光学活性ジベレリン A3 の合成研究,クロム酸を触媒とした第三級アリルアルコールの酸化的転位反応の発見と応用
Synthetic Studies on Optically Active Gibberellin A3,Discovery and Application of Chromic Acid Catalyzed
Oxidative Rearrangement of Tertiary Allylic Alcohols

平成 24 年度入学

松永和磨 (Matsunaga, Kazuma)

指導教員

齋藤直樹

強力な植物生長作用をもつジベレリン A3 (GA3) は, ジベレリン類の中でも最も著名な化合物である. 特異な 6/5/6/5 員環からなる炭素基本骨格にγラクトンをはじめ多数の官能基と連続する不斉中心がコンパクトに組み込まれている. このように GA3 は生物活性, および化学構造に興味が持たれ,様々な戦略に基づく全合成研究が行われてきた.
Figure 11HOOH9OC AHO103H

B8 C6OHD

7 COOHgibberellin A3 (GA3)OCHOOH
HO

MeO2C

OCO

COOH

gibberellin A1 (GA1)

O

SmI2

1CO2MeH

2

最近, 岸田, 長岡は, 単純な鎖状化合物 1 から SmI2 による連続環化により一挙に三環性γ-ラクトン 2 に変換する斬新で独創性豊かな新反応を見出し,1) これを鍵ステップとするジベレリン A1 (GA1) のラセミ全合成に成功した.2) そこで著者は, この方法をさらに発展させて, 光学活性 GA3 の全合成を計画した. さて, GA3 は GA1 より二重結合が一つ多いだけの分子であるものの, この二重結合の存在が A 環部の酸化段階を高め, 芳香化し易くしていることなど, その合成には新たに克服すべき問題が含まれている.

Scheme 1OOOOORCHO

34H(2.0 equiv)HOL-proline, H2O

DMSO, rt, 72 hO63%
dr. 10 : 1ee = >99%O
SmI2HMPATBSOS 95O9O

40%OH
D

MeO2C

9t-BuO2C

7OR

ORH

OR'C

H

OH

O

H

t-BuOH

PDC(2.0 epuiv)H

7 steps

O

TBSO

61O

O

t-BuO2C

MeO2C

O

H

4 steps

O

O
O

O

SmI2O

8OR'(+)-GA3H

OSEM

10O

HO

OCO

O

OSEM

11しかし, 1 位に酸素官能基を備えた 10 を準備すれば, その SmI2 による連続環化で生じる 11 から GA3 へ誘導可能である (Scheme 1). 本研究では,まず連続環化前駆体 10 の合成について検討し, 9 位不斉点, および CD 環部が構築された 9 の合成に成功した. しかし, この合成ルートでは, L-プロリンを用いたアルドール反応の収率, および選択性, 過剰量の六価クロム酸を用いる酸化的転位反応の収率, 多工程を要する 7 から 8 への変換反応の収率など多くの問題が残された. そこで, 次にこれら問題の解決による効果的な光学活性 GA3 の合成について検討した.
CD 環 部 構 築 ル ー ト の 改 善
アルキン 8 を経由せずに, より短工程で CD 環部を構築するルートを考案した (Scheme 2). このルートの特徴は, 7 の酢酸ユニットをエチルエステル 13 へ変更することで, ケトンカルボニル基との還元的環化に続く,Wittig 反応で CD 環部を構築する点にある. それに先立ち, 3 から 5 へのアルドール反応の収率, およびジアステレオ選択性の向上を目的として検討した結果, 5 を良好な収率で合成することができた. しかし, 5 から TMS 化,三枝酸化, 酢酸エチルとのアルドール反応で得られる 12 の酸化的転位は低収率であり, また, 毒性の高い六価クロム酸を過剰量用いなければならなかった. そこで, この変換を触媒量のクロム酸で収率よく行えないか検討することにした.

Scheme 2OOOOOO

4HOL-proline, H2O

RCHO

97%dr. >20 : 1
ee = >99%O•TMSOhν

EtO2C

PDC (2.0 equiv)

TMSO

5O

38%OHOO

HH

H

14SmI2OO

O

15O
H
Ph3PO82) TBAF

OO

OO

EtO2C

13O

8TMSO

EtO2C

121) O3, MeOH

HMS4A, CH2Cl268% (4 steps)

OO

H3) Pd(OAc)2, O24) AcOEt, LDA

S 9DMSO, rt, 72 h3

1) TMSCl
2) LDA, TMSCl

H(50 equiv)

OOCH2OHOCO2Et

16OOHOO

17

第 三 級 ア リ ル ア ル コ ー ル の 酸 化 的 転 位 反 応 3)
まず, 基質として 18 を選び, この酸化的転位反応が触媒量の PDC と再酸化 剤 と し て の ジ ア セ ト キ シ ヨ ー ド ベ ン ゼ ン で 進 行 す る か 検 討 し た (Table1). その結果, クロム酸が触媒として働き, エノン 19 が収率 84%で得られた (entry 1). この反応をアルゴンから酸素雰囲気下に代えて行うと, 反応時間を短縮できたが, 反応は完結しなかった (entry 2). 次に試薬の当量数を entry 3 に示す条件に変更したところ, 収率を 94%まで向上させることができたが, 再現性は低いものでTable 1Buあった. そこで, 次に種々添加剤
entryを検討した結果, 最終的に水と無水 MgSO4 を加えることで, 高い再現性と収率で 19 を得ることに成功した (entry 4).

PDC (cat.)
PhI(OAc)2OH

18

additive
CH2Cl2, rtBuO

19PDC PhI(OAc)2 additive ambient conc.a time yieldb(equiv)
(M)
(h)
(%)
(equiv) (equiv)
gas

10.01

3.0-

Ar0.2

24

84

20.01

3.0-

O20.2

188c

30.05

1.5-

O20.5

0.25

94d

40.05

1.5

H2O (1.0)
MgSO4 (1.0)

O20.50.25

9652.0--Air0.2391

a Concentration of 20. b Isolated yield.
c A small amount of 1a was recovered.
d Low reproducibility.

この条件下で, 水酸基を各種保護した 20, 22 から対応する 21, 23 へ,それぞれ変換できた (Scheme 3). 酢酸エチルユニットを有する 24 は Table 1,entry 4 の条件では中程度の収率で 25 を与えるのみであったが, ジアセトキシヨードベンゼンを増量し, 基質濃度を下げることで, 収率 69%まで向上させることができた. この条件は, 酸に弱い官能基を有する GA3 合成中間体 12 にも適用可能であり, 13 を収率 70%で与えた.

Scheme 3
PDC (0.05 equiv)
PhI(OAc)2 (1.5 equiv)
RO20EtO2C

MgSO4 (1.0 equiv)
H2O (1.0 equiv)
CH2Cl2 (0.5 Ma)
O2, rt, 1 h

OH

PDC (0.05 equiv)
PhI(OAc)2 (3.0 equiv)
ROO

21

EtO2C
MgSO4 (1.0 equiv)
H2O (1.0 equiv)
CH2Cl2 (0.2 Ma)
O2, rt, 24 h
69%

OH

24

R = TBS (87%) R = MOM (86%)
R = Ac (81%) R = Bn (77%)
O

Bu

O
O

H

TMSO

PDC (0.05 equiv)
PhI(OAc)2 (1.5 equiv)

TMSO

OH

TMSO

22

23

H
TMSO

MgSO4 (1.0 equiv)
H2O (1.0 equiv)
EtO2C
CH2Cl2 (0.2 Ma)
O2, rt, 24 h
70%

EtO2COOPDC (0.05 equiv)
PhI(OAc)2 (3.0 equiv)

HMgSO4 (1.0 equiv)
H2O (1.0 equiv)Bu
CH2Cl2 (0.5 Ma)
O2, rt, 1 h76%
(recoverd of SM 14%)

O

25OH

12O

13a Concentration of substance

8 位 不 斉 点 の 形 成 , 及 び CD 環 部 の 構 築
クロム酸を触媒とする酸化的転位反応でエノン 13 が合成できたので, 次に 8 位不斉点および, CD 環部の構築を行った (Scheme 4). エノン 13 とアレンとの光環化反応はα : β = 4 : 1 と立体選択性に乏しく, 立体異性体の分離も困難であった. しかし生成物を単離することなくオゾン酸化し,PPh3 で還元した後, 酢酸と TBAF で処理すると 15 だけが収率良く得られた. 続いて 15 から SmI2 による還元的環化, 水酸基の保護, Wittig 反応でCD 環部 26 に誘導した. 次に GA3 の B 環上の 7 位カルボキシル基に相当す
る 6 位アルコキシメチル基の導入は, 26 の Li エノラートと 27 を用いたアルドール反応に続く SEM 化により可能であり 28 を与えた. さて, この 28から連続環化前駆体 10 へ変換するためには, ラクトンを還元開環しジオーScheme 4OOOO

HHOH

•TMSO

TMSOOOα:β=4:1

86%

13O3, CH2Cl28

EtO2ChνEtO2C8then Ph3P
then TBAFO1) MOMClR = MOMO2) PPh3 CH2OON691% (2 steps)

OR27OH2) SEMCl76% (2 steps)

2687%16O

HHOR6O
HOreductionOOOOO
α:β=1:4

CO2EtOHOON1) LDA
then 27O

HMPAt-BuOH

O15N

H

SmI2, Sm90%O

HO

O14O

OO

HOOR

HOOR

HO7OSEM

OSEM

OSEM

282930ル 30 に変換しなければならない. しかし, 28 のヒドリド還元はヘミアセ
タール 29 を与えるのみであり, そのため, CD 環部を構築した後の側鎖の変換では 10 の合成は困難であると判断した.
新規合成ルートによる連続環化前駆体の合成
上記の問題は CD 環部を構築する前に, ABC 環部を構築することで解決できると考え検討した (Scheme 5). 新たな合成ルートでは, アルデヒド 31を出発原料とし, 4 との L-プロリンを用いたアルドール反応で 9 位不斉点が構築された 32 を合成した. その後, 5 工程でラクトン 33 まで導き, 27 を用いたアルドール反応で, 高立体選択的に 6 位ヒドロキシメチル基の導入に成功した. ジオール 34 の二つの水酸基を SEM 基で保護し, ラクトンを還元したところ, 予想通り CD 環部形成前のラクトンであれば, 望むジオー
ル 35 へと変換することができた. 次に連続環化前駆体 38 の合成を検討した. 5 位第一級水酸基の選択的な酸化に続く HWE 反応で下部側鎖を伸長し,その後 DIBAL による p-メトキシベンジリデンアセタール部, エステル部の還元, TMS 基の除去によってトリオール 37 へ導いた. さらに二つの第一級水酸基を TMS 化した後に, DMP, AZADO 酸化, Pinnick 酸化, メチルエステル化によって高収率で連続環化前駆体 38 を合成することに成功した.
Scheme 5PMP

OO

R4(50 equiv)

L-proline

HO

31PMP

O

HOSEM

OO

HOHO

86%OSEM

OSEM
O

OMe6O

2) LiAlH4
OH

88%

34

OPMB
H

DIBAL

TMSO

2) Swern ox.
3) HWEOH

1) SEMClO

then 27633

H

LDA

97% (2 steps)

OH

PMP
O

87% (3 steps)

H

32

H

OSEM

3571% (5 steps)

O1) TMSCl

HO 54) AcOEt, LDA
5) TBAFO

HOO

1) TMSCl
2) LDA, TMSCl
3) Pd(OAc)2, O2

HHO(30 mol%)
H2O (5.0 equiv)
90%O
rt, 10 hdr. >20 : 1
ee = >99%

PMPOOOOPMPOPMPOOSEM36HOOSEM

37

MeO1) TMSCl, Et3N2) DMP, AZADO
pyridine

OPMBOHO3) Pinnick ox.
4) Me3SiCHN2
MeOH
90% (4 steps)

OSEM
O

OMe38

OSEM

連 続 環 化 反 応 に よ る ABC 環 部 構 築 と 重 要 中 間 体 42 の 合 成38 を合成できたため, 鍵反応である SmI2 による連続環化反応を行った(Scheme 6). 添加剤に LiCl を用いると, 還元的環化-Dieckmann 縮合が進行して ABC 環が構築され, これにメタノールを加えることで 3 位カルボニル基を選択的に還元できたが, 得られた 39 の 10 位第三級水酸基はβ配置であった. しかし, 3 位水酸基の TBS 化とエステルの DIBAL 還元後の PCC
酸化は, 酸化的転位反応も併発し不飽和ケトアルデヒド 40 を与え, 続いて,10 位水酸基をトリフルオロアセチル化, アルデヒドをカルボン酸に酸化,トリフルオロエタノール中, 2,6-ルチジンで処理することで, 立体反転を伴いながらγ-ラクトン 41 を形成させることに成功した. さらに 41 をアレンとの光環化反応で 8 位不斉点が構築された重要中間体 42 を合成できた.
Scheme 6
MeO

OPMB
O

PMBO

HO

SmI2, LiCl3

then MeOH

A10HO

O

70%

OMe OSEMO38PMBO2) DIBAL
3) PCC

OH

TBSO
96%

OSEM

1) (CF3CO)2OTBSOHOOSEMHO 2) Pinnick ox3) 2,6-lutidine
CF3CH2OH91% (3 steps)

40OOChνHOH
1048% (3 steps)

OMe OSEMH•41COSEMPMBOO1) TBSOTf39OCTBSOBHOSEMPMBOHOH

183 OCOHSEMOH

42

α:β=1:5HOH

O
106H79813OH

CO2H

GA3以上, GA3 の全合成研究を展開し, アルデヒド 31 から SmI2 を用いた連続環化反応を含む 25 工程で ABC 環部が構築され, γ-ラクトンを備えた 42の合成に成功した. この過程で, クロム酸を触媒とする第三級アリルアルコールの酸化的転位反応を発見し, 官能基許容性に優れ, 再現性の高い反応条件を見出した.
文献
1) Kishida A., Nagaoka H., Tetrahedron Lett., 49, 6393-6397 (2008)2) 長岡博人, 岸田敦, 第 48 回天然有機化合物討論会, 仙台, 2006 年 10 月, 講演要旨集187-192.
3) Matsunaga K., Hirajima H., Kishida A., Takatori K., Nagaoka H., Tetrahedron
Lett., 56, 5941-5944 (2015).