KNApSAcKを用いた植物の効能メカニズム解明のための基盤構築
京都大学 化学研究所
西村陽介
H26.03.02
統合データ解析トライアル・終了報告会© 2014西村陽介（京都大学化学研究所）licensed under CC表示2.1日本

KNApSAcK• 生物種と代謝産物の関係を体系化することを目的とした、二次代謝産物データベース• 収載数が多い– 約2万生物種、約5万代謝産物– 約10万生物種-代謝産物ペア• 植物代謝産物のデータベースとして総説で紹介されている。

• 植物は古くから解毒、鎮痛、病気の治癒等の為に利用され、日々の食事においても人々は多様な植物を摂取している。
• 植物代謝産物から数多くの医薬品の有効成分が発見されている– モルヒネ(鎮痛剤)– パクリタキセル(抗がん剤)– ジギトキシン(強心剤)• 近年の大規模解析技術の発達に伴って、ヒトタンパク質と代謝産物の相互作用情報が蓄積されている ()。
• 分子レベルの機能情報を利用して、植物のヒトに対する効能メカニズムを解明することにより、植物の摂取法や、生薬としての利用についての理解が深まる。

KNApSAcK FamilyCore System

Natural Activity
Metabolite Activity

KNApSAcK
植物

ヒト

33,707(-)

薬効・適応症

KNApSAcKFamily

101,443

(-)

100()

DB

植物

ヒト

薬効・適応症・毒性(-)

MEDICUS()(-)

33,707

植物

ヒト

薬効・適応症・毒性

101,443()

1.
2.

PCIDBKNApSAcK core
植物()

KNApSAcK
植物•

NCBI taxonomy•– (super)kingdom– plant taxonomic class– plant family()

: (super)kingdom

: 609
2%

その他/対応なし: 1,695
7%

動物物動代謝: 2,7073%

物
生物
産物
生種
23,834

種ペア
101,443

その他/対応なし: 5,286
5%

真菌: 5,150
5%

真菌: 1,5797%

細菌: 4,0594%

細菌: 1,6387%

物

物

植 :
18,31377%

植 :84,241
83%

KNApSAcKは大部分が植物に関するデータであることを確認

: plant taxonomic class

界:物物

その他双子葉類: 6844%

その他緑色植 亜5,9037%系統分布： 代謝-植 種ペア
84,241

その他被子植 :10,20812%

その他被子植 : 2,07811%単子葉類: 1,4258%

物

亜 :物

物
産物

界

物

その他緑色植1,1266%系統分布： 植 種
18,313双子葉類キク類:
6,871
38%

双子葉類バラ類:6,13033%

単子葉類: 5,948
7%双子葉類キク類:
28,60334%

その他双子葉類: 2,872
3%双子葉類バラ類:
30,70737%「双子葉類キク類」「双子葉類バラ類」「その他」に3分される

: plant family
-植物

物
産

Top11/430: 代謝

種ペア

Fabaceae(マメ科): 11,679
Asteraceae(キク科): 9,441

14%

Lamiaceae(シソ科): 3,946
Rutaceae(ミカン科): 3,136

11%
51%

Apocynaceae(キョウチクトウ科): 2,710
Brassicaceae(アブラナ科): 2,486

5%

Apiaceae(セリ科): 1,629

4%

Papaveraceae(ケシ科): 1,628
Ranunculaceae(キンポウゲ科): 1,529
Annonaceae(バンレイシ科): 1,493
Solanaceae(ナス科): 1,489
その他: 43,007

大きいfamilyは「マメ科」「キク科」など

植物

ヒト

薬効・適応症・毒性(-)

MEDICUS()(-)

KNApSAcK ChEMBL, CTD• Standard InChI (ChEMBL)– IUPACによる、標準的な分子構造記述法– 立体異性体を考慮しない化合物リンクも構築した (Main Layer)• CAS登録番号 (CTD)– 化学物質IDのデファクトスタンダード

Release 17 (Aug. 2013)• 医薬品及び開発化合物のデータベース• ターゲット(タンパク質等)に関するアッセイ情報– 文献からマニュアル抽出 + PubChem からの情報– 専門家によるキュレーション• >73万アッセイ、 >1200万活性情報、 >130万化合物• 6,367 相互作用タンパク質– ヒトでは2,784個相互作用タンパク質の生物種構成

others,2,132

Mus
musculus,
678

Homosapiens,
2,784

Ra us
norvegicus,
773

Ver. Oct. 2013
•環境物質が人体に与える影響を文献から抽出•

C (化合物) – G (遺伝子) 相互作用情報––––•

直接の相互作用及び、結果としてのリン酸化などの間接的な作用を含む53個の相互作用述語表現
C (MeSH Term) - G (Entrez gene id)>88万レコード (curated)

C (化合物) – D (疾患) 相互作用情報– therapeutic か marker/mechanism に分類される– C (MeSH Term) - D (MeSH Term)– >18万レコード (curated)•G – D 間相互作用情報– 文献及びOMIM由来– therapeutic か marker/mechanism– >2万8千レコード (curated)

KNApSAcK ChEMBL(Standard InChI)
No target, 1,519

Linked to humanprotein target,4,712

15,660Linked to target,
8,470
Linked to otherprotein target, 959

Linked toChEMBL, 9,487

No link, 34,388
Linked to ChEMBL(main layer), 6,173••

50,048 KNApSAcK代謝産物

15,660 代謝産物がChEMBL化合物に対してリンクされた
4,712 代謝産物がヒトターゲットタン
パク質との相互作用情報を持つ

KNApSAcK CTD(CAS)
CTD geneへのリンク
1032

CTD diseaseへのリンク
675

91584

448

1,123
No link, 48,925

50,048 KNApSAcK代謝産物

化合物リンク数としては少ないが、化合物1個あたりの相互作用遺伝子数や疾患数は多い

植物•– KEGG BRITE•(KCF-S cluster)•()

br08003, Phytochemical Compounds– KCF-S (GIW2013, Kotera et al.,)••(phytochemical cluster)– 母核分類と部分構造分類の共通要素を取り出すphytochemical clusters•

KEGG BRITE– A, B, C, D
– C

(br08003, Phytochemical Compounds)
4: 163•KCF-S cluster– 8,955 clusters (3,245 singletons)– 10,000 descriptors– similarity / clustering cutoff value = 0.7 / 0.5•

phytochemical cluster (– 84 clusters– 161
994 KCF-S clusters–51%– ChEMBL

KEGG BRITE
12)

73%

: 161
34
84 phytochemical cluster

1234

56,7,8: 994

phytochemical clusters

phytochemicalcluster

phytochemical cluster

KEGG BRITE(Quinolizidine alkaloids)()()
KCF-S cluster

phytochemical cluster()
KCF-S cluster

phytochemical cluster

KEGG BRITE(Quinolizidine alkaloids)()()

KCF-S clusterKCF-S cluster()
KEGG BRITE(Quinolizidine alkaloids)

()

植物

ヒト

薬効・適応症・毒性[b](-)

MEDICUS([a])(-)

phytochemical cluster([a])

ChEMBLKNApSAcK

UniProt ID

OMIM / KEGG )(phytochemical cluster

([a])

CTD

KNApSAcK

C00002227

Entrez gene ID([a])ChEMBL/CTD
ChEMBL Assay / Activity

phytochemical cluster([a])

ChEMBLOMIM phenotype ID

ID

KEGG DISEASE ID

ID

[b]
植物

ヒト

薬効・適応症・毒性[b](-)

MEDICUS([a])(-)

phytochemical cluster([b])

CTD

ID

KNApSAcKID

KNApSAcK Core
植物

ヒト

薬効・適応症・毒性(-)

MEDICUS()(-)

Natural Activity
植物(-ヒト)

薬効・適応症・毒性(-)

MEDICUS()(-)

Species

Natural Activity

KNApSAcK

Natural Activity(Anticancer)(Antileukemic)

NCBI taxonomy

Species

Natural Activity

Acnistus arborescens
C00003676
P31749 (Akt)Species

Natural Activity

P31749 (Akt)

CTD

C00003676

• KNApSAcK– NCBI Taxonomyへの生物種名のマッピングと、それを用いた生物種分類• KNApSAcK•ChEMBL, CTD

KNApSAcK•• PCIDB( PhytoChemical Interactions DB )•– MetaMap, UMLS

• ChEMBLCTD– 例) 医薬品: KEGG DRUG、生薬: KEGG ENVIRON、副作用: SIDER• ChEMBL– 感染症 (抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬等への応用)• KNApSAcK– 新規代謝産物に関して、KCF-S clusterやphytochemical clusterを利用した、分子レベルの相互作用情報予測