【別添資料2】プレゼン資料様式

組織老化を予防または治療する組成物の開発と評価技術
産業技術総合研究所 バイオメディカル研究部門
脳機能調節因子研究グループ
研究グループ長 波平 昌一
2022年9月8日
1

組織老化について 少子高齢化が進み社会において健康寿命の延伸は喫緊の社会的課題である。
 抗老化製品の市場は拡大しつつある。

（アンチエイジング化粧品の市場規模：2021年：3660億円（4%増*））* TPCマーケティングリサーチ

 各組織の加齢に伴う機能低下（組織老化）が、個体寿命の決定要因となっている。

組織老化*1

寿命*2*1: 加齢に伴う機能低下、*2: 産まれてから死ぬまでの時間
2

Sアデノシルメチオニンと老化
 必須アミノ酸のメチオニンの代謝産物S-アデノシルメチオニン（SAM）は、タンパク質や核酸の”機能修飾（メチル化修飾）”を制御する代謝物質
タンパク質・核酸のメチオニン
SAM
SAM
メチル基 メチル化合成酵素

転移酵素

 近年、SAMの増加が個体寿命を短縮することが示唆された*。

Obata and Miura, Nat. Commn., (2015)

SAMが組織老化の調節に関わる可能性がある。
3

老化研究における従来技術とその問題点
 個体の寿命のみに焦点

老化 ≠ 寿命 組織老化に対する効果を科学的に検証可能な実験モデル動物が少ない
個体寿命の決定要因である組織の老化におけるSAMの影響は不明
4

組織老化の検証実験系の確立
筑波大学
生存ダイナミクス研究センター
林 良樹
ショウジョウバエ

産業技術総合研究所
バイオメディカル研究部門
波平昌一
マウス

ヒト由来細胞・短い寿命
・組織への影響を定量的に観察可能
・遺伝学的操作が容易
・ヒトとの間での遺伝子の保存性の高さ（遺伝子の保存性：約7割
代謝酵素の類似性：8割以上）

・マウス組織およびヒト培養細胞を用いた検証系
・社会実装への具体的な検証

・倫理的問題へのハードルの低さ

in vitro および in vivo の独自の実験系を組み合わせ、組織老化におけるSAMの役割を検証する実験系を確立

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ショウジョウバエを用いた実験系
卵巣濾胞細胞（体細胞）

ニッチ細胞
GSC
GSC CB

生殖シスト

卵室
卵母細胞
（卵に分化）

生殖幹細胞 シストブラスト
（GSC）
（CB）
4回の同調した分裂

16細胞シスト

ショウジョウバエの卵形成過程は幹細胞の維持、細胞分化等が複合的に起こるため、加齢が細胞分化プロセスに与える影響を定量的に解析可能な実験モデルである。
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卵巣の加齢に伴うSAM量の変化

2日 4週

2日 4週

2日 4週

2日 4週

野生型

SAM合成酵素減少個体

野生型

SAM合成酵素減少個体

 加齢に伴い卵巣のSAM量が増加(Hayashi et al., ScientificReports, 2022,
特願：2021-112261)
7＊＊＊生殖幹細胞

卵巣小管あたりの生殖幹細胞数の平均

加齢およびSAMが卵形成過程に与える影響（幹細胞維持能力への影響）

2-3日齢

2週齢

4週齢

8週齢

(Hayashi et al., Scientific Reports, 2022, 特願：2021-112261)

 加齢に伴う生殖幹細胞維持能力の低下は、生殖系列におけるSAM合成酵素の遺伝学的操作による制御することができる。
8加齢およびSAMが卵形成過程に与える影響（正常な卵室形成能力への影響）

正常な卵室（16細胞シスト）
異常な卵室（16細胞以上のシスト）* p<0.05, chi-squire test
(Hayashi et al., Scientific Reports, 2022, 特願：2021-112261)

 加齢に伴う生殖系列におけるSAM合成の増加は卵巣の老化の主要な要因である。

9哺乳類組織の老化におけるSAMの変化
 マウスの脳組織・生殖組織において、加齢に伴いSAM量が増加

 SAMは動物種・組織種を超えた加齢要因である可能性がある。

(Hayashi et al., Scientific Reports, 2022, 特願：2021-112261)
10成体神経新生
成体期における神経幹細胞からのニューロン新生

Nat. Med. 1998

Nature. 202211成体神経新生成体期における神経幹細胞からのニューロン新生
・新生されたニューロンは機能的ニューロンとして既存回路に介入する・学習・記憶形成・情動行動に加え、うつ、てんかん、アルツハイマー病、統合失調症などの脳疾患との関与が指摘されている。

新生された神経細胞の数・加齢に従って神経幹細胞の数と新生ニューロンの数が減少する

PLoS One. 2010

Nat Med. 201912ヒト神経幹細胞の簡便かつ大量培養技術の確立
創薬スクリーニング

大脳皮質の形成過程が大きく異なる（種差）マウス

ヒトiPS細胞由来
神経幹細胞

ヒト神経細胞の取得

知見の蓄積
神経細胞(ニューロン)で薬効・毒性評価

ヒト

ヒト胎生期大脳皮質
由来 神経幹細胞

ヒト神経細胞の取得

ヒト胎児大脳皮質由来神経幹細胞の安定的な培養法、効率的な神経分化誘導法を確立

神経幹細胞
SOX2/NESTIN

ヒト神経細胞 ヒト神経系細胞に対する機能性物
質の有効性評価
 機能性物質の標的探索
 機能性物質の効能発揮のメカニズム検証

13ヒト培養細胞における機能検証：神経幹細胞培養開始

029日目

ヒト神経幹細胞MAT2A inhibitor

Ki67

Merge

増殖性細胞の割合(%)
30

コントロール

固定・免疫染色DCX（ニューロン）,
Ki67（分裂性の神経幹細胞）
Hoechst （細胞核）*25*201510MAT2Ai500 nM

50CTRL10nM

50nM 100nM 500nM

1μM
n=4, *: p<0.05(特願：2021-112261)

 SAM合成酵素の機能阻害は老化指標（増殖能の低下）を低下させた。

14ヒト培養細胞における機能検証：神経幹細胞
培養開始

02

9日目

ヒト神経幹細胞MAT2A inhibitor

神経細胞

Merge
(%)
50

コントロール

固定・免疫染色DCX（ニューロン）,
Ki67（分裂性の神経幹細胞）
Hoechst （細胞核）

分化したニューロンの割合*403020

MAT2Ai100nM

100CTRL

10nM

50nM

100nM 500nM

1μM
n=4, **: p<0.05(特願：2021-112261)

 神経新生能は維持されていた。

15

ヒト培養細胞における機能検証：線維芽細胞
培養開始

01

3日目
固定・免疫染色Ki67（分裂性の細胞）,
Hoechst （細胞核）

ヒト線維芽細胞（54歳女性）MAT2A inhibitor

Ki67

Merge

増殖性細胞の割合(%)
20

コントロール**

1510

MAT2Ai500nM

50CTRL10nM50nM

100nM 500nM

1μM
n=3, **: p<0.01(特願：2021-112261)

 皮膚細胞においてもSAM合成酵素の機能阻害は老化指標（分裂性の低下）を低下させた。

16

ヒト培養細胞における機能検証：線維芽細胞
Methotrexate:
ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への変換を阻害することで、細胞内の5メチルテトラヒドロ葉酸(N5-metyl-THFA) の濃度を下げる。抗がん剤等で使用される。
12.00

増殖性細胞の割合

10.00
8.00
6.00
4.00
2.00
0.00

CTRL

1nM

10nM 50nM 100nM 500nM(PCT出願：PCT/JP2022/025977)

 承認薬剤によるMetの供給阻害も老化指標（分裂性の低下）を低下させた。

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技術に関するまとめ 組織の加齢に伴うSAM合成の増加は、ヒトまで含めた動物種における組織老化の主要要因である可能性がある。
 SAM合成酵素の機能制御により、皮膚をはじめとするヒト組織のアンチエイジングの達成が期待できる。
 ショウジョウバエのin vivoモデルと、ヒト培養細胞モデルの組み合わせは老化制御研究において理想的な実験モデルを提供する。

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実用化に向けた課題
 老齢マウスを用いてin vivo試験を実施し、SAM合成酵素の機能制御によるアンチエイジングの効果を詳細に検証する。
 ヒト細胞を用いたSAMの標的となるタンパク質群の探索・同定。

19

企業への期待 本技術はアンチエイジング効果を有する機能性物質の探索と評価に有用 アンチエイジング効果を有するサプリメント・化粧品等の開発に関する共同研究 アンチエイジング効果を有する新規候補物質の評価系の提供を通じた共同研究

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本技術に関する知的財産権• 発明の名称 ：組織の老化を予防または治療するための組成物• 出願番号 ：特願2021-112261• 出願人：産業技術総合研究所
筑波大学
• 発明者
：波平昌一、林良樹
21産学連携の経歴
製薬企業、食品メーカー、バイオテクノロジー
関連メーカーと連携経験あり。

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お問い合わせ先
国立研究開発法人 産業技術総合研究所
スタートアップ推進・技術移転部
技術移転室
ＴＥＬ：029－862－6158
e-mail：aist-tlo-ml@aist.go.jp
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