課題番号：27指1406

研究課題名：腹膜播種に対する先進的治療技術の開発

主任研究者名 ：矢野 秀朗
分担研究者名 ：河村 由紀
キーワード：先進医療、腹膜播種、周術期腹腔内化学療法、術中温熱化学療法、減量切除術

研究成果

：

【はじめに】大腸癌腹膜転移（播種）は治癒切除が得られることは極めて稀で、抗癌剤も効きにくく、肝・肺転移に比べ予後不良とされる。通常、近年飛躍的に進歩した経静脈化学療法が適応となると考えられるが、腹膜転移を伴う大腸癌症例に限定した臨床試験は少なく、十分なエビデンスが存在しないのが現状である。近年、胃癌や卵巣癌に対する抗癌剤の腹腔内投与の安全性と有効性が報告されている。さらには、欧米では大腸癌の腹膜転移に対する腹膜切除（cytoreductive surgery: CRS）と術中腹腔内温熱化学療法（Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy: HIPEC）による積極的治療の有効性が次々に報告されている。
【対象】2010 年 1 月から 2015 年 12 月に大腸癌腹膜転移に対して腹腔内化学療法を施行した 24 例
【方法】 審査腹腔鏡にて腹膜転移の確定診断と病変の広がりを peritoneal cancer index(PCI)にて評価し、症例により腹腔内カテーテルのポートを造設する。その後、経静脈投与に腹腔内パクリタキセル 20mg/m2 を併用する。切除可能と判断された症例は、Sugarbaker’s technique に準じ、骨盤・左右横隔膜下の壁側腹膜切除、結腸直腸切除・大網小網切除・脾摘・胆摘・胃切除・肝被膜切除・子宮付属器切除などの臓側腹膜切除のうち、病変の進展に応じた組み合わせで完全減量切除を施行。HIPEC は Mitomycin C もしくは Oxaliplatin を用い 42℃で1 時間腹腔内を潅流。
【結果】男性 12 例、女性 12 例。年齢は 59（40～76）才。原発は結腸 16 例、虫垂 8 例。同時性 13 例、異時性11 例。組織型は管状腺癌 14 例、粘液癌 10 例。腹腔内化学療法完遂率は 92％。CTCAEv4.0 の Grade3 以上の有害事象は 9 例（38%）に認めた（好中球減少 7 例、血小板減少 1 例、ポート感染 1 例）。 治療前 PCI は中央値 14(3-26) 、治療後 PCI は中央値 10 (1-26)で、response rate は 42％であった。完全減量切除は 21 例（88%）で達成され、その手術時間は 11 (7-15) 時間、出血量は 501 (58-3620)ml。Clavien-Dindo 分類 gradeIII 以上の術後合併症は無気肺に対し再挿管を要した IIIb 1 例で、術死は認めず。術後在院日数は 21 (11-278) 日。再発を 9例（腹膜・胸膜・肝・肺・鼠径リンパ節）に認めた。
【結語】大腸癌腹膜転移に対する全身及び腹腔内化学療法は安全に施行可能で、抗癌剤の全身・腹腔内反復投与による（術前）補助療法を CRS+HIPEC に併用した集学的治療により治療成績の向上が期待できる。CRS+HIPEC は
高侵襲な手術であるが、経験のあるチームでは比較的安全に施行可能である。画像診断・審査腹腔鏡を用いた正確な術前診断に基づく適切な症例選択は極めて重要である。
【分担研究者】マウス腹膜播種モデルで抗癌剤（マイトマイシン、パクリタキセル、オキサリプラチン）の腫瘍抑制効果を比較したところ、パクリタキセルで腹腔内繰返し投与の有効性が示唆された。また、腹膜播種巣由来の癌細胞の分離および培養系の確立を試みたが、腹膜播種細胞の in vitro 培養には腹膜播種細胞の増殖を促す繊維芽細胞や中皮細胞由来の因子が必要であることが明らかとなった。
【業績】

1. 矢野秀朗、合田良政、須田竜一郎、堀江智子.同時性腹膜播種を伴う大腸癌の治療方針（手術適応）.
最新臨床大腸癌学-日本臨床 73 巻増刊号 4:436-440, 2015.
2. 合田良政、須田竜一郎、矢野秀朗. 腹膜悪性腫瘍【II.原発性腹膜腫瘍の診断と治療１．腹膜偽粘液腫】.
外科 77(10):1119-1123, 2015.
3. Noguchi R, Yano H, Gohda Y, Suda R,Igari T, Ohta Y, Yamashita N, Yamaguchi K, Terakado Y, Ikenoue T, Furukawa Y.
Molecular profiles of high-grade and low-grade pseudomyoxoma peritonei. Cancer Medicine 4(12) :1809-1816, 2015.
4. Otsubo T, Hagiwara T, Okamura T, Ishizaka Y, Kawamura YI, Dohi T. Retrotransposition of long interspersed nucleotide
element-1 is associated with colitis but not tumors in a murine colitic cancer model. PLOS ONE 10: e0116072, 2015.
5. Otsubo T, Hagiwara T, Tamura-Nakano M, Sezaki T, Miyake O, Hinohara C, Shimizu T, Yamada K, Dohi T, Kawamura YI.
Aberrant DNA hypermethylation reduces the expression of the desmosome-related molecule periplakin in esophageal
squamous cell carcinoma. Cancer Medicine 4: 415-245, 2015.
6. Kudo F, Ikutani M, Seki Y, Otsubo T, Kawamura Y, Dohi T, Oshima K, Hattori M, Nakae S, Takatsu K, Takaki S. Interferon-γ
constrains cytokine production of group 2 innate lymphoid cells. Immunology 147: 21-29, 2016.
7. Takikita S, Muro R, Takai T, Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T, Oda H, Kitajima M, Oshima K, Hattori M, Endo TA, Toyoda T,
Weis J, Shinkai Y, Suzuki H. A histon methyltransferase ESET is critical for T cell development. J Immunol 197: 2269-2279,
2016.
8. Gohda Y, Noguchi R, Horie T, Igari T, Nakamura H, Ohta Y, Yamaguchi K, Ikenoue T, Hatakeyama S, Yusa N, Furukawa Y,
Yano H. Pseudomyxoma peritonei of a matureovarian teratoma caused by mismatchrepair deficiency in a patient with
Lynch syndrome: a case report. BMC Medical Genetics 17(94):1-6, 2016.
9. Kobayashi T, Watanabe K, Yano H, Murata Y, Igari T, Nakada-Tsukui K, Yagita K, Nozaki T, Kaku M, Tsukada K, Gatanaga
H,Kikuchi Y, Oka S. Underestimated amoebic appendicitis among HIV-1-infected individuals in Japan. Journal of ClinicalMicrobiology. 55(1):313-320, 2017.
10. Sezaki T, Hirata Y, Hagiwara T, Kawamura YI, Okamura T, Takanashi R, Nakano K, Tamura-Nakano M, Burkly LC, Dohi T.
Disruption of the TWEAK/Fn14 pathway prevents 5-fluorouracil-induced diarrhea in mice. World Journal of
Gastroenterology. 23: 2294-2307, 2017.
11. Murata K, Asano M, Matsumoto A, Sugiyama S, Nishida N, Tanaka E, Inoue T, Sakamoto M, Enomoto N, Shirasaki T,
Honda M, Kaneko S, Gatanaga H, Oka S, Kawamura YI, Dohi T, Syuno Y, Yano H, Mizokami M. Induction of IFN-λ3 as anadditional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection. GUT in press【学会発表】
1. 矢野秀朗、須田竜一郎、合田良政. 大腸腹膜悪性疾患に対する完全減量切除＋術中腹腔内温熱化学療法.
第 115 回日本外科学会定期学術集会, 名古屋, 2015.4.18.
2. 合田良政、堀江智子、山田純、須田竜一郎、矢野秀朗. 腹膜偽粘液腫切除例の短期成績の検討.
第 115 回日本外科学会定期学術集会, 名古屋, 2015.4.18.
3. Yano H. Surgical management of peritoneal disease of colorectal origin. 2015 Asia-Pacific Colorectal Cancer Congress.
Seoul, South Korea, 2015.5.16.
4. Hirata Y, Sezaki T, Hagiwara T, Edogawa S, Okada T, Inoue T, Yano H, Gohda Y, Suda R, Hirose Y, Kawamura YJ, Higuchi K,
Dohi T, Kawamura YI. Enhanced expression of doublecortin-like kinase 1 (DCLK1) in the background mucosa of colon cancer.
DDW2015, Washington D.C. 2015.5.
5. Kawamura YI, Otsubo T, Hagiwara T, Tamura-Nakano, Sezaki T, Hirada Y, Igari T, Yamda K, Dohi T. Integrative analysis of
DNA methylome and transcriptome detected loss of a desmosome protein in esophageal squamous cell carcinoma.
DDW2015 Washington D.C. 2015.5.
6. Yano H. Treatment of peritoneal surface malignancy from colorectal origin in Japan - current status and future
perspectives. 7th International Symposium on Abdominal Metastatic Cancer. Regensburg, Germany, 2015.7.10.
7. 合田良政、須田竜一郎、矢野秀朗. 大腸癌腹膜転移に対する新たな治療戦略 - CRS+HIPEC と全身化学療法を組み合わせた集学的治療– 第 70 回日本消化器外科学会総会, 浜松, 2015.7.17.
8. 河村由紀, 大坪武史, 大島健志朗, 豊田哲郎, 萩原輝記, 河村裕, 小西文雄, 矢野秀朗, 斉藤幸雄, 服部正平,
土肥多惠子.潰瘍性大腸炎における粘膜固有層免疫細胞のエピゲノム異常. シンポジウム 2-炎症性腸疾患・腸内
環境と免疫の基礎と臨床−. 第 52 回消化器免疫学会, 東京, 2015.7.
9. 河村由紀. 消化器疾患で見られる糖鎖異常とエピジェネティックな遺伝子サイレンシング. 第 34 回糖質学会(招待講演), 東京, 2015.7.
10. 野口玲、矢野秀朗、合田良政、須田竜一郎、猪狩亨、大田泰徳、山下直秀、山口貴世志、寺門侑美、池上恒雄、古川洋一. 次世代シークエンサーを用いた偽粘液性腹膜播種の遺伝子解析. 第 74 回日本癌学会総会, 名古屋,
2015.10.10.
11.合田良政、須田竜一郎、佐藤 雄、秀野泰隆、堀江智子、矢野秀朗. 大腸癌腹膜転移（播種）に対する集学的治療. 第 70 回日本大腸肛門病学会学術集会, 名古屋, 2015.11.14.
12. Sezaki T, Hirata Y, Kawamura YI, Dohi T. Fn14 disruption suppresses 5-Fluorouracil-induced-diarrhea by enhancing IL-33
and IL-13Rα2 expression. 第 44 回日本免疫学会総会, 札幌, 2015.11.
13. 須田竜一郎、高屋剛、秀野泰隆、堀江智子、合田良政、矢野秀朗. 大腸癌腹膜播種に対する審査腹腔鏡の意
義に関する検討. 第 28 回日本内視鏡外科学会総会, 大阪, 2015.12.12

14. Gohda Y, Sato Y, Shuno Y, Yano H. Feasibility and safety of neoadjuvant intravenous and intraperitoneal chemotherapy
for peritoneal metastasis from colorectal of appendiceal cancer. ACPGBI Annual meeting 2016, Edinburgh, UK, 2016.7.6
15. Gohda Y, Sato Y, Shuno Y, Yano H. The role of diagnostic laparoscopy in the management of peritoneal metastasis fromcolorectal/appendiceal cancer. ACPGBI Annual meeting 2016, Edinburgh, UK, 2016.7.7.
16. 山田和彦、河村由紀、萩原輝記、土肥多恵子、猪狩亨、山田純、野原京子、山下智、橋本政典、矢野秀朗.
デスモゾーム関連分子である periplakin の発現は予後不良因子になる．-DNA メチル化と免疫染色での検討第 71 回日本消化器外科学会総会, 徳島, 2016.7.14.
17. 平田有基、瀬崎拓人、樋口和秀、河村由紀、土肥多惠子. 高脂肪食が引き起こすマウス上部消化管病変.
第 58 回日本消化器病学会大会 (ワークショップ), 神戸, 2016.11.
18. 佐藤雄、合田良政、秀野秀隆、堀江智子、片岡温子、松永理絵、矢野秀朗. 大腸癌腹膜転移に対する全身・腹腔内化学療法. 第 71 回日本大腸肛門病学会学術集会, 三重, 2016.11.19.
19. Yano H, Gohda Y, Shuno Y, Sato Y. Feasibility and safety of neoadjuvant intravenous and intraperitoneal
chemotherapy (NIPS) for colorectal peritoneal metastasis. The 10th International Congress on Peritoneal Surface
Malignancies. Washington D.C., USA, 2016.11.18.
20. Yano H. CRS and HIPEC has an increasing role in the management of perineal disease of colorectal origin. The 19th
Chinese University Surgical Symposium, Hong Kong, 2016.11.26.
21. 合田良政、矢野秀朗. 大腸癌腹膜播種に対する診査腹腔鏡の意義. 第 29 回日本内視鏡外科学会総会, 横浜,
2016.12.10.
22. 合田良政、秀野泰隆、片岡温子、松永理絵、佐藤雄、矢野秀朗. 大腸癌腹膜転移に対する全身腹腔内化学療法. 第 72 回日本消化器外科学会総会, 金沢, 2017.7.20.
23. 矢野秀朗、合田良政、國土典宏. 大腸癌腹膜転移（播種）に対する外科手術を中心とした集学的治療.
JDDW2017, 福岡, 2017.10.14.
24. 矢野秀朗、合田良政、清松知充、秀野泰隆、國土典宏. 大腸癌腹膜転移に対する集学的治療法における積極的外科切除の役割. 第 55 回日本癌治療学会学術集会, 横浜, 2017.10.21.

Subject No.

：27 指 1406

Title

：New multimodal treatment for pertitoneal metasatasis from colorectal orappendiceal cancer

Researchers：Hideaki Yano, Yuki Kawamura

Key words：peritoneal metastasis, HIPEC, cytoreductive surgery, colorectal cancer

Abstract：

Introduction: Peritoneal metastasis from colorectal cancer (PM-CRC) is known to carry a poorer
prognosis than liver or lung metastasis, where curative surgical resection is hardly achieved andsystemic chemotherapy is generally ineffective. Despite the recent dramatic improvement insystemic chemotherapy for unresectable metastatic colorectal cancer, there is unfortunately norobust evidence for the efficacy of systemic chemotherapy for PM-CRC unlike other types ofmetastasis. In recent years, several investigators have reported on the safety and efficacy of
repeated intraperitoneal chemotherapy for peritoneal disease from gastric or ovarian cancer.
Furthermore, favourable results have continued to be reported globally from aggressive
treatment for PM-CRC which comprises cytoreductive surgery (CRS) and hyperthermic
intraperitoneal chemotherapy (HIPEC). Our new treatment strategy for PM-CRC encompasses
systemic and intraperitoneal chemotherapy followed by CRS+HIPEC if feasible.
Patients and Methods: Twenty-four patients with PM-CRC had diagnostic laparoscopy with theaim of a) confirming the histology of peritoneal disease, b) assessing the extent of peritoneal
spread using peritoneal cancer index (PCI) and c) placing an intraperitoneal port. After 3-6
months of systemic and intraperitoneal (Paclitaxel 20 mg/m2) chemotherapy, a total of 21 patients
had curative resection (CRS+HIPEC) for PM-CRC between January 2010 and December 2015 at
the National Center for Global Health and Medicine. CRS was performed as per Sugarbaker’s
technique, which comprises a combination of peritonectomy procedures whereby any affected
peritoneum or organs are removed. Then Mitomycin C or Oxaliplatin was given for 1 hour at 4243 °C in the form of HIPEC.
Results: There were 12 males and 12 females with the median age of 59 years (range, 40-76).
There were 8 appendiceal and 16 colorectal primaries. Thirteen were synchronous and 11 weremetachronous. There were 10 mucinous and 14 tubular adenocarcinomas. Grade 3 adverse events(CTCAE ver.4.0) were noted in 9 patients. Twenty-four patients had systemic + ip chemotherapy,
which dropped the median PCI score from 14 (3-26) to 10 (1-26). The median operating time was
11 hours (range, 7-15) and the median blood loss was 501 ml (range, 58-3620). There was nomortality and serious postoperative complication (Clavien-Dindo Grade III/IV) was seen in only 1
patient who required tracheotomy for respiratory failure. The median hospital stay was 21 days
(range, 11-278). Nine patients developed recurrence in the peritoneum, pleura, liver, lung andlymph node.
Conclusion: CRS+HIPEC can be performed with reasonable safety in experienced hands despite
highly aggressive procedures. Diagnostic laparoscopy in addition to modern imaging is crucial in
Researchers には、分担研究者を記載する。

appropriate patient selection. CRS+HIPEC combined with systemic and intraperitoneal
chemotherapy is a promising modality in the treatment of PM-CRC. Proactive approach including
up-front HIPEC or second-look HIPEC for patients at high risk for peritoneal recurrence might bea further way forward.
Publications:
1. Noguchi R, Yano H, Gohda Y, Suda R,Igari T, Ohta Y, Yamashita N, Yamaguchi K, Terakado
Y, Ikenoue T, Furukawa Y.

Molecular profiles of high-grade and low-grade pseudomyoxoma

peritonei. Cancer Medicine 4(12) :1809-1816, 2015.
2. Otsubo T, Hagiwara T, Okamura T, Ishizaka Y, Kawamura YI, Dohi T. Retrotransposition oflong interspersed nucleotide element-1 is associated with colitis but not tumors in a murine
colitic cancer model. PLOS ONE 10: e0116072, 2015.
3. Otsubo T, Hagiwara T, Tamura-Nakano M, Sezaki T, Miyake O, Hinohara C, Shimizu T,
Yamada K, Dohi T, Kawamura YI. Aberrant DNA hypermethylation reduces the expression of
the desmosome-related molecule periplakin in esophageal squamous cell carcinoma. Cancer
Medicine 4: 415-245, 2015.
4. Kudo F, Ikutani M, Seki Y, Otsubo T, Kawamura Y, Dohi T, Oshima K, Hattori M, Nakae S,
Takatsu K, Takaki S. Interferon-γ constrains cytokine production of group 2 innate lymphoidcells. Immunology 147: 21-29, 2016.
5. Takikita S, Muro R, Takai T, Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T, Oda H, Kitajima M, Oshima K,
Hattori M, Endo TA, Toyoda T, Weis J, Shinkai Y, Suzuki H. A histon methyltransferase
ESET is critical for T cell development. J Immunol 197: 2269-2279, 2016.
6. Gohda Y, Noguchi R, Horie T, Igari T, Nakamura H, Ohta Y, Yamaguchi K, Ikenoue T,
Hatakeyama S, Yusa N, Furukawa Y, Yano H. Pseudomyxoma peritonei of a matureovarian
teratoma caused by mismatchrepair deficiency in a patient with Lynch syndrome: a casereport. BMC Medical Genetics 17(94):1-6, 2016.
7. Kobayashi T, Watanabe K, Yano H, Murata Y, Igari T, Nakada-Tsukui K, Yagita K, Nozaki T,
Kaku M, Tsukada K, Gatanaga H,Kikuchi Y, Oka S. Underestimated amoebic appendicitis
among HIV-1-infected individuals in Japan. Journal of Clinical Microbiology. 55(1):313-320,
2017.
8. Sezaki T, Hirata Y, Hagiwara T, Kawamura YI, Okamura T, Takanashi R, Nakano K,
Tamura-Nakano M, Burkly LC, Dohi T. Disruption of the TWEAK/Fn14 pathway prevents 5fluorouracil-induced diarrhea in mice. World Journal of Gastroenterology. 23: 2294-2307, 2017.
9. Murata K, Asano M, Matsumoto A, Sugiyama S, Nishida N, Tanaka E, Inoue T, Sakamoto M,
Enomoto N, Shirasaki T, Honda M, Kaneko S, Gatanaga H, Oka S, Kawamura YI, Dohi T,
Syuno Y, Yano H, Mizokami M. Induction of IFN-λ3 as an additional effect of nucleotide, notnucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection. GUT in press
10. Yano H. Peritoneal metastasis. In textbook; “Surgical treatment of Colorectal Cancer ; Asian
Perspectives and Optimization" Edited by Nam Kyu Kim, Kenichi Sugihara, Jin-Tung Liang,
Wai Lun Law, Jin Gu and Jin Cheon Kim. Springer Nature 2018
Researchers には、分担研究者を記載する。

Meetings:
1. Yano H. Surgical management of peritoneal disease of colorectal origin. 2015 Asia-PacificColorectal Cancer Congress. Seoul, South Korea, 2015.5.16.
2. Hirata Y, Sezaki T, Hagiwara T, Edogawa S, Okada T, Inoue T, Yano H, Gohda Y, Suda R,
Hirose Y, Kawamura YJ, Higuchi K, Dohi T, Kawamura YI. Enhanced expression of
doublecortin-like kinase 1 (DCLK1) in the background mucosa of colon cancer. DDW2015,
Washington D.C. 2015.5.
3. Kawamura YI, Otsubo T, Hagiwara T, Tamura-Nakano, Sezaki T, Hirada Y, Igari T, Yamda
K, Dohi T. Integrative analysis of DNA methylome and transcriptome detected loss of adesmosome protein in esophageal squamous cell carcinoma. DDW2015 Washington D.C.
2015.5.
4. Yano H. Treatment of peritoneal surface malignancy from colorectal origin in Japan - current
status and future perspectives. 7th International Symposium on Abdominal Metastatic
Cancer. Regensburg, Germany, 2015.7.10.
5. Sezaki T, Hirata Y, Kawamura YI, Dohi T. Fn14 disruption suppresses 5-Fluorouracilinduced-diarrhea by enhancing IL-33 and IL-13Rα2 expression. 第 44 回日本免疫学会総会, 札幌, 2015.11.
6. Gohda Y, Sato Y, Shuno Y, Yano H. Feasibility and safety of neoadjuvant intravenous andintraperitoneal chemotherapy for peritoneal metastasis from colorectal of appendiceal cancer.
ACPGBI Annual meeting 2016, Edinburgh, UK, 2016.7.6
7. Gohda Y, Sato Y, Shuno Y, Yano H. The role of diagnostic laparoscopy in the management ofperitoneal metastasis from colorectal/appendiceal cancer.

ACPGBI Annual meeting 2016,

Edinburgh, UK, 2016.7.7.
8. Yano H, Gohda Y, Shuno Y, Sato Y. Feasibility and safety of neoadjuvant intravenous andintraperitoneal chemotherapy (NIPS) for colorectal peritoneal metastasis. The 10th
International Congress on Peritoneal Surface Malignancies. Washington D.C., USA,2016.11.18.
9. Yano H. CRS and HIPEC has an increasing role in the management of perineal disease ofcolorectal origin. The 19th Chinese University Surgical Symposium, Hong Kong, 2016.11.26.

Researchers には、分担研究者を記載する。

課題番号 ：27指1406
研究課題名：腹膜播種に対する先進的治療技術の開発
主任研究者：矢野秀朗、分担研究者：河村由紀

CRS : cytoreductive surgery
HIPEC : hyperthermic intraperitoneal chemotherapy

課題番号：２７指１４０６

研究課題名：腹膜播種に対する先進的治療法開発のための分子病態解明

主任研究者名 ：矢野 秀朗
分担研究者名 ：河村 由紀
キーワード：先進治療、腹膜播種、分子病態

研究成果

：

大腸癌腹膜播種（転移）は切除困難で化学療法も効き難く、極めて予後不良である。肝・肺転移症例に対しては新規抗がん剤や分子標的薬剤を用いた大規模臨床試験が行われており、治療成績は著明に改善しているが、腹膜転移に関する有効性は未だ検証されていない。同じ大腸由来の腹膜悪性疾患
である腹膜偽粘液腫に対しては、減量切除＋術中温熱化学療法の有効性が示され、標準治療として確立されているが、大腸腹膜播種については欧米では同様の治療戦略が既にガイドラインに収載されているにもかかわらず、本邦では実施されていない。胃癌の腹膜播種に対しては、腹腔内化学療法の有効性を評価する臨床研究が他のグループにより先進医療として既に開始されており、大腸癌腹膜播種に対しても早急に腹腔内化学療法の有効性を多面的に評価する必要があると同時に、分子レベルでの病因・病態解明が喫緊の課題である。
腹腔内抗癌剤投与の有効性をマウスモデルを用いて評価するために、ヌードマウスの腹腔内にヒト
大腸癌細胞株HCT116細胞を移植し、4週間後には全頭(100%)で30個以上の腫瘍が腹膜や腸間膜において肉眼視可能なマウス腹膜播種モデルを作成した。作成したマウス腹膜播種モデルに、抗癌剤（マイトマイシン、パクリタキセル、及びオキサリプラチン）を移植時単回、または週1回投与を3週間繰り
返し腹腔内投与して、腫瘍抑制効果を比較した。投与量は本邦または海外で大腸腹膜播種や腹膜偽粘液腫に対する治療時に使用されている用量から、体表面積よりマウス投与量を算出して用いたが、オ
キサリプラチン、マイトマイシンは投与中ないし投与30分以内に死亡例がみられ、マウスモデルではヒト相当量を用いて治療効果を評価することは困難であった。腫瘍移植4週間後に評価可能であった
パクリタキセルについては、生食投与対照群では5匹中4匹(80%)に血性腹水が認められたのに対し、
パクリタキセル投与では単回投与群、3回投与群ともに血性腹水は認められなかった。腹腔内腫瘍はパクリタキセル単回投与群では1匹あたり5-16個見られたが、3回投与群では1匹を除き4例中3例(75%)
で肉眼的に観察可能な腫瘍は認められず、パクリタキセル腹腔内繰返し投与の有効性が示唆された。
さらに、in vitroでの抗癌剤の安全性・有効性評価と、分子レベルでの病因・病態解明のために、腹膜播種巣由来の癌細胞の分離および培養系の確立を試みた。腹膜播種巣の切除標本より酵素消化により細胞を分離した後に、セルソーターを用いてCD45陽性血球系画分や間質系細胞画分より純化して培養した場合、がん細胞は浮遊状態で増殖したが、長期培養は出来なかった。一方で、腹膜播種切除
組織を酵素消化後に得られた細胞をそのまま培養した場合には、がん細胞は混在する繊維芽細胞や中皮細胞上で増殖し、3週間以上培養可能となった。以上の結果より、腹膜播種細胞のin vitro培養には繊維芽細胞や中皮細胞由来の因子が必要であることが明らかとなった。
繊維芽細胞や中皮細胞に加えて、腹腔内免疫細胞の及ぼす影響を調べるため、手術症例の腹水および腹腔内洗浄液、または大網より酵素的に分離した免疫細胞を回収し、CD4、CD8、CD25、CD56、
CD14、CD70、CD20、CD43、CD27、CD38、CD138、CD44、CD19、CD45RA、IgM染色により各細胞分画の同定と活性化状態の解析を行った。症例間の個人差が大きく、疾患の進行度や治療効果と関連する因子を見出すに至っていないが、本法で回収した細胞は細胞凍結試薬で凍結保存が可能である
こと、また再解凍後にもバイアビリティーの著しい低下をきたすことなくフローサイトメトリー解析
可能なことが確認できたので、引き続き検体の収集を行っている。
さらに、腹膜播種の分子病態解明を目指し、切除標本の一部の凍結組織からマイクロダイセクショ
ンにより抽出したDNAを用いて、メチル化CpG結合タンパク質 (MBD2) による免疫沈降 (MeDIP) を実施した。MeDIPにより得られたDNAからライブラリーを作成し、次世代シークエンサーにより網羅的解析を施行した。現在、メチローム解析結果をトランスクリプトーム解析結果とバイオインフォマ
ティック解析により統合中であり、これらの成果をまとめて投稿する予定である。

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：27指1406
研究課題名：腹膜播種に対する先進的治療技術の開発
主任研究者名：矢野秀朗

論文発表
論文タイトル

著者

掲載誌

掲載号

年

Okada T,
Otsubo T,
Hagiwara T,
Inazuka F,
Kobayashi E,
Fukuda S,
Inoue T,
Higuchi K,
Kawamura YI,
Dohi T.

J ClinBiochemistry and 61
Nutrition

2017

Sezaki T,
Hirata Y,
Hagiwara T,
Kawamura YI,
Disruption of the TWEAK/Fn14 pathway
Okamura T,
prevents 5-fluorouracil-induced diarrhea
Takanashi R,
in mice.
Nakano K,
Tamura-Nakano
M, Burkly LC,
Dohi T.

World Journal of
23
Gastroenterology

2017

Diagnostic performance of 18F-FDG PET/CT
Hotta M,
using point spread function
Minamimoto R,
reconstruction on initial staging ofYano H, Gohda
rectal cancer: a comparison study with
Y, Shuno Y.
conventional PET/CT and pelvic MRI.

Cancer Imaging

18(1)

2018

Gut

67(2)

2018

Intermittent fasting prompted recovery
from dextran sulfate sodium-induced
colitis in mice.

Induction of IFN-λ3 as an additional
effect of nucleotide, not nucleoside,analogues: a new potential target for
HBV infection.

Murata K,
Asano M,
Matsumoto A,
Sugiyama S,
Nishida N,
Tanaka E,
Inoue T,
Sakamoto M,
Enomoto N,
Shirasaki T,
Honda M,
Kaneko S,
Gatanaga H,
Oka S,
Kawamura YI,
Dohi T, Syuno
Y, Yano H,
Mizokami M.

研究発表及び特許取得報告について

学会発表
タイトル

発表者

学会名

場所

年月

佐藤雄、合田良政、片岡温子、第117回日本外科学
腹膜偽粘液腫に対する完全減量手術＋HIPEC
横浜
松永理絵、堀江会学術集会
によるCEA値の変化と予後
智子、秀野泰隆、矢野秀朗2017年4月

Hirata Y,
Fukuda S,
Fatty acids in a high-fat diet
Yamada K,
potentially induce gastric parietal-cell
Higuchi K,
damage and metaplasia in mice.
Kawamura YI,
Dohi T.

2017年5月

Digestive Disease
Week Annual
Chicago, USA
Meeting

片岡温子、松永
腹膜偽粘液腫に対する姑息的減量切除術にお 理絵、佐藤雄、 第72回日本消化器金沢
秀野泰隆、合田 外科学会総会
ける早期退院の因子の検討
良政、矢野秀朗

2017年7月

合田良政、秀野
泰隆、片岡温
第72回日本消化器
金沢
大腸癌腹膜転移に対する全身腹腔内化学療法 子、松永理絵、
外科学会総会佐藤雄、矢野秀朗

2017年7月

第76回 日本癌学
多恵子、
会総会 (シンポジ 横浜由紀.
ウム)

2017年9月

消化管発がんと腸内細菌叢—管腔内環境がも 土肥
たらす上皮細胞の変化
河村

大腸癌腹膜転移（播種）に対する外科手術を 矢野秀朗、合田
JDDW2017
中心とした集学的治療
良政、國土典宏福岡

2017年10月

矢野秀朗、合田
第55回日本癌治療
大腸癌腹膜転移に対する集学的治療法におけ 良政、清松知横浜充、秀野泰隆、 学会学術集会
る積極的外科切除の役割
國土典宏

2017年10月

Noguchi R,
Gohda Y, Shuno
Gene expression profile of pseudomyxoma Y, Yamaguchi
第55回日本癌治療
横浜
K, Ikenoue T,
peritonei to investigate pathological
学会学術集会Igari T, Ohta
mechanism
Y, Yano H,
Furukawa Y.

2017年10月

研究発表及び特許取得報告について

枝元良広、合田
良政、秀野泰隆、片岡温子、腹膜偽粘液腫に対する小網、肝門部領域完全 井上裕章、平野
第78回日本臨床外
東京
切除への取り組み－完全減量切除率向上への 貴佐雄、山田和
科学会総会
彦、徳原真、安取り組み－
田秀光、橋本政典、矢野秀朗、
國土典宏

2017年11月

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは(

発明名称)記載のこと。
登録番号該当なし※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこ

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国