免疫チェックポイント阻害薬の有効性・安全性に対する併用薬の影響と免疫関連有害事象への免疫抑制薬使用実態
Studies on Impact of Concomitant Medication on Clinical Outcomes in Patients Treated with
Immune Checkpoint Inhibitors and Implementation Status of Immunosuppressive Drugs on
Immune-related Adverse Events

平成 30 年度入学
三浦

華歩 (Kaho, Miura)目次
項
略語・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・3
用語の説明・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・4
緒言・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・5
第1章

免疫調節作用を持つとされる併用薬の免疫チェックポイント阻害薬の有効性・安全性への影響についての検討
1.1
1.2
1.3
1.4

目的・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・6
方法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・7
結果・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・8
考察・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10

小括・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・16
第2章

免疫関連有害事象に対する免疫抑制薬ミコフェノール酸モフェチル使用例

の実態調査
1.1
1.2
1.3
1.4

目的・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18
方法・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18
結果・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18
考察・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・19

小括 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・23
本研究の総括 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・24
謝辞 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・25
参考文献 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・26
Fig.・Table ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・34

２

略語
ALP
ALT
ARBs
AUC
CI
CMV
CR
CTCAE

alkaline phosphatasealanine aminotransferase
angiotensin receptor blockers
area under the blood concentration time curve
confidence interval
cytomegalovirus
complete response
common terminology criteria for adverse events

CTLA-4
DDP-4
EGFR
ICIs
irAEs

cytotoxic T- lymphocyte antigen 4
dipeptidyl peptidase-4
epidermal growth factor receptor
immune checkpoint inhibitors
immune-related adverse events

LC-MS/MS
MMF
MPA
NSAIDsORliquid chromatograph - mass spectrometry
mycophenolate mofetil
mycophenolic acidnon-steroidal anti-inflammatory drugs
odds ratio

OS
PD
PD-1
PD-L1
PFS
PPIs
PR
PS
RECIST

overall survival
progressive diseaseprogrammed cell death protein 1
programmed death-ligand 1
progression-free survival
proton pump inhibitors
partial response
performance status
response evaluation criteria in solid tumors

SD
T-Bil
TDM
TTF

stable disease
total bilirubintherapeutic drug monitoringtime-to-treatment failure３

用語の説明全生存期間 (overall survival: OS)

治療開始から死亡までの期間として、がん治療における最も重要な効果指標。

performance status (PS)

下記 5 段階分類として定義される全身状態の指標。
0: 全く問題なく活動できる。
1: 激しい活動は制限されるが、歩行可能で軽作業は行うことができる。
2: 歩行可能で自身の身の回りのことは全て可能だが作業はできない。
3: 日中の 50%以上をベッドか椅子で過ごす。
4: 完全にベッドか椅子で過ごす。

治療ライン

抗がん剤による治療の順番のこと。診断後に初めて行う薬物治療を 1 次治療、その後にがんの進行に対し別の薬剤での治療を 2 次治療という流れで、治療が継続される。

奏効率

固形がんの治療効果判定のための新ガイドラ
イン (response evaluation criteria in solid tumors:
RECIST) ver1.1 による完全奏効 (complete
response: CR) または部分奏効 (partial
response: PR) を治療奏効とした割合としてがん治療の効果指標の一つとして用いられる。

治療成功期間 (time-to-treatment
failure: TTF)

治療開始から病勢進行、死亡または有害事象
による治療中止までの期間であり、がん治療の効果指標の一つとして用いられる。

irAEs ガイドライン

本研究では、米国臨床腫瘍学会により定められた「Management of Immune-Related Adverse
Events in Patients Treated with Immune
Checkpoint Inhibitor Therapy: American Societyof Clinical Practice Guidelines」を参照した。
特徴的な irAEs に関する Grade 評価やその対応が示され、実臨床で参照される。

有害事象共通用語基準 (common
terminology criteria for adverse
events: CTCAE) ver4.0

有害事象名と Grade 評価が定められ、有害事象の評価に用いられる。

無増悪生存期間 (progression-free 治療開始から病勢進行までの期間であり、がsurvival: PFS)
ん治療の効果指標の一つとして用いられる。
４

緒言

近年がん薬物療法では殺細胞性抗がん薬や分子標的薬に加え、免疫チェックポイ
ント阻害薬 (immune checkpoint inhibitors: ICIs) が使用されている。ICIs は体内に備わっている抗腫瘍免疫応答を促進することにより抗腫瘍効果を示す新規薬剤である。抗腫瘍免疫応答は 7 段階の免疫サイクル (Fig. 1) を通して行われ、その過程で様々な免疫系細胞やサイトカイン等が関与し、刺激因子と抑制因子のバランスにより制御されている 1)。がん細胞は活性化 T 細胞の攻撃を受けて殺傷されるが、免疫監視から逃避することによりがんは進行する。がん細胞が T 細胞の攻撃を抑制する経路の一つに programmed cell death protein 1 (PD-1) / programmed death-ligand 1 (PDL1) 経路があり、その経路を阻害する PD-1 阻害薬は代表的な ICIs であり、非小細胞肺がんなど様々ながん種に使用されている 2)。非小細胞肺がんでは PD-1 阻害薬
は殺細胞性抗がん剤と比較して全生存期間 (overall survival: OS) を長期に延長する
3) 4)。しかしながら、有効性が得られる患者は 20%程度であり、腫瘍細胞の PD-L1 発

現率が ICIs 効果関連因子として報告されている 5)。また、ICIs による抗腫瘍免疫応
答の促進に伴い、自己抗原に対する免疫応答の活性化による自己免疫疾患様の免疫関連有害事象 (immune-related adverse events: irAEs) が特徴的な副作用として出現する 6)。さらに、irAEs が発現した患者では ICIs の有効性が高い傾向があり、irAEs は
ICIs 効果と密接に関連する可能性が示唆されている 7) 8)。最も頻度が高い irAEs は皮膚障害であるが、胃腸障害、内分泌障害、肝障害、腎障害など多岐にわたることから、厚生労働省が定める最適使用推進ガイドラインにおいて副作用モニタリング
を含めたチーム医療体制の整備が要件とされている。チーム医療の一員として
irAEs 早期発見、患者指導や irAEs 出現時の適切な対症療法の管理等が薬剤師の役
割としてあげられる 9)。本研究では、免疫調節作用を考慮した相互作用や対症療法に対する薬学管理の必要性を明らかにすることで、ICIs 治療における薬剤師としての新たな介入の一助となることを目的に研究を実施した。
５

第1章

免疫調節作用を持つとされる併用薬の ICIs の有効性・安全性への影響についての検討 10)代表的な ICIs である PD-1 阻害薬ニボルマブおよびペムブロリズマブは非小細胞肺がんで承認されている 11)。臨床試験においては有効性および安全性が示されている患者は限られているが、実臨床では様々な背景を持つ患者に使用される。年齢、喫煙歴、組織型、performance status (PS)、放射線治療歴、epidermal growth factor receptor(EGFR) 遺伝子変異など様々な因子が、ICIs 効果に影響する可能性が報告されている 12-14)。一方、PD-1 阻害薬は抗体製剤であり、薬物動態学上の相互作用はあまり問題とされていないが、薬力学上の相互作用の可能性が最近示唆されている。慢性疾患の治療として用いられているスタチン、メトホルミン、アンギオテンシンⅡ受容体拮抗薬 (angiotensin receptor blockers: ARBs) 等は免疫サイクルにおける様々な因子に対する免疫調節作用を併せ持つ可能性が示唆されている 15-25)。これらの併用薬の免疫調節作用については in vitro 報告や非臨床報告に限られる場合もあり、臨床における ICIs 効果への影響を検討した報告もあるものの、多くは少人数かつ単剤の影響に注目した報告にとどまる (Table 1)。様々な免疫調節作用を持つとされる併用薬が使用される実臨床において、それらの併用薬の ICIs 効果への影響は確立していない。さらに、irAEs は ICIs 効果と密接に関連するが、免疫調節作用により ICIs 効果に影響する可能性が示唆された併用薬の irAEs 発現へ影響は、メトホルミンで検討されているのみ 16) 17)である。
実臨床の ICIs 治療における有効性および安全性に対する免疫調節作用を持つとされる併用薬の影響が明らかとなれば、免疫調節作用を考慮した相互作用を考えた
薬学的介入につながる可能性が考えられた。

1.1

目的

実臨床における ICIs 治療の有効性および安全性に対する免疫調節作用を持つと６される併用薬の影響を明らかにすることを目的とした。

1.2

方法

2016 年 1 月から 2018 年 7 月までに、国立がん研究センター東病院でニボルマブ
またはペムブロリズマブによる治療を開始した非小細胞肺がん患者を対象とし、診療録を用いて後ろ向き観察研究 (前向きの過去起点コホート研究) を実施した。調
査項目としては、治療開始時の年齢、性別、PS、組織型、EGFR 遺伝子変異、PD-L1
発現率、治療ライン、喫煙歴、放射線使用歴、併用薬、有効性と安全性の各評価項目とした。治療開始時の免疫調節作用を持つとされる併用薬として、スタチン、フィブラート、dipeptidyl peptidase-4 (DDP-4) 阻害薬、メトホルミン、ARBs、ビタミンD、ステロイド、抗菌薬、整腸剤、非ステロイド性抗炎症薬 (non-steroidal antiinflammatory drugs: NSAIDs)、プロトンポンプ阻害薬 (proton pump inhibitors: PPI)、
オピオイド、下剤を対象とした。ただし、頓用使用の薬剤については後方視的調査
では使用頻度が不明なため除外した。ニボルマブまたはペムブロリズマブの有効性の評価項目として、response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) ver1.126) による奏効率、治療成功期間 (time-to-treatment failure: TTF)、OS を調査した。また、PD1 阻害薬の 2 次治療における OS 中央値は 9.2-12.2 ヶ月である 3) 4)ことから十分なフォローアップ期間であると考え、データカットオフ日は 2019 年 5 月 31 日とした。
ニボルマブまたはペムブロリズマブに関連した有害事象を irAEs として調査し、irAEs ガイドライン 27) または有害事象用語基準 (common terminology criteria foradverse events: CTCAE) v4.0 による Grade も調査した。なお、本研究は国立がん研究センターの倫理審査委員会の承認を得て実施した (承認番号: 2018-348)。
対象患者で RECIST ver1.126)による完全奏効 (complete response: CR) または部分
奏効 (partial response: PR) を認めた患者を奏効群、それ以外の患者を非奏効群とし、各種因子についてカイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を行い、P < 0.2の因子についてロジスティック回帰分析を行った。また、TTF と OS はカプランマ
７

イヤー曲線により評価し、ログランク検定により P < 0.2 の因子について、Cox 比例
ハザードモデルにより多変量解析を行った。
さらに、腫瘍細胞の PD-L1 発現率が ICIs の効果関連因子とされているため、PDL1≧50%の患者のみを抽出し、RECIST ver1.126)による CR または PR であった患者
を奏効群、それ以外の患者を非奏効群とし、各種併用薬の有無についてカイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を行った。また、TTF と OS はカプランマイヤー曲線により評価し、ログランク検定を実施した。
有害事象である irAEs 発現の有無に対する各種因子の影響はカイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を行い、P < 0.2 の因子についてロジスティック回帰分
析を実施した。
なお、P < 0.05 を統計的有意とし、統計解析は全て statistical package for the social
sciences v22.0 statistical software program (IBM Corp., Armonk, NY, USA) を用いて行っ
た。

1.3

結果

抽出された 304 人中、調査項目のデータが不十分であった 4 人を除外し、300 人
を解析対象患者とした。54 人 (18.0%) は PS≧2、74 人 (24.6%) が扁平上皮、34 人(11.3%) は EGFR 変異ありの患者であった (Table 2)。PD-L1 発現率は 163 人 (54.3%)
が不明であった。治療ラインの中央値は 2 (範囲: 1-11) であった。ニボルマブまたはペムブロリズマブ開始時の調査対象併用薬は 254 人 (84.7%) で使用されていた。
使用頻度が高かった併用薬としては、163 人 (54.3%) が PPIs、140 人 (46.7%) が
NSAIDs、114 人 (38.0%) がオピオイド、101 人 (33.7%) が下剤を使用していた(Table 3)。
対象患者 300 人中 5 人が CR、65 人が PR、65 人が安定 (stable disease: SD)、119
人が進行 (progressive disease: PD) であった。なお、46 名は治療開始後早期死亡または追跡困難のため評価不能であった。ニボルマブまたはペムブロリズマブによる８

治療の奏効率は 23.3%であった。奏効群と非奏効群を目的変数とした各種因子の単変量解析では、組織型、治療ライン、下剤使用の有無により有意に奏効率が異なる結果であった (Table 4)。奏効群と非奏効群を目的変数とし、組織型、EGFR 遺伝子
変異、治療ライン、併用薬の有無を説明変数として多変量解析をした結果、組織型(非扁平上皮) および治療ライン (1 次治療または 2 次治療) が奏効率の高いことに関連した独立因子であったが、併用薬の影響は検出されなかった (Table 4)。
対象患者の TTF 中央値は 2.5 ヶ月 (95% confidence interval (CI): 1.8-3.2)、OS 中央
値は 11.7 ヶ月 (95% CI: 9.0-14.4) であった。併用薬の有無による TTF と OS のカプ
ランマイヤー曲線をそれぞれ Fig. 2 と Fig. 3 に示した。TTF は PPIs 使用患者、オピオイド使用患者および下剤使用患者で有意な短縮を認め、OS は NSAIDs 使用患者、
PPIs 使用患者、オピオイド使用患者および下剤使用患者で有意に短縮していた。TTF
を目的変数とし、PS、EGFR 遺伝子変異、治療ライン、併用薬の有無を説明変数として多変量解析をした結果、PS≧2 、治療ライン (1 次治療に対する 3 次治療) とオピオイド使用が TTF 短縮に関連した独立因子として検出された (Table 5)。一方、
OS を目的変数とし、PS、組織型、治療ライン、併用薬の有無を説明変数として多変量解析をした結果、PS≧2 、組織型 (扁平上皮) とオピオイド使用が OS 短縮に関連した独立因子であった (Table 5)。
次に、腫瘍細胞の PD-L1 発現率が ICIs 効果関連因子とされているため、PD-L1≧
50%の患者においてさらに検討を加えた。PD-L1≧50%の患者 (n = 67) におけるオ
ピオイド使用の有無における患者背景を Table 6 に示した。PS や組織型、治療ラインの中央値は両群で大きな違いはなく、下剤使用はオピオイド使用群で多かった。
奏効群と非奏効群に対して影響する併用薬は検出されなかった (Table 7)。併用薬の有無による TTF、OS のカプランマイヤー曲線は Fig. 4 と Fig. 5 に示した。全対象患者と同様、オピオイド使用群で TTF および OS が有意に短縮していた (2.3 vs 13.4
ヶ月、P = 0.009; 14.3 vs 35.5 ヶ月、P < 0.001)。また、下剤使用群で OS が有意に短縮していた (22.0 vs 25.0 ヶ月、P = 0.019)。
９最後に irAEs 発現に影響する因子を検討した。300 人の対象患者のうち、137 人(45.7%) で irAEs が発現していた。さらに、32 人 (10.7%) は 2 種類以上の irAEs が発現していた。頻度が高い irAEs としては、発赤、掻痒感、多形紅斑を含む皮膚障害が 63 人、肺臓炎が 31 人、甲状腺機能障害が 27 人であった (Table 8)。38 人 (12.7%)の患者で Grade 3 以上の irAEs が発現していた。次に、併用薬の有無を含む因子のirAEs 発現への影響を検討したが、irAEs 発現に有意に影響する併用薬は検出されなかった。最後に、irAEs の有無を目的変数とし、年齢、性別、PS、喫煙歴、整腸剤使用の有無を説明変数として多変量解析をした結果、PS≧2 の患者では irAEs 発現が低いことに関連した独立因子であった (Table 9)。なお、フィブラート使用 3 人全例で irAEs が発現していたが、人数が限定的かつ単変量解析において odds ratio (OR)の算出不可能であり、多変量解析の因子には含めなかった。

1.4

考察

本研究における対象患者の奏効率、TTF 中央値および OS 中央値は既報と類似していた 20) 24) 28-30)。一方、扁平上皮より非扁平上皮で奏効率が高かった結果は PD-L1
発現率を考慮していない Kobayashi らの報告 31)と異なる結果であった。本研究では、
PD-L1≧50%の患者において奏効率に違いはなく、PD-L1 発現率がバイアスとなっていた可能性が考えられる。また、3 次治療以降に比較して、2 次治療または 1 治療において奏効率が高いことが示された結果は Lang らの報告に一致していた 32)。
さらに、1 次または 2 次治療の TTF および OS が 3 次治療以降より延長していた結果、非扁平上皮において扁平上皮より OS が良好であった結果および、PS≧2 が TTF
および OS の短縮に関連する独立因子であった結果は既存の報告に一致していた 28)32) 33)。

本研究の対象患者における irAEs の発現頻度は Das らの報告に類似する頻度であった 7)。irAEs 発現の有無で PS に違いは認められなかった結果 34) 35)に反し、本研究では PS≧2 の患者で有意に irAEs の発現頻度が低かった。この理由としては、irAEs
１０

の発現時期の中央値は 5-15 週目とされ 36)、本研究の PS≧2 の患者における TTF 中
央値は 1.0 ヶ月 (95%CI: 0.8-1.2) と短いことが影響していたと考える。本研究においても、irAEs 発現群の奏効率は 39%に対して irAEs 非発現群では奏効率 10%であり、irAEs は ICIs 効果と密接に関連すると考えられた。
今回検討した免疫調節作用を持つとされる各種併用薬の ICIs 治療の有効性・安全性への影響について以下考察した。
Omori らは、進行非小細胞肺がん患者におけるニボルマブ治療において、スタチン併用患者において奏効率が有意に高く、TTF が延長することを報告している 20) 。
しかし、この報告におけるスタチン併用患者は 67 例中 10 例と少なく、さらに単変量解析で有意差が認められている治療ラインは多変量解析の因子に含められていなかった。一方、本研究同様、治療ラインを考慮した報告ではスタチン系併用有無
により ICIs の奏効率、無増悪生存期間 (progression-free survival: PFS) および OS に有意な違いは認められていない 24) 37)。そのため、臨床におけるスタチンの ICIs 効果への影響を報告した研究では治療ラインが交絡因子であった可能性が考えられた。また、免疫サイクルにおける細胞間のやり取りに細胞膜のコレステロールが関与しており、リンパ球の走化性の阻害、抗原提示の阻害などによるスタチンの免疫抑制作用も報告されている 38) 39)が、コレステロール値も含めたスタチン系併用薬のICIs 効果への影響を検討した報告はない。今後大規模な人数を対象にコレステロー
ル値も含めてスタチン系併用の ICIs 効果への影響を評価すべきと考える。
メトホルミンは腫瘍免疫環境における低酸素状態の回復により腫瘍浸潤 T 細胞の疲弊を減らす可能性が示唆され、Afzal らの報告ではメトホルミン併用群で ICIs
効果が高い傾向が示されているが統計的有意差はみとめられていない 16)。また、2または 3 次治療に限定した患者 (n = 24) においてメトホルミン併用群 (n = 9) で奏効率が有意に高かったが単変量解析結果にとどまる 17)。本研究同様、他の ICIs 効果
関連因子を考慮した多変量解析が行われた報告においても影響は認められていない 20) 24) 37)。しかしながら、いずれも後ろ向き研究の報告であり、現在実施中の臨床
１１

試験の結果によりメトホルミン併用が ICIs の効果に及ぼす影響が明らかになることが期待される 40)。
フィブラートは動物実験において、PPAR-γ coactivator 1α の活性化作用を介した
PD-L1 抗体との相乗効果が示されている 25)。実臨床における影響については、本研究結果と同様、フィブラートの併用有無による ICIs 効果に違いは認められなかった
ことが報告されている 20)。いずれも対象患者が少人数であり、今後さらなる研究に注目したいと考える。また、本研究においてフィブラート系使用 3 人全例で irAEsが発現しており、より大規模な患者数での研究として、他施設で現在実施中の「既治療進行非小細胞肺がんを対象とした免疫チェックポイント阻害剤ニボルマブとベザフィブラート併用の第 I 相医師主導治験」(UMIN000029854) の結果を含む今後の研究に注目していく必要があると考える。
DDP-4 阻害薬の影響については、本研究結果と同様、DDP-4 阻害薬併用有無により ICIs 効果に違いを認めなかったことが報告されている 20) 。DDP-4 阻害薬は
CXCL10 の分解を阻害することで、CXCR3 を発現する T 細胞の腫瘍浸潤を増加させることにより ICIs の効果増強の可能性が示唆されているが、動物実験においてcytotoxic T- lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) 阻害薬との相乗効果は認められたものの、PD-1 阻害薬との相乗効果は認められなかったことが示唆されており 41)、ICIs の種類の違いにより影響が異なる可能性が考えられる。
ARBs は動物実験において免疫抑制作用に関連する様々なサイトカインの産生を減少させることにより、ICIs との相乗効果が示されている 42)。しかしながら、本研究において非小細胞肺がん患者における ICIs 効果は ARBs 併用有無により違いは認められなかった。その理由として、ARBs の腫瘍免疫環境への影響は大腸がんマ
ウスモデルを用いて示唆されており 42) 43)、がん種の違いによる可能性も考えられる。また、マウスモデルにおいて ICIs との相乗効果が示唆された報告ではバルサル
タン 15 mg/kg が用いられており、実臨床で使用される標準量よりも高用量であり、ヒトにおいては免疫調節作用が認められない可能性も考えられる。
１２

ビタミン D は PD-L1 発現の促進に関連するなど免疫調節作用により ICIs 治療と相乗効果を示す可能性が示唆され、ビタミン D 欠乏は悪性黒色腫の予後不良因子であることが報告されている 23)。本研究ではビタミン D の併用有無により ICIs 治療の奏効率、TTF および OS に有意な差は認められず、非小細胞肺がん患者においてビタミン D は ICIs 効果に影響を与えない可能性を初めて明らかにした。
プレドニン換算 10 mg 以上のステロイド使用は免疫抑制作用を有するため、PD1 抗体による治療効果が減弱することが報告されている 19) 37)。一方、がんの進行による症状に対して 10 mg 以上のステロイドが使用された場合は ICIs 効果に影響す
るが、慢性閉塞性肺疾患や自己免疫疾患等に対する 10 mg 以上のステロイド使用はICIs 効果への影響は認められず、ステロイドの ICIs 効果への影響は免疫抑制作用ではなくステロイドが使用される病勢進行状況が反映された結果である可能性が示唆された報告もある 44)。本研究ではステロイド併用の有無による ICIs 効果に違いは認められなかったが、ステロイド使用患者が少人数であったことに加え、大部分の患者でプレドニン換算 10 mg 以下 [中央値 6.7 mg/day (範囲 2.5-30 mg/day)] であった影響の可能性が考えられる。
抗菌薬は腸内細菌叢へ影響を与えることにより ICIs 効果を減弱させることが示
唆されているが 45)、本研究では患者数は 14 例のみであるが開始時の併用有無では
ICIs 効果に違いは認められなかった。一方、ICIs と抗菌薬の同時使用よりも ICIs 開
始前 30 日以内の抗菌薬使用により未使用群に比べて ICIs 治療効果が有意に低下する可能性が示唆されている 18) 37)。また、ICIs 治療日数に対する抗菌薬使用日数の割合が高い場合に、ICIs 治療患者の PFS、OS が有意に低かった報告もある 22)。本研
究では抗菌薬の使用期間を調査していないが、抗菌薬の ICIs 効果への影響には使用期間が影響する可能性も考えられる。
整腸剤については、本研究では使用患者数が 14 例のみであったが、Svaton らの報告同様に ICIs 効果に有意な影響を与えない結果であった 24)。さらに、ICIs の有効性に関する腸内細菌叢の影響について近年注目されているが、整腸剤使用は腸内細１３

菌叢に変化を与えないことが報告されており 46)、実臨床において整腸剤の併用を推奨する必要はないと考えられる。
NSAIDs については、ICIs 治療開始前後 30 日以内の併用患者で PFS が延長する可能性が示唆されている 24) が、本研究では多変量解析においては統計的有意ではないものの NSAIDs 使用患者で TTF が短い結果であった。この理由としては、本研究においては ICIs 開始時点の併用有無のみで検討している違いに加え、Svaton らの報告 24)では検討されていないが本研究では TTF 短縮因子であったオピオイドと
NSAIDs を併用している患者も 70 人 (50%) 含まれていることが影響していた可能性が考えられる。
PPIs は本研究の多変量解析では ICIs 効果に対する統計的有意な差は認められなかったが、既報においては殺細胞性化学療法群よりも ICIs 治療群において PPIs 併
用により治療効果が有意に低下していた 21) 37)。本研究では 79 人 (48.5%) で PPIs とオピオイドが併用されていたが、既報ではオピオイドの併用について検討されておらず、本研究の結果との違いに影響した可能性が考えられる。
オピオイドは免疫細胞に発現しているオピオイド受容体を介して直接免疫抑制を示すことに加え、交感神経系および視床下部-下垂体-副腎系を介して免疫抑制作用を示す可能性が示唆されている 47)。本研究では、Iglesias-Santamaríar の報告と同様 22)、オピオイド使用患者で TTF および OS が有意に短縮していた結果であった。
さらに、PD-L1≧50%においてもオピオイド使用群で TTF および OS が有意に短縮していた。しかし、奏効率ではオピオイド併用の有無による有意差は認められなかった。病勢進行に伴う疼痛緩和にオピオイドの適切な使用は不可欠であり、StageⅣの進行がん患者の中でも腫瘍の大きさや転移個数など病勢進行状況が反映された結果に過ぎない可能性も考えられる。オピオイド使用が ICIs 治療の有効性に直接影響を与えるのか、病勢進行状況が反映された結果であるのかは今後さらなる研究により明らかにする必要があるかもしれない。
下剤については、下剤使用を含む排便異常を認めた患者では排便異常がない患者
１４

に比較して ICIs 効果が有意に低かったことが報告されている 48)。本研究では排便状況は不明であるが、下剤使用有無では ICIs 効果に有意な影響は認められなかった。また、下剤はオピオイドの副作用である便秘に対して使用されることも多く、本研究でも 65 人 (64.4%) で下剤とオピオイドが併用されていたが分散拡大係数 10以下であり多重共線性は問題ないと考え、多変量解析の因子とした。オピオイド使用有無や排便コントロール状況を考慮したさらなる研究により、下剤使用の有無による ICIs 治療への影響が明らかとなる可能性が考えられる。
本研究にはいくつかの限界点がある。第一に、単施設の後ろ向き研究であり、併用薬の使用期間やアドヒアランスが不明な点である。第二に、併用薬を使用する背景である既往歴などが不明な点である。第三に、今回検討したいくつかの併用薬については使用患者数が少なく、統計解析における検出力不足と考えられる点である。
最後に、ICIs 効果関連因子の一つである PD-L1 発現率は全対象患者の半数で未測定であり、PD-L1≧50%における各種併用薬使用が少人数に限られた点である。統計的な限界点に関しては、本研究で TTF および OS の短縮に関連する因子として検出されたオピオイドは Cox 比例ハザードモデルによる多変量解析において因子数×10 例の必要症例数が満たされていると考える。また、PD-L1 発現率による奏効率の違いを参考に奏効率 20%に対して 40%が有意と考えた場合、全 197 例中 26 例の使用例がある併用薬では検出力 60%、全 293 例中 45 例の使用例がある併用薬では検出力 80％で奏効率に対する有意な影響があるかどうかを検討できると考える。本研
究で初めて明らかとなった ARBs やビタミン D の併用が ICIs 奏効率に有意な影響を与えなかった結果は検出力 60%以上と考える。また、ICIs 効果と irAEs は密接な関連があるため同様な結果となった可能性も考えられるが、irAEs 発現に対する今回検討した免疫調節作用を持つとされる併用薬の有意な影響を認めなかった結果
は、メトホルミン以外については本研究で初めて明らかにすることができた。

１５

小括
本研究で検討した免疫調節作用を持つとされる併用薬は、ICIs 治療奏効およびirAEs 発現への影響は認めなかった。一方、ICIs 治療開始時のオピオイド使用は TTF
および OS の短縮に関連する独立因子であった。ただし、オピオイドは病勢進行による疼痛に対し使用され、病勢進行状況による予後不良が反映された結果の可能性も考えられる。本研究より、現時点で実臨床における有効かつ安全な ICIs 治療実施のための薬学的管理の一環として、併用薬の中止や変更を検討する必要性は低いと考えられた。

１６

第 2 章

免疫関連有害事象に対する免疫抑制薬ミコフェノール酸モフェチル使用

例の実態調査ICIs は、様々ながん種で標準治療として使用されているが、特徴的な副作用として自己免疫疾患様の irAEs が発現する。irAEs 発現時の対症療法は内分泌障害を除き、ステロイドが第一選択である。ステロイド不応・難治性 irAEs に対してはイン
フリキシマブやミコフェノール酸モフェチル (Mycophenolate mofetil: MMF) などの免疫抑制薬の追加投与が考慮される 27)。特に、ステロイド不応・難治性 irAEs 肝胆
道系障害に対しては、肝毒性のあるインフリキシマブではなく MMF の使用が推奨されているが、MMF の有効性・安全性は症例報告に限られている 49-51)。irAEs 肝胆
道系障害の頻度は低いものの、重篤化した場合に致死的となることも報告されている 52)。また、irAEs の改善が乏しく次治療移行が困難となり予後に影響する可能性も考えられ、早期に MMF の有効性を評価する必要がある。
MMF は臓器移植時の急性拒絶反応抑制目的に用いられている薬剤であり、特定薬剤治療管理料対象薬剤である。MMF の活性代謝物であるミコフェノール酸(mycophenolic acid: MPA) の 血 中 濃 度 時 間 曲 線 下 面 積 (area under the bloodconcentration time curve: AUC) が臓器移植後の急性拒絶反応の発生に相関するため、急性拒絶反応の予防目的に MPA の AUC は 30-60 µg・hr/mL を目標として治療薬物
モニタリング (therapeutic drug monitoring: TDM) を実施することが推奨されている
53)。一方、腎移植時の MPA の曝露量と毒性の関連については、MPA の AUC が 40-

60 µg・hr/mL を超えた時、消化器毒性、感染症、骨髄抑制の発現が増加する報告がある中で、MPA の AUC と毒性発現に関連が認められなかったという矛盾した報告もあり、毒性の閾値は定まっていない 54)。MPA の薬物動態は 10 倍以上の個体間および個体内差があり 55)、個体間および個体内差の要因としては腎機能、肝機能、ア
ルブミン値、併用薬との相互作用を含む様々な因子が報告されている 56-60)。
irAEs に対する MMF 使用時に血中濃度をモニタリングした報告はなく、実臨床
１７

においても測定されていない。irAEs に対する MMF 有効性と MPA の体内動態に影響する因子を検討することにより、MPA の血中濃度を考慮した新たな薬学的介入につながる可能性が考えられる。

1.1

目的

本研究では、irAEs に対する MMF 使用の実態を明らかにするとともに、MPA の体内動態への影響を考察することを目的とした。

1.2

方法

2017 年 8 月 1 日から 2019 年 12 月 31 日に国立がん研究センター東病院において、irAEs に対して MMF を使用した患者を対象とし、診療録を用いて後ろ向き観察研究 (症例集積研究) を実施した。調査項目としては、年齢、性別、PS、がん種、病期、使用された ICIs、治療ライン、RESIST ver1.126)による治療効果、irAEs の種類と CTCAE ver4.0 による Grade、irAEs 発現時の症状、irAEs の経過、irAEs 発現までの投与回数、治療開始から irAEs 発現までの期間、MMF 開始日、irAEs 発現から
MMF 開始までの期間、MMF 使用期間、MMF との関連が疑われる有害事象、MPAの体内動態に影響する因子 (肝機能、腎機能、アルブミン値、ステロイド使用量、
PPIs 使用有無など) とした。なお、本研究は国立がん研究センターの倫理審査委員
会による承認 (承認番号: 2019-236) を得て実施した。さらに、Grade 2 の肝障害時の治療再開の目安を参照し、MMF 開始後 1 ヶ月以内の Grade 1 以下へ改善の有無
により irAEs に対する MMF 有効性を評価し、MPA の体内動態に影響する因子について考察した。

1.3

結果

対象期間に MMF を使用した患者は 9 例であったが、irAEs 以外に使用された 4例を除外し、irAEs に対して MMF を使用した対象患者は全 5 例であった。対象患
１８

者は全例でステロイド不応・難治性 irAEs 肝胆道系障害に対して MMF が使用されていた。5 例の患者背景を Table 10 にまとめた。irAEs 肝胆道系障害の被疑薬である
ICIs として症例 A から D はニボルマブ、症例 E はペムブロリズマブが使用されていた。HBs 抗原、HBs 抗体、HBc 抗体は全例陰性であった。RECIST ver1.126)による治療効果は症例 C と E は PR、症例 B は SD、症例 A と D は評価不能であった。治療開始から irAEs 発現までの期間の中央値 (範囲) は 126 (14-427) 日であった。
irAEs 発現から MMF 開始までの期間の中央値 (範囲) は 18 (7-48) 日であった。また、MMF 投与期間の中央値 (範囲) は 35 (12-164) 日であった。
irAEs 肝胆道系障害発症時の症状は発熱が 1 例、黄疸が 2 例、倦怠感が 2 例、悪心・食欲不振が 2 例であった。症例 A と B は irAEs 肝障害 (肝細胞障害型) であり、MMF 開始後 1 ヶ月以内に Grade 1 へ改善し、MMF 有効であった (Fig. 6)。 その後、肝機能は正常化し、次治療の開始も可能であった。一方、症例 C と D は irAEs 胆管炎であり、MMF 開始後も肝機能悪化を認め、MMF 不応であった (Fig. 6)。MMF 不応の判断で中止後、irAEs 胆管炎と因果関係が否定できない死亡に至った。症例 E
は irAEs 肝障害 (肝臓専門医より胆汁うっ滞混合型の疑い) であり、MMF 開始後に肝機能改善傾向を認めたが Grade 2 が遷延し、MMF 不応であった (Fig. 6)。その後、病勢進行にて死亡に至った。また、MMF との関連が疑われる有害事象としては、下痢が 1 例 (症例 B)、サイトメガロウイルス (cytomegalovirus: CMV) 陽性化が 2 例(症例 A、E) であった。

1.4

考察

対象期間に irAEs に対して MMF が投与された患者は全 5 例であり、対象期間中に ICIs は 914 例で使用されており、既報 (3860 例中 3 例) 61)より頻度が高かった。
ICIs を使用した 343 例中 11 例で Grade 3 以上の irAEs 肝障害が出現し、その内 1 例
のみで MMF を使用した報告もあり、本研究では Grade 3 以上の irAEs 肝障害の頻度は不明であるが、irAEs 肝障害発現時期および初期症状は既存の報告に類似した
１９

結果であった 62)。Doherty らの報告 49)と同様に、ステロイド不応・難治性 irAEs 肝障害に対し、MMF を使用後に肝機能改善およびステロイドの漸減が可能であった症例も認められた。しかし、5 例中 3 例で MMF 不応と考えられ、irAEs 胆管炎の 2
例は irAEs との因果関係が否定できない死亡に至っており、irAEs 胆管炎ではステ
ロイド反応性が悪く予後不良であった報告に一致した 63)。進行がん患者において、
症例 E のように MMF 開始後に irAEs 肝障害の改善傾向を認めても、ステロイド漸減に難渋した場合は次治療開始が困難となり病勢進行により死亡に至る可能性がある。今回 MMF 有効と考えられた 2 例 (症例 A、B) において、MMF 開始後 1 ヶ月以内に肝機能が Grade 1 への改善が認められており、MMF 開始後 1 ヶ月以内の肝機能が Grade 1 への改善がみられる場合は次治療検討の目安にもなる可能性が示唆された。実際に、症例 A、B では次治療の開始も可能であった。
今回 MMF を使用した 5 例中 CMV が測定されていた 2 例で CMV 陽性化が認められており、MMF 開始後は副作用モニタリングのため CMV 抗原の定期的な測定を検討すべきであると考える。また、今回は HBs 抗原、HBs 抗体、HBc 抗体は全例で陰性であったが、MMF の添付文書に従って HBs 抗体または HBc 抗体陽性例の場
合は B 型肝炎ウイルス再活性化についても定期的に測定すべきである。MPA 血中濃度との関連も示唆されている副作用の一つである骨髄抑制 (貧血、白血球減少、血小板減少) は今回検討した 5 例では認められなかった。
今回検討した 5 例では実際に MPA の血中濃度は測定しておらず、症例数が限定的ではあるが、MPA の体内動態への影響因子として、PPIs 併用による吸収低下、ス
テロイド併用による代謝誘導および腸肝循環阻害について考察を加えた (Fig. 7) 56)
57) 64) 65)。各症例の MMF 開始時における MPA の体内動態に影響を与える可能性がある臨床検査値および併用薬を示した (Table 11)。MMF の irAEs へ使用時はステロ
イドや PPIs の併用が望ましい場合が多く、ステロイドは全 5 例、PPIs も 5 例中 4 例
で使用されており、MMF 有効例と不応例に対する影響に違いはないと考えられた。
また、ステロイドの長期投与に伴うスルファメトキサゾール/トリメトプリムの予防
２０投与以外に MMF 不応例の irAEs 胆管炎 (症例 C、D) では抗菌薬 (セフォペラゾン
/スルバクタム) が併用されていたが、抗菌薬 (シプロフロキサシンまたはアモキシ
シリンを 3 日間) の併用はグルクロン酸脱抱合阻害により MPA の腸肝循環を阻害することが報告されている 58)。さらに、肝移植後ではアラニンアミノトランスフェ
ラーゼ (alanine aminotransferase: ALT) 高値および総ビリルビン (total bilirubin: TBil) 高値群で MPA の腸肝循環が阻害され AUC が低いことが報告されている 64)。
本研究において MMF 不応であった 3 例 (症例 C、D、E) では胆道系酵素であるア
ルカリフォスファターゼ (alkaline phosphatase: ALP) 上昇または T-Bil 上昇を認め、胆汁うっ滞による腸肝循環阻害のため MPA の AUC が低く、MMF の有効性が認められなかった可能性が考えられる。今回の 5 例は irAEs ガイドライン 27)に準じて
MMF を 1 回 1 g 1 日 2 回で内服していたが、MPA の血中濃度を明らかにすることにより MMF の添付文書における造血幹細胞移植時の用法用量に記載を参考に 1 日
3 g への増量や 1 日 3 回の分割投与への変更により MMF の有効性が期待できる可能性が考えられる。

実際の患者における MPA 血中濃度の推移を明らかにするために現在、研究計画を進行している。MPA の TDM 指標としては 7 回採血による AUC が推奨されているが、進行がん患者における複数回採血の負担が大きく実施困難である。採血回数を減らして AUC を算出する limit sampling strategy は一定した見解が得られていな
いが、MMF 服用前 (0h)、2 時間後、4 時間後の 3 点採血が AUC との相関も報告されており実現可能と考えた 66)。さらに、MPA の血中濃度は唾液中濃度との相関が報告されている 67) 68)ため、唾液採取は血液採取より患者負担が軽減できると考えた。7 回の唾液採取も検討したが時間的拘束による負担が懸念され、実現可能と考えられた血液採取と同時に 3 回唾液採取を行い、相関を確認することを計画した。
また、MMF 開始 1 ヶ月は 1 週間毎、その後は 1 ヶ月毎の TDM が推奨されているが、探索的に MPA 血中濃度を明らかにすることを目的とし、侵襲性を軽減するた
２１

め診療上の採血日に調整する必要があり、半減期 17 時間であることも考慮の上、MMF 開始後 7 日目 (±3 日) に実施することを考えた。さらに、肝機能改善やステロイド漸減による血中濃度変化も考えられたため、MMF 開始後 28 日目 (±7 日)にもトラフ値の確認を行うべきと考えた。以上より、医師の協力を得たうえで侵襲を伴う前向き観察研究を計画した (Table 12)。
前向き観察研究を実施するための準備段階として、MPA 血中濃度と唾液中濃度の測定方法について検討を加えることにした。血中濃度と唾液中濃度の相関が示さ
れ た 報 告 で は 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 質 量 分 析 (liquid chromatograph - mass
spectrometry: LC-MS/MS) 法が用いられていた 67) 68)。血中濃度については株式会社
LSI メディエンスに測定依頼が可能であったが、唾液中濃度については国立がん研究センター東病院の LC-MS/MS8030 を用いた測定を採用することにした。「医薬品開発における生体試料中薬物濃度分析法のバリデーションに関するガイドライン」
69)を参照した測定方法を採用し、エレクトロスプレーイオン化正モードで multiple

reaction monitoring 分析により MPA (m/z: 321.1>207.1) の測定を試みた。内標準物質にはケトプロフェン (255.1>209.1) を使用し、ガードカラム (Shim-pack Scepter HDC18-80) と分析カラム (Shim-pack ScepterHD-C18-80, 3 μm, 2.1×75 mm) を用いて、移動相には 0.1%ギ酸入りアセトニトリルと 0.1%ギ酸入り水 (1:1) を流速 0.2
mL/min で使用することにした。前処理は唾液検体に等量のアセトニトリルを加え、
14,000 rpm で 5 分間遠心分離による除タンパクを行うことにした。本法の定量下限
は MPA 3.9 ng/mL であり、MPA 濃度 3.9-500 mg/mL の範囲で検量線の直線性が認められ、予測される実臨床における唾液中濃度を測定する範囲として妥当であると考えた。
なお、本研究は「ICIs による肝障害に対する MMF 使用時の薬物動態を確認する観察研究」として、国立がん研究センターの倫理審査委員会の承認を得て (承認番
号: 2020-262)、現在被験者募集中である。

２２

小括
本研究では全 5 例でステロイド不応 irAEs 肝胆道系障害に対して MMF が使用されたこと、MMF 有効例が認められたが、5 例中 3 例は MMF 不応である実態を示した。MPA の体内動態影響因子として、MMF 不応例では胆汁うっ滞による腸肝循環阻害による MPA の血中濃度低下の可能性が考えられた。irAEs 肝胆道系障害に対する MMF 使用時に、実際の MPA 血中濃度を明らかにする必要性を示すことができた。

２３

本研究の総括
本研究で検討した免疫調節作用を持つとされる併用薬は実臨床における ICIs 治
療奏効および irAEs 発現への影響は認めなかったことから、現時点では実臨床のICIs 治療における薬学的管理の一環として免疫調節作用を考慮した併用薬の中止や変更を検討する必要性は低いことを示した。一方、ICIs 治療開始時のオピオイド使
用は TTF および OS の短縮に関連する独立因子であったが、免疫調節作用による影響ではなく病勢進行状況が反映された結果の可能性も考えられた。さらに、irAEs に
対する MMF 使用の実態として 5 例中 3 例は MMF 不応であることを明らかにし、MMF 不応であった症例では胆汁うっ滞による腸肝循環阻害による MPA の血中濃度低下の可能性が示唆された。このことから、irAEs 肝胆道系障害に対して免疫抑制薬である MMF を使用する際に MPA のモニタリングを行うことで、新たな薬学的介入につながる可能性が示唆された。本研究により、ICIs 治療の薬学的管理におけるクリニカルクエスチョンの解決に貢献できたと考える。また、今後の研究により ICIs 治療における薬剤師としての新たな介入へ発展できる可能性が期待される。

２４

謝辞
本論文作成にあたり、ご指導、ご鞭撻を賜りました明治薬科大学薬物動態学研究
室 花田

和彦

教授に深く感謝申し上げます。

薬剤師の連携大学院制度の構築にご尽力いただき、ご指導、ご鞭撻を賜りました
国立がん研究センター東病院の秋元哲夫

副院長に心より深謝いたします。また、連携大学院制度構築とともに入学することをご快諾くださり、指導教員としてご指導、ご鞭撻を賜りました国立がん研究センター東病院

川﨑敏克

薬剤部長に深く感謝致します。本研究の遂行にあたり、指導薬剤師としてご助言いただきました
望月 伸夫 主任をはじめ、薬剤部の皆様に大変感謝致します。
さらに、主査として貴重なご意見、ご指導を賜りました明治薬科大学循環薬理学
研究室 三田 充男 教授、副査として貴重なご助言、ご指導を賜りました明治薬科大学臨床免疫学研究室 松井 勝彦 教授、明治薬科大学薬剤情報解析学研究室大野 恵子 教授に謹んで感謝の意を表します。
最後に、本研究にご協力くださいました患者の皆様、並びに、国立がん研究セン
ター東病院呼吸器内科の先生方および総合内科の先生方にこの場を借りて深く感
謝いたします。

２５

参考文献
1. Chen D.S., Mellman I., Immunity, 39, 1-10 (2013).
2. Lipson E.J., Forde P.M., Hammers H-J., Emens L.A., Taube J.M., Topalian S.L., Semin
Oncol, 42, 587-600 (2015).
3. Borghaei H., Paz-Ares L., Horn L., Spigel D.R., Steins M., Ready N.E., Chow L.Q.,
Vokes E.E., Felip E., Holgado E., Barlesi F., Kohlhäufl M., Arrieta O., Burgio M.A.,
Fayette J., Lena H., Poddubskaya E., Gerber D.E., Gettinger S.N., Rudin C.M., Rizvi N.,Crinò L., Blumenschein Jr G.R., Antonia S.J., Dorange C., Harbison C.T., Graf
Finckenstein F., Brahmer J.R., N Engl J Med, 373,1627-1639 (2015).
4. Brahmer J., Reckamp K.L., Baas P., Crinò L., Eberhardt W.E., Poddubskaya E., Antonia
S., Pluzanski A., Vokes E.E., Holgado E., Waterhouse D., Ready N., Gainor J., Arén
Frontera O., Havel L., Steins M., Garassino M.C., Aerts J.G., Domine M., Paz-Ares L.,
Reck M., Baudelet C., Harbison C.T., Lestini B., Spigel D.R., N Engl J Med, 373,123135 (2015).
5. Garon E.B., Rizvi N.A., Hui R., Leighl N., Balmanoukian A.S., Eder J.P., Patnaik A.,
Aggarwal C., Gubens M., Horn L., Carcereny E., Ahn M.J., Felip E., Lee J.S., Hellmann
M.D., Hamid O., Goldman J.W., Soria J.C., Dolled-Filhart M., Rutledge R.Z., Zhang J.,
Lunceford J.K., Rangwala R., Lubiniecki G.M., Roach C., Emancipator K., Gandhi L.,
KEYNOTE-001 Investigators, N Engl J Med, 372, 2018-2028 (2015).
6. Mangan B.L., McAlister R.K., Balko J.M., Johnson D.B., Moslehi J.J., Gibson A.,
Phillips E.J., Br J Clin Pharmacol, 86, 1778-1789 (2020).
7. Das S., Johnson D.B., J Immunother Cancer, 7, 306 (2019).
8. Toi Y., Sugawara S., Kawashima Y., Aiba T., Kawana S., Saito R., Tsurumi K., Suzuki
K., Shimizu H., Sugisaka J., Ono H., Domeki Y., Terayama K., Nakamura A., Yamanda
S., Kimura Y., Honda Y., Oncologist, 23, 1358-1365 (2018).
9. Medina P., Jeffers K.D., Trinh V.A., Harvey R.D., J Pharm Pract, 33, 338-349 (2020).
２６

10. Miura K., Sano Y., Niho S., Kawasumi K., Mochizuki N., Yoh K., Matsumoto S., Zenke
Y., Ikeda T., Nosaki K., Kirita K., Udagawa H., Goto K., Kawasaki T., Hanada K.,
Thorac Cancer, 12, 1983-1994 (2021).
11. 日本肺学会編, “肺癌診療ガイドライン” 2017 年版, 金原出版株式会社, pp. 25-39.
12. Califano R., Lal R., Lewanski C., Nicolson M.C., Ottensmeier C.H., Popat S., Hodgson
M., Postmus P.E., Future Oncol, 14, 2415-2431 (2018).
13. Shaverdian N., Lisberg A.E., Bornazyan K., Veruttipong D., Goldman J.W., Formenti
S.C., Garon E.B., Lee P., Lancet Oncol, 18, 895-903 (2017).
14. Ahn B.C., Pyo K.H., Xin C.F., Jung D., Shim H.S., Lee C.Y., Park S.Y., Yoon H.I., Hong
M.H., Cho B.C., Kim H.R., J Cancer Res Clin Oncol, 145, 1613-1623 (2019).
15. Matsushita M., Kawaguchi M., J Oncol, 2018, 8653489 (2018).
16. Afzal M.Z., Mercado R.R., Shirai K., J Immunother Cancer, 6, 64 (2018).
17. Afzal M.Z., Dragnev K., Sarwar T., Shirai K.C., Lung Cancer Manag, 8, LMT11 (2019).
18. Pinato D.J., Howlett S., Ottaviani D., Urus H., Patel A., Mineo T., Brock C., Power D.,
Hatcher O., Falconer A., Ingle M., Brown A., Gujral D., Partridge S., Sarwar N.,
Gonzalez M., Bendle M., Lewanski C., Newsom-Davis T., Allara E., Bower M., JAMA
Oncol, 5, 1774-1778 (2019).
19. Arbour K.C., Mezquita L., Long N., Rizvi H., Auclin E., Ni A., Martínez-Bernal G.,
Ferrara R., Lai W.V., Hendriks L.E.L., Sabari J.K., Caramella C., Plodkowski A.J.,
Halpenny D., Chaft J.E., Planchard D., Riely G.J., Besse B., Hellmann M.D., J Clin
Oncol, 36, 2872-2878 (2018).
20. Omori M., Okuma Y., Hakozaki T., Hosomi Y., Mol Clin Oncol, 10, 137-143 (2019).
21. Chalabi M., Cardona A., Nagarkar D.R., Scala A.D., Gandara D.R., Rittmeyer A., Albert
M.L., Powles T., Kok M., Herrera F.G., imCORE working group of early career
investigators, Ann Oncol, 31, 525-531 (2020).
22. Iglesias-Santamaría A., Clin Transl Oncol, 22, 1481-1490 (2020).
２７

23. Stucci L.S., D'Oronzo S., Tucci M., Macerollo A., Ribero S., Spagnolo F., Marra E.,
Picasso V., Orgiano L., Marconcini R., Rosa F.D., Guardo L.D., Galli G., Gandini S.,
Palmirotta R., Palmieri G., Queirolo P., Silvestris F., Italian Melanoma Intergroup (IMI),
Cancer Treat Rev, 69, 21-28 (2018).
24. Svaton M., Zemanova M., Zemanova P., Kultan J., Fischer O., Skrickova J., Jakubikova
L., Cernovska M., Hrnciarik M., Jirousek M., Krejci J., Krejci D., Bilek O., Blazek J.,
Hurdalkova K., Barinova M., Melichar B., Anticancer Res, 40, 2209-2217 (2020).
25. Chamoto K., Chowdhury P.S., Kumar A., Sonomura K., Matsuda F., Fagarasan S.,
Honjo T., Proc Natl Acad Sci, 114, E761-E770 (2017).
26. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H., Sargent D., Ford R., DanceyJ., Arbuck S., Gwyther S., MooneyM., Rubinstein L., Shankar L., Dodd L., Kaplan R.,
Lacombe D., Verweijet J., Eur J Cancer, 45, 228-247 (2009)27. Brahmer J.R., Lacchetti C., Schneider B.J., Atkins M.B., Brassil K.J., Caterino J.M.,
Chau I., Ernstoff M.S., Gardner J.M., Ginex P., Hallmeyer S., Chakrabarty J.H., LeighlN.B., Mammen J.S., Dermott D.F., Naing A, Nastoupil L.J., Phillips T, Porter L.D.,
Puzanov I.P., Reichner C.A., Santomasso B.D., Seigel C., Spira A., Suarez-Almazor
M.E., Wang Y., Weber J.S., Wolchok J.D., Thompson J.A., National Comprehensive
Cancer Network, J Clin Oncol, 36, 1714-1768 (2018)
28. Garde-Noguera J., Martin-Martorell P., Julián M.D., Perez-Altozano J., SalvadorColoma C., García-Sanchez J., Insa-Molla A., Martín M., Mielgo-Rubio X., MarinLiebana S., Blasco-Cordellat A., Blasco-Molla S., Gironés R., Marquez-Medina D.,
Aparisi F., Cerda M.C.B., Macia-Escalante S., Sánchez A., Juan-Vidal O., Clin Transl
Oncol, 20, 1072-1079 (2018).
29. Yamaguchi O., Kaira K., Hashimoto K., Mouri A., Miura Y., Shiono A., Nishihara F.,
Murayama Y., Noda S.E., Kato S., Kobayashi K., Kagamu H., Thorac Cancer, 10, 9921000 (2019).
２８

30. Ahn B-C., Pyo K-H., Xin C-F., Jung D., Shim H.S., Lee C.Y., Park S.Y., Yoon H.I., Hong
M.H., Cho B.C., Kim H.R., J Cancer Res Clin Oncol, 145, 1613-1623 (2019).
31. Kobayashi H., Omori S., Nakashima K., Wakuda K., Ono A., Kenmotsu H., Naito T.,
Murakami H., Endo M., Takahashi T., Int J Clin Oncol, 22, 690-697 (2017).
32. Lang D., Huemer F., Rinnerthaler G., Horner A., Wass R., Brehm E., Akbari K., Granitz
M., Hutarew G., Kaiser B., Greil R., Lamprecht B., Target Oncol, 14. 707-717 (2019).
33. Facchinetti F., Mazzaschi G., Barbieri F., Passiglia F., Mazzoni F., Berardi R., Proto C.,
Cecere F.L., Pilotto S., Scotti V., Rossi S., Conte A.D., Vita E., Bennati C., Ardizzoni A.,
Cerea G., Migliorino M.R., Sala E., Camerini A., Bearz A., Carlo E.D., Zanelli F.,
Guaitoli G., Garassino M.C., Ciccone L.P., Sartori G., Toschi L., Dall'Olio F.C., Landi
L., Pizzutilo E.G., Bartoli G., Baldessari C., Novello S., Bria E., Cortinovis D.L., Rossi
G., Rossi A., Banna G.L., Camisa R., Maio M.D., Tiseo M., Eur J Cancer, 130, 155-167(2020).
34. Baldini E., Lunghi A., Cortesi E., Turci D., Signorelli D., Stati V., Melotti B., Ricciuti
B., Frassoldati A., Romano G., Ceresoli G.L., Illiano A., Verderame F., Fasola G.,
Ricevuto E., Marchetti P., Pinto C., Cartenì G., Scotti V., Tibaldi C., Fioretto L.,
Giannarelli D., Lung Cancer, 140, 59-64 (2020).
35. Akamatsu H., Murakami E., Oyanagi J., Shibaki R., Kaki T., Takase E., Tanaka M.,
Harutani Y., Yamagata N., Okuda Y., Furuta K., Sugimoto T., Teraoka S., Hayata A.,
Tokudome N., Ozawa Y., Mori K., Koh Y., Yamamoto N., Oncologist, 25, e679-e683(2020).
36. Weber J.S., Hodi F.S., Wolchok J.D., Topalian S.L., Schadendorf D., Larkin J., Sznol M.,
Long G.V., Li H., Waxman I.M., Jiang J., Robert C., J Clin Oncol, 35, 785-792 (2017).
37. Cortellini A., Maio M.D., Nigro O., Leonetti A., Cortinovis D.L., Aerts J.G., Guaitoli G.,
Barbieri F., Giusti R., Ferrara M.G., Bria E., D'Argento E., Grossi F., Rijavec E., Guida
A., Berardi R., Torniai M., Sforza V., Genova C., Mazzoni F., Garassino M.C., Toma
２９

A.D., Signorelli D., Gelibter A., Siringo M., Marchetti P., Macerelli M., Rastelli F.,
Chiari R., Rocco D., Gravara L.D., Inno A., Michele D.T., Grassadonia A., Marino P.D.,
Mansueto G., Zoratto F., Filetti M., Santini D., Citarella F., Russano M., Cantini L., TuziA., Bordi P., Minuti G., Landi L., Ricciardi S., Migliorino M.R., Passiglia F., Bironzo P.,
Metro G., Adamo V., Russo A., Spinelli G.P., Banna G.L., Friedlaender A., Addeo A.,
Cannita K., Ficorella C., Porzio G., Pinato D.J., J Immunother Cancer, 9, e002421(2021).
38. Roy K., Ghosh M., Pal T.K., Chakrabarti S., Roy S., J Lipid Res, 54, 3106-3115 (2013).
39. Ulivieri C., Fanigliulo D., Benati D., Pasini F.L., Baldari C.T., Eur J Immunol, 38, 28322844 (2008).
40. Kubo T., Ninomiya T., Hotta K., Kozuki T., Toyooka S., Okada H., Fujiwara T., Udono
H., Kiura K., Clin Lung Cancer, 19, e861-e864 (2018).
41. Silva R.B., Laird M.E., Yatim N., Fiette L., Ingersoll M.A., Albert M.L., Nat Immunol,
16, 850-858 (2015).
42. Nakamura K., Yaguchi T., Ohmura G., Kobayashi A., Kawamura N., Iwata T., Kiniwa
Y., Okuyama R., Kawakami Y., Cancer Sci, 109, 54-64 (2018).
43. Fong W., To K.K.W., Cell Mol Life Sci, 7, 3383-3406 (2019).
44. Ricciuti B., Dahlberg S.E., Adeni A., Sholl L.M., Nishino M., Awad M.M., J Clin Oncol,
37, 1927-1934 (2019).
45. Routy B., Chatelier E.L., Derosa L., Duong C.P.M., Alou M.T., Daillère R., Fluckiger A.,
Messaoudene M., Rauber C., Roberti M.P., Fidelle M., Flament C., Poirier-Colame V.,
Opolon P., Klein C., Iribarren K., Mondragón L, Jacquelot N., Qu B., Ferrere G.,
Clémenson C., Mezquita L., Masip J.R., Naltet C., Brosseau S., Kaderbhai C., Richard
C., Rizvi H., Levenez F., Galleron N., Quinquis B., Pons N., Ryffel B., Minard-Colin V.,
Gonin P., Soria J.C., Deutsch E., Loriot Y., Ghiringhelli F., Zalcman G., Goldwasser F.,
Escudier B., Hellmann M.D., Eggermont A., Raoult D., Albiges L., Kroemer G., Zitvogel
３０L., Science, 359, 91-97 (2018).
46. Spencer C.N., McQuade J.L., Gopalakrishnan V., McCulloch J.A., Vetizou M., Cogdill
A.P., Khan M.A.W., Zhang X., White M.G., Peterson C.B., Wong M.C., Morad G.,
Rodgers T., Badger J.H., Helmink B.A., Andrews M.C., Rodrigues R.R., Morgun A.,
Kim Y.S., Roszik J., Hoffman K.L., Zheng J., Zhou Y., Medik Y.B., Kahn L.M., Johnson
S., Hudgens C.W., Wani K., Gaudreau P-O., Harris A.L., Jamal M.A., Baruch E.N.,
Perez-Guijarro E., Day C-P., Merlino G., Pazdrak B., Lochmann B.S., SzczepaniakSloane R.A., Arora R., Anderson J., Zobniw C.M., Posada E., Sirmans E., Simon J.,
Haydu L.E., Burton E.M., Wang L., Dang M., Clise-Dwyer K., Schneider S., Chapman
T., Anang N-A.A.S., Duncan S., Toker J., Malke J.C., Glitza I.C., Amaria R.N., Tawbi
H.A., Diab A., Wong M.K., Patel S.P., Woodman S.E., Davies M.A., Ross M.I.,
Gershenwald J.E., Lee J.E., Hwu P., Jensen V., Samuels Y., Straussman R., Ajami N.J.,
Nelson K.C., Nezi L., Petrosino J.F., Futreal P.A., Lazar A.J., Hu J., Jenq R.R., Tetzlaff
M.T., Yan Y., Garrett W.S., Huttenhower C., Sharma P., Watowich S.S., Allison J.P.,
Cohen L., Trinchieri G., Daniel C.R., Wargo J.A., Science, 374, 1632-1640 (2021).
47. Boland J.W., Pockley A.G., Br J Pharmacol, 175, 2726-2736 (2018).
48. Katayama Y., Yamada T., Tanimura K., Yoshimura A., Takeda T., Chihara Y., Tamiya N.,
Kaneko Y., Uchino J., Takayama K., Thorac Cancer, 10, 526-532 (2019).
49. Doherty G.J., Duckworth A.M., Davies S.E., Mells G.F., Brais R., Harden S.V.,
Parkinson C.A., Corrie P.G., ESMO Open, 2, e000268 (2017).
50. Izumi H., Kodani M., Kurai J., Takeda K., Okazaki R., Yamane K., Teruya Y., Yamamoto
A., Sueda Y., Yanai M., Tanaka N., Sakamoto T., Yamaguchi K., Makino H., Igishi T.,
Yamasaki A., Mol Clin Oncol, 11, 439-446 (2019).
51. Tanaka R., Fujisawa Y., Sae I., Maruyama H., Ito S., Hasegawa N., Sekine I., Fujimoto
M., Jpn J Clin Oncol, 47, 175-178 (2017).
52. Jennings J.J., Mandaliya R., Nakshabandi A., Lewis J.H., Expert Opin Drug Metab
３１

Toxicol, 15, 231-244 (2019).
53. 日本 TDM 学会・日本移植学会編, “免疫抑制薬 TDM 標準化ガイドライン 2018[臓器移植編]”, 金原出版株式会社, pp. 86-105.
54. Kiang T.K.L., Ensom M.H.H., Clin Pharmacokinet, 58, 1533-1552 (2019).
55. Metz D.K., Holford N., Kausman J.Y., Walker A., Cranswick N., Staatz C.E.,
Barraclough K.A., Ierino F., Transplantation, 103, 2012-2030 (2019).
56. Cattaneo D., Perico N., Gaspari F., Gotti E., Remuzzi G., Kidney Int, 62, 1060-1067(2002).
57. Kofler S., Shvets N., Bigdeli AK., König MA., Kaczmarek P., Deutsch M-A., Vogeser
M., Steinbeck G., Reichart B., Am J Transplant, 9, 1650-1056 (2009).
58. Borrows R., Chusney G., Loucaidou M., James A., Tromp J.V., Cairns T., Griffith M.,
Hakim N., McLean A., Palmer A., Papalois V., Taube D., Ther Drug Monit, 29, 122-126(2007).
59. Borrows R., Chusney G., James A., Stichbury J., Tromp J.V., Cairns T., Griffith M.,
Hakim N., McLean A., Palmer A., Papalois V., Taube D., Ther Drug Monit, 27, 442-450(2005).
60. Brunet M., Cirera I., Martorell J., Vidal E., Millán O., Jiménez O., Rojo I., Londoño
M.C., Rimola A., Transplantation, 81, 541-546 (2006).
61. Burdett N., Hsu K., Xiong L., Tapia-Rico G., Beckmann K., Karapetis C., Brown M.P.,
Asia Pac J Clin Oncol, 16, e139-e145 (2020).
62. Imoto K., Kohjima M., Hioki T., Kurashige T., Kurokawa M., Tashiro S., Suzuki H.,
Kuwano A., Tanaka M., Okada S., Kato M., Ogawa Y., Can J Gastroenterol Hepatol,
2019, 6391712 (2019).
63. Kawakami H., Tanizaki J., Tanaka K., Haratani K., Hayashi H., Takeda M., Kamata K.,
Takenaka M., Kimura M., Chikugo T., Sato T., Kudo M., Ito A., Nakagawa K., Invest
New Drugs, 35, 529-536 (2017).
３２

64. Pisupati J., Jain A., Burckart G., Hamad I., Zuckerman S., Fung J., Venkataramanan R.,
J Clin pharmacol, 45, 34-41 (2005).
65. Miura M., Satoh S., Organ Biology, 22, 49-56 (2015).
66. Miura M., Satoh S., Niioka T, Kagaya H., Saito M., Hayakari M., Habuchi T., Suzuki T.,
Ther Drug Monit, 30, 52-59 (2008).
67. Shen B., Li S., Zhang Y., Yuan X., Fan Y., Liu Z., Hu Q., Yue C., J Pharm Biomed Anal,
50, 515-521 (2009).
68. Ferreira P.C.L., Thiesen F.V.., Araujo T.T., D'Ávila D.O. Gadonski G., Oliveira C.S.,
Zimmer A.R., Fröehlich P.E., Eur J Clin Pharmacol, 75, 553-559 (2019).
69. バイオアナリシスフォーラム (JBF) 編, “医薬品開発における生体試料中薬物

濃度分析法バリデーションガイドライン解説 ―LC ガイドライン― ”, じほう,pp. 18-117.

３３

Fig. 1. PD-1 阻害薬の作用機序
MHC: 主要組織適合遺伝子複合体、TCR: T 細胞受容体、PD-(L)1/PD-1: programmed death (ligand) -1

３４

a

b

c

d

e

f

g

h

i

g

k

l

m

Fig. 2. 対象患者の各種併用薬有無による治療成功期間（TTF）のカプランマイヤー
曲線
DPP-4: dipeptidyl peptidase-4; ARBs: angiotensin receptor blockers; NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory drugs; PPIs: proton pumpinhibitors

３５

a

b

c

d

e

f

g

h

i

j

k

l

m

Fig. 3. 対象患者の各種併用薬有無による全生存期間（OS）のカプランマイヤー曲線
DPP-4: dipeptidyl peptidase-4; ARBs: angiotensin receptor blockers; NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory drugs; PPIs: proton pumpinhibitors

３６

a

b

c

d

e

f

g

h

i

j

k

l

m

Fig. 4. PD-L1≧50％の患者（n = 67）における各種併用薬有無による治療成功期間（TTF）のカプランマイヤー曲線
DDP-4, dipeptidyl peptidase-4; ARBs, angiotensin receptor blockers; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs; PPIs, proton pumpinhibitors

３７

a

b

c

d

e

f

g

h

i

j

k

l

m

Fig. 5. PD-L1≧50％の患者（n = 67）における各種併用薬有無による全生存期間（OS）のカプランマイヤー曲線
DDP-4, dipeptidyl peptidase-4; ARBs, angiotensin receptor blockers; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs; PPIs, proton pumpinhibitors

３８

A.

B.

C.

D.

E.

Fig. 6. 各症例における肝障害出現からの経過
AST: アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ALT: アラニンアミノトランスフェラーゼ、T-Bil: 総ビリルビン値、PSL:
プレドニゾロン (mg/day)、mPSL: メチルプレドニゾロン (mg/day)

３９

Fig. 7. MPA の薬物動態
MPAG:ミコフェノール酸グルクロン酸抱合体 (不活性代謝物)、Acyl MPAG:ミコフェノールアシルグルクロン酸抱合体 (不活性代謝物)

４０

Table 1. 併用薬の免疫調節作用併用薬

in vitro

非臨床報告

臨床の

報告

(ICI 併用の

ICIs

影響)

効果

メカニズムの例

スタチン

〇

〇 (×)

↑ ⇔

MHC 誘導による認識の向上

フィブラート

〇

〇 (〇)

⇔

メトホルミン

〇

〇 (〇)

↑ ⇔

DDP-4 阻害薬

〇

〇 (〇)

⇔

T 細胞の腫瘍浸潤増加

ARBs

〇

〇 (〇)

×

抑制因子サイトカインの産生抑制

ビタミン D

〇

× (×)

×

PD-L1 発現の促進

抗菌薬

〇

〇 (〇)

↓

腸内細菌を介した免疫抑制作用

ステロイド

〇

× (×)

↓

免疫抑制作用

整腸剤

×

〇 (×)

⇔

腸内細菌を介した免疫調節作用

NSAIDs

〇

〇 (×)

↑

Cox-2 阻害による免疫抑制解除

PPIs

〇

× (×)

↓

腸内細菌を介した免疫調節作用

CD8 陽性 T 細胞活性化
疲弊による T 細胞機能低下改善

PH 変動による T 細胞機能への影響
オピオイド

〇

〇 (×)

↓

μ 受容体を介したリンパ球抑制

下剤

×

× (×)

↓

便秘に伴う腸内細菌への影響*免疫調節作用を検討した報告があるものを〇、報告がないものを×として示した。
* MHC: 主要組織適合遺伝子複合体、DDP-4: dipeptidyl peptidase-4、ARBs: angiotensin receptor blockers、PD-L1: programmed
death ligand-1、NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory drugs、PPIs: proton pump inhibitors

４１

Table 2. 患者背景
要因

n = 300

年齢, 歳 [中央値 (範囲)]

65 (31–82)

性別 (男性/女性)

226/ 74
65/ 181/ 54

PS (0/1/2≦)

74/ 226

組織型 (扁平上皮/非扁平上皮)

36

EGFR 遺伝子変異 (あり)PD-L1 発現率67/ 47/ 23/ 163(≧50%/1-49%/<1%/不明)

203/ 97

PD-1 阻害薬(ニボルマブ/ペムブロリズマブ)

2 (1–11)

治療ライン [中央値(範囲)]
喫煙歴 (あり)250

放射線治療歴 (あり)156

PS: performance status; EGFR: epidermal growth factor receptor; PD-L1: programmed death-ligand 1; PD-1: programmed cell death
protein 1

Table 3. 治療開始時の併用薬
n

%

スタチン

26

8.7

フィブラート3

1.0

DDP-4 阻害薬

22

7.3

メトホルミン

8

2.7

ARBs

40

13.3

ビタミン D

58

19.3

ステロイド

12

4.0

抗菌薬

14

4.7

整腸剤

14

4.7

NSAIDs

140

46.7

PPIs

163

54.3

オピオイド

114

38.0

下剤

101

33.7

併用薬の種類

DDP-4: dipeptidyl peptidase-4; ARBs: angiotensin receptor blockers; NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory drugs; PPIs: proton
pump inhibitors

４２

Table 4. 奏効群と非奏効群における単変量解析および多変量解析
因子
奏効率 (%)
年齢, 歳
≧70
21.8
<70
27.0
性別
男性
23.9
女性
21.6
PS
0 or 1
24.0
≧2
20.4
組織型
扁平上皮
12.2
非扁平上皮
27.0
EGFR 遺伝子変異
あり
13.9
なし
24.6
治療ライン
1
45.0
2
24.6
≧3
15.9
喫煙歴
あり
23.6
なし
22.0
放射線治療歴
あり
20.5
なし
26.4
スタチン使用
あり
11.5
なし
24.5
フィブラート使用
あり
33.3
なし
23.2
DDP-4 阻害薬使用
あり
31.8
なし
22.7
メトホルミン使用
あり
37.5
なし
22.9
ARBs 使用
あり
25.0
なし
23.1
ビタミン D 使用
あり
17.2
なし
24.8
ステロイド使用
あり
16.7
なし
23.6
抗菌薬使用
あり
21.4
なし
23.4
整腸剤使用
あり
21.4
なし
23.4
NSAIDs 使用
あり
18.6
なし
27.5
PPIs 使用
あり
19.6
なし
27.7
オピオイド使用
あり
17.5
なし
26.9
下剤使用
あり
15.8
なし
27.1

OR

単変量解析
95% CI

P 値

OR

多変量解析
95% CI

P 値

0.76

0.43–1.34

0.334

0.88

0.47–1.65

0.688

1.23

0.60–2.54

0.570

0.38

0.18–0.80

0.009

3.17

1.43–7.05

0.005

0.49

0.18–1.32

0.153

2.08

0.74–5.90

0.167

0.001

3.91
1.97

1.71–8.94
1.03–3.77

0.001
0.040

3.00

0.82–10.92

0.096

1.10

0.53–2.27

0.807

0.72

0.42–1.23

0.229

0.40

0.12–1.39

0.137

1.65

0.15–18.5

0.551*

1.59

0.62–4.08

0.328

2.02

0.47–8.65

0.395*

1.11

0.51–2.40

0.789

0.63

0.30–1.33

0.222

0.65

0.14–3.03

0.739*

0.89

0.24–3.29

1.000*

0.89

0.24–3.29

1.000*

0.60

0.35–1.04

0.068

1.59

0.82–3.08

0.172

0.64

0.37–1.09

0.098

0.97

0.50–1.88

0.936

0.58

0.32–1.04

0.063

1.62

0.83–3.17

0.162

0.51

0.27–0.94

0.029

1.29

0.63–2.64

0.482

OR: odds ratio; CI: confidence interval; EGFR: epidermal growth factor receptor; PS: performance status; DPP-4: dipeptidyl peptidase-4;
ARBs: angiotensin receptor blockers; NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory drugs; PPIs: proton pump inhibitors*Fisher’s exact test

４３

Table 5. 治療成功期間（TTF）と全生存期間（OS）における多変量解析
TTF
HR

95%CI

P 値

HR

95%CI

P 値

0.67

0.46–0.96

0.027

0.51

0.36–0.74<0.001

1.52

1.10–2.10

0.012

因子
PS

0 or 1

OS

≧2
組織型

扁平上皮
非扁平上皮

EGFR 遺伝子変異 あり
なし

1.20

0.80–1.78

0.376

1

0.65

0.42–0.99

0.043

0.68

0.41–1.12

0.129

2

0.77

0.58–1.02

0.066

0.77

0.56–1.05

0.092

治療ライン

≧3
スタチン使用あり

1.53

0.99–2.37

0.057

抗菌薬使用

あり

1.47

0.80–2.70

0.210

NSAIDs 使用

あり

1.01

0.76–1.35

0.930

1.08

0.78–1.50

0.627

PPIs 使用あり

1.17

0.87–1.57

0.299

1.36

0.96–1.91

0.081

オピオイド使用あり

1.39

1.05–1.85

0.021

1.54

1.12–2.11

0.007

下剤使用

あり

1.01

0.75–1.36

0.961

1.14

0.82–1.58

0.450

HR: hazard ratio; CI: confidence interval; PS: performance status; NSAIDs: Non-steroidal anti-inflammatory drugs; PPIs: proton pumpinhibitors

Table 6. PD-L1≧50％の患者背景（n = 67）
オピオイド使用あり (n = 28)

なし (n = 39)

62 (34-81)

70 (39-80)

性別 (男性/女性)

18/10

27/12

PS (0,1/≧2)

22/6

32/7

組織型 (扁平上皮/非扁平上皮)

4/24

8/31

EGFR 遺伝子変異(あり)33(ニボルマブ/ペムブロリズマブ)

1/27

4/35

治療ライン [中央値(範囲)]

1 (1-3)

1 (1-3)

喫煙歴 (あり)2431

放射線治療歴 (あり)1417

下剤使用 (あり)114

年齢, 歳 [中央値 (範囲)]

PD-1 阻害薬

PS: performance status; EGFR: epidermal growth factor receptor; PD-1: programmed death 1

４４

Table 7. PD-L1≧50％の患者の奏効群と非奏効群における各種併用薬
併用薬

n

奏効群

非奏効群

P 値

スタチン

5

1

4

0.739*

フィブラート1011.000*

DPP-4 阻害薬

3210.574*

メトホルミン2

1

11.000*

ARBs

9

3

6

0.721*

ビタミン D

12

5

7

0.901

ステロイド

2

1

1

1.000*

抗菌薬

4

2

2

1.000*

整腸剤

1

0

1

1.000*NSAIDs

27

11

16

0.730

PPIs

29

12

17

0.783

オピオイド

28

10

18

0.289

下剤

15

6

9

1.000

DDP-4: dipeptidyl peptidase-4; ARBs: angiotensin receptor blockers; NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory drugs; PPIs: proton
pump inhibitors*Fisher’s exact test

Table 8. 対象患者における免疫関連有害事象
全 Grade (n)Grade 3 以上 (n)

肺臓炎

31

13

大腸炎 (下痢を含む)

20

7

皮膚障害

63

6

甲状腺機能異常症

27

0

副腎不全/下垂体炎

10

8

糖尿病

3

3

神経・筋・関節障害

4

0

肝障害

5

1

腎障害

1

0

その他

15

2

irAEs (n = 137)

irAEs: immune-related adverse events

４５

Table 9. 免疫関連有害事象の有無に関する単変量解析および多変量解析
因子
irAEs(%)
年齢, 歳
≧70
51.7
<70
43.1
性別
男性
49.1
女性
35.1
PS
0 or 1
50.4
≧2
24.1
組織型
扁平上皮
43.2
非扁平上皮
46.5
EGFR 遺伝子変異
あり
41.7
なし
46.2
治療ライン
1
50.0
2
48.4
≧3
42.0
喫煙歴
あり
47.6
なし
36.0
放射線治療歴
あり
47.4
なし
43.8
スタチン使用
あり
46.2
なし
45.6
フィブラート使用
あり
100
なし
45.1
DDP-4 阻害薬使用
あり
40.9
なし
46.0
メトホルミン使用
あり
62.5
なし
45.2
ARBs 使用
あり
42.5
なし
46.2
ビタミン D 使用
あり
44.8
なし
45.9
ステロイド使用
あり
33.3
なし
46.2
抗菌薬使用
あり
50.0
なし
45.5
整腸剤使用
あり
28.6
なし
46.5
NSAIDs 使用
あり
45.0
なし
46.3
PPIs 使用
あり
42.9
なし
48.9
オピオイド使用
あり
42.1
なし
47.8
下剤使用
あり
47.5
なし
44.7

OR

単変量解析
95%CI

P 値

OR

多変量解析
95%CI

P 値

0.71

0.43–1.17

0.174

1.42

0.85–2.39

0.184

0.56

0.33–0.97

0.036

1.70

0.83–3.47

0.148

3.21

1.64–6.28<0.001

0.31

0.16–0.62

0.001

0.88

0.52–1.49

0.630

0.83

0.41–1.68

0.608

0.98

0.43–2.26

0.967

2.05

0.61–6.88

0.244

0.498
1.62

0.86–3.03

0.133

1.16

0.74–1.83

0.522

1.02

0.46–2.29

0.958
0.094*

0.81

0.34–1.96

0.642

2.02

0.47–8.61

0.476*

0.86

0.44–1.69

0.666

0.96

0.54–1.71

0.886

0.58

0.17–1.98

0.381

1.20

0.41–3.51

0.739

0.46

0.14–1.50

0.188

0.95

0.60–1.50

0.828

0.79

0.50–1.24

0.302

0.79

0.50–1.27

0.332

1.12

0.69–1.81

0.645

OR: odds ratio; CI: confidence interval; PS: performance status; EGFR: epidermal growth factor receptor; DPP-4: dipeptidyl peptidase-4;
ARBs: angiotensin receptor blockers; NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory drugs; PPIs: proton pump inhibitors*Fisher’s exact test

４６

Table 10. 患者背景
症例

年齢

性別

PS

がん種

病期
(診断時)

A

69

男

0

Ⅳ

胃

治療

投与

irAE

ライン

回数

(Grade)

3

1

肝障害

肝転移

あり

(Grade 4)
B

56

男

0

Ⅳ

胃

3

なし

3

肝障害
(Grade 3)

C

72

女

1

頭頸

再発

2

なし

5

胆管炎
(Grade 4)

D

78

男

1

Ⅲ

胃

5

あり

3

胆管炎
(Grade 4)

E

70

男

1

Ⅳ

肺

1

なし

8

肝障害
(Grade 4)

PS: performance status; irAEs: immune-related adverse events

Table 11. ミコフェノール酸 (MPA) の体内動態影響因子
MMF

AST

ALT

ALP

T-Bil

Ccr

Alb

ステロ

効果

(IU/L)(IU/L)(IU/L)(IU/L)(ml/min)

(g/d)

イド

A

有効

500

313

713

0.8

100.8

2.6

〇

〇

B

有効

84

300

329

0.9

91.3

2.9

〇

×

C

不応

55

223

3763

0.6

93.3

2.7

〇

〇

D

不応

92

152

1818

16.5

63.3

2.1

〇

〇

E

不応

433

1353

934

10

71.5

3.2

〇

〇

症例

PPIs

MMF: ミコフェノール酸モフェチル、AST: アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ALT: アラニンアミノトランスフェ
ラーゼ、ALP: アルカリフォスファターゼ、T-Bil: 総ビリルビン、Ccr: クレアチニンクリアランス (Cockcroft-Gault 式により算出)、Alb: アルブミン、PPIs: proton pump inhibitors

４７

Table 12. 前向き観察研究におけるスケジュール
MMF

開始前

PK 採血＊1(mL)＊1

唾液採取 (mL)
患者背景○irAE 経過○有害事象＊2
検査値＊3○

Day7＊4

Day28＊4

0h

2h

4h

0h

△ (2)

○ (4)

△ (2)

○ (4)

○ (2)

○ (2)

○ (2)

○ (2)

Day1-終了日

○

○

○

○

○

○

＊1:0h は服用前 2 時間以内を許容、2、4h は±30 分とする。△は任意同意が得られた場合に実施。
＊2:MMF との関連が疑われる有害事象を抽出、＊3:実臨床として実施された採血データを参照。
＊4:day7 は±3 日以内を許容、day28 は±7 日を許容する。 (診療上の採血日に合わせて調整する)

４８