フェブキソスタットの尿酸低下効果を腎機能と高尿酸血症の個人差を考慮にいれて予測する
モデル＆シミュレーション法の検討

Modeling and Simulation for Estimating the Inﬂuence of Renal Dysfunction on the
Hypouricemic Effect of Febuxostat in Hyperuricemic Patients Due to Overproduction or
Underexcretion of Uric Acid

平成 24 年度入学
平井利典

(Hirai, Toshinori)

指導教員
越前

宏俊

1

目次
ページ
序論

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

3

方法
1. フェブキソスタットの PK モデルの構築

・・・・・

6

2. フェブキソスタットの XO 阻害モデルの構築・・・・・

9

3. 内因性尿酸の体内動態モデルの構築

・・・・・・・・

11

・・・・・・・・・

14

・・・・・・・・・

17

4. モンテカルロシミュレーション

結果① PK-PD モデルの予測精度の検証② 仮想の高尿酸血症患者におけるフェブキソスタットの治療効果

18③ PK-PD モデルの感受性分析

・・・・・・・・・・・

19

考察

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

20

結論

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

23

謝辞

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

24

参考文献 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

25

図・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

28

表

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

34
2

序論

高尿酸血症は痛風発作の危険因子のみならず慢性腎臓病( CKD )や心血管系イベントの危険因子として注目を集めている 1-4)。CKD 患者における高尿酸血症の治
療は、生活習慣の改善だけではなく薬物治療が推奨されている。尿酸合成阻害薬であるキサンチンオキシダーゼ( XO )阻害薬のアロプリノールは、重度腎機能障害を合併している高尿酸血症に対して第一選択薬として使用されてきた。しかし、アロプリノールの薬理活性の主体は活性代謝体であるオキシプリノールであり、この代謝体の消失経路はほぼ 100%腎排泄であるため腎機能低下時に活性代謝物のオキシプリノールが著明に蓄積し、重篤な皮膚障害などの副作用発現率が上昇する原因となると推測されている。このため、添付文書では腎機能障害患者でアロプリノールの投与量を減量するよう注意が喚起されている 5-7)。一方、尿酸排泄促
進薬のプロベネシドは、腎機能低下に伴う尿酸排泄能の低下による治療効果の低下が生じるため腎機能障害患者では使用されないことが多い 8)。
新規 XO 阻害薬のフェブキソスタットの薬理的な活性体は、投与された薬物自体が活性体であり、活性代謝物を有するものの、その血中濃度はフェブキソスタ
ットの 10％前後であるためフェブキソスタット投与後の尿酸低下効果と関連するのはフェブキソスタット自身の体内量であると考えられている。また、フェブキ
ソスタットの主要消失経路は肝代謝であり、従来の高尿酸血症治療薬と比較して3腎消失の寄与が低いものの、重度腎機能障害患者におけるフェブキソスタットのAUC(0-24h)は腎機能正常者と比較して 76％程度上昇することが報告されているため、添付文書上では用量調節の記載はないものの腎機能障害患者にフェブキソス
タットを使用する際には尿酸低下効果の変動要因として腎機能を考慮する必要がある 9)。今後、腎機能障害患者における高尿酸血症治療薬はフェブキソスタットが中心となると考えられるため、腎機能障害に伴う AUC 変化の影響は慎重に評価されねばならない。現在までのところ、CKD 患者におけるフェブキソスタットの最適な投与量に関する検討は十分に行われていない。
さらに、尿酸の主要消失経路は腎臓であるため、腎機能障害患者では腎機能低下に伴う尿酸の腎クリアランスの低下による体内尿酸動態の変化が生じる。したがって、XO 阻害薬の効果は尿酸動態の変化を考慮にいれて評価する必要がある。
また、高尿酸血症の病態は病因論的に合成過剰型と排泄低下型の主に 2 つの病型に分類されている。従来の高尿酸血症治療ガイドラインでは、高尿酸血症の病型に応じた治療薬の選択を提示しており、合成過剰病態を有する患者には XO 阻害
薬を、排泄低下型病態を有する患者では排泄促進薬の使用を推奨している。この
薬物選択は病因論的な観点からは正しいが、尿酸低下効果そのものから薬物選択を考えると必ずしも正しい意見ではない。なぜなら、尿酸の体内動態的観点から考える定常状態における血清尿酸濃度が高値である場合、その原因が産生過剰であろうと排泄低下であろうと、その患者の尿酸合成を XO 阻害薬で同じ程度に低下させれば高尿酸血症の原因によらず同程度の尿酸低下効果が得られると予想さ4れるためである。実際、高尿酸血症治療ガイドラインで従来から薬物選択について病因論的な考慮をするように推奨がなされておりながら、臨床レベルでは病因論的な同定をすることなく XO 阻害薬を使用して満足できる治療効果が得られている。しかし、この問題に対して薬物動態と効果の観点からモデル解析を行い臨
床データと照合した試みはない。以上の観点から、フェブキソスタットの尿酸低下効果を検討するにあたり、腎機能低下に伴うフェブキソスタットの薬物体内動態( PK )の変化だけではなく、尿酸の体内動態変化も考慮する必要がある。
近年、PK と薬力学( PD )を統合するモデル＆シミュレーションは、医薬品の治療効果や安全性などを検証するうえで有用な方法として注目を集めている。そこで本研究では、モデル＆シミュレーションの手法を用いて、腎機能低下時に伴うフェブキソスタットと尿酸の体内動態の変化を考慮した PK-PD モデルを構築し、フェブキソスタットの尿酸低下効果ならびに最適な投与量について検討を行っ
た。

5

方法
1. フェブキソスタットの PK モデルの構築
フェブキソスタットの PK-PD に関する文献を検索する目的で、Medline を用いたシステマティックレビューを行った。調査期間は 1946 年から 2013 年 5 月 2 日とした。検索式は[(gout OR hyperuricemia) AND (chronic kidney disease OR
renal insufficiency OR renal disease OR kidney insufficiency OR kidney
impairment OR renal impairment OR impaired kidney OR impaired renal)
AND febuxostat]とした。採用文献の条件は( 1 )治療前後の血清尿酸値、( 2 )体重、( 3 )フェブキソスタット用量、( 4 )腎機能の 4 つが記載されていること、( 5 )治療期間が 1 週間以上であることとした。腎機能は定量的記載、または軽度、中等度、重度といった層別化による半定量的記載のいずれかであるものとした。
CLcr( per body )と eGFR( per 1.73m2 )は同等であるものとして扱った。採用文献の参考文献も同様の条件で検索を行った。未公開のデータについては、フェブキ
ソスタットの添付文書ならびにインタビューフォームを参考に検索した。必要に応じて独立行政法人医薬品医療機器総合機構に提出された承認審査概要を用いた。
フェブキソスタットの薬物動態解析は腎機能で層別化した時間-平均血中濃度推移データを用いた 9)。腎機能は文献中の分類にならい正常(CLcr>80mL/min/1.73m2)、軽度低下(CLcr 50-80mL/min/1.73m2)、中等度低下(CLcr
30-50mL/min/1.73m2)、重度低下(CLcr <30mL/min/1.73m2)の 4 群に層別化し6た。画像データ数値化ソフトである UnGraph® 5( BIOSOFT, Cambridge, UK )を用いて、フェブキソスタットの時間-平均血中濃度測定データを数値化した。次にWinNonlin® program (Certara G.K., Tokyo)を用いて腎機能群ごとの PK パラメータを算出した。フェブキソスタットの血中濃度推移は見かけ上 2 相性であったことから、動態モデルは 1 次吸収過程を伴う 2-コンパートメントモデルと仮定した( eq.1 )。

𝑑 𝐹𝑋1
𝑑𝑡

= 𝐹𝑜𝑟𝑎𝑙 × 𝐷𝑜𝑠𝑒 × 𝑘𝑎 + 𝐹𝑋2 × 𝑘21 − (𝐹𝑋1 × 𝑘10 + 𝐹𝑋1 × 𝑘12 )eq.1

Foral：バイオアベイラビリティ
Dose：フェブキソスタット投与量
ka：吸収速度定数
FX1：中心コンパートメントのフェブキソスタット量
FX2：末梢コンパートメントのフェブキソスタット量
k12：中心から末梢コンパートメントの移動速度定数k21：末梢から中心コンパートメントの移動速度定数k10：消失速度定数

フェブキソスタットの遊離形分率( fu )は Mayer らが報告した正常と軽度、中等度、重症腎機能障害患者の平均値である 0.9％、0.9％、0.8％、1.2％を使用し、フェブキソスタット遊離形血中濃度の算出に使用した 9)。吸収速度定数( ka )とバイ
7

オアベイラビリティ( Foral )は参考値を入手することができなかったため、以下の方法で仮定した。最高血中濃度到達時間( tmax )は 1 時間と極めて早かったので、整合性が成立する値である ka =2.18h-1 と仮定した 9)。ヒトを対象とした 14C 標識
フェブキソスタット 80mg を空腹時経口投与したマスバランス試験では、投与
216 時間後までの放射活性の 49%のほとんどが代謝体として尿中に回収された10)。一方、糞中に回収された 45％のうち、未変化体フェブキソスタットは投与された放射活性の 8-16%であった 10)。これらのデータからフェブキソスタットの主要消失経路は代謝消失であると考えた。仮に未回収分画 6%と糞中の未変化体 816％を全て未吸収としても、消化管吸収率( Fa )は 78-86%と高いと推測した。また、同試験で血中放射活性の 90%以上は未変化体であったことから、肝臓の初回通過効果は小さいと推測された。イヌおよびラットでの Foral がそれぞれ 48%および 78%と報告されているので、上記の予測ではやや乖離がある。フェブキソスタ
ットは食後内服が一般的と考えられるが、食後のフェブキソスタットの消化管吸収は AUC として最大で 18％低下すると報告されている。以上の検討の結果からForal を 65％と仮定した。ka と Foral はともに腎機能によらず一定と仮定した。構築
した腎機能別の PK モデルのパラメータを Table.1 に示した。

8

2. フェブキソスタットの XO 阻害モデルの構築
Takano らが報告した bovine 由来 XO を用いた in vitro 酵素阻害実験の結果によると、阻害様式は混合阻害であった 11)。ヒト XO と bovine XO の酵素阻害様式とそのパラメータは等しいと仮定した。フェブキソスタットの遊離形血中濃度はXO 近傍の遊離形フェブキソスタット濃度と等しく、速やかに平衡状態に到達するものと仮定した。フェブキソスタット存在下の尿酸合成速度( eq.2 )とフェブキソ
スタット非存在下の尿酸合成速度( eq.3 )の比を尿酸合成阻害係数( eq.4 )とした。
使用したフェブキソスタットによる XO 阻害パラメータは Table.2 に示した。
ここで、XO の基質であるキサンチンは、大部分は XO を介した代謝経路で尿酸に変換される。フェブキソスタット投与前のキサンチン濃度は 1.57-1.91μM 程度である。一方、フェブキソスタットの投与後のキサンチン濃度は 9.9μM である
9)。Km 値が 2.7μM であることを踏まえると、フェブキソスタット投与に伴うキサンチン濃度変化が尿酸合成速度に与える影響は無視できないことが考えられた。そこで、キサンチン濃度変化も尿酸体内動態モデルに組み込むことにした。

[𝑆]×[𝑉𝑚𝑎𝑥 ]𝑣′ =𝐾𝑚 ×(1+[𝐼][𝐼]⁄𝐾 )+[𝑆]×(1+ ⁄ ′ )
𝑖
𝐾

eq. 2

𝑖

[𝑆]×𝑉

𝑚𝑎𝑥
𝑣 = 𝐾 +[𝑆]

eq.3

𝑚

𝑣′

𝑈𝐴𝑠𝑦𝑛 𝑖𝑛ℎ𝑖𝑏𝑖𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜 = 𝑣𝑣′

eq.4 (0< 𝑣 ≦1)

S：キサンチン濃度
Vmax：最大反応速度9Km：ミカエリスメンテン定数
I：遊離形血中フェブキソスタット濃度
Ki：酸化型 XO の阻害定数
Ki’：還元型 XO の阻害定数103. 内因性尿酸の体内動態モデルの構築
Scott らが放射性同位体である 14C でラベル化した尿酸を用いて検討した尿酸動態実験データから内因性尿酸の体内動態モデル構築に必要な各パラメータを引用
した 12)。体内動態モデルは Scott らが報告した 2-コンパートメントモデルとした( eq.5 )。
𝑑𝑈𝐴𝑃𝑜𝑜𝑙1𝑑𝑡𝑘12(𝑈𝐴) )𝑣′= 𝑈𝐴𝑠𝑦𝑛 × 𝑣 + 𝑈𝐴𝑃𝑜𝑜𝑙2 × 𝑘21(𝑈𝐴) − 𝑈𝐴𝑃𝑜𝑜𝑙1 × (𝑘𝑒𝑙,𝑅(𝑈𝐴) + 𝑘𝑒𝑙,𝑁𝑅(𝑈𝐴) +eq.5

UAsyn：尿酸合成速度
UApool1：中心コンパートメントの尿酸量
UApool2：末梢コンパートメントの尿酸量k12(UA)：中心から末梢コンパートメントの移動速度定数k21(UA)：末梢から中心コンパートメントの移動速度定数
kel,R(UA)：腎消失速度定数
kel,NR(UA)：非腎消失速度定数
尿酸腎クリアランス( CLR(UA) )は腎機能に依存して変化するので、クレアチニン
クリアランス( CLcr )と CLR(UA)の関係から予測式を構築した( eq.6 )13)。尿酸非腎クリアランス( CLNR(UA) )は腎機能ならびにフェブキソスタットの投与に依存せず一定と仮定した。
𝐶𝐿𝑅(𝑈𝐴) = 1.23 × 𝐶𝐿0.433
𝑐𝑟

eq.6

CLR(UA)：尿酸腎クリアランス
11フェブキソスタット投与前の体内尿酸量は、各コンパートメントの尿酸分布容積( Vd1(UA), Vd2(UA) )と治療前尿酸値( UAbaseline )から算出した( eq7,8 )。eq7,8 の10 は UAbaseline の単位を mg/dL から mg/L へ変換するための係数である。Vd1(UA)と Vd2(UA)は体重で標準化した値を用いた。腎消失速度定数( kel,R(UA) )は CLR(UA)とVd1(UA)の関係式より算出した( eq.9 )。定常状態の尿酸合成速度(UAsyn)は、尿酸消失速度と等しいと仮定して算出した( eq.10 )。
𝑈𝐴𝑃𝑜𝑜𝑙1 = 10 × 𝑈𝐴𝑏𝑎𝑠𝑒𝑙𝑖𝑛𝑒 × BW × 𝑉𝑑1(𝑈𝐴)eq.7

𝑈𝐴𝑃𝑜𝑜𝑙2 = 10 × 𝑈𝐴𝑏𝑎𝑠𝑒𝑙𝑖𝑛𝑒 × BW × 𝑉𝑑2(𝑈𝐴)eq.8

𝑘𝑒𝑙,𝑅(𝑈𝐴) = 𝐶𝐿R(UA) ⁄(BW × 𝑉𝑑1(𝑈𝐴) )eq.9

𝑈𝐴𝑠𝑦𝑛 = 𝑈𝐴𝑃𝑜𝑜𝑙1 × (𝑘𝑒𝑙,𝑅(𝑈𝐴) + 𝑘𝑒𝑙,𝑁𝑅(𝑈𝐴) )eq.10

UApool1：中心コンパートメントの尿酸量
UApool2：末梢コンパートメントの尿酸量UAbaseline：治療前尿酸値
BW：体重
Vd1(UA)：体重あたりの中心コンパートメントの分布容積
Vd2(UA)：体重あたりの末梢コンパートメントの分布容積
UAsyn：尿酸合成速度
kel,R(UA)：腎消失速度定数
kel,NR(UA)：非腎消失速度定数
文献検索をした範囲では、キサンチンの体内動態モデルを構築するのに耐えう
12

る文献は見つからなかった。そこで、キサンチン体内動態モデルについていくつかの仮定を行った。キサンチン体内動態モデルは 1-コンパートメントモデル( eq.11 )とした。キサンチン分布容積( Vdxanthine )は尿酸の分布容積と等しいと仮定した。大部分のキサンチンは XO を介して尿酸に代謝されるので、キサンチン
合成速度( Xanthinesyn )は UAsyn と等しいと仮定した。フェブキソスタット投与前のキサンチン濃度は既報値である 0.29mg/L とした 9)。フェブキソスタット投与前のキサンチン濃度は腎機能によらず一定と仮定した。体内キサンチン量( Poolxanthine )はフェブキソスタット投与前のキサンチン濃度と Vdxanthine から算出
した( eq.12 )9)。

𝑑𝑃𝑜𝑜𝑙𝑥𝑎𝑛𝑡ℎ𝑖𝑛𝑒
𝑑𝑡𝑣′= 𝑋𝑎𝑛𝑡ℎ𝑖𝑛𝑒𝑠𝑦𝑛 − 𝑃𝑜𝑜𝑙𝑥𝑎𝑛𝑡ℎ𝑖𝑛𝑒 × 𝑘𝑒𝑙,𝑥𝑎𝑛𝑡ℎ𝑖𝑛𝑒 × 𝑣

𝑃𝑜𝑜𝑙𝑥𝑎𝑛𝑡ℎ𝑖𝑛𝑒 = 0.29 (𝑚𝑔⁄𝐿) × BW × 𝑉𝑑𝑥𝑎𝑛𝑡ℎ𝑖𝑛𝑒

eq.11
eq.12

Poolxanthine：体内キサンチン量Xanthinesyn：キサンチン合成速度
kel,xanthine：キサンチン消失速度定数
BW：体重
構築した内因性尿酸の体内動態モデルに使用したパラメータを Table.3 に示した。

13

4. モンテカルロシミュレーション
任意のフェブキソスタット投与量を 10 日間連日内服した際の血清尿酸値の経時的変化についてモンテカルロシミュレーションを行った。モンテカルロシミュレーションは STELLA® ver. 9.0.3 software（iSee systems, Inc. Lebanon, NH,
USA）を用いて各群 100 回ずつを行い、平均値と 95％信頼区間を算出した。各パ
ラメータの変動係数( CV )は 30％と設定した。ただし、フェブキソスタットの吸収は速やかであるため、Foral と ka の CV はそれぞれ 7.7％と 10％と設定した。体重( kg )、CLcr( mL/min )、フェブキソスタット投与前尿酸値( mg/dL )、フェブキ
ソスタット投与量( mg/day )を初期値として使用した。以下に記載する 3 つの項目について検討を行った。
① PK-PD モデルの予測精度の検証構築した PK-PD モデルの予測精度を検証する目的で、既報のフェブキソスタッ
トの尿酸低下効果と構築した PK-PD モデルの予測値を比較した。方法 1.で記載したシステマティックレビューで採用となった文献のフェブキソスタットの治療効
果を用いて検証を行った。ここで、健常人を対象とした試験で CLcr の記載がなかった場合、CLcr=100mL/min と設定した。CLcr が範囲で記載されている場合、中央値を用いた。体重の記載がない場合、欧米人を対象とした試験は 70kg、日本人を対象とした試験は 60kg とそれぞれ仮定した。回帰式は重み付け直交回帰分析を行った。文献中のフェブキソスタットの用法は、全て 1 日 1 回内服であった。
統計ソフトは JMP® Pro (ver.12.0.1, SAS Institute Inc.)を用いて、p<0.05 を有意
14差ありと判定した。
② PK-PD モデルの予測精度の検証
仮想の患者集団を構築して、フェブキソスタットの尿酸低下効果が腎機能ならびに高尿酸血症の病型により影響を受けるかを検討した。まず腎機能正常( CLcr100mL/min )、体重 60kg、血清尿酸値 6.0mg/dL の尿酸体内動態パラメー
タを算出した。仮想の尿酸合成過剰型は UAsyn を 1.5 倍にして治療前血清尿酸値
を 9.0mg/dL とした。仮想の尿酸排泄低下型は CLtotal(UA)を 2/3 倍にして治療前血
清尿酸値を 9.0mg/dL とした。ただし、尿酸非腎クリアランス( CLNR(UA) )は腎機能によらず一定と仮定しているので、CLR(UA)のみを変動させた。仮想患者の尿酸
体内動態パラメータを Table.4 に示す。同様の方法で、重度腎機能障害( CLcr30mL/min )、治療前血清尿酸値 9.0mg/dL、体重 60kg の尿酸合成過剰型と尿酸排泄低下型の仮想の高尿酸血症患者集団のパラメータを算出した。低用量フェブキソスタット( 10mg/day )を連日内服 10 日間の血清尿酸値の経時的変化についてモンテカルロシミュレーションを行った。高尿酸血症治療ガイドラインが提示している目標血清尿酸値 6.0mg/dL 以下の到達率を各仮想の高尿酸血症患者群別に算出して、フェブキソスタットの治療効果を比較した。
③ PK-PD モデルの感受性分析構築した PK-PD モデルの変動因子を検討する目的で、感度分析を行った。仮想の合成過剰型高尿酸血症患者の初期条件は、CLcr=100mL/min、治療前血清尿酸値 9.0mg/dL、BW60kg とした。フェブキソスタット 10mg/day を 10 日間連日内15

服後の血清尿酸値について感度分析を行った。Ki, Ki’, Km, fu をそれぞれ 0.5、1、2 倍にした。キサンチンの分布容積についても 0.2、0.5、1、10 倍として感度分析
を行った。

16

結果
1. PK-PD モデルの予測精度の検証
Eq.1-12 を統合して、フェブキソスタットの PK-PD モデルを構築した( Figure.1 )。CLcr100mL/min、体重 60kg、血清尿酸値 9.0mg/dL の仮想患者に対して、フェブキソスタット 10mg/day を 10 日間連日内服時の血清尿酸値の経時的変化についてモンテカルロシミュレーションを行った( Figure.2 )。フェブキソ
スタット血中濃度推移では半減期が 5-6 時間と短いため、24 時間間隔の投与では蓄積性を認めなかった。UAsyn 推移はフェブキソスタット血中濃度推移と鏡像関係であったのに対して、キサンチン血中濃度推移とフェブキソスタット血中濃度推移は時間的にパラレルな関係であった。フェブキソスタット投与による体内尿酸量の低下に伴い、血清尿酸値が低下した。次に、腎機能別の仮想の高尿酸血症患者に対するフェブキソスタット 10mg/day を 10 日間連日内服後の尿酸値を比較した。正常( CLcr 100mL/min )、軽度低下( CLcr 65mL/min )、中等度低下( CLcr
45mL/min )、重度低下( CLcr 30mL/min )の血清尿酸値は、それぞれ 6.1、6.1、4.5、3.6mg/dL であった。
PK-PD モデルの予測精度の検証はシステマティックレビューで対象となった 4
文献とインタビューフォーム中の 1 文献を用いた 9, 10, 14-16)。対象者 735 人の内訳
は、健常人は 156 人、高尿酸血症患者は 579 人であった。215 人は腎機能正常( CLcr >80mL/min )、383 人は軽度腎機能障害( CLcr 50-80mL/min )、130 人は中等度腎機能障害( CLcr 30-50mL/min )、7 人は重度腎機能障害( CLcr
17

<30mL/min )であった。フェブキソスタットの用量範囲は 10 から 240mg であった。対象文献の体重( kg )、CLcr( mL/min )、フェブキソスタット投与前尿酸値( mg/dL )、フェブキソスタット投与量( mg/day )を PK-PD モデルの初期値に使用した( Table.5 )。PK-PD モデルの予測精度を検証したところ、フェブキソスタッ
トの尿酸低下効果を 20％程度過大評価するものの PK-PD モデルの予測値と既報のフェブキソスタット治療効果の間に有意な相関関係を認めた( Figure.3

Y=

0.73 X + 0.19, r=0.89, p<0.001 )。腎機能を CLcr≧70mL/min とCLcr<70mL/min で層別化したところ、同様に有意な相関関係を認めた( Figure.4
CLcr≧70mL/min: Y = 0.80 X + 0.17, r=0.94, p<0.001 vs CLcr<70mL/min: Y =0.79 X - 0.42, r=0.85, p<0.001 )。フェブキソスタット用量を Dose>60mg と Dose
≦60mg で層別化しても有意な相関関係であった( Figure.5 Dose>60mg/day : Y =0.56 X + 0.62, r=0.94, p<0.001 vs Dose≦60 mg: Y = 0.77 X + 0.12, r=0.87,
p<0.001 )。
2. 仮想の高尿酸血症患者におけるフェブキソスタットの治療効果
仮想の高尿酸血症患者に対して低用量フェブキソスタット( 10mg/day )を 10 日
間連日内服した時の血清尿酸値の経時的変化について、モンテカルロシミュレー
ションを行った( Figure.6 ,Table.6)。腎機能正常患者と比べて、重度腎機能障害患者のフェブキソスタットの尿酸低下効果は高尿酸血症の病型によらず大きかった( Figure.6 ,Table.6)。腎機能が同じであれば尿酸合成過剰型と尿酸排泄低下型の間にフェブキソスタットの尿酸低下効果に顕著な差は認めなかった( Figure 6,
18

Table 6)。血清尿酸値が定常状態到達に要する時間は、重度腎機能障害患者で延長した。高尿酸血症治療ガイドラインが提示している治療目標である血清尿酸値
6.0mg/dL 以下の到達率は腎機能正常患者では 55％前後であったのに対して、重度腎機能障害患者が約 90％と高い治療効果であった ( Table.6 )。
3. PK-PD モデルの感受性分析
最も影響の大きかったフェブキソスタットの PK パラメータは fu であった。フェブキソスタットの総血中濃度が等しい場合、fu が 0.45％から 1.8％にすることで治
療後尿酸値は 7.0mg/dL から 5.2 mg/dL となった。XO 阻害パラメータでは Ki の影響が最も大きく、0.5 倍から 2 倍に変動させることで治療後尿酸値は 5.4mg/dLから 6.7mg/dL となった。Ki’を 0.5 倍から 2 倍に変動させることで治療後尿酸値
は 5.9mg/dL から 6.3mg/dL であった。Km を 0.5 倍から 2 倍に変動させることで治療後尿酸値は 6.4mg/dL から 5.8mg/dL となった。フェブキソスタットの血中濃度変化は、尿酸低下効果に大きく影響することが示唆された。キサンチン分布容積を 0.2-10 倍に変動させたところ、Table.7 の通りであった。フェブキソスタッ
ト投与後の平均キサンチン濃度は 1.5mg/dL であることが報告されており、本研究のシミュレーションで用いたキサンチン分布容積が最も正確にキサンチン濃度を予測していた 9)。

19

考察
本研究では新規 XO 阻害薬であるフェブキソスタットの PK モデル、XO 阻害モ
デル、内因性尿酸の体内動態モデルを統合することで、フェブキソスタットの PKPD モデルを構築した。今回構築した PK-PD モデルは、腎機能低下に伴うフェブ
キソスタットならびに尿酸の体内動態変化を考慮にいれることで、多くの患者背景に適応できる点が本研究の最大の成果である。
本研究で検討した新規 XO 阻害薬のフェブキソスタットは腎消失の寄与が小さ
い薬物であるが、重度腎機能障害患者では AUC(0-24h)が 76％上昇することが報告されており、血中濃度上昇に伴いフェブキソスタットの薬効が増強する可能性がある 9)。一方、腎機能障害患者では尿酸排泄能が低下することで血清尿酸値が上昇することが知られている。本研究のモデルで予測したフェブキソスタットの尿酸低下効果が腎機能障害患者で増強した理由は、フェブキソスタットの治療薬物濃度が XO の大凡 Ki 付近に存在し薬物濃度の増加が阻害強度に線形的に影響したためと推測された。また、腎機能障害により尿酸クリアランスが低下した状態でもXO 阻害の理論的予測が臨床データと一致したのは、本研究のモデル設計が妥当なものであったことを示唆しているものと考えた。
モデルの予測精度を過去の臨床試験の結果を用いて検証したところ、過大評価の傾向を認めたが、フェブキソスタットの投与量や腎機能などの患者背景を問わずフェブキソスタットの尿酸低下効果を予測することができた。既報の臨床試験の結果と比較して過大評価であった原因は、遊離形分率の予測誤差が考えられ20る。本研究の PK-PD モデルのフェブキソスタットの遊離形濃度は、総血中濃度から遊離形分率をかけることで算出するモデルである。フェブキソスタットの蛋
白結合率は高く、腎機能正常者および腎障害患者における遊離分率の報告は少なかったので Meyer らの報告値を採用したが、文献的に収集した臨床研究におけるフェブキソスタットの遊離形分率は測定されていなかったため Meyer らの報告値を用いざるを得なかった。したがって、仮に Meyer らの報告値に誤差が存在すれば、予測値全体に影響した可能性も否定できなかった。また、フェブキソスタッ
トの経口バイオアベイラビリティは一律 65％と設定したが、実際の値がより低ければ過大評価となった可能性がある。
本研究で構築した PK-PD モデルを用いて仮想の高尿酸血症患者の尿酸低下効果を予測したところ、重度腎機能低下患者におけるフェブキソスタットの尿酸低下
効果は腎機能正常群と比べて大きかった。腎機能低下に伴いフェブキソスタット
血中濃度は上昇するが、フェブキソスタットの XO 阻害パラメータは腎機能ならびに高尿酸血症の病型に依存せず一定である。したがって、腎機能低下群ではフェブキソスタット血中濃度上昇により尿酸合成阻害率が大きくなるので、フェブ
キソスタットの尿酸低下効果は増強すると考えられる。合成過剰型と排泄低下型の尿酸低下効果を比較したところ、尿酸低下効果は同等であった。これは、腎機能と治療前尿酸値が等しい場合、フェブキソスタットによる XO 阻害率は等しい
ので、定常状態に到達した血清尿酸値は高尿酸血症の病型の影響を受けなかったものと考えた。しかし、尿酸総クリアランスは尿酸排泄低下型で小さいので、フ21ェブキソスタット投与後の血清尿酸値が定常状態に到達するまでの時間は尿酸排泄低下型で延長した。高尿酸血症の病型は排泄低下型が多いことが報告されている 17)。高尿酸血症治療ガイドラインでは、合成過剰型は尿酸合成阻害薬、排泄低下型は尿酸排泄促進薬、腎機能障害患者では高尿酸血症の病型を問わず合成阻害薬を推奨している 8)。本研究結果は、ガイドラインの推奨が必ずしも適切な薬物選択を提示していないことを示唆するものであった。
本研究にはデザイン上いくつかの限界がある。第一に、本研究で構築した PKPD モデルに使用したパラメータは、各被験者のものではなくパラメータの平均値を用いている点である。Foral や ka はフェブキソスタットの PK モデル構築に耐えうる報告値がなかった。そこで、Foral は放射性同位体を用いたマスバランス試験から推測して、ka は吸収が速やかであることから推測した値を用いているので、フェブキソスタットの血中濃度推移を正確に表現することが困難であった。次に、XO の阻害形式ならびに阻害パラメータは bovine 由来の XO の実験データを使用しているので、種差ならびに腎機能低下による XO の酵素速度論的パラメー
タの差異が予測精度に影響していることを完全には否定できなかった。フェブキ
ソスタットによる XO の酵素速度論的阻害パラメータについて感度分析を行った
ところ、最も影響が強かった Ki でさえ 0.5-2 倍へ変動して感度分析を行った場合であっても、フェブキソスタットの尿酸低下効果は 5.4mg/dL から 6.7mg/dL の変化にとどまった。3 つ目は我々が文献検索を行った範囲では、キサンチン体内動態
モデルの構築に必要なパラメータを検討している文献がなかったので、いくつか
22

の仮定を置かざるを得なかった。キサンチン分布容積の感度分析を行った結果、尿酸と等しいと仮定した場合、最もキサンチン濃度の予測精度が高かった。最後にフェブキソスタットの酸化代謝体である M1, 2, 3, 4 は XO に対してフェブキソ
スタットとほぼ同等の混合型阻害を生じることが知られている 10)。今回の PK-PD
モデルではフェブキソスタットの代謝体による XO 阻害効果は考慮していないので、フェブキソスタットの活性代謝体が尿酸低下効果に影響している可能性もある。しかし、健常人の経口投与後の血漿中活性代謝体濃度は 4 種を合計してもフェブキソスタットの 10%前後であり、重症 CKD 患者でも 15%程度なので、フェブキソスタット代謝物の尿酸低下効果に対する寄与は大きくないと考えられる
10)。

結論
腎機能によるフェブキソスタットと尿酸の体内動態変化を考慮に入れたフェブキソスタットの PK-PD モデルを構築し、尿酸低下効果を予測することができた。重度腎機能障害患者では、腎機能正常患者と比較してフェブキソスタットの治療効果が増強したが、高尿酸血症の病型には影響を受けなかった。腎機能低下患者では低用量フェブキソスタットで十分な尿酸低下効果を確保できることが示唆された。構築した PK-PD モデルは実臨床での更なる検証が必要であるものの、腎機能を指標として、フェブキソスタットの最適な投与設計に貢献できるものと
考える。

23

謝辞
本研究ならびに本論文を作成するにあたり親身になって多大なる御指導、御助言をいただきました明治薬科大学薬物治療学研究室 越前宏俊教授に心より感謝を申し上げます。
本論文の審査にあたり、御指導を頂いた薬効学研究室 庄司優教授、薬剤学研究室 花田和彦准教授に深謝いたします。

24

参考文献
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27

FX2
Vd2

Foral=65%

k12

k21

fu=0.9-1.2%
Febuxostat, PO

FX1Once dailyka

10-240mg

Vd1

k10

Mixed-inhibition

Xanthine

Xanthinesyn

Xanthine
VdxanthineoxidaseUApool1

kel,R(UA)Vd1(UA)

UAsyn

k21(UA)

kel,NR(UA)k12(UA)

UApool2
Vd2(UA)

Figure.1 PK-PD model of uric acid during the administration of febuxostat
28

UA(mg/dL)

febuxostat total(ng/mL)
300

10

250

8

200

6

150

4

100

2

50

0

0
0

24

48

72

0

96 120 144 168 192 216 240

24

48

72

96 120 144 168 192 216 240time(h)time(h)xanthine(mg/L)

UAsyn (mg/h)

2

80

1.5

60

1

40

0.5

20
0

0
0

24

48

72

96 120 144 168 192 216 240time(h)

0

24

48

72

96 120 144 168 192 216 240time(h)Figure 2. Time-courses of plasma febuxostat, uric acid and xanthineconcentrations and of uric acid synthesis rate from the commencement of therepeated administrations of febuxostat at 10 mg once daily to 240 h.
Conversion factors for febuxostat concentration: ng/mL = nmole/L. Plasma
total concentrations of febuxotat from 0 to 250 ng/mL would correspond tounbound concentrations of from 0 to 6.8 nmole/L which cover the Ki value for
XO of 0.6 nmole/L.

29

Normal and Mild

Estimated UA level (mg/dL)

8Moderate

Severey = 0.73x + 0.19
ｒ = 0.89, p<0.001

6

4

2

0
0

2

4

6

8

Observed UA level (mg/dL)
Figure.3 Relationship between plasma concentrations of uric acid after
repeated oral administrations of febuxostat predicted with the modeling &simulation and those obtained from literature.

30

CLcr<70ml/min

CLcr≧70ml/min

Estimated UA level (mg/dL)

8

6

4

2

0
0

2

4

6

8

Observed UA level (mg/dL)
Figure.4 Relationship between plasma concentrations of uric acid after
repeated oral administrations of febuxostat predicted with the modeling &simulation and those obtained from literature stratified by CLcr.

31

Dose>60mg

Dose≦60mg

Estimated UA level (mg/dL)

8

6

4

2

0
0

2

4

6

8

Observed UA level (mg/dL)
Figure.5 Relationship between plasma concentrations of uric acid after
repeated oral administrations of febuxostat predicted with the modeling &simulation and those obtained from literature stratified by dose.

32Serum UA levels (mg/dL)

10

8

Normal renal function
6

4

CKD

2

0

0

24

48

72

96

120 144 168 192 216 240
time (h)Figure 6. Plasma concentration-time courses of uric acid after the repeated oral
administrations of febuxostat at 10 mg once daily up to 240 hours. Thin and thicksolid lines represent data estimated for UA overproducers with normal renal
function and renal dysfunction (CKD) (CLcr = 30 mL/min), respectively. Thinand thick broken lines represent data estimated for underexcretors with normal
renal function and renal dysfunction, respectively.

33

Table.1 The pharmacokinetic parameters of febuxostat.
Parameters

normalmild
moderatesevere>80mL/min 50-80mL/min 30-50mL/min <30mL/min

CV(%)

Foral (%)

65

7.7

ka (1/h)

2.18

10

V1 (mL/kg)

302.2

296.6

248.0

228.6

30

k10 (1/h)

0.38

0.46

0.35

0.25

30

k12 (1/h)

0.13

0.17

0.35

0.32

30

k21 (1/h)

0.16

0.16

0.24

0.20

30

fu (%)

0.9

0.9

0.8

1.2

30

34

Table.2 The XO inhibition parameters by febuxostat.
Parameters

value

CV(%)

Ki (nM)

0.6

30

Ki' (nM)

3.1

30

Km (μM)

2.7

30

35

Table.3 The kinetic parameters of uric acid.
Parameters

value

CV(％)

kel,NR (/hr)

0.01

30

k12(UA) (/hr)

0.006830

k21(UA) (/hr)

0.031

30

Vd1(UA) (L/kg)

0.25

30

Vd2(UA) (L/kg)

0.06

30

Vdxanthine (L/kg)

0.31

30

36

Table.4 Kinetics parameters of UA in hypothetical hyperuricemic patients (60 kg) witheither overproduction or underexcretion of UA
Underlying UA
disposition

CLcr(mL/min)Initial UA(mg/dL)

CLR(UA)
CLNR(UA)(mL/min) (mL/min)

CLtotal(UA)(mL/min)

UAsyn(mg/h)

Overproduction

100

9

9

2.5

11.5

62.3

Normal

100

6

9

2.5

11.5

41.5

Underexcretion

100

9

5.2

2.5

7.7

41.5

Overproduction

30

9

5.4

2.5

7.9

42.5

Normal

30

6

5.4

2.5

7.9

28.3

Underexcretion

30

9

2.7

2.5

5.2

28.3

CLcr = creatinine clearance, UA = plasma uric acid concentrations, CLR(UA) = renal UA
clearance, CLNR(UA) = non-renal UA clearance, CLtotal(UA) = total UA clearance, UAsyn = UAsynthesis rate37

Table.5 The literature data used for qualifying the model for estimating serum
uric acid after the administration of febuxostat.
Reference
number
9

10

14

15

16

Dose
(mg)
80
80
80
80
10
10
10
20
20
20
40
40
40
60
60
60
80
80
80
10
20
30
40
50
70
90
120
160
180
240
40
40
80
80
120
120
20
20
20

CLcr
(mL/min)
112
64
42
19
100
75
45
100
75
45
100
75
45
100
75
45
100
75
45
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
100
99
70
112
72
108
64
115
65
42

Subject
11
6
7
7
1
16
12
15
59
33
30
156
52
7
28
10
9
25
7
10
9
9
8
18
10
10
9
10
7
8
8
29
9
29
7
30
10
5
9

BW
(kg)
82
70
75
88
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
76
77
76
82
80
78
72
80
76
86
81
70
70
70
70
70
70
76
65
59

Initial UA(mg/dL)
5.3
5.1
6.8
7.9
7.8
8.7
10
8.2
8.6
9.2
8.3
8.7
9.1
8.1
8.7
8.6
8
8.7
9.2
5
4.8
4.2
5.3
4.8
4.4
4.5
4.7
4.8
5.3
5.1
8.9
9.3
9.8
10
10.1
9.5
5.9
6.3
6.8

Final UA
(mg/dL)
2.2
1.9
2.9
3.5
7.2
6.9
7.1
6.5
6.1
6
5.1
5
5.2
5.2
4.1
4.4
5.1
3.9
3.6
3.6
3.2
2.6
3.2
2.6
2.2
1.8
1.6
1.4
1.5
1.2
6.3
5.7
5.6
5.4
4.2
3.9
3.9
4.3
4.3

38

Table.6 Plasma concentrations of uric acid after repeated oral administrationsof febuxostat predicted with the modeling & simulation and percentage attaing
serum uric acid less than 6.0 mg/dL by administrations of febuxostat.
overproduction undersecretion overproduction undersecretion
non-CKD
non-CKD
severe CKD
severe CKDUric acid (mg/dL)

6.1

5.8

3.6

3.7

Uric acid less than
6.0mg/dL (%)

55

58

93

92

Non-CKD: CLcr=100mL/min, severe CKD: CLcr=30mL/min, each simulation is
one hundred.

39

Table.7 Sensitivity analysis for Vd of xanthine for estimating serum xanthineconcentrations after the administration of febuxostat at 80 mg once daily.
Vd of xanthine(times to Vd of UA)

×0.2

×0.5

×1
(the present model)

×2

×10

ref. 9xanthine(mg/L)

5.18

2.25

1.38

0.85

0.25

1.50

40