課題番号：26指112
研究課題名：宿主因子と糖鎖抗原を用いた糖代謝異常を伴う肝病態促進マーカーの確立
主任研究者名 ：是永匡紹
分担研究者名 ：栁内 秀勝 伊藤 清
キーワード ：2 型糖尿病、肝がん、肝硬変、SNPs、宿主因子
研究成果 1（糖尿病関連 SNPs と肝病態促進との関係）：
倫理委員会に承認ずみである「糖代謝異常に伴う肝疾患増悪因子に関与する宿主因子と糖関連マーカーの解析(206)」「肝疾患病態指標血清マーカーの開発と迅速、簡便かつ安価な測定法の実用化に関する研究(1122)」に沿い研究代表者及び、全国肝炎拠点病院のネットワークを行かした協力者研究協
力者より本研究について書面と口頭で説明し、「糖代謝異常に伴った肝病態進行例」より、文書による同意取得後、通常の診療に必要な採血を行う際に genomic DNA 抽出用の血液と糖鎖抗原測定用の血液を採取する。国府台病院糖尿病内科とも連携をはかり、「糖代謝異常を長期間伴いながら肝線維化・肝発癌進展を認めない症例」の sample 収集を行った。集められた sample を、DigTga2 assay や Taqman
assay により糖尿病関連 SNPs や肝疾患関連 SNPs を測定した。非発癌 330 例と発癌 59 例の比較検討では、肝病態促進 SNP である PNPLA3 と糖尿病関連 SNP である JAZA1 遺伝子が独立して肝発がんに関与す
ることがわかり、投稿し報告した(Ueyama M, Nishida N, Korenaga M et al., J Gastroenterol 2016)。
これらの SNPs は C 型慢性肝疾患には影響を及ぼさないこと、また、今後増加することが予想される非肝炎ウイルス患者の高リスク群の絞り込みに有用であり、医療費削減や簡易診断法の確立に有用だと思われる、更なる症例を集め validation で、さらに prospective に観察中である。
研究成果 2 (新規糖鎖線維化マーカーM2BPGi と HCV 排除後肝発癌）：
M2BPGi は C 型慢性肝疾患高度肝線維化の絞り込みに有用に留まらず、長期経過観察によって槓子
発癌の独立因子となることを報告したしてきた（Yamasaki K, Tateyama K, Korenaga M et al.,Hepatology 2014）。そこで、IFN 治療により C 型肝炎ウイルスを排除後におこる発癌(SVR 後発癌)予測に M2BPGi が使用可能かどうか検討したところ治療終了後５年以内の発癌には治療効果判定時の
M2BPGi>2 COI が独立因子として抽出され報告した（Sasaki R, Yamasaki K, Korenaga M et al., PLoS
One 2015）。
研究成果 3 (新規糖鎖線維化マーカーM2BPGi と非アルコール性脂肪性肝炎）：
M2BPGi は C 型慢性肝疾患に有用な marker であることが確認されたが、今後増加するであろう非肝炎ウイルス肝硬変・肝がんにも有用であるか否かは不明である。そこで研究協力者より非アルコール性脂肪肝炎(NASH)と診断された組織を約５００例集約し、３人の病理医に blind で診断を行い、診断が合致した症例で M2BPGi 値と比較すると C 型肝炎ウイルス同様に高度線維化症例の絞り込みに有用であることを明らかにし報告した（Abe M, Miyake T, Korenaga M et al, J Gastroenterol 2015）。一方で高線維化の cut off value は C 型慢性肝疾患が>3 COI に対し、NASH は>1.48COI と半分の値となり、発癌症例の 30%には M2BPGi 値 1 未満の症例が含まれ新規 Marker も必要と考えられた。
研究成果 4 （超音波機器を用いた FibroScan XL probe の慢性肝疾患症例への有用性）
M2BPGi は採血を伴うため、真の非侵襲的肝線維化診断法は FibroScan などの超音波装置を用いた方法である。一方で FiboroScan も高度肥満症例では汎用プローブ(M probe)診断能力が低下するため、深部測定用のプローブ(XL probe)が欧州では使用されているが、高度肥満例の少ない本邦では明らかではない。そこで prospectively に 当センター通院中の慢性肝疾患 664 例に M/XL probe、更にシメー
ンス超音波機器に付属する肝硬度測定(VTQ)を同時に測定したところ、皮膚―肝表面距離が 17.5mm 以
上では XL probe の有用性が高く、M probe/VTQ で肝線維化進展例と診断されながら肝生検像と乖離を認めた症例では、XL probe では非線維化進展と診断されており、XL probe を使用することで、肝硬度が正確に予測され不必要な肝生検が減少すると考えられた（Kumagai E, Korenaga K, Korenaga M et al.,J Gastroenterol 2016）

研究成果 5 (IFN free の抗 HCV 治療後発癌予測マーカーの開発)：
IFN を用いない抗 HCV 治療薬(DAAs)の開発により、ウイルス排除率は 95%以上となった一方で、HCV排除後発癌は散見される。DAA 治療終了後１年内の発癌症例を検討したところ M2BPGi は治療中に低下を示すが、単独で発癌を予測することは困難であることが明らかになった。そのため M2BPGi 高値で発癌する症例、非発癌症例の sample を用いて、更なる新規マーカー探索を行い、発癌例では XXXX の発現が少ないことがわかり解析中である。

Subject No.

：26SHI112

Title：Association between host factor and hepatocellular carcinoma in non-viral patientswith type 2 diabetes
Researchers ：Masaaki Korenaga Hidekatsu Yanai, Kiyoaki Ito
Key word：Type 2 diabetes, Hepatocellular carcinoma, Liver cirrhosis, single-nucleotide

polymorphisms, host factor

Background & Aims: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is an established independent risk
factor for hepatocellular carcinoma (HCC). T2DM is associated with non-alcoholicsteatohepatitis (NASH), which is a major cause of non-HBV and non-HCV-related HCC;
nevertheless, it has been difficult to identify those patients with T2DM who have a high riskof developing HCC. The aim of this study was to identify genetic determinants thatpredispose T2DM patients to HCC by genotyping T2DM and NASH susceptibility loci.
Methods: We recruited 389 patients with T2DM who satisfied the following criteria: negativefor HBs-Ag and anti-HCV Ab, alcohol intake < 60g/day, and history of T2DM >10 years.
These patients were divided into two groups, T2DM patients with HCC (DM-HCC, n = 59) or
those without HCC (DM-non-HCC, n = 330). We genotyped the single nucleotide
polymorphism (SNP) rs738409 in PNPLA3 and 50 other SNPs reportedly associated with
T2DM, and compared them between the DM-HCC and DM-non-HCC groups with regard toallele frequencies at each SNP. Additionally, each of those 51 SNPs were genotyped for 536
patients infected with hepatitis C virus (HCV) including 99 patients with HCC (HCV-HCC)
and 437 without HCC (HCV-non-HCC), and compared between the HCV-HCC and
HCV-non-HCC groups with regard to allele frequencies at each SNP. Results: The SNP
rs738409 located in PNPLA3 was the greatest risk factor associated with HCC in non-viral
hepatitis patients with T2DM. The frequency of the PNPLA3 G allele was significantly
higher among DM-HCC individuals than DM-non-HCC individuals (OR 2.53, p = 1.05 ×
10−5). Among individuals homozygous for the PNPLA3 G allele (n = 115), the frequency of
the JAZF1 rs864745 G allele was significantly higher among DM-HCC individuals thanDM-non-HCC individuals (OR 3.44, p = 0.0002). The influence of PNPLA3 and JAZF1 was
independent of age, sex, and body mass index after multivariable logistic regression analysis.
There were no differences in the allele frequencies of PNPLA3 and JAZF1 between the
HCV-HCC and HCV-non-HCC groups. Conclusions: The PNPLA3 rs738409 was
determined to be associated with HCC development in non-viral hepatitis
patients with T2DM. Additionally, the JAZF1 rs864745 was identified as a risk
factor for HCC among T2DM patients with the GG genotype at PNPLA3
rs738409.

Researchers には、分担研究者を記載する。

Title：Association of skin capsular distance with accuracy of liver stiffness

measurements of the FibroScan XL probe—comparison with virtual touch quantification and the
FibroScan M probeResearchers ：Masaaki Korenaga Hidekatsu Yanai, Kiyoaki Ito
Key word： FibroScan XLprobe VTQ

Background and Aim: The FibroScan XL probe was specifically designed for obese patients.
However, there is no data regarding its use in Japanese individuals, who tend to be less obese
than Caucasians. This study evaluates the diagnostic performance of the XL probe, theFibroScan M probe, and the virtual touch quantification (VTQ) method in Japanese patientswith chronic liver disease.
Methods: A total of 664 consecutive patients with chronic liver disease who underwent
ultrasonography were prospectively enrolled from June through October 2014. The cause ofliver disease was hepatitis C virus (HCV, n = 179), hepatitis B virus (HBV, n = 79), fatty liver(n = 264), or non-HBV non-HCV hepatitis (n = 132). Liver stiffness was measured by VTQ, theM probe, and the XL probe on the same day. Liver stiffness measurement (LSM) failure wasdefined as zero valid shots; unreliable examination was defined as <10 valid shots, aninterquartile range (IQR)/LSM ≥30%, or a success rate <60%. LSM failure or unreliable
examination was deemed “inadequate.” Seventeen patients with non-alcoholic fatty liverdisease (NAFLD) who showed discordance in LSM value between M and XL probe underwent
liver biopsy, which was used to confirm diagnostic accuracy.
Results: There were no significant differences in inadequate LSM rates between the threemethods. In multivariate analysis, skin capsule distance (SCD) had the strongest association
with inadequate LSM rates by VTQ or the M probe (odds ratio [OR] 1.28, p < 0.0001 and OR
1.20, p < 0.0001, respectively). Inadequate LSM by the XL probe correlated with only age (OR1.03, p = 0.0003). For patients with SCD <17.5 mm, there were significantly lower inadequate
LSM rates using VTQ and the M probe as compared to the XL probe (6.9%, 13.7 %, 23.5%,
VTQ vs XL p < 0.00001, M vs XL p = 0.0021). However, in those with SCD ≥22.5 mm, thereliability of LSM by VTQ or the M probe was affected. Among the 206 patients with a SCD≥17.5 mm who had adequate exams using both the M and XL probes, median liver stiffness
was lower using the latter (7.6 kPa vs 6.2 kPa, p < 0.00001). Biopsy samples showed that
reduced LSM values by the XL probe had greater diagnostic accuracy than those of the Mprobe. The number of patients with adequate LSM by VTQ or the M probe (78% or 77%,
respectively) increased with additional use of the XL probe (94% or 91%, respectively).
Conclusion: SCD affects the diagnostic performance of elastography; in patients with greater
SCD, the XL probe optimizes LSM values that are overestimated by the M probe. Ourfindings indicate that in Japanese patients with SCD ≥17.5mm, the XL probe may be more
useful than VTQ or the M probe.

Researchers には、分担研究者を記載する。

研究の遂行状況

1. 2型糖尿病症例のgenome収集
倫理委員会で承認済みである「「糖代謝異常に伴う肝疾患増悪因子に関与する宿主因子と糖関連マーカーの解析(206)」「肝疾患病態指標血清マーカーの開発と迅速、簡便かつ安価な測定法の実用化に関する研究(1122)」に沿い、国府台病院統合内科・広島大学・久留米大学を中心とした研究協力施設から肝炎ウイル
ス非感染者の2型糖尿病症例genomeを334例収集した。

2. 疾患関連SNPsの解析
詳細な臨床情報より、肝線維化肝癌群100例と非線維化進展群146例、また肝癌群50例と非線維化進展群
146例間で肝疾患関連・糖尿病関連SNPs（33SNPs)
を用いて危険対立遺伝子頻度解析を行うともに、BMI,
インスリン分泌能、治療薬との相関を解析した。

3. 糖鎖抗原マーカーの解析
産業技術総合研究所糖工学センターと共同研究を行い、肝病態進行により変化する糖蛋白の糖鎖構造を解析し、少量の血清から肝線維化マーカーとして使用できる糖鎖抗原マーカー(WFA+-M2BP)を開発し、肝炎ウイル
ス非感染者での肝線維化進展例が絞り込み可能か、また発癌予測に有効かどうかを明らかにし、新規マーカー開発に着手した。
26指112

Korenaga平成27年度成果1. PNPLA3/JAZF1遺伝
子は2型糖尿病合併肝がん発症に関与する

平成27年度成果2. 皮膚ー肝表面距離別
による非侵襲的肝硬度測定法の有用性

PNPLA3(risk allele :G)が肝炎ウイルスに感染していない
2型糖尿病関連肝発癌群に有意に多く存在した

非侵襲的肝硬度測定法(エラストグラフィー)であるフィブロ
スキャンXLプローベ・VTQの本邦における有用性は不明
FibroScan M/XL probe

皮膚ー肝表面距離

Virtual Touch Quantification (VTQ)PNPLA3:GG群では、2型糖尿病関連SNPsであるJAZF1が肝発がんに関与していた

Ueyama M, Nishida N, Korenaga M et al, J Gastroenterol 2016

（超音波により簡易に測定）
皮膚-肝表距離別に、エラストグラフィーの機種を使い分けることが必要⇒完全coverすることは困難・別マーカーも必要！

Kumagai E, Korenaga K, Korenaga M et al, J Gastroenterol 2016

26指112

Korenaga平成27年度成果3:新規糖鎖抗原マーカーM2BPGiの有効性
成果3-1:M2BPGiは新規糖鎖抗原
肝線維化マーカーとして2014年12月に保険収載(10ul/17分)

成果3-3: M2BPGiはHCV排除後の発癌にも有効

WFA=藤の花

Kuno A,Mizokami M et al. Scientific Reports 2013

成果3-2:M2BPGiは肝線維化マーカーのみならず、
HCV関連発癌予測としても有効

Sasaki R, Korenaga M, Mizokami M et al. PLoS One. 2015

肝炎ウイルス非感染発癌の原因で、2型糖尿病を合併する
NASHにおけるM2BPGi測定は、線維化進展例の抽出に有効
NASH

Yamasaki K, Korenaga M, Mizokami M et al. Hepatology 2014

Cut off level Sensitivity Specificity

PPV

NPV

Stage 3

0.94

85.9

74.6

61.2

91.9

Stage 4

1.46

72.6

87

54.4

93.7

Abe M, Korenaga M, Mizokami M, et al J Gastroeterol 2015

26指112

Korenaga課題番号：２６指１１２
研究課題名：環境因子からみた糖尿尿病関連肝硬変・肝癌促進要因の解析研究主任研究者名 ：是永匡紹
分担研究者名 ：栁内秀勝
キーワード

：

インスリン、肥満、肝発がん研究成果：インスリン使用は肝線維化・肝発がんに関与すると報告されるが、登録例の約２０％がインスリン使用であった。その多くが、長期間インスリン使用継続しているにも関わらず、肝病態は進行していなかった。そこで内因性インスリン分泌を表し、その値がインスリン使用に影響されな
い C-peptide を測定したところ肝癌群が非肝癌群より有意に高く、内因性インスリン分泌能が肝発癌に関与すると考えられた。更に、インスリンを使用している患者のみに限って解析を行っても同様であり、インスリン使用者で肝発癌をした症例では内因性インスリン分泌能が比較的保たれている症例が多いと考えられた。本検討よりインスリン使用をしても、すでに内因性インスリン分泌が低下している症例（＝適正使用されている）では肝発癌への影響は少ないと考えられた。

課題番号：２６指１１２
研究課題名：NASH患者における肝病態促進マーカーの有用性に関する研究主任研究者名 ：是永 匡紹
分担研究者名 ：伊藤 清顕
キーワード

：

NASH、肝硬変、肝発がん

研究成果：本邦でも 2～3000 万人と言われる脂肪肝のなかの 20%が非アルコール性脂肪肝炎（NASH）と推定されるも、その死因は心血管障害が多いとさる。多くの NASH 患者さんのなかから肝疾
患病態を簡便な方法で囲い込み、follow up することは医療経費を軽減することにつながる。我々は研究代表者とともに、２型糖尿病合併肝発癌に PNPLA3/JAZF1 が関与することを報告してきたが、欧米と異なり、NASH のなかでも２型糖尿病を合併せず発癌する症例も存在する。そのため NASH 症例のなかで２型糖尿病合併例と非合併例で肝硬変・肝がん症例を 30 例ずつ集約した。宿主因子や M2BPGi の有効性を解析・検討する

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：26指112
研究課題名：宿主因子と糖鎖抗原を用いた糖代謝異常を伴う肝病態促進マーカーの確立
主任研究者名：是永

匡紹

論文発表
論文タイトル

掲載誌

掲載号

年

Ueyama M, Nishida N, Korenaga M,
Korenaga K, Kumagai E, Yanai H,
Adachi H, Katsuyama H, Moriyama S,
The impact of PNPLA3 and JAZF1 on
Hamasaki H, Sako A, Sugiyama M, Aoki
hepatocellular carcinoma in non-viral hepatitis
Y, Imamura M, Murata K, Masaki N,
patients with type 2 diabetes mellitus.
Kawaguchi T, Torimura T, Hyogo H,
Aikata H, Ito K, Sumida Y, Kanazawa A,
Watada H, Okamoto K, Honda K, Kon K,
Kanto T, Mizokami M, Watanabe S.

J Gastroenterol

51(4):370-9

2016

Kumagai E, Korenaga K, Korenaga M,
Appropriate use of virtual touch quantification
Imamura M, Ueyama M, Aoki Y,
and FibroScan® M and XL probes according
Sugiyama M, Murata K, Masaki N, Kanto
to the skin capsular distance.
T, Mizokami M, Watanabe S.

J Gastroenterol

51(5):496-505

2016

Toyoda H, Kumada T, Tada T, Kaneoka
Y, Maeda A, Korenaga M, Mizokami M,
Narimatsu H

Liver Int.

36(2):293-301

2016

Sasaki R, Yamasaki K, Abiru S, Komori
Serum Wisteria Floribunda AgglutininPositive Mac-2 Binding Protein Values Predict A, Nagaoka S, Saeki A, Hashimoto S,
Bekki S, Kugiyama Y, Kuno A,
the Development of Hepatocellular
Carcinoma among Patients with Chronic
Korenaga M, Togayachi A, Ocho M,
Hepatitis C after Sustained Virological
Mizokami M, Narimatsu H, Ichikawa T,
Response.
Nakao K, Yatsuhashi H.

PLoS One

10(6):e0129053

2015

Ito K, Yotsuyanagi H, Sugiyama M,
Yatsuhashi H, Karino Y, Takikawa Y,
Saito T, Arase Y, Imazeki F, Kurosaki M,
Umemura T, Ichida T, Toyoda H,
Geographic distribution and characteristics ofYoneda M, Tanaka Y, Mita E,
genotype A hepatitis B virus infection in acute
Yamamoto K, Michitaka K, Maeshiro T,
and chronic hepatitis B patients in Japan.
Tanuma J, Korenaga M, Murata K,
Masaki N, Koike K, Mizokami M;
Japanese AHB and CHB Study GroupJ Gastroenterol
Hepatol

134(3):279-89

2015

Fujiyoshi M, Kuno A, Gotoh M, Fukai M,
Clinicopathological characteristics andYokoo H, Kamachi H, Kamiyama T,
diagnostic performance of Wisteria floribunda
agglutinin positive Mac-2-binding protein as a Korenaga M, Mizokami M, Narimatsu
preoperative serum marker of liver fibrosis in
H, Taketomi A; Hepatitis Glycohepatocellular carcinoma.
biomarker Study Group.

J Gastroenterol

50(11):1134-44

2015

BMC Public Health

15:5662015

Hiramine S, Sugiyama M, Furusyo N,
A thymine-adenine dinucleotide repeat
Uto H, Ido A, Tsubouchi H, Watanabe H,
polymorphism near IL28B is associated with
Ueno Y, Korenaga M, Murata K, Masaki
spontaneous clearance of hepatitis C virus.
N, Hayashi J, Thomas DL, Mizokami M.

J Gastroenterol

50(10):1069-77

2015

Tamaki N, Kurosaki M, Kuno A,
Korenaga M, Togayachi A, Gotoh M,
Wisteria floribunda agglutinin positive human
Nakakuki N, Takada H, Matsuda S,
Mac-2-binding protein as a predictor of
Hattori N, Yasui Y, Suzuki S, Hosokawa
hepatocellular carcinoma development in
T, Tsuchiya K, Nakanishi H, Itakura J,
chronic hepatitis C patients.
Takahashi Y, Mizokami M, Narimatsu H,
Izumi N

Hepatol Res

45(10):E82-8

2015

Takahashi H, Ikeda M, Kumada T, Osaki
Y, Kondo S, Kusumoto S, Ohkawa K,
Nadano S, Furuse J, Kudo M, Ito K,
Yokoyama M, Okusaka T, Shimoyama
M, Mizokami M

Hepatol Res

45(12):1220-7

2015

Serum WFA+ -M2BP levels as a prognostic
factor in patients with early hepatocellular
carcinoma undergoing curative resection.

Regional disparities in interferon therapy forchronic hepatitis C in Japan: a nationwide
retrospective cohort study.

Multicenter cooperative case survey ofhepatitis B virus reactivation bychemotherapeutic agents.

著者

Masaki N, Yamagiwa Y, Shimbo T,
Murata K, Korenaga M, Kanto T,
Mizokami M; prefectural members
contributing to the Japanese Interferon
Database.

研究発表及び特許取得報告について

Mizokami M, Yokosuka O, Takehara T,
Sakamoto N, Korenaga M, Mochizuki
Ledipasvir and sofosbuvir fixed-dose
H, Nakane K, Enomoto H, Ikeda F,
combination with and without ribavirin for 12
Yanase M, Toyoda H, Genda T,
weeks in treatment-naive and previously
Umemura T, Yatsuhashi H, Ide T, Toda
treated Japanese patients with genotype 1
N, Nirei K, Ueno Y, Nishigaki Y, Betular
hepatitis C: an open-label, randomised, phase J, Gao B, Ishizaki A, Omote M, Mo H,
3 trial.
Garrison K, Pang PS, Knox SJ,
Symonds WT, McHutchison JG, Izumi
N, Omata M.

Lancet Infect Dis

15(6):645-53

2015

Liver Int35(4):1303-14

2015

Abe M, Miyake T, Kuno A, Imai Y, Sawai
Association between Wisteria floribunda
agglutinin-positive Mac-2 binding protein and Y, Hino K, Hara Y, Hige S, Sakamoto M,
Yamada G, Kage M, Korenaga M,
the fibrosis stage of non-alcoholic fatty liverdisease.
Hiasa Y, Mizokami M, Narimatsu

J Gastroenterol

50(7):776-84

2015

Aoki Y, Sugiyama M, Murata K, Yoshio
S, Kurosaki M, Hashimoto S, Yatsuhashi
Association of serum IFN-λ3 with
H, Nomura H, Kang JH, Takeda T, Naito
inflammatory and fibrosis markers in patients
S, Kimura T, Yamagiwa Y, Korenaga M,
with chronic hepatitis C virus infection.
Imamura M, Masaki N, Izumi N, Kage M,
Mizokami M, Kanto T

J Gastroenterol

50(8):894-902.

2015

Aoki Y, Sugiyama M, Murata K, Yoshio
S, Kurosaki M, Hashimoto S, Yatsuhashi
Association of serum IFN-λ3 with
H, Nomura H, Kang JH, Takeda T, Naito
inflammatory and fibrosis markers in patients
S, Kimura T, Yamagiwa Y, Korenaga M,
with chronic hepatitis C virus infection.
Imamura M, Masaki N, Izumi N, Kage M,
Mizokami M, Kanto T

J Gastroenterol

50(8):894-902.

2015

Toshima T, Shirabe K, Ikegami T,
A novel serum marker, glycosylated Wisteria
Yoshizumi T, Kuno A, Togayachi A,
floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding
Gotoh M, Narimatsu H, Korenaga M,
protein (WFA(+)-M2BP), for assessing liver
Mizokami M, Nishie A, Aishima S,
fibrosis.
Maehara Y.

J Gastroenterol

50(1):76-84

2015

Wada N, Yasunaka T, Ikeda F, Nishina
S, Korenaga M, Hino K, Fujioka S,
Osawa T, Itoshima T, Kawanaka M,
Prevalence and outcomes of acute hepatitis B Yamada G, Kariyama K, Takayama H,
in Okayama, Japan, 2006-2010.
Kubota J, Morimoto Y, Mizushima T,
Yamashita H, Tanioka H, Negoro Y,
Toshimori J, Kobashi H, Hirano A, Itano
Y, Takaki A, Yamamoto K

Acta Med Okayama

68(4):243-7

2014

Hepatology

60(5):1563-70

2014

J Gastroenterol
Hepatol

29(12):19962005

2014

10;9(2):e86449

2014

Branched-chain amino acids reduce hepaticiron accumulation and oxidative stress inhepatitis C virus polyprotein-expressing mice.

Elevated serum levels of Wisteria floribunda
agglutinin-positive human Mac-2 binding
protein predict the development of
hepatocellular carcinoma in hepatitis C
patients.

Korenaga M, Nishina S, Korenaga K,
Tomiyama Y, Yoshioka N, Hara Y,
Sasaki Y, Shimonaka Y, Hino K.

Yamasaki K, Tateyama M, Abiru S,
Komori A, Nagaoka S, Saeki A,
Hashimoto S, Sasaki R, Bekki S,
Kugiyama Y, Miyazoe Y, Kuno A,
Korenaga M, Togayachi A, Ocho M,
Mizokami M, Narimatsu H, Yatsuhashi
H.

Masaki N, Sugiyama M, Shimada N,
Pretreatment prediction of the outcome of
Tanaka Y, Nakamuta M, Izumi N,
response-guided peginterferon-α and ribavirin Watanabe S, Tsubota A, Komatsu M,
therapy for chronic hepatitis C.
Masaki T, Enomoto N, Yoneda M,
Murata K, Ito K, Koike K, Mizokami M.

Nishida N, Sawai H, Kashiwase K,
Minami M, Sugiyama M, Seto WK, Yuen
MF, Posuwan N, Poovorawan Y, Ahn
SH, Han KH, Matsuura K, Tanaka Y,
Kurosaki M, Asahina Y, Izumi N, Kang
JH, Hige S, Ide T, Yamamoto K,
New susceptibility and resistance HLA-DP
alleles to HBV-related diseases identified by a Sakaida I, Murawaki Y, Itoh Y, Tamori A, PLoS One.
Orito E, Hiasa Y, Honda M, Kaneko S,
trans-ethnic association study in Asia.
Mita E, Suzuki K, Hino K, Tanaka E,
Mochida S, Watanabe M, Eguchi Y,
Masaki N, Murata K, Korenaga M,
Mawatari Y, Ohashi J, Kawashima M,
Tokunaga K, Mizokami M.

研究発表及び特許取得報告について

High-throughput and sensitive nextgeneration droplet digital PCR assay for thequantitation of the hepatitis C virus mutation
at core amino acid 70.

Mukaide M, Sugiyama M, Korenaga M,
Murata K, Kanto T, Masaki N, Mizokami
M.

【B型肝炎-根絶に向けて】 B型肝炎の検査と予後予測 HBV遺伝子型と病型・予後

是永匡紹, 杉山 真也, 溝上 雅史

J Virol Methods

207:169-77

2014

臨床消化器内科

31(3):295-300

2016

C型肝炎-最新の抗ウイルス療法と今後の課題】
DAAを用いた治療の適応と実際 どの患者にど
是永匡紹, 溝上 雅史の治療を行うのか ソホスブビル/リバビリン併用
療法、ソホスブビル/レジパスビル配合剤

消化器の臨床18(6):582-9

2016

新ウイルス性肝炎学-最新の基礎・臨床研究情報-】 C型肝炎 検査・診断 肝線維化マーカーを
是永匡紹, 是永圭子、溝上 雅史
用いた線維化評価 新規肝線維化マーカー
M2BPGiの有効性

日本臨床73(9):230-7

2015【C型肝炎新規治療と薬剤耐性】 ポリメラーゼ阻
害薬ソホスブビルを用いた抗HCV療法の効果と 是永匡紹, 溝上 雅史
薬剤耐性変異医学のあゆみ255'12/13):1181-8

2015

薬の知識 IFN free経口抗C型肝炎ウイルス(HCV)薬レジパスビル/ソホスブビル配合剤(ハーボニー)

是永匡紹, 溝上 雅史

臨床消化器内科30(12):1579-85

2015

肝炎ウイルス治療の最新情報

是永匡紹, 溝上 雅史

臨床麻酔39(10):1421-6

2015

DAAsの作用機序

是永匡紹, 溝上 雅史

Medicament News

2189.8-92015【C型慢性肝炎治療のパラダイムシフト-治療から治癒へ-】 Genotype1型に対する新規配合剤
Sofosbuvir+Ledipasvir 作用機序

是永匡紹, 溝上 雅史

肝胆膵

71(4):689-95

2015【C型慢性肝炎治療のパラダイムシフト-治療から治癒へ-】 Genotype1型に対する新規配合剤
Sofosbuvir+Ledipasvir 臨床効果

是永匡紹, 溝上 雅史

肝胆膵

71(4):675-9

2015【肝疾患の病態と糖鎖科学の意義】 新規肝線維化マーカーとしてのM2BPGiの有効性と肝硬度測 是永匡紹, 久野 敦, 成松 久, 溝上 雅史
定との比較

肝胆膵

70:21-6

2015【最新のウイルス肝炎の実地日常診療 経口抗ウイルス薬をどう使っていくか】 より有効でより安全な経口抗ウイルス薬の使いかたと治療成績 是永匡紹, 是永圭子、溝上 雅史
日常における生活指導のポイントと実際 C型慢性肝炎に対する鉄制限食の意義

Medical Practice32(3): 505-11

2015【ウイルス肝炎の薬物治療 変わりゆく治療戦略】 ウイルス肝炎に対する代替・補助療法 B型 是永匡紹, 溝上 雅史
肝炎ウイルスに対するワクチンの現状と課題

Medicina

52(2):353-7

2015【NAFLD/NASH;肝発癌に至る病態と対策】 診断
是永匡紹, 溝上 雅史
糖鎖マーカーを利用したNASH診断の試み

肝胆膵

69(3):365-72

2014【C型肝炎のすべて】 (第I章)HCV研究の最先端
HCV遺伝子型と病態

臨床消化器内科

29(7):814-20

2014

是永匡紹, 溝上 雅史

学会発表
タイトル
肝疾患の診断・治療に伴う侵襲はどこまで減らせるか 肝エラストグラフィーは血液線維化マー
カーを凌駕し得るか+A91A83:A92A83:A93A8A83:A91

HCV薬剤耐性変異株測定の問題点

発表者

学会名

場所

年月

JDDW2016(第24回日本
消化器病学会週間)

東京

2015.10.08-11

是永匡紹, 渡部 武, 上山 三鈴, 熊谷 恵理
奈, 杉山 真也, 由雄 祥代, 青木 孝彦, 山 JDDW2016(第24回日本
極 洋子, 是永 圭子, 今村 雅俊, 村田 一
消化器病学会週間)
素, 考藤 達哉, 正木 尚彦, 溝上 雅史

東京2015.10.08-11

是永圭子, 是永匡紹,

溝上雅史,

Ledipasvir/Sofosbuvir投与はHCV発癌リスク因子を抑制する

是永匡紹, 考藤達哉、溝上雅史,

第51回 日本肝臓学会
総会

熊本2015.05.21-22

態関連SNPsと内因性インスリン分泌能を指標とした2型糖尿病合併非B非C肝癌の囲い込み

上山三鈴, 是永匡紹,

第51回 日本肝臓学会
総会

熊本2015.05.21-22

溝上雅史,

研究発表及び特許取得報告について

成因別特徴を考慮した治療戦略の展望 非B非C型肝癌スクリーニングとしてのFibroScanとM2BPGiによる非侵襲的線維化診断

熊谷恵里奈, 是永匡紹, 溝上雅史,

第51回 日本肝臓学会
総会

熊本2015.05.21-22

FibroScan XL probeのNASHスクリーニングにおける有用性是永圭子, 是永匡紹, 溝上雅史,

第51回 日本肝臓学会
総会

熊本2015.05.21-22

DAAs療法に対する薬剤耐性変異検出系の構 渡部武、杉山 真也, 向出 雅一, 是永 匡紹, 第100回 日本消化器
溝上 雅史
築
病学会総会

仙台

2015.04.2３-25

C型肝炎撲滅を目指して IFN free DAAs使用前のNS5A薬剤耐性変異株測定意義

是永匡紹, 渡部武、 溝上雅史,

第100回 日本消化器
病学会総会

仙台

2015.04.2３-25

NAFLD/NASHの病態解明と治療の新展開 病態関連SNPsは2型糖尿病合併肝癌を囲い込め
るか?

上山三鈴, 是永匡紹, 溝上雅史,

第100回 日本消化器
病学会総会

仙台

2015.04.2３-25

新規肝線維化マーカーとしてのWFA+-M2BPの有効性と肝硬度測定の比較

是永匡紹、是永圭子、杉山真也、久野敦、成松 久、溝上雅史

第50回

日本肝臓総会

東京

2014.529-30

肝内脂肪蓄積に関与する脾臓内鉄濃度と肝ミト 是永匡紹、杉山真也 辻美保子 近藤美幸 由雄祥代 是永圭子 村田一素 考 第50回
コンドリア呼吸鎖複合体IV障害
藤達哉 西田奈央 正木尚彦 溝上雅史

日本肝臓総会

東京

2014.529-30

是永匡紹 西田奈央 是永圭子 竹田 努
青木孝彦 由雄祥代 山極洋子 杉山真也
糖尿病関連SNPsとPNPLA3を用いた糖尿病合今村雅俊 柳内秀勝 山田慎吾 川口 巧 第50回
併肝病態促進症例の囲い込み
佐田通夫 村田一素 考藤達哉 正木尚彦
溝上雅史

日本肝臓総会

東京

2014.529-30

C型肝炎における肝線維化進展をどう評価し治 是永圭子, 是永匡紹, 竹田努, 青木孝彦,
第50回 日本肝臓学会
療するか Virtual Touch QuantificationのC型慢 山極洋子, 村田一素, 考藤達哉, 今村雅俊,
総会溝上雅史, 久野敦, 成松久.
性肝疾患の経過モニターとしての可能性

東京

2014年5月29日-30日

JDDW2014(第18回日本肝臓学会大会第101回日本消化器病総会)

神戸2014.10.23-26

JDDW2014(第18回日本肝臓学会大会第101回日本消化器病総会)

神戸2014.10.23-26

Fibroscan XL probeは、肥満例の肝線維化進
展例を抽出可能か？

JDDW2014(第18回日是永圭子, 是永匡紹, 今村雅俊, 溝上雅史 本肝臓学会大会第101回日本消化器病総会)

神戸2014.10.23-26

慢性肝疾患における糖鎖抗原マーカーの有効性～非侵襲的肝硬度測定法の比較～

是永匡紹、是永圭子、溝上雅史

第40回 日本肝臓学会
東部会

東京

2014年11月27日-28日

病態関連SNPsを用いた 2型糖尿病合併肝病態
上山三鈴、是永匡紹、溝上雅史
進展群の囲い込み

第40回 日本肝臓学会
東部会

東京

2014年11月27日-28日

肥満例におけるFibroScan M・XL probe併用の 是永圭子、熊谷恵里菜 、是永匡紹 、上山 第40回 日本肝臓学会
三鈴 、青木孝彦、山極洋子、村田一素、今有用性～VTQとの比較～
東部会
村雅俊、考藤達哉、正木尚彦、溝上雅史

東京2014年11月27日-28日

糖尿病関連遺伝子多型と肝硬度測定を用いた
非B非C肝病態促進症例の囲い込み

是永匡紹 西田奈央 溝上雅史

是永匡紹 ,杉山 真也, 西田 奈央,
青木
高齢・非線維化進展C型慢性肝疾患をcontrolと 孝彦, 由雄 祥代, 山極 洋子,
是永 圭子, 今村 雅俊, 村田 一素, 考藤
した遺伝子多型測定と発癌予測
達哉, 正木 尚彦, 溝上 雅史

2型糖尿病合併非アルコール性脂肪性
肝疾患の肝線維化評価における問題点

Association of skin capsular distance withaccuracy of liver stiffness measurements oftheFibroScan XL probe—comparison with virtualtouch
quantification and the FibroScan M probe熊谷恵里奈・是永匡紹・是永圭子・ 上山
三鈴・青木孝彦・由雄祥代
山極洋子・今村雅俊・村田一素・考藤達哉・正木尚彦・渡辺純2・溝上雅史

第40回 日本肝臓学会
東部会

東京

2014年11月27日-28日

Erina Kumagai, Keiko Korenaga,
Masaaki Korenaga, Misuzu
Ueyama, Yoshihiko Aoki, Yoko
Yamagiwa, Masatoshi Imamura,
Kazumoto Murata, Tatsuya Kanto,
Naohiko Masaki, Sumio
Watanabe, Masashi Mizokami

American Association
for the study of Liver
Diseases The Liver
Meeting 2015

San Francisco

2015.11.13-17

研究発表及び特許取得報告について

Distribution of pre-existing NS5A/NS5B
resistance associated variants in genotype 1b
patients
with hepatitis C virus and response to direct
actingantivirals

Takeshi Watabe, Masaaki Korenaga,
Masaya Sugiyama, Erina
Kumagai, Misuzu Ueyama, Yoshihiko
Aoki, Yoko Yamagiwa,
Keiko Korenaga, Masatoshi Imamura,
Kazumoto Murata, Naohiko
Masaki, Tatsuya Kanto, Masashi
Mizokami

American Association
for the study of Liver
Diseases The Liver
Meeting 2015

San Francisco

2015.11.13-17

American Association
for the study of Liver
Diseases The Liver
Meeting 2015

San Francisco

2015.11.13-17

Erina Kumagai, Masaaki Korenaga,
Usefulness of mac-2 binding protein
Keiko Korenaga, Misuzu
glycosylation isomer (M2BPGi) for advanced
American Association
Ueyama, Masatoshi Imamura, Masaya
fibrosisfor the study of Liver
Sugiyama, Kazumotoand hepatocellular carcinoma in patients with
Diseases The Liver
Murata, Naohiko Masaki, Tatsuya Kanto,
nonMeeting 2015
Sumio Watanabe,
alcoholic fatty liver disease
Masashi Mizokami

San Francisco

2015.11.13-17

ASSOCIATION OF LIVER DISEASESKorenaga M, Nishida M,Sugiyama M,
RELATED SINGLE NUCLEOTIDE
49th Annual meeting of
POLYMORPHISMS ON DEVELOPMENT OF Takeda Y, Aoki Y,Yoshio Y, Ymagiwa Y
the European
HEPATOCELLULAR
Association for the
Korenaga K, Imamura M, Murata K,
CARCINOMA IN JAPANESE PATIENTS
Study of the Liver
Kanto T, Masaki N, Mizokami M.
WITH HEPATITIS C VIRUS

London2014.04.09-13

Reducing Polymorphisms Consisting of (TA)n Korenaga M, Sugiyama M, Takeda Y,
Dinucleotide Repeat Near IL28B Gene
Aoki Y,Yoshio Y, Ymagiwa Y Korenaga
Interact with the Deviation of IL28B SNPs and K, Nishida M, Imamura M, Murata K,
Affect the Effectiveness of PegIFN/RBV
Kanto T, Masaki N, Mizokami M.

49th Annual meeting of
the European
Association for the
Study of the Liver

London2014.04.09-13

HIGH-THROUGHPUT ANDULTRASENSITIVE NEXT-GENERATIONPCR ASSAY FOR THE QUANTIFICATION
OF THE HEPATITIS C VIRUS MUTATION
AT CORE AMINO ACID 70

Mukaide, M. Sugiyama M, Korenaga M,
Murata K, Kanto T, Masaki N, Mizokami M.

49th Annual meeting of
the European
Association for the
Study of the Liver

London2014.04.09-13

A NOVEL GENETIC MAKER TO IMPROVE
THE PREDICTION OF HCVSPONTANEOUS CLEARANCE:POLYMORPHISMS CONSISTING OF (TA)NDINUCLEOTIDE REPEAT NEAR IL28B
GENE

49th Annual meeting of
Sugiyam M, Hiramine S, Frusyo N, Ido A,
the European
Tsubouschi H, Watanabe H, Ueno Y,
Korenaga M, Murata K, Masaki N, Hayashi
Association for theJ, Mizokami M
Study of the Liver

London2014.04.09-13

Reducing Polymorphisms Consisting of (TA)nKorenaga M, Sugiyama M, Aoki Y,
American Association
Dinucleotide Repeat Near IL28B Genefor the study of Liver
Korenaga K, Yamagiwa Y, Imamura M,
Interact with the Deviation of IL28B SNPs andNishida N, Murata K, Kanto T, Masaki N, Diseases The Liver
Affect the Effectiveness of PegIFN/RBV, but
Meeting 2014
Mizokami M.
not PegIFN/RBV/TVR.

Boston2014.11.07-11

COX 7 alpha 2 Inhibition in Mitochondrial
Korenaga M, Tsuji M, Kondo M,
Complex IV Induces Hepatic Oxidative Stress Kumagai E, Ueyama M, Korenaga K,
and Iron Metabolic Disorder in C57BL/6N
Murata K, Kanto T, Masaki N, Mizokami
Mouse
M.

American Association
for the study of Liver
Diseases The Liver
Meeting 2014

Boston2014.11.07-11

Korenaga M, Ueyama M, Nishida N,
Association between Type 2 Diabetes
Korenaga K, Kawaguchi T, Hyogo H,
Genetic Susceptibility Loci and Hepatocellular
Aikata H, Kumagai E, Aoki Y, Sugiyama
Carcinoma in Patients with Type 2 Diabetes
M, Imamura M, Murata K, Kanto T,
as Determined by Fibroscan.
Masaki N, Mizokami M

American Association
for the study of Liver
Diseases The Liver
Meeting 2014

Boston2014.11.07-11

Misuzu Ueyama, Masaaki Korenaga,
Nao Nishida, Keiko
Korenaga, Erina Kumagai, Masaya
Sugiyama, Yoshihiko Aoki,
PNPLA3 and JAZF1 variants influence
Masatoshi Imamura, Kazumoto Murata,
hepatocellular carcinoma development in
Naohiko Masaki, Takumi
non-viral
Kawaguchi, Takuji Torimura, Hideyuki
hepatitis patients with type 2 diabetes patients
Hyogo, Hiroshi Aikata,Kiyoaki Ito, Yoshio Sumida, Tatsuya
Kanto, Sumio Watanabe,
Masashi Mizokami

研究発表及び特許取得報告について

Mizokami M, Takehara T, Yokosuka O,
Sakamoto N, Korenaga M, Mochizuki
00% SVR4 in Japanese Patients with Chronic H, Nakane K, Enomoto H, Yanase M,
American Association
Genotype 1 Hepatitis C Virus Infection
Toyoda H, Ikeda F, Genda T, Umemura
for the study of Liver
Receiving Ledipasvir/Sofosbuvir Fixed Dose T, Yatsuhashi H, Ide T, Toda N, Nirei K,
Diseases The Liver
Combination for 12 Weeks: Results from a
Ueno Y, Nishigaki Y, Betular J, Gao B,
Meeting 2014
Multicenter Phase 3 Study.
Ishizaki A, Omote M, Pang PS, Knox SJ,
Symonds WT, McHutchison JG, Izumi
N, Omata M.

Tendency to Develop Acute Hepatitis B and
its Outcome in HIV Coinfection: Comparison
with HBV Infection Alone.

T he relationship of Wisteria floribunda

agglutinin-positive human Mac-2 binding
protein and hepatocellular carcinoma
developed after sustained virologicalresponse against hepatitis C virus.
Association between (TA)n dinucleotide
repeat near IL28B gene and HCV
spontaneous clearance in Japanese andAfrican American.

2014.11.07-11

Nozaki Y, Sako A, Mikami S, Kojima Y,
Imamura M, Nishida N, Sugiyama M,
Korenaga M, Murata K, Kanto T,
Gatanaga H, Kikuchi Y, Oka S, Yanase
M, Masaki N, Mizokami M.

American Association
for the study of Liver
Diseases The Liver
Meeting 2014

Boston2014.11.07-11

Sasaki R, Yamasaki K, Mine A,
Kugiyama Y, Bekki S, Hashimoto S,
Saeki A, Nagaoka S, Abiru S, Komori A,
Kuno A, Korenaga M, Mizokami M,
Narimatsu H,Yatsuhashi H.

American Association
for the study of Liver
Diseases The Liver
Meeting 2014

Boston2014.11.07-11

Sugiyama M, Hiramine S, Furusyo N,
Ido A, Tsubouchi H, Watanabe H, Ueno
Y, Korenaga M, Murata K, Masaki N,
Kanto T, Hayashi J, Thomas DL,
Mizokami M.

American Association
for the study of Liver
Diseases The Liver
Meeting 2014

Boston2014.11.07-11

Korenaga M, Mizokami M

The 11th JSH Single
Topic Conference

Hiroshima

2014.11.20-21

発表者
感染症（C型肝炎、HIV）と新薬

発表先
是永匡紹, 溝上 雅史

場所
BS日テレ

年月日
2016.1.24

特許権者(申請者）（共願は全記載）

登録日(申請日)

出願国

Wisteria floribunda agglutinin-positive humanMac-2 binding protein (WFA+-M2BP), a
glyco-marker, as a predictor of liver fibrosis inchronic hepatitis patients:
その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

医進薬新 夢のメディ神殿2016
特許取得状況について

Boston※出願申請中のものは()記載のこと。

発明名称
該当なし※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

登録番号