大規模副作用データベースを用いたがん薬物療法に関する薬学的検討

A Pharmaceutical Study of Cancer Chemotherapy

by Using Large Voluntary Reporting Databases of Adverse Effects

平成 30 年度入学
奥中

真白 (Okunaka, Mashiro)

目次

目次
目次 ................................................................................................................................... 2

序論 ................................................................................................................................... 4

データベースおよび解析方法について ............................................................................ 6

1.

JADER .......................................................................................................................... 62.

FAERS ........................................................................................................................ 103.

副作用自発報告データベースの副作用の評価手法 ................................................... 11

4.

Volcano plot ............................................................................................................... 13

5.

Weibull 分布 ............................................................................................................... 146.

主成分分析 ................................................................................................................. 14

本論 ................................................................................................................................. 15

第 1 章 イリノテカン含有化学療法レジメンによる下痢の特徴解析............................. 15

第 1 節 目的 .................................................................................................................... 15

第 2 節 方法 .................................................................................................................... 18

第３節 結果 ...................................................................................................................... 22

第 4 節 考察 ...................................................................................................................... 292

第 5 節 小括 ...................................................................................................................... 31

第 2 章 好中球減少症を引き起こしやすい抗がん薬の特徴解析 .................................... 32

第 1 節 目的 .................................................................................................................... 32

第 2 節 方法 .................................................................................................................... 33

第 3 節 結果 .................................................................................................................... 37

第 4 節 考察 .................................................................................................................... 44

第 5 節 小括 .................................................................................................................... 48

結論 ................................................................................................................................. 49

謝辞 ................................................................................................................................. 51

参考文献.......................................................................................................................... 52

3

序論

1981 年以降、悪性新生物はわが国における死因別死亡数の第 1 位である。悪性
新生物による死亡者は年間 30 万人を超え、全死亡の 30%以上を占めている。2018
年の厚生労働省人口動態調査によると年間約 980,856 人ががんに罹患し、約376,425 人が死亡している状況である。がん種別の罹患数第 1 位は大腸がんであり、死亡数第 1 位は肺がんである 1)。これらがんの治療法としては手術（外科治療）、放射線療法、薬物療法が重要な役割を担っている。
薬物療法に用いる抗がん薬は古典的な殺細胞性抗がん薬から分子標的薬や免疫チェックポイント阻害剤まで多様に存在する。また近年では、モノクローナル抗体と低分子医薬を結合することでがん細胞内に直接薬剤を到達するように設計された抗体薬物複合体（Antibody-Drug Conjugate; ADC）や患者から採取した T 細胞を特定の抗原を標的とするように遺伝子改変を加え投与するキメラ抗原受容体（Chimeric Antigen Receptor; CAR）CAR-T 細胞療法など新規抗がん薬も日々開発されている。
抗がん薬の副作用は多岐にわたり、細胞障害性抗がん薬は細胞分裂が活発な正常細胞に作用することで副作用が発現する 2)。免疫チェックポイント阻害剤は免疫応答を制御する T 細胞に作用して免疫応答を再活性化させ、過剰な自己免疫作用により副作用を発現させる 3)。副作用の症状も、吐き気や下痢や脱毛のように患者の自4

他覚症状として出現し生活の質（Quality of life; QOL）に影響を及ぼすものや、好中球数減少症のように自他覚症状としては現れないが重篤な場合には致死的になるため用量規制毒性（Dose-limiting toxicity; DLT）として管理される副作用など様々である。これら抗がん薬は腫瘍縮小効果をもたらす一方で、副作用のために減量・中止を余儀なくされる場合が少なからずある。さらに新規抗がん薬や治療法の登場は、新たな副作用をもたらすことにもなり得る。そのため、抗がん薬の副作用を早期に把握し適切なマネジメントを行うことががん薬物療法において求められている。抗がん薬の副作用に関する情報は、添付文書や臨床試験が基本となるが、これらの既報のみでは実臨床で発現した全ての有害事象を抗がん薬の副作用として把握し説明することには限界がある。
そこで近年、抗がん薬と副作用発現の関連性を可視化する方法の 1 つとして、各国で整備されている副作用自発報告データベースを用いた解析が注目されている。
これらのデータベースは市販後医薬品を対象とした自発報告を情報源とするため、
報告バイアスが存在する点や医薬品の使用総数が不明であり発現頻度の算出が不可能といった限界点への留意が必要であるが、併用薬や既往歴など多様な症例に対する単一施設では集積不能な莫大な情報量を特徴とする。そのため抗がん薬においても臨床上の副作用発現傾向を帰納的に把握するためのツールと成り得ると考える。
わが国では 2004 年 4 月以降の医薬品による副作用報告の症例情報は、独立行政5法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 （ Pharmaceuticals and Medical Devices Agency:
PMDA）5)ホームページにおいて「医薬品副作用データベース（Japanese Adverse
Drug Event Report database: JADER）」として公開されている 6）。JADER は我が国で使用されている医薬品とその副作用および患者情報を網羅的に紐づけた大規模なデータベースであり、医薬品における副作用の予測が可能となった。また米国では米国食品医薬品局 (U.S. Food and Drug Administration: FDA) 7)が公開している
FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) 8)が存在する。FAERS は米国内で販売される医薬品について米国内および諸外国からの有害事象報告を収集したものであり、世界最大の自発報告データベースである。本研究では、抗がん薬の代表
的な副作用である下痢と好中球減少症に関して大規模副作用自発報告データベースを用いた抗がん薬の副作用解析を実施し、既報では明らかでなかった実臨床における副作用傾向を帰納的に把握するツールとなるのか有用性を確認した。

データベースおよび解析方法について
1. JADER
日本において医療用医薬品および一般用医薬品により生じたと考えられる副作用の症例は、日米 EU 医薬品規制調和国際会議 (International Conference on
Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals
for Human Use; ICH) E2B (M2) ガイドラインに基づいた書式により、自発報
6

告として医療機関や製薬企業から PMDA に報告することが「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」により義務付けられている 6)。PMDA は 2004 年 4 月に設立された日本における医薬品・医療機器の承認審査・安全対策・健康被害救済を行う公的機関 5 )である。その業務の一つとして 2004 年 4 月以降の副作用報告を JADER として管理し、PMDA のウェ
ブサイト上にて公開している。新たな副作用報告は毎月の更新により順次追加
され、自由にダウンロードして利用することが可能である。JADER において各副作用症例データは、報告項目別に「症例一覧テーブル」、「医薬品情報テーブ
ル」、「副作用テーブル」、「原疾患テーブル」の 4 つのテーブルに分割されて提供されている（図 1）9 )。

7

図 1. JADER の 4 つのテーブル

各副作用症例の番号である識別番号により、各テーブル内のデータは再統合可能である。
「医薬品情報テーブル」に登録されている医薬品は、各症例データにおける副作用に対する関与により被疑薬・併用薬・相互作用の 3 つのいずれかに割り付けられている。「副作用テーブル」内の副作用は、ICH 国際医薬用語集 日 本 語 版 (Medical Dictionary for Regulatory Activities/Japanese version;
MedDRA/J 10)の基本語 (Preferred Terms; PT) により登録されている。
8

JADER は自発報告に基づいて構築されているデータベースであるため、登録症例は臨床において副作用として認識された症例に限定される。死亡症例はPMDA により検証されるが、それ以外の症例については報告者の評価や判断に委ねられていることから、医薬品と副作用の因果関係が不明瞭であるという問題がある。また、副作用という語は狭義には医薬品と副作用の因果関係が明白な場合に用いられるが、わが国では広義にも使用するため、本データベースの症例には真の副作用だけでなく副作用の疑い症例も含まれている可能性がある
11)。副作用の自発報告のデータベースは世界各国の規制当局において構築されており、市販後の医薬品と副作用に関する様々な研究 12)が行われている。その中でも、登録症例数が多く無料で使用可能である米国の FAERS8)は、世界中で研究に多用されているが、JADER とはいくつかの相違点 13)が知られている。医療環境や症例登録の違いにより、JADER では非重篤な副作用症例が少なく重篤な副作用症例に偏る傾向がある。また、緊急安全性情報などの医薬品の適正使用に関する情報の発出により、副作用報告数が影響を受けることが報告されている 14)。これらは JADER に特徴的なバイアス 15, 16 )として知られている。その一方で、FAERS と JADER ではデータの提供方法も異なるが、JADER では新
たな報告を加えた全データの更新が 実施されたデータベースが一括提供されるため、FAERS を利用する上で不可欠なデータクリーニングは不要である 17)というメリットがある。

9

2. FAERS
2004 年 1 月以降、FDA は市販されているすべての医薬品および治療用生物学的製剤に関連する有害事象の事例に関する情報を FAERS 8)に追加し続けている。このFAERS は、米国内で販売される医薬品について米国内及び諸外国からの有害事象報告を収集した総報告件数 500 万件以上の世界最大の自発報告データベースであり、FDA のホームページから利用できる 8,57)。FAERS において各副作用症例デー
タは、Demographic テーブル (DEMO)、Drug テーブル (DRUG)、Reaction テー
ブル (REAC)、Outcome テーブル (OUTC)、Report Sources テーブル (RPSR)、
Indication テーブル (INDI)、Therapy テーブル (THER)のテーブルから構成されている（図２）8)。 DEMO は性別、年齢、有害事象発現日、有害事象発生国等の患者の基本情報を含み、DRUG は医薬品名、投与ルート、投与量等の情報を含み、REAC は有害事象名を含み、OUTC は症例の転帰を含み、RPSR は有害事象情報源を含み、INDI は適応症情報を含み、THER は投与開始日、投与終了日、治療機
関などの情報が記載されている。各副作用症例の番号である識別番号により、各テーブル内のデータは再統合可能である。DRUG に登録されている医薬品は各症例データにおける副作用に対する関与により、報告者の判断で第 1 被疑薬（Primary
Suspected mediation; PS）、第 2 被疑薬 (Secondary Suspected medication; SS）、併用薬（Concomitant medication; C） と相互作用薬(Interacting; I）に分類される。

10

REAC 内の副作用は、ICH 国際医薬用語集日本語版 (Medical Dictionary forRegulatory Activities/Japanese version; MedDRA/J 10)の基本語 (Preferred Terms;
PT) により登録されている。

図 2. FAERS の 7 つのテーブル

3. 副作用自発報告データベースの副作用の評価手法
副作用自発報告データベースを用いた解析手法としては、規制当局によるシグナル検出が知られている。シグナル検出に用いられる方法には、報告オッズ11

比 (Reporting Odds Ratio; ROR)、Proportional reporting ratio (PRR)、Bayesian
Confidence Propagation Neural Network Method (BCPNN) 、 Multi- Item
Gamma Poisson Shrinker (MGPS)などがある 18)。本研究においては、感度が高
く、PRR よりもバイアスが少ない ROR を用いた。ROR によるシグナル検出の解析方法では、まずデータベースに蓄積されている薬物と副作用を集計した後、注目する薬物とそれ以外の薬物を行にとり、注目する副作用とそれ以外の副作
用を列にとることで、2×2 の分割表（図 3）を作成する。この分割表から RORと呼ばれるオッズ比を計算することで、注目する薬物と注目する副作用の関連を発見することができる 19, 20)。また、ROR の計算においては、2×2 の分割表に 0 のセルが存在すると計算ができず、度数が小さいと推定が不安定になる。
本研究では、このバイアスを修正す るために、全てのセルに 0.5 を加える補正(Haldane-Anscombe 1/2 correction）21)を実施した。

12

注目する副作用

その他の全副作用

注目する医薬品ac

その他の全医薬品bd

ROR（報告オッズ比）=（a/b）/（c/d）= ad/bc
1

1

1

1

𝑎

𝑏

𝑐

𝑑

ROR の 95%信頼区間=eln(ROR)±1.96 ( + + + )
図 3. 2×2 の分割表と報告オッズ比の計算式
被疑薬の報告、その他の薬物の報告、注目する副作用、その他の副作用から 2×2 の分割表を作成する。図下の計算式より報告オッズ比（Reporting Odds Ratio; ROR）とその 95%信頼区間が計算される。

4. Volcano plot
副作用自発報告データベースによるシグナル検出では ROR を網羅的に計算することが可能であるが、同時比較した報告がほとんどないため、本研究ではバイオインフォマティクス分野で遺伝子の発現傾向の視覚的理解のために頻用される Volcano plot 22)により、視覚的に把握可能にした。これは、ROR の自然
対数値 (ln ROR) を横軸、Fisher の直接正確検定による P 値の常用対数を符号反転した値を縦軸とした散布図である。横軸正方向ほど ln ROR の値が大きくなることから、注目する薬物による報告が多い副作用であることを意味し、縦軸正方向ほど P 値が小さくなることから統計的有意差が顕著な副作用であることを示唆する。

13

5. Weibull 分布
Weibull 分布は、形状パラメータ：m により表される．形状パラメータ：m は時点おける副作用発現のハザード変化を示し、m=1 の場合は時間によらず副作用発現が一定となる「偶発故障型」、m<1 の場合は早期に副作用発現高く以後減少する「初期故障型」、m>1 の場合は時間経過に伴い発現が増加する「磨耗故障型」に分類される 23)（図 4）。

: 摩耗故障型: 偶発故障型
形状パラメータ:: 初期故障型

図 4. Weibull 分布
副作用発症型は形状パラメータ m により、m <1 は初期故障型、m＝1 は偶発故障型、 m >1
は摩耗故障型に分類される

6. 主成分分析
主成分分析は要約を目的とした多変量解析の一手法であり、多次元の変数を低次元に圧縮することで変数間の総合的な関係を明らかにする。変数間の総合

14

的な特徴を捉える際、総合指標である主成分を合成する。 主成分の保有する情報は寄与率により全体に対する割合が評価される。
合成した主成分の軸に医薬品を当てはめたスコアプロットと呼ばれる散布図を作成することで、データの特徴を視覚的に把握する。本研究では、相関係数
行列を用いて主成分を計算し、基準化した主成分スコアを得た。また主成分と元の変数との相関係数である、主成分負荷量と呼ばれる値を算出することができる。主成分負荷量を用いた負荷量プロットのローディングベクトルは、スコアプロットを同時に用いることで、各データと変数との関係を把握することが可能である 24, 25)。

本論

第1章

イリノテカン含有化学療法レジメンによる下痢の特徴解析

第1節

目的

直腸結腸直腸がん (CRC）によるがん死亡数は世界で 2 番目に多い 26]。イリノテカン（CPT-11）は、5-フルオロウラシル（5-FU）やテガフール・ギメラシ
ル・オテラシルカリウム (S-1) 27)などのフッ化ピリミジン系医薬品と組み合わせて切除不能な CRC の治療に広く使用されている。CPT-11 は、7-Ethyl-10hydroxycamptothecin (SN-38) のプロドラッグである。活性代謝物の SN-38 は親化合物の約 100〜1000 倍の細胞毒性を示すトポイソメラーゼ I 阻害剤であ15

る。トポイソメラーゼ I は、DNA の一本鎖の切断を介して DNA 複製や転写の際に生じる DNA 超らせんを改善させる。SN-38 はトポイソメラーゼ I と複合体を形成して阻害する結果、DNA 損傷は効率的に修復されず、複製停止と DNA
二本鎖切断の誘導によりアポトーシスが引き起こされる 28, 29)。

CPT-11 に関連する副作用の 1 つが下痢であり、急性下痢または遅延性下痢に分類される 28-32)。急性下痢は、CPT-11 の化学構造に含まれるカルバモイル
基がアセチルコリンエステラーゼ活性阻害作用を示すため、コリン作動性反応により引き起こされる。CPT-11 の急性下痢は投与中および投与後数時間以内に発現することが知られている。また CPT-11 の活性代謝物である SN-38 のア
セチルコリンエステラーゼ活性阻害作用は CPT-11 の約 1/1000 であり、 臨床
用量の CPT-11 では SN-38 はコリン作動性反応に伴う急性下痢に関与していないと考えられている 30-32)。この CPT-11 によって誘発される急性下痢は、コリン作用性受容体の競合的拮抗薬であるアトロピンの投与によって回避することが可能である。対照的に CPT-11 の遅延性下痢は SN-38 による粘膜損傷に起因する。現在のところ明確な予防的治療法は存在せず、症状が発生した場合に塩酸ロペラミドまたはオクトレオチドを対処療法的に使用することが推奨されている 28)。遅延性下痢は重篤になると脱水症、電解質の不均衡、血行力学的崩
壊につながる可能性があるため 28)用量制限毒性として規定 27）されており CPT-

16

11 の遅延性下痢の管理は重要な課題である。さらに CRC の薬物療法として、
CPT-11 併用投与する 5-FU および S-1 も遅発性に下痢を引き起こしやすいことが示されている。
5-FU は、DNA 合成阻害と RNA の機能障害を介して細胞死を誘発する。
まず 5-FU の DNA 合成阻害は、チミジン一リン酸 (Thymidine monophosphate:dTMP)の生成抑制によって引き起こされる。正常生体内でデオキシウリジン一リン酸をチミジルサンシンターゼ (Thymidylate Synthase: TS)のメチル化により生成される dTMP は、DNA 構成塩基であるチミンを合成している。ここに5-FU を投与すると、チミジンホスホリラーゼにより活性代謝物である 5-fluoro2'-deoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP)に代謝され、FdUMP は TS と複合体形成により DNA 合成阻害を誘発する。また 5-FU による RNA 機能阻害
は、RNA を構成するウラシル塩基を合成するウリジル一リン酸 (Uridine
monophosphate: UMP) の代わりに mRNA に取り込まれることで引き起こされる。5-FU はオロテートホスホリボシルトランスフェラーゼ (OPRT)により
5-フルオロウリジン一リン酸 (5-fluorouridine 5'-monophosphate: FUMP) に代謝される。FUMP は UMP と構造が類似しており、UMP の代わりに mRNAに取り込まれることで RNA プロセシングおよび mRNA 翻訳を妨げ、RNA 合成阻害を誘発する。これらが腫瘍細胞ではなく腸管粘膜上皮の正常細胞に作用すると下痢を引き起こす 33)。

17

S-1 はテガフールと 5-FU 代謝のモジュレーターであるギメラシル（5-FU 異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの可逆的阻害剤）とオ
テラシルカリウム (OPRT の選択的阻害剤) を組み合わせた経口抗がん薬である。5-FU の経口プロドラッグであるテガフールは 5-FU に変換され、肝臓でジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼによって急速に代謝される。OPRT 阻害剤のオテラシルカリウムは主に消化管組織に分布するため、正常腸管粘膜上皮細胞 RNA への FUMP 取り込みを減少させ、S-1 による下痢の発生率と重症度を低下させる 34, 35)。既報では CPT-11 含有レジメンに経口フッ化ピリミジン系医
薬品を併用投与した患者で頻繁な下痢が発生することが報告されている 36-38)。
しかし下痢発現が上昇する機序および CPT-11 含有レジメン毎での発症傾向と発症時間の違いが薬物相互作用によって引き起こされるかどうかは不明なままである。そこで、PMDA が作成した JADER データベースの情報を用いて CRC
患者における各 CPT-11 含有レジメンにおける下痢発現傾向を解析した。

第2節

方法

１．

解析用データテーブルの作成

PMDA のウェブサイトより 2004 年 4 月 1 日〜2020 年 9 月 30 日に報告された
JADER（副作用報告; 292,720 件）をダウンロードした。JADER に含まれる（図1）9 ) 医薬品情報テーブル、症例一覧テーブル、副作用テーブル、原疾患テーブ18

ルは識別番号で結合し「発現頻度解析テーブル」および「発現時期解析テーブル」（図 5）を作成した。医薬品情報テーブルでは全ての医薬品の関与（被疑薬・併用薬・相互作用）を抽出した。

医薬品情報テーブル
•
•
•
•

識別番号
医薬品の関与医薬品（一般名）投与開始日
3,567,277 行

医薬情報テーブル+副作用情報テーブル
6,451,754行

重複排除

副作用情報テーブル• 識別番号• 有害事象• 有害事象の発現日

症例一覧テーブル• 識別番号• 性別• 年齢

1,218,252行

646,779 行

原疾患テーブル• 識別番号• 原疾患等方法3.

医薬品間での下痢発現シグナルの比較（結果；表1-4、図7）

方法4.

下痢の発現時期解析（結果；表5-6、図8-9）

•
•
•
•
•

1,291,538 行

発現頻度解析テーブル
識別番号• 有害事象の発現日
医薬品の関与• 性別
医薬品（一般名） • 年齢
投与開始日
• 原疾患等有害事象
20,174,288行

発現時期解析テーブル
下痢あり
6,182,184行

下痢なし
13,992,104行

図 5. 解析用データテーブル
医薬品情報テーブル、副作用情報テーブル、症例一覧テーブル、原疾患テーブルを結合し「発現頻度解析テーブル」を作成した。
「発現頻度解析テーブル」を使用し、volcano plotによる下痢シグナルの比較を行った。このうち下痢ありと報告された 6,182,184 行の症例のみを「発現時期解析テーブル」として抽出し、ヒストグラムおよび Weibull 分布を用いた発現時期解析を行った。

19

２．

解析対象
CPT-11 含有レジメンは、「CPT-11 単剤」「CPT-11+5-FU」「CPT-11+S-1」とした。
副作用名は、MedDRA/J 23.0 より PT を包括するカテゴリーである高位語(High Level Terms; HLT)を用いた。HLT 下痢：10012736 は、感染性下痢を除くと 3 つの PT（下痢、血清下痢、新生児下痢）で構成されていた。

３．

医薬品間での下痢発現シグナルの比較
方法 1 で作成した「発現頻度解析テーブル」（図 5）から医薬品の関与（被疑薬）のみを抽出し、1）単剤使用時の発現頻度比較
度比較

2）併用使用時の発現頻

3）薬物相互作用解析を行った。

1） 単剤使用時の発現頻度比較
JADER に登録された全医薬品で単剤使用時の下痢発現を比較した。すなわち
序論 2,3 に示すとおり、下痢 ROR および Fisher の直接正確検定による P 値をすべての医薬品毎に算出し、その結果を volcano plot で表した。さらに本研究では、下痢の ln ROR ≥1 かつ P <0.05 の医薬品を下痢関連医薬品と判断した。

20

2） 併用使用時の発現頻度比較「発現頻度解析テーブル」の医薬品（一般名）の情報から「CPT-11 単剤」「CPT-11+5-FU」「CPT-11+S-1」「5-FU 単剤」
「S-1 単剤」使用症例を抽出し、序論 2,3 に示すとおり下痢 ROR を算出した。

3） 薬物相互作用解析「発現頻度解析テーブル」の医薬品（一般名）の情報から「CPT-11」「5FU」「S-1」使用症例を抽出し薬物相互作用を評価した。薬物相互作用の評価方
法は、例えば医薬品 A―医薬品 B を併用時、医薬品 A の使用患者のみを抽出し、医薬品 A の使用群で医薬品 B の下痢 ROR を評価する。同様に医薬品 B の使用群を抽出し、医薬品 A の下痢 ROR を評価する。医薬品 A および医薬品 Bの使用群で下痢 ROR シグナルが陽性であった場合に相互作用ありと判断した（図 6）。

（医薬品Aの使用群）

医薬品B（医薬品Aの使用群）

医薬品B 以外

下痢

下痢以外

a

b

（医薬品Bの使用群）

cd（医薬品Bの使用群）

医薬品A
医薬品A 以外(a) 医薬品Bの下痢ROR = a d / b c

下痢

下痢以外

a

b

c

d

(b) 医薬品Aの下痢ROR = a d / b c

図 6. 解析用データテーブル
医薬品 A と医薬品 B の併用時は、両薬剤使用群(a および b)で下痢 ROR シグナル陽性；
下側 95%信頼区間 >1 の場合に相互作用ありと判断した。

21

４．

下痢の発現時期解析方法 1 で作成した「発現時期解析テーブル」（図 5）を使用した。このうち医薬品（一般名）の情報から「CPT-11 単剤」「CPT-11+5-FU」「CPT-11+S-1」「5-FU 単剤」「S-1 単剤」使用症例をのみ抽出し解析を行った。投与開始日または副作用発現日が欠落しているデータは除外した。下痢発症日数は、[(副作用発症日)−(投与開始日)]+1＝(下痢発現日数)として算出し、CPT-11 投与間隔を参考に、下痢発症日数 29 日以内を評価対象とした。さらに副作用発現分布を比較するため、Weibull 形状パラメータ解析を行った。Weibull 形状パラメー
タ解析は、副作用発症までの時間データ分析から副作用の発現傾向を比較する
ことを可能とする（図 4）。

５．

統計解析

全ての解析は、JMP®Pro14 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) を用いて実施した。

第３節 結果１．

副作用報告率「医薬品情報テーブル」は 3,567,277 件の医薬品情報、「副作用情報テーブル」
は 1,218,252 件の副作用情報を含んでいた。これらと「患者情報テーブル」「原22

疾患テーブル」を結合させた「データ解析用テーブル 1」は 9,131,876 件の情報を 含んでいた。解析用テー ブルのうち、 被疑薬 として報告された情報 は6,182,184 件であった（図 5）。

２．

下痢を発症した患者背景

CPT-11 が被疑薬として副作用報告されたのは 20,782 行、8,835 症例であった。
CPT-11 による下痢は女性でより発症しやすい傾向がみられたが、年齢による発現傾向の違いは見られなかった（表 1）。

表 1. 下痢発現有無における患者背景

下痢群

n
性別
(男性/女性) *年齢 **534/347
872

非下痢群
(%)

n

(%)

P 値

(60.6/39.4) 3,674/2,149 (63.1/36.9)

0.016

65.6 ± 0.42

0.076

5,732

64.7 ± 0.16

それぞれのテーブルには欠損値を含んでおり、それらを除き解析を行った。
*:Fisher の正確検定 P <0.05**:t 検定 P <0.05３．

下痢を誘発しやすい医薬品
Volcano plot の結果より、カペシタビン、ラパチニブ、アファチニブなどに代表される抗がん薬は下痢を引き起こしやすい傾向がみられた。さらに抗がん23

薬のなかでも、今回解析対象とした CPT-11、5-FU、S-1 は特に下痢を引き越しやすい傾向がみられた（図 7）。

図 7. 下痢と関連のある薬剤の観察
下痢を惹起する被疑薬と下痢発症についての volcano plot を示した。各被疑薬の報告オッズ比の自然対数（ln ROR）を横軸に、Fisher の正確検定による P
値の逆数の常用対数（-log[P 値]）を横軸にプロットした。各薬剤プロットについては報告数の頻度により色分けを行った。本散布図の右端情報に描画される医薬品ほど、報告オッズ比が大きく、かつ統計学的有意差が大きい事を意味する。

４．

レジメンにおける下痢発現状況
CPT-11 単剤、5-FU 単剤、S-1 単剤の下痢 ROR は 9.258 (95%信頼区間(CI):8.633-9.928)、3.211 (95% CI: 2.918-3.534)、9.511 (95% CI: 8.900-10.164)であ24

った。また CPT-11+5-FU、CPT-11+S-1 における下痢 ROR は 6.199 (95% CI:
5.260-7.306)、25.695 (95% CI: 22.042-29.954)であった。CPT-11 含有レジメンにおいて CPT-11+S-1 は下痢が発現しやすい傾向が見られた(表 2)。次に薬物相互作用の解析を行った。CPT-11 と 5-FU 間の解析では、CPT-11 使用患者
群における 5-FU の下痢 ROR シグナルは陰性であった (ROR: 0.442; 95% CI:
0.398-0.491、表 3)。一方で CPT-11 と S-1 間の解析では、CPT-11 使用患者群
および S-1 使用患者群において下痢 ROR シグナルは陽性であった(表 4)。この
結果より、CPT-11 と S-1 は薬物相互作用として下痢が発現しやすい傾向が明らかになった。

表 2.

イリノテカン含有レジメンに関連した下痢発現の報告オッズ比化学療法レジメン

報告件数*

報告オッズ比(95%信頼区間)

CPT-11単剤

11,5899.258(8.633–9.928)

5-FU単剤

15,118

3.211(2.918–3.534)

S-1単剤

12,6979.511(8.900–10.164)

CPT-11 + 5-FU

1,993

6.199

(5.260–7.306)

CPT-11 + S-1

866

25.695(22.042–29.854)*報告件数：下痢の被疑薬として報告された件数

25

表 3. イリノテカンと S-1 における下痢の相互作用

化学療法
レジメン
CPT-11を使用した患者群
S-1を使用した患者群

CPT-11の下痢シグナル*
N
–
1690

報告オッズ比(95%信頼区間)–
1.989(1.780–2.222)

S-1の下痢シグナル**
N
1690
–

報告オッズ比(95%信頼区間)
2.042(1.825–2.284)–*CPT-11 の下痢シグナル：S-1 使用患者群での、CPT-11 の下痢シグナル**S-1 の下痢シグナル：CPT-11 使用患者群での、S-1 の下痢シグナル

表 4. イリノテカンと 5-FU における下痢の相互作用

化学療法
レジメン
CPT-11を使用した患者群
5-FUを使用した患者群

CPT-11の下痢シグナル*
N
–
3813

報告オッズ比(95%信頼区間)–
2.091(1.858–2.353)

5-FUの下痢シグナル**
N
3813
–

報告オッズ比(95%信頼区間)
0.442(0.398–0.491)–*CPT-11 の下痢シグナル：5-FU 使用患者群での、CPT-11 の下痢シグナル**5-FU の下痢シグナル：CPT-11 使用患者群での、5-FU の下痢シグナル

５．

下痢の発現日数解析
対象 627 例のうち発現日数が欠損していた 48 例を除外し、計 579 例（CPT-

11 単剤；112 例、CPT-11+5-FU；36 例、CPT-11+S-1；117 例、5-FU 単剤；
91 例、S-1 単剤；223 例）の情報を解析に用いた。各化学療法レジメンにおける下痢発現中央値は CPT-11 単剤 (8.0 日)、CPT-11+5-FU (8.5 日)、CPT-

26

11+S-1 (14.0 日)、5-FU 単剤 (9.0 日)、S-1 単剤 (14.0 日)であった (図 8, 9)。
CPT-11+S-1 は他の CPT-11 含有レジメンと比較して遅発的に下痢が発症しやすい傾向がみられた。また S-1 単剤は 5-FU 単剤と比較して有意に遅発的な下痢を引き起こした(表 5)。Weibull 解析より全ての CPT-11 含有レジメン、5-FU
単剤、S-1 単剤の形状パラメータβは 95%下限値 >1 を示したことから、いずれの治療レジメンも摩耗故障型に分類され遅発的な下痢を引き起こしやすいことが示唆された。このなかでも形状パラメータβが高値を示した CPT-11+S-1(β=2.208, 95% CI: 1.891-2.551)および S-1 単剤 (β=2.075, 95% CI: 1.8552.309)は特に遅発的な下痢と関連していることが明らかとなった（表 6）。

図 8. イリノテカン含有レジメンによる下痢発症時期に関するヒストグラムとWeibull 形状パラメータ
下痢の最大頻度（%）を横軸に、各症例における被疑薬投与による初回下痢発現
日数を横軸にプロットした。下痢の Weibull 形状パラメータは赤線で示した。

27

図 9. フルオロウラシルとテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムによる下痢発症時期に関するヒストグラムと Weibull 形状パラメータ
下痢の最大頻度（%）を横軸に、各症例における被疑薬投与による初回下痢発現
日数を横軸にプロットした。下痢の Weibull 形状パラメータは赤線で示した。

表 5. 化学療法レジメン誘発性下痢の発現中央値

化学療法
レジメン

発現日数 (日)
N
中央値

95%

化学療法
レジメン

発現日数 (日)
N
中央値

信頼区間

95%

P値*

信頼区間

CPT-11 + S-1

117

14.0

1–27

CPT-11 + 5-FU

36

8.5

1–26

0.005

CPT-11単剤

112

8.0

1–28

CPT-11 + 5-FU

36

8.5

1–26

0.911

CPT-11単剤

112

8.0

1–28

CPT-11 + S-1

117

14.0

1–27

<0.0055-FU単剤

91

9.0

1–28

S-1単剤

223

14.0

1–28

<0.005*：Wilcoxon 検定 P <0.05

28

表 6.

Weibull 分布を用いた下痢発現の分布

化学療法レジメン

N

CPT-11 + 5-FU

形状パラメータββ

95%信頼区間36

1.554

1.179–1.978

CPT-11 + S-1

117

2.208

1.891–2.551

CPT-11単剤

112

1.461

1.251–1.690

5-FU単剤

91

1.511

1.265–1.782

S-1単剤

223

2.075

1.855–2.309

第 4 節 考察１．

下痢における薬物間相互作用
本研究より、CPT-11+S-1 は薬物相互作用として下痢を引き起こしやすいことが明らかになった。腸管粘膜上皮細胞は活発に分裂・増殖を繰り返している
ため、抗がん薬の影響を受けやすいことが知られている 30）。CPT-11 は化学構
造内のカルバモイル基によるコリン作動性の腸管蠕動亢進 (急性下痢)と CPT11 および SN-38 による胃腸粘膜への直接障害 (遅発性下痢)によって下痢が引き起こされる。また 5-FU と S-1 に含まれるテガフールは、TS 抑制を介した
dTMP 合成阻害による DNA 合成障害と、FUMP を介した RNA 機能障害によって下痢を引き起こす。S-1 はテガフールの他にギメラシルとオテラシルカリ
ウムを含有するが、ギメラシルとオテラシルカリウムは腸粘膜上皮細胞に対する細胞毒性効果を持っておらず、S-1 による下痢はテガフールによる影響であ29

ると考えられる 34,39)。これまでも CPT-11、5-FU、S-1 は下痢を引き起こす事が知られていたが、CPT-11 含有レジメン間での下痢発現傾向の特徴に関する報告は存在せず、CPT-11+S-1 が下痢発症を増加させたという本研究内容は新たな知見である。また既報より S-1 は CPT-11、SN-38、SN-38G の薬物動態に影響を及ぼさないことが報告されている 40)。一方で CPT-11 投与直後に 5-FU
投与することで SN-38 の AUC が低下することが報告されている 34, 40）。本研究において CPT-11 単剤および CPT-11+S-1 と比較して、CPT-11+5-FU の下痢
ROR が軽度であったことはこれらの既報からも支持される。

２．

下痢の発現日数解析
本研究より CPT-11+S-1 は他の CPT-11 含有レジメンと比較して遅発的な下痢を引き起こしやすいことが明らかになった。CPT-11 誘発性下痢は、投与
後 24 時間以内に発現する「早発性下痢」と投与後 4-10 日目に発現する「遅発性下痢」に大別される 30)。対照的にフッ化ピリミジン系医薬品による下痢は、投与後 1-2 週目に好発することが知られている 41,42)。一般的な CPT-11+S-1 のスケジュールは day1 に CPT-11、day1-14 に S-1 の投与を行う 28, 29)。したがって CPT-11+S-1 における遅発的な下痢は、S-1 の継続投与による持続的な腸管粘膜損傷の影響と考えられる。この結果に基づいて、CPT-11+S-1 による治療時には遅延性下痢の発症に注意を払う必要がある。

30

３．

本研究の限界点
JADER データベースは自発報告システムに基づいている。副作用の自発報告のデータベースを使用した研究では、様々なバイアスが生じることが知られている 15, 16)。第一に重篤な副作用は、自発報告で多く報告される報告バイアス 43)の存在が知られており、軽微な副作用や発生頻度が高く一般的に良く知られている副作用は報告されにくい。第二に複数の医薬品を併用投与した場合、副作用の原因医薬品を特定することが困難である 44-47)。第三に JADER データベースの報告事例は報告者個人の判断に基づいているため真の副作用情報と疑わしい副作用情報が含まれる。医薬品と副作用の因果関係については、JADER では死亡症例に限り PMDA によって検証されているが、それ以外では報告者の判断に委ねられており、真の副作用であるかは不明である 48)。
さらに JADER に含まれていない UGT1A1 遺伝子変異や臨床検査値のような、患者背景因子を利用した細かな副作用の発現リスクを検討できない点も今後の課題である。これらの課題点は、各薬物の性質に関する情報や現在各領域で進められつつある、特定の副作用を発現した患者集団のデータベース研究を組み合わせるなどの方法により、今後補完されることを期待される。

第 5 節 小括31

大規模副作用データベースを用いた CPT-11 含有レジメンにおける下痢発現
傾向の解析により、S-1+CPT-11 は、薬理学的相互作用による下痢の発生率の増加と関連することが示された。 さらに、CPT-11+S-1 は遅発的な下痢発症を引き起こしやすいことが示唆された。本研究結果は、CPT-11 含有レジメンのなかでも CPT-11+S-1 療法を受けている患者における下痢は高発現かつ遅発的に発症しやすいため、より注意深く監視することの重要性を強調している。

第2章

好中球減少症を引き起こしやすい抗がん薬の特徴解析

第1節

目的

好中球はすべての白血球の約 1/2〜2/3 を構成し、細菌感染から生体を保護している 49)。好中球減少症を発症した患者は、感染のリスクが上昇するだけでなく、感染した場合の重症度も高くなることが知られている。抗がん薬は、活発な細胞分裂が起こる骨髄に作用して造血幹細胞を枯渇させ 50)、好中球絶対数を減少させる 51)。
抗がん薬治療を受けている患者は、好中球数の減少を引き起こしやすいことが報告
さ れ て い る 52, 53) 。 抗 が ん 薬 誘 発 性 好 中 球 減 少 症 （ Chemotherapy-induced
neutropenia; CIN）は一般的に抗がん薬の用量制限毒性となり治療の遅延や抗がん薬投与量の減少を引き起こす 54)。また好中球絶対数が 500 /μL 未満に減少すると、CIN の重篤度は上昇する 53)。重篤な好中球減少症の期間中に発熱が発生することを32

発熱性好中球減少症という。
これまで多くの臨床試験で化学療法レジメンによる CIN のリスクが調査されてきたが、臨床試験の結果のみでは、全ての抗がん薬の網羅的な CIN リスクを比較することには限界がある。一般的に 2 剤以上の併用レジメンは、単剤レジメンよりも高い CIN 発生率と骨髄毒性を引き起こすことが示唆されている 55)。これまで抗がん薬併用レジメンを解析した後方視的研究より、乳がんに対するパクリタキセル療法（18％）、肺がんに対するカルボプラチン+パクリタキセル療法（23％）、およ
び結腸直腸がんに対する FOLFOX 療法（23％）は高頻度の発熱性好中球減少症を引き起こすことが報告されている 56)、この研究も一部のがん種に対する抗がん薬レジメンのみを対象としており、私たちの知る限りすべての薬剤を包括的に調査した研究は存在しない。本研究では、より多くの副作用データを含む FAERS を用い、利用可能なすべての抗がん薬を包括的に分析することで CIN リスクと詳細な特性を比較した。

第2節

方法

１．

解析用データテーブルの作成
FAERS データベースをダウンロードした後、2004 年 4 月から 2020 年 9 月の間に報告されたデータを使用して分析を行った。FAERS のテーブル（図２）から、「DRUG」「REAC」「DEMO」を抽出した。 まず、「DRUG」に登録され33

ている、FAERS に登録された医薬品は、報告者の判断で第 1 被疑薬（Primary
Suspected mediation; PS）、第 2 被疑薬 (Secondary Suspected medication; SS）、併用薬（Concomitant medication; C） と相互作用薬(Interacting; I）に分類される。これらの抽出された症例に対応する各副作用症例の番号である識別番号
により「REAC」「DEMO」のデータを統合することで解析用データテーブル 2（図 10）とした。

図 10. 解析用データテーブル 2

２．

解析対象
対象医薬品は、世界保健機関が推奨する解剖学的治療化学 (Anatomical

34

Therapeutic Chemistry; ATC） 分類システム 58)を用いて L01：Antineoplastic
agents に該当する 222 医薬品を抗がん薬として FAERS データベースから抽出した。
副作用名は、MedDRA/J 23.0 より好中球減少症：10029354、特発性好中球減少症：10051645、顆粒球減少症：10018687、無顆粒球減少症：10001507、
好中球減少症敗血症：10049151、好中球減少性大腸炎：10062959、好中球減少症感染症：10059482、発熱性好中球減少症：10016288 の 8 つの PT を好中球減少症と定義した。

３．

CIN 発現した患者背景
患者の特徴は、CIN の有無に基づいて分けられた。解析用データテーブル 2の年齢と体重のデータは絶対数で扱われ、P 値は Wilcoxon の順位和検定で計算した。外れ値を除外する為、体重 ≥150kg のデータは 150kg に統一し、年齢≥110 歳のデータは 110 歳に統一して補正した。性別の P 値は、Fisher の正確検定を使用して計算した。また欠測値を含むデータは除外し分析を行った。

４．

医薬品間での CIN 発現シグナルの比較
方法 1 で作成した「データ解析用テーブル 2」（図 10）のすべての情報を用いて、1）単剤使用時の CIN 発現頻度比較

352）階層クラスター分析

3）主成分

分析を行った。

1） 単剤使用時の CIN 発現頻度比較
FAERS に登録された全医薬品で単剤使用時の CIN 発現を比較した。すな
わち序論 2,3 に示すとおり、CIN ROR および Fisher の直接正確検定によるP 値をすべての医薬品毎に算出し、その結果を volcano plot で表した。さらに本研究では、CIN の ln ROR ≥1 かつ P <0.05 の医薬品を CIN 関連医薬品と判断した。

2） 階層クラスター分析「データ解析用テーブル 2」に含まれる ATC 分類（L01：Antineoplastic
agents）に分類された抗がん薬（185 医薬品）のうち報告件数が 20,000 以上の 58 医薬品を対象とした。ROR は、有害事象と登録薬の 2×2 分割表から計算された。結果より得られた CIN ln ROR から大別した。 この分析では抗がん薬からの負荷を伴うユークリッド距離に基づくウォード法を使用した 59, 60)。

3） 主成分分析「データ解析用テーブル 2」の全医薬品（2,079 医薬品）報告件数が 20,00036以上の 122 医薬品を対象とした。副作用および医薬品情報から得られた 2×2のクロス集計表から算出した ROR は自然対数に変換され、関連行列を使用した主成分分析で使用された 24, 25)。 主成分分析の結果より、第 1 主成分、
第 2 主成分、および第 3 主成分を使用して薬物の特性とその有害事象を解
釈した。

５．

統計解析
全ての解析は、JMP®Pro14 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) を用いて実

施した。

第3節

結果

１．

副作用報告率REAC テーブルより、FAERS に登録されたすべての有害事象の 35,393,413

行（21,349 カテゴリ）のうち、121,722 行（8 カテゴリ）が好中球減少症に関連していた。イベントに関連する医薬品の薬物/生物学的情報（DRUG）、有害事
象をコード化した MedDRA 用語（REAC）、および患者の人口統計および管理
情報（DEMO）には、それぞれ 35,393,413、12,991,342、および 2,094,270 行が含まれていた。解析用データテーブル 2 の総数は 9,131,876 行であった（図
8）。

37

２．

CIN を発症した患者背景
CIN を発症症例の性別、年齢、体重の特徴に有意差が認められた。女性の方が CIN を発症する傾向を示した（51.7％、n = 16,751 vs 48.3％、n = 15,640;
表 7）。CIN のある患者の年齢と体重の中央値はそれぞれ 61 歳と 68.0kg だったが、CIN のない患者の平均年齢と体重はそれぞれ 58 歳と 73.0kg であった。

38

表7

好中球減少に関する患者背景

好中球減少

非好中球減少中央値 [95%信頼区間]

61 (0–103)

58 (0–110)≥ 65歳

13,397 (41.4%)

731,626 (35.9%)< 65歳

18,994 (58.6%)

1,309,160 (64.1%)

女性

16,751 (51.7%)

1,235,937 (60.6%)

男性

15,640 (48.3%)

804,849 (39.4%)

中央値 [95%信頼区間]

68.0 (0.0–150.0)

73.0 (0.0–150.0)

有19,720 (60.9%)

260,981 (12.8%)

無12,671 (39.1%)

1,779,805 (87.2%)

アルキル化薬1890 (4.8%)

10,279 (0.3%)

代謝拮抗薬

4078 (10.4%)

34,168 (1.2%)

細胞障害性抗生物質

1054 (2.7%)

5843 (0.2%)

モノクローナル抗体

3534 (9.0%)

59,542 (2.0%)

白金製剤

2111 (5.4%)

17,077 (0.6%)

プロテインキナーゼ阻害薬

2430 (6.2%)

72,130 (2.4%)

植物性アルカロイド

2347 (6.0%)

27,673 (0.9%)

P値

年齢 (歳)<0.0001

性別、人数<0.0001

体重 (kg)<0.0001

抗がん薬<0.0001

ATC分類

３．

<0.0001

CIN を誘発しやすい医薬品
Volcano plot の結果より、非抗がん薬と比較して、抗がん薬は CIN を引き起こしやすい傾向がみられた。また抗がん薬のなかでも、アルキル化剤、代謝拮
抗剤、抗腫瘍性抗生物質などの細胞障害性抗がん薬が特に好中球減少症の発症に関連することが示された(図 11)。

39

図 11. 好中球減少と関連のある薬剤の観察
好中球減少を惹起する被疑薬と下痢発症についての volcano plot を示した。各被疑薬の報告
オッズ比の自然対数（ln ROR）を横軸に、Fisher の正確検定による P 値の逆数の常用対数（-log[P 値]）を横軸にプロットした。各薬剤プロットについては ATC 分類による薬効分類で色分けを行った。またプロットの大小は報告件数を示した。本散布図の右端情報に描画される医薬品ほど、報告オッズ比が大きく、かつ統計学的有意差が大きい事を意味する。

４．

階層クラスター分析

階層的クラスター分析から作成した樹状図より、2 つのクラスターに大別され、各抗がん薬で CIN との関連性が明らかとなった（図 12）。1 つめのクラスターは好中球減少症、顆粒球減少症、無顆粒球症、好中球減少症敗血症、好中球減少性大腸
40

炎、好中球減少症感染症、発熱性好中球減少症に関連していた。 このクラスターには、細胞障害性抗がん薬（エピルビシン、ビノレルビン、シクロホスファミドなど）や細胞障害性抗がん薬と併用投与されるモノクローナル抗体（ベバシズマブやトラ
スツズマブなど）が含まれていた。2 つめのクラスターには、プロテインキナーゼ阻害薬（レゴラフェニブやイマチニブなど）や免疫チェックポイント阻害剤（ニボ
ルマブやイピリムマブなど）など CIN との関連性が低い薬剤が含まれていた。プロ
テインキナーゼ阻害薬のなかでも、 好中球減少症および顆粒球減少症と強く関連していたパルボシクリブは 1 つめのクラスターに該当していた。

41

図 12. 好中球減少と抗がん薬の関連性に関する階層クラスタ
ー分析
報告件数 ≥20,000 である 122
種類の抗がん薬のみを好中球減少の発現傾向によって、階層ク
ラスター分析を行った。カラー
マップは好中球減少と関連が強いほど赤色、好中球減少と関連が弱いほど青色を示す。

５．

主成分分析

主成分の寄与率は、主成分 1、2、3 でそれぞれ 58.4％、14.6％、10.3％であった。
主成分 2 は、報告件数との関連の可能性が示唆されたため、変数選択から除外した（図 13）。
次に主成分 1、3 を使用して好中球減少の特徴をローディングベクトルにより示した（図 14 a）。また Y 軸は主成分 3 を表し、顆粒球減少症（0.670）、特発性好中42

球減少症（0.383）、無顆粒球症（0.242）、および好中球減少症（0.0118）は正の主成分負荷を示した。一方で発熱性好中球減少症（-0.141）、好中球減少性大腸炎（0.179）、好中球減少症感染症（-0.187）、および好中球減少性敗血症（-0.288）は、負の主成分負荷を示した（表 8）。このローディングベクトルの結果より、主成分 1は生理的な CIN、主成分 3 は感染性の意味合いを持つことが考えられた（図 14 a）。
さらにスコアプロットで医薬品を当てはめた結果、抗がん薬は主成分 1；生理的なCIN および主成分 3；感染性との関連が強いことが示唆された。

log[報告件数]

主成分 1 (58.4%)

6
5.7
5.4
5.1
4.8
4.5
4.2

図 13.

第一主成分及び第二主成分に関連するスコアプロット
好中球減少の情報を主成分分析した結果、各医薬品は図のように布置された。各医薬品を示す点は報告件数で色分けを行った。

主成分 2 (14.6%)43主成分3 (10.3%)

特発性好中球減少症

主成分3 (10.3%)

顆粒球減少症

無顆粒球症
好中球減少症

発熱性好中球減少症
好中球減少性感染症
好中球減少性敗血症

主成分1 (58.4%)(a)主成分1 (58.4%)(b)

図 14. 主成分分析による好中球減少と医薬品の関係（a）第一主成分と第三主成分によるローディングベクトル、（b）スコアプロット（a）負荷量ベクトルは各副作用名と主成分との関係性を示している。
（b）スコアプロット
は医薬品と主成分の関係を示している。各プロットは医薬品を示し、ATC 分類による薬効分類で色分けされている。
表8

好中球減少に関連する主成分負荷量

副作用名

第1主成分

第2主成分

顆粒球減少症

0.594

0.670

特発性好中球減少症

0.167

0.383

無顆粒球症

0.801

0.242

好中球減少症

0.904

0.0118

発熱性好中球減少症

0.913−0.141

好中球減少性大腸炎

0.794−0.179

好中球減少性感染症

0.802−0.187

好中球減少性敗血症

0.853−0.288

第4節

考察

1. 考察

44

本研究では、CIN の危険因子と特徴を検討し、CIN の関連疾患との関係を明らかにした。私たちの知る限り、本研究は FAERS データベースを使用した全抗がん薬を包括的した CIN の頻度に関する最初の知見である。
高齢者、抗がん薬治療、低体重は CIN を発症する可能性が高いことが示された（表 7）。また抗がん薬のなかでもアルキル化剤（シクロホスファミドなど）、植物
性アルカロイド（ドセタキセルなど）、抗腫瘍性抗生物質（ドキソルビシンなど）、白金製剤（シスプラチンなど）は骨髄抑制作用が強いことが確認された。 FAERS
データベースには身長の情報が含まれていないため、BMI の計算は困難であったが、本研究で提示された CIN リスク因子は、性別を除き既報の CIN リスク因子と一致する傾向を示した 61)。これら CIN リスク因子を呈する患者は、CIN に続く発熱性好中球減少症の発症にも注意を払う必要があることを示している。さらに本研
究では、CIN と抗がん薬の関係性についても調査した。クラスター分析 59)より好中球減少症、顆粒球減少症、無顆粒球症、好中球減少性敗血症、好中球減少性大腸炎、好中球減少症感染症、発熱性好中球減少症は類似した特徴を持つことが明らかになった（図 9）。本研究では 48 種類の抗がん薬を 2 つのクラスターに分類した。一方のクラスターは好中球減少症、顆粒球減少症、無顆粒球症、好中球減少症敗血症、
好中球減少症、好中球減少症感染症、発熱性好中球減少症と強い正の相関を示したが、もう一方のクラスターはプロテインキナーゼ阻害剤とモノクローナル抗体（代謝拮抗剤であるメトトレキサートを除く）など CIN との関連性が低い抗がん薬が45

分類された。

プロテインキナーゼ阻害剤であるパルボシクリブは、好中球減少症および顆粒球減少症と強く関連しているが、発熱性好中球減少症、好中球減少性大腸炎、好中球減少症敗血症、好中球減少症感染症と低い関連性を示し、無症候性好中球減少症を特徴とすることが示された。実際、パルボシクリブの有効性を検証した国際第三相試験では、患者の 58〜92％がグレード 3 以上の好中球減少症を示したが、発熱性
好中球減少症の増加は示されなかった 62)。パルボシクリブは、CDK4 / 6 を阻害することで抗腫瘍活性を示す 63)。この作用機序からも殺細胞性抗がん薬による骨髄抑制メカニズムとは異なる機序で好中球減少症が発生している可能性が示唆される。
クラスター分析は、類似性の指標に基づいてさまざまな特性を持つ薬物を分類す
るが、薬物の説明変数のバイアスを包括的に比較することは依然として困難である。
主成分分析は、説明変数を要約した主成分に変換することにより説明変数のバイア
スを視覚化する方法として使用されてきた 24)。本研究で使用された各副作用および医薬品は主成分に基づいて解釈したが、主成分は副作用を表す負荷ベクトルを使用して解釈した（図 13, 14）。
すべての副作用ベクトルが主成分 1 と正の相関を示したことから、主成分 1 は生理的な CIN の指標と見なすことができる。さらに主成分 2 と正の相関を示した副作用には特発性好中球減少症、好中球減少症感染症、好中球減少性大腸炎が含まれ、46

負の相関を示した副作用には発熱性好中球減少症、好中球減少症敗血症、好中球減少症、無顆粒球症、顆粒球減少症が含まれた。図 4 は主成分 2 が報告件数に関連付けられていることを示す。主成分 3 と正の相関を示した副作用には顆粒球減少症、
特発性好中球減少症、無顆粒球症、好中球減少症が含まれ（図 14）、負の相関を示した副作用には発熱性好中球減少症、好中球減少性大腸炎、細菌感染に影響を与えると考えられている好中球減少性敗血症が含まれていた。したがって主成分 3 は、骨髄抑制後の感染症の包括的な指標を示すことが示唆された。
さらにスコアプロットより医薬品と CIN の関係を視覚化した（図 14）。多くの抗がん薬は主成分 1、3 と正の関連を示す一方で、非抗がん薬は主成分 1 または主成
分 3 と負の関連を示す傾向を示した。抗がん薬の中で、細胞障害性抗がん薬（すな
わちアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、白金製剤、植物性アルカロイ
ド）は、好中球減少症後の感染症の発症に関連していた。非殺細胞性抗がん薬であるものの感染性の好中球減少と強く関連する医薬品には、一般に細胞性抗がん薬と併用使用するベバシズマブやトラスツズマブ、さらに血液悪性腫瘍の適応となるリ
ツキシマブが含まれた。本研究から得られた結果は好中球減少マネジメントのうえでの発現予測の一助となる可能性が示された。

2. 本研究の限界点
第一に、軽度副作用の報告頻度は低いのに対して、重度副作用は頻繁に報告され、47自己報告データベースの特徴である報告バイアスにつながる可能性がある 43)。 次に FAERS データベースから取得したデータには空白のセルが含まれており、一部のレポートには誤った文字と数字が含まれているため、副作用と医薬品名を可能な限り修正した。 第三に投与開始時点の特定は複数薬剤併用時には被疑薬を特定するのが困難であった 44, 45)。

第5節

小括

網羅的な抗がん薬の CIN のリスク評価から、アルキル化剤、代謝抑制剤、抗腫瘍性抗生物質、白金化剤、植物由来アルカロイドを含む殺細胞性抗がん薬の投与、高齢、低体重に該当する症例は CIN を引き起こしやすいことが明らかになった。これらの CIN 高リスク症例では、抗がん薬投与後より注意い副作用モニタリングが必要性となることが示唆される。本研究結果は、CIN を引き起こす可能性のある薬物を特定し、副作用管理の一助となることが期待される。今後、CIN 発症メカニズムの検証と調査がさらに期待される。

48

結論

大規模自発報告副作用データベースを用いた解析により、実臨床において経験的であった抗がん薬と副作用の関連性を定量的に説明することが可能となった。
CPT-11 含有レジメンにおける下痢発現傾向の解析では、S-1+CPT-11 は、薬理学的相互作用として下痢発現上昇し、さらに CPT-11+S-1 は遅発的な下痢発症を引き起こしやすいことが示唆された。また網羅的な抗がん薬の CIN のリスク評価
から、アルキル化剤、代謝抑制剤、抗腫瘍性抗生物質、白金化剤、植物由来アルカ
ロイドを含む殺細胞性抗がん薬の投与、高齢、低体重に該当する症例は CIN を引き起こしやすいことが明らかになった。今回得られた下痢および CIN に関する副作
用傾向は、患者への服薬指導時に本研究から得られた好発頻度や好発時期に基づく注意喚起、さらに有害事象発現時に本研究結果に基づく被疑薬の推定、副作用不耐時には医師に対する代替レジメンの提案など、副作用マネジメント時の参考情報として臨床に還元されることが期待される。

抗癌薬の開発にあわせてがん薬物療法は日々進化しており、既報で明らかでない
副作用傾向に関しても医薬品との関連性の把握が求められている。そのうえで患者の近くで細やかな有害事象の観察ができる臨床薬剤師がクリニカルクエスチョン
をもとに自ら新たなエビデンスを創出していくことには意義があると考える。これ
らの実臨床で経験する副作用傾向を帰納的に把握する手法としてデータベース解49

析は有用であると考える。
本研究の限界点として、自発報告データベースに基づく解析により得られた情報であることから、様々なバイアスの存在が問題となる。また多剤併用時の体内での薬物相互作用や薬効・副作用への影響は 22)詳細が不明な点もあり、未知の機序による予測不可能な副作用が惹起されている可能性も否定できず、医療従事者はもちろん患者自身にも副作用であると気付かれずに見過ごされている可能性もある。自発報告データベースに含まれる副作用症例情報には、被疑薬の投与量や投与期間、患者の身長や体重などの薬物による副作用を検討する上で重要な情報が含まれるが、これらの情報には欠損データが多く認められた。薬剤師が副作用マネジメントを実践する上で有用な、根拠となる副作用情報を得るためには、これらの自発報告デー
タベースの欠点を加味したさらに質の高い研究の実施が求められる。
最後に、自発報告副作用データベースは製造販売業者および医療機関からの副作
用報告を集積した情報源である。副作用の自発報告の必要性に関する理解が薬剤師に広まることで、より良い副作用自発報告データベースが構築されることが望まれる。それを用いた解析により得られる質の高い副作用情報に対して、薬物の物理化学的性質に基づいた考察や、遺伝子多型などの患者因子側の検討を加味した総合的な副作用研究が実施されることにより、個々の患者から創薬の場までの幅広い領域に還元可能な副作用に関する知見が得られることを期待したい。

50

謝辞

本研究に際して、終始ご懇篤なご指導とご鞭撻を賜りました植沢芳広教授（明治薬科大学 臨床分子解析学研究室）、加納大輔先生（国立がん研究センター東病院）、
秋元哲夫先生（国立がん研究センター東病院）に心より深謝いたします。本論文の作成にあたり、ご指導とご助言 を賜りました赤沢学教授（明治薬科大学 公衆衛生・疫学研究室）、鈴木俊宏准教授（明治薬科大学 分析化学研究室）、鈴木陽介講師（明治薬科大学 薬剤情報解析学研究室）に謹んで感謝の意を申し上げます。本研究の遂行にあたり、終始ご懇切なご指導と多くのご助言をいただきました永井純子助教（明治薬科大学 臨床分子解析学研究室）に感謝いたします。折にふれて有益なご助言とご激励をいただきました野澤玲子准教授（明治薬科大学 臨床神経薬理学研究室）に感謝いたします。社会人学生として大学院に入学することをご快諾くださり、終始ご支援くださいました川﨑敏克薬剤部長（国立がん研究センター東病院）
および、ご理解いただきました薬剤部の皆様にお礼申し上げます。最後に、身をもって多くのことを示し、本研究の契機を与えていただいた患者の皆様に深く感謝い
たします。

51

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