細胞工学 Vol.22 No.12 2003

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特集

体内リズム：複雑な遺伝子発現制御のネットワークをシステムとして理解する

序：動的で複雑な生命現象のシステム生物学
Systems Biology on Complex and Dynamic Biological Phenomena

上田泰己

近藤孝男

Hiroki Ueda, Takao Kondo

2003 年のヒトゲノムプロジェクトの完全解読に象徴されるように，大腸菌，シアノバクテリア，出芽酵母，分裂酵
母，線虫，ショウジョウバエ，シロイヌナズナ，イネ，マウス，ラットなどの数多くのモデル生物のゲノム配列が次々と決定され，生命科学分野全般で動的で複雑な生命現象を システムとして理解する 試みが現実のものとなってきている．本特集では動的な生命現象の例として体内リズムを取り上げ，複雑な遺伝子ネットワークをシステムとして理解しようとする試みを紹介する．

上田泰己 理化学研究所 発生・再生科学総合研究センター，東京大学大学院医学系研究科，山之内製薬（株） E-mail : uedah-tky@umin.ac.jp
2000 年東京大学医学部卒業．東京大学大学院医学系研究科博士課程 4 年．2002 年より山之内製薬（株）NEDO プロジェクトシステムバイオロジーグループ
リーダー．2003 年より理化学研究所システムバイオロジー研究チームリーダー．体内リズム・細胞周期・分化のシステムバイオロジーを行うことがここ数年の目標．ハイスループット解析技術，インフォマティクス，非線形物理学，分子生物学を駆使し総力で挑む．動的で複雑な生命現象の生化学的な in vitro 再構成研究に興味のある学生・研究員を募集中．uedah-tky@umin.ac.jp まで．
近藤孝男

名古屋大学大学院理学研究科生命理学専攻，CREST，JSTE-mail : kondo@bio.nagoya-u.ac.jp

名古屋大学大学院理学研究科修了後，1978年から基礎生物学研究所助手，1995年から現職．ウキクサの光周性花芽誘導の研究から概日時計の研究を始める．
クラミドモナスの研究を経て，1991 年ごろからシアノバクテリアの概日時計の解析を始め，現在に至る．

はじめに構造とその振る舞いをシステムの構成要素を列挙しただけで理解するのは非常に難しい．またシステムをどうやってシステム生物学は，生物をシステムとして理解すること特定の状態に制御するのか，また特定の振る舞いを示すシを目的とした生命科学分野である．生命をシステムとしてステムをどうやって創り出すのかといった問題はさらに難理解する という方法論は， 生命の構成要素を分子レベルしい．

で解明する という分子生物学のアプローチのアンチテーゼとして生物学の歴史の中で繰り返し指摘されてきた．しかし，1960 年代の分子生物学の黎明期にあっては，分子レⅠ . システム生物学の 4 分野
システム生物学では，システム的理解を段階的に次の4つベルの知識が圧倒的に不足していたため，生命現象は1つのの分野に分けて取り組む（図 1）．

ブラックボックスとして扱われ，解析も現象論的なものに①システム構造の理解を目指した システム同定 ．ここで留まらざるをえなかった．一方，過去半世紀に分子生物学はは，構成因子とそのネットワーク構造を同定する方法の確大きく発展し，膨大な生命の構成要素について様々な知見立が重要である．

をもたらした．さらに，1990 年代後半のゲノムプロジェク②システムのダイナミクスの理解を目指した システム解トの急速な進展によって，分子レベルでの知識を利用して

析 ．ここでは，定量的な解析方法と，強力な予測能力を有システムレベルでの解析が行えるようになってきた．このするモデル・理論の確立が重要である．

ような背景の中，様々な科学技術分野の複合領域として成③システムの制御方法の理解を目指した システム制御 ．

立しつつある生命科学分野がシステム生物学である．

ここでは，システムを特定の状態に誘導する制御理論と制それではシステム生物学とはいったいどのようなもので，御方法の確立が重要である．

分子生物学とはいったいどこが違うのであろうか？ 遺伝子④システムの設計方法の理解を目指した システム設計 ．

やタンパク質といった分子の機能に着目して研究を進める

ここでは，特定の挙動を再現するシステムを設計できる方分子生物学とは異なり，システム生物学ではこれら分子で法と理論の確立が重要である．

構成されるシステムの構造とそのダイナミクスに着目する．

これら同定・解析・制御・設計の課題は段階的であり，互システム自体は分子によって構成されているが，その本質いに密接に関係している．例えば，システム制御や設計を行はシステム全体の構造と振る舞いにある．システム全体のおうと思うと，システム同定・解析によるシステムの構造と細胞工学 Vol.22 No.12 2003

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We are here

システム同定（システム構造の理解）

システム解析（システムダイナミクスの理解）

システム制御（システムの特定の状態への誘導）

図 1. システム生物学の 4 分野
システム設計（特定の挙動を再現するシステムの設計）ダイナミクスの理解は必須である．

Ⅱ . システム生物学の特徴

詳細は本文参照．

ノバクテリア，ショウジョウバエ，マウス，ヒトといった生物種で，多様な時計遺伝子とそのネットワークが明らかになっている．ここでは，遺伝子それ自体が保存されている

システム生物学におけるシステム同定・システム解析はのではなく，遺伝子を超えたシステムの設計原理（例えば，分子生物学と比べて，それぞれ包括的な解析（comprehen-遅れを持った負のフィードバック）が保存されていることにsive analysis）と定量的な解析（quantitative analysis）に注意されたい．本特集ではシアノバクテリア，ショウジョウその特徴がある．

バエ，マウス，ヒトを始めとする様々な生物における概日時

システム同定においては，生命が数千から数万の要素（遺伝子）から構成されていることから，ゲノムスケールの情報・リソース・技術を戦略的に用いた包括的な解析（comprehensive analysis）が必要不可欠である．

計の遺伝子ネットワークについて，4 人の研究者に解説していただいた．
名古屋大学の岩崎秀雄氏には シアノバクテリアの概日リズム制御機構研究の新展開 という題で，原核生物シアシステム解析でシステムの挙動を数理をも利用して正確

ノバクテリアにおける概日時計研究の現状と課題を概説しに予測し，生命現象と比較検証していく．このためには，シていただいた．シアノバクテリアにおいて，多重に制御ステム同定で明らかになった遺伝子ネットワークの構造情ループが絡み合う複雑なネットワーク構造の解析の現状を報に加えて濃度・速度といった量の高精度な定量的な解析概説されている．とりわけ，概日時計機構とグローバルな（quantitative analysis）が重要である．このため電子回路転写制御装置との関わりが注目される．の状態をオシロスコープで観察するように，細胞内のパラヒューストン大学の Paul E. Hardin 氏には ショウジョメーターを非破壊的に観測する技法も重要になってくるでウバエにおける中枢および末梢振動体のメカニズム といあろう．

う題で無脊椎動物ショウジョウバエにおける概日時計シス

システム制御・システム設計は，これまでの分子生物学のようにシステムの一部を 壊して わかろうとするのではな

テムの中枢時計・末梢時計の階層構造および各時計組織の分子機構について概説していただいた．

く， 操って さらに 創って わかろうとする．システム制

ミュンヘン大学の Till Roenneberg 氏には， 時間のネッ

御・システム設計では，このように生命現象を制御し・設計

トワーク：概日時計を分子レベルで理解する という題ですることによって生命現象を理解しようとすること特徴と概日時計を構成する分子ネットワークについて哺乳類の概している．

日時計を中心に解説していただいた．哺乳類においても，Ⅲ . 体内リズムのシステム生物学

他の生物種と同じように多重に制御ループが絡み合う複雑なネットワーク構造が急速に明らかになりつつあり，その本特集では，動的な生命現象の例として体内リズムを取設計原理はどのようなものなのかが今問われている．概日り上げ，複雑な遺伝子ネットワークをシステムとして理解

時計は，中心となる負のフィードバックループに修飾的なしようとする試みを紹介する．

役割を持つ制御ループが付加された階層構造を持っている同じ機能を持つシステムでもその内部の遺伝子ネットのか，それとも無数の制御ループが互いに結合し合って分ワークは，多様である．体内リズムの1 つである概日リズム散構造を持っているのか．シミュレーションと実験とを組はその例である．このリズムを支配する概日時計は昼夜交み合わせた Roenneberg 氏のオリジナルな考えに注目された代する地球環境にうまく生活するために生命の開発したシい．

ステムであるが，これまでの分子生物学的解析により，シア

北海道大学の本間研一氏には，ヒト概日時計のシステム

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生物学 という題でヒトの概日時計システムの複雑さを提ダイナミックな生命現象のメタボローム解析技術 という示していただき，研究課題を概説していただいた．
ヒトにお題で，これまでに体系的な解析が難しかった代謝物質の測いても，睡眠・覚醒のリズム・体温のリズムなど，我々の生定を，包括的に行う新規の方法（メタボローム解析技術）に活に直接関係する様々な生理現象が概日時計によって支配ついて概説していただいた．

されている．睡眠・覚醒リズムと体温のリズムの内的脱同調など，未解明の興味深い現象に注目されたい．

Ⅳ . システム生物学の研究手法
動的で複雑な生命現象のシステム生物学のシステム同定・システム解析研究では，定量的な解析，包括的な解析手法

最後に理化学研究所の上田が，既存のゲノムスケールの情報・リソース・技術を用いて包括的にシステム同定を行っていく戦略について，哺乳類の概日時計を例に取りながら解説を試みた．

おわりにが必須である．本特集では，それぞれ独自の手法を用いて体内リズムを始めとする動的で複雑な生命現象のシステ

動的で複雑な生命現象を解析している 3 人の研究者に定量

ム生物学は始まったばかりであり，これからどのように発的な解析手法・包括的な解析手法を用いた研究事例を解説展していくかが非常に楽しみな分野である．
分子生物学・生していただいた．

化学・遺伝学といったこれまでの生命科学の言葉と物理学・定量的な解析の例として，理化学研究所の近藤滋氏に

数学・工学・情報科学といった異なる分野の言葉とを操るこ振動現象による空間的な周期性（繰り返し構造）の形成とができるバイリンガル・マルチリンガルの若い研究者がという題でシミュレーションを用いた研究例を概説してい育ち，黎明期にあるこの新しい生命科学のアプローチをさただいた．近藤 滋氏の研究はまたリズム（振動）が関わるらに発展させ , 新たな生命像を描くことを期待したい．

生命現象の多様性をも示している．ここではフィードバッ
クにより構成されるシステムの振る舞いを時間・空間的に解析することで初めて理解できる生命現象が示されている．
包括的な解析の例として慶應義塾大学の曽我朋義氏には，謝辞 Paul E. Hardin 氏および Till Roenneberg 氏の翻訳をしていただいた九州大学の松本 顕氏および岩崎秀雄氏に深く感謝いたします．