日産婦新生児血会誌,

日本産婦人科・新生児血液学会誌
31

22

2

日本産婦人科・新生児血液学会

表紙のシンボルマークは、母と子の血液を表したものです。

ごあいさつ日本産婦人科・新生児血液学会誌も巻を重ねて、今回31巻２号を発刊する運びとなりました。新型コロナウイルス感染症のため、第30回学術集会が12月に延期された影響で、第31回までの期間が約半年間となり、対面が叶わず再びオンラインでの学会開催となりました。第30巻２号が原著論文1編と「遺伝性血栓性素因患者の妊娠分娩管理に関する診療の手引きQ&A」のみの掲載となりましたので、第31巻２号は第30、31回の指定講演の総説を掲載することになり、総説20編、原著2編通常よりVolumeが多くなりました。
コロナ禍で延期となり、オンラインで学術集会を開催された信州大学医学部保健学科金井誠教授と関係者の皆様にはご苦労も多かったと存じますが、厳しい環境にもかかわらず、素晴らしい学術集会を運営されたことに心より感謝を申し上げます。繰り返し視聴でき、都合によりオンサイトで参加できない方でも、メッセージを受け取ることができるオンデマンド配信のプログラムは、コロナ禍が解消されても新しい学会の在り方として残したい文化であると感じました。
今年の学術集会は、シンポジウム１セッション、ワークショップ２セッション、研究助成受賞講演１演題、教育講演３演題、共催セミナー５演題、産科DICセミナー１
セッションと多彩なプログラムをご用意していただき、とても有益なメッセージを提供して下さり、楽しむことができました。
学会員の皆さんも楽しみにしていた第30回に引き続き、学会後の夜の楽しみは、次の機会まで残しておいて、自室で大いに勉強できた学術集会となりました。
本学会に集う皆様からの学会誌へのなお一層のご支援をお願いしたいと存じます。

編集委員長

板倉

敦夫

日本産婦人科・新生児血液学会

日本産婦人科・新生児血液学会誌
The Japanese Journal of Obstetrical,  Gynecological ＆ Neonatal Hematology

第31巻 第２号
Vol.31 No.2 （2022）

CONTENTS

30回学術集会
REVIEW
ワークショップ２
新生児DICの抗凝固療法－エビデンスから何を読み取るか－

11

Anticoagulant Therapy for Disseminated Intravascular Coagulation in the neonate- How can we all best use evidence? 

福田病院小児科

シンポジウム１
がん関連血栓症

高 橋 大二郎
Daijiro TAKAHASHI

23

Cancer associated thrombosis


シンポジウム１
OC・LEP製剤と動静脈血栓症

奈良県立医科大学産婦人科

川 口 龍 二Ryuji KAWAGUCHI－早期発見・重篤化を防ぐには－29

The risk of venous thromboembolism and thrombotic stroke and myocardial infarctionin OC users: risk factors, symptoms, and time patterns after treatment.


愛知医科大学産婦人科

篠 原 康 一Koichi SHINOHARA

シンポジウム１
新生児の遺伝性血栓症～疫学と病因、治療選択～

35

Neonatal thrombosis - epidemiology, etiology and treatment strategies

九州大学大学院医学研究院成長発達医学分野（小児科）

石 村 匡 崇 他
Masataka ISHIMURA

シンポジウム１
遺伝性プロテインC欠乏症における肝移植の展望

41

Perspective of liver transplantation as a future treatment strategy
for inherited protein C deficiency


国立成育医療研究センター

教育研修センター

石 黒精 他
Akira ISHIGURO

シンポジウム２「エキスパートの意見に基づく血友病周産期管理指針2017年版」の骨子

47

Outline of the hemophilia perinatal management guideline, 2017 version,
based on the opinions of experts


聖マリアンナ医科大学小児科学

瀧正 志
Masashi TAKI

シンポジウム２
血友病保因妊婦の分娩管理と誘発分娩の影響について

51

Management of delivery on hemophilia carriers and the impact of induced labor

産業医科大学産婦人科

柴 原 真 美Mami  SHIBAHARA

シンポジウム３
全身性エリテマトーデス合併妊娠：妊娠・産褥期合併症とその予測因子

57

Predictors of pregnancy-related complication in SLE women

九州大学病院

産科婦人科

城 戸
Saki KIDO

咲他

シンポジウム３
産科・新生児科で遭遇する先天性溶血性貧血～脱水型遺伝性有口赤血球症と乳児有棘赤血球症～

65Congenital hemolytic anemia encountered in obstetrics and neonatology- Dehydrated hereditary stomatocytosis and infantile pyknocytosis 

東京女子医科大学

医学部

輸血・細胞プロセシング科

槍 澤 大 樹 他
Taiju UTSUGISAWA

セミナー
成人先天性心疾患の自然歴、若年女性に対する指導  ～本邦と欧米の知見に基づいて

73

Natural history and education for young women with congenital heart disease

九州大学大学院医学研究院

セミナー
抗凝固療法を要するAdult CHDの妊娠管理

周産期・小児医療学講座

山 村 健一郎
Kenichiro YAMAMURA

抗凝固管理の観点

77

Management of pregnancy with anticoagulant therapy in womenwith adult congenital heart desease.


国立循環器病研究センター

産婦人科

吉 松
淳
Jun YOSHIMATSU

特別企画「地域周産期医療における新型コロナウイルス感染の実践的対応」～新生児医療における実践的対応～

83

Practical measures against COVID-19 in perinatal medicine～ Practical care of newborn infants ～

国立病院機構九州医療センター

小児科

佐 藤 和 夫
Kazuo SATO

特別企画
「地域周産期医療における新型コロナウイルスの実践的対応」～産科医療における実践的対応～

91

Practical response to novel coronavirus in perinatal medicine～ Practical response in obstetric care ～

国立病院機構共催セミナー１
動き出したがんゲノム医療

九州医療センター

婦人科

小 川 伸 二Shinji OGAWA～九州大学病院での経験～

97

Cancer genomic medicine has launched: Experience at Kyushu university hospital

九州大学

共催セミナー４
過多月経の基礎疾患

婦人科学産科学教室／九州大学病院

臨床遺伝医療部

小 川 昌 宣Masanobu OGAWA

フォン・ヴィレブランド病とは

107

Underlying conditions of excessive menstruation : von Willebrand disease

兵庫医科大学

呼吸器・血液内科

優秀演題賞受賞
新生児単純ヘルペスウイルス感染症の治療指針と課題

日 笠聡
Satoshi HIGASA

115

Clinical management and task of neonatal HSV infection.


九州大学大学院医学研究院

成長発達医学分野

園 田 素 史 他
Motoshi SONODA

31回学術集会
REVIEW
教育講演2-1
備蓄・緊急投与が可能な人工赤血球（ヘモグロビンベシクル）製剤の開発状況

127

Research and Development of Storable and Ready-to-use Artificial Red Cells Injection


奈良県立医科大学

医学部化学教室

酒 井 宏 水Hiromi SAKAI

教育講演2-2
人工酸素運搬体HbV投与により産科危機的出血を制御する

他

135

Efficacy of Resuscitative Infusion with Hemoglobin Vesicles
in Rabbits with Massive Obstetric Hemorrhage

防衛医科大学校

生理学講座

萩 沢 康 介 他
Kohsuke HAGISAWA

教育講演３
Developmental Origins of Health and Disease:
わが国妊婦の栄養管理の歴史の視点から児の長期的な健康を考える

141

Developmental Origins of Health and Disease: Perspective from maternal dietary care.


浜松医科大学

産婦人科

優秀演題賞受賞
臍帯血を用いた他家CAR免疫細胞療法の開発

伊 東 宏 晃Hiroaki ITOH

153

Development of“off-the-shelf”allogeneic CAR immune cell therapy
using umbilical cord blood

信州大学医学部

小児医学教室師 川 紘 一 他
Hirokazu MOROKAWAORIGINALS
新生児DICとの鑑別が必要な病態についての検討

159

A review of conditions that need to be differentiatedfrom neonatal disseminated intravascular coagulation


聖マリアンナ医科大学病院

総合周産期母子医療センター 新生児科

小 町 詩 織 他
Shiori KOMACHI

新生児・乳児ビタミンK欠乏性出血症予防のための経口ビタミンK製剤
週１回投与法の有害事象、アドヒアランス状況を含めた我が国の現状調査

167

Nation-wide survey of oral vitamin K preparation once a week dosage to preventof vitamin K deficiency bleeding in infancy, associated with adverse events,
adherences status.


日本産婦人科・新生児血液学会



ビタミンK製剤予防投与検討作業チーム

大和高田市立病院

川 口 千 晴 他
Chiharu KAWAGUCHICONGRESS REPORTS
学会会則・役員名簿・投稿規定

175

30回学術集会
総説

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 11-21, 2022

REVIEW

ワークショップ２

新生児DICの抗凝固療法－エビデンスから何を読み取るか－
Anticoagulant Therapy for Disseminated Intravascular Coagulation in the neonate- How can we all best use evidence? -高橋大二郎
Daijiro TAKAHASHI

要

旨

新生児は、血液凝固に関連する因子を含め、各種機能がまだ発達段階であるためにDICを来しやすい。そのため適切な抗凝固療法や補充療法を行う必要があるが、新生児DICの治療に対して質の高いエビデンスがない
この現状で、どのようなコンセプトで治療方針を決定するのが適切なのだろうか。
成人領域ではアンチトロンビン製剤とトロンボモジュリン製剤のいずれにおいても、敗血症を対象とした場
合には有意差が見られなかったが、DICや凝固障害を合併した敗血症患者に限定した解析では予後が改善していた。これらの報告をそのまま新生児領域に当てはめるのは無理があるが、“敗血症性DICに対する抗凝固療法が予後を改善した”という事実は、我々も念頭におく必要がある。
さらに、新生児における凝固因子・凝固制御因子は過凝固のみならず、在胎週数やタンパク合成力にも影響を受けている。そのため得られた検査結果が凝固に関連する変化であるかを十分に見極めなければならない。
より未熟である、より重症であればあるほど、患者に潜んでいるDICに注意する。
過凝固や線溶亢進状態を見守りながら、凝固因子や凝固制御因子を適切なレベルに保つ。そしてDIC診断に基づいて抗凝固療法を行う。臨床症状や検査所見の推移など、幅広い視点から患者を観察することによって、適切な診断・治療へと導きたい。

Key words; neonate, disseminated intravascular coagulation, anticoagulant therapy
福田病院

小児科：Division of Pediatrics, Fukuda hospital, Kumamoto, Japan

著者連絡先：〒860-0004 熊本県熊本市中央区新町２丁目２番６号
TEL: 096-322-2995

FAX: 096-355-3775

福田病院

小児科

e-mail: daijiro@fukuda-hp.or.jp
11

高橋大二郎

新生児DICの抗凝固療法

はじめにほとんどの凝固因子、凝固制御因子は肝臓で産生“DIC”という疾患は、重症患者であればあるほされるため、肝機能の未熟な早産児ではその活性低どその存在を念頭におきながら全身管理を行うべき

下の程度は顕著である１）。また、蛋白合成能や肝予である。

備能の指標であるプレアルブミンがプロトロンビン

その一方で、DICの状態は基礎疾患の改善ととも

時間（PT）やATと相関する２）。早産児では特に、に離脱するため、いまひとつその全貌を把握できな凝固因子や凝固制御因子の産生予備能が低いと考え

い、と感じることがあるかもしれない。

られるため、消費が亢進した場合に代償することが「新生児DICの抗凝固療法、エビデンスからなにできない可能性がある。

を見出すか」について本稿では述べていくが、少線溶系に着目すると、成人と比べるとプラスミ

しでもDICに対する理解へと繋がることを願っていン・α2PIの複合体（PIC）は高値で３） 、プラスミノ

る。

ゲンやα2プラスミン・インヒビター（α2PI）は低値である４） 。すなわち、線溶系は活性化している
が線溶系の予備能がもともと低下しているために、播種性血管内凝固症候群（disseminated

血管内に過剰に血栓ができた場合に十分に対応でき

intravascular coagulation: DIC）の概念

ない可能性がある。

生体は様々な外的・内的ストレス下でも微小循環障害を来さないように、血液の凝固線溶機能は巧妙

もっとも大切なこととして、たとえ胎児仮死兆候に調節されている。何らかの誘因によって血液が血がない正期産児であったとしても、乳酸性アシドー

管内で凝固しやすい環境へ陥ったとしても、アンチシスが認められるという事実がある５） 。乳酸値がトロンビン（AT）やプロテインC、プロテインSや高値であるということは組織低酸素状態や過凝固状

トロンボモジュリンなどの凝固制御因子の働きに態を示唆するため６） 、“出生”という劇的な環境のよって、その過凝固状態は是正される。

変化自体が凝固・線溶状態にも影響を与えている、

一方、強いストレスによって凝固因子と凝固制御と捉えることが出来るのではないだろうか。

因子のバランスが乱れた場合には、微小血管内の広これらを総合的に勘案すると、各種臓器やその機い範囲で血小板・フィブリン血栓が形成される。そ能が発達段階である新生児は、凝固・線溶系ともにの結果として①虚血性臓器障害が原因である多臓器予備能が少ない状況であるうえに、“出生”という不全を引き起こし、②血栓が形成される過程での血ストレスも関与するため、血液の流動性と凝固性を小板や凝固因子の消費とともに、二次線溶も加わっ

保つシステムがアンバランスになりやすいのが特徴て出血傾向をきたした病態をDICという。

である。

DICは“疾患”や“症状”といった概念ではな
DICに対する治療方針

く、種々の基礎疾患により引き起こされる広範な血管内凝固を特徴とする後天性の症候群である。「小①基礎疾患に対する治療

血管に微小血栓形成や内皮障害を来し、非常に重篤②抗凝固療法な場合には臓器不全を来すもの」と従来から定義さAT（アンチトロンビン製剤）

れ、微小血管障害を反映するフィブリン関連産物のrTM（遺伝子組み換えトロンボモジュリン製剤）産生がその特徴である。

③輸血および補充療法

新生児の凝固・線溶系

DICの誘因となった基礎疾患の治療が最優先であ

未熟児・新生児から成人まで、血液の流動性や凝る。もちろん、呼吸循環動態の是正や体温管理など

固性を保つシステムは同一である。さらに、DICのにも留意し、全身状態の安定化に努める必要があ

発症機転についても同じである。しかし、未熟児・る。そのため、児の全身状態の詳細の把握は必須だ。

新生児の凝固線溶系が生理的にDICを発症しやすい

その上で、これまでの臨床経験やランダム化比較とされているが、どうしてなのだろうか？

試験等の質の高いエビデンスに基づいた治療計画を
12

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



立案・実行し、患者に適した抗凝固療法、補充療法

も薬剤選択の変化に影響しているかもしれない。まによって患者を根底から支える必要がある。

た、2018年のDPCデータによると、DICに対してAT
単独投与が６%、rTM単独投与が61%、ATとrTMの併用が21%であった。

DICに対する薬剤選択
ATは1987年に、rTMは2008年に日本で薬価収載

新生児領域では、2014年から2016年のDPCデータされている。それでは実際には、どのような治療のを用いた市川らの報告によると 10）、rTMはDIC症例

選択が臨床の現場で行われているのだろうか。

のうち25.3%使用されていた。また、rTMが投与さ東北大学医療管理学の藤森研司教授が解析されれた症例のうち70.7%でATも併用されていた。

た2010年から2018年までのDPCデータを見てみる

さらに、内閣府の経済・財政と暮らしの指標「見と、最も医療資源を投入した傷病名がDICであるえる化」ポータルサイトの中にある医療提供情報のもののうちrTM使用の割合は年々増加傾向にある

地域差 11）とTableau Public 12）によると、リコモジュ（Figure １）。この背景にはSaitoら７） の報告後に発リン®とノイアート®（1,500単位）の2018年の性・表されたISTH 2013

８）

やJ-SSCG 2016９）

年齢調整標準化レセプト出現比（全国平均が100）の提言など

Saito, JTH, 2007 7）
2010
2011
2012

ISTH 2013 8）

2013
2014
2015

J-SSCG 2016

9）

2016
2017
2018

(±AT)
東北大学
東北大学 藤森研司先生より提供、一部改変
藤森研司先生より提供、一部改変

Figure 1. DICのDPCコーディングの変遷
2010年から2018年までのDPCデータを見てみると、最も医療資源を投入した傷病名がDICであるもののうちrTM使用割合は年々増加傾向にある。この間Saitoら７） の報告後にISTH
2013 ８）やJ-SSCG 2016 ９）からのDICに関連する治療の提言が行われていた。
disseminated intravascular coagulation: DIC, Diagnosis Procedure Combination: DPC,
antitirombin: AT, rTM: recombinant thrombomodulin

13新生児DICの抗凝固療法には地域差が大きい（Figure ２）。これらの結果か試験が実施されている 14 - 22）。その中で最も大規模ら、rTMの使用頻度は年々増加しているが、DICのな前方視的ランダム化比較試験として、重症成人敗治療選択には施設間や医師間格差が存在することが血症2,314例を対象とした多施設共同二重盲検第３推測される。

相試験（KyberSept trial）21） が存在し、AT大量投与（計30,000単位を４日間で投与）は、治療開始28
抗凝固療法のエビデンス

新生児DIC診断・治療指針 2016年版

日目の生存率を改善しなかった。

13）

の作成時、

しかしながら、KyberSept trialでヘパリン非併薬剤投与の推奨度決定のために科学的根拠の検証が用例のサブグループ解析において、AT投与例は90行われたが、大規模RCT等の質の高い論文は、報告

日目の死亡率を有意に改善した（プラセボ群52.5%

されていなかった。そのため、私たちが抗凝固療法

vs. AT群 44.9%、RR 0.851（95％ CI 0.735-0.987）、

として日常的に使用しているATとrTMに関する成p= 0.03）。またKyberSept trial 後に重症敗血症40人

人領域の報告を紹介したい。

を対象としたランダム化比較試験 22）が実施され、AT活性が120%以上となるように投与すると、PT活（AT製剤）

性やフィブリノゲンなどの凝固異常の指標が有意に

重症成人敗血症を対象として複数の質の高い臨床

改善した。

SCR
SCR

SCR
SCR

Figure 2. リコモジュリン®点滴静注用とノイアート®静注用1,500単位の都道府県別SCR
内閣府の経済・財政と暮らしの指標「見える化」ポータルサイトの中にある医療提供情報の地域差 11）とTableau Public 12）によると、リコモジュリン®とノイアート®（1,500単位）の2018年の性・年齢調整
標準化レセプト出現比（Standardized Claim data ratio: SCR）には地域差が大きい。SCRの全国平均が100。全国平均より密な医療を行うとSCRが100を超え、逆に全国平均より粗な医療だとSCRが100を下回る。
14

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



これらの薬剤に関するエビデンスの変遷は非常に

さらに、KyberSept trial におけるDICを合併した
23）

では、AT群は類似している。ATとrTMのいずれにおいても、敗コントロール群と比べて生存率は有意に改善し（プ血症を対象とした場合には有意差が見られなかった

ラセボ群25.4% vs. AT群40.0%、p=0.02）、DICを合が、DICや凝固障害を合併した敗血症患者に限定し併した重症敗血症患者に対するATの有効性を検討た解析では予後が改善していた。

ヘパリン非併用例についての検討

24）

でも、28日またまた、敗血症患者に対する抗凝固療法が予後をは30日時点での生存率はコントロール群に対して有改善するか？について検討したメタアナリシスも意に低下することが示された（オッズ比0.649, 95%存在する 28）。この報告はとても興味深い。RCTのCI 0.422-0.998）。

介入項目としては、「活性化プラスミン製剤、AT、したシステマティックレビュー

rTM、プロテアーゼ阻害薬、ヘパリン、低分子ヘパ
リンのいずれかが使用された」である。そして薬剤（トロンボモジュリン製剤）

投与量にも規定がない。結果として、敗血症患者の2007年以降、敗血症に対するrTMのランダム化比
7, 25, 26）、有意ではないものの死中で敗血症または敗血症に関連した凝固異常を呈し

亡率の改善傾向が示された。しかしながら、2019た症例に対して抗凝固療法を施行しても予後は改年に発表された凝固障害を伴う敗血症患者に対し善しなかったが、敗血症性DICの患者では有意に死てrTMの有効性（rTM 0.06mg/kg/day, ６日間）を亡率は低下していた（リスク比 0.72、95%CI 0.62-

較試験の報告があり検討したSCARLET trial

27）

では、いずれも治療開0.85）。

始28日目の死亡率が改善していなかった（rTM群

新生児と成人ではDICの基礎疾患や生理学的な背26.8%, コントロール群 29.4%, p=0.32）。

景が異なるため、これらの報告をそのまま新生児領

ただし、治療開始までに凝固異常が改善した症域に当てはめて考えることは無理がある。しかしな例を除いたpost-hoc解析では、28日時点での死亡率

がら、“敗血症性DICに対する抗凝固療法が予後をがプラセボ群では32.1%だったのに対してrTM群が改善した”という事実は、十分念頭におく必要があ26.7％と改善していた。

るかもしれない。
Table １に成人領域での抗凝固療法の適応について示した 8, 29, 30）。

Table 1. 抗凝固療法の適応

AT 製剤

rTM製剤

ヘパリン

SSCG2016

J-SSCG2020

ISTH guideline

敗血症と敗血症性ショック患者
ATの使用は推奨されない（strong recommendation,
moderate quality of evidence）

敗血症性DIC患者
ATの補充療法を弱く推奨（エビデンスの確実性=低）DIC患者
AT投与を考慮（推奨度の記載なし）

敗血症と敗血症性ショック患者
rTMの使用には推奨がない（推奨度の記載なし)

敗血症性DIC患者
rTM製剤の投与を弱く推奨（エビデンスの確実性=低）DIC患者
rTM投与を考慮（推奨度の記載なし）

敗血症と敗血症性ショック患者
ヘパリンの使用には推奨がない（推奨度の記載なし)

敗血症性DIC患者
ヘパリン、ヘパリン類を標準治療として使用しないことを弱く推奨（エビデンスの確実性=非常に低）血栓性DIC
ヘパリン投与を考慮する
低分子量ヘパリンが望ましい

SSCG; Surviving Sepsis Campain Guidelines, J-SSCG; The Japanese Clinical Practice Guideline for Management
Sepsis and Septic Shock, ISTH; International Society on Thrombosis and Haemostasis
15

新生児DICの抗凝固療法

抗凝固療法の適応
新生児DIC診断・治療指針 2016年版

人DICに対するPC輸血とFFP投与に関しても同様、
13）

によると、

質の高いエビデンスレベルのガイドラインは海外に抗凝固療法は診断基準のスコアの合計が3点に達しも存在しない。

た時点で開始するのが原則とされている。Table ２に新生児DIC治療指針2016年版に記載されている補充療法としてのAT製剤

DIC治療薬とその推奨度を示した。

DICに対するAT補充療法は、ヘパリンと結合する
ことで強力な抗凝固作用を示している。そのため成DICに対する補充療法

人領域ではDICに積極的に使用され、臨床的ならび症例が重症であればあるほど、基礎疾患に伴う過にAT投与前後の止血パラメーターの改善から、そ凝固や線溶亢進に対応できるように、凝固因子と凝の有用性が報告されてきた 14）。しかしながら、新固阻止因子のレベルを一定範囲内にコントロールす

生児DICへのAT補充療法に関連した明確な適応やる必要がある。

用法・用量のエビデンスは乏しいのが現状である。
それではどういったコンセプトでATの補充を行

しかしながら、新生児DICに対する濃厚血小板

えばよいのだろうか。

（platelet concentrate：PC）、 新 鮮 凍 結 血 漿（fresh
frozen plasma: FFP）および血液成分製剤等の投与に①新生児におけるAT活性

ついては、エビデンスに基づく治療指針が存在しな
いため、経験的に行われているのが現状である。成正期産児における早期新生児期のAT活性は30 ～Table 2. DIC治療薬とその推奨度
種類

投与方法

推奨度*
コンセンサス

１．基礎疾患の治療
２．抗凝固療法
ヘパリン、ヘパリン類
未分化ヘパリン（UFH）

5-10単位/kg/hr, 持続点滴静注

B2**

低分子ヘパリン（ダルデパリンナトリウム）

75単位/kg/day, 持続点滴静注

C

メシル酸ガベキサート（FOY）

1-2mg/kg/hr, 持続点滴静注, 単独投与

B2

メシル酸ナファモスタット（FUT）

0.06-0.2mg/kg/hr, 持続点滴静注

B2

アンチトロンビン製剤

40-60単位/kg/day, 最大5日間まで

B2

遺伝子組換えトロンボモデュリンアルファ（rTM）

380単位/kg/dayを30分かけて投与***

B1

新鮮凍結血漿（FFP）

10-20mL/kgを溶解後3時間以内に投与

コンセンサス

濃厚血小板（PC）

0.3-0.4単位/kg（5万/μLの上昇）

コンセンサス

交換輸血

160-180mL/kg（循環血液量の約2倍）

合成プロテアーゼ阻害薬

３．補充療法記載なし* 新生児DIC診断・治療指針2016年版より引用改変。コンセンサス: 常識的に行うべき治療、A: 新生児DICに対して効果に強い根拠があり、臨床上の有用性も明らかである。B1: 新生児DICにおいて、効果に関する根
拠が中等度、または強い根拠はあるが有用性を示す明確なデータがない。B2: 十分な根拠はないが有害性は少なく、新生児のDICにおいても日常診療でも使用されている。C: 成人のDICでは有用性を示唆する報告はあるが、新生児での経験は極めて少ないため有用性を評価できない。D: 新生児のDICでの有用性を否定する、または有害作用が有効性を上回る。
** 明らかな出血症状がある場合にはD。
***7日間以上投与した場合の有効性および安全性は確立していない。
16

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

50％と新生児のAT活性は成人の基準値よりも低分子マーカーであるFMやTATなどや、線溶系分子

く、この傾向はより出生体重が小さい児ほど顕著でマーカーであるPICなどの値は変化している。私たある。Figure ３に示したように、早産児と正期産

ちは凝固系検査を施行した新生児を対象として、児のアンチトロンビン活性の基準値は日齢とともにFM、PICとATの関係性を３次元的に調査したとこ

急速に上昇するが、在胎週数や出生体重により変動

ろ 35）、SFとPICの上昇に伴いATが低下している症

することなどが知られている 31 - 34）。

例が存在した。その一方で、FMやPICが上昇していない、言い換えると過凝固や線溶亢進を伴わない②AT活性に影響を与える因子にもかかわらずATが低下していた症例が存在した

過凝固のないDICは存在しない。つまりATが過（Figure ４）。この傾向は、1,500g未満で出生した凝固に伴い消費性に低下している環境では、凝固系児でより多く観察することができた。

AT (%)

120
100

80
60
40

正期産児

20

早産児

0

1生日

5生日

30生日 90生日 180生日

成人

Figure 3. 新生児期におけるAT値 31, 32）
AT値は原文中にIU/mLで記載されているものを%に換算（1IU/mL = 1%）
早産児は在胎30-36週で出生し、APGARスコア５分値が７点以上で出生後呼吸循環動態に問題がない児を対象

1,500g未満で出生した児
1,500g未満で出生した児

1,500g以上で出生した児
1,500g以上で出生した児

Figure 4. 三次元的なFM, PICとATの解釈 35）

凝固系検査を施行した新生児を対象として、FM、PICとATの関係性を3次元的に調査したところ、
SFとPICの上昇に伴いATが低下している症例が存在した。その一方で、FMやPICが上昇していない、
言い換えると過凝固や線溶亢進を伴わないにもかかわらずATが低下していた症例が存在した（図中の○で囲まれた群）。この傾向は、1,500g未満で出生した児でより多く認められた。
17

新生児DICの抗凝固療法③タンパク合成能とAT活性結

語より未熟である、より重症であればあるほど、患AT活性が肝臓でのタンパク合成能の指標である者に潜んでいるDICを念頭に置くこと。

プレアルブミン値と相関することが報告されている（Figure ５）２）。

過凝固や線溶亢進状態を注意深く見守りながら、凝固因子や凝固制御因子を適切なレベルに保つこと。そしてDIC診断に基づいて抗凝固療法を行う。

これらの結果から、新生児では過凝固状態だけで臨床症状や検査所見の推移など、幅広い視点からなく栄養状態やタンパク合成能など、多くの要因が患者を深く観察することによって、適切な診断・治

凝固系検査結果に影響を与えている。

療へと導きたい。

様々なストレスによって引き起こされる過凝固状
態をAT等の抗凝固因子が緩衝する。すなわち、AT

謝

活性を維持することの意味は、「過凝固への対応力」

辞と捉えることも出来る。検査値のそのものだけに着

本総説作成にあたり、資料の提供およびご指導を目するのではなく、もっと児の在胎週数や基礎疾患

いただきました東北大学医学系研究科公共健康医学

等を考慮し、過凝固に陥りやい状況であればあるほ講座医療管理学分野の藤森研司教授教授に感謝いた

ど、より厳重にコントロールすべきかもしれない。

します。

1,500g未満

AT (%)

60

AT (%)

50

50

40

40

30

30

20

20

r=0.694, p<0.001

10

4

6

8

10

r=0.626, p=0.02

10

0
2

1,500-2,500g

60

0

12

2

4

6

プレアルブミン (mg/mL)

8102,500g以上

AT (%)
60
50
40
30
20
10

r=0.439, p=0.01

0
2

4

6

8

10

12

プレアルブミン (mg/mL)

12

プレアルブミン (mg/mL)

Figure 5. 新生児におけるATとプレアルブミンの関係 ２）
ATとプレアルブミンを測定した新生児を対象にその関係性を調査したところ、1,500g未満の群、
1,500-2,500gの群、2,500g以上の群すべてでATとプレアルブミンの間に相関関係が認められた。
18

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

文

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Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

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21

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 23-28, 2022

REVIEW

シンポジウム１

がん関連血栓症
Cancer associated thrombosis

川口龍二
Ryuji KAWAGUCHI

要

旨悪性腫瘍（がん）が存在すると血栓傾向になることは古くから知られている。いわゆるトルソー症候群１）とは、本来、「悪性腫瘍に合併する凝固能亢進状態（hypercoagulable state）あるいは汎発性血管内血液凝固症候群（disseminated intravasicular coagulatiom：DIC）とそれに伴う遊走性血栓性静脈炎」のことを指すが、現在では「がん患者に発症する血栓症」というもう少し広い意味でも使用されている。このトルソー症候群の概念は、近年では、がん関連血栓症（cancer associated thrombosis；CAT）として知られ、がん治療医だけでなく、循環器内科医にとっても注目されている。近年のがん患者の増加やがんに罹患する患者の高齢化にともない、
今後、ますますがん患者に合併する血栓症の頻度は高くなると考えられており、本稿ではCAT発症のメカニズ
ムとその取り扱いについて概説する。

Key words; Cancer associated thrombosis, venous thromboembplism, D-dimer
奈良県立医科大学産婦人科：Nara Medical University, Department of Obstetrics and Gynecology
著者連絡先：〒634-8522 奈良県橿原市四条町840
TEL: 0744-22-3051

奈良県立医科大学産科婦人科学教室

FAX: 0744-23-6557

川口龍二

e-mail: kawaryu@naramed-u.ac.jp23

がん関連血栓症

Virchowの三徴

がんと血栓症

婦人科悪性腫瘍はVirchowの３徴、すなわち、「凝

前述したように、トルソー症候群とはがんに合併

固能亢進・血管内皮障害・血流のうっ滞」の３つがする血栓を形成する病態全体を意味しており、がんそろうことが多いため、静脈血栓塞栓症（venousの診断に先行または同時に出現する原因不明の血栓

thromboembolism: VTE）を発症しやすい。たとえ症も含めた幅広い概念をもつ疾患群と考えられていば、腫瘍細胞からは多量の組織因子（tissue factor:

る。さらに術後の長期臥床、食欲低下に伴う悪液TF）や癌組織由来のプロコアグラント（システイ質、腫瘍による静脈の機械的圧迫そして抗がん剤にンプロテアーゼやムチンなど）を分泌する。TFは伴う血栓症なども含めたがんに合併する血栓症をが血液凝固活性カスケードのinitiation factorであり、ん関連血栓症（Cancer-associated thrombosis）と外因系の凝固カスケードを活性化する

２）

。TFは第

して、非がん症例に合併する血栓症とは異なる概念

VIIa因子とともに複合体を形成し、第X因子の活性で理解する必要がある。本邦における、2009年４月

２）。TFはマイクロパーティクルに含まれから2010年３月までに登録された急性症候性PE、血流により運ばれ、腫瘍と離れた部位において接着

症候性DVTまたは急性無症候性近位DVT患者のう因子とともに、血小板、白血球および血管内皮細胞

ち18歳 以 上 の1,076例 を 対 象 と し たJAVA（Japan

化を促す

２）

に対して作用し、血栓を形成する。また、腫瘍組

Venous Thromboembolism Treatment Registry）

織から分泌されるシステインプロテアーゼは第Xa

study ６）において、VTEの危険因子としては、「がん」

因子へ直接作用する腫瘍由来の凝固促進因子であが全体の27%（290/1,076人）と最も多かった。

る３）。つまり、がん患者ではこれらの凝固活性化物

がん症例における血栓塞栓症は外来がん症例にお質により、常に凝固カスケードが活性化された状態

ける死亡原因の第２位となっており、その頻度は非であり、血栓を形成する状態が持続していると考え常に高いものとなっている７）。また、VTEの合併そられている。卵巣がんなどでは、他のがん種に比べのものががん患者の死亡リスクを７倍にも上昇させて腫瘍量が多く、大量の凝固活性化物質が分泌されることも明らかとなっている８）。また、VTEの発症ている。

リスクはがん患者の臨床経過に伴い変化することもさらに腫瘍細胞は単球やマクロファージを刺激

知られている。すなわち、がんと診断され、周術期し、Interleukin-1（IL-1）、Interleukin-6（IL-6）、にはVTEの発症リスクは上昇する。その後、寛解状

TNF（tumor necrosis factor）などの炎症性サイト態になるとVTE発症リスクは低下するが、再発そ

４）

カインを分泌させ、血管内皮細胞を障害する。血して終末期を迎えるとVTE発症リスクは再び上昇する９）。

管内皮細胞の障害はこれらの炎症性サイトカインだ
けでなく、がんに対する外科手術、がん化学療法、放射線治療、ホルモン療法、輸血、中心静脈カテー

婦人科腫瘍におけるVTEの頻度

テル留置などによっても生じる。近年では、血管新当 科 で は 婦 人 科 手 術 症 例 に 対 し て、 術 前 に生阻害薬などの新規抗癌薬が血栓形成のリスク因子

D-dimer測定と下肢静脈エコーによる深部静脈血栓として注目されている

５）。

症（DVT：deep venous thrombosis） の ス ク リ ー

また、巨大子宮筋腫や卵巣腫瘍など骨盤内腔を占

ニングを行ってきた 10）。1,729例の術前のD-dimer

拠する巨大腫瘍存在下では下肢の血流の停滞をきた

値 は、1.7±3.3μg/dl（mean±SD） で、DVTを 認す。大量の腹水が存在した場合にも、血液は濃縮さめた症例は94例（5.4%）であった。そのうち良性

れ脱水となり、血栓を形成しやすくなる。このよう

疾 患 のD-dimer値 は0.9±1.3μg/dlに 対 し、 悪 性 腫に婦人科腫瘍はVirchowの３徴がそろうことが多い瘍 で は2.1±5.4μg/dlと 有 意 に 高 値 で あ っ た（p＜ため、CATを発症しやすい状態であることを理解

0.05）。また、DVTについては、良性疾患では29症

しなければならない。

例（3.1%） に 対 し、 悪 性 腫 瘍 で は65症 例（8.2%）
で有意にDVT発症率が高かった。また、悪性腫瘍においてDVT発症率は、卵巣がんでは15.4%（38/246）
24

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

であり、子宮頸がん2.2%（6/270）、子宮体がん7.2%

る 12）。これによると、膵臓がん、卵巣がん、肺がん、（19/263）よりDVT発症率が高い結果となった。

子宮頸がん、子宮体がん、胃がん、前立腺がんなどの固形がんで、治療前のD-dimerが高値である場合

CATにおけるリスク因子

は全生存期間が不良であるとされている。当科におまた、当科において、術前卵巣がん患者のDVTける卵巣がん198例についても、術前D-dimer値が発症におけるリスク因子を検討した。卵巣がん198

3.5μg/ml以上の症例、あるいは術前にDVTを認め例に対して、年齢（以下カットオフ値：65歳）、た症例は、有意に無増悪生存期間が短い結果となっBMI（25kg/m2）、D-dimer値（3.5μg/ml）、CA125

た 11）。

（100U/ml）、腫瘍径（58mm）、多量腹水の有無、組織型（明細胞癌）、進行期（I+II/III+IV）をリスク因子として検討を行った

Khorana VTEスコア

11）。単変量解析では、

Khorana VTEスコア（Table １）は化学療法前のD-dimer≧3.5μg/ml、 多 量 腹 水、CA125≧100U/

がん患者の血栓症発症リスクに関連するバイオマー

ml、腫瘍径≧58mmがリスク因子として抽出されたカーであり、がん患者のVTE発症リスク評価に用い（いずれもp<0.05）。多変量解析では、D-dimer≧3.5

られている 13）。がんの部位、血小板数、ヘモグロ

μg/ml、CA125≧100U/ml、腫瘍径≧58mmの３因

ビン値、白血球数、BMIにリスクに応じて点数をつ子がリスク因子として抽出された。卵巣がんにおけ、合計点によりVTE発症が高リスク（≧３点：

いて、この３因子がそろった場合は75.0%の頻度でVTE発症率７%）、中リスク（１- ２点：VTE発症

DVTを有することが明らかとなった

11）。

率２%）、低リスク（０点：VTE発症率0.3%）とリ
スク評価を行う。がん治療に伴うVTEの発症時期のCAT合併症例の予後は不良

予測は困難であり、治療に難渋することも多いこと

外来がん患者では、VTEによる死亡が、がんの進から、抗がん剤を投与する際にはKhoranaスコアを

７）

行による死亡に次いで多く、がん患者の生命予後使用して、事前にVTE発症リスクを検討する。

に及ぼすVTEの影響は大きいとされている。VTEの化学療法前に検査所見（腫瘍の部位、血小板数、バイオマーカーの一つであるD-dimerが固形癌のヘモグロビン値、白血球数、BMI）を用いてVTE発予後因子となるというメタアナリシスの結果があ症リスクを評価するKhorana VTEスコアの卵巣がTable 1. Khorana VTEスコア
Khorana VTE risk assessment score
がんの部位

血小板数

point

最高リスク

胃・膵臓

2

高リスク

肺・リンパ腫・婦人科・膀脱・精巣

1≧350,000/µL

1

へモグロビン数＜10g/dlまたは赤血球生成刺激薬の使用

1

白血球＞11,000/µL

1

BMI≧35kg/m2

1

VTE発症率
高リスク（≧３点）；7％、中リスク（１- ２点）；２%、低リスク（０点）；0.3%25がん関連血栓症

んにおける妥当性を検証した。本来は化学療法を行

DOACの有効性

う患者に対するVTEリスク評価であるが、今回、当欧米において、VTE合併がん患者の再発抑制の科における手術前の卵巣がん患者198症例に対して

標 準 治 療 薬 は、 低 分 子 ヘ パ リ ン と さ れ て き た。

VTE発症のリスク評価を行った。その結果、卵巣がし か し、 近 年、VTEに 対 し てDOAC（Direct OralんにおいてKhoranaスコアが０点では、VTEを認め

anticoagulants）の有効性と安全性を検証したリア

た症例はなかった。Khoranaスコアが１点では5.6％

ルワールドのデータが相次いで報告されてきた。

（7/125例 ）、 ２ 点 で は37.9 ％（22/58）、 ３ 点 で は

DOACはトロンビンやXa因子を選択的に阻害する

73.3％（11/15）という結果になった。すなわち、ことによって、その抗凝固作用を発揮する。DOAC

VTE合併症例ではKhoranaスコアが高かった。

は、従来のヘパリンやワーファリンで必要とされてきた用量の調節が不要で、即効性を有することか

CATの治療ら、VTEの急性期治療が行いやすく、またVTE再発

VTEの治療について、その中心となるのは抗凝固抑制効果を有するため、現在、広く臨床の場で使用薬である。従来の標準的な抗凝固薬はヘパリンなど

されるようになった。しかし、消化管出血や頭蓋内の注射剤とビタミンK阻害剤であるワルファリンで出血などの有害事象に対しては注意が必要である。

ある。欧米では低分子ヘパリンがVTEの治療に使用

わが国では2014年９月にエドキサバンが、2015年９可能であるが、わが国では保険適用外である。その月にリバーロキサバンが、さらに2015年12月にアため、未分画ヘパリンとワルファリンによる併用療

ピキサバンがVTEの治療および再発抑制に承認され法を行った後、ワルファリン単剤に移行する方法がた。

標準療法であった。しかし、これらの治療は凝固能のモニタリングや入院による治療が必要なことが多エドキサバン －Hokusai-VTE Cancer試験－

いなど問題もあった。合成ヘパリンであるフォン

症候性もしくは偶発性にVTEを合併したがん患者

ダパリヌクスはVTEの治療に対して保険適用がある（活動性がん患者、もしくは過去２年以内のがん既が、原則的に14日間までの治療に限られる。

往例）を対象として、12か月の試験期間中の症候性がん患者のVTE治療については、非がん患者と同VTEの再発および大出血発現率について、低分子量様にVTEの再発と有害事象としての大出血が問題とヘパリンに対するエドキサバン単剤治療（低分子ヘなる。Prandoniらは、下肢超音波または静脈造影にパリン投与後）の非劣性を検証した試験である 15）。

てDVTが確認された842例のなかで、エントリー時

主要評価項目はVTE再発と大出血の複合エンドポイにがんが認められた症例は181症例に対して、未分ントである。結果は、VTE再発と大出血の複合エン

画ヘパリンまたは低分子ヘパリンおよびワルファリ

ドポイントで、エドキサバン群で12.8%、低分子量ンによる抗凝固療法を施行、12か月間追跡し、そのヘパリン群において13.5%であり、エドキサバン群

期間中のVTEの再発率および大出血の発生率をがの非劣性が証明された。

ん患者と非がん患者と比較した前向き試験を行った

エドキサバンは、原則的にヘパリンによる適切な14）。その結果は、抗凝固薬を投与中のVTEの12初期治療がなされた後に使用する。エドキサバンにか月累積再発率は、非がん患者では6.8%に対し、は低体重や腎障害がある患者に対して減量基準があ

がん患者では20.7%であった（HR 3.2: 95%CI. 1.9-

り、減量しての投与が可能である。

5.4）。また、12か月累積の大出血の頻度は、がん患
リバーロキサバン －SELECT D試験－者では12.4％に対し、非がん患者では4.9％であった（HR 2.2: 95%CI. 1.2-4.1）。すなわち、がん患者ではVTEを発症したがん患者に対してリバーロキサバ

非がん患者と比較して、抗凝固療法中のVTEの再発

ンを６か月間投与する群とダルテパリンを６か月間率と有害事象の大出血の発現率が高い結果となっ投与する群に無作為に割り付け、主要評価項目とした。

て無作為化6か月後のVTEの再発率、副次評価項目として大出血または臨床的に意味のある非大出血の26

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



発症率を検証した試験である 16）。主要評価項目でLMWHとほぼ同等あるいはそれ以上の有効性を有あるVTEの再発率はリバーロキサバン群４%、ダルしており、今後、さらにDOACが普及していくと思テパリン群11%で、リバーロキサバン群でVTE再発

われるが、消化管出血などの有害事象にも注意が必のリスクは57%減少した（HR 0.43）。大出血また要である。

は臨床的に意味のある非大出血の発症率はリバー
ロキサバン群６%に対してダルテパリン群4%で、さいごに婦人科癌において癌関連血栓症（CAT）の発症がリバーロキサバン群で出血リスクは83%増加した

多いことに注目が集まっている。婦人科癌を取り扱（HR1.83）。
リバーロキサバンは、ヘパリンによる初期治療は

う臨床医はCATの発症の機序やそのリスク因子、不要で、初期治療から維持療法まで単剤で管理でき

そして管理方法について十分な知識をもつ必要があるシングルドラッグアプローチが可能となっていると考えられる。

る。初期３週間は15mgを１日２回経口投与し、そ文の後、15mgは１日１回経口投与する。

献１）L e i r a R , D á v a l o s A , C a s t i l l o J . C a n c e r
アピキサバン －CARAVAGGIO試験－

and paraneoplastic stroke, in Caplan L,

VTE合併（近位型DVTとPE）の悪性腫瘍患者に

Bogousslavsky J (eds): Uncommon Causes

おけるアピキサバンのダルテパリン（低分子ヘパ

of Stroke. Stroke Syndromes, New York,リン）に対する非劣性の検証を行った比較試験でCambridge University Press: 2008; 371-6.

ある

17）

。主要効果項目は、有効性がVTEの再発、

２）D onnellan E, Kevane B, Bird BR, Ainle FN.

安全性が大出血である。VTEの再発率はアピキサバ

Cancer and venous thromboembolic disease:

ン群5.6%、ダルテパリンは7.9%で、アピキサバン

from molecular mechanisms to clinicalの非劣性が検証された（HR 0.63、p＜0.001）。まmanagement. Curr Oncol 2014; 21: 134-43.

た、大出血の発現率はアピキサバン群が3.8%、ダ３）Gordon SG, Cross BA. A factor X-activating

ルテパリン群4.0%であった（HR 0.82、p=0.60）。

cysteine protease from malignant tissue. J Clin
Invest 1981; 67: 1665-71.

なお、アピキサバンは１回10mgを１日２回、７日間経口投与した後、１回5mgを１日２回投与する。

４）B ick RL. Cancer-associated thrombosis. N

2019年にAng Lらが出したMeta Analysisの結果18）

Engl J Med 2003; 349: 109-11.

によると、CATの治療において、DOACは低分子

５）N alluri SR, Chu D, Keresztes R, Zhu X, Wu

ヘパリンと比較して、VTEの６か月後の再発率を

S. Risk of venous thromboembolism with the

0.65に低下させることが明らかとなった。しかしな

angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer

がら、DOACは低分子ヘパリンと比較して、大出

patients: a meta-analysis. JAMA 2008 19; 300:

血のリスクを1.74に上昇させることが明らかとなっ

2277-85.

た。また、アメリカ胸部医学会（American College

６）Nakamura M, Miyata T, Ozeki Y, Takayama

19）of Chest Physicians） では、VTE合併の癌患者に

M, Komori K, Yamada N, Origasa H, Satokawa

対しては、ワーファリンや直接作用型経口抗凝固

H, Maeda H, Tanabe N, Unno N, Shibuya T,

薬（DOAC）よりも低分子ヘパリン（LMWH）を

Tanemoto K, Kondo K, Kojima T. Current

第一選択として推奨している。しかし、わが国におvenous thromboembolism management andいてはVTE治療に対して、LMWHの保険適用は認

outcomes in Japan. Circ J 2014; 78: 708-17.

められていない。したがって、わが国においては

７）Khorana AA：Venous thromboembolism and未分画ヘパリン、ワーファリンあるいはDOACを使

prognosis in cancer. Throm Res 2010; 125: 490-

用することとなる。近年、VTE合併の癌患者に対し

3.

てDOACの有効性に注目が集まっている。DOACは

８）Levitan N, Dowlati A, Remick SC, Tahsildar HI,
27

がん関連血栓症

Sivinski LD, Beyth R, Rimm AA. Rates of initialcancer-associated venous thromboembolism.

and recurrent thromboembolic disease among

N Engl J Med 2018; 378: 615-24.

patients with malignancy versus those without16）Young AM, Marshall A, Thirlwall J, Chapman O,

malignancy. Risk analysis using Medicare

Lokare A, Hill C, Hale D, Dunn JA, Lyman GH,

claims data. Medicine (Baltimore). 1999; 78:

Hutchinson C, MacCallum P, Kakkar A, Hobbs

285-91.

FDR, Petrou S, Dale J, Poole CJ, Maraveyas

９）Lyman GH. Venous thromboembolism in theA, Levine M. Comparison of an Oral Factor

patient with cancer: focus on burden of disease

Xa Inhibitor With Low Molecular Weightand benefits of thromboprophylaxis. Cancer

Heparin in Patients With Cancer With Venous

2011; 117: 1334-49.

Thromboembolism: Results of a Randomized10）Haruta S, Kawaguchi R, Hirai T, Kobayashi H.

Trial (SELECT-D). J Clin Oncol. 2018 10; 36:

Sequential screening to predict symptomatic

2017-23.

pulmonary thromboembolism after gynecologic17）Agnelli G, Becattini C, Bauersachs R, Brenner

surgery in Nara, Japan. Int J Gynaecol Obstet

B, Campanini M, Cohen A, Connors JM,

2016; 132: 42-5.

Fontanella A, Gussoni G, Huisman MV,

11）Yamada Y, Kawaguchi R, Iwai K, Niiro E, Morioka

Lambert C, Meyer G, Mu ñ oz A, Abreu deS, Tanase Y, Kobayashi H. Preoperative plasma

Sousa J, Torbicki A, Verso M, Vescovo G;

D-dimer level is a useful prognostic marker in

Caravaggio Study Investigators. Apixaban

ovarian cancer. J Obstet Gynaecol 2020; 40:

versus Dalteparin for the Treatment of Acute102-6.

Venous Thromboembolism in Patients with
Cancer: The Caravaggio Study. Thromb12）Wenhan Li et al. Prognostic Role of Pretreatment

Haemost 2018; 118: 1668-78.

Plasma D-Dimer in Patients with Solid Tumors:18）A ng L, David AG, Gary HL, Marc C. Directa Systematic Review and Meta-Analysis.Cell

Oral Antioagulant (DOAC) versus Low-

Physiol Biochem 2018; 45: 1663-76.
13）Khorana AA. Kudener NM, Culakova E, Lyman

Molecular-Weight Heparin (LMWH) for

GH, Francis CW. Development and validation

Treatment of Cancer Associated Thrombosisof a predictive model for chemotherapy-(CAT): A Systematic Review and Meta-

associated thrombosis. Blood 2008; 111: 4902-

Analysis. Thromb Res 2019; 173: 158-63.
19）Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P,

7.
14）Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Bernardi

Bounameaux H, Goldhaber SZ, Nelson ME,

E, Simioni P, Girolami B, Marchiori A, Sabbion

Wells PS, Gould MK, Dentali F, Crowther

P, Prins MH, Noventa F, Girolami A. Recurrent

M, Kahn SR. Antithrombotic therapy forvenous thromboembolism and bleeding

VTE disease: Antithrombotic Therapy andcomplications during anticoagulant treatment

Prevention of Thrombosis, 9th ed: Americanin patients with cancer and venous thrombosis.

College of Chest Physicians Evidence-BasedClinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2Blood 2002; 100: 3484-8.

Suppl): e419S-e496S.

15）Raskob GE, van Es N, Verhamme P, Carrier
M, Di Nisio M, Garcia D, Grosso MA, Kakkar
AK, Kovacs MJ, Mercuri MF, Meyer G, Segers
A, Shi M, Wang TF, Yeo E, Zhang G, Zwicker
JI, Weitz JI, B üller HR; Hokusai VTE Cancer
Investigators. Edoxaban for the treatment of28

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 29-34, 2022

REVIEW

シンポジウム１

OC・LEP製剤と動静脈血栓症－早期発見・重篤化を防ぐには－
The risk of venous thromboembolism and thrombotic stroke and myocardial infarctionin OC users: risk factors, symptoms, and time patterns after treatment.

篠原康一
Koichi SHINOHARA

要旨OC・LEP製剤による動静脈血栓症を早期発見し重篤化を防ぐには、慎重な説明や患者指導による早期発見が必要である。本稿ではOC・LEPのガイドライン１）からの引用を用い解説する。なお、本講演が行われた時
点では上記GLは2015年度版が最新であったが、本稿執筆時では2020年度版が最新であるため内容をアップデー
トして記載する。
ABSTRACT
In order to detect arterial or venous thrombosis and prevent aggravation caused by OC・LEP, careful
explanation and early detection by clinical guidelines are required. At the time of this lecture, the 2015 versionof OC・LEP GL was the latest, but at the time of writing this article, the 2020 version is the latest, so thecontent will be updated.

Key words; OC・LEP, VTE, ACHES, Dダイマー
愛知医科大学産婦人科：Department of Obstetrics and Gynecology, Aichi Medical University
著者連絡先:〒480-1195 愛知県長久手市岩作雁又1-1
TEL: 0561-62-3311

FAX: 0561-62-2991

愛知医科大学産婦人科

篠原康一

e-mail: sino0114@aichi-med-u.ac.jp29

OC・LEPの血栓予防

たは拡張期血圧が90mmHg以上の時は、OCを服１）OCとLEPの違い
OCは避妊を目的として自費診療で、LEPは月経用できないことがあるので注意する。

困難症や子宮内膜症に伴う疼痛など疾患の治療を目的として保険診療で用いる。OC・LEPとは、子３．月経困難症をもつ女性に対してはその原因の探

宮内膜の増殖抑制により痛みを軽くさせる。低用量索を行う。（C）

OCの主たる使用目的は「避妊」であるが、OCには月経困難症や過多月経などの症状を有する症例

避妊効果のみならず、月経痛・月経過多に対する効

では、器質的疾患の有無を確認することが重要で

果、子宮内膜症性疼痛・病巣縮小に対する効果、ある。

子宮内膜症の術後再発予防に対する効用、PMSやPMDDに対する効果が明らかにされている。また副３）VTEリスクの説明

効用として、卵巣癌リスクの減少、子宮体癌リスク

生殖可能年齢女性のOC非使用者におけるVTEの低減、大腸癌リスクや骨に対する効果、尋常性痤

発症頻度は４～ 5/10,000WYであるが、OC使用で瘡（にきび）に対する効果が知られている。一方、

８～ 9/10,000WYと、約２倍増加することが示され有害事象として乳癌リスク、子宮頸癌リスク、静脈ている。VTEリスクは使用する黄体ホルモン剤にか

血栓塞栓症リスクの説明や、服用中止後再開したとかわらず全てのOC・LEPの共通した有害事象であきのVTEリスクの説明、長時間のフライト（長距離ることを説明する。

移動、長時間の不動姿勢）によるVTEリスクの説明なども重要である。

４）ATEリスクが高い症例への説明
ATEは大きくは心筋梗塞リスク・脳血管障害に分

２）問診での注意類される。収縮期/拡張期血圧が160/100mmHg以問診では、服用禁忌となる疾患や病態を有してい上の場合にはOCの開始あるいは継続には降圧剤がないか、あるいは慎重投与例に相当しないかを聴取必要で、降圧させた状態で決定するか、他の避妊方する（必ずカルテに記載する）ことが重要である。

法を選択することを勧めるべきである。

⇒ 推奨レベルは以下のように解釈する

１．心筋梗塞とOC・LEPとの関係

Ａ：（実施すること等を）強く勧める

心筋梗塞リスクは、EE量が20μg、30 ～ 40μg、50

Ｂ：（実施すること等が）勧められるμgの場合の、各々 1.40（1.07-1.81）、1.88（1.66-

Ｃ：（実施すること等が）考慮される

2.13）、3.73（2.78-5.00）とEEの用量依存的に上昇することが報告されており、EEの低用量化が

2

2

１． 体重測定、BMI（体重/身長 ：kg/m ）を算出重要である。喫煙者のなかでも、１日15本以上喫する。（A）

煙する場合、心筋梗塞リスクが最大となる。また

これらは、OC服用中の体重変化およびカウン

35歳を超えると、喫煙に関連した死亡率は上昇す

セリングを行ううえで有用である。肥満はそれ自る。

体がVTEのリスク因子であり、OC服用においてもBMI増加とともにVTEが増加する。

２．脳血管障害とOC・LEPとの関係
脳卒中リスクは、現使用者の場合、EE量が20２．血圧測定を行う。（A）

μg、30 ～ 40μg、50μgの 場 合、 各 々 1.60（1.37-

メカニズムは明らかでないが、OC服用前の血1.86）、1.75（1.61-1.92）、1.97（1.45-2.66）と心筋

圧測定は急性心筋梗塞や脳梗塞のリスクを減らす

梗塞リスクの場合と同様にEEの用量依存的に上ことが疫学的に証明され、WHO診療指針や米国昇する。片頭痛を有する女性へのOC投与と脳卒

CDC診療指針では血圧測定を必須項目としてい中リスクとは関連性があり、とくに前兆を伴う片る。したがって、収縮期血圧が140mmHg以上ま頭痛の場合、出血性脳卒中リスクを上昇させるこ30

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

とが明らかになっている。

６）喫煙者への説明は？（CQ610）
１．35歳以上で１日15本以上の喫煙者への投与は禁

５）何歳まで内服可能か？（CQ119） 更年忌である。（A）

期障害患者への投与は可能か？（CQ602）

２．35歳以上の習慣的喫煙者への投与は原則不可である。（B）

１．健常女性に対しては閉経まで投与することがで３．35歳未満の習慣的喫煙者に対しては投与を慎重きるが、50歳以降は投与しない。（B）に検討する。（B）

２．40歳以上の未閉経者に対して投与可能である
が、有益性と危険性について十分に検討する（C）

４．禁煙をすると心血管疾患のリスクが低下する。

（CQ119）（C）

閉経、あるいは50歳のいずれか若い方の時期に終OC・LEP使用者の中で喫煙者は心血管疾患、特に心筋梗塞のリスクが非喫煙者に比較して高くなる了する。（C）（CQ602）（CQ503参照）。35歳を超えると喫煙に関連した死亡率が高くなる。（WHO・英国・米国の適格基準）

１．閉経しているかどうかの診断
OC・LEP服用中は血中E2, FSH, LHは抑制され35歳未満の喫煙者は（カテゴリー２）おおむね使用ており、閉経の評価には使用できない。閉経した可能である。35歳以上で１日15本未満の習慣的喫煙

女性では、OC中止後２週間で血中FSHが閉経レ

者はカテゴリー３（他に適当な方法がない場合のみベルに達する、または同時期の血中E2の上昇がな

使用可能）となる。35歳以上で１日15本以上の習慣

く、OC中止時と不変であることが多いと報告さ的喫煙者はカテゴリー４（使用不可）としている。

れており、あくまでも参考程度とする。１回の採

１日の喫煙本数の増加とともに心血管疾患の発現リスクが上昇する。一方禁煙すると15年かけて心血血で確実に閉経を診断できない。

管疾患リスクが下がるとされており、英国FSRH適格基準では、禁煙して１年以内であればOC・LEP

２．何のために服用していたのかの使用はカテゴリー３（他に適当な方法がない場合①避妊目的でのOC服用からHRTへの切り替えは使用可能）禁煙後１年以上経過すればカテゴリー

50歳以上のOC使用ではVTEリスクが高いの２で一般的には使用可能となるとされている。

で（OR:6.3（4.6 ～ 9.8））、原則的に50歳以降であれば、閉経前であっても投与しないことが望 ま し い（CQ119） た め、Intrauterine device７）長時間のフライト（長距離移動、(IUD)/Intrauterine contraceptive system (IUS)

長時間の不動姿勢）によるを考慮する。

VTEリスクの説明は？（CQ505）②卵 巣不全や更年期障害に対するOC・LEP服用

長時間のフライト（長距離移動、長時間の不動姿

からHRTへの切り替え勢）でVTEリスクは高くなる可能性がある。（C）

もともと排卵のない症例に対してはHRTの身体的要因としては、40歳以上の年齢、肥満、方が適しているため、HRTではEの低用量化やOC、静脈瘤、遺伝的血栓形成傾向などが含まれる。

投与経路でリスクを低くできる（CQ602）

OCやLEPを服用している患者を対象とし、長時間③内 膜症のためのOC・LEP服用からHRTへの切フライトとVTEリスクとの関連を検討した詳細なり替え（HRT GL ２） 2017 CQ10）

データは存在しない。血栓の病態生理学的状態とし④子 宮筋腫による過多月経に対するOC・LEP服て、長時間の座位による静脈のうっ滞、飛行機の用からHRTへの切り替え
OC・LEPガ イ ド ラ イ ン2020年 度CQ603
GL

２）

キャビン内低酸素、脱水などが挙げられる。したHRT  

がって英国FSRH診療指針にも、OC・LEP服用中の2017  総論10その他の腫瘍参照）

旅行は不動でいる時間を減らすことなどを推奨している。DVTに関して行った前方視的検討では８時
31

OC・LEPの血栓予防間の飛行で560人に１人発症するとされている。

３．OC・LEP服用者は非服用者にくらべVTE発症

PEに関しては、後方視的検討によると８時間未のリスクが高いので、添付文書では、手術前４週満の飛行ではきわめてまれだが、12時間以上の飛行以内の投与は禁忌となっている。したがって、手では、１万人に対し５例存在する。12.4時間の平均

術予定患者では術前４週前から投与を中止する。

飛行時間の後、超音波による血栓症検査を行った結OC・LEP服用者が緊急手術を受ける場合は、肺果、対照被験者の4.5％に血栓が認められたのに対血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断、治療、し、弾性ストッキングを使用した群では0.24％にし予防に関するガイドラインに定められたVTEさのか血栓が認められなかったことより、ストッキング

リスクレベルを１段階上げたVTE予防を行うこと

を使用しない群ではOR18.75倍と血栓の発生率が有を考慮する。大手術の厳密な定義はないが、すべ

意に高く、膝下の弾性ストッキングは長時間フライての腹部手術あるいはその他の45分以上要する手

トによるDVTの予防に有益である。

術を基本とし、麻酔法、出血量、輸血量、手術時間などを参考として総合的に評価する。

８）周術期に際して、休薬と再開時期の説明は？（CQ107）

９）服用中止後再開したときの１．45分を超える手術では、少なくとも手術の４週

VTEリスクの説明は？（CQ504）

間前から中止する。（C）

１．VTEの発症は服用開始後３ヶ月以内が最も多２．術後、不動状態が解除されるまでは再開を避け

く、その後減少するが、非服用者よりもいまだる。（C）

VTEリスクは高い。（B）

３．緊急手術を受ける場合は、積極的にVTE予防を

２．４週間以上の休薬期間をおき、再度服用を開始行う。（C）

すると、開始後数ヶ月間のVTEの高い発症リスクを再びもたらす。（C）

１．VTEの原因としては血流の停滞、血管内皮障害、血液凝固能の亢進が、血栓形成の３大要因として

VTEの発症は、服用開始後３ヶ月以内が14.3人

重要である。本疾患の先天性危険因子として、プ/10,000婦人・年と最も多く、その後減少して２年

ロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、アンチ目で7.3/10,000婦人・年、３年目で6.3/10,000婦人・

トロンビン欠乏症、高ホモシステイン血症など

年、４～５年目で4.5/10,000婦人・年が、後天性危険因子として、手術、肥満、安静臥床、ルに落ち着く。使用期間の長期化に伴ってVTEリス

悪性腫瘍（Trousseau症候群）、外傷、骨折、中クの低下をみた症例対照研究では、OCの現在のユー

心静脈カテーテル留置、うっ血性心不全、慢性肺

ザーのVTEのORはすべてのOCの非使用者と比較一定のレベ疾患、脳血管障害、抗リン脂質抗体症候群、薬剤で、使用期間に影響され、１年未満：7.0（5.1-9.6）、（E、OC、ステロイドなど）、長距離旅行（traveler's

１～５年：3.6（2.7-4.8）、そして５年以上：3.1（2.5thrombosis）などが挙げられる。手術による安～ 3.8）とORの低下を認めた。何らかの理由で、４

静臥床、不動にE製剤による影響が加わることに週間あるいはそれ以上の休薬期間をおき、再度内服より、より危険度は増すと考えられる。45分を超を開始すると、初回投与と同様のVTEリスクを再びえる手術や、術後に不動を伴う手術ではVTEリスもたらす。一方、OCによるVTEリスクの増加は中クが上昇するため、少なくとも手術の４週間前か止後３ヶ月以内に非服用者のリスク値まで戻ると報らOC・LEPを中止する必要がある。再開の時期

告されている。

に関しては、入院による長期間の不動状態はVTE
10）VTE予知にDダイマーなどの高リスクとなるため、不動状態が解除されるま

凝固線溶系検査が有用か？（CQ507）

ではOC・LEPの使用については慎重であるべき

Dダイマーを含む凝固線溶系検査でVTEの予知はである。添付文書では２週間以内は禁忌とされてできない。また、OC服用前に血栓性素因スクリーいる。
32

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



ニングをルーチンに行うことは避けるべきである。

の可能性が低く、Dダイマーが正常の症例ではVTE

凝固線溶系検査が陰性でも将来血栓症が発症しないが除外できる。WellsスコアでVTEの可能性が高いとはいえない。

場合には、エコーやCTなどの画像検査が必要であDダイマーは、DVTの診断に際し高い陰性的中率る。下肢の疼痛や腫脹などの症状を自覚した場合でを示すが、非特異的である。もし無症状の服用者

も、OC・LEPの内服中であることがわからなけれに、定期的にDダイマーを測定した場合、VTEを発ば他科を受診し、筋肉痛やとして湿布薬を処方され症していない症例の多数が、Dダイマーが正常域をる場合もあるし、救急外来を受診しても、心電図と超えることで中止を余儀なくされた場合、服用者の胸部レントゲンでは診断に至らぬ場合もある。従っQOL低下につながる可能性があり、陰性化後再処て、OC・LEPを処方する際には患者携帯カードを方すると、処方後３ヶ月間は初回投与時同様のVTE持参させ、提示するように指導する。

リスクを再度経験することになる。
13）VTEを発症した場合の対処方法は？
（CQ508）11）投与中、何を検査すればよいか？
（CQ704）循環器内科・血管外科などの専門家に相談する。

受診時ごとに問診、血圧測定、少なくとも１年毎（A）の体重測定は必須である。VTE発症は服薬開始から

フォンダパリヌクス（合成Xa阻害剤：アリクス

３ヶ月以内に高いことから、特にVTE所見に対するトラ®）と直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）の登

慎重な問診や診察を行い、疑われる場合適切な検査場により、治療戦略が変化してきた。フォンダパを行い、必要なら服薬の中止を検討する。さらにリリヌクスは、１日１回の皮下注射によって初期治療

スクを高める状況（脱水、不動、肥満、喫煙など）が可能となった。DOACは、エドキサバン（リクシに注意させる。

アナ®）において体重、腎機能、併用薬などによる減量基準があるが、ワルファリンと異なり一定量の12）VTE発症が疑われる場合の症状

内服で抗凝固効果が期待でき、出血性合併症のリス（CQ506）クが少ない。またXa阻害薬のアピキサバン（エリVTE発症が疑われる場合、特徴的な症状の頭文

キュース®）とリバーロキサバン（イグザレルト®）

字を用いて疼痛を意味するACHESと表現されていは単剤抗凝固療法が可能であるが、エドキサバン

る。ACHESとは、
A：abdominal pain（激しい腹痛）：（リクシアナ®）はヘパリンなどによる初期非経口抗下 大 静 脈 や 腸 間 膜 静 脈 の 血 栓 を 疑 う。C：chest

凝固療法が原則必要である。

pain（激しい胸痛、息苦しさ、押しつぶされるよう

DVTの治療目標は一般に、①血栓症の進展や再な痛み）：急性肺塞栓症と診断された症例の90％は発の予防、②PEへの進展予防、③早期、晩期後遺呼吸困難、胸痛が主要症状である。H：headache（激症の軽減である。理想的な治療法はPEの合併を防しい頭痛）：脳の中心静脈洞血栓などを疑う（ATEぎ、すみやかに静脈血栓を除去・溶解させ、再発をでも起こり得る）。E：eye / speech problems（見防ぐことにより、静脈開存性を確保して静脈弁機能

えにくい所がある、視野が狭い、舌のもつれ、失神、を温存すること。深部静脈が血栓で完全閉塞した場

けいれん、意識障害）：脳血栓の場合、視力障害や合でも、時間経過とともに血栓溶解して再疎通する

言語障害を伴う。S：severe leg pain（ふくらはぎことがある。末梢型は、中枢型にくらべてPEのリの痛み、むくみ、握ると痛い、発赤）下肢のDVT

スクは約半分と低く、２週間以内に血栓の中枢伸展の症状は、患側下肢の下肢静脈に沿った片側腫脹、がなければその後の伸展はない。超音波検査で１週熱感増加や皮膚の発赤、立位または歩行時に感じるごとに中枢伸展の有無を経過観察するのがよい。中下肢疼痛・圧痛である。最近では、各種検査を行う

枢伸展があり、症候性で出血リスクが低い場合、中前のVTEの臨床確率を評価する方法として、Wells

枢型に準じた抗凝固療法を行う３）。

スコアが考案されている。WellsスコアによりVTE
33

OC・LEPの血栓予防

文献１）日本産科婦人科学会編. 低用量経口避妊薬、低用量エストロゲン・プロゲスチン配合薬ガイド
ライン

2020年版

２）日本産科婦人科学会発行

日本産科婦人科学会／日本女性医学学会編集・監修
療法ガイドライン

ホルモン補充2017年版３）肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断, 治療, 予防に関するガイドライン（2017年改訂版）
http://j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2017_
ito_h.pdf

34

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 35-40, 2022

REVIEW

シンポジウム１

新生児の遺伝性血栓症～疫学と病因、治療選択～
Neonatal thrombosis - epidemiology, etiology and treatment strategies

石村匡崇

落合正行

大賀正一

Masataka ISHIMURA

Masayuki OCHIAI

Shouichi OHGA

要

旨

新生児血栓症はまれと考えられてきたが、医療の進歩に伴い診断例は増加傾向にある。血栓症の原因として、心疾患や感染症などのほか、凝固因子・抗凝固因子に関する遺伝性疾患を基礎にもつ可能性がある。
日本人に多い遺血栓性素因はプロテインC（PC）、プロテインS、アンチトロンビン（AT）欠乏症、および
ADAMTS13欠乏症だが、新生児ではPC欠乏症がほとんどである。私たちは、小児血栓症の診断と治療の向上のため日本人小児の遺伝性血栓症の分子疫学と臨床像をまとめ、早期診断のための活性基準値および診断予測式を作成した。2020年より遺伝子検査が保険適応となり、より早く正確な診断が可能となった。血栓症治療においてもPC製剤、AT製剤などの補充療法に加え、2021年より新生児に対しても直接経口抗凝固薬も使用可能となった。重症PC欠乏症に対する根治療法としての肝移植も報告され、治療選択も拡大している。

Key words; 新生児血栓症、遺伝性血栓症
九州大学大学院医学研究院成長発達医学分野（小児科）：Department of Pediatrics, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University
著者連絡先：〒812-8582 福岡市東区馬出3-1-1
TEL: 092-642-5421

九州大学医学研究院成長発達医学分野（小児科） 石村匡崇

FAX: 092-642-5435

e-mail: ishimura.masataka.048@m.kyushu-u.ac.jp
35

新生児遺伝性血栓症

はじめにも血栓症を発症するリスクとなる。これは進化の過血栓症は遺伝的素因あるいは基礎疾患を背景に、程においてヒトは出血の問題が大きかったためと推

脱水や重症感染症、外傷などを契機として発症す察されるが、現在先進国においては、がんに次いでる。新生児から小児・思春期は、成人と比較して血心筋梗塞、脳梗塞などの血栓症が主な死因となって栓症の発症頻度は低いが、近年小児領域での血栓症

いることから、しっかりとした対応が必要である。

は増加している。その原因として、新生児医療、小電撃性紫斑病やTTP、出血性脳梗塞を発症した新生児の集中治療と心臓血管外科手術、そして画像診断

児では、遺伝性血栓症を疑う必要があり、血栓症の法の進歩による影響が大きい。遺伝性血栓症は凝固

家族歴は診断の一助となる。

因子や、凝固制御因子（抗凝固因子）の先天的な異常により血栓症を発症する。血栓症の遺伝的素因と遺伝性血栓症の疫学

しては、凝固因子としては第V因子変異（Factor V

私達は2011年から「新生児・小児の血栓症」研

Leidenなど）、第II因子変異（prothrombin G20210A

究班を立ち上げPC、PSおよびAT欠乏症を中心になど）があり、凝固制御因子としてはプロテイン

疫 学 調 査 お よ び 遺 伝 子 解 析 を す す め て き た。 わC（PC） や プ ロ テ イ ンS（PS）、 ア ン チ ト ロ ン ビ

が国で小児遺伝性血栓症と診断された患者の約

１）ン（AT）がある（Figure １） 。さらに、先天的70％は凝固制御因子欠乏症（PC 45％ , PS 15％ ,なADAMTS13欠 乏 に よ りvon Willebrand因 子 が 適

AT 10%）であり、欧米に多いFV Leiden異常症や切に切断されないために血栓性血小板減少性紫斑病

prothrombin G20210A変 異 は 見 出 さ れ な い ２）。 一（TTP） を 発 症 す るUpshaw-Schulman症 候 群 が あ方でPS-TokushimaやPC-Tottoriなどは日本人に多る。血小板や凝固因子は正常の10%程度まで低下し

く、民族間で違いがある３）。小児例の多くは新生児ても止血可能だが、抗凝固因子は正常の半分程度でPC欠乏症であり、重症PC欠乏症では電撃性紫斑病

図1 凝固系と凝固制御（抗凝固）因子
内因系

XII

XIIa
XIa

XI

外因系

TF

TFPI

VIIa

VII

AT

共通系

IXa

IX
VIIIa

vWF-VIII

PS

PC

TM

Xa

X
aPC

Va

V
II (プロトロンビン)

IIa (トロンビン)

XIIIa

フィブリン

I (フィブリノゲン)

XIII
安定化フィブリン

Figure 1 . 凝固因子・凝固調節（抗凝固）因子カスケード
ローマ数字体は凝固因子番号を表し、aは活性型を示す。
aPC: 活性化プロテインC, AT: アンチトロンビン, PC: プロテインC, PS: プロテインS,
TF: 組織因子, TFPI: 組織因子経路インヒビター , TM: トロンボモジュリン
文献１）より引用改変36

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

を発症する４）。年齢が上昇するにつれてPS欠乏症

る。Upshaw-Schulman症候群ではTTP発症のため、およびAT欠乏症の発症が見られ、成人ではPS欠乏

血小板減少、LDH上昇、腎障害を認め、破砕赤血症が多い 5, 6 ）。2019年に私たちが行った全国調査で球が出現し、総ビリルビン（間接ビリルビン）値

は、新生児血栓症の発症率は出生10万あたり3.55例が上昇する。検尿でのヘモグロビン尿の有無は、血であり、中心静脈カテーテル留置例が33.8％を占め管内溶血の指標となる。画像検査は造影CT・MRI/たが、特に生後３日までに発症した新生児血栓症でMRA/MRV、血管造影検査で血栓症の有無を評価

は、遺伝性PC欠乏症が複数例認められた（Figureする。

２）４）。PS/AT欠乏症のホモ/複合ヘテロ欠乏症の

新生児・乳児期においては成人期に比べ生理的ほとんどは胎生致死であり、年齢別頻度に関与してに凝固因子および凝固制御因子の活性値が低いた

いるのかもしれない。

め、遺伝性血栓症の診断は難しい。PC抗原および血漿活性は、胎児期に母体や胎盤循環の影響を受け新生児遺伝性血栓症の診断るため、特に早期新生児期が低値でばらつきが大き血 栓 症 の う ち、 深 部 静 脈 血 栓 症（deep vein

く、生後１年かけて成人正常下限程度まで上昇してthrombosis: DVT）では局所の腫脹・圧痛と遠位側くる。遺伝子検査前のスクリーニングとして、因子の循環障害を来す。頭蓋内病変では脳静脈洞血栓症

活性測定とともに、PIVKA-IIやD-dimerの測定を行と出血性梗塞が特徴的である。新生児では突然の体う。PC・PS活性は、同じビタミンK依存性凝固因

色不良、無呼吸発作や易刺激性など非特異的な症状子であり、半減期の短い凝固第VII因子活性と同時からも中枢神経病変を疑う。一般検査所見は血小板に測定し、活性比の変化を評価することで消費性低減少、fibrinogen減少とD-dimer上昇に注意する。

下か遺伝性血栓症かを検討する。私たちは、健常新

TAT/PIC比 の 解 離 は 血 栓 傾 向 の 評 価 に 有 用 で あ

生児のPCとPS活性値の基準範囲を作成し（Figure

図2. わが国における新生児血栓症の発症時期と遺伝的素因
遺伝子診断確定 9名
両アリル PROC 変異
片アリル PROC 変異

遺伝子異常なしまたは未確定 68名
変異同定されず
遺伝子解析未検査* 死亡例

Figure 2 . わが国における新生児血栓症の発症時期と遺伝的素因
文献４）より引用改変37

新生児遺伝性血栓症

３）、新生児期発症のPC欠乏症を集積してその特徴

遺伝性血栓症の治療を解析した。新生児発症遺伝性PC欠乏症を早期診

血栓症急性期治療の基本は、抗凝固療法と血栓溶断するためには、PC活性値＜10%または、PC/PS

解療法である。初期の急性血栓塞栓症に対しては、活性比＜0.35により遺伝性PC欠乏症を検出できる

抗凝固のためにヘパリンやフォンダパリクスを投与

７）。2020年より、遺伝性血栓症でのする。不足する凝固制御因子補充のため、新鮮凍結

頻度の高い３つの凝固制御因子に関する遺伝子検査

血漿（FFP）の併用が望ましい。先天性PC欠乏症（PROC/PROS1/SERPINC1 ） が 保 険 収 載 さ れ、 遺の急性血栓塞栓症に対しては、日本では血漿由来活

伝性血栓症が疑われる例ではより早期に検査が可能

性化PC製剤（アナクトC ®）が使用可能である。先となった。私たちの施設で保険適応となった遺伝子

天性AT欠乏症に対しては、血漿由来または遺伝子ことを報告した

解析結果に関して専門的助言を行っている

８）。し組換えAT製剤を使用する。PS欠乏症に対する特異かし、遺伝性血栓症はその他にも多彩な遺伝学的背的補充療法はなく、血漿輸注が重要である。また、景（凝固因子や代謝など）が存在するため、私たち

重症DICに対する遺伝子組換えトロンボモジュリン

は血栓症関連遺伝子を網羅的に検索できるTarget（TM）製剤も使用頻度が増加してきたが、遺伝性血遺伝子解析パネルを作成した。現在、保険適応の３栓症に対する有用性は不明である。

遺伝子検査で変異が見いだされない原因未診断例を

急性期を過ぎたら内服治療へ移行し、長期的な集積し、遺伝子パネル検査の有用性を検討中である。

血栓症の予防のため、ワルファリンを用いて抗凝Upshaw-Schulman 症 候 群 を 疑 う 場 合 に は、固療法を行う。新生児・乳児期早期には新生児メ

ADAMTS13活性とADAMTS13インヒビターを同時レナの予防のためビタミンKがルーチンで投与さに測定し、ADAMTS13活性が非常に低値か感度以れるが、ワルファリン導入時に併用しないよう注下でインヒビターが存在しなければ、ADAMTS13

意が必要である。ワルファリン投与初期よりPT-

遺伝子解析を行う。

活性値 (%)

プロテインC/プロテインS活性比

図3. 健常新生児における血漿PCおよびPS活性値とその比率

日齢

日齢

Figure 3 . 健常新生児における血漿PC/PS活性比
Activity level: ● プ ロ テ イ ンC (PC): r=0.58, p<0.01
p<0.01 PC/PS activity ratio: r=0.35, p<0.05
文献７）より引用改変38○ プ ロ テ イ ンS (PS): r=0.40,

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



INRをモニターしながらワルファリン投与を併用おわりにする。PCやPSもビタミンK依存性凝固調節因子で新生児期に発症する血栓症はまれだが、深部静脈

ワルファリン投与により低下するが、凝固第II因

血栓症や脳梗塞、電撃性紫斑病など発症すれば生命子（prothrombin） よ り 先 に 低 下 す る た め、 ワ ルを脅かし、重篤な後遺症をきたす。一方で適切な補ファリンジレンマ（ワルファリン投与初期の血栓充療法により血栓塞栓症は治療可能なため、迅速な症）に十分注意し、ワルファリン導入初期にはヘパ診断が必要である。遺伝性血栓症の多くは常染色体リンの併用が望ましい。重症PC欠乏症においてはワ

優性遺伝性疾患であることから、発端者の診断によ

ルファリンでも抗凝固コントロールが難しく、電撃り未発症の家族、特に母体診断が可能で母の血栓塞性紫斑病の再発が問題となるが、活性化PC製剤は高栓症予防にもつなぐことができるため、産科医・新額で予防投与の適応はない。電撃性紫斑病を繰り返

生児医・小児科医の３者の“密”な連携が必要であす重症PC欠乏症の姉妹例に対し、ワルファリンに加る。2017年より指定難病の認定、2020年より頻度のえ、PCを含有するプロトロンビン複合体製剤の定多い３遺伝子検査が保険適応となるなど、臨床にお期投与の有用性（保険適応外）が報告され、定期補

いて遺伝性血栓症の認知・重要度が増してきてい充療法の可能性も検討されている９）。また、海外でる。新生児期に発症した血栓症の中から遺伝性血栓®

症を見逃さないためにも、より有効なスクリーニン

は 非 活 性 型PC濃 縮 製 剤 で あ るCEPROTIN が 使 用
10）、国内でも治験が開始されている。

グおよび迅速診断法が必要である。また、血栓塞栓

重症PC欠乏症に対する肝移植例も日本から報告さ症再発予防を含めた適切な抗凝固療法の指針が課題

可能でありれ、根治療法としての選択肢となり得る

11）

である。

。これ

まで小児の血栓症治療に直接経口抗凝固薬（Direct
Oral AntiCoagulants: DOAC） の 適 応 は な か っ た文が、2021年よりリバーロキサバン（イグザレルト®

DS ） が 体 重2.5kgか ら 内 服 が 可 能 と な り

献１）Ishimura M, Ohga S: Hereditary anti-coagulant

12）

、今

deficiencies. Human Pathobiochemistry 2019;

後はFontan循環はじめとした先天性心疾患に使用

doi: 10.1007/978-981-13-2977-7_17

されるようになると考えられる。先天性PC欠乏

２）Ishiguro A, Ezinne CC, Michihata N, et al,症を中心とした新生児・乳児の遺伝性血栓症でのPediatric thromboembolism: a national survey

DOACの使用拡大が検討されるが、まだ症例数がin Japan. Int J Hematol 2017; 105: 52-8.

少 な くevidenceの 構 築 が 必 要 で あ る

13）。Upshaw-３）宮田敏行, 遺伝子解析からみる日本人の血栓性Schulman症候群に対しては、FFPによる定期補充

素因, Annual Review血液2016, 2016, 205-2011

療 法 が 基 本 と な る が、 遺 伝 子 組 換 えADAMTS13

４）Egami N, Ochiai M, Ichiyama M, et al, Clinical

製 剤（BAX930/TAK775） の 有 用 性 が 報 告 さ れ、Impact of Heritable Thrombophilia on Neonatal-

現 在 国 際 共 同 治 験 が 進 行 中 で あ る 14）。Upshaw-

Onset Thromboembolism: A Nationwide Study

Schulman症候群は先天性TTPとして小児慢性特定in Japan. J Pediatr. 2021; 238: 259-67. e2.

疾病、指定難病として医療費助成されていたが、先

５）Miyata T, Sato Y, Ishikawa J, et al, Prevalence

天性PC欠乏症、PS欠乏症およびAT欠乏症に関して

of genetic mutations in protein S, protein C

も、小児慢性特定疾病に加え、2017年より特発性血and antithrombin genes in Japanese patients栓症（遺伝性血栓性素因によるものに限る）としてwith deep vein thrombosis. Thromb Res 2009;

厚生労働省指定難病に加わり、医療費助成の受給申124: 14-8.

請が可能となった。

６）Ichiyama M, Ohga S, Ochiai M, et al. Agespecific onset and distribution of the natural
anticoagulant deficiency in pediatric thromboembolism. Pediatr Res 2016; 79: 81-6.
７）Ichiyama M, Inoue H, Ochiai M, et al, Diagnostic
39

新生児遺伝性血栓症

challenge of the newborn patients withheritable protein C deficiency. J Perinatol 2019;39: 212-9.
８）公益財団法人かずさDNA研究所  かずさ遺伝子
検 査 室   https://www.kazusa.or.jp/genetest/
index.html
９）O giwara K, Nogami K, Mizumachi K, etal, Hemostatic assessment of combined
anticoagulant therapy using warfarin andprothrombin complex concentrates in a caseof severe protein C deficiency. Int J Hematol.
2019; 109: 650-6.
10）M anco-Johnson MJ, Bomgaars L, Palascak
J, et al, Efficacy and safety of protein C
concentrate to treat purpura fulminans andthromboembolic events in severe congenital
protein C deficiency. Thromb Haemost. 2016;
116: 58-68.
11）M atsunami M, Fukuda A, Sasaki K, et al.:Living donor domino liver transplantation
using a maple syrup urine disease donor: Acase series of three children - The first reportfrom Japan. Pediatr Transplant 2016; 20: 6339.
12）M ale C, Lensing AWA, Palumbo JS, etal, Rivaroxaban compared with standard
anticoagulants for the treatment of acutevenous thromboembolism in children: arandomised, controlled, phase 3 trial. Lancet
Haematol. 2020; 7: e18-e27.
13）W atanabe K, Arakawa Y, Yanagi M, et al,Management of severe congenital protein C
deficiency with a direct oral anticoagulant,
edoxaban: A case report. Pediatr Blood
Cancer. 2019; 66: e27686.
14）Scully M, Knöbl P, Kentouche K, et al. : Blood
2017; 130: 2055-63.

40

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 41-46, 2022

REVIEW

シンポジウム１

遺伝性プロテインC欠乏症における肝移植の展望
Perspective of liver transplantation as a future treatment strategy
for inherited protein C deficiency

石黒

精 1, 2）坂本

淳 2, 3）

阪本靖介４）

Akira ISHIGURO

Atsushi SAKAMOTO

Seisuke SAKAMOTO

福田晃也４）

末延聡一５）

笠原群生４）

Akinari FUKUDA

Souichi SUENOBU

Mureo KASAHARA

要

旨

遺伝性血栓素因は、トロンビンの生成または機能の抑制が障害されることによって過剰な血液凝固が起こる疾患である。凝固制御因子の異常が主因を占め、小児においてはプロテインC（PC）欠乏症が多く見つかる。
PCは肝臓で合成され、トロンボモジュリンとトロンビンの作用により活性化され、プロテインSを補酵素として活性化凝固第V因子および第VIII因子を不活化することによって血液凝固を抑制する。このため、PCが欠乏
するとトロンビン産生が亢進し、血栓が生じやすくなる。PC欠乏症を保有する血栓症患者の急性期治療は、抗凝固療法と血栓溶解療法からなる。重症PC欠乏症の長期管理において、十分な薬物治療を実施しても凝固の制御が容易ではないことは重大な問題となっている。われわれは重症PC欠乏症の患者に対して肝移植を行い、血栓制御に成功した。本稿では、重症PC欠乏症に対する肝移植を含めた新しい治療戦略を概説する。

Key words; protein C deficiency, liver transplantation, inherited thrombophilia, purpura fulminans, thrombosis
１）国立成育医療研究センター

教育研修センター：Center for Postgraduate Education and Training, National Center for Child Healthand Development (NCCHD)
２）国立成育医療研究センター

血液内科：Division of Hematology, NCCHD

３）国立成育医療研究センター

小児がんセンター：Children's Cancer Center, NCCHD

４）国立成育医療研究センター

臓器移植センター：Organ Transplantation Center, NCCHD

５）大 分大学

大分こども救急急性疾患学部門医療・研究事業（小児科）：Division of General Pediatrics and Emergency Medicine,

Department of Pediatrics, Oita University
著者連絡先：〒157-8535 東京都世田谷区大蔵2-10-1
TEL:03-3416-0181

国立成育医療研究センター

FAX: 03-3416-2222
41

教育研修センター

石黒精

Treatment strategy for inherited PC deficiency

１. はじめに

２. PC欠乏症の病態

遺伝性血栓素因は、トロンビンの生成または機能PC欠乏症では凝固第Vaおよび第VIIIa因子が不活の抑制が障害されることによって過剰な血液凝固が化されないために、トロンビンの生成が増加して血起こり、病的な血栓が血管内に作られて血液循環が栓素因となる。PC欠乏症のホモ接合体や複合ヘテ阻害され、臓器障害を生じる疾患である。凝固制御

ロ接合体では重症化しやすい。胎児期から生後１か因子の異常が主因を占め、プロテインC（PC）、プ

月以内に頭蓋内出血・梗塞や脳静脈洞血栓症、電撃

ロテインS（PS）とアンチトロンビン（AT）の欠性紫斑病、硝子体出血などの重篤な症状を起こすこ乏症が、わが国では最も多い。過去の報告では、とが知られている 1 - 4 ）。電撃性紫斑病は真皮血管の18歳以下の血栓症患者ではPC、PSおよびAT活性低血栓症であり、急激に進行する出血性皮膚壊死が本

下が50%、17%および13%にみられ、各群の半数以態である。電撃性紫斑病は早期に適切な治療が行わ下に遺伝子異常（変異・多型）が同定された

1, 2 ）。

れなければ致死的となりうる。壊死した四肢の切断

PC, PSとATは肝臓で合成される。また、PSは血管に至ることも少なくない。胎児期の脳室拡大から先内皮でも作られる。PCはトロンボモジュリンとト

天性水頭症と診断され、遺伝性血栓素因を疑われる

ロンビンの作用により活性化PCとなり、PSを補酵例もある。また、ヘテロ変異保有者は、二次的な血素として凝固第Vaおよび第VIIIa因子を選択的に不栓症の誘因があれば、小児では思春期頃から深部静活化することによって、血液凝固を抑制する

3, 4 ）。

脈血栓症や肺血栓塞栓症などを発症する。

PSは補体C4結合蛋白と結合しており、遊離型はPCの補酵素作用に加え、単独でも第Vaと第Xa因子を
不活化する

３. 疫

3, 4 ）

学。PCまたはPSの欠乏症ではトロン

小児の血栓症は新生児期に最も多い。わが国の調ビンの生成が増加し、AT欠乏症ではトロンビンの査結果から、１年間に新たに発症する小児患者数は機能抑制が障害される。遺伝性血栓素因が基礎にあ50 ～ 100人程度、そのうち遺伝性血栓素因を持つ者

るものは、しばしば家族内発症を認め、小児や若年は約10人と推定される ２）。外国の報告によれば、成人で発症する。

小児人口10万人あたり年間１～２件、入院数１万人

ホモ接合体や複合ヘテロ接合体が原因となる重症あたり小児は５件、NICUでは20件程度といわれている 2, 3 ）。

PC欠乏症では、胎児期から新生児期に頭蓋内出血・梗塞、脳静脈洞血栓症、電撃性紫斑病および硝子体

日本人のヘテロ変異保有者はPSで１～２%、PC出血などの重篤な症状を起こす。そのため、遺伝性とATでは0.1 ～ 0.2%と推定されている。PSのヘテ

PC欠乏症は生命予後や後遺症からみて重要な疾患

ロ変異保有頻度は、日本人では欧米に比べて一桁多であり、産科・新生児の分野でも十分な認識が必要

く、PS-Tokushima多型があるためと考えられる。

である。

本邦の遺伝性血栓素因の調査では、小児血栓症患者

われわれは重症PC欠乏症の患者に対して肝移植はPC欠乏症が約50%と最も多く、PS欠乏症とAT欠を行い、血栓制御に成功した２例について報告し乏症は約15%である（Table １）１）。この結果は、た 5, 6 ）。本稿では、PC欠乏症の病態、本邦の調査結PS欠乏症が成人では最も多いことと比較して対照

果に基づく遺伝性血栓素因の疫学、遺伝性PC欠乏的である。２歳以下、特に新生児発症の血栓症では症の治療および肝移植を含めた今後の展望について

PC欠乏症が多いためである １）。一方、思春期発症

概説する。

にはPSとAT欠乏症が多くなる。Table １に示すよ
うに、PC欠乏症では発症の中央値は1.5か月であり、PSとAT欠乏症に比べて早期に発症することが分かる。また、PC欠乏症による血栓症の死亡数は１例、再発数は13例であり、再発しやすいことも特徴的である １）。
42

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



Table 1. 遺伝性血栓素因の特徴
患者数（%）

男女比

発症年齢

再発数

死亡数

プロテインC欠乏症

27（50）

11：16

1.5か月

13

1

プロセインS欠乏症

９（17）

4：5

８歳

6

0

アンチトロンビン欠乏症

７（13）

3：4

７歳

2

0

その他

11（20）

4：7

７歳

6

0

４. 従来の急性期治療法

は後遺症を残す頻度が相対的に高い。血栓による各遺伝性PC欠乏症を保有する血栓症患者の主な臓器不全（腎、肺など）により長期管理が必要となる場合がある。

急性期治療は、抗凝固療法と血栓溶解療法からな
2, 3 ）。抗凝固療法には非分画ヘパリンあるいは新生児や小児血栓症では、遺伝性血栓素因が否定

低分子ヘパリンが使用される。PC, PS, ATおよびされ、危険因子を除ければ、再発の危険性は低い。

ADAMTS13な ど の 凝 固 制 御 因 子 を 補 充 す る た め

発症後の再発予防は、年齢に応じて行う。遺伝性血に、フィブリノゲン値を参考に新鮮凍結血漿を適切栓素因をもつ人は、血栓症の誘因（長期臥床、大手に投与する。新鮮凍結血漿による補充療法の必要性

術、感染症、避妊薬内服、肥満、脱水など）を避け

は、特に新生児・乳児では高い。生理的止血効果をた日常生活を送るように注意が必要である。

る

期待するには凝固制御因子活性が20 ～ 30%は必要

小児血栓症のうち、特発性の再発例および遺伝性である。ただし、PCとPS活性値は通常外注検査の血栓素因を保有する患者にはヘパリンやワルファリ

ため、測定結果が判明するのに時間がかかり、緊急ンなどによる長期抗凝固療法を行う 2 - 4 ）。ワルファを要する臨床現場では実用性に乏しい。

リンはビタミンK依存性凝固因子（II, VII, IX, X）の遺伝性PC欠乏症の急性期治療にはPCの補充も有カルボキシル化による活性化を阻害する。ヘパリン効である。乾燥濃縮人活性化PC製剤が、本邦ではを併用しながら少量から開始し、プロトロンビン

適応となる（100単位/kgを静注後、600 ～ 800単位

時間国際標準比（PT-INR）をモニターしながら、/kg/日を持続点滴静注）。乾燥濃縮人活性化PC製

小児の維持量12か月未満0.16mg/kg/日、１歳以上剤の半減期は短いので注意を要する。なお、血友病

0.04mg ～ 0.1mg/kg/日を使用する。ただし、通常Bの治療に用いられる乾燥人血液凝固IX因子複合体の抗凝固療法の指標である、PT-INRが２程度では（PPSB-HT）に含まれるPC濃度はきわめて高いが、血栓を制御できないことも多く、しばしばより多く

現時点ではPC欠乏症に対する適応はなく、使用ののワルファリンが必要になる。ワルファリンは骨と承認は今後の課題である。また、活性化されていな成長に対する影響があることにも注意する。

い濃縮PC製剤の承認も今後の課題である。

成人では抗第Xa因子や抗トロンビン作用を示す
直接経口抗凝固薬（direct oral coagulant: DOAC）

５. 予後と長期管理が広く使われている。最近、リバーロキサバンが小遺伝性血栓症の死亡率は２～８%と報告されてお児でも深部静脈血栓症に対して承認された。今後り、急性肺血栓塞栓症と電撃性紫斑病は、早期に適は、PC欠乏症の長期管理への応用がひろがるもの

切な治療が行われなければ致死的となりうる。電撃と予想される。

性紫斑病では、壊死した四肢の切断に至ることも少なくない。中枢神経系の血栓・出血、硝子体出血で43

Treatment strategy for inherited PC deficiency

６. 問題点を解決するための欠乏症に対する肝移植は、2015年に７歳の女児に新しい治療戦略としての肝移植

対して、脳死ドナーの肝臓を用いて行われた（症重症PC欠乏症の長期管理において、実臨床の場

例 ２） ６）。術前の血中PC活性は、それぞれ５%未で十分な薬物治療を実施しても凝固制御がしばしば満と12%であった。症例１および２は、生直後から困難となることを経験する。これらの問題を解決す

頭蓋内出血を反復して、てんかんを合併し、硝子体るために、私たちは複合ヘテロ接合体を保有する出血のために視力障害を起こした。また、抗凝固薬

遺伝性PC欠乏症に対して肝移植を実施し、患児が血内服と定期的新鮮凍結血漿の静脈注射にもかかわら栓症から解放されたことを報告した 5, 6 ）。肝移植例

ず、電撃性紫斑病を繰り返していた。どちらの場合は、遺伝性PC欠乏症に対して国外でも報告され

7 - 12 ）も、両親がPCのヘテロ接合体を保有しており、ド、ナーからは除外された。

根治療法として期待されている（Table ２）。肝移植の適応としては、十分な薬物治療を行っても凝固症例１では生体肝ドミノ移植の後、血中のPC活異常を制御することができず、かつ、過凝固に傾く性は速やかに健常成人値にまで上昇し、かつ、メーために電撃性紫斑病などの重篤な血栓症をきたすこ

プルシロップ尿症でみられる分枝鎖アミノ酸濃度のとと考えられる。

上昇は認められなかった。分枝鎖アミノ酸を分解す

わが国の肝移植では、生体ドナーからの肝移植がる分枝鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体は60%

最も広く行われている。しかし、両親がPCのヘテが骨格筋に存在するためと考えられた ５）。症例２

ロ接合体を保有しているときには、レシピエントおでは移植肝の機能が一過性に悪く、持続的血液濾過

よびドナーの血栓症の危険性を回避するために、両透析を要した。血中PC活性が30%を超えるのに移親以外の肝臓を使用する必要がある。

植後９日、健常成人値にまで上昇するのに３週間を要した ６）。

わが国で最初の遺伝性PC欠乏症に対する肝移植では、2014年に23か月の女児に対して、メープルシ

肝移植後には抗凝固薬と新鮮凍結血漿を中止した

ロップ尿症の患者から摘出した生体肝をドミノ移

後にも、電撃性紫斑病はまったく起こらなくなっ植した（症例１）

５）。わが国で２番目の遺伝性PCた。移植後６年間および５年間という長期間にわ

Table 2. 遺伝性PC欠乏症に対する肝移植報告例
症例

移植年齢

性

移植肝

遺伝子

観察期間

結果

１７）

１歳８か月

男

脳死

ホモ

7 か月

生存

２８）

６か月

女

生体

ホモ

8年

生存

８歳

女

脳死＋脳死腎

ホモ

1年

生存

４５）

１歳11か月

女

ドミノ

複合ヘテロ

6年

生存

５10）

３歳

男

脳死

ホモ

10 年

生存

６６）

７歳

女

脳死

複合ヘテロ

5年

生存

７11）

４か月

男

生体

複合ヘテロ

2年

生存

８12）

２歳８か月

男

生体＊

複合ヘテロ

2か月

生存

３

９）

略語 ホモ：ホモ接合体，複合へテロ・複合ヘテロ接合体＊ヘテロ接合体からの生体肝移植症例の肩字は文献番号を示す
44

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



たって血中のPC活性が基準範囲内に維持できた。
さらに、けいれんが減少し私たちの観察結果から、肝移植は重症PC欠乏症

13）、歩行可能になるなの患者にとって有効であり、忍容される根治療法でど、患児の生活の質が著しく向上した。

あると考えられる。生体ドミノ肝移植と脳死肝移植
は、重症PC欠乏症の新しい治療戦略となることが期待される。

７. 将来の治療戦略構想
今後の展望としては、予後をさらに改善するため

謝に、肝移植を実施する前のつなぎ治療を開発するこ辞とが挙げられる。肝移植は通常、生後６か月以降に

本稿中に示した研究については、肝移植を含めて実施される。重症PC欠乏症の患者は、出生前また全て、国立成育医療研究センターの倫理審査委員会

は出生直後から発症し、頭蓋内出血・梗塞、電撃性の承認を得ている。本稿を校閲いただいた、本学会

紫斑病などを繰り返す。そのため、胎児期・新生児理事長の大賀正一先生に深謝する。なお、本稿の要期の治療介入が必要である。

旨は、日本産婦人科・新生児血液学会

集会（2020年12月25日、福岡、web開催、大賀正一

私たちは高アンモニア血症を示す先天性代謝異常会頭）のシンポジウムにおいて発表した。

の新生児に肝細胞を門脈から注入することによって、酵素活性を回復させることに成功した

第30回学術14）。また、重症貧血の胎児に対して臍帯静脈から輸血する

文

献技術も確立している。重症PC欠乏症の家族歴のあ１）Ishiguro A, Ezinne CC, Michihata N, Nakadate

る場合には、胎児期に遺伝子検査によって診断し、

H, Manabe A, Taki M, Shima M: Pediatric

胎児期または生直後に肝細胞治療を行うことによっthromboembolism: A national survey in Japan.

て、将来的には、発症を抑制できる、または、症状

Int J Hematol 2017; 105: 52-8.

を軽減できる可能性がある（Figure １）。胎児治療

２）Ohga S, Ishiguro A, Takahashi Y, Shima M,の研究も含め、新たな治療法の開発が必要と考えら

Taki M, Kaneko M, Fukushima K, Kang D,

れる。

Hara T: Protein C deficiency as the major

小児医療センターにおける集学的治療 (成育)
出生前診断
遺伝子検査

肝細胞注入
ES由来肝細胞注入

肝移植

胎児

体重 > 6kg

出生 発症

Figure 1. 重症プロテインC欠乏症に対する将来の治療戦略構想
45

Treatment strategy for inherited PC deficiency

cause of thrombophilias in childhood. Pediatr

11）Yeh YT, Yen HJ, Lin NC, Wang KC, Tsai HL,Intern 2013; 55: 267-71.

Liu C. Successful ABO-incompatible pediatric３）O hga S, Kang D, Kinjo T, Ochiai M, Doi T,

living donor liver transplantation in an infant

Ishimura M, Kayamori Y, Urata M, Yamamotowith protein C deficiency. Pediatr Blood Cancer

J, Suenobu SI, Kanegane H, Ikenoue T,

2017; 64: e26521.

Shirahata A, Hara T. Paediatric presentation

12）Boucher AA, Luchtman-Jones L, Nathan JD,

and outcome of congenital protein C deficiency

Palumbo JS. Successful liver transplantationin Japan. Haemophilia 2013; 19: 378-84.

for homozygous protein C deficiency with a４）Goldenberg NA, Manco-Johnson MJ. Protein

type II mutation using a heterozygous living

C deficiency. Haemophilia 2008; 14: 1214-21.

related donor. Am J Hematol 2018; 93: 462-6.

５）Matsunami M, Ishiguro A, Fukuda A, Sasaki K,13）Kasai M, Matsunami M, Terashima H, Fukuda

Uchida H, Shigeta T, Kanazawa H, Sakamoto

A, Kasahara M, Kubota M: Improvement

S, Ohta, Nakadate H, Horikawa R, Nakazawa

of symptomatic West syndrome in a   child

A, Ishige M, Mizuta K, Kasahara M: Successful

with protein C deficiency following liver

living domino liver transplantation in a childtransplantation. J Int Child Neurol Assoc 2018;with protein C deficiency. Pediatr Transplant

18: 105.

2015; 19: 70-4.

14）E nosawa S, Horikawa R, Yamamoto A,６）Sakamoto A, Ishiguro A, Fukuda A, Sakamoto

Sakamoto S, Shigeta T, Nosaka S, Fujimoto

S, Suenobu SI, Matsumoto T, Nogami K, Ohga

J, Nakazawa A, Tanoue A, Nakamura

S, Kasahara M. Liver transplantation for

K, Umezawa A, Matsubara Y, Matsui A,

congenital protein C deficiency with initial poor

Kasahara M. Hepatocyte transplantation usinggraft function: a case report with literature

a living donor reduced graft in a baby withreview. Int J Hematol 2021; 114: 141-5.

ornithine transcarbamylase deficiency: a novel

７）Casella JF, Lewis JH, Bontempo FA, Zitelli BJ,

source of hepatocytes. Liver Transpl 2014; 20:Markel H, Starzl TE. Successful treatment of

391-3.

homozygous protein C deficiency by hepatictransplantation. Lancet 1988; 1: 435-8.
８）Lee MJ, Kim KM, Kim JS, Kim YJ, Lee YJ,
Ghim TT. Long-term survival of a child withhomozygous protein C deficiency successfully
treated with living donor liver transplantation.
Pediatr Transplant 2009; 13: 251-4.
９）Angelis M, Pegelow CH, Khan FA, Verzaro R,
Tzakis AG. En bloc heterotopic auxiliary liverand bilateral renal transplant in a patient withhomozygous protein C deficiency. J Pediatr
2001; 138: 120-2.
10）M o n a g l e K , I g n j a t o v i c V , H a r d i k a r W ,Newall F, Monagle P. Long-term follow-up
of homozygote protein C deficiency after
multimodal therapy. J Pediatr Hematol/Oncol
2014; 36: e452-5.
46

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 47-49, 2022

REVIEW

シンポジウム２「エキスパートの意見に基づく血友病周産期管理指針
2017年版」の骨子
Outline of the hemophilia perinatal management guideline, 2017 version,
based on the opinions of experts

瀧正志

Masashi TAKI

要

旨

「エキスパートの意見に基づく血友病周産期管理指針2017年版」は、日本産婦人科・新生児血液学会においてわが国で最初に作成された血友病の周産期における管理指針である。本領域においては臨床的有用性を示す
科学的根拠となる資料が極めて少ないため、欧米のガイドラインを参考とし、わが国の文化・慣習を取り入れ、本学会のエキスパートの意見をもとに作成されたものである。今後、本領域における経験の蓄積ならびに新たな治療法の導入などにより、本管理指針は適宜改訂する必要がある。本稿では、本管理指針の骨子を概説した。

Key words; hemophilia, carrier, perinatal management
聖マリアンナ医科大学小児科学：Department of Pediatrics, St. Marianna University
著者連絡先：〒216-8511 川崎市宮前区菅生2-16-1
TEL: 044-977-8111

聖マリアンナ医科大学小児科学

e-mail: m2taki@marianna-u.ac.jp47

瀧正志

血友病周産期管理指針2017年版の骨子

Ⅰ . はじめに識、技術、検査機器を備え、凝固因子製剤によるエキスパートの意見に基づく血友病周産期管理指補充療法・止血管理を適正に行うことのできる施針2017年版 １） は、本領域におけるわが国で最初の設に分娩管理を委ねることが望ましい。分娩方法

管理指針である。2014年に日本血栓止血学会学術標

は、胎児に最も侵襲の少ない手法を適用する。胎

準化委員会血友病部会から本学会に血友病周産期管児が血友病罹患時、または有症状保因者の可能性

理指針の作成依頼があり、本学会理事会において筆が排除できない場合は、吸引分娩や鉗子分娩は避者がその担当者となった。当該分野に深い知識と経けることが望ましい。遷延分娩を避けるために験を持つ産婦人科医と小児科医で構成されるワーキも、帝王切開分娩への切り替えは早期に判断す

ンググループを設置し、その中で検討を重ね、本学る。分娩第３期には、胎盤娩出の促進等、積極的会ならびに日本血栓止血学会のシンポジウムでの討な管理を心掛ける。また、分娩・産褥期の至適

議を経て、最終案を作成した。その後、パブリック

血中レベルならびに凝固因子製剤の予防的補充療コメントの意見、要望を反映させ、2017年３月に完法、硬膜外麻酔を含めた麻酔の注意点などが具体成させた。本領域においては臨床的有用性を示す科

的に記載されている。

学的根拠となる資料が極めて少ないため、欧米のガ
Ⅲ. 血友病新生児およびイドラインを参考とし、わが国の文化・慣習を取り入れ、エキスパートの意見をもとに作成されたもの

保因者新生児の管理指針であり、今後の経験の蓄積や新たなエビデンスによ１. 診断

り、本管理指針は適宜改訂する必要がある。本総説

出生後、臍帯血を用いて速やかにAPTT、第Ⅷ

は、本管理指針の骨子を示した。

因子あるいは第Ⅸ因子活性値を測定し、血友病診断を行う。ただし、第Ⅸ因子活性は生理的に出Ⅱ. ホモ接合体血友病妊婦および生時には低値であり、日齢・月齢の標準値をもとに評価する。注意点として、新生児期の頭蓋内出保因者妊婦に関する管理指針

１. 妊娠管理血あるいは帽状腱膜下出血を診たときには血友病

産科医と血友病に詳しい内科医、小児科医およの家族歴が無くとも鑑別疾患としてAPTTを測定

び麻酔科医が連携し、集学的医療チームとしてケ

し、延長時には第Ⅷ因子および第Ⅸ因子活性値をアに当たるべきである。ハイリスク妊娠と捉え、測定する。

血友病治療に経験が豊富な施設で管理することが望ましい。地理的な問題などで転院が困難な場合

２. 血友病新生児の止血管理は、少なくとも血友病治療に経験豊富な専門医と緊急に止血治療が必要な場合は、血友病と診断

十分相談し、その指導下に対応すべきである。妊される前ではFFPを投与し、診断確定後は速やか

娠中の様々な出血リスクに対処するために、初診に第Ⅷ因子あるいは第Ⅸ因子製剤を用いて止血す

時、妊娠28週時、34 ～ 36週時に血中第Ⅷ因子活る。デスモプレシンは新生児の血友病患者には使性あるいは第Ⅸ因子活性値をモニタリングする。

用すべきではない。採血に関しては、ヒールカッ

また、妊娠中の予防的補充療法、妊娠中の至適血ト採血は出来るだけ避け、静脈採血を行い、止血中レベル、性器出血、絨毛膜下出血、流産手術やがなされるまで十分圧迫止血する。

人工妊娠中絶時のトラフ値などが具体的に記載さ脳内・脳外出血が臨床的に疑われた場合は速やれている。

かに止血治療を行い、確定診断のための脳MRIま
たはCT検査を行う。これらは血友病新生児にみ２. 分娩管理られる重篤な出血症状で、重大な後遺症の罹患率

分娩計画を事前に立て、胎児が血友病に罹患し及び死亡率に関連する。頭部超音波検査はスクている可能性を排除できない場合は、ハイリスク

リーニング検査としては有益であり、出生後速や分娩と捉え、本疾患の管理に必要とされる専門知

かに行う。
48

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



新生児に対する凝固因子製剤の予防投与は、新生児期の脳内および脳外出血や他の出血のリスクを減らす可能性はあるが、そのエビデンスはない。出血のリスクの少ない通常の自然分娩や帝王切開術による分娩における凝固因子製剤の予防投与は一般的には行われない。血友病および保因者の新生児期の出血リスクは低いが、異常出血の有無は観察すべきである。

３. 予防接種
禁忌事項がない限りワクチンの定期接種は積極的に行うことが望ましい。ルーチンの予防接種は皮下投与とし、原則として筋肉注射は避ける。ただし、筋肉注射を必要とする場合は注射前に凝固因子製剤の予防投与を行う。
Ⅳ. おわりに
この指針は、凝固因子活性を院内測定出来ない施設や凝固因子製剤を常置していない施設での周産期管理を排除すものでない。地域的に専門施設での分娩が困難な場合、血友病の周産期管理に経験の豊富な専門医と連携を取り、より安全な分娩を行うことを推奨するものである。この指針の最大の目的は、
血友病妊婦および保因者妊婦と血友病新生児および保因者新生児の出血をできる限り回避し、また出血症状を伴う場合には早期に適切な止血治療を図ることにある。
近い将来、この管理指針2017年版を基にエビデンスに基づいた血友病周産期管理指針が本学会を中心に作成され、より安全な周産期管理が適切に行われることを願う。
文献１）瀧正志, 朝比奈俊彦, 佐道俊幸, 武山雅博, 野上
恵嗣, 長江千愛, 松尾陽子. エキスパートの意見に基づく血友病周産期管理指針2017年版, 日産
婦新生児血会誌 2017; 27(1): 53-66.

49

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 51-56, 2022

REVIEW

シンポジウム２

血友病保因妊婦の分娩管理と誘発分娩の影響についてManagement of delivery on hemophilia carriers and the impact of induced labor

柴原真美
Mami SHIBAHARA

要

旨

血友病保因妊婦の分娩様式として、吸引分娩・鉗子分娩は避けるべきとされているものの、経腟分娩と帝王切開どちらを推奨するかは定まっていない。これまで、誘発分娩によるリスク評価はなされていない。しかし
過去の文献および当院での症例の経験から、誘発分娩による児の頭蓋内出血の危険性があり、血友病保因者の分娩様式は誘発のない自然分娩や選択的帝王切開が適切と考える。

Key words; hemophilia carrier, vaginal delivery, cesarean section, induced labor
産業医科大学産婦人科：Department of Obstetrics and Gynecology, University of Occupational and Environmental Health, Japan
著者連絡先：〒807-8555 福岡県北九州市八幡西区医生ヶ丘１番１号
TEL: 093-691-7449

FAX: 093-691-9337

産業医科大学産婦人科

e-mail: shibahara.mami@gmail.com
51

柴原真美

Management of labor on hemophilia carriers

はじめに

血友病罹患児となる（Figure １）。血友病保因者に

血友病とは遺伝性出血性疾患であり、凝固因子活は確定保因者と推定保因者があり、家族歴に基づい性の低下により起こる。血友病A（以下HA）は第て分類される（Table １）。

VIII因子、血友病B（以下HB）は第IX因子の欠乏により起こる。遺伝形式はX染色体劣性遺伝であり、血友病保因妊婦と周産期合併症

原則的に男児のみに発症する。家族歴のない孤発例

血友病罹患児は周産期に重篤な出血をきたすことが約３割に見られる。

がある。特に頭蓋内出血が問題となり、死亡率が高く、神経学的後遺症の罹患率は高い 1, 2 ）。血友病
新生児の3.5 - 4 %で発生する（満期産健常新生児は血友病保因妊婦

0.04%）3, 4 ）。

血友病保因妊婦とは、自らは血友病ではないが、子どもが男児の場合に血友病である可能性のある女

また、血友病保因者妊婦の分娩後の過多出血（以性を指す。血友病保因妊婦が娩出した男児は50％が下PPH ; Postpartum hemorrhages）が問題となる

Figure 1. 血友病保因妊婦からの遺伝

Table 1. 保因者の分類
保因者

家族歴

確定保因者

①血友病の父親を持つ女性② 2 人以上の血友病患児を出産した女性③ 1 人の血友病患児を出産し、かつ母方家系に確実な血友病患者のいる女性

推定保因者①母方家系に血友病患者がいるが、血友病患児の出産歴のない女性② 1 人の血友病患児を出産したが、家系内には他に血友病患者がいない女性③兄弟に血友病患者がいる女性
52

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

こともある。分娩後24時間以内の過多出血は健常褥

た皮下出血以外の出血と定義した。PPHは分娩後婦で 5 - 8 %、血友病保因者で22%、分娩後24時間

24時間以内に、経腟分娩で500mL以上、帝王切開で以内の過多出血は健常褥婦で0.8%、血友病保因者

1,000mL以上の出血を認めたものと定義した。母体

５）。初診時、妊娠28週時、のAPTT、凝固因子活性値を測定し、34-36週時に採34-36週時に血中第Ⅷ因子、第Ⅸ因子を測定する。

取したものを採用した。児の血友病診断のため、臍

凝固因子が低い場合は予防的補充療法を施行し、活帯血を採取し、APTTと凝固因子活性を測定した。

で11%という報告もある

性値を 経腟分娩50%以上、帝王切開80-120%になるよう維持する６）。

結果対象となった13分娩のうち、血友病Aが10分娩
血友病保因妊婦の分娩方式（76.9%）、血友病Bが３分娩あった（23.1%）。血友

周産期合併症リスクが高いことから、妊娠時の保病A確定保因者が４分娩（30.8%）、血友病A推定保因者診断、児の性別判定、分娩様式の選択に注意す

因者が６分娩（46.1%）、血友病B推定保因者が３る必要がある。英国での血友病の周産期管理のガイ分娩だった（23.1%）。孤発例はなかった。児は全ドライン（2011）は、新生児期の頭蓋内出血を予防て出生前に超音波断層法で男児と推定され、実際するため、吸引分娩・鉗子分娩は避けるべきとしてに出生した児も全て男児だった。分娩様式は経腟いる

７）。しかし、経腟分娩と帝王切開どちらを推分娩が10例（76.9%）、帝王切開術が３例であった

奨するかは定まっていない。経腟分娩を安全とする（23.1%）。頭位経腟分娩が９例、骨盤位経腟分娩が報告もあれば、帝王切開を推奨する報告もあり、ど１例。帝王切開例は全て、頭蓋内出血予防のためにのような分娩様式がふさわしいかは議論の余地があ

選択的帝王切開を予定し、陣痛発来後の帝王切開例

る 8, 9 ）。出生後できるだけ早く、臍帯血を採取してはなかった。器械分娩はなかった。経腟分娩の10例

児の凝固因子の測定を行い血友病の診断を行う必要のうち９例は誘発分娩を行った（Table ２）。 PPHがある。新生児の出血の有無、凝固因子補充の必要は全保因者からの分娩13例中の２例（15.3%）であ性、PPHの有無を評価しなければならないため、分り、どちらも誘発経腟分娩であった。母体の出血に娩は計画性が必要である。産科・新生児科のスタッ

対する特別な治療は要さなかった（Table ３）。血フが充実しているタイミングで計画的に分娩を行う

友病と診断された児は全保因者からの分娩13例中のために、誘発分娩を選択することもある。しかし、５例であり（38.5%）、その中の２例（40%）で児誘発分娩による合併症のリスクについてはほとんどの頭蓋内出血を合併し、２例とも誘発分娩を行って検討されていない。

いた。
児の頭蓋内出血をきたした症例のうち１症例目は当院の血友病保因者の分娩症例（症例No. 1）、骨盤位のため選択的帝王切開術予定

当院で経験した血友病保因者の分娩症例をもとだった。しかし妊娠37週３日に前期破水で入院し、に、我々は血友病保因者妊婦の周産期管理の問題点

本人の強い希望でオキシトシンによる促進分娩をを明らかにし、適切な分娩管理方法について検討し行った。臍帯血で児のAPTT>100s, FVIII活性 < １た。

%であり、HAと診断した。児は日齢７にヘマトク

2005年から2018年まで14年間の、産業医科大学病

リットの低下と顔色不良を認め、頭部CT（Figure

院の周産期母子医療センターでの、血友病保因妊婦

２）で頭蓋内出血と診断した。現在13歳、重度精神の分娩13例を対象とした。胎児の性別は超音波断層

発達遅滞、症候性てんかん、腸瘻造設状態である。

法で評価した。経腟分娩を計画した症例は、自然陣

児の頭蓋内出血の２症例目は（症例No. 9）、２日

痛発来していなければ誘発分娩の方針とした。誘発間のPGE2、オキシトシンによる誘発分娩の上で出にはメトロイリンテルによる頸管拡張と、子宮収縮生した。児は日齢４に無呼吸発作を認め、同様にし剤としてPGE2内服とオキシトシンの点滴持続静注てHA・頭蓋内出血（Figure ３）と診断した。現在を使用した。新生児期の出血は生後28日未満に生じ５歳、重度の精神発達遅滞がある。
53

Management of labor on hemophilia carriers

Table 2. 各症例の分娩方法、分娩後出血量、児の所見
分娩症例

保因者

分娩週数
（週）

分娩方法

誘分娩発

分娩後出血
（mL）

児の血友病

児の合併症

1

HA

37

経腟
（骨盤位）

+

150

HA

頭蓋内出血

2

HB

40

経腟

-

330

-

-

3

HB

38

経腟

+

546

-

-

4

HB

38

経腟

+

556

-

-

5

HA

38

経腟

+

223

-

-

6

HA

39

経腟

+

130

-

-

7

HA

38

経腟

+

342

HA

-

8

HA

38

経腟

+

328

-

-

9

HA

38

経腟

+

279

HA

頭蓋内出血

10

HA

38

C/S

-

450

HA

-

11

HA

38

経腟

+

364

-

-

12

HA

38

C/S

-

430

HA

-

13

HA

36

C/S

-

900

-

-

HA; haemophilia  : 血友病A, HB; haemophilia B: 血友病B, C/S; caesarean section: 帝王切開

Table 3. 各症例の検査結果
分娩症例

保因者

児

APTT
（s）

誘分娩発

凝固因子活性
（%）

母体

児

母体

児

104.7

99

<1

経腟
（骨盤位）

+

28.8

HB

経腟

-

29.8

3

HB

経腟

+

28.2

4

HB

経腟

+

5

HA

経腟

+

28.6

48.6

6

HA

経腟

+

25.7

33.1

7

HA

経腟

+

36.5

128.3

67

<1

8

HA

経腟

+

33.2

40.3

37

107

9

HA

HA
頭蓋内出血

経腟

+

27

125.3

89

<1

10

HA

HA

C/S

-

37.7

101.2

47

<1

11

HA

経腟

+

27.1

37.8

198

75

12

HA

C/S

-

44.7

118.7

54

<1

13

HA

C/S

-

30.7

54.1

90

52

1

HA

2

HA
頭蓋内出血

分娩方法

HA

HA

85

66

HA, haemophilia A : 血友病A, HB, haemophilia B : 血友病B, C/S, caesarean section : 帝王切開
54

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

Figure 2. 症例No.1の児の頭部CT

Figure 3. 症例No.9の児の頭部CT

当施設の症例に基づいた考察

頭蓋内出血の１例目は、骨盤位であったため選択

我々の施設では血友病保因者妊婦の13分娩中、男的帝王切開を勧められていたが、経腟分娩を強く希児の分娩は13例（全例）、血友病と診断されたのは望したため誘導分娩を行った。骨盤位の経腟分娩は５例、その中で児の頭蓋内出血を発症したのは２例

選択的帝王切開と比較すると児の頭蓋内出血のリス（40％）だった。PPHを呈した症例は２例あったが、クが6.7倍という報告がある 12）。児が血友病合併で母体に輸血・抗DIC治療を要する産後の過多出血はあれば、さらに頭蓋内出血を起こす可能性は高いとなかった。２例の頭蓋内出血症例はどちらも誘発分予想できる。２例目は特に侵襲的な処置は行わずに娩であった。我々の施設での児の頭蓋内出血の割合

誘発分娩を行ったが、誘発に２日間を要した。分娩はかなり高く、誘発分娩が原因のひとつであると否

時間が長かったことが頭蓋内出血を誘引した可能性

定できなかった。

がある。

我々が誘発分娩を選択していた理由は、分娩時出これらのことから、血友病保因者の分娩様式は自血や児の合併症に備えるためだった。しかし誘発分

然分娩や選択的帝王切開が適切と推察した。自然分

娩は自然分娩に比べて、分娩時間が長くなる傾向が娩の場合も遷延分娩を避けるためにも、帝王切開分ある。特に未産婦では分娩活動期の期間が自然分娩

娩への切り替えは早期に判断しなければならない。

より誘発分娩の方が長いという報告がある 10）。ままた、当院では治療を要する産後のPPHはなかった

た、器械分娩や緊急帝王切開を誘引する可能性が高が、分娩の計画性の重要性を考慮すると、選択的帝い。未産婦の誘発分娩では帝王切開、分娩後出血の王切開が安全ではないかと考えた。母親が経腟分娩リスクが高いという報告もある

11）。そのため、特を希望した場合は、分娩誘発を用いない自然分娩でに未産婦においては、血友病保因者の分娩様式を計あれば考慮する。

画するのに誘発分娩は推奨しない。
55

Management of labor on hemophilia carriers

結論９）Nazir HF, Al Lawati T, Beshlawi I, AlSharidah S,

当院の症例検討に基づき、分娩誘発と血友病罹患

Elshinawy M, Alkasim F, Khanani MF, Tarawa

児の頭蓋内出血との関連が示唆された。血友病保因

A, Al Subhi T, Alrawas A, Al Riyami W, Al Kindi

妊婦には、誘発なしの自然分娩、選択的帝王切開がS, Al Saadi K, Al-Lamki S, Wali Y. Mode of

安全な分娩方法と考える。

delivery and risk of intracranial haemorrhage
in newborns with severe haemophilia A: a

※本 記録は、既に発表した論文

13）の内容や図表を

multicentre study in Gulf region. Haemophilia

含む。

2016 May; 22: e134-8.
10）Ø stborg TB, Romundstad PR, Eggeb ø TM.
文

献

Duration of the active phase of labor in

１）S tieltjes N, Calvez T, Demiguel V, Torchet

spontaneous and induced labors. Acta Obstet

MF, Briquel ME, Fressinaud E, Claeyssens

Gynecol Scand 2017 Jan; 96: 120-7.

S, Coatmelec B, Chambost H. Intracranial11）Janakiraman V, Ecker J, Kaimal AJ. Comparing

haemorrhages in French haemophilia patientsthe second stage in induced and spontaneous(1991-2001): clinical presentation, managementlabor. Obstet Gynecol 2010 Sep; 116: 606-11.

and prognosis factors for death. Haemophilia  12）E k é us C , Norman M, Å berg K, Winberg S,

2005; 11 (5): 452-8.

Stolt K, Aronsson A. Vaginal breech delivery２）K ulkarni R, Lusher JM. Intracranial andat term and neonatal morbidity and mortality-

extracranial hemorrhages in newborns witha population-based cohort study in Sweden. J

hemophilia: a review of the literature. J Pediatr

Matern Fetal Neonatal Med  2019 Jan; 32: 265-

Hematol Oncol 1999; 21: 289-95.

70.

３）L jung RC. Intracranial haemorrhage in13）Shibahara M, Shibata E, Kinjo Y, Impact of

haemophilia A and B. Br J Haematol 2008; 140:

the Induction of Labor on Hemophilia Carriers

378-84.

and Their Newborn Infants. J Med Cases. 2021;
12(1): 5-8.

４）Towner D, Castro MA, Eby-Wilkens E, Gilbert
WM. Effect of mode of delivery in nulliparous
women on neonatal intracranial injury. N Engl
J Med 1999; 341: 1709-14.
５）R A Kadir, The obstetric experience of carriersof haemophilia Br J Obstet Gynaecol. 1997 Jul;
104(7): 803-10.
６）エ キスパートの意見に基づく 血友病周産期管理指針. 日本産婦人科・新生児血液学会, 2017７）Chalmers E, Williams M, Brennand J, Liesner
R, Collins P, Richards M. Guideline on the
management of haemophilia in the fetus andneonate. British Journal of Haematology 2011;
154: 208-15.
８）L jung R. The optimal mode of delivery forthe haemophilia carrier expecting an affected
infant is vaginal delivery. Haemophilia 2010;16(3): 415-9.
56

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 57-64, 2022

REVIEW

シンポジウム３

全身性エリテマトーデス合併妊娠：
妊娠・産褥期合併症とその予測因子
Predictors of pregnancy-related complication in SLE women

城戸

咲Saki KIDO

藤田恭之

加藤聖子

Yasuyuki FUJITA

Kiyoko KATO

要

旨

〈目的〉
全身性エリテマトーデス女性の妊娠合併症頻度と不良転帰に関わる因子について検討した。
〈方法〉
2008年から2019年に当院で管理した全身性エリテマトーデス合併妊娠を対象とした。まず当院における合併症の頻度を確認し、次に妊娠不良転帰を流死産／ 34週未満の早産／母体重篤合併症として、妊娠時の臨床所見について妊娠不良転帰群とそれ以外で２群間比較した。
〈結果〉
対象86妊娠のうち流死産６%、早産27%、胎児発育不全16%、妊娠高血圧腎症14%に合併があり、原疾患増
悪は妊娠中24%、産褥25%に認めた。妊娠不良転帰は15例あり、臓器障害合併、抗ds-DNA抗体陽性、免疫抑制剤の使用頻度が妊娠不良転帰群で有意に高率で、ステロイド用量も多い傾向にあった。
〈結論〉
妊娠成立時の臨床所見は不良転帰の予測因子になりえるが、特に薬物療法の強度が有用である。病因病態に着目した新たな指標の検討も待たれる。

Key words; Systemic erythematosus, pregnancy, pre-eclampsia, flare
九州大学病院

産科婦人科：Kyushu university hospital, department of obstetrics and gynecology

著者連絡先：〒812-8582 福岡市東区馬出3-1-1
TEL: 092-642-5394

九州大学病院

FAX: 092-642-5414

産科婦人科

城戸咲

e-mail: ksaki@med.kyushu-u.ac.jp57Pregnancy with systemic erythematosus

緒

言

対象と方法

全身性エリテマトーデス（Systemic lupus erythema-

2008年４月から2019年12月に当院で管理したSLE

tosus：SLE）は20－30歳代の若年女性に好発し、合併妊娠を対象とし、診療録を用いて後方視的に検妊娠期の合併頻度が最も高い自己免疫疾患である。

討した。初期流産、人工妊娠中絶、多胎、データ欠

SLE合併妊娠では流死産、早産、妊娠高血圧腎症

損例は対象から除外した。まず検討１として、SLE（preeclampsia: PE）、HELLP（Hemolysis, Elevated

合併妊娠における合併症の頻度を確認した。PEはLiver enzymes, Low Platelets）症候群の合併が多い

2018年改訂の診断基準を用いて診断し、SLE増悪はことが知られている。その頻度は流死産が19%、早症状や検査所見により加療が強化されたものと定義

産 が25－35%、PEが10－15%、HELLP症 候 群 １ －し、産褥期の増悪とは分娩後 6 ヶ月以内のものとし1.5%と、一般集団と比べ高率である

1, 2 ）。また妊娠た。次に検討２として、妊娠不良転帰群（Adverse

1, 2 ）、とき

pregnancy outcome: APO群）とそれ以外（非APOに母体死亡に至ることもある。SLEは母児ともに重群）の２群に分けて比較し、妊娠不良転帰に関わる篤な経過を辿る可能性があり、合併症妊娠の中でも因子について検討した。妊娠不良転帰は流死産、34

特に注意が必要な疾患になる。

週未満の早産、母体重篤合併症例とし、母体重篤合中のSLE増悪も10－30%の症例で見られ

SLE合併妊娠の不良経過には、第１に高い疾患活併症の内容は、生命の危機にさらされ、集学的治療

動性が大きく関与すると考えられている。その指標を要したものとした。検討項目は母体背景、臨床所として、妊娠 6 －12 ヶ月以内のSLE増悪、ループス

見・検査所見、妊娠経過で、臨床・検査所見はそれ腎炎の合併、低補体血症、抗ds-DNA抗体陽性など

ぞれ妊娠成立時（妊娠０週０日）に最も近いものが挙げられ、これらは妊娠中の原疾患増悪やPE合を診療録より抽出した。結果は中央値（範囲）また併、早産、流死産の独立したリスク因子である２）。

は頻度（%）で示した。統計手法はMann-Whitney

また妊娠中のSLE診断や妊娠不良転帰の既往、抗リU検 定 及 びFisher正 確 検 定 を 用 い、p 値0.05未 満 をン脂質抗体症候群や高血圧症の合併も、妊娠合併症

有意差ありとした。統計解析ソフトはJMPを使用

２）の増加や早産、血栓症、胎児発育不全に関与する 。

した。本研究は九州大学医系地区部局臨床研究倫

SLE合併妊娠の管理においては、疾患活動性や合併理審査委員会の承認を得て行った（許可番号2021-症を認識することが重要である。

257）。

SLE女性は極力疾患活動性の低い状態で妊娠する
成ことが望ましく、過去には「妊娠許可条件」も提唱されていた３）

績

。近年では治療の向上や新薬によ対象期間におけるSLE合併妊娠は64女性89妊娠

り、ループス腎炎などのSLE関連臓器障害の存在下で、初期流産１例、人工妊娠中絶２例を除外した検に、ステロイドや免疫抑制剤を併用しながら妊娠す

討対象は86妊娠であった（Figure １）。これらを対る女性も多い。しかし実臨床では、妊娠時には内象に検討１を行った。次にデータ欠損７例を除い

科的に病勢がコントロールされているという判断でた79妊娠を対象に、妊娠不良転帰に関わる因子につあった症例が、重篤な妊娠経過を辿ることをしばしいて検討２を行った。APO群は15妊娠（17%）で、ば経験する。本邦で内科管理されているSLE女性の内訳は流死産５例、妊娠34週未満の早産例９例、妊娠不良転帰に関わる因子については再検討の余地

母体重篤合併症１例であった（Figure １）。母体がある。そこで今回、当院におけるSLE合併妊娠の重篤合併症は２例あったが、１例はSLE 急性増悪

合併症頻度を明らかにし、妊娠不良転帰例に関わるにより血漿交換療法など集学的治療を受けるも妊因子を抽出することを目的として検討を行った。

娠23週で死産に至ったもので、こちらは死産例に含めた。１例は分娩後に２次性TMA（thrombotic
microangiopathy）を発症し、１ヶ月にわたって血漿交換療法やリツキシマブ投与によって治療した症例であった。
58

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

Figure 1. 症例の内訳

検討１）SLE合併妊娠における合併症の頻度（Table １）
Table 1. SLE妊婦における妊娠合併症

当院対象例においても早産はやはり高率であり、自然早産も一般集団より多かった。前期破水も高率

合併症

n（%）

週数：中央値（range）

中期流産

2（2.5%）

19.5（19-20）

率で、いずれも早発型が優位であった。SLE増悪は死産（22週以降）

3（3.8%）

24（23-25）

全体で40%程度に起こっており、妊娠中と産褥期の早産- 自然早産- 人工早産23（26.7%）
15（17.4%）8（9.3%）

35（23-36）
35（23-36）
35（24-36）

前期破水
- 早産期

27（31.4%）8（9.3%）

38（23-40）
35（23-36）

胎児発育不全- 早発型- 遅発型

14（16.3%）9（10.4%）5（5.8%）

30（15-38）
21（15-32）
36（34-38）

妊娠高血圧腎症
- 早発型
- 遅発型

12（13.9%）7（8.1%）
5（5.8%）

32（20-38）
28（20-33）
37（35-38）

SLE増悪
- 妊娠中
- 産褥6 ヶ月以内

36（41.8%）
21（24.4%）
22（25%）

20（9-39）-

SGA児
新生児ループス

28（32.5%）2（2.3%）

37（23-40）-であり、とくに正期産期での発生が目立った。胎児
発育不全、PEの合併はそれぞれ約16%、約14%と高頻度はそれぞれ25%程度と同等であった。新生児合併症に関して、Small-for-gestational age児は高率であったが、新生児ループスの症例はわずかであった。

SLE: Systemic lupus erythematosus, SGA: Small for
gestational age
59

Pregnancy with systemic erythematosus

検討２）APO・非APO群における臨床・検査所見、

スク因子であるが２）、本検討は２群間で有意差を妊娠経過の比較（Table  2, 3 ）認めなかった。妊娠不良転帰がアウトカムであった

まず母体背景で、先行研究で示されていた前回妊ことと、前回妊娠経過を考慮したより慎重な内科・

娠不良転帰や、高血圧合併妊娠について、当院の検産科管理が行われていたことが影響したかもしれな

討では有意差を認めなかった（Table ２）。妊娠経い。高血圧合併妊娠は流死産や早産のリスク因子だ

過として、妊娠中のSLE病状増悪やPE、あるいはが２）、症例数が少なかったことと、いずれの妊婦も

それら両方の合併、妊娠中のSLE診断は、APO群で降圧薬内服下に良好にコントロールされていたこと

有意に高率であった（Table ２）。また、妊娠時点

が、２群間で差がなかった要因と推察された。次にのSLE病状については、SLE関連臓器障害の合併と妊娠経過について、妊娠中のSLE増悪やPE合併は、

抗ds-DNA抗体陽性がAPO群で有意に高率であった

APO群で明らかに高率であった。これらがSLE合併

一方、妊娠前 6 ヶ月以内の病勢増悪や、ループス腎妊娠の不良転帰に影響することは臨床的観点からも炎の合併、抗リン脂質抗体症候群および抗リン脂質

明白だが、SLE増悪やPE合併がなくとも不良転帰

抗体陽性は、両群で有意差を認めなかった（Table

を辿った症例が４例存在した。この４例は症状と低３）。薬物療法では免疫抑制剤の使用がAPO群で有補体血症が持続していた１例と、抗ds-DNA抗体陽意に高率で、ステロイド用量も有意差はないもの

性で免疫抑制剤使用による治療が継続されていた３の、APO群で多い傾向にあった。ヒドロキシクロ例であった。また妊娠中にSLE診断された２例はいロキン使用の有無については差がなかった（Table

ずれも激烈な臨床経過で死産に至っており、やはり

３）。

疾患活動性の高さが最も注目すべき項目であることは間違いない。
考察

SLEの疾患活動性を反映する指標について、本研

検討１）

究では妊娠時点でハイリスク群を認識するために、当院におけるSLE妊婦は、妊娠中診断の２例を除

妊娠成立時のものを採用した。SLE関連臓器障害のいて妊娠前から適切な管理を受け病状が安定してい存在がAPO群で有意に高率であり、その他の臨床た症例だったが、妊娠・産褥期合併症の頻度は先所見はAPO群で高率ではあったものの、症例数が1, 2 ）。本邦の内科管理下にあ少ない影響もあってか有意差は見られなかった。まり、妊娠時点でSLEの病勢がコントロールできていたループス腎炎既往単独では有意差がなかったが蛋ると判断されていても、早産や胎児発育不全、PE

白尿陽性はAPO群で多い傾向にあり、持続する活の合併は一般集団よりかなり高率である。胎児発育

動性が問題であることが推察された。低補体血症は不全やPEは早発型が多いため、妊娠中期にはそれ有意差がなかったが、抗ds-DNA抗体陽性はAPO群らの徴候を意識して妊婦健診を行うべきである。まで有意に高率であった。SLE活動性指標として血清た自然早産や前期破水が高率であることは、慢性補体価の有用性は議論があるところで４）、SLE妊婦

炎症というSLEの病態が関与しているのかもしれなについても妊娠不良転帰の予見には使用しにくいよい。SLEの増悪も妊娠中・産褥期合わせると40%程うである。薬物療法について、ステロイド投与は大度に起こっており、産科医は妊娠経過のみならず多数の妊婦で行われていたため２群間で有意差を認

SLEの病状についても常に留意し、内科医と連携しめなかったが、ステロイドの用量はAPO群で多いておくことが重要である。

傾向があり、免疫抑制剤の使用率はAPO群で有意行研究と同等であったに高かった。抗リン脂質抗体症候群合併や抗リン脂
検討２）質抗体陽性はむしろ非APO群で高率であり、ほぼ検討２ではSLE妊婦の妊娠不良転帰に関連しうる全例が診断後で、未分画ヘパリンと低用量アスピリ

因子を２群で比較したが、まず母体背景についていンを使用していたことが効を奏したのかもしれな

ずれの項目も、本研究では両群間で差を認めなかっい。内科的治療が発展した今日では見かけ上のコンた。妊娠不良転帰は次回妊娠合併症を増加させるリトロールができるようになっており、臨床症状や経60

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



Table 2. 妊娠不良転帰と母体背景・妊娠経過との関連
APO群（n=15） 非APO群（n=64）

p値

33.5（29-42）
12.5（2-19）
8（53.3%）0（0%）
3/ 4（75%）1（6.7%）0（0%）

32（22-42）
10（0-26）
39（49.4%）
10（12.7%）
13/ 27（48.1%）
3（3.8%）
1（1.3%）

0.16
0.31
0.86
0.34
0.6
0.5
1

8（61.5%）7（53.8%）5（38.4%）4（26.7%）2（40%）

13（19.7%）5（7.6%）
3（4.5%）
46（71.8%）
0（0%）

0.02
0.001
0.005
0.002
0.03

母体背景
年齢（歳）
SLE治療年数
初産
不妊治療
前回妊娠不良転帰
高血圧合併妊娠糖尿病
妊娠経過
妊娠中のSLE増悪
PE合併
SLE増悪かつPE合併
SLE増悪/PEいずれもなし
妊娠中のSLE診断

SLE: Systemic lupus erythematosus, PE: pre-eclampsia

Table 3. 妊娠不良転帰と妊娠時病状（臨床所見・薬物療法）との関連APO群（n=13*） 非APO群（n=64）

p値

SLE病状
SLE関連症状あり
SLE関連臓器障害
妊娠前6 ヶ月以内の病勢増悪
ループス腎炎- 尿蛋白陽性
抗リン脂質抗体症候群
抗リン脂質抗体陽性- 抗カルジオリピン抗体- 抗β2GPI抗体- ループスアンチコアグラント
低補体血症
抗ds-DNA抗体陽性

7（53.8%）11（84.6%）
5（38.5%）7（53.8%）2（15.4%）1（7.7%）
2（15.4%）2（15.4%）006（46.1%）9（69.2%）13（20.3%）
28（42.4%）
10（15.6%）
21（32.8%）1（1.6%）
7（10.9%）14（21.8%）
13（20.3%）
3（4.7%）
4（6.2%）
19（29.7%）21（31.8%）

0.1
0.01
0.11
0.26
0.07
1
0.72
1
1
1
0.33
0.02

12 (92.3%）
9 (4-17）9 (69.2%）
4 (30.7%）

52 (81.3%）
6 (0-20）
15 (22.7%）
7 (10.9%）

0.44
0.06
0.003
0.15

薬物療法
ステロイド使用ステロイド量（mg/日）
免疫抑制剤使用
ヒドロキシクロロキン使用*妊娠後診断２例を除く
SLE: Systemic lupus erythematosus, PE: pre-eclampsia

61

Pregnancy with systemic erythematosus

過が疾患活動性を正確に反映しない可能性が示唆さが９）、SLEやループス腎炎 10）、抗リン脂質抗体症候れた。一方で薬物療法の強度はそれだけコントロー

群 11） でも同様に報告があり、SLE妊婦におけるPE

ルしなければいけない疾患活動性があることを示し

合併例での報告もある 12）。これら補体制御や活性ており、現行の評価では最も病勢を反映している所化に関わる同一遺伝子異常の存在が、SLE合併妊娠

見として、妊娠不良転帰ハイリスク症例の認識に有における不良転帰の予測因子になる可能性がある。

用と考えられた。

一方で病態に着目すると、補体活性化産物である
BbやC5b-9（膜侵襲複合体）はより正確なSLEの活動性指標として近年注目されているが４）、これらが今後の展望）
SLEの病勢をより正確に把握し、妊娠不良転帰ハ

妊娠初期のPE発症予測に有用とする報告 13, 14）や、イリスク例を抽出するため、病因・病態に注目しSLE妊婦におけるPE発症例で非発症例に比して高た新たな指標が検討されている。Figure ２にSLE値であったとする報告がある 15）。SLEによる免疫とPE/HELLP症候群の病態を図示した。SLE合併妊

応答亢進は胎盤生着時の炎症形成に影響しうるし、娠で頻度の高い流死産、早産、胎児発育不全、PE/

形成不全胎盤から逸脱する死細胞や核酸は母体免疫

HELLP症候群は近年、胎盤形成不全・胎盤機能異応答を亢進させうる。補体活性化状態を示す指標も常に基づく種々の症状として認識されている側面がSLE合併妊娠不良転帰の予測因子として用いられるある

５）。Feto-maternal interfaceでは異物である胎ようになるかもしれない。

児（父性）成分に対する免疫寛容が働いているが、何らかの原因で免疫制御が破綻したり、異物除去

結語の障害で抗原が増加したりすることで、炎症が起SLE合併妊娠における妊娠不良転帰は妊娠成立時

こり、正常な胎盤形成が障害されると考えられていの臨床所見が予測因子になりえるが、特に薬物療法る

６）。PEにおけるトロホブラスト浸潤障害は胎盤の強度が有用である。臨床所見と、SLE・PEの病形成時に免疫寛容ではなく炎症が起こった結果とさ因・病態を反映する新たな指標とを総合的に判断すれ、その病態の一端に補体系の関与が証明されつつることで、より正確な予測ができるようになるかも

７）ある （Figure 2：⑤）。一方SLEは自己抗原に対すしれない。

る自己抗体の産生、免疫複合体形成に起始した異常文

免疫応答によって組織障害を来す疾患だが、その病態にも補体系は大きく関わっている

4, 8 ）

献

Figure ２：１）R ebecca Fischer-Betz, Christof Specker.

②）。すなわちSLEとPE/HELLP症候群（あるいはPregnancy in systemic lupus erythematosus

胎盤形成不全）は炎症、補体活性化という共通のand antiphospholipid syndrome. Best Pract

病態を有しており、SLEとくにループス腎炎の増悪

Res Clin Rheumatol 2017; 31(3): 397-414.

と、PE/HELLP症候群は臨床的に鑑別困難なことも

２）L Andreoli, G K Bertsias, N Agmon-Levin, S

多い。SLE女性の妊娠不良転帰は、補体経路の異常

Brown, R Cervera, N Costedoat-Chalumeau,

活性化状態やその病因に着目することで予測しえる

A Doria, R Fischer-Betz, F Forger, M F

かもしれない。まずSLEとPE/HELLP症候群は共通

Moraes-Fontes, M Khamashta, J King, Aの病因の存在も解明されつつある。補体C1q欠損やLojacono, F Marchiori, P L Meroni, M Mosca,

抗C1q抗体の存在は抗原除去能の低下からSLEの病

M Motta, M Ostensen, C Pamfil, L Raio, M因となるが４）（Figure ２）、PE/HELLP症候群でもSchneider, E Svenungsson, M Tektonidou,

異常例の報告があり、トロホブラストの浸潤にC1q

S Yavuz, D Boumpas, A Tincani. EULARが関わっていることもわかってきている

７）

。また

recommendations for women's health andatypical HUS（hemolytic uremic syndrome）（Figurethe management of family planning, assisted２：④）とPE/HELLP症候群で同じ補体制御因子異reproduction, pregnancy and menopause in

常を有する症例が存在することは報告されてきた

patients with systemic lupus erythematosus
62

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

Figure 2. 補体経路を中心としたSLEとPEの病態①補体経路：古典経路、レクチン経路、第2経路の3つの経路により補体C3がC3bに転換され、異物除去に働く。C3bは抗原細胞膜に沈着し、オプソニン化することで貪食細胞に認識させ、貪食促進や炎症性サイトカインを放出させる。C3aやC5aはアナフィラトキシンとして炎症細胞の遊走・活性化を行う。最終補体産物であるC5b-9は膜侵襲複合体として抗原細胞の直接溶解に働く。
②SLE：免疫寛容の破綻により自己抗原（核酸）に対する自己抗体が形成され、免疫複合体が組織に沈着し種々の免疫反応が起こる。Ⅰ型IFNを介し各種サイトカインを産生して炎症細胞遊走が起こり組織障害を来すほか、制御性T細胞の機能低下やB細胞活性化により自己抗体産生が亢進する。古典経路を中心とする補体活性化も病態の一端を担う。
③APS：細胞膜上のリン脂質結合蛋白に抗体が結合し、外因系凝固経路のトリガーである組織因子の発現を誘導し凝固亢進が起こる。また古典経路を介した補体活性化による炎症も病態に寄与している。
④atypical HUS：補体活性化因子あるいは補体制御因子異常が発端となって補体代替経路が異常活性化し、膜侵襲複合体による血管内皮障害から微小血栓形成と臓器障害を来す。
⑤PE/HELLP症候群：何らかの要因でトロホブラストの浸潤が障害され、らせん動脈のリモデリングが障害され胎盤形成不全が起こる。その結果胎盤絨毛管腔が虚血・低酸素状態となり炎症性サイトカインや抗血管新生因子が産生され、血管内皮障害を中心とした母体症状や胎盤機能不全に基づく種々の有害事象を引き起こす。胎児（父性）成分に対する免疫寛容が起こらず炎症反応が生じることが病因と考えられている。PE/HELLP症候群では正常妊娠に比べ補体活性化状態にあり、補体経路を介した炎症の他、C5aやC5b-9がsFlt-1の産生を促進することも推測されている。
SLE: systemic lupus erythematosus, PE: pre-eclampsia, APS: antiphospholipid syndrome, TMA: thrombotic microangiopathy,
HUS: hemolytic uremic syndrome, 補体（C1-9）, 液性補体制御因子（C1NIH: C1-inhibitor, C4bp: C4b-binding protein, H: H因子,
I: H因子）, 細胞膜上の膜補体制御因子（MCP: membrane cofactor protein/CD46, CR1: Complement receptor type 1/CD35,
DAF: decay accelerating factor/CD55, CD59）, MAC: membrane-attack complex（膜侵襲複合体）, TCC: terminal complement
complex（終末補体複合体）, IFN: interferon, sFlt-1: soluble fms-like tyrosine kinase 1, sENG: soluble endoglin.
63

Pregnancy with systemic erythematosus

and/or antiphospholipid syndrome. Practice

Branch, Tim Goodship, Veronique Fremeaux-

Guideline Ann Rheum Dis 2017; 76(3): 476-85.

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C Giclas, Jane E Salmon, V Michael Holers.

７）Cecilia Beatrice Chighizola, Paola Adele Lonati,

Alternative complement pathway activation

Laura Trespidi, Pier Luigi Meroni, Francesco

fragment Bb in early pregnancy as a predictor

Tedesco. The Complement System in theof preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2008;

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and DNA Degradation and Elimination

Sammaritano, Joan T Merrill, T Flint Porter,

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Allen Sawitzke, Anne M Lynch, Jill P Buyon,

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activation and regulation in preeclampsia

predicts adverse pregnancy outcome inand hemolysis, elevated liver enzymes, andpatients with systemic lupus erythematosus

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Gynecol. 2020; 25: S0002-9378(20)31129-7.

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10）M Kathryn Liszewski, John P Atkinson.
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11）Chaturvedi S, Braunstein EM, Yuan X, Yu J,
Alexander A, Chen H, Gavriilaki E, Alluri R,
Streiff MB, Petri M, Crowther MA, McCrae
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12）J a n e E S a l m o n , C a r a H e u s e r , M i c h a e l
Triebwasser, M Kathryn Liszewski, David
Kavanagh, Lubka Roumenina, D Ware64

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 65-71, 2022

REVIEW

シンポジウム３

産科・新生児科で遭遇する先天性溶血性貧血～脱水型遺伝性有口赤血球症と乳児有棘赤血球症～
Congenital hemolytic anemia encountered in obstetrics and neonatology- Dehydrated hereditary stomatocytosis and infantile pyknocytosis -

槍澤大樹

菅野

Taiju UTSUGISAWA仁

Hitoshi KANNO

要旨

先天性溶血性貧血は、赤血球膜、酵素、ヘモグロビンなどの異常による単一遺伝子病である。重症例は胎児貧血、胎児腹水、新生児期重症黄疸で発症するため、産婦人科医や新生児科医が、臨床所見から赤血球構成要
素のいずれかに先天的な異常がある可能性を念頭に置くことが重要である。確定診断には溶血性貧血関連特殊検査を適切なタイミングで実施することが肝要である。最近では次世代型シーケンサーを用いた網羅的遺伝子検査によって確定診断に至る例が増加した。遺伝性球状赤血球症に次いで頻度が高い遺伝性有口赤血球症では赤血球輸血を受けていなくても小児期から鉄過剰による臓器障害が認められ、男性では20歳代から肝・腎機能障害、糖尿病、不妊症などを発症する。また、脾摘後に重篤な静脈血栓症を発症することも明らかになった。
本稿では、新生児期に明らかな溶血性貧血を認めるものの、生後１年以内に自然軽快する乳児有棘赤血球症についても概説する。

Key words; Red cell membrane, Target-captured sequencing, Flow-cytometric osmotic fragility, Hemochromatosis
東京女子医科大学

医学部

輸血・細胞プロセシング科：Dept. Transfusion Medicine and Cell Processing, Faculty of Medicine, Tokyo

Women's Medical University
著者連絡先：〒162-8666 東京都新宿区河田町8-1

東京女子医科大学

TEL: 03-3353-8112（内線: 23021） FAX: 03-5269-7320

医学部

輸血・細胞プロセシング科

PHS: 070-6452-8082
65

槍澤大樹

e-mail: utsugisawa@gmail.com

胎児・新生児の先天性溶血性貧血

１. はじめに考えられ、赤血球造血刺激因子製剤（ESA）が適応

胎児貧血、新生児貧血は母児間血液型不適合妊になる場合がある。赤血球数、Hbが最低値を示す

娠やパルボウイルス感染症などにより発症するのは生後2 ヶ月頃で、赤血球数が300万/μL、Hbがが、その病因として先天性溶血性貧血（congenital

11g/dL近くまで減少すると赤血球造血は亢進し、

hemolytic anemia:  CHA）を念頭におく必要があ

網赤血球数が上昇する。MCV値が大きいのは新生る。胎児輸血、光線療法、交換輸血などの治療が奏

児赤血球膜のリン脂質およびコレステロール含量が効しても、遺伝的な背景が存在する場合、小児か多いことによると考えられているが、詳細は未だ明ら成人までの過程で様々な合併症が発症し、患者らかになっていない。

QOLの低下を来すことが少なくない。本稿では最赤血球寿命は成人赤血球に比べて短縮しており、終赤血球輸血から十分に間隔を空けて、患児赤血球

幼若な赤血球が相対的に増加している。網赤血球にを用いた赤血球膜、酵素、ヘモグロビンの検査を実はミトコンドリアが残存しているため酸化的リン酸施することが早期診断につながり、適切な生活指化によるATP産生が可能であり、その結果赤血球内導、治療方針の決定が可能になることを解説する。

ATP量は成人赤血球に比して多い。一方、ATPをエ
ネルギー源としたNa/K-ATPase活性は低いため、

２. 新生児期の赤血球造血の特殊性

赤血球の外から内へのカリウムイオン取り込み能力

Figure １に新生児期から生後12週までに生理的が低く、脱水を起こしやすい。このような新生児のに変化する末梢血検査所見の推移をまとめた。赤血

赤血球および赤血球造血の特徴は生後12週以降成人

球数、Hbレベルは出生直後から生後１週まではゆっに近づくため、CHAの病因解析は慢性溶血所見を

くりと、その後 8 - 9 週までは急速に低下する。こ

確認した上で生後３ヶ月以降に実施することが望まの新生児生理的貧血は、網赤血球数が生後 1 - 2 週

しいと考えている。

140
120

MCV(ﬂ)

600

100

500

赤血球(万/μl)

80
60

400
Ht(%)

300

40

MCHC(g/dl)

20

Hb(g/dl)

0

200
100

網赤血球(‰)
1

2

3

4

5

6

7

1-2

2-3

日数

3-4

4-5

5-6

6-7

7-8

8-9 9-10 10-11 11-120

週数

Figure 1. Neonatal erythropoiesis and erythrocyte indices
Modified table by Matoth et al.（Matoth Y, Zaizov R, Varsano I. Postnatalchanges in some red cell parameters. Acta Paediatr Scand. 1971; 60: 317-23.）66

赤血球数（万/μl ）Hb(g/dl), Ht(%), MCV(fl), MCHC(g/dl), 網赤血球(‰)に最低値を示すことから赤血球造血低下に依ると

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



３. 新生児溶血性貧血診断の進め方

CHAの病因遺伝子は赤血球膜蛋白15種、解糖系・CHAの患児は胎児水腫や重症黄疸を発症して治

ペントースリン酸経路などの赤血球酵素17種、α療が優先されるため、早期診断は困難である １）。

鎖、非α鎖グロビン、関連疾患としての先天性赤適切な臨床検査、溶血性貧血関連特殊検査をFigure

血球形成異常性貧血（congenital dyserythropoietic２の先天性溶血性貧血診断フローチャートにした

anemia; CDA） ５種、 そ の 他ATP11C 、COL4A1 、がって実施する。すなわち、直接抗グロブリン試験

ATP7A 、ATP7B な ど に 限 っ て も40種 余 り が 知 ら
れ て い る。 加 え て 先 天 性 血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫斑 病（Upshaw-Schulman症 候 群 ） の 原 因 遺 伝 子
ADAMTS13 、非典型溶血性尿毒症症候群関連の11遺伝子などが同定されている。われわれはこれらの遺伝子を包含した溶血性貧血関連遺伝子パネルを用
いたTarget-captured sequencing（TCS）解析を実施している。特に既知の変異が同定出来なかった場
合、新たに見つかった変異／多型が病因を説明出来るか否かについては慎重な判断が重要となるため、変異／多型の臨床的意義を専門施設、臨床遺伝専門医らと共に考えることが重要である ８）。

で抗赤血球自己抗体を認めず、CD55/CD59二重陰性PNH赤血球の増加が無い場合には、溶血性貧血
関連特殊検査の対象となる。赤血球膜異常症に関しては赤血球膜表面積定量検査である赤血球EMA（eosin 5'-maleimide）結合能 ２） と定量的赤血球浸
透 圧 脆 弱 性 検 査 で あ るFCM-OF（flow-cytometricosmotic fragility）３） を実施する。赤血球形態に異常を認めない症例に対しては、不安定ヘモグロビン症のスクリーニング検査であるイソプロパノール不安定性試験 ４） を実施し、さらに赤血球還元型グルタチオン（reduced glutathione; GSH）測定 ５）と赤
血球酵素活性測定 ６） をおこなう。以上のスクリー
ニング検査で異常を認めない場合、DAT陰性自己
免疫性溶血性貧血の可能性を考え、赤血球表面IgG
分子数の測定をおこなう ７）。

胎児貧血、重症早発黄疸、新生児溶血性疾患

直接抗グロブリン試験陰性

赤血球形態、HbF/HbA2、赤血球EMA結合能、FCM-OF
イソプロパノール不安定性試験、還元型グルタチオン濃度
赤血球酵素活性（１５種類）

遺伝子検査

Figure 2. Diagnostic flowchart for congenital hemolytic anemia

67

胎児・新生児の先天性溶血性貧血

４. 当施設における診断結果が挙げられ、病因遺伝子としてはDHStにはPIEZO1 、

Figure ３ に 最 近 ５ 年 間（2014 ～ 2019年 ） に 診

KCNN4 、OHStに はRHAG 、CHCに はSLC4A1 が 同定されている。
HStのサブタイプとして最も頻度の高いDHStの臨床的特徴としては、胎児腹水の存在が診断の糸口となること、小児期より赤血球輸血非依存性鉄過剰症を発症する例があることが知られている 11）。またPIEZO1 変異例に脾摘を施行した場合、術後重篤な静脈血栓症を発症することなどが明らかになってきた。したがって個々の症例における先天性溶血性貧血の病因としてDHStを脾臓摘出術前に確実に否定し、血清フェリチン値の測定や定期的なCT、MRI検査で臓器への鉄沈着の程度を調べることが肝要である。
PIEZO1 、KCNN4 変異によって生じる赤血球内カルシウム濃度上昇は、カルパイン、カスパーゼ3の活性化を誘導し、赤血球膜骨格を構成するバンド3の分解を来す。同時にカルシウム濃度依存性カリウ
ムチャネル（Gardosチャネル）の活性化により赤
血球は脱水に陥る 12）。バンド3分解による赤血球可塑性低下はエクタサイトメーターにより検出が可能断し得た溶血性貧血の病因内訳を示す。１歳以上の183症例では、遺伝性球状赤血球症（hereditaryspherocytosis: HS）が最も多く、脱水型遺伝性有口赤 血 球 症（dehydrated hereditary stomatocytosis:
DHSt）、 別 名 遺 伝 性 乾 燥 赤 血 球 症（hereditary
xerocytosis: Hx）が二番目に高頻度の病型となった。 一 方、 １ 歳 未 満 で は、HSに 次 い で グ ル コ ース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）異常症が多く、ヘモグロビン（Hb）異常症、遺伝性楕円赤血球症（hereditary elliptocytosis: HE）が続き、DHSt症例は認められなかった。
５. 脱水型遺伝性有口赤血球症
遺伝性有口赤血球症（HSt）は口唇赤血球症として
小児慢性特定疾病に指定されていて ９）、脱水型のほか水分過剰型（overhydrated stomatocytosis: OHSｔ）、クリオハイドロサイトーシス（cryohydrocytosis:
CHC）などのサブタイプが知られている 10）。HStに共通の病態として、赤血球膜の陽イオン透過性亢進a) 1歳未満a) 1歳未満(n=47)(n=47)b) 1歳以上（n=183）b) 1歳以上（n=183）

G6PD,
G6PD,
6.4%6.4%
PK, 2.1%
PK, 2.1%

その他,
その他,
16.9%
16.9%

G6PD,
G6PD,
9.8%9.8%
PK, 2.2%
PK, 2.2%

その他,
その他,
31.9%
31.9%
Hb, 6.6%
Hb, 6.6%

HSt, 13.1%
HSt, 13.1%
HS, 51.1%
HS, 51.1%

Hb, 4.3%
Hb, 4.3%

HS, 47.0%
HS, 47.0%
HE, 4.4%
HE, 4.4%

HE, 4.3%
HE, 4.3%

Figure 3. Diagnosis of patients with suspected congenital hemolytic anemia by age group (2014-2019)
G6PD：グルコース-6-リン酸脱水素酵素異常症、PK：ピルビン酸キナーゼ異常症、
GPI：グルコースリン酸イソメラーゼ異常症、HE：遺伝性楕円赤血球症、HSt：遺伝性有口赤血球症、Hb：Hb異常症／不安定ヘモグロビン症
68

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

であり、欧米ではエクタサイトメーターがDHSt診

快する病態である 14 - 18）。IPの病態は未だよく理解

断に利用されている。一方、赤血球浸透圧脆弱性

されておらず、有棘赤血球や脱水・濃縮した高密度の低下（低張液中でも溶血しにくい）現象は、従の変形赤血球の出現が特徴であるが、病因は明らか

来使用されていたParpart法では検出が困難であっになっていない。

たが、FCM-OFの導入によって低張液中での残存IPと診断された海外の症例 14 - 17） とわれわれが検

赤血球数（%RRC）を検討することで定量が可能に査を実施した症例 18）の特徴をTable １にまとめた。

なった。HS、HEでは％ RRCが低下するが、DHSt

いずれも新生児期の血算・生化学データでは溶血では逆に％ RRCが上昇する。％ RRCは鉄欠乏性貧所見を認め、赤血球輸血やESAによる治療を必要

血やサラセミアなどの小球性貧血でも高値を呈するとしたが、生後２から９ヶ月を経過した時点では溶ことがあるが、有口・標的赤血球などの特徴的な血が改善している。提示した症例報告ではHb異常

赤血球形態を伴う慢性溶血性貧血症例にFCM-OFを症、ピルビン酸キナーゼ異常症、G6PD異常症など

実施し、％ RRCの増加を認める場合はDHStの可能が否定されているが、自験例では新生児・乳児期の性を考えて、最終的にはパネル遺伝子検査により
PIEZO1 、KCNN4 遺伝子変異を同定することが確定診断に有用と考えている 13）。

溶血性貧血発症時にDHStと同様の赤血球浸透圧脆弱性低下（％ RRCの上昇）を認めた。この所見は日本人IP症例に共通に認められていたため、IPにはDHStに類似した赤血球膜陽イオンチャネルの一過性機能亢進が発症背景にあると考えている。

６. 乳児有棘赤血球症
乳児有棘赤血球症（IP）は、末梢血に有棘赤血球（pyknocyte）を認める新生児溶血性貧血であり、新生児～乳児期には赤血球輸血が必要となる例があるものの、生後４から６ヶ月で溶血性貧血が自然軽

Table 1. Clinical and biological findings in infantile pyknocytosis patients
報告者
（報告年）

性別

発症

軽快

最低Hb値
（g/dL）

濃縮赤血球

輸血歴

特記事項

Eyssette-Guerreau ら 14）（2006）＊

男児10例
女児４例

平均21日

平均４ヶ月

平均6.8

4 ～ 23％

14例中11例
でありG6PD、PK、Hbの異常なし

Rees ら 15）（2019）

男児

２日

2 ヶ月

6.3

陽性

あり

G6PDとPKはやや高値、Hbの異常なし

Bahr ら 16）（2020）

女児

１時間

2.5 ヶ月

11

25%以上

なし
（ESA使用）Bobée ら 17）（2020）

記載なし

８日

2 ヶ月

6.3

5 ～ 10％あり（３回）

赤血球酵素活性、Hbの異常なし、ハインツ小体多数

Namba ら 18）（2021）

男児

34日

9 ヶ月

4.9

5%

あり

赤血球酵素活性、EMA結合能正常、Hbの異常なし、
FCM-OF高値

PK活性正常＊原因不明の新生児溶血性貧血149例中に発見された有棘赤血球症14例の報告、ESA; 赤血球造血刺激因子製剤、
G6PD; グルコース-6-リン酸脱水素酵素、PK; ピルビン酸キナーゼ、EMA; Eosin -5'- maleimide、FCM-OF; フロー
サイトメトリーによる定量的赤血球浸透圧脆弱性試験

69

胎児・新生児の先天性溶血性貧血３）W on DI, Suh JS. Flow cytometric detection

７. 結語
CHAで最も頻度の高いHSでは脾臓摘出術によりof erythrocyte osmotic fragility. Cytometry B

臨床的には溶血所見が消失することが知られていClin Cytom. 2009; 76: 135-41.

る。この10年以内に病因遺伝子が同定されて遺伝子

４）C arrell RW, Kay R. Simple Method for the

検査による確定診断が可能になったDHStは脾摘術Detection of Unstable Haemoglobins. Br J

により重篤な静脈血栓症が頻発することがあり、脾

Haematol. 1972; 23: 615-19.

摘が無効ないし禁忌である。さらに、慢性溶血性貧５）M iwa S, Luzzatto L, Rosa R, Paglia DE,

血の程度が軽いことから潜在的に存在する鉄過剰がSchröter W, Flora A, Fujii H, Board PG, Beutler

見過ごされ、鉄沈着による臓器障害が肝・腎機能障

E. Recommended methods for an additional red

害、糖尿病、不妊症や不整脈を発症してから診断に

cell enzyme (pyrimidine 5'-nucleotidase) assay

至る症例が散見されるようになってきた。胎児期、and the determination of red cell adenosine-

新生児期に溶血性貧血を認めた症例の鑑別診断には

5'-triphosphate, 2,3-diphosphoglycerate and

DHStを入れることが必要である。

reduced glutathione. Clin. Lab. Haematol.
1989; 11: 131-8.

新生児赤血球の特性や赤血球造血の未熟性を鑑み、先天性溶血性貧血の病型診断には生後３ヶ月以

６）B eutler E, Blume KG, Kaplan JC, L ö hr

降に患者赤血球を用いた特殊検査が勧められる。新GW, Ramot B, Valentine WN. International

生児期一過性溶血性貧血例で特徴的な赤血球像を認Committee for Standardization in Haematology:

める場合、IPが疑われるが、早期診断に有用な検査

recommended Methods for red‐cell enzyme

方法は未だ開発されていなかった。従って本症につanalysis. Br. J. Haematol. 1977; 35: 331-40.

いては経過観察の上で診断せざるを得なかったが、

７）自己免疫性溶血性貧血の診断基準と診療の参照

上述のように今後は溶血性貧血を認めた新生児が慢

ガイド、改訂版作成のためのワーキンググルー

性溶血性貧血に移行するのか、自然軽快するのかを

プ.自己免疫性溶血性貧血診療の参照ガイド. 令

識別する臨床検査法の開発が必要と考えられた。

和 1 年改訂版. 2020: http://zoketsushogaihan.
umin.jp/file/2020/09.pdf

謝2021年６月23日アクセス

辞

Target-captured sequencing（TCS）解析に関し

８）苛 原香, 浦野真理, 斎藤加代子, 濱田貴子, 菅野て、山本俊至先生（東京女子医科大学医学部ゲノム

仁. 遺伝性溶血性貧血の遺伝カウンセリング.

診療科教授）、山本圭子先生（同輸血・細胞プロセ

日本遺伝カウンセリング学会誌. 2009; 30: 1-8.

シング科）に、溶血性貧血関連検査の実施と結果の９）小児慢性特定疾病情報センター HP, 血液疾患＞

解釈に関して、青木貴子先生、小倉浩美先生（同輸

大分類: 遺伝性溶血性貧血. 口唇赤血球症:  https:

血・細胞プロセシング科）に深謝いたします。

//www.shouman.jp/disease/details/09_08_012/
2021年６月23日アクセス文

献10）F latt JF, Bruce L. The molecular basis for１）大賀正一, 石村匡崇, 江口克秀, 長谷川一太, 小altered cation permeability in hereditary

倉浩美, 槍澤大樹, 菅野仁. 新生児の遺伝性溶血stomatocytic human red blood cells. Front

性貧血－遺伝子診断の臨床的意義－. 臨床血液Physiol. 2018; 9: 367.

2020; 61: 484-90.

11）Picard V, Guitton C, Thuret I, Rose C, Bendelac

２）K ing MJ, Behrens J, Rogers C, Flynn C,

L, Ghazal K, Aguilar-Martinez P, Badens C,

Greenwood D, Chambers K. Rapid flow

Barro C, B é n é teau C, Berger C, Cath é bras

cytometric test for the diagnosis of membrane

P, Deconinck E, Delaunay J, Durand JM,

cytoskeleton-associated haemolytic anaemia.

Firah N, Galactéros F, Godeau B, Jaïs X, deBr J Haematol.  2000; 111: 924-33.

Jaureguiberry JP, Le Stradic C, Lifermann F,
70Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



Maffre R, Morin G, Perrin J, Proulle V, Ruivard
M, Toutain F, Lahary A, Gar çon L. Clinicaland biological features in PIEZO1 -hereditary
xerocytosis and Gardos channelopathy:
a retrospective series of 126 patients.
Haematologica. 2019; 104: 1554-64.
12）Fens MH, van Wijk R, Andringa G, van Rooijen
KL, Dijstelbloem HM, Rasmussen JT, de
Vooght KM, Schiffelers RM, Gaillard CA, vanSolinge WW. A role for activated endothelial
cells in red blood cell clearance: implications
for vasopathology. Haematologica. 2012; 97:
500-8.
13）菅野仁, 小倉浩美. 網羅的遺伝子解析による先天性溶血性貧血診断の意義と課題. 臨床血液2021;
62: 472-9.
14）E yssette-Guerreau S, Bader-Meunier B,
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hemolytic anemia. Pediatr Neonatol. 2021:
S1875-9572(21)00095-4. Online ahead of print.

71

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 73-76, 2022

REVIEW

セミナー

成人先天性心疾患の自然歴、若年女性に対する指導～本邦と欧米の知見に基づいてNatural history and education for young women with congenital heart disease

山村健一郎
Kenichiro YAMAMURA

要

旨診断や外科治療などの進歩により、先天性心疾患を持つ小児の大多数が成人期に到達する時代となった。成人した患者の既婚率は女性に限ると一般と同等であるとの報告もあり、若年女性に対する教育と指導はきわめて重要である。欧米に遅れてスタートした我が国の移行期医療であるが、徐々に取り組みがなされ、患者教育のツールなども整いつつある。思春期以降の女性に対する抗凝固療法には特有の注意を要し、特にビタミンK
拮抗薬と抗血小板薬の併用は、過多月経などの出血性合併症をしばしば経験するため注意が必要である。妊娠中の至適抗凝固療法については未だ不明点も多く、今後の課題である。

Key words; Adult congenital heart disease, transition, antithrombotic therapy
九州大学大学院医学研究院

周産期・小児医療学講座：Department of Perinatal and Pediatric Medicine, Graduate School of Medical

Sciences, Kyushu University
著者連絡先：〒814-8582 福岡市東区馬出3-1-1
TEL: 092-642-5421

九州大学大学院医学研究院

FAX: 092-642-5435

周産期・小児医療学講座

e-mail: yamamura@pediatr.med.kyushu-u.ac.jp
73

山村健一郎

成人先天性心疾患女性の自然歴と指導

成人先天性心疾患女性の自然歴が患者や家族の支援にあたっている。“Good 2 go”

医学の進歩により、難病を持って産まれた児の多の患者用パンフレットでは、４歳頃には患児に病名

くが成人期を迎えることが可能となった。心臓病を教えることが、８歳頃には使用している薬剤や受も例外ではなく、95%以上の児が成人期に到達する

けた治療を教えることが勧められている。そして12が、中には弁膜症や不整脈などの遺残症を抱えて暮歳頃には“My health passport”を作成する。専用

らす成人も多い。このような患者を対象とする成のウェブサイトで自分のデータを入力すると、免許

人先天性心疾患（Adult Congenital Heart Disease:

証サイズのパスポートが印刷できるようになっておACHD）は循環器内科の中でも重要な分野の一つとり、患児は常にこのパスポートを携帯することが勧なっている。

められている。その後“readiness checklists”とい

スペインからの報告では、ACHD患者の予後にはう「移行期チェックリスト」を用いて、移行の準備性差があり、女性の方が男性よりも死亡率が高く、を進める。このチェックリストは本人用と家族用が

１）

。性差の理

あり、成人医療への移行の準備・教育が洩れなく行

由としては、生来の先天性心疾患の頻度の違い（心えるよう、また患児の親離れ、家族の子離れが自然

房中隔欠損、動脈管開存、房室中隔欠損、ファローとできるよう工夫されている。無事全てのプログラ

四徴症、総動脈管症などでは女性が男性より多い）ムを修了すると、卒業証書が与えられる。

その原因としては心不全が最も多い

米国母子保健局（MCHB Maternal and Child Healthや、女性では肺高血圧症合併が多いことなどが考えられるが、正確な理由は不明である。

Bureau）は、移行期医療における重要な項目とし

男性と女性で差がある決定的な違いに妊娠・出産て、下記のsix core elementsを発表した 4, 5 ）。必要の有無があり、この一大イベントが予後に影響してな要素がよく整理されており、その成果も検証されいる可能性は否定できない。実際に、最近の報告でている６）。下記にその要点を記す。

は、青年期まではACHD患者の心血管疾患による死①Transition policy

亡率に精査はないが、壮年期には女性の死亡率が移行ポリシー（移行方法をの説明文書）を作成

高く、高齢者では再度性差がみられなくなっていし、12 ～ 14歳で患者・家族に伝える。すべてのる

２）。少しでも安全な妊娠・出産管理を実現するた

スタッフに実践的なアプローチを教育する。

め、今後も継続した努力が必要と考える。

②Transition tracking and monitoring
対象患者の基準を作成し、レジストリー登録を

若年ACHD女性に対する指導行う。

大多数のACHD患者において、心内修復術は3歳③Transition readiness

頃までには済んでしまっているため、患者本人は手14歳からチェックリストを使用する。患者や家術やカテーテル治療のことは覚えていないことが多族とセルフケアに関する目標を作成する。

い。また、20代、30代、40代と年齢が進むにつれて④Transition planning

不整脈や再手術などの問題が増加するが、移行期医

定期的にチェクリストの評価を行い、目標を確療の主な対象となる10代の間は無症状の児が大多数認する。移行サマリーや緊急時のケアプランを作である。したがって、特に若いうちは病識に乏しい成する。転科時期を検討する。

ことをよく経験する。一方で既婚率は女性に限ると⑤Transfer of care

一般と同等であるとの報告もあり、若年女性に対す患者の状態が安定している時に転科する。移行

る教育と指導はきわめて重要である３）。

に必要な書類（チェックリスト、移行サマリー、

カナダのトロントでは、全ての疾患の小児患者は緊急時のケアプラン、診療情報提供書など）を準

18歳になると成人領域の病院に自動的に移行する医備する。成人側では、チームで準備し、初回受診療制度である。そのためトロント小児病院では、小時に情報の更新を行う。

児医療から成人医療への移行期医療を支援するプ⑥Transfer completion

ログラム“Good 2 go”が存在し、専属のスタッフ

転科後も６カ月間は、患者と家族に接触して状74

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

況の確認を行う。成人側では、患者に必要なサ

255回の妊娠を経験し、68例（59%）が早産児で、ポートや診療科との連携を行う。

新生児期死亡は６例（５%）であった。50%に抗凝固薬、31%に抗血小板薬が使用され、分娩前出血を以上にように北米の移行期医療のシステムを見る

11%、分娩後出欠を14%に認めた。一方血栓塞栓症と、早期から準備を始め、成人診療システムへの移は４%と比較的少なかった 14）。妊娠中の至適抗血栓行後もきちんとフォローがなされているところが療法は未確立であり、患者に応じた対応が求められ特徴である。日本でも2014年に日本小児科学会かる。

ら「小児期発症疾患を有する患者の移行医療に関する提言」が発表され７）、疾患分野ごとの移行期支援
ツールの整備などが急速に進みつつあるが

結

８）

語

、欧

ACHD女性患者の自然予後は全体に良好である。

米ほど充実した移行期医療が行えている施設は少な

彼女たちが安心して妊娠・出産を迎えることができいのが現状である。

るように、リスク層別化を含めた最善の標準治療、同時にtailor-madeの抗凝固・血小板療法が必要と若年女性に対する抗血栓療法

考える。個々の患者から学びつつデータを集積し、若年女性に対する抗血栓療法に関しては、過多月症例にあった最善の治療を選択するための判断材料

経や経口避妊薬の問題など、臨床現場で判断に悩むを増やしていくことが、我々の責務と考える。

ことも多い。機械弁置換術後の患者では、通常時はワーファリン投与が必須で、妊娠後は催奇形性のあ※こ の内容は2020年12月21日～ 26日に行われた第るワーファリンを避けるためにヘパリン置換を行う

30回日本産婦人科・新生児血液学会学術集会のセことが必須である。一方、機能的単心室患者に対しミナーにおける講演内容に加筆・修正を行ったもては、肺循環を担う心室を省いてしまうFontan手のである。

術が最終ゴールとなり、静脈うっ滞を必然的に伴うため、抗血栓療法が行われるが、いまだ通常時で文献さえ最適な標準治療は確立されていない。Potterら

１）Verheugt CL, Uiterwaal CS, van der Velde ET,のFontan手術後210例における血栓予防治療の検討

Meijboom FJ, Pieper PG, Vliegen HW, vanでは、アスピリン単独治療群と、ワーファリンを基

Dijk AP, Bouma BJ, Grobbee DE, Mulder BJ.

本とした治療群との間で、血栓塞栓症の頻度に差

Gender and outcome in adult congenital heartはないと報告されており

９）、その後のメタ解析でも両群に有意差はないと結論づけられている

disease. Circulation. 2008; 118(1): 26-32.

10）。

２）O liver JM, Gallego P, Gonzalez AE, Garcia-

Ohuchi らの検討では、ワーファリンとアスピリン

Hamilton D, Avila P, Alonso A, Ruiz-Cantador

併用例では早期に出血性合併症が多いと報告されて

J, Peinado R, Yotti R, Fernandez-Aviles F.

11）

でも同

Impact of age and sex on survival and causes

様であり、ワーファリンとアスピリンの併用例でof death in adults with congenital heart

は血栓塞栓症は少ないものの、出血性合併症が比disease. Int J Cardiol. 2017; 245: 119-24.

いる。当施設の経験や、田中らの報告

12）

較的多いので注意が必要である。Fontan手術後の３）榎本淳子, 水野芳子, 岡嶋良知   他. 成人先天性

DOACの有用性については、少数の報告があるのみ

心疾患患者の就業状況とその背景要因. 日本小で 13）、今後のデータの蓄積が待たれる。

児循環器学会雑誌. 2019; 35(1): 18-26.

Fontan手術後女性患者の妊娠・出産については

４）McManus M, White P, Pirtle R, Hancock C,

世界的にも報告が増えつつあり、不整脈や心不全、Ablan M, Corona-Parra R. Incorporating the

房室弁逆流などがない順調な患者では、高リスクでSix Core Elements of Health Care Transition

はあるものの禁忌ではないと認識されつつある。

Into a Medicaid Managed Care Plan: Lessons

2018年のシステマティックレビューでは、113例がLearned From a Pilot Project. J Pediatr Nurs.
75

成人先天性心疾患女性の自然歴と指導

2015; 30(5): 700-13.

14）Garcia Ropero A, Baskar S, Roos Hesselink５）Six Core Elements of Health Care Transition 2.0

JW, Girnius A, Zentner D, Swan L, Ladouceur

Transitioning Youth to an Adult Health Care

M, Brown N, Veldtman GR. Pregnancy inProvider. https://www.gottransition.org/six-

Women With a Fontan Circulation: A Systematiccore-elements/.

Review of the Literature. Circ Cardiovasc Qual

６）McManus M, White P, Barbour A, Downing B,

Outcomes. 2018; 11(5): e004575.

Hawkins K, Quion N, Tuchman L, Cooley WC,
McAllister JW. Pediatric to adult transition: aquality improvement model for primary care. J
Adolesc Health. 2015; 56(1): 73-8.
７）横谷進, 落合亮太, 小林信秋   他. 児科発症疾患を有する患者の移行期医療に関する提言. 日児
誌. 2014; 118: 98-106.
８）落合亮太, 水野芳子, 青木雅子   他. 先天性心疾
患患者に対する移行期チェックリストの開発.
日本成人先天性心疾患学会雑誌. 2017; 6(1): 85.
９）Potter BJ, Leong-Sit P, Fernandes SM, Feifer
A, Mayer JE, Jr., Triedman JK, Walsh EP,
Landzberg MJ, Khairy P. Effect of aspirin andwarfarin therapy on thromboembolic events inpatients with univentricular hearts and Fontan
palliation. Int J Cardiol. 2013; 168(4): 3940-3.
10）Alsaied T, Alsidawi S, Allen CC, Faircloth J,
Palumbo JS, Veldtman GR. Strategies forthromboprophylaxis in Fontan circulation: ameta-analysis. Heart. 2015; 101(21): 1731-7.
11）O huchi H, Yasuda K, Miyazaki A, Ono S,
Hayama Y, Negishi J, Noritake K, Mizuno
M, Yamada O. Prevalence and predictorsof haemostatic complications in 412 Fontan
patients: their relation to anticoagulation andhaemodynamics. Eur J Cardiothorac Surg.
2015; 47(3): 511-9.
12）田中 裕治. 抗凝固、抗血小板療法中に梗塞、出血のイベントを起こしたフォンタン術後患者の検討. 日本小児循環器学会雑誌. 2015; 31(5):229-37.
13）G eorgekutty J, Kazerouninia A, Wang Y,
Ermis PR, Parekh DR, Franklin WJ, Lam WW.
Novel oral anticoagulant use in adult Fontan
patients: A single center experience. Congenit
Heart Dis. 2018; 13(4): 541-7.
76

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 77-82, 2022

REVIEW

セミナー

抗凝固療法を要するAdult CHDの妊娠管理
抗凝固管理の観点
Management of pregnancy with anticoagulant therapy in womenwith adult congenital heart desease.

吉松

淳

Jun YOSHIMATSU

要旨

妊娠中は凝固機能が亢進する。先天性心疾患では治療後に抗凝固療法が行われる場合がある。妊娠前に抗凝固療法がなされている場合、妊娠中にはそれを考慮した管理がなされなくてはならない。先天性心疾患での血栓は、深部静脈血栓症（DVT）と違って、心臓の機能に直接影響を与える可能性がある。非妊娠時にはワルファ
リンがその抗凝固作用が強力で安定していることからよくつかわれる。しかし、ワルファリンは胎盤を通過し胎児に移行する。未分画ヘパリンは胎盤を通過しないため胎児に直接影響を与えることはない。しかし抗凝固作用はワルファリンに比較して不安定である。妊娠中には更新した凝固能に対して比較的効果が不安定なヘパリンで対応しなくてはならない。このことは特に抗凝固療法が最も厳格でなくてはならない機械弁置換術がなされている場合、その管理を極めて困難なものとする。本項ではその管理を中心に抗凝固療法の実際を述べる。

Key words; Mechanical valve, warfarin, Adult congenital heart disease
国立循環器病研究センター

産婦人科：Department of Obstetrics and Gynecology, National Cerebral and Cardiovascular Center

著者連絡先：〒564-8565 大阪府吹田市岸部新町6番1号
TEL: 06-6170-1070

国立循環器病研究センター

FAX: 06-6170-1874
77

産婦人科

吉松淳

Anticoagulant therapy in pregnant women with CHD

はじめにによる鼻骨低形成、点状骨端症、子宮内胎児発育遅先天性心疾患では治療後に抗凝固療法が行われる

延、精神発達遅滞などを引き起こす 5 - 10）。発症頻度場合がある。一時的である場合もあるが終生必要とは投与量に依存する。また、初期流産率は約25％とする場合も少なくなく、多くはワルファリンが用い高い。後述するが 5mg以下であれば安全であるとられる。主たる目的は血栓予防であり、手術によるいう報告 11） があるが、日本人はワルファリンに対人工物の留置や、血流の変化による血栓形成を回避

する感受性が高くそのまま当てはめることはできなするために行われる。妊娠すると凝固因子は増加すい。妊娠中期では胎児に出血性の合併症を伴うことる。また、大きくなった妊娠子宮は静脈還流を阻害がある。特に胎児の脳出血は胎児死亡の原因となする。つまり妊娠中は血栓を形成しやすい時期と言る。胎児死亡に至らずとも中枢神経への重篤な後遺える。また、妊娠中のワルファリン投与はできるだ症を残す。全体として死産率は約 7%とされる。

け回避したいため薬剤変更が求められる。これらの状況は通常より血液が固まりやすい時期をそれまで未分画ヘパリン使ってきた安定した抗凝固薬から変更して過ごす事

未分画ヘパリンは胎盤を通過しないため胎児に直を妊婦に強いることになる。

接影響を与えることはない。しかし抗凝固作用はワ

先天性心疾患での血栓は、深部静脈血栓症（DVT）

ルファリンに比較して不安定である。また、注射製と違って、心臓の機能に直接影響を与える可能性が剤しか無いため患者の利便性は低い。効果のモニある。例えば機械弁が血栓により可動性が低下してタリングはAPTTで行われる。APTTは第XII因子やしまうと一気に心不全をきたしうる。一方で妊娠中

XI因子などを活性化する活性化剤を被検血漿に加えには血液量が増加する。胎盤という妊娠中のみ存在てフィブリンが析出するまでの時間を測定するもの

する出血源も出現する。血栓に注意しながらも出血で、ターゲット以上になれば出血性副作用のリス性の合併症にも十分な配慮をしなくてはならない。

クが高まり、ターゲット以下になれば血栓性副作用

このように、極めて狭いtherapeutic windowを的確のリスクが高まる。APTTは試薬や分析装置の組合に捉えた管理が求められる。

せでその感受性にばらつきがあることが知られており、注意が必要である。欧米では低分子ヘパリンが１. 妊娠中の凝固機能主流であるためXa活性を指標にコントロールする

妊 娠 後 期 に 向 け て フ ィ ブ リ ノ ゲ ン、von

ことが推奨されている 12）。尚、本邦では現在、ダWillebrand因 子、 第V、VII、VIII、IX、X、XII因 子

ルテパリンは妊娠中禁忌とされているがクレキサンの産生が増加する

1-4）。これは妊娠中増加するエス

は有益性投与となっている。

トロゲンの影響により肝臓での産生が亢進するためである。また凝固を調節するProtein SやProtein C

３. 機械弁は減少し、アンチトロンビン（AT）はほぼ変化し抗凝固療法が最も厳格でなくてはならないのは機ない。一方で線溶系は抑制される。その結果、妊娠

械弁置換術がなされている場合である。機械弁置換

中には凝固機能が亢進し、過凝固状態となる。これ術後妊娠では母体死亡率が高く予後は不良である。

は出血による妊娠の喪失を予防し、分娩時の出血をmodified WHO分類ではクラスⅢ（母体死亡リスク抑制するための生理的な変化である。

の有意な増加、母体の重症罹病リスクの有意な増加）に、また、我が国のガイドライン 13） ではクラ２. 妊娠中の抗凝固療法に使用される薬剤

スⅣ（きわめて高い母体死亡リスク、きわめて高い

ワルファリン

母体の重症罹病リスク）に分類されている。予後をワルファリンは抗凝固作用が強力で安定してい不良とするのは抗凝固療法に伴う出血性の副作用とる。また、内服での投与が可能である。しかし、ワ

血栓性の副作用である。抗凝固薬の投与量が極めてルファリンは胎盤を通過し胎児に移行する。絶対過大量となるため、出血性の副作用の危険性は高く、敏期に使用をした場合、約 4 - 20%に軟骨発育不全

重篤になり得る。また、血栓性の副作用は機械弁の78

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

スタック（Figure １）をきたし、急激に心不全をンを開始し、APTTがターゲット領域に達するまで引き起こし得る。

増量する。APTTのターゲットはヘパリン非投与時

実際の管理をFigure ２に示す。妊娠が診断されの２－３倍（APTT 60-90 sec）を目標としている。

るまで、多くの患者はワルファリンを内服してい15単位/kg/hrから開始し４－６時間毎にAPTTを測る。妊娠を診断された段階でワルファリンの催奇

定し、きめ細かくヘパリンの上げ下げを行っている

形性を考慮し中止する。その段階から未分画ヘパリ

が、個別に投与量は大きく異なり難渋することが多Figure 1 . 弁血栓により機能不全となった機械弁
弁血栓をきたすと機械弁の可動性が低下し、急激な心不全をきたす場合がある。

Figure 2 . 当科における機械弁置換術後妊娠の管理方法
妊娠12週でのワルファリンへの切り替えを行うかどうかを決める際には、ヘパリンを継続する場合との利益、不利益を十分に説明する。
79

Anticoagulant therapy in pregnant women with CHDい。また、APTTは日内変動や、施設間の差もあり、週前後としている。分娩方法についてはガイドライ

その点にも十分な注意が必要である。とする。

ン 13） に「血栓塞栓症のリスクが高くワルファリン

催奇形性という点での懸念が低くなる妊娠12週以が中止できない症例や、ワルファリン投与中に分娩降に、未分画ヘパリンを継続するか、ワルファリン

開始した症例では帝王切開を行う」と記載されていに変更するかについて選択を行う。未分画ヘパリる。しかし、当科では原則的に帝王切開を選択してン、ワルファリンにはそれぞれの長所と短所があいる。それは、分娩時期を具体的に決定することがり、それぞれについて十分なインフォームドコンセ

でき、術前後の抗凝固療法を計画的に行うことの優ントを行い選択する。要点はワルファリンでは、安位性を尊重しているからである。十分な止血と未分定した抗凝固作用から母体の血栓性合併症に対して

画ヘパリン再開後の厳密なモニタリングで術後出血は有利であるが、胎児移行性による胎児の出血性のは抑制することができている。

合併症の可能性があること。未分画ヘパリンは抗凝抗凝固療法の再開は経腟分娩であれば４－６時間

固作用が不安定で、母体の血栓性合併症の危険性が後、帝王切開であれば12時間後に再開する。ワル

高くなるが、胎児移行性がないため胎児に対してはファリンが有効な抗凝固作用を得るのは内服から２－安全に使用することができるということになる。妊３日後であるため未分画ヘパリンで再開する。その娠中期にヘパリンからワルファリンに切り替える場

後、未分画ヘパリンからワルファリンへの変更(ブ合、ワルファリンによる抗凝固療法は、PT-INR 2.0 -リッジング)を行うのだが、経験的にはこの時期に3.0でコントロールする必要がある。特に、弁血栓出血性副作用が出現しやすい。APTTの低下とPT-のリスクが高い房室弁についてはPT-INR 2.5-3.0でINRの延長をバランスよく行うのは難易度が高い。

14）

では

管理には幾つかのpitfallがある。ヘパリンが抗凝未分画ヘパリンからにワルファリン切り替えた場合

固効果を示すにはアンチトロンビンが存在することと未分画ヘパリンを全期間投与した場合とでは出血が必須である。そのためアンチトロンビン製剤の適性副作用、血栓性副作用、生児獲得率に有意な差を切な投与は重要である。投与のタイミングは原則認めていない。妊娠初期にワルファリンを使用する

70%を切った場合としているが、アンチトロンビン

場合には有意に流産率が高くなっており、妊娠初期製剤を投与すると確実に直後にAPTTが延長する。

のワルファリン回避にはコンセンサスが得られるとそのことを加味してヘパリンの調節がなされなくて考 え る。 一 方、Steinbergら 11） の18文 献、800例 のはならない。APTTは日内変動、試薬メーカーやロッメタアナリシスによれば母体合併症はワルファリン

ト、測定機器による変動、採血の手技による変動で最も少なく胎児の合併症はワルファリンが 5mgがありこれら全てを加味して慎重な判断が求められ未満の投与であればワルファリンとヘパリンで同等る。

コントロールする。2015年のROPACの報告であったと報告している。先にも述べたが日本人と欧米人とではワルファリンの感受性が違うため必ず

４. Fontan術後

しもそのまま受け入れることはできない。このこと

Fontan手術は二心室修復ができない先天性心疾に限らず、例えば脳血管障害が欧米では梗塞性が優患に対して行う姑息的手術である（Figure ３）。

位であるのに対して日本人は出血性が優位であるよ初期の手術術式には心房と肺動脈を吻合するAtrio-

うに、人種による違いは出血や血栓に関する分野で

Pulmonary Connection（APC）があるが、心房のは常に念頭に入れておくべきである。

収縮が肺循環に影響を与えにくい下大静脈と肺動

分娩前には未分画ヘパリンで抗凝固療法を行う。

脈 を 吻 合 す るTotal Cardiopulmonary Connection

未分画ヘパリンの半減期は約２時間であるため、抗（TCPC）を行う例が増えている。Fontan手術後は、凝固作用が分娩時には十分に低下するよう分娩開始

肺循環を拍動流ではない大静脈血に依存するため静６時間前に中止する。分娩をいつ行うかについての

脈うっ滞を生じ中心静脈圧が高い。十分な前負荷が明確な指標はないが、未分画ヘパリンでの抗凝固のないため、心拍出量が少ない。また肺の動静脈吻合

コントロールの不安定性を考慮し、当科では妊娠34や静脈動脈短絡のため軽度の低酸素血症を呈する場
80

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

Figure 3 . Fontan手術のシェーマ図
Fontan手術は二心室修復ができない先天性心疾患に対して行う姑息的手術で心房と肺動脈を吻合するAtrio-Pulmonary Connection（APC）、右心房内道管によるinternal tunnel法、下大静脈と肺動脈を吻合するTotal Cardiopulmonary Connection（TCPC）法などのバリエーションがある。

合が多い。術後20年生存率は69-87% 15） とかつてよおわりにり改善されており、妊娠可能年齢に達する女性が増合併症妊娠が妊娠合併症を引き起こさないという加している。Fontan循環は、いわば慢性的な軽度保証はない。例えば当科で管理したMarfan症候群の心不全の状態である。労作や感染などの軽度のスで大動脈弁、僧帽弁の２弁置換が行われた症例が前トレスで心不全が増悪する。また、血栓塞栓症を生置胎盤を合併した。本稿で述べたように極端な抗凝じるリスクが高く、症例によっては抗凝固薬や抗血固療法が必要な症例で、極めて出血のリスクが高い

小板薬が投与される。リスク因子としては房室弁逆合併症を併発したということになる。「原疾患の管流、心房拡大、静脈鬱滞、上室性不整脈、人工血管

理」はもちろん重要だが、妊娠をしているというの使用、フェネストレーション造設後、そして妊娠

ことはそれに加えて「妊娠の管理」も必要なのであがあげられる。同じFontan術後でもその背景疾患る。この当たり前の事実が管理を思いもかけず規格や手術歴、遺残症や続発症によって様々である。

外に困難なものにすることがあることも常に念頭に妊娠中の抗凝固療法や抗血小板療法については統置かなくてはならない。

一した見解はない。抗凝固療法を行わなかった症
謝

例での血栓塞栓症の発症が幾つかの報告で見られる

16, 17）

辞。我々の施設では妊娠中には過凝固状態に

第30回日本産婦人科・新生児血液学会、セミナー

なることから、妊娠前から抗凝固療法が導入されて「移行期医療を要する女性が安心して出産を迎えるいる場合にはもちろん、されていない場合でも先にには～抗凝固療法を要するAdult CHDから考える」

述べたリスク因子を有する場合には妊娠中の導入をで発表の機会を与えて頂きました学術集会会長、九考慮する。妊娠中はヘパリンによる予防量投与、抗州大学大学院医学研究院整腸発達医学

血小板薬の投与が行われる。

授に深謝申し上げます。また、座長の労をお取り頂きました三重大学産科婦人科ら感謝申し上げます。
81

大賀正一教

池田智明教授に心かAnticoagulant therapy in pregnant women with CHD

文2017. 6; 69: 2681-91.

献１）Child JS, Perloff JK, Koos B. Management of12）E n d o r s e d b y t h e E u r o p e a n S o c i e t y o fpregnancy and contraception in congenital

Gynecology (ESC). ESC Guidelines on theheart disease. In: Perloff JK, Child JS,

management of cardiovascular diseases during

Aboulhosn J, editors. Congenital heart diseasepregnancy. European Heart Journal. 2011; 32:

in adults, 3rd edn. Saunders Elsevier, 2009; 194-3147-97.

220.

13）心疾患患者の妊娠・出産の適応、管理に関する

２）H unter S, Robson S. Adaptation of the

ガイドライン（2018年改訂版）. 日本循環器学

cardiovascular system to pregnancy. In:会、日本産科婦人科学会.

Oakley C, editor. Heart disease in pregnancy.

14）H agen IM, Roos-Hesselink JW, Ruys TP et

BMJ Publishing, 1997; 5-18.

al. Pregnancy in Women With a Mechanical３）小 林隆夫. 血液凝固・線溶系. 産婦人科検査マHeart Valve: Data of the European Society of

ニュアル. 産科と婦人科 2010; 77: 14-20．

Cardiology Registry of Pregnancy and Cardiac４）真木正博，設楽芳宏. 産婦人科領域における血Disease (ROPAC). Circulation. 2015; 132: 132-

栓症. 日本臨牀1986; 44: 118-78.

42.

５）Hung L, Rahimtoola SH. Prosthetic heart valves

15）K hairy P, Fernandes SM, Mayer Jr JE, etand pregnancy. Circulation. 2003; 107(9): 1240-

al. Long-term survival, modes of death, and6.

predictors of mortality in patients with Fontan

６）Sbarouni E1, Oakley CM. Outcome of preg-

surgery. Circulation. 2008; 117: 85-92.

nancy in women with valve prostheses. Br

16）C auldwell M, Steer PJ, Bonner S et al.

Heart J. 1994; 71(2): 196-201.

Retrospective UK multicentre study of the７）Born D, Martinez EE, Ambrose JA. Pregnancy

pregnancy outcomes of women with a Fontan

in patients with prosthetic heart valves: therepair. Heart. 2018; 104: 401-6.

effects of anticoagulation on mother, fetus,17）Gouton M, Nizard J, Patel M, et al. Maternal

and neonate. Am Heart J. 1992; 124(2): 413-7.

and fetal outcomes of pregnancy with Fontan８）Cotrufo M, de Luca TS, Lama D. Coumarincirculation: A multicentric observational study.

anticoagulation during pregnancy in patients

Int J Cardiol. 2015; 187: 84-9.

with mechanical valve prostheses. Eur J
Cardiothorac Surg. 1991; 5(6): 300-4.
９）Vitale N, De Feo M, Cotrufo M. Dose-dependent
fetal complications of warfarin in pregnant
women with mechanical heart valves. J Am
Coll Cardiol. 1999; 33(6): 1637-41.
10）S areli P1, England MJ, van Gelderen C.
Maternal and fetal sequelae of anticoagulation
during pregnancy in patients with mechanicalheart valve prostheses. Am J Cardiol. 1989 Jun
15; 63(20): 1462-5.
11）S teinberg ZL, Dominguez-Islas CP, Otto
MC et al. Maternal and Fetal Outcomes of
Anticoagulation in Pregnant Women With
Mechanical Heart Valves. J Am Coll Cardio.
82

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 83-89, 2022

REVIEW

特別企画「地域周産期医療における新型コロナウイルス感染の実践的対応」～新生児医療における実践的対応～Practical measures against COVID-19 in perinatal medicine～ Practical care of newborn infants ～佐藤和夫
Kazuo SATO

要旨

当院で経験したCOVID-19対応児３症例を提示し、出生後の新生児への実践的対応について紹介した。症例
１と２は、COVID-19疑い母体から出生した胎便吸引症候群と呼吸窮迫症候群の症例で、NICUに入院しそれぞれ人工呼吸器とNasal CPAPを使用した。母親のCOVID-19が否定されるまで、個人防護具（PPE）、陰圧テン
ト内保育器収容等で対応した。症例３は、早期母子接触が実施された後に、母のCOVID-19が確定した無症状の新生児である。２回のPCR検査で母子感染は否定されるまで、濃厚接触者として個室・陰圧テント内の保育器に収容し隔離した。母には助産師による搾乳指導や児の画像を見てもらうなどの支援を行ったが、母の精神的不安は強かった。
日本新生児成育医学会の対応案（ガイドライン）「新型コロナウイルス感染症に対する出生後早期の新生児への対応について」を解説した。COVID-19の母児への支援だけでなく、コロナ禍の日常的な母子支援・家族支援も感染対策とともに実施する努力・工夫が必要である。

Key words; coronavirus disease 2019, COVID-19, neonate, practical care
国立病院機構九州医療センター

小児科：Department of Pediatrics, National Hospital Organization Kyushu Medical Center

著者連絡先：〒810-8563 福岡市中央区地行浜1-8-1
TEL: 092-852-0700

国立病院機構九州医療センター

FAX: 092-846-8485

小児科

e-mail: sato.kazuo.ab@mail.hosp.go.jp
83

佐藤和夫

周産期医療におけるCOVID-19の実践的対応

はじめに

COVID-19専用病棟を設置し受け入れ体制を整え

2019年12月に中国武漢市で発生し、2020年１月た。当院は福岡県の地域周産期医療センターにも指に日本で初めて感染者が確認された新型コロナ

定されているため、福岡地区のCOVID-19周産期のウ イ ル ス 感 染 症（coronavirus disease 2019、 以

症例は当院が対応する役割を担っている。専用病棟

下COVID-19） は 急 速 に 世 界 中 に 感 染 が 拡 大 し たに妊産婦と小児のために２床を確保し、周産期の（2020年３月11日、WHOがパンデミックと宣言）。

COVID-19症例に常時対応できる体制を整えた。

2020年４月７日には緊急事態宣言が発出され学校が休校となり私達の生活を一変させた１）。医療提供（2）COVID-19対応症例

体制への影響も大きく、各自治体はCOVID-19専用

周産期センターでは、COVID-19に対応した新生病床の増床に奔走し、感染症指定病院では一般の病児３例を経験した（１例目・２例目はNICUに入院棟の一部を閉鎖しCOVID-19専用病棟を配置して対したCOVID-19疑い母体児で、第１波の４月末に経応する事態となった。こういった背景から特別企画

験、３例目は、新生児搬送のCOVID-19母体児で第「地域周産期医療における新型コロナウイルス感染

２波の最中８月に経験：Figure １）。

の実践的対応」が設けられた。
本稿では、新生児医療における実践的対応につい

１）COVID-19疑い母体児て、当院での症例とその対応を具体的に紹介する。

症例１：

そして日本新生児成育医学会のガイドラインを解説

新 生 児 仮 死・ 胎 便 吸 引 症 候 群 の 正 期 産 児 で、し、コロナ禍での母子支援・家族支援についても述

NICUで呼吸器を使用した症例である。

べる。

在胎40週２日に、母体が38度前半の発熱と胎動減（第30回学術集会発表：2020年12月に一部追記した）。

少を認め、感染源不明のためCOVID-19の可能性も考慮され（COVID-19第１波期間中）、当院へ母体

九州医療センターでの実践搬送された。母体は胸部CTで異常なく、発熱以外（1）COVID-19の受け入れ体制の症状は認めなかった。

当院は第二種感染症指定医療機関に指定されて胎児頻脈が持続し胎児機能不全の診断で、当日におり、COVID-19流行当初より一般病棟を閉鎖して緊急帝王切開となった。羊水混濁あり、児は酸素

Figure 1. 福岡県のCOVID-19発生状況と当院での対応症例
84

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

化が不良なため気管内挿管後にNICUに入院となっ

NICU内では、一つのフロアに感染症対策用簡易た。出生体重は2,498g。AP 6 / 7 点であった。母親

折り畳み式テント（陰圧型）TIB-2618N（AIRTECH）

は分娩後専用病棟へ入院。

を設置したこのテントは、クリーンパーティション

当院で初めてのCOVID-19に対応した周産期症例がテント内の空気を吸い込み、HEPAフィルターをで、多くのスタッフが集結し万全の感染対策をとっ

通してテント外へ排出しするため陰圧個室として使た。４月末の夜間の緊急帝王切開であった。産科用できるものである（Figure ４）。

医、新生児科医、助産師は full PPE（長袖ガウン、手袋、N95マスク、フェイスシールド、産科医は医療用ヘルメット）で対応した（Figure ２）。

Figure 2. 症例１の手術室の様子

Figure 4. 感染症対策用簡易折り畳み式テント

新生児は、手術室の入り口で、立ち会った新生児

この症例は胎便吸引症候群の治療のためテント内

科医から別の新生児科医へ受け渡しした。保育器はで人工呼吸器を使用した。

直前に電源をオフにしてNICUへ搬送した（ファン従って人工呼吸に伴うエアロゾル発生に対応したが駆動すると、外部からHEPAフィルターを通して感染対策を実施した。母体は、翌日には解熱し夕方空気を取り込み、陽圧となり器内の空気を外へ排出のPCRで陰性が確認され、母体のCOVID-19は否定するためである）（Figure ３）。

された（専用病棟から産科病棟へ移動）。児の隔離を解除し通常の対応とした。呼吸障害は徐々に軽快
し呼吸器使用３日間であった。
症例２：
34週０日1,979gの早産・低出生体重児で、呼吸窮迫症候群の症例である。
母体が１週間前より咳嗽があり、37.5度の発熱を認めたため、症例１と同様にCOVID-19の可能性を考慮され、当院へ母体搬送された。胸部CTで肺炎無し。
胎児機能不全のため同日に緊急帝王切開となった。AP 6 / 7 点、呼吸窮迫症状ありMask & BagでFigure 3. 出生した児は手術室の入り口で保育器収容

蘇生され酸素投与を行いながらNICUに入院した。
85

周産期医療におけるCOVID-19の実践的対応

この児は呼吸窮迫症候群に対してNasal CPAPを

母体は入院後の発熱はなく無症状で、翌日PCR装着した。処置する場合は、full PPEで行い、陰圧で陰性が確認され、COVID-19は否定された。児はテントの手前を前室として使用した（Figure  5 - 7）。

CPAPに伴うエアゾル発生に対応した感染対策をした。母体COVID-19が否定されて児の隔離を解除した。
振り返ると、症例１および症例２ともに母体の全体的な症状・胸部CTの所見等からCOVID-19が強く疑われる訳ではない。しかし、COVID-19第１波の時期で、社会も病院もまだ十分な経験がなく対応については試行錯誤の段階であったこと、PCR検査も迅速にできない状況から、少しでも疑いがあれば万全の感染対策をとった対応であった。結果として予め病院で準備していたCOVID-19対応マニュアルが実践されスタッフにCOVID-19に対応する貴重な経験を与えてくれた。

Figure 5. NICU内陰圧テント内でNasal-CPAP使用

２）COVID-19母体児
症例３：
症例１、２と異なり、COVID-19が確定した母体の児である。開業産科で出生した成熟児でNICUではなく産科病棟で管理した。
初産、不妊治療後妊娠で、開業産科で39週３日に自然経腟分娩で出生した。
出生体重2,705g、AP 9/10点。早期母子接触を１時間施行した。
その後母体が38.1度の発熱、COVID-19流行時期（第２波）であったため、産科医が保健所へ相談し、

Figure 6. NICU内陰圧テント内で処置

児は保育器に収容された。翌朝に母親のPCRを行ったところ午後に陽性と判明したため、保健所を介して母子ともに当院へ転院となった。母はCOVID-19
専用病棟へ入院し、児は産科病棟に入院した。
児は濃厚接触者であるため（早期母子接触１時間を実施）、個室に陰圧テントを設置し、保育器内に収容し管理した（Figure ８）。

Figure 7. 陰圧テントの手前を全室として使用
86Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

３）COVID-19母体の支援、母児分離の影響
症例３の母体について、母の経過と支援内容と精神面にもついて述べる。
母は、基礎疾患ない40歳初産で、感染経路は不明であった。CTですり肺にガラス陰影があったが、入院後は発熱なく低酸素血症も認めず母の病状は悪化せずに経過した。
産科病棟の助産師が、COVID専用病棟に出向いて乳房マッサージと搾乳の指導を行い、児に搾母乳を与える事ができた。スマホで撮影した児の写真や動画を母に見てもらい母への声かけなど母児分離への対応をした（Figure 10）。

Figure 8. 産科病棟個室の陰圧テント内保育器に児を収容

母親は、児のPCRR陰性の結果で喜びながらも、児の話になると涙ぐみ、児が退院する際は、母児分

児は、無症状でバイタルに異常なく哺乳も良好で離・育児不安で号泣されたそうである。「赤ちゃんあった。児の入院時および３生日のPCRは陰性でその抱っこもできない、母親じゃない」「ここにいたの経過と合わせて母子感染は否定された。

ら死にたくなる」などの母の心理状況がカルテに記

入院中は、搾乳で母乳を投与した。沐浴は３生日載されていた。専用病棟入院と母児分離の精神的影に保育器外で実施した。

響は、私達が想像していた以上に大きかったのであ

無症状でPCR陰性の父・祖母が児を養育することる。このような状況を県新型コロナ対策本郡に相談で６生日に退院した。

し産後８日目に退院となった。退院後母児の健康状

尚、学術集会発表以降に４例のCOVID-19母体児

態は安定し、
母の精神状態も徐々に改善していった。

を経験した。全例、産科的にはローリスクの正期産児で症例３と同様に産科病棟で管理した。また全ての症例が母子感染なく経過良好で退院した。症例３と異なり陰圧テントではなく簡易陰圧個室で管理することできるようになった（産科病棟に新たに設
置、Figure ９）。

Figure 9. 簡易陰圧装置で産科病棟に陰圧個室を配置

Figure 10. 児の写真や動画を撮影してCOVID-19病棟の母親へ
87周産期医療におけるCOVID-19の実践的対応

日本新生児成育医学会のガイドライン

・24時間以内、と48時間以降の２回、鼻咽頭ぬぐ

日本新生児成育医学会が、ガイドラインと位置づい液でPCRを実施することが推奨される。陰性

けられる「新型コロナウイルス感染症に対する出生が確認できれば児の隔離を解除する。

後早期の新生児への対応について」をホームページに公開している２）。改訂を続け第４版が最新であ

３）母乳に関してる（2021年７月時点）。新生児の実践的対応はこの・母乳を介した感染の危険は極めて低く、一律に中止すべきエビデンスはない。

ガイドラインに沿って行うことになる。詳細はガイドラインを参照していただきたい。ここではいくつ・搾母乳を用いる場合は，搾乳時の感染対策に注かの文献を加えて解説する。

意する。
・直接授乳では接触感染・飛沫感染の危険がある

１）新生児への感染ため、手洗い、消毒、マスク着用など十分な対垂直感染の可能性はあるものの、その頻度は稀で策が必要である。

ある。

 母乳栄養に関しては、施設毎の判断となるこ

生後早期の児の新型コロナウイルス検査陽性率とが多く人工栄養の選択もやむを得ない状況では0.0-4.7% とされていて、同じコロナウイルスのある。この場合、隔離中の搾乳など隔離解除後

MERS や季節性コロナウイルスの先天感染もほとの母乳栄養再開を見据えた指導が重要である。

んど認められない。小児科学会予防接種・感染症対COVID-19母体から生まれた新生児101人を全員母策委員会がまとめた小児の医学的知見では、垂直感児同室で直接母乳哺育を行ったが発症した児はい染についての系統的レビューで、COVID-19母体かなかったとする報告もあり５）、現在の母子分離やら出生した256人の新生児のうちPCR陽性が４名で直接母乳哺育の制限は見直される可能性がある。

３）あった（1.6%） 。別のレビューでも、羊水10検体
コロナ禍での母子支援・家族支援

ならびに胎盤５検体、母体血清と膣スワブ３検体お１）NICUでの現状

よび母乳10検体、臍帯血12検体について全てPCRは３）陰性であった。

病院では面会禁止であるが、NICUの面会は治療

但し、出生後の水平感染は懸念されるので厳格なの一貫であることを病院に説明して厳格な感染対策

感染対策を講じる必要がある。感染した児は、重症を行いながら継続している。不織布マスク着用と手化の報告があるものの多くは無症状か軽症である。

指消毒を徹底し、毎日の体温測定と症状の有無を確認している（第３波以降は２週間分のチェック表を２）出生後の新生児の管理渡して毎日記載してもらっている）。さらに面会時隔離および飛沫・接触感染予防策が主となる。

間を制限し（24時間面会を13時から19時）、祖父母・母親と新生児は分離し、新生児は保育器隔離ま面会を中止、予約制として各ゾーンに１組に限定すたはコホート隔離する。

るなど、蜜をさける工夫などを行っている。カンガ

・新生児の症状の観察とバイタルサインのモニタ

ルーケア、退院指導は時間を調整しながら継続してリングを行う。

いる。実際に面会できない場合に限定して病院のタ・母子同室の希望がある場合は、母親や家族に厳ブレットと家族のスマホを用いてオンライン面会を

重な感染予防策を指導し検討する。

行っている（第４波以降）。

・医 療者は、処置前後の手指衛生に加え、ガウ
２）健常新生児についての現状

ン、サージカルマスク、フェイスシールドまたはゴーグルを装着する。

母親以外の面会・分娩立ち会いは中止。母親学・経鼻酸素やNCPAP/NHFC、人工呼吸器を装着

級・両親学級は一旦中止したが、感染対策を行いなする場合はサージカルマスクではなく、N95 マ

がら再開した。保健指導・母乳支援・新生児健診はスクを使用する。

中止せず継続している。
88

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

３）母子支援・家族支援の必要性

Coronavirus 2 Infection at a Large Medical

コロナ禍であっても、日常的な母子支援・家族支Center in NewYork City. JAMA pediatr 2020;

援は決して“不要不急”なものではなく、全ての新

175: 2: 157-67.

生児・家族に重要なケアである。COVID-19感染対策をしながらできるだけ実施する努力・工夫が必要だと考える。
おわりに
COVID-19第１波と第２波という時期に経験した当院での症例を元に、COVID-19への新生児医療における実践的対応を、具体的にイメージできるように実際の写真とともに紹介した。新生児成育学会のガイドラインと合わせて参考になれば幸いである。
現時点での対応は暫定的なものであり、垂直感染や水平感染の頻度（極めて少ない）や新生児感染例の重症度（ほとんどが無症状か軽症である）の知見が集積されることに加えて、ご家族全体のワクチン接種が進む事によって、感染対策に伴う制限の緩和が検討されることになるだろう。何よりも母子や家族の接触を妨げているCOVID-19の収束を願うばかり
である。
文

献

１）岡 部信彦. これまでの出来事の総括（chronology）. 日内会誌 2020; 109: 2264-9.
２）日本新生児成育医学会

予防接種感染対策委員

会：新型コロナウイルス感染症に対する出生後早期の新生児の対応について：http://jsnhd.
or.jp/pdf/20201019COVID-19.pdf（2021.7.17ア
クセス）３）日 本 小 児 科 学 会

予 防 接 種・ 感 染 症 対 策 委

員 会： 小 児 の コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症2019（COVID-19） に 関 す る 医 学 的 知 見 の 現 状：
http://www.jpeds.or.jp/modules/activity/
index.php?content_id=342（2021.7.17アクセス）
４）L amouroux A, Attie-Bitach T, Martinovic
J et al. Evidence for and against verticaltransmission for SARS-Cov-2（COVID-19）.
Am J Obstet Gynecol 2020; 223: 91.e1-91e4.
５）D umitriu D, Emeruwa UN, Hanft E et al.
Outcomes of Neonates Born to Mothers
With Severe Acute Respiratory Syndrome89Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 91-95, 2022

REVIEW

特別企画「地域周産期医療における新型コロナウイルスの実践的対応」～産科医療における実践的対応～Practical response to novel coronavirus in perinatal medicine～ Practical response in obstetric care ～小川伸二
Shinji OGAWA

要

旨

地域周産期母子医療センターにおける2020年11月時点での新型コロナウイルス感染症の対応について述べる。新型コロナウイルス感染妊産褥婦を８例経験し、また感染疑いの周産期救急症例２例に対して母体搬送に引き続き緊急帝王切開術を施行した。

Key words; 新型コロナウイルス、周産期母子医療センター、緊急帝王切開術
国立病院機構

九州医療センター

婦人科：Department of Gynecology, National Hospital Organization Kyushu Medical Center

著者連絡先：〒810-8563 福岡市中央区地行浜１丁目８番地１号
TEL: 092-852-0700

FAX: 092-847-8802

国立病院機構

九州医療センター

e-mail: ogawa.shinji.za@mail.hosp.go.jp
91

婦人科

小川伸二

周産期医療におけるCOVID-19の実践的対応

１. はじめに

２. 新型コロナウイルス感染妊産褥婦当院は第２種感染症指定医療機関であり、当初か2020年11月までに当院で診療した新型コロナウイら新型コロナウイルス感染症患者を診療している。

ルスに感染した妊婦・産褥婦をTable １及びFigure

また地域周産期母子医療センターであり、福岡都市１に示す。いわゆる第一波と第二波の時期に集中し圏で主に妊娠28週以降の産科救急を担っている。していた。全例で無症状あるいは軽症で経過した。産たがって当初から新型コロナウイルス感染妊婦を受科病棟ではなく感染症病棟に入院し、感染中に分娩け入れている施設である。2020年１月下旬には感染に至る症例はなく、産科対応は不要であった。いず対策チームが新型コロナウイルス対策を開始し、２れも感染症としても問題なく退院となった。

月３日に全職員を対象とした新型コロナウイルス感
染症対応研修会を行い、患者対応する全職員の新型
Table 1. 新型コロナウイルス感染妊産褥婦一覧

コロナウイルス対応の個人用防護具（PPE）の着脱訓練を開始した。その後３月30日にICTと周産期セ

症例

発症確認日

年齢

妊娠週数

ンターで対応会議を行い、４月６日に周産期対応マ

1

４月７日

31歳

妊娠４週

ニュアルの第１版を作成した。

2

４月14日

29歳

妊娠８週

3

７月21日

35歳

妊娠23週

4

７月22日

19歳

妊娠14週

5

７月29日

26歳

妊娠27週

6

８月５日

26歳

妊娠６週

7

８月６日

28歳

妊娠33週

8

８月８日

40歳

産褥０日

実際に福岡県で最初の２例の感染が確認されたのは２月20日であり、当院で診療した。３例目は３月１日、４例目は３月17日であった。妊婦の感染１例
目は４月７日に確認された。
今回は、福岡県では第三波が始まる兆しが見えた
2020年11月時点までに経験した症例について報告す
る。

4

5

6

7

8

9

10

11

1

1

1

1

1

1

1

1

福岡県公表データより改変

Figure 1. 福岡県の新型コロナウイルス感染者数推移と産科関連症例
白矢印：新型コロナウイルス感染妊産褥婦黒矢印：新型コロナウイルス感染対応した産科救急症例92Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



３. 新型コロナウイルス感染対応した
行ったが、結果は翌日午前に陰性と判明した。#1
妊娠40週３日、#2 胎児機能不全、#3 重症妊娠高

産科救急症例
同期間に、結果的にはCOVID-19 PCR陰性が術後血圧症候群、#4 母体感染症/新型コロナウイルスに判明したが、緊急帝王切開を要する発熱症例を２

感染疑いの診断で、緊急帝王切開術を行う方針と例立て続けに経験したので詳細について述べる。

した。救急外来感染症ブースから救急外来CT室で
胸部CT撮影してそのまま手術室に搬入した（CTで

３－１

症例１

肺炎像は認めなかった）。搬送の流れは院内プロト

32歳、１妊０産。前医で妊娠管理されていた。

コール通りで、休日で他の患者がおらずスムーズに

前日夜間より悪寒を自覚し、当日（妊娠40週３日）

行えた。麻酔は硬膜外併用脊椎麻酔で、術式は下腹に発熱と胎動減少を主訴に前医を受診した。発熱部横切開・子宮下部横切開の標準的術式で行った（38.2℃）と血圧上昇（151/82mmHg）、母体頻脈（Figure ２）。術中に臍帯巻絡を確認し、これが胎（100bpm）、胎児心拍数陣痛図で変動一過性徐脈と児機能不全の原因と考えられた。術後は母体は感染

胎児頻脈（180bpm）を認め、胎児機能不全、妊娠症病棟に入り、翌日にPCR検査陰性を確認して産科

高血圧症候群、母体感染症疑いで当科に母体搬送さ病棟に移動した。児はアプガースコア１分後６点/れた。祝日であり、当直医が待機医を呼び出し、た

５分後７点、臍帯動脈血pHは7.253であった。胎便

またま休日出勤していたレジデントと連絡を受けた吸引症候群による呼吸不全で挿管管理されたのち経小生の４人で対応した。救急外来の感染症ブースで過良好となり２生日に抜管された。

診察を行った。体温39.1℃、血圧170/120mmHg、

１例目を経験して、以下の問題点が挙げられた。

脈 拍 数102/分、 白 血 球 数12,600/μL、 血 色 素 量・外来感染症ブースは換気音大きく、胎児心拍数12.5g/dl、 血 小 板 数10.3万/μL、CRP0.99mg/dlで陣痛図の音量を上げる必要があり、さらにN95あった。胎児心拍数陣痛図で遷延一過性徐脈ののマスク下のため会話困難だった

ち180bpmの頻脈を認めた。鼻腔からのPCR検査を・感染症ブースが狭く診察、胎児心拍数陣痛図やFigure 2. 術中写真
手前から麻酔科医、術者・第一助手・直介看護師、奥にNICUドクター、
外回り看護師、助産師（重なっており写っていない）が在室していた。
93

周産期医療におけるCOVID-19の実践的対応

エコー機器の持ち込みが困難だった・ドップラー機器のビニール越しの性能確認

・PPE着脱に時間がかかる（救急外来、手術室）

・児がNICUに入る/入らないいずれも対応できる

ため診療スピードが低下した

ように病棟準備と手術室から病棟までの移動の・助産師は１名で対応予定だったがPPE着脱に時準備を整える

間がかかり外来診察と手術の両方の対応は困難
だった

３－２

・家族（＝濃厚接触者）への説明も感染症対策が症例２

１例目の２日後に２例目の感染対応を要した産科

必要で時間と場所を要した

救急症例を経験した。

・手 術室入室時にNICUに連絡する基本ルールを28歳、１妊０産。前医で妊娠管理されていた。妊失念したためNICUの準備が遅れた

娠34週０日の胎児心拍数陣痛図で高度遷延一過性徐・手術前室にPPE着脱のための広いスペース必要

脈、変動一過性徐脈を認められた。臍帯巻絡あり。

だった

胎児機能不全の診断で母体搬送の方針となった。搬・羊水が染みないように術衣の下にビニール前掛

送直前に微熱（37.5℃）あり、問診で１週間前からけを着たが、清潔手洗いができなくなり、発汗の軽度の咳嗽を確認された。１例目と同様に救急が著明で不快だった

外来の感染症ブースで初期対応した。体温37.5℃、・足元の羊水対策として長靴を準備していたが高白血球数11,600/μL、血色素量11.4g/dl、血小板数

身長術者では長靴の中に羊水・出血が侵入する

23.9万/μL、CRP0.33mg/dlであった。超音波検査

可能性があったで臍帯頚部巻絡を認め、推定胎児体重は2,000gで・手術室に持ち込んだドップラー機器がビニールあった。胎児心拍数陣痛図はreassuring patternで袋越しでうまく機能せず麻酔前後の心音が確認あった。#1 妊娠34週０日、#2 胎児機能不全、#3

できなかった

母体感染症疑い/新型コロナウイルス感染疑いと診断した。微熱以外の異常はなく、当科受診時の児の・手術室内の助産師をサポートする助産師が必要

健常性は保たれていたが、新型コロナウイルス感染だった・児は出生後に入院管理が必要と判断したが、搬疑いで感染症病棟で長時間の胎児心拍数モニタリン

送保育器の準備が遅れ、結果手術室に長く留グは現実的に不可能であるため、緊急帝王切開の方まった針とした。２例目は21時頃で、当直医、待機医とLINEグループへ情報を流して駆けつけた３名の計以上の問題点を考慮して、以下の対策を講じた。

５名で対応した。１例目と同様、硬膜外併用脊椎麻・急を要する場合は麻酔科医の術前訪問を止め、酔下に手術を行った。術中臍帯巻絡を認めた。術後は母体は感染症病棟に入室し、術後１日目PCR陰性

産科医が麻酔説明する

を確認後産科病棟へ移った。児は1,979g、アプガー

・産科医は４人以上を集めて役割分担する①PPE装着して診察する人

スコア１分後６点 / ５分後７点、臍帯動脈血pHは②電子カルテでオーダーする人

7.384であった。NICU内専用ブースで管理し、１生③手 術室、麻酔科、NICU、検査部などに連日に母体PCR陰性を確認後に通常管理とした。

絡する人（②と兼任可能）④術者２名 時間外はLINEグループ（スマートフォンアプ
リ）で産科スタッフ全員に発信する・手 術室とNICUは受け入れ準備には時間がかかるので、搬送受け入れを決定したら麻酔科・手術室・NICUに速やかに確実に連絡する
・羊水対策として術衣を２枚重ねする
94

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



症例1

症例2

15:02 救急車到着
16:38 手術室入室
16:55 麻酔開始
17:25 手術開始
17:29 児娩出21:31 救急車到着
96分

22:38 手術室入室

17分
30分
04分

67分

147分

22:54 麻酔開始

16分
14分

98分

23:08 手術開始
60分

23:09 児娩出18:25 手術終了

23:38 手術終了

19:07 手術室退室

00:06 手術室退室

01分

30分

Figure 3. 症例１、症例２の時系列経過

まとめ

点である。

症例１、症例２の経過を時系列で記す（Figure

また別の視点からも準備と訓練は重要である。患３）。

者さんを目の前にすると、医師やスタッフは当然最２症例目も超緊急の症例ではないため到着から手善の対応を取りたいと考えるものである。患者を受術室入室まで１時間以上かかっていたが、診療の途け入れる準備や訓練ができていない場合に慌てて感中で感染対策のために対応が遅れた点はなかった。

染対策が不十分な診察を行ってしまうことで大切な患者診察は産科医一人と助産師一人だけで対応し、スタッフの感染リスクが増す可能性がある。

残りの医師が各部署への連絡、電子カルテ記載・オー

今回この２例を経験して、十分なマンパワーを確

ダーなど役割分担し、術者２名は早めに手洗いに入保する事、そしてマニュアル作成や訓練など事前準ることができた。もちろん産科だけではなく、麻酔備をする事により、最善最速の対応を、安全な感染科、小児科、手術室、NICUもそれぞれ滞ることな対策のもとに行いうることが実感として感じられく対応していた。

た。

症例を経験するまでは感染対策をしながらの緊急対応はある程度時間がかかっても仕方がないと考えていたが、これは間違いであった。ひとつは、特に当時は新型コロナウイルス感染の診断に時間がかかっており産科救急症例で感染の診断が確定しているケースは少なく、多くは今回経験したのと同様に疑い症例という点である。たまたまちょっと熱があったから対応に時間がかかり結果が悪かった、という様なことは決してあってはならない。もうひとつは、実際に２例を経験することで、感染対策下での産科救急対応は十分可能であることが実感できた95

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 97-106, 2022

REVIEW

共催セミナー１

動き出したがんゲノム医療～九州大学病院での経験～
Cancer genomic medicine has launched: Experience at Kyushu university hospital

小川昌宣 1, 2）
Masanobu OGAWA

要

旨

がんゲノム医療は米国オバマ大統領の「精密医療構想」に端を発し、我が国でも2018年の第３次がん対策推進基本計画で明記された。がんゲノム医療中核拠点病院が指定され、2019年にはがん遺伝子パネル検査が保険収載された。がんゲノム医療はがん組織の遺伝子プロファイリングに基づき、その個性に応じた治療を行おうとするものである。その本質は大規模な遺伝子解析とデータシェアリングであり、今後広範な疾病に対して展開されるゲノム医療の第一弾といえる。そこから奔出する情報には治療に役立つものだけではなく、家族にも影響する生殖細胞系列の情報が含まれる場合があり（二次的所見）、その取り扱いには留意が必要である。こ
うした情報をうまく利用し、見逃しや誤った解釈を防ぐために、バイオインフォマティシャンや認定遺伝カウ
ンセラーのような新しい職種が注目されている。また医師にも臨床遺伝の知識が要求される時代になりつつある。

Key words; Cancer Genome, Expert Panel, Secondary Findings
１）九州大学

婦人科学産科学教室：Department of Gynecology and Obstetrics, Kyushu University

２）九州大学病院

臨床遺伝医療部：Department of Clinical Genetics and Medicine, Kyushu University Hospital

著者連絡先：〒812-8582 福岡市東区馬出3-1-1
TEL: 092-642-5395

九州大学

FAX: 092-642-5414

婦人科学産科学教室

小川昌宣

e-mail: ogawa.masanobu.604@m.kyushu-u.ac.jp97九州大学病院におけるがんゲノム医療

はじめに子の病的バリアントを生殖細胞系列に保有すること

生物の一個体を形作る細胞は、すべて一つの受精によって生じる。遺伝性腫瘍症候群の家系では、特卵を源に持ち、それぞれが有する遺伝情報は同一で定の臓器、特定の組織型の腫瘍が多発・集積していある。これは臨床遺伝の基本的な大前提である。そるが、遺伝するのはあくまでも「がんにかかりやすの点において「がん」は異質である。がん細胞は己い体質」であって、がんそのものではない。

の内部に生じた遺伝子の変化によって、本来期待さがん組織における遺伝子バリアントによって、浸れる性質とは異なる特質を身につけてゆく。がん細潤や転移の能力、薬物や放射線に対する感受性の違胞では遺伝子の変化が生じており、それゆえ同一個

いや耐性の獲得が生じる。こうしたがん組織の遺伝体を形成する細胞でありながら、オリジナルとは異子バリアントを網羅的に調べて、がんの性質を遺なる遺伝子バリアントを持つ。つまりがんを有する伝子レベルで突き止めようとするのが「がん遺伝個体は遺伝子レベルでのモザイクであるといえる。

子パネル検査（Comprehensive Genomic Profiling:「がんゲノム医療」は、このがん組織にみられる遺CGP）」である。これらは体細胞系列の検査とな

伝子レベルでの変化に着目したがんの治療戦略である。これに対し、がんにかかりやすい体質の検査る。本稿ではがんゲノム医療を臨床遺伝の視点からとして「多遺伝子パネル検査（multi-gene panel）」

概説する。なお、変異（mutation）とバリアントというものがあるが、こちらは生殖細胞系列の検（variant）はほぼ同義に用いられることが多いが、査である。がんゲノム医療で用いられているのは

本稿では変異を表現型の変化を伴う遺伝子の変化、CGPの方であり、基本的には体細胞系列バリアン

バリアントを（表現型への影響を問わず）遺伝子のトのみに注目していることをおさえておきたい。ち多様性、の意で使い分けるよう心がけている。

なみに欧米では、「パネル」といえば生殖細胞系列の多遺伝子検査のことであり、体細胞系列の検査は「プロファイリング」と呼んで区別されている。

がんゲノムと臨床遺伝
小児や周産期で扱う遺伝性疾患は、遺伝子の変ここでがんの発生に関わる二つの遺伝学の学説に化によって生じている。この場合の遺伝子の変化

ついて触れておきたい。ひとつは1971年Knudsonには、個体のどの組織にも観察され、一生不変であ

よって提唱された二段階仮説（two hit hypothesis）

り、遺伝の法則に則って血縁者と共有する。こので、腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor gene）のような遺伝子の変化は生殖細胞系列変異（germline

機能喪失による発がんに関するものである１）。遺mutation）と呼ばれる。個体の始源となる生殖細伝子は通常同じものがふたつペアで存在している。

胞の段階で、その変異が既に存在していることに腫瘍の発生には腫瘍抑制遺伝子のペアそれぞれに変よってこうした特徴が生じる。

化がはいることが必要である、とするこの仮説は、がん細胞は絶えず遺伝子の変化を生じており、同

通常高年齢者に多いがんの発生が、遺伝性腫瘍症候

じがん組織の中でも遺伝学的性質が異なることも珍群では若年で発症し、また多発するという現象をうしくない。つまり、一つの個体の中に、異なる遺伝

まく説明しうる（Figure １）。もうひとつは「多段子バリアントを持つ細胞集団が存在しているわけで

階発がん説」である。Vogelsteinらによって提唱さある。このような遺伝子バリアントは、特定の組織れたこの説は、大腸の粘膜病変における遺伝子の変にのみ存在し、変化を積み重ね、血縁者であっても化と病変の程度の関係から導かれたもの ３） で、が共有されることはない。このような変異は体細胞系

んゲノム医療における「ドライバー遺伝子」の概念

列バリアント（somatic variant）と呼ばれる。がんに通じるものがある（Figure ２）。

は様々な遺伝子バリアントが集積しており、遺伝子病ともいわれるが、がんそのものが遺伝することはない。
遺伝性腫瘍症候群（家族性腫瘍）と呼ばれる一群の疾患がある。これは、がん遺伝子やがん抑制遺伝
98Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

Figure 1. Two hit 仮設
腫瘍抑制遺伝子の変化による発がんには変異を生じる２回のイベントが必要である。
生殖細胞系列の変異が入っている場合には、１回のイベントで発がんを生じる。
参考文献２）より引用

Figure 2. 多段階発がん
大腸がんの観察で示された段階的な発がんとそれに対応する遺伝子の変化
参考文献２）より引用
99

九州大学病院におけるがんゲノム医療

医療政策とがんゲノム医療

11施設が指定された。2019年６月にCGPが保険収がんゲノム医療は2015年米国オバマ大統領（当載されたことにより実装されたといえる。

時）が提唱した「Precision Medicine Initiative（精余談ではあるが、内閣府に設置されたゲノム医療

密 医 療 構 想 ）」 に 端 を 発 す る と さ れ て い る。 実

実現推進協議会５） の中間取りまとめによると、が際、精密医療構想に基づいて2016年から行われたんゲノム医療はゲノム医療の取り掛かりであって、National Cancer Moonshotでは、バイデン副大統

すでに次のターゲットとして難病や感染症、さらに領（当時）の指揮のもと、がんのゲノム解析やデーは認知症や糖尿病・循環器疾患への展開が展望されタシェアリングが急速に進み、この分野の研究開発ている。がんゲノム医療はこれから展開されるゲノが進展した。

ム医療の試金石といえる。

日本においては、2007年から５ヵ年計画のがん対策推進基本計画が策定されているが、2014年ご

がんゲノム医療の概要

ろから「ゲノム医療」という言葉が取り上げられ従来のがん治療は、臓器ごとに治療法を検討し、るようになり、2018年に閣議決定された第３期が積み重ねた経験から有効とされる治療法が標準治療

ん対策推進基本計画でがんゲノム医療が明記されとして適応されている。それに対してがんゲノム医４）（Figure ３）

療では、腫瘍組織の遺伝子の変化に対して適した治

がんゲノム医療中核拠点病院として

Figure 3. 第３期がん対策推進基本計画

100Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

療を行う（Figure ４）。CGPによって得られたプロ

Table 1. ドライバー遺伝子の変異をバイオマー

ファイリング情報によって、発生母地に関わらず治カーとするがん治療薬の例

療法を検討する。ここで重要となるのがプロファイ
リング情報の中でもドライバー遺伝子・ドライバー
変異に関するものである。
ドライバー遺伝子とは、その遺伝子の変化ががんの成長や転移に影響を与えるもので、がん遺伝子や腫瘍抑制遺伝子のほか、炎症や免疫に関わるものが含まれる。こうしたドライバー遺伝子の機能を変化

・ABL,KIT

←

イマチニブ

・EGFR

←

ゲフィチニブ・HER2←

トラスツズマブ・ALK融合遺伝子←

クリゾチニブ・BRAF(V600)←

ベムラフェニブ

・BRCA1,2←

オラパリブ

させ、腫瘍細胞の増殖優位性を与えるバリアント
は「ドライバー変異」と呼ばれる。ドライバー変異
は腫瘍の発生・進展に強く寄与するため、腫瘍細胞の大部分で共有されていることが予想される。近年
次々と開発されている分子標的薬は、これらドライ
バー遺伝子をターゲットにしている（Table １）。

Figure 4. 個別化医療のイメージ
Sysmex社 ホームページより引用
https://www.sysmex.co.jp/rd/vision/index.html
101

九州大学病院におけるがんゲノム医療

一方、腫瘍組織ではドライバー変異以外にも多くのよるCGPも開発されており、Liquid biopsyと呼ばれ遺伝子バリアントが見出されるが、これらは腫瘍る。組織生検が困難な症例に対するCGPとしてコ細胞に増殖優位性を付与しない。このような変異はンパニオン診断の他、治療効果判定、予後予測、微パッセンジャー変異と呼ばれる。ドライバー遺伝子

小な残存病変の評価などへの応用が期待されていに生じたバリアントでも、腫瘍の進展に寄与しない

る７）。

ものはパッセンジャー変異に分類される。

CGPによって得られた情報は、臨床情報と紐付け

がんゲノム医療の対象は、現在のところ「標準治されてがんゲノム情報管理センター（C-CAT）に療がない」ものに限られる。標準治療が確立されて報告され、がんゲノム知識データベースから臨床的いない希少がんや小児がん、原発不明がんでは、診意義づけが付されたC-CAT調査結果が拠点病院の断補助や治療法策定の目的で治療開始前にCGPがエキスパートパネルへ返却される。C-CAT調査結行われる。一方、標準治療がある場合でも、再発・果には国内で参加可能な治験情報なども記されてお進行によりその効果が期待できない場合は標準治

り、これを元にエキスパートパネルで最適治療を検療終了（見込み）としてがんゲノム医療の対象とな討し、レポートが作成される。一方で、これらの情る。この場合は標準治療終了後、もしくは治療と並報はがんゲノム情報レポジトリに登録され、新たな行してCGPが行われる。注意しておきたいのは全治療法や診断法、新規治療標的遺伝子の探索に供さ身状態が不良でパフォーマンス・ステイタスが保れる。C-CATはがんゲノム医療において治療法をたれていない場合はがんゲノム医療の対象とはなり提示する司令塔としての役割だけではなく、新たににくいということである。これはがんゲノム医療で得られる情報を集約し次世代のがん対策をドライブ

提案される治療が治験などへの参加が前提とされるする大規模なデータシェアリングを行う組織ということによる。劇的な効果が期待できる場合もある反側面を持っている。

面、このような制約があることを理解した上で、時九州大学病院の現状期を逸することなくがんゲノム医療の提案が行われ九州大学病院は2018年に最初のがんゲノム医療中るべきである。
CGPで は 腫 瘍 組 織 を 検 体 と し て 検 査 が 行 わ れ

核拠点病院11施設の一つとして指定され、指定後がる。 未 染 色 の フ ォ ル マ リ ン 固 定 パ ラ フ ィ ン 包 埋

んゲノム医療の実施へ向けて体制整備を進めてき（FFPE）切片から核酸が抽出される。核酸は検体のた。がんゲノム医療の要となるエキスパートパネル

状態や固定条件によって容易に損なわれるため、日はがんゲノムレポートの作成を担当する医師の他、本病理学会から出されている「ゲノム診療用病理組

がん薬物療法・病理・臨床遺伝を専門とする医師、６）を参考に、ゲノム医療に適がんゲノム・バイオインフォマティクス・遺伝カウした検体を調製する必要がある。また、検体中の腫ンセリングなどの専門家、などから構成され、各症瘍組織の割合も重要で、腫瘍組織含有率が低い検体

例の主治医を交えて週一回開催されている。エキスではより多くの切片を必要としたり、マイクロサテ

パートパネルでの検討症例のおよそ半数は連携施設

ライト不安定性の判定が困難になったりすることがから検査提出された症例であり、テレビ会議システある。

ムを用いてスムースな臨床情報の共有と解析結果に織検体取扱い規定」

関するディスカッションが可能となっている。

CGPとして行われる検査は複数あるが、臨床検査なのか研究として行われているのか、保険収載さ

がんゲノム検査の最終報告書である「がんゲノれているのか自費診療で行われるものなのか、腫瘍

ムレポート」はエキスパートパネルでの検討を経組織のみを検体とするのか血液も必要なのか、などて作成される。レポートは「患者背景」と「コメの特徴を把握した上で利用する必要がある。各々のント」からなり、「コメント」には得られた遺伝子検査の特徴については、検査会社や開発元のホーム

情報から参加可能な治験情報、「遺伝カウンセリン

ページなどを参考にしていただきたい。circulating

グ推奨」の有無、推奨治療についての総評が記さ

tumor DNA（ctDNA）に着目した血液検体のみにれる。このレポートは患者への説明文書として使用
102

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



され、診療録（電子カルテ）に保存される。既存「遺伝カウンセリング推奨」の意見を付した症例に薬の適応外使用を推奨するコメントは原則として記関しては、検査結果説明に際して遺伝カウンセリン

載されないが、患者申出療養でアクセス可能な薬剤グを行うよう誘導している。

がある場合は例外的に記載される。九州大学病院では「遺伝子パネル検査による遺伝子プロファイリン

二次的所見（Secondary Findings: SF）

グに基づく複数の分子標的薬に関する患者申出療養について（NCCH1901, BELIEVE trial）」を行っており、適合

二次的所見とは、ある目的のもとに行った検査でするバイオマーカーがある場合は、エキスパートパ

得られた、本来の目的ではなかった有意な所見の意

ネルでの検討の上で登録できる場合がある。

味で用いられている８）。がんゲノム医療において院外からのがんゲノム医療の窓口はARO患者相

は、がんの治療を目的としたプロファイリング検査

談窓口であり、依頼が入るとセカンドオピニオン

で体細胞系列のバリアントを見ているつもりだった

外来担当が日程調整を行い、担当診療科を決定すのに、実は生殖細胞系列の変化であった場合を意味る（Figure ５）。当日はその診療科を受診し、病状し、Germline Findingsと表記すべき、とする意見

確認やそれまでの治療内容の確認を行う。がん遺伝もある。二次的所見は、主治医にとっては目の前の子パネル検査についての説明と適応判断がなされ、がん治療に対して有益な情報ではないかもしれない

検査を提出する。がんゲノム検査に要する期間はおが、患者にとっては関連腫瘍を発見するきっかけによそ１－２ヶ月である。遺伝カウンセリングは検査なり得る情報であり、またその血縁者にとっては予前後に２回行うことを心がけているが、必ずしも実防や早期発見へのアクションを起こす契機ともなり行されているとは言い難い。エキスパートパネルで得る情報であり、
誠実に対応することが求められる。

Figure 5. 九州大学病院のがんゲノム医療の流れ
がんゲノム外来．九州大学病院，https://www.hosp.kyushu-u.ac.jp/gairai/gangenome_gairai/より引用
103九州大学病院におけるがんゲノム医療

生殖細胞系列の遺伝情報がもつ特徴についてり」、として報告される場合と、「二次的所見の疑Table ２にまとめた。こうした特徴から、進学や就いあり」、として報告される場合がある。この差は職、結婚、保険加入といった場面で差別的な待遇を検体の種類によって生じる。腫瘍組織と血液を検体されるなど不利益を生じる可能性があるとされ、適とする検査（NCCオンコパネルなど）では、血液切に取り扱うことが求められる。従って、通常生殖検体に同じバリアントが認められることで、生殖細細胞系列の遺伝学的検査を行う場合には遺伝カウン

胞系列の変異であることが判明し、遺伝性腫瘍症候

セリングを行うなどして、検査を行うメリット・デ群としての診断が確定する。腫瘍組織のみを検体とメリット、家族に対する影響、検査を行うタイミンする検査では、あくまで「疑い」であって、生殖細グなどを事前に十分に検討する。しかし、がんゲノ

胞系列バリアントかどうかを知るためには追加の検ム医療ではがん治療が目的であり、検査を行うタイ

査が必要である。CGPでは多くのバリアントが報

ミングを選ぶ余地はない。であるからなおのこと二告されるので、それらをいちいち検証するのは現実

次的所見の取り扱いには注意が必要である。

的ではない。そこでより強く生殖細胞系列の病的バ

CGPに よ っ て 生 殖 細 胞 系 列 バ リ ア ン ト が 報 告リアントが疑われるものを選別して「二次的所見疑される可能性がある遺伝性腫瘍の遺伝子についてい」として報告する必要がある。各施設（各エキス

Table ３に示す。CGPによっては、「二次的所見あパートパネル）で独自の二次的所見開示基準を設け

Table 2. 生殖細胞系列の遺伝情報の特徴
・不変性：生涯変化しない
・共有性：血縁者間で共有される・予見性：将来の発症を予測できる
さらに以下も挙げられる場合がある
・容易性：唾液、毛根などで検査可能
・機密性：情報漏洩による影響が大きい
・先進性：新しい知見が得られる速度が速い

Table 3. CGPによって判明する可能性がある遺伝性腫瘍の原因遺伝子（2021年４月現在）
APC

ATM

BAP1

BRCA1

BRCA2

BRIP1

CDH1

CHEK2

MEN1

MLH1

MSH2

MSH6

MUTYH

NF2

PALB2

PMS2

PTEN

RAD51C

RAD51D

RB1

RET

SDHB

SDHC

SDHD

SMAD4

STK11

TP53

TSC1

TSC2

VHL

WT1
®

FoundationOne CDxで「二次的所見の可能性」が報告されるもの。
太字はNCCオンコパネルで「二次的所見あり」と報告されるもの。
104

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

ており、その基準に沿って二次的所見疑いが報告さ血液での検査では生殖細胞系列の変異が報告される

れ、遺伝カウンセリングが推奨される。その割合はが、報告対象外の遺伝子がある可能性を考えておく

おおよそ10％程度とされている。九州大学病院で必要はないだろうか。また次世代シークエンサー

はAMED小杉班の提言

９）をもとに、VAF（variant

による解析は50 ～数千塩基の挿入・欠失を正しくallele frequency）と家族歴、発症年齢を組み合わせ

評価することが苦手である９） が、挿入・欠失変異た基準を設けている（Figure ６）。この基準を用いではVAFの値が実際よりも小さく報告される可能て報告対象とされた二次的所見（疑い）は436症例

性がないだろうか。このような見逃しを防ぐために

中39症例であった（8.9％）。このような開示基準

は、検査手法の特性を理解しておくことも重要だを設けることでがんゲノムレポートの作成が容易にが、家族歴が顕著な場合・特徴的な病歴や組織型ななったが、一方で見逃しや思い込みを生じる可能性

どを認める場合は臨床遺伝部門で改めて検討するながあることに注意する必要がある。例えば、腫瘍+どの対策が求められる。

Figure 6. 九州大学病院のSF開示基準105九州大学病院におけるがんゲノム医療

SF開示後の問題点としては、患者に対しては更文

献なる身体的・心理的な負担をかける可能性があるこ

１）Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statisticalとが挙げられる。他施設症例からの料金徴収の問題

study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci

はがんゲノム医療そのものの課題であるが、2020年

U S A. 1971 Apr; 68(4): 820-3. doi: 10. 1073/

度に新設された「遺伝性腫瘍カウンセリング加算」

pnas.68.4.820.

についても同様で、がんゲノム医療部門と臨床遺伝

２）Nowsheen S, Aziz K, Aziz A, Georgakilas AG.

部門、さらに医事会計部門との連携が不可欠となBreast Cancer – It's all in the DNA. Intecopen.

る。今後解決すべき問題点として、これから続々と2015; DOI: 10.5772/60033. https://www.

同定される未発症の病的バリアント保持者に対する

intechopen.com/books/a-concise-review-of-

サーベイランスへの対応をあげておきたい。

molecular-pathology-of-breast-cancer/breastcancer-it-s-all-in-the-dna（2021.7.7 閲覧)

おわりに３）V ogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu

がんゲノム医療は現実に動き出しており、症例は

VE, Zhou S, Diaz LA Jr, Kinzler KW. Cancer

着実に積み重なってきている。今後試行錯誤を重genome landscapes. Science. 2013; 339(6127):

ね、さらに多くの患者がその恩恵を受けられるよう

1546-58. doi: 10. 1126/science. 1235122.

になることが期待される。同じように、様々な分野

４）が ん対策推進基本計画. 厚生労働省,  https://でゲノム医療が展開されることが予想され、ゲノム

www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/

医療への対応を準備することは多くの医師・医療関

0000183313.html（2021.7.7 閲覧）係者の急務といえる。ゲノム医療は大規模なデータ

５）ゲ ノ ム 医 療 協 議 会. 首 相 官 邸, https://www.

シェアリングの側面を持ち、そうした側面から電子

kantei.go.jp/jp/singi/kenkouiryou/genome/

カルテの利用法やカルテ記載のルールが改まってゆkaisai.html（2021.7.7 閲覧）
６）ゲノム診療用病理組織検体取扱い規定. 日本病

くことが予想される。

理学会, https://pathology.or.jp/genome_med/

認定遺伝カウンセラーやバイオインフォマティ（2021.7.7 閲覧）

シャンといった新たな職種が誕生し、彼らの活躍なしにはゲノム医療は立ち行かない。しかし、残念な

７）岩 間 映 二. コ ン パ ニ オ ン 診 断 に お け るLiquid

ことにこうした新興職種の医療法上の位置付けは未

Biopsyの可能性. 実験医学 2020; 38: 2529-35．

整備のままである。彼らを正当な待遇を持って医療８）成果情報「ゲノム医療における情報伝達プロセ

チームの一員として迎えることができるよう環境整スに関する提言―その１：がん遺伝子パネル検備を図ると同時に、こうした職種を育成する環境も査を中心に（改定第２版）」及び「ゲノム医療整える必要がある。

における情報伝達プロセスに関する提言―その最後に、ゲノム医療の時代、臨床遺伝の知識は全２：次世代シークエンサーを用いた生殖細胞系ての医療者にとって必須のものになることを指摘し列網羅的遺伝学的検査における具体的方針（改て稿を終えたい。

定版）」の公開．
」ゲノム創薬基盤推進研究事
業. 日本医療研究開発機構, https://www.amed.
謝go.jp/program/list/14/01/005.html（2021.7.7

辞閲覧）

本稿は2020年12月、第30回日本産婦人科・新生児血液学会の共催セミナーの内容を書き起こしたもの

９）H asan MS, Wu X, Zhang L. Performanceです。発表の機会をいただいた大会長・大賀正一先

evaluation of indel calling tools using real

生、並びに座長をお務めいただいた眞鍋淳先生に感short-read data. Hum Genomics. 2015 Aug

謝申し上げます。

19;9(1):20. doi: 10.1186/s40246-015-0042-2.
PMID: 26286629; PMCID: PMC4545535.

また、講演準備にご協力いただいた九州大学第一内科伊東守先生に感謝いたします。
106

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 107-113, 2022

REVIEW

共催セミナー４

過多月経の基礎疾患

フォン・ヴィレブランド病とはUnderlying conditions of excessive menstruation : von Willebrand disease

日笠聡

Satoshi HIGASA

要

旨

von Willebrand病（VWD）は、VWFの量的欠乏・質的異常により、さまざまな出血症状をきたす疾患である。
反復する粘膜・皮膚出血を主症状とするが、症状の程度は病型によって異なる。VWD女性はしばしば過多月
経や分娩後出血を発症し、産婦人科的治療あるいは止血治療を必要とする。VWDの止血治療には、酢酸デス
モプレシン、VWF含有濃縮製剤、および補助療法として抗線溶剤や局所止血剤が使用される。VWDは意外に頻度が高い疾患であり、過多月経のみが出血症状である場合も少なくない。過多月経の症例の中にはVWDが見逃されている症例もあると考えられるため、積極的にVWDを疑って検査することが重要である。

Key words; 過多月経、von Willebrand病、止血異常
兵庫医科大学

呼吸器・血液内科：Department of Respiratory Medicine and Hematology, Hyogo College of Medicine

著者連絡先：〒663-8501 兵庫県西宮市武庫川町1-1
TEL: 0798-45-6886

兵庫医科大学

FAX: 0798-45-6887

呼吸器・血液内科

日笠聡

e-mail: parasol@mua.biglobe.ne.jp107von Willebrand病とは

１. フォン・ヴィレブランド病の概要

２. 診断

von Willebrand因 子（VWF） は 止 血 機 構 に お い

VWDの診断は、出血歴、家族歴、投薬歴などのて、血小板粘着作用と凝固第VIII因子（FVIII）の聴取と各種止血機能検査によって行う。

キャリア蛋白という２つの役割を担う蛋白である。

VWDの主な出血症状である皮下・粘膜出血は、

von Willebrand病（VWD）は、遺伝子 変異による健常者でも経験する症状であるため、聴取した各出

VWFの量的欠乏・質的異常により出血症状をきた血症状が異常な出血かどうかを判断するためには一す疾患である。VWDは、大部分が常染色体顕性（優定の基準が必要である。国際血栓止血学会が作成し性）遺伝、一部が常染色体潜性（劣性）遺伝によりた「異常出血と判断する最低基準」において、異伝播する

1, 2 ）

常な生理出血とは、大部分の月経期間中、仕事や家。

VWDは遺伝性出血性疾患の中では最も頻度が高事、運動や社会活動などの日常生活に影響がある場

い疾患であり、その推定頻度は１万人あたり100人

合、ナプキンを２時間毎以上に交換する必要があると報告されている。しかしながら症状がほとんどな

場合、月経期間が７日以上に及ぶ場合、これまでのい症例も多いため、出血症状を呈する症例はその中月経で１cm以上の凝血塊があった場合などを有意の約１%（１万人に１人）程度と考えられている。

な出血症状と定義されている。また、異常な分娩後

令和元年度の血液凝固異常症全国調査報告書による出血とは、性器出血、あるいは悪露が６週間以上持と、わが国のVWD患者の数は1,363名と報告されて続する場合、それ以下の期間の出血でも産科医が異３）が、実際には未診断例が多いと推測される。

常に多い・長いと判断する場合、何らかの追加治療

VWDには、VWFの異常部位の違いにより種々のが必要な場合、ナプキンやタンポンを２時間毎以上病型が存在し、Type 1、2、3 の３つの大きなカテに交換する必要がある場合、進行性の貧血を来す場

ゴリーに分けられる。Type 1 は正常VWFの量的減合を、有意な出血症状と定義されている。

いる少症、Type 2 はVWFの質的異常、Type 3 は完全欠

VWDを疑わせる出血症状や家族歴が確認された乏症であり、Type 1 が最も多く、Type 3 はまれでら、スクリーニング検査として、全血球数、プロトある。

ロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチ

Type 2 にはVWFの量的減少を伴うものと、伴わン時間（APTT）、フィブリノゲンを測定する。スないものがあり、その機能異常の内容によって、クリーニング検査で、APTT単独の延長が見られる

2A（高分子マルチマーの合成・分泌障害）、2B（血場合、あるいはAPTTが基準範囲内でも明確な（主小板への高分子マルチマーの過剰な結合）、2M（血に粘膜、皮下の）出血症状がある場合は、VWF抗小板GPIbへの結合不全）、2N（FVIIIへの結合不全）

原量・活性、FVIII活性を測定する１）。

の４つの病型が存在する 1, 2 ）。

出血症状が有り、VWF抗原量・活性が30%未満

VWDの主症状は、反復する粘膜・皮膚出血を特の場合、VWDと診断する。ただし、有意な出血症

徴とし、抜歯後や手術後、外傷後の止血困難など状がありVWF抗原量・活性が30 ～ 50%の場合も、も認められる。出血症状の程度は病型によって異VWDを否定することはできない。Type 2 では、病なり、Type 1 は概して軽いが、Type 3 およびType型および症例によりVWF抗原量・活性が50％以上

2（特にType 2A）は重症の出血をきたしやすい。

のこともある。

Type 3 とType 2N はFVIII活 性 の 低 下 が 著 し い た

健常者において、血漿VWFレベルは血液型（血め、血友病Aと類似する関節内出血や筋肉内出血も液型O型は非O型よりもVWF量が約25%低い）や運発症する。女性では性器出血、過多月経（特に初潮動、炎症反応、加齢などの様々な要因により容易

時異常出血）や流産・分娩後の異常出血、黄体出血に増減する。したがって、VWD診断においては、が認められる1, 2 ）。

VWF抗原量・活性の測定を１回のみではなく、最低２～３回は実施して判断すべきである１）。
VWDの病型診断は、VWF抗原量・活性の減少の程度や、VWF活性/VWF抗原量比、リストセチン
108Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



惹起性血小板凝集、あるいはマルチマー解析結果にしているが、クリアランスの亢進した一部の症例でよって、Type 1、2、3 のカテゴリー、およびTypeは30%未満となる。いずれにしても、24時間後には2 の各病型分類が可能である１）。

基礎値まで低下する。
わが国での注射用のDDAVP（デスモプレシン注®）

３. 治療の用法・用量は、「Type 1、Type 2Aμには0.4μg/

VWDの 治 療 は、 低 下 し たVWFお よ びFVIIIを 補

kg、軽症、中等症の血友病Aには0.2 ～ 0.4μg/kgを、正することにより、出血の予防・治療を行うこと

生理食塩液約20mLに希釈し、10 ～ 20分かけて緩徐で あ る。VWFお よ びFVIIIの 補 正 に 使 用 可 能 な 薬に静脈内投与する」となっているが、生理食塩液50

剤には、血管内皮細胞から内在性のVWFを放出さ～ 100mLで希釈し、30分かけて点滴投与する方法がせる酢酸デスモプレシン（l-deamino-8-D-arginine

欧米では報告されている。

vasopressin： DDAVP）と、経静脈的にVWFを補充

DDAVPは安価であり、血漿分画製剤に関するリ

するVWF含有濃縮製剤がある。これら以外に補助スクもないため、適応となる症例には第一選択薬と1, 2 ）。

して使用するべきであるが、無効・効果不十分な症

DDAVPは、中枢性尿崩症の主たる治療薬として例、禁忌であるType 2B には、VWF含有濃縮製剤

使用されているが、血管内皮細胞に貯蔵されているが選択される。また、DDAVPは反復投与によってVWFの放出を促進する。DDAVPの効果は、VWD

効果が減弱するため、長期間の止血管理が必要な場の病型だけではなく遺伝子型、表現型によっても異合にも、VWF含有濃縮製剤が選択される。

療法として抗線溶剤や局所止血剤も使用されるなり、一般的にはVWF活性、FVIII活性が10%以上

わ が 国 で 使 用 で き るVWF含 有 濃 縮 製 剤 に は、のType 1 には効果が期待でき、Type 3 には効果が

ヒ ト 血 漿 由 来VWF含 有 第VIII因 子 製 剤（pdVWF/

期待できない。Type 2 は症例によって比較的効果

FVIII製剤）と遺伝子組換えvon Willebrand因子製剤が期待できる場合と、十分な効果が得られない場合（rVWF）製剤がある。

がある。血小板膜GPIbに対するVWFの結合能亢進

各状況におけるVWF含有濃縮製剤の標準的な投であるType 2Bは、DDAVP投与後に血小板凝集に

与量、投与間隔をTable １に示す。

よる血小板の減少をきたす症例が多く、出血あるい

pdVWF/FVIII製剤はVWFとFVIIIを同時に補充では血栓症のリスクが想定されるため、基本的にはきるため、すぐに両方の因子活性を上昇させたい場

Type 2B に対するDDAVPの投与は禁忌とされてい合には都合が良いが、頻回に長期間投与し続けるとる。

FVIIIが過剰に蓄積するリスクがある。一方、rVWF

DDAVPの適応は比較的軽度な出血症状あるいは製剤はFVIIIが含有されていないVWF単独製剤であ

軽微な観血的処置に限定され、大出血や大手術にはるため、単独で投与した場合、FVIII活性はすぐに適応とはならない。DDAVPの使用は、非出血時の上昇せず、内在性のFVIIIがrVWFと結合して安定化投与試験の結果と、出血の程度や観血的処置の侵襲することにより、数時間かけて徐々に上昇する。この度合い、止血治療を必要とする期間、副作用の可のため出血事象に対しrVWF製剤を使用する場合、能性などを総合的に考慮した上で、その適応を決定

FVIII活性が40%未満あるいは不明の場合は、本剤をする必要がある。

初回投与後、10分以内にFVIII製剤を併用投与する。

DDAVPの投与試験は、0.3μg/kgを生理食塩液50

なお、本剤の単独投与により内因性のFVIIIが24時

mLで希釈し、30分かけて点滴投与する方法が欧米

間後まで経時的に安定して上昇するため、待機手術では標準的で、投与前、投与１時間後、および４の場合は手術を開始する12 ～ 24時間前に本剤を40時間後、24時間後に採血し、VWF抗原量・活性 、～ 60 IU/kgの用量で投与することによって、FVIII

FVIII活性を測定する。

活性を上昇させることも可能である。

DDAVPの良い適応となる反応例は、投与１時間

止血治療中はVWF活性とFVIII活性の両方を定期後（ピーク時）にVWF活性、FVIII活性の値が50%的に測定する必要があるが、基本的なモニタリング

以上となり、投与後４時間後も通常30%以上を維持にはFVIII活性を用い、VWF活性を随時参照する。
109

von Willebrand病とはTable 1. 出血・観血的処置時のVWF含有濃縮製剤の投与量
ヒト血漿由来VWF含有第VIII因子製剤（pdVWF/FVIII製剤）
処置・出血の種類

目標因子活性

初回投与量

維持投与量

投与期間

大手術

>100% day1
>50% day2 ～50 ～ 60 IU/kg

20 ～ 40 IU/kg
8 ～ 24時間毎

7 ～ 14日

小手術>50 ～ 80% day1
>30% ～ 50％ day2 ～30 ～ 60 IU/kg

20 ～ 40 IU/kg
12 ～ 48時間毎

3 ～ 5日>50%

20 ～ 40 IU/kg

単回投与

１日

分娩・産褥
（VWF活性・FVIII活性が50%未満の場合）>100% day1
>50% day2 ～40 ～ 50 IU/kg

20 ～ 40 IU/kg
12 ～ 48時間毎

3 ～ 5日自然出血（軽症～中等症）>50 ～ 80% day1
>30% day2 ～20 ～ 40 IU/kg

20 ～ 40 IU/kg
12 ～ 48時間毎

1 ～ 3日自然出血（重症）>100% day1
>50% day2 ～50 IU/kg

20 ～ 40 IU/kg
8 ～ 24時間毎

7 ～ 10日

抜歯・侵襲処置

遺伝子組換えvon Willebrand因子製剤（rVWF製剤）
処置・出血の種類

初回投与量

初回以降の投与量（臨床的に必要とされる期間）

軽度出血（鼻出血、口腔出血、月経過多など）

40 ～ 50 IU/kg

40 ～ 50 IU/kg
8 ～ 24時間ごと

大出血（重度または難治性の鼻出血、月経過多、消化管出血、中枢神経系の外傷、関節出血、
外傷性出血など）

50 ～ 80 IU/kg

40 ～ 60 IU/kg
約２～３日間、8 ～ 24時間ごと
血漿中目標ピーク値

VWF:RCo（%）

FVIII:C（%）

小手術

50 ～ 60

40 ～ 50

大手術

100

80 ～ 100

４. 過多月経の治療ともある。

VWD女性において、過多月経は最も一般的な症

思春期の過多月経はVWDなど血液凝固異常症の状であり、しばしばVWD女性のQOL を低下させ存在を疑わせる根拠となるため、積極的な精査が必る。その発生頻度は５～ 24%とする報告から、78

要である。

～ 92%とする報告までさまざまであるが、これはVWD女性の過多月経の治療は、種々の婦人科的各報告の調査方法、過多月経の定義、VWDのType治療（ホルモン療法等）とともに、VWDに使用さなどが異なっているためと考えられる。一方、過多れるトラネキサム酸、DDAVP、VWF含有濃縮製剤

月経のある女性におけるVWDの頻度は５～ 20%となどが使用されるが、どれが最も効果的かを示すエ

されており、2004年のシステマティックレビューでビデンスはない。

は過多月経のある女性全体の13%がVWDであると止血治療の中で、最も利便性が高い治療はトラネ報告されている。

キサム酸の内服治療であり、逆にわが国で最も利過多月経はしばしばVWDの初発症状となり、重便性が劣るのは、病院で静注投与する必要がある

症VWD女性においては初潮時の大出血を認めるこ

DDAVPである。VWF含有濃縮製剤は在宅自己注射
110Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

が可能であるため、DDAVPよりも利便性も効果も

５. 妊娠・分娩の管理高い。ただし、そのためには、投与の量や時期、間健常女性では妊娠第１期からVWF抗原量・活性隔などの基礎知識と、製剤の溶解操作や静脈穿刺のおよびFVIII活性の増加を認め、分娩時には非妊娠技術の習得が必要な上、月経期間中は複数回の静脈時の約２～３倍に上昇する ４）。分娩後は48時間後注射を必要とする可能性がある。

から徐々に減少し始め、１～３週間以内に基礎値へと復帰する５） が、増加程度や減少速度には個人差

当面妊娠の予定がない場合には、これらの止血治療以外にホルモン療法も選択可能であり、ホルモンがある。

療法の方が止血効果、利便性ともに優れている場合

Type 1 、Type 2 女性においても、妊娠中にはもある。ホルモン療法を実施しない場合は、まずトVWF抗原量・活性、FVIII活性の上昇を認めること

ラネキサム酸の内服治療を実施し、効果が不十分が多く、特にType 1 の一部においては、これらがな際にはVWF含有濃縮製剤の在宅自己注射療法を基準範囲内となる場合もある。このため、Type 1

考慮することになる。過多月経に対するVWF含有

女性では分娩時に、母体の止血機能に問題が生じる

濃縮製剤の投与量は、出血の状況に依存するため、ことは少ないが、健常妊婦のVWF抗原量・活性おTable １を参考に決定する。

よびFVIII活性よりは低値であるため、妊娠・分娩

過多月経の治療は妊孕性に影響する治療法もあるに関連する出血のリスクは健常女性と同等とは言えため、まず患者が妊娠を希望するかどうかで選択肢ない。一方、基礎値のVWF活性が15%以下のTypeを決定し、各選択肢の効果、利便性、リスクおよび

1 女性の場合は、妊娠後期においてもVWF抗原量・患者の希望をもとに、患者ごとに判断するべきであ

活性、FVIII活性が50%以上に増加しない場合がある

る。Figure １にVWD女性の過多月経の治療選択をType 2 女性の場合はVWF抗原量とFVIII活性が増加示す。

しても、VWFの質的異常が存在するため、VWF活性の増加が不十分な場合がある。Type 3 女性の場

妊孕性の維持を希望するか？

はい

止血療法
トラネキサム酸
DDAVP
pdVWF/FVIII製剤

はい

いいえ

近い将来に妊娠を希望するか？

婦人科疾患の合併、
あるいは他の薬物療法が無効か？

いいえ

ホルモン療法LEP製剤
LNG-IUSはい

外科治療を考慮
子宮内膜掻爬術
子宮内膜アブレーション
子宮摘出術 など

図1.
Figure
1.VWD女性の過多月経の治療選択
VWD女性の過多月経の治療選択
111von Willebrand病とは合は妊娠に伴うVWF抗原量・活性、FVIII活性の上

APTT、VWF活性、FVIII活性などの測定を行い、昇はごくわずかに留まる。

投与量を調節する。トラネキサム酸は、妊娠中も特に問題なく使用できるため、分娩時、分娩後の止血

妊娠中のVWF抗原量・活性、FVIII活性の上昇の管理の補助療法として使用する。

程度は、VWDのTypeだけではなく、個人差も非常

VWDの出血の防止・治療には、DDAVPあるいはに大きく、上昇が不十分な症例については、分娩前VWF含有濃縮製剤が用いられるが、妊娠中あるい

後に止血管理を必要とする。
VWD合併妊婦の止血治療の必要性を判断するたは分娩時におけるDDAVP使用は水分貯留や低Na血

めに、妊娠の経過中にVWF抗原量・活性、FVIII活症に伴う痙攣発作などのリスクがあり、安全性が確性を定期的に測定する必要があり、最低でも初診立していないことから、妊婦への使用を避けるべき時、妊娠28週時および34 ～ 36週時には実施すべきとする意見が多い。

６）と考えられる。
６. おわりに様々な妊娠合併症の頻度は、VWD女性と健常女
性の間に差がないとされているため、VWD特有のVWDは意外に頻度が高い疾患であり、過多月経管理は必要とせず、それぞれの合併症について適切のみが出血症状である場合も少なくない。器質性疾に管理する。

患のない過多月経の症例の中にはVWDが見逃され妊娠中、子宮出血や絨毛膜下血腫が認められ、ている症例もあると考えられるため、APTTが正常

pdVWF/FVIII製剤で止血治療を実施する場合は、上限あるいは延長を認める場合には積極的にVWD

Table １における軽症～中等症の自然出血あるいはを疑って検査することが重要である。

分娩・産褥時に準じて投与を行う。

VWDの診断と治療については、日本血栓止血学

VWD女性に推奨される特定の分娩方法はなく、会 か ら「von Willebrand病 の 診 療 ガ イ ド ラ イ ン

分娩時のVWF活性およびFVIII活性が50%以上に増

2021年版」が発行されており、VWD 女性の管理に加し、血小板数が５万以上あれば、通常通りの方法

ついても詳細に記載されている。詳しくはこのガイで経腟分娩も帝王切開も可能とされる。ただし、一ドラインを参照いただければ幸いである。

部の新生児には出血症状がみられることから、分娩
文第２期（娩出期）の１時間以上の遷延は避けるべきであり、児の頭蓋内出血の原因となる吸引分娩や鉗

献１）N ichols WL, Hultin MB, James AH. von

子分娩を避ける必要がある６）。

Willebrand disease (VWD): evidence-based

脊椎麻酔や硬膜外麻酔は、VWF活性およびFVIII

diagnosis and management guidelines, the

活性50％が以上あれば施行可能で、熟練した麻酔科

National Heart, Lung, and Blood Institute

医が行う場合は禁忌とはならない。

(NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemo-

分娩前のVWF活性およびFVIII活性が50%未満の

philia 2008; 14: 171-232.

場合、分娩時のpdVWF/FVIII製剤は、分娩直前の

２）Leebeek FW, Eikenboom JC. Von Willebrand's

40 ～ 50 IU/kgを 投 与 し、VWF活 性、FVIII活 性 を

Disease. N Engl J Med 2016; 375: 2067-80.

100%以上へと上昇させた後、分娩後も20 ～ 40 IU/

３）血液凝固異常症全国調査運営委員会. 血液凝固

kgを12 ～ 48時間ごとに３～５日間継続して、VWF

異常症全国調査

令和元年度報告書2019.

活性、FVIII活性を最低50％以上に維持する。なお４）C astaman G. Changes of von Willebrand

帝 王 切 開 の 場 合 に は、 手 術 前 のVWF活 性 お よ び

Factor during Pregnancy in Women with and

FVIII活性が50%以上でも、術中のFVIII活性は80 ～without von Willebrand Disease. Mediterranean

120%に維持する。

journal of hematology and infectious diseases

pdVWF/FVIII製剤の投与量は、妊娠前の体重で2013; 5: e2013052.

はなく、分娩時の体重を基準に決定する。

５）H uq FY, Kulkarni A, Agbim EC, Riddell A,

分娩後は出血状況のモニタリングとともに適時

Tuddenham E, Kadir RA. Changes in the levels
112Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

of factor VIII and von Willebrand factor in thepuerperium. Haemophilia 2012; 18: 241-5.
６）Reynen E, James P. Von Willebrand Disease
and Pregnancy: A Review of Evidence andExpert Opinion. Semin Thromb Hemost 2016;
42: 717-23.

113

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 115-123, 2022

REVIEW

優秀演題賞受賞

新生児単純ヘルペスウイルス感染症の治療指針と課題
Clinical management and task of neonatal HSV infection.

園田素史１）

石村匡崇 1, 3）

Motoshi SONODA

Masataka ISHIMURA

井上普介３）

落合正行３）

Hirosuke INOUE

Masayuki OCHIAI

市山正子２）

藤吉順子３）

Masako ICHIYAMA

Junko FUJIYOSHI

大賀正一 1, 3）
Shouichi OHGA

要

旨

新生児単純ヘルペスウイルス（HSV）感染症は､主に垂直感染によって発症する重要な周産期感染症の一つである。臨床病型は表在型（SEM; skin, eye, and mouth）、中枢神経型（CNS; central nervous system）および全身型（Disseminated）の３つに分類され、それぞれ異なる症状と臨床経過を示す｡1970年代以降、抗ウイルス薬の登場、またHSV-DNAを検出するPCR法の開発により、早期診断・治療が可能となり飛躍的に治療成績は改善した。しかし新生児医療が高度化した現代においても､全身型の新生児死亡率は29%､中枢神経型は65%以上に神経学的後遺症を残し、依然として予後不良の疾患である。
本稿では新生児HSV感染症に対する治療指針と現在の課題について提示する。また新生児ヘルペス脳炎や新生児HSV関連血球貪食性リンパ組織球症といった重症例のリスク因子や治療戦略についても概説する。

Key words; 新生児、単純ヘルペスウイルス、アシクロビル
１）九州大学大学院医学研究院 成長発達医学分野：Department of Pediatrics, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University,
Fukuoka, Japan.
２）福岡市立こども病院
３）九州大学病院

新生児科：Division of Neonatology, Fukuoka Children's Hospital, Fukuoka, Japan.

総合周産期母子医療センター：Comprehensive Maternity and Perinatal Care Center, Kyushu University Hospital,

Fukuoka, Japan.
著者連絡先：〒812-8582 福岡県福岡市東区馬出3-1-1
TEL: 092-642-5421

FAX: 092-642-5435

九州大学大学院医学研究院成長発達医学分野

園田素史

e-mail: sonoda.motoshi.541@m.kyushu-u.ac.jp
115

management of neonatal HSV infection

１. 新生児単純ヘルペスウイルス（HSV）


1-2. 病型, 診断

感染症

新生児HSV感染症の病型は表在型（SEM; skin,1-1. 疫学

eye, and mouth）、中枢神経型（CNS; central nervous

単純ヘルペスウイルス（HSV）はHSV-1とHSV-2

system）および全身型（Disseminated）の３つのの２つのサブタイプを持つ二本鎖DNAウイルスでカテゴリーに分類される（Table １）。感染経路はある。HSV感染症は世界中で最も一般的な性感染症

出産時の産道感染（垂直感染）が最も多く85％を占の一つであり、2016年の時点で15 ～ 49歳の世界人

めるが、各病型により頻度、発症時期および臨床症

口の66.6％（推定37億人）がHSV-1に、13.2％（推状は異なる４）。また転帰に関しては医療が高度化

定５億人）がHSV-2に罹患していることが報告されした現代においても病型によって重篤な経過をたど

１）

ている

。特に妊婦が妊娠経過中に罹患、もしくはり、中枢神経型（いわゆる新生児HSV脳炎; HSE）

再発した場合は母子感染（垂直感染）によって児はの新生児では65%以上が後遺症を合併すると言われ新生児HSV感染症を発症するため、周産期感染症とている ５）。また全身型では一部で新生児HSV関連

しても重要である。1989年に森島らが実施した全国

血球貪食性リンパ組織球症（HSV-HLH）に進展す調査では 14,000 - 20,000出生に１例が新生児HSV感るような致死的な経過を辿るものもあり、全身型の染症を発症すると報告されたが２）新生児死亡率は29%と高い。

、その後確立した本邦の疫学データはない。海外からの近年の報告

診断はPCR法による血液/髄液中のHSV-DNAのでは新生児HSV感染症の発症率は2000年代の初め検出によって行われ、迅速診断および治療効果判定が10,000出生あたり3.75例だったものが、2015年でとして有用である。近年は皮膚/粘膜からPCR法には10,000出生中5.3例と概算され、年々緩やかに増加よる検出も広がりつつあり、病型診断にALTの値も傾向にある ３）。

参考にすることが推奨されている６）。

Table 1. 新生児HSV感染症の病型分類
病型分類

表在型
（SEM）

中枢神経型
（CNS）

全身型
（Disseminated）

頻度

45%

30%

25%

発症日齢

臨床症状

診断

治療

10-12

（眼や粘膜の）・水疱性病変・潰瘍

皮膚/粘膜 培養/PCR +CSF PCR－
Blood PCR±
ALT正常

ACV静注（20mg/kg×３回/日）14日間
その後
ACV経口（300mg/m2×３回/日）６か月間

16-19

・易刺激性
・痙攣
・低体温
・傾眠
・哺乳不良

皮膚/粘膜 培養/PCR ±CSF PCR+
Blood PCR±
ALT正常

ACV静注（20mg/kg×３回/日）21日間以上（CSF PCR陰性の確認まで）
その後
ACV経口（300mg/m2×３回/日）６か月間

10-12

・呼吸不全
・脳炎
・肝不全
・血圧低下
・DIC

皮膚/粘膜 培養/PCR ±CSF PCR±
Blood PCR±
ALT上昇

ACV静注（20mg/kg×３回/日）21日間以上（CSF PCR陽性例は陰性化の確認まで）
その後
ACV経口（300mg/m2×３回/日）６か月間

文献４より引用改変
116

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

となっており 14）、疑われた時点でPCR等の診断を

1-3. 重症化に関わる因子
新生児HSV感染症の危険因子として、母体の感待たず、速やかにACVは開始することが必要であ

染歴（初感染 or 再発）が最も重要である。産道感

る。治療期間は、表在型が14日間、中枢神経型およ染による母子感染のリスクは初感染で40 - 80%、再び全身型は21日間以上の点滴静注療法が推奨される

発で 0 - 3 %と大きく異なる

７）。これらの要因とし（Table １）。また治療効果判定としてもHSV-DNAては、ウイルスの排泄量（初感染で多い）、排泄期のPCR検査が推奨される。中枢神経型や全身型の一間（初感染で長期間続く）、および移行抗体の有無

部で初回髄液検査（CSF）がHSV PCR陽性となっ（初感染ではHSVに対する経胎盤的な児への移行抗た症例は21日目に治療を中止する前に、PCR法での体がない）等が挙げられる。

陰性化を確認する必要がある。陰性化を確認できまた宿主因子として、免疫不全状態の患者はT細ない症例は以後７日毎の再評価を行い、治療を継続

胞機能不全、抗体産生不全、および１型インターする。またACV静注療法の治療期間中は入院の上フェロンの産生不全などによるウイルス易感染性ので、好中球減少症や腎毒性などの副作用、その他の。特合併症の発症を注視する必要がある 15）。ACV静注に中枢神経型の代表疾患であるHSEの発症に関して

療法終了後、全ての病型でACV経口投与に変更しは、自然免疫系に関わる遺伝子（TLR3, UNC93B1,て６カ月間内服を継続することが推奨される。このTICAM1, TRAF3, TBK1, IRF3, DBR1 ） の 異 常 が 寄与していることが既に報告されている９）。これらは遺伝的素因を背景として、HSV感染に対する生体認識の異常によって感染が重症化することが示されており、新生児HSV感染症においてもこれらの遺伝
子群のレアバリアントが同定され、その意義についての検討が課題である 10）。

推奨は、無作為化プラセボ対照試験の結果に基づい症状の一つとしてHSV感染症が重篤化する

８）ており、６カ月間ACV内服継続した乳児は、継続しなかった乳児と比較して、神経学的予後が改善
し、皮膚病変の再発が少なかったということが明らかとなった 16）。
2-3. 抗ウイルス薬の課題
その他の経口核酸アナログであるバラシクロビル

２. 新生児HSV感染症の治療（VACV）およびファムシクロビル（FCV）は、新

2-1. 治療の変遷

生児HSV感染症での研究は行われていない。ACV

1970年後半に抗ウイルス薬治療が開始された後、のプロドラッグであるVACVは、ACV経口製剤と比40年間の間に新生児HSV感染症の治療成績は飛躍

較してバイオアベイラビリティが向上した経口製剤的に改善し、罹患率と死亡率も減少した。抗ウイルであるが、新生児における薬物動態プロファイルはス薬（ビダラビン）が使用される以前は、死亡率は未解明である。薬物動態は月齢１以上の乳児まで評11）。

価されているが、乳児期早期においては薬物曝露の次に1980年代に実施されたビダラビンと低用量のア

ばらつきが大きく、基本的に月齢３未満の乳児にはシクロビル（ACV 10mg/kg×３回/日を10日間静推奨されていない 17）。

中枢神経型で50%、全身型では85％であった

ACVに対するHSVの耐性化は、主に免疫不全患

脈内投与）の比較臨床試験でACVの有効性が証明
12）、以後ACVの投与量や期間、安全性のエビ者において報告されているが、新生児においての報

デンスが蓄積されてきた。現在は高用量ACV（20

告は限られている 18）。したがって、これらの抗ウ

mg/kg×３回/日）により、中枢神経型では４％、イルス薬が新生児に使用されることはほとんどな

全身型では29％まで死亡率が低下している 13）。

い。現在、新しい抗ウイルス薬であるブリンシド

されフォビル（BCV）とプリテリビル（PTV）もHSV感2-2. 抗ウイルス薬による治療指針

染症治療薬として臨床試験等で評価されている。い

新生児HSV感染症の治療の第一選択はACVによ

ずれも現在、新生児への使用に関する研究は行われる抗ウイルス薬治療である。ACV投与開始時期がていないが、無症候性のウイルス排出や新生児感染遅れるほど、死亡リスクが増加することが明らかを減らすために、HSV陽性の妊婦やパートナーへの117management of neonatal HSV infection

使用が将来的に可能になるかもしれない。

ステロイドパルスを含むステロイドやシクロスポリまた、重症HSV感染症の治療には、ACVと別のン（CSA、保険適応外）といった免疫調整療法の併抗ウイルス薬（PTV）の併用療法が死亡率を低下さ

用、血漿交換等によって寛解を得られたという報告

せるということがマウスモデルでは報告されていがある 21 - 23）。特にIVIGはHSVに限らず様々な感染る 19）。これらの方法は、ヒトではまだ検討されて症関連HLHでも有用性が報告されている 24）。また

いないが、B型肝炎における併用療法と同様に将来

IVIGは重症感染症にも有用である点から、病原体の的には有用な治療選択肢となる可能性がある。

同定検査と並行して投与することができる唯一の免
疫調整療法である。日本小児血液がん学会のHLH

３. 重症新生児HSV感染症に対する治療戦略

診療ガイドライン2020でもHLHの症状や検査所見

3-1. 新 生 児HSV関 連 血 球 貪 食 性 リ ン パ 組 織 球 症

は重症感染症（敗血症）と重複する項目が多く、診（HSV-HLH）に対する治療断が遅れる可能性があることから、重症感染症に対新生児HSV感染症の全身型の一部ではHSV-HLH

する治療も含めて、IVIGを投与することが推奨されている 25）。

に進展して、急激に致死的な経過をたどる重症例が存在する。近年のまとめでも新生児HSV-HLHは早3-2. 新生児HSV脳炎（HSE）に対する治療期新生児期（日齢 3 - 10, 中央値 6 ）に発症し、死亡
20, 21）。

中枢神経型いわゆる新生児HSEは前述のように、また予後因子としては初診時の所見（発熱の有無、全身型と異なり死亡率は高くないものの、神経学的

血小板数、sIL2R/フェリチン比）が生存群と死後遺症が高率に合併することが特徴である。特に亡群で有意に違うことが示されている（Figure ２

急性期は痙攣などの中枢神経症状のコントロール

A-C）21）。 新生児HSV-HLHはIL-6や TNF-αなどのとして抗痙攣薬の投与と必要時は人工呼吸管理を制御不能な高サイトカイン血症に基づいた重篤な要する。本邦における単純ヘルペス脳炎の治療ガ

DICの病態を合併していることから、抗ウイルス薬

イドライン 26）ではACV初期治療量の投与７日後のに加えて適切な抗サイトカイン治療の選択も重要でHSV-DNAのPCR検査で陽性の場合（すなわち通常あると考えられる。

のACV投与後に効果がない例）は20mg/kg/回の６率は50%と予後不良の疾患である（Figure １）

新生児 HSV-HLH の治療に関する報告は、主に症時間毎に増量することとしている（保険適応外）。

例報告および文献レビューに基づきエビデンスは十また増量に対しても不応であり、臨床的にACV耐分ではないが、免疫グロブリン大量療法（IVIG）や性と考えられる場合はビダラビンやホスカルネットの使用を考慮する。併用治療として行う副腎皮質ス
テロイド薬に関しては現在も統一した見解はない。
抗ウイルス薬との併用で短期間で用いることは推奨されているが 27）、化膿性髄膜炎のように確立されたエビデンスは見出されていない。
3-3. 重症新生児HSV感染症に対する治療の課題
中枢神経型、全身型（特にHSV-HLH）といった重症例で追加治療として用いられる免疫調整療法は
前述の通り、有用な報告もあるが、いずれもエビデンスは乏しい。新生児HSV-HLH患者のレビューではステロイド療法（p=0.818 ）、エトポシド（保険適応外、p=0.161 ）、および血漿交換（p=0.167 ）といった併用療法はいずれも有意な生存率の改善を示

Figure 1 . 新生児HSV-HLH患者の全生存率さなかった（Figure ２D-F）21）。またこれまでにエ

文献21より引用改変
118

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



累積生存率

B. 血小板数

累積生存率

A. 初診時発熱

観察期間（日齢）

観察期間（日齢）

D. ステロイド治療

累積生存率

累積生存率

C. sIL-2R/フェリチン比

観察期間（日齢）

観察期間（日齢）

累積生存率

F. 血漿交換

累積生存率E. エトポシド治療

観察期間（日齢）

観察期間（日齢）

Figure 2 . 新生児HSV-HLH患者の予後因子を基準としたカプランマイヤー生存曲線
文献21より引用改変119management of neonatal HSV infectionのでもないことには留意すべきである 30）。

トポシドを併用された新生児HSV-HLH患者３名はいずれも治療経過中に死亡している。これがエトポ

また上記経緯からも出産時に無症候性にウイルスシドの併用に起因したものか（骨髄抑制、細胞毒性

排出している妊婦を特定することは、母子感染の予等)、エトポシドを使わざるを得ないほど重症例だっ防に有益である。過去に妊婦から出生前/周産期のたかは明らかでなく、症例の蓄積が必要である

25）。

性器培養を実施しても、分娩時にどの女性が無症状

また新生児の免疫応答は未熟な獲得免疫系の働きでウイルス排出しているかは予測できないことが明が特徴であるが、HSV感染症の病態においても獲得らかになっている 31）。近年は初感染などリスク因免疫系ではなく、単球系に偏った免疫系の活性化を子の評価としてもHSV特異的IgGの検出方法が研究

28）。HLHの治療等で汎されてきた。なかでもポイントオブケア（POC）検用されるCSAはT細胞の活性化抑制作用という本来

査は、数分以内での迅速検査によって病型診断、分の作用機序を考えれば、著明なT細胞の活性化を示

娩および治療指針の検討において有用であることがすFHLなどと比べると単球系に偏った活性化を示す

期待される 30）。またPCR法によるスクリーニング

新生児HSV-HLHへの治療効果は限られる可能性がも今後拡充すべき検査として検討課題である。

示すことが報告されているあり、単球を標的とした治療戦略などの検討が今後
4-2. ワクチン開発による予防の課題である。

HSVの母子感染を防ぐには、母へのワクチンが4. 新生児HSV感染症の予防

最も効果的である。しかしながら2022年現在におい4-1. 母子感染予防に関する指針て、HSV感染症の予防のために承認されたワクチン

HSV感染の母子感染を減らすために、妊娠中に性はない。HSVを含むヘルペス属のウイルスは潜伏感器ヘルペスを認めた時の対応について指針が示され染を起こすため、ワクチンの効果として活動性の臨ている。日本産婦人科学会の診療ガイドラインでは床症状を予防するだけでなく、理想的には潜伏感染

以下の場合の分娩には実施可能であれば帝王切開をも予防する必要があることが、HSVワクチン開発の行うことと推奨されている

29）

課題である 32）。

。

新生児HSV感染症に関しては予防ワクチン（血１）分娩目的の入院時に外陰部にヘルペス病変を清陰性の女性におけるHSV-1/HSV-2の感染を予防

認める、あるいは強く疑われる。（推奨レベする）と、治療ワクチン（血清陽性の女性におけルA）るウイルス排出を減少させる）が開発されれば、

２）初感染初発で、発症から１カ月以内に分娩と疾患の発症抑制に多大な恩恵を与えることが期待なる可能性が高い。（C）

される。近年の報告ではHSV治療用ワクチン（GEN-３）再発または非初感染初発で、発症から１週間003）は、ウイルス排出量の減少と活動性病変の期間以内に分娩となる可能性が高い。（C）の短縮を認めたが、これらの効果は一時的であった 33, 34）。また別の治療用ワクチン候補（HSV529）

また性器ヘルペス病変に対しては抗ウイルス薬

は血清陰性患者で有用な効果を示したが、その免疫（内服、静注、外用）での治療が推奨されている。一

原性を改善するための研究が継続されている 35）。

方、米国産婦人科学会（ACOG）ではHSVの性器病

さらにCOVID-19のパンデミックによるmRNAワク変の既往がある妊婦に対して、予防的な抗ウイルス

チンの急速な開発により、HSVワクチンにおいても療法を妊娠36週に開始することも推奨している７）。

mRNAワクチンへの関心が再び高まっている36）。3価

これらは既往がある女性の出産時に活動性の性器病

ワクチンを用いた初期のマウスモデル研究は有望で変を減らすのに有用である。しかしながら、出産あり、サブユニットワクチンと比較しても有効性が時の無症候性のウイルス排出（初感染の65 ～ 90%）

高いことが示されている 37）。

を完全に防止するものではなく、また妊娠後期に初感染したHSV感染症からの母子感染を防止するも120

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



おわりに

JL, Holland SM, Klein C, Morio T, Ochs HD,

第30回日本産婦人科・新生児血液学会学術集会に

Oksenhendler E, Picard C, Puck J, Torgerson

おける演題「本邦における新生児単純ヘルペス感染

TR, Casanova JL, Sullivan KE, Human Inborn

症の全国疫学調査（真木賞）」に関しては現在論文

Errors of Immunity: 2019 Update on the

投稿予定であり、発表内容に代えて表題の件についClassification from the International Union ofて概説した。本邦における新生児HSV感染症の疫

Immunological Societies Expert Committee. J

学調査および遺伝的背景に関する研究を今後も継続

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総説

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 127-133, 2022

REVIEW

教育講演2-1

備蓄・緊急投与が可能な
人工赤血球（ヘモグロビンベシクル）製剤の開発状況
Research and Development of Storable and Ready-to-use Artificial Red Cells Injection

酒井宏水

小林直子

久禮智子

Hiromi SAKAI

Naoko KOBAYASHI

Tomoko KURE

要

旨

我が国の献血-輸血システムの安全性は極めて高く、現行医療に不可欠であるが、課題も存在する。医療現場では、輸血治療が出来ない（間に合わない）ときがある。そのような場合に赤血球輸血治療までの繋ぎとしての使用を目的として、人工赤血球製剤（ヘモグロビンベシクル、Hb-V）の研究開発が日本で進められている。日赤や医療機関で生じる非使用赤血球は、人工赤血球製剤として再生することができる。感染の心配が無く、室温で長期間備蓄ができ、また血液型が無いので交叉試験が不要で、必要時に即座に投与が可能なので、術中の突発的な出血や、救急救命医療に威力を発揮するものと期待される。アカデミアが主体となって2020年には治験薬GMP製造を行いPhase 1 の実施に至り、今後の展開が期待される。

Key words; 人工赤血球、救命救急、酸素輸送、ヘモグロビン、リポソーム製剤、Phase 1試験
奈良県立医科大学

医学部化学教室：Department of Chemistry, Nara Medical University

著者連絡先：〒634-8521 奈良県橿原市四条町840番地
TEL: 0744-29-8810

FAX: 0744-29-8810

奈良県立医科大学

医学部化学教室

e-mail: hirosakai@naramed-u.ac.jp
127

酒井宏水

人工赤血球製剤の開発状況

１. 人工赤血球製剤の必要性とその性能が残り、余り使用されず1993年に製造中止に至っ

本邦における人工血液の研究は、蓑島高（北大生た ４）。 他 方、1980年 代 に 当 時 の 厚 生 省 が 血 液 研理）が開始した1946年ごろまで遡る。当時、蓑島ら究事業として「期限切れ赤血球の有効利用」の観は、血液の各成分について代替物を選択しそれらの点 か ら、 ヒ ト ヘ モ グ ロ ビ ン を 使 用 し た 人 工 酸 素

カクテルを考えた。赤血球の代替物（人工酸素運搬

運 搬 体 の 研 究 助 成 を 始 め、 産 業 界 で は 味 の 素 社

１）体）にはコバルトヒスチジン錯体が選択されがpyridoxalated hemoglobin-polyoxyethylene、動物実験の報告もあるが、十分な酸素運搬効果が得ら

conjugate（PHP）、 テ ル モ 社 が Neo Red Cells

れずに研究を終了している。1960年代には木本（東（NRC） を 開 発 し た。PHPは米国企業にライセン大医）らが合成高分子の膜でヘモグロビン溶液をカスアウトして臨床試験が進められた５）。最終的にプセル化した形式の人工赤血球を発表したが２）、は酸素運搬体としてではなく、敗血症におけるNO

毛細管を容易に通過する粒径に制御することに難がの捕捉による昇圧剤としての用途開発であった。

あったと考えられる。1980年頃には全合成型の人工

Phase 3 まで進んだものの死亡率が高く、2011年に酸素運搬体として、土田（早大）らの両親媒性ヘム

開発を断念した ６）。NRCは補体活性の問題があっ誘導体の分子集合体３）、旧ミドリ十字社のパーフルたためか開発を中止した。また欧米でも様々な形式

オロカーボンを用いたFluosol-DAなどが開発されのヘモグロビンを用いる人工酸素運搬体が開発さた。Fluosol-DAは経皮冠動脈形成術（PTCA）の際れ、Baxter社のDCLHbなど臨床試験に到達したもの補助剤としてFDA認可（1990年）を受けた最初のが幾つか存在するが、赤血球構造の生理学的意義の人工酸素運搬体となったが、酸素運搬機能が不十からみると粒子径が小さすぎるため、NO捕捉によ分であり、また唯一の代謝経路である肺への副作用

る血管収縮、血管壁の損傷、神経毒性など副作用がFigure 1 .
Hb-V製剤は、非使用赤血球から精製単離した高純度濃縮Hbをカプセル化して得られる。血液型がなく、感染源を含まず、長期間備蓄できるので、輸血の問題点を解決でき、輸血治療を補完する技術となる。また、輸血では対応の出来ない疾患や、外科的治療、Unmet Medical Needs にも酸素治療薬として応用ができる。
128

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

あり、結論としては未だに十分な性能の人工酸素運機能を達成するには、同等のHb濃度にする必要が

７）。このように、人工酸ある。精製Hb溶液は40g/dL以上にまで濃縮でき、素運搬体の開発は残念ながら失敗の連続であった。

このまま生体適合性の極めて高いリポソームに効率

それでも今なお、人工酸素運搬体、人工赤血球の実

高く内包させることに成功している。混錬法とい用化に向けて国内のみならず世界的に研究開発が精う製造法は、容器が自転をしながら公転すること

力的に進められているのは、現場の医師が赤血球にで、容器内の内容物（脂質粉末と濃厚Hb溶液）に代わる製剤を必要としているからである。

高い剪断応力を与え、極めて高濃度・高粘度状態に搬体は実用化されていない

新型コロナウイルス感染症は、献血者数の急減をおいても脂質分子の分散とHbのカプセル化を促進。少子高齢化により献血者数が低下させ、製造工程のスケールアップに繋がった 10）。

している状況にもあり、日本赤十字社はじめ医療機

Hb-Vの微粒子分散系の微粒子占有体積は40-50%と関の現場では、十分量の血液を確保するため不断の高く、分散液としてのHb濃度は10g/dLに揃えられ努力が続けられている。しかし、輸血用赤血球製剤ている。ヒト血液と同じHbを使っているので、Hbの保存期間は冷蔵で３週間であり、輸送手段や備蓄濃度に応じた酸素運搬機能を示す。

もたらした

８）

量に限界が生じることがありうる。危機的出血にあ

また、血液製剤はその製造工程にウイルス不活る傷病者に対し輸血をしたくても輸血が極めて困難

化・除去工程が導入されている必要がある。赤血となる状況がある。先ず、離島・へき地医療、夜間

球の保存期間が日本では３週間、欧米でも６週間

救急、緊急手術の現場では、輸血用血液を確保できと短いのは、主に赤血球膜の不可逆的変性によるもないときがある。プレホスピタルの現場では、救急のである。しかしHbは比較的安定で、特に一酸化救命士が重度傷病者に対して輸血することはできな炭素（CO）を結合させたカルボニルヘモグロビン

い。「産科危機的出血への対応ガイドライン」によ（HbCO）は耐熱性を帯び、60℃での加熱処理が可

れば、周産期管理の進歩により母体死亡率は著明に能になり、ウイルス不活化と他のタンパク質をすべ低下したものの、出血は依然、母体死亡の主要な原て変性除去できる。さらにナノフィルトレーション

因とされている。通常の分娩でも大量出血は起こりによってウイルス除去が可能で、原料となる非使用うるため、予期せぬ大量出血の対応が遅れ、搬送中赤血球はNAT検査済みであるが、感染源排除の点に心停止する事例が報告されている。大規模自然災

で精製Hbの安全性を格段に高めることができる。

害（東南海トラフ、首都直下型地震）、テロ、有事

ABO式血液型抗原は、赤血球の表面に存在するが、の際、輸血用血液の大量需要と迅速な供給の必要性

Hb精製工程で赤血球膜成分は完全に除去されるのにどう備えるか、国家的な危機管理対応策が必要とで、もはや血液型は存在しない。従って、精製Hbされている。

をカプセル化した人工赤血球は、感染の心配が無著者らは、日本赤十字社から譲渡を受けた非使用

く、血液型に関係なく、交叉試験を必要とせず、ま赤血球（期限切れ、検査落ち）からヘモグロビン

た動物種に関係なく使用できる利点を有する。

（Hb）溶液を精製単離し、これをリポソームに封入
２. 大量出血時の蘇生液としてのした人工赤血球（ヘモグロビンベシクル、Hb-V）


が酸素運搬体として使用できるか、可能性を多角的
９）

人工赤血球製剤。厚生労働科学研

赤血球は、濃厚Hb溶液（約35g/dL）を内包した究費補助金を受けて進められた研究開発は、2015

微粒子であり、血漿に浮遊している。血液の膠質浸年度から現在に至るまで、日本医療研究開発機構

透圧（約20-25mmHg）は血漿に溶解したタンパク（AMED）の支援を受けて研究開発が進められてい質の存在に起因し、赤血球自体には膠質浸透圧は無る。周知の如く血液は体積の40－50%近くが赤血球

い。人工赤血球（Hb-V）を輸血代替として利用すであり、赤血球の濃厚分散系である。赤血球内のるにあたり重要な点は、先ず、赤血球と同様に微粒

Hb濃度は約35g/dL、血液のHb濃度は12-15g/dLに子Hb-Vの濃厚分散液はコロイド浸透圧を持たない

達する。したがって、本物の血液と同等の酸素運搬ことである。従って、大量投与に際しては代用血漿に追求してきた（Figure １）

129

人工赤血球製剤の開発状況

剤（plasma expander）の併用が必要になる場合がまたはHb-Vで蘇生した場合の方が、不整脈が抑え。例えば、ヒト血清アルブミン（HSA）5%

られることが確認された19）。一般に大量出血時の水溶液に分散させた場合の膠質浸透圧は20 mmHg

蘇生手順としては、輸血の副作用の回避を考慮し輸であり、粘度約3cPとともにほぼ血液と同等にな血をできるだけ遅延させるため、リンゲル液など晶る。麻酔状態のラットの循環血液量の50%を急速に質液の投与が先決で、代用血症剤の投与が続き、最脱血してショック状態とし、15分経過後にHbVを５後に赤血球の投与となる。しかし、出血性ショック% HSAに分散させて投与すると、循環動態も血液心臓症候群を回避するには、蘇生の初期段階から酸ガス組成も脱血液の投与と同等に推移した 12）。そ素を運搬する液体を投与すべきであり、人工赤血球の後の14日間の観察では、血中からHb-Vが消失しを受傷現場で投与開始できれば、予後の改善をもた

細網内皮系に捕捉され、徐々に代謝排泄されると同らすことが期待される。また、Hb-Vは長期間備蓄

時に、ヘマトクリットが上昇し正常値にまで戻るこできる利点がある。田口らは、製造後1年間保管し

ある

11）

とを確認した13）。堀之内らのビーグル犬を用いた

たHb-Vを出血性ショック状態のラットに投与し、検討では、血圧・心拍出量ともにHb-V/HSAの投十分な蘇生効果と、輸血投与で問題とされるpost-

与によって出血前の値にまで回復した。対照的に

transfusion lung injuryが無い結果を得ている 20）。

HSA単独の投与では代償機能により心拍出量が初

この他にも、さまざまな実験モデルにおいてHb-V

期値の２倍にまで上昇したことから、Hb-V/HSAが製剤が評価されている 9, 21）。

十分量の酸素を供給したことがわかった。蘇生直後に肝臓等由来の酵素濃度が上昇するものの、比較の３. 産科領域で期待される人工赤血球製剤

自己血投与群と同等であり、全身的な虚血再灌流に

産科危機的出血により緊急輸血が必要となった場よる影響と考えられた。酸素運搬を終えたHb-Vが合に、輸血用血液の入手が間に合わない状況で、備

細網内皮系にて捕捉され分解されたことにより、コ

蓄しておいた人工赤血球を血液型に関係なく直ちにレステロール、リン脂質成分、ヘムが代謝されたビ投与して生命の危機を乗り切ることができれば、医リルビンが血中に現れ一過性に上昇したものの、他療上の必要性は極めて高い 22）。ウサギ産科危機的に異常は無く、順調な体重増が認められ１年間犠牲

出血モデルに対するHb-V製剤の蘇生効果を検証し死させるまで生存したことから

14, 15）た結果の詳細 23, 24） については、本誌の萩沢らの総、十分な安全性も確認された。

説をご覧いただきたい。

萩沢、木下らが行った血小板減少症モデルにおけ

他方、Hb-V製剤が妊娠高血圧症候群で効果を発る出血性ショック蘇生試験において、プレホスピ

揮する可能性がある。妊娠高血圧症候群では、胎盤タルの状況を想定してHb-Vを即座に投与すること形成過程で胎盤らせん動脈が狭小化するため、血行16）。また外傷性出血を伴う不全が生じ、母子間のガス交換、栄養物質運搬、老ウサギモデルにおいて、人工血小板を用いて止血を廃物の代謝が抑制され、胎児の低酸素状態・子宮内してからHb-Vを投与することにより救命率が更に発育不良が誘導される。Hb-Vの粒子径は生体赤血向上することが確認され、人工赤血球と人工血小球の約1/30（直径250nm）と小さく血漿相に均一に板のcombination therapyとして国内外で注目され分散し、この狭小化された胎盤らせん動脈を支障なで、生存率が向上した

た

17）。またHb-Vが小粒子径であることを活用し、

く流れ、酸素を供給するものと期待される。太田ら

骨髄から投与しても支障なく血流に入ることが報告

は、ラットモデルにおいて、Hb-Vの投与により胎された。低血圧のための血管の確保が難しい場合

盤・胎仔の低酸素状態を解除し、胎仔の子宮内発育に、経骨髄投与ができれば、救命率の向上につなが不良を改善することを確認した 25, 26）。胎盤慢性低る18）。高瀬らは、出血性ショック蘇生後のラット

酸素による重篤な胎児生理の悪化・発育遅延に起因

心臓が不整脈を引き起こす出血性ショック心臓症候

した妊娠途絶症例について有効な治療となる可能性

群（shock heart syndrome）に陥るかについて検がある。

討した。その結果、HSAでの蘇生よりも、赤血球130

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



４. 人工赤血球製剤の臨床応用に向けて謝辞

輸血代替としての人工赤血球（Hb-V）製剤の研

本稿で紹介した成果の多くは、長年に亘る共同研

究開発では、今回紹介した非臨床試験による有効究の中で得られたものです。ご協力いただいた先生

性・安全性に関する結果も含め、この他にも膨大な方に厚く御礼申し上げます。本稿の一部は、第31回

知見を得ている9, 21）。また混錬法の導入により効率

日本産婦人科・新生児血液学会学術集会における教的に製剤の製造ができるようになったことも開発を

育講演の内容です。講演の機会を頂戴したことにつ進展させる要因となった

10）。そこで研究班としていて、大会長の金井誠先生、吉岡章先生ほか学会関

臨床試験への移行を目指すこととし、PMDA薬事戦
略面談を経てGLP非臨床安全性試験を完了した

係者の皆様に感謝致します。

27）。

2018年度からはAMED革新的医療シーズ実用化研究

文

事業「備蓄・緊急投与が可能な人工赤血球製剤の臨

１）蓑島高, 人工血液, 医学書院, 東京, 1968年.

床への橋渡し研究」（代表：旭川医大・東２）木 本誠二, 堀原一, 豊田忠之, 関口弥. 人工赤血寛）と

献

球. 外科治療 1968; 19(3): 324-33.

して推進され、健常男性を対象とするPhase 1 試験

３）土田英俊, 湯浅真. 人工血液-人工赤血球を目指の実施を目指し、旭川医科大学臨床研究支援センして. 人工臓器 1985; 14(6): 1934-40.

ターおよび北海道大学病院臨床研究開発センターのCRO機能を活用して進められた。従来に無い範疇

４）Honda K, Hoshino S, Shoji M, Usuba A, Motokiの製剤のため開発のハードルが高く製薬企業の積極

R, Tsuboi M, Inoue H, Iwaya F. Clinical use of

的な関与が望めない状況において、アカデミア主導

a blood substitute. N Engl J Med. 1980; 303(7):391-2.

で治験薬Hb-Vを準備することを目指し、奈良県立医科大学附属病院の移植細胞培養センター（CPC、５）M atsushita M, Yabuki A, Nasu M, Horiuchi

センター長：松本雅則）にて治験薬GMP製造を実T, Chen JF, Goldcamp J, Murabayashi S,

施する方針とし、2019年より体制（製造管理者、製Harasaki H, Malchesky PS, Iwashita Y. Oxygen

造管理部門、品質部門など）を整え、CPCの改造とtransport by a pyridoxalated-hemoglobin-

機器類の導入、サニテーションを進めた。並行しpolyoxyethylene conjugate. ASAIO Trans.
1987; 33(3): 352-5.

て一次文書（治験薬GMP総則、試験薬標準書、製造管理基準書、品質管理基準書、衛生管理基準書

６）V incent JL, Privalle CT, Singer M, Lorenteなど）、二次、三次文書を整備した。原料となる精JA, Boehm E, Meier-Hellmann A, Darius H,

製Hbおよび脂質類の製造法を委託企業に技術導入

Ferrer R, Sirvent JM, Marx G, DeAngelo J.

し、製造体制を整えた。原料および治験薬の品質管

Multicenter, randomized, placebo-controlled

理項目について、外部検査機関に測定法を技術導入

phase III study of pyridoxalated hemoglobin

しバリデーションを経て、品質管理体制を構築しpolyoxyethylene in distributive shock

た。そして2020年より治験薬Hb-V製造を行い、品(PHOENIX). Crit Care Med. 2015 Jan; 43(1): 57-

質確認の後、製造物を治験薬として出荷した。そし64.

てこの治験薬を用い、健常男性を対象とした医師主

７）N atanson C, Kern SJ, Lurie P, Banks SM,

導Phase 1 試験が2020年10月より北海道大学病院臨

Wolfe SM. Cell-free hemoglobin-based blood

床研究開発センターにて開始され、2021年９月に終substitutes and risk of myocardial infarction

了した。この成果を受け、2021年度からはAMED橋and death: A meta-analysis. JAMA, 2008; 299:

渡し研究プログラム・シーズB「備蓄・緊急投与が2304-12.

可能な人工赤血球製剤の実用化を目指す研究」とし

８）Stanworth SJ, New HV, Apelseth TO, Brunskillて継続され、Phase 2  に向けて準備を進めていると

S, Cardigan R, Doree C, Germain M, Goldman

ころである。課題は多々あるが、ご支援をいただけ

M, Massey E, Prati D, Shehata N, So-Osman C,

る限り実用化に向け前進したい。

Thachil J. Effects of the COVID-19 pandemic131

人工赤血球製剤の開発状況

on supply and use of blood for transfusion.

Based Oxygen Carriers as Red Cell Substitutes

Lancet Haematol. 2020; 7(10): e-756-64.

and Oxygen Therapeutics, Springer-Verlag,９）酒井宏水：人工赤血球(ヘモグロビンベシクル)

Berlin, pp 501-24, 2013.

製剤の新しい利用法. 日本輸血細胞治療学会誌16）H a g i s a w a K , K i n o s h i t a M , T a k a s e B ,2018; 64: 589-96.

Hashimoto K, Saitoh D, Seki S, Nishida Y,10）K ure T, Sakai H. Preparation of Artificial

Sakai H. Efficacy of resuscitative transfusion

Red Blood Cells (Hemoglobin Vesicles) Using

with hemoglobin vesicles in the treatment

the Rotation-Revolution Mixer for Highof massive hemorrhage in rabbits with

Encapsulation Efficiency. ACS Biomater Sci

thrombocytopenic coagulopathy and its effectEng. 2021; 7(6): 2835-44.

on hemostasis by platelet transfusion. Shock11）Sakai H, Miyagawa N, Horinouchi H, Takeoka

2018; 50: 324-30.

S, Takaori M, Tsuchida E, Kobayashi K.

17）H agisawa K, Kinoshita M, Takikawa M,

Intravenous infusion of Hb-vesicles (artificial

Takeoka S, Saitoh D, Seki S, Sakai H.

oxygen carriers) after repetitive blood

Combination therapy using gamma-chain

exchange with a series of plasma expanders

peptide-coated, ADP-encapsulated liposomes(water-soluble biopolymers) in a rat model.

and hemoglobin vesicles for trauma-induced

Polymer Adv Technol. 2011; 24: 1216-22.

massive hemorrhage in thrombocytopenic

12）Sakai H, Masada Y, Horinouchi H, Yamamoto

rabbits. Transfusion 2019; 59(10): 3186-96.

M, Ikeda E, Takeoka S, Kobayashi K,18）Hagisawa K, Kinoshita M, Saitoh D, Morimoto

Tsuchida E. Hemoglobin-vesicles suspended

Y, Sakai H. Intraosseous Transfusion of

in recombinant human serum albumin for

Hemoglobin Vesicles in the Treatment ofresuscitation from hemorrhagic shock in

Hemorrhagic Shock and Collapsed Vessels in aanesthetized rats. Crit Care Med. 2004; 32(2):Rabbit Model. Transfusion 2020; 60(7): 1400-9.

539-45.

19）T a k a s e B , H i g a s h i m u r a Y , A s a h i n a H ,13）S akai H, Seishi Y, Obata Y, Takeoka S,

Ishihara M, Sakai H. Liposome-encapsulated

Horinouchi H, Tsuchida E, Kobayashi K. Fluid

hemoglobin (HbV) transfusion rescues rats

resuscitation with artificial oxygen carriers

undergoing progressive lethal 85% hemorrhage

in hemorrhaged rats: profiles of hemoglobin-

as a result of an anti-arrhythmogenic effectvesicle degradation and hematopoiesis for 14

on the myocardium. Artif Organs. 2021; 45(11):days. Shock. 2009; 31(2): 192-200.

1391-404.

14）Y amamoto M, Horinouchi H, Kobayashi20）Tokuno M, Taguchi K, Yamasaki K, Sakai H,

K, Seishi Y, Sato N, Itoh M, Sakai H. Fluid

Otagiri M. Long-term stored hemoglobin-

resuscitation of hemorrhagic shock withvesicles, a cellular type of hemoglobin-based

hemoglobin vesicles in beagle dogs: pilot study.

oxygen carrier, has resuscitative effects

Artif Cells Blood Substitutes Biotechnol. 2012;

comparable to that for fresh red blood cells in

40: 179-95.

a rat model with massive hemorrhage without

15）I keda T, Horinouchi H, Izumi Y, Sakai H,

post-transfusion lung injury. PLOS ONE 2016;

Kobayashi K. Cellular-type hemoglobin-

0165557.

based oxygen carrier as a resuscitative fluid21）S akai H. Overview of potential clinicalfor hemorrhagic shock: acute and long-term

applications of hemoglobin vesicles (HbV) as

safety evaluation using beagle dogs. In: Kim

artificial red cells, evidenced by preclinical

HW and Greenburg AG (eds.), Hemoglobin-studies of the academic research consortium.
132

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

J Funct Biomater. 2017; 8: 10.
22）照井克生. 産科危機的出血による出血性ショッ
クの状況-何が救命に必要か-. 循環制御. 2020;41(2): 86-88.
23）Y uki Y, Hagisawa K, Kinoshita M, Ishibashi
H, Kaneko K, Ishida O, Saitoh D, Sakai H,
Terui K. Efficacy of resuscitative infusion withhemoglobin vesicles in rabbits with massive
obstetric hemorrhage. Am J Obstet Gynecol.
2021; 224(4): 398. e1-398.e11.
24）Ishibashi H, Hagisawa K, Kinoshita M, Yuki
Y, Miyamoto M, Kure T, Sakai H, Saitoh D,
Terui K, Takano M. Resuscitative efficacy ofhemoglobin vesicles for severe postpartum
hemorrhage in pregnant rabbits. Sci Rep. 2021;
11: 22367.
25）Li H, Ohta H, Tahara Y, Nakamura S, Taguchi
K, Nakagawa M, Oishi Y, Goto Y, Wada K,
Kaga M, Inagaki M, Otagiri M, Yokota H,
Shibata S, Sakai H, Okamura K, Yaegashi
N. Artificial oxygen carriers rescue placental
hypoxia and improve fetal development in
the rat pre-eclampsia model. Sci Rep. 2015; 5:15271.
26）太田英伸、加賀麻衣子、李コウ、酒井宏水、岡村州博、八重樫伸生. 人工酸素運搬体は妊娠高血圧症候群ラットモデルの胎盤低酸素・胎仔発育不全を治療する. 人工血液 2016; 24: 63-72.
27）S akai H, Kobayashi N, Kure T, Okuda N.
Translational Research of Hemoglobin Vesicles
as a Transfusion Alternative. Curr Med Chem.
2021; 28: (in press).

133

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 135-140, 2022

REVIEW

教育講演2-2

人工酸素運搬体HbV投与により産科危機的出血を制御する
Efficacy of Resuscitative Infusion with Hemoglobin Vesicles
in Rabbits with Massive Obstetric Hemorrhage

萩沢康介

木下

Kohsuke HAGISAWA

学

Manabu KINOSHITA

要

旨

産科危機的出血は妊産婦死亡原因の20％を占めており、この十数年間、第一位である。危機的出血に陥った
場合は早期からの輸血が必要となるが、我が国では分娩の半数以上が産科一次施設で行われており、輸血準備が十分とは言えず、初期治療に遅れ死に至ることもある。人工酸素運搬体（Hemoglobin Vesicle: 以下HbV）
はリポソームにヒト由来のヘモグロビンを内包し、Hb 10g/dLに相当する酸素運搬能を有している。室温で２年と長期保存が可能で、感染リスクがなく、血液型に関係なく輸血できるという特長があり、赤血球輸血の代替物として注目されている。今回我々は、出血量が50mL/kg/hour以上となり、膠質液の輸液だけでは末梢循環不全に至る重篤な産科大量出血モデルを開発し、これに対して、赤血球輸血の代替としてHbV投与を行うことで出血性ショックを防止しうること、ならびに産科危機的出血に陥った場合でもHbV投与によって救命しう
ることを明らかにした。

Key words; 産科大量出血、人工酸素運搬体、プレホスピタル輸血
防衛医科大学校

生理学講座：Division of Physiology, National Defense Medical College

著者連絡先：〒359-8513 所沢市並木3-2
TEL: 04-2995-1211

防衛医科大学校

FAX: 04-2996-5188

生理学講座

萩沢康介

e-mail: hagisawa@ndmc.ac.jp
135

人工酸素運搬体による産科危機的出血の制御

１. はじめににより実施されている。そこでは妊娠ウサギの子宮産科大量出血（Massive Obstetric Hemorrhage:

小動脈を切断して、20mL/kg/hourの出血をさせたMOH）は、依然として予測不能な分娩時合併症で（ただし、自然に止血してしまうので動脈カテーテあり、MOHは、高リスク妊婦と低リスク妊婦の両ルから脱血70ｍLを付加し、これで総出血量がヒト方で突然発生する。江藤らによる、東京都内の助産に換算すると1.5L程度としている）。これにより、師が管理する施設で低リスク妊婦の周産期出血量を

平均動脈圧は42mmHg程度になるが、血漿フィブリ

調査した報告１）によると、その17％に500mLを超

ノーゲンレベル > 200mg/dLと維持され、出血後もえる出血があり、4％は1,000mLを超える出血があっ輸血を行うことなく乳酸リンゲル液の補液で全例がた。日本産婦人科学会は産科危機的出血について、数日以上生存する軽症モデルであった５）。

「出血持続とバイタルサイン異常（乏尿、末梢循環

今回我々は、子宮動静脈の根部を切断することに不全）or Shock Index：1.5以上 or 産科DICスコアより、出血量が50mL/kg/hour以上で（ヒトに換算８点以上（or 単独でフィブリノーゲン150mg/dL以すると4 - 5L程度）あり、結果として凝固障害も生２）下）を満たす場合」と定義している。産科危機的じる重篤なMOHモデルを確立した。さらに、この出血の多くはヘモグロビン（Hb）値が 7g/dL未満

MOHモデルを利用して、赤血球輸血の代替としてに至り、赤血球製剤を主とした輸血治療を開始する

HbV投与が産科大量出血時に出血性ショックを予防ことになる。

できるか、そして産科危機的出血に陥った場合に治療しうるかを検討した 6, 7 ）。

しかしながら、本邦では分娩数の半数以上が小規模な診療所が主体の産科一次施設で行われており、
厚生労働省の妊産婦死亡症例検討会が実施した平成

３. HbVによる産科危機的出血ショック予防

24年の調査によれば、輸血用血液製剤を院内に常備本検討ではHbV輸液療法で産科危機的出血によるしている施設はコスト面などから産科一次施設ではショック状態を回避できるかを明らかにするため、18%のみであった

３）。このため、予期せぬ産科危機

出血開始時点からHbV投与を開始した。

的出血が生じた場合の対処の遅れにより転院搬送中

妊娠28日目のニュージランド白ウサギを使用し、に心停止に至る例が依然として散見される。
このような状況を打開するために、人工酸素運搬
体HbVはMOH患者の治療開始時の蘇生輸液として有用である可能性がある。本誌の酒井の総説において解説されているが、HbVは、赤血球表面にあるよ
うな血液型抗原が無いため、血液型に関係なく投与でき、最長２年間は室温保存が可能である４）。これは輸血製剤を常備するのが困難な産科一次施設での備蓄に最適であり、MOHが発生した際に高次施設への搬送の間に赤血球輸血ができない場合に、HbVを投与することで、妊産婦の救命率向上につながり、産科危機的出血に対する救命治療の新しい局面を切り開くことができると考えられる。
２. 産科危機的出血動物モデルの確立
上述のようなHbVの潜在的な利点にもかかわらず、 そ れ ら の 有 効 性 と 安 全 性 を 評 価 す る た め のMOH動物モデルが未確立であった。
ほとんど唯一と言ってよい報告は中国のWangら

Figure 1 .
136

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



静脈麻酔下に大腿部を切開し大腿動静脈にカテーテなった。いっぽう、5％アルブミン投与群は60分後ルを留置する。大腿動脈は動脈圧測定と採血ルートにHb値が 2g/dL前後の重度の貧血、ならびに血漿に使用し、大腿静脈は輸液および輸血ルートとす

フィブリノーゲン濃度が50mg/dLの凝固障害、平る。次にウサギを開腹し、子宮間膜の動静脈を根部

均動脈圧が40mmHg以下の致死的な出血性ショッ付近で切断することで、危機的出血を生起させたクを示した。この結果、治療10時間後の生存率は、（Figure １）。

アルブミン投与群が 0%で、HbV＋25％アルブミン

出血開始から60分間、５分毎に出血量と等量の輸の混合液投与群と、赤血球＋血漿輸血群が100% に液（輸血）を行った。投与内容は以下の３群に分けなった（Figure ２）。

た。①実臨床で行われている赤血球と血漿（1：1単

なお、想定されたことではあったが、HbV＋25％位比）に準じて、ドナーウサギから供した赤血球とアルブミンの投与群では、血漿を含んだ治療を行っ

血 漿（platelet poor plasma：PPP） を1：1の 容 積ていないため、
中等度の凝固障害を免れえなかった。

比で投与した群（陽性対照群）、②HbV＋25％アル
４. 産科危機的出血ショックに対するブミンを4：1の容積比で混合して投与した群、③5％
アルブミン投与群（陰性対照群）である。出血開始

HbV治療の可能性

から60分後、または総出血量が200mLに達した時点

輸血準備のない産科一次施設で帝王切開実施後にで外科的に止血を行い、その後の母体の生命予後に出血が持続し、初期輸液を行ったものの産科危機的ついて比較検討した。

出血の基準に達し、輸血開始が必要な状態で後送す

各群の血行動態や血算・血液凝固指標は以下のる状況を模擬した実臨床に近いモデルでの検討を通りであった。HbV＋25％アルブミンの混合液投行った。3.の産科出血モデルの検討において、出血

与 群、 赤 血 球 ＋ 血 漿 輸 血 群 と も 平 均 動 脈 圧 は50開始から最初の30分間は陰性対照群の 5％アルブミ

mmHg以上を維持できた。60分後のHb濃度は前者

ン投与でも血行動態は維持されたが、後半の30分間

が 8g/dL、後者が11g/dLとなり、血漿フィブリノー

は破綻して出血性ショックの指標である血清乳酸値

ゲ ン 濃 度 は 前 者 が50mg/dL、 後 者 が100mg/dLとの上昇も見られたことに基づいて、以下のようなプ

Figure 2 .
137

人工酸素運搬体による産科危機的出血の制御

ロトコールで検討を行った（Figure ３）。

し、右側子宮の帝王切開後も左側子宮内で経過しすなわち、静脈麻酔下に妊娠ウサギを開腹し、右て、止血完了後に改めて帝王切開によって娩出した側の子宮を帝王切開し胎仔を取り出す。その後、同際の左側子宮の胎仔の生存率を比較した。

側の子宮間膜の動静脈を根部付近で切断し出血を生出血から30分後のHb濃度は 5g/dL前後で、平均起させた。５分毎に出血量を測定し、最初の30分は動脈圧は53mmHg程度になった。それ以降に、輸帝王切開周術期として、出血量と等量の人工膠質液

血・輸液を行った後の（60分後の）Hb濃度と平均（ボルベン）を投与した。後半30分は産科危機的出動脈圧は以下の通りであった。HbVと25％アルブ

血に陥って高次施設への搬送期として、出血量と等ミン混合液投与群は、6g/dL、55 mmHg程度にな

量のHbV＋25％アルブミン混合液（4：1の容積比）

り、赤血球＋血漿輸血群は、8g/dL、55mmHg程度を静脈内投与した。陽性対照群では、ドナーウサギとなった。いっぽう、5％アルブミン投与群は 2g/から供した赤血球とPPPとの1：1輸血を行い、陰性

dL、35mmHg以下の致死的な出血性ショックを示

対照群は人工膠質液（ボルベン）投与を継続した。

した。その結果、各群の６時間後の生存率は、膠出血開始から60分後または出血量が200mLを超え質液投与群が0%で、HbVとアルブミンの混合液投た時点で、切断した子宮動静脈を結紮・止血し、母与群が80％、赤血球＋血漿輸血群が100%であった

体の予後ならびに、循環動態等を経時的に観察し（Figure ４）。

た。さらに、ウサギが双角子宮であることを利用

左側子宮内胎仔の生存率は、赤血球＋血漿輸血

Figure 3 .

Figure 4 .
138

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

management in Japanese birth centres.

群が79%で、HbVとアルブミンの混合液投与群が56%、アルブミン投与群が38%であった。（３群間Women Birth. 2017; 30: e158-e164.
２）日 本産科婦人科学会, 日本産婦人科医会, 日本

で有意差無し）HbV投与は産科一次施設から病院に後送して通常

周産期・新生児医学会: 産科危機的出血への対応指針2017.

の輸血治療ができるまでの数時間をブリッジするかたちで輸血の代替ができた。今後については、大量

３）照 井克生, 大浦由香子, 入江祐子, 松永茂剛. 産出血に併発する凝固障害の制御が必要であり、血小科出血対応の現状と人工赤血球の必要性

板代替物等の併用を含めた研究 ８） が重要と考えて

血液 Vol. 25 , No.1, 2017 p43.

いる。

人工

４）S akai H. Overview of Potential ClinicalApplications of Hemoglobin Vesicles (HbV) as
５. おわりに

Artificial Red Cells, Evidenced by Preclinical

HbVは、突発的な大量出血に対して、血液型に関Studies of the Academic Research Consortium.

わらず、いつでもどこでも必要時に投与して救命が

J Funct Biomater. 2017; 15; 8. pii: E10.

できる人工酸素運搬体として使用が期待される９）。

５）Yu YH, Gong SP, Sheng C, Zhao KS, Lodato RF,

また粒子径が200nmと小さく粘性も低いことから、

Wang CH. Increased survival with hypotensive

重度の出血性ショック時に末梢血管が虚脱し血管確

resuscitation in a rabbit model of uncontrolled

保が至難となった場合でも、虚脱することのない骨

hemorrhagic shock in pregnancy.

髄から速やかに投与可能である

10）。

Resuscitation. 2009; 80: 1424-30.

HbVの血中半減期は数日であり、赤血球の寿命と

６）Yuki Y, Hagisawa K, Kinoshita M, Ishibashi H,

比較すると短いが、病院に到着して通常の輸血治療

Kaneko K, Ishida O, Saitoh D, Sakai H, Terui

ができるまでの数時間ないし半日をブリッジするよK. Efficacy of resuscitative infusion with

うに機能すれば十分と言える。現在のところ、産科

hemoglobin vesicles in rabbits with massive

一次施設などでの輸血治療は補給の観点から困難で

obstetric hemorrhage. Am J Obstet Gynecol.

あるが、HbV投与はそれを代替し、産科危機的出血

2021; 224:e1-e11.

の新しい救命戦略につながるものと期待される。

７）Ishibashi H, Hagisawa K, Kinoshita M, Yuki
Y, Miyamoto M, Kure T, Sakai H, Saitoh D,

謝辞Terui K, Takano M. Resuscitative efficacy of

本研究は、JSPS科研費：19K09760「妊娠家兎をhemoglobin vesicles for severe postpartum

用いた危機的産科出血に対する人工酸素運搬体投与

hemorrhage in pregnant rabbits. Sci Rep. 2021;

による救命効果の研究」、ならびにAMED・革新的

11: 22367.

医療シーズ実用化研究事業「備蓄・緊急投与が可能

８）H agisawa K, Kinoshita M, Takikawa M,

な人工赤血球製剤の臨床への橋渡し研究」の助成を

Takeoka S, Saitoh D, Seki S, Sakai H. Combi-受けました。ここに深謝申し上げます。

nation therapy using fibrinogen γ-chain peptide-

本稿の一部は第31回日本産婦人科・新生児血液学

coated, ADP-encapsulated liposomes and会学術集会における教育講演の内容であります。講

hemoglobin vesicles for trauma-induced

演の機会を頂戴したことについて、大会長の金井誠

massive hemorrhage in thrombocytopenic

先生ならびに学会員の皆様に感謝申し上げます。

rabbits. Transfusion. 2019; 59: 3186-96.
９）Hagisawa K, Kinoshita M, Sakai H, Takeoka S.

文献

Artificial blood transfusion: A new chapter in１）E to H, Hasegawa A, Kataoka Y, Porter SE.

an old story. Physiology News. 2021; 121: 22-5.

Factors contributing to postpartum blood-

DOI: 10.36866/pn.121.22

loss in low-risk mothers through expectant

10）Hagisawa K, Kinoshita M, Saitoh D, Morimoto139

人工酸素運搬体による産科危機的出血の制御

Y, Sakai H. Intraosseous transfusion ofhemoglobin vesicles in the treatment ofhemorrhagic shock with collapsed vessels in a
rabbit model. Transfusion. 2020; 60: 1400-9.

140

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 141-151, 2022

REVIEW

教育講演３

Developmental Origins of Health and Disease:
わが国妊婦の栄養管理の歴史の視点から
児の長期的な健康を考える
Developmental Origins of Health and Disease:
Perspective from maternal dietary care.

伊東宏晃
Hiroaki ITOH

要旨

わが国の妊婦の栄養管理の歴史は第二次世界大戦における疫学研究に着眼して臨床研究を行った京都大学の
城戸国利博士の「妊娠中毒症に対する低カロリー療法」の提唱（1977年）に遡る。日本産科婦人科学会から
1981年に「妊娠中毒症栄養管理指針」が公表され、妊娠中毒症を発症した妊婦に対して公式に摂取エネルギー
制限が推奨された。本稿ではわが国における妊婦の栄養管理の黎明期から2021年新たな妊婦の体重増加指導の目安策定までの歴史を紹介した。
また、疫学研究から得られた知見をもとに臨床医の視点から動物実験による病態解明のアプローチを行う重要さ、面白さの一旦を紹介する目的で、著者等の胎生期低栄養マウスモデルの成績を概説した。
ABSTRACTThe origin of the history of nutritional management of pregnant women in Japan is the proposal of"Low calorie therapy for preeclampsia" by Dr. Kunitoshi Kido of Kyoto University (1977), who conductedclinical research focusing on epidemiological research in World War II. The Japan Society of Obstetrics andGynecology published the "Guidelines for Nutritional Management of Preeclampsia" in 1981, and officially
recommended energy intake restrictions for pregnant women who developed preeclampsia. This paper
introduced the history from the beginning of nutritional management of pregnant women in Japan to theestablishment of a new guideline for weight gain guidance for pregnant women in 2021.
In addition, the results of our mouse model are described for the purpose of introducing the importance andfun of exploring the pathological condition by animal experiments from the clinician's point of view based on
the findings obtained from epidemiological studies.
Key words; Pregnancy, Nutrition, Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD), nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)
浜松医科大学

産婦人科：Hamamatsu University School of Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology

著者連絡先：〒431-3192 静岡県浜松市東区半田山1-20-1
TEL: 053-435-2309

FAX: 053-435-2308

浜松医科大学産婦人科

伊東宏晃

e-mail: ihiroaki@hama-med.ac.jp141わが国の妊婦の栄養管理の歴史

緒

有用な治療のひとつとして当時の周産期の医療従事言

わが国における妊婦の栄養管理の歴史は、妊娠中者に広く受け入れられることとなった。

毒症に対する栄養管理に端を発する。その源流は第二次世界大戦中における妊婦の疫学研究に遡る。著妊娠中毒症の発症予防を目的とした者自身の経験に加えて、諸先輩からの伝聞も交えつ

妊婦の体重増加指針策定

つ、わが国における妊婦の栄養管理の黎明期から

1980 ～ 1990年代にかけ、わが国において妊娠中

2021年新たな妊婦の体重増加指導の目安策定までの毒症を発症した妊婦への治療として摂取エネルギー

歴史を紹介する。さらに、後半では妊婦のエネル

制限ならびに摂取塩分制限が一般的となった。そギー摂取不足と児の非アルコール性脂肪性肝疾患

して、「妊娠中毒症の発症予防」を目指すべく予防（NAFLD）発症リスクについて海外の報告と我々の的な栄養介入を行うという大きな転換点を迎える

動物実験の成績を紹介する。

こととなった。日本産科婦人科学会の周産期委員会の「妊娠中毒用の診断と管理に関する検討小委

わが国における妊婦の栄養管理の黎明期

員会（中林正雄小委員長）」の下で、一般妊婦をわが国の妊婦の栄養管理の歴史は第二次世界大戦

対象として妊娠中毒症の予防を目指した体重増加における疫学研究への着眼に遡る。第二次世界大戦

指針が1997年に策定され1999年に公表された ５）。

の末期に独軍の経済封鎖によるアムステルダム周辺

この指針では非妊時のBMI18 ～ 24kg/m2である妊における極端な饑餓状況、いわゆるDutch Famine

婦に対して妊娠期間中の 7 ～ 10kgの体重増加を推や分娩時の奨している ５）。すなわち、一般妊婦に妊娠中毒症

血圧上昇 ２） が低かったという疫学研究報告があの予防を目的として栄養指導を行うという大きなる。この疫学研究に着目した京都大学の城戸国利博

転換点となった。この指針こそが、わが国の妊婦

士は、臨床研究を行い1977年に「妊娠中毒症に対すへの栄養管理の原点である。筆者が調査した限りにおいて妊婦に妊娠中毒症の合併率

１）３）。妊娠中毒症妊婦根拠となるRCTによる介入研究の報告はないが、に安静を守らせ、妊婦の摂取エネルギーを基礎代謝

1990年代という時代の研究背景を充分に考慮する必量以下に制限して妊婦体重の減少を図ることが、母要がある。また、この間、妊娠中毒症（toxemia of

体の症状改善のみならず、胎児死亡の予防に有効でpregnancy）という疾患の概念は妊娠高血圧症候群あるという理論にもとづいた介入研究である。当時

へと変遷したが、同じ妊娠高血圧症候群という邦は日本産科婦人科学会に「栄養・代謝問題委員会」

訳であってもPregnancy induced hypertensin（PIH）

が存在し、「妊娠中毒症に対する低カロリー療法」

からHypertensive disorders in pregnancy（HDP）とを軸に活発な議論が行われた。城戸博士の理論を背疾患概念と定義が変遷した。

る低カロリー療法」を提唱した景として、日本産科婦人科学会「栄養・代謝問題委

一方、Hyttenらによる若干古い研究であるが、員会（古川博委員長）」の「妊娠中毒症栄養管理小正常体格の白人妊婦に代謝解析を行い妊娠による生委員会（須川佑小委員長）」のもとに1981年に「妊理的な体重増加を12.5kgと算出している６）。また、娠中毒症栄養管理指針」が公表され、妊娠中毒症を日本人の食事摂取基準 2020年版では、瀧本らの報発症した妊婦に対して公式に摂取エネルギー制限が

告７） を引用し、妊婦の最終体重増加量を11kgとし推奨された４）。やがて、わが国では妊娠中毒症を発て妊婦のエネルギー必要量を算定している８）。こ症した妊婦にエネルギー制限や塩分制限を主体としれらの研究成績や指針から、1999年に公表された日

た食事指導を行うことで、保険点数が加算されるこ

本産科婦人科学会の指針（非妊時のBMI 18 ～ 24kg/ととなった。

m2である妊婦に対して妊娠期間中の 7 ～ 10kgの体

約半世紀昔において新生児医療は発展途上であ重増加を推奨）５）は、妊婦の生理的な体重増加を下り、母体管理の指標も整備されておらず、その手段

回る可能性が危惧される。しかしながら、著者が知も限定的であったことから、「妊娠中毒症を発症しる限り当時の日本人妊婦を対象としたHyttenらのた妊婦に摂取エネルギー制限を行う」という方針はような代謝解析の報告は無く、あくまで推測の域を
142

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



出ない。

臨床研究であることは大変興味深い。時を経て1990

2006年に厚生労働省は妊婦のための食生活指針～ 2000年代には、Dutch Famineを胎児として経験「健やか親子21」を公表し、2,500g ～ 4,000gの出生した場合に、成人期・老年期にNCDs発症のハイリ

体重を目指すことを目的として、非妊時のBMI18.5

スク群となるという胎児側の長期的ディメリットの2～ 25kg/m である妊婦に対して妊娠期間中の 9 ～12kgの体重増加を推奨した

疫学研究が明らかとなりDOHaD学説が広く認知さ

９）。2011年より日本肥れることとなった。

10）。

このようなDOHaD学説の世界的な普及、周知の厚生労働省から「健やか親子21」が公表された2006

流れを受けて、2018年９月１日Science誌において、年から、後述するように日本産科婦人科学会の指わが国で1980年頃より低出生体重児の割合が増加し針が取り下げられる2019年までの約13年の間、わが始めた主たる原因として、1981年に妊娠中毒症の予国では目的が異なり、推奨体重も異なる２種類の妊防を目的として一般の妊婦に厳しい体重増加制限を婦の栄養管理指針が並立する事となった。実際、産推奨したたことが主たる原因の一つであると記載さ

婦人科診療ガイドライン 産科編 2014および2017でれ、わが国の大半の産婦人科医師は厳しい体重増加

は、妊娠中の妊婦の体重増加の推奨値として、日本制限を是正することに反対しているとも記載され産科婦人科学会の指針、厚生労働・妊婦のための食た 19）。上述したように、1997年に策定され1999年

生活指針「健やか親子21」の指針、ならびに米国に公表された一般妊婦を対象として妊娠中毒症の予Institute of Medicine（IOM）の最新指針を併記し防を目指した体重増加指針５） は妊婦の生理的な体満学会もこの「健やか親子21」指針を支持したていた

11, 12）

重の増加量を下回っている可能性が危惧されること。

から、日本産科婦人科学会の周産期委員会では2019

2018年Science誌記事の影響：2019年日本

年の指針の歴史的役割は終了したと判断してその取産科婦人科学会による旧推奨の取り下げ

り下げを決定し、新たな指針の策定を開始した（金山尚裕委員長）20, 21）。

一方、2000年前後よりDevelopmental Origins of
Health and Disease（DOHaD）という比較的新しい概念が注目され始めた

しかしながら、Science誌の記事は、1981年に出13）。DOHaDは胎芽期、胎された妊娠中毒症を発症した限られた妊婦に対する生期、乳幼児期における栄養などの環境因子が、低栄養の推奨４） を誤って取材し、妊娠中毒症の予成人期や老年期の健康やNCDsに罹患するハイリス防を目的として一般妊婦を対象とした体重増加制限。DOHaD学説といを推奨し1999年に公表された指針 ５） の内容と混同う新規概念の成立には、英国 14） やフィンランド 15）

して掲載し、その誤認を根拠として、わが国で1980における低出生体重児の出生コホート研究による年頃より低出生体重児が増加し始めた主因の一つと成長後の児におけるNCDs罹患率の上昇に加えて、結論していた。さらに、わが国では産婦人科診療ガ

上述した第二次世界大戦中のDutch Famine 16, 17）、

イドライン 産科編 2011 22）, 2014 11）, 2017 12） 上に一あるいは毛沢東の大躍進政策の失政による“Great貫して、「体重増加量を厳格に指導する根拠は必ずク群となるという学説である

13）

18）

Chinese Famine” など胎児として母体のエネル

しも十分ではないと認識し、個人差を考慮したゆる

ギー摂取不足による低栄養環境を経験した人々におやかな指導を心がける」と推奨してきた点に言及

いて成人期、老年期にNon-communicable diseases

すること無く、わが国の大半の産婦人科医師は厳し（NCDs）の罹患率が上昇したという疫学研究が重い体重増加制限を是正することに反対していると記要な役割を果たした。

載された。そこで、日本産科婦人科学会の指針や推わが国における妊婦の栄誉管理の歴史の源流が、奨に関する取材内容に誤りがある点、わが国ではガ

DOHaD学説と同じDutch Famineであり、妊婦としイドライン上でゆるやかな指導を推奨してきた点、てDutch Famineを経験した場合に妊娠中毒症の発ならびに1980年頃からわが国にいて低出生体重児の症が少なかったという母体の短期的メリットの疫学割合の増加には、妊孕世代女性のやせ願望など多様研究にもとづいて1970 ～ 1980年代におこなわれたな因子も関与する可能性が想定される点を周産期委
143わが国の妊婦の栄養管理の歴史

員会として指摘し2018年９月14日に、Science誌のに対して妊娠による体重増加の推奨値は10 ～ 13kg

23）

。また、日本DOHaD学となり大幅に増加した 25）。今後、新たな推奨によ

会からも、Science誌の記事を受けて2018年12月18

る周産期事象の改善効果を前向きコホート研究によに、「我が国における低出生体重児の割合増加に対り確認、再評価することが必要となる。

e-Letter上に掲載されたする喫緊の対策の必要性」との声明が出された

24）

今回の新たな推奨における重要なポイントとし。

て、DOHaD学説の視点による児の長期的な健康予2021年新たな体重増加指導の目安の策定

後の改善は今回の改訂の目的には含まれていない点

前章に記載した経緯から日本産科婦人科学会の周がある。周産期データベースは大規模な周産期事象

産期委員会の「これまでの基準や用語を見直す小委の後方視的な解析が可能であるが、児の長期的な健員会（板倉敦夫小委員長）」において新たな指針の康予後と結びついておらず方法論として限界があっ策定が開始された

25）。そもそも妊婦に対して栄養たためである。今後、児の長期的な健康や成人期、管理を行う目的について分娩施設へアンケートによ

老年期におけるNCDs罹患リスクの軽減を期待できる意向調査を行い616件（回答率28％）の回答を得

る妊婦の栄養管理指針を策定することが残された大た 25）。そして、低出生体重児、巨大児、34週未満

きな課題である。

の早産、器械分娩、緊急帝王切開、妊娠高血圧症候群の合併を低減することを栄養管理の目的とした。

NAFLDとは2015年 ～ 2017年 の 日 本 産 科 婦 人 科 学 会 の 周 産 期

NAFLDはメタボリックシンドロームの肝臓におデータベースを用いて所定の基準を満たした単胎分

ける表現型であり、少なからぬ数のNAFLD罹患患

娩419,113人の臨床情報について後方視的な検討を者は、炎症と線維化の進行により非アルコール性脂行い、Table １に示す「妊娠中の体重増加指導の目

肪肝炎（NASH）を罹患するにいたる 27）。NASH患安」が2021年に公表された 25）。また、「目安」とし者の約３分の１は約10年には肝硬変による肝不全をたのは、産婦人科診療ガイドライン 産科編 2020の

きたし、一部は肝細胞癌を発症する 27）。NAFLD の「増加量を厳格に指導する根拠は必ずしも十分でな

有病率は欧米で 20－30%、アジアなどの発展途上国いと認識し、個人差を考慮したゆるやかな指導を心では 5-18% と推定されている 28）。また、我が国のがける」との記載 26） が妥当であると考え採用され特徴として、肥満ではない患者においてもNAFLDた。例えば、妊娠前BMI 18.5 ～ 25kg/m2である妊婦が認められることが指摘されている。Kojimaらは、我が国におけるNAFLD患者の約半数はbody massindex（BMI）が25 kg/m2未満であったと報告している 29）。近年、DOHaD学説の視点から胎生期の栄Table 1. 2021年３月日本産科婦人科学会

養環境と出生後のNAFLD発症リスクの関連が注目

妊娠中の体重増加指導の目安 25）
妊娠前体型**

BMI

体重増加指導の目安

低体重

<18.5

12 ～ 15㎏

普通体重18.5≦ ～ <25

10 ～ 13㎏

肥満（１度）

25≦ ～ <30

7 ～ 10㎏

肥満（２度以上）

30≦

されている 30 - 32）。
軽い出生時体重、小さな出生時体格と

成長後のNAFLD発症リスク
Fraserらは、60－79歳以上の2,101人の英国女性を検討して、出生体重が軽いほど肝酵素が有意に上昇

個別対応（上限５㎏までが目安）

することを報告した 33）。Sandbogeらはフィンラン
ド人1,578人を検討し、出生児や小児期の体格は成* 産婦人科診療ガイドライン産科編2020 CQ010妊娠前の体格や妊娠中の体重増加量については？「増加量を厳格に指導する根拠は必ずしも十分ではないと認識し、個人差を考慮したゆるやかな指導を心がける。」が妥当と考えて、タイトルを定めた。
** 体型分類は日本肥満学会の肥満度分類に準じた。

人後のNAFLD発症リスクと負の相関を示すこと、
出生時の体格が小さくかつ成人期に肥満となった
場合にNAFLD罹患リスクが最も高かったことを報告している 34）。Faientza らはsmall for gestational
144

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

age（SGA） と し て 生 ま れ 出 生 後 早 期 にcatch upの饑餓環境に備えて省エネルギー体質であるthrifty

growthを経験した学童の34.8％にNAFLDを認めた

phenotypeを獲得するが飽食の現代社会へミスマッ

が、appropriate for gestational age（AGA） と しチして肥満や２型糖尿病に罹患するハイリスク群て生まれた悪童にはNAFLDを認めなかったと報告となるという仮説である 39）。我々の研究グループ

し て い る 35）。Alisiら はNAFLDを 発 症 し た 学 童 のは、マウスの妊娠母獣に対して妊娠後半期に摂取エ38.9％はSGA児であったが、NAFLDを発症していネルギー制限を行うことで、産生仔は低い呼吸商ない学童においてSGA児は6.7％に過ぎなかったとや低いdiet induced thermogenesis（DIT）を示すな

報告している 36）。NobiliらはSGA児がNAFLDを発

ど、thrifty phenotypeに相当する生理学的な特色を症した場合、NASHへの進行率が高いことを報告し示すことを明らかにし、胎生期低栄養マウスモデル。一方、Brejiらは、出生体重が軽いこととして報告した 40）。そして、このマウスモデルのよりむしろ出生直後の３ヶ月間にcatch up growth

産生仔は肥満 40, 41）、冠動脈周囲の線維化促進と心を 経 験 し た こ と が、 成 人 期 にNAFLDを 発 症 す る

肥大 42, 43）、NAFLD様の肝脂肪変性 44, 45） などNCDs

ている

37）

38）

。これらのヒトコのリスク形成モデルとして有用である事を報告してホート研究は、小さく産まれ、とりわけ出生後早きた。興味深いことに、母獣に比較的軽度な摂取エ

期 にcatch up growthを 経 験 し た 場 合、 成 長 後 に

ネルギー制限（30 ～ 35%）を行った場合、産生仔

NAFLD発症のハイリスク群となる可能性を示唆しは肥満と肝脂肪変性の両者が増悪するが、比較的高ている。

度な摂取エネルギー制限（40%）を行った場合、産リスクとなると報告している

仔は肥満よりむしろ肝脂肪変性が増悪する（Figure
１）31）。すなわち、胎生期において経験した低栄養

妊娠母獣の摂取エネルギー制限と産生仔の肝脂肪変性発症リスク


環境の重症度によって、出生後において肝臓あるい（動物モデルを用いた研究）は脂肪組織のいずれを主体とした脂肪蓄積を優先し

DOHaD学 説 の 基 盤 と な る 仮 説 の 一 つ にthrifty
phenotype（倹約型表現型）仮説がある

39）て蓄積する表現型となるかプログラムされる可能性。動物のが考えられた。また、胎生期低栄養に起因した産生進化において飢餓は強力な選択圧であり飢餓への

仔の肝脂肪変性は、シャペロンとして小胞体ストレ

適応戦略は種の生き残りに重要であるが、ヒトのスを緩和するTauroursodeoxycholic acid（TUDCA）

進化の歴史も例外では無い。thrifty phenotype仮説

を経口投与すると劇的に改善することから、小胞体とは、胎生期生に低栄養環境を経験すると出生後ストレスの蓄積が重要な役割を果たす可能性を報告

肝脂肪変性リスク

産生仔にけるリスク

肥満リスク

30%

35%

40%

45%

妊娠マウス母獣のエネルギー摂取制限
Figure 1 . 妊娠マウス母獣のエネルギー摂取制限（％）と産生仔の肥満、肝脂肪変性リスクの関わりの概念図 31）145
図2: 妊娠マウス母獣のエネルギー摂取制限(％)と産生仔の肥満、肝脂肪変性リスクの関わりの概念図(文献31)

わが国の妊婦の栄養管理の歴史

した 44）。さらに、我々は網羅的な遺伝子発現の解て、胎生期の低栄養やTUDCA投与によってクロマ析を行い、胎生期の低栄養による肝脂肪変性の増悪

チン構造が変容するいわば可塑性が存在する可能性には、Cell Death Inducing DFFA Like Effector A/が明らかとなった。二次胆汁酸であるTUDCAは本C（Cidea/c ）遺伝子が重要な役割を果たす事を報

邦で古くから用いられてきた生薬である熊胆の主成

告した 45）。Cidea/c 遺伝子は細胞内における脂肪滴分であり、サプリメントとしても市販されているこの融合を促進するとともに、様々な脂質代謝調節にとから、TUDCA投与によるクロマチン構造のリモ影響することで細胞内における脂肪蓄積の増加を促

デリングを応用してpreemptive medicineあるいはす 46）。さらに、この胎生期低栄養マウスモデルを

precision medicineを展開しうる可能性が期待され用いてCidea/c 遺伝子周辺のヒストン修飾の解析をる 13）。

ゆうたん

行ったところ、胎生期低栄養を経験するとCidea/

さらに、興味深いことに我々の胎生期低栄養マウ

c 遺伝子周辺はヌクレオゾームが緩やかに結合する
ユークロマチン構造となり転写因子がDNAへの結合が容易となることから、Cidea/c 遺伝子発現が促進され、結果として脂肪蓄積が増加することが明らかとなった（Figure ２）45）。興味深いことに、胎生期に低栄養環境を経験した産生仔にTUDCAを経口投与すると、Cidea/c 遺伝子周辺はヌクレオゾーム
がタイトに結合するヘテロクロマチン構造へと再構築され、転写因子のDNAへの結合が阻害され、Cidea/c 遺伝子発現が抑制され結果として脂肪蓄積が改善することが明らかとなった（Figure ２）45）。
すなわち、特定の遺伝子周辺のクロマチンにおい

スモデルでは、胎生期に低栄養環境を経験した産生
仔は、脂肪組織や肝臓において、脂肪蓄積の増大とともにマクロファージの著しい侵潤が観察された 41, 44）。興味深いことにTUDCA投与により脂肪蓄積の改善とともにマクロファージの侵潤は減少した 44）。近年、マクロファージなどによる臓器の慢性炎症がメタボリックシンドロームの病態形成に重要な役割をはたすことが明らかとなりMetaflammationと い う 概 念 が 注 目 さ れ て い る 47, 48）。
Metaflammationの根幹は感染と飢餓という二大選択圧に対する進化的な適応であると想定されている 47, 48）。DOHaD学説においても飢餓という選択圧

転写活性 正常肝臓
mRNA

ポリコームタンパク

Cidea/
Cidec

DNA

ヌクレオソーム

ヘテロクロマチンタンパク１

ヘテロクロマチン構造 TUDCA投与による再プログラミング

胎生期低栄養によるプログラミング
ユークロマチン構造
Cidea/
Cidec

転写因子

転写因子

転写活性

NAFLD様
肝脂肪変)

mRNA
DNA

ヌクレオソーム

転写因子
44）
図2: 胎生期低栄養マウスモデルの産生仔におけるCidea/c遺伝子周Figure 2 . 胎生期低栄養マウスモデルの産生仔におけるCidea/c 遺伝子周辺のクロマチン構造リモデリング

辺のクロマチン構造リモデリング(文献44)
146

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

に適応すべく進化の中で獲得したthrifty phenotype

胎生期の栄養環境とNAFLD発症リスクという形質が現代社会の飽食にミスマッチした可：経済発展のステップとの関わり

能 性 を 想 定 し て い る 39）。 こ の よ う な 背 景 な ら び

また、本稿では詳細には触れないが、胎生期のに胎生期低栄養マウスモデルの研究成績をもとに過剰栄養も児のNAFLD発症リスクと考えられてい

DOHaD学説の視点から考察を加え‘Developmental

る。Querterらは33編の論文をレビューし妊婦の肥Origins of Metaflammation’という新規概念を我々

満は児のNAFLD発症リスク因子であると報告しての研究グループは提案している

49, 50）いる 51）。したがって、胎生期の栄養供給が不足し。

このような我々の動物実験の成績は、ヒトコホー

た場合、過剰であった場合いずれにおいても成長後

ト研究における研究成績を支持する。ただし、ヒト

における児のNAFLD発症リスクとなり、U時カーにおいて軽い出生時体重や小さな出生時体格である

ブ上のリスクを示す（Figure ３）30）。今日、先進国

ことは、妊婦のエネルギー摂取不足あるいは子宮内と発展途上国の両者においてNAFLDが増加していにおいて低栄養環境を経験したことを必ずしも意味るが、この胎生期の栄養環境によるU字カーブ状

しない点に留意を要する。

のNAFLD発症リスクと経済発展による食生活の変化のプロセスとの関連が推測されている 30）。先進

NAFLDの蔓延(A)（不足） 胎生期のエネルギー供給 （過剰）(B)

胎生期高栄養による負の世代間連鎖の可能性

NAFLDの蔓延

胎生期低栄養による負の世代間連鎖の可能性

発展途上国 （日本も含まれる）先進国（とりわけ肥満社会）

経済的発展
貧困・飢餓

時間経過

高エネルギー摂取30）
Figure 3 . 発展途上国から先進国に至る(NAFLD)蔓延と胎生期の栄養環境の関わり
図4：発展途上国から先進国に至る(NAFLD)蔓延と胎生期の栄養環

境の関わり（文献30）147

わが国の妊婦の栄養管理の歴史

国、とりわけ北米の様な肥満大国において、胎生

文

献期から出生後にかけて一貫して過剰な栄養を摂取

１）Smith CA. The effect of wartime starvation in

することによるNAFLDの発症リスクが増加するとHolland upon pregnancy and its product. Am J考えられる（Figure ３）。一方、発展途上国では貧Obstet Gynecol. 1947, 53(4): 599-608.

困、戦乱あるいは社会的な混乱により妊婦の饑餓２）R ibeiro MD, Stein Z, Susser M, Cohen P,

による胎生期の低栄養環境を経験した人々が、経Neugut R. Prenatal starvation and maternal

済的な発展を経て高いエネルギーを接種する食生blood pressure near delivery. Am J Clin Nutr

活を送る地域も少なくない。その様な場合、母体

1982, 35(3): 535-41.

の飢餓により胎生期にthrifty phenotypeを獲得した

３）城 戸国利, 麻生武志, 林進, 村田まさ好, 山田順

人々においてNAFLDが蔓延している可能性が想定

常, 井上哲夫, 向野栄, 清水澄太, 田中むつ男 妊

30）される（Figure ３） 。一方、我が国では、やせ願

娠中毒症に対する低カロリー療法 日本産科婦

望により不自然なダイエットを行う若年女性が少な

人科学会雑誌  1977, 29(10), 1305-13.

くない。久保田らは浜松市の妊婦を調査して、妊娠

４）一 条元彦, 中山道男, 本多洋, 望月真人, 森山郁

期間を通じた平均摂取エネルギーは約1,600キロカ

子, 飯沼博朗, 日高敦夫 栄養・代謝問題委員会

ロリーであり、妊娠後期には厚生労働省の推奨値よ報告（妊娠中毒症栄養管理指針の改定についり37％も不足していることを報告しており

52）て）日本産科婦人科学会雑誌 1981, 33(5), 730.

、少５）中 林正雄 妊娠中毒症の栄養管理指針

なからぬ数の胎児が比較的低栄養環境を経験して

日本産科婦人科学会雑誌 1999, 51(12), N507-N510.

潜在的にthrifty phenotypeを獲得している可能性が53）。このような背景より、我が国

６）Hytten FE, Leitch I. The physiology of humanにおいて急速にNAFLDの罹患率が増加しているこ

pregnancy. Oxford, United Kingdom: Blackwellと、ならびに看過しがたい数の非肥満者においてもScientific Publications, 1971.

危惧されている

７）Takimoto H, Sugiyama T, Fukuoka H, Kato N,

NAFLDの罹患を認めることと妊婦のエネルギー摂取不足との関連が注目されている

31）

Yoshiike N. Maternal weight gain ranges for。

optimal fetal growth in Japanese women. Int J
Gynaecol Obstet. 2006, 92(3): 272-8.

おわりにわが国における妊婦の栄養管理のルーツは、第二８）日 本人の食事摂取基準 2020年版, 厚生労働省

次世界大戦中のDutch Famineにおいて妊婦に妊娠「日本人の食事摂取基準」策定検討会報告書, 伊中毒症（現在の妊娠高血圧症候群におおよそ相当）

藤貞嘉, 佐々木敏監修 81頁.

１）

への着目に

９）厚 生労働省：妊婦のための食生活指針,「健や遡る。約半世紀を経て、2021年新たに「妊娠中の体か親子21」推進検討会, 2006年, https://www.

重増加の目安」が公表された 25）。この新たな指針

mhlw.go.jp/houdou/2006/02/h0201-3a.htmlの普及活動に加えて、周産期事象の改善効果の前向（2022年１月掲載確認）の合併率が低かったという疫学研究

10）日本肥満学会編：肥満症診断基準 2011, 肥満研

き検討による評価ならびに児の長期予後という視点

究 臨時増刊号 2011(17) 57-8.

からの指標の改善が今後の課題である。

11）日本産科婦人科学会/日本産婦人科医会編：産また、疫学研究から得られた知見をもとに動物実験による病態解明のアプローチを行うことは、新た

婦人科診療ガイドライン 産科編2014, 47-51.

な視点から臨床介入方法を探索するために重要であ12）日本産科婦人科学会/日本産婦人科医会編：産る。臨床医の視点から基礎研究を行う楽しさ、面白

婦人科診療ガイドライン 産科編2017, 53-7.

さの一旦を紹介すべく、著者等の胎生期低栄養マウ

13）Itoh H, Kanayama N. Developmental Origins
of Health and Diseases (DOHaD); Perspective

スモデルの成績を記載した。

toward Preemptive Medicine. In "Precision
Medicine in Gynecology and Obstetrics",148

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



Konishi I eds, pp237-250, Springer Nature,24）日 本DOHaD学会声明「我が国における低出生

Singapore, ISBN 978-981-10-2488-7. 2017.

体重児の割合増加に対する喫緊の対策の必要

14）Baker DJP. Mothers, babies and health in later性」2018年12月18日

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life. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1998.

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期委員会 これまでの基準や用語を見直す小委

16）Ravelli AC, Jan der Meulen JH, Michels RP,

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Osmond C, Barker DJ, Hales CN, Bleker OP.  

9.

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33）Fraser A, Ebrahim S, Smith GD, Lawlor DA.

掲載確認, Web画面の後半eLetter(1)として掲

The associations between birthweight and載）

adult markers of liver damage and function.
149

わが国の妊婦の栄養管理の歴史

Paediatr Perinat Epidemiol 2008, 22: 12-21.

42）Kawamura M, Itoh H, Yura S, Mogami H, Suga

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43）K awamura M, Itoh H, Yura S, Mogami H,

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Fujii T, Kanayama N, Konishi I. Angiotensin II

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receptor blocker candesartan cilexetil, but not

influence of rapid weight catch-up growth.

hydralazine hydrochloride, protects against

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Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

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Adult Mice with Rapid Infantile Growth after
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151Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 153-156, 2022

REVIEW

優秀演題賞受賞

臍帯血を用いた他家CAR免疫細胞療法の開発
Development of“off-the-shelf”allogeneic CAR immune cell therapy
using umbilical cord blood

師川紘一

中沢洋三

Hirokazu MOROKAWA

Yozo NAKAZAWA

要

旨

キメラ抗原受容体（CAR）は、腫瘍関連抗原と特異的に結合する合成T細胞受容体の総称である。CARを発現させた遺伝子改変T細胞は、高感度、高特異度、HLA非拘束性に抗腫瘍効果を発揮する。既存の自家CAR-T
細胞療法の問題点を克服するために、われわれは現在、臍帯血を用いた他家製品の開発を目指している。臍帯
血は造血幹細胞移植と同様に、“off-the-shelf”細胞製剤を実現できる可能性がある。独自の骨髄系腫瘍に対するGM-CSF受容体（GMR）を標的としCARおよび非ウイルス遺伝子改変法（piggyBac 法）を用いて、非ウイルス遺伝子改変臍帯血由来CAR-T細胞およびCAR-NK細胞の作製を試みた。

Key words; cord blood, chimeric antigen receptor, piggyBac transposon
信州大学医学部

小児医学教室：Department of Pediatrics, Shinshu University

著者連絡先：〒390-8621 長野県松本市旭3-1-1
TEL: 0263-37-2642

信州大学医学部小児医学教室

FAX: 0263-37-3089
153

師川紘一

臍帯血他家CAR免疫細胞療法の開発

Ⅰ

緒言

刺激につながるため、標的抗原に対する特異的かつ

キ メ ラ 抗 原 受 容 体（chimeric antigen receptor:

強力な免疫反応が誘導される。

CAR）-T細胞療法は、人工的な抗原受容体遺伝子を1993年にEssharらによって現在のCARの原型で患者のT細胞に導入することにより、腫瘍関連抗原

ある、モノクローナル抗体に由来する抗原結合領域

特異的に抗腫瘍効果を発揮させる次世代がん治療法（scFv）、膜貫通領域、CD3ζ鎖からなるシグナルである。再発・難治性腫瘍の治療の切り札として期伝達領域が直列に連なった第一世代CARが提唱さ待されている。特にCD19 CAR-T細胞はB細胞性腫れた。更に、CAR-T細胞の活性化や持続性を高める

瘍に対して劇的な治療効果をもたらすことから１）、

目的で、T細胞の共刺激分子であるCD28と4-1BBの日本でも2019年以降３製品が薬事承認されている。

いずれか一方を膜貫通領域とCD3ζ鎖の間に組み入

今後は様々な血液腫瘍や固形腫瘍を対象とした新規れた第二世代CARが開発された。第二世代CAR-T

CAR-T細胞の開発が期待される。

細胞は、CD3ζ鎖と共刺激分子の両者を有するた

現 在、 次 世 代 型CAR-T細 胞 療 法 と し て、 他 家
CAR免疫細胞療法の開発が注目されている

め、scFvを介して第１の活性化シグナルを受け取っ

２）。既た後に、腫瘍細胞上に共刺激分子が発現していなく存の自家CAR-T細胞療法では、がん治療中の患者ても自動的に第２の活性化シグナルが伝わる仕組み

自身の血液からCAR-T細胞を作製するため、製造になっている。第１、第２の活性化シグナルを受け不良が少なからず発生する、製造に数週間を要す

たCAR-T細胞は、細胞質内に蓄えられた細胞傷害

る、その結果薬価が超高額になるなどの製造におけ性タンパク（パーフォリン、グランザイムなど）をる課題がある。一方、他家CAR免疫細胞療法では、放出し、標的細胞にアポトーシスを誘導する。さら健常ドナーから提供されるため、製造不良が生じにに自らインターロイキン（IL）-2を分泌することにくく、事前に製造・保管しておくことで最適なタイ

よって第３の活性化シグナルも受け取る。２種類以ミングで十分量のCAR免疫細胞を投与することが上の共刺激分子を内蔵させたCARは第三世代CAR

可能になる。

とよばれるが、免疫応答が強すぎるため、医薬品化

われわれは現在、臍帯血を用いた他家製品の開発には不利な面もある。

を目指している。臍帯血は造血幹細胞移植と同様
Ⅲに、“off-the-shelf”細胞製剤を実現できる可能性

CAR-T細胞療法の課題がある。今回、独自の骨髄系腫瘍に対するGM-CSF

既存の自家 CAR-T細胞療法には、いくつかの臨

受容体（GMR）を標的としCARおよび非ウイルス床的制約がある。第一に、がん治療中の患者自身の遺伝子改変法（piggyBac 法）を用いて

３）

、非ウイ

血液細胞からCAR-T細胞を作製することは困難な

ルス遺伝子改変臍帯血由来CAR-T細胞およびCAR-

場合がある。製造に十分なリンパ球数を採取するこ

NK細胞の作製を試みた。本稿では、CAR-T細胞をとが困難な場合があること、アフェレーシス前の治

概説し、臍帯血を用いた他家製品の開発について論

療に制約があること、製造不良が少なからず発生すじる。

ることなどがあげられる。更に、製造に数週間を要するため、アフェレーシスからCAR-T細胞投与まⅡ

キメラ抗原受容体で病勢をコントロールする必要がある。

（CAR: Chimeric antigen receptor）とは第 二 に、CAR-T細 胞 の 薬 価 は 超 高 額 で あ る。

キメラ抗原受容体は抗体の抗原結合部位と、T細CAR-T細胞の作製には、ウイルスベクターを用い胞活性化レセプター（TCR）の細胞内ドメインを、られることが主流であるが、ウイルスベクターは効

遺伝子組み換え技術を用いて結合させたものであ

率よく遺伝子導入できる反面、臨床応用には高規格る。そして、このCAR遺伝子を、遺伝子導入技術にな製造整備と膨大な安全性試験を要するため、製造

よってT細胞に導入したものがCAR-T細胞となる。

販売される際に高額となりうる。

CARを導入されたT細胞は、標的細胞の標的抗原を第三に、CAR-T細胞療法は、優れた抗腫瘍効果を認識すると、その刺激は直接TCR細胞内ドメインの認める反面、重篤な有害事象が問題となっている。
154

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



サイトカイン放出症候群（CRS: cytokine releasing

開発に取り組んできた 7 - 9 ）。piggyBac 遺伝子改変

syndrome） や 中 枢 神 経 合 併 症（ICANS: immune

CAR-T細胞は、ウイルス遺伝子改変CAR-T細胞とeffector cell-associated neurotoxicity syndrome）

同等の抗腫瘍効果を示す上に、遺伝子導入操作・設が報告されている。CAR-T細胞投与時に体内残存備が簡便で済むため、臨床応用した際の費用対効果

白血病細胞量が多い症例で、これらの病勢が発症・の大幅な向上が期待されている。

重症化しやすいことから、免疫反応が引き金になっまた、急性骨髄性白血病（AML）や若年性骨髄ていると考えられている。CRSに対しては、抗ヒト

単球性白血病（JMML）など骨髄系腫瘍に対するIL-6受容体抗体であるトシリズマブの有効性が報告

GM-CSF受容体（GMR）を標的としたリガンド型。また、

CARを 独 自 で 開 発 し た 10）。GM-CSF 受 容 体 α 鎖

CRSとICANSには、by-stander の単球が発症に関（CD116）は、80%のAML症例に発現しており、そされているが、ICANSには効果がない
与していることが明らかにされている

４）

５）

。

のシグナル経路の異常も種々の骨髄系腫瘍において認められる。GMR CAR-T細胞は、ヒト末梢血からⅣ

臍帯血を用いたの製造では、40％以上のCAR発現が得られ、AML

他家CAR免疫細胞療法の可能性

担癌マウスモデルで150日以上再発なく、生存期間

既存の自家CAR-T細胞療法の課題を克服するたを延長させたという抗腫瘍効果を認めている。現

めに、他家CAR免疫細胞療法の開発が注目される。

在、AMLに対するCAR-T療法医師主導治験を行っ

他家CAR免疫細胞療法では、健常ドナーから提供ている。

されるため、製造不良が生じにくい。アフェレーシ

今回、GMR CARおよびpiggyBac 法を用いて、非スが不要になる為、治療日程や治療薬の制限も緩和

ウイルス遺伝子改変臍帯血由来CAR-T細胞およびされる。事前に製造・保管しておくことができるた

CAR-NK細胞の作製をした。臍帯血には、末梢血とめ、最適なタイミングで十分量のCAR免疫細胞を比べ、ナイーブT細胞が豊富に含まれた。臍帯血由

投与することが可能になる。

来CAR-T細胞、CAR-NK細胞は末梢血を用いた場合

また、CAR-T細胞の欠点を克服するものとして、と同様の方法で作製できるが、幼弱細胞が主なたNK細胞にCAR遺伝子を導入したCAR-NK細胞の開め、細胞増殖を促すためには、サイトカインやエレ発も報告される

６）。NK細胞は、ドナー・レシピエ

クトロポレーション条件など培養法を工夫する必要

ント間でヒト白血球型抗原(HLA)不一致でも移植片があった。一方で、得られたCAR-T細胞も抗腫瘍

対宿主病をきたさないことから、他家製品の開発に効果に優れるとされるナイーブT細胞 11）が主である

おいて有利となる。さらに、CRSなどの重篤な免疫ため、疲弊を起こしにくく、効能面でも優れる可能

関連合併症が起こりにくいとの報告があり

７）性が示唆された。培養過程においては、末梢血と比、安全

較し、CAR-T細胞、CAR-NK細胞の増殖が得にくい

面で優れる可能性がある。

傾向がみられた。

日本では、造血幹細胞移植の移植ソースとして、
臍帯血が半数を占めており、世界でもトップクラⅦスの臍帯血移植が行われている。臍帯血から他家

piggyBac 法を用いて、臍帯血からCAR-T細胞、
CAR-NK細胞を作製することに成功した。まだ実験レベルであり、培養法の改良が必要だが、“off-theshelf”細胞製剤の実現を目指したい。

CAR免疫細胞を作製することができれば、臍帯血は造血幹細胞移植と同様に、“off-the-shelf”細胞製剤を実現できる可能性がある。
Ⅴ

最後に

臍帯血CAR免疫細胞療法に関するわれわれの取り組み文献わ れ わ れ は、CAR-T細 胞 療 法 の コ ス ト 削 減 を

１）Maude SL, et al. Tisagenlecleucel in Children

目 的 に、 遺 伝 子 導 入 にDNAプ ラ ス ミ ド を 用 い る

and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic

piggyBac ト ラ ン ス ポ ゾ ン 遺 伝 導 入CAR-T細 胞 のLeukemia. N Engl J Med 2018; 378: 439-48.
155臍帯血他家CAR免疫細胞療法の開発

２）Depil S, et al.‘Off-the-shelf’allogeneic CAR

CAR-T cells exhibit stem-cell memory

T cells: development and challenges. Nat Rev

phenotype. Blood 2016; 128(22): 2167.

Drug Discov 2020; 19: 185-99.
３）Nakazawa Y, et al. Anti-proliferative effects
of T cells expressing a ligand-based chimericantigen receptor against CD116 on CD34(+)
cells of juvenile myelomonocytic leukemia. J
Hematol Oncol 2016; 9: 27
４）Chelsea K, et al. Tocilizumab for the treatmentof chimeric antigen receptor T cell-induced
cytokine release syndrome. Expert Rev Clin
Immunol. 2019 Aug; 15(8): 813-22.
５）N orelli M, et al. Monocyte-derived IL-1 andIL-6 are differentially required for cytokinerelease syndrome and neurotoxicity due to
CAR T cells. Nat Med. 2018 Jun; 24(6): 739-48.
６）A hmet Y, et al. Chimeric antigen receptorengineered natural killer cells for cancer
immunotherapy. J Hematol Oncol. 2020 Dec 7;
13(1): 168.
７）Enli Liu, et al. Use of CAR-Transduced Natural
Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors.
N Engl J Med 2020; 6; 382(6): 545-53.
８）N akazawa Y, et al. Optimization of the
PiggyBac transposon system for the sustained
genetic modification of human T lymphocytes.
J Immunother. 2009 Oct; 32(8): 826-36.
９）Nakazawa Y, et al. PiggyBac-mediated cancer
immunotherapy using EBV-specific cytotoxic
T-cells expressing HER2-specific chimericantigen receptor. Mol Ther. 2011 Dec; 19(12):2133-43.
10）Nakazawa Y, et al. Evaluation of long-termtransgene expression in piggyBac-modified
human T lymphocytes. J Immunother. 2013
Jan; 36(1): 3-10.
11）H a s e g a w a A , e t a l . M u t a t e d G M - C S F based CAR-T cells targeting CD116/CD131
complexes exhibit enhanced anti-tumor effects
against acute myeloid leukaemia. Clin Transl
Immunology. 2021 May 6; 10(5): e1282.
12）B arnett, B. E. et al. piggyBacTM-produced
156

原著

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 159-165, 2022

ORIGINAL

30回学術集会

ワークショップ２

新生児DICとの鑑別が必要な病態についての検討
A review of conditions that need to be differentiatedfrom neonatal disseminated intravascular coagulation

小町詩織１）
Shiori KOMACHI

長江千愛２）
Chiai NAGAE

森内美希１）
Miki MORIUCHI

置塩英美１）Emi OKISHIO

鈴木真波１）
Manami SUZUKI

山下敦己３）
Atsushi YAMASHITA

北東 功１）
Isamu HOKUTO

瀧 正志３）
Masashi TAKI

清水直樹２）
Naoki SHIMIZU

要 旨
新生児DIC診断・治療指針2016年版が提唱され、臨床現場で広く活用されているが、新生児DICの診断には難渋することが多い。今回我々は新生児DICの診断に難渋する病態を明らかにするために、当施設の１）診断基準は満たさなかったが、臨床的にDICを疑い治療を開始した症例19例と、２）DIC診断基準を満たし、DIC治療を実施したが、その後DICとは異なる病態が疑われた症例８例を検討した。その結果１）の症例は超低出生体重児が多く、採血の検体量を確保できず臨床的にDICと診断、治療を行った症例が多かった。２）の症例の基礎疾患は血球貪食症候群が最も多く、血小板減少によってDICと診断されていた。血小板減少症があるとDICと診断されやすい傾向にあったが、新生児期は様々な要因で血小板減少をきたしやすく、新生児DICの診断には、その背景にある基礎疾患に応じた病態の把握と、出血傾向や臓器障害を示唆するDICの症状の有無を把握することが重要である。
ABSTRACT
Although the 2016 edition of the Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Neonatal DIC (disseminatedintravascular coagulation) is widely used in clinical practice, the diagnosis of neonatal DIC is often difficult.
Therefore, in this study, we aimed to identify the conditions that complicate the diagnosis of neonatal DIC.
We examined 19 infants with clinically suspected DIC who did not meet the diagnostic criteria but received
treatment for DIC and 8 infants who met the diagnostic criteria for DIC and underwent the treatment for
DIC but were subsequently suspected to have a different condition. We observed very low birth weight inmost cases, and many of them were clinically diagnosed with and treated for DIC because of the inability
to secure enough specimen volume for the blood test. Moreover, we confirmed that the most common
underlying disease was hemophagocytic lymphohistiocytosis, which was misdiagnosed as DIC because ofthrombocytopenia. Neonatal thrombocytopenia, which is caused by various factors, tends to be diagnosed asneonatal DIC. Therefore, it is important to understand the underlying disease and to observe the presence orabsence of symptoms suggestive of bleeding tendency or organ damage in order to diagnose neonatal DIC.
Key words; disseminated intravascular coagulation (DIC) , diagnostic criteria, neonate
１）聖マリアンナ医科大学病院 総合周産期母子医療センター 新生児科：Department of Neonatology, St. Marianna University Schoolof Medicine２）聖マリアンナ医科大学病院 小児科：Department of Pediatrics, St. Marianna University School of Medicine３）聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院 小児科：Department of Pediatrics, St. Marianna University School of Medicine Yokohama
City Seibu Hospital
著者連絡先：〒216-8511 神奈川県川崎市宮前区菅生2-16-1 聖マリアンナ医科大学病院 総合周産期母子医療センター 小町詩織
TEL: 044-977-8111 FAX: 044-976-8603 e-mail: s2kakuage@marianna-u.ac.jp159

新生児DICとの鑑別が必要な病態

緒言ため、短時間でDICの診断とDICの治療開始の判断

播 種 性 血 管 内 凝 固 症 候 群（disseminated intra-が求められることも多い。そのため本研究の目的とvascular coagulation；DIC）は重篤化すると死に至して、新生児DICの診断に難渋する病態を明らかにる病態であるが、その診断は困難なことが多く、特するために、新生児DICの診断に迷う症例の背景やに新生児の臨床現場においてはDICの診断に迷うこその病態に関してまとめ、その要因と課題に関してとはしばしば経験する。我が国における新生児DIC検討を行った。

１）の診断基準には、1983年の白幡らの基準 （極低出
生体重児については1998年に修正基準あり２））（以対象と方法

下白幡基準）と2007年の河井らの早期新生児期の対 象 は2011年 １ 月 か ら2019年12月 に 当 院NICU

３）DICなどの重症出血傾向の診断基準 （以下河井基に入院し、DICが疑われた症例を後方視的に検討

準）が主に用いられてきたが、それぞれの基準の長し、１）診断基準は満たさなかったが、臨床的に所や短所を踏まえ、2016年に本学会より新たに新生DICを疑い治療を開始した症例をA群とし、反対に、

４）

児DIC診断・治療指針2016年版 （以下新基準）が２）DIC診断基準を満たし、DIC治療を実施したが、提唱され、現在臨床現場で広く活用されている。新その後DICとは異なる病態が疑われた症例をB群と基準の特徴として、①感染症を基礎疾患とするDIC

して、診療録を用いて基礎疾患、検査値、臨床経過、では検査項目からフィブリノゲンが除外された、②治療内容、予後を調査した。DICの診断は、2011年

血小板数は、先行する24時間以内の減少率がスコア

から2016年度に出生した児は白幡基準、河井基準のに追加された、③基礎疾患が骨髄抑制疾患などの血いずれかのDIC診断基準を用い、確診例のみをDIC

小板減少を伴う疾患の場合には血小板数は加点されと診断した。新基準が発表された2017年度以降の症ないこととされた、④早期診断に資するために、採例は新基準でDIC確診例の基準を満たした症例のみ

血手技の影響を受けやすい欠点はあるがトロンビをDICと診断した。

ン・アンチトロンビン複合体（TAT）/ フィブリン

本研究は聖マリアンナ医科大学の生命倫理委員会

モノマー（FM）/ 可溶性フィブリン・モノマー複の承認を得て行われた（承認番号：第4508号）。

合体（SFMC）の加算に配慮された、⑤FDPの増加を伴わないDICは極めてまれなことから、FDPある成

いはDダイマーかが基準値の2.5倍未満の場合はスコ
アを１点減じることとされた。

症例は223例であった。そのうち、DICの診断基準

我々は以前それぞれの新生児DIC診断基準の比較を行い績当院で対象期間にDICが疑われ、精査を行ったを満たす確診例は59例、DICの診断基準を満たさ５）、その結果、白幡基準、河井基準、新基準ない症例は164例であった。DICの診断基準を満たのいずれかの新生児DIC診断基準を満たした22症例

さないが臨床的にDICが疑われ、DICの治療介入がのうち、新基準を満たさなかった症例においてDIC

行われていた症例（A群）は19例であり、DICの診に関連したと考えられる死亡例がなかったのに対断基準を満たさない症例の11.9％を占めた（Figure

し、新基準を満たした症例の死亡率は38％と高値で１）。DIC確診例59例のうちDIC治療が行われた症あった。そのことより、新基準のDIC診断率の高さ

例は50例であったが、そのうち８例（16.0％）はそを確認するとともに、課題として確定診断してからの後DICとは異なる病態が疑われた症例（B群）での治療では死亡率が高く、必ずしも予後改善につなあった。

がらない可能性を報告した。予後改善に繋がるDIC
診断率の向上が、新生児DICにおける今後の課題と

１）DIC診断基準を満たさないが臨床的にDICを疑して挙げられた。

い治療を開始した症例（A群）

しかしながら、DICの診断に迷う状況はNICUで

A群は19例であった（Table １）。それらの症例

働く我々にとってよく経験することであり、さらにの在胎週数は中央値で26週３日（22週２日～ 40週

その治療が少しでも遅れると重篤化する恐れがある

０ 日 ）、 出 生 体 重 は831g（361 ～ 3,074g） で あ っ160Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



た。19例中11例（57.9％）が超低出生体重児であっ

DIC suspicion(n=223)た。基礎疾患として、重症感染症が６例、重症新生児仮死３例、壊死性腸炎２例、重度脳室内出血２例などであった。2017年度以降の症例は新基準を診断

DIC criteria (+)

DIC criteria (-)(n=59)(n=164)基準に用いたため新基準を満たさないと確診例に含めないこととしたが、そのうち白幡基準や河井基準を満たした症例は４例であった。反対に、2017年度
以前の症例で新基準のみを満たす症例はなかった。

DIC treatment(-)

DIC treatment(+)(n=9)(n=50)

DIC treatment(+)(n=19)

DIC treatment(-)(n=145)group A

採血の検体量が確保できず、凝固検査が未実施のままDICと臨床的に判断してDICの治療を行った症

group B(n=8)

例は、A群の19例中６例（31.6％）であり、そのう
ち超低出生体重児は５例含まれていた。その凝固検

Figure 1 . Cases of suspected DIC

査が未実施であった６例のうち、出血傾向を認めた

Group A, who did not conform to the diagnostic criteriaof DIC but received the treatments for DIC
Group B, who conformed the diagnostic criteria for
DIC and underwent the treatment for DIC but were
subsequently suspected to have different conditions

ものが２例で共に重症脳室内出血であった。出血傾向を認めなかった２例は重症感染症に血小板減少を

Table 1. Infants with suspected DIC who did not meet the diagnostic criteria for DIC but underwent treatment for the same.
treatment

Case

GA*1

BW*2
（g）

Underlying disease

Bleeding

Coagulation
test

How to suspect DIC

1

22w2d

531

infection－＋

TAT↑, Plt*5↓

＋

＋

＋

alive

2

22w5d

419

infection

－

－

Plt↓

＋

－

＋

alive

rTM

OutcomeFresh-frozen
Plateletplasmaconsentration

3

23w3d

562

NEC*3

－

＋

NEC

＋

－

－

alive

4

24w0d

361

infection－＋

hyper-coagulation

＋

＋

－

alive

5

24w1d

642

bloody bowel discharge＋＋

bleeding

－

＋

－

alive

6

24w3d

831

after CPA－＋

Fib*6↓

－

＋

－

alive

7

24w6d

606

kidney failure－－

hyper-coagulation

＋

－

－

alive

8

25w2d

735

infection, IVH*4＋－

bleeding

－

＋

－

alive

9

25w4d

674

infetcion

－

－

Plt↓

＋

－

－

alive

10

26w3d

921

IVH

＋

－

bleeding

－

＋

－

alive

11

28w2d

1,235

bleeding＋＋

Shirahata criteria(+)

－

＋

－

alive

12

29w2d

790

NEC

＋

＋

NEC

＋

－

－

death

13

30w5d

1,404

asphyxia

－

＋

Fib↓

＋

＋

－

alive

14

31w1d

1,139

infection－＋

PT-INR ↑

＋

－

－

alive

15

35w0d

1,974

post operation＋＋

post operation

＋

－

－

alive

16

36w0d

2,698

post operation－－

post operation

＋

－

－

alive

17

36w1d

1,508

bleeding

＋

＋

Fib↓

－

＋

－

alive

18

38w0d

2,400

asphyxia－＋

severe anemia

－

＋

－

alive

19

40w0d

3,074

asphyxia

－

＋

Plt↓

＋

－

－

alive

*1 GA: Gestational age  *2 BW: Birth weight  *3 NEC: necrotizing entericolitis. *4 IVH: Intraventricular hemorrhage  *5 Plt: Platelet *6 Fib: Fibrinogen161

新生児DICとの鑑別が必要な病態

認めた症例であった。凝固検査が実施できた症例13

trisomy21に合併する一過性骨髄異常増殖症の骨髄例の中でDICと臨床的に診断した理由としては、血抑制疾患が２例、母体からの抗血小板抗体流入によ

小板減少２例、フィブリノゲン低値３例、PT-INR

る受動的免疫性血小板減少性紫斑病の症例が１例、延長１例などの単独の検査結果からDICを疑った症

帽状腱膜下血腫から重症血友病Aが判明した症例が例、出血症状１例、壊死性腸炎２例などDICを引き１例であった。出血傾向を認めたのは８例中６例

起こしやすい病態からDICを懸念した症例、繰り返（87.5％）であった。出血傾向を認めなかった２例

し検体の取り直しを必要とするほど凝固しやすく、はどちらの症例もHLHで、ともに血小板数が著明

過凝固の病態が疑われた症例１例などであった。

に低下していた。どちらの症例も2016年度以前の症

DIC治療内容に関して、遺伝子組み換えトロンボモ例であり、白幡基準、河井基準は満たしたためDIC

ジュリン製剤（rTM）投与12例、新鮮凍結血漿輸血

診断で確診例となったが、そのうちの１例（Table

10例、濃厚血小板輸血２例であった。rTMは重度の２の症例２）は新基準を満たさず、その理由として脳室内出血などの病態では禁忌となるため、重度脳は血小板数以外の項目が加点されなかったことが原

室内出血の症例はFFPの補充のみが行われていた。

因として考えられた。DICの治療内容は全例で新鮮DICが要因の一つと考えられる死亡例は全19例中１凍結血漿の輸血が実施され、rTM投与が６例、濃厚例（5.2％）であった。

血小板輸血が４例であった。死亡例は８例中２例（25.0％）であった。

２）DIC診断基準を満たし、DIC治療を実施したが、考

DICと鑑別すべき病態の経過をたどった症例

察

新生児は、肝機能が未成熟であり、ビタミンK依（B群）
B群は８例であった（Table 2）。それらの症例の存性の血液凝固因子が低値である一方、血液凝固を

在胎週数は中央値で35週２日（33週１日～ 39週２

制御するアンチトロンビン（AT）やプロテインC日）、出生体重は2,399g（2,074 ～ 3,220g）であっ（PC）、プロテインS（PS）なども低値である６）。

た。基礎疾患はウイルス感染による血球貪食性リン

新生児がDICに陥りやすい要因として①新生児、特パ組織球症（Hemophagocytic lymphohistiocytosisに早産児では感染症をはじめとするDICの原因とな; HLH）のため血小板減少をきたした症例が４例、る基礎疾患に罹患しやすいこと、②ATやPC、PSな

Table 2. Infants who met the diagnostic criteria for DIC and received treatment
for DIC but were subsequently found to have a different pathological condition.
treatment
Fibrinogen D-dimer
PT-INR （mg/dL）
Outcome
Platelet（μg/dL） rTM Fresh-frozen
plasmaconsentration

Case

GA*1

BW*2
（g）

Underlying
diseaseBleeding

Platelets
（×104
/μL）

1

33w1d

2,077

TAM*3

＋

493

2.21

71

－

8

1.21

－

15

1.3

0.5

－

＋

－

death

91

2.1

＋

＋

＋

alive

62

11.4

＋

＋

＋

alive

2

33w4d

2,014

HLH*4

3

35w1d

2,074

HLH

4

35w2d

2,318

TAM

＋

288

1.96

72

15.8

－

＋

－

alive

5

35w3d

2,480

ITP*5

＋

23

1.24

47

12.8

＋

＋

＋

alive

6

36w1d

3,220

HLH

＋

122

1.85

69

29.2

＋

＋

－

alive

7

39w2d

2,920

HLH

＋

16

4.53

55

14.9

＋

＋

＋

death

8

39w2d

2,648

Hemophilia A

＋

41

2.5

71

2.6

＋

＋

－

alive

*1 GA: Gestational age  *2 BW: Birth weight  *3 TAM: Transient abnormal myelopoiesis  
*4 HLH: Hemophagocytic lymphohistiocytosis  *5 ITP: Idiopathic thrombocytopenia purpura
162

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



どの血液凝固制御因子が少ないため、一度何らかのていた症例のうち、DICを疑う臨床症状としては、原因で凝固系の活性化が生じると過凝固の状態が脳室内出血をはじめとした重大な出血を示す症例が進行し、播種性の微小血栓が多臓器で形成されるこ多かった。超低出生体重児では未熟性に伴う脳室内と、③線溶能が低いため血栓が溶けにくく、容易に出血や肺出血など致死的で重大な合併症となりうる

多臓器不全に陥ること、④血液凝固因子が少なく、出血症状が生じるリスクが高く、乏尿や呼吸障害な

産生予備能も低いこと、⑤血小板産生予備能も低い

どの臓器障害も進行しやすいためにどうしてもDICことなどが挙げられ、そのため出血傾向になりやすの治療介入を急ぐ傾向にあると考えられた。当院でく、出血傾向を伴うDICに陥りやすい7)などが報告

は検体量確保の解決策として、採血量500μLで凝固されている。

検査を実施できるように数年前よりマイクロスピッ

新生児DICは診断が遅れると重篤化し、死にいたツを導入している。マイクロスピッツ導入後凝固検る可能性もある病態ではあるものの、その診断に難査の実施は増加傾向にはあるものの、夜間の実施が渋することは多い。新生児DIC診断に難渋する要因

困難であることや500μLの血液検査でも困難な症例としては、①DICの基礎疾患が、重症感染症、新生があること、1.8mlや5mlの凝固スピッツとの結果の児仮死、新生児呼吸窮迫症候群、壊死性腸炎や分娩整合性が立証されていないことなど検討すべき課題

合併症など多岐にわたること、②乏尿や呼吸障害がも多い。

DICによる臓器障害なのか、基礎疾患の症状なのか

次に、B群は８例であった。新基準の診断指針のの鑑別が非常に困難であること、③各凝固検査値

中にもDICと鑑別すべき代表的疾患として以下の疾が日齢や修正週数で異なり評価が難しいことなどが患が挙げられている。①血友病などの先天性凝固因

挙げられる。何よりも、④DICの診断に必須となる

子欠乏症、②ビタミンK欠乏性出血症などの凝固因

血液検査の検体量の確保が困難であることが、より

子欠乏、③母体からの抗血小板抗体流入による受動DICの診断を困難なものとしている。

的免疫性血小板減少性紫斑病、同種免疫性血小板減本検討においても、A群19例に関して、患者背景

少性紫斑病などの血小板減少による出血傾向を示す

として超低出生体重児が多かったことが特徴の一つ

疾患、④白血病などの骨髄抑制疾患、⑤感染症に伴として挙げられた。その要因としては、超低出生体

う血小板減少症を伴う疾患である。これらの疾患と重児は重症感染症や脳室内出血などの合併症を起この鑑別においては、背景となる基礎疾患の病態をす可能性が高いために、DICに陥りやすいことが挙確実に把握することが何よりも重要となる。DICと８）の鑑別すべき疾患が新基準に明記されたことで、DIC報告でも、より出生体重が小さく、在胎週数が短いが疑われた際に、これらの病態を除外して、確実にことがDICにおける予後不良因子であると報告されDIC診断を行う一助となると考えられる。

げられる。本邦のDPCデータを用いた荒木らているが、当院でも同様の傾向であることが確認さ

本検討ではA群、B群ともにDICとの判断に迷う要れた。新基準においては、出生体重1,500gを境とし因として、血小板減少症が多かった。新基準の中にて各検査項目の加点する基準を区別しているが、今も血小板数はDIC診断においても大切な指標の一つ

回の検討結果からは1,000g未満の超低出生体重児でではあるが、血小板数の低下は、DIC診断上の感度

は、1,500g未満の極低出生体重児以上にDICを疑うは高いが成人と比較して特異度は低い４） ことが明病態に陥りやすいことが確認された。そのため、超記されており、その解釈が難しいことが示されてい低出生体重児のDICの診断基準も今後診断基準を改る。その背景として、新生児では生理的に血小板産訂していく際の検討項目となりうるかもしれない。

生予備能が低く、感染症などで骨髄抑制がかかると超低出生体重児が背景に多かったことのもう一つ

容易に血小板減少をきたす９）、新生児仮死では血小の特徴として、超低出生体重児の症例の中には血液板のターンオーバーが亢進するため、DICの有無に検査での検体量確保が困難であり、DIC診断基準を関わらず血小板減少が高頻度で認められる 10 - 12）、

当てはめることができなかった例も多く含まれていsmall for gestational ageの児においては血小板減たことが挙げられる。検体確保困難で治療介入され少症を認めやすい 13 - 15） ことなどが挙げられる。川
163

新生児DICとの鑑別が必要な病態

口らの報告９）では、DICの基礎疾患が感染症であっとが重要であると考えられた。そして、DICの病態ても新生児仮死であっても予後良好群と予後不良群の理解に加え、臨床の現場においては個々の症例のとの間で血小板数に有意差を認めず、血小板数の絶

わずかな変化も見逃さないことがDICの早期発見、対数のみでDICの診断や予後予測を行うことは困難

早期治療につながり、DIC治療の予後改善につながであることが示されていた。本症例でもB群の症例ると考えられる。

２は、HLHが背景にあり、著明な血小板減少をき文たしていたが、新基準の付記事項として血小板数に

献１）白 幡聡. 新生児出血性疾患. 周産期医学 1996;

関しては基礎疾患が骨髄抑制などの血小板減少を伴う疾患の場合には加点しないとある４）ため、DICの26: 1443-8.

診断から外れる結果となっていた。新基準で新たに

２）S hirahata A, Shirakawa Y, Murakami C.

明記されたこととして、血小板数が基準以上であっ

Diagnosis of DIC in very low birth weightても24時間以内に50％以上の減少を認める場合も加infants. Seminars in Thromb Hemostasis 1998;

点４）

24: 467-71.

としており、血小板数の経時的な変動が重要である事が示されている。特にA群の背景に多かっ

３）河 井昌彦. 早期新生児期のDIC診断基準の考案た超低出生体重児は、この経時的な血小板数の変化

プロトロンビン時間を重視した診断基準作成のをDICの疑う手段の一つとすることは有益と考えら

試み. 日本周産期・新生児医学会雑誌 2007; 43:れる。以上より、血小板減少を認める症例において10-4.

は、血小板数の経時的な評価を実施すること、血小４）白幡聡, 高橋幸博, 茨聡, 他. 新生児DIC診断・治板数のみならず、複数の検査項目が異常を示して療指針 2016年版. 日本産婦人科・新生児血液学

いるかなどを検討することが大切である。特に、会雑誌 2016; 25: 3-34.

FDP/Dダイマーの上昇を伴わないDICは極めて稀で

５）小 町詩織, 長江千愛, 山下敦己, 他. 日本産婦人あり、DICと判断に迷う症例があれば、FDP/Dダイ

科・新生児血液学会新生児DIC診断・治療指針

マーを測定することも重要である。

の診断的有用性の評価 －これまでの診断基準との比較を中心として－. 日本産婦人科・新生本検討の限界としては、A群、B群ともに、DIC治

児血液学会誌 2020; 30: 70-80.

療実施例と非実施例での予後に関する比較検討が行

６）白 幡聡, 白川嘉継. 新生児のDIC. 日本血栓止血

えていないことが挙げられる。今回検討した治療群

学会誌 2006; 17: 245-53.

の治療介入がオーバートリアージとなっていた可能

７）茨聡. 新生児のDIC. Thrombosis Medicine 2019;

性は否定できない。また、単施設での後方視的な検9: 39-46.

討であり、検討症例数も少ないことも挙げられる。
本検討では、新生児DICの診断に迷う患者背景と

８）S hunsuke Araki, Shinichi Tomioka, Makoto

しては検体採取が困難で、かつ、DICの発症率の高Otani, et al. Incidence and In-hospital moritality

い超低出生体重児が多いこと、またその基礎疾患

of neonatal disseminated intravascularとして脳室内出血などの重篤な出血を認めるとDIC

coagulation in Japan : An observational study

を懸念せざるを得ないためDICの診断基準を満たす

of a nationwide hospital claims database. J

前にDICの治療を優先することが多いことが示され

UOEH 2019; 41: 295-302.  
９）川口千晴, 西久保敏也, 白幡聡, 他.

た。また、基礎疾患に伴う血小板数減少はDICを厳

新生児仮死重に鑑別する必要があることが示唆された。DICをおよび感染症に起因した新生児DIC症例の凝固疑う所見を認めた場合、まずは背景にある基礎疾患

線溶系検査所見と予後の関連. 日本産婦人科・に応じた病態の把握と、出血傾向や臓器障害を示唆

新生児血液学雑誌

2017; 26: 53-9.

するDICの症状の有無などを把握すること、血小板10）P helan JP, Kirkendall C, Korst LM, et al.

減少のみならず、複数の検査項目が異常を示してい

Nucleated red blood cell and platelet counts

るか、FDP/Dダイマーの上昇の有無を見極めるこin asphyxiated neonates sufficient to result in
164

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022

permanent neurologic impairment. J Matern
Fetal Neonatal Med 2007; 20: 377-80.
11）Nako Y, Tomomasa T, Morikawa A. Plasma
thrombomodulin level in newborn infants withand without perinatal asphyxia. Acta Paediatr
1997; 86: 91-5.
12）B auman ME, Cheung PY, Massicotte MP.
Hemostasis and platelet dysfunction inasphyxiated neonates. J Pediatr 2011; 158: 359.
13）Christensen RD. Hematologic problems of theneonate. 1st ed, Sunders, Philadelphia, 2000.
14）P hilip AG, Hewitt JR. Early diagnosis ofneonatal sepsis. Pediatrics 1980; 65: 1036-41.
15）長江千愛. NICUでの管理：血液・凝固系. 周産期医学 2020; 50: 1880-5.

165Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 167-174, 2022

ORIGINAL

新生児・乳児ビタミンK欠乏性出血症予防のための経口ビタミンK製剤週１回投与法の有害事象、アドヒアランス状況を含めた我が国の現状調査
Nation-wide survey of oral vitamin K preparation once a week dosage to prevent ofvitamin K deficiency bleeding in infancy, associated with adverse events, adherences status.

日本産婦人科・新生児血液学会

ビタミンK製剤予防投与検討作業チーム

川口千晴

高橋幸博

西口富三

Chiharu KAWAGUCHI

Yukihiro TAKAHASHI

Tomizo NISHIGUCHI

要

白幡

聡

Akira SHIRAHATA

旨日本産婦人科・新生児血液学会会員を対象に、アンケートを郵送し、新生児・乳児ビタミンK欠乏性出血症
発症予防のための経口ビタミンK製剤投与方法、週１回投与時の有害事象とアドヒアランス状況を調査した。
回答率は38.6%（182/471名）で、投与法は、生後３か月まで週1回投与（週１回法）が59.9％（106名）、出生時、生後１週､ １か月健診時の合計３回投与（３回法）が34.5％（61名）、母乳栄養のみ週１回法が2.8%（５名）、その他が2.8%（５名）であった。過去に経験した乳児ビタミンK欠乏性出血症は６名で、全例３回法であった。
有害事象の報告は５件で、４件が嘔吐、１件は不明であったが重篤な有害事象の報告はなかった。アドヒアラ
ンス状況は「良好」が65.0%（76/117名）、「飲まし忘れがありそう」が35.0%（41/117名）であった。投与方法の統一と同時にアドヒアランス向上のための養育者サポート体制整備への要望が多くみられた。今後、良好なアドヒアランスの維持に向けた支援づくりが望まれる。
ABSTRACTThe prophylactic regimens of oral vitamin K for vitamin K deficiency bleeding in infancy, adverse events,
drug adherence status were surveyed by questionnaire in members of the Japan Society of Obstetrical,
Genecological & Neonatal Hematology. The response rate was 38.6% (182 respondents / 471 members), andthe percentage of once a week or three-times administration was 59.9% [106 people / 177 people or 34.5%(61/177), respectively. Once a week in only breastfeeding was 2.8% (5/177), and the other regimens (5/177).
The experiences of late-onset vitamin K deficiency bleeding in members was 6 persons, and all cases wereadministered three-times method. Five members experienced adverse events, four were vomiting, and one
was unknown. Concerned about adherence 65.0% (76 cases / 117 respondents) and 35.0% (41/117 persons)
were good and unsatisfied, respectively. In the future, it is desirable to establish a system for ensuring
adherence with medication.
Key words; vitamin K prophylaxis, vitamin K deficiency bleeding in infancy, nation-wide survey, adverse events, adherences
著者連絡先：〒635-8501 奈良県大和高田市磯野北町1-1 大和高田市立病院 小児科 川口千晴
TEL: 0745-53-2901 FAX: 0745-53-2908 e-mail: c.kawaguchi@ym-hp.yamatotakada.nara.jp167

Nation-wide survey of oral vitamin K preparation

緒言日本小児科学会の関連委員会や他学会等から有効性

新生児・乳児のビタミンK欠乏性出血症（vitaminに関する比較対照試験が行われていないとの批判や

K deficiency bleeding; VKDB）は、消化管出血や頭

医療施設外での投与の安全性が担保されていないと蓋内出血など重篤な出血症状を生じる。その発症時の指摘があり、再度協議を重ね「合併症を持たない期から生後24時間以内に出血症状を示す早発型、24

正期産新生児への予防投与」についての部分を修正

時間を過ぎて７日以内に発症する古典型、生後２し、2011年の日本小児学会雑誌に「新生児・乳児ビ

週以降に出現する遅発型に大別されるが、わが国

タミンK欠乏性出血症に対するビタミンK製剤投与

では、遅発型は一般に乳児ビタミンK欠乏性出血症の改訂ガイドライン（修正版）」が掲載された１）。

（以下、乳児VKDB）と呼ばれている１）。乳児VKDB

修正版では、ビタミンK製剤の予防投与法として週に対して厚生省（現：厚生労働省）研究班が組織さ

１回法と３回法が併記されたため、国内では３回法れて、４回の乳児VKDB全国調査が実施され、そのと週１回法を実施する施設が混在する状況になって結果を受けて経口ビタミンK2シロップ剤（メナテトいる。その中で、日本小児科学会新生児委員会はビ

レノン製剤、以下、ビタミンK製剤）を用いた予防

タミンK製剤投与ワーキンググループを設置し、新策がとられてきた２）。ビタミンK製剤による出血予

生児・乳児ビタミンK欠乏性出血症に対するビタミ

防は、①出生後、数回の哺乳によりその確立を確か

ンK製剤投与の現状調査を実施した７）。同調査は日めてから、②生後１週または産科退院時のいずれか

本産婦人科医会会員の分娩取扱施設を対象にビタミ

早い時期、③１か月健診時の合計３回、ビタミンK

ンK製剤予防投与方法について全国調査をするとと製剤各1ml（2mg）を経口投与する方法（以下、３

もに、日本小児科学会会員の小児科診療施設を対象

回法）が採用され、その結果、乳児VKDBの罹患率に在胎36週以降に出生した乳児のビタミンK欠乏がは顕著に減少したが、その後も一定数の乳児VKDB

原因と考えられる出血性疾患の発症状況を調査する

１）の報告が続いていた。

ものであった。その結果、日本産婦人科医会の分娩

白幡らは日本未熟児新生児学会（現：日本新生児取扱施設では両投与法が行われていた。また、小児成育医学会）の新生児希有疾患（病態）前方視的科診療施設への調査では13例のビタミンK欠乏によサーベイランス事業として新生児・乳児VKDBの実ると考えられる頭蓋内出血例が確認された。そのう

態把握を行い、その結果、1998年７月から３年間でち11例では基礎疾患として胆道閉鎖症などの肝胆道

９例の乳児VKDBの発症例があった３）。そこで、白系疾患が合併していた。それら11症例でのビタミン

幡らは５回目の乳児VKDB全国調査を実施し、1999

K製剤の予防投与は９例が３回法、１例がその他、年１月から５年間で71例の乳児VKDBの発症例を確

１例が不明で、週１回法での発生報告はなかった

認、しかも発症前のビタミンK製剤の内服歴では71

７）

例中２回投与が15例、３回投与が11例であったこともいずれも３回法であった。以上の報告を受け、から、３回法では乳児VKDBの発症予防は不十分で2021年３月に日本産婦人科医会、日本産科・婦人科

４）。また、余谷らも2002年

学会は、週１回法を推奨する文書を発出した８）。しから９年間の自施設での乳児VKDBを後方視的に調かしながら、前述の日本小児科学会新生児委員会の査し、13例（男児８例）の重篤な頭蓋内出血症例を調査を含めてこれまでビタミンＫ予防投与に伴う有あることを明らかにした。肝胆道系疾患の記載がなかった２例において

５）

報告した

。そこで、2010年に日本小児科学会新生

害事象、とくに家庭内投与による問題の発生状況に児委員会はビタミンK投与法の見直し小委員会を設

ついては調査がなされていなかった。そこで、日本

置し、欧米での乳児VKDB予防策を詳細に調査し、産婦人科・新生児血液学会では週１回法での有害事

生後１週（産科退院時）以降生後３か月まで１週間

象、アドヒアランス状況などの課題を明らかにする

毎にビタミンK製剤を内服させる方法（以下、週１目的で本学会員にアンケートを郵送し、現状を調査回法）を「新生児・乳児ビタミンK欠乏性出血症にした。

対するビタミンK製剤投与の改訂ガイドライン」として日本小児科学会雑誌で提言した ６）。しかし、168

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



対象と方法

結

日本産婦人科・新生児血液学会では調査を行う

果

１. アンケート回収率

ためにビタミンK製剤予防投与検討作業チームを471名に送付し182名から回答を得た（回収率

設置し、本学会員を対象にアンケートを郵送した

38.6%）。 会 員 が 勤 務 す る 施 設 の 所 在 地 で み る（Figure １）。アンケートは2021年８月19日に郵送と、47都道府県中36都道府県の会員から回答がし、10月15日までに得られた回答を解析対象としあった。回答のなかった11県のうち、６県は学会た。なお、実施にあたり、倫理審査を奈良県立医科

員がおらず、５県からは回答がなかった。

大学の医の倫理審査委員会に依頼し、承認を得た（承認番号3056）。また、未回答者へのリマインド

２. 経口ビタミンK製剤の投与方法

は回答方法が個人情報を特定できない方式であった

182名のうち、現在、診療を行っていない５名

こと、および学会ホームページにオプトアウトしてを除いた177名の中で、原則３回法を行っていたいることから実施していない。

のは61名（34.5%）、原則週１回法を行っていた

付記

アンケート内容

ご施設 ：都 道 府 県、市区町村
ご勤務先： 病院勤務医（ ）、 開業医（ ）、 その他（ ） （〇でお囲み下さい）
1．合併症をもたない正期産児に対する貴施設の新生児・乳児ビタミンK欠乏性出血症予防のためのビタミンK製剤投与方法についてお教え下さい。
（１）予防投与はしていない（２）原則、出生時、産科退院時（7生日前後）､1か月健診時の3回（３）原則、3生月まで毎週1回投与（人工栄養児は1か月健診後は中止を含む）（４）母乳栄養児のみ､3生月まで毎週1回投与（５）その他
2．この投与法のもとで今までに乳児ビタミンK欠乏性出血症(遅発型)を発症したケースはありまし
たか？
（１）あった→（例）（２）なかった
1.の問いで（３）あるいは（４）と回答いただいた施設のみ、以下の設問にお答えください。
3．有害事象を経験されましたか？
（１）有害事象はなかった。
（２）有害事象があった。
→有害事象の内容を〇でお囲み下さい）
・誤嚥
・嘔吐
・その他（
）
4．家庭でのビタミンKシロップ服薬遵守状況について、先生もしくは乳児健診担当の先生のご印象をお聞かせ下さい。
・良好そう・飲ませ忘れが少しありそう・飲ませ忘れがかなりありそう・家族が投薬を拒否
・その他 （）
5．新生児・乳児ビタミンK欠乏性出血症の予防対策についてのお考えがあればお聞かせ下さい。

Figure 1 . アンケート内容
169

Nation-wide survey of oral vitamin K preparationのは106名（59.9％）であった。原則週１回投与

１）地域別での経口ビタミンK製剤の投与方法法と回答した106名中８名は、2021年４月から８北海道、東北、関東、中部、近畿、中国・四国、月の期間に３回法から週１回法に変更したと回答

九州の８つの地域別では、回答数の少ない北した。また、母乳栄養児のみ週１回法と回答した

海道を除くと中部以西で原則週１回法が最ものは５名で、５名はその他の投与法と回答した。

多く50％以上を占めていた（Figure ２）。

その他と回答した５名はいずれも１か月健診まで

2）施設別での経口ビタミンK製剤の投与方法に 3 - 4 回投与を行い、両親の希望や栄養法によっ177名のうち勤務先の所在地の記載のあったて１か月健診以降３か月まで週１回投与を行って169名について所在地から推認した結果、146

いた（Table １）。

名（86.4 ％） が 病 院 勤 務 医、22名（13.0 ％）Table 1. ビタミンK製剤経口投与方法
投与方法

回答数（％）

予防投与なし0（0.0%）

原則３回法

61（34.5%）

原則週１回法106（59.9%）*

母乳栄養児のみ週１回法

5（2.8%）

その他

5（2.8%）
177 (100%）

計＊：うち８名は2021年４月から８月の期間に３回法から週１回法に変更

北海道（n=3)

東北(n=21)近畿(n=26)
中国・四国(n=19)＊3名

関東(n=46)

投与なし
原則3回法
原則週1回法九州(n=37)

母乳栄養児のみ週1回法

中部(n=25) ＊1 名

＊3名

その他

＊：2021年4月から8月の期間に3回法から週1回法に 変更したと回答した学会員数＊1 名

Figure 2 . 地域別でのビタミンK投与方法
170

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



３. 乳児VKDBの診療経験が開業医で、その他の勤務先が１名と考えられた。

回答のあった182名で、現在、診療を行っていない会員も含めて乳児VKDBの診療経験について①病院勤務医での経口ビタミンK製剤の投与方
法の回答のあった176名で、６名から乳児VKDB例

病 院勤務医146名で３回法を行っていたのはを経験したとの回答があった。この６例に対する48名（32.9%）。週１回法の投与を行ってい経口ビタミンK製剤の投与方法はすべて３回法でたのは89名（60％）で、うち８名は2021年４あった。

月から８月の期間に３回法から週１回法に変４. 経口ビタミンK製剤の服薬に伴う有害事象更したと回答した。また、母乳栄養児のみ週１回法を行っていたのは５名（3.4%）であっ

原則週１回法と回答した106名と母乳栄養児のた。４名（2.7%）がその他の投与法を行ってみ週１回法を行っていると回答した５名を合わせいると回答したが、この４名はいずれも１かた計111名のうち、ビタミンK内服に伴う有害事

月健診までに３－４回投与後３か月までは場象を経験したと回答したのは５名で、そのうち４合によって週１回の投与法であった（Figure

名は嘔吐を経験したと回答した。残り１名は具体３）。

的な有害事象の記載がなかった。

②開業医での経口ビタミンK製剤の投与方法
５. 経口ビタミンK製剤のアドヒアランス状況

22名の開業医の中で３回法を行っているのは８名（36.4%）、週１回法を行っていたのは回答のあった182名の中で、経口ビタミンK製

13名（59.1％）、その他１名（4.5％）が日齢剤のアドヒアランス状況の記載のあった117名の２と４および１か月健診の３回投与していうち、アドヒアランスが「良好」と回答したのはた。３回法から投与方法を変更したとする回76名、「飲まし忘れがありそう」と回答したのは答や、栄養法で投与法を変えた回答はなかっ41名で、「飲まし忘れがかなりありそう」とする

た（Figure ３）。

回答はなかった。

病院勤務医
5

4

開業医

投与なし 0

母乳栄養児のみ
1
週1回法 0投与なし 0

8

48

投与なし
原則3回法
原則週1回法母乳栄養児のみ週1回法

89

その他

13

＊：2021年4月から8月の期間に3回法から週1回法に 変更したと回答した学会員数＊8名

Figure 3 . 施設別でのビタミンK投与方法
171

Nation-wide survey of oral vitamin K preparation

6．経口ビタミンK製剤の週１回法についての意見

薬後に吐いてしまった時の相談（No：9593）が寄182名中52名に意見の記載があり、週１回法へせられている。Q＆Aの回答は３回投与を前提とし投与法の統一を要望する意見が最も多く、現在週ており、その回答では「半分以下しか飲んでいない

１回法を実施していて有害事象などの問題がなと思われるときは、次回の分を飲ませてください。」

いことから週１回法を推奨する意見も多かったと十分に服用されていないことを考慮し、再投与を（Table ２）。

推奨している。一方、デンマークからの報告９） では週１回投与がなされていた７年６か月のサーベ
考案

イランスで、この間、嘔吐したケースが少なからず本調査の主目的は、週１回法による経口ビタミンあったと推測されるが乳児VKDBの報告は１例もな

K製剤の予防投与の有害事象を調査し、特に家庭内かったことから１～２回の嘔吐には再投与の必要投与の問題点を明らかにすることである。今回の調はないかもしれない。今回の調査で、ケイツーシ

査で、週１回法を行っていたのは106名、母乳栄養

ロップ® 経口投与時に最も危惧される有害事象の誤児のみ週１回法を行っていたのは５名、計111名か

嚥性肺炎の報告はなかった。医薬品医療機器総合機

らの報告の中で、有害事象があったと報告されたの構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency;

は５件で、そのうち症状記載があった4件はいずれPMDA）の医薬品副作用データベース（Japanese

も嘔吐であった。１件は症状記載がなかった。一

Adverse Drug Event Report database; JADER）で方、エーザイ株式会社はエーザイ製品Q＆Aホット

も、ビタミンＫによる副作用報告に誤嚥性肺炎はな

ラ イ ン（Eisai products Q＆A hotline） を、2012年

かった。（2021年12月時点）。EU諸国では週１回の５月の効能追加に伴う改訂以降開設し、これまで服

ビタミン製剤経口投与だけでなく、連日の経口投与

薬関係者（医療関係者、保護者など）からの相談をが行われた、あるいは今も行われている国があり®

10）受け付けてきた。その中に、ケイツーシロップ 服、経口投与の総回数は優に１億回を越えている

Table 2. 週1回法についての意見
主なコメント

回答数（重複あり）

投与方法を３か月法へ統一するよう要望

11

問題がなく３か月法に賛成

10

３か月法への移行へ推進するための患者サポートの充実を希望

10

３か月法に移行中または移行予定

4

服薬遵守状況確認の重要性を指摘

3

VK欠乏性出血症ハイリスク児に対する筋注もしくは静脈投与の必要性について提案

3

便色確認が重要2

内服失敗時の追加処方について不安がある

2

栄養法の違いによる投与法の検証を希望

2

ビタミンK欠乏性出血例の診断方法について疑問がある

2

現状で問題なく３回法に賛成

1

服薬指導が大変である

1

説明の負担軽減のため投与方法の統一を希望

1

全ての新生児への３か月法を適応することに疑問がある

1

母乳栄養児の母体へのビタミンK投与の提案

1３か月法への保険適応を希望1
172

Jpn. J. Obstet. Gynecol. Neonatal Hematol. Vol.31 No.2, 2022



回答が報告された可能性を否定できない。

が、我々が文献を検索した限り重篤な誤嚥性肺炎の報告はない。従って、新生児・乳児へのビタミンK

結経口投与時の誤嚥性肺炎のリスクはきわめて低いと®

語推測される。なお、ケイツーシロップ 承認時まで

日本産婦人科・新生児血液学会では週1回法によと発売後の使用成績調査（累計症例数5,133例）でるビタミンK投与に伴う有害事象や学会員からの意

は有害事象として、粘血便のみ１例（0.02％）が報見を調査した結果、週１回法では重篤な有害事象の告されている11）。

報告はなく、本法の安全性が裏付けられた。今後、週１回投与のもう一つの問題点は服薬アドヒアラ

ビタミンK欠乏性出血症による頭蓋内出血などの重ンスである。前述したQ&Aホットラインにおいて篤例の発症予防には週１回法の推奨が望まれる。

も、毎週１回の服薬間隔を間違えて連日服薬した時の過量服薬による有害事象の可能性の相談や投与す

本研究に必要な通信費用等は日本産婦人科・新生る曜日を間違えてしまった時の相談が多数寄せられ

児血液学会から助成を受けた。

ている。今回の我々の調査では、「飲まし忘れがかなりありそう」とする回答はなかったが､飲まし忘謝れがありそうとする回答が３分の１を占めた。前述
したようにデンマークの調査

９）

辞本調査の郵送準備などにご協力いただいた日本産から１～２回の飲婦人科・新生児血液学会事務局の椎木みどり様に深まし忘れは問題にならないと思われるが、服薬アド謝致します。
また、アンケートにご回答いただきました学会員

ヒアランスを良好に維持するために養育者に対して、ビタミンK予防投与の必要性を十分に説明し、の先生方には深謝申し上げます。

理解を得ることが重要である。
以上、日本小児科学会の全国調査および今回の本

文

献学会のアンケート調査でもビタミンＫ欠乏により頭

１）白 幡聡, 伊藤進, 高橋幸博, 西口富三, 松田義雄

蓋内出血を発症した乳児へのビタミンＫ投与は３回（日本小児科学会新生児委員会ビタミンK投与

法のみで、週１回法での頭蓋内出血例の報告はな法の見直し小委員会）.「新生児・乳児ビタミン

かった。これに加え、本調査において週１回法でのＫ欠乏性出血症に対するビタミンＫ製剤投与の誤嚥性肺炎などの重篤な有害事象の報告がなかった

改訂ガイドライン（修正版）」日小児会誌2011;

ことから、週１回投与の有用性がさらに示唆された。

115: 705-12.
２）塙嘉之. 周産期の出血  乳児ビタミンK欠乏性出しかしながら、経口ビタミンK製剤（ケイツーシ®

血症の現状. 周産期医学 1992; 22: 513-7.

ロップ の週１回法のさらなる普及にはアンケートでの意見で指摘されているように、服薬ガイドライ３）白 幡聡, 白川嘉継. 我が国における新生児ならンの整備や養育者への経済的支援、アドヒアランス

びに乳児ビタミンK欠乏性出血症の現状: 日本の確認方法の確立、産婦人科医と小児科医の協力体

未熟児新生児学会新生児希有疾患（病態）前方制の構築などが課題としてあげられる。さらに今後視的サーベイランス事業報告. 日未熟児新生児も引き続き、週１回法の安全性と有効性の検証を行

会誌2002; 14: 105-11.
４）白幡聡, 伊藤進, 高橋幸博, 西口富三（日本小児う必要がある。

科学会新生児委員会ビタミンK投与法の見直し
本調査の限界小委員会）. 乳児ビタミンK欠乏性出血症全国調

今回の調査は日本産婦人科・新生児血液学会の学査成績（1999 ～ 2004年）. 日産婦新生児血会誌

会員を対象とした調査で、全国調査としては偏った

2006; 16: 5-56.

集団であり、回答率も38.6%と必ずしも高くない。

５）余谷暢之, 石黒精, 森鉄也, 熊谷昌明, 師田信人,

さらに、アンケートは学会員あてに郵送したため、

宮坂実木子, 阪井裕一. ビタミンK欠乏に伴う乳１施設に複数の学会員がいる場合､1施設から複数の児頭蓋内出血症例の検討. 日小児会誌2012; 116:173

Nation-wide survey of oral vitamin K preparation

1102-7.
６）白 幡聡, 伊藤進, 高橋幸博, 西口富三, 松田義雄.（日本小児科学会新生児委員会ビタミンK投与法の見直し小委員会）「新生児・乳児ビタミ
ンＫ欠乏性出血症に対するビタミンＫ製剤投与の改訂ガイドライン」日小児会誌2010; 114;
1263-70.
７）早 川昌弘, 森岡一朗, 東海林宏道, 日下隆.（日本小児科学会新生児委員会ビタミンK製剤投与
ワーキンググループ）. 新生児・乳児ビタミンK
欠乏性出血症に対するビタミンK製剤投与の現状調査. 日小児会誌2021; 125: 99-101.
８）木 下勝之, 木村正. 新生児の出血性疾患予防のた め の ビ タ ミ ンK投 与 法 に つ い て.

https://

www.jaog.or.jp//news/vitamink20210315/  
(2021/10/02)
９）Hansen KN, Minousus M, Ebbesen F. Weekly
oral vitamin K prophylaxis in Denmark. Acta
Paediatr 2003; 92: 802-5.
10）S hearer MJ. Vitamin K deficiency bleeding(VKDB) in early infancy. Blood Reviews 2009;
23: 49-59.
11）ビタミンK2 シロップ剤 ケイツーシロップ 0.2％
〈メナテトレノン製剤〉医薬品インタビュー
フォーム2015年12月改訂（改訂第８版）. https://www.info.pmda.go.jp/go/interview/2/33155
2_3160002Q1040_2_001_1F.pdf (2021/10/02)174日本産婦人科・新生児血液学会会則
第８条【第１章】 総 則
第１条

退会または除名は、以下の規約による。

本会は日本産婦人科・新生児血液学会

１．本 会を退会しようとする者は、退会届けを本会の事務局に（The Japan Society of Obstetrical, Gynecological and Neonatal

提出し、事務局はこれを受理して退会を認める。未納の会

Hematology）と称する。

費がある場合は全納しなければならない。ただし６月30日までに退会した場合は、その事業年度の会費の支払い義務を免除する。

第２条

２．正 当な理由なく会費を連続して２年間以上滞納した正会員

本会は産婦人科並びに新生児領域における血液学に関連する分並びに賛助会員は退会とみなす。ただし海外留学等で会費

野を研究し、斯学の進歩発展を図ることを目的とする。

納入不能と認められた場合は、休会届けを提出することに第３条

より、休会中の会費を納入することなく、休会前後の本会

本会は前条の目的を達成するため、次の事業を行う。

員としての資格を継続させることができる。退会および休１．学術集会の開催

会届けの提出がなく、会費を２年間滞納した正会員並びに２．学会誌の刊行賛助会員には学会事務局から退会意思の有無につき確認を行う。

３．研究、調査及び教育

３．本会の名誉を傷つけ、または本会の目的に反する行為のあっ

４．内外の関係学術団体との連携た会員は、評議員会の承認を経て理事会がこれを除名する

５．その他、本会の目的を達成するため必要とされる事業ことができる。

【第２章】会 員
第４条

第９条

本会の会員は次のとおりとする。

会員は本会の主催する学術集会等で発表、並びに学会誌に投稿

１．正 会 員：本会の目的に賛同し、所定の会費を納入する個することができる。

人とする。
２．賛 助会員：本会の目的に賛同し、所定の賛助会員費を納入【第３章】役員等する団体及び個人とする。

第10条

３．名 誉会員：名誉会員は、原則として理事長あるいは学会長

本会に次の役員等をおく。

の経験者で66歳を超えたものから理事会が推薦し、評議員

１．理 事 長１名

会で承認を得る。ただし、65歳で理事辞退の申し出があれ

２．理

20名前後

ば、理事会で推薦することができる。また、理事経験15年

３．学 会 長以上かつ 学会運営ならびに学術活動などの学会への貢献度

４．監

事

２名

が非常に高い会員、もしくは幹事長または編集委員長を３

５．編集委員若干名

期以上（９年間）務め、学会運営に大きく貢献した会員に

６．幹

事

若干名

対しては、理事会が推薦することができる。名誉会員は、

７．評 議 員

若干名

事

１名

理事会並びに評議員会に出席し、意見を述べることはできるが、議決権はない。

第11条

４．功 労会員：功労会員は、原則として学会長を経験していな

本会の役員等は次の各項の規定によって選出する。

い理事経験者で66歳を超えた者で、かつ学会への貢献度が１．理事長は理事会で理事の互選により選任する。

高い会員の中から理事会が推薦し、評議員会で承認を得る。

２．理 事は評議員会の中から理事会が推薦し、評議員会で承認

功労会員は評議員会に出席し、意見を述べることはできるを得る。

が、議決権はない。

３．監事は会員の中から理事長が委嘱する。
４．評 議員は別に定める施行細則に従って、正会員の中から理第５条

事会が推薦し、評議員会で承認を得る。

本会に入会しようとする者は、所定の手続きを経て当該年度の５．学 会長は理事の中から理事会が推薦し、評議員会で承認を会費を添え本会事務局に申し込むものとする。

得る。
６．幹 事並びに編集委員は理事会の推薦を経て理事長が委嘱す

第６条

る。編集委員長は理事会で理事の互選により選任する。幹

正会員及び賛助会員の年会費は別に定める。

事長は評議員の中から理事会が推薦し、理事長が委嘱する。
７．監 事を除く役員の定年は66歳とする。定期評議員会時に66

第７条

歳を過ぎている場合はその評議員会終了時に役員を辞任す

会員は次の理由により、その資格を喪失する。

る。ただし役員の残任期間を保有するものはその期間のみ

１．退会

役員として留まることができる。

２．除名
175

れを出席者とみなす。

第12条

４．理 事長が必要と認めたときは、臨時評議員会を招集するこ

本会の役員等は次の職務を行う。

とができる。

１．理事長は本会を代表し、会務を総括する。
２．理事長が病気、事故などにより職務を遂行できない場合は、理事の互選により選出された理事長代理がその間の理事長

第17条

職務を代行する。

総会は次の規定にしたがって開催する。
１．総 会は正会員、名誉会員および功労会員をもって構成され

３．理事は理事会を組織し、会則にしたがって会務を執行する。

る。

４．評議員は評議員会を組織し、会務について審議する。

２．総会は、年１回、定期学術集会の会期中に理事長が招集し、５．監事は会務及び会計を監査する。

学会長が議長を務める。

６．幹 事、編集委員は理事長の命を受けてそれぞれの業務にあ

３．次 の各項にかかげる事項については、定期総会に報告してたる。
７．学会長は年１回の定期学術集会を主催する。開催地、会場、了承を受けるものとする。

会期、プログラム企画に関しては学会長に一任とする。

１）事業報告及び収支決算書
２）事業計画及び収支予算書
３）理事会及び評議員会で必要と決めた事項

第13条

４．理 事長が必要と認めたときは、臨時総会を招集することが本会の役員等の任期は、次のとおりとする。

できる。

１．理事長の任期は３年とし再任をしない。
２．理事、評議員、幹事、編集委員及び監事の任期は３年とする。

第18条

再任を妨げない。

本会は、その事業の円滑なる実施をはかるため、次の各項の規３．学 会長の任期は、前期定期学術集会終了の翌日から、その定にしたがって委員会を設置及び解散をすることができる。

学会長の主催する定期学術集会終了の日までとする。

１．委員会の設置及び解散は理事会の議決による。
２．委員会の委員長及び委員は、理事長が委嘱する。

【第４章】会議並びに委員会
第14条
本会の会を行うために、次の会議をおく。

【第５章】経１．理 事 会

第19条

２．評議員会

本会の収支は次のとおりである。

３．総

１．会

会

理

費

２．賛助会費第15条

３．事業に伴う収入理事会は、次の規定にしたがって行う。

４．資産から生じる収入

１．定 期理事会は年１回、定期学術集会の会期中に理事長が招５．寄付等その他の収入集する。
２．理事長は定期理事会開催２週間前までに書面で会議の目的

第20条となる事項を理事に通知しなければならない。

本会の事業を遂行するために必要とされる経費は、前条の収入

３．理事の半数以上が出席しなければ理事会を開き議決するこをもって支弁する。

とはできない。
４．理事会の議長は理事長とする。

第21条

５．監 事、名誉会員並びに幹事は理事会に出席し、意見を述べ

本会の事業計画案及びこれに伴う毎事業年度の収支予算案は理ることができるが、議決に加われない。

事会が編成し、監事の監査の後、評議員会の議決を経て、総会

６．理 事長が必要と認めたときは、臨時理事会を招集することに報告し、了承を受けるものとする。

ができる。
第22条
第16条

本会の収支決算書は、毎事業年度終了後に理事会が作成し、監評議員会は、次の規定にしたがって開催する。

事の監査の後、評議員会の議決を経て、総会に報告し了承を受

１．定期評議員会は、定期学術集会の会期中に理事長が招集し、けるものとする。

学会長が議長を務める。
２．理 事長は、評議員会開催２週間前までに書面で開催を評議第23条

員に通知しなければならない。

本会に納入された会費はどのような理由があっても返還しない。

３．評議員の３分の２以上が出席しなければ評議員会を開き議決することはできない。但し、書面で通知される当該議事

第24条

について文書によってあらかじめ意志を表示した者は、こ本会の事業年度は毎年４月１日から翌年の３月31日までとする。
176

【第６章】補則

会費に関する施行細則

第25条

１．正会員は年会費10,000円を納入しなければならない。

本会の会則を変更するには評議員会において出席者の過半数の２．賛助会員は年会費50,000円とする。

議決を得なければならない。
附則第26条

この細則は令和２年（2020年）12月26日より施行する。

本会の会則を施行するために必要とされる細則は、評議員会の議決をもって別に定める。
第27条
本会則は平成３年（1991年）年６月20日から施行する。
本会則を改定し、平成26年（2014年）６月13日から施行する。
本会則を改定し、平成29年（2017年）６月２日から施行する。
本会則を改定し、令和２年（2020年）12月26日から施行する。

評議員選出に関する施行細則
１．評議員候補者は原則として以下の経歴を必要とする。
（1）卒後５年以上であること。
（2）最近３年以上正会員であること。
２．評議員候補者は以下の申請書類を総会の１か月前までに事務局に送付申請すること。
（1）履歴書（2）業績目録（3）推薦状３．評 議員候補者の選考手続きは、幹事会が候補者条件の適格性を調査し、その結果を理事会に報告し、承認が得られた者につき評議員会の議決を得て、新評議員として総会に報告するものとする。
４．申請書類記載上の注意事項（1）履 歴書、業績目録、推薦状は本学会専用用紙を用いること。
（2）履 歴書：学歴には必ず最終学歴を、研究歴は年度順に記載すること。
（3）業 績目録：年代順に、本学会雑誌投稿規定中の「文献の記載」要領に従って記載すること。但し学会、研究会等の抄録は除く。
（4）推薦状：本学会評議員２名からの推薦状。
附則
この細則は令和２年（2020年）12月26日より施行する。

学会誌に関する施行細則
１．本 学会の機関誌名を「日本産婦人科・新生児血液学会誌（The Japanese Journal of Obstetrical, Gynecological andNeonatal Hematology）」と称する。
２．本学会誌は原則として毎年刊行する。

177

日本産婦人科・新生児血液学会名誉会員および役員名簿（敬称略、アイウエオ順）

●名誉会員
安

達

知

子

荒

木

勤

池ノ上

克

石

川

睦

男

大

戸

斉

木

下

小

林

隆

夫

小

林

浩

齋

藤

滋

佐

川

典

正

佐

藤

郁

夫

清

水

哲

也

白

幡

聰

杉

山

一

鈴

木

重

統

相

馬

廣

明

高

橋

幸

博

高

山

雅

臣

田

芳

郎

中

畑

龍

俊

中

林

正

雄

仁志田

博

司

勁

前

田

眞

牧

野

恒

久

増

﨑

英

明

澄

雄

吉

岡

章

緑

倫

鮫

島

浩

杉

浦

真

弓

杉

山

隆

真

部

淳

田

裕

辻

寿

郎

堀

内

上

尚

典

宮

崎

小

林

正

夫

嶋

白

幡

明

板

倉

敦

夫

金

井

務

兵

藤

博

信

三

浦

精

犬

飼

岳

史

長

瀧

正

志

多

畑

俊

夫

原

脩

三

水

朗

克

松

本

陽

洋

●功労会員
伊

藤

●監

悦
事

池ノ上

聰

●理 事 長
大

賀

●理

正

一

事

（産婦人科）
池

田

田

畑

智

誠
清

徳

和

俊

中

沢

洋

三

細

野

茂

春

智

昭

落

合

正

行

川

口

千

晴

靖

二

井

理

文

北

東

（小 児 科）
石

黒

●幹
森

事
川

守 （幹 事 長）

小

田

中

林

細

野

茂

春

聡

大

井

豪

一

小

川

博

和

小

川

正

樹

小

藤

宏

和

杉

大

介

中

功

●編集委員
板

倉

長
森

敦

夫 （委 員 長）

和

俊 （副委員長）

川

守 （副委員長）●評 議 員（産婦人科）
伊

東

宏

晃

茨

智

昭

川

鰭

市

郎

小井戸

茂

児

玉

由

紀

斉

藤

理

恵

佐

杉

村

基

瀬

戸

さち恵

芹

沢

麻里子

竹

田

善

治

橘

俊

隆

二

井

理

文

西

口

富

三

野

平

知

良

長谷川

潤

一

日

高

庸

博

夫

牧

野

真太郎

松

永

茂

剛

水

谷

靖

司

森

川

守

吉

岡

範

人

吉

松

米

山

芳

雄

渡

辺

村

孝

臼

倉

幸

宏

江

口

真理子

落

合

正

林

靖
律

子
淳

尚

（小 児 科）
荒

木

俊

介

石

村

匡

崇

今

河

井

昌

彦

川

口

千

晴

郷

勇

人

小

山

典

久

白

川

嘉

継

髙

橋

大二郎

竹

谷

健

玉

井

佳

子

長

江

千

愛

西久保

敏

也

野

上

恵

嗣

北

東

功

盆

野

紀

松

尾

陽

子

三

井

哲

夫

盛

浩

山

下

敦

己

吉

尾

元

178

武

博

行

之

日本産婦人科・新生児血液学会誌投稿規定
1 ．本誌への投稿は、共著者も含め、原則として本学会会員に限2017年11月9日

改定

■付記１
論文の書き方る。なお学部学生と初期臨床研修医では指導医の証明があればこの限りではない。

1 ．一般報文

2 ．原 稿内容は産婦人科および新生児学領域における血液異常（１）学会雑誌に掲載する原著、症例報告、総説、速報、資料、に関係する症例ならびに血液に関連する研究で、一般報文と雑報を指し、本学会学術集会での発表の有無は問わない。

学会発表論文に分類する。
3 ．一般報文は、原著、症例報告、総説、速報、資料、雑報など（２）表 紙には表題、著者名、所属（以上邦文および英文）、とする。総説は原則として、編集委員会の依頼によるものと

Key words（英語、原著5語以内、症例報告３語以内）、ラ

し、その著者は本学会会員に限定しない。学会発表論文は原

ンニングタイトル（邦文20字、英文７語以内）および別刷

著、症例報告とし、本学会学術集会抄録も兼ねる。
（付記１

希望部数を記入すること。複数の所属がある場合には、筆参照）

頭著者の所属先から順に １）、２）…と著者名最後に上付き

4 ．原著、症例報告、速報は、ともに他誌に未発表のものに限る。

で表示し、所属機関欄には、１）〇〇大学

5 ．原著、症例報告、速報等、編集委員会からの依頼を除く総説

××大学〇〇科、２）

××科のように省略しない名称で記載すること。原著は邦文または英文とする。

は、編集委員会が依頼した査読者による査読を受ける。

（３）症例報告の筆者は、６名までとする。

6 ．本学会への著作権移譲に同意しない原著、症例報告、速報、（４）投稿の際は、原稿とともにコピ－２部、原稿・図表ファイ

総説は、受理しない。

ルを記録したCD-R等の電子媒体、cover letter（責任著者

7 ．原稿の採否は、編集委員会が決定する。受理した原稿は返却の自署による署名を加える）、別紙日本産婦人科・新生児しない。

血液学会雑誌の著作権に関する届出書（様式1）をスキャ

8 ．原 稿の掲載は原則として採択順とする。ただし学会発表論

ナ読み込みして添付する（責任著者の自署による署名を加

文は発表順とする。掲載料は別に定める。

える）。また投稿論文の著作権は日本産婦人科・新生児血9 ．初校は著者校正とし、再校以後は編集委員会において行う。

液学会に委譲するものとする。

10．
「一般報文」原稿送付先（５）本誌に投稿する際は、二重投稿でない旨とともに、最新版の厚生労働省「人を対象とする医学系研究に関する倫理〒113-8421
東京都文京区本郷2丁目1番1号

指針」「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」

順天堂大学

を遵守しているかについて、cover letter で明確に記載す産婦人科ること。もし必要が無いと判断した場合は、その理由を日本産婦人科・新生児血液学会
編集委員長

板倉敦夫

TEL：03-5802-1100

cover letter に明確に記載すること。

宛
内線3367（６）論 文の内容が臨床研究の場合は、１）被験者からのイン

FAX：03-5689-7460

フォームドコンセント及び施設内倫理委員会（もしくはE-mail：jsognh-henshu@juntendo.ac.jp

IRB等それに相当するもの）による研究計画の承認が得られていること、２）動物実験の場合には施設のガイドライ

11．
「学会発表論文」原稿送付先は、日本産婦人科・新生児血液ンに準拠していること、を論文中に明記すること。

学会ホームページに記載されている学術集会演題登録要項に（７）原稿（原著、症例報告等）の採否は、編集委員会が依頼し従う。

た査読者の意見を参考に編集委員会が決定する。
（８）原著、症例報告、総説には要旨を添付する。原著の要旨は邦文および英文とする。
（９）原著は、緒言、対象と方法、成績、考察、文献、図表の順序とする。
（10）症例報告は、序文、症例、考察、文献、図表の順序とする。
（11）原 稿はA4版横書き20字20行とし、原則としてワードプロ
セッサーを用いて12ポイントで作成する。常用漢字と平仮名を使用して、学術用語は本学会および日本医学会の所定に従い、英語のつづりは米国式とする（例：center,
estrogen, gynecology）。また、頁番号を原稿の下中央に挿入する。
（12）英 文論文は、A4判用紙にダブルスペース25行12ポイントで作成する。英語のつづりは原則として米国式とする。
（13）表紙に筆頭著者が署名、捺印する。

179

（14）原稿の長さは下記を限度とする。
原２）白川嘉継, 白幡聰. 新生児の頭蓋内出血. 日産婦新生児血会

著：邦 文論文は12,000字以内（図表を含む）、英文誌 2002; 11: 42-9.

論文はA4判用紙30枚以内、（図表を含む）、要
旨は邦文要旨400字以内、英文要旨250語以内と

〈書籍例〉

する。

１）Hawiger J. Adhesive interaction of blood cells and vessel

症例報告：邦文の場合は6,000字以内（図表を含む）。英文

wall. In: Hemostasis and Thrombosis. Basic principles

要旨250語以内を添付。英文の場合はA4判用紙

and clinical practice. Colman RW, Hirsh J, Marder VJ,

８枚以内（図表を含む）。邦文要旨400字以内

Salzman EW, eds. Philadelphia: J.B. Lippincott 1987; 3-17.

を添付。
速２）寺尾俊彦. 羊水塞栓症. 今日の産婦人科治療指針 第２版. 武

報：邦 文 は1,600字 以 内。 英 文 はA4判 用 紙 ２ 枚 以

田佳彦, 武谷雄二編集. 医学書院, 東京, 1999; 286-7

内。図あるいは表１枚は400字に換算する。
（15）外国人名、地名および薬剤名以外の学名はイタリック体を〈インターネットサイト〉

用いるかアンダーラインで明示する。単位、数量をあらわ

産科DICスコア.  日本産婦人科新生児血液学会,  2011：http://

すにはm、cm、mm、mL、mg、％などを用い、数字はア

www.jsognh.jp/dic/（資料にアクセスした日）

ラビア数字を用いる。薬品名は一般名での記載を原則とし、やむをえず登録商標名を使用する際は、最初は大文字〈注〉とし、商標名の末尾右肩に®をつける。
（16）投稿にあたり個人情報の取扱いは個人情報保護法を遵守す

１．原則として投稿料は無料とする。ただし、規定を超えた長さの原稿、カラーページ、複雑な図または特別注文等は別ること。とくに症例報告においては患者のプライバシー保に料金を徴収する。

護の面から個人が特定されないよう、氏名、生年月日、来２．別刷は、有料とする。

院日、手術日等を明記せず臨床経過がわかるように記述して投稿するものとする。また、対象となる個人（本人から取得が困難な場合保護者あるいは代諾者）からは同意を得

２．学会発表論文ておくことが望ましい。

（１）本学会学術集会で一般演題として発表し、査読制を敷いて（17）論 文について開示すべき利益相反状態があるときは、投いる雑誌に掲載されることを希望する論文を指す。

稿時にその内容を明記する。利益相反状態の有無の基準（２）本学会ホームページ「演題登録方法（学会発表論文）」には、日本産科婦人科学会の「利益相反に関する指針」運用記載されている方法で応募する。

細則（投稿規定細則を参照）による。

（３）表紙には表題（以上邦文および英文）、著者名（邦文）、（18）図 表は、原則としてB5版の用紙を用い、写真はB5版の台所属（邦文）、Key words（英語３語以内）、原著は邦文紙に貼付し、上下を明記する。図表および写真の説明は英とする。複数の所属がある場合には、筆頭著者の所属先か文とし、表では上方、図および写真では下方に簡潔に記す。

ら順に

１）

、２）…と著者名最後に上付きで表示し、所属機

CD-R等の電子媒体に記録した写真データは、仕上がり寸

関欄には、１）〇〇大学

法で解像度350pixel/inchを目安に作成し、TIFF、JPEG形のように省略しない名称で記載すること。

××科（４）症例報告の筆者は、６名までとする。

式で保存したものを使用すること。

（５）最新版の厚生労働省「人を対象とする医学系研究に関する（19）カラーの図、写真を使用する場合にはその旨記載する。特

倫理指針」「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指に指定がなければ、白黒とする。

針」を遵守しているか、個人登録票でチェックすること。

（20）引用文献は原則としてその数に制限はなく、本文中では引1 ）  2 ）〇〇科、２）××大学…を付け引用順に末尾に一（６）論 文の内容が臨床研究の場合は、1）被験者からのイン括し、次の形式に従い記載する。著者名は原則として全員

フォームドコンセント及び施設内倫理委員会（もしくはを記載する。雑誌名は、その雑誌指定の略名がある場合はIRB等それに相当するもの）による研究計画の承認が得らそれを用い、ない場合は Index Medicus あるいは医学中央

れていること、2）動物実験の場合には施設のガイドライ

用部位の右肩に文献番号

雑誌の収載誌略名を用いること。

ンに準拠していること、を論文中に明記すること。

（21）二次出版（secondary publication）に関しては、投稿規定（７）原 稿の採否は編集委員会が依頼した査読者の意見を参考

細則2.に従う。

に、編集委員会が決定する。
（８）掲載不可と判定されても学会抄録として採択された場合に〈論文例〉

は、学術集会に発表可能である。

１）M aki M, Kobayashi T, Terao T, Ikenoue T, Satoh（９）図表は白黒とし、本文中に適当な箇所に1枚以上加えるこ

K, Nakabayashi M, Sagara Y, Kajiwara Y, Urata M.

とが望ましい。

Antithrombin therapy for severe preeclampsia: Results（10）フ ォ ン ト は 日 本 語：MSP明 朝

英 数 字：Times New

of a double blind, randomized, placebo-controlled trial.

Romanを使用し、テンプレートで指定されたポイントでThromb Haemost 2000; 84: 583-92.

作成する。常用漢字と平仮名を使用して、学術用語は本学

180

会および日本医学会の所定に従い、英語のつづりは米国式

投稿規定細則とする（例：center, estrogen, gynecology）。テンプレー

１．日 本産科婦人科学会 ｢利益相反に関する指針｣運用細則

トに入るように記載し、枠をずらしたりしてはならない。

http://jsog.umin.ac.jp/COI_1.pdf（11）外国人名、地名および薬剤名以外の学名はイタリック体を用いるかアンダーラインで明示する。単位、数量をあらわ

２．日本産婦人科・新生児血液学会雑誌は、産婦人科・新生児領

すにはm、cm、mm、mL、mg、%などを用い、数字はア

域の血液分野の治療や研究向上のため、異なった分野や領域

ラビア数字を用いる。薬品名は一般名での記載を原則との外国学術誌に英文（他の外国語も可）で掲載された学術論

し、やむをえず登録商標名を使用する際は、最初は大文字

文を本学会会員に広く普及することを目的として、二次出版とし、商標名の末尾右肩に®をつける。

（secondary publication）論文を掲載する。

（12）投稿にあたり個人情報の取扱いは個人情報保護法を遵守すること。とくに症例報告においては患者のプライバシー保（１）他 誌 に 掲 載 さ れ た 学 術 論 文 を 二 次 出 版（secondary

護の面から個人が特定されないよう、氏名、生年月日、来publication）するための投稿規定

院日、手術日等を記載せず臨床経過がわかるように記述し

１）一次出版論文が対象とする主な読者が、本誌のそれとはて投稿するものとする。また、対象となる個人からは同意異なること。

を得ておくことが望ましい。

２）二次出版が産婦人科・新生児血液分野にとって有益と考（13）論 文について開示すべき利益相反状態があるときは、投

えられ、結果や解釈が一次出版論文の内容を忠実に反映

稿時にその内容を明記する。利益相反状態の有無の基準

していること。

は、日本産科婦人科学会の「利益相反に関する指針」運用

３）著者は一次出版を行った学術誌の編集責任者より二次出細則による。

版に関する承諾を得て、承諾書とそのコピー 2部を投稿（14）引用文献数は、論文に直接関係のある５－６編にとどめる

原稿に添付すること。

１）２）

４）一次出版論文の著者全員の署名を記載した「二次出版の…を付け引用順に末尾に一括し、次の形式に従い記載すための投稿承諾書」（様式自由）とそのコピー 2部を投稿のが望ましい。本文中では引用部位の右肩に文献番号る。著者名は３名以内は全員、３名を超える場合は３名ま原稿に添付すること。

で記載し、以下は、他、あるいは et al と記載する。雑誌

５）一次出版論文の別刷3部（コピーも可）を投稿原稿に添付

名は、その雑誌指定の略名がある場合はそれを用い、ないすること。

場合は Index Medicus あるいは医学中央雑誌の収載誌略名

６）投稿原稿の表紙に二次出版を目的としたものである旨をを用いること。

明記すること。
７）また脚注に一次出版論文の著者、タイトル、掲載雑誌名、〈論文例〉

巻数、号数、頁、年号を明記すること。

１）M aki M, Kobayashi T, Terao T, et al. Antithrombin８）一次出版論文は外国の学術雑誌に外国語で記載されて掲

therapy for severe preeclampsia: Results of a double blind,

載されたものに限り、国内の学術雑誌に掲載された外国

randomized, placebo-controlled trial. Thromb Haemost

語論文は認めない。

2000; 84: 583-92.

９）本誌に掲載された二次出版論文の著作権は本学会に帰属

２）白川嘉継, 白幡 聰. 新生児の頭蓋内出血. 日産婦新生児血会する。

誌 2002; 11: 42-9.

10）他の規定は本誌投稿規程に従うこと。

〈書籍例〉（２）他誌へのSecondary Publication 実施要綱

１）Hawiger J. Adhesive interaction of blood cells and vessel１）日本産婦人科・新生児血液学会誌の掲載論文を外国の学

wall. In: Hemostasis and Thrombosis. Basic principles

術誌へSecondary Publicationを希望の場合は、日本産婦

and clinical practice. Colman RW, Hirsh J, Marder VJ,

人科・新生児血液学会誌の編集部へその旨連絡すること。

Salzman EW, eds. Philadelphia: J.B. Lippincott 1987; 3-17.

２）投 稿 の 際 は、 著 者 は 投 稿 論 文 が 二 次 出 版（secondary２）寺尾俊彦. 羊水塞栓症. 今日の産婦人科治療指針 第2版. 武publication）であることを記載し、英文原稿を本誌編集

田佳彦, 武谷雄二編集. 医学書院, 東京, 1999 ; 286-7.

部へ送付すること。
３）Secondary Publication は、初出論文発表から少なくとも〈インターネットサイト〉

1 週間以上の期間をおき、初版の優先性を尊重すること。

１）産 科DICスコア.   日本産婦人科新生児血液学会，2011：４）Secondary Publication の論文は、日本語から外国語へのhttp://www.jsognh.jp/dic/（資料にアクセスした日）

言語変換のみで、加筆/修正/変更は行わないこと。
５）Secondary Publicationの論文タイトルページにて、その〈注〉論文の内容がすでに掲載されたものである旨を明記し、１．原則として投稿料は無料とする。

初出論文を文献として記載すること。

181

第31巻

第２号

2022年 3 月

発行