生物工学会誌 第94巻第12号

飲み込んでも安全な乳酸菌抗菌ペプチドの口腔ケア剤の開発（株式会社優しい研究所）永利浩平

化学合成殺菌剤と副作用
大学を卒業後，食中毒菌を標的とした合成殺菌剤の開発に携わった．最初に，保護手袋・メガネ・マスクの着用を指示されたことに驚いた．殺菌剤の原料には毒や危図 1．ナイシン A の構造険マークが表記されたものがあり，日々の業務の中で，その危険性を知ることとなった．実際の製品への配合は微量であるため，消費者は直接皮膚にも使用できるが，を形成して細胞膜に孔を形成して細胞質内から ATP やデリケートな方からの副作用報告もあった．ある日，殺イオンを漏出させる．このような作用機構により，一般菌力試験のため，自身の手指を殺菌消毒したところ，皮の抗菌剤と比較して nM レベルと低い濃度域で瞬時の殺膚に赤い湿疹が発生し，以後，同じ症状が出るようにな菌効果を示し，未だに耐性菌の報告はない．しかし，市り大変ショックを受けた．それから安全な製品作りを目販のナイシン A は生産に塩析法を用いるため，純度が指して直接皮膚に使用できる化粧品の会社に移った．し2.5％と低く応用範囲が限られていた．このような中，かし，防腐性を保つため化粧品にはさまざまな化学合成九州大学（園元，善藤）および，その他の機関の共同研防腐剤が配合されていることをそこで知った．発がん性究者と 10 年の歳月をかけ，乳酸菌 Lactococcus lactis QUの疑いがあるものや皮膚刺激を示すものが多くあり，その他，合成甘味料・着色料・香料なども使われていた．

53 株（九州大学分離株）を用いたナイシン A の大量生産方法およびその高度精製技術を開発し，純度 90％以安全と信じていた化粧品であったが皮膚トラブルなどの上の精製品の量産化に成功した 2)．当時，高精製品を核クレーム対応も経験した．自分の作った化粧品は本当にとしたベンチャー会社を設立し事業化を試みた．化粧品，安全なのだろうか？無添加の安全な化粧品は作れないの

動物医薬，香料などのさまざまな分野の企業にアプローだろうか？と人に優しいものづくりへの想いがますますチしたが，採用には至らなかった．最大の原因は，グラ強くなっていった．

ム陰性菌に効かないナイシン A の抗菌スペクトルの狭さ

乳酸菌抗菌ペプチドとの出会い
天然の抗菌剤を探し求めていた頃，乳酸菌が作る抗菌にあった．その結果，既存の合成殺菌剤や防腐剤の併用を検討せざるを得ず，ナイシン A の良さは埋もれ失われてしまった．次第に本事業も衰退していった．

ペプチドを知り，運良くその研究に携わることができた．

ネオナイシン ® の開発

本ペプチドは，グラム陽性菌に対して強い抗菌活性を示し，体内で消化・分解される安全な抗菌剤である．もっ天然抗菌剤ナイシン A の良さを引き出すためには，合とも代表的なものは，34 個のアミノ酸からなるナイシ成殺菌剤や防腐剤をまったく使わない自然化粧品が最適

ン A である（図 1）．1928 年にイギリスの酪農家によりではないかと考えた．そこで，自然化粧品（オーガニッ

発見され，国際機関 WHO/FAO，米国 FDA により，そク化粧品）の国内パイオニアである株式会社トライフのの安全性が認められ，日本を含む世界 50 か国以上で食手島大輔氏に直接アプローチし，会う機会を得た．その1)品保存料として利用されている ．ナイシン A は，細胞後，1 年をかけ高精製品の事業化構想について二人で夢膜表面に存在するペプチドグリカンの前駆体 lipid II に結を描いていった．その構想を実現するため，乳酸菌抗菌合して細胞壁合成を阻害すると同時に，lipid II と複合体ペプチドのバイオベンチャー「株式会社優しい研究所」

著者連絡先 E-mail: kohei-nagatoshi@huk.bbiq.jp http://neonisin.com/794

生物工学

第94巻

歯周病と疾患（糖尿病，心臓病，脳梗塞など）の関係性や，歯の本数とアルツハイマー病の相関が明らかにされている．従来の口腔ケア剤（化学合成殺菌剤など）は，間違って飲み込むと体内の常在菌までも殺菌し人体への影響が危惧されている．現状，多くの誤嚥の恐れのある人，高齢者や障害者など吐き出しやうがいが難しい方の口腔ケアは水のみで行い，口腔ケア剤を用いられていないケースが多い．殺菌効果がありながら飲み込んでも安図 2．ネオナイシン ® の虫歯菌と歯周病菌に対する殺菌効果

全な口腔ケア剤の開発が強く望まれていた．そこで「抗菌」と「安全」を天然成分で両立すること，すなわち，天然成分のみで作られながら虫歯・歯周病菌に効く，飲み込んでも安全な歯みがき剤という明確な商品コンセプトを作り，商品開発に着手した．
オーラルピース ® の誕生
開発にあたり，大きな問題が生じた．防腐性の問題である．ネオナイシン ® は細菌には有効であるが，真菌には不十分で防腐性が保てない．注目したのが，無添加食品であった．そこで，あることに気がついた．水分活性

図 3．ネオナイシン ® の歯周病菌（P. gingivalis）に対する殺菌効果である．周知のように，微生物は水分活性の低い食品では，生育できない．製品中の水分活性をコントロールすることにより，防腐性が保てるのではないか？という検を設立した．過去の失敗を反省し，最初にナイシン A の証実験を行った．水分活性を低下させる原料として，塩弱点の克服に着手した．天然由来の植物エキスの中から，や砂糖などがあるが，相当な量を必要とするため歯みが相性の良い成分をスクリーニングしていったところ，梅き剤には不適であった．その中で植物性グリセリンが使エキスに相乗効果があることを見いだした．以前より，用できることを確認した．甘みがあるが，砂糖とは異な

梅エキスは一定の濃度で抗菌活性を示すことが明らか

り虫歯菌の栄養とならないため，虫歯にはならない．即，となっていた．強い酸味を伴うため，用途が限定され採用した．しかし，強力な合成防腐剤に比べるとまだ心ていたが，グラム陰性菌に対しても抗菌活性を示し，配である．第二の問題，すなわち製品の二次汚染の問題かつ酸味を伴わない配合比を見いだし，新しい天然抗菌を解決する必要があった．これには容器の影響が大きい．

®

3)剤「ネオナイシン 」を開発した ．口腔疾患細菌であ一般の歯みがき剤の樹脂チューブ容器は，一度出た中身る虫歯原因菌（Streptococcus mutans，グラム陽性菌），が戻り，容器内が汚染されるリスクが高い．二次汚染を歯周病原因菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans，防ぐ容器には，逆止弁やエアレス（容器内を真空にしてPorphyromonas gingivalis，グラム陰性菌）などに対し中身を排出し空気との接触を防ぐ）タイプのものがあるて優れた殺菌効果を示した（図 2，3）．

が，非常に高価で歯みがき剤への使用は困難であった．

ネオナイシン ® の商品化

その中で唯一，条件を満たすことができたのが，アルミ®

チューブ容器であった．しかし，第三の問題が発生した．

ネオナイシン は，乳酸菌と梅から作られた，飲み込

アルミチューブ容器はひと昔前の容器で，取り扱う会社んでも安全な天然抗菌剤である．その優れた特性を活かや生産工場がほとんどなかったのである．いくつかの化せる用途として，商品化のハードルが高い口腔ケア剤を粧品工場を当たったが，充填機を持っておらず，見つかっ選んだ．口に入れる商品は，健康に直接悪影響を及ぼすたとしても，加工賃が高く，諦めざるを得ない状況で可能性があるので勇気がいる．しかし一方で，高齢者をあった．そのような時，奈良県の化粧品会社（株式会社中心に 1 日 300 人の方が誤嚥性肺炎により死亡，近年，クレコス）が協力してくれることになった．ほぼ手作業

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責任を強く感じている．今後は，期待に添えられるよう，本事業のさらなる発展を目指していきたい．
おわりにオーラルピース ® は，可食成分だけで作られながら虫歯・歯周病菌に効く，飲み込んでも安全な歯みがき剤で®

図 4．オーラルピース 歯みがき & 口腔ケアジェル（左），マウススプレー（右）ある．その安全性は，オーガニック化粧品認証機関：

NATRUE（ベルギー）の厳しい審査をクリアし，国内企業初の NATRUE 認証を受けた製品としてすでに認めの充填機や折り目機で生産を行い，ようやく我々にとっられている．最近では全国の高齢者，認知症，障害者のて初めての製品が完成した．「Oral ＝口腔」と「Peace ＝家族，施設職員，医師から「歯みがきの負担が減った」平和」を合わせて，「口腔内を平和な状態に保つ」といという喜びの声も増え，反響の大きさを感じている．現®

う意味を込めて命名した「ORALPEACE 」の誕生であ4)．
る （図 4）

在は，今まで困難であった口腔内手術後や創傷治癒期間の患者，新生児特定集中治療室の新生児への臨床応用にソーシャルビジネスとの融合®

ついて検討を始めており 5)，その可能性と期待は大きく，さらにさまざまな分野での展開を考えている．最後にナオーラルピース は，強いインパクトを持つ製品であイシン A の高度精製技術および量産化の研究でご協力いると自負していた．そこで，早くから社会課題の解決にただいた，九州大学大学院農学研究院，オーム乳業株式®

取り組んでいた手島氏とオーラルピース を利用したユ会社，熊本製粉株式会社の技術者の方々に御礼申し上げ

ニークなソーシャルビジネスモデルを考案した．製品のたい．また，本事業の推進において，ご協力いただいた

販売価格 1000 円のうち 350 円が障害者の収入となるよ

臨床医の角田愛美先生，九州大学園元謙二教授，善藤威

うに価格を設定し，製品の生産から販売まで全国の障害史助教，鹿児島大学小松澤均教授，松尾美樹講師，国立者施設を利用する．生産は新潟の NPO 法人で，製品の長寿医療研究センター松下健二先生他 39 人のプロジェ

発送は東京の社会福祉法人で，医療機関・施設・小売店

クトメンバーと 46 人のサポーターの皆様にも御礼申しへの販売は地域の障害者就労施設で行う．このように，上げたい．

我々は事業を通して収入の少ない全国の障害者の仕事と文社会参加を創出するという，社会課題の解決にも取り組んでいる 4)．この取組みはまだ始まったばかりであるが，Japan Venture Awards 2015 の最高賞である「経済産業大臣賞」，Social Produsts Award 2015「生活者審査員賞」，
第 8 回ちくぎんバイオベンチャー大賞 2015，横浜ビジネスグランプリ 2014「最優秀賞」と「オーディエンス賞」など数々の賞をいただくことができ，その期待と社会的796

献1) 善藤威史ら：乳酸菌学会誌，25, 24 (2014).
2) 平成 23 年度戦略的基盤技術高度化支援事業「新規二段階乳酸菌発酵・精製法の開発」研究開発成果等報告書(2012).
3) 永利浩平：特許第 5750552 号「抗菌用組成物」(2015).
4) オーラルピース：http://oralpeace.com/ (2016/8/9)
5) 角田愛美ら：FRAGRANCE JOURNAL, 44, 24 (2016).

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