産科大量出血に対する遺伝子組換え活性型
血液凝固第Ⅶ因子製剤の使用成績
Use of recombinant activated factor VIIa for massive postpartum hemorrhage:
The Japanese registry 2007-2010

県西部浜松医療センター１）、日本産婦人科・新生児血液学会２）
小林隆夫１）２）、中林正雄２）、吉岡 章２）、池ノ上 克２）【目的】周産期出血は、本邦では現在でも妊産婦死亡承認を得ている。また、本調査は厚生労働科学研究費の第一位を占めている。産科大量出血例では、大量輸補助金 医療安全・医療技術評価総合研究事業 「産科血・新鮮凍結血漿投与等を行っても止血せず、さらには領域における医療事故の解析と予防対策」研究班（主動脈塞栓術・内腸骨動脈結紮術・子宮摘出術など種々任研究者：中林正雄愛育病院院長）との共同調査でもの外科的処置を講じてもなお止血困難な症例に遭遇すある。

ることが稀ではない。ところが、このような産科大量出【結果】2007 年 12 月に調査を開始し、2010 年 4 月まで

血症例に対して、近年、遺伝子組換え活性型血液凝固に後天性血友病（第Ⅷ因子インヒビター）の 1 例を含め第Ⅶ因子製剤（rFVIIa）の有効性の報告が海外で相次28 例が登録されており、27 例（96.4%）が救命されている。

ぎ、わが国でも 2006 年以降学会レベルでの症例報告

今回は後天性血友病と未解析例を除き、24 例での解が散見されるようになった。そこで、日本産婦人科・新析結果を報告する。出血原因（重複例あり）は、弛緩出生児血液学会では、2007 年以降の事業計画として「産血 12 例、常位胎盤早期剥離 5 例、前置胎盤/癒着胎盤科大量出血に対する遺伝子組換え活性型血液凝固第4 例、軟産道裂傷 4 例、子癇/妊娠高血圧症候群 4 例、Ⅶ因子製剤の使用調査」を行うことにした。この調査のその他であった。基礎疾患それぞれが弛緩出血となり目的は、わが国における産科大量出血症例に対する得るため、大量出血の原因としては弛緩出血が最も多

rFVIIa の有用性（有効性、安全性等）を調査・解析し、い。年齢の中央値は 33 歳（23-43 歳）であったが、35 歳

本剤の適切な使用方法を答申することであり、将来的以上の高齢が 9 例（37.5%）と多かった。12 例に子宮摘には observational study としてその結果を厚生労働省出術が行われたが、10 例は rFVIIa 投与前、2 例は投与に報告し、本剤の保険適用を目指すとともに、出血に後であった。投与回数は 1 回だけが 13 例、2 回が 7 例、起因する妊産婦死亡を一人でも減らすことである。

3 回以上（最大 5 回）が 4 例で、初回平均投与量は【方法】調査は、学会報告、論文報告、製薬会社の使用84g/kg で あ っ た 。 平 均 出 血 量 は 14,032mL

報告、あるいは自らの使用報告に基づき学会の調査担（2,198-55,660mL）で、投与により 15 例で止血、8 例で当責任者から本剤を使用した施設（主治医）に調査票出血減、１例で不変であった。この 1 例は子宮破裂例でを送付して行った。本研究は当該施設の倫理委員会のあるが、1 回投与後も止血しないため開腹したところ、子宮破裂が判明し子宮摘出された症例である。止血例

リンネットを得るためにはフィブリノゲンは不可欠である。

では、rFVIIa 投与時のフィブリノゲン値は 166mg/dL、血大量出血時の rFVIIa による止血ガイドラインが英国や小板数は 5.5 万/L であった。死亡例は、搬送時すでにイスラエルから提唱されており、血小板数は 50,000/L脳浮腫/低酸素脳症を呈していた 1 例である。2 例に深以上に、フィブリノゲン値は 100 mg/dL 以上に維持する部静脈血栓症（1 例は肺塞栓症合併）を認めたが、いずことが推奨されている。これらの条件下で rFVIIa は血管れも無症候性であった。また、1 例に肺塞栓症疑い、1傷害部位で有効に作用すると考えられる。

例に心電図で下壁・前壁梗塞例がみられたが、これらも今回の調査結果および海外の文献から判断して無症候性でで、rFVIIa との因果関係は不明である。

rFVIIa 投与の適応を以下のように提案する。すなわち、【考察】生命危機的な産科大量出血に対して、rFVIIa は１）出血量が 2,000mL を超えて出血性ショック・急性 DIC新しい治療手段として注目されている。rFVIIa は現在、（血液が低凝固性）の場合は、投与を考慮しても良い。

インヒビター保有血友病患者の止血治療に広く用いら

２）裂傷等明らかな出血原因があれば、まず外科的処れているが、出血性ショックに対しては保険適用外であ置を優先する。３）rFVIIa と動脈塞栓術の併用（rFVIIa→る。投与に際しては緩徐に静注し、投与後の動静脈血動脈塞栓、動脈塞栓→rFVIIa）は非常に効果的であり、栓には厳重に注意する必要がある。特に、抗線溶剤（トまた局所止血剤との併用も有効である。４）rFVIIa の止ラネキサム酸）との併用は血栓症を助長する可能性が血効果は投与後すぐに現れ、血中半減期が数時間と短あるので慎重に行う。現在国内外で多数例の使用経験いので、投与から 1 時間以内に止血効果がみられないが報告されているが、まだどのようなタイミングで rFVIIaようであれば、生理的体温の維持やアシドーシスの補を投与すべきか明確な基準はない。理論的には希釈性

正、血小板数、フィブリノゲン値を確認し調整したうえで、凝固障害や DIC に至る前の早期の rFVIIa 使用により血2 回目（場合によっては 3 回目以降）を投与しても良い。

液製剤の使用量を大きく削減でき、かつ、母体救命のなお、使用に際しては施設の倫理委員会の認可を受みならず子宮温存の可能性もある。しかし、どの施設でけること、および本人・家族のインフォームド・コンセントもむやみに使用されると適応外使用が増える可能性がを十分に行うことが必須である。現状では薬剤費用はあり、血栓症など合併症が皆無ではないことを考慮する病院の持ち出しであるが、地方厚生局に保険外併用療と推奨はできない。Ahonen J らは、出血量が妊婦血液養費を申請して承認が得られれば、保険診療との混合量の 1.5 倍以上になった時に rFVIIa の使用を考慮すべ診療（薬剤費の自費請求）が可能である。

きだとしている。今回の調査では、rFVIIa の初回投与前【結論】産科大量出血において rFVIIa の投与は非常にの平均出血量は 1 万 mL を超えており、rFVIIa が一般に有効と考えられた。rFVIIa が有効に働くためには充分な周知されてないとはいえ、投与時期が遅すぎる感を否

フィブリノゲンと血小板数が必要であるが、今後適切なめない。実際、大量出血の結果多臓器不全に陥り、凝投与方法や時期を検討することにより、輸血量の減少固障害が制御不能な状況下では回復は極めて困難なや子宮温存が可能となるばかりか、出血を原因とするため、最後の止血手段として rFVIIa の投与タイミングを妊産婦死亡を減らすことも可能と考えられる。

遅くしすぎることは望ましくない。生理的濃度を超える高【文献】
1. Ahonen J, Jokela R: Recombinant factor VIIa forlife-threatening post-partum haemorrhage. Br J
Anaesth 2005; 94: 592-595
2. Martinowitz U, Michaelson M: Guidelines for theuse of transfusion factor VII in uncontrolled
bleeding: a report by the Israeli Multidisciplinary
taskforce. J Thromb Haemost 2005; 3: 640-648

濃度の rFVIIa による止血治療は、補充療法ではなく薬理学的止血療法であり、rFVIIa 製剤の止血効果は新鮮
凍 結 血 漿 や 血 小 板 輸 血 を 代 替 す る もの で は な い 。
rFVIIa はその作用機序から最低限の血小板が必要であり、止血局所のトロンビンバーストにより強固なフィブ