日産婦新生児血会誌,

日本産婦人科・新生児血液学会誌
33

24
’

2

日本産婦人科・新生児血液学会

表紙のシンボルマークは、母と子の血液を表したものです。

ごあいさつ日本産婦人科・新生児血液学会誌も巻を重ねて、今回33巻２号を発刊する運
びとなりました。新型コロナウイルス感染症のため、延期やオンライン開催となった第30、31回から第32、33回の学術集会では現地での開催が実現しました。
まだまだマスクフリーとはいきませんでしたが、この学会でしかお目にかかれない方々との会話は楽しいものです。面白いもので、旧知の仲ではマスク越し
でも、相手の表情が想像できるため、楽しく会話ができるのですが、マスクなしのお顔を拝見したことない方との会話は、初対面でなくても少しぎこちなさが残ってしまいますし、名刺交換を再度行ってしまうなどの失敗も犯してしまいます。コロナ禍も３年が経ち、オンラインでの学術集会も確立してきた印象があります。聞くところによりますと、一部の学会では参集できるようになっても、会場に集まる参加者数には戻らず、オンラインでの視聴を継続する学会員が多いとか。学術集会も「多様性」が生まれたようです。
今年度の学術集会は、細野会長が趣向を凝らして下さり、従来にはない学術集会となったように感じました。シンポジウム３セッション、特別講演２セッション、教育講演２セッション、解説講演、DICセミナー、ハンズオンセミナー、共催セミナー（ランチョンセミナー、共催セッション）４セッションを企画されました。学術集会長の弟さんの登壇や薬理学的観点からの薬剤投与など、本学会にとっては新しい視点からの講演もあり、楽しみながら勉強となる学術集会であったと感じました。本誌では、第33回学術集会で発表、議論しました講演の中から投稿していただいた11編の総説を掲載しております。本学会に集う皆様からの学会誌へのなお一層のご支援をお願いしたいと存じます。
編集委員長

板倉

敦夫

日本産婦人科・新生児血液学会

日本産婦人科・新生児血液学会誌
The Japanese Journal of Obstetrical,  Gynecological ＆ Neonatal Hematology

第33巻 第２号
Vol.33 No.2 （2024）

CONTENTS

第33回学術集会
REVIEW
特別講演１
深層学習とビッグデータでできること
What can be done with Bigdata using Deep Learning

日本大学理工学部応用情報工学科

5
細 野 裕 行 他
Hiroyuki HOSONO

特別講演２
産科領域における鉄代謝と鉄補充への展望 ―貯血式自己血輸血指針の理解へ―
New insights into iron metabolism and the ferrous supplementation leadto the clinical guidance of autologous blood transfusion in obstetrical practice

浜松医科大学

産婦人科家庭医療学講座

杉 村
基
Motoi SUGIMURA

教育講演１
周産期診療に役立つ血栓・止血のイロハ
Mechanisms of thrombosis and hemostasis for perinatal care

自治医科大学医学部生化学講座病態生化学部門

9

21
大 森
司
Tsukasa OHMORI

教育講演２
臨床薬理学を基盤とする小児期の薬物投与設計
Pediatric Pharmacotherapy from the Perspective of Clinical Pharmacology


日本大学薬学部

臨床薬物動態学研究室

辻泰 弘
Yasuhiro TSUJI

企画シンポジウム 小児の輸血療法
新生児・小児の輸血 －日本輸血･細胞治療学会ガイドライン改定案について－
Transfusion in Neonates and Children - Proposed Revision Guidelinesof the Japanese Society of Transfusion Medicine and Cell Therapy

日本輸血・細胞治療学会ガイドライン委員会
青森県立中央病院

ゲノム医療部

北 澤 淳 一Junichi KITAZAWA

北海道大学大学院医学研究院小児科学教室

43
真 部
淳
Atsushi MANABE

シンポジウム１ 産科危機的出血とフィブリノーゲン
POCTにおける低フィブリノゲン血症の同定
Diagnostic accuracy of hypofibrinogenemia in postpartum hemorrhage using pointof care testing (POCT) devices
37

小児輸血ガイドライン作成小委員会

企画シンポジウム 小児の輸血療法
小児の血液・がん診療における輸血療法
Transfusion medicine in pediatric oncology31

埼玉医科大学総合医療センター総合周産期母子医療センター母体胎児部門

中 村 永 信 他
Eishin NAKAMURA

シンポジウム１ 産科危機的出血とフィブリノーゲン
羊水塞栓症における血液凝固障害の病態と対応
The pathophysiology and managementof blood coagulopathy involving amniotic fluid embolism
テキサス小児病院輸血医学・血液凝固学部門、ベイラー医科大学病理学・免疫学講座

4753

小 田 智 昭Tomoaki ODA

シンポジウム１ 産科危機的出血とフィブリノーゲン
当院でのフィブリノゲン製剤の使用実態
The use of fibrinogen concentrate in a single university hospital in Japan

順天堂大学 産婦人科学講座

竹 田
純
Jun TAKEDA

シンポジウム２ 妊娠高血圧症候群関連DICの関連
HELLP症候群の管理
Management of HELLP syndrome

奈良県総合医療センター産婦人科69
佐 道 俊 幸 他
Toshiyuki SADO

シンポジウム２ 妊娠高血圧症候群関連DICの関連
Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) の診断と管理
Diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS)
慶應義塾大学医学部産婦人科

65

75

池ノ上
学
Satoru IKENOUECONGRESS REPORTS
学会会則・役員名簿・投稿規定

81

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 5-8, 2024

REVIEW

第33回日本産婦人科・新生児血液学会
特別講演１

深層学習とビッグデータでできること
What can be done with Bigdata using Deep Learning

細野裕行

関

Hiroyuki HOSONO

弘翔

Hiroto SEKI

要

旨

近年特筆すべきことは、特徴量選択をAI自らが行う深層学習の成功と、インターネット・IoT等技術の飛躍的進化によりビッグデータと呼ばれる大量のデータが収集可能となったことである。深層学習とビッグデータの組み合わせにより、これまでには考えられなかったような、精度の高い認識、推論、予測が可能となった。
また、入力データさえ準備できれば、深層学習を用いたAIを誰もが構築運用できるPythonに代表されるコンピュータプログラム言語やそのライブラリ等が用意されている。ただし、構築したAIの解析結果が真に信用に値するかを判断することは難しい。このためにはAIの出した解析結果の根拠を説明する技術が大変重要になってきている。これは、説明可能なAI（Explainable AI; XAI）として研究が進められているが、特に命に直接かかわる医療・薬学等の領域でのAI活用のためには、XAIの開発は急務である。

Key words; AI, ブラックボックス問題, XAI
日本大学理工学部応用情報工学科：Dept. of Computer Engineering, College of Science and Technology, Nihon University
著者連絡先：〒274-8501 千葉県船橋市習志野台7-24-1
TEL: 047-469-5439

FAX: 047-469-5657

日本大学理工学部応用情報工学科

細野裕行

e-mail: hosono.hiroyuki@nihon-u.ac.jp
5

深層学習とビッグデータでできること

緒

言

人工知能（AI）研究の歴史分析できる能力を超えたサイズのデータ」であり、
１）において、現在は

具体的には数10Tbyte以上となっている。質的側面

第三次ブームとして盛んにAI研究がおこなわれていでは、データの出所が多様である点（インターネッ

る。

ト、IoT等）を考慮して、
「高解像」
「高頻度」
「多様性」

第１次ブームは1950年代後半から1960年代であの３点が大切とされている。先にビッグデータの収る。1949年に現在の基本的なコンピュータ・アーキ

集が容易になったと書いたが、研究利用の側面から

テクチャのひとつであるノイマン型コンピュータがみると、量的にも質的にも難しいところがある。研

誕生したことにより、コンピュータによる推論・究者にとっては、如何に良質なビッグデータに接す探索が可能となった。AIと親和性の高い、LISPやることが出来るかが重要になってきている。

Prologといったコンピュータ言語もこの頃誕生してビッグデータを使って深層学習を行うことによいる。ただし、当時のAIでは、迷路の解き方等の単り、これまでに考えられなかったような、精度の高純な仮説の問題は扱えても、複雑な問題を解くこと

い認識・推論・予測が可能となった。顕著な例としは出来ず、ブームも下火となった。

て良く取り上げられるのが、Google

DeepMind社

第２次ブームは、1980年代である。大学教育の現が開発したAlphaGoであろう。蓄積された棋譜デー

場でも、Comon LISPやPrologが取り入れられた。

タ 約16万 局 か ら 得 ら れ る3,000万 手 に 及 ぶ ビ ッ グ

エキスパートシステムという言葉は、当時AIに疎データをもって学習したAIは、トップ棋士すら敵わかった著者らでも耳にしたぐらいだった。国家プロない強さである（AlphaGoの最新作であるAlphaGo

ジェクト「第５世代コンピュータ」が推進されるZEROは囲碁ルールさえ与えればビッグデータすらなど、AIという言葉が広く世間一般に広まった時代

不要の自己学習で最強ということなので、これも驚だった。しかし、当時の技術では膨大な情報を扱う

きである）。医療の世界でも、ゲノム解析など様々ことも蓄積することも不可能だったため、ブームはにことに応用されてきている。入力データさえ揃え再び下火となった。

ば、誰でも解析できるぐらいツールも準備されつ

そして2006年から現在まで続く第３次ブームでつある。ただし、その解析結果が信用に値するかをある。このブームは機械学習技術の進化とIcT実用判断することは、なかなか難しい問題である。コン化・ビッグデータ収集の容易さによるところが大きピュータが出した結果だから正しいは、初学者が陥い。

りやすい罠である。これは深層学習の課題の一つで機械学習とは、大量の学習用入力データを用いあるブラックボックス問題と呼ばれている。AIの出て、法則やパターンを見つけ出すプログラムであした解析結果の根拠を説明するための技術は、説明る。学習を完了した機械学習プログラムは学習済モ

可能なAI（Explainable AI：XAI）として研究が進めデルと呼ばれ、新しい入力データに対して高精度でられている。

予測が行えるようになる。従来の機械学習では、入力データすなわち特徴量は人間が選択して与えてい深層学習で何ができるのかたものであった。この特徴量の選択が機械学習の肝一般に深層学習を用いたAIが得意としている機能であったのだが、深層学習（Deep Learning）と呼は、画像認識、音声認識、自然言語処理、推論・予ばれる中間層が複数ある多層ニューラルネットワー

測、機械制御の５分野と言われている。医薬分野へクの登場で、特徴量選択の煩わしさから人間が解放の応用としてはいずれの機能も役立つと考えられる

されることになった。

が、ここでは最近の著者ら取り組みを紹介したい。

一方、ビッグデータとは何か。総務省情報通信白書平成24年版

２）

まず、画像認識の応用例である。著者らは、日本によると、「事業に役立つ知見を導

大学病院放射線科との共同研究で乳がんのための手出するためのデータ」と定義している。どの程度の術支援研究を行っている。現在、乳がん検査のMRI

データ規模かという量的側面では、「典型的なデー

撮影はうつ伏せだが、実際の手術は仰向けで執行さ

タベースソフトウェアが把握し、蓄積し、運用し、れる。手術で問題となるのは、うつ伏せ状態から仰6

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024



向け状態に変わることにより、がん細胞の位置が日入院が必要な程で、簡易検査でもかなりの時間がMRI撮影の位置とずれてしまうことである。このずかかり、受診を妨げる要因となっている。スマート

れを執刀医の経験と勘で補正している。そこで、安フォンなどを使った撮影で院外でも簡単に検査でき

全性・経済性両面で患者の負担が少ない仰向けMRI

るようにすれば、医者および患者に多大なメリッから造影仰向けMRIをAIによって生成する研究をトとなる。そこで、2D写真から3D形状を再現し、行っている（Figure １参照）。

SASリスクを判別するシステムの研究を行っている

次に、画像認識と推論・予測機能を合わせた応用（Figure ２参照）。

例として、日本大学医学部付属板橋病院呼吸器内科

最後に紹介するのは、日本大学薬学部との共同でと行っている共同研究を紹介する。日本国内の有病開発した、推論・予測機能を用いた薬物治療効果予率が人口の４％で今や国民病とも呼ばれる睡眠時無測AIシステムである ３）。薬を投与後の経時的な薬

呼吸症候群（SAS）の潜在患者数は実に成人男性の物血中濃度の推定は、従来、薬学者が解析していた20％を占めると言われている。SASの精密検査は１が、そこにAIを導入することにより精度を高めたシ

がん細胞
がん細胞
うつ伏せ造影像学習

非造影仰向け

造影仰向けをAIで生成

Figure 1. 画像認識の応用例

Figure 2. 画像認識および推論・予測の応用例
7

深層学習とビッグデータでできること

患者データ・性別 ・肝機能マーカ
・年齢 ALT，AST
・体重 ・腎機能マーカ
SCR

薬学者が解析
AIを導入
生理学的
数理モデル

投与データ
・投与量
・経過時間

Figure 3. 推論・予測の応用例

ステムを構築できた（Figure ３参照）。また、この予測AIにXAI手法の一つSHAPを適用することで、AIの予測傾向が、薬学者が解析した結果と相違ないことを保証した。この成果は薬学者と工学者の双方の知見を持ちよることで初めて実現できたものであ
る４）。
結

語

現在、ビッグデータと深層学習の組み合わせによ
り、誰もが様々な新しい知見や予測を手に入れることが可能な時代となった。しかし、万人が良質なデータに接するには、まだまだ時間を要する。また、得られた知見や予測が本当に科学的かを判断するツールの開発はまだまだこれからである。
文

血液中から薬を除去する能力（クリアランスCL）

献１）総務省 情報通信白書平成28年版, https://www.
soumu.go.jp/johotsusintokei/whitepaper/h28.
html（2023年４月27日閲覧）２）総務省 情報通信白書平成24年版, https://www.
soumu.go.jp/johotsusintokei/whitepaper/h24.
html（2023年４月27日閲覧）３）Ogami C, Tsuji Y, Seki H, et al. : An artificial
neural network－ pharmacokinetic modeland its interpretation using Shapley additive
explanations. CPT: pharmacometrics &systems pharmacology 10.7: pp.760-8, 2021．
４）細野, 関：AIとは－医療分野における活用, 周産期医学, Vol.52, No.7, pp.933-7, 2022.
8

経過時間に対する
血中濃度を予測Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 9-20, 2024

REVIEW

第33回日本産婦人科・新生児血液学会
特別講演２

産科領域における鉄代謝と鉄補充への展望―貯血式自己血輸血指針の理解へ―
New insights into iron metabolism and the ferrous supplementation leadto the clinical guidance of autologous blood transfusion in obstetrical practice杉村基Motoi SUGIMURA

要

旨

鉄は酸素輸送並び貯蔵、エネルギー産生、DNA合成において、関連するたんぱく質や酵素の生物学的機能発現に必須となる金属元素のひとつである。特に妊娠時は母体―胎児―胎盤系の鉄需要の亢進に対し、鉄欠乏は周産期予後に負の影響を与える可能性がある。また、分娩時大量出血の可能性のある高リスク妊娠の増加もあり、周産期領域において鉄代謝と補充は重要な課題である。一方、2000年以降、鉄代謝調節因子（ヘプシジン）並びに関連する細胞膜輸送機能タンパク質（フェロポーチン）の新たな発見とともに遺伝性鉄過剰症の病態も明らかとなってきた。さらに従来の高分子量型静注鉄製剤から、アレルギー反応の惹起が理論上極めて低く、徐放性が向上したオリゴ糖―鉄分子複合体である新規低分子量型鉄製剤が開発されている。分娩後出血のみならず貯血式自己血貯血での鉄補充の可能性など、鉄代謝とその補充に関する医学的知見と環境は大きく変わりつつある。

Key words; 鉄代謝、ヘプシジン、フェロポーチン、オリゴ糖―鉄分子複合体
浜松医科大学 産婦人科家庭医療学講座：Department of Obstetrics, Gynecology and Family Medicine, Hamamatsu University School of
Medicine
著者連絡先：〒431-8021 静岡県浜松市東区半田山１丁目20番１号
TEL: 053-435-2111（代表）内線2309

浜松医科大学 産婦人科家庭医療学講座

e-mail: msugimu@hama-med.ac.jp9杉村基

周産期領域における鉄代謝・鉄補充の展開

１ はじめにらに、③従来の高分子量型静脈注射鉄製剤からオリ鉄は酸素輸送並び貯蔵、エネルギー産生、DNA

ゴ糖―鉄分子複合体など、理論上アレルギー反応の合成において、関連するたんぱく質や酵素の生物学惹起率が極めて低く、徐放性が向上した新規低分子的機能発現に必須となる微量金属元素のひとつであ

量型鉄製剤が開発され 12, 13）、ヨーロッパでは同剤

る 1, 2 ）。特に妊娠期には母体－胎児－胎盤系によるの大量、急速静脈内投与が可能となってきたこと、鉄需要の高まり３）、分娩産褥期の出血、乳汁への鉄が注目すべき点である。

の分泌による母体の鉄喪失もあり、周産期予後に関2000年以前の従来の鉄代謝―鉄補充の理解からは連して鉄補充の重要性が認識されてきた。また、非大きく変貌している。産科領域では特に潜在的に鉄妊娠時には子宮筋腫や子宮腺筋症といった過多月経欠乏状態となりやすい妊娠女性や、分娩周辺期でのを伴う婦人科疾患に罹患する場合もあり、妊娠期を大量出血、鉄補充が必須な貯血式自己血輸血を理解含む女性のライフサイクルにおいて、鉄の喪失、需するうえで上記３点の理解が不可欠である。

要亢進、補充は避けることのできない課題である。
ところが、鉄代謝の特性として吸収から体内での２ 周産期における鉄の機能

貯蔵、再利用の過程は、生理的にほぼ閉鎖循環の構

前述したように、鉄は酸素輸送並びに貯蔵、エ造となっており、遺伝子変異による鉄代謝異常や外ネルギー産生、DNA合成といった多彩な生物学的部からの過剰な鉄投与などによる過剰鉄の組織沈着

機能発現に関与している 1, 2 ）。また、フェリチンには、鉄の特性であるフリーラジカル産生による細胞よる鉄貯蔵能を超えた過剰な鉄は細胞内に不安定

４）

組織障害を惹起する一面を有する。

鉄プールが形成され、フェントン反応によるフリー

産婦人科領域における鉄に関連する診療上の指針

ラジカル産生を引き起し細胞臓器障害の原因となとしては、1991年、日本産婦人科学会栄養代謝委員

るが４）、感染微生物を破壊する側面も持つ 15）。

会による報告が妊娠時の鉄欠乏性貧血の定義診断の周産期の観点からすると、第一に、多くの生物学

５）、その後更新されていない。2015

的に重要な分子に見られる鉄含有化合物であるヘム

年、鉄バイオサイエンス学会は同指針に基づいた産はグロビンと結合し、酸素の輸送や貯蔵に関連した婦人科領域の鉄欠乏性貧血について管理指針を提示

非酵素的たんぱく質を形成する。母体組織への酸素指針を示したがし

６）、現在改訂４版が発刊の予定である。一方、の供給に必須のものであり、胎児―胎盤系では胎盤

2023年産婦人科ガイドライン産科編ではシステマ

絨毛細胞を介して胎児循環への酸素供与が行われティックレビューとして妊娠時貧血の基本的取り扱る。

いを公表しているが、日本における貧血と周産期予第２には、電子の輸送に関連するヘム酵素やエネ後の関連性について独自データの乏しさを指摘してルギー代謝に関わる酸化還元酵素活性を持つ鉄－硫

おり、鉄欠乏に対する鉄補充の取り扱いについて前黄（Fe-S）クラスタータンパク質の形成にかかわ出の管理指針６）を踏襲している７）。

る。ヘム酵素のひとつであるシトクロムは細胞のエ

一方、2000年前後から、鉄に関連した基礎・臨床

ネルギー生産に必要なミトコンドリアの電子輸送に医学領域では大きな進展がみられるようになってき重要な役割を持ち、特に細胞における主要なエネルた。第１に、①鉄代謝において鉄代謝調節因子であ

ギー貯蔵化合物であるATPの合成の際に、電子運搬

るヘプシジン8, 9 ）と鉄イオンの細胞膜輸送の機能性

たんぱく質であるフェロポーチン

10, 11）

体として働く。母体組織のエネルギー産生のみならに関する知ず、胎児自体の成長や妊娠を支える胎盤絨毛細胞の見が集積されるようになってきたこと、また、②生亢進したエネルギー需要に対応するために鉄は重要

体内鉄代謝に関連する各種遺伝子群（ヘモジュベリな役割を演じている。

ン、ヘプシジン、トランスフェリン受容体２、フェ第３には、DNA複製に必要なデオキシリボヌク

ロポーチン）の変異に基づき発症する原発性鉄過剰

レオチドの合成を触媒するリボヌクレオチド還元酵症と、それ以外の他の原因により引き起こされる続素（RNR）は鉄依存性酵素である。RNRは、DNA

発性鉄過剰症の病態が明らかとなってきたこと、さ損傷に反応してDNA修復も促進する。またDNAポ
10

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024



リメラーゼやDNAヘリカーゼなどのDNA合成や修

３ 周産期におけるの鉄代謝
非妊娠時と妊娠時の鉄の代謝について古くより検復に不可欠なその他の酵素は、鉄硫黄（Fe-S）ク

討がなされている。

ラスタータンパク質である。そのため、細胞内の鉄の枯渇は、細胞の周期進行、成長、および分裂を阻

一般に、非妊娠時、食事により摂取される鉄の量害することがわかっており、母体―胎児―胎盤系のは１日約10mgであるのに対し、吸収される量は約形成維持に不可欠と考えられる。

１～２mgである。女性ではヘモグロビン含有鉄はこうした鉄機能の特性から、鉄の欠乏状態が多1,700mg、貯蔵鉄は300mgとされ、便、尿、汗といっ様な周産期異常を引き起こす可能性には合理性がた生理的鉄喪失量は１日約1mgであるが、月経によある。母体鉄欠乏と周産期予後との関連性についり平均１日約0.55mg（月経周期当たり約16mg）失て過去、臨床報告がなされてきているが、母体ヘわれる（Figure 1.）。過多月経（経血量が140mL以

モグロビン濃度が 6 g/dl以下では胎児低酸素や胎児上/周期当たり）では約60mg以上/周期の鉄を喪失

死亡のリスクが増加することが臨床的に観察されすることになり、食事のみでは容易に鉄欠乏を惹起。また、妊娠中の鉄欠乏性貧血は早産やすると推測される 22）。そのため、妊娠した時点で低出生体重児などの原因となるとの報告がある 17, 18）の貯蔵鉄量は、妊娠までの過多月経の有無（月経一方で、早産や低体重児との関連性が明確でないと量）や食事での鉄摂取の習慣により影響を受け、年

ている

16）

19）

。貧血と産後うつなどとの関連

齢階級や個人差が大きい。令和元年の厚生労働省に

20）

。こ

よる国民健康・栄養調査では、貧血治療のための薬

れらは鉄欠乏と周産期異常の間には複合的要因が関剤使用者を除いた30 ～ 39歳の非妊娠女性の血色素与していることが一因と思われる。

量、MCV、血清鉄濃度は、他の年齢階級（20 ～ 29

するものもある性も指摘されるが、否定的な報告もある

21）

歳、40 ～ 49歳）よりも低いことが示されている。

妊娠女性 （産褥女性）
食事
10mg/day吸収 1~2mg/day
ヘモグロビン
鉄
2000mg

追加鉄需要

分娩後
追加鉄需要

220~440mg

月経
0.55mg/day

分娩時出血500~1000ml

または

分娩
貯蔵鉄
300mg

（＊）

（＊＊）
便
尿
汗

1mg/day+ 300mg(赤血球増加分)

胎児胎盤
320mg

自己血輸血用貯血400~800ml
ヘモグロビン鉄176~352mg

排出・増加必要量
280mg+300mg+320mg/40週

Figure 1. 妊娠産褥女性における鉄吸収と鉄需要（＊）；赤血球増加分は分娩時出血以外が母体鉄循環に還流（＊＊）；貯血の返血により母体血鉄循環に還流
11

授乳
2mg/day

周産期領域における鉄代謝・鉄補充の展開

既往の妊娠分娩産褥を契機とした鉄欠乏状態の継続

鉄の喪失は減少するが、妊娠の中―後期では前述しや同時期の過多月経などの結果である可能性がある

たように需要が増加し、約300mgといわれる妊婦自（Table 1.）22）。

身の貯蔵鉄量だけでは十分対応できず、鉄の補充がまた妊娠期間中には、胎児胎盤に320mg、赤血球必要となる（Figure 2.）。

容量も妊娠中期から後期にかけて10から15%程度増

そのため、日本人の食事摂取基準2020年版 24）では加するため母体ヘモグロビン量に300mg、生理的に妊娠により追加で必要な鉄摂取量は妊娠初期2.5mg/

排泄される鉄280mgをあわせ、約900mgの追加の鉄日、中期・後期9.5mg/日としている。これらは月摂取が必要とされる。妊娠前半は無月経であるため経がない場合の推定平均必要量及び推奨量に付加す

Table 1. 日本における非妊娠女性の血色素、MCV、血清鉄の年齢階級別平均値および標準偏差20 ～ 29歳

30 ～ 39歳

40 ～ 49歳

Hb量（g/dL）［平均値±標準偏差］

13.3 ± 1.0

12.9 ± 1.3

13 ± 1.2

MCV ［平均値± 標準偏差］

90.4 ± 4.6

89.9 ± 5.7

90.6 ± 4.8

血清鉄（μｇ/dL）［平均値±標準偏差］

82.4 ± 42.9

68.3 ± 33.7

73.3 ± 39.2

貧血治療のための薬剤使用者を除く

文献23より引用改変

肝臓
肝細胞
TFR-2

腸管

ヘプシジン
抑制
Fe２＋

腸上皮細胞
Fe３＋

DMT-1

フェロポーチントランスフェリンー
受容体１複合体

IRP-1/2

ヘプシジン

還元

HCP-1

Fe２＋

抑制

トランスフェリン
結合型鉄

Fe３＋

フェロポーチン

LIP

血管
Figure 2. ヘプシジン―フェロポーチンによる鉄代謝制御系
Fe3+は腸管上皮細胞に吸収、Fe2+に還元されフェロポーチンにより母体血管内循環に輸送される。再びFe3+としてトラ
ンスフェリン結合鉄として循環、トランスフェリン受容体１複合体として肝細胞内に取り込まれる。細胞膜輸送ではフェロポーチンを介したヘプシジンによる調節が行われる。妊娠中の母体ヘプシジンの低下は母体血漿中への鉄供給を増加する。ただ、経胎盤性に胎児への鉄供給が増加するかは胎盤絨毛細胞のフェロポーチン発現量にも依存し、不明な点がある。

DMT: devalent metal transporter, HCP-1: heme carrier protein-1, IRP-1/2: iron regulatory protein,
LIP: labile iron pool, TFR: transferrin receptor
12Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024



る値である（Table ２.）。妊娠中、十分な補充がな

４ 周産期における鉄の代謝調節

され、なおかつ分娩時出血量が多くない場合には、近年の鉄代謝研究における大きな進展は、閉鎖循

母体赤血球増加に伴い赤血球内貯蔵された鉄は、妊環型の鉄代謝構造における鉄代謝調節因子に関する

娠終了とともに母体に還元されることになる 25）。

ものである。

一方で、十分な補充がなされない例や分娩時の大量

鉄代謝調節因子であるヘプシジン８）、と鉄イオン

出血例、授乳に伴う母乳への鉄分泌により、そのまの細胞膜輸送の機能性たんぱく質であるフェロポー

ま貯蔵鉄の枯渇もしくは鉄欠乏性貧血に至る場合も

チン 11）に関する知見の集積 26）は鉄代謝の理解に大ある。

きな展開をもたらした。ヘプシジンは肝臓で産生さ例えば妊娠中に900mgの総鉄需要を補うためにれ、血漿中の鉄濃度の調節や臓器組織での鉄の動態

は、妊娠後期吸収率を0.4と設定すると概算で換算に関与しているペプチドホルモンである。腸管上皮

経口鉄剤量は2,250mgとなる。妊娠後期、１日当たから取り込まれた鉄は細胞内で不安定鉄プールを形り100mgを約３週間投与することになる。貯蔵鉄成し、その後フェロポーチンにより血液循環内に放300mgが枯渇した鉄欠乏性貧血では同量以上の補充出される。ヘプシジンはフェロポーチンに結合するが必要となる。

ことで、リソソームに輸送し分解、鉄の体内への吸また、分娩時1,000mLの出血が認められた場合に収を抑制する（Figure 2.）。同様に、網内系マクロは以下（＊）の計算式により、非妊娠時体重50Kg

ファージなど各種臓器組織内にプールされている鉄の女性ではヘモグロビン濃度13g/dLに相当する喪は、フェロポーチンに結合し細胞外に放出される

失ヘモグロビン鉄重量は概算で440mgと計算されが、ヘプシジンはフェロポーチンに結合しその機能る。妊娠中に総需要量の十分な補充が行われていなを抑制する。その結果、腸管での鉄吸収―血漿中へい場合にはその補充が必要となる。

の放出の抑制や、網内系のマクロファージなどからの血漿中への鉄放出を抑制することで、血漿中の鉄（＊）記 載されている鉄重量はヘモグロビン鉄重量であ代謝を調整している。ヘプシジンは炎症時増加する

り、必要な経口投与鉄量は吸収率（非妊娠時では約が、IL-6により産生亢進し、鉄吸収を抑制すること

0.1 ～ 0.15、妊娠後期では約0.4）で除した量となる。
また出血量に含まれる鉄重量は、ヘモグロビン濃度が知られている。一方、低酸素状態では低酸素誘導（g/dL）x 出血量（dL）x 3.39mg/gで計算される。

因子はヘプシジンの産生を抑制し、鉄吸収を増加す

ヘモグロビン１gに含まれる鉄重量を3.39mgとしてる。エリスロポエチンの増加もヘプシジンを抑制すいる。

ることで、鉄吸収を促進する。

Table 2. 要因加算法によって求めた鉄の推定平均必要量・推奨量・妊娠期の付加量
胎児への
鉄貯蔵

臍帯胎盤
への鉄貯蔵

循環血液量
の増加に
伴う鉄需要

合計

合計鉄必要
量

（mg/期）（mg/期）（mg/期）（mg/期）（mg/日）

初期

25

50

0

30

0.32

中期

75

25

150

250

後期

145

45

150

340

吸収率

推定平均
必要量
（付加量）

推奨量
（付加量）

（mg/日）（mg/日）

0.15

2.1

2.6

2.68

0.40

6.7

8.0

3.64

0.40

9.1

10.9
文献24より引用改変

13

周産期領域における鉄代謝・鉄補充の展開

周産期における観察では、母体血中ヘプシジン濃リン受容体１と結合、複合体を形成し、最終的にフェ度は妊娠中第２三半期から第３三半期にかけて生理

ロポーチンにより胎児血管周囲に鉄イオンとして移的に低下しており、結果的に妊娠後期の鉄吸収率を動する。その後、胎児血管内皮細胞を介して胎児血増加させる。また、分娩後産褥期には24時間以降速液循環に移動し、トランスフェリン非結合鉄もしく

やかにヘプシジン濃度は増加し、増加前への回復がはトランスフェリン結合鉄の形で存在すると考えら。このように、正常妊娠では妊れている（Figure 3.）30）。ただ、ヒトでは明らかで

娠分娩期間を通して消化管を介した鉄の吸収、血漿ないものの、マウスを用いた検討では、母体が高度中への放出は時期により変動しており、鉄利用効率

貧血時には胎盤におけるトランスフェリン受容体１は非妊娠時と比較して大きく変化している。

発現の増加を認めるが、フェロポーチン発現は抑制認められている27）

でされることが観察されている 31）。胎盤絨毛細胞には正常妊婦と比較してヘプシジン濃度の軽度上昇がおけるエネルギー産生に必要な呼吸電子伝達系の維認められており、妊娠合併症によっては鉄代謝への持に鉄配分を優先し、胎児への鉄移動を抑制していまた、肥満妊婦

28）や妊娠高血圧症候群妊婦

29）

る可能性がある。母体ヘモグロビン濃度が 6 g/dl以影響が示唆される。
一方、母体の鉄代謝調節と比較して、胎児－胎盤

下では胎児低酸素や胎児死亡のリスクが増加するこ系における鉄代謝調節には不明な点が多い。妊娠中とが臨床的に観察されているが 16）、低ヘモグロビの母体ヘプシジンの低下は母体血漿中への鉄供給をン濃度による酸素運搬効率の低下だけが原因ではな増加する。ただ、経胎盤性に胎児への鉄供給が増加い可能性がある。背景となる高度の鉄欠乏が絨毛細するかは胎盤絨毛細胞のフェロポーチン発現量にも胞のエネルギー産生の減少を惹起し、どの程度細胞依存し、不明な点がある。絨毛間腔内を流れる母体機能不全を引き起こしているかについては十分な研

血中のトランスフェリン結合型鉄はシンシチトトロ

究がなされていない。

フォブラスト細胞膜上に発現しているトランスフェ

血管内皮細胞Fe２＋
フェロポーチントランスフェリン非結合型鉄

ヘプシジン

胎児血

（FPN）

トランスフェリン結合型鉄

Fe３＋

Fe２＋
Fe３＋

絨毛間腔
トランスフェリン

トランスフェリンー受容体１複合体

Fe３＋
トランスフェリン結合型鉄

Figure 3. 絨毛細胞における鉄代謝
文献30より引用改変
14

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024



５ 周産期における鉄補充と鉄過剰

鉄欠乏性貧血と診断された場合

a）妊娠中の鉄欠乏と鉄補充について

妊娠中

一般的な貧血の定義は単位容積血液中のヘモグロ

妊娠９週未満の例においてはヘモグロビン値

ビン量（濃度）が11g/dL未満の状態を指す。鉄欠

11g/dL未満、MCV、血清フェリチン値、血清鉄、乏の結果ヘモグロビン量が減少している状態を鉄欠

総鉄結合能などを参考に鉄欠乏性貧血と診断し治療

乏性貧血と診断するが、妊娠中の循環血漿量の増加

することが推奨される。

による希釈性妊婦貧血とは区別される。また、骨髄妊娠９週以降ではヘモグロビン値11g/dl未満かつ造血の異常、ヘモグロビン産生の異常や鉄代謝関連

MCVが85µm3未満では鉄欠乏性貧血と診断し治療

タンパク質の機能異常による貧血も存在するするたすることが推奨される（Figure 4.）。治療の第一選

め、鉄投与量に見合うヘモグロビン値の改善が見ら

択は経口鉄剤投与だが、状況によっては静注用鉄剤

れない場合には原因検索が必要である

７）

。必要が

投与も選択される。鉄バイオサイエンス学会では分あれば血液内科受診が勧められる。妊娠時の鉄欠乏

娩後の鉄欠乏性貧血例も含め以下を提示している。

の判断に関しては、日本産婦人科学会栄養問題委①副作用が強く経口鉄剤を服用できない、②出血

員会報告５） や、それに基づいた鉄バイオサイエンなど鉄の損失が多く経口鉄剤で間に合わない、③消ス学会の基準６） が現行で参考となる。なお世界保化器疾患（炎症性腸疾患など）で鉄剤の内服が不適健機構（WHO）の基準ではヘモグロビン濃度が、切、④消化管からの鉄吸収低下例、⑤透析や自己血

成人男子は13.0g/dL未満、成人女子や小児は12.0g/

輸血の際の鉄補給の場合、を挙げている 32）。

dL未満、高齢者では男女とも11.0g/dL未満と定義
している。

85µm3
未満

妊娠９週以上
MCV

妊娠

Hb値

11g/dl以上

鉄欠乏状態

11g/dl未満

鉄欠乏貧血

13g/dl以上
85µm3~
Hb値 12.9-11g/dl
100µm310.9-9.0g/dl

希釈障害（濃縮）
正常
生理的希釈

9.0g/dl未満

精査

101µm3

精査

以上
過多月経、不正出血などの明らかな婦人科症候あり

妊娠９週未満

Hb値11.0g/dl未満
MCV
80µm3未満
血清フェリチン値 12~15ng/ml以下
血清鉄20~50µg/dl以下
総鉄結合能360µg/dl以上

鉄欠乏性貧血上記すべての項目がそろうわけではない

Figure 4. 妊娠時の貧血の診断管理
文献６より引用改変
15周産期領域における鉄代謝・鉄補充の展開

分娩後異形成症候群など）、アルコール起因性、ウイルス

日本においては分娩後の鉄剤の投与について投与性肝障害などとともに、医原性鉄過剰症（特に静注指針は示されておらず、非妊娠女性の取り扱いに準用鉄過剰投与）がある。

じている。国際産婦人科連合（FIGO）の分娩後女

医原性鉄過剰症については、経腸管投与か経静脈性への推奨ではヘモグロビン値が正常範囲となって投与かにより区別する必要がある。経口鉄剤についも、貯蔵鉄を充填するため鉄の補充は３か月間少なては腸管上皮におけるヘプシジン―フェロポーチン

33）

。鉄補充

系の鉄代謝により比較的厳密に調節されていると考のない正常妊娠の妊婦57例の検討では、ヘモグロビ

えられる。経静脈投与については肝臓を中心としたン濃度は分娩後正常化するが、MCV、フェリチン

代謝制御が行われるが腸管上皮での鉄代謝調節は受値は正常値以下であり、貯蔵鉄が枯渇していること

けないため、必要な鉄需要を計算することとヘモグ

くとも産後６週間投与を推奨しているを示す報告がある

34, 35）

ロビン値に基づく総鉄投与量算出の内田らの式 39）。

を参考に適切な鉄投与量を決定する必要がある。さ
鉄欠乏性貧血と診断されないが貯蔵鉄が枯渇していらに、投与終了後８週間以降を目安に、ヘモグロビ

る場合

ン濃度、血清フェリチン値を参考とし、患者の状態を注意深く観察することで鉄過剰投与のリスクを減

日本ではヘモグロビン値が11g/dL以上かつMCV
3

じることができると考えられる。

が85µm 未満は鉄欠乏状態と判断する。日本では一般的にヘム鉄、非ヘム鉄の豊富な食材の摂取を進めている 24）。北米などは妊娠中の低用量の経口鉄剤が推奨されている

６ 新規鉄剤の導入と展望

36）。

従来、鉄欠乏性貧血に対する鉄剤の投与に当たり、その副作用として、①経口剤内服時の消化器症b）鉄過剰について状（嘔気、便秘、下痢など）②静注鉄剤投与時の糖一方、フェリチンといった鉄貯蔵タンパク質の貯鎖に対するアレルギー、急激な血中鉄濃度の上昇や蔵能を上回る鉄剤が外部から長期に投与された場合

急速高用量投与時による過剰鉄の問題が挙げられて危惧されるのが、過剰鉄による組織障害の問題できた。

ある。生理的な喪失（１～２mg/日）や体外への出①については、鉄剤とともに胃炎胃潰瘍剤の併用

血、妊娠時の胎児－胎盤系の鉄需要などを除けば、が行われてきたが、クエン酸第一鉄製剤と比較して鉄代謝は閉鎖した再利用構造をとっており、腸管か

消化器症状発現頻度の低下が示されたクエン酸第二らの吸収はヘプシジン―フェロポーチン系によりほ鉄製剤 40）に新規保険適用が認められた。

ぼ厳密に管理されている。そのため原発性（遺伝②について、製薬技術の進歩により大きな変貌が性）鉄過剰症と呼ばれる病態の多くは生体内鉄代謝なされてきている。

に関連する各種遺伝子群（ヘモジュベリン、ヘプシ

2000年代に入り、従来指摘されていた高分子量型

ジン、トランスフェリン受容体２、フェロポーチン）

静注鉄剤によるアレルギー反応や過剰鉄のリスクをの複数の変異もしくは病態群により形作られている低減化するため、オリゴ糖―鉄分子複合体など理論と考えられるようになっている。こうした遺伝子変上アレルギー反応の惹起性が低く、構造上、鉄の異の有病率は欧米と比較して、本邦を含めたアジア

徐放性を特徴とした低分子量型鉄製剤が開発されなどの他の地域では疫学的頻度は低く、大きな違いた。日本においても 41）、デルイソマルトース第二があることが報告されている 37）。

鉄 42）やカルボキシマルトース第二鉄 43）が投与可能

そのため、遺伝性が多い欧米と異なり、本邦でのとなった。日本における分娩後出血例への投与や日鉄過剰症の中心は、ほとんどが続発性鉄過剰症に分本人を対象としたものではないが妊娠後期での妊娠類される長期・大量に及ぶ赤血球輸血に起因する輸

女性への投与検討がなされ、非劣性試験において既血後鉄過剰症が主体とされる

38）。続発性鉄過剰症

存薬剤と差がないことが示されている。今後周産期の原因として挙げられるものには、無効造血（骨髄領域において、新規静注用鉄剤による高用量急速投
16

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024

与による鉄補充の選択肢が北米の様に 44 - 46）得られ血輸血の重要性は増している。日本輸血・細胞治療

る可能性がある。

学会は2015年から18年の輸血業務・輸血製剤年間使用量に関する総合的調査を行っているが、回答施

日本輸血・細胞治療学会の科学的根拠に基づいた赤血球製剤の使用ガイドライン（改訂第２版）で

設数

は、鉄欠乏性貧血などの補充療法で改善する患者には、年間血液製剤別使用実績で貯血式自己血輸血

おいて、生命の維持に支障をきたす恐れがある場合

は、妊娠分娩例での赤血球製剤輸血例全体の20 ～以外は赤血球輸血を推奨しない

47）

5,022－5,434施設（回答率51%）の同調査で（Figure 5.）。
30%を占めている 48）

としており、鉄補充の重要性が強調されている。

そのため、日本自己血輸血・周術期輸血学会では背景には近年、産科領域では、帝王切開率や母体自己血輸血に関する指針を示してきており 49）、妊年齢の上昇に伴い産科周術期では前置癒着胎盤をは婦に関してはその血液学的特性を勘案した実施指針

じめ大量出血が予想される疾患頻度が増加し、他家が示されている。産科領域の貯血式自己血輸血実施

輸血を含め、術前に輸血の準備が必要となることが指針（2020）では、１回採血量、採血時の基準ヘモ多い点が挙げられる。また、輸血を想定していない

グロビン値、原則エリスロポエチン投与は行わない

場合でも、鉄欠乏性貧血がある場合には事前に改善点、胎児心拍数モニタリング下での胎児評価を行いを図り、出血時の輸血可能性を低くすることが求めながら実施するなど、予定手術を行う非妊娠成人をられる。分娩後の大量出血に対し、可能な限り輸血対象とした貯血の原則と比較していくつかの点が異を回避もしくは輸血量を減らすため、急速、高用量なる。産科領域の貯血式自己血輸血では妊婦としての静注鉄剤の投与が考慮される場面が多くなると考の特性に注意が払われているが、貯血に当たってはえられる。

貯血喪失する鉄に関して鉄剤の補充が必須となってというのも、同種輸血後の不規則抗体産生、輸血いる。原則的には経口鉄剤による補充が行われる

後移植片対宿主病、未知の感染症リスクや限られたが、鉄バイオサイエンス学会からの提言基準（前

輸血用血液資源への配慮の必要性から、貯血式自己出）32）によっては静注鉄剤の選択適応が生じる。

１～２９９床３００～４９９床

５００以上

2014 2015 2016 20172014 2015 2016 20172014 2015 2016 2017

自己血輸血/赤血球製剤輸血％割合

病床数

100

60%

50

0
自己血輸血

赤血球製剤

自己血輸血

赤血球製剤

自己血輸血

Figure 5. 妊娠分娩例における年間血液製剤別使用実績
17

赤血球製剤

周産期領域における鉄代謝・鉄補充の展開

終わりに11）Donovan A, Lima CA, Pinkus JL et al. The iron2020年以降の鉄代謝の知見は進み、鉄欠乏に対す

exporter ferroportin/Slc40a1 is essential forる鉄補充の選択肢は多様化している。分娩後出血のiron homeostasis. Cell Metab 2005; 1: 191-200.

みならず貯血式自己血貯血での鉄補充の可能性な

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変化を認識する必要がある。

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2023閲覧）20

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 21-29, 2024

REVIEW

第33回日本産婦人科・新生児血液学会
教育講演１

周産期診療に役立つ血栓・止血のイロハ
Mechanisms of thrombosis and hemostasis for perinatal care大森司

Tsukasa OHMORI

要

旨

血液は血管内腔を循環して物質を運搬することで生体のホメオスタシスを維持する。血管が破綻すると血液の濾出（出血）を最小限にするように止血反応が生じる。止血反応は大きく血小板が関与する一次止血と凝固因子による二次止血に分類される。一次止血では血小板が局所に粘着、活性化し、最終的に凝集塊を形成する。
この活性化した血小板膜上で二次止血である凝固因子カスケードが進行して、フィブリン血栓が形成される。
一方、止血反応が血管内腔を塞がないように種々の抗血栓作用で念密に制御されている。血小板活性化は血管内皮細胞から分泌されるプロスタサイクリンや一酸化窒素によって抑制される。凝固因子の反応はアンチトロ
ンビン、プロテインC、プロテインSなどの抗凝固反応で進みすぎないように調整され、フィブリン血栓は線溶反応によって適切な大きさに修復される。これらの止血反応の理解は出血性疾患や血栓性疾患の診断や治療方針の決定に重要である。

Key words; 血小板、凝固因子、抗凝固、線溶
自治医科大学医学部生化学講座病態生化学部門：Department of Biochemistry, Jichi Medical University School of Medicine
著者連絡先：〒329-0498 栃木県下野市薬師寺3311-1
TEL: 0285-58-7324

FAX: 0285-44-2158

自治医科大学医学部 生化学講座 病態生化学部門
e-mail: tohmori@jichi.ac.jp
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大森司

Mechanisms of thrombosis and hemostasis

はじめに

細胞内シグナル伝達によって活性化し、形態変化、血液は血管の中を流れ、各臓器に物質の運搬を行放出反応、凝集反応を引き起こす。血小板は、細胞う。血管壁が損傷して、血液が血管外へ濾出（出内にα顆粒、濃染顆粒、リソソームをもつ。顆粒

血）すると、これを最小限にするために止血反応が内容物は活性化と共に局所にエクソサイトーシスに働く。止血反応は血球成分である血小板と肝臓からよって放出され、自身や周囲の血小板活性化を増幅産生される凝固因子による。一方で、止血反応が進し、局所の血栓形成を修飾する。血小板は無核であ行して血管内腔が途絶すると虚血を生じるため、血るために、新しいタンパク質合成がほとんどできな

管内腔は内皮細胞からの一酸化窒素やプロスタサイい。妊娠時の血栓予防によく用いられる抗血小板薬

クリン、さらには抗凝固物質や線溶によって血液のアスピリンは、その標的分子であるシクロオキシゲ

流動性を保っている。このように、生体は血管内でナーゼに不可逆的に結合する。核が存在する内皮細は血栓・抗血栓のバランスを取りながら、血管内の胞では新しいシクロオキシゲナーゼを常に産生する

流動性を保ちつつ、出血が生じた際には、破綻部位ことができるため、アスピリンの作用は大きくはな

局所で効率よく止血栓を形成する。このバランスのい。一方、核を欠く血小板は新しくタンパク質合成破綻が出血傾向や血栓傾向に結びつく。止血は血小ができないため、少量のアスピリン投与（30 mg程板、凝固、線溶がお互いに関連しながら効率良く血度で十分といわれる）によって血小板のシクロオキ

栓を形成するが、便宜的に血小板の関わる止血反応

シゲナーゼは完全に抑制され、その効果は血小板寿を一次止血、凝固因子による止血反応を二次止血と命まで持続する。よって現在の低用量アスピリンはすると理解しやすい。一次止血では、血小板が血管

抗血小板作用を発揮するのに十分な量が投与されての破綻部位に粘着、活性化し、最終的に凝集塊を形いると考えて良い１）。

成する。二次止血では、活性化した血小板膜上に凝固因子が結合して凝固カスケードを止血栓局所で進

２）血小板数の異常行させる。凝固因子の反応は酵素反応であり、上流

日常診療で遭遇する頻度が高い血小板異常は血小の凝固因子が下流の凝固因子を切断して活性化し反板数の低下である。血中の血小板数の基準値は、15応を増幅させ、最終的にフィブリン血栓を形成す

万～ 40万/µLと幅広い。血小板数の低下に遭遇しる。出血を川の堤防の決壊、止血反応をその修復にた時、特に初診時に出血傾向がない場合では、ま例えると、血小板の関わる一次止血は土嚢として機ず偽性血小板減少と巨大血小板を伴う遺伝性疾患

能し、凝固因子は土嚢を強固にするセメントの役割を除外する必要がある２）。偽性血小板減少は全血と考えると理解しやすい。線溶反応はフィブリン血

スピッツの抗凝固薬として用いられるEDTAが原因

栓を適切な大きさに溶解して止血反応を修復するもとなり、採血後に試験管の中で血小板同士が結合しのであり、セメントを適切な大きさにしている。本てしまい、自動測定によって血小板数が低く見積

稿では、日常診療に役立つように、止血のメカニズもられる現象である。末梢血塗抹標本で引き終わムの基本について、注意したい疾患や病態と合わせりに血小板凝集塊をみることで診断できる。採血て解説する。

後、EDTAを用いずに直ぐに測定するか、凝固採血管（クエン酸ナトリウム含）、またはテオフィリン
入の採血管を用いることで正しい値が得られる事が血小板とその異常多い。May-Hegglin異常症（MYH9 異常症）などの

１）血小板の生物学
血小板は無核の血球細胞で、骨髄において造血幹巨大血小板を伴う遺伝性疾患の診断にも末梢血塗抹

細胞の巨核球分化を経て産生される。血小板の寿標本が有用である。末梢血塗抹標本で通常よりも大命は７～ 10日程度と赤血球と比べるとはるかに短型の血小板が目立つことが特徴である。また、顕性い。赤血球と同様に無核の細胞であるが、その細胞遺伝のため、両親のどちらかも血小板数低下や巨大内の構造は赤血球とかなり異なる。血小板は細胞骨

血小板を指摘されている事が多い。偽性血小板減少

格に富み、ミトコンドリアを持つ。血栓形成部位でや巨大血小板症は通常であれば治療が必要ない。
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Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024



特発性血小板減少性紫斑病（免疫性血小板減少、小板同士が凝集塊を形成する。以下に、それぞれのITP）と誤診され、不必要な治療を受けていること

ステップ毎に重要な疾患について述べる。

もある。これらを除外して、実際に血小板数が低いi）粘着反応：血小板の粘着反応は内皮下のコラー

場合は、血小板減少のメカニズムとして産生部位でゲンに結合したVWFに血小板上のGPIｂ/IX/V

ある骨髄の異常、もしくは血小板寿命の短縮、およが結合して開始される。VWFは内皮細胞からび分布異常を考える。骨髄での異常の場合は他の血分泌されるタンパク質で、血液中では複数の球異常を伴う事が多い（造血器悪性腫瘍や再生不VWFが結合したマルチマー構造をとる。内皮

良性貧血など）。血小板寿命の異常では、免疫学的細胞から分泌されるVWFは超巨大マルチマー

なITP、血栓形成による血栓性血小板減少性紫斑病

構造であり、これを適切な大きさに切断する（TTP）、播種性血管内凝固（DIC）があるが、それ

VWF切断酵素がADAMTS13である。VWFマル

ぞれの詳細については他誌に譲る。各手技に必要チマーは、血中では折りたたまれたバネのような血小板数の目安についてはITP治療の参照ガイ

な構造で循環しており、この状態だと血小板とド３）結合できない。血栓形成部位で、内皮細胞下に、妊娠ITPの管理については妊娠合併ITP診療の参照ガイド４）を参考にしていただきたい。

存在するコラーゲンに結合したVWFは血流によって進展することで、血小板の付着部位が露出し、ここに血小板が付着する。動脈血栓に血

３）血小板活性化反応の異常
血小板数の異常以外に一次止血異常を引き起こす小板の関与が大きいことは、動脈の血流、特に疾患を理解するために、血小板活性化の過程を理解

プラーク形成部位などでは血流が早くVWFの

５）。Figure １に血小板活性化から構造変化が起きやすいことに起因する。VWF

凝集までの過程を示す。血管壁が破綻し内皮細胞下の量的・質的な遺伝性疾患がフォンヴィルブラのコラーゲンが露出すると血中のフォンヴィルブラ

ンド病（VWD）である（後述）。逆に、VWF

ンド因子（VWF）が結合する。これが血小板の粘切断酵素ADAMTS13が低下し、巨大なVWFが着反応である。その後、血小板は局所のトロンビン

血中に流れることで、微小血管での血小板血やコラーゲンにより活性化し、活性化血小板は血栓によって消費性に血小板数が低下する病態

小板に特異的、かつ豊富に存在する膜タンパク質

が、TTPで あ る。TTPはADAMTS13の 遺 伝 子

GPIIb/IIIa（インテグリンαIIbβ3）が活性型とな異常による先天性と、ADAMTS13に対する自り、フィブリノゲンと結合することで、お互いの血

己抗体が生じる後天性に分けられる。一般診療する必要がある

粘着

凝集

活性化・放出反応

Figure 1. 血小板血栓形成のメカニズム
血小板は血管内皮細胞の損傷部位に露出したコラーゲンに結合したフォンヴィルブランド因子（VWF）と糖タンパク質（GP）
Iｂ複合体を介して粘着する。粘着した血小板はコラーゲン受容体やトロンビンにより活性化し、血小板活性化物質を放出し、さらに自身と周囲の血小板活性化を増幅させる。活性化血小板はGPIIb/IIIaの構造変化をきたし、フィブリノーゲンを介して血小板同士が凝集塊を形成する。図は内科 2023; 132: 698-703から引用、筆者がBioRender.comにて作成。
23

Mechanisms of thrombosis and hemostasis

では後天性が主体である。VWFの受容体としンと結合する。GPIIb/IIIaの先天的な異常が血て働く、血小板上のGPIｂ/IX/Vの先天異常は小板無力症である。また、活性化した血小板はBernard-Soulier症候群と呼ばれる稀な先天性血細胞膜リン脂質の表面にホスファチジルセリン

小板機能異常症で、巨大血小板と粘着反応の低が表出して陰性荷電となることで凝固因子が結下が特徴である。

合できるようになり、凝固カスケードの足場を提供する６）。これによって凝固反応は血小板膜ii）放出反応と凝集：血栓局所に粘着した血小板はコラーゲンや局所のトロンビンが血小板の受容上で効率的に生じる。

体に結合して細胞内シグナル伝達によって活性化する。活性化した血小板は顆粒内容物に含ま凝固とその異常れるADPやセロトニン、及びトロンボキサン

１）凝固カスケードの生理学

A2を放出し、さらに自身、および周囲の血小板凝固因子は肝臓で産生されるタンパク質である。

の活性化を増幅する。臨床で用いられる主な抗凝固因子の半減期は短く（数時間～数日）、常に肝血小板薬の標的は、この血小板活性化の増幅の臓で合成される必要がある。凝固因子の多くは酵素抑制である。アスピリンはシクロオキシゲナー

であるが、不活性化の状態で流血中に存在し、血管ゼを不可逆的に阻害して血小板活性化物質トロ

内では活性化して凝固反応を引き起こさない。通常

ンボキサンA2の産生を抑制する。クロピドグ

であれば、凝固因子カスケードは血栓形成部位局所

レルは肝臓での代謝産物がADP受容体P2Y12にで、特に活性化した血小板膜上のリン脂質上で増幅

不可逆的に結合して、この反応を抑制する。細されることで、効率よく血栓形成を局所に限局させ胞内シグナル伝達によって活性化した血小板でる。DICは、基礎疾患に伴い血栓局所でなく血管内は、GPIIb/IIIaがフィブリノゲンと結合して、腔でトロンビンが生じて凝固血栓をきたす病態であ最終的に血小板凝集を形成する。GPIIb/IIIaはる。

流血中の不活性化の血小板では折りたたまれた

凝固因子反応の最終的な目的は、血管破綻部位に構造をとりフィブリノゲンと結合しない。血小おけるトロンビンによるフィブリン血栓の形成であ板が局所刺激によって活性化するとGPIIb/IIIaる（Figure ２）。フィブリノーゲンがトロンビンにが起き上がった構造になることでフィブリノゲ

よってフィブリンとなる。フィブリノーゲンは血中

外因系

フィブリノゲン

共通系

E

D

トロンビンで切断されてフィブリン

D

内因系

アンチトロンビンによる
不活性化
トロンビン

プロテインC、プロテインS系による不活性化

E

D

フィブリン

D
D-dimer, FDP

FXIIIa架橋フィブリン

E

D
E

プラスミン

D

D
D

E

D
E

D

D

D
D

E

D

E

E

D

D

D

E

D
D

D

E

D

プラスミンによる切断部位

Figure 2. 凝固、抗凝固反応と線溶
フィブリノーゲンのフィブリノペプチドがトロンビンによって切断されフィブリンとなり、最終的に活性化第XIII因子（FXIIIa）により強固なフィブリンとなる。トロンビンは共通系の活性化第X因子（FXa）によって生じる。FXaを生じるのに内因系と外因系がある。フィブリン血栓は線溶によって分解されてFDPやD-dimerを生じる。トロンビンはアンチトロンビン
によって速やかに不活性化される。トロンビンによって活性化されたプロテインCはプロテインSとともに補因子である第VIII
因子（FVIIIa）と第V因子（FVa）を分解する。図は内科 2023; 132: 698-703から改変、一部はBioRender.comにて作成。
24

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024

に大量に存在するタンパク質であるが、タンパク質

ビタミンK欠乏など、凝固因子産生能が低下する場の頭の部分にフィブリノペプチドとよばれる陰性荷合に延長する。また、DICでも消費性の凝固因子低電に富む構造があり、フィブリノーゲン同士の結合下が生じた際には延長する。PT、APTTはそれぞれを妨げている。トロンビンはこのフィブリノペプチ

外因系、内因系を評価する臨床検査である。よっドを切断し、フィブリンにする。できたフィブリンて、APTT単独延長であれば内因系、PT単独延長では最終的に第XIII因子の作用によって強固なフィブ

あれば、外因系、両者に異常があれば共通系の異常

リン血栓となる。最終的なフィブリン血栓を効率よを考えて、測定する凝固因子を絞り込む。問題点とく形成させるため凝固因子カスケードが存在する。

して覚えておきたい点としては、これらの凝固時間

凝固因子カスケードは、下流の凝固因子の切断を段の臨床検査は、単一の凝固因子低下に対する感度が階的に繰り返して反応を増幅させる。この反応は共悪いことである。単一の凝固因子低下では凝固因子

通系、内因系、外因系に分類される。凝固反応は外活性が30%未満にならないとAPTT延長が明らかに因系から始まる。凝固反応を車に例えると、外因系ならない。つまり軽症の血友病などではAPTT延長

はエンジンをスタートさせる意味があるが、その効が軽度にとどまる。小児期からの出血傾向や家族歴率は悪い。効率よく凝固反応を進行させるためにはがある場合には、APTTが基準範囲だからといって内因系の役割が必要で、いわば内因系は車のアクセ

先天性の凝固因子欠乏症を除外せず、凝固因子測定

ルの意味合いをもつ。

を積極的に進めるべきである。また、PTについて

トロンビンを産生させるのが共通系である。共はINR（国際標準比）という形で検査試薬間の標準

通系はプロトロンビンと活性化第X因子（FXa）と化がされているが、APTTは使用する凝固活性剤な第V因子（FV）の３者複合体（プロトロンビナーゼ

どの種類によって検査試薬の間の差が著しく標準化複合体）である。活性化した第V因子が活性化血小されていない。そのため、異なる施設間のAPTT検板の上で、FXaとプロトロンビンを構造的に近づけ査値の解釈には留意が必要である。特にヘパリンへて、FXaによるプロトロンビンの切断活性を10 ～の感受性や軽症血友病の診断、抗リン脂質抗体への20万倍に増幅する（Figure ２）。外因系と内因系は反応性は検査試薬毎に大きく異なる。PT、APTT延

いずれも、第X因子（FX）を活性化させて共通系長に遭遇した場合には、その延長が凝固因子の欠乏を作動させる。上述した通り、外因系によるFXのによるのか、凝固因子の阻害物質によるかを評価す

活性化反応は内因系よりも遥かに弱い。外因系はる必要がある。その評価に用いられるのが、クロス組織因子による第VII因子の活性化で、これがFXをミキシングテストである。クロスミキシングテスト

活性化させる。内因系経路は第XII因子から開始さは健常人の血漿と患者血漿を一定の割合で混ぜ、直れる。ただし、第XII因子は遺伝的に欠損しても出後、２時間後の凝固時間（PT、APTT）を測定する。

血傾向を示さないため、生理的な止血反応に関与

血友病などの凝固因子欠乏の場合には正常血漿と混しない。内因系の反応増幅に重要なのが第VIII因子

和した場合、30 ～ 50%健常血漿が混入すると凝固（FVIII）を含めたXase複合体である。FVと同様に時間は、ほぼ正常化する。逆に後天性血友病などの

FVIIIは活性化に伴い活性化血小板に結合し、FIXa

阻害物質が存在する場合には、正常血漿が混入しとFXと複合体を形成して、FIXaによるFXの活性化ても凝固時間が延長する（阻害パターン）。阻害パ

反応を増幅する（Figure ２）。

ターンの場合に鑑別で問題になるのが、抗リン脂質抗体である。凝固因子阻害物質（インヒビター）と抗リン脂質抗体との鑑別のために、クロスミキシン

２）凝固系検査の解釈法
日常診療で凝固系のスクリーニング検査として、グテストにおいて混合直後と２時間後のパターンを

凝固時間を反映するプロトロンビン時間（PT）、活比較する。抗リン脂質抗体によるAPTT の延長は混性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）が行わ和した直後から認められるのに対して、凝固因子イ７）。凝固因子は肝臓で産生されるタンパク質

ンヒビターの場合には、２時間後に延長が目立つよであるため、これらの凝固時間は、肝硬変や低栄養、うになる。もちろん、鑑別には出血症状等の臨床症

れる

25

Mechanisms of thrombosis and hemostasis状の有無が重要である。

での出産管理が望ましい。分娩形式は欧米では帝王切開が推奨されるが、日本では個々の症例ごとに選択することになっている。少なくと３）凝固異常を呈する主な疾患
日常診療で覚えておきたい凝固異常は、APTTがも、分娩時に吸引分娩を行うことは頭蓋内出血

延長する病態として血友病、後天性血友病、およびの危険のため、禁忌である。周産期の管理の８）

詳細については診療ガイドを参照いただきた

VWDを抑えておきたい。また、出血傾向を伴わい 10）。

ず、かつAPTTクロスミキシングテストで即時型の阻害反応の場合には、抗リン脂質抗体による凝固時ii）後 天性血友病：後天性にFVIIIに自己抗体が生間延長を考えたい。以下に各疾患について簡単に概じる出血性疾患である。臨床上は、過去に出血説する。

傾向のない高齢者の出血傾向でAPTTが延長すi）血友病：先天性の凝固異常症としては最も頻度る場合に疑う。FVIII以外の凝固因子、特にビが高い。FVIII、FIXの異常が、それぞれ血友病

タミンK依存性凝固因子に自己抗体が生じるこ

A、Bである。両遺伝子共にX染色体に存在するとは極めて稀である。高齢者に多い疾患であるため、男児に主に発症する。その他の凝固因子

が、女性では妊娠・分娩時に発症することがあは常染色体に存在するため、出血傾向のある先り、30歳代にも一つのピークがある。後天性血天異常に遭遇することは稀である。血友病は遺友病の診断・治療についてガイドラインが出版

伝子異常に伴う血中の凝固因子が低下して出血されている 11）。2022年には先天性血友病Aに用傾向を呈する。出血治療の改善に伴って、現在いられる二重特異性抗体エミシズマブが、後天の血友病患者の生命予後は健常男性とほぼかわ

性血友病の出血傾向の抑制に保険収載された。

らない。一方で繰り返す関節出血に伴って生じiii）VWD：VWFの量的・質的な遺伝性疾患がVWDる血友病関節症の発症が生活の質（QOL）をである。VWDは女性の先天性出血疾患として阻害するため、重症や中等症については出血を最も多い。病型が大きく１～３に分けられる

予防するための定期な出血予防療法が一般的でが、日常診療で遭遇することが多い１型、２型ある。近年では凝固因子の半減期を伸ばした半（２A、２B）は顕性遺伝であり、両親のどちら

減期延長型製剤や二重特異性抗体であるエミシ

かに出血傾向があることが多い。VWDの診断

ズマブの登場によって、定期投与の患者負担は

は血中VWFが30%未満で診断されるが、血液大分軽減された。血友病患者の出血管理の具体

型O型の場合には、他の血液型にくらべて30%

的な方法はガイドラインを参照していただき

程度VWFが低下するため、診断に注意を要す

９）。周産期には、保因者女性、および新生る。VWFは、血小板の粘着反応に必要なだけ児の管理が問題となる。保因者女性は、これまでなく、FVIIIを安定化するキャリアタンパク

で出血傾向を呈さないと考えられてきた。しか質として機能する。よって血中VWF低下に伴し、保因者毎にX染色体不活性化の程度が異な

いFVIIIが低下してAPTTが延長する。VWD患るため、保因者の凝固因子活性には幅があり、者の妊娠・分娩時などの管理については、参考

中には血友病患者と同様に凝固因子活性が低い

文献を参照していただきたい 12）。

たいことがある。逆に凝固因子活性が正常でも保因者は否定できない。よって、保因者診断に血中抗凝固とその異常

凝固因子活性は使用してはならない。一方、保生体内では、上記の凝固反応が過剰になり血管内因者の出血管理のために凝固因子活性を測定し腔を塞がないように適切なブレーキ機構が働いていておくことは重要である。周産期では、保因者る。これが抗凝固機構である 13）。抗凝固機能には

女性に凝固因子活性などに応じて適切な補充療

フットブレーキとして働くアンチトロンビンと、法を行うと共に、血友病の男児が生まれる可能

エンジンブレーキとして働くプロテインC、プロテ性を常に考え、新生児科との協力ができる施設

インS系が存在する。これらのブレーキ機構の先天26

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024

的な異常（ヘテロ接合体）が若年での血栓傾向のプロテインSの遺伝子異常が先天性の血栓傾向原因となる。これらの遺伝的異常を呈する患者のとなり、ホモ接合体は新生児電撃性紫斑病の周産期管理については診療の手引を参照いただきた原因となる。欧米では活性化プロテインC抵抗い

14）。プロテインC、プロテインSの両アレル（両性（APC resistance） と 呼 ば れ るFVのLeiden遺伝子）異常は、新生児電撃性紫斑病とよばれる

変異と呼ばれる遺伝子異常が最も頻度が高い血

新生児期の重篤な血栓症を引き起こす。血栓症を併栓性素因である 15）。FVの遺伝子変異によって発した、これらの遺伝性血栓性素因は特発性血栓症

活性化プロテインCに分解されない。日本ではとして難病指定されており、申請することで医療費

FV Leiden変異は報告されていないが、その他の自己負担が軽減される。また、これらの特発性血のFV遺伝子異常がAPC resistanceを引き起こ

栓症について遺伝子診断が収載されている（遺伝カ

し血栓症の原因となることが知られている 16）。

ウンセリングが整備されている施設に限る）。その

３）トロンボモジュリン：出生直後からの血栓症と他の生体内の抗凝固機構として外因系凝固を調整す

出血をくり返す患者において、トロンボモジュ

るTFPI（tissue factor pathway inhibitor）もある。

リンのアミノ酸置換によってトロンビンが結合2023年 に はTFPIを 阻 害 す る 抗 体 薬（concizumab）

できなくなる遺伝子変異（トロンボモジュリンがインヒビターのある血友病に対して保険収載され長崎）が同定されている 17）。

た。
線溶とその異常１）アンチトロンビン：肝臓で作られる抗凝固物質
で、トロンビンやFXaなどの活性化凝固因子と線溶反応はプラスミンによってフィブリン血栓を

１: １で結合して、凝固因子活性を直接阻害す

適切な大きさに溶解する反応である 18）。プラスミ

る。抗凝固薬であるヘパリンはトロンビンとア

ンはプラスミノーゲンがプラスミノーゲンアクチ

ンチトロンビンの結合を促進して、抗凝固作用

ベーターによって活性化されて生じる。最終的にを発揮する。ヘパリン使用時にはアンチトロン

はプラスミンがフィブリンの腕の部分を切断する。

ビン濃度を適切に維持する必要がある。トロン

そのため隣同士のフィブリンが結合した物質であ

ビンとアンチトロンビンの複合体（TAT）がるD-dimerが生じる。血中のD-dimerを含むフィブ

DICにおける血栓傾向をしめす検査として使用

リン分解産物（FDP）の上昇はフィブリン血栓が生される。アンチトロンビン遺伝子のヘテロ接合

じ、これが線溶反応によって溶解されていること

体は、下記のプロテインC、プロテインS異常を意味する（Figure ２）。プラスミノーゲンアクチのヘテロ接合体よりも、血栓リスクが高いこと

ベーターがプラスミノーゲンアクチベーターインヒが知られている。アンチトロンビン遺伝子異常

ビター -1（PAI-1）、プラスミンはα2-プラスミンのホモ接合体は欠損マウスの表現型からは生存

インヒビター（アンチプラスミン）により不活性化

しないと考えられている。

される。α2-プラスミンインヒビターとプラスミン２）プロテインC・プロテインS：凝固反応のスピーの複合体がPICとして、DICの際に線溶活性の評価

ド（トロンビン）がでるほど、これをエンジンとして用いられる。脳梗塞などに用いられる組織型ブレーキのように抑えるのがプロテインC、プ

プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）はプラス

ロテインSである。血栓形成部位に生じたトロ

ミノーゲンを活性化しプラスミンにすることで線溶

ンビンが血管内皮細胞上のトロンボモジュリン

反応を促進し、血栓を溶解する薬剤である。PAI-1と結合し、この複合体がプロテインCを活性化

は内皮細胞から分泌されるタンパク質で、炎症反応する。活性化プロテインCはプロテインSを補などで誘導される。敗血症性DICでは血中PAI-1が因子として、血小板膜上の活性化FV、FVIIIを上昇することで線溶反応が抑制され、溶けにくい血分解する。プロテインCの標的が凝固反応を促

栓を生じる。PAI-1の上昇は敗血症性DICの予後因進する構造が類似する補因子であるFV、FVIII子ともなりうる 19）。止血薬として用いられるトラであることがポイントである。プロテインC、

ネキサム酸はプラスミンのフィブリン血栓への結合
27

Mechanisms of thrombosis and hemostasisを抑制して、線溶反応を抑制することで強固な血栓Platelet biology and functions: new concepts

形成を促す薬剤である。周産期出血の際にトラネキ

and clinical perspectives. Nat Rev Cardiol. 2019

サム酸の有効性については出血量を減じる可能性が年３月; 16(3): 166-79.

あるものの、予後について一定の結論が得られてい

５）Li X, Sim MMS, Wood JP. Recent Insights Into

ない

20）

。

the Regulation of Coagulation and Thrombosis.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020年５月; 40
おわりに(5): e119-25.

血栓形成のメカニズムやその破綻による疾患につ７）大 森 司. 出 血 性 疾 患 の 診 断 ア プ ロ ー チ

いて簡単に概説した。止血反応は学生時代から敬遠[Internet]. 一般社団法人 日本血液学会; 2013

されがちな分野であるが、この分野の知識は、様々[cited 2023年12月24日]. Available at: https://な領域に横断的に必要なものである。本稿が、少し

doi.org/10.11406/rinketsu.54.1888

でも読者の理解に繋がり、血栓止血分野に少しでも８）矢 冨裕. 出血性疾患の診療のポイント. 日本内

興味を持っていただければ幸いである。

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28

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024N o v e l F V m u t a t i o n ( W 1 9 2 0 R , F V N a r a )associated with serious deep vein thrombosis
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29

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 31-36, 2024

REVIEW

第33回日本産婦人科・新生児血液学会
教育講演２

臨床薬理学を基盤とする小児期の薬物投与設計
Pediatric Pharmacotherapy from the Perspective of Clinical Pharmacology

辻泰弘

Yasuhiro TSUJI

要

旨

小児と成人の薬物動態学（pharmacokinetics, PK）と薬力学（pharmacodynamics, PD）の差異には、生理学的因子が関連していることが少なくない。例えば、体組成、全身の水分量、タンパク結合、シトクロム
P450、消化管運動や消化管内pH、臓器機能（例：腎機能や肝機能）等の変動が挙げられる。小児の臓器機能は、生後からの数年間で急激に変動し成人の値に近づく。本来、薬物治療では、効果・副作用、疾患の症状および病態の進行などのPDを第一に見極めながら、そこから、逆算的に血中薬物濃度、投与回数、１回投与量などのPKを考慮すべきである。しかしながら、現状の小児における薬物投与設計では、曝露-反応関係が成人と類似していることを前提に、成人とのPKの差異のみに関心の目が向けられている。従って、小児と成人では、臓器や機能の成熟度や副作用発現頻度の相違があり、有効性や安全性を担保する投与量や投与法が患者ごとに異なる可能性を常に考慮しておかなければならない。

Key words; clearance, clinical pharmacology, drug concentration, maturation, pharmacokinetics
日本大学薬学部

臨床薬物動態学研究室：Laboratory of Clinical Pharmacometrics, School of Pharmacy, Nihon University

著者連絡先：〒274-8555 千葉県船橋市習志野台7-7-1
TEL: 047-465-2111

日本大学薬学部臨床薬物動態学研究室

e-mail: tsuji.yasuhiro@nihon-u.ac.jp31

辻泰弘

小児薬物動態と至適投与

緒の解決策を用いている２）。

論

科学的に裏付けされた薬物療法の有効性と安全１）薬 物量を間接的に知るため、患者の血液を採取し、血漿中（L）に含まれる薬物量（mg）の測定を行い、血中薬物濃度（mg/L）を定量情報として得る
２）薬 物量を間接的に知るため、投与量（mg）と既知のPKパラメータ（分布容積 [L] など）を用いて血中薬物濃度（mg/L）を予測情報として得る性を最大限に高めることを目的とする臨床薬理学の研究領域では、薬物療法の個別化に主眼が置かれている。さらに、合理的な薬物投与計画法を実践するためは、臨床薬物動態学を基盤に最適な薬物 療 法 を 選 択 す る 必 要 が あ る １）。 薬 の 効 果 は、
薬 物 動 態（pharmacokinetics, PK） と 薬 理 作 用（pharmacodynamics, PD）の二つの側面から決定される。PKとは、薬物が体内に入ってから消失するまでの一連の過程（吸収・分布・代謝・排泄）を

１）は病院内や外部委託先の検査機関によって定指し、PDとは、薬物がどこにどのように作用する

量値が還元される。ここでは２）について詳述すのかということを示す。すなわち、望んだ治療効果る。添付文書や医薬品インタビューフォームでは、を得るためには、ターゲットとするPDを発揮する

投与量ごとの最高血中濃度（Cmax）、最高血中濃薬物が体内の適切な組織に適切な量で存在しなけれ

度到達時間（Tmax）、消失半減期（t1/2）およびばならない。従来より、薬物治療の基本は、効果・血中薬物濃度-時間曲線下面積（AUC）などが記載

副作用、疾患の症状および進行具合などのPDを第されており（Table １）、これらPKパラメータから一に見極めながら、そこから、逆算的に血中薬物濃薬物の特徴を考察することができる。PKパラメー

度、投与回数、１回投与量などのPKを考慮するこ

タは、投与量を再考および次の血中薬物濃度の推移とからはじまる。これはPKPD理論と言われ、感染を予測するために用いられる。血中薬物濃度の推移

症、臓器移植、がん領域などの薬物療法の個別化投は治療効果や副作用発現と結びついているので、血与設計に応用されている。しかし、小児と成人にお中薬物濃度を予測することが可能になれば、最終的けるPKとPDの差異には、生理学的因子が関連してに治療効果や副作用発現についても予測することがいることが少なくない。例えば、体組成、全身の水可能になる。

分量、タンパク結合、シトクロムP450、消化管運動や消化管内pHおよび臓器機能（例：腎機能や肝クリアランスと分布容積から機能）等の変動が挙げられる。ヒトは全ての生理機

薬物濃度を予測する能が完全に備わった状態で生まれてくるわけではな

投与量の増減に比例してCmaxやAUCも比例する

く、生後の発達に伴い必要な生理機能を獲得する。

場合を線形性という。これらのPKパラメータは直本稿では新生児、および小児の薬物動態の成熟過感的に理解できるPKパラメータであるが、そうで程に着目した薬物投与設計の考え方について理解をないPKパラメータも存在する。それが、クリアラ

深めたい。

ンス（CL）と分布容積（Vd）である。
CLは単位時間あたりに薬物を除去できる血液量
薬物濃度の考え方（時間/容積）、すなわち薬物を体外に排泄する除去

一般に体内に存在する薬物の量と薬物の効果は比能力を示す。基本的に薬物の排泄に大きく寄与する

例する。そこで、薬物の体内における動きを数理式

臓器は腎臓である。成人の糸球体ろ過量は100mL/で表現することができれば、各患者にどの程度の投min（=6L/h）である。このため、CLの値が糸球体与量で、どの程度の頻度で薬物を投与すれば良いのろ過量を大きく超える薬物は、糸球体ろ過以外の近かということを導き出すことができる。しかし、生位尿細管への能動分泌や胆汁排泄などが関係してい命科学が発展した現在においても、投薬後のある任ることがわかる。すなわち、CLが大きいほど薬物

意の時間における体内に存在する「真の」薬物量をは生体内から速く消失し、CLが小さいほど消失は

直接的に知ることはできない。そこで私たちは２つ

遅くなる。
32

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024



Table 1. 添付文書に記載されている代表的な薬物動態パラメータ
名称

略語

英語表記

単位

説明

最高血中濃度
ピーク濃度

Cmax

Maximum Concentration

mg/L(μg/mL)

薬物を投与した後の最高血中濃度

最高血中濃度
到達時間

Tmax

Time of maximum
concentration

h
(min)

薬物を投与してから最高血中濃度に達するまでの時間

クリアランスCL

Clearance

L/h(mL/min)

単位時間あたりに薬物を取り除く（除去）ことができる血液の体積（容積）

分布容積

Vd

Volume of Distribution

L(mL)

体内に薬物が分布していると考えられる体積（容積）

消失（吸収）
半減期

t1/2

Half-lifeh(min)

血中薬物濃度が50%（半分）量になるまでの時
間消失速度定数ke

Elimination rate constant

h-1
(/h)

薬物が体内から消失するときの速度定数

吸収速度定数ka

Absorption rate constant

h-1
(/h)

薬物が吸収部位（主に小腸）から全身循環血に移行するときの速度定数

生物学的利用能（バイオアベイラビ
リティ）

F

Bioavailability%投与された薬物の全量に対して、実際に循環血へ移行する割合（静脈内投与はF=1）

血中薬物濃度時間曲線下面積

AUC

Area under the bloodconcentration -time curve

mg*h/L(μg*h/mL)

薬物投与後から任意の経過時間における累積の暴露量であり、血中薬物濃度推移の曲線下部の面積を算出

定常状態

SS

Steady state

薬物を繰り返し投与し、｢体内に吸収される薬物の量｣と｢体内から消失する薬物の量｣が等しくなり、薬物の血中濃度が一定になった状態

一方、薬物を投与したとき、薬物は血液・体液なの時間推移（Ct）はEquation １で表される。

どあらゆる組織に分布する。このとき薬物が血液・体液などに対して、どれだけの体積に分散（移行）したかを表す見かけの容積が分布容積Vdである。
基本的に体重が70kgの成人の細胞外液（血漿＋間Equation １質液）量は14Lである。このため、Vdの値が細胞外液量を下回る薬物は、血漿タンパクとの結合性が強ある薬物を投与量Amgで投与したという条件下

く、細胞膜の透過性も低い。Vdの値が細胞外液量において、任意のt時間における薬物濃度（Ct）のを上回る薬物は、細胞膜の透過性が高く、細胞内を計算式である。ここでDoseは投与量A、tは薬物投含めて全体液中に均等に分布することがわかる。す与後の経過時間、CLはクリアランス、Vdは分布容

なわち、Vdが小さいほど、薬物は高濃度に血液中積を表している。患者ごとに投与量や薬物投与後の（厳密には血漿中）存在し、Vdが大きいほど血中の経過時間が同じでも、クリアランスや分布容積が患

薬物濃度は低値を示す。

者ごとに異なるのであれば、薬物濃度が異なるといこのCLとVdというPKパラメータを用いることでうことが理解できるはずである。実は治療薬物モニ

血中薬物濃度の時間推移を予測することができる。

タリングで利用される血中薬物濃度シミュレーショ

例えば、急速静脈内投与されたときの血中薬物濃度

ンは、このような方程式と投与時間、採血時間、33

小児薬物動態と至適投与

薬物濃度の表形式データをスプレッドシートソフト

体重の3/4乗で補正したアロメトリックモデルを用

ウェアに組み込みグラフィカルに表示させている。

いて表すことが可能である（Equation ２）。

また、先述のとおり、小児の場合は生後の発達に伴い必要な生理機能を獲得するため、暦年齢が同じでもPKパラメータの患者間のばらつきは大きい。特に薬物の代謝および排泄能力を如実に反映するCL

Equation ２は成長とともに大きく変動する。
TBWchildおよびTBWstdは、小児の体重および成人
小児おけるクリアランスの標準体重70kgを示しており、CLadultには標準体重投与量を考える上で非常に重要なPKパラメータ

70kgにおけるCL (L/h/70kg) が用いられる。また、はCLである。ここではCLの単位として全身クリア

小児、特に新生児では肝および腎機能が成人と比較

ランス (CLtot [L/h]) と体重１kgあたりのクリアラ

して未成熟であり、小児におけるCLは臓器の成熟

ンス (CL/kg) に分けて詳説する。CLtotとは、薬物度も考慮すべきである４）。出生時点での肝および投与後の肝代謝による胆汁排泄、呼気中排泄、汗中

腎機能は未成熟であるが、出生後急速に成熟する。

排泄や腎排泄などの総和で表される。標準体重を70

成人を100%とすると、腎機能の指標である糸球体kgとした場合は、70kgあたりのCL (L/h/70kg) とろ過速度（GFR）の成熟度は出生時点において成して考える。一方で、CL/kgはCLtotを患者の体重人の40%程度であるが、出生後１年で90%程度までで除した値 (L/h/kg) である。

成熟し、出生後２年で成人と同程度となる ５）。一

小児と成人で最も大きく（数値として）異なるも般的に12歳以上における生理機能の多くは、成人のは体重である。ヒトが示す体重の範囲は、未成熟とほぼ同程度とみなすことができる。ここで、体格

児の0.5kgから極度の肥満患者の250kgまで500倍のおよび成熟度を考慮した時の年齢に伴うCLの増加差がある。多くの薬物における添付文書では、１をFigure １で示す。２歳頃までは、体格および臓回何mgや体重１kgあたり何mgと非常に分かりやす

器成熟度の急速な成長に伴いCLtotは急速に上昇す

く、計算が必要ない（もしくは簡単な計算で済む）

る。体重あたりのCL/kg (L/h/kg) は、乳幼児期に投与量が記載されている。このように、体重に基づ

おいて大きな値を示し、年齢の増加に伴い成人と同く投与量調節が行われている薬物も多いが、CLtot

程度に近づく。小児のCLに着目した薬物動態の特は体重と線形に変動するわけではない。CLtotは体徴をTable ２に要約した 6, 7 ）。

重の3/4乗に比例する ３）。従って、CLtotは小児を

例えば、塩酸バンコマイシンの添付文書の用法

Table 2. クリアランスに着目した小児薬物動態の特徴
早産児、新生児および乳幼児（０から２歳未満）
・肝および腎機能は未成熟で、在胎期間、受胎後週齢および出生後の年齢で大きく異なる・肝および腎機能は成熟し続けるが、１－２歳までに体重あたりで示される多くの薬物クリアランスは成人値を上回る可能性がある
児童（２歳から12歳未満）
・薬物クリアランスのほとんどの経路（肝および腎機能）は成熟し、体重あたりのクリアラ
ンスは成人値を上回る
・この時期から薬物クリアランスの変動は個々の代謝経路の成熟度に依存するようになる
青少年（12歳から）・成人とほぼ同じクリアランスおよび生理機能を有するとみなせる（文献６、７を参考に著者改変）
34

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024

用量には、成人には１日２g、小児には１日40mg/

床薬物動態学の観点からは、体格の大きい小児は成kgを投与すると記載されている。しかし、12歳小人とみなして投与設計を行い、成人量を超える用量

児の体重が50kgを超えている時、小児の1日投与量は投与しない。その根拠として、小児におけるバンは成人の１日投与量２g（2,000mg）を超える計算

コマイシンの体重当たりのクリアランス（L/h/kg）になる。確かにCL/kgは成人より亢進しているが、は、年齢１歳をピークとして、その後は成長に伴いCLtotは小児より成人のほうが大きい。従って、臨低下していく８）（Figure ２）。

6

0.15

5
0.1

←CL/kg (L/h/kg)

CL/kg (L/h/kg)

CLtot (L/h)

43

CLtot (L/h)→

2

0.05

1
0

0

2

4

6
8
10
12
Postnatal age years

14

16

18

20

0

Figure 1. 出生後のクリアランスの成熟
左の軸はCLtot（L/h）、右の軸は体重あたりのCL/kg（L/h/kg）を表している（文献４を参考に著者改変）

Vancomycin clearance (L/h/kg)

0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0

1

2

4

6

8

10

Age (y)

12

14

16

18

20

Figure 2. 小児患者を対象とした塩酸バンコマイシンの体重あたりのクリアランス
Ageは出生後年齢（歳）を示している（文献８を参考に著者改変）35

小児薬物動態と至適投与

最後に

pharmacokinetics of vancomycin in Japanese

本稿では小児のCLに着目した薬物動態と薬物濃pediatric patients. Ther Drug Monit. 1998;

度の考え方を論じた。小児を対象にしたPKPDに関20(6): 612-8.

する臨床研究は、成人におけるPKPD研究と比較して報告が少ない。この理由は明白であり、小児における不必要な薬物の曝露や侵襲を可能な限り控えなければならないからである。従って、小児患者における薬物治療ではPKPDについての少ない情報をもとに、成人におけるデータを上手く外挿することで適切な投与設計を行う必要がある。その一方で、小児患者では急速な身体および生理機能の成長に伴い、特にPKは成人と比較して急速に変動するため、成長・成熟度を考慮した投与設計を行わなければならない。本来は小児を対象としたPKPD研究を基に、薬物や疾患ごとに適切なターゲット（薬物濃度や臨床検査値など）を設定するべきである。
文献１）一般社団法人日本臨床薬理学会. 臨床薬理学第４版. 東京: 医学書院; 2017. p2-14.
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４）Holford N, Heo YA, Anderson B. A pharmacokinetic standard for babies and adults. J
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７）矢 野育子, 福田剛史, 佐藤淳子, et al. 小児領域の医薬品開発におけるファーマコメトリクスの活用について. 臨床薬理. 2016; 47(3): 89-104.
８）Yasuhara M, Iga T, Zenda H, et al. Population36Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 37-41, 2024

REVIEW

第33回日本産婦人科・新生児血液学会
企画シンポジウム 小児の輸血療法

新生児・小児の輸血－日本輸血･細胞治療学会ガイドライン改定案について－Transfusion in Neonates and Children - Proposed Revision Guidelinesof the Japanese Society of Transfusion Medicine and Cell Therapy

日本輸血・細胞治療学会ガイドライン委員会
小児輸血ガイドライン作成小委員会
北澤淳一
Junichi KITAZAWA
要旨

日本輸血・細胞治療学会で作成した「科学的根拠に基づく小児の輸血ガイドライン」について概説する。
Clinical question（CQ）として、下記を設定した。
CQ1：新生児における赤血球輸血のトリガー値はどのくらいか？
CQ2：新生児における血小板輸血のトリガー値はどれくらいか？
CQ3：サイトメガロウイルス抗体陰性血の適応疾患は何か？
CQ4：心不全を有する新生児における赤血球輸血のトリガー値はどのくらいか？
CQ5：交換輸血について（適応疾患、交換輸血量、方法、使用する血液など）
CQ6：新鮮凍結血漿投与の適応疾患・病態は何か？
文献収集し、各CQの推奨度を提示した。現在の版ではCQ1-3を公開しているが、執筆時点では改訂版（CQ1-3の文献の再評価とCQ4-6の追加）を公開できていないが、小児科学会関連学会の意見聴取後に公開する予定で準備を進めている。

Key words; neonate, childhood, transfusion therapy
青森県立中央病院

ゲノム医療部：Aomori Prefectural Central Hospital Department of Genome Medicine

著者連絡先：〒030-8553 青森県青森市東造道２丁目1-1
TEL: 017-726-8111

青森県立中央病院

FAX: 017-726-8273
37

ゲノム医療部

北澤淳一

新生児・小児の輸血のガイドライン

１. はじめに

２. CQ1 新生児における赤血球輸血の

日本輸血・細胞治療学会ではガイドライン委員会

トリガー値はどのくらいか？

を組織し、また日本医療研究開発機構（AMED）や①非 制限輸血liberal transfusion strategyよりも制厚生労働省科学研究補助金による研究として、製剤

限輸血restrictive transfusion strategyを推奨する

1-3）（1B）とした。ヘモグロビン値（Hb）やヘマトクを作成した。小児輸血に関しては、製剤別のガイド

リット値（Ht）をトリガー値（この値を下回っラインとは別に小児輸血ガイドライン委員会が組織たら輸血するという閾値）とした輸血療法と、トされ、科学的根拠に基づく小児輸血ガイドライン４）

リガー値を利用しない輸血を比較しているが、臨を作成した（Table １）。

床効果および副反応発生率に差を認めないとする

別に科学的根拠に基づく製剤使用ガイドライン

EBM（ 根 拠 に 基 づ く 医 療 ） 普 及 推 進 及 び 診 療研究が複数存在し、また、制限輸血とすること

ガイドラインを参照できる仕組みの開発研究事業

で、非制限輸血よりドナー数・輸血投与量が少な（Minds）に則り、clinical question（CQ）を策定し、いという利点があったため、制限輸血を推奨す

文献収集し根拠・エビデンスの強さから推奨度をるとした。わが国では、トリガー値よりも、ター決定した。設定したCQは、科学的根拠に基づいたゲット値（この値を下回らないようにする値）が４）では、以下に記載する

用いられてきたが、他国のガイドラインでは一般

CQ1 ～ 4を策定したが、CQ4は論文が少なかったた

的にターゲット値が用いられており、それを踏襲め取り下げ、CQ1 ～ 3について検討して公開した。

した。しかし、わが国では血液製剤の緊急的入手

その後の委員会活動では、論文収集期間を拡大し、が困難な場合があり、ターゲット値の考えが重要

小児輸血のガイドライン

であることは認識している。

さらにCQをCQ1 ～ 6（CQ4を再検討）に増やして検討した。まだ、ガイドラインとしては公開してい②急性期を脱し、全身状態が安定している児では、ないため、CQ4 ～ 6についてはpreliminaryな状況で

Hb 7g/dLをトリガーとする（2C）。基礎疾患やはあるが、現在の状況を概説する。

病態を考慮したトリガー値としてはエキスパート
オピニオンを基にしたガイドライン（英国５） おTable 1. 小児輸血ガイドライン策定組織（敬称略）
・ガイドライン委員会（委員長・松本雅則、担当理事＊、委員長◎）
・小児輸血ガイドライン作成タスクフォース（H25-29）（小原◎ 、北澤、東、小川、梶原、小山、細野、
堀越、星＊ ⇒ 立花＊ ）・小児輸血ガイドライン小委員会（H29-R2）（北澤◎ 、小原、東、梶原、小山、細野、堀越、安井、立花＊ ）・小児輸血ガイドライン小委員会（R2-R5）（北澤◎ 、小原、東、梶原、小山、細野、堀越、安井、北東、
松本＊ ）・AMED研究・松下班（班長・松下正）
・科学的根拠に基づく血液製剤の使用ガイドライン作成に関する研究（H25-27）
・さらなる適正使用に向けた、血液製剤の使用と輸血療法の実施に関する研究（H28-30）
・厚労科研・松本班（班長・松本雅則）
・日本の輸血医療における指針・ガイドラインの適切な運用方法の開発（R2-R4）
・科学的エビデンス等に基づき医療環境に応じた適切な輸血療法実施についての研究（R5-R7）
・関連学会：日本輸血・細胞治療学会、日本小児科学会、日本小児血液がん学会、日本新生児成育医学会、
日本周産期新生児学会、日本産婦人科・新生児血液学会、日本小児外科学会

38

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024



よび米国 ６））を参照する。他国のガイドライン

が公開している造血細胞移植ガイドラインを参考にするが、そのトリガー値をわが国で用い-サイトメガロウイルス感染症（第５版） ８）

ることはガイドライン委員会共通の考え方であっでは「日本国内における血液製剤は白血球除た。

去が施行されており、CMV抗体陽性血液製③投 与量は10－20mL/kg（2D）とした。二重盲検剤でもCMV感染の確率は低いため、必ずし試験のような明確な研究が実施された報告がない

もCMV陰性血液製剤を要しない」とCMV陰ため、エビデンスの強さがDとなったが、この輸性血を推奨していないことも参考にする必要

血量は現在でも一般的に利用されている数値であ

がある。

る。
５. CQ4 心不全を有する新生児における
３. CQ2 新生児における血小板輸血の

赤血球輸血のトリガー値はどのくらいか①Liberal transfusion threshold よ り もrestrictive

トリガー値はどれくらいかtransfusion threshold を推奨する（2C）。

①Liberal transfusion threshold よ り もrestrictive
transfusion threshold を推奨する（B）。血小板②急性期を脱し、全身状態が安定している児では、数をトリガー値とした輸血療法と、トリガー値をHb 9g/dLをトリガーとする（2C）。ここでは、利用しない輸血を比較し、臨床効果および副反応

病態別にエキスパートオピニオンが記載されてい発生率に差を認めないとする研究が複数存在し、る英国のガイドライン５）を参照した。

制限輸血を推奨するとした。
②急性期を脱し、出血症状を認めない児では、血小６. CQ5 交換輸血について

板数2-3万/μLをトリガーとする（2D）。基礎疾①適 応 疾 患 と し て は、 高 ビ リ ル ビ ン 血 症、 敗 血患や病態を考慮したトリガー値としてはエキス症（CQ5-1）（B）、 薬 物 中 毒（CQ5-3）（B）、

パートオピニオン を基にした既存のガイドライ

transient abnormal myelopoiesis（TAM）（CQ5-５））を参照する（2C）。

4）、白血球増加（CQ5-5）が挙げられた。一方、③体重の少ない、未熟な児、特に生後数日以内、あ代謝疾患（高アンモニア血症など）（CQ5-4）（C）

ン（英国

るいは凝固障害を併発している児はより高い血小は交換輸血の適応とは言えないと結論した。

板数を維持することを推奨する（2C）。

②具体的な方法として、適切な交換輸血量（CQ5-7）
は、160-200mL/kg（2D）、適切な速度（CQ5-8）

４. CQ3 サイトメガロウイルス

は、２時間以上かけての実施（2D）、ルート数

抗体陰性血の適応疾患は？
①科 学的根拠に基づく小児輸血ガイドライン

４）（CQ5-9）は2ルート法（2D）、をそれぞれ推奨しでた。二重盲検試験のような明確な研究が実施されは、母体がサイトメガロウイルス（CMV）抗体

た報告がないため、エビデンスの強さがDとなっ陰性または陽性が確認されていない場合に行う胎たが、この方法は現在でも一般的に利用されてい児輸血、また同様の母体から出生した児に、生後る。

28日未満の間に行う輸血の際には、可能であれば③使用する血液（CD5-10 ～ 12）は、合成血製剤（OCMV抗体陰性血の使用を推奨する（2C）、とし型赤血球液を遠心し、上清を除去後にAB型新鮮た。しかし、その後の委員会の文献検討では、抗凍結血漿を加えた製剤；合成血液-LR「日赤」な

体陰性ドナー由来製剤と白血球除去血液製剤によど）、新鮮な全血製剤、または新鮮凍結血漿＋赤るサイトメガロウイルス伝播率はほぼ同等である

血球液の混合液を用いることが出来る（2D）と（2C）、との結論に達した。

推奨した。「新鮮な全血」は、現在では、GVHD註）本 校執筆時点では、新生児における輸血とCMV感染については永井

７）

予防の放射線照射やドナーの血液採取時点でのの報告が参考に

PCR等による感染症検査ができないため、輸血に８）用いられることはほぼない。また、日本赤十字社なる。また日本造血・免疫細胞療法学会

39

新生児・小児の輸血のガイドライン

では全血製剤が存在するが、実際には出庫まで数（TACO）にも留意が必要である。

日を要することを考えると、全血製剤による交換

体重が少ない乳児では、製剤の分割が実施される輸血は現実的ではない。合成血製剤では保険適用ことがあるが、清潔操作やバッグ取り違え防止なはABO不適合輸血のみとなっているが、使用すどに課題がある。日本輸血・細胞治療学会では、

る赤血球製剤の血液型として、ABO以外の血液血液製剤の院内分割マニュアルver2.0 ９）を公開し型をあらかじめ相談できれば他の血液型不適合でている。

も利用できる。近隣の都道府県赤十字血液セン③血液製剤内のカリウムが、体重の低い乳児の血清

ターとの密な連絡が不可欠となる。

カリウム値を高くする可能性があり、カリウム吸着フィルターが利用されることがある 10）。

④新 鮮凍結血漿と赤血球液を混合して使用する場
合の適切な混合比（CQ5-13）は、Htとして50%ほどを推奨 する（2D）。製剤としての赤血球液

９. 残された課題（Ht 60%程度）と新鮮凍結血漿の単純な混合では

小児輸血ガイドライン作成小委員会は、新生児医

Htが低くなるため、院内調整する際には注意が療、小児血液・がん医療を専門とする委員から構成必要である。

されている。そのため、外科疾患への関与が少ない。今後は、日本輸血・細胞治療学会等の関連学会において、小児の外科疾患に関する輸血療法にも視７. CQ6 新鮮凍結血漿投与の適応疾患・病態①投 与（使用）が推奨される：凝固因子障害（多点を向けて改訂を行っていきたい。

因子欠乏（C）、濃縮製剤のない単一因子欠乏（C）、 ビ タ ミ ンK欠 乏（A）、 観 血 的 処 置 へ の

本報告の要旨は第33回日本産婦人科・新生児血液予防的投与（A）、高ビリルビン血症の交換輸学会学術集会で発表した。なお、本報告で用いたガ血（A）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）・

イドラインの詳細については、科学的根拠に基づく

Goodpasture症候群・重症筋無力症（B）。

小児輸血のガイドラインに記載しているので参照願②投 与（使用）が推奨されない：小児心臓体外循

いたい。

環回路CPB（B）、多血症に対する部分交換輸血（A）、敗血症・呼吸窮迫症候群（A）、低血圧・文

献hypovolemic shock（A）、 仮 死 に 対 す る 低 体 温１）米 村雄士, 松本雅則, 稲田英一, 上田恭典, 大石

療法時の凝固障害（A）、未熟児脳室内出血に対晃嗣, 久保隆彦, 熊川みどり, 末岡榮三朗, 園木

する予防的投与（A）。大量輸血ガイドラインで

孝志, 長井一浩, 藤島直仁, 松下正. 科学的根拠

は、hypovolemic shockでは新鮮凍結血漿を使用に基づいた赤血球製剤の使用ガイドライン（改することになっており、病態に応じた使用が必要

訂第２版）. 日本輸血細胞治療学会誌, 2018; 64:

であり、このガイドラインとの齟齬が生じている

688-99.

点に留意が必要である。

２）高 見昭良, 松下正, 緒方正男, 藤井伸治, 久冨木③投与量は15－20mL/kg（A)を推奨する。

庸子, 藤原慎一郎, 松本雅則, 冨山佳昭. 科学的根拠に基づいた血小板製剤の使用ガイドライ

８. 輸血時の留意事項

ン: 2019年 改 訂 版. 日 本 輸 血 細 胞 治 療 学 会 誌,

①成 人と異なり血管が細くルート確保が困難な小2019; 65: 544-61.

児、特に乳児では、輸血ルートとして血管内留置３）松 下正, 長谷川雄一, 玉井佳子, 宮田茂樹, 安村

カテーテルが利用されることがある。内腔の細敏, 山本晃士, 松本雅則．科学的根拠に基づいさ、ルートの長さで加圧されることになるため、た新鮮凍結血漿（FFP）の使用ガイドライン

溶血に留意する必要がある。

［改訂第２版］. 日本輸血細胞治療学会誌, 2019;②輸血速度が体重ごとに設定されており、輸血投与

65: 525-37.

量も過量となりやすいため、輸血関連循環過負荷４）北澤淳一, 小原明, 東寛, 小川千登世, 梶原道子,
40Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024

小山典久, 細野茂春, 堀越泰雄, 松本雅則, 松下正. 科学的根拠に基づいた小児輸血のガイドラ
イン. 日本輸血細胞治療学会誌, 2017; 63: 741-7.
５）O'Riordan JM, Fitzgerald J, Smith OP, et al:
National Blood Users Group. Transfusionof blood components to infants under fourmonths: review and guidelines. Ir Med J, 2007;
100: suppl 1-24 following 496.
６）Roseff SD, Luban NL, Manno CS. Guidelines
for assessing appropriateness of pediatrictransfusion. Transfusion, 2002; 42: 1398-413.
７）永 井正. 新生児におけるCMV感染経路. 日本輸血細胞治療学会誌, 2018; 64: 479-83.
８）一般社団法人日本造血・免疫細胞療法学会. 造血細胞移植ガイドライン-サイトメガロウイル
ス 感 染 症（ 第 ５ 版 ）. https://www.jstct.or.jp/
uploads/files/guideline/01_03_01_cmv05.pdf（最終アクセス：2024.2.4）
９）藤田浩, 奥田誠, 梶原道子, 小山典久, 鷹野壽代,
細野茂春, 松﨑浩史, 宮作麻子, 矢澤百合香, 宮田茂樹. 血液製剤の院内分割マニュアル

改訂

2.0. 日本輸血細胞治療学会誌, 2020; 66: 517-23.
10）藤田浩, 五十嵐滋, 奥田誠, 梶原道子, 小山典久,
鷹野壽代, 細野茂春, 松﨑浩史, 宮作麻子, 矢澤
百合香, 宮田茂樹. 小容量分割製剤へのカリウ
ム吸着フィルターの使用基準. 日本輸血細胞治療学会誌, 2019; 65: 538-43.

41

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 43-46, 2024

REVIEW

第33回日本産婦人科・新生児血液学会
企画シンポジウム

小児の輸血療法

小児の血液・がん診療における輸血療法
Transfusion medicine in pediatric oncology

真部淳

Atsushi MANABE

要

旨

小児に対する輸血療法について記載された診療指針は得られていない。本稿では日常広く行われている小児の血液・がん診療における輸血療法について、成人を対象とした診療指針を参考に論じる。

Key words; transfusion medicine, cancer, children
北海道大学大学院医学研究院小児科学教室：Department of Pediatrics Hokkaido University Graduate School of Medicine
著者連絡先：〒060-8638 札幌市北区北15条西７丁目
TEL: 011-706-5954

FAX: 011-706-7898

北海道大学大学院医学研究院小児科学教室
e-mail: atmanabe@med.hokudai.ac.jp
43

真部淳

小児血液・がん診療における輸血療法

Ⅰ．はじめに身長、体重、第二次性徴を毎年チェックすること

日本国内では2019年に作られた血液製剤の使用指が必要になる。また、造血幹細胞移植を行う際、針が用いられている１）。ところが、この指針は主に

鉄過剰症は予後不良因子となるので、さらに注意

成人を対象に作られたものであり、小児についてはを要する４）。

生後４ヶ月までの新生児と乳児を対象としたものの２）造血器腫瘍に対する化学療法、造血幹細胞移植みが記載されている。本稿では日常診療で遭遇する治療などによる貧血

機会の多い小児の血液・がん患者に輸血を行う際の 成人ではトリガー値をHb値７－８g/dLと定め

考え方と実際の使用方法を、血液製剤の使用指針をている。小児でも同様に設定して良い。

参考に述べてみたい。

３）固形癌化学療法などによる貧血 成人ではトリガー値をHb値７－８g/dLと定め

Ⅱ．血液製剤の適正使用ている。小児でも同様に設定して良い。

血液製剤の使用指針の構造を示す（Table １）。
はじめにこの指針のあり方が述べられている。すな

２. 血小板濃厚液の適正使用

わちこの指針は「Minds診療ガイドライン作成の手

１）造血器腫瘍２）

引き2014」に準じて作成されている。なお、上に成人については血小板輸注を予防的に行うこと述べたように、７の新生児・小児に対する輸血療法が推奨されている。小児でも同様である。成人の項は生後４ヶ月までの新生児と乳児に限定されての白血病において、安定した状態では血小板数いる。

が１万/μL未満に低下した場合に血小板輸注を予防的に行うが、状況によってはトリガー値を１－２万/μLに設定する。小児では化学療法が行われTable 1. 血液製剤の使用指針ている場合には一律にトリガー値を１－２万/μL

１）

厚労省医薬・生活衛生局によるに設定して良いと思われる。なお、急性前骨髄性１. 血液製剤の使用の在り方

白血病ではトリガー値を２－５万/μLと高めに設

２. 赤血球液の適正使用定することが推奨されている。以上は小児でも同

３. 自己血輸血様である。

４. 血小板濃厚液の適正使用

２）再生不良性貧血、骨髄異形成症候群

５. 新鮮凍結血漿の適正使用

抗血小板同種抗体の産生を考慮し、安易に血小６. アルブミン製剤の適正使用

板輸血を行わないことを原則とする。これらの疾７. 新生児・小児に対する輸血療法

患では血小板減少は慢性に経過することが多く、血小板数が5,000/μL以上あって出血症状が皮下出血斑程度の軽微な場合には、血小板輸血の適応

１. 赤血球液の適正使用とはならない。反対に血小板数が5,000/μL前後

１）造血不全に伴う貧血

ないしそれ以下に低下する場合には、重篤な出血

再生不良性貧血と骨髄異形成症候群などの慢性を見る頻度が高くなるので、血小板輸血を行う

貧血患者が該当する。成人ではトリガー値をHb

ことが推奨される。以上は成人も小児も同様であ値６－７g/dLと定めている。小児でも同様に設定る。

して良い。なお、赤血球輸血が頻回になると鉄過感染症を合併して血小板数の減少をみる場合に剰症をきたすので、鉄キレート剤の投与が必要とは、出血傾向が増強することが多いので、上記１）なる。具体的には、濃厚赤血球液100mL/kgの輸の「造血器腫瘍」に準じて血小板輸血を行う。

血または血清フェリチン値が1,000ng/mLを超えた時点で鉄キレート剤を開始する

３）固形腫瘍に対する化学療法

３）。なお、小児固形腫瘍に対して強力な化学療法を行う場合ににおける鉄過剰症は成長障害を起こしうるため、は、急速に血小板数が減少することがあるので、
44

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024

必要に応じて適宜、血小板数を測定する。

６）血小板濃厚液の投与量

血小板数が１万/μL未満に減少し、出血傾向を患者の血小板数、循環血液量、重症度などから、認める場合には、血小板数が１万/μL以上を維持目的とする血小板数の上昇に必要とされる投与量するように血小板輸血を行うことが推奨される。

を決める。血小板輸血直後の予測血小板数（/μ化学療法の中止後に、血小板輸血をしなくともL）は以下の計算式により算出する。なお、2/3

血小板数が１万/μL以上に増加した場合には、回を乗ずるのは、輸血された血小板が脾臓に捕捉さ復期に入ったものと考えられることから、それ以れるためで、補正係数と呼ばれる。

降の血小板輸血は不要である。以上は成人も小児も同様である。

予測血小板増加数（/μL）

４）造血幹細胞移植（自家、同種）
造血幹細胞移植治療に骨髄機能が回復するまで

輸血血小板数=の期間は、安定した状態（発熱や重症感染症などを合併していない、あるいは急速な血小板数の低

循環血液量（mL）× 1032×3

下がない状態）であれば、血小板数が１万/μL未以上は成人の計算式であるが小児にも応用可能満に低下した場合に、血小板輸血を予防的に行うことが推奨される。出血症状があれば、追加の血である。

小板輸血を考慮する。以上は成人も小児も同様で
３. L-アスパラギナーゼ投与に関連した新鮮凍結血ある。
５） 血小板輸血不応状態（HLA適合血小板輸血の漿の適正使用適応）

肝臓での産生低下によるフィブリノゲンなどの凝血小板輸血後に血小板数が増加しない状態を血固因子の減少により、出血傾向をみることがある

小板輸血不応状態という。血小板数が増加しない

が、アンチスロンビンなどの抗凝固因子や線溶因子

原因には、抗血小板同種抗体などの免疫学的機序の産生低下も来たすことから、血栓症をみる場合もによるものと、発熱、感染症、DIC、脾腫大などある。これらの諸因子を同時に補給するためには新の非免疫学的機序によるものとがある。

鮮凍結血漿を用いる。アンチスロンビンの補充を必

免疫学的機序による不応状態の大部分は抗要とする場合は、アンチスロンビン製剤を併用す

HLA同種抗体によるもので、一部に血小板特異る。止血系の異常の程度と出現した時期より、L-ア

抗原（Human Platelet Antigen: HPA）に対する

スパラギナーゼの投与計画の中止、または変更を検

同種抗体が関与するものがある。抗HLA抗体に討する。

よる血小板輸血不応状態では、HLA適合血小板以上は成人では当てはまるかもしれないが、小児輸血により、血小板数の増加をみることが多い。

には当てはまらない。以下、詳述する。

一方、非免疫学的機序による血小板輸血不応状態

L-アスパラギナーゼの投与により肝での蛋白合成

では、原則としてHLA適合血小板濃厚液を使用が阻害される。その結果、凝固因子と抗凝固因子がしない。

減少するのはたしかだが、凝固因子の回復は速いた

白血病、再生不良性貧血などで通常の血小板輸

め、実際には出血に比べて血栓症のリスクが高い。

血を行い、輸血翌日の血小板の増加がみられない

新鮮凍結血漿投与直後に血栓が起こる可能性もあ場合には、次回輸血後の血小板数を測定し、そのる。また、新鮮凍結血漿にはアスパラギンが含まれ増加が低値の場合、抗HLA抗体等による免疫学

るため、L-アスパラギナーゼの効果が減弱する恐れ

的機序を疑うことが推奨される。抗HLA抗体がもある。成育医療研究開発費による研究において、検出される場合には、HLA適合血小板濃厚液の

全国の小児がん診療施設（123施設）と成人血液内使用が強く推奨される。以上は成人も小児も同様

科（100施設）にアンケート調査が行われた５）。そである。

の結果、新鮮凍結血漿の予防投与を行う施設は小児45

小児血液・がん診療における輸血療法

では46%であり、成人では86%であった。一方、ア策定されることが、まさに望まれていることを述べ

ンチスロンビンの予防投与を行う施設は小児ではて結語とする。

93%であり、成人では63%であった。以上より、少COI：著者に申告すべき利益相反はない。

なくとも小児では新鮮凍結血漿の予防投与は推奨されない。
L-アスパラギナーゼは急性リンパ性白血病とリン

謝辞：小原明博士（東邦大学小児科）、海老原康博

パ腫の治療におけるキードラッグであり、安易な中博士（埼玉医科大学臨床検査医学）および北止は治療効果が減弱するため推奨されないことを付

海道大学病院輸血部スタッフのご助言に感謝

記する。

します。

Ⅲ．輸血の実施にあたって気をつけること

文

１）全般

献

１）http://yuketsu.jstmct.or.jp/wp-content/upl

赤血球製剤、血小板製剤に対して輸血後のGVHD

oads/2019/03/4753ef28a62e4485cb6b44f92eb

防止のために照射を行う。

ad741.pdf
２）福井次矢, 山口直人. Minds診療ガイドライン作

輸血開始後15分間は 1 ml/kg/時、以降は４－５成の手引き2014. 医学書院.

ml/kg/時の速度で輸血する。

３）輸血後鉄過剰症の診療参照ガイド

２）赤血球輸血

令和４年改訂版（特発性造血障害に関する調査研究

10ml/kgの赤血球液を２－３時間かけて輸血する。

三谷

400ml採取して作られた製剤には280ml/バッグが絹子（研究代表者）による.  

含まれる。

http://zoketsushogaihan.umin.jp/file/2022/

200ml採取して作られた製剤には140ml/バッグがPost-transfusion_iron_overload.pdf
４）Angelucci E, Pilo F, Coates TD. Transplantation

含まれる。

in thalassemia. Revisiting the Pesaro risk

３）血小板輸血
2

factors 25 years later. Am J Hematol 2017; 92:

日赤からは１バッグあたり５単位、10単位、15単５）小 川千登世, 真部淳, 小原明, 石黒精. 急性リン１回の輸血量は0.4単位/kg あるいは10単位/m

411-3.

（体表面積）である。

パ 性 白 血 病 のL-asparaginase療 法 関 連 凝 固 異位、20単位が供給される。

常に対する国内外の支持療法の現状. 臨床血液

４）新鮮凍結血漿（FFP）

2013; 54: 316-8.

１回の輸注量は10ml/kgである。
L-asparaginaseに伴う凝固線溶異常には用いない（上記）。
５）顆粒球輸注
院内製剤として製造する。ドナーは血縁者に限られる。
Ⅳ．おわりに以上、小児の血液・がん診療における輸血療法について述べた。感染症対策、安全対策など、輸血療法全体の進歩はめざましい。近年、在宅医療が活発になり、病院ではなく患者の家で輸血療法が行われる機会も増えてきている。小児がん患者に対する在宅ケアも進んできている。小児に対する輸血指針が46

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 47-51, 2024

REVIEW

第33回日本産婦人科・新生児血液学会
シンポジウム１

産科危機的出血とフィブリノーゲン

POCTにおける低フィブリノゲン血症の同定
Diagnostic accuracy of hypofibrinogenemia in postpartum hemorrhage using pointof care testing (POCT) devices

中村永信１）

松永茂剛２）

菊池昭彦１）

Eishin NAKAMURA

Shigetaka MATSUNAGA

Akihiko KIKUCHI

要

髙井

泰２）

Yasushi TAKAI旨

ドライヘマトロジーやトロンボエラストグラフィーなどのpoint of care testing（POCT）は、血液の凝固・線溶能を迅速に測定可能なデバイスであり、産科危機的出血の治療にも応用されている。初期対応時に、迅速に凝固障害を診断するのに用いる他、治療進行中の輸血量をPOCTを用いて規定することにより、母体救命率の向上や必要輸血量の削減に繋がる可能性がある。産科危機的出血に対するPOCTは、実臨床での使用状況とエビデンスにギャップがあることが問題である。そのため、本稿では①産科出血とPOCTの概要、②過去に筆者ら行った研究、③現在進行中の系統的レビューについて示す。

Key words; 産科危機的出血、低フィブリノゲン血症、point of care testing (POCT)
１）埼 玉医科大学総合医療センター総合周産期母子医療センター母体胎児部門：Center for Maternal, Fetal and Neonatal Medicine,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University２）埼 玉医科大学総合医療センター産婦人科： Department of Obstetrics and Gynecology, Saitama Medical Center, Saitama Medical
University
著者連絡先：〒350-8550 埼玉県川越市鴨田1981 埼玉医科大学総合医療センター総合周産期母子医療センター 中村永信
TEL: 049-228-3681

FAX: 049-226-1495

e-mail: einaka@saitama-med.ac.jp
47

産科出血とPOCT

緒

言

リノゲンの値を計算し、フィブリノゲン値を直接、産科出血は妊産婦死亡の主要な原因であり、しばかつ迅速に測定可能であるため、凝固因子の中でもしば凝固障害を合併し、止血が困難となる。産科出

特にフィブリノゲン値が重要である産科出血の診断

血の重症度を規定する凝固因子のうち、最も重要なに用いることは理にかなっている。トロンボエラス

ものは血中フィブリノゲン値であり、止血に必要なトグラフィーは全血検体を用いて全血を用いて血凝固因子の中で最も高い血中濃度を要する。産科出

小板の影響も含めた凝固・止血機能の包括的な評

血では低フィブリノゲン血症を早急に診断し、適切価が可能である。トロンボエラストグラフィーをな凝固因子の補充を行うことが重要である。

用いたTEG6s®では、４種類の試薬を同時に測定可

そこで近年、血液凝固機能を短時間で測定可能な能であり、Citrated Kaolin（CK）、Citrated Kaolin

point of care testing（POCT）機器が注目されておwith Heparinase（CKH）、Citrated Rapid TEG

り、救命救急や心臓血管外科での使用報告を多数認（CRT）、Citrated Functional Fibrinogen（CFF）、

めており、産科領域においても、産科出血への対応を用いて血液の粘弾性等の様々な項目の測定が可として臨床応用されている。しかし、POCTの産科能である。実測値として測定可能な項目として 1.

出血に対する使用経験を報告する文献は散見される

reaction time（R）、2. Kinetics（K）、3. Angle、

もの未だに報告は少なく、実臨床での使用とエビデ4. maximum amplitude（MA）、5. whole blood clot

ンスにギャップがある状態が継続している。

lysis index at 30 minutes after MA（Ly30）、6.
amplitude 10（A-10）、7. functional fibrinogen level

POCT機器について（FLEV）、8. Activated clotting time（ACT） が あ

臨床現場では、POCT deviceとして、ドライヘマ

る。トロンボエラストメトリーの測定原理はトロン

トロジー、トロンボエラストグラフィー、トロンボ

ボエラストグラフィーと同様であるが、用いる試薬

エラストメトリーがよく用いられる。Table １に、数が多くピペッティング操作を多数必要とする。

POCT機器についての比較を示す。

ROTEM®が代表的であり、TEGと同様に EXTEM、

ドライヘマトロジーは、磁性粒子運動シグナルの

INTEM、FIBTEM、APTEM、HEPTEMと 試 薬 が あ

散乱光による粘稠度の測定を行い吸光度からフィブ

り、測定可能な項目として 1. Clotting time（CT）、Table 1.
ドライヘマトロジー
Dry hematology

トロンボエラストグラフィー
Thromboelastography

トロンボエラストメトリー
Thromboelastometry

コスト

安

やや高

高

代表デバイス

CG02N

所要時間

®

®

®

TEG6s

ROTOM

短

中

中

測定可能項目PT, APTT, フィブリノゲン,
トロンボテスト, HPT

血小板機能、線溶系
凝固機能（内因系）

血小板機能、線溶系
凝固機能（内因系、外因系）

フィブリノゲン値

測定可能

直接は測定不可

直接は測定不可検体

希釈 or 全血

全血検体

全血検体

備考

試薬との希釈手動or自動ピペッティング

手動or自動ピペッティング48

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024



2. Clot firmness（CF）、3. Clot formation time

を得ない。

（CFT）、4. α、5. A10、6. Maximum clot firmness

上記のエビデンスギャップを埋めるためには、ラ（MCF）、7. LI30、LI60、8. ML がある。トロンボエ

ンダム化比較試験が必要である。しかし、産科出血

ラストグラフィーとトロンボエラストメトリーは直に対するPOCT機器使用において、そもそも凝固障

接的なフィブリノゲンの測定が不可能なため、より害を正しく診断出来るか否かも不明であり、まずは

フィブリノゲン値と相関する項目が調査され、代用

POCTの診断精度について精査する研究が必要であとして使用報告がされている現状がある。

る。

産科出血に対するPOCT機器の使用

当院での過去の研究

PPHは外傷や心臓外科手術などの他の出血性疾

筆者らは、過去に産科出血に対するPOCT機器の患とは機序が異なるため、他の疾患におけるPOCT

診断精度を比較、分析し、論文として発表している。

の有用性の結果をそのまま適応出来ない可能性があ

その研究結果の概要を以下に示す１）。

る。早期にPPH患者の凝固障害（低フィブリノゲン

目的：産科出血患者の初期対応でPOCTを用いて、血症）を診断し、適切な輸血治療を行うことで、死低フィブリノゲン血症の診断性精度を検討す

亡率の低下、総出血量の減少に寄与する可能性があること。

るため、POCT機器で早期に凝固障害を診断するこ

方法：治 療開始前にPOCTを用いた全126例の産科とが、PPHの予後の改善に重要である。外傷や心臓出血症例を対象として、単一施設での後方視血管外科手術で、POCTを用いてリアルタイムで凝的な検討を行った。Figure １に研究対象の固能を把握し輸血量を規定すると、総必要輸血量が概要を示す。POCTはドライヘマトロジーと減少すると考えられるが、産科出血においてPOCT

トロンボエラストグラフィーを使用し、その機器を用いた場合、①生命予後を改善できるか？

診断精度を比較した。参照基準にはClauss法②必要輸血量は減少するか？の２点は不明なままでで測定したフィブリノゲン値を用いた。

ある。現状、産科出血の治療にPOCTの使用は、アウトカムを改善するエビデンスに乏しいと言わざる

Figure 1. 対象患者とその概要

49

産科出血とPOCT

結果：Table ２に、患者背景を示す。トロンボエラ

ゲン値の相関を示す。ドライヘマトロジーでストグラフィーのみで測定した患者集団は、測定したフィブリノゲン値は、Clauss法で計

他と比較し出血量が少ない等、軽症患者が測したフィブリノゲン値と強い正の相関を認多い傾向があった。Figure ２に、ドライヘ

め、低フィブリノゲン血症の診断精度は高マトロジーとclauss法で測定したフィブリノ

かったが、フィブリノゲン≥300mg/dlでは測Table 2.
Group 1:
ドライヘマトロジーのみ（n=65）

Group 2:
トロンボエラストグラフィーのみ（n=29）

Group3:両者（n=32）

年齢（歳）33.8±5.735.4±5.434.9±5.9

分娩週数（週）37.9±4.2a

35.5±3.9b

37.9±3.0a

帝王切開での分娩24 例（36.9%）

総出血量
ヘモグロビン（g/dl）

a

b

P値

n.s.
<0.05
a

24 例（82.8%）19 例（59.4%）<0.05

3510±2386a

2360±1759b

3212±2467a<0.05

7.5±2.0a

8.7±2.0b

7.8±2.1a<0.05

血小板数（*10 /μl）

15.6±6.8

14.5±5.7

13.4±6.2

n.s.

APTT（second）

42.5±35.9

37.6±16.8

34.8±18.8

n.s.

PT（%）

79.6±25.589.2±21.0

82.7±27.2n.s.

FDP（μg/ml）

174.4±293.3a

62.8±44.6b

196.3±309.0a

4

フィブリノゲン（mg/dl） 202.1±95.9ab262.3±98.8

192.3±99.4

Figure 2. ドライヘマトロジーとclauss法で測定したフィブリノゲン値の相関
50

a

<0.05
<0.05

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024



定残差が大きかった。Table ３に、ドライヘ

amplitude 10はClauss法でのフィブリノゲン

マトロジーとトロンボエラストグラフィー

値と強い正の相関を認め、ドライヘマトロの低フィブリノゲン血症に対する診断精度のジーと比較しても相関関係や診断精度に有意比較を示す。トロンボエラストグラフィーは差は認めず、良好な診断精度を示した。

直接フィブリノゲン値の測定は出来ないが、Table 3.
フィブリノゲン≤150mg/dlでのAUC

CG02N® vs TEG6s®のAUCの比較（p値）

CG02N®

0.961

－

0.949

－

MA-CFF（TEG6s®）

0.952

0.758

0.933

0.777

A10-CRT（TEG6s®）

0.942

0.325

0.961

0.726

0.961

1

0.957

0.795

®

A10-CFF（TEG6s ）今後の研究

CG02N® vs TEG6s®のAUCの比較（p値）

フィブリノゲン≤200mg/dlでのAUC

文

献

筆者らは、現在産科出血に対するPOCT機器の

１）Nakamura E, Matsunaga S, Kikuchi A, Takai

診断精度について、系統的レビューを行っている

Y. Comparative retrospective study on（UMIN000048272）。 産 科 出 血 に 対 す るPOCT機 器

the validity of point-of-care testing deviceの使用は、一次医療機関における高次医療機関へのfor massive obstetrical hemorrhage: dry

搬送基準としたり、輸血量を規定し適切な凝固因子

hematology vs thromboelastography. Am Jを補充することで母体予後を改善する可能性がある

Obstet Gynecol MFM. 2023; 5(1): 100778.

ものであり、今後は更なるエビデンスの蓄積が必要であると考える。

51

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 53-63, 2024

REVIEW

第33回日本産婦人科・新生児血液学会
シンポジウム１

産科危機的出血とフィブリノーゲン

羊水塞栓症における血液凝固障害の病態と対応
The pathophysiology and managementof blood coagulopathy involving amniotic fluid embolism

小田智昭 1, 2）
Tomoaki ODA

要旨

羊水塞栓症は、呼吸不全、循環不全とともに血液凝固障害を引き起こす。羊水塞栓症に合併する血液凝固障
害の病態は消費性凝固障害と線溶亢進である。羊水塞栓症患者の凝固検査値から「出血量に見合わないフィ
ブリノゲン値低下」すなわち消費性凝固障害を示す臨床的指標としてヘモグロビン/フィブリノゲン比（H/Fratio）≧ 100を提案した。H/F ratioはヘモグロビン濃度（g/dL）÷フィブリノゲン値（mg/dL）× 1,000で算出する。臨床現場において、臨床的羊水塞栓症診断基準にあてはまる症例がH/F ratio≧100を満たす場合、早期に新鮮凍結血漿、クリオ、フィブリノゲン製剤を投与し凝固因子を補充することで妊産婦の救命につながる可能性がある。また、線溶亢進に関して、臨床的羊水塞栓症と常位胎盤早期剝離の症例で線溶検査値を比較した。常位胎盤早期剝離ではトロンビン産生量とプラスミン産生量の間に有意な正の相関が認められた一方、臨床的羊水塞栓症では相関が認められず、トロンビン産生量に対してプラスミンが多く産生されていた。臨床的
羊水塞栓症では組織プラスミノゲンアクチベータの血中濃度が高く、トロンビン活性化線溶阻害因子の血中濃度が低かったため、これらの因子がトロンビン産生量に見合わない線溶活性化に関連していると考えられた。
凝固因子補充に加えてこの線溶亢進に対する早期の治療も重要と考えられる。さらに、大量輸血・輸液などに伴う低体温や呼吸性・代謝性アシドーシスが凝固機能、血小板機能を悪化させる。子宮摘出や開腹止血術を行う際には、輸血、薬物治療、保温・復温、アシドーシス補正を行いながら、複数回に分けて出血部位確認、止血操作を実施するダメージコントロール手術を考慮する。

Key words; consumptive coagulopathy, fibrinogen, hemoglobin, hyperfibrinolysis, pregnancy１）テキサス小児病院輸血医学・血液凝固学部門、ベイラー医科大学病理学・免疫学講座：Division of Transfusion Medicine &Coagulation, Texas Children's Hospital and Department of Pathology & Immunology, Baylor College of Medicine
２）浜松医科大学産婦人科：Department of Obstetrics & Gynecology, Hamamatsu University School of Medicine
著者連絡先：〒431-3192 静岡県浜松市東区半田山1-20-1 浜松医科大学産婦人科 小田智昭
TEL: 053-435-2309

FAX: 053-435-2308

e-mail: tomoakingdom@outlook.jp
53

羊水塞栓症の消費性凝固障害と線溶亢進

言

Lと著明なアシドーシス、高K血症を認めた。術後

羊水塞栓症は、呼吸不全、ショック・心停止（循に集中治療を行ったが自己心拍は再開せず、当日死環不全）とともに血液凝固障害を引き起こす。発亡した。病理解剖ならびに浜松医科大学羊水塞栓症

緒症頻度は２万～３万分娩に１例程度

１）

とまれであ

血清診断事業（浜松医大羊水塞栓症事業、日本産婦る。しかし、妊産婦死亡症例のなかで心肺虚脱型羊人科医会委託事業）より、心肺虚脱型羊水塞栓症と水塞栓症は10%（第３位）、子宮型羊水塞栓症は産診断した。初回血液検査の検体の血清マーカーは、

科危機的出血（18%、第１位）の約半数を占めてお亜 鉛 コ プ ロ ポ ル フ ィ リ ン Ⅰ（ZnCP1）: 24 pmol/り２）、羊水塞栓症としてまとめると主要な妊産婦死mL（ 基 準 値<1.6 pmol/mL、 以 下 同 ）、 シ ア リ ル

亡原因疾患である。血液凝固障害は分娩後異常出血

Tn（STN）: 1,000 U/mL（ ≦45 U/mL）、 補 体C3:をはじめ全身の臓器、体腔からの出血を惹起、増悪

116 mg/dL（80-140 mg/dL）、C4: 22 mg/dL（11-

させるがその詳細な病態、原因についてまだ十分に34 mg/dL）、C1インヒビター（C1-INH）: 27%（≧

わかっていない。したがって、臨床現場においても42%）、インターロイキン（IL）-8: 1,020 pg/mL（≦

特異的な検出法や治療戦略が確立していない。本総

20 pg/mL）であった。摘出した子宮を浜松医大羊説では、羊水塞栓症に合併する血液凝固障害につい

水塞栓症事業で解析したところ、子宮血管内に羊水て、初めに典型的な症例と病型分類について紹介し成分を認め、子宮体部組織には炎症細胞浸潤、補体た後、最近の研究結果からその病態の一端を明らか

受容体活性化の所見があり、心肺虚脱型羊水塞栓症にすることにより、早期検出方法ならびに病態に即の子宮所見として矛盾しないという結果であった。

した治療方法を提案する。
羊水塞栓症の診断と病型
典型的な症例

羊水塞栓症は、古典的には病理学的に肺血管内に30歳代、初産婦。総合病院で妊娠41週の分娩中、胎児羊水成分を認めることで診断される疾患であ

子宮口は６cm開大、自然破水した。直後から胎児る。しかし、この診断方法ではまさに現在診療して心拍数が60 bpmに低下し、呼吸困難を訴えた。血いる患者を前にした臨床現場では役に立たない。ま圧72/54 mmHg、SpO2 88%（室内気）に低下し、た、臨床における確定診断のための特異的な検査方

脈拍120 bpmであった。５分後に意識消失し呼名に法が現時点で確立されていない。一方、臨床現場で反応しなくなり、チアノーゼ、口腔内より泡沫様唾

早期に羊水塞栓症を疑い、治療にあたることを目的

液、痙攣発作を認めた。脈拍を触れず心停止と判断として、臨床的羊水塞栓症の診断基準１）（Table １）

してすぐ、心肺蘇生を開始し、５分後に自己心拍再が報告されている。本基準を使用し、診療開始当初開した。初回血液検査結果は、ヘモグロビン濃度は臨床的羊水塞栓症と診断して対応していたが、そ（Hb）10.0g/dL、血小板数（Plt）7.0万/µL、プロトの後の解析で他の疾患であると最終的に診断される

ロンビン時間（PT）/その国際標準比（PT-INR）とこともある。

活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）は検症例の生死にかかわらず、病理解剖や組織検査が体が凝固せず測定不可、フィブリノゲン値（Fib）

行われなければ「臨床的羊水塞栓症」と表現する。

< 50 mg/dL、Dダイマー 658µg/mLと著明な血液初発症状および主病態が①呼吸循環不全（ショック

凝固障害の所見であった。緊急帝王切開を行い、および心不全・呼吸不全）・血液凝固障害であれば3,200gの児をApgar score ２点（１分値）/ ５点（５「臨床的羊水塞栓症（心肺虚脱型）」、②弛緩出血・分値）で娩出した。子宮は著しい弛緩状態で非凝血液凝固障害が主体であるものを「臨床的羊水塞栓

固性の出血が持続したため摘出した。手術中にRBC症（子宮型）」と呼ぶ（Figure １）。症例の経過か

20単位、FFP 30単位、PC 10単位、フィブリノゲン

ら臨床的羊水塞栓症（心肺虚脱型）であり、剖検

濃縮製剤３gを輸血した。術後に再度心停止し、胸され肺に羊水成分を認める時、（病理学的に証明さ

骨圧迫、呼吸管理を続けた。瞳孔散大、動脈血液ガれた）「羊水塞栓症」または「心肺虚脱型羊水塞栓

スpH 6.6、カリウム 6.7 mEq/L、乳酸 22.1 mmol/症」である。子宮組織では間質浮腫および血管内胎
54

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024

児・羊水成分や補体受容体を発現した炎症細胞の浸輸液や輸血などに伴う低体温、疾患発症に起因する

潤（Postpartum acute myometritis、後産期子宮筋

アシドーシスが凝固機能や血小板機能に影響を与え層炎）３）を認めるものが多い４）。また同様に、臨床うる。

的羊水塞栓症（子宮型）の中で、摘出した子宮組織にPostpartum acute myometritisの所見を認めるものを「子宮型羊水塞栓症」という

１. 消費性凝固障害

４）。

消費性凝固障害は、臨床的には「出血量に見合わないフィブリノゲン値低下」と表現できる。これを血液凝固障害の病態

症例のデータを使用して検証し、適切な臨床的指標

羊水塞栓症の血液凝固障害の特徴は「消費性凝固を検討した。

５）障害」と「線溶亢進」と考えられる。これに急速

Clarkが研究報告に使用するため提唱した羊水塞

Table 1. 臨床的羊水塞栓症の診断基準１）
１．妊娠中または分娩後12時間以内に発症した場合
２．下記に示した症状・疾患（１つまたはそれ以上でも可）に対して集中的な医学治療が行われた場合
Ａ）心停止
Ｂ）呼吸不全Ｃ）播種性血管内凝固症候群（DIC）
Ｄ）分娩後２時間以内の原因不明の大量出血（1,500mL以上）
３．観察された所見や症状が他の疾患で説明できない場合
以上の３つを満たすものを臨床的羊水塞栓症と診断する。

Figure 1. 臨床的羊水塞栓症分類55

羊水塞栓症の消費性凝固障害と線溶亢進栓症診断基準（Table ２）６）は、厳密に心肺機能不るDICスコアを満たさない症例や分娩後異常出血が全と血液凝固障害を呈する典型的な症例を診断す

主症状の症例が含まれる。AFE（Clark）群６例のるものである。したがって、この基準で診断され発症後輸血前のデータでは、Hb 中央値11.0（最小る症例は全身状態が非常に悪いと想定される。そこ

値6.6–最大値13.6、以下同）g/dLである一方、Fibはで、臨床現場で早期に診断することを目的とした日

60（25–151）mg/dL、PT-INR 2.80（1.31–3.39） で本の臨床的羊水塞栓症診断基準にはあてはまるが、

あ っ た。AFE（Non-Clark） 群10例 の う ち 出 血 量Clarkの診断基準に該当しない集団の中に消費性凝

1,500 mL以下の3例においてもHb 6.8、8.1、9.1 g/

固障害が先行する症例がいるという仮説を立てたdLに対してそれぞれFib 62、< 50、< 50 mg/dLと（Figure ２）。Clarkの基準で診断される羊水塞栓症

出血によるHb低下に比べてFibの低下が著明であっ群を「AFE（Clark）」、臨床的羊水塞栓症診断基準た（Table ３）。つまり、血管内での血液凝固系活にあてはまるがClarkの基準には合致しない羊水塞性化・微小血栓形成の結果、凝固因子が消費され栓症群を「AFE（Non-Clark）」と定義した。AFE

出血前あるいは出血当初の時点で凝固因子がすで（Clark）群は「臨床的羊水塞栓症（心肺虚脱型）」に枯渇してしまっていた。Hbは出血する前や急性の症例とも表現できる一方、AFE（Non-Clark）群

出血直後には値が保たれていることが多い 7, 8 ）。しには呼吸困難とショックを呈するがClarkが提唱すたがって、HbとFibの間に乖離が生じるため、Hb

Table 2. Clarkが提唱した羊水塞栓症診断基準６）
1. Sudden onset of cardiorespiratory arrest, or both hypotension (systolic blood pressure <90 mm Hg) andrespiratory compromise (dyspnea, cyanosis, or peripheral capillary oxygen saturation [SpO2] <90%).
2. Documentation of overt DIC following appearance of these initial signs or symptoms, using scoring system
of Scientific and Standardization Committee on DIC of the ISTH, modified for pregnancy. Coagulopathy
must be detected prior to loss of sufficient blood to itself account for dilutional or shock-related
consumptive coagulopathy.
3. Clinical onset during labor or within 30 min of delivery of placenta.
4. No fever (≥38.0℃ ) during labor.
The scoring system for the diagnosis of Overt DIC involves the platelet count (> 100,000/µL = 0, < 100,000/µL = 1, < 50,000/µL = 2), prolonged prothrombin time or international normalized ratio (< 25% increase = 0, 25－50% increase = 1, > 50%
increase = 2), and fibrinogen level (> 2.0 g/L = 0, < 2.0 g/L = 1), with a combined score of 3 or more indicating overt DIC.

Figure 2. 臨床的羊水塞栓症診断基準とClarkが提唱する羊水塞栓症診断基準
56

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024

とFibの 比、Hb（H）/Fib（F） つ ま りH/F ratioの（Clark）群、AFE（Non-Clark）群で大きく上昇し、上昇が羊水塞栓症における消費性凝固障害を反映

PT-INRやプラスミン-α2プラスミンインヒビター

する臨床マーカーとして有用であると考えた。H/（PIC）と正の相関を示した（Figure ３）。つまり、

F ratioは分娩周辺期コントロールと比較するとAFE

H/F ratio高値はプロトロンビン時間延長、プラス

Table 3. 羊水塞栓症患者の凝固検査値とH/F ratio
症例

発症から採血 出血量の時間（分） （mL）

Hb
Plt
PT-INR（g/dL） （×104/µL）

Fib
FDP
D-dimer
H/F（mg/dL） （µg/mL） （µg/mL） ratio

AFE（Clark）
1

60

2,262

6.6

10.7

3.24

< 60

739

不明

110

2

12

740

9.1

9.0

1.31

151

668

45.7

60

3（死亡） 23

0

10.8

5.8

3.39

< 25

NA

67.0

432

4

200

0

11.2

7.7

2.36

66

1111

687.0

170

5（死亡） 20

0

12.8

2.4

> 10.55

< 60

1200

不明

213

6

1,500

13.6

3.9

検出不能

不明

NA

697.3

不明

40

AFE（Non-Clark）
1

60

4,800

1.0

5.6

検出不能

検出不能

359

50.0

不明

2

60

3,000

3.9

8.1

3.66

< 50

不明

不明

78

3

90

3,000

4.5

5.4

2.71

< 50

不明

208.0

90

4

60

1,500

6.8

10.1

1.46

62

665

300.0

110

5

90

3,000

7.7

不明

3.82

< 80

160

30.0

96

6

13

1,500

8.1

7.9

1.20

< 50

1140

149.1

162

7

30

1,300

8.3

10.0

1.18

161

551

67.6

52

8

90

0

8.4

14.1

1.06

169

838

92.7

50

9

60

2,645

8.8

9.1

1.17

127

463

165.7

69

10

60

1,300

9.1

9.0

2.56

< 50

不明

15.0

182

略語: Hb, ヘモグロビン濃度; Plt, 血小板数; PT-INR, プロトロンビン時間国際標準比; Fib, フィブリノゲン値; FDP, フィブリン分解物質;
H/F ratio, ヘモグロビン/フィブリノゲン比 (ヘモグロビン濃度÷フィブリノゲン値×1000) ; AFE (Clark), Clarkの診断基準で診断された羊
水塞栓症; AFE(Non-Clark), 臨床的羊水塞栓症診断基準にあてはまるがClarkの診断基準には合致しない羊水塞栓症

（A）

（B）

（C）

Figure 3. H/F ratioと凝固線溶マーカー
黒丸はAFE（Clark）群の死亡例を示す
57

羊水塞栓症の消費性凝固障害と線溶亢進

ミン高値を示唆する。H/F ratioを「Hb（g/dL）÷

い る。Thromboelastography（TEG） やRotational

Fib（mg/dL）×1,000」と計算すると、前述の【典thromboelastometry（ROTEM）を使用した報告で型的な症例】では10.0÷50×100 = 200となる。測定は、羊水塞栓症はこれら機器で描かれるグラフの閾値以下のフィブリノゲン値はその測定閾値下限の後半が先細って線溶亢進の所見がみられる 10, 11） 一値を採用する。そのカットオフ値を100と設定する方で、早剝では凝固因子欠乏の所見のみで線溶亢と、AFE（Non-Clark）10例のうち３例がカットオ

進は明らかではなかった 12 - 14）。そこで、羊水塞栓

フ値以上（Table ３）であり、消費性凝固障害が先症では線溶亢進を引き起こす凝固線溶カスケード

行する症例として早期治療介入が有用と考えられるが存在するという仮説を立て、早剝と比較するこ症例である（Figure ２）。Fib単独では、重症の分とにより検討した。トロンビン量を表すプロトロ

娩後出血のカットオフ値として報告されている200

ンビンフラグメント１+ ２（PF1+2）、プラスミン

mg/dL以下９）を適用した場合、消費性凝固障害も量を表すPIC、その他凝固線溶関連因子として組織大量出血・大量輸液による希釈性凝固障害も含まれ因子（TF）、組織型プラスミノゲンアクチベータてしまうが、H/F ratio≧100を適用すると消費性凝（tPA）、アネキシンII（AnnA2）、トロンビン活性固障害を検出することが可能になる。

化線溶阻害因子（TAFI）、プラスミノゲンアクティ
ベータインヒビタータイプ1（PAI-1）を比較した。
ErezのDIC診 断 基 準（Table ４）15） を 満 た す 臨 床

２. 線溶亢進
羊水塞栓症と同様に消費性凝固障害をきたす産的羊水塞栓症、早剝症例群において、早剝群（n =科疾患として常位胎盤早期剝離（早剝）が知られて12）はPF1+2とPICの間に正の相関を認めたが、臨

Table 4. Erezが提唱した妊産婦におけるDIC診断基準 15）
パラメータ

値

スコア

PT difference（sec）

< 0.5
0.5－1
1.0－1.5
> 1.5

0
5
12
25

血小板数（109/L）< 50
50－100100－185
> 185

1
2
1
0

フィブリノゲン値（g/L）< 3.0
3.0－4.0
4.0－4.5
> 4.5

25
6
1
0
≥ 26: DICと診断

合計スコア

PT differenceは患者のPTと正常コントロールのPTの差である13）。患者がPT (秒)とPT-INRのデータを持っている場合、正常コントロールのPTは患者のPTをPT-INRで除して算出した。
略語: DIC, 播種性血管内凝固症候群; PT, プロトロンビン時間; PT-INR, プロ
トロンビン時間国際標準比58

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024



6.825）の方が救命例（15例、中央値7.019）に比べ

床的羊水塞栓症群（n = 27）では相関を認めなかった（Figure ４）。羊水塞栓症群では早剝に比べて線て有意に低かった（Figure 5B）。乳酸値は心停止

溶促進因子であるtPAが高値であった一方で、線溶後救命例と死亡例でそれぞれ中央値15.0 mmol/L、抑制因子であるTAFI（Total TAFIとしてTAFIとそ

13.5 mmol/Lと著明に高値であった。非妊娠症例でのactive formであるTAFIaの両方を検出）が低値では、低温は凝固時間や血餅形成過程を遅くするこあった。これらの因子が羊水塞栓症の特異的な線溶と、アシドーシスは血小板粘着能、凝集能を低下さ活性化に関連すると考えている。

せることが報告されている 16, 17）。しかし、凝固亢
進状態となる妊娠症例では、これら因子が非妊娠症

３. 低体温とアシドーシス

例と比べてどのように凝固機能、血小板機能に影響

臨床的羊水塞栓症症例の臨床経過中の最低体温するのかまだ検討されていない。

はデータが得られた12例で中央値34.2℃であった（Figure 5A）。発症から体温測定時間が長いほど低４. 血液凝固障害の病態に関する検討課題

値になる傾向があったため、輸液、輸血、手術を含

羊水塞栓症において消費性凝固障害につながる凝む治療経過中に低下することが予測される。また、

固系活性化の原因はまだわかっていない。単純に羊発症時の動脈血液ガスpHは死亡例（８例、中央値

水を妊婦全血に添加すると凝固機能と血小板機能は（A）臨床的羊水塞栓症群（B）常位胎盤早期剝離群

Figure 4. 臨床的羊水塞栓症群と常位胎盤早期剝離群のPF1+2とPICの相関
黒丸は臨床的羊水塞栓症群の死亡例を示す（A）治療経過中の最低体温（B）発症時動脈血pH値

Figure 5. 臨床的羊水塞栓症患者の最低体温と動脈血pH
59

羊水塞栓症の消費性凝固障害と線溶亢進活性化するものの、凝固因子欠乏や線溶亢進を再現することはできなかった

血液凝固障害を含めた羊水塞栓症の発症リスク因子

18）。したがって、羊水のを検討している。

母体循環への流入のみでは羊水塞栓症の血液凝固障害を説明できない。羊水塞栓症そのものの主病態と臨床現場での対応

して補体系と肥満細胞の活性化（アナフィラクトイ

羊水塞栓症発症時には呼吸循環不全、血液凝固障ド反応）が提唱されている。アナフィラキシー、ア

害、弛緩出血それぞれに対して同時に対応が必要でナフィラクトイド反応の診断にも利用されるトリプある。消費性凝固障害・線溶亢進を原因とする血液

ターゼは活性化肥満細胞から分泌され、フィブリ凝固障害は多量の出血を引き起こし、呼吸循環不全

ノゲンを分解することが報告されている

19）

。しか

を発生・増悪させる。我々は血液凝固学の概念的なし、トリプターゼが全血においてフィブリノゲンを存在である消費性凝固障害を「出血量に見合わない

どの程度分解し血液凝固機能を障害するかどうかにFibの低下」と考え、前述したH/F ratio高値というついては明らかになっていない。

臨床的指標として提唱した ３）。H/F ratio ≧100が重症の消費性凝固障害を示すと考えている。

羊水塞栓症のFib低下を伴う凝固系活性化がいつ始まるのかについても未解明である。一例のみの筆臨床現場での応用として、臨床的羊水塞栓症の者の経験ではあるが、呼吸困難とショックを発症す可能性を考えたら血算、凝固を含む血液検査を行る90分前の血液検査ですでにFib 179 mg/dLに低下

いH/F ratioを計算する。分娩室でもPoint of care

していた（入院時Fib 456 mg/dL）。このとき胎児

testing機器である血液ガス分析装置でHbを、フィ

心拍数陣痛モニター上胎児徐脈とtachysystoleが認

ブリノゲン分析装置（FibCare®、アトムメディカめられた。少なくとも一部の症例では、呼吸不全、

ル社）でFibを測定することによりH/F ratioを算出

循環不全を呈する数十分前に凝固系の活性化や凝固できる。H/F ratio ≧100、あるいはH/F ratio <100

因子消費が始まっているのかもしれない。

かつFib <150 mg/dLであればすぐに新鮮凍結血漿

一方で、羊水塞栓症の予防・予知の観点から、発（FFP）、クリオ、フィブリノゲン製剤の投与によっ症リスク因子を同定することは母児の救命あるいはて凝固因子を補充する。Dダイマーを測定した場

神経学的予後改善のために重要である。現在は摘出合は40µg/mL以上を線溶亢進と判断する（Figure

子宮組織ホルマリン固定パラフィン包埋切片を使用

６）５）。線溶亢進の抑制のためトラネキサム酸を発した遺伝子解析により遺伝子バリアントの観点から症から３時間以内に投与する 20）。FFPやクリオにはFigure 6. 羊水塞栓症の血液凝固障害に対するH/F ratioを用いた早期評価・治療戦略
60

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024



抗線溶因子であるPAI-1 21）やα2-プラスミンインヒ
22, 23）医会. 母体安全への提言 2021. 2022: 14-6.

が含まれているた

３）F arhana M, Tamura N, Mukai M, Ikuma K,

め、これらの輸血製剤は線溶亢進の治療にも有効で

Koumura Y, Furuta N, Yaguchi C, Uchida T,ある。一方、フィブリノゲン製剤は抗線溶作用を持Suzuki K, Sugihara K, Itoh H, Kanayama N.

たないため、FFP、クリオ、トラネキサム酸と併用

Histological characteristics of the myometrium

する。羊水塞栓症では出血、輸血などの治療によるin the postpartum hemorrhage of unknown

低体温、アシドーシスも合併することが多く、これ

etiology: a possible involvement of local

らは非妊娠症例では血液凝固機能、血小板機能を低

immune reactions. J Reprod Immunol 2015;

ビター（アンチプラスミン）

下させるという報告がある

16, 17）

110: 74-80.

。したがって、復４）日 本産科婦人科学会周産期委員会 妊産婦・胎温、アシドーシスの補正も重要である。
羊水塞栓症に合併する弛緩出血は子宮収縮薬に児死亡減少のための小委員会. 羊水塞栓症の子反応しないことが多い。病理学的に補体C5a受容

宮所見の臨床的検討. 日産婦誌 2017; 69: 1467-9.

体を発現した炎症細胞の浸潤と肥満細胞活性化を

５）O da T, Tamura N, Ide R, Itoh T, Horikoshi

認め 24）、子宮収縮関連タンパク質の発現が低下し

Y, Matsumoto M, Narumi M, Kohmura-

ている

25）

Kobayashi Y, Furuta-Isomura N, Yaguchi。C1エステラーゼインヒビターは子宮弛26, 27）が、血液凝固障害のC, Uchida T, Suzuki K, Itoh H, Kanayama N.

改善には寄与しないと考えられる。バルーンタン

Consumptive Coagulopathy involving Amniotic

ポナーデを行っても子宮出血が続く場合、救命のた

Fluid Embolism: The Importance of Earlier

緩には一定の効果を示す

めに子宮摘出を躊躇しないことも重要である。輸血

Assessments for Interventions in Critical Care.

等で凝固因子補充を行い、血中フィブリノゲン値

Crit Care Med 2020; 48: e1251-59.

>150 mg/dLとなってから行うのが望ましい。血液６）C lark SL, Romero R, Dildy GA, Callaghan

凝固機能が不十分なまま外科的止血法を行わざるを

WM, Smiley RM, Bracey AW, Hankins GD,

得ない症例では、初回手術で動脈性出血など重要部

D'Alton ME, Foley M, Pacheco LD, Vadhera

分の止血のみ行い、閉腹せず、血液凝固機能の改善、

RB, Herlihy JP, Berkowitz RL, Belfort MA.

復温、アシドーシス補正の後に再手術を行うダメー

Proposed diagnostic criteria for the case

ジコントロール手術の方針をとる。

definition of amniotic fluid embolism inresearch studies. Am J Obstet Gynecol 2016;

結215: 408-12.

語

羊水塞栓症は消費性凝固障害と線溶亢進を引き起

７）C o r d t s P R , L a M o r t e W W , F i s h e r J B ,こす。H/F ratio≧100はこれを早期に検出するため

DelGuercio C, Niehoff J, Pivacek LE, Dennisに有用な臨床的指標である。妊産婦救命率を向上さ

RC, Siebens H, Georgio A, Valeri CR.

せるためには早期検出・早期治療あるいは予知・予Poor predictive value of hematocrit and防法の確立が重要である。今後も、羊水塞栓症の血

hemodynamic parameters for erythrocyte

液凝固障害に特異的な早期検出方法のブラッシュ

deficits after extensive elective vascular

アップや効果的な治療介入の方法の研究を進める。

operations. Surg Gynecol Obstet 1992; 175:
243-8.

文

献８）Kiya GT, Zewudie FM: Comparison of three-１）K anayama N, Tamura N. Amniotic fluid

fold converted hematocrit and micro-

embolism: pathophysiology and new strategies

hematocrit in pregnant women. PLoS One

for management. J Obstet Gynaecol Res 2014;2019; 14: e0220740.

40: 1507-17.

９）Charbit B, Mandelbrot L, Samain E, Baron G,２）妊産婦死亡症例検討評価委員会, 日本産婦人科

Haddaoui B, Keita H, Sibony O, Mahieu-Caputo
61

羊水塞栓症の消費性凝固障害と線溶亢進

D, Hurtaud-Roux MF, Huisse MG, Denninger

platelet function. J Trauma Acute Care Surg

MH, de Prost D, for the PPH Study Group. The

2017; 82: 287-92.

decrease of fibrinogen is an early predictor18）O d a T , T a m u r a N , S h e n Y , K o h m u r a -of the severity of postpartum hemorrhage. J

Kobayashi Y, Furuta-Isomura N, Yaguchi

Thromb Haemost 2007; 5: 266-73.

C, Uchida T, Suzuki K, Itoh H, Kanayama N.

10）Fudaba M, Tachibana D, Misugi T, Nakano A,

Amniotic fluid as a potent activator of blood

Koyama M. Excessive fibrinolysis detected withcoagulation and platelet aggregation: Study

thromboelastography in a case of amniotic

with rotational thromboelastometry. Thromb

fluid embolism: fibrinolysis may precede

Res 2018; 172: 142-9.

coagulopathy. J Thromb Thrombolysis 2021;

19）Thomas VA, Wheeless CJ, Stack MS, Johnson

51: 818-20.

DA. Human mast cell tryptase fibrinogenolysis:11）C h i a o S S , S h e e r a n J S . E x t r a c o r p o r e a lkinetics, anticoagulation mechanism, and cell

Membrane Oxygenation Therapy Afteradhesion disruption. Biochemistry 1998; 37:

Amniotic Fluid Embolism With Undetectable2291-8.

ROTEM FIBTEM Activity: A Case Report. A A

20）G ayet-Ageron A, Prieto-Merino D, Ker K,

Pract 2020; 14: e01349.

Shakur H, Ageron FX, Roberts I; Antifibrinolytic12）Steer PL, Finley BE, Blumenthal LA. Abruptio

Trials Collaboration. Effect of treatment

placentae and disseminated intravasculardelay on the effectiveness and safety ofcoagulation: use of thrombelastography andantifibrinolytics in acute severe haemorrhage:sonoclot analysis. Int J Obstet Anesth 1994; 3:a meta-analysis of individual patient-level data229-33.

from 40 138 bleeding patients. Lancet 2018;13）K arlsson O. Experience of Point-of-Care391: 125-32.

Devices in Obstetrical Care. Semin Thromb21）Morrow GB, Feller T, McQuilten Z, Wake E,
Ari ë ns RAS, Winearls J, Mutch NJ, Laffan

Hemost 2017; 43: 397-406.
14）Moopanar D, Naidu S, Moodley J, Gouws E.

MA, Curry N. Cryoprecipitate transfusion in

Thromboelastography in abruptio placentae. J

trauma patients attenuates hyperfibrinolysis

Obstet Gynaecol 1997; 17: 229-33.

and restores normal clot structure and15）Erez O, Novack L, Beer-Weisel R, Dukler D,

stability: Results from a laboratory sub-study

Press F, Zlotnik A, Than NG, Tomer A, Mazorof the FEISTY trial. Crit Care 2022; 26: 290.

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22）Callum JL, Karkouti K, Lin Y. Cryoprecipitate:based modification of the International Society

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One 2014; 9: e93240.

23）M cRoyan DK, McRoyan CJ, Sauter KL, Liu16）Martini WZ. Coagulopathy by hypothermia andPI, Daniel SJ. Antithrombin III, plasminogen,acidosis: mechanisms of thrombin generation

plasmin, and alpha-2-antiplasmin in donor

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blood and plasma components. Ann Clin Lab

202-8.

Sci 1985; 15: 165-70.

17）S henkman B, Budnik I, Einav Y, Hauschner24）T a m u r a N , F a r h a n a M , O d a T , I t o h H ,H, Andrejchin M, Martinowitz U. Model of

Kanayama N. Amniotic fluid embolism:

trauma-induced coagulopathy including

Pathophysiology from the perspective ofhemodilution, fibrinolysis, acidosis, andpathology. J Obstet Gynaecol Res 2017; 43:

hypothermia: Impact on blood coagulation and627-32.
62

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 202425）小田智昭、金山尚裕. 特集Female genital tractの収縮を再考する 妊娠時の子宮平滑筋の収縮と そ の 制 御（５） 局 所 炎 症. HORM FRONTGYNECOL 2019; 26: 59-65.
26）A kasaka M, Osato K, Sakamoto M, Kihira
T, Ikeda T, Yamawaki T. Practical use of C1
esterase inhibitor concentrate for clinicalamniotic fluid embolism. J Obstet Gynaecol
Res 2018; 44: 1995-8.
27）Todo Y, Tamura N, Itoh H, Ikeda T, Kanayama
N. Therapeutic application of C1 esterase
inhibitor concentrate for clinical amniotic fluid
embolism: a case report. Clin Case Rep 2015; 3:
673-5.

63

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 65-68, 2024

REVIEW

第33回日本産婦人科・新生児血液学会
シンポジウム１

産科危機的出血とフィブリノーゲン

当院でのフィブリノゲン製剤の使用実態
The use of fibrinogen concentrate in a single university hospital in Japan竹田純

Jun TAKEDA

要

旨

2021年９月に乾燥人フィブリノゲンの効果に「産科危機的出血に伴う後天性低フィブリノゲン血症に対する
フィブリノゲンの補充」が加わることとなった。しかし、産科危機的出血に対するフィブリノゲン製剤の効果に関するエビデンスとして確固たるものではなく、適用が拡大したからと言っていたずらに使用してもよいというものでもない。そこでフィブリノゲン製剤の使用はひとまず限られた施設においてのみ開始され、かつその使用の実態調査を行うこととなった。これまでもフィブリノゲン製剤は危機的状況において使用されてきたが、今後の実態調査に先駆けてまずは当院での使用状況について改めて確認し、第33回日本産婦人科・新生児血液学会でその内容を発表した。当院では2017年１月から2022年12月までの期間にフィブリノゲン製剤は24症
例に対して使用されており、その内訳としては非凝固性分娩後異常出血が一番多く、次いで羊水塞栓症、常位
胎盤早期剝離となっていた。改訂となった産科DICスコアと照らし合わせてみると、産科DICの診断に至った
症例ではその診断に至っていない症例と比べて血清フィブリノゲン値も線溶系のマーカーも有意に異常値であり、産科DICに至るような症例が真のフィブリノゲン製剤投与の対象であることが示唆された。今後も全国規模でのより詳細な検討がされることが期待される。

Key words; 凝固障害、産科危機的出血、産科DIC、フィブリノゲン製剤、使用実態調査
順天堂大学 産婦人科学講座：Department of Obstetrics & Gynecology , Juntendo University Faculty of Medicine
著者連絡先：〒113-8421 東京都文京区本郷2-1-1
TEL: 03-3813-3111

順天堂大学産婦人科学講座

e-mail: jtakeda@juntendo.ac.jp65

竹田純フィブリノゲン製剤の使用実態調査

はじめに剤が使用されていた。それらの101例に対して２次

母体安全への提言によると未だ産科危機的出血は調査を行い、詳細を確認したところ、使用した疾患

母体死亡の一大原因である１）。産科危機的出血への原因はTable １のようであり、常位胎盤早期剝離

の対応指針

２）

の発行などにより医療レベルは向上や羊水塞栓症などのような消費性凝固障害を示す

し、産科危機的出血による母体死亡は一旦減少傾向

疾患や病態が多かった。フィブリノゲン製剤１g当となり2019年に過去最低数となったものの、以降のたりの血中フィブリノゲン値の上昇は32.9±34.5㎎

いわゆるコロナ禍の時代には産科危機的出血による/dLであったものの、その原因別に解析を行うと、母体死亡の総数は再上昇しており、様々な対策の徹

Table ２のように同じ出血であっても産道裂傷の場底が望まれている。そのような最中、令和３年９月

合にはフィブリノゲン製剤１g当たりの上昇効果は６日に産科危機的出血に伴う後天性低フィブリノゲ

大きく、弛緩出血や羊水塞栓症でフィブリノゲン製

ン血症に対するフィブリノゲン製剤の使用が保険適剤１g当たりの上昇効果は少ないという結果であっ用となった。産科危機的出血による母体死亡を回避するためには外傷死の三徴の一つでもある凝固機能異常の改善は必須であるが、フィブリノゲン製剤のTable 1. 日本でのフィブリノゲン製剤使用の原因疾患

使用実態はまだ明らかでないことも多くある。本稿
では、筆者らの施設でのフィブリノゲン製剤の使用

原因疾患

症例数

常位胎盤早期剥離

34例

フィブリノゲン製剤の使用実態調査

弛緩出血

19例

フィブリノゲン製剤の適用拡大に先駆けて牧野ら

羊水塞栓

13例

癒着胎盤

10例

は日本産科婦人科学会専攻医研修施設であり、調査

軟産道裂傷

8例

対象となった期間は2008年４月から2013年３月まで

前置胎盤

4例

であった。回答は667施設中588施設であり、その

その他

13例

実態を通し、その適切な使用について解説する。

は全国レベルでの使用実態調査を行った

３）

。対象

うちの44施設で101症例に対してフィブリノゲン製

Table 2. 暫定版産科DIC診断基準
Ⅰ. 基礎疾患・病態
a. 常位胎盤早期剥離

点数

Ⅱ. 凝固系検査

４

フィブリノゲン（mg/dL）
300≦

b. 羊水塞栓症

c. 非凝固性分娩後異常出血

４４

Ⅲ. 線溶系検査点数

点数

a. FDP（µg/mL）
0

<30

0

200≦

＜300

1

30≦ <60

1

150≦

＜200

2

60≦

2

100≦

＜150

3

＜100

4

Ⅰのうちどれか一つ、Ⅲのうち a と b のどちらかを選択
上記３項目における各々の点数の合計が、８点以上で産科DICと診断
66

b. D-dimer（µg/mL）<15

015≦ <251

25≦

2

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024

た。弛緩出血で血清フィブリノゲン値の上昇が少陽性率や偽陰性率が高い可能性があることが挙げらない理由としては、この調査を行った対象期間が古れていた。新しく作られた暫定版産科DIC診断基準

く、まだ子宮型羊水塞栓症という概念が確立する以では①常位胎盤早期剝離、②羊水塞栓症、③非凝固前のデータも含まれていたためと考えられる。この性分娩後異常出血のいずれかを認める分娩後異常出

調査によりフィブリノゲン製剤の産科領域における血で凝固能低下状態（血清フィブリノゲン値150㎎

使用が明らかとなり、2021年８月に行われた第46回/dL未満）あるいは線溶亢進状態（FDP 60μg/ｍL

医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議

以上またはD-dimer 25μg/ｍL以上）を満たすものを受けて、2021年９月に開催された薬事・食品衛生

を産科DICとしている４）。また、凝固能低下状態と審議会医薬品第二部会で乾燥人フィブリノゲンの効

線溶亢進状態に関しては必ずしも上記の数値を満た

能・効果に「産科危機的出血に伴う後天性低フィブ

さなくてもその組み合わせで産科DICと診断できる

リノゲン血症に対するフィブリノゲンの補充」につようになった（Table ２、文献４から改変）。

いて公知申請を行っても差し支えないと結論付け、厚労省は同日付で「薬事承認上は適応外であって当院での使用実態も、保険適用とする」こと、また使用する医療機関

このようにフィブリノゲン製剤の使用は登録される方針となったが、その解析に先駆け、我々の施設は学会調査に協力することの通知を発出した。

でも2017年１月から2022年12月までの期間を対象と産科DICスコアの改訂

し、使用実態調査を行った。調査期間内にフィブリ

フィブリノゲン製剤の産科危機的出血に伴う後天ノゲン製剤を使用した症例は24例であり、その内性低フィブリノゲン血症に対する保険適用拡大によ訳はTable ３のようであった。これらの症例を産科

り産科出血の治療は大きく変化したが、その対象

DICの有無で分けたところ、産科DICの診断に至らとなる産科DICの診断に関する状況も大きく変化しなかった症例はすべて産道裂傷の症例であった。産た。それまでの産科DICの基準の問題点として、項科DICの診断に至った症例のうち、検査所見として目が多く急を要する臨床現場において煩雑であった

低フィブリノゲン血症と線溶系の亢進のいずれも基ことや、臨床所見を重要視している反面その臨床所準を満たしているものの中に羊水塞栓症と常位胎盤見の有無の判断が個人によって異なることにより偽早期剥離があったが、低フィブリノゲン血症のみがTable 3. 順天堂医院でのフィブリノゲン製剤使用の実態（2017-2022）
適応

症例数

常位胎盤早期剝離

２

羊水塞栓症

４

非凝固性分娩後異常出血

後期分娩後異常出血

その他

裂傷

３

弛緩出血

11

仮性動脈瘤

１

子宮復古不全１

異常フィブリノゲン症

１

子宮筋腫変性→炎症性DIC

１67

フィブリノゲン製剤の使用実態調査

該当した症例はすべて弛緩出血の症例であり、線溶

文献

亢進のみが該当した症例はいずれも妊娠高血圧症候

１）母体安全への提言

群が合併している弛緩出血であった。次に産科DIC

２）産科危機的出血への対応指針

2022の有無で臨床情報や検査所見を比較したところ、

３）Makino S, Takeda S, Kobayashi T, Murakami M,

Table ４のようにフィブリノゲン値や線溶マーカー

Kubo T, Hata T, Masuzaki H. National surveyに有意な差を認め、特に常位胎盤早期剥離と羊水塞

of fibrinogen concentrate usage for post-2022

栓症は他の原因よりもフィブリノゲン値が低いとい

partum hemorrhage in Japan: investigated by

う結果であった。フィブリノゲン製剤の使用開始基

the Perinatology Committee, Japan Society of

準として150㎎/dLがあるが、上述のように産科DIC

Obstetrics and Gynecology. J Obstet Gynaecolの基準を満たしている症例のみフィブリノゲン製剤

Res. 2015 Aug; 41(8): 1155-60. doi: 10.1111/の使用基準も満たしており、フィブリノゲン製剤のjog.12708. Epub 2015 May 27. PMID: 26013305.

使用には産科DICの診断が欠かせない可能性が示唆

４）暫 定 版 産 科DIC診 断 基 準. URL: http://www.
jsognh.jp/dic/, accessed 15 Dec, 2023.

された。
おわりに
フィブリノゲン製剤の使用実態調査からはその使用と産科DICの密接な関係が明らかとなった。令和４年５月には日本産科婦人科学会誌で「フィブリノ
ゲン製剤の適正使用に向けた調査ご協力に関する重ねてのお願い」が掲載されたが、この調査により全国規模でのより詳細な検討がされることが期待される。

Table 4. 産科DICの有無による検討
産科DIC-

産科DIC+

P value214.7±14.6

97.6±40.8<0.001Highest D-dimer

6.2±5.4

108.7±113.0<0.002

Bleeding amount10640±13012

3553±2411

0.58

FFP/RBC ratio

1.33

1.54

0.67

Lowest Fib

68

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 69-73, 2024

REVIEW

第33回日本産婦人科・新生児血液学会
シンポジウム２

妊娠高血圧症候群関連DICの関連

HELLP症候群の管理
Management of HELLP syndrome

佐道俊幸

佐川翔子

綾野沙羅

福井寛子

Toshiyuki SADO

Shoko SAGAWA

Sara AYANO

Hiroko FUKUI

笹森博貴

渡辺しおか

石橋理子

吉元千陽

Hiroki SASAMORI

Shioka WATANABE

Satoko ISHIBASHI

Chiharu YOSHIMOTO

要旨HELLP症候群は溶血、肝機能障害、血小板減少の３徴が同時に揃うこととし、テネシー分類やミシシッピ
分類を用いて診断や重症度分類をする。診断がつけば、早期の妊娠終了を基本とするが、急性妊娠性脂肪肝、血栓性血小板減少性紫斑病や非典型溶血性尿毒症症候群などとの鑑別を行いながら管理することが重要である。HELLP症候群単独ではDICを合併することはほとんどなく、他の重篤な合併症に伴ってDICを発症する。
したがって、重篤な合併症の予防と早期治療が肝要である。

Key words; HELLP syndrome, complication, DIC
奈良県総合医療センター産婦人科：Obstetrics and Gynecology, Nara Prefecture General Medical Center
著者連絡先：〒630-8581 奈良市七条西町2丁目897-5
TEL: 0742-46-6001

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奈良県総合医療センター産婦人科
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69

佐道俊幸

Management of HELLP syndrome

はじめにる」とされている３）。Sibaiらの提唱したTennessee

HELLP症候群は重症化するとDIC、常位胎盤早期

system classification（ テ ネ シ ー 分 類 ） は、 ① 溶

剥離、子癇、急性腎不全、肺水腫、脳出血などの重血：血清間接ビリルビン値＞1.2㎎/dL、血清LDH

篤な合併症を併発し、母児共に予後不良となること＞600IU/L、病的赤血球の出現、②肝機能障害：血もある。また他の血栓性微小血管症（thrombotic

清AST＞70IU/L、血清LDH＞600IU/L、③血小板減microangiopathy；TMA）との早期の鑑別が必要と

少： 血 小 板 数 ＜10万/μLで あ る ４）（Table １）。 さなることもあり、厳重な管理が必要となる。本稿でらに早期介入を行うために、Martinらが提唱した①はHELLP症候群の周産期管理の要点について、自血小板数≦15万/μL、②ASTないしALT≧40IU/L、

験例を含めて概説する。

③LDH≧600IU/Lの全てを認めればHELLP症候群として管理を開始するMississippi classification（ミシHELLP症候群について

シッピ分類）５）（Table ２）が使われることもある。

HELLP症候群は溶血（hemolysis）、肝機能障害

初発症状としては右上腹部痛や心窩部痛が多くの（elevated liver enzyme）、血小板減少（low platelet）

症例で認められ、嘔気・嘔吐、頭痛、視野障害などを３徴とする疾患であり、Weinstein により報告さを呈することもある。自験例では初発症状として上れた

１）。全妊婦の0.2 ～ 0.9％に発症し、妊娠高血圧

腹部痛や心窩部痛が88.3％、嘔気・嘔吐が42.2％、症候群（HDP）妊婦の10 ～ 20％に合併するとされ全身倦怠感が24.4％であった（重複あり）。したている。奈良県における最近10年間の検討（95,170

がって、妊娠末期の妊婦が上腹部痛を訴えた時には分娩例）では0.14％の発症率であり、HELLP症候群

鑑別診断としてHELLP症候群を念頭に置く必要がと密接な関連性があるHDPの合併率は83.5％であっある。診断は血液検査を行うことで、確定できる。

た。またHDP症例の内、HELLP症候群を発症した

またその際には１回の血液検査のみで判断するので

２）

症例は3.6％であった。

はなく、短い間隔（３～６時間）での推移を観察す
ることも大切である。

本邦での診断は「妊娠中、分娩時、産褥期に溶血所見（LDH高値）、肝機能障害（AST高値）、血小鑑別診断としては急性妊娠性脂肪肝（AFLP）、

板数減少を同時に伴い、他の偶発合併症によるもの

血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）や非典型溶血性ではないものをいう。いずれかの症候のみを認める

尿毒症症候群（aHUS）などのTMAが重要である。

場合は、HELLP症候群とは記載しない。HELLP症

AFLPとの鑑別はHELLP症候群ではHDPを合併して候群の診断基準はSibaiの診断基準に従うものとすいることや血小板数が著明に低下していることがTable 1. 診断基準（テネシー分類）

Table 2. ミシシッピ分類

hemolysis（溶血）

間接ビリルビン値1.2㎎/dL
LDH＞600IU/L
病的赤血球の出現

class 1

血小板数≦ 5×104/μL
AST or ALT≧70IU/L
LDH≧600IU/L

elevated liver enzymes（肝酵素上昇）AST＞70IU/L
LDH>600IU/L

class 2

血小板数≦ 10×104/μL
AST or ALT≧70IU/L
LDH≧600IU/L

low platelets（血小板減少）血小板数＜10×104/μL
class 3

血小板数≦ 15×104/μL
AST or ALT≧70IU/L
LDH≧600IU/L

70



Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024

多く、AFLPでは低血糖、PT延長、アンチトロンビ

治療法は妊娠の終了を原則として、ミシシッピプ

ン（AT）活性が著明に低下していることが多い。

ロトコール（ステロイドの投与に関しては賛否あ

TMAとの鑑別はTMAでは溶血所見がより高度である）とDICに対する治療が主体となる。その際にはることが特徴であり、分娩後の経過（HELLP症候

TTPやaHUSとの鑑別を行いながら治療することが群であれば妊娠終了後数日で改善傾向となる）にて重要である。

判断することが多いが、困難なこともある。TTPで

１）硫酸マグネシウムによる子癇予防

はADAMTS13活性が低値であること、aHUSでは腎HELLP症候群では子癇の合併が多いことが知機能障害が高度であることが特徴である。実際、自られており、予防として硫酸マグネシウムの持続験例ではHELLP症候群として管理を開始したが、投与を行う。投与量は１～２g/時であり、投与経過中にTTPと診断された症例が３例、aHUSと診

期間は検査データが改善傾向を呈するまでは継続断された症例が２例あった。さらに溶血と腎機能障すべきであり、一般的には分娩後48 ～ 72時間を害が主体となる発作性夜間ヘモグロビン尿症と診断目安とすることが多い。

された症例が２例あった。したがって、分娩後に速２）降圧剤

やかな改善傾向を呈さない症例や高度な腎機能障害

HELLP症 候 群 を 合 併 し て い るHDPで は よ りを認める症例では、早めに専門科との協議を開始し厳格に降圧を行うべきである。産褥期は血圧がた方が良いと考える。

140/90mmHgを超えない様にニカルジピンの持診断が確定すれば妊娠を終了することが原則であ

続静注を行う。投与量は0.5 ～ 1.0mg/時から開始る。特に妊娠34週以降の発症であればできるだけ早し、十分な降圧が得られるまで徐々に増量する。

期の分娩を計画すべきであると考える。妊娠34週未「母体安全の提言（2017年）」によればHELLP症

満の発症では時間的に余裕があれば胎児肺成熟を期

候群を併発した重症HDP症例が脳出血を発症し待してステロイドを投与してからの分娩も考慮された際には、母体死亡率が高いことが報告６） されている。分娩様式に関しては明確なエビデンスはなており、十分な注意が必要である。
３）ステロイド投与（ミシシッピプロトコール）

いが、帝王切開による分娩が行われていることが多  （Table ３）

いと思われる。自験例でも妊娠中発症のHELLP症
候群症例では全例で帝王切開による分娩を行ってい本プロトコールはステロイド投与、積極的降る。一方分娩後に病状が悪化することもあり、十分圧、硫酸マグネシウム投与の同時併用療法が基本に注意が必要である。

である。目的は①ミシシッピ分類のclass 2、3 かTable 3. ミシシッピプロトコール①降圧療法：脳出血予防
ニカルジピンの持続静注②硫酸マグネシウム投与：子癇発作予防と全身血管抵抗低下
硫酸マグネシウムの持続静注③ステロイド治療：血小板数増加
デキサメタゾン10㎎/回を12時間毎に静注（血小板数≧10×104/μLで中止）

71

Management of HELLP syndrome

らclass 1 への重症化を予防する、②母体合併症

重篤合併症とDIC合併を予防する、③母体死亡を予防する、④速やかなHELLP症 候 群 に は 重 篤 な 疾 患 を 合 併 す る と さ回復を促進する、⑤周産期罹病率を減少させる、れている。既報では非常に高い頻度で合併するこである ７）。本プロトコールでは分娩前はデキサとが報告 ７） されているが、自験例（109例）では

メタゾン10㎎/回を12時間毎に静注する、分娩後DIC（8.3％）、常位胎盤早期剥離（3.7％）、肺水腫

はデキサメタゾン10㎎/回を12時間毎に２回静注（2.8％）、腎不全（2.8％）、子癇（1.8％）であった

し、その後 5㎎/回を12時間毎に２回静注する。

（Table ４）。さらに母体死亡は0.9％、周産期死亡

尚、血小板数≧10万/μLに増加すれば中止する。

は0.9％であった。既報ほどの高頻度ではないもの

４）新鮮凍結血漿（FFP）の、生命予後にかかわる疾患を合併することを念頭

凝固因子の補充や凝固線溶系の改善を目的としに置き管理する必要がある。

て投与する。TTPやaHUSとの鑑別が出来ていな

HELLP症候群にDICが合併しやすいことはよく知い状態であっても、有効な治療法である。さらにられている。合併頻度に関しては5 ～ 56％と報告に

フィブリノーゲン値が異常低値であればクリオレ

より大きく異なるが ７）、自験例（109例）では９例

シピテートやフィブリノーゲン製剤（保険適応（8.3％）であった。産科DICスコアーの中央値は９外）の投与も検討する必要がある。

点であり、全ての症例が10点以下であった。また多くの症例（77.8％）が元々 DICを合併しやすい常位

５）血小板輸血
3

分娩前後は血小板数 4 ～ 5 万/mm 以下であれ

胎盤早期剥離や子癇などの疾患を既に発症しておりば血小板輸血を行う。分娩後も定期的に血小板数（Table ５）、その後にDICを発症していた。つまりの推移を観察し、増加傾向となるまでは血小板輸

HELLP症候群が単独で重症なDICを合併することは血を躊躇しないことが重要である。

ほとんどないと考える。したがって、DICを予防す

６）アンチトロンビン製剤

るためにはHELLP症候群に伴う重篤な合併症を予HELLP症候群ではAT活性が低下していること防することが重要である。

が多く、AT活性≦70％であれば積極的に補充するべきである。

Table 4. HELLP症候群の重篤合併症

Table 5. DICを発症したHELLP症候群（n=9）

既報での頻度（％） 本県での頻度（％）
常位胎盤早期剥離

n=109

HDP合併

７例（77.8％）

産科的DICスコアー（中央値、範囲）

９点（8-10）

重篤合併症

７例（77.8％）

9 ～ 20

3.7

癇

4～9

1.8

肺水腫

3 ～ 102.8

腎不全

3 ～ 102.8

脳出血

1.5 ～ 40

0.9

DIC

5 ～ 568.3

肝破裂、肝被膜下血腫

1.8

0

母体死亡

1 ～ 250.9

周産期死亡

7 ～ 340.9

子（重複あり）

72

常位胎盤早期剥離

４例（44.4％）子癇

１例（11.1％）

脳出血

１例（11.1％）

産後過多出血１例（11.1％）

肺水腫

１例（11.1％）（重複あり）

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024



おわりに
HELLP症候群は分娩終了後数日で軽快していくことが多いが、母体死亡や周産期死亡に至ることもあり、重篤な合併症に対する厳重な管理することが必要である。
本 稿 の 内 容 は2023年 ６ 月 ９ ～ 10日 に 開 催 さ れた、第33回日本産婦人科・新生児血液学会学術集会のシンポジウム２における講演内容を加筆、修正したものである。
文

献１）Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevatedliver enzymes, and low platelet count: a severe
consequence of hypertension in pregnancy.
Am J Obstet Gynecol 1982; 142: 159-67.
２）奈良県周産期医療協議会編：令和4年（2022年）
奈良県周産期医療年報. 奈良県周産期医療協議会, 2022.
３）渡辺員支. 妊娠高血圧症候群定義・臨床分類のup to date．日産婦誌 2018; 70: 1148-57.
４）S ibai BM. Diagnosis, controversies, andmanagement of the syndrome of hemolysis,
elevated liver enzymes, and low platelet count.
Obstet Gynecol 2004; 103: 981-91.
５）M artin JN Jr. Milestones in the quest forbest management of patients with HELLP
syndrome (microangiopathic hemolytic anemia,
hepatic dysfunction, thrombocytopenia). Int J
Gynaecol Obstet 2013; 121: 202-7.
６）母 体 安 全 の へ の 提 言2017. 日 本 産 婦 人 科 医会 妊 産 婦 死 亡 症 例 検 討 評 価 委 員 会, 2018：
http://www.jaog.or.jp/wp/wp/content/
uploads/2018/09/botai_2017.pdf（2023年11月27日にアクセス）
７）日 本妊娠高血圧学会編：妊娠高血圧症候群の診療指針2021. メディカルヴュー社, 東京, 2021;
191-6.

73Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 75-80, 2024

REVIEW

第33回日本産婦人科・新生児血液学会
シンポジウム２

妊娠高血圧症候群関連DICの関連

Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) の診断と管理
Diagnosis and management of atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS)

池ノ上学
Satoru IKENOUE

要

旨

非典型的溶血性尿毒症症候群（aHUS）は、微小血管症性溶血性貧血、消費性血小板減少、微小血管内血小板血栓による臓器症状を３主徴とする血栓性微小血管症（TMA）の病態の一つであり、補体制御異常が原因とされている。aHUSでは、急性期の適切な診断と治療が予後に直結するため、溶血性貧血に伴い血小板減少や急激な腎機能障害を認めた場合、早期からaHUSを鑑別に挙げる必要がある。また、HELLP症候群が疑われた症例においても、非典型的に臓器症状が重症化・遷延した場合には、aHUSの可能性を考慮することが肝要である。

Key words; aHUS、補体第二経路、腎機能障害、エクリズマブ
慶應義塾大学医学部産婦人科：Department of Obstetrics and Gynecology Keio University School of Medicine
著者連絡先：〒160-8582 東京都新宿区信濃町35
TEL: 03-3353-1211

内線62891慶應義塾大学病院

池ノ上学

e-mail: sikenoue.a3@keio.jp75

aHUSの診断と管理

１. はじめに可能性がある。本項では、aHUSについて述べる。

血栓性微小血管症（TMA）はⅰ）微小血管症性
溶血性貧血（Hb <10g/dlかつ血清LDHの上昇、血２. 症例

清ハプトグロビンの著減、破砕赤血球の存在）、

患者：33歳、１妊０産。既往歴：アトピー性皮膚ⅱ）消費性血小板減少（<15万/μl）、ⅲ）微小血炎、蛋白尿：妊娠前より認めるも精査にて異常は指管内血小板血栓による臓器症状（神経症状、腎機能摘されず。家族歴：父母ともに高血圧症。現病歴：

障害、消化器症状、心血管症状、肺症状、視覚症

近医における妊娠経過は良好であり、妊娠38週に自状）を３主徴とする病態である。さらにTMAは滋然経腟分娩に至った。分娩後、弛緩出血（総出血量

賀毒素による溶血性尿毒症症候群（STEC-HUS）、3,687ml）に対して子宮内バルーンタンポナーデを

ADAMTS13活 性 著 減 に よ る 血 栓 性 血 小 板 減 少 性行い、止血を得た。分娩後３時間の血液検査にて紫 斑 症（TTP）、 補 体 制 御 異 常 に よ る 非 典 型 的貧血（Hb 7.5g/dl）および凝固・線溶系異常（血小溶 血 性 尿 毒 症 症 候 群（atypical hemolytic uremic

板 6.4万/μl、FNG 25mg/dl未満、FDP 960μg/ml）

syndrome：aHUS）、 二 次 性TMAに 分 類 さ れ るを認めたため、輸血（赤血球濃厚液10単位、新鮮凍（Figure １）。

結血漿10単位、血小板 10単位）を施行し、翌日に

aHUSは発症すると約半数の患者が腎不全に至る、予後不良な疾患であるは改善傾向（Hb 8.4g/dl、血小板 7.3万/μl、FNG

１）。aHUSと他の妊娠関172mg/dl、FDP 106μg/ml）にあった。しかし、同連TMAとの鑑別は、除外診断によって行われる。

日より乏尿（250ml/日）となり、産後２日目に急

つ ま り、STEC-HUS、TTP、 二 次 性TMAい ず れ に

激な腎機能障害（Cre 4.7mg/dl）および肝機能障害も該当しないTMAがaHUSと定義される。aHUSは（AST 123 U/l、ALT 90U/l）を認めた。産後３日目

TTPと異なり診断マーカーが無いため、診断が困難に腎機能障害の増悪（Cre 6.3mg/dl）を認め、精査であるが、診断・治療が遅れることで腎障害を残す

加療目的に当院に産褥搬送となった。

図1．妊娠関連TMAの鑑別
TMAの3徴
溶血性貧血・血小板減少・臓器症状

志賀毒素陽性血便

STEC-HUS

原疾患あり

ADAMTS13 活性低下（＜10%）正常（≧10%）

TTP

aHUS

二次性TMA（HELLP症候群など）

STEC: Shiga toxin-producing Escherichia coli
（参考文献4より引用改変）
Figure 1. 妊娠関連TMAの鑑別
STEC: Shiga toxin-producing Escherichia coli
（参考文献４より引用改変）76Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024



当院搬送受診時、血圧 157/88mmHg、脈拍 65回（thrombotic thrombocytopenic purpura；TTP）は/分と高血圧を認めた。血液検査所見にて、溶血性否定され、aHUSの診断に至った。産後10日目には

貧 血（Hb 5.9g/dl、LDH 1,836U/l、 ハ プ ト グ ロ ビ

Hb 8.3g/dl、Plt 15.5万/μl、LDH 647U/l、Cre 5.8

ン 感度未満）、血小板減少（3.7万/μl）、急性腎

mg/dlまで改善し、血液透析を終了とした。新鮮凍

機能障害（Cre 6.84mg/dl）、末梢血中の破砕赤血

結血漿の投与も産後17日目に終了し、産後21日目に球の出現を認め、血栓性微小血管症（thrombotic

はHb 10.4g/dl、Plt 38.2万/μl、LDH 221U/l、Cre 1.2

microangiopathy：TMA） と 診 断 し た。 血 便 な ど

mg/dlとさらに改善を認め、当院退院となった。

の消化器症状を認めないこと、また原疾患が指摘
さ れ な い こ と か らSTEC（Shiga toxin-producing

３. aHUSの発症機序

Eschrichia coli）- HUSおよび二次性TMAは否定的

aHUSは補体関連遺伝子の異常が原因となり、補と考えられた。また分娩後に急激に増悪した臨床体第二経路の異常活性化により発症する。補体の経過と、肝機能障害に比して高度な腎機能障害を活性化には３つの経路が知られているが、補体第認 め た こ と か らHELLP（Hemolysis, elevated liver

二経路は常に活性化しており、活性化を制御する

enzymes and low platelet count）症候群も否定的

因子が複数知られている（Figure ２）。aHUSの発と考えられた。TMAに伴う急性腎不全に対し、搬症には、H因子（complement factor H: CFH）、I因

送当日より週３回の血液透析を開始し、重症貧血に子（complement factor I: CFI）、CD46（membrane

対して適宜輸血を施行した。その後、産後５日目よcofactor protein: MCP）、thrombomodulin（THBD）

り血漿補充療法として新鮮凍結血漿 10単位の連日などの抑制因子の機能が喪失する場合と、C3やB投与を開始とした。産後９日目には、初診時に採因 子（complement factor B: CFB） な ど 活 性 化 因

取した血液検体でADAMTS-13活性71%（>10%）と子が機能を獲得する場合がある。さらに、H因子に低下を認めなかったことから血小板減少性紫斑病

対する抗体が産生されることでもaHUSを発症する

図2. 補体第二経路と補体抑制因子
C3
B因子、D因子C3a C3bC5a

H因子、I因子、MCP、THBD
C5エクリズマブC5b

膜侵襲複合体（C5b-9）

Figure 2. 補体第二経路と補体抑制因子

77

aHUS

aHUSの診断と管理（Figure ３）2, 3 ）。aHUSは既知の原因遺伝子（CFH 、子抗体を検査したとしても異常が明らかにならない

CFI 、CD46 、C3 、CFB 、THBD 、DGKE ）変異や抗H因子抗体が検出されると確定診断される。妊娠に関連したaHUSの原因として主たるものはCFH と
CFI であり、それぞれ20%、15%の症例に認められると報告されている１）。

aHUS症例も30 ～ 40%存在することにも留意が必要
である 2 - 4 ）。
５. aHUSの治療
aHUSに対する治療は血漿交換の他、エクリズマ
ブの投与や腎移植が挙げられる。血漿交換では、異４. aHUSの診断

常な補体関連蛋白や抗H因子抗体を除去し、正常補

妊娠中・分娩後におけるaHUS発症時期をFigure

体関連蛋白を補充することを目的としている。血３に示す。主に分娩後に発症し、緊急透析を必要

漿交換は発症後速やかに開始し、連日施行の上でとするような急激な腎機能悪化を伴うのが特徴で

徐々に減量していくことが推奨されている４）。エある。本邦におけるaHUSの診断基準（2015年）でクリズマブは補体C5に結合してC5からC5aとC5bへ

４）。つまりⅰ）の分解を抑制し、C5aと膜侵襲複合体（membrane

CFH、CFI、CD46、C3、CFB、THBD、DGKEの ７

attack complex；MAC）の産生を抑制する、ヒト

遺伝子異常例、ⅱ）抗H因子抗体陽性例、ⅲ）TMA型遺伝子組み換えモノクローナル抗体製剤であるの う ち、STEC-HUS、TTP、 二 次 性TMAが 否 定 的（Figure ２）。aHUSにおいて、血漿交換療法開始後であるが、上記ⅰ）、ⅱ）が認められない臨床的も腎機能障害が遷延する症例に対して投与を行うこ

aHUS、である。aHUSは補体異常が原因であるもとで、予後の改善が見込まれる。分娩後に溶血性貧のの、それを証明する方法としては遺伝子解析以外

血と血小板減少を伴う急激な腎機能障害を認めた場に有用な方法がないため、臨床的には除外診断とな合、早期からaHUSを鑑別疾患に挙げることが肝要らざるを得ない。また、aHUS関連遺伝子や抗H因である。

は、次の３つの基準が示されている

図3．TTPとaHUSの発症時期の比較
図3．TTPとaHUSの発症時期の比較

分娩後
分娩後

（週）
（週）

aHUS
aHUS
TTP
TTP

（参考文献7より引用改変）（参考文献7より引用改変）

Figure 3. TTPとaHUSの発症時期の比較（参考文献７より引用改変）78Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.33 No.2, 2024



６. 妊娠関連TMAの臨床所見の比較

７. おわりに

TTP、aHUS、HELLP症候群の臨床所見の比較を

aHUSでは、急性期の適切な診断と治療が予後にTable １に示す 5, 6 ）。好発時期については、TTPは直結する。一方で、日常臨床においてHELLP症候

主に妊娠中の発症が多いが、aHUSの79%は分娩後群は比較的経験するものの、aHUSは頻度が低く、

に発症する

７）

。HELLP症候群は、妊娠後期～産褥

未だ産科臨床における認知度はあまり高くない。妊期の発症が多い。HELLP症候群では貧血は比較的

娠中や分娩後に、溶血性貧血に伴い血小板減少や急軽症であり、輸血が必要となる症例は30%程度で激な腎機能障害を認めた場合、早期からaHUSも鑑あるとの報告があるのに対し、aHUSやTTPでは輸別に挙げることが肝要である。

血を要する頻度が高い

8, 9 ）。また、血小板減少は、

TTP に比してaHUSやHELLP症候群では軽症の傾文

献向がある。TTPでは１～２万/μl程度の高度の血小１）N oris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-

板減少を認めるのに対して、HELLP症候群では入uremic syndrome. N Engl J Med. 2009; 361(17):1676-87.

院時に５万/μl以下の血小板減少を認めた症例は15%のみであったとの報告がある 10）。臓器障害とし

２）松 本 雅.【 妊 娠 高 血 圧 症 候 群-PIHか らHDPへ 】ては、TTPでは動揺性中枢神経障害が、aHUSでは

TMA（ 血 栓 性 微 小 血 管 症 ） とHELLP症 候 群.

血液透析を要する高度の腎機能障害が、HELLP症

産科と婦人科. 2019; 86(2): 231-6.

候群では肝機能障害が特徴的である。治療としては

３）松本雅則. TMA（血栓性微小血管症）とHELLP

TTPやaHUSではFFP輸注や血漿交換を要するのに症候群. 産科と婦人科. 2019; 89: 231-6.

対して、HELLP症候群は妊娠の終了に伴い自然軽４）香 美祥, 岡田浩, 南学正, et al. 非典型溶血性尿快することが多い。

毒症症候群（aHUS）診療ガイド2015. 日本腎臓学会誌. 2016; 58(2): 62-75.

Table 1. 妊娠関連TMAの臨床所見の比較
TTP

aHUS

HELLP症候群

好発時期

20週以降

分娩後

30週以降

溶血

+++

++ ～ ＋＋＋+ ～ ＋＋＋

破砕赤血球

+++

++ ～ ＋＋＋+ ～ ＋＋

LDH上昇+++++ ～ ＋＋＋++ ～ ＋＋＋

血小板減少

+++

++ ～ ＋＋＋++ ～ ＋＋＋

腎機能障害

0 ～ ＋＋++ ～ ＋＋＋

0 ～ ＋＋

肝機能異常

0～＋

0～＋

++ ～ ＋＋＋

中枢神経障害

++

+/-

+

高血圧

+/-

++

+++

ADAMTS13活性

低下

正常

正常

治療

血漿交換

血漿交換
エクリズマブ

妊娠の終了
支持療法

79

aHUSの診断と管理

５）S c u l l y M , H u n t B J , B e n j a m i n S , e t a l .
Guidelines on the diagnosis and managementof thrombotic thrombocytopenic purpura andother thrombotic microangiopathies. Br J
Haematol. 2012; 158(3): 323-35.
６）Gernsheimer T, James AH, Stasi R. How I treat
thrombocytopenia in pregnancy. Blood. 2013;
121(1): 38-47.
７）F akhouri F, Roumenina L, Provot F, et al.
Pregnancy-associated hemolytic uremic
syndrome revisited in the era of complement
gene mutations. J Am Soc Nephrol. 2010; 21(5):859-67.
８）Pourrat O, Coudroy R, Pierre F. Differentiation
between severe HELLP syndrome andthrombotic microangiopathy, thrombotic
thrombocytopenic purpura and otherimitators. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.
2015; 189: 68-72.
９）Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevatedliver enzymes, and low platelet count: a severe
consequence of hypertension in pregnancy.
Am J Obstet Gynecol. 1982; 142(2): 159-67.
10）M artin JN, Jr., Stedman CM. Imitators ofpreeclampsia and HELLP syndrome. Obstet
Gynecol Clin North Am. 1991; 18(2): 181-98.

80日本産婦人科・新生児血液学会会則
第８条【第１章】 総 則
第１条

退会または除名は、以下の規約による。

本会は日本産婦人科・新生児血液学会

１．本 会を退会しようとする者は、退会届けを本会の事務局に（The Japan Society of Obstetrical, Gynecological and Neonatal

提出し、事務局はこれを受理して退会を認める。未納の会

Hematology）と称する。

費がある場合は全納しなければならない。ただし６月30日までに退会した場合は、その事業年度の会費の支払い義務を免除する。

第２条

２．正 当な理由なく会費を連続して２年間以上滞納した正会員

本会は産婦人科並びに新生児領域における血液学に関連する分並びに賛助会員は退会とみなす。ただし海外留学等で会費

野を研究し、斯学の進歩発展を図ることを目的とする。

納入不能と認められた場合は、休会届けを提出することに第３条

より、休会中の会費を納入することなく、休会前後の本会

本会は前条の目的を達成するため、次の事業を行う。

員としての資格を継続させることができる。退会および休１．学術集会の開催

会届けの提出がなく、会費を２年間滞納した正会員並びに２．学会誌の刊行賛助会員には学会事務局から退会意思の有無につき確認を行う。

３．研究、調査及び教育

３．本会の名誉を傷つけ、または本会の目的に反する行為のあっ

４．内外の関係学術団体との連携た会員は、評議員会の承認を経て理事会がこれを除名する

５．その他、本会の目的を達成するため必要とされる事業ことができる。

【第２章】会 員
第４条

第９条

本会の会員は次のとおりとする。

会員は本会の主催する学術集会等で発表、並びに学会誌に投稿

１．正 会 員：本会の目的に賛同し、所定の会費を納入する個することができる。

人とする。
２．賛 助会員：本会の目的に賛同し、所定の賛助会員費を納入【第３章】役員等する団体及び個人とする。

第10条

３．名 誉会員：名誉会員は、原則として理事長あるいは学会長

本会に次の役員等をおく。

の経験者で66歳を超えたものから理事会が推薦し、評議員

１．理 事 長１名

会で承認を得る。ただし、65歳で理事辞退の申し出があれ

２．理

20名前後

ば、理事会で推薦することができる。また、理事経験15年

３．学 会 長以上かつ 学会運営ならびに学術活動などの学会への貢献度

４．監

事

２名

が非常に高い会員、もしくは幹事長または編集委員長を３

５．編集委員若干名

期以上（９年間）務め、学会運営に大きく貢献した会員に

６．幹

事

若干名

対しては、理事会が推薦することができる。名誉会員は、

７．評 議 員

若干名

事

１名

理事会並びに評議員会に出席し、意見を述べることはできるが、議決権はない。

第11条

４．功 労会員：功労会員は、原則として学会長を経験していな

本会の役員等は次の各項の規定によって選出する。

い理事経験者で66歳を超えた者で、かつ学会への貢献度が１．理事長は理事会で理事の互選により選任する。

高い会員の中から理事会が推薦し、評議員会で承認を得る。

２．理 事は評議員会の中から理事会が推薦し、評議員会で承認

功労会員は評議員会に出席し、意見を述べることはできるを得る。

が、議決権はない。

３．監事は会員の中から理事長が委嘱する。
４．評 議員は別に定める施行細則に従って、正会員の中から理第５条

事会が推薦し、評議員会で承認を得る。

本会に入会しようとする者は、所定の手続きを経て当該年度の５．学 会長は理事の中から理事会が推薦し、評議員会で承認を会費を添え本会事務局に申し込むものとする。

得る。
６．幹 事並びに編集委員は理事会の推薦を経て理事長が委嘱す

第６条

る。編集委員長は理事会で理事の互選により選任する。幹

正会員及び賛助会員の年会費は別に定める。

事長は評議員の中から理事会が推薦し、理事長が委嘱する。
７．監 事を除く役員の定年は66歳とする。定期評議員会時に66

第７条

歳を過ぎている場合はその評議員会終了時に役員を辞任す

会員は次の理由により、その資格を喪失する。

る。ただし役員の残任期間を保有するものはその期間のみ

１．退会

役員として留まることができる。

２．除名
81

れを出席者とみなす。

第12条

４．理 事長が必要と認めたときは、臨時評議員会を招集するこ

本会の役員等は次の職務を行う。

とができる。

１．理事長は本会を代表し、会務を総括する。
２．理事長が病気、事故などにより職務を遂行できない場合は、理事の互選により選出された理事長代理がその間の理事長

第17条

職務を代行する。

総会は次の規定にしたがって開催する。
１．総 会は正会員、名誉会員および功労会員をもって構成され

３．理事は理事会を組織し、会則にしたがって会務を執行する。

る。

４．評議員は評議員会を組織し、会務について審議する。

２．総会は、年１回、定期学術集会の会期中に理事長が招集し、５．監事は会務及び会計を監査する。

学会長が議長を務める。

６．幹 事、編集委員は理事長の命を受けてそれぞれの業務にあ

３．次 の各項にかかげる事項については、定期総会に報告してたる。
７．学会長は年１回の定期学術集会を主催する。開催地、会場、了承を受けるものとする。

会期、プログラム企画に関しては学会長に一任とする。

１）事業報告及び収支決算書
２）事業計画及び収支予算書
３）理事会及び評議員会で必要と決めた事項

第13条

４．理 事長が必要と認めたときは、臨時総会を招集することが本会の役員等の任期は、次のとおりとする。

できる。

１．理事長の任期は３年とし再任をしない。
２．理事、評議員、幹事、編集委員及び監事の任期は３年とする。

第18条

再任を妨げない。

本会は、その事業の円滑なる実施をはかるため、次の各項の規３．学 会長の任期は、前期定期学術集会終了の翌日から、その定にしたがって委員会を設置及び解散をすることができる。

学会長の主催する定期学術集会終了の日までとする。

１．委員会の設置及び解散は理事会の議決による。
２．委員会の委員長及び委員は、理事長が委嘱する。

【第４章】会議並びに委員会
第14条
本会の会を行うために、次の会議をおく。

【第５章】経１．理 事 会

第19条

２．評議員会

本会の収支は次のとおりである。

３．総

１．会

会

理

費

２．賛助会費第15条

３．事業に伴う収入理事会は、次の規定にしたがって行う。

４．資産から生じる収入

１．定 期理事会は年１回、定期学術集会の会期中に理事長が招５．寄付等その他の収入集する。
２．理事長は定期理事会開催２週間前までに書面で会議の目的

第20条となる事項を理事に通知しなければならない。

本会の事業を遂行するために必要とされる経費は、前条の収入

３．理事の半数以上が出席しなければ理事会を開き議決するこをもって支弁する。

とはできない。
４．理事会の議長は理事長とする。

第21条

５．監 事、名誉会員並びに幹事は理事会に出席し、意見を述べ

本会の事業計画案及びこれに伴う毎事業年度の収支予算案は理ることができるが、議決に加われない。

事会が編成し、監事の監査の後、評議員会の議決を経て、総会

６．理 事長が必要と認めたときは、臨時理事会を招集することに報告し、了承を受けるものとする。

ができる。
第22条
第16条

本会の収支決算書は、毎事業年度終了後に理事会が作成し、監評議員会は、次の規定にしたがって開催する。

事の監査の後、評議員会の議決を経て、総会に報告し了承を受

１．定期評議員会は、定期学術集会の会期中に理事長が招集し、けるものとする。

学会長が議長を務める。
２．理 事長は、評議員会開催２週間前までに書面で開催を評議第23条

員に通知しなければならない。

本会に納入された会費はどのような理由があっても返還しない。

３．評議員の３分の２以上が出席しなければ評議員会を開き議決することはできない。但し、書面で通知される当該議事

第24条

について文書によってあらかじめ意志を表示した者は、こ本会の事業年度は毎年４月１日から翌年の３月31日までとする。
82

【第６章】補則

会費に関する施行細則

第25条
本会の会則を変更するには評議員会において出席者の過半数の１．正会員は年会費10,000円を納入しなければならない。

議決を得なければならない。

２．賛助会員は年会費50,000円とする。

第26条

附則

本会の会則を施行するために必要とされる細則は、評議員会のこの細則は令和２年（2020年）12月26日より施行する。

議決をもって別に定める。
第27条
本会則は平成３年（1991年）年６月20日から施行する。
本会則を改定し、平成26年（2014年）６月13日から施行する。
本会則を改定し、平成29年（2017年）６月２日から施行する。
本会則を改定し、令和２年（2020年）12月26日から施行する。

評議員選出に関する施行細則
１．評議員候補者は原則として以下の経歴を必要とする。
（1）卒後５年以上であること。
（2）最近３年以上正会員であること。
２．評議員候補者は以下の申請書類を総会の１か月前までに事務局に送付申請すること。
（1）履歴書（2）業績目録（3）推薦状３．評 議員候補者の選考手続きは、幹事会が候補者条件の適格性を調査し、その結果を理事会に報告し、承認が得られた者につき評議員会の議決を得て、新評議員として総会に報告するものとする。
４．申請書類記載上の注意事項（1）履 歴書、業績目録、推薦状は本学会専用用紙を用いること。
（2）履 歴書：学歴には必ず最終学歴を、研究歴は年度順に記載すること。
（3）業 績目録：年代順に、本学会雑誌投稿規定中の「文献の記載」要領に従って記載すること。但し学会、研究会等の抄録は除く。
（4）推薦状：本学会評議員２名からの推薦状。
附則
この細則は令和２年（2020年）12月26日より施行する。

学会誌に関する施行細則
１．本 学会の機関誌名を「日本産婦人科・新生児血液学会誌（The Japanese Journal of Obstetrical, Gynecological andNeonatal Hematology）」と称する。
２．本学会誌は原則として毎年刊行する。

83

日本産婦人科・新生児血液学会名誉会員および役員名簿（敬称略、アイウエオ順）

●名誉会員
安

達

知

子

荒

木

勤

池ノ上

克

石

川

睦

男

大

戸

斉

木

下

小

林

隆

夫

小

林

浩

齋

藤

滋

佐

川

典

正

佐

藤

郁

夫

鮫

島

白

幡

聰

杉

山

一

鈴

木

重

統

相

馬

廣

明

高

橋

幸

博

高

山

瀧

正

陽

洋
浩
雅

臣

寿

郎

澄

雄

志

多

田

裕

中

畑

龍

俊

中

林

正

雄

畑

俊

夫

原

堀

内

勁

前

田

眞

牧

野

恒

久

増

﨑

英

明

水

上

尚

典

宮

崎

吉

岡

章

朗

小

林

夫

嶋

緑

倫

杉

村

基

西

口

富

三

克

白

幡

明

伊

東

宏

晃

板

倉

敦

夫

金

井

誠

杉

浦

真

弓

杉

山

務

兵

藤

博

信

三

浦

清

徳

精

犬

飼

岳

史

江

口

真理子

長

和

俊

中

沢

洋

三

野

上

恵

嗣

春

真

部

小

田

智

昭

落

合

正

行

川

口

千

晴

中

林

靖

二

井

理

文

北

東

細

野

茂

春

郷

勇

人

長

江

千

愛

松

永

茂

剛

木

真

司

川

口

龍

二

俊

隆

瀬

戸

さち恵

●功労会員
伊

藤

●監

悦

正

事

池ノ上

聰

●理 事 長
大

賀

●理

正

一

事

（産婦人科）
池

田

田

畑

智

隆

（小 児 科）
石

黒

細

野

●幹

茂

森

淳

事
川

守 （幹 事 長）

功

●編集委員
板

倉

長
森

川

●評

議

敦

夫 （委 員 長）

和

俊 （副委員長）
守 （副委員長）

員（産婦人科）
大

井

豪

一

小

川

博

和

小

川

正

樹

小

田

智

昭

桂

茂

児

玉

由

紀

斉

藤

理

恵

佐

藤

宏

和

杉

麻里子

竹

田

善

治

橘

大

介

中

林

靖

二

井

理

文

野

平

知

良

潤

一

日

高

庸

博

夫

律

子

牧

野

真太郎

松

永

茂

剛

水

谷

靖

司

守

吉

岡

範

人

吉

松

淳

米

山

芳

雄

渡

辺

小井戸
芹

沢

長谷川
森

川

（小

児

科）

荒

木

俊

介

石

村

匡

崇

今

村

孝

臼

倉

幸

宏

落

合

行

川

口

千

晴

勇

人

小

町

詩

織

白

川

嘉

継

髙

橋

大二郎

竹

谷

健

武

山

雅

博

千

愛

西久保

敏

也

北

東

功

盆

野

元

紀

浩

山

敦

己

郷
玉

井

佳

子

照

井

君

典

長

江

松

尾

陽

子

三

井

哲

夫

盛

武

84

下

尚

正

日本産婦人科・新生児血液学会誌投稿規定
1 ．本誌への投稿は、共著者も含め、原則として本学会会員に限2023年6月9日

改定■付記１
論文の書き方る。なお学部学生と初期臨床研修医では指導医の証明があればこの限りではない。

1 ．一般報文

2 ．原 稿内容は産婦人科および新生児学領域における血液異常（１）学会雑誌に掲載する原著、症例報告、総説、速報、資料、に関係する症例ならびに血液に関連する研究で、一般報文と雑報を指し、本学会学術集会での発表の有無は問わない。

学会発表論文に分類する。

（２）表 紙には表題、著者名、所属（以上邦文および英文）、

3 ．一般報文は、原著、症例報告、総説、速報、資料、雑報などとする。総説は原則として、編集委員会の依頼によるものと

Key words（英語、原著5語以内、症例報告３語以内）、ラ

し、その著者は本学会会員に限定しない。学会発表論文は原

ンニングタイトル（邦文20字、英文７語以内）および別刷

著、症例報告とし、本学会学術集会抄録も兼ねる。
（付記１

希望部数を記入すること。複数の所属がある場合には、筆参照）

頭著者の所属先から順に １）、２）…と著者名最後に上付き

4 ．原著、症例報告、速報は、ともに他誌に未発表のものに限る。

で表示し、所属機関欄には、１）〇〇大学

5 ．原著、症例報告、速報等、編集委員会からの依頼を除く総説

××大学〇〇科、２）

××科のように省略しない名称で記載すること。原著は邦文または英文とする。

は、編集委員会が依頼した査読者による査読を受ける。

（３）症例報告の筆者は、６名までとする。

6 ．本学会への著作権移譲に同意しない原著、症例報告、速報、（４）投稿の際は、原稿とともにコピ－２部、原稿・図表ファイ

総説は、受理しない。

ルを記録したCD-R等の電子媒体、cover letter（責任著者

7 ．原稿の採否は、編集委員会が決定する。受理した原稿は返却の自署による署名を加える）、別紙日本産婦人科・新生児しない。

血液学会雑誌の著作権に関する届出書（様式1）をスキャ

8 ．原 稿の掲載は原則として採択順とする。ただし学会発表論

ナ読み込みして添付する（責任著者の自署による署名を加

文は発表順とする。掲載料は別に定める。

える）。また投稿論文の著作権は日本産婦人科・新生児血9 ．初校は著者校正とし、再校以後は編集委員会において行う。

液学会に委譲するものとする。

10．
「一般報文」原稿送付先（５）本誌に投稿する際は、二重投稿でない旨とともに、最新版の厚生労働省「人を対象とする医学系研究に関する倫理〒113-8421
東京都文京区本郷2丁目1番1号

指針」「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」

順天堂大学

を遵守しているかについて、cover letter で明確に記載す産婦人科ること。もし必要が無いと判断した場合は、その理由を日本産婦人科・新生児血液学会
編集委員長

板倉敦夫

TEL：03-5802-1100

cover letter に明確に記載すること。

宛
内線3367（６）論 文の内容が臨床研究の場合は、１）被験者からのイン

FAX：03-5689-7460

フォームドコンセント及び施設内倫理委員会（もしくはE-mail：jsognh-henshu@juntendo.ac.jp

IRB等それに相当するもの）による研究計画の承認が得られていること、２）動物実験の場合には施設のガイドライ

11．
「学会発表論文」原稿送付先は、日本産婦人科・新生児血液ンに準拠していること、を論文中に明記すること。

学会ホームページに記載されている学術集会演題登録要項に（７）原稿（原著、症例報告等）の採否は、編集委員会が依頼し従う。

た査読者の意見を参考に編集委員会が決定する。
（８）原著、症例報告、総説には要旨を添付する。原著の要旨は邦文および英文とする。
（９）原著は、緒言、対象と方法、成績、考察、文献、図表の順序とする。
（10）症例報告は、序文、症例、考察、文献、図表の順序とする。
（11）原 稿はA4版横書き20字20行とし、原則としてワードプロ
セッサーを用いて12ポイントで作成する。常用漢字と平仮名を使用して、学術用語は本学会および日本医学会の所定に従い、英語のつづりは米国式とする（例：center,
estrogen, gynecology）。また、頁番号を原稿の下中央に挿入する。
（12）英 文論文は、A4判用紙にダブルスペース25行12ポイントで作成する。英語のつづりは原則として米国式とする。
（13）表紙に筆頭著者が署名、捺印する。

85

（14）原稿の長さは下記を限度とする。
原２）白川嘉継, 白幡聰. 新生児の頭蓋内出血. 日産婦新生児血会

著：邦 文論文は12,000字以内（図表を含む）、英文誌 2002; 11: 42-9.

論文はA4判用紙30枚以内、（図表を含む）、要
旨は邦文要旨400字以内、英文要旨250語以内と

〈書籍例〉

する。

１）Hawiger J. Adhesive interaction of blood cells and vessel

症例報告：邦文の場合は6,000字以内（図表を含む）。英文

wall. In: Hemostasis and Thrombosis. Basic principles

要旨250語以内を添付。英文の場合はA4判用紙

and clinical practice. Colman RW, Hirsh J, Marder VJ,

８枚以内（図表を含む）。邦文要旨400字以内

Salzman EW, eds. Philadelphia: J.B. Lippincott 1987; 3-17.

を添付。
速２）寺尾俊彦. 羊水塞栓症. 今日の産婦人科治療指針 第２版. 武

報：邦 文 は1,600字 以 内。 英 文 はA4判 用 紙 ２ 枚 以

田佳彦, 武谷雄二編集. 医学書院, 東京, 1999; 286-7

内。図あるいは表１枚は400字に換算する。
（15）外国人名、地名および薬剤名以外の学名はイタリック体を〈インターネットサイト〉

用いるかアンダーラインで明示する。単位、数量をあらわ

産科DICスコア.  日本産婦人科新生児血液学会,  2011：http://

すにはm、cm、mm、mL、mg、％などを用い、数字はア

www.jsognh.jp/dic/（資料にアクセスした日）

ラビア数字を用いる。薬品名は一般名での記載を原則とし、やむをえず登録商標名を使用する際は、最初は大文字〈注〉とし、商標名の末尾右肩に®をつける。
（16）投稿にあたり個人情報の取扱いは個人情報保護法を遵守す

１．原則として投稿料は無料とする。ただし、規定を超えた長さの原稿、カラーページ、複雑な図または特別注文等は別ること。とくに症例報告においては患者のプライバシー保に料金を徴収する。

護の面から個人が特定されないよう、氏名、生年月日、来２．別刷は、有料とする。

院日、手術日等を明記せず臨床経過がわかるように記述して投稿するものとする。また、対象となる個人（本人から取得が困難な場合保護者あるいは代諾者）からは同意を得

２．学会発表論文ておくことが望ましい。

（１）本学会学術集会で一般演題として発表し、査読制を敷いて（17）論 文について開示すべき利益相反状態があるときは、投いる雑誌に掲載されることを希望する論文を指す。

稿時にその内容を明記する。利益相反状態の有無の基準（２）本学会ホームページ「演題登録方法（学会発表論文）」には、日本産科婦人科学会の「利益相反に関する指針」運用記載されている方法で応募する。

細則（投稿規定細則を参照）による。

（３）表紙には表題、著者名（以上邦文および英文）、所属（邦（18）図 表は、原則としてB5版の用紙を用い、写真はB5版の台文）、Key words（英語３語以内）、原著は邦文とする。

紙に貼付し、上下を明記する。図表および写真の説明は英

複数の所属がある場合には、筆頭著者の所属先から順に文とし、表では上方、図および写真では下方に簡潔に記す。

１） ２）

CD-R等の電子媒体に記録した写真データは、仕上がり寸

１）〇〇大学法で解像度350pixel/inchを目安に作成し、TIFF、JPEG形

略しない名称で記載すること。

、 …と著者名最後に上付きで表示し、所属機関欄には、××科のように省（４）症例報告の筆者は、６名までとする。

式で保存したものを使用すること。

（５）最新版の厚生労働省「人を対象とする医学系研究に関する（19）カラーの図、写真を使用する場合にはその旨記載する。特

倫理指針」「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指に指定がなければ、白黒とする。

針」を遵守しているか、個人登録票でチェックすること。

（20）引用文献は原則としてその数に制限はなく、本文中では引
1）
  2 ）

〇〇科、２）××大学…を付け引用順に末尾に一（６）論 文の内容が臨床研究の場合は、1）被験者からのイン括し、次の形式に従い記載する。著者名は原則として全員

フォームドコンセント及び施設内倫理委員会（もしくはを記載する。雑誌名は、その雑誌指定の略名がある場合はIRB等それに相当するもの）による研究計画の承認が得らそれを用い、ない場合は Index Medicus あるいは医学中央

れていること、2）動物実験の場合には施設のガイドライ

用部位の右肩に文献番号

雑誌の収載誌略名を用いること。

ンに準拠していること、を論文中に明記すること。

（21）二次出版（secondary publication）に関しては、投稿規定（７）原 稿の採否は編集委員会が依頼した査読者の意見を参考

細則2.に従う。

に、編集委員会が決定する。
（８）掲載不可と判定されても学会抄録として採択された場合に〈論文例〉

は、学術集会に発表可能である。

１）M aki M, Kobayashi T, Terao T, Ikenoue T, Satoh（９）図表は白黒とし、本文中に適当な箇所に1枚以上加えるこ

K, Nakabayashi M, Sagara Y, Kajiwara Y, Urata M.

とが望ましい。

Antithrombin therapy for severe preeclampsia: Results（10）フ ォ ン ト は 日 本 語：MSP明 朝

英 数 字：Times New

of a double blind, randomized, placebo-controlled trial.

Romanを使用し、テンプレートで指定されたポイントでThromb Haemost 2000; 84: 583-92.

作成する。常用漢字と平仮名を使用して、学術用語は本学
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会および日本医学会の所定に従い、英語のつづりは米国式

投稿規定細則とする（例：center, estrogen, gynecology）。テンプレー

１．日 本産科婦人科学会 ｢利益相反に関する指針｣運用細則

トに入るように記載し、枠をずらしたりしてはならない。

http://jsog.umin.ac.jp/COI_1.pdf（11）外国人名、地名および薬剤名以外の学名はイタリック体を用いるかアンダーラインで明示する。単位、数量をあらわ

２．日本産婦人科・新生児血液学会雑誌は、産婦人科・新生児領

すにはm、cm、mm、mL、mg、%などを用い、数字はア

域の血液分野の治療や研究向上のため、異なった分野や領域

ラビア数字を用いる。薬品名は一般名での記載を原則との外国学術誌に英文（他の外国語も可）で掲載された学術論

し、やむをえず登録商標名を使用する際は、最初は大文字

文を本学会会員に広く普及することを目的として、二次出版とし、商標名の末尾右肩に®をつける。

（secondary publication）論文を掲載する。

（12）投稿にあたり個人情報の取扱いは個人情報保護法を遵守すること。とくに症例報告においては患者のプライバシー保（１）他 誌 に 掲 載 さ れ た 学 術 論 文 を 二 次 出 版（secondary

護の面から個人が特定されないよう、氏名、生年月日、来publication）するための投稿規定

院日、手術日等を記載せず臨床経過がわかるように記述し

１）一次出版論文が対象とする主な読者が、本誌のそれとはて投稿するものとする。また、対象となる個人からは同意異なること。

を得ておくことが望ましい。

２）二次出版が産婦人科・新生児血液分野にとって有益と考（13）論 文について開示すべき利益相反状態があるときは、投

えられ、結果や解釈が一次出版論文の内容を忠実に反映

稿時にその内容を明記する。利益相反状態の有無の基準

していること。

は、日本産科婦人科学会の「利益相反に関する指針」運用

３）著者は一次出版を行った学術誌の編集責任者より二次出細則による。

版に関する承諾を得て、承諾書とそのコピー 2部を投稿（14）引用文献数は、論文に直接関係のある５－６編にとどめる

原稿に添付すること。

のが望ましい。本文中では引用部位の右肩に文献番号 １）２）

４）一次出版論文の著者全員の署名を記載した「二次出版の…を付け引用順に末尾に一括し、次の形式に従い記載すための投稿承諾書」（様式自由）とそのコピー 2部を投稿る。著者名は３名以内は全員、３名を超える場合は３名ま原稿に添付すること。

で記載し、以下は、他、あるいは et al と記載する。雑誌

５）一次出版論文の別刷3部（コピーも可）を投稿原稿に添付

名は、その雑誌指定の略名がある場合はそれを用い、ないすること。

場合は Index Medicus あるいは医学中央雑誌の収載誌略名

６）投稿原稿の表紙に二次出版を目的としたものである旨をを用いること。

明記すること。
７）また脚注に一次出版論文の著者、タイトル、掲載雑誌名、〈論文例〉

巻数、号数、頁、年号を明記すること。

１）M aki M, Kobayashi T, Terao T, et al. Antithrombin８）一次出版論文は外国の学術雑誌に外国語で記載されて掲

therapy for severe preeclampsia: Results of a double blind,

載されたものに限り、国内の学術雑誌に掲載された外国

randomized, placebo-controlled trial. Thromb Haemost

語論文は認めない。

2000; 84: 583-92.

９）本誌に掲載された二次出版論文の著作権は本学会に帰属

２）白川嘉継, 白幡 聰. 新生児の頭蓋内出血. 日産婦新生児血会する。

誌 2002; 11: 42-9.

10）他の規定は本誌投稿規程に従うこと。

〈書籍例〉（２）他誌へのSecondary Publication 実施要綱

１）Hawiger J. Adhesive interaction of blood cells and vessel１）日本産婦人科・新生児血液学会誌の掲載論文を外国の学

wall. In: Hemostasis and Thrombosis. Basic principles

術誌へSecondary Publicationを希望の場合は、日本産婦

and clinical practice. Colman RW, Hirsh J, Marder VJ,

人科・新生児血液学会誌の編集部へその旨連絡すること。

Salzman EW, eds. Philadelphia: J.B. Lippincott 1987; 3-17.

２）投 稿 の 際 は、 著 者 は 投 稿 論 文 が 二 次 出 版（secondary２）寺尾俊彦. 羊水塞栓症. 今日の産婦人科治療指針 第2版. 武publication）であることを記載し、英文原稿を本誌編集

田佳彦, 武谷雄二編集. 医学書院, 東京, 1999 ; 286-7.

部へ送付すること。
３）Secondary Publication は、初出論文発表から少なくとも〈インターネットサイト〉

1 週間以上の期間をおき、初版の優先性を尊重すること。

１）産 科DICスコア.   日本産婦人科新生児血液学会，2011：４）Secondary Publication の論文は、日本語から外国語へのhttp://www.jsognh.jp/dic/（資料にアクセスした日）

言語変換のみで、加筆/修正/変更は行わないこと。
５）Secondary Publicationの論文タイトルページにて、その〈注〉論文の内容がすでに掲載されたものである旨を明記し、１．原則として投稿料は無料とする。

初出論文を文献として記載すること。

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第33巻

第２号

2024年 3 月発行

●
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等は、電子化された添付文書等をご参照ください。

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プロウペス Ⓡはフェリング・ファーマB.V.の登録商標です©2023 Ferring Pharmaceuticals Co., Ltd.

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