関節リウマチ（RA）治療薬の効果評価法と応答性の個人差に関する遺伝要因の検討

Studies on Scoring Methods of Drug Efficacy and Genetic Factors Associated with Interpatient Variability of Clinical Response in Patients with Rheumatoid Arthritis

平成 28 年度
論文博士申請者
舟橋 惠子（Funahashi, Keiko）

指導教員
越前 宏俊
1

略語
TNF-α
RA
Bio
IL-6
ACR
ACR20
CRP
ESR
SAA
DAS28
CDAI
MMP-3
DMARDsTJC
SJC
NSAIDs
GWAS
SNP
TGF-β
STK-10Tumor Necrosis Factor
腫瘍壊死因子Rheumatoid Arthritis
関節リウマチ
Biologics
生物学的製剤Interleukin-6
インターロイキン６
American college of Rheumatology アメリカリウマチ学会
関節リウマチの疾患改善度（20％）
C reactive protein
C 反応性蛋白erythrocyte sedimentation rate

赤血球沈降速度

Serum amyloid A
血清アミロイド蛋白 A
Disease Activity Score 28
Clinical Disease Activity Index
Matrix Metal Protease 3
Disease Modify Anti-Rheumatic drugs 疾患修飾性抗リウマチ薬
Tender Joint count
疼痛関節数
Swellen Joint count腫脹関節数
Non steroid ant-inflammatory drugs 非ステロイド性消炎剤
Genome wide association system
Single Nucleotide polymorphism
Transform growth factor
serine tyrosine kinase

2

はじめに
関節リウマチ（RA）は全身性の炎症を伴う自己免疫疾患で、日本における有病率
は 0.7％、約 70～80 万人の患者がいるといわれている。女性の有病率は男性の約 3～4 倍高く、40～50 代に多く発症する。主な臨床症状は多発性の関節炎で、朝のこ
わばり・発熱・倦怠感を伴い、その症状は数週間以上持続する。半数の症例が進行性で、罹患関節では集積した白血球やリンパ球から放出される炎症性サイトカインなどによって軟骨・骨組織が徐々に破壊され、最終的には関節が変形し重大な機能障害をきたす。発症原因は感染・外傷・ストレスなどといわれているが、現在のところ不明である。一卵性双生児における発症一致率の疫学研究や近年の遺伝子解析
により RA 発症に対する遺伝的要因の関与は 50％程度と推測されている 1)。RA の治療は、長らく非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAID）投与による除痛と炎症鎮静に加えて金製剤や d-ペニシラミンなどの古典的な疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）の投与が主体であったが関節破壊の進展阻止効果は満足できるものではなかった。しかし、1990 年代から欧米を中心としてメトトレキサート（MTX）が DMARD の中で関節破壊阻止効果の確実さと副作用のバランスの観点から中心となった。さらに、過去 10 年ほど生物 学 的 製 剤
（

BIO

）

(Table1)の登場により、症状寛解も視野に入るようになり劇的な進歩を遂げた。
3

BIO の臨床試験より病態解明が進んだ結果、RA の診断や治療ガイドラインは大きく変更された。現在では ACR/EULAR2010 年新分類基準(Figure 1)2)を用いて、できるだけ早期に診断し、メトトレキサート（以下 MTX)を基本治療として強力な治療を開始することが日本を含めた欧米各国の基本戦略となっている。また寛解を治療目標として、3 か月～6
か月ごとに治療戦略を見直し、臨床症状の消失・関節破壊進行の抑制・日常生活動作の回復をできるだけ早期に実現・維持することが治療目標となっている(Figure 2)3）。

4

当初、Bio 製剤の標的分子は組織壊死因子(TNF-α)であったが、次第にその他の炎症関連機能分子を標的とする Bio 製剤が開発され、治療選択肢が増加する一方で薬効評価が従来の基準では正しく行えない事例が出現した。特に、インターロイキ
ン（IL-6）を標的分子とする BIO の薬効評価には従来の標準的薬効評価法が適応できない可能性が指摘されている。また、RA 薬の薬効評価には患者の主観的評価が従来から取り入れられているが、従来治療薬と新規 BIO に対する患者の治療前期待度の差異が患者の主観的薬効評価に重要な影響を持つ可能性も指摘されるようになった。さらに、Bio 製剤の効果は従来の治療薬をはるかに上回るが、必ずしも全ての患者で有効ではなく、当初から薬物に応答しない一次無効、および当初は良好な応答性を示すが長期投与により効果が減弱する二次無効の存在が明らかになってきた。BIO は極めて高価な薬剤であるため、これらの無効例の予測は重要な課題である。申請者は、これらの BIO に関係する一連の薬学的諸問題を解決すべく研究
を行った。

第Ⅰ章

IL-6 受容体抗体薬の薬効評価法の検討 4)

第1節

はじめに

Tocilizumab は日本で開発されたヒト型抗 IL-6 receptor 抗体であり、炎症反応に関わる中心的なサイトカインである IL-6 を抑制することにより、関節リウマチの病態を改善する。日本で実施された第Ⅲ相臨床試験（SAMURAI）において、
tocilizumab 投与後 52 週時の薬物効果を従来から使用されている抗 RA 薬の評価判定法である ACR20,ACR50,ACR70 で評価すると、それぞれ 78%、64%、44%であり、DAS28
で寛解を達成した割合は 59%と言う素晴らしい成績が報告された 5）。 しかし、この研究の成績を精査すると、通常平行するべき関節症状の改善と炎症反応のバイオ5マーカー（CRP 等）の改善に解離があることが判明した。すなわち、tocilizumab はIL-6 receptor をブロックするその作用機序から関節リウマチの炎症の指標である
検査値である CRP,ESR,SAA の産生が他の抗 RA 薬よりも直接的にかつ強力に阻害されるため、これらの検査値がほぼ全例で陰性化していたのである。これは従来の抗RA 薬では観察されなかった現象であった。したがって、tocilizumab 投与後の薬効評価は CRP と ESR の値を使用する DAS28 などの評価指標を使用した場合には、実際の関節炎症に対する効果を過大評価してしまうものと考えられる。Tocilizumab の効果発現には標的分子である血清中の IL-6 値は低下することが報告されているため新たなバイオオマーカーとなる可能性もあるが 6）、測定法が特殊であるため臨床の現場で IL-6 の測定することは困難であり、tocilizumab の効果を反映する臨床でも測定できる血液検査を検索することは必要とされている。 以上の議論から
tocilizumab の抗 RA 効果については炎症性バイオマーカーの検査値を使用しない
評 価 方 法 を 用 い て 臨 床 効 果 を 評 価 す る 必 要 が あ る 。 CDAI(clinical diseaseactivity index)は Smolen らが提唱した新しい臨床評価基準であるが、28 関節の疼痛関節、腫脹関節、患者評価（10 センチ）と医師評価（10 センチ）を単純に足し算するだけの簡単な計算方法であり検査値を使用しない。Altetaha らは 2 つのコ
ホート試験のデータを DAS28 以外の種々の評価方法で比較しており、CDAI と DAS28
では R=0.89 で相関することがすでに示されている。7）8）さらに、これまで関節リウマチ活動性の指標として使用してきた CRP や ESR は全身的な炎症反応のバイオマーカーであるが、tocilizumab などの抗 IL-6 製剤の薬効評価には関節炎症による軟骨および骨破壊と修復機序に関係をより直接的に反映するバイオマーカーの探索が望まれた。
そこで今回 tocilizumab を投与した RA を対象として、DAS28 と CDAI による評価を行うとともに IL-6 と同時に MMP-3 も経時的に測定して、MMP-3 が薬剤効果の指6標となるか検証を行った。
第2節

対象患者と方法

対象患者
対象は SAMURAI 試験に参加した当院の被験者 22 人で、平均年齢 54 才、女性の割
合は 91％、RA 罹病歴 2 年であった。参加前の平均疾患活動性は疼痛関節 10 個、腫脹関節 9 個、CRP4.0mg/dl、ESR 58mm/h、ステロイドの平均使用量は 5.6mg で、
ヨーロッパリウマチ学会（EULAR）が規定する疾患活動性基準（Disease activity
scale: DAS28 では高疾患活動性から中等度活動性を有していた。対象が早期発症
RA であったことから、スタインブロッカー分類による病気分類では stageⅡまでであったが、機能障害分類では Class２が 36%、class3 が 50%、class4 が 14%で、３が最も多かった。試験のプロトコールより、併用 DMARDs はなく、10mg/day 以下のプレドニゾロンと NSAIDs を使用した(Table2)。

7方法
投与開始から 3 年の間、3 カ月ごとに DAS28 ならびに Clinical disease activity
index (CDAI) を測定するとともに、CDAI が各臨床評価項目と相関するかどうか検討をおこなった。さらに MMP-3 と IL-6 も測定し、IL-6 と MMP3 の相関並びにこれらと CDAI の相関についても検索を行った。
DAS28 は EULAR の基準を使用し、CDAI
は Smolen らが提唱している方法に従い 各病態レベルを分類した ものである(Table3)。
統計解析
データはマイクロソフトウインドウズ・エクセル 2003 の統計解析機能を用いて解析した。また２変数の相関関係はスペアマン順位相関法を用いて解析した。何れ
も統計検定は危険率 P<0.05 以下を有意とした。

第3節

結果

Tocilizumab 投与 RA 患者における DAS28 と CDAI による薬効評価の比較
Tocilizumab 投与開始後、両指標は低下傾向を示した。しかし、投与開始後 1,2,3
年経過した時点における薬効を DAS28 と CDAI の寛解基準で評価すると両指標には大きな差異が認められた。すなわち、DAS28 での平均値は 2.50、2.05，2.81 とすべて寛解基準であったが、CDAI のそれらは 8.2，15.3，23.2 と寛解基準をみたしてい8

なかった（Figure3）。

さらに寛解基準を満たした症例の割合を評価したところ、DAS28 の評価では 1 年後で 57.1％、2 年後で 76.2％と大多数の患者が寛解基準を満たしていたのに対し、CDAI 評価では 19.1％と 28.3％と寛解に至った患者の割合は 1/3 以下であった（Figure 4）。

また DAS28 と CDAIの相関関係について解析したところ、全体としては R=0.93 と極めて強い相関をしめしたが、細部について観察すると DAS28 として３以下の低活動性領域では DAS28
9

での評価は CDAI の評価には解離が見られ、DAS28 の評価は CDAI よりも効果が過大評価する傾向が見られた（Figure 5）。

さ

ら

に

DAS28,CDAI と臨床評価項目との相関についても解析を行ったところ、疼痛関節数、
腫脹関節数、医師の評価とは極めて強い相関を示した。しかもすべてのパラメーターと CDAI の相関は DAS28 のそれと比較して、高い相関性をしめした。患者評価とACR20 の評価ではやや強い相関を示した（table4）。以上の結果から CDAI は
tocilizumab の臨
床評価測定を特に低活動性領域において正確に評価できることが示された。

IL-6 と MMP-3
10

Tocilizumab はほぼ全員の RA 患者において一律に CRP を陰性化してしまうため、中等度以下の活動性を有する患者における薬効評価が過大評価となってしまうことが判明したため、tocilizumab 投与患者における臨床の効果を反映する新たなバイオマーカーの探索が必要となった。日常的に測定可能な検査値としては種々検討の結果、MMP-3 が候補に上がった。そこで、まず MMP-3 が tocilizumab の標的作用分子である IL-6 の変動と相関するかを検討した。
全症例の全期間の IL-6 と MMP-3 について相関性について検討したところ、R=0.65と良い相関を示した（Figure６）。そこで MMP-3 と IL-6 が臨床効果を表す DAS28 並
びに CDAI と相関するかどうか検索を行った。
CDAI と MMP-3 は
r=0.28,p=0.0002 、 CDAI
と

IL-6

は

r=0.29,p=1.0X10-7 と統計学的に有意な相関を認めた。
一方、DAS28 と MMP-3 との間には r=0.30, p=4.5X10-5, DAS28 と IL-6 の間には
r=0.24, p=1.8X10-5 とこれについても有意な相関をしめした(Figure７)。この結果により MMP-3 は IL-6 の代用として、tocilizumab の効果を示す指標として使用できることが示唆された。

11

第4節

考察

DAS28 は薬剤効果の指標として多くの臨床試験で使用されている 9)10)16)。しかしながら tocilizumab は IL-6 をブロックすることにより、CRP、ESR、SAA の産生を強力に抑制するため、tocilizumab が血中に残存している場合は、これらの炎症マーカーは陰性化したままである。しかしこれらの検査結果が陰性であっても、疼痛腫脹関節数が残存し、MMP-3 や IL-6 が高値を示している患者は存在しており、臨床上的には効果が発現しているとはいいがたい状況が存在する。MTX などの DMARDs の効果発現と MMP-3 を比較した報告において、MMP-3 値は CRP 値と相関するとの報告があるが 11)12)13）、これは DMARDs に代表される幅広い免疫抑制効果により CRP などの炎症性検査値と MMP-3 を共に調整する上流域のサイトカインを抑制しているからであり、tocilizumab のように IL-６の受容体をブロックすることにより、IL-6の作用点を抑制し、CRP を直接抑制する場合とは異なることを示している。実際
DMARDs 治療群では疼痛並びに腫脹関節数と CRP は比較的相関するが、tocilizumab

12投与群では投与後６カ月では全例において CRP は陰性化するため、まったく相関しない。したがってこれらの患者の DAS28 を算出した場合は、DAS28 の平均値や寛解導入率は極めてよい値となり（Figure 3, Figure 4）、寛解率は 2 倍の違いが生じる(Figure 4) 。
多くの RA 治療の臨床試験における薬剤効果の評価には DAS28 が使用されているが、CDAI と DAS28 の評価について SHAVAER らが比較検討した結果では、DAS28 で評価した寛解率は 28.3％であったのに対し、CDAI のそれはわずか 6.9％であり、
tocilizumab でなくても CDAI 評価では厳しく判定されることが示されている 16）。
さらに Sokka らは各臨床評価方法における寛解率を比較しているが、同様に DAS28で評価した寛解率は最も高く、他剤においても DAS28 の評価は高くなることが報告されている 17）。実際、当院における infliximab またはエタネルセプト投与患者の成績を DAS28 と CDAI で評価すると同様に CDAI では低値を示す。しかし、エタネル
セプトの投与後 1 年以降の寛解率と tocilizumab のそれを CDAI で比較してみると、
tocilizumab のほうが約 1.5 倍高い値を示すが、DAS28 の評価では tocilizumab の寛解率は 2 倍以上となる 18)。SAMURAI 試験における DAS28 の寛解率は 43.1％であり、他剤と比較して高く、DAS28 による評価が実勢より高くでているのではないかと考えられる。検査値を使用しない評価方法には他に、RADAI、PAS、RAPID などがあるが、これらは患者の主観を用いて評価していることと、さらに ADL 評価が含まれた評価方法であり、疾患活動性を客観的に評価する CDAI とは位置づけが異なると 考 え ら れ 、 tocilizumab の 薬 効 評 価 に は CDAI が 適 正 で あ る と 考 え ら れ る
19)20)21)22)。
Tocilizumab の長期投与により、IL-6 の産生は抑制される。IL-6 の産生量は個体間に大きな幅があるため、平均値でその推移を示すことは難しい。さらに IL-6 測
定法には簡便で普及した方法がないため臨床の現場では IL-6 の測定は汎用性がな
13

い。しかしながらこれまで臨床効果を反映する検査値として使用してきた CRP および ESR が使用できないことから、CDAI 以外に臨床効果を確認する検査値が必要となる。MMP-3 は主に滑膜細胞より産生され、CRP などの検査項目や疼痛腫脹関節数と相関することが報告されている 11)12）。Tocilizumab の作用機序ではその産生機序を直接ブロックしないことから、臨床効果を示す検査値として使用できるか検討を行った。その結果、MMP-3 と IL-6 は有意に相関した(Figure 6)。さらに MMP-3 はIL-6 と同様に CDAI と有意な相関を示したことから(Figure 7)、tocilizumab の薬剤効果判定に使用する検査値としては MMP-3 が適切であると考えられた。
IL-6 は生体内で多様な作用を有しているサイトカインであり、関節リウマチの病態にかかわる作用に限定しても、B 細胞の抗体産生作用、肝細胞の急性期蛋白質産生作用（CRP,SAA）、巨核球の分化誘導（血小板増加）、破骨細胞の分化誘導、滑膜細胞の増殖など多くかかわっている。実際 RA の病態にかかわる IL-6 が重要性であるとの報告 23)24）、関節液中の IL-6 が MMP-3 と相関するという報告 25)、血清中のIL-6 と MMP-3 が相関するという報告 26)がある。これらの報告はある特定の薬剤を投与した時の値ではないことから、当報告とは異なると考えられるが、IL-6,
3, DAS28,
第5節

MMP-

CDAI がすべて相関性を有していることは、重要であると考えられる。

結論

Tocilizumab は抗 TNF 製剤とは違う作用機序で RA の病態を改善する。その作用発現は抗 TNF 製剤より遅いが、寛解率は高く DAS28 より厳しい CDAI 評価でも約 28％が寛解となり、寛解状態となったすべての患者がドラッグフリーとなった。これまでの抗 TNF 製剤と同様な DAS28 の評価ではなく、tocilizumab の特性を考慮した評
価方法で薬剤効果を評価し、症状が残存する non-responder を見極めるべきである
と考えた。

14

Ⅱ．RA 薬選択と薬効評価に患者意向を配慮する評価法の開発 27)
第1節

はじめに

日本では製薬企業は自社の医薬品に対して法的に広告規制があるため、患者はテ
レビ等のメディアを通じて医薬品情報に接することはないが、インターネット上には様々な薬剤情報が流れており、患者はこれらの情報に容易にアクセスし、自分の病気の治療方法について情報を得ている。患者自身が持っている情報はその患者の臨床状態、精神的状況、社会的な環境により量・質ともに異なる。また、同一の情報を得ていても、患者の生命観や人生観により希望する治療も個々人で異なっているのが現状である。
関節リウマチ治療は生物学製剤の登場により、この 10 年間で飛躍的に進歩をし、専門医の治療指針・治療ゴールは大きく変わった。2)28)29)30)いわゆる目的をもった治療戦略（Treat to target：T2T)の考え方に従い、患者と専門医ともに、寛解基準が大きく変わり、関節破壊の休止と臨床症状の消失により、発症前の状態まで生活水準を戻すことが目標となった(Figure 8)31）。
またこれらの目的を達成するため、早期から積極的な治療を行うようになった。
日本で行われた市販後調査によれば、約15

10 万人の患者がこの 7 年間の間に、生物学的製剤で治療を受けている。生物学的製剤の劇的な治療効果を体験した患者では、患者自身の治療ゴールの設定も上がっていく傾向があり、他の製剤へ変更した場合も同じような効果を期待する傾向にある。
また RA 治療における治療法選択は医師と患者の合意形成が最も重要であることが欧米学会で合意されている。
そこで日本における関節リウマチ患者の実態を把握するため、患者がもとめる治療についてアンケートをとり、どのような治療を求めているのか、またそれは生物学的製剤治療経験患者(BIO 群)と DMARDs のみの治療患者(DMARDs 群)との間に違いはあるのか調査を実施した。
第2節

方法

アンケートの趣旨に文書で同意したクリニック外来通院関節リウマチ患者 165 名を対象とし、無記名で行なった。年代・性別・履病歴・治療歴などの背景を記入後、（１）薬剤に期待すること（５項目から順位をつける）、（２）投薬された薬剤に失16

望したことはあるか、あるとすればその理由、（３）薬剤変更したことがあるか、あればその時の理由と感じたこと、（４）薬剤投与前に知りたい情報、（５）薬剤治療前後で期待すること変わったかどうか（生物学的製剤使用の有無を明記）（６）

現在の治療の満足度 （７）今後期待する治療について選択式または自由記載にて調査を行った(Figure 9)。DMRADS の治療は受けていない患者はアンケート対象から外した。生物学的製剤の経験者の有無により群を分け、それぞれの群におけるアンケート結果を比較検討した。複数回答を可能としなかった質問項目に関しての解析としては chi square test を使用した。
第3節

結果

１．患者背景BIO 経験者が 55 名、BIO 未経験者が 110 名で、女性割合は平均 84％であった。年代では 70 代が最も多く 36％であり、これらについては両群間の間に有意差は認められなかった。

履病歴では 10～20 年が最も多く、33％であった。履病歴においては統計学的有意に DMARDs 群の方が短かった。過去から現在までの使用薬剤で最
も 多 い
抗 リ ウ
マ チ 薬
は MTX であり

70 ％ が
使 用 し
ており、
こ れ は
両 群 間
17

の間に違いはなかったが、ステロイド使用者並びに NSAIDs 使用者は DMARDs 群で双方とも約 40％あり、それは BIO 群のステロイド:22％、NSAIDｓ：9％と比較して統計学的有意に高値であった。(Table 5)２．薬剤開始前に最も知りたい情報
薬剤開始前に最も知りたい情報として、薬剤の作用機序、効果がある患者の割合、副作用の頻度とその内容、日本で使用されている割合、日本人のデータ、1 カ月当たりの費用、その他について複数選択可能とした結果、副作用の頻度とその内容並びに薬剤の作用機序を選択された人が最も多く、約 70％であった（Figure 10）。ほとんどの問いについて、BIO 群と DMARDs 群の間に差は認められなかったが、1 カ月当たりの費用については DMARADs 群で約 30％の患者が希望していたのに対し、BIO
群では約 50％の患者が知りたい情報として挙げており、投薬前の情報として薬剤コ
ストは特に BIO 群で重要な要素であると考えられた。これは日本における医療保険制度では、高齢者と一部の患者を除いて、ほとんどの患者が 30％の医療費を窓口で支払わなくてはならないことが関係しており、生物学的製剤使用患者は、月あたり18

4 万円支払うのに対し、DMARDs 使用患者は 1 万円であることに起因している 32)。
３．治療前後のゴールについて治療前のゴールについて痛みの軽減・消失、腫れの軽減・消失、朝のこわばりの軽減、だるさの軽減、日常生活の改善、仕事や運動の可動性上昇、手術回避、関節破壊の停止や修復について複数回答とした結果、BIO 群では DMARDs 群と比較してどの問題においても選択した人が多く、特に関節破壊の停止並びに関節破壊の修復
では 2 倍並びに 3 倍の患者がそれを目標としていた（Figure 11-A）。これらの結果

から、BIO 群では多くの情報に関して専門医から教育を受ける機会が多く、したがって薬剤投与前よりゴール設定が高いことが示唆された。
４．治療前後のゴール設定
また現在受けている治療の前後で目的に変化があったかどうか前と後でゴール設定について選択してもらったところ、前述した個々の問いに対して DMARDs 群ではほとんど変化がなかったのに対して、BIO 群では関節の痛みと腫れに対して軽減するだけでなく、消失する方に選択されていた（Figure 11-B,Figure 11-C）。
19

このことは BIO グループにおいては、臨床的寛解を経験し、生物学的製剤の効果に対する期待が高まったことが示唆された。
20

５．治療変更の経験とその理由・不安の有無

BIO 群 で は85％、DMARDs 群では 50％の患者が治療変更の経験があった。DMARDs 群では 70％の患者が MTX の治療を受けており、MTX により症状が抑えられているため、低い頻度になったと考えられた。一方 BIO 群はすでに MTX を含めた DMARDs の治療を経験しており、高い頻度になったと考えられた。しかしながら治療変更の理由は両群で異なっており、DMARDs 群では副作用の発現が主なものであったのに対し、BIO 群では効果減弱と 2 次無効によるものであった。BIO 群の 66％が薬剤変更に対して不安を感じており、DMARDs 群の 53％より高かった。(Figure 12)６．薬剤への失望について
薬剤の失望経験は BIO 群で 37％、DMARDs 群で 28％であり、BIO 群でやや多い傾向が認められた。BIO 群では 1 次無効または 2 次無効などの効果に関しての失望が多かったのに対して、DMARDs 群では副作用の出現に対してであり、両群間に差が認められた（Figure 13）。そこで BIO 群を生物学的製剤間のスイッチ経験例と非経験21

例とに分けて解析したところ、スイッチ経験例では失望の割合が大きく、その理由
は 2 次無効であった(Figure 14)。

22

７．薬剤に期待することについて
RA 患者が最も期待することを順位付けによる回答で、確かな効果、即効性、効果の継続、関節破壊の抑制、副作用の出現なしの 5 つの問いについて調査した。最も期待する項目は「確実に効果が現れること」であり、2 番目は関節破壊の抑制であった。効果の即効性の関しては最も期待されていなかった。これらの結果は確実な症状の消失と持続だけでなく、関節破壊の抑制が重要であることを患者自身が知っている結果であると考えられた。(Figure 15)８．治療に関する満足度

１－５段階で満足度について調べたところ、非常に満足・満足を選択した患者は 83％であり、両群間に差はなかった。しかし「非常に失望している」を選択した患者は DMARDs 群でなかったのに対して、BIO 群では 1.9％
あった。これは BIO 治療経験者が彼らの治療ゴールに到達せず、失望していることを示唆していると考えられた。(Table 6)23

９．新しい治療方法への期待
自由記載として、期待する新しい治療法について質問したところ、BIO 群では関節破壊の進行抑制する治療法を記載した患者が 18％だったのに対し、DMARDs 群ではわずか 7％であった。また DMARDs 群では意見を記載した患者が 41％であったに対し、BIO 群では 2 倍以上の 85％であり、BIO 群ではより多くの期待があることが示唆された。(Table 7)

24

第4節

考察

関節リウマチの治療は 2000 年ごろより大きく進歩し、生物学的製剤の出現により、3 つの寛解まで可能とした。しかし生物学的製剤は全ての患者で適応となるわ
けではなく、ほとんどの患者は既存治療を受けている。すでに早期治療時期を逸してかなりの変形を有し、不自由な生活を余儀なくされている患者はいったい何を望んでいるのだろうか？既存の治療のまま治療を受ける患者と生物学的製剤の投与を受けている患者では考え方や情報量に差はあるのか、それは専門医が考えるゴールと同じであるかについて報告は少ない。
関節リウマチ患者全体が思い描く将来の治療への期待、知りたい情報、症例への不安は DMARDs 群と BIO 群との間で大きな差はなかったが、患者自身が描くゴール
設定には両群間で大きな差があり、またその設定ゴールにどの程度到達できたかという結果に対しても、失望の有無や内容で差があった。特に BIO 群の中で BIO 製剤
を変更あるいは中止せざるを得なかった患者では、失望の割合は大きく(Figure14)、また将来開発してほしい薬剤や治療方法についても､BIO 群では 85％の人が積極的に意見を記載したのに対し、DMARDs 群では 41％と半分が意見を記載したのにとどまった（Table7）。このことから BIO 群では治療開始の段階で多くの教育を受ける機会が多く、数々の情報を入手し、その結果ゴール設定が高くなったと考えられた。
日本リウマチ友の会のリウマチ白書 2010 年 33）でも同様な調査を行っており、その中で治療に一番期待することでは関節破壊の進行抑制、関節の痛みや腫れの消失が多く、これは我々と一致する結果であった。また不安に関しての調査でも悪化・進行(78%)、日常活動性の低下(68%)、薬剤の副作用(64%)と続いており、これもほぼ一致する結果であった。
当院では生物学的製剤導入時に、入院による検査と教育を行っており、BIO 群の25

患者はすでにある程度の T2T の実践がなされていたと考えられる結果を本調査で確認することができた。しかし DMARDs 群ではマンツーマンの教育は受ける機会が少なく、したがってゴール設定が低い又は将来のゴール設定が難しいなど課題があると考えられた。カウンセリングシステムが発展していない日本では、医療機関が患者にとってよりどころであり、患者個々の状態に合わせた治療ゴールの設定、つまり T2T を実践するためにはすべての患者を対象とした独自の教育システムの構築が必要であると考えられた。
第5節

結論

関節リウマチ患者の薬剤に対する期待は確実な効果発現とその維持であり、薬剤投与前は副作用の出現や種類にもっとも関心があることが判明した。これらは薬剤の切り替えに対する不安の払拭を求めているものと考えられた。また BIO 群では治療ゴール設定が未経験者より高くなっており、すでに BIO 群では T2T がある程度実践されているものと考えられた。Bio 使用患者の治療満足度を向上させるためには、使用される Bio について治療前に１次または２次無効の可能性を予測し、確実な効果を担保できる Bio を選択することが重要であると考えた。以上の結果に基づき申請者は以下の研究を実施した。

Ⅲ．エタネルセプトの２次無効発現に関連する遺伝因子の検討 34)
第1節

はじめに

関節リウマチ領域では生物学的製剤の開発が進み、日本では 7 剤の生物学的製剤が使用できるようになっている 35)36)37)38)39)40)41)。しかしどの製剤においても関節リウマチ患者に 100％有効ではなく、また使用中に効果減弱が生じ、多剤に変更せざるを得ないことが多くある。一時的に効果があっても、途中で効果が減弱（2 次無効）または副作用が出現して、3 年の間に 50％程度の患者が他剤へ変更を
26

余儀なくされるとの報告がある 42)。一方抗 TNF 製剤における 2 次無効を予測する
遺伝的バイオマーカーに関しては報告がない。
エタネルセプトは、他の生物学的製剤と比較して多剤と比較して継続率に優れ、
2 次無効になる割合は少ない 43)。我々のレジストリーにおいては、生物学的製剤投与患者の約 50％がエタネルセプトの投与を受けているが、約 10％の患者が 2 次
無効のため、脱落する 44)。他の抗ＴＮＦ抗体製剤の効果減弱には抗ＴＮＦ製剤に対する抗体の発現が大きく影響するが、受容体融合タンパク質であるエタネルセプ
トに対しては中和抗体の産生はないと報告されており 45)、エタネルセプトの二次
無 効 （ 2nd failure ） の メ カ ニ ズ ム は 明 ら か で は な い 。 そ こ で genome-wide
association analysis(GWAS)の手法を用い、患者の遺伝的要因がエタネルセプトの2 次無効に関与しているかについて検討を行った。
第2節

対象患者と方法

１．対象患者
2003 年より松原メイフラワー病院と関連病院（Kato city & Kobe）で構築している生物学的製剤レジストリーデータベース（年齢、性別、関節リウマチ罹病歴、生物学的製剤の種類、免疫学的データなど）の中から、エタネルセプト投与
患者を検索し、2011 年までにエタネルセプトの投与を受けている患者約 300 名を抜き出した。そのうえで遺伝的解析研究について、文書同意を取得した患者 134人を対象とした。
２．臨床的効果判定
エタネルセプトの効果判定には DAS28 と EULAR の改善基準を使用した。すなわち「moderate response」以上の改善を示し、低疾患活動性（DAS28≦3.2）を維持していた患者を responder 群(R 群)とした。また EULAR の改善基準で効果がなかった患者は non-responder 群（N 群）とした。我々の知る限りでは 2 次無効の定義と27

なる基準は存在しない。そこで 2 次無効患者、2nd failure 群（NR2 群）を次のよ
うに定義した。すなわちエタルセプトの投与を受けて 6 か月は「moderate
response」以上の改善を示したものの、それ以降に疾患活動性が悪化し、投与開始の状態と比較して、「moderate response」以上を示すことがなり、その後医師によりエタネルセプトの投与を中止された患者とした。また投与を半年継続していない患者やエタネルセプトの投与量が 25mg/w でコントロールされている患者は除外した。これにより R 群 90 名、NR2 群 27 名、NR 群 17 名と分けられた。
３．ゲノムワイド SNPs 解析と関連解析
患者末梢血 7ml を採取し、４℃で保存したのち、三菱メディエンス株式会社において DNA を抽出した。ゲノムワイドの SNPs genotyping はイルミナ社の HumanＨ
ap300Ｋ chip を用いて、deCODE genetics 社(Reykjavik, Iceland)にて行い、
317,503SNPs が測定された。このうち Genotyping success rate が 90%以上で、minor
allele frequency が 1%以上であった 278,347SNPs を以下の解析に用いた。
４．RA 患者におけるエタネルセプト効果判定に関する SNPs の既報論文との比較
我々は GWAS を用いたエタネルセプトの１次無効に関与する SNPs の既報論文について調査した。そのうえで我々が報告した２次無効を規定する SNPs とすでに報告されている SNPs と比較を行った。また proxy SNPs に関しては LDlink を用いて比較し、追試検討を実施した 46)。
５．統計解析
３つのグループの臨床的背景の比較では継続指数である年齢、臨床データについては、Kruskal-Wallis による分散分析(ANOVA)を使用し、カテゴリーデータである
性別、併用 MTX 用量、RF 陽性の可否に関しては Bonferroni の多重比較を用いた。
有効性と SNPs との相関は、群分けした SNP 型を持つ集団間のケース（NR2 群またはN 群）とコントロール（R 群）の SNPs 出現頻度の差を Plink （ver.1.07）47)を用28

いて、ケース・コントロール解析を行った。約 30 万 SNPs の中で P 値が 5×10－5 以下の相関性を示した SNPs を統計学的意味があるものとした。一方、既報である約
30SNPs における追試検索では多重比較を考慮して p 値が 0.005 以下である SNPs を
統計学的意味があるものとした。
６．倫理的配慮
当研究のおける研究計画書については 2008 年の倫理委員会にて初回承認を得てから毎年更新手続きを行い、必要に応じて同意説明文書の改訂を行っている。当研
究は日本におけるゲノム倫理指針並びに 1975 年のヘルシンキ宣言に従い、実施されており、今回解析した患者からはすべて文書で同意を取得している。

第3節

結果

１．エタネルセプト投与患者の背景
2013 年現在では当院の生物学的製剤レジストリーに登録している患者のうち、約50％の患者がエタネルセプトの投与を受けていた。エタネルセプトの投与患者は約300 名いるが、約 35％は投与後 6 か月以内に効果がないか、有害事象で投与を中止していた。また約 22％の患者が効果減弱のため、投与を中止していた。 そこで当研究について同意取得をした患者 134 名について、すでに述べた方法で患者を 3 群に分け、R 群（90）、NR2 群（27）、NR 群（17）の背景について比較を行った。その結果、性別、年齢、罹病歴、MTX 併用率、RF 陽性率、各臨床的検査値、疾患活動性すべてにおいて統計学的有意差はなかった。(Table 8)29

２．エタネルセプト 2 次無効に関する GWAS による SNPs 解析
今回用いたサンプルの genotyping success rate は 90% 以上であった。R 群とNR2 群における比較では p 値が 10-6 以下を示した SNPs は 6 個（遺伝子は 1 個）、105を示した SNPs は 37 個（遺伝子は 13 個）あったが、連鎖平衡を示さない SNPs には STK10 の遺伝子を規定する SNPs が 3 種類検出された。(Table 9) 一方 R 群と NR
群の比較では P 値が 10-6 以下を示した SNPs は 5 個（遺伝子は 2 個）、10-5 以下を示した SNPs は 60 個（遺伝子は 17 個）あり、そのうち TGF-B を規定する SNPｓが 3 種類検出された（Table 10）。NR2 群と NR 群を同定する遺伝子は異なっていた。これは当研究のサンプルサイズが少なく、予備的な研究であることも関連している。
我々はさらにサンプル数を増やして R 群と NR 群並びに NR2 群との比較を実施している 48)。さらに、我々は無効群（NR 群）に関連する BACH２の SNPs(rs3857486)をp値

0.00037 で検出した。この SNPs は Honnne らが報告している遺伝子であるが、彼らが報告している SNPs と連鎖不平衡はなかった。

30

３．エタネルセプト 1 次無効に関連する SNPｓの追試検討
31

GWAS を用いたエタンルセプト 1 次無効に関連する SNPｓの既報論文では 14 個のSNPs が報告されている 49)50)51)52）。そこで我々は今回の研究で得られたエタネ
ルセプト 1 次無効・2 次無効に関連する SNPs とその proxy SNPs とこれまで報告があった 14SNPs との比較検討を行った。残念ながら報告された 14SNPs と同じものは我々が測定に用いた BeadChip 上にはなく、検出できなかった。そこでそれらの SNP近傍に存在する 14 の Proxy SNPs について検討したところ、NR2 群、NR 群それぞれ
p 値が 0.02 と 0.002 のものが検出された。(Table 11)

第4節

考察

当研究はエタネルセプトの 2 次無効に関連する遺伝的背景について検索した最初の報告である。生物学的製剤は価格が高く、有害事象について考慮する必要がある
ことから、投与前にエタネルセプトの 2 次無効について予測が可能になることは、
RA 患者・医師ともに有用である。しかしながら当研究は後ろ向きコホートであり、また数も限られており、前向きコホートで数を増やして再確認する必要がある。
32

エタネルセプトの効果判定に関連する遺伝的解析報告は多く存在する。Honne らは 487 名の日本人を対象として解析を行い、rs284515 (MAP3K7, BACH2),
rs75908454 (WDR27),

rs1679568 (GFRA1) がエタネルセプトの効果発現に関与していることを見出した 49)。我々は BACH2 (rs3857496) の SNPs が 2 次無効に関連する SNPs として見出したが（p＝0.00037）、これは rs284515 と連鎖不平衡を見出さなかった。Cui らは 2706 名の RA 患者について検討を行い、 rs6427528(CD84)がエタネルセプトの効果発現に関与しているものとして報告したが、 我々の研究では 2 次無効を規定する SNPs の中では検出できなかった 50)。Plant らは
白人 RA 患者を対象として rs17301249 (EYA4) と rs15322869 (PZD2) がエタネル
セプトの効果発現に関与する SNPs として報告している 51)。また Julia らは 372
名の RA 患者（うち 133 名がエタネルセプト投与患者）を対象にして同様に解析を行い、 そののち追試試験として 245 名の RA 患者（うち 114 名がエタネルセプト
投与患者）を解析した。その結果 rs1113878252 (MED15)、rs6941263 (ARMC 2)、
rs6065221 (MAFB) がエタネルセプトの効果発現に関与している SNPs として報告された 52)。岡田らは GWAS の手法を用い、多人種を対象とした RA のリスク遺伝子についてメタ解析を行い、RA のリスク遺伝子は白人とアジア人で共通であったことを報告している 53）。
我々が使用した BeadChips 上にはすでにエタネルセプトの効果発現に関与すると報告されている 14 SNPs がなく、追試することはできなかった。 したがって当研究成果だけで 14SNPs について肯定も否定もできないが、次善の策として我々の使用した BeadChips で検出可能であった 14SNPs の proxy SNPs について解析を試みた。その結果 Table 4 に示す通り, rs1532269 と rs10039073 については p 値がそれ
ぞれ 0.002 と 0.02 でエタネルセプトの 1 次無効と 2 次無効に関連するものとして検出された。しかしながらさらに数増やして追試試験を行う必要がある。
33

我々がエタネルセプトの 2 次無効に関連する SNPs を解析しようと試みたのは日本においては他の薬剤と比較してエタネルセプトが多く使用されているからである。また RA 患者が生物学的製剤を選択する際には、社会経済的な影響（たとえば社会的地位、医療保険、社会情勢など）を受ける。日本においては社会保険制度が整備され、生物学的製剤の値段には大きな差はない。この結果 RA 専門医は薬剤選択にあたり、効果より忍容性をより重視する傾向がある。これまでの報告ではエタ
ネルセプトは他剤と比較して忍容性が高いことが示されている 54)。しかしながら
我々のコホート研究ではエタネルセプト投与患者の約 15％が 2 次無効となり、他剤への変更を余儀なくされている。したがって治療前にこれらの予測が可能であれ
ば、大きなメリットになると考えられる。
RA 患者における 2 次無効のメカニズムについては複雑である。Infliximab やadalimumab については 2 次無効には中和抗体の出現が関与しているとの報告がある 55)56)57)58)。しかしエタネルセプトにおいては中和抗体の出現は効果の減弱と関係しないと報告されている 59)60)61)。実際 Virkki らはインフリキシマブからエ
タネルセプトに変更した 40％の患者で変更後 3 か月目に DAS28 が 1.2 以上改善されたと報告している 62)。若林らはインフリキシマブまたはエタネルセプトから IL6 受容体抗体であるトシリズマブへ変更した時の臨床効果について報告している。
その結果エタネルセプトからの変更によっても離床的改善は認められたものの、イ
ンフリキシマブのそれと比較してきわめて少ない変化であったと報告している 63)。
そこで、今回 2 次無効のメカニズムを解析することを目的として、エタネルセプ
トの 2 次無効を起こす遺伝的背景について解析を行った。その結果エタネルセプトの 2 次無効に遺伝的背景が関与し、3 つの SNPs が STK10 を規定するものであった。
Woetzel らはマイクロアレーを用いて、RA 患者と OA 患者の滑膜細胞の遺伝的背景について解析し、STK10 に変異の差があったことを報告している 64)。彼らは STK1034

の SNPs が RA 発症に関連しているが、OA には関連していなかったと報告している。
現在 RA の病態における STK10 の関与についてはあまりよく知られていないが、この遺伝子の SNPs がエタネルセプトの 2 次無効に関連することは興味深い。

STK10 遺伝子は murine lymphocyte-oriented kinase(LOK)と相動性を持ち、STK10はリンパ球上に高発現している。LOK は CD28 のシグナルを負に制御し、T 細胞からの IL-2 産生などを抑えるたんぱく質である 65)66)。遺伝子変異によりこのたんぱ
く質の変異があること、シグナルを負に制御できず、免疫応答が活性化されることにより、RA の活動性が再燃する機構が示唆された。
実際エタネルセプトからアバタセプトへ変更した患者の約 60％が変更後 3 か月
めで DAS28 が 1.2 以上改善したとの報告がある 67)。それはアバタセプトが T 細胞の共刺激を介した CD28 を抑制する薬剤であることから、エタネルセプト効果減弱
例において効果があったのではないかと推察される。我々はすでにエタネルセプトの効果に関連する SNPs について解析を行っているが 48)、これらの SNPs は今回報
告した SNPs とは異なるものであった。ただし今回のデータは 134 名の RA 患者のデータであり、今回の結果は 1 次無効と 2 次無効のメカニズムが異なることが示唆されるものであり、さらなる検討が必要である。
第5節

結語

本研究からエタネルセプトの 2 次無効に STK10 の SNP が関係している可能性が示唆されたため、今後、より大きな患者集団での検証試験を行う意義がある事を示すことができた。

４．総括
現在の RA 治療における疑問点、①作用点が異なる 7 種類の生物学的製剤（BIO）
に対して同じ薬効評価基準が適応できるのか？②従来の抗 RA 薬の薬効評価は医師35

の評価と検査値が主体で、患者自身の視点での評価を正しくとらえていたのか？③
Bio の効果の個人差に遺伝因子が関係するのか？に対し、一定の結論を得た。
すなわち①RA における生物学的製剤の薬効評価では、薬剤間で評価に差が生じない指標を用いる必要があり、薬効評価では CDAI が有用である。②RA 患者における期待は確実な効果であり、生物学的製剤治療経験者はそのゴール期待値が高い
従来の DMARD より高い。また期待が高いだけに１次・２次無効への失望も大き
く、不満の原因となっている。③エタネルセプトの 2 次無効は遺伝子的背景によりある程度説明が可能であり、解析数を増やし、機能解析も実施したうえで、将来的には遺伝的解析によるオーダーメイド治療の可能性が大きいと考えられる。
関節リウマチ領域では IL-6 を標的とした別の生物学的製剤の開発や細胞シグナ
ル伝達阻害剤の開発も進んでおり、抗 TNF 製剤との比較も重要となっている。また近年は患者視点にたった薬効評価の重要性も指摘されている。さらに薬価が高い
生物学的製剤の使用には医療経済学の視点から、効果が十分期待できる薬剤選択の重要性も指摘されており、オーダーメイド治療が期待されている。RA 領域の 3 つの問題点について研究したが、これらについての成果は今後の RA 治療に対して寄与できるものと考えられる。

36

謝辞
本論文を作成するにあたり、御指導、御助言をいただきました明治薬科大学
物治療学研究室越前

薬宏俊教授に謹んで感謝の意を表します。

本稿作成にあたり、終始御親切なるご指導をいただき、御激励、御助言を賜りました明治薬科大学

感染制御学研究室

池田玲子教授及び臨床薬剤学研究室

加賀谷 肇教授に深く感謝致します。
また、本研究を進めるにあたり、適切な御指導を賜りました松原メイフラワー病院 松原

司

病院長並びに関節再生研究所児矢野聡

研究員に心から感謝の意を表します。
最後に、本研究を遂行するにあたりご協力いただきました松原メイフラワー病院
並びに松原クリニックの関節リウマチ患者様に心より感謝申し上げます。

37

文献1) Nina D., Rene M., Nature Reviews Rheumatology 7, 202-203(2011)2) Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, Birnbaum
NS, Burmester GR, Bykerk VP, Cohen MD, Combe B, Costenbader KH, Dougados M,
Emery P, Ferraccioli G, Hazes JM, Hobbs K, Huizinga TW, Kavanaugh A, Kay J,
Kvien TK, Laing T, Mease P, Ménard HA, Moreland LW, Naden RL, Pincus T,
Smolen JS, Stanislawska-Biernat E, Symmons D, Tak PP, Upchurch KS, Vencovsky J,
Wolfe F, Hawker G. Ann Rheum Dis., 69:1580-1588 (2010)
3) Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Buch M, Burmester G, Dougados M, Emery P,
Gaujoux-Viala C, Gossec L, Nam J, Ramiro S, Winthrop K, de Wit M, Aletaha D,
Betteridge N, Bijlsma JW, Boers M, Buttgereit F, Combe B, Cutolo M, Damjanov N,
Hazes JM, Kouloumas M, Kvien TK, Mariette X, Pavelka K, van Riel PL, RubbertRoth A, Scholte-Voshaar M, Scott DL, Sokka-Isler T, Wong JB, van der Heijde D. Ann
Rheum Dis., 73, 492-509 (2014)

4) Funahashi K., Koyano S., Miura T., Hagiwara T., Okuda K., Matsubara T., Mod
Rheumatol., 19, 507-512 (2009).
5) Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Murata N,
van der Heijde D, Kishimoto T. Ann.Rheum.Dis. 66:1162-7 (20076) Nishimoto N, Terao K, Nakahara H, Takagi N, Kakehi T. Blood, 112, 3959-3964 (2008)
7) Aletaha D, Nell VP, Stamm T, Uffmann M, Pflugbeil S, Machold K, Smolen JS. Arthritis
Research & Therapy, 7, 796-806 (2005)8) Alethaha D, Smolen JS. Clin Exp Rheumatol., 23(suppl. 39), S100-S108 (2005)
9) Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Kishimoto T. Arthritis
Rheum., 50, 1761-1769 (2004)
10) Smolen SJ, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E.
Lancet , 371, 987-997 (200)38

11) Shinozaki M, Inoue E, Nakajima A, Hara M, Tomatsu T, Kamatani N, Yamanaka H.
Mod Rheumatol., 17, 403-408 (2007)12) Posthumus MD, Limburg PC, Westra J, van Leeuwen MA, vanRijswijk MH. Clin Exp
Rheumatol., 21, 465-72 (2003)
13) Posthumus MD, Limburg PC, Westra J, Leeuwen MA, Rijswijk MH.

J Rheumatol., 27,2761-2768 (2000)
14) Ribbens C, Andre B, Jaspar JM, Kaye O, Kaiser MJ, De Groote D, Malaise MG.
J Rheumatol., 27, 888-893 (2000)
15) Sugiyama E. Ryumachiika, 20:575-580 (1998)
16) Shaver TS, Anderson JD, Weidensaul DN, Shahouri SH, Busch RE, Mikuls TR,
Michaud K, Wolfe F.

J Rheumatol., 35, 1015-22 (2008)17) Sokka T, Hetland ML, Mäkinen H, Kautiainen H, Hørslev-Petersen K, Luukkainen RK,
Combe B, Badsha H, Drosos AA, Devlin J, Ferraccioli G, Morelli A, Hoekstra M,
Majdan M, Sadkiewicz S, Belmonte M, Holmqvist AC, Choy E, Burmester GR, Tunc
R, Dimić A, Nedović J, Stanković A, Bergman M, Toloza S, Pincus T. Arthritis
Rheum., 58, 2642-2651 (2008)
18) Fransen J, Langenegger T, Michel BA, Stucki G. Rheumatology, 39, 321-327 (2000)
19) Leeb BF, Haindl PM, Maktari A, Nothnagl T, Rinthelen B. J Rheumatol., 35, 1294-1299(2008)
20) Stucki G, Liang MH, Stucki S, Bruhlmann P, Michl B. Arthritis Rheum., 38: 795-798(1995)
21) Wolfe F, Michaud K, Pincus T. J Rheumatol., 32, 2410-2415 (2005)22) Pincus T, Swearingen C, Bergman M, Yazici Y. J Rheumatol., 35, 2136-2147 (2008)23) Hussiau FK, Devogelaer JP, Van Damme J, de Dexchaisnes CN, Van Snick J. Arthritis
Rheum., 31, 784-788 (1988)24) Madhok R, Crilly A, Watoson J, Capell HA. Ann Rheum Dis., 52, 232-234 (1993)
25) Ribbens C, Andre B, Kaya O, Kaiser MJ, Bonnet V, Malaise MG. Rheumatology, 39,39

1357-1365 (2000)
26) Klimiuk PA, Sierakowski S, Chwie KJ. Pol Arch Med Wewn., 109, 119-123 (2003)
27) Funahashi K., Matsubara T., Clin Rheumatol., 31, 1559-1566 (2012)．
28) Saag KG, Teng GG, Patkar NM, Anuntiyo J, Finney C, Curtis JR, Paulus HE, Mudano
A, Pisu M, Elkins-Melton M, Outman R, Allison JJ, Suarez Almazor M, Bridges SL Jr,
Chatham WW, Hochberg M, MacLean C, Mikuls T, Moreland LW, O'Dell J,
Turkiewicz AM, Furst DE; American College of Rheumatology.
Arthritis Rheum., 59, 762-84 (2008)29) Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala C,
Gorter S, Knevel R, Nam J, Schoels M, Aletaha D, Buch M, Gossec L, Huizinga T,
Bijlsma JW, Burmester G, Combe B, Cutolo M, Gabay C, Gomez-Reino J, Kouloumas
M, Kvien TK, Martin-Mola E, McInnes I, Pavelka K, van Riel P, Scholte M, Scott DL,
Sokka T, Valesini G, van Vollenhoven R, Winthrop KL, Wong J, Zink A, van der
Heijde D. Ann Rheum Dis., 69:964-975 (2010)30) Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, Breedveld FC, Boumpas D, Burmester G, Combe
B, Cutolo M, de Wit M, Dougados M, Emery P, Gibofsky A, Gomez-Reino JJ, Haraoui
B, Kalden J, Keystone EC, Kvien TK, McInnes I, Martin-Mola E, Montecucco C,
Schoels M, van der Heijde D. Ann Rheum Dis.,69, 631-637 (2010)31) de Wit MP, Smolen JS, Gossec L, van der Heijde DM. Ann Rheum Dis.,70, 891-895(2011)
32) Miyasaka N Inflam Regen. 31:25-32, (2012)33) 日本リウマチ友の会調査結果 2010
34) Funahashi K., Koyano S., Echizen H., Matsubara T., Mod Rheumatol, in press, (2016)35) Takeuchi T, Tatsuki Y, Nogami Y, Ishiguro N, Tanaka Y, Yamanaka H, Kamatani N,
Harigai M, Ryu J, Inoue K, Kondo H, Inokuma S, Ochi T, Koike T. Ann Rheum Dis.,67, 189-194 (2008)4036) Koike T, Harigai M, Inokuma S, Ishiguro N, Ryu J, Takeuchi T, Tanaka Y, Yamanaka
H, Fujii K, Yoshinaga T, Freundlich B, Suzukawa M. Mod Rheumatol.,21, 343-351(2011)
37) Koike T, Harigai M, Ishiguro N, Inokuma S, Takei S, Takeuchi T, Yamanaka H,
Tanaka Y. Mod Rheumatol. 22, 498-508 (2012)38) Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Murata
N, van der Heijde D, Kishimoto T. Ann Rheum Dis., 66, 1162-1167 (2007)39) Tanaka Y, Harigai M, Takeuchi T, Yamanaka H, Ishiguro N, Yamamoto K, Miyasaka
N, Koike T, Kanazawa M, Oba T, Yoshinari T, Baker D. Ann Rheum Dis.,71, 817-824.
(2012)
40) Yamamoto K, Takeuchi T, Yamanaka H, Ishiguro N, Tanaka Y, Eguchi K, WatanabeA, Origasa H, Shoji T, Sakamaki Y, van der Heijde D, Miyasaka N, Koike T. Mod
Rheumatol., 24, 715-24 (2014)41) Takeuchi T, Matsubara T, Urata Y, Suematsu E, Ohta S, Honjo S, Abe T, Yamamoto
A, Miyasaka N; Japan Abatacept Study Group. Mod Rheumatol., 24, 744-753 (2014)
42) Finckh A, Simard JF, Gabay C, Guerne P-A, SCQM physicians. Ann Rheum Dis.,
65,746-52 (2006)43) Saeki Y, Matsui T, Saisho K, Tohma S. Expert Rev Clin Immunol., 8, 455-465 (2012)
44) Funahashi K, Yamashita S, Miura T, Hagiwara T, Nakamura T, Okuda K, Matsubara T.
[abstract]. Jpn Clin Rheumatol. P-2-138 (2010)45) Bandrés Ciga S, Salvatierra J, López-Sidro M, García-Sánchez A, Durán R, Vives F,
Raya-Álvarez E. J Clin Rheumatol., 21, 115-119 (2015)46) Machiela MJ, Chanock SJ. LDlink: Bioinformatics., 31, 3555-3557 (2015)47) Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D, Maller J, SklarP, de Bakker PI, Daly MJ, Sham PC. Am J of Hum Genet., 81:559-575 (2007)48) Matsubara T, Koyano S, Funahashi K, Middleton JE, Miura T, Okuda K, Nakamura T.
Arthritis Rheum 64 (suppl)., S564 Abstract 1314 (2012)4149) Honne K, Hallgrímsdóttir I, Wu C, Sebro R, Jewell NP, Sakurai T, Iwamoto M, Minota
S, Jawaheer D.

Arthriris Research & Therapy., 18, 1-10 (2016)

50) Cui J, Stahl EA, Saevarsdottir S, Miceli C, Diogo D, Trynka G, Raj T, Mirkov MU,
Canhao H, Ikari K, Terao C, Okada Y, Wedrén S, Askling J, Yamanaka H, Momohara
S, Taniguchi A, Ohmura K, Matsuda F, Mimori T, Gupta N, Kuchroo M, Morgan AW,
Isaacs JD, Wilson AG, Hyrich KL, Herenius M, Doorenspleet ME, Tak PP, Crusius JB,
van der Horst-Bruinsma IE, Wolbink GJ, van Riel PL, van de Laar M, Guchelaar HJ,
Shadick NA, Allaart CF, Huizinga TW, Toes RE, Kimberly RP, Bridges SL Jr, Criswell
LA, Moreland LW, Fonseca JE, de Vries N, Stranger BE, De Jager PL, Raychaudhuri
S, Weinblatt ME, Gregersen PK, Mariette X, Barton A, Padyukov L, Coenen MJ,
Karlson EW, Plenge RM.

PLOS Genetics, 9, 1-11 (2013)51) Plant D, Bowes J, Potter C, Hyrich KL, Morgan AW, Wilson AG, Isaacs JD; Wellcome
Trust Case Control Consortium; British Society for Rheumatology Biologics Register,
Barton A. Arthrtis Rheum., 63, 645-653 (2011)52) Julià A, Fernandez-Nebro A2, Blanco F3, Ortiz A4, Cañete JD5, Maymó J6, AlperiLópez M7, Fernández-Gutierrez B8, Olivè A9, Corominas H10, Erra A11, Acosta-Colman
I1, Alonso A1, López-Lasanta M1, Tortosa R1, Tornero J12, Marsal S1.
The Pharmacogenomiccs Journal, 6, 147-150 (2016)53) Okada Y, Wu D, Trynka G, Raj T, Terao C, Ikari K, Yuta Y., Ohmura K., Suzuki a.,
Yushida S., Graham RR., Monoharan A., Ortmann W., Bhangale T., Denny JC., Carroll
RJ., Eyler AE., Greenberg JD., Kremer JM., Pappas DA., Jiang L., Yin J., Ye L., Su
DF., Yang J., Xie G., Keystone Ed., Weatra HJ., Esko T., Metspalu A., Zhou A., Gupta
N., Mirei D., Stahi EA., Diogo D., cui J., liao k., Guo MH., Myouzen K., Kawaguchi t.,
Cpenen MJH., Riel PLCM., Laar MAFJ., Guchelaar HJ., Huizinga TWJ., DieudeP.,
Mariette X., Bridges SL., Zhernakowa A., Toes REM., Tak PP., Miceli-richard C., Bang
SY., Lee HS., Martin J., Gonzaiez-Gay MA., Rodriguez-Rodriguesz L., RantapaaDahiqvis S., ariestig L., Choi HK., Kamatani Y., Gaian P., Lathroo M., Eyre S., Bowes
42

J., Barton A.,Vries N., Moreland LW., Criswell LA., Karison EW., Taniguchi A.,
Yamada R., Kubo M., Liu JS., Bae S., Worthington J., Padyukov L., Kareskog L.,
Gregersen PK., Raychaudhuri S., Stranger B.,
PM.,

Brown

MA.,

Yamanama

Jager PLD.,

H., Mimori T.,

FrankeTakahashi

L.,

VisscherA., Xu H.,

Behrens TW., Siminovitch KA., Momohara S., Matsuda F., Yamamoto K., Pienge RM.
Nature,506, 376-381(2014)54) Hoshino M, Yoshio T, Onishi S, Minota S. Mod Rheumatol. 22, 532-40 (2012)55) Bartelds GM, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, van Schouwenburg PA, Lems WF,
Twisk JW, Dijkmans BA, Aarden L, Wolbink GJ. JAMA , 305, 1460-1408 (2011)56) Jamnitski A, Bartelds GM, Nurmohamed MT, van Schouwenburg PA, van
Schaardenburg D, Stapel SO, Dijkmans BA, Aarden L, Wolbink GJ. Ann Rheum Dis.,
0: 284-288 (2011)57) Vincent FB, Morand EF, Murphy K, Mackay F, Mariette X, Marcell C. Ann Rheum
Dis., 72, 165-178 (2013)58) van Schouwenburg PA, van de Stadt LA, de Jong RN, van Buren EE, Kruithof S, deGroot E, Hart M, van Ham SM, Rispens T, Aarden L, Wolbink GJ, Wouters
Ann Rheum Dis., 72, 104-109(2013)59) Klarestog L, Gautitz M, Rodriguez-Valverde V, Malasise M, Dougados M, Wajdula J, etal. Clin Exp Rheumatol., 29, 238-247.(2011)60) Dore RK, Mathews S, Schechtman J, Surbeck W, Mandel D, Patel A, Zhou L, Peloso P.
Clin Exp Rheumatol., 25, 40-46.(2007)
61) Furst DE, Gaylis N, Bray V, Olech E, Yocum D, Ritter J, Weisman M, Wallace DJ,
Crues J, Khanna D, Eckel G, Yeilding N, Callegari P, Visvanathan S, Rojas J, Hegedus
R, George L, Mamun K, Gilmer K, Troum O. Ann Rheum Dis., 66, 893-899. (2007)62) Virkki LM, Valleala H, Takakubo Y, Vuotila J, Relas H, Komulainen R, Koivuniemi R,
Yli-Kerttula U, Mali M, Sihvonen S, Krogerus ML, Jukka E, Nyrhinen S, Konttinen
YT, Nordström DC. Clin Rheumatol., 30, 1447-54.(2011)4363) Wakabayashi H, Hasegawa M, Nishioka Y, Minami Y, Nishioka K, Sudo A. Clin
Rheumatol., 32, 53-59.(2013)64) Woetzel D, Huber R, Kupfer P, Pohlers D, Pfaff M, Driesch D, Häupl T, Koczan D, Stiehl
P, Guthke R, Kinne RW. Arthritis research & therapy, 16, R84:1-21 (2014)65) Walter SA1, Cutler RE Jr, Martinez R, Gishizky M, Hill RJ. J Bio Chem., 278, 82218228.(2003)
66) TAO L, Wadsworth S, Mercer J, Mueller C, Lynn K, Siekieraka J, August A. Biochem
J., 363, 175-182.(2002)
67) Schhiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, Rodrigues V, Durex P, Zhou X, Li T, Bahrt K,
Kelly S Bars ML Genovese MC. Ann Rheum Dis., 68, 1708-14 (2009)44

45