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日本生物学的精神医学会誌 32 巻 1 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.1, 2021

特集 1

心と体を繋ぐグリア細胞─基礎から臨床まで

2 ．うつ病分子病態におけるグリア細胞の異常
小泉

修一

，木下

1, 3）

真直

2）

抄録：SSRI 型抗うつ薬フロキセチン（FLX）およびケタミンのグリア細胞，特にアストロサイトに対する薬理作用から，うつ病分子病態におけるアストロサイトの役割を検証した。アストロサイトからの ATP 放出能低下はうつ症状の原因となる。FLX 慢性投与はセロトニン取り込み阻害以外に，アストロサイト ATP 放出を亢進させ，ATP 受容体依存的に BDNF 産生をさせることで抗うつ作用を呈した。
一方ケタミンは NMDA 拮抗型全身麻酔薬であるが，麻酔用量よりも低濃度で即時的かつ持続的な抗うつ作用を示す。ケタミン高感受性 NMDA 受容体はアストロサイト特異的に存在し，ケタミンは本受容体を介してアストロサイトの可塑性を即時的かつ持続的に変化させ抗うつ作用を呈した。まった
く異なる抗うつ薬であるが，アストロサイトに作用することで神経 ‑ グリア連関を正常化させる作用が認められ，一部のメカニズムは共通していた。以上アストロサイトがうつ病の治療標的として有望である可能性が示唆された。
日本生物学的精神医学会誌 32（1）：6‑12, 2021
Key words：astrocytes，ATP，adenosine，BDNF

はじめにしてのグリア細胞の有用性が明らかにされつつあ
12，38）る。本稿では，代表的な選択的セロトニン再最近の脳科学の大きな進歩により，脳機能に果たすグリア細胞の役割が次々と明らかにされている。
また，各種精神疾患および神経変性疾患におけるグリア細胞の異常も注目されるようになってきた。したがってこれら脳疾患治療の標的として，グリア細胞が重要な役割を有していることが示唆されている

取 り 込 み 阻 害 型（selective serotonin reuptake
inhibitors：SSRI）
抗うつ薬フルオキセチン（fluoxetine：FLX），さらに難治性の大うつ病治療への速効性と有効性が期待されているケタミンの薬理作用を例として，特にアストロサイトに注目して「うつ病分子病態におけるグリア細胞の役割」について論じる。

が，その全容はほとんど解っていない。例えば，抗うつ薬が脳に達した場合には，神経細胞よりも多い
数のグリア細胞に何らかの薬理作用を起こすことが予想されるが，その様式，治療効果との関連性等に

1．グリア細胞はほとんど触れられていない。しかし，うつ病分子病態におけるグリア細胞の役割に関する研究が蓄積されてきた現在，「治療薬の薬理作用」を切り口として，病因としてのグリア細胞の異常，治療標的とヒト脳には 1,000 億もの神経細胞が存在し，それらは 10 以上のシナプスにより結ばれ，複雑な神経ネットワークを構築している。しかし，ヒト脳には神経細胞の数倍ものグリア細胞が存在し，それらは，シナプス，軸索および樹状突起と接触し，神経14

Glial dysfunctions and depression
1）山梨大学大学院総合研究部医学域 薬理学講座（〒 409‑3898 山梨県中央市下河東 1110）Schuichi Koizumi：Department of
Neuropharmacology, Interdisciplinary Graduate School of Medicine, University of Yamanashi. 1110 Shimokato, Chuo, Yamanashi 409‑3898, Japan
2）山梨大学大学院総合研究部医学域皮膚科学講座（〒 409‑3898 山梨県中央市下河東 1110）Manano Kinoshita：Department of
Dermatology, Interdisciplinary Graduate School of Medicine, University of Yamanashi. 1110 Shimokato, Chuo, Yamanashi 409‑3898,
Japan3）山梨大学 GLIA センター（〒 409‑3898 山梨県中央市下河東 1110）Schuichi Koizumi：Yamanashi GLIA center, University of
Yamanashi. 1110 Shimokato, Chuo, Yamanashi 409‑3898, Japan【小泉 修一 E─ mail：skoizumi@yamanashi.ac.jp】

日本生物学的精神医学会誌 32 巻 1 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.1, 2021細胞とコミュニケーションをとり，神経ネットワー
クの機能・構造を調整している。したがって，脳機能の中核である，情報発信・処理は，神経細胞活動だけでなく，神経細胞 ‑ グリア細胞コミュニケー
ションによって担われていることが明らかとなりつ20）
つある 。特にアストロサイトは，非常に細かい突起を多数有し，一つのアストロサイトが十数万ものシナプスと接触し，細胞外イオン恒常性維持，神経伝達物質の除去，アデノシン三リン酸（adenosine
triphosphate：ATP）等のグリア伝達物質放出およびエネルギー供給等を介し，神経細胞の活動を積極
15，24，29）。このようなダイナミック的に制御しているなシナプス伝達制御に加え，アストロサイトはシナ
26，27），神
プス新生・刈り込みを制御することにより
経ネットワークの切り替えを行っていることも明らかにされた。したがって，グリア細胞の異常は，種々の精神疾患，神経変性疾患と強く関連していることが示唆されている。

2．細胞外 ATP（ATPo）からみた
うつ病の分子病態
上述したようにアストロサイトは種々グリア伝達物質を放出することでシナプス伝達を即時的に制御し脳の生理および病態生理機能の実現で大きな役割を果たすが，その中で ATPo は中心的な役割を果た
す。最近このグリア由来 ATPo とうつ病との関連性が注目されている。ストレスによる抑うつ行動の出現の有無でマウスを分類し，それぞれの脳内で変化する分子を半網羅的に定量解析した結果，抑うつともっとも強く相関したイベントはアストロサイトか9）
ら 放 出 さ れ る ATPo の 低 下 で あ っ た 。 さ ら にATPo を補充すると抑うつ行動が抑制されたことか
ら，ATPo 減少は結果ではなくうつ病の病因である
ことが明らかとなった。また糖尿病患者ではうつ病を合併するリスクが高まるが，インスリンはアスト
ロ サ イ ト の イ ン ス リ ン 受 容 体（insulin receptor：IR）刺激により ATP 開口放出を亢進させる。糖尿病患者ではこの機能が低下していることで，抑うつ作用が誘発される可能性が報告された。実際，IR欠損動物はうつ様行動や不安用行動を呈し，ATPo8）の補充でうつ様行動は抑制される 。以上より，うつ病の分子病態がアストロサイトのグリア伝達機能（ATP 放出能）低下に起因していること，さらに抗うつ薬がアストロサイトのグリア伝達能に影響して治療効果を発揮する可能性が示唆される。

7

3．抗うつ薬によるアストロサイトの機能変化
SSRI である FLX の慢性投与は，in vitro およびin vivo 実験系両者において濃度依存的にアストロ
サイトの ATPo を上昇させ，またこれは小胞型ヌク
レオチド輸送体（vesicular nucleotide transporter：
28）
VNUT）依存的な開口放出の亢進であった 。このFLX の作用は，アストロサイト特異的に VNUT を欠損させたマウス（VNUT‑KO マウス）では認められなかった。したがって FLX には，開口放出により ATP を放出させる作用があることが明らかとなった。
この FLX による ATPo 上昇が，抗うつ作用の必要条件か否かを明らかにするため，尾懸垂試験テス
トにより無動時間を測定した。FLX の慢性投与は，野生型マウスでは強い抗うつ作用（無働時間の短縮）を引き起こしたが，VNUT‑KO マウスではそのような作用は認められなかった。逆にアストロサイト特異的に VNUT を過剰発現させたマウスでは，FLXの抗うつ効果が増強された。以上の結果は，FLX
慢性投与によりアストロサイトにおける VNUT 依
存的な ATP 開口放出が亢進し，ATPo が上昇する
ことが FLX による抗うつ作用の必要条件であること，またアストロサイトの ATP 放出能を高めることが抑うつ効果出現の十分条件であること，を強く示唆するものである。

4．ATPo 上昇による抗うつ作用の分子メカニズム
抗うつ薬の慢性投与により，GDNF，FGF‑1 等種々の神経成長因子の発現が亢進することが知られてい
23，44）。特に脳由来神経成長因子（brain‑derived
る
neurotrophic factor：BDNF）の発現亢進は，抗うつ薬が奏功するメカニズムとしてもっとも注目を集34）めている 。また，即効性のある抑うつ治療として知られる電気けいれん療法においても，BDNF 発
34）
現亢進が顕著に認められる 。BDNF は神経細胞に多く発現しており，ミクログリアには中程度，しかしアストロサイトでは少なく，海馬や大脳皮質で18，39）。FLX を 3 週間慢性はほとんど認められない投与すると，海馬錐体細胞層，歯状回神経細胞において，BDNF 発現が大きく亢進するが，このような抗うつ薬による BDNF の発現亢進はアストロサ
イトでも認められた。初代培養海馬アストロサイトを用いた検討でも，FLX は BDNF の遺伝子 bdnf お
よびタンパク発現を亢進させることが明らかとなっ日本生物学的精神医学会誌 32 巻 1 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.1, 2021

8

A

正常

B

Kir4.1

うつ状態
Kir4.1↑ATP

K＋o
アストロサイト
NMDA
受容体

ATP↓

FLX

P2Y11 受容体，
A2b 受容体

BDNF↑

BDNF↓

アストロサイト

NMDA
受容体↑

ATP, adenosine

K＋o↑

細胞サイズ↓
細胞数↓

T 型 Ca2＋
チャネル↑

神経細胞

＋抗うつ薬
Kir4.1↓

K＋o↓
BDNF

T 型 Ca2＋
チャネル

C

ケタミン

アストロサイト
細胞サイズ↑
細胞数↑

NMDA
受容体↓
T 型 Ca2＋
チャネル↓

神経細胞

神経細胞発火
報酬センター抑制

図 うつ状態のアストロサイトの変化及び抗うつ薬の作用A 正常，B うつ状態（黒字白地），C 抗うつ薬投与時のアストロサイトの変化（白字灰地）を示し，それぞれが近傍神経細胞に対する影響を一部記載した。うつ状態では，アストロサイトの細胞数及びサイズが減少し，脳の体積が低下する。さらに Kir4.1
発現が亢進し細胞外 K＋濃度 K＋o が低下する。これにより近傍神経細胞の過分極により T 型 Ca2＋チャネルの開口が亢進する。手綱核では神経細胞の T 型 Ca2＋チャネル活性化により NMDA 受容体が開口し，本神経細胞の異常な発火が生じる。これが投射先の報酬センターを抑制することでうつ状態となる（B）。FLX は Kir4.1 を抑制することで K＋o を正常化させる。また ATP の開口放出を亢進させ，ATP 及びその代謝物 adenosine 依存的にアストロサイトの BDNF 産生を引き起こす。ケタミンは，即時的に細胞サイズ及び細胞数を増大させ，脳の体積を正常化させる。また Kir4.1 の膜移行を抑制することで K＋o を正常化させる。さらにアストロサイトのケタミン高感受性 NMDA 受容体を抑制することで BDNF 産生を，近傍の神経細胞の NMDA 受容体を抑制する。
ことで，うつ状態で認められた神経細胞の異常活性化を抑制する（C）た。アストロサイトにはセロトニントランスポー
21）
22）
ター もノルアドレナリントランスポーター も発現しているが，FLX による BDNF 発現亢進は，これらの抑制とは無関係であった。しかし，ATPの P2Y11 受容体およびアデノシン A2b 受容体それぞれの拮抗薬で抑制された。したがって，FLX によりアストロサイトから放出された ATP はオート
クラインシグナルとして，P2Y11 受容体に，また細胞外 ATP 分解酵素によりすばやく分解されてアデノシンとして A2b 受容体に作用することにより，
BDNF の発現を引き起こしていることが示唆された。また FLX による Bdnf 発現亢進メカニズムは，
cAMP/A キナーゼシグナルおよび CREB のリン酸化により，Bdnf の転写に起因することが明らかとなった。実際，P2Y11 受容体および A2b 受容体は共に Gs 共役型受容体である。さらに A キナーゼは，
VNUT の発現も亢進させていることが明らかとなった。したがって，ATP のオートクラインシグナル
はポジティブフィードバックシグナルとなり，ATP
開口放出をさらに亢進させていることが示唆された。非常に興味深いことに，他の SSRI 型抗うつ薬であるパロキセチン，三環系抗うつ薬であるイミプ
ラミンにも，上述したアストロサイトの BDNF 産生亢進作用が認められた。したがって，アストロサ
イトの BDNF 産生作用は，FLX に特化した作用ではなく，ある程度抗うつ薬に共通した薬理作用である可能性が示唆された（図）。

5．ケタミンのグリア細胞への薬理作用からみたうつ病分子病態
ケタミンは NMDA 受容体拮抗作用を有する全身麻酔薬であるが，近年は麻酔用量以下で，しかも単回投与で難治性うつ病に対する即時的かつ持続的治6，46）。
療効果が期待できる薬物として注目されている
ケタミンの強力な有効性により，うつ病の分子病態におけるグルタミン酸神経および NMDA 受容体の1）重要性が大きく注目されるようになってきている 。
ケタミンによる抗うつ作用のメカニズムに関しては，既に多くの総説にまとめられているが，実はま
14，30，41）。NMDA 受容体を介した作だ不明点が多い用としては，例えばケタミンは GABA 神経終末のNMDA 受容体抑制によりグルタミン酸シナプス伝
達の脱抑制を起こすこと，またグルタミン酸神経ス
パ イ ン の シ ナ プ ス 外 NMDA 受 容 体 抑 制 に よ り
eEF2（eukaryotic elongation factor‑2）の脱抑制を起こすことが知られ，両者とも BDNF 産生亢進，
AMPA 受容体の膜移行，スパイン成長・シナプス
新生等により，グルタミン酸シナプス伝達を大きく
13，30）。しかし，NMDA 受容体に対して亢進させる

日本生物学的精神医学会誌 32 巻 1 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.1, 2021

より強い親和性を有する（S）‑ ケタミンの抗うつ作用が（R）‑ ケタミンのそれよりも弱いこと，ケ47）
タミンには複数の薬理作用があること ，他のNMDA 受容体拮抗薬が必ずしも同様の抗うつ作用を呈さないこと等，ケタミンが有する NMDA 受容体抑制以外の作用が抗うつ作用とリンクする可能性
19）も充分考慮する必要がある 。いずれにしても，上述したケタミンの神経細胞に対する作用からは，ケ
タミンの治療効果が投与後数時間で認められるという即時性や，単回投与でも数週間効果が持続するメカニズムを説明するのは困難である。
このように不明点が多いケタミンであるが，最近
このケタミンのアストロサイトに対する作用が注目されている。NMDA 受容体は，GluN1，GluN2 お
よび GluN3 のサブクラスの組み合わせによるヘテ
ロ 4 量体から構成されるグルタミン酸作動性陽イ
オンチャネルであり，主に神経細胞に発現・機能している。しかし唯一 GluN2C は，アストロサイトで優位に発現しており，これはげっ歯類でもヒトでも同様である（Brain RNA‑Seq データベース，https://www.brainrnaseq.org）。 興 味 深 い こ と に，GluN2C
を含む NMDA 受容体は，他の NMDA 受容体サブ
クラ ス と 比 べ て ケ タ ミ ン に 対 す る 感 受 性 が高 い
（IC50 が 1μM 程度）。したがって，この麻酔用量以下の低濃度ケタミンによる抗うつ作用が，アストロ
サイトに発現するケタミン高感受性 GluN2C 受容体
を介して実現されている可能性が示唆されている。
うつ病の病理像は多岐にわたるが，脳イメージン
グ研究の進歩や死後脳の解析により，うつ病患者の海馬や前頭前野等特定の脳部位で，脳の体積が著し7，40）。こく減少していることが明らかとされているのような体積変化は，神経細胞の変化というよりもむしろアストロサイト等のグリア細胞の変化に起因
5，10，32，33）。FLX はこ
していることが示唆されている
れら海馬アストロサイトの形態変化，体積低下を回復させるが，その場合には慢性的な投与が必要で作12）
用発現までに時間を有する 。これに対しケタミン
は，即時的にアストロサイトの形態を変化させ，しかもその効果は単回投与でも持続し，これは種々の9のグルタミン供給が亢進してグルタミン酸シナプ
12）
ス伝達が強化されること ，アストロサイト小胞の放出を安定的に亢進してグリア伝達を亢進するこ31）と ，またコネキシン 43 発現により神経 ‑ グリア
37）
細胞間コミュニケーションが亢進すること 等である。その中で，特に注目する分子が Kir4.1 の細16，42，43）。
胞膜への移動抑制作用である

6．Kir4.1 を介したアストロサイト ‑ 神経細胞連関
Kir4.1 はアストロサイト特異的に発現する内向き＋
整流性 K チャネルである。最近，手綱核アストロ
サイトの Kir4.1 の発現亢進・過剰活動が，うつ様
11）
行動の原因であることが証明された 。非常に興味深いことに，前述した FLX を含む SSIR 型抗うつ薬
および三環系抗うつ薬には Kir4.1 を抑制するもの
35）が多い 。また Kir4.1 は，アストロサイトの BDNF
36）
産生制御分子であることも報告されている 。つまり，FLX がアストロサイトの Kir4.1 を抑制することにより，ATPo 放出亢進，BDNF 産生，さらに抗うつ作用を発現する可能性を示唆するものである。
上述したケタミンが Kir4.1 の膜発現を抑制することを考慮すると，Kir4.1 は FLX およびケタミンが共通して制御するアストロサイトの分子として，さらにうつ病治療戦略を考えるうえで，非常に重要な標的である可能性が高い。
手綱核アストロサイト Kir4.1 により惹起される
抑うつ作用亢進メカニズムもよく研究されている。
＋
アストロサイトで発現亢進した Kir4.1 は K の積極＋的な取り込みにより K o を大きく低下させ，手綱
核神経細胞の過分極を引き起こす。これにより T
2＋型 Ca チャネルの開口し，これが NMDA 受容体を活性化させることで，手綱核神経細胞の強い発火
45）を引き起こす 。手綱核神経細胞は報酬センターにはアストロサイトの可塑性を即時的・持続的に変化させることが可能である。またこの形態変化により投射してその活動を抑制することから，これらアス
トロサイト Kir4.1 に端を発した一連の応答がうつ
25）
症状誘発の原因と考えられている 。ケタミンは，
NMDA 受容体を抑制することでこの手綱核神経の45）発火を抑制して抗うつ作用を示す （図参照）。上
述したケタミンの作用は，アストロサイトに対する直接的作用ではないが，異常なグリア ‑ 神経細胞連関の遮断が抗うつ作用の本態であることを示唆して発現および機能が変化する分子も報告されている。
例えばケタミンによるグルタミン酸トランスポー
ターの発現・機能の回復が起こること，これによりシナプス間隙のグルタミン酸回収および神経細胞へおり，非常に重要な知見であると言える。さらに，
17，30）といケタミンは Kir4.1 の発現・移動抑制作用
うアストロサイトに対する直接的な薬理作用も有している。したがって，神経およびグリア細胞の両者

動物モデルの行動変化やヒトにおけるケタミンの治
3，4）。このように，ケタミン
療効果とよく一致する

10

日本生物学的精神医学会誌 32 巻 1 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.1, 2021への作用を有する点が，ケタミンの強力かつ即時的な抗うつ作用発現と強くリンクする可能性も示唆されるが，詳細は今後の課題である。

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FLX とケタミンの薬理作用から，うつ病分子病態におけるアストロサイトの役割を論じた。治療効effects of S‑ketamine on the morphology of hippo-

果が認められる薬物の薬理作用の解析から疾患の分子病態にアプローチする方法は，昔から用いられてきた。FLX ではセロトニン再取り込み以外のアス

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トロサイト ATP 開口放出促進作用が，ケタミンでは麻酔用量未満で（高感受性 NMDA 受容体抑制，
又は別のメカニズムで）アストロサイトの形態回復

Rapid antidepressant effect of ketamine correlates

作用が，それぞれ新たな抗うつ作用と関係する可能性を示した。
ケタミンが難治性の大うつ病に有効で，しかも即時的な治療効果を呈するというさまざまな症例報告を鑑みると，ケタミンの発見は近年の精神疾患研究における画期的な発見であると言え，その薬理作用の丹念な解析はうつ病のまったく新しい分子病態を明らかにする可能性を有する。アストロサ
イトもそこに大きく関与すること考えられる。しかし，ケタミンの有害作用等負の側面は解決されていないし，治療対象者，分子メカニズムもまだまだ不明なことばかりである。したがって本稿は，ケタミンの臨床応用における有用性を積極的に強調するもの
ではなく，ケタミンを切り口とすることで，まった
く新しいメカニズムに基づいたうつ病分子病態の解明が期待できることを強調するものである。最近の5 ）Banasr M and Duman RS（2008）Glial loss in thewith astroglial plasticity in the hippocampus. Br J
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大うつ病データベースを用いた大規模マルチスケー
ル解析によると（遺伝子，発現変化，細胞構成，大脳皮質の解剖学的解析，大規模ネットワーク機能），
最重要因子として抽出された因子は，アストロサイ

10）Cotter D, Mackay D, Landau S, et al（2001）Re-ト（とソマトスタチン陽性 GABA 神経）の異常であっ2）た 。今後は，このようなデータ駆動型のマルチスケール解析と，治療効果と直結した薬剤の薬理作用を組み合わせた丹念な解析がますます重要となり，それにより真の分子病態の解明，さらに病因に基づいた治療戦略開発の実現が期待される。グリア細胞，

11）Cui Y, Yang Y, Ni Z, et al（2018）Astroglial Kir4.1 in

特にアストロサイトは，その中で重要な位置を占めることが予想される。今後の研究の展開が待たれる。

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■ ABSTRACT
Glial dysfunctions and depression

Schuichi Koizumi，Manano Kinoshita

1, 3）

2）

1） Department of Neuropharmacology, Interdisciplinary Graduate School of Medicine, University of Yamanashi2） Department of Dermatology, Interdisciplinary Graduate School of Medicine, University of Yamanashi
3） Yamanashi GLIA center, University of Yamanashi
We examined the role of astrocytes in the molecular pathogenesis of depression based on the pharmacological effects of
the SSRI‑type antidepressants fluoxetine（FLX）and ketamine on glial cells, especially astrocytes. In addition to inhibitionof serotonin uptake, chronic administration of FLX had a role to enhance astrocytic ATP exocytosis and ATP receptor‑
dependent BDNF production, resulting in antidepressant effects. On the other hand, ketamine, well‑known as a generalanesthetic by inhibition of NMDA receptors, showed immediate and sustained antidepressant effects at concentrations
lower than the anesthetic dose. The ketamine‑hypersensitive NMDA receptors are astrocyte‑specific, and ketamine
produced immediate and sustained antidepressant effects by altering the plasticity of astrocytes through these receptors.
Although they are completely different antidepressants, they share some common mechanisms of action by acting on
astrocytes to normalize the neuro‑glial coupling. These results suggest that astrocytes may be a promising therapeutictarget for depression.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 32（1）：6 ─ 12, 2021）