大規模臨床副作用データベースを用いた緩和医療薬学的検討－がん・非がん疼痛治療薬により惹起される副作用の特徴解析－
A Pharmaceutical Study of Palliative Careby Using the Japanese Adverse Drug Event Report Database— C h a r a c t e r i s t i c s o f A d v e r s e E f f e c t s In d u c e d b y A n a l g e s i c s
for Cancer and Non-Cancer Patients—

平成26年度入学
永井 純子（Nagai, Junko）

指導教員
加賀谷 肇

目次

序論 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1

JADERおよびデータ解析について・・・・・・・・・・・・・・・・・9

本論 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・13
第１章

オピオイド鎮痛薬による副作用の特徴解析 ・・・・・・・13
第１節 目的 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・13
第２節 方法 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・14
第３節 結果 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・17
第４節 考察 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18
第５節 小括 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・23

第２章

オピオイド鎮痛薬による副作用に及ぼす患者背景の影響 ・24
第１節 目的 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・24
第２節 方法 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・26
第３節 結果 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・29
第４節 考察 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・31
第５節 小括 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・36

第３章

非オピオイド鎮痛薬による副作用の網羅的解析 ・・・・・37
第１節 目的 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・37
第２節 方法 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・38
第３節 結果 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・43
第４節 考察 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・44
第５節 小括 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・50

結論 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・51

謝辞 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・54

参考文献 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・55

図表 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・69

序論

わが国の高齢者人口の急速な増加により、疼痛治療を必要とする患者が増 加し てい る。 主な 疼痛 の一 つに 、が ん疼 痛が ある 。1981年 以 降、 わが 国 の 死 因 別 死 亡 数 は 悪 性 新 生 物 が 最 も 多 く 、 2016 年 の 人 口 動 態 統 計（ 確 定 数 ） の 悪 性 新 生 物 に よ る 死 亡 数 は 、 総 死 亡 数 の 28.5 ％ に あ た る
372,986人1)であった。厚生労働省による2014年度の主な傷病の総患者数の調査ではがん患者の総数は162万人2)であり、国立がん研究センターによる がん 罹患 数の 予測 では 、2017 年 に新 たに がん と診 断さ れる 人数 は全てのがんで101万4千例とされている。3)
これらの数値が示すように、わが国においてはがん患者の割合が多く、さらなる増加が予想されることから、がん対策は国の重要な課題として 位 置 付 け ら れ 、 2006 年 に が ん 対 策 基 本 法 が 成 立 し た 。 そ の 第 16 条 には、「がん患者の状況に応じて疼痛等の緩和を目的とする医療が早期から適 切 に 行 わ れ る よ う に す る こ と 」 4) と 明 記 さ れ て い る 。 世 界 保 健 機 関（World Health Organization; WHO）による緩和ケアの定義にも、生命を脅かす疾患の患者や家族に対する痛みなどの問題への早期からの介入が
含 ま れ て い る 。 5) が ん 患 者 に 発 現 す る 、 が ん に 起 因 す る 様 々 な 症 状 の 中で、疼痛は早期から出現し、最も頻度が高い症状である。がんの診断時には20～50％、進行がん患者全体では70～80％の患者に疼痛が存在するとさ れ て い る 。 6 ) 疼 痛 は 、 患 者 の 生 活 の 質 （ q u a l i t y o f l i f e ; Q O L） を 著 し く
損ない、生きる意欲や治療への意欲を奪うこともある症状であり、適切な疼痛治療が必要である。
がん疼痛の他に疼痛治療を必要とする疾患としては、運動器慢性痛も高齢化により注目されるようになってきた。加齢により運動器機能の低下や障害が生じるが、これらは“ロコモティブシンドローム”と名付けら
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れ 、 2007 年 よ り 日 本 整 形 外 科 学 会 を 中 心 に 一 般 市 民 へ の 啓 発 活 動 や 調
査・研究7,8)が実施されている。主な運動器疾患には、変形性膝関節症や変形性脊椎症（椎間板ヘルニア・脊椎管狭窄症など）、転倒による骨折などがあり、多くは疼痛を伴う。例えば、わが国には変形性膝関節症患者は約2,500 万人 存 在す るが 、 そ のう ち 疼 痛を 有 す る患 者 は 約800万 人 存在 するとの推定がある。9)また、服部らの調査では慢性疼痛保有率は13.4％であり、この結果から日本全国では約1,700万人が慢性疼痛を保有すると推定 され て い る 。10)健 康寿 命 を 有 意義 に 過ご す た め には 、 がん 患 者 だ けでなくこれらの患者に対しても十分な疼痛治療が必要である。非がん疼痛に対する治療は、がん疼痛治療と同様に薬物治療が行われる。用いられる薬
物は、がん疼痛治療とほぼ同様であるが、がん患者と比べ予後が長く薬物治療が長期間にわたることや、薬物乱用や依存などの問題から、オピオイ
ド鎮痛薬の使用は慎重に実施されるべき11)とされている。
WHOによる「がんの痛みからの解放」には標準的ながん疼痛治療方法
として、心理的アプローチやがんに対する治療（手術・放射線療法・がん
化 学 療 法 ） 、 神 経 ブ ロ ッ ク な ど が 列 挙 さ れ て い る が 、 “ D r u g t r e a t m e nt
is the mainstay of cancer pain management. ” と 述 べ ら れ て お り 、 主 たる治療である薬物療法に関して詳述されている。この薬物療法は、WHO
方式がん疼痛治療法として世界的に広く知られており、この方法によれば70 ～ 90 ％ の 患 者 で 、 効 果 的 に 疼 痛 が 軽 減 す る こ と が 明 ら か に な っ て いる。本治療法において鎮痛薬は、非オピオイド鎮痛薬・オピオイド鎮痛薬・鎮痛補助薬の3つに分類されて紹介されている。12)
非 オ ピ オ イ ド 鎮 痛 薬 と は 、 非 ス テ ロ イ ド 性 抗 炎 症 薬 （ Non-Steroidal
A n t i - In f l a m m a t o r yDrugs;N S A ID s ） と ア セ ト ア ミ ノ フ ェ ン（ A c e t a m i n o p h e n ; A P A P ） を 指 す 。 N S A ID s は 様 々 な 疾 患 の 疼 痛 治 療 に
2

頻用されるが、胃腸障害や腎機能障害などの副作用を惹起することが知られており、救急外来の受診や入院の原因にもなる。13, 14)
一 方 で 、 N S A ID s と は 作 用 機 序 が 異 な る た め に N S A ID s に 特 徴 的 な 副 作
用が発現しにくいとされているAPAPは、2011年にわが国の承認用量が引き上げられ、鎮痛に必要な投与量が海外と同様に使用可能になった。しかし 、 わ が 国 の A P A P の 添 付 文 書 で は N S A ID s が 類 薬 と さ れ 、 慎 重 投 与 や 副作用の記載がNSAIDsに準じた内容になっている。このような公的な文書による制限や、APAPの詳細な作用機序が未だに明らかではないこと、これまでに国内での高用量投与の使用経験が少ないことなどから、十分な鎮痛用量を用いた時の明確な副作用情報が乏しい。また、これらの非オピオイド鎮痛薬は一般用医薬品の解熱鎮痛薬としても一般消費者が容易に入手できる薬物であることから、重複による過剰摂取から生じる副作用の危険性もある。
オピオイド鎮痛薬はオピオイド受容体に作用する薬物を指し、非オピ
オイド鎮痛薬では十分に緩和できない中等度から高度の痛みに対しても鎮痛効果が得られ、特にがん疼痛治療に必要不可欠な薬物である。わが国において中等度以上の疼痛に用いられる強オピオイドの大部分は、近年まで
はWHO方式がん疼痛治療法の基本薬であるモルヒネ製剤であった。2002
年にフェンタニル貼付剤が、その翌年にオキシコドン徐放錠が発売され、2012 年度 の 各オ ピ オイ ドの 消費 量の 変動 （対 前年 度重 量比 ）は 、モ ルヒ
ネ製剤は7.0%減、フェンタニル製剤は5.0%増、オキシコドン製剤は4.6%増15)で あ っ た 。 モ ル ヒネ に 代 わ りフ ェ ンタ ニ ル と オキ シ コド ン の 消 費量が増加し、現在ではモルヒネ・フェンタニル・オキシコドンの3種類の強オピオイドがわが国のがん疼痛治療に主に使用されている。16)
がん対策基本法に基づくがん対策推進基本計画による医療従事者に対3する緩和ケアの研修会であるPEACEプロジェクト17)などの活動により、多くの医療従事者にはオピオイド鎮痛薬に対する正しい知識が広まっている。しかし、わが国では強オピオイドの消費量は他国に比較して少ないことが知られており、必要量に対する15.4%の消費量18)であることが報告されている。WHO方式がん疼痛治療法が普及する以前のモルヒネの使用方法による経験などから、「死期を早める」、「依存・中毒になる」など、
オピオイド鎮痛薬に対する誤解が、未だに患者や一般市民、一部の医療従事者に根付いており、19- 21)これらの副作用に関する誤った知識によりオ
ピオイド鎮痛薬が使用できずに疼痛に苦しむ結果に至る患者も少なからず存在している。ただし、疼痛治療を成功させるにはオピオイド鎮痛薬の適切な使用が前提であり、強オピオイドの三大副作用として知られている便
秘 ・悪 心 ・ 眠 気や そ の他 の 副 作 用22)へ の十 分 な 配 慮や 対 策が 不 可 欠 である。
このように、がん・非がん疼痛に対して用いられる薬物には、副作用に関する様々な課題があるが、適切な薬物の選択と副作用マネジメントの実施により、薬物治療による良好な疼痛管理が可能になる。薬物治療を行う上では、薬物の投与により患者に何らかの副作用を惹起する可能性があることを念頭に置く必要がある。薬物による副作用には様々な分類法がある が 、 そ の 1 つ に M e yb o o m に よ る 副 作 用 分 類 2 3 ) が あ る 。 薬 物 の 薬 理 作 用による副作用、患者の体質による副作用、特定の患者集団に好発する副作用の3つに大別されるように、副作用は薬物側の因子と患者側の因子によって発現する。安全な薬物治療を行う上では、副作用の未然回避と重篤化回避のための対策を講じる必要がある。未然回避のためには個々の患者に適した薬物の選択や予防対策が、重篤化回避のためには副作用の好発時期に合わせた医療従事者によるモニタリングの実施や患者自身への教育や指4導による副作用の早期発見などの副作用対策が挙げられる。
疼痛治療の開始時に、既に多くの薬物が投与されていることも少なくない。がん患者の場合には、複数の抗がん剤や支持療法薬が投与されていることが多い。また、非がん疼痛患者の大半は高齢者であり、何らかの併存疾患に対する薬物が投与されていることが多い。疼痛治療薬の開始時には、非オピオイド鎮痛薬による胃腸障害に対する制酸薬や粘膜保護薬、オ
ピオイド鎮痛薬に対する制吐薬や便秘薬などのように、鎮痛薬と鎮痛薬による副作用に対する予防薬が処方されることで、さらに服用薬の種類が増加する。しかしながら、副作用発現には個人差が存在することや、併存疾患や他の治療薬への影響など、患者ごとに背景は異なる。従って、全ての患者に画一的な予防対策薬の投与が必要であるとは限らない。不必要な薬物の投与を受けることは、患者にとって身体的・心理的・経済的な負担になることもある。不要な投薬は、医療従事者側にとっても、薬物相互作用や副作用管理に関する指導が複雑化し、非効率的である。以前から、一人の患者に対する多くの医薬品の投与は問題視されてきたが、近年ポリファーマシー問題としてマスメディアでも取り上げられるようになり医療従事者だけの問題ではなく社会問題として認識されるようになり、2017年4月
からは高齢者医薬品適正使用検討会24)が開催されるに至った。
薬剤師の役割は、社会の変化に伴い徐々に変化してきた。従来は、処方箋に基づく調剤が主な業務であったが、現在では薬物療法の責任者としての役割を積極的に果たすことが求められている。具体的には、薬剤師は患者の状態を把握した上で医師へ適切な薬物療法の提案を行い、多職種と十分に情報共有を図り、患者に適した調剤方法で投薬し、患者および家族・介護者などへの十分な説明と薬効・副作用の継続的なモニタリングを実施し、さらにその結果のフィードバックからより良い薬物療法を提供す5る25)と い う こ と で あ る。 特 に 保 険薬 局 の薬 剤 師 は 、地 域 包括 ケ ア シ ステ
ムの構築が進む中で“かかりつけ薬剤師”として、重複投与の確認や薬物相互作用、薬物療法の評価、副作用マネジメント26, 27)などの期待が高まっている。
これらの薬剤師の役割を果たすためには、その根拠となる情報が必要である。副作用対策を適切に実施するには、各薬物の副作用の特徴情報と副作用発現に影響を及ぼす可能性のある患者背景因子を事前に把握しておくことが有用である。
一般的に、根拠に基づく個別化された副作用マネジメントを実施する
ためには、がん化学療法や循環器疾患領域で実施されているような大規模
臨 床試 験 の 結 果が 、 エビ デ ン ス レベ ル が高 い 情 報 源28)と して 用 い ら れることが多い。しかし疼痛緩和領域では、通常の臨床試験における組み入れ基準を満たさないような全身状態不良である患者が多いことや、予後が短く十分な追跡期間が確保できないこと、臨床試験を受ける患者の負担が大きいこと、倫理的な問題などから、大規模臨床試験の実施が難しい。従って、疼痛緩和領域における薬物療法の個別化のための根拠となる情報は限られている。WHO方式がん疼痛治療法は世界中で用いられているが、臨床試験に基づいて構築された方法ではないため、エビデンスの信頼性は低い29)と さ れ て い る 。 また 、 非 オ ピオ イ ド鎮 痛 薬 の 多く は 古く に 承 認 された薬物であり、有効性や安全性に関する大規模な臨床試験の結果が乏しい。そこで、代替になる研究や情報が求められる。
医薬品の安全性に関する研究は、非実験的研究であることが多いと言わ れて い る 。30)期 待 する 薬 効 に 比較 し て副 作 用 の 発現 頻 度は 低 い こ とから、承認前の試験では十分な数の副作用症例を得ることができないためである。従って、市販後に臨床において多様な背景を持つ多数の患者に投与
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されることによって、十分な副作用症例が得られる。副作用症例はデータベース化され、安全性研究に供される。近年のコンピュータの発達と臨床データの電子化により、このようなデータベースの解析から新たな知見を得る研究が様々な領域で進められている。保険者が保有するデータや国が管理しているナショナルデータベース、医療機関における診療データ、製薬会社が収集した市販後調査のデータなどを解析した研究30, 31)が知られている。医薬品や医療機器による副作用データについては、各国の規制当局に よ り デー タ ベ ース32,33)が 構築 さ れ、 様 々 な研 究 が 実施 さ れ てい る。
承認前審査では認められなかった未知の副作用を早期に発見するために、
規 制当 局 が 実 施し て いる シ グ ナ ル検 出 と呼 ば れ る 解析 や 、34) 一 般 の 研究
者に よ る 副作 用 に 関す る 新 たな 知 見 を得 る た めの 研 究35,36) が多 数 報 告されている。
副作用研究に副作用自発報告データベースを用いる利点としては、単一施設では解析に必要な症例数を集積することが困難な発生頻度が低い副作用の症例や承認時までには認められなかった種類の副作用症例を多数得られる点が挙げられる。また、登録されている症例は、臨床試験のように疾患や併用薬、薬物の代謝排泄能などの条件が整った患者背景にバラつきが少ない患者集団とは異なり、様々な背景を有する実臨床における患者集団から得られたデータであり、得られる情報は実臨床での影響を反映する点も挙げられる。
わが国の副作用自発報告データベースには、独立行政法人医薬品医療機 器 総 合 機 構 （ P h a r m a c e u t i c a l s a n d M e d i c a l D e v i c e s A g e n c y; P M D A ）37)

による「医薬品副作用データベース」（Japanese Adverse Drug Event

Report database; JADER）38)が ある 。 国外 に も副 作 用 自発 報告 デ ータ ベースが存在しているが、国内外では医療環境の相違が知られている。例え7ば、わが国においてオピオイド鎮痛薬の多くは医療用麻薬に指定されており、流通・管理・処方が厳しく規制されていることから安易に投与される可能性は低い。その一方で、アメリカではオピオイド鎮痛薬は歯科治療後の疼痛などにも処方されるなど投与される患者集団が異なることや、不適切な使用による死亡や薬物依存などの副作用報告が多いことが知られている 。 ま た 、 一 般 用 医 薬 品 の APAP は 家 庭 の 常 備 薬 と し て 用 い ら れ て い るが、アメリカでは過量投与や重複投与による中毒性の副作用による死亡数
が 多く39)問 題 視 さ れ てい る が 、 わが 国 では 現 時 点 では そ のよ う な 報 告は少数である。
このように、国による薬物の使用状況の相違は報告される副作用の傾向の相違につながる。自発報告データベースの解析結果から得られる各薬
物の副作用情報は、固有の薬理学的・薬物動態学的な特徴だけでなく、処方・使用状況も反映されると考えられる。従って、わが国の実臨床下において発現した副作用の傾向を把握するためには、わが国の副作用自発報告のデータベースを用いることが有用であると考えた。
そこで本研究では、わが国の大規模な臨床副作用データベースを解析することにより、従来の研究手法では得難い、実臨床で発現した多数の副作用症例に基づいた、がん・非がん疼痛治療薬による副作用の特徴や傾向を把握することを試みた。得られた知見について、薬剤師が疼痛治療薬の副作用マネジメントを行う上での参考情報に成り得るか、緩和医療薬学的な考察を実施した。

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J ADERおよ びデー タ解析に つい て
１．JADER
日本において医療用医薬品および一般用医薬品により生じたと考えら
れ る 副 作 用 の 症 例 は 、 日 米 E U 医 薬 品 規 制 調 和 国 際 会 議 （ In t e r n a t i o n a l
Con-ference on Harmonization of Technical Requirements for Registrat i o n o f P h a r m a c e u t i c a l s f o r H u m a n U s e ; IC H ） の E 2 B （ M 2 ） ガ イ ド ラ インに基づいた書式により、自発報告として医療機関や製薬企業から
PMDA に 報 告 す る こ と が 「 医 薬 品 、 医 療 機 器 等 の 品 質 、 有 効 性 及 び 安 全
性の確 保等に 関す る法律 」によ り義 務付け られて いる 。38)PMDA は2004
年4月に設立された日本における医薬品・医療機器の承認審査・安全対策・健康被害救済 を行う公的機関37) である。その業務 の一つとして2004
年4月以降の副作用報告をJADERとして管理し、PMDAのウェブサイト上にて公開している。新たな副作用報告は毎月の更新により順次追加される。原則として、誰でも自由にダウンロードして利用することが可能である。
JADER に おいて 各 副作用症 例デ ータ は、報告 項目別 に 「症例一 覧テーブル」、「医薬品情報テーブル」、「副作用テーブル」、「原疾患テーブル」の4 つのテ ーブ ルに分割 されて 提 供されて いる（ 図1 ）。40)各 副作 用
症例の番号である識別番号により、各テーブル内のデータは再統合可能である。「医薬品情報テーブル」に登録されている医薬品は、各症例データにおける副作用に対する関与により被疑薬・併用薬・相互作用の3つのいず れ か に 割 り 付 け ら れ て い る 。 「 副 作 用 テ ー ブ ル 」 内 の 有 害 事 象 は 、 IC H
国際医薬用語集日本語版（Medical Dictionary for Regulatory Activities/Japanese version; MedDRA/J）41)の基本語（Preferred Term; PT）により登録されている。
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JADER は 自 発 報 告 に 基 づ い て 構 築 さ れ て い る デ ー タ ベ ー ス で あ る ため、登録症例は臨床において副作用として認識された症例に限定される。
死 亡 症 例 は PMDA に よ り 検 証 さ れ る が 、 そ れ 以 外 の 症 例 に つ い て は 報 告者の評価や判断に委ねられていることから、医薬品と副作用の因果関係が不明瞭であるという問題がある。また、副作用という語は狭義には医薬品と有害事象の因果関係が明白な場合に用いられるが、わが国では広義にも使用するため、本データベースの症例には真の副作用だけでなく副作用の疑い症例も含まれている可能性がある。42)
副作用の自発報告のデータベースは世界各国の規制当局において構築
さ れて お り 、 市販 後 の医 薬 品 と 副作 用 に関 す る 様 々な 研 究43) が 行 わ れている。その中でも、登録症例数が多く無料で使用可能であるアメリカのF D A に よ る 副 作 用 デ ー タ ベ ー ス （ F D A A d v e r s e E v e n t R e p o r t i n g S ys t e m ;FAERS）32)は、世界中で研究に多用されているが、JADERとはいくつかの相違点44)が知られている。医療環境や症例登録の違いにより、JADER
では非重篤な副作用症例が少なく重篤な副作用症例に偏る傾向がある。また、緊急安全性情報などの医薬品の適正使用に関する情報の発出により、副作用報告数が影響を受けることが報告されている。45)これらはJADERに 特 徴 的 な バ イ ア ス 46, 47) と し て 知 ら れ て い る 。 そ の 一 方 で 、 FAERS とJADERではデータの提供方法も異なるが、JADERでは新たな報告を加えた全データの更新が実施されたデータベースが一括提供されるため、FAERS を利用する上で不可欠なデータクリーニングは不要である48)というメリットがある。

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２．副作用自発報告データベースの解析手法
副作用自発報告データベースを用いた解析手法としては、規制当局によるシグナル検出が知られている。シグナル検出に用いられる方法には、
報 告 オ ッ ズ 比 （ Reporting Odds Ratio; ROR ） 、 Proportional reporting
ratio（PRR）、Bayesian Confidence Propagation Neural

Network Me-t h o d （ B C P N N ） 、 M u l t i - It e m G a m m a P o i s s o n S h r i n k e r （ M G P S ） な どが あ る 。34)本 研 究 に お い ては 、 感 度 が 高 く 、PRR より も バ イ アス が 少 な
いRORを用いた。
ROR によ る シ グ ナ ル 検 出の 解 析 方 法 で は 、ま ず デ ー タ ベ ー スに 蓄 積されている薬物と副作用を集計した後、図2に示すように注目する薬物とそ
れ以外の薬物を行にとり、注目する副作用とそれ以外の副作用を列にとる
ことで、2×2の分割表を作成する。この分割表からRORと呼ばれるオッズ比を計算することで、注目する薬物と注目する副作用の関連を発見することができる。49, 50)
また、RORの計算においては、2×2の分割表に0のセルが存在すると計算ができず、度数が小さいと推定が不安定になる。本研究では、このバイ
ア ス を 修 正 す る た め に 、 全 て の セ ル に 0.5 を 加 え る 補 正 （ HaldaneAnscombe 1/2 correction）51)を実施した。

３．Volcano plot
副 作 用自 発 報 告 デ ー タ ベー ス に よ る シ グ ナル 検 出 で はROR を 網 羅 的に計算することが可能であるが、同時比較した報告がほとんどないため、本研究ではバイオインフォマティクス分野で遺伝子の発現傾向の視覚的理解のために頻用されるVolcano plot52)により、視覚的に把握可能にした。
これは、RORの自然対数値を横軸、Fisherの直接正確検定によるP値の11常用対数を符号反転した値を縦軸とした散布図である。横軸正方向ほど
RORの 値 が 大き く なる こ と から 、 注 目す る 薬 物に よ る 報告 が 多 い有 害 事
象であることを意味し、縦軸正方向ほどP値が小さくなることから統計的有意差が顕著な副作用であることを示唆する。

４．主成分分析
本研究に おい ては 、JADER に登録 さ れている 全ての 副 作用や薬 物について網羅的に解析していることから、結果として得られる多数の変数を同時に把握するための方法が必要になる。そこで、複数の変量からなるデー
タの評価方法として主成分分析を採用した。主成分分析は要約を目的とした多変量解析の一手法であり、多次元のデータを低次元に圧縮すること
で、変数間の総合的な関係を明らかにし、対象の特徴を捉える総合指標を求めることができる。
新たに合成された指標である主成分は、同時に計算される寄与率により、保有する情報が占める全体に対する割合を評価することができる。得
られた主成分の値により、スコアプロットと呼ばれる散布図を作成することで、データの特徴を視覚的に把握することが可能になる。本研究では、
相関係数行列を用いて主成分を計算し、基準化した主成分スコアを得た。
また、主成分と元の変数との相関係数である、主成分負荷量と呼ばれる値を算出することができる。主成分負荷量を用いた負荷量プロットのローディングベクトルは、スコアプロットを同時に用いることで、各データと変数との関係を把握することが可能である。

12

本
第１章

論

オピオイド鎮痛薬による副作用の特徴解析

第１節 目的がん疼痛をはじめとする中等度以上の痛みには、強オピオイドによる薬物 治療 が 行わ れ る。12,53,54)強オ ピ オイ ドは 優れ た 鎮 痛効 果を 示す が、その一方で副作用により疼痛治療に支障をきたすこともある。強オピオイ
ドにより継続的かつ良好な疼痛コントロールを図るためには、副作用に対する十分な理解と、適切な副作用マネジメントによる配慮が不可欠である。
わが国では、モルヒネ・フェンタニル・オキシコドンの3種類の強オピ
オ イド が 主 に 用い ら れて い る が 、55)そ れぞ れ の 薬 理作 用 には 共 通 す る作
用 と 、 薬 物 間 で 異 な る 作 用 56-58) が あ る こ と が 知 ら れ て い る 。 臨 床 の 場 においても、これらのオピオイド鎮痛薬を投与された患者に発現する薬効および副作用から、各薬物の特徴が経験的に認識されている。59, 60)強オピ
オイドの種類による副作用の相違に関しては、薬物間の比較データ61, 62)
や臨 床研 究63-66)な どの 報告 があ る。 がん 疼痛 治療 にお いて は、 これ らの薬物間の効果や副作用の相違は、鎮痛効果の増強や副作用の回避・軽減を目的として投与中の強オピオイドを別の強オピオイドに切り替えるオピオ
イド ス イ ッチ ン グ とし て 応 用さ れ て いる 。53,67)オピ オ イド ス イ ッチ ングの有用性については、様々な報告がある。68)
しかしながら、強オピオイドによる副作用に関しては報告間で必ずしも結果が一致しないことや、実施された研究における対象症例数が少ない
ことなどの問題点がある。個々の患者に適したオピオイド鎮痛薬の選択やオピオイドスイッチング、適切な副作用マネジメントなどにより円滑な疼痛治療を遂行するためには、より信頼性が高い具体的かつ客観的な知見が13

望まれる。そこで、わが国の臨床における副作用症例に基づく大規模デー
タベースであるJADER38)を解析することにより、わが国における3種類の強オピオイドによって引き起こされる副作用の特徴情報を得ることを試みた。

第２節 方法１．強オピオイドによる副作用が疑われる症例データの抽出
わが 国の 副作 用自 発報 告デ ータ ベー スで あるJADER を 、PMDAの ウ ェ
ブサイトよりダウンロードした。今回用いたJADERは、2004年4月1日～
2013 年 11 月 30 日 ま で に 報 告 の あ っ た 292,720 件 の 副 作 用 報 告 の 症 例 デ ータであった。
まず、JADER の4つのテーブル（図1）40)の「医薬品情報テーブル」と「副作用テーブル」から、以下の該当するデータを抽出した。
「医薬品情報テーブル」に登録されている、投与された医薬品の有害事象に対する関与である被疑薬・併用薬・相互作用の中から、被疑薬であるデータのみを抽出した。その後、投与された医薬品の一般名がモルヒ
ネ・フェンタニル・オキシコドンのいずれかであるデータを抽出した。これらの抽出された症例に対応する各副作用症例の番号である識別番号により「副作用テーブル」のデータを統合し、強オピオイドによる副作用が疑われる症例データ（症例データセットA）とした。
強オピオイドは疼痛治療だけでなく、手術時の麻酔補助などにも使用されることから、強オピオイドの投与が疼痛治療目的である症例に限定するための抽出を行った。「医薬品情報テーブル」には各症例における医薬品の使用目的が登録されている。この使用目的に「痛」の文字を含む症例
14を抽出することにより、疼痛治療に用いられたオピオイド鎮痛薬による副作用症例を抽出した。この過程で選択された症例を、疼痛治療に用いた強オピオイドによる副作用が疑われる症例データ（症例データセットB）とした。

２．副作用報告率の算出
各副作用の発現頻度を解析するために、各副作用の報告率を算出した。症例データセットBにおける、各副作用症例数の全症例数に対する割合を「副作用報告率」とした。副作用報告率上位20種類の副作用を表1に示した。

３．副作用の発現率のスコア化
強オピオイド間で各副作用の発現頻度を比較するために副作用発現率を推算した。副作用の発現率を求めるには投与された全症例数が必要だ
が、JADER は副作 用発現のあ った症 例データの みであ るため、オ ピオイ
ド鎮痛薬が投与された症例数を推算する必要がある。厚生労働省では年度ごとに、モルヒネ・フェンタニル・オキシコドンの消費量（g）と人口千人あたりの消費量（g/千人）の調査結果を公開している。そこで、発現率の分母となる疼痛治療目的で投与された各強オピオイドの全使用症例数を、以下の手順で推算した。
はじめに、各強オピオイドの症例データセットAに対する症例データセ
ットBの割合から、強オピオイドごとに疼痛治療に用いられた割合を求めた。次に、厚生労働省による「日本における医療用麻薬の消費量（平成19～22年度）」69)の各強オピオイド の消費量のデータ の平均値から、各強オピオイドの消費量の比を推定した。3年分の消費量データに対して、
15

JADERのデータは9年8ヶ月分である。いずれの薬物も2004年以降にガイドラインにおける薬物選択に関する大幅な変更点がなかったことや、緊急安全性情報及び安全性速報が発出されていなかったことから、各強オピオ
イドの消費量の比や副作用報告にそれぞれ変動がないものとし、副作用症
例数を多く得るために年数の不一致は許容することとした。
各強オピオイドの推定使用人数比を算出するために、各強オピオイドの消費量を鎮痛活性比により全てモルヒネ換算量に変換した。鎮痛活性比
は、モルヒネに対するオキシコドンおよびフェンタニルの鎮痛活性を、各 々 1.5 倍 お よ び 100 倍 と 定 義 し た 。 上 述 し た 疼 痛 治 療 目 的 で の 使 用 割 合を用いて、強オピオイドの推定使用人数比を求め、各副作用症例数を叙することで推定発現率を算出した。さらに、薬物間の副作用を比較する上で、結果を理解しやすくするために、推定発現率が最も大きい副作用を基準にして、他の副作用の推定発現率をスコア化した（副作用発現スコ
ア）。

４．各オピオイド間の副作用発現スコアの比較
各オピオイドにおける副作用発現頻度の比較を目的として、オピオイド間の副作用発現傾向を比較した。すなわち、前項3で得られた副作用発
現スコアを用いて、モルヒネ―オキシコドン間、オキシコドン―フェンタ
ニル間、およびフェンタニル―モルヒネ間の散布図を用いて、各オピオイド間の副作用発現頻度の相違を観察した。

５．副作用発現スコアによる主成分分析
各オピオイドによる副作用の発現傾向を俯瞰的に理解するために、前項3で得られた副作用発現スコアを用いて主成分分析を行った。本研究で16

は、各副作用データがモルヒネ、オキシコドンおよびフェンタニルの3つの次元で表現される。これらのデータを圧縮し、2次元平面上に表現することによって3種類の薬物による副作用の発現傾向を俯瞰的に解釈することが可能となり、副作用発現頻度から独立した各薬物の副作用発現傾向を評価することができる。

６．統計解析
全 て の 解 析 は 、 J M P ® P r o 1 0 . 0 . 2 （ S A S I n s t i t u t e In c . , N C . U . S . A . ） を用いて実施した。

第３節 結果１．副作用報告率
副作用報告率の上位20種類の副作用を表1に示す。譫妄が最大の副作用報告率（ 6.8% ）を 示した。さ らに、 呼吸抑制・ 悪心・ 嘔吐・傾眠 ・便秘など、医療従事者に一般的によく認知されているオピオイドの副作用が上位を占有した。

２．薬物間の比較
前項１の結果において、最大の副作用報告率を示したモルヒネによる譫妄を基準とし、副作用発現スコアを算出した。モルヒネ－オキシコドン
間、オキシコドン－フェンタニル間、およびフェンタニル－モルヒネ間の副作用発現スコアの比較を、図3～5に各々示す。モルヒネとオキシコド
ンを比較すると、譫妄・傾眠・意識変容状態・意識レベルの低下・呼吸抑制がモルヒネに多く認められ、イレウスと便秘がオキシコドンに比較的多17く認められた。悪心および嘔吐は、モルヒネとオキシコドンでほぼ同程度の発現スコアを示した。
オキシコドンとフェンタニルの比較およびモルヒネとフェンタニルの比較では、いずれの比較においても副作用の多くがフェンタニルにおいて少ない傾向にあった。オキシコドンとフェンタニルの比較においては、悪心・嘔吐・譫妄・呼吸抑制などがオキシコドンに多く認められた。モルヒ
ネとフェンタニルでは、譫妄・傾眠・悪心・嘔吐などが、モルヒネに特に多く認められた。

３．主成分分析
第 一 主 成 分 お よ び 第 二 主 成 分 の 寄 与 率 は 各 々 88.4% お よ び 8.5% で あり、この2つの成分により元の情報の96.9%が説明可能である。第一主成
分および第二主成分を用いてスコアプロットとローディングベクトル作成
した（図6）。この図より、薬物を示す矢印が全て第一主成分軸正方向を指しており、なおかつ第一主成分軸で最も大きい値を示したのが譫妄であったことから、譫妄は強オピオイドの最も特徴的な副作用であることが示唆された。また、悪心と嘔吐はオキシコドンとモルヒネに、呼吸抑制はフェンタニルとモルヒネに共通した傾向の副作用であることが示唆された。
さらに、3薬物のローディングベクトルの位置関係から、モルヒネはオキ
シコドンとフェンタニルの中間的な副作用の傾向を示すことが示唆され
た。

第４節

考察

１．副作用の傾向と特徴
18

副 作 用 報 告 率 の上 位 20 種 類 の 副 作 用 は 、 い わ ゆ る オピ オ イ ド の 三 大副作用（悪心・傾眠・便秘）をはじめとする、一般的にオピオイド鎮痛薬による副作用として認知されている副作用が大半を占めていたが、発現傾向には薬物による相違が認められた。
JADER に 登録さ れ ている副 作用 には 重篤症例 が多い 傾 向が知ら れている 。し か し 副 作 用 報 告率 の 上 位 20 種 類 の副 作 用 に は 、 悪 心、 嘔 吐 、 食欲減退や便秘のような非重篤な副作用も含まれており、疼痛緩和領域において使用され たオピ オイドによ る副作 用に関して は、JADER の解析 が有 用であると考えられた。
オピオイドの導入時に拒薬の原因となる副作用の一つに悪心・嘔吐がある。これらの発現頻度は、モルヒネとオキシコドンで同等であり、フェンタニルでは少なかった。フェレットを用いた動物実験において、モルヒ
ネは鎮痛作用に必要な用量よりも低用量で催吐作用を認めたが、フェンタ
ニルとオキシコドンでは投与量に関わらず催吐作用が認められなかったと
い う結 果62)が あ る 。 一方 、 臨 床 研究 で は、 悪 心 は モル ヒ ネと オ キ シ コド
ン には 差 を 認 めず 、 嘔吐 は モ ル ヒネ に 多い と す る 報告66)が ある 。 今 回の解析は上記の臨床研究を支持する結果となった。
譫妄、呼吸抑制、傾眠などの中枢神経系の副作用は、モルヒネに発現しやすい傾向が観察された。譫妄は終末期のがん患者に高頻度に出現し、患者および家族の大きな苦痛となり、入院下においては医療従事者にとっても医療安全上問題となる症状である。様々な譫妄の誘発因子が知られて
い るが 、 薬 物 が主 な 原因 に な る70)こ と もあ る 。 オ ピオ イ ドも 譫 妄 を 誘発する薬物として知られているが、モルヒネから別のオピオイドにスイッチ
ングすることで改善がみられたとする報告例71, 72)は多い。モルヒネの投与中は他のオピオイドの投与時よりも、これらの中枢神経系副作用の発現19

の可能性が高いことが予想されるため、患者の状態に対する十分な観察とケアを要すると考えられる。
フェンタニルは、モルヒネやオキシコドンと共通する副作用が認められるが、発現頻度は全体的に低く、特に消化器症状の副作用において顕著に少ない傾向を認めた。フェンタニルは、モルヒネおよびオキシコドンに比較して便秘の副作用が軽度であるという一致した見解22, 61, 63)が得られており、これは副作用による消化器症状の改善を期待したフェンタニルへのオピオイドスイッチングの根拠となっている。今回の解析においても、
消化器症状の副作用改善に対するフェンタニルの有用性を支持する結果となった。悪心・嘔吐以外の、消化管運動抑制により生じる消化器症状（便秘、イレウスなど）をモルヒネとオキシコドンで比較すると、オキシコド
ンで発現頻度が高い傾向を示した。動物実験のデータおよび臨床研究では、便秘はモルヒネよりオキシコドンにおいてより高頻度であるとする結果や、両薬物間でほぼ同等とする結果61, 62, 66)が報告されている。今回の解析においては、オキシコドンはモルヒネと比較して便秘を発現しやすい傾向を示した。オピオイドによる便秘は耐性形成がほとんど起こらず、
62)

便秘はモルヒネでは鎮痛用量よりも低用量で、オキシコドンでは鎮痛用 量で 生 じ る73)と さ れて い る 。 従っ て 両薬 物 の 投 与中 は 、薬 物 療 法 や非薬物療法による便秘対策と患者への指導が必要であり、特にオキシコドン
投与時には徹底するべきであると考えられる。

２．主成分分析
ローディングベクトルにおける各薬物の副作用発現頻度のベクトルは、ともに第一主成分軸正方向であることから、第一主成分は3種類の強オピオイドに共通する副作用の発現機序に関連する特徴を代表していると20考えられる。譫妄は第一主成分軸上の最も典型的な副作用であることから、3種類の強オピオイドに共通する作用点である、オピオイド受容体を介して惹起される副作用である可能性が推察される。一方、第二主成分軸は正方向がフェンタニル関連副作用に、負方向がオキシコドン関連副作用に各々関連する特徴を示していると考えられる。すなわち、スコアプロッ
トの上側ほどフェンタニルに特徴的な副作用であり、散布図右上の呼吸抑制はモルヒネとフェンタニルに共通する副作用であることが分かる。スコ
アプロット下側はオキシコドンに特徴的な副作用を示し、散布図右下の悪心と嘔吐はモルヒネとともにオキシコドンにおいて特徴的であることが分かる。モルヒネの副作用はオキシコドンおよびフェンタニルによって惹起される副作用に対して中間的なローディングベクトルを示した。
これまでモルヒネは、流通の容易さ・価格・複数の剤形の存在・使用
経験の豊富さなどから、がん疼痛治療におけるオピオイドの第一選択薬と位置 付 け られ て い た。12,53)し かし 現 在で は 、 先進 国 を 中心 に 各 国で 様々な種類や剤形のオピオイドを入手し使用することが可能になった。さらに、モルヒネと他のオピオイド間で、鎮痛効果や副作用に大きな相違がな
いとの報告74, 75)があることから、近年ではモルヒネは、他のオピオイドと 同 等 で あ る 53, 55) と み な さ れ て い る 。 一 方 、 今 回 の 主 成 分 分 析 の 結 果は、モルヒネがオキシコドンとフェンタニルの中間的な副作用の発現傾向を有することを示している。
以上の解析結果は、モルヒネをオピオイドの基本薬と位置付けるWHOの提言を、副作用マネジメントの観点より支持する知見であると考えられる。すなわち、モルヒネの使用が可能である患者へのオピオイドの導入においては、十分な副作用対策を伴うモルヒネの投与と、その後の副作用の発現状況に応じた他のオピオイドへのスイッチングが、副作用マネジメン
21

ト上の有用な方法の一つであると考えられる。

３．本研究の限界点
本研究においては、疼痛治療に用いられたオピオイドによる副作用の発現傾向を把握するために、JADERを解析に使用した。JADERは副作用の自発報告に基づくデータベースであることから、その使用にあたり様々な注意点46, 47, 76)が挙げられる。まず、報告されるのは副作用であると認識された症例に限定され、中でも重篤な症例が多くなるという特徴がある。次に、JADER における医 薬品と 副作用の因 果関係 の検証は、 死亡例の 場 合 に 限 り PMDAが 実 施 し て お り 、 そ れ 以 外 の 症 例 で は 因 果 関 係 の 判
断は各報告者に一任されている。一般的に、医薬品と副作用の因果関係が確実に証明できるケースはまれである。一方、わが国における副作用の定義に関しては問題点が指摘されており、副作用だけでなく副作用の疑い例
までもが、因果関係が否定できないことによってその定義に含まれている
42)

とされる。

さらに、JADER の ような自 発報 告の データベ ースで は 、該当薬 剤の全投与症例数が不明であるため、副作用の真の発現頻度を計算することができない。オピオイドを比較し、それぞれの副作用の傾向や特徴を把握するためには、統一した発現頻度もしくはその代わりとなる指標が必須である
ことから、今回の研究においては、発現頻度の分母となる全投与症例数の代替として厚生労働省による日本における医療用麻薬の消費量を基に全症例数を推算した。これに基づいて、副作用の真の発現頻度の代替である副作用発現スコアを算出し、薬物間の比較および主成分分析を実施した。これらの結果は、副作用の真の発現頻度比を示すものではないが、従来の報告や実臨床での感覚と大きく乖離してはおらず、おおよその発現傾向の特22

徴を把握するうえでは妥当性があるものと考える。
副作用の自 発報告 データベー スであ るJADER は 、解析 の実施には 以上のような課題があるものの、わが国で実際にオピオイドを投与された患者から得られた貴重な症例の集積であり、自施設のみ、もしくは多施設共同の調査であっても、容易には得難い規模の症例数を有していることには違いない。本研究の結果は、限られた根拠と経験則によらざるを得なかったオ
ピオイドの選択に対し、発現しうる副作用の客観的な根拠を付与することができたと考える。

第５節

小括

以上の知見より、かねてより経験的に知られていた各オピオイドの特徴が裏付けられた。今回の研究では、大規模な副作用症例データの解析により疼痛緩和領域におけるオピオイドによる副作用に関する客観的な情報を得ることができた。本研究により明らかとなった各オピオイドの副作用の傾向と特徴を参考にした上で、個々の患者に配慮した適切なオピオイドの選択と十分な副作用マネジメントが実践されることにより、副作用に苦しむことのないオピオイド鎮痛薬による疼痛治療が行われることを期待し
たい。

23

第２章

オピオイド鎮痛薬による副作用に及ぼす患者背景の影響

第１節

目的

第１章より、現在わが国において頻用されている強オピオイドによる主要な副作用の、薬物ごとの特徴情報が得られた。しかし、オピオイド鎮痛薬による既知の副作用全てに対するマネジメントの実施は現実的ではない。現在は、発現頻度が高い副作用に関して標準化された患者指導や予防対策薬の投与が一般的に実施されているが、それらの副作用が全ての患者に発現するとは限らず、発現した場合においても症状の程度は患者により異なる。また、患者によっては副作用の説明を強く受け止めオピオイド鎮痛薬の使用に躊躇する可能性や、副作用対策薬により生じる副作用のおそれもある。近年では、オピオイド導入時の制吐薬として処方されたプロク
ロルペラジンの長期投与によるアカシジアの発現のように、副作用対策薬
により惹起される副作用が問題になっている。その上、患者指導や副作用モニタリングを実施する医療従事者の負担や、不要な投薬とその結果生じる副作用の対処に要する医療費も考慮すると、医療経済的観点からも重要な問題である。そこで、オピオイド鎮痛薬の投与を受ける個々の患者について、それぞれ高い確率で発現することが予想される副作用を事前に把握できれば、各患者に合わせた的確かつ無駄の少ない服薬説明および副作用
マネジメントを効率良く実践できると考えられる。
薬物による副作用の発現は、薬物固有の性質と投与される患者が持つ背景因子の両者に起因する。オピオイド鎮痛薬による発現頻度の高い副作用に関する情報は多くあるが、副作用発現の可能性が高い患者背景に関する情報は限られている。
副作用発現には様々な患者背景因子が関与するが、近年では遺伝子多型と重篤な副作用の関連が報告され、薬物によっては添付文書に記載され24

るなど臨床の場においても応用されるようになってきた。しかし疼痛緩和領域においては、それらの患者因子を得るための検査は、患者の身体的・精神的・経済的な負担や、患者の療養の場の在宅などへの移行により実施が困難であることが多い。
そこで患者の負担なく得られる患者背景因子として性別に着目した。
性差医療の研究では、疾病の罹患率や種々の薬物の体内動態・薬効発現など に 性 差 が あ る こ と が 明 ら か に な っ て い る 。 77-79) 副 作 用 発 現 の 性 差 に 関
しても、いくつかの薬物において知られるようになった。80,81)
また、患者の年齢も明確な患者背景因子である。加齢に伴う薬物のクリアランスに関与する生理機能の低下と、複数の疾患への罹患に伴う多剤併用 に よ り、 高 齢 者で は 薬 物に よ る 副作 用 が 発現 し や すい82,83)と されている。高齢人口の増加により、高齢者へのオピオイドの使用が今後更に増加することが見込まれる。高齢者に対する疼痛治療を安全に遂行するためには、年齢がオピオイドによる副作用に与える影響の情報が望まれる。
性 別 や 年 齢 と オ ピ オ イ ド に よ る 副 作 用 の 関 連 で は 、 Cepeda ら に よ る
ketorolac tromethamine（日本未発売）の市販後調査データの二次分析の報 告が あ る 。84)し か し、 調 査 対 象薬 は 非経 口 投 与 され た ペチ ジ ン と モル
ヒネ、フェンタニルの3種類の薬物であり、現在日本で頻用されているオ
キシコドンは含まれていない。また、調査対象の副作用は嘔気・嘔吐と呼吸抑制の2分類であった。さらに、アジア人やオピオイドを長期使用している患者は解析対象から除外されていることから、わが国における疼痛緩
和領域の副作用マネジメントへ応用するには情報が不足している。
そこで、わが国で主に用いられている3種類の強オピオイドによる全ての副作用の発現に、患者背景因子である性別と年齢が及ぼす影響について、JADER38)を用いた検討を実施することにした。
25

第２節

方法

１．解析に用いたデータベース
わが 国の 副作 用自 発報 告デ ータ ベー スで あるJADER を 、PMDAの ウ ェ
ブサイトよりダウンロードした。今回用いたJADER のデータは、2004年
4月1日～2014年7月31日までに報告のあった320,106件の副作用報告の症例データであった。

２．オピオイドにより惹起される副作用の把握
はじめに 、JADER に登録さ れて いる 全ての薬 物に対 す る、各強 オピオ
イドにより惹起される副作用の傾向を把握するために、全症例データの解析を実施した。
まず、JADER の 「 医薬品情 報テ ーブ ル」と「 副作用 テ ーブル」 に対して 広岡 ら の 方 法85)を 用い て 重 複 デー タ の除 去 を 行 った 。 その 後 、 各 副作用症例の番号である識別番号により「医薬品情報テーブル」と「副作用テーブル」、「症例一覧テーブル」の対応する症例データを結合した。本研
究では「医薬品情報テーブル」において被疑薬である症例データのみを用いることとし、統合したデータから該当症例を抽出した。
オピオイド鎮痛薬は疼痛治療だけでなく、手術時の麻酔補助などにも使用される。解析対象を疼痛治療に用いられたオピオイド鎮痛薬による副作用に限定するために、「医薬品情報テーブル」に登録されている各症例における医薬品の使用目的に「痛」の文字を含む症例のみを各オピオイドによる副作用症例とした。以上の手順により得られたデータテーブルを、解析用データテーブルとした。
26

解析用データテーブルから、副作用ごとに各オピオイドの投与の有無と副作用発現の有無による2×2の分割表を作成し、RORおよび95%信頼区間の算出（図2）49)とFisherの直接正確検定を実施した。
RORの自然対数値を横軸、Fisherの直接正確検定によるP値の常用対数
を符号反転した値を縦軸として散布図を作成し、副作用の発現傾向を観察した。

３．患者背景因子別解析用データテーブルの作成とオピオイド鎮痛薬により惹起される副作用の集計
前項２で構築した解析用データテーブルから、投与された医薬品の一般名がモルヒネ・フェンタニル・オキシコドンのいずれかである症例をそれぞれ抽出し、オピオイドごとの症例データテーブルを作成した。
以上より得られた強オピオイドごとのデータテーブルを、患者背景因子別解析用データテーブルとした。患者背景因子別解析用データテーブル
から、薬物ごとに副作用の症例数を集計し、報告件数が10件以上の副作
用を表2～4に示した。オピオイドごとの患者背景因子別解析用データテーブルにおける、全副作用症例数に対する各副作用症例数の割合を「報告に占める割合」として算出した。

４．性差による解析
前項３で作成したオピオイドごとの患者背景因子別解析用データテー
ブルから、性別の情報が登録されていない症例を除外した。
患者背景因子別解析においては、各オピオイドにより惹起された副作用症例データ内で、患者背景因子の有無と副作用発現の有無による2×2の 分 割 表 を 作 成 し 、 ROR お よ び 95% 信 頼 区 間 の 算 出 49) と Fisher の 直 接 正27

確検定を実施した。従って、それぞれのオピオイドにおける、男性の女性に対する副作用発現のRORが算出される。
RORの自然対数値を横軸、Fisherの直接正確検定によるP値の常用対数
を符号反転した値を縦軸として散布図を作成し、副作用と性差の関連を観察した。

５．年齢による解析
JADER で は、報 告 された症 例の 年齢 はプライ バシー へ の配慮の ために
10 歳 代 毎 に 区切 っ た デー タ と し て 提 供 され て い る 。 症 例 によ っ て は 年齢
群 （新 生 児 、 成人 、 高齢 者 な ど ）86)で 提供 さ れ て いる 場 合も あ る 。 前項
３で作成した患者背景因子別解析用データテーブルの年齢が、年齢群や「不明」で登録されている症例および登録のない症例データは除外した。
次 に 、 患 者の 年 代 に よ り 高 齢者 群 と 非 高 齢 者 群に 分 類 し た 。 内 閣府87)
やBeers基準88)など、高齢者を65歳以上と定義することが一般的には多い
が、わが国の長寿高齢化を反映して高齢者の定義をより高い年齢へ引き上
げるべ きと の意 見89)が ある。 これ らの 情報か ら本 研究で は、70歳 代以 上を高齢者、60歳代以下を非高齢者と定義した。
性差による解析と同様に、オピオイドごとの患者背景因子別解析用データテーブルから、患者背景因子の有無と副作用発現の有無による2×2の 分 割 表 を 作 成 し 、 ROR お よ び 95% 信 頼 区 間 の 算 出 49) と Fisher の 直 接 正
確検定を実施した。本解析では、それぞれのオピオイドにおける、高齢者の非高齢者に対する副作用発現のRORが算出される。
RORの自然対数値を横軸、Fisherの直接正確検定によるP値の常用対数
を符号反転した値を縦軸として散布図を作成し、副作用と年齢の関連を観察した。
28

６．統計解析
全 て の 解 析 は J M P ® P r o 1 0 . 0 . 2 （ S A S In s t i t u t e In c . , N C . U . S . A . ） を 用
い て 実 施 し た 。 ROR の 計 算 に お い て は 、 補 正 （ Haldane- Anscombe 1/2
correc-tion）81)を実施した。危険率5%未満を有意水準とした。

第３節

結果

１．オピオイド鎮痛薬による副作用
全副作用症例に基づくオピオイド鎮痛薬により惹起される副作用の発現傾向を網羅的に検討するため、各オピオイド鎮痛薬による副作用の報告
件数が 10件 以上で あった項 目を 表2～ 4に示す 。さ らに、 各強オピ オイ ド以外の医薬品による副作用報告に対する、各強オピオイドによる副作用報
告のRORと統計的有意差の関係を散布図として視覚化した（図7）。図の横軸 は ROR の 自 然 対数 値 （lnROR ） であ り 、 正方 向 ほ ど報 告 が 多い 有 害事象であることを意味する。一方、縦軸はFisherの直接正確検定におけるP値の常用対数を符号反転した値（-logP値）であり、正方向ほどP値が小さくなることから統計的有意差が顕著な副作用であることを示唆する。すなわち、本散布図の右端上方に描画されているほど、各強オピオイドによる有害事象として特徴的であることを意味する。
以上の結果より、オピオイド鎮痛薬により惹起されやすい副作用としては、悪心・呼吸抑制・傾眠など、一般的にオピオイド鎮痛薬による副作
用 とし て 認 知 され て いる 副 作 用90)が 多 く認 め ら れ た。 オ ピオ イ ド の 種類に関わらず、最も報告数が多い副作用は譫妄であった。

29

２．性差とオピオイド鎮痛薬により惹起される副作用の傾向
各強オピオイドの患者背景因子別解析用データテーブルから性別デー
タの欠損症例を除外したところ、モルヒネは483件（男性304件、女性176件）、フェンタニルは997件（男性542件、女性455件）、オキシコドンは529件（男性307件、女性222件）の症例データを得た。
性別による副作用の発現傾向を網羅的に検討するため、各副作用に対するRORと統計的有意差の関係を散布図として観察した（図8）。図の横軸は ROR の自 然 対 数値 （ lnROR ） で あり 、 正 方向 ほ ど 男性 に 、 負方 向 ほ
ど女性に報告が多い有害事象であることを示す。縦軸はFisherの直接正確
検定 に お ける P 値 の 常用 対 数 を符 号 反 転し た 値 （-logP 値 ）で あ り 、正方
向ほどP値が小さくなることから統計的有意差が顕著な副作用であることを示唆する 。各オ ピオイドで ROR に 有意差が認 められ た副作用の ROR と95% 信 頼 区 間 、 Fisher の 直 接 正 確 検 定 に よ る P 値 、 お よ び 報 告 件 数 を 表 5に示す。
男 性 で は オ キ シ コ ド ン に よ る 間 質 性 肺 疾 患 が ROR5.73 で あ り 、 唯 一 有
意差が認められた副作用であった。女性ではモルヒネによる可逆性後白質脳症症候群と嘔吐、フェンタニルによるアナフィラキシーショックと浮動性めまい、オキシコドンによる悪心、下痢、食欲減退に有意差が認められた。

３．年齢とオピオイド鎮痛薬により惹起される副作用の傾向
患者背景因子別解析用データテーブルから年齢の情報が「成人」、「高齢者」などの年齢群や「不明」で示されている症例および年齢データの欠損症例を除外し、登録されている年代から高齢者群と非高齢者群に分けたところ、モルヒネは478件（高齢者群174件、非高齢者群304件）、フ30

ェンタニルは977件（高齢者群392件、非高齢者群585件）、オキシコドン
は523件（高齢者群206件、非高齢者群317件）の症例データを得た。
年齢による副作用の発現傾向を網羅的に検討するため、各副作用に対するRORと統計的有意差の関係を散布図として視覚化した（図9）。図の横軸 は ROR の 自 然 対数 値 （lnROR ） であ り 、 正方 向 ほ ど高 齢 者 に、 負 方
向ほど非高齢者に報告が多い副作用であることを意味する。縦軸はFisherの直 接 正 確検 定 に おけ る P 値の 常 用 対 数を 符 号 反転 し た 値（ -logP 値 ）であり、正方向ほどP値が小さくなり統計的有意差が顕著な副作用であることを示唆する。すなわち、本散布図の左右端上方に描画されているほど、非高齢者群もしくは高齢者群において報告が多い副作用であることを意味する 。各 強オ ピオ イド でROR に有 意 差が 認め られ た副 作用 のROR と 95%
信 頼 区 間 、 Fisherの 直 接 正 確 検 定 に よ る P 値 、 お よ び 報 告 件 数 を 表 6 に 示す。
年齢別の解析では、高齢者群においてフェンタニルによる幻覚が最大のROR （8.61 ） を 示 し た 。 モ ルヒ ネ ・ フ ェ ン タ ニル ・ オ キ シ コ ドン の い
ずれのオピオイドにおいても、高齢者群において中枢神経系の副作用のRORに 有 意 差が 認 めら れ た 。特 に 譫 妄は 、 モ ルヒ ネ と オキ シ コ ドン の 両方で 高 齢 者群 に RORに 有 意差 が 認 めら れた 。 非 高齢 者 群 にお い て は、 モ
ルヒ ネ の 悪心 と フ ェン タ ニ ルの 薬 剤 離脱 症 候 群で 有 意 にROR が 大 きい 値
を示した。

第４節

考察

１．オピオイド鎮痛薬による副作用
図7と表2～4に示すように、第一章の結果から得られた各強オピオイド31

に よ る 副 作 用 の 特 徴 を Volcano plot に よ り 視 覚 的 に 把 握 す る こ と が で きた。モルヒネとオキシコドンにより惹起されやすい副作用は類似し、フェンタニルによる副作用はこれらとは異なる傾向が確認できた。

２．性差が認められた副作用
原疾患による消化器症状が多く出現すると考えられる消化器がんの罹
患数は、男性の方が女性の1.7倍91)であるにも関わらず、本研究ではモル
ヒネとオキシコドンによる消化器系副作用は、報告件数およびRORから女性において特徴的な副作用である結果になった。この結果は、オキシコ
ド ンに よ る 悪 心嘔 吐 の予 測 因 子 を検 討 した 研 究92)や オ ピ オイ ド に よ る消化 器症 状 に 関 する 研 究93) と 一 致 す る 。 オピ オ イ ド の性 差 に関 し て は 、健康な成人に対して同一用量のオキシコドンを投与した時に、女性ではCmax お よ び AUC が 男 性 よ り 約 1.4 倍 高 く な る と の 報 告 が あ る が 、 副 作 用に 対す る 影 響 は示 さ れて い な い94)。 様 々な 性 差 研 究に お いて 、 術 後 悪心
嘔吐95-98)やがん化学療法による悪心嘔吐99,100)は女性に発現しやすいことが知られており、悪心・嘔吐は女性に発現しやすい副作用である可能性がある。悪心・嘔吐は患者にとって苦痛が大きく、一度経験すると拒薬に至ることもある副作用である。副作用は未然回避が望ましいが、オピオイド
鎮痛薬開始時の制吐剤投与では悪心の予防効果が認められなかったとの報
告 があ り93)、 わ が 国 のが ん 疼 痛 の薬 物 療法 に 関 す るガ イ ドラ イ ン に おいても予防的制吐剤投与による悪心・嘔吐の減少効果を示す根拠は無いとしている101)。今回の解析結果では、悪心・嘔吐の発現は性差により大きく異なることが示唆されたことから、患者背景を考慮した制吐剤の予防投与の有効性に関する検討が期待される。
女性においてオキシコドンによる下痢の発現に有意差が認められた32

が 、 オ ピ オ イ ド に よ る 副 作 用 と し て は 代 表 的 で は な い 。 溢 流 性 便 秘 102104)

や オ ピ オ イ ド 製 剤 の 添 加 剤 に よ る 下 痢 の 報 告 105) が あ る が 、 今 回 の 解析においては下痢の報告件数が少ないことから、オキシコドンとの関連や発症頻度の性差に関する更なる報告の集積が待たれる。

３．高齢者群/非高齢者群で差が認められた副作用
健康な高齢者群にオキシコドンを投与した場合、非高齢者群との間にCmax 、 AUC 、T1/2 およ び 瞳孔 径 、呼 吸 数、 お よび 鎮 静作 用 の相 違 を認 め
な かっ た と す る報 告94)が あ る 。 本 研 究 にお い て は 、い ず れの オ ピ オ イド
においても譫妄や傾眠といった中枢神経系の副作用の報告を高齢者群で有意に多く認めた。オピオイドの使用は譫妄発症のリスク因子であることが知 られ て い る が、97)本 研究 の 結 果 から は 、高 齢 者 に おい て 特に 注 意 を払う必要があると考えられた。
傾眠はオピオイドの過量投与を疑う契機となる重要な副作用の一つである。肝機能障害者および腎機能障害者に対するオキシコドンの投与では、 健 康な 高 齢者 群 では 認 めら れ なか っ たCmax 、AUCの 増 加と T1/2 の有意 な延 長 が 生 じる 。94)特 に 肝 機 能 は オ キシ コ ド ン の体 内 動態 の 変 動 要因
であるこ とが示 さ れている 。106, 107)疼痛治療 を必要 と する高齢 者の多 くで、代謝・排泄能の低下によりオキシコドンの血中濃度が上昇し、結果として副作用発現に差が生じている可能性が推察される。
性別の解析において間質性肺疾患は男性で有意に報告が多い傾向が認められた。一方、年齢に関する解析では、高齢者群で有意に間質性肺疾患の報告が多い傾向が認められた。間質性肺疾患は薬剤性肺障害の一つであり、危険因子として60歳以上であることが含まれている。いくつかの医薬品における薬剤性肺障害の増悪因子としては、男性であることが知られ33ている。108)JADERの解析より得られた薬剤性肺障害に関する発現傾向は
上記の知見と良く整合しており、オキシコドン投与下の高齢男性患者においては間質性肺疾患の発現を注意深く観察する必要があると考えられる。
一方、JADER には 含まれない 情報で ある治療歴 （放射 線療法や抗 がん剤
治療など）や既往歴などの患者情報も、副作用マネジメントに有用であると考えられる。

４．その他の主要な副作用
呼吸抑制はオピオイドに共通する重篤な副作用であり、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドンによる副作用の報告数上位項目にも含まれている（表2～4）。さらに第一章の結果からは、呼吸抑制はモルヒネとフェンタニルに共通した傾向の副作用であることが示されている。また、呼吸抑制はオピオイドの用量に依存的に発現することが知られており、患者の
年 齢の 上 昇 と とも に 発現 が 増 加 する84)と の報 告 が あ る。 今 回の 性 別 および年齢に関 するJADER の解析 において は、モルヒ ネにお いてのみ、 年齢と呼吸抑制発現の間に有意な傾向が認められた。これは、加齢に伴う腎機能低下により、モルヒネの活性代謝物が蓄積したことが一因として推測される。
オピオイドの三大副作用の一つとして知られている便秘は、本研究では性別および年齢に依存した発現の相違は認められなかった。今回の結果
からは全ての患者に対して便秘への配慮を行う必要があると考えられるが、便秘の発現には他の患者背景因子の影響がある可能性がある。

５．本研究の限界点
JADER は 自 発 報 告 に 基 づ い て 構 築 さ れ て い る デ ー タ ベ ー ス で あ る た
34

め、登録症例は臨床において副作用として認識された症例に限定される。
副作用の自発報告では軽度の副作用は報告されにくいことから、登録される症例は重篤な副作用症例に偏る傾向がある。これらは自発報告データベースに特徴的なバイアス46, 47)として知られている。今回の解析における軽度の便秘のように、重篤ではなく一般的に頻度の高い副作用は報告されていない可能性がある。また、2007年4月に施行されたがん対策基本法4)に 基づ く 緩 和 医療 の 普及 の た め の様 々 な活 動17)に よ り 、 副作 用 に 関 する情報が多くの医療従事者に認知されたことで、呼吸抑制のリスクを考慮した慎重な用量設定や、便秘対策としてオピオイド開始時の下剤の処方などが広く行われるようになり、オピオイド鎮痛薬全体で予測可能な副作用の発現が回避されている可能性も推測される。
さらに本データベースには、医薬品と副作用の因果関係が不明瞭である と い う 問 題 が あ る 。 報 告 さ れ た 死 亡 症 例 は PMDA に よ り 検 証 さ れ るが、それ以外の症例における因果関係については、報告者の評価や判断による。副作用という語は狭義には医薬品と有害事象の因果関係が明白な場
合 に用 い ら れ る42)が 、わ が 国 で は広 義 にも 使 用 す るた め 、本 デ ー タ ベースの症例には真の副作用だけでなく副作用の疑い症例も含まれている可能性がある。用量依存的な副作用や薬物間相互作用依存的な副作用が報告されている。107)投与量や併用薬は年齢などと同様に副作用を規定する要因であると考えられるため、今後の検討が待たれる。さらに、患者の既往、治療歴、薬歴、副作用のグレードなどを加味した検討も有用であると考えられるが、JADER には含まれ ない情 報である。 他の情 報源による 研究例との統合な どによ り、JADER の解析 における上 記の限 界点が補完 的に克服されることを期待したい。

35

第５節

小括

わが国の実臨床における副作用症例の大規模データベースである
JADER を用 いた今 回の解析に より、 主要なオピ オイド により惹起 される
副作用の発現傾向に、性別および年齢が及ぼす影響に関する客観的な知見を得た。これらの情報は、代表的な副作用に特化した標準化された副作用
マネジメントではなく、性別および年齢という基本的患者背景情報に基づいた副作用マネジメントの個別化に活用できると考えられる。すなわち、
がん疼痛緩和薬物療法における強オピオイドの選択やオピオイドスイッチ
ング、予防投与薬などの処方提案や患者指導、服薬説明などに関する個別化の一助になるものと期待される。

36

第３章

非オピオイド鎮痛薬による副作用の網羅的解析

第１節

目的

発熱や疼痛に対しては、原因となる疾患の治療とともに薬物による対処 療 法 が 行 わ れ る こ と が 多 く 、 主 に A P A P と N S A ID s が 使 用 さ れ る 。 そ の
多くは一般用医薬品として一般消費者でも入手可能であり、世界中で多くの患者に使用されている薬物である。これらの薬物の使用により恩恵を受ける患者が存在する一方で、多様な背景を有する数多くの患者に対して投与されていることから、副作用を経験する患者も少なくない。薬物治療を実施する上では、効果もさることながら副作用への配慮も重要である。一時的な解熱や急性疼痛などに対する短期間の投与であっても、患者によっては 重篤 な副 作用 を経 験す るこ とが ある 。ま た、 2007 年に 欧州 医薬 品庁からピロキシカムの適正使用に関する通知109)が出されたように、慢性疼痛などでは長期間の投与に耐えうる個々の患者にとって最も安全な薬物を選択する必要がある。
高齢化が進んだ現在の日本においては、ロコモティブシンドローム7,8)と呼ばれる運動器障害に関連する慢性疼痛やがん疼痛など、長期に渡る疼痛治療を要する患者が増加している。一方で、日本において使用可能な
N S A ID s は 総 計 3 2 種 類 1 1 0 ) に も 上 る こ と か ら 、 こ れ ら の 中 か ら 患 者 ご と に最適な薬物を選択することは容易ではない。医療従事者が薬物を選択する
時の手助けとなるような、各薬物により惹起される副作用の特徴や相違点・副作用発現傾向などに関する詳細な情報の存在が望まれる。
A P A P と N S A ID s は 世 界 中 で 多 用 さ れ て い る こ と か ら 、 そ れ ぞ れ の 薬 物により惹起される副作用は良く知られている。APAPが惹起する代表的な副作用として肝障害がある。APAP含有製剤の重複投与や過量服用による肝障害は、アメリカでは薬物による死亡の主たる原因として問題になって37

い る 。 3 9 , 1 1 1 ) N S A ID s で は 、 グ ッ ド マ ン ・ ギ ル マ ン の 薬 理 書 に 記 載 が あ る
消 化 管 障 害 や 腎 障 害 、 過 敏 性 反 応 112-118)や 、 近 年 注 目 さ れ る よ う に な った心・脳血管障害119-122)が代表的な副作用としてよく知られている。
こ れ ら の 副 作 用 に 関 連 す る 研 究 は 数 多 く 存 在 し て お り 、 各 N S A ID の シ
ク ロ オ キ シ ゲ ナ ー ゼ （ c yc l o o x yg e n a s e ; C O X ） へ の 選 択 性 に 関 す る 基 礎
的 な 研 究 1 2 3 , 1 2 4 ) や 、 特 定 の 副 作 用 に 限 定 し て A P A P と い く つ か の N S A ID sの比較を行った臨床研究などがある。このように各薬物と主な副作用につい て 個 々 に 検 討 さ れ た 研 究 や 報 告 は 多 い も の の 、 A P A P と 多 数 の N S A ID sに関して、同時にあらゆる副作用の比較検討を実施した臨床研究は限られている。
近年、薬剤疫学の領域では、各医療機関のカルテ情報や保険請求デー
タなどの様々な大規模データベースを用いた医薬品による副作用の研究
31)が実施されている。本研究では、日本における副作用の自発報告のデー タ ベ ー ス で あ る J A D E R 3 8 ) を 用 い て 、 A P A P お よ び N S A ID s に よ る 副 作 用の検討を実施した。実臨床の様々な背景をもつ患者に対して使用された医薬品による 副作用 症例を大規 模に集 積したデー タベー スであるJADER を
解 析 す る こ と で 、 日 本 に お け る A P A P お よ び N S A ID s に よ る 副 作 用 を 俯 瞰的に把握し、適切な薬物の選択に役立つ情報を得ることを目的として、
A P A P と N S A ID s に よ る 副 作 用 の 傾 向 の 把 握 と 副 作 用 情 報 に よ る 各 薬 物 の比較を実施した。

第２節

方法

１．解析に用いたデータベース
A P A P お よ び N S A ID s に よ り 惹 起 さ れ る 全 副 作 用 を 把 握 す る た め に 、 全
38

症例データの解析を実施した。
PMDA のウ ェブ サ イト より 、JADER をダ ウン ロー ドし た。 今回 用い た
JADER のデータは、2004年4月1日～2015年6月30日までに報告のあった
365,729件の副作用報告の症例データである。

２ ． A P A P お よ び N S A ID s の 定 義
非オピオイド鎮痛薬には、他の薬物との配合剤が存在する。しかし今回の解析においては配合剤は除外した。例えばAPAPとトラマドールの配合剤は、日本において頻用されている。もし、この配合剤による副作用症
例をAPAPによる副作用の症例データに含めた場合、トラマドールによる
μオピオイド受容体を介して発現する便秘・吐き気・傾眠といった副作用
もまたAPAPによる副作用として集計されてしまうためである。
本 解 析 に お け る N S A ID s は 以 下 の 手 順 で 定 義 し た 。 現 在 日 本 に お い て 承
認されている薬物リストを厚生労働省のウェブサイト110)より入手し、解熱 鎮 痛 消 炎 剤 に 該 当 す る 薬 物 を 抽 出 し 、 COX 阻 害 作 用 を 有 す る 薬 物 を
N S A ID s と し た 。 該 当 す る 薬 物 は “ N S A I D s リ ス ト ” と し て 表 7 に 示 す 。 今
回 の 解 析 で は 、 A P A P と N S A ID s 全 体 に よ る 副 作 用 の 比 較 を 目 的 と し た た
め 、 こ の “ N S A ID s リ ス ト ” に 含 ま れ る 医 薬 品 を “ N S A I D s ” と し て 統 合
し 、 一 つ の 薬 物 と し て 取 り 扱 っ た 。 ま た 、 ア ス ピ リ ン は N S A ID s に 分 類 される医薬品 である が、JADER に登録 されている アスピ リンの使用 理由の項 目 を 集 計 す る と 、 他 の N S A ID s で は 認 め ら れ な い 抗 血 小 板 作 用 を 期 待 した使用が多 く、消 炎鎮痛を目 的とし た使用はわ ずかで あった（ 8.5% ）。
他 の N S A ID s と は 明 ら か に 使 用 目 的 が 異 な る た め 、 今 回 の 解 析 で は ア ス ピ
リ ン は N S A ID s か ら 除 外 し た 。

39

３．重複データの除去
JADER に お い て 副 作 用 症 例 デ ー タ は 報 告 項 目 別 に 「 症 例 一 覧 テ ー ブル」、「医薬品情報テーブル」、「副作用テーブル」、「原疾患テーブル」の4 つのテ ーブ ルに分割 されて 提 供55)され ている （ 図1）。 まず「 医薬 品 情 報 テ ー ブ ル 」 に お い て 、 上 述 し た “ N S A ID s リ ス ト ” に 該 当 す る 医
薬品の名称をNSAIDsとして統合した後、「医薬品情報テーブル」と「副作 用テ ー ブ ル 」に 対 して 広 岡 ら の方 法85)を 用 い て 重 複 デ ータ の 除 去 を行った。

４．解析用データテーブルの構築
各副作用報告の症例番号である識別番号により「医薬品情報テーブ
ル」と「副作用テーブル」、「症例一覧テーブル」の対応する症例データを結合した。各症例において、投与された医薬品の有害事象に対する関与
は、被疑薬・併用薬・相互作用の3つのいずれかに割り付けられている。
本研究では被疑薬であるデータのみを抽出し、解析用データテーブルとした。

５ ． A P A P お よ び N S A ID s に よ り 惹 起 さ れ る 副 作 用
前 項 ４ で 構 築 し た 解 析 用 デ ー タ テ ー ブ ル を 用 い て 、 APAP お よ び
N S A ID s に よ る 副 作 用 の 傾 向 を 解 析 し た 。
APAPの投与の有無と副作用発現の有無による2×2の分割表を作成し、RORおよび95%信頼区間の算出（図2）49)とFisherの直接正確検定を全ての医薬品と副作用間の組み合わせに対して網羅的に実施した。
RORの自然対数を横軸、Fisherの直接正確検定によるP値の常用対数を
符 号 反 転 し た 値 を 縦 軸 と し て 散 布 図 （ volcano plot ） 52) を 作 成 し 、 副 作
40

用の発現傾向を観察した。
N S A ID s に つ い て も 、 N S A ID s の 投 与 の 有 無 と 副 作 用 発 現 の 有 無 に よ る 2
×2の分割表を作成し、APAP と同様の手順で解析を実施した。ROR および95%信頼区間の算出（図2）49)とFisherの直接正確検定を全ての医薬品と副作用間の組み合わせに対して網羅的に実施した。
RORの自然対数を横軸、Fisherの直接正確検定によるP値の常用対数を符号反転した値を縦軸として散布図を作成し、副作用の発現傾向を観察した。

６．副作用情報を用いた主成分分析
本 研 究 に お い て は 、 APAP お よ び NSAIDs に よ り 惹 起 さ れ る 代 表 的 な 副作用の発現しやすさを、各薬物による副作用の特徴情報として主成分分析を実施した。
代 表 的 な 副 作 用 と し て は 、 前 項 ５ で 得 ら れ た A P A P と N S A ID s に よ る 副
作 用 で 報 告 が 多 か っ た 上 位 項 目 よ り 選 択 し た 。 さ ら に 、 APAP お よ び
N S A ID s の 使 用 に あ た り 注 意 を 要 す る 項 目 と し て 、 各 医 薬 品 の 添 付 文 書 に警告または禁忌の項の記載内容を加味した。日本において医薬品添付文書
は「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」により定められた医薬品情報に関する唯一の公文書であり、医療訴訟における判決の判断材料にも用いられる125)ことから、医療従事者の行動を大きく左右する情報である。このようにして、解析対象とするAPAPとN S A ID s に よ る “ 主 要 な 副 作 用 ” と し て 7 種 類 の 副 作 用 を 選 択 し た 。
JADER に お け る副 作 用は 、 MedDRA/J のPT を 用い て 登 録 さ れて い る 。
41)

PTには多くの種類があり、適切なPTの選択により副作用症例を正確に登録することができるが、その一方で類似する副作用であっても異なる
41

PTが選択 される こ とにより、 解析対 象とする副 作用症 例数がそれ ぞれ のPTに分散 して少 な くなってし まう。 そこで解析 対象と した“主要 な副 作
用 ” に つ い て は 、 副 作 用 を 示 す 用 語 で あ る PT を 包 括 的 に 選 択 す る た めに 、 MedDRA/J （ Ver.18.0 ） の MedDRA 標 準 検 索 式 （ Standardised
MedDRA Queries; SMQ）126)を利用した。SMQは狭域のみを利用した。
“ 主 要 な 副 作 用 ” と 、 そ れ ぞ れ に 該 当 す るSMQ の 名 称 は 表 8 の 通 り で ある。消化管障害については塞栓に関するPTは除外した。
次に、“主要な副作用”ごとに解析を実施し、主成分分析に用いる各薬物による副作用の特徴となるデータを得た。手順は前項5と同様である
が 、 J A D E R の 「 医 薬 品 情 報 テ ー ブ ル 」 に お け る 医 薬 品 一 般 名 は N S A ID sとして統合せず、「医薬品情報テーブル」と「副作用テーブル」に対して
広 岡ら の 方 法85)を 用 いて 重 複 デ ータ の 除去 を 行 っ た。 各 副作 用 症 例 の番号である識別番号により「医薬品情報テーブル」と「副作用テーブル」、「症例一覧テーブル」の対応する症例データを結合し、医薬品が第一被疑
薬 で あ る 症 例 デ ー タ の み を 抽 出 し た 。 N S A ID s の 中 に は 、 貼 付 剤 な ど の 外用剤や注射剤が販売されている薬物もある。かぶれなどの皮膚症状や注射
部位反応のように剤形が主に原因となる副作用報告により、それらの剤形が 販 売 さ れ て い な い N S A ID s と 副 作 用 の 傾 向 に 差 異 が 生 じ る お そ れ が ある。従って本解析においては経口製剤のみを対象とすることとし、医薬品の投与経路が経口投与である症例データのみを抽出して解析用データテー
ブルとした。
解析用データテーブルにおいて、“主要な副作用”ごとに主要な副作用の発現の有無と医薬品の投与の有無による2×2の分割表を作成し、ROR（図2）49)を算出した。
“主要な副作用”ごとに算出したRORの自然対数の値を用いて、APAP
42

と 2 で 作 成 し た “ N S A ID s リ ス ト ” に 該 当 す る 薬 物 に よ る 主 成 分 分 析 を 実施した。

６．統計解析
全 て の 解 析 は J M P ® P r o 1 2 . 1 . 0 （ S A S In s t i t u t e In c . , N C , U . S . A . ） を 用
い て 実 施 し た 。 ROR の 計 算 に お い て は 、 補 正 （ Haldane-Anscombe 1/2
correction） 51)を実施した。危険率5%未満を有意水準とした。

第３節

結果

１ ． A P A P と N S A ID s に よ り 惹 起 さ れ や す い 副 作 用
A P A P と N S A ID s に よ り 惹 起 さ れ や す い 副 作 用 を 、 各 々 図 1 0 と 図 1 1 に 示す。APAP においては、中毒性表皮壊死融解症の報告数が233件と最も多
く、ROR は14.69（95%信頼区間12.82- 16.83）であった。次いで、肝障害が報告数232件、ROR5.16（95%信頼区間4.51- 5.91）であった。その他は、肝機能障害や皮膚障害に分類される副作用が報告件数の上位の副作用の大半（79.0%）を占めた。
N S A ID s で は 薬 疹 が 報 告 数 7 3 9 件 と 最 も 多 く 、 A P A P と 同 様 に 肝 障 害 ・皮膚障害に分類される副作用が多く認められた。消化管障害に分類される
副 作 用 は N S A ID s の 上 位 項 目 に 認 め ら れ 、 出 血 性 胃 潰 瘍 が 3 6 5 件 、ROR13.24 （ 95% 信 頼 区 間 11.77- 14.90 ） で あ っ た 。 APAP に お い て も 出
血性胃潰瘍の報告は認められたが少数であった（報告件数5件、
R O R 1 . 1 2 、 9 5 % 信 頼 区 間 0 . 4 8 - 2 . 5 9 ） 。 急 性 腎 不 全 は N S A ID s で は 報 告 数
232 件 、 ROR3.47 （ 95% 信 頼 区 間 3.19- 3.78 ） と APAP と 比 較 し て 報 告 件
数、RORともに大きい値を示した。
43

２．主成分分析による各薬物の副作用の特徴
JADER か ら第一 被 疑薬かつ 経口 投与 を条件と してデ ー タを抽出 したと
こ ろ 、 “ N S A ID s リ ス ト ” に 該 当 す る 薬 物 は 2 7 種 類 で あ っ た 。 エ モ ル フ ァ
ゾンとサリ チルア ミドによる 副作用 はJADER に 登録さ れていなか った。
さらに、エテンザミドとサリチル酸ナトリウムは抽出条件を満たさなかった 。 従 っ て 、 こ れ ら 4 種 類 の 薬 物 を 除 い た 27 種 類 の NSAIDs に APAP を 加えた28種類の薬物について主成分分析を実施した。
A P A P お よ び N S A ID s に よ る 主 成 分 分 析 の ス コ ア プ ロ ッ ト と ロ ー デ ィ ン
グベク トル は各 々 図12 と図 13 に示 す 通りで ある 。第 一 主成分 およ び第二主成分の寄与率は、各々54.1%および22.1%であった。
各薬物を示す点を化学的分類に基づいて色分けし、分布を観察した。
A P A P は 第 一 主 成 分 軸 負 方 向 か つ 第 二 主 成 分 軸 負 方 向 に 、 N S A ID s と は 離
れ て 布 置 さ れ た 。 N S A ID s の 中 で も C O X - 2 へ の 選 択 性 が 高 い と さ れ る セ レ
コキシブ、メロキシカム、エトドラクは、いずれも第一主成分軸負方向かつ第二主成分軸負方向に布置された。
7種類の副作用を示すローディングベクトルは全て第一主成分軸正方向を指した。皮膚障害、肝障害、尿細管間質性疾患は第二主成分軸正方向に傾き、急性腎不全、血栓塞栓症、消化管障害は第二主成分軸の負方向に傾
いていた。

第４節

考察

１ ． A P A P と N S A ID s に よ り 惹 起 さ れ や す い 副 作 用
A P A P と N S A ID s に 共 通 し て 多 く 認 め ら れ る 副 作 用 は 、 皮 膚 障 害 と 肝 障44

害であった。日本において2005年から2007年に実施されたスティーブン
ス ・ ジ ョ ン ソ ン 症 候 群 （ S t e v e n s - J o h n s o n s yn d r o m e ; S J S ） と 中 毒 性 表 皮壊 死 症 （ t o x i c e p i d e r m a l n e c r o l ys i s ; T E N ） の 全 国 疫 学 調 査 で は 、 S J S とTENの被疑薬の約3分の1が解熱鎮痛薬であると報告されている。127)従って 、 A P A P お よ び N S A ID s の 使 用 に あ た っ て は 、 こ れ ら の 副 作 用 が 発 現 することを念頭に置き、患者への指導や投与後の観察を実施することが重要であろう。
肝障 害 に つい て は 、 APAP によ る 用量 依存 的 な 発現 機 序128) が良 く 知ら
れ て い る 。 今 回 、 APAP の 投 与 量 に よ る 検 討 も 試 み た が 、 JADER に お ける“投与量”は、１回量と１日量が混在しており区別できず、投与量デー
タの欠損症例も多いことから正確な投与量を得られなかった。参考値として、投与量を全て１回量とみなした推定１日量を算出すると、１日
1,500mg以上の使用症例はAPAPによる全副作用症例の約10%であり、１
日 4,000mg 以 上 の 症 例 は 数 例 に す ぎ な い こ と が 判 明 し た 。 以 上 の こ と から 、 今 回 用 い た JADER に 含 ま れ る APAP に よ る 肝 障 害 症 例 は 、 ア メ リ カ
で問題となっているような高用量の使用による症例はまだ少数であると推測された。
日本においてAPAP の承認用量が１日あたり最大4,000mgに引き上げられた のは 、 2011 年 であ る。 2013年 に は１ バイ ア ルあ た り1,000mgの 注射剤 が 、2015 年 に は １ 錠 あ た り500mg の 錠 剤 と １ 個あ た り 400mgの 小 児 用坐剤が販売開始され、高用量の投与が容易になり投与経路の選択肢も増加した。従来の承認用量（1,500mg）では十分に鎮痛効果が得られず、疼痛治療には積極的に使用されていなかったが、このようなAPAPの使用環境の変化に伴い、APAPの投与を受ける患者数および患者一人あたりの投与
量が以前に比べ増加する可能性がある。129,130)承認用量引き上げ時に実施45された調査では、APAPの高用量投与による肝障害のリスクは日本人においても海外と同等であると報告されている。131)調査対象から除外される
ようなリスクの高い患者への投与や、APAPを含む医療用医薬品や一般用医薬品との意図しない重複使用による過量投与のおそれもあることを併せて考えると、今後のAPAPの使用動向と副作用報告の推移を注視していく必要があるだろう。
A P A P と N S A ID s で 発 現 傾 向 が 異 な る 副 作 用 と し て 、 消 化 管 障 害 がN S A ID s に 多 く 認 め ら れ た 。 N S A ID s に よ る 消 化 管 障 害 は C O X - 1 の 阻 害 作用に起因することが知られており、消化管障害の発現リスクは各薬物のCOX-1 阻 害 作 用 の 強 度 と 相 関 す る 132) と さ れ る 。 今 回 の 解 析 に お い て
A P A P で は 、 N S A ID s と 比 較 し て 消 化 管 障 害 の 報 告 数 は 少 な く R O R も 小 さ
か っ た 。 N S A ID s と は 異 な り 一 般 用 医 薬 品 の A P A P 経 口 製 剤 で は 空 腹 時 投与が認められていることや、APAPの末梢におけるCOX阻害作用が弱いとする 説133) を 支持 す る結 果と な った 。 しか し、 APAP の 作 用機 序に つ いては未だに不明な点があり、少数ながらもAPAPによる消化管障害の副作用報告が存在することから、より安全に使用するためには因果関係や詳細な
患者背景などの検討が実施されることが望まれる。

２．主成分分析による各薬物の副作用の特徴
A P A P と N S A ID s の 副 作 用 情 報 を 用 い た 主 成 分 分 析 に よ り 、 図 1 2 お よ び
図13に示すような結果が得られた。副作用を示すローディングベクトル（図13）は、全て第一主成分軸正方向を指している。これは、今回用いたJADER よ り解析 対象として 抽出さ れたデータ に含ま れる全ての 薬物と比 較 し て 、 A P A P お よ び N S A ID s は “ 主 要 な 副 作 用 ” を 惹 起 し や す い こ とを 示し て い る と 考 え られ た 。 図 12 に 示 すス コ ア プ ロ ッ ト の第 一 主 成 分軸
46

の 値 が 1 よ り 大 き い 領 域 に は 、 様 々 な 化 学 的 分 類 の NSAIDs が 布 置 さ れ
た 。 こ れ ら は 、 日 本 に お け る 消 費 量 が 他 の N S A ID s に 比 べ 少 な い と 考 え られる薬物であり、副作用の報告件数も10件未満であった。これらの薬物の副作用報告は、いずれも“主要な副作用”に該当したことでRORが大きくなり、このような位置に配置されたと考えられた。
図 13 の ロ ー デ ィ ン グ ベ ク ト ル に おい て 、 第 二 主 成 分軸 正 方 向 を 向 いている副作用には、肝障害と皮膚障害、尿細管間質性疾患がある。薬物により引き起こされる肝障害と皮膚障害の中には、通常の用法・用量を遵守した使用法であっても患者の体質により発現する特異体質性機序の副作用
134)が存在する。

反対に、第二主成分軸負方向には消化管障害、血栓塞栓症、急性腎不全が存在する。これらの副作用は、患者の体質よりも薬物のCOX阻害作用が発現に大きく寄与すると考えられている。また、アスピリン喘息に代表されるようなNSAIDsによる過敏症はCOX-1阻害作用が原因であるとされるが、全ての患者に発現するのではなく何らかの理由によりそのような体質を獲得した患者に発現することが知られている。135,136)
これらのことから、第二主成分軸は副作用の発現機序を示していると考えられ、各薬物の副作用のタイプ分類を相対的に把握することを可能にしていると考えられる。薬物により惹起される多種多様な副作用を、主に発 現 機 序 に 基 づ い て t yp e A ～ C の 3 つ に 分 類 す る 2 3 , 1 3 7 ) こ と が あ る 。
今回の主成分分析における第二主成分軸正方向ほど個々の薬物の薬理作用だけではなく投与された患者の体質や免疫学的機序が副作用発現に大き く 寄 与 す る 副 作 用 （ い わ ゆ る t yp e B ま た は C の 副 作 用 2 3 , 1 3 7 ) ） が 発 現 しやすい傾向を示していると考えられる。第二主成分軸負方向は、消化管障
害、血栓塞栓症、急性腎不全といった薬物そのものの薬理作用が主として47

寄 与 す る 副 作 用 （ t yp e A の 副 作 用 2 3 , 1 3 7 ) ） の 発 現 し や す さ で あ る と 考 え られる。喘息・気管支攣縮は、投与した薬物の薬理作用と投与された患者の体質の両方が副作用発現に大きく関与していることから、第二主成分軸とほぼ重なるようなローディングベクトルになったと考えられた。
こ れ ま で に 、 N S A I D s に よ る 副 作 用 に 関 し て t yp e A と B に 当 て は め た 解
説 1 3 8 ) や 、 心 血 管 イ ベ ン ト と 消 化 管 障 害 に つ い て 6 種 類 の N S A ID s を 図 示 した 解 説 、 1 3 9 ) N S A ID s 過 敏 症 の 発 現 リ ス ク に 限 定 し た 各 薬 物 の 大 ま か な 分類140)は存在している。しかし、複数の副作用に対する個別の薬物に関する情報は認められない。一方で、今回の主成分分析の結果を用いると、解析 対 象 と な っ た A P A P と N S A ID s の “ 主 要 な 副 作 用 ” の 発 現 し や す さ と 発現しやすい副作用のタイプを把握することが可能である。すなわち、各薬物の位置関係から相対的に各薬物の副作用の特徴を理解することができる。
A P A P は 、 N S A ID s と は 離 れ た 場 所 に 位 置 し て い る こ と か ら 、 副 作 用 の
特 徴 は N S A ID s と は 異 な る こ と を 表 し て い る と 考 え ら れ る 。 さ ら に 、 第 一
主成分軸負方向かつ第二主成分軸の最も正方向に存在することから、“主要な副作用”やCOX阻害作用に起因する副作用は発現しにくく、患者の体質が主として原因となるような副作用が発現しやすいという副作用の特徴を示していると考えられる。
主成分分析のスコアプロットにおける各医薬品の配置は、薬物の化学的 構 造 に よ る 分 類 や COX-1 ・ COX-2 の 選 択 性 の デ ー タ と は 必 ず し も 一 致しなかった。これは副作用発現に関与する未知の薬理学的作用機序の存在を示唆して いる。 一方、JADER の解 析結果から 得られ た情報の使 用もまた一因となっている可能性が考えられる。実臨床において使用する医薬品の選択にあたっては、対象となる疾患のガイドラインでの推奨や各医薬品
48

の副作用に関する既知の情報に基づいて行われていることが多い。さらに、副作用を回避するような処方薬の選択や副作用の予防薬の投与なども実施されることがほとんどである。通例、日本における解熱鎮痛薬の選択は 薬 物 の ク ラ ス 分 類 に よ り 行 わ れ て い る （ COX 選 択 性 や 酸 性 ・ 塩 基性）。このように、各患者の背景に応じた医薬品の選択が行われた上で生じた副作用 報告がJADER に含まれ る情 報であり、 単に各 薬物による 副作
用の発現リスクを評価した情報ではないことが一因であると考えられる。
このような背景のもとで本研究において実施した主成分分析により、
現 在 の 日 本 に お け る APAP お よ び NSAIDs の 使 用 状 況 を 前 提 と し た 各 薬 物により惹起される副作用の特徴および傾向を、視覚的に把握することができた。おおよその特徴および傾向を知ることで、患者の背景を考慮した適切な薬物を選択する際の参考情報の一つになるものと期待される。

３．本研究の限界点
副作用の自発報告のデータベースを使用した研究では、様々なバイア
ス が生 じ る46, 47)こ と が知 ら れ て いる 。SJS やTENは 、 発 生 率は 少 な いが発症すると処置に入院を要し、対応が遅れると重い後遺症の発生や死亡に至るような重篤な副作用である。このような重篤な副作用症例は、副作用の自発報告で多く報告されるバイアス141)の存在が知られており、軽微な
副作用や発生頻度が高く一般的に良く知られている副作用は報告されにくいことから他の副作用に比べて報告数が多くなっている可能性が考えられる。
今回の解析においては、使用目的を限定せずに非オピオイド鎮痛薬による全ての副作用症例を対象とした。非オピオイド鎮痛薬の約半数は、鎮痛だけでなく解熱に対する適応を有するため、患者背景の相違が生じてい49る可能性もある。
また、医 薬品 と副 作用の因 果関係 に ついては 、JADER では死亡 症例に
限 り PMDA に よ っ て 検 証 さ れ て い る が 、 そ れ 以 外 で は 報 告 者 の 判 断 に 委ねられてお り、真 の副作用で あるか は不明であ る。JADER に含ま れて いない遺伝子変異や臨床検査値のような、患者背景因子を利用した細かな副作用の発現リスクを検討できない点も課題である。
これらの問題点は、各薬物の性質に関する情報や現在各領域で進められつつある、特定の副作用を発現した患者集団のデータベース研究を組み合わせるなどの方法により、今後補完されることを期待したい。

第５節

小括

A P A P に よ る 副 作 用 は 肝 障 害 が 代 表 的 で あ る が 、 N S A ID s と 同 様 に 皮 膚
障害も特徴的な副作用であり、注意が必要であることが示された。APAPと N S A ID s は ど ち ら も 非 オ ピ オ イ ド 鎮 痛 薬 で あ る が 、 こ れ ら に よ り 惹 起 される副作用を比較することで、それぞれの副作用の特徴が示された。
現在わが国で使用可能な全ての非オピオイド鎮痛薬を対象とした、副作用情報に基づく主成分分析により、各薬物による副作用の特徴を網羅的
か つ 、 M e yb o o m に よ る 副 作 用 分 類 と 合 わ せ て 把 握 す る こ と が で き た 。
今回得られた知見は、非オピオイド鎮痛薬の選択時に用いられている
大 ま か な 分 類 （ A P A P 、 C O X - 2 選 択 的 阻 害 薬 、 非 選 択 的 N S A ID s ） を 補 完する新たな参考情報になりうると考えられる。

50

結

論

わが国の大規模臨床副作用データベースを用いて、がん・非がん疼痛
治療薬により惹起される副作用の特徴解析を実施した。中等度以上の痛みに対する薬物治療に必要不可欠なオピオイド鎮痛薬に関しては、わが国において主として使用されている 3 種類の強オピオイドにより引き起こされる副作用の特徴や傾向を把握することができた。さらに性別と年齢ごとの解析により、患者背景因子が副作用発現に及ぼす影響に関する情報が得られた。
非 オ ピ オ イ ド 鎮 痛 薬 に つ い て は 、 A P A P と N S A ID s に よ り 発 現 す る 副作用の比較により、それぞれの特徴的な副作用の相違が明らかになった。
また、非オピオイド鎮痛薬の副作用に基づく解析により、個々の薬物による副作用の傾向が、副作用の発現機序に関連して定量的に把握することができた。
本研究より得られた知見は、限定的または経験的であった、疼痛緩和
領域における副作用情報を補完しうると考えられる。新しい疼痛治療薬の承認や、治療上の位置付けや消費量の変化に応じて、継続的に副作用マネジメントに不可欠な情報をこれからも得ていく必要がある。緩和医療において薬剤師が、処方提案・患者指導・副作用モニタリングといった副作用
マネジメントを実施する上での根拠になりうると考えられ、根拠に基づく
薬物の選択や副作用マネジメントにより、疼痛治療薬による副作用に関する問題を軽減することで、患者の疼痛緩和に薬剤師が貢献できると考えられる。
本研究の限界点として、JADER に基づく解析により得られた情報であることから、自発報告データベースを用いた様々なバイアスの問題がある。また、多剤併用時の体内での薬物相互作用や薬効・副作用への影響は
51

詳細が不明な点もあり、未知の機序による予測不可能な副作用が惹起されている可能性も否定できず、医療従事者はもちろん患者自身にも副作用であると気付かれずに見過ごされている可能性もある。
JADER に含まれる副作用症例情報には、被疑薬の投与量や投与期間、患者の身長や体重などの薬物による副作用を検討する上で重要な情報が含まれるが、これらのデータの欠損症例が多く認められた。このことにより、副作用発現と用量・患者の体格・発現時期などの詳細な解析を本研究
においては実施することができなかった。薬剤師が副作用マネジメントを実践する上で有用な、根拠となる副作用情報を得るためには、これらを加味したさらに質の高い研究の実施が求められる。そのためには患者に発現したあらゆる副作用について、欠損値がない詳細な症例報告を各薬剤師が薬物療法の責任者として積極的に行うことが必要である。それが実現できれば、現在よりも多種多様な多くの正確かつ詳細な副作用症例データが集積されることになる。そのような副作用症例データベースを、薬剤師自ら
が自分自身の必要としている情報に関して解析を実施することで、かかりつけ薬剤師としての役割を果たす上での情報を得ることができ、個々の患者に還元することが可能になる。ひいては、添付文書に未記載の新たな副作用の発見や医薬品開発時の参考情報の提供など、より広い領域に還元できる可能性もある。
今後は、副作用の自発報告の必要性に関する理解が薬剤師に広まることで、より良い副作用自発報告データベースが構築されることが望まれる。それを用いた解析により得られる、質の高い副作用情報に対して、薬物の物理化学的性質に基づいた考察や、遺伝子多型などの患者因子側の検討を加味した総合的な副作用研究が実施されることにより、個々の患者か52

ら創薬の場までの幅広い領域に還元可能な、より詳細な副作用に関する知見が得られることを期待したい。

53

謝

辞

本研究に際して、終始ご懇篤なご指導とご鞭撻を賜りました加賀谷肇
教授（明治薬科大学 臨床薬剤学研究室）に心より深謝いたします。
本論文の作成にあたり、ご指導とご助言を賜りました岸野吏志教授（明治薬科大学 薬剤情報解析学研究室）、赤沢学教授（明治薬科大学 公衆衛生・疫学研究室）に謹んで感謝の意を申し上げます。
本研究の遂行にあたり、終始ご懇切なご指導と多くのご助言をいただ
きました植沢壺 広准教授（明治薬科大学 臨床薬剤学研究室）に感謝いたします。折にふれて有益なご助言とご激励をいただきました野澤（石井）玲子准教授（明治薬科大学 臨床薬剤学研究室）に感謝いたします。
本研究に関してご討議いただきました島村遼太郎学士をはじめとする
明治薬科大学 臨床薬剤学研究室の卒業生の皆様にお礼申し上げます。
社会人学生として大学院に入学することをご快諾くださり、終始ご支援くださいました曽我部直美薬剤科長（埼玉県済生会栗橋病院）および、
ご理解いただきました薬剤科の皆様にお礼申し上げます。
最後に、身をもって多くのことをお教えくださり、本研究の契機を与えてくださった患者の皆様に深く感謝いたします。

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68

図

表

図 1. J ADERの 4つ の テーブ ル 4 0 )69

注目する副作用

その他の副作用

注目する薬物ab

その他の薬物

c

d

＝
の

± .

信頼区間

図 2. 2 × 2の分 割表と 報告オ ッズ 比 の計 算式 4 9 )2×2の分割表は、注目する薬物の報告、その他の薬物の報告、注目する副作用、その他の副作用の報告からなる。
2×2の分割表から、示した計算式により報告オッズ比（reporting odds
ratio; ROR）とその95%信頼区間が計算される。

70

モルヒネ
図 3. モ ル ヒ ネ お よ び オ キ シ コ ド ン に お け る 副 作 用 発 現 ス コ ア の関係

71オキシコドン図 4. オ キ シ コ ド ン お よ び フ ェ ン タ ニ ル に お け る 副 作 用 発 現 ス コ
ア の 関係

72

1

モルヒネ

0.8
0.6
0.4

譫妄
嘔吐
悪心

呼吸抑制

食欲減退
意識変容状態
便秘

0.2
0
0

傾眠

薬剤離脱症候群
薬物相互作用

0.2

0.4

0.6

0.8

1

フェンタニル
図 5. モ ル ヒ ネ お よ び フ ェ ン タ ニ ル に お け る 副 作 用 発 現 ス コ ア の
関係

73

成分2
(8.47％）%)
成分2（8.5

フェンタニル

モルヒネ

オキシコドン

図 6. モ ル ヒ ネ 、 フ ェ ン タ ニ ル お よ び オ キ シ コ ド ン の 副 作 用 発 現ス コ アに対 する主 成分分析

74

呼吸抑制

70
60

譫妄

50
40

意識レベルの低下

20
10
0

b

a

薬剤離脱症候群

傾眠

30

悪心

薬物相互作用離脱症候群

意識変容状態

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

自然対数[オッズ比]フェンタニルc

図 7. 各 オ ピオイ ド により惹起 される 副作用
横軸正方向ほど、各オピオイドによる副作用が発現しやすい傾向を、
縦軸正方向ほど統計的有意差が顕著な副作用であることを示唆する。
すなわち、本散布図の右端上方に描画されているほど、各オピオイドに依存的な副作用であることを示唆する。
a. モルヒネと副作用の関係、b. フェンタニルと副作用の関係、c. オキシ
コドンと副作用の関係

75

3

3
アナフィラキシーショック

可逆性後白質脳症症候群
薬物依存

2 対麻痺

2

下痢

浮動性めまい

呼吸困難

嘔吐
1

1

0

0
-3

-2

-1

0

1

2

3

女性 ← 自然対数[オッズ比] → 男性
モルヒネ

a

b

-3

-2

-1

0

1

2

3

女性 ← 自然対数[オッズ比] → 男性
フェンタニル

3
下痢
2

悪心
間質性肺疾患

食欲減退

1

0

c

-3

-2

-1

0

1

2

3

女性 ← 自然対数[オッズ比] → 男性
オキシコドン

図 8. 性 別 と各オ ピ オイドによ る副作 用の発 現傾 向
横軸正方向ほど男性に、負方向ほど女性に発現しやすい傾向の副作用を、縦軸正方向ほど統計的有意差が顕著な副作用であることを示す。
a. モルヒネにおける性別と副作用の関係、b. フェンタニルにおける性別と副作用の関係、c. オキシコドンにおける性別と副作用の関係

76

3

3

便秘

幻覚

呼吸抑制

悪心

譫妄

2

2

対麻痺

薬剤離脱症候群
薬物依存
1

1

0

0
-3

a

-2

-1

0

1

2

3

非高齢者 ← 自然対数[オッズ比] → 高齢者
モルヒネ

b

-3

-2

-1

0

意識変容状態胃癌

123

非高齢者 ← 自然対数[オッズ比] → 高齢者
フェンタニル3

2

間質性肺疾患
譫妄
傾眠

1

0

c

-3

-2

-1

0

1

2

3

非高齢者 ← 自然対数[オッズ比] → 高齢者
オキシコドン

図 9. 年 齢 と各オ ピ オイドによ る副作 用の発 現傾 向
横軸正方向ほど高齢者に、負方向ほど非高齢者に発現しやすい傾向の副作用を、縦軸正方向ほど統計的有意差が顕著な副作用であることを示す。
a. モルヒネにおける年齢と副作用の関係、b. フェンタニルにおける年齢と副作用の関係、c. オキシコドンにおける年齢と副作用の関係

77

-常用対数[P値]

ROR

副作用

報告件数
（件）

報告に占める割合(%)

中毒性表皮壊死融解症

233

7.9

14.69

( 12.82- 16.83)＜ 0.0001

肝障害

232

7.9

5.16

( 4.51- 5.91)＜ 0.0001

スティーブンス・ジョンソン症候群

175

6.0

7.60

( 6.51- 8.87)＜ 0.0001

肝機能異常

148

5.0

2.24

( 1.89- 2.64)＜ 0.0001

薬疹

136

4.6

4.28

( 3.60- 5.09)＜ 0.0001

皮膚粘膜眼症候群

117

4.0

28.13

( 23.22- 34.09)＜ 0.0001

尿細管間質性腎炎

84

2.9

13.83

( 11.09- 17.24)＜ 0.0001

多形紅斑

77

2.6

4.06

( 3.24- 5.09)＜ 0.0001

発熱

62

2.1

1.43

( 1.11- 1.84)

0.0094(95%信頼区間: 下側－上側）

P値

発疹

59

2.0

2.18

( 1.69- 2.83)＜ 0.0001

アナフィラキシーショック

58

2.0

1.39

( 1.07- 1.80)

0.0199好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応

57

1.9

3.60

( 2.77- 4.68)＜ 0.0001

薬物性肝障害

52

1.8

3.64

( 2.77- 4.79)＜ 0.0001

急性腎不全

35

1.2

1.44

( 1.03- 2.00)

0.0433

異常行動

31

1.1

7.27

( 5.10- 10.37)＜ 0.0001

図 10. ア セ ト アミノ フェンで報 告の多 い副作 用
横軸 は RORの 自 然 対 数 (lnROR) 、縦 軸 はFisher の直 接 正確 検 定に お ける P 値の 常 用 対 数 を 符 号 反 転 し た 値 (-logP 値 ) で あ り 、 縦 軸 の 破 線 は 有 意 水 準 5%
(P=0.05) に相当 す る 。横軸正方向 ほ どア セトアミ ノフェ ンに よ る副作用が発現しやすい傾向を、縦軸正方向ほど統計的有意差が顕著な副作用であることを示唆する。すなわち、本散布図の右端上方に描画されているほど、アセトアミノ
フェンに特徴的な副作用であることを意味する。

78

250
200

出血性胃潰瘍
スティーブンス・ジョンソン症候群
胃潰瘍-常用対数[P値]薬疹150

中毒性表皮壊死融解症
急性腎不全
尿細管間質性腎炎

小腸潰瘍
大腸潰瘍

100
多形紅斑
50

0

-6

-4

-2

0

2

4

6

自然対数[ROR]NSAIDs
ROR

P値

副作用

報告件数
（件）

報告に占める
割合(%)

薬疹

739

3.5

3.28

( 3.04- 3.54)＜ 0.0001

肝機能異常

671

3.1

1.37

( 1.27- 1.48)＜ 0.0001(95%信頼区間: 下側－上側）

肝障害

639

3.0

1.87

( 1.72- 2.03)＜ 0.0001

スティーブンス・ジョンソン症候群

621

2.9

3.73

( 3.44- 4.06)＜ 0.0001

急性腎不全

582

2.7

3.47

( 3.19- 3.78)＜ 0.0001

中毒性表皮壊死融解症

501

2.3

4.22

( 3.85- 4.63)＜ 0.0001

アナフィラキシーショック

496

2.3

1.65

( 1.50- 1.80)＜ 0.0001

多形紅斑

473

2.2

3.56

( 3.24- 3.91)＜ 0.0001

出血性胃潰瘍

365

1.7

13.24

( 11.77- 14.90)＜ 0.0001

胃潰瘍

298

1.4

11.45

( 10.08- 13.02)＜ 0.0001

薬物性肝障害

294

1.4

2.89

( 2.57- 3.26)＜ 0.0001

尿細管間質性腎炎

272

1.3

6.54

( 5.75- 7.43)＜ 0.0001

全身性皮疹

271

1.3

4.66

( 4.11- 5.28)＜ 0.0001

発疹

269

1.3

1.36

( 1.20- 1.53)＜ 0.0001

腎機能障害

257

1.2

1.38

( 1.22- 1.57)＜ 0.0001

図 11. NS AI Dsで報 告の多い 副作 用
横軸 は RORの 自 然 対 数 (lnROR) 、縦 軸 はFisher の直 接 正確 検 定に お ける P 値の 常 用 対 数 を 符 号 反 転 し た 値 (-l ogP 値 ) で あ り 、 縦 軸 の 破 線 は 有 意 水 準 5%
(P=0.05) に 相 当 す る 。 横 軸 正 方 向 ほ ど NSAIDs に よ る 副 作 用 が 発 現 し や す い 傾
向を、縦軸正方向ほど統計的有意差が顕著な副作用であることを示唆する。すな わ ち 、 本 散 布 図 の 右 端 上 方 に 描 画 さ れ て い る ほ ど 、 NSAIDs に 特 徴 的 な 副 作
用であることを意味する。

79

80

14

8

15

2

1

アニリド 243

7

その他 27, 28

塩基性 25, 26

21

4

25

27

10

スリンダク
プログルメタシンマレイン酸塩

67

ザルトプロフェンチアプロフェン酸
ナプロキセン
フルルビプロフェン
ロキソプロフェンナトリウム水和物
フルフェナム酸アルミニウム
メフェナム酸
セレコキシブアセトアミノフェン
エピリゾール
チアラミド塩酸塩
ナブメトン

16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27

プラノプロフェンケトプロフェン

28

オキサプロジンイブプロフェン

13
15

ロルノキシカム

12
14

メロキシカムピロキシカム11

10

アンピロキシカム

ジクロフェナクナトリウム5

モフェゾラク

エトドラク

4

9

インドメタシン3

8

アンフェナクナトリウム水和物

2

薬物名
アセメタシン1

番号

アセトアミノフェンとNSAIDsの副作用情報を基に主成分分析を実施した結果、各薬物は図のように布置された。
各薬物を表す点は、色と形で化学的分類を示した。
解析に用いた非オピオイド鎮痛薬は28種類の薬物であった。スコアプロット内に示した各薬物の番号は、表中の番号に対応している。

図12. アセトアミノフェンとNSAIDsによる主成分分析のスコアプロット

フェナム酸系 21, 22

コキシブ系 23

-2 -1 012
成分1 (54.1 %)517

オキシカム系 9～12

-3

12
11 9

16

20

3 28
18

19

22

13

プロピオン酸系 13～20

-4

23

4

6

26

24

酢酸系 1～8

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

分類

その他

その他

塩基性

塩基性

アニリド

コキシブ系

フェナム酸系

フェナム酸系

プロピオン酸系

プロピオン酸系

プロピオン酸系

プロピオン酸系

プロピオン酸系

プロピオン酸系

プロピオン酸系

プロピオン酸系

オキシカム系

オキシカム系

オキシカム系

オキシカム系

酢酸系

酢酸系

酢酸系

酢酸系

酢酸系

酢酸系

酢酸系

酢酸系

図 13. ア セ ト ア ミノ フェ ン と NSAI Ds に よ る 主 成 分 分 析 の ロ ー ディ ン グベク トル
A～Gの矢印は７種類の副作用のローディングベクトルを示す。

81

表 1. J ADER を 用い た疼痛 緩 和 領 域 に お ける 強 オ ピ オ イ ド の 副作
用 報 告率上 位20項 目
副作用

報告件数

報告率 (%)

譫妄

241

6.8

呼吸抑制

190

5.4

悪心

187

5.3

嘔吐

173

4.9

傾眠

149

4.2

意識変容状態

91

2.6

食欲減退

91

2.6

便秘

86

2.4

意識レベルの低下

65

1.8

薬剤離脱症候群65

1.8

麻痺性イレウス54

1.5

薬物相互作用

50

1.4

倦怠感

43

1.2

誤嚥性肺炎

41

1.2

間質性肺疾患

38

1.1

肝機能異常

37

1.0

呼吸困難

35

1.0

イレウス

34

1.0

離脱症候群

34

1.0

腸閉塞

31

0.9

82

表 2. モ ル ヒ ネ に よ る 副 作 用 の 報告 数 上 位 項 目 （ 報 告 件 数 10 件 以
上）
ROR

副作用

報告件数
（件）

報告に占める
割合(%)

譫妄

34

7.0

29.76

(21.00- 42.19)< 0.0001

呼吸抑制

29

6.0

65.03

(44.53- 94.96)< 0.0001

悪心

22

4.6

7.23

(4.73- 11.05)< 0.0001

意識変容状態

20

4.1

7.84

(5.03- 12.22)< 0.0001

嘔吐

18

3.7

6.21

(3.90- 9.90)< 0.0001

傾眠

16

3.3

21.49

(13.11- 35.21)< 0.0001

意識レベルの低下

13

2.7

11.10

(6.45- 19.09)< 0.0001

食欲減退

13

2.7

3.44

(2.00- 5.91)

0.0003

便秘

12

2.5

27.82

(15.79- 48.99)< 0.0001

83(95%信頼区間: 下側－上側）

P値

表 3. フ ェ ン タ ニ ル に よ る 副 作 用の 報 告 数 上 位 項 目 （ 報 告 件 数 10
件 以 上）
ROR

副作用

報告件数
（件）

報告に占める
割合(%)

譫妄

60

5.9

24.97

(19.19- 32.50)< 0.0001

呼吸抑制

56

5.5

61.29

(46.45- 80.87)< 0.0001

意識レベルの低下

34

3.4

13.79

(9.79- 19.42)< 0.0001

悪心

33

3.3

5.09

(3.60- 7.19)< 0.0001

意識変容状態

28

2.8

5.15

(3.54- 7.48)< 0.0001

傾眠

25

2.5

15.85

(10.66- 23.57)< 0.0001

嘔吐

24

2.4

3.89

(2.60- 5.81)< 0.0001

薬剤離脱症候群

23

2.3

74.24

(48.46- 113.74)< 0.0001

薬物相互作用

18

1.8

16.83

(10.58- 26.79)< 0.0001

アナフィラキシーショック

17

1.7

1.14

(0.71- 1.83)

0.6076

呼吸困難

17

1.7

3.97

(2.47- 6.38)< 0.0001

血圧低下

16

1.6

2.12

(1.30- 3.45)

0.0100

離脱症候群

11

1.1

30.96

(17.13- 55.96)< 0.0001

意識消失

10

1.0

2.30

(1.25- 4.23)

0.0290

幻覚

10

1.0

5.57

(3.02- 10.25)< 0.0001

死亡

10

1.0

3.97

(2.16- 7.31)

0.0004

肺炎

10

1.0

0.87

(0.47- 1.59)

0.663884(95%信頼区間: 下側－上側）

P値

表 4. オ キ シ コ ド ン に よ る 副 作 用の 報 告 数 上 位 項 目 （ 報 告 件 数 10
件 以 上）
ROR

副作用

報告件数
（件）

報告に占める
割合(%)

譫妄

34

6.3

26.57

(18.77- 37.61)< 0.0001

悪心

32

6.0

9.55

(6.70- 13.64)< 0.0001

嘔吐

30

5.6

9.42

(6.53- 13.59)< 0.0001

呼吸抑制

20

3.7

39.25

(25.12- 61.35)< 0.0001

食欲減退

20

3.7

4.75

(3.06- 7.40)< 0.0001

便秘

18

3.4

37.65

(23.55- 60.18)< 0.0001

肝機能異常

17

3.2

1.34

(0.83- 2.16)

0.2625

イレウス

14

2.6

16.55

(9.80- 27.97)< 0.0001

意識変容状態

12

2.2

4.21

(2.40- 7.38)< 0.0001

間質性肺疾患

12

2.2

0.78

(0.44- 1.36)

0.3735

傾眠

11

2.0

13.25

(7.37- 23.82)< 0.0001

85(95%信頼区間: 下側－上側）

P値

表 5. 性 別 により 発 現に有意差 が認め られた 副作 用

ROR

薬物

モルヒネ

フェンタニル

オキシコドン

副作用(95%信頼区間: 下側－上側）

報告数

P値

男性

女性

可逆性後白質脳症症候群

0.04 (0.00- 0.77)

0.002306

嘔吐

0.36 (0.14- 0.93)

0.04337

11

アナフィラキシーショック

0.20 (0.06- 0.64)

0.00253

14

浮動性めまい0.17 (0.03- 0.96)

0.02691

7

間質性肺疾患5.73 (1.04- 31.7)

0.0172

11

1

悪心

0.36 (0.17- 0.76)

0.00871121

下痢0.05 (0.00- 0.97)

0.005206

食欲減退

0.31 (0.12- 0.80)

0.01136

1486

表 6. 年 齢 により 発 現に有意差 が認め られた 副作 用

薬物

モルヒネ

フェンタニル

オキシコドン

副作用

ROR(95%信頼区間: 下側－上側）

P値

報告数
高齢者 非高齢者

呼吸抑制3.02 (1.41- 6.46)

0.004618

11

譫妄

2.66 (1.32- 5.35)

0.008620

14

悪心

0.20 (0.05-0.76)

0.0056220

意識変容状態

2.19 (1.02- 4.70)

0.046716

11

幻覚

8.61 (1.51- 49.1)

0.003881

薬剤離脱症候群

0.34 (0.12- 0.95)

0.0297419

間質性肺疾患4.32 (1.25- 14.9)

0.01509

3

傾眠

3.85 (1.09- 13.5)

0.02918

3

譫妄

2.35 (1.14- 4.81)

0.02391913

70歳代以上を高齢者、60歳代以下を非高齢者とした。

87

表 7. NS AI Dsリ ス ト

アセメタシン

セレコキシブアンピロキシカム

チアプロフェン酸

アンフェナクナトリウム水和物

チアラミド塩酸塩

イブプロフェン

ナブメトン

インドメタシン

ナプロキセン

エテンザミドピロキシカムエトドラク

プラノプロフェン

エピリゾールフルフェナム酸アルミニウム

エモルファゾン

フルルビプロフェン

オキサプロジン

プログルメタシンマレイン酸塩

ケトプロフェン

メフェナム酸

サリチルアミド

メロキシカムサリチル酸ナトリウムモフェゾラクザルトプロフェン

ロキソプロフェンナトリウム水和物

ジクロフェナクナトリウム

ロルノキシカム

スリンダク

アスピリンは除外した

88

89

肝臓に起因する胆汁うっ滞および黄疸（ＳＭＱ）
肝不全、肝線維症、肝硬変およびその他の肝細胞障害（ＳＭＱ）
非感染性肝炎（ＳＭＱ）
良性肝新生物（嚢胞およびポリープを含む）（ＳＭＱ）
悪性肝臓腫瘍（ＳＭＱ）
詳細不明の肝臓腫瘍（ＳＭＱ）
肝臓関連臨床検査、徴候および症状（ＳＭＱ）
肝臓に関連する凝固および出血障害（ＳＭＱ）
動脈の塞栓および血栓（ＳＭＱ）
静脈の塞栓および血栓（ＳＭＱ）
血管タイプ不明あるいは混合型の塞栓および血栓（ＳＭＱ）
消化管の出血（ＳＭＱ）
消化管の穿孔（ＳＭＱ）
消化管の穿孔、潰瘍、出血あるいは閉塞についての非特異的所見／処置（ＳＭＱ）
消化管の潰瘍（ＳＭＱ）
重症皮膚副作用（ＳＭＱ）
尿細管間質性疾患（ＳＭＱ）

20000009
20000013
20000010
20000012
20000208
20000209
20000008
20000015
20000082
20000084
20000083
20000108
20000107
20000104
20000106
20000020
20000221

重症皮膚副作用

尿細管間質性疾患

消化管の穿孔、潰瘍、出血

塞栓および血栓薬剤に関連する肝障害

喘息／気管支痙攣（ＳＭＱ）

20000025

喘息/気管支痙攣

急性腎不全（ＳＭＱ）

20000003

急性腎不全

SMQ

SMQ_code

副作用

表8. 主要な副作用と用いたSMQ