特殊集団に対するがん薬物療法の適正化のためのファーマコメトリクス研究

Pharmacometric Studies for Optimizing Cancer Chemotherapy for Special
Population

平成 30 年度入学

森田

1

智子

(Morita, Tomoko)

略語及び用語の定義一覧

略語

定義(英語)

定義(日本語)

Ae

Amount of unchanged drug excreted

尿中未変化体排泄量(率)into urine
AE

Adverse event

有害事象

AML

Acute myeloid leukemia

急性リンパ性白血病

ALP

Alkaline phosphatase

アルカリフォスファターゼ

ALT

Alanine aminotransferase

アラニンアミノトランスフェラーゼ

AST

Aspartate aminotransferase

アスパラギン酸アミノトランスフェ
ラーゼ

AUC

Area under the plasma concentration-

血漿中濃度―時間曲線下面積time curve
BID

Twice a daily

1日2回

B/P

Blood to plasma drug concentration

血液中薬物濃度/血漿中薬物濃度比

ratio
BSA

Body surface area

体表面積

BUN

Blood urea nitrogen

血清尿素窒素BW

Body weight

体重

2

略語

定義(英語)

定義(日本語)CAM

Clarithromycin

クラリスロマイシン

Ccr

Creatinine clearance

クレアチニンクリアランス

CI

Confidence interval

信頼区間

CLtot

Total clearance

全身クリアランス

CML

Chronic myeloid leukemia

慢性リンパ性白血病

Cmax

Maximum plasma concentration

最高血漿中濃度

CLH

Hepatic clearance

肝クリアランス

CLint

Intrinsic clearance

固有クリアランス

CLint_CYP

Intrinsic clearance for each CYP

各 CYP の固有クリアランス

CLint_gut

Intestinal intrinsic clearance

消化管固有クリアランス

CLint_H

Hepatic intrinsic clearance

肝固有クリアランス

CLNR

Non-renal clearance

腎外クリアランス

CLpermPermeability clearance

透過性クリアランス

CLpo

Oral clearance

経口クリアランス

CLR

Renal clearance

腎クリアランス

CLu,int

Intrinsic clearance corrected by

非結合形固有クリアランス(CL)unbound fraction3略語

定義(英語)

定義(日本語)CTCAE

Common terminology criteria for

有害事象共通用語規準

adverse event
Ctrough

Trough plasma concentration

血漿中トラフ濃度

DDI

Drug-drug interaction

薬物間相互作用DLT

Dose-limiting toxicity

用量制限毒性DTZ

Diltiazem

ジルチアゼムECOG

Eastern co-operative oncology group

米国東海岸がん臨床試験グループ

eGFR

Estimated glomerular filtration rate

推定糸球体ろ過率

EMA

European Medicines Agency

欧州医薬品庁F

Bioavailability

バイオアベイラビリティ

Fa

Absorption rate

吸収率

Fg

Intestinal availability

小腸アベイラビリティ

fm

Fraction rate of metabolism

代謝寄与率

fu

Fraction unbound

非結合形分率

fu_gutGut unbound fraction

小腸粘膜細胞内非結合形分率

fu_micMicrosomal unbound fraction

ミクロソーム内での非結合形分率

fuP

Plasma unbound fraction

血漿中非結合形分率4略語

定義(英語)

定義(日本語)FVX

Fluvoxamine

フルボキサミン

IndmaxMaximum induction

最大誘導能

IndC50The inducer concentration at which

50%誘導濃度the reaction rate is 50% of theIndmaxITCZ

Itraconazole

イトラコナゾール

kaAbsorption rate constant

吸収速度定数

KTZ

Ketoconazole

ケトコナゾール

M&S

Modeling and simulation

モデルリング＆シミュレーション

MWCO

Molecular weight cut-off

分子量カットオフ

OBJV

Objective function value

目的関数値

OCT2

Organic cation transporter 2

有機カチオントランスポーター

Papp

Apparent permeability

見かけの透過率

PBPK

Physiologically-based

生理学的薬物速度論

pharmacokinetics
Peff

Effective permeability

有効透過率Ph+ALL

Philadelphia chromosome positive

フィアデルフィア染色体陽性急性リ

acute lymphoblastic leukemia

ンパ性白血病5略語

定義(英語)

定義(日本語)

PHT

Phenytoin

フェニトイン

PK

Pharmacokinetic(s)

薬物動態

PopPK

Population pharmacokinetic(s)母集団薬物動態PS

Performance status

全身状態

QD

Once daily

1日1回

Qvilli

Villous blood flow

絨毛血流速度RFP

Rifampicin

リファンピシン

Scr

Serum creatinine

血清クレアチニン

TID

Three times a day

1日3回

Tmax

Time to reach maximum plasma

最高血漿中濃度到達時間

concentration
VCZ

Voriconazole

ボリコナゾール

Vd

Volume of distribution

分布容積

VPC

Visual predictive check

視覚的予測性チェック

6

目次【序論】 ........................................................................................................................... 9

第1章

軽度から中等度の腎機能低下担癌患者に対するシスプラチンの体内動態解析と腎毒性の評価 .............................................................................................................. 13

1 – 1. 軽度から中等度の腎機能低下担癌患者に対するシスプラチンの体内動態解析 .. 13【背景・目的】 .............................................................................................................. 13【方法】 ......................................................................................................................... 15【結果】 ......................................................................................................................... 19【考察】 ......................................................................................................................... 25

1 – 2. 軽度から中等度の腎機能低下担癌患者に対するシスプラチンの腎毒性の評価 .. 29【背景・目的】 .............................................................................................................. 29【方法】 ......................................................................................................................... 29【結果】 ......................................................................................................................... 30【考察】 ......................................................................................................................... 32【小括】 ......................................................................................................................... 347

第2章

ポナチニブの薬物間相互作用を予測する生理学的薬物速度論モデルの構築 . 35

【背景・目的】 .............................................................................................................. 35【方法】 ......................................................................................................................... 39【結果】 ......................................................................................................................... 46【考察】 ......................................................................................................................... 51【小括】 ......................................................................................................................... 54【総括】 ......................................................................................................................... 55【謝辞】 ......................................................................................................................... 56【参考文献】 .................................................................................................................. 58

8

【序論】
がん治療に使用される薬物 ( 以下、抗がん薬 ) は、殺細胞性抗がん薬、分子標的治療薬 ( 小分子化合物、抗体を含む ) および免疫療法薬に分類される。これらの薬物は、最大耐用量 ( ヒトが毒性に耐えることができる最大用量 ) を推奨用量とすることが多く、体内動態の変化が、毒性増強につながる可能性がある。高齢者や臓器機能が低下した患者などの特殊集団では、薬物動態や薬力学
が健康成人と異なることが知られている 1-7)が、がん薬物療法に使用される薬物の特殊集団への適正使用に関する情報は限られている。

高齢者は、臓器機能低下、水分量の減少、薬物感受性の亢進、多剤併用による薬物間相互作用 ( DDI ) などにより薬効および毒性が増強することが報告されている 1-3)。さらに臓器機能の低下した患者では、薬物の代謝や排泄に関わる
肝臓や腎臓等の機能が低下することにより、薬物曝露量が増加し、毒性の増強が予想される 4-7)。

臨床は、様々な合併症や背景をもつがん患者に対して、抗がん薬が使用される。しかしながら、特殊集団に対する減量基準が設定された抗がん薬は少な9い。多くの場合、医師による経験に基づく減量が実施される。経験的な減量に科学的根拠はないことから、過小投与や過量投与を引き起こす可能性がある。
ゆえに、特殊集団に対する科学的な根拠に基づく投与指標を臨床に提供することは、適切ながん医療を提供するうえで重要である。

加えて、がん患者は病勢の進行や抗がん薬の副作用対策のため、前投薬や支持療法薬を服用する。多種類の薬物を同時に併用することは、有害事象のリス
ク増加、服薬過誤、服薬アドヒアランス低下等の問題につながる 8-10)。

が ん 薬物療法に使用される 多 くの分子標的治療薬 は、シ トクロム P450
( CYP ) で代謝されるため、CYP 阻害薬/誘導薬の併用により DDI の可能性がある。特に、白血病の治療に使用される分子標的治療薬は、病勢進行に伴い発現する痙攣症状に対し使用される抗痙攣薬と併用する。また、白血病は、幼弱な血球が病的に増殖し易感染状態であり、感染症の予防のため、抗菌薬や抗真菌
薬が抗がん薬と併用される。抗痙攣薬や抗菌薬、抗真菌薬の一部は、CYP 阻害
又は誘導することが知られており、分子標的治療薬との DDI に注意が必要であ10る。このように、がん患者の一部は、DDI が知られる薬物を抗がん薬と併用しなくてはならない状況であり、DDI ハイリスクな特殊集団ある。

DDI を調べる方法としては、実際に臨床薬物動態試験を実施することが最も有効であるが、上市されているすべての薬剤に対し実施することは不可能である。

そこで本研究では、臓器機能低下および DDI ハイリスク症例を対象に、その生理的変化が薬物動態及び毒性への影響をファーマコメトリクスを利用して調査した。ファーマコメトリクスは、数理モデルとシミュレーション技術を用いてヒトにおける薬剤の効果および毒性を解析し予測する手法である。臓器機能低下や DDI ハイリスク症例の解剖学的・生理学的パラメータの変化を定量化
し、モデルに組み込むことで、薬物動態および薬力学の変化を予測できる。

第 1 章では、腎機能低下ががん薬物療法に使用される薬物の動態および腎毒性の発現に与える影響についてシスプラチンを対象に検討した。

11

第 2 章では、中枢浸潤症例に抗痙攣薬と併用する可能性のあるポナチニブを対象に、生理学的薬物速度論 ( PBPK ) モデルを構築し、DDI を予測することを
試みた。

12

第1章

軽度から中等度の腎機能低下担癌患者に対するシスプラチンの体内動態解析と腎毒性の評価

1 – 1. 軽度から中等度の腎機能低下担癌患者に対するシスプラチンの体内動態解析【背景・目的】
シスプラチンは、幅広い抗がんスペクトルをもつため、臨床におけるキード
ラッグとなっている。特に、プラチナ感受性がある膀胱がん、食道がん、頭頸部がん、小児悪性腫瘍、小細胞肺がんなどの治療にシスプラチンの投与は必須である 11-15)。一方、シスプラチンの用量制限毒性は腎毒性であり、シスプラチンの構造中に含まれる白金 ( Pt ) が腎臓から排泄されることから腎排泄型薬物に分類される。このため、シスプラチンの添付文書では腎機能低下症例に対し、慎重投与となっている 16)。欧米で腎機能低下症例にシスプラチンを投与する際、
Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual 201717)に記載のあるクレアチニンク
リアランス ( Ccr ) に基づく減量基準 ( Ccr >60 mL/min は 100%投与量、Ccr 30-60
mL/min は 50%減量投与、また Ccr <30 mL/min は投与中止 ) に基づき減量投与す13

る。しかし、この減量基準に科学的根拠はない。一方、本邦で腎機能低下症例にシスプラチンを投与する場合、医師の裁量に基づき減量され投与している。
腎機能低下症例に対するシスプラチンの減量基準を明らかとするため、本研究を開始した。

本研究の先行研究として「シスプラチンを投与する軽度から中等度腎機能低下症例を対象とした、シスプラチン誘発腎毒性を評価する後方視的研究」を実施した 18)。試験期間は、2004 年 4 月から 2009 年 3 月までの期間とした。対象は、治療前 Ccr が 60 mL/min 未満で 60-80 mg/m2 のシスプラチンを含むレジメン
にて治療した患者であり、初回又はシスプラチン含有レジメンによる治療から3 カ月以上経過している患者とした。また、シスプラチンの投与量は医師の裁量により減量された。腎毒性は、血清クレアチニン(Scr)上昇および推定糸球体ろ過量 ( eGFR ) 低下を指標として、Common terminology criteria for adverse event( CTCAE ) ver 3.0 に準じて評価し、Grade 3 以上の腎毒性を「重篤」を判断した。
後方視的調査の結果、「軽度から中等度」の腎機能低下症例では、シスプラチ
ンは減量しなくてもよい可能性が示唆された。シスプラチンは、殺細胞性抗がん薬であるため、投与量が多ければ抗腫瘍効果も高く、腎毒性等の毒性が治療
14

継続に影響ない程度であれば、減量せずに投与することで抗腫瘍効果を高めることができる 19)。しかし、腎機能低下がシスプラチンの全身曝露量に与える影響については検討されていない。そこで本研究では、軽度から中等度の腎機能低下症例を対象に、薬物動態試験を実施し、腎機能低下が体内動態と腎毒性発現に与える影響を前向きに調査した。

【方法】
本試験は、国立がんセンター ( 現：国立研究開発法人

国立がん研究センター )の倫理審査委員会により承認後、実施された ( 2011-083 ) 。すべての症例にインフォームドコンセントが実施され、試験登録前に研究参加の説明同意書に署名が実施された。

本試験の対象は、治療前 Ccr 60 mL/min 未満であり、シスプラチン含有レジメ
ン( 60-80 mg/m2 ) で治療する症例とした。その他の適格基準として、ECOG PS( eastern co-operative oncology group performance status ) が 0 か 1、シスプラチンによる治療歴がない、またはシスプラチンの治療から 3 カ月以上経過している症例を登録した。除外基準は、Scr の値に影響を及ぼす疾患 ( 筋ジストロフィ

15ー等 ) の既往のある症例および透析中の症例に加え、医師および研究者により不適切と判断する症例を不適切症例とした。

シスプラチンは、60-80 mg/m2 を 60 分間かけて点滴静注した。減量が必要と医師が判断した症例に対しては、医師の裁量で減量が実施された。シスプラチ
ン投与の前後には、院内のレジメンとクリティカルパスに従い、生理食塩水、
乳酸リンゲル液および浸透圧利尿薬を合わせて 2000 mL から 2500 mL の補液を実施した。また、制吐薬として、グラニセトロンまたはパロノセトロン、デキ
サメタゾンおよびアプレピタントが使用された。

採血は、シスプラチン投与終了 15 分前、投与終了直前、投与終了後 15 分、投与終了後 30 分を目安に実施し、採血時間は正確に記録した。採取した血液検体は、速やかに遠心分離した ( 2,000 rpm, 4℃, 15 分 )。得られた血漿は、
Vecta Spin Micro ( MWCO 20 kD, Whatman International Ltd. )を使用し、限外濾過( 20,000 g, 4℃, 30 分 ) した。濾過検体は、測定まで-80℃で保存した。シスプラ
チン濃度は、ポストカラム誘導体化を利用した HPLC 法にて測定した 20,21）。

16

母集団薬物動態解析 ( PopPK 解析 ) には、NONMEM ( Ver. 7.2、ICON、
Ellicott City、MD、USA ) および Perl-speaks-NONMEM を使用した。Xpose 4.4.0
は、共変量効果分析と visual predictive check ( VPC ) に使用した。R 3.3.3 ( R
Development Core Team、NZ ) はグラフと表の作成に使用した。

図 1 シスプラチンの血漿中濃度推移

血漿中シスプラチン濃度の時間推移 ( 図 1 )は、1-コンパートメントモデル( ADVAN 1、TRANS 2 ) 、個体間変動は、指数誤差モデル (式 ( 1 ) ) を採用した。

𝑃𝑖 = 𝑃𝑝𝑜𝑝 × 𝑒𝑥𝑝ηi

式(1)
17

ここで、Pi は個人 i の推定パラメータ値、Ppop はクリアランスや分布容積などの薬物動態 ( PK ) パラメータの母集団平均値、ηi は平均 0 および ω2 の分散を持つ
個人 i の個体間のランダム効果である。

個体内変動 ( 残差変動 ) に関しては、付加誤差モデル、指数誤差モデル、混合誤差モデルの中から、目的関数値 ( OBJV ) の変化が最も大きかった混合誤差モ
デル ( 式 ( 2 ) )を選択した ( 表 1 )。

𝑌𝑖𝑗 = 𝐶𝑖𝑗 ( 1 + 𝜀1𝑖𝑗 ) + 𝜀2𝑖𝑗

式(2)ここで、Yij は i 番目の被験者の j 番目の観測濃度、Cij は対応する予測濃度、そして ɛ1ij と ɛ2ij は残差変動を表す。

表 1 残差変動の誤差モデルの比較

OBJV：目的関数値、ωCL(%)：クリアランス ( CL ) の個体間変動、ωVd(%)：分布容積( Vd ) の個体間変動、σ1(%)、σ2: 測定値の残差変動

18共変量探索では、全身曝露量を決定する全身クリアランス ( CL ) に対して、性別、年齢、体表面積 ( BSA ) 、体重 ( BW ) 、腎機能の指標として Scr および
Ccr の影響を検討した。また、分布容積 ( Vd ) に対しては、性別、BSA、BW を
共変量候補とした。共変量候補を 1 つずつ base model ( 共変量を組み込まない
基本モデル ) に追加し、OBJV の変化を確認した。共変量を組み込むことでOBJV が≧ 3.84 ( p<0.05, d.f.=1 )減少した場合を統計的に有意とした。

最終モデルは、ブートストラップ分析を利用し、その予測性とモデルの頑健性を検証した。ブートストラップ法と最終モデルでパラメータ平均値および95% CI を比較した。加えて、prediction corrected VPC ( pcVPC ) 及び Goodnessof-fit プロットを用いて目視による確認も実施した。

【結果】
本試験には、23 人の被験者が登録された ( 表 2 )。共変量探索の結果、シスプ
ラチンの CL に対し、性別、BSA、 BW、Scr が有意に関係することが明らかとなった ( 表 3 )。性別、BSA、 BW、Scr の各共変量間には、互いに関連が認め19られた。一方、分布容積 ( Vd ) に対する有意な共変量は、選択されなかった( 表 3 )。

20

表 2 被験者背景
中央値

範囲

67

50-79

BSA (m2)

1.66

1.39-1.91

Scr (mg/dL)

1.20

0.71-1.58

Ccr (mL/min)

56.3

35.1-59.9

n
被験者数(人)

23

年齢(歳)
性別(人)

女性

5

男性

18

全採血数(回)投与量86
減量なし(人)13

治療強度(mg/m2/回)

79

減量あり(人)10

治療強度(mg/m2/回)

44

表 3 シスプラチンの CL および Vd に影響を与える共変量探索
OBJV

ΔOBJV

p値

CL

Vd

19.1

13.8

THETA

σ2

ωCL(%)

ωVd(%)

σ1(%)

24.5

39.1

10

0.0357(g/mL)

Base
model

-9.219CL-SEX-14.9225.703

0.017*

14.6

13.9

20.1

19.4

42.3

9.8

0.0372

CL-Age-9.228

0.009

0.924

18.9

13.9

-0.154

24.3

39.4

10

0.0356

CL-BSA-15.098

5.879

0.015*

19.1

13.9

1.27

19.4

41

10

0.0367CL-BW-14.855.631

0.018*

18.6

14

0.719

19.7

41

9.9

0.0368

CL-Ccr

-9.855

0.636

0.425

19.1

14.1

0.428

22.7

40.9

10

0.0361

CL-Scr

-13.683

4.464

0.035*

19.2

13.8

0.536

21.2

40.7

9.9

0.0361

CL-BUN

-9.214

0.005

0.944

19.1

13.8

0.096

24.6

38.7

10

0.0357

OBJV

ΔOBJV

p値

CL

Vd

THETA

ωCL(%)

ωVd(%)

σ1(%)

19.1

13.8

24.5

39.1

10

0.0357Base
model-9.219σ2(g/mL)

Vd-SEX

-9.13

0.089

0.765

19.1

13.6

13.9

24.6

38.9

10

0.0363

Vd-BSA-10.456

1.237

0.266

19.5

13.5

1.2

27.2

29.3

9.4

0.0498Vd-BW-9.454

0.235

0.628

19.2

13.7

0.327

25.1

37

9.8

0.0396

SEX: 性別、Age: 年齢、BSA: 体表面積 ( m2 ) 、BW: 体重 ( kg ) 、Ccr: クレアチニンクリ
アランス ( mL/min ) 、Scr: 血清クレアチニン( mg/dL )、BUN: 血清尿素窒素 ( mg/dL ) 、
OBJV: 目的関数値、CL: クリアランス ( L/h )、Vd: 分布容積 ( L )21

CL と腎機能の指標である Ccr ( 図 2A ) 、Scr ( 図 2B ) 及び参考として eGFR
( 図 2C ) の関係を図 2 に示す。 CL と Scr は正の相関を示し、腎機能の低下に伴い、CL は増加した ( 図 2B ) 。これは、今回検討した母集団では、Scr と BSAに強い相関があり( 図 2E ) 、見かけ上、CL と Scr の関係が検出されたと考えられる。以上より、抗がん薬の投与量の計算に使用され、OBJV が最も小さく、定量性のある「BSA」を CL の共変量として最終モデルに組み込んだ ( 図2F ) 。
A

B

C

D

E

F

性別

図 2 シスプラチンの CL、Scr、BSA の関係

A: Ccr vs. CL、B: Scr vs. CL、C: ( 参考 ) eGFR vs. CL、D: SEX vs. BSA、E: Scr vs. BSA、F: BSA vs. CL

22

2

1.27

𝐵𝑆𝐴 (𝑚 )𝑖
最終モデル： 𝐶𝐿𝑖 (𝐿⁄ℎ) = 19.1 × ( 1.66)

(式3)

𝑉𝑑 (𝐿) = 13.8
CLi は、i 番目の被験者の CL、BSAi は、i 番目の被験者の BSA を表す。

最終モデルより算出された PK パラメータの平均値は、CL が 19.1 L/h、Vd が13.8 L であった。CL と Vd の個体間変動は、それぞれ 19.4% ( Base model の個
体間変動 24.5% ) および 41.0% ( Base model の個体間変動 39.1% ) であり、個体内変動は 10.0%および 0.037 ng/mL であった。

Goodness-of-fit プロットおよび pcVPC を用いたモデルの検証結果より、最終モ
デルより計算された血漿中濃度の予測値と観測値がよく一致していることが確認された ( 図 3、図 4 )。

図 3 シスプラチンの最終モデルの Goodness-of-fit プロット23

血漿中シスプラチン濃度 (mg/L)

図 4 最終モデルの prediction corrected visual predictive check

実線：母集団平均値、破線：母集団平均値の 95%信頼区間、赤領域：予測値の 50%信頼
区間、青領域：予測値の 5%もしくは 95%信頼区間

表 4 最終モデルの検証_CL および Vd の母集団平均値と 95%信頼区間

Final model

Bootstrap analysis

95% CI
Parameter

95% CI

Estimate

Lower

Upper

Median

Lower

Upper

CL(L/h)

19.1

17.5

20.7

19.1

17.4

20.6

Vd(L)

13.9

11.3

16.5

13.8

11.2

16.7

thetaBSA

1.27

0.42

2.12

1.18

0.25

2.15

CL

19.4

10

25.5

18.2

9.85

24.5

Vd

41

12.9

56.4

39.7

18.4

58.3

Proportional error (CV%)

10

2.95

13.8

9.49

2.79

13.4

Addictive error (ng/mL)

0.036

0.000079

0.073

0.036

0.0051

0.082

Interdividual variability（CV%)

Residual variability

24

また、ブートストラップ法を実施した結果、最終モデルより計算されたパラメータ推定値と 95％ CI、およびブートストラップ法を用いて算出したパラメータ値と 95％ CI は近似しており、モデルの予測性と頑健性が示された ( 表
4 )。

【考察】
本研究の結果、腎機能の指標である Scr および Ccr は、シスプラチン CL の共変量として選択されず、軽度から中等度の腎機能変化はシスプラチンの体内動態に影響を与えない結果となった。また、本研究より得られた CL の母集団平均値 ( CL 19.1 L/h、個体間変動 19.4% ) は、腎機能が低下していない母集団における報告値 ( CL 20.9 - 33.1 L/h、個体間変動 11.2 – 43.9% ) 19,24-27)と大きく違いはなかった。このことから、腎機能低下はシスプラチンの CL に影響しない可能性が示唆された。

Reece らの報告によれば、シスプラチンの尿中排泄率 ( Ae ) は 15.3%であり、シスプラチンの CL に対する、腎クリアランス ( CLR ) の寄与は小さい 22)。また、シスプラチンは肝臓で代謝を受けず、生体内物質 ( 組織やアルブミン、ア25

ミノ酸など ) と共有結合することで、非結合形から結合形薬物となり、結合能を失う 23)。このことから、シスプラチンの CL の大部分は、腎外クリアランス( CLNR )が占めると考えられる。シスプラチンの CLNR ( = CL ) は、心拍出量( Qc, 約 2500 mL/min = 150 L/h ) と比べると小さいことから、well stirred modelより、以下のように近似される ( 式 4 )。

𝑓𝑢𝐵×𝐶𝐿𝑖𝑛𝑡

𝐶𝐿 = 𝐶𝐿𝑁𝑅 = 𝑄𝑐 × [𝑄𝑐+𝑓𝑢𝐵×𝐶𝐿𝑖𝑛𝑡]
𝐶𝐿𝑁𝑅 = 𝑓𝑢𝐵 × 𝐶𝐿𝑖𝑛𝑡(well stirred model)(式4)

Qc は心拍出量、fuB は血中非結合形分率、CLint は固有クリアランスを表す。

式 ( 4 ) の CLint は、シスプラチンにおいては生体内求核物質または組織への結合であることから、BSA が増加し組織容量が増えると、シスプラチンの組織への結合が増すためであると考えられる。その結果、身体の大きさ ( 組織の大きさ ) を示す BSA が、CL の共変量として選択されてきたと考える。以上より、シスプラチンは腎排泄型薬物ではなく、組織への結合により反応性を失う薬物であると考える。シスプラチンが、長年、腎排泄型薬物に分類されてきたのは、血漿および尿中のシスプラチンの濃度測定法が影響していると考える。

26

シスプラチンは、その構造中に Pt 含むことから、従来、シスプラチンの血漿中・尿中濃度は原子吸光法により測定されてきた。原子吸光法は、Pt 自体を測定するものであり、シスプラチン自体を測定しているわけではない。つまり、尿中に多く排泄される生体内物質に結合した Pt をシスプラチンとみなしたた
め、シスプラチンは尿中排泄型薬物に分類されたものと考える。シスプラチンの薬理活性に関連するのは非結合形であり、結合形は活性を示さない。本研究により、Pt や結合形を含む総濃度ではなく、活性を示す非結合形の濃度を測定することで、シスプラチンが、尿中排泄型薬物ではないことが明らかとなった。

近年、シスプラチンの腎毒性と有機カチオントランスポーター2 ( OCT2 ) の関連が報告されている 28,29)。OCT2 は、腎尿細管上皮細胞の基底膜に発現するトランスポーターであり、OCT2 がシスプラチンの尿細管上皮細胞への取り込みに関与している。また、OCT2 には遺伝子多型が存在し、OCT2-Thr199Ile ( 頻度: ≤ 1% ) および OCT2- Thr 201Met ( 頻度: ≤ 1% )、OCT2-Ala270Ser ( 頻度: ≥10% ) のバリアントが知られている 30)。OCT2 の遺伝子多型は、非アジア人に多く、アジア人の頻度は少ないことが知られている 30)。これらのバリアントが27

存在すると、野生型と比べ OCT2 基質の細胞内への取り込みが 80%程度減少するため 31)、シスプラチンの腎障害が軽減する報告がある 32)。本研究では、
OCT2 の遺伝子多型を調べていないことから、遺伝子多型の影響については不明である。しかし、遺伝子多型をもつ患者では腎毒性が軽減されることから、
シスプラチンの腎毒性をした可能性も除外できない。また、メトフォルミンやシメチジン、ジゴキシンは、OCT2 阻害薬として知られ、シスプラチンの腎毒性を軽減することが報告されている 32)。本研究では OCT2 阻害薬を併用する症例は含まれていなかったが、OCT2 遺伝子多型とシスプラチンの腎毒性の関係について、更なる検討が必要である。

本研究では、ポストカラム誘導体化法を使用し非結合形のみを測定すること
により、活性を示す非結合形シスプラチンの薬物動態に対する、腎機能の影響を調査した。その結果、軽度から中等度の腎機能低下は、シスプラチンの体内動態(CL および Vd)に影響を与えないことが明らかとなり、全身曝露量の観点からは投与前の腎機能評価による用量調整の必要性はないことが示唆された。

28

1 – 2. 軽度から中等度の腎機能低下担癌患者に対するシスプラチンの腎毒性の評価【背景・目的】先に実施した後方視的調査により、シスプラチンの投与量および治療前 Ccrとシスプラチン誘発腎毒性の重症および頻度に相関はなく、軽度から中等度腎機能低下症例に対するシスプラチン 35-80 mg/m2 の忍容性を確認した 18)。本研究においても、PopPK 解析に参加した症例を対象に、シスプラチン減量の有無
および全身曝露量が、腎毒性に与える影響について検討を加えた。

【方法】
本研究の登録症例を対象に、シスプラチン含有レジメンによる治療 1 コース
目の腎毒性を調査した。シスプラチンによる腎毒性は、Scr 上昇および eGFR の低下を指標にして、CTCAE ver. 4.0 に従い評価した。登録症例は、医師の裁量によるシスプラチンの「減量あり」と「減量なし」の 2 群に分け、両群間で腎毒性を比較した。統計学的解析には、ウェルチ t 検定を利用した。加えて、全身曝露量 ( AUC0→∞ ) と腎毒性の相関についても確認した。

29

【結果】
腎毒性の調査結果を、表 5 に示す。Grade 3 以上の重篤な Scr 上昇は、シスプ
ラチンの「減量なし」および「減量あり」の両群ともに認められなかった。一方、Grade3/4 の eGFR 低下 は 35%の症例にみられ、減量あり群の方が頻度は高い傾向にあったが、両群間に有意な差は認められなかった。さらに、最大 Scr
値 ( max Scr ) と最小推定糸球体ろ過率 ( min eGFR ) とシスプラチンの AUC0→∞との関係を検討したところ、有意な相関は認められなかった ( 図 5 )。

30

表 5 シスプラチンの投与量と腎毒性の関係

症例数(人)
max Scr (mg/dL)

23

減量なし
治療強度
79 mg/m2/回
13

平均
標準偏差
Grade 3/4(%)
min eGFR (mL/min)
平均
標準偏差
Grade 3/4(%)

1.31
0.26
0(0)

1.23
0.19
0(0)

1.43
0.30
0(0)

0.100

32.8
6.00
8(34.7)34.9
4.42
3(23.0)30.0
6.64
5(50.0)

0.079

全体

減量あり
治療強度
44 mg/m2/回
10

p値

N/A

0.170

min eGFR (mL/min)

60

40

20

0
0

20

40

60

80

AUC (mg·h/L)
図 5 シスプラチン曝露量(AUC)と腎毒性の関係

A: AUC vs. max Scr、B: AUC vs. min eGFR、max Scr: 最大血清クレアチニン値、min eGFR:
最小推定糸球体ろ過量、〇：減量なし、●：減量あり

31

【考察】
シスプラチン減量の有無が、腎毒性へ与える影響について検討した結果、シスプラチン減量あり群と減量なし群の両群で重篤な Scr 上昇の頻度に違いは認められなかった。軽度から中等度の腎機能低下症例を対象とした本研究と腎機能が低下していない症例を対象とした臨床試験 ( ≥ Grade 3 の Scr 上昇割合：
2-9% ) 33-35)で示された Scr 値および eGFR 値を比較した結果、その最悪値および重篤な有害事象の頻度は大きくかわらない結果であった。シスプラチンが腎排泄型薬物であれば、腎機能に応じた減量が毒性の回避に必要となるが、本研究では、腎機能に基づくシスプラチンの投与量調節の必要がないことが示された。この結果は、シスプラチンの代謝・排泄に腎臓が関与しない可能性を示唆していると考える。

Loh らの後方視的調査研究でも、シスプラチン投与前の腎機能 ( 60 mL/min
未満と eGFR 60 mL/min 以上 ) が、min eGFR 値と重症度に相関しないことが示されており 36) 、本研究を支持する結果であった。

32

以上より、軽度から中等度 ( Ccr 30-60 mL/min ) の腎機能低下症例に、腎毒性を回避することを目的とした、腎機能に基づく減量は必要ないと考える。

33

【小括】
軽度から中等度の腎機能低下は、シスプラチンの体内動態に影響を与えないことが明らかとなった。また、シスプラチン投与後の Scr 値および eGFR 値、また重篤な腎毒性(Scr 上昇、eGFR 低下)の頻度に、シスプラチン減量の影響は認められなかったことから、シスプラチンは、投与前の腎機能に応じた投与量調整の必要性は低く、BSA に基づく開始用量の設定が必要な薬剤であることが考えられる。

34

第2章

ポナチニブの薬物間相互作用を予測する生理学的薬物速度論モデルの構築【背景・目的】
慢性期および移行期の慢性骨髄性白血病 ( CML ) または急性転化した急性骨髄性白血病 ( AML ) 、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病( Ph+ALL ) に適応がある薬剤は、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナ
チニブ、ボスチニブの 5 つである。5 つの薬剤ともにヒト 9 番染色体および 22番染色体の転座融合遺伝子 BCR-ABL から生成するチロシンキナーゼを標的とした分子標的治療薬である。

慢性期の CML は、無症状のことが多く、健康診断などで偶然に発見されるケースが多い。慢性期の CML は、無治療で 4-5 年間経過観察すると、移行期を経て AML に急性転化することが知られている 37)。急性期への移行期や急性転化した AML、ALL は予後が悪く、白血病細胞の中枢浸潤により中枢神経障害( 頭痛、吐き気、痙攣、言語障害、歩行障害など ) を引き起こすことがある。特に、中枢浸潤により痙攣をおこした患者では、前述のチロシンキナーゼ

37)

35

阻害薬と併用して抗痙攣薬を服用または点滴し治療する。抗痙攣薬の中には、CYP の酵素誘導を引き起こす薬物もあり、それらを併用することでチロシンキ
ナーゼ阻害薬の血中濃度が低下し、白血病の寛解率の低下につながる可能性がある。また、CML、AML および ALL は、幼弱なリンパ球や白血球が病的に増殖している状態であり、感染症を発症することも多い。CML、AML および
ALL の発症する感染症は、細菌やウイルスによるものだけでなく真菌によるものも多く、抗真菌薬を予防的に服用することも少なくない。抗真菌薬の中にはCYP 阻害作用を有するものもあり、それらを併用することでチロシンキナーゼ阻害薬の血中濃度が上昇し、毒性が強く現れる可能性がある。

ポナチニブは、CML および Ph+ALL に適応をもつ小分子チロシンキナーゼ阻害薬である 38-40)。ポナチニブは、「成人に対し 1 日 1 回 45 mg を連日経口投与」として使用する。主な、代謝・消失経路は CYP3A4 による代謝であり、尿中に排泄される未変化体の量は検出限界以下であることから、腎クリアランス( CLR ) の全身クリアランス ( CLtot ) に対する寄与率は無視できると考えられる。このため、臓器機能障害症例を対象とした用量設定試験においても、肝機能障害症例を対象とした試験は実施されているが、腎機機能障害症例を対象と36した試験は実施されてない。一方で、健康成人を対象とした DDI 試験より、
CYP3A の阻害薬であるケトコナゾール ( KTZ ) および誘導薬であるリファンピ
シン ( RFP ) を併用した場合、ポナチニブの最高血漿中濃度 ( Cmax ) および血漿濃度-曲線下面積 ( AUC ) が影響を受けることが報告されている 41,42)。

ポナチニブは、ヒト肝ミクロソームにおいて主に CYP3A4 によって代謝され、これより少ない程度で CYP2D6, CYP2C8 及び CYP3A5、および非 CYP に
よって代謝されることが示されている 43)。ポナチニブと KTZ ( 強力な CYP3A
阻害薬 ) の DDI 試験では、ポナチニブの Cmax および AUC の増加率は、それぞれ 47%および 78%であった 41)。RFP ( 強力な CYP3A 誘導薬 ) との併用試験における Cmax および AUC の低下率は、それぞれ 42%および 63%であった 42)。
このように強力な CYP3A の阻害薬である KTZ を併用した場合でも、AUC の増加は 2 倍を超えることはなかった 41)。しかし、ポナチニブは臨床で使用される用量の範囲内であっても、用量が 15 mg 増えるごとに血管閉塞性疾患発症のリ
スクが 33%上昇することが報告されていることから、AUC 増加には注意が必要と考える 44,45)。また、強力な CYP3A 誘導薬である RFP との併用では、ポナチ
ニブの AUC は 50%以上低下しており有意な DDI が認められている 42)。CYP3A
37

誘導薬である抗痙攣薬との併用においても、DDI が予想される。しかし、現在
までに、ポナチニブとの DDI を調べた研究は、KTZ および RFP を対象とした 2
つしかない。これに対し European Medicines Agency ( EMA ) より、DDI 情報の追加の必要性が指摘されている 46)。DDI 情報の少ないポナチニブに対する、
DDI 情報の提供は、臨床において重要であると考える。

本研究では、CYP3A 阻害薬 及び CYP3A 誘導薬とポナチニブの DDI に関する臨床的意義を明らかとすることを目的に、ポナチニブの PBPK モデルを構築し、臨床試験未実施の薬物とポナチニブの DDI について定量的予測を検討し
た。

38

【方法】
1. モデルの構築

モデル構築に使用した物理化学的定数(分子量、酸解離定数、分配係数など)
および in vitro および in vivo 実験の結果は、Pubchem およびポナチニブ審査資料概要を参考とした 43)。ポナチニブの血漿中濃度については、マスバランス試
験、薬物間相互作用試験 2 試験の論文より、Ungraph５( BIOSOFT Inc., FL,
USA ) を利用し、数値化したものを平均血漿中観測濃度として使用した 41, 42,。

47)

PBPK モデルの構築には、Simcyp ver. 20.1 (Simcyp Limited, Sheffield, UK ) 使
用した。Simcyp に input したパラメータを表 6 に示した。ポナチニブは、タン
パク結合率が平均 99.92%と非常に高い薬物であることから、吸収過程の予測に必要な小腸粘膜内皮細胞内の非結合形薬物割分率 ( fu_gut ) は、fuP と同じと仮定した。また、ポナチニブの Ae は、検出限界以下であることから 47)、ポナチニ
ブ CLtot への CLR の寄与は無視できる程度であると判断した。Fa・Fg は、Qgut
モデルを用いて下記の式で表現した。

39

𝐶𝐿𝑝𝑒𝑟𝑚 ・𝑄𝑣𝑖𝑙𝑙𝑖

𝑄𝑔𝑢𝑡 = 𝐶𝐿𝑝𝑒𝑟𝑚+𝑄𝑣𝑖𝑙𝑙𝑖

𝐹𝑎 ∙ 𝐹𝑔 =𝑄𝑔𝑢𝑡
𝑄𝑔𝑢𝑡+𝑓𝑢_𝑔𝑢𝑡・𝐶𝐿𝑖𝑛𝑡_𝑔𝑢𝑡

式(6)

式(7)

CLperm は透過性クリアランス、Qvilli は小腸絨毛血流速度、fu_gut は小腸粘膜細胞内の非結合形分率、CLint_gut は消化管にける固有クリアランスである。

40

表 6 Simcyp®に入力した数値
Parameters

Value

Physicochemical parameters
Compound type*

Monoprotic base

Molecular weight (g/mol)

414.5

Log P

2.80

pKa1

8.06

pKa2

N/A

Absorption
Effective permeability Peff (jejunum) cm/s
fa(predited from MDCK data)-1

12.0*10^(-4)
1

ka(h )
Lag time (h)1.60

Paap(cm/s)

41.3*10^(-6)

0

fu_gut0.25

Vss(L/kg)

3.09

CLpo(L/h)

35.35

CLint_CYP3A4

37.6

CLint_CYP1A2

2.40

Renal clearance (L/h)

2.88

CYP3A4_Ki

36.1

CYP3A4_MBI_Kapp(M)

4.75

CYP3A4_MBI_Kinact(1/h)

0.70

MIA(pmol/mg microsomal protein)

251.1

CYP3A5_Ki

36.1

CYP3A5_MBI_Kapp(M)

4.75

CYP3A5_MBI_Kinact(1/h)

0.70

MIA(pmol/mg microsomal protein)

220.9

Distribution
Elimination

EnzymeQgut = ( CLperm ・Qvilli ) / ( CLperm + Qvilli )：消化管膜透過クリアランスと柔毛内血流速度の関数で表す *fm: 各 CYP の寄与率41

ポナチニブの代謝にかかわる各 CYP 酵素 ( CYP3A4、CYP2C8、CYP2D6、
CYP3A5 ) の寄与率 ( fm ) と Vmax ( 最大反応速度 )、Km ( 反応速度が Vmax の 1／2 になる時の基質濃度 ) は、審査資料概要の in vitro 薬物動態試験結果より引用した 43)。

2. モデルの検証

モデルの妥当性は、KTZ および RFP を使用した DDI 試験から得られた平均
血漿中観測濃度 とモデルから計算で求められた平均血漿中予測濃度を比較することで確認した。シミュレーションにおける KTZ および RFP の服薬方法
は、Narasimhan らが実施した DDI 試験と同じ服薬スケジュール とした 41, 42)。

3. モデルの応用

CYP3A 阻害薬および CYP3A 誘導薬 ( 表 7 ) をポナチニブと併用したときの DDIを予測した。CYP3A 阻害薬および誘導薬は、ポナチニブ服用の 4 または 6 日前から服用を開始し、ポナチニブ服用日から 3 日間継続して服用した ( 図 6 )。また、各阻害薬および誘導薬の PBPK モデルは、Simcyp にデフォルトとし

48)

42

て登録されている化合物についてはデフォルトの値を利用した。Simcyp に登録されていない化合物 ( ジルチアゼム ( DTZ ) 徐放性製剤、ボリコナゾール( VCZ ) ) については、ポナチニブ同様に、in vitro の実験データおよび in vivo データを論文または審査資料概要をより取得し ( 表 8 ) 、モデルを構築した。DTZについては、徐放性製剤を使用した時の DDI を予測するため、吸収速度定数( ka ) をデフォルトより 1.6 ( 1/h ) に変更した 49-51)。VCZ は、 2 つの論文を参考にモデル構築した 52,53)。

表 7 がんの臨床現場で使用される CYP3A 阻害薬/誘導薬と処方目的
CYP3A 阻害薬

がん臨床での処方目的

クラリスロマイシン ( CAM )細菌感染症

ジルチアゼム ( DTZ )高血圧治療

フルコナゾール ( FCZ )真菌感染症

フルボキサミン ( FVX )うつ症状

イトラコナゾール ( ITCZ )真菌感染症

ボリコナゾール ( VCZ )真菌感染症

CYP3A 誘導薬

がん臨床での処方目的

フェニトイン ( PHT )痙攣症状

CYP3A 阻害薬/誘導薬と併用した時のポナチニブ平均血漿中予測濃度および95%信頼区間 ( CI ) は、10 人の仮想の健康成人を対象にした仮想 DDI 試験を 10

43

回実施し、平均予測値および 95% CI を算出した。 AUC を 2 倍以上に増加させる阻害薬、または AUC を 50%以上低下させる誘導薬を有意とした 54, 55)。

図 6 CYP3A 阻害薬誘導薬の投与スケジュール

44

表8

DTZ 徐放性製剤および VCZ の PBPK モデル構築時インプットデータ
DTZ

VCZ

Value

Value

Monoprotic base

Monoprotic base

Molecular weight (g/mol)

414.5

349

Log P

2.8

1.8

pKa1

8.06

1.86

pKa2

N/A

N/A

12.0×10-4

12.0×10-4

fa (predited from MDCK data)

1

0.67

-1

ka (h )

1.6

0.32

Lag time (h)0Parameters
Physicochemical parameters
Compound type

Absorption
Effective permeability Peff (jejunum) cm/s

Paap (cm/s)

41.3×105.06-628.1×10-6

fu_gut0.25

1

Vss (L/kg)

3.09

1.13

CLpo (L/h)

35.4

36.9

CLint_CYP3A4

37.6

­

CLint_CYP1A2

2.4­

Renal clearance (L/h)

2.88

2.88

CYP3A4_Ki

36.1

0.66

CYP3A4_MBI_Kapp (M)

4.75

2.97

CYP3A4_MBI_Kinact (1/h)

0.7­

MIA (pmol/mg microsomal protein)

251

251

CYP3A5_Ki

36.1

36.1

CYP3A5_MBI_Kapp (M)

4.75

­

CYP3A5_MBI_Kinact (1/h)

0.7­

MIA (pmol/mg microsomal protein)

221­

CYP2B6_Ki­

0.5

CYP2B6_MIA

­

49.1

CYP2C9_Ki­

2.79

CYP2BC9_MIA­

146

CYP2C19_Ki­

5.1

CYP2C19_MIA

­

9.78

Distribution

Elimination*1

Enzyme45

【結果】モデルの構築では、実際の DDI 試験と同様に健康成人を対象としたモデルを構築した。健康成人で構築するモデルのがん患者への適応可能性を評価するた
め、がん患者と健康成人の血中濃度データと患者背景のデータを比較した。予測値の算出に使用した健康成人およびがん患者は、観測値を引用した臨床試験の対象集団と年齢を一致させた 56)。 本解析の予測値の算出に用いた健康成人とがん患者の背景を表 9 に載せる。がん患者と健康成人の背景にも大きな違いは認められなかった。

表9

健康成人とがん患者の生理学的背景

健康成人

がん患者

n=100

n=100

年齢

歳

30.0

46.2

体重

kg

79.7

77.1

血清アルブミン

g/dL

4.67

3.90

alpha-1-酸性糖タンパク質

g/dL

0.08

0.15

Scr

mg/dL

0.85

1.00

eGFR

mL/min/1.73 m2

128

107

46

本研究の対象となるがん患者は、中枢神経浸潤のある白血病症例であり、酵素誘導薬を併用する必要がある特殊集団ではある。しかし、中枢神経浸潤が、本研究に関連するような PK パラメータの変動につながる報告はないことから、本研究のがん患者の背景は、担癌状態である以外は、中枢神経浸潤による薬物動態パラメータの変化は想定していない。

がん患者および健康成人の平均血漿中濃度予測値、平均血漿中濃度実測値に大きな違いはないことが明らかとなった ( 図 7 ) 。

図 7 健康成人とがん患者の血漿中ポナチニブ濃度の比較● ：平均血漿中観測濃度(健康成人)、：平均血漿中予測濃度(健康成人)

血漿中予測濃度(健康成人)の 95％信頼区間、者) 、：平均血漿中予測濃度(がん患：平均血漿中予測濃度(がん患者)の 95％信頼区間

47

：平均

KTZ との DDI 試験より得られた平均血漿中濃度実測値とモデルから得られた
平均血漿中濃度予測値を表 10、図 8A に示した。平均血漿中観測濃度は、モデルから得られた平均血漿中予測濃度の 95% CI の範囲に収束していることから、モデルの予測性は良好であると考えた。同様に、RFP との併用についても予測性は良好であった ( 表 11、図 8B ) 。

(A)

0.1

(g/mL)

1

(B)

100

血漿中ポナチニブ濃度

10(μg/mL)

血漿中ポナチニブ濃度

100

10
1
0.1

0.01

0.01
0

50
時間(h)

100

140

160

180
時間 (h)

200

図 8 ポナチニブ単独および KTZ ( A ) /RFP ( B ) 併用時の血漿中濃度推移● : 単剤投与時の平均血漿中観測濃度、● : KTZ/RPF 併用時の平均血漿中観測濃度、濃度、：単剤投与時の平均血漿中予測濃度、： KTZ/RPF 併用時の平均血漿中予測： KTZ/RPF 併用時の平均血漿中予測濃度の 95％信頼区間48

表 10 ポナチニブ単剤および KTZ 併用投与時の PK パラメータの比較

ポナチニブ(経口, 15mg QD)

観測値（CV%)

予測値 (CV%)

n=22

n=100

Cmax

AUC0-∞Cmax

AUC0-∞

ng/mL

h*ng/mLng/mL

h*ng/mL

単剤

16.1(36.0)

472.2(35.0)

16.5(12.9)

431.2(18.7)

KTZ併用

23.6(30.7)

785.3(38.0)

21.2(11.0)

773.2(14.3)

併用/単剤

1.47

1.66

1.28

1.79

CV%: 変動係数、Cmax: 最大血漿中濃度、AUC0-∞：時間ゼロから無限大までの血漿中濃度時間曲線下面積

表 11 ポナチニブ単剤および RFP 併用投与時の PK パラメータの比較

ポナチニブ(経口, 45mg QD)

観測値（CV%)

予測値 (CV%)

n=19

n=100

Cmax

AUC0-24

Cmax

AUC0-24ng/mL

h*ng/mLng/mL

h*ng/mL

単剤

56.4(31.0)

1242(32.4)

49.6(12.9)

1227.3(17.8)

RFP併用

32.3(26.3)

540.3(33.7)

25.2(13.0)

424.7(18.9)

併用/単剤

0.57

0.44

0.51

0.35

CV%: 変動係数、Cmax: 最大血漿中濃度、AUC0-24：時間ゼロから 24 時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積

次に、CYP3A 阻害薬および CYP3A 誘導薬 ( 表 7 ) をポナチニブと併用した場合の予測結果を図 9 に示した。CYP3A 阻害薬との併用では、ポナチニブの AUC
49

が 2 倍を超えることはなかった。CYP3A 誘導薬では、RFP ( 経口, 600 mg QD )およびフェニトイン ( PHT ) ( 経口, 100 mg TID ) の併用により、ポナチニブの
AUC に 50%に低下した。

図 9 ポナチニブ単剤投与時と CYP3A4 阻害薬/誘導薬併用時による血漿中ポナチ
ニブ血漿中濃度推移： 単剤投与時の予測値(平均血漿中濃度)、度)、AUC Ratio：併用投与時 AUC/単剤投与時 AUC

50：併用投与時の予測値(平均血漿中濃【考察】KTZ および RFP との DDI 試験より得られた観測濃度およびモデルから算出された予測濃度を比較した結果、観測濃度は平均血漿予測濃度の 95%信頼区間の範囲に収束していることから、モデルの予測精度は良好であると判断した( 図 8、9 ) 。

CYP3A 阻害薬では、併用時にポナチニブ AUC0→∞が 2 倍を超えるものはな
く、有意な DDI は確認されなかった。ただし、ポナチニブは用量依存的に血管閉塞性疾患の有害事象を引き起こすことが知られている。実際に治療に使用される用法用量 ( 1 日 1 回、1 回 45～15 ｍg ) の範囲内であっても、ポナチニブを
15 mg 増量することにより、血管閉塞性疾患のリスクが 33%増加することが報告されていることから、DDI ハイリスクの症例では有害事象の頻繁なモニタリングが必要であると考える 44,45)。

また、感染予防に用いられる経口フルコナゾール ( FCZ ) ( 経口, 100 - 400mg
QD )は、ポナチニブの AUC を 1.44 倍上昇させた。しかし、その AUC 上昇は 251

倍以内であることから、FDA の薬物相互作用ガイダンス 55)が定める「有意なDDI」には該当しないことから併用可能と考える。

一方、CYP3A 誘導薬である RFP ( 経口, 600 mg QD ) およびフェニトイン ( 経口, 100 mg TID ) は、ポナチニブの AUC を 50%以下に低下させた。これは、RFP およびフェニトインが、CYP3A 以外の酵素も誘導するためである考える。
RFP は CYP3A4 及び CYP2C8、CYP2C9、CYP2B6、CYP1A2 を誘導する報告があり 57)、フェニトインは CYP3A4 及び CYP2C9、CYP2B6 を誘導すると報告されている 58)。RFP とフェニトインのポナチニブに対する酵素誘導能の違いは、
ポナチニブの代謝酵素である CYP2C8 の誘導作用の違いと、IndC50 の違いによるものと推測される。フェニトインについては、経口, 100 mg TID だけでな
く、静注, 125 mg QD および静注, 250 mg QD についても検討したが、有意なDDI が認められたのは、経口, 100 mg TID だけであった。フェニトインのバイ
オアベイラビリティは約 1 であることから、小腸における吸収、代謝過程の影響を受けずらいと考えられる。つまり、投与経路に関係なく、1 日当たりの投与量が多ければ、誘導される酵素量も増えるためではないかと推測する。DDI

52

は、用法用量の影響も受けることから、今後、併用薬の用法の違いが DDI に与える影響を検討していく必要があると考える。

AUC の 50%以上の低下は、白血病の分子遺伝学的奏効率の低下、再発の可能性を高める 55)。CYP3A 誘導作用のある抗痙攣薬等と併用する際は、ポナチニ
ブの効果を確認するため、病気の原因である BCR-ABL 融合遺伝子の発現量あるいはポナチニブ血中濃度を定期的にモニタリングしていく必要があると考え
る。

53

【小括】
PBPK 解析により、ポナチニブと抗痙攣薬 PHT ( 経口, 100mg TID ) の併用において、有意な DDI が認められた。中枢浸潤により痙攣をおこし、PHT を併用
しながらポナチニブで治療する患者には、効果の指標を定期的にモニタリング
していく必要がある。

54

【総括】
本研究では、軽度から中等度の腎機能が低下したがん患者を対象に薬物動態試験を実施し、シスプラチンの CL への投与前腎機能の影響を検討した。その結果、シスプラチンの CL に腎機能は影響しないことが明らかとなった。また、症例数は少ないが、シスプラチンの減量の有無が、Grade3/4 の腎毒性発現に影響を与えないことが示された。本研究では、シスプラチンの薬物動態試験を実施することで、PKPD の観点から、軽度から中等度の腎機能低下症例に対する用量調整および減量基準の適正化について新たな知見を得ることができた。

また、ポナチニブの PBPK モデルを構築することで、実際に DDI 試験をしていない薬物との併用による DDI を定量的に予測し、臨床現場での薬物療法を最適化するための DDI 情報を取得することができた。

本研究では、ファーマコメトリクスを利用し「臓器機能低下」や「DDI」という特殊状況におけるがん薬物療法の適正化に資する有益な情報を、臨床現場に提供することができたと考える。

55

【謝辞】
本研究に際し、終始ご懇篤なご指導、ご鞭撻を賜りました

花田

和彦

教

授（明治薬科大学薬物動態学研究室）に厚く御礼申し上げ、謹んで感謝いたします。

本論文を作成するにあたり、有益なるご助言、ご指導を賜りました 小林
オル 教授（明治薬科大学 薬剤学研究室 ）、佐藤
臨床薬学部門/医薬品安全性学研究室 ）、 高橋

カ

光利 教授（明治薬科大学

雅弘

助教（明治薬科大学 薬

物治療学研究室 ）に深く感謝いたします。

本研究を進めるに当たり、多くのご協力をいただきました薬物動態学研究室の 杉田 浩城

氏並びに研究室の皆様に厚く御礼申し上げます。

本研究にご協力いただきました被験者の皆様にも、厚く御礼申し上げます。

最後に、博士課程に進学することを快諾し、支えてくれた夫、母、義父母に心より感謝いたします。また、心の支えであった娘、息子にも感謝します。

56

◼

「軽度から中等度の腎機能低下担癌患者に対するシスプラチンの体内動態解析と腎毒性の評価」は、第 42 回がん研究振興財団一般課題 B 研究助成金により実施されました。

◼

「ポナチニブの薬物間相互作用を予測する生理学的薬物速度論モデルの構
築」は、令和 2 年度がん研究振興財団一般課題 B 研究助成金の支援のもと実施されました。

57

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