CQ 10-2

CQ

ダイジェスト版–

10 2

薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激療法を行う場合，
高レベル刺激と低レベル刺激のどちらを用いるべきか推奨
薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激を行う場合，高レベル刺激を低レベル刺激よりも行うことを推奨する．
（GRADE 1C，推奨の強さ「強い推奨」/エビデンスの確実性「低」）●付帯事項：刺激レベルの調整は，植え込み実施施設ないし指導管理施設で行う．

1．背景，この問題の優先度

迷走神経刺激は，刺激条件により効果が異なることが知られており，効果や副作用をモニタリングしながら，刺激の強度を調整する．そのため，高レベル刺激と低レベル刺激のどちらが優れるかは刺激を行ううえで明らかにしておく必要がある．
また，研究遂行上の問題で，CQ10‑1「薬剤抵抗性てんかんにおいて迷走神経刺激療法（VNS）を薬物療法に加えて行うべきか」のように迷走神経刺激を行う/行わないの比較が実現しにくいので，低レベル刺激を sham 刺激（プラセボ刺激，偽刺激）として扱い，高レベル刺激と低レベル刺激を比較したランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）も多くなっている．
同様の臨床的疑問について，1 件のコクラン・レビュー 1）が存在する．高レベル刺激のほうが効果は優れ，高レベル刺激，低レベル刺激とも治療中断はまれであるとしている．

2．解説

エビデンスの要約

薬剤抵抗性てんかんを対象として迷走神経刺激療法の有効性を検討した RCT が 4 件 2‑5）あった．
効果について，発作頻度 50%以下に対する相対リスクは 1.74（95%信頼区間 1.14〜2.65）であり，NNT（number needed to treat の略で，1 人のアウトカムを達成するために何人が治療を受ける必要があるかという指標）は 10 であった．有害事象では，発声障害・嗄声（相対リスク 2.06，95%

かった．

CQ 10–2

203

ダイジェスト版

信頼区間 1.34〜3.17），呼吸困難（相対リスク 2.43，95%信頼区間 1.29〜4.57）において，低レベル刺激が有意に優れていた．治療中断，咳，疼痛は，高レベル刺激と低レベル刺激で有意差はな

3．パネル会議

3‑1. アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか集まった研究はバイアスのリスクが全体的に低く，すべてのアウトカムにおいてグレードダ

ウンしなかった．結果の非一貫性は発声障害・嗄声のみ I 2＝32%であり，研究間の効果推定値にも違いがあり異質性は高いと考えられたため，serious として 1 段階グレードダウンした．
非直接性は問題なく not serious とした．不精確さはいずれの検討においても信頼区間が臨床判断閾値をまたぐものが多く，1 段階または 2 段階グレードダウンすることにした．出版バイ
アスについては，研究が 4 件しかなかったため，グレードダウンしなかった．このため，各アウトカムのエビデンスの確実性は，発作頻度 50%以下と咳，呼吸困難が「中」，治療中断，発声障害・嗄声，疼痛が「低」であり，全体的なエビデンスの確実性は，「低」とした．

3‑2. 利益と害のバランスはどうか
高レベル刺激は発作頻度 50%以下のアウトカムにおいて低レベル刺激より優れる．有害事
象のうち発声障害・嗄声，呼吸困難については，低レベル刺激が優れるが，治療中断に両群で有意差がないことから，治療中断に至る程度の有害事象は少ないものと推測できる．専門家の意見では，有害事象の多くは可逆的であり，電流値の調整でコントロール可能である．これらをあわせて，利益と害のバランスはおそらく高レベル刺激が優れると判断した．

3‑3. 患者の価値観や好みはどうか

高レベル刺激のほうが効果は期待でき，高レベル刺激に多い傾向のある有害事象も可逆的で，電流値の調整でコントロール可能なことから，患者の価値観や好みにおそらく重要な不確実性や多様性はないと判断した．

3‑4. 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか

刺激強度の調整は，皮下に植え込んだジェネレーターの上から programming wand を当てる

ことにより行うことが可能であり，リソース（資源）やコストは無視できる程度である．ただし，バッテリー消費に伴うジェネレーターの交換が数年に一度必要であり，再手術を要する．
高レベル刺激のほうが，低レベル刺激よりもバッテリーの消費は早い．これらから，高レベル
刺激は低レベル刺激よりも中程度のコストがかかると判断した．

3‑5. 推奨のグレーディング
パネル会議での話し合いでは，効果については高レベル刺激が優れ，有害事象については多くは治療中断に至らない程度と推測され，許容できるものであった．負担，コストについては，高レベル刺激のほうがバッテリー消費は早く，ジェネレーター交換の頻度が高くなることが見込まれる．以上を勘案すると，治療中断には至らない程度の有害事象と負担，コストは増加する可能性はあるが，発作の抑制を期待して高レベル刺激を試みることを推奨することに，全会一致で決定した．

4．関連する他の診療ガイドラインの記載

本邦では，2012 年に日本てんかん学会から「てんかんに対する迷走神経刺激療法の実施ガ

イドライン」6）が公表され，「VNS は，原則として植込手術の 2 週間後から開始する．弱い刺激強度から開始し，副作用の発現に注意しながら徐々に刺激強度を上げる．
【推奨度 C】」とさ

204

CQ 10–2 ダイジェスト版

れている．

2013 年，米国神経学会から「てんかん治療のための迷走神経刺激」7）と題されたガイドライ
ン・アップデート（更新版）が公開された．高レベル刺激と低レベル刺激に関する推奨はない
が，通常の刺激と比較して高頻度の刺激が発作を減少させるかどうかは不明である旨が記載されている．

5．治療のモニタリングと評価

刺激強度の調整に際しては，合併症への対応，機器トラブルへの対処ができる態勢が必要である．

6．今後の研究の可能性

刺激の至適強度については，さらなる研究が必要である．また，マグネット刺激など，刺激強度以外の補助的な手技については RCT が存在せず，今後の研究課題である．有効性の高い
サブグループの解明，それを拾い上げるための評価法の開発も望まれる．

7．本 CQ で対象とした RCT 論文

Michael 1993 2），VNS study Group 1995 3），Handforth 1998 4），Klinkenberg 2012 5）

8．資料一覧 後出
資料 CQ10‑2‑01

フローダイアグラムと文献検索式

資料 CQ10‑2‑02

Risk of bias サマリー
Risk of bias グラフ
Forest plot
Summary of findings（SoF）テーブル
Evidence‑to‑Decision テーブル

資料 CQ10‑2‑03
資料 CQ10‑2‑04
資料 CQ10‑2‑05
資料 CQ10‑2‑06■ 文献

CQ 10–2

205

ダイジェスト版

1）Panebianco M, Rigby A, Weston J, et al. Vagus nerve stimulation for partial seizures. Cochrane Database Syst Rev. 2015；3（4 ）：CD002896.
2）Michael JE, Wegener K, Barnes. Vagus nerve stimulation for intractable seizures：one year follow‑up. J Neurosci Nurs.
1993；25（6）：362‑366.
3）A randomized controlled trial of chronic vagus nerve stimulation for treatment of medically intractable seizures. The Vagus
Nerve Stimulation Study Group. Neurology. 1995；45（2）：224‑230.
4）Handforth A, DeGiorgio CM, Schachter SC, et al. Vagus nerve stimulation therapy for partial‑onset seizures：a randomized active‑control trial. Neurology. 1998；51（1）：48‑55.
5）Klinkenberg S, Aalbers MW, Vles JS, et al. Vagus nerve stimulation in children with intractable epilepsy：a randomized
controlled trial. Dev Med Child Neurol. 2012；54（9）：855‑861.
6）川合謙介，須貝研司，赤松直樹，他．てんかんに対する迷走神経刺激療法の実施ガイドライン．てんかん研．2012；30（1）：68‑72．
7）Morris GL 3rd, Gloss D, Buchhalter J, et al. Evidence‑based guideline update：vagus nerve stimulation for the treatmentof epilepsy：report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology.
2013；81（16）：1453‑1459.

資料 CQ 10‑2‑01 ｜フローダイアグラムと文献検索式
CQ 10‑2 文献検索
PICO
P ： 薬剤抵抗性てんかん患者（subgroup として小児）に
I ： 迷走神経刺激高レベル刺激を行うとC ： 迷走神経刺激低レベル刺激を行った場合に比べてO： 発作は抑制されるか（25，50，75%）
治療継続率は低下するか
発声障害・嗄声は増えるか/咳は増えるか
呼吸困難は増えるか
疼痛は増えるか■ 検索式
PubMed 検索：2016 年 9 月 28 日
#1 Search （（"drug resistant epilepsy" ［mesh］ OR （（epilepsy OR seizures OR convulsions） AND （intractable OR
refractory））））#2 Search（"vagus nerve stimulation"［mesh］OR（"vagal nerve" AND stimulation）OR（"vagus nerve" AND "electric
stimulation therapy"））#3 Search（randomized controlled trial［pt］OR meta-analysis［pt］OR randomized OR blind OR observation* OR cohort
OR "follow-up" OR cross OR case OR series OR prospective OR retrospective OR placebo OR trial）#4 （#1 AND #2 AND #3）
Cochrane CENTRAL 検索：2016 年 9 月 28 日
（epilepsy OR seizures）AND vagus nerve stimulation

206

CQ 10–2 ダイジェスト版

CQ 10‑2 文献検索フローダイアグラム（PRISMA2009 改変）

同定

データベース検索で同定された研究

Medline（PubMed）
Cochrane CENTRAL

361 件
83 件

検索で同定された研究スクリーニング

n＝444
重複研究

n＝35
重複研究を除外した研究

n＝409
タイトル・アブストラクトスクリーニン
グで除外基準に該当した研究

n＝356
適格性

フルテキストで適格性を評価した研究

n＝53
除外基準に該当した研究

n＝49
対象患者がほかの研究と重複する
介入が異なる
対照が異なる
研究デザインが異なる
組み入れ

アウトカムが異なる
データ不十分

8件
1件
13 件
21 件
5件
1件

メタアナリシスに組み入れた研究

n＝4
発作頻度 50% 以下
治療中断
発声障害・嗄声
咳
呼吸困難
疼痛

4件
4件
3件
3件
2件
2件

ダイジェスト版

CQ 10–2

207

資料 CQ 10‑2‑02，03 ｜ Risk of bias サマリー・

Risk of bias グラフ

Random sequence generation（selection bias）

Allocation concealment（selection bias）

Blinding of participants and personnel（performance bias）

Blinding of outcome assessment（detection bias）

Incomplete outcome data（attrition bias）

Selective reporting（reporting bias）

Other bias

発作頻度 50%以下

Handforth 1998

＋

＋

＋

＋

＋

?

-

Klinkenberg 2012

＋

＋

＋

＋

＋

?

-

?

-

?

-

Michael 1993

?

?

?

?

＋

VNS Study Group 1995

＋

＋

＋

＋

-

Random sequence generation（selection bias）
Allocation concealment（selection bias）
Blinding of participants and personnel（performance bias）
Blinding of outcome assessment（detection bias）
Incomplete outcome data（attrition bias）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias
0％
Low risk of bias

25％

Unclear risk of bias

50％

75％

100％

High risk of bias

：ランダム割り付け順番の生成（選択バイアス）
Random sequence generation（selection bias）：割り付けの隠蔽化（選択バイアス）
Allocation concealment（selection bias）：研究参加者と治療提供者のマスキング（施行バイアス）
Blinding of participants and personnel（performance bias）：アウトカム評価者のマスキング（検出バイアス）
Blinding of outcome assessment（detection bias）：不完全なアウトカムデータ（症例減少バイアス）
Incomplete outcome data（attrition bias）：選択されたアウトカムの報告（報告バイアス）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias：その他のバイアス

208

Random sequence generation（selection bias）

Allocation concealment（selection bias）

Blinding of participants and personnel（performance bias）

Blinding of outcome assessment（detection bias）

Incomplete outcome data（attrition bias）

Selective reporting（reporting bias）

Other bias

治療中断

Handforth 1998

＋

＋

＋

＋

＋

?

-

Klinkenberg 2012

＋

＋

＋

＋

＋

?

-

Random sequence generation（selection bias）
Allocation concealment（selection bias）
Blinding of participants and personnel（performance bias）

Michael 1993

?

?

?

?

＋

?

-

VNS Study Group 1995

＋

＋

＋

＋

-

?

-

CQ 10–2 ダイジェスト版

Blinding of outcome assessment（detection bias）
Incomplete outcome data（attrition bias）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias
0％
Low risk of bias

Unclear risk of bias

25％

50％

75％

High risk of bias

100％

＋

＋

＋

Other bias?

＋

（reporting bias）
Selective reporting?

VNS Study Group 1995

Incomplete outcome data（attrition bias）＋

Blinding of outcome assessment（detection bias）

Allocation concealment（selection bias）

Blinding of participants and personnel（performance bias）＋

Allocation concealment（selection bias）＋

Michael 1993

Random sequence generation（selection bias）

Handforth 1998

Random sequence generation（selection bias）

発声障害・嗄声

＋

＋

?

-

?

?

＋

?

-

＋

＋

-

?

-

Random sequence generation（selection bias）
Allocation concealment（selection bias）
Blinding of participants and personnel（performance bias）
Blinding of outcome assessment（detection bias）
Incomplete outcome data（attrition bias）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias
0％
Low risk of bias

25％

Unclear risk of bias

50％

75％

100％

High risk of bias

Blinding of outcome assessment（detection bias）

Incomplete outcome data（attrition bias）（reporting bias）
Selective reporting

Other bias

Handforth 1998

Blinding of participants and personnel（performance bias）

咳

＋

＋

＋

?

-

Random sequence generation（selection bias）
Allocation concealment（selection bias）
Blinding of participants and personnel（performance bias）
Blinding of outcome assessment（detection bias）

Michael 1993

?

?

?

?

＋

?

-

VNS Study Group 1995

＋

＋

＋

＋

-

?

-

Incomplete outcome data（attrition bias）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias
0％
Low risk of bias

Unclear risk of bias

25％

50％

75％

100％

High risk of bias

ダイジェスト版

CQ 10–2

209

Random sequence generation（selection bias）

Allocation concealment（selection bias）

Blinding of participants and personnel（performance bias）

Blinding of outcome assessment（detection bias）

Incomplete outcome data（attrition bias）

Selective reporting（reporting bias）

Other bias

呼吸困難

Handforth 1998

＋

＋

＋

＋

＋

?

-

VNS Study Group 1995

＋

＋

＋

＋

-

?

-

Random sequence generation（selection bias）
Allocation concealment（selection bias）
Blinding of participants and personnel（performance bias）
Blinding of outcome assessment（detection bias）
Incomplete outcome data（attrition bias）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias
0％
Low risk of bias

25％

Unclear risk of bias

50％

75％

100％

High risk of bias

：ランダム割り付け順番の生成（選択バイアス）
Random sequence generation（selection bias）：割り付けの隠蔽化（選択バイアス）
Allocation concealment（selection bias）：研究参加者と治療提供者のマスキング（施行バイアス）
Blinding of participants and personnel（performance bias）：アウトカム評価者のマスキング（検出バイアス）
Blinding of outcome assessment（detection bias）：不完全なアウトカムデータ（症例減少バイアス）
Incomplete outcome data（attrition bias）：選択されたアウトカムの報告（報告バイアス）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias：その他のバイアス

210

Random sequence generation（selection bias）

Allocation concealment（selection bias）

Blinding of participants and personnel（performance bias）

Blinding of outcome assessment（detection bias）

Incomplete outcome data（attrition bias）

Selective reporting（reporting bias）

Other bias

疼痛

Handforth 1998

＋

＋

＋

＋

＋

?

-

VNS Study Group 1995

＋

＋

＋

＋

-

?

-

CQ 10–2 ダイジェスト版

Random sequence generation（selection bias）
Allocation concealment（selection bias）
Blinding of participants and personnel（performance bias）
Blinding of outcome assessment（detection bias）
Incomplete outcome data（attrition bias）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias
0％
Low risk of bias

Unclear risk of bias

25％

50％

75％

High risk of bias

100％

資料 CQ 10‑2‑04 ｜ Forest plot
アウトカム 10‑2‑1：発作頻度 50%以下
高レベル刺激Study or Subgroup
EventsMichael 1993
3
VNS Study Group 1995
17
Handforth 1998
22
Klinkenberg 2012
5

低レベル刺激Total Events
10
0
54
8
94
16
21
4

Risk Ratio
M―H, Random, 95％ Cl

Risk Ratio
Total Weight M―H, Random, 95％ Cl Year％［
8.27 0.48, 143.35］ 1993
12 2.22.36［1.11, 5.03］ 1995
60 31.3％
1.49［0.84, 2.66］ 1998
102 53.2％
1.19［0.37, 3.81］ 201220 13.2％

Total（95％ Cl）
179
194 100.0％
Total events
47
28
2
2
）I2＝0％
Heterogeneity. Tau ＝0.00；Chi ＝2.48, df＝3（P＝0.48；
Test for overall effect；Z＝2.56（P＝0.01）

Risk of BiasA B C D E F G?

?

?

? ＋ ? -

＋ ＋ ＋ ＋ -? -＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ?

-＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ?

-1.74［1.14, 2.65］
0.01

0.1

1

10

100

低レベル刺激が優れる 高レベル刺激が優れる

Risk of bias leqend（A）Random sequence generation（selection bias）（ B ）Allocation concealment（selection bias）（C）Blinding of participants and personnel（performance bias）（D）Blinding of outcome assessment（detection bias）（ E ）Incomplete outcome data（attrition bias）（ F ）Selective reporting（reporting bias）（G）Other bias

アウトカム 10‑2‑2：治療中断
高レベル刺激Study or Subgroup
EventsMichael 1993
0
VNS Study Group 1995
0Handforth 1998
3
Klinkenberg 20122

低レベル刺激Total Events
10
0
54
0
95
1
21
1

Risk Ratio
Total Weight M―H, Random, 95％ Cl YearNot estimable 1993
12
Not estimable 1995
60
3.25［0.34, 30.73］ 1998
103 51.6％
1.90［0.19, 19.40］ 2012
20 48.4％

Total（95％ Cl）
180
195 100.0％
Total events
52
2
2）I2＝0％
Heterogeneity. Tau ＝0.00；Chi ＝0.11, df＝1（P＝0.74；
Test for overall effect；Z＝1.12（P＝0.26）

Risk Ratio
M―H, Random, 95％ Cl

Risk of BiasA B C D E F G?

?

?

? ＋ ? -

＋ ＋ ＋ ＋ -? -＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ?

-＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ?

-2.51［0.50, 12.61］
0.01

0.1

1

10

100

高レベル刺激が優れる 低レベル刺激が優れる

アウトカム 10‑2‑3：発声障害・嗄声
高レベル刺激Study or Subgroup
EventsMichael 1993
4
VNS Study Group 1995
20
Handforth 1998
63

低レベル刺激Total Events
10
5
54
8
95
31

Risk Ratio
Total Weight M―H, Random, 95％ Cl Year0.96［0.35, 2.64］ 1993
12 15.1％
2.78［1.33, 5.78］ 1995
60 25.0％
2.20［1.59, 3.06］ 1998
103 59.9％

Total（95％ Cl）
159
175 100.0％
87
Total events
44
2
2）I2＝32％
Heterogeneity. Tau ＝0.05；Chi ＝2.94, df＝2（P＝0.23；
Test for overall effect；Z＝3.29（P＝0.0010）

Risk Ratio
M―H, Random, 95％ Cl

Risk of BiasA B C D E F G?

?

?

? ＋ ? -

＋ ＋ ＋ ＋ -? -＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ?

-2.06［1.34, 3.17］
0.01

0.1

1

10

100

高レベル刺激が優れる 低レベル刺激が優れる

ダイジェスト版

CQ 10–2

211アウトカム 10‑2‑4：咳
高レベル刺激Study or Subgroup
EventsMichael 1993
4
VNS Study Group 1995
4
Handforth 1998
43

低レベル刺激Total Events
10
2
54
5
95
44

Risk Ratio
Total Weight M―H, Random, 95％ Cl Year
2.40［0.55, 10.49］ 1993
12 4.1％0.89［0.25, 3.14］ 1995
60 5.6％
1.06［0.77, 1.45］ 1998
103 90.3％

Total（95％ Cl）
159
175 100.0％
51
Total events
51）I2＝0％
Heterogeneity. Tau2＝0.00；Chi2＝1.23, df＝2（P＝0.54；
Test for overall effect；Z＝0.53（P＝0.59）

Risk Ratio
M―H, Random, 95％ Cl

Risk of BiasA B C D E F G?

?

?

? ＋ ? -

＋ ＋ ＋ ＋ -? -＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ?

-1.08［0.80, 1.46］
0.01

0.1

1

10

100

高レベル刺激が優れる 低レベル刺激が優れる

Risk of bias leqend（A）Random sequence generation（selection bias）（ B ）Allocation concealment（selection bias）（C）Blinding of participants and personnel（performance bias）（D）Blinding of outcome assessment（detection bias）（ E ）Incomplete outcome data（attrition bias）（ F ）Selective reporting（reporting bias）（G）Other bias

アウトカム 10‑2‑5：呼吸困難
高レベル刺激Study or Subgroup
EventsVNS Study Group 1995
3
Handforth 199824

低レベル刺激Total Events
54
1
95
11

Risk Ratio
Total Weight M―H, Random, 95％ Cl Year
3.33［0.36, 31.10］ 1995
60 8.0％2.37［1.23, 4.56］ 1998
103 92.0％

Total（95％ Cl）
149
163 100.0％
27
Total events
12）I2＝0％
Heterogeneity. Tau2＝0.00；Chi2＝0.08, df＝1（P＝0.77；
Test for overall effect；Z＝2.76（P＝0.006）

Risk Ratio
M―H, Random, 95％ Cl

Risk of BiasA B C D E F G＋ ＋ ＋ ＋ -? -＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ?

-2.43［1.29, 4.57］
0.01

0.1

1

10

100

高レベル刺激が優れる 低レベル刺激が優れる

アウトカム 10‑2‑6：疼痛
高レベル刺激Study or Subgroup
EventsVNS Study Group 1995
9
Handforth 199827

低レベル刺激Total Events
54
8
95
31

Risk Ratio
Total Weight M―H, Random, 95％ Cl Year
1.25［0.52, 3.01］ 1995
60 19.6％
0.94［0.61, 1.46］ 1998
103 80.4％

Total（95％ Cl）
149
163 100.0％
36
Total events
39）I2＝0％
Heterogeneity. Tau2＝0.00；Chi2＝0.32, df＝1（P＝0.57；
Test for overall effect；Z＝0.01（P＝0.99）

212

CQ 10–2 ダイジェスト版

Risk Ratio
M―H, Random, 95％ Cl

Risk of BiasA B C D E F G＋ ＋ ＋ ＋ -? -＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ?

1.00［0.68, 1.47］
0.01

0.1

1

10

100

高レベル刺激が優れる 低レベル刺激が優れる-

資料 CQ 10‑2‑05 ｜ Summary of findings（SoF）
テーブル
患者：薬剤抵抗性てんかん
介入：高レベル刺激
比較：低レベル刺激期待される絶対効果 ＊（95%信頼区間）
アウトカム

相対効果：
患者数
エビデンスの質
リスク比 RR
コメント（研究数） （GRADE）（95%信頼区間）

低レベル刺激のリスク

高レベル刺激のリスク

発作頻度 50%以下

144（1,000 人中）

251（1,000 人中）（165〜382）

373

◯
⊕⊕⊕
a

治療中断

10（1,000 人中）

26（1,000 人中）
RR 2.51375（5〜129） （0.50〜12.61）（4 RCTs）⊕⊕◯◯
b

発声障害・嗄声

251（1,000 人中）

518（1,000 人中）（337〜797）（1.34〜3.17）（3 RCTs）

334

⊕⊕◯◯
c,d

咳

291（1,000 人中）

315（1,000 人中）（233〜425）

RR 1.08334（0.80〜1.46）（3 RCTs）

◯
⊕⊕⊕
d

呼吸困難

74（1,000 人中）

179（1,000 人中）（95〜336）（1.29〜4.57）（2 RCTs）

疼痛

239（1,000 人中）

239（1,000 人中）（163〜352）（0.68〜1.47）（2 RCTs）

RR 1.74（1.14〜2.65）（4 RCTs）

RR 2.06

中

低

低

中

RR 2.43

312

◯
⊕⊕⊕
d

RR 1.00

312

⊕⊕◯◯
b

中
低

＊

介入群のリスク（およびその 95%信頼区間）
は，コントロール群におけるリスクと介入による効果（およびその 95%信頼区間）にもとづいて推定した．

GRADE ワーキンググループによるエビデンスの質のグレード
高：効果推定値の確信性が高く，真の効果は効果推定値の近くにある．
中：効果推定値の確信性が中程度である．効果推定値は真の効果に近いと思われるが，今後の研究によって効果推定値が変わる可能性がある．
低：効果推定値の確信性には限界がある．効果推定値は真の効果に近いが，今後の研究によって効果推定値が変わる可能性が非常に高い．
非常に低：効果推定値の確信性は非常に低い．真の効果は効果推定値と異なる可能性が高い．
a ：効果推定値の信頼区間が相当な利益の閾値をまたぐため
b：効果推定値の信頼区間が相当な利益と相当な害の閾値の双方をまたぐため
c ：I 2＝32%であり，研究間の効果推定値にも違いがあり異質性は高いと考えられる
d：効果推定値の信頼区間が相当な害の閾値をまたぐためダイジェスト版

CQ 10–2

213

資料 CQ 10‑2‑06 ｜ Evidence‑to‑Dicision テーブル
推奨判断基準の評価テーブル
集団：薬剤抵抗性てんかん
介入：迷走神経刺激（高レベル刺激 vs 低レベル刺激）基準

望ましい効果DESIRABLE EFFECTS問題

PROBLEM

CRITERIA

判定

JUDGEMENTS

その問題は優先
順位が高いですか？

◯いいえ◯おそらくいいえ●おそらくはい○はい予想される望ましい効果はどれくらいですか？

◯ささいな
◯小さい
●中程度
◯大きい

RESEARCH EVIDENCE

迷走神経刺激は，刺激条件により効果が異なることが知られ 高 レ ベ ル と 低ており，効果や副作用をモニタリングしながら，刺激の強度 レ ベ ル の 比 較は， 研 究 遂 行を調整する．
Is the problem a
上 の 問 題 で，priority?
行うと行わな◯一 概 に は 言 え ないの比較が実より重篤な問題
い現しにくいのや緊急性のある ◯わからないでこの比較に問題は，より優
なっている
先順位が高くなる

How substantial
are the desirable
anticipatedeﬀects?

予想される望ましくない効果はどれくらいですか？

◯一 概 に は 言 え な
い◯わからない
◯大きい
○中程度
●小さい
◯ささいな
◯一 概 に は 言 え な
い◯わからない望ましくない効果

UNDESIRABLE EFFECTS

How substantial
are the undesirable anticipatedeﬀects?

214

追加事項
ADDITIONALCONSIDERATIONS

リサーチエビデンス

関心のある主要アウトカムの相対的な重要性や価値（The relative importance or values of the main
outcomes of interest）：

OutcomeRelative
importance

Certainty of theevidence（GRADE）

発作頻度 50%以下

CRITICAL⊕⊕⊕◯
MODERATE

治療中断

CRITICAL

発声障害・嗄声CRITICAL咳CRITICAL

呼吸困難

CRITICAL疼痛CRITICAL

Summary of ﬁndings：

CQ 10–2 ダイジェスト版

Outcome

低レベル
刺激

高レベル
刺激

発作頻度
50%以下

144 per
1,000

251 per
1,000（165 to382）

治療中断

10 per1,000

26 per
1,000
（5 to
129）

高レベル刺激の発作頻度 50%以下に対する
相対リスクは
1. 7 4（ 1. 1 4 〜
2.65）と有意に優れる．

高レベル刺激と低レベル刺激で有意な差があっLOW
たのは，発声障
⊕⊕◯◯
害・嗄声
（相対
LOW
リ ス ク 2.06，
1.34 〜3.17 ），⊕⊕⊕◯呼吸困難（相対
MODERATEリ ス ク 2.43，
1. 2 9 〜4. 5 7 ）⊕⊕⊕◯であった．一方
MODERATE
で，治療中断の⊕⊕◯◯相対リスクはLOW
2. 5 1（ 0. 5 0 〜
12.61）であり，高レベル刺激群と低レベル
Relative
刺激群で有意Diﬀerence
eﬀect
差はなかった．
（95% CI） （RR）
治療中断に至（95% CI） る 程 度 の 有 害
事象は少ない107 more RR 1.74と推測できる．
per 1,000 （1.14 to
副作用は電流（from 202.65）
値によってコ
more to
ントロール可238 more）
能， 可 逆 的 で
ある．

⊕⊕◯◯

15 moreRR 2.51
per 1,000 （0.50 to（from 5
12.61）
fewer to119 more）

FEASIBILITY

What is theoverall certaintyof the evidenceof eﬀects?

主要なアウトカムにどれだけの人が価値を置くか，大きな不確
実性や多様性がありますか？

Is thereimportantuncertainty
about orvariability in how
much people
value the main
outcomes?

望ましい効果と望ましくない効
果のバランスは介入と対照のどちらで優れますか？

Does the balance
betweendesirable andundesirable
eﬀects favor theintervention or
the comparison?

判定
◯非常に低
●低
◯中
◯高

◯重 要 な 不 確 実 性や多様性がある◯た ぶ ん 重 要 な 不
確実性や多様性がある●た ぶ ん 重 要 な 不
確実性や多様性がない◯重 要 な 不 確 実 性や多様性がない◯対 照 の ほ う が 優れる◯た ぶ ん 対 照 の ほうが優れる◯介 入 と 対 照 の ど
ちらも優れていない●た ぶ ん 介 入 の 方が優れる〇介 入 の ほ う が 優れる

その選択肢は主要なステークホ
ルダーに受け入れられますか？

◯いいえ○たぶんいいえ●たぶんはい◯はいその選択肢をとることは現実的に可能ですか？
Is the option
feasible toimplement?

251 per
1,000

518 per
1,000（337 to797）

267 more RR 2.06
per 1,000 （1.34 to（from 85
3.17）
more to546 more）

咳

291 per
1,000

315 per
1,000（233 to425）

23 moreRR 1.08
per 1,000 （0.80 to（from 58
1.46）
fewer to134 more）

呼吸困難

74 per
1,000

179 per
1,000（95 to336）

105 more RR 2.43
per 1,000 （1.29 to（from 21
4.57）
more to263 more）

疼痛

239 per
1,000

239 per
1,000（163 to352）

0 fewer
RR 1.00
per 1,000 （0.68 to（from 77
1.47）
fewer to112 more）

追加事項

要約：発作頻度 50%以下のアウトカムでは高頻度刺激が有意に優れる（相対リスク 1.74，1.14〜2.65）．有害事象では，発声障害・嗄声（相対リスク 2.06，1.34〜3.17），呼吸困難（相対リスク 2.43，1.29〜4.57）において，低レベル刺激が有意に優れていた．治療中断，咳，疼痛は両群間で有意差はなかった．

○一 概 に は 言 え な
い○わからない◯大きなコスト●中程度のコスト◯無視できる程度◯中程度の節約◯大きな節約Is the option
acceptable to key
stakeholders?

発声障害・
嗄声

◯研究がない必要とされるリ
ソースやコストはどれくらい大
きいですか？
How large are theresource requirements（cost）?

リサーチエビデンス

刺激強度の調整は，皮下に植え込んだジェネレーターの上から programming wand を当てることにより行うことが可能であり，リソースやコストは無視できる程度である．ただし，バッテリー消費に伴うジェネレーターの交換が数年に一度必要であり，再手術を要する．交換に要するコストは約200 万円（保険適用）である．高レベル刺激のほうが，低レベ○一 概 に は 言 え な ル刺激よりもバッテリーの消費は早い．
い◯わからない○一 概 に は 言 え な
い◯わからない◯いいえ○たぶんいいえ●たぶんはい◯はい

かつては迷走神経刺激装置の植え込み可能施設や指導管理施設がない都道府県が複数あり，地域によってはアクセスが不良であった．しかし現在では，調節医の基準が緩和され，アクセスは改善されている．
迷走神経刺激装置の植え込み可能施設や指導管理施設へのア○一 概 に は 言 え な クセスが容易な環境であれば，刺激条件の調整は可能であいる．
◯わからない施行可能な施設の一覧を学会サイトに掲
載する

ダイジェスト版

実現可能性

受け入れ

ACCEPTABILITY

コストとリソース

COST AND RESOURCE

効果のバランス

BALANCE OF EFFECTS

価値

VALUES

エビデンスの確実性

CERTAINTY OF THE EVIDENCE

基準
全体的なエビデ
ンスの確実性はどれですか？

CQ 10–2215

推奨の結論テーブル
推奨のタイプType of recommendation

介入をしないこと 条件付きで介入を 条件付きで介入も 条件付きで介入を 介入をすることをを強く推奨する
しないことを推奨 対照も推奨する
することを推奨す 強く推奨する
Strong recommen- する
Conditional
Strong recommenる
dation against theintervention

Conditional
recommendation
against theintervention

recommendationfor either theintervention or thecomparison

◯

○

◯

判定欄
推奨文草案

Recommendation

Conditional
dation for therecommendationintervention
for the intervention◯●

薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激を行う場合，高レベル刺激を低レベル刺激よりも行うことを推奨する（GRADE 1C，推奨の強さ「強い推奨」/エビデンスの確実性「低」
）

理由

疑問
（CQ）
：薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激を行う場合，高レベル刺激と低レベル刺激のどちらを用いるべきか？
患者（P）：薬剤抵抗性てんかんで迷走神経刺激装置が植え込まれた患者：高レベル刺激介入（I）：低レベル刺激
対照
（C）
アウトカム
（O）
：発作頻度 50%以下，治療中断，発声障害・嗄声，咳，呼吸困難，疼痛
（375 人）の RCT が見つかった．発作頻エビデンスの要約：システマティックレビューの結果，4 件
度 50%以 下 に つ い て は， 高 レ ベ ル 刺 激 が 有 意 に 優 れ て い た（相 対 リ ス ク 1.74，1.14〜2.65）．有害事象の中で有意差があったのは，発声障害・嗄声（相対リスク 2.06，1.34〜3.17），〔NNT 10〕
呼吸困難（相対リスク 2.43，1.29〜4.57）
である．治療中断の相対リスクは 2.51
（0.50〜12.61）
であり，高レベル刺激群と低レベル刺激群で有意差はなかった．
エビデンスの確実性：集まった研究はバイアスのリスクが全体的に低く，すべてのアウトカムにおいてグレードダウンしなかった．結果の非一貫性は発声障害・嗄声のみ I 2＝32%であり，研究間の効果推定値にも違いがあり異質性は高いと考えられたため，serious として 1 段階グレードダウン
した．非直接性は問題なく not serious とした．不精確さはいずれの検討においても信頼区間が臨床判断閾値をまたぐものが多く，1 段階または 2 段階グレードダウンすることにした．出版バイア
スについては，研究が 4 件しかなかったため，グレードダウンしなかった．このため，各アウトカ
ムのエビデンスの確実性は，発作頻度 50%以下と咳，呼吸困難が「中」，治療中断，発声障害・嗄
声，疼痛が「低」であり，全体的なエビデンスの確実性は，「低」とした．
利益と害，負担，コストの判定：
4 件の RCT では，発作頻度 50%以下のアウトカムにおいて，高レベル刺激は有意に優れていた．
有 害 事 象 で は， 発 声 障 害・ 嗄 声（相 対 リ ス ク 2.06，1.34〜3.17）， 呼 吸 困 難（相 対 リ ス ク 2.43，
1.29〜4.57）で，高レベル刺激が有意に多かったが，いずれも一過性のものであった．治療中断に．負担，コストについては，高レベは両群間で有意差はなかった（相対リスク 2.51，0.50〜12.61）
ル刺激のほうがバッテリー消費は早く，ジェネレーター交換の頻度が高くなることが見込まれる．
以上を勘案すると，治療中断には至らない程度の有害事象と負担，コストは増加する可能性はあるが，発作の抑制を期待して高レベル刺激を試みる価値はある．
推奨：
薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激を行う場合，高レベル刺激を低レベル刺激よりも行うことを推奨する（推奨の強さ「強い推奨」/エビデンスの確実性「低」）付加的な考慮事項：
研究遂行上の問題で，迷走神経刺激を行う/行わないの比較が実現しにくいので，高レベル刺激と低レベル刺激を比較した RCT が多くなっている．低レベル刺激は一般的には sham 刺激（プラセボ群）
として扱われる．一方で，低レベル刺激が有害であるため，高レベル刺激との間で効果に差が出ているとする意見が理論上は存在する．

サブグループの検討事項

小児での RCT は Klinkenberg 2012 の 1 件であった．高レベル刺激の発作頻度 50%低下に対する（0.94〜1.44）であり，低レベル刺激と比較して有意差はなかった．一方，治療相対リスクは 1.19
中断に対する相対リスクは 1.90
（1.75〜2.06）と有意に高かった．しかし，同 RCT での観察期間は20 週間に過ぎず，長期に治療することで効果が得られることも予想されるため，これのみをもって治療を控える根拠にすることはできない．

実施上の考慮事項

高レベル刺激とは通常，治療として用いられる刺激条件による刺激を指す．また，低レベル刺激とのこと
は刺激周波数，パルス幅，刺激頻度を低く設定したコントロール刺激（いわゆる sham 刺激）である．
転居などで迷走神経刺激装置の実施施設や指導管理施設へのアクセスが不良となった場合に，問題となりうる．

モニタリングと評価

刺激強度の調整に際しては，合併症への対応，機器トラブルへの対処ができる態勢が必要である．

研究の可能性刺激の至適強度，有効性の高いサブグループの解明，それを拾い上げるための評価法について，さJustiﬁcation

Subgroup considerations
患者集団や介入の内容によって推奨文が変わる場合には，どのように条件を設定するか検討する

Implementation considerations
実際に実施する場合に問題となる実行可能性，忍容性などに問題が生じる

Monitoring and evaluation 術後の通院頻度は，1 か月に 1 回，落ちついたら 3 か月に 1 回程度が目安である．
実施する際に必要なモニタ
リングは何か．事前に，もしくは公開後に効果についての評価が必要か

Research possibilities
らなる研究が必要である．また，マグネット刺激など，刺激強度以外の補助的な手技については
判 断 に 必 要 な 不 明 確 な 点 RCT が存在せず，今後の課題である．
で，将来の研究が必要なも
のは何か

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CQ 10–2 ダイジェスト版