Clinical Equivalence Trials
Bio-equivalence とは従来の治療薬と新しい薬を under the curve や Cmax などをもって比較するものです。これに対して Clinical Equivalence Trials とは何でしょうか？
例えばアスピリンは随分昔に開発された解熱鎮痛薬です。市場にでてから約 10 年はパテントで守られ他社が同じ薬を作って市場で売れない仕組みになっています。このパテントが切れると他社は競って類似の薬を作り出します。しかし彼らは薬の化学式のみから作るため吸収その他の面で最初に開発された薬より劣る可能性があります（もちろん優れている可能性もありますが）。そこで所謂ゾロとして発売された薬は従来の薬と効果が同じだろうかと疑問を持ちます。ゾロの薬は一般的に安いので、副作用さえなけれ
ば安いにこしたことはありません。このようにゾロの薬が従来の薬と比較して劣っているか同じかを比較するテストを Clinical Equivalence Trials と呼びます。よって oneside で比較します。もちろんこのテストはゾロである必要はありません。作用機序が異なってもかまわないのです。
例
例えば AZT は AIDS に対して治療効果を認められています。新たに開発された ddI はAIDS の患者さんの生存率を改善するでしょうか？
生存率の差を D とします。この差が 10％の範囲であれば同じであると考えます。
-

0.1 < D < 0.1

どうして ddI が AZT より優れた効果を考慮する必要はないのですか？今までの実験データからは AZT を超えないと予想されます。そしてこのテストの性格が同じか劣っているかを調べるのもだからです。
例えば従来の治療薬(standard)が 0.7 の反応率をもち、ゾロの薬(new)が 0.5 以上であれば良しとするとします。
⊿ = πS – πN
0.2
⊿ の 95%CI が 0.2 を超えていなければ OK です。

逆に 95％CI が 0.2 を超えていれば新しい薬は従来の薬より劣っていると言えます。
95％CI の上限は下記の公式で得られます。

(πS – πN)+ 1.65√[πS (1 - πS)/n + πS (1 - πS)/n]
例題
早期乳癌に対する simple mastectomy とより切除範囲を縮小した治療を比較したいと考えています。Simple mastectomy は既に確立した手法であり、約 80％の治癒が望めます。一方縮小腫瘍摘出術では、これで治れば患者さんにとって侵襲が少ないので好まれるのですが、治癒率が下がるのであれば本治療法を選択する理由が見当たりません。
理論上縮小腫瘍摘出術は simple mastectomy を再発で超えるとは思えません。よって
我々は縮小腫瘍摘出術が simple mastectomy と同じ治療成績であることを証明できればよいわけです。
我 々 は そ れ ぞ れ 100 人 ず つ の 早 期 乳 癌 患 者 さ ん を 縮 小 腫 瘍 摘 出 術 と simple
mastectomy とにランダムに振り分けて検討したところ、前者では 75％、後者では 80％の 5 年生存率を得ました。One sided 95％CI approach を用いて、縮小腫瘍摘出術がsimple mastectomy と 5 年生存率において 10％も違わない（threshold）かどうかを検討してみてください。
(πS – πN)+ 1.65√[πS (1 - πS)/n + πS (1 - πS)/n]=(0.80 – 0.75) + 1.65√[0.80 (1 – 0.80)/100+ 0.75 (1 – 0.75)/100] = 0.147
10%

0.147
p1 – p2 の 95％CIの上限が 10％を超えてしまっているため、縮小腫瘍摘出術はsimple
mastectomyと比較しnon-equivalent であると判断します。
n1 = [p (1 ･ p)(1 + 1/k)(zα + zβ)2]/δ2
n2 = k x n1
δ = threshold (difference)
それでは逆に両方の治療が同じ 80％の 5 年生存率を達成できると予想し、各アーム同数で検討するとし、threshold を 10％, power を 80％、a を 0.05 に設定するとすると何人について検討しなくてはなりませんか？
n = [p (1 ･=198/armp)(1 + 1/k)(zα + zβ)2]/δ2 = [0.8 x (1 ･0.8)(2)(1.645 + 0.84)2]/0.12

先の例題では 100 人しか患者さんを検討しませんでした。200 人ずつで検討していたら
equivalent であるという結果がでていたかもしれません。

Sample size calculation
もしも真の反応率は両者で同じで、πS = πN=0.7 であると仮定します。そしてequivalenttest において 95％CIの片方が 0.2 を超えなければ、両者は確かに違わないとい考えます。この時sample size はどれくらいになりますか？
1.65√[πS (1 - πS)/n + πS (1 - πS)/n] = 0.2
1.65√[2 x 0.7(1 – 0.7)/n]=0.2
n = 29 / armとなります。
それではπS – πN=0.1（古い薬の方が 10％反応率の点において優れている）とすると、
1.65√[πS (1 - πS)/n + πS (1 - πS)/n] = 0.1
1.65√[2 x 0.7(1 – 0.7)/n]=0.1
n = 115 / arm
sample size 計算において、小さな差を検出しようと思うとより多くの人数を必要とします。同様に差が少ないことを証明しようとすればより多くの人数を必要とします。

生存曲線におけるサンプル数の計算
Hazard function の項をまず参照してください。
Prob (T>t) = e –λt
でした。ここでH0 : λ1(t) = λ2(t)HA: λ1(t) = constant λ2(t)とします。2 つの治療の標準差（⊿*）をhazard rate λ1/λ2で示すと⊿* = ln(λ1/λ2)/√2
前と同じようにd =[(Zα + Zβ)/⊿*]2

d: は各治療における死亡数

例：疾患Xに対する現在の治療では、患者さんの生存曲線の中央値は 1 年です(λ1)。すなわち半数は 1 年以内に死亡、半数は 1 年以上生存するということです。
新しい治療で、生存曲線の中央値が 1.5 年に延びることを期待するとします(λ2)。前と同様にα = 0.05,
power = 80% と設定します。
⊿* = ln(λ1/λ2)/√2 = ln(1.5)/√2 = 0.287
d = [(1.96 + 0.84) / 0.287]2 = 96
１つの治療アームあたり 96 人死亡があると有意差をだせそうです。病気と治療によりますが、全員が死亡するまで経過観察をしたとすると 96 人で間に合いますが、現実問題として皆死亡するわけではなくセンサーになったりサバイバーもありますからこれより多い人数が必要となります。即ち短い観察期間になればらる程、より多くの人数が必要になります。それではどれくらい必要になるのでしょうか？

Years
of
accrual

1
2
3

1
150
132
122

Years of additional follow-up
2
117
110
107

3
104
103
102

Accrual とは参加者受け入れ期間のことで follow-up は参加者受け入れを打ち切ってからの観察期間を示しています。ですから accrual 1 年、follow-up 2 年といえば、合計 3
年の研究期間となります。どうやって上の数値をだしたのですか？

観察期間を考慮したサンプル数の計算
Prob (T>t) = e –λtの公式で 1 年の平均観察期間で半数が死亡したとします（すなわち平均生存期間は 1 年、
t = 1）。1 年を超えて生存する人は半数ですから、

Prob (T>1) = e –λ1 = 0.5です。これを解いて、
ln (0.5) = - 0.69すなわちλ1 = 0.69 となります。
元々の設定でλ1/λ2 = 1.5 = 0.69/λ2∴λ2 = 0.46

Hazard function は小さい方が良いのです。平均生存期間が延びたことによってλ が小さくなっていますが、これで良いのです。
Accrual years = A, Follow-up years = F とします。全員が平均 F 年観察され、最初の方に登録した人と最後の方に登録した人の平均期間は A/2 です（受け入れ期間中均等に患者さんを受け入れたと仮定してです）。よって平均追跡期間は A/2 + F となります。仮に受け入れ期間（accrual）を 2 年、経過観察を 2 年としますと、平均 2/2 + 2 = 3 年となります。さてこの 3 年間は平均ですから 3 年を待たずして死亡してしまう人は全体の何％でしょうか。下記公式でProb (T>t) = e –λt
3 年以上生存する確率は T が failure time なので、従来の治療では、
Prob (T>3) = e –λt = e – 0.69 x 3 = 0.126
ですから、3 年より早期に死亡する確率は
1 - Prob (T<3) = 1 - 0.126 = 0.873となり、一方新しい治療では、
Prob (T>3) = e –λt = e – 0.46 x 3 = 0.252ですから、3 年より早期に死亡する確率は
1 - Prob (T<3) = 1 - 0.252 = 0.748となります。
さて上で１アーム当り 96 人の死亡が必要であると計算されました。統計学者は臨床試
験を解析するにあたって sample size よりもより多くの event を期待するのです。
さて、すぐ上の計算式から、従来の治療では 3 年満期を待たずして 87.3％の人が死亡することが予想されます。一方新しい治療では 74.8％です。新しい治療の方が有効であろうと予測していますから、納得いく数値です。統計学者は 96 人の死亡が必要だといっていま
すから、96 人がそれぞれのアームで 87.3%, 74.8% に相当すれば良いわけですから、最初に必要な人数(sample size)は 110 人と 128 人であり、合計 238 人となります。上の表に近い値となりました。年間何人位参加者を募るか予想ができれば、本当にその accrualでよいかどうか検討できます。上のような表を作って計画をたてるとやりやすいかもしれません。
例題
AIDS の患者さんの従来の治療における平均生存期間は 1.5 年だとします。もしも新しい治療では 2 年間の平均生存期間を期待できるとします。さてこの２つの治療において
randomized clinical trial を行なう予定にしていますが、何人の AIDS 患者さんの参加をつのればよいでしょうか？参加する AIDS 患者さんが年間 300 人（各アーム 150 人）であり、3 年間受け入れ期間(accrual)を設定し、1 年間経過観察するとします。Type I error 5%,
type II error 20% として計算してみてください。
解答
Prob (T>t) = e –λt
でした。ここでH0 : λ1(t) = λ2(t)HA: λ1(t) = constant λ2(t)とします。
⊿* = ln(λ1/λ2)/√2 = ln(2.0/1.5)/√2 = 0.203
d = [(1.96 + 0.84) / 0.203]2 = 190.24
１つの治療アームあたり 190 人死亡があると有意差をだせそうです。病気と治療によりますが、全員が死亡するまで経過観察をしたとすると 190 人で間に合いますが、現実問題として皆死亡するわけではなくセンサーになったりサバイバーもありますから
これより多い人数が必要となります。即ち短い観察期間になればらる程、より多くの人数が必要になります。それではどれくらい必要になるのでしょうか？
Prob (T>t) = e –λtの公式で 1.5 年の平均観察期間で半数が死亡しますから、
Prob (T>1.5) = e –λ x 1.5 = 0.5です。これを解いて、
ln (0.5) = - 0.46すなわちλ1 = 0.46 となります。
元々の設定でλ1/λ2 = 2.0/1.5 = 1.33= 0.46/λ2∴λ2 = 0.35

受け入れ期間（accrual）を 3 年、経過観察を 1 年としますと、平均 3/2 + 1 = 2.5 年となります。さてこの 2.5 年間は平均ですから 2.5 年を待たずして死亡してしまう人は全体のどれくらいにあたるでしょうか。下記公式でProb (T>t) = e –λt
2.5 年以上生存する確率は T が failure time なので、従来の治療では、
Prob (T>2.5) = e –λt = e – 0.46 x 2.5 = 0.317
ですから、2.5 年より早期に死亡する確率は
1 - Prob (T<2.5) = 1 - 0.317 = 0.683となり、一方新しい治療では、
Prob (T>2.5) = e –λt = e – 0.35 x 2.5 = 0.417
ですから、2.5 年より早期に死亡する確率は
1 - Prob (T<2.5) = 1 - 0.417 = 0.583となります。
さて上で１アーム当り 96 人の死亡が必要であると計算されました。統計学者は臨床試
験を解析するにあたって sample size よりもより多くの event を期待するのです。
さて、すぐ上の計算式から、従来の治療では 3 年満期を待たずして 68.3％の人が死亡することが予想されます。一方新しい治療では 58.3％です。新しい治療の方が有効であろうと予測していますから、納得いく数値です。統計学者は 190 人の死亡が必要だといっていま
すから、96 人がそれぞれのアームで 68.3%, 58.3% に相当すれば良いわけですから、最初に必要な人数(sample size)は 278 人と 326 人であり、合計 604 人となります。
1.

35% ↦ 45%
(0.45 – 0.35) / √(0.45 x 0.55 + 0.35 x 0.65) = 0.145[(1.96 + 1.28) / 0.145] = 500 person per treatment
50% ↦ 60%
(0.60 – 0.50) / √(0.60 x 0.50 + 0.50 x 0.50) = 0.143[(1.96 + 1.28) / 0.143] = 513 person per treatment

3.
When ⊿ is 10,[ 2 x S2(Zα + Zβ)2/⊿2] = [2 x 202 x (1.96 + 0.84)2]/102 = 63/arm
When ⊿ is 6,[ 2 x S2(Zα + Zβ)2/⊿2] = [2 x 202 x (1.96 + 0.84)2]/62 = 175/arm
4.
1.96 √[π (1 - π)] / n ≃ 0.1

19.62 [π (1 - π)] ≃ nWhen π = 0.9, n = 35
3.
4.
1.96 √[π (1 - π)] / n ≃ 0.1
19.62 [π (1 - π)] ≃ nWhen π = 0.9, n = 35
When π = 0.8, n = 62
When π = 0.7, n = 81
When π = 0.6, n = 93
When π = 0.5, n = 96
When π = 0.4, n = 93
When π = 0.3, n = 81
When π = 0.2, n = 62
When π = 0.1, n = 35
We need to enroll different numbers of patients depending on response rate.

STATA を用いた sample size の計算
例題１．
狭心症の新薬について randomized placebo controlled clinical trial を行なうことになりました。薬効評価については、randomization を行なった時点と、治療薬を開始して 4，
6，8 週後に運動負荷試験を行なって胸痛が出現するまでの時間（秒）で測定しようと思います。
以前に行なった pilot study では placebo 群で 498 ± 20.2 sec, 薬剤投与群で 485± 19.5 sec でした。経過観察中の相関を 0.7 とします。個々の患者さんの治療開始前後
での変化をみるのでこれを change method と呼ぶことにしましょう。A = 0.05 (two sided),
90% power で条件設定をしたとき、何人の患者さんが必要でしょうか？Stata のcommand に以下のようにタイプしてみてください。
. sampsi 498 485, sd1(20.2) sd2(19.5) method(change) pre(1) post(3) r1(.7)
Estimated sample size for two samples with repeated measures
Assumptions:alpha =
0.0500 (two-sided)
power =
0.9000
m1 =
498
m2 =
485
sd1 =
20.2
sd2 =
19.5
n2/n1 =
1.00
number of follow-up measurements =3
correlation between follow-up measurements =0.700
number of baseline measurements =1
correlation between baseline & follow-up =0.700
Method: CHANGE
relative efficiency =2.500
adjustment to sd =0.632
adjusted sd1 =12.776
adjusted sd2 =12.333
Estimated required sample sizes:
n1 =
20
n2 =
20
薬剤投与群、placebo 群それぞれ 20 人となりました。上のような繰り返し測定する場合には複雑な計算が必要であり、コンピュータを用いた計算がとても便利です。

Clinical trials with repeated measures （治療前後での比較）
我々は 30 人を検討する分のグラントしかないとします。それでも統計学的に検討できるでしょうか？１アームの人数は 15 人になります。
. sampsi 498 485, sd1(20.2) sd2(19.5) method(change) pre(1) post(3) r1(.7) n1(1> 5) n2(15)Estimated power for two samples with repeated measures
Assumptions:alpha =
0.0500 (two-sided)
m1 =
498
m2 =
485
sd1 =
20.2
sd2 =
19.5
sample size n1 =
15
n2 =
15
n2/n1 =
1.00
number of follow-up measurements =3
correlation between follow-up measurements =0.700
number of baseline measurements =1
correlation between baseline & follow-up =0.700
Method: CHANGE
relative efficiency =2.500
adjustment to sd =0.632
adjusted sd1 =12.776
adjusted sd2 =12.333
Estimated power:
power =

0.809.
80％のパワーがあります。まずまずの数値です。それでは 30 人で検討することにしましょう。この薬剤は placebo より効果が期待できるかもしれません（定かではないか
ら試験をするわけですが、薬剤使用アームを増やした方が患者さんをリクルートしやす
い利点があります）。薬剤投与群を 20 人にしたらどうでしょうか？
. sampsi 498 485, sd1(20.2) sd2(19.5) method(change) pre(1) post(3) r1(.7) n1(2> 0) n2(15)Estimated power for two samples with repeated measures
Assumptions:alpha =
0.0500 (two-sided)
m1 =
498
m2 =
485
sd1 =
20.2
sd2 =
19.5
sample size n1 =
20
n2 =
15
n2/n1 =
0.75

number of follow-up measurements =3
correlation between follow-up measurements =0.700
number of baseline measurements =1
correlation between baseline & follow-up =0.700
Method: CHANGE
relative efficiency =2.500
adjustment to sd =0.632
adjusted sd1 =12.776
adjusted sd2 =12.333
Estimated power:
power =.
86％のパワーがあります。

0.860

Two-sample test of equality of proportions （Yes/no type の試験）
インフルエンザ罹患率は 10％とします。新しい予防薬が開発されこれを内服することにより 3％まで減少させることが期待されるとします。この 10％と 3％が違うか同じ
かは sample size によるわけですが、新薬の効果がないとする H0 を reject するには a =0.05, power 0.80 とした場合どれくらいの sample 数が必要でしょうか？
. sampsi 0.1 0.03, power(0.8)
Estimated sample size for two-sample comparison of proportions
Test Ho: p1 = p2, where p1 is the proportion in population 1
and p2 is the proportion in population 2
Assumptions:alpha =
power =
p1 =p2 =n2/n1 =

0.0500 (two-sided)
0.80000.10000.03001.00

Estimated required sample sizes:
n1 =
n2 =

222
222

1 アーム 222 人必要です。この薬剤は phase I trial にて比較的安全な薬であることがわ
かっています。パワーを 90％まで上げるとどうなりますか？
. sampsi 0.1 0.03, power(0.9)
Estimated sample size for two-sample comparison of proportions
Test Ho: p1 = p2, where p1 is the proportion in population 1
and p2 is the proportion in population 2
Assumptions:alpha =
power =
p1 =p2 =n2/n1 =

0.0500 (two-sided)
0.90000.10000.03001.00

Estimated required sample sizes:
n1 =
n2 =

287
287

１アーム 287 人必要になります。

さて新薬の方を多く設定したいと思います。例えば薬剤投与を 300 人、placebo を 150人に設定したとすると、. sampsi 0.1 0.03, n1(300) r(0.5)
Estimated power for two-sample comparison of proportions
Test Ho: p1 = p2, where p1 is the proportion in population 1
and p2 is the proportion in population 2
Assumptions:alpha =
p1 =p2 =sample size n1 =n2 =n2/n1 =

0.0500 (two-sided)
0.10000.0300
300
150
0.50

Estimated power:
power =

0.7185.
患者さんの総数はあまり変わらなくてもパワーが落ちてしまいます。同じ人数の時、パワーはそれぞれのアームの人数が同じ時最も強くなります。
それでは薬剤と placebo の関係を 2:1 に保ったまま 80％のパワーで検討するためには何人が必要となりますか？
. sampsi 0.1 0.03, power(0.8)

r(0.5)

Estimated sample size for two-sample comparison of proportions
Test Ho: p1 = p2, where p1 is the proportion in population 1
and p2 is the proportion in population 2
Assumptions:alpha =
power =
p1 =p2 =n2/n1 =

0.0500 (two-sided)
0.80000.10000.03000.50

Estimated required sample sizes:
n1 =
n2 =

349
175

One sample test of proportion（従来の治療と比較する）

ある疾患に対してステロイドパルス療法を行なったところ 8 人治療して 6 人が寛解に入りました。さて従来の治療とこれからの治療を比較するとしましょう。その疾患に対するステロイドの寛解率は 50％であり、どの教科書をみても同じ数値なので golden
standard として用いることができるとします。さて我々はパルス療法の効果が通常のス
テロイド療法より効果があるかどうか調べたいのですが、仮に 75％の寛解率を得るとして、 a = 0.05, 80％のパワーをもって証明するためには何人の患者さんにパルス療法を施行しなくてはなりませんか？
. sampsi 0.5 0.75, power(0.8) onesample
Estimated sample size for one-sample comparison of proportion
to hypothesized value
Test Ho: p = 0.5000, where p is the proportion in the population
Assumptions:alpha =
0.0500 (two-sided)
power =
0.8000alternative p =0.7500Estimated required sample size:n=29

29 人です。しかしこのような比較は historical comparison と呼ばれ randomized clinical
trial と比較すると信頼性が低くなります。特に新しい治療と従来の治療の差が小さい時はいくら有意差があるといっても周りを説得することはできません。

. sampsi 0.5 0.75, power(0.8) onesample
Estimated sample size for one-sample comparison of proportion
to hypothesized value
Test Ho: p = 0.5000, where p is the proportion in the population
Assumptions:alpha =
0.0500 (two-sided)
power =
0.8000alternative p =0.7500Estimated required sample size:n=29

Two sample test of equality of means（連続変数を endpoint とした試験）

我々は抗高血圧薬の効果を調べようと思います。その対象となる患者さんの平均拡張期
血圧は 105 mmHg であり、SD は 10 mmHg だとします。そしてこの薬剤により 98 まで
下がると想定します。SD に関しては全くデータがないため母集団と同じ 10 とします。
薬剤使用群と placebo 群の比を 2:1 で比較するにはそれぞれのアームで何人が必要となりますか？パワーは 80％、a = 0.05 とします。
. sampsi 105 98, p(0.8) r(2) sd1(10) sd2(10)Estimated sample size for two-sample comparison of means
Test Ho: m1 = m2, where m1 is the mean in population 1
and m2 is the mean in population 2
Assumptions:alpha =
0.0500 (two-sided)
power =
0.8000
m1 =
105
m2 =
98
sd1 =
10
sd2 =
10
n2/n1 =
2.00
Estimated required sample sizes:
n1 =
n2 =

25
50

従来の薬とゾロの薬
100％アスピリンの薬剤 A、50％アスピリンで他の成分 50％の薬剤 B, 25％アスピリ
ンで他の成分 75％の薬剤 C の解熱作用を比較しようと思います。発熱時、服用後 4 時
間して電話により解熱の程度を確認しました。結果は下の表の通りです。
. list

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.

drug
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3

fever
2
1.6
2.1
.6
.3
.5
1.2
.3
.2
-.4
1.1
-1
-.2
.2
.3

. anova

fever drug
Number of obs =15
Root MSE= .729612

R-squared= 0.3983
Adj R-squared = 0.2981

Source | Partial SS
dfMS-----------+---------------------------------------------------Model | 4.22933322
2 2.11466661|
drug | 4.22933322
2 2.11466661|
Residual | 6.38799995
12 .532333329-----------+---------------------------------------------------Total | 10.6173332
14 .758380941. onewayF

Prob > F

3.97

0.04743.97

0.0474fever drug, bonferroni

Analysis of Variance
SourceSS
dfMS-----------------------------------------------------------------------Between groups
4.22933322
2
2.11466661
Within groups
6.38799995
12.532333329-----------------------------------------------------------------------Total
10.6173332
14.758380941
Bartlett's test for equal variances:chi2(2) =0.4715

F
3.97

Prob > F
0.0474

Prob>chi2 = 0.790

Comparison of fever by drug
(Bonferroni)
Row Mean-|
Col Mean |1---------|---------------------2|
-.96
|
0.179
|
3|
-1.24
|
0.059
. oneway

2

-.28
1.000

fever drug, scheffe

Analysis of Variance
SourceSS
dfMS-----------------------------------------------------------------------Between groups
4.22933322
2
2.11466661
Within groups
6.38799995
12.532333329-----------------------------------------------------------------------Total
10.6173332
14.758380941
Bartlett's test for equal variances:chi2(2) =0.4715. oneway

fever drug, sidak

2

-.28
0.834

3.97

Prob>chi2 = 0.790

Comparison of fever by drug
(Scheffe)
Row Mean-|
Col Mean |1---------|---------------------2|
-.96
|
0.158
|
3|
-1.24
|
0.059

F

Prob > F
0.0474

Analysis of Variance
SourceSS
dfMS-----------------------------------------------------------------------Between groups
4.22933322
2
2.11466661
Within groups
6.38799995
12.532333329-----------------------------------------------------------------------Total
10.6173332
14.758380941
Bartlett's test for equal variances:chi2(2) =0.4715

2

-.28
0.912

3.97

Prob>chi2 = 0.790

Comparison of fever by drug
(Sidak)Row Mean-|
Col Mean |1---------|---------------------2|
-.96
|
0.168
|
3|
-1.24
|
0.058

F

Prob > F
0.0474