Cost-Effectiveness Analysis
for Medical Technologies & Pharmaceuticals
Mitsuyoshi Urashima MD, PhD, MPH

http://dr-urashima.jp

http://dr-urashima.jp

• Incentive for costeffectiveness analysis• Use of life expectancy ineconomic evaluation• Markov Model• Monte Carlo Simulation

AgendaIncentive for cost effectiveness analysis

BRCAに遺伝子変異を持つ２６歳の女性がいました。
• BRCA遺伝子に変異をもつ女性では乳がん、卵巣がんの発生リスクが高い。
• スクリーニング検査をすることによって乳がん・卵巣がんの早期発見早期治療を行うことができるかもしれない。
• BRCA遺伝子に変異をもつ女性で、がんの発生する前に乳房切除、卵巣切除するとがんの発生が少なくなるというエビデンスもある。
• はたして、この年齢で乳房、卵巣切除することは、この女性にとってどれほどの価値があるのだろうか？

HCVをもつ慢性肝炎の４１歳女性• HCV感染者の自然経過は個人によって大きく異なる。
• 現在、インターフェロン治療などがあるが、効果は不確実で、発熱・倦怠感などの副作用も無視できない。年間$15,00020,000ほど必要である。
• 肝臓移植の対象にもなる。
• 保険料3割、お金を払い続ける価値はあるだろうか？
• 医療費財源の限りがあるとすれば、どのような治療方針が最も効率的なのだろう？

２８歳のHIV陽性患者• ５歳以下３児の母である。CD4陽性細胞数も低く、ウイルス量も多い。カリニ肺炎も起こしている。
• ２１日間のＳＴ合剤でカリニ肺炎は軽快した。今後どのような診療方針でいくべきか？
• カリニ肺炎および結核に対する予防薬投与で年間$2,325程度かかる。
• 上記に加え、耐性度の検査、抗ウイルス剤多剤併用では医療費が１０倍以上($26,900)に跳ね上がる。

HIV垂直感染予防• アフリカ・サハラでは年間５０万人の小児HIV感染者の発生をみている。
• 妊娠中および新生児６週間のAZT服用は確実にHIV垂直感染を減少させることができる。$857• 期間を短縮しても有効とするエビデンスが最近示された。
$340• もっと短期間にすると有効性がかなりおちる。耐性ウイルスを誘導する可能性もある。$8• スクリーニング検査費用も高いため、政府は全てを治療するべきか、スクリーニング陽性者に絞って治療するべきか考えている。

タイタニック号沈没

社会的地位

高中
低不明
合計

成人男性

成人女性

小児

人数

人数

人数

173
160
454
875
1662

死亡率（％）

66.5
91.9
87.9
78.4
81.0

144
93
179
23
439

死亡率（％）

3.5
16.1
45.3
8.7
23.5

5
24
76
0
105

合計
死亡率（％）

0.0
0.0
71.1
―
51.4

人数

322
277
709
898
2206

死亡率（％）

37.3
58.5
75.3
76.6
68.2

Cost-effectiveness
Underlying philosophy
Subjective
Utilitarianism
個人

Objective
Utilitarianism
公Communitarianism
絶対的価値観美徳
文明の衝突Inequality
Libertarianism

Egalitarian Liberalism

Rich

Poor
Not only within the nation,
But also within the world

Use of life expectancy in economic evaluation

平均余命(life expectancy)の予測

Survival probability

1(1 – p)(1 – p)2(1 – p)3Life expectancy = Area under theSurvival curve

05
10Time (years)

152025

Rates and probabilities• 100人の患者さんを2年間経過観察したところ、2年後には50人になってしまった。
• 2年後の生存率は0.5。
• 1年後の生存率は？
Not 0.25!!

P: probability of deathTime (cycle)
012Well
100n50n = 100 x (1-p)
50 = n(1-p)
p = 0.29, n = 71

Sick
0100-n50

ProbabilityRate• Probability of transition by time t:P(t) = 1 – exp(-rt)
where r = rate
• Example: P(2) = 0.5 = 1 – exp-rx2
exp-rx2 = 1-0.5- r x 2 = ln(0.5)
r = -ln(0.5)/2 = 0.35
P(1) = 1 – exp-0.35x1 = 0.29

In summary• p = probability; r = rate
• Within one time period• Probability は単純に掛け算、足し算できない。
• Rate はできる。
ex annual rate/12 = monthly rateDeclining Exponential Approximation to Life
Expectancy (DEALE)• 疾病特異的余命• 生存は対数的（constant mortality rate)• 複合死亡率(compound mortality rate: µc)を異なるコンポーネントに分割
Disease specificvsBackground causes

平均余命(life expectancy)の予測

Survival probability

1Life expectancy (LE) = Area under theSurvival curveS(t) = exp-rt
LE = 1/rate: if exponentialRate = 1/LE
S(t) = expLE*t

0510Time (years)

152025

DEALE: example• うっ血性心不全の85歳男性、enalapril で治療を受けている。
• この男性の余命（LE)はどれくらいか？
• SOLVD study (平均年齢61歳で92％は男性のコホート）
4年生存率
enalapril: 0.63
placebo: 0.58
• 生命表LE61 = 18.7 years
LE85 = 5.5 years

Mortality rate of general population who is 85years old (=µ85)µ85 = 1/5.5 = 0.1818

If patient is not treated…
• Background rate for trial populationµ61 = 1/18.7 = 0.0535• Overall rate for placebo armµc = -ln(0.58) /4 = 0.1362• Disease-specific rate
µD = 0.1362 – 0.0535 = 0.0827• If patient is not treated…
LE = 1/(0.1818 + 0.0827) = 3.78 yearsIf patient is treated…
• Background rate for trial populationµ61 = 1/18.7 = 0.0535• Overall rate for enalapril armµc = -ln(0.63) /4 = 0.1155• Disease-specific rate
µD = 0.1155 – 0.0535 = 0.0620• If patient is treated…
LE = 1/(0.1818 + 0.0620) = 4.10 years

Extra; If survival time was shown as
median…
• Median survival = 5.8 years• Overall rate for this armµc = -ln(0.50) /5.8 = 0.12

LE gain for a patient• LE without treatment = 3.78 years• LE with treatment = 4.10 years• Gain = 4.10 – 3.78 = 0.32 years (3.8 months)

Cost effective ?

• 年間50万円かかるとする。
• 4年間服用• 3.8ヶ月
• 心不全なのでQALYは0.7とする。
200万円/0.32 x 0.7
900万円/QALY
85歳の男性に心不全治療薬を投与し続けることはどうしたものか。。。。

Incremental Cost-Effectiveness Ratio

Net Increase in health care cost
Net gain in health effectMarkov ModelＥＢＭとはいうけれど。。。現実は。。。？
•

同じ病名でも、経過は百人百様である。

•

全体の治療効果を予測することはできても、個人の治療反応性を予測することは難しい。

•しかし、どこかで決断しなくてはならない。

•

いろいろな診療オプションが存在するが、全てを同時に臨床試験しているものはない。。。

•ランダム化臨床試験のデータは存在するが、治療中止後どうなるかは判らない。

•

リスク、ベネフィット、コスト。。。。

治療方針決定のためのモデル構築を考える• エビデンスをもとに、あるいはエビデンスを組み合わせてモデルを構築する。
• 臨床試験の観察期間は限られている。しかし、モデルは一生涯までも予測することができる。
• 全ての治療において臨床試験が可能なわけではない。エビデンスの組み合わせや欠損部分を含むため、バイアスを避けて通ることができない。

Clinical
Evidence I

Cost
Utility

Clinical
Evidence II
Clinical
Evidence III
Observed
data

Model
Prediction
Policy Making

Simple decision tree
確率選択

溶連菌感染症

抗生剤
治療
陽性
咽頭炎診断
陰性
無治療

結果

真偽真偽
ウイルス性疾患

Health Outcomes• 疾病特異的治癒率、再発率、死亡率
マーカーの変化• 全体
何人を助けることができるか？: Lives saved
何年寿命が延びたか？: Life years gained
生活の質で調整した延命期間：Quality-adjusted life year(QALYs)

通常のモデルでは百人百様の治療経過、ましてや一生
涯の経過を表現できない。
２年１年
癌

検査

治療

再発治療
無治療

無再発予防治療

経過観察
転移

経過観察

合併症Ａ
合併症Ｂ

Markov Model•

リスクが変化する。

•

イベントの発生する時期が大切。

•

イベントが何度か発生する。

Markov model の構築•
•
•
•
•
•
•

寛解、再発などの状態の決定
状態間の移行の決定
１周期の長さを決定
移行の確率を推定
１周期あたりのコストとutilityを評価
計算
感度解析(sensitivity analysis)

Markov health states
P(2 to 2) = 0.7

P(1 to 1) = 0.75
P(1 to 2) = 0.2Well

Sick

P(1 to 3) = 0.05

P(2 to 3) = 0.3
DeadMutually exclusive& collectively exhaustive
No memory

P(3 to 3) = 1.0

Simple Markov Model
timet

Well
Quality of life adjustment

1.00
t+10.50

0.00

Well

Sick

Dead

0.75

0.20

0.05

Quality adjusted life years = 0.75 + 0.20*0.50 + 0.05*0.00 = 0.85

Simple Markov Model
cycle
12

Well

1.00

Sick

Well
0.75

Dead
0.20

0.70
3

Well

0.75*0.75 = 0.56

0.050.30

Sick
0.75*0.20+ 0.20*0.70 = 0.29

Dead
1 – 0.56 – 0.29= 0.15

Transition Probability Matrix

well

sick

dead

well

0.75

0.20.05

sick

00.7

0.3

dead

000

=B2*0.75=B2*0.2+C2*0.7=1-B4-C4=B3*1+C3*0.5+D3*0=F2+E3

1.00

0.80
dead
well
0.60

0.40
sick

Quality

0.20

0.00

12345678

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Markov models for estimating life expectancy• Mortality rate が変化する場合：高齢になる程死亡率が上がる

Well

Sick

ある病気をもつ患者さんの死亡率

生命表にある死亡率
Well

DeadSickDeadImpact of treatment on life expectancy
Excess mortality (additive) modelht = bt + d*(1 – e)Proportional hazards (multiplicative) modelht = bt * [1 + (p-1) *(1 – e)]e: risk reduction: 治療によりどれくらいリスクが軽減されるか？
e は0から１の間であり、100％のrisk reduction が得られるならば、 ht = bt となる。
d, p : constant obtained from survival studies

Excess mortality (additive) model• Estimate d and e from SOLVD study
4年生存率
Placebo 0.58
Enalapril 0.63

略Sp(4)
Sr(4)

病気で時間ｔのとき生存している率（臨床試験
プラセボで実際観察された生存率）

d=-1tlnSp(t)N(t)生命表から算出されり生存率

Estimating d and eSp(4) = 0.58
N(4) =77,032
82,6491d=-4d*(1-e) = e=1-ln
1ln

40.0979
0.1186

65歳10万人あたり生存= 0.93
61歳10万人あたり生存0.58
0.93= 0.1186

0.63
0.93= 0.17= 0.0979
17% reduction

Estimating pP=P=ln[Sp(t)]ln[N(t)]ln[0.58]
ln[0.93]= 7.74

Simple Markov model used to calculate life
expectancy (additive model)
pDie = 1- exp(-BaseRate-d*(1-e))
BaseRate = lifetab[Age+_stage]

Simple Markov model used to calculate
life expectancy (multiplicative model)• pDie = 1- exp(-BaseRate*(1+(p-1)*(1-e))• BaseRate = lifetab[Age+_stage]

85歳のうっ血性心不全の男性がenalapril で得られる
LE gainは？
Model
LE gain (month)
DEALE
3.8
excess mortality model
2.8
proportional hazard model 1.7

Markov model: exercise I
Breast Cancer Treatment••••

乳癌を外科的切除した５５歳女性のコホート全ての患者は寛解状態（明らかな腫瘍の無い状態）=Local
毎年２%のrate で再発する。Recur
再発したもののうち７５%は転移巣をもつ。Mets• 再発したものは再度腫瘍摘出術を受ける。
• この手術を受けたものは毎年6%のrateで再発する。
• しかし、初回再発は２回目以降の再発と同じ予後をもつものとする。
• 局所再発例の転移は９０%に認められる。
• 乳癌が転移した場合、死亡する（局所再発だけでは死亡しない）。
• 全ての女性は他の同年女性と同様の確率で他の原因で死亡する。
• 乳癌であれ、他の原因であれ死亡した女性はdeadの状態に入る。

Markov model: exercise• 次に新規化学療法を考慮する。
• この治療は乳癌の再発率を５０%にまで抑えることができる。
• しかし、副作用が強く、quality of life (QOL)を低下させる可能性がある。
• この治療の対象は寛解状態Localのみである。
従来の外科治療のみの治療に対して、化学療法を加味した場合、どの程度の費用対効果を得られるだろうか？
incremental cost per quality-adjusted life years gainedを算出せよ。

Cycle length = 1 yearage

Annual hazard rate

Define values••••••••

uRecur: 0.80
uMets: 0.40
r: 0.03
pMets2: 0.90
pMets1: 0.75
pBCA2: 0.06
muMets: 0.50
Age: 55

Define values
UsualuLocal: 0.95
pBCA1: 0.02

Treat
0.90
0.01

Treat: $15/QALY gain

Usual care: $14/QALY gain

UsualTreatDefine costs• cRecur: 5000
• cMets: 20000• cLocal: 500

Define drug cost
Usual
0Treat$1000

In conclusion• Incremental cost-effectiveness ratio of treat
compared with usual care is $19,013/QALY gained.

Exercise II: HIV screening test
• ある対象グループに対してHIVスクリーニング検査を行うことになった。
• スクリーニングを受け、HIVが陽性と判明した者は自動的に治療を受ける。
• スクリーニングを受けなかったHIV陽性者では、その発見が遅れ、治療も遅れ、エイズの進行が急速で早期に死亡する。
• スクリーニングを受け、偽陰性者（本来HIV陰性だがスクリーニング検査で陽性と判定されたもの）は、治療の副作用で余命を短くする。
• スクリーニングテストは不完全で感度0.97, 特異度0.9988である。

Down 症スクリーニング
ダウン症の検査に関する予備知識
妊娠初期(10 – 13 週)：nuchal translucency（↑）、ヒト絨毛ゴナドトロピン（↑）、プロテインＡ（↓）
妊娠中期（14−22週）：aフェトプロテイン（↓）†‡、
非抱合エストリオール（↓）†‡、
ヒト絨毛ゴナドトロピン（↑）†‡、
インヒビンＡ（↑）‡†: トリプルテスト ＋ 年齢‡：クアドリプルテスト ＋ 年齢

ダウン症スクリーニング検査の実情
スクリーニングを受けた妊婦の5％以上が羊水穿刺ないし絨毛検査を受け、ダウン症の60−80％を検出し得る。
しかし、ダウン症が1,000人に1人であることを鑑みると、スクリーニング検査陽性者のほとんどは非ダウン症児の妊娠ということになる。
羊水（絨毛）穿刺の影響
妊娠初期絨毛検査による流産率：100に対して1.4
妊娠中期羊水検査による流産率：100に対して0.9
この検査のリスクとベネフィットはどのようになっているのだろうか？
私たちは検査を患者側に薦める以上、そのリスクとベネフィットを知っていなくてはならない。

ベイズ理論P(D+)= 0.001

T+

D+

P(T+/D+) = 0.85
P(T+/D-) = 0.05

T+∩D+

疑陽性

D+/T+
T+ / D+P(D+/T+) = ?
P(T＋) P(D+/T+) = P(T+∩D+)
P(T+∩D+) = P(D+) P(T+/D+)
P(T＋) P(D+/T+) = P(D+) P(T+/D+)
P(D+/T+) = P(D+) P(T+/D+) / P(T+) ①P(T+) = P(T+∩D+) + P(T+∩D-)

P(T+) = P(D+)P(T+/D+) + P(D-)P(T+/D-)②①と②からP(D+/T+) = [P(D+) P(T+/D+)] / [P(D+)P(T+/D+) + P(D-)P(T+/D-)]P(D+/T+) =[P(D+) P(T+/D+)] / [P(D+)P(T+/D+) + P(D-)P(T+/D-)]
0.001

0.85

0.001

0.85

0.999

0.05= 0.177

1000人のスクリーニング陽性者から177人のダウン症を発見できる。
しかし、9人から14人の流産につながるかもしれない。
これを良しとするか否かは、我々ではなく、患者側が決めるべきである。

P(D+/T+) = [P(D+) P(T+/D+)] / [P(D+)P(T+/D+) + P(D-)P(T+/D-)]P(posttest) = [P(pretest) P(T+/D+)]/ {P(pretest)P(T+/D+) + [(1- P(pretest)]P(T+/D-)}P(pretest) = 0.3
P(T+/D+) = 0.85
P(T-/D-) = 0.90
P(T+/D-) = 0.10

Likelihood ratio =Sensitivity/(1 – Specificity)= 0.85 / (1 – 0.90) = 8.5

P(posttest) = [0.3 x 0.85]/ [(0.3 x 0.85) + (0.7 x 0.10) = 0.78

その検査を行う前の病気である確率が0.3であるものを、その検査を行うことによって0.78まで煮詰めることができる。

Valuables
SpecSens
Prev
LETox
LERxLELateRx
LEValue
0.99880.970.05
39.4
3.5
2.75
40.3

To Be or Not To Be?

• Screen: LE= 38.4578• No Screen: LE = 38.4225

Monte Carlo Simulation
Microsimulation modeling1st case
1 yearWell

0.75
2 yearWell

0.75
3 year1 cycle 毎にダイスをふる。
Well の人が振れるダイスにはwell, sick, deadの目があり、それぞれの確率は0.75, 0.20, 0.05 である。

Well

0.20

4 yearSick

個々の結果は一定の幅をもって存在する。
0.30

Dead5 year
QALYs = 3.5

STOP !!

Monte Carlo Simulation

2nd case
1 yearWell

0.20

2 year

Sick0.70
3 year

Sick0.30
Dead

4 yearQALYs = 2.0

Monte Carlo Simulation

3rd case
1 yearWell

0.75
2 yearWell

0.75
3 yearWell

0.75
4 yearWell

0.05
Dead5 year
QALYs = 4.0

million case
1 yearMonte Carlo Simulation
Well

0.20
2 year

Sick0.30
Dead

3 yearQALYs = 1.5

Variability of distribution

meanSDSD

Monte Carlo Simulation で得られた
QALYの平均値は、cohort simulationで得られるものと近似することが期待される。
しかし、Monte Carlo Simulation ではSDを知ることもできる。

The cost effectiveness of combination
antiretroviral therapy
N Engl J Med 2001; 344: 824-31

背景：アメリカでは、ＨＩＶ感染症に対して多剤併用療法が一般的となっている。そこで３薬剤によるcost effectiveness について検討した。
方法：Monte Carlo Simulation ‒ 1 million simulations
predictors: CD4 cell count, HIV RNA levels
outcome: LE, QALY, lifetime direct cost, $/QALY gained
clinical data resource: AIDS clinical trials group 320 study
cost data resource: national AIDS cost and services utilization survey
drug costs obtained from the red bookThe cost effectiveness of combination
antiretroviral therapy
N Engl J Med 2001; 344: 824-31

結果：多剤併用は、無治療と比較した場合、QALY で調整したLEを1.53年から2.91年に、生涯に必要な医療費を$45,460 から$77,300に押し上げた。1QALYを延長するのに$23,000を必要とする。他の雑誌の結果で同様のことを検討したところ、$13,000 - $23,000/QALY gained であった。初期のCD4 cell count と薬剤費がcost effectiveness を考える上で最も重要な因子であった。
結論：3剤併用療法は無治療と比較してcost effectiveであると考えられた。

Monte Carlo Simulation
million caseEnter: age, gender, CD4, RNA

Chronic
HIV infection

Acute Clinical EventDeath

Monthly probabilities of clinical events• Labo: CD4 cell count, HIV RNA level• Clinical: Development of opportunistic infections,
Adverse reactions to medications, death• Outcome: primary and recurrent opportunistic
infection, life expectancy, life expectancy adjusted
for the quality of life, lifetime consts• Costs: drugs, hospitalization,
not included: the cost of patients’ time (e.g.,lost wages due to time spent obtaining care)
Discount rate: 3%

Cost effectiveness analysis
Total $No
45,460Drugs 77,300

1:2:

LE
1.97
3.51

LE*QALY
1.53
2.91

77,300 – 45,460
3.51 – 1.97
77,300 – 45,460
2.91 – 1.53$/LE----21,0001$/QALY----23,0002= 21,000/LE gained= 23,000/QALY gainedExample 1: 子宮頸癌のスクリーニング：ＣＥＡ
アメリカでの現状
スクリーニングにより子宮頸癌死亡は８０％減少した。
1st visit: Pap smear - $75
2nd visit: 確定診断 - $400
3rd visit: 治療 -$1,000 - $4,000

子宮頸癌の９５％は発展途上国である。
ケニア、インド、ペルー、南アフリカ、タイで行う場合、どのようなスクリーニングシステムが適切か考える。

子宮頸癌のスクリーニング：ＣＥＡ

１．多種のデータソースから臨床および経済データを組み合わせる。
clinical trials, cohort studies, national survey, databases
２．Calibration: population-based data からmodel 構築
Validation: 実際に観察されたデータとモデルで得られたデータが一致するかを確認

Normal?

Low grade?

High grade?

CancerSEER

平均余命(life expectancy)の予測

Survival probability

1Life expectancy = Area under theSurvival curve

0510Time (years)

152025

平均余命(life expectancy)の予測

Survival probability

1Treatment group
Control group

Stop treatment, then what happen?

0510Time (years)

152025

平均余命(life expectancy)の予測

Survival probability

1Treatment group

Control group

0510Time (years)

152025

平均余命(life expectancy)の予測

Survival probability

1Treatment group
Control group

0510Time (years)

152025

平均余命(life expectancy)の予測

Survival probability

1Treatment group
Stop and drop

Control group

0510Time (years)

152025

Incremental Cost-Effectiveness Plot
Slope =$37,500/QALY

M4

M3, the best choice?

costM3Slope =$150,000/QALY

Slope =$12,500/QALY

M1

020

Slope =$60,000/QALY

M2

Slope =$50,000/QALY4060
QALY80•••
••••
•
•
•
•
•
•

Ramsey SD, et al. Cost effectiveness of lung-volume-reduction
surgery for patients with severe emphysema. N Engl J Med. 2003 May
22;348(21):2092-102
Nathoe HM, et al. A comparison of on-pump and off-pump coronary
bypass surgery in low-risk patients. N Engl J Med. 2003 Jan
30;348(5):394-402.
Gaspoz JM, et al. Cost effectiveness of aspirin, clopidogrel, or both forsecondary prevention of coronary heart disease. N Engl J Med. 2002
Jun 6;346(23):1800-6.
Manns BJ, et al. An economic evaluation of activated protein C
treatment for severe sepsis. N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):9931000.
Freedberg KA, et al. The cost effectiveness of combination
antiretroviral therapy for HIV disease. N Engl J Med. 2001 Mar
15;344(11):824-31.
Newby LK, et al. Cost effectiveness of early discharge after
uncomplicated acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2000 Mar
16;342(11):749-55.
Johannesson M, et al. Cost effectiveness of simvastatin treatment tolower cholesterol levels in patients with coronary heart disease.
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. N Engl J Med. 1997
Jan 30;336(5):332-6.