焼津市立総合病院における２型糖尿病治療薬の考え方

インスリン治療の適応がある

インスリン治療の適応がない注釈※１：インスリン治療の絶対的適応は以下の通り 2）。
①インスリン依存状態②高血糖性の昏睡（糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖状態）③重度の肝障害、腎障害を合併し、食事療法でコントロールが不十分なとき④重症感染症、外傷、中等度以上の外科手術（全身麻酔施行例など）のとき⑤糖尿病合併妊婦、妊娠糖尿病（食事療法のみで良好な血糖コントロールが得られない場合）⑥静脈栄養時の血糖コントロール
また、インスリン治療の相対的適応は以下の通り 2）。
①インスリン非依存状態でも、著明な高血糖を認める場合（空腹時血糖値 250 mg/dL 以上、随時血糖値 350 mg/dL 以上）やケトーシス（尿ケトン陽性など）の傾向を認める場合②インスリン以外の薬物療法では良好な血糖コントロールが得られない場合③痩せ型で栄養状態が低下している場合④ステロイド治療時に高血糖を認める場合⑤糖毒性を積極的に解除する場合※２：日本人の場合、BMI 23 以上で非アルコール性脂肪肝が増加するという報告がある 3）。また、アジア人は BMI 23 以上で２型糖尿病の発症頻度が増加するという報告もあり 4）、実臨床での経験も踏まえて、BMI 23 以上をインスリン抵抗性増大の目安とした。肥満の定義は BMI 25 以上である。

※３：C ペプチド index（CPI）＝ 空腹時 C ペプチド(ng/mL)÷空腹時血糖(mg/dL)×100
CPI＜0.8；インスリン治療が必要。CPI≧1.2；経口薬で加療可能。
空腹時 C ペプチド＜0.6 ng/mL のとき、インスリン依存状態と診断する 5)。
食後 CPI（食後 C ペプチド÷食後血糖値×100）の場合は、十分なエビデンスが無いが、食後 CPI≧1.0でインスリン分泌能が保たれていると判断しても良い（経験に基づく私見）。
糖毒性状態や低血糖時には CPI が抑制、腎不全患者では CPI が過大に算出されることを留意し、期待される薬効が得られない場合や治療方針を見直す場合には、CPI を複数回再検して病態の再評価を行う 5)。

※4：メトホルミンを使用する場合、添付文書にある腎機能別の最大投与量の目安を遵守する。

表）メトホルミン塩酸塩錠 添付文書より作成※５：SGLT2 阻害薬・GLP-1 受容体作動薬は、耐糖能改善以外にも、心腎保護の観点から使用の是非を検討する 6-15)。特に SGLT2 阻害薬は、糖尿病の有無に関わらず心腎保護の効果がある 7-9）。
SGLT2 阻害薬は、インスリン抵抗性増大が主体の糖尿病のみならず、１型糖尿病を含むインスリン分泌低下が主体の糖尿病でも、耐糖能改善の効果がある。
SGLT2 阻害薬の重篤な副作用の１つに糖尿病性ケトアシドーシスがあり、尿ケトン体陽性時やシックデイのリスクが高い患者では使用しない。特にインスリン分泌低下が主体の糖尿病では注意が必要で、
SGLT2 阻害薬を開始する前に、インスリン製剤やインスリン分泌促進系の薬剤（DPP4 阻害薬・グリニド薬・イメグリミン等）を使用し、インスリンの血中濃度を十分上昇させておく。
また、SGLT2 阻害薬は中等度以上の腎機能障害がある場合（eGFR<45 mL/min/1.73m2)、血糖降下作用が減弱する点に注意する。
GLP-1 受容体作動薬は、インスリン抵抗性増大が主体の糖尿病で良い適応となる。
インスリン分泌低下が主体の糖尿病に対する GLP-1 受容体作動薬の処方の是非は、判断が難しく、症例毎に糖尿病専門医の判断を仰いだ方が良い（著効することもあるが DPP4 阻害薬と同程度の効果しか得られないことも多い・インスリン分泌が低下した高齢者や痩せ型の患者に使用するとサルコペニアが進行する可能性がある・インスリン分泌が低下した症例での心腎保護効果のエビデンスは十分では無い）。
また、GLP-1 受容体作動薬は保険診療上、DPP4 阻害薬と併用できない点に注意する。

※６：イメグリミンは、肥満患者で効果が減弱し、インスリン分泌が低下した患者で効果が増強する 16）。
当院におけるイメグリミンの使用経験では、消化器症状の出現頻度が高く、特に高齢者や痩せ型の患者の場合、サルコペニアに注意して使用する（2021 年 10 月～2022 年 10 月に当院でイメグリミンを新規処方した 27 例のうち、消化器症状 [患者本人が許容できない程度の悪心・嘔吐・下痢・食欲不振等] による使用中止が 7 例 [内訳：メトホルミン併用 1 例、メトホルミン非併用 6 例]）。
また、中等度以上の腎機能障害がある場合（eGFR<45 mL/min/1.73m2)、イメグリミンを使用しない。
今後、添付文書の改訂やエビデンスの蓄積等により、イメグリミンの位置付けは変更となる可能性がある。

※7：糖尿病慢性合併症予防のための目標 HbA1c を 7.0%未満とし、低血糖などの理由で治療強化が困
難な場合は目標 HbA1c を 8.0％未満とする 17）。
高齢者糖尿病の場合は、「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c 値）18)」に準ずる。
70 歳以上の焼津市民の場合は、便宜的に「年齢÷10 程度の HbA1c」を目標 HbA1c と定めても良い。

図） 日本糖尿病学会編著：糖尿病診療ガイドライン 2019：25 頁；南江堂,2019.

図） 日本糖尿病学会編著：糖尿病診療ガイドライン 2019：324 頁；南江堂,2019.
引用文献
1) Aso Y ,et al.：Trans Res：2012 ; 159：25-31.
2) 日本糖尿病学会編著：糖尿病診療ガイドライン 2019：94-95 頁；南江堂,2019.
3) Eguchi Y , et al.：J Gastroenterol 2012；47：586-595.
4) Maria R , et al.：Diabetes Care 2015；38：814-820.
5) 日本糖尿病学会編著：改訂第８版

糖尿病専門医研修ガイドブック：110-112 頁；診断と治療社,2019.
6) Zinman B , et al.：N Engl J Med：2015；373：2117-2128.
7) Milton P, et al.：N Engl J Med：2020；383：1413-1424.
8) John J.V , et al.：N Engl J Med：2019；381：1995-2008.
9) Heerspink HJL , et al.：N Engl J Med：2020；383：1436-1446.

10) Mahaffey KW , et al.：Circulation：2018；137：323-334.
11) Vlado P,et al.：N Engl J Med：2019；380：2295-2306.
12) Marso SP ,et al.：N Engl J Med：2016；375：311-322.
13) Marso SP ,et al.：N Engl J Med：2016；375：1834-1844.
14) Tuttle KR , et al.：Lancet Diabetes Endocrinol：2016；6：605-617.
15) Mann JFE , et al.：N Engl J Med：2017；377：839-848.
16) Oda T ,et al.：Diabetes Ther：2022；13：1635-1643.
17) 日本糖尿病学会編著：糖尿病診療ガイドライン 2019：25 頁；南江堂,2019.
18) 日本糖尿病学会編著：糖尿病診療ガイドライン 2019：324 頁；南江堂,2019.
文責：焼津市立総合病院 代謝内分泌内科 畠山 寛（2022 年 11 月作成）