大規模有害事象データベースを用いた感染症薬物療法に関する安全性評価

Safety Assessment of Adverse Events in Anti-Infective Therapies Using LargeScale Adverse Event Databases

平成 30 年度入学
菅裕亮（Kan, Yusuke）

目次
研究の背景と目的......................................................................................4

データベースおよび解析方法について...................................................6
1. FAERS.................................................................. ....................... 6
2. VAERS...................................................................................... ... 8
3. 有害事象自発報告データベースにおける有害事象の評価手法 ........9
4. Volcano plot............................................................................ .....10
5. Weibull 分布............................................................................ ....11
6. 多重ロジスティック回帰分析..................................................... 12

本論................................................................................... ..................... 13
第1章

抗菌薬と味覚・嗅覚障害の関係性の解析.................................. 13

第1節

目的................................................................................... 13

第2節

方法................................................................................... 15

第3節

結果................................................................................... 19

第4節

考察................................................................................... 26

第5節

小括................................................................................... 28

第2章

COVID-19 ワクチン接種と塞栓および血栓症の関係性の解析... 29

第1節

目的. .................................................................................. 29

第2節

方法. .................................................................................. 31

第3節

結果. .................................................................................. 34

第4節

考察. .................................................................................. 38
2

第5節

小括. .................................................................................. 39

総括........................................................................................................ 41
結語.................................................................................... .....................42
謝辞....................................................................... ................................. 43
参考文献................................................................................................. 43

3

研究の背景と目的
抗菌薬および抗ウイルス薬等を用いた抗菌化学療法とワクチンによる感染症予防は感染症に対する重要な薬物療法として普及している。日本国内において抗菌化学療法に用いられる抗菌薬の年齢別使用量の推移から年代毎の使用量の傾向に大きな変化はみられておらず、抗菌薬は幅広い年代で使用されている薬剤である 1) 。感染症予防 におい て新 型 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染症（ C O V I D - 1 9 ）ワ ク チ ン は 幅広い年齢層に使用されるワクチンであり多くの健常者に接種されている 2, 3）。これら医薬品やワクチンは多様な背景を有する患者および健常者に投与される 可能性があるため、限られた被験者集団に依存する臨床試験では十分な安全性情報の取得が困難であると考えられる。
医療機関において副作用を早期に発見することを目的とした情報提供を行うことは薬剤師の 重要な責務である。薬剤師には患者から様々な医薬品やワクチンの有害事象に関連した相談が寄せられる。新たな医薬品や新たなワクチンの使用開始時期や報道機関による有害事象等の情報が発信されると患者の不安が高まることによりその件数は増大する。しかしながら、医療機関で医薬品やワクチンと有害事象の関係について収集可能な情報は主 として医薬品添付文書等に記載される副作用の発現頻度などに限られている。自らが体験した事例を挙げると、医療機関においてアモキシシリン服用後の味覚・嗅覚障害の症例を経験した（図 1）。症例はアモキシシリン服用後 3 日目
より味覚・嗅覚障害を発症し薬剤師へ相談された。処方医との協議によりア
モキシシリンの服用は中止されたが、以降も長期間にわたり味覚・嗅覚障害が継続している。本症例において 患者対応時に収集できた添付文書情報からアモキシシリンと味覚・嗅覚障害の関連を把握することは困難であった。
4症例
40歳代 男性
現病歴：急性咽頭炎
合併症：統合失調症、高血圧

併用薬：クエチアピンフマル酸塩錠25mg

1回1錠 1日2回
オルメサルタンメドキソミルOD錠10mg 1回1錠 1日1回

急性咽頭炎に対し耳鼻科医より、アモキシシリン（AMPC）が処方された。
AMPC: 1500mg/日開始

Day1

ポラプレジンク: 150mg/日開始

Day5

Day3

味覚・嗅覚障害発現
•
•
•
•

Day10

Day120

経過フォローアップ継続中

味覚・嗅覚障害改善なし

味覚・嗅覚障害軽度改善• 食欲不振継続• 服薬状況不良

• 食欲不振改善• 服薬状況良好

味覚障害の報告
食欲不振確認
AMPC服用中止指示
再受診依頼

図 1. 自 験 症 例

服薬指導や副作用発症事例に対応する上で、有害事象との関連性についてその発現頻度のみから評価することは困難であり、医療機関で働く薬剤師には医薬品やワクチンに関する安全性情報が不足していると考えられた。自施設において医薬品やワクチンに関する有害事象情報を収集し、分析することは安全性情報を補完 することに有益と思われる。しかし、単一 医療機関で働く薬剤師が収集できる有害事象情報は 、種類、件数ともに 限られている。そ こ
で 、医 薬 品 と 副 作 用 発 現 の 関 連 性 を 評 価 す る 手 段 と し て 、多 様 な 施
設 の 情 報 が 含 ま れ る と と も に 、報 告 件 数 が 多 い こ と か ら 比 較 的 軽 微
な有害事象であっても解析可能である大規模有害事象自発報告データベースを用いた解析に着目した。
近年、医薬品と副作用発現の関連性を可視化する方法の 1 つとして、各国で整備されている有害事象自発報告データベースを用いた解析が 多く報告されている 4）。米 国 で は 医 薬 品 に よ る 副 作 用 報 告 の 症 例 情 報 は 、米 国 食品 医 薬 品 局（ U . S . F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n : F D A ） 5 ) に よ り F D A
5

A d v e r s e E v e n t R e p o r t i n g S y s t e m （ FA E R S ） と し て 公 開 さ れ て い る 。
FA E R S は 米 国 内 で 販 売 さ れ る 医 薬 品 に つ い て 米 国 内 お よ び 諸 外 国
か ら の 有 害 事 象 報 告 を 収 集 し た も の で あ り 、世 界 最 大 の 有 害 事 象 自発 報 告 デ ー タ ベ ー ス で あ る 。さ ら に 米 国 で は ワ ク チ ン に よ る 副 反 応報告の症例報告について

FDA と 米 国 疾 病 対 策 予 防 セ ン タ ー（ Centers for Disease Control and Prevention: CDC ） に よ り 管 理 さ れて い る Va c c i n e A d v e r s e E v e n t R e p o r t i n g S y s t e m （ VA E R S ） が 存 在 す
る 。 VA E R S は 米 国 に お け る ワ ク チ ン 副 反 応 情 報 を 収 集 し た も の で
あ り 、新 た な ワ ク チ ン の 副 反 応 で あ っ て も 迅 速 に 収 集 可 能 と さ れ て
い る 。こ れ ら デ ー タ ベ ー ス の 有 害 事 象 は 世 界 的 に 統 一 さ れ た ICH 国
際医薬用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities; MedDRA ） 6) に よ
っ て 記 述 さ れ て お り 、主 観 的 な 症 状 や 徴 候 ま で 広 く 含 ま れ て い る こと か ら 、永 続 的 な 病 変 に 至 ら な い 一 過 性 の 有 害 事 象 を 解 析 す る こ とに適している。
本 研 究 で は 、大 規 模 有 害 事 象 自 発 報 告 デ ー タ ベ ー ス を 用 い た 解 析を 行 う こ と で 、薬 剤 師 が 医 療 機 関 に お い て 実 施 す る 服 薬 指 導 や 情 報
提 供 の 質 を 改 善 す る た め に 、 医療機関に還元し得る感染症薬物療法に関連する医薬品やワクチンの安全性に関する知見 として副作用との関連性や発現時期といった情報の獲得を目指した。

データベースおよび解析手法のついて
1. FAERSFDA は 2004 年 1 月以降、市販されている医薬品および 治療用生物学的製剤に関連した有害事象に関する情報を FAERS に集積している。FAERS は米
6

国国内で販売される医薬品を対象として米国および諸外国からの有害事象報告を収載してお り、総報告件数 1500 万件以上の世界最大の市販後安全性
監視自発報告データベースである

7)。 FAERS は Demographic テ ー ブ ル（DEMO）、Drug テーブル （DRUG）、Reaction テーブル（REAC）、Outcome
テ ー ブル （OUTC）、 Report Sources テー ブル （ RPSR）、Indication テー ブル（INDI）、Therapy テーブル （THER）のデータテーブルで構成されている（図2）。DEMO は性別、年齢、有害事象発現日等の患者基本情報、DRUG は医薬
品名、医薬品の関与等の情報、REAC は有害事象等の情報、OUTC は症例の転帰の情報、RPSR は有害事象情報源の情報、INDI は適応症等の情報、THER
は投与開始日、投与終了日等の情報が収載されている。DRUG には有害事象に対する医薬品の関与について、第 1 被疑薬（Primary Suspected mediation;PS）、第 2 被疑薬（Secondary Suspected mediation; SS）、併用薬（Concomitant
medication; C）、相互作用薬（Interacting; I）のいずれかに分類されている。
REAC 内の有害事象は MedDRA の基本語（Preferred Term; PT）に基づき登録されている。報告された症例毎に識別番号が付与されており、各データテー
ブ ルは 再 統 合 可能 で あ る。 本 研 究 では 、 日 本医 薬 品 情 報セ ン タ ー（ JAPIC）
が提供する JAPIC AERS を使用した。JAPIC AERS は、JAPIC によって重複症例の削除や年齢、投与日時のクリーニング、成分名や解剖学的治療化学（Anatomical Therapeutic Chemical Classification ：ATC）の付与等が実施され提供されるデータである。

7

Reaction（REAC）

Therapy（THER）
•
•
•
•
•
•
•
•

primaryid
caseiddsg_drug_seq
start_drug_dt
start_dt
end_dtdur
dur_cod
Indication（INDI）••••

primaryid
caseidindi_drug_seq
indi_pt

•
•
•
•
Drug
（DRUG）
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

Demographic（DEMO）

primaryid
caseiddrug_seq
role_coddrugname
prod_ai
val_vbmroute
dose_vbm
cum_dose_chr
cum_dose_unit
dechalrechallot_num
exp_dtnda_num
dose_amt
dose_unit
dose_form
dose_freq

•
•
•
•
•
•
•
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•
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•
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•
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•
•

primaryid
caseidcaseversion
i_f_code
event_dt
mfr_dtinit_fda_dt
fda_dtrept_codauth_num
mfr_num
mfr_sndr
lit_refage
age_code
age_grp
sex
e_sub
wt
wt_codrept_dt
to_mfroccp_codrepoeter_country
occr_country

primaryid
caseidpt
drug_rec_pt
Outcome（OUTC）• primaryid• caseid• outc_cod
Report_Sources（RPSR）• primaryid• caseid• rpsr_cod

図 2 . FA E R S の 7 つ の デ ー タ テ ー ブ ル

2. VAERS
米国では CDC と FDA により 1990 年以降、ワクチン接種に関連した有害事象に関する情報を VAERS に集積している 8) 。VAERS は米国国内で使用されるワクチンについて米国内からの有害事象報告を 収載しており、年間 4 万件以上の報告が寄せられる世界最大の予防接種安全性監視自発報告データ
ベ ー ス で あ る 。 こ の VAERS は 専 用 ホ ー ム ペ ー ジ か ら 利 用 可 能 で あ る 8) 。
VAERS は VAERS DATA テ ー ブ ル 、 VAERS Vaccine テ ー ブ ル 、 VAERS
Symptoms テーブルの 3 つのデータテーブルで構成されている（図 3）。VAERSDATA には性別、年齢、ワクチン接種日、有害事象発現日等の患者基本情報、
VAERS Vaccine にはワクチン種、ワクチン名等の情報、VAERS Symptoms には 有 害 事 象 の 情 報 が 収 載 さ れ て い る 。 VAERS Symptoms 内 の 有 害 事 象 は
8

MedDRA の PT に基づき登録されている。報告された症例毎に識別番号が付
与されており、各データテーブルは再統合可能である。
VAERS Vaccine
•
•
•
•
•
•
•
•

VAERS_ID
VAX_TYPE
VAX_MANUVAX_LOTVAX_DOSE_SERIESVAX_ROUTE
VAX_SITE
VAX_NAME

VAERS Symptoms
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•

VAERS_IDSYMPTOM1SYMPTOMVERSION1SYMPTOM2SYMPTOMVERSION2SYMPTOM3SYMPTOMVERSION3SYMPTOM4SYMPTOMVERSION4SYMPTOM5SYMPTOMVERSION5

VAERS DATAVAERS_ID
RECVDATESTATEAGE_YRSCAGE_YR
CAGE_MOSEX RPT_DATESYMPTOM_TEXTDIEDDATEDIED
L_THREAT
ER_VISITHOSPITALHOSPDAYS
X_STAY• DISABLE• RECOVD• VAX_DATE

•
•
•
•
•
•
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•
•
•
•
•
•
•
•

ONSET_DATENUMDAYSLAB_DATA
V_ADMINBY
V_FUNDBY
OTHER_MEDS
CUR_ILLHISTORYPRIOR_VAXSPLTTYPE
FORM_VERSTODAYS_DATEBIRTH_DEFECT
OFC_VISIT
ER_ED_VISIT
ALLERGIES

図 3 . VA E R S の 3 つ の デ ー タ テ ー ブ ル

3. 有害事象自発報告データベースにおける有害事象の評価手法
有 害 事 象 自 発 報 告 デ ー タ ベ ー ス を用いたシグナル検出では、データマ
イニング手法の 1つである 不均衡 分析に基づく解析手法を適用 することで シ
グナル指標を算出する手法が知られている。シグナル指標には報告オッズ比（Reporting Odds Ratio: ROR）、比例報告比（Proportional reporting ratio: PRR）、
Bayesian Confidence Propagation Neural Network Method （BCPNN）、 MultiItem Gamma Poisson Shrinker （MGPS） などがある 9) 。本研究においては、感度が高く、PRR よりもバイアスが少ない ROR を用いた。 ROR による シ
グナル検出の解析方法では、データベースに蓄積されている薬物と有害事象
9を集計した後、注目する薬物とそれ以外の薬物を行にとり、注目する有害事
象とそれ以外の有害事象を列にとることで、2×2 分割表を作成する（図4）。
この分割表 から RORを計算すること で 、注目する 薬物と 注 目する有害 事象の関連を推定することができる 10, 11) 。また、ROR の計算においては、2×2 分
割 表 に 0 のセ ルが 存在す ると 計算が で きず、 度数 が小さ い と推定 が不 安定になる。本研究では、このバイアスを修正するために、全てのセルに 0.5 を加える補正（Haldane-Anscombe 1/2 correction） 12) を実施した。

注目する有害事象

それ以外の有害事象

注目する薬物ab

それ以外の薬物cdの95％信頼区間
図 4. 2×2 分 割 表 と 報 告 オ ッ ズ 比 の 計 算 式
注目する薬物の報告、その他の薬物の報告、注目する有害事象、その他の 有 害 事 象 か ら 2×2 の 分 割 表 を 作 成 す る 。
図 下 の 計 算 式 よ り 報 告 オ ッ ズ 比 （ ROR） と 95%信 頼 区 間 が 計 算 さ れ る 。

4. Volcano plot
有害事象自発報告データベースによるシグナル検出では ROR を網羅的に計算することが可能である。本研究ではバイオインフォマティクス分野で遺伝子の発現傾向の視覚的理解のために頻用される Volcano plot 13) により、多様 な 副 作 用 シ グ ナ ル を 視 覚 的 に 把 握 可 能 に し た 。 本 研 究 に お け る volcano
plot は、ROR の自然対数値（lnROR）を横軸、Fisher の直接正確検定による
10

P 値の常用対数を符号反転した値（-log[P 値]）を縦軸とした散布図である。
横軸正方向ほど ROR の値が大きくなることから、注目する薬物による報告が多い有害事象であることを意味し、縦軸正方向ほど P 値が小さくなること
から統計的有意差が顕著な有害事象であることを示唆する。

5. Weibull 分布
Weibull 分布により 尺度パラメータα 及び形状パラメータ β が算出される。
形状パラメータ β は時点おける有害事象 発現のハザード変化 を示し、ハザードが時間経過に伴い増加するか、減少するかの情報を与える。形状パラメー
タ β<1 の場合は早期 に有害事象が発現 する傾向が予測される「初期故障型」、
β=1 の 場 合 は 時 間 に よ ら ず 有 害 事 象 の 発 現 が 一 定 と 予 測 さ れ る 「 偶 発 故 障型」、 β>1 の場合 は遅発的 に有害事象 が 発現する傾向 が予測 される「磨耗 故障型」に分類される（図 5） 14) 。Weibull 形状パラメータ β を用いることで、有害事象の発現様式を予測することができる。本研究では有害事象の 発現様式の予測に用いられる形状パラメータ β を評価した。算出された尺度パラメータαは有害事象発現の密度を 示し、発現様式の予測には用いられていない。
14)

位置パラメータγは有害事象発現開始の 時間を示す。医薬品と有害事象の関係では有害事象が発現開始するのは医薬品を服用開始した時点であり、本研究ではγ=0 として扱った。

11

故
障
率

β > 1: 摩耗故障型

尺度パラメータ: α
形状パラメータ: β
位置パラメータ: γ

β = 1: 偶発故障型

形状パラメータ: β
β<1
β=1
β>1

β < 1: 初期故障型

時間（t）

図 5 . We i b u l l 分 布
有 害 事 象 の 発 現 様 式 は 形 状 パ ラ メ ー タ β に よ り 、 β < 1 は 「 初 期 故 障 型 」、
β ＝ 1 は 「 偶 発 故 障 型 」、 β > 1 は 「 摩 耗 故 障 型 」 に 分 類 さ れ る 。

6. 多重ロジスティック回帰分析
多重ロジスティック回帰分析を用いることによりデータベースに存在す
る 可 能 性 の あ る 共 変 量 の 影 響 を 調 節 し た 調 整 報 告 オ ッ ズ 比 （ Adjusted
reporting odds ratio; AdROR）を算出した。解析にはロジスティック回帰式を用いた 15) 。また、内部相関はペアワイズ法を用いて推定した。 Spearman 順
位相関係数の 2 乗値（ρ 2 値）が 0.9 より 小さい因子は共線性無しとした 。内部相関がない場合，これらの項目は独立した因子として扱った。

12

本論
第1章

抗菌薬と味覚・嗅覚障害の関係性の解析 16)

第1節

目的

味覚・嗅覚障害は直ちに生命を脅かす有害事象ではないため、重篤な有害事象であるとの認識が低い。しかし、重篤な場合食欲不振 により患者の全身状態の悪化や治療コンプライアンスの低下に伴う病態の悪化などを引き起こすことにより、患者の生活の質（ Quality of Life：QOL）に大きな影響を与える可能性がある。 1 億 4 千万人の成人を対象とした米国の国民健康・栄養
調 査 では、5％以上が味覚・嗅覚障害を経験しており、 10％ の国民が嗅覚 障
害 を 経験していると 報告されている 17）。嗅覚障害の患者は 味覚障害を自 覚していることが多いが、味覚障害と嗅覚障害を混同している患者も少なくない 。 また、味覚・嗅覚障害と関連する慢 性疾患として慢性腎臓病、心臓病 、
悪性腫瘍、精神疾患、うつ病などが報告されている 18）。日本における薬剤性
味覚障害は外来患者の約 16％、嗅覚障害は約 3％であり、その標準的な亜鉛補充療法は薬剤性以外の原因に比べて治療期間が長いことが報告されている 19, 20）。日本では、1980 年代に 50-60 歳代の患者をピークに味覚障害の発症が増加していたが 、近年では 60 歳代以降の発症が多いとの報告がなされている。
薬剤性味覚障害の起因薬剤として悪性腫瘍剤、アンギオテンシン変換酵素（angiotensin converting enzyme: ACE）阻害剤、抗菌薬などが知られて いる 21）。
悪性腫瘍剤および ACE 阻害剤は特定の患者群にのみ使用されるのに対し、抗菌薬は特定の疾患に限らず、多くの 患者に使用される可能性がある。これ
までに抗菌薬が関連した味覚障害として、レボフロキサシン吸入療法を使用している患者の 50%に味覚・嗅覚障害の可能性が報告されている 22）。また、
13マクロライド系およびフルオロキノロン系抗菌薬投与時の味覚・嗅覚障害の発症時期を分析した結果、抗菌薬服用後 1 ヶ月以内に発症していることが報
告 さ れている。さらに、これら抗菌薬による味覚・嗅覚障害の重症例で は 、永久的な味覚・嗅覚障害が生じる可能性があると報告されている 23）。近年の研究では、このような有害事象 を抗菌薬のクラス別に解析しているが 、薬剤ごとの詳細な解析は報告されていない。
味覚・嗅覚障害は重篤な副作用との認識が低く、副作用情報として収集することが難しい。そのため、医療機関で利用できる味覚・嗅覚障害と医薬品に関する情報は限られており、患者に対して十分な情報を提供できない場合がある。医療現場の薬剤師が収集する個々の抗菌薬における味覚・嗅覚障害に関する情報の多くは医薬品添付文書に由来する。しかし、医薬品添付文書
では副作用に関する 情報が限られており、服薬指導や副作用発症事例に対応する上でその安全性に関する情報が不足している。抗菌薬に由来するこれらの副作用による患者 QOL の低下を防ぐ、若しくは早期に 発見し重篤化させないためには、抗菌薬と味覚・嗅覚障害の関係性や発症時期、患者背景による影響等の安全性情報が必要である。
本研究では、味覚・嗅覚障害と関連が強い抗菌薬の特徴を明らかにすることによる、有害事象 の早期発見に寄与する情報の獲得を目的とした。日本医薬 品 副 作 用 デ ー タ ベ ー ス （ Japanese Adverse Drug Event Report database:
JADER）24) は重篤な有害事象症例が多く含まれており、軽微な有害事象は検出されにくい特徴がある。 JADER では味覚・嗅覚障害の報告数が限られていることから解析が困難であった。そこで、軽微な副作用情報の収集に適している FAERS を用いて、抗菌薬と味覚・嗅覚障害の関連性の特徴について
解析を 実施した 25, 26）。大規模有害事象データベースには様々な患者情報が14含まれていることから、患者背景を考慮した検討を試みた 27）。さらに、時間情報データを用いて発症時間の分析を行い、抗菌薬毎の有害事象発症時間プ
ロファイルを検討した 28, 29）。

第2節
1.

方法
解析用データテーブルの作成

FAERS として、日本医薬情報センター（ JAPIC）が提供する JAPIC AERSのうち 1997 年 11 月から 2017 年 3 月までのデータを使用した。本研究では、
データクリーニングとして「DRUG」では第 1 被疑薬（PS）と第 2 被疑薬（SS）のみを使用した。さらに「DEMO」では、性別について男性、女性と報告されているデータのみを使用した。年齢について単位が「YR」として記録されたデータのみを抽出し、年齢不明なデータおよび 130 歳を超える患者のデータを削除した。年齢は 60 歳を基準に若年者と高齢者に区別した。 こ
れらの抽出された症例に対応する各副作用症例の識別番号により各 データ
テーブルを統合することで「データ解析用テーブル 1」を構築した（図 6）。

15

REACテーブル• 識別番号• 有害事象名
26,515,127行

DRUGテーブル+REACテーブル
DRUGテーブル

THERテーブル

重複排除• 識別番号• 医薬品の関与（PS, SSのみ）• 医薬品（一般名）
27,043,413行• 識別番号• 服薬開始日
8,597,728行
DEMOテーブル••••

データクリーニング•••

年齢：不明・数値以外は除外
性別：不明は除外

識別番号
年齢
性別
有害事象発現日8,458,853行

データ解析用テーブル 1

方法1.

味覚・嗅覚障害シグナル検出

方法3.

•
•
•
•

識別番号
•
医薬品の関与（PS, SSのみ） •医薬品（一般名）•
有害事象名•

味覚・嗅覚障害の発現時間解析

発現時間解析用テーブル1

発現時間データあり
51,813行

INDIテーブル

発現時間データなし
43,903,770行

重複排除• 識別番号• 適応疾患

多変量解析用テーブル

9,957,588行

方法2.

年齢
性別
有害事象発現日
服薬開始日
43,955,583行

味覚・嗅覚障害の多変量解析

•
•
•
•

識別番号
•
医薬品の関与（PS, SSのみ） •医薬品（一般名）
•
有害事象名
•
•

年齢
性別
有害事象発現日
服薬開始日
適応疾患
43,955,583行

図 6. 解 析 用 デ ー タ テ ー ブ ル の 作 成
REAC テ ー ブ ル と DRUG テ ー ブ ル 、 THER テ ー ブ ル 、 DEMO テ ー ブ ル を
結 合 し 「 デ ー タ 解 析 用 テ ー ブ ル 1 」 を 作 成 し Vo l c a n o p l o t に よ る 抗 菌 薬と味覚・嗅覚障害の関連性を観察した。このうち味覚・嗅覚障害が報告
さ れ 発 現 時 間 デ ー タ を 保 持 し た 症 例 の み を 「 発 現 時 間 解 析 テ ー ブ ル 1」と し て 抽 出 し 、 We i b u l l 分 布 に よ り 発 現 時 間 解 析 を 行 っ た 。
「 デ ー タ 解 析 用 テ ー ブ ル 1 」へ I N D I テ ー ブ ル を 結 合 し「 多 変 量 解 析 用 テーブル」を作成し、ロジスティック回帰分析を行った。

2.

解析対象
解析対象医薬品は FAERS に報告された全医薬品とした。 抗菌薬は、ATC

分類に基づき全身性抗菌薬（J01）に分類される医薬品と定義した。これらの抗菌薬には複数の成分が報告されてい る。最大報告成分の報告数を集計して16

も同様の結果が得られることが確認されたため、本研究では各抗菌薬の最大報告成分を代表値として用いた。JAPIC AERS には、DRUG テーブル（医薬品-成分名、医薬品-ATC 分類）とリンク可能な JAPIC 辞書ファイルが収録されており、DRUG テーブルに結合することで医薬品に ATC 分類を付与した 。 有 害 事 象 は 、 MedDRA ver.18.0 に お け る MedDRA 標 準 検 索 式（Introductory Guide for Standardised MedDRA Queries: SMQ）を用いて統制した 。 解 析 対 象 有 害 事 象 は 12 個 の PT 語 を 含 む 「 味 覚 ・ 嗅 覚 障 害 （ SMQ:
20000046）」とした。

3.

抗菌薬と味覚・嗅覚障害の関係
方法 1 で作成した「データ解析用テーブル 1」（図 6）のすべての情報を用いて、抗菌薬と味覚・嗅覚障害 の 関連性についてその特徴を観察した。序章 5, 6 に示す通り味覚・嗅覚障害の ROR および Fisher の直接正確検定による P 値をすべての医薬品ごとに算出し、 Volcano plot を作成した。抗菌薬において ROR の 95%CI の下限値＞1.0 を示した医薬品をシグナル検出例とした。本研究では信頼性の高い ROR を抽出するために報告数が 100 件以上の医薬品を解析対象とした。

4.

交絡因子を調整したシグナル検出の検討
味覚・嗅覚障害に関連する併存疾患の報告は、「解析用データテーブル 1」（図 6）から除外した。併存疾患を除外した後、シグナル強度を再評価することで、偽陽性である可能性を評価した。併存疾患は、高血圧、心血管疾患（高血圧を除く）、悪性腫瘍、精神疾患、腎不全とした。再計算された RORの 95%信頼区間（Confidence Interval: CI）の下限値が 1 を超える場合、シグ17ナル検出されたと 判断した。一方、交絡因子調整後にシグナル検出されないと判断した場合は、交絡因子調整前の薬剤におけるシグナル は交絡因子による偽陽性と判断した 30） 。

5.

多重ロジスティック回帰分析
方法 2 で作成した「多変量解析用テーブル」を使用した（図 6）。AdROR

は、患者背景の影響を 調整するために多重ロジスティック回帰式を用いた共変量調整法により算出した。過去の報告に基づき、報告年、年齢、性別、併用疾患（高血圧、循環器疾患（高血圧を除く）、悪性腫瘍 、精神疾患、腎不全）
を共変量として用いた 31) 。併存疾患の抽出には SMQ と器官別大分類（System
Organ Class：SOC）を用いた。推定されたモデルは適合度検定により評価された。

6.

味覚・嗅覚障害発現までの時間解析
方法 3 で作成した「発現時間解析 用テーブル 1」を使用した（図 6）。この

うち抗菌薬を投与され味覚・嗅覚障害を報告した症例のみを抽出し て解析を行った。味覚・嗅覚障害日数は、[(有害事象発症日)−(投与開始日)]+1＝(味覚・嗅覚障害発現日数)として算出し 28）、有害事象の発現分布を比較するために Weibull 形状パラメータ解析を行った。形状パラメータ βは図 5 に示した Weibull 分布の形状を表す式に従い、推定値と 95％信頼区間を算定した。
本研究では 100 件以上報告されていた抗菌薬を解析対象とした。なお、有害事象発症までの日数の上限は 366 日とした。

18

7.

統計解析
医薬品や有害事象の シグナルを検出するために、不均衡解析を行った。算出された ROR の 95％CI の下限値＞1.0 を示した場合にシグナルが検出されたと判定 した。 有害事象発症までの時間については、 Weibull 分布を用いて解析した。全ての解析は、JMP ® Pro14 （SAS Institute Inc. Cary, NC, USA）を用いて実施した。

第3節
1.

結果

抗菌薬と味覚・嗅覚障害の関係
FAERS データベースの総報告数は 43,955,583 行であり、「発現傾向解析テーブル」のうち 68.5%に発現時間に関するデータが含まれていた。味覚・嗅覚障害と関連の強い抗菌薬を調べるために、Volcano plot を作成した（図 7）。
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、ドキシサイク
リン、レボフロキサシン、モキシフロキサシンでシグナル検出され、味覚・嗅覚障害と関連が強い可能性が示された （表 1）。さ ら に 、 日 本 国 内 外 の
添 付 文 書 に 味 覚・嗅 覚 障 害 の 記 載 が さ れ て い な い ク リ ン ダ マ イ シ ン
やドキシサイクリンについてもシグナル検出された。

19

報告件数
100
500
2000
10000
50000

-log[p値]

100

10

1

0.1
1

2
lnROR

図 7. 抗 菌 薬 と 味 覚 ・ 嗅 覚 障 害 の 関 係 の 観 察
味 覚 ・ 嗅 覚 障 害 と 関 連 の 強 い 医 薬 品 を 観 察 す る た め に Vo l c a n o p l o t を 作
成 し た 。各 被 疑 薬 の 報 告 オ ッ ズ 比 の 自 然 対 数（ l n R O R ）を 横 軸 に 、F i s h e rの 正 確 検 定 に よ る p 値 の 逆 数 の 常 用 対 数 （ -log[p 値 ]） を 縦 軸 に プ ロ ットした。各医薬品のプロットは報告件数に応じて色分けを行った。

表 1. 味 覚 ・ 嗅 覚 障 害 と 関 連 の 強 い 抗 菌 薬

医薬品名

ROR

95%信頼区間

P値

報告数

アモキシシリン

1.09( 0.94-1.26 )0.274491776

アジスロマイシン

5.50( 5.15-5.87 )<.000193916

クラリスロマイシン

7.67( 7.22-8.16 )<.000177620

クリンダマイシン*

2.15( 1.81-2.54 )<.0001

34987

シプロフロキサシン

1.04( 0.95-1.15 )0.3962211943

ドキシサイクリン**1.48( 1.23-1.78 )0.0001

41659

レボフロキサシン

1.59( 1.44-1.75 )<.0001 151004

モキシフロキサシン

2.84( 2.50-3.22 )<.000147246* 日本・米国の医薬品添付文書において味覚および嗅覚障害の記載がない抗菌薬** 日本・米国・欧州の医薬品添付文書において味覚および嗅覚障害の記載がない抗菌薬

20

年齢群による味覚・嗅覚障害の 関連性 について検討した。各年齢層での報告数を比較すると、味覚・嗅覚障害は 60 歳代で最も多く報告されていた（図8）。解析の結果、60 歳以上を高齢者層 と定義した場合、抗菌薬による味覚・嗅覚障害は高齢者層と有意に関連する ことが明らかになった（図 9）。次に性別と味覚・嗅覚障害の関連性について検討した。 Volcano plot の結果より、抗菌薬による味覚・嗅覚障害は、女性と関連が高いことが明らかになった（図
9）。
80

90
80

70

図 8. 味 覚 ・ 嗅 覚 障 害 の 報 告 年 齢 層

60

FAERS に 報 告 さ れ た 味 覚 ・ 嗅 覚 障 害 の症例についてその年代を調査した。

70

年齢群

60
50

50

40

30
40

20
30

10

20
10

0

0.05 0.10 0.15 0.20 0.25

割合

100

-log[p値]-log[p値]

100

10

1

-2

10

1

0
lnROR

-1

女性

⇦

性別

1

⇨

2

-2

60歳未満

男性

0
lnROR

-1

⇦

年齢

1

⇨

2

60歳以上

図 9. 患 者 情 報 （ 性 別 ・ 年 齢 ） と 味 覚 ・ 嗅 覚 障 害 の 関 係 の 観 察
味 覚 ・ 嗅 覚 障 害 と 関 連 の 強 い 患 者 情 報 （ 性 別 ・ 年 齢 ） つ い て Vo l c a n o p l o t
を 作 成 し た 。 左 図 で は Vo l c a n o p l o t の 左 上 端 に 描 画 さ れ る 有 害 事 象 ほ ど
女性と関連の強い有害事象であることを示している。一方、右図ではVo l c a n o p l o t の 右 上 端 に 描 画 さ れ る 有 害 事 象 ほ ど 6 0 歳 以 上 の 年 齢 群 と 関連の強い有害事象であることを示している。
21

また、眼科用製剤として販売されている抗菌薬を使用した例でも味覚・嗅覚
障 害の報告がされて いた。眼科用製剤の 抗菌薬では、味覚障 害の報告件数 /その他の有害事象 の報告件数は 83/16027（0.5%）で報告された。

2.

交絡因子を調整した偽陽性の検討
患者背景などの交絡因子による偽陽性 の可能性を考慮し，交絡因子 調整後の ROR を算出した（ 図 10）。その結果、アジスロマイシン、クラリスロマイ
シン、ドキシサイクリン、モキシフロキサシン、レボフロキサシンのシグナ
ル検出において偽陽性でないことが示された。一方、クリンダマイシンは 交絡因子の影響による偽陽性であると判断した。また、偽陽性 とならなかった
アジスロマイシン、クラリスロマイシン、モキシフロキサシンにおいて RORの減少が認められ、交絡因子によって ROR が増加した可能性が確認された。

医薬品名
医薬品名

アジスロマイシン

投与経路
全データ（経口/注射）[%]ROR(95%信頼区間)

P値( 72/15 )1.09
0.2744
アモキシシリン
( 0.94 - 1.26 )(5.50
55/21 )
アモキシシリン
アジスロマイシン ( 5.15 - 5.87 ) <.0001(1.04
70/13 )
クラリスロマイシン
シプロフロキサシン ( 0.95 - 1.15 ) 0.3962(7.67
48/32 )
クリンダマイシン
クラリスロマイシン ( 7.22 - 8.16 ) <.0001
2.15( 54/27 ) <.0001
シプロフロキサシン
クリンダマイシン ( 1.81
- 2.54 )(1.48
61/17 ) 0.0001
ドキシサイクリンドキシサイクリン ( 1.23
- 1.78 )1.59( 74/16 ) <.0001( 1.44 - 1.75 )2.84<.0001
モキシフロキサシン ( 2.50
( 56/22
レボフロキサシン- 3.22 ))レボフロキサシン
モキシフロキサシン

全データ
非高血圧群
ROR

ROR
(95%信頼区間)

5.50
0.64

( 0.45 - 0.91 )
1.09
2.96
( 2.46 - 3.57 )
7.67
0.57
( 0.43 - 0.76 )
2.26
2.15
( 1.87 - 2.74 )
0.76
1.04
( 0.43 - 1.36 )
3.51
1.48
( 2.73 - 4.52 )
1.72
2.84
( 1.45- 2.03 )1.92
1.59( 1.37- 2.69 )

非高血圧群
非循環器疾患群
非精神疾患群
非腎疾患群
非循環器疾患群
非精神疾患群
非腎疾患群
ROR
ROR
ROR
ROR

P値

0.008
<.0001<.0001

ROR(95%信頼区間)

2.960.70( 0.51 - 0.97 )0.642.81( 2.34 - 3.38 )2.260.56( 0.42 - 0.74 )<.0001

0.762.61

0.36530.570.74<.0001

3.38
3.51( 2.62 - 4.35 )<.00011.53
1.92( 1.28 - 1.81 )0.0007

1.72( 1.65 - 3.01 )( 2.19 - 3.12 )( 0.42 - 1.32 )

2.23

P値

ROR
(95%信頼区間)

2.81

0.62
0.0234( 0.44 - 0.87 )0.70 2.75<.0001( 2.29 - 3.31 )2.61 0.56<.0001( 0.42 - 0.74 )2.42<.00010.74( 2.03 - 2.89 )0.69
0.30790.56( 0.39 - 1.23 )
3.16<.00013.38( 2.44 - 4.08 )1.62<.00012.23( 1.37 - 1.91 )
1.83<.00011.53( 1.31 - 2.54 )

P値

2.75

ROR
(95%信頼区間)

P値

非悪性腫瘍群
非悪性腫瘍群ROR

ROR(95%信頼区間)

P値

2.75
0.66
0.00270.0064( 0.48 - 0.91 )
0.62
0.66
2.75
<.0001<.0001( 2.75 - 3.29 )
2.42
2.31
0.55
<.0001<.0001( 0.42 - 0.72 )
2.31
0.69
0.68
<.0001<.0001( 1.94 - 2.76 )
0.68
0.56
0.55
0.21690.1793( 0.38 - 1.21 )3.04
3.16 ( 2.35 - 3.93 ) 3.04<.0001<.00010.65 2.89
0.0086( 0.47 - 0.91 )2.89 0.65<.0001( 2.41 - 3.46 )0.61 2.40
0.0001( 0.46 - 0.80 )2.40 0.59<.0001( 2.01 - 2.87 )0.59 0.61
0.0798( 0.31- 1.12 )
3.47
3.47
<.0001( 2.66 - 4.53 )1.54<.0001( 1.31 - 1.82 ) 2.21
2.210.0013<.00011.62 ( 1.65 - 2.96 ) 1.54

1.69<.0001( 1.43 - 2.012.28)
2.28<.0001( 1.70 - 3.071.69)<.0001
1.83: シグナル検出あり: シグナル検出なし

図 10. 交 絡 因 子 を 調 整 し た ROR の 再 評 価
再 評 価 し た ROR の 95％ CI の 下 限 値 >1 を 示 し シ グ ナ ル 検 出 さ れ た 場 合
赤色で示した。一方、シグナル検出されなかった場合青色で示した。
全 デ ー タ を 使 用 し た 場 合 シ グ ナ ル 検 出 さ れ た が 、交 絡 因 子 調 整 後 に シ グ
ナル検出されなくなった抗菌薬のシグナルは偽陽性と判断した。

22

3.

多重ロジスティック回帰分析
AdROR は、多重ロジスティック回帰分析により共変量を 調整した上で算出した。その結果、患者基本情報では女性と高齢者層、併存 疾患では、高 血圧、精神疾患、悪性腫瘍であり、抗菌薬 ではアジスロマイシン、クラリスロ
マイシン、ドキシサイクリン、レボフロキサシン、モキシフロキサシで
AdROR および 95%CI の下限値が１より大きいことから味覚・嗅覚障害と有意な関係が示唆された（表 2）。この結果は交絡因子調整後の ROR と同様の結果を示した。
推定されたモデル は P 値＜0.0001 で有意であった。適合度検定によりモデルの適合性が確認され、推定されたモデルは適切であった。Spearman の順位
相関係数の 2 乗値（ ρ 2 ）は、すべての組み合わせで 0.9 より小さく、本分析で用いた共変量間 には内部相関が見られ ないことが確認されたことから、独立した共変量として扱った。

23

表 2. 味 覚 ・ 嗅 覚 障 害 発 現 に 関 わ る 要 因

AdROR

95%信頼区間

p値

報告年度

0.99

( 0.98 - 1.00 )0.0021

高齢者 (≧60)

1.17( 1.13 - 1.21 )<.0001性別 (女性)1.13( 1.09 – 1.17 )<.0001(併) 高血圧1.06( 1.00 - 1.11 )0.0430(併) 循環器疾患

0.59( 0.54 - 0.64 )<.0001(併) 精神疾患

1.09( 1.02 - 1.16 )0.0135(併) 腎疾患

0.35( 0.24 - 0.47 )<.0001(併) 悪性腫瘍

1.49( 1.44 - 1.55 )<.0001

アジスロマイシン

2.78( 1.94 - 3.84 )<.0001

クラリスロマイシン

4.14( 3.24 - 5.20 )<.0001

クリンダマイシン

1.44( 0.52 - 3.13 )0.4149ドキシサイクリン4.80( 3.00 - 7.23 )<.0001

レボフロキサシン

1.67( 1.19 - 2.27 )0.0018

モキシフロキサシン

2.40( 1.47 - 3.68 )0.0002※ (併): 併存疾患

4.

味覚・嗅覚障害発現までの時間解析
本研究において解析可能であった抗菌薬は 6 種類であった。味覚・嗅覚障

害発症までの中央値は、アモキシシリン（5 日）、アジスロマイシン（ 2 日）、
シプロフロキサシン（4 日）、クラリスロマイシン（ 2 日）、レボフロキサシン（5 日）、モキシフロキサシン（ 4 日）であった。さらに、すべての抗菌薬
で形状パラメータ β および 95%CI の下限値は 1 未満であることから早期故障型に分類され、これら抗菌薬では味覚・嗅覚障害は比較的早期に発現する傾向が示唆された。（表 3、図 11）。

24

表 3. 抗 菌 薬 服 用 後 の 味 覚 ・ 嗅 覚 障 害 発 現 時 間

形状パラメータ
医薬品

β中央値 四分位範囲
95%信頼区間 (日)25%75%

アジスロマイシン

0.54( 0.50-0.57 )

2

1

6

361

アモキシシリン0.42( 0.37-0.48 )

5

2

42

117

シプロフロキサシン

0.60( 0.53-0.68 )

4

1

8

109

クラリスロマイシン

0.41( 0.40-0.43 )

2

1

7

810

レボフロキサシン

0.41( 0.38-0.45 )

5

1

32

229

モキシフロキサシン

0.45( 0.40-0.50 )

4

1

12

145

日数

日数

日数

n

アモキシシリン(n=117)

クラリスロマイシン(n=810)

β (95%信頼区間): 0.54 (0.50-0.57)
中央値: 2 (1-6)β (95%信頼区間): 0.42 (0.37-0.48)
中央値: 5 (2-4)β (95%信頼区間): 0.41 (0.40-0.43)
中央値: 2 (1-7)

日数

日数

日数

アジスロマイシン(n=361)

シプロフロキサシン(n=109)

モキシフロキサシン(n=145) レボフロキサシン(n=229)

β (95%信頼区間): 0.60 (0.53-0.68)
中央値: 4 (1-8)β (95%信頼区間): 0.45 (0.40-0.50)
中央値: 4 (1-12)

β (95%信頼区間): 0.41 (0.38-0.45)
中央値: 5 (1-32)

図 11. 抗 菌 薬 に よ る 味 覚 ・ 嗅 覚 障 害 の ヒ ス ト グ ラ ム と 形 状 パ ラ メ ー タ
各 ヒ ス ト グ ラ ム の 右 側 に 中 央 値 （ 箱 の 中 央 線 ）、 2 5 ％ お よ び 7 5 ％ の 四 分
位 値 （ 箱 の 両 端 ） を 示 し 、 ひ げ は 箱 の 両 端 か ら ±1.5 の 極 値 を 表 し 、 範
囲 内 の デ ー タ の 最 大 値 と 最 小 値（ 外 れ 値 を 除 く ）を 表 し て い る 。菱 形 は 、平 均 値 と 9 5 ％ 信 頼 区 間 を 示 し て お り 、ボ ッ ク ス の 外 側 の 括 弧 は デ ー タ の50％ が 集 ま っ て い る 最 短 の 範 囲 を 示 す
25

第4節
1.

考察

抗菌薬による味覚・嗅覚障害の発現傾向
6 種類の抗菌薬について味覚・嗅覚障害のシグナルが検出 されたが、クリンダマイシについては偽陽性の可能性が考えられた。なお 、これらの薬剤の一部では味覚・嗅覚障害は 医薬品添付文書に記載されていな かった。フルオ
ロキノロン系抗菌薬 やテトラサイクリン系抗菌薬 、マクロライド系抗菌薬 では金属イオン元素（亜鉛、カルシウム、マグネシウム）の吸収阻害や血中濃度の低下が報告されている 32, 33) 。これらの金属カチオンと抗菌薬の相互作用から、一般的に 10 日程度必要とされる味覚細胞のターンオーバーが遅延し、味覚・嗅覚障害が起こると考えられている 34) 。薬剤による嗅覚障害は、
嗅粘膜にある嗅神経そのものが障害され、嗅神経障害を引き起こすと考えられている 35）。
日 本では女性で の 発 症率が高い こと が示 唆されており 36）、 今回の知見と一致する。自発的報告システムに関しては、男性よりも女性で 多く報告されており 37）、シグナル 強度に影響を与える可能性がある。しかし、この研究の結 果 に基づいて、女性に 抗菌薬を投与する 際 は注意が必要 である。一般 に 、
薬剤性の有害事象 は若年者よりも高齢者に発生しやすいと言われて いる。過去の研究では、加齢に伴い味覚・嗅覚障害のリスクが増加することが報告されている 38) 。さらに、高齢者は唾液分泌を減らす薬をより頻繁に処方され、同時に複数の薬をより頻繁に処方される 39) 。 加齢に伴う唾液の特性の変化
は、味と味覚性能に影響を与える可能性があ る 40) 。さらに、加齢に伴う嗅覚細胞の喪失やアルツハイマー病などの神経変性疾患は、嗅覚や嗅覚性能に影響を与える可能性がある。本研究で明らかになった高齢者層 における抗菌薬と味覚・嗅覚障害の 関連性は過去の研究報告を裏付けると考えられる。
26

本研究では高血圧、精神疾患、悪性腫瘍の併存疾患を持つ患者は、味覚・嗅覚障害と関連が強い可能性が明らかとなった。これらの要因は、抗コリン薬、ACE 阻害薬、化学療法などの抗がん剤治療と関連している可能性があ り 、併存疾患の治療に対して使用される医薬品に関する情報を収集することも重要である。そのため、これら疾患を持つ患者に対して抗菌薬を投与する場
合には味覚・嗅覚障害の発現 の可能性 について注意を促す必要がある。一方
で、味覚および嗅覚障害は、眼科用に販売されている抗菌薬にも関連している（投与経路を確認できる味覚および嗅覚障害の報告の 0.5％程度）。日本で販売されている眼科用製剤の中には、添付文書に副作用として味覚 障害や嗅覚障害が記載されているものがあり、その頻度は低いと考えられ るが、眼科用製剤にも注意が必要である。

2.

味覚・嗅覚障害発現までの時間解析
抗菌薬による味覚・嗅覚障害の発症は 比較的早期に発現し、約 1 週間程度がピークである傾向が明らかになった 。抗菌薬の投与期間は適応疾患により異なっており、それら多くの疾患の治療に抗菌薬は 1 週間以上の投与期間を必要としている 41）。本研究ではこれら抗菌薬の治療期間の内、投与開始直後に味覚・嗅覚障害の発現傾向がある事が示された。これら の発見に基づいて、フルオロキノロン、マクロライド、またはテトラサイクリン 系抗菌薬を投与する場合、投与開始 1 週間程度は患者の経過を注意深く観察 することが勧め
られる。

27

3.

本研究の限界点

本研究にはいくつかの限界がある。第一に FAERS のような 大規模有害事データベースは、過大報告、過少報告、データの欠損、健常者の除外、分母の欠如、交絡因子の存在などの影響を受ける。したがって、このような研究では真のリスクを定量化することはできない。例えば、ROR は、有害事象報告のリスク上昇のみを検討し、有害事象発生のリスクは検討しない。したがって、FAERS データベースからの結果の解釈には注意が必要である。また 、味覚・嗅覚障害については自覚症状の性質上 、過大報告や過少申告の可能性がある 5）。また、抗菌薬の投与量に関する解析は行われていないた め、投与量の上限がどの程度なのかは不明である。さらに、今回の調査では、投与経路、併用薬、抗菌薬の併用療法などの情報は解析されていない。これらの要因は味覚・嗅覚障害の発症に影響を与える可能性があり、交絡因子と 考慮し今後の研究において対応する必要がある。

第５節

小括

本研究により味覚・嗅覚障害と関連の強い 5 種類の抗菌薬が検出された。
また、検出された抗菌薬の中には味覚・嗅覚障害が医薬品添付文書に記載されていない薬剤が存在した。本研究において味覚・嗅覚障害と関連が強い ことが示された抗菌薬の投与では、患者へ味覚・嗅覚障害発現の可能性について情報提供し、早期発見に務めることが重要である。特に、味覚・嗅覚障害発症に関連した女性や高齢者といった背景や併存疾患の治療のために服用している併用薬など の服用薬剤情報を 服薬指導の際に収集し、副作用情報を提供することで患者自身への注意喚起を促す必要がある。さらに、味覚・嗅覚障害と強く関連す る抗菌薬では発症様式を考慮し、抗菌薬投与開始後少な28

くとも 1 週間は患者の状態を注意深く 観察し、必要に応じて フォローアップ
することが望まれ る。

第2章

COVID-19 ワクチン接種後の塞栓および血栓症 の関係性の解析 42)

第1節

目的

現在、多くの国で使用されている新型コロナウイルス感染症（COVID-19）
ワクチンには、BNT162b2（Comirnaty ® ）や mRNA-1273（Spikevax ® ）などのmRNA ワクチンと Ad26.COV2.S（Janssen COVID-19 Vaccine ® ）や ChAdOx1
nCoV-19（Vaxzevriar ® ) などアデノウイルスベクターワクチンの 2 種類が存在している。COVID-19 の蔓延を抑えるために世界的にワクチン接種が進められているが、アデノウイルスベクターワクチン接種後の血栓症が 続けて報告された 43）。塞栓および血栓症 （Embolic and Thrombotic Events：ETEs）は動脈性と静脈性が存在し、臨床症状は発症部位によって異なり、脳静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞などがある。ワクチン接種後の血小板減少を伴う血栓症（vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia：VITT） 44) 発生率
は、ChAdOx1 nCoV-19 ワクチン初回接種後は 100 万回接種あたり 15.1 例と報告されているが、 2 回接種後の発生率は 100 万回接種あたり 1.9 例である
45)

。COVID-19 ワクチン接種後の血栓症は、欧州医薬品庁では稀なケースとされているが 46) 、生命予後に大きな影響を与える 可能性がある。英国やノルウェーなど一部の欧州諸国では、ChAdOx1 nCov-19 ワクチンの接種を特定の年齢層に限定する措置がとられた。米国では、CDC と FDA が Ad26.COV2.Sワクチンの接種を一時的に停止することを推奨した 47) 。このような有害事象の報告を受け、日本では 2021 年 8 月 23 日までアデノウイルスベクターを用29

いたワクチンの使用が中止され、mRNA ワクチンだけが使用されていた。現在、アデノウイルスベクターワクチン（ChAdOx1 nCov-19）の投与が開始されているが、40 歳以上に限定されている 48) 。
しかしながら各 COVID-19 ワクチンの臨床試験において、血栓症の兆候は報告されていない 49) 。これまでの 研究で、ChAdOx1 nCoV-19 投与後の VITTの発症は、血小板とアデノウイルスベクターワクチン接種後に産生される
SARS-CoV-2 スパイク蛋白との直接的相互作用に起因する可能性が示唆されて お り 50) 、 ア デ ノ ウ イ ル ス ベ ク タ ー ワ ク チ ン 接 種 後 の VITT リ ス ク は 、
ChAdOx1 nCov-19 では Ad26.COV2 より高い可能性が示唆されている。ワク
チン接種後の血小板減少症候群（Thrombosis with thrombocytopenia syndrome：
TTS）による血栓症の発生部位としては 、静脈系と動脈系の両方が報告されており 51）、TTS は通常の脳静脈血栓症よりも頻度が高く出血を伴うことが特徴である。さらに、これまでの症例報告の傾向から COVID-19 ワクチンの種 類 によって ETEs 発症まで の日数に差がある可能性が 示唆されている 52,53)。しかしながら、現在までに COVID-19 ワクチンの種類と ETEs との関連性を調べた報告は 少ない。これまでの COVID-19 ワクチンの種類と ETEs に関する報告の多くは少数の症例に基づくものが多く、その関係性 について明らかにされていない。最近の研究では心筋炎／心膜炎のリスクは、mRNA ワ
クチンの投与で高くなることが示唆されているが 54) 、アデノウイルスベクタ
ーワクチンの接種 と ETEs の関連性に関する報告は、少数の症例報告に限られている。
現在承認されているワクチンは、各国によって異なっている。しかし、COVID-19 ワクチンの接種が進むにつれて、 ワクチン接種者や医療従事者の多くが、COVID-19 ワクチンの種類による接種後の ETEs の特徴について強30

い関心を持つに至った。医療機関において COVID-19 ワクチン接種と副反応に関連した外来相談が増える一方で、医療機関の薬剤師が把握できる
COVID-19 ワクチンと ETEs に関連した情報は限られていた。接種者の誤った認識や副反応に対する不安はワクチン接種の機会を失わせる可能性がある。そこで、COVID-19 ワクチン接種における ETEs 発症の傾向等の情報を明らかにすることによって、薬剤師が情報提供の際に利用可能な安全性情報の獲得を目指した。
医薬品と有害事象の関係や有害事象発症までの時間解析は医薬品有害事
象自発報告データベースを用いて検討 することが可能である 。そこで、大規
模なワクチン有害事象自発報告データベース（VAERS）を用いることでワクチンと有害事象の関連性の解析や有害事象発症までの時間解析を実施することができると考えた。本研究では、 VAERS から得られたデータに基づいて、特定の COVID-19 ワクチンと ETEs の関係性について 解析を実施した。

第２節
1.

方法
解析用データテーブルの作成

VAERS のウェブサイト 8）より 2020 年 1 月 1 日から 2021 年 6 月 18 日に報告された VAERS をダウンロードした。性別や投与されたワクチンの種類が不明な症例に関するデータなどの不完全または不正確な報告データ、および重複するデータは除外した。さらに、VAERS に記載されているように、2021
年 6 月 18 日時点で米国においてアデノウイルスベクターワクチン の接種対
象者が 18 歳以上に制限されていたことから、18 歳未満のデータは除外した。
VAERS に含まれる 「Data テーブル」、「 Symptoms テーブル 」、「Vaccine テー
ブル」は症例識別番号を用いて結合し、 COVID-19 ワクチンのデータのみを31

抽出し「データ解析 用テーブル 2」および「発現時間解析 用 テーブル 2」を作成した（図 12）。
Vaccineテーブル※※ データクリーニング• 識別番号• ワクチン種• ワクチン名

Dataテーブル※

1,196,422行

Symptomsテーブル#• 識別番号• 有害事象1-5

年齢・性別・ワクチンタイプが不明確な報告はエラーデータとして扱い除外した。

•
•
•
•
•

識別番号
性別
年齢
有害事象発現日ワクチン接種日# 注視する有害事象の定義付け

1,196,423行
1,196,163行

重複排除
COVID-19ワクチンデータ抽出「塞栓及び血栓症（SMQ:20000082）」
以下のSOCを除く「一般障害及び投与部位の状態」、「傷害・中毒・処置合併症」、「手術・医療処置」、「社会的環境」、「製品問題」

データ解析用テーブル 2

方法4. ETEs関連のシグナル検出

•
•
•
•

識別番号
ワクチン種
ワクチン名
有害事象

発現時間解析用テーブル2

方法5. ETEsの発現時間解析

発現時間データあり
8,443行

•
•
•
•

年齢
性別
有害事象発現日ワクチン接種日
345,779行

発現時間データなし
337,336行

図 12. 解 析 用 デ ー タ テ ー ブ ル の 作 成
Va c c i n e テ ー ブ ル と S y m p t o m s テ ー ブ ル 、D a t a テ ー ブ ル を 結 合 し「 デ ー タ
解 析 用 テ ー ブ ル 2 」 を 作 成 し Vo l c a n o p l o t に よ る C O V I D - 1 9 ワ ク チ ン の種 類 と 塞 栓 お よ び 血 栓 症 の 関 連 性 を 観 察 し た 。こ の う ち 発 現 時 間 デ ー タを 保 持 し た 症 例 の み を 「 発 現 時 間 解 析 用 テ ー ブ ル 2」 と し て 抽 出 し 、We i b u l l 分 布 に よ り 発 現 時 間 解 析 を 行 っ た 。

2.

解析対象
副反応名は、MedDRA 24.0 より PT で構成される医学的状態または関心のある領域に関連する MedDRA 用語のグループである SMQ と器官別大分類（SOC）を用いた。「塞栓及び血栓症 （ SMQ: 20000081）」は「動脈の塞栓及び血栓症 （SMQ: 20000082）」、「静脈の塞栓及び血栓症 （SMQ: 20000084）」、「血管タイプ不明または混合型の塞栓及び血栓症（SMQ: 20000083）」で構成
されている。COVID-19 ワクチン接種後の血栓症では多様な血管における報告がされていた事から、すべての血管タイプを包括した「塞栓及び血栓症
32

（SMQ: 20000082）」を用いた。また、「データ解析用テーブル２」作成時点
においてワクチン接種に伴う局所的な副反応と考えられる「一般障害及び投与部位の状態」につい ては、解析対象から除外した。さらに、ワクチン接種に直接関連するとは考えにくい「傷害・中毒・処置合併症」、「手術・医療処置」、「社会的環境」、「製品問題」について 解析対象から除外した。

3.

COVID-19 ワクチンの種類と副反応の 関係
方法 4 で作成した「データ解析用テーブル 2」（図 12）を用いて COVID-

19 ワクチンの種類による ETEs に関連した副反応について序章 3, 4 に示すとおり解析を実施した。本研究では、FAERS や日本医薬品副作用報告データ
ベース（JADER）などの大規模な自発的有害事象 自発報告データベース解析の先例に基づき、信頼性の高い ROR を抽出するために、100 件以上の報告のある副反応を解析対象とした 54) 。

4.

COVID-19 ワクチンによる副反応の発現時間解析
方法 5 で作成した「発現時間解析用テーブル 2」を使用した（図 12）。このうち ETEs を報告した症例のみを抽出し、8,443 行のデータを用いて解析を 行 っ た 。 COVID-19 ワ ク チ ン に よ る ETEs 発 現 日 数 は 、 [(有 害 事 象 発 症日)−(ワクチン接種 日)]+1＝(ETEs 発現日数)として算出し た 54, 28) 。副反応の発症日およびワクチン接種日が空白または不明確な症例は除外し、接種後1 年以内の副反応発症症例を解析に含めた。 副反応の発症プロファイルの評
価には、発症の中央値、四分位値、 Weibull 形状パラメータ （β）を用いた。
形状パラメータβは図 5 に示した Weibull 分布の形状を表す式に従い、推定値と 95％信頼区間を算定した。
33

5.

統計解析

有害事象のシグナルを検出するために、不均衡解析を行った。算出された
ROR の 95％CI の下限値>1 を示した場合にシグナルがあると判断した。有害事 象発症までの時間については、 Weibull 分布を用いて解析した。 全ての 解
析は、JMP ® Pro15 (SAS Institute Inc. Cary, NC, USA) を用いて実施した。

第３節
1.

結果
COVID-19 ワクチン接種に伴う副反応について「データ解析用テーブル 2」には 345,779 行の副反応情報が 含まれており、そのうち 99.1%に発現時間に関するデータが含まれていた。2020 年 1 月 1 日
から 2021 年 6 月 18 日の間に、VAERS には mRNA ワクチンとアデノウイル
スベクターワクチンについてそれぞれ 7144 行と 1705 行の ETEs が報告されていた。副反応症例 全体においてアデノウイルスベクターワクチン使用例は報告件数の 1 割程度であった。しかし、 ETEs に着目した場合、アデノウイ
ルスベクターワクチン使用例はその報告件数の 2 割程度を占めた。COVID19 ワクチンを少なくとも 1 回接種した接種者において、全体の有害事象数
は 1 万人あたり 21.7 件であったのに対し、ETEs は 1 万人あたり 0.54 件であった（表 4）。

34

表 4. 米 国 に お け る COVID-19 ワ ク チ ン 接 種 後 に 報 告 さ れ た 副 反 応 件 数
ワクチンタイプ
件数*

いずれかのCOVID-19ワクチンを少なくとも1回は接種した人数 162,637,990
ワクチンの累積投与回数*315,807,213
COVID-19ワクチン接種後の副反応の報告数

345,779

COVID-19ワクチン接種後のETEsの報告数

8,849

いずれかのCOVID-19ワクチンを少なくとも1回は接種した場合

件数

副反応の報告例（10,000人当たり）

21.7

ETEsの報告例（10,000人当たり）

0.54

ｍRNA
[%]

アデノウイルスベクター

303,936,177
313,123[90.6]
7,144[80.7]

11,871,036
32,656[9.4]
1,705[19.3][%]*CDCより取得した（2021.06.18）

2.

COVID-19 ワクチンの種類と ETEs の関係
COVID-19 ワクチンの種類と ETEs の関係について検討するためにワクチ

ン接種後に発現した副反応の報告オッズ比と統計的な有意性の関係を、
Volcano plot を用いて視覚化した（図 13）。アデノウイルスベクターを用いたワクチンでは、ETEs に関連する 9 種類の副反応においてシグナル検出された。さらに、mRNA ワクチンは急性心筋梗塞と関連がある可能性 が示された（表 5）。

35

-log[p値]

報告件数
100
500
1500
3000
8500
20000
60000

ｍRNAワクチン ⇦ lnROR ⇨ アデノウイルスベクターワクチン

図 13. COVID-19 ワ ク チ ン の 種 類 と ETEs の 関 係 の 観 察
C O V I D - 1 9 ワ ク チ ン の 種 類 と E T E s の 関 連 性 に つ い て Vo l c a n o p l o t を 作 成
し た 。 Vo l c a n o p l o t の 左 上 端 に 描 画 さ れ る 副 反 応 ほ ど m R N A ワ ク チ ン と関 連 の 強 い 有 害 事 象 で あ る こ と を 示 し て い る 。一 方 、右 上 端 に 描 画 さ れる副反応ほどアデノウイルスベクターワクチンと関連の強い有害事象であることを示している。
表 5. COVID-19 ワ ク チ ン の 種 類 に 応 じ た ETEs の 報 告 オ ッ ズ 比

有害事象

ROR

95%信頼区間

P値

報告件数

脳静脈洞血栓症

5.70

3.91 - 8.31<.0001111

表在性血栓性静脈炎

3.972.80 - 5.63<.0001

143

血栓症

2.94

2.63 - 3.27<.00011702

深部静脈血栓症

2.90

2.56 - 3.28<.0001

1318

肺血栓症

2.21

1.64 - 2.99<.0001

254

肺塞栓症

2.09

1.86 - 2.35<.0001

1754

不全片麻痺

1.83

1.45 - 2.31<.0001474

虚血性脳卒中1.65

1.12 - 2.44

0.023

183

脳血管発作

1.30

1.13 - 1.50

0.001

1587

急性心筋梗塞

0.70

0.49 - 1.00

0.040

419

36

ワクチンの種類に基づく ETEs 発症時間の解析

3.

mRNA ワクチンとアデノウイルスベクターワクチン接種後の ETEs 発症時間の中央値は、それぞれ 6 日（四分位範囲：2-17 日）と 11 日（四分位範囲：
4-21 日）であった。 ETEs の発現は、mRNA ワクチン投与後約 1 週間、アデノウイルスベクターワクチン投与後約 2 週間で多く報告されていた（図 14）。
mRNA ワクチンの 形状パラメータ β は 0.83（0.82-0.85）であり、95%CI の下
限値 <1 を示したことから初期故障型に分類された。アデノウイルスベクタ
ーワクチンの形状 パラメータ β は、1.06（1.02-1.10）であり、95%CI の下限
値 >1 を示したことから一定期間経過後に ETEs が発生する 摩耗故障型に分類された（表 6）。
表 6. COVID-19 ワ ク チ ン の 種 類 に 応 じ た ETEs の 発 現 日 数
形状パラメータ

n

ワクチン種

β

95%信頼区間mRNAワクチン

0.83

0.82

-

0.85

6884

アデノウイルス
ベクターワクチン

1.06

1.02

-

1.10

1549

mRNA vaccine
mRNAワクチン

中央値
（日）

四分位範囲
25%

75%

6

2

17

11

4

21

件数

adenovirus vector-based vaccine
アデノウイルスベクターワクチン

日数
days

日数
days

図 14. COVID-19 ワ ク チ ン の 種 類 に よ る ETEs 発 現 日 数 の ヒ ス ト グ ラ ム
各 ヒ ス ト グ ラ ム の 右 側 に 中 央 値 （ 箱 の 中 央 線 ）、 2 5 ％ お よ び 7 5 ％ の 四 分
位 値（ 箱 の 両 端 ）を 示 し 、ひ げ は 箱 の 両 端 か ら ±1.5 の 極 値 を 表 し 、範 囲内のデータの最大値と最小値（外れ値を除く）を表している。菱形は、
平 均 値 と 9 5 ％ 信 頼 区 間 を 示 し て お り 、ボ ッ ク ス の 外 側 の 括 弧 は デ ー タ の50％ が 集 ま っ て い る 最 短 の 範 囲 を 示 す 。
37

第４節
1.

考察
COVID-19 ワクチン接種に伴う副反応について

アデノウイルスベクターを用いたワクチン接種後に報告された有害事象
および ETEs は、mRNA ワクチンを用いたワクチン接種後に報告された有害事象よりも総報告件数は少なかった。しかし、アデノウイルスベクターワク
チン投与後に報告された ETEs の報告頻度は、他のすべての有害事象よりも高かった。この結果は，アデノウイルスベクターを用いたワクチン接種後のETEs が報告されやすかった傾向があり、これまでの 複数の症例報告を支持すると考えられる。

2.

COVID-19 ワクチン接種に起因する有害事象
COVID-19 ワクチン接種後の ETEs 発現のメカニズムは現在のところ明確ではない。しかし、VITT や脳静脈洞血栓症（Cerebral venous sinus thrombosis:
CVST）がウイルスベクターワクチン接種後の ETEs に関連することが報告されている 40) 。VAERS は自発的な報告を含んでいるため，危険因子を直接算出することはできない。しかし、本研究では、一般的に用いられている統計手法であるシグナル検出指数を用いて、ROR を算出した。シグナル検出により同定された副反応は、アデノウイルスベクターワクチン との関連が強い可能性が示された。 CVST を含む血栓症などの副反応の報告頻度は、mRNA
ワクチン投与後よりもアデノウイルスベクターワクチン投与後の方が高い傾向にあることから 、ワクチン接種後の有害事象について被接種者のみならず医療従事者も注意する必要があると考えられる。さらに、脳血管疾患や心血管疾患の基礎疾患を有する被接種者への投与は、 ETEs の関連性を考慮しワクチンの種類を検討する必要がある。
38

ワクチンの種類に基づく ETEs 発症時間の解析

3.

COVID-19 ワ ク チ ン の 種 類 別 に ETEs 発 生 ま で の 時 間 を 解 析 し た 結 果 、mRNA ワクチンでは ETEs 発生までの時間は 6 日をピークに約 2 週間であり、比較的早期に発現する傾向が みられた。アデノウイルスベクターを用いたワクチンでは、11 日をピークに約 3 週間であり、一定期間後に発現する傾向がみられた。以上から COVID-19 ワクチン接種後の ETEs 発症までの期間
はワクチンの種類 によって異なることが示唆された 。

4.

本研究の限界点
本研究にはいくつかの限界がある。第一に VAERS のような大規模有害事

データベースは、過大報告、過少報告、データの欠損、分母の欠如、交絡因子の存在などの影響を受ける 56) 。したがって、このような研究では真のリス
クを定量化することはできない。例えば、 ROR は、有害事象報告のリスク上昇のみを検討し、有害事象発生のリスクは検討しない。したがって、VAER
からの結果の解釈には注意が必要である。今後の厳密な臨床試験の実施により本研究の結果が確認されることが望まれる。

第5節

小括

本研究の結果は、 アデノウイルスベクターワクチンと ETEs の関連性は接種者への適切な情報提供に役立ち、血栓症に関連した基礎疾患を持つ患者への情報提供に役立てる可能性を示唆している。また、ワクチンの種類によって ETEs の発症時期が異なることが示唆されたことから、 COVID-19 ワクチ
ンの種類毎に接種後のフォローアップ期間について 、その発症時期の特徴に合わせた情報提供を可能にすると考えられる。本研究により得られた知見 は
39

COVID-19 ワクチン接種者に対して 医療現場で働く薬剤師が 提供できる有益な安全性情報になる と考えられる。

40

総括
感染症薬物療法に関連する抗菌薬と COVID-19 ワクチンに対して、リアル
ワールドデータである大規模有害事象自発報告データベースを用いて有害事象との関連性の解析を行った。有害事象自発報告データベースを用いることで、医療機関において情報が不十分であった抗菌薬と味覚・嗅覚障害の関係および COVID-19 ワクチン接種後の ETEs に関する安全性評価を可能とした。
薬剤師は医薬品の有害事象に関して様々な情報を収集し、患者へ還元する
ためその情報を発信する責務がある。しかし、重篤度は低いが患者 QOL へ大きな影響を与える有害事象や新たなワクチンの有害事象に関して 、その発現傾向や発現時期等の情報は不足している場合が多い。そのため、服薬指導や副作用発現時の情報提供に際し薬剤師は医薬品と副作用の関係性について評価することが困難であり、患者に対する有益な情報提供が困難な場合がある。自験症例では抗菌薬と味覚・嗅覚障害について患者対応時には情報が不足しておりその関係性について評価することができなかった。しかし、本研究を 通じ て、味 覚 ・嗅覚 障害 誘発抗 菌 薬 、お よび COVID-19 ワクチン のETEs 発現傾向に関する情報 提供を可能とし、発現時期から抗菌薬や ワクチ
ンと有害事象との時間的関係について の評価を達成した。本研究の成果は服薬指導等の薬剤師業務において医薬品やワクチンと有害事象の関係性やその発現時期に関する情報を 医療現場の薬剤師へ還元することで 、服薬指導や副作用発現時の対応において患者に対しより詳細な 有害事象情報の提供が可 能 となる事である。 医療現 場の薬剤師における薬剤師業務の質向上に は 、
医薬品の安全性情報をより積極的に収集し、服薬指導や情報提供へ活用 していく事が求められる。一方、本研究は多様なバイアスを含む自発報告データ41

ベースのシグナルの解析のみで達成されているため、精度の高い情報とはいえない。本研究をきっかけとして、医薬品やワクチンと有害事象の関係の更なる厳密な調査が行われることにより、的確な安全性情報が発信されることを期待する。

結語
大規模有害事象自発報告データベースは患者や製造販売業者および医療機関から報告された情報を集積した情報源である。しかしながら、すべての有害事象が報告されているわけではなく、医療従事者はもちろん患者自身にも気付かれずに見過ごされている可能性がある。医療機関で発生した有害事
象 情 報は服薬指導や情報提供に役立つ安全性情報として有用な情報であ り 、
医療現場で確認された有害事象について薬剤師自らが副作用報告を実施 していくことが重要である。今後、報告されている有害事象自発報告データベースの解析データ 等の安全性情報を医療現場へ還元し、有害事象の注意 喚起
や早期発見に役立てる事で副作用報告や有害事象自発報告データベースの活用に関して薬剤師へ普及・啓発していきたい。さらに、医療現場で発生した情報が不足している有害事象に関する研究成果や有害事象報告を発信していく。医療現場で発生する有害事象情報の有用性を示 していく事で、有害事象報告の必要性に関する理解が医療現場で働く薬剤師に広まることを期
待する。

42

謝辞
本研究に対して、終始ご懇篤なご指導とご鞭撻を賜りました植沢芳広教授（明治薬科大学

医療分子解析学研究室）に心より深謝いたします。本論文について審査いただきました主査の 赤沢学教授（明治薬科大学
疫学研究室）、副査の前田英紀教授（明治薬科大学

公衆衛生・

臨床薬学部門/レギュラ

ト リ ーサイエンス研究室）、 高橋雅 弘助 教（明治薬科大学

薬物治療学 研 究室）に謹んで感謝の意を申し上げます。本研究の遂行にあたり、懇切なご指導と多くの助 言をい ただきました 野澤玲 子准教授（明 治薬科 大学 臨床神 経
薬理学研究室）、永井純子助教（明治薬科大学
薬科大学

IR 室）、朝田瑞穂助教（明治

医療分子解析学研究室）に感謝いたします。

社会人学生として大学院への進学をご快諾下さり、終始ご理解と支援いただきました株式会社メディカルシステムネットワーク、株式会社なの花東日本、株式会社なの花北海道の皆様にお礼申し上げます。最後に、身をもって多くのことを示し、本研究の契機を与えていただいた患者の皆様に深く感謝いたします。

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