難病が既存の 110 疾病から現時点で 338 疾病に拡大され，22q11.2 欠失や 3q29 欠失を含む CNV 関連の症候群が含まれるなど，筆者らが同定した CNV には，指定難病の原因バリアントも数多く含まれており，改めて SCZ の中に，未診
5）断の難病が多いことが証明された。多くの精神疾患患者はゲノム解析が未実施であるため，難病に関与することが明確化されているゲノム変異を有していても，未同定のままである場合が少なくない。我々，精神科医は，精神疾患の中には未診断の「難病」が多いことを念頭におき，医療費助成や福祉サービスを受ける機会として，「難病」の可能性を考慮する必要がある。
しかし，精神疾患とリスクバリアントの関係性を検討する際に注意するべきこととして，精神疾患の発症に強い影響をもちうるバリアントを有しているからといって必ずしも発症に至るわけではない点に加えて，リスクバリアントと臨床表現型が 1 対 1では対応しないという点がある。たとえば，精神疾患発症にもっとも強い影響力（例：SCZ 発症オッズ比 50 以上）をもつ染色体 22q11.2 欠失は，同時に ASD の発症にも強く（オッズ比 10 程度）関与し，

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しかも年齢依存的に臨床表現型が変遷する 。
上述の CNV に加えて，1 塩基レベルの頻度のま遺伝的共通性を評価（genetic correlation 解析） ，各種精神疾患・精神症状に関して，脆弱性 SNPs のれ（主に 1％未満）なバリアント（single nucleotidevariant：SNV）であっても精神疾患の発症に強い影響を及ぼすことがあることが判明してきている。最総体を計算することで得られるポリジェニックリスクスコア（polygenic risk score：PRS）の算定が可能となった。PRS が高い患者（例：PRS の上位 1％

近 で は，24,248 名 の SCZ 患 者 の エ ク ソ ー ム 解 析（whole exome sequencing：WES）（ゲノムの約 2％にあたるタンパク質コード領域の配列のみ解読すの患者）はそれ以外の PRS の患者よりも，優位に発症率が上がることが判明するなど，その有用性が増している。PRS 解析では，①さまざまな discoveryる）によってタンパク質機能に影響を与える SNV8）を抽出した結果 ，SCZ の病態仮説の 1 つであるグルタミン酸系に関与する遺伝子を含む 10 遺伝子がサンプル（既報の大規模データセット：たとえばPGC や日本人 GWAS データ）における各種精神疾患・精神症状における関連性の結果を利用することで，② target サンプルにおいて，さまざまな精神

4）

SCZ の発症に関与しうることが判明した。

2．精神疾患発症に関与するコモンバリアント
精神疾患に強い脆弱性をもちうるレアバリアントの機能解析や創薬は有望ではある。一方，ほとんどのレアバリアントは単独では統計学的に意義を見いだしにくいことや，同一のレアバリアントでも異なる臨床表現型を呈する（pleiotropy の問題）。その背景には，たとえ有望なレアバリアントが存在しても，残るゲノムには無数の精神疾患脆弱性バリアントが存在し，その評価と応用がゲノム医療の実践には必要と考えられる。
個人のゲノム解析を実施した際に検出されるもっとも頻度の高い「配列の違い」は，一塩基多型（singlenucleotide polymorphism：SNP）といわれる，1 塩基だけ異なっているものであり，おおよそ 500 塩基に 1 つ存在する。特に，5％以上の頻度で存在する，いわゆる「コモン」なものも 1,000 塩基に 1 つの10）

疾患の PRS が計算可能（「ASD‑PRS」「SCZ‑PRS」「BD‑PRS」「神経症 ‑PRS」など）となる。その結果，③個々の患者において，ASD スコア，SCZ スコア，神経症スコアなどの精神疾患・精神症状リスクを予測することが理論的に可能となった。今後はこれらの手法を用いた精緻な臨床表現型解析により，新たな知見が創出されることが期待されている。GWASは現在，1 人あたり 1 万円程度での解析が可能となってきており，今後は，ほかの精神疾患も含めたさらなる大規模解析が進展していくと予想される。

3．今後の展望：レアバリアントとコモンバリアントの統合研究へ
最近，各個人の全ゲノム配列を解読する WGS 技術が発展し，1 人あたり 10 万円以下で全ゲノム配列の解読が可能となってきている。WGS では，本稿で述べたコモンバリアントとレアバリアントの両割合で存在する。2000 年代以降に実施されてきている SCZ のゲノムワイド関連解析（genome wide方（頻度の高い SNP に加えて，頻度のまれな CNVや SNV）が検出可能となるなど，あらゆる頻度，association study：GWAS）では，この頻度の高い（5％以上；コモンバリアント）SNP を全ゲノムにわたって解析対象とする。GWAS で同定される SCZ に関連する SNP はオッズ比が 1.1 程度と発症への影響大きさのバリアントを全ゲノムにわたって検出が可能となり，WGS は今後のゲノム研究のスタンダートになると考えられる。
今後は，各個人の精神疾患発症脆弱性バリアントがきわめて小さいものの，最近，SCZ 患者 76,755名と 243,649 名の対照サンプルを用いた大規模な解を網羅的に抽出し，そのうえで，各個人の SCZ 発症への統合的な遺伝的リスク（genetic risk score：

析が行われた結果，約 300 の SCZ 感受性遺伝子が同定された。それらの遺伝子には，SCZ 病態仮説の1 つに繋がりうる，グルタミン酸受容体を含む神経系の発達に関連する遺伝子が多く存在していること
9）が判明した 。
上述のような結果は，近年の Psychiatric Genomics

GRS）を算定する方法が開発されていくだろう（図1）1） 。GRS の開発は，個々人のゲノム情報に加え生育歴や生活環境などの心理社会的要因に基づき，適切な治療法や発症予防法を選択する高精度医療：
precision medicine の実施につながることが期待さ2）れる 。一方で，サンプルサイズの問題により評価Consortium（PGC）をはじめとする国際ゲノムコンソーシアムの発展と解析技術の進歩により得られてきている。さらに，ほかの精神疾患や表現型との困難なゲノムバリアント（特に non coding 領域）が無数に存在したり，ロングリードシークエンスの6）
ような最新の WGS 技術 を用いた解析を実施する

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も解析困難なゲノム領域が存在したりすることが判明しており，精神疾患の遺伝要因をすべて説明でき

neuropsychiatric disorders over the lifespan. Biolるまでにはまだまだ至っていないのも現状である。
今後は，このような現状を意識しながら，GRS の開発と精度向上，そして適切な臨床応用に向けて，

5 ）Kushima I, Nakatochi M, Aleksic B, et al（2022）

ゲノム研究者，臨床家，当事者，政策立案者などが一体となった研究体制の構築が必要であると考えられる。

and autism spectrum disorder. Biol Psychiatr y, 92

本論文に記載した筆者らの研究に関して，すべて倫理的配慮を行っている。開示すべき利益相反は存在しない。

Psychiatry, 75（5）：351‑360.
Cross‑disorder analysis of genic and regulatory copy
number variations in bipolar disorder, schizophrenia,（5）：362‑374.
6 ）Porubsky D and Eichler EE（2024）A 25‑year odyssey of genomic technology advances and structuralvariant discovery. Cell, 187（5）：1024‑1037.
7 ）Rees E, Walters JT, Georgieva L, et al（2014）Analysis of copy number variations at 15 schizophrenia‑as-文献sociated loci. Br J Psychiatry, 204（2）：108‑114.

1 ）Antaki D, Guevara J, Maihofer AX, et al（2022）A8 ）Singh T, Poterba T, Curtis D, et al（2022）Rare cod-phenotypic spectrum of autism is attributable to theing variants in ten genes confer substantial risk for

combined effects of rare varients, polygenic risk andschizophrenia. Nature, 604（7906）：509‑516.

sex. Nat Genet, 54（9）：1284‑1292.
2 ）Collins FS and Varmus H（2015）A new initiative on
precision medicine. N Engl J Med, 372（9）：793‑795.
3 ）Hilker R, Helenius D, Fagerlund B, et al（2018）
Heritability of schizophrenia and schizophrenia spectrum based on the nationwide danish twin register.
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4 ）Jonas RK, Montojo CA and Bearden CE（2014）The
22q11.2 deletion syndrome as a window into complex9 ）Trubetskoy V, Pardinas AF, Qi T, et al（2022）Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature, 604（7906）：502‑508.
10）Uffelmann E, Huang QQ, Munung NS, et al（2021）
Genome‑wide association studies. Nat Rev Methods
Primers, 1：59.
11）Zinkstok JR, Boot E, Bassett AS, et al（2019）Neurobiological perspective of 22q11.2 deletion syndrome.
Lancet Psychiatry, 6（11）：951‑960.

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■ ABSTRACT
Prospects for integrated analysis of rare variants and common variants in psychiatric disorders

Hiroki Kimura
Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine
When conducting whole‑genome analysis, countless variants different from the standard human sequence are identifiedin each individual. Among these, rare variants with low frequency may exert a strong influence on the onset of psychiatricdisorders. It is important to note that possessing variants with a strong impact on the onset of psychiatric disorders does
not necessarily lead to the occurrence of the disorder. However, rare variants that may strongly influence the onset of
psychiatric disorders tend to coexist with other psychiatric disorders, including intellectual disabilities, and serious physicalillnesses, providing valuable information on clinical course. Moreover, elucidating pathogenesis and drug development
based on variants with a strong impact on onset is promising. On the other hand, it has been suggested that polygenic risk
scores calculated by common variants involved in psychiatric disorders and symptoms may provide information related tothe diverse clinical symptoms of each individual. In the future, as the cost of whole‑genome sequencing, which deciphers
the entire sequence of the human genome, continues to decrease, it is expected that analyses integrating rare variants andcommon variants will be conducted on a large‑scale sample. However, it is necessary to thoroughly consider how to obtain
useful results.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 35（3）：146 ─ 150, 2024）