研究・教育年報

研 究 ・ 教 育 年 報

第十六巻

第 16 巻（2011．1～2011．12）

二〇一一・一～二〇一一・十二
東京大学大学院薬学系研究科

東京大学大学院薬学系研究科

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研 究 ・ 教 育 年 報
第 16 巻（2011．1 ～ 2011．12）

東京大学大学院薬学系研究科

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序

文

本「研究・教育年報」第15巻は、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部の平成23年（2010年）１月
から12月までの１年間の研究・教育活動の記録であり、また、平成23年12月末日時点での現況とそこに至る歴史を簡潔にまとめたものである。本書は、広く社会に本研究科・学部の研究・教育活動、及びその自己評価を公開、報告するためのものである。
本「研究・教育年報」シリーズは、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部が、その現況を広く社会に公開し、かつ、１年間の活動の自己点検・評価を目的として刊行してきたものである。平成４年（1992年）に平成２年１月～３年12月（1990年１月～1991年12月）の研究教育活動報告を収めた第１巻を刊行して以来、平成13年度まで（全６巻）は２年毎に刊行していた。平成14年度より、本研究科・学部の活動に対して評価とアドバイスを頂くための「東京大学総合薬科学推進諮問会議」が開催されるようになったこと、及び、社会や大学内の状況の変化が速くなっていることに鑑み、毎年刊行することとした。
本書は、本研究科関係者は勿論、東京大学の他研究科にも学部長・研究所長合同会議の場を通じる
等して配布している。学外に対しても、薬系大学、産業界、官界等関係方面に広く頒布するように努めている。また、平成14年版より、英語の要約版を巻末に収載し、外国からの来訪者にも進呈するよ
うにしてきたが、平成19年版からはこの部分の内容をより充実したものとした。
編集責任者として本誌の刊行に御尽力頂いた広報委員長・金井求教授に深謝申し上げる。

2011年３月
大学院薬学系研究科長・薬学部長

長野

哲雄

（ｉ）
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◇東京大学大学院薬学系研究科・薬学部の目標
薬学は、医薬の創製からその適正使用までを目標とし、生命に関わる物質、及び、その生体との相互作用を対象とする超領域的学問体系である。東京大学大学院薬学系研究科・薬学部は薬学の主要かつ重要な分野において、国際的に最高水準の研究活動を行い、これに裏付けられた教育活動に
よって薬学の多様な分野の指導者となる人材の養成をおこなうことを使命とする。本研究科はこれらの活動により、基礎生命科学を推進するのみならず、製薬産業における創薬活動の展開、医療機関における薬物治療の進歩、及び医療行政に寄与し、また、広く薬剤師の活動を支援して、社会に貢献するものである。
◇沿 革
明治元年６月
同 ６年７月
同 ７年４月
同 ９年12月
同 10年４月
同 19年３月
同 20年
同 30年６月
大正８年４月
昭和22年10月
同 24年５月
同 28年４月
同 30年４月
同 33年４月
同 34年４月
同 38年４月
同 40年４月
同 41年４月
同 48年４月
同 51年４月
同 53年４月
平成８年４月
同 ９年４月
同 13年４月
同 14年９月
同 15年４月
同 16年４月
同 16年10月
同 18年２月
同 18年４月
同 18年４月
同 19年４月
同 20年４月
同 22年３月

神田和泉町に医学校が開設される。
医学校に予科２年、本科３年の製薬学科が開設される。
東京医学校と改称される。
東京医学校が本郷に移転する。
東京大学創立に伴い、医学部製薬学科に改組される。
学制改革に際し、帝国大学医科大学と改称され、製薬学科は廃止される。
帝国大学医科大学薬学科として復興される。
東京帝国大学医科大学薬学科と改称。
東京帝国大学医学部薬学科と改称。
東京大学医学部薬学科と改称。
国立学校設置法が公布され、新制度による東京大学医学部薬学科となる。
新制度による大学院として、化学系研究科薬学専攻修士課程が設置される。
大学院化学系研究科に薬学専攻博士課程が設置される。
東京大学医学部薬学科が分離独立して薬学部が設置され、薬学科が置かれる。
製薬化学科設置。
大学院化学系研究科に製薬化学専攻修士・博士課程が設置される。
大学院化学系研究科が改組され、大学院薬学系研究科が設置される。
附属薬害研究施設設置。
千葉市畑町に附属薬用植物園が設置される。
附属薬害研究施設が廃止され、同施設部門の転換等により、大学院薬学系研究科に生命薬学専攻修士課程が設置される。
大学院薬学系研究科に生命薬学専攻博士課程が設置される。
薬学科及び製薬化学科を統合して薬学科１学科とする。
大学院重点化により、分子薬学専攻、機能薬学専攻、生命薬学専攻の３専攻に改組｡
医薬経済学及び創薬理論科学寄付講座が開設される。
ファーマコビジネス・イノベーション寄付講座が開設される。
創薬科学連携客員講座が開設される。
医薬品評価科学講座、産学連携共同研究室（塩野義）が開設される。
医薬品情報学寄付講座が開設される。
総合研究棟完成。
学校教育法、薬剤師法の改正により、薬学部が薬科学科（４年制）と薬学科（６年制）の２学科となる。
医薬政策学（東和薬品）寄付講座が開設される。
アステラス創薬理論科学寄付講座が開設される。
専攻再編により、大学院に統合薬学専攻を新設、４専攻体制となる。
先端創薬棟管制（ii）
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同 22年４月
同 23年４月

大学院修士課程に既存の４専攻を統合して薬科学専攻が設置される。
医薬政策学寄付講座が名称変更し、引き続き設置される。（平成27年３月まで）

（iii）
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目

次

序
文
Ⅰ．概
況
1．平成23年の主な出来事....................................................................................................
2．研究科・学部の概要 .......................................................................................................
3．現 勢 ...........................................................................................................................
Ⅱ．授業科目1．大学院 ...........................................................................................................................
2．学 部 ............................................................................................................................
Ⅲ．各教室の研究業績概況
分子薬学専攻薬化学教室 ......................................................................................................................
有機合成化学教室 ............................................................................................................
天然物合成化学教室 ........................................................................................................
天然物化学教室 ...............................................................................................................
薬品代謝化学教室 ............................................................................................................
協力講座（分子細胞生物学研究所)・生体化学 ...................................................................

1
2
11
25
31

37
48
58
68
76
91
附属薬用植物園 ............................................................................................................... 100
機能薬学専攻生命物理化学教室 ............................................................................................................ 105
蛋白構造生物学教室 ........................................................................................................ 111
衛生化学教室 .................................................................................................................. 118
生理化学教室 .................................................................................................................. 128
微生物薬品化学教室 ........................................................................................................ 140
細胞生物化学教室（医科学研究所・分子発癌分野） ............................................................ 146
生命薬学専攻分子薬物動態学教室 ........................................................................................................ 151
薬品作用学教室 ............................................................................................................... 170
臨床薬学教室 .................................................................................................................. 177
細胞情報学教室 ............................................................................................................... 182
臨床分子解析学教室 ........................................................................................................ 188
医薬品評価科学教室 ........................................................................................................ 192
協力講座（附属病院薬剤部)・臨床薬物動態学 ................................................................... 198
統合薬学専攻有機反応化学教室 ............................................................................................................ 209
基礎有機化学教室 .............................................................................................................. 222
生体分析化学教室 ............................................................................................................ 234
生体異物学教室 ............................................................................................................... 241
遺伝学教室 ...................................................................................................................... 253
蛋白質代謝学教室 ............................................................................................................ 264
グローバルＣＯＥプログラム（医工薬分野） ....................................................................... 269
医薬政策学寄付講座（東和薬品） ........................................................................................ 278
ファーマコビジネス・イノベーション寄付講座 .................................................................... 295
医薬品情報学寄付講座 ........................................................................................................ 299

Ⅳ．英文概要

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Ⅰ．概

況

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１．2011（平成23）年の主な出来事

４月

・花岡健二郎講師文部科学大臣表彰顕彰若手科学省受賞

７月

・薬品作用学教室の博士課程２年生の水沼末雅が「ロレアルーユネスコ女性科学者日本奨励賞を受賞

12月＜受・杉山教授が2012年Bernard B.Brodie賞を受賞

賞＞

・松永 茂樹 講 師（有機合成化学）

Lectureship Award MBLA 受賞（2011.2.14）

・池谷 裕二 准教授（薬品作用学）

神経信号の新しい機構発見 (2011.2.4)

・花岡健次郎 講 師（薬品代謝化学）

文部科学大臣表彰顕彰若手科学者賞受賞(2011.4.15)

・杉山雄一

2012年 Bernard B. Brodie賞を受賞(2011.12.20)

教 授（分子薬物動態学）

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２．研究科・学部の概要◇略史

東京大学薬学部は明治６年（1）に創設された東京医学校製薬学科にその源流を発するが、明治10年（1）の東京大学創立にともない医学部薬学科へと改組され、医学部の一学科となった。その後昭和1年（1）に京都帝国大学に医学部薬学科が設立されるまで、日本の国立大学における唯一の薬学教育研究組織であった。昭和年（1）４月に薬学部として独立し、東京大学の10番目の最も若い学部となった。昭和年４月には、附属薬用植物園が設置された。さらに、平成９年（1）大学院重点化が行われ、大学院薬学系研究科として組織の編成替えが行われた。このような11年の伝統ある歴史の中で、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部は一貫して近代～現代の薬学教育・研究の発展に中心的役割を果たしてきており、本学の中で最も古く、かつ最も新しい大学院研究科・学部としての特徴を有している。その詳細は、根本曾代子著「日本の薬学（東京大学薬学部前史）」南山堂（11）を参照されたい。

◇運営組織
平成９年４月の大学院重点化により、分子薬学専攻・機能薬学専攻・生命薬学専攻の３専攻、５大講座を有する大学院薬学系研究科がスタートしたが、平成0年４月からは、さらに統合薬学専攻を加え、組織を再編、４専攻、７大講座体制となっている。分子薬学専攻には医薬化学大講座（薬化学教室・有機合成化学教室・天然物合成化学教室）と生物有機化学大講座（天然物化学教室・薬品代謝化
学教窒）が所属し、機能薬学専攻には生体分子機能学大講座（生命物理化学教室・蛋白構造生物学教室）と細胞生化学大講座（衛生化学教室・生理化学教室・微生物薬品化学教室）が配置され、生命薬学専攻には医療薬学大講座（分子薬物動態学教室・薬品作用学教室・臨床薬学教室・細胞情報学教室・臨床分子解析学教室）と医薬品評価科学講座が置かれ、新設の統合薬学専攻には統合解析学大講座（有機反応化学教室・生体分析化学教室）と統合生物学大講座（生体異物学教室・遺伝学教室・蛋
白質代謝学教室）が置かれ、それぞれ大学院教育を分担している。また、学部は大学院所属の教員が教育を担当する学科目制の組織として整備された。附属薬用植物園、医学部附属病院薬剤部、分子細胞生物学研究所（１部門）、医科学研究所（ｌ部門）も大学院薬学系研究科を主たる担当としており、本研究科及び学部の研究・教育を担当している。さらに、大学院医学系研究科、大学院理学系
研究科、大学院新領域創成科学研究科、分子細胞生物学研究所、及び医科学研究所から合計10名の教授、准教授が大学院薬学系研究科を副担当としており、本研究科及び学部の研究・教育に協力している。
さらに、大学と社会との連携、及び、創薬研究・教育の一層の推進を図る目的で、平成1年４月に創薬理論科学寄付講座を、平成1年９月にはファーマコビジネス・イノベーション寄付講座を、平成1年10月には医薬品情報学寄付講座を、さらに平成1年月にはそれまでの医薬経済学寄付講座をさらに発展・充実させるため医薬政策学（東和薬品）寄付講座をそれぞれ開設した。
学部教授会・教授総会は前記７大講座、４寄付講座及び薬用植物園の教員によって組織され、大学院教育会議は上記関係分野の他部局教員を含めて組織されている。薬学の基盤をなす学際性を反映した組織として、その有機的連携が最大限図られているといえる。
大学運営に対する寄与は、平成1年４月から桐野豊教授が東京大学理事・副学長に就任したほか、

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教員が各種委員を兼任する形で小規模ながら一学部としての義務と役割を十分果たしている。
平成1年度から国立大学法人となったことに伴い、物件費のみならず人件費についても他の独立行
政法人と同様の総額管理方式が導入された。東京大学においては、各部局に採用可能な人員の総数「採用可能数」が割り当てられ、これには、従来の国家公務員定員削減率に対応する効率化係数に加え、新規事業のための総長枠を確保するための全学協力係数を適用することが決定された。適切な人員の確保は、益々高度化、多様化する薬学研究・教育の遂行上、大きな課題であるが、今後は、外部資金により雇用される特任教員や非常勤職員の寄与が益々増大するものと考えられる。
東京大学は平成1年度に定年の延長（３年ごとに定年を１年延長し、最終的に歳とする）を決定
したが、そのときに、教授に対する任期制の導入等、適切な措置を同時にとることが望ましいとされていた。本研究科では、教授に対する任期制の導入は国際慣行に必ずしも沿ったものでないことか
ら、慎重に検討してきたが、講座制をとる限り、これを任期制とカップルさせるのが妥当であるとの結論に到達した。そして、平成1年度より、歳以上の教員に任期制を適用することを決定した。これは、本研究科・学部の教員が歳に達したときに任期制（任期＝５年）に移行すること、0歳に達する１年前に、再任のための評価・審査を受けて、審査に合格すれば再任可とするものである。
平成1年度以降、本研究科・学部の教育研究活動の外部評価、及び、将来構想等について助言をして頂く組織として、東京大学総合薬科学推進諮問会議を設置した。第１回の同会議は平成1年７月
日に、第２回の会議は平成1年５月日に、また、第３回の会議は平成1年７月0日に、第４回の会
議は平成1年７月日に開催された。この会議は、宇井議長の司会のもとに、第一部では、薬学系研
究科・薬学部の現況を研究科長が報告し、それに対して各委員から批判・コメントを頂き、第二部では、各大講座からそれぞれ１名の教授が最近の研究成果を発表し、これに対しても評価をして頂くという方式で進行している。その結果については、議事録をもとに、各委員と研究科内委員とで報告書を作成し、公表している。

◇学部教育
東京大学は、現在教養学部を有する唯一の国立大学である。そして、教養学部において、充実した
リベラルアーツ教育により広い視野を持たせる教育を行い、その上で、進学振り分け制度により、専門分野を選ばせるという学部教育システムを有している。
教養学部２年次の初秋に進学振り分けが行われ、専門学部への進学が内定する。薬学部は、約0名の学生を受け入れているが、その内訳は、理科Ⅱ類から0－％、理科Ⅰ類から－0％である。薬学部への進学希望者は例年非常に多く、進学がもっとも難しい学部の一つになっている。女子学生は
２割５分－４割弱である。教養学部から薬学部への進学希望者が多いことに鑑み、最近の進学においては、0名前後の進学内定者を受け入れている。
本学部では伝統的に実験が重視され、全員が有機化学、生物有機化学、物理化学、生化学、薬理学等の実習を一年間毎日行う。また、病院薬剤部における実習が３年次及び４年次に合計２週間行われている。全学部の中で最もハードといわれる本学部の教育課程であるが、その意義を教員、学生ともに理解し、努力が続けられている。学生は４年次に前記した教室（協力教官の研究室を含む）に学生の希望によって配属され、一年間大学院生とともに教員の直接指導のもとに卒業研究を行い研究の神髄を学ぶ。ほとんどの学生がこの経験を土台にして、実験の基礎トレーニングを身に着け大学院に進

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学することになる。
薬剤師の職能の重要性に関する認識の高まりなどにより最近では、本学部卒業生のほとんど全員が薬剤師国家試験を受験している。学部としても、国家試験に対して積極的な取り組みを行っており、国家試験のための勉強時間などについても配慮している。その結果、平成1年３月の国家試験においては、新卒業生の合格率が％という本学部始まって以来と思われる記録を達成し、それ以降の国家試験の合格率でもかなり健闘している。学部卒業時に未受験あるいは不合格だった学生についても、大学院に進学した後、学籍を離れるまでに、ほぼ全員が薬剤師国家試験に合格している。
講義の学生評価については、平成1年度から実施しており、その結果は、講義担当教員が講義を改善するための参考資料として活用されている。薬学教育におけるFaculty Developmentについては、日本薬学会教育部会によるプログラムにすでに数人の教員が参加しており、さらに、平成1年度には薬学教育制度の改正に合わせて、本学部のカリキュラムの大幅改訂が行われた。現在では、教授会の開催に合わせて、Faculty Developmentに関する会合を原則として毎月実施している。

◇薬学教育の改善・充実について
近年、医療における薬剤師の果たすべき役割が質量ともに増大し、その業務内容が高度化していることに鑑み、薬学教育の内容や教育年限が議論されてきた。00年（平成1年）１月1日の薬剤師問題懇談会（文部科学省、厚生労働省、国公立大学薬学部、私立薬科大学・薬学部、日本薬剤師会、及び日本病院薬剤師会の６者による懇談会（「６者懇」と略称されている）において、今後検討すべき
課題について合意が成立した。この合意に基づいて、（当時）の全薬系大学（薬学部・薬科大学）
は、日本薬学会を議論の場として、教育内容に関して検討を重ねた結果、改革の方向性が示され、その具体的内容として薬学教育の核となるカリキュラムを00年（平成1年）９月に「薬学教育モデル
コア・カリキュラム、薬学教育実務実習、卒業実習カリキュラム」にまとめた。本学薬学部では、
00年度（平成1年度）の国公立大学薬学部長（科長・学長）会議の議長大学として、00年1月
日、日に臨時国公立大学薬学部長（科長・学長）会議を開催した。そこで、薬学教育の改善充実の基本的方向について議論し、薬学教育年限を含めた将来の教育理念および制度について取りまとめた。
６者の間で、薬剤師養成教育の内容及び教育年限に関して、大筋で意見の一致を見たことは大きい前進であり、この合意を受け最終的に以下の薬学教育制度が制定された。
すなわち、薬学部および薬学系研究科に、学部４年間＋大学院５年間のコース（学部年制コース）と学部６年間＋大学院４年間のコース（学部６年制コース）を設置し、それぞれのコース（学科）で薬学部卒業あるいは薬系大学院修了後の多様な進路に対応した教育を行うことになった。前者のコースは薬学研究者養成を主目的としたものであり、後者のコースは薬剤師養成を目的としたものである。この制度は平成1年度国会で学校教育法および薬剤師法が改正されたことに伴い、平成1年度入学者から正式に適用された。薬剤師国家試験受験資格については、学部６年制コースを卒業した者には従来と同様に国家試験受験資格が与えられるが、研究者養成を主目的とする前者の学部４年制コー
スの場合にも、さらに薬系大学院修士課程を修了すると共に、６年制コースと同じ教育内容（国家試験受験に必要な科目、病院実習、薬局実習など）を履修した場合に受験資格が認定されることになった。このコース修了者に対する受験資格は1年の時限であるが、薬学研究者になる者の中で、臨床現

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場の医療を体験し、それに基づいて国民医療に役に立つ薬学研究を行う者にとっては非常に意義ある制度である。
従来、本学の薬学部卒業生の多くは薬剤師国家試験を受験し、薬剤師の免許を取得しているが、その主たる就職先は大きく二つの部門に分けられる。一つは薬学研究者として大学や国研あるいは企業の研究所などで医療に関する生命科学を基礎から支える部門であり、他方は薬剤師として大学病院の薬剤部等で直接医療に関与する部門である。本学の卒業者は前者の部門に関連する職に就く場合が多いが、今回の教育制度改革では、この研究者養成教育と薬剤師養成教育を明確に分離した。更に、現在では大学院教育においては前者の部門では研究の高度化・専門化と同時に、課題探求能力の育成を目指した、より一層の充実が求められており、後者の部門では薬剤師としての職能教育として近年の高度医療に対応し、かつ臨床現場に即した薬剤師教育を行うことが必要と考えられている。
この様な背景の下、本学部では平成1年度から学部４年制コースの薬科学科と学部６年制コースの薬学科を設置し、更にその先の大学院教育の整備・拡充を図ることになった。これにより世界に通用する高いレベルの薬学研究者の養成とともに高度の医療薬剤師の養成のための教育を行う体制を整えることとなった。定員の割り振りは前者９割、後者１割としている。
今後とも、本研究科・学部は、大学院重点化大学としての国立大学法人東京大学のacademic schoolとしてacademic programとprofessional program共に最高水準の教育研究を追究し、冒頭に掲げた本研究
科・学部の使命の達成を目指す。

◇大学院教育学部卒業生の大部分は大学院薬学系研究科修士課程に進学を希望する。入学試験は公募により本学
他学部、他大学からの受験生を含めて厳正に実施される。本学部学生に一切の特典はない。博士課程
は修士課程の約半数が進学するが、他大学より博士課程入学試験によって進学する学生が約２割である。現在本研究科に在籍する大学院生は修士課程と博士課程を合わせると学部学生の約２倍に達し、名実ともに大学院に重点が移っているといえる。修士、博士両課程とも最終年次に厳しい部内公開による業績発表会ならびに論文審査会が行われるが、ほぼ全員が学位を取得している。昼夜を問わず、また休日返上で研究に没頭する学生が多く、狭隘な環境の中、防災や健康管理の面で多くの問題を抱えていたが，平成1年３月末に竣工した新総合研究棟（第Ⅰ期工事，,00平米）に加え、平成1年
春には第Ⅱ期工事分（,000平米）が竣工し、施設・設備面では大幅に改善された。
高度化する医療に対応すべく、医療薬剤師養成を目的とした大学院修士課程医療薬学コース（定員約８名）を平成1年度に設立した。毎年極めて優秀な学生が本コースの履修を希望しており、医薬連携を実践し得る人材の養成に成功しつつあると言える。
「薬学教育の改善・充実について」の欄にも記載したように、大学院教育のさらなる充実のため、「大学院の教育課程は、博士前期課程（修士課程）と後期課程を通じて、約５年の一貫課程であることを前提とした教育を行う」という方針を決定した。すなわち、博士後期課程への進学を奨励するものである。この方針と呼応して、博士課程大学院生に対する支援策を検討してきたが、平成1年１月より、大部分の博士課程大学院生を種々の外部資金によりResearch Assistantとして雇用することとした。これにより、一人あたり年額約100万円の経済的支援を行っている。

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◇研究活動本学部の教員は極めて広範な基礎研究分野において、それぞれ活発な研究活動を展開し、多数の学術論文を発表し、国際的にも高い評価をうけている。国の内外からの研究者の訪問も多く、国際交流も活発に行っている。多くの文化勲章、学士院賞受賞者などを輩出した本学部の伝統は健在で、現在も多くの教員が国内外の数々の賞を受けている。
本学部は、教授・准教授・助教・院生・学部卒研生・研究生からなる完全な小講座研究体制（１教室構成員：平均0 ～ 名）をとっている。共同研究者としてそれぞれの役割と評価が正しく行われるよう配慮され、それが研究の活性化の大きい原動力になっている。
各教室は互いに切磋琢磨して、世界トップレベルの生命科学研究を展開するとともに、学部内共同研究を推進することによって、ラショナルな創薬研究を可能とする「創薬基礎科学」の創成を図る方針である。その中心の一つが、「創薬理論科学寄付講座（竹中登一、磯貝隆夫両教授）」である。
平成1年度に公募された文部科学省の1世紀COEプログラム・生命科学分野において、本研究科の「戦略的基礎創薬科学」プロジェクトが採択された。杉山雄一教授をプロジェクトリーダーとし、薬学系研究科の教員及び分子細胞生物研究所の一部の教員の参加により実施され、学問としての「創薬科学」を創成するための拠点形成を目的とした本プログラムは、中間評価において最高ランクの評価を受けた。さらに、1世紀COEプログラムを充実・発展させ、国際的に卓越した教育研究拠点の形成を図る目的で平成1年度から実施されている「グローバルCOEプログラム」には、平成0年度
から、「疾患のケミカルバイオロジー教育研究拠点―メディカルサイエンスの未来を創造する医薬融合」、「学融合に基づく医療システムイノベーション」、「次世代型生命・医療倫理の教育研究拠点創成－学際的・国際的ネットワークの構築－」の３プログラムに本研究科が参加している。

◇社会との連携
本研究科・学部の教員は、文部科学省、厚生労働省、農林水産省などの各種委員、また関連する諸学会の会長、理事、評議員、各種委員、研究助成・推進諸団体などの役員等々に就任している者が多く、わが国の行政、文化各方面での貢献には著しいものがある。これら大学と社会との深い関わりを通じ、大学の運営、研究・教育の実践のなかに貴重な体験が反映されている。
次世代を担う若者に薬学の実態を知って貰うため、高校生と父兄や高校教師を対象とした「高校生のための薬学講座」を開催していたが、平成1年度以降は、東京大学オープンキャンパスの一環として研究室見学を開催している。学部長の挨拶の後、薬学の現状と未来および東京大学大学院薬学系研
究科・薬学部の説明があり、引き続き、グループに分かれて研究室を見学し、各教室の教員より最先端の薬学研究の説明を受けている。参加者は皆熱心に講演・説明に聞き入っており、また研究に対する鋭い質問もある。参加者から寄せられた感想によれば、毎回非常に好評である。
前記した教員の学外での貢献に加え、本研究科・学部では多数の学外からの研究員を受け入れている。現在、企業等からの約0名の受託研究員、研究生が研究を行っている。研究員は約２年の研鑚を積んで学位（博士）を取得するケースが多い。一方非常勤講師として産・官・学から本学部の教育に参画している方々は現在0名余りにのぼり、開かれた学部、大学院としてすでに実績を上げているといえる。外国人研究者を招待し公開講演会を行うことも多い。
本学部・大学院研究科はＷＷＷにホームページ（http://www.f.u-tokyo.ac.jp/）を開設して、薬学

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部・大学院薬学系研究科の活動に関するup-to-dateな情報を提供している。薬学部に興味のある高校
生、本学教養学部の学生、薬学系研究科に関心のある他学部、他大学の方々、さらには薬学系研究科の各教室でどのような研究が展開されているか詳しい情報が欲しい専門家やＯＢ諸氏に利用されている。また、毎年11月に開催される東京大学ホームカミングデイにあわせて、薬友会総会が開催されている。

◇産業界との連携
平成1年度に国立大学から国立大学法人へと移行したことに伴い、東京大学は法人格を有することとなり、知的所有権を保持できるようになった。法人化後の東京大学は、産学連携の推進及び関連する諸問題を検討・解決するための産学連携本部を設立し、そのための建物産学連携プラザが竣工し専
任教員の配置も行われた。
本研究科・学部においてもこれに呼応して、薬学部産学推進委員会（委員長=木村廣道「ファーマコビジネス・イノべーション（PBI）寄付講座」教授）を設置した。本委員会は、東京大学産学連携推進室の活動に大きく貢献しており、また、薬学部と医学部附属病院の産学連携活動の連携に中心的役割を果たしている。ベンチャービジネスの創出もencourageしているところであり、平成1年３月
９日には「薬学分野における研究成果の特許化・事業化の考え方と実際」シンポジウムを開催した。
本シンポジウムの内容は、「産学連携の新しい流れ－創薬から臨床試験まで－」と題する書籍（エルゼビア・サイエンス社、平成1年1月刊行）に収められている。
実際に起業に踏み切った教授も出始めている。東京大学薬学部は、PBI寄付講座を中心として、起業を支援する方策を具体的に整備しつつある。また、相当数の教授が企業のコンサルタントを務めている。
産学連携を推進し、「創薬基礎科学」を創成するためには、主要な製薬企業との共同研究が必須である。このため、企業の研究者を連携客員講座（創薬科学）客員教員として招聘することとし、そのための概算要求を行っていたところであるが、平成1年度に教授２名、助教授１名が認められ、博士課程学生定員２名の増員が認められた。
「新総合研究棟（Ⅱ期）」の竣工、及び、「既設老朽建物の改修」後には研究室スペースにある程度の余裕が生じることから、これら連携客員講座客員教員と本研究科・学部の教員との間で共同研究室をもつ計画を進めてきたが、新棟Ⅱ期の竣工を待たずに、塩野義製薬株式会社と本学桐野教授との共同研究を遂行する産学連携共同研究室が本館内の空きスペースを利用して開設された。産学連携共同
研究室は、平成1年度には山之内製薬（現アステラス製薬）、エーザイ、コーセーを加え、計４研究室が稼働している。また、これらの共同研究は、基礎的・探索的研究に限らず、創薬研究の下流部分（開発関連）の研究領域においても進めていく方針である。このため、「医薬経済学寄付講座」（日本製薬工業協会の寄附による）、及び「PBI寄付講座」に加えて、「医薬品評価科学講座（Pharmaceutical
Regulatory Science）講座」等、dry laboratoriesをさらに充実させることとしている。平成1年10月に開設された「医薬品情報学寄付講座」や平成1年月に開設された「医薬政策学（東和薬品）寄付講座」もその一環である。
「医薬品評価科学講座」については、平成1年度に国に対して設置の要求（平成1年度概算要求）を行ったが、平成1年度からの大学法人化による制度の変更により、必ずしも明確な結果が得られな

－－
目次へ

かった。しかしながら、東京大学総長の裁量により、平成1年度から６年間の時限で、「医薬品評価科学講座」として設置が決定された。このような速やかな決定が可能となったことは、大学法人化のメリットの一つと言えよう。

◇外国人留学生・国際交流
現在、本薬学系研究科・薬学部への外国人留学生（学部学生、大学院生、博士研究員）は0名を超えており、アジア諸国からの留学生が多いが、ヨーロッパ諸国からの留学生も増えつつある。学部学
生は、00年に初めて国費留学生１名が進学して以来、ほぼ毎年１名－２名の国費・私費の学部留学生が在籍している。
大学院生の場合、個人差は大きいが真面目に努力し、学位を取得し帰国を果たす者がほとんどである。生活面で種々の困難はあるが、国際交流室を中心に周囲がよく面倒をみている。法人化以降、東京大学として留学生に対する新たな支援事業が実施、計画されているが、宿舎の整備、奨学金の充実
等なお格段の手当が必要であろう。
博士研究員は、ヨーロッパ諸国からの研究員が半数を超えており、滞在期間の短い者もいるが、一様に日本語や日本文化に対する興味も深く、研究科の交流活動行事への参加も盛んで、周囲とのコミュニケーションも良くとれている。
国際交流の面では、平成９年（1年）２月に中国・瀋陽薬科大学との学術交流協定が締結され、平成10年（1年）より毎年１－２名の瀋陽薬科大学の大学院生を短期留学生として受け入れている。また、本研究科からも毎年３名の大学院学生および若干名の教職員が約１週間訪問し交流を深めてきたが、平成1年度からは、本研究科から経験豊かな教員が瀋陽を訪問して、特別講義等を行うやり方へと変更した。
平成1年８月に、南カリフォルニア大学薬学部（School of Pharmacy）との間で学術交流協定を締結した。平成1年８月には南カリフォルニア大学薬学部創立100周年記念事業の一環として［USAJapan Conference on Drug Development & Rational Drug Therapy］が開催され、本学からも６名の教員が参加した。これを機会として、今後交換学生制度等による大学院生の交流を進めていく予定である。
平成1年４月には、担当部局としてタイ・チュラロンコン大学との大学間学術交流協定を更新した。大学間協定に則った学術交流は、大学全体としての組織が主導できる国際交流として基盤的役割を担うものであるが、本研究科とタイ・チュラロンコン大学とは長年に亘るJSPSの拠点大学方式による交流の経緯があり、タイ・チュラロンコン大学の研究者側に本研究科との交流に対する期待が大きい。
平成0年には、これらに加え新たにケルン大学化学科、イエテボリ大学サールグレンスカ・アカデ
ミーとも学術交流協定を締結した。

◇研究費
平成1年度より、国の政策として、教育研究基盤校費は大きく減額された。また、総長の考えにより、各部局への配分額に差を付けることができるようになった。教育研究基盤校費（平成1年度より運営費交付金に名称変更）は、学部運営の基盤をなすものであり、依然として重要であるが、そのほ

－－
目次へ

とんどは光熱水料や薬学図書館のために消費されており、研究費に充当することはほとんど絶望的である。研究のための資金は、科学研究費を初めとする国の競争的研究資金、種々の研究助成金、および、奨学寄付金（外部資金と呼んでおこう）が中心である。
平成1年度の財政規模は薬学部会計係における決算ベースで総額億円であり、その内訳は、教職員（定員）の人件費（億千万円）と教育研究基盤校費（億千万円）の合計額が約11億千万円である。一方、外部資金の合計額は億千万円であった。平成1年度は、運営費交付金として約億
千百万円が配分され前年度比約0％増となっている。これは特殊要因として、「総合研究棟への移転費」及び「建物新営に伴う設備費」が措置されたためである。人件費は退職金支給などの関係で10％弱の増加であった。外部資金に減少がみられるが、これは委任経理金、受託研究費及び文部科学省科学研究費補助金以外の競争的研究資金の減少によるものである。その原因は、委任経理金について
は、総合研究棟建設の寄附金が前年度の平成1年度に比較的多く導入された結果であり、受託研究及び文部科学省科学研究費補助金以外の競争的研究資金においては、科学技術振興機構の戦略的基礎研究推進事業と文部科学省の戦略的基礎創薬科学の事業の見直しによる減額のためである。一方、文部科学省科学研究費補助金などその他の外部資金は平成1年度より増加している。
このように、各教員は優れた業績を背景にこれら研究費の獲得に努力し、教員一人当たりの獲得額
は本学の中でもきわめて高いと考えられるが、研究の高度化、多様化は益々研究費の大型化を必要としている。

◇施設・設備
研究設備は教員の努力によって、主として競争的研究資金により、各種先端機器類が設置され、研究の進展に大きく貢献している。
本研究科・学部は、これまで年次的に増改築を繰り返してきたので、建物は新旧継ぎ接ぎで機能性に著しく欠ける部分が多く、研究室は狭隘で、通路にまで実験装置が所狭しと並べられている状況にあった。また、既存建物の多くは、耐震基準の低かった昭和年以前に建築されており、老朽建築物がかなりの部分を占めた。このような状況の中で、平成年11月にオープンした薬学図書館（三共株
式会社の寄付による）は、教員・学生にとって唯一のオアシスのような施設となった。充実した図書閲覧室に加えて、情報端末室やラウンジをも備えており、教員・学生に研究・教育活動の為の快適な空間を提供している。平成1年６月には、寄付講座のための教育研究棟（２階建て、延べ床面積
平米）が竣工したが、焼け石に水であり、狭隘化の状況が長く続いた。
幸いなことに、平成1年度第二次補正予算で、薬学系総合研究棟（延べ床面積約,00平米、NMR
研究室を含む）の新営（第Ⅰ期工事）が進められた。平成1年８月より埋蔵文化財調査が始められ、
平成1年には建築のための基礎工事が開始され、平成1年３月に竣工し、８月までには９研究室およびNMR研究室の移転が完了した。それに引き続いて、民間企業からの寄付金注２）による第Ⅱ期工事（延べ床面積約,000平米）が進められていたが、平成1年春に、併せて11,00平米の、地下１階、地上10階建て新館がバス通り沿いに完成した。さらにこの新営第Ⅱ期工事と同時に、平成1年度の概算要求事項で耐震補強を兼ねた大規模な改修第Ⅰ期工事（旧館東側の延べ床面積約,000平米）も完了した。
こうした数年間の建物新営・改修工事の進展によって、研究室の狭隘化は少しずつ解消されてお

－－
目次へ

り、現在の建物延べ床面積は、寄付講座教育研究棟が竣工した平成1年時点の約1,000平米から、
約,000平米に達している。また、本年前半に改修第Ⅱ期工事（本館北側の延べ床面積約,00平米）が完了したことに伴い、西館１階の旧事務室エリアに新たに西講義室が設置されたほか、研究活動の一部を研究科の外で強いられてきたファーマコビジネス・イノベーション寄付講座、医薬品情報学寄付講座、医薬品評価科学などの研究室が、全て研究科内に収容されることとなった。また平成0年には、手狭であった南館１階の第一、第二講義室を改修し、新たに南講義室を開設、学生の利便を図ると同時にＳ１セミナー室を設置した。
また、本研究科の付属施設として、検見川キャンパスに薬用植物園があるが、これは薬学関係学部
設置基準要項に定められた必須の施設である。遠隔地にあるために、教育施設としての機能にはやや難点があるが、研究施設として今後一層活用していく方針である。管理棟研究棟は老朽化が著しく、また設置当時（昭和年）と比較して倍増した学生の実習教育に対応が困難であり、今後は、薬用植物遺伝子資源の教育研究施設として機能強化し、検見川キャンパスに建設することが予定されている
総合研究棟の一部として加わるべく、計画中である。なお、新営された薬学系総合研究棟の講堂の屋上約100㎡は、薬用植物園の一部として整備された。

－ 10 －
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3．現

勢

◇組

織（平成23年12月31日現在）
分子薬学専攻医薬化学講座薬化学
有機合成化学
天然物合成化学

生物有機化学講座

天然物化学
薬品代謝化学

大学院薬学系研究科

創薬科学（連携客員講座）
薬用植物化学（協力講座）（薬用植物園）
生体化学（協力講座）（分生研）
機能薬学専攻生体分子機能学講座

生命物理化学
蛋白構造生物学

細胞生化学講座

衛生化学
生理化学
微生物薬品化学
細胞生物化学（協力講座）（医科研）

生命薬学専攻医療薬学講座分子薬物動態学
薬品作用学
臨床薬学
細胞情報学
臨床分子解析学

医薬品評価科学講座

医薬品評価科学
臨床薬物動態学（協力講座）（病院）

統合薬学専攻統合解析学講座

有機反応化学
生体分析化学

統合生物学講座

生体異物学
遺伝学
蛋白質代謝学

附属薬用植物園
薬学

部

薬 科 学 科
薬 学 科
寄

付

講

座

ファーマコビジネス・イノベーション
医薬品情報学
医薬政策学（東和薬品）
アステラス創薬理論科学

産学連携共同研究室

塩野義製薬
エーザイ
アステラス製薬
コーセー
国際交流室

事

務

部

庶務チーム
教務チーム（学部、大学院）
会計チーム（経理、執行、研究協力）
図書チーム

－11－
目次へ

◇財

政（平成18年度～22年度決算額）（単位：千円）項
費 （Ａ)
運営費交付金
物件費（B)
施設整備費
外 部 資 金合計（Ａ）＋（Ｂ）
人事件

平成18年度
756,855
374,02602,332,123
3,463,004

平成19年度766,474
345,91202,989,530
4,101,916

平成20年度
806,986
321,96702,847,519
3,976,472

平成21年度
811,468
296,55903,070,446
4,178,473

平成22年度
805,127
286,75402,615,421
3,707,302〔外部資金の内訳 〕
・受託研究費事
受（単位：千円）

項

託

研

究

平成18年度
平成19年度
平成20年度
平成21年度
平成22年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
16 338,160
18 167,888
11 108,864
10 126,146
6 158,955

・受託研究員費事
受

託（単位：千円）項
研究員

平成18年度
平成19年度
平成20年度
平成21年度
平成22年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
23
8,387
11
4,059
13
5,141
9
4,059
8
3,518

・共同研究経費
事
共同（単位：千円）項
研究経

平成18年度
平成19年度
平成20年度
平成21年度
平成22年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
40 200,856
32 193,938
35 233,623
43 241,134
37 227,046

・委任経理金事
委任（単位：千円）項経理

平成18年度
平成19年度
平成20年度
平成21年度
平成22年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
金 135 278,170 117 297,537 126 276,657 129 378,760 108 332,224(競争的資金の内訳)
・文部科学省科学研究費補助金の獲得状況

特別推進研究新学術領域研究
特定領域研究基盤研究（Ｓ）
基盤研究（Ａ）
基盤研究（Ｂ）
基盤研究（Ｃ）
挑戦的萌芽研究特別研究員奨励費
若手研究（Ｓ）
若手研究（Ａ）
若手研究（Ｂ）
若手研究ｽﾀｰﾄｱｯﾌﾟ
合計（単位：千円）

平成18年度
平成19年度
平成20年度
平成21年度
平成22年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
1
94,7701
63,0001
82,600180,9002 134,700
9 211,000
13 118,900
30 300,900
29 248,200
31 176,100
24 132,700
725,5005 101,920
4
48,8004 152,900
380,2002
48,6006 111,280
7
92,800780,700329,7002
22,8001151,50010
55,4008
40,00010
41,90013
61,500
3
4,800
4
7,300
4
5,900
3
3,200
4
4,200
10
19,0008
15,10012
20,50010
16,9007
11,40062
58,90056
51,90071
54,80078
58,60085
59,0001
17,6002
46,2003
68,900342,800433,8003
15,200
6
57,1007
40,200526,30017
26,68717
29,80016
24,70028
52,20027
38,10010
13,50010
13,350
7
8,520
6
5,900
3
3,490
159 817,057 150 658,450 169 750,020 185 822,300 173 597,290

－12－
目次へ

・文部科学省科学研究費補助金以外の競争的研究資金獲得状況
担当機関

競争的資金名称

平成18年度

平成19年度

平成20年度

平成21年度

平成22年度

件

件

件

件

件

件数

文部科学省

戦略的基礎創薬科学（２１ＣＯＥ）

文部科学省

科学技術振興費（ターゲット・タ
ンパク）

文部科学省

大学における医療人養成推進等委託
事業

文部科学省

社会人の学び直し
ニーズ対応教育推進事業委託

日本学術振興会

二国間交流事業

科学技術振興機構

戦略的基礎研究推進事業（ＣＲＥＳＴ)

5

169,866

5

科学技術振興機構

若手個人研究推進
事業（さきがけ）

3

3,250

1

1

創造科学技術推進事業（）
先端計測分析新技
科学技術振興機構 術・機器開発事業
科学技術振興機構

科学技術振興機構
厚生労働省

産学協同シーズイノ
ベーション化事業（顕在化
ジ）
厚生科学研究費補
助金(単位：千円）1

164,362

0

金額

金額

金額

金額

0

0

0

0

0

0

0

4 1,118,634

4

967,300

4

898,900

6

718,200

1

4,093

1

20,0001

15,0001

15,000

0

0

1

1,200

0

0

1

2,500

217,1745

238,9404

365,7934

227,3445

41,054

4

57,200430,524

3

31,85047,000

0

0

0

0

0

0

0

0

41,600

0

0

0

0

0

0

1

38,090

1

2,000

2

1,724

1

1,630

2

45,461

16

111,715

14

114,096917,5508

25,90014

59,400

1

3,700

1

1,700

1

1,700

1

1,700

0

0

2

148,000

3

153,000

4

172,600

3

158,600

3

146,000

独立行政法人 農
イノベーション創出
業・食品産業技術総 基礎的研究推進事業
合研究機構

1

10,450

カイコによるヒト・
動物用医薬品の開発
委

113,000

がん研究助成金

厚生労働省

保険医療分野にお独立行政法人医薬ける基礎研究推進
基盤研究所
事業

農林水産省

合

計

30

689,493

34 1,667,658 31 1,473,214 26 1,498,047

37 1,296,388

－13－
目次へ

◇ 施 設 面 積 （平成23年３月31日現在）
区

分

本

館

教育研究棟

資料館

薬品倉庫

先端創薬棟 総合研究棟

計

建 面 積

3,206

134

361

133

113

1,390

5,337

延床面積

13,787

260

1,263

133

337

11,453

27,233

薬用植物園
建面積

515

土地面積

6,123

◇ 講座数及び付属施設 （平成23年12月31日現在）
講

座等

附属施設（千葉市）

４専攻、８大講座（27教室）

１◇ 蔵書冊数及び所蔵雑誌種数 （平成23年５月１日現在）
蔵
和書

10,553

◇ 職
教

員

冊

洋

書

数

所
計

31,890和42,443

書

203

蔵

雑

誌

洋

書

種

数
計

343

546

計 事務職員 技術職員 小

計 合

数 （平成23年8月1日現在）

授 准教授 講
19

書

14

師助
5

教 特任教授 特任准教授 特任構師 特任助教 小
30

5

3

2

4

82

20

1

21

計

103

短時間勤務有期雇用教職員
66

－14－
目次へ

最近５年間(女子内数)[留学生内数]３

年

薬科学科(平20～)

４年

学部
薬学科

５年
6年

計

１

年

２

修士

年

計

１

年

２

年

博士
後期
３

年

計

合

計

学

部

研究生等
大学院

学生数（５月１日現在）

平成19年度

平成20年度

平成21年度

平成22年度

平成23年度

定 員

80

80

80

80

80

現 員

92 (31) [2] 87 (17) [3] 87 (25) [5] 93 (24) [6] 89 (27) [2]

定 員

80

80

現 員

92 (26)87 (31) [2] 80 (16) [3] 78 (22) [2] 84 (21) [5]

72

定 員

8

現 員

7

72

72

8
(2)

8

定 員

8

現 員

7

8
(2)

8
8

(2)

8

定 員

8

現 員

7
160

160

(3) [1]

168

(2)
(2)

定 員

160

176

現 員

184 (57) [2] 174 (48) [5] 174 (43) [8] 186 (50) [8] 196 (55) [8]

定 員

81

86

86

100

100

募集人員 105

105

111

100

100

現 員

100 (36) [3] 110 (33) [5] 100 (36) [2] 84 (17) [1] 101 (25) [4]

定 員

81

81

86

86

100

募集人員 105

105

105

111

100

現 員

97 (36) [6] 99 (33) [3] 109 (32) [5] 106 (38) [3] 94 (20) [2]

定 員

162

167

172

186

200

募集人員 210

210

216

211

200

現 員

197 (72) [9] 209 (66) [8] 209 (68) [7] 190 (55) [4] 195 (45) [6]

定 員

41

43

43

43

43

募集人員 62

62

56

43

43

現 員

47 (4) [2] 44 (9) [2] 58 (14) [3] 55 (13) [4] 51 (13) [2]

定 員

41

41

43

43

43

募集人員 62

62

62

56

43

現 員

55 (11) [6] 50 (5) [3] 52 (11) [5] 60 (14) [3] 61 (15) [8]

定 員

41

41

41

43

43

募集人員 62

62

62

62

56

現 員

55 (16) [4] 62 (12) [6] 62 (10) [8] 69 (16) [8] 78 (18) [8]

定 員

123

125

127

129

129

募集人員 186

186

180

161

142

現 員

157 (31) [12] 156 (26) [11] 172 (35) [16] 184 (43) [15] 190 (46) [18]

定 員

445

現 員

538 (160) [23] 539 (140) [24] 555 (146) [31] 560 (148) [27] 581 (146) [32]

452

459

研 究 生 6

(4)

6

(4)

4

聴 講 生 1

(1)

1

(1)

研 究 生 5(2)

外国人研究生 2

(2)

483

(1)

505

5

2

1

0

1 (1)

1

1

4

2

1

4

(3)

5

(2)

8 (4)

－ 15 －
目次へ最近５年間
教

室

名

薬
有

機

反

応

有

機

合

成

天

然

平成19年度 平成20年度 平成21年度 平成22年度 平成23年度

化

天

物

合

然

教室配属者数 （学部新４年生）

化

学
学

5
5

化

学

4

化

学

2

学

3

成

物

化

(1)
(1)

5
3

(1)
(1)

1
5

5

(1)

5

(1)

5

(1)

5

5

(1)

5

(4)

2

3

基

礎

有

機

化

学

薬

品

代

謝

化

学

5

(2)

5

生

体

分

析

化

学

4

(2)

3

化

学

5

(3)

物

学

2

生

命

蛋

白

物
構

理
造

生

5

(1)
(1)

3

(3)

5

(1)

3

(1)

5

4
2

理

化

学

3

(1)

5

(4)

5

学

5

(3)

2

学

4

(3)

3

学

5

5

蛋

白

微

生

物

薬

分

子

薬

物

薬

質

品

臨

代

4

(3)

3

(2)

5

(1)

5

(2)

2

(2)

3

(2)

5

(3)

(2)

5

(1)

5

(3)

4

(2)

2

5

(1)

5

(2)

5

(2)

2

2

3

(2)

3

(1)

5

(1)

4

(1)

動

態

学

5

(3)

5

(1)

4

(1)

4

学

4

(1)

5

(3)

5

(3)

2

学

4

5

(2)

5

子

解

析

学

医

薬

品

評

価

科

学

附 属 施 設薬物園

連携客員講座

創

部

(1)

3

分

学

(1)

学

床

寄 付 講 座

5

化

臨

用

植

薬

科

2

2

(1)

2

1

学
2

2

医

薬

2

2

内

小

80 (24)84 (28)

生 体 有 機 化 学

22

細胞情報機能センター

2

計

(1)

2

2

2

2

1

医 薬 品 情 報 学
学

(1)

1

2

策

2

2

1

アステラス創薬理論科学
政

(1)

(1)

品

薬

2
5

学

用

床

(1)

謝

作

2

5

生

報

3

(1)

3

情

(2)

5

(2)

胞

(2)

(1)

4

細

5

5

(1)

伝

(1)

(1)

4

遺

(1)

5

学
物

5

(1)

化
異

5

5

生
体

(1)

(1)

2

衛
生

4

1
5

(1)

2
1
(1)

(1)

2

2
(1)

2

(1)

2

2

2

79 (15)81 (23)87 (22)

分

生

研

医

学

部

附 属 病 院 薬 剤 部

5

(1)

5

(3)

5

(2)

5

(1)

5

(3)

部

外

9

(1)

7

(3)

5

(2)

5

(1)

5

(3)

学
合

小

計
計

89 (25)91 (31)84 (17)86 (24)※（92 (25)）は女子で内数－ 16 －
目次へ最近５年間学部卒業者進路状況事項
平成18年度 平成19年度 平成20年度 平成21年度 平成22年度
業者
91 (35)91 (26)90 (31)78 (16)78 (21)
４年制薬学科・薬科学科
進入学
86 (35)88 (25)82 (28)77 (15)76 (21)
東京大学薬学系研究科修士課程
75 (30)76 (23)75 (26)70 (15)65 (17)
東京大学医学系研究科修士課程
2 (1)
1
2
東京大学工学系研究科修士課程
22
東京大学新領域創成科学研究科修士課程
22
東京大学大学院法学政治学研究科（法科大学院）
1
1
1 (1)
東京大学公共政策大学院
1
筑波大学情報生物化学修士課程
1
京都大学医学系研究科修士課程
1 (1)
神戸大学法科大学院1
横浜市立大学大学院修士課程
1 (1)Columbia University
1 (1)Stanford University
1
ノースウエスタン大学
1
イェール大学1 (1)東京大学薬学部薬学科学士入学1
群馬大学医学部学士入学
1
筑波大学医学群学士入学
12
東京医科歯科大学医学部学士入学
1 (1)
2 (1)
1
2 (1)
横浜市立大学医学部学士入学
1 (1)名古屋大学医学部学士入学
1 (1)1
大阪大学医学部学士入学
2
1
大阪市立大学医学部学士入学1
大阪大学医学部
1
東京大学薬学部研究生
1 (1)
1 (1)
1
その他
1
就
職
4
2 (1)
7 (3)
0
1
農林水産省
1 (1)
埼玉県庁
1
さいたま市役所1
ニプロ株式会社1
プロクター・アンド・ギャンブル1
三井住友銀行
1
ＡＩＵ保険会社
1
ゴールドマンサックス証券
1 (1)
幸福薬局
1
日本生科学研究所
1
日本医薬情報センター（JAPIC）
1 (1)
東京海上日動火災
1
ドラッグセガミ1
京都シグマプラン
1 (1)
そ
の
他
1
1
1
1 (1)
1
卒

※（

)は女子で内数－ 17 －
目次へ最近５年間非常勤講師勤務先一覧

現
職 （勤 務 先 等） 平成19年度 平成20年度 平成21年度 平成22年度 平成23年度
東京大学
医学系研究科68833
医学部附属病院
25
18
15
22
22
農学生命科学研究科
1
医科学研究所1
1
分子細胞生物学研究所
21
1
1
アイソトープ総合センター
1
2
2
2
2
生物機能制御化合物ﾗｲﾌﾞﾗﾘｰ機構
11
1
2
グローバルCOEプログラム
1
1
1
筑波大学
群馬大学
千葉大学
東京医科歯科大学
富山大学
名古屋大学
京都大学
神戸大学
奥羽大学
北里大学
慶應義塾大学
杏林大学
昭和大学
東邦大学
東京薬科大学
東京理科大学獨協医科大学
星薬科大学
武蔵野大学
同志社女子大学
浜松医科大学

1

1
1
1
1

1
1
1
1
1

1

2
1
1
1
1
1
1
2
1
2
1
4
1
1

1

1

ＮＴＴ東日本関東病院
国立がんセンター
国立相模原病院
山王病院
ＪＲ東京総合病院
東京警察病院
東京逓信病院
横浜逓信病院
虎の門病院
大船中央病院

1
1
1
1
1
1
1
1

1
1
1
1
1

内閣府食品安全委員会
国立医薬品食品衛生研究所
国立感染症研究所
東京都精神医学総合研究所

1
1
1

1

1
1

1

2

2
2
1
1

2

2
1

2
1

1
1
2
1
4
1
1

1
1
2
1
2

1
1
1
1
1
3
1
1

1

1
1

1

1
1

1
1

1
1

1
1

1

1

1

1

1
1

1
1

1

1

1

1

1

1

1
1

1

1

－ 18 －
目次へ

社団法人 地域医療振興協会
全国薬害被害者団体連絡協議会
財団法人 日本中毒情報センター
財団法人いしずえ
癌研究会
日本製薬工業協会
日本慢性疾患セルフマネジメント協会
旭化成ファーマ株式会社
アステラス製薬株式会社
エーザイ株式会社
大塚製薬株式会社
大野総合法律事務所
株式会社 経営共創基盤
株式会社 ライフサイエンスマネジメント
協和発酵キリン株式会社
塩野義製薬株式会社
生化学工業株式会社
第一三共株式会社
大正製薬株式会社
大日本住友製薬株式会社
武田薬品工業株式会社
東レ株式会社
日本たばこ産業株式会社
ノバルティスファーマ株式会社
万有製薬株式会社
ファイザー株式会社
合
計

最近５年間
事

項

1
1
1

1
1
1

1

1
1

1

4
1

4
1
1

5
1

6
1

1
5
1

1
1
1
1
1

1
1
1

1
2
1

1
2
1
1

1
2
1
1

1
1

1

1

1

1

1
1

1
1
1
1

1
1
1
1
1
1
2
1
77

1
1
1
1
1
1
84

1
1
1
1

1
1
1

1
1
1
1

1
69

1
77

1
79

論文博士学位授与数一覧

平成18年度

平成19年度

平成20年度

平成21年度

平成22年度

23

15

17

18

15

学

5

2

3

5

3

業）

17

12

12

13

11

研究所等（国公立）

1

1

1

0

0

そ

0

0

1

0

1

授
勤

与
務

者

数

内

訳

先

大
研 究 所 （企の他

－ 19 －
目次へ最近５年間課程 専

大学院

入試状況・学生定員充足率

攻

名 区
分 平成 19 年度 平成 20 年度 平成 21 年度 平成 22 年度 平成 23 年度
入 学 定 員
32 人
26 人
26 人
志 願 者 数
70 人
57 人
56 人
分 子 薬 学入 学 者 数
35 人
32 人
33 人
充 足 率 109.38％
123.08％126.92％
入 学 定 員
29 人
24 人
24 人
志 願 者 数
49 人
39 人
28 人
機 能 薬 学入 学 者 数
30 人
24 人
20 人
充 足 率 103.45％
100％
83.33％
入 学 定 員
20 人
18 人
18 人
志 願 者 数
55 人
59 人
45 人
生 命 薬 学入 学 者 数
35 人
33 人
30 人
充 足 率 175.00％
183.33％166.67％
入 学 定 員
18 人
18 人
修士
志 願 者 数31 人
31 人
統 合 薬 学入 学 者 数
22 人
19 人
充 足 率
122.22％105.56％
入 学 定 員100 人
100 人
志 願 者 数
114 人
140 人
薬 科 学
入 学 者 数
85 人
105 人
充 足 率
85.00％
105.00％入 学 定 員
81 人
86 人
86 人
100 人
100 人
志 願 者 数
174 人
186 人
160 人
114 人
140 人
計
倍
率 214.81％
216.28％186.05％114.00％140.00％入 学 者 数
100 人
111 人
102 人
85 人
105 人
充 足 率 123.46％
129.07％118.60％85.00％
105.00％入 学 定 員
16 人
13 人
13 人
13 人
13 人
志 願 者 数
22 人
22 人
23 人
20 人
29 人
分 子 薬 学入 学 者 数
19 人
18 人
22 人
18 人
24 人
充 足 率 118.75％
138.46％169.23％138.46％
184.62％
入 学 定 員
13 人
11 人
11 人
11 人
11 人
志 願 者 数
12 人
11 人
20 人
14 人
12 人
機 能 薬 学入 学 者 数
10 人
10 人
18 人
13 人
10 人
充 足 率
76.92％
90.91％
163.64％118.18％90.91％
入 学 定 員
12 人
11 人
11 人
11 人
11 人
志 願 者 数
26 人
23 人
17 人
22 人
15 人
博士 生 命 薬 学
入 学 者 数
23 人
17 人
14 人
19 人
13 人
後期
充 足 率 191.67％
154.55％127.27％172.73％118.18％
入 学 定 員8人
8人
8人
8人
志 願 者 数
12 人
8人
14 人
14 人
統 合 薬 学入 学 者 数
7人
6人
11 人
11 人
充 足 率
87.50％
75.00％
137.50％137.50％入 学 定 員
41 人
43 人
43 人
43 人
43 人
志 願 者 数
60 人
68 人
68 人
70 人
70 人
計
倍
率 146.34％
158.14％158.14％
162.79％162.79％入 学 者 数
52 人
52 人
60 人
61 人
58 人
充 足 率 126.83％
120.93％139.53％141.86％134.88％－ 20 －
目次へ平成２２年度
事修

大学院修了者進路状況 （修士課程）

項者【専攻別修了者】
研究・留学等【専攻別人数】東京大学大学院薬学系研究科
東京大学大学院医学系研究科
東京大学大学院法学政治学研究科（法科大学院）
千葉大学医学部（学士入学）
その他
就 職 等
【専攻別人数】
アイ・エム・エス・ジャパン(株）アステラス製薬(株）イオンリテール(株）(独)医薬品医療機器総合機構
小野薬品工業(株）協和発酵キリン(株）
群馬県
厚生労働省
塩野義製薬(株）(株)資生堂第一三共(株）
タカラバイオ(株)中外製薬(株）
中外臨床研究センター(株)(株)テクニカルトランスレーションハウス
特許庁
富山化学工業(株）日清食品(株）日本ロレアル(株）阪和興業(株）
ファイザー(株）富士フイルム(株）プロクター・アンド・ギャンブル・ジャパン(株）(株)ベネッセコーポレーション(株)三井住友銀行
森永乳業(株)
文部科学省
不明
未定

29(7)

平成２２年度能生 命
90(32)
19(8)29(12)

20(2)
19(2)

8(1)
8(1)

分

子

了

機

統

合

13(5)

12(4)
10(3)
1

10(3)
7(3)

1(1)

2
1

17(8)
1
2(1)

3(2)

1

9(5)

11(7)

1
1
2(2)
1

1
2(2)

1(1)
1
3
1(1)
1(1)
1(1)
1

2(2)
1

1(1)
1(1)
1
1(1)
1(1)
1
1
1(1)
1(1)
1(1)
1
1(1)
1(1)
1(1)
1

2(1)
※（

）は女子で内数－ 21 －
目次へ平成２２年度
事修

大学院修了者進路状況 （博士後期課程）

項者【専攻別修了者】
研究・留学等【専攻別人数】東京大学大学院薬学系研究科（PD）
東京大学大学院医学系研究科（PD）
東京大学大学院理学系研究科（PD）
東京大学医学部附属病院（PD）
東京大学分子細胞生物学研究所／SCRIPPS(米)（PD）
久留米大学（PD）
ETH（スイス連邦工科大学チューリッヒ校）（PD）
就 職 等【専攻別人数】
アステラス製薬(株)(独)医薬品医療機器総合機構
エーザイ(株)(株)エーピーアイコーポレーション
杏林堂薬局
慶應義塾大学医学部
産総研イノベーションスクール
塩野義製薬(株)住友化学(株)第一三共(株)
大日本住友製薬(株)中外製薬(株)東京大学大学院医学系研究所
東京大学大学院薬学系研究科(財)微生物化学研究会
ファイザー(株)富士フイルム(株)三井化学(株)Gadjar Mada大学（インドネシア）
未定

分

子

了

18(1)
5
1

平成２２年度能生 命
43(11)
10(5)
9(3)

機

1

2

統

合

6(2)
0

1
1
1
2
1
1
13(1)
2
1
1
1(1)

9(5)
1(1)
1(1)
1

7(3)

6(2)

1(1)
1(1)
1
1
1

1
1

1

1(1)
1
1
1
1
1
2

2

2(1)

1

1(1)
1
1(1)
1(1)

2(1)
※（

）は女子で内数－ 22 －
目次へ最近５年間

見学･研修訪問学校一覧

平成19年度 平成20年度 平成21年度 平成22年度 平成23年度
◎

中

学

校

北海道教育大学附属函館中学校
山形県山辺町立山辺中学校
愛知教育大学附属岡崎中学校
愛知県安城市立安城西中学校
愛知県岩倉市立南部中学校
愛知県刈谷市雁が音中学校
愛知県江南市立西部中学校
愛知県高浜市立南中学校
愛知県東海市立名和中学校
愛知県豊橋市立東陵中学校
愛知県一色町立一色中学校
岐阜県多治見市立多治見中学校
岐阜県多治見市立南姫中学校
山口大学教育学部附属光中学校
◎

高

等

学

○

○
○
○

○

○
○
○
○
○
○
○
中止
○
○
○

○

校

北海道立札幌北高等学校
宮城県立仙台第一高等学校
山形県立米沢興譲館高等学校
福島県立福島高等学校
茨城県立土浦第一高等学校
埼玉県立所沢高等学校
東京都暁星高等学校
横浜雙葉高等学校
長野県立長野高等学校
長野県立上田高等学校
長野飯山北高等学校
富山県立高岡高等学校
静岡県立清水東高等学校
静岡県立富士高等学校
愛知県立岡崎高等学校
愛知県立刈谷高等学校
三重県立四日市高等学校
三重県立松坂高等学校
兵庫県立姫路東高等学校
岡山県明誠学院高等学校
広島市立基町高等学校
広島県修道高等学校
長崎県立長崎北陽台高等学校
熊本県立熊本高等学校
沖縄県立球陽高等学校

○
○
○

○
○

○
○
資料送付
○
○
○
○

○
○

○
○

○
○
○
○

○

中止
○

○
○
○
○
○

○
○
○
○

○
○
○
○
○

○
○
○

○
○
○
○
○
○

○○
○
○
○
○
○
○
○
○

○
○
○
○
○

－ 23 －
目次へ最近５年間

官公庁インターシップ参加者数一覧
左＝学部

右＝大学院

平成19年度

平成20年度

平成21年度

平成22年度

平成23年度

厚生労働省

8

5

1

1

0

0

経済産業省

0

1

2

文部科学省

2

1

1

2

3
0

1

2

1

外務省
農林水産省
国土交通省
環境省

0

0

総務省
都庁

0
0

0

日本学生支援機構※「0」は申請したが、不採用－ 24 －
目次へ

Ⅱ．授 業 科 目

目次へ平成２３年度

大学院薬学系研究科

授業科目一覧

担
職名

学期

薬科学専攻（修士課程）・共通科目
授業科目

基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅰ

基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅱ

基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅲ

当

教

員
氏名

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授

大和田 智彦
金井
求
福山
透
長野 哲雄
井上 将行
内山 真伸
松永 茂樹
横島
聡
花岡 健二郎

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
特任教授
准教授
准教授
准教授
講 師
講 師

阿部
橋本
嶋田
清水
船津
竹中
磯貝
杉田
折原
三田
脇本
角田

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
講 師

新井 洋由
堅田 利明
関水 和久
井上 純一郎
北
潔
一條 秀憲
入村 達郎
三浦 正幸
村田 茂穂
山本 一夫
有田
誠
紺谷 圏二
垣内
力
秋光 信佳
武田 弘資
東
伸昭
八代田 英樹
千原 崇裕

郁朗
祐一
一夫
敏之
高志
登一
隆夫
和幸
裕
智文
敏幸
誠

単 位
講義 演習 実験･実習

夏

2

夏

2

夏

2

備考

－ 25 －
目次へ

基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅳ

ケミカルバイオロジー特論

生体分子解析学特論細 胞 生 物 学 特 論

教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
特任教授
特任教授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
特任准教授
特任准教授
特任講師
特任講師

杉山 雄一
松木 則夫
岩坪
威
鈴木 洋史
木村 廣道
澤田 康文
津谷 喜一郎
楠原 洋之
池谷 裕二
富田 泰輔
伊藤 晃成
荒川 義弘
樋坂 章博
堀
里子
桝田 祥子
三木 晶子

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
客員教授
准教授
准教授
准教授
准教授
講 師

大和田 智彦
金井
求
福山
透
阿部 郁朗
長野 哲雄
橋本 祐一
井上 将行
内山 真伸
世永 雅弘
松永 茂樹
横島
聡
花岡 健二郎
杉田 和幸
脇本 敏幸

教 授
教 授
教 授
准教授
講 師

嶋田
清水
船津
三田
角田

教 授
教 授
教 授
准教授
准教授

新井 洋由
堅田 利明
井上 純一郎
有田
誠
紺谷 圏二

一夫
敏之
高志
智文
誠

夏

2

冬

2

冬

2

偶数年度開講冬

2

奇数年度開講－ 26 －
目次へ

分 子 生 物 学 特 論

疾 患 生 物 学 特 論

医 療 薬 学 特 論

社 会 薬 学 特 論

教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
講 師

一條 秀憲
三浦 正幸
村田 茂穂
武田 弘資
八代田 英樹
千原 崇裕

教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授

関水
北
入村
山本
垣内
東

和久
潔
達郎
一夫
力
伸昭

教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
特任准教授

杉山
松木
岩坪
鈴木
楠原
池谷
富田
伊藤
荒川
樋坂

雄一
則夫
威
洋史
洋之
裕二
泰輔
晃成
義弘
章博

特任教授
特任教授
特任教授
特任教授
特任教授
特任准教授
特任講師
特任講師

木村 廣道
澤田 康文
津谷 喜一郎
竹中 登一
磯貝 隆夫
堀
里子
桝田 祥子
三木 晶子

科 学 英 語 特 論

各講師

医薬品評価科学特論

教 授
客員教授
准教授

杉山
藤原
小野

雄一
康弘
俊介

冬

2

偶数年度開講冬

2

奇数年度開講冬2

偶数年度開講冬

2

奇数年度開講

集中

2

冬

2

－ 27 －
目次へクリニカルサイエンス特論

薬 科 学 特 別 研 究 Ⅰ

教 授
教 授
教 授
特任教授
准教授
准教授
非常勤講師
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃

杉山 雄一
鈴木 洋史
入村 達郎
津谷 喜一郎
楠原 洋之
荒川 義弘
大橋 京一
川崎 誠治
清水 敬生
滝川
一
中村 秀文
仁木 利郎
畠
清彦
山口 正雄
大友
邦
山下 英臣
薬学系研究科
担当教員

夏

通年

2

20

薬科学専攻
修士課程
必修科目

－ 28 －
目次へ分子薬学専攻（博士後期課程）
授業科目

分子薬学特別実験Ⅱ
分 子 薬 学 演 習 Ⅱ

担 当
職名
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
講 師

教

員
氏名
大和田 智彦
金井
求
福山
透
阿部 郁朗
長野 哲雄
橋本 祐一
松永 茂樹
横島
聡
花岡 健二郎
杉田 和幸
折原
裕
脇本 敏幸

担 当
職名
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授

教

学期

単 位
講義 演習 実験

通年

10

通年

10

学期

単 位
講義 演習 実験

通年

10

備考

機能薬学専攻（博士後期課程）
授業科目

機能薬学特別実験Ⅱ機 能 薬 学 演 習 Ⅱ

員
氏名
嶋田 一夫
清水 敏之
新井 洋由
堅田 利明
関水 和久
井上 純一郎
北
潔
有田
誠
紺谷 圏二
垣内
力
堀越 正美
秋光 信佳

通年

備考

10

－ 29 －
目次へ

生命薬学専攻（博士後期課程）
授業科目

生命薬学特別実験Ⅱ
生 命 薬 学 演 習 Ⅱ

担
職名

当

教

員
氏名

杉山 雄一
松木 則夫
岩坪
威
一條 秀憲
鈴木 洋史
木村 廣道
澤田 康文
津谷 喜一郎
藤原 康弘
楠原 洋之
池谷 裕二
富田 泰輔
武田 弘資
三田 智文
小野 俊介
伊藤 晃成
荒川 義弘
樋坂 章博
堀
里子
桝田 祥子
三木 晶子

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
特任教授
特任教授
客員教授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
特任准教授
特任准教授
特任講師
特任講師

学期

単 位
講義 演習 実験

通年

10

通年

10

学期

単 位
講義 演習 実験

通年

10

備考

統合薬学専攻（博士後期課程）
授業科目

統合薬学特別実験Ⅱ
統 合 薬 学 演 習 Ⅱ

担
職名

当

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
特任教授
准教授
准教授
講 師
講 師

教

員
氏名

井上 将行
内山 真伸
船津 高志
入村 達郎
三浦 正幸
村田 茂穂
山本 一夫
竹中 登一
磯貝 隆夫
東
伸昭
八代田 英樹
角田
誠
千原 崇裕

通年

備考

10

－ 30 －
目次へ平成２３年度

薬学部

授業科目一覧
④＝薬科学科必修

４＝薬科学科選択⑥＝薬学科必修

６＝薬学科選択＊＝指定なし

○第４学期
科

目

単位

担当教員

有機理論化学

1
④⑥

井上

有機化学Ⅰ

1
④⑥

大和田智彦

物理化学Ⅱ

1
④⑥

船津
角田

高志
誠

薬品分析化学

1
④⑥

三田

智文

物理化学Ⅰ

1
④⑥

嶋田

一夫

薬学概論

1
④⑥

教務委員会

薬物動態制御学Ⅰ

1
④⑥

杉山
楠原

機能形態学

1
④⑥

松木・池谷
一條・武田
岩坪・富田
三浦 他
金井
求
他

将行

雄一
洋之

有機化学演習Ⅰ

1
４６

物理化学Ⅲ

1
④⑥

清水

バイオサイエンスの基礎Ⅰ
バイオサイエンスの基礎Ⅱ
バイオサイエンス
の基礎Ⅲ
薬理学Ⅰ

1
④⑥
1
④⑥
1
④⑥
1
④⑥

新井・有田
関水・垣内
堅田・紺谷
入村・東
村田・八代田
松木
池谷

敏之

則夫
裕二

内

容

【曜日・時限】
立体化学、構造化学、フロンティア軌道論などの有機化学の基礎理論を学びます。
【月・１】
有機化合物の構造と反応性の関係を中心に、有機化学反応の基礎概念を学びます。
【月・２】
重要な熱力学的概念の理解と、薬学で重要な系の物理化学的考え方と手法について講義します。
【月・３】
分析化学の基礎から、溶液と平衡の化学、医薬品を含む物
質の分離法などを学びます。
【月・４】
量子化学と分光法を理解することにより、物理化学的概念の修得を目指します。
【月・５】
薬学という学問のアウトライン、歴史、将来像を分かりやすく説明し、産業、医療など、社会との関わりを考えます。
また、最新の薬学研究の一端を学びます。
【水・１】
薬物体内動態を規定する因子の解説と、その解析法に関する講義です。
【水・２】
薬物療法や病態を理解するために、各臓器の構造と機能（解剖学・生理学）を学びます。
【水・３】
有機化学の基礎的な考え方が先端的な化学研究の土台になっているということを実感する演習を行う。
【水・４】蛋白質などの生体物質の三次元構造、分子間に働く力、エネルギーと相互作用、構造解析法とその利用法の基礎を学
びます。
【木・１】
薬学を理解するために、生化学・分子生物学・細胞生物学の分野で最小限の知識を得ることを目的としています。

【木・２・３・４】
薬理学の基礎を学び、自律神経系や循環系に作用する薬物の作用を学びます。
【木・５】－ 31 －
目次へ

○第５学期
科

目

単位

担当教員

微生物学・
化学療法学

1
４６

関水
垣内

和久
力

薬理学Ⅱ

1
④⑥

松木
池谷

則夫
裕二

病理学

1
④⑥

岩坪
富田

威
泰輔

有機化学Ⅱ

1
④⑥

金井
松永

求
茂樹

有機化学Ⅲ

1
④⑥

福山
横島

透
聡

有機化学Ⅳ

1
④⑥

阿部
脇本

郁朗
敏幸

放射化学

1
④⑥

井尻
秋光

憲一
信佳

構造分子薬学

1
４＊

嶋田
清水

一夫
敏之

薬物動態制御学Ⅱ

1
４⑥

杉山
楠原

雄一
洋之

医療科学Ⅰ

1
４６

竹中
磯貝

登一
隆夫

分子生理化学

1
４６

免疫学

1
４６

堅田
紺谷
仁科
入村
東

利明
圏二
博史
達郎
伸昭

薬学実習Ⅰ

４
④⑥

薬学実習Ⅱ

３
④⑥

天合・薬化
反応・合成
有機
天然・分析
解析・代謝
植物園

内

容

【曜日・時限】
大腸菌などの微生物を材料とした生化学・遺伝学の基本的方法論について整理します。さらに、抗生物質の作用機構についても学びます。
【火・１】
中枢神経系に作用する薬物の薬理作用について、脳の機能との関連から整理して理解します。
【火・２】細胞と組織の病理変化、臨床疾患の分類や、その病態、治療について解説します。
【火・３】
求核置換反応の範囲、α位カルボアニオン、合成における求核付加と求核置換、脱離反応、不飽和炭素に対する求電子付加を学びます。
【水・１】置換反応、脱離反応、付加反応などの化学反応論と有機電子論を学びます。
【水・２】
生物活性を有する天然有機化合物の化学と、生合成の基礎を学びます。
【水・３】
医学・薬学の諸分野で不可欠なアイソトープと放射線の基
礎と応用、生物影響等について講義します。
【木・１】
核磁気共鳴法やＸ線結晶構造解析法による、生体高分子の構造解析の基礎と実例を説明します。
【木・２】
薬物体内動態の機構論と薬物速度論を統合するための研究手法について講義します。
【木・３】
医薬品産業の現状、医薬品開発の手順・基礎知識、及び新薬開発の実際などを概説します。
【金・１】
ホルモンなど細胞外シグナル分子の受容と情報伝達について、最新の知見を解説します。
【金・２】
免疫系の成り立ちと感染やアレルギーにおける免疫応答
を、組織、細胞、分子のダイナミックな動きを通して理解
します。
【金・３】
有機化学の基本的実験操作の習得、基礎的単位反応と応用
的合成反応の習得【月～金・午後】
生物有機化学基礎実験（天然有機化合物の抽出、単離、同定及び生合成；吸光法及び蛍光法の基礎と応用、高速液体クロマトグラフィの基礎と実際；薬物代謝反応実験、酸素
反応速度解析；薬用植物園の見学。）【月～金・午後】－ 32 －
目次へ薬学実習Ⅲ

４
④⑥

動態・物化
構造

薬学実務実習Ⅰ

1
④⑥

医 学 部
附属病院
薬 剤 部

単位

担当教員

医薬化学Ⅰ

1
４６

福山
金井

透
求

疾患代謝学

1
４６

新井
村田

洋由
茂穂

医薬品安全性学

1
４⑥

一條
武田

物理化学基礎実験（薬物の体内動態、タンパク質の物理化学的解析法及びタンパク質間相互作用の構造生物学的解
析、Ｘ線解析法による分子構造の解析と立体構造の理解）。
【月～金・午後】
薬物代謝酵素の遺伝子多型判定を通して、今後の医療を考える上での遺伝的多型の意義やその解釈の仕方、さらには
ヒトゲノム・遺伝子を対象とした研究を行ううえでの正しいプロセス、倫理指針の遵守の重要性を学ぶ。
【２日間】

○第６学期
科

目

他
秀憲
弘資
他
医薬化学Ⅱ

1
４６

大和田智彦
橋本 祐一

医薬化学Ⅲ

1
４＊

井上
内山

将行
真伸

天然物化学

1
４６

薬物治療学

1
４⑥

阿部
折原
脇本
松木
池谷

郁朗
裕
敏幸
則夫
裕二

医療薬学Ⅰ

1
④⑥

鈴木
伊藤
樋坂

洋史
晃成
章博

薬品代謝学・創薬
化学

1
④⑥

長野 哲雄
花岡 健二郎
井上 英史

生体分析化学

1
４６

船津
角田

高志
誠

内

容

【曜日・時限】
医薬合成を目標とする高いレベルの合成化学、遷移金属化
学、複素環、天然物合成化学などの講義です。
【火・１】
代謝一般と、その破綻により引き起こされる様々な疾患について解説します。
【火・２】
医薬品の安全性の科学的裏付けを、生体のストレス応答という観点を軸に、分子生物学、細胞生物学、病態生理学ならびに社会学的視点から解説します。
【火・３】
生理活性物質・医薬分子の有機化学、分子設計の有機化学を学びます。
【水・１】
医薬品開発に必須の有機化学の講義で、有機反応化学、生体関連反応及び生理活性物質の化学の基礎を解説します。
【水・２】
局方収載生薬を中心とする天然由来薬物の起源、成分、評
価、応用及び植物バイオテクノロジーについて学びます。
【水・３】
薬理学Ⅰ・Ⅱでカバーしていない医薬品の作用機序を疾病治療を念頭に解説します。
【木・１】
医療における薬学の理解を目標とし、医療制度、医薬品開発と有効性や安全性、疾患と治療薬、医療と薬剤師、調剤・製剤の基礎、服薬指導と薬歴管理、臨床薬物動態学などについて概説する。
【木・２】
医薬品の代謝及び創薬化学の基礎を講義します。P-450 を中心に酵素誘導、遺伝多型、代謝反応様式、酵素反応機構などを、分子レベルで解説します。また分子設計、化合物
ライブラリー、各種スクリーニング系など創薬研究の基盤となる知識を講義します。
【木・３】
可溶性生体分子の定性・定量分析、分離分析について学び
ます。
【金・１】

－ 33 －
目次へ

発生遺伝学

1
４６

三浦
千原

1
４６
5
④⑥

他
津谷 喜一郎
五十嵐 中
生理・生体
遺伝・衛生
微生物

薬学実習Ⅴ

3
④⑥

薬作・臨床
細情・蛋白

薬学特別講義

1
４６

瀧本
間宮

単位

担当教員

1
４⑥

小野

俊介

室伏

良信

医薬品・
医療ビジネス

1
４６

木村
桝田

廣道
祥子

がん細胞生物学1
４６

入村

医薬品情報学

1
４⑥

澤田
堀

康文
里子

医療薬学Ⅱ

1
４⑥

鈴木
伊藤
樋坂

洋史
晃成
章博

生物統計学
薬学実習Ⅳ

正幸
崇裕

禎之
清

発生遺伝学の概説とモデル動物を用いた創薬科学への応用を講義します。
【金・２】
医薬品の評価に使われる統計学的な方法と実験法に関する講義と演習です。
【金・３】(1) 生理化学実験
血糖値の調節（代謝生理学実験）
培養細胞の増殖応答（アイソトープ実験）(2) 生体物質取扱いの基礎実験
酸素学実験、核酸化学実験、脂質化学実験、免疫学実験(3) 遺伝学実験
モデル動物を用いた分子遺伝学の基礎実験(4) 微生物実験
微生物基礎実験、抗生物質、遺伝子操作の基礎実験【月～金・午後】
全身動物、摘出器官を用いた基礎薬理学実験。
病理標本の観察、組織化学、細胞内シグナル伝達機構の解析、出芽酵母を用いた遺伝子実験【月～金・午後】①生命・医療倫理学 ②薬害被害者の声 ③医学部標本室
見学 を通じて薬学のあり方について学ぶ。
【第６学期・集中】

○第７学期
科

目

薬事法
特許法

他
達郎
他

他
製剤設計学

1
４⑥

杉山
楠原

雄一
洋之
他

臨床医学概論

1
４⑥

岩坪

威
他

内

容

【曜日・時限】
薬を取り巻く社会的環境と法律及び特許法の基本について
学びます。
【火・１】
企業や研究機関の経営とは何か、経営戦略論の基本を学び、医療・医薬産業の構造と特徴を解説します。
【月・２】
癌の発生から進行に関する生物学及び癌の臨床と治療法、
とくに薬物療法に関する講義です。
【月・３】
医薬品情報の標準化や薬物作用の定量化に関する方法論
等、医療現場に対して有用な新規医薬品情報構築法について概説する。
【月・４】
薬剤業務における臨床薬物動態学などの応用法、医薬品の評価法などについて実例を交えて概説する。
【火・２】
医薬品のドラッグデリバリーシステムの他、有用性に関わる重要な因子となる剤形について、設計製造法、有用性評
価について学びます。
【火・３】
医療薬学を学ぶ上で必要となる臨床医学的知識や医療人としての薬剤師のあり方について理解を深めます。
【火・４】－ 34 －
目次へ

医薬品評価科学

1
４⑥

杉山
小野

雄一
俊介

有機化学演習Ⅱ

1
４６

他
大和田智彦
他

衛生薬学・
公衆衛生学

1
４６

新井
有田

洋由
誠

医療科学Ⅱ

1
４６

嶋田
金井

一夫
求

創薬科学

1
④＊

福山
松木

他
透
則夫
他
臨床薬理学

1
＊⑥

入村
荒川

達郎
義弘
他

生物物理学

1
４６

医薬経済学

1
４６

船津 高志
嶋田 一夫
清水 敏之
津谷 喜一郎
他

目

単位

担当教員

薬学卒業実習２０④

各

医薬品開発と薬効評価の方法、国内外の開発環境やガイド
ラインについて、具体例に基づいて概説します。
【水・１】
発展的な内容や先端的な内容を含んだ有機化学の総合的な演習を行う。
【水・２】
環境物質の生態に与える影響について解説します。
【火・２】
有機合成反応機構に関する演習及び解説と、医療機器分析学などのオムニバス形式での講義です。
【木・１】
製薬企業で成功した研究者を中心に、創薬の実際と将来像を語ってもらいます。
【木・２】
疾患の病態生理から薬物動態、臨床薬理、臨床試験まで、薬物治療の基本と臨床開発について臨床的側面から学びます。また、癌の診断、治療、臨床治験の実際を、臨床病理、内科、外科、放射線科等の専門家から学び、病気としての癌の理解を目指します。
【木・１～２】生体の階層性（分子から個体まで）と各階層について学び
ます。
【木・３】
医薬品の合理的使用を目指し、その社会経済的価値を評価するための基本的な考え方と現状を学びます。
【木・４】○薬科学科第８学期
科

教

室

内

容

【曜日・時限】
薬学部（一部薬学部外もある）の教室の配属となり、薬学研究の第一線に参加します。

○薬学科第８～１２学期
科

目

単位

担当教員

薬学実務実習Ⅱ４⑥三田

薬学実務実習Ⅲ

１０⑥

草間 真紀子他

薬学実務実習Ⅳ

１０
⑥

澤田
堀
三木

康文
里子
晶子

薬学実習Ⅵ

１４
⑥

各

教

室

薬学卒業実習

２０
⑥

各

教

室

智文
他

内

容

【曜日・時限】
病院実務実習・薬局実務実習に先立って、大学内で調剤及び製剤、服薬指導などの薬剤師職務に必要な基本的知識、技能、態度を修得する。
病院薬剤師の業務と責任を理解し、チーム医療に参画できるようになるために、調剤及び製剤、服薬指導などの薬剤師業務に関する基本的知識、技能、態度を修得する。
薬局の社会的役割と責任を理解し、地域医療に参画できるようになるために、保険調剤、医薬品などの供給・管理、情報提供、健康診断、医療機関や地域との関わりに付いての基本的な知識、技能、態度を修得する。
薬学部の教室の配属となり、薬学研究の第一線に参加すると同時に、病院薬剤部・薬局に行く前の自主的な研究・学習を行う。
薬学部（一部薬学部外もある）の教室の配属となり、薬学研究の第一線に参加します。

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Ⅲ．各教室の研究業績概況

目次へ分子薬学専攻

目次へ◆ 薬 化 学 教 室 ◆教 授

大和田 智彦(おおわだ・ともひこ)

昭和57年東京大学薬学部卒、昭和59年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：名古屋市立大学薬学部教授、博士（薬学）助 教

尾谷 優子（おたに・ゆうこ）

平成12年東京大学薬学部卒、平成17年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：米国コロンビア大学化学科博士研究員、博士（薬学）研究の概要
薬化学教室の研究目標は新しい化学現象（構造）の発見と機能ある物質の創製（機能）のインテ
グレーション（融合）である。特にアミド及び関連官能基の非平面化という有機構造化学の発見をもとに新たな有機分子構造論の展開とその基礎研究を機能性物質創製に展開することを中心課題としている。分子の構造（形）が、反応性・結合特性・構造特性・生物活性などの物質の機能に与える影響を調べ、その原理を追求するとともに、その原理を利用して構造を改変し機能の最適化や新しい機能を創造することにある。私たちの研究には常に「なぜ」そうなるのかという疑問を中心課
題として持ちつつ、その「なぜ」に対してもっとも妥当な一つの解釈やさらに一般化した概念（言葉）を生み出すように努力している。一方で私たちの３次元構造の認識力や構造に対するイマジネーションには限界があるため、計算化学を利用した計算実験にも積極的に取り組み実験と組み合わせ活用している。例えば、有機合成に着手する前に安定構造や構造特性を予測する事によって、有効な分子デザインに利用できる。動的な分子運動のシュミレーションにも着手している。
１．特異な構造特性を持つ分子の合成と応用
非平面アミドオリゴマーを利用した最小単位ヘリックス構造の構築
アミノ酸の一次構造からタンパク質の高次構造を予測することはサイエンスの重要課題の一つである。高次構造の効率的な予測手法の開発の為には、タンパク質の高次構造化の原理を分子レベルで実験的に解明することが必須である。しかし、生物の有する全てのタンパク質は同一の規則の下で合成されるため、その基本原理に関する情報は限られており、結果として高次構造の効率的な予測は現状では困難である。また、生体中の構造化が水という溶媒中で起きている事は研究を進める上で重要な要因の一つと考える。
多くのタンパク質は、α- ヘリックスやβシートなどの規則的な折りたたみ構造を基盤として高次構造を形成する。この規則性形成の主要因として、全てのペプチド結合（アミド結合）が硬い平面構造をとるために主鎖が取りうる形が制限されること、および主鎖内の水素結合により構造が安定化されることが挙げられる。また、タンパク質の折り畳みの律速段階の一つに環状アミノ酸であるプロリンのアミド結合回転の異性化があり、アミド結合の非平面化が異性化速度に与える影響は興味が持たれる。また短鎖ペプチドには高い生物活性を示す物質が多く存在するが、酵素によるアミド結合の加水分解による不安定さや動態の問題から医薬品に直結しにくいと考えられている。水
素結合に依存する短鎖ペプチドの構造は、周囲の親疎水性の変化に依存する点がペプチド医薬の問
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題点であると考えられる。
本研究課題は生物が本来持たない構造特性を有するアミノ酸誘導体を用いた時にどのような高次構造が作られるかを解析することを目的とし、最終的には周囲の親疎水性に依存しないペプチドの構造化を目標とし、創薬デザインの方法論を展開したい。具体的には、水中でも安定な自己組織的な規則構造（ヘリックス構造）の構築を最小単位の分子数で実現することを研究目標に掲げている。
非平面化した三級アミド結合を有する二環性のプロリン誘導体に着目し、そのオリゴマーがヘリッ
クス構造のような規則的に繰り返す構造に折りたたまれるかを解析する。これまでにホモテトラマー（４残基）以上で規則構造化が出現することを示唆した（図１）。最近、本オリゴマーに置換基を導入した誘導体をデザイン・合成し、最小単位の２残基以上で高度に構造を制御したシスアミ
ド型ヘリックス構造を構築することに成功した。現在、規則構造のさらなる制御を検討中である。
これらの合成アミノ酸誘導体の折りたたみ構造の解析により、アミノ酸の一次構造からタンパク
質の高次構造へと変換される新たな原理を抽出できると考えられ、その成果は基礎科学のみならず医学や創薬科学においても多大の波及効果を持つと期待される。また、タンパク質や長鎖ペプチドの 3 次元構造の組み立てを制御可能にし、機能の発現・制御と新たな機能の創出につながると考えている。
アミド結合の異性化

非平面アミド

非平面アミド

剛直な環構造↓新規な規則構造および安定性の開拓
プロリン

二環性アミノ酸

図１ ホモオリゴマーの高次構造（計算構造）
新しい放出様式による一酸化窒素（ＮＯ）供与物質の設計と機能
７− アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンのＮ-ニトソロアミンも非平面化している。すなわち、Ｎ− ＮＯ結

合が弱くなっている。一方で、Ｎ − ニトソロアミンはｐＨが中性条件下では自発的に結合解裂を起
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こすことはない。一方、チオールの共存下では、硫黄原子の求核的な攻撃によって、硫黄原子にＮＯ基が移動するＳ − トランスニトロソ化反応を引き起こす新しい機能物質であることが判明した。
生成したＳ − ニトロソチオールのＳ− ＮＯ結合は自発的に解裂して一酸化窒素（ＮＯ）を放出する。
これは７− アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの構造特性を利用した新しい放出機序をもつ一酸化窒素（ＮＯ）供与物質と見なすことができる。さらに、チオール（システイン等）を選択的にニトロソ化することでタンパク質の機能制御物質の創製を目指している。また本Ｎ-ニトソロアミンは可視光領域にニトロソアミノ基の吸収をもち、可視光を吸収して N-NO 結合が開裂することが判明しつつある。

図２ N-ピラミッド型 N-ニトロソアミンのチオールへのトランスニトロソ化反応
２．新しい反応の発見と合成への応用
陽イオン中間体（ジカチオン）の化学、芳香族化合物の多官能基化への応用
多官能基化された芳香族化合物を、官能基に多様性を持たせつつ位置選択的に効率的に合成する
ことは、医薬品、機能性分子、生理活性物質の設計・合成に不可欠な基盤化学である。環状化合物
生成という芳香族環化反応は位置選択性という点で優れており我々は多官能基化環状化合物への環化反応の開発に注力している。すなわち、分子内環化反応は「多置換芳香環の多官能基化」を達成する重要なアプローチの１つであると考えている。我々は強酸触媒を用いたアリールニトロアルカ
ン化合物の分子内環化反応により芳香環に種々の置換基を有する 4H-1,2-benzoxazine の合成法を開発した。その反応機構について詳細な検討により、この反応においてニトロ基とエステル基に挟まれたα位の酸性プロトンの脱離が反応の進行に大きな影響を与えることがわかった。そのため、エステル基を欠いたニトロ基だけの場合反応収率は大きく低下した。このように１つの炭素原子に２つのジェミナル置換基が置換した系の強酸触媒の分子内環化反応を系統的に調査し、その反応機構を詳細に研究することで、２つのジェミナル置換基がどのようにシナジスティックに働くかを解明する。以下は近年に行った研究成果の一例である。
１）3-アリール-2-ニトロプロピオン酸エステルの分子内環化反応による芳香族酸素官能基化反応（ニトロ基とエステル基のジェミナル効果）
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炭素-水素結合に対する直接的な酸素官能基導入反応、すなわち、置換ベンゼンから置換フェノールを合成する反応の開拓は有機反応化学における未開拓な研究課題の 1 つであり、新たな方法論の提示は基礎および応用有機化学に大きな意義を有すると考える。新規ヘテロ環である 4H-1, 2ベンズオキサジン合成反応の開発を目的として、まず 2-ニトロ-3-フェニルプロパン 1 の分子内環化反応を検討した。1 そのものは酸存在下全く生成物を与えないが、1 を塩基処理して得られる aciニトロ塩 2 を単離して、それを過剰量の TFA に加えることで、4H-1, 2- ベンズオキサジン 3 が収率は低いものの得られることが明らかとなった。

図３ 分子内芳香族酸素官能基化反応
α位のプロトンの酸性度を上げるためニトロ基のα位にメチル基の代わりにエステル基を導入した 2-ニトロ-3-フェニルプロピオン酸メチル 4 を基質とし環化反応を検討したところ、クロロホルム 中 ト リ フ ル オ ロ メ タン ス ル ホ ン 酸 (CF 3 SO 3 H)存 在 下 で 50℃ 、30min 加 熱 す る こ と に よ り
4H-1,2-ベンズオキサジン 5 が高収率で得られることを見出した。この反応は芳香環に酸素原子を導入する反応と見なすことができる新しい芳香環官能基化反応である。この反応の置換基効果は非常に特徴的で、ハロゲン、エステル、シアノ、トリフルオロメチル基、ニトロ基など強力な電子求図４ 新たな酸素官能基への変換反応
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引性の置換基を有する芳香環に対して反応性が高く、酸素化された多官能性芳香族化合物の合成反応につながると考えられた。そこで生成物である 4H-1,2-ベンズオキサジン 5 の反応性を調べたところ、5 は新たな酸素反応活性種である o-ベンゾキノンメチド 6 やフェノール類 7 の前駆体となるなど酸素官能基をもつ多置換芳香族化合物の合成反応に応用可能であることが分かった。一連の反応は「置換芳香族化合物の酸素官能基化反応」と位置づけることができ、その有用性を明らかにした。
２)ケトンとニトロ基のジェミナール置換した系の分子間反応
また本反応に密接に関連する aci-ニトロ化合物の関与する分子間反応の一般性を確立した（下図）。

３）環化反応におけるシアノとエステル基のジェミナール効果
さらにこのようなジェミナル電子求引性置換基によって挟まれた活性プロトンを有する化合物の酸触媒を用いた新規分子内環化反応の開発を目指し、種々置換基の組み合わせを検討したところ、シアノ基とエステル基をジェミナルにもつ基質 8 が環化生成物を与え、 n=1 の時にインデン誘導体
9 が得られることがわかった。本反応は 6 員環形成反応（n=2）に拡張可能であることがわかった。
本反応は、生成する環の大きさによって、単一官能基（CN だけあるいはエステルだけの場合）では環化が全く起きない場合があるが、ジェミナルにシアノ基とエステル基が両方あると環化反応が効率よく進行することが分かった。通常、シアノ基を用いる酸触媒による芳香族環化反応では中間体のイミノ基が加水分解されカルボニル基を生成するが、本反応ではエナミン構造が形成されるのが特徴的である。本反応は分子間反応に拡張可能である。現在、新たな環化反応の開拓にも着手している。

図５ エナミノエステル環化反応
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図６ 分子間エナミノエステル化反応
3. 特徴ある機能（生物活性等）を持つ有機分子の設計・合成の研究
膜タンパク質と相互作用するケミカルモジュレーターのデザインと合成
１）イオンチャネル（カルシウム活性化カリウムチャネル）開口調節分子の創製
イオンチャネルは古くから創薬のターゲットであり、チャネルの開閉を制御する様々な小分子が開発されてきた。しかし内在性リガンドのないチャネルに対して一般に応用可能な分子設計戦略がなく、またその戦略を評価応用するケミカルバイオロジー手法が進展していないため、有効な小分子の探索と同定には多大な労力と時間が必要とされる。チャネルの開閉を制御に有効な有機分子の効率的な開発のためには生理的な刺激に対するチャネルの開閉機構などの知見に基づいた設計戦略が必要であるが、それら機構の多くは依然未解明である。
我々は「膜タンパク質の機能解明に寄与する、天然物を基盤とした構造展開による新たなケミカ
ルモジュレーターのデザインと合成」を考え研究を展開している。
細胞内カルシウムによる活性化を受け、かつ電位依存性カリウムチャネルの１つであるＢＫチャ
ネルは、開口による大きなコンダクタンスを示すため細胞膜電位の安定化に大きな寄与をしていると考えられており、平滑筋や神経における興奮制御に関わっていると考えられている。ＢＫチャネ
ルは細胞膜の興奮によって流入する Ca2+ 濃度の上昇と膜電位の上昇に対応して開口して、細胞内からＫ＋イオンを流出させ膜の興奮を抑制させる Ca2+ 活性化カリウムチャネルの一種である。ＢＫ
チャネルを化合物による開口を実現することにより、化合物による脳・神経や平滑筋の興奮制御が可能になるかもしれない。
我々は、 BK チャネルを開口させる新規な化合物群としてピマラン型テルペン類（ピマル酸）を発見した。さらにデヒドロアビエチン酸がＢＫ開口活性を示すことが分かった。

図７ 我々の第一世代のＢＫチャネル開口物質
現在この発見をもとに新規かつより高活性な開口分子のさらなる創製ならびに生理活性について研究を行っている。我々が創製した分子の作用の分子機構の解明にも興味を持っている。
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図８ 第二世代ＢＫチャネル開口物質
今まで最もＢＫチャネル開口活性が強いとされてきた化合物の１つであるＮＳ1619 を２倍近く活性を上回る化合物(4)の創製に成功した。CYM004 を用いたＢＫチャネル開口機構の分子機構について共同研究を展開中である。
さらに他のイオンチャネルについても別の化合物による調節機能の研究も展開中である。
２）リン脂質を基盤とした膜タンパク質と相互作用するケミカルモジュレーターのデザインと合成
Lysophosphatidylserine（lysoPS）はマスト細胞の脱顆粒促進や細胞遊走活性を示す生理活性脂質である。この生体内物質の構造を元にデザインした化合物は lysoPS の活性を凌駕するスーパアゴ
ニストになり、最近提唱された GPR34 ではない、脱顆粒に関する未知の受容体の存在を明らかにした。一方、GPR34 の機能について近年別のグループが報告している。そのため GPR34 について
もその活性化分子の創製は興味が持たれる。

4. 理論計算を用いる構造化学・反応機構の解析・生物活性物質の設計
反応性や構造特性を解釈する際、軌道相互作用の概念は有効である。π面選択性に関する軌道位
相環境の相違を議論してきた。このような概念は計算科学を通じて数値化され有機分子の構造や反応経路の研究には実験的証拠が必要であるが、実験的には入手できない構造情報や反応経路におけるエネルギーを算出して反応経路を提案することを行っている。また化合物デザインにおいて安定な構造や結合強度への置換基効果を予測できる。蛍光物質の蛍光特性を見積もるための励起構造の計算についての研究を実施した。多くの計算テーマは実験テーマとの組み合わせで行われる。

教育の概要
薬化学教室は、学部４学期「有機化学 I」「有機化学演習Ｉ」、６学期「医薬化学 II」、７学期「有機化学演習ＩＩ」を担当し学部教育に参画している。
「有機化学 I」は薬学部の有機化学の基盤教育
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科目であるという認識から、広く用いられている有機化学の教科書を参照しつつ独自の資料を配付し、統一的かつ横断的に有機化学の反応と構造の基礎概念を解説し、その概念をアルキルハライド、
カルボニル基、オレフィン、芳香族化合物の置換反応、付加反応、脱離反応の各官能基の代表的な反応に適用している。その際、有機電子論に加えて分子軌道論の基礎概念との連絡も試みている。
「有機化学演習Ｉ」「有機化学演習ＩI」ではスタッフの教育への参加を考慮し、教員が連携して担当している。
「医薬化学 II」では有機分子の設計のための論理・概念と化学の教育を講義し、合成化学、
反応化学とは別の視点での有機化学の構造化学概念とその生命科学・創薬化学への連絡を独自の資料に基づき教育している。また、学部５学期には「薬学実習 I」を担当し、芳香族化合物の化学の講義と実験をつなぐ実験実習を行っている。また学部薬学科選択の学生に対して「実務実習事前学
習（薬学実務実習ＩＩ）」を分担し薬剤師教育にも参画している。大学院では「基礎薬科学特論 I」
を担当している。立体選択性の根幹を担う反応面選択性を題材として分子軌道概念の基礎と応用について講義している。
研究室内では、教室メンバー全員が参加しての実験報告会・週報告会と論文紹介（コロキウム）・
問題演習を毎週各１回ずつ行っている。本研究室での大学院教育の目標は １）質問する・質問に答えるコミュニケーション能力の取得 ２）自分の研究結果の意義の報告・解説能力の取得 ３）
研究分野での常識的な有機化学反応の知識の獲得や有機合成化学のセンスを磨く ４）英語での説
明・質疑応答能力 ５）ロジックのある研究の遂行 を身につけることである。そのため輪読をはじめセミナーでの演習を取り入れ、基礎知識の拡充に努めている。また国内で行われる有機化学、
医薬化学関連の学会、討論会、セミナーに、大学院生を中心に可能な限り参加させ、早い時期から刺激を受けることを推奨している。論文紹介（コロキウム）では、広く興味を持った事柄について発表する事も推奨している。また近年の留学生の教室への参加から、必要に応じて英語での議論や発表を奨励し国際化への対応を試みている。
有機化学・有機合成化学を中心に幅広い視野を身につけた教室出身者は、国内外の研究機関（留学も含む）、大学、製薬企業などで創薬・農薬に関する研究職・開発職さらに諸官庁での薬事行政などに広く活躍している。

自己点検・評価
研究室の人的・設備的な整備・充実は未だ達成されていないが今後の一層の努力によって充実を図りたい。大学院生の研究成果において学問的に高い完成度が要求されるようになり、また広い視野と真に独創性を持った人材が社会から切望されている。卒業後のキャリアーパスの１つである製薬企業や医薬品開発企業の国際化によって、研究開発に従事するものが博士の学位を有していることという国際的な標準が日本においても浸透しだした。そのため大学院生の資質も考慮して博士後期課程への進学を強く推奨・支援していく。また優秀な留学生を受け入れ教育することで、10 年後の日本の状況を見据えた世界的規模の研究者ネットワークを構築していきたい。

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学 術 論 文1. 7-Azabicyclo[2.2.1]heptane as a Structural Motif to Block Mutagenicity of Nitrosamines.
Tomohiko Ohwada, Satoko Ishikawa, Yusuke Mine, Keiko Inami, Takahiro Yanagimoto, Fumika Karaki, Yoji
Kabasawa, Yuko Otani, Masataka Mochizuki
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2011, 19, 2726-2741.
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学 会 発 表一般講演
第 37 回反応と合成の進歩シンポジウム （あわぎんホール・徳島） 2011 年 11 月７日-８日
11 月 8 日（火)口頭発表 2O-11

高度に制御されたヘリックス構造をとる二環性 β-アミノ酸オリゴマーの創製○尾谷優子 1，細谷昌弘 1，川幡正俊 2，山口健太郎 2，大和田智彦 1 （1 東大院薬，2 徳島文理大
香川薬）
ポスター発表 2P-17受容体の生理機能解明を目指したリゾホスファチジルセリン受容体サブタイプ 特異的リガンドの合成と活性評価○井久保仁也 1，中村翔 1，尾谷優子 1，鈴木健介 2，首藤啓明 2，奥谷倫世 2，北村一 2，
巻出久美子 2，井上飛鳥 2，青木淳賢 2，大和田智彦 1 （1 東大院薬，2 東北大院薬）
第 41 回複素環化学討論会 （熊本市民会館） 2011 年 10 月 20 日-22 日
10 月 21 日 口頭発表 11:00―11:20 2O-07
Beckmann 転位の転位選択性：テトラロン構造におけるペリ位置換基の効果〇谷 紀彦、坂巻 裕子、樺澤 洋治、川幡 正俊、山口 健太郎、尾谷 優子、大和田 智彦（東大院薬、徳島文理大香川薬 )10 月 20 日 ポスター発表 1P-056
テトラロン構造における Beckmann 転位の転位選択性：ペリ位置換基の効果の一般性〇大和田 智彦 1・谷 紀彦 1・坂巻 裕子 1・樺澤 洋治 1・尾谷 優子・川幡正俊 2・山口 健
太郎 2(1 東大院薬、2 徳島文理大香川薬)第 22 回 基礎有機化学討論会 （つくば国際会議場） 2011 年９月 21 日-23 日
９月 23 日 A32 口頭発表
水中で安定なヘリックス構造を有する二環性 β-プロリン誘導体オリゴマーの創製
尾谷優子 1・細谷昌弘 1・川幡正俊 2・山口健太郎 2・大和田智彦 1（東大院薬 1・徳島文理大香川薬
2）

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生理研研究会 第７回 TRP チャネル研究会 （岡崎カンファレンスセンター） 2011 年６月２日-３日
６月２日 I-4
化学構造に由来する SNO 化活性化合物の合成と生物応答への応用
大和田智彦 1、唐木文霞 1、樺澤洋治 1、フィルマン 1、尾谷優子 1、香西大輔 2、エベルト マキシミリアン 2、高橋重成 2、沼田朋大 2、清中茂樹 2、森泰生 21） 東京大学 大学院薬学系研究科 分子薬学専攻，2）京都大学 大学院工学研究科 合成生物化学専攻
日本ケミカルバイオロジー学会第６回年会（東京工業大学 大岡山キャンパス 70 周年記念講堂） 2011 年５月 23 日-25 日
５月 24 日 口頭発表
リゾホスファチジルセリン受容体サブタイプ特異的リガンドの創製○井久保仁也 1）、尾谷優子 1）
、首藤啓明 2）
、奥谷倫世 2）、北村一 2）、
巻出久美子 2）
、井上飛鳥 2）
、青木淳賢 2）、大和田智彦 1）
1）東京大学大学院薬学系研究科、2）東北大学大学院薬学研究科
第 11 回日本ＮＯ学会学術集会 （昭和薬科大学、東京） 2011 年５月 13 日-14 日
５月 13 日 P-24 (ポスター発表、ショートプレゼンテーションを含む)
可視光により uncage される caged-NO の創製（東大院薬・東大院医）
大和田智彦、唐木文霞、Firman、樺澤洋治、柳本高広、尾谷優子、梅田暢大、
浦野泰照、長野哲雄
日本薬学会 第 131 年会 （静岡） 2011 年３月 28 日-31 日
３月 29 日 口頭発表 29H-am02
可視光により uncage される caged-NO の創製(東大院薬)○唐木文霞、Firman、樺澤洋治、柳本高広、梅田暢大、浦野泰照、長野哲雄、尾谷優子、大和田智彦
３月 29 日 口頭発表 29G-pm05
リゾホスファチジルセリン受容体サブタイプ特異的リガンドの創製（1 東大院薬，2 東北大院薬）◯井久保仁也 1，尾谷優子 1，首藤啓明 2，奥谷倫世 2，北村一 2，巻出久美子 2，井上飛鳥 2，青木淳賢 2，大和田智彦 1
３月 29 日 口頭発表 29M-pm06
橋頭位置換二環性 β-アミノ酸オリゴマーの安定なシスアミド‐ヘリックス構造（1 東大院薬，2 徳島文理大香川薬）○尾谷優子 1，細谷昌弘 1，川幡正俊 2，山口健太郎 2，大和田智彦 1
３月 30 日 口頭発表 30F-am05
超強酸触媒によるメチルフェネチルカルバメートの活性化と分子内環化反応
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(東大院薬)黒内 寛明, 河本 恭子, 辻 俊之, 杉本 浩通, 中村 聡, 尾谷 優子, ○大和田 智彦
３月 30 日 口頭発表 30L-am16
Beckmann 転位の転位選択性：テトラロン骨格におけるペリ位置換基の効果(1 東大院薬,2 徳島文理大香川薬)○谷 紀彦 1, 坂巻 裕子 1, 樺澤 洋治 1, 川幡 正俊 2, 山口 健太郎 2, 尾谷 優子 1, 大和田 智彦
1

国際学会講演
1) Scientific Conference “Current Topics in Organic Chemistry (CTOC-2011)” Novosibirsk, Russia June
6-10, 2011, Invited Speaker Plenary lecture;
Organized by N.N. Vorozhtsov Novosibirsk Institute of Organic Chemistry, Plenary Lecture June 6 (Mon), 2011,
PL4: Ohwada T. Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, Japan “Acid-catalyzed
Cyclization Reactions to Functionalize Aromatic Rings: Mechanistic Insights lead to A New Concept ofReactivities”
2)The 242nd ACS National Meeting (Denver, Colorado) August 28 - September 1, 2011
Poster: ORGN-700 (August 29, 2011 & August 31, 2011)
Synthesis and the ordered secondary structure of homo-thiopeptides based on a bridged β-proline analog○Yuko Otani, Tetsuharu Hori, Masahiro Hosoya, Tomohiko Ohwada(Graduate School of Pharmaceutical Sciences, the University of Tokyo)＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

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◆ 有機合成化学教室 ◆教 授

金井 求（かない・もとむ）

平成１年東京大学薬学部卒、平成４年同大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、理学博士

准教授

松永 茂樹（まつなが・しげき）

平成10年東京大学薬学部卒、平成13年東京大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師、薬学博士

助 教

生長 幸之助（おいさき・こうのすけ）

平成15年東京大学薬学部卒、平成20年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

清水 洋平（しみず・ようへい）

平成18年東京大学薬学部卒、平成23年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
近年の生物科学の進歩により多くの創薬ターゲットの分子機構が解明されてきている一方で、優れた薬理作用が期待できる分子であっても複雑な構造を持つために合成コストが高くなり、医薬品の開発候補から除外されてしまうことがある。
分子構造の多様性は本来無限であるにもかかわらず、合成技術の問題から医薬候補になる分子構造は限定されているからである。我々は、このような創薬の現状に対し、「触媒」をキーワードとして医薬品開発に貢献するべく研究に取り組んでいる。
まず第一に、複雑な構造を持つ分子を短工程かつ地球環境を汚染せずに合成できる革新的な新規触媒を開発し、合成技術の問題で排除されてきた分子をも医薬候補物質として利用可能にすることを目指している。これまでの多くの合成法では、反応性の高い官能基がある場合、意図しない反応により触媒の活性が失われることを避けるため官能基を保護する手法を取ってきた結果、合成効率が著しく低下していると言える。これに対し、我々は銅や鉄などの汎用金属を用いた遷移金属触媒の活性が極性官能基により失われにくいことに着目し、官能基の保護が不要となる合成法の確立に取り組んでいる。さらに、第二に我々の開発した触媒的反応を用いることで、既存の有機合成化学では実現できなかったような効率の高い生理活性化合物の合成ルートの開拓に取り組んでいる。また
第三に生物活性物質およびバイオロジカルツールの創製を目指した研究に関しても検討を開始している。
1．光学活性３-ヒドロキシ-２-オキシインドールの触媒的不斉合成法の開発
Grignard 反応や野崎-檜山-岸反応に代表される有機金属剤のカルボニル化合物への求核付加反応
は、有機合成上極めて重要な位置づけを占める。しかしいずれも当量以上の（時には有毒な）金属を必要とする欠点を有する。代替法としての、レドックス過程による有機金属種の系中生成、引き続くカルボニル基への付加を触媒量の金属で行えるような反応形式は、環境調和性の観点から強く
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望まれている。2000 年、山本らによって開発されたパラジウム触媒を用いるハロゲン化アリールのカルボニル化合物への求核付加反応は、そのような要請を満足させる一つといえる。一級アルコー
ルを当量の還元剤として用い、触媒的にカルボニル化合物への炭素求核剤付加を行えるため、金属の使用が触媒量で済む。ラセミ反応系として報告されているが、これを触媒的不斉合成へと展開した例はなかった。我々は、山本らのパラジウム触媒系を基盤とした不斉触媒反応を開発できれば、新たな合成経路にて光学活性なアルコールを合成できる、より環境調和性に優れた化学反応が得られると考え、その達成を目指した検討を行った。
種々検討の結果、オルト位にトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を有する α-ケトアニリド
を基質、トリエチルアミンを当量還元剤および塩基、Difluorphos を不斉配位子として選択すること
で、カルボニル基への分子内不斉アリール基付加が進行し、医薬構造単位として魅力ある光学活性
３-ヒドロキシ-２-オキシインドールが得られることが明らかとなった。
ケトアニリドのカルボニル
置換基が芳香族の場合には良好な収率を示すが、脂肪族の場合には中程度の収率にとどまった。不斉収率はどちらのタイプでも 80% ee 以上の高い数値を示した。また、６員環化体をあたえるβ-ケ
トアニリドを基質としても本反応は進行した。不斉収率は 60% ee 程度にとどまるものの、光学活性
４-ヒドロキシジヒドロキノリノンの新規合成経路を示すことができた。
本反応は無保護インドールを持つ基質においてもグラムスケールにて実施可能であった。この特性を活かして、市販原料から４工程、総収率 40%にて抗菌剤リードとして知られる ECi8 の不斉合成にも成功した。

R1

OTf
O
N
H

R2
O

F
F

O

F
F

O

O

Pd(CH3CN)4(BF4)2 (5 mol %)(R)-Difluorphos (6 mol %)Et3N (250 mol %)

R2

HO
R1

toluene, 100 oC, 24 h

N
H

PPh2
PPh2

HN
Cl

O
(R)-Difluorphos

O

HO
N

O

53-93% yield
82-99% ee(18 examples)ECi8
4 steps, 40% yieldfrom commercial reagents

2．新規ニトロン転移型触媒的酸化的クロスカップリング反応の開発
新規炭素-炭素結合（C-C 結合）形成反応の開発は、現代でも有機合成化学の本質に迫りうる課
題であり、高い需要がある。なかでも脱水素クロスカップリング反応(Cross-Dehydrogenative
Coupling, CDC)は、有機化合物に遍在する二種の炭素-水素結合（C-H 結合）を酸化剤存在下に切断して組み換え、C-C 結合を形成する理想的化学反応のひとつである。基質の前修飾を必要とせず、分子の複雑度を収束的に増すことが出来るため、直裁的化学合成の実現に大きく貢献しうる。
我々はニトロンを用いる、新形式の CDC 反応の開発に成功した。一価銅触媒および tert-ブチル
ヒドロパーオキシドの存在下、ニトロン 1 とヘテロ原子(N,O)を持つ環状化合物 2 の間で室温下にて
－49－
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CDC 反応が進行し、生成物 3 が得られた。 本反応では (1) ニトロン 1 のベンジル位および 2 のヘテロ原子 α－メチレン位の C-H 結合がともに切断される (2) ニトロンの二重結合が移動する (3)ニトロンおよびヘテロ環状化合物の間で位置選択的な C-C 結合形成が起きるという複数の化学過程が起こっている。
本反応形式の特色として、官能基の擬複製的な性質が挙げられる。すなわち、反応前後でニトロン基を異なる位置に露出させる特性を持っている。新たな位置に露出されたニトロンは、引き続き化学変換に伏すことができ、さらなる修飾が行える。例えばベンジリデン基および N-O 結合の還元的開裂を行うことで、非天然型 α-アミノ酸ユニットが得られる。またアルキンとの[２+３]環化、
有機金属試薬の求核付加反応などによって、さらなる構造的多様性をもたせることも可能であった。
得られる化合物はいずれも高度に酸素/窒素官能基化された構造であり、医薬化学領域において価値の高い非天然型α―アミノ酸等価なビルディングブロックの効率的合成法へと発展していくことが期待される。
(a) Catalytic migratory oxidative coupling between nitrones and heterocycles
H
Ph

O

N
R

X

H

+

CO2Me

CuOBz (5 mol %)1,10-phen. (6 mol %)NaHCO3 (20 mol %)tBuOOH (2.0 equiv)

Ph
MeO2C

DMSO, rt, 0.5 - 9 h

1N2(X = O, NR)

O
X

R

3
up to 89 % yield(b) Substrate scope for heterocycles
H
R

O

H

H

O

O

O

PMP
N

H

X

n

(n = 0, 1, 3)(X = O, NBoc)

etc.

n

(n = 1, 2)(c) Possible catalytic cycle
O
H2O +

R
MeO2C

+

Ph

N

5

OH

O

N

6

(b) radicalic
pathway

X

H

1

O
2

tBuOH

(X = O, N)

fast one electronoxidation by CuII

Ph

N
R

MeO2C
1

CuII +

3 + H2OPhII
X + CuR
MeO2C

CuII + tBuO

R

MeO2C

Ph
X

one electronoxidation by CuII

OH

X

N

R
MeO2C

tBuOOH

OH

H
O

3
CuI

(a) polar
pathway
CuI

O

Ph
X

N

X
4

X
4

－50－
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ラジカルクロックや各種対照実験の結果から、本反応の想定触媒サイクルは上図(c)-a に示した
「極性機構」を経由することが強く示唆された。まず一価銅及び TBHP から進行する Fenton 反応によって活性なオキシルラジカルが生じ、これがヘテロ原子 α 位の C-H 結合を Outer-sphere 型機構
にて切断し、これと協奏的にまたは極めて速い過程で起こる、銅(II)による炭素ラジカル 4 の一電子酸化によってカルボカチオン 5 が生じ、ニトロンの二重結合に対して求電子的付加、引き続きニト
ロンベンジル位が脱プロトン化を受けることによって、目的とする付加体を与える。
3．多核ストロンチウム不斉触媒を用いる連続不斉四級炭素構築
分子間の触媒的不斉反応による不斉四置換炭素の構築は、反応遷移状態における高度な立体障害に起因する低い反応性及び立体制御の困難さゆえに、未だ多くの開発の余地が残されている。そのなかでも、連続する不斉四置換炭素を一挙に触媒的かつ立体を制御して構築する方法論は極めて少ない。2011 年にはこの課題に対し、有用性が高い非天然型アミノ酸誘導体の合成において連続する
不斉四置換炭素有する化合物群の合成法の開発に取り組んだ。
種々検討を重ねた結果、イソチオシアネートエステルを求核剤とすることでケトイミンへのMannich 型の付加反応が効率的に進行することが分かった。立体制御に関して、シッフ塩基触媒系
を中心に様々な触媒系を検討した結果、２族金属とオルト位に MeO 基を有するシッフ塩基配位子の組み合わせが良好な結果を与えることを見いだした。興味深いことに、Mg/シッフ塩基触媒ではsyn 選択性にて連続する四置換炭素を有するα,β-ジアミノ酸が得られるのに対し、Sr/シッフ塩基触媒では anti 選択性にてα,β-ジアミノ酸が得られた。これにより stereodivergent なα,β-ジアミノ酸の合成法を構築することに成功した。触媒種についてスペクトル解析を行ったところ、Mg/シッフ塩

－51－
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基触媒、Sr/シッフ塩基触媒ともに単純な金属と配位子の 1：1 錯体ではなく、n:n で錯形成を行ったオリゴマー種であることが示唆された。CD スペクトル解析の結果から、金属種のイオン半径の違いによりビナフチル部の二面角が大きく変化していることが示唆され、ジアステレオ選択性の逆転
現象はビナフチル部二面角の差によるものではないかと予想される。連続する四置換炭素を有する
α,β-ジアミノ酸の合成化学的な有用性を実践するべく、p53/MDM2 のタンパク質−タンパク質間の相互作用阻害に基づく抗腫瘍活性化合物として有望な Nutlin の不斉四置換炭素を含むアナログの合成を行った。現在、p53/MDM2 相互作用の高い阻害活性を有する化合物の創製に向け、様々な新規誘導体の合成を進めている。
４. 複核シッフ塩基触媒
昨年までの研究において、遷移金属と希土類金属を組み込んだヘテロ複核シッフ塩基錯体の開発
およびビナフチルジアミンを母核として使用した Schiff 塩基配位子を活用したホモ複核遷移金属シッフ塩基触媒の開発に成功した。2011 年には２核性シッフ塩基配位子のさらなる展開として、異なる性質を有する二種の希土類金属を組み合せたヘテロ複核希土類シッフ塩基触媒系の創製に成功した。
従来、希土類金属は強いルイス酸性を有する希土類トリフラートや、良好な塩基性を有する希土類アルコキシドなど様々なものが有機合成に活用されており、その不斉触媒への展開も盛んに行われてきた。しかしながら、異なる性質をもつ希土類を２種組み合せた不斉触媒系は実現できていなかった。これは、強い酸性を有する希土類トリフラートに対して、ブレンステッド塩基である希土類アルコキシドを添加すると互いにその特性を打ち消し合ってしまうためである。そこで、希土類
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トリフラートと希土類アルコキシドを、それぞれ適切な位置に固定するための配位場を有する不斉配位子を活用することで、両者の特性を残しつつ互いに協同的な効果が得られるのではないかとの仮説をたて検討を行った。種々の配位子を検討した結果、オルト位に MeO 基を有する Schiff 塩基を活用することで、希土類トリフラートと希土類アルコキシドを同一錯体内に保持し、さらにルイス
酸的な性質とブレンステッド塩基的な性質をあわせ持つ触媒となることが判明した。そこでこの新規シッフ塩基触媒系を活用し、キラル環状γ-アミノ酸の効率的な合成方法の開発を指向したマロン酸エステルによるアジリジンの非対称化、開環反応を目的反応として検討を行った。結果、La(O-iPr)3と Yb(OTf)3 を組み合せた触媒が本反応の立体選択性発現に極めて有効であり、種々の環状および鎖状のメソ-アジリジンに対して、高い収率(最高 99%)、立体選択性(>99.5% ee)で反応が進行した。開環生成物は３工程で、多様な環サイズを持つ Boc 保護された環状γ-アミノ酸エステルへと変換可能であった。

R'

N PG +R'

CO2R

La(OiPr)3/Yb(OTf)3//Schiff base = 1:1:1(0.25-10 mol %)CO2R

PG = 3,5-dinitrobenzoyl

R'
R'

N

OH

N

OH

OMe

H
N

PG
CO2R

CO2R
>99.5-97% ee
99-63% yield

R'

H
N

Boc

R'
CO2R

OMe

(R)-Schiff base

教育の概要
有機合成化学教室では、薬学部の講義として「有機化学 II」、「医薬化学 I」、および、「医療科学 II」、「有機化学演習 I 及び II」の一部を担当している。「有機化学 II」では三年生に有機化学の中で基礎的かつ重要な素反応をとりあげ、有機電子論さらには軌道論を中心とする講義を行っている。「医薬化学 I」では医薬合成を目標とする高いレベルの合成化学と遷移金属の化学を教えている。大学院講義においては複雑な構造を有する化合物を合成するのに必要な「逆合成」の概念と合成戦略を最先端の研究の紹介を交えて解説している。
研究の項で述べたように、有機合成化学教室ではこれまで精密有機合成のための新手法の開拓とこれらを駆使した生理活性物質の合成を手掛けてきた。これをさらに発展的に展開させるべく、触媒をキーワードにした医薬開発への貢献を目指し研究に取り組んでいる。教室に所属する大学院生
は研究活動を通して複雑な化合物の合成戦略を考える力と同時に、反応機構に基づく化学反応を解析する力、未知化合物の構造解析する力など合成化学者に必要な幅広い教養が養われる。さらにgCOE プロジェクトに積極的に参加することで、医学、生化学、分子生物学、医薬化学、工学の融合領域における教育研究にも寄与している。また多数の外部との共同研究を通じて創薬につながる教育研究を行っている。教室のセミナーでは研究報告と文献紹介が定期的に行われており、研究報
告会では国際化に対応した人材を輩出するため、英語での報告、議論を行っている。研究成果を国際誌に発表する際も英語で論理的に論述するための指導をすると共に国際学会を含む諸学会で発表
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する機会を増やすように努めている。最近の教室の出身者の多くは国の内外の研究機関、大学、企業などで創薬に関する業務や合成化学の基礎研究に従事し、活躍している。

自己点検･評価
本年４月より清水洋平助教が着任し、研究体制がさらに充実したものとなった。当教室では「新規分子触媒を開発し、それを用いて生命現象を探索する分子を合成する」ことが薬学における有機合成化学の使命であると考え、研究を行ってきた。これまでの主に不斉触媒に関する研究において培ってきた知見を踏まえつつ、「触媒」をキーワードに医薬開発に貢献するべく新たな研究に取り組んでいる。
具体的な研究課題としては下記の３つを掲げている。
第一に「新しい触媒反応の開発」、
第二に「複雑な構造を持つ化合物の効率的合成」、第三に「新規生物活性物質の探索およびバイオ
ロジカルツールの創製」である。
これらの研究課題に関して継続テーマに関する成果を含め 2011 年には、11 報が国際誌に学術論文として掲載された。新規生物活性物質の探索およびバイオロジカルツールの創製に関してはまだ研究初期段階のプロジェクトも多く、十分な成果を公表する段階には至っていないが、多数の共同研究の要請があり、順調に研究が進展している。更に、国内 9 件、国外 14 件の招待講演があり、当教室の研究成果が国の内外から注目されていることを示していると考えている。

学 術 論 文1. Yin, L.; Kanai, M.; Shibasaki, M.
A Facile Pathway to Enantiomerically Enriched 3-Hydroxy-2-Oxindoles: Asymmetric IntramolecularArylation of α-Keto Amides Catalyzed by a Palladium–DifluorPhos Complex

Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 7620-7623.
2. Hashizume, S.; Oisaki, K.; Kanai, M.
Catalytic Migratory Oxidative Coupling of Nitrones

Org. Lett. 2011, 13, 4288-4291.
3. Hashizume, S.; Oisaki, K.; Kanai, M.
Catalytic migratory oxidative coupling of nitrones through an outer-sphere C(sp3)-H activation process

Chem. Rec. 2011, 11, 236-241.
4. Mitsunuma, H.; Matsunaga, S.
Dinuclear Ni2-Schiff base complex-catalyzed asymmetric 1,4-addition of b-keto esters to nitroethylene
toward 2,2-amino acid synthesis

Chem. Commun. 2011, 47, 469–471.
5. Lu, G.; Yoshino, T.; Morimoto, H.; Matsunaga, S.; Shibasaki, M.
Stereodivergent Direct Catalytic Asymmetric Mannich-type Reaction of t-Isothiocyanato Ester with
Ketimines

Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 4382-4385.
6. Komai, H.; Yoshino, T.; Matsunaga, S.; Kanai, M.
Lewis acid-catalyzed Benzylic C-H Bond Functionalization of Azaarenes: Addition to Enones
－54－
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Org. Lett. 2011, 13, 1706-1709.
7. Xu, Y.; Lin, L.; Kanai, M.; Matsunaga, S.; Shibasaki, M.
Catalytic Asymmetric Ring-Opening of meso-Aziridines with Malonates Under Heterodinuclear Rare
Earth Metal Schiff Base Catalysis

J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 5791–5793.
8. Matsunaga, S.; Yoshino, T.
Construction of Contiguous Tetrasubstituted Chiral Carbon Stereocenters via Direct Catalytic
Asymmetric Aldol and Mannich-type Reactions

Chem. Rec. 2011, 11, 260-268.
9. Shibasaki, M.; Kanai, M.; Matsunaga, S.; Kumagai, N.
Multimetallic Multifunctional Catalysts for Asymmetric Reactions

Bifunctional Molecular Catalysis, Topics in Organometallic Chemistry 2011, 11, 1-30.
10. Takashima, T.; Yokoyama, C.; Mizuma, H.; Yamanaka, H.; Wada, Y.; Onoe, K.; Nagata, H.; Tazawa,
S.; Doi, H.; Takahashi, K.; Morita, M.; Kanai, M.; Shibasaki, M.; Kusuhara, H.; Sugiyama, Y.; Onoe,
H.; Watanabe, Y.
Developmental Changes in P-Glycoprotein Function in the Blood-Brain Barrier of NonhumanPrimates: PET Study with R-11C-Verapamil and 11C-Oseltamivir

J. Nucl. Med. 2011, 52, 950-957.
11. Shibasaki, M.; Kanai, M.; Yamatsugu, K.
Recent Development in Synthetic Strategies for Oseltamivir Phosphate

Isr. J. Chem. 2011, 51, 316-328.

特許(発明者)福井宣規、錦見昭彦、金井求、神田大介、斉藤貴士、（権利者）国立大学法人九州大学、東京大学、特願 2011－109334、「DOCK2 による Rac 活性化を制御する低分子化合物およびその用途」
2011 年 5 月 16 日出願

受 賞 関 連金井 求 Novartis Lecturer in Organic Chemistry (2011 年), University of Illinois

大型研究プロジェクト
金井 求 科学技術振興機構
戦略的創造研究推進事業(ERATO 型)
金井触媒分子生命プロジェクト(2011 年 10 月～2017 年 3 月)

招待講演、依頼講演等
金井 求
2011.1.18

田辺三菱製薬（戸田研究所）「次世代の触媒的不斉合成をめざして」

2011.4.15

3rd UK Japan Symposium on Catalytic Asymmetric Synthesis, Chemistry Research
－55－
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Laboratory, Oxford University, UK “Hard Anion-Conjugated Cu(I) Catalysis:
Application to Asymmetric Tetrasubstituted Carbon Construction and Synthesis ofDrug Leads”
2011.6.6

The Uehara Memorial Foundation Symposium 2011 “Chembiomolecular Science: atthe Frontier of Chemistry and Biology” Hyatt Regency Tokyo, Japan (June 6-8,
2011), “Catalytic Asymmetric Synthesis of Tamiflu and its Structural Diversification
through Late-Stage Catalysis”

2011.6.9

HELセミナー 東京、お茶の水税経、「新不斉触媒反応の開発について」

2011.6.10

HELセミナー 大阪、サムティフェイム新大阪、「新不斉触媒反応の開発について」

2011.6.23-24

大阪大学工学研究科応用化学専攻生命化学特別講義Ⅰ、「触媒活性開拓を基盤とする不斉制御と合成応用」「ハードアニオン共役1価銅不斉触媒」

2011.6.30

第１回ものづくりを革新する新しい触媒研究会：有機分子触媒からクロスカッ
プリング金属触媒まで、名古屋工業大学「ハードアニオン共役1価銅不斉触媒」
2011.7.29

University of Malaya (ACP lectureship), Malaysia, “Hard Anion-Conjugated Cu(I)Asymmetric Catalysis”

2011.8.2

SPS-NTU/NUS Joint Seminar, Nagyang Technological University, Singapore “HardAnion-Conjugated Cu(I) Asymmetric Catalysis”

2011.9.8

14th Asian Chemical Congress 2011 (14ACC), 5th Asian Network of Metal Chemistry,
Bangkok, Thailand “Hard Anion-Conjugated Cu(I) Asymmetric Catalysis”

2011.11.1

University of Wisconsin “Cu(I)-Catalyzed C–C Bondo-Formations: Asymmetric
Catalysts, Direct Carbohydrate Derivatization, and Redox Catalysis”

2011.11.4

University of Illinois “Cu(I)-Catalyzed C–C

Bondo-Formations: Asymmetric

Catalysts, Direct Carbohydrate Derivatization, and Redox Catalysis” (Novartis
Lectureship)
松永茂樹
2011.5.21

万有福岡シンポジウム 九州大学百年記念講堂「複核金属触媒の協奏的機能を活用した精密有機合成」

2011.7.12

有機金属若手の会 神戸「複核シッフ塩基触媒の協奏的機能を活用した精密有機合成」

2011.8.26

明治薬科大学若手研究者講話会

複核シッフ塩基触媒の協奏的機能を活用した

精密有機合成」
2011.10.18

Merck-Banyu Lecture, UC Berkeley “Hetero & Homo-dinuclear Schiff BaseComplexes as Bifunctional Asymmetric Catalysts”

2011.10.19

Merck-Banyu Lecture, Stanford University “Hetero & Homo-dinuclear Schiff BaseComplexes as Bifunctional Asymmetric Catalysts”

2011.10.21

Merck-Banyu Lecture, the Scripps Research Institute “Hetero & Homo-dinuclear
－56－
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Schiff Base Complexes as Bifunctional Asymmetric Catalysts”
2011.10.24

Merck-Banyu

Lecture,Merck

Research

Laboratories–Rahway“Hetero&Homo-dinuclear Schiff Base Complexes as Bifunctional Asymmetric Catalysts”
2011.10.25

Merck-Banyu Lecture, Columbia University “Hetero & Homo-dinuclear Schiff BaseComplexes as Bifunctional Asymmetric Catalysts”

2011.10.27

Merck-Banyu

Lecture,Massachusetts

InstituteofTechnology“Hetero&Homo-dinuclear Schiff Base Complexes as Bifunctional Asymmetric Catalysts”
2011.10.28

Merck-Banyu Lecture, Harvard University “Hetero & Homo-dinuclear Schiff BaseComplexes as Bifunctional Asymmetric Catalysts”

2011.10.31

Merck-Banyu Lecture, the University of Chicago “Hetero & Homo-dinuclear Schiff
Base Complexes as Bifunctional Asymmetric Catalysts”

－57－
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◆ 天然物合成化学教室 ◆
教

授

福山

透（ふくやま・とおる）

昭和46年名古屋大学農学部卒、昭和52年ハーバード大学大学院化学科博士課程修了
前職：ライス大学教授、Ph.D.

准教授

横島

聡（よこしま・さとし）

平成９年東京大学薬学部卒、平成14年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：三菱ウェルファーマ株式会社創薬第一研究所研究員、博士（薬学）

助

教

下川

淳（しもかわ・じゅん）

平成15年東京大学薬学部卒、平成18年同大大学院薬学系研究科博士課程中退、博士（薬学）研究の概要
人類は古来より天然の動植物の中に薬を求めてきた。近世において科学が著しく発展するにつれて薬として働いている「本体」が探られるようになり、生薬などが持つ効能の活性はそれらに含まれている有機化合物に由来するという理解が広まった。そして新規医薬品あるいはそのシーズとなるべき化合物を求めた多くの研究が行われた結果、数えきれない程の天然有機化合物が単離・構造決定されるに至った。しかしながらそのようにして見つかった化合物の多くは天然資源
からごく微量にしか単離されないものであり、強い生理活性があったとしても医薬品としての量的供給には不適当であることが多かった。このような状況を打開すべく、当教室では複雑な化学構造の効率的な構築法や大量合成法を念頭に置いた天然有機化合物の全合成とそのための新規合成方法論の開発、より高活性な化合物を目指した誘導体創製について研究を行っている。また
上記のような合成研究に加え、臨床薬学教室と共同でアルツハイマー病発症機構の解明及び治療法の確立を目的とした研究も行っている。

1. イソシゾガミンの全合成【背景】イソシゾガミン(1)は Renner によって東アフリカに生息する灌木より単離され、Hajicek ら
によって構造決定されたテトラヒドロキノリンアルカロイドである。アミナールを含む高度に縮環した興味深い構造からいくつかの合成研究がなされてきたが、実際の合成例は Heathcock らのラセミ体合成一例のみである。我々もまた、イソシゾガミンの特異な構造に興味を抱き、タンデ
ム型メタセシス反応を鍵とする合成研究を行ってきた。
【逆合成解析】イソシゾガミン(1)のラクタム、アミナール部位は合成終盤に構築するとし、波線部位で逆合成的に切断すると 10 員環化合物 2 に導ける(Scheme 1)。2 の 10 員環は閉環メタセシスで構築するとし、3 を前駆体とした。
3 のアリルアミン部位はラクトンのアミノリシス、芳香環は α,β 不飽和カルボニル化合物に対する 1,4
付加で導入するとし、4 を鍵中間体とした。4 は 5 のようなノルボルネン誘導体のタンデム型メタセシス反応で構築できると考えた。また、5 は 6 のようなノルボルネンオキシドの Wagner-Meerwein 転位
反応で導くものとした。6 はノルボルナノン(7)より誘導できると考えて、実際の合成に着手した。
－58－
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Scheme 1

Scheme 2

Reagents and conditions: (a) o-tolMgI, Et2O, reflux, 68%; (b) acryloyl chloride, i-Pr2NEt, CH2Cl2, 96%; (c) Ru catalyst 11,
1,6-heptadiene, benzene, 60 °C, 73%; (d) 3,4-(MeO)2C6H3B(OH)2, [RhCl(cod)]2, Et3N, aq dioxane, rt, 93%. (e) allylamine,
2-pyridone, THF, 50 °C, 84%; (f) Dess-Martin periodinane, CH2Cl2, rt, 99%; (g) conc HCl, MeOH, 0 °C, 98%; (h) PPTS, toluene,
reflux, 72%; (i) the second-generation Hoveyda-Grubbs catalyst, toluene, 70 °C, 97%; (j) Cu(NO3)2·3H2O, Ac2O, CH2Cl2, 0 °C,
97%; (k) NaBH4, Cu(acac)2, EtOH, rt; (l) FmocCl, i-Pr2NEt, CH2Cl2, 86% (2 steps); (m) TMSOTf, 2,6-lutidine, CH2Cl2, rt; (n)TBAF, AcOH, THF, rt, 85% (2 steps); (o) Dess-Martin periodinane, CH2Cl2, rt; (p) (TMSOCH2)2, TMSOTf, CH2Cl2, –78 °C,
96% (2 steps); (q) piperidine, DMF, rt; (r) LiAlH4, THF, reflux; (s) aq AcOH, reflux; (t) PDC, CH2Cl2, rt, 23% (4 steps).

－59－
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【結果・考察】
文献既知である光学活性体の(–)-ノルボルナノン(7)より 4 工程にて、ノルボルネンオキシド 8 を合成した(Scheme 2)。ノルボルネンオキシド 8 に対し、Grignard 反応剤を作用させたところ
Wagner-Meerwein 転位が進行し、7 位に水酸基を有するノルボルネン 9 を得た。続いて水酸基をアシル化し 10 とした後に、ルテニウム触媒 (11)を作用させたところ、タンデム型のメタセシスが進行し、ビシクロ[4.3.0]骨格を有する化合物 12 を低収率ながら得ることに成功した。さらに、ロジウム触媒を用いたアリールボロン酸の 1,4 付加反応を利用し、立体選択的に芳香環の導入を行い 13 とした。13 から 3 工程を経て 14 とした後に、閉環メタセシスによる 10 員環構築を試みた。しかしながら、種々の条件検討にも拘らず、目的とする 10 員環化合物を得ることはできなかった。この原因は反応点である二つのオレフィンが接近しづらいことにあると考え、近傍にあるカルボニル基と水酸基を利用し、反応点を接近させることとした。すなわち、14 を酸性条件に付すことでヘミアミナールエーテル 15 とした後に、閉環メタセシスを行うことで、望みの 10 員環等価体 17 を得ることに成功した。ここから芳香環への窒素原子の導入、エナミド部位の構築を行い、Heathcock らの合成中間体 18 へと導くことに成功した。最後に、Heathcock らの手法に従い変換を行い、イソシゾガミン(1)の光学活性体での全合成を達成した。
2. アニサチンの全合成【背景・目的】
アニサチンはシキミ(Illicium anisatum)の種子より単離されたセスキテ
ルペンである１)。本化合物は GABAA 受容体を阻害する極めて強力な神経毒であり、薬理学的に興味深い化合物として注目を集めてきた。また、
８つの連続する不斉中心やスピロβ-ラクトンを含む高度な縮環構造を有しており２)、合成化学的にも興味深い化合物である。現在までに多くの合成研究が報告されているが、全合成に至っているものは一例のみにとどまっている３)。そこで我々は、独自の合成戦略に基づく立体選択的な合成経路の確立を目指し、全合成研究に着手した。
Scheme 1－60－
目次へ

【逆合成解析】
我々の合成計画を以下に示す(Scheme 1)。２つのラクトン部位とジオール部位を合成の終盤で構築することとし、多置換シクロヘキサン 2 へと逆合成した。矢印で示した２つの炭素原子を結合させ、多置換シクロヘキサン環の前駆体としてビシクロ[2.2.2]骨格を設定した。3 の四級炭素はケトンを足がかりとして合成するものとし、矢印で示した二組の置換基を逆合成的に結合させることで四環性骨格を有する 5 へと導いた。この骨格はオルトキノンモノケタールとアルキンの分子内 Diels-Alder 反応４)によって得られると考え、その前駆体としてフェノール 7 を考えた。
【フェノール 7 の合成】
文献既知のアリールボロン酸 8 と光学活性なブテノリド 9 をロジウム触媒を用いて反応させて10 とした後、加水分解とアミノリシスにより 11 とした。11 のアルコール部位のプロパルギル化とアミドの還元、メシル化によって 11 とした後、メチレンジオキシ基の酸化的な分解と環化反応によって Diels-Alder 反応前駆体である 7 を合成した。
Scheme 2【分子内 Diels-Alder 反応及び[2,3]-シグマトロピー転位による四級炭素の構築】
7 にメタノール中ヨードベンゼンジアセタートを作用させ、オルトキノンモノケタール 13 へと導いた(Scheme 3)。トルエン中加熱を行うことで分子内 Diels-Alder 反応が進行し、鍵中間体の四環性骨格を構築した。さらに酸性条件に付すことでケタール部位のジアステレオマーを単一のものに収束させた。続いて 14 のケトン部位をスピロ位に相当する四級炭素へと変換すべく、まずHorner-Wadsworth-Emmons 反応により二炭素の増炭を行ない 15 とした。不飽和エステル部位を還元しアリルアルコールとした後、ヨードメチルトリブチルスズを用いてアルキル化を行ない 16を得た。ワンポットにて HMPA 存在下スズ−リチウム交換を行ったところ、[2,3]-シグマトロピ
ー転位がジアステレオ選択的に進行し、四級炭素を立体選択的に構築することに成功した。生じた一級水酸基をベンジル基によって保護し、17 とした。
【二重結合の選択的酸化開裂】
17 に対してオゾンを作用させることで、三置換二重結合のみを選択的に酸化開裂することに成

－61－
目次へ

功したScheme 4。不飽和アルデヒド 18 はワンポットで炭酸カリウムを作用させることで不飽和アルデヒド 19 への異性化を行った。これにより多置換シクロヘキサン環の構築に成功した。還元によりジオールとした後、一級水酸基のみを保護した。二級水酸基は Chugaev 脱離により脱水を行ない、エノールエーテル 21 とした。
Scheme 3

Scheme 4

Scheme 5－62－
目次へ【シクロペンテン環の構築】
21 のケタール部位を酸性条件にて加水分解しケトアルコールへと導いた後、水酸基をヨウ素へと変換した(Scheme 5)。22 に t-ブチルリチウムを作用させたところ、ヨウ素-リチウム交換とそれに続く分子内ケトンへの付加が進行し、三級アルコールを与えた。Burgess 試薬で脱水を行い、テトラエン 23 を得た。これによってアニサチンのビシクロ[4.3.0]骨格の構築に成功した。
【オキサビシクロ[3.3.1]骨格の合成】
エノールエーテル部位を二段階の酸化により-ヒドロキシラクトンとした後、二級水酸基をMOM 基にて保護した(Scheme 6)。TIPS 基の除去に続き、Sharpless のエポキシ化の条件に付した
ところ、ジアステレオ選択的にエポキシ化が進行した。水酸基をヨウ素へと変換した後、シアノ
水素化ホウ素ナトリウムを作用させてヨウ素の除去を行ない、27 を得た。
Scheme 6

27 に加熱条件下アンモニアを作用させたところ、ラクトン部位の加アンモニア分解に続いてエ
ポキシドの開環反応が進行し、イミデート 28 を与えた(Scheme 7)。単離することなく酸性条件に付したところ、イミデートの加水分解が進行し、アニサチンの主骨格であるオキサビシクロ[3.3.1]
骨格の構築に成功した。一級水酸基の除去と三級水酸基の保護により 31 へと導いた。
【アニサチンの全合成】
31 にオゾンを作用させることで、ビニル基を酸化開裂し対応するアルデヒドを得た(Scheme 8)。
Kraus 酸化によりカルボン酸 32 とした後、Pearlman 触媒存在下接触水素化によりベンジル基の除去を行った。-ラクトンの構築は MNBA７）を用いることで円滑に進行し、33 を与えた。酸性条
件により三級水酸基の脱保護を行った後、四酸化オスミウムによる三置換二重結合のジオール化、MOM 基の除去によって 1 の全合成を達成した。

－63－
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Scheme 7

Scheme 8

教育の概要
天然物合成化学教室では、薬学部の講義として５学期の｢有機化学 III｣および６学期の｢医薬化学I｣の一部を担当している。｢有機化学 III｣では置換反応、脱離反応、付加反応などの基本的な有機反応と、その反応機構の理解の基礎となる有機電子論に関する講義を行っている。また｢医薬化学 I｣
では、1991 年以降市販された医薬品で、基本的な反応や反応機構的に興味深い製造工程を含む医薬品合成ルートを解説し、有機合成化学の重要性を講義している。
大学院講義としては「基礎薬化学特論 I」、「ケミカルバイオロジー特論」を担当している。
－64－
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天然物の全合成を題材に講義を行い、有機合成化学における基本的な反応や保護基の重要性等を示すとともに、逆合成を中心とした全合成の考え方に関しても解説を行っている。
天然物合成化学教室では、特にヘテロ原子を含む天然有機化合物の全合成に関して最先端の研究を行っている。また効率的に全合成を達成するために、新しい合成方法論、保護基の開発にも取り組んでいる。教室に所属する大学院生は、これらの研究に参加することによって、多段階合成を行うための基本的な合成の技術、TLC、HPLC、GPC などによる生成物の分離精製技術、NMR、
質量分析、赤外吸収スペクトル、X 線結晶構造解析などを用いた化合物の構造決定技術を学ぶことができる。教室のセミナーでは、研究報告（博士課程の学生は英語で発表を行っている）、文献
紹介の他、大学院生を含めた教室員が順番で出題する反応機構の問題を毎週４題ずつ解く演習、
毎月一つ決められた標的化合物の合成プランの考案・発表等を行っている。また年４回、試験（アメリカの大学院のシステムにならって cumulative examination と呼んでいる）を実施し、理解の定着を図っている。これらのトレーニングを通じて、自ら合成プランの立案できる独立した合成化学者の育成に力を入れている。
大学院生の研究成果は、研究業績にあるように海外の学術雑誌上において報告する他、薬学会、
天然有機化合物討論会、有機合成シンポジウム、複素環化学討論会、日本化学会などで積極的に発表する機会を与えており、発表の訓練を行うと共に外部研究者の評価を仰いでいる。さらに、当教室には、年間 10 名程度の外国人研究者の訪問があり、講演会形式のセミナーに加え、大学院生との一対一でのディスカッションや学生と昼食を共にするなど、外国人研究者とのコミュニ
ケーションの機会を積極的に設けている。
教室の卒業生は、製薬企業での創薬研究やプロセス研究に従事したり、博士研究員として海外留学したりと、幅広く活躍している。

自己点検･評価
当教室では、複雑な構造を有しかつ医薬的にも重要な活性を有する天然物の高効率実用的合成法の開発を目指して研究を行ってきた。そのような中、今年度はイソシゾガミンの合成法及びアニサチンの合成法を確立できた。以上の業績は、国際的な学術雑誌において発表を行っている他、いくつかの国際学会および国内の学会における招待講演を行うなど、高い評価を受けている。

学

術

論

文

"A Practical Synthesis of (–)-Kainic Acid"
Satoshi Takita, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama

Synthesis, 3848 (2011)"Total Synthesis of Gelsemoxonine"
Jun Shimokawa, Takaaki Harada, Satoshi Yokoshima, and Tohru Fukuyama

J. Am. Chem. Soc., 133, 17634-17637 (2011)"Phenylpiperidine-type γ-secretase modulators target the transmembrane domain 1 of presenilin 1"
－65－
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Yu Ohki, Takuya Higo, Kengo Uemura, Naoaki Shimada, Satoko Osawa, Oksana Berezovska, Satoshi
Yokoshima, Tohru Fukuyama, Taisuke Tomita and Takeshi Iwatsubo

EMBO Journal, 30, 4815 (2011)"Total Synthesis of (–)-Histrionicotoxin"
Yohei Adachi, Noriyuki Kamei, Satoshi Yokoshima, and Tohru Fukuyama

Org. Lett., 13, 4446-4449 (2011)"Copper-Mediated Aryl Amination: In Situ Generation of an Active Copper(I) Species"
Takashi Komori, Nobuhiro Satoh, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama

Synlett, 1859-1862 (2011)"Total Synthesis of Tryprostatins A and B"
Takayuki Yamakawa, Eiji Ideue, Yuzo Iwaki, Ayumu Sato, Hidetoshi Tokuyama, Jun Shimokawa, andTohru Fukuyama

Tetrahedron, 67, 6547-6560 (2011)"Total Synthesis of (–)-Salinosporamide A,"
Nobuhiro Satoh, Satoshi Yokoshima, and Tohru Fukuyama

Org. Lett., 13, 3028-3031 (2011)"BACE1 Activity Is Modulated by Cell-Associated Sphingosine-1-Phosphate,"
Nobumasa Takasugi, Tomoki Sasaki, Kunimichi Suzuki, Satoko Osawa, Hayato Isshiki, Yukiko Hori,
Naoaki Shimada, Takuya Higo, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama, Virginia M.-Y. Lee, John Q.
Trojanowski, Taisuke Tomita, and Takeshi Iwatsubo

J. Neurosci., 31, 6850-6857 (2011)"Total Synthesis of (－)-Conophylline and (－)-Conophyllidine,"
Yuki Han-ya, Hidetoshi Tokuyama, and Tohru Fukuyama

Angew. Chem. Int. Ed., 50, 4884-4887 (2011)"A Practical Synthesis of (－)-Kainic Acid,"
Satoshi Takita, Satoshi Yokoshima, and Tohru Fukuyama

Org. Lett., 13, 2068-2070 (2011)"Concise Total Synthesis of (+)-Lyconadin A,"
Takuya Nishimura, Aditya K. Unni, Satoshi Yokoshima, and Tohru Fukuyama

J. Am. Chem. Soc., 133, 418-419 (2011)

－66－
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招待講演
1）3/28, アメリカ化学会年会 Ernest Guenther Award Symposium, Anaheim, California, USA （福山透）
2）3/31, UCLA, Los Angeles, California, USA（福山透）
3）4/14, Lilly Symposium, Madrid, Spain（福山透）
4）4/27, Stanford University, Stanford, California, USA（福山透）
5）4/29, James D. White Honorary Lecture, Oregon State University, Corvallis, Oregon, US（福山透）
6）7/13, Cambridge Synthesis Meeting, Cambridge, UK（福山透）
7）9/8, Scottish-Japanese Symposium in Organic Chemistry, Glasgow, UK（福山透）
8）1/28, 山口大学応用分子生命科学常盤台コロキアム

山口大学工学部（横島聡）

9）10/5, 大正製薬（横島聡）
10）10/28, 東北大学、講演会（横島聡）
11）12/17, 有機合成総合講演会

天然物合成で活躍中の若手研究者

静岡県立大学（横島聡）

12）7/25, ETH, Zurich, Switzerland（下川淳）
13）7/26, University of Zurich, Zurich, Switzerland（下川淳）
14）7/28, Ludwig-Maximillian Universität-München, Munich, Germany（下川淳）
15）7/29, Technische Universität München, Munich, Germany（下川淳）
16）10/8, 日本薬学会関東支部若手シンポジウム, 東邦大学（下川淳）
17）10/22, 有機合成化学協会 若手研究者のためのセミナー, 東京農工大学（下川淳）

他大学等の非常勤講師
なし

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◆ 天然物化学教室 ◆教授阿部 郁朗（あべ・いくろう）

昭和59年東京大学卒，平成元年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職： 静岡県立大学薬学部准教授、薬学博士

講師

脇本 敏幸（わきもと・としゆき）

平成８年東京大学卒，平成13年同大学大学院農学生命科学研究科博士課程修了
前職：静岡県立大学薬学部講師、博士（農学）助教森田 洋行（もりた・ひろゆき）

平成８年東京薬科大学卒、平成13年静岡県立大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：静岡県立大学薬学部助教、博士（薬学）助教

淡川 孝義（あわかわ・たかよし）

平成18年東京大学卒，平成23年同大学大学院農学生命科学研究科博士課程修了
博士（農学）

研究の概要
有機化学を基盤とした、生命現象の解明とその人為的な制御に関する研究は、ポストゲノムの時代にあって、今後ますます飛躍的な発展が期待される。一方、今後の医薬資源の開発について考えた場合、多様性に富む化合物群をいかに効率良く生産し、創薬シードとして提供できるか、が鍵になる。本教室では、以下のテーマを中心に、今後の医薬資源研究をリードする、ケミカルバイオロ
ジー領域の研究を展開している。
⑴

天然物の生合成（ゲノムマイニング、メタゲノム、生合成工学）
資源が枯渇しつつある現代にあって、従来の方法論による天然物の探索供給が困難になりつつある。そこで新たな方法論として、遺伝子資源の活用により効率的な創薬シードの探索供給が可能になる。ポストゲノムの時代、遺伝子工学やバイオインフォマティクスの進歩と相まって、今が絶好のチャンスといえる。遺伝子の設計図をもとに、人為的な生合成の改変や非天然型新規化合物の創出といったことも既に現実のものになりつつあり、天然物に匹敵する化合物ライブラリーの構築や、希少有用物質の安定供給も可能になる。
⑵

酵素と生体触媒（構造機能解析、酵素工学、反応機構）
二次代謝酵素の中には、微妙な構造の違いで基質や生成物の特異性が大きく変化するものがあり、これが天然物の分子多様性をもたらす大きな要因の一つとなっている。酵素タンパクの立体構造に基づく合理的な機能改変と分子多様性創出の格好のモデルといえる。また、ポリケタイド
やテルペノイドなどの基本骨格を構築する酵素の中には、きわめて広範な基質特異性を示すもの
があり、こうした潜在的な触媒能力を活用することで、創薬シードとなりうる非天然型新規化合物の効率的な生産が可能になる。一方、酵素反応機構についても未解決の問題が多く残されており、酵素の精密機能解析に基づく反応機構の解明によって、新たな触媒概念の確立や人工酵素
－68－
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の設計などが期待される。
⑶

生物活性物質の探索（単離構造決定、合成、作用機序）
天然物化学の研究に、生物活性物質の探索と単離構造決定を欠かすことは出来ない。天然物の構

造や機能には時として想像を遥かに超える斬新さがあり、それが天然物研究の一つの醍醐味でもある。一つの新しい天然物の発見が、後に新たな研究領域創成への礎になった例も枚挙にいとまがな
い。こうしたいわゆるモノトリの技術は一朝一夕にしてなるものではなく、長年のノウハウの蓄積が重要である。これを絶やすことなく、さらに高めていかなければならない。天然物の生物活性作用発現機構の解明や、細胞内情報伝達系に作用する天然物の探索などにも取り組んでいく。
研究手法としては、基質やプローブの合成、単離構造決定など、低分子化合物の取り扱いから、遺伝子操作、酵素タンパクの結晶化や変異酵素の作成に至るまで、有機化学を基盤としながら、生
化学、分子生物学、構造生物学、物理分析化学、さらには、醗酵工学や代謝工学に至るまで、多領域の学問分野の手法を取り入れている。
当該年度の主な具体的研究実績としては、以下のものが挙げられる。
１．ミドリイガイに含まれるフラン脂肪酸の抗炎症活性ニュージーランド沿岸に生息するミドリイガイには関節炎の改善作用が認められ、現在ではサプリメントとして欧米を中心に市販されている。そこで有効成分の探索をラットを用いた抗炎症活性を指標に進めたところ、活性成分は何らかの脂肪酸である可能性が浮上してきた。主要に存在するオメガ３脂肪酸以外に活性を有する脂肪酸がミドリイガイに高濃度で存在していれば、魚油との活性の違いを説明できる。そこで活性成分の分析をさらに詳細に進めた。各種精製、分析
方法を組み合わせ、活性成分の単離を試みたところ、ミドリイガイのオイルには１グラムあたり
フラン脂肪酸（図１）が５ミリグラム程度含まれていた。この耳慣れない脂肪酸は1970年代にサケ科魚類より見出された脂肪酸あり、その後の研究において魚のみならずカエル、カメやオリー
ブオイルなどの植物オイルにも検出され、広く天然に存在する微量脂肪酸であることが分かっている。ミドリイガイ中の含量は他の含有生物よりも比較的高濃度で含まれていた。同時に我々はサメ胆汁中に大量にフラン脂肪酸代謝産物が存在することを見出し、その代謝産物を原料に用いてフラン脂肪酸エチルエステルを合成し、ラットを用いた抗炎症活性を評価した。慢性炎症の動物モデルとして、ラットのアジュバント関節炎モデルを抗炎症活性の評価系に用いた。ラット右後肢へアジュバント（Mycobacterium butyricumの死菌）処置後、10日目に発症する全身性の炎症を左後肢（非処置肢）の浮腫体積によって評価した。フラン脂肪酸エチルエステルをオリーブオ
イルに懸濁し、10日以降の４日間経口投与を行った。その結果、フラン脂肪酸エチルエステルは
市販のEPAエチルエステルよりも低濃度で炎症を抑えることが明らかになった（図２）。本研究によってフラン脂肪酸の抗炎症活性が初めて示された。

－69－
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図１

代表的なフラン脂肪酸の構造

図２ フラン脂肪酸の抗炎症活性

図３Calyxamides の構造

２．式根島産チョコガタイシカイメンが含有する生物活性物質について
海綿動物は系統学上最も原始的な多細胞動物として位置づけられている。現在、世界で約 7000
種、日本で 750 種ほどが知られている。海綿動物から選択的な生物活性と特異な構造を有する二次代謝産物が数多く見出されており、いくつかの化合物は抗がん剤として臨床開発が進められて

－70－
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いる。中でもイシカイメン目に属する Theonella swinhoei は世界中の温暖な沿岸域に生息し、多種多様な二次代謝産物を産生することが知られている。一方で、伊豆半島や伊豆諸島に生息するチョコガタイシカイメン Discodermia calyx もイシカイメン目に属し、様々な二次代謝産物を含有することが期待されるが、主要に含まれる calyculin 類以外の生物活性物質が報告された例は少ない。
そこで我々は calyculin 類以外の生物活性物質を探索し、細胞毒性を有する新規環状ペプチド
calyxamide A および B を単離、構造決定した（図３）。Calyxamide は N 末がホルムアミド基によって置換され、α-ketoamide 構造とチアゾール環を含む特異な構造を有することから、PKSNRPS hybrid 生合成経路による生合成産物と考えられる。化学変換による構造活性相関の結果、
末端アルデヒド、α-ketoamide 構造が細胞毒性に必須の部分構造であることが明らかになった。

教育の概要
天然物化学教室では、薬学部の講義として、｢有機化学 IV｣と｢天然物化学」を担当している。「有機化学 IV」では、薬学における有機化学の基礎として、天然物を中心とした生体物質の化学、生
物活性、生合成を講義している。この中には、生体物質の分離精製法や、スペクトル解析による構
造決定法、生合成研究法、植物バイオテクノロジーの基礎など天然物化学研究の最新の研究法も含まれている。天然物化学の教育は、ともすれば個々の化合物に個別的な、また記述的なものになりがちであるが、生合成的な分類体系を先ず理解させることにより、多様な構造からなる天然物を、
医薬品資源となるケミカルプールとして把握しやすくする工夫を凝らしている。「天然物化学」の講義では、局方収載の天然薬物を中心に、世界各国で伝統薬として用いられる薬用植物、また、近年生物活性天然物のソースとして研究の進展が注目されている海洋天然物、等を取り上げ、構造と生物活性、生合成、医薬資源としての評価等、医薬品資源としての天然物の重要性の理解を図っている。
大学院の講義では「天然物化学特論」を隔年に開講し、内外の天然物化学の最先端研究を紹介している。この中では、研究テーマの設定に至った着想や、あらたな研究法の開発、得られた成果の実用化への展望などについても詳述し、天然物研究の魅力や、重要性が十分伝わるような講義を心がけている。
研究の項にあるように、当教室では天然物の生合成研究を中心に展開している。最先端の天然物
研究では、従来の有機化学的な研究法はもとより、生化学、分子生物学、構造生物学等多様な研究法の導入が必須であり、「天然物化学」は「天然物科学」へと脱皮しつつある。当教室に在籍する学部学生、大学院生には、これら多様な研究法の基礎となる幅広い知識と技術の習得を要求している。現在の研究テーマで用いる題材生物も、放線菌などのバクテリアから、糸状菌、高等植物、動物と多彩であり、生物種の違いにより自ずと研究法にも大きな差が生じる。個々の学生がその全てに関わるわけではないとしても、研究室の他のメンバーのテーマや研究内容、研究手法については、
誰もが十分に理解し、また議論ができるよう期待している。定期的に開催される教室のセミナーや研究報告会に参加し、議論に加わることにより、天然物の分離精製、スペクトルによる構造解析、生合成酵素の機能解析、生合成遺伝子のクローニング、形質転換植物の作製など幅広い実験技術およびその基礎理論に習熟できるよう配慮している。また、研究報告会では、実験の計画、手法、結果と解釈を過不足なく整理して報告できるよう、プリントの作成やプレゼンテーションの仕方にも
－71－
目次へ

重点を置いて指導している。目的を達することのできなかった実験についても、どこにその原因があるかを参加者全員で議論し、情報を全員で共有し研究室の財産として継承することを心がけている。研究の成果は、国際学術誌に報告しているほか、テーマにより薬学会、生薬学会、天然有機化
合物討論会、化学会、農芸化学会などで発表し、また国際学会での発表も奨励している。
当研究室出身者の多くは、大学、公立の研究機関、製薬、食品、化粧品等の民間企業の研究所で医薬品や機能性食品などの研究開発業務についているほか、官公庁で活躍している人材も多い。

自己点検・評価2009 年５月に阿部郁朗教授が着任し、３年が経過した。また、４月より淡川孝義助教が着任し、新しい研究室の体制が整いつつある。
｢天然物化学｣という学問分野は、自然界に存在する天然有機化合物の単離構造決定、生物活性、
構造活性相関、全合成、生合成、化学生態学、起源生物の分類・進化等々広範な学際領域にわたる
総合科学である。薬学系における天然物化学は、歴史的には、天然薬物の有効成分の解明、医薬品開発のための新リード化合物の探索を中心として発展してきた。現在においても新規リード化合物探索において天然物が重要なケミカルプールとして期待されているのは、天然物の示す構造多様性、
またそれによってもたらされる生物活性の多様性に由来している。当教室では、天然物化学のカバ
ーする領域の中でも、天然物の構造多様性をもたらす「生合成」に焦点を絞り、生合成経路の確立、生合成酵素の機能解明・発現制御、生合成酵素の機能改変、生合成酵素遺伝子による微生物・植物の二次代謝工学を目標に、より先鋭化した研究を展開してきた。
具体的な研究テーマは、研究の概要の項に記したとおりであるが、いずれも天然物の基本炭素骨格を構築する生合成酵素の機能解析が鍵となる研究である。研究開始当初、これらの酵素遺伝子に関する研究は国際的にもほとんど例がなく、遺伝子の探索に苦労したが、最近では多種の天然物生
産生物種のゲノム配列情報が明らかにされ、新規生合成酵素遺伝子のクローニングは比較的容易になり、当該年度においても新規生合成酵素遺伝子の取得、そのコードする酵素タンパクの精密な機能解析を達成した。研究成果は、いずれも国際学術誌に掲載され、また、国際学会の招待講演としても発表され、高い評価を得ている。この間公表した研究成果は、薬学領域のみならず理学系、農学系、また産業界の天然物化学研究者からも注目され、国内外から共同研究の申し込みも多い。今後は、これらの機能ゲノム学的研究の成果を、合成困難な稀少有用天然物の大量供給系の開発や、機能変換酵素を合理的にデザイン・作製するタンパク工学、またそれら酵素遺伝子を同種異種生物
へ導入発現する代謝工学、により多様な新規天然物からなるケミカルライブラリーの構築などへと展開し、天然物を利用した創薬研究に新たな局面を開拓して行きたい。

－72－
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学

術

論

文

1) Hiroyuki Morita, Makoto Yamashita, She-Po Shi, Toshiyuki Wakimoto, Shin Kondo, Ryota Kato,
Shigetoshi Sugino, Toshiyuki Kohno, Ikuro Abe: Synthesis of unnatural alkaloid scaffolds by
exploiting plant polyketide synthase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 13504-13509 (2011).
2) Toshiyuki Wakimoto, Takahiro Mori, Hiroyuki Morita, Ikuro Abe: Cytotoxic tetramic acid derivative
produced by a plant type III polyketide synthase. J. Am. Chem. Soc., 133, 4746-4749 (2011).
3) Toshiyuki Wakimoto, Hiraku Kondo, Hirohiko Nii, Kaori Kimura, Yoko Egami, Yusuke Oka, Masae
Yoshida, Eri Kida, Yiping Ye, Saeko Akahoshi, Tomihiro Asakawa, Koichi Matsumura, Hitoshi Ishida,
Haruo Nukaya, Kuniro Tsuji, Toshiyuki Kan, Ikuro Abe: Furan fatty acid as an anti-inflammatorycomponent from green-lipped mussel Perna canaliculus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 1753317537 (2011).
4) Hiroyuki Morita, Takahiro Mori, Ryota Kato, Shigetoshi Sugino, Ikuro Abe: Crystallization andpreliminary X-ray analysis of 4-coumarate:CoA ligase from Arabidopsis thaliana. Acta Crystallogr.,

Sect. F: Struct. Biol. Cryst. Commun., 67, 409-411 (2011).
5) Kiyofumi Wanibuchi, Morita, Hiroyuki, Hiroshi Noguchi, Ikuro Abe: Enzymatic formation of anaromatic dodecaketide by engineered plant polyketide synthase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 21,
2083-2086 (2011).
6) Hariyanti Baharum, Hiroyuki Morita, Akifumi Tomitsuka, Fong-Chin Lee, Kim-Yong Ng, Raha
Abdul Rahim, Ikuro Abe, Chai-Ling Ho: Molecular cloning, modeling and site-directed mutagenesisof type III polyketide synthase from Sargassum binderi. Marine Biotech., 13, 845-856 (2011).
7) Toshiyuki Wakimoto, Tomihiro Asakawa, Saeko Akahoshi, Tomohiro Suzuki, Kaoru Nagai, Hirokazu
Kawagishi, Toshiyuki Kan: Proof of the existence of an unstable amino acid, pleurocybellaziridine, in

Pleurocybella porrigens (angel's wing mushroom) Angew. Chem. Int. Ed., 50, 1168-1170 (2011).
8) Toshiyuki Wakimoto, Kakeru Miyata, Hitoshi Ohuchi, Tomihiro Asakawa, Haruo Nukaya, Yoshihide
Suwa, Toshiyuki Kan: Enantioselective total synthesis of aperidine. Org. Lett., 13, 2789-2791(2011).
9) Takayoshi Awakawa, Nobuyuki Fujita, Masayuki Hayakawa, Yasuo Ohnishi, Sueharu Horinouchi:
Characterization

of

the

biosynthesis

geneclusterforalkyl-O-dihydrogeranyl-

methoxyhydroquinones in Actinoplanes missouriensis. ChemBioChem, 12, 439-448 (2011).

－73－
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総説・著書・教科書・特許
著書1) Ikuro Abe: Enzymatic synthesis of unnatural cyclic triterpenes. Isoprenoid Synthesis in Plants andMicroorganisms, Springer, Chapter X, in press (2011).
2) 森貴裕、脇本敏幸、森田洋行、阿部郁朗: 植物ポリケタイド合成酵素による生物活性テトラ
ミン酸誘導体の合成、バイオサイエンスとインダストリー, 69, 308-310 (2011).
3) 森田洋行, 阿部郁朗: 二次代謝酵素の機能制御と生合成工学、化学工業, 62, 102-108 (2011).
4) 脇本敏幸, 阿部郁朗: 海からの抗炎症活性物質、薬事日報「研究戦略・YAKU 学」, 第 10966
号(2011 年 4 月 8 日) (2011).
5) 森田洋行: 結晶構造を基盤とした植物ポリケタイド合成酵素の触媒機能の拡張、酵素工学ニュース, 第 66 号, 6-11 (2011).
招待講演
1) 阿部

郁朗：2011.1.8.「二次代謝酵素の潜在的触媒能力と機能制御」文部科学省科学研究費補助金「新学術領域研究」生合成マシナリー第１回公開シンポジウム、東京大学（本郷）。
2) 阿部

郁朗：2011.4.27.“Engineered Biosynthesis of Plant Polyphenols”Peking University Schoolof Pharmaceutical Sciences (Peking, China)3) 阿部

郁朗：2011.9.19.“Engineering Plant Polyketide Synthases” Enzyme Engineering XXI,

Veil (Colorado, USA)4) 阿部

郁朗：2011.12.12.“Engineering Plant Polyketide Synthases” Phytochemical Society ofNorth America 50th Anniversary Symposium, Kohala Coast (Hawaii, USA)5) 脇本

敏幸：2011.6.24.「Chemistry and Biology of Calyculin A」The 6th Korea-Japan Young

Scientists Symposium (Seoul, Korea)
6) 脇本 敏幸：2011.10.27.「Search for the Biosynthetic Gene Cluster of the Cytotoxic Polyketide
Calyculin A from the Marine Sponge Discodermia calyx 」 University of Tübingen (Tübingen,Germany)7) 脇本 敏幸：2011.11.17.「Search for the Biosynthetic Gene Cluster of the Cytotoxic Polyketide
Calyculin A from the Marine Sponge Discodermia calyx」University of Bonn (Bonn, Germany)

－74－
目次へ

8) 脇本 敏幸：2011.11.22.「Search for the Biosynthetic Gene Cluster of the Cytotoxic Polyketide
Calyculin A from the Marine Sponge Discodermia calyx」University of Bristol (Bristol, UK)9) 森田

洋行：2011.10.11.“Studies on Functional Diversity of Plant-Specific Type III Polyketide

Synthases”National Symposium on Natural Products Chemistry XIX (Samarinda, Indonesia)10) 森田洋行：2011.10.11.“Studies on Functional Diversity of Plant-Specific Type III Polyketide

Synthases”The 6th CCTCNM-KSP-JSP Joint Symposium on Pharmacognosy (Shenyang, China)

国際交流、及び社会への貢献
1)

阿部

郁朗：日本薬学会 生薬天然物部会世話人

2) 阿部

郁朗：日本生薬学会

評議員

3) 阿部

郁朗：日本農芸化学会

4) 阿部

郁朗：天然有機化合物討論会

5) 阿部

郁朗：厚生労働省 薬事・食品衛生審議会臨時委員

6) 阿部

郁朗：高知大学若手研究者評価支援機構「若手教員評価委員会」委員

代議員
世話人

－75－
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◆ 薬品代謝化学教室 ◆教 授

長野 哲雄（ながの・てつお）

昭和47年東京大学薬学部卒、昭和52年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、薬学博士

准教授

花岡 健二郎（はなおか・けんじろう）（2011年11月より昇任）

平成12年東京大学薬学部卒、平成17年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師（2011年10月まで）
、薬学博士

助 教

上野 匡（うえの・たすく）(2011 年 4 月より着任)

平成13年東京薬科大学薬学部卒、平成18年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会海外特別研究員 (2011 年 3 月まで)、博士（薬学）助 教

寺井 琢也（てらい・たくや）

平成16年東京大学薬学部卒、平成19年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
薬学修士

助 教

小松 徹（こまつ・とおる）（革新創薬化学教室）

平成16年東京大学薬学部卒、平成21年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会海外特別研究員、博士（薬学）

研究の概要─新たな学問領域の開拓を目指す─
21 世紀の生命科学の方向として、“生きている状態”の細胞、生体組織あるいは in vivo 系における生体分子を時々刻々の変化に対応して動的に捉え、その変化に伴う生命現象を明らかにする事が挙げられる。このような動的生命科学はポストゲノム研究として重要視されているプロテオミクス
やメタボロミクス、あるいは細胞内ネットワーク解析研究に通じるものである。生体内で実際に起こっている真の生理現象を解明・解析するためには、生きている状態における生体分子の働きをその場（in situ）で明らかにすることが重要であると我々は考えている。このような動的解析の重要性を示す端的な例として、カルシウムイオン（Ca2+）がある。発生や神経系における Ca2＋の機能が詳細に明らかになった背景には、生きている状態の細胞や組織から Ca2+ を的確に捉えるセンサ
ー分子（蛍光プローブ）の存在があった。Fura-2 や Fluo-3 に代表される Ca2+ 蛍光プローブは生理的条件での Ca2+ の動きを高感度に検出し、多くの情報を与えてきた。
我々が解き明かしたいと望んでいる question は、細胞や生体組織のいつ、どこで、どれほどの生体分子が生成し作用しているのか（生体分子の濃度変化あるいは細胞内分布）、生体分子は細胞内でどのように作用しているのか、等である。これらの問題点を解決するために我々は、生体分子と反応あるいは結合してその特性（主には蛍光強度）が大きく変化するような分子プローブを自らの手で開発し生体イメージングを行うことによって、生理的条件に近い状態での標的分子の働きを明らかにしようと試みている。更に、生体分子を光により瞬時に制御するシステムの構築や、分子プローブを用いた疾患部位の可視化研究も行っている。
当研究室が目指している上記の研究分野は従来にない新たな領域であるが、我々自身はこれを“ケ
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目次へ

ミカルバイオロジー（chemical biology）”であると考えている。“ケミカルバイオロジー”とは一言で言えば「生命を化学で捉える学問」となるが、まだ公に確立されている定義はない。この言葉自体は新しいものではあるが、内容的には伝統的な｢薬学｣と通じる部分が大きい。わが国における｢薬学」とは、分野で言えば有機化学、分子生物学、物理化学、薬理学などの多くの学問に基づいた複合的な生命科学であり、その応用として創薬科学があると言える。更に、「薬学」を方法論的に定義すれば、「薬」という機能分子を化学の力で設計・合成し生体へと応用することによって、生理現象、並びにその異常としての疾患の機能解明と治療を行う学問とも考えられる。上記の点を踏まえたとき、当研究室の中心的な研究テーマである【生体へと応用可能な光機能性分子の設計・合成と、それを用いた生命現象の機能解析】がケミカルバイオロジー、そして「薬学」の真骨頂を発揮する研究であることは自ずと理解されよう。
─研究分野のオリジナリティー─
生命を理解するためには、「化学」や「生物学」といった既存の学問分類にこだわることは本来、本質的ではない。前項で述べたような新たな分野の研究を開拓するためには、一教室で有機・無機
化学、分析化学、生化学のみならず薬理学までを網羅した研究を遂行する必要がある。教室内には
NMR などの有機化学の機器と同時に細胞培養のための CO2 インキュベーター等の培養機器、さらに蛍光顕微鏡などの分析機器も完備する必要があり、また当然それらに精通することが求められる。
この様な学際的研究手法は欧米の最先端の研究施設でこそ近年一般的になりつつあるが、日本においてはまだ例が少ない。この研究領域では、例えば有機化学で博士号を取得した研究者が分子生物学、免疫学などの他分野に飛び込んでいき、独自の視点から生命科学に挑戦していくことになる。
ヘテロな環境あるいは研究分野が融合される所に新たな発展があり、新領域を拓くことができる。
有機化学的発想、技術を用いて生物的課題に挑むヘテロな研究は日本においても今後は増加していき、一層の発展を遂げることが期待されている。我々の研究グループは早くからこの研究スタイ
ルを取り入れており、わが国は勿論、世界的に見ても「蛍光イメージングを基盤としたケミカルバ
イオロジー」の先駆け的研究グループの一員であると自負している。それ故、研究内容は勿論のこと研究分野にも高いオリジナリティーがあると言える。
以下、2011 年に当教室で研究され論文等に報告された内容を、項目別に説明する。
１．硫化水素高選択的蛍光プローブの開発
硫化水素は化学式 H2S をもつ硫黄と水素の無機化合物であり、無色の気体で腐卵臭を有する。
H2S は近年、一酸化窒素 (NO), 一酸化炭素 (CO) に続く気体性の細胞情報伝達物質として、種々の生理的な応答に関与する可能性が示唆されており、その細胞内での役割が当該分野で注目を集めている。細胞内情報伝達機構への H2S の関与とその機構を理解するため、細胞内での H2S 発生のタイミングや挙動といった動的な情報の獲得を可能とするプローブ分子の開発が待たれていた。
そこで我々は、H2S と生理的条件下、速やかに反応し、なおかつ高選択的に検出可能であり、細胞内における H2S 生成の蛍光イメージング法によるリアルタイムな可視化を可能とするプローブの開発を行った。

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目次へ具体的には、アザクラウン-銅イオン錯体を蛍光色素であるフルオイレセインの構造中に組み込むことで、錯体が H2S との反応部位となり、かつ重金属錯体の蛍光消光作用によって反応前の蛍光性が減弱すると考えた。また反応後に錯図１ 開発したプローブの構造体構造が変化することで蛍光性が回復することを期待し、図１のように、蛍光分子フルオレセインを母核とするプローブ４種を設計・合成した。
種々の検討により、 HSip-1 と名付けたCu2+-cyclen を有する分子 (図１B) は、生理的条件下、極めて低い蛍光性 (ΦFl ～0.02) を呈し、且つ、H2S との非常に速やかな反応により、高蛍光性の分子へと変化することが明らかとなった(図２A,B)。更に、Cu2+-cyclen 錯体に対し配位性/反応性を有すると懸念されたグルタチオン (GSH) などのチオール含有分子との反応性も低く、10 mM という高濃度の GSH との共存下においても、HSip-1 と H2S との反応性は失われなかった。また、ガス性の情報伝達分子であり一般的に銅錯体に対し配位能を有することが知られる NO に対しても
HSip-1 は応答を示さず、他の活性酸素種や活性窒素種に対しても、HSip-1 は蛍光増大を引き起こさなかった。このように HSip-1 は、 H2S 選択性という点においても、高い機能性を有した。更に我々は、開発した HSip-1 を、蛍光イメージングへと応用し、落射蛍光顕微鏡下、Hsip-1 が培
養細胞内の H2S を検出可能であることを示した（図２C）。本研究成果は、当該分野の top journalの一つである Journal of the American Chemical Society に掲載され、またケミカルバイオロジー学会での発表においてポスター賞を受賞、日経産業新聞にもその成果が取り上げられた。プローブの提供依頼や共同研究の申し出も多く、関連分野から高い注目を集めている。

A

added

100 µM Na2S

B

HSip-1 + 100 µM Na2SC

10 µM Na2S
HSip-1+H2S

10 mM GSH
non

図２ 開発したプローブの H2S 応答性 (A)プローブの蛍光応答性、1 µM HSip-1 の HEPES 緩衝液
中に 10 µM, 100 µM Na2S, 10 mM GSH を添加し経時変化を追った。(B) 1 µM HSip-1 HEPES 緩衝液の 100 µM Na2S 添加前後での蛍光スペクトル (C) HSip-1 の蛍光イメージング法への応用

２．２段階反応を利用した蛍光 off/on タンパク質ラベル化技術の確立
生体内で複雑にその動態が制御されるタンパク分子の挙動を可視化し理解するため、タンパク質
タグまたはタンパク質ラベル化の技術が汎用されており、近代の生命科学の発展を支える要素技術の一つとなっている。タンパク質タグとは、特定のタンパク質分子の目印とするために遺伝子工学的に結合したペプチド配列のことをいう。最も汎用されるタグは GFP に代表される蛍光タンパク質類であり、他にも小分子との反応を用いた SNAP tag や Halo-tag もそのユニークな特性から近
－78－
目次へ

年、着目されている。これらのタグに共通する問題点として、そのサイズが挙げられる。GFP は
27 KDa とタグとするには比較的サイズが大きく、その嵩高さゆえに、観察対象のタンパク質の動態を変化させてしまう場合も少なからず存在する。SNAP tag や Halo-tag の場合も同様にサイズが大きく、加えて、ペプチドタグ技術を用いた場合の問題となる、「タンパク質に結合しているラベル化試薬と結合していない試薬を区別できない」という欠点を内在し、このような問題点が汎用を妨げる主因である。このため我々は、より汎用性の高いラベル化技術を開発すべく、新たに、短いペプチド配列をタグとして認識し、かつラベル化によりはじめて高蛍光性となるタンパク質ラベ
ル化試薬（図３）および手法を新たに確立した。
新たに確立したのは、図４に示したラベル化手法で、これは①小分子によるペプチド鎖の選択的認識、②近接効果による化学反応の促進、③ラベル化による蛍光強度の増大、という３つの要素を組み込んだ機能性分子に基づく。ペプチドタグとして

Ni2+-NTA 錯体

は、通例タグとして汎用されている His6 を用い、ラベル化試薬

フルオレセインは、あらたに開発した Ni2+-NTA 錯体と dinitrophenol ether 部(蛍光団)により機能化されたフルオレセイン誘導体を用いる。

Dinitrophenyl ether

図３ 新規ラベル化試薬 NTA-DCFDnp

分子内電子移動による消光
図４

タグとの複合体形成による近接効果

ipso 置換反応による蛍光制御

NTA-DCFDnp によるタグペプチド認識と近接効果による反応を利用した蛍光ラベル化法。

ラベル化プローブはほぼ無蛍光性であるが、タグペプチド (His6-Cys)との複合体形成により近接効
果を生じ、プローブ構造を高蛍光性へと変化させる。

ラベル化が起こる以前、dinitrophenol がエーテル結合したフルオレセインは、分子内消光によってほぼ無蛍光性である。特定の配列 (His6-Cys) がタグとして存在すると、ラベル化プローブはこれを認識して、次のように段階反応を経て、ラベル化され高蛍光性となる。① Ni2+-NTA 錯体がタグである His6-Cys 選択的に配位しラベル化、同時に、分子とタグ中のチオール残基とに近接効果をもたらす。② 複合体形成による近接効果により Cys のチオール基は、dinitrophenol ether の Oipso 位へと効率的に求核的に置換し、蛍光母核であるフルオレセインを高蛍光性へと変化させる。
プローブのこれら一連の作動を確かめるため、我々は、ペプチド合成に用いられるポリマー担体であるTentaGel にタグとなる Ac-CysHis6 を、陰性対象としてAc-CysGly6 (プローブが配位できない)
もしくは Ac-GlyHis6 (プローブを高蛍光性とするための Cys 残基を持たない)を結合させ、これを用い、開発したラベル化プローブの機能性評価を行った。図５A に示すように、Ac-CysHis6 を有
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する TentaGel では、ラベル化試薬のタグへの配位とラベル化試薬の蛍光性増大が段階的におこり、有意に高い蛍光性が観察されたが、一方で、プローブのラベル化の「配位」「蛍光性化」のいずれかの段階が起こらない Ac-GlyHis6 および Ac-CysGly6 では、TentaGel はいずれもほぼ無蛍光性を呈した。また、本ラベル化技術は担体上に制限されず、His6Cys タグを導入したタンパク質でも確認できた。以上により、小分子とタグの複合体形成と、これにより惹起される近接効果による分子の構造変化、という段階的な反応を巧みに用いることで、我々は新たなタンパク質ラベル化技術を確立することに成功した。本研究成果は、Chemistry - A European Journal に採択され、本研究成果を元にしたデザインが、掲載号の inside cover を飾った（図５B）。

A

B

図５ (A) タグペプチド (CysHis6) および 認識部位/プローブとの反応部位を除去したペプチドが結合した担体とラベル化プローブとの反応(B) 論文掲載号の Inside cover に採用されたデザイン

３．小分子 GTPase 活性の時空間制御を可能とするケージド化合物の開発
生命の基盤となる細胞の機能においては、構成する分子群の相互作用を、シグナル分子が時間的かつ空間的に制御することが決定的に重要である。特に小分子 Rho GTPase ファミリーに分類される小分子 GTPase は、細胞内の高度に制限された時空間において動的に制御されることで、細胞の遊走や接着、貪食、分泌といった生命現象の根幹を成す現象へと繋がる。その点から，シグナ
ル分子からの情報伝達に瞬時にかつ高選択的に摂動をもたらす技術は，生命現象の解析において強力な武器となり，画期的な成果を生み出す。我々は、ケージド法に基づく新たな手法を開発し、光照射を行う時間・タイミングにおいて GTPase を制御する新たな手法を確立した。ケージド法とは、生体分子の生理活性発揮に必須である官能基を、光分解性保護基で保護することにより、光照
射前後での分子の活性を制御する方法である。光照射する任意の時空間で活性分子を発生させることができることから、ケージド法は神経科学の分野をはじめとして、現在までに多くの分野で用いられるに至っている。我々はこのケージド法と、分子生物学的に作製されるプローブとを掛け合わせることで、特定の GTPase 活性を選択的に、任意の時空間において制御する手法を確立した。
具体的には、小分子化合物 (ラパマイシンおよびそのアナログ) が惹起する FKBP と FRB の二量体化 (chemically inducible dimerization: CID) を利用した。FKBP と FRB は dimerizer の存在下、速やかにヘテロ二量体を形成する。FRB を細胞膜に繋留した分子と、FKBP と Rho GTPase の活性を制御する部位の結合させたキメラタンパク質を同時に細胞に発現させれば、dimerizer を添加することで、FKBP をタグしたタンパク質をシグナル伝達のインターフェイスとなる細胞膜へと秒のオーダーで急激に動員可能である。この CID 法をケージド法と組み合わせるため、我々は新たに、光照射により dimerizer 活性が生じる ラパマイシンアナログの設計・合成を行った。図６A
－80－
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に示すように、ラパマイシンの C40 の水酸基を適切なリンカーを介して光分解性保護基で保護した。保護基は、ビオチン構造を有しており、アビジンとの結合が可能である。アビジンと結合した
分子 cRb-A は大分子量であるため細胞膜を透過できず、二量体化も惹起できない。この cRb-A
を細胞外へと付与した後、細胞膜付近の限られた空間において光を照射することで、限局された空間で CID を惹起可能である。図６B に示すように、

cRb-A は設計通り、光照射のない場合はCID を惹起せず、また、光照射によって速やかに CID を引き起こすことが可能であった。更に、
Rho GTPase の一種である Rac を活性化する因子と FKBP のキメラタンパクを用い、開発した分子で細胞の一部に光を照射し CID を惹起した場合には、照射した領域付近に限局して、Rac の活性化の結果であるアクチン重合に伴う形質膜の拡張・波打ち現象 (Ruffling) がみられ、それ以外の領域ではこれは観測されなかった。以上より、我々は有機化学的に合成されるツールを用いたケージド法と分子生物学的に作製されるプローブとを併せることで、細胞内の時空間限局的に Rho
GTPase の活性を制御する方法を確立した。細胞内の情報伝達を選択的にかつ、高度な時空間において摂動をもたらし制御する本技術は，画期的な成果を生み出すことが期待できる。本研究成果は、Journal of the American Chemical Society に掲載され、その成果が ScienceDaily 誌に Science News
article “Scientist use light to move molecules within living cells” として取り上げられた。

A

B

C
Light irradiation

図６ CID 法と新規ケージドラパマイシンアナログによる 小分子 GTPase 活性の高時空間制御(A) cRb-A は、光照射により構造の一部が脱離し FKBP-FRB の二量体化を惹起する (B) 光によるタ
ンパク質二量体化の制御 。急速なタンパク質二量体化が光照射により惹起された (C)サブ細胞レベルでの GTPase 活性制御。光照射部位の空間限局的に Rac が活性化され、Ruffle が観測された。

４．近赤外蛍光カルシウムイメージングプローブの開発と応用
カルシウムイオン (Ca2+) は、セカンドメッセンジャーとして、細胞内の情報伝達物質の重要か
つ多岐にわたる機能を担っている。各種刺激に応じてダイナミックに制御される Ca2+ の動態を可視化し観察することは、Ca2+ の関与する細胞の情報伝達様式を理解する上での要素技術となっている。特に神経科学の分野においては、活動電位に伴う細胞内カルシウム濃度上昇を観察すれば、多細胞の神経活動を同時に記録することが可能であることから、状況に応じて柔軟に情報処理を行
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う神経回路における情報処理様式をより深く理解することへとつながる。カルシウム蛍光プローブ
である Fura-2 が 1985 年に開発されて以来、非常に多くのカルシウムプローブが開発されてきたものの、生体への光照射の障害性も低く、また深部への到達性も高い近赤外領域に吸収蛍光波長を有するカルシウム蛍光プローブはなく、長い間、実用的なプローブの開発が待ち望まれていた。そこで我々は、これまで独自に確立してきた蛍光プローブ設計法と蛍光プローブ母核である SiRhodamine (SiR) 類を用いることで、近赤外蛍光プローブの開発を行った。
具体的には、近年、我々が注力して開発を進めている近赤外色素 SiR 類を母核とし、これにカルシウムキレーターである BAPTA を構造的に組み込むことで、近赤外蛍光プローブが開発可能であろうと考え、図７に示す CaSiR-1 の設計・合成を行った。Ca2+ 非存在下では、プローブの蛍光性は低く、Ca2+ の濃度に応じ、高蛍光性へと変化する。開発した CaSiR-1 と Ca2+ の解離定数(Kd) は 0.58 µM であり、細胞内の Ca2+ を可視化するために、適切な親和性を有していた。
CaSiR-1 は、キレーターである BAPTA の有する複数の負電荷から細胞膜を透過できず、マイクロインジェクションなどの煩雑かつ侵襲的な方法が必要となる。このため、CaSiR-1 をより簡便に
細胞イメージングに適用可能とすべく、BAPTA 構造のカルボキシル基をアセトキシメチル基(AM) で保護した構造、 CaSiR-1 AM へと導いた（図７Ａ）。AM 基により負電荷が除去された
CaSiR-1 AM は、容易に細胞膜を透過する。細胞内へと CaSiR-1 AM が移行すると、エステラーゼにより速やかに AM 基が除去され、 CaSiR-1 として機能性を回復する。我々は続いて、開発した
CaSiR-1 AM をマウスの大脳皮質神経へと応用することで、多細胞の Ca2+ を同時に観察解析可能であることも示した（図７Ｂ）。CaSiR-1 のプローブとしての実用性に加え、特筆すべき特徴として、励起・検出に利用する吸収蛍光波長が、従来イメージングに汎用されている蛍光タンパク質(GFP) やアストログリアのマーカーとして用いられる SR101 といった色素とも重複しないことも挙げられる。このことから、GFP や SR101 をマーカーとして用いたサンプルでも、蛍光シグナルが互いに干渉せず、多色の同時染色サンプル上での Ca2+ イメージングも可能であった(図７Ｃ)。
本研究成果は、Journal of the American Chemical Society に掲載された。CaSiR-1 は、国内外からのプローブの提供依頼も多く、また、大学院生が行った本研究成果の発表が複数の学会において受賞の対象となったことからも、当該分野において非常に高い注目を集めていることが分かる。

A

C

CaSiR-1

B(R=COOH)CaSiR-1 AM (R = COOCH2OCOCH3)

図７ 新規 Ca2+近赤外蛍光プローブ (A) プローブの構造と蛍光スペクトルのカルシウム応答性(B) マウス大脳皮質神経細胞群からのカルシウムシグナルの同時計測(C) GFP, SR101

による多重染色サンプルにおけるカルシウムシグナルの計測

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教育の概要薬品代謝化学教室では、学部講義として 3 年生後期の 6 学期に「薬品代謝学・創薬化学」の講義を担当している。これは代表的薬物代謝酵素である P-450 を中心に、テーラーメイド医療や遺伝的多型、酵素誘導など最先端のトピックスを盛り込みながら代謝学のポイントをわかりやすく授業している。特にこの講義は、日常的にマスメディアを賑わす薬の副作用・医療過誤と直結しており、講義内容は学生の興味を大いに刺激するとともに、国民医療における薬学の重要さを十分に認識させることになる。また、実際の創薬についても、有機化学を基礎として医薬品の分子設計法およびコンピュータシミュレーションの理解をさせる内容を講義している。知識の切り売り的講義ではな
く、薬の代謝に対する基本的な考え方を理解させる内容である。その他、薬学という学問のアウト
ラインと社会との関わりについてオムニバス形式で講義する「薬学概論」(２年生後期、４学期）、ならびに化学と医薬の関わりについて化学系教室が共同で講義する「医療科学Ⅱ」（４年生前期、７学期）についても一部担当している。
また、3 年生の学生実習Ⅱについても、一部を担当している。この実習においては、①P-450 の反応を理解することを目的とした、ラット肝ミクロソームを用いた酵素反応実験、および②蛍光プ
ローブの設計とその応用について理解するための分析化学実験、の２項目を実施している。テキス
トに書いてある操作を盲目的に行うだけでなく、実験の意味やデータの解釈について考えさせるよ
う工夫しながら、口頭試問やレポートを課している。
大学院においては、有機化学系の他研究室と共同で「ケミカルバイオロジー特論」を担当している。この講義は有機化学の最先端研究についてオムニバス形式で紹介するものであるが、当研究室担当分はケミカルバイオロジーを中心とした内容の中で特に、バイオイメージングを中心に、基礎から応用まで当該研究分野の深い理解を目指した内容で、薬品代謝化学教室のスタッフが、それぞれの専門性を生かした講義を行っている。GCOE 医学共通講義「医薬統合生命疾患学概論」についても担当し、蛍光プローブの基本と創薬との関係について講義を行った。これらの講義では特に質疑応答に力を入れており、院生が積極的に講義に参加するように留意している。これにより、単に教員から院生への一方通行の授業にならないような講義が行われている。
４年生からは各研究室配属になり本格的な研究をスタートさせることになるが、この研究室における教育については、各々の研究テーマに関する教員との日常的な discussion に加えて、週２回行
われるセミナーが中心的な役割を果たしている。１回は実験報告会であり、他の１回は最新文献の紹介である。実験報告会は１人おおよそ１時間かけて行い、実験・研究内容が質疑応答により吟味されることになる。この報告会において、研究者としての考え方が定着するよう訓練される。実験
報告会は，研究者の養成に主眼をおいた教育の重要な一環と位置づけており、学生は一人前の研究者になるための基礎トレーニングとして必要な、自分の研究成果の発表の仕方を学ぶこととなる。
特に、「研究データを正確に、かつわかりやすく、自らの言葉で説得力を持って記述・論述できる
か」「実験データの解釈や論理展開に問題はないか」「研究のオリジナリティーや方向性について自分なりにしっかりと考えているのか」等の点を厳しく問うことで、学生の成長を促している。
教室セミナーの最新文献紹介においても、研究者としての成長が一目瞭然に把握できる。大抵の場合、初めの２、３回は単に直訳調の文献紹介であるが、大学院 2 年生頃になると実験データや結論に対する自らのコメントを入れながら説明できるようになる。更に博士課程ともなると、その研
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究分野における当該論文の位置づけや先行研究との的確な比較、今後の展開についての考察までも交えた紹介が出来るようになってくる。自身の研究のみならず、他者の研究に関しても十分に内容を理解し、適切な評価を行えるようになることは独立した研究者となるための必要不可欠な能力であり、文献紹介はそうした研究を自ら立案し評価する能力を磨くための絶好の機会となっている。
次に大学院生が個々に行っている研究について触れる。当教室では学際的学問である薬学の特徴を考え、有機化学と同時に薬理学、分析化学など幅広い学問領域に精通した薬学における指導者としての教育を行っており、単なる技術者教育は行っていない。この点から各人に別々の大きな研究
テーマを与えており、チームを組んで一つのテーマを分割して課すことは行っていない。当研究室では研究結果に対して、（１）オリジナリティー、（２）他研究へのインパクト効果、（３）実用化、という３つのハードルを越えることを求めており、これらは世界に通じるレベル研究者になるための教育となる。現在のところ我々の教室の博士課程修了者はいずれも実用可能な独創的機能分子を創製しており、この成功体験はアカデミックな研究機関あるいは民間企業の研究所に進んだ際に大きな財産となっている。また修士課程修了者・学部卒業者においては、製薬業界を初めとする幅広い民間企業や官公庁に就職しており、研究を通して学んだ論理的なものの考え方、主体的な仕事の仕方を自らの武器として大いに活躍している。
2011 年においては、大学院博士過程に所属する 10 名の学生の内、７名が学術振興会の DC 特別研究員として採用されており、前年以前からの高い採用率を維持している。また国際的な研究の場での経験を養うべく、GCOE プログラムを利用し短期留学として博士課程の学生２名を２ヶ月程
度海外の研究室へと派遣し、また，博士研究員１名を 同プログラムにより半年間に派遣するなど、国際学会への参加と併せ、教室員が国際的な経験を積むよう促した。またすべての大学院生に対し、国内外を問わず学会発表の機会を積極的に与えている。このような方針で行った結果、修士・博士
課程の大学院生らによる発表が、第 9 回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラ
ム において若手研究者奨励賞を、2011 World Molecular Imaging Congress において２件の Student
Travel Stipend Certificate Award を、生体機能関連化学部会若手の会第 23 回サマースクールにおいて優秀ポスター賞、第 11 回東京大学生命科学シンポジウム においてポスター賞を、第 6 回日本分子イメージング学会総会・学術集会 において、最優秀発表賞を、日本ケミカルバイオロジー学会
第 6 回年会 において２件のポスター賞を受賞した。上記から分かるように、当研究室における大学院生の努力の成果は、国内外で対外的にも高く評価されている。

自己点検･評価
下記の外部からの評価に見られる通り、2011 年の当研究室の研究・教育活動は非常に活発で意義あるものであったと自己評価している。具体的な外部からの評価を以下に示す。
—発表論文に対する評価—
当研究室では学術論文リストに示すように、化学系で最も高い評価を受けている学術雑誌の一つ

J. Am. Chem. Soc. への９件の論文掲載をはじめとし、研究成果が一流の国際学術誌に数多く採択されている。我々の研究成果が衆目を集め、J. Org. Chem. 誌、ACS Chem. Biol. 誌、ならびにChem. Biol. 誌では cover article として表紙を飾り、Chem. Eur. J. 誌の inside cover として採用さ
－84－
目次へ

れた。加えて、発表した研究成果に関する共同研究や試薬譲渡依頼も多数あり、日経新聞などの一般紙からも複数の取材問い合わせがあるなど、個々の研究の注目度の高さがうかがえる。また、

Nature Methods 誌より依頼を受け、International Year of Chemistry を記念した特集号に、小分子蛍光プローブ開発に関する総説を寄稿した。このことは当研究室の研究レベルの高さと国際性をよく表している。
—国家プロジェクトへの採択—
長野哲雄は2005年10月より2011年3月まで科学技術振興機構 戦略的創造研究推進事業｢CREST｣の研究代表として採用されている。2010年から新たに、日本学術振興会 特別推進研究の研究代表として採用されており、これとは別に、2006 年からは文部科学省 ターゲットタンパク研究プロ
グラム内の「化合物ライブラリーの基盤構築とタンパク質制御技術の開発」研究代表者も務めている。
—新聞・雑誌への掲載等—
当研究室が取り組んでいるケミカルバイオロジー研究については特に疾患との関連を中心として
世間の関心が高く、本年も多くの報道機関によって研究成果が取り上げられた。
・日刊工業新聞 2011 年 8 月 8 日 「生きた細胞、赤く光る」
・DeginfoTV

2011 年 8 月 30 日 「がんなど生きた細胞が赤く光る新しい蛍光色素の開発」

・日経産業新聞 2011 年 11 月 24 日「細胞内の硫化水素 検出」

学 術 論 文1)

Sasaki, H.; Hanaoka, K.; Urano, Y.; Terai, T.; Nagano, T. "Design and synthesis of a novel
fluorescence probe for Zn2+ based on the spirolactam ring-opening process of rhodamine derivatives"

Bioorg Med Chem 2011, 19, 1072-1078.
2)

Okamoto, M.; Saito, N.; Kojima, H.; Okabe, T.; Takeda, K.; Ichijo, H.; Furuya, T.; Nagano, T.
"Identification of novel ASK1 inhibitors using virtual screening" Bioorg Med Chem 2011, 19, 486489.

3)

Takiguchi, N.; Takahashi, Y.; Nishikawa, M.; Matsui, Y.; Fukuhara, Y.; Oushiki, D.; Kiyose, K.;
Hanaoka, K.; Nagano, T.; Takakura, Y. "Positive Correlation Between the Generation of Reactive
Oxygen Species and Activation/Reactivation of Transgene Expression After Hydrodynamic Injections
into Mice" Pharm Res 2011, 28, 702-711.

4)

Umeda, N.; Ueno, T.; Pohlmeyer, C.; Nagano, T.; Inoue, T. "A Photocleavable Rapamycin
Conjugate for Spatiotemporal Control of Small GTPase Activity" J Am Chem Soc 2011, 133, 12-14.

5)

Arita, M.; Kojima, H.; Nagano, T.; Okabe, T.; Wakita, T.; Shimizu, H. "Phosphatidylinositol 4Kinase III Beta Is a Target of Enviroxime-Like Compounds for Antipoliovirus Activity" J Virol 2011,85, 2364-2372.
6)

Takakura, H.; Kojima, R.; Urano, Y.; Terai, T.; Hanaoka, K.; Nagano, T. "Aminoluciferins as
－85－
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Functional Bioluminogenic Substrates of Firefly Luciferase" Chem-Asian J 2011, 6, 1800-1810.
7)

Myochin, T.; Kiyose, K.; Hanaoka, K.; Kojima, H.; Terai, T.; Nagano, T. "Rational Design ofRatiometric Near-Infrared Fluorescent pH Probes with Various pKa Values, Based on Aminocyanine"

J Am Chem Soc 2011, 133, 3401-3409.
8)

Egawa, T.; Koide, Y.; Hanaoka, K.; Komatsu, T.; Terai, T.; Nagano, T. "Development of afluorescein analogue, TokyoMagenta, as a novel scaffold for fluorescence probes in red region"

Chem Commun (Camb) 2011, 47, 4162-4164.
9)

Matsumoto, T.; Urano, Y.; Takahashi, Y.; Mori, Y.; Terai, T.; Nagano, T. "In Situ Evaluation ofKinetic Resolution Catalysts for Nitroaldol by Rationally Designed Fluorescence Probe" J Org Chem
2011, 76, 3616-3625.

10) Mori, T.; Hidaka, M.; Lin, Y. C.; Yoshizawa, I.; Okabe, T.; Egashira, S.; Kojima, H.; Nagano, T.;
Koketsu, M.; Takamiya, M.; Uchida, T. "A dual inhibitor against prolyl isomerase Pin1 andcyclophilin discovered by a novel real-time fluorescence detection method" Biochem Biophys Res

Commun 2011, 406, 439-443.
11) Koide, Y.; Urano, Y.; Hanaoka, K.; Terai, T.; Nagano, T. "Evolution of Group 14 Rhodamines as
Platforms for Near-Infrared Fluorescence Probes Utilizing Photoinduced Electron Transfer" ACS

Chem Biol 2011, 6, 600-608.
12) Kawaguchi, M.; Hanaoka, K.; Komatsu, T.; Terai, T.; Nagano, T. "Development of a highly selective
fluorescence probe for alkaline phosphatase" Bioorg Med Chem Lett 2011, 21, 5088-5091.
13) Komatsu, T.; Johnsson, K.; Okuno, H.; Bito, H.; Inoue, T.; Nagano, T.; Urano, Y. "Real-Time
Measurements of Protein Dynamics Using Fluorescence Activation-Coupled Protein Labeling
Method" J Am Chem Soc 2011, 133, 6745-6751.
14) Koide, Y.; Urano, Y.; Hanaoka, K.; Terai, T.; Nagano, T. "Development of an Si-Rhodamine-Based
Far-Red to Near-Infrared Fluorescence Probe Selective for Hypochlorous Acid and Its Applications
for Biological Imaging" J Am Chem Soc 2011, 133, 5680-5682.
15) Okamoto, M.; Kojima, H.; Saito, N.; Okabe, T.; Masuda, Y.; Furuya, T.; Nagano, T. "Virtual
screening and further development of novel ALK inhibitors" Bioorg Med Chem 2011, 19, 30863095.
16) Abo, M.; Urano, Y.; Hanaoka, K.; Terai, T.; Komatsu, T.; Nagano, T. "Development of a Highly
Sensitive Fluorescence Probe for Hydrogen Peroxide" J Am Chem Soc 2011, 133, 10629-10637.
17) Kawaguchi, M.; Okabe, T.; Okudaira, S.; Hanaoka, K.; Fujikawa, Y.; Terai, T.; Komatsu, T.; Kojima,
H.; Aoki, J.; Nagano, T. "Fluorescence Probe for Lysophospholipase C/NPP6 Activity and a Potent
NPP6 Inhibitor" J Am Chem Soc 2011, 133, 12021-12030.
18) Komatsu, T.; Oushiki, D.; Takeda, A.; Miyamura, M.; Ueno, T.; Terai, T.; Hanaoka, K.; Urano, Y.;
Mineno, T.; Nagano, T. "Rational design of boron dipyrromethene (BODIPY)-based photobleachingresistant fluorophores applicable to a protein dynamics study" Chem Commun (Camb) 2011, 47,
10055-10057.
19) Kamiya, M.; Asanuma, D.; Kuranaga, E.; Takeishi, A.; Sakabe, M.; Miura, M.; Nagano, T.; Urano, Y.
"β-Galactosidase Fluorescence Probe with Improved Cellular Accumulation Based on a Spirocyclized
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Rhodol Scaffold" J Am Chem Soc 2011, 133, 12960-12963.
20) Terai, T.; Maki, E.; Sugiyama, S.; Takahashi, Y.; Matsumura, H.; Mori, Y.; Nagano, T. "Rational
Development of Caged-Biotin Protein-Labeling Agents and Some Applications in Live Cells" Chem

Biol 2011, 18, 1261-1272.
21) Egawa, T.; Hanaoka, K.; Koide, Y.; Ujita, S.; Takahashi, N.; Ikegaya, Y.; Matsuki, N.; Terai, T.;
Ueno, T.; Komatsu, T.; Nagano, T. "Development of a Far-Red to Near-Infrared Fluorescence Probefor Calcium Ion and its Application to Multicolor Neuronal Imaging" J Am Chem Soc 2011, 133,
14157-14159.
22) Hirata, T.; Terai, T.; Komatsu, T.; Hanaoka, K.; Nagano, T. "Development of a potassium ionselective fluorescent sensor based on 3-styrylated BODIPY" Bioorg Med Chem Lett 2011, 21,6090-6093.
23) Yamane, T.; Hanaoka, K.; Muramatsu, Y.; Tamura, K.; Adachi, Y.; Miyashita, Y.; Hirata, Y.; Nagano,
T. "Method for Enhancing Cell Penetration of Gd3+-based MRI Contrast Agents by Conjugation with
Hydrophobic Fluorescent Dyes" Bioconjug Chem 2011, 22, 2227-2236.
24) Hirabayashi, K.; Hanaoka, K.; Shimonishi, M.; Terai, T.; Komatsu, T.; Ueno, T.; Nagano, T.
"Selective Two-Step Labeling of Proteins with an Off/On Fluorescent Probe" Chem-Eur J 2011, 17,14763-14771.
25) Sasakura, K.; Hanaoka, K.; Shibuya, N.; Mikami, Y.; Kimura, Y.; Komatsu, T.; Ueno, T.; Terai, T.;
Kimura, H.; Nagano, T. "Development of a highly selective fluorescence probe for hydrogen sulfide"

J Am Chem Soc 2011, 133, 18003-18005.
26) McCann, T. E.; Kosaka, N.; Koide, Y.; Mitsunaga, M.; Choyke, P. L.; Nagano, T.; Urano, Y.;
Kobayashi, H. "Activatable Optical Imaging with a Silica-Rhodamine Based Near Infrared (SiR700)
Fluorophore: A comparison with cyanine based dyes" Bioconjug Chem 2011, 22, 2531-2538.
27) Urano, Y.; Sakabe, M.; Kosaka, N.; Ogawa, M.; Mitsunaga, M.; Asanuma, D.; Kamiya, M.; Young, M.
R.; Nagano, T.; Choyke, P. L.; Kobayashi, H. "Rapid Cancer Detection by Topically Spraying a
gamma-Glutamyltranspeptidase-Activated Fluorescent Probe" Sci Transl Med 2011, 3, 110ra119.

総 説 ・ 著 書
1)

Ueno, T.; Nagano, T. "Fluorescent probes for sensing and imaging"

Nat Methods 2011, 8, 642-645.
2)"創薬研究基盤としての化合物ライブラリーの構築" 小島宏建、岡部隆義、長野哲雄, 化学工業, 62, 36-42 (2011)

3)"日本の創薬オープンイノベーションの幕開け" 長野哲雄, BIO Clinica, 26 巻 7 月号, 13 (2011)4)"有機蛍光プローブ" 寺井琢也, 長野哲雄, 『蛍光イメージング／MRI プローブの開発と最新動向』シーエムシー出版,(2011)

5)"MRI 造影剤" 花岡健二郎, 長野哲雄, 『蛍光イメージング／MRI プローブの開発と最新動向』
シーエムシー出版,(2011)6)"ケミカルバイオロジーは何を目指すか" 長野哲雄, 化学と工業,64,030-033 (2011)
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大 型 研 究 プ ロ ジ ェ ク ト
長野哲雄、科学技術振興機構
戦略的創造研究推進事業チーム型研究（CREST）「生命現象の解明と応用に資する新しい計測・分析基盤技術」研究領域“生体分子の動的可視化プローブの開発と応用”（2005 年～2011 年）
長野哲雄、日本学術振興会
科学研究費補助金「特別推進研究」“光機能性分子の開発と医療への応用” (2010 年～2014 年)
長野哲雄、文部科学省
研究開発委託事業「ターゲットタンパク研究プログラム」「化合物ライブラリーの基盤構築とタンパク質制御技術の開発」（2007 年～2011 年）
花岡健二郎、科学技術振興機構
先端計測分析技術・機器開発プログラム「次世代型蛍光プローブの創製を目指した新規蛍光団の開発」(2011 年～2014 年)
寺井琢也、独立行政法人 新エネルギー・産業技術総合開発機構
若手研究グラント「小分子－タンパク質ハイブリッド蛍光プローブを用いた細胞内情報伝達の高感度イメージング法の確立と、創薬研究への応用」（2009 年～2011 年）

学 会 等 で の 招 待 講 演 ・ 特 別 講 演
長野哲雄
1. 東京薬科大学生命科学部平成 23 年度第１回生命科学セミナー、“飛躍するバイオイメージン
グ研究”、東京、2011 年 4 月 20 日
2. 日本学術会議シンポジウム

生命科学の将来に向けたマスタープラン“創薬基盤拠点の形成”、

東京、2011 年 5 月 19 日
3. IUPAC International Congress on Analytical Sciences 2011、“Development of Fluorescent Probes For
Bioimaging Applications”、京都、2011 年 5 月 22 日
4. 第 11 回東京大学生命科学シンポジウム、“バイオイメージング研究は新たな生命科学研究を切り拓く”、東京、2011 年 6 月 4 日
5. 蛋白質構造解析コンソーシアム第 22 回総会、“創薬オープンイノベーションセンターの現状と将来展望”、東京、2011 年 6 月 20 日
6. 第 10 回国際バイオ EXPO「アカデミックがどう作るか 創薬新段階」、“アカデミアにおける創薬 –創薬オープンイノベーション-”、東京、2011 年 7 月 1 日
7. 第 33 回日本光医学・光生物学会、“最先端バイオイメージング研究

新規蛍光プローブ

TokyoMagenta/SiR の開発と応用”、大阪、2011 年 7 月 22 日
8. 第 5 回バイオ関連化学シンポジウム、“1.生体イメージングプローブ開発研究 2.アカデミア創薬研究”、茨城、2011 年 9 月 12 日
9. 第 84 回日本生化学大会、“創薬オープンイノベーションセンターの活動と将来展望”
、京都、
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2011 年 9 月 21 日
10. 第 4 回産学懇談会、“アカデミア創薬の幕開け”、東京、2011 年 10 月 11 日
11. 名古屋市立大学大学院薬学系研究科 創薬基盤科学研究所設立シンポジウム、“日本のアカデ
ミアにおける創薬オープンイノベーション”、名古屋、2011 年 11 月 12 日
12. 平成 17 年度戦略的創造研究推進事業(CREST)「生命現象の解明と応用に資する新しい計測・分
析基盤技術」公開シンポジウム、“生体分子の動的可視化プローブの開発と応用”、東京、2011
年 12 月 13 日
花岡健二郎
1.

第９回 がんとハイポキシア研究会、“動物体内を可視化する近赤外蛍光ケミカルプローブの分子設計および開発”、 東京、2011 年 11 月 26 日

受 賞
花岡健二郎、文部科学大臣表彰顕彰若手科学者賞、2011 年 4 月
坂部雅世、第 6 回日本分子イメージング学会総会・学術集会 最優秀発表賞 2011 年 5 月
篠倉潔 、日本ケミカルバイオロジー学会第 6 回年会 ポスター賞、2011 年 5 月
坂部雅世、日本ケミカルバイオロジー学会第 6 回年会 ポスター賞、2011 年 5 月
小嶋良輔、第 11 回東京大学生命科学シンポジウム ポスター賞 2011 年 6 月
江川尭寛、生体機能関連化学部会若手の会第 23 回サマースクール 優秀ポスター賞、2011 年 7 月
黄色大悲、第 9 回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム 若手研究者奨励賞、2011 年 9 月
江川尭寛、第 26 回生体機能関連化学部会若手フォーラム 優秀賞、2011 年 9 月
明珍琢也、2011World Molecular Imaging Congress Student Travel Stipend Certificate Award、
2011 年 9 月
小嶋良輔、2011World Molecular Imaging Congress Student Travel Stipend Certificate Award
2011 年 9 月

社 会 へ の 貢 献 そ の 他
長野哲雄、日本学術会議 会員（幹事）長野哲雄、Editorial Member, Chemistry & Biology, Cell Press
長野哲雄、Editorial Member, Current Opinion in Chemical Biology , Elsevier
長野哲雄、東京大学創薬オープンイノベーションセンター、センター長
長野哲雄、日本ケミカルバイオロジー学会 会長
長野哲雄、日本分子イメージング学会 理事
長野哲雄、日本酸化ストレス学会 理事
長野哲雄、独立行政法人大学評価・学位授与機構
医学・薬学専門委員会委員、工学・芸術工学専門委員会委員
長野哲雄、文部科学省中央教育審議会 専門委員
長野哲雄、文部科学省科学技術・学術審議会 専門委員
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長野哲雄、文部科学省創薬等支援技術基盤プラットフォーム事業 運営委員会委員
長野哲雄、文部科学省創薬等支援技術基盤プラットフォーム事業 推進委員会推進委員
長野哲雄、文部科学省薬学系人材養成の在り方に関する検討会 委員
長野哲雄、文部科学省薬学教育モデル・コアカリキュラム改訂に関する専門研究委員会 委員
長野哲雄、厚生労働省医道審議会 臨時委員
長野哲雄、厚生労働省薬事・食品衛生審議会 臨時委員
長野哲雄、厚生労働省医薬品・医療機器薬事戦略懇談会 構成員
長野哲雄、厚生労働省 B 型肝炎創薬実用化等研究事前評価委員会 委員
長野哲雄、国立医薬品食品衛生研究所、評価委員会委員
長野哲雄、東京大学医学系研究科附属疾患生命工学センター 運営諮問・評価委員会委員
長野哲雄、東京大学医学部附属病院 早期探索臨床試験拠点整備事業運営委員会 委員
長野哲雄、東京医科歯科大学 難治疾患研究所・大学院疾患生命科学研究部・大学院生命情報科学
教育部運営諮問委員会 委員
長野哲雄、独立行政法人科学技術振興機構 研究成果最適展開支援事業 推進アドバイザー
長野哲雄、独立行政法人科学技術振興機構 研究成果最適展開支援事業 分野別評価委員（創薬分野）
長野哲雄、独立行政法人科学技術振興機構 独創的シーズ展開事業「委託開発」 アドバイザー
長野哲雄、独立行政法人科学技術振興機構 独創的シーズ展開事業革新的ベンチャー活用開発
アドバイザー
長野哲雄、独立行政法人科学技術振興機構 産学共創基礎基盤研究プログラム アドバイザー

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◆ 協力講座（分生研）
・生体化学講座 ◆
教 授

橋本 祐一

(はしもと・ゆういち)

昭和52年東京大学薬学部卒、昭和57年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学分子細胞生物学研究所助教授、薬学博士

准教授

杉田 和幸

(すぎた・かずゆき)

昭和62年東京大学薬学部卒
前職：第一三共株式会社化学第二研究所主任研究員、博士（薬学）

助 教

小林 久芳

(こばやし・ひさよし)

昭和48年東京理科大学理学部卒
前職：東京大学分子細胞生物学研究所教務職員、博士（薬学）

助 教

石川 稔

(いしかわ・みのる)

平成６年東京工業大学生命理工学部卒、平成８年東京工業大学大学院生命理工学研究科修士課程修了
前職：明治製菓株式会社医薬総合研究所化学研究所研究員、博士（薬学）助 教松本 洋太郎(まつもと・ようたろう)

平成11年東北大学薬学部卒、平成17年東京大学大学院薬学研究科博士後期過程単位取得
前職：国立大学法人東北大学病院薬剤部、博士（薬学）

研究の概要
創薬に代表される「生理活性物質の創製」においては、さまざまなコンセプトが提案され実践され続けている。低分子創薬に目を向けると、多くの場合、酵素や受容体などの機能性タンパク質が薬物受容体として設定される。そして、当該のタンパク質が独立したフィールドプレーヤーとして発揮する機能（または相互作用）を制御する低分子が創製されようとする。酵素阻害剤や受容体リガンド（アゴニスト・アンタゴニスト）、チャネルブロッカーなどがその例である。分子設計作業としては、標的とするタンパク質を剛体と見なし、その活性部位や機能調節部位に特異的に結合する分子を狙うのが古典的な常法である。しかし最近、特に抗菌剤や抗がん剤の領域においては耐性菌や耐性がん細胞の出現、また多くの医療現場で行われる多剤併用療法時の薬物相互作用問題、などから、単剤で複数の薬物受容体を標的にする“ショットガン（shotgun）アプローチ”あるいは“多重薬理（poly-pharmacology）技術”が提唱されている。ただ一種の薬物受容体をターゲットとするならば、活性物質の探索に用いる化合物ライブラリーとしてはフォーカストライブラリーが威力を発揮するはずだが、アミノ酸配列的に互いに関連のない複数のタンパク質を薬物受容体としてターゲットにする場合には、別の考え方で構築する化合物ライブラリーが要求される。これに対する一つの提案が、タンパク質の形を狙った“マルチテンプレート(multi-template)ライブラリー”
であり、その有用性を実験的に実証すべく研究を遂行している（第１章）。
一方、生体内においてタンパク質は個別に孤立して機能を発揮することはなく、その存在自体が時空間依存的に制御されている。実際、細胞内/膜局在や寿命（存在時期･時間や、蓄積･消失）の異常に基づく疾病は多い。当該の異常の多くは、分子基盤的には、「タンパク質のフォールディ
－91－
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ング（folding：３次元構造構築）の異常」に基づいており、結果としての病理的なフェノタイプは「フォールディング異常症」と呼ばれる。フォールディング異常症を念頭においた場合、その治療薬開発においてはタンパク質固有の機能の制御のみを対象とした生理活性物質創製ではカバーしき
れず、タンパク質の時空間依存的な存在状態を制御する生理活性物質を創製せねばならない。タン
パク質の細胞内分解を誘導する小分子生物活性物質の創製（プロテインノックダウン：protein
knockdown）（第２章）ならびに、タンパク質のフォールディング異常に基づくトラフィッキング
（trafficking）異常（細胞内局在の異常）を正常化・修正する小分子生物活性物質の創製（第３章）、に関する研究を遂行している。
１：マルチテンプレートアプローチ
ヒトのタンパク質は５万～７万種存在し、それらはさまざまなアミノ酸一次配列を持つドメイン構造からなる。一次配列は多様であるが、それら各々の化学的性質を無視してトポロジカルな形（フォールド構造という）だけに着目すると、わずか 1000 種ほどの立体構造（fold structuretype）に限られるとされている。このことは、ある一つのフォールド構造に適合する （小分子）構造をテンプレート［活性化合物のコア部分となる共通基本母核：スキャフォールド（scaffold）］に設定すれば、（各フォールド構造が平均的にすべてのタンパク質に分散しているとして）、50～70種のタンパク質に対して親和性を有する化合物が創生できることになる。また、1000 種のテンプ
レートがあれば、それらですヒトのべてのタンパク質に対する親和性化合物がカバーできることになる。各タンパク質に対する特異性は、当該タンパク質の化学的性質 （アミノ酸一次配列） を考慮して、設定したテンプレートに構造修飾を施せばよい。

図１. フォーカストライブラリーとマルチテンプレートライブラリー

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マルチテンプレートライブラリーは、テンプレートとして固定した骨格（胴体）に対して、導入する置換基（手足）に多様性を持たせる古典的な構造展開による化合物集団といえる。これに対して、特定の標的に対しての構造最適化に威力を発揮するフォーカストライブラリーは、手足を固定して胴体に多様性を持たせる構造展開と言え（図１）、マルチテンプレートライブラリーと守備・適用範囲において相補的なはずである。生物（生理・病理現象）のロバストな側面を重視すれば、複数の標的を同時に狙う、上述の“ショットガン（shotgun）アプローチ”あるいは“多重薬理（poly-pharmacology）技術”が注目される。このアプローチでは、「ある唯一の標的に特異的に相互作用するもの」、ではなく、むしろ「複数の標的と相互作用し、しかし、ある特定の不都合な因子とは相互作用しないもの」、が求められる。こうした場面においては、マルチテンプレートライ
ブラリーが威力を発揮すると考えている。具体的な一例としては、サリドマイドをマルチテンプレ
ートに設定した活性拡張による抗Ｃ型肝炎ウイルス活性化合物、各種核内受容体（PPAR、LXR、ER など）リガンド、各種酵素阻害剤の創製が挙げられる。
化合物の生物活性試験や医薬開発においてはしばしば化合物の水溶性が問題となる。化合物の水溶性を向上させる新しい戦略として、化合物を非平面・非対称に構造展開することにより、結晶を柔らかくして（結晶化度を減少させて）水溶性を向上させる方策が考えられる。結晶の柔らかさと脂溶性・水溶性のバランス（LogP値）は独立していることから、この方法を用いれば水と有機溶
媒に対する溶解度を同時に向上することも可能である。つまり、化合物の吸収・分布・代謝・毒性などに重要であるLogP値と独立して水溶性を向上することが可能であり、創薬後期に本法が活用させることを期待している。このように、創薬後期で重要となる物性や体内動態、安全性の改善法の提案も大学発創薬研究のひとつの使命と考えている。

図２. 非平面性／非対称性の付与による溶解性の向上

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２：プロテインノックダウン
タンパク質品質管理機構の障害や、変異・老化などの要因により、ミスフォールド（生理的に正しい三次構造が形成されない）したタンパク質の生成を伴う疾病をフォールディング異常症と総称している。代表的なフォールディング異常症は、ミスフォールドしたタンパク質の演出型によって４群に分類できる。第１は、当該タンパク質の凝集や蓄積を伴うもので、これはさらにポリグルタミン病と非ポリグルタミン病に分類できる。第２（短寿命・欠失型）はいわゆるライソゾーム病であり、第３（機能欠損型）は当該タンパク質の機能欠損を伴う疾病、である。そして第４は、当該タンパク質のトラフィッキング異常（細胞内局在の異常）を伴い、生合成されたタンパク質が品質管理機構を通過できず、本来機能を発揮する場に移行（トラフィッキング）せずに小胞体上に滞留することが多い。
フォールディング異常症の多くは難病であり、治療薬が全く存在しない疾病も多い。フォールディング異常症に対しては、前項で述べた「タンパク質自身が独立して発揮する機能」を念頭にするのではなく、「タンパク質の時空間依存的な存在状態」そのものを標的にした生理活性物質創製が有効な可能性があると考え、「特異的タンパク質のノックダウン」と「トラフィッキング異常の修正」をフォールディング異常症の治療戦略として発信している。
フォールディング異常症の中で、ミスフォールドしたタンパク質が凝集・蓄積するタイプのものについては、当該のタンパク質の分解・排除を誘導する小分子が有効な可能性がある。本目的のために、細胞が本来備えているタンパク質の分解・排除機構を積極的・人工的に利用することを考えた。

図３. cIAP-1 とメチルベスタチンを利用したプロテインノックダウン

IAPs : cIAP-1 (cellular inhibitor of apoptosis protein-1)
Ub : ユビキチン
SNIPER : selective and non-genetic IAP-dependent target protein eraser
さて、ユビキチンリガーゼは、不要な基質タンパク質と結合してユビキチンを付加することにより、不要なタンパク質をプロテアソームによる分解へ導く。基質タンパク質の代わりに、標的のタンパク質とユビキチンリガーゼからなる非生理的な複合体を生理的な条件下で人工的に形成できれば、標的タンパク質の特異的なユビキチン化に引き続く分解を誘導することができ、プロテインノ
ックダウン法と呼べる手法が確立できる。このようなアイデアは、すでに米国のグループが 2001
年頃から採用し、“Protacs (proteolysis-targeting chimeric molecules)”と総称した化合物をいくつ
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か創製して一定の成功を収めている。Protacs は、特定のユビキチンリガーゼに対して親和性を有する（主として）ペプチドと、標的とするタンパク質に対するリガンドとのハイブリッド分子である。同じ考えに基づくが、汎用性のある有用な方法を開発しようとすると、ユビキチンリガーゼとして何を選択するか、が一つの決定的な因子になる。当研究室では、哺乳動物細胞に広く分布する
cIAP-1 タンパク質がユビキチンリガーゼ活性を有し、かつ、メチルベスタチンに特異的に結合して自己ユビキチン化が誘導されるという報告に基づき、ユビキチンリガーゼとして cIAP-1 を、そのリガンドとしてメチルベスタチンを選択した。メチルベスタチンと、核内受容体や細胞内レチノ
イン酸結合タンパク質等の、いくつかの標的タンパク質に対するリガンドとのハイブリッド分子（SNIPERs）を設計・合成し（図３）、生細胞レベルで所望のプロテインノックダウンが行えることを示した。
３：トラフィッキング異常の修正
ニーマン・ピック病Ｃ型や網膜色素変性症などの原因となる変異ミスフォールディング性タンパ
ク質［それぞれ、コレステロールトランスポーターとされる NPC1（Niemann-Pick disease, typeC1）タンパクの点突然変異体、ならびにロドプシンの点突然変異体］に対して、それらのリガンドを各々に対するファーマコロジカルシャペロンとして応用し、標的とする異常タンパク質の正常なフォールディングを誘導してトラフィッキング異常を修正する、という作業仮説を構築し、成功
裏に構造展開研究を展開した。図３には、ニーマン・ピック病Ｃ型の臨床例に見られる I1061T 変
異 NPC1 タンパクのフォールディング異常による小胞体への滞留（トラフィッキング異常）を修正（エンドソームへの移行）する小分子を創出した例を示した。NPC1 はエボラ出血熱ウイルスの感染成立に必須な因子（受容体）でもあり、当該ウイルスの感染予防への展開の可能性もある。

図３. 変異 NPC1 蛋白のトラフィッキング異常の修正

WT : 正常な NPC1 タンパク（各細胞内の大きな天豆状に見えるものは核で、エンドソームに分布した NPC1 タンパクが小さな顆粒状に見えている。）
I1061T : 臨床例で見られる変異 NPC1 タンパク（小胞体に分布しているものが 25HC や mo25HC の処理で、WT と区別がつかない分布となる。）
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また、東京大学大学院薬学系研究科・杉山雄一教授、林久允助教の指導のもと、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC: progressive familial intrahepatic cholestasis）の原因となる変異 BSEP（bilesalt export pump）タンパク質のトラフィッキング異常を修正し、胆汁酸のトランスポーター機能を回復させる小分子を見出している。
これまで薬物治療法が皆無であった網膜色素変性症やニーマン・ピック病Ｃ型、ならびに進行性
家族性肝内胆汁うっ滞症に対して、変異タンパク質の細胞内局在を制御する、新たな治療戦略が提案できる可能性がある、と考えている。

教育の概要
学部および大学院で担当する講義では、いずれも生物有機化学的な内容を基盤とした基礎分子医
薬化学に関する講義を行っている。到達目標は、最も求められるであろう医薬のシーズを探索・開発し、それを開発候補にまで質を高めるといった一連の高度なプロセスのための学際的・基礎的・論理的基盤を確立し、生命現象の分子レベルでの理解を深めるべき研究ないし知的活動を展開しうる研究者ないし知的リーダーの育成においている。
研究室内における研究指導においては、ますますその制圧の重要性が高まるであろう、がん・エイズなどの遺伝子性疾患やリウマチ・アレルギーなどの免疫性疾患、高脂血症・糖尿病・肥満などに代表される生活習慣性疾患はもとより、これまでの「薬物受容体が独立して発揮する固有の機能の制御」という立脚点ではカバーできない、治療薬開発の観点からはおおはばにたちおくれていた
フォールディング異常症をも念頭に、細胞の増殖・分化の化合物による制御、化合物による疾病関連因子群の制御・修飾、タンパク質の時空間依存的存在状態の制御、という事象を主たる研究対象に置いている。基礎学問的には、現代生物学の中心課題である、細胞増殖・分化や遺伝子発現の化合物による特異的調節機構、免疫応答の化学調節などを対象としつつ、サイトカインをはじめとする様々な体液因子の生産・機能の化学制御による、体内環境のコントロールを目指した研究の展開
を通じての教育活動である。有機化学を立脚点とし、上記目的のために有機合成化学・タンパク質
化学・生化学・分子細胞生物学を組み合わせ融合させた研究手法を取っている。
具体的には、リードとなる鍵化合物を天然物や合成化合物に求め、その構造を展開して新規活性物質のデザインと合成を行っている。また、得られた活性物質をツールに用いた化学生物学的研究を行っている。これまで、特異的遺伝子の発現を制御する各種核内受容体リガンドおよび免疫調節剤（特に腫瘍壊死因子を中心とするサイトカイン産生系を修飾する化合物群）のデザイン・合成・
活性評価・開発研究を展開してきた。
当研究室では実験報告会（リサーチ）と論文紹介（コロキウム）を毎週実施している。また各自の実験の進捗状況報告会も毎週行い、論理的に考えること、他者にわかりやすくまとめて説明する
こと、将来を見据えた計画性をもって実験を遂行することの訓練を行っている。

自己点検･評価
科学研究が、｢科学技術創造立国」という言葉に見られるように、｢技術的・実用的・産業直結
的・経済効果直結的・便利追求的」な方向性に偏重しているように見えることを懸念している。ま
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た、「当該学問の進歩のため」といった自己目的的な研究も、暴走する可能性を帯びており危険である。科学研究成果が人々の生命観・宇宙観・道徳観・人生観に与える影響が甚大であることを認識すれば、学術的科学研究は確実な目的を持ったものであるべきで、それは「平和で調和のとれた社会の形成、健康的な（地球）環境の維持育成」以外になく、それは必ずしも「技術的・実用的・産業直結的・経済効果直結的・便利追求的」ではない場合も多いはずである。
このような立場から、本研究分野では、生命が個々の遺伝子産物の機械的集合（ゲノム決定論・機械論）ではなく、互いが相互に依存しあうシステムとして捉える姿勢（システム論・構造主義生物学）を重要視している。本姿勢の重要性は世界の多くの著名研究者が主張するところでもあり、その多くは本姿勢の科学研究における確立は「脳や免疫システム」の研究を通じてなされることを予言しているが、「創薬研究」を通じて確立されても何ら不思議はない。
「知の創造機関たる大学」
における科学研究として、このような立場で行う研究も充分に尊重されるべきであると考えている。

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学 術 論 文⑴ Masao Ohashi, Takuji Ohyama, Izumi Nakagome, Mayumi Satoh, Yoshio Nishio, Shuichi Hirono,
Kosuke Morikawa, Yuichi Hashimoto and Hiroyuki Miyachi:
Design, synthesis and structural analysis of phenylpropanoic acid-type PPAR-selective agonists:
discovery of reversed stereochemistry-activity relationship.

J. Med. Chem., 54(1): 331-341 (2011).
⑵ Kazunori Motoshima, Tomomi Noguchi-Yachide, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto and Kazuyuki
Sugita:Further application of the multi-template approach for creation of biological response modifiers:
discovery of a new class of multifunctional anti-diabetic agents.

Heterocycles, 82(2): 1083-1101 (2011).
⑶ Minoru Ishikawa and Yuichi Hashimoto:Improvement in aqueous solubility in small molecule drug discovery programs by disruption ofmolecular planarity and symmetry.

J. Med. Chem., 54(6): 1539-1554 (2011).
⑷ Hiroshi Aoyama, Kazuyuki Sugita, Masahiko Nakamura, Atsushi Aoyama, Mohammed T. A. Salim,
Mika Okamoto, Masanori Baba and Yuichi Hashimoto:
Fused heterocyclic amido compounds as anti-hepatitis C virus agents.

Bioorg. Med. Chem., 19(8): 2675-2687 (2011).
⑸ Keiichiro Okuhira, Nobumichi Ohoka, Kimie Sai, Tomoko Nishimaki-Mogami, Yukihiro Ito, Minoru
Ishikawa, Yuichi Hashimoto and Mikihiko Naito:
Specific degradation of CRABP-II via cIAP1-mediatd ubiquitylation induced by hybrid molecules thatcrosslink cIAP1 and the target protein.

FEBS Lett., 585(8): 1147-1152 (2011).
⑹ Kazunori Motoshima, Kazuyuki Sugita, Yuichi Hashimoto and Minoru Ishikawa:
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Non-competitive and selective dipeptidyl peptidase IV inhibitors with phenetylphenylphthalimide
skeleton derived from thalidomide-related -glucosidase inhibitors and liver X receptor antagonists.

Bioorg. Med. Chem. Lett., 21(10): 3041-3045 (2011).
⑺ Kazunori Motoshima, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto and Kazuyuki Sugita:
Peroxizome proliferator-activated receptor agonists with phenethylphenylphthalimide skeleton
derived from thalidomide-related liver X receptor antagonists: relationship between absoluteconfiguration and subtype selectivity.

Bioorg. Med. Chem., 19(10): 3156-3172 (2011).
⑻ Shintaro Ban, Jun-ichi Kasuga, Izumi Nakagome, Hiromi Nobusada, Fusako Takayama, Shuichi
Hirono, Hiromu Kawasaki, Yuichi Hashimoto and Hiroyuki Miyachi:
Structure-based design, synthesis, and nonalcoholic steatohepatitis (NASH)-preventive effect ofphenylpropanoic acid peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) -selective agonists.

Bioorg. Med. Chem., 19(10): 3183-3191 (2011).
⑼ Yukihiro Itoh, Minoru Ishikawa, Risa Kitaguchi, Shinichi Sato, Mikihiko Naito and Yuichi Hashimoto:Development of target protein-selective degradation inducer for protein knockdown.

Bioorg. Med. Chem., 19(10): 3229-3241 (2011).
⑽ Kazunori Motoshima, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto and Kazuyuki Sugita:
Inhibition of restriction enzymes EcoRI, BamHI and HindIII by phenethylphenylphthalimides derived
from thalidomide.

Chem. Pharm. Bull., 59(7): 880-884 (2011).
⑾ Takayuki Hamasaki, Masaaki Toyama, Hiroshi Aoyama, Yohann White, Mika Okamoto, Naomichi
Arima, Yuichi Hashimoto and Masanori Baba:
Selective inhibition of HTLV-1-infected cell proliferation by a novel tetramethylnaphthalene
derivative.

Anticancer Res., 31(6): 2241-2247 (2011).
⑿ Tomomi Noguchi-Yachide, Kazuyuki Sugita and Yuichi Hashimoto:Estrogen receptor  ligands derived from thalidomide.

Heterocycles, 83(9): 2137-2147 (2011).
⒀ Yukihiro Ito, Risa Kitaguchi, Minoru Ishikawa, Mikihiko Naito and Yuichi Hashimoto:
Design, synthesis and biological evaluation of nuclear receptor-degradation inducers.

Bioorg. Med. Chem., 19(22):6768-6778 (2011).
⒁ Yuji Fujita, Mitsuhiro Yonehara, Katsushi Kitahara, Jun Shimokawa, Yuichi Hashimoto and Minoru
Ishikawa:
Confirmation of molecular planarity disruption effect on aqueous solubility improvement of naphthoflavone analogs.

Heterocycles, 83(11): 2563-2575 (2011).
⒂ Mohammed T.A. Salim, Hiroshi Aoyama, Kazuyuki Sugita, Kouichi Watashi, Takaji Wakita, Takayuki
Hamasaki, Mika Okamoto, Yasuo Urata, Yuichi Hashimoto and Masanori Baba:
Potent and selective inhibition of hepatitis C virus replication by novel phenanthridinone derivatives.
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Biochem. Biophys. Res. Commun., 414(4): 714-719 (2011).

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社会への貢献橋本祐一：
日本大学医学部客員教授
乙卯研究所理事
日本薬学会医薬化学部会役員
日本ビタミン学会評議員
がん分子標的治療学会評議員
日本レチノイド研究会幹事
Editorial Board Members:

Journal of Medicinal Chemistry
Current Bioactive Compounds
Current Chemical Biology
Executive Board of Tetrahedron Publications
Regional Editor for Japan and the Far East: Bioorganic & Medicinal Chemistry

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◆ 附属薬用植物園 ◆
准教授

折原 裕

(おりはら・ゆたか)

昭和 53 年東京大学薬学部卒、昭和 55 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：北里大学薬学部助手、薬学博士

研究の概要
人類にとっての薬には有史以前から主として植物が用いられており、長い間の試行錯誤（人体実験）により淘汰され残ったのが現在の生薬（薬用植物）と考えることができる。そして、近代薬学
は薬用植物の成分研究（単離・構造決定・合成）で始まったと言っても過言ではない。近年、抗生物質や生物製剤の割合が増えてきてはいるが、植物由来の医薬品の重要度が減るものではなく、新
たな医薬品としてタキソールやビンブラスチンなどが発見されてきている。このように、薬用資源としての植物の研究はすでに完結したものではなく、いまだ発展途上であり、世界的に見れば資源の奪い合いと言ってもよい。英国のキュー植物園を見るまでもなく、遺伝子資源の確保に植物園が果たした役割は重要であり、薬局方に植物起源の医薬品が収載され続ける限り、薬学教育を行う薬学部は薬用植物園を維持・運営・発展させていく責務がある。
薬用植物園では植物園としての資源と環境を有効に利用し、植物組織培養を基盤技術として、主として薬用植物、裸子植物を材料とした組織培養による有用二次代謝産物の生産をめざして研究を行っている。薬用植物の組織培養に関しては、ムラサキや薬用ニンジンなどの培養細胞の工業生産例があるが、多くの植物では培養したからといって二次代謝産物が生産されるわけではなく、この点に関して画期的なブレークスルーが求められている。とくに、二次代謝産物の生合成経路およびその制御機構が明らかになれば、培養による生産にとどまらず、その応用の可能性は無限である。
ムスカリ属植物(Muscari spp.)は、ユリ科(ヒヤシンス科)に属する多年草であり、世界中の温帯に広く分布し鑑賞用のみならず食用としても親しまれている。病虫害が少ないという特徴を有することから
抗菌成分や昆虫に対する摂食阻害化合物の存在が期待されるが、その含有成分の詳細および薬効についての研究はほとんどない。そこで、園芸植物であるルリムスカリ(Muscari botryoides Miller)の新たな可能性を見出すべく、培養細胞から二次代謝産物の成分探索を行った。
本学附属薬用植物園で栽培されていたルリムスカリの若い花茎からカルスを誘導した。成育が安定化したカルスを液体培地に移し、継代を繰り返すことにより安定な培養細胞系を確立した。
培養細胞のメタノール抽出液を減圧濃縮後に水と酢酸エチルで分配し、水層をさらにブタノールで抽出して、酢酸エチル画分およびブタノール画分、水画分を得た。一方、メタノール抽出後の残渣を70%
エタノールで抽出し、エタノール画分とした。ブタノール画分から、DIAION HP20 およびシリカゲル
カラムクロマトグラフィーや逆相HPLC，PTLC により化合物１および２を単離した。また、酢酸エチ
ル画分から化合物３を単離した。

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Fig. 1. Isolated Compounds from Cultured Cells of Muscari botryoides.
各種NMR およびMS の測定値を文献値と比較することにより、化合物１，２をそれぞれmuscaroside
B，muscaroside A であると同定した。また、化合物３をheptyl-β-D-xylopyranoside と決定した(Fig. 1.)。
ムスカリ属の植物に病虫害が少ないことから、培養細胞の抽出物および単離されたノルラノスタン配糖体とそのアグリコンの抗菌活性試験を試みた。各画分および１のEscherichia coli，Staphylococcus

aureus，Cryptococcus neoformans，Aspergillus fumigatus に対する抗菌活性をdisk 法により検討したところ、S. aureus を除く3 種に対し１の抗菌活性が認められ、１を含むブタノール画分以外にも、
酢酸エチル画分はE. coli に、エタノール画分および培地の酢酸エチル抽出物はS.aureus に対し阻止円が観察された(Table 1)。真菌においてはコロニーが形成されず菌が散在しているのが観察されたことか
ら、C. neoformans およびA. fumigatusにおいてバイオフィルム形成阻害試験を行ったところ、ある濃度まではクリスタルバイオレット試薬による染色が見られなかったため、本化合物の抗真活性は真菌のバイオフィルム形成阻害によるものではないかと推測された。

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その他現在進行中の研究課題としては、トリカブト培養根によるジテルペンアルカロイドの生合成、とくに N-アルキル基の由来について明らかにするべく、安定同位体標識した前駆体候補化合物を投与し、その取り込みをＮＭＲを用いて解析している。ユーカリ培養細胞によるアダマンタンおよびその誘導体の変換については、詳細な解析を進め、多くの新規化合物を単離してきた。また、植物培養組織による抗菌化合物の生産に関しても新たな知見が得られつつある。

教育の概要
学部学生の講義として、天然物化学、医療科学 II の講義を分担している。薬学部のカリキュラ
ムでは植物に関連するものがきわめて少ない。講義では生の植物に触れること、薬用植物あるいは生薬に対する興味をひきおこすことを心がけている。
また、大学院修士課程の講義として基礎薬科学特論 II の講義を分担している。
学生実習として５月の第３金曜日に薬用植物園の見学を行っている。当日は、天然物化学教室のスタッフに協力をお願いして、小グループで、密度の濃い見学となるよう心がけている。
卒業実習では植物組織からの化合物の抽出・精製・単離、植物組織培養の基本技術の修得に重点を置いている。
修士課程では、自分の研究テーマに関して、新たな実験技術を論文その他の情報により得、再現
性よく実験およびその応用ができることを目標としている。博士課程では、自ら研究テーマを設定し、その解決方法を考え、新たな実験を企画することができることを目標としている。

自己点検・評価
2004 年度、薬学系総合研究棟の新営と同時に講堂屋上に屋上緑化の一環として薬用植物園が建設された。面積は 100 ㎡程度と狭いが、樹木も成長し、芝も根付き、また、薬用植物のラベルを設置したことにより植物園らしくなってきた。今後とも植栽する植物の充実を図っていきたい。
日常の検見川キャンパスの薬用植物園の管理は非常勤の技能補佐員と行っているが、現状を維持するのが精いっぱいである。また、栽培標本植物のデータベース化および古くなったラベルの更新が進行中である。
研究面では、４ 〜５人程度の小グループで、適正規模と考えている。ただ、研究面でのスタッフ
がもう一人ほしいところではある。
2010 年度分

学 術 論 文H. Saimaru, Y. Orihara. Biosynthesis of acteoside in cultured cells of Olea europaea. J. Nat.
Med. 64, 139–145 (2010)

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D.-L. Wang, F.-H. Qi, Y. Inagaki, Y. Orihara, K. Sekimizu, N. Kokubo, F.-S. Wang, W. Tang.
Apoptosis-inducing activity of compounds screened and characterized from cinobufacini bybioassay-guided isolation. Molecular Medicine Reports, 3, 717-722 (2010).

著 書
Y. Orihara, Y. Ebizuka, Production of Triterpene Acids by Cell-suspension Cultures of Olea

europaea. In: V. R. Preedy, R. R. Watson, eds., Olives and Olive Oil in Health and Disease
Prevention. Oxford: Academic Press, 2010, pp. 341-347.
2011年度分

学 術 論 文N. Fukuyama, C. Ino, Y. Suzuki, N. Kobayashi, H. Hamamoto, K. Sekimizu, Y. Orihara.
Antimicrobial sesquiterpenoids from Laurus nobilis L. Natural Product Research, 25(14),1295-1303 (2011)

社会への貢献一般の見学についても都合が許す限り対応しているが、最近、熟年者のグループ（生涯大学、植物関係サークル）が増加してきている。今後、薬用植物講習会のような形で施設の公開を積極的に進めていく必要があろう。なお、2000 年からは（財）日本薬剤師研修センターで行われている「漢方薬・生薬認定薬剤師研修」の薬用植物園見学実習にも年２回協力している。

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機能薬学専攻

目次へ◆ 生命物理化学教室 ◆教授

嶋田 一夫（しまだいちお)昭和53年東京大学卒、昭和55年同大学大学院理学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、理学博士
併任：独立行政法人産業技術総合研究所、センター長

助教大澤 匡範（おおさわ

まさのり）

平成４年３月東京大学卒、平成６年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了、平成11年筑波大学農学研究科博士後期課程修了
前職：University of Maryland Biotechnology Institute 博士研究員、博士（学術）助教上田 卓見（うえだたくみ）

平成12年３月東京大学卒、平成17年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：バイオ産業情報化コンソーシアム特別研究職員、薬学博士

助教

西田 紀貴（にしだのりたか）

平成11年３月東京大学卒、平成16年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：NEDO 特別講座特任教員、薬学博士

研究の概要
蛋白質は生命現象のさまざまな局面において重要な役割を果たしている。例えば、生体内に導入された薬物も、多くの場合、受容体蛋白質と特異的な相互作用を行うことによって、薬理作用を発現している。一方、ヒトなど様々な生物種のゲノムプロジェクトは、われわれに飛躍的に充実した遺伝子配列データ－ベースを提供し、生命現象を鳥瞰的に捉えることの可能性を示した。
すなわち、分子生物学的、細胞生物学的および構造生物学的手法により、遺伝子産物でありかつ生体機能発現の実体である蛋白質の機能解明を行うことが今後の生命科学研究、創薬研究において必須である。
核磁気共鳴法は（ＮＭＲ）は、水溶液中の蛋白質の立体構造を研究する唯一の物理化学的手法である。ＮＭＲ法の特徴は、蛋白質、核酸、糖などの生体高分子の静的および動的構造情報を、
原子レベルの分解能で抽出できる点にある。したがって、生体高分子全体を対象にして、ＮＭＲ
による徹底的な解析を行えば、その立体構造ならびにその機能発現機構を明らかにすることが可能である
当研究室では構造生物学的アプローチにより、蛋白質による分子認識と情報伝達の分子機構の解明を進めている。
(1)蛋白質による分子認識
蛋白質の機能発現にあたり、初期のそして極めて重要な事象は、分子認識である。蛋白質がいかにして対象を認識し、その結果何が誘発されるか、そして他の生体物質とどのような生体内ネットワークを構築しているか、この問いに答えることが、生命現象の理解につながると考える。
我々は、ＮＭＲ法によるアプローチに加え、分子生物学的手法を導入し、蛋白質の分子認識を
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理解することを目指している。
(2)生命現象の構造生物学的理解
ＮＭＲの進歩により、溶液中における生体分子の立体構造を基盤として生命現象を語ることができる様になった。我々は、ディスタンスジオメトリー法により生理活性蛋白質および免疫系蛋
白質の水溶液中における動的立体構造を決定し、その構造と機能の相関を解明している。また、
従来、構造解析の対象として困難であった膜蛋白質に対しても、ＮＭＲ測定法および膜蛋白質精製法の開発・改良を通し、膜蛋白質・リガンド相互作用解析戦略の確立を目指している。
(3)ＮＭＲによる研究法の開拓
ポストゲノムにおける最重要研究テーマは、遺伝子産物である蛋白質がいかにして他の蛋白質
および核酸などの生体高分子と相互作用し機能発現しているかを原子レベルの精度で解明することである。そこで、蛋白質－蛋白質、蛋白質－核酸、蛋白質－糖および蛋白質－生体膜間相互作用解明のためのＮＭＲ測定・解析法の開発を行っている。

教育の概要
生命物理化学教室は、学部の講義として「物理化学１」のすべてと、「構造分子薬学」、「医療科学２」の一部を担当している。
「物理薬学１」では、薬学部進学内定者に対して、主として分光学の基礎となる量子化学の講義を行っている。また、「構造分子薬学」では、薬学部進学者に対して
構造生物学の主要な手法の一つである核磁気共鳴法の原理および応用を、また、「医療科学２」では、薬学領域で繁用される種種の分光法を講義している。また、大学院の講義として「生命物理化学特論」を受け持ち、構造生物学の先端的研究内容の紹介などを行っている。
研究室員は与えられた研究テーマを通して、分子生物学・生化学的手法および核磁気共鳴法をはじめとした分光法による構造生物的手法を習得し、生命現象を分子および原子レベルで捉え考察できるようなる。研究室セミナーでは、研究報告および文献紹介を行っている。セミナーの目
的は、主として論理的思考能力および研究内容の表現能力の向上である。また、研究により得られた成果は、国内外の学会および国際誌に発表し、その評価を仰ぐとともに、各人がサイエンスの向上に貢献することを目指している。
研究室出身者は、研究機関、大学、企業、公官庁に就職し、活躍している。

自己点検･評価
本研究室では、生命現象の解明と創薬研究への応用を目指し、構造生物学的手法の一つである、
核磁気共鳴法を用いて、手法の開発および応用を行っている。本年度は創薬の重要な標的タンパク質であるイオンチャネルの機能発現機構の解明に成功した。

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Ｇタンパク質によるカリウムチャネル開閉機構の構造生物学的解析
イオンチャネルは厳密に開閉制御されることにより、膜電位、浸透圧、イオン濃度などを調節する。したがって、イオンチャネルの開閉機構を明らかにすることは生命機能の解明における重要な課題である。
G タンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネル(GIRK)は、3 量体 G タンパク質のβγサブユニット(Gβγ)により開閉制御される内向き整流性カリウムチャネル(IRK)であり、心拍数の制御や中枢神経における神経伝達などを担う。GIRK は N、C 末端を細胞内に有する２回膜貫通型のサブユニットが４量体を形成することにより機能する。GIRK の開閉は、N、C 両末端からなる GIRK の細胞内領域に対して Gβγが直接結合し、細胞内領域の構造変化を誘起することにより引き起こされると考えられている。
近年、主に X 線結晶構造解析の進展により、カリウムチャネルをはじめとする複数のイオンチャネルの立体構造が解析され、イオン透過機構の構造生物学的解明が進んだ。IRK についても、2002 年にマウス由来の GIRK1(mGIRK1)の細胞内領域、2003 年に原核生物由来の IRK である KirBac1.1 の全長構造、さらに 2007 年には mGIRK1 細胞内領域と KirBac1.3 の膜貫通領域からなるキメラ体の X 線結晶構造など、複数の立体構造が報告されている(Fig. 1)。これらはいずれ
も Gβγ非存在下の構造であり、Gβγによる GIRK 開閉機構に関する知見を与えるものではない。さらに、従来行われてきた分子生物学的研
究も、GIRK 上の Gβγ結合部位に関して一致した見解は得られていない。

Fig. 1 KirBac1.3-mGIRK1
キメラの X 線結晶構造。膜貫通領域は 4 量体のうち 2+分子のみを示し、K イオンを
CPK にて表示した。

そこで、本研究は Gβγによる GIRK 開閉機構の解明を目的とし、GIRK と Gβγの相互作用の NMR法を用いた構造生物学的研究を行った。
【方法・結果】
1. GIRK の調製
マウス脳の cDNA ライブラリーから PCR 法によ(a)

り GIRK1 をコードする cDNA をクローニングした。
Gβγによる開閉制御に重要な細胞内領域として、
細胞内 N 末端領域(アミノ酸残基番号 41-63)と C末端領域(アミノ酸残基番号 190-371)を直接結合した一本鎖コンストラクト(GIRK-NC)の大腸菌発現系を構築した(Fig. 2(a))。発現・精製の後、ゲルろ過解析を行った結果、GIRK-NC はモノマーとし(b)Fig. 2 (a) GIRK の
一 次 構 造 とGIRK-NC コンストラ
ク ト の 模 式 図 (b)GIRK-NC のゲルろ
過プロファイルて 5-300 µM の濃度域にて 4 量体を形成していることが明らかとなった(Fig. 2(b))。また、GIRK-NC の 2H, 15N, 13C 標識を行い、3 重共鳴実験等によりGIRK-NC の主鎖 NMR シグナルの帰属を進めた。帰属可能な GIRK-NC 由来の残基数 200 のうち、
113 残基(57%)の帰属を終了している。

－107－
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2. Gβγの調製
Gβγは、バキュロウィルス-昆虫細胞発現系にて Gβと Gγを共発現させることにより調製した。
Gβγは翻訳後修飾により、Gγの C 末端から 4 番目の Cys 残基が脂質修飾を受ける結果、膜近傍にて機能する脂質結合タンパク質である。本研究においては、脂質修飾を受けない変異体：Gγ2(C68S)を用いることとし、また、NMR 実験には、精製を容易にするため Gγの N 末端に６x ヒスチジンタ
グを付加したコンストラクト：Gγ2(His-C68S)を用いた。調製した Gβ1γ2(His-C68S)は Gβ1 とGγ2(His-C68S)からなるヘテロダイマーを形成していること、および Gα結合活性を有することをゲ
ルろ過解析により確認した。
3. GIRK / Gβγ間相互作用解析
まず、GIRK-NC と Gβ1γ2(C68S)の結合親和性を SPR 法により解析した。GIRK-NC を N 末端のヒスチジンタグを用いて NTA センサーチップ上に固定化し、Gβ1γ2(C68S)を 100 µM から 1.5 µM までの 2 倍希釈系列にてアプライした。その結果、速い結合・解離を示すボックス型のセンサーグラ
ムが得られ、GIRK-NC 4 量体に対する Gβ 1γ2(C68S)の解離定数(Kd)は、GIRK-NC 4 量体上のGβ 1γ2(C68S)結合部位を 4 と仮定した場合において、約 1 mM と算出された。
次に、GIRK-NC 上における Gβγ結合部位を同定するため、転移交差飽和(TCS)実験を行った。2H,N

15

N により安定同位体標識を施した GIRK-NC 4 量N

体 (300 µM)と非標識 Gβ1γ2(His-C68S) (300 µM)の混合サンプルに対して、Gβ 1γ2(His-C68S)のプロト
ン 選 択 的 に ラジ オ 波 を照 射 し た 。 その 結 果 、GIRK-NC の一部の NMR シグナルが強度減少を示した。顕著なシグナル強度減少が観測された残基を立体構造上にマッピングした結果、それらは主C

Fig.3 TCS 実験結果の GIRK-NC 立体構造上へのマッピング。細胞膜側を上にして横から見た図を示す。左は 1 分子、右は 2 分子を表面表示し、顕著にシグナル強度が減少した残基を黒、未帰属またはプロリン残基を灰にて着色した。

に、生体内において細胞内に露出していると考えられる分子表面に位置し、隣接するサブユニッ
トの境界面を中心に分布した(Fig. 3)。したがって、Gβγは GIRK 4 量体のサブユニット境界面に結合することが示された。
さらに、Gβγの結合に伴い GIRK-NC に誘起される化学シフト変化を調べるため、GIRK-NC 4 量体(20 µM)に対して Gβ1γ2(His-C68S)を 4、8、12、16 等量と添加した各条件にて NMR 測定を行った。
その結果、Gβ1γ2(His-C68S)の添加に伴い GIRK-NC の NMR シグナルに広幅化による全体的な強度減少が観測されたが、その強度減少の度合いはシグナルごとに異なっていた(Fig. 4(a, b))。このことは、広幅化したシグナルに対応する原子が複数の状態間を化学交換していることを示している。
これらのシグナル強度が変化した残基を立体構造上にマッピングした(Fig. 4(c))。その結果、広幅化したシグナルに対応するアミノ酸残基は、分子表面のサブユニット境界面に加えて、分子上部の G loop に分布した。一方で、各サブユニット内においてコアを形成するβシートの残基に顕著な強度変化はほとんど観測されなかった。Gβ1γ2 滴定実験より同定された GIRK-NC の残基は、Gβ 1γ2(His-C68S)との直接の相互作用部位、もしくはそれに伴い局所的に構造変化を起こした部位であることが示唆される。

－108－
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【考察】
SPR 解析の結果、GIRK-NC と Gβ1γ2 (C68S)

(a)

(b)

の Kd は約 1 mM であった。生体内においては、GIRK と Gβγはともに細胞膜にて機能するが、細胞膜にアンカーリングされることによりタンパク質間相互作用の結合親和性が300 倍程度上昇するという報告がある。このような場合、細胞膜中における GIRK と Gβγの Kd は 30 µM 程度と考えられる。Gβγによる GIRK 活性化が、Gβγと nM オーダーの Kdを有する Gαの結合により制御されることも(c)

考慮し、1 mM という Kd は妥当であると判断した。
TCS 実験の結果、Gβγは Q237、
F243、L244、
L333、F349 を含む分子表面のサブユニット
境界面に結合することが示された。L333 は変異実験より Gβγによる活性化に重要であることが明らかとなっている。Q237、F243 はGIRK サブファミリー間にて保存されている
一方、Gβγに感受性のない他の IRK においては相同性が低く、Gβγの結合に寄与している

Fig. 4 滴定実験結果 (a) GIRK-NC 単独、(b) GIRK-NC 4 量
115
体 : Gβγ(His-C68S) = 1 : 16 混合サンプルの H, N TROSY
スペクトル (c) 立体構造上へのマッピング。強度減少の観測された残基を黒、未帰属またはプロリン残基を灰にて着色し表面表示(左)、リボン表示上にスティック表示(右)した。いずれも細胞膜側を上に横から見た図を示す。なお、右は手前のサブユニット
を除いた 3 分子のみ示した。

ことを支持する。
Gβγ滴定実験においては、TCS 実験により同定された Gβγ結合界面より若干広い面が同定された。
結合界面近傍の残基は、結合に伴う構造変化を反映していると考えられる。さらに、構造変化が示唆された G ループは、
全長構造において Gβγが直接アクセスできる細胞質に露出していないが、イオン透過路に面するとともに細胞膜に近接した部位に存在し、複数の IRK における結晶構造の比較から開閉に重要であることが提唱されている。Gβγは GIRK のサブユニット界面に結合するがGIRK サブユニット内の大きな構造変化を誘起しないことから、Gβγの結合は GIRK 細胞内領域のサブユニット間相互作用を変化させた結果、空間的に離れた G loop の構造変化を引き起こしたと考えた。結晶構造より、閉状態において GIRK 細胞内の N 末端領域は、同一サブユニットおよび隣接サブユニットの両者の C 末端領域と相互作用していると考えられる。この時、細胞内の N、C 末端領域における分子運動は、1 次構造上連結した膜貫通領域に伝わり、チャネル開閉の構造変化に変換されると想定できる。したがって、GIRK のサブユニット界面に対する Gβγの結合は、まず N、C 両末端に影響を与えることによりサブユニット間の相互作用変化を誘起し、チャネル開口の引き金を引くことが考えられる。
【総括】
本研究において、Gβγが GIRK 細胞内領域の隣接するサブユニットにわたって結合すること、および Gβγの結合が GIRK 細胞内領域の G loop 近傍の構造変化を誘起することが示された。GIRK の
－109－
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開閉制御を担う細胞内領域と活性化因子である Gβγを用いて得られた本研究の結果は、GIRK の開閉における最初のステップを捉えたものと考える。GIRK のようなリガンド依存性チャネルに対す
る NMR 法の適用は、リガンドの結合とチャネル開閉を引き起こす構造変化を区別して解析できる点において、独自の知見を与える。さらに、チャネル活性を検出する電気生理実験との組み合わせにより、チャネル開閉機構の解明に向けた有力な解析手法となることが期待できる。

学
1)

術

論

文

Structure determination of a protein assembly by amino acid selective cross-saturation
Eiji Kanamori, Shunsuke Igarashi, Masanori Osawa, Yoshifumi Fukunishi, Ichio Shimada, and Haruki
Nakamura
Proteins (2011) 79, 179-90.

2)

NMR analyses of the Gβγ binding and conformational changes of G protein–gated inwardly rectifying
potassium channel
Mariko Yokogawa, Masanori Osawa, Koh Takeuchi, Yoko Mase, and Ichio Shimada
J. Biol. Chem. (2011) 286, 2215-23.

3)

HNCA-TOCSY-CANH experiments with alternate 13C-12C labeling: a set of 3D experiment with uniquesupra-sequential information for mainchain resonance assignment
Koh Takeuchi, Maayan Gal, Hideo Takahashi, Ichio Shimada, and Gerhard Wagner
J. Biomol. NMR (2011) 49, 17-26.

4)

Rapid Identification of Protein-Protein Interfaces and Construction of Complex Model Based on Multiple
Unassigned Signals By Using Time-sharing NMR Measurement.
Yuya Kodama, Michael L. Reese, Nobuhisa Shimba, Volker Dötsch, Ei-ichiro Suzuki, Ichio Shimada, andHideo Takahashi
J. Struct. Biol., (2011) 174, 434-42.

5)

Cross Saturation/transferred Cross Saturation
Ichio Shimada
Encyclopedia of Biophysics, GCR. Roberts (ed.)6)(2011)

Affinity transfer to human protein by CDR3 grafting of camelid VHH
Hidetoshi Inoue, Akiko IIhara, Hideo Takahashi, Ichio Shimada, Isao Ishida1 and Yoshitake Maeda
Protein Sci. (2011) 20, 1971-81.

7)

Protein–ligand docking guided by ligand pharmacophore-mapping experiment by NMR
Yoshifumi Fukunishi,Yumiko Mizukoshi, Koh Takeuchi,Ichio Shimada, Hideo Takahashi and Haruki
Nakamura
J. Mol. Graph. Model. (2011) 31, 20-7.

その他
なし

－110－
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◆ 蛋白構造生物学教室 ◆
教 授

清水 敏之

(しみず・としゆき)

昭和62年東京大学薬学部卒、平成元年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職: 横浜市立大学生命ナノシステム科学研究科、薬学博士

助 教

藤間 祥子

(とうま・さちこ)

平成11年お茶の水女子大学理学部卒、平成13年同大大学院人間文化研究科博士前期課程修了、平成15年大阪大学大学院理学研究科博士後期課程中退、前職: 熊本大学大学院医学薬学研究部助手、博士（理学）

助 教

大戸 梅治

(おおと・うめはる)

平成14年東京大学薬学部卒、平成19年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）助 教

桑原 直之(くわばら・なおゆき)

平成14年大阪大学理学部生物学科卒、平成19年同大大学院理学研究科生物科学専攻博士課程修了 博士（理学）研究の概要
タンパク質の三次元構造（立体構造）に関する知見は、医薬創製はもとより、その活性や機能の発現の機構の理解に役立ち、さらに、分子および原子のレベルでの生体物質の相互作用、リガンド
認識や酵素反応の機構、タンパク質の分子進化について新たな知識を与える。蛋白構造生物学教室
では、タンパク質の三次元構造の詳細をＸ線回折法により解明する回折構造生物学を教育と研究の中心に据えている。
当教室では、核内で働くタンパク質、相同組み換えに関わるタンパク質、自然免疫に関わるタン
パク質などを主な対象とし、試料の大量発現、精製、性状解析から、三次元構造の解析までの構
造生物学研究を展開している。
このような研究を通じて、タンパク質の大量発現と高純度精製、タンパク質や核酸と結合するリガンドの三次元構造に基づく分子設計、遺伝子変異によって生ずる変異タンパク質と疾患との関わりの解明なども志向している。これら目標に向けて必要とされる構造研究の方法論、構造知見の利
用法、設備と機器を構築し、これらを駆使する教育研究の体制を整えている。
１．研究の方法的基盤の構築
構造生物学の研究では、微量にしか得られない生体試料を大量に調製する必要がある。この面では、ヒトや真核生物に由来するタンパク質を大量に発現させて、結晶化のために高度に精製するシステムの構築に取り組んできた。発現系としては、大腸菌 E. coli、バキュロウィルスによる培養昆
虫細胞のシステム、ショウジョウバエ S2 細胞を採用している。とくに、アスパラギン（N）結合型糖鎖が付加されている自然免疫系の Toll-Like Receptor（TLR）とその関連タンパク質では S2 細胞のシステムを用いる大量発現と精製に現在重点的に取り組んでいる。
Ｘ線の散乱、回折や吸収を利用する物理化学的な理論と手法の基盤として、分子量が大きなタン
－111－
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パク質の結晶のＸ線解析を可能とするため、シンクロトロン放射光を用いるＸ線回折法も積極的に利用してきた。研究の環境･設備面では、遺伝子組み換え実験を迅速かつ安全に行うための P2 レ
ベル対応の培養実験室を有し、タンパク質大量発現のための細胞培養用の 10 L 培養スケールのジャーファーメンター装置なども整備した。
２．自然免疫系タンパク質の構造の研究
自然免疫は、病原性の各種因子への防御や自己と他の識別などを担っている。エンドトキシンとして知られる
グラム陰性菌のリポ多糖（lipopolysaccharide，LPS）はリ
ンパ球を介さず、マクロファージと樹状細胞を自然免疫により直接活性化する。LPS のエンドトキシン作用のコアを担う lipid A 部分は、自然免疫系の代表的な蛋白質である Toll-Like Receptor 4（TLR4）受容体、そして、これと 会 合 す る MD-2 蛋 白 質 に よ り 認 識 さ れ る 。
Radioprotective 105 (RP105)は、主に B 細胞表面に発現し、紫外線照射で誘起されるアポトーシスへの抵抗性や B 細胞の増殖に関わる蛋白質として見出された、TLR4 と相同性を有する受容体である。RP105 は細胞内シグナル伝
達ドメインを持たず、その細胞外ドメインにおいて MD-

図 1. TLR4/MD-2 と RP105/MD-1

1 蛋白質と会合する。RP105/MD-1 は単独で、あるいは、による LPS 認識応答

TLR4/MD-2 と協働して、LPS やリポ蛋白質に対する自然免疫応答に関与しているとされているが(図 1)、その詳細は明らかでない。これらの受容体は、細菌のエンドトキシンを認識し、重症敗血症を惹起する。これら蛋白質の三次元構造の解明は、防御応答の理解と、敗血症の治療薬などの創製への展開に必須である。そこで、LPS 認識応答の構造
生物学による解明を目指し研究を進め、これまでに、ヒト MD-2 単体のネーティブ構造と、アンタゴニストである lipid IVa との複合体構造の他、マウス MD-1 のネーティブ構造を明らかにしている。
本年度は、MD-1 と RP105 との相互作用様式および TLR4/MD-2 との関連についての情報を得る
為に、RP105/MD-1 複合体の構造解析を目指した。
RP105 の細胞外ドメインは約 600 アミノ酸残基からなり 22 のロイシンリッチリピートで構成されている。マウス RP105 およびヒト RP105 の細胞外ドメインはそれぞれ 10 ヶ所、11 ヶ所の糖鎖結合可能部位を有する。ヒト RP105 とヒト TLR4 は約 22%のアミノ酸配列の一致度を示す。MD-1
は約 160 アミノ酸残基からなる分泌蛋白質であり、2 ヶ所の糖鎖結合可能部位を有する。
まず、ヒトとマウス由来の RP105 細胞外ドメインと MD-1 のショウジョウバエ由来 S2 細胞での発現系を構築した。それぞれのシグナル配列を、pMT/BiP/V5 ベクターの BiP シグナル配列と置き換えたベクターを作製した。MD-1 の C 末端側にトロンビン切断配列とプロテイン A を挿入した。
RP105 と MD-1 のベクターを S2 細胞に同時にトランスフェクションして、ハイグロマイシンにより安定発現株を選択し、RP105/MD-1 複合体の共発現株を作製した。
培養液に CuSO4 を添加することで Metallothionein プロモーターを利用して蛋白質の発現を誘導した。誘導の際に、培養液に糖鎖生合成阻害剤であるキフネンシンを添加した。キフネンシンの添
－112－
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加により、糖鎖切断酵素 Endoglycosidase H 感受性の糖鎖を付加させることができため、糖鎖を切断した蛋白質を用いて結晶化を行うことができる。まず、培養液上清に発現させた RP105/MD-1
を、MD-1 の C 末端側に付加させたプロテイン A を利用して、IgG セファロースによりアフィニ
ティー精製を行った。その後、トロンビンによるプロテイン A の切断、Endoglycosidase H による糖鎖の切断、陽イオン交換、ゲルろ過クロマトグラフィーによる精製を行った。ヒト RP105/MD-1
およびマウス RP105/MD-1 いずれについても、培養液 1 リットルあたり数 mg 程度の精製蛋白質が得られた。
シッティングドロップおよびハンギングドロップ蒸気拡散法により結晶化を行い、ヒト
RP105/MD-1 およびマウス RP105/MD-1 について、ポリエチレングリコールを沈殿剤として、それぞれ斜方晶系の結晶を得た。RP105/MD-1 と TLR4/MD-2 のアミノ酸配列の一致度は約 20%と低いため、分子置換法は適用できなかった。そこで、マウス RP105/MD-1 複合体結晶について、重原子置換体を作製し、多重重原子同型置換法により位相を決定し、分解能 1.9 Å で構造を決定した。
さらに、マウス RP105/MD-1 構造を用いて、ヒト RP105/MD-1 構造の初期位相を分子置換法により決定し、最終的にヒト RP105/MD-1 構造を 2.8 Å で構造を決定した。Ｘ線回折実験は、研究室の回折実験装置、および、シンクロトロン放射光Ｘ線（Photon Factory）を用いて行った。

図 2. RP105/MD-1 の 2:2 複合体構造
ヒトおよびマウス RP105/MD-1 複合体結晶では、いずれも非対称単位中に 2 組の 1:1 のRP105/MD-1 複合体が存在し、全体として 2 回対称を有する 2:2 の複合体を形成していた（図 2）。
マウス RP105/MD-1 とヒト RP105/MD-1 の 2:2 複合体構造は、良く一致していた(rmsd = 0.8 Å)。
ゲルろ過クロマトグラフィーおよびＸ線小角散乱実験の結果より、溶液中でも同様の会合状態をしていると考えられる。プロトマーである 1:1 の RP105/MD-1 複合体は、TLR4/MD-2 の 1:1 の複合体構造と比較すると、2 分子の間の相互作用部位(Primary interface)など概ねよく一致していた(Rmsd = 2.7 Å)。一方で、2:2 の RP105/MD-1 複合体は、RP105 の N 末端側同士が中央で近接し C
－113－
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末端側同士は約 100 Å 離れた m 字型の構造を形成していた（図 2）。RP105 の N 末端側のロイシン
リッチリピート構造の凸部位と MD-1 の二つの逆平行 β シートの一方が 2 量体形成に関与している(Dimerization interface)。この 2:2 の RP105/MD-1 複合体構造は、LPS により誘導される 2:2 のTLR4/MD-2 複合体構造とは逆の配置をしていた。RP105/MD-1 の 2 量体構造では、C 末端側が大きく離れていることから、RP105/MD-1 自体では、細胞内にシグナルを伝えることは無いことが予想される。また、質量分析の結果より、結晶化試料中には様々なリン脂質が検出されており、これに対応して、MD-1 の疎水性ポケットには、脂肪酸鎖に対応する電子密度が確認された。これらの結果は、RP105/MD-1 が他の TLR ファミリーとは異なる様式で TLR のシグナル応答を制御する可能性を示唆しており、TLR4/MD-2 との相互作用や MD-1 に結合したリン脂質によって機能が制御されている可能性がある。
３．相同組み換えに関わるタンパク質
相同組み換えは DNA 損傷の修復、崩壊した複製フォークの回復、減数分裂期における正常な染色体分配など広範な生理機能に関わっている。相同組み換えは DNA 二重鎖切断がシグナルとなって開始され、MRN 複合体による 3’末端が突出した単鎖 DNA (ssDNA)の生成、ssDNA 領域への
ssDNA 結合タンパク質 RPA の結合が起こる。その後、RPA が除去されながら Rad51 リコンビナー
ゼ （分裂酵母の場合 Rhp51：本文では Rad51 で統一する）が、ssDNA 上に presynaptic filament を形成する。これらの過程は原核生物でも真核生物でも基本的には同じであると考えられるが、生体内では速やかに RPA が一本鎖 DNA に結合してしまうため Rad51 が結合できずフィラメント形成ができない。このため Rad51 フィラメントの形成を仲介するメディエーターを必要とする。そのようなメディエーターの一つとして Swi5-Sfr1 複合体が同定された。その後の研究により Swi5-Sfr1 複
合体は Rad51 フィラメントの安定化、ATPase 活
性の上昇など Rad51 の直接的な活性化作用をもつことが判明した。我々は横浜市大・東京工業大のグループとの共同研究でＸ線小角散乱法により
Swi5-Sfr1 の低分解能構造解析に成功した。その結果 Swi5-Sfr1 は 1:1 の複合体を形成しており、非常に細長い形状をしていることがわかった。この構造モデルを Rad51 フィラメントの活性型（ATP 結合型）、不活性型（ADP 結合型）にドッ

図 3. Rad51 フィラメントと Swi5-Sfr1 のキングさせたところ（図 3）、活性型のフィラメ

ドッキングモデル図

ントの溝にちょうど入り込むことができることがA. 活性型 Rad51 フィラメントへの Swi5-Sfr1

わかった。この結果 Swi5-Sfr1 は Rad51 の活性型のドッキングモデル

フィラメントに結合することによってフィラメン

B. 不活性型 Rad51 フィラメント。溝が狭く

トを安定化することにより鎖交換反応を促進して

Swi5-Sfr1 は結合できない。

いることが予想された。
－114－
目次へ

４．核内レセプターとそのリガンドとの複合体構造
核内レセプターは脂溶性低分子をリガンドとして転写制御因子として働き生体内で重要な働きをしているが、DNA 結合を介さない機能も報告されている。どのようにして核内レセプターは他の因子を認識するのか、その認識をリガンドで制御できないかなどを構造科学的な見地から研究を進
めている。

教育の概要
蛋白構造生物学教室では、薬学部の２年生の講義として「物理化学Ⅲ」を担当している。また、｢構造分子薬学」（３年生を対象）の講義の半分と、｢生物物理学」（３年生）の３分の１、｢医療科学Ⅱ」(４年生）の講義の一部を分担している。
「物理化学Ⅲ」では、双性イオンであるアミノ酸の化学的な性質、タンパク質の階層性、分子間の相互作用、タンパク質などの三次元構造と酵素反応についての構造論的な基礎を中心に、清水が講義している。この構造化学の教育は、生体での分子の相互作用を原子と分子のレベルで理解する上では不可欠なものであり、三次元構造に立脚した分子論的な見方が薬学教育では一層重要になるとの認識に基づいている。「構造分子薬学」では、結晶構造解析の基本的な事項、すなわち結晶化、回折現象、結晶構造因子、位相決定などを講義している。これは、生命物理化学教室による核磁気共鳴法に関わる講義と併せて、清水が担当している。
「生物物理学」では、構造生物学によるタンパク質リン酸化酵素、分子スイッチとして働く
GTP 結合タンパク質（三量体 G タンパク質、低分子量 G タンパク質）、転写因子に代表される
DNA 結合タンパク質を取り上げ、構造からどのようなことがわかったかを講義している。「医療科学Ⅱ」では、タンパク質の構造をもとにした薬物設計の具体例を紹介している。
薬学部の３年生の実習としては、物理化学系教室による「薬学実習Ⅲ」のコースのひとつを担当
しているが昨年度から実習内容を全面的に改定した。鶏卵から卵白リゾチームを陽イオン交換樹脂を利用して精製し、自ら精製したタンパク質を結晶化させた。さらに析出したリゾチーム結晶を
キャピラリーに封入した後、Ｘ線を照射し静止写真を撮影した。また、すでに用意した回折データを処理することにより結晶の格子定数を決定し、さらに用意された電子密度に対しアミノ酸をあてはめていくモデリング操作をコンピュータグラフィクス上で行っていく作業を行う。なお、薬学実
習Ⅲでは、学生を３グループに分け、担当教室が各グループを４日間のコースで履修させるものとしている。
大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅱ」を清水が分担で担当している。この講義では、生体分子のＸ線結晶構造解析法、NMR による構造解析と、蛍光法、質量分析法による高感度分析に関する講義と、天然有機化合物の生合成機構、ケミカルバイオロジーによる創薬に関する講義をオム
ニバス形式で行われる。分担では、構造生物学の基礎と応用として、タンパク質などのＸ線回折法
による三次元構造の解析を、基礎理論から実際までを簡潔かつ系統的に示し、当教室での回折構造
生物学の研究例も採りあげている。
さらに、「生体分子解析学特論」を分担している。この講義は、Ｘ線結晶解析、核磁気共鳴法、１分子蛍光イメージング法や生体分子の高感度分析法などの原理を解説し、生体分子の構造と機能の
－115－
目次へ

解析法と応用例を紹介するものである。分担では、４回の講義で、物質によるＸ線の散乱と回折に関する理論的な基礎、結晶構造因子による電子密度の算出、Ｘ線回折の測定法、タンパク質結晶の性質、タンパク質の構造解析法まで、実際例を挙げながら、詳説している。
教室に所属する学部生と大学院生は、先に述べた研究に参加することによって、回折構造生物学の理論と技術はもとより、遺伝子組み換えや細胞培養の操作、培養装置による大量発現と最適化、分離精製、性状の評価などに関する操作、技術、解析法など、分子生物学、構造生物学、放射光科
学および機器分析学の理論と手法を実践的に習得している。さらに、コンピュータの利用、三次元
グラフィクスなど計算科学的なソフトウェアと機器の駆使についても身に付けさせている。
教室のセミナーでは、各人の研究報告のコロキウムを中心に、研究に関連する最新の学術文献の紹介発表とその検討が、「演習」として精力的に毎週行われる。研究報告では、実験資料を整理させ、目標の設定と発想、理論と方法の面でのアプローチ、結果の解釈と考察・評価を、正確なプレゼン
テーションと緻密な討論を通じて行うよう指導している。大学院生による研究成果は、英文の学術誌等へ報告させ、また、日本蛋白質科学会、日本生化学会、日本結晶学会をはじめ、国際会議やシンポジウムなどでも積極的に発表させ、関係研究者との情報の交換と評価を仰いでいる。

自己点検･評価
蛋白構造生物学教室は、薬学領域に於ける機器分析学、物理化学、構造科学と構造生物学の教育研究を担うものとして、回折法による構造科学と構造生物学の研究を展開してきた。我々の目標である「タンパク質をはじめとする生体高分子ならびにその複合体の立体構造を原子レベルで決定することによって、その分子機能と関連する生命現象を理解すること」を目指し薬学・医科学として重要なターゲットに向けた構造生物学的な研究を進めている。
今年度は東日本大震災という未曽有の大災害が起こり一時期は研究どころではなかったが、徐々にペースを取り戻し色々制約はあったものの MD-1/RP-105 の複合体構造や Swi5-Sfr1 の溶液構造を論文として発表した。来年度はさらに研究を加速していき結晶化に成功しているものは早急に構造解析を行い論文発表していきたいと考えている。

学 術 論 文1)

The fission yeast Swi5-Sfr1 complex, an activator of Rad51 recombinase, forms an extremely
elongated Dogleg-shaped structure. (2011)
Kokabu Y, Murayama Y, Kuwabara N, Oroguchi T, Hashimoto H, Tsutsui Y, Nozaki N, Akashi S,
Unzai S, Shimizu T, Iwasaki H, Sato M, Ikeguchi M.

J Biol Chem. 286, 43569-76
2)

Crystal Structures of Mouse and Human RP105/MD-1 Complexes Reveal Unique Dimer Organizationof the Toll-Like Receptor Family. (2011)
Ohto U, Miyake K, Shimizu T.

J Mol Biol. 413, 815-825
3)

Purification, crystallization and X-ray diffraction study of extracellular dermal glycoprotein fromcarrot and the inhibition complex that it forms with an endo-β-glucanase from Aspergillus aculeatus.
－116－
目次へ

(2011)
Yoshizawa T, Shimizu T, Hirano H, Sato M, Hashimoto H.

Acta Crystallogr. F67, 830-832
4)

Crystal structure of basic 7S globulin, a XEGIP-like protein from soybean lacking inhibition activity
against endo-β-glucanase (2011)
Yoshizawa, T., Shimizu, T., Yamabe, M., Taichi, M., Nishiuchi, Y., Shichijo, N., Unzai, S., Hirano,
H., Sato, M., Hashimoto, H.

FEBS J. 278, 1944-1954
5)

Purification, crystallization and X-ray diffraction study of basic 7S globulin from soybean. (2011)
Yoshizawa T, Hashimoto H, Shimizu T, Yamabe M, Shichijo N, Hanada K, Hirano H, Sato M.

Acta Crystallogr. F67, 87-89
6)

Crystal structures of the SEp22 dodecamer, a Dps-like protein from Salmonella enterica subsp.
enterica serovar Enteritidis. (2011)
Miyamoto, T., Asahina, Y., Miyazaki, S., Shimizu, H., Ohto, U., Noguchi, S. & Satow, Y.

Acta Crystallogr. F67, 17-22.

総 説 ・ 著 書 ・ そ の 他
1)Oda, T., Hashimoto, H., Kuwabara, N., Akashi, S., Hayashi, K., Kojima, C., Wong, H.L., Kawasaki,T., Shimamoto, K., Sato, M., and Shimizu, T. (2010) Structure of the N-Terminal Regulatory Domain
of Plant NADPH Oxidase and its Functional Implications. Photon Factory Activity Report 2010 #28
PartB, 203

2)

Suzuki H., Noguchi S., Ohto U., Satow Y., and Shimizu, T. (2010) Crystal Structures of the Mutant
of Human Hsp40, Hdj1, C-Terminal Peptide-Binding Domain Complexed with a C-Terminal
Octapeptide of Human Hsp70. Photon Factory Activity Report 2010 #28 PartB, 276.

－117－
目次へ

◆ 衛 生 化 学 教 室 ◆教 授

新井 洋由（あらい・ひろゆき）

昭和54年東京大学薬学部卒、昭和59年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、薬学博士

准 教 授 有田 誠（ありた・まこと）
平成４年東京大学薬学部卒、平成９年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：ハーバード大学医学部インストラクター、薬学博士

特任准教授 田口 友彦（たぐち・ともひこ）
平成4年東京大学理学部卒、平成９年東京大学大学院理学系研究科生物化学専攻（博士課程）修了
前職：クイーンズランド大学上級研究員、理学博士

助 教

井上 貴雄（いのうえ・たかお）

平成10年東京大学薬学部卒、平成15年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

河野 望（こうの・のぞむ）

平成14年東京大学薬学部卒、平成19年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
生体膜脂質の生物学
１. 生体膜脂質の生合成・リモデリング・修復
２. 生体膜ダイナミクス（細胞分裂・膜輸送等）における脂質の役割
３. 生体膜脂質による膜結合タンパク質の制御
４. 新規生理活性脂質の探索および生理機能５. 抗炎症性脂質メディエーター産生細胞の探索および生理機能
生体膜は、リン脂質二重層とほぼ同量の蛋白質によって形成されており、細胞を外界と区別する
障壁のみならず、細胞内の様々なオルガネラを形成する非常に重要な構造物である。衛生化学教室
は、細胞の基本構造の一つである「生体膜」の新しい生理機能の解明を目指している。特に、生体膜の主要構成成分であるリン脂質およびコレステロールを中心に、その合成・維持および修復の分子機構、生理活性脂質（脂質性メディエーター）の産生における生体膜脂質の役割、生体膜のダイ
ナミックな活動（細胞分裂・膜輸送・ドメイン形成等）における生体膜脂質の役割、膜結合性蛋白質の生体膜脂質による制御、といった観点から研究を展開している。
脂質は水にほとんど溶けず、かつ遺伝子から直接翻訳されて産生される物質ではないため、研究対象としては扱いにくい物質であるが、ポストゲノム時代において非常に重要な研究対象である。
我々は脂質の特性を克服する技術を長年にわたり蓄積してきており、これを武器にオリジナリティ
ーの高い研究を目指している。

－118－
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大腸菌・酵母・ショウジョウバエ等のモデル生物は高度不飽和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acid:
PUFA）を持っていないが、線虫 C. elegans は高等動物に近い脂肪酸組成を有しており、PUFA を有する。我々は線虫を用いた遺伝学と生化学を融合させたユニークなアプローチにより、PUFA の
生物学的意義の解明を目指している。
また、高等動物にユニークな PUFA の機能として、PUFA が酵素的な酸化反応などによって様々な生理活性脂質へと変換され、急性炎症反応を正や負に制御することが知られている。我々は質量分析計を用いてそれら脂肪酸代謝物の一斉定量を行う系を独自に構築しており、それを用いること
で急性炎症反応の制御に重要な代謝パスウェイの同定や、新規生理活性脂質の探索を行っている。
さらに、それらの脂肪酸代謝酵素の遺伝子改変マウス等を用いることで急性炎症反応を制御する脂肪酸代謝物の生理機能の解明を目指している。
2011 年における主な研究成果を以下に述べる。
1. エイコサペンタエン酸由来の抗炎症性代謝物 Resolvin E3 の新規同定
ω3 系脂肪酸の一つであるエイコサペンタエン酸（EPA）には抗炎症作用をはじめとする健康増
進効果が知られており、その作用機序として EPA が抗炎症性の代謝物に変換されて機能する可能性が指摘されている。これまでに EPA 由来の抗炎症性代謝物として、RvE1（5S,12R,18Rtrihydroxy-eicosapentaenoic acid）や RvE2（5S,18R-dihydroxy-eicosapentaenoic acid）が同定されている。RvE1、RvE2 は共に、EPA のω3 位に水酸基が付加した 18-HEPE から、好中球の 5-LOX により産生されることが明らかとなっているが、それ以外に EPA からどのような代謝物が生成し機能するのか、その全容は明らかになっていない。我々は、EPA から RvE1、RvE2 以外の活性代謝物が生成する可能性を考え、本研究において高速液体クロマトグラフィー-タンデムマススペクトロメ
トリー（LC-MS/MS）を用いた Multiple Reaction Monitoring（MRM）により、EPA 代謝物の網羅的な解析を行った。
1-1. 18-HEPE と好酸球とのインキュベーションによる新規代謝物の同定
これまでに、ヒトの好中球と 18-HEPE とのインキュベーションにより、RvE1 や RvE2 が生成することが知られていた。今回我々は、他の細胞から RvE1、RvE2 以外の抗炎症性代謝物が生成する可能性を考え、特に急性炎症の収束期に炎症部位に浸潤し、炎症の収束を促進することが最近報告された好酸球に着目して解析を行った。ヒト好中球及び好酸球を末梢血より密度勾配遠心、及びMACS を用いて精製し、18-HEPE とのインキュベーションを行った。これにより生成した代謝物
を MRM で解析した結果、好中球と 18-HEPE とのインキュベーションによりこれまでの報告通り
RvE1 や RvE2 の生成が認められたが、それ以外の 18-HEPE 代謝物の生成はほとんど認められなかった。一方、好酸球と 18-HEPE とのインキュベーションでは、RvE1 や RvE2 に加え、8,18dihydroxy-eicosapentaenoic acid（8,18-diHEPE）、11,18-diHEPE、12,18-diHEPE、17,18-diHEPE といった、新規代謝物の生成が認められた（図 1）。これらの新規代謝物は、12/15-LOX ノックアウト
マウスの好酸球ではほとんど生成されなかったこと、また、HEK293 細胞に 12/15-LOX をトラン
スフェクションした細胞においても生成が認められたことから、12/15-LOX により生成することが示唆された。

－119－
目次へ1-2. 酵素（大豆 LOX）を用いた新規代謝物の合成と活性評価

次に、新規代謝物の活性を評価する目的
で、in vitro 酵素反応によるスケールアップ
合成を行った。15-LOX 活性が報告されている大豆 LOX と 18-HEPE とを反応させることにより、6 本のピークの生成が認められ（図 2A）、MS/MS スペクトル及び吸光スペ
ク ト ル か ら ピ ー ク Ⅰ か ら Ⅳ は 11,18diHEPE、ピークⅤ及びⅥは 17,18-diHEPE であることが明らかになった。
そこで、得られた化合物を用いてザイモザ
ン腹膜炎モデルによる抗炎症活性の評価を行った。それぞれの化合物を 10ng i.v.投与し、ザイモザン腹膜炎を誘導した結果、11,18diHEPE であるピークⅠからⅣの投与では好中球の浸潤数に変化は認められなかったが、
17,18-diHEPE であるピークⅤ、Ⅵに好中球の浸潤を有意に抑制する活性が認められた（図 2B）。このことから、17,18-diHEPE（ピークⅤ、Ⅵ）を Resolvin E3（RvE3）と命名した。RvE3 は 10ng から 100ng にかけて用量依存的に好中球の浸潤を抑制し、その作用は RvE2 や、抗炎症ステ
ロイドデキサメタゾンを 10〜1000 倍投与した時とほぼ同等であった。また、RvE3 には in vitro においても nM
レベルで好中球に直接作用し、遊走を抑制する活性が認められた。
1-3. RvE3 の構造決定

次に、RvE3 の構造についてさらに詳細な解析を行った。ピークⅤ、Ⅵはラセミ体の 18-HEPE と大豆 LOXにより生成したので、18S-及び 18R-HEPE を新たに有機合成し、それらを基質として大豆 LOX との反応を行った。その結果、18S-HEPE からはピークⅤが、18RHEPE からはピークⅥが選択的に生成した。このことから ピ ー ク Ⅴ は 17,18S-diHEPE 、 ピ ー ク Ⅵ は 17,18RdiHEPE であることが明らかとなった。さらに NMR による解析も行い、RvE3 の構造を 17,18S/R-dihydroxy5Z,8Z,11Z,13E,15E-EPE として決定した。

－120－
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1-4. RvE3 の in vivo における生成

さらに、今回見出された新規代謝物が in vivo でどれだけ生成するのかについて定量解析を行った。マウスの食餌に EPA エチルエステルを 5% w/w で添加し、2 週間飼育した時の腹腔中の脂肪酸代謝物を解析した結果、今回見出された新規代謝物は、EPA 添加食で大幅に増加しており、ザイ
モザンによる炎症の誘導によりさらに増加した。その量はプロスタグランジンやロイコトリエン等に匹敵するものであった。
以上、メタボローム解析により、EPA 由来の新規抗炎症性代謝物として RvE3 を同定した。RvE3 は、炎症部位において 18-HEPE から好酸球やマクロファージなどの
12/15-LOX を発現す細胞により生成し、同じく炎症局所で好中球などにより生成すると 考 え ら れ て い る RvE1 、RvE2 と共に好中球の浸潤を抑制して、積極的に抗炎症作用を発揮している可能性が考えられた（図 3）。
【文献】
Identification and structure determination of novel anti-inflammatory mediator resolvin E3, 17,18dihydroxyeicosapentaenoic acid.
Isobe Y., Arita M., Matsueda S., Iwamoto R., Fujihara T., Nakanishi H., Taguchi R., Masuda K., Sasaki K.,
Urabe D., Inoue M., and Arai H.

J. Biol. Chem. 287, 10525-10534 (2012)

2. 細胞内ホスファチジルセリンによる膜輸送制御機構の解明
ホスファチジルセリン（PS）は生物界に広く保存された酸性リン脂質であり、アポトーシス時に細胞外部に露出し“eat-me”シグナルとして機能すること、また形質膜でシグナル伝達分子の活性化に寄与することが知られている。PS は細胞内オルガネラにも存在するが、細胞内における PSの機能はこれまで知られていなかった。
リサイクリングエンドソーム（REs）は形質膜から取り込まれた受容体などが再び形質膜へ戻る（リサイクルする）際に必要なオルガネラであり、当研究室での解析から、形質膜からエンドソー
ム、ゴルジ体へ輸送される逆行性膜輸送経路にも必須であることが示されている。我々は、脂質結

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合ドメインである PH ドメインを有する機能未知分子 evectin-2（evt-2, 図 1A）の解析を通じて、
evt-2 が PS との結合を介して REs に局在し、REs からゴルジ体への逆行性膜輸送を制御していることを見出した。この結果は、結合分子（evt-2）を同定することで、細胞内 PS の機能を膜輸送という観点から初めて明らかにしたものである。以下、得られた結果の詳細を述べる。
2-1. evt-2 は REs に局在する
COS-1 細胞はゴルジ体、エンドソーム系オルガネラの観察に適した細胞株であり、リング状のゴルジ体（ゴルジリング）の内部に REs が存在する。全長のevt-2 を COS-1 細胞に発現させたところ、ゴルジリン
グの内部に局在したことから、evt-2 が REs に局在す
ることがわかった（図 1B）。また、evt-2 は N 末に
PH ドメイン、C 末に膜貫通領域を有するタンパク質であるが（図 1A）、evt-2 の PH ドメインのみを【図1】（A）evt-2のドメイン構造、TM：膜貫通ド
メイン。
（B）COS-1細胞におけるevt-2の局在。

発現させた場合でもゴルジリングの内部（REs）に局在したことから、evt-2 が PH ドメインを介して REs に局在していることが明らかになった。
2-2. evt-2 の PH ドメインは PS と特異的に結合する／PS は REs に豊富に存在する
evt-2 の PH ドメインがどのような脂質を認識するか解析するため、PH ドメインの基質とされる種々の酸性脂質を加えたリポソーム膜を作製し、共沈降実験を行った。その結果、evt-2 の PH ド
メインは、典型的な PH ドメインの基質である
PIPs を加えた場合は共沈降しなかったが、PS を加えた場合のみ共沈降が見られた（図 2A）。この結果から、evt-2 の PH ドメインは PS と特異的に結合することがわかった。
次に REs に実際 PS が存在するかを検証するた
め、PS を特異的に認識する Lactadherin の C2 ドメ
イ ン （ Lact-C2 ） を 用 い て 解 析 を 行 っ た 。 GFP-

【図2】（A）evt-2 PHドメインとリポソームの共沈降実験。（B）COS-1細胞におけるLact-C2（PSプローブ）の局在。

Lact-C2 融合蛋白を COS-1 細胞に導入し、細胞内局在を調べたところ、Lact-C2 は形質膜およびREs に強く局在しており、他のオルガネラではほとんど蛍光が観察されなかった（図 2B）。このことから、形質膜に加えて、REs も PS が豊富に存在するオルガネラであることが明らかになった。
2-3. evt-2 PH ドメインによる PS 認識機構
高エネルギー加速器研究機構の若槻壮市先生と共同研究の形で、evt-2 PH ドメインと PS 極性頭部（リン酸化セリン）の共結晶構造解析を行い、evt-2 による PS 認識機構の解明を試みた。その結果、1.0 Å分解能の共結晶の取得に成功し、リン酸化セリンが PH ドメインの塩基性アミノ酸（R11、R18、K20）と塩橋を形成していることが判明した（図 3A）。R11 はカルボキシル基、R18

－122－
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はリン酸基、K20 はその両方と相互作用しており、これらのアミノ酸が PS の認識に必要であることが示唆された。
この結果を受け、同定したアミノ酸のうち、K20 をグルタミン酸に置換した K20E 変異体を作成したところ、in vitro で PS への結合能を失った。さらに、COS1 細胞に発現させると、野生型と異なり、細胞全体に分散した（図 3B）。このことから、K20
が REs への局在及び PS 認識に【図 3】(A) evt-2 とリン酸化セリンの共結晶構造。(B) K20E 変異体の COS-1 細胞での局在。

必要であること、さらに evt-2
が PS との結合を介して REs に局在していることが示された。

2-4. evt-2 は REs からゴルジ体への逆行性輸送に必要である
当研究室での解析から、形質膜からゴルジ体への逆行性膜輸送のマーカーであるコレラ毒素（CTX）は、REs を介してゴルジ体に輸送されることが分かっていた。そこで、evt-2 が CTX の輸送に関与するか、evt-2 の発現抑制により検討した。コントロール条件下では、CTX は形質膜か
らエンドサイトーシスされた後、一旦ゴルジリン
グ の 内 部 、 す な わ ち REs に 移 行 す る （ 図 4;
Control, 30 min）
。その後培養を続けると CTX はゴルジ体に到達し、取込み後 60 分においてはほ
とんどの細胞で CTX とゴルジリングの共局在が観察される（図 4; Control, 60min）。evt-2 の発現抑制下では、CTX の REs までの輸送に異常は見られなかったが、ゴルジ体への移行が見られず、取込み後 60 分においても CTX が REs に蓄積していた（図 4; evt-2 RNAi, 60 min）
。この結果から、【図4】コントロール条件下（Control）、evt-2発現抑制下（evt-2 RNAi）のCTX輸送。

evt-2 の発現抑制により REs からゴルジ体への輸送が強く阻害されることが分かった。
以上の結果から、REs には PS が豊富に存在していること、evt-2 が PH ドメインと PS との結合を介して REs に局在し、REs からゴルジ体への逆行性輸送を制御していることが判明した（図 5）。
ヒトゲノム中に PH ドメインは約 300 存在するが、PS を特異的に認識する PH ドメインは初めての報告である。PH ドメインの中でリガンドが明らかになっているものは全体の 10%程度であり、
evt-2 の他にも PS 結合 PH ドメインが存在することが予想される。新たな PS 結合 PH ドメインを同定することで、PS の機能をさらに明らかにしたいと考えている。

－123－
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【図5】本研究のまとめ【文献】
Intracellular phosphatidylserine is essential for retrograde membrane traffic through endosomes.
Uchida Y, Hasegawa J, Chinnapen D, Inoue T, Okazaki S, Kato R, Wakatsuki S, Misaki R, Koike M,
Uchiyama Y, Iemura S, Natsume T, Kuwahara R, Nakagawa T, Nishikawa K, Mukai K, Miyoshi E,
Taniguchi N, Sheff D, Lencer WI, Taguchi T, Arai H.

Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 108, 15846-51. (2011)

教育の概要
衛生化学教室では、薬学部の講義として４、５学期に行われる「バイオサイエンスの基礎」、６学期に行われる「疾患代謝学」、および７学期に行われる「衛生化学」を担当している。
「バイオサ
イエンスの基礎」に関しては、生物系各研究室（生理化学、微生物薬品化学、生体異物学 各教室）と連携して、生物薬学の基礎研究者に留まらず、基礎医学、さらには 21 世紀のバイオサイエ
ンスの担い手となる人材の育成を意識した講義を行っている。「疾患代謝学」においては、蛋白質代謝学教室と連携して、生体構成成分の基本的な代謝とその破綻によっておきる代謝性疾患について講義を行った。薬学的に重要と考えられる代謝性疾患を基本的な代謝と合わせて解説することにより、代謝経路に関する知識の定着と代謝性疾患のより深い理解を与えることを目指している。また衛生化学に関しては、６年生コースの設立にともない、薬剤師の人材育成を意識した講義に変更している。学生からのフィードバックを参考に、より良い講義内容になるように努めている。
大学院講義としては、基礎薬科学特論の中で「蛋白質の取り扱いと精製法」について集中的に講義を行っている。生物系大学院生の殆どは、リコンビナントおよび細胞・組織から抽出したものを含めて、何らかの蛋白質を扱っている。しかしながら、その基本的扱い方を殆ど知らない。そこで、本講義では、蛋白質はなぜ失活するのか、それをどのように食い止められるのか、という内容を、酸化、蛋白質分解、カオトロピック効果等の基本的原理を紹介しながら講義を行っており、受講した大学院生から非常に良い反響を得ている。
衛生化学教室では「世界に通用する高いオリジナリティーを持つ研究」を目指している。単に既存の研究の模倣ではなく、常に独創性の高い研究を行うことは容易ではない。そのために研究室での教育としては、最先端の情報に敏感であることはいうまでもなく、「各個人が自分の考えをはっきりと持つ」ことを重要視している。大学院の研究生活では生体成分の取り扱い方、生化学、分子

－124－
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生物学、遺伝学など様々な技術を習得することになるが、「単にテクニックを学ぶだけではなく、しっかりとした研究に対する考え方を持てる人材」の育成を目指している。
さらに、国際的に通用するサイエンティストを養成する一環として、衛生化学教室の大学院生を対象として、外国人講師を招いた英会話教室を開いている。週一回のペースであるが、大学院生が積極的に英会話を習得しようとする機会を与えられたと考えている。

自己点検･評価
本年度の研究成果として我々は、脂肪酸代謝物のメタボローム解析系を独自に立ち上げ、それを用いることで、好酸球がこれまでに全く報告の無い複数の新規代謝物を生成することを見出した。
さらに、それらの中に抗炎症活性を有する代謝物を見出し、RvE3 と命名した。RvE3 はω3 系脂肪酸である EPA から生成する。EPA をはじめとしたω3 系脂肪酸は、疫学・栄養学的研究により抗炎症作用を有することが古くから知られているが、その分子メカニズムについては明らかになっていない。今回同定した RvE3 をはじめとした、ω3 系脂肪酸由来の抗炎症性代謝物の解析が進むことで、ω3 系脂肪酸の抗炎症作用について、分子メカニズムの一端が明らかになることが期待される。
また、我々は脂質の細胞内機能について、特に膜輸送の観点から研究を展開している。本年度においては、リサイクリングエンドソーム（Recycling Endosomes, REs）と呼ばれる細胞内オルガネ
ラに、リン脂質の一種であるホスファチジルセリン（PS）が豊富に存在しており、PS が evectin-2と呼ばれるタンパク質を REs にリクルートすることで、REs からゴルジ体への膜輸送を制御していることを明らかにした。この結果は、細胞内における PS の機能を初めて明らかにしたものであり、細胞生物学的に大変意義深いものと考えている。今後もリサイクリングエンドソームを軸として、細胞内 PS の機能がますます明らかになっていくことが期待される。

学 術 論 文1.

Intracellular phosphatidylserine is essential for retrograde membrane traffic through endosomes.
Uchida, Y., Hasegawa, J., Chinnapen, D., Inoue, T., Okazaki, S., Kato, R., Wakatsuki, S., Misaki, R.,
Koike, M., Uchiyama, Y., Iemura, S., Natsume, T., Kuwahara, R., Nakagawa, T., Nishikawa, K.,
Mukai, K., Miyoshi, E., Taniguchi, N., Sheff, D., Lencer, W.I., Taguchi, T. and Arai, H.

Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 108, 15846-15851 (2011)
2.

Eosinophils promote resolution of acute peritonitis by producing proresolving mediators in mice.
Yamada, T., Tani, Y., Nakanishi, H., Taguchi, R., Arita, M. and Arai, H.

FASEB J., 25, 561-568 (2011)3.

LPA-producing enzyme PA-PLA(1)alpha regulates hair follicle development by modulating EGFR
signalling.
Inoue, A., Arima, N., Ishiguro, J., Prestwich, G.D., Arai, H. and Aoki, J.

－125－
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EMBO J., 30, 4248-4260 (2011)
4.

Autotaxin Regulates Vascular Development via Multiple Lysophosphatidic Acid (LPA) Receptors in
Zebrafish.
Yukiura, H., Hama, K., Nakanaga, K., Tanaka, M., Asaoka, Y., Okudaira, S., Arima, N., Inoue, A.,
Hashimoto, T., Arai, H., Kawahara, A., Nishina, H. and Aoki, J.

J. Biol. Chem., 286, 43972-43983 (2011)
5.

Total Synthesis and Bioactivities of Two Proposed Structures of Maresin.
Sasaki, K., Urabe, D., Arai, H., Arita, M. and Inoue, M.

Chem. Asian J., 6, 534-543 (2011)
6.

Prevention of hematogenous metastasis by neutralizing mice and its chimeric anti-Aggrus/podoplaninantibodies.
Nakazawa, Y., Takagi, S., Sato, S., Oh-hara, T., Koike, S., Takami, M., Arai, H. and Fujita, N.

Cancer Sci., 102, 2051-2057 (2011)7.

The Novel Metastasis Promoter Merm1/Wbscr22 Enhances Tumor Cell Survival in the Vasculature
by Suppressing Zac1/p53-Dependent Apoptosis.
Nakazawa, Y., Arai, H. and Fujita, N.

Cancer Res., 71, 1146-1155 (2011)8.

Drosophila carrying pex3 or pex16 mutations are models of Zellweger syndrome that reflect its
symptoms associated with the absence of peroxisomes.
Nakayama, M., Sato, H., Okuda, T., Fujisawa, N., Kono, N., Arai, H., Suzuki, E., Umeda, M.,
Ishikawa, H.O. and Matsuno, K.

PloS One, 6, e22984 (2011)

総 説・著 書1.

「エンドソームが構成する膜輸送空間ネットワーク」
田口友彦
細胞工学, 30, 1160-1164 (2011)

2.

「炎症の収束における脂質メディエーター代謝系のダイナミックな変化とその機能的役割」
有田誠
実験医学増刊「慢性炎症」, 29, 46-50 (2011)3.

「ω３系脂肪酸の代謝と抗炎症作用」
有田誠

－126－
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アンチエイジング医学, 7, 22-26 (2011)4.

「脂質メディエーター (特集 炎症と動脈硬化 ― 基礎・臨床研究の最新動向) ― (動脈硬化の成因・病態生理 ― 炎症とのかかわりを中心に) 」
遠藤仁, 有田誠
日本臨床 69, 34-38 (2011)5.

「哺乳動物細胞におけるグリセロリン脂質の生合成とその制御」
河野望, 井上 貴雄, 新井 洋由
生化学, 83, 462-474 (2011)

6.

「α-TTPノックアウトマウス」
河野望, 新井 洋由

The Lipid, 22, 4-9 (2011)
7.

「α-TTPの作用機序と疾患」
河野望, 新井 洋由
ビタミン・ミネラルの科学（朝倉書店）, 194-204

－127－
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◆ 生 理 化 学 教 室 ◆教授

堅田 利明（かただ・としあき）

昭和 49 年北海道大学薬学部卒
前歴：東京工業大学生命理工学部 教授、薬学博士

准教授

紺谷 圏二（こんたに・けんじ）

平成７年東京工業大学大学院生命理工学研究科博士課程修了
前歴：東京大学大学院薬学系研究科 助手、博士(理学)助教福山 征光（ふくやま・まさみつ）
平成８年京都大学大学院農学研究科修士課程修了
平成 14 年米国カリフォルニア大学サンタバーバラ校 Ph.D.プログラム修了
前歴：米国ミネソタ大学 博士研究員、修士（農学）、Ph.D.

助教梶保 博昭（かじほ・ひろあき）

平成 16 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前歴：（株）ファイザー 中央研究所 研究員、博士(薬学)助教齋藤 康太（さいとう・こうた）
平成 17 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前歴：スペイン CRG バルセロナ研究所 博士研究員、博士（薬学）

研究の概要
生理化学教室が対象とする研究領域は、いうまでもなく生理化学であり、生体における種々の生理応答を、生化学、分子生物学、細胞生物学、分子遺伝学などの幅広い手法を用いて研究しています。生理応答とは生体を構成する個々の細胞機能が合目的性をもって発揮される結果であり、これは細胞に常時与えられる外界からの刺激（シグナル）に対して細胞が適切に応答することによって可能となります。生理応答の乱れは、多くの疾病の原因となり、治療に用いられる薬はこの乱れを正常化すべきものです。当教室が研究対象としている細胞のシグナル受容と応答のプロセス（シグナル伝達機構）は、生命科学の中でも最も重要な研究分野の１つとして、国際的にも広範な研究の対象となっています。
これまでに当教室では、独自の研究成果である GTP 結合性制御タンパク質（Ｇタンパク質）、
特に百日咳毒素によって ADP リボシル化される三量体（αβγサブユニットからなる）構造のＧタンパク質）Gi ファミリーを中心に、細胞のシグナル伝達系に介在する分子基盤の解明
を主要な研究テーマとしてきました。こうした研究から、細胞膜を７回貫通しＧタンパク質と共役する受容体（G protein-coupled receptor: GPCR）にアゴニストが結合すると、そのシグ
ナルはＧタンパク質を介して伝達され、細胞内でシグナル分子を産生する酵素やイオンチャ
ネルの活性を制御するという基本的な概念が確立しました。この作用様式はホルモン受容、
神経伝達、さらに細胞の増殖あるいは分化などの広範な細胞機能の発現に介在することが明らかにされてきました。
薬学を含むこうした最近の基礎生命科学領域の進展によって、細胞におけるシグナル伝達
経路とその調節機構に関わる理解が進み、創薬の標的と評価系の開発という課題に対して、様々な視点でのアプローチが可能になっています。これまでは、それぞれの研究分野で個別
－128－
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に見出された知見がより広く適用可能な普遍的概念として定着していく、「個別化」から「普遍化」への流れが強い傾向にありました。しかしながら、ヒトを含む多くの生物種の遺伝子が解読され、ゲノム情報の成果を活かした新しいスタイルによる研究の展開も進んでいます。
ポスト・ゲノムシークエンスのこれからは、個々の細胞の生理機能に再び立脚した「差別化」
された研究も必要です。当生理化学教室では、三量体Ｇタンパク質に関わるこれまでの研究成果を踏まえて、この間 mRNA の動態制御に登場した eRF3 ファミリー、さらに独自に同定したアティピカルな新奇Ｇタンパク質群を含む低分子量Ｇタンパク質が介在するシグナル伝
達系へと生理機能の解明を進めています（図１）。こうしたＧタンパク質が介在する広範な細胞内シグナル伝達系の研究から、諸種のＧタンパク質ファミリー間で共通あるいは相違する制御機構を新しく概念化し、細胞機能の発現に向けてＧタンパク質が特異性と多様性をもたらすメカニズムの解明が期待できます。Ｇタンパク質とその制御因子の遺伝子変異に起因した疾病も多く、Ｇタンパク質シグナルの研究は、疾病の発症メカニズムの理解と創薬研究にも大きく貢献します。今後はより具体的な個々の細胞機能との関わりから、シグナル伝達系の制御機構と生理的役割を解明する必要があり、それらのシグナル伝達経路を対象として、創薬に向けた新しい利用技術を開発することも重要と考えます。以下に、当教室で進めている最近の研究テーマ：Ｇタンパク質が介在する細胞内シグナル伝達系を紹介します。

１．Rab ファミリーによる小胞輸送の制御機構
低分子量Ｇタンパク質はサブユニット構造をもたず、その名称は三量体Ｇタンパク質に比べて分子量が約 20〜30 kDa と小さいことに由来します。ゲノムプロジェクトの進展から、ヒトでは 150 種以上の低分子量Ｇタンパク質の存在が明らかとなっており、一群のスーパーフ
ァミリーを形成しています。これらの低分子量Ｇタンパク質は一次構造の類似性に基づいて、
少なくとも Ras、Rab、Rho/Rac/CDC42、Arf/Arl、Ran と略記される 5 種類のサブファミリー
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に分類されます（図１参照）。この中で構成メンバーの数が最も多い Rab ファミリーは、細胞内の小胞輸送（メンブラン・トラフィック）系において重要な役割を果たしていますが、当教室では Rab5 に対する新しい相互作用因子として RIN ファミリー分子を同定し、それらがRab5 に対してユニークな活性化（GEF）と安定化作用をもつことを解明しました（図２）。
RIN ファミリー分子には、SH2 ドメイン、SH3 ドメインの結合する Pro に富む配列（PRD）やRas と結合する RA ドメインなどのシグナル伝達に関与し得る複数の機能ドメインが存在し、その PRD は、ダイナミンを細胞膜近辺にリクルートしてクラスリン被覆小胞の陥入に関与するアンフィファイシン II（Amph II）と結合します。このように、Rab5 結合因子として同定した新規 RIN ファミリーは、小胞の出芽と輸送の初期過程において足場的役割を果たす分子と考えられます。さらに、当教室では RIN3 がフォスファターゼ阻害剤（pervanadate）の処理時に細胞質から初期エンドソームへ移行することを見出し、GEF が機能する部位への局在化とチロシンリン酸化シグナルとを繋ぐ分子基盤についても研究を進めております。

一方、Rab5 と相同性が高く、脊椎動物以降にのみ保存されている新しい Rab メンバーとして、近年 Rab22 と Rab31 が同定されましたが、高等動物での複雑なエンドサイトーシス機構の制御に向けて、これらの Rab5 サブファミリーが重要な役割を果たすことが考えられます。
我々はこれら Rab5 サブファミリーの活性化機構について解析を進め、Rab22 や Rab31 が RIN
ファミリーによって活性化されることを明らかとしました。現在はこれらの成果を背景に、RIN ファミリーと Rab5 サブファミリーが介在する細胞内の小胞輸送、特にエンドサイトーシスの制御機構と細胞機能（インスリン依存性糖輸送体の局在変化など）、受容体刺激に依存した細胞内シグナル伝達経路における RIN ファミリーの機能解析に向けて研究を進めています。
２．アティピカルＧタンパク質の機能解析
低分子量Ｇタンパク質には、先に述べた小胞輸送に関わる Rab ファミリー以外にも多彩なファミリーが存在し、その中には、未だに機能が全く不明なものもあります。また、他の多くのＧタンパク質とは生化学的性状や組織・細胞内での分布が異なる非典型（アティピカル）
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なメンバーも存在します。さらに、各サブファミリーが担う細胞機能は必ずしも同一ではな
く、それらは個別の役割も果たすことが当教室を含む最近の研究から次第に明らかにされつつあります。当教室では、Ras 類縁のファミリーに属すると考えられるアティピカルな新規低分子量Ｇタンパク質 Di-Ras1,2（Distinct subgroup of Ras-family GTPase）、RRP22（Ras-related

protein on chromosome 22）、Rheb1,2（Ras-homologue enriched in brain）、さらに既知の Arf/Arl
ファミリーに属するものの新規のサブファミリーを形成する Arl8-A,B（Gie-2,1；novel
GTPases indispensable for equal segregation of chromosomes）などの分子群を単離・同定しました（図３）。

多細胞生物種間で良く保存された Di-Ras は、哺乳動物での発現が神経組織に特異的で、その多くが細胞質内で smg–GDS とヘテ二量体を形成として存在するというユニークな特性を有します。また Di-Ras の線虫ホモログ（drn-1）も神経細胞特異的に発現することから、Di-Ras
が種間を超えて神経細胞において何らかの普遍的な役割を担うことが期待されています。当教室では、線虫 drn-1 変異体を用いた解析から、drn-1 が神経細胞からのシナプス小胞の放出機構に関与する可能性を見出しました。また、RRP22 は増殖抑制作用を有し、癌原遺伝子である Ras とは対照的に癌抑制遺伝子として機能する可能性が示唆されています。さらに Rheb
は、ヒト脳のグリア細胞等に特異的な発現パターンを示し、Rheb を動物細胞に過剰発現すると多層の膜構造をもつ巨大な小胞が形成されることを見出しました。
３．アミノ酸シグナルを伝達するヘテロ二量体型Ｇタンパク質 Rag
他方、 Rheb は栄 養状 態を感知 して細 胞の成 長やタン パク質 合成を 促進す る mTOR
（mammalian target of rapamycin）経路の上流に位置することが見出されており、Rheb の不活性化因子（GAP）である Tsc（Tuberous sclerosis complex）は、精神遅滞やてんかんを誘発す
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るヒト結節硬化症の原因遺伝子でもあります。また、Rheb と並行して、mTOR を活性化すると考えられている Rag の研究も進行しています。Rag は低分子量 G 蛋白質よりやや大きな分子量をもつ蛋白質で、酵母では Gtr1p と Gtr2p が存在し、ヒトやマウスでは Gtr1p 様の RagAと RagB、Gtr2p 様の RagC と RagD が存在します。
酵母やヒトの培養細胞を使った研究により、Gtr1p（または RagA、RagB）と Gtr2p（または RagC、RagD）が異なる機能をもつのではなく、
むしろお互いが会合し、ヘテロダイマーを形成して機能するものと考えられていますが、ヘテロダイマー形成の意義やその活性調節機構は不明です。Gtr1p 様の raga-1 と Gtr2p 様のragc-1 をもつ線虫は、両者の Rag のノックアウト株が樹立されている唯一の多細胞動物であり、我々はこれらの株を用いて Rag の個体や細胞レベルでの生理機能を解析してきました。
これまでに、raga-1 と ragc-1 が、アミノ酸に応答して、幹細胞や芽細胞の増殖や分化を活性化し、ひいては個体の成長を促進することを示唆する知見を得ています。また、raga-1 や

ragc-1 の変異体ではリソソーム・後期エンドソームが肥大化していることを見出しています（図４）。近年、培養細胞などを用いた実験などにより、ヒトやショウジョウバエの Rag が、
アミノ酸シグナルの伝達因子であることが報告されました。また、アミノ酸シグナルの活性化には小胞輸送が重要な働きを担うことが示唆されています。さらに我々はヒト Rag と複合体を形成する p14 という蛋白質が、線虫でも保存されており、線虫の p14 が ragc-1 と相互作用する知見を得ています。これらのことから推察すると、線虫の Rag も他の動物の Rag と同様の機能を担っている可能性が非常に高いと考えられます。そこで、ほ乳動物の Rag を用いて、相互作用因子の探索や細胞生物学的解析を進め、個体レベルでの表現系解析が容易な線虫の遺伝学的研究を並行して行うことによって、個体から細胞や分子のレベルで、Rag の関
わるシグナル伝達の機構とその生理機能を探求しています。具体的には、Rag と同様に栄養に応答して芽細胞の増殖や分化を制御していると推測される microRNA を同定しており、Rag
や、その他の栄養応答に関わるシグナル伝達経路との関係を調べています。

４．リソソームなどの酸性オルガネラの形成・機能に介在する低分子量Ｇタンパク質 Arl8
一方の Arl8/Gie は、機能未知な低分子量Ｇタンパク質の中で、進化的に最もよく保存されている分子の１つです。Arl8 はヒトの広範な臓器で発現していますが、酵母には存在せず、
ショウジョウバエや線虫にはその相同因子が存在することから、多細胞生物において根幹的
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な機能を司ると考えられます。個体における Arl8 の生理的役割を解析するために、線虫 Arl8
欠失変異体（arl-8 変異体）を作出してその表現型を解析した結果、arl-8 変異体は母性胚性致
死となることが明らかとなりました。この表現型は、arl-8 変異体にヒト Arl8 遺伝子を導入することにより相補されることから、Arl8 の機能は種間を超えて良く保存されていると考えられます。さらに Arl8 の構造活性相関を調べる目的から、各種の点変異を導入した線虫 Arl8 遺伝子を用いて arl-8 変異体の母性胚性致死性に対するレスキュー実験を行った結果、胚性致死の表現型は野生型及び恒常的活性型（GTP 型）Arl8 でレスキューされ、不活性型と考えられる GDP 型変異体ではレスキューされませんでした。すなわち、正常な線虫の胚発生には Arl8の活性化が必要であることが示されました。また、線虫のマクロファージ様細胞である
coelomocyte においては、Arl8 はリソソームに局在し、arl-8 変異体の coelomocyte では、小型化したリソソームが多数形成されることを見出しました（図５）。arl-8 変異体ではエンドソームなどの他の細胞内膜オルガネラの形状に大きな異常は認められないことから、Arl8 は多細胞生物において、主にリソソームに局在し、その形成を制御するＧタンパク質と考えられます。さらに arl-8 変異体ではファゴサイトーシスによって取り込まれたアポトーシス細胞の分解が非常に遅延していることを見出しました。線虫生殖腺においてアポトーシスを起こした生殖細胞は、sheath cell と呼ばれる貪食細胞に取り込まれて分解されることが知られています。この分解過程には、アポトーシス細胞を含むファゴソームと、多数の分解酵素を含むリ
ソソームとの融合が必要ですが、最近私達は arl-8 変異体の sheath cell においてファゴソーム
とリソソームの融合が殆ど進行しないことを見出しました。私達はこれまでに coelomocyte
における後期エンドソームとリソソームの融合に Arl8 が関与することも見出しており、Arl8がリソソームの融合が介在する様々な生命現象に関与する可能性が考えられます。また海外のグループとの共同研究により、arl-8 変異体の神経細胞においては、微小管依存的なシナプ
ス小胞の輸送に異常が生じており、シナプス小胞が本来局在すべき神経筋接合部に到達せず、神経伝達物質の放出能が低下するという興味深い表現型を示すことを見いだしました。近年の膜オルガネラ・プロテオミクスの知見から Arl8 はリソソームだけでなく、各種のリソソー
ム関連オルガネラやシナプス小胞といった多様な酸性オルガネラに存在することが示唆されており、Arl8 が酸性オルガネラ全般の形成や機能に関与する可能性が考えられます。

５．マルチ・ドメイン構造を有するＧタンパク質
これらのＧタンパク質に加えて、最近では低分子量Ｇタンパク質ドメインと他の機能ドメ

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インを合わせもつユニークな構造の新奇Ｇタンパク質に着目した研究も行っています。低分
子量Ｇタンパク質は一般に分子量 20〜30 kDa ですが、当研究室で同定した Rab45 は、C 末端に存在する Rab 相同領域に加えて、N 末端に EF-hand を有するというアティピカルな約 85 kDaのＧタンパク質です（図６）。私達は極性上皮細胞を用いた解析から、Rab45 が主にアピカル
リサイクリングエンドソームに局在し、VAC（Vacuolar apical compartment）と呼ばれる上皮細胞に特有な膜構造体の形成に関与する可能性を見いだしました。VAC は極性上皮細胞が脱極性化した際に形成される、アピカル膜蛋白質を含む小胞の凝集体であり、極性が再形成される際にはエキソサイトーシスされてアピカル膜の速やかな形成に重要な役割を果たすと考えられています。私達は、Rab45 の過剰発現により VAC の形成が促進されること、及び、極性再形成時の VAC の消失や極性形成のタイミングが遅延することを見いだしました。現在までに知られている Rab ファミリー蛋白質（ヒトでは 60 種類以上）の中で Rab45 は、VAC に局在することが示された初めての Rab ファミリー蛋白質であり、Rab45 のユニークな一次構造を介した膜輸送系が、上皮細胞の極性形成を制御している可能性が考えられます。

繊毛は細胞膜から突出した特徴的な構造体であり、哺乳動物においては多様な組織の細胞に存在し、細胞外環境の感知や水流の発生において重要な役割を果たしています。近年、繊毛の形成不全や機能異常に起因する Bardet-Biedle 症候群や Joubert 症候群などの遺伝性疾患が報告され、繊毛の形成・機能の制御機構に関する研究が進展しています。Arf/Arl ファミリーＧタンパク質に属する Arl13b は、その N 末端に存在する Arf/Arl 相同領域に加え、C 末端にコイルドコイルや Pro に富む領域をし、その性状はアティピカルです（図７）。Arl13b が哺乳動物細胞の繊毛に限局して存在し、その局在化には各機能ドメインや膜との相互作用が重要であること、また、Arl13b の発現抑制は、中心体の成熟に影響を与えないが、繊毛形成率を著しく低下させることを見出しました。さらに最近、ヒト Arl13b の変異が Joubert 症候群を誘起することも報告され、Arl13b が繊毛形成・機能に重要な役割を果たすＧタンパク質であることが示されています。また Bardet-Biedle 症候群の原因遺伝子産物として報告されている別種のＧタンパク質に Arl6 もあり、Bardet-Biedle 症候群の患者で同定された Arl6 の変異は、細胞内の Arl6 の安定性を低下させ、プロテアソームにより分解されて発現量が低下することを明らかにしました。

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６．Ｇタンパク質を介した小胞体からのコラーゲン分泌機構
コラーゲン分子は複雑な折りたたみ機構によって合成されますが、その輸送も他のタンパ
ク質と比べて特殊であることが知られています。コラーゲンは小胞体で合成されますが、その形成する複合体が非常に巨大なため、一般のタンパク質輸送に関与する分泌小胞には入りきれないと考えられています。しかし、どのようなメカニズムでコラーゲン分子の分泌が担われているかは未解明です。当研究室では、コラーゲン分子の輸送に関与するタンパク質として新たに cTAGE5 を見出し、この因子が小胞体から分泌小胞が出芽する領域である ER Exitsite に特異的に局在化していることを見出しました（図８）。また、cTAGE5 はコラーゲン分泌に関わることが最近報告された因子 TANGO1 と直接結合し、協調的にコラーゲン輸送を担っていることが考えられました。cTAGE5/TANGO1 複合体は、分泌小胞の形成を司る因子である Sec23/24 とも直接結合することから、コラーゲン分子の積み荷受容体として機能することが考えられました。

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一方で、分泌小胞の小胞体からの出芽は Arf ファミリーに属する低分子量Ｇタンパク質である Sar1 が制御していることは既に知られています。最近当研究室では、Sar1 のグアニンヌ
クレオチドの活性化型への交換を促進する因子である Sec12 が、cTAGE5 と協調的にはたらくことで、コラーゲンの輸送を制御している可能性を見出しています。このことはコラーゲン分泌の際に、低分子量Ｇタンパク質 Sar1 の活性化状態が、より厳密に制御されていることを示唆しています。現在、当研究室では Sar1 と cTAGE5/TANGO1 複合体がどのように協力的に作用することでコラーゲン輸送を担っているのか、その分子メカニズムをさらに解析しております。

教育の概要
生理化学教室では、学部講義として、第 4 学期に「バイオサイエンスの基礎 I〜III」（必修科目）の一部と第 5 学期に「分子生理化学」（選択科目）を担当しています。「バイオサイエ
ンスの基礎 I〜III」では、エネルギー獲得の基礎となる物質代謝系について、特に糖質代謝を中心に、細胞・臓器・個体といったレベルで解説します。物質代謝はホルモンなどの様々な細胞外シグナルにより調節されているので、個体におけるシグナル伝達のネットワーク、さらに薬が作用する場としてのシグナル伝達系を概説します。第 5 学期の「分子生理化学」は、第 4 学期の「バイオサイエンスの基礎 I〜III」の続編としての位置付けで行っており、先ず実験科学（Experimental Sciences）で対象とする実験の系について概説し、引き続きホルモンな
どの細胞外シグナル分子について、その発見の経緯、エピソードを交えながら、また各種の内分泌疾患との関わりを解説します。その後、細胞外シグナル分子が細胞膜においてどのよ
うに識別・受容され、そのシグナルを細胞の内側へと伝達するかの分子機構について解説します。後半は、受容体刺激を介して生理応答の発現へと導く細胞内での普遍的なシグナル伝達経路を中心に解説し、どのような実験から、新しい発見が導かれたかについても紹介します。
大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅳ」（毎年開講）と「細胞生物学特論」（隔年開講）の一部を担当しています。生物系薬科学分野に含まれる生化学、分子生物学、細胞生物学、
分子遺伝学、疾患生物学等の基礎を学ぶ「基礎薬科学特論Ⅳ」では、定量的な視点を含めて細胞のシグナル伝達系の基礎について解説します。また、衛生化学教室等と共に担当する「細胞生物学特論」では、細胞における広範なシグナルの受容と応答に関わる最先端の研究が、当該教室のスタッフと外部講師によって紹介されます。実際に先端領域の研究を推進している若手の研究者から、自身の研究成果やその周辺領域のトピックス、さらに今後の研究動向が解説され、知的興奮が得られるような内容となっています。
研究概要の項で述べたように、生理化学教室では、幅広い手法を用いて細胞のシグナル受容と応答のプロセスに関わる広範な題材を研究の対象としています。教室配属直後の 4 年次
卒業研究では、個別の研究テーマの開始に先立ち、約 1 ヶ月間は教室内の全教員によって実施される共通メニューから、原著論文の読み方や個体・細胞から分子レベルに至る様々な実験手法を幅広く習得する機会が与えられます。この過程で教室の各研究テーマの概要と様々なアプローチを学び、その後の各自の研究テーマの推進にとっても重要である多くの教室員と議論できる環境を養います。

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教室のセミナーとしては、全教室員が参加する集談会において研究報告と文献紹介が週 1回の頻度で行われています。この集談会に加えて、個別の研究グループ単位によるセミナーや教授室でのリトリートも適宜行われており、これらの機会を通じて研究の発表・計画能力が養われるよう指導しています。さらに、教室訪問者や海外留学から帰国した教室出身者による公開セミナーを適宜開催し、他の先端領域の研究に触れて幅広い視野をもつ機会も設けています。また、大学院生による研究成果の公表においては、学術雑誌への論文掲載に加えて、国内の関連する主要学会（生化学会、分子生物学会、薬学会など）、さらに Gordon、FASEB
会議のような国外での学術集会においても、できるだけ早い時期に発表できる機会を与えています。

自己点検・評価
生理化学教室では、宇井理生教授の定年退官の後、平成 5 年に東京工業大学生命理工学部
より堅田利明教授が配置換で着任となりましたが、これまでに当教室に在籍した榎本武美、
櫨木修の両助教授がそれぞれ東北大学薬学部（平成 7 年）、広島大学医学部（平成 10 年）教授に昇任し、また多田周右助手は東北大学薬学部（平成 12 年）に転出しました。これらの異動に伴い、平成 9 年に仁科博史助手が東京工業大学命理工学部より配置換となり（平成 10 年
助教授に昇任）、平成 10 年に博士研究員の紺谷圏二が助手に採用され、平成 13 年には星野真一助手が講師に昇任しました。平成 14 年 4 月には紺谷圏二助手が米国に研究出向となり、後任として博士研究員の荒木保弘が同年 4 月助手に採用されました。平成 16 年 4 月には、京都大学から浦誠司と当教室を博士課程で修了した渡辺智美が、日本学術振興会の博士研究員（PD）として当教室に加わり、荒木助手が平成 16 年 9 月から英国に研究出向となりました。
平成 17 年 1 月には仁科助教授が東京医科歯科大学・難治疾患研究所の教授に、また同年 4 月
星野講師が名古屋市立大学・大学院薬学研究科の教授に昇任し、転出となりました。さらに、
平成 17 年 2 月には紺谷助手が研究出向（米国・UCSB）から復職し（同年 5 月助教授に昇任）、翌 3 月には当教室博士課程修了者の梶保博昭がファイザー中央研究所より助手に採用され、さらに、同年 10 月に米国ミネソタ大学博士研究員の福山征光が助手に採用されました。平成
18 年 10 月からは、当教室博士課程修了者の小林哲夫が東京女子医科大学医学部（博士研究員）より助手として採用されました。平成 19 年には、博士研究員の浦誠司が 4 月に東京医科歯科大学・難治疾患研究所の助教として転出し、3 月に当教室を博士課程で修了した高橋真也と多田稔が、それぞれ日本学術振興会の博士研究員（PD）及び学術研究支援員（リサーチアソシエート）として 4 月から当教室に加わりました。また、8 月には研究出向中の荒木助教がドイツでの留学延長のために辞職し、さらに平成 20 年 2 月には多田学術研究支援員が日
本医薬品食品衛生研究所の研究員として転出しました。平成 20 年には、3 月に当教室を博士課程で修了した小藤智史が 4 月に特任研究員として採用され（同年 7 月秋田大学・医学部助教に採用され転出）、6 月に小林助教が米国留学（ニューヨーク大）により辞職しました。平
成 21 年 3 月には、留学から帰国した齋藤康太が助教として採用されました。
平成 16〜18 年における教員と博士研究員の多くの異動に伴って、教室の研究テーマは研究概要の項で述べたような新しい課題を中心とした内容になっております。2011 年に公表できた原著論文数は必ずしも十分ではなく、今後は現在手掛けている新しい課題での研究を急速
－137－
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に発展させ、研究成果を実績として残す努力が急務であると考えております。教室員が苦楽を共有できる新しい体制と魅力あるテーマのもとで、研究のさらなる進展を期待しています。
最近 18 年間（平成 6〜23 年）の修士課程修了者総数 87 人の進路内訳は、博士課程進学 49
人（56％）、民間会社等への就職 38 人（44％）であり、また博士課程修了者総数 61 人の進路
内訳は、博士研究員・助教等のアカデミックポスト 42 人（69％）、民間会社等への就職 19 人（31％）という動向となっています。なお、今年（平成 23 年）度の教室出身者の進路は、博士課程修了者 2 名：大日本住友製薬、中外製薬、修士課程修了者 5 名：博士課程進学(2 名)、
協和発酵キリン、JR 東海、住友商事、4 年卒業生 3 名：本研究科修士課程進学（3 名）という状況です。
また、日本学術振興会特別研究員（DC、PD、RA）の採用者は、この間（平成 6〜23 年度）
生理化学教室の博士課程に進学した総数 50 人中、26 人（51％）という実績で、平成 23 年度の DC 採用者は、博士課程在籍者全 4 人中 2 人となっています。これらの採用に加えて、他の博士課程在籍者には全学の学術研究遂行協力費やグローバル COE の RA 支援経費からサポートがあり、当該大学院生にとっては大きな経済的支援となりました。

学
1)

術

論

文

Takahashi S, Ebihara A, Kajiho H, Kontani K, Nishina H, Katada T. RASSF7 negatively
regulates pro-apoptotic JNK signaling by inhibiting the activity of phosphorylated-MKK7.
Cell Death Differ. 18 (4): 645–655 (2011)

2)

Takahashi S, Sakurai K, Ebihara A, Kajiho H, Saito K, Kontani K, Nishina H, Katada T. RhoA
activation participates in rearrangement of processing bodies and release of nucleated AU-richmRNAs.
Nucleic Acids Res. 39 (8): 3446–3457 (2011)3)

Saito K, Yamashiro K, Ichikawa Y, Erlmann P, Kontani K, Malhotra V, Katada T. cTAGE5
mediates collagen secretion through interaction with TANGO1 at endoplasmic reticulum exit
sites.
Mol. Biol. Cell 22 (13): 2301–2308 (2011)

4)

Kajiho H, Sakurai K, Minoda T, Yoshikawa M, Nakagawa S, Fukushima S, Kontani K, Katada T.
Characterization of RIN3 as a Guanine Nucleotide Exchange Factor for the Rab5 Subfamily
GTPase Rab31.
J. Biol. Chem. 286 (27): 24364–24373 (2011)5)

Yamasaki T, Kawasaki H, Arakawa S, Shimizu K, Shimizu S, Reiner O, Okano H, Nishina S,
Azuma N, Penninger JM, Katada T, Nishina H. Stress-activated protein kinase MKK7
regulates axon elongation in the developing cerebral cortex.
J. Neurosci. 31 (46): 16872–16883 (2011)

6)

Kajiho H, Fukushima S, Kontani K, Katada T. RINL, guanine nucleotide exchange factor
Rab5-subfamily, is involved in the EphA8-degradation pathway with odin.
PLoS One 7 (1): e30575 (2012)7)

Hata S, Hirayama J, Kajiho H, Nakagawa K, Hata Y, Katada T, Furutani-Seiki M, Nishina H. A
novel acetylation cycle of transcription co-activator Yes-associated protein that is
－138－
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downstream of Hippo pathway is triggered in response to SN2 alkylating agents.
J. Biol. Chem. 287(26): 22089–22098 (2012)8)

Tada M, Gengyo-Ando K, Kobayashi T, Fukuyama M, Mitani S, Kontani K, Katada T. The
neuronally expressed Ras-family GTPase Di-Ras modulates synaptic activity in Caenorhabditis

elegans.
Genes Cells in press (2012)9)

Fukuyama M, Sakuma K, Park R, Kasuga H, Nagaya R, Atsumi Y, Shimomura Y, Takahashi S,
Kajiho H, Rougvie A, Kontani K, Katada T. C. elegans AMPKs promote survival and arrest
germline development during nutrient stress.
Biology Open in press (2012)

国際会議・学会での発表等
1)

Kasuga H, Fukuyama M, Kajiho H, Kontani K, Katada T. Downregulation of mir-235 by theinsulin/IGF pathway plays an essential role in exit from developmental arrest in blast cells in
Caenorhabditis elegans. The 16th Annual Meeting of the RNA Society and The RNA Society ofJapan 13th Annual Meeting. Poster Presentation, 2011 年 6 月 17 日／京都

2)

Kasuga H, Fukuyama M, Kajiho H, Kontani K, Katada T. The microRNA mir-235 is essential
for the insulin/IGF pathway-dependent quiescence in blast cells during L1 diapause. 18th
International C. elegans Meeting. Oral Presentation, 2011 年 6 月 23 日／Los Angels, USA

3)

Fukuyama M, Rougvie AE, Kontani K, Katada T. Ethanol and essential amino acids can trigger
postembryonic development through the insulin/IGF pathway. 5th East Asia C. elegans
meeting. Poster Presentation, 2012 年 6 月 28 日／台北, 台湾

国内での口頭・ポスター発表
総数

18 件

非常勤講師発令、他大学講義・講演、社会への貢献等
堅田 利明
非常勤講師発令：大阪大学医学部、横浜市立大学医学部、東京医歯大学、他

学術雑誌編集： 日本薬学会 Biological & Pharmaceutical Bulletin（編集委員長）、Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (Advisory Editor)、J. Biol. Regul. Homeost. Agents.
(Editorial Board)、他
学会活動 他：

日本学術会議 連携会員（薬学）、日本生化学会 理事・評議員、日本学術振興会 科学研究費委員会 専門委員、特別研究員等審査会 専門委員、財団等研究助成金
理事・選考委員（三菱財団、武田科学振興財団、アステラス病態代謝研究会、細胞科学財団、第一三共生命科学研究振興財団、濱口生化学振興財団、テルモ科学技術振興
財団 他）

－139－
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◆ 微生物薬品化学教室 ◆教 授

関水 和久（せきみず・かずひさ）

昭和49年東京大学薬学部卒、昭和54年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：九州大学薬学部教授、薬学博士

准教授

垣内

力（かいと・ちから）

平成12年東京大学理学部卒、平成17年同大学大学院薬学研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師、薬学博士

助 教

濵本

洋（はまもと・ひろし）

平成10年九州大学薬学部卒、平成12年同大学大学院薬学研究科修士課程修了
前職：（株）ゲノム創薬研究所主任研究員、薬学博士

助 教

松本 靖彦（まつもと・やすひこ）

平成15年明治薬科大学薬学部卒、平成20年東京大学大学院薬学研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
当教室では（１）カイコの病態モデルを用いた医薬品候補化合物の治療効果の評価に関する研究、（２）黄色ブドウ球菌の病原性因子に関する研究、及び（３）自然免疫の分子機構に関する研究を行っている。以下にその内容の概略を紹介する。
昨年までに、カイコの細菌感染モデルでの治療効果を指標とした、新規抗生物質の探索を実施した。その結果、１万４千株の培養抽出物から新規抗生物質カイコシンを発見した。カイコシンは、１分以内に 99.99％以上の黄色ブドウ球菌を殺菌する、優れた効果を有する(表)。また、マウスモ
デルにおいても治療効果を示し、毒性も低いことが分かっている。現在、その作用機序について、検討を行っている。

表 カイコシンの強力な殺菌活性

－140－
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教室の垣内准教授のグループは、近年欧米を中心に健常人に対して感染を起こし問題となっている市中分離型 MRSA (CA-MRSA)について研究を行っている。CA-MRSA の病原性は、病院で分離される MRSA (HA-MRSA)よりも強いとされている。垣内らは、HA-MRSA の染色体上のメチシリン耐性能を担う可動遺伝要素 SCCmec 上にコードされる psm-mec 遺伝子が黄色ブドウ球菌の病原性を抑制する機能を持つことを見出した。メチシリン感受性の黄色ブドウ球菌 (MSSA)には SCCmec が存在せず、CA-MRSA の SCCmec 上には psm-mec 遺伝子が存在しない。MSSA の実験株、ならびに
CA-MRSA の臨床分離株に psm-mec 遺伝子を導入すると、コロニースプレッディング能と細胞外毒
素産生量の低下、ならびにマウスに対する病原性の低下が観察された。以上の結果は、psm-mec
遺伝子が存在するために HA-MRSA の病原性が抑制され、psm-mec 遺伝子が存在しないために
MSSA と CA-MRSA の病原性が増強されていることを示唆している。さらに垣内らは psm-mec 遺伝
子に変異を導入することにより、psm-mec 遺伝子の転写産物が機能性 RNA として細胞外毒素産生の抑制活性を担うことを明らかにした。機能性 RNA とタンパク質が同じ遺伝子にコードされている例は数少なく、本知見は遺伝子の機能進化を考える上でも重要である。

図 psm-mec による黄色ブドウ球菌の病原性抑制松本靖彦助教らは、カイコが糖尿病になる条件を見出し、糖尿病治療薬の評価が行えることを見出した(Matumoto et al. 2011)。また、千葉大学との共同研究において、この高血糖カイコ感染モデ
ルを用いたカンジダ・グラブラータの新たな病原性遺伝子の同定に成功した(Ueno et al. 2011)。

－141－
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A

図

B

グルコース餌の摂食によるカイコの血糖値の上昇(A)とヒトインスリンの投与による高血糖カ

イコの血糖値の低下(B) (Matsumoto et al. 2011)
さらに、私たちは、カイコの自然免疫に関する研究を行っている。カイコは、細菌の細胞壁成分を認識し、カイコ血液中に存在するサイトカイン PP が活性化しすることにより、貪食や、抗菌ペプチドの生産が制御されることを明らかにした。この研究を行った、石井健一君は、第２回育志賞、及び総長大賞を受賞した。
病

病

原体

歯周 菌

Toll経路 PP-p38MAPK経路

メラニン化経路疫

疫

自然免 応答過剰免 による殺傷

図 カイコで見いだされた Toll 経路とは異なる新しい免疫活性化経路

教育の概要
当教室の教育目標は、大学院生が自分の研究テーマの重要性を、自ら他の人に説明できることとしている。それを実現するため、（１）それぞれの大学院生が独自の研究テーマをもつようにする
こと、（２）学生が、実験のプロトコールに、
「目的」
「方法」
「実験」
「結果」
「考察」の各項について書くこと、（３）大学院生が常に学生同士、あるいは教官と、自分の研究の重要性について討論するよう促すこと、（４）学生が、セミナー（論文紹介）やコロキウム（実験報告）において、参加者からの質問に適切に対応できるようになること、に重点を置いた教育を実施している。
学生のテーマについては、教員が学生に「与える」のではなく、学生が主体的に取組んでゆくべきであることを常に説くようにしている。
プロトコールを書くことは、この教室が伝統的に学生に要求している点である。学生が自分で実験の目的を設定し、目的を達成する方法を考案し、実験結果を考察できるようになることが極めて重要であるとの認識に立って、教員は学生に相対している。
－142－
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また、学生同士が真剣に研究について討論する場を作ることは、教官からの一方向の指導になりがちな大学院教育において大切である。教官との討論において、教官がさせたいことを学生に理解させるというのではなく、学生自らによる考えを創造させるように促すことが大切であるとの立場を貫くように努力している。
当教室のセミナーやコロキウムにおいては、「要旨」並びに「イントロダクション」が終わった段階で、聴衆からの質問を受けさせている。そこにおいて、科学的な討論ができているかについて、教官が積極的に介入して、指導するようにしている。

産 学 連 携株式会社ゲノム創薬研究所は、関水教授の研究成果の事業化を会社定款とする、研究成果事業化企業である。当教室の関水教授は、東京大学から正式に、この会社の取締役を兼業することを認可されている。この会社は、複数の製薬並びに食品企業と共同研究契約を締結し、カイコを実験動物として用いた創薬並びに食品製造に関する共同研究を実施している。この会社は東京大学の産学ア
ントレプレナープラザに研究室を持つほか、４名の研究者を東京大学の当教室に派遣している。

自己点検･評価
研究に関して、垣内准教授が中心となって推進している黄色ブドウ球菌の病原性発現制御に関する研究は、国際的に注目されるようになってきた。特に、MRSAと呼ばれる院内感染症の原因菌が保有する、psm-mecと呼ばれる遺伝子の黄色ブドウ球菌の病原性抑制に関する研究は、その独自性が高く評価されている。また、浜本助教及び松本助教が推進している、カイコを実験動物として用いた創薬研究に対して、学会での評価が得られるようになってきた。また、ゲノム創薬研究所との共同研究により、カイコの感染モデルを用いて発見された新規抗生物質「カイコシン」については、
その医療応用が具体的なテーマとなっている。
当教室所属の博士課程大学院生石井健一君が、育志賞及び東大総長大賞を受賞したことは、教室の他の学生にとって大きな刺激となった。今後このような栄誉が学生に与えられる機会があるよう、教室としても努力してゆきたい。

学 術 論 文1

Kaito C, Hirano T, Omae Y, Sekimizu K: Digestion of extracellular DNA is required for
giant colony formation of Staphylococcus aureus, Microb Pathog, 51, pp.142-148（2011）.

2

Kaito C, Usui K, Kyuma T, Sekimizu K: Isolation of mammalian pathogenic bacteriausing silkworms, Drug Discov Ther, 5, pp.66-70（2011）3

Matsumoto Y, Sumiya E, Sugita T, Sekimizu K: An invertebrate hyperglycemic modelfor the identification of anti-diabetic drugs, PLoS One, 6, e18292（2011）
－143－
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4

Ueda T, Kaito C, Omae Y, Sekimizu K: Sugar-responsive gene expression and the agrsystem are required for colony spreading in Staphylococcus aureus, Microb Pathog, 51,
pp.178-185（2011）5

HanadaY,

Sekimizu

K,

Kaito

C:

Silkworm

apolipophorinproteininhibits

Staphylococcus aureus virulence, J Biol Chem, 286, pp.39360-39369（2011）
6

Arimitsu N, Kogure T, Baba T, Nakao K, Hamamoto H, Sekimizu K, Yamamoto A,
Nakanishi H, Taguchi R, Tagaya M, Tani K: p125/Sec23-interacting protein (Sec23ip) is
required for spermiogenesis, FEBS Lett, 585, pp.2171-2176（2011）7

Fukuyama N, Ino C, Suzuki Y, Kobayashi N, Hamamoto H, Sekimizu K, Orihara Y:
Antimicrobial sesquiterpenoids from Laurus nobilis L, Nat Prod Res, 25, pp.1295-1303（2011）

8

Imamura K, Ishii K, Hamamoto H, Sekimizu K: Hemocytes and humoral factors insilkworm blood are cooperatively involved in sheep erythrocyte aggregation, Drug

Discov Ther, 5, pp.125-129（2011）
9

Ueno K, Matsumoto Y, Uno J, Sasamoto K, Sekimizu K, Kinjo Y, Chibana H: Intestinal
resident yeast Candida glabrata requires Cyb2p-mediated lactate assimilation to adapt
in mouse intestine, PLoS One, 6, e24759（2011）

10

Morishita D, Takami M, Yoshikawa S, Katayama R, Sato S, Kukimoto-Niino M,
Umehara T, Shirouzu M, Sekimizu K, Yokoyama S, Fujita N: Cell-permeable carboxylterminal p27(Kip1) peptide exhibits anti-tumor activity by inhibiting Pim-1 kinase, J

Biol Chem, 286, pp.2681-2688（2011）11

Dhital S, Hamamoto H, Urai M, Ishii K, Sekimizu K Purification of innate
immunostimulant from green tea using a silkworm muscle contraction assay. Drug

Discov Ther.5,18-25(2011)12

Chikara Kaito, Yuki Saito, Gentaro Nagano, Mariko Ikuo, Yosuke Omae, Yuichi
Hanada, Xiao Han, Kyoko Kuwahara-Arai, Tomomi Hishinuma, Tadashi Baba, Teruyo
Ito, Keiichi Hiramatsu, Kazuhisa Sekimizu. Transcription and translation products ofthe cytolysin gene psm-mec on the mobile genetic element SCCmec regulate
Staphylococcus aureus Virulence PLoS pathog. 7,e1001267 (2011)

特 許
１．薬剤耐性かつ温度感受性変異株の解析に基づく、抗菌活性を有する薬剤の標的たんぱく質の同定方法
特願2011-124011

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招待講演
関水和久
1. 招待講演：彩都産学官連携シンポジウム 平成 22 年度基盤研究推進事業研究成果発表会（医薬基盤研究所）「カイコ幼虫感染症モデルを用いた感染症治療薬シーズの開発」1/27/11 千里ラ
イフサイエンスセンター
2. 招待講演：The 5th International Forum on Laboratory Animal Science and Technology “Discovery ofnovel, therapeutically effective antibiotics by using the silkworm infection model” 5/22/11 （北京・中国）
3. 招待講演：IUMS Model System for Bacterial Infections: Use of Silkworm Infection Model for Screeningof Therapeutically Effective Antibiotics
9/7/11 札幌コンベンションセンター（札幌）4. 招待講演：東京大学公開講座

医療におけるだまし「カイコを実験動物として用いた医薬品開発」10/8/11 東京大学
5. 招待講演：昆虫ワークショップ 2011 東北

特別講演「カイコを用いた病態モデルの構築」

10/13/11
浜本 洋
1. 招待講演：ポストゲノム昆虫研究会（福岡）「カイコ病態モデルを利用した新規医薬品の開発」
9/12〜13/11

他大学等の非常勤講師
関水和久
1. 徳島大学大学院講義「感染症に対するゲノム創薬アプローチ」7/8/11
2. 岩手医科大学セミナー「カイコ創薬のすすめ」9/30/11

社会への貢献関水和久
１）特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター監事
２）独立行政法人日本学術振興会 特別研究員等審査会専門委員及び国際事業委員会書面審査員
３）厚生労働医薬食品局 医道審議会（薬剤師国家試験事後評価部会）専門委員
４）社団法人日本生化学会 理事 各種受賞等選考委員
５）日本細菌学会 理事
６）公益財団法人微生物化学研究会 理事

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◆ 細胞生物化学教室（医科学研究所・分子発癌分野）◆
教 授

井上 純一郎（いのうえじゅんいちろう）昭和54年東京大学薬学部卒、昭和59年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了

前職：慶應義塾大学大学院理工学研究科教授、薬学博士

研究の概要
地球上の多くの"生き物"は"特定の機能を持つ細胞群"が相互に連絡を取り合いながら集まっている状態と考えることができる。細胞が"特定の機能を持つ細胞群"として働くために、細胞は増殖し、分化する。またある時には、もはや必要のなくなった細胞は、積極的に細胞死を起こす。このような細胞の増殖、分化、死などはどのように制御されているだろうか？ 多くの場合、細胞外からのいろいろな情報（シグナル）は、リガンドがリセプターに結合することにより細胞に伝達される。次にシグナルは、リセプターから細胞内部でシグナル伝達に関わる様々なタンパク質を介して伝達され、最終的には増殖、分化、死などに関与するタンパク質を量的あるいは質的に変えることで細胞に変化をもたらす。もしシグナル伝達や遺伝子発現に関わるタンパク質に異常が起きると、シグナ
ルに対する細胞の応答は正しく行われず、癌や免疫疾患などを発症すると考えられている。逆に言えば、治療薬や治療法を考案する際にシグナル伝達や遺伝子発現制御に関する詳細な知識が必須ということになる。当研究室では、多くのシグナル伝達経路のなかで、転写因子 NF-κB の活性化を誘導するシグナル伝達の制御機構とその破綻が誘導する疾患発症について研究している。
１）翻訳後修飾による NF-κB シグナルをコントロール
NF-κB は、通常その抑制因子 IκB と複合体を形成することにより細胞質に係留され不活化されているが、サイトカイン等細胞外シグナルにより IκB のリン酸化とそれに続く Lys48 型ポリユビキチ
ン化により IκB がプロテアソーム依存的に分解されることにより、NF-κB が核移行し活性化され標的遺伝子の発現が誘導される。この時 IκB をリン酸化する IκB kinase 複合体(IKKα, IKKβ, NEMO で構成される)の活性化には、タンパク質の Lys63 型ポリユビキチン化を介したシグナル複合体形成が必要であると考えられている。Lys63 型ポリユビキチン鎖はタンパク質の分解を誘導せず、このユビキチン鎖に結合するタンパク質群を介してシグナル複合体形成の足場となると考えられている。
さらに、最近、NEMO の直鎖型ポリユビキチン化が NF-κB 活性化に関与することを報告された。
即ち、NF-κB 活性化シグナルは、リン酸化と脱リン酸化ばかりでなく３つの異なるユビキチン化反応によって制御されており、シグナル伝達の翻訳後修飾による制御という観点からも、注目を集めている。当研究室では、この Lys63 型ユビキチン化を細胞外シグナル依存的に触媒する E3 ユビキ
チン連結酵素である TRAF6 を発見した。また、TRAF6 ノックアウトマウスの解析から、TRAF6 による NF-κB 活性化の異常がリウマチや骨粗鬆症に関与する骨代謝異常、自然免疫異常、自己免疫疾
患、汗腺や毛包の発生異常を伴う無汗性外胚葉形成不全症を発症させることを示した。また、ヒトやマウスの癌の発症にも TRAF6 が関与することが報告されている。従来 TRAF6 は、TRAF6 自身、
IRAK1 及び NEMO を Lys63 型ポリユビキチン化することで NF-κB 活性化シグナルを伝達すると考
－146－
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えられてきた。しかし、当研究室では、TAK1 の 209 番目の Lys に共有結合した Lys63 型ポリユビ
キチン鎖が、TRAF6/MEKK3/TAK1 シグナル複合体形成および NF-κB 活性化に必須であることを報告した。しかし、Lys63 型ポリユビキチン鎖を介したシグナル複合体形成の制御機構については報
告間で矛盾点も多く、依然として解明すべき問題点が残されている。
２）NF-κB の無制御な活性化と発癌および癌の悪性化、癌幹細胞
ヒト T 細胞白血病ウイルス I 型(HTLV-I)の Tax タンパク質による NF-κB 活性化が成人 T 細胞白血病(ATL) 発症に重要な役割を果たすことが報告されている。当研究室では Tax が種々のタンパク質の Lys63 型ポリユビキチン化を誘導することを見出しているが NF-κB 活性化との関係は明らかでな
く Tax による NF-κB 活性化の分子機構解明には今後の詳細な解析が必要である。一方、当研究室では正常細胞において通常 NF-κB 活性化は、負の制御因子のフィードバックにより一過性であるのに対して、乳癌膵癌等の固形腫瘍においてその 20〜40%で NF-κB が恒常的に活性化しており、その結果発現誘導された遺伝子群が癌の悪性化に関与していることを示した。
さらに、NF-κB の活性化が、がん幹細胞の誘導に関与することを示唆する結果を得ている。しかしながら、NF-κB の恒常的活性化及び NF-κB によるがん悪性化やがん幹細胞誘導の分子機構の解明は不十分であり、ユビキチン化の制御異常が関与する可能性が高いことから、今後も研究を継続する予定である。
３）NF-κB の活性化と骨代謝制御
正常な骨形成は、骨を生成する骨芽細胞と骨を分解する破骨細胞との適度なバランスによって成立する。このバランスが崩れることによる疾患（骨粗鬆症、関節リウマチ、癌骨転移等）がヒトにおいても頻繁にみられる。21 世紀半ばにはわが国の 65 歳以上高齢者は全人口の 3 分の 1 にも達する。老化を基盤とする種々の疾患の増加は確実であり、なかでも骨粗鬆症、関節リウマチ等の運動器疾患は高齢者の quality of life（QOL）を低下させ、寝たきりを招く主因である。骨粗鬆症は骨強度の低下、骨折を臨床的特徴とし、破骨細胞の増大或は機能亢進により骨形成より骨吸収のバランスが大きくなることが原因である。また関節リウマチにおける関節破壊、あるいは癌の骨転移による骨破壊も、破骨細胞が原因である。現在、治療薬として骨吸収抑制剤 bisphosphonate が多く用いられるが、bisphosphonate は骨組織に蓄積して効果を発揮する薬剤であり、代謝が極めて緩やかであることから、治療期間が長期にわたる骨粗鬆症や関節リウマチでは有効性、安全性に問題がある。
従って、骨蓄積性の無い生理的な骨吸収抑制剤の開発が必須と考えられる。このように骨代謝疾患の新薬が待望される中で、当研究室では TRAF6 遺伝子欠損マウスが破骨細胞形成不全により骨大理石病となることを見出し、さらに破骨細胞分化因子(RANKL)の受容体 RANK からの TRAF6 によるシグナル伝達が、破骨細胞の分化と活性化の両方に必須であることを明らかにした。また、
RANK-TRAF6 シグナルにおける破骨細胞形成特異的なシグナルの誘導機構の存在を示すともに、その誘導機構を詳細に解析し RANK 受容体の特定領域が TRAF6 と協調して破骨細胞形成特異的シグナルを誘導することを示した。この領域が異なる動物種の RANK で高度に保存されていることから
HCR(Highly conserved region in RANK)と名付けた。さらに、HCR に依存して RANK に結合して破骨細胞形成特異的シグナルを伝達する因子として Gab2 と PLCγ2 を同定し、TRAF6 が Gab2, PLCγ2 と複合体を形成して破骨細胞形成シグナルを伝達するモデルを提唱した。今後は HCR の作用機序を
詳細に明らかにするとともに、破骨細胞形成に関与する新たな分子を同定し、その作用機序を解明
－147－
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を進める。一方、高齢者時代の間近な到来を考えると、骨代謝疾患治療薬の開発は急務であることから、RANK シグナル経路を標的として破骨細胞形成を抑制する化合物を探索している。
４）NF-κB の活性化制御と自己免疫免疫細胞による自己-非自己の識別機構は免疫学の根幹をなし、その理解は、自己免疫病や他の免疫異常を伴う疾患の発症機構の解明や治療法の開発に必須である。逆に特異的な自己抗原に対する免疫反応を人為的に誘導する技術の開発は、自己抗原である癌抗原に対する免疫反応の効率的な誘導を可能にすることが想定され、癌治療に画期的な効果をもたらすことが期待される。しかしながら、多くのタンパク質抗原に対して誘導される T 細胞依存性免疫反応における自己-非自己の識別機
構は不明な点が多い。国民の約５％が自己免疫病に罹患し、３人に１人が癌で死亡する中で、自己非自己の識別機構の解明は、まさに日本社会・経済の将来の発展を支える研究と言える。
健康な人では、胸腺が持つ二つの機能により自己抗原反応性 T 細胞は機能せず、免疫寛容が成立している。一つは、胸腺における自己抗原反応性 T 細胞の除去、二つ目は、除去されなかった自己
抗原反応性 T 細胞の機能を抑制する制御性 T 細胞の産生である。胸腺では、皮質上皮細胞、髄質上皮細胞、樹状細胞等のストローマ細胞が３次元的に配置され機能的な微小環境が形成されている。
T 細胞は自身の T 細胞受容体(TCR)を介してストローマ細胞により提示された主要組織適合遺伝子
複合体抗原（MHC）と自己抗原ペプチドとの複合体と相互作用しながら移動し分化する。ストロー
マ細胞により提示された自己抗原と弱い相互作用しか持たない T 細胞は，生存し分化・成熟するが、自己抗原と強く相互作用するを自己抗原反応性 T 細胞は、アポトーシスにより死滅する。特に髄質上皮細胞では、本来末梢組織で機能する多くのタンパク質が異所性に発現しており、それらが MHCとともに提示されることにより末梢での自己免疫反応が抑制されている。また、制御性 T 細胞の分化にも機能的な胸腺微小環境が必要である。しかし、胸腺微小環境の重要性が明らかであるにもかかわらず、その形成機構は不明である。当研究室では、転写因子 NF-κB の活性化シグナルを伝達す
るタンパク質 TRAF6 欠損マウスにおいて胸腺微小環境の異常及びそれによる自己免疫反応の誘導を発見し、TRAF6-p50/RelA シグナル(NF-κB の Classical 活性化経路)が、胸腺の機能的構築を制御していることを明らかにした。さらに、NIK(NF-κB-inducing kinase)から NF-κB (p52/RelB ヘテロ２量体)を活性化するシグナル（NF-κB の Alternative 活性化経路）も胸腺微少環境の形成に必須であるとの他グループの報告をもとに、NF-κB の classical 及び Alternative 経路のクロストークの存在を明らかにし、胸腺上皮細胞における p50/RelA と p52/RelB を中心とした転写因子ネットワークが T 細胞の自己-非自己識別を制御することを提唱した。

教育の概要
当研究室は協力講座ということで、学部の講義は受け持っていない。大学院の講義は、本年度は基礎薬科学特論 III を担当した。研究室では Data Club での研究進捗状況報告または Journal Club での文献紹介を週２回開催し、研究の進め方、問題点の解決法などを全員で討議するとともに、プレゼンテーションや質問の仕方についても学んでいる。

－148－
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自己点検・評価
当研究室では、転写因子 NF-κB 活性化シグナルと癌、骨代謝疾患、免疫異常等の疾患発症との関連を追求して来た。一定の成果が得られたものの問題点は多く残されており今後の努力が必要と思われる。附属病院を持つ全国唯一の附置研究所ということもあり、より治療法や創薬開発に結びつく研究も重視していきたい。

学術論文（2012 年、2005〜2011 年抜粋）
1.

,

Shibata Y., Oyama, M., Kozuka-Hata, H., Han, X., Tanaka, Y., Gohda, J. and Inoue, J. p47 negatively
regulates IKK activation by inducing the lysosomal degradation of polyubiquitinated NEMO. Nat.
Commun. in press (2012).

2. Sanada, T., Kim, M., Mimuro, H., Suzuki, M., Ogawa, M., Oyama, A., Ashida, H., Kobayashi, T, Koyama,T., Nagai, S., Shibata, Y., Gohda, J., Inoue, J., Mizushima T. and Sasakawa, C. The Shigella flexneri
effector OspI deamidates UBC13 to dampen the inflammatory response. Nature 483, 623-626 (2012).
3.

Taguchi, Y., Kiga, Y., Gohda, J. and Inoue, J. Identification and characterization of anti-osteoclastogenic
peptides derived from the cytoplasmic tail of RANK. J. Bone Miner. Metab. in press (2012).

4.

Hinohara, K., Kobayashi, S., Kanauchi, H., Simizu, S., Nishioka, K., Tsuji, E., Tada, K., Umezawa, K.,
Mori, M., Ogawa, T., Inoue, J., Tojo, A., and Gotoh, N. ErbB/NF-κB signaling controls mammosphere
formation in human breast cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 6584-6589. (2012).

5.

Shimo, Y., Yanai, H., Ohshima, D., Qin, J., Motegi, H., Maruyama, Y., Hori, S., Inoue, J., and Akiyama,
T. TRAF6 directs commitment to regulatory T cells in thymocytes Genes Cells 16, 437-447 (2011).

6.

Ohshima, D., Qin, J., Konno, H., Hirosawa, A., Shiraishi, T., Yanai, H., Shimo, Y., Akiyama, N.,
Yamashita, T., Nakai, K., Akiyama, T., and Inoue, J. RANK signaling induces interferon-stimulated
genes in the fetal thymic stroma. Biochem. Biophys. Res. Commun. 408, 530-536 (2011).

7.

Yamamoto, M., Ito, T., Shimizu, T., Ishida, T., Semba, K., Watanabe, S., Yamaguchi, N, and Inoue, J.
Epigenetic alteration of the NF-κB inducing kinase (NIK) gene is involved in enhanced NIK expression
in basal-like breast cancer. Cancer Sci. 101, 2391-2397 (2010).

8.

Motegi, H., Shimo, Y., Akiyama, T., and Inoue, J. TRAF6 negatively regulates the Jak1-Erk pathway ininterleukin-2 signaling. Genes Cells 16, 179-189 (2010).

9.

Yamamoto, T., Yokota, Y., Mitsuki, Y., Mizukoshi, F., Tsuchiya, T., Terahara, K., Inagaki, Y., Yamamoto,N., Kobayashi, K., and Inoue, J. Selective transmission of R5 HIV-1 over X4 HIV-1 at the dendritic
－149－
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cell-T cell infectious synapse is determined by the T cell activation state. PLos Pathogens 5(1):e1000279 (2009).
10. Yamazaki, K., Gohda, J., Kanayama, A., Miyamoto, Y., Sakurai, H., Yamamoto, M., Akira, S., Hayashi,
H., Su, B., and Inoue, J. Two Mechanistically and Temporally Distinct NF-κB Activation Pathways in
IL-1 Signaling. Sci. Signal. 2, ra66 (2009).
11. Akiyama T., Shimo Y., Yanai H., Qin J., Ohsima, D., Maruyama Y., Asaumi Y., Kitazawa J., Takayanagi
H., Penninger JM., Matsumoto M., Nitta T., Takahama Y., and Inoue J. The Tumor Necrosis Factor
family receptors RANK and CD40 cooperatively establish the thymic medullary microenvironment andself-tolerance. Immunity 29, 423-437 (2008).
12. Hikosaka Y., Nitta T., Ohigashi I., Yano K., Ishimaru N., Hayashi Y., Matsumoto M., Matsuo K.,
Penninger JM., Takayanagi H., Yokota Y., Yamada H., Yosikai Y., Inoue J., Akiyama T., and Takahama Y.
The Cytokine RANKL Produced by Positively Selected Thymocytes Fosters Medullary Thymic
Epithelial Cells that Express Autoimmune Regulator. Immunity 29, 438-450 (2008).
13. Inoue, J., Gohda, J., and Akiyama, T. Characteristics and Biological Functions of TRAF6. In “TRAFs”
edited by Hao Wu. Landes Bioscience, Adv Exp Med Biol 597, 72-79. (2006).
14. Yamamoto, T., Miyoshi, H., Yamamoto, N., Yamamoto, N., Inoue, J., and Tsunetsugu-Yokota, Y.
Lentivirus vectors expressing short hairpin RNAs against the U3-overlapping region of HIV nef inhibit
HIV replication and infectivity in primary macrophages. Blood 108, 3305-3312 (2006).
15. Gohda, J., Akiyama, T., Koga, T., Takayanagi, H., Tanaka, S., and Inoue, J. RANK-mediatedamplification of TRAF6 signaling leads to NFATc1 induction during osteoclastogenesis. EMBO J 24,
790-799 (2005).
16. Akiyama, T., Maeda, S., Yamane, S., Ogino, K., Kasai, M., Kajiura, F., Matsumoto, M., and Inoue, J.
Dependence of Self-tolerance on TRAF6-directed Development of Thymic Stroma. Science 308 (5719),
248-251 (2005).

－150－
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生命薬学専攻

目次へ◆ 分子薬物動態学教室 ◆教 授（薬学博士） 杉山 雄一（すぎやま・ゆういち）
昭和46年東京大学卒、昭和49年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

准教授（薬学博士） 楠原 洋之（くすはら・ひろゆき）
平成７年東京大学卒、平成９年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了

助 教（薬学博士） 前田 和哉（まえだ・かずや）
平成11年東京大学卒、平成14年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

助 教（薬学博士） 林 久允（はやし・ひさみつ）
平成15年東京大学卒、平成18年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

研究の概要
生命は生体内における物質の質的な変化、量的な流れの微妙な調節によって保たれている。薬物の作用もまた生体内の薬の動きによって大きく影響を受ける。試験管の中では薬理作用を持つ化合物も、生体内に投与した場合には必ずしも期待される効果が得られない事があるのは周知の事実である。これは投与された化合物の濃度や暴露時間を十分確保できないためである。従って、生体内での薬の動きを予測し、薬効が期待できるのかどうか早い段階で評価する方法論の開発は、医薬品開発のリスクを大きく軽減することができる。また、薬の排泄経路についても、単一の消失経路では薬物間相互作用や遺伝子多型など個人差の影響を受けやすいため、複数の排泄経路を持つ医薬品を開発することが、より安全な医薬品による疾病治療には必要である。その上で、標的臓器に選択的に薬を分布させるようなドラッグデリバリーシステム(DDS)を開発し、薬の体内動態を制御することで、医薬品による疾病治療の効率が飛躍的に上昇することが期待される。当研究室では、これを最終目標におき、薬の体内動態における支配要因の解析、特に生体膜透過機構の解明を行っている。これまで、医学、薬学の分野では、個体レベルでの現象の本質（機構）を理解するために、臓器、細胞、蛋白、遺伝子レベルへと遡る解析的な研究が推進され、大いなる成果をあげてきた。
しかしながら、こうして解明された分子レベルでの機構をもとに、個体レベルでの現象を定量的に再構築する事を可能にするような方法論が開発されない限り、“効果と安全性の予測と制御”という上記の目的を果たすことはできない。医薬品が最終的に薬効を発揮するためには、(1)投与部位
から循環血中への吸収過程、(2)代謝、排泄などの解毒過程、(3)薬効、副作用に関わる組織への移行過程、(4)薬効に関わる受容体への結合、それに続く薬効発現などの諸過程を経なければならない。
これらの諸過程は、臓器血流、細胞内外の pH 差、電位差などの生理解剖学的パラメーターと、血中、組織中の蛋白への結合性、生体膜透過性、輸送担体（トランスポーター）および代謝酵素と薬物の相互作用、薬効および副作用に関わる受容体への結合、情報伝達過程などを表す生化学的パラメーターにより表現することが可能である。従って、これらパラメーターを適切な数学モデルに組み込むことにより、“薬の投与量、投与経路”、“投与される患者の病態”という入力情報から、“薬効および副作用の発現”という出力を予測する事を試みており、既にいくつかの成功例を得ている。実際に動いている実験手法は、細胞生物学、分子生物学の研究室と同様のものが多いが、その背景となっている“生体内でのダイナミックな薬物分子、蛋白分子の動きを定量的に解析をする”
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という基本理念において、他の研究室との違いがあると考えている。現在、具体的に進行している研究テーマは下記の９つに分けることができる。
１．生理学的薬物速度論モデルによる薬物体内動態予測法の確立
薬物による効果、副作用を予測するためには、薬物血中濃度推移の予測が必須である。血中濃度
推移は、１）肝での代謝、排泄クリアランスおよび腎での排泄クリアランス、２）種々の組織への分布の程度（分布容積）により記述することができる。これらパラメーターを、種々の in vitro 実
験系（単離細胞膜、遊離細胞、灌流臓器）で得た測定値（代謝、輸送、結合）をもとに、生理解剖学的パラメーターと結合し、適切な数学モデルを用いて予測する方法論を開発している（図１）。
腎クリアランスについては、実験動物での情報をもとにアニマルスケールアップの手法を適用する
ことにより、ヒトでの値を予測することに多くの例で成功している。しかし、肝代謝クリアランス
や肝取り込み、胆汁中排泄クリアランス、消化管吸収クリアランスなどについては動物種差が大き
いため、ヒト凍結肝細胞、胆管側膜ベシクル、肝ミクロソーム、P450 やトランスポーターの発現系などを用いた in vitro 輸送実験、代謝実験で得られたデータをもとに、ヒト体内動態を予測することを試みている。胆汁排泄型の代表的なアニオン性薬物である pravastatin を用いた解析により、肝消失の律速段階が取り込み過程（取り込み律速）であることを明らかにした。この知見が他のア
ニオン性薬物全体に一般化できるのか、さらに研究を行っている。また、近年、種々の薬物間相互作用に基づく副作用の発現が問題となっており、社会問題ともなっている。薬物間相互作用により変動し得る体内動態の要因としては、薬物の吸収、血漿蛋白結合、トランスポーターによる生体膜
透過、および代謝が挙げられる。現在、主に代謝、排泄における薬物間相互作用を、in vitro 実験に基づいてできるだけ精度よく予測するための方法論について検討している。更にデータマイニン
グの手法を取り入れ、文献データに現在の分子論的理解を加え、ヒト体内動態の個人差のシミュレーター（バーチャルクリニカルトライアル）や薬物間相互作用シミュレーターの開発を行っている。こうした研究は、最終的には副作用の少ない医薬品の開発、使用法の確立につながるものであり、“薬学研究”に関わる者としての使命を感じながら研究を進めている。

図１ 生理学的薬物速度論に基づいた薬物体内動態の予測

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２．薬物の血液脳関門・血液脳脊髄液関門透過機構の解明および脳内動態予測法の確立
In vivo での脳内動態を予測するためには、血液と中枢とのインタフェースである血液脳関門・血液脳脊髄液関門を介した薬物輸送能力を知ることが必要である。血液脳関門・血液脳脊髄液関門の関門機構はそれぞれ内皮細胞間あるいは上皮細胞間のタイトジャンクションなど解剖学的特徴に由来するものと解釈されてきた。最近の速度論的、分子生物学的研究により、”いったん脳毛細血管
内皮細胞内に取り込まれた薬物が、P-glycoprotein などのトランスポーターにより能動的に血液中に汲み出される結果、みかけ上正味の脳移行が制限されている”ことが明らかにされている。トランスポーターや代謝酵素など異物解毒機構の基質認識特性を利用することで、関門の薬物透過性を制御できると考えている。
脳あるいは脳脊髄液から血液中へのくみ出し過程には、脳実質内・脊髄液内から内皮・上皮細胞内への取り込みと細胞内から血液中へのくみ出しの２つの過程から成り立っている。当研究室で開発した脳排出指標 (Brain Efflux Index)を測定する方法論や単離脈絡叢を用いた解析から、有機アニオンの場合、脳内から血液方向の排泄において、細胞内から血液中へのくみ出しだけではなく、脳側から細胞内への取り込み過程にもトランスポーターが働いていることが示されている。
トランスポーターに対する阻害剤およびノックアウトマウスを用いた解析により、肝臓型有機アニオントランスポーターである organic anion transporting polypeptide (Oatp/OATP) family が脂溶性の高い有機アニオンの排出に、腎臓型有機アニオントランスポーターである organic aniontransporter (Oat/OAT) family が水溶性有機アニオンの排出にそれぞれ関与していることを明らかにした（図２）。血液脳関門の管腔側細胞膜に発現している ABC トランスポーターBreast Cancer
Resistance Protein (BCRP/ABCG2)について、BCRP ノックアウトマウスを用いた解析を行ったとこ
ろ、植物エストロジェンを含めて複数の化合物のくみ出しに BCRP が働いていることを見いだした。さらに、BCRP の基質の一部は P-gp の基質ともになり、BCRP を欠損しても P-gp によるくみ出しが残るために、脳内濃度が顕著に増加しないことを見いだしている。P-gp と Bcrp の同時欠損
により、P-gp や Bcrp それぞれの欠損に比べて、顕著に脳内濃度が増加する。これまで代償性の発現変動あるいは P-gp と Bcrp 間の蛋白間相互作用と考えられてきたが、総排出に占める P-gp、Bcrp

図２ 血液脳関門・血液脳脊髄液関門を介した異物排泄機構の模式図

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の寄与率を考慮することで、薬物速度論的に説明できることを明らかにした。新たに Multidrug
resistance associated protein 4 (MRP4/ABCC4)がタミフルの活性体 Ro64-0802 の汲み出しに関わっていることを見いだした。野生型マウスでは脳実質への移行はほとんど認められないが、MRP4 ノッ
クアウトマウスでは脳内濃度は顕著に増加する。脳脊髄液中薬物濃度は脳実質内の細胞外液中濃度の指標として、PKPD 解析に使用されるが、血液脳関門で P-gp あるいは Bcrp による能動的排出を受ける場合、脳脊髄液中薬物濃度と細胞外液中濃度との乖離が大きくなり、予測精度が低下することを明らかにした。
３．薬物の肝臓への取り込み、胆汁排泄機構の解明
肝臓が薬物の主な解毒臓器である事を考えると、薬物の肝臓への取り込み、胆汁排泄機構を解明することの重要性は言うまでもない。当教室では既に種々のアニオン性、カチオン性化合物の肝への取り込みに能動輸送機構が関わる事を速度論的手法により明らかにしてきた。近年、げっ歯類やヒトにおいて一連のトランスポーターのクローニングが進められてきている。例えば、有機アニオン性化合物の輸送には、主に OATP ファミリーのトランスポーター、胆汁酸に関して
は、主に Na+-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP)が、また有機カチオン化合物の輸送には、organic cation transporter (OCT)ファミリーがそれぞれ関与している（図３）。これらトランスポーターは、それぞれ非常に広範な基質特異性を有し、内因性の胆汁酸やステロイド抱合体、またpravastatin や methotrexate など多種の薬物も基質にする。当研究室では、遺伝子発現哺乳類細胞を用いた各トランスポーターの機能解析、基質特異性の解析を行い、種々の薬物動態における各トランスポーターの寄与率を定量的に評価する方法論の構築、検討を進めている。近年では、ヒト凍結肝細胞を用いて、ヒトにおける肝臓の取り込みの検討も行えるようになった。また、評価法についても各トランスポーター特異的な阻害剤や基質を用いた方法のみならず、ノックアウトマウスやRNAi(RNA interference)法などを用いた遺伝子特異的ノックダウンによる検討も進めている。
また、有機アニオン系化合物の胆汁排泄機構にも、ATP の加水分解に直接共役した一次性能動輸送の関与が明らかとなっており、種々の実験系を用いた検討を行ってきた。当教室では、自然発
生的に見出された高ビリルビン血症を示すラット（現在では、Eisai Hyperbilirubinemic rat(EHBR)と命名されている。
）の原因として、multidrug resistance associated protein 2 (MRP2)遺伝子のナンセ
ンス変異を見出し、この排泄トランスポーターの cDNA クローニングにも成功をおさめ、細胞膜ベシクルなどを用いた機能解析、基質認識/輸送に関与するアミノ酸残基の同定等を進めてきた。なお、本遺伝子は、ヒトにおける Dubin-Johnson 症候群の疾患遺伝子としても同定されており、現在
ヒト MRP2 に関しても同様の検討を進めている。本トランスポーターも、非常に幅広く有機アニオンを認識し、薬物や内因性物質の胆汁排泄に重要な役割を果たしている。また、胆管側には他に有機カチオンや中性の化合物の輸送に関わる、P-gp(P-glycoprotein)、種々の胆汁酸を認識する bile
salt export pump (BSEP/ABCB11)や、BCRP などが同定されており（図３）、特に BCRP は、当教室での検討により、種々の硫酸抱合体を特に良好な基質とすることから、今までに見出されなかった
硫酸抱合体の排泄システムとして注目を集めており、ノックアウトマウスなどを用いた in vivo での検討を進めている。

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organic
anionsPGs

organicbile
Na+ acids cations

OATPs OATsPGTNTCP OCTs

organic
anions?

?

-OSO 3PAPS
UDP-GA
GSH-O-Glu-SG

Phase III
excretion?

Phase II
conjugation

organic

sulfatedanionscompounds ?ATP
ATP

BCRP

-OH
-OH

MRP2

blood

O2

-OH
Phase I
oxidization

bile acids organic cations,
ATP

BSEP

neutral compounds
ATP

P-gp

bile

図３ 肝臓に存在する排出トランスポーターとその機能協関
また、これら取り込み・排泄のトランスポーターは、両者が協調的に基質を輸送することで初めて物質の胆汁排泄が実現される。そこで、当教室では、極性細胞 MDCKII を用いて、basal 側に取り込みトランスポーター、apical 側に排泄トランスポーターを同時発現させたダブルトランスフェ
クタントを構築し、方向性ある経細胞輸送を観察することに成功し、ラット in vivo の胆汁排泄と本実験系の結果の間にある一定の相関を見出せた。このことは、本実験系が現在、肝細胞の胆汁排泄機構のモデルとなりうることを示唆しており、重要な組み合わせの種々の共発現系の構築と共に、
in vitro 実験から in vivo の結果を予測しうるような速度論的考察を進めている（図４）。
"Double transfectant"human liver

MDCK II cells

Blood

Estimation ofhepatic clearance

MRP2

OATP2

MRP2

OATP2

transcellular transport(pmol/mg protein)

Bile
Estradiol-17β-glucuronide
2000
1500

basal to apical

1000
500
0

Information
1) relative expression level2) contribution of each transporter3) metabolism

apical to basal

030 60 90
Time (min)120

図４ 胆汁排泄のモデル系としての取り込み・排泄トランスポーターの共発現系

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一方、近年、これらトランスポーター群にも、代謝酵素群と同様、multiplicity, polymorphism が存在する可能性も示唆されている。これらの性質の存在は、患者個人への薬物投与計画を作成する際に、また、新薬を開発する上で（薬物間相互作用を含め、副作用を予測する上で）問題となる。
最近、当教室においても実際に genetic polymorphism の存在を見出しており、変異の導入により細胞内局在がどのように変動するのか、またトランスポーター自体の機能がどのように変動するのかに関する検討を進めている。また、発現量の個人差については、発現調節機構・誘導機構に関する情報の集積が必要となるが、この点に関しても分子レベルでの検討を加えている。
４．薬物間相互作用の解析
通常、臨床での薬物治療を考えた場合、単剤による治療よりむしろ複数の薬物が併用投与されるケースが多く、時として予期せぬ作用減弱や副作用発現が見られるケースがある。我々は特に、薬物動態学的相互作用、すなわち薬が作用標的部位（レセプターなど）での濃度推移を支配する各段
階（代謝酵素、トランスポーター）における相互作用に着目し、In vivo での相互作用を定量的に評価しうる in vitro 実験系の構築を目指して研究を進めてきた（図５）。代謝酵素における相互作用については、主に第１相酸化代謝に関わる cytochrome P450(CYP)における酵素反応の競合、非競合阻害が最もよく研究されてきているが、他にも、rifampicin、phenobarbital などにより引き起こされる酵素誘導による併用薬の代謝促進、また、代謝産物が酵素自身と共有結合し、酵素を不可逆的に阻害する mechanism-based inhibition などが挙げられる。我々は、これらに対してアプローチするた
め種々の数学的モデルを提案し、in vitro 実験から得た速度論的パラメーターを用いて in vivo 実験
における血中濃度の変化を良好に予測しうる事を実証してきた。その方法論の一部は、厚生省のガイドラインにも相互作用の false negative を避けるための予測法として導入されており、実際の創薬現場でも適用されている。また、トランスポーターに関しては代謝酵素に比べて歴史が浅く、現在精力的に研究がすすんでいる。当教室では、cyclosporin A と cerivastatin、probenecid と famotidineの相互作用メカニズムとして、肝や腎への取り込み過程のトランスポーターを介した相互作用であ
循環血
D

I

D

腎臓
D

肝臓

D

D

I

I

I
I

D

尿中へ

胆汁
D

I

D

I

血液
代謝酵素

I

★ D
★

I

I

門脈

★ D

肝細胞

I
★

消化管

D

D

I

D
I

I

D
D

D

I
D

D
D

I

D

D

D

腸管

D
D

I

D

D

I

胆汁

糞中へ

D

I
I

D

I

代謝酵素
D

I

D

D

D

D

D

I

I

I

尿
D

D

I

血液

→門脈へ

図５ 薬物間相互作用のターゲットサイト
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る事を in vitro および in vivo 実験の両方を用いて定量的に示し、トランスポーターにおける相互作
用も無視できない事を広く世にアピールする研究となった。また一部の薬物間相互作用は取り込み側ではなく、細胞内からの排出過程の阻害であることを示唆する結果を得ている。今後、創薬段階
や、臨床において重篤な相互作用を未然に防ぐためのアプローチを提唱すべく、分子生物学的手法と速度論的思考を統合した研究を進めていくつもりである。
５．PET を用いた in vivo リアルタイム動態解析
有機アニオンの肝胆系輸送や腎尿細管分泌は、①血液側から実質細胞内への取り込み、②細胞内から血中への排出、また③細胞内から胆汁中・尿中への排泄と３つの素過程で構成されている。近年のトランスポーター研究の進展により、細胞内への取り込み、細胞内から胆汁や尿中への排泄に関わるトランスポーターの分子実体が明らかにされ、遺伝的要因（遺伝子多型）や併用薬との相互作用など、トランスポーター機能の個体間変動を生じる要因が種々報告されている。しかし、現在の臨床試験では、血漿中濃度の時間推移、尿中への回収率等など限られた部位の薬物濃度しか評価できないために、これら素過程を分離評価し、候補トランスポーターが関与していることを実証することはできない。スタチンと呼ばれる HMG-CoA 還元酵素阻害剤のように薬効標的蛋白が組織内に存在する医薬品の場合、組織中濃度が薬理効果と関連するパラメーターのため、トランスポータ
ー機能の変動により組織中濃度がどのように影響を受けるのか予測することは、均一な薬理効果を実現するためには必須の情報である。さら、血液脳関門における異物排泄は循環血中からのクリア
ランスメカニズムとしての寄与は小さいため、循環血中濃度は血液脳関門の異物排泄能力の指標とならない。循環血中濃度ならびに脳内濃度の双方を評価する必要がある。図６には、[11C]verapamil
投与後のサル脳内の薬物濃度を示した。血液脳関門で verapamil を排出している P-糖蛋白の機能を阻害すると、有意に脳内濃度が増加したことがわかる。サルにおいて加齢に伴い[11C]verapamil の血液脳関門透過性が異なることを示した。特に若齢の個体では、[11C]verapamil の透過性が高く、P-gp 発現量が低いものと推測されている。成体に比べると、タミフル（oseltamivir）の透過性も若齢の個体では高いことを見出した。
組織中濃度を測定することで、体内動態におけるトランスポーターの役割をより詳細に解析でき、
例えば in vitro 実験系からの予測値の検証や方法論の改善による精度の向上が期待される。Positronemission tomograph（PET）を用いることで、こうした in vivo での組織中濃度の時間推移が測定できる。薬物トランスポーターの機能評価に利用可能な PET 分子プローブ薬はほとんどないため、現在、トランスポーター選択的である PET 分子プローブ薬を理化学研究所分子イメージング科学研究センターならびに放射線医学総合研究所分子イメージング研究センターとの共同研究で開発中である。理研で開発された分子プローブ TIC-A を用いて、肝取り込み・排泄過程の分離評価と、取り込み過程の薬物間相互作用の解析を行っている。TIC-A は投与後速やかに肝臓に取り込まれ、胆汁中に排泄される。Mrp2 を欠損した EHBR では TIC-A の胆管側の排出輸送能力が低下している
ことを示し、PET を利用することで、取り込みと排出能力を分離評価できることを示した。
OATP1B3 の PET の分子プローブとして期待される telmisartan、OATP1B1、OATP1B3、BCRP のプ
ローブとして期待される SC-62807 の合成法も確立し、これらを用いて肝胆系輸送のイメージング
研究を推進していく。

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図６ P-糖蛋白阻害剤 PSC833 投与群、非投与群における[11C]verapamil の脳内濃度と[11C]verapamil の血液脳関門透過性
６．トランスポーターの細胞内トラフィッキング制御による疾病治療
トランスポーターの多くは細胞膜上に存在し、細胞内外の物質交換の役割を担っている。そのため、トランスポーターが生体内において正常にその機能を果たすには、トランスポーターの転写、翻訳過程のみならず、翻訳後の細胞膜上へのトラフィッキングもまた極めて重要なプロセスとなる。実際に、トランスポーターの細胞内トラフィッキングが、外部刺激によるストレスやトランスポーターの遺伝子変異により乱れた場合には、トランスポーターの機能不全が生じ、さまざまな疾患として顕在化することが報告されている。このような背景から、トランスポーターの細胞内トラ
フィッキング制御機構を明らかにすることは、基礎研究としてのみならず臨床的な面からも極めて重要性の高い研究課題である。しかしながら、その分子機構は未だ不明な点が多く、トランスポー
ターの細胞内トラフィッキング異常が原因となる疾患においては、特定の分子をターゲットとした治療法が開発されていないのが現状である。そこで、当研究室では肝細胞毛細胆管側膜上に発現す
る胆汁酸トランスポーターである BSEP に着目し、細胞内トラフィッキング制御の分子機構の解明、及び細胞内トラフィッキング制御を介した疾病治療を確立すべく研究を進めている。
BSEP は肝細胞から胆汁中へと胆汁酸を排出し、胆汁形成において重要な働きをするトランスポーターであり、妊娠時、Cyclosporin A などの薬物投与により、そのトラフィッキングに異常が生じた場合には、肝内胆汁うっ滞が惹起される（図７）。また、BSEP の遺伝子変異は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症２型（PFIC2）という重篤な肝内胆汁うっ滞の原因となることが知られている。
これまでの検討から、PFIC2 は、BSEP の細胞膜上へのトラフィッキング過程の異常により、細胞膜上における BSEP の発現量が減少するために発症することを明らかとした（図７）。さらに、この結果を受け、BSEP の細胞膜上へのトラフィッキングを促進する化合物は、PFIC2 及び、妊娠性、
薬物性肝内胆汁うっ滞症の新規治療薬となる可能性があると考え、候補化合物の有効性を簡便に評価することが可能なスクリーニング系を作成し、種々の化合物の効果を検討した。その結果、尿サ
イクル異常症治療薬として欧米にて認可されている 4-phenylbutyrate という薬物には、BSEP の細胞膜上へのトラフィッキング促進作用があることが明らかとなった（図７）。その有効性は実験動物においても確認されたことから、4-penylbutyrate は治療薬の開発が遅れている肝内胆汁うっ滞症の新規治療薬として期待される。現在、4-phenylbutyrate による BSEP の細胞膜上へのトラフィッ
キング促進作用の分子機構を明らかにすることで、未だ明らかとなっていない肝内胆汁うっ滞治療
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薬の薬効標的の同定を試みている。また、肝内胆汁うっ滞治療候補化合物のスクリーニングを継続して行うことで、4-phenylbutyrate のバックアッップ化合物の探索を進めている。

図７ 肝内胆汁うっ滞、4-Phenylbutyrate 投与時における細胞膜上での BSEP の発現変動
７．トランスポーター遺伝子の組織特異的発現制御機構の解析
我々が研究対象とするトランスポーター群は、生体において肝臓・腎臓・小腸・脳において、種々の内因性物質・薬物の輸送を司っている。これらのトランスポーターの中には上述した組織全てに普遍的に発現するものがある一方で、ある限られた組織にのみ特異的に発現するものも存在する。
基質多選択的トランスポーター群のうち、有機アニオントランスポーター群はステロイドホルモンの抱合体や神経伝達物質代謝物などの多くの内因性化合物、HMG-CoA 還元酵素阻害薬や ACE 阻害薬などの臨床上重要な薬物を基質として認識し、生体内ホメオスタシスの維持や異物解毒に重要な役割を果たしている。OATP family のメンバーでる OATP1B1 や OATP1B3、OAT family のメンバーである OAT1 や OAT3、OAT4 は、それぞれ肝臓、腎臓に選択的な発現を示している。
これまでに、一部の薬物トランスポーターに関しては発現制御に重要な転写因子が同定されてきたが、いずれも各トランスポーターの組織特異性を説明できるまでには至っていない。近年、遺伝
子発現制御には従来の転写因子による制御（genetic regulation）に加えて、ゲノム DNA そのものに存在する塩基配列とは異なる遺伝子機能制御情報；エピジェネティック情報による制御(epigenetic
regulation）が存在することが明らかとなってきた。これまでに最も良く研究されているエピジェ
ネティクスの分子機構の一つとして DNA メチル化があげられる。一般にゲノム上で遺伝子領域、
特にプロモーター領域がメチル化を受けると、ヒストンの脱アセチル化・近傍のクロマチン領域の凝集が起こり当該遺伝子の発現が抑制されることが知られている。DNA メチル化は哺乳類において X 染色体不活性化・ゲノムインプリンティングなどに関わることが知られてきたが、近年、組織特異的遺伝子発現制御にも重要な役割を果たしていることが明らかとなってきた。
本研究では広く薬物トランスポーター群を対象とし、組織特異的発現制御における転写因子とDNA メチル化及びその後のヒストン修飾の関与を解析している。これまでの検討により、hOAT3、
mUrat1 の腎臓特異的発現は、Hepatocyte Nuclear Factor 1α/βによる転写活性化と DNA メチル化による転写抑制の協奏作用により成り立っていることを明らかとした。これらのトランスポーターが発現している組織においてはプロモーター領域が低メチル化状態であり、転写因子の結合により転写が活性化される。一方で、非発現組織では、これらのトランスポーターのプロモーター領域
は高度にメチル化されており、クロマチンが凝集し不活性な状態にある。したがって、たとえその
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組織に転写因子が存在していたとしても、トランスポーターのプロモーター領域に結合できず、転写は起こらないのである（図８）。このような転写因子とエピジェネティック情報の協奏的作用について、同様な解析を他の薬物トランスポーター群に関しても網羅的に行っている。本研究は、クローン技術の進歩に伴いより現実味を帯びてきた再生医療の分野においても非常に重要なものと位置づけられる。解明すべき課題は多いが、様々な組織の幹細胞において、細胞外来性シグナル（転写因子に帰結する）や DNA メチル化をはじめとするエピジェネティック情報などの細胞内在性プ
ログラムによる細胞・組織特異的な遺伝子発現機構の分子基盤が解明されれば、将来的には培養下での幹細胞の分化制御が可能となり、再生医療へも応用することができるものと思われる。

図８ 転写因子と DNA メチル化の協奏作用によるトランスポーターの発現制御
８．肝、腎、脳、癌へのドラッグデリバリーシステムの開発
薬物の標的組織に対するデリバリーはその組織細胞膜における輸送特性に着目することが重要である。
現在、薬物動態の組織選択性を支配すると思われるトランスポーター類の種々の組織における発現を図９に示した。

図９ 肝臓、腎臓、小腸に発現するトランスポーター
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肝臓や腎臓のトランスポーターによる薬物の輸送は、薬物の消失ルートを決定する上で重要である。肝臓が薬効のターゲットである場合、肝細胞の取り込みに関わるトランスポーターによる輸送が重要である。また、腎疾患患者への投与が期待される薬物の場合、腎からの排泄ばかりでなく肝での代謝や排泄を適度にうける薬物の方が病態に応じた体内動態の個体差を回避することができる。さらにある種の抗癌剤では胆汁排泄が副作用（消化管障害）につながることが示唆されており、このようなケースでは胆汁排泄に関わるトランスポーターをブロックすることも重要である。
脳への選択的な薬物のデリバリーを構築する場合、図１０に示すように血液脳関門には脳への物
質の取り込みに働く種々の輸送機構が存在することから、これらの輸送系によって認識されるようにデザインすることが重要である。また脳からの物質のくみ出しに働く輸送機構によって認識されるような場合には、逆に認識されにくいようにデザインすることも必要である。現在、このようなトランスポーターによる認識性の制御を目指した薬物デザインの研究を試みている。

図 10 血液脳関門（脳毛細血管内皮細胞）を介した薬物の移行経路
９．トランスポーターに関する情報検索データベース(TP-search)の構築
近年、薬物トランスポーターが多数クローニング、機能解析されており、世界的にトランスポー
ター研究が急速に展開されている。研究の進展につれて、製薬企業における創薬プロセスにおいても、薬物動態を決定する因子としてのトランスポーターの重要性が認知されつつあるが、現状では文献情報が氾濫しており、命名法や実験法も多様化してきたため、必要な情報だけを種々の角度から検索して、簡便に抽出できるデータベースの構築が切望されていた。そこで、数年前より、ファルマシア株式会社（小沢直記博士（現：ワイス株式会社））、早稲田大学理工学総合研究センター(濱義昌教授)、日本ビジュアルサイエンス株式会社（滝克彦氏）と当教室の共同研究により、薬物トランスポーターの情報検索サイト“TP-search”を構築した (URL: http://www.tp-search.jp)（図11）。本サイトには、各種薬物トランスポーターの基質、臓器分布・局在、薬物間相互作用、遺伝
子多型、病態時の発現変動や遺伝子欠損動物における体内動態の変動に関する情報を掲載している。
また、個々の情報と PubMed の文献データベースが直接リンクされており、より詳細な情報もすぐに入手可能になっている。トランスポーターに関するデータベースでは、データ量、質共に世界最大級であると自負している。今後も、定期的な update を行い最新の情報を提供できるよう努力す
－161－
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る一方、発現変動、遺伝子変異などより多彩な情報を掲載していくべく、目下拡充を行っている。

図 11 トランスポーターに関する情報検索データベース(TP-search)

教育の概要
分子薬物動態学教室では、薬学部の講義として４学期に「薬物動態制御学 I」、５学期に「薬物動態制御学 II」
、７学期に「製剤設計学」を担当している。
「薬物動態制御学 I および II」では、定量的に薬物動態を解析するための薬物速度論の基礎と in vitro 試験に基づいた体内動態予測法、薬物動態を制御するための機構（代謝、輸送、結合）の分子実体、薬物間相互作用やこれらの遺伝子多型による個体間変動について講義を行っている。「製剤設計学」では、医薬品の製剤技術に加えて、標的臓器に選択的に薬を分布させるドラッグデリバリーシステム(DDS)の考え方、ペプチドやRNA など高分子を医薬品化するための製剤技術、DDS の基盤となる剤型設計の技術、応用について講義している。いずれの講義においても、知識の取得は必要最小限度に抑え、動態学、製剤設計
学の背景にある薬効の増大、副作用の低下との関連について理解させること、医薬品の開発・設計過程におけるこの学問領域の重要性を理解させる事に中心をおいている。
大学院講義としては、「医療薬学特論」、「基礎薬科学特論 IV」、「クリニカルサイエンス特論」（隔年）を他の研究室と共に担当している。講義では、基礎薬科学としての薬物動態学と医薬品の探索・開発における動態学、臨床薬科学として薬物動態学として、医薬品応答性の個人間変動や薬
物性肝障害について、先端領域の研究がどのようなアイデアのもとで生まれてくるのか、研究を発展させるにあたっての知的興奮が伝わることを念頭においている。「医療薬学特論」、「クリニカル
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サイエンス特論」では、研究室の教官のほか、外部講師にも講義を依頼し、臨床薬学の講義を充実させている。
研究の項で述べたように、分子薬物動態学教室では、薬物動態学、DDS の領域において、最先端の研究を行っている。特に、薬物動態を支配する肝臓、脳、小腸、癌におけるトランスポーターの研究、薬物動態特性を試験管レベルから個体レベルへと再構築する研究においては、世界をリードする研究を展開している。教室に所属する大学院生は、これら研究に参加することによって、研究手技の取得、研究を自分で展開させることができる能力の獲得に向けた訓練を受ける。実験動物の取り扱いに関する基本、灌流組織の取り扱い、in vitro での単離細胞、培養細胞、膜ベシクルの取り扱い、分子生物学、細胞生物学的手法、トランスポーターの遺伝子変異の検出法、などを学ぶ
ことを目標とする他に、得られた in vitro データと in vivo データを連結させるために数学モデルに基づいた解析法などについても訓練をうける。教室のセミナー（大学院生として必修のセミナー）
では、研究報告（コロキウム）、文献を基に考え方を訓練するセミナー（バイオセミナー）が各々、
週１回のペースで行われている。コロキウムでは、１人 30 分程度の発表と質疑応答をすべて英語で行っている。各人は 2 ヶ月に１回ほどの頻度で発表する。さらに年に１回、自分の研究領域をまとめ、自分の研究の進行状況と今後の展開について、十分時間をかけて議論するセミナーも行っている。これらを通して研究の目的やオリジナリティー、世界的な研究の流れにおける位置づけを明確に意識させること、目的達成に必要な要素を自分で発見させるように教育している。大学院生による研究成果は、研究発表の項にあるように英文で海外の学術誌に報告する他、院生には自らの研究の位置づけを明確にさせるために、積極的に総説などの執筆の機会を与えている。国内では、日本薬学会、日本薬物動態学会、薬剤学会など、国外では米国薬学会 (AAPS)、世界薬学連合 (FIP)、
世界薬物動態学会 (ISSX)で発表させる機会をできるだけ多く与え訓練すると共に、外部研究者の評価を仰いでいる。当研究室には、年間 10 名程度の外国研究者の訪問があり、半日～１日かけてセミナーを行う。大学院生にもプレゼンテーションの機会が与えられることも多い。これら訓練を通して、大部分の大学院生においては、修士卒業の頃には、英語でのプレゼンテーションを大きな負担と感じなくなるようになる。現在、この学際的研究領域の研究者として、広い視点を持った研究者が必要とされる。その為に、どのような取り込みをして欲しいかについて、杉山自身の願いを、｢21 世紀に向けて –若手研究者への提言」と題した小文にまとめた。これは、当研究室のホームページ上(http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~sugiyama/)に掲載している。
最近の教室出身者の多くは、国内の大学、製薬企業などで、薬物動態、製剤の領域で研究・教育者として、また、創薬開発業務に就いている。国外の製薬企業で活躍しているものもいる。また官公庁などで活躍している人材も多い。

自己点検･評価
研究室では、研究概要の項に記載されているように、医薬品の体内動態支配要因の解析および生
体膜透過機構の解明を行っている。個体レベルでの現象の本質（機構）を理解するために、臓器・細胞・蛋白・遺伝子レベルへと遡る解析的な研究を行うと共に、遺伝子レベルから個体レベルへの定量的な再構築を行うための方法論の開発を行っている。
当研究室の研究が外部から評価されている目安として、招待講演、外国雑誌からの招待
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proceeding の多さを挙げることができる。国内での招待講演も、薬学会、薬物動態学会、薬剤学会のような当研究室の中心学会に限らず、薬理学会、生化学会、癌学会、肝臓学会、腎臓学会など多岐にわたる。国際会議での招待講演の数は、杉山+楠原で 2011 年のみで 20 回に至る。1997 年までは、これら招待講演の 2/3 以上が、薬物体内動態の予測法、あるいはドラッグデリバリーシステ
ムに関するものであったが、ここ 10 年間においては、トランスポーターに関する基礎科学（生物学的意義を細胞生物学、分子生物学的手法により研究する）や、トランスポーター研究が医薬品開発において果たす役割について講演する機会が増えていることが特徴として挙げられる。これは、当研究室の目指す“基礎研究と応用研究を統合・融合させる”という目標に近づいている指標であると考えている。研究成果の発表されている雑誌をみても、薬学領域の雑誌である Pharm.
Res. 《米国薬学会の official journal》、J. Pharm. Sci.、Drug Metab. Dispos.、薬理学領域の雑誌である J.
Pharmacol. Exp. Ther.、Mol. Pharmacol.、Pharmacogenetics、臨床薬理学領域の雑誌である Clin.
Pharmacol. Ther.、生理学領域の雑誌である Hepatology、J. Am. Soc. Nephrol、Endocrinology、Am. J.
Physiol.、生化学、分子生物学領域の雑誌である J. Biol. Chem などと多岐にわたり、当研究室の特徴である、多角的な視点から研究を遂行するという目標に近づいていると思われる。その研究報告
は、非常に多方面の研究者から引用されており、例えば、脳、腎臓における有機アニオン輸送に重要な働きをする Oat3 を世界に先駆けて同定した報告 (Kusuhara H, J Biol Chem. (1999))は今日までに 334 回引用されている。さらに杉山は、ISI Essential Science Indicators(ESI), Thomson Scientific の
WEB に掲載された情報によると Pharmacology & Toxicology の分野で 1997 年 1 月 1 日―2007 年 2月 28 日の 10 年間の間に総論文が総引用回数 4,617 回で世界第 1 位となった。また、以下に示すような幾つかの国家プロジェクトの代表者、プログラムオフィサー、ディレクターの役割を果たしている。
2002-2006 21 世紀 COE プログラム生命科学分野戦略的基礎創薬科学
2002-2006 21 世紀型革新的ライフサイエンス技術開発プロジェクト「テーラーメード医療基盤整備プログラム」薬物解毒系及び情報伝達系の遺伝子多型に基づく薬物反応性の個人差の解析
2002-2004 厚生労働科学研究費補助金(萌芽的先端医療技術推進研究事業「薬物トランスポーターの分子多様性と機能解析及び副作用発現との連鎖解析」
2005-2007 厚生労働省科学研究費補助金(萌芽的先端医療技術推進研究事業「薬物の毒性発現を決める薬物動態・効果制御分子の推定と毒性回避を指向したスクリーニング系の開発」)
2008-

NEDO 委託事業・基礎研究から臨床研究への橋渡し促進技術開発: 「マイクロドーズ臨
床試験を活用した革新的創薬技術の開発」

当研究室の研究が、この領域の世界の研究の流れを作っているという自負をもってスタッフおよび学生も研究に取り組んでおり、今後もこの流れを継続、発展させていきたいと考えている。

学 術 論 文1. Xue X, Gong LK, Maeda K, Luan Y, Qi XM, Sugiyama Y, Ren J. Critical role of organic aniontransporters 1 and 3 in kidney accumulation and toxicity of aristolochic acid I. Mol Pharm. 8(6):218392 (2011)
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2. Wilby AJ, Maeda K, Courtney PF, Debori Y, Webborn PJ, Kitamura Y, Kusuhara H, Riley RJ, Sugiyama Y.
Hepatic uptake in the dog: comparison of uptake in hepatocytes and human embryonic kidney cells
expressing dog organic anion-transporting polypeptide 1B4. Drug Metab Dispos. 39(12):2361-9 (2011)
3. Kodaira H, Kusuhara H, Fujita T, Ushiki J, Fuse E, Sugiyama Y. Quantitative evaluation of the impact ofactive efflux by p-glycoprotein and breast cancer resistance protein at the blood-brain barrier on thepredictability of the unbound concentrations of drugs in the brain using cerebrospinal fluid concentration
as a surrogate. J Pharmacol Exp Ther. 339(3):935-44 (2011)
4. Okada R, Maeda K, Nishiyama T, Aoyama S, Tozuka Z, Hiratsuka A, Ikeda T, Kusuhara H, Sugiyama Y.
Involvement of different human glutathione transferase isoforms in the glutathione conjugation of reactive
metabolites of troglitazone. Drug Metab Dispos. 39(12):2290-7 (2011)

5. Yamada A, Maeda K, Ishiguro N, Tsuda Y, Igarashi T, Ebner T, Roth W, Ikushiro S, Sugiyama Y. The
impact of pharmacogenetics of metabolic enzymes and transporters on the pharmacokinetics oftelmisartan in healthy volunteers. Pharmacogenet Genomics. 21(9):523-30 (2011)
6. Takashima T, Hashizume Y, Katayama Y, Murai M, Wada Y, Maeda K, Sugiyama Y, Watanabe Y.
The involvement of organic anion transporting polypeptide in the hepatic uptake of telmisartan in
rats: PET studies with [¹¹C]telmisartan. Mol Pharm. 8(5):1789-98 (2011)
7. Ieiri I, Nishimura C, Maeda K, Sasaki T, Kimura M, Chiyoda T, Hirota T, Irie S, Shimizu H, Noguchi
T, Yoshida K, Sugiyama Y. Pharmacokinetic and pharmacogenomic profiles of telmisartan after theoral microdose and therapeutic dose. Pharmacogenet Genomics. 21(8):495-505 (2011)
8. Yamada A, Maeda K, Ishiguro N, Tsuda Y, Igarashi T, Ebner T, Roth W, Ikushiro S, Sugiyama Y. The
impact of pharmacogenetics of metabolic enzymes and transporters on the pharmacokinetics oftelmisartan in healthy volunteers. Pharmacogenet Genomics. (2011)
9. Kotani N, Maeda K, Watanabe T, Hiramatsu M, Gong LK, Bi YA, Takezawa T, Kusuhara H,
Sugiyama Y. Culture period-dependent changes in the uptake of transporter substrates in sandwichcultured rat and human hepatocytes. Drug Metab Dispos. 39(9):1503-10 (2011)
10. Takashima T, Yokoyama C, Mizuma H, Yamanaka H, Wada Y, Onoe K, Nagata H, Tazawa S, Doi H,
Takahashi K, Morita M, Kanai M, Shibasaki M, Kusuhara H, Sugiyama Y, Onoe H, Watanabe Y.
Developmental changes in P-glycoprotein function in the blood-brain barrier of nonhuman primates:
PET study with R-11C-verapamil and 11C-oseltamivir. J Nucl Med. 52(6):950-7 (2011)
11. Mizuno T, Hayashi H, Naoi S, Sugiyama Y. Ubiquitination is associated with lysosomal degradation of
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cell surface-resident ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) through the endosomal sorting
complex required for transport (ESCRT) pathway. Hepatology. 54(2):631-43 (2011)
12. Takashima-Hirano M, Takashima T, Katayama Y, Wada Y, Sugiyama Y, Watanabe Y, Doi H, Suzuki
M. Efficient sequential synthesis of PET Probes of the COX-2 inhibitor [11C]celecoxib and its major
metabolite [11C]SC-62807 and in vivo PET evaluation. Bioorg Med Chem. 1;19(9):2997-3004 (2011)
13. Yamane N, Tozuka Z, Kusama M, Maeda K, Ikeda T, Sugiyama Y. Clinical relevance of liquid
chromatography tandem mass spectrometry as an analytical method in microdose clinical studies.
Pharm Res. 28(8):1963-72 (2011)
14. Watanabe T, Kusuhara H, Watanabe T, Debori Y, Maeda K, Kondo T, Nakayama H, Horita S,
Ogilvie BW, Parkinson A, Hu Z, Sugiyama Y. Prediction of the overall renal tubular secretion andhepatic clearance of anionic drugs and a renal drug-drug interaction involving organic aniontransporter 3 in humans by in vitro uptake experiments. Drug Metab Dispos. 39(6):1031-8 (2011)
15. Miyajima M, Kusuhara H, Fujishima M, Adachi Y, Sugiyama Y. Organic anion transporter 3 mediates
the efflux transport of an amphipathic organic anion, dehydroepiandrosterone sulfate, across the
blood-brain barrier in mice. Drug Metab Dispos. 39(5):814-9 (2011)16. Hori N, Hayashi H, Sugiyama Y. Calpain-mediated cleavage negatively regulates the expression levelof ABCG1. Atherosclerosis. 215(2):383-91 (2011)17. Sugiyama T, Shuto T, Suzuki S, Sato T, Koga T, Suico MA, Kusuhara H, Sugiyama Y, Cyr DM, Kai
H. Posttranslational negative regulation of glycosylated and non-glycosylated BCRP expression by
Derlin-1. Biochem Biophys Res Commun. 21;404(3):853-8 (2011)18. Yue W, Lee JK, Abe K, Sugiyama Y, Brouwer KL. Decreased hepatic breast cancer resistance
protein expression and function in multidrug resistance-associated protein 2-deficient (TR⁻) rats.
Drug Metab Dispos. 239(3):441-7 (2011)

総 説・解 説1. Sugiyama Y, Yamashita S. Impact of microdosing clinical study -- why necessary and how useful? Adv
Drug Deliv Rev 63:494-502 (2011)
2. Maeda K, Sugiyama Y. Novel strategies for microdose studies using non-radiolabeled compounds.
Adv Drug Deliv Rev 63:532-538 (2011)

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3. 前田 和哉 薬物動態研究における PET 試験の意義 遺伝子 MOOK 19 号 92-98 (2011)
4. 楠原

洋之

トランスポーターノックアウトマウスを用いた医薬品体内動態の解析

遺伝子

MOOK 19 号 138-147 (2011)
5. 林

久允

胆汁酸トランスポーターの細胞内トラフィッキング制御を介した創薬

遺伝子

MOOK 19 号 189-194 (2011)

国際学会での招待講演
杉山雄一
1. The 6th CMDD Symposium on Marine Natural Products and Drug Discovery: From Bench to Clinic,“Drug transporters: Roles in new drug discovery and development”,
Oct. 26-28, 2011/Seoul, Korea
2. The 20th Helsinki Drug Research Congress (HDR 2011),“Transporters: clinical relevance and IVIVE in drug discovery”,
Sep. 18-20, 2011/Helsinki, Finland
3. BioMedical Transporters 2011,“Use of microdosing clinical study: Quantitative prediction of transporter-mediated clearance anddistribution of drugs with PET imaging”,
Aug. 7-11, 2011/Grindelvald, Switzerland
4. BioMedical Transporters 2011
“Transporters on the target organs and clearance organs are responsible for drug induced toxicities”,
Aug. 7-11, 2011/Grindelvald, Switzerland
5. Gordon Research Conference on Drug Metabolism,“Drug transporters: Roles in new drug discovery and development”
Jul. 10-15, 2011/Holderness, NH, USA
6. International Symposium on BA/BE of Oral Drug Products: More Science, Technology and Better
Regulatory Standards (BA/BE 2011),“Innovative strategies for drug development using microdose clinical study: Quantitative evaluation ofin vivo function of drug transporters in human”
Jun. 29-Jul. 1, 2011/Kobe, Japan
7. The 9th International Conference on Early Toxicity Screening (ETS-2011),
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“Transporters on the target organs and clearance organs are responsible for drug induced toxicities”,
Jun. 9-10, 2011/Seattle, WA, USA
8. The 14th International Conference on Drug-Drug Interactions (DDI 2011),“Predictions of transporter-mediated drug-drug interaction in the liver from in vitro data”,
Jun. 7-8, 2011/Seattle, WA, USA
9. The 14th International Conference on Drug-Drug Interactions (DDI 2011) Pre-conference workshop,“Analysis of transporter mediated drug-drug interaction in the kidney and brain”,
Jun. 6, 2011/Seattle, WA, USA
10. The 8th Symposium on New Developments in Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology/8th
Retrometabolism Based Drug Design and Targeting Conference,“Drug Transporters: Roles in new drug discovery and development,
Jun. 2-4, 2011/Graz, Austria
11. The 4th Asia Pacific Regional ISSX Meeting,“Application of PBPK modeling and clearance concept to drugs showing transporter-mediateddistribution and clearance in humans”,
Apr. 22-25, 2011/Tainan, Taiwan
12. The 4th Asia Pacific Regional ISSX Meeting,“Effective use of microdosing and PET studies in new drug discovery and development: Quantitativeevaluation of in vivo function of drug transporters in human”
Apr. 22-25, 2011/Tainan, Taiwan
13. The 9th annual meeting of the European Drug Absorption Network (EDAN)“Interplay between the influx and efflux transporters in the small intestine”
Mar. 20-22, 2011/Leuven, Belgium
14. The 9th annual meeting of the European Drug Absorption Network (EDAN)“Role of influx and efflux transporters in the drug delivery across biological barriers in the intestineand liver”
Mar. 20-22, 2011/Leuven, Belgium
15. AAPS Workshop on Drug Transporters in ADME: From the Bench to the Bedside,“Overview of uptake/efflux transport and recent developments in the field”
Mar. 14-16, 2011/Bethesda, MD, USA

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16. The 112th ASCPT Annual Meeting,“Prediction of transporter mediated drug-drug interactions and pharmacogenomics using
physiologically-based pharmacokinetic modeling: Present and future”
Mar. 2-5, 2011/Dallas, TX, USA
楠原洋之
1. 2nd Annual Clinically Relevant Drug Transporters
Role of organic ion transporters in the renal elimination of drugs: clinical investigation using in vivo
inhibitors
April 12–14, 2011/Berlin, Germany
2. 4th Asian Pacific ISSX
Overview: application of imagining technology to the pharmacokinetic analysis of drug disposition
April 22-25, 2011/ Tainan, Taiwan
3. Gordon Research Conference/Drug Metabolism
Importance of drug transport in clinical PK or target effects
July 10-15, 2011/ Plymouth, NH, USA
4. BioMedical Transporters 2011
Quantitative evaluation of the impact of active efflux by P-gp and Bcrp at the BBB on thepredictability of the unbound concentrations of drugs in the brain using cerebrospinal fluid
concentrations as surrogate
August 7-11, 2011 / Grindelwald, Switzerland
前田和哉
1. Drug-Drug Interaction Prediction Workshop Hosted by the FDA
Quantitative evaluation of transporter-mediated drug-drug interactions basedon a clearance concept and in vitro kinetic parameters.
June 6-7, 2011 / Silver Spring, MD, USA
2. HepaRG Workshop 2011
The use of hepatocyte cell models to investigate drug uptake transporters.
September 21-23 , 2011 / Rennes, France

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◆ 薬品作用学教室 ◆
教 授

松木 則夫

(まつき・のりお)

昭和49年東京大学薬学部卒、昭和54年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、薬学博士

准教授

池谷 裕二

(いけがや・ゆうじ)

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

小山 隆太

(こやま・りゅうた) 2010年10月より研修出向中

平成13年東京大学薬学部卒、平成18年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

野村 洋

(のむら・ひろし)

平成16年東京大学薬学部卒、平成21年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
薬理学は、文字通り『薬を理解する』学問であり、「くすりはなぜ効くか？」という疑問に答え、新薬開発の方向性を示すことを目的としている。当教室では、脳を対象に研究を展開している。薬理学の強みを発揮し、薬をツールとしても使いこなしていることから、『薬を使って脳を究める』
をキャッチフレーズにしている。脳を研究する場合には、従来は、個体→脳→神経回路→神経細胞→分子と要素分解的なアプローチが多くとられてきた。しかし、脳機能については、逆は成り立たない。つまり、それぞれの素子が集合すると非線形的な統合的挙動を示すからである。還元的なアプローチを否定するものではなく、各素子の情報も重要である。従って、分子やシナプスといった『ミクロの解像度を維持しつつマクロに脳機能を解析する視点』が重要となっている。教室においては、文字通り分子から個体までを研究対象に、中枢神経系薬理学および神経科学の粋を集めて研究を行っている。
1．伝導中の軸索波形の解析
ニューロンにおける活動電位は全か無か（all-or-none）の悉無則に従うデジタル様の特性をもつものと考えられている。この教科書的な基本概念に反し、近年の研究においては、細胞体の付近で発生する活動電位の大きさがアナログ的に変化し、より複雑な情報を伝播できるという可能性が示
唆されつつある。しかしながら、すでに発生した活動電位が軸索を伝播する中途で調節されるかど
うかについては知られていない。軸索およびシナプスの終末の細胞膜には多様なイオンチャネルや受容体が豊富に存在しているため、軸索におけるイオン電流の局所的な変化は伝播する活動電位を変調させる可能性が考えられる。このような仮説にもとづき我々は、軸索から直接にパッチクラン
プ記録を行うことで、神経伝達物質や軸索の周辺に存在するアストロサイトが伝導中の活動電位をどのように調節するかについて検証した。
海馬CA3野における興奮性の錐体細胞の軸索投射に着目した。シナプス伝達の研究では急性海馬
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スライス標本が汎用されているが、この標本では多くの軸索投射がスライスの作製のときに切断されてしまうため軸索の特性の詳細を知るのは困難である。そこで、スライス標本を7～10日間培養し切断された軸索投射が生体の脳と同じ程度まで自己再生した培養海馬スライス標本を用いた。
はじめに、海馬培養スライス標本において海馬CA3野の錐体細胞の細胞体からパッチクランプ記録を行い、Alexa蛍光色素を用いて細胞形態を可視化した。軸索の投射経路を同定したのち、細胞体から150～700μm離れた軸索にパッチクランプ記録を試みた。一般に、大脳皮質におけるニューロンの軸索の直径は1μm以下と細いため、パッチ電極のアクセスはほぼ不可能とされていた。また、
ガラス電極は蛍光を発しないため、蛍光イメージングを行いながら電極を操作することも困難であった。これらの問題を解決するため、我々らは、電極表面に蛍光アルブミンタンパク質をコーティングした蛍光パッチクランプ電極を開発した。これにより共焦点イメージング下で電極をμm単位で操作し、軸索のように小さな構造体にもアプローチすることが可能となった。細胞体に電流を注入
し活動電位を誘発すると、1～2ミリ秒の潜時をもって軸索を伝播した活動電位が下向きの細胞外電位として記録された。
この実験条件において、神経伝達物質であるグルタミン酸やGABA（γ-アミノ酪酸）により軸索を伝播する活動電位がどのような調節をうけるかを検証した。パッチクランプ記録している細胞体と軸索の中間領域に10 μMグルタミン酸を局所的に適用したところ、軸索の活動電位の半値幅が可逆的に増大していることが見いだされた。この結果は、軸索を伝導している活動電位がその途中でも制御されうることを示唆していた。従来の研究から、細胞体で発生する活動電位がアナログ的に調節されることは知られていた。しかし、ひとたび発生した活動電位がさらに軸索の伝導中にも調節をうけるという現象ははじめて見出された知見であった。
海馬CA3野の錐体細胞は大半の軸索がミエリン化されておらず、グリア細胞の一種であるアストロサイトと直接に接触していることが形態学的に明らかになっている。アストロサイトは細胞内Ca2+濃度に依存的にさまざまな伝達物質（gliotransmitter）を放出することが知られているため、軸索の周辺のアストロサイトが活性化すれば生理的な条件においても軸索を伝播する活動電位が調節される可能性がある。この仮説を検証するため、錐体細胞の軸索の周辺に存在するアストロサイトにCa2+蛍光指示薬であるOregon Green BAPTA-1 AM、および、ケージドCa2+化合物であるNP-EGTA
AMを同時に導入した。ケージドCa2+化合物は通常はCa2+を結合した構造をとっているが、紫外線を。すなわち、アストロサイトにこ照射すると結合が開裂しCa2+が遊離される（Ca2+アンケージング）の化合物を導入することで紫外線の照射により細胞内Ca2+濃度の上昇を誘発することが可能となる。このCa2+アンケージング法を用いて軸索の周辺のアストロサイトに細胞内Ca2+濃度の上昇をひき起こしたところ、数十秒にわたる持続性のCa2+振動が誘発され、下流の軸索において活動電位の増幅が観察された。グルタミン酸の適用と同様に、この作用はAMPA型グルタミン酸受容体の遮断薬であるCNQXにより消失した。
２．神経回路の多シナプス反応の解析
脳は入力された情報を適切に処理して出力する情報変換システムである。多数のニューロンが協調的に作動することによって高度な演算を実現している。従来の多くの研究では、個性あるニューロンからなる回路システムを一様化して扱ったり、あるいは逆に、個々のニューロンをシステムから切り離して扱ったりしていたが、回路システムを理解する上で素子とシステムが相互作用する状
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態で神経活動を捉えることが重要である。機能的多ニューロンカルシウム画像法（fMCI）は、これを可能とし、回路内の多数のニューロンがいつ、どこで、どのように発火したのかを明確に捉えることができる。
海馬体は歯状回からCA3野を経てCA1野に至る比較的単純なトリシナプス回路を持っている。これに加えて、抑制回路、CA3錐体細胞同士の興奮性の再帰型シナプス回路などの局所微小回路が内在している。我々は、この多様な微小回路が組み合わさることによって、どのような演算が可能になるのかを検討した。システムとして機能する多シナプス回路を一つの巨大な演算子と捉え、入力
情報を電気刺激によって与え、出力の発火活動をfMCIで捉える実験系を導入した。培養海馬切片標
本に最適な切り込みを入れることによって分離した2ヶ所の刺激部位を、海馬回路への入力にあたる
歯状回に設けた。この2つの単独刺激A、B、さらに同時刺激A&Bの全3種の刺激によるCA1錐体細胞の発火パターンを検討した。この結果、細胞ごとに観察される発火確率の組み合わせは均一ではな
く、多様であった。また、この演算のパターンは、二種類の入力の時間タイミングを変化させることによって短期的に演算様式が変化し、また、可塑性誘導によって入力刺激依存的に長期的に演算様式が変化した。このことから、情報演算のスタイルは柔軟に変化することが示唆された。
in vivo個体動物の海馬において、実際の入力情報の差分を、増減させて出力する非線形的な演算の存在が確認されている。上記の海馬多シナプス回路の演算子は、このような非線形的な演算を実現し、ダイナミックに変動することによって、記憶・学習などで重要となる柔軟性を可能としているのだろう。
３．神経回路形成への出生前ストレスの影響
胎生期の環境は成体期における行動に影響を与える。特に、胎生期に母体がストレス環境に曝されることで、子がうつ病を含む様々な精神疾患を発症しやすくなることが報告されている。このことから、胎生期ストレスの影響が成体期になっても残存している可能性が示唆されるが、その細胞生物学的なメカニズムには不明な点が多い。我々は、胎生期ストレスの影響が細胞形態異常として
脳内に刻印され、このような細胞によって形成される変性した神経回路が、成体期における脳機能の異常につながるとの仮説を立てた。そして、ストレスに脆弱な部位である海馬体に着目し、胎生期ストレスが海馬体の成熟過程に与える影響について検証した。特に、うつ様行動との関連が示唆されている顆粒細胞に注目し、胎生期ストレスが顆粒細胞の形態形成およびシナプス伝達に与える影響と、これに関与するメカニズムを検証した。
妊娠後期の一週間にわたって母親ラットに拘束ストレスを与え、その子の顆粒細胞の構造的および機能的な特徴を in vivo および in vitro の両実験系から解析した。その結果、胎生期ストレスが顆粒細胞におけるミネラルコルチコイド受容体の発現を抑制することで、同細胞の樹状突起の成熟を阻害することが明らかになった。さらに、この影響は成体期まで残存し、スパイン密度の低下を伴う顆粒細胞のシナプス伝達機能の低下を惹起することが示された。本研究は、胎生期ストレスの影響が顆粒細胞の形態および機能の異常として生涯にわたって残存することを示し、そのメカニズ
ムとしてミネラルコルチコイド受容体の関与を示した初めての知見となる。また、胎生期ストレスが様々な精神疾患の発症率を上昇させることや記憶学習能力を低下させることを踏まえると、本研究で得られた結果は、情動機能や学習機能の発現における顆粒細胞の役割を明らかにするための重要な知見となる。
－172－
目次へ４．恐怖の復元に関わる神経回路の解明
不安障害は症状が改善してもすぐに悪化する例が多いため、寛解率が低く、さらに寛解後の再発率も高い。しかし、一度消失した恐怖が再び表出する機構を解明できれば、将来の創薬や治療に貢献できる。そこで私たちは、恐怖の消失および消失した恐怖の復元を司る神経機構を解析した。まず条件づけ恐怖の形成、消失、復元を安定して解析する実験系を確立した。電気ショックの強度や実験環境の条件を検討し、最適な条件を設定した。この条件を用いて恐怖の復元に関する薬理学的な解析を行った。NMDA受容体阻害薬MK801およびタンパク合成阻害薬anisomycinの腹腔内投与によって恐怖の復元は阻害された。anisomycinによる復元の阻害は、復元を誘発するショックの2時間後には認められなかったが、24時間後には認められた。これらの結果から、恐怖の復元にNMDA受容体が関与すること、復元の固定化にタンパク質合成が関与することが考えられる。さらに、最初期
遺伝子c-Fosを用いた神経活動マッピングによって、恐怖の消失時に下辺縁皮質および扁桃体介在ニ
ューロンが活性化すること、恐怖の復元時にこれらの活性化が低下することを明らかにした。復元を誘導するための弱い電気ショックを与えた時の活性化を調べたところ、下辺縁皮質で活性が上昇していた。タンパク合成阻害薬anisomycinの前頭前皮質への投与により、恐怖の復元は阻害された。
以上の結果から、下辺縁皮質を含めた内側前頭前皮質における神経可塑性が恐怖の復元に関与すると考えられる。本研究は、恐怖の復元に関与する神経回路を明らかにした初めての報告である。今後、下辺縁皮質に関して、さらに細胞レベルの解析を進めることにより、恐怖の復元を司る神経機構を解明できると考えている。

図．恐怖の復元を制御する神経回路
内側前頭前皮質、扁桃体介在ニューロンの活性低下によって、扁桃体中心核の抑制が解除され、恐怖が発現すると考えられる。

教育の概要
薬品作用学教室では、薬学部の講義として第４学期に「薬理学Ⅰ」、第５学期に「薬理学Ⅱ」、第６学期に「薬物治療学」を担当し、一貫した薬理学教育に取り組んでいる。
「薬理学Ⅰ」では、薬理作用の基本概念、自律神経系作用薬、局所麻酔薬、末梢性筋弛緩薬などを講義している。平行して４学期に行われる「機能形態学」では、五つの講座が連携して、人体臓器の構造と生理を教えてい
－173－
目次へ

る。そのうち当教室では、興奮性膜の一般生理、シナプス、イオンチャネル、血圧の調節、呼吸器を分担している。日程を調節して、薬理学Ⅰと合わせて理解しやすいように工夫している。
「薬理学
Ⅱ」では中枢神経系作用薬、「薬物治療学」は薬理学ⅠとⅡでカバーしていない治療薬を中心に講義をしている。一貫した薬理学教育により、学部学生は４学期から６学期に亘り、人体生理学、薬理学の基礎、自律神経系薬理学、体性神経系薬理学、循環系薬理学、中枢神経系薬理学、腎臓薬理学、消化器系薬理学、眼薬理学、免疫・炎症薬理学、代謝系薬理学、一般用医薬品の薬理学などを系統立てて受講することが可能になっている。
「薬物治療学」で学ぶ一般用医薬品の薬理学は他大学の講義にはあまり見られないユニークなものであり、六年制の学生のみならず薬学部学生が一般的な薬の理解を深めることに役立っている。学生実習では、行動薬理学、平滑筋薬理学を通して、薬の作用を直接「目で見る」ことを行い、競合的拮抗と非競合的拮抗など薬理作用の基本原理を理解する
ことに重点を置いている。
薬品作用学教室に配属された学生に対しての教育にも力を入れている。医薬は個体に対して作用するのであり、決して細胞や臓器単位だけで作用するわけではない。従って、薬を理解するためには分子レベルから全身動物まで幅広い知識と視点で薬理作用を捉えなければならないことを徹底的に教えている。大学院修了までに全身動物を用いた実験を必ず経験させている。新人に対して、「未
知検体実習」を行っている。これは各自に名前を明かさずに薬を与え、薬理学基礎実験からその薬の薬理学プロフィールを明らかにさせている。教室の伝統的なトレーニング方法であるが、実験技術のみならず薬理学的な考え方を短期間で鍛える優れた教育プログラムとなっている。
さらに、これからの研究者は英語でも、日本語でもコミュニケーションやプレゼンテーションの能力が必須であると考え、様々な工夫をして鍛えている。教室に配属されてきたまだ専門知識をもたない新人に自分の研究を短時間で如何に魅力的に説明できるかを競わせ、英語での研究報告や文献紹介さらに指名ディスカッションも定期的に行っている。また、国の内外を問わず学会発表の機会を積極的に与えている。教室の卒業生は、「10年、20年経っても世界に通用する薬理学研究者」になると確信している。

自己点検・評価
一つの教室でこれほど幅広く神経科学をカバーしているところは類を見ない。薬理学をベースにしているので、生体の機能発現解析を重視している。文字通り分子生物学から個体の行動までの研究を具現化している。多細胞からの Ca２＋イメージング (fMCI) は世界最速の高速サンプリングを行い、精度の高い神経同期のメカニズムに迫ることを可能とした。この技術を神経細胞のみならず、
グリア細胞にも応用し、大規模な時空活動パターンに法則性を見出すことに成功している。さらに、
軸索のような微細な構造へもアクセスできるようになり、活動電位に関する画期的な発見が持たされた。これは記者会見を行い、各種メディアで取り上げられた。分子生物学・生化学、個体動物行
動解析、電気生理学などの基礎知識を背景に、こうしたユニークな発想で解析を進めている。201
１年に発表した論文の２つが ”Faculty of 1000” に選ばれたことはこうした成果の表れである。
英語でのセミナー発表を学生に課し、学生のコミュニケーション能力およびプレゼンテーション
能力の涵養にも力を入れた成果が現れている。2011年は第124回日本薬理学会関東部会、第11回東京大学生命科学シンポジウム、次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2011での優秀発表賞、若手
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研究者国際交流会で優秀発表賞を受賞、第2回アジア神経精神薬理学会(AsCNP)大会、東京大学グロ
ーバルCOEプログラムのリトリート、第55回日本薬学会関東支部大会、第125回日本薬理学会関東部会で全11人もの大学院生が受賞したことはこうした成果の表れである。
薬理学の体系的な講義も他の薬系大学を凌駕するものと自負しているが、配布するプリントをさらに分かり易くするなど、日々の講義をさらに充実さていきたい。
******************************************************************************

学 術 論 文1. Miyamoto, D., M. Iijima, H. Yamamoto, H. Nomura and N. Matsuki. Behavioural effects ofantidepressants are dependent and independent on the integrity of the dentate gyrus. Int. J.
Neuropsychopharmacol, 14: 967-976, 2011.
2. Kuga, N., Sasaki, T., Takahara, Y., Matsuki, N. and Ikegaya, Y. Large-scale calcium waves travelingthrough astrocytic networks in vivo. J. Neurosci., 31: 2607-2614, 2011.
3. Sasaki, T., Matsuki, N. and Ikegaya, Y. Action potential modulation during axonal conduction. Science,
331: 599-601, 2011.
4. Sasaki, T., N. Kuga, S. Namiki, N. Matsuki and Y. Ikegaya. Locally synchronized astrocytes. Cereb.
Cortex, 21: 1889-1900, 2011.
5. Ujita, S., Mizunuma, M., Matsuki, N. and Ikegaya, Y. Asynchronously enhanced spiking activity ofischemic neuronal networks. Biol. Pharm. Bull. 34: 764-767, 2011.
6. Hashikawa, K., N. Matsuki and H. Nomura. Preferential Arc transcription at rest in the active ensemble
during associative learning. Neurobiol. Learn. Memory 95: 498-504, 2011.
7. Takahara, Y., N. Matsuki and Y. Ikegaya. Nipkow confocal imaging from deep brain tissues. J. Integ.
Neurosci. 10: 121-129, 2011.
8. Imamura, N., A. Nonaka, H. Yamamoto, N. Matsuki and H. Nomura. Experience-dependent Homer1a
expression in excitatory and inhibitory neurons. NeuroReport, 22: 353-357, 2011.
9. Minamisawa, G., K. Funayama, N. Matsuki and Y. Ikegaya. Intact internal dynamics of the neocortex inacutely paralyzed mice. J. Physiol. Sci. 61: 343-348, 2011.
10. Tamura, M., M. Sajo, A. Kakita, N. Matsuki and R. Koyama. Prenatal stress inhibits neuronalmaturation through downregulation of mineralocorticoid receptors. J. Neurosci. 31: 11505-11514,
2011.
11. Takahashi, N., Oba, S., Yukinawa, N., Ujita, S., Mizunuma, M., Matsuki, N., Ishii, S. and Ikegaya, Y.
High-speed multineuron calcium imaging using Nipkow-type confocal microscopy. Curr. Protoc.
Neurosci., 2: Unit 2.14. 2011.
12. Matsumoto, N. Y. Takahara, N. Matsuki and Y. Ikegaya. Thoracotomy reduces intrinsic brain
movement caused by heartbeat and respiration: a simple method to prevent motion artifact for in vivo
experiments. Neurosci. Res. 71: 188-191, 2011.
13. Kimura, R., S. Kang, N. Takahashi, A. Usami, N. Matsuki, T. Fukai and Y. Ikegaya. Hippocampal
Polysynaptic Computation. J. Neurosci. 31: 13168-13179, 2011.

－175－
目次へ

14. Egawa, T., Hanaoka, K., Koide, Y., Ujita, S., Takahashi, N., Ikegaya, Y., Matsuki, N., Terai, T., Ueno,
T., Komatsu, T., and Nagano, T. Development of a Far-Red to Near-Infrared Fluorescence Probe for
Calcium Ion and its Application to Multicolor Neuronal Imaging. J. Am. Chem. Soc. 133: 14157-14159,
2011.
15. Sekine, Y., S. Takagahara, R. Hatanaka, T. Watanabe, H. Oguchi, T. Noguchi, I. Naguro, K.
Kobayashi, M. Tsunoda, T. Funatsu, H. Nomura, T. Toyoda, N. Matsuki, E. kuranaga, M. Miura, K.
Takeda and H. Ichijo. p38 MAP kinase regulates the expression of genes in the dopamine synthesis
pathway through phosphorylation of NR4A nuclear receptors. J. Cell Sci. 124: 3006-3016, 2011.
******************************************************************************

総説

1. 宇治田早紀子、高原雄史、池谷裕二、超高速多ニューロンカルシウム画像法、化学と生物、セミナー室、これからのバイオイメージング技術４、第49巻、784-788頁、2011年
2. 高橋直矢、池谷裕二、高精度な多ニューロンCa2+画像法で神経ネットワークの動作原理に迫る、
精密工学雑誌、特集「生命現象における精密さと数理構造」、第77巻、141-144頁、2011年
3. 池谷裕二、海馬、Clinical Neuroscience、第29巻「記憶のメカニズムとその障害」、177-181頁、2011年******************************************************************************

社会への貢献
松木則夫 日本学術会議連携会員(第二部)、薬事・食品衛生審議会臨時委員(医薬品第一部会)
公益社団法人日本薬学会会頭、公益社団法人日本薬理学会理事長
知的財産高等裁判所専門委員
スーパーサイエンスハイスクール講師(埼玉県立浦和第一女子高等学校)
長野県長野高等学校学校評議員
池谷裕二 出張講義
2/19 桐光学園中学高等部
4/14 豊島岡女子学園
8/31 共立女子中学高等学校
2/28 小倉高校
公開シンポジウム
9/10 日本神経科学学会市民公開講座
10/10 金沢大学創基150年記念事業「市民講演会」
11/12 九州山口薬学大会特別講演

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◆ 臨床薬学教室 ◆
教

授

岩坪

威（いわつぼ・たけし）

昭和59年東京大学医学部卒
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、医学博士

准教授

富田

泰輔（とみた・たいすけ）

平成７年東京大学薬学部卒

平成９年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科講師、薬学博士

助

教

諸橋

雄一（もろはし・ゆういち）

平成11年東京大学薬学部卒

平成16年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：英国リバプール大学博士研究員、薬学博士

研究の概要
臨床薬学教室では、有効な治療法の見出されていないヒトの神経疾患、とりわけ脳の老化過程と密接な関係を有し、高齢化社会の進展とともに頻度の急増しつつあるアルツハイマー病とパーキンソン病を主な研究対象とし、その発症機構を解明し、病態に根ざした根本的治療法を創出することを目的として研究活動を行っている。当教室の研究の特徴は、疾患における異常を直接に反映する病理形態学を基盤に置きつつ、生化学的、細胞生物学的、遺伝学的研究手法を積極的に取り入れている点にある。神経変性疾患の病態には、神経細胞が長期間にわたって、進行性に死滅・脱落を続ける結果、脳機能の不可逆的な障害を生じるのと表裏一体の関係で、変性した神経細胞の内外に、疾患ごとに特徴的な線維性蛋白の蓄積がみられるという共通の特徴がある。コン
フォメーションに異常を生じて線維化、蓄積した異常蛋白が細胞障害を生じる一方で、遺伝性を示す一部の症例においては、これらの蓄積物の構成蛋白をコードする遺伝子の変異が疾患の発症と連鎖することが知られている。このように多くの神経変性疾患において、病因遺伝子と変性現象の表現型の間には見事な対応関係が成立しており、蓄積蛋白質の細胞障害性を仮定する根拠ともなっている。このような観点から、疾患脳組織を病理形態学、病理生化学の手法を用いて解析し、異常蓄積物の構成成分と形成過程を明らかにするとともに、そのモデル系として in vitro の生
化学的実験や病因遺伝子を発現する培養細胞を用いた分子細胞生物学的研究を進め、神経変性のメカニズムを上流（＝遺伝子）と下流（＝蓄積蛋白）の両方向から解明することを目標としている。この意味で我々が目指しているのは現代における「神経疾患の病理学」そのものに他ならない。具体的な研究テーマは次の通りである。
1. アルツハイマー脳におけるβアミロイド蓄積機構に関する研究
アミロイドβペプチド(Aβ)からなるアミロイドの蓄積は、アルツハイマー脳に必発の老人斑などの特徴的病理変化を形成する。Aβの前駆体である APP 遺伝子変異が、APP 蛋白の代謝を
Aβの蓄積を促進する方向に変化させ、家族性アルツハイマー病の発症に至るという知見を考え合わせると、Aβ蓄積はアルツハイマー病の結果であるのみならず、原因にも深く関連した病変と解釈できる。Aβ はアミノ酸 40～42 個からなる蛋白質断片であり、APP から β-secretase,
－177－
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γ-secretase という２種類のプロテアーゼの作用によって切り出される。当研究室では、カルボキシ末端が 2 残基長く、蓄積性の高い Aβ42 分子種がアルツハイマー脳において最初期から優先的に蓄積する分子種であることを免疫組織化学的に実証して以来、患者脳、トランスジェニ
ックマウス脳などを対象にアミロイド蓄積過程、神経細胞脱落過程などを病理学的に検討している。また Aβの C 末端を形成するγ-secretase と次項で述べるプレセニリンの関係について集中的に研究している。
2. 家族性アルツハイマー病病因遺伝子プレセニリンとγ-secretase の研究
アルツハイマー病の一部は、常染色体優性遺伝を示す家族性アルツハイマー病(FAD)として初老期に発症する。FAD の病因遺伝子が追求された結果、９回膜貫通型蛋白をコードするプレ
セニリン遺伝子の点突然変異が、多くの AD 家系の原因であることが明らかになった。当研究室では、FAD 変異を有するプレセニリンが APP のγ-cleavage に影響を与え、蓄積性の高い Aβ42の産生を亢進させることを明らかにし、アルツハイマー病発症における Aβ、ことに Aβ42 の重要性を示すとともに、プレセニリンと APP, γ-secretase の関連を指摘した。γ-cleavage の遂行に関わる機能型プレセニリンは、他の必須結合蛋白とともに高分子量の複合体を形成する。ショウジョウバエ S2 細胞に RNAi 法を応用することにより、APH-1 蛋白がγセクレターゼ複合体の安定化因子、PEN-2 蛋白が活性化因子であることを解明、in vitro におけるγ-secretase アッ
セイ系を本邦ではじめて樹立し、天然物合成化学教室、創薬理論科学教室との共同研究による、新規γ-secretase 阻害剤のスクリーニングに応用している。またケミカルバイオロジー的アプロ
ーチによりγ-secretase 修飾薬の結合部位をプレセニリン１第１膜貫通部位に同定した。
3. アルツハイマー脳アミロイド非β蛋白成分 CLAC に関する研究
老人斑アミロイドの主成分は Aβであるが、他にもいくつかの蛋白性構成成分が同定されており、アミロイド線維の形成やアルツハイマー病発症への関与が考えられている。アルツハイ
マー脳アミロイドを抗原として作製したモノクローナル抗体を手掛かりに、老人斑アミロイドを構成する 50/100 kDa 蛋白を分離し、構造を解析したところ、細胞外部分に反復するコラー
ゲン様配列を持つ新規の一回膜貫通型蛋白の細胞外部分からなることを見出し、CLAC(collagenous Alzheimer amyloid plaque component)ならびに CLAC precursor (CLAC-P)と命名した。
CLAC がアミロイド形成過程の”elongation”過程を抑制することを in vitro で実証するとともに、
CLAC-P の膜結合型コラーゲンとしての生理機能について研究を進めている。最近ではCLAC-P トノックアウトマウスの解析を開始し、運動ニューロン発生における役割を見出した。
4. パーキンソン病の病因遺伝子機能に関する研究：Lewy 小体とその構成蛋白α-synuclein、なら
びに LRRK2 に関する研究
Lewy 小体はパーキンソン病、ならびにアルツハイマー病についで頻度の高い変性型痴呆症である Lewy 小体型痴呆症(DLB)の変性神経細胞に形成される封入体であり、これらの疾患における神経変性の鍵を握る構造と考えられている。当研究室では DLB 脳から Lewy 小体を単離精製する方法を世界に先駆けて確立し、精製 Lewy 小体を抗原としてモノクローナル抗体を作製することにより、その主要構成成分としてα-synuclein を同定した。α-synuclein は優性遺伝型
－178－
目次へ

家族性パーキンソン病の病因遺伝子であることが同時期に解明され、現在α-synuclein の異常蓄積は孤発例を含むパーキンソン病、DLB の細胞変性に広く重要な役割を果たすものと認識されている。DLB 脳に蓄積したα-synuclein を精製分離し、蛋白化学的に解析するという病理生化
学的アプローチにより、蓄積α-synuclein は特定のセリン残基において高度のリン酸化を受けていることを明らかにした。この発見は、アルツハイマー病におけるタウに続いて、パーキンソン病とその類縁疾患においても蛋白質過剰リン酸化が神経変性に重要な役割を果たしていることを実証するものである。また線虫などの無脊椎動物を用いたα-synuclein 過剰発現による神経細胞変性トランスジェニック動物モデルの作出を進め、変異型α-synuclein の発現やリン酸化による神経細胞機能障害の発症を示すとともに、遺伝学的な増悪・改善因子の探索を行っている。また新規の家族性パーキンソン病病因遺伝子 LRRK2 の機能解析を展開し、最近 LRRK2 の自己リン酸化部位を同定、その活性化機構の解明や病原性基質蛋白の同定を目ざしている。
5. アルツハイマー病画像・バイオマーカー制定のための臨床的研究
アルツハイマー病根本治療薬を臨床的に実用化するためには、画像診断、生化学バイオマー
カ ー な ど を 用 い た 薬 効 評 価 を ヒ ト で 確 立 す る こ と が 不 可 欠 で あ る 。 J-ADNI (Japanese
Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative)の事務局を臨床薬学教室内に設置し、全国 38 の臨床施設と連携しつつ、NEDO/厚労省プロジェクトとして J-ADNI を推進している。

教育の概要
臨床薬学教室では５学期講義「病理学」を通じて疾患・病的現象に関する基礎知識を学部学生に与え、７学期講義「臨床医学概論」では一線の臨床医・臨床研究者からなる講師陣により薬物療法を含めた臨床医学の現状を伝えている。薬理・病理系の薬学実習 V では顕微鏡を通して自らの目で組織・細胞のかたちを体得する「形態学」と「免疫細胞化学」を経験する機会を提供している。大学院学生の教育では「基礎薬科学特論」を担当し、疾患基礎研究や神経科学分野の最新知識を幅広く伝えることに努めている。
入室者に対しては、疾病という多面的で複雑な対象を扱うことから、まず病気を有するヒト個
体・組織・細胞においていかなる変化が生じているのかを巨視的、微視的両レベルで正確に観察・把握し、本質的な問題点を見抜き、あらゆる手法を動員してその解明にあたるという姿勢を修得させることをモットーとしている。研究手法も一方法に偏らず、形態学、生化学、細胞生物学、分子生物学などの様々な方法を必要に応じて利用できるよう配慮している。疾患の本質解明には、関連する基礎的な生命科学、臨床医学の最新知識を幅広く身につけた上で、自らの研究に応用できることが重要であり、抄読会などを通じてその徹底を図っている。特にラボでの実験的研究のみにとどまらず、新入室生に対しては認知症専門病院の見学会を行い、生きた患者さんの療養現場を体験させる機会をもっている。

自己点検･評価
臨床薬学教室の前身である機能病態学寄付講座の設立から足かけ 20 年が過ぎ、「神経変性疾患－179－
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の病理形態学を物質的に理解する」という当初の研究目標は徐々にではあるが達成されはじめている。ここ数年間の課題は、競争の激しいアルツハイマー病、パーキンソン病研究の分野において、重要性が高くかつオリジナリティーに富む課題をいかに発掘し、解決してゆくかということに尽きている。今回挙げた成果の中には、γ-secretase 修飾薬の作用機序解明など、世界的にも高い評価を受けたものが多く含まれている。しかし神経変性研究の領域では、近接したテーマで世界中の研究室と鎬を削ることが多い状況下で、重要な研究課題を迅速に解決し、その成果のとりまとめをより速やかに行ってゆくことも課題である。翻って生命科学・創薬科学者の教育・養成機関として果たす役割を考えると、アルツハイマー病に関わる、時に極めて専門に偏した内容を題材としながらも、いかにして生命科学の研究全般に通用する基礎的な考え方と手法を大学院学生に体得させ、幅広い分野で活躍できる疾患基礎研究者として育成してゆくか、この点ではいまだ模索が続いている。しかし研究の目標とするところ、個別の研究において各人に要求される達成事項を明確に示すとともに、綿密な個別指導を怠らず、レベルの高い研究を大学院生各員に遂行させることを最重視している。入室者の増加により、現在学生総数は 20 名を越える状況となっており、十分な教育、指導体勢を確保することに腐心している。2007 年から岩坪が医学系・神経病理学分野を兼務しているが、臨床薬学教室における研究の質・量を損なうことなく、医薬両研
究分野を橋渡しする研究体制を構築・推進すべく努力し、その目標を達成しつつあるものと考えている。

学 術 論 文1) Takasugi N, Sasaki T, Suzuki K, Osawa S, Isshiki H, Hori Y, Shimada N, Higo T,
Yokoshima S, Fukuyama T, Lee VM, Trojanowski JQ, Tomita T, Iwatsubo T: BACE1
activity is modulated by cell-associated sphingosine-1-phosphate. J Neurosci 31:
6850-6857, 20112) Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S, Fagan AM, Iwatsubo T, Jack CR
Jr, Kaye J, Montine TJ, Park DC, Reiman EM, Rowe CC, Siemers E, Stern Y, Yaffe K,
Carrillo MC, Thies B, Morrison-Bogorad M, Wagster MV, Phelps CH: Toward defining the
preclinical stages of Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on
Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease.
Alzheimers Dement 7:280-292, 2011
3) Fujiyoshi M, Tachikawa M, Ohtsuki S, Ito S, Uchida Y, Akanuma S-i, Kamiie J, Hashimoto
T, Hosoya K-i, Iwatsubo T, Terasaki T: Amyloid-γ peptide(1-40) elimination from
cerebrospinal fluid involves low-density lipoprotein receptor-related protein 1 at the
blood-cerebrospinal fluid barrier. J Neurochem 118:407-415, 2011
4) Miyashita H, Maruyama Y, Isshiki H, Ogura T, Mio K, Sato C, Tomita T, Iwatsubo T:
Three-dimensional structure of the signal peptide peptidase. J Biol Chem 286:
26188-26197, 20115) Ohki Y, Higo T, Uemura K, Shimada N, Osawa S, Berezovska O, Yokoshima S, Fukuyama
T, Tomita T, Iwatsubo T: Phenylpiperidine-type γ-secretase modulators target thetransmembrane domain 1 of presenilin 1. EMBO J 30:4815-4824, 2011
－180－
目次へ

6) Tamura T, Sone M, Iwatsubo T, Tagawa K, Wanker EE, Okazawa H: Ku70 alleviates
neurodegeneration in Drosophila models of Huntington's disease. PLoS One 6:e27408,
20117) Yonemura Y, Futai E, Yagishita S, Suo S, Tomita T, Iwatsubo T, Ishiura S: Comparison ofpreselinin1 and presenilin 2 γ-secretase activities using a yeast reconstitution system. J Biol
Chem 286:44569-44575, 2011
総

説

・

著

書

・

論

説

1) 岩坪威：アルツハイマー病治療の今後の展望—予防介入の可能性

Cognition and Dementia 10(suppl.1) 30-34, 20112) 岩坪威：J-ADNI の現状と世界的状況 Mebio 28: 127-132, 20113) 岩坪威：アルツハイマー病の分子病態と根本治療 精神神経学雑誌 113:568-573, 20114) 富田泰輔、岩坪威：γセクレターゼを標的とした疾患治療薬開発

実験医学増刊

タンパク質分解系による生体制御 29: 1898-1902, 2011

招待講演
1)

Potential of Imaging Biomarkers in the Early Treatment and Clinical Trials of Alzheimer’s Disease.
KoNECT-KITARO Joint Symposium. February 21, 2011, Seoul

2)

Alzheimer’s disease: from molecular pathology to disease-modifying therapy. Duke-NUS, February
24, 2011, Singapore

3)

Alzheimer ’s disease: from molecular pathology to disease-modifying therapy. Focusing on

γ-secretase. The 10th International Congress on Alzheimer's & Parkinson's Diseases. March 11,2011 Barcelona
4)

Molecular pathology and disease-modifying therapy for Alzheimer’s disease. AAN-JSN joint
symposium at the 52nd Japanese Society for Neurology meeting. May 18, 2011, Nagoya

5)

Neuropathology of Alzheimer’s disease and omics sciences. The 52nd annual meeting of theJapanese Neuropathological Society. June 4, 2011, Kyoto

6)

J-ADNI: updates and new data. The ADNI and Worldwide-ADNI Update Meeting. July 15, 2011,
Paris

7)

The Contributions of J-ADNI to Biomarker Discovery in Dementia. Translational Strategies for
Therapeutics Discovery – Dementia Biomarkers. Sep 6, 2011, Singapore

8)Alzheimer’s disease: from molecular pathology to disease-modifying therapies. The 34th Annual
meeting of the Japanese Neuroscience Society Sep 17, 2011 Yokohama

9)Alzheimer’s disease: from molecular pathology to disease-modifying therapy. MPS-UT Joint
Symposium “Neuroscience”. Oct 29, 2011 Tokyo

10) Alzheimer’s disease: from molecular pathology to disease-modifying therapy. International
Symposium for 70th anniversary of IDAC, Tohoku University Nov 28, 2011 Sendai11) Alzheimer’s disease: from molecular pathology to disease-modifying therapy. 8th AFMCInternational Medicinal Chemistry Symposium. Dec 1, 2011 Tokyo
－181－
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◆ 細胞情報学教室 ◆
教 授

一條 秀憲

(いちじょう・ひでのり)

昭和60年東京医科歯科大学歯学部卒、平成２年同大大学院歯学研究科博士課程修了
前職：東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 教授、歯学博士

准教授

武田 弘資

(たけだ・こうすけ)

平成元年東京医科歯科大学歯学部卒、平成７年同大大学院歯学研究科博士課程修了
前職：東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 助手、歯学博士

特任准教授（GCOE）

松沢厚(まつざわ・あつし)

平成４年東京大学薬学部卒、平成９年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学 大学院薬学系研究科 助教、薬学博士

助 教

名黒

功

(なぐろ・いさお)

平成12年東京大学薬学部卒、平成17年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

特任助教

早河 輝幸

(はやかわ・てるゆき) 2011 年３月まで

平成17年東京大学薬学部卒、平成22年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

特任助教

関根 悠介

(せきね・ゆうすけ) 2011 年４月から

平成17年東京大学薬学部卒、平成22年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
細胞情報学教室では細胞内シグナル伝達機構の包括的理解を大きなテーマとし、細胞生物学ならびに分子生物学的手法に加えて薬理学的ならびに生理学的アプローチも研究手法として駆使し、｢標的分子と分子機構」を解析する中で、常に「個体と疾患と創薬」を意識しながら新しい薬学の方向性を模索している。
個体を構成する個々の細胞は、様々な細胞環境の変化に常時曝されるとともに、それらに正確かつ迅速に反応することを要求されている。細胞は様々な刺激を細胞内外のセンサーもしくはレセプ
ター（受容体）を介して認識し、瞬時にしてそれらの変化に対する対処方法（例えば細胞増殖や細胞分化）を決めなければならず、そのために細胞の中には分子間相互作用を介した高度な細胞内情
報処理システムが発達していると考えられている。そして最近の研究により、細胞の生死も実は細胞自身が内包するこの分子間の情報伝達システムを介して決定されることが明らかになってきている。紫外線、熱、浸透圧、酸素、重力そして様々な医薬品などの刺激は、限度を越えると細胞の持つシグナル伝達機構を利用して細胞を殺すが、細胞がこのようなストレスにうまく対処できない場
合、様々な疾患の原因となる。事実、癌、免疫疾患、循環器疾患、神経変性疾患など、多様な疾患の原因としてストレス応答の異常が極めて重要な働きをすることが明らかになりつつある。教室の主要な研究課題である「ストレスのシグナル伝達機構ならびに細胞死の分子メカニズム」を解明す
ることは、薬学分野において薬剤の選択、安全性評価という観点からも重要である。
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１．MAP キナーゼスーパーファミリーのシグナル伝達機構
私たちが現在特に注目している研究対象は、世界に先駆けて私たちが見いだした ASK１(Apoptosis Signal Regulating Kinase 1）という細胞死ならびにストレス応答のシグナル制御に関わる分子である。ASK１は MAP キナーゼスーパーファミリーに属するシグナル伝達分子であり、細胞外からの刺激、特に様々なストレス（例えば紫外線、浸透圧、抗癌剤、増殖因子除去等）や細胞障
害性サイトカイン（TNF, Fas−L 等）等によって強く活性化され、その情報をタンパク質リン酸化のカスケードを介して下流（核やその他の細胞内器官）へと伝達する役目を担っていることが明らかになってきた。そして、ASK１シグナル伝達経路が活性化された結果、多くの細胞種において細胞死（アポトーシス）が誘導されることから、ASK１がストレスによる細胞死の重要なメディエーターであることも判明した。さらに最近、ASK１の活性を特異的に制御する分子群を同定する
ことにより、様々なストレスが最終的に ASK１−MAP キナーゼ系の活性化に至る経路の分子メカ
ニズムの解明に迫ろうとしている。一方、ASK１活性は、細胞の種類や状態によっては、細胞死のみならず細胞分化や逆に細胞生存に必須のシグナル伝達系として働く場合もあることを突き止め、現在ノックアウト動物の作成・解析を含めて、ASK1、ASK2、ASK3 から構成される ASK ファ
ミリー分子群を巡る生と死と分化のシグナル伝達の研究を展開している。
２．細胞死ならびにストレスのシグナル伝達機構
ASK1-MAP キナーゼ系活性化の生物学的意義はストレス反応としてのアポトーシス誘導もしくは分化/生存の誘導であることを明らかにしてきた。特に神経細胞においては、ASK1-MAP キナー
ゼ系の活性化程度依存性に分化/生存もしくはアポトーシスが誘導されることを突き止め、さらにその分子機構としてカスパーゼの活性化ならびに転写因子制御の可能性を示した。さらに最近、
ASK1 ノックアウトマウスの解析等から ASK1 が様々な神経変性疾患の原因として注目されている
小胞体ストレスによるアポトーシスに必須の分子であることを明らかにした。また、カルシウム負荷や自然免疫機構における細胞応答反応に ASK1 が必須であることを明らかにした。更に継続して、ASK ファミリーである ASK2 ならびに ASK3 のノックアウトマウスの作製、および他の MAPKKK
分子と ASK1 のダブルノックアウトマウスの作製、ASK1 ノックアウトマウスと様々な病態モデルマウスとの掛け合わせなどを行い、他の MAPKKK 分子との関係も含めて総合的に ASK1 およびASK ファミリーの生理的機能・病態との関連性について解析を行っている。

教育の概要
細胞情報学教室が担当した講義は、学部では医薬品安全性学（薬物依存、薬の開発と安全性、催
奇形性、非臨床試験による安全性評価、リスクアセスメント、臓器毒性各論、薬物アレルギー）および機能形態学の一部である。学部における教育方針は、くすりというものをトータルに理解してもらうことを主眼にしている。すなわち、くすりが生体に与える効果を理解するための基礎としての生理学、末梢組織における各種薬物の薬理作用の解説ばかりでなく、薬の安全使用や創薬といった医療的・社会的側面というように、関連領域をカバーするようつとめ、くすりが生まれてから広く使用されるまでを俯瞰的に捉えられるように心がけている。
大学院の授業は、細胞情報学特論として、最先端の生命科学のトピックを解説している。具体的
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には、細胞内情報伝達に関して、教室員に外部講師も含めて講義を行っている。
教室配属の学生・大学院生の教育は、世界で最先端の研究に参画させることが第一であると考えている。最近の傾向では、研究対象がどうしても分子・細胞レベルに集中しがちである。しかしながら、くすりの最終目標が個体としてのヒトの健康に貢献するものである以上、分子レベルの研究を行っていても個体レベルまでインテグレートする能力を身につけることも薬学部における分子生物学としての使命である。そこで当教室では入室直後には分子生物学、細胞生物学の基本手技を一通り経験させながらも、可能な限りノックアウト動物等を用いた in vivo の動物実験を義務づけ、出来るだけ個体・器官レベルでの解析になじませるようにしている。
国際的に通用する優秀な研究者を育成するためには、早いうちから学生を国際的な研究発表・討論の場になじませるような教育法が必要と考えられる。従って当教室では、大学院生になるべく海外での学会の経験を積ませるように配慮している。

自己点検・評価
教授の一條が 2002 年９月から本務として着任し、「ストレス応答シグナル伝達機構の包括的理解」という大きな目標に向けて新たな研究体制作り行ってきた。総勢 40 名を超える大所帯でのスタートであったが、教室員全員が新体制作りに積極的に参画し、10 年目の本年度において、安定的な体制が整った。研究テーマの多様性から、当初は progress meeting 等における討論ならびに質疑応答に効率性を欠く一面も見られたが、現在では研究テーマや研究手法に関するグループ間の理解も深まり、多様な集団のもつ特有の長所が研究の進展に寄与してきたことが感じられる。業績面
では、一流国際誌に数多く論文が掲載され、現在では教室全体としての方向性も統一、一貫している。一條は国内外の教育研究施設で数多くのセミナー・講演・講義を行うとともに、多くの一流国際誌の査読ならびに編集に携わった。教育面では、医薬品安全性学（ストレス応答(Ⅰ)、(Ⅱ)、（III））ならびに機能形態学（骨・軟骨）の一部を担当した。
武田准教授は、科学技術振興機構・戦略的さきがけ「炎症の慢性化機構の解明と制御」の研究者に採択され、新規ミトコンドリア局在プロテインホスファターゼ PGAM5 の機能解析を中心とした「ミトコンドリアのストレス受容・応答機構と炎症制御」の研究に従事した。前年度までの成果の一部は、9th International Conference on Protein Phosphatase にて発表した。教育面では、薬学部実習小委員会委員長として薬学実習全体を統括するとともに、教養部講義（「創薬に向けた基礎生物学」）、薬学部講義（医薬品安全性学、機能形態学）、大学院講義（基礎薬科学特論 III）の一部を担当した。
松沢特任准教授は、研究面では ASK1 および ASK2 分子を中心にキナーゼの活性制御機構について解析を行い、キナーゼシグナル複合体の構成因子であるユビキチン化関連酵素やレドックス感受性分子が、キナーゼの活性化刺激の感知やシグナルの強度･持続時間の調節制御に重要であることを明らかにした。特に、ASK1 の活性化依存的な蛋白質分解に関わる分子の siRNA スクリーニング
や ASK1 シグナル複合体構成因子の網羅的同定法の確立によって、ASK1 の新規活性制御分子を幾つか同定し、酸化ストレス･免疫応答における ASK1 の生理機能について解析を進めている。これらの成果については、第 84 回日本生化学会大会や第 2 回日本学術振興会レドックス･ライフイノベー
ション第 170 委員会等で招待演者として発表した。さらに、これらの業績が評価され、内閣府の最

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先端･次世代研究開発支援プログラムの研究代表者にも採択されている。教育面では、東京大学グローバル COE の教務ディレクターを兼任し、適切な教育研究プログラムの進行と大学院生の研究啓発･教育支援活動ならびにリトリートの企画･運営を行った。また、教養学部講義「薬学研究の最前線Ⅱ」、薬学実習Ⅴおよび大学院講義「基礎薬科学特論 Ⅲ」、グローバル COE のカリキュラムである「医薬統合生命疾患学概論」「医学集中実習」の一部を担当した。
名黒助教は、研究面においては、引き続き ASK3 を中心とした生体のストレス応答メカニズムに関する解析を推進した。数年前から取り組み始めたイメージングを利用した ASK3 の活性制御因子に対するゲノムワイド siRNA スクリーニングが完了し、実際に構築したスクリーニング系が有効であることを示した。それらの結果について、第２回スクリーニング学研究会を始め複数のセミナーなどで招待講演として発表を行った。国内外の学会にも積極的に参加し、特に第３回シグナルネ
ットワーク研究会では ASK3 に関する研究発表で“研究者部門 奨励賞”を受賞した。第 34 回日本
分子生物学会年会では、シンポジストとして英語にて発表を行った。また 2011 年は新たに医科歯科大学や京都大学の研究者と共同研究を開始し、ケミカルバイオロジーの手法を用いた解析にも取り組んでいる。部局内の RI を利用した研究の管理のため、第１種放射線取扱主任者試験を受験し、合格した。教育面では、大学院生に向けた医薬品安全性学の「ストレス応答 III」の講義を担当した。また、学部 2 年生に対する機能形態学の講義において「心臓の構造と機能」の項を担当した。
例年担当している学部 3 年生に対する薬学実習 V のうち「大腸菌を用いたリコンビナントタンパ
ク質の精製」を今年も担当し、実施した。
早河特任助教は、研究面においては、モデル生物である線虫 Caenorhabditis elegans を用いてストレス応答における ASK1 の活性制御機構について解析を行った。その結果、線虫において ASK が無酸素応答における生存の調節に役割を果すことが明らかとなり、これを論文として発表した。また ASK1 活性化因子および不活性化因子の網羅的スクリーニングを行い、複数の候補を得た。教育面においては、薬学実習 V において「ストレス応答の分子機構」を設計・実施した
関根特任助教は、モデル生物であるショウジョウバエや線虫を用いて、ASK1 の活性制御因子のスクリニーングならびにその結果得られた因子の解析を行った。特に、ショウジョウバエを用いた研究から、ASK1 シグナルの標的分子として、核内転写因子 NR4A2 を同定し、これを論文として発表した。また、スクリニーングから同定した新規 ASK1 活性化因子 KLHDC10 は酸化ストレス誘導性の細胞死に重要な役割を果たすことを明らかにし、この成果を、第 84 回日本生化学会大会など、複数の学会で発表した。

学 術 論 文1.

Dosal, RG., Horan, KA., Rahbek, SH., Ichijo, H., Chen, ZJ., Mieyal, JJ., Hartmann, R., Paludan, SR.
HSV infection induces production of ROS, which potentiate signaling from pattern recognition
receptors: role for S-glutathionylation of TRAF3 and 6.
PLoS Pathogens, 7, e1002250, (2011).

2.

Yamada, S., Ding, Y., Tanimoto, A., Wang, K.Y., Guo, X., Li, Z., Tasaki, T., Nabesima, A., Murata,Y., Shimajiri, S., Kohno, K., Ichijo, H. and Sasaguri, Y. Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1
Deficiency

Accelerates

Hyperlipidemia-Induced

Atheromatous

Plaques

via

Suppression

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of

Macrophage Apoptosis.
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 31, 1555-1564 (2011).
3.

Sekine,Y., Takagahara,S., Hatanaka, R., Watanabe, T., Oguchi, H., Noguchi, T., Naguro, I.,
Kobayashi, K., Tsunoda, M., Funatsu, T., Nomura, H., Toyoda, T., Matsuki, N., Kuranaga, E.,
Miura, M., Takeda, K., and Ichijo, H. p38 MAP kinase regulates the expression of genes in the
dopamine synthesis pathway through phosphorylation of NR4A nuclear receptors.
J. Cell Sci. 124, 3006-3016 (2011).

4.

Nakagawa, H., Hirata, Y., Takeda, K., Hayakawa, Y., Sato, T., Kinoshita, H., Sakamoto, K., Nakata,W., Hikiba, Y., Omata, M., Yoshida, H., Koike, K. Ichijo, H. and Maeda, S. Apoptosis signalregulating kinase 1 inhibits hepatocarcinogenesis by controlling the tumor-suppressing function ofstress-activated MAPK.
Hepatology, 54, 185-195 (2011).

5.

Okamoto, M., Saito, N., Kojima, H., Okabe, T., Takeda, K., Ichijo, H., Furuya, T. and Nagano, T.
Identification of novel ASK1 inhibitors using virtual screening.
Bioorg. Med. Chem., 19, 486-489 (2011).

6.

Hayakawa, T., Kato, K., Hayakawa, R., Hisamoto, N., Matsumoto, K., Takeda, K. and Ichijo, H.
Regulation of anoxic death in Caenorhabditis elegans by mammalian apoptosis signal-regulating kinase(ASK) family proteins
Genetics, 187, 785-792 (2011).

7.

Hayakawa, Y., Hirata, Y., Nakagawa, H., Sakamoto, K., Hikiba, Y., Kinoshita, H., Nakata, W.,
Takahashi, R., Tateishi, K., Tada, M., Akanuma, M., Yoshida, H., Takeda, K., Ichijo, H., Omata, M.,
Maeda, S., Koike, K. Apoptosis signal-regulating kinase 1 and cyclin D1 compose a positive feedback
loop contributing to tumor growth in gastric cancer.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 108, 780-785 (2011).

総 説・著 書1.

Runchel, C., Matsuzawa, A., and Ichijo, H. MAPKs in mammalian oxidative stress responses.
Antioxid. Redox Signal. (review article), 15, 205-218 (2011).

2.

Takeda, K., Naguro, I., Nishitoh, H.,Matsuzawa, A. and Ichijo, H. Apoptosis signaling kinases: fromstress response to health outcomes.
Antioxid. Redox Signal. (review article), 15, 719-761 (2011).

3.

水上潤哉、武田弘資、一條秀憲：皮膚の炎症におけるストレス応答キナーゼ ASK1 の役割，
FRAGRANCE JOURNAL，8，27-31 (2011)．

4.

渡辺毅、一條秀憲、西頭英起：神経変性疾患と小胞体ストレス，Bio Clinica，26(7)，612-616
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(2011).
5.

関根悠介、武田弘資、一條秀憲：ストレスシグナルによるアポトーシス制御と癌形成における役割，実験医学増刊 癌研究と分子標的治療，29(2)，222-228 (2011)．

他大学の非常勤講師等
一條秀憲は、以下の大学の非常勤講師を務めた。
・東京医科歯科大学 医学部医学科
・東京医科歯科大学 大学院生命情報科学教育部
・徳島大学 医学部

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◆ 臨床分子解析学教室 ◆
准教授

三田 智文

(さんた・ともふみ)

昭和56年東京大学薬学部卒、昭和61年同大大学院薬学系研究科博士課程修了、前職：東京大学大学院薬学系研究科助手、薬学博士

助 教

吉門 崇

(よしかど・たかし)

平成17年東京大学薬学部卒、平成20年同大大学院薬学系研究科博士課程中退、薬学修士（平成20年10月より現職）

研究の概要
生命現象を深く理解するためには、生命機能の維持に関与する生体分子の存在部位、生成や消失などの動態を正確に把握する必要がある。疾患の原因を解明し、その治療法、予防法を確立するためには、疾患に関わる生体分子を特定し、その機能および動態を解明しなければならない。また、有効で安全な薬物療法を行うためには、薬物の体内動態を正しく把握する必要がある。このような目的のためには、生体分子や薬物の高感度で選択的な分析法が不可欠である。
当教室では、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）と蛍光検出法あるいは質量分析法を組み合わせた方法を用いて、生体分子や薬物の高感度かつ選択的な分析に取り組んでいる。同時に、分析
対象分子の高感度検出を目的とした標識試薬の開発に取り組んでいる。以下に、当教室が進めている HPLC 用標識試薬の開発および生体分子の高感度分析に関する研究の概要と、2011 年における成果を記す。
１．標識試薬の開発
1-1．蛍光標識試薬の開発
蛍光検出法は、感度、選択性に優れるため、生命科学領域の研究において広く用いられている。
しかし、多くの化合物は蛍光性を有さないため、HPLC/蛍光検出法を用いる場合には、分析対象
分子を蛍光標識試薬によって標識化する必要がある。蛍光標識試薬は２種類に分類される。一つは、試薬が「蛍光団」と対象分子との「反応部位」から構成され、試薬自身が強い蛍光を有する「蛍光ラベル化試薬」である。もう一つは、試薬自身が蛍光性を持たず、対象分子と反応して初めて蛍光性となる「発蛍光標識試薬」である。一般に、発蛍光標識試薬の方が、未反応の試薬由来の蛍光による妨害が少ないため対象分子を高感度に検出できる。しかし、実際には優れた発蛍光試薬は非常に少なかった。
当教室では、分子サイズが小さく反応性に富み、蛍光波長が長波長域であるなど、蛍光標識試薬として優れた性質を有するベンゾフラザン骨格に着目し、発蛍光標識試薬の開発に取り組んだ。発蛍光標識試薬を開発するためには、まず、化合物の構造と蛍光特性との関係を解明しなければならない。そこで、様々な置換基を有するベンゾフラザン化合物を合成し、構造と蛍光特性との関係を解析した。そして、ベンゾフラザン化合物の置換基の電子的効果と蛍光特性との関係を明らかにした。さらに、これら化合物の軌道エネルギー準位を半経験的分子軌道法により計算するとともに、励起状態の分子の緩和過程を、熱レンズ測定法、過渡吸収スペクトル測定法などの方法を用いて実
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験的に解析した。そして、ベンゾフラザン化合物の蛍光特性との関係が明らかになり、化合物の構造から蛍光特性の予測が可能となった。以上の結果を基に、これまでに、カルボキシ基用、ア
ルコール基用、エドマン分解用、過酸化物検出用など、多数の発蛍光標識試薬を開発した。さらに、開発した試薬を用いて、活性酸素種や酸化ストレス関連分子、高血圧関連分子、糖尿病関連分子などの高感度分析法を開発し、これら分子と疾患との関連の解明に取り組んでいる。
1-2．質量分析用標識試薬
近年、液体クロマトグラフィー（LC）と質量分析計（MS）を組み合わせた LC/MS が繁用されている。なかでもイオン化法としてエレクトロスプレーイオン化法（ESI 法）を備えた LC/ESI-MSは適用できる化合物の範囲が広いため、生命科学領域の研究において広く用いられている。LC/
ESI-MS は、一般に、イオン化効率が高く、適度な疎水性を有する分子の分析に適している。疎水性の高い分子は、逆相 HPLC により高極性のイオン化抑制物質と比較的容易に分離できる。また、疎水性の高い分子はエレクトロスプレーより生じた液滴の表面近くに存在するため、効率よく気化することが知られている。
タンデム型質量分析計（MS/MS）を検出部とする LC/ESI-MS/MS を用いて選択反応検出(selected reaction monitoring: SRM）を行うと、バックグラウンドノイズが低下しシグナル/ノイズ比（S/N 比）を向上できるため、LC/ESI-MS よりもさらに高感度で選択的な分析が可能になる。SRM により高感度な分析系を構築するためには、分析対象分子が MS/MS により特定のプロダクトイオンを高い収率で生じることが望まれる。しかし、現実にはそのような分子は必ずしも多くない。
当教室では、LC/ESI-MS/MS 用の標識試薬の開発に取り組んでいる。LC/ESI-MS/MS 用標識
試薬は、分析対象分子と反応する官能基、イオン化効率の高い官能基、疎水性の高い構造を有するとともに、MS/MS により特定のプロダクトイオンを高い収率で生じる構造を有していることが必要である。ベンゾフラザン化合物は適度な疎水性を有するため、LC/ESI-MS/MS
用標識試薬の基本骨格として適している。そこで、MS/MS に適した構造を見出すために、様々なベンゾフラザン化合物の開裂様式を検討 し た 。 その 結 果 、 スル ホ ン ア ミド 基 の 結 合したベンゾフラザン化合物は、特定のプロダクトイオンを高い収率で生じることが明らかになった。これらの結果を基に、2010 年までに、カルボキシ基用標識試薬 DAABD-AE (4-[2(N,N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl]-7-(2-amino-ethylamino)-2,1,3-benzoxadiazole) 、 DAABD-AP(4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl]-7-(2-aminopentylamino)-2,1,3-benzoxadiazole)、DAABDAB (4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl]-7-(2-aminobutylamino)-2,1,3-benzoxadiazole) 、また、カルボニル基用標識試薬

DAABD-MHz (4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl]-7-N-

methylhydrazino-2,1,3-benzoxadiazole)を報告した。これらの試薬は、イオン化に適した三級アミノ基を有し、また、生じた標識化体は MS/MS により効率よく m/z 151 のプロダクトイオンを与えるため、対象分子の高感度で選択的な分析に適していた。
2011 年は、ベンゾフラザン骨格のみならず様々な骨格の化合物を用いて標識試薬を開発した。
そして、Py-Hz-CTA (N-(Pyridin-3-yl)hydrazinecarbothioamide)および Py-AE-TU (1-(2-Aminoethyl)3-(pyridin-3-yl)thiourea)など、thiourea 骨格を有する化合物を合成した。これらの化合物も LC/ESIMS/MS 用標識試薬として優れた性質を有していた。Py-Hz-CTA、Py-AE-TU などを用いてカルボ
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キシ基を有する化合物を高感度かつ選択的に分析できた。
２．微量生体分子の高感度分析
当教室では、LC/ESI-MS/MS を用いて先天性代謝異常症のマーカー分子の分析に取り組んでいる。
現在、日本では、フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、ガラクトース血症、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成症の６疾患に対して先天性代謝異常検査（新生児マス
スクリーニング）が行われている。近年、MS/MS によるスクリーニング法が導入され、アミノ酸代謝異常症、有機酸代謝異常症をはじめとする数十種の疾患のマーカー分子を迅速に分析できるよ
うになっている。MS/MS による分析は高感度で迅速であるとともに選択性が高いため、イムノアッセイと比較して false positive を低下できるなどの利点がある。先天性代謝異常症のマーカー分子は多数知られており、優れたスクリーニング法の開発が待たれている。
当教室では、2010 年までに、標識試薬 DAABD-AE と LC/ESI-MS/MS を用いて、１）副腎白質ジストロフィー（ALD）をはじめとするペルオキシソーム病のマーカー分子の分析法、２）グルタル酸血症などの有機酸代謝異常症のマーカー分子（炭素数５～６のジカルボン酸）の分析法を報告した。これらの分析法は、従来の GC/MS による方法と比較して前処理が簡便であり、分析時間を大幅に短縮できた。
2011 年は、プロピオン酸血症およびメチルマロン酸血症などのマーカー分子（メチルクエン酸）、
チロシン血症１型のマーカー分子（サクシニルアセトン）、先天性副腎過形成症のマーカー分子（17α-ヒドロキシプロゲステロン）の分析に取り組んだ。また、前年までに開発した方法をグルタル酸血症 type 1 の診断に応用した。

教育の概要
臨床分子解析学教室では、薬学部学生の講義として「薬品分析化学」を担当している。薬学における分析化学の位置づけから、物質の物性、反応性、固有の性質を利用する分離法、検出法の基本
原理と概要を講義している。また、「薬学実習Ⅱ」を分担し、吸光法、蛍光法、HPLC 法の理解と基本技術の習得に重点を置いた実習を行っている。また、当教室は、薬学科の｢薬学実務実習Ⅱ｣を分担している。大学院講義では「基礎薬科学特論Ⅱ」および「生体分子解析学特論」を分担し、生体分子の解析における最先端の研究の一端を紹介している。

自己点検･評価
2011 年は主として質量分析用標識試薬の開発とその応用を中心に研究を行った。当教室で開発した試薬は、LC/ESI-MS/MS 法による疾患マーカー分子の分析法として国外で使用されている。
従って、当教室の研究は時代の要請に適うものであると考えられる。また、講義および実習により、学部生の「薬学における分析化学」の知識および技能の修得、大学院生の「生体分子の解析」
に関する最新の知識の修得に一定の役割を果たしていると考えている。

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学 術 論 文
1)

Inoda H, Nishiyama T, Yoshikado T, Suwanai Y, Santa T. Compounds having thiourea moiety asderivatization reagents in liquid chromatography/electrospray ionization-tandem mass spectrometry(LC/ESI-MS/MS): Synthesis of derivatization reagents for carboxylic acids. Biomed. Chromatogr., 25,635-640 (2011).

2)

Al-Dirbashi OY, Kölker S, Ng D, Fisher L, Rupar T, Lepage N, Rashed MS, Santa T, Goodman SL,
Geraghty MT, Zschocke J, Christensen E, Hoffmann GF, Chakraborty P. Diagnosis of glutaric aciduria
type 1 by measuring 3-hydroxyglutaric acid in dried urine spots by liquid chromatography tandem
mass spectrometry. J. Inherit. Metab. Dis., 34, 173-180 (2011).

総説・著書・その他
1) Santa T. Derivatization reagents in liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass
spectrometry. Biomed. Chromatogr., 25, 1-10 (2011).
2) 三田智文： 対象別試料分析法 「アミノ酸」、“分析化学便覧 改訂６版” pp369-374、丸善 （2011）

社会への貢献三田智文：クロマトグラフィー科学会 評議員
三田智文：独立行政法人医薬品医療機器総合機構 専門委員

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◆ 医薬品評価科学講座 ◆教 授

杉山 雄一（すぎやま・ゆういち）（分子薬物動態学講座教授を兼任）

1971 年東京大学薬学部卒、1974 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退、前・東京大学薬学部助教授、薬学博士

客員教授 藤原 康弘（ふじわら・やすひろ）（国立がん研究センター中央病院副院長を併任）
1984 年広島大学医学部卒、前・医薬品医療機器総合機構、医学博士

准教授

小野 俊介（おの・しゅんすけ）

1987 年東京大学薬学部卒、1989 年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了、前・厚生労働省
医薬食品局、薬学博士

助 教

草間 真紀子（くさま・まきこ）

1997 年東京大学薬学部卒、1999 年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了、前・東京大学医学部附属病院薬剤部、薬学博士

研究の概要
医薬品評価科学講座は、平成 16（2004）年４月に薬学系研究科に設置されて以来、薬学系大学
院・薬学部における教育・研究の実施及び社会人に開かれた研修コース・講習会等の開催を通じて、
医薬品評価科学の実践に努めてきた。
新薬の研究・開発、承認審査、そして患者への使用に至るあらゆる局面に、目的に応じた適切な科学の考え方を適用し、評価を行い、社会に対する提案を行うことが本講座の目的である。本
講座の様々な活動を介して、医薬品の有効性・安全性が関係する意思決定、医薬品をめぐる社会現象の予測・評価、グローバル化の本質の理解と問題への対応など、ますます複雑さを増す社会の諸課題に適切な学問を適用し取り組むことができる人材の育成を目指す。
本講座の試みは、薬学・医学領域において自然科学と社会科学を融合させる試みとしての意味を持つ。本講座の研究は、医薬品の価値や研究・開発・規制の諸相の活動を定量化し、分析し、解釈を企てるものであり、多種多様な形態をとる。こうした性格を反映して、研究の成果は論文等の形で公表されるだけでなく、専門家が参加するシンポジウム、公的な政策論議の場、医薬品政策に関する政府の勉強会等においても基礎資料として広く活用されている。
狭義の医学・薬学の枠を超えた幅広い研究テーマに取り組むため、大学外部の研究・行政機関等（医薬品医療機器総合機構、日本製薬工業協会、欧州製薬団体連合会 等）の研究者や実務担当者と共同で研究・教育を実施している。
本講座の研究領域は次のとおりである。
⑴ 薬事関連行政のパフォーマンス評価に関する研究（承認審査の効率等）⑵ 我が国の治験実施体制・関連規制に関する研究（薬事法、GCP、ガイドライン等）⑶ 医薬品開発のグローバル化と日本における治験実施に関する研究 （表１）
－192－
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日本企業を含むグローバル企業は、グローバル開発の着手時期の選択を経済的な合理性のもとで行っているという仮説を検討している。

⑷ ドラッグラグに関する研究
ドラッグラグが問題視されているが、そのラグとは、承認申請するまでの開発期間、承認を与えるまでの審査期間、それに薬価収載までの期間、の 3 つのラグで構成されている。ここでは、開発期間のラグ（申請ラグ）に着目し、その要因を定量的に分析する。
(5) 医薬品評価における地域差（人種差、評価者の差、規制の違い等）の研究 （図１）
日米における医薬品承認用量の差異や、日本人と欧米人における薬物体内動態の多様性を調査し、遺伝的背景などの内因性の要因のみならず、評価者、規制、習慣などの外因性の要因との関係を定量的に分析する。

図 1 日本承認薬の同一投与量における AUC 比 （日本人/白人）(6) 医薬品の副作用と安全性に関する措置の発生に関する研究(7) 医薬品の承認審査過程における効能・効果の決定に関する研究

教育の概要
本講座は設立以来、次に示す大学院講義、レギュラーコース（RC）、集中コース（IC）の３タ
イプの教育・研修を、学内外の多数の学生、実務家、専門家、研究者に提供してきた (図２)。薬の自然科学的評価のみならず、それを踏まえての医療上の価値、社会的な価値、医薬品行政や法制度にまで踏み込んだ幅広い内容の教育機会を提供したのは、日本では本講座が初めてである。

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本講座で教育・研修を受けた学生・受講生は、製薬企業、行政機関 (官公庁・医薬品医療機器総合機構)、医療機関等において活躍中である。
⑴ 大学院講義「医薬品評価科学特論」（冬学期）
平成 17 年度に開講し、平成 23 年度で７期目を迎えた。全 15 回程度の講義を通じて、新薬研究開発・承認審査の学問的背景となる薬効評価の理論及び方法、新薬研究開発の最前線の状況、意思決定科学の応用等についての理解を深めることを目的とする。学内の大学院生のみならず、製薬企
業・公的機関等に所属する社会人も科目等履修生として受講している。
受講者数は、17 年度以降、52 名、104 名、79 名、41 名、46 名、39 名、66 名である。

受講人数（累積）
企業
RC

アカデミア

617

IC

大学院講義

行政

100

1636

70

232

0

12

136

201

⑵ 医薬品評価科学レギュラーコース（Regular Course, RC）
平成 17 年度に開講し、平成 23 年度は７期目となった。製薬企業等において新薬研究開発に携わる実務担当者、規制当局において承認審査業務担当者、アカデミア研究者を対象に、新薬開発のより実践的な知識・ノウハウを教育・訓練するコースを本講座が企画・運営している。２回行われる
グループディスカッションでは、班ごとに与えられたテーマについて発表するとともに、批判的コメントを受けるプロセスを通し、さまざまなプレーヤーにたった医薬品開発に必要な考え方を学ぶ。
ディスカッションのテーマ例を 表２ に示す。
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本コースは、製薬企業の実務担当者と規制当局たる厚生労働省・医薬品医療機器総合機構の承認審査担当者が机を並べて共にトレーニングを受けるという貴重な機会を提供しており、受講者からは例年高い評価を受けている。本講座がアカデミアの中立的な立場から医薬品規制に関する研究・実践を行っているからこそ可能になるコースである。
受講者数は、17 年度以降、135 名、88 名、111 名、104 名、107 名、104 名、87 名である。
表２．RC ディスカッションテーマ（抜粋）１）
新型インフルエンザワクチンの日本における開発、承認審査、供給について、現在日本国民が直面している問題点を説明し、 (a) 厚生労働大臣の視点、及び (b) 開発中の（販売可能性のある）インフルエンザワクチンを持つ企業の社長 の視点から、今後とりうる方策や対応を議論してください。また、現在報じられている政府・企業等の対応を批判的に論じてください。
２）

多くの外資系企業が研究所を日本から撤退させ、また、内資企業については臨床開発拠点を米国に移す等の動きが近年起きています。一方、日本政府や日本の製薬企業団体は、革新的な新薬等の研究開発の推進を掛け声に様々な提案を過去何十年も（もちろん現在も）行い続けています。
新薬等の研究・開発をめぐるこのような状況を「あなた」はどう評価しますか。立場・視点を明確にして議論してください。
注意：・「日本の研究・開発力」といった語を使うときには、きちんと定義してから使うこと。
・「あなた」にはいろいろな人がいることが前提。

３）

ファーマコゲノミクス（PGx）（加えてメタボロミクス等、他のオミクスの話まで拡張しても構わない）関連の方法・技術・情報等を活用した新薬開発の将来像（例えば 10 年後、30 年後）を予想して、紹介してください。現行の新薬研究・開発のルール、承認制度、保険制度との食い違いが生じたり、制度の変更が必要とされる場合には、その対応案を例示してください。
注意：・ PGx 等については既にそれなりの期間（少なくとも十数年程度）期待や将来像が論じられている。それらが想定したとおりに実を結びそうなのかどうかを、できるだけ長期的な視野で論じてみること。

⑶ 医薬品評価科学集中コース（Intensive Course, IC）
新薬研究開発のハードルが近年著しく高まる中で、ボトルネックとなっている特定の要因をテーマに取り上げて集中的に講義・議論を行う 1-2 日間の教育・訓練コースである。医学・薬学
のみならず、社会科学・産業界の視点で重要なテーマを取り上げている。これまでのテーマは次のとおり。延べ 1,906 名が受講している。
第１回（17 年７月）

臨床薬理に基づく医薬品開発戦略

第２回（18 年１月）

早期臨床試験による医薬品開発促進

第３回（18 年９月）

新医薬品開発・承認のボトルネックは何か

第４回（19 年３月）

｢モデル」の有用性を考える

第 5 回（20 年 2 月）

開発･薬事のノウハウをどう共有するか

第 6 回（21 年 1 月）

医薬品開発・規制の「迷信」を探る

第 7 回（21 年 5 月）

薬物動態の予測と医薬品評価

第 8 回（22 年 1 月）

医薬品評価の常識・非常識

第 9 回（23 年 5 月）

薬物動態・薬効予測とレギュラトリーサイエンス

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⑷ 教室内の教育配属された学生は、医薬品開発や承認申請、データ検索方法について基礎的な訓練を受けた後、臨床試験、経済学、統計学（計量経済学）について勉強し、与えられた研究テーマについて調査・研究を開始する。社会人学生は教員と相談しながら自らテーマを決めて研究を行う。なお、研究室
セミナーおよび文献紹介は、毎週木曜日夕方に開催している。
⑸ その他主催セミナー等
上記以外に毎年北里大学との合同セミナーを開催している。

自己点検･評価
本講座の目的は、社会における医薬品や新技術の価値を考えるための理念（principle）と方法を考案し、現実の諸問題に対する科学的評価を実践し、社会が納得に向かうような解決策を提案することである。そのような理念と方法を広く医薬品等の専門家が共有し、実践することが可能になるような社会環境を整備することも我々に課された重要な使命である。今後の日本においてかかる目
的を達成するためには、最新の知識を備え、確かな評価のできる視野の広い人材の養成が期待されている。大学院講義、レギュラーコース、集中コース、その他講演会の総参加者数は 2,000 人を超えており、本講座の提供する教育機会は広く受け容れられている。こうした実績・経験を踏まえながら、より多様な分野の先端的知識・技術と社会的な要求の両方について十分な知識を持ち、創薬における的確な意思決定ができる人材の養成に向けて、本講座はさらに積極的に教育・啓蒙活動を続けていきたい。
本講座における研究活動も順調であり、外部への情報発信の機会も増えている。ドラッグラグをはじめとする医療問題の議論において、本講座の成果がメディアに取り上げられる機会も多い。今後も社会に向けた問題提起や、社会的問題に対する科学に基づいた判断の根拠をわかりやすく提示
すべく、積極的に研究を進めていきたい。

学 術 論 文1.

Yokota M, Kusama M, Sugiyama Y, Ono S. Analysis of labeling decisions regarding therapeutic
indications during new drug application reviews in Japan. Clin Pharmacol Ther. 2011; 90(3): 432-41.

2.

Tanimoto T, Fukunaga S, Hori A, Yagasaki F, Ono S. Eltrombopag for chronic immune
thrombocytopenic purpura (Correspondence). Lancet 2011; 377: 1919.

3.

Fukunaga S, Kusama M, Arnold FL, Ono S. Ethnic differences in pharmacokinetics in new drug
applications and approved doses in Japan. J Clin Pharmacol. 2011; 51(8): 1237-40.

4.

渡邉裕司, 景山茂, 楠岡英雄, 小野俊介, 斉藤和幸, 磯部哲, 掛江直子, 他 11 名. 治験に係る健康被害発生時の被験者保護と補償 －実態調査を踏まえた情報提供のあり方の提言－ 臨床評
価 2011; 39(1): 5-29.

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総
1.

説

ドラッグラグとは何か－様々な tradeoff を考える必要がある
小野俊介. 公衆衛生 2011; 75(2): 90-93.

2.

医薬品開発のグローバル化がもたらした変化と今後の方向
小野俊介. 薬理と治療 2011; 39(5): 469-470.

3.

新医薬品の用量に関する議論を健全に行うためには
小野俊介. 臨床評価 2011; 38(4): 706-712.

4.

新薬承認の過程と考え方：日本と欧米の比較
小野俊介. 日本小児臨床薬理学会誌 2011; 24(1): 141-146.

5.

「ドラッグラグの解消」を目的と勘違いする愚小野俊介. 日本医事新報 2011; 4553: 48-49.

6.

新薬の臨床開発と審査期間－2010 年実績－
福島達也, 小野俊介. 政策研ニュース 2011; 33: 21-29.

7.

新薬の製造販売承認と承認審査を科学する
小野俊介. 日本薬理学雑誌 2011; 138: 252-255.

8.

フォーミュラリー作成と薬剤経済学.
赤沢学, 草間真紀子, 津谷喜一郎. 薬事 2011; 53(2): 175-181.

著
1.

書

薬事行政（第 7 章 C）及び臨床薬理と健康保険（第 7 章 D）.
小野俊介 他（共著）. 臨床薬理学（第 3 版）. 医学書院（東京）; 2011: 382-392.

特記事項
特になし。

－197－
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◆ 医学部附属病院薬剤部 ◆教 授

鈴木 洋史（すずき・ひろし）

1984年東京大学卒、1987年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学医学部附属病院薬剤部助教授、薬学博士

准教授

伊藤 晃成（いとう・こうせい）

1995年東京大学卒、2000年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：千葉大学大学院薬学研究院助手、薬学博士

特任准教授

樋坂 章博（ひさか・あきひろ）（東京大学医学部 薬理動態学寄付講座）
1982年北海道大学卒、1984年同大学大学院薬学研究科修士課程修了
前職：萬有製薬株式会社 臨床医薬研究所、薬学博士

助 教

大野 能之（おおの・よしゆき）

1997年東京薬科大学卒
前職：帝京大学医学部附属市原病院 薬剤部、薬学博士

助 教

高田 龍平（たかだ・たっぺい）

1999年東京大学卒、2004年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

高山 和郎（たかやま・かずお）

1991年昭和薬科大学卒、1993年同大学大学院修士課程修了
薬学修士

助 教

藤野 知子（ふじの・ともこ）

2006年東京大学卒、2008年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了
薬学修士

助 教

本間

雅（ほんま・まさし）

1997年東京大学卒、1999年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：三共株式会社、薬学修士

助 教

柳原 良次（やなぎはら・よしつぐ）

1993年昭和薬科大学卒、1995年同大学大学院修士課程修了
前職：東京逓信病院薬剤部、薬学博士

助 教

山本 武人（やまもと・たけひと）

2001年東京大学卒、2004年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退
薬学修士

特任助教 山梨 義英（やまなし・よしひで）

2005年東京大学卒、2010年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

－198－
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研究の概要薬剤の適正使用には科学的根拠が求められ、薬剤と相互作用する生体内因子の理解が必要不可欠である。ここで生体内因子とは薬効標的に加え、副作用標的、更には薬剤の吸収、代謝、分布、排泄に関わる輸送体や酵素などあらゆる相互作用因子がそれに相当する。しかし、既に臨床で用いられている薬剤ですら薬効標的、副作用標的の不明なもの、体内動態主要支配因子の定量的な議論が不十分なものが多く存在し、薬剤の適正使用を行っていく上では解決されるべき問題点として残されている。また、治療法そのものの確立されていない疾患も未だ多く存在し、それら疾患においては発症機構の解明、薬効標的の探索といった基礎研究が急務である。さらには、各生体要素の分子レベルでの機能と、生命活動全体において果たしている機能の関係は、単純な一対一対応では理解できないことが判ってきており、薬剤と単一標的分子の関係のみの理解では臨床効果を評価・予測
する上では不十分である。最終的には、薬剤、標的分子を取り巻く他の多種分子がどのように組み上がって全体を構成し、どこに位置して機能し、全体としてどのように動作しているのかを明らかにする必要があり、これはすなわち生命活動を「システムとして理解」することに対応している。
以上の共通理念のもと、薬剤部においては、ここ数年にわたり、種々疾患領域において薬効標的・
副作用と想定される複数候補分子の中から、最も密接に関連する標的分子を同定する、あるいは創薬段階の初期において、発現しうる効果・副作用を包括的に予測するなど、現在では未だ解決困難な問題点に関して、システム薬理学の手法を用いて解決することを目指して研究を行っている。一方で、日常の臨床現場で用いられている薬物の用法・用量の最適化に関する研究、あるいは薬物間相互作用に関する網羅的かつ定量的な情報提供法の確立に向けた研究も継続して行なっており、科学的根拠に基づいた薬物療法支援として既にその一部は臨床にフィードバックされて活用され始めている。上記のようにここ数年を経て薬剤部における研究と業務の相互循環の体制が確立しつつあるといえる。
薬剤部で行われている個々の研究テーマについて以下に具体的に示す。
１．尿酸・コレステロール・脂溶性ビタミンなどの生体内輸送を制御する分子メカニズムを解明し、それらの統合的理解に基づく生活習慣病治療法の確立を目指した研究
生体内には数多くの輸送担体（トランスポーター）が存在し、各々が特異的な輸送基質の認識性や組織発現・細胞内局在を有することにより生理的機能を発揮している。薬剤部研究室では、尿酸・コレステロール・脂溶性ビタミンなどの内因性物質の輸送を担うトランスポーターに着目し、分子生物学的・細胞生物学的手法や各種動物モデルを用いた基礎研究および診療情報やヒト検体を用いた臨床研究の両側面から解析を進めている。個々のトランスポーターの新たな生理基質・生理機能や発現調節機構を明らかにするとともに、得られた知見を統合的に理解し生体を一つのシステムとして捉えることにより、新たな生活習慣病治療法を確立することを目指し研究を行っている。具体的な研究対象としては、脂質の恒常性維持において重要な役割を果たす胆汁脂質（胆汁酸・リン脂質・コレステロール）の胆汁排泄を担い、種々の遺伝性疾患の原因遺伝子であるトランスポーター群（BSEP/ABCB11、MDR3/ABCB4、ABCG5/G8（Yamanashi Y, Takada T, et al., Gastroenterology, 2011など））や、脂質異常症治療薬エゼチミブ（ゼチーア）の薬理標的であり、消化管上皮細胞刷子縁膜・肝細胞毛細胆管膜を介した脂溶性物質の吸収に働く Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）、尿酸の生体－199－
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外への排出を担い、高頻度に見られる遺伝子多型が血清尿酸値や痛風発症リスクに大きな影響を与えることが明らかとなった BCRP/ABCG2（Matsuo H, Takada T, et al., Science Translational Medicine,2009 など）などが挙げられる。
２. 骨吸収・骨形成に関わるシグナル分子の動的制御メカニズムを解明し、それらの統合的理解に基づく骨代謝疾患治療法の確立を目指した研究
Receptor Activator of NF-κB (RANK) ligand (RANKL)は、骨芽細胞に発現するリガンド分子であり、生体における骨吸収レベルを最終的に決定する最も重要な因子である。このため、RANKL シ
グナル受容分子である RANK の下流伝達経路は精力的に研究されてきた。一方、シグナルの入力強度を決定する重要な要因であるにも関わらず、RANKL の細胞内挙動とその制御機構に関しては、
これまで十分な研究が行なわれていなかった。薬剤部研究室においては、この点に着目した分子論的研究を進めてきた結果、①骨芽細胞において、通常 RANKL の大部分は細胞内の分泌型リソソー
ムに蓄積されており、細胞膜表面には僅かに発現しているのみであること、および②この細胞膜表面に局在する少量の RANKL は、破骨前駆細胞内にシグナルを入力するリガンド分子としてだけ
でなく、RANK との相互作用に伴って骨芽細胞内にリバース・シグナルを伝達するシグナル受容分子としても機能し、③このリバース・シグナルによって、分泌型リソソームからの RANKL 放出がトリガーされること、などを見出してきた。またさらに、骨芽細胞に発現する RANKL のデコイ受
容体 osteoprotegerin (OPG)は従来、細胞外に分泌された後に細胞膜表面の RANKL と結合することでシグナル伝達を阻害していると考えられてきたが、④実は大部分の RANKL はゴルジ体でのタンパク質合成段階で既に OPG と相互作用しており、OPG と複合体を形成した RANKL が Class C Vps
complex との相互作用を介して分泌型リソソームへの選別輸送を受けていること、およびこの OPG
による RANKL 選別輸送の調節機能は、デコイ受容体としての機能より大きく破骨細胞活性化抑制に寄与していること、なども明らかにしている。これらの結果は、RANKL の細胞内局在の制御が生体における骨代謝調節に極めて重要な役割を果たしていることを示唆しており、従来の RANKL
シグナル伝達制御に関する知見を大きく書きかえる研究へと発展している。現在は、RANKL リバ
ース・シグナルに関与する細胞内分子基盤の解明を目指した研究を精力的に進めており、
MAPK-mTOR シグナル伝達経路が主要な役割を果たしている可能性を見出しており、骨粗鬆症治療への応用を目指した研究への展開を目指している。
３. 創薬段階で意図しなかった分子に対する作用を包括的に考慮した、分子標的抗がん剤の薬理・
毒性発現メカニズムの定量的理解と、臨床応用および新規創薬手法の確立を目指した研究
2000 年代に入り、抗 Her2 モノクローナル抗体トラスツズマブが、転移性乳がんの治療薬として発売されたのを皮切りに、新しい分子標的薬が続々と上市され、がん薬物療法は長足の進歩を遂げている。特に近年、種々のチロシンキナーゼ阻害作用を有する小分子化合物（TKI）が数多く開発され、従来の治療成績を大きく凌駕する成果があげられており、現在も多数の TKI に関して臨床開発が進行中である。一方 TKI においては、抗体医薬で得られる極めて高い標的選択性を達成することは難しく、実際には開発段階で想定された標的以外のキナーゼ分子に対しても阻害プロファ
イルを有する（オフ・ターゲット）ことが明らかとなってきており、これが薬効の延長線上で捉えられない副作用発現プロファイルの違いにつながる可能性が指摘されている。薬剤部研究室ではこ
－200－
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れまで、臨床用量での血漿中非結合型薬物濃度プロファイルと、ヒト・キナーゼに対する網羅的阻
害プロファイルを基に、臨床使用した際の作用・副作用の発現プロファイルの予測を目指した検討を行ってきた。これらオフ・ターゲット阻害の特徴として、プライマリ・ターゲットと比較して阻害が弱く、臨床における血中濃度範囲で阻害率が大きく変動し得る点があり、副作用発現の個人差に繋がる可能性もあり、将来的には個別化医療への展開も目指している。例を挙げると、EGFR を薬理標的とする TKI で非小細胞肺癌に対する治療に用いられるゲフィチニブとエルロチニブに関して、エルロチニブ治療群で発症頻度の高い副作用である皮膚障害に着目して検討を進めた。その結果、エルロチニブのオフ・ターゲットとなっている STK10 の阻害によってリンパ球の活性化が生じ、皮膚障害が増悪するというメカニズムが明らかとなっている。この他の複数の TKI に関しても包括的に検討を進めており、いくつかの毒性標的キナーゼに関する基礎研究結果に関しては臨床への応用を意図した臨床研究を開始する段階にあり、臨床・創薬への実用化を目指している（特許申請準備中）。
４. 大規模オミクス解析を用いて、薬物の副作用発現に関わる分子メカニズムを解明し、それらの定量的な理解に基づく副作用発現の予防・治療法の確立を目指した研究
医薬品の候補化合物を見つけ、開発を開始してから上市までの成功確率は0.13%と極めて低く、また臨床開発を開始した後の成功確率も1割程度に過ぎない。この効率の悪さの主要な原因として、毒性・副作用の発現があげられる。2000年の調査では、臨床開発中断の原因の半分以上は、薬理効果と安全性・毒性のバランスが期待と異なるためとされ、毒性予測の精度が低いことが、ボトルネックである現状がある。また上市後でも、トログリタゾンのように薬物自体の毒性が問題となり市場から撤退された薬物、あるいはセリバスタチンのように、薬物間相互作用という薬物動態上の問
題が安全性の懸念となり市場から撤退された薬物もあり、その損失は多大である。特に、薬物自体の有する本質的な毒性としては、発生頻度が他に比べて高く、かつ予測が難しいために、医薬品開発上最も問題となる肝毒性が挙げられるため、薬剤部研究室ではこの点に焦点を当てた研究を継続的に進めている。これまでに薬物誘発性肝障害発症患者で見出された種々リスク因子を事前にラット個体あるいは培養肝細胞に負荷しておくことで、薬剤単独、あるいは過去に提唱されているアダ
クト生成を指標とした評価方法に比べて、精度良く各薬剤の特異体質性肝障害誘発リスクの評価が可能となることを確認している。引き続き入院患者のカルテ調査を進めるとともに、事前リスク因子が薬物と協調して障害を惹起する分子メカニズムについての解明も並行して行なっている。
５．薬物の体内動態に関連する分子機能の精密な定量化に基づく薬理動態学研究
シトクロム P450(CYP)は、多数の薬物の代謝に関わる肝臓、小腸等に発現する酵素群である。薬物の効果と安全性を制御するには、薬物代謝に働く 10 〜 20 種程度の CYP 分子種の発現量に関する詳細な情報が欠かせない。これまでに CYP の発現量には個人差が極めて大きいことが知られていたが、その in vivo の発現の実態については、十分に解明されていなかった。薬剤部ではプロテオミクスの技術を利用し、LC-MS/MS を用いて CYP および関連酵素 20 種程度の一斉定量分析法を新たに開発し、これを 50 人のヒト肝ミクロソーム検体に適用することで、発現量の個人差と分子種間の相関関係を検証した（図：ヒト肝ミクロソーム中の CYP 分子種の発現量の累積分布と遺伝子変異を考慮した対数正規分布モデルによる最適化曲線）。その結果、①広範な分子種の発現量に統
－201－
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計的に有意な相関が認められ、特に CYP3A4, 2A6, 2C8, シトクロム b5 では検体間の発現量の変動が著しく、また相関も強かった。②一般にCYP の発現量は対数正規分布に従ったが、CYP2D6, 2C19, 3A5 などの遺伝子変異により発現量に差を生ずることの知られる分子種では、２相性の分布が認められた。以上の結果から、薬物のクリアラ
ンスを制御する代謝酵素の個人間変動を知り、個別化医療を推進するには、酵素そのものの遺伝子変異に加えて、協調的な発現制御を支配する要因の個人差を精査する必要があると考えられた。
６．薬剤部の業務研究
臨床における薬剤師の重要な業務として、医薬品情報の提供が挙げられるが、特に近年では、日々膨大な量の医薬品情報が報告されており情報過多の状況となっている。そのため、薬剤師には膨大な医薬品情報の品質を正確に評価し、本質を見極め、臨床に還元できる形で再構築して提供することが求められている。このことを念頭に薬剤部においては、チトクロムP450（CYP）を介した薬物間相互作用の情報提供に関する研究、急性期病棟における薬物の投与量設計に関する研究をはじめとして、幅広い業務研究を実施している。
CYPの阻害及び誘導は臨床上も重大な問題であるが、組み合わせが膨大であるが故に網羅的な予測は困難であり、添付文書の記載も臨床において相互作用に適切に対処するには質量ともに不十分であることから、FDAが新しいガイダンスを発表するなど、世界的にも注意喚起の改善の試みが盛んである。そのような背景から、薬剤部では少数の臨床試験の結果から3つの本質的なパラメー
タ、すなわち原因となるCYP分子種の経口クリアランスに対する代謝寄与率（CR）、阻害剤の活性阻害率（IR）および誘導剤のクリアランス増加（IC）を抽出し、多数のCYP3A4, 2D6, 2C9の基質と阻害剤、さらにCYP3A4の誘導剤の組み合わせで、AUCの変化率を予測し、実際の相互作用試験による報告値と比較したところ、予測精度は非常に良好であった。さらに、この方法で予測された相互作用のAUC変化の程度と、日本、米国、英国の医薬品添付文書の相互作用の注意喚起の程度とを比較検討した結果、相互作用を生ずる組み合わせが、添付文書に記載されていない、相互作用の程度の判別基準が不明確である、などの可能性が示された。そこで我々は、薬物間相互作用による薬物動態の変化と安全域を考慮した網羅的な注意喚起がなされるべきであると考え、
PISCS(Pharmacokinetic interaction severity classification system)を提案し、東大病院における医薬品
情報提供に応用しているが、この取り組みは国内外で注目を集めている。
また、急性期病棟でよく施行される持続血液濾過透析導入時の抗菌薬の投与量についても、現状
では経験的な投与量が用いられ、血中濃度コントロールに難渋するケースも多い。そこで薬剤部では、臨床データの詳細な解析を行うことで、持続血液濾過透析による薬物クリアランスは透析液流量と薬物のタンパク結合率から精度よく予測できることを見出した。
さらに、この予測法に基づき、持続血液濾過透析導入時の論理的な抗菌薬投与量ノモグラムを作成し、実臨床における情報提供に
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応用している。これらの成果や取り組みは、学術論文をはじめ各種学会や総説で発表され、大きな注目を集めている。
一方で、薬剤師による薬剤関連業務の質的向上を目指した研究も精力的に行っている。チーム医療においては、薬剤師には薬剤の適正使用に対してより本質的かつ積極的に貢献することが求められている。そこで、薬剤部ではチーム医療において薬剤師が副作用の早期発見・発生防止に貢献している事例の収集・解析をはじめ、医療において薬剤師がその能力を発揮するために必要となる対応策の提言、
および今後の薬剤業務の中心となるべき6年制課程の薬学生に対する長期実務実習のあり方に関する調査研究といった一連の調査研究を厚生労働省科学研究費補助金の補助を受け実施してきている。さらには、薬薬連携を目指した薬歴情報共有システムの開発や、抗悪性腫瘍薬調製時に問題となる調製者の被曝に関する定量的解析と防御法の開発など、薬剤関連業務の改良を志向した研究も積極的に展開している。

教育の概要
医学部附属病院薬剤部では、薬学部をはじめとして、医学部医学科、医学部健康科学・看護学科
おいて以下のような講義実習を実施している。
１．薬学部・薬学系研究科
１-１ 薬学部
薬学部学生を対象として第 6、7 学期にそれぞれ「医療薬学Ⅰ」（必須）、「医療薬学Ⅱ」（選択）の講義を担当した。ここでは、医療の中での薬学について習得することを目標に、医療制度、医薬品の有効性と安全性、薬剤師の業務（調剤、製剤、病棟活動）、 重要な疾患に対する薬物治療、臨床薬物動態学、薬物間相互作用などについて講義した。薬学実務実習として 9 月末の 2 日間を利用し、遺伝子多型に基づく個別化医療について理解を深めることを目的として自身の口腔粘膜より抽出したゲノム DNA を材料として CYP2C19 およびアルデヒドデヒドロゲナーゼの遺伝子多型判定を実施している。この実習を行うことにより、微量の生体試料からのゲノム DNA 抽出と増幅を行う技術の習得、多型判定結果の解釈に関する知識の習得、更には臨床研究を実施する上で必用な倫理的配慮・個人情報保護に関する考え方の習得も可能である。また、病院薬剤部の担う薬剤師教育の重要性は、平成 18 年度より開始した薬学部 6 年制教育への移行により、ますます高まっており、
これに関しても積極的な教育業務を展開している。平成 23 年度は 6 年制教育への移行後に長期実務実習が開始されて 2 年目にあたり、初年度と同様に東京大学、東京薬科大学、慶應大学、星薬科大学、武蔵野大学から合計 42 名の薬学部実習生に対し、
2.5 ヶ月間づつの現場教育を行なった。
１-２ 薬学系研究科
大学院では、講義「基礎薬科学特論 IV」（夏学期、２単位、毎年開講）、クリニカルサイエンス特論（夏学期、2 単位、毎年開講）、医療薬学特論（冬学期、２単位、隔年開講）を分担で担当している。
１-３ 研究室所属学生
薬剤部配属の学生は研究セミナーや文献紹介セミナーを通じて、最新の研究動向や基礎学力と同

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時に、研究を進めるために必要となる論理的思考法やプレゼンテーション能力を獲得するための教育を行っている。さらに、薬剤部職員による実例検討会やコロキウムなどを通して医療薬学の現場を学ぶことにより、薬学を臨床に適用していくための応用学力も身につけることとなる。
薬剤部出身の卒業生は、薬剤師として臨床に知識を還元するだけでなく、十分な基礎研究および医療現場での薬学教育の経験を活かし、病院や大学のアカデミアポストで教育・研究を継続するケース、製薬企業における研究・開発部門や厚生労働省、文部科学省、特許庁などの官公庁に進むケースなど、幅広い分野で活躍している。
２ 医学部
医学部医学科学生の教育としては、５・６年次医学部臨床実習の一部として、３日間の臨床薬剤学実習を実施し、適正な処方設計とそのリスクマネジメントなど薬物療法を実践するために必須な知識を教育している。医学系研究科学生に対しては、「病因・病理学」の選択講義を担当し、薬物療法に関する基盤知識、特に臨床的に重要な薬物動態学的および薬力学的な考え方を教育している。
また、医学部健康科学・看護学科学生に対しては、必須講義「薬理・毒性学」の臨床薬物動態学を担当している。なお、初期教育の一環として教養１年生を対象に前期の週一回夕方 90 分×３回に渡りゼミを担当し、薬剤部での研究・業務について見学・講義を行なっている。

自己点検・評価
薬剤部は薬学の基礎と臨床応用の接点に位置しており、医療における薬学の応用を常に課題として考えている。臨床における薬物療法については効果を最大限にし、同時に副作用を最小限に抑制することを目標としているが、そのためには薬学を基盤とした科学的根拠が必要である。このような最適な薬物療法を裏付ける研究が EBM (Evidence Based Medicine) に必要不可欠と考え、研究を進めている。
研究内容は、従来からの pharmacokinetic / pharmacodynamic (PK/PD) 解析および薬物動態関連遺伝子多型と医薬品の薬効・副作用発現の個人差に関する研究に加え、遺伝性疾患の発症機構解析、
骨代謝および脂質代謝機構の解析と創薬・個別化医療への応用研究を進めている。倫理委員会の承認のもと実際の患者血液サンプル等を利用して上記研究の概要で述べたような様々な研究が進行中である。
薬剤師の日常業務と密接に関連する医薬品情報提供に関する研究においては、ここ数年取り組ん
できた薬物間相互作用の網羅的予測に関する研究が学術的に国内外から高く評価され、シンポジウ
ム等で多数の依頼講演を行なっている。更に東大病院における医薬品に関する情報提供にも利用され、その成果は着実に実務へと還元され始めている。

＜原著論文＞(1) Iwayanagi Y, Takada T, Tomura F, Yamanashi Y, Terada T, Inui K and Suzuki H. Human NPC1L1
expression is positively regulated by PPARalpha. Pharm Res 28(2):405-412, 2011
(2) Kariya Y, Honma M, Hanamura A, Aoki S, Ninomiya T, Nakamichi Y, Udagawa N and Suzuki H.
Rab27a and Rab27b are involved in stimulation-dependent RANKL release from secretory lysosomes
in osteoblastic cells. J Bone Miner Res 26(4):689-703, 2011
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(3) Koshimichi H, Ito K, Hisaka A, Honma M and Suzuki H. Analysis and prediction of drug transfer into
human milk taking into consideration secretion and reuptake clearances across the mammary epithelia.

Drug Metab Dispos 39(12):2370-2380, 2011(4) Matsuo H, Takada T, Ichida K, Nakamura T, Nakayama A, Suzuki H, Hosoya T and Shinomiya N.
ABCG2/BCRP dysfunction as a major cause of gout. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids
30(12):1117-1128, 2011(5) Matsuo H, Takada T, Ichida K, Nakamura T, Nakayama A, Takada Y, Okada C, Sakurai Y, Hosoya T,
Kanai Y, Suzuki H and Shinomiya N. Identification of ABCG2 dysfunction as a major factor
contributing to gout. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 30(12):1098-1104, 2011
(6) Nakayama A, Matsuo H, Takada T, Ichida K, Nakamura T, Ikebuchi Y, Ito K, Hosoya T, Kanai Y,
Suzuki H and Shinomiya N. ABCG2 is a high-capacity urate transporter and its genetic impairment
increases serum uric acid levels in humans. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 30(12):1091-1097,
2011(7) Sekine S, Ito K, Saeki J and Horie T. Interaction of Mrp2 with radixin causes reversible canalicular
Mrp2 localization induced by intracellular redox status. Biochim Biophys Acta 1812(11):1427-1434,
2011(8) Soga T, Sugimoto M, Honma M, Mori M, Igarashi K, Kashikura K, Ikeda S, Hirayama A, Yamamoto T,
Yoshida H, Otsuka M, Tsuji S, Yatomi Y, Sakuragawa T, Watanabe H, Nihei K, Saito T, Kawata S,
Suzuki H, Tomita M and Suematsu M. Serum metabolomics reveals gamma-glutamyl dipeptides asbiomarkers for discrimination among different forms of liver disease. J Hepatol 55(4):896-905, 2011
(9) Yamamoto N, Honma M and Suzuki H. Off-target serine/threonine kinase 10 inhibition by erlotinibenhances lymphocytic activity leading to severe skin disorders. Mol Pharmacol 80(3):466-475, 2011(10) Yamamoto T, Yasuno N, Katada S, Hisaka A, Hanafusa N, Noiri E, Yahagi N, Fujita T and Suzuki H.
Proposal of a pharmacokinetically optimized dosage regimen of antibiotics in patients receiving
continuous hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother 55(12):5804-5812, 2011(11) Yamanashi Y, Takada T, Yoshikado T, Shoda J and Suzuki H. NPC2 regulates biliary cholesterol
secretion via stimulation of ABCG5/G8-mediated cholesterol transport. Gastroenterology
140(5):1664-1674, 2011(12) Yoshikado T, Takada T, Yamamoto T, Yamaji H, Ito K, Santa T, Yokota H, Yatomi Y, Yoshida H,
Goto J, Tsuji S and Suzuki H. Itraconazole-induced cholestasis: involvement of the inhibition of bile
canalicular phospholipid translocator MDR3/ABCB4. Mol Pharmacol 79(2):241-250, 2011

＜総 説・解 説＞(1) 伊藤晃成 and 鈴木洋史. 【小児医療における診断・治療の進歩】 治療技術 小児に対するファーマコゲノミクス（分担執筆）. 小児科 52(12):1667-1674, 2011(2) 永井倫典, 本多秀俊, 大野能之 and 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション,爪白癬. スズケ

ンファーマ 14(1):2-5, 2011(3) 吉岡紗由, 山本武人, 大野能之 and 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, ペグインターフェロン・リバビリン併用療法. スズケンメディカル 14(1):11-12, 2011
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(4) 高田龍平. コレステロール輸送体. GIResearch 19(5):25-32, 2011(5) 高田龍平. 脂溶性ビタミンのトランスポーター. 栄養・食品機能のトランスポーター:167-182,
2011(6) 高田龍平 and 松尾洋孝. 尿酸排出トランスポーターABCG2/BCRPと痛風発症リスク. 生化学
83(12):1131, 2011
(7) 山口諒, 山本武人, 大野能之 and 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, エゼチミブ. スズケ

ンメディカル 14(6):11-12, 2011(8) 山田千穂, 山本武人, 大野能之 and 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, 炭酸ランタン水和物. スズケンメディカル 14(2):11-12, 2011(9) 山田麻衣子, 本多秀俊, 大野能之 and 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション,イミダフェナ
シン. スズケンファーマ 14(5):2-5, 2011(10) 山道寛子, 山本武人, 大野能之 and 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, テガフール・ギメ
ラシル・オテラシルカリウム. スズケンメディカル 14(3):11-12, 2011(11) 山本武人 and 鈴木洋史. 緊急報告すべき検査結果のすべて・すぐに使えるパニック値事典：薬物検査 強心薬. 検査と技術 39(10（増刊号）):959-961, 2011(12) 山梨義英, 高田龍平 and 鈴木洋史. 薬効標的としてのABCタンパク質. 遺伝子医学MOOK
19:176-181, 2011(13) 松岡麗子, 本多秀俊, 大野能之 and 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション,炭酸ランタン水和物. スズケンファーマ 14(2):2-5, 2011(14) 松原和夫, 外山聡, 佐藤博, 鈴木洋史, 粟屋敏雄, 田崎嘉一, 安岡俊明 and 堀内龍也. 薬剤師の病棟勤務時間が長いほど薬剤が関連するインシデント発生数は少ない 国立大学病院における調査. 薬学雑誌 131(4):635-641, 2011(15) 松原和夫, 外山聡, 佐藤博, 鈴木洋史, 粟屋敏雄, 田崎嘉一, 安岡俊明 and 堀内龍也. 薬剤師の病棟勤務時間が長いほど薬剤が関連するインシデント発生数は少ない-国立大学病院における調査. YAKUGAKU ZASSHI 141(4):635-641, 2011(16) 杉山雄一, 樋坂章博, 大野能之, 鈴木洋史, 前田和哉 and 草間真紀子. 薬物動態の変化を伴う薬物間相互作用 薬物間相互作用はここまで予測できる(座談会). PharmaTribune 3(4):7-17, 2011(17) 杉山雄一, 鈴木洋史, 樋坂章博, 大野能之 and 前田和哉. 付録ポスター：薬物動態の変化を伴う
薬物間相互作用2011. PharmaTribune 3(4), 2011(18) 大久保聡, 山本武人, 大野能之 and 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, イトラコナゾー
ル. スズケンメディカル 14(4):11-12, 2011(19) 大野能之. DI室Q＆A チアゾリジン薬の骨折リスクについて知りたい -チアゾリジン薬の骨折リスク. 治療学 44(11):1308-1311, 2011(20) 大野能之. ナースのためのくすり安全策-ちょっと待って！その薬の粉砕・カプセル開封-副作用や効果減弱の可能性も. 看護ジャーナル 1(12):その他, 2011(21) 大野能之. ナースのためのくすり安全策-休薬期間に注意が必要な薬剤. 看護ジャーナル 1(9),2011(22) 大野能之. ナースのためのくすり安全策-血管外漏出に注意すべき薬剤. 看護ジャーナル 1(7),
2011
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(23) 大野能之. ナースのためのくすり安全策-注射薬の配合変化に注意. 看護ジャーナル 1(11), 2011(24) 大野能之. ナースのためのくすり安全策-鎮静薬のリスクを知らねばならない. 看護ジャーナル
1(8), 2011(25) 大野能之. ナースのためのくすり安全策-転倒に注意すべき薬剤. 看護ジャーナル 1(6), 2011(26) 大野能之. ナースのためのくすり安全策-病棟での向精神薬の管理に注意. 看護ジャーナル
1(10), 2011(27) 大野能之. ナースのためのくすり安全策-薬剤に関連した事故の当事者の50%が看護師. 看護ジャーナル 1(5), 2011(28) 大野能之, 樋坂章博 and 鈴木洋史. CKDにおける薬剤の使用法とその留意点. Medical Practice28(6):1103-1108, 2011(29) 大野能之, 樋坂章博 and 鈴木洋史. 消化管内のpH上昇とキレート形成による薬物間相互作用.

PharmaTribune 3(4):18-21, 2011(30) 大野能之 and 樋坂章博（監修）. 排尿障害患者の処方変更. Pharma Tribune 3(3):6-13, 2011(31) 大野能之 and 樋坂章博（監修）. 付録：排尿障害関連薬剤. Pharma Tribune 3(3), 2011(32) 大野能之 and 鈴木洋史. チーム医療における医療情報の活かし方. 医薬ジャーナル 47(7):77-84,
2011(33) 大野能之 and 鈴木洋史. 症例チャートからみる薬物治療マネジメント. 薬局別冊 62(suppl
7):209-219, 2011(34) 大野能之 and 鈴木洋史. 病気と薬パーフェクトブック 2011. 薬局 ４月増刊号
62(4):1280-1281, 2011(35) 大野能之（編集協力者）. 第十三改訂調剤指針. 第十三改訂調剤指針, 2011(36) 苫米地敬, 本多秀俊, 大野能之 and 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション,テガフール･ギ
メラシル･オテラシルカリウム配合カプセル剤･顆粒剤(ティーエスワン配合カプセル･配合顆粒).

スズケンファーマ 14(3):2-5, 2011(37) 樋坂章博. 薬物動態解析プログラムNappの紹介. 薬剤学 71:168-178, 2011(38) 本多秀俊 and 清野敏一. 小児アレルギーとステロイド,ステロイドQ＆A剤形を考慮したステロ
イドの適正使用. 薬局 62(2):253-256, 2011(39) 本田英博, 本多秀俊, 大野能之 and 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション,リバビリン. ス

ズケンファーマ 14(1):2-5, 2011(40) 鈴木洋史 and 伊藤晃成. 薬物動態とトランスポーター. トランスポートソームの世界－膜輸送研究の源流から未来へ－（分担執筆）:256-266, 2011(41) 鈴木理恵, 山本武人, 大野能之 and 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, イミダフェナシ
ン. スズケンメディカル 14(5):11-12, 2011(42) 和泉智, 大野能之, 鎌田直博, 竹内裕紀, 田中章郎, 長谷川功, 三宅健文 and 宮村重幸. 高齢者
および慢性腎臓病(CKD)患者への適正な薬物療法に関する調査・研究 CKD患者の薬物療法における薬剤師の関与事例等の収集. 日本病院薬剤師会雑誌 47(8):937-941, 2011

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＜国際学会での招待講演＞(1) Takada T, Yamanashi Y and Suzuki H. Functional associations of ABCG5/G8, NPC1L1 and NPC2 inbiliary cholesterol secretion. ABC2011 in Kyoto - ABC Proteins/Membrane Meso-domains/ES-iPS

cells Kyoto, Japan, 2011年11月16日～17日＜社会への貢献＞(1) 研究会の主催
調剤技術研究会の主催（１回／月）
地域薬局の薬剤師を対象とし、調剤技術についての教育・啓蒙、および薬薬連携を目的とした研究会
病院内外の薬剤師を対象とした「薬と処方」（シンポジウム）の主催（年２回程度）(2) 実務実習生の受け入れ
薬学部６年制教育の一環として、2.5 ヶ月間の実務実習生を受け入れている（年間３期）(3) 研修生の受け入れ
卒後教育として、薬剤師免許取得者を対象とした半年間の実務実習

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総合薬学専攻目次へ◆ 有機反応化学教室 ◆
教 授

井上 将行

(いのうえ・まさゆき)

平成５年東京大学理学部卒、平成10年同大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東北大学大学院理学研究科 助教授、博士(理学)

助 教

上條

真

(かみじょう・しん)

平成９年東北大学理学部卒、平成14年同大学大学院理学研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 博士研究員、博士(理学)

助 教

松岡

茂

(まつおか・しげる)

平成９年東京大学理学部卒、平成15年大阪大学大学院理学研究科博士課程修了
前職：ワシントン大学（セントルイス） 博士研究員、博士(理学)

助 教

占部 大介

(うらべ・だいすけ)

平成13年名古屋大学農学部卒、平成18年同大学大学院生命農学研究科博士課程修了
前職：ハーバード大学 博士研究員、博士(農学)

助 教

倉永 健史

(くらなが・たけふみ)平成18年東京大学理学部卒、平成23年同大学大学院理学研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 博士研究員、博士(理学)

研究の概要
有機反応化学教室は、有用な活性をもつ複雑な天然有機化合物の全合成、そのための新しい反応・合成法・戦略の開発と天然物の構造と機能をモチーフとした新機能分子の創出を主要テーマとしている。創薬にとって重要な有機化学の総合的な基礎研究を展開している。
当教室での研究基盤分子は、タンパク質などの生体高分子に強力に作用する極性官能基が密集した天然物と、生体高分子そのものの機能をもちうる巨大ペプチド系天然物である。タンパク質などの生体高分子に比べ分子量が圧倒的に小さい生物活性天然物は、多様な環状構造や官能基をもつことで、その機能情報を高密度に集積している。一方、その構造は最適・最小化されており、部分構造の欠如は、しばしば劇的な機能低下につながる。つまり天然物を、医薬や生物機能制御物質として応用するためには、その三次元的原子配列を完全に再現(全合成)する必要がある。しかし、強力な機能を持つ極性官能基密集型天然物や巨大ペプチドの全合成には、現在でも一般的な方法論が存在しない。我々は、このような高機能天然物の全合成の高度一般化のための反応・合成法・戦略の開発に取り組んでいる。さらに、自由自在に三次元構造を操れる有機合成化学を武器に、天然物が持たない化学的性質を付与した新機能分子や小型化されたタンパク質の創出を目指している。具体的には主に以下に挙げる課題について研究を行っている。
1．全合成のための新しい反応・合成法・戦略の開発
多数の極性官能基を含む天然物の合成を計画する場合、官能基をどのように組み込むか、分子の酸化度をどのように上げるかという、合成の成否を左右する重要な問題に直面する。往々にして合成標的分子の特有の三次元構造のため、立体選択性・化学選択性・反応性などの制御に問題が生じ
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る。それらを回避するために適切な保護基の利用が必須となり、一般に工程数が著しく増大する。
また従来法では、同じ炭素骨格に対して異なる官能基を持つ類縁体の調製には、異なる合成ルートを考案しなくてはならないという大きな課題も残されている。そこで我々は、ほとんど全ての有機化合物の根幹をなす炭素骨格に含まれる反応性の低い sp3 C-H 結合を標的とする変換反応に着目し、合成を高効率化する新しい手法の開発に取り組んでいる。
1-1. 光照射により進行するエーテルの直接カルバモイル化反応
2010 年に達成した分子内反応による炭素環アシル化反応を基盤とし、光を利用した分子間反応による炭素環修飾法の開発に取り組んだ。Norrish-Yang 光環化において、酸素官能基が反応位置選択性制御基として機能するという知見を活かし、高反応性が期待できるエーテルを基質に設定した。
酸化度をもつ炭素ユニットとして様々な化合物を検討した結果、ペンタフルオロフェニルイソシア
ネートがカルバモイル基前駆体として優れていることを見出した。ベンゾフェノンの光励起により発生する高反応性酸素ラジカルが、シクロヘキサンジオール誘導体(1-1)のエーテルに隣接した縮環
部の C-H 結合を化学選択的に活性化し、ラジカル(1-A)を経由することでアミド(1-2)を立体選択的に与えた(Scheme 1-1)。これによって、分子内 C-H 官能基化を分子間反応へ展開することに成功し、立体的に混んだ位置に存在する C-H 結合でさえも、直接的にカルバモイル化する手法を提供した。
Scheme 1-1.

1-2. 光照射により進行する不活性 C-H 結合の網羅的な直接シアノ化反応
カルバモイル化の成功により、より自由度の高い分子間反応による直接 C-H 官能基化を達成した
ものの、変換できるのはエーテル C-H 結合に限定されるという課題が残った。そこで、求電子性の高いイソシアネートが炭素ラジカル受容体として適していたことから、
炭素ユニット前駆体として、強力な電子求引性基により活性化され、かつラジカルが付加できる不飽和結合をもつ反応剤を候補として探索した。その結果、トシルシアニドが多様な C-H 結合を修飾できる優れたシアノ化剤であることを見出した。反応性の比較的高いエーテルのみならず、アルコールやアミン誘導体もシアノ化される。
さらに同一条件下、反応性が低いシクロアルカンやアダマンタンのシアノ化も進行した。
ベンジル位のシアノ化にも有効である。より複雑な構造をもち、複数の反応点を含む、プロリン誘導体(1-3)やアンブロキシド(1-5)でも化学選択的なシアノ化が進行し、反応位置の予測も容易である(Scheme 1-2)。
Scheme 1-2.

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1-3. NHPI 触媒/CAN 複合反応剤を利用したベンジル位の直接ニトロオキシ化
2010 年までに達成した C-H 酸化に関する研究より、酸素ラジカルが C-H 結合の活性化剤として非常に優れているという知見を得た。そこで、より簡便に入手可能な酸素ラジカルの利用を計画した。C-H 活性化能の向上には、酸素ラジカルの求電子性を高めればよい。高い求電子性と取り扱い易さを兼ね備えた化学種として、N-ヒドロキシフタルイミド(NHPI)の酸化により生じる、フタルイ
ミド N-オキシルラジカル(PINO)に着目した。これまでの結果からもわかるように、C-H 酸化反応では生成物の酸化状態を厳密に制御することが難しい。なぜなら一般に、アルコールのような生成物の方が、原料であるアルカンのような物質よりも酸化を受けやすいためである。もし、電子求引性
酸素官能基を導入できれば、この問題が解決し、生成物の酸化度を制御しつつ C-H 酸化が行えると予想した。そこで、様々な酸化剤を検討した結果、アルキルベンゼン誘導体(1-7)を、NHPI 触媒/硝酸セリウム(IV)アンモニウム(CAN)複合反応剤で処理すると、ベンジル位の硝酸エステル化が化学選択的に進行し、硝酸ベンジル(1-8)が得られることを見出した(Scheme 1-3)。アルコール保護基としてアセチル基、トシル基、カルバモイル基などが、アミン保護基としてフタルイミド基が利用できる。また反応条件下、電子求引性官能基であるシアノ基、エステル基、カルボキシル基、ハロゲン基は共存可能である。NHPI 触媒/CAN 複合反応剤を新たに開発し、電子求引性のニトロオキシ基を導入することで、生成物の酸化度を制御しつつ、ベンジル位の直接酸化に成功した。
Scheme 1-3.

以上、一連の研究で見出した直接C-H変換反応を利用すると、煩雑な手順を経ることなく、簡便に極性官能基を分子に組み込むことができる。生成物に含まれるカルバモイル基やシアノ基は、酸化度をもつ炭素ユニットであり、さらなる変換の起点となる。また、官能基共存性が比較的高いにも関わらず、室温以下の非常に穏やかな条件下、著しく反応性の低いsp3 C-H結合の変換を実現している点も特徴である。一方、ベンジル位の直接酸化により得られる硝酸エステルは、還元することで容易にベンジルアルコールに誘導できること、また、置換反応により、様々なベンジル化合物を与えることから、多様な化合物の合成前駆体として利用価値が極めて高い。
今回開発した反応を利用することで、反応点の予測のもと、これまで不可能であった C-H 結合の直接的変換が行えるようになった。ここで開発した手法と既存の合成化学的手法の組み合わせによる、複雑な分子の斬新かつ効率的な合成戦略の出現が待たれる。これは取りも直さず、生物活性物
質や機能性材料など全ての有機化合物の量的供給に貢献できることを意味する。さらに、既知の生
理活性天然物や既存の医薬品のような有用化合物を出発物質とした官能基化に、今回見出した新手法を利用すれば、類縁体の網羅的な合成だけに留まらず、母体となる化合物の高度官能基化による高次機能獲得への展開が期待できる。

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2. 生物活性天然物の全合成研究
我々は官能基密集型天然物を標的とし全合成効率化を目的とした研究を遂行している。全合成の標的分子は高度に酸化された炭素環を持つ、テルペノイドやステロイドである。合成研究の課題設
定は環状構造に様々な置換基を持つ化合物群に対する統一的かつ短工程合成法の開発である。本年
度はラジカル種を用いた一般性の高い炭素−炭素結合形成の開発、高酸化度ステロイドである 19-ヒ
ドロキシサルメントゲニンの全合成、脂質メディエーターの全合成を達成した。
2-1.-オキシ炭素ラジカルを用いた分子間 C-C 結合形成反応の開発
高度に酸素官能基化された天然物の効率的合成経路の確立には、酸素官能基を有する部分構造の連結が有効である。我々は、天然物の収束的合成に適用可能な連結法として、-オキシ炭素ラジカ
ルを用いた穏和な条件下での分子間 C-C 結合形成反応を開発した。特に、簡便な操作で一挙に複雑に官能基された化合物を与える三成分ラジカル反応に焦点を当てた。
アシルオキシ炭素ラジカル前駆体である O,Se-アセタール 2-1、シクロペンテノン誘導体およびア
リルトリブチルスズを用いて 3 成分連結反応を検討した(Table 2-1)。2-1 および 2-2a の共存下、シリンジポンプでアリルトリブチルスズ 2-3a を徐々に添加すると 3 成分反応が進行し 2,3-トランスシ
クロペンテノン誘導体 2-4 が効率的に得られた (entry 1)。官能基化されたシクロペンテノン 2-2b を用いた場合、アシルオキシ炭素ラジカルが 2-2b に対し TBS オキシ基と逆側から付加した後、2-3aが作用して 2-5 を立体選択的に与えた(entry 2)。酸素官能基を有するスズ試薬 2-3b および 2-3c を用
いると、より官能基化されたトランス体 2-6 および 2-7 がそれぞれ合成できた(entries 3 and 4)。
Table 2-1. Three component radical coupling via acyloxy carbon radicalO

X (2-2, 5 eq.)
SePh initiator (0.4 eq.)

TBDPSO
2-1

OAc

radicalacceptor

OAc

n-Bu3Sn

allyl stannane

product

entry

TBDPSOn-Bu3Sn
2-2a

TBDPSO

2-3aO
n-Bu3SnTBDPSOX

radicalacceptorallyl stannane

product

OR

H
OAc
2-4: 67%
H

2b

H
OAc

O

H

O
1a

O

TBDPSO

2-3 (6 eq.) Y
80-110 °C
entry

Y
H

H

O

O

n-Bu3Sn
RO

O
3c
4c

2-2a
2-2a

TBDPSO

2-3b: R = TBDPS
2-3c: R = Ac

H
OAc

2-6: 68% (R = TBDPS)
2-7: 49% (R = Ac)

H
OAc OTBS2-3a2-2b2-5: 46%a
Conditions: 2-2a (5 eq.), 2-3a (6 eq.), and AIBN (0.4 eq.) in benzene (0.1 M), 80 °C. 2-3a and AIBN (0.2 eq.) were added by syringe
pump over 3h. bConditions: 2-2b (5 eq.), 2-3a (6 eq.), and AIBN (0.4 eq.) in toluene (0.1 M), 110 °C, 2-3a and AIBN (0.2 eq.) were added
by syringe pump over 3h. cConditions: 2-2a (5 eq.), 2-3 (6 eq.), and V-40 (0.4 eq.) in toluene (0.1 M), 110 °C, 2-3 and V-40 (0.2 eq.) wereadded by syringe pump over 3h.
OTBS

3 成分連結反応によって得た 2-7 から抗炎症活性を有するゼドアロンジオールの炭素骨格を構築した(Scheme 2-1)。2-7 の TBDPS 基を除去した後、生じたヒドロキシ基のセレニル化と酸化によるセレノキシド脱離を経て、ジエン 2-8 を合成した。2-8 を第 2 世代 Grubbs 触媒存在下オレフィンメ
－212－
目次へ

タセシスに付し、7 員環 2-9 を形成した。以上の結果、2-7 から 4 工程にてゼドアロンジオールのビ
シクロ[5.3.0]デカン骨格の構築に成功した。
Scheme 2-1. Construction of bicyclo[5.3.0]decane structure of zedoarondiol

アルコキシ橋頭位ラジカルを用いた 3 成分連結反応を検討した (Table 2-2)。その結果、2-10 から発生させた橋頭位ラジカルは、環状,-不飽和ケトン 2-2 およびアリルトリブチルスズ 2-3a との反応を経て、高度に官能基化された連結体 2,3-トランス環状ケトン 2-11 を単一の生成物として与えた(entries 1-3)。2-2b を用いた場合に得られた 2-11b は(entry 3)、細胞毒性を有するジテルペノイド、
トリゴホニン A の炭素骨格の一部を有する。これは、本手法がトリゴホニン A のような高度に酸化された炭素骨格構築に有用であることを示している。
Table 2-2. Three component radical coupling reactions via alkoxy bridgehead radicala
radical acceptor(2-2, 5 eq.)OOn-Bu3Sn(2-3a 6 eq.)

O
SePh
2-10

entry

V-40 (0.4 eq.)
toluene (0.02 M)
110 °C

radical acceptor
O

1

O
O

O
O

O

O

H

2-11
entry

product

radical acceptor

product

O
O
O

O

H

H

O
O

3
O

OTBS

2-11a: 77%

2-2a

2-2b

O
O
O

O

H
H

O
AcOAcOHOH
2-2c

2-11c: 56%

OH
O
O
H Ph
OAc
OBz

O

H

H

O

TBSO
2-11b: 26%
TBSO

2

O

H

O

H

O
O

O

O H

trigohownin AaConditions: 2-2 (5 eq.), 2-3a (6 eq.), and V-40 (0.4 eq.) in toluene at 110 °C. 2-3a and V-40 (0.2 eq.) were added bysyringe pump over 3h.

2-2. 19-ヒドロキシサルメントゲニンの全合成
動植物界に広く存在するステロイドは、生物学的に重要な生体機能分子である。ステロイドの AB
環および CD 環がシス縮環し、D 環上にブテノリドを有するカルデノリド類には、Na+/K+-ATPaseを阻害する強心性ステロイド配糖体であるウアバインなど重要な生物活性を示す化合物が多く存在する。我々は、ラジカル環化とアルドール反応を鍵とするカルデノリド類の統一的・収束的合成法の確立を目指し、19-ヒドロキシサルメントゲニンを最初の標的分子として全合成研究を開始した。
まず、光学活性な(S )-ペリルアルデヒド 2-15 と 2-16 から Diels-Alder 反応を含む 3 工程で AB 環
2-17 を合成した(Scheme 2-2)。続いて 2-12 から 6 工程で D 環 2-13 を調製した。2-13 を臭素で処理
－213－
目次へ

しブロモアセタール 2-14 へと変換した後、N,N-ジメチルアニリン存在下、2-14 と 2-17 を混合アセタール形成により連結して 2-18 とした。2-18 の C11 位に発生させたラジカルは、速やかにオレフ
ィンと反応し、AB 環と D 環が炭素-炭素結合によって連結された 2-19 が 9 位に関して立体選択的に得られた。その後 4 種のジアステレオ混合物である 2-19 のアセチル基の除去と生じたヒドロキシ基の酸化、カラムクロマトグラフィー分離により単一のジアステレオマーである 2-20 を得た。トリケ
トン 2-20 の位置•立体選択的アルドール反応は、2-21 を単一の生成物として高収率で与えた。これ
により、19-ヒドロキシサルメントゲニンステロイド骨格の収束的構築に成功した。2-21 を 6 工程経て 2-22 とした後、2-22 をオゾン酸化に供し、二重結合を酸化開裂させた後、TBSOTf を作用させ 2-23とした。2-23 の C11 位ケトンを Birch 還元により立体選択的に還元した後、アセタールの除去により生じたケトンをヨウ化ビニル 2-24 へと変換した。2-24 と 2-25 との Stille カップリングは、塩化銅
およびパラジウム触媒存在下進行し、2-26 を与えた。その後、2 つのヒドロキシ基を TMS 基で保護し、2-27 へと変換することで水素添加を立体選択的に進行させ、β配置のブテノリドを優先的に得た(dr = 6 : 1)。最後に脱保護を経ることで 19-ヒドロキシサルメントゲニンの全合成を達成した。
Scheme 2-2. Synthesis of 19-hydroxysarmentogenin

1. Li/NH3
2. p-TsOH･H2O
3. NH2NH2･H2O
NEt3; I2, NEt3

2-3. 抗炎症活性を有する脂質メディエーターの全合成
近年、DHA や EPA などのオメガ 3 脂肪酸の新規酸化代謝物の強力な抗炎症作用が注目されている。我々は、生体内からは極微量しか産出されない新規脂質メディエーターの量的供給と構造決定
－214－
目次へ

を目的として、高収束的な脂質メディエーターの全合成研究を行っている。今年度は14,20-dihydroxy-docosahexaenoic acid(14,20-diHDoHE)の 4 種立体異性体の全合成を遂行した。
既知の化合物からそれぞれ導いた 2-31 と 2-34 を連結し 2-35 とした後、6 工程を経て14,20-diHDoHE を合成する経路を開発した(Scheme 2-3)。本合成経路において、光学的に純粋な 2-32
および 2-33 を用いることで 14 および 20 位ヒドロキシ基に関する立体異性体を 4 種類合成した。これにより 14,20-diHDoHE の 4 種立体異性体の供給が確保され、その構造決定と活性発現機構の解明への寄与が可能となった。
Scheme 2-3. Total synthesis of four stereoisomer of 14,20-diHDoHE

3．天然物類縁体の網羅的全合成と機能解析
3-1. ポリセオナミド
ポリセオナミド A および B は、八丈島産海綿 Theonella swinhoei から単離・構造決定された巨大ペプチド天然物で、脂質二重膜上でイオンチャネルを形成することで非常に強力な細胞毒性を示す
ことが知られている。我々はその全体構造を基盤とした高機能人工イオンチャネル分子の創成を目指し、人工類縁体の設計・合成・機能解析研究を行っている。
前年度までに我々はポリセオナミド B の全合成を達成している。さらに全合成過程における部分
構造の細胞毒性試験、脂質二重膜破壊活性試験、イオン輸送活性試験、単一チャネル電流測定試験などの機能評価により、ポリセオナミド B のペプチド配列の長さとその機能に関する重要な知見を種々得ている。本年度はポリセオナミド B の人工イオンチャネル分子の設計・合成、イオンチャネ
ル活性や細胞毒性発現のための必須構造の探索、機能解析研究を行った。まず、人工機能分子として環境応答性蛍光官能基であるダンシル基を導入したポリセオナミドミミック(3-1, Figure 3-1)を設計した。構造の簡略化および保護基の改良によりポリセオナミド B と比較し 34 工程短縮し、3-1 の合成を達成している。

－215－
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OH
O

Ncap

O

H
N
1

O

O

H
N

N
H

N
H

O

O

H
N

N
H

O

O

H
N

N
H

O

O

H
N

N
H

O

O

H
N

N
H

O

O

MeHN
O

O

N
H

O
NH

O

H
N

N
H

O

O

OH

HN

O

H
N

N
H

O

O

O

O

H
N

N
H

O

O

H
N

N
H

O

O
NHMe

H
N

N
H

O
O

H
N

O
N
H

O
O

NHMe

O
N
H

O
HO

NHMe
O

R=

H
N

N N

HN

H
N

N
H

O
O
NH2

S

R

O

H
N

N
H

O

O

NHMe
O

O

O

O

NHMe
O
NH

NH

NH
H
N

N
H

OH

NHMe

HN

O

O
O

O

N
H

O
O
MeHN

O

H
N

O

H
N

N
H

O

H2N
H
N

O

H
N

O
N
H

O
O

NH2
H
N
O
HO

NH2

OH

O

OH

N
H

O
48

O
N

N

: dansylated polytheonamide mimic (3-1)

Figure 3-1. Structure of polytheonamide mimic.
合成した 3-1 はマウス白血病細胞 P388 に対し IC50 = 12 nM と、非常に強力な細胞毒性を有していた。さらに、3-1 の機能評価として、人工細胞膜モデルであるリポソームを用いた膜透過性測定実験および膜破壊活性試験を行った(Figure 3-2)。まず pH 依存性蛍光物
質ピラニンを用いた膜透過性測定実験を行ったところ、ポリセオナミド B と同様にピラニンの蛍光が増大し、3-1 のカチオン透過活性が確認された。また、3-1 の膜破壊活性試験を行ったところポリセオナミド B と同様に膜破壊活性を示さなかった。これらにより 3-1のカチオン膜透過活性は膜破壊によるものではなく、イオンチャネル形成によるものであることが明らかとなり、高機能人工イオンチ
ャネル分子創成のための重要な知見を得た。
3-2. ヤクアミドAおよびB

Figure 3-2. a), b) M+ (Na+, K+, Cs+) transport assay using
pyranine-encapsulated liposome (Inside pH 6.5 with 1 mM pyranine; outside
pH 7.5 with 200 mM MCl and 0.02 mM FCCP). c), d) Membrane disruption
assay using CF-encapsulated liposome (Inside pH 7.5 with 20 mM CF and
200 mM NaCl; outside pH 7.5 with 200 mM NaCl). Pyranine =8-hydroxypyrene-1,3,6-trisulfonic acid, trisodium salt, FCCP = carbonyl
cyanide 4-(trifluoromethoxy)phenylhydrazone, CF = carboxyfluorescein.

抗腫瘍ペプチド系天然物ヤクアミドAおよびB (3-2および3-3、Figure 3-2)の化学合成による完全構造決定、量的供給、人工類縁体の合成および作用機序の解明を目指している。

－216－
目次へ

Figure 3-2. Structures of Yaku’amide A and B
ヤクアミドは屋久新曽根産海綿Ceratopsion sp. より非常に強力な細胞毒性を示す活性成分として単離・構造決定された新規ペプチド系天然物で、多数の非天然型アミノ酸を含む13残基のアミノ酸およびユニークな両末端からなる特異な構造を有する。またヤクアミドAはヒト癌細胞株39系に対して特異な増殖阻害活性を示すことが報告されている。他のペプチド系天然物と比較し、ヤクア
ミドはその構造中に多数の不飽和アミノ酸を有する特徴的な構造を有しており、我々はその不飽和アミノ酸構造がヤクアミドの特異な生物活性発現に重要な役割を果たしていると考えている。不飽
和アミノ酸を飽和アミノ酸に置換した人工類縁体を種々合成し、その三次元構造–生物活性相関を詳細に解析し、ヤクアミドの構造をモチーフとした新規抗ガン剤の創成を目指す。
ヤクアミドにおいて特徴的な不飽和アミノ酸部位については、銅触媒を用いたアミド3-4およびヨウ化物3-5のクロスカップリング反応により効率的に合成することに成功した(Scheme 3-3)。他の全ての不飽和アミノ酸部位も同様の手法を用いて合成に成功しており、ヤクアミドの全合成研究において鍵となる重要な成果を得た。
Scheme 3-3. Synthesis of dehydroaminoacid

BocHN

H

O
NH2

OH
3-4

CuI, DMEDA
Cs2CO3+OTBDPSI

dioxane
87%

BocHN

H

O
N
H

OTBDPS

OH

3-5

BocHN

H

O
N
H

OH
O

OH
3-6

3-7

教育の概要
有機反応化学教室が学部で担当した講義は、有機理論化学および、医薬化学IIIと有機化学演習Ⅰの一部である。有機理論化学では、駒場における一般教養の有機化学から薬学部における専門教育としての有機化学への架け橋として、立体化学・構造化学の基本的概念に関し、基礎事項ならびにその適用例について解説し、有機化学の基礎理論の習得を目指す。医薬化学IIIでは、標的分子(医薬品や天然物などの有機分子)に対する合成方法・戦略を立案するための基礎(逆合成・反応の選択性制御など)を学ぶ。大学院の授業は、有機反応化学特論として、最先端の有機合成化学研究を紹介、解説する。具体的には、複雑な有機分子における配座の制御、配座と反応の選択性、天然物の全合成に関して、歴史的な例と最先端の成果を交え講義を行っている。
有機反応化学教室では学部生対象の「薬学実習Ｉ」において、「アミノ酸合成」のセクションを担当している。ここでは、それまでの実習において習得した有機化学実験を行うための基本的実験操作を組み合わせ、多段階の構造変換反応を経て、重要な生体内物質であるアミノ酸（フェニルアラ
－217－
目次へ

ニン）の合成を行っている。目的物質を高収率・高純度にて合成するために必須となる実験技術の習得のみならず、薬品や実験器具の取り扱い方など、安全に有機化学実験を遂行するための知識も指導するよう心がけている。
教室配属の学部学生および大学院生の研究に関する教育は、最先端の有機化学研究への参画を通じて行なっている。当研究室では、新規反応開発、生物活性物質の全合成、生物活性物質の機能解析といった創薬における不可欠な一連の研究を行っていることから、各々の研究課題における深い
専門性と共に、周辺分野の知識取得によって、有機合成化学を基盤とした幅広い意味での創薬化学を教育している。有機合成は、当教室の根幹分野であるため、学部配属時には、早急に知識・技術が習得できるように、特に密に教育をおこなっている。また、合成した有機分子の構造、生物作用を高い分解能で解析し、その分子特性を自力で理解できるように、機器分析、生物活性測定の理解にも力を入れている。教室内で、相互が研究テーマの意義・方向性を理解し、研究上の問題解決能力の開発を促進するために、一ヶ月に１回の研究発表を全員に課している。また、論文紹介により、最先端の研究成果の理解とプレゼンテーション能力の向上を、有機反応機構の問題会を通じ、知識習得を促進している。年度末には学位論文を提出しない全ての学生にも１年間の研究成果をAnnual
Reportとして提出させることで、実験データ集積の訓練や自己の研究活動の客観的な自己評価と未来へ向けた計画立案をさせている。研究成果を国内外の学会で積極的に発表、討論する事による研究発表能力やコミュニケーション能力の向上を目指している。

自己点検・評価
井上教授は、2007年４月から有機反応化学教室を主宰している。2011年度には、研究室の多岐にわたるテーマを統合的に処理し、強力に推進した。業績面では、多岐にわたる成果が、多くの一流
国際誌に掲載された。また、国内外の教育研究施設で数多くのセミナー・講演・講義をおこなうと共に、様々な一流国際誌の査読に携わった。研究資金においては、数多くの支援を得ることができた。最先端・次世代研究開発支援プログラム、ターゲットタンパク研究プログラムにより、研究室
運営を効率的に遂行できた。教育面では、有機理論化学Ⅰ(学部)の全体と医薬化学III(学部)の半分、有機化学演習(学部)・基礎薬科学特論I(大学院)の一部を担当した。また、ストラスブール大学での客員教授を務め、東京大学エグゼクティブ・マネジメント・プログラム(EMP)の講義、京都大学大学
院工学研究科の集中講義を担当した。
上條助教は前年度に引き続き、研究室に所属する学部、大学院学生の実験指導を行うとともに、研究面においては、新規反応の開発を担当した。本年度の成果は以下の通りである。(1) 光エネル
ギーを利用するC-H結合の直接変換を分子間反応へ展開し、エーテルの化学選択的なカルバモイル化に成功した。(2) さらに反応剤を精査し、統一的手法にて、多様な不活性C-H結合を網羅的にシアノ化できる手法を確立した。(3) 有機触媒を含む新たな反応剤を開発することで、酸化度を制御しつつ、ベンジル位のニトロオキシ化に成功した。いずれも反応性の乏しいC-H結合を変換対象とする新規性の高い反応である。教育面では薬学実習Ｉ(学部３年生対象)を担当した。フェニルアラ
ニンの合成を通して、有機化学合成的な実験技術の習得のみならず、薬品や実験器具の取り扱い方など、安全に有機化学実験を遂行するための知識も指導し、有機化学の基礎を学生に理解してもらうことに努めた。また、６年生の薬学科学生を対象としたOSCEにおいて、評価者として薬剤師の
－218－
目次へ

育成に貢献した。さらに、薬学科２年生を対象とした有機化学演習Iの一部を担当し、有機化学研究に不可欠な、分光学による分子構造解析法の基礎教育を行った。
松岡助教は、低分子生理活性物質の分子作用機序とその構造基盤を理解し、創薬に応用することを目標としている。今年度は、海産抗腫瘍性ペプチド・ポリセオナミド B をモデルとした人工チャ
ネル機能分子の創製に従事し、人工チャネル機能分子の機能解析を行った。また、アミロイド蛍光染色剤チオフラビン T と合成ポリグルタミンペプチドの固体 NMR 構造研究をおこなった。ターゲ
ットタンパク研究プログラム（北グループ）の共同研究に参加し、新規抗トリパノソーマ薬の候補
化合物の設計・合成に携わった。教育面では、薬学実習 I、有機化学演習 I の一部を担当し、有機化学研究に不可欠な、実験の基本操作および分光学による分子構造解析法の教育に貢献した。
占部助教は複雑な構造を有する天然有機化合物の効率的な全合成を目標として研究を行なっている。今年度は、天然有機化合物の全合成に向けた基礎研究として、アルコキシ炭素ラジカルを用いた炭素—炭素結合形成反応を開発した。また、アセタールカップリング、ラジカル環化、立体選
択的アルドール反応を鍵とした高酸化度ステロイドである19-ヒドロキシサルメントゲニンの全合
成、極微量脂質メディエーターである14,20-dihydroxy docosahexaenoic acidの４種立体異性体の全合成を達成した。教育面では有機反応化学教室担当の薬学実習Ｉ、薬科学学生を対象とした実務実習
事前学習を担当した。また、研究室に所属する学部、大学院学生の実験指導を行った。
倉永助教は2011年度10月より有機反応化学教室助教に着任した。高生物活性天然物の全合成、作用機序解明、創薬への応用を目標として研究を行っている。博士研究員時より引き続き抗腫瘍ペプ
チド天然物ヤクアミドの全合成研究を行い、銅触媒を用いたクロスカップリング反応による不飽和
アミノ酸部位の合成に成功した。助教着任後、微生物薬品化学教室との共同研究による新規抗生物質カイコシンの合成・作用機序解明研究をスタートし、カイコシンEの全合成を達成した。また、ターゲットタンパク研究プログラム(北グループ)の共同研究より引き続き、新規抗トリパノソーマ
薬候補化合物の設計・合成を行った。教育面では研究室に所属する学部、大学院生の実験指導を行った。

学 術 論 文1) S. Kamijo, T. Hoshikawa, M. Inoue, “Photoinduced carbamoylation of ethereal C–H bonds using
pentafluorophenyl isocyanate, ” Tetrahedron Lett. 2011, 52, 2885–2888.
2) S. Kamijo, T. Hoshikawa, M. Inoue, “Photochemically-Induced Radical Transformation of C(sp3)–H
Bonds to C(sp3)–CN Bonds,” Org. Lett. 2011, 13, 5928–5931.
3) S. Kamijo, Y. Amaoka, M. Inoue, “Direct oxidative installation of nitrooxy group at benzylic positions
and its transformation into various functionalities,” Tetrahedron Lett. 2011, 52, 4654–4657.
4) D. Urabe, H. Yamaguchi, M. Inoue, “Application of -alkoxy bridgehead radical for coupling ofoxygenated carbocycles,” Org. Lett. 2011, 13, 4778-4781.
5) K. Sasaki, D. Urabe, H. Arai, M. Arita, M. Inoue, “Total synthesis and bioactivities of two proposed
structures of maresin,” Chem. Asian J. 2011, 6, 534-543.
6) R. Goto, K. Okura, H. Sakazaki, T. Sugawara, S. Matsuoka, M. Inoue, “Synthesis and biologicalevaluation of triazole analogues of antillatoxin,” Tetrahedron 2011, 67, 6659-6672.
－219－
目次へ

7) S. Matsuoka, N. Shinohara, T. Takahashi, M. Iida, M. Inoue, “Functional Analysis of Synthetic
Substructures of Polytheonamide B: A Transmembrane Channel-Forming Peptide,” Angew. Chem.

Int. Ed. 2011, 50, 4879-4883.
8) S. Yamashita, Y. Ishihara, H. Morita, J. Uchiyama, K. Takeuchi, M. Inoue, M. Hirama,“Stereoselective 6-exo Radical Cyclization Using cis-Vinyl Sulfoxide: Practical Total Synthesis of
CTX3C,” J. Nat. Prod. 2011, 74, 357-364.
9) K. Yamaoka, M. Inoue, M. Hirama, “A Study on Mechanisms of Toxic Actions of Ciguatoxins:
Existence of Functional Relationship between CTX3C and Charged Residues of Voltage Sensors in
Nav1.4 Sodium Channel,” Forensic Toxicol. 2011, 29, 125-131.
10) M. Ui, Y. Tanaka, T. Tsumuraya, I. Fujii, M. Inoue, M. Hirama, K. Tsumoto, “Structural andEnergetic Hot-spots for the Interaction between a Ladder-like Polycyclic Ether and theAnti-ciguatoxin Antibody 10C9Fab,” Mol. BioSyst. 2011, 7, 793-798.

総 説・著 書1) M. Inoue, “Total synthesis and functional analysis of non-ribosomal peptides,” Chem. Rec. 2011, 11,284-294.
2) M. Inoue, S. Matsuoka, “Convergent Total Synthesis of the Complex Non-Ribosomal Peptide
Polytheonamide B,” Isr. J. Chem. 2011, 51, 346-358.
3) 占部大介、井上将行、”ラジカル反応を機軸とする複雑天然物の合成”、化学工業、2011,62,594-596
4) 井上将行, 佐藤隆章, “[2+2]光付加環化反応,”天然物合成で活躍した反応: 実験のコツとポイン

ト, 化学同人, pp 62-63 (2011).
5) 井上将行, “革新的戦略による天然物全合成,”化学のブレークスルー, 化学同人, 2011, 30-34.
6) M. Inoue, “Author Profile,” Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9016.

受 賞
1) 上條真、高選択的な結合切断過程を鍵とする革新的分子構築法の開発
2011 年度 有機合成化学奨励賞
2) 伊藤寛晃(博士後期課程 2 年)、ポリセオナミドミミックの設計・全合成・イオンチャネル機能
第 53 回天然有機化合物討論会奨励賞（口頭発表）
3) 横坂慎也(修士課程 2 年)、ラジカル付加を基盤とする不活性オレフィンへのカルボニル基導入法
第 58 回有機金属化学討論会ポスター賞
4) 山口裕樹(修士課程 2 年)、α-アルコキシ橋頭位ラジカルを用いた高酸化度炭素環の効率的連結
日本薬学会第 132 年会

学生優秀発表賞

招 待 講 演
1) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” Perpetual Challenges inSynthetic Sciences (Special Symposium), Global COE-RCMS International Symposium on Organic
Chemistry and 7th Yoshimasa Hirata Memorial Lecture, Nagoya, Japan, March 17, 2011 (cancelled).
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2) M. Inoue, “Total Synthesis and Biological Evaluation of the Large Non-Ribosomal Peptide Polytheonamide
B,” RSC-CSJ Joint Symposium-Chemical Biology, The 91st CSJ Annual Meeting, Yokohama, Japan,
March 28, 2011 (cancelled).
3) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” Perpetual Challenges inSynthetic Sciences (Special Symposium), The 131st PSJ Annual Meeting, Shizuoka, Japan, March 30, 2011
(cancelled)4) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” 2011 Gordon Research
Conference on Natural Products, Bryant University, Massachusetts, USA, July 24-29, 2011.
5) M. Inoue, “Constructing and Deconstructing Complex Natural Products,” Future Academic/Industry
Interactions for Drug Discovery/Development, Eisai Inc, Andover, Massachusetts, USA, August 16,2011.
6) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” The 1st Symposium on“New Frontiers in Organic Chemistry: Towards Cleaner, Greener Chemical Processes, Beijing, China,
September 1-5, 2011.
7) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” School of Chemistry,ESPCI, Paris, France, September 19, 2011.
8) M. Inoue, “Total Synthesis and Biological Evaluation of the Large Non-Ribosomal Peptide Polytheonamide
B,” Faculty of Pharmacy, University of Strasbourg, Strasbourg, France, September 23, 2011.
9) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” Faculty of Chemistry,
University of Strasbourg, Strasbourg, France, September 23, 2011.
10) M.

Inoue,“Radical-BasedApproachforSynthesisofComplex

NaturalProducts,”

Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen, Munich, Germany, September 26, 2011.
11) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” Technische Universität
München, Munich, Germany, September 27, 2011.
12) 井上将行, “ラジカル反応を基軸とする複雑天然物の合成,”
有機合成化学協会関東支部ミニシンポジウム, 早稲田大学, 東京, 2011年７月2日
13) 井上将行, “ラジカル反応を基軸とする複雑天然物の合成,”
第61回有機合成化学協会関東支部シンポジウム, 千葉大学, 千葉, 2011年５月22日
14) 井上将行, “ラジカル反応を基軸とする複雑天然物の合成,”
京都大学, 京都, 2011年10月５日
15) 井上将行, “有機合成化学によるイオンチャネル機能の制御・構築,”
明治薬科大学ハイテクリサーチセンター特別講演会, 東京, 2011年10月15日

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◆ 基礎有機化学教室 ◆
教 授

内山 真伸

(うちやま まさのぶ)

平成５年東北大学薬学部卒、平成７年東京大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：理化学研究所准主任研究員、薬学博士

助 教

滝田 良（たきたりょう）

平成13年東京大学薬学部卒、平成18年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：京都大学化学研究所助教、薬学博士

研究の概要"原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって物質を科学する"
１．物質科学・生命科学を支援する高度分子変換法の開発（反応化学・合成化学）
２．有機化学、無機化学、金属化学の枠を超えた周期表横断型化学（元素化学）
３．中間体・遷移状態の構造化学と反応機構の解明（物理化学・分光学・理論計算）
４．合成化学・分光学・計算化学を基盤とした物質創製（物質科学・生命科学）
基礎有機化学教室では、1）物質の性質・現象を分子・原子・電子といった“化学の言葉”として理解し（観る・知る）、2）原子どうしの結合を自在に操る反応を開発する（創る）、3）機能ある物
質をつくりだす（産む）ことを目指し、日々研究を行っています。

分子レベルでの「ものづくり」は現代社会を支えるキーサイエンスの一つです。私たちの研究室
では、1 m の 1/10 億(ナノメートル；nm)以下という小さな小さな分子を緻密に構築する技術の開発に取り組んでいます。
また、そのためにはこの小さな世界での出来事を正確に探る必要があります。
ここで有効になるのが、計算化学・理論化学であり、物理化学・分光学です。最近の分光学・理論計算の進歩によって、物質を形成する電子の状態や、分子が反応するスナップショットを正確に予測・再現できることがわかってきました。合成化学・分光学・理論計算の３つ手法を柱として、分野横断型の元素化学/有機化学を展開し、生命現象の解明・新たな物質科学の創出に挑んでいます。
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１．アート錯体の設計と分子変換反応への応用
有機金属化合物は、高分子および低分子合成中間体として、工業的にも研究室的にも広く使われています。最近の有機反応開発の進歩に伴って、特に非芳香族性炭化水素の金属錯体化学は、炭素-炭素結合形成や炭素-ヘテロ元素結合形成に大きく貢献しています。しかしながら、芳香族金属錯体化学は、その調製法が数少ないため、研究の進展が大きく遅れています。最も有効だとされてきた芳香環上でのトランスメタル化反応を用いる方法では、最初のステップに反応性の高いアルキル
リチウムや Grignard 試薬を用いる必要があるため、様々な官能基との共存が難しく、ハロゲン、
シアノ、アミド、エステルなどの電子求引性官能基やπ電子欠如系の芳香環を有する基質には適用できません。また、水素化金属や炭素化金属の不飽和結合への付加反応は、非芳香族系化合物の合成には威力を発揮しますが、芳香族系化合物には無力です。
当研究室では、このような状況を鑑み、アート型金属（亜鉛またはアルミニウム）試薬を分子設計し、芳香環上での、直接的、化学選択的メタル化（脱プロトン化およびハロゲン-メタル交換）反応とそれに続く官能基化反応を開拓しました。
２．カルボランアニオンのカップリング反応の開発とそれを基盤とする機能性分子創出
多くの機能性分子は有機合成化学の力により生み出されています。さらに近年では炭素、窒素、酸素など以外の、様々な周期表上の元素が生み出す新たな機能創出に関しても注目されています。
新たな方法論を開発し、多様な元素に由来する革新的機能を創出することは有機合成化学者の緊急の使命の一つです。
私達はカルボランアニオン [closo-CB11H12]－ に着目して研究を行っております。カルボランアニオンは１個の炭素、11個のホウ素からなるクラスター構造を有し、分子全体として一価の負電荷を帯び、高い化学的安定性を示す特異な分子です。新たな機能性分子のユニットとして期待されているものの、機能性分子への導入の報告例は極めて乏しく、その最大の原因は修飾反応が未発達な為でした。私達は、特に重要な１位炭素上における芳香環の効率的導入反応を開発することに成功しました。成功の鍵はカルボランアニオン銅錯体を用いることにより、これまで不可能であった一般性の高いクロスカップリング反応を開発いたしました。本方法論により、例えば一つのベンゼン環に複数のカルボランアニオンを導入した多価アニオンも容易に合成可能であり、種々の機能性分子創製に貢献できると考えられます。また、すでにいくつかの誘導体に関してバイオアッセイを行っており、アンドロゲン受容体のアンタゴニスト活性などファーマコフォアとしての可能性を見出しています。このようにこれまでにない機能性分子を創製するための方法論の開発を行っています。

図１ トリアニオン体の合成例と X 線構造
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３．計算化学を用いた分子創製化学
有機化学の世界には、「手に取り出すことのできないもの」「目には見えないもの」などが多数存在します。この不安定活性種をいかに合理的にデザインするかがとても重要です。有機合成の試薬としてよく用いられてきた『有機金属化合物』（有機物と無機物のハイブリッド化合物）もその一つです。当教室では、実験と理論計算を組み合わせることによって、元素の特性を理解し、不安定有機金属化合物を巧みにデザインし、分子触媒、合成反応、機能性材料を開発することを目指しています。
当教室が推し進める「実験と理論の組み合わせによる合理的な設計法」は、それまでの試行錯誤
的なやり方とは異なる新しい方法です。物理化学、計算化学的手法を最大限活用し“反応経路を直接観測しながら反応をデザインする”という方法は、反応化学研究に新たなステージをもたらしました。
最近、当研究室は新規銅アート錯体が Directed ortho Cupration (DoM) に極めて有効でることを見出し、種々の芳香族化合物の高効率的な直接的官能基化を実現しました。開発した反応を詳細に調べるために理論計算を用いた反応機構解析を行うと、1) これまでに知られていなかったモノメリッ
クな Gilman 型銅アート錯体が活性種であること、2) 銅の配位子のうち、プロトンの引き抜きに関わるのはアミド配位子であり、アルキル配位子は反応後にも銅に配位していること、などを明らかにすることができました。さらにこの機構解析の結果を基軸として、ワンポットでの酸化的炭素―
炭素、炭素―酸素、炭素―窒素結合形成反応の開発に成功しました。このように芳香族化合物の置換基のオルト位を直接的に、そして多様に官能基化できる極めて効率的な反応を開発することができました。本反応を用いてサリドマイド誘導体 PP33 の更なる構造展開を行い、その幾つかの化合物が TNF-α 阻害活性など α 生物活性を示すことを見出しました。

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図２ Directed ortho Cuparation とサリドマイド誘導体の直接的修飾反応の例
４．次世代芳香族化合物の設計と物性評価
芳香族とは有機化学における重要な基本概念であり、剛直な平面構造・高い疎水性・置換基の方
向規定・低い HOMO-LUMO ギャップなど特有の性質を有しており、医薬品、機能性材料などに広く用いられてきました。様々な特徴を持つ高機能芳香族化合物は、次世代のテクノロジー（記憶媒体、有機半導体、レーザープリンター、癌の光線力学療法、非線形光学物質、分子イメージングなど）には欠かせない材料と考えられています。
本研究課題では、次世代の芳香族科学を開拓することを目的とし、合成化学・元素科学・理論計
算・分光学などを結集して、芳香族（芳香族、反芳香族、非芳香族）の原理に立ち返り、全く概念的に新しい金属含有芳香環の創製、極低 HOMO-LUMO ギャップ芳香環の設計・合成法などを切り拓きます。本研究課題において期待される成果の一つに、新たな近赤外色素分子の創製が挙げられます。これまでの近赤外色素は、狭い HOMO-LUMO ギャップを実現するために、高い HOMO と低い LUMO が必要とされてきました。しかしながら、この高い HOMO が災いして化合物の安定性に欠ける（酸化に弱い）という欠点が物質としての限界をもたらしていました。本研究課題では、
低い HOMO を有する安定な近赤外色素の開発に挑みます。この新たな近赤外色素は、癌の光化学
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療法や分子イメージングに大変期待されています。近赤外光は、体の奥底まで浸透して細胞の隅々まで届かせることができるからです。次世代有機太陽電池の世界でも、近赤外光を利活用できる分子の創製が求められています。これまで、近赤外光を利活用できる安定な有機分子が存在しなかったからです。
他にも、様々な物性が期待される次世代芳香族化合物の創製と機能創発を目指します。
（1）18π/20πヘミポルフィラジンの創製と近赤外光利用への応用
ヘミポルフィラジンは、二つの対面するピロールユニットが他の芳香族部位によって置き換わったフタロシアニン誘導体です。ヘミポルフィラジンは芳香族性を示さないことが古くより知られてきましたが、その理由は不明でした。我々は、量子化学計算をおこない、ヘミポルフィラジンが 20π電子構造をもつことを突き止めました。この知見をもとに、2 電子酸化させることで 18π芳香族性を有するヘミポルフィラジンを得ることに初めて成功しました。合成した酸化体（18πヘミポル
フィラジン）は双性イオン構造をとり、クロロホルム溶液中約 850 nm に主吸収帯が観測されました。酸化体は還元剤を加えることで元の 20πヘミポルフィラジンに戻るため、 外部刺激（酸化還元）によって近赤外吸収特性がスイッチする分子であることが判明しました。

図３ 酸化還元で近赤外吸収特性が変化する構造を利用した安定近赤外色素の創製（2）拡張フタロシアニンの創製と近赤外色素としての機能
Mo や W を中心金属にもつフタロシアニン（Pc）の合成を試みていたところ、Pc とは異なる大環状化合物が得られることを見出しました。この新奇化合物は、1200−1500 nm といった近赤外領域に主吸収体を持ち、以下のような特異な構造をとっていることを X 線、NMR などを用いて確認しました。また、量子化学計算などからこの構造は 22 個もの p 軌道を介してπ芳香族をとっている非
常に大きな芳香環であることを確認しています。

図４ 拡張フタロシアニンの構造
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教育の概要基礎有機化学教室は、学部４学期「有機化学演習 I」、６学期「医薬化学 III」
、７学期「有機化学
演習 II」を担当し学部教育に参画している。
「有機化学演習Ｉ」「有機化学演習 II」では教員が連携して担当している。「医薬化学 III」では有機分子の設計のための論理・軌道概念と化学の教育を講義し、合成化学、反応化学とは別の視点での有機化学の電子構造化学概念とその生命科学・創薬化
学への応用を、学生の理解と考える努力を促すよう作成した資料を基に解説を行なっている。
また、
学部５学期には「薬学実習 I」を担当し、芳香族化合物に関する実験実習を行っている。大学院では「基礎薬科学特論 I」と「ケミカルバイオロジー特論」を担当している。前者では、計算化学を概説し、分子軌道概念の応用ならびに有機反応化学について講義している。後者では、医薬化学を指向した基礎有機化学と構造有機化学について講義している。
研究室内では、「原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって物質を科学する」という研究目標を達成すべく、人材育成を行なっている。即ち、有機化学・物理化学・計算化学等の幅広い教養とともに自らが考える力を併せ持つ必要がある。日々の研究においては一人一人とのディスカッションを密に行ない，研究テーマから各種実験技術の習得等、綿密な教育を心がけているのと同時に、自由な発想に基づく各自のアイデアを重視している。当教室におけるセミナーでは、研究報告および文献紹介を定期的に行ない、研究の理解・プレゼンテーション及び議論する能力の習得に力を入れている。セミナーにおいては学年に関係なく活発な議論が行なわれることが当教室のセミナーの特長である。さらに研究室外においても積極的に研究室メンバーが関連学会・シンポ
ジウムに参加することを奨励し、国内外における自身の研究の意義を再確認し、視野を広げることにも努めている。研究活動において英語による議論は重要であり、教室内での外国人研究員を含めた論理的な議論はもとより、メンバーを海外へ派遣する機会も設けており、国際的に活躍できる人
材育成を実践している。

自己点検･評価
当研究室は、2010 年４月からの新設教室であるが、教室の設備面では昨年度までに大型グローブ
ボックスの設置などを含む大規模改修を終え、本格的な研究活動をスタートさせた。また、人的にも二名の学部学生を迎え、スタッフ・研究員とともに日夜研究活動に励み、学会等で成果発表を行ってきている。さらに当教室では他の研究グループとの共同研究も盛んであり、それらの成果は国際誌に学術論文として掲載されている。こうした業績は国内外からの注目を浴びており、国際学会を含む招待講演、ならびに開発した試薬の市販化（東ソー・ファインケム株式会社より水系アニオ
ン重合触媒が市販化されている）など広く評価を受けている。
当教室では化学を基盤とし、物質科学・生命科学への貢献、これまでの有機化学・無機化学の枠を超えた元素化学の構築、さらに計算化学・物理化学によるより深い理解を目標として研究を行っている。同様に、そのような幅広い分野で活躍し、国際的にリーダーシップを発揮できる人材を今後輩出していくことでさらなる発展としていきたい。

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＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

学 術 論 文1. Satoshi Maeda,* Shinsuke Komagawa, Masanobu Uchiyama,* and Keiji Morokuma*

Finding Reaction Pathways for Multicomponent Reactions: The Passerini Reaction Is a
Four-Component Reaction

Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 644-649.
2. Kosuke Katagiri, Taniyuki Furuyama, Hyuma Masu, Takako Kato, Mio Matsumura, Masanobu

Uchiyama, Aya Tanatani, Masahide Tominaga, Hiroyuki Kagechika, Kentaro Yamaguchi and Isao
Azumaya*Calix[3]amide-based anion receptors: High affinity for fluoride ion and a twisted binding model

Supramolecular Chemistry, 2011, 23, 125-130.
3. Kazuto Takaishi,* Masuki Kawamoto, Kazunori Tsubaki, Taniyuki Furuyama, Atsuya Muranaka, andMasanobu Uchiyama*
Helical Chirality of Azobenzenes Induced by an Intramolecular ChiralAxis and Potential as
Chiroptical Switches

Chem. Eur. J., 2011, 17, 1778-1782.
4. Tsuneaki Sakurai, Kentaro Tashiro, Yoshihito Honsho, Akinori Saeki, Shu Seki, Atsuhiro Osuka,

Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama, Jungeun Kim, Sunyeo Ha, Kenichi Kato, Masaki Takata, andTakuzo Aida*
Electron or Hole-Transporting Nature Selected by Side Chain-Directed π-Stacking Geometry:
Liquid Crystalline Fused Metalloporphyrin Dimers

J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 6537-6540.
5. Kazuto Takaishi,* Atsuya Muranaka, Masuki Kawamoto, and Masanobu Uchiyama*

Planar Chirality of Twisted trans-Azobenzene Structure Induced by Chiral Transfer from
Binaphthyls

J. Org. Chem., 2011, 76, 7623-7628.
6. Qian Luo, Chao Wang, Yuexing Li, Kunbing Ouyang, Li Gu, Masanobu Uchiyama, and Zhenfeng Xi*

Opening the Silole Ring: Efficient and Specific Cleavage of the endo-C(sp2)-Si Bond with
AcOH/ROH System

Chemical Science, 2011, 2, 2271-2274.
7. Atsuya Muranaka,* Mitsuhiro Yonehara, Machiko Hirayama, Asami Saito, Nagao Kobayashi, andMasanobu Uchiyama*
Synthesis and Electronic Properties of an Azulene-fused Tribenzotetraazaporphyrin

Chem. Lett, 2011, 40, 714-716.

－228－
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8. Florence Mongin* and Masanobu Uchiyama*

TMP-cadmiate: A base for Efficient and Chemoselective Deprotonative Metallation Reactions ofAromatic Compounds

Current Organic Chemistry, 2011, 15, 2340-2361.
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
学 会 発 表招待講演
1)

Design, Synthesis, and Electronic Properties of Azulene-fused Tetraazaporphyrins, A. Muranaka, Masanobu
Uchiyama, 3rd Georgian Bay International Conference on Bioinorganic Chemistry, Parry Sound Canada, 2011年 5 月 31 日
2)

合成化学、材料化学、生命科学を指向した元素化学研究, 内山 真伸, クラレ特別講演会, つくば, 2011 年 6 月 14 日.

3)

合成化学、物質科学、生命科学を指向した元素化学研究, 内山 真伸, 第 4 回 岡山大・理研ジョイントシンポジウム, 岡山, 2011 年 7 月 4 日.

4)機能性アート錯体の創製と高度分子変換反応への応用,内山 真伸, 第 30 回 蓬庵社研究助成発表会, 大阪, 2011 年 7 月 8 日.

5)

合成化学、物質科学、生命科学を指向した元素化学研究, 内山 真伸, 第 3 回 機能超分子セミナー, 渋谷, 2011 年 7 月 11 日.

6)

合成化学・物質科学・生命科学を指向した元素化学研究 〜実験と理論からのアプローチ〜, 内山 真伸, 有機合成夏期セミナー, 大阪, 2011 年 9 月 5 日.

7)

生命科学を切り拓くハイブリッド分子の設計戦略, 内山 真伸, フォーラム 2011 衛生薬学・環境トキシコロジー, 金沢, 2011 年 10 月 27 日.

8)

実験と理論による反応機構解析と機能発現解析, 内山 真伸, 分子研研究会, 岡崎, 2011 年 11
月 1 日.

9)

有機化学・元素化学・計算化学で拓く物質科学・生命科学, 薬学会東海支部特別講演会, 名古屋, 2011 年 11 月 14 日.

10) 合成化学・物質科学・生命科学を指向した元素化学研究, 内山 真伸, 東北大学グローバル COE
シンポジウム, 仙台, 2011 年 11 月 19 日.
11) 元素化学・計算化学・分光学を基盤とする合成化学・物質科学・生命科学, 内山 真伸,文科省
戦略的研究基盤形成支援事業 第 7 回研究発表会, 徳島, 2011 年 12 月 22 日.
12) 元素の特性を活かした有機合成と機能性分子合成, 内山 真伸, 京都大学材料化学セミナー, 京
都, 2012 年 2 月 6 日.
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13) 典型金属と遷移金属を組み合わせる錯体化学、合成化学、生命科学, 内山 真伸, 第 92 春季年会(2012) 特別企画講演, 東京, 2012 年 3 月 25 日.
一般講演
1) E-MRS ICAM IUMRS 2011 Spring Meeting 2011 年 5 月 9 日〜5 月 13 日, Nice, Bistable hybridorganic/inorganic memories based on a liquid carbazole host, (理化学研究所, Ewha Womans Univ.,
Univ. of St Andrews) J. C. Ribierre, 武藤 豪志, 青山 哲也, P. Andre2) E-MRS ICAM IUMRS 2011 Spring Meeting 2011 年 5 月 9 日〜5 月 13 日, Nice, Role of the film
morphology on the ambipolar charge transport properties of a quinoidal oligothiophene derivative(Ewha Womans Univ., 理化学研究所, 東京理科大学, 横浜国立大学, 東京大学) J. C. Ribierre, 藤
原 隆, 渡邉 智, 松本 睦良, 武藤 豪志, 高石 和人, 中尾 愛子, 松本 真哉, 井上 悟, 村中 厚哉, 橋爪 大輔, 内山 真伸, 青山 哲也
3) 3rd Georgian Bay International Conference on Bioinorganic Chemistry, 2011 年 5 月 31 日〜6 月 4 日,
Parry Sound, Design, Synthesis, and Electronic Properties of Azulene-fused Tetraazaporphyrins, (理化学研究所, 東京大学) 村中 厚哉, 米原 光拡, 斉藤 麻美, 内山 真伸
4) 11th European Conference on Molecular Electronics (ECME2011), 2011 年 9 月 7 日〜9 月 10 日,
Barcelona, Reversible p-n conversion and logic gates based on a solution-processible thienoquinoid
semiconductor, (理化学研究所, 東京理科大学, 横浜国立大学, 東京大学, Ewha Womans Univ. )青山 哲也, 藤原 隆, 武藤 豪志, 高石 和人, 中尾 愛子, 渡邉 智, 松本 睦良, 松本 真哉, 井上悟, 村中 厚哉, 橋爪 大輔, 内山 真伸, J. C. Ribierre5) 11th European Conference on Molecular Electronics (ECME2011), 2011 年 9 月 7 日〜9 月 10 日,
Barcelona, Photoresponses and surface potential imaging of field-effect transistors with bisazomethine
dye thin film, (理化学研究所, 横浜国立大学, Ewha Womans Univ., 東京大学) 石塚 亜弥, 青山 哲也, J. C. Ribierre, 佐藤 未英, 田中 利彦, 内山 真伸, 松本 真哉
6) 11th European Conference on Molecular Electronics (ECME2011), 2011 年 9 月 7 日〜9 月 10 日,
Barcelona, KPFM imaging and HPLC analysis for photo-assisted formation of donor-acceptor spatial
distribution in organic photovoltaic devices, (東京理科大学, 理化学研究所, 東京大学) 深澤 雅子,
渡邉 智, 田島 右副, 福地 康正, 高石 和人, 佐々 高史, 松本 睦良, 山下 俊, 内山 真伸, 青山
哲也7) KJF

International

Conferenceon

Organic

Materials

forElectronics

andPhotonics(KJF-ICOMEP2011), 2011 年 9 月 15 日〜9 月 18 日, Gyeongju, Optical and charge transport
properties of a solution-processable low band gap quinoidal oligothiophene derivative (Ewha Womans
Univ., 理化学研究所) J.C. Ribierre, 青山 哲也
8) 第 5 回分子科学討論会, 2011 年 9 月 20 日〜9 月 23 日, 札幌, 温和な条件下で亜鉛試薬を用いる
パーフルオロアルキル基導入反応の開発, (東京医科歯科大学, 理化学研究所, 東京大学) 王 軒,
尾崎 孝爾, 滝田 良, 内山 真伸
9) 第 5 回分子科学討論会, 2011 年 9 月 20 日〜9 月 23 日, 札幌, アルキンに対するハロボレーショ
ン反応の理論解析, (東京大学, 理化学研究所) 王 超, 内山 真伸
10) 第 22 回基礎有機化学討論会, 2011 年 9 月 21 日〜9 月 23 日, 筑波，尿素ユニットを骨格に有す
－230－
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る新規拡張型フタロシアニン類縁体の合成とその物性, (東北大学, Organic Intermediates andDyes institute, 理化学研究所, 東京大学) 松下 修, V. M. Derkacheva, 村中 厚哉, 清水 宗治, 内山 真伸, E. A. Lukyanets, 小林 長夫
11) 第 22 回基礎有機化学討論会, 2011 年 9 月 21 日〜9 月 23 日, 筑波, ポルフィリンアミドおよびウレアの立体転換, (お茶の水女子大学, 理化学研究所, 東京大学, 千葉大学, 徳島文理大学, 東京医科歯科大学) 松村 実生, 村中 厚哉, 内山 真伸, 桝 飛雄真, 東屋 功, 橋爪 大輔, 影近 弘之, 棚谷 綾12) 第 22 回基礎有機化学討論会, 2011 年 9 月 21 日〜9 月 23 日, 筑波, 扇形オリゴナフトフランの合成と機能, (京都大学, 理化学研究所, 京都府立大学) 須江 大輔, 高石 和人, 辻 泰樹, 倉持幸司, 川端 猛夫, 椿 一典
13) 第 22 回基礎有機化学討論会, 2011 年 9 月 21 日〜9 月 23 日, 筑波, ヘリカルキラリティーを有するシスアゾベンゼンの構築と光学特性の光スイッチング, (理化学研究所, 京都府立大学, 東京大学) 高石 和人, 川本 益揮, 椿 一典, 古山 渓行, 村中 厚哉, 内山 真伸
14) 第 60 回高分子討論会, 2011 年 9 月 28 日〜9 月 30 日, 岡山, フタロシアニン系近赤外吸収色素の分子設計と合成, (理化学研究所, JST さきがけ, 東京大学) 村中 厚哉, 斉藤 麻美, 大平 詩野,
平山 真智子, 京谷 史子, 内山 真伸
15) フォーラム 2011: 衛生薬学・環境トキシコロジー, 2011 年 10 月 27 日〜10 月 28 日, 金沢, カド
ミウム毒性に対する p53 分解阻害の関与, (愛知学院大学, 理化学研究所, 東京大学) 徳本 真紀,
藤原 泰之, 内山 真伸, 佐藤 雅彦
16) 第 37 回反応と合成の進歩シンポジウム, 2011 年 11 月 7 日〜11 月 8 日, 徳島, カルボランアニ
オンの炭素頂点におけるクロスカップリング反応の開発, (東京大学, 理化学研究所) 金澤 純一朗, 滝田 良, 内山 真伸
17) 7th Clayteam Seminar/2nd International Symposium on Advanced Composite Materials, 2011 年 11 月
7 日〜11 月 8 日, Tokyo, HPLC analysis and surface potential change in photopolymerization process
for structured photovoltaic device (東京理科大学, 理化学研究所, 東京大学) 深澤 雅子, 渡邉 智,
田島 右副, 福地 康正, 高石 和人, 佐々 高史, 松本 睦良, 山下 俊, 内山 真伸, 青山 哲也
18) 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium: Frontier of Medicinal Science (AIMECS11),2011 年 11 月 29 日〜12 月 2 日, 東京, Cross-Coupling Reaction of Monocarba-croso-dodecaborates
at the Carbon Vertex, (東京大学, 理化学研究所, 東京医科歯科大学) 金澤 純一朗, 滝田 良, 藤
井 晋也, 影近 弘之, 内山 真伸
19) RIKEN-HYU Joint Conferene, 2011 年 12 月 5 日, Seoul, Design and Synthesis of near-nfraredabsorbing phthalocyanine analogues, (理化学研究所, JST さきがけ, 東京大学) 村中 厚哉, 斉藤
麻美, 大平 詩野, 平山 真智子, 京谷 史子, 内山 真伸20) 7th International Conference on Advanced Materials and Devices (ICAMD2011), 2011 年 12 月 7 日〜
12 月 9 日, Jeju, Control of the optical and charge transport properties of a solution-processable
quinoidal oligothiophene derivative (Ewha Womans Univ., 理化学研究所, Univ. of St Andrews, 東京大学) J. C. Ribierre, O. P. M. Gaudin, 高石 和人, P. Andre, 藤原 隆, 武藤 豪志, 内山 真伸, 青
山 哲也21) 7th International Conference on Advanced Materials and Devices (ICAMD2011), 2011 年 12 月 7 日〜
－231－
目次へ

12 月 9 日, Jeju, Femtosecond transient absorption measurements in a solution-processable low
bandgap quinoidal oligothiophene derivative (Ewha Womans Univ., 理化学研究所) H-Y. Shin, J. H.
Woo, M. J. Kwon, M. Barthelemy, M. Vomir, 武藤 豪志, 高石 和人, 青山 哲也, J-Y. Bigot, J. W.
Wu, J. C. Ribierre22) メタロチオネインおよびメタルバイオサイエンス研究会 2011), 2011 年 12 月 8 日〜12 月 9 日, 名
古屋, カドミウム長期暴露マウスにおける Ube2d ファミリー遺伝子の制御を介した p53 依存的アポトーシス誘導, (理化学研究所, 愛知学院大学, 鳥取大学, 山梨県環境化学研究所, 岐阜薬科大学, 東京大学) 徳本 真紀, 藤原 泰之, 島田 章則, 長谷川 達也, 瀬子 義幸, 永瀬 久光, 内山
真伸, 佐藤 雅彦
23) SOT's 51st Annual Meeting, 2012 年 3 月 11 日〜3 月 15 日, San Francisco, Chronic exposure to
cadmium induces apoptosis through the accumulation of p53 in kidney of mice, (理化学研究所, 東京
大学, 愛知学院大学) 徳本真紀, 内山 真伸, 佐藤 雅彦
24) SOT's 51st Annual Meeting, 2012 年 3 月 11 日〜3 月 15 日, San Francisco, Arsenic induces
p53-dependent apoptosis through the down-regulation of Ube2d family genes in renal tubular cells,(愛知学院大学, 理化学研究所, 東京大学) 佐藤 雅彦, 徳本 真紀, 内山 真伸
25) 第 59 回応用物理学関係連合講演会, 2012 年 3 月 15 日〜3 月 18 日, 東京, チエノキノイド薄膜
トランジスタにおける両極性電荷輸送特性の膜厚依存性と分子パッキング構造, (理化学研究所,
東京理科大学, 横浜国立大学, Ewha Womans Univ.) 青山 哲也, 渡邉 智, 松本 睦良, 橋爪 大輔,
石塚 亜弥, 松本 真哉, 武藤 豪志, 高石 和人, 村中 厚哉, 内山 真伸, J. C. Ribierre
26) 日本化学会第 92 春季年会, 2012 年 3 月 25 日〜3 月 28 日, 横浜, ビスポルフィリルウレア誘導体の合成と構造解析, (お茶の水女子大学, 理化学研究所, 東京大学, 千葉大学, 徳島文理大学,
東京医科歯科大学) 松村 実生, 村中 厚哉, 内山 真伸, 橋爪 大輔, 桝 飛雄真, 東屋 功, 影近弘之, 棚谷 綾
27) 日本化学会第 92 春季年会, 2012 年 3 月 25 日〜3 月 28 日, 横浜, 金属イオン架橋型らせん π 共役系の構築と構造制御, (立命館大学, 理化学研究所, 東京大学, JST さきがけ) 前田 大光, 西村
卓真, 高石 和人, 内山 真伸, 村中 厚哉
28) 日本化学会第 92 春季年会, 2012 年 3 月 25 日〜3 月 28 日, 横浜, ビナフチルからアゾベンゼン
への分子内不斉移動, (理化学研究所, 東京大学) 高石 和人, 川本 益揮,村中 厚哉, 内山 真伸
29) 日本化学会第 92 春季年会, 2012 年 3 月 25 日〜3 月 28 日, 横浜, アート錯体を用いた亜鉛フタ
ロシアニンの合成, (東京大学, 理化学研究所) 駒川 晋輔, 吉川 晶子, 滝田 良, 村中 厚哉, 内
山 真伸30) 日本化学会第 92 春季年会, 2012 年 3 月 25 日〜3 月 28 日, 横浜, π 電子系拡張型構造を有する
新規アミノベンゾピロキサンテン系蛍光色素の合成と光化学的性質, (理化学研究所, 岡山大学,
東京大学) 神野 伸一郎, 村中 厚哉, 米田 誠治, 堀込 純, 廣村 信, 内山 真伸, 榎本 秀一
31) 第 82 回日本衛生学会学術総会, 2012 年 3 月 24 日〜3 月 26 日, 京都, 無機ヒ素および無機水銀によるアポトーシス誘導に及ぼす p53 の関与 (理化学研究所, 東京大学, 愛知学院大学) 徳本真紀, 内山 真伸, 佐藤雅彦
32) JST-PRESTO International Joint Symposium on Photo-Science Leading to a Sustainable Society:
Environment, Energy, Functional Materials, 2012 年 3 月 26 日〜3 月 27 日, Yokohama, Design and
－232－
目次へ

Synthesis of Near-infrared Organic Dyes with the Low LUMO Energy Level , (理化学研究所) 村中
厚哉
33) 日本薬学会第 132 年会, 2012 年 3 月 28 日〜3 月 31 日, 札幌, 亜鉛アート錯体を用いたフタロシ
アニン合成法の開発, (東京大学, 理化学研究所) 駒川 晋輔, 吉川 晶子, 滝田 良, 村中 厚哉,
内山 真伸34) 日本薬学会第 132 年会, 2012 年 3 月 28 日〜3 月 31 日, 札幌, カルボランアニオンの炭素頂点におけるクロスカップリング反応の開発, (東京大学, 理化学研究所, 東京医科歯科大学) 金澤 純
一朗, 滝田 良, 藤井 晋也, 影近 弘之, 内山 真伸35) 日本薬学会第 132 年会, 2012 年 3 月 28 日〜3 月 31 日, 札幌, 炭素− 酸素結合切断を介するアリールエーテルと亜鉛アート錯体のクロスカップリング反応, (東京大学, 理化学研究所) 尾崎 孝爾, 王 超, 滝田 良, 内山 真伸36) 日本薬学会第 132 年会, 2012 年 3 月 28 日〜3 月 31 日, 札幌, Zn(bpy)Cl2 によるマウス間葉系細胞株 ST2 の骨芽細胞への分化促進作用, (神戸学院大学, 北陸大学, 名古屋大学, 東京大学, 愛知学院大学, 東京理科大学, 大阪大学) 根津 菜摘, 小野寺 章, 岩崎 綾香, 田鍋 奈巳, 宝諸 あい,
田中 敦士, 久野 秀太, 諸澤 瑛, 安池 修之, 中 寛史, 内山 真伸, 佐藤 雅彦, 鍜冶 利幸, 伊藤
徳夫, 河合 裕一
37) 日本薬学会第 132 年会, 2012 年 3 月 28 日〜3 月 31 日, 札幌, 血管内皮細胞の Nrf2 およびメタロ
チオネインの発現を誘導するハイブリッド分子, (東京理科大学, 名古屋大学, 北陸大学, 筑波大学, 東京大学) 藤江 智也, 中 寛史, 立浪 忠志, 山本 千夏, 廣岡 孝志, 安池 修之, 新開 泰弘, 熊谷 嘉人, 内山 真伸, 鍜冶 利幸38) 日本薬学会第 132 年会, 2012 年 3 月 28 日〜3 月 31 日, 札幌, Ube2d ファミリーの遺伝子発現とp53 の蓄積に及ぼす重金属の影響, (理化学研究所, 愛知学院大学, 東京大学) 徳本 真紀, 菊地雄基, 藤原 泰之, 内山 真伸, 佐藤 雅彦
39) 日本薬学会第 132 年会, 2012 年 3 月 28 日〜3 月 31 日, 札幌, 二核亜鉛錯体を用いるα−二置換カルボニル化合物の触媒的立体選択的合成, (東京大学, スタンフォード大学) 平野 圭一, Barry
M. Trost＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

－233－
目次へ

◆ 生体分析化学教室 ◆
教

授

船津

高志

(ふなつ・たかし)

昭和57年早稲田大学理工学部卒、昭和62年同大大学院理工学研究科博士課程退学
前職：早稲田大学理工学部教授、理学博士

講

師

角田

誠

(つのだ・まこと)

平成８年東京大学薬学部卒、平成12年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
薬学博士

助

教

岡部

弘基

(おかべ・こうき)

平成14年東京大学薬学部卒、平成19年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京都医学研究機構臨床医学総合研究所研究員、博士（薬学）

助

教

飯塚

怜

(いいずか・りょう)

平成13年東京農工大学工学部卒、平成16年同大大学院工学教育部博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（工学）研究の概要
当研究室では、生体分子が機能している様子や相互作用している様子を１分子解析すること
により生命機能を解明しようとしている。このために、１分子イメージングが可能な超高感度
蛍光顕微鏡システムの開発を行っている。さらに、蛍光相関分光法を組み合わせることにより細胞内の微小環境における生体分子の定量を行っている。また、酵素反応、生体分子間相互作
用を近接場光で１分子検出するためのナノ構造デバイス（Zero-mode waveguides）の開発など、
バイオナノテクノロジーの新たな技術開発にも取り組んでいる。このデバイスを用いると解離定数が数μM より大きい弱い生体分子間相互作用を１分子解析することが可能である。生体分子を単にイメージングするだけでなく、μTAS（マイクロ化集積分析システム）によって作製した微小流路を用い、破砕した細胞から特定の分子を分離・回収できるオンチップ生体分
子ソーターも開発している。この技術と cDNA ディスプレイの手法を組み合わせることにより新機能を有するタンパク質を創製したり、標的分子に結合するアプタマーやアゴニストのスクリーニングが可能になり創薬への応用が期待される。
当研究室の具体的な研究内容は、１．分子シャペロンによるタンパク質折れたたみ機構の研究、２．細胞内 mRNA のプロセシングと輸送過程の１分子蛍光イメージング、３．生体分子間相互作用を解析するためのマイクロ・ナノデバイスの開発である。2011 年の主な研究業績を以下に示す。
ストレス環境下における生きた細胞内の mRNA ダイナミクスに関する研究【背景と目的】
遺伝子調節において、mRNA 代謝の役割は極めて重要である。その一例として、mRNA の代
謝調節は真核細胞が不利な環境変化に適応するために行うストレス応答において中心的な役割を果たしていることが挙げられる。真核細胞はストレスを受けた時に、細胞質内にストレス顆

－234－
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粒（stress granules, SG）を形成する。SG はストレス環境下にしか存在せず、特定の mRNA を選別、リモデルする働きがあり、mRNA の翻訳制御、分解、貯蔵に機能すると言われている。
SG の機能は翻訳調節の一環であり、その制御の対象である mRNA の動態を直接観察することは mRNA の代謝のみならず翻訳調節機構の解明に大変有意義であると考えられる。しかしながら、今までストレス環境中の SG における mRNA の研究は主にタンパク質をマーカーとして用いて間接的にのみ進められてきたため、mRNA の挙動は不明であった。そこで、本研究では、
線形アンチセンスプローブを用い、生きた細胞内における内在性 mRNA を可視化し、リアルタ
イムに解析することによって、細胞がストレスを受けた際の遺伝子発現・調節メカニズムを解明することを目的とした。
【実験結果】
１．ストレス環境下における mRNA のストレス顆粒への集合のリアルタイムイメージング
まず、内在性 mRNA を可視化するために、5′端に Cy3 を、3′端に biotin-streptavidin を標識した poly(U)22 2′-O-methyl RNA probe をマイクロインジェクションにより COS7 細胞の細胞質に導入し、poly(A)+ mRNA を標識した（図1A,B ）。 蛍 光 相 関 分 光 法 （ fluorescencecorrelation spectroscopy, FCS）によって、プローブ結合率をその拡散運動から定量解
析したところ、生きた細胞内の約 90%のプ
ローブが mRNA に結合していることを確認できた（図 1C）。0.5 mM arsenite により酸化ストレスを負荷して落射蛍光顕微鏡で観察したところ、生きた細胞の内在性 mRNAが集合し、顆粒を形成する様子をリアルタ
イムに観察することにはじめて成功した（図 2）。内在性 poly(A)+ mRNA はストレスを負荷してから 20 分前後に多くの小さい
顆粒が形成し、30 分頃から小さい顆粒は

図 1. poly(U)22 probe による poly(A)+ mRNA の可視化
A. poly(U)22 probe と poly(A)+ mRNA の結合の模式図
B. 内在性 mRNA の蛍光イメージング
C. FCS による生細胞内のプローブ結合率の測定

徐々に大きい顆粒へと集合していった。一方、ストレスを負荷していない細胞や、コントロー
ルプローブである poly(A)18 2′-O-methyl RNA probe が導入された細胞ではこのような変化は見られなかった。また、SG に局在するタンパク質であり、マーカーとして広く用いられている
TIA-1 の GFP 融合タンパク質を発現させることで、mRNA 顆粒が SG であることを確認した。

図 2. ストレス環境下で poly(A)+ mRNA が SG へ集合する様子

－235－
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２．ストレス顆粒内の mRNA の動態に関する研究
SG に局在するタンパク質を光退色後蛍光回復法（fluorescence recovery after photobleaching，
FRAP）で調べた先行研究により、SG の構成タンパク質は常に SG 内外を出入りしており、ダイナミックな状態にあることが示唆された。しかし、実際に SG へ集まった内在性 mRNA の動態は不明であった。そこで、本研究では内在性 poly(A)+ mRNA を上述の方法で蛍光標識し、ス
トレス負荷により形成した SG 内の内在性 poly(A)+ mRNA のダイナミクスを FRAP で調べた。

図 4．FRAP における光照射範囲を変えた際の時定数の変化

図 3. SG に蓄積した mRNA の光退色
後蛍光回復(mean ± SD, n=9)の結果

その結果、SG 中の約 34％の poly(A)+ mRNA は動きが制限されており、SG の中に留まっていることを発見した（図 3）。さらに、蛍光回復曲線は異なる時定数を有する二成分の指数関数で近似することができた。なお、ストレスの負荷時間を変えたり、標的 mRNA を変えて単一種類の mRNA （c-fos mRNA）を標識したりしても同様の結果が得られた。
蛍光回復曲線から得られた二成分の意味を明らかにするため、FRAP を行う際の光照射範囲を拡大し、時定数τ1, τ2 の変化を調べた。その結果、τ1 は光照射範囲の拡大とともに大きくなったに対し、τ2 は変化しなかった（図 4）。このことから、τ1 は自由に運動する mRNA を示し、τ2
は運動が制限されている mRNA の SG との結合・解離を表していると考えられる。
３． 生きた細胞における miRNA のイメージング
近年、miRNA は細胞のストレス応答に関わっていることが報告されている。SG は argonaute protein や、miRNA、RNA editing enzymes などを取り込んで miRNAの機能を調節し、SG 内にある特定の mRNA に機能する可能性が示唆された。このことから、miRNA を調節することで、細胞は特定の mRNA の発現を変化させてストレスに対応している可能性がある。しかし、従来の生化学的な手法による細胞集団から回収した構成因子の解析や、タンパク質の相互作用解析法では限界を示しており、一細胞レベルでの miRNA の直接解析法が求められていた。そこで、本研究ではこれまでに構築した内在性 mRNA のリアルタイムイメージング法に加図 5．miRNA/miRNA* duplex を細胞内に導入した直後（左列）及びストレス環境下の蛍光イ
メージング像（右列）

－236－
目次へ

え、miRNA を蛍光イメージングすることにより、その細胞内の動態をはじめ、mRNA の動態との同時解析を目的とした。生細胞において miRNA をイメージングするため、3′端に Cy3 標識
した RNA 骨格の let-7a-1 miRNA guide strand と 3′端に Cy5 標識した RNA 骨格の let-7a-1
miRNA passenger strand を濃度比 1:1 で反応させ、miRNA/miRNA* duplex を調製した。それをマイクロインジェクションにより COS7 細胞の細胞質に導入した。0.5 mM arsenite により酸化ス
トレスを負荷して落射蛍光顕微鏡で観察したところ、Cy3 が示す guide strand は細胞質に分布
し、ストレス応答にともない SG へ集合した。一方、Cy5 が示す passenger strand はほぼ細胞質から消失し、このような変化は見られなかった（図 5）。また、この結果が標識した蛍光色素に起因しないことを示すため、3′端に Cy5 標識した guide strand と 3′端に Cy3 標識した passenger
strand を用いて同様の実験を行った結果、Cy5 が示す guide strand はストレス環境下に SG へ集合が見られた。さらに、いかなる strand でも一本鎖で細胞内に導入した場合はストレス応答による局在化は見られなかった。これらの結果から、導入した miRNA が機能して RISC 複合体へ取り込まれること、また miRNA 複合体はストレス環境下で SG に局在することを明らかにした。
【まとめと展望】
本研究では、線形アンチセンスプローブを用いて、ストレスによる内在性 mRNA の局在変化に伴うダイナミックな制御の可視化に成功した。この過程で、一部の mRNA の動きは SG 内に制限されていることを発見したが、これは生きた細胞の内在性 mRNA のリアルタイムイメージ
ングによって初めて明かになった結果である。生理的な意味としては、mRNA が SG に留まる
ことで、その翻訳抑制や、リモデルなどを可能にし、mRNA レベルでのストレス応答の中心的な役割を果たしていると考えられる。本法は種々のダイナミックな mRNA 調節の研究への応用が期待される。また、miRNA の mRNA 制御への寄与を解明するため、生細胞内での miRNA の
蛍光イメージング法を開発し、miRNA が SG における mRNA 調節に関与することを発見した。
miRNA をリアルタイムで追跡することにより、ストレス環境下の局在変化やその役割などの解明はもちろん、miRNA による遺伝調節の研究の展開も期待される。

教育の概要
生体分析化学教室では、薬学部の講義として「物理化学Ⅱ」、「生体分析化学」、「生物物理学」
および「医療科学Ⅱ」を担当し、薬学における分析化学の位置づけから始まり、物質の物性、反応性、固有の性質などを利用する分離法、検出法の概要を講義している。また、単分子検出法やナノテクノロジーを用いた最新の分析法の講義を行い、学生が将来、薬学の広い領域で研究するに当たって必須の知識を与えるべく努力している。大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅱ」、「生体分子解析学特論」を担当し、生物物理学ならびに分析化学的研究の最先端をトピックスとして紹介している。
教室に所属する大学院生は、研究の項で述べた課題の一部の研究に参加することによって、生物物理学者・分析化学者としての訓練を受ける。微量物質や生体試料の取り扱いに関する基本、分離分析法や蛍光・化学発光検出法の基礎、培養細胞を用いた実験、さらには単分子検出法を用いた単分子レベルでの生命現象の解明など、生物物理学および分析化学の基本から最先端までを理解し実践するよう指導している。教室のセミナーでは、研究報告と文献紹介が定期的に行われている。さらに研究グループ毎のミーティングを定期的に行い、将来、研究者とし
－237－
目次へ

て自立していけるように、一人ひとりの学生の個性に合わせたきめ細かい指導を行っている。
大学院生による研究成果は、英文で海外の学術誌に報告している。また、日本生物物理学会、
日本分析化学会、日本薬学会、さらには国際学会でも多数発表し、関係科学者から高く評価されている。
最近の教室出身者の多くは、国内外の研究機関、大学、製薬企業などで、分析化学の研究および関連した創薬開発業務に就いている。

自己点検･評価
船津高志は、2008 年度より日本科学技術振興機構戦略的創造研究推進事業チーム型研究（CREST）「ナノバイオチップ技術を利用する高速酵素分子進化システム創製」（研究代表者：
一木隆範、期間：2008 年～2014 年）の研究分担者として研究を開始した。また、2009 年には、科学研究費補助金、新学術領域研究（研究領域提案型）「過渡的複合体が関わる生命現象の統合的理解－生理的準安定状態を捉える新技術－」の研究計画の研究代表者として参画している。
2010 年には、最先端研究開発支援プログラム（研究代表者：片岡一則、期間 2010 年～2014年）の研究分担者として、マイクロ RNA によるガンの早期診断法の開発に着手した。これ
らの研究資金を得て、シャペロニンの１分子解析のほか、生細胞における mRNA の１分子イメージングや、μTAS（マイクロ化集積分析システム）によるセルソーターに関する論文を複数発表することができ、それぞれの分野で注目を集めている。

学

術

論

文

1) Yanting Song, Takashi Funatsu, Makoto Tsunoda. Amino acids analysis using a monolithic
silica column after derivatization with 4-fluoro-7-nitro-2,1,3-benzoxadiazole (NBD-F).

J.

Chromatogr. B, 879: 335-340 (2011)
2) Kohki Okabe, Yoshie Harada, Junwei Zhang, Hisashi Tadakuma, Tokio Tani, and Takashi
Funatsu. Real time monitoring of endogenous cytoplasmic mRNA using linear antisense
2’O-methyl RNA probes in living cells. Nucleic Acids Res. 34: e20 (2011)
3) Makoto Tsunoda, Chiaki Aoyama, Shigenori Ota, Takao Tamura, and Takashi Funatsu.
Extraction of catecholamines from urine using a monolithic silica disk-packed spin column andhigh-performance liquid chromatography-electrochemical detection. Analytical Methods. 3:
582-585 (2011)
4) Ryo Iizuka, Mai Yamagishi-Shirasaki, and Takashi Funatsu. Kinetic study of de novo
chromophore maturation of fluorescent proteins. Anal. Biochem. 414:173-178 (2011)5) Junichi Wada, Shou Ryu, Yuji Asano, Taro Ueno, Takashi Funatsu, Takao Yukawa, Jun
Mizuno, and T. Tanii. Fabrication of zero-mode waveguide by ultraviolet nanoimprint
lithography lift-off process. Jpn. J. Appl. Phys. 50: 06GK07 (2011)
6) Kevin C.-W. Wu, Yusuke Yamauchi, Chen-Yu Hong, Ya-Huei Yang, Y.ung-He Liang, Takashi.
Funatsu, and Makoto Tsunoda. Biocompatible, surface functionalized mesoporous titania
nanoparticles for intracellular imaging and anticancer drug delivery. Chem. Commun. 47:

－238－
目次へ

5232-5234 (2011)7) Yusuke Sekine, Shuichi Takagahara, Ryo Hatanaka, Takeshi Watanabe, Haruka Oguchi,
Takuya Noguchi, Isao Naguro, Kazuto Kobayashi, Makoto Tsunoda, Takashi Funatsu, Hiroshi
Nomura, Takeshi Toyoda, Norio Matsuki, Erina Kuranaga, Masayuki Miura, Kohsuke Takeda,
and Hidenori Ichijo. p38 MAP kinase regulates the expression of genes in the dopamine
sysnthesis pathway through phosphorylation of NR4A nuclear receptors. J. Cell Science, 124:
3006-3016 (2011)
8) Mai Haneoka, Yoshitaka Shirasaki, Hirokazu Sugino, Tokihiko Aoki, Takahiro Arakawa,
Kazuto Ozaki, Dong Hyun Yoon, Noriyuki Ishii, Ryo Iizuka, Shuichi. Shoji, and Takashi
Funatsu. Microfluidic active sorting of DNA molecules labeled with single quantum dots using
flow switching by a hydrogel sol-gel transition. Sensor Actuat. B-Chem. 159: 314-320 (2011)
9) Ryo Iizuka, Taro Ueno, Nobuhiro Morone, and Takashi Funatsu. Single-molecule fluorescencepolarization study of conformational change in archaeal group II chaperonin. PLoS ONE. 6:
e22253 (2011)10) Junwei

Zhang,

Kohki

Okabe,

Tokio

Tani,

and

Takashi

Funatsu.

Dynamic

association-dissociation and harboring of endogenous mRNAs in stress granules. J. Cell Sci.
124: 4087-4095 (2011)11) Takao Ono, Ryo Iizuka, Takanori Akagi, Takashi Funatsu, and Takanori Ichiki. Damage-freefabrication of perfluoropolymer microaperture array device for single-molecule imaging.

Trans.Mater. Res. Soc. Jpn. 36(4): 553-556 (2011)

総

説・著

書

1) Ryo Iizuka, Takashi Funatsu, and Sotaro Uemura “Real-time single-molecule observation ofgreen fluorescent protein synthesis by immobilized ribosomes” Methods Mol. Biol. 778:
215-228 (2011)2) 船津高志「蛍光生物学」の最前線２．１分子蛍光イメージングの生命科学への応用」

Dojin news No.139, pp.6-9(2011)

3) 坂本明彦、加藤尚志、船津高志 「細胞膜上におけるトロンボポエチン受容体の一分子ダイナミクス」生化学、83 巻 10 号 pp.912-919（2011）4) 角田 誠 「1 分子蛍光顕微鏡を用いて microRNA を簡便に定量する」ぶんせきクス

トピッ

pp. 234-234 (2011）5) 岡部弘基 「線形アンチセンスプローブを用いた生細胞内の内在性 mRNA の蛍光イメー
ジング」羊土社、実験医学、クローズアップ実験法、Vol.29、2161-2166 (2011)6) 飯塚 怜 「学術集会報告（第 48 回日本生物物理学会年会）」、酵素工学ニュース、第 63号、pp.34-35 (2011)

招

待

講

演

1) Takashi Funatsu ”Single molecule tracking of fluorescently labeled mRNAs in a living cell” 2nd
Seminor on Nanoparticles and Single Molecules “Application of Light and Nanomaterials for

－239－
目次へ

Bioanalysis and Bioimaing” August 9, 2011, National Institute of Advanced Industrial Scienceand Technology, Takamatsu, Kagawa Japan2) 船津高志 「１分子イメージングによってわかるタンパク質の働き」日本バイオイメージング学会
第20回学術集会 公開講座 2011年8月31日 千歳市民文化センター、千歳市、北海道
3) 船津高志「１分子蛍光イメージング法の開発と予想できなかった展開」第 3 回光塾、2011 年 10月 22 日～23 日、東京大学大学院薬学系研究科講堂、文京区、東京
4) Koki Okabe，Analysis on Dynamics of Endogenous mRNA in a Living Cells Using Linear
Antisense Probe，Tokyo RNA Club The 6th Meeting，Jun 30, 2011, The University of Tokyo,
Bunkyo-ku, Tokyo, Japan

社会への貢献
船津高志：
早稲田大学

生命医療工学研究所

東京医科歯科大学

生体材料工学研究所

日本バイオイメージング学会
日本生物物理学会
角田

研究活動評価委員会

外部専門委員

理事

分野別専門委員

誠：

日本薬学会物理系薬学部会主催
ォーラム
岡部

招聘研究員

第 9 回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフ

実行委員長

弘基：

日本薬学会『ファルマシア』誌トピックス

編集小委員

飯塚 怜：
第三回光塾（2011 年 10 月 22-23 日）代表・総括塾員・技術講習会講師

－240－
目次へ

◆ 生体異物学教室 ◆
教

授

入村

達郎（いりむら・たつろう）

昭和46年東京大学薬学部卒、昭和49年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：テキサス大学MDアンダーソン癌センター準教授、薬学博士

准教授

東伸昭（ひがし・のぶあき）

昭和61年東京大学理学部卒、平成３年同大大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師、理学博士

グローバルCOE特任准教授

早川芳弘（はやかわ・よしひろ）

平成８年富山大学薬学部卒、平成13年同大大学院薬学研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科グローバルCOE特任講師、薬学博士

助

教

傳田

香里（でんだ・かおり）

平成７年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
薬学博士

研究の概要
私どもは、免疫と病態の理解に新しい展望を開き、これを通してこれまで予防、診断、及び治療することが困難であった疾患を制御する方法の開発に役立てたいと考えている。アプローチの方法として糖鎖生命科学とその周辺領域の知識と技術を用いる事を特徴としている。「免疫疾患」、「がん」、「感染症」は、現在においても健康が脅かされ、社会が損失を被る大きな問題である。解決するためには、疾患の理解や診断と治療の方法確立に至るまで、科学の果たすべき役割は大きい。しかしこれらの領域において糖鎖生命科学によるアプローチは希少であった。糖
鎖生命科学は分子細胞生物学の一領域であるが、独自の知識、技術、リソースを必要としているので、踏み込む研究者は少なく、これを利用して病態の解明や創薬に結びつける努力をすること
は、過去には容易ではなかった。私どもは、上記の目的の目標を達成するために細胞の外側に多量に存在し生化学的に多様な糖鎖とその関連分子に注目することは必須であると考え追究して来た。さらにこれらの研究においては、疾患生物学的なアプローチが非常に重要であると考え、これを追究して来た。疾患生物学は医薬の創製と利用において中心的な課題でありながら、従来は薬学の研究と教育において重視されてこなかった。私どもはこれらを組み合わせることによって、独自性の高い研究を発展させ、創薬の基盤技術として汎用性の高い研究に習熟したプロの育成に努めている。
研究室の具体的な研究テーマは、以下に述べるように（１）アレルギー性疾患に関する研究、（２）がん転移とその診断・治療に関する研究、（３）ウイルス感染に関する研究であり、それらの諸問題を追究するための分子レベルのツールとして、レクチン（糖鎖認識分子）、ムチン（高度に糖鎖が付加した上皮細胞産物である糖蛋白質）、及びエンドグリコシダーゼ（糖鎖を糖鎖断片に切断する酵素）に焦点を当てる事になった。当研究室はこれらの疾患と病態を対象とする研究において、新たなコンセプトの提案をはじめ、多くの側面で世界をリードしており、当研究室の挙げる成果が国際的に見ても糖鎖に基づく疾患生物学という研究領域全体を支える重要な
－241－
目次へ

柱となっている。
１.炎症及びアレルギー性疾患に関する研究
私共は、マクロファージと樹状細胞が免疫系による炎症とアレルギー性疾患を制御する中心的な細胞であると考え、疾患におけるその役割を追究して来た。これらの細胞は、抗原の認識、取込み、プロセシングとリンパ球への提示、さらに細胞活性化による危機情報の発信によって、炎症応答及び獲得免疫応答を開始し、また抑制する。これらの細胞機能を制御する分子の一つとして細胞表面に発現するレクチンが重要である。私共は特にこれらの細胞に発現する類似の分子の中で唯一単糖としてガラクトースを認識する MGL/CD301 に注目して来た。MGL/CD301 は私共のグループがその発見、遺伝子クローニング、機能解析に至るまでほとんど単独で進めてきたマ
クロファージ及び樹状細胞に特異的な細胞表面分子であり、2004 年 12 月に国際白血球分化抗原
ワークショップにおいて CD301 として認められ、純日本発の CD となった。マウスにおいては以下に述べるように CD301 に相当する遺伝子は二つあるが、ヒトに於いては単一の遺伝子であった。
骨髄細胞から血中の単球を経て分化するマクロファージと樹状細胞の大きな部分を占める亜集団は、細胞表面に MGL/CD301 を発現している。これらの細胞は、外来分子を認識して炎症または免疫応答を開始する機能を持つので、このレクチンは、細胞の交通と局在を制御し、これを発現する細胞への糖鎖を含む分子の取込みに介在し、これらの細胞の分化と活性化に影響すると考えられた。実際に、樹状細胞とマクロファージの細胞亜集団における MGL/CD301 遺伝子の発現解析、糖鎖に対する結合特異性の決定に成功した。その過程で、ヒト MGL/CD301、
マウス MGL1/CD301a、マウス

MGL2/CD301b に対するモノクローナル抗体の作製、安定発現細胞の作製、ノックアウトマウスの作出を達成した。さらに、これらの材料と情報を駆使して、発現制御、細胞内分布、組織内分布、内在性の結合相手（カウンターレセプター）の検索、単離とその構造の決定、病態への関わりの解析などを行って来た。
MGL1/CD301a ノックアウトマウスにおいて影響が見られる故に注目している病態の第一は、炎症性腸疾患である。MGL1/CD301a ノックアウトマウスではクローン病や潰瘍性大腸炎のモデルである炎症性
腸疾患の病態の増悪化がみられたので、MGL1/
CD301a を 発 現している細胞を腸管組織において調べると、マクロファージであり、この細胞は通常は腸管上皮の管腔側に存

図 1：樹状細胞表面の糖鎖認識分子（レクチン）が炎症とアレルギーを制御する。

在する常在性細－242－
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菌が上皮のダメージにともなって組織内に侵入した際に、これらを MGL1/CD301a を介して認識して IL-10 を産生放出し免疫応答の軽減に貢献していることを明らかにした。常在性細菌に対する免疫及び炎症応答の抑制における認識分子が発見された意義は大きい。また、この機構は、プ
ロバイオティックスの作用機序の一つと見なされる。2011 年には特に、このような常在性菌の認識から IL-10 の産生に至るシグナル伝達系を明らかにする事ができた点が大きな進展であった。
接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、喘息等のアレルギー性疾患における樹状細胞の関与を、これらの疾患の実験モデルを用いて追究して来た。その結果、マウスに存在するもう一つの MGL である MGL2/CD301b を発現する細胞の関与及び MGL2/CD301b の関与が明らかになった。
MGL2/CD301b を発現する細胞は MGL1/CD301a を発現する細胞の一部であり、皮膚においては真皮樹状細胞であり CD103 を発現しない亜集団であった。トランスクリプトーム解析及び移入
実験の結果、この亜集団は Th2 応答を担う樹状細胞亜集団である可能性が高い事を明らかにした。
また、喘息モデルやアトピー性皮膚炎モデルにおいては、MGL2/CD301b が直接これらの Th2 型の病態形成に関与している事が明らかになった。免疫応答において、Th2 型応答を主に導く抗原提示の仕組みが明らかにされる事によって、アレルギー性疾患の治療に大きく貢献する事が期待される。
２. がんの進行と転移に関する生物学
がんの治療の大きな障害は、がんが進行して転移性を獲得する事である。転移は複雑な過程であると言われるが、これは誤りで、むしろ極めて単純である。がんは治療が不完全である場合は、必ず進行し、複数の機構を同時に働かせて転移性を獲得する。その変化には遺伝子の変異がかかわる場合も関わらない場合もあり、複雑な制御に基づくことはない。がんの進行と転移性の獲得は細胞間相互作用の結果である故に、糖鎖関連分子は諸々の形で転移性の獲得に関わり、診断と治療の標的となる。当研究室は、
このような領域において、長期にわたって他に類を見ない研究を展開しており、特にがんの進行と転移に伴うムチン発現やその糖鎖の変化と機能に関する研究では、世界をリードして来た。
ムチンのバックボーンとなるポリペプチドは、ヒト遺伝子としては 20 種が発見され、それらの産物はいずれも O -結合型糖鎖が付加しうるセリンとスレオニンに富むポリペプチド鎖であるが、特定の臓器の上皮に特定の組み合わせが発現している。それらの構造と機能の多様性と生合成の制御は糖鎖部分とバックボーンとなるポリペプチド部分の両者が関わる。私共は、ムチンの特定のグリコフォームに対するモノクローナル抗体を作製し、ムチンの骨格ペプチドの遺伝子発現制御機構を解明し、膜結合型のムチンの遺伝子を導入することによって細胞に発現させ細胞の挙動がどのように変化するかを解析した。MUC21/エピグリカニンは 1975 年に、悪性度が高く免疫抑制能を持つマウス乳がん細胞が産生する分子（エピグリカニン）として Codington、入村らによって記載されたものである。2004 年にそのコアポリペプチドの遺伝子を同定し MUC21 として登録した。記載のあるあらゆる高等動物遺伝子の中で、その産物のセリンとスレオニンの含量が最高であった。複数の培養細胞株を用いて、MUC21 を強制発現させると、細胞が浮遊することを示した。この効果は膜貫通型ムチンの細胞質内ドメインを欠失させても失われなかったが、細胞外の糖鎖を多数含むタンデムリピートドメインを欠失させるとその欠失の度合いに比例して効果が失われたことから、糖鎖を含む細胞外ドメインが抗接着効果に重要である事が明らかとな
－243－
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った。さ
ら に 、
MUC21
発現によ
り細胞死
が抑制さ
れること
を明らか
にし、こ
の効果が
糖鎖の構
造的な特
徴に依存
する事を
示した。
付加して
いる糖鎖
の異なるヒト MUC21 を見分けるモノクローナル抗体を複数作製し、糖鎖を持たない MUC21 が食道上皮分化の初期及びがん化においてみられることを明らかにした。MUC21 グリコフォームの検出が診断に役立つ可能性を示した。
がんの進行と転移において、臨床的には良く知られているが実験的なアプローチが行われていなかった現象のひとつとして、転移巣からさらに他の臓器に転移が形成されることが指摘出来る。
消化器がんが肺転移を形成するときは肝転移由来であることが多いという事実に基づき、肝臓微小環境の肺転移への影響について追究した。
体内のあらゆる細胞の中で肝実質細胞だけに特異的に発現する細胞表面レクチンであるアシア
ロ糖タンパク質レセプター（Asgpr）の役割をノックアウトマウスを用いて調べてみると、この分子ががん細胞にその表面糖鎖を介して刺激を与え、肺転移を促進していることが証明された。
このレクチン分子に対するがん細胞上のカウンター受容体としてムチン様分子が機能する可能性が高く、これが肝臓の微小環境因子であるレクチンからシグナルを受けて、肝臓を経由した肺転移の形成を促進していると思われる。
がん転移を標的にした治療効果を得るためには、微小転移及び手術後に残された少数のがん細胞からの再発腫瘍を標的とした新しい治療によって、これらを撲滅する必要がある。これには副作用のないワクチンの利用が最も望ましい。私共は、ヒトの固形がんでしばしば腫瘍付随抗原として免疫原性を持ち、しかも免疫応答がある場合には予後がより良くなることが知られている腫瘍抗原である MUC1 の DNA をワクチンとして用い、このヒト癌抗原を発現させたトランスジェ
ニックマウスを用いて、実験的な研究を行っている。ヒト MUC1 を強制発現したマウスがん細胞による大腸がん肝転移モデル及び同所移植モデルにおけるワクチン効果を担うエフェクター細胞
及びエフェクター機構を解析し、これが CD4 陽性 T 細胞によって担われていること、腫瘍が形成している臓器環境によってエフェクター機構が異なることを明らかにした。さらに、腫瘍が増
－244－
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殖している局所における免疫系による腫瘍増殖の抑制効果が、抑制性 T 細胞によって阻害されている
事を MUC1 トランスジェニックマ
ウスを用いることにより見出した。
面白い事にこの効果は少なくとも部分的には抗原である MUC1 に特異的であった。この発見は腫瘍に対する免疫応答が腫瘍増殖に影響を与えることを理解するために重要な知見である。
ヘパラナーゼはヘパラン硫酸及
びヘパリンを特異的基質とするエンド-β-グルクロニダーゼであり、基底膜成分であるヘパラン硫酸の分解を通して免疫細胞やがん細胞の交通を制御すると考えられる。ヘパラナーゼは浸潤転移能の高いメラ
ノーマ細胞に強発現するヘパラン硫

図３：ヘパラン硫酸特異的なエンド-β-グルクロニダーゼ
であるヘパラナーゼは基底膜・細胞表面のヘパラン
硫酸を切断する。ヘパラナーゼの発現抑制を上皮間葉転換の過程で検出した。

酸分解酵素として 1980 年代はじめに入村、中島、Nicolson らによって発見された。酵素分子のアミノ酸配列と遺伝子クローニングは 1999 年に報告され、分子に立脚したヘパラナーゼの機能に関する研究が可能になった。マクロファージや好中球がヘパラン硫酸分解活性を有することは以前から知られていたが、私共はこの活性を担うヘパラナーゼ分子が、分化に伴い細胞表面に再分布し、炎症応答の重要な局面である接着と移動に伴って移動先端の表面に集積することを明らかにした。この細胞内局在の変化による細胞外マトリックス分解酵素活性の調節という概念は、ヘパラナーゼを分子として観察することにより初めて得られた知見であった。
個体内で細胞が浸潤性を獲得する過程の一つとして、上皮間葉転換（epithelial-to-mesenchymaltransition）が知られている。この過程においてヘパラナーゼ依存的な浸潤性がどのように調節されるか、マトリックス内の挙動変化に着目した解析を行った。意外なことにヘパラナーゼの発現は、他のマトリックス分解酵素とは逆に、間葉系細胞への転換の際に強い発現抑制を受けた（図３）。この転写抑制を介して細胞可溶化物のヘパラン硫酸分解活性が著明に低下し、これに相関して細胞表面の硫酸化糖鎖の伸長が観察された。一方で、細胞の基底膜浸潤は間葉系に転換した細胞でも観察され、ヘパラナーゼ阻害剤処理で抑制された。ヘパラナーゼの発現抑制とこれに伴う硫酸化糖鎖の伸長が、浸潤以外のどのような生物学的な現象を調節するのかは不明である。
ヘパラナーゼの基質であるヘパラン硫酸・ヘパリンは、細胞外マトリックスの主要な構成成分であるとともに、増殖因子やサイトカイン・顆粒内酵素などとの相互作用を通して組織内の微小環境の形成に重要な役割を果たしていることが知られていた。本年得られた知見は細胞分化過程
における硫酸化糖鎖の未知の関与を示唆する点で意義深い。この酵素の発現、プロセシング、局在、分泌などが、他の免疫細胞やがん細胞の微小環境下におけるダイナミックな挙動を制御する
－245－
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と考えられ、免疫、炎症、感染の制御を目指した創薬のターゲットとしての重要性はますます大きくなっている。
3.ウイルス感染
ウイルス感染の結果は、致死的である場合も軽微である場合もありその原因には不明な点も多い。私どもは、エボラウイルスが種によって、特にザイール種とレストン種間の感染性が大きく異なる事、その違いが、その表層糖蛋白質の構造的な特徴に基づく事を発見した。この構造的な違いは、樹状細胞やマクロファージの表面に発現する C 型レクチンである MGL との相互作用に起因する事を明らかにした。実際に構造解析を行うとそれらの糖鎖は異なっており、レストン種では 13 ある N-結合型糖鎖が伸長していた。ザイールとレストンの糖蛋白質の部分アミノ酸配列を交換したキメラ糖蛋白質を作製した結果、驚いた事に糖鎖の豊富なムチン様ドメインではなく糖蛋白
質のアミノ末端に近い配列が、全ての N-結合型糖鎖の伸長、MGL との結合、及びそれに基づく感染性を制御していた。この配列が、糖蛋白質全体の N-結合型糖鎖の伸長度を制御しており、ザイール種のアミノ酸配列は糖鎖伸長、特にガラクトース残基の付加に阻害的に働き、これが結果として MGL と糖蛋白質の O-結合型糖鎖との結合を

図４：エボラウイルスの異なる種間における感染性の違いは、
表層糖蛋白質の糖鎖構造に依存しており、その構造は、糖鎖が高度に付加している部位からは離れた部位のアミノ酸配列によって制御されている。

阻害している事が明らかになった。これらの結果は、エボラウイルスの種間の感染性の違いがどのような分子的な基盤を持つかを示したばかりでなく、機能的に重要な糖蛋白質糖鎖の構造が、これを産生する細胞に発現している糖転移酵素の種類にかかわらず糖蛋白質の一次構造の一部の配列によって制御される事を明白に示したという意味で、極めてユニークな発見となった。

教育の概要
生体異物学教室では、薬学部の講義として「バイオサイエンスの基礎」の一部「免疫学」及び「がん細胞生物学」を担当している。第４学期に開講する「バイオサイエンスの基礎」では、Stryer 「Biochemistry」（入村、岡山、清水監訳）を教科書に用い、薬学におけるバイオサイエン
スとして是非とも必要な部分をできるだけカバーすべく、密度の高い講義を行っている。その一部に含まれる糖鎖生物学の講義は国際的に見てもレベルが高いものである。第５学期に開講する「免疫学」は、学問体系全体が年々更新され続けている領域であることをふまえ、最新の基礎知
識を無駄なく修得することと、薬の開発や使用に関係する事柄を学ぶことに力を入れている。第７学期に開講する「がん細胞生物学」では、悪性腫瘍の細胞生物学、増殖に関わる遺伝子変化、
－246－
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薬物治療の作用機序・有効性と限界、悪性腫瘍に対する宿主の免疫応答などのトピックを取り上げ、腫瘍学の全貌を理解することを目標にしている。
大学院講義としては「免疫学特論（2009 年より疾患生物学特論）」及び「クリニカルサイエン
ス特論」を担当している。「疾患生物学特論」では、この分野で活躍する研究者を多数招き、免疫学研究の最先端を紹介する講義を開講し、すべてを英語で行っている。後半の数コマにおいては受講している大学院生による英語によるプレゼンテーションを含めた演習を行っている。「クリニカルサイエンス特論」では、主にがんの臨床的な側面と抗がん剤の臨床開発の現状に関して大学院生が学ぶ機会を設けている。
研究の項で述べたように、生体異物学教室では、糖鎖生物学、免疫学、及び腫瘍生物学の境界領域において極めて独自性の高い最先端の研究を行っている。教室に所属する大学院生は、これらの研究に参加することによって生物医科学研究者としての訓練を受ける。生体物質の取り扱いに関する基本、分子生物学及びゲノム科学的な手法、細胞免疫学の手法、培養細胞を用いる上で必要な技術、がんと免疫を対象とする動物実験法などを学ぶことを目標とする他に、がんと免疫に関する病態を解析する組織学などの習得も目指している。教室のセミナーでは、progress reportと英語による journal presentation を定期的に行っている。progress report では、目標の設定、論理的なアプローチ、適切な実験手技の適用、結果の解釈と評価などがきちんと行われているかを指導する他、発表の方法に関しても指導を行っている。journal presentation は発表、議論ともすべて英語で行うことにより、英語による議論に慣れるとともに、学生が国際学会で発表する際の事前経験として活かされている。これらの他に、約２−３週毎に研究プロジェクトのグループごとの徹底的なディスカッションを行っている。大学院生による研究成果は、学術論文の項にある
ように英文で海外の学術誌に報告している。研究には国際共同研究の形で行われているものも多く、国際的な交流や国際学会における発表の機会が多い。2011 年に大学院生が発表を行った国際的な集会としては、11 th International Mucin Workshop, 14 th International Congress of Immunology
等である。また国内学会としては、癌学会、免疫学会、がん転移学会、がん免疫学会、糖質学会、
生化学会、分子生物学会、薬学会などで発表し、関係する科学者の評価を仰いでいる。
最近の教室出身者の多くは、国内外の研究機関、大学、製薬企業などで、特にがんと免疫に関係の深い生物医科学の研究業務とこれに関連した創薬開発業務に就いている。また官公庁等で活躍している人材も多い。

グローバル COE｢医療システムイノベーション｣
学際、融合領域のグローバル COE プログラム「学融合に基づく医療システムイノベーション」は工学系、医学系、薬学系３研究科の連携を基盤とする大学院生を対象とする教育プログラ
ムである。このプログラムの目的は、大学院博士課程在学中の大学院生が、医療にかかわる科学の最前線の研究を行うだけでなく、グローバルな視点を持つ活動及び一般社会との連携活動に参加するためのプラットフォームを形成し参加を促すことである。入村は、このプログラムにおける薬学系のリーダーとして、また国際交流活動のリーダーとして早川特任准教授と協力して大きな貢献をしている。特に米国でがん治療の施設として長年最高の評価を得続けているテキサス大

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学 MD アンダーソンがんセンターと東京大学全学レベルでの交流を発展させ、大学院生の派遣と受け入れを行い、国際交流に大きな成果を上げた。

IARU-GSP
International Alliance of Research Universities（IARU）は世界の有力大学 10 校の協調によるプロ
グラムであり、夏期の短期コース（Global Summer Program: GSP）を相互に提供している。東京
大学において 2008 年から運営されている３コースの内一つは薬学部、工学部、先端研による「Nanoscience」であり、入村が中心となって運営している。多数の参加があり、東京大学における学部レベルでの国際交流に貢献した。

東京大学生命科学ネットワーク
入村は、東京大学生命科学ネットワークの前身である「東京大学生命科学教育支援ネットワー
ク」の設立に貢献し、その主要な活動の一つであるシンポジウムの運営、また、もう一つの主要な活動である東京大学前期課程で用いる生命科学の教科書の編集と執筆に貢献して来た。2011 年には「生命科学」の編集を行った。

公益財団法人薬学振興会
入村は、財団法人（平成２４年より公益財団法人）薬学振興会の理事長及び「先端創薬セミナー」の企画委員長として、当財団の運営と社会連携活動に寄与した。

自己点検･評価
私共のグループは、糖鎖生命科学を駆使した疾患生物学の研究グループとして、国際的に広く知られ、リーディングラボラトリーとしての地位を占め続けている。ムチン、レクチン、グリコ
シダーゼなどの分子を対象にユニークな手法を利用しながら、他に類を見ない新しい領域を切り開き続けている点が評価されていると思われる。2011 年にも継続して一流の国際誌に論文を発表することが出来た。
入村は、International Mucin Workshop, Cambridge, UK) において招待講演“Mucin 21/epiglycanin
as a potential marker and a determinant of malignant behavior of cancer cells” を行うなど、糖鎖生物学領域で国際的な貢献が認められている。薬科学領域においても、国際薬学連合（FIP）の総会において、“Immunogenicity of therapeutic proteins”と題する講演をシンポジストとして行った。
入村はまた、がん転移の臨床と基礎の研究に関しての国際学術専門誌 Clinical and Experimental
Metastasis の編集長を務めており、これらの領域の国際学会のオーガナイザーなどを務めまた他にもがん転移、糖鎖生命科学などの国際集会に頻繁に招聘を受けていることなどからもこれらの領域への貢献が認められていることがわかる。
－248－
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東はヘパラン硫酸特異的なエンドグリコシダーゼの免疫と炎症における役割の研究、早川はがんの進行と転移における自然免疫系細胞の関与に関する研究、伝田は樹状細胞の免疫応答における位置づけと C 型レクチンの重要性に関する研究で、国際的に知られる若手リーダーとして活躍
している。

学
1.

術

論

文

Ueno S, Mojic M, Ohashi Y, Higashi, Hayakawa Y, Irimura T.

Asialoglycoprotein Receptor

Promotes Cancer Metastasis by Activating the EGFR–ERK Pathway. Cancer Res, 71: 6419-6427,
2011.
2.

Hayakawa Y, Sato-Matsushita M, Takeda K, Iwakura Y, Tahara H, Irimura T. Early activation andinterferon-γ production of tumor-infiltrating mature CD27(high) natural killer cells. Cancer Sci,
doi: 10.1111/j.1349-7006.2011.02042, 2011.

3.

Kamiyama S, Ichimiya T, Ikehara Y, Takase T, Fujimoto I, Suda T, Nakamori S, Nakamura M,
Nakayama F, Irimura T, Nakanishi H, Watanabe M, Narimatsu H, Nishihara S. Expression and therole of 3’-phosphoadenosine5’-phosphosulfate transporters in human colorectal carcinoma.

Glycobiology, 21: 235-246, 2011.
4.

Matsuno K, Nakayama E, Noyori O, Marzi A, Ebihara H, Irimura T, Feldmann H, Takada A, Ctype lectins do not act as functional receptors for filovirus entry into cells. Biochem Biophys Res

Commun, 407(1): 74-78. 2011.
5.

Usami K, Matsuno K, Igarashi M, Denda-Nagai K, Takada A, Irimura T. Involvement of viralenvelope GP2 in Ebola virus entry into cells expressing the macrophage galactose-type C-type
lectin. Biochem Biophys Res Commun, 407(1): 74-78, 2011.

6.

Kamoshida G, Matsuda A, Sekine W, Mizuno H, Oku T, Itoh S, Irimura T, Tsuji T. Monocyte
differentiation induced by co-culture with tumor cells involves RGD-dependent cell adhesion to
extracellular matrix. Cancer Lett. Epub 2011 Nov 2.

総
1.

説

な

ど

Yamamoto K, Irimura T. Toshiaki Osawa: biochemistry of lectins and their applications in
immunochemistry and cellular biology. J Biochem, 150(5): 477-82, 2011.

2.

伝 田 香 里 、 入 村 達 郎 「 樹 状 細 胞 に よ る 抗 原 提 示 と MGL2 」 臨 床 免 疫 ・ ア レ ル ギ ー 科 ,55(1):116-122,2011.

国際学術誌の編集
入村は、Asia-Far East Editor として、Clinical and Experimental Metastasis (国際癌転移学会の機
関誌：Kluwer 社)の編集を行った。その他、入村は Glycoconjugate Journal、Journal of Cancer
Research and Clinical Oncology、Oncology Research の Editorial Board Member、東は Trends in
Glycoscience and Glycotechnology の Associate Editor をつとめた。

－249－
目次へ

翻

訳

入村は、ストライヤー「基礎生化学」（東京化学同人）の翻訳（共訳）及び監訳を行った。

学

会

発

表

【国際学会】
1.

Irimura T. “Mucin 21/epiglycanin as a potential marker and a determinant of malignant behavior ofcancer cells.” Mucins in health and disease (11th International Workshop Carcinoma-associatedMucins) (2011.7/9-13: Robinson College, Cambridge, UK) 7/13, O

2.

Xin X, Irimura T. “NKG2A and NKG2C bind α2, 3-sialyated glycans and sulphated glycans.”
Mucins in health and disease (11th International Workshop Carcinoma-associated Mucins)(2011.7/9-13: Robinson College, Cambridge, UK) 7/9-13, P

3.

Irimura T, Ueno S, Mojic M, Ohashi Y, Higashi N, Hyakawa Y.“Asialoglycoprotein Receptor
Promotes Lung Metastasis by Activating the EGFR-ERK Pathway.”2011 Annual Conference of theSociety for Glycobiology (2011.11/9-12: The Westin Seattle, WA, USA)11/11, P

4.

Higashi N, Waki M, Sue M, Kogane Y, Nishimura Y, Nakajima M, Irimura T. “Heparanase regulates
immune cell functions.” 25th International Carbohydrate Symposium (ICS2010) (2010.8/1-6:
Makuhari Messe, Chiba) 8/5, O

5.

Sue M, Higashi N, Nishimura Y, Nakajima M, Irimura T. “Regulated expression of heparanase inneutrophil extravasation.”

14th International Congress of Immunology (2010.8/22-27: Kobe

Portopia Hotel & Kobe International Exhibition Hall, Kobe) 8/24, P
6.

Kolaczkowska E, Higashi N, Nishimura Y, Nakajima M, Irimura T, Opdenakker G.

“Alteredresolution of peritoneal inflammation in MMP-9-deficient mice” 10th World Congress on
Inflammation (WCI2011) (2011.6/25-29: Palais des Congres, Paris) 6/27, P【国内学会】
1.

Murakami R, Denda-Nagai K, Irimura T. “Dermal dendritic cells expressing macrophage galactosetype C-type lectin 2(MGL2/CD301b) are likely to render the Th2-type immune response.” 第76回日本インターフェロン・サイトカイン学会、第19回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム
合同開催学術集会（2011.5/25-27：全日空ゲートタワーホテル, 大阪）5/25, P

2.

高橋恵生、竹田和由、入村達郎、早川芳弘「TRAIL/DR5経路を介した炎症性シグナルのがん転移における役割」第20回日本がん転移学会学術集会・総会（2011.6/30-7/1：アクトシティ浜松、静岡）
7/1,O

3.

早川芳弘、入村達郎「がん免疫悪性化プロセスにおける炎症性サイトカインの役割」第20回日本がん転移学会学術集会・総会（2011.6/30-7/1：アクトシティ浜松、静岡）7/1,O

4.

東 伸昭、小金裕介、志田拓顕、土川泰明、中島元夫、入村達郎「顆粒内ヘパリンの切断酵素ヘパ
ラナーゼはマスト細胞の機能を調節する」第30回日本糖質学会年会（2011.7/11-13：長岡リリックホ
ールとハイブ長岡、新潟）7/13,P

5.

藤平陽彦、宇佐美克明、伝田香里、山田佳太、松野啓太、篠原康郎、髙田礼人、掛樋一晃、入村達郎“Structural characteristic of Ebola viral GP1 involved in attachment and infection.”第84回日
－250－
目次へ

本生化学会大会(2011.9/21-24：国立京都国際会館、京都)9/23,O
6.

早川芳弘、入村達郎「アシアロ糖タンバク受容体によるEGFR-ERK経路を介したがん転移機構」第70回日本癌学会学術総会（2011.10/3/-5：名古屋国際会議場）10/5,O7.

伝田香里、木村翔彦、入村達郎「MUC1DNAと樹状細胞の併用ワクチンによる実験的炎症性大腸発癌の抑制」第70回日本癌学会学術総会（2011.10/3/-5：名古屋国際会議場）10/5,O8.

高橋恵生、竹田和由、入村達郎、早川芳弘「TRAILによる炎症性シグナルのがん進行における役割」第70回日本癌学会学術総会（2011.10/3/-5：名古屋国際会議場）10/5,O

9.

Hayakawa Y, Sato M, Tahara H, Irimura T.“Evidences for cancer immune-escalation process andthe role of inflammatory cytokines.” 第 40 回日本免疫学会学術集会(2011.11/27-29:幕張メッセ、
千葉) 11/27, O/P

10. Kurashina R, Denda-Nagai K, Hara H, Yoshida H, Irimura T.“The mechanism involved in the
induction of IL-10 in intestinal macrophages through the recognition of commensal bacteria by aC-type lectin, MGL1/CD301a.” 第40回日本免疫学会学術集会(2011.11/27-29:幕張メッセ、千葉)
11/28, O/P
11. Murakami R, Denda-Nagai K, Irimura T.“Dermal dendritic cell expressing macrophage galactosetype C-type lectin 2 (MGL2/CD301b) skew the immune response toward Th2 in vivo in contact
hypersensitivity.”第40回日本免疫学会学術集会(2011.11/27-29:幕張メッセ、千葉) 11/29, O/P
12. Higashi N, Irimura T. “Release of mast cell granular components from collagen gel is assisted byfragmented heparin.” 第40回日本免疫学会学術集会(2011.11/27-29:幕張メッセ、千葉) 11/29, P
13. 小金 裕介、東 伸昭、中島 元夫、入村 達郎「EMTにおけるヘパラナーゼの変化」 日本薬学会第132年会(2012.3/28-31:北海道大学、札幌) 3/29, O
14. 東 伸昭、脇 紀彦、須江 真由美、小金 裕介、志田 拓顕、中島 元夫、入村 達郎 「内在性ヘパリン
はコラーゲンゲル内でマスト細胞顆粒内酵素の拡散効率を調節する」 日本薬学会第132年会(2012.3/28-31:北海道大学、札幌) 3/29, O
15. 須江 真由美、志田 拓顕、西村 吉雄、脇 紀彦、小金 裕介、笠岡 達彦、中島 元夫、東 伸昭、入村達郎 「好中球の血管外浸潤におけるヘパラナーゼの関与」 日本薬学会第132年会(2012.3/2831:北海道大学、札幌) 3/29, O（※学生優秀発表賞を受賞）【招待講演】
1. “Immunogenicity of therapeutic proteins” 71 st International Congress of FIP2011, Hiderabad,
India, September 5, 2011, "Biosimilars"
2. “Glyco-minded immunology and cancer biology” Aug 8, 2011, Stanford Univerity
3. “Glyco-minded immunology and cancer biology” Aug 3, 2011, Massachusetts General Hospital,
Boston
4. “Glycoimmunology: implications in inflammation, infection, and cancer” July 14, 2011, EPFL,
Lausanne
5. “Mucin 21/epiglycanin as a potential marker and a determinant of malignant behavior of cancer

－251－
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cells” 11th Mucin Workshop, July 13, 2011, Cambridge
6. Heparanase regulates immune cell functions. Higashi N, Sasaki N, Komatsu N, Taka T, Waki M,
Sue M, Kogane Y, Kolaczkowska E, Nishimura Y, Nakajima M, Irimura T. 招待講演 Second
Polish Congress of Biochemistry and Cell Biology, Sept 7, 2011, Krakow

教科書の編集と執筆
入村は、東京大学生命科学ネットワークの幹事、東京大学生命科学構造化センターの運営委員として、生命科学教育、特に東京大学教養学部における前期教育の推進に貢献した。2011 年においては「生命科学」の編集に携わった。

－252－
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◆遺伝学教室◆
教授 三浦

正幸（みうら・まさゆき）

昭和58年東京都立大学理学部卒、昭和63年大阪大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所脳科学総合研究センターチームリーダー、理学博士

講師 千原崇裕（ちはら・たかひろ）

平成８年熊本大学薬学部卒、平成13年総合研究大学院大学生命科学研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助手、理学博士

助教 山口良文（やまぐち・よしふみ）

平成11年京都大学理学部卒、平成17年京都大学大学院生命科学研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助手、博士（生命科学）

研究の概要
遺伝子産物の機能を個体レベルで明らかにすることが、遺伝子や生体分子の機能理解に必須であるとの観点から、遺伝学教室では遺伝子産物の遺伝学的操作による解析と生体イメージングに重点をおいて研究を行っている。遺伝子の働きから生命現象を明らかにする研究は、遺伝学的な研究手法を自由に扱えるモデル動物を用いた研究が必要である。当教室では、遺伝学的な研究に適したショウジョウバエとマウスを用いた研究を同時進行させることによって、進化的に保存された生命現象の基本メカニズムと生理機能を個体の中で明らかにすることを目指している。
１．発生過程における細胞競合による組織リモデリング
完全変態をするショウジョウバエでは、幼虫で作られた組織の殆どが成虫細胞に置き換わる。
この組織の入れ替わり（組織再構築）は成虫前駆体細胞の増殖と幼虫細胞の除去とが協調しておこるが、両者の関係は細胞競合に似たところがある。そこで生理的な競合・協調機構を調べる目
的で変態時腹部表皮細胞の再構築をモデルに解析を行った。
成虫の表皮を作る前駆体細胞ヒストブラストは体節ごとに前後２つの細胞集団として胚期の終わりに左右に生じ、その後幼虫期には G2 で分裂が休止している。エクジソンサージによって蛹化が開始すると再び分裂を始め、蛹期 15 時間以降には細胞集団の拡張が顕著になって、周りの幼虫
表皮細胞と置き換わっていく。この時、ヒストブラストの増殖を遺伝学的に抑制すると幼虫表皮細胞のアポトーシスは大幅に遅れ、逆に幼虫表皮細胞のアポトーシスを抑制するとヒストブラス
トの増殖が抑制されることから、増殖とアポトーシスは相互に関わりあった現象であることが判る。上皮における細胞の入れかわりを詳細に調べる目的でカスパーゼの活性化を可視化できる蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）プローブ SCAT (Sensor for activated caspases based on FRET)を用いた生体イメージングを行った。するとカスパーゼ３様活性 (DEVDase)はランダムに幼虫表皮で見られるのではなく、ヒストブラストと接する境界領域の幼虫表皮で高頻度に観察された。境界でのカスパーゼ活性化はヒストブラスト増殖を遺伝学的に抑制すると見られなくなるため、増殖
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するヒストブラストがカスパーゼ活性化の引き金を担っていると考えた。そこで、次にヒストブ
ラスト細胞集団のどこの増殖が境界でのカスパーゼ活性化に必要なのかを近 UVA レーザー
（405nm）を用いた人為的な増殖抑制実験によって解析した。近 UVA レーザー照射は活性酸素を細胞に生じさせ、細胞周期の進行を一過性に阻害する。この時、近 UVA 照射された細胞の細胞周
期を細胞周期モニタープローブ S/G2/M-Green を用いて調べると S/G2 で周期が停止していた。この条件でヒストブラストの増殖を局所で止めて解析したところ境界領域の細胞増殖が境界領域のカスパーゼ活性化に必要であることが明らかになった。最近、Ninov らは、境界でのアポトーシス細胞から出された Dpp が近傍のヒストブラストに作用してその浸潤、拡張性を制御するとの知見を発表している。増殖とアポトーシスの連関がおこる境界領域に対して再編境界（replacementboundary）と我々は名付けたが、この再編境界が順次進行していくことは、組織全体のサイズは変更せず組織の入れ替わりを成し遂げる有効な仕組みであると考えられる。増殖しては境界で細胞死を誘導し、細胞死は境界で次の増殖を促進することで、整然とした細胞の入れ替わりがおきるのである。
変態という生理的な状態でおこる細胞の入れ替わりと成虫原基における細胞競合とを比較してみよう。ともに、増殖性の異なった細胞集団が接した時に、その境界でアポトーシスが見られる。
そして、組織全体のサイズ変更はなく細胞の入れ替わりが進行する。成虫原基での細胞競合は発生における前後区画を超えてはおこらないことが知られている。体節後部のヒストブラスト増殖を特異的に近 UVA で抑制したときに、体節前部のヒストブラストは増殖し領域を拡大するが、その際に増殖した前部のヒストブラストによって後部幼虫表皮細胞のアポトーシスが区画を超えて誘導されることはなかった。このように両者は現象として似通っていることがわかる。競合的な細胞の振る舞いは現在ほ乳類の培養細胞や個体を用いた実験系でも確認されてきており、その意
味でも増殖性の異なった細胞集団が接する境界領域の研究は重要である。
2．分化に失敗した細胞を取り除くことによる発生で生じるノイズ除去
分化エラー細胞を調べる一番直接的な方法は、細胞分化のプロセスを生体の中で細かに観察することである。この研究には生体イメージングが可能でかつ、多様な分化マーカーが知られている細胞系譜が有効である。そこで我々はショウジョウバエ蛹期に形成される中胸背毛に注目した。
これは機械受容器として働く末梢感覚器である。感覚器前駆体細胞（SOP）が生じ、その後、非対称分裂によって感覚器が形成される仕組みに関してはこれまでの豊富な遺伝学的研究があり、分化マーカーも充実している。また、SOP からの全発生過程は蛹期に体の表面でおこるので長時間の安定した生体イメージングが可能である。この特徴を生かし、SOP が生まれるところから感覚器が完成するまでの過程を詳しく解析した。
SOP が生じたことは neuralized (細胞膜にある E3 ユビキチンリガーゼ、Delta のエンドサートー
シスを促進)の発現が ON になることでわかる。SOP が生まれるとその細胞は Delta を発現し周りの細胞の Notch を活性化して神経系の細胞になるのを抑制するため（側方抑制）、近接細胞に SOP
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は出現しないことが遺伝学的な研究から明らかにされていた。しかし、SOP の出現を neuralized(neu)遺伝子の発現を指標に (neu-Gal4/UAS-GFP)観察していくと、将来 SOP となる細胞にの近傍に neu 陽性の細胞が SOP の出現するタイミングとは関係なく出現することが明らかになった。このような細胞（SOP 様細胞と呼ぶ）の殆どは一度分裂したのち、アポトーシスによって生体から除かれていった。それではこの SOP 様細胞とはどのような性質をもつ細胞なのか。
SOP 様細胞は非対称分裂をせず、neu の発現が持続しない。正常に SOP になった細胞では周りの上皮に比べ Notch 活性化が速やかに低下していくが SOP 様細胞では高い Notch 活性化が見られた。
これは神経系マーカーneu を発現した SOP 様細胞の性質に矛盾が生じ、分化に失敗した細胞であることを示す。SOP 様細胞は全体の SOP に対して 20％の割合で生じ、その殆どはアポトーシスで失われる。Notch ヘテロ変異体では、20％余分に SOP が生じ、その分だけ余分な中胸背毛が生じることから、SOP 様細胞の出現とアポトーシス制御には Notch が関わっていることが考えられる。このように生体イメージングによって分化に失敗した細胞の存在が明らかになり、外感覚器配置パターンを作るには、側方抑制だけではなく、アポトーシスが発生で生じるエラーを取り除くことで完成されることを示している。アポトーシスの機能として不要細胞、危険細胞の除去が言われて来たが、それに加え、細胞社会の中で細胞が特殊化していくプロセスではアポトーシスによる分化に不具合が生じた細胞の除去による発生ノイズ消去がおきていることが明らかになった。
3．カスパーゼ活性化検出プローブ発現マウスを用いた生体イメージングによる哺乳類神経管閉鎖における細胞死の生理的意義の解明
大量のアポトーシスが観察される現象の１つに哺乳類神経管閉鎖がある。神経管とは脳や脊髄のもととなる器官であり、板状の神経板の左右両端が筒状の神経管となるように融合するという、
神経管閉鎖を経て形成される。この神経管閉鎖が正常に完遂されることが、その後の中枢神経系の発生には必須である。致死的な先天的奇形である外脳症や無脳症、発症率の高い水頭症や二分脊椎の原因の１つは、神経管閉鎖の異常であると考えられている。神経管閉鎖の過程では、神経板の融合部周辺で大量のアポトーシスが起こることが知られ、また、この時期のアポトーシスが減少したマウスでは頭部に神経管閉鎖異常が高頻度で起こることが観察されることから、頭部神経管閉鎖過程ではアポトーシスが重要な働きを担うことが示唆されてきた。アポトーシスした細胞は通常すぐに除去されてしまい、取り出した胚を固定して調べるというこれまでの研究手法では、検出できるものはごく一部にすぎない。さらに神経管閉鎖は非常にダイナミックな形態変化をともなう子宮内で進行する現象のため、既存の研究手法では、アポトーシスの有無と神経管閉鎖の成否という結果の判定しかできず、両者の関係性を詳細に解析することはできなかった。
そこで生体内におけるアポトーシスの検出の難しさという問題点を、超高速スキャン型共焦点
顕微鏡を用いたライブイメージング技術と、当研究室で開発したカスパーゼ活性化検出蛍光プローブを組み合わせることで克服した。これにより、哺乳類頭部神経管閉鎖過程とそこで起こるア
ポトーシスを同時可視化することに世界で初めて成功した（図１）
。
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図 1．カスパーゼ活性化検出蛍光プローブ SCAT3 を用いた神経管閉鎖のライブイメージング(A)アポトーシス実行因子カスパーゼの活性化を生きたまま検出するための蛍光蛋白質プローブ SCAT3。ECFP とVenus の間のリンカー配列の切断を指標に、カスパーゼ活性化を検出する。(B)マウス胚頭部神経管閉鎖のライブイ
メージング観察系。(C)マウス胚頭部神経管閉鎖とその過程におけるアポトーシスのライブイメージング。神経管が閉じていく様子が確認できる。緑から青で示されるシグナルが、カスパーゼを活性化して死んでいる細胞。

観察結果から、以下の点が明らかになった。まず、哺乳類頭部神経管閉鎖過程においてアポトーシスした細胞には、少なくとも２種類のふるまいがあることが判った。通常、カスパーゼ-3 を活性化しアポトーシスした細胞は断片化しすぐに近傍の組織に呑み込まれることにより取り除かれることが知られている。しかし、頭部神経管閉鎖過程ではこれらの断片化する死細胞（C-type細胞）に加え、断片化せずに組織から脱落し長時間そこに留まる細胞（D-type 細胞と名付けました）があることが、ライブイメージングにより明らかになった。さらに、頭部神経管閉鎖の速度の測定が可能となったので、この系を用いて解析を行った結果、これらのアポトーシスを阻害した場合には、頭部神経管閉鎖の速度が顕著に減少することが明らかになった。また、アポトーシ
ス欠損時には頭部神経管閉鎖が一進一退する様子も観察された。これらの結果から、アポトーシ
スは頭部神経板の形態変化に寄与することで、頭部神経管閉鎖の円滑な進行に貢献することが示唆された（図２）。
これらの観察結果は、いずれもライブイメージングを行うことにより初めて見出すことができたものである。正常な発生過程では、頭部神経管閉鎖のちに急激な脳室の拡大が生じるため、頭部神経管閉鎖が一定の時間内に終了することは、その後の脳の発生にとって非常に重要と考えられる。このように、アポトーシスは円滑な形態形成運動の遂行に役立つことにより、正常な脳のかたち作りに貢献していることが明らかになった。この研究で樹立したライブイメージング系は、細胞の死に方の重要性が示唆されている、免疫疾患や悪性腫瘍、さらには神経変性、心筋梗塞などの疾患研究にも貢献できるものと期待している。
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図 2．神経管閉鎖過程で観察された２種類のアポトーシス(A)C タイプのア
ポトーシス。カ
スパーゼの活性化後、速やかに細胞が断片化する様子が確認できる。矢印は１つの細胞においてカスパーゼが活性化している様子、矢頭は１つの細胞が断片化することで生じた小胞を示す。(B)D タイプのアポトーシス。カスパーゼの活性化後も断片化を起こさずに、長時間その場に留まる様子が観察される(矢印)。

(C)C タイプと D タイプ模式図。C タイプはカ
スパーゼ活性化後、細胞が収縮・断片化し、速やかに消失する。D タイプはカスパーゼ活性化も球状の細胞形を保ちながら、長時間その場に留まり続け、細胞の断片化を起こさない。

4．TNF/eiger によるがん細胞の除去シグナル
TNF は組織傷害や感染時の炎症に重要なサイトカインである。ショウジョウバエゲノムには 1
つの TNF(eiger)とその受容体(wengen)があることを我々は明らかにしてきたが、ショウジョウバエの TNF シグナル経路の全貌は明らかにされていない。そこで、eiger 過剰発現による複眼縮小表現型を指標にした染色体欠失系統のゲノムワイドな優性モディファイアースクリーニングを行った。
その結果、多くのエネルギー代謝経路の遺伝子が TNF シグナルに関わることが明らかになった。
近年、細胞競合が、がん病態制御にも関わっていることが我々を含むいくつかの研究室によって明らかにされた。組織の細胞の一部に新生がん抑制遺伝子（scribble や discs large）の変異がおこった場合は、この細胞が周りの健常な細胞による細胞競合によって除去されることで、組織を健常な細胞で保とうとする。eiger による細胞死誘導経路として同定されたエネルギー代謝経路の遺伝子が細胞競合によるがんの除去に重要な働きをすることが明らかになった。

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5．嗅覚系神経回路の形成・維持の分子基盤
神経細胞は「軸索」「樹状突起」、双方の突起を正確に配線し、シナプス結合を形成することにより機能的な神経回路を形成する。脳のように極度に複雑な神経回路も、1 つ 1 つの神経細胞レベルで観察するとこのような単純な神経接続の集合にすぎない。しかし、脳は限られた数の神経細胞で莫大な量の神経情報を統合・処理・収納するために、シナプス形成領域の「脳内における空間的配置」をも巧みに利用しており、これによって更に情報処理能力を向上させている。このような個々の神経細胞が神経組織でとるシナプス形成場の脳内配置様式を神経地図と呼ぶ。機能的な神経回路網の基本原理解明には、「神経地図」の発生機構の理解が必須となる。しかし、これまでの神経回路に関する研究は、「複数の神経が集団として軸索ガイダンスやシナプス形成を行う系」、あるいは「単一細胞を神経組織から解離した状態での現象に関するもの」であり、生体組織としての神経回路(= 神経地図)形成研究は殆ど行われていない。このような状況を鑑み我々はショウジョウバエの遺伝学的モザイク解析法を活用することにより、脳内１細胞レベルの解像度で「神経地図」発生の分子機構解明を目指している。更に、一度作り上げた神経回路を生体の一生に渡って維持する分子機構に関しても研究を行うことにより「神経回路と老化」の関係についても理解を深めていく。
ショウジョウバエ嗅覚受容体神経 (Olfactory Receptor Neuron: ORN) は、その軸索を脳内の一次嗅覚中枢である「触角葉」内の糸球体（球状のシナプス構造）へ投射する。成虫の触角葉内には約 50 個の糸球体が３次元的に配置されており、それぞれの糸球体は識別可能である。次に、ORN
軸索から糸球体へ伝えられた嗅覚情報は、投射神経 (Projection Neuron: PN) の樹状突起へ伝えられる。興味深いことに、PN 樹状突起は ORN 軸索と同様に、約 50 個ある糸球体の中から１つを選び出して投射しており、ORN 軸索と PN 樹状突起との「１対１」対応が実現されている。これにより、外界からの嗅覚刺激を脳内の位置情報・神経地図に変換している。

meigo (medial glomeruli)変異体は、PN 樹状突起ターゲティングに特徴的な異常を示す。PN を meigo
変異ホモ接合体にすると、PN 樹状突起が正中線側へシフトする。更に、ORN を meigo 変異ホモ接合体にしても、PN の場合と同様に、ORN 軸索は正中線側へシフトする。これらの表現型は、触角葉内に「正中線-側方軸方向の位置情報」が存在し、PN・ORN が共通の分子基盤を利用して目的の糸球体へ投射することを示唆している。meigo 変異体の原因遺伝子は、ER・Golgi 体に局在する
糖核酸輸送体をコードする。このことから「meigo 変異体細胞では、分泌経路を通るターゲティン
グ膜分子の機能が異常になる」ことが予想されたため、様々な候補分子を遺伝学的に検証した。
その結果、PN・ORN 神経回路において「正中線-側方軸方向の位置情報」の認識に必要な候補膜
蛋白質を同定することに成功した。現在、この候補蛋白質に関する遺伝学的・生化学的解析を進めている。
次に、個体の一生を通じて嗅覚系神経回路が「どのように維持されるのか、また変化しうるのか」を解析する目的で、神経変性・神経細胞死を制御しうる酵素：カスパーゼの活性化パターンを解析した。その結果、約 50 種類の ORN のうち数種類の ORN で、加齢依存的にカスパーゼが活
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性化していることを見出した。更に、このカスパーゼ活性により、「加齢依存的な ORN 細胞死」
「加
齢依存的な ORN-PN 神経伝達の減弱」が引き起こされていることも確認している。現在、どのようにして「加齢依存的に」「特定の神経細胞で」カスパーゼが活性化されるのか、その分子機構の同定、及びその生物学的意義の理解を目指して研究を進めている。

教育の概要
遺伝学教室は、学部の講義として「発生遺伝学」のすべてと、「機能形態学」、「薬学概論」、「教
養部総合科目」の一部を担当している。
「発生遺伝学」では、学部３年生に対してショウジョウバ
エやマウスを用いた個体レベルでの遺伝子・分子機能解析の基礎を講義している。発生生物学は個体レベルでの生命現象を扱う学問領域であり、遺伝学、分子生物学、生化学、細胞生物学の知
見を総合的に理解する必要がある。バイオサイエンスの基礎とこの講義を習得することで、分子が個体レベルでどのように作用しているのか、さらに遺伝子・胚操作など社会的にも取り上げられることの多い研究領域を理解することが出来るようになると考えている。発生遺伝学で習得した内容は、分子の発現や機能に変調がおきた際におこる病態を考える上で重要な基礎知識となる。
「薬学概論」では、薬学部進学内定者に対して疾患研究におけるモデル生物系の利用について概説した。
「機能形態学」では、｢泌尿器・生殖器系の発生と機能｣および｢内分泌系｣についての基礎的な講義を行った。「教養部総合科目」では「個体レベルでの分子機能解明」について概説した。
また、大学院基礎薬科学特論 IIIで｢神経細胞死の分子遺伝学｣、｢生体イメージング｣および「神経回路の形成・維持の分子基盤」を担当した。講義以外では「遺伝学実習」を担当しショウジョウ
バエを用いた細胞死、感染症に関する基礎実験を通して、個体レベルでの分子機能解析法を教育した。
教室では、週１回開かれる英語で行われる研究室セミナーで仕事のまとめかたや、プレゼンテーションの仕方を指導している。また個々の研究テーマに関しては教員と学生とが密にディスカッションを行い、研究の方向性や結果の意味合いなどを話し合っている。 英国のケンブリッジ大学から交換留学生を受け入れ、ショウジョウバエを用いたストレス応答の遺伝学的研究を指導した。大学院生は国際学会に積極的に参加して、世界的なレベルで研究を推進する力を養っている。

自己点検･評価
分子機能解析を個体レベルで行っていく研究スタイルを重要視して研究を進めている。そのモットーである「分子の働きを個体で観察し操作する」ことによって生命現象の理解に切り込んでいる。生体イメージングに遺伝学を積極的に取り入れた研究を行い、遺伝学・生体イメー
ジング解析を融合させた細胞社会での分子機能解析で特色のある研究を展開している。
三浦教授は、細胞死の生理機能を個体レベルで明らかにすることを中心に、発生やストレス応答の場面での細胞死研究を活発に推進している。アポトーシスシグナルの不全が生体防御や恒常性維持機構とどう関わってくるのかを解明する目的で行っているCREST研究「個体における細胞
ストレス応答代謝産物の遺伝生化学的解明」という研究テーマも順調に進んでいる。三浦教授は
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実務実習委員としてCBT委員長を担当し、CBT試験に向けてCBTトライアルやCBT本試験の任務を行った。
千原講師は、ショウジョウバエの神経回路研究に遺伝学的技術を活用することにより、「神経回路の形成・維持に関わる分子基盤」の体系的な理解を目指している。特に、嗅覚系神経回路をモデルとして研究を進めており、「神経樹状突起と軸索による回路形成メカニズム」、及び「加齢に伴う神経機能変化とカスパーゼの役割」に関する研究を進めている。また、本研究に関して海外研究者（Stanford 大学、Northwestern 大学、California 大学 San Diego 校）とも積極的に共同研究を進めており、電子メール等を用いた情報交換を頻繁に行っている。現在、「脳神経地図の形成と認識を司る分子基盤解明」という研究テーマで JST さけがけ研究者を兼任している。
山口助教は、ショウジョウバエで得られた知見を生かしつつ、哺乳類中枢神経系の発生・発達過程における細胞死シグナルの生理的機能とその意義を明らかにすることを目指している。具体的には、生体内での細胞死シグナルを操作できる遺伝子改変マウスの作製とその解析を中心に行なっている。最近、生体内での細胞死動態を可視化するために、カスパーゼ活性インディケーターであるSCAT3を発現するトランスジェニックマウスの作製に取り組みその樹立に成功し、論文として報告した。

学

術

論

文

1) Yamaguchi, Y., Shinotsuka, N., Nonomura, K., Takemoto, K., Kuida, K., Yoshida, H., and Miura, M.:
Live imaging of apoptosis in a novel transgenic mouse highlights its role in neural tube closure.

J.

Cell Biol. 195, 1047-1060, 2011
（JCB, Nature の Research Highlights で紹介、Faculty of 1000 Biology に選抜）
2) Kanda, H., Igaki, T., Okano, H., and Miura, M.: Conserved metabolic energy production pathways
govern Eiger/TNF-induced non-apoptotic cell death. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 18977-18982,
2011（Faculty of 1000 Biology に選抜）
3) Kamiya, M., Asanuma, D., Kuranaga., Takeishi, A., Sakabe, M., Miura, M., Nagano, T., and Urano,Y.: β-Galactosidase Fluorescence Probe with Improved Cellular Accumulation Based on
Spirocyclized Rhodol Scaffold. J. Am. Chem. Soc., 133, 12960-12963, 2011
4) Sekine,Y., Takagahara,S., Hatanaka, R., Watanabe, T., Oguchi, H., Noguchi, T., Naguro, I.,
Kobayashi, K., Tsunoda, M., Funatsu, T., Nomura, H., Toyoda, T., Matsuki, N., Kuranaga, E.,
Miura, M., Takeda, K., and Ichijo,H.: p38 MAP kinase regulates the expression of genes in the
dopamine synthesis pathway through phosphorylation of NR4A nuclear receptors.

J. Cell Sci. 124,

3006-3016, 20115) Kohyama-Koganeya, A., Nabetani, T., Miura, M., and Hirabayashi, Y.: Glucosylceramide synthase(GlcT-1) in the fat body controls energy metabolism in Drosophila. J. Lipid Res. 52, 1392-1399,
2011

－260－
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6) Thorp, E., Iwawaki, T., Miura, M., and Tabas, I.: A reporter for tracking the UPR in vivo reveals
patterns of temporal and cellular stress during atherosclerotic progression.

J. Lipid Res. 52,

1033-1038, 2011
7) Nakajima, Y-I, Kuranaga, E., Sugimura, K., Miyawaki, A., and Miura, M.: Non-autonomus apoptosis
is triggered by local cell cycle progression during epithelial replacement in Drosophila. Mol. Cell Biol.,31, 2499-2512, 2011 (Cover article)
8) Kuranaga, E., Matsunuma, T., Kanuka, H., Takemoto, K., Koto, A., Kimura, K and Miura, M.:
Apoptosis controls the speed of looping morphogenesis in Drosophila male terminalia.

Development

138, 1493-1499, 2011 (DevelopmentのResearch Highlightで紹介)
9) Tonoki, A., E. Kuranaga, N. Ito, Y. Nekooki-Machida, Tanaka, M., and Miura, M.: Aging causes
distinct characteristics of polyglutamine amyloids in vivo.

Genes to Cells 16, 557-564, 201110) Koto, A., Kuranaga, E., and Miura, M.: Apoptosis ensures spacing pattern formation of Drosophila
sensory organs.

Current Biol.21, 278-287, 2011

(Cell Leading Edge で紹介。Cell 144, 631, 2011)

総説・著書、その他
1) Koto, A., and Miura, M.: Who lives and who dies: role of apoptosis in quashing developmental errors.
Comm. Integ. Biol. 4, 495-497, 20112) Miura, M.: Apoptotic and non-apoptotic caspase functions in neural development.

Neurochemical

Res. 36, 1253-1260, 2011
3) Miura, M.: Active participation of cell death in development and organismal homeostasis. Dev.
Growth. Diff. 53, 125-136, 20114) 大澤志津江、三浦正幸：嗅神経細胞とカスパーゼ—カスパーゼを介した嗅神経細胞の運命制御—、脳２１, 14, 55-60, 20115) 中嶋悠一朗、三浦正幸：カスパーゼが織り成す組織のスクラップ・アンド・ビルト〜組織リモデリングにおけるアポトーシスと細胞増殖の協調、実験医学 29, 1891-1897, 20116) 小幡史明、倉永英里奈、三浦正幸：ショウジョウバエにおける炎症応答と組織再生, 249-256,
20117) 倉永英里奈、三浦正幸：ショウジョウバエを用いた生体イメージング、生物機能モデルと新しいリソース・リサーチツール、エル・アイ・シー、pp509-517, 2011
【国際学会シンポジウム・ワークショップ・ミーティング】
1) Yamaguchi, Y., Shinotsuka, N., Nonomura, K., Takamoto, K., Miura, M.: Physiological significance of
apoptosis in early brain development.

44th Annual Meeting for the Japanese Society ofDevelopmental Biologists (cosponsor: the Asia-Pacific Developmental Biology Network). 2011. 5.21,
－261－
目次へ

Okinawa, Japan.
2) Miura, M.: Physiological function of caspases in organogenesis and tissue remodeling.

25th Annual

French Drosophila Conference. 2011. 10.17-20. Lyon, France3) Miura, M.: How caspase participate in neural development? Seminar at Institut Pasteur.

2011. 10.

21, Paris, France.
【国際学会ポスター発表】
1) Takeishi, A., Kuranaga, E., Tonoki, A., Kanuka, H., Miura, M.: Genetic analysis of the cell deathsignal in the response against tissue injury. 13th international TNF conference, 2011. 5. 15-18,
Hyogo, Japan
2) Yamaguchi, Y., Shinotsuka, N., Nonomura, K., Takamoto, K., Kuida, K., Yoshida, H., Miura, M.:
Live-imaging analysis of apoptosis and neural tube closure by transgenic mice expressing a
genetically encoded FRET reporter for caspase activation. 13th International TNF Conference.
2011. 5. 15-18, Hyogo, Japan.
3) Yoshida, A., Yamaguchi, Y., Shinotsuka N., Yoshida M., Miura M.: Conditional inhibition of caspases
for investigating the roles of caspases during late embryonic and postnatal neural development. 13th
International TNF Conference.

2011. 5. 15-18, Hyogo, Japan.

4) Ming, M., Kuranaga, E., Miura, M.: Characterization of immune response in Drosophila
apoptosis-deficient mutants. 13th International TNF Conference.

2011. 5. 15-18, Hyogo, Japan.

5) Obata, F., Kuranaga, E., Takeishi, A., Ming, M., Soga, T., and Miura, M.: Stress response andmetabolites of caspase-deficient mutant in Drosophila. the 13th international TNF Conference. 2011.
5.15-18. Hyogo, Japan
6) Okumura, M., Miura, M. and Chihara, T.: Role of a PCP protein Dachsous in dendritic targeting ofolfactory projection neurons. 1st Asia-Pacific Drosophila Research Conference. 2011.5.22-25. Taipei,
Taiwan7) Sakuma, C., Luo, L., Miura, M., and Chihara, T.: Evolutionarily conserved protein Dogi regulates
neurite targeting in the olfactory system.

1st Asia-Pacific Drosophila Research Conference. 2011.

5.22-25, Taipei, Taiwan
8) Sekine, S., Luo, L., Miura, M., Chihara, T.: Nucleotide sugar transporter Meigo regulates neuronaltargeting of synaptic partners in the Drosophila antennal lobe. 1st Asia-Pacific Drosophila Research
Conference. 2011. 5.22-25. Taipei, Taiwan
9) Yamaguchi, Y., Shinotsuka, N., Nonomura, K., Takamoto, K., Kuida, K., Yoshida, H., Miura, M.:
Live-imaging analysis of apoptosis and neural tube closure by transgenic mice expressing a

－262－
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genetically encoded FRET reporter for caspase activation.
repair & regeneration".

Gordon Research Conference "Tissue

2011. 6. 8, NH, USA.

10) Sekine, S., Hino, M., Goto, S., Okano, H., Luo, L., Miura, M., Chihara, T.: Nucleotide sugartransporter Meigo is required for neuronal targeting of synaptic partners in the Drosophila antennal
lobe. Cold Spring Harbor Laboratory Meeting, NEROBIOLOGY OF DROSOPHILA. 2011. 10.3-7.
New York, USA
11) Yamaguchi, Y., Nonomura, K., Shinotsuka, N., Takemoto, K., Koike, M., Uchiyama, Y., Kuida, K.,
Yosida, H., and Miura, M.: Physiological significance of apoptosis in early brain development.

Cold

Spring Harbor Laboratory Meeting, Cell Death. 2011. 10.11-15. New York, USA
12) Obata, F., Kuranaga, E., Takeishi, A., Ming, M., Soga, T., and Miura, M.: Stress response andmetabolomic analysis in Drosophila apaf-1 mutant. Cold Spring Harbor Laboratory Meeting, Cell
Death. 2011. 10.11-15. New York, USA
13) Miyazawa H., Yamaguchi Y., Miura M.: Investigating the metabolic change and its relationship to cell
death during mouse development.

Cold Spring Harbor Laboratory Meeting, Cell Death. 2011.

10.11-15. New York, USA【国内シンポジウム・ワークショップ講演】
1) Miura, M. The replacement boundary coordinates epidermal remodeling in Drosophila. 第 63 回日本
細胞生物学会シンポジウム 2011.6.27-29, 札幌、日本
2) 山口良文: マウス脳初期発生過程におけるアポトーシス動態とその生理的意義. 第８４回日本生化学会大会シンポジウム 2011. 9.21, 京都、日本
3) 山口良文: 神経管閉鎖過程における細胞死動態とその生理的意義
ライカイメージングセミナー 2011.11.29, 東京、日本【新聞掲載】
1) 感覚器の触毛、異常な細胞を除去し形成、東大、ショウジョウバエで観察
日経産業新聞2011.1.28

2) ショウジョウバエの体毛、一定の間隔で生える、東大が解明、神経前駆細胞に注目
日刊工業新聞2011.1.28

非常勤講師発令、他大学講義・講演等
三浦正幸：非常勤講師
早稲田大学先進理工学部生命医科学科、慶應義塾大学医学部、群馬大学大学院医学系研究科、生田東高校）、沖縄科学技術研究基盤整備機構サマーコース神経発生生物学、東京農工大学大学院

－263－
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◆ 蛋白質代謝学教室 ◆教 授 村田 茂穂（むらたしげお）

平成６年東京大学医学部卒、平成12年同大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所 主席研究員、博士（医学）准教授 八代田 英樹（やしろだひでき）

平成５年東京大学理学部卒、平成10年同大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所 主任研究員、博士（理学）助 教 金子 岳海（かねこたけうみ）６月末で退職

平成12年東京工業大学生命理工学部卒、平成18年東京大学大学院医学系研究科博士課程修了、博士（医学）特任助教 濱崎 純（はまざきじゅん）8 月 1 日より助教

平成20年首都大学東京理学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（理学）

研究の概要
細胞内でタンパク質は絶えず合成と分解を繰り返しており、その動態は時空間的に厳密に制御されている。20 世紀の生命科学は DNA から RNA、そしてタンパク質に至るセントラルドグマが中心課題であり、ヒトゲノム解読はその象徴であった。次に残された課題は生命システムの最も重要な担い手であるタンパク質の動態制御を理解することである。タンパク質の動態研究の中心の一つが、細胞内におけるタンパク質の分解システムの解明である。細胞内タンパク質分解系を構成する遺伝子はヒトゲノム総遺伝子の 10%を占めることが知られており、その重要性とともに複雑性を窺い知ることが出来る。しかし、ゲノム情報からはタンパク質の寿命がどのように制御されているのかを知ることは出来ない。
蛋白質代謝学教室では主要な細胞内タンパク質分解系であるユビキチン・プロテアソームシス
テム（UPS）による生体制御機構をテーマとし、UPS がタンパク質の寿命を制御する機構の理解と、その破綻に起因する様々なヒトの疾患の病態解明及び創薬標的の探索を目指して研究を推進している。酵母、ショウジョウバエ、培養細胞、マウスを実験材料とし、細胞生物学、分子生物学、生化学、発生工学的手法を駆使して解析を行っているが、最終的には哺乳類個体レベルでの理解を目指している。現在、当教室の行っている研究の概要は以下の通りである。

1.プロテアソームの形成機構の解析
プロテアソームは酵母からヒトに至る全ての真核生物に高度に保存された複合体型タンパク質分解酵素であり、ユビキチン化されたタンパク質の分解に必須の酵素である。細胞内でタンパク
－264－
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質分解を実行するプロテアソームは 26S プロテアソームと呼ばれる構造体であり、プロテアーゼ
活性を有する 20S プロテアソームの両端に 19S 調節因子が会合したものである。20S プロテアソー
ムは 14 種類、計 28 個のサブユニット(α1-7, β1-7 が 2 セット)により構成され、19S 調節因子は６個の ATPase 活性を有するサブユニット(Rpt1-6)よりなる ATPase リングに 13 個の non-ATPase
サブユニット(Rpn1-3, 5-13, 15)が会合した複合体であり、構造上 base(基底部; Rpt1-6, Rpn1, 2, 13)と lid(蓋部; Rpn3, 5-9, 11, 12, 15)に区分される。
しかし、どのようにしてこの複雑な構造体が正確に形作られるのか、プロテアソーム研究の大きな謎であった。プロテアソームはサブユニットの自律的な会合により形成されるものと漠然と考えられてきたが、我々はプロテアソーム特異的なシャペロン分子群が存在し、それらがプロテアソームの正しい形成を効率よくすすめていることを明らかにした。
また、哺乳類には構成型とは異なる触媒サブユニットを持つ免疫プロテアソーム、胸腺プロテアソームが存在することが分かっている。これら特殊形態のプロテアソームがどのように形成されるのかということも解決すべき問題として残されている。
⑴

19S 調節因子の形成機構
これまでに 20S プロテアソームと 19S 複合体基底部の形成機構を大枠で明らかにしてきたので、2011 年は残された 19S 複合体蓋部の形成機構解明に取り組んだ。動物細胞を用いて各蓋部サブユ
ニットのノックダウン実験を行い、ノックダウンするサブユニットの違いによってどのような形
成中間体が蓄積するのかを Native-PAGE で観察することにより形成段階を調べた。その結果、蓋部複合体は Rpn5-Rpn6-Rpn8-Rpn9 と Rpn3-Rpn7-Rpn15 からなる２つのサブコンプレックスがRpn11 と共に結合し、最後に Rpn12 が入って完成することがわかった。
(2)

TRC40/GET pathway と Bag6 の関与

出芽酵母を用いて 19S 複合体の基底部形成シャペロン蛋白質 p27, p28 の欠損と非必須遺伝子の欠損との２重欠損株を網羅的に作製し、増殖が悪くなるものとして GET３遺伝子の変異を得た。
Get3 は C 末端に膜貫通領域を持つ小胞体膜タンパク質をリボソームから小胞体膜上に輸送するた
めの GET pathway と呼ばれる経路の構成因子である。Get3 とプロテアソーム形成の関与は動物細胞でも保存されており、哺乳類において Get3 に相当する TRC40 のノックダウンで 20S プロテア
ソームの形成が異常になっていた。さらに、TRC40 で見られたプロテアソーム形成との関与がTRC40/GET pathway 全体とプロテアソーム形成との関与によるものかを TRC40/GET3 pathway の最上流に位置する Bag6 で調べた。その結果、Bag6 のノックダウンでも 20S プロテアソーム形成が異常になっていることが分かった。さらに Bag6 のノックダウンでは Rpt4, Rpt5 が含まれない異常な 19S 複合体が観察され、これは Bag6 が p27-Rpt5 複合体と結合し、Rpt4 の組み込みを補助しているためであることが明らかになった。このことから Bag6 は TRC40/GET pathway を介して 20S
プロテアソーム形成に関与しているのみならず、19S 複合体基底部の形成にも関わっていることが
わかった。

－265－
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⑶

プロテアソーム形成機構研究の重要性と創薬
プロテアソーム形成機構の研究は、医学的応用の観点からの重要性も有する。プロテアソーム

活性阻害剤 bortezomib が多発性骨髄腫の治療に用いられ有効性が確認されたのを契機として、プ
ロテアソームが悪性腫瘍の治療の優良な標的であることが明らかとなった。プロテアソームの発現は悪性腫瘍で亢進しており、プロテアソームの広範な働き、ことに細胞増殖における働きを鑑
みれば腫瘍細胞へ効果を示すことは道理である。しかし、プロテアソームは非分裂の正常細胞においても必須の役割を果たしており、プロテアソーム活性阻害剤の全身投与は重篤な副作用を招きうる。癌細胞を、生存のためにプロテアソームの形成を絶えず行うことにより高いプロテアソ
ーム量を確保している細胞、ととらえれば、プロテアソームの形成を阻害することにより、プロ
テアソームの形成がほとんど行われていない正常細胞には無害で、癌細胞のみを選択的に傷害することが可能である。プロテアソーム形成機構の研究により、効率よくプロテアソーム形成を阻害できる標的を絞り込むことが出来れば、新しいタイプの抗癌剤「プロテアソーム形成阻害剤」の開発へと結び付けることが可能と考えられ、将来その方面の研究も指向する。

2.プロテアソームの多様性研究
酵母では単一のプロテアソームの分子種しか存在しないが、脊椎動物では酵母から保存されたタイプの標準型の他に、活性触媒
サブユニットを入れ替えた二つの特殊なプロテアソームが存在する。免疫組織に恒常的に発現あ
るいは IFN-γにより誘導される「免疫プロテアソーム」と、我々が 2007 年に発見した「胸腺プロテアソーム」である。特に胸腺プ
ロテアソームが適応免疫システ
ムの根幹である胸腺における T細胞の選択に必須の役割を果たすことを明らかとしたことは、免疫の本質に迫る成果である（図 2）。
⑴胸腺プロテアソームによる正の選択機構
胸腺プロテアソームは胸腺皮質上皮細胞(cTEC)特異的に発現し、有用な T 細胞レパトアを選択する「正の選択」を可能にする。胸腺プロテアソームは他のプロテアソームとは異なる特異な酵
素学的特徴を有することから、胸腺プロテアソームが産生する特殊なペプチド断片が MHC クラス
Ｉに提示されることが正の選択に重要であることが示唆されるが、その証拠は得られていない。
そこで、正の選択を可能とするペプチドの本体を同定すべく、質量分析装置を駆使して解析中で
ある。

－266－
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⑵

プロテアソームの基質特異性の意義
プロテアソームのプロトタイプは古細菌にも存在するが、キモトリプシン様活性一種類しか有さない。真核生物はさらにトリプシン様活性、カスパーゼ様活性の二つの触媒特異性を獲得した。
しかし、このように触媒活性の多様性を獲得した意義はいまだ不明である。この多様性の意義を解明するために、酵母およびマウスの遺伝学的解析とプロテオーム解析を用いたアプローチを行っている。

3.プロテアソームを制御する新規因子の機能的スクリーニング
プロテアソーム機能異常とヒト疾患との関連が近年明らかになりつつある。悪性腫瘍ではプロ
テアソームの発現が異常亢進するとともに核への集積が認められる。一方、老化や神経変性疾患
ではプロテアソームの活性低下を見られる。しかし、プロテアソームの転写・活性・局在を制御する機構の解明は未だ十分ではなく、新たなプロテアソーム制御因子の発見を目指し以下のスクリーニングが進行中である。
⑴ 出芽酵母を用いたスクリーニング
出芽酵母の遺伝子破壊ライブラリーを用いて、プロテアソーム機能を修飾する因子の同定を試みており、有望な遺伝子を複数同定済みであり、現在個別の機能解析を進めている。そのうちの一つとしてミトコンドリア変異とプロテアソーム変異との関連を調べている。ミトコンドリアが損傷した場合、プロテアソームの活性は減弱させた方が良いというミトコンドリア病の治療を考える上で考慮すべき表現型を得ている。
⑵ ショウジョウバエ遺伝学を用いたスクリーニング
網羅的遺伝学が可能な最も高等な動物としてショウジョウバエを選択し、プロテアソーム機能を修飾する因子の探索を開始した。また PI31 は元々in vitro でプロテアソーム活性を阻害する因子として発見されたが、ハエ PI31 は活性化因子であるとの報告もありその詳細な機能は不明である。
ハエ PI31 の変異を増悪化もしくは抑圧する変異を探索し、生体内での機能解明を目指している。

教育の概要
蛋白質代謝学教室では、薬学部の講義として４学期に行われる「バイオサイエンスの基礎」の一部を担当した。また 2009 年より新たに開講された「疾患代謝学」（６学期）を衛生化学教室と担当した。大学院講義では、生命科学研究を行っている学生に対してタンパク質分解についての理解を深めるべく、基礎から最先端に及ぶ内容の講義を行った。
教室配属の学生・大学院生に対しては、既存の研究の隙間を埋める研究ではなく、新しい分野を築くような独創性の高い研究を指向するよう配慮した研究テーマを設け、既存の概念にとらわれすぎないよう自由な発想を評価する教育・指導を心掛けている。教室員全員が参加する週一回の仕事セミナーと論文セミナーを通じて、研究の進め方、研究に対する考え方、プレゼンテーシ
－267－
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ョンなどの指導をスタッフ全員で行うとともに、教授と一対一で研究の進捗状況を議論する機会
を各自月２回のペースで設けている。

自己点検･評価
当教室は 2007 年 12 月にスタートした新しい研究室である。設備面では 2008 年に教室の大規模な改修工事を行い、必要な実験設備・試薬をほぼ揃え、2009 年に大型機器として DNA シークエ
ンサー、質量分析装置、共焦点顕微鏡を導入し実験設備を充実させた。2009 年から 2011 年まで毎
年５名の４年生が参画し、また外部から修士課程へ編入の学生も加え、研究室に配属している学生は着実に増えている。
濱崎助教は薬学部の若手研究者海外派遣プログラムで６月 17 日から８月 28 日の間、ハーバー
ドメディカルスクール Perrimon 博士の研究室に短期留学し、ショウジョウバエを用いた大規模解析がどのように行われているのか学んだ。
研究面では、学生の人数が増えたことにあわせて研究テーマも広げ、プロテアソーム遺伝子の発現調節やストレス応答との関係、質量分析装置を用いた網羅的なタンパク質の同定などに関する研究が進行中である。また、免疫プロテアソームに関しては徳島大学と長崎大学との２つ共同研究を行い、それぞれの成果を学術論文に報告した。
教育面においては、疾患代謝学を衛生化学教室と担当し、タンパク質とアミノ酸代謝に関する授業を引き続き行っている。

学 術 論 文1) Kitamura A, Maekawa Y, Uehara H, Izumi K, Kawachi I, Nishizawa M, Toyoshima Y, Takahashi H, Standley DM,
Tanaka K, Hamazaki J, Murata S, Obara K, Toyoshima I, Yasutomo K. A mutation in the immunoproteasome
subunit PSMB8 causes autoinflammation and lipodystrophy in humans. J Clin Invest. 2011 121(10):4150-60.
2) Arima K, Kinoshita A, Mishima H, Kanazawa N, Kaneko T, Mizushima T, Ichinose K, Nakamura H, Tsujino A,
Kawakami A, Matsunaka M, Kasagi S, Kawano S, Kumagai S, Ohmura K, Mimori T, Hirano M, Ueno S, Tanaka
K, Tanaka M, Toyoshima I, Sugino H, Yamakawa A, Tanaka K, Niikawa N, Furukawa F, Murata S, Eguchi K,
Ida H, Yoshiura K. Proteasome assembly defect due to a proteasome subunit beta type 8 (PSMB8) mutation
causes the autoinflammatory disorder, Nakajo-Nishimura syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011
108(36):14914-9.
3) Ripen AM, Nitta T, Murata S, Tanaka K, Takahama Y. Ontogeny of thymic cortical epithelial cells expressing
the thymoproteasome subunit β5t. Eur J Immunol. 2011 41(5):1278-87.

－268－
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◆ 医工薬 GCOE 支援研究室 ◆特任准教授

加藤 大 (かとう・まさる)

平成６年東京大学薬学部卒、平成11年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院工学系研究科特任准教授、博士（薬学）研究の概要
私どもは、生命活動の本質を理解するためには、その活動を制御している生体物質の計測が重要であると考え、これまで測定が困難であった生体物質の測定、もしくはその変動を分析するための手法の開発研究を進めている。特に最近は、科学の発展によりナノスケールの物質の創製や計測が可能になってきたことから、ナノメートルサイズの物質の高精度で迅速な分析法や優れた機能を有するナノ材料の開発を行うことで、ナノスケールで生命活動を捉えるという新しいアプ
ローチを開拓している。
研究室の具体的な研究テーマは、（１）ナノ材料の分離分析法の開発、（２）ナノ粒子を用いた物質の機能制御法の開発である。当研究室はこれらを対象とする研究において、世界をリードしており、当研究室の挙げる成果が国際的に見てもナノバイオに基づく分析化学という研究領域全体を支える重要な柱となっている。
1.

ナノ材料の分離分析法の開発

ポリアクリルアミドやアガロースなどのゲルは、タンパク質や DNA 等の高分子化合物の分離精製に多用されている。高分子がゲルによって分離されるメカニズムは、ゲルが形成する隙間の通り易さの違いであり、大きな物質ほど隙間を通り抜けるのが困難なため遅く移動し、小さい物
質ほど隙間を容易に通り抜けることができるので速く移動する。そのためゲルが形成する隙間の大きさが分離に大きな影響を与えることから、良好な分離を達成するには分析対象物質の大きさに適した隙間を有するゲルを利用する必要がある。しかし汎用されているポリアクリルアミドやアガロースゲルの隙間の大きさは、
約 20-100nm であるため、大きさ 1
nm 程度の物質の分離にゲルは利用できないと考えられている。
ナノテクノロジーの発展によりナノサイズの細孔（ナノポア）の調製が、容易となっている。界面活性剤は、分子のもつ親水部と疎水部がそれぞれ集合することで自己組織的に規則的なナノ構造を形成することが知られている。ポリ

図１ LA-50 の化学構造と LA-50 が形成するキュービック構造

オキシエチレン(50)ラウリルエーテ

－269－
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ル（LA-50、図１）は、水と混合すると室温条件でヘキサゴナルやキュービック構造等の規則的なナノ構造を形成することが知られており、そのナノ構造には多数のナノポアが存在している。
このナノポアを利用することで、アクリルアミドゲルやアガロースゲルでは分離できなかった、
低分子化合物の電気泳動による分離が実現すると予想された。そこで本研究では、LA-50 を用いてゲルを調製し、そのゲルが有するナノポアを利用した生体物質の分離を試みた。
等量の LA-50 と水とを加熱しながら混合し、ゲル板に流し込み、室温に冷やすことでスラブゲルを調製した。ゲルは、無色透明であることから、泳動後のバンドの検出には、様々な検出法が利用できると考えられた。また神経毒性や変異原性が報告されているアクリルアミドを使用せず、ゲルの調製が加温混合操作のみであることから、本ゲルは安全性に優れ、また簡便に利用できるという特徴を有していた。調製したゲルの構造を偏光像と X 線小角散乱で分析し、さらに構造が報告されている類似のゲルの情報を参考にすることで、LA-50 は自己組織的に直径 8.0nm の球状ミセルを形成し、さらにそのミセルが一辺 9.2 nm の立方体に体心立方格子の形で充填された（キュービック）構造（図１）を形成していると判断した。
キュービック構造を形成しているミセル間の隙間（ナノポア）の最大値は、約 5.0nm と見積もられた。そこでまず類似の大きさを持つ試料として単層カーボンナノチューブ（SWNTs）（太さ１nm）、DNA(太さ 2nm)、タンパク質の分析を試みた。タンパク質として、トリプシンインヒビ
ター（大きさ 4.7x4.6x3.6 nm）、トリプシン（大きさ 4.6x3.6x2.8 nm）、アルブミン（大きさ7.2x7.9x5.3 nm）の３種を用いた。その結果、SWNTs とタンパク質は、試料を導入した所に留まり、ゲルを通り抜けることができなかった。一方、DNA については、短い DNA 鎖はゲルを通り抜けることができたが、長い DNA 鎖は試料の導入した所に留まり、通り抜けることができなかった。したがって太さ２nm の DNA は本

1.8

ゲルを短いと通り抜けることができるが、

1.6

まり今回の約 5.0nm の空隙を有するゲル

1.4では、ナノファイバーの太さのみならず、
長さもゲルによる分離に大きな影響を与えていると考えられる。そして試料に用いた SWNTs は、太さは１nm であるが、長さが非常に長いためゲルを通り抜ける

Relative mobility

長いと通ることができないと考えた。つ

1: Asn2: Asp3: Cys4: Gly5: His
6: Lys
7: Phe8: Tyr

2

2

1.2

2
4
19
4
3 5
1 1
7
8
10
64 5 3

1.0
0.8
0.6

5

ことができなかったと考えている。
ゲルによる分離は、ゲルが形成する隙間が分離に大きな影響を与えることから、本ゲルを用いて、より小さい物質である
８種類のアミノ酸、７種類のペプチドの泳動を試みた。検出のために各物質は、

0.4

11

0.2

3

0 0

200

7
6

Analyte9: GSH
10: GSSG
11: β-casomorphin-5
12: neurokinin A
13: [Val5]-Angiotensin I
14: Des-Arg9[Leu8]-bradykinin
15: insulin
Fluorescence reagent
FITC
DNS NBD

7
8
6

8

400

12

14
13

15

600

800

m/z

図２

アミノ酸とペプチドの相対泳動速度

FITC I, DNS-Cl, NBD-F で蛍光標識した後、泳動を行った。泳動結果は、蛍光試薬である FITC I 由来のバンドの泳動距離を１とし、その相対値で評価した。図２に各物質の相対泳動距離と質量電荷比（m/z）との関係を示した。本ゲル

－270－
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も、汎用されているアクリルアミドゲルやアガロースゲルを用いた電気泳動と同様に、m/z の値が小さい物質ほど相対泳動距離は大きくなり、逆に m/z が大きくなると物質の相対泳動距離は小さくなった。これは物質の負電荷が大きくなると物質は陽極側に引き寄せられ、物質が大きくなるとゲル内を移動する障害となる。この 2 つの要因が主に物質の泳動速度を決定していると考えられる。m/z が 400-700 の範囲では、相対泳動距離はほぼ一定値（0.2）となった。本ゲルは、汎用されているゲルの分析対象物質であるタンパク質や DNA より分子量の小さいアミノ酸やペプチドの分離に有効であった。また低分子化合物は泳動されたが、タンパク質が泳動されなかったことから、多数の物質を含む混合試料から低分子化合物を除去し、高分子化合物のみを捕獲する
フィルターとしての利用も可能であると考えられる。
本ゲルは、界面活性剤の種類や調製条件を変化させることで、ゲルが形成する空隙の大きさや形状が変化することから、標的物質の分離に適した構造を有するゲルの開発が可能であると考えている。
2. ナノ粒子を用いた物質の機能制御法の開発
我々は、ゲルが形成する網目構造に物質を内包することで機能を抑制し、光刺激によって網目構造を開裂させることで、物質を放出し機能を発現させるという、物質の機能を光によって制御する新しい手法を開発し、PARCEL 法と名付けた。本手法は、目的の機能性物質をゲル内に内包し、必要な時に、光照射することで、ゲルから放出させ、機能させることで制御を実現している。
今年度は、ナノ粒子ゲルを用いて細胞内タンパク質の機能制御を試みた。
a) 細胞内での機能性物質の放出
昨年度までの検討で、いろいろな物質を内包し、光刺激によって内包物質を放出するナノ粒子が完成したことから、本ナノ粒子を利用して細胞内で内包物質の放出を試みた。始めに細胞内にBPDIPY-casein 内包ナノ粒子を導入し、光照射（20 秒）の影響を調べた。BODIPYcasein は、タンパク質であるカゼイン１
分子に複数の BODIPY 基が結合している物質であるため、蛍光団同士の消光現象
が 起こ り、蛍 光が見 られ ない 。しか し
BODIPY-casein が、酵素消化を受けると、１個の BODIPY 分子が結合したペプチド断片が多数生成するため、蛍光を発する
ようになる。つまり試料の蛍光を測定することで、BPDIPY-casein がタンパク質の状態を維持しているか、もしくは酵素消化された状態であるかを区別することができる。始めに Cos-7 細胞に、マーカー

図３

細胞内での光による BODIPY-casein の放出分子である Texas-Red とナノ粒子に内包した BODIPY-casein を導入した。ナノ粒子を導入した細胞は、一緒に導入された Texas-Red に由
－271－
目次へ

来する赤色の蛍光が観察された（図３）。しかし、光の照射前は BODIPY-casein の消化物に由来する緑色の蛍光は観察されなかった。光照射後にこれらの細胞を観察すると、赤色と緑色の蛍光が観察されるようになった。これは、光照射によってナノ粒子の崩壊が起こり、内包されていた
BODIPY-casein が放出され、内在性の酵素によって消化され、蛍光を発するようになったと考えられる。このように光分解性ナノ粒子を用いることで、光の照射によって細胞内で目的のタイミ
ングに内包物質を放出させることが可能になった。
次に細胞死に関与するタンパク質であるカスペースをナノ粒子に内包し、マーカー分子である
Texas-Red と一緒に細胞に導入した。その後、細胞を２群に分け、一方の細胞には光を照射し、残り半分の細胞には何も外部刺激を与えず、そのまま放置した。未照射の細胞群は、ナノ粒子の有無に関わらず、全ての細胞がそのまま成育を続けた。一方で、光照射群では、ナノ粒子が導入されていない細胞はそのまま変化無く生育を続けたが、ナノ粒子が導入された細胞は全て死んでしまった。ナノ粒子のみ、もしくは光照射のみでは細胞は、変化無く生育を続けたことから、いづれか一方のみでは細胞に対して致死的な影響は与えないと考えられる。一方で、ナノ粒子が存在する状態で、光の照射を受けると、細胞内でカスペースが放出されるため、細胞死が誘導されると考えられる。
光は集光することで照射領域を数マイクロメートルの空間に限定することができるので、細胞全体ではなく、細胞内の特定の局所のみを照射し、その局所部位でタンパク質を放出させ、その影響を観察することができると考えた。実際に最近では、細胞内に於けるタンパク質の機能は、周囲の環境によって変化することが報告されており、タンパク質の周囲の微小環境がその機能に与える影響について注目が集まっている。そこでカスペースを内包したナノ粒子を細胞内に導入し、レーザー光を用いることで、図４に赤丸で示す局所のみを照射した。その結果、約 10分後に細胞死が観察され、その過程でラメリ
ポディアの退縮（２分後）、細胞の膨張（４分後）が観察されたが（図４）、これらの細胞死に至る形態の変化が、光の照射部位の近傍（下側）から始まったことから、細胞内局所で起こったカスペースの放出が、細胞死に至るこれらの形態の変化を引き起こし、細胞死に至ったと考えられる。カスペースを内包
していないナノ粒子を細胞に導入し、光照射しても細胞死は起こらず、またカスペースの蛍光基質である CR(DEVD)2 を細胞に導入すると、基質に由来した蛍光が細胞死の過程で観察された。したがって、光照射によって引き起こされた細胞死は、局所で放出されたカスペースに起因すると考えられる。

図４

細胞局所で放出したカスペースの影響

－272－
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b) ナノ粒子の細胞取り込み
上記の検討では、マイクロインジェクション法を用いてナノ粒子を細胞に導入していた。しかしマイクロインジェ
クション法では、個々の細胞にキャピラリーを挿入し、ナノ粒子を導入することから、多数の細胞にナノ粒子を導入するのは困難である。そこで
細胞自身が持っている物質の取り込み機構を利用して細胞にナノ粒子を導入することに

図５

正電荷を導入したナノ粒子の調製した。細胞表面は負電荷を有するリン脂質で覆われていることから、ナノ粒子表面に正電荷を導入することで、親和性が向上
し、エンドサイトーシスによって取り込まれることを期待した。ナノ粒子に正電荷を導入するた
めに、正電荷を有するモノマー（DAB-Ac）をナノ粒子の調製時に添加した（図５）。DAB-Acの割合を変化させ（0-50％）、ナノ粒子を調製した結果、DAB-Ac の割合が増加するに伴い、ナノ粒子の粒子径が減少し、ゼータ電位が負の値から、正の値へと増加した。そこで DAB-Ac の割合を変化させた 5 種類の fluorescein 内包ナノ粒子を調製し、HuH-7 細胞を培養している培地に添加し、取り込み効率を比較した(図６)。その結果、fluorescein のみでは細胞に取り込まれず、
DAB-Ac を添加して調製したナノ粒子は細胞に取り込まれ、
DAB-Ac の割合が 5％を越えるとナノ粒子が 90％以上の細胞で取り込まれた。ナノ粒子の取り込み効率が大幅に向上した 5％の DAB-Ac を添加した
条件は、ナノ粒子のゼーター
電位が負電荷から正電荷に変化した条件と一致していた。
20％の DAB-Ac を添加して調製したナノ粒子が最も取り込み効率が良かったことから（図６）、以後は、本条件で調製したナノ粒子を実験に用

図６

DAB-AC の添加量と細胞への取り込み効率いた。
調製したナノ粒子は、HuH-7 細胞以外にも、Cos-7 細胞にも効率的に取り込まれることが確認された。したがって種々の細胞に対して本ナノ粒子を用いることで、物質を細胞内に届けること
－273－
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ができると考えられる。次に本ナノ粒子の取り込み機構を調べるために、取り込み阻害剤で処理した細胞にナノ粒子溶液を添加した。その結果、クラスリン介在エンドサイトーシスを阻害する
chlorpromazine で処理した細胞ではナノ粒子の取り込みが観察されなかった。一方、カベオラ介
在エンドサイトーシスやマクロピノサイトーシスを阻害する methyl-β-cyclodextrin や amilorede
で処理した細胞では、ナノ粒子が効率的に細胞内に取り込まれた。したがって、本ナノ粒子は、選択的にクラスリン介在エンドサイトーシスによって取り込まれていると考えられる。
次に、タンパク質である fluorescein 標識アルブミンを内包したナノ粒子と、低分子化合物（rhodamine B）とタンパク質（BODIPY-casein）の２種類の物質を内包したナノ粒子を調製し、培地に添加した。ナノ粒子を培地に添加し、20 分間放置した後、DMEM 培地で洗浄し細胞の蛍光像を観察することで、ナノ粒子の細胞への取り込み効率を見積もった。Fluorescein 標識アルブ
ミンと rhodamine B に由来する蛍光は、光の照射前から観察された。一方、光照射前の細胞では、
BODIPY-casein 由来の緑色の蛍光は観察されなかったが、光を照射することで蛍光が観察されるようになった。これは、fluorescein 標識アルブミンと rhodamine B はナノ粒子に内包されていても蛍光を発するが、BODIPY-casein が蛍光を発するにはペプチド断片に消化される必要があり、光の照射前はナノ粒子に内包されているため消化されず、照射によってナノ粒子が分解し、放出されることで初めて内在性の物質による消化が起こり、蛍光を発するようになったと考えられる。
このように本ナノ粒子は、いろいろな物質を内包し、細胞内に届けることができると考えられる。
次に、細胞に取り込まれたナノ粒子及び内包物質の細胞内での安定性を調べた結果、ナノ粒子から放出される蛍光はナノ粒子取り込み後、４日間は変化しなかった（図７）。したがって取り込まれたナノ粒子は細胞内に安定に存在していると考えられる。エンドサイトーシスで取り込まれた物質は、エンドソームから
サイトーシスによって細胞外に放出される、もしくはエンドソーム内で分解されると報告されている。４日間も細胞内で安定にナノ粒子が存在したことから、取り込まれたナノ粒子は速やかにエンドソームから脱出していると考えられる。このようにエ140

Relative mean gray value (%)

速やかに脱出しないと、エキソ

rhodamine B

BODIPY-casein

120
100
80
60
40
20
0
1day

2day

3day

4day

Date from uptake

ンドソームから速やかに脱出できた理由として、ナノ粒子が正電

albumin-fluorescein

図７

細胞内でのナノ粒子及び内包物質の安定性

荷を持っているためエンドソーム
内へのプロトンの流入が促進（プロトンスポンジ効果）され、エンドソームの崩壊が起こり、ナノ粒子が細胞質に放出されていると予想している。ナノ粒子の取り込み後４日間は、３種類の内包物質の蛍光強度に変化が見られなかったことから、内包物質はナノ粒子内で安定に存在していると考えられる。BODIPY-casein を細胞の培養条件で放置すると、変性等が直ぐに起こり、翌日には生成する消化物の量が減少し、蛍光強度も減少する。一方で、ナノ粒子に内包したのち細胞に導入した BODIPY-casein は、４日目でも初日とほとんど変わらない蛍光を検出することができ
－274－
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た（図７）。つまりナノ粒子に取り込まれることで、物質の分解・変性等を抑制することができ、安定に保管することが可能であった。そして必要な時に光照射することで、内包していた物質を放出し、機能させることに成功した。細胞内に予め導入したナノ粒子は、少なくとも４日間は細胞内で安定に存在することから、本ナノ粒子を用いることで、ナノ粒子の導入の影響を受けずに、細胞分裂など細胞周期の各過程で光刺激によって生理活性物質を放出した時の影響の観察が可能になると考えられる。

教育の概要
医工薬グローバル COE プログラム「学融合に基づく医療システムイノベーション（CMSI：
Center for Medical System Innovation）」は、医療分野におけるイノベーションをグローバルな視点で牽引しうるリーダー人材の育成を目的とした新しい教育プログラムを推進している。そのために、医工薬融合領域における最先端の成果に関する講義だけでなく、成果の社会還元に関する
講義、分野横断的な実習、企業や海外大学での長期間のインターンシッププログラム、ケースス
タディーなどの実践的なカリキュラムを介し、各個人レベルでの知と経験の統合を目指します。
具体的なカリキュラムとして、
1．医工薬融合領域基礎講義・社会還元系講義（GCOE 独自講義）
2．医工薬融合領域各論講義
3．医工薬社融合セミナーシリーズ
4．クロスオーバー実習
5．全体合宿（リトリート）・全体会議
6．グローバル化カリキュラム
7．ケーススタディ
8．総合演習を行い、本カリキュラムの修了した学生に対しては東京大学の正式な修了証を授与している。
6.のグローバル化カリキュラムの一環として、海外サマーインターンシップ(派遣)プログラムに 3 人の薬学系大学院生が参加し、約２ヶ月間、University of Texas M.D. Anderson Cancer Center,École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL)に短期留学を行った。一方、海外サマーインター
ンシップ(受入)プログラムとして、４人の大学院生（Jegiellonian University (Poland), EPFL, Peking
University, National University of Singapore）が、約 2 ヶ月の間、生体異物学教室、生体分析化学教室、ファーマコビジネス・イノベーション寄附講座、医工薬 GCEO 支援研究室で研究活動を行った。
実践英語練習として、Oliver Bogler 教授（University of Texas M.D. Anderson Cancer Center）
による Science Ｅｎｇｌｉｓｈの講義を企画した。
7.ケーススタディは、学内外の研究者による医工薬融合領域での事業化事例を学ぶとともに、本カリキュラムで培われた経験と知識を総動員し、学生自身の研究成果をもとにした事業化のプランを作成し、実践力を養うことを目的としている。事業化プランの作成時には、医学系や工学系に在籍する同世代の異分野の大学院生と議論する場を設けることで、各自の研究の視点を広げると共に、異分野の研究者とのコミュニケーション力を磨く機会を提供している。
－275－
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これらの運営は、加藤に加え、薬学系の特任教員である早川と医学系、工学系、社会還元系の特任教員が中心になって行っている。

自己点検･評価
私共のグループは、医工薬の融合教育研究という、新しい枠組みでの研究を行うと共に、ナノバイオ融合最先端研究を推進した。2011 年には、分析化学や物理化学の分野の国際誌に４報の論文を発表することができた。特に、ナノ材料の分析法に関する論文（学術論文３）は、雑誌の表
紙図に採択された。引き続き、オリジナリティーの高い、優れた成果が産み出せるように努力し続けることが重要であると考えている。
今年度は、GOCE の短期留学生をシンガポールから受け入れることで、国際的な研究及び教育環境の構築にも力を入れた。

学術論文
１

Yamamoto T, Noda S, Kato M. A simple and fast method to disperse long single-walled carbon
nanotubes introducing few defects. Carbon, 49: 3179-3183, 2011.

2. Sakai-Kato K, Hasegawa T, Takaoka A, Kato M, Toyo'oka T, Utsunomiya-Tate N, Kawanishi1 T.
Controlled structure and property of silicate nanoparticle networks for incorporation of biosystemcomponents. Nanotechnology, 22: 205702, 2011.
3. Yamamotoa T, Murayama S, Kato M. Fluorescence derivatization of single walled carbon nanotubes
for analysis by means of conventional CE-LIF. J. Sep. Sci., 34: 2866-2871, 2011.
【図が雑誌の表紙に採択】
4. Min JZ, Akimoto M., Li, C-L, Kato M, Toyo'oka T. Preparation and evaluation of enzyme
encapsulated hydrogels (single gels and double network gels) and enzyme immobilized magnetic
beads. J. Chin. Pharmaceut. Sci., 20: 226-234, 2011.

学会発表など【国際学会等】
１

Kato M. “Efficient Analytical Method for Biomolecules Using Hydrogel” ICAS 2011 IUPAC
International Congress on Analytical Sciences 2011 (Kyoto, May 2011)

2. Kato M, Murayama S. “Regulate Cellular Function by Light” ICAS 2011 IUPAC International
Congress on Analytical Sciences 2011 (Kyoto, May 2011)
3. Kato M. “Separation and Identification of Single Nnanofiber” ICAS 2011 IUPAC International
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Congress on Analytical Sciences 2011 (Kyoto, May 2011)
4. Kato M, Murayama S. “Efficient Analytical Method for Biomolecules Using Hydrogel”
HPLC2011 Dalian (Dalian, October 2011)
5. Murayama S, Kato M. “Noninvasive Nanoparticle for Cellular Function Regulate Method”
AIMECS 11 (Tokyo, November 2011)
6. Kato M. “Control of Protein Behaviors in Living Cell using Protein Encapsulated Nanoparticle”
EPFL seminar (Lausanne, February 2012)
7. Kato M. “Control of biological activities of proteins in living cell using protein encapsulated
nanoparticle” The 27th International Symposium on MicroScale BioSeparations and Analyses(MSB2012) (Geneve, February 2012)
8. Kato M. “Control of Protein Behaviors in Living Cell using Protein Encapsulated Nanoparticle”
International Symposium on Innovative Nanobiodevices ISIN 2012 (Nagoya, March 2012)

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◆ 医薬政策学講座 ◆特任教授 津谷喜一郎（つたに・きいちろう)昭和54年東京医科歯科大学医学部卒、昭和58年同大大学院医学研究科博士課程修了
元職：東京医科歯科大学難治疾患研究所助教授、医学博士
前職：東京大学大学院薬学系研究科医薬経済学寄付講座客員教授

特任助教 五十嵐 中（いがらし・あたる)
平成14年東京大学薬学部卒、平成20年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

研究の概要
本講座で行っている研究の概要を講座開設趣意書に記載されている５つの課題、その他、の構成で記す。
１．ジェネリック医薬品の現状分析とヘルスシステムの中の合理的使用のあり方⑴ 欧米におけるジェネリック医薬品政策
欧米では、ジェネリック医薬品が幅広く使用されている国とされていない国があり、一様ではない。ジェネリック医薬品の使用に対して、上昇する医薬品費を抑制するツールとして積極的な国(ドイツ、英国、オランダ、デンマーク、スイス)と、もともと医薬品の価格抑制が働いているために消極的な国(スペイン、ポルトガル、ギリシャ、イタリア)がある。
その普及策としては、製薬企業に対しては薬価制度や早期開発を可能にする特許制度、医師や薬剤師に対しては、ジェネリック処方の促進、代替調剤と報酬システム、患者に対しては、自己負担の減額などがあげられる。
⑵ フランスのジェネリック医薬品政策
ひきつづいて、フランスのジェネリック医薬品政策について研究を進めている。フランスでは 2000 年から 2009 年の９年間でジェネリック医薬品シェアが 5 倍伸びている。ジェネリック
医薬品促進のドライビングフォースは薬剤師に対する経済的インセンティブの付与である。経
済的インセンティブとして、(1)代替調剤時の先発品マージンの補償、(2)先発品よりもジェネ
リック医薬品により大きい公的許容値引き・リベート、また公的バックマージンが設定されている。また参照価格制度が導入されている。保険者、薬剤師、医師団体が品目ごとにジェネリック医薬品代替調剤率協定を結び、支払団体のきめ細かな指導・監視により目標を達している。
⑶ 日本の医療用医薬品数と代替可能薬
薬価基準収載医薬品の数は、厚生労働省から毎年「使用薬剤の薬価（薬価基準）等の一部改正について」の通知に品目数が記載されている。しかしこの資料では、銘柄収載されていない

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日本薬局方収載医薬品や統一名収載品目（統一名収載品）は、異なる製薬企業から複数の銘柄が製造販売されていても、薬価基準上のリストであるため、一つとして数えられている。日本に医療用医薬品はいくつあるだろうか？そのうち薬価基準収載医薬品はいくつで、そのうち代替可能薬、すなわち GE で代替可能な先発品はいくつあり、先発品と GE は医療用医薬品全体の中でどのような位置付けにあるだろうか？診療報酬情報提供サービスの医薬品マスターと厚生労働省資料「使用薬剤の薬価（薬価基準）に収載されている医薬品について」を主なデータ
ソースとし銘柄全数を把握し、1)先発品、2)代替可能な先発品、3)全ジェネリック医薬品、④
薬価基準収載医薬品、のカテゴリーに分けることから分析を開始した。
２． 生物学的製剤などの高価な医薬品の経済分析⑴ 抗リウマチ薬の薬剤経済評価
1)

IORRA コホートを用いた関節リウマチ患者の間接費用推計に関する研究
関節リウマチ（rheumatoid arthritis: RA） について、2009 年度はコスト面の推計として、RA の疾病負担（burden of disease）を保険医療費のみならず直接費用全般について推計するとともに、種々のコストと QOL・疾患活動性との関係を評価し、直接費用全般が QOL 低下、病態悪化に伴って増大することを示した。2010 年度はさらに拡張して、RA による間接費用 (indirect cost) もしくは生産性損失 (productivity loss)を推計し、QOL と病態との関係を評価した。
東京女子医科大学・膠原病リウマチ痛風センターの大規模コホート・IORRA を利用し、RA の間接費用について広汎な推計を行うとともに、それらの費用と EQ-5D スコアや JHAQ スコアとの関係を解析した。具体的には、就業形態に関する質問と、病状悪化や通院によって仕事や家事が出来なかった日数についての質問を組み合わせ、平均の労働損失時間を算出した。そして 2009 年賃金センサスのデータから性と年齢で調整した平均時給を算出
し、間接費用を算出した。さらに、これらのコストと、QOL スコアとの関係を評価した。
解析には、2008 年 10 月に行われた第 17 回リウマチ調査のデータを用いた。
RA による就業不可時間は患者 1 人当たり 435.1 時間、年間の患者 1 人当たりの間接コス
トは 76.2 万円となった。この値は、QOL の低下とともに増大した。積極的な疾患コントロールにより、直接コストのみならず、間接コストも抑制しうる可能性が示唆された。2011年度は上記の調査結果をまとめ、Modern Rheumatology 誌に投稿予定である。

2)

SURPRISE 試験をベースにした生物学的製剤の薬剤経済評価の実施可能性に関する研究
日本で進行中のトシリズマブに関する SURPRISE 試験をベースにした生物学的製剤の薬剤
経済評価の可能性について、海外の研究のレビューを含めて考察した。2010 年 11 月現在
Pubmed および NHS-EED には、医療経済評価研究の収載はなかったが、NICE の医療技術評
価において、トシリズマブと MTX の併用療法は費用対効果に優れるという結果が公表されている。日本での臨床試験の結果を利用することで、同様に費用対効果を実証できる可能性が示唆された。
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⑵ 慢性閉塞性肺疾患 (COPD) の薬剤経済評価
日本語版 COPD 質問票について、従来型の質問票に基づいて合計ポイントと気道制限の関係を評価し、ROC 曲線の描画を通して感度と特異度とを求める手法 (以下、従来型手法)と、ロジスティック回帰分析をベースにして気道制限の有無を被説明因子に設定し、Wald 検定の結果に基づいて説明因子を選択し、AUC 曲線を描画して感度と特異度を求める方法（以下、ロジスティック回帰型手法）の双方を比較した。
40 歳以上の非喫煙者を含む男女 41,321 名から収集された IPAG・COPD 質問票と肺機能検査値のデータを用いた検討によると、ロジスティック回帰分析から算出された新しいポイントを用いた方が、従来の推定法に比べより予測可能性の高い結果が得られた。質問票の項目である性別、年齢区分（質問 1）、喫煙本数（質問 2）、BMI（質問 3）、天候によって咳悪化あり（質問 4）、喘鳴あり（質問 7）を確認することによって、気道制限のあるハイリスク患者を選択することが可能であり、質問項目を 3 つ減らすことが可能と思われた。
⑶ 禁煙治療の経済評価
禁煙プログラムによる将来的な医療費推計モデルで用いる喫煙関連疾患の１人あたり医療費の推計を行った。平成 20 年度のデータで推計した喫煙関連疾患の医療費は 2002 年度推計のものよりも概ね増加しており、喫煙関連疾患によって多くの医療費がかかることおよびこれを避けるために早期に禁煙することの意義が示唆された。
また、禁煙治療への参加を促すために、個人ごとに将来的な健康状態および医療費への影響をシミュレーションするソフトを開発した。禁煙によるメリットを視覚化し、禁煙プログラムに参加するきっかけとなることが期待できる。
さらに、禁煙政策が禁煙企図率に及ぼす影響についてのコンジョイント分析を実施し、増税だけでなく、公共性の高い空間での喫煙への罰金、禁煙治療の適応拡大、警告表示の強化、禁煙治療提供施設などの施策を同時に実施することは、喫煙者の禁煙企図率の向上に資することが示された。価格のみを変動させた場合は、500 円までの値上げで禁煙企図率は喫煙者の 6.7%,
600 円でも 53.3%にとどまる。しかし他の戦略を 1 つ選択して、値上げと同時に実施した場合
禁煙企図率は上昇し、500 円で 10.6% (適応拡大)〜25.9% (罰金)、600 円で 65.5% (適応拡大) 〜
84.9% (罰金) が見込めると推計された。
これらの研究に加え、2011 年度から喫煙者・非喫煙者双方が「妥当」と考えるタバコ価格
およびタバコ政策のあり方を探索すべく、コンジョイント調査を計画した。2011 年はパイロット調査を行い、本調査は 2012 年に実施する予定である。
⑷ ワクチンの医療経済評価
現在定期接種化が議論されているワクチンにつき、厚生労働科学研究「ワクチンの医療経済性の評価」研究班のもとで、研究班で作成した「ワクチン接種の費用対効果推計法」に従って、
HPV・肺炎球菌（小児及び大人）・百日咳ワクチンの医療経済評価を行った。
さらに、継続的な課題として、肝炎ワクチンおよび肝炎治療薬の医療経済評価モデルの構築と、ロタウイルス・ワクチン（2011 年承認）の医療経済評価をすすめている。
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⑸ 大腸がん検診への CT colonography(CTC)導入に関する医療経済評価
2009 年時点で、部位別がん死亡率で男性の第 3 位、女性の第 1 位となっており、早急な対策が必要な疾患である。早期発見時の予後の良さから大腸がん検診を通じた早期発見が望まれるが、侵襲性の内視鏡検査の受診率が約 6 割と低迷しておりその目的を果たせていない。そこ
で、非侵襲性の CTC の大腸がん検診への導入による受診率の向上による、早期発見の実現が期待されている。今研究では、大腸がんの病態モデルを構築し、CTC 導入時の効果を臨床的側面、費用的側面の両者から評価し、その費用対効果を推計した。
３．ファーマコジェネティクスによる個別化医療⑴ K-ras 遺伝子を用いた大腸がんに対するアービタックス治療
セツキシマブは EGF 受容体のモノクローナル抗体であり、転移性結腸直腸癌の last-line の治療薬として用いられている。セツキシマブは K-ras 遺伝子に変異を持つ患者( 大腸癌患者の約 40%がこの変異を持っている)に対しては効果がない。そこで、K-ras 検査キットを用いて有効な患者群を選別する手法が開発された。K-ras 検査キットを用いて患者をセツキシマブ投与
群と緩和医療群に選別する治療法は、K-ras テストを実施することなく全ての患者に対しセツ
キシマブを投与する治療法に比較してドミナント、すなわち K-ras テスト実施に係るコストが既存治療法よりも低く、かつ、より良い健康アウトカムを得られる、あることが示された。具体的には、K-RAS テストが 2 万円である場合には患者 1 人当たり 56 万円のコスト低減に、KRAS テストが 10 万円である場合には患者 1 人当たり 47 万円のコスト低減につながることが示された。これは日本全体で 30-50 億円のコスト低減に匹敵する。
４．漢方・相補代替医療の現状分析と安全性・有効性・経済性の研究⑴ 漢方薬の RCT の構造化抄録作成
津谷は、2005 年からの日本東洋医学会 EBM 特別委員会の第 2 期の委員長に就任し、2009
年からの第 2 期も引き続いて、エビデンスレポート、診療ガイドライン、ベストケースの 3 つのタスクフォーによる活動を持続している。このうち漢方製剤を用いたランダム化比較試験(randomized controlled trial: RCT)を対象としたエビデンスレポートは、システマティック・レ
ビューに準じた方法を取り入れ、システマティック・サーチと批判的吟味に基づき、第 3 者のコメント付きの構造化抄録を作成しており 2010 年には、『漢方治療のエビデンスレポート
2010 -345 の RCT』を日本語版と英語版と作成し 2010 年６月に公表した。その後、2011 年も同様の活動を行い、14 件の RCT の構造化抄録を作成した。
http://www.jsom.or.jp/medical/ebm/index.html⑵ 東アジア伝統医学の有効性・安全性・経済性のシステマティックレビュー
上記、漢方薬のエビデンスのレビューの第 3 者の構造化抄録作成のプロジェクトをモデルとし、平成 22 年度厚生労働科学研究費補助金地域医療基盤開発推進研究事業として、「東アジア
伝統医学の有効性・安全性・経済性のシステマティックレビュー」を開始した。
鍼灸、あんまマッサージ指圧、韓医学の 3 つの領域で、それぞれチームを構成し、基本的に
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は同じ方法を用いて、構造化抄録と第 3 者のコメントの作成を作成中である。韓医学について
は大韓韓医学会(Korean Oriental Medicine Society: KOMS)に設置された EBM 特別委員会と協力して作業を進めている。
経済性については、医中誌 Web を用いたシステマティックな検索による一次スクリーニン
グ、論文本体を評価する二次スクリーニングを経て 11 件の日本の漢方経済評価論文を同定し、構造化抄録を作成中である。
⑶ 英国・欧州における薬用植物製品の現状と課題
1990 年代後半から、世界的に薬用植物製品の安全性に関して様々な問題が起こり、法的な規制の必要性が高まった。しかし一般的には、薬用植物製品は「自然で安全」と見做され、使用者数は大きく増えた。2004 年に欧州で薬用植物製品のための新承認制度を取り入れ、薬用植物製品の品質、安全性、有効性の基準が定められた。しかし新制度の実施からおよそ 6 年経った現在でも、 欧米国の伝統薬用植物製品以外、ライセンスを取得したアジア伝統薬用植物製品は存在しない。
欧州で日本の薬用植物製品の市場が拡大できるために、また日本の現状と比較して、欧州の薬用植物製品の特徴を日本に紹介するために、 英国・欧州における薬用植物製品の現状と課題に関する情報を収集し、薬用植物製品を取り巻く問題を詳細に考察した。
収集した情報は「月刊和漢薬」誌で 12 回に分けてシリーズとして連載する計画を立て、
2010-11 年にわたり 12 回の連載を行い、漢方薬も含まれている英国・欧州での薬用植物製品を用いた治療または販売の現状、現行の法的制度、話題になっている薬用植物の安全性や副作用問題、などを論じた。
５．医薬品ギャップの解消⑴ 医薬品適応外使用に対する施策の日米比較
上記プロジェクトのうち、「適応外使用」の現状・問題点・解決法についてさらに分析を進めた。日本における医薬品適応外使用の解消が日本の医薬品使用の実態に即して実行されるための方向性を、米国との比較から探った。第１に日本で適応外使用解消を目標に取られてきた施策のレビューを行った。第 2 に 1990 年代以降の米国における適応外使用についてのエビデンス、販促活動とその結果起きた訴訟の現状、関連する臨床試験、取られてきた施策のレビューを行い、日米間の違いを明らかにした。第 3 に日本の適応外使用に対する施策の将来の在り方について考察し、具体的な提案をなした。
⑵ 未承認薬のコンパッショネート使用
同じく上記プロジェクトと並行して、2009 年度から、未承認薬のコンパッショネート使用(compassionate use: CU)に関して研究を進め以下を明らかにした。1) 1938 年の連邦食品医薬品
本で権限を得た米国 FDA は一貫して患者からの研究用医薬品へのアクセスに尽力してきたこと、2) EU は法体系で上位の”Regulation”に CU を位置づけ、運営は各国にゆだねる形であること、3)韓国は政府がオーファンドラッグセンターを創設し Treatment IND 制度も導入したこと、
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4)日本でも熱帯病・エイズ薬・ハンセン病薬で未承認薬の公的供給に実績のあること、を明らかにし、CU の日本での早期制度化を訴え、またその制度設計にあたっての 12 の留意点を論じた。
これらは 2010 年 2 月に「薬理と治療」誌に論文化したうえで、2010 年 3 月 8 の日の「薬害肝炎事件の検証及び再発防止のための医薬品行政のあり方検討委員会」の第 22 回会議で、研究班の津谷から報告され、委員会の最終提言に組み入れられた。以上の研究内容をまとめ、2011 年 6 月に一般向け書籍『日本で承認されていない薬を安全に使う －コンパッショネー
ト使用制度』(日本評論社)として刊行した。
６．その他⑴ ブラウンバッグお薬チェック運動の実践と推進
高齢者は、慢性疾患などで複数の処方薬を定期的に服用する患者が多い。また、セルフメディケーションの普及により一般薬（OTC 薬）やビタミン剤などのサプリメントを高齢者自らが薬局で買い求めている場合もある。このようにたくさんの種類のお薬を同時に服用することは、同種同効薬の重複投与や薬物間相互作用などの「飲み合わせ」問題が生じる危険性が高い。
入院医療の現場では、入院時に患者が持参する薬を薬剤師が確認することにより、重複投与や併用注意の事例を確認し医療安全に寄与した報告がある。一方、外来医療を中心とした薬局薬剤師によるこのような活動事例はないものの、同様の潜在的な問題が懸念されている。米国での調査によれば、処方薬だけでなく、OTC 薬やサプリメント・健康食品など、個々人が健康向上のために口にするものすべてを含んだ服用薬を対象とした場合、中高齢者の９割がいずれかを使用しており、５剤以上の複数併用が 30％、重大な薬物相互作用のリスクが懸念される
飲み合わせが４％に認められるなど、医療安全上の問題が指摘されている。
そのため高齢者にとって安全な薬物治療の適正化を推進していくためには、薬の専門家である薬局薬剤師が、定期的に服用薬に関する相談や確認を行うことを通して、すべての服用薬のメリットとデメリットを患者自身に正しく理解してもらうことが大切である。海外では「ブラウンバッグ運動」の名称で、患者が持参した薬を定期的に確認する運動が広く行われている。
このブラウンバッグ運動を、広島県薬剤師会および土浦市薬剤師会の協力により、各地薬局で実施中である。さらに、愛知県に本拠をおくスギ薬局グループ、静岡県に展開している「はいやく」グループの各薬局でも実施している。また広島県での研究結果を、Value in HealthRegional Issue に投稿した。
⑵ 診療ガイドラインの法学的課題に関する研究
これまで、医薬分野においてどのような制裁・サンクションが政策として適しているかについて、法学的アプローチで研究してきている。
まず、2009 年に行った研究を、日本においてガイドラインの解釈をめぐる争いを減らし、合理的かつ円滑に医薬の提供が行われることを目的として行った欧米諸国の制度との比較分析し、端的にまとめた。つぎに、調査対象国を増やす、分析視点を拡張する等により上記研究を深化させたものを論文化して日本医事新報に発表した。
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さらに、2008 年８月に選出された厚労科研費医療安全・医療技術評価総合研究事業のリサーチレジデントとしての研究を進めた。2009 年が欧米諸国の制度との比較研究であったのに対し、2010 年は、日本の判例研究を行った。下級審裁判例を含めて判例を収集し、診療ガイ
ドラインの適正機能の社会的条件について考察を深めた。
そして以上の研究のまとめとして、成果を臨床医の関心に沿わせる形でまとめた（津谷喜一郎・長澤道行．診療ガイドラインの法的課題．日本腎臓学会誌 2011; 53(3): 300．）。診療ガイ
ドラインの歴史的経緯、裁判との関わり、医療の不確実性および医療プロフェッションのオー
トノミーという理論的枠組みから構成される。
⑶ 中国における ATC/DDD を用いた Drug Utilization Research のレビュー
ATC/DDD は Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification system and the Defined Daily
Dose(DDD)を表し、薬物利用研究（ Drug Utilization Research :DUR）の際に WHO が推奨する計測単位である。DUR に用いられた ATC/DDD システムは 1981 年に WHO のヨーロッパ地域
事務局、そして 1996 年に WHO の Headquarter により承認された。ATC/DDD は 1980 年代に中国へ紹介され、DUR の１つの研究方法として 利用範囲が広がっていた。
研究では中国における DDD を用いた DUR の現状を把握し、DUR の特徴を説明し、その世界的な位置づけを分析した。中国知識資源総データベース（CNKI）のサブデータベースである中国期刊全文データベース（CJFD）に 1960 年から 2009 年度まで 「限定日剂量 or (DDD
and (ATC or 解剖-治疗-化学代码))」で全文検索し、全部で 2,911 薬物利用研究を見つけた。
偶数年の研究論文（全部 1,268 篇）に対し分析を行った。
評価対象の薬の主なタイプは、抗感染症薬 (34.1%)、神経系薬 (25.5%)、胃腸薬 及び 代謝性用薬 (14.3%)。 用いられている DDD の主なソースは「新篇薬物学」 (83.9%)、 薬のしおり（66.8%）、中国の薬局方 (52.0%)。 用いられている主な DDD 関連指数は DDDs（defined daily
doses)、 DUI (drug utilisation index)、DDC (daily dose cost)等である。主な結論は、中国における薬物利用研究の数量は増加し、WHO ATC/DDD 以外、研究者が独自に設定した DDD 値も広く使われていた。研究方法も様々存在していて、一意に定まらない。将来は質のよい薬物利用研究が強く望まれる。
以上に関する論文を作成し、2011 年 9 月に国際薬剤疫学会（International Society for
Pharmacoepidemiology: ISPE) の公式雑誌 Pharmacoepidemiology and Drug Safety に発表した。
⑷ 中国 essential drug list（中国国家基本薬物目録）と償還リストの関係の歴史
中国国家数字図書館，また、２つの全文 DB である CNKI と Wanfang Med（万方医学） を用い、“基本薬物”、“基本薬物目録”などの検索用語により、1977-2011 年に発表された関連する
法令と文献の検索・収集・分析を行った。
⑸ 薬学系大学でのドライラボの歴史
医薬分業を社会的基盤として確立できず、医療から疎外された日本の薬学は、有機化学をはじめとする実験科学を基盤として独自の発展をした。ドライラボの歴史はそうした中で薬学と
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社会の接点がどのような経過をたどったかの歴史である。日本のドライラボは、東京帝国大学の衛生裁判化学講座 (丹波敬三)を源流とする。
インターネットを主とした現状調査によれば、日本の薬学系ドライラボは、薬学教育 6 年制
とも関連して少しずつ増えてはいるが、全体としていまだ少数にとどまっている。薬学は基礎系、臨床系、社会系など広範囲にわたる総合科学であり、今後の薬学・薬剤師に要請される社会的役割の指導原理として必要性を増す社会薬学など、ドライラボの一層の発展・強化が望まれる。
⑹ WHO 必須医薬品リストに見る血漿分画製剤の歴史
1977 年から発行されている WHO 必須医薬品モデルリスト (EML) に掲載されている血漿分画製剤の歴史についての分析を実施した。過去、どのような血漿分画製剤が EML に掲載されてきたのか、その変遷の歴史と背景を調査した。EML に掲載される医薬品は、従来、
experience-based approach で 選 択 さ れ る ケ ー ス が 多 か っ た 。 2000 年 代 に 入 り 、 EML に
evidence-based approach の考え方が取り入られていく中で、EML に掲載されていた血漿分画製剤も大きな影響を受けた。その代表例が 2000 年のアルブミンの削除と、2003 年の人免疫グロ
ブリンの削除及び 2007 年の再掲載である。今後は、WHO が発行している血漿分画製剤を対象とした決議やガイドライン等の調査・分析を行い、血漿分画製剤についての品質・安全性に対する要求、患者からの要求 (public pressure)、倫理的要求、経済学的要求の４つの観点から
血漿分画製剤の位置付けを明らかにする。2012 年度、当研究についての論文執筆と日本薬史学会年会で二度目の口頭発表を予定。
⑺ 伝統医学・生薬領域の裁判例分析
伝統医学の科学的評価と臨床利用の機運が高まる中、生薬などによる健康被害も危惧されている。そこで、生薬などに関する裁判上の争いについて調査を行った。商標権関連、特許権関連、不正競争関連、身体的損害の賠償、その他、という５つにグループ化して、それらの裁判例を分析した（津谷喜一郎・長澤道行．生薬などに関する裁判例の分析．In: 平成 22 年度厚生労働科学研究費補助金（地域医療基盤開発推進研究推進事業）「生薬を用いた東アジア地区
伝統医学と漢方医学の構成薬物及び配合比、表記法などに関する比較研究とデータベース作成」総括・分担研究報告書．2011．p.21-5．
）。
⑻ 偽造医薬品への取り組み
偽造医薬品（counterfeit drug）とは、成分や製造元に虚偽の表示がある医薬品のことである。
世界の医薬品供給の 10%を占めるといわれ、有害物質の含有などによる使用者の健康被害や知的財産権の侵害などが問題となっている。例えば発展途上国では偽抗マラリア薬による健康被害が多くみられる一方で、日本などの先進国では生活改善薬、特に ED 治療薬の個人輸入において被害がみられる。ネットが介在するため規制や監視が困難となっている。
各国政府や WHO をはじめとする国際機関が積極的にこの問題に取り組んでいるが、被害は年々拡大しているのが現状である。各国で偽造医薬品の定義がまちまちで、状況把握すら難し
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い場合もある。被害が世界規模になってきている今日、その対策も政府、国際機関そして製薬企業が連携した世界規模のものとする必要があろう。

教育の概要
１．学部教育学部教育としては、2001 年度より、4 年生に対し、「医薬経済学」として、夏学期(2009.4−6)の木曜日 (14:40−16:10) に 90 分授業を 9 回行った。本講義には、医療経済学の専門家と、日本製薬協の理事長を非常勤講師として招いた。内容は、(1)医薬経済学とは：研究 design、(2)経済評価の frame work と cost、(3)企業と医薬経済学、(4)endpoint, placebo, ethics、(5)Outcome:効果・効用・便益の測定、(6)システマティック・レビューと医薬経済学、(7)QALY League table と経済評価モデル、(8)医療費と診療報酬制度・薬価制度、(9)医薬経済学研究の check list と database、である。
また、2003 年度より「生物統計学」の講義を担当している。2011 年度には 3 年生に対し、金曜日(11:20-12:20) に 60 分授業を 15 回実施した。本講義には、生物統計学と EBM(Evidence
Based Medicine)教育の専門家をそれぞれ非常勤講師として招いた。内容は、(1) イントロダクシ
ョン、生物統計学とは、(2)検定Ⅰ、(3)検定Ⅱ、(4)感度と特異度、(5)相関と回帰、(6)EBM における統計、(7) longitudinal design、(8) 多重比較と推定、である。
２．大学院教育
大学院生に対する隔年開催の「医薬経済学特論」は、2007 年度冬学期まで開催されていた。
2009 年度からの大学院授業科目の改革に伴い、隔年開催の「社会薬学特論」に組み入れることとなり、講義がなされている。
また毎年開催の「基礎薬科学特論 IV」(2005-) で「臨床試験の論理と倫理」を、「クリニカルサイエンス特論」(2008-) で「臨床試験登録制度」を、「医薬品評価科学特論」(2005-)で「日本の医療制度と医薬品評価」を担当し講義を行った。
３．Hongo Health Economics Forum2001 年より開催している Hongo Health Economics Forum を、本年度も継続して毎月 1 回開催した。広く、医薬経済学や医薬政策学に関連する外部講師を招聘し、報告と議論を行った。
４．講座の学生などの教育講座としては、大学院博士課程 3 年生が 1 名、修士課程 1 年生が 3 名、卒研生が 2 名（うち一人は 6 年制度の 4 年次）配属されている。また、研究員が 4 名、企業からの研究生が 1 名いる。
研究テーマとして、自然科学的な方法論にもとづくものと、人文科学的なものとの 2 つをもたせるようにしている。また、月 1 回の教室内ミーティングにおける研究進行状況の確認や文献抄読などとともに、学内外の関連するワークショップやセミナーなどにできるだけ参加させ、幅広い知識を得ることを方針としている。また年に 1 度以上は学会等での発表の機会を持つように研究
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に取り組んでいる。
５．薬剤経済学セミナー
2008 年 4 月より、本講座の学生並びに外部の研究者を対象とした薬剤経済学セミナーを毎週金曜日に実施している。本年度は、薬剤経済学の代表的な教科書である Methods for economic
evaluation of health care programs, third edition (Drummund MF ら, 2005)を輪読した。本セミナーは
薬剤経済学の基礎から実践まで最新の知識と方法を学ぶよい機会となっている。

自己点検･評価
本講座は、2001 年 4 月に開設された医薬経済学寄付講座を 2006 年 4 月に引き継いだものである。実験室を持たないドライラボとして、人文社会科学との融合領域での研究・教育と、より社会に開かれた活動を指向している。これまでに構築した研究・教育の基礎を生かし、具体的・多面的な研究活動を実践している。

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業績目録
研究業績(2011 年 1 月－12 月)

１． 学 術 論 文1) Motoo Y, Seki T, Tsutani K. Traditional Japanese medicine, Kampo: Its history and current status.

Chinese Journal of Integrative Medicine 2011; 17(2): 85-7. doi: 10.1007/s11655-011-0653-y
2) Kamioka H, Tsutani K, Mutoh Y, Okuizum H, Ohta M, et al. A systematic review of nonrandomized
controlled trials on the curative effects of aquatic exercise. International Journal of General Medicine
2011; 4: 239-60. doi: 10. 2147/IJGMS17384
3) Sawata H, Ueshima K, Tsutani K. Limited accessibility to designs and results of Japanese large-scaleclinical trials for cardiovascular diseases. Trials 2011; 12: 96. doi: 10. 1186/1745-6215-12-94) Sawata H, Tsutani K. How can the evidence from global large-scale clinical trials for cardiovasculardiseases be improved? BMC Research Notes 2011; 4: 222. doi: 10.1186/1756-0500-4-222[http: //www.biomedcentral.com/1756-0500/4/222]
5) Kitagawa M, Tsutani K. Duplicate publication cases in the field of Kampo (Japanese herbal medicine)in Japan. Journal of Chinese Integrative Medicine 2011; 9(10): 1055-60. doi: 10.3736/jcim20111003
6) Sawata H, Tsutani K. Funding and infrastructure among large-scale clinical trials examining
cardiovascular diseases in Japan: evidence from a questionnaire survey. BMC Med Res Methodol.
2011; 11: 148. doi: 10.1186/1471-2288-11-148
7) 須賀万智, 赤沢学, 池田俊也, 五十嵐中, 他. 水痘ワクチンの定期接種化に関する医療経済分
析. 厚生の指標 2011; 53 (8):15-22.
8) 津谷喜一郎. 東アジア伝統医学の有効性・安全性・経済性のシステマティック・レビュー.
(H22-医療-一般-011) In: 平成 22 年度厚生労働科学研究費補助金. 地域医療基盤開発推進研究事業．「東アジア伝統医学の有効性・安全性・経済性のシステマティック・レビュー」. （研究代表者: 津谷喜一郎） 平成 22 年度総括・分担研究報告書 p.1-7.
9) 津谷喜一郎. 漢方薬分類の歴史と現状

ATC(Anatomical-Therapeutic-Chemical)分類. In: 平成

22 年度厚生労働科学研究費補助金. 地域医療基盤開発推進研究事業．
「東アジア伝統医学の有効性・安全性・経済性のシステマティック・レビュー」. （研究代表者: 津谷喜一郎） 平成
22 年度総括・分担研究報告書 p.49-50.
10) 津谷喜一郎. IORRA コホートを用いた関節リウマチ患者の間接費用推計に関する研究. In: 平成
22 年度厚生労働科学研究費補助金. 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業. （免疫アレル
ギー疾患分野） 「関節リウマチ患者の生命予後からみた至適医療の確立に関する臨床研究」.
（研究代表者: 山中寿） 研究報告会抄録集. p.321.
11) 津谷喜一郎. SURPRISE 試験をベースにした生物学的製剤の薬剤経済評価の実施可能性. In: 平
成 22 年度厚生労働科学研究費補助金. 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業. （免疫アレルギー疾患分野） 「関節リウマチに対する生物学的製剤の作用機序、投与方法、治療効果等に関する研究」. （研究代表者: 竹内 勤） 研究報告会抄録集. p.338.
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12) 津谷喜一郎. IORRA コホートを用いた関節リウマチ患者の間接費用推計に関する研究. In: 平成
22 年度厚生労働科学研究費補助金. 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業. 「免疫アレル
ギー疾患の予防・治療法の開発及び確立に関する臨床研究: 関節リウマチ患者の生命予後からみた至適医療の確立に関する臨床研究」. （研究代表者: 山中寿） 平成 22 年度総括・分担研
究報告書 p.44-6.
13) 津谷喜一郎. IORRA コホートを用いた関節リウマチ患者の QOL ならび疾病コストに関する研究. In: 厚生労働科学研究費補助金. 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業. 「免疫アレルギー疾患の予防・治療法の開発及び確立に関する臨床研究: 関節リウマチ患者の生命予後からみた至適医療の確立に関する臨床研究」. （研究代表者: 山中寿） 平成 20 年度～22 年度総合研究報告書. p.65-7.
14) 津谷喜一郎. SURPRISE 試験をベースにした生物学的製剤の薬剤経済評価の実施可能性. In: 平
成 22 年度厚生労働科学研究費補助金. 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業. 「関節リウマチに対する生物学的製剤の作用機序、投与方法、治療効果等に関する研究」. （研究代表者: 竹内勤）平成 22 年度総括・分担研究報告書 p.45-6.
15) 津谷喜一郎. “Approval”の諸相: リニアモデルからモザイクモデルへ. In: 平成 22 年度厚生労働科学研究費補助金. 地域医療基盤開発推進研究事業. 「今後の EBM 普及促進に向けた診療ガイドラインの役割と可能性に関する研究」. （研究代表者: 中山健夫）平成 22 年度総括・分担研究報告書 p.36-8.
16) 津谷喜一郎. IORRA コホートを用いた関節リウマチ患者の間接費用推計に関する研究. In: 平成
22 年度厚生労働科学研究費補助金. 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業. 「免疫アレル
ギー疾患の予防・治療法の開発及び確立に関する臨床研究: 関節リウマチ患者の生命予後からみた至適医療の確立に関する臨床研究」. （研究代表者: 山中寿） 研究報告書（免疫アレル
ギー疾患分野）第 1 分冊. p.248-50.
17) 津谷喜一郎. SURPRISE 試験をベースにした生物学的製剤の薬剤経済評価の実施可能性に関する研究. In: 平成 22 年度厚生労働科学研究費補助金. 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事
業. 「関節リウマチに対する生物学的製剤の作用機序、投与方法、治療効果等に関する研究」.
（研究代表者: 竹内勤） 研究報告書（免疫アレルギー疾患分野）第 3 分冊. p.36-7.
18) 津谷喜一郎. 生薬などに関する裁判例の分析. In: 平成 22 年度厚生労働科学研究費補助金. 地
域医療基盤開発推進研究事業. 「生薬を用いた東アジア地区伝統医学と漢方医学の構成薬物及び配合比、表記法などに関する比較研究とデータベース作成」. （研究代表者: 鳥居塚和生）
平成 22 年度総括・分担研究報告書 p.21-5.
２．総説・解説
1) 陸寿一, 青木洋子, 津谷喜一郎. 海外のジェネリック医薬品事情－ジェネリック医薬品が急伸したフランスのケース－. 薬局 2011; 62(1): 29-39.
2) 五十嵐中, 津谷喜一郎. 薬剤経済学の基本的手法を学ぶ. 薬事 2011; 53(2): 19-24.
3) 赤沢学, 草間真紀子, 津谷喜一郎. フォーミュラリー作成と薬剤経済学. 薬事. 2011; 53(2): 31-7.
4) 津谷喜一郎. 東アジアでの薬史学の交流. 薬史レター 2011; 58: 2-3.
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5) 福澤 学, 井上雅夫, 津谷喜一郎. 日米における医薬品適応外使用とその施策－1990 年代後半
以降の歴史・現状・将来－. 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス 2011; 42(4): 346-56.
6) 新井一郎, 津谷喜一郎. 英語論文における漢方の英語表現の文献計量学的研究－漢方を英語表現する時には“Kampo”と“Japanese”の両方が含まれる表現としよう－. 日本東洋医学雑誌
2011; 62(2): 161-71.
7) 津谷喜一郎, 新井一郎, 元雄良治. 漢方とエビデンス－日本東洋医学会 EBM 委員会の活動を主に. からだの科学. 増刊 これからの漢方医学 2011: 45-8.
8) 津谷喜一郎. 編集後記. 臨床評価 2011; 38(4): 905.
9) 津谷喜一郎. 「漢方」を英語論文でどのように表現すべきか. 漢方医学 2011; 35(3): 288-91.
10) 田中栄一, 五十嵐中, 星大介, 津谷喜一郎, 山中寿. 生物学的製剤の時代における関節リウマチの医療経済学. Pharma Medica 2011; 29(4): 107-16.
11) 陸寿一, 青木洋子, 津谷喜一郎. 海外のジェネリック医薬品事情－ジェネリック医薬品が急伸したフランスのケース－. 薬局 2011; 62(1): 29-39.
12) 津谷喜一郎. 日本の EBM の動きからのレッスン－前車の轍を踏まないために－ Lessons fromthe EBM movement in Japan: to avoid repeating past mistakes. 国立教育政策研究所紀要 2011;
140: 45-54.
13) 寺岡章雄, 津谷喜一郎. 日本版コンパッショネート使用制度創設を来春の薬事法改正で. 薬事

日報 第 11055 号(2011.11.14) p.8.
３．著書
1) 寺岡章雄, 津谷喜一郎. 日本で承認されていない薬を安全に使う－コンパッショネート使用制
度. 日本評論社, 2011.
2) 津谷喜一郎. CONSORT 声明. In: 日本臨床薬理学会（編）. 臨床薬理学 第 3 版. 医学書院,
2011.p.72-4.
3) 李博, 柳平貢, 張転夢, 米良彰子, 津谷喜一郎 [訳]. 公衆衛生における R&D の危機に終止符を：貧困克服の医療イノベーションを促進しよう. Oxfam Briefing Paper; 2011〔原著: Ending
the R&D Crisis in Public Health. Oxfam Briefing Paper; 2008〕
４．学会や一般向けの講演
1) Igarashi A, Masaki T, Sasaki R, Hashimoto Y, Tsutani K. Are the insecticide-treated nets costeffective?: Critical appraisal of MIT J-PAL “Best Buy” recommendations. The 25th Annual Meeting ofJapan Association for International Health. Fukuoka, 11-12 September 2010. Journal of International

Health（国際保健医療） 2011; 26(3): 235.
2) Hashimoto Y, Tsutani K. Lessons from smallpox eradication programs: Thinking about the programsin terms of cost-effectiveness. The 25th Annual Meeting of Japan Association for International Health.
Fukuoka, 11-12 September 2010. Journal of International Health（国際保健医療） 2011; 26(3):236.
3) Tsutani K. Strategy for safety and quality control of natural medicines in Japan. Symposium 4:
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Strategy to establish safety & quality control on natural medicines. Tokyo forum on International
Standardization of Natural Medicines. Tokyo, 18 January 2011.
4) Tsutani K(chair). Panel Discussion. Tokyo forum on International Standardization of Natural
Medicines. Tokyo, 18 January 2011.
5) 津谷喜一郎. CER(comparative effectiveness new research)と経済評価. 内閣府経済社会総合研究所「サービス・イノベーション政策に関する国際共同研究」「公的サービス」研究会 第 3 回研究会. 東京, 2011.1.21.
6) 津谷喜一郎. 臨床試験登録: publication ethics として. 第 4 回九州地区臨床研究推進会議. 福岡,
2011.1.22.
7) 津谷喜一郎, 五十嵐中. SURPRISE 試験をベースにした生物学的製剤の薬剤経済評価の実施可
能性. In: 平成 22 年度厚生労働科学研究費補助金 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業「関節リウマチに対する生物学的製剤の作用機序、投与方法、治療効果等に関する研究」.
（研究代表者: 竹内勤）平成 22 年度（免疫アレルギー疾患分野）研究報告会. 東京,

2011.1.26. 抄録集.p.338.
8) 津谷喜一郎, 五十嵐中, 星大介, 田中栄一. IORRA コホートを用いた関節リウマチの間接費用推計に関する研究. In: 平成 22 年度厚生労働科学研究費補助金 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業 「免疫アレルギー疾患の予防・治療法の開発及び確立に関する臨床研究: 関節リウマチ患者の生命予後からみた至適医療の確立に関する臨床研究」. （研究代表者: 山中寿) 平成 22 年度（免疫アレルギー疾患分野）研究報告会. 東京, 2011.1.26. 抄録集.p.321.
9) Tsutani K. Knowing the difference on the base of comparative table development of herbal medicines
in TEAM. ICTM Intervention Topic Advisory Group (TAG) meeting – herbal medicine. Manila, 7
February 2011.
10) Tsutani K. Evidence of Kampo medicine: Activities of the special committee for IBM of the Japansociety for oriental medicine (JSOM). Beijing University of Chinese Medicine(BUCM). Beijing, 24
March 2011.
11) Tsutani K. Is it possible to standardize traditional east Asian medicine? －Lessons from clinicalpractice guidelines, quality and safety. Beijing University of Chinese Medidcine (BUCM). Beijing, 24
March 2011.
12) Igarashi A, Fujito K, Fukuda T. Cost-minimization analysis of landiolol for ct scanning for cvd
suspicious patients in japan. ISPOR 16th Annual Internatinal Meeting, Baltimore, 24 May 2011. Valuein Health 2011; 14 (3): A42.
13) 五十嵐中. COPD の薬剤経済学. 第 4 回ディスカバリーCOPD 研究会, 東京, 2011.6.4.
14) 津谷喜一郎. 出版倫理（多重投稿・臨床試験登録制度）. 第 62 回日本東洋医学会学術総会
特別シンポジウム「これからの研究倫理」. 札幌, 2011.6.11.日本東洋医学雑誌 2011; 62(Suppl):
102.
15) 佐藤 弘, 津谷喜一郎（座長）. 特別シンポジウム「これからの研究倫理」. 第 62 回日本東洋学会学術総会. 札幌, 2011.6.11. 日本東洋医学雑誌 2011; 62(Suppl): 101-4.
16) 津谷喜一郎, 長澤道行. 診療ガイドラインの法的課題. 第 54 回日本腎臓学会学術総会 総会長
－291－
目次へ

主導企画 1: CKD 診療ガイドラインの評価と CKD の最近の動向. 横浜, 2011.6.15. 日本腎臓学会会誌. 2011; 53(3): 300.
17) 津谷喜一郎. 代替医療：合理と非合理. 第 53 回草の根歯科勉強会. 東京, 2011.6.19. はのねく

さのね 2011; 27: 4-5.
18) 五十嵐中. 事例報告 (アジア・オセアニア). 第 5 回 CSP-HOR 年会, 東京, 2011.6.25.
19) 五十嵐中. 医療経済、わかりません!! 日本医療器材工業会講演会, 東京, 2011.7.7.
20) 草間真紀子, 赤沢学, 津谷喜一郎. 医療機関における医薬品集作成と医薬品採用に関する実態調査(Hospital Formulary in Japan (HFJ)プロジェクト)－10 年間の推移. 医療薬学フォーラム
2011 /第 19 回クリニカルファーマシーシンポジウム, 旭川, 2011.7.9. 抄録集.p.163.
21) 津谷喜一郎. よい雑誌とよい論文：臨床試験登録と CONSORT 声明. 第 30 回臨床薬理阿蘇九重カンファレンス. 福岡県久山, 2011.7.16.
22) 長谷川三枝子, 津谷喜一郎, 山中寿. RA 患者の生物学的製剤使用状況と医療費負担に関する検討. 第 55 回日本リウマチ学会総会・学術集会, 第 20 回国際リウマチシンポジウム. 神戸,
2011.7.18. プログラム・抄録集. p.274.
23) 田中栄一, 星大介, 五十嵐中, 菊田健太郎, 津谷喜一郎, 山中寿, 長谷川三枝子. 日本リウマチ
友の会アンケートを用いた RA 患者の労働損失に関する検討. 第 55 回日本リウマチ学会総会・学術集会, 第 20 回国際リウマチシンポジウム. 神戸, 2011.7.18. プログラム・抄録

集.p.274.
24) 五十嵐中, 菊田健太郎, 田中栄一, 星大介, 山中寿, 長谷川三枝子, 津谷喜一郎. 日本リウマチ
友の会アンケートを用いた RA 患者の疾病負担と間接費用の評価. 第 55 回日本リウマチ学会
総会・学術集会, 第 20 回国際リウマチシンポジウム. 神戸, 2011.7.18. プログラム・抄録

集.p.274.
25) 田中栄一, 星大介, 五十嵐中, 井上永介, 菊田健太郎, 中島亜矢子, 桃原茂樹, 谷口敦夫, 津谷喜一郎, 山中寿. IORRA コホートを用いた RA 患者の労働損失に関する検討. 第 55 回日本リウマチ学会総会・学術集会, 第 20 回国際リウマチシンポジウム. 神戸, 2011.7.18. プログラム・

抄録集.p.274.
26) 星大介, 田中栄一, 五十嵐中, 井上永介, 菊田健太郎, 中島亜矢子, 桃原茂樹, 谷口敦夫, 津谷喜一郎, 山中寿. IORRA コホートにおける生物学的製剤使用/非使用 RA 患者の労働状況. 第 55回日本リウマチ学会総会・学術集会, 第 20 回国際リウマチシンポジウム. 神戸, 2011.7.19. プ

ログラム・抄録集.p.598.
27) 五十嵐中, 菊田健太郎, 田中栄一, 星大介, 桃原茂樹, 谷口敦夫, 中島亜矢子, 山中寿, 津谷喜一郎. IORRA コホートを用いた RA 患者の間接費用負担（労働損失）に関する検討. 第 55 回日
本リウマチ学会総会・学術集会, 第 20 回国際リウマチシンポジウム. 神戸, 2011.7.19. プログ

ラム・抄録集.p.599.
28) 五十嵐中. アジア・オセアニアの医療技術評価の動向と日本のワクチン経済評価. 第 9 回
Minds セミナー, 東京, 2011.7.23.
29) Beppu H, Kokan A, Kubota K, Nakamura T, Orii T, Sato Y, Tsutani K. Health professionals ask forunifying risk minimization programs on teratogenic agents. 27th International Conference on
－292－
目次へ

Pharmacoepidemiology & Therapeutic Risk Management. Chicago Illinois, 14-17 August 2011.

Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2011; 20(Suppl): S60.
[doi: 10.1002/pds]30) Tsutani K, Kitagawa M. Publication ethics focusing on duplicate publication. The First Congress of
the Asia Pacific Association of the Medical Journal Editors (APAME) including the Fourth Joint
Meeting of the APAME and the Western Pacific Region Index Medicus (WPRIM). Seoul, ROK, 29
August 2011.
31) Tsutani K, Development of Kampo CONSORT statement in Japan. Panel session 2: Clinical Practice
Guidelines development in traditional medicine in East Asia, Guidelines International Network (G-IN) Conference 2011. Seoul, ROK , 30 August 2011. Final Program.p.53-4.
32) 津谷喜一郎. 社会薬学とドライラボ. 日本社会薬学会第 30 年会. 東京, 2011.9.3.日本社会薬学会第 30 年会講演要旨集. p.14-5.
33) 五十嵐中. 薬剤経済、わかりません!! 京都府薬剤師会講演会, 京都, 2011.9.22.
34) Igarashi A. How about Japan? Setting national healthcare priorities in Asia: Experience from Japan.
Global Health 2011, London, 29 Sep. 2011.
35) Tsutani K. Introduction of Traditional Medicine. Session5: Traditional Medidcine. Diploma Course on
Research & Development of Products to Meet Public Health Needs. Diploma Course on R &D
Nagasaki Thammasat 2011. Nagasaki, 13 October 2011.
36) Tsutani K. Guidance on herbal medicine. Session5: Traditional Medidcine. Diploma Course on
Research & Development of Products to Meet Public Health Needs. Diploma Course on R &D
Nagasaki Thammasat 2011. Nagasaki, 13 October 2011.
37) 津谷喜一郎. 健康食品のエビデンスの収集と評価方法. 一般財団法人医療経済研究・社会保険福祉協会 第 24 回健康食品フォーラム「健康食品の評価とその手法」. 東京, 2011.10.24. 第24 回健康食品フォーラム報告書. p.11-32.
38) 五十嵐中. 疾患別のコホートを利用した医療経済研究の可能性. 日本薬剤疫学会 17 回学術総会, 東京, 2011.11.4.
39) 川上純一, 津谷喜一郎（座長）. リスク評価. 日本薬剤疫学会第 17 回学術総会. 東京,
2011.11.5. 日本薬剤疫学会第 17 回学術総会抄録集.p.45-55.
40) Igarashi A, Hoshi D, Tsutani K, et al. Analysis of indirect costs for care of rheumatoid arthritis
patients using large cohort database, IORRA, in Japan. 6 Nov. 2011.Value in Health 2011; 14 (7):A306.
41) 黒川達夫, 折井孝男, 久保田潔, 古閑晃, 佐藤嗣道, 津谷喜一郎, 中村敏明, 別府宏圀（日本薬剤疫学会治療管理タスクフォース）. 治療管理タスクフォースからのアンケート結果と提言.
シンポジウム 3「日本における治療リスク管理の現状と将来」. 日本薬剤疫学会第 17 回学術総会. 東京, 2011.11.6. 日本薬剤疫学会第 17 回学術総会抄録集.p.43.
42) 古閑晃, 甲斐靖彦, 景山茂, 久保田潔, 津谷喜一郎, 西利道, 前田玲, 政田幹夫, 宮川功. 米国における Postmarketing Requirement と日本の市販後の研究比較と提言―タスクフォースからの提言―. リスク管理、リスクコミュニケーション他. 日本薬剤疫学会第 17 回学術総会. 東京,
－293－
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2011.11.6. 日本薬剤疫学会第 17 回学術総会抄録集.p.104-5.
43) 坂上裕一郎, 津谷喜一郎. WHO 必須医薬品モデルリストに見る血漿分画製剤の歴史. 日本薬史学会 2011 年会. 名古屋, 2011.11.12. 講演要旨集.p.26. 薬史学雑誌 2011; 46(2): 121.
44) Tsutani K. Health claim and evidence in health food in Japan: evidence, vocabulary and law.
International Conference and Exhibition on Nutraceuticals and Functional Foods(ISNFF) 2011.
Sapporo, 16 November 2011. Abstract.p.41.
45) 五十嵐中. 医療経済評価の「コスト」って？ リウマチ看護師セミナー, 新宿, 2011.11.21.
46) 津谷喜一郎, 笹栗俊之（座長）. シンポジウム 4「ヘルシンキ宣言の過去と現在」. 第 32 回日本臨床薬理学会年会. 浜松, 2011.12.1. 臨床薬理 2011; 42 Suppl: S131.
47) 津谷喜一郎. ヘルシンキ宣言と臨床試験登録. シンポジウム 4「ヘルシンキ宣言の過去と現在」第 32 回日本臨床薬理学会年会. 浜松, 2011.12.1. 臨床薬理 2011; 42 Suppl: S132.
48) 唐文涛, 津谷喜一郎. 中国国家基本薬物目録と償還リストの関係の歴史. 第 32 回日本臨床薬理学会年会. 浜松, 2011.12.1. 臨床薬理 2011; 42 Suppl: S232.
49) 福澤学, 津谷喜一郎. 承認条件や小児用量設定のための再審査期間延長の条件とされた試験を適切に実施するために. 第 32 回日本臨床薬理学会年会. 浜松, 2011.12.1. 臨床薬理 2011; 42
Suppl: S256.
50) 小野晋也, 津谷喜一郎. 治療満足度に対する医師と患者の評価間における差異のシステマティ
ク・レビュー. 第 32 回日本臨床薬理学会年会. 浜松, 2011.12.1. 臨床薬理 2011; 42 Suppl: S258.
51) 津谷喜一郎. バイオマーカーを用いた薬物療法の経済評価. 日本がん分子標的治療学会(JAMTTC)・日本遺伝子診療学会(JSGDT)合同シンポジウム 2011 「抗がん剤創薬のためのバイ
オマーカー開発と診断技術の現状と未来」. 東京, 2011.12.9.
52) 津谷喜一郎. コンジョイント分析を用いた関節リウマチに対する生物学的製剤の自己負担軽減の妥当性に関する研究. In: 厚生労働科学研究費補助金 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業 「関節リウマチに対する生物学的製剤の作用機序、投与方法、治療効果等に関する研究」. (研究代表者: 竹内 勤)平成 23 年度竹内班・田中班合同班会議. 東京, 2011.12.15. プロ
グラム・抄録集.

－294－
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◆ ファーマコビジネス・イノベーション教室 ◆特任教授

木村 廣道（きむら・ひろみち）(2002.9 就任)

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 54 年同大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士
昭和 60 年スタンフォード大学大学院 ビジネススクール修了、経営学修士
前職：日本モンサント株式会社 代表取締役社長

特任講師

桝田 祥子（ますだ・さちこ）(2008.4 就任)

平成９年東京大学薬学部卒、同 18 年同大学院工学系研究科博士後期課程修了、博士（学術）前職：東京大学先端科学技術研究センター 特任助手

研究の概要
本講座の目的は、大学の本分であるイノベーションを活性化し、それらの成果をスムーズに事業化などを通じて社会に還元する基盤を整備することにある。これを実現するには１．学産連携、
２．クロスオーバーの人材養成、３．大学の発明発見の商業化、を重点項目として取り組む必要がある。即ち：１．学産連携を円滑に推進できる環境がこれからの医薬・ライフサイエンス産業の発展にとって必須であるとの認識に立ち、産業・社会と大学双方にとって実りある価値を創造するための学
産連携の「新しい仕組み」を開発・提案していく。
２．進歩する医療が社会との接点を拡大するのに伴い、大学の薬学、医学・病院は本来の専門性の枠を越えて、多方面の専門領域を総動員して複雑な課題に対応することが求められている。
この領域の事業や企業活動の経営には、医療の特殊性や最先端の科学技術の理解が前提となる事が多い。従って本講座においては、医薬・医療の専門知識を持っている人材に経営や IT な
どの他分野の専門教育と研究の機会を提供し、機動性に富んだクロスオーバー型人材を養成することが重要な使命である。
３．学産の交流が充分な環境の下、クロスオーバー型人材が活躍する条件がそろえば、大学の研究成果の社会還元は極めてスムーズに促進されると考えられる。特に薬学、医学の分野の研究
は他の産業と異なり、著しく大学に人的資源が集中しているため、大学が変貌するインパクト
は極めて大きいといえる。
これまでの薬学研究はライフサイエンスの基礎研究が中心だったが、産学官連携を通じた研究
成果の事業化と多面的な研究に対する内外の期待は年々高まっており、学問領域横断的な新たな薬学研究の推進が期待されている。このことを受け、本講座の主要な研究テーマとして以下の３
つのドメインを設け研究を行っている。すなわち：

－295－
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１．日本の医薬品・ライフサイエンス産業研究・医薬産業構造の再編成および製薬企業の合併・統合に関する研究
・医薬研究開発マネジメントのあり方に関する研究
２．日本のヘルスケア産業研究
・医療情報の利活用に関する研究
・コンシューマー・ヘルスケア製品の適正使用と情報提供のあり方に関する研究
３．ライフサイエンス、ヘルスケア領域における産学連携と新産業創生の研究・ベンチャー企業およびベンチャーキャピタルに関する研究・産官学連携のあり方に関する研究
研究の実行にあたっては、内部努力とともに、外部ネットワークの活用に努めている。これまでに、米国スタンフォード大学（本邦発グローバル製薬企業の事例研究）、武田薬品工業株式会社（同左）、株式会社シーエーシー（製薬企業における創薬研究の評価手法に関する研究）、日医総研(最近の予防・健康関連事業の動向とそれにかかわる医療専門職の実態調査）、アステラス製薬株式会社（本邦製薬企業の合併・統合事例の研究）、Imperial Collage London（ヘルスケア産業の R&D に関する研究）等との共同研究を実施または実施中である。

教育の概要
薬学・医学・医療等の専門領域の教育を受けた学生、研究生、職員、社会人を対象に経営学の教育を受ける機会を提供し、産業界に有用な人材の輩出に努める。同時に異分野間の人材交流・共同研究などの学産連携の積極的推進を通して、知の連鎖、知の集積のメカニズムをつくりあげ、関連事業領域における新たな革新的経営モデル、イノベーションを実現する新たな経営プロセ
スをグローバルな視点から探索・追求する。この目的にそって、現在は以下の教育インフラを用意し拡充に努めている：
１．講義・目的：企業経営・企業戦略の基本を学び、医薬品・医療ビジネスの構造と特徴を理解するための基礎を提供する。
・内容：学部講義「医薬品・医療ビジネス」（第７学期）
大学院講義「基礎薬科学特論Ⅳ」（夏学期 2 コマ担当）
大学院講義「社会薬学特論」（冬学期 4 コマ担当）
２．公開講座・目的：医薬・ライフサイエンス領域のホット・トピックを幅広く扱い、また学外にも参加機会を提供する。
・内容：ファーマコビジネス・イノベーション教室「平成 23 年度公開講座「医療経営イニシアティブ」（後期）」、「PBI 公開セミナー」（不定期実施）
－296－
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３．ゼミナール
・目的：通常講義の発展編と位置付け、幅広い分野のスキル・知識を能動的に育成する機会とする
・内容：「PBI セミナー」（通期）
研究教育としては、社会人特別選抜大学院生、研究生および受託研究員の受け入れを推進し、サイエンス・ビジネスのクロスオーバー人材の育成に努めている。2011 年度からは大学院博士課
程 9 名、研究生 1 名、研究員 4 名の体制となり、内部研究進捗発表の場である「PBI コロキウム(毎週、通期）」をはじめ、本講座の研究活動に精力的に従事している。

自己点検･評価
当教室は、2002 年９月に創設され、薬学部、薬学系研究科（大学院）および医学部での講義等を通じ、クロスオーバー型人材の必要性、重要性を学内外に向けて発信している。本年度も、「医療経営イニシアティブ」（後期）、PBI 公開講座（不定期）の実施を通じて、本学学生のみならず他大生、あるいは、産業界や官公庁と人々との情報交換の場を提供した。
2007 年９月より、第 2 期目 (～2012 年８月) がスタートした。2008 年より東京大学グローバ
ル COE プログラム「学融合に基づく医療システムイノベーション（Center for Medical System
Innovation：CMSI）」に参画し、木村廣道教授は社会還元系リーダーを務めている。また、2009
年より最先端研究開発支援プログラム「ナノバイオテクノロジーが先導する診断・治療イノベーシ
ョン」に参画している（木村廣道教授は共同提案者）。前述の PBI 公開講座は CMSI のカリキュラムとして採用されており、薬学系研究科・薬学部の学生に止まらず、医学・工学系の学生を始めとした異分野を専攻する学生に対しても広く教育プログラムを提供している。また、海外の大学から夏期交換留学生を受け入れ、当教室からは留学生を派遣するなど、国際的な研究環境の構築および国際的観点からの教育・研究活動の推進にも力を入れている。

論 文・総 説1. Takahashi K., Sengoku S., Kimura H. Driving clinical study efficiencies by using a productivity
breakdown model: Comparative evaluation of a global clinical study and a similar Japanese study.
Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 36, 87–98, 2011.

2. Shibayama S., Tanikawa K., and Kimura H. New Perspective for the Management of M&A Process: a
Merger Case of a Japanese Pharmaceutical Company. Corporate Governance, 11(1), 2011.

3. Fujiwara H. and Kimura H., The Practice of the Life Science Venture Capital Industry:
Compensation, Deal Flow, and Contracts, Journal of Private Equity, 15(1), 56-66.2011.
4. 志村裕久、桝田祥子、木村廣道.「国内製薬企業の新たなビジネスモデル」.医療と社会、
Vol.21(1), 17-32, 2011
5. 伴寿一、桝田祥子.「大学発新規医薬品関連発明に基づく特許出願およびそのライセンス活動
実態に関するアンケート調査結果報告」

UNITTj, 2011 spring, 6, 27-38

6. 桝田祥子「医薬特許の最近の話題－特許権存続期間延長登録制度に関する新たな解釈について」ジェネリック研究, Vol. 5, No.1, 2011
－297－
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著

書

1.木村廣道（監修）.「医療産業イノベーション 現場からの証言と提言 (2011 年)」かんき出版

学
1. 木村廣道.

会・講演

FIRST シンポジウム「21 世紀の医療イノベーション-ナノバイオテクノロジーが切り拓く最先端医療への挑戦-」（2011.1）
2. 木村廣道, 「国際社会でどのように生きていくか」昭和女子中学校講演(2011.1)
3. 木村廣道. 「製薬企業のグローバル経営戦略」FDD セミナー 薬学振興会(2011.3)
4. 「適者生存！日本の製薬産業～創薬オープンイノベーションの新潮流～」大日本住友製薬での講演(2011.3)
5. 木村廣道. 「医薬・医療ビジネス論」星薬科大学(2011.4､6)
6. 木村廣道.

ナノバイオファースト第二回全体会議 「 医療産業イノベーションに向けた産学融合研究」(2011.7)
7. 木村廣道.

「拡大する“新”医療産業の最前線」東京エレクトロン Advanced Technology

Forum2011 講演(2011.7)
8. 木村廣道.

「熱視線が注がれる医療機器産業～ダイナミックな医療市場を勝ち抜く 付加価

値とは？～」日本医療機器工業会講演(2011.8)
9. 木村廣道. 「異分野融合が鍵となる”新”医薬品産業の未来～拡大するオープンイノベーシ
ョン～」PI フォーラム講演(2011.9)
10. 木村廣道. 「医療産業の未来～メディカルソリューションの展開～」甲南大学講演(2011.10)
11. 桝田祥子「医薬品産業と創薬：創薬プロセス概観」星薬科大学(2011.4)
12. 桝田祥子「創薬の担い手（３）:行政、大学・公的研究機関等の役割」星薬科大学講義(2011.6)
13. Sato D., Masuda S., Sato Y., and Kimura H."Prescription Trends for Oral Antihyperglycemic Drugs(OHDs) in Japan -The Influence of Drug Interaction Alerts Concerning Hypoglycemia in Using
Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) Inhibitor" 27th International Conference on Pharmacoepidemiology
and Therapeutic Risk Management(2011.8)

社会への貢献木村廣道
・ (社）経済同友会幹事
・ 日本スタンフォード協会
・ (社）日本薬学会

副会長

広報委員長（2007.4～）

・ (独）日本学術振興会 科学研究費専門委員
・ 文部科学省科学技術・学術審議会臨時委員
桝田祥子
・ 工業所有権審議会試験委員（弁理士試験）

－298－
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◆ 医薬品情報学講座 ◆
特任教授

澤田

康文（さわだ・やすふみ）

昭和49年東京大学薬学部卒、昭和51年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：九州大学大学院薬学研究院教授、薬学博士

特任准教授(兼担)堀里子（ほり・さとこ）

東京大学大学院情報学環准教授

平成９年東京大学薬学部卒、平成11年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任講師、博士（薬学）

特任講師

三木

晶子（みき・あきこ）

昭和50年神戸薬科大学薬学科卒、昭和52年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 研究員、薬学博士

特任助教

佐藤

宏樹（さとう・ひろき）

平成14年九州大学薬学部卒、平成16年同大大学院薬学府修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 研究員、修士（薬学）

研究の概要「創薬」研究は、巨額の研究開発費や大規模な市場を背景に、近年のゲノム創薬などの追い風も受け、学問的にも産業的にも大きな発展を遂げてきた。これに対して、医薬品が市販された後の「育薬」(新たな効能効果、使用法を発見・実証する、副作用の回避法を探る、患者個別化医療のための情報を作る、など）や「医薬品適正使用」（薬を正しく使うこと）のための研究は、非常に立ち後れている。この両者のアンバランスによって、薬害が生じたり、優れた医薬品が市場からの撤退を余儀なくされたり、医療費が高騰するなどの不利益がもたらされていると考えられる。また、医薬品適正使用・育薬を推進してこうした現状を打破するためには、「医薬品情報」の１）適正な収集、２）薬物動態・薬力学に基づく評価・解析、３）最適な規格化/標準化/電子化、４）医療現場に対する適切な提供、も重要な要素となる。当講座は、育薬・医薬品適正使用研究を、主に医薬品情報の立場から推進するために設立された。
以下に、現在、我々が取り組んでいる主要な研究テーマを記す。
１．薬物動態・薬力学的手法による、ヒトにおける薬効・副作用の定量的予測
医薬品がヒトに投与されてから、実際に薬理効果（治療効果や副作用）が発現するまでには、さまざまなプロセスが介在している。すなわち、吸収、分布、代謝、排泄などの薬物動態学的プ
ロセスや、受容体などの機能蛋白質との結合、その後の薬効発現などといった薬力学的プロセスである。また、これらのプロセスには、病態、個人差、薬物相互作用、蛋白質の発現誘導、日周
リズムといったさまざまな変動要因が影響を及ぼす。こうしたそれぞれのプロセスや、それらに対する変動要因に関しては、個々に詳細な研究が進められてきた。しかしながら、実際にある医薬品を、ある投与スケジュールに従って、眼前の患者に投与した場合の薬理効果のプロファイル
を、それらの研究成果から演繹的手法によって定量的に予測するための方法論は確立していない。
－299－
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当講座では、薬物動態学（ファーマコキネティクス）と薬力学（ファーマコダイナミクス）のモ
デル解析手法を用いて、さまざまな薬物の薬効、副作用、相互作用を定量的に予測するためのモデルや方法論を構築し、発表している。
２．コンピュータによる処方設計・処方鑑査支援システムの構築
医薬品による薬害（副作用、薬物有害反応）は、極めて大きな社会的損失をもたらす。米国健康管理研究局（AHRQ）によれば、薬害の被害者は、全米で年間 77 万人以上、薬害の対処に要した病院のコストは全米で年間 15.6～56 億ドルにものぼるが、処方作成を適切に電算化することにより、これら薬害の大半は防止可能であると報告している。また、薬物治療の質を向上させるた
めには、EBM（Evidence-based Medicine）はもちろん、前項で述べた薬効・副作用の定量的予測を投与前に活用することも必要となる。この時、必要な膨大な医薬品情報の中から必要な情報を効
果的に医療現場に提供したり、薬物動態・薬力学に基づく予測システムを実現するためには、コンピュータによる支援が不可欠である。
すなわち、有効、安全、かつ高質な薬物治療を実現するためには、高質な医薬品情報に基づき、処方作成・処方鑑査（チェック）が正しく行われる必要があり、そこに医療の IT 化が果たす役割
は非常に大きいといえる。そして近年では、医療情報システムの一環として電子カルテシステムの開発が急がれており、そのための処方設計支援コンポーネントの開発は焦眉の急と言える。
そこで当講座においては、薬物動態・薬力学的解析の技術を活かして、既存の、または将来開発されるであろう電子カルテシステムに対応した処方設計・処方鑑査支援システムを構築することを目指している。具体的には、これらのシステム構築に必要な医薬品情報データベースの設計・構築、システムのアルゴリズムの開発、並びに、処方設計支援のためのプロトタイプやモジュールの開発、評価を行っている。同時に、処方ミスの原因となる医薬品商標名の類似に関して、その類似度を定量的に評価するための指標の開発にも成功した。さらに、情報学環の他講座との連携に基づき、ユビキタスコンピューティングと RFID 技術を活用した医療従事者ならびに一般市民向けの医薬品及び健康食品の適正使用チェックシステムの研究開発を進めている。
３．医薬品情報の収集・解析・評価・提供のための情報システムの構築
真に医療現場のニーズにマッチした研究を行うためにも、また大学で得られた研究成果を医療現場に還元するためにも、大学と医療現場の間の情報交換は必要不可欠である。また、教育面でも、医療現場には臨床事例という教育素材があふれており、これを収集することは大学にとって重要である。さらに、医療現場における教育にも、大学は積極的にかかわって社会貢献を進めていかなければならない。しかし、これらを実現するためには、医薬品情報や教育コンテンツなどを効率的に収集・解析・評価・提供するためのシステムとプラットフォーム、メディアが必要となる。そこで当講座においては、主にインターネットインフラを活用し、医薬品情報（教育コンテンツを含む）を収集・解析・評価・提供するためのシステムを構築するという研究を行っている。
まず、薬剤師間情報交換システム（アイフィス）について述べる。薬剤師の資質向上のためには、さまざまな臨床薬剤業務の事例を検討することが重要である。特に、調剤事故にまでは至らなかったヒヤリハット事例や、処方チェックにより投薬ミスを事前に回避した事例から学ぶべき
－300－
目次へ

ものは多い。しかし、こうしたヒヤリハット事例や処方チェック事例の多くは外部には公開されない。そこで我々は、インターネットを利用してこのような事例を収集し、教育的解説、解析を加えた上で、再度薬剤師にフィードバックする教育研修システムを構築した。当講座では、2007
年３月までに大枠のシステムを完成させ、2007 年 4 月より、システムの運営は特定非営利活動法
人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター（本学教員を中心に 2006 年 8 月に設立された）に移管したが、その後もアイフィスを活用した医療現場からの情報、問題点の収集、評価、解析に取り組んでいる。2011 年末現在、全国で約 15,100 名の会員薬剤師を擁する一大コミュニティー
サイトとなった。2005 年度からは、同様のシステムを医師・歯科医師を対象として、運用を開始
し、2011 年末までに約 6,200 名が登録している。
また、これ以外にも、インターネットを活用した「処方せんチェック e-ラーニング」システムを開発した。これを活用した WWW コンテンツも、複数の企業との共同研究により実現されつつある。今後も、さまざまな情報メディアと IT インフラを活用した医薬品情報提供法、ならびに薬学教育法に関する研究を進めていく予定である。
４．薬物の胎盤透過性・胎児移行機構の解明と定量的評価
現在臨床上使用されている薬物のほとんどは、妊婦に投与した場合、胎児に対する安全性が保証されていない。また、薬物以外の環境物質による胎児毒性も深刻な問題である。したがって、薬物の胎児毒性を評価する上では、その胎盤透過性・胎児移行性を、定量的に評価することが必要不可欠である。当講座では、本学医学部産婦人科学講座との共同研究として、ヒト胎盤を活用し、胎盤灌流実験、胎盤由来膜小胞での輸送実験、ならびに胎盤由来培養細胞系での輸送実験を行うことで、薬物の胎児移行性を定量的に評価するための方法の構築を目指している。特に、ヒト胎盤灌流法を用いてさまざまなプロトコルで薬物を灌流し、灌流流出液中の薬物濃度推移をモ
デル解析することで各種薬物の胎盤透過に関する素過程を定量的に比較、評価できることを立証した。現在までに、アンチピリン、サリチル酸、ジクロフェナク、パロキセチンなどの経胎盤薬
物透過動態の解析を行ってきた。また、ヒト胎盤に発現するトランスポーターの機能解析などについても取り組んでいる。こうしたさまざまなin vitro実験系において得られた結果を定量的に結びつけることで、ヒト胎盤試料を用いて物質の胎児移行性を定量的かつ効率的に評価できる可能性を提唱できた。

教育の概要
当講座は、2004 年 10 月に設立された寄附講座であり、2006 年度より、薬学部第７学期において「医薬品情報学」を開講している。特に市販後の薬学、すなわち医薬品適正使用、育薬、ドラッグライフタイムマネジメントなどに関する教育を提供している。今後も、薬剤師教育の年限延長を踏まえ、医療薬学教育において中核的な役割を担っていきたいと考えている。また、堀は情報学環教員として、情報学環の講義「総合分析情報学 IV」を担当した。
講座配属学生としては、本学大学院博士課程１名及び学部６年生１名、学部５年生１名、学部４年生２名に、育薬研究の指導を行った。
社会貢献教育としては、澤田らが九州大学において構築したインターネットサイト（薬剤師間
－301－
目次へ

情報交換システム；アイフィス）を、東京に移設後も実地に運用することにより、全国の薬剤師（2011 年末現在で約 15,100 名）に対して週一回のメールマガジンを配信し、地域薬剤師教育に貢献している。これに加えて 2005 年からは医師・歯科医師を対象として、医薬品情報提供サービスを開始した。2011 年末現在、全国で 6,200 名以上の医師・歯科医師に研修コンテンツを配信している。さらに、澤田らは福岡市内において、10 年間にわたり地元薬剤師会と共催で育薬セミナー
を毎月２回主催し、地域薬剤師教育に貢献してきた。2005 年からは、東京都文京区においても同様のセミナー「育薬セミナー・ADVANCE（2007 年より名称変更）」を継続してきた（2007 年より、セミナーの主催を特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター（本学教員を中心に 2006 年 8 月に設立された）に移管）。2008 年は、福岡市の会場と文京区の会場に唐津市の会場を加えて３拠点をインターネットテレビ会議システムでつないだ遠隔セミナーとして発展的に開催した（3 会場の受講者数の合計は約 200 名/回）。また、インターネットを活用した VOD（video on demand）方式によるコンテンツの提供も開始し、全国の薬剤師が自宅のパソコンでセミナーを受講することを可能としている（2011 年開講分の受講者数は約 360 名）。
さらに、当講座が提案し、東京大学より応募した「大学・ＮＰＯ連携による子育て等での離退
職薬剤師のための職場復帰・再教育プログラム」が、2007 年に文部科学省からの委託事業として認められた。カリキュラムは、当講座が特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセ
ンターとの連携により構築し、インターネットを介した VOD（video on demand）方式のセミナー（90 分×10 コマ）と会場で行うスクーリング（90 分×2 コマ）からなるプログラムを提供した。
2011 年末までの受講者数は 970 名を超えた。これは、前述の育薬セミナーの BASIC 版、すなわち「育薬セミナー・BASIC」と位置づけた。

自己点検･評価
当講座は、2004 年 10 月に設立された寄附講座である。寄付講座設立から 7 年が経過し、医薬品情報学研究を大きく発展させてきた。競争的資金を獲得や製薬企業との共同研究の締結などを進め、研究活動を、順調に推進することが出来たと考えている。
社会貢献活動に関しても、前述のように、特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメン
トセンターと連携して、医療現場の医師、薬剤師を対象に積極的な活動を展開している。これは、当講座の研究成果としての教育・研修システムの社会的実装・社会貢献活動と位置づけることが
できる。

学
1.

Miki A, Ohtani H, Sawada Y.

術

論

文

Warfarin and miconazole oral gel interactions: analysis and therapy

recommendations based on clinical data and a pharmacokinetic model.

J Clin Pharm Ther. 36(6): 642-650, 20112.

Yamamuro F, Miki A, Kondo G, Maeda T, Satoh H, Hori S, Sawada Y.

Individual differences inprothrombin timeinternational normalized ratio variation following coadministration of the
anticancer agents S-1 and warfarin: 3 case reports.

－302－
目次へ

Int J Clin Pharmacol Ther. 49(11): 700-704, 2011
3.

Ohtani H, Barter Z, Minematsu T, Makuuchi M, Sawada Y, Rostami-Hodjegan A.

Bottom-up

modeling and simulation of tacrolimus clearance: Prospective investigation of blood cell
distribution, sex and CYP3A5 expression as covariates and assessment of study power.

Biopharm Drug Dispos. 32(9): 498-506, 20114.

平山匡彦, 田中秀和, 鈴木慎太郎, 大村平自, 永瀬正義, 作元誠司, 菅原正典, 北原敏弘, 宮﨑長一郎, 山下登, 吉谷清光, 三木晶子, 佐藤宏樹, 堀里子, 澤田康文. 離島における一般用医薬品のインターネット購入に関する意識調査 －インターネットを使用する居住者を対象
として－.

薬学雑誌 131(5): 783-799, 20115.

渡邉哲夫, 佐藤宏樹, 堀里子, 三木晶子, 大谷壽一, 澤田康文.

ツロブテロール貼付後の血漿中濃度に及ぼす製剤特性と皮膚透過性の影響に関する薬物動態学的解析.

薬学雑誌 131(10): 1483-1492, 20116.

池西政幸, 林口剛泰, 佐野雅俊, 上田睦明, 樽野陽亮, 大鳥徹, 松山賢治, 澤田康文, 中塚英太郎.

癌化学療法施行中のてんかん患者においてカペシタビン投与により血清中フェニト

イン濃度が持続的に上昇した一症例.

TDM 研究 28(4): 109-113, 2011著

書

1. 澤田康文 著. 「日経ドラックインフォメーション 編. ヒアリハット事例に学ぶ服薬指導のリ
スクマネジメント 4」, 295 p, 日経 BP 社（2011）
2. Karen Baxter 著, 澤田康文 監訳.「ストックリー医薬品相互作用 ポケットガイド」, 649 p, 日
経 BP 社（2011）
3. 澤田康文 編著.「Ph.D.SAWADA の処方せん鑑査ラボ」, 308p, 南山堂（2011）
4. 青井花 著, 澤田康文 解説. 「私、こんなに「うつ」なんです。そして、本当に知りたかった
薬のこと」, 221p, 飛鳥新社（2011）

総説

1. 澤田康文, 淺島 朋子, 堀 里子. 薬と食の相互作用 (129) III. 薬と食事の相性 69. レボドパと食事 (2). 医薬ジャーナル. 47(1): 139-147 (2011)
2. 澤田康文, 佐藤 宏樹. 薬と食の相互作用 (130) III. 薬と食事の相性 70. ラメルテオンと食事. 医薬ジャーナル. 47(2): 818-819 (2011)
3. 澤田康文,佐藤 宏樹. 薬と食の相互作用 (131) III. 薬と食事の相性 71. ブロナンセリンと食事. 医薬ジャーナル. 47(3): 1020-1023 (2011)
4. 澤田康文, 佐藤 宏樹. 薬と食の相互作用 (132) III. 薬と食事の相性 72. シクロスポリンと食事. 医薬ジャーナル. 47(4): 1214-1221 (2011)
5. 澤田康文, 佐藤 宏樹. 薬と食の相互作用 (133) III. 薬と食事の相性 73. エリスロマイシン
－303－
目次へ

と食事. 医薬ジャーナル. 47(6): 1691-1700 (2011)

6. 澤田康文, 佐藤 宏樹. 薬と食の相互作用 (134) III. 薬と食事の相性 74. テビペネム ピボ
キシルと食事. 医薬ジャーナル. 47(7): 1917-1920 (2011)
7. 澤田康文, 佐藤 宏樹. 薬と食の相互作用 (135) III. 薬と食事の相性 75. タクロリムス水和物と食事. 医薬ジャーナル. 47(9): 2345-2353 (2011)
8. 澤田康文, 佐藤 宏樹. 薬と食の相互作用 (136) III. 薬と食事の相性 76. ミコフェノール酸
モフェチルと食事. 医薬ジャーナル. 47(10): 2556-2559 (2011)
9. 澤田康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際 (113). ふくおか県薬会報. 24(1):40-45 (2011)

10. 澤田康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際 (114). ふくおか県薬会報. 24(2):83-87 (2011)

11. 澤田康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際 (115). ふくおか県薬会報. 24(3):133-137 (2011)12. 澤田康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際 (116). ふくおか県薬会報. 24(4):223-227 (2011)13. 澤田康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際 (117). ふくおか県薬会報. 24(5):273-276 (2011)14. 澤田康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際 (118). ふくおか県薬会報. 24(6):355-358 (2011)15. 澤田康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際 (119). ふくおか県薬会報. 24(7):427-432 (2011)16. 澤田 康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際 (120). ふくおか県薬会報. 24(8):477-480 (2011)17. 澤田康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際 (121). ふくおか県薬会報. 24(9):572-576 (2011)18. 澤田 康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際 (122). ふくおか県薬会報. 24(10):633-636 (2011)19. 澤田康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際 (123). ふくおか県薬会報. 24(11):696-701 (2011)

20. 澤田康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際 (124). ふくおか県薬会報. 24(12):779-782 (2011)

21. 澤田康文. 処方の教室 Ph.D.Sawada の Rp. チェック! 患者の腎機能からグラクティブの投与量が適正かどうかをチェックする. Rp.レシピ. 10(1): 58-59 (2011)22. 澤田康文. 処方の教室 Ph.D.Sawada の Rp. チェック! 本患者にとって貼付剤のジェネリッ
ク医薬品が有用で安全であるかをチェックする. Rp.レシピ. 10(2): 170-171 (2011)23. 澤田康文. 処方の教室 Ph.D.Sawada の Rp. チェック! ニコチネルTTS30 の切断が安全かどうかをチェックする. Rp.レシピ. 10(3): 266-267 (2011)24. 澤田康文. 処方の教室 Ph.D.Sawada の Rp. チェック! インフルエンザと思われる患者さんにポンタールが処方されている. Rp.レシピ. 10(4): 384-385 (2011)
－304－
目次へ

25. 澤田康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 4 回 要注意！ディオバンの取り違えが頻発. 調剤と情報. 17(1):71-75 (2011)26. 澤田康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 5 回. 「テンビでよろしいですか？」「はい。テンジで間違いありません。
」 調剤と情報. 17(2):211-215 (2011)27. 澤田康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 6 回 同じ薬でも添付文書の用法・用量が1 日量だったり 1 回量だったり 調剤と情報. 17(3):359-363 (2011)28. 澤田康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 7 回 添付文書にない禁忌がレセコンに表示された！？. 調剤と情報. 17(4):515-519 (2011)29. 澤田康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 8 回 0.5 は魔の数字. 調剤と情報.
17(5):649-654 (2011)30. 澤田康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 9 回 約束処方はヒヤリ・ハットの温床.
調剤と情報. 17(6):791-795 (2011)31. 澤田康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 10 回 見慣れた規格単位に落とし穴. 調剤と情報. 17(7):919-924 (2011)32. 澤田康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 11 回 効果のみられない長期処方を見逃
すな！. 調剤と情報. 17(8):1073-1078 (2011)33. 澤田康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 12 回 副作用がすぐ出るとは限らない.
調剤と情報. 17(9):1205-1210 (2011)34. 澤田康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 13 回 医師の処方変更忘れを薬歴でチェック. 調剤と情報. 17(11):1509-1513 (2011)35. 澤田康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 14 回 処方日数をチェックしよう. 調剤と情報. 17(12):1651-1656 (2011)36. 澤田康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 15 回 お薬カレンダー変更時の配薬は要注意 調剤と情報. 17(13):1809-1815 (2011)37. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 賦形方法の変更による色の違いに不安. 日経ドラッグ
インフォメーション 159: 40-42（2011）38. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 予期せぬ患者負担増でトラブル. 日経ドラッグインフォメーション 161: 44-46（2011）
39. ヒヤリハット事例に学ぶ ハサミを使った薬剤の開封に要注意. 日経ドラッグインフォメーション 162: 50-52（2011）
40. ヒヤリハット事例に学ぶ ワルファリンとの併用で注意すべき食品. 日経ドラッグインフォメーション 165: 54-55（2011）41. ヒヤリハット事例に学ぶ 取り扱いにくい経口薬に患者が困惑. 日経ドラッグインフォメーション 167: 46-48（2011）42. 澤田康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈10〉薬苑 (山形). 59(1): 22-26(2011)

43. 澤田康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈11〉薬苑 (山形). 59(3): 19-24(2011)

44. 澤田康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈12〉薬苑 (山形). 59(4): 21-24
－305－
目次へ

(2011)45. 澤田康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈13〉薬苑 (山形). 59(5): 28-31(2011)

46. 澤田康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈14〉薬苑 (山形). 59(6): 20-25(2011)

47. 澤田康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈15〉薬苑 (山形). 59(7): 43-47(2011)

48. 澤田康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈16〉薬苑 (山形). 59(8): 34-37(2011)

49. 澤田康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈17〉薬苑 (山形). 59(9): 10-14(2011)

50. 澤田 康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈18〉薬苑 (山形). 59(10):21-27 (2011)

51. 澤田康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈19〉薬苑 (山形). 59(11): 11-17(2011)

52. 澤田康文. 薬剤管理指導のヒヤリハット Case Study vol.6 Progressive Pharmacist. 6: 8-9(2011)

53. 澤田康文. 薬剤管理指導のヒヤリハット Case Study vol.7 Progressive Pharmacist. 7: 8-9(2011)

54. 澤田康文. 薬剤管理指導のヒヤリハット Case Study vol.8 Progressive Pharmacist. 8: 8-9(2011)

55. 澤田康文. 薬剤管理指導のヒヤリハット Case Study vol.9 Progressive Pharmacist. 9: 8-9(2011)

56. 澤田康文. MR は情報「収集」が肝心 開幕迫る日本医薬品情報学会 Yakujyo Jiho. 49: 7(2011)

57. 澤 田 康 文 . か ら こ ろ な ん で も 相 談 室 15 薬 の 災 害 対 策 、 ど う し た ら い い ？ か ら こ ろ
23:16-18 (2011)58. 澤田康文. カルシウム拮抗薬とグレープフルーツジュースの相互作用 ノルバスク添付指導せん ファイザー株式会社 (2011)59. 澤田康文 薬物治療と食の相互作用 Biotherapy 25: 533-542, 癌と化学療法社(2011)
60. 佐藤宏樹, 澤田康文. 私の処方箋 総論 薬物相互作用の基礎 JOHNS 27(9):1254-1258 (2011)
61. 澤 田 康 文 . ど う 防 ぐ ？ 薬 の 危 険 な の み 合 わ せ NHK テ レ ビ テ キ ス ト き ょ う の 健 康
11.2011:98-101 (2011)62. 澤田康文, 三木晶子, 堀里子, 佐藤宏樹, 大谷壽一, 大津史子. 災害時における薬物治療の注
意点「薬が飲めない使えない」「生活・体調の変化」に対応した薬学的管理. 日病薬誌 47(9):1101-1113 (2011)

－306－
目次へ

学会等での招待講演・特別講演・シンポジウム講演など
澤田 康文
・ 特別講演：ヒヤリハット事例に学ぶ服薬指導のリスクマネジメント、社団法人 大阪
府薬剤師会： 平成 22 年度調剤事故防止研修会（1 月 22 日、大阪）
・ 特別講演： MRと医薬品ライフタイムマネジメント、社団法人 東京医薬品工業協会：
第 199 回教育研修講習会（1 月 26 日、東京）・ 特別講演：ここまでチェックしよう！薬物相互作用、KANAZAWA Pharmaceutical Care
研究会：第32回KANAZAWA Pharmaceutical Care研究会（2 月 20 日、石川）・ 特別講演：服薬指導のリスクマネジメント、社団法人 長野県病院薬剤師会北信支部
長野市薬剤師会・北信薬剤師会：長野県病院薬剤師会北信支部 学術講演会（2 月 22日、長野）
・ 特別講演：抗癌剤適正使用のための手作り薬薬連携、社団法人 東京都病院薬剤師会：
中小病院部薬薬連携研究会、- がん化学療法における安全管理と薬薬連携 -（3 月 3日、東京）
・ 特別講演：薬剤師ならではの薬物相互作用チェック！、社団法人 和歌山県病院薬剤師会：第 9 回和歌山県病院薬剤師会学術大会（3 月 6 日、和歌山）
・ 特別講義：服薬指導のリスクマネージメント、社団法人 滋賀県薬剤師会：女性の健
康週間、スキルアップ学術研修会（3 月 20 日、滋賀）・ 特別講義：薬物相互作用情報の収集・解析・評価・活用法、全国社会保険病院薬剤師会：第 55 回全国社会保険病院薬剤師会総会・学術大会（3 月 27 日、静岡）・ 薬学市民講演会：安心安全な医薬品使用、- 薬の達人を目指せ！ -、公益社団法人 日本薬学会： 第131 年会(静岡) （3 月 27 日、静岡）
・ 特別講義：抗癌剤適正使用のための手作り薬薬連携、社団法人 大分県病院薬剤師会：
大分県病院薬剤師会総会（4 月 16 日、大分）・ 特別講義：投薬ミス・薬害防止のための臨床事例を中核とした医療従事者向け情報交換・研修システムの実装、独立行政法人 科学技術振興機構 社会技術研究開発センタ
ー：実装支援プロジェクト終了報告会（4 月 26 日、東京）・ 特別講義：適正使用から考える、くすりのリスクとベネフィット、くすりの適正使用協議会：第１回メディア勉強会（7 月 5 日、東京）・ 特別講義：外用薬の適正使用を考える、社団法人 日本医療薬学会：医療薬学フォー
ラム 2011/第 19 回クリニカルファーマシーシンポジウム（7 月 10 日、北海道）
・ 特別講義：抗癌剤適正使用のための手作り薬薬連携、社団法人 山形県薬剤師会：第6 回山形県薬剤師会ステップアップ研修会（8 月 28 日、山形）・ 特別講義：どう防ぐ？薬の危険な飲み合わせ、NHK 出演：きょうの健康（NHK）（9 月
9 日、NHK）
・ 特別講義：服薬指導のリスクマネジメント、株式会社アインメディカルシステムズ：
アインメディカルスステムズ臨床研究会（9 月 10 日、東京）
・ 株式会社塩野義製薬：塩野義製薬 信頼性保証本部 講演会（11 月 2 日、大阪）
－307－
目次へ

特別講義：育薬と医薬品情報・ 特別講義：薬剤師ならではの薬物相互作用チェック！、日本メディカル：日本メディ
カル 第 17 回学術大会（11 月 23 日、東京）・ 特別講義：薬剤師ならではの薬物相互作用チェック！、神戸薬科大学大阪支部・大阪
生涯研修企画委員会：神戸薬科大学 大阪支部 大阪生涯研修企画委員会 学術講演会（11 月 27 日、大阪）
・ 特別講義：健康食品と医薬品の相互作用」の問題を回避するための薬学と薬剤師の役
割、社団法人 日本臨床薬理学会：第 32 回日本臨床薬理学会年会シンポジウム「機能性食品の臨床薬理学的展開と臨床応用」（12 月 2 日、静岡）
堀 里子
・ 医療専門家間情報交換・研修システムを活用した医薬品適正使用・育薬、人工知能学
会 言語・音声理解と対話処理研究会、医療コミュニケーションシンポジウム －多様な医療コミュニケーションとコミュニケーションを創造する情報環境について考える－（10 月 2 日、東京）
・ ｢薬と健康食品｣の安全確保のための場と人づくり、分子薬剤学 東北セミナー、次世
代・分子薬剤学への提言：いかにくすりを創り、使い、育てるか（11 月 5 日、仙台）
・ 安全なセルフメディケーションの実現とデジタルヘルス、TRONSHOW2012、TRONユ
ビキタス技術研究会、デジタルヘルスが開く日本の未来社会（12 月 15 日、東京）
佐藤 宏樹
・ 時間依存的な CYP 代謝阻害を薬物動態学的モデル解析により予測する、日本薬剤学会 第 26 年会 シンポジウム「薬物相互作用の予測を支える基盤技術と新展開」（5月 29 日、東京）

非常勤講師
澤田 康文
九州大学大学院薬学研究院非常勤講師

社会への貢献薬剤師卒後研修、医療従事者向け情報提供
・育薬セミナー・ADVANCE（会場型。東京、福岡、唐津の3会場をテレビ会議システムでつないで同時開催）、2回/月・育薬セミナー・ADVANCE（e-learning型）、24回配信/年
・育薬セミナー・BASIC（e-learning型）、全12回配信/シリーズ
・医薬品情報提供誌（DLMジャーナル）の執筆・編集、2回/月
－308－
目次へ

・インターネットを介した薬剤師間情報交換システムにおける情報提供、1回/週・インターネットを介した医師向け医薬品情報提供システムにおける情報提供、1回/週・インターネットを介した登録販売者向け医薬品情報提供システムにおける情報提供、隔週 1 回（以上、詳細は｢教育の概要｣の項参照）

その他
澤田康文
特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター 理事・センター長
日本医薬品情報学会幹事
日本医薬品情報学会研究企画委員長
日本薬物動態学会評議員、日本医療薬学会評議員
東京都薬剤師会薬局委員会委員
堀里子
特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター 理事

三木晶子
特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター 理事
日本医薬品情報学会研究企画委員

－309－
目次へ

Ⅳ．英 文 概 要

目次へAs of March 1, 2011

SCHOOL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
THE UNIVERSITY OF TOKYO
http://www.f.u-tokyo.ac.jp/

－－
目次へ

Contents
Mission Statement ------------------------------------------------------------------------------------Short History ------------------------------------------------------------------------------------------Administrative Staffs ---------------------------------------------------------------------------------Adjunct Professors -------------------------------------------------------------------------------------

312
312
313
313

DIVISION OF PHARMACEUTICAL CHEMISTRY ---------------------------------------Department of Medicinal Chemistry ----------------------------------------------------Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry ----------------------------------				
Laboratory of Synthetic Organic Chemistry ----------------------------------------		
Laboratory of Synthetic Natural Products Chemistry -----------------------------Department of Chemistry and Chemical Biology -------------------------------------		
Laboratory of Natural Product Chemistry -------------------------------------------Laboratory of Chemistry and Biology -----------------------------------------------				
Laboratory of Bioorganic Chemistry ------------------------------------------------Experimental Station for Medical Plant Studies -----------------------------------------------

314
314
314
317
319
321
321
324
327
329

DIVISION OF PHARMACEUTICAL BIOLOGY -------------------------------------------Department of Bio-molecular Functions ------------------------------------------------Laboratory of Physical Chemistry ---------------------------------------------------				
Laboratory of Protein Structural Biology -------------------------------------------Department of Cellular Biochemistry ---------------------------------------------------		
Laboratory of Health Chemistry ------------------------------------------------------		
Laboratory of Physiological Chemistry ---------------------------------------------		
Laboratory of Microbiology -----------------------------------------------------------

330
330
330
332
334
334
336
339

DIVISION OF PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY -----------------------------------Department of Medical Pharmaceutics -------------------------------------------------		
Laboratory of Molecular Pharmacokinetics ----------------------------------------		
Laboratory of Chemical Pharmacology ---------------------------------------------Laboratory of Cell Signaling ----------------------------------------------------------				
Laboratory of Biomedical and Pharmaceutical Analysis--------------------------		
Laboratory of Pharmaceutical Regulatory Science---------------------------------		
Laboratory of Clinical Pharmacokinetics --------------------------------------------

341
341
341
344
347
350
352
354

DIVISION OF PHARMACEUTICAL CHEMISTRY ---------------------------------------Department of Medicinal Chemistry ----------------------------------------------------		
Laboratory of Synthetic Medicinal Chemistry --------------------------------------

356
356
356

DIVISION OF PHARMACEUTICAL CHEMISTRY ---------------------------------------Department of Integrated Analytical Chemistry Chemistry ------------------------		
Laboratory of Advanced Elements Chemistry --------------------------------------		
Laboratory of Bio-Analytical Chemistry --------------------------------------------Department of Chemistry and Chemical Biology -------------------------------------		
Laboratory of Genetics ----------------------------------------------------------------		
Laboratory of Protein Metabolism ---------------------------------------------------		
Laboratory of Pharmaco-Business Innovation -------------------------------------		
Laboratory of Drug Informatics -------------------------------------------------------

359
359
359
364
366
366
369
371
373

Global COE (CMSI) Laboratory------------------------------------------------------------------

375－ 311 －
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Mission Statement
Pharmaceutical Sciences by definition is an academic field that covers development ofpharmaceuticals and their applications. The field encompasses fundamental, life-related
substances and their interactions with life.
The mission of the School of Pharmaceutical Sciences at the University of Tokyo is toachieve the highest standard in academic research as well as in training and educating thefuture leaders of pharmaceutical sciences through the world-class research activities atboth undergraduate and graduate levels. With this mission, our undergraduate and graduate
schools aim not only to promote development of basic life sciences, but also to contributeto the development of new drugs in the pharmaceutical industries. And furthermore, we
pursue development of clinical studies at medical institutions, contribution to governmental
policies on medical and pharmaceutical affairs, and contribution to our society by supporting
extensively the pharmaceutical specialists and pharmacists.
Short History
The organization of pharmaceutical education in Japan began in 1877 with the establishmentof a Pharmaceutical Institute (later Division of Pharmacy) in the Medical Faculty of this
University. For the first 10 years, instruction was given by foreigners, and in particular a Dutchchemist Dr. J. E. Eijkman. He left a large amount of fine work in the study of components ofvarious domestic medicinal plants.
For the next 25 years, from 1887 to 1912, Japanese who had returned from studies inGermany took over the education of students, carried out valuable investigations of their own,
and also established the ground for pharmaceutical organic chemistry in Japan. Three chairs
were provided: for Organic and Medicinal Chemistry, Pharmacognosy, and Health Chemistry.
During the next 25years, from 1913 to 1938, the chairs of Pharmaceutical Technology,
and of Chemistry of Organotherapeutic Medicine (Present Physiological Chemistry) were
established, and in 1939 the chair of Analytical Chemistry was founded.
After World War II, the chairs of Pharmaceutics and of Chemical Pharmacology wereadded, making eight laboratories in all. In 1958, the Division of Pharmacy separated fromthe Faculty of Medicine and became an independent School of Pharmaceutical Sciences,including Graduate School of Pharmaceutical Sciences and Faculty of Pharmaceutical
Sciences for Undergraduate Course. In 1959, the School gained more laboratories to makethem 13 altogether: Organic and Medicinal Chemistry, Pharmacognosy and Phytochemistry,
Health Chemistry, Physiological Chemistry, Analytical Chemistry, Pharmaceutics, Chemical
Pharmacology, Synthetic Medicinal Chemistry, Biophysics, Physical Chemistry, Microbial
Chemistry, Pharmaceutical Synthetic Chemistry, and Physiochemical Analysis.
In 1966 the Research Institute for Chemical Hazards, and in 1973 the Experimental Station
for Medicinal Plant Studies were founded. In 1976, the Research Institute for Chemical
Hazards was abolished, and instead three Laboratories were established: Laboratory of－ 312 －
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Toxicology and Pharmacology, Laboratory of Cancer Biology and Molecular Immunology,
and Laboratory of Bio-Organic Chemistry and Medicinal Chemistry. In 1996, the newest
Laboratory of Neuropathology and Neuroscience was founded.
In recent years, significance of the research and graduate education at the School of
Pharmaceutical Sciences became profound. To meet such demands, the School was
reorganized in 1997 along with the new system, so called “Graduate School Priority System”,
and the Graduate School of Pharmaceutical Sciences were reformed into three Divisions, that
is, Pharmaceutical Chemistry, Pharmaceutical Biology, and Pharmaceutical Technology.
In 2008, Division of Integrated Pharmaceutical Sciences was newly established. Although
the Faculty's emphasis of education is shifted from the Undergraduate Course to the Graduate
Course, most of the faculty members also continue undergraduate education.

ADMINISTRATIVE STAFFS
Dean: SUGIYAMA, Yuichi. Professor
University Senators: SUGIYAMA, Yuichi. Professor
		
IRIMURA, Tatsuro. Professor
Head of Administration Office: NEMOTO, Housaku

Adjunct Professors
KITA, Kiyoshi. Professor, Metabolic Regulation, Membrane Biochemistry, Molecular
Parasitology
KUBO, Takeo. Professor. Microbial Chemistry
YAMAMOTO, Kazuo. Professor, Biochemistry
ARAKAWA, Yoshihiro. Associate Professor, Clinical Pharmaceutical Sciences, Neurobiochemistry, Neuropharmacology
HORIKOSHI, Masami. Associate Professor, Biochemistry and Molecular Biology
NAITO, Mikihiko. Associate Professor, Tissue Culture Technology
KOBAYASHI, Shu. Professor, Synthetic Organic Chenistry－ 313 －目次へ

DIVISION OF PHARMACEUTICAL CHEMISTRY
Department of Medicinal Chemistry
Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry
OHWADA, Tomohiko. Professor, Ph. D., Organic and Medicinal Chemistry
OTANI, Yuko, Assistant Professor, Ph. D., Molecular Architectures
Research Topics:
1. New Approach to Functionalizing Aromatic Compounds Based on Designed
Superelectrophiles: Aromatic structures provide basic architecture for developing
functionalized materials such as medicines. However, tools for chemoselective,
regioselective and stereoselective introduction of various functional groups onto aromaticrings are still limited in their applicability. This project aims to provide a novel approach tofunctionalizing aromatic compounds by means of development of the chemistry of newly
designed superelectrophiles.
The following example of our reaction represented an oxyfuctionalization of aromaticring by using an oxygen atom of a nitro group:

2. Synthesis of New Compounds Exhibiting Characteristic Structural Features: We
revealed and utilize the structural features of N-substituted 7-azabicyclo[2.2.1]heptane+

derivatives. For example, N-nitrosamines can be considered as potential NO/NO
donors. We showed that aliphatic N-nitrosoamines of 7-azabicyclo[2.2.1]heptanes
could undergo heterolytic N-NO bond cleavage. Based on the observation of reduced
rotational barriers of the N-NO bonds in solution and nitrogen-pyramidal structures of the
－314－
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N-nitroso group in the solid state, we postulate that N-NO bond cleavage of
N-nitrosamines is enhanced by a reduction of the resonance in the N-NO group. Nitrogenpyramidalization is also found in the N-amide derivatives of 7-azabicyclo[2.2.1]heptanes.

Oligomers based on N-pyramidalized amide linkage of bicyclic β-amino acid derivative arealso studied.

3. Design and synthesis of intelligent molecules: Chemical modulators relevant tobiological phenomena around membranes: 1) Design and synthesis of K+ ion channel
modulators, and 2) phospholipid-like modulators.

Our 1st Generation BK channel openers
－315－
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2) Lysophosphatidylserine (lysoPS) has been known as an exogenous inducer to potentiate
histamine release from mast cells (MCs), though even at submicromolar concentrations. In
this study, through SARstudies on lysoPS against MC degranulation, we identified lysoPT,
a threonine-containing lysophospholipid and its 2-deoxy derivative as novel strong agonists.
LysoPT and its 2-deoxy derivative induced histamine release from MCs both in vitro and invivo at a concentration less than one-tenth that of lysoPS. Notably, lysoPT did not activate arecently proposed lysoPS receptor on MCs, GPR34, demonstrating the presence of another
undefined receptor reactive to both lysoPS and lysoPT that is involved in MC degranulation.
Thus, the present strong agonists, lysoPT and its 2-deoxy derivative, will be useful tools tounderstand the mechanisms of lysoPS-induced activation of degranulation of MCs.

4. Computational Studies of Organic Reactions, Structural Basis and Drug Design.
Application of ab initio molecular orbital calculations in a part of efforts to understandthe structural features, selectivities, and reaction mechanisms. Computer-assisted
design of the molecules. Combination of computational works with experimental
observations is encouraged.

－316－
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Laboratory of Synthetic Organic Chemsitry
KANAI, Motomu. Professor
MATSUNAGA, Shigeki. Associate Professor
OISAKI, Kounosuke. Assistant Professor
SHIMIZU, Youhei. Assistant Professor
Research Topics:(1) Development of new catalytic reactions, (2) stereoselective synthesis of biologicallysignificant molecules, (3) design and synthesis of biological tools
1. Catalytic Asymmetric Synthesis of 3-Hydroxy-2-oxindoles
A new enantioselective approach for 3-hydroxy-2-oxindoles has been developed.
Catalytic generation of carbon nucleophiles from ortho-TfO-substituted α-keto anilides
followed by intramolecular addition proceeded smoothly under Pd/Difluorphos catalysis.
The reaction provided various 3-hydroxy-2-oxindoles which are useful building blocks forthe design and synthesis of biologically active compounds. To demonstrate the synthetic
utility of the present methodology, catalytic asymmetric synthesis of ECi8 a potent
anti-fungal agent, was achieved in 4 steps in 40% overall yield.

R1

OTf
O
N
H

Pd(CH3CN)4(BF4)2 (5 mol %)(R)-Difluorphos (6 mol %)Et3N (250 mol %)

R2
O

F
F

O

F
F

O

O

R2

HO
R1

toluene, 100 oC, 24 h

N
H

PPh2
PPh2

HN
Cl

O
(R)-Difluorphos

O53-93% yield
82-99% ee(18 examples)ECi8
4 steps, 40% yieldfrom commercial reagents

HO
N

O

2. Catalytic Cross-Dehydrogenative Coupling Reaction
In 2011, we succeeded in developing a new catalytic cross-dehydrogenative coupling
reactions using nitrones as substrates. A Cu(I) salt catalyst promoted the reaction of nitrones
with cyclic compounds bearing a hetero-atom (N, O) at ambient temperature in the presenceof tert-BuOOH, giving cross-dehydrogenative coupling adducts in up to 89% yield.
H
Ph

N
R

O
CO2Me

1

+

H

CuOBz (5 mol %)1,10-phen. (6 mol %)NaHCO3 (20 mol %)tBuOOH (2.0 equiv)X

DMSO, rt, 0.5 - 9 h
2(X = O, NR)

Ph
MeO2C

N

O
X

R

3
up to 89 % yield

－317－
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3. Catalytic Asymmetric Construction of Vicinal Tetrasubstituted Carbon
Stereocenters
Catalytic asymmetric construction of vicinal tetrasubstituted carbon stereocenters is oneof the most difficult task among catalytic asymmetric carbon-carbon bond-forming reactions.
To realize the asymmetric synthesis of unnatural amino acids bearing vicinal tetrasubstitutedcarbon stereocenters, we investigated various chiral catalysts developed in our group. We
found that the addition of isothiocyanato esters to ketimines proceeded under the group 2
metal/Schiff base catalysis. In the reaction, the use of ortho-MeO-substituted Schiff basewas critical to achieve high reactivity as well as stereoselectivity. NMR and ESI-MS
analysis indicated that the group 2 metal and Schiff base ligand formed n:n oligomericcomplexes. A Mg/Schiff base catalyst gave products syn-selectively, while a Sr/Schiff basecatalyst gave products anti-selectively. CD analysis of the Mg/Schiff base and Sr/Schiffbase complexes indicated that the difference in dihedral angle of the group 2 metal/Schiffcomplex played a key role to change diastereoselectivity. To demonstrate the synthetic
utility of the reaction, transformation of the product, protected α,β-diamino ester, into
2-aryl-imidazoline bearing vicinal tetrasubstituted carbon stereocenters was investigated.
The 2-aryl-imidazoline product is an analogue of Nutlin, a potent p53/MDM2 interaction
inhibitor.

－318－
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Laboratory of Synthetic Natural Products Chemistry
FUKUYAMA, Tohru. Professor, Total Synthesis of Natural Products
YOKOSHIMA, Satoshi. Associate Professor, Total Synthesis of Natural Products
SHIMOKAWA, Jun. Assistant Professor, Total Synthesis of Natural Products
Research Topics:
The major research efforts of our group involve total synthesis of complex natural
products with interesting biological activities. Current total synthesis targets of ourlaboratory include, lysergic acid, tetrodotoxin, historionicotoxin, ecteinascidin 743, tomention a few. Synthesis of complex natural product is a fruitful source of inspiration forthe development of new methodologies and new reagents. We have extensively
investigated new reactions and new protecting groups and applied those to the syntheses ofvarious compounds.
Methodologies recently developed along these lines include synthesis of amines using
nitrobenzenesulfonyl groups, indole synthesis by radical cyclization of o-alkenylphenylisocyanides
or o-alkenylthioanilides, transformation of thiol esters to aldehydes or ketones, copper-mediated aryl
amination, and transformation of bromoacetate to diazoacetate. The use of these reactions are notlimited in our laboratory and used widely in the chemical community of academics and industries.

We have recently completed the total syntheses of natural products such asisoschizogamine and anisatin. In addition, we are continuing a research on the functionofγ-secretase, which has been identified as an important therapeutic target for Alzheimers’
disease (AD). In collaboration with the group of neuropathology and neuroscience, and thegroup of rational medicinal science, we have investigated the development of γ-secretaseinhibitors.
Education is another mission in our laboratory. It is so important to grow researchersthat can think and practice by themselves. Thus we spare ample time for the problems ofarrow-pushing mechanisms. These educations culminated in the publication of the book
－319－
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about the arrow-pushing mechanism, which sells exceedingly more than ordinal sciencebooks.
Finished Compounds (excerpts)

－320－
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Department of Chemistry and Chemical Biology
Laboratory of Natural Products Chemistry
ABE, Ikuro. Professor, Natural Products Chemistry
WAKIMOTO, Toshiyuki. Assistant Professor, Biosynthesis of Natural Products
MORITA, Hiroyuki. Assistant Professor, Biosynthesis of Natural Products
AWAKAWA, Takayoshi. Assistant Professor, Biosynthesis of Natural Products
Research topics:
1. The biosynthesis of natural products (genome mining, engineered biosynthesis)
2. The enzyme biocatalysts (structure-based engineering, mechanistic studies)3. The search for bioactive substances (isolation, structure elucidation, synthesis)
The main focus of our research has been to understand the mechanism of formation of a wide
variety of naturally occurring substances. A multidisciplinary approach involving synthesis,
enzymology, molecular biology, and structural biology is employed to address fundamental
problems at the interface of chemistry and biology.
In our laboratory, we study the process of biosynthesis of natural organic compounds
produced by plants and microorganisms, using not only the foundation discipline of organic
chemistry, but also incorporating the methods of biochemistry and molecular biology in aneffort to understand the enzymes that catalyze each biosynthesis reaction and the functions
and control mechanisms of the genes that govern their expression at the molecular level. In
addition, we are expanding our research into "engineered biosynthesis", by which rational
systems for the biological production of new and useful substances can be designed andconstructed, based on the mechanisms of biosynthesis that have been brought to light. Further,manipulation of the enzymes responsible for generating the core skeletons ofpharmaceutically important secondary metabolites leads to production of biologically active"supra-natural" products with remarkable structural diversity. We also are carrying out
research on the mechanisms by which the bioactivity of natural products is expressed, whileat the same time searching for natural products that are active in intracellular signaling.
Developing effective strategies to discover and exploit new small molecules is integral to thesuccess of future drug discovery efforts.

－321－
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Current topics include,
1. Anti-inflammatory activity of furan fatty acids
A lipid extract of Perna canaliculus (New Zealand green-lipped mussel) reportedly
displayed anti-inflammatory effects in animal models and in human controlled studies.
However, the anti-inflammatory lipid components have not been investigated in detail due tothe instability of the lipid extract, which has made the identification of the distinct active
components a formidable task. Considering the instability of the active component, we
carefully fractionated a lipid extract of Perna canaliculus (Lyprionl®) and detected furan fatty
acids (F-acids, Fig. 1). These naturally but rarely detected fatty acids show potent
radical-scavenging ability and are widely distributed not only in aquatic organisms but also inplant oils, such as olive oil. Based on these data, Spiteller proposed that F-acids could be
potential antioxidants, which may contribute to the protective properties of marine oil against
chronic inflammatory diseases. However, to date, in vivo data to support the hypothesis havenot been obtained, presumably due to the limited availability of F-acids. To confirm the invivo anti-inflammatory effect of F-acids in comparison with that of eicosapentaenoic acid
(EPA), we developed a semisynthetic preparation and examined its anti-inflammatory activity
in a rat model of adjuvant-induced arthritis. Indeed, the F-acid ethyl ester exhibited morepotent anti-inflammatory activity than that of the EPA ethyl ester (Fig. 2). This is the firstreport of the in vivo activity of F-acids, confirming that natural marine oil includes an unstable
fatty acid that is more effective than EPA.

Fig. 1 Major furan fatty acids found in nature.

－322－
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Fig. 2 Anti-inflammatory activity of furan fatty acid ethyl esters.

2. Isolation of cytotoxic cyclic peptide from Japanese marine sponge Discodermia calyx
Cyclic peptides, calyxamide A and B, containing 5-hydroxytryptophan and thiazole moieties,
were isolated from the marine sponge Discodermia calyx collected near Shikine-jima Island,
Japan. The structures of calyxamides A and B, including the absolute configurations of allamino acids, were elucidated by spectroscopic analyses and degradation experiments (Fig. 3).
The structures are similar to keramamides F and G, previously isolated from Theonella sp.
The analysis of the 16S rDNA sequences obtained from the metagenomic DNA of D. calyx
revealed the presence of Entotheonella sp., an unculturable δ-proteobacterium inhabiting theTheonella genus and implicated in the biosynthesis of bioactive peptides.

Fig. 3 Structures of calyxamides A and B.

－323－
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Laboratory of Chemistry and Biology
NAGANO, Tetsuo. Professor, Medicinal Chemistry and Chemical Biology
HANAOKA, Kenjiro. Associate Professor, Chemical Biology
UENO, Tasuku. Assistant Professor, Chemical Biology
TERAI, Takuya. Assistant Professor, Chemical Biology
KOMATSU, Toru. Assistant Professor, Chemical Biology
Research topics:
One of the great challenges in the post-genome era is to clarify the significance of biologicalmolecules directly in living cells/organisms. The expression and metabolism of these molecules
are precisely regulated in terms of time and space. If we can visualize (or manipulate) a moleculein action, it will be possible to acquire biological information that is unavailable when dealing
with cell homogenates. One promising approach to achieve this goal, we believe, is to design andsynthesize functional sensor molecules, which allow biological information (e.g. Ca2+ influx,
enzyme activity, oxidative stress) to be monitored by spectroscopic methods. For this purpose,
we have developed a number of fluorescent probes and smart MRI agents for intracellularmessengers, and successfully applied them to living cells and organisms. We have also succeeded
in developing functional photosensitizers that inactivate target molecules or induce oxidative
stress to specific cells.
1. Design, synthesis and biological application of novel sensor molecules for cellularsignaling molecules, such as Ca2+ ion, reactive oxygen species, or various enzymes.
2. Design and synthesis of novel MRI probes/bioluminescence for in vivo imaging.
3. Application of fluorescent probes to optical imaging of cancer.
4. Development/application of fluorescent probes for diagnostic applications.
5. Establishment of a methodology to monitor the behaviors of the proteins of interest withfluorescent molecules.
6. Establishment of chemically inducible cellular signal perturbation techniques
Research highlights in 2011:
1. Development of a highly selective fluorescence probe for hydrogen sulfide. ( J Am
Chem Soc. 2011, 133,18003-18005.)
Although hydrogen sulfide (H2S) is a toxic gas with the characteristic smell of rotten
eggs, recent studies have regarded H2S as the third gaseous transmitter, in addition to nitricoxide and carbon monoxide. H2S appears to be involved in various physiologicalprocesses, such as relaxation of vascular smooth muscles, mediation of neurotransmission,and inhibition of insulin signaling. For detailed studies of the physiological functions of
H2S, a new method to measure H2S concentration in cells has been eagerly desired. Hence,in current research, we designed and synthesized a selective fluorescence probe for H2S,
namely HSip-1, by utilizing azamacrocyclic copper (II) ion complex chemistry to control
－324－
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the fluorescence. HSip-1 showed high selectivity and high sensitivity for H2S, and its
potential for biological applications was confirmed by employing it for fluorescenceimaging of H2S in live cells.
A

HN
H N Cu2+ N

B

C

NH

N
H
COOH

HO

HSip-1 + 100 M Na2SOO

HSip-1+H2S

O

Hsip-1
Fig.1 (A) Chemical structure of H2S probe, HSip-1. (B) Emission spectra of HSip-1 before andafter H2S addition. (C) Representative Fluorescence (FL) / Differential interference contrast(DIC) images of HSip-1 loaded Hela Cells before and after H2S treatment.

2. Selective Two-step Labeling of Proteins with an Off/on Fluorescent Probe. (Chem. - Eur.
J. 2011, 17, 14763–14771,)
Since proteins play central roles in a variety of cellular events, the study of protein
dynamics is critical to an understanding of sophisticated processes of life. The mostcommonly used method is to employ genetic modification to express a fusion protein of thetarget protein with a fluorescent protein, such as Aequorea victoria green fluorescent protein.
Although fluorescent protein labeling technique has high specificity and is quite useful,
there remain various issues such as their size which might be interfere with folding,
localization, or function of the protein which they are fused. In this research, we proposeda two-step labeling strategy involving recognition of a suitably tagged protein by the probe,
followed by specific reaction of the probe with the short peptide tag, accompanied withfluorescence activation. We successfully applied our newly developed off/on fluorescentlabeling probe, NTA–DCFDnp–Ni2+, for the strategy. The fluorescence of the un-reacted
probe is quenched, yet tag-probe complex exhibited high fluorescence. In addition,
washout was unnecessary due to its decent fluorescence modulation. Consequently, theprobe enables us to visualize a designed-peptide tag tethered to microbeads/protein. This
elegant labeling technique is readily applicable for biological applications as an opticalhighlighter in cellular or subcellular level.

Fig.2 Scheme of our two-step protein labeling strategy: i) the NTA–Ni2+ moiety of the probe binds
to the His-tag of the tag peptide by selective interaction; ii) the reaction between the Cys residue ofthe modified His-tag and 2,4-dinitrophenyl ether is accelerated by the proximity effect.

－325－
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3. Development of a Far-Red to Near-Infrared Fluorescence Probe for Calcium Ion and its
Application to Multicolor Neuronal Imaging (J. Am. Chem. Soc., 2011, 133,
14157–14159)
Calcium ion (Ca2+) is a pivotal second messenger inside cells, and visualization of theintra- cellular dynamics of Ca2+ has yielded substantial biological knowledge. To
understand information processing by neurons, optical imaging of neuronal action potentials
in terms of somatic Ca2+ increase is currently being used in the field of neuroscience. In
this research, we have synthesized CaSiR-1 and its membrane permeable derivative,
CaSiR-1 AM, as the first biologically applicable far-red to near infrared (NIR) fluorescenceprobe for Ca2+ that would be suitable for investigating intracellular Ca2+ dynamics and for
multicolor imaging. We successfully applied the probe for monitoring the simultaneous
activation of plural neurons in which synchronous action potentials across neurons was
generated. Besides, we demonstrated its usefulness for multicolor fluorescence imaging ofaction potentials (visualized as increases in intracellular Ca2+) in brain slices loaded withsulforhodamine 101 (red color; specific for astrocytes) that were prepared from transgenic
mice in which some neurons expressed green fluorescent protein. Our results indicate that
CaSiR-1 and its AM ester offer great advantages over existing probes for fluorescenceimaging of Ca2+ in neuronal systems, and we thus believe that CaSiR-1 could become thefirst choice of a fluorescence probe for Ca2+ in the far-red to NIR window for opticalimaging in wide range of biological areas such as neuroscience.
A

CaSiR-1

B

E(R=COOH)CaSiR-1 AM (R = COOCH2OCOCH3)

C

D

Fig.3 (A) Chemical structures of the CaSiR-1 and its cell-permeable derivative CaSiR-1 AM. (B)Emission spectra of 1 μM CaSiR-1 in the presence of various concentrations of free Ca2+. (C)Mouse cerebral cortical neurons loaded with CaSiR-1 AM. (D) Fluorescence traces of individual
cells identified. Spontaneous action potentials were visualized in each cell, and some of theactivities were synchronized across neurons. (E) Triple-color imaging and the merged image ofan acute hippocampal slice prepared from a Thy1-mGFP mouse.

－326－
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Laboratory of Bioorganic Chemistry
HASHIMOTO, Yuichi. Professor, Chemistry of Bioresponse Modifiers
SUGITA, Kazuyuki. Associate Professor, Chemical Biology
Research topics:
The aims of this laboratory are to discover and produce new bio-active compounds based on
bio-organic and medicinal chemistry, and to use them to gain an understanding of life
phenomena. As methodology, two approaches named “multi-template approach” and“dramatype approach” are being applied.
“Multi-template approach”: Almost all of the target molecules of bio-active compounds areproteins. There exists fifty to seventy thousands different proteins in our body. Although thenumber of the human proteins are such a so large, their fold structures, i.e.,
three-dimensional spatial structures ignoring chemical nature of amino acid side chains, arethought to be far better conserved in evolution than the amino acid sequences. Progress in
structural biology and molecular evolution researches concluded that, the number of the foldstructure types are quite limited to as few as approximately only one thousand. Therefore, agiven single fold structure might be characteristic of, and distributed to, 50 to 70 humanproteins on average, and one might expect that a single scaffold structure which is spatiallycomplementary to one fold structure might serve as a multi-template for structuraldevelopment of ligands that would specifically interact with 50 to 70 different humanproteins. The multi-template approach should be applicable to recently evolving techniquecalled shotgun approach and/or polypharmacology.

Fig. 1. Multi-template approach utilizing thalidomide.
－327－
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“Dramatype approach”: Many life phenomena are controlled by the expression, localization,and degradation of proteins. Thus far, research on chemical control of the expression ofproteins has succeeded in discovering and producing various nuclear receptor ligands. At thesame time, functional molecules that regulate life phenomena through modification ofproteolysis have been designed and produced. It has become possible to destroy target
proteins at any time, and this is expected to serve as a new technique for the functional
analysis of proteins within cells. Our objective is to use the tools we have discovered toelucidate the bioresponse network. In addition, we are designing and synthesizing moleculesthat control the folding process of proteins, in relation to possible treatment ofprotein-degenerative diseases, including retinitis pigmentosa and Niemann-Pick type 2
disease. These diseases are caused by mutation of specific disease-causing protein, at leastin part. Sometimes the mutant proteins are folding-defective and retained within the cell on
endoplasmic reticulum. One possible approach to treat such type of diseases would beapplication of pharmacological chaperones that facilitate folding and trafficking offolding-defective proteins. We created several types of small compounds which act aspharmacological chaperones toward mutant proteins which cause retinitis pigmentosa andNiemann-Pick type 2 disease. These pharmacological chaperones, as well as small
molecules which induce degradation of target proteins (vide supra), are compounds that
control dynamic structure–based function/localization of proteins, and they will open up
new domains in medicinal chemistry of bioresponse modifiers.

Fig. 2. Protein knockdown approach utilizing cIAP-1 and methylbestatin.

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Experimental Station for Medical Plant Studies
ORIHARA, Yutaka. Associate Professor, Pharmaceutical Phytochemistry
Plants have been used as a medicine for human beings since prehistoric times, andour present herbal medicines (medicinal plants) have been selected by the process of trial
and error (human experimentation) over a long period of time. It is not an exaggeration to
say that modern pharmaceutical sciences started as component research on medicinal plants(isolation, structural determination, and total synthesis). Recently though, the ratios of theantibiotic and the biologics have been increasing, while the importance of the medicine
from original plant doses has not decreased. Furthermore, taxol and vinblastine have been
discovered as a new medicine. Thus, the research on plants as a medicinal resource has
not been concluded, but is still ongoing. Many countries are scrambling to obtain natural
resources for global medicines. The role that the botanical garden has played in securing
the gene resource is important, even without seeing the Cue Botanical Garden in Britain. In
addition, the Faculty of Pharmaceutical Sciences has an obligation to maintain, to manage,and to develop the medicinal plant garden as long as that the medicines from the originalplants are kept in the pharmacopoeia.
Research topics:
In our laboratory, we are trying to produce useful secondary metabolites from medicinal andgymnosperm plants using plant tissue culture techniques. Concerning the plant tissue
culture of the medicinal plants, there are examples of the industrial production of stoneweed
and ginseng cultured cells. In most of the plants, the secondary metabolites are notproduced, even if they are cultured; and a significant breakthrough is required for this tohappen. In particular, if the biosynthetic pathway of the secondary metabolites and theircontrolling mechanism are clarified, not only production by culture is possible, but also therange of potential applications is unlimited.
Two triterpene gycosides, muscaroside B (1) and muscaroside A (2), andheptyl-β-D-xyloside (3) were isolated from cultured cells of Muscari botryoides.
Compounds 1 showed antibacterial activity against Escherichia coli ， Cryptococcus
neoforman and Aspergillus fumigatus.
We are a very small group and our ongoing research projects are as follows:
biosynthesis of diterpene alkaloids, especially to clarify the biosynthetic origin of alkyl
amine using stable isotope labeled precursors; the biotransformation of adamantane and its
derivatives by cultured cells of Eucalyptus perriniana; the search for anti-microbial
compounds from the cultured tissues of medicinal plants

－329－
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DIVISION OF PHARMACEUTICAL BIOLOGY
Department of Bio-molecular Functions
Laboratory of Physical Chemistry
SHIMADA, Ichio. Professor, (Structural biology)
OSAWA, Masanori, Assistant Professor, (Structural biology, Molecular biology)
UEDA, Takumi, Assistant Professor, (Structural biology, Molecular biology)
NSHIDA, Noritaka, Assistant Professor, (Structural biology, Molecular biology)
Research Topics:
The research in our laboratory is focused on protein structure and dynamics, and on
the relation of these to protein function. NMR and molecular biological techniques are themain tools used to address these problems. We are also interested in the NMR methodology
for investigation for larger proteins. This research includes the following topics:
1. Structural basis of molecular recognition in membrane proteins and the related to proteins.
2. Structure basis of enzymatic reaction
3. Structure-based drug design
5. Development of NMR methods for larger proteins
NMR methodologies developed by our groups
Background
Advances in structural biology techniques have greatly accelerated the structural
determinations of proteins and their complexes, and thus increasing numbers of
three-dimensional structures are now available in the Protein Data Bank. However, anindividual structure can provide only limited information about its functions, since thestructure itself yields few clues about the specific target recognition. Therefore, structural
analyses of protein-protein interactions are required to reveal the mechanism of theirfunctions. Several attempts have been made to investigate protein-protein interactions byusing NMR. Especially, NMR methods that use chemical shift perturbation and/orhydrogen-deuterium (H-D) exchange for the main-chain amide groups of the complex havefrequently been used to identify the interfaces of larger protein-protein complexes withmolecular weights of over 50K in solution.
Principle of the cross-saturation method
The principle of the cross-saturation (CS) method is schematically described in Fig.1
Protein I, with residues to be identified as the interface residues, is uniformly labeled with 2H
and 15N, and then it forms a complex with a non-labeled target protein (protein II).
－330－
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Accordingly, the complex is composed of molecules with low and high proton densities.
In the case of large proteins, if the aliphatic proton resonances are irradiatednon-selectively using an RF field with a frequency corresponding to the aliphatic proton
resonances, then not only the aliphatic resonances but also the aromatic and amide ones inthe target protein are instantaneously saturated. This phenomenon is well known as the spin
diffusion effect. Although the protein uniformly labeled with 2H and 15N is not directly
affected by the RF field, the saturation can be transferred from the target molecule (proteinII) to the doubly-labeled molecule (protein I) through the interface of the complex, by crossrelaxation. If the proton density of the doubly-labeled molecule is sufficiently low, then thesaturation transferred to the doubly-labeled molecule is limited to the interface. Therefore,
we can identify the residues at the interface of protein I by observing the reductions of thepeak intensities in the 1H-15N HSQC spectra measured by TROSY coherence transfer.

Fig.1
Recent topic
G protein-activated inwardly rectifying potassium channel (GIRK) plays crucial roles inregulating heart rate and neuronal excitability in eukaryotic cells. GIRK is activated by the
direct binding of heterotrimeric G protein βγ subunits (Gβγ) upon stimulation of G
protein-coupled receptors, such as M2 acetylcholine receptor. The binding of Gβγ to thecytoplasmic pore (CP) region of GIRK causes structural rearrangements, which are assumed
to open the transmembrane ion gate. However, the crucial residues for the Gβγ-binding andthe structural mechanism of the GIRK-gating have yet to be fully elucidated, althoughmutational studies have been extensively performed. Here, we have characterized theinteraction between the CP region of GIRK and Gβγ, by ITC and NMR. The ITC analyses
indicated that four Gβγ molecules bind to a tetramer of the CP region of GIRK with adissociation constant of 250 μM. NMR analyses revealed that the Gβγ binding site spans
two neighboring subunits of the GIRK tetramer, which causes conformational
rearrangements between subunits. The possible binding mode and mechanism of the
GIRK-gating are proposed.
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Laboratory of Protein Structural Biology
SHIMIZU, Toshiyuki. Professor, Structural Biology and X-Ray Crystallography
TOMA, Sachiko. Assistant Professor, Diffraction Structural Biology
OHTO, Umeharu. Assistant Professor, Diffraction Structural Biology
KUWABARA, Naoyuki. Assistant Professor, Diffraction Structural Biology
Research Topics:
Our research is focused on structural biology of proteins and nucleic acids, mainly onhuman enzymes, immune-system proteins such as antibodies, and receptors. In theelucidation of three-dimensional structures, X-ray crystallography is extensively used since
it provides us with structural information on their functions and biological roles which arealso required for drug design. Our structural studies utilize interdisciplinary methods
including molecular biology, biochemistry, computational chemistry, crystallography, andsynchrotron radiation techniques. Hence, our efforts are also aimed at developments of thesemethods. The undergoing research areas are summarized as given below:
1. Diffraction structural biology elucidating three-dimensional structures of proteins using
X-ray crystallographic methods.
2. Analyses of structures and functions of biological macromolecules with crystallographic
and computational methods using both in-house and synchrotron X-ray equipment.
3. Structures of nuclear proteins and their complexes
4. Structures of proteins in homologous recombination.
5. Structures of macromolecular assembly of human and mouse membrane proteins as wellas membrane-bound receptors and enzymes. They include a human Toll-like receptor
and its co-receptor in innate immunology.
Innate immunity is the first line of defense against microbial infections. Microbial
components are recognized by a variety of pathogen sensors such as Toll family of receptors(TLR). RP105 and MD-1 proteins are supposed to mediate the LPS (Lipopolysaccharide)recognition either by itself or in combination with the TLR4/MD-2, however, little is known
about their structures and functions.
The Toll-like receptor 4 (TLR4)/MD-2 heterodimer senses lipopolysaccharide (LPS).
Radioprotective 105 (RP105), a TLR-related molecule, is similar to TLR4 in that theextracellular leucine-rich repeats (LRRs) associatewith MD-1, the MD-2-like molecule. MD-2 has aunique hydrophobic cavity that directly binds to lipid
A, the active center of LPS. LPS-bound MD-2 opens
the secondary interface with TLR4, leading todimerization of TLR4/MD-2. MD-1 also has ahydrophobic cavity that accommodates lipid IVa, aprecursor of lipid A, suggesting a role for theRP105/MD-1 heterodimer in sensing LPS or related
microbial products. Little is known, however, about
Fig. 1. Structure of RP105/MD-1.
the structure of the RP105/MD-1 heterodimer or its
－332－
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oligomer. Here, we have determined the crystal structures of mouse and human RP105/MD1 complexes at 1.9 and 2.8 Å resolutions, respectively. Both mouse and human RP105/MD1 exhibit dimerization of the 1:1 RP105/MD-1 complex, demonstrating a novel organization.
The ‘m’-shaped 2:2 RP105/MD-1 complex exhibits an inverse arrangement, with N-termini
interacting in the middle. Thus, the dimerization interface of RP105/MD-1 is located on the
opposite side of the complex, compared to the 2:2 TLR4/MD-2 complex. These results
demonstrate that the 2:2 RP105/MD-1 complex is distinct from previously reported TLR
dimers, including TLR4/MD-2, TLR1/TLR2, TLR2/TLR6, and TLR3, all of which facilitatehomotypic or heterotypic interaction of the C-terminal cytoplasmic signaling domain.
In eukaryotes, DNA strand exchange is the central reaction of homologous recombination, which is
promoted by Rad51 recombinases forming a right-handed nucleoprotein filament on single-stranded
DNA, also known as a presynaptic filament. Accessory proteins known as recombination mediators
are required for the formation of the active presynaptic filament. One such mediator in the fission
yeast Schizosaccharomyces pombe is the Swi5-Sfr1 complex, which has been identified as anactivator of Rad51 that assists in presynaptic filament formation and stimulates its strand exchange
reaction. Here, we determined the 1:1 binding stoichiometry between the two subunits of the Swi5Sfr1 complex using analytical ultracentrifugation and electrospray ionization mass spectrometry.
Small-angle x-ray scattering experiments revealed that the Swi5-Sfr1 complex displays an extremely
elongated dogleg-shaped structure in solution, which is consistent with its exceptionally highfrictional ratio (f/f(0)) of 2.0 ± 0.2 obtained by analyticalultracentrifugation. Furthermore, we determined a rough topologyof the complex by comparing the small-angle x-ray scatteringbased structures of the Swi5-Sfr1 complex and four Swi5-Sfr1-Fabcomplexes, in which the Fab fragments of monoclonal antibodies
were specifically bound to experimentally determined sites of Sfr1.
We propose a model for how the Swi5-Sfr1 complex binds to theRad51 filament, in which the Swi5-Sfr1 complex fits into thegroove of the Rad51 filament, leading to an active and stablepresynaptic filament.
Fig. 2 Docking model of Swi5-Sfr1 bound to Rad51 filament

－333－
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Department of Cellular Biochemistry
Laboratory of Health Chemistry
ARAI, Hiroyuki. Professor, Health Chemistry/Biochemistry, Lipid Biochemistry
ARITA, Makoto. Associate Professor, Biochemistry, Lipid Biochemistry
TAGUCHI, Tomohiko. Project Associate Professor, Biochemistry, Membrane traffic
INOUE, Takao. Assistant Professor, Lipid Biology, Genetics
KONO, Nozomu. Assistant Professor, Lipid Biology
Research Topics:

1. Biosynthesis, remodeling and restoration of membrane phospholipids# Functional analysis of phospholipid acyltransferases# Functional analysis of phospholipases
2. Exploration of new bioactive lipids# Functional mediator lipidomics using LC-MS/MS# Metabolism and functional analyses of PUFA-derived lipid mediators in the acuteinflammation and resolution# Functional analysis of oxysterols
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3. Roles of lipids in membrane dynamics (membrane traffic and cell division)# Roles of lipids for retrograde vesicular traffic# Roles of lipids for membrane protein degradation
4. Regulation of membrane proteins by membrane lipids# Identification of PUFA-sensitive genes# Homeostasis of membrane lipids

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Laboratory of Physiological Chemistry
KATADA, Toshiaki. Professor, Physiological Chemistry and Biochemistry
KONTANI, Kenji. Associate Professor, Molecular and Cell Biology
FUKUYAMA, Masamitsu. Assistant Professor, Molecular Biology and Genetics
KAJIHO, Hiroaki. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
SAITO, Kota. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
Overview:
Our laboratory is interested in the molecular mechanisms of signal transduction lying
behind human physiology. Cells and tissues in our bodies function coordinately to makephysiological responses. Abnormal regulation of cellular signaling is often found in humandiseases. Pharmaceutical drugs usually work to offset, alleviate, compensate and correct suchderanged transduction of signals. Thus, understanding the molecular principles of signaltransduction would greatly help to develop the target molecules for new drugs. We take a broad
range of experimental techniques that utilize biochemistry, molecular biology, cell biology andmolecular genetics. Our research has centered on GTP-binding proteins, so called “Gproteins.” We wish to expand and deepen our understanding of signaling networks involving G
proteins and their physiological significance.

－336－
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Research summary:
The research projects currently underway are followings:
1. Identification and characterization of novel families of small G proteins.
Small G proteins have been shown to act as “molecular switch” in various signaling
pathways, and can be divided into five subfamilies that consist of Ras, Ran, Rho, Rab, and Arf.
We have identified and characterized several small G proteins, which are structurally unique,and conserved among multicellular animals. Among them, Arl8 is an Arf-subfamily member
only known to reside on lysosomes. We have recently found that Arl8 is involved inphagolysosome formation and required for efficient removal of apoptotic cells in C. elegans:
Loss of C. elegans Arl8 (arl-8) results in accumulation of apoptotic germ cells. The
phagosomes fail to fuse with lysosomes in arl-8-deletion mutants, leading to the accumulationof Rab7-positive phagosomes with delay in degradation of the apoptotic cells. These findings
suggest that Arl8 facilitates apoptotic cell removal by mediating the phagosome-lysosome
fusion during phagocytosis in vivo. We are also working on other atypical small G proteins,and understanding the significance of their unique structures may reveal novel modes of actionof small G proteins.
2. Molecular mechanisms of endocytic pathway regulated by small GTPase Rab family.
Several members of the Rab GTPases have been shown to play an important role inintracellular vesicular traffic. We have previously identified RIN family as guanine
nucleotide-exchange factors (GEFs) for Rab5, which is essential to early endocytosis. The
unique feature of RIN family is the existence of many functional domains: Besides VPS9
domain, they have SH2, proline-rich (PR) domains and Ras-association (RA) domains. We
have found that the PRD binds to amphiphysin II, which is involved in invagination ofclathrin-coated vesicles. We are currently characterizing functional significance of otherdomains, biochemical properties of RIN proteins as GEF, and their cellular roles.
3. Molecular mechanisms underlying nutritional effects on stem and blast cells
There have been a number of signaling molecules identified so far that inform cells andorganisms of nutrient conditions. Such signal transduction is often deranged in human diseases
such as diabetes and cancers. Undifferentiated, blast and stem cells undergo self-renewal,
differentiation and quiescence. Although the nutritional status of organism has been known tohave great influence on their choice among these cell fates, its mechanism is not wellunderstood. Using C. elegans, we have found that the insulin-TOR (Target of Rapamycin)
pathway play a key role when stem and blast cells decide between quiescence andself-renewal/differentiation in response to nutrients. Recently, it has been reported that G
protein Rag mediates amino acid signaling to TOR activation. Consistent with this, we foundthat amino acids and Rag play an important role in regulating exit from quiescence in stem andblast cells. Taking advantage of the powerful C. elegans genetic system, we have recently
identified several genes involved in the nutritional regulation of blast cells. We are currently
attempting to delineate the molecular relationship between these genes and the insulin-TOR
signaling pathway.

－337－
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4. Understanding the mechanism of collagen export from the Endoplasmic Reticulum.
Collagen is synthesized in the endoplasmic reticulum (ER) with help of numbers ofchaperons, and secreted to the cell surface through secretory pathway. Collagen is too big to fit
into conventional secretory vesicles and the mechanism of collagen export from the ER has notbeen elucidated. We have recently identified cTAGE5/TANGO1 complex as a protein complex
localized at the ER exit site, and revealed that cTAGE5/TANGO1 are specifically required forcollagen export from the ER. Both cTAGE5 and TANGO1 interact with coat proteins, therefore,
we suggest that cTAGE5/TANGO1 complex is a component of collagen receptor within the
ER.

－338－
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Laboratory of Microbiology
SEKIMIZU, Kazuhisa. Professor, Biochemistry, Molecular Biology
KAITO, Chikara. Associate Professor, Biochemistry, Molecular Biology
HAMAMOTO, Hiroshi, Assistant Professor, Biochemistry, Molecular Biology
MATSUMOTO Yasuhiko. Assistant Professor, Biochemistry, Molecular Biology

Table. Strong bactericidal effect of Kaikosin E

Figure 1. Regulation of Staphylococcus aureus virulence by psm-mec

－339－
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Figure 2.

Increase in sugar lebel in silkworm hemolymph by feeding high glucose diet (A).

Decrease in sugar level in hyperglycemic silkworm by injection of human insulin (B).

A

B

(Matsumoto et al. 2011)

Figure 3. Novel innate immunity activation pathway found in silkworm

－340－
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DIVISION OF PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
Department of Medical Pharmaceutics
Laboratory of Molecular Pharmacokinetics
SUGIYAMA, Yuichi. Professor, Biopharmaceutics in Drug Discovery and Design
KUSUHARA, Hiroyuki. Associate Professor, Membrane Transport (Kidney and Brain)
MAEDA, Kazuya. Assistant Professor, Membrane Transport (Liver)
HAYASHI, Hisamitsu. Assistant Professor, Membrane trafficking regulation
Research Subjects:
The pharmacokinetic properties of drugs are critical factors governing theirpharmacological/adverse effects in the body, which determine their exposure to the target
molecules. A major reason for failures in drug development is attributed to unsuitable
pharmacokinetic properties, resulting in insufficient exposure to the target. Therefore, it isimportant to predict the disposition of new drug candidates particularly during the early stagesof drug development, and select those with optimal pharmacokinetic properties for further
development.

One of the major【Intestine】

research interests of this laboratory

As one of the determinant factors of
drug disposition, we have focusedon transporters which regulate thepermeation of compounds with a

MRP3

OATPs

Blood
【Kidney】

Urinary excretion【Liver】
Oatp1/2/4/
NTCP OATPOCT1 OAT2MRP3-C/B/8

OCT1/2 OAT1/3

the body (absorption, hepatic andrenal elimination, and distribution).

MRP2 BCRPOAT Ps PEPT1 ASBT

Absorption

is the development of a method topredict the disposition of drugs in

P-gp/
M DR1

P-gp/
OATPsOAT4PEPT1/ 2
MRP2/4
OCTN1/2
MD R1

P-gp/ MRP2 BCRP BSEP
MDR1

BIliary excretion

Figure 1. Responsible transporters for drug disposition"Double transfectant"human liver

MDCK II cells

Blood

Estimation ofhepatic clearance

low molecular weight across the

MRP2plasma membrane (figure 1). We

OATP2

OATP2

MRP2

have established a new experimental
transport of drugs, in which bothsinusoidal drug uptake transporters
andcanaliculartransporters

of

drug

effluxhepatocytesaretranscellular transport(pmol/mg protein)system to predict the hepatobiliary

Bile
Estradiol-17β-glucuronide
2000
1500

basal to apical

1000
500
0

Information
1) relative expression level2) contribution of each transporter3) metabolism

apical to basal

030 60 90
Time (min)120

Figure 2. Uptake and efflux transporters co-expressing cells
to predict the hepatobiliary transport

－341－
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co-expressed in a polarized cell line, allowing the transcellular transport of drugs to beevaluated (figure 2). The biliary clearance obtained from an in vivo study using rats
correlated well with the predicted values obtained using our system. Our studies have shownthat transporters play key roles in drug disposition. In addition, we are also investigating thegenetic variations in these transporters causing interindividual variations in drug dispositionand drug response, and drug-drug interactions involving drug transporters (figure 3).
Some
Blood
D

D

research to help in the therapy of such

KidneyLiver D
I

D

I

I
I

diseases

D

Bile
D

I

I

Hepatocyte

★ D
★ D

D

I

Blood Portal vein

代 謝酵素
I

I

★

D

I
D

D
D

I

★ D
I

proteins.

I
D
I

Bile

Intestine

D

D

D

I

D

I
D

I

代謝酵 素 D
D

I

D

D

D

D

I

Feces

D

regulation

of

I

I

→Portal vein

The hereditary defect of

BSEP/ABCB11

functioncauses

D

I

I

D

the

I

D
D

throughmembrane trafficking of the transport

I

D

D

D
D

are

responsible for disease. We are startingI

D

transporters

Urine

Blood

progressive
cholestasis

Figure 3. Target sites of drug-drug interaction

familial
type2

intrahepatic(PFIC2),

whichdevelops in childhood and leads to end

stage liver disease without liver transplantation. So far, we have found that the dysfunctionof BSEP in PFIC2 patients is attributed to the reduced BSEP expression at the cell-surface,
and that 4-phenylbutyrate (4PBA), a clinically approved drug for urea cycle disorders, is apotent anti-cholestatic drug, because this agent significantly induces the cell-surface
expression of BSEP (figure 4).

Figure 4. Change in BSEP expression at cell-surface under intrahepatic cholestasis and
4PBA-treated condition

Current research topics of our laboratory are as follows:
1. Prediction of drug disposition from in vitro data, interindividual variations in drug

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disposition and drug-drug interactions using a physiologically-based pharmacokinetic
model
2. Clarification of transport systems in liver, kidney and the blood-brain andblood-cerebrospinal fluid barriers
3. Elucidating the drug-drug interaction mechanisms involving drug transporters
4. In vivo real-time pharmacokinetic analysis using PET
5. Regulation of membrane trafficking of transporters as disease therapy.
6. Clarification of the mechanisms underlying tissue-selective expression of transporters.
7. Development of a rational strategy for drug delivery to the liver, kidney and central
nervous system
8. Development of a WEB-based database of drug transporters (TP-Search)

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Laboratory of Chemical Pharmacology
MATSUKI, Norio. Professor, Neuroscience, Neuropharmacology
IKEGAYA, Yuji. Associate Professor, Neurophysiology, Neuropharmacology
KOYAMA, Ryuta. Assistant Professor, Neuroscience, Cell Biology
NOMURA, Hiroshi. Assistant Professor, Neuroscience, Neuropsychopharmacology
Research Topics:
We have focused our research on the pharmacological analysis of the central nervous system,with a goal of understanding brain functions using pharmaceutical agents as tools.
Historically a number of effective drugs for brain diseases were found accidentally before
the detailed analysis of diseases. Analyses of these drugs have led to an understanding of
the actual cause of these diseases. Therefore, it makes sense to apply various
pharmacological drugs to analyze brain functions. The following are our current research
topics.
1. Action-potential modulation during axonal conduction.
Once initiated near the soma, an action potential (AP) is thought to propagate
autoregeneratively and distribute uniformly over axonal arbors. We challenge this classic
view by showing that APs are subject to waveform modulation while they travel downaxons. Using fluorescent patch-clamp pipettes, we recorded APs from axon branches ofhippocampal CA3 pyramidal neurons ex vivo. The waveforms of axonal APs increased inwidth in response to the local application of glutamate and an adenosine A1 receptor
antagonist to the axon shafts, but not to other unrelated axon branches. Uncaging of
calcium in peri-axonal astrocytes caused AP broadening through ionotropic glutamate
receptor activation. The broadened APs triggered larger calcium elevations in presynaptic
boutons and facilitated synaptic transmission to postsynaptic neurons. This local AP
modification may enable axonal computation through the geometry of axon wiring.
2. Hippocampal polysynaptic computation.
Neural circuitry is a self-organizing arithmetic device that converts input to output andthereby remodels its computational algorithm to produce more desired output; however,experimental evidence regarding the mechanism by which information is modified andstored while propagating across polysynaptic networks is sparse. We used functional
multineuron calcium imaging to monitor the spike outputs from thousands of CA1
neurons in response to the stimulation of two independent sites of the dentate gyrus in rat
hippocampal networks ex vivo. Only pyramidal cells were analyzed based on post hoc
immunostaining. Some CA1 pyramidal cells were observed to fire action potentials only
when both sites were simultaneously stimulated (AND-like neurons), whereas otherneurons fired in response to either site of stimulation but not to concurrent stimulation
－344－
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(XOR-like neurons). Both types of neurons were interlaced in the same network andaltered their logical operation depending on the timing of paired stimulation. Repetitive
paired stimulation for brief periods induced a persistent reorganization of AND and XOR
operators, suggesting a flexibility in parallel distributed processing. We simulated these
network functions in silico and found that synaptic modification of the CA3 recurrent
excitation is pivotal to the shaping of logic plasticity. This work provides new insights
into how microscopic synaptic properties are associated with the mesoscopic dynamics ofcomplex microcircuits.
3. Calcium dynamics of astrocytes
Astrocytes exhibit spontaneous calcium fluctuations. These activities have not been
captured by large-scale recordings, and little is known about their collective dynamics. In
situ and in vivo calcium imaging from hundreds (up to 2195) of astrocytes in the mouse
hippocampus and neocortex revealed that neighboring astrocytes spontaneously exhibited
synchronous calcium elevations and formed locally correlated cell groups ("clusters" of 2
to 5 astrocytes within a diameter of 81 ± 45 μm). Cluster activity accounted forapproximately 10% of the astrocytic calcium events, and 44% of the clusters appeared
repetitively during our observation period of 60 min. Astrocytic clusters emerged throughmetabotropic glutamate receptor activation, independently of neuronal activity. Neurons
were depolarized by 1.5 mV when clusters appeared near their dendrites. This
depolarization was mediated by non-N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor
channels and was replicated by calcium uncaging activation of multiple astrocytes.
Importantly, the activation of single astrocytes alone could not depolarize neurons but
readily elicited NMDA-dependent slow inward currents in depolarized neurons. Thus,
these novel ensemble dynamics of astrocytes, which cannot be captured by conventional
small-scale imaging techniques, play a different role in neuronal modulation than does thesporadic activity of single astrocytes.
4. Stress and plasticity
Prenatal stress (PS) increases the risk of depressive disorders in adult offspring. The
pathophysiology of depressive disorders has been linked to hippocampal dysfunction;
however, whether and how PS attenuates the development and function of hippocampal
networks remains unknown. Using a rat model of PS, in which pregnant mothers receive
daily restraint stress during late gestation and their offspring exhibit depressive-likebehavior later in life, we show that PS impairs the morphological and functional
maturation of hippocampal granule cells in adult offspring via the downregulated
expression of mineralocorticoid receptors. PS reduced the dendritic complexity and spine
density of neonatal-generated granule cells, which persists into adulthood. These granulecells exhibited depressed synaptic responses to stimulation of the medial perforant path.
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We further revealed that the expression of mineralocorticoid receptors, which we found isnecessary for proper dendritic maturation in this study, was significantly downregulated
in granule cells after PS. These results suggest that PS-induced downregulation ofmineralocorticoid receptors attenuates neuronal maturation, which results in dysfunctionof neuronal network in adulthood.
5. Relapse of conditioned fear
Anxiety disorder is a blanket term covering several different forms of a type of mental
illness of abnormal and pathological fear and anxiety. In some cases, despite successful
reduction of fear through exposure psychotherapy, inappropriate fear responses reappear
with passage of time, presumably caused by re-exposure of the stimulus or stress. In
contrast with extensive studies on the neuronal circuitry and neurochemical mechanisms
leading to fear acquisition and extinction, few studies have focused on fear reinstatement.
In this study, we investigated the mechanisms in which conditioned fear is reinstated andthe related brain regions. Mice were conditioned with footshocks in a chamber, and 1 daylater, they were re-exposed to the chamber without footshocks for 40 min. This long-term
re-exposure extinguished conditioned fear. On day 4, they received a weak immediateshock in a different chamber. On day 5, the fear behavior was measured in the original
conditioning chamber. As a result, the conditioned fear was reinstated. When micereceived a systemic injection of MK801, a NMDA receptor antagonist, before the weak
immediate shock, the reinstatement was impaired. When mice received a systemic
injection of anisomycin, a protein synthesis inhibitor, before the weak immediate shock,the reinstatement was observed 2 hours later, but not 24 hours later. This suggests that
protein synthesis is required for consolidation of reinstated fear. Local injection ofanisomycin into medial prefrontal cortex (mPFC) also impaired fear reinstatement. Thesefindings indicate the involvement of NMDA receptor and de novo protein synthesis infear reinstatement and an important role of mPFC on fear reinstatement.

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Laboratory of Cell Signaling
ICHIJO, Hidenori. Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
TAKEDA, Kohsuke. Instructing Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
MATSUZAWA, Atsushi. Project Associate Professor, Molecular and Cell Biology, Signal
Transduction
NAGURO, Isao. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
HAYAKAWA, Teruyuki, Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal
Transduction
SEKINE, Yusuke. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal
Transduction
Research Subjects:
Cells respond to environmental changes by activating signal transduction pathways,
which culminate in the induction of homeostatic responses. The failure to adequately
sense, generate and transduce these signals results in tissue degeneration,
auto-immunity or neoplastic transformation. One of the major research subjects of thislaboratory is to understand the signaling mechanisms involving the MAP kinase
pathways in the context of stress response and human disease. This includes theinitiation and transduction of the stress signals through Apoptosis Signal-regulating
Kinase (ASK) family MAP kinase signaling cascades.
Current topics:
Mammalian ASK family is composed of three closely related members, ASK1 ASK2
and ASK3. ASK family members belong to the MAP kinase kinase kinase (MAP3K)
family, which activates both the JNK and p38 MAP kinase pathways. ASK family
signaling cascades constitute pivotal signaling pathways in various types of stressresponse. We have particularly been interested in cloning and analyzing the moleculesthat control ASK family activity. By employing yeast two-hybrid screening andpull-down MS analysis, we have successfully identified various adaptors, kinases andphosphatases that regulate the activity and function of ASK family proteins. We also
explore by using knock-out animals the roles of ASK family and their upstream anddownstream signaling components in various diseases including cancer, inflammation,neurodegeneration and cardio-vascular diseases.
Research Projects
1. Takeda Group
This group is focusing on the elucidation of activation mechanisms and roles in stressresponses of ASK family proteins using Drosophila melanogaster, which has a single
ortholog of mammalian ASK family proteins. This group is also working on the analysis

－347－
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of ASK2, which is a member of the ASK family and exclusively functions in aheteromeric complex with ASK1, with particular emphasis on its roles in tumorigenesis.
In addition, this group is focusing on the pathophysiological roles of a novel
Ser/Thr-specific protein phosphatase PGAM5, which we identified as an interacting
protein of ASK1. PGAM is a mitochondrial protein and may be involved in the sensing
system of mitochondrial dysfunctions.
2. Nishitoh GroupA long-term goal of this group’s research is to understand the roles of endoplasmic
reticulum (ER) stress signaling in health and disease. ER stress is caused by disturbancesof the ER function with the accumulation of unfolded proteins in the ER. In case of
prolonged ER stress or malfunction of ER quality control system, apoptosis signal isactivated. Recent studies have shown that the ER stress-induced apoptosis, which ismediated by ASK1, is involved in the pathogenesis of polyglutamine diseases andamyotrophic lateral sclerosis. Using in vitro assay system, cell culture, tissue culture andmouse models, this group is trying to clarify the role of ER stress signaling inconformational diseases such as neurodegenerative diseases and diabetes mellitus.
3. Matsuzawa Group
This group has been involved in research on the mechanisms of ASK1 activation
mediated by physiological production of reactive oxygen species (ROS). ASK1 is an
important effector molecule of ROS that are associated with various physiological events
such as cell death and immune responses. ASK1 activity is strictly regulated by various
molecules, which interact with ASK1 in response to ROS. This group is also trying toelucidate the mechanisms by which ubiquitin modification and protein degradation
regulate activities of ASK1 and ASK family proteins. The mechanisms are important for
spatiotemporal regulation of these kinase activations. These events are occurred in thelarge signaling complex of ASK1. Thus, to identify regulators of ASK1 in its signaling
complex and to clarify their functions are leading projects.
4. Naguro Group
This group studied on the cellular stress response through ASK family proteins, focusing
on the bidirectional stress such as osmolarity and temperature, in which both higher andlower amount are stressful for living organisms. The main project was the research on
ASK3 in osmotic stress response, which was most recently identified among ASK family
proteins. We have identified an ASK3-regulated signaling pathway involved in theosmotic stress response. In addition, we have recently established a genome-wide siRNA
screening system searching for the regulators of ASK3 in osmotic stress to identify thecellular sensor and transducer for the osmotic stress signaling. We also investigated thephenotype of ASK KO mice under the bidirectional stress, and found that ASK KO mice
exhibit susceptibility to several stresses. These findings suggest the importance of ASK
family proteins to manage the bidirectional stress in vivo.

－348－
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5. Hayakawa Group
This group is focusing on the elucidation of the roles and regulatory mechanisms of ASK
family proteins in stress responses using the nematode Caenorhabditis elegans. Recent
studies have shown that ASK family protein in C. elegans regulates survival in anoxic
conditions. In addition, this group have been searching for the novel activation factors of
ASK family proteins by a genetical screening.
6. Sekine Group
This group has been searching for novel regulatory molecules for the ASK family
proteins and novel signaling components of the ASK-MAP kinase pathway in stressresponse using Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans. Recent studies haveshown that the nuclear receptor NR4A2 is a downstream target of the ASK-p38 MAPK
pathway, playing roles in the transcriptional regulation of Tyrosine hydroxylase. From
genetic screen using Drosophila and C. elegans, this group has succeeded to identify
several novel regulators of the ASK family proteins.

－349－
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Laboratory of Biomedical and Pharmaceutical Analysis
SANTA, Tomofumi. Associate Professor, Analytical Chemistry
YOSHIKADO, Takashi. Assistant Professor, Biopharmaceutics
Research topics:
Our research interest lies in the development of the sensitive and selective determination
methods for the biologically important compounds. Current topics include,
1. Design and synthesis of the derivatization reagents for high-performance liquid
chromatography with fluorescence detection or mass spectrometric detection.
The development of a sensitive and selective determination of the trace level compounds
is essential to elucidate their biological roles and functions in living systems. Recently,
high-performance liquid chromatography (HPLC) has been frequently used for this purpose,
since its separation efficiency is very high and it can adopt various detection methods
suitable for the target compounds. However, all the compounds are not suitable for thesensitive analysis with HPLC, and thus chemical derivatization is often used to improve theseparation efficiency and to enhance the detectability of the target compounds. So far
numerous derivatization reagents were synthesized for this purpose. Among them, thereagents having benzofurazan (2,1,3-benzoxadiazole) structure have the following
advantages; (i) the molecular size is rather small and thus their reactivity to the target
compounds is high; (ii) the structure is moderately hydrophobic and thus the generated
derivatives are suitable for the separation on HPLC. We are now developing the
benzofurazan derivatization reagents for HPLC with fluorescence detection or mass
spectrometric detection.
2. Development of the sensitive and selective determination methods for bio-related
compounds.
We have reported the determination methods of the bio-related compounds such as aminoacids, fatty acids, antioxidants, antibiotics, endogenous cannabinoid receptor ligands,
endogenous inhibitors of nitric oxide synthase, modulator of neurotransmitters, biologically
active peptides. These methods were used for the study on the biological roles and functionsof these compounds. We are now developing the sensitive and selective determination
methods of several kinds of biologically important compounds using HPLC withfluorescence or mass spectrometric detection as well as the benzofurazan derivatization
reagents.
3. Development of the screening methods for the inherited metabolic disorders.
The aim of the screening of the inherited metabolic disorders is the early detection andtreatment of clinically important disorders to minimize morbidity and mortality in earlychildhood. In Japan, phenylketouria, maple syrup urine disease, homocystinuria,
galacrosemia, congenital hypothyroidism and congenital adrenal hyperplasia are routinely
screened. The markers of these disorders have been analyzed by enzyme-linked
－350－
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immunosorbent assay and enzymatic assay methods such as Guthrie test or Beutler test.
Recently, tandem mass spectrometry was introduced to analyze amino acids andacylcarnitines in blood samples, which enabled to detect various kinds of disorders related
to amino acids, organic acids and fatty acids metabolism. However, there are a lot ofdisorders which are not detected by the usual tandem mass spectrometric methods. Using
liquid chromatography with tandem mass spectrometry after derivatization with the
benzofurazan regents, we have reported the determination methods for very long chain fatty
acids and di-carboxylic acids having five or six carbon atoms, the marker metabolites ofperoxisomal disorders and organic acidemias such as glutalic acidemia, respectively. Thesemethods were routinely used in the foreign country. We are now developing the screening
methods for the several kinds of inherited metabolic disorders.

－351－
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Laboratory of Pharmaceutical Regulatory Science
SUGIYAMA, Yuichi. Professor, Biopharmaceutics in drug discovery and design (alsoProfessor of the Department of Molecular Pharmacokinetics)
FUJIWARA, Yasuhiro. Affiliate Professor (also Executive Vice President, National Cancer
Research Center Hospital)
ONO, Shunsuke. Associate Professor, pharmaceutical regulation
KUSAMA, Makiko. Assistant Professor, clinical pharmacokinetics, regulatory science
Established in 2004, our missions are to conduct research on pharmaceutical regulation
and also to develop human resources in the area of pharmaceutical R&D. This laboratoryis the first of its kind to be established within a national university
Research Topics:
1. Performance of pharmaceutical regulation in Japan
2. Clinical development in Japan
3. Launch delay (“drug lag”) in Japan
4. Globalization of clinical development and the roles of Japan
5. Ethnic differences and approved doses (Fig. 1)
6. Drug safety and regulatory measures
7. Decisions on indication changes during approval process

Figure 1. AUC Ratio (Japanese/Caucasian) of new drugs

A unique feature of this laboratory is training programs which aim to develop humanresources in pharmaceutical sectors. We held courses of lectures and self-oriented
educational opportunities aimed mainly at industry and regulators (RC; regular course, andIC; intensive course), in addition to a set of lectures for graduate students, as well as forundergraduates (Fig. 2). Two sets of group discussions are held in the RCs, with topics
such as “If there were no Pharmaceutical Law, what responsibility would the industry haveto take, and how should they manage their sustainability?”
－352－
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Academia

Industry

Administration(1) Regular Course (RC)A half-year course open for reviewers and the industry. This
course provides attendees with up-to-date knowledge on
global guidelines, statistics and data management
methodology, and other topics that are of importance fordrug development and evaluation.
(2) Intensive Course (IC)The Intensive Course (IC) is a 1 or 2-day intensive educationalcourse, held 1-2 times annually(3)Graduate School Lecture (GSL)
The 15 lectures are designed to teach students and researchers
adequate evaluation of drugs, and to recognize how
pharmaceutical sciences works in developing new and efficient
drugs that should benefit healthcare.

Industry

Regulators

Academia/Student

Regular Course

617

100 12

Intensive Course

1636

70 136

Graduate School Lecture

232

201

Figure 2. Training programs and attendees (2005 to 2011)

－353－
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Laboratory of Clinical Pharmacokinetics
SUZUKI, Hiroshi. Professor, Clinical Pharmacokinetics/Dynamics
ITO, Kousei. Associate Professor, Clinical Pharmaceutical Sciences, Membrane
Transport and Regulation
HISAKA, Akihiro. Research Associate Professor, Clinical Pharmacokinetics
OHNO, Yoshiyuki. Research Associate, Clinical Pharmacokinetics, Drug Information
TAKADA, Tappei. Assistant Professor, Research of Transporters for Physiological
Substrates
TAKAYAMA, Kazuo. Assistant Professor, Clinical Pharmaceutics, Drug Information
FUJINO, Tomoko. Assistant Professor, Clinical Pharmaceutics, Drug Information
HONMA, Masashi. Assistant Professor, Clinical Pharmaceutical Sciences, Osteoimmunology
YANAGIHARA, Yoshitsugu. Assistant Professor, Clinical Pharmaceutical Sciences
YAMAMOTO, Takehito. Assistant Professor, Clinical Pharmaceutical Sciences
YAMANASHI, Yoshihide. Research Assistant Professor, Clinical Pharmacokinetics
Research Subjects:
It is evident that the molecular function of particular element cannot always be
assigned to only one function at whole body level, because one to one simple
correspondence is not common in our body. It is also true that the understanding of therelationship between drug and its ultimate target is not sufficient to predict thepharmacological/toxicological effect. We need to understand not only the detailed
molecular machinery of drug target, but also its environment surrounding the target (ex.
other associating proteins, signaling molecules etc.), where and when it works, andfinally how it behaves as functional unit in our body. This is a basic idea trying tounderstand “living body” as “system”. By further promoting this idea to “system
pharmacology”, we will be able to identify a molecular target which is related to thepharmacological/toxicological output in clinical situation or even at early drug
development stage. Based on such concept, following projects are now ongoing:
1. Elucidation of the molecular mechanism which controls in vivo disposition of lipids /bile acids / uric acid, and establishment of new therapy for life-style related diseases
based on these integrated understanding.
2. Elucidation of the dynamic regulatory mechanism of bone resorption / boneformation, and establishment of new therapy for bone metabolic disease based on
those integrated understanding.

－354－
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3. Establishment of the way to quantitative understanding and prediction ofpharmacological-effect and side-effect of drugs directed against particular moleculartarget. Finally, these outputs would be feed backed to early drug development stages.
4. Elucidation of the molecular mechanism related to the side effect of drugs usinglarge-scale “-omics“ analysis. Finally, the quantitative information would beapplied to develop strategies to prevent / treat the side effect.
5. Absolute quantification of factors determining the pharmacokinetic profiles of drugs
and its application to clinical pharmacokinetics and pharmacology field.
6. Establishment of simple method for systematic prediction of drug-drug interactions(DDIs) for more than thousands combinations of drugs based on information fully
available from in vivo clinical studies. The method is applicable to the adjustment ofdose regimens in actual pharmacotherapy. Furthermore, we developed a new druginteraction severity classification system (DISCS) which may be used to improve
descriptions in the drug labeling with regard to DDIs by utilizing our in vivo-based
prediction method.

－355－
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DIVISION OF PHARMACEUTICAL CHEMISTRY
Department of Medicinal Chemistry
Laboratory of Synthetic Medicinal Chemistry
INOUE, Masayuki. Professor, Organic Chemistry, Natural Product Synthesis
KAMIJO, Shin. Assistant Professor, Organic Chemistry
MATSUOKA, Shigeru. Assistant Professor, Solid-state NMR
URABE, Daisuke. Assistant Professor, Natural Product Synthesis
KURANAGA, Takefumi. Assistant Professor, Natural Product Chemistry
Research Topics:
The goal of our research program is efficient, practical and flexible syntheses of biologicallyimportant natural molecules. At the core of this research program is the development of
new strategies for assembling architecturally complex natural products in a concise fashion.
These synthetic developments would enable unified synthesis of new artificial analogs by
modification of natural products templates. The new synthetic methods for the natural
products and the synthetic analogs will allow us to tailor and enhance their druglike
properties, to gain control over diverse signal transductions thereby offering new researchmethods for the study of life science.
1. Development of new synthetic methodologies
Development of direct transformations of C-H bonds has attracted intense attention fromchemical community.
We particularly focus on sp3 C-H bond oxidations andfunctionalizations of multiply substituted carboskeletons. We developed an operationallysimple and structurally predictable protocol for the chemoselective intermolecularcarbamoylation of ethereal C–H bonds under photo-irradiated conditions (eq 1). We thendeveloped a unified strategy for the direct photochemical C–H cyanation of a variety ofunactivated C–H bonds, including ethers, alcohols, amine derivatives, alkanes, andalkylbenzenes, (eq 2). We also achieved the chemoselective C-H nitrooxylation at
benzylic positions by employing the N-hydroxyphthalimide (NHPI) catalyst/cerium(IV)ammonium nitrate (CAN) reagent system (eq 3). These newly developed mild reactions
enabled unique C–H functionalizations, which are otherwise a difficult task.

－356－
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2. Total synthesis of highly oxygenated polycyclic natural products
Efficient assembly of densely oxygenated and highly fused natural products remains to be
one of the most challenging tasks in organic synthesis. Our current program is focused on
development of synthetic routes to complex polycyclic natural products such as ryanodine,hydroxy zinowal, crotophorbolone, and 19-hydroxysarmentogenin.
Recently wecompleted the total syntheses of 15-deoxy ryanodol and 19-hydroxysarmentogenin.
O
HO HO OH
HO

O

OH

H
O
R1O 15
R2

HO

R =
O

HO
N
H

2

, R = OH

HO
OAc

OH

O
OAc

OH

OH

H

HO

H

19

H

ryanodine:
1

BzO

HO

O

OAc
BzO
OAc

H
O

H

19-hydroxysarmentgeninhydroxy zinowol

crotophorbolone

15-deoxyryanodol: R1, R2 = H

3. Comprehensive total synthesis and functional analysis of natural products
3.1 Polytheonamide B. Polytheonamide B is a large cytotoxic peptide, which is known toform an ion channel in lipid bilayer membrane. We had achieved the total synthesis ofpolytheonamide B. This year we carried out the design, total synthesis, and functional
analysis of polytheonamide mimic for the development of artificial ion channel molecule.

－357－
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3.2 Yaku’amide A and B. Yaku’amide A and B are new cytotoxic linear peptides isolated
from a marine sponge Ceratopsion sp. Yaku’amide A shows unique growth-inhibitory
activity against human cancer cell lines. This year we started the syntheses ofyaku’amides and other synthetic analogues for the development of new anti-cancer drugs.
We developed a synthetic method for dehydroamino acids using Cu-catalyzed crosscoupling reaction.

－358－
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DIVISION OF PHARMACEUTICAL CHEMISTRY
Department of Integrated Analytical Chemistry Chemistry
Laboratory of Advanced Elements Chemistry
UCHIYAMA, Masanobu. Professor, Organic Chemistry and Theoretical Chemistry
TAKITA, Ryo. AP, Synthetic Organic Chemistry
Our laboratory focuses particularly on the development of breakthroughsynthetic processes and the creation of new materials based on synthetic organic
chemistry, physical chemistry, and computational chemistry. Tools for chemo-,
regio- and stereo-selective introduction of various functional groups into organic
molecules are still quite limited in their applicability. Therefore, one of our aims is toprovide novel approaches to functionalize organic compounds, especially by meansof newly designed ate complexes. Success here will provide powerful tools fordesigning and creating new functional molecules. We also pursue research in a wide
range of chemistry-related topics, including organometallic chemistry, organic
chemistry, medicinal chemistry, macromolecular chemistry, spectroscopy,
theoretical chemistry, and biochemistry. We aim to explore unexplained phenomenathat may open new windows to materials science, supported by experimental,
theoretical, and spectroscopic studies.
Research Topics:
1. Design of New Ate Complexes and Their Practical Application for Organic Synthesis:
Organometallic compounds have widely been used both in industrial and laboratory
synthetic chemistry. As demonstrated by recent methodology developments,organometallic complexes containing non-aromatic hydrocarbons have been showing
tremendous contribution in the formation of carbon–carbon and carbon–heteroatom
bonds. However, aromatic organometallic chemistry has not been well developed,
simply due to the synthetic limitation of these systems. A conventional preparative
method for those compounds has been the transmetalation from aryllithium (ArLi) or
aryl Grignard reagents (ArMgX) to corresponding metals. This method, however, suffersfrom the limited compatibility of functional groups on aromatic rings with intermediary
ArLi or ArMgX species, or their precursors (alkyllithiums or alkyl Grignard reagents),
which are too reactive to various electronegative functional groups, such as halogen,amide, cyano and groups as well as π-deficient heterocycles. We have been tacklingwith these synthetic problems and have developed well-designed ate complexes (zincand aluminum) during the course of our research programs. These complexes enabledirect chemoselective metallation of aromatic compounds via deprotonation or
halogen-metal exchange reaction, which provides further chemical elaborations.
－359－
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2. Development of Copper-mediated Cross-Coupling Reaction of Monocarba-closo-dodecaborate
Anion at the Carbon Vertex: Monocarba-closo-dodecaborate (denoted as C1-carborane) isa stable anionic species having unique properties, such as low nucleophilicity/basicity
and structural rigidity. Thus, the introduction of C1-carborane anion moiety intofunctional molecules and bioactive compounds has been anticipated to provide uniqueor unexplored functions. In contrast to dicarba-closo-dodecaborane (neutral
C2-carborane), the lack of general functionalization methods of C1-carborane anion has
been a major impediment to such applications. We have found that the use of copper(I)complex of C1-carborane anion is crucial to achieve the coupling reaction, which
proceeds even at room temperature. A variety of aryl groups and sp2-/sp-carbons weresuccessfully introduced to the C1-carborane anion at the carbon vertex under the
optimized conditions. Furthermore, multiple coupling reactions with diiodobenzene andtribromobenzene were demonstrated, providing access to unique functionalized
molecules. Biological assay indicated that some of C-arylated C1-carborane anion
derivatives
showedandrogen
receptor-binding
activity
andinhibited
dihydrotestosterone-induced growth of androgen-dependent SC-3 cells.

3. Computational Chemistry and Reaction Development: Our research group emphasizes
the importance of applying established theoretical methods to the rational reaction andcatalyst design, since traditional empirical approaches to design new reactions are often
expensive and time-consuming. Moreover, there are a number of invisible or not
isolable species due to their short lifetime. We believe that the rational designing ofthese unstable species is highly important in order to explore novel chemistry. We areworking on development of molecular catalysts, synthetic methodology, and functional
materials by virtue of merging experiments and theoretical calculations. Taking
advantage of physical and computational methods, we have been advancing a novel
approach, “designing new reactions by observing reaction course” in synthetic
chemistry.
The structures of amidocuprates and the mechanism of the Directed ortho
Cupration (DoC) process have been studied both experimentally and theoretically. X-ray
crystallographic analysis of Gilman- and Lipshutz-type amidocuprates indicates that thepresence of LiCN in THF solution inclines the equilibrium between them to the
Lipshutz-type cuprate and that this is important in generating the active species for the
－360－
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DoC reaction. This unprecedently high DoC reactivity is revealed for monomericGilman-type cuprates by DFT calculations.

Furthermore, we developed a one-pot DoC reaction–chemical elaboration sequence
to afford C-C, C-O, and C-N bond formation. Strikingly, this process was developed
based on the mechanistic information obtained, and by taking advantage of the easily
tunable oxidation state of copper. This methodology was applied to one of theimmunomodulatory derivatives of thalidomide (IMiDs), PP33, and readily affords aseries of its derivatives. Some of the compounds obtained show potent biologicalactivities,
includingaminopeptidase
N/puromycin-sensitive
aminopeptidase(APN/PSA)-selective inhibitory activity, HL-60 cell differentiation-inducing activity,
and tumor necrosis factor alpha (TNF-α)-regulatory activity.

－361－
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4. Towards Next-Generation Aromatic Chemistry: Development of Synthetic Methods,
Theory and Novel Functionalities:
Sophisticated aromatic compounds that interact with light are required for various
advanced technologies, including storage media, organic semiconductors, laser printers,
photodynamic therapy of cancer, nonlinear optics, deodorants, and molecular imaging.
This project aims to develop new synthetic methods, to extend theoretical principles,
and to obtain aromatic molecules with unique functionalities suitable for next-generation
technological applications.
A potential application for the unusual light-capturing ability of next-generation
aromatic compounds could be in tandem solar cells. Such compounds could also be
useful for cancer treatment by photodynamic therapy with light-absorbing compounds.
By illuminating the tumor specifically, only cancerous cells are heated and consequently
killed. As infrared light penetrates well through human tissue, photodynamic compounds
that absorb strongly in this wavelength region are particularly desirable for this purpose.
(1) An aromatic hemiporphyrazine with an 18π-electron structure has been synthesizedbyoxidizing
20π-electron
8,10,21,23-tetrahydroxy-28,30-dicarba27H,29H-hemiporphyrazine with bulky aryl ether substituents. The aromatic natureof the oxidized form was characterized by means of various spectroscopic methods
and single-crystal X-ray analysis, with the help of quantum-chemical calculations.
The oxidized hemiporphyrazine exhibited an intense absorption at ∼850 nm. The
redox process was found to be reversible.

(2) Expanded phthalocyanine (Pc) congeners with two Mo or W central metal

ions and four isoindole ring moieties have been synthesized using normal Pc
formation conditions in the presence of urea. The products have beencharacterized by electrochemistry; mass spectrometry (MS); IR, electron
paramagnetic resonance (EPR), NMR, electronic absorption, and magnetic
circular dichroism (MCD) spectroscopies; and X-ray analysis. The X-ray
structures have rectangular C2 symmetry and provide evidence that the central
Mo atoms are linked by a single bond and coordinated by two isoindole
nitrogen atoms and two nitrogen atoms from the amine moieties. The
electronic absorption bands extend into the 1200−1500 nm region. This can be
explained using Gouterman’s four-orbital theory. The experimental NMR data
－362－
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and theoretical calculations provide evidence for a heteroaromatic
22-π-electron conjugation system for the ring-expanded Pc system, which
satisfies Hückel’s (4n + 2)π aromaticity.

－363－
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Laboratory of Bio-Analytical Chemistry
FUNATSU, Takashi. Professor, Biophysics
TSUNODA, Makoto. Lecturer, Bio-Analytical Chemistry
OKABE, Kohki. Assistant Professor, Biophysics
IiZuka, Ryo. Assistant Professor, Bioengineering
Research Projects:
The purpose of our research is to elucidate intercellular functions of bio-molecules bydeveloping new techniques that provide supersensitive detection. These techniques
include a single molecule imaging using fluorescence microscopy, manufacturingnano-devices that allow observation of weak bio-molecular interactions using evanescentfield illumination. We also developed the methods utilizing the combination of
luminescence spectroscopy and high-performance liquid chromatography. These techniques
let us to determine dynamic changes in molecular functions in living cells, bringing us tocontribute further understanding of biological functions. The details are as follows:
1. Dynamic association/dissociation and harboring of endogenous mRNAs in stress granules
In eukaryotic cells, regulation of translation plays an important role in protein synthesis.
When cells are exposed to various types of environmental stress, such as oxidative stress,
heat shock or UV exposure, translation is reprogrammed and untranslated mRNAs arerecruited to cytoplasmic foci called stress granules (SGs). SGs do not have membranes, andtheir typical dimensions are 1-2 µm. Electron microscopy shows the ultrastructure of SGs tohave a fibrillo-granule structure with a low level of compaction. SGs typically containstalled mRNAs, 40S ribosomal subunits, a number of translational initiation factors (such as
eIF2α and eIF3) and RNA binding proteins (such as TIA-1 and PABP). The assembly ofSGs, which starts with the detachment of ribosomes from mRNA transcripts, requires theself-aggregation and RNA binding ability of TIA-1 and TIAR. Microtubules also contributeto the formation of SGs. These findings indicate the involvement of SGs in the regulation oftranslation.
Although the SG is generally hypothesized to be the site where mRNAs are
remodeled for reinitiation, degradation or storage, its functions have not been clarified. The
dynamics of SG components have been examined to determine the physiologicalsignificance of SGs. Previous studies using FRAP suggest that some protein components of
SGs rapidly shuttle in and out of SGs. For instance, TIA-1-GFP in SGs is completely mobile
and is quite rapidly replaced within several seconds, while PAPB-I-GFP and CPEB1-GFP
are not completely mobile in SGs, although they also have high exchange rates. These
GFP-fused proteins have revealed kinetic information of SG components in living cells andsuggest that SGs are highly dynamic sites. However, the real time behavior of mRNAs, themain components of SGs, in stressed cells is still unclear, which limits a deeper
－364－
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comprehension of SG functionality.
Mollet et al. investigated the kinetics of MS2-GFP tagged β-Gal mRNA in SGs, andfound that it is also mostly mobile and that residence time in SGs is even shorter than that in
the cytoplasm. These kinetic data of a tagged mRNA do not support the hypothesized role ofSGs as storage or refuge sites for mRNA. If mRNAs could not remain there, it would be
difficult to explain the necessity of recruiting mRNAs to SGs. However, these results may
not truly reflect the dynamics of endogenous mRNAs during stress, since MS2-GFP tagged
mRNA possesses a different structure from native mRNA. Therefore, it is highly importantto target endogenous mRNAs and to elucidate their real time behavior under stress to further
understand the role of SGs.
In this study, SG function was
explored by examining endogenous
mRNAs in living cells. To visualize
endogenous mRNAs, we used a linear
antisense 2′-O-methyl RNA probelabeled with a fluorescent dye that canbind to native mRNA in a sequencespecific way (Fig. 1). Using a linear
antisense probe is advantageous
because of its ability to target nativeFig.1 Visualization of poly(A)+ mRNA by poly(U)22 probe
mRNA and its excellent hybridization A. Binding of poly(U)22 probe and poly(A)+ mRNA
kinetics in living cells. By utilizing this B. Imaging of endogenous mRNA by microscopy
C. Determination of binding ratio of the probe by FCS
kind of probe, we directly visualized
endogenous mRNAs in living cells andmonitored the localization of mRNAs during the stress response in real time (Fig.2).
Furthermore, we performed FRAP and inverse FRAP (iFRAP) to investigate the dynamics
of endogenous mRNAs in SGs and to reveal the existence of mRNAs that remained in andassociated with SGs. These observations are quite different from previous findings andsupport the hypothesis that SGs actively harbor mRNAs.

Fig.2 Accumulation of poly(A)+ mRNA to SG under the stress

－365－
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Department of Chemistry and Chemical Biology
Laboratory of Genetics
MIURA, Masayuki. Professor, Molecular Genetics of Cell Death
CHIHARA, Takahiro. Assistant Professor, Molecular Genetics of Neural Development
YAMAGUCHI, Yoshifumi. Assistant Professor, Molecular Genetics of Development
Research Subjects:
Our research interests are cell fate decision, cell specification, cell behavior and cellcommunications in multicellular organisms. Our main research topics are physiologicalroles of cell death and degeneration during development, aging and pathological conditions,stress responses mediated by cell death signaling, and establishment of neural cell polarity.
1. Cell death
Programmed cell death (or apoptosis) is widely observed during development, where it
plays crucial roles in morphogenesis as well as in the formation and establishment ofmulticellular community. Our research goal is to reveal the physiological roles and basic
mechanisms of cell death using molecular, genetic and bioimaging approaches. We will
identify novel aspects of the evolutionarily conserved pathways of cell death by taking
advantage of the powerful genetics available in both mice and Drosophila model organisms.
1-1) Tissue remodeling during development by cell competition
While cell competition has been extensively studied by mosaic analysis in Drosophila wing
imaginal discs, studies on the physiological nature of cell competition are still limited. One
good experimental system for studying cell-competition-like phenomena in vivo is theabdominal epithelial replacement in Drosophila during metamorphosis. The adultabdominal epidermis is formed by histoblasts, which replace the polyploid larval epidermal
cells (LECs) during the pupal stage. About 15 hours after puparium formation, the histoblast
nests expand, and the histoblasts migrate collectively over the abdomen.

As in cellcompetition, the histoblasts behave like winners and replace the LECs, which undergo
apoptosis, like losers. During abdominal epithelial replacement, the coordination of LEC
apoptosis and histoblast proliferation enables the orderly substitution of cell types withoutchanging the area of the epithelium, as in cell-competition experiments in wing discs. We
performed a study of caspase activation during epithelial replacement in vivo at single-cellresolution and found that caspase activation in LECs is induced at the LEC/histoblast
boundary, which expands as the LECs die. Transition from the S/G2 phases is necessary to
induce non-autonomous LEC apoptosis at the LEC/histoblast boundary. This replacementboundary is regulated locally by cell-cell communication, may drive the dynamic
－366－
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orchestration of cell replacement during tissue remodeling by competitive interaction.
1-2) Caspase-mediated apoptosis in fine-tuning neural cell populations
Large numbers of cells are thought to be eliminated by apoptosis in neural development,
however, characterization of dying cells during neural development has not been wellconducted. Sensory organ development of the Drosophila notum is an ideal experimental
system to trace the cell fate by live imaging.
differentiating neural cells die.

We found that about 20% of the

Detailed observations of these cells indicate that the excess

neural progenitors do not die in a random manner; instead, which proneural geneneuralized-positive cells die depends on the Notch-activation level.

Thus, Notch-regulated

apoptosis of aberrant, mis-specified sensory organ precursor (SOP) mediates the fine-tuningof SOP cell selection. Thus, apoptosis-mediated error-correction systems could be criticalfor eliminating developmental noise, achieving normal development.
1-3) Roles of caspase activation during mouse neural tube closure
Caspase-9 and Apaf-1 are key components of the mitochondrial apoptosis pathway. On a
129/SvJ-dominant background, the knockout of apaf-1 or caspase-9 causes similar
developmental defects, including neural-tube-closure (NTC) defects. Live imaging of
caspase activation in cultured mouse embryo revealed the detailed apoptotic process of NTC.
Two types of caspase-activated cells appeared during NTC. One is a typical apoptotic cell(classical (C)- type) and the other is an atypical apoptotic cell (dancing (D)-type), which
does not show cell fragmentation and remains and dances around their original sites for along period. Kinetics of capsase-activation in D-type is slower than in C-type andcaspase-7 is selectively activated in D-type. Apaf-1-deficiency abolished the appearanceof both C- and D-type cells, and delayed the progression of neural tube closure. Thus
inhibition of apoptosis could cause the NTC defect and increase the risk of exencephaly.
2. Molecular mechanism for establishing neural wiring
The wiring of functional neural network results from accurate synaptic matching enabled by
precise targeting of axons and dendrites. During the development of Drosophila olfactory
system, the axon of sensory neuron (olfactory receptor neuron; ORN) and the dendrites ofsecond-order neuron (projection neuron; PN) target one of ~50 glomeruli in the antennal
lobe (AL), resulting in one-to-one specific connections of proper synaptic partners.
To elucidate the mechanism of dendrite targeting of PN, we performed MARCM-based
genetic screen and isolated a mutant, meigo (medial glomeruli). The dendrite targeting of
PN homozygous for meigo (meigo-/- PN) shifted to the medial side of the AL, however theaxonal trajectory and branching were largely normal. Interestingly, axon targeting of
meigo-/- ORNs was also medially shifted in the AL, which is similar to those seen in meigo-/-

－367－
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PN dendrites. The responsible gene (meigo) encodes a nucleotide sugar transporter thatpossesses GDP-mannose transporter activity. All of neuronal targeting phenotypes were
fully rescued by the expression of meigo cDNA in meigo-/- PN or ORN clones. These
results suggest that Meigo is cell-autonomously required in synaptic partners for neuronaltargeting along the medio-lateral axis in the AL, probably by regulating the glycosylation
and/or folding of cell surface proteins. In order to identify cell surface proteins involved inneuronal targeting of PN and ORN, whose function is regulated by Meigo, we are currently
performing genetic modifier screen with meigo mutant.

－368－
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Laboratory of Protein Metabolism
MURATA, Shigeo. Professor, Molecular and Cell Biology
YASHIRODA, Hideki. Associate Professor, Molecular Biology and Yeast Genetics
KANEKO, Takeumi. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
HAMAZAKI, Jun. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
Research Subjects:
Protein degradation plays an important role in the control of a diverse array of basic cellular
activities by rapidly and unidirectionally catalyzing biological reactions. The degradation
machinery in eukaryotic cells consists of two main systems; one mediated by theproteasome and the other by autophagy. The proteasome, in collaboration with asophisticated ubiquitin system used for selection of target proteins, selectively degrades
short-lived regulatory proteins as well as abnormal proteins that must be eliminated fromthe cells (figure 1).
Pioneering work from the 1980s revealed that the active 26S proteasome with amolecular mass of 2.5 MDa is comprised of two subcomplexes: a catalytic core particle(CP; alias 20S proteasome) and one or two terminal 19S regulatory particles (RPs). The CP
forms a packed particle, resulting from axial stacking of two outer a rings and two inner αrings, which are made up of seven structurally similar α and β subunits, respectively; therings form an α1-7β1-7β1-7α1-7 structure. The β1, β2, and β5 catalytic subunits, as threonine
proteases, are associated with caspase-like, trypsin-like, and chymotrypsin-like activities,
respectively. In 1994, work in vertebrate proteasome led to the discovery of the"immunoproteasome" whose β1, β2, and β5 units are replaced by the structurally related andIFN-γ-induced β1i, β2i, and β5i, respectively, which emphasized their specialized functionsin immune responses (i.e., functioning as a professional antigen processing enzyme). Lately,
we identified another unique "thymoproteasome", which contains a novel catalytic subunit,
designated β5t, which is expressed exclusively in the thymus (Science 2007). We found that
β5t-deficient mice displayed defective thymic development of CD8+ T cells, suggesting a
key role for thymoproteasome in the development of the MHC class I-restricted CD8+ T cell
repertoire during thymic positive selection (reviewed in Trends Immunol 2008, Curr Opin
Immunol 2008).
Our discovery of two proteasome assembling chaperones (PAC1/2 and PAC3/4
heterodimeric complexes) represents another breakthrough in the field of proteasome
research as it defines the possible mechanisms of mammalian 20S proteasome assembly(Nature 2005, Mol Cell 2006, NSMB 2008, EMBO J 2008 and reviewed in NRMCB in2009). We recently further identified four novel chaperones (p27, p28, Rpn14 and S5b),
which are involved in the assembly of the base subcomplex in the 19S regulatory particle(Cell 2009).
It is now clear that proteasome-mediated proteolysis controls various biologicallyimportant processes, such as cell-cycle control, immune responses, metabolic regulation anddevelopmental programs. On the other hand, the incidences of intractable diseases, such as
cancers, infectious diseases, and neurodegenerative diseases, have been increasing lately
especially in the elderly population. In this context, there is general agreement thatdysfunction of the intracellular proteolysis machinery is a common abnormality in thosediseases. Under this theme, we have been developing a multipronged approach for the
analysis of intracellular proteolysis, focusing on the 20S and 26S proteasomes as the major
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objective, specifically in mammal. We emphasize here that the aforementioned results
represent our own original work, which have been published in prestigious scientificpeer-reviewed journals, positioning our group as the world authority in this field. Similar toour previous fruitful work, we are confident that the proposed project will contribute to thecreation of new bioscientific field and the development of new therapies for the
aforementioned diseases. Notwithstanding the above achievements, there are still many
unanswered yet important questions in this field.
We will continue to gain further insights into the molecular mechanisms involvedin the structures, functions, and regulations of proteasomes. The following section describes
in a brief format of the main hypotheses and goals of our project.
1) Studies to determine the molecular mechanisms underlying the 26S proteasome assemblyby identifying intermediates produced by knock down of each proteasome subunit and as
yet unknown chaperones that are involved in the assembly of 19S RPs and 26S
proteasomes, analogous to PAC1-4 for 20S proteasomes2) Studies on the thymoproteasome designed to determine the mechanisms of its
thymus-specific expression and assembly. These studies will also identify antigenic
peptides generated by the β5t-containing thymoproteasome that govern positive selectionof CD8+ T cells.
3) Studies to analyze many uncharacterized PIPs (proteasome interacting proteins)
identified by using the LC-MS/MS system.
4) Studies designed to identify various novel factors involved in transcription, assembly,
activity, and localization of the proteasome by genome-wide RNAi screening and genetic
screening in Drosophila and yeast.
5) Studies to isolate new compounds responsible for up- or down-regulation of proteasome
activities that could be targeted for treatment of certain diseases.

Figure 1: Diverse functions of the ubiquitin-proteasome system in eukaryotes
－370－
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◆ Global COE (CMSI) Laboratory ◆Masaru Kato, (Ph.D., University of Tokyo, 1999), Project Associate Professor
Research Outlines:
Nanomaterials and nanomedical system are expected as technologies in the next
generation. However, the evaluation techniques for the physical properties and risk
assessment of these newly developed materials with high accuracy and efficiency have notbeen reported too much. In this project, we are developing a practical purification andevaluation methods for these materials. In addition, we develop new analytical methods forbiological compounds using nano- and micro- scale materials. The concrete projects are, 1)high resolution and efficient separation methods for nano-scale materials, and 2)
photocontrol method of biological compound using light.
1) Development of regularly arrayed nanostructure gel matrix for separation of nanomaterials
The field of nanotechnology currently is expanding dramatically in many research
fields, and many different kinds of nanoscale compounds have been developed recently.
These nanomaterials receive much attention owing to their excellent functions, as well as
their risk to the environment and health, because it is believed that even a single
nanomaterial can cause the strong effects.
The preparation of nanometer-scale pores, or nanopores, has become easy owing to
the progress of nanotechnology. Surfactants are promising materials for the preparation ofnanostructures containing nanopores, because surfactants form many different phasestructures, including cubic, micellar, and lamellar structures. We prepared a gel matrix witha discontinuous cubic structurefrom a commercially available
surfactant, polyoxyethylene(50)lauryl ether (C12EO50, Adekatol
LA-50, Fig. 1). This gel matrix
had regularly arrayed nanopores
between the packed spherical
micelles. We used the gel toseparate biomolecules by meansof slab gel electrophoresis. The
gel was applicable to separation
Figure 1 Images of the cubic structure and theof peptides and amino acids,
nanopores of the gel.
however, larger molecules, such
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as proteins and single-walled carbon nanotubes, did not migrate through the gel. We
concluded that the pore size was too small for the penetration of large molecules, and that
only small molecules could penetrate the gel matrix. The migration mechanism of the small
molecules was similar to that observed in conventional gel electrophoresis. We concluded
that the gel matrix prepared from surfactant is a promising matrix for separation andpurification of small molecules. We also expect that the gel can be used as a nanoscale filter
to trap large molecules, allowing only small molecules to penetrate it.
2) Photocontrol of protein activity within cell
Proteins are important and useful biomolecule for biological function, however, it ishard to control protein activities whenever and wherever required. We have developed afunction control method of various proteins by light using the mesh structure of thephotodegradable hydrogel and named “PARCEL method”.
In this study, we developed a general method for controlling protein activity using 150nm
photodegradable
nanoparticles
containing proteins. Using this method,
we could control the timing and locationof protein release and activation within
cells
by
local
irradiation
withnoninvasive UV light. For example,
when we activated caspase-3 withinhuman hepatoma cells by means of local
irradiation, lamellipodia retraction andcell rupture started near the irradiation
point after about 2 min form irradiation,
leading to cell death (Fig. 2). Cell death
was not observed when the same
experimentwasperformed
withnanoparticles that did not containactivated caspase-3. It is supposed that
Figure 2 Local activation of caspase-3 by
the nanoparticle and its degradates werefocused light. PCM images show the progressless invasive to cells. We expect thisof cell death induced by focused light: before
unique method for local control ofirradiation and 2, 4, and 10 min after
protein activity within cells to serve as airradiation. The circle indicates thepowerful tool for controlling cellular
irradiation point. All scale bars are 20 µm.
behavior and investigating cellular
processes.

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Laboratory of Pharmaco-Business Innovation
KIMURA, Hiromichi, Professor
This course was established on September 1, 2002 and started the second 5-year
program on September 1, 2007, with an endowment from 10 companies: .Ain
Pharmaciez.INC, AstraZeneca K.K., Kyowa Hakko Co., Ltd., CAC Corporation, Daiichi
Sankyo Co., Ltd., Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Nichirei Foods, Inc., Nippon FlourMills Co., Ltd., Medtronic Japan Co., Ltd., Janssen Pharmaceutical K.K.
The objective of the course is to promote innovation, which, it can be said, should be theraison d’etre of any university, as well as to establish a foundation from which the results ofinnovation can contribute to society through commercialization and other means. The
course has three goals to achieve in the short term:
1. To promote university-private sector collaboration in the pharmaceutical and medical
fields, and to explore possibilities for the university’s new role in this relationship・ Promote joint research/businesses with the private sector and medical institutions,and implement exchange programs
・ Build a framework for university research/education that meets market needs
・ Establish a cooperative relationship with the economic/industrial worlds in order toprocure funding for university operation and research
2. To foster cross-disciplinary talent by training individuals with pharmaceutical and/or
medical science backgrounds
・ Provide an advanced business education to individuals trained in thepharmaceutical/medical sciences, and promote research in these and related fields
・ Promote teaching and research in biomedical informatics which is geared to new
drug development and tailor-made medical practices
3. To establish a foundation for the university to develop as a center of innovation for thepharmaceutical and medical sciences
・ Create a framework to foster original research・ Develop and implement guidelines to ensure recognition of research results asassets for business development, business start-ups, and commercialization ofresearch results
・ Investigate how the university can improve its own performance: an issue that will
become ever more relevant as national universities become independentadministrative institutions

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PBI’S AIM AND PURPOSES• Development of multi-disciplinary
talents

Education
Participation in
intensive research
activities

Systematicdevelopmentof talent &resources forinnovation

Businessdevelopment

Research• Practical and industryoriented research

Education for entrepreneurs
and provision of opportunities
for innovative business &projects

Industrialization ofacademic researchoutcomes• Medical, engineering & pharmaceuticalcollaboration• Infrastructure for translational research

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Laboratory of Drug Informatics
Staffs:SAWADA Yasufumi, Ph.D., Pharmacist, Professor(Research field: Drug Lifetime Management, Drug Informatics, Clinical
Biopharmaceutics)
HORI Satoko, Ph.D, Pharmacist, Associate Professor(Research field: Clinical Pharmacokinetics, Drug Informatics)
MIKI Akiko, Ph.D, Pharmacist, Lecturer(Research field: Pharmaceutical Care and Education)
SATOH Hiroki, M.S., Pharmacist, Assistant Professor(Research field: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics)
Research Topics:
Adverse drug reactions, ineffective drug treatment and withdrawal from sale of introduced
drugs all could be reduced by (1) effective surveillance of the usage of drugs (i.e. risk
management and "proper use of drugs") and (2) post-marketing studies on novel dosage
regimens, extension of indications, unexpected adverse reactions and their mechanisms andpreventive measures, etc. (i.e., "product evolution"). These actions should not only
decrease the frequency of adverse drug reactions and help to provide optimum
pharmacotherapy, but also extend the life-cycle of pharmaceutical products and lead to thedevelopment of novel products or formulations (i.e., life-cycle management ofpharmaceutical products). We designate all of the above post-marketing processes as"Drug Lifetime Management (DLM)" and aim to promote it.
Research issues of our laboratory are as follows:
1) Quantitative prediction of the effects and adverse reactions of drugs by pharmacokinetic/
pharmacodynamic (PK/PD) approaches
2) Development of novel computer-aided prescription- and inspection-support system
3) Development of novel methods and systems for thorough processing of drug information,i.e. collection, compilation and analysis, and efficient delivery/distribution of appropriate
drug information to clinical staffs
4) Investigation of the permeation of xenobiotics across the placenta and into fetus
Research includes the investigation of i) the kinetics of transplacental transfer of drugs(e.g. salicylate, diclofenac, paroxetine) using human perfused placenta, ii) expression,
localization and function of drug transporters such as P-gp, MRP1, BCRP (ABCG2),OATPs and iii) uptake of drugs into isolated human trophoblast cells.
Educational Activities:
1) Lectures
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- Drug Informatics (Faculty of Pharmaceutical Sciences)- Applied Computer Science Course IV (Interdisciplinary Information Studies)2) Education of students assigned to our laboratory
We have one postgraduate student on PhD course and four Undergraduate (senior)students from Faculty of Pharmaceutical Sciences.
3) Social Affairs3-1) Management of “i-Phiss” (internet-based pharmacist's information sharing system)"i-Phiss" is an internet-based system for practical training of pharmacists.
"i-Phiss" is developed by us and now operated in cooperation with NPO) Drug Lifetime
Management Center† to 1) gather instructive clinical cases (such as near miss), append
educational commentaries by us, and share them between pharmacists, 2) provide weekly
e-mail magazines with headline news on the top, 3) provide consulting corner for
drug-interactions and dosage optimization, 4) carry out questionnaires, 5) provide thebulletin board system, for registered pharmacists (more than 15,100 registrants).
Similar system for medical doctors (i-Mediss) has also come into operation and has
enrolled more than 6,200 registrants.
† a non-profit organization established in 2006 by a group of professors belonging to
Graduate School of Pharmaceutical Sciences3-2) IKUYAKU (drug evolution) SEMINARIKUYAKU SEMINAR ADVANCE is operated to educate clinical pharmacists incooperation with NPO) Drug Lifetime Management Center and is approved by theCouncil on Pharmacists Credentials, Japan. It is held twice per month in Tokyo,
Fukuoka and Karatsu using H.323 internet TV conference system and also provided via
the internet (video-on-demand e-learning system). IKUYAKU SEMINAR BASIC is
also provided via the internet to retrain pharmacists.

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東京大学大学院薬学系研究科

研 究 ・ 教 育 年 報
第 １６ 巻
平成 25 年３月 27 日
発

発

行

行：東京大学大学院薬学系研究科〒113－0033

文京区本郷 7 - 3 - 1

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