仙台医療センター医学雑誌 Vol. 3, April 2013

原著
抗 HIV 薬と併存疾患治療薬との薬物相互作用発生頻度の検討佐藤麻希 1)、阿部憲介 1）、塚本琢也 2）、佐藤功 3、4）、諏江裕 1）、伊藤俊広 4）1) 国立病院機構仙台医療センター薬剤科

2) 公益財団法人エイズ予防財団
3) 医療法人医徳会真壁病院
4) 国立病院機構仙台医療センター

感染症内科

≪抄録≫
目的：1.抗 HIV 薬と他科から処方された併存疾患治療薬との薬物相互作用発生頻度を調査すること。
2.1 の調査をもとに注意喚起を含む情報伝達の必要性について評価すること。
対象および方法：抗 HIV 療法導入者のうち他科から併存疾患治療薬の投与を受けた 75 例を対象とした。
併用禁忌または併用注意とされる薬剤を服用している患者を禁忌・注意薬服用群、服用していない患者を禁忌・注意薬未服用群とし、抗 HIV 薬別、併存疾患治療薬数別、薬効別および診療科別による薬物相互作用発生頻度について比較検討を行った。
結果：禁忌・注意薬服用群は 21 例(28％)であった。抗 HIV 薬別の検討では、禁忌・注意薬服用群においてプロテアーゼ阻害剤の使用頻度が高い傾向にあり、また、併存疾患治療薬数は 3 剤以上が多かった。薬効別では精神神経系薬剤、診療科別では精神科で高い傾向を認めた。
結語：抗 HIV 薬と他の医薬品における薬物相互作用は非常に複雑である。今回の検討で、HIV 感染症患者における薬物相互作用の発生頻度は併用薬剤数に関連していること、プロテアーゼ阻害剤と CYP3A4 などで代謝される薬剤の使用が多い精神科で高かった。また、他診療科においても、頻度は少ないながらも併用禁忌・注意薬が処方されていることから、院内への注意喚起を含む情報伝達は必要と考えられた。
キーワード：HIV 感染症、Anti-retroviral therapy（ART）、チトクローム P450（CYP）、薬物相互作用、併存疾患治療薬（2013 年 3 月 28 日受領、5 月 15 日採用）

１が基本であり、ART の確立によって AIDS 発症者

緒言
HIV 感染症の治療は抗 HIV 薬 3 剤以上を用いた数および死亡者数は劇的に減少し、HIV 感染症患者多剤併用療法（anti-retroviral therapy:以下、ART）の予後は大きく改善された。しかし、HIV 感染症で33

抗 HIV 薬と併存疾患治療薬

表１

抗 HIV 薬と関連がある主な代謝酵素

は AIDS 関連の日和見感染症のみならず、種々の疾れている抗 HIV 治療ガイドラインの初回推奨レジ患（C 型肝炎、B 型肝炎、STD、日和見腫瘍など）メンとされる薬剤 1）と関連のある代謝酵素を表 1を合併することから、他科を受診する機会が多い。に示す。

さらに近年では、加齢による生活習慣病や治療の長Key Drug のうちプロテアーゼ阻害剤（protease期化による薬の副作用として、癌、心血管疾患、肝inhibitor:以下、PI）や非核酸系逆転写酵素阻害剤

疾患、腎疾患、骨疾患、神経認知障害、うつ病、糖・（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor:

脂質代謝異常なども問題となっている。厚生労働科

以下、NNRTI）は、チトクローム P450 の基質で学研究費補助金エイズ対策研究事業「HIV 感染症及あると同時にその活性を抑制（時に促進）する作用びその合併症の課題を克服する研究班」から発行さがある 2）。したがって、チトクローム P450 で代謝34

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 3, April 2013

さ れ る 他 の 薬 剤 と の 相 互 作 用 が 生 じ る 。 PI やた。また、禁忌・注意薬服用群、禁忌・注意薬未服

NNRTI と併用禁忌または注意とされる薬剤には、用群について抗 HIV 薬の種類（Backbone Drug、抗痙攣薬、抗不整脈薬、スタチン系薬剤、カルシウ

Key Drug）や併存疾患治療薬数の違いによる薬物ム拮抗薬、ワーファリン、ベンゾジアゼピン系薬剤、相互作用発生頻度についても比較検討を行った。まリファマイシン系薬剤など多くのものがあり、非常た、薬効別および診療科別の薬物相互作用発生頻度に複雑であるため使用にあたっては最新の添付文について調査を行った。結果の解析には、χ2-test、書を確認する必要がある。さらには、抗 HIV 薬のFisher’s exact probability-test、Mann-Whitney's

吸収でしばしば問題となるのが、食事との関係であU-test を用いた。いずれの検定においても、危険率る。食事中または食直後の服用が必要な抗 HIV 薬5％未満を「有意差あり」とした。にダルナビル（DRV）、エトラビリン（ETR）、アタザナビル（ATV）などが挙げられる。DRV と ETR

３は、吸収においてある程度の食事のカロリーが必要

1）患者背景であり 3) 4)、ATV は胃酸濃度が低いほど吸収が良い

調査の対象症例数は禁忌・注意薬服用群 21 例、禁ため、プロトンポンプ阻害薬（proton pump in-忌・注意薬未服用群 54 例であり、年齢および CD4hibitor:以下、PPI）や制酸薬の併用の確認が必要で数の中央値は禁忌・注意薬服用群において低値を示

ある 5)。耐性変異がなく服薬率も良好と思われるにした。複数科受診は 31 例（41.3％）であった（表も関わらず血中 HIV-RNA 量のコントロールが不良2）。

な症例では、何らかの原因により血中濃度が治療目

結果

表２

対象患者の背景標に達していない可能性を考慮する必要がある。また、副作用の発現頻度が高い症例や併存疾患治療薬の効果についても同様のことが言える。以上より、
抗 HIV 薬と他科での併存疾患治療薬との薬物相互作用発生頻度を調査し、注意喚起を含む情報伝達の必要性について評価した。
２

対象・方法
2009 年 4 月から 2013 年 2 月に独立行政法人国立病院機構仙台医療センターHIV 専門外来を受診した HIV 感染症患者で、抗 HIV 療法導入者のうち

2）抗 HIV 薬別および併存疾患治療薬数別薬物相互他科から併存疾患治療薬の投与を受けた 75 例（男作用発生頻度に関する比較検討

性 67 名、女性 8 名、45.0±13.5 歳）を対象とした。

Backbone Drug は TDF/FTC の使用が多く、禁他科より併存疾患治療の目的で投与された薬剤と忌・注意薬服用群では 13 例（62.0％）、禁忌・注意抗 HIV 薬にて併用禁忌または併用注意とされる薬薬未服用群では 33 例（61.0％）であった。ABC/3TC剤を服用している患者を禁忌・注意薬服用群、服用は禁忌・注意薬服用群では 4 例（19.0％）、禁忌・していない患者を禁忌・注意薬未服用群とした。診注意薬未服用群では 15 例（28.0％）であり、その療録から併存疾患治療薬を調査し、JUS-DI（日本他は禁忌・注意薬服用群では 4 例（19.0％）、禁忌・ユースウェアシステム株式会社）と HIV-drug in-注意薬未服用群では 6 例（11.0％）であった。

teraction（The University of Liverpool）を用いてBackbone Drug による有意差は認めないが禁忌・抗 HIV 薬との薬物相互作用発生頻度の検討を行っ

注意薬未服用群において ABC/3TC の使用が高値

35抗 HIV 薬と併存疾患治療薬を示した（P=0.57）（表 3）。Key Drug については、スタチン系薬 1 件（0.8％）、抗てんかん薬 1 件

PI が禁忌・注意薬服用群では 17 例（81.0％）、禁（0.8％）、抗真菌薬 3 件（2.4％）、抗ウイルス薬 2

忌・注意薬未服用群では 37 例（69.0％）であり、件（1.6％）、抗肝炎ウイルス薬 1 件（0.8％）、副腎NNRTI が禁忌・注意薬服用群では 4 例（19.0％）、皮質ステロイド 1 件（0.8％）、吸入ステロイド 1 件

禁忌・注意薬未服用群では 7 例（13.0％）であった。

（0.8％）、β刺激薬 1 件（0.8％）であった。

CYP の 影 響 を 受 け な い イ ン テ グ ラ ー ゼ 阻 害 剤（integrase inhibitor:以下、INSTI）6）は禁忌・注
意薬服用群では 0 例（0％）、禁忌・注意薬未服用群
では 10 例（18.0％）であり、Key Drug による有意差は認めないが禁忌・注意薬服用群において PIの使用が高値を示した（P=0.09）。また、併存疾患治療薬数が 3 剤以上は禁忌・注意薬服用群では 16例（76.0％）、禁忌・注意薬未服用群では 11 例（20.0％）と禁忌・注意薬服用群で高値を示し、有意差を認めた（＜0.001）。

表３

抗 HIV 薬ならびに併存疾患治療薬数による比較検討

図１

薬効別薬物相互作用（n=42）

4）診療科別薬物相互作用発生頻度の検討
併存疾患治療薬のある診療科は 15 科、125 件であり、そのうち併用禁忌または併用注意が認められた診療科は 11 科、42 件（33.6％）であった。併用禁忌は精神科 2 件（1.6％）、消化器科 1 件（0.8％）、総合診療科 1 件（0.8％）であった。併用注意は皮膚科 1 件（0.8％）、精神科 15 件（12％）、耳鼻科 5件（4％）、消化器科 3 件（2.4％）、歯科 1 件（0.8％）、神経内科 3 件（2.4％）、呼吸器内科 2 件（1.6％）、循環器科 3 件（2.4％）、総合診療科 2 件（1.6％）、
3）薬効別薬物相互作用発生頻度の検討

腫瘍内科 2 件（1.6％）、心臓血管外科 1 件（0.8％）

併存疾患治療薬の処方 125 件のうち併用禁忌またであった（図 2）。

は併用注意が認められた薬効は 18 種類あり、42 件（33.6％）であった（図 1）。併用禁忌はベンゾジ5）抗 HIV 薬と併存疾患治療薬の薬物相互作用の詳

アゼピン系睡眠薬と PPI で 4 件（3.2％）であった。

細併用注意は 38 件（30.4％）でベンゾジアゼピン系併用禁忌または併用注意とされる薬剤のうち 35 件

睡眠薬 5 件（4％）、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬 4（83.3％）が PI であり、4 件（9.5％）が NNRTI、件（3.2％）、抗うつ薬 3 件（2.4％）、抗不安薬 4 件3 件（7.1％）が Backbone Drug の TDF/FTC であ（3.2％）、抗精神病薬 2 件（1.6％）、H2 拮抗薬 4った（表 4）。併用禁忌薬はリトナビル（RTV）を件（3.2％）、カルシウム拮抗薬 3 件（2.4％）、抗血含むレジメンとベンゾジアゼピン系睡眠薬（トリア小板薬 1 件（0.8％）、経口抗凝固薬 1 件（0.8％）、ゾラム、フルラゼパム）の 2 件（1.6％）、ATV を

36

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 3, April 2013

当院では、1997 年から HIV 専門外来の診療日に外来患者を対象として担当薬剤師が服薬支援を実施してきたが、他科より併存疾患治療の目的で投与された薬剤と抗 HIV 薬の併用禁忌または併用注意とされる薬剤がどの程度服薬されているかの詳細は検証されていなかった。今回、他科を対象とし、HIV 専門外来を調査の対象から除いた理由として、当該診療科から処方される薬剤はすべて担当薬剤師が相互作用確認を行い、併用禁忌を避け、併用注
意はモニタリングを行いながら使用しているため
図２である。本調査の結果から、抗 HIV 薬との間で、診療科別薬物相互作用（n=125）

注意喚起を必要とする処方は 33.6％であることが含むレジメンと PPI（ラベプラゾール、ランソプラ明らかとなった。主な相互作用は、CYP3A4 などでゾール）の 2 件（1.6％）であった。また、併用注代謝される薬剤ならびに PPI や H2 拮抗薬などの胃意薬は RTV、ATV、DRV、ロピナビル（LPV）、エ酸分泌抑制薬であった。CYP3A4 などで代謝されるファビレンツ（EFV）のいずれかを含むレジメンと薬剤が多い精神科ならびに 3 剤以上の併用薬があH2 拮抗薬（ファモチジン）4 件（3.2％）、ベンゾジる患者への注意喚起の必要性が示唆された。PI にアゼピン系睡眠薬 5 件（4％）、抗不安薬 4 件（3.2％）、ブースト薬の RTV を併用したレジメンは ART が失非ベンゾジアゼピン系睡眠薬 4 件（3.2％）などが敗しにくいとされている 7)が、RTV は現在国内で使主な併存疾患治療薬であった（表 4）。

用されている医薬品の中で、チトクローム P450 のうち CYP3A に対する阻害作用が最も強い薬剤と考表４

抗 HIV 薬との薬物相互作用えられることから、その相互作用には特に注意を払う必要がある。今回の併用禁忌薬として、RTV とベンゾジアゼピン系睡眠薬（トリアゾラム、フルラゼパム）は、RTV の CYP3A に対する競合的阻害により、併用した場合これらの催眠鎮静剤の血中濃度が大幅に上昇することが予測されるため、臨床症状として過度の鎮静や呼吸抑制等が起こるおそれがある 8)。実際に、RTV200mg+トリアゾラム 0.125mg投与の場合、トリアゾラムの AUC、Cmax がそれぞれ 1939％、87％上昇し、半減期が 1267％延長したとされている 9)。また、ATV と PPI（ラベプラゾール、ランソプラゾール）は、ATV の溶解性が pHに依存することから、胃酸分泌抑制薬との併用により吸収が抑制されるおそれがあるため、血中濃度が低下し、ATV の効果が減弱するおそれがある 5)。この点について、米国の添付文書では初回治療の患者
で ATV300mg+RTV100mg 投与の場合、オメプラ４ゾール 20mg の併用による影響が少ないと記載さ

考察37

抗 HIV 薬と併存疾患治療薬れているため、服用の 12 時間以上前であれば、投多く、HIV 診療のチーム医療で薬剤師に求められる与可能とされている。しかし、オメプラゾールは重要な役割の一つと考える。今後の対策として、各

CYP2C19 で代謝を受けることがわかっており、日科で多く使用される薬剤と抗 HIV 薬との相互作用

本人には約 20％の割合で CYP2C19 の poor me-一覧表を作成する、医師への疑義照会漏れが無いよtabolizer が存在し、poor metabolizer 群では有意う薬剤科内で抗 HIV 薬の勉強会を開催するなど、に制酸効果が高いことが報告されている 10)ため、日医師が活用できる方法、薬剤師がそれを支援する仕本人では併用を避けることが望ましいと考えられ組みなどを考えていく必要がある。しかし、これらる。の作業には常にヒューマンエラーのリスクを伴う

また、今回の検討において禁忌・注意薬未服用群ことから、処方入力時に併用禁忌薬を自動検索し、で年齢の中央値は高値を示し、有意な差は認めなか情報提示できるようなシステムを電子カルテ内にったが、Backbone Drug では ABC/3TC、Key Drug導入するなどの方法が改善策として最も適当であでは INSTI であるラルテグラビル（RAL）など、ると考えられる。今後、HIV 診療における薬剤師の副作用や相互作用を回避したレジメンが目立った。

役割として、他科の医師とも連携を図り、治療効果

米国では 2015 年には HIV 感染者の半数が 50 歳代

はもちろんのこと、安全性の面からも、個々の薬物以上となることが推定されており、わが国も同様な動態を充分に把握し、相互作用を理解したうえで、傾向であることが予想される。HIV 感染者は非感染患者の服薬環境の向上へ繋がる薬剤選択を提案し者に比べ、感染症以外の合併疾患の数が多く 11）、ていくことが重要である。

加齢とともに合併症は増加することから、今後さらに大きな問題となる可能性がある。患者の高齢化お５

結語

よび治療の長期化に伴う合併症治療薬の増加は明ART 導入患者における併用禁忌または併用注意

らかであり、その一方で、併用する薬剤の数とともとされる薬物相互作用発生頻度は 33.6％であるこに有害事象の出現頻度も指数関数的に増加が予想とが明らかとなった。今後、薬物相互作用を未然にされる 12）。服薬支援の中で、併用禁忌薬の回避が防ぐための対策が必要である。

必要な場面に遭遇した際の解決策として、他科治療における代替薬への変更依頼と処方提案、または６CYP に影響の少ない抗 HIV 薬を選択するなどの対

1） 抗 HIV 治療ガイドライン，平成 23 年度厚生労文献

応を取る必要がある（これまでの服薬支援において、働科学研究費補助金エイズ対策研究事業 HIV

併用禁忌薬の回避が困難な場面に遭遇した経験は感染症及びその合併症の課題を克服する研究班，ない）。しかし、他科治療において代替薬のない場

東京，20122） Barry

合や薬剤耐性を獲得したウイルスの場合など、抗M,

Mulcahy

F,

Merry

C,

et

HIV 薬の選択肢が減少し、かつ錠剤数や服薬回数な

al :Pharmacokinetics and potential interac-

どの点で複雑なレジメンとなる傾向がある。

tions amongst antiretroviral agents used to

今回、HIV 専門外来スタッフから、薬物相互作用

treat patient with HIV infection. Clin Pharmacokinet 1999;36:289-304

発生頻度が高かった精神科に対して、相互作用一覧

3） プリジスタナイーブ錠® 400 mg、プリジスタ錠表の作成について働きかけを行った。精神科医師からの要望も強く、提示のあった薬剤と抗 HIV 薬と® 300 mgの相互作用は薬剤師が確認し、一覧表は精神科医師

センファーマ株式会社, 2013

医薬品インタビューフォーム

4） インテレンス錠® 100 mgと接触の多い臨床心理士が協力し作成中である。さフォーム

らに、他職種から薬剤師へ相互作用の確認の要望は

38

ヤン医薬品インタビュー

ヤンセンファーマ株式会社, 2013

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 3, April 20135） レイアタッツカプセル® 150 mg 医薬品インタ
ビューフォーム

ブリストルマイヤーズ株式会社, 20136） アイセントレス錠® 400 mg 医薬品インタビュ
ーフォーム

MSD 株式会社, 20137） Gross R, Yip B, Wood E, et al: Boosted PI are
more forgiving of suboptimal adherence thannon-boosted PIor NNRTI.13th CROI 2006
abstract #533
8）ノービア錠® 100 mg 医薬品インタビューフォームアボット・ジャパン株式会社, 20139） Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS,et al. Differential impairment of triazolamand zolpidem clearance by ritonavir. J Acquir
Immune Defic Syndr 2000;24:129-36
10) Furuta

T,Ohashi

K,

KosugeK,

etal :CYP2C19 genotype status and effect ofomeprazole on intragastric pH in humans,Clin.Pharmacol. Ther. 1999,65:552- 561
11) Guaraldi G, Orlando G, Zona S, et al: Premature

age-relatedcomorbidities

among

HIV-infected persons compared with thegeneral population.Clin Infect Dis.2011,53,1120-1126
12) Boston

Collaborative

Drug

Surveillance

Program. JAMA 1972;220:1238-1239

39