研 究・教 育 年 報
第 23 巻（2018．1 ～ 2018．12）

東京大学大学院薬学系研究科

序

文

本「研究・教育年報」第23巻は、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部における平成30年（2018）
１月から12月までの１年間の研究・教育活動の記録であり、また、令和元年（2019）６月末日時点
での現況とそこに至る歴史を簡潔にまとめたものである。本書は、本研究科・学部の研究・教育活動、及びその自己評価を、広く社会に向けて公開、報告するためのものである。
本「研究・教育年報」シリーズは、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部が、その現況を社会に公開し、かつ、１年間の活動の自己点検・評価を目的として刊行してきたものである。平成４年（1992）に平成２年（1990）１月～３年（1991）12月の研究・教育活動報告を収めた第１巻を刊行して以来、
平成13年度（2001）まで（全６巻）は２年毎に刊行していた。その後、本研究科・学部の活動に対してより短期１年間毎の評価が必要になったことや社会や大学内の状況の変化が速くなっていることに鑑み、第７巻（平成14年度（2002））からは毎年刊行することとした。
本書は、本研究科の関係者は勿論、東京大学の他研究科、薬系大学、産業界、官界等の関係方面に広く頒布するように努めてきた。また、外国からの来訪者への利便性等も考え、第７巻より英語の要約版を巻末に収載してきたが、第12巻（平成19年（2007））からは、この部分の内容をより充実したものとした。
なお、第21巻（平成28年（2016））からは冊子体による印刷を止め、PDFデータによる作成のみとした。

2019年７月
大学院薬学系研究科長・薬学部長

一條

（ｉ）

秀憲

◇東京大学大学院薬学系研究科・薬学部の目標
薬学は、医薬の創製からその適正使用までを目標とし、生命に関わる物質、及び、その生体との相互作用を対象とする超領域的学問体系である。東京大学大学院薬学系研究科・薬学部は薬学の主要かつ重要な分野において、国際的に最高水準の研究活動を行い、これに裏付けられた教育活動に
よって薬学の多様な分野の指導者となる人材の養成を行うことを使命とする。本研究科はこれらの活動により、基礎生命科学を推進するのみならず、製薬産業における創薬活動の展開、医療機関における薬物治療の進歩、及び医療行政に寄与し、また、広く薬剤師の活動を支援して、社会に貢献するものである。
◇沿 革
明治元年６月
同 ６年７月
同 ７年４月
同 ９年12月
同 10年４月
同 19年３月
同 20年
同 30年６月
大正８年４月
昭和22年10月
同 24年５月
同 28年４月
同 30年４月
同 33年４月
同 34年４月
同 38年４月
同 40年４月
同 41年４月
同 48年４月
同 51年４月
同 53年４月
平成８年４月
同 ９年４月
同 13年４月
同 14年９月
同 15年４月
同 16年４月
同 16年10月
同 18年２月
同 18年４月
同 18年４月
同 19年４月
同 20年４月

神田和泉町に医学校が開設される。
医学校に予科２年、本科３年の製薬学科が開設される。
東京医学校と改称される。
東京医学校が本郷に移転する。
東京大学創立に伴い、医学部製薬学科に改組される。
学制改革に際し、帝国大学医科大学と改称され、製薬学科は廃止される。
帝国大学医科大学薬学科として復興される。
東京帝国大学医科大学薬学科と改称。
東京帝国大学医学部薬学科と改称。
東京大学医学部薬学科と改称。
国立学校設置法が公布され、新制度による東京大学医学部薬学科となる。
新制度による大学院として、化学系研究科薬学専攻修士課程が設置される。
大学院化学系研究科に薬学専攻博士課程が設置される。
東京大学医学部薬学科が分離独立して薬学部が設置され、薬学科が置かれる。
製薬化学科設置。
大学院化学系研究科に製薬化学専攻修士・博士課程が設置される。
大学院化学系研究科が改組され、大学院薬学系研究科が設置される。
附属薬害研究施設設置。
千葉市畑町に附属薬用植物園が設置される。
附属薬害研究施設が廃止され、同施設部門の転換等により、大学院薬学系研究科に生命薬学専攻修士課程が設置される。
大学院薬学系研究科に生命薬学専攻博士課程が設置される。
薬学科及び製薬化学科を統合して薬学科１学科とする。
大学院重点化により、分子薬学専攻、機能薬学専攻、生命薬学専攻の３専攻に改組｡
医薬経済学及び創薬理論科学寄付講座が開設される。
ファーマコビジネス・イノベーション寄付講座（平成14年９月～同31年３月）が開設される。
創薬科学連携客員講座が開設される。
医薬品評価科学講座、産学連携共同研究室（塩野義）が開設される。
医薬品情報学寄付講座が開設される。
総合研究棟完成。
学校教育法、薬剤師法の改正により、薬学部が薬科学科（４年制）と薬学科（６年制）の２学科となる。
医薬政策学（東和薬品）寄付講座が開設される。
アステラス創薬理論科学寄付講座が開設される。
専攻再編により、大学院に統合薬学専攻を新設、４専攻体制となる。

（ii）

同 22年３月
同 22年４月
同 23年４月
同 24年４月

同 24年６月
同 24年10月
同 25年10月
同 26年４月
同 27年４月
同 29年４月
同 29年７月
同 30年10月
同 30年11月
同 31年４月
同 31年４月

先端創薬棟完成
大学院修士課程に既存の４専攻を統合して薬科学専攻が設置される。
医薬政策学寄付講座が名称変更し、引き続き設置される。（平成27年10月更新）
大学院博士後期課程（修業年限３年）に既存の４専攻を統合して薬科学専攻が設置される。
薬学博士課程（修業年限４年）薬学専攻が設置される。
医療薬学高度教育開発センターが設置される。
疾患細胞生物学寄付講座（平成24年10月～同29年９月）が設置される。
文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」の支援の下、ワンス
トップ創薬共用ファシリティセンターが設置される。
医療薬学高度教育開発センターが医療薬学教育センターと改称される。
医薬品情報学寄付講座が育薬学寄付講座（平成27年４月～同32年３月）に名称変更
し、設置される。
ヒト細胞創薬学寄付講座が設置される。
脳神経疾患治療学社会連携講座が設置される。
化学物質安全性評価システム構築社会連携講座が設置される。
ITヘルスケア社会連携講座が設置される。
大学院薬学系研究科に協力講座として細胞分子化学講座、発生病態学講座、応用免疫学講座が設置される。
医療薬学教育センター、ワンストップ創薬共用ファシリティーセンターが東京大学
基本組織規則第44条に基づく大学院薬学系研究科附属施設となる。

（iii）

目

次

序
文
Ⅰ．概
況
1．平成30年（2018）の主な出来事 .....................................................................................
2．研究科・学部の概要 .....................................................................................................

1

3．現 勢 ........................................................................................................................
Ⅱ．授業科目1．大学院 ........................................................................................................................

14

2．学 部 ..........................................................................................................................
Ⅲ．各教室の研究業績概況
薬科学専攻
薬化学教室 ...................................................................................................................

33

有機反応化学教室 ..........................................................................................................
有機合成化学教室 ..........................................................................................................

52

天然物化学教室 .............................................................................................................
基礎有機化学教室 ..........................................................................................................
附属薬用植物園 .............................................................................................................
生体分析化学教室 ..........................................................................................................
生命物理化学教室 ..........................................................................................................
衛生化学教室 ................................................................................................................
生理化学教室 ................................................................................................................
分子生物学教室 .............................................................................................................
遺伝学教室 ...................................................................................................................
細胞情報学教室 .............................................................................................................
蛋白質代謝学教室 ..........................................................................................................
協力講座（医科学研究所・分子発癌分野）・細胞生物化学 ...............................................

89

4

29

41
72
104
117
120
128
136
144
152
162
170
175
181

薬学専攻
薬品代謝化学教室 .......................................................................................................... 189
蛋白構造生物学教室 ...................................................................................................... 200
免疫・微生物学教室 ...................................................................................................... 208
協力講座（定量生命科学研究所・生体有機化学分野)・生体化学 ........................................... 213
分子薬物動態学教室 ...................................................................................................... 223
薬品作用学教室 ............................................................................................................. 236
機能病態学教室 ............................................................................................................. 245
協力講座（医学部附属病院薬剤部)・臨床薬物動態学 ........................................................ 256
医薬品評価科学教室 ...................................................................................................... 268
育薬学寄付講座 ................................................................................................................ 273
ヒト細胞創薬学寄付講座 ................................................................................................... 279
医薬政策学寄付講座 .......................................................................................................... 285
ファーマコビジネス・イノベーション寄付講座 ................................................................... 294
脳神経疾患治療学社会連携講座.......................................................................................... 300
化学物質安全性評価システム構築社会連携講座 ................................................................... 303
ITヘルスケア社会連携講座 ................................................................................................ 307
国際卓越大学院 ................................................................................................................ 310
医療薬学教育センター ...................................................................................................... 312
ワンストップ創薬共用ファシリティセンター ...................................................................... 315
Ⅳ．英文概要

Ⅰ．概況

１．平成30年（2018）の主な出来事

１月

・機能病態学教室の木棚究特別研究員、建部卓也元大学院生、富田泰輔教授らが、アルツハイ
マー病の病態形成に関わるアストロサイト由来アミロイドβ分解酵素を世界で初めて発見
・天然物化学教室の中嶋優大学院生、阿部郁朗教授らが、タンパク質結晶構造に基づく酵素の機能改変によって、多段階反応を触媒する新規酸化酵素の創出に成功
・生命物理化学教室の白石勇太郎博士研究員、嶋田一夫教授らが、医薬品の副作用を引き起こす受容体分子の構造変化を解明
・薬品作用学教室の佐々木拓哉助教らが作業記憶（ワーキングメモリ）の脳メカニズムを解明

２月

・薬品作用学教室の乘本裕明大学院生、池谷裕二教授らが睡眠中に脳回路がクールダウンされる仕組みを解明

３月

・長野哲雄名誉教授が日本学士院賞を受賞
・細胞情報学教室の渡邊謙吾特任助教らが細胞の浸透圧ストレス応答における変換システムを発見
・有機合成化学教室と機能病態学教室が共同で脳内のアミロイドβ量を減少させる光触媒を開発・小幡史明助教、津田（櫻井）香代子特任研究員、三浦正幸教授らが、食物栄養由来のアミノ酸代謝物SAMが腸組織の恒常性に寄与することを発見

４月

・蛋白構造生物学教室の大戸梅治准教授、石田英子特任研究員、清水敏之教授らが、微生物のDNAを感知する自然免疫受容体Toll様受容体9（TLR9）が2種類のDNAによって活性化する機構を解明
・基礎有機化学教室の王 超 助教、内山 真伸 教授らが、不活性な C–O/C–N 結合を切断しながら高分子合成を行う新反応を開発

５月

・薬品作用学教室の八幡洋輔大学院生および池谷裕二教授らが、熟慮後の失敗が学習を促進す
ることを発見
・天然物化学教室の胡丹特別研究員、阿部郁朗教授らが、生物共生微生物における新規ステロ
イド生合成経路の解明に成功
・薬品作用学教室（星雄高大学院生、 小山隆太准教授、池谷裕二教授）、生体分析化学教室（岡部弘基助教、船津 高志教授）、そして群馬大学大学院医学系研究科（柴崎貢志准教授）らの共同研究チームが、脳浮腫が生じる新たなメカニズムを解明

－－1－
1－

７月

・細胞情報学教室の圓谷奈保美大学院生、本間謙吾特任助教、藤澤貴央助教、一條秀憲教授らの共同研究チームは、筋萎縮性側索硬化症（ALS）が発症する分子メカニズムを明らかに
・有機反応化学教室の早田敦博士、伊藤寛晃助教、井上将行教授が、巨大複雑天然物ポリセオ
ナミドBの新しい細胞死誘導メカニズムを解明
・衛生化学教室の新井洋由教授、 田口友彦特任准教授（現 東北大学大学院生命科学研究科教授）らが自然免疫応答分子STING（Stimulator of interferon genes）がニトロ化不飽和脂肪酸によって不活性化されること、さらに、その不活化の分子機構を解明

８月

・蛋白構造生物学教室の長江雅倫特任研究員らが、がん化促進に関わる糖転移酵素GnT-V（N-acetylglucosaminyltransferase-V）の基質認識機構を立体構造から解明
・天然物化学教室の淡川孝義講師、阿部郁朗教授、産業技術総合研究所の新家一男主任研究員
らが、モジュール酵素の効率的反応改変法の開発に成功
・薬品作用学教室の坂口哲也博士と池谷裕二教授が、エタノールが他者の心を読む能力を強める仕組み解明・有機反応化学教室の喜多村佳委博士、伊藤寛晃助教、井上将行教授が、抗がんペプチド系天然物ヤクアミドBの作用機構を解明

９月

・蛋白構造生物学教室の清水光大学院生、藤間祥子助教、清水敏之教授がグアニンヌクレオチ
ド交換因子SmgGDSによる脂質修飾された低分子量Ｇタンパク質の認識および新規GEF機構を解明
・東京大学医学部附属病院・薬剤部の池淵祐樹助教、本間雅講師、鈴木洋史教授らの研究グル
ープは、骨芽細胞に発現するRANKLが骨芽細胞分化・骨形成を促進するシグナル受容分子として機能することを初めて発見

１０月 ・東京大学とダイキン工業、「化学物質安全性評価システム構築」社会連携講座を開設
１１月 ・宇井理生名誉教授が文化功労者に選出
・東京大学とネオファーマジャパン、クロエ、「ITヘルスケア」社会連携講座を開設
１２月 ・分子生物学教室の壷井將史氏、岸雄介講師、平林祐介工学系研究科准教授、後藤由季子教授
らの研究グループはマウス大脳の神経幹細胞を用い、組織幹細胞が特定の細胞だけを生み出せる機構のひとつを解明

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＜受 賞 等＞・宇井 理生名誉教授

文化功労者 選出

・長野 哲雄

名誉教授

日本学士院賞 受賞

・井上 将行教授（有機反応化学）

読売テクノ・フォーラム ゴールド・メダル賞 受賞

・富田 泰輔教授（機能病態学）

2018年度島津奨励賞 受賞

・村田 茂穂教授（蛋白質代謝学）

2018年度持田記念学術賞 受賞

・生長 幸之助 講師（有機合成化学）

2018年三井化学触媒科学奨励賞 受賞

・飯塚 怜

助教（生体分析化学）

平成30年度 酵素工学研究会奨励賞 受賞

・森貴裕

助教（天然物化学）

平成30年度 酵素工学研究会奨励賞 受賞

・森貴裕

助教（天然物化学）

平成30年度 生薬学会学術奨励賞 受賞

・小松 徹

特任助教（薬品代謝化学） 平成30年度文部科学大臣表彰若手科学者賞 受賞

・相馬 洋平

特任研究員（有機合成化学）平成30年度文部科学大臣表彰若手科学者賞 受賞

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２．研究科・学部の概要◇略史

東京大学薬学部は明治６年（1873）に創設された東京医学校製薬学科にその源流を発するが、明治10年（1877）の東京大学創立にともない医学部薬学科へと改組され、医学部の一学科となった。その後昭和14年（1939）に京都帝国大学に医学部薬学科が設立されるまで、日本の国立大学における唯一の薬学教育研究組織であった。昭和33年（1958）４月に薬学部として独立し、東京大学の10番目の最も若い学部となった。昭和48年（1973）４月には、附属薬用植物園が設置された。さらに、平成９年（1997）大学院重点化が行われ、大学院薬学系研究科として組織の編成替えが行われた。このような伝統ある歴史の中で、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部は一貫して近代～現代の薬学教育・研究の発展に中心的役割を果たしてきており、本学の中で最も古く、かつ最も新しい大学院研究科・学部としての特徴を有している。その詳細は、根本曾代子著「日本の薬学（東京大学薬学部前史）」南山堂（1981）
を参照されたい。

◇運営組織
平成９年（1997）４月の大学院重点化により、分子薬学専攻、機能薬学専攻、生命薬学専攻の３専攻を有する大学院薬学系研究科がスタートしたが、平成20年（2008）には、さらに統合薬学専攻
を加えて組織を再編し、４専攻体制となった。その後、平成18年度（2006）に開始した新しい薬学部
教育課程（４年制薬科学科と６年制薬学科）の年次進行に伴って、平成22年（2010）４月に既存の４専攻を統合して、大学院修士課程に薬科学専攻を、さらに平成24年（2012）４月には、薬科学専攻の博士後期課程（３年制）と６年制薬学科に基礎を置く薬学専攻の博士課程（４年制）を併設する二専攻の体制となった。薬科学専攻には有機薬科学講座（薬化学教室、有機反応化学教室（平成31年（2019）４月より「天然物合成化学教室」と名称変更）、有機合成化学教室、天然物化学教室、基礎有機化学教室、薬用植物化学教室）、物理薬科学講座（生体分析化学教室、生命物理化学教室）と生物薬科学講座（衛生化学教室、生理化学教室、分子生物学教室、遺伝学教室、細胞情報学教室、蛋白質代謝学教室）が配置され、薬学専攻には創薬学講座（薬品代謝化学教室、蛋白構造生物学教室、免疫・微生物学教室）、医療薬学講座（分子薬物動態学教室、薬品作用学教室、機能病態学教室）と社会薬学講座（医薬品評価科学講座）が置かれている。薬剤師教育の強化に向けて、平成26年度（2014）より医療薬学教育センターを設置した。両専攻の専任教員と下記に示した寄付講座・社会連携講座の特任教員が、薬学系研究科の大学院教育を担当している。また、学部は大学院所属の教員が教育を担当する学科目制の組織として整備された。附属薬用植物園、医学部附属病院薬剤部、定量生命科学研究所（３部門）、医科学研究所（２部門）も大学院薬学系研究科を主たる担当としており、本研究科及び学部の研究・教育を担当している。さらに、大学院医学系研究科、大学院新領域創成科
学研究科、定量生命科学研究所、医科学研究所、アイソトープ総合センター及び環境安全研究セン
ターの教授、准教授が大学院薬学系研究科を副担当としており、本研究科及び学部の研究・教育に協力している。
他方、大学と社会との連携、及び、創薬研究・教育の一層の推進を図る目的で、平成13年（2001）
４月に「創薬理論科学」寄付講座（平成23年（2011）３月終了）を、平成14年（2002）９月には「ファーマコビジネス・イノベーション」寄付講座（平成31年（2019）３月終了）を、平成15年（2003）

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－
4－

４月には、「創薬科学」産学連携客員講座（平成27年（2015）３月終了）を、平成16年（2004）10
月には「医薬品情報学」（平成27年（2015）４月より「育薬学」と名称変更）寄付講座を、平成18年（2006）４月にはそれまでの「医薬経済学」寄付講座をさらに発展・充実させるため「医薬政策学（東和薬品）」寄付講座（平成23（2011）年４に「医学政策学」寄付講座に名称変更）を、平成24
年（2012）10月には「疾患細胞生物学」寄付講座（平成29年（2017）９月終了）を、平成29年（2017）４月にはヒト細胞を使った各種創薬評価系を作りその適合性を確立することにより、創薬、医療に貢献することを目的とした「ヒト細胞創薬学」寄付講座を設置した。また平成29年（2017）７月には、脳神経疾患における疾病発症分子機構の解明を通じ、新薬創薬標的分子の同定と画期的創薬ア
プローチの確立を目指す「脳神経疾患治療学」社会連携講座を、平成30年（2018）10月には、ヒト細胞を利用し化学物質、気体物質の有効性・安全性評価系を確立することを目的とした「化学物質安全性評価システム構築」社会連携講座を、同年11月にはICT利活用による医薬品開発と適正使用のイノベーションにおける研究を行う「ITヘルスケア」社会連携講座を設置した。平成31年（2019）３月でファーマコビジネス・イノベーション寄付講座が終了したことに伴い、令和元年（2019）７
月時点での寄付講座開設数は３、社会連携講座開設数は３である。
医療薬学教育センター及びワンストップ創薬共用ファシリティセンターが平成31年（2019）４月に東京大学基本組織規則第44条に基づく大学院薬学系研究科附属施設となった。
研究科教授会・教授総会は、前記の薬科学専攻、薬学専攻及び寄付講座・社会連携講座等の教員によって組織され、大学院教育会議は、上記関係分野の他部局教員を含めて組織されている。薬学の基盤をなす学際性を反映した組織として、その有機的連携が最大限図られているといえる。
大学運営に対する寄与は、平成17年（2005）４月から桐野豊教授が、平成29（2017）年４月から
松木名誉教授が東京大学理事・副学長に就任したほか、教員が総長補佐や学内の各種委員を兼任する形で、小規模ながら一教育研究部局としての義務と役割を十分果たしている。
平成16年度（2004）から国立大学法人となったことに伴い、物件費のみならず人件費についても他の独立行政法人と同様の総額管理方式が導入された。東京大学においては、各部局に採用可能な人員の総数「採用可能数」が割り当てられ、これには、従来の国家公務員定員削減率に対応する効率化係数に加え、新規事業のための総長枠を確保するための全学協力係数を適用することが決定された。適切な人員の確保は、益々高度化、多様化する薬学研究・教育の遂行上、大きな課題であるが、今後は、外部資金により雇用される特任教員や非常勤職員の寄与が益々増大するものと考えられる。
東京大学は平成12年度（2000）に定年の延長（３年ごとに定年を１年延長し、最終的に65歳とする）を決定したが、そのときに、教授に対する任期制の導入等、適切な措置を同時にとることが望ましいとされていた。本研究科では、教授に対する任期制の導入は国際慣行に必ずしも沿ったものでないことから、慎重に検討してきたが、講座制をとる限り、これを任期制とカップルさせるのが妥当であるとの結論に到達した。そして、平成15年度（2003）より、55歳以上の教員に任期制を適用することを決定した。これは、本研究科・学部の教員が55歳に達したときに任期制（任期＝５年）に移行すること、60歳に達する１年前に、再任のための評価・審査を受けて、審査に合格すれば再任可とするものである。
平成22年度（2010）に長野哲雄教授が研究科長に就任してからは、研究科の執行体制を強化すべく、
正・副研究科長、研究科内の主要委員会委員長、及び事務長等から構成される運営委員会が設置された。
運営委員会は毎月２回程度定例開催されており、執行部のイニシアティブの強化と諸種の案件に対する

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迅速な対応が図られている。また、平成30年度（2018）からは副研究科長を２名体制とした。

◇学部教育
東京大学は、現在教養学部を有する唯一の国立大学である。そして、教養学部において、充実した
リベラルアーツ教育により広い視野を持たせる教育を行い、その上で、進学選択制度により、専門分
野を選ばせるという学部教育システムを有している。
教養学部２年次の夏に進学選択が行われ、専門学部への進学が内定する。薬学部は、約85名の学生を受け入れているが、その内訳は、理科Ⅱ類から７割－８割、理科Ⅰ類から２割－３割である。薬学部への進学希望者は例年非常に多く、進学が最も難しい学部の一つになっている。女子学生は２割－３割である。
本学部では伝統的に実験が重視され、全員が有機化学、生物有機化学、物理化学、生化学、薬理学等の実習を一年間毎日行う。また、医学部附属病院薬剤部における実習が３年次において４日間行われている。全学部の中で最もハードといわれる本学部の教育課程であるが、その意義を教員、学生ともに理解し、努力が続けられている。学生は４年次に前記した教室（協力教員の研究室を含む。）に学生の希望によって配属され、１年間、大学院学生とともに教員の直接指導のもとに卒業研究を行い研究の神髄を学ぶ。ほとんどの学生がこの経験を土台にして、実験の基礎トレーニングを身に着け大学院に進学することになる。講義の学生評価については、平成13年度（2001）から実施しており、その結果は、講義担当教員が講義を改善するための参考資料として活用されている。薬学教育におけるFaculty Developmentについては、日本薬学会教育部会によるプログラムにすでに多くの教員が参加している。
平成18年（2006）４月に、学校教育法・薬剤師法の改正により、東京大学薬学部は、４年制「薬学科」を廃止して、従来の制度を引き継ぐ４年制「薬科学科」（入学定員72人）及び高度な能力を有する医療系薬剤師の養成に特化した６年制「薬学科」（入学定員８人）の２学科を設置した。
６年制薬学科においては、薬剤師国家試験に対して積極的な取組みを行っており、勉強時間などについても配慮している。この結果、卒業生のうち、国家試験を受験した者の合格率は、平成26年（2014）から平成31年（2019）にかけて６年連続で100％に達した。
平成27年（2015）４月からは、東京大学全体のカリキュラム改革による新学事歴（４ターム制）の導入に伴い、授業時間を１コマ105分とした時間割再編成を実施のうえ、２か月で１単位の授業を完結するという新たなカリキュラムをスタートさせた。

◇薬学教育の改善・充実について
近年、医療における薬剤師の果たすべき役割が質量ともに増大し、その業務内容が高度化していることに鑑み、薬学教育の内容や教育年限が議論されてきた。平成14年（2002）１月21日の薬剤師問題懇談会（文部科学省、厚生労働省、国公立大学薬学部、私立薬科大学・薬学部、日本薬剤師会、及び日本病院薬剤師会の６者による懇談会（「６者懇」と略称されている））において、今後検討すべき課題について合意が成立した。この合意に基づいて、46（当時）の全薬系大学（薬学部・薬科
大学）は、日本薬学会を議論の場として、教育内容に関して検討を重ねた結果、改革の方向性が示され、その具体的内容として薬学教育の核となるカリキュラムを平成14年（2002）９月に「薬学教

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－
6－

育モデルコア・カリキュラム、薬学教育実務実習、卒業実習カリキュラム」にまとめた。本学薬学部では、平成14年度（2002）の国公立大学薬学部長（科長・学長）会議の議長大学として、平成14年（2002）12月28日、29日に臨時国公立大学薬学部長（科長・学長）会議を開催した。そこで、薬学
教育の改善充実の基本的方向について議論し、薬学教育年限を含めた将来の教育理念及び制度について取りまとめた。
６者の間で、薬剤師養成教育の内容及び教育年限に関して、大筋で意見の一致を見たことは大きい前進であり、この合意を受け最終的に以下の薬学教育制度が制定された。
すなわち、薬学部及び薬学系研究科に、学部４年間＋大学院５年間のコース（学部4年制コース）と学部６年間＋大学院４年間のコース（学部６年制コース）を設置し、それぞれのコース（学科）で薬学部卒業あるいは薬系大学院修了後の多様な進路に対応した教育を行うことになった。前者のコースは薬学研究者養成を主目的としたものであり、後者のコースは薬剤師養成を目的としたものである。この制度は平成16年度（2004）国会で学校教育法及び薬剤師法が改正されたことに伴い、平成18
年度（2006）入学者から正式に適用された。薬剤師国家試験受験資格については、学部６年制コースを卒業した者には従来と同様に国家試験受験資格が与えられるが、研究者養成を主目的とする前者の学部４年制コースの場合にも、さらに薬系大学院修士課程を修了すると共に、６年制コースと同じ教
育内容（国家試験受験に必要な科目、病院実習、薬局実習など）を履修した場合に受験資格が認定されることになった。このコース修了者に対する受験資格は12年の時限であるが、薬学研究者になる者の中で、臨床現場の医療を体験し、それに基づいて国民医療に役に立つ薬学研究を行う者にとっては非常に意義ある制度である。
従来、本学の薬学部卒業者の多くは薬剤師国家試験を受験し、薬剤師の免許を取得しているが、その主たる就職先は大きく二つの部門に分けられる。一つは薬学研究者として大学や国研あるいは企業の研究所などで医療に関する生命科学を基礎から支える部門であり、他方は薬剤師として大学病院の薬剤部等で直接医療に関与する部門である。本学の卒業者は前者の部門に関連する職に就く場合が多いが、今回の教育制度改革では、この研究者養成教育と薬剤師養成教育を明確に分離した。更に、現在では大学院教育においては前者の部門では研究の高度化・専門化と同時に、課題探求能力の育成を目指した、より一層の充実が求められており、後者の部門では薬剤師としての職能教育として近年の高度医療に対応し、かつ臨床現場に即した薬剤師教育を行うことが必要と考えられている。
この様な背景の下、本学部では平成18年度（2006）から学部４年制コースの薬科学科と学部６年制コースの薬学科を設置し、更に平成22年度（2010）は修士課程に薬科学専攻を設置し、平成24年度（2012）には博士課程に薬科学専攻及び薬学専攻を設置した。これにより世界に通用する高いレベルの薬学研究者の養成とともに高度の医療薬剤師の養成のための教育を行う体制を整えることとなった。学部定員の割り振りは薬科学科９割（72名）、薬学科１割（８名）としている。
今後とも、本研究科・学部は、大学院重点化大学としての国立大学法人東京大学のacademic schoolとしてacademic programとprofessional program共に最高水準の教育研究を追究し、冒頭に掲げた本研究
科・学部の使命の達成を目指す。

◇大学院教育学部卒業者の大部分は、大学院薬学系研究科修士課程に進学を希望する。入学試験は、本学他学部、

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他大学からの受験者を含めて厳正に実施される。本学部学生に一切の特典はない。博士後期課程は修士課程の約半数が進学しており、また、例年他大学からの学生も入学してきている。現在、本研究科に在籍する大学院学生は修士課程と博士後期課程を合わせると学部学生の約２倍に達し、名実ともに大学院に重点が移っているといえる。博士、修士両課程とも最終年次に厳しい部内公開による研究業
績発表会及び論文審査会が行われるが、ほぼ全員が学位を取得している。昼夜を問わず、また休日返上で研究に没頭する学生が多く、狭隘な環境の中、防災や健康管理の面で多くの問題を抱えていたが、平成16年（2004）３月末に竣工した新総合研究棟（第Ⅰ期工事，7,500平米）に加え、平成18年（2006）
春には第Ⅱ期工事分（4,000平米）が竣工し、施設・設備面では大幅に改善された。
大学院教育のさらなる充実のため、博士課程学生に対するResearch Assistantとしての採用や、生命科学技術国際卓越大学院プログラムなどにより支援を行っている。平成18年（2006）４月の学校教育法・薬剤師法改正により、本研究科修士課程（入学定員100人）は、平成22年（2010）４月に従来の４専攻（分子薬学、機能薬学、生命薬学、統合薬学）を廃止し、「薬科学専攻」を設置した。平成24年（2012）４月には、我が国のアカデミア・創薬産業の育成や高度医療・医薬行政の推進を図るため、本研究科博士課程（博士後期課程50人）は、従来の４専攻を廃止し「薬科学専攻」を設置するとともに、６年制薬学科を基礎とする、臨床的な研究課題を追求する高度な専門性と優れた能力を有する先導的薬剤師の養成と創薬科学研究のニーズにも応え得る４年制博士課程の「薬学専攻」（入学定員10人）を新設した。
「薬学科履修プログラム」（１学年８人以内）は、本学教養学部に平成18～29年度（2006～2017）に入学し、本学薬学部薬科学科（４年制）を卒業し、修士課程を経て、本研究科博士後期課程に進学した者に対して、薬剤師国家試験受験資格を与えるために開設され、令和元年度（2019）現在では、８人がこのプログラムを履修している。
４年制博士課程（薬学博士課程）では、本研究科独自のカリキュラムとして、研究室と研究科内外の関連施設が連携し、各現場において社会のニーズに応え得る実践的な方法論と問題意識・主体性を習得することを目的とした「医療薬学実践研究」、「社会薬学実践研究」及び「創薬学実践研究」を当該課程学生向けの授業科目として開講している。

◇研究活動
本研究科・学部の教員は極めて広範な基礎研究分野において、それぞれ活発な研究活動を展開し、多数の学術論文を発表し、国際的にも高い評価をうけている。国の内外からの研究者の訪問も多く、国際交流も活発に行っている。多くの文化勲章、学士院賞受賞者などを輩出した本学部の伝統は健在で、現在も多くの教員が国内外の数々の賞を受けている。平成30度（2018）年は宇井名誉教授が文化功労者に選定されるとともに、長野名誉教授が日本学士院賞を受賞した。
本研究科・学部は、教授・准教授・助教・大学院学生・学部卒研生・研究生からなる完全な小講座
研究体制（１教室構成員：平均20～35名）をとっている。共同研究者としてそれぞれの役割と評価が正しく行われるよう配慮され、それが研究の活性化の大きい原動力になっている。
平成14年度（2002）に公募された文部科学省の21世紀COEプログラム・生命科学分野において、本研究科の「戦略的基礎創薬科学」プロジェクトが採択された。杉山雄一教授をプロジェクトリーダーとし、薬学系研究科の教員及び分子細胞生物研究所の一部の教員の参加により実施され、学問として

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の「創薬科学」を創成するための拠点形成を目的とした本プログラムは、中間評価において最高ラン
クの評価を受けた。さらに、21世紀COEプログラムを充実・発展させ、国際的に卓越した教育研究拠点の形成を図る目的で実施された後継の「グローバルCOEプログラム」には、平成20〜24年度（2008～2012）に「疾患のケミカルバイオロジー教育研究拠点―メディカルサイエンスの未来を創造する医薬融合」、「学融合に基づく医療システムイノベーション」、「次世代型生命・医療倫理の教育研究拠点
創成－学際的・国際的ネットワークの構築－」の３プログラムに本研究科の教員が参加した。さらに
これらの３プログラムを統合した「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プログラム」が、文部科学省の博士課程教育リーディングプログラムに平成23年度（2011）に採択され、ライフサイエ
ンス分野の将来を担う人材育成を行っている。平成21〜24年度（2009～2012）には、日本学術振興会（JSPS）の組織的な若手研究者等海外派遣プログラム事業に採択され、若手研究者の人材育成、教職員の国際化再教育を推進した。また、平成26年度（2014）より「東京大学スーパーグローバル大
学創成支援「戦略的パートナーシップ構築プロジェクト」への参加を通じて、大学院学生の海外派
遣及び海外研究者の招へいを行い、教育の国際化を推進している。

◇社会との連携
本研究科・学部の教員は、文部科学省、厚生労働省、農林水産省などの各種委員、また関連する諸学会の会長、理事、評議員、各種委員、研究助成・推進諸団体などの役員等々に就任している者が多く、わが国の行政、文化各方面での貢献には著しいものがある。これら大学と社会との深い関わりを通じ、大学の運営、研究・教育の実践のなかに貴重な体験が反映されている。
次世代を担う若者に薬学の実態を知って貰うため、高校生と父兄や高校教師を対象とした「高校生のための薬学講座」を開催していたが、平成14年度（2002）以降は、東京大学オープンキャンパスの一環として研究室見学を開催している。少人数グループに分かれて研究室を見学し、各教室の教員よ
り最先端の薬学研究の説明を受けている。また、あわせて模擬講義も開催し、参加者は皆熱心に講義・説明に聞き入っており、研究に対する鋭い質問もある。参加者から寄せられた感想によれば、毎回非
常に好評である。
前記した教員の学外での貢献に加え、本研究科・学部では多数の学外からの研究員を受け入れている。現在、企業等からの約20名の受託研究員、研究生が研究を行っている。研究員は約２年の研鑚を積んで学位（博士）を取得するケースが多い。一方、非常勤講師として産・官・学から本研究科・学部の教育に参画している方々は現在80名余りにのぼり、開かれた学部、大学院としてすでに実績を上げているといえる。外国人研究者を招待し公開講演会を行うことも多い。
本研究科・学部はウェブサイト（http://www.f.u-tokyo.ac.jp/）を開設し、薬学部・大学院薬学系
研究科の活動に関するup-to-dateな情報を提供している。薬学部に興味のある高校生、本学教養学部の学生、薬学系研究科に関心のある他学部、他大学の方々、さらには薬学系研究科の各教室でどのような研究が展開されているか詳しい情報が欲しい専門家やＯＢ諸氏に利用されている。また、毎年10月頃に開催される東京大学ホームカミングデイにあわせて、薬友会総会が開催されている。

◇産業界との連携
平成16年度（2004）に国の機関から国立大学法人へと移行したことに伴い、東京大学は法人格を有

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することとなり、知的所有権を保持できるようになった。法人化後の東京大学は、産学連携の推進及び関連する諸問題を検討・解決するための産学連携本部を設立（平成28年（2016）からは産学協創推進本部に名称変更）し、そのための建物として産学連携プラザが竣工し専任教員の配置も行われた。
本研究科・学部においてもこれに呼応して、薬学部産学推進委員会を設置し、積極的な産学連携活動を行い、平成14年（2002）には「薬学分野における研究成果の特許化・事業化の考え方と実際」シ
ンポジウムを開催した。本シンポジウムの内容は、「産学連携の新しい流れ－創薬から臨床試験まで－」と題する書籍（エルゼビア・サイエンス社、平成14年（2002）12月刊行）に収められている。
実際に起業に踏み切った教授もいる。また、相当数の教授が企業のコンサルタントを務めている。
産学連携を推進し、「創薬基礎科学」を創成するためには、主要な製薬企業との共同研究が必須である。このため、企業の研究者を連携客員講座（創薬科学）客員教員として招へいすることとし、そのための概算要求を行い、平成15年度（2003）に教授２名、助教授１名が認められ、博士課程学生定
員２名の増員が認められた。
「新総合研究棟（Ⅱ期）」の竣工、及び、「既設老朽建物の改修」後には研究室スペースにある程度の余裕が生じることから、これら連携客員講座客員教員と本研究科・学部の教員との間で共同研究室をもつ計画を進めてきたが、新棟Ⅱ期の竣工を待たずに、塩野義製薬株式会社と本学桐野教授との共同研究を遂行する産学連携共同研究室が本館内の空きスペースを利用して開設された。産学連携共同
研究室は、平成18年度（2006）には山之内製薬（現アステラス製薬）、エーザイ、コーセーを加え、計４研究室が稼働した。また、これらの共同研究は、基礎的・探索的研究に限らず、創薬研究の下流部分（開発関連）の研究領域においても進められた。このため、「医薬経済学寄付講座」（日本製薬工業協会の寄附による）、及び「PBI寄付講座」に加えて、「医薬品評価科学講座（Pharmaceutical
Regulatory Science）」等を設置するなど、dry laboratoriesの充実を図っている。平成16年（2004）10
月に開設された「医薬品情報学寄付講座」（平成27年（2015）に「育薬学寄付講座」に名称変更）や
平成18年（2006）４月に開設された「医薬政策学（東和薬品）寄付講座」もその一環である。
「医薬品評価科学講座」は、平成15年度（2003）に国に対して設置要求（平成16年度（2004）概算
要求）を行ったが、平成16年度（2004）からの法人化による制度の変更により、必ずしも明確な結果が得られなかった。しかしながら、東京大学総長の裁量により、平成16年度（2004）から「医薬品評
価科学講座」として設置された。このような速やかな決定が可能となったことは、法人化のメリットの一つと言えよう。

◇外国人留学生・国際交流
現在、薬学系研究科・薬学部の外国人留学生（学部学生、大学院学生、博士研究員）は60名を超えており、毎年増加傾向にある。アジア諸国からの留学生が多いが、中近東やアフリカ、ヨーロッパ諸国、北米や中南米からの留学生や博士研究員も増えつつある。学部学生は、平成14年（2002）に初めて国費留学生１名が進学して以来、ほぼ毎年１名－２名の国費・私費の学部留学生が在籍していたが、最近では２名から３名の学部留学生が在籍している。
大学院学生の場合、真面目に努力し、学位を取得、国費留学生の場合は帰国して母国でのアカデミ
アで職を得る者が多いが、私費留学生は日本で就職する者が増えている。学部学生は、大学院に進学する者がほとんどである。奨学金の不足、大学の留学生宿舎の不足により、生活面で種々の困難はあ

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るが、小さい部局のメリットを生かし、国際交流室が一貫した、きめ細かな個別サポートで対応している。
所属する研究室や国際交流室と在籍する留学生・博士研究員との関係は緊密で、危機管理についても問題がない。また、留学生・博士研究員のほとんどは、日本語や日本文化に対する興味も深く、
国際交流室の運営する薬学部日本語教室や企画する日本文化体験、見学旅行などに参加するものが多い。
在学生の海外「留学」は、大学の国際化推進に伴って、学部学生、大学院学生ともに関心が高まっている。Core-to-Core Program 国際フォトテラノスティクス共同研究教育拠点のグローバルカリキ
ュラムの一環として海外サマーインターンシップ（派遣）プログラムに、平成29年（2017）は薬学系の大学院博士課程学生１名が参加し、約２か月間の短期留学を行った。また、ライフイノベーション・
リーディング大学院「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プログラム（GPLLI）」の学外実習の一環として、海外サマーインターンシップ（派遣）プログラムに大学院修士課程学生８名が短期留学を行った。加えて、議論力を強化するワークショップがドイツ（修士課程学生１名・博士課程学生１名）、英国（修士課程学生３名・博士課程学生２名）、米国（修士課程学生１名・博士課程学生１名）、イスラエル（博士課程学生１名）で実施された。さらに、臨床発実用化マネジメント人材養成
拠点「東京大学医療イノベーションイニシアティブ」のコースの一環として、２名の日本人修士課程
学生が海外の企業や研究機関でのインターンシップを行った。
学部学生についても、平成25年（2013）から東京大学奨学金付き夏期短期プログラムなどに応募する学生が着実に増えている。平成27（2015）年には、全学交換プログラムで、初めて、２名の学部学
生が英国・米国の大学に１年間留学した。また、理系分野における女子学生の活躍推進を目的とした米国Johnson & Johnson社からの寄付に基づき、薬学部が幹事部局として、海外短期研修プログラ
ム“Rikejo” Initiativeを立ち上げ、東大理系６学部の女子学生14名（内２名が留学生）が、米国
Johnson & Johnson本社・研究施設、及びスタンフォード大学において平成30年（2018）２月に２回目の２週間にわたる研修を行った。
上記のように博士課程学生や学部学生に対する組織的な海外派遣を充実させてきた一方で、今までできなかった修士課程学生ならびに若手研究者の海外派遣、特に修士課程学生の国際学会発表や若手研究者の中長期的派遣による共同研究等が、JSPS の組織的な若手研究者等派遣事業（平成 22 年（2010）３月～平成 25 年（2013）２月）により実現した。また、平成 26 年度（2014）後期に採択された、文部科学省のスーパーグローバル大学創成支援に係る戦略的パートナーシップ構築プロジェクト（第一期）では、薬学系研究科が英国ケンブリッジ大学プロジェクトの学内責任部局となり、平成 27 年
（2015）
11 月にケンブリッジ大学で開催された第１回 Strategic Partnership UTokyo-Cambridge Joint
Science Workshop に薬学系研究科の修士課程、博士課程の学生が参加した。さらに、平成 29 年（2017）１月に箱根で開催された第２回 Strategic Partnership UTokyo-Cambridge Joint Science Workshopにはケンブリッジ大学 Cambridge Institute for Medical Research(CIMR)の PI を招へいし、薬学系の若手教員と修士課程、博士課程の学生も多数参加した。第二期では、参加部局として、平成 29
年（2017）９月に、Core-to-core プログラム、GPLLI プログラムと共催で CIMR–University of Tokyo
2017 Student Symposium 及び CIMR–UTokyo Symposium 2017 を開催し、合計 10 件の PI と 15 件の学生による口頭発表及びディスカッションを行った。

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また、海外サマーインターンシップ（受入れ）については、Core-to-Core Program ナノバイオ国
際共同研究教育拠点による受入れに限らず、特に欧米の大学から学部学生、大学院修士・博士課程学
生のインターンシップ生が急増している。また、Amgen Scholarship Programによる２か月間の学部
サマーインターンシップ生の受入れも毎年継続している。士課程学生に対する組織的な海で、現在において国際交流の面では、遡って、平成25年（2013）４月に、韓国成均館大学薬学部との部局間学術交流協定を締結した。両国の医薬品開発環境、レギュレーションについて、双方が教育研究面で認識を共有し、国際感覚を強化することが期待される。さらに、同年10月にスウェーデン・イエテボリ
大学サールグレンスカ・アカデミーとの部局間学術交流協定（平成20年（2008）10月締結）を更新した。協定締結以来、毎年１名のサールグレンスカ・アカデミー大学院学生の受入れが継続している。
平成26年（2014）１月には、大学院学生特に博士課程学生の交流を目的として、ボン大学リサー
チトレーニンググループ1873とも部局間学術交流協定を締結した。また、平成26年（2014）５月に担当部局として、米国・テキサス大学M.D.アンダーソン癌センターとの大学間学術交流協定（平成21年（2009）５月締結）を更新した。テキサス大学M.D.アンダーソン癌センターとの交流は博士課程
大学院学生の相互派遣を行うことが中心的な活動であり、双方で高い評価が定着している。さらに、
平成26年（2014）８月に担当部局として、オランダ・ライデン大学との大学間学術交流協定（平成21年（2009）８月締結）を更新した。
平成27年（2015）４月には、担当部局としてタイ・チュラロンコン大学との大学間学術交流協定（昭和60年（1985）２月締結）を更新した。大学間協定は、大学全体としての組織が主導できる国
際交流として基盤的役割を担うものであるが、本研究科とチュラロンコン大学とは長年に亘るJSPSの拠点大学方式による交流の経緯があり、チュラロンコン大学の研究者側に本研究科との交流に対する期待が大きい。
平成29年（2017）２月には、中国・瀋陽薬科大学との部局間学術交流協定（平成９年（1997）２月
締結）を更新した。協定締結以来、学生交流、特に瀋陽薬科大学の大学院学生の受入れが恒常的に継続している。また、平成30年（2018）４月には、韓国成均館大学薬学部との部局間学術交流協定を更新した。

◇研究費
平成16年（2004）４月より、国立大学は法人化して新たなスタートをきった。これに伴い、文部科学省から国立大学運営のために配分される予算は、使途自由な運営費交付金に統一された。これは研究科・学部運営の基盤をなすものであるが、光熱水費に消費される額も大きく、研究費に十分に充当することが難しい状況である。そこで、研究者が科学研究費補助金を初めとする競争的資金を獲得することにより、多様で独創的な研究開発に継続的・発展的に取り組めている。
（財務状況は
P15～17参照）
このように、各教員は優れた業績を背景にこれら研究費の獲得に努力し、教員一人当たりの獲得額
は本学の中でもきわめて高いと考えられるが、研究の高度化、多様化は益々研究費獲得の必要性を増大させている。

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◇施設・設備
本研究科・学部は、これまで年次的に増改築を繰り返してきたので、建物は新旧継ぎ接ぎで機能性に著しく欠ける部分が多く、研究室は狭隘で、通路にまで実験装置が所狭しと並べられている状況にあった。また、既存建物の多くは、耐震基準の低かった昭和42年（1967）以前に建築されており、老朽建築物がかなりの部分を占めた。このような状況の中で、平成８年（1996）11月にオープンした薬学図書館（三共株式会社の寄付による）は、教員・学生にとって唯一のオアシスのような施設となった。充実した図書閲覧室に加えて、情報端末室やラウンジをも備えており、教員・学生に研究・教育活動の為の快適な空間を提供している。平成14年（2002）６月には、寄付講座のための教育研究棟（２階建て、延べ床面積263平米）が竣工したが、焼け石に水であり、狭隘化の状況が長く続いた。
幸いなことに、平成13年度（2001）第二次補正予算で、薬学系総合研究棟（延べ床面積約7,500平
米、NMR研究室を含む）の新営（第Ⅰ期工事）が進められた。平成14年（2002）８月より埋蔵文化財調査が始められ、平成15年（2003）には建築のための基礎工事が開始され、平成16年（2004）３月に竣工し、８月までには９研究室及びNMR研究室の移転が完了した。それに引き続いて、民間企業からの寄附金）による第Ⅱ期工事（延べ床面積約4,000平米）が進められていたが、平成18年（2006）
春に、併せて11,500平米の、地下１階、地上10階建て新館がバス通り沿いに完成した。さらにこの新営第Ⅱ期工事と同時に、平成16年度（2004）の概算要求事項で耐震補強を兼ねた大規模な改修第Ⅰ期工事（旧館東側の延べ床面積約2,000平米）も完了した。
また、平成22年（2010）３月に先端創薬棟が竣工した。（エーザイ株式会社の寄付による）こうした数年間の建物新営・改修工事の進展によって、研究室の狭隘化は少しずつ解消されており、現在の建物延べ床面積は、寄付講座教育研究棟が竣工した平成14年（2002）時点の約16,000平
米から、約27,000平米に達している。また、平成19年（2007）前半に改修第Ⅱ期工事（本館北側の延べ床面積約2,900平米）が完了したことに伴い、西館１階の旧事務室エリアに新たに西講義室が設置されたほか、研究活動の一部を研究科の外で強いられてきたファーマコビジネス・イノベーション寄付講座、医薬品情報学寄付講座、医薬品評価科学などの研究室が、全て研究科内に収容されることとなった。また平成20年（2008）には、手狭であった南館１階の第一、第二講義室を改修し、新たに南講義室を開設、学生の利便を図ると同時にＳ１セミナー室を設置した。
研究設備は教員の努力によって、主として競争的研究資金により、各種先端機器類が設置され、研究の進展に大きく貢献している。各種先端機器の集約管理を目指し、平成25年（2013）に「共同利用機器運営委員会」を設置し、共用機器の運営について議論をすすめ、産業界を含む外部研究者へ共用機器の利用機会を提案する「最先端創薬基盤のワンストップ共用による産学連携創薬推進事業」を立案し、文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」に採択された。同年8月よりワンストップ創薬共用ファシリティセンターとして発足した。
また、本研究科の付属施設として、検見川キャンパスに薬用植物園があるが、これは薬学関係学部
設置基準要項に定められた必須の施設である。遠隔地にあるために、教育施設としての機能にはやや難点があるが、研究施設として今後一層活用していく方針である。なお、新営された薬学系総合研究棟の講堂の屋上約100㎡は、薬用植物園の一部として整備された。

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3．現
勢
3.現勢
◇組
織（平成30年12月31日現在）◇組織（平成30年12月31日現在）
薬 科 学 専 攻

有機薬科学講座

薬化学
有機反応化学
有機合成化学
天然物化学
基礎有機化学

大学院薬学系研究科

薬用植物化学（薬用植物園）
物理薬科学講座

生体分析化学
生命物理化学

生物薬科学講座

衛生化学
生理化学
分子生物学
遺伝学
細胞情報学
蛋白質代謝学
細胞生物化学（協力講座）（医科研）

薬 学 専 攻創薬学講座

薬品代謝化学
蛋白構造生物学
免疫・微生物学
生体化学（協力講座）（定量研）

医療薬学講座分子薬物動態学
薬品作用学
機能病態学
臨床薬物動態学（協力講座）（病院）

社会薬学講座医薬品評価科学

寄 付 講 座ファーマコビジネス・イノベーション

附属薬用植物園
薬学

部

薬 科 学 科
薬 学 科

育薬学
医薬政策学
ヒト細胞創薬学
社会連携講座脳神経疾患治療学
化学物質安全性評価システム構築
ITヘルスケア
国際卓越大学院
産学連携共同研究室（塩野義）
医療薬学教育センター（部内措置）
ワンストップ創薬共用ファシリティセンター（部内措置）

国際交流室
事

務

庶務チーム

部

教務チーム（学部・大学院）
会計チーム（経理・研究協力）
執行チーム
図書チーム

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◇財政（平成25年度～29年度決算額）（単位：千円）事項人 件 費 （Ａ)

平成25年度
765,449

平成26年度789,831

平成27年度
809,788平成28年度
809,470

平成29年度
838,563

321,08702,664,836
3,751,372

408,31802,549,695
3,747,844

385,3120
3,008,732
4,203,832

397,58102,841,287
4,048,338

371,49703,183,385
4,393,445

運営費交付金
施設整備費
外 部 資 金計（Ａ）＋（Ｂ）

物件費（B)
合〔外部資金の内訳〕
・受託研究費（単位：千円）

事
受

託

項
研

究

平成25年度
平成26年度
平成27年度
平成28年度
平成29年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
9
63,291
11
31,02910
40,868930,4287 116,130

・受託研究員費事
受

託（単位：千円）

項

研

究

員

平成25年度
平成26年度
平成27年度
平成28年度
平成29年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
13
5,953
10
5,568
9
4,454
7
3,897
7
3,062

・共同研究経費
事
共同（単位：千円）

項

研

究

経

平成25年度
平成26年度
平成27年度
平成28年度
平成29年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
50 179,432
64 133,185
61
80,56284 124,714
90
268,824

・寄附金（単位：千円）事
寄項
附

平成25年度
平成26年度
平成27年度
平成28年度
平成29年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
金
73 228,198
68 142,897 112 295,740
98 261,209 105
304,428(競争的資金の内訳)
・文部科学省科学研究費補助金の獲得状況

特別推進研究新学術領域研究
基盤研究（Ｓ）
基盤研究（Ａ）
基盤研究（Ｂ）
基盤研究（Ｃ）
挑戦的萌芽研究
挑戦的研究（萌芽）若手研究（Ａ）
若手研究（Ｂ）
研究活動スタート支援特別研究員奨励費
国際共同研究加速基金（国際共同研究強化）
合計（単位：千円）

平成25年度
平成26年度
平成27年度
平成28年度
平成29年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
1
83,6001
81,3801
26,0002
101,400
23 194,200
33 252,031
22 185,341
37 261,049
48
379,567
6 198,700
6 242,190
8 387,530
7 187,7208
315,770330,3003
34,7105
68,1207 101,140
7
86,580943,30011
64,09011
56,16014
59,08523
96,191
13
19,10020
37,96025
36,92021
30,29918
28,10216
22,60018
35,62017
32,11021
38,675
10
16,626
6
20,8008
52,186
7
59,4107
49,530980,600951,48010
15,10011
22,620915,73012
24,05013
25,870
2
2,200
6
8,190
4
5,330
2
2,990
5
7,150
79
75,20084
89,87092
97,01082
77,59070
69,540
-

-

-

-

-

-

1

14,300-170

736,486200

928,071200

933,781214

903,498

219 1,199,076

－12－
－
15 －

-

・文部科学省科学研究費補助金以外の競争的研究資金獲得状況
担当機関

競争的資金名称(単位：千円）

平成25年度

平成26年度

平成27年度

平成28年度

平成29年度

件

件

金額

件

件

件

金額

金額

金額

金額

文部科学省

科学技術試験研究
委託事業

-

- 1

39,600

-

-

文部科学省

研究開発施設供用等促進費補助金

2505,340 2

502,140

1

37,556 －文部科学省

先進的医療イノベーシ
ョン人材養成事業

1

24,395 1

55,1001

50,4001

41,3281

31,800

日本学術振興会

二国間交流事業1

1,125 2

4,100

2

2,250

3

5,848

2

3,600

日本学術振興会

研究拠点形成事業 －

－ －

－ －

－ －

－

1

15,840

-

－

-

－

－ －

－

先端研究助成基金助成

日本学術振興会

金（最先端・次世代研究

3

96,673 -

-

-

-

-

-

-

-

開発支援プログラム）

科学技術振興機構

戦略的基礎研究推進事業（ＣＲＥＳＴ)7

316,712 8

231,5173

50,440１

55,2291

39,520

科学技術振興機構

若手個人研究推進
事業（さきがけ）

670,200 5

71,071

5

63,221

5

50,5702

31,200

戦略的創造研究推
科学技術振興機構 進事業（さきがけネ －ットワーク）

－ －

－ －

－

1

2,600

先端計測分析新技
科学技術振興機構 術・機器開発事業

1

32,5001

23,400１20,800

－ －

－ －

－

1

8,999

2

9,100

－ －

－ －

－ －

－

1

8,000

－

－ －

－ －

－

１

8,000

1

10,000

戦略的創造研究推
科学技術振興機構 進事業（A-STEP）

3

11,345 1

9,295

-

-

-

－

-

－

戦略的創造研究推
科学技術振興機構 進事業（ERATO）

1

263,804 1

283,200

1

281,400

1

283,4811

72,280

科学技術振興機構 先導的物質変換領域

111,050 1

8,450

-

- －

－ －

－

国際科学技術共同研究推進事業(SICORP)

－

－ －

－ －

－ －

－

1

650

日本医療研究開発 医療研究開発推進
機構
事業費補助金-- --524,3952

420,382

科学技術振興機構

2

40,820 1

ｾﾝﾀｰ・ｵﾌ・ﾞｲﾉﾍﾞｰｼ－
ｮﾝ（COI）ﾌﾟﾛｸﾞﾗﾑ－ －19,410

世界に誇る地域発

科学技術振興機構 研究開発・実証拠点 －（ﾘｻｰﾁｺﾝﾌﾟﾚｯｸｽ）

革新的研究開発
科学技術振興機構 推進ﾌﾟﾛｸﾞﾗﾑ（ImPACT）

科学技術振興機構

－13－
－
16 －

1

706,839１日本医療研究開発 戦略的創造研究推進
事業
機構

-

- -

-

6

269,230

6

279,3709350,220

日本医療研究開発 国家課題対応型研究開発推進事業
機構

-

- -

-

1

41,6001

41,6003

66,300

-

- -

-

4

46,2003

34,2503

32,4791

11,4052

27,173

１

20,097１

9,997

次世代がん医療創生

日本医療研究開発 研究事業(次世代がん研究シーズ戦略的育機構
成プログラム)日本医療研究開発 創薬支援推進事業・創薬総合支援事業
機構

-

-

-

日本医療研究開発
創薬支援推進事業機構
日本医療研究開発 医薬品等規制調和・評
価研究事業
機構

-

-

-

1

3,500

2

51,887

3

26,722

日本医療研究開発 創薬基盤推進研究事
業
機構

-

-

-

-

2

32,575

3

53,6804

50,320

日本医療研究開発 難治性疾患実用化研
究事業
機構

-

-

-

-

1

20,300

1

7,880

2

49,280

日本医療研究開発 革新的がん医療実用
化研究事業
機構

-

-

-

-

1

2,500

1

2,000

1

5,200

日本医療研究開発 再生医療実用化研究
事業
機構

－

－ －

－ －

－ －

－

3

6,450

日本医療研究開発
向けた評価基盤技術
機構

－

－ －

－ －

－ －

－

1

5,000

日本医療研究開発 医療分野研究成果展
開事業（ACT-MS）
機構

－

－ －

－ －

－ －

－

2

4,550

日本医療研究開発 感染症研究革新イニシ
－
アティブ
機構

－ －

－ －

－ －

－

1

1,300

日本医療研究開発 老化メカニズムの解明・－
制御プロジェクト
機構

－ －

－ －

－ －

－

2

74,100

2,200

5

2,600

再生医療の産業化に開発事業

厚生科学研究費補
助金・委託費922,853 922,5003

農業・食品産業技術 ｲﾉﾍﾞｰｼｮﾝ創出基礎的研究推進事業
総合研究機構1

25,220 1

23,000

-

- －

農林水産省

農林水産業・食品産業
科学技術研究推進事
業

-

- -

-

1

8,450 1

農林水産省

カイコによるヒト・動物用医薬品の開発委
託事業

19,100 1

7,300

-

- －

厚生労働省

合

計

2,800

4

－ －

5,811

1

7,180

－ －

－

38 1,398,637 34 1,276,683 36 1,663,166 39 1,507,101

－14－
－
17 －

－

59 1,377,567

◇ 施 設 面 積 （平成30年12月31日現在）
区

分

本

館

教育研究棟

資料館

薬品倉庫

先端創薬棟 総合研究棟

計

建築面積

3,206

134

361

133

113

1,390

5,337

延床面積

13,630

260

1,263

133

337

11,45327,076

薬用植物園
建築面積

515

土地面積

6,123

◇ 講座数及び附属施設 （平成30年12月31日現在）
講

座等

附属施設（千葉市）

２専攻、６大講座（31教室）

１◇ 蔵書冊数及び所蔵雑誌種数 （平成30年5月1日現在）
蔵
和書

12,576

◇ 職
教

員

12

冊

洋

書

計

和

48,474

蔵

書

385

雑

誌

洋

書

種

数
計

468

853

計 事務職員 技術職員 小

計 合

数 （平成30年12月1日現在）
師助11

特定有期雇用教職員

45

所

数

35,898

授 准教授 講19

書教 特任教授 特任准教授 特任構師 特任助教 小

23

３

４

2

（特定）短時間勤務
有期雇用教職員

75

－15－
－
18 －

14

88

20

1

21

計

109

最近５年間 学学生数
（５月１日現在）
最近５年間
生 数（５月１日現在）
平成２６年度(女子内数) [留学生内数]
３ 年
薬科学科（平２０～）

４年

学部
薬学科

５年
６年
計

１ 年

修士
課程

２ 年

計

１ 年

２ 年
博士
後期
課程
３ 年

計

１年

２年
薬学
博士
課程

３年

４年

計

合

計

学 部
研究生等
大学院

定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
現員

80
83
72
78
8
8
8
10
8
8
176
187
100
100
93
100
100
107
200
200
200
50
50
51
50
50
41
43
43
66
143
143
158
10
10
2
10
10
4
10
10
4

研究生
聴講生
研究生

2
0
2
1

外国人研究生

(17)

[3]

(16)

[3]

(3)
(8)
(3)

[1]

(47)

[7]

(21)

[2]

(27) [11](48) [13]

(7)

[1]

(5)

[4]

(17) [10](29) [15]

0

[0]

0

[0]

(2)

[1]

30
30
10 (2) [1]549555 (126) [29](1)

平成２７年度
80
83 (18) [3]7276 (16) [3]
8
7 (2)
8
8 (3)
8
10 (8)
176
184 (47) [6]100100
99 (20) [5]100100
101 (26) [8]200200
200 (46) [13]505055(8) [2]505057(8) [8]505053(8) [8]150150
165 (24) [18]
10
10
5 (2)
10
10
2 0
10
10
3 0
10
10
4 (2) [1]4040
14 (4) [1]566563 (121) [29]
1
1
3
6

(1)
(1)
(4)

－ 19 －

平成２８年度
80
90 (19)72
77 (15)8
10 (6)
8
4 (2)
8
7 (2)
176
188 (44)100
100
87 (18)100
100
108 (26)200
200
195 (44)
50
50
43
(8)
50
50
59 (11)5050
65 (13)150
150
167 (32)
10
10
3 (2)
10
10
5 (2)
10
10
3 0
10
10
5 0
40
40
16 (4)
566
566 (124)
1
1
3
6

(1)
(1)
(1)
(2)

［2］
[1]

[3]

[5]

[11]

[15]

[2]

[6]

[9]

[17]

[33]

平成２９年度
80
78 (16)72
79 (14)88 (3)810 (6)85 (2)176
180 (41)100
100
87 (18)100
100
106 (23)200
200
193 (41)
50
50
47
(8)
50
50
50
(8)
50
50
56 (15)150150
153 (31)
10
10
3 (1)
10
10
4 (3)
10
10
4 (1)
10
10
3 0
40
40
14 (5)
566
540 (118)

2
13

(9)

平成３０年度

80[1]
82 (26)72[2]
77 (14)
8
9 (5)
8
8 (3)
8
10 (6)
176[3] 186 (54)100
100
[3] 88 (20)100
100[12] 105 (28)200
200
[15] 193 (48)50
50
[1] 41 (12)50
50
[5] 53 (12)50
50
[8] 65 (18)150
150
[14] 159 (42)
10
10
2 (1)
10
10
7 (2)
10
10
5 (2)
10
10
5 (2)
40
40
19 (7)
566[29] 557 (151)

6
6

(2)
(6)

[1]
[2]

[3]

[8]

[16]

[24]

[2]

[5]

[9]

[16]

[43]

最近５年間（学部新４年生）
最近５年間
教 室 教室配属者数
配 属 者 数 （学部新４年生）
教

室

薬

名

平成２６年度 平成２７年度 平成２８年度 平成２９年度 平成３０年度

化

学

1

1

有

機

反

応

化

学

2 (1)

5

5

3

2

有

機

合

成

化

学

5

5

5 (1)

5 (1)

5

学

2 (1)

2

2

2

2

天

然

物

化

基

礎

有

機

化

学

5 (1)

4 (1)

6 (4)

5

5 (1)

薬

品

代

謝

化

学

4 (1)

6 (1)

5 (1)

4

6 (1)

生

体

分

析

化

学

5 (1)

3 (2)

5

6 (3)

2

生

命

物

理

化

学

5 (2)

3

5

2

5 (1)

蛋

白

物

学

3

3 (1)

4 (1)

2

2 (1)

構

造

生

衛

生

化

学

5 (3)

5 (2)

6 (2)

5 (1)

3

生

理

化

学

2 (1)

4 (1)

3

0

5 (2)

分 子 生 物 学 （ 平 成 25 年 度 ま で 生 体 異 物 学 ）

5

5 (2)

5 (2)

5 (2)

4

遺

学

5

5

5 (2)

5 (2)

5 (2)

学

5 (2)

5

5 (3)

5 (2)

4

学

5

5

3

4 (2)

4 (2)

免疫・微生物学（平成28年度まで微生物薬品化学）

2

2

2 (1)

5 (1)

6 (2)

分

学

5

5 (2)

4

6 (1)

5 (1)

学

4 (1)

5 (3)

5 (1)

5 (1)

3 (1)

機 能 病 態 学 （ 平 成 26 年 度 ま で 臨 床 薬 学 ）

5 (1)

5 (1)

5 (1)

2

2

臨

床

分

子

解

析

学

1

医

薬

品

評

価

科

学

1

2 (1)

0

3

1

附属施設薬

用

植

物

園

2

1

1

1

学

2 (1)

2 (1)

2

1 (1)

3 (1)

2

2

2

2 (1)

伝

細
蛋

胞

情

白

子

薬

質

薬
品

報
代

物

謝

動

作

育

態
用

薬

（平成26年度まで医薬品情報学）

寄付講座 医

薬

政

策

学

1 (1)

1

ファーマコビジネス・ イノベーション

学 部 内 小 計
医学 部附 属 病 院 薬 剤 部
学 部 外 小 計合計

81 (17)81 (17)87 (21)82 (16)76 (16)

2 (1)

6 (2)

0

5 (1)

4

2 (1)

6 (2)

0

5 (1)

4

83 (18)87 (19)87 (21)87 (17)80 (16)※（ ）は女子で内数－ 20 －

最近４年間

最近４年間
事学部卒業者進路状況

学部卒業者進路状況

項

卒 業 者
進 入 学 等
東京大学薬学系研究科修士課程

平成２６年度

平成２７年度薬学科

平成２９年度薬科学科

10 (8)

81 (17)8 (3)76 (15)6 (2)73 (13)5 (2)71 (15)4 (3)77 (15)1

73 (15)1

69 (13)2 (1)74 (13)2 (1)東京大学総合文化研究科修士課程

1

東京大学工学系研究科修士課程

1

東京大学医学系研究科修士課程

1

70 (14)64 (10)

1

1 (1)
2
1
1

東京大学学際情報情報学府修士課程

1

東京医科歯科大学医歯学総合研究科博士課程

大阪大学医学部1

神戸大学大学医学部学士入学

1 (1)カリフォルニア大学バークレー校
マカオ大学大学院
マギル大学大学院

1 (1)

1 (1)
1

東京大学薬学部薬学科学士入学

1 (1)
1 (1)

東京医科歯科大学医学部学士入学

名古屋大学医学部学士入学
航空大学校
就

1 (1)
1 (1)

1

3

3 (1)

1

東京大学医学部附属病院 薬剤部研修生

1 (1)

職
アステラス製薬㈱中外製薬㈱生化学工業㈱東レ㈱日本調剤
東京大学附属病院
聖路加国際病院㈱アインホールディングス
アルフレッサ㈱ウエルシア薬局
浜松医科大学
厚生労働省
農林水産省
特許庁
アイ・エム・エスジャパン
アビームコンサルテイング
Ａ．Ｔ．カーニー
伊藤忠商事㈱㈱エム・シー・アイ

6 (5)

4 (2)

7 (3)

0

5 (2)

1 (1)
1 (1)

1

1

1 (1)
1 (1)
1
1 (1)
1
1 (1)
1
1 (1)
1
1 (1)
1
1 (1)
1 (1)
1 (1)
1
1
1 (1)
1

クインタイルズ・トランスナショナル・ジャパン㈱グローバルテクノロジーサービス㈱セメダイン㈱トーア再保険㈱㈱メディックメディア
ボストン・コンサルティンググループ
そ の 他

薬学科

72 (15)東京大学薬学系研究科薬学博士課程

薬学科

平成２８年度薬学科

66 (15)

薬科学科

薬科学科

薬科学科

1
1
1
1
2 (1)
1

3

1

※(

－ 21 －)は女子で内数最近５年間 非常勤講師勤務先一覧
最近５年間
非常勤講師勤務先一覧
現

職 （勤 務 先 等）

東京大学
工学系研究科
医学系研究科
農学生命科学研究科
医学部附属病院
公共政策学連携研究部
分子細胞生物学研究所
アイソトープ総合センター
先端科学技術研究センター
国際本部日本語教育センター
トランスレーショナル・リサーチ・イニシアティブ
創薬機構

平成２６年度 平成２７年度 平成２８年度 平成２９年度 平成３０年度

3

2

21
1
1
2

25
1
1
1

1
5

3

24

22

1
1
1

1
1
1

1

1

2
1
21
1
1

1

北海道大学
東北大学
旭川医科大学
筑波大学
群馬大学
千葉大学
東京医科歯科大学
東京工業大学
富山大学
山梨大学
浜松医科大学
京都大学
大阪大学
神戸大学
愛媛大学
長崎大学
杏林大学
慶應義塾大学神戸薬科大学
国際医療福祉大学
昭和大学
帝京大学
帝京平成大学東京有明医療大学
東京薬科大学
同志社女子大学
東邦大学
獨協医科大学
星薬科大学
武蔵野大学
明治薬科大学横浜薬科大学
横浜市立大学
城西大学
北里大学

1

大船中央病院
国立相模原病院
銀座肌クリニック
医療法人鉄蕉会
武蔵国分寺公園クリニック

1
1
1

1
1
1

1

1

1
2
1
1
1

1

1
2

2
1
2
1
1
1
2

2

1

1
1

1
1

1
1

1

1
1
1
2
1
1
1

2
1
1
2
1
1
1

1

1

1
1

1

2

1
1
1
1
2
1
1
1
1
1

1

1

1
1

1
2
1
1
1
1
1
1

1
1
1

1
1
1

1
1
1
1

1
1
1
1

1
1

1

1

1

1

1
1

1
1
2
1
1
1

1

1

1
1
1
1
1
1

－ 22 －

1
1

1
1

1

国立医薬品食品衛生研究所
国立環境研究所
国立保健医療科学院
国立研究開発法人理化学研究所

1
1
1
2

1
2

1
1
1
1

国立研究開発法人 国立成育医療研究センター
国立研究開発法人 量子科学技術研究開発機構

国立遺伝学研究所
独立行政法人国立がん研究センター
東京都医学総合研究所
公益社団法人東京薬剤師会
公益財団法人がん研究会
公益財団法人川崎市産業振興財団
全国薬害被害者団体連絡協議会
日本製薬工業協会
日本慢性疾患セルフマネジメント協会
臨床研究開発センター

1
1
1
2

1

1
1

2

2

2

2

2
1
1

1
1

1
2
2
1
1
1
1

1
1

2
2
1
1
1
1

1
1
1

1
1
1

2
2
1
1

2
2
1
1

1
2
1

1
1

1
1
1

1
1

1

1

1

1
1
1
1
1
2
1

その他
計

1
1
1
1

1
1

1
1

旭化成ファーマ㈱アステラス製薬㈱
エーザイ㈱
大塚製薬㈱
㈱経営共創基盤
生化学工業㈱第一三共㈱武田薬品工業㈱田辺三菱製薬㈱㈱地域経済活性化支援機構
東レ㈱日本たばこ産業㈱㈱ライフサイエンスマネジメントアソシエイト
協和発酵キリン㈱セルラー・ダイナミクス・インターナショナル・ジャパン㈱ミラバイオロジクス㈱㈱SEEDSUPPLY㈱アインホールディングス㈱ファストトラックイニシアティブ
協和発酵キリン㈱

合

1
1

80

3
77

78

3
74

6
83

最近５年間 論文博士学位授与数一覧
最近５年間 論文博士学位授与数一覧
事

項

授
勤

与

者

数

平成２５年度 平成２６年度 平成２７年度 平成２８年度 平成２９年度

14

14

18

9

8

学

3

3

3

0

0

業）

10

11

13

8

8

研究所等（国公立）

0

0

0

1

0

そ

1

0

2

0

0

務

先

内

大
研究所（企

の

訳

他

－ 23 －

最近５年間
最近５年間
課程

専

攻

薬科学

修士
課程
計

薬科学

博士
後期
課程
計

薬

学

薬学
博士
課程
計

名

区
分
入学定員
志願者数
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
倍 率
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
倍 率
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
倍 率
入学者数
充足率

大学院
大学院 入試状況・学生定員充足率
入試状況・学生定員充足率

平成２６年度

平成２７年度

平成２８年度

平成２９年度

平成３０年度

100 人
130 人
99 人
99.00 ％
100 人
130 人
130.00 ％99 人
99.00 ％
50 人
70 人
55 人
110.00 ％50 人
70 人
140.00 ％55 人
110.00 ％10 人
8人
2人
20.00 ％
10 人
8人
80.00 ％
2人
20.00 ％

100 人
125 人
87 人
87.00 ％
100 人
125 人
125.00 ％87 人
87.00 ％
50 人
53 人
43 人
86.00 ％
50 人
53 人
106.00 ％43 人
86.00 ％
10 人
8人
5人
50.00 ％
10 人
8人
80.00 ％
5人
50.00 ％

100 人
128 人
97 人
97.00 ％
100 人
128 人
128.00 ％97 人
97.00 ％
50 人
65 人
51 人
102.00 ％50 人
65 人
130.00 ％51 人
102.00 ％10 人
8人
3人
30.00 ％
10 人
8人
80.00 ％
3人
30.00 ％

100 人
118 人
96 人
96.00 ％
100 人
118 人
118.00 ％96 人
96.00 ％
50 人
73 人
56 人
112.00 ％50 人
73 人
146.00 ％56 人
112.00 ％10 人
7人
5人
50.00 ％
10 人
7人
70.00 ％
5人
50.00 ％

100 人
119 人
93 人
93.00 ％
100 人
119 人
119.00 ％93 人
93.00 ％
50 人
61 人
53 人
106.00 ％50 人
61 人
122.00 ％53 人
106.00 ％10 人
4人
3人
30.00 ％
10 人
4人
40.00 ％
3人
30.00 ％

－ 24 －

平成２９年度 大学院修了者進路状況
大学院修了者進路状況（修士課程）
平成２９年度
（修士課程）
事修了

平成２９年度
薬科学

項者【専攻別修了者】

90(19)【専攻別人数】東京大学大学院薬学系研究科
東京大学大学院工学系研究科研究生
就 職 等【専攻別人数】AGC（株）EAファーマ（株）
Meiji Seika ファルマ（株）（株）Speee
アークレイ（株）
アクセンチュア（株）
アーサー・D・リトル（株）
味の素（株）
インフォコム（株）
小野薬品工業（株）
花王（株）（株）カネカ
協和発酵キリン株式会社（株）
協和発酵バイオ（株）
グラクソ・スミスクライン（株）
厚生労働省
三葉化工（株）（株）シーエーシー
シオノギ製薬（株）
資生堂（株）
昭和電工（株）住友化学（株）第一三共（株）（独）大学改革支援・学位授与機構
田辺三菱製薬（株）
中外製薬（株）中外製薬工業（株）
東京化成工業（株）（株）東洋新薬
東レ（株）
日産化学工業（株）（株）日本アルトマーク
日本たばこ産業（株）
日本放送協会
野村證券（株）（株）ビズリーチ
みずほフィナンシャルグループ
三菱商事（株）
大和証券投資信託委託（株）
横浜市役所
楽天（株）
（株）レイヤーズ・コンサルティング
未定

39(9)
38(9)
1

研究・留学等51(10)
2
1(1)
1
1
1
2
1(1)
1(1)
1
1(1)
1
1
2(1)
1
1
1
1
1(1)
1
1(1)
1
1
1
1
1
2(1)

1
1
1
1(1)
1
1(1)
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
4
※（

－ 25 －）は女子で内数

平成２９年度（博士後期・薬学博士課程）
平成２９年度 大学院修了者進路状況
大学院修了者進路状況（博士後期・薬学博士課程）事項

平成２９年度
機能薬学

生命薬学

薬科学

薬学

36(4)
【専攻別修了者】

0

0

34(4)

2

【専攻別人数】

0

0

12(1)

1

研究・留学等（公財）乙卯研究所

1

欧州分子生物学研究所

1(1)オックスフォード大学

1

中山大学

1

天津中医薬大学1

東京大学大学院薬学系研究科

1

東京大学大学院医学系研究科

1

東京大学医学部附属病院薬剤部研修生

1

東京工業大学1

南開大学

1（独）日本学術振興会

1

横浜薬科大学1（研発）理化学研究所
就

職

1

等
【専攻別人数】

0

0

22(3)

味の素（株）

1
1

アジレント・テクノロジー（株）

1

アビームコンサルティング（株）

1（独）医薬品医療機器総合機構

1

小野薬品工業（株）

2

協和発酵キリン（株）

1

塩野義製薬（株）

2

田辺三菱製薬（株）

1(1)

中外製薬（株）5(1)日本たばこ産業（株）

1

ノバルティスファーマ

1（株）乃村工藝社

1(1)富士フイルム和光純薬（株）

1

文部科学省

1

未定

3
※（

－ 26 －）は女子で内数最近５年間見学･研修訪問学校一覧
見学･研修訪問学校一覧
最近５年間
平成２６年度 平成２７年度 平成２８年度 平成２９年度 平成３０年度◎ 中 学 校
秋田県大館市立第一中学校○○

秋田県秋田大学教育文化学部附属中学校

富山県富山市立八尾中学校
愛知県西尾市立幡豆中学校
大阪府四天王寺中学校
鳥取県国立鳥取大学附属中学校◎ 高 等 学 校
北海道北嶺高等学校
茨城県立土浦第一高等学校
埼玉県立大宮高等学校
埼玉県立所沢北高等学校
東京都鴎友学園女子高等学校
東京都穎明館高等学校
神奈川県鎌倉学園高等学校
長野県立長野高等学校
山梨県立都留高等学校
富山県立魚津高等学校
富山県立富山中部高等学校
静岡県立清水東高等学校
愛知県立岡崎高等学校
三重県立松阪高等学校
三重県立四日市高等学校
三重県高田高等学校
兵庫県立姫路東高等学校
奈良県西大和学園高等学校
福井県立藤島高等学校
島根県立松江北高校
岡山県立津山高等学校
岡山県明誠学院高等学校
広島県立広高等学校
広島県広島市立基町高等学校
広島県修道高等学校
広島県ノートルダム清心高校
福岡県立修猷館高等学校
福岡県立筑紫丘高等学校
長崎県純心女子高等学校
熊本県立熊本高等学校
宮崎県宮崎学園高等学校

○
○
○
○

○
○

○
○
○

〇
○
○

〇

○
○
○
○

〇
○
○
〇
〇

○

○
○
○

○

○
○

〇

○
○
〇
○
○
○
○
○

○
○

○
○
○
○
○

○
○

○

〇
〇

○

〇

○
○
○
○

○
○

○
○

◎ 中等教育学校
東京都立南多摩中等教育学校○－ 27 －○

最近５年間

官公庁インターシップ参加者数一覧

最近５年間 官公庁インターシップ参加者数一覧
平成２６年度
厚生労働省

2

平成２７年度
1

経済産業省

1

文部科学省

1

1

平成２８年度
1
1

1

2

環境省
総務省
内閣官房
JAXA

1
1

警察庁
都庁

1
2

神奈川県庁

－ 28 －

左＝学部

右＝大学院

平成２９年度

平成３０年度22

Ⅱ．授 業 科 目

平成３０年度
共通科目
授 業

科

基礎薬科学特論Ⅰ

基礎薬科学特論Ⅱ

基礎薬科学特論Ⅲ

基礎薬科学特論Ⅳ目

大学院薬学系研究科

担 当
職
名
教 授
教 授
教 授
講 師
講 師
特任講師

教 員
氏
名
大和田 智彦
井上 将行
金井
求
尾谷 優子
生長幸之助
川島 茂裕

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
講 師
講 師
講 師

阿部 郁朗
船津 高志
嶋田 一夫
清水 敏之
橋本 祐一
三田 智文
折原
裕
岡田 正弘
角田
誠
西田 紀貴
大戸 梅治
石川
稔
淡川 孝義
藤井 晋也
谷内出 友美

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
准教授
講 師
講 師

新井 洋由
北川 大樹
後藤 由季子
三浦 正幸
一條 秀憲
村田 茂穂
井上 純一郎
山本 一夫
堀
昌平
秋光 信佳
河野
望
名黒
功
八代田 英樹
垣内
力
福山 征光
岸
雄介

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
客員教授
客員教授
客員教授
准教授
特任准教授
特任准教授

楠原 洋之
池谷 裕二
富田 泰輔
鈴木 洋史
岩坪
威
今村 恭子
澤田 康文
津谷喜一郎
木村 廣道
小山 隆太
佐藤 宏樹
五十嵐 中

－ 29 －

授業科目一覧

学期

単 位
講義 演習 実験･実習

S1
S2

２

S1
S2

２

S1
S2

２

S1
S2

２

備

考

特任准教授
講 師
講 師
講 師

清水 央子
前田 和哉
本間
雅
高田 龍平

ケミカルバイオロジー特論

教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
講 師
講 師
講 師
講 師

阿部 郁朗
内山 真伸
浦野 泰照
橋本 祐一
岡田 正弘
花岡 健二郎
石川
稔
淡川 孝義
宮本 和範
藤井 晋也
谷内出 友美生体分子解析学特論

教 授
教 授
教 授
特任教授
准教授
准教授
准教授

船津 高志
嶋田 一夫
清水 敏之
三田 智文
角田
誠
西田 紀貴
大戸 梅治

細胞生物学特論

教 授
教 授
教 授
准教授
講 師

新井 洋由
北川 大樹
井上 純一郎河野望
福山 征光

分子生物学特論

教 授
教 授
教 授
准教授
准教授

三浦 正幸
一條 秀憲
村田 茂穂
名黒
功
八代田 英樹疾患生物学特論

教 授
教 授
教 授
准教授
講 師

後藤 由季子
山本 一夫
堀
昌平
垣内
力
岸
雄介

医療薬学特論

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
講 師
講 師
講 師

楠原
池谷
富田
鈴木
岩坪
小山
前田
本間
高田

洋之
裕二
泰輔
洋史
威
隆太
和哉
雅
龍平

－ 30 －

A1
A2

２

A1
A2

２

偶数年度開講A1
A2

２

奇数年度開講A1
A2

２

偶数年度開講A1
A2

２

奇数年度開講A1
A2

２

偶数年度開講社会薬学特論

特任教授
客員教授
客員教授
客員教授
特任准教授
特任准教授
特任准教授

科学英語特論各講師

医薬品評価科学特論

クリニカルサイエンス特論

今村 恭子
澤田 康文
津谷喜一郎
木村 廣道
佐藤 宏樹
五十嵐 中
清水 央子

A1
A2

２

集中

２

客員教授
准教授

藤原 康弘
小野 俊介

A1
A2

２

教 授
非常勤講師
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃

楠原
赤沢
荒川
鈴木
中村
山口
山下
渡邉
宮本
須原
濱田
大石
寺尾
阿部

洋之
学
義弘
亮
秀文
正雄
英臣
裕司
昌志
哲也
哲暢
昌代
公男
修

S1
S2

２

教 員
氏
名

学期

薬学系研究科担当教員

通年

奇数年度開講薬科学専攻 （修士課程）
授

業

科

目

薬科学特別研究Ⅰ

職

担 当
名

単 位
講義 演習 実験･実習
20

備

考

修士課程
必修科目

薬科学専攻 （博士後期課程）
授業科

薬科学特別研究Ⅱ

目

教 員
氏
名

学期

薬学系研究科担当教員

通年

職

担 当
名

－ 31 －

単 位
講義 演習 実験･実習
20

備

考

博士後期課程必修科目

薬学専攻 （薬学博士課程）
教 員
氏
名

学期

医療薬学実践研究

薬学系研究科担当教員

通年

４

社会薬学実践研究

薬学系研究科担当教員

通年

４創薬学実践研究

薬学系研究科担当教員

通年

４

薬学特別研究薬学系研究科担当教員

通年

20

授

業

科

目

職

担 当
名

単 位
講義 演習 実験･実習

備考薬学博士課程必修科目

生命科学技術国際卓越大学院プログラム
・ライフサイエンスコース
職

担 当
名

教 員
氏
名

学期

ライフサイエンス国際卓越講義

教

授

村田

茂穂

通年

2

選択

ライフサイエンス俯瞰講義

教

授

村田

茂穂

S1
S2
A1

2

必修

ライフサイエンス実験実習

教

授

村田

茂穂

通年

ライフサイエンス実践演習

教

授

村田

茂穂

通年

2

選択

ライフサイエンスセミナー

教

授

村田

茂穂

通年

1

選択

ライフサイエンス特別演習

教

授

村田

茂穂

通年

2

必修

職

担 当
名

教 員
氏
名

学期

単 位
講義 演習 実験･実習

生体医工学俯瞰講義

教

授

村田

茂穂

通年

生体医工学特別演習

教

授

村田

茂穂

通年

生体医工学社会実装論

教

授

村田

茂穂

通年

生体医工学実験実習

教

授

村田

茂穂

通年

生体医工学実践演習

教

授

村田

茂穂

通年

2

選択

生体医工学セミナー

教

授

村田

茂穂

通年

1

選択

授

業

科

目

単 位
講義 演習 実験･実習

2

備

考

選択

・生体医工学コース
授

業

科

目

－ 32 －

2

備

考

必修
2

必修

2

選択
2

選択

平成30年度 薬学部授業科目一覧
平成３０年度

薬学部

授業科目一覧

④：薬科学科の必修
４：薬科学科の選択④：薬科学科の必修 ４：薬科学科の選択⑥：薬学 科 の必
６：薬
学 科学
の選
択選 択
⑥：薬
学 科修の 必 修
６：薬科の＊：指定なし（履修できるが修得単位は卒業要件の単位とはならない）＊：指定なし（履修できるが修得単位は卒業要件の単位とはならない）

２年生Ａ１ターム
科

目

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

機 能 形 態 学

１ 三浦・
岸 薬物療法や病態を理解するための基礎知識とし④⑥ 池 谷 ・ 小 山 て、各臓器の構造と機能（解剖学・生理学）を
富 田 ・ 一 條 学びます。
【月・２】
名黒・小幡

薬事法・特許法１ 小野
４⑥ 桝 田俊 介 薬事関連法規及び特許法の基本について学びま
祥 子 す。
【月・３】

薬

１ 池谷
④⑥

裕 二 薬理学の基礎を学び、自律神経系や循環系に作用する薬物の作用を理解します。
【月・４】

理

学

Ⅰ

分 子 生 物 学

茂 穂 生命科学を理解するために必要な分子生物学の１ 村田④⑥ 八代田 英樹 基礎を学びます。
【火・２】

薬物動態制御学１ 楠原④⑥ 前 田洋 之 医薬品開発ならびに医薬品の適正使用を実現す
和 哉 るために、医薬品の体内動態特性を定量的に理解するための理論体系である薬物速度論を説明するとともに、体内動態の個人間変動を生じる
要因について解説します。
【火・３】

生 物 統 計 学

１ 五十嵐
４６

中 医薬品の評価に使われる統計学的な方法と実験法に関する講義と演習です。
【火・４】

微 生 物 学 ・ １ 堀
化 学 療 法 学 ４⑥ 新 藏

昌 平 ウイルス、細菌などの微生物に関する基礎的知
礼 子 識、微生物による感染症、抗菌薬やワクチンの作用機構について学びます。
【水・２】

有 機 化 学 Ⅰ

１ 井上④⑥

将 行 立体化学、構造化学、酸化と還元などの有機化学の基礎を学びます。
【水・３】

物 理 化 学 Ⅰ

１ 嶋田④⑥

一 夫 量子化学と分光法を理解することにより，物理化学的概念の修得を目指します。
【水・４】－ 33 －

放

射

学

１ 秋光
④⑥

信 佳 医学・薬学の諸分野で不可欠なアイソトープと放射線の基礎と応用，生物影響等について講義
します。
【木・２】

物 理 化 学 Ⅱ

１ 船津④⑥ 角 田高 志 重要な熱力学的概念の理解と，薬学で重要な系
誠 の物理化学的考え方と手法について講義します。
【木・３】

分 析 化 学 Ⅰ

１ 三田④⑥

智 文 分析の基礎、溶液中の化学平衡、化学物質の定性・定量分析、機器を用いる分析法について学
びます。
【木・４】

細 胞 生 物 学

１ 富田④⑥ 福 山泰 輔 生命科学を理解するために必要な細胞生物学の征 光 基礎を学びます。
【金・２】

薬

論

１ 教 務 委 員 会 薬学という学問のアウトライン，歴史，将来像
を分かりやすく説明し，産業，医療など，社会④⑥との関わりを考えます。また，最新の薬学研究の一端を学びます。
【金・３】

有 機 化 学 Ⅱ

１ 大和田 智彦 酸と塩基、求核置換反応、脱離反応など、有機④⑥ 尾 谷 優 子 反応の理解のための基本的な概念について学び
ます。
【金・４】

学

化

概

２年生Ａ２ターム
科

目

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

製 剤 設 計 学

１ 楠原
４⑥

洋 之 医薬品のドラッグデリバリーシステムの他，医薬他 品の剤形について，設計製造法，有用性評価法について学びます。
【月・２】

免

学

１ 堀
４６ 新 藏

昌 平 免疫系の成り立ちと感染やアレルギーにおける免礼 子 疫応答を，組織，細胞，分子のダイナミックな動きを通して理解します。
【月・３】

物 理 化 学 Ⅲ

１ 清水④⑥

敏 之 蛋白質構造の階層性、様々な分子間相互作用、酵素の構造や酵素反応論について学びます。
【月・４】

医薬品・医療 １ 船津ビ ジ ネ ス ４６ 木 村

高 志 企業や研究機関の経営とは何か，経営戦略論の基本を学び，医療・医薬産業の構造と特徴を解説し廣 道 ます。
【火・２】他

疫－ 34 －

病

理

学

１ 富田
④⑥

泰 輔 細胞と組織の病理変化，臨床疾患の分類や，その病態，治療について解説します。
【火・３】構造分子薬学

１ 嶋田
４＊ 清 水大戸

一 夫 核磁気共鳴法やＸ線結晶構造解析法による，生体
敏 之 高分子の構造解析の基礎と実例を説明します。
梅治
【火・４】

機 能 生 物 学

１ 後藤
④⑥ 岸

由季子 生命科学を理解するために必要な細胞高次機能の雄 介 基礎を学びます。
【水・２】

有 機 化 学 Ⅲ

１ 内山④⑥ 宮 本真 伸 置換反応，ラジカル反応, 酸化還元反応，付加
和 範 反応などの化学反応論と化学反応を理解するために重要な有機電子論について学びます。
【水・３】

医薬品評価科学１ 小野
４⑥

俊 介 医薬品開発と薬効評価の方法，国内外の開発環境
他 やガイドラインについて，具体例に基づいて解説
します。
【水・４】

医

１ 鈴木
④⑥ 高 田本間

洋 史 医療における薬学の理解を目標とし，医療制度，
医薬品
龍 平 開発と有効性や安全性，疾患と治療薬，医療と薬剤
雅 師，調剤・製剤の基礎，服薬指導と薬歴管理，臨床薬
物動態学などについて概説する。
【木・２】

療

薬

学

有 機 化 学 Ⅳ

１ 金井
求 カルボニル化合物の典型的な反応性について学び④⑥ 生長 幸之助 ます。
【木・３】公 衆 衛 生 学

１ 五十嵐
４⑥

中 健康の概念、疫学、薬剤疫学、薬剤経済学の基本

発 生 遺 伝 学

１ 三浦
４６ 小 幡正 幸 発生遺伝学の概説とモデル動物を用いた創薬科学
史 明 への応用を講義します。
【金・２】

分 析 化 学 Ⅱ

１ 船津④⑥ 角 田高 志 化学物質の定性分析、機器を用いる分析法、分離
誠 分析法、臨床現場で用いる分析技術について学び
ます。
【金・３】

創

1
金井
④＊ 池 谷求 製薬企業で成功した研究者を中心に，創薬の実際
裕 二 と将来像を語ってもらいます。
【金・４】
他

薬

科

学

について学びます。

－ 35 －【木・４】

３年生Ｓ１ターム
科

目

理

学

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

池谷

裕 二 中枢神経系、内分泌系、免疫系に作用する薬物の薬理作用について，身体機能および精神機能の観点から整理して理解します。
【火・２】

医薬品情報学１澤田
４⑥ 佐 藤康 文 医薬品情報の標準化や薬物作用の定量化に関す
宏 樹 る方法論等、医療現場に対して有用な新規医薬品情報構築法について概説する。
【水・２】

臨 床 薬 理 学

1楠原＊⑥ 荒 川洋 之 疾患の病態生理から薬物動態，臨床薬理，臨床
義 弘 試験まで，薬物治療の基本と臨床開発について
他 臨床的側面から学びます。また，癌の診断，治療，臨床治験の実際を，臨床病理，内科，外科，
放射線科等の専門家から学び，病気としての癌の理解を目指します。
【木・２】

ｲﾝﾀﾗｸﾃｨﾌﾞ

１

薬

Ⅱ

１
④⑥

有

機

化

学

金 井 ・ 井 上 演習やグループディスカッション形式を交えな４６ 大和田・内山 がら、有機化学の基礎を概観、復習します。
阿部・浦野
【金・２】

折原
薬 学 実 習 Ⅰ

５

有 機 ・ 薬 化 有機化学の基本的実験操作の習得，基礎的単位④⑥ 天 合 ・ 合 成 反応と応用的合成反応の習得。
【月～金・午後】

薬 学 実 習 Ⅱ

天 然 ・ 分 析 生物有機化学基礎実験（天然有機化合物の抽出，④⑥ 植物園・代謝 単離，同定及び生合成；吸光法及び蛍光法の基礎と応用，高速液体クロマトグラフィーの基礎と実際；薬物代謝反応実験，酵素反応速度解析；薬用植物園見学）。
【月～金・午後】３

３年生Ｓ２ターム科目

有 機 化 学 Ⅴ

単位

内

担当教員

１ 阿部
④⑥ 淡 川容【曜日・時限】

郁 朗 生物活性を有する天然有機化合物の化学と，生孝 義 合成の基礎を学びます。
【火・２】－ 36 －

生 物 物 理 学

1
船津
４６ 嶋 田清水

高 志 生体の階層性（分子から個体まで）と各階層に
一 夫 ついて学びます。
【水・２】
敏之

衛

１ 河野
４⑥

望 環境物質の生体に与える影響について解説しま
す。
【木・２】

生

化

学

有 機 化 学 Ⅵ

1
浦 野 泰 照 医薬品の代謝および創薬化学の基礎、炭水化物④⑥ 花 岡 健二郎 と合成ポリマーの化学に関する講義です。P-450
井 上 英 史 を中心に酵素誘導、遺伝多型、代謝反応様式、
酵素反応機構などを分子レベルで解説し、医薬品の分子設計、化合物ライブラリー、リード化
合物など創薬研究の基礎、炭水化物や合成ポリ
マーなどの高分子についても学びます。
【金・２】

薬 学 実 習 Ⅲ

3
物 化 ・ 動 態 物理化学基礎実験（薬物の体内動態データの取④⑥ 構 造得及び解析法、タンパク質の物理化学的解析法
およびタンパク質間相互作用の構造生物学的解
析、Ｘ線解析法による分子構造の解析と立体構
造の理解）。
【月～金・午後】

３年生Ａ１ターム
科

目

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

医 薬 化 学 Ⅱ1
大 和 田 智 彦 生理活性物質・医薬分子の有機化学，分子設計④６ 橋 本 祐 一 の有機化学を学びます。
【火・２】

医薬品安全性学

１ 一條
４⑥ 名 黒秀 憲 医薬品の安全性の科学的裏付けを、生体のスト
功 レス応答という観点を軸に、分子生物学、細胞他 生物学、病態生理学ならびに社会学的な視点から解説します。
【水・２】

医 薬 化 学 Ⅰ

金井
1
④６ 井 上求 医薬合成を目標とする高いレベルの合成化学，
将 行 遷移金属化学，複素環，天然物合成化学などの
講義です。
【木・２】

分 子 生 理 化 学

北川
1
４６ 福 山大 樹 ホルモンなど細胞外シグナル分子の受容と情報
征 光 伝達について，最新の知見を解説します。
【金・２】－ 37 －

薬学特別講義1
教 務 委 員 会 生命に関わる職業人に必要な倫理観、コミュニ（ 前 半 ） ４⑥
ケーションスキルなどについて学びます。
【集中】
薬学実務実習Ⅰ

1
医 学 部 薬物代謝酵素の遺伝子多型判定を通して，今後の医療④⑥ 附 属 病 院 を考える上での遺伝子多型の意義やその解釈の仕方，
薬 剤 部 さらにはヒトゲノム・遺伝子を対象とした研究を行う
上での正しいプロセス，倫理指針の遵守の重要性を学ぶ。
【集中】

薬 学 実 習 Ⅳ

５ 免 疫 ・ 生 理 (1) 生理化学実験④⑥ 遺 伝 ・ 分 子
血糖値の調節（代謝生理学実験）
培養細胞の増殖応答（アイソトープ実験）
衛生(2) 分子生物学実験
培養細胞を用いた分子生物学の基礎実験(3) 遺伝学実験
モデル動物を用いた分子遺伝学の基礎実験(4) 微生物実験
微生物基礎実験，抗生物質，遺伝子操作の基礎実験【月～金・午後】

３年生Ａ２ターム
科

目

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

医 薬 化 学 Ⅲ

１ 内山④＊ 浦 野真 伸 医薬品開発に必須の有機化学の講義で，有機反泰 照 応化学，生体関連反応及び生理活性物質の化学の基礎を解説します。また光機能性分子を中心に、ケミカルバイオロジー研究を基礎から解説
します。
【火・２】

がん細胞生物学1
一條
４６

秀 憲 癌の発生から進行に関する生物学及び癌の臨床
他 と治療法，とくに薬物療法に関する講義です。
【水・２】

天 然 物 化 学

1阿部
４⑥ 淡 川折原

郁 朗 局方収載生薬を中心とする天然由来薬物の起源，
孝 義 成分，評価，応用及び植物バイオテクノロジー
裕 について学びます。
【木・２】

疾 患 代 謝 学

村田茂 穂 代謝一般と、その破綻により引き起こされる
1
４⑥ 八 代 田 英 樹 様々な疾患について解説します。
河野
望
【金・２】

－ 38 －

薬 学 実 習 Ⅴ

３ 薬 作 ・ 病 態 全身動物，摘出器官を用いた基礎薬理学実験。
④⑥ 細 情 ・ 蛋 白 病理標本の観察，組織化学，細胞内シグナル伝
達機構の解析，出芽酵母を用いた遺伝子実験。
【月～金・午後】

薬学特別講義1
教 務 委 員 会 生命に関わる職業人に必要な倫理観、コミュニ
ケーションスキルなどについて学びます。
（ 後 半 ） ４⑥
【集中】

４年生（薬科学科）
科

目

薬学卒業実習

単位
20
④

担当教員
各

教

内

容

室 薬学部（病院薬剤部を含む）の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加します。

４～６年生（薬学科）
科

目

単位

担当教員
教

内

容

薬 学 実 習 Ⅵ

20⑥

各

薬学実務実習Ⅱ

4⑥

三田

智 文 患者・生活者本位の視点に立ち、薬剤師として
他 病院や薬局などの臨床現場で活躍するために、
薬物療法の実践とチーム医療・地域保健医療への参画に必要な基本的事項を修得します。薬学
実務実習Ⅱ では、薬学実務実習Ⅲ・Ⅳに先だって、大学内で、薬剤師業務に必要な基本的知
識、技能、態度を修得します。

薬学実務実習Ⅲ

10⑥山本

武 人 病院薬剤師の業務と責任を理解し，チーム医療他 に参画できるようになるために，調剤および製剤，服薬指導などの薬剤師業務に関する基本的知識，技能，態度を修得する。

薬学実務実習Ⅳ

10
⑥

澤田
佐藤

康 文 薬局の社会的役割と責任を理解し，地域医療に
宏 樹 参画できるようになるために，保険調剤，医薬他 品などの供給・管理，情報提供，健康診断，医療機関や地域との関わりについての基本的な知
識，技能，態度を修得する。

薬学卒業実習20⑥

各

教

室 薬学部の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加すると同時に、病院薬剤部・薬局に行く
前の自主的な研究・学習を行う。

室 薬学部（病院薬剤部を含む）の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加します。

－ 39 －

Ⅲ．各教室の研究業績概況

薬科学専攻◆ 薬化学教室 ◆教 授

大和田 智彦(おおわだ・ともひこ)

昭和 57 年東京大学薬学部卒、昭和 59 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：名古屋市立大学薬学部教授、博士（薬学）講 師尾谷 優子（おたに・ゆうこ）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教、博士（薬学）研究の概要
薬化学教室の研究目標は新しい化学現象（構造）の発見と機能ある物質の創製（機能）のインテ
グレーション（融合）である。特に基礎的な化学研究から派生した分子構造論を生物活性等に関連する有機分子の機能に関係づける有機化学の創出に興味がある。新しい構造は新しい機能を作り出し、新しい機能は新しい構造に由来する。その一環としてアミド及び関連官能基の非平面化という独特な有機構造化学の発見をもとに新たな有機分子構造論の展開とその基礎研究を機能性物質創製に展開することを中心課題としている。分子の構造（形）が、反応性・結合特性・構造特性・生物活性などの物質の機能に与える影響を調べ、その原理を追求するとともに、その原理を利用して構造を改変し機能の最適化や新しい機能を創造することにある。
単なる現象の記述に留まることなく、
常に「なぜ」そうなるのかという疑問を本質的な課題として持ちつつ、その「なぜ」に対してもっとも妥当な一つの解釈やさらに一般化した概念（言葉）を生み出すように努力している。研究には三次元構造の詳細や分子間の相互作用の解析が必要であるため、計算化学と組み合わせて実験化学の考察に利用し現象の根底にある構造化学の概念の抽出に用いている。
１．特異な構造特性を持つ分子の合成と機能（1-1）非平面アミドオリゴマーを利用した最小単位ヘリックス構造の構築
多くのタンパク質は、α- ヘリックスやβシートなどの規則的な折りたたみ構造を基盤として高次構造を形成する。この規則性形成の主要因として、全てのペプチド結合（アミド結合）が硬い平面構造をとるために主鎖が取りうる形が制限されること、および主鎖内の水素結合により構造が安定化されることが挙げられる。また、タンパク質の折り畳みの律速段階の一つに環状アミノ酸であるプロリンのアミド結合回転の異性化があり、アミド結合の非平面化が異性化速度に与える影響は興味が持たれる。また短鎖ペプチドには高い生物活性を示す物質が多く存在するが、酵素によるアミド結合の加水分解による不安定さや動態の問題から医薬品に直結しにくいと考えられている。水
素結合に依存する短鎖ペプチドの構造は、周囲の親疎水性の変化に依存する点がペプチド医薬の問題点であると考えられる。
本研究課題は生物が本来持たない構造特性を有するアミノ酸誘導体を用いた時にどのような高次構造が作られるかを解析することを目的とし、最終的には周囲の親疎水性に依存しないペプチドの構造化を目標とし、その非天然型の規則構造を用いる創薬デザインの方法論を展開したい。具体的には、水中でも安定な自己組織的な規則構造（ヘリックス構造）の構築を最小単位の原子数で実現
－33－
－
41 －

することを研究目標に掲げている。非平面化した三級アミド結合を有する二環性のプロリン誘導体（図１）に着目し、そのオリゴマーがヘリックス構造のような規則的に繰り返す構造に折りたたまれるかを解析する。これまでにホモテトラマー（４残基）以上で規則構造化が出現することを示唆した。最近、本オリゴマーに置換基を導入した誘導体をデザイン・合成し、最小単位の２残基以上で高度に構造を制御したシスアミド型ヘリックス構造を構築することに成功した（図２）。現在、
規則構造のさらなる制御を検討中である。
アミド結合の異性化

非平面アミド

非平面アミド

剛直な環構造↓新規な規則構造および安定性の開拓
プロリン

二環性アミノ酸
図１ 非平面アミドの発見

MeO

MeO

O
N

O
MeO

Boc

NOE

N
O

N

N

COOMe

OMe

図２ シスアミド型ホモオリゴマーの高次構（左：溶液構造、右：計算構造）（1-2）新しい放出様式による一酸化窒素（ＮＯ）供与物質の設計と機能
７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンのＮ-ニトソロアミンも非平面化している。すなわち、Ｎ−ＮＯ結合が弱くなっている。一方で、Ｎ−ニトソロアミンはｐＨが中性条件下では自発的に結合解裂を起こすことはない。一方、チオールの共存下では、硫黄原子の求核的な攻撃によって、硫黄原子にＮＯ基が移動するＳ−トランスニトロソ化反応を引き起こす新しい機能物質であることが判明した（図３）。生成したＳ−ニトロソチオールのＳ−ＮＯ結合は自発的に解裂して一酸化窒素（ＮＯ）を放出する。これは７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの構造特性を利用した新しい放出機序をもつ一酸化窒素（ＮＯ）供与物質と見なすことができる。さらに、チオール（システイン等）を選択的にニトロソ化することでタンパク質の機能制御物質の創製を目指している。また本Ｎ-ニトソロアミンは可視光領域にニトロソアミノ基の吸収をもち、可視光を吸収して N-NO 結合が開裂することが判明しつつある。本トランスニトロソ化反応をアドレナリン受容体の内在化阻害活性に応用している。

－34－
－
42 －

図３ N-ピラミッド型 N-ニトロソアミンのチオールへのトランスニトロソ化反応
２．新しい反応の発見と合成への応用
陽イオン中間体（ジカチオン）の化学、芳香族化合物の多官能基化への応用
大部分の医薬品は多官能基化された芳香族化合物を含む。それゆえ、官能基に多様性を持たせつつ位置選択的に効率的に多官能基化された芳香族化合物を合成することは、医薬品、機能性分子、生理活性物質の設計・合成に不可欠な基盤化学である。多官能基化された芳香族化合物の合成は、鈴木—宮浦反応を始めとする金属触媒を用いる反応によって画期的に進展しているが、原料である置
換基を有する芳香環の生成はいまだ大きな制約がある点は、本質的な問題の解決に至っていないことが理解できる。
本研究は芳香族化合物と電子不足な求電子試薬の反応の高効率化や、置換基の制限の回避を目論
むもので、脱離基の脱離能を強酸中水素結合によって高進させるものである。

図４強酸中の水素結合の関与による求電子活性種の生成
－35－
－
43 －

3. 特徴ある機能（生物活性等）を持つ有機分子の設計・合成の研究
膜タンパク質と相互作用するケミカルモジュレーターのデザインと合成
膜タンパク質（イオンチャネル、膜レセプター、トランスポーター）の機能解明もしくは機能調整を可能とする有機分子の合成となぜその有機分子が膜タンパク質の機能を変化させることができる
かの文字通りの原子レベルでの構造化学的な解析を最終目標として研究している。単に活性の強弱を明らかにするだけではない。
（3-１）リン脂質を基盤とした膜タンパク質と相互作用するケミカルモジュレーターのデザインと合成
Lysophosphatidylserine（lysoPS）はマスト細胞の脱顆粒促進や細胞遊走活性を示す生理活性脂質である。この生体内物質の構造を元にデザインした化合物は lysoPS の活性を凌駕するスーパアゴ
ニストになり、最近提唱された GPR34 ではない、脱顆粒に関する未知の受容体の存在を明らかにした。一方、GPR34 の機能について近年別のグループが報告している。そのため GPR34 について
もその活性化分子の創製は興味が持たれる。また共同研究者によって発見された lysoPS 受容体へのサブタイプ選択性、活性増強化を行っている。

図５ 脂質メディエーターの合成

脂質メディ
脂質メディエーター(生体内物質)からの全く新しい生体内レセプター
エーター（
生体内物質）からの全く新しい生体内レセプター(GPCR)を介した免疫制御分子の創製を目指す.
（
GPCR)を介した免疫制御分子の創製を目指す�
pan agonist

O
HO
NH2

OH
P
O
O
O

O
O
OH

リゾリン脂質（lysoPS）

GPCR (G蛋白質共役型レセプター）群
P2Y10

LPS2L

Gi

G12/13

G12/13

細胞遊走オーファン受容体 免

－36－
－
44 －

GPR174
G12/13
疫

脱顆粒促進

GPR34

機能に関与する（3-２）イオンチャネル（カルシウム活性化カリウムチャネル）開口調節分子の創製
イオンチャネルは古くから創薬のターゲットであり、チャネルの開閉を制御する様々な小分子が開発されてきた。しかし内在性リガンドのないチャネルに対して一般に応用可能な分子設計戦略がなく、またその戦略を評価応用するケミカルバイオロジー手法が進展していないため、有効な小分子の探索と同定には多大な労力と時間が必要とされる。チャネルの開閉を制御に有効な有機分子の効率的な開発のためには生理的な刺激に対するチャネルの開閉機構などの知見に基づいた設計戦略が必要であるが、それら機構の多くは依然未解明である。
イオンチャネルに加えてグルタミン酸トランスポーターの調整にも興味を持っている。

4. 理論計算を用いる構造化学・反応機構の解析・生物活性物質の設計
反応性や構造特性を解釈する際、軌道相互作用の概念は有効である。π面選択性に関する軌道位
相環境の相違を議論してきた。このような概念は計算科学を通じて数値化され有機分子の構造や反応経路の研究には実験的証拠が必要であるが、実験的には入手できない構造情報や反応経路におけるエネルギーを算出して反応経路を提案することを行っている。分子動力学計算をはじめエントロ
ピー項を考慮した計算研究も実施している。多くの計算テーマは実験テーマとの組み合わせで行わ
れる。

教育の概要
薬化学教室は、学部教育において、４学期「有機化学ＩＩ」（以前は「有機化学 I」
）
、
「インター
ラクティブ有機化学演習」（以前は「有機化学演習Ｉ」）（分担）、６学期「医薬化学 II」、７学期「有機化学演習 II」
（分担）を担当し学部教育に貢献している。
「有機化学 IＩ」は薬学部の有機化学の基盤教育科目であるという認識から、スミス「基礎有機化学」（化学同人）の求核置換反応を中心に教科書を分担している。実際は講義プリントを配付し、さらにアドバンスな内容も含めている。
「イン
ターラクティブ有機化学演習」では他教室の教員全体と連携して担当している。
「医薬化学 II」では有機分子の設計のための論理・概念と化学の教育を講義し、通常の有機合成化学、有機反応化学の講義とは別の視点での、有機化学の構造化学概念を生命科学・創薬化学へつなげるために独自の資料に基づき講義している。また、学部５学期には「薬学実習 I」を担当し、芳香族化合物の化学の講義（「有機化学Ｉ」）と実験をつなぐ実験実習を行っている。また学部薬学科選択の学生に対してCBT 試験の実施を担当し薬剤師教育にも積極的に参画し貢献している。大学院教育では、夏学期に開講される「基礎薬科学特論 I」を分担担当している。すべての分野の大学院生が履修する基礎科
目として、立体選択性の根幹を担う反応面選択性を題材として分子軌道相互作用概念の基礎と応用について講義している。大学院での研究に役立つ基盤的な知識の再確認と発展概念について講義す
ることにより大学院教育に貢献している。

－37－
－
45 －

自己点検・評価
当研究室では、教室メンバー全員が参加しての実験報告会・週報告会と論文紹介（コロキウム）・
問題演習を毎週各１回ずつ行っている。本研究室での大学院教育の目標は １）質問する・質問に答える能力の開発 ２）
自分の研究結果の報告・解説能力の取得。
研究ストーリーが語れること ３）
研究分野での常識的な有機化学反応の知識の獲得や有機合成化学のセンスを磨く４）英語での説
明・質疑応答能力の開発 ５）ロジックのある研究の遂行能力、段取り能力 を身につけることである。そのため日々実験状況についてディスカッションを行い、時にテーマグループごとに会合を持って方向性を議論するとともに、セミナーで演習を取り入れ、有機化学の基礎知識の拡充に努めている。また国内で行われる有機化学、メディシナル化学関連の学会、討論会、セミナーに、発表
大学院生を中心に参加させ、早い時期から刺激を受けることを推奨している。論文紹介（コロキウム）では、広く興味を持った事柄について発表する事も推奨している。また近年の留学生の教室への参加から、日本人学生に対しては多くの場合英語での議論や発表を奨励し、外国人学生には日本
語での議論や発表を推薦している。双方の国際化を試みている。
大学院生の研究成果において学問的に高い完成度が要求されるようになり、また広い視野と真に独創性を持った人材が社会から切望されている。卒業後のキャリアーパスの１つである製薬企業や医薬品開発企業の国際化によって、研究開発に従事するものが博士の学位を有し、語学に長けているという国際的な標準が日本においても浸透しだした。そのため大学院生自身の資質も考慮して博士後期課程への進学を推奨・支援していく。また優秀な留学生を受け入れ教育することで、１０年後、20 年後の日本の状況を見据えた世界的規模の研究者ネットワークを構築していきたい。有機化
学・有機合成化学・有機反応機構論を中心に高度な視野を身につけた当教室出身者は、国内外の研究機関（留学も含む）、大学、製薬企業などで創薬・化学・農薬に関する研究職・開発職さらに諸官
庁での薬事行政などに広く活躍している。

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

学 術 論 文(1) Amide nitrogen pyramidalization changes lactam amide spinning
Nature Communications volume 10, Article number: 461 (2019).
Yuko Otani, * Xin Liu, Hisashi Ohno, Siyuan Wang, Luhan Zhai, Aoze Su, Masatoshi Kawahata, Kentaro
Yamaguchi, Tomohiko Ohwada* Graduate School of Pharmaceutical Sciences, University of Tokyo, Japan
2Department of Pharmaceutical Sciences at Kagawa Campus, Tokushima Bunri University, Japan.
Published on January 28, 2019.
10.1038/s41467-018-08249-9.

上記の業績は以下の東大ウェブサイトに掲載された。

－38－
－
46 －

360 度回転するラクタムアミドの構築に成功しました。

日本語https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/articles/z0508_00089.html
英語https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/en/articles/z0508_00090.html
薬学部のトピックスへのリンク（２）A simple and effective preparation of quercetin pentamethyl ether from quercetin
Jin Tatsuzaki, Tomohiko Ohwada, Yuko Otani, Reiko Inagi, Tsutomu Ishikawa
Beilstein Journal of Organic Chemistry 2018, 14, 3112-3121.

（３）Application of C-terminal 7-azabicyclo[2.2.1]heptane to stabilize β?strand-like extended
conformation of a neighboring α-amino acidLuhan Zhai, Siyuan Wang, Masayuki Nara, Koh Takeuchi, Ichio Shimada, Yuko Otani, and Tomohiko
OhwadaJ. Org. Chem., 2018, 83 (21), pp 13063–13079. DOI: 10.1021/acs.joc.8b01756 Publication Date
(Web): October 4, 2018（４）Unexpected Resistance to Base-catalyzed Hydrolysis of Nitrogen Pyramidal Amides Based on the
7-Azabicyclic[2.2.1]heptane Scaffold
Diego Antonio Ocampo Gutierrez de Velasco, Aoze Su, Luhan Zhai, Satowa Kinoshita, Yuko Otani,
Tomohiko Ohwada
Molecules 2018, 23(9), 2363; Open AccessSpecial Issue: Amide Bond Activation (Guest Editor: Prof. Dr. Michal Szostak, Department ofChemistry, Rutgers University, 73 Warren St, Newark, NJ 07102, United States)（５）Cell surface flip-flop of phosphatidylserine is critical for PIEZO1-mediated myotube formation
Masaki Tsuchiya, Yuji Hara, Masaki Okuda, Karin Itoh, Ryotaro Nishioka, Akifumi Shiomi, Kohjiro
Nagao, Masayuki Mori, Yasuo Mori, Junichi Ikenouchi, Ryo Suzuki, Motomu Tanaka , Tomohiko
Ohwada, Junken Aoki, Motoi Kanagawa, Tatsushi Toda, Yosuke Nagata, Ryoichi Matsuda,Yasunori
Takayama, Makoto Tominaga, Masato Umeda
Nature Communications, volume 9, Article number: 2049 (2018).
(6) Facile Synthesis of 2,3-Benzodiazepines Using One-pot Two-step Phosphate-Assisted
Acylation-Hydrazine Cyclization Reactions
Akinari Sumita, Jinhee Lee, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada1
Organic & Biomolecular Chemistry, 2018, 16, 4013 - 4020, DOI: 10.1039/C8OB00708J

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－
47 －

(7)Pharmacokinetic parameters explain the therapeutic activity of antimicrobial agents in a silkworm
infection model
Atmika Paudel, Suresh Panthee, Makoto Urai, Hiroshi Hamamoto, Tomohiko Ohwada & Kazuhisa
Sekimizu
Scientific Reports, volume 8, Article number: 1578 (2018) doi:10.1038/s41598-018-19867-0(8) Latent Bronsted Base Solvent-Assisted Amide Formation from Amines and Acid Chlorides
Rikuto Otsuka, Kazuo Maruhashi, Tomohiko Ohwada
Synthesis, 50, 2041-2057 （2018） DOI: 10.1055/s-0037-160934(9) Synthesis, Structure and N-N Bonding Character of 1,1-Disubstituted Indazolium
Hexafluorophosphate
Yingtang Ning; Yuko Otani; Tomohiko Ohwada
Chemical Communications, 2018, 54, 1881-1884. DOI: 10.1039/C8CC00183A(10) Contrasting C- and O-Atom Reactivities of Neutral Ketone and Enolate Forms of
3-Sulfonyloxyimino-2-Methyl-1-Phenyl-1-Butanones
Yingtang Ning; Yuko Otani; Tomohiko Ohwada
Journal of Organic Chemistry, 2018, 83 (1), pp 203–219.
Publication Date (Web): November 30, 2017 (Article). DOI: 10.1021/acs.joc.7b02573＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

国際学会講演一般講演・招待講演（１） 10th International Peptide Symposium December 3-7, 2018, Rohm Theatre Kyoto, Kyoto,
Japan
Poster Presenation PB-062
Chain Length-dependent Acceleration of Rotation of Tertiary Amide Lactams
Yuko Otani, Xin Liu, Hisashi Ohno, Siyuan Wang, Luhan Zhai, Aoze Su, Seok-Hwi Park,
asatoshi Kawahata , Kentaro Yamaguchi , Tomohiko Ohwada
Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, Department ofPharmaceutical Sciences at Kagawa Campus, Tokushima Bunri University（２） Seminar, Université de Poitiers, Organic Synthesis Team - Superacid group, POITIERS,

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－
48 －

FRANCE, September 27, 2018
Neighboring Group Participation of Nitrogen Cation and New Transformations
Tomohiko Ohwada（３） Foldamers Meeting 2018, Bordeaux, France, September 25, 2018
Amide nitrogen pyramidalization changes lactam amide spinning
Tomohiko Ohwada, University of Bordeaux, France

国内学会発表（１）日本薬学会第 139 年会（幕張メッセ、ホテルニューオータニ幕張・千葉） ２０１９年

3 月 22 日 22T-pm04S 口頭発表
リゾリン脂質の疎水性部は膜受容体結合時にどこに位置するか○佐山美紗 1、上水明治 2、井上飛鳥 2、青木淳賢 2、関嶋政和 3、尾谷優子 1、大和田智彦 1（1 東大院薬、2 東北大院薬、3 東工大 IIR）
（２）日本薬学会第 139 年会（幕張メッセ、ホテルニューオータニ幕張・千葉） ２０１９年

3 月 23 日 23L-pm08 口頭発表
ラクタムアミド回転に与える窒素ピラミッド化の効果
尾谷優子 1、劉しん 1、大野久史 1、王思遠 1、ザイルーハン 1、蘇奧澤 1、川幡正俊 2、山口健太郎 2、○大和田智彦 1（1 東大院薬、2 徳島文理大香川薬）（３）日本薬学会第 139 年会（幕張メッセ、ホテルニューオータニ幕張・千葉） ２０１９年

3 月 23 日 23L-pm17S 口頭発表
N,N-ジメチルアセタミドと酸を用いた芳香族アミノ基の選択的アシル化反応〇大塚陸人、丸橋和夫、尾谷優子、大和田智彦（東大院薬）（４）日本薬学会第 139 年会（幕張メッセ、ホテルニューオータニ幕張・千葉） ２０１９年

3 月 23 日 23L-pm23 口頭発表
7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン誘導体による近傍 α-アミノ酸の β-ストランド型伸張コンホメーシ
ョン安定化効果

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－
49 －

○ザイルーハン 1、尾谷優子 1、竹内恒 2、嶋田一夫 1、奈良雅之 3、大和田智彦 1（1 東大院薬、2 産業技術総合研究所、3 東京医科歯科大学教養部）（５）第 36 回メディシナルケミストリーシンポジウム（京都テルサ・京都）２０１８年１１月２８日〜３０日 11 月 28 日 ポスター発表

1P-34

リゾホスファチジルセリン受容体アゴニストのサブタイプ選択性獲得に必要な分子構造の探索○井久保仁也，佐山美紗，陳露瑩，Mian Wu，ジョンセジン，中村翔，尾谷優子，上水明治，井上飛鳥，青木淳賢，大和田智彦 （東大院薬，東北大院薬）（６）第 44 回反応と合成の進歩シンポジウム （熊本市民会館シアーズホーム夢ホール・熊本）
２０１８年１１月５日〜６日 11 月 5 日

10-12

アミド窒素ピラミッド化がラクタムアミドの回転に与える影響
劉シン 1，尾谷優子 1，大野久史 1，王思遠 1，ザイルーハン 1，蘇奧澤 1，川幡正俊 2，山口健太郎 2，○大和田智彦 1（1 東大院薬，2 徳島文理大香川薬）（７）第２９回基礎有機化学討論会 （東京工業大学 大岡山キャンパス・東京） ２０１８年９月
６日〜８日 9 月 8 日 3B2
N-アシルアゾ-ルにおけるアミド異性化を支配する σ−σ 相互作用
○大和田 智彦１・ 尾谷 優子１・池田 博隆１・稲垣 都士１・高橋 由佳２・田畑 英嗣 2・夏苅 英昭１,2・
高橋 秀依 2,3（東大院薬 1・帝京大薬 2・東理大薬３）（８）第 48 回複素環化学討論会 （長崎ブリックホール 国際会議場・長崎）２０１８年９月３日〜５日 9 月 5 日 3O-04
1,1-二置換インダゾリウムヘキサフルオロホスフェートの合成○寧 桜唐・尾谷優子・大和田智彦（東大院薬）（９）日本プロセス化学会 2018 サマーシンポジウム（タワーホール船堀・東京） ２０１８年７月２６日〜２７日 7 月 26 日 1P-15
潜在的塩基性を持つ N,N-シメチルアセタミドを溶媒として用いたアミト化反応の研究○大塚陸人，大和田智彦，丸橋和夫(東大院薬)

－42－
－
50 －

（１０）日本ケミカルバイオロジー学会 第 13 回年会 （東京医科歯科大学 鈴木章夫記念講堂・
東京） ２０１８年６月１１日〜１３日 6 月 13 日 O-37
脂質リガンドのリゾホスファチジルセリン受容体への結合機構の解明
Probing receptor binding modes of lipid ligand, lysophosphatidylserine by ligand structure
dependent agonistic activities○佐山美紗 1)、井上飛鳥 2)、青木淳賢 2)、広川貴次 3)、関嶋政和 4)、尾谷優子 1)、大和田智彦 1)○Misa Sayama1), Asuka Inoue2), Junken Aoki2), Takatsugu Hirokawa3), Masakazu Sekijima4),
Yuko Otani1), Tomohiko Ohwada1)
1)東大院薬、2)東北大院薬、3)産総研、4)東工大 IIR1)Graduate School of Pharmaceutical Sciences, the University of Tokyo, 2)Graduate School of
Pharmaceutical Sciences, Tohoku University, 3)National Institute of Advanced Industrial Scienceand Technology, 4)Advanced Computational Drug Discovery Unit, Tokyo Institute of Technology（１１）第 16 回 次世代を担う有機化学シンポジウム（大阪大学吹田キャンパス 銀杏会館・大阪）
２０１８年５月１８日〜１９日 5 月 19 日 2-02
合成とシミュレーションを組み合わせたリゾリン脂質の受容体結合機構の解明〇佐山美紗，尾谷優子，大和田智彦＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
特記事項
２０１８年６月̶８月に Amgen scholar の米国大学生の Hyun Meen Park さんが、２０１８年８月末̶２０
１９年２月末まで、ドイツの大学生 Grete Gollong さんが当研究室でインターンシップを行った。

－43－
－
51 －

◆ 有機反応化学教室 ◆
教 授

井上 将行

講 師

長友 優典

(いのうえ・まさゆき)
平成 5 年東京大学理学部卒、平成 10 年同大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東北大学大学院理学研究科 助教授、博士(理学)(ながとも・まさのり)
平成 19 年東京理科大学理学部 I 部卒、平成 24 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 助教、博士(薬学)助 教伊藤 寛晃 (いとう・ひろあき)
平成 20 年東京大学薬学部卒、平成 25 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：富士フイルム株式会社勤務、博士(薬学)特任助教 萩原 浩一(はぎわら・こういち)
平成 25 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 博士後期課程中退、修士(薬学)

研究の概要
有機反応化学教室は、有用な活性をもつ複雑な天然有機化合物の全合成、そのための新しい反応・合成法・戦略の開発と天然物の構造と機能をモチーフとした新機能分子の創出を主要テーマとしている。創薬にとって重要な有機化学の総合的な基礎研究を展開している。
当教室での研究基盤分子は、タンパク質などの生体高分子に強力に作用する極性官能基が密集した天然物と、生体高分子そのものの機能をもちうる巨大ペプチド系天然物である。タンパク質などの生体高分子に比べ分子量が圧倒的に小さい生物活性天然物は、多様な環状構造や官能基をもつことで、その機能情報を高密度に集積している。一方、その構造は最適・最小化されており、部分構造の欠如は、しばしば劇的な機能低下につながる。つまり天然物を、医薬や生物機能制御物質として応用するためには、その三次元的原子配列を完全に再現(全合成)する必要がある。しかし、強力な機能を持つ極性官能基密集型天然物や巨大ペプチドの全合成には、現在でも一般的な方法論が存在しない。我々は、このような高機能天然物の全合成を高度一般化するための反応・合成法・戦略の開発に取り組んでいる。さらに、自由自在に三次元構造を操れる有機合成化学を武器に、天然物が持たない化学的性質を付与した新機能分子や小型化されたタンパク質の創出を目指す。具体的には主に以下に挙げる課題について研究を行っている。
1. 全合成のための新しい反応・合成法・戦略の開発
多数の極性官能基を含む天然物の合成を計画する場合、官能基をどのように組み込むか、分子の酸化度をどのように上げるかという、合成の成否を左右する重要な問題に直面する。往々にして合成標的分子特有の三次元構造に起因する、反応性・化学選択性・立体選択性などの制御に問題が生じる。
それらを回避するために適切な保護基の利用が必須となり、一般に工程数が著しく増大する。
また従来法では、同じ炭素骨格に対して異なる官能基を持つ類縁体の合成には、異なる合成ルートを考案しなくてはならないという大きな課題も残されている。

－Ｘ－
－
52 －

一方、炭素ラジカル種を介した炭素–炭素(C–C)結合形成反応は、高化学選択的であり、中性条件
下進行するため、天然物の全合成において強力かつ実践的な手法になりうる。そこで我々は、高度に極性官能基化された部分構造の収束的連結への展開を目指し、-ヘテロ炭素ラジカル種を用いた
C–C 結合形成反応の開発に取り組んでいる。具体的には比較的弱い C–Te 結合が穏和な条件下均等
開裂する性質に着目し、-ヘテロ有機テルリドを炭素ラジカル前駆体として用いてきた。
本年度は、昨年度までに確立した-アルコキシアシルテルリドからの脱一酸化炭素を伴う、ラジカル二量化反応を鍵工程として、高酸化度天然物であるアシミシンの収束的全合成を達成した。以下詳細を述べる。
1-1. 高酸化度炭素鎖の分子間ラジカル-ラジカルカップリング戦略によるアシミシンの全合成
アセトゲニン類はバンレイシ科植物より単離される天然物群であり、末端-ラクトン環と内部
THF 環が長いアルキル鎖で結ばれた構造的特徴を有している。本天然物群は、細胞毒性を含む幅広
い生物活性を有する。アセトゲニン類の一つであるアシミシン(1-1)は、NADH 酸化還元酵素に対する強力な阻害活性を有し、癌細胞選択的な抗腫瘍作用を示す。我々は、1-1 の興味深い生物活性と連続する 2 つの THF 環からなる C2 対称骨格(C14-25)に着目し、当研究室で開発したラジカル二量化反応を利用した、1-1 の全合成を目指した。

O
O

O

O
O

O

5 steps
OH

O

1-2

O

TMS

O O
O

OH

1-6

1-3

()

LiCu

1

2

O O
O

7

R
OR
1-8 : R1 = TMS, R2 = H
1
1-9 : R = H,
R2 = Bn
O

O

OH

O

O
O

O

O
-CO
O

O

O O

O

S

O

, 79%

O

S

O

O

+

S

O

O

OBn

O

O

()

7

OBn

1-10

S

O

S

R

O

O

O

OPMB

I

1-11
Pd(PPh3)2Cl2, CuI, 67%

3. P(OMe)3
68%

14

O

O

radicaldimerization

OO
O
1-4-SR (25%) O
1.

OR
BnBr
NaH, 42%

O O

O
H

H
H
-face (convex)
B

OO

1. CF3CO2H
2. S=C(imid.)2
89% (2 steps)
7

O

B

O

O
O
1-4-SS (27%)(desired)

O
O

2

()
2

O

A

O

O
O

-EtTePh

O

1-7
O

O

1. La(NO3)3 6H2O, 89%
2. PPh3, DIAD, 68%
Li
3. TMS
1-5
BF3 OEt2, 77%

O
O

TePh

O

O

-face (concave)

Et3B/O2Et

O

2. TsNHNH2
NaOAc, 72%
3. DDQ, 91%

25

O

OH
OH
asimicin (1-1, 17 total steps)

Scheme 1-1. Total synthesis of asimicin (1-1).
市販の D-グロース誘導体 1-2 から 5 工程にてアシルテルリド 1-3 を合成した(Scheme 1-1)。1-3 に対し、酸素存在下 Et3B を作用させたところ、アシルラジカル A の生成と続く脱一酸化炭素で生じる-アルコキシラジカル B の二量化が進行し、二量化体 1-4-SS と 1-4-SR を得た。本反応では、Bの cis 縮環した 5 員環構造の convex 面から優先的に反応が進行して立体選択性が発現したと説明できる。La(NO3)3 を用いて、1-4-SS の末端の 2 つのアセトニド基のみを選択的に除去し、続く光延反

－－Ｘ－
53 －

応で C2 対称ビス-エポキシドへと変換した。これに対し、リチウムアセチリド 1-5 の求核付加により非対称化して、アルキン 1-6 を得た。続いて、Gilman 反応剤 1-7 による炭素鎖伸長(1-6→1-8)とTMS 基の除去を伴うベンジル保護で 1-9 を得た。1-9 から酸素官能基の除去を含む 3 工程で、1-10を合成した。最後に、薗頭反応により-ラクトン環部位 1-11 を導入し、ジイミド還元と保護基の除去で、1-1 の全合成を達成した。
化学的に安定な炭素ラジカル供与体として、-アルコキシアシルテルリド 1-3 を設定することで、
室温かつ中性という極めて温和な条件下、ラジカル二量化反応によるアシミシン(1-1)の直截的な C2対称ビス-THF 環の構築を実現した。本成果により、高度に酸素官能基化された構造を収束的に合成する本法の実用性を実証した。アルキル鎖の導入による非対称化を経て、市販の 1-2 から 17 工程にて 1-1 を全合成した。今回開発した手法と既存の合成化学的手法を組み合わせれば、複雑な分子の斬新かつ実践的な合成戦略を立案することができる。これは取りも直さず、生物活性物質や機能性
材料など全ての有用有機化合物の合成化学的供給に貢献できることを意味する。
2. 生物活性天然物の全合成研究
我々は高度に酸化された炭素環を持つテルペノイド、ステロイドおよびポリケチドを標的とし、全合成効率化を目的とした研究を遂行している。全合成研究における課題設定は、環状構造に様々な置換基を持つ化合物群に対する統一的かつ短工程合成法の開発である。本年度は、顕著な抗腫瘍活性を有する複雑天然物タキソールの収束的な骨格構築法を確立した。また、強力な神経毒性を有するバトラコトキシンの収束的合成戦略に基づく骨格構築法を報告した。以下にその詳細を示す。
2-1. タキソールの合成研究
タキソール(2-1, Scheme 2-1)は、Taxus brevifolia より単離されたタキサンジテルペンである。2-1は、重合チューブリンの安定化により細胞分裂を阻害し、顕著な抗腫瘍活性を示す。また、6/8/6 員環が特異に縮環したタキサン骨格上に多数の不斉点および酸素官能基を有する 2-1 の合成は、有機
合成化学的に極めて挑戦的である。我々は 2-1 の新たなラジカル反応を基軸とする収束的全合成を目指し研究に着手した。今年度はまず、タキソール骨格 2-2 を合成標的とした。

Scheme 2-1. Synthetic plan of taxol (1).
-アルコキシアシルテルリドからの脱一酸化炭素を伴うラジカル付加反応を鍵とする収束的合成戦略を立案した(Scheme 2-1)。すなわち、2-2 の A 環部に対応するアシルテルリド 2-4 および C 環部に対応するエノン 2-5 を用いたラジカル付加反応で、2-2 を収束的に合成できると予想した。この際、2 環性骨格 2-5 の convex 面より反応が進行することで、2-3 が立体選択的に得られると期待した。2-3 から、C8 位第 4 級炭素および C4-エキソオレフィンを構築した後、Pd(0)試薬を用いたケト
ン位のアルケニル化反応を利用すれば、8 員環 B 環部が構築され、標的タキサン骨格 2-2 へ至る。
A 環フラグメント 2-4(Scheme 2-2A)および C 環 2-5(Scheme 2-2B)は、出発物質 2-6 および 2-13 か
－Ｘ－
－
54 －

らそれぞれ 7 および 5 段階で容易に調製できた。
C15 位第 4 級炭素を有する市販のジケトン 2-6 を、NaH および(EtO)2P(O)CH2CO2Et を用いてオレフィン化して、,-不飽和エステル 2-7 を得た。フェニルボロン酸の存在下、2-7 に対して不斉ジヒドロキシ化を行い、再結晶後に光学的に純粋なボロン酸エステル 2-8(>99% ee)とした。次に、2-8 を KHF2 水溶液で処理してフェニルボロン酸エステル
を加水分解し、C1,2-ビシナルジオール 2-9 を得た。さらに、ジオール 2-9 をメチレンアセタールとして保護した後、生じたケトン 2-10 の C12 位をメチル化した(dr. 1.2:1)。立体異性体混合物 2-11 を
LiOH 水溶液で処理し、エステルの加水分解と C12 位のエピ化を同時に達成し、単一の立体異性体としてカルボン酸 2-12 を得た。最後に、2-12 をクロロ蟻酸イソブチルとの活性化エステルとした後、別途還元的に調製したフェニルテルロアニオンを作用させ、アシルテルリド 2-4 を合成した。
C 環フラグメント 2-5 の合成は、文献既知の光学活性なエノン 2-13 (90% ee)の位臭素化反応で開始した。得られた臭化物 2-14 の TBS 基を HF 水溶液で除去し、続いて Ag2O を用いた 1 級アルコー
ル 2-15 からのエーテル環形成は、2 環性化合物 2-16 を与えた。最後に、,-エノン 2-16 の位にヨウ素を導入し、CuCN とのカップリング反応により、所望の 2-5 を合成した。得られた 2-5 の光学純
度は再結晶操作で 98% ee まで向上できた。

Scheme 2-2. Synthesis of A- and C-Rings.
A,C 環両フラグメントを手にしたので、鍵となるラジカルカップリング反応を検討した(Scheme
2-3)。2-4 および 2-5 の混合物に対し酸素存在下 Et3B を作用させたところ、C2 位および C3 位立体
選択的な付加反応が進行し 2-3 が形成された。C7,11-ジケトンのエノール化可能な C7 位カルボニル基を、位置選択的に TBS-エノールエーテルに変換し、2-18 を 2 工程収率 48%で生成した。注目すべきことに、分子間ラジカル付加反応は立体的に込み入った C2–C3 結合を立体選択的に形成した。
特に、ラジカル受容体 2-5 の LUMO 準位は、確実にカップリングを成功させるために 2 つの電子求引性基（C=O および C N）によって低下させなければならなかった。すなわち、同じ反応条件では、立体障害が少ないにもかかわらず、2-4 と 2-16 はカップリングしなかった。
本反応の想定機構は、Et3B と酸素から生成されたエチルラジカルが、2-4 の弱い C–Te 結合の均等開裂を誘引して-アルコキシアシルラジカル A を形成する。A からの迅速な脱一酸化炭素は-アルコキシラジカル B を与え、そして C2 位の立体化学情報を失う。B の C2 位ラジカルの片側は近傍の
C16,17 位メチル基によって立体的に遮蔽されている。一方、2-5 の C20 位メチレン架橋は

－－Ｘ－
55 －

convex/concave 面を規定する。ゆえに、求核的ラジカル B および求電子性オレフィン 2-5 の双方はそれぞれのより立体的に空いた面から接近し、それによって同時に C の必要な C2 位および C3 位
立体中心が導入される。最後に、ラジカル C が Et3B によって捕捉され、エチルラジカルを放出しながら対応するホウ素エノラートを形成する。これが加水分解されて 2-3 を生じる。

Scheme 2-3. Construction of taxane skeleton.
C2,3 位立体選択的カップリング反応を実現したので、残る課題は、C8 位第 4 級炭素、C4 位メチ
レン基、および 8 員環 B 環の形成であった。まず、2-18 に Comins 試薬 D を作用させ、ビニルトリ
フレート 2-19 とした。次いで、n-Bu4NF で、2-19 の TBS 基を除去し、ケトン 2-20 に変換した。次に、SmI2 による 2-20 の処理は、架橋エーテル環の還元的開環を化学選択的に誘起し、潜在的な反応性を有する C8 位シアノ基を還元することなく 1 級アルコール 2-21 をもたらした。
C8–H と C20–OHとの間の pKa の差を利用することによって、トシル化物 E および K2CO3 を用いて 2-21 をプロパル
ギルエノールエーテル 2-22 に化学選択的に変換した。続いて、2-22 の 1 級ヒドロキシ基をベンゾイ
ル化して 2-23 を得た。プロパルギルビニルエーテル 2-23 をマイクロ波照射下で 170 ℃に加熱すると、[3,3]-シグマトロピー転位が嵩高い C3 位置換基の反対面から立体選択的に進行し、アレン 2-24の C8 位第 4 級炭素を立体選択的に構築した。
最後の 7 工程の変換で 2-24 から標的分子 2-2 の合成が完了した。MeOH 中 2-24 の NaBH4 による還元は 2-25 の C7 位配向アルコールを生成し、それを TES 基で保護して 2-26 を得た。臭化アリル

－Ｘ－
－
56 －

マグネシウムによる 2-26 のベンゾイル基の化学選択的除去の後、メシル化およびそれに続くベンゼ
ンセレノレートでの置換によりアルコール 2-27 をセレニド 2-29 に変換した。次いで、2-29 の C9
位ケトンおよび C4 位エキソオレフィンを同時に構築した。すなわち、-78 ℃での 2-29 のオゾン酸化により、C11 位ビニルトリフレートの存在下でアレン部分を化学選択的に開裂し、セレノキシドを得た。反応混合物をフェニルセレノールの捕捉剤としての 1-ヘキセンと共に加温すると、オレフ
ィン形成が効率的に起こり、2-30 を得た。最後に、2-30 の C11 位ビニルトリフレートおよび C9 位
メチルケトンを C10–C11 結合形成に利用した。2-30 をトルエン中 100 ℃で Pd(PPh3)4 および PhOK
で処理すると、メチルケトン 2-30 のエノール化を介して 8 員環 B 環形成反応が進行し、タキサン骨格を有する 2-2 が得られた。
今年度、我々はジケトン 2-6 から 22 段階でタキソール(2-1)の 6/8/6 員環炭素骨格 2-2 を構築する
ための新しいラジカル合成戦略を開発した。A 環 2-4 の C 環 2-5 への分子間ラジカル付加は、完全に立体選択的な様式で C2 位および C3 位第 3 級炭素中心を連結した。本成果は高度に酸素官能基化された炭素骨格を組み立てるための本戦略の実用性を実証する。次いで、プロパルギルビニルエー
テル 2-23 の[3,3]-シグマトロピー転位は C8 位第 4 級炭素を導入し、2-29 のオゾン酸化は C9 位メチ
ルケトンおよび C4 位エキソオレフィンの形成をもたらした。2-30 の C11 位ビニルトリフレートおよび C9 位メチルケトンは、8 員環 B 環の Pd(0)が促進する環化に関与して、標的構造 2-2 を生成した。2-2 は 2-1 を含む様々なタキサンジテルペノイドへのさらなる誘導体化のための足掛かりとなる
官能基を十分に備えている。
2-2. バトラコトキシンの合成研究
バトラコトキシン(2-31)は、モウドクフキヤガエル Phyllobates sp.
の皮膚から単離・構造決定されたステロイドアルカロイドである。
2-31 は電位依存性ナトリウムイオンチャネルに不可逆的に結合し、持続性の活性化状態をもたらすことで強力な神経毒性を発揮する。
AB 環および CD 環がそれぞれシスに縮環した 2-31 のステロイド骨
格は、ヘミアセタールや 7 員環オキサゼパンなどによって高度に官能基化されている。そのため、その全合成は挑戦的な課題である。我々は、2 つのカップリング反応を鍵とする収束的合成戦略に基づいた 2-31 の全合成研究に着手した。
AB 環と D 環の連結、続く C 環形成によって、2-31 の官能基されたステロイド骨格を構築する計画をした (Scheme 2-4)。7 員環オキサゼパンの構築、および C17 位への炭素鎖と C11 位へのヒドロ
キシ基導入を全合成終盤に行うものとし、2-31 を逆合成的に 2-32 に導いた。2-32 の C 環は、2-33のニッケル試薬とパラジウム試薬を用いた Ullmann カップリング反応によって形成できると予想した。C9 位四置換炭素の構築に伴う AB 環と D 環の収束的連結には、橋頭位ラジカル 2-34 のラジカ
ルカップリングを利用することとした。すなわち、アシルテルリド 2-36 からアシルラジカル 2-35の脱一酸化炭素を経て発生させる求核的な橋頭位ラジカル 2-34 は、2-37 の求電子的なオレフィンと反応することで 2-33 を与えると予想した。

－－Ｘ－
57 －

Scheme 2-4. Synthetic plan of batrachotoxin.
まず、AB 環 2-36 を合成した(Scheme 2-5)。Wieland-Miesher ケトン 2-38 から 5 工程で合成した 2-39に対し、ビニルエーテルを導入して 2-40 とした後、メタノール中で酸処理を行い環状アセタール
2-41 を誘導した。電子豊富なビニルエーテルを化学選択的に酸化的開裂することでエステル 2-42とした後、ヨウ化リチウムとピリジンで処理してカルボン酸 2-43 を合成した。2-43 のメシル化後、ナトリウムフェニルテルリドを用いて、アシルテルリド 2-36 を得た。

Scheme 2-5. Synthesis of AB-ring 2-36.
次に、D 環 2-37 を合成した(Scheme 2-6)。2-44 に対してアセトキシメチル基を導入し、メソ体 2-45を得た。ジケトン 2-45 の野依不斉水素移動反応によりエナンチオ・ジアステレオ選択的に還元した
後、生じたヒドロキシ基をアセチル基で保護して 2-46 とした。2-46 のケトンのビニルトリフラート
化、末端オレフィンの選択的な酸化的開裂によりアルデヒド 2-47 を誘導し、マロノニトリルとの縮合反応により、D 環 2-37 を合成した。

－Ｘ－
－
58 －

Scheme 2-6. Synthesis of D-ring 2-37.
2-31 のステロイド骨格を構築した(Scheme 2-7)。AB 環 2-36 を酸素雰囲気下、トリエチルボランで処理したところ、
化学選択的にアシルテルリドのみが反応し、ビニルブロミドを損なうことなく 2-34が発生した。
2-34 は D 環 2-37 の求電子的なオレフィンと速やかに反応し、2-48 を与えた(d.r = 1:1.5)。
本反応は、立体反転が不可能な橋頭位ラジカル 2-34 を経ることで C9 位に関して立体特異的に反応が進行した。2-48 のマロノニトリル基の酸化と続くエタノリシスによりエステル 2-49 とした。2-49に対してニッケル試薬とパラジウム試薬存在下、亜鉛とフッ化カリウムを作用させたところ、
Ullmann カップリング反応による C 環形成が進行し、ステロイド骨格 2-32 を得た。
NC
O
A
MeO

H

TePh

Me

Br

H A B

O
B

R

AcO
R1 11
9

O
MeO

O

2-34

2

OTBS

Br
OTf

H

AcO
R1 11

68% from 2-49
60% from 2-49

R2

2-37 TfO
Et3B, air
(CH2Cl)2/hexane
55 °C
2-48 : 27%
2-48 : 41%

NiBr2•dme
2,2'-bipyridine
PdCl2, dppp
Zn, KF, DMF
50 °C

2-49 : R1 = H, R2 = CO2Et
2-49 : R1 = CO2Et, R2 = H

OTBS

NC
Br

OMe

2-36

AcO

O

A
MeO

O
B

H
2-32

OTf

H
2-48 : R1 = H, R2 = CH(CN)2
2-48 : R1 = CH(CN)2, R2 = H

D

1. MMPP, Cs2CO3
EtOH, 0 °C
2. NH3, EtOH
61% (2 steps from 2-48 )
60% (2 steps from 2-48 )

AcO

OTBS

C

Br

MeO

AcO
EtO2C 11

9OTBS

EtO2C 11

17

14

A
MeO

O
B

OTBS
D

C

17

14

H
2-32

Scheme 2-7. Synthesis of D-ring 2-37.
我々は、バトラコトキシン(2-31)の収束的合成戦略に基づく骨格構築法を確立した。橋頭位ラジカ
ルによる化学選択的・立体特異的な AB 環と D 環の連結、および遷移金属を用いた C 環形成反応を利用し、Wieland-Miescher ケトン 2-38 より 15 工程で 2-31 のステロイド骨格を収束的に合成した。
合成した 2-32 は、ステロイド上に 2-31 の環状アセタール構造、および 7 員環オキサゼパンの構築に必要な官能基を有している。

－－Ｘ－
59 －

3. 天然物類縁体の網羅的全合成と機能解析強力な生物活性を有する天然物は、医薬品等の有用な生体機能分子を創出するための非常に優れた構造基盤であると言える。また、これを実現するために天然物の複雑な機能を詳細に理解することは重要であり、効率的な類縁体合成と機能解析がそのための有効な手段の 1 つである。したがって、我々は天然物の構造と機能をモチーフとした天然物類縁体の網羅的全合成と機能解析を課題として研究を遂行している。本年は、巨大ペプチド天然物であるポリセオナミド B ならびにヤクアミ
ド B を基盤として研究を展開した。以下詳細を述べる。
3-1. ポリセオナミドBの固相全合成と細胞内挙動解析
ポリセオナミドB (3-1, Figure 3-1)は、海綿共生微生物Entotheonellaが産生する48アミノ酸残基からなるリボソーム由来ペプチドである。3-1は翻訳後修飾により、D-, L-アミノ酸が交互に配列し、側鎖が多数メチル化および酸素官能基化された特異な構造となる。本分子は、6.3-ヘリックスと呼ばれるらせん構造を形成し、脂質平面二重膜中で一価カチオン(H+, Na+, K+, Cs+)選択的なイオンチャネ
ルとして機能する。また、3-1はP388マウス白血病細胞株に対し、極めて強力な毒性(IC50 = 0.098 nM)を示す。この細胞毒性は、3-1のイオンチャネル形成により細胞膜電位が乱れることに起因すると想定されていたが、3-1の哺乳動物細胞に対する作用機構は不明であった。我々は、詳細な作用解析を指向した3-1の効率的な固相全合成法の確立を目的として研究を展開し、合成供給した3-1の細胞内動的挙動および作用解析を実施した。

Figure 3-1. Structures of polytheonamide B (3-1) and fluorescent probe (3-2). 6.3-Helical structure of 3-1(PDB ID: 2RQO) are also displayed.
従来の3-1の全合成では、17残基以上のペプチド鎖の固相合成が困難であり、16残基以下の4つのフラグメント(1-11残基、12-25残基、26-32残基、33-48残基)の固相合成と、これらの液相カップリン
グにより3-1の全体構造を構築した。我々は、側鎖官能基への保護基導入(Figure 3-2)に基づく37残基のフラグメント(12-48残基)の固相合成と固相上でのフラグメント縮合により全体構造を構築する新

－Ｘ－
－
60 －

規合成法を立案した。本合成法の実現は、多段階の液相反応(9回)とHPLC精製(9回)を要した従来法に比して、液相反応(1回)とHPLC精製(2回)を最小化した効率的な3-1の供給を可能にする。
まず、固相合成における側鎖間の相互作用や副反応を抑制する目的で、3-3, 3-5, 3-7, 3-9および3-11の極性官能基に保護基を導入した3-4, 3-6, 3-8, 3-10および3-12を合成した(Figure 3-2)。すなわち、3-3の1級アミドおよび3-5の2級アミドをそれぞれTr基およびTmb基で保護し、3-7, 3-9および3-11の2, 3級アルコールをTBS基で保護した。

Figure 3-2. Component amino acids for the synthesis of 3-1.
O
O
O
H
H
H
H
1. solid-phase peptide synthesis
N
N
N
1N
R
N
N
N
O (i) piperidine, NMP, 40 ºC (MW)
H
H
H
1
O
O
O
(ii) N -Fmoc-amino acid
HATU, HOAt, i-Pr2NEt, NMP, 40 ºC (MW)
TFA, H2O
3-14: R1 = Fmoc
20% from 3-13
O
X = Wang-ChemMatrix resin
Fmoc-Gly-Wang-ChemMatrix resin (3-13)
1. piperidine, NMP, 40 ºC (MW)
2. Ncap-OH, PyBOP, i-Pr2NEt, THF
3. TFA, H2O

OO

FmocHN
H
O
N

t-BuO
H2N

O

O

H-Thr(Ot-Bu)-trityl-ChemMatrix resin (3-17)
O

H
N

1

R MeN
O

O

N
H

O
NH

OR2

O

O

O

H
N

N
H
O

O

O

NHMe

O

H
N

N
H

O
OR2

NMeR1

HN
O

O

H
N

O

R3HN

O

O
O

H
N

OR2

NMeR1
S+

O
N
H
OR2
NHMe

H
N
O
O

O
N
H
NMeR

1

H
N
O

O
N
H
OR4

H
N
O
O

O
N
H
NHR

3

O
O

3-18: Y = H
3-19: Y = Ncap-[1-11]
Z = trityl-ChemMatrix resin 3-16, PyBOP, HOAt
Z = trityl-ChemMatrix resin
NEt,
NMP
i-Pr
2
R1 = Tmb, R2 = TBS
R1 = Tmb, R2 = TBS
R3 = Tr, R4 = t-Bu
R3 = Tr, R4 = t-Bu
H-[12-48(TBS)5(Tmb)6(Tr)4(t-Bu)3]-ONcap-[1-48(TBS)5(Tmb)6(Tr)4(t-Bu)3]-O-

NH
O

NHR3

O
N
H

N
H

O

NMeR1

O
H
N

HN

O

NH

O

O

O-

O
O
R1MeN

H
N

N
H

O

N
H

O

H
N
O

48

O

OR4
Z

N
H
OR4

O

3

NHR

1. TBAF, AcOH, THF
2. (CF3)2CHOH, CH2Cl2
3. TFA, H2O, 0 to 40 ºC;
HPLC purification

3-15, PyBOP, HOAt
i-Pr2NEt, NMP

O

O

H
N

N
H

O

H
N

N
H

O

O
NH

O

3-16: R1 =X = OH
Ncap-[1-11]-OH
O

H
N

YHN
12

O

H
N

N
H

4.5% from 3-17

3-1

F
N B- F
N+

O

3-22

N
H

5

OH
O

1. TBAF, AcOH, THF
2. piperidine, NMP
3-22, PyBOP, HOAt
3. (CF3)2CHOH, CH2Cl2
4. TFA, H2O, 0 to 40 ºC; 3-21: Y = H-[1-11] i-Pr2NEt, NMP;
HPLC purification
HPLC purification
Z = OH

3-20: Y = Fmoc-[1-11]
Z = trityl-ChemMatrix resin
R1 = Tmb, R2 = TBS
R3 = Tr, R4 = t-Bu
Fmoc-[1-48(TBS)5(Tmb)6(Tr)4(t-Bu)3]-O-

R1-4 = H
H-[1-48]-OH

Scheme 3-1. Solid-phase total synthesis of 3-1 and 3-2.

－－Ｘ－
61 －

X

11

O

OR2

HN

O

O

O

H
N

N
H

3-15: R1 = Fmoc
X = OH
Fmoc-[1-11]-OH

12% from 3-13
solid-phase peptide synthesis(i) N -Fmoc-amino acid
HATU, HOAt, i-Pr2NEt, NMP, 60 ºC (MW)(ii) piperidine, NMP, 60 ºC (MW)

O

H
N

N
H

1.9% from 3-173-2アミノ酸ユニットとして3-4, 3-6, 3-8, 3-10および3-12を、担体としてChemMatrix樹脂を用いて、マイクロ波による加熱条件下固相合成を行った結果、
予想通り37残基からなるC末端フラグメント3-18の構築に成功した(Scheme 3-1)。続いて、3-13から別途固相合成で調製したN末端フラグメント(3-16)と固相担持された3-18を縮合し、3-1の全配列を有する3-19を得た。最後に、TBAF、(CF3)2CHOHお
よびTFAを順次作用させて、18個の保護基の除去と樹脂からのペプチド鎖の切断を行い、3-1の固相
全合成を達成した。本合成法は、従来と同等の4.5%の総収率で3-1を与えた。続いて、3-1の細胞内挙動を追跡するため、3-1の固相全合成法にしたがい、蛍光標識体3-2を合成した。すなわち、N末端がFmoc基のフラグメント3-15と3-18を縮合し、同様の化学変換によりN末端がアミンの3-21を得た。
最後にBODIPY 3-22をN末端に導入し、3-2を合成した。
合成した3-1および3-2のヒト乳がん細胞株MCF-7に対する増殖抑制活性をsulforhodamine B (SRB)
アッセイにより評価した(Table 3-1)。その結果、3-1と3-2は同等のGI50値(3-1: 0.69 nM, 3-2: 2.31 nM)を示し、3-2は3-1の生物活性特性を保持していることが示唆された。
Table 3-1. Growth inhibitory activities of 3-1 and 3-2 against MCF-7 cells
compound
GI50 (nM)a
0.69
3-1
2.31
3-2
a
GI50 (50% cell growth inhibition) values were determined by SRB assays.
続いて、3-1のイオンチャネル活性が細胞膜電位に及ぼす影響を、膜電位感受性色素DiBAC4(3)により評価した。その結果、3-1のMCF-7細胞への添加により、濃度依存的に速やかな蛍光強度の増大が観測され、3-1のイオンチャネル形成とNa+ 輸送に起因する脱分極が起きることが示唆された(Figure 3-3)。

3-1 (0.2 nM)

3-1 (1.0 nM)

3-1 (5.0 nM)

3-1 (25 nM)

Figure 3-3. Time course of the change of the membrane potential caused by 3-1.
さらに、蛍光標識体3-2のMCF-7細胞内局在を、オルガネラ蛍光染色試薬を用いて調査した。その結果、3-2の緑色蛍光(Figure 3-4a)は、リソソーム蛍光標識色素LysoTrackerの赤色蛍光と良く一致した。この結果を踏まえ、3-1の経時的なリソソームへの作用を解析した。MCF-7細胞への3-1の添加
後4時間において、酸性度依存的に集積するLysoTrackerの蛍光が著しく減少したことから、3-1のイ
オンチャネル活性によるリソソームのプロトン濃度勾配の消失が示唆された。そこで、蛍光標識デキストランを用いてリソソームのpHを測定した。結果として、3-1の添加後リソソームのpHが経時的に上昇し、4時間後にはpHは4.1から6.7まで上昇した(Figure 3-4b)。以上より、3-1のイオンチャネ
－Ｘ－
－
62 －

ル形成とプロトン輸送に起因するリソソームpHの上昇が示唆された。
細胞膜電位の脱分極を起こす化合物、およびリソソーム-細胞質間pH勾配を消失させる化合物はアポトーシスを誘導することが知られているが、フローサイトメトリーおよびミトコンドリア膜電位感受性色素tetramethylrhodamine methyl esterを用いた解析により、3-1によるアポトーシスの誘導が示唆された。

ab

8

lysosomal pH

7
6
5
4
3

0

1
2
4
incubation time/h8

Figure 3-4. (a) Cellular localization of 3-2 in MCF-7 cells. Nucleus was stained by Hoechst 33342. Scalebar represents 20 m. (b) Time course of the change of lysosomal pH caused by 3-1.
本研究では、新たな保護基戦略に基づき、37残基からなるC末端フラグメントの固相合成を実現
し、続く固相上でのフラグメント縮合により3-1の固相全合成を達成した。さらに、3-1および蛍光標識体3-2を用いた解析により、3-1が細胞膜電位の脱分極およびリソソーム-細胞質間のpH勾配解消という2つの作用を示し、これらの複合的な効果によりアポトーシスを誘導することを明らかにした。
3-2. ヤクアミドBの標的タンパク質同定

Figure 3-5. Structures of yaku’amide B (3-23), fluorescent probes (3-24 and 3-25), and biotinylated probes(3-26 and 3-27).
ヤクアミドB (3-23, Figure 1)は、屋久新曽根産の希少深海海綿Ceratopsion sp.から単離された複雑構造ペプチド系天然物である。13アミノ酸残基からなる3-23の配列は、4つの,-ジアルキルデヒド

－－Ｘ－
63 －

ロアミノ酸構造を含む多数の非タンパク質構成アミノ酸を有し、特異なN末端およびC末端構造(N-terminal acyl group = NTA、C-terminal amine = CTA)を持つ。また、3-23はJFCR39ヒトがん細胞パネルに対して、既存の抗がん薬とは異なるパターンで強力な細胞増殖阻害活性を示す。3-23は、上述のような構造的特徴と生物活性特性により、新規抗がん薬のシード化合物として有望であるが、天然由来化合物の希少性に加え、構造変換に適した官能基を持たないことから、詳細な生物学的機
能解析への展開はこれまで困難であった。当研究室では、銅(I)触媒カップリング反応による,-ジ
アルキルデヒドロアミノ酸部位の構築を鍵とした3-23の収束的全合成を達成している。本研究では、確立した全合成ルートを基盤として、エナンチオマーを含む様々なケミカルプローブの合成と解析
により、3-23の標的タンパク質を解析した。
最初に、3-23の標的タンパク質の細胞内局在に関する情報を得るため、蛍光プローブの細胞内挙動解析を計画した。蛍光官能基の導入に際しては、生物活性に対する影響を最小化するために3-23のアミノ酸配列は維持することとし、N末端またはC末端に蛍光団BODIPYを導入したプローブ3-24
および3-25を設計した。また、標的タンパク質同定に向けて、ビオチン化プローブを用いたアフィ
ニティープルダウンを実施することとした。分子設計に際しては、結合部位とビオチン部位の距離がプルダウン効率に影響を与えることが予想されたため、リンカー長の異なるビオチン化プローブ
3-26および3-27をそれぞれ用いることとした。さらに、生物活性に対する生体内キラル分子の関与を直接的に評価するため、3-23および3-24のエナンチオマー(ent-3-23およびent-3-24)も合成し、解析に付すこととした。
3-23のエナンチオマー(ent-3-23)は、当研究室で確立された3-23の収束的合成法にしたがって、それぞれの中間体のエナンチオマーを用いて全合成した。N末端修飾プローブ(3-24, ent-3-24, 3-26および3-27)は、3-23の合成中間体3-28 (またはent-3-28)に対し、TFAを用いてN末端のBoc基を除去した後に、縮合剤COMUにより対応するN末端構造を縮合することで合成した(Scheme 3-2)。一方で、C末端修飾プローブ3-25は、3-23の全合成法を応用して誘導したC末端プロパルギル体3-28を変換することで得ることとした。すなわち、N末端にBoc基を有する3-28に対して先と同様の方法でNTA (3-33)を縮合した後に、TBTA存在下、銅触媒アジド-アルキン付加環化反応に付すことでC末端にBODIPY
3-34を導入し、3-25を合成した。

Scheme 3-2. Synthesis of fluorescent probes (3-24 and 3-25) and biotinylated probes (3-26 and 3-27).
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合成した全てのケミカルプローブに関して、ヒト乳がん細胞株MCF-7に対する増殖阻害活性を
SRBアッセイにより評価した(Table 3-2)。その結果、3-23とent-3-23のMCF-7細胞に対する50%細胞増
殖阻害濃度(GI50)には3倍の差が見出された(3-23: GI50 = 10.7 nM, ent-3-23: GI50 = 29.2 nM)。これより、3-23の顕著な細胞増殖阻害作用に対するキラル分子の関与が示唆された。また、このエナンチオマー間の活性差は蛍光プローブ3-24 (GI50 = 202 nM)とent-3-24 (GI50 = 1260 nM)にも反映された。さらに、
N末端BODIPY修飾体3-24は、3-23に比して細胞増殖阻害活性が1/20倍に減弱したが、C末端BODIPY
修飾体3-25は3-23の強力な活性を完全に維持した(GI50 = 12.6 nM)。また、ビオチン化プローブに関して、短鎖リンカーを有する3-26は、3-23に比して細胞増殖阻害活性を完全に消失した(GI50 = >9000)
一方で、長鎖リンカーを有する3-27は活性を示し(GI50 = 149 nM)、リンカー長に依存した生物活性を有することが分かった。
Table 3-2. Growth inhibitory activity against MCF-7 cells
compound
GI50 (nM)ayaku’amide B (3-23)
10.7 ± 3.1
ent-3-23
29.2 ± 2.9
202 ± 8.0
3-24
ent-3-24
1260 ± 46
12.6 ± 4.4
3-25
>9000
3-26
149 ± 54
3-27
aGI50 (50% cell growth inhibition) values were determined by SRB assays.
続いて、蛍光プローブ(3-24, ent-3-24および3-25)のMCF-7細胞内における局在を、オルガネラ蛍光
染色試薬を用いて調査した。その結果、N末端BODIPY修飾体3-24 (100 nM)の緑色蛍光(Figure 3-6a)は、ミトコンドリア蛍光染色試薬であるMitoTracker Red CMXRosの赤色蛍光と良く一致した。また
細胞増殖阻害活性を完全に維持したC末端BODIPY修飾体3-25は、GI50付近の濃度(20 nM)でミトコン
ドリアに局在することが分かった(Figure 3-6b)。一方で、ent-3-24 (100 nM)は細胞内全体に分布し、ミトコンドリア染色試薬の局在とは一致しなかった(Figure 3-6c)。以上より、3-23の細胞内標的はミトコンドリアに存在するキラル分子であることが示唆された。

3-24 (100 nM)

3-25 (20 nM)

ent-3-24 (100 nM)

Figure 3-6. Subcellular localization of fluorescent probes 3-24 (a), 3-25 (b), and ent-3-24 (c) in MCF-7
cells. Nuclear was stained with Hoechst 33342. Scale bar represents 10 μm.
以上の結果に基づき、ビオチン化プローブを用いたアフィニティープルダウンによるMCF-7全細胞ライセートからの標的タンパク質精製を試みた。プローブ3-26および3-27とともに、対照化合物
として3-35 (Figure 3-7a)を用いて比較したところ、細胞増殖阻害活性を示した3-27選択的に50 kDa付
近に2つのバンドが見出された(Figure 3-7b、lane 1)。また、3-27とタンパク質の結合は3-23の存在に

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よって完全に阻害される(Figure 3-7c、lanes 2–4)一方で、ent-3-23による阻害は弱いことが明らかとなった (Figure 3-7c、lanes 5–7)。これらの結果は、2つのバンドが3-23の結合タンパク質であり、
ent-3-23との親和性は比較的低いことを示唆した。また、検出されたバンドをゲル内消化後にLC-MS/MS解析に付したところ、主にミトコンドリア内膜に存在し、ATP合成を担うFoF1-ATP合成酵
素のサブユニットおよびであることが明らかになった。
3-27

3-26

3-35

3-35
3-27
3-23

3-35
ent-3-23

Figure 3-7. Affinity pull-down assays using biotinylated probes. (a) Structure of control probe 3-35. (b)Affinity pull-down from whole-cell lysate of MCF-7 cells using probes 3-26 and 3-27. (c) Competitivepull-down assay using 3-27 with 3-23 and ent-3-23.
FoF1-ATP合成酵素はミトコンドリア内膜を隔てて形成されたプロトン濃度勾配を駆動力としてATPを合成する。一方で、FoF1-ATP合成酵素は精製した状態においては逆反応であるATPの加水分解も触媒する。そこで、3-23の標的タンパク質への作用を明らかにするため、ミトコンドリアにおけるATP産生作用と精製したFoF1-ATP合成酵素の加水分解に対する作用を評価した。まず、ATP産生作用の評価において、既知のFoF1-ATP合成酵素阻害化合物であるoligomycin Aと比較したところ、3-23
およびent-3-23はそれぞれのGI50付近の濃度(3-23: EC50 = 15.5 nM, ent-3-23: 135 nM)でミトコンドリア
FoF1-ATP合成酵素によるATP産生を阻害することが分かった(Figure 3-8a)。以上より、ATP産生阻害が3-23の細胞増殖阻害機構であることが強く示唆された。興味深いことに、ATP加水分解活性評価
においては、oligomycin AがATP合成と同様に阻害作用を示すのに対して、3-23はATP加水分解を3倍程度亢進し、ent-3-23は効果を示さなかった(Figure 3-8b)。これらの結果は、3-23がoligomycin Aとは異なる作用機構を有し、3-23とent-3-23が異なる様式でFoF1-ATP合成酵素に結合することを示唆した。
3-23 (EC50 = 15.5 nM)
ent-3-23 (EC50 = 135 nM)

3-23
ent-3-23

Figure 3-8. (a) Effect of 3-23 and ent-3-23 on mitochondrial ATP production rate and (b) ATP hydrolysis rate.
A FoF1-ATPase/synthase inhibitor oligomycin A was used as a control in the both experiments.
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本研究では、確立された3-23の全合成法を基盤としたケミカルプローブ群の合成と応用により、3-23の結合タンパク質としてFoF1-ATP合成酵素サブユニットおよびを見出した。さらに、3-23がGI50付近の濃度でFoF1-ATP合成酵素によるATP産生を阻害することを明らかにした。また、3-23が同酵素のATP加水分解活性を亢進することを明らかにし、FoF1-ATP合成酵素に対する3-23の特異な作用を見出した。今回明らかにした3-23のFoF1-ATP合成酵素に対する作用は、どちらも細胞内ATP濃度の低下に寄与し、3-23の標的タンパク質に対する機能が細胞増殖阻害機構と関連することを強く示唆
する。

教育の概要
有機反応化学教室が学部で担当した講義は、有機化学Iおよび医薬化学Iである。有機化学Iでは、駒場における一般教養の有機化学から薬学部における専門教育としての有機化学への架け橋として、
立体化学・構造化学の基本的概念に関し、基礎事項ならびにその適用例について解説し、有機化学の基礎理論の習得を目指す。医薬化学Iでは、標的分子(医薬品や天然物などの有機分子)に対する合成方法・戦略を立案するための基礎(逆合成・反応の選択性制御など)を学ぶ。大学院の授業は、基
礎薬科学特論Iとして、最先端の有機合成化学研究を紹介、解説する。具体的には、複雑な有機分子における配座の制御、配座と反応の選択性、天然物の全合成に関して、歴史的な例と最先端の成果を交え講義を行っている。
学部生対象の「薬学実習I」において、「アミノ酸合成」を担当している。ここでは、それまでの実習において習得した有機化学実験を行うための基本的実験操作を組み合わせ、多段階の構造変換
反応を経て、重要な生体内物質であるアミノ酸(フェニルアラニン)の合成を行っている。通常の有機化合物とは異なる性質を示す水溶性有機化合物を、高収率・高純度にて合成するために必須となる実験技術、および危険な薬品の適切な取り扱いの習得を、教育の重点としている。
教室配属の学部学生および大学院生の研究に関する教育は、最先端の有機化学研究への参画を通じて行なっている。当研究室では、新規反応開発、生物活性物質の全合成、生物活性物質の機能解析といった創薬における不可欠な一連の研究を行っていることから、各々の研究課題における深い
専門性と共に、周辺分野の知識取得によって、有機合成化学を基盤とした幅広い意味での創薬化学を教育している。有機合成は、当教室の根幹分野であるため、学部配属時には、早急に知識・技術が習得できるように、特に密に教育をおこなっている。また、合成した有機分子の構造、生物作用を高い分解能で解析し、その分子特性を自力で理解できるように、機器分析、生物活性測定の理解にも力を入れている。教室内で、相互が研究テーマの意義・方向性を理解し、研究上の問題解決能力の開発を促進するために、一ヶ月に1回の研究発表を全員に課している。また、論文紹介により、最先端の研究成果の理解とプレゼンテーション能力の向上を、有機反応機構の問題会を通じ、知識習得を促進している。年度末には学位論文を提出しない全ての学生にも1年間の研究成果をAnnual
Reportとして提出させることで、実験データ集積の訓練や自己の研究活動の客観的な自己評価と未来へ向けた計画立案をさせている。研究成果を国内外の学会で積極的に発表、討論する事による研究発表能力やコミュニケーション能力の向上を目指している。

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自己点検・評価
井上教授は、有機反応化学教室を主宰し、研究室の多岐にわたるテーマを統合的に処理し、強力に推進している。業績面では、様々な成果が、多くの一流国際誌に掲載されて国際的に高い評価を得た。また、国内外の教育研究施設で数多くのセミナー・講演・講義を行った。様々な一流国際誌の査読に携わると共に、The Journal of Organic ChemistryのAssociate Editor、The Chemical RecordのEditorial Board、Organic SynthesesのBoard of Editors、Natural Product ReportsおよびOrganic Chemistry
FrontiersのAdvisory Board、またTetrahedron/Tetrahedron LettersのConsulting Editorを務めた。さらに、International Society of Heterocyclic ChemistryのPresidentを務めた。教育面では、有機化学I (学部)の全体と医薬化学I (学部)の半分、基礎薬科学特論I (大学院)の三分の一を担当した。
長友講師は研究室に所属する学部、大学院学生の実験指導と学位論文の執筆指導を行った。研究面においては、ラジカル反応を活用した独自性の高い炭素骨格構築法の開発および応用展開、ならびに複雑な構造を有する天然有機化合物の効率的な全合成研究を担当した。その研究成果は国内外で高く評価され、平成30年度日本薬学会奨励賞を受賞した。教育面では薬学実習Ｉ(学部3年生対象)を担当した。有機化学合成的な実験技術の習得のみならず、薬品や実験器具の取り扱い方など、安全に有機化学実験を遂行するための知識も指導し、有機化学の基礎を学生に理解してもらうことに努めた。
伊藤助教はペプチド系天然物を基盤とした高活性類縁体の創出、これらの作用機序解明と創薬への応用を目指したケミカルバイオロジー研究を展開している。本年の成果は以下の通りである。(1)
巨大ペプチド天然物であるポリセオナミドBの固相全合成法を確立した。また、本分子がリソソー
ムに局在し、pH勾配を消失させる機能があることを初めて明らかにした。(2)ヤクアミドBの誘導体
合成を基盤として研究を展開し、標的タンパク質がFoF1-ATP合成酵素であることを見出した。本成果はSpotlights on Recent JACS Publicationsに選出されるなど、極めて高く評価されている。教育面では、薬学実習Ⅰにおいて学部3年生に対する実験指導を担当した。また、教養学部1年生を対象とした初年次ゼミナール理科を担当し、創薬における有機化学の役割と貢献への理解を深める内容でア
クティブラーニングの授業を実施した。また、研究室に所属する学部、大学院学生の実験指導を行った。
萩原助教は、複雑構造を有する天然有機化合物の全合成研究を行った。教育面では、学部3年生に対して実験指導を行う薬学実習Ⅰを担当した。また、研究室に所属する学部および大学院学生に対して実験指導を行った。

学 術 論 文1) T. Mochimaru, K. Fukunaga, J. Miyata, M. Matsusaka, K. Masaki, H. Kabata, S. Ueda, Y. Suzuki, T.
Betsuyaku, T. Goto, D. Urabe, M. Inoue, Y. Isobe, M. Arita, “12-OH-17,18-Epoxyeicosatetraenoic Acid
Alleviates Eosinophilic Airway Inflammation in Murine Lungs,” Allergy 2018, 73, 369-378.
2) K. Sakata, Y. Wang, D. Urabe, M. Inoue, “Synthesis of the Tetracyclic Structure of Batrachotoxin Enabled
by Bridgehead Radical Coupling and Pd/Ni-Promoted Ullmann Reaction,” Org. Lett. 2018, 20, 130-133.
3) K. Minagawa, D. Urabe, M. Inoue, “A Three-Component Coupling Approach to the ACE-Ring
Substructure of C19-Diterpene Alkaloids,” J. Antibiot. 2018, 71, 326-332.
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4) H. Itoh, K. Tokumoto, T. Kaji, A. Paudel, S. Panthee, H. Hamamoto, K. Sekimizu, M. Inoue, “Total
Synthesis and Biological Mode of Action of WAP-8294A2: A Menaquinone-Targeting Antibiotic,” J. Org.
Chem. 2018, 83, 6924-6935.
5) Y. Kofuku, T. Yokomizo, S. Imai, Y. Shiraishi, M. Natsume, H. Itoh, M. Inoue, K. Nakata, S. Igarashi, H.
Yamaguchi, T. Mizukoshi, E. Suzuki, T. Ueda, I. Shimada, “Deuteration and Selective Labeling of
Alanine Methyl Groups of β2-Adrenergic Receptor Expressed in a Baculovirus-insect Cell Expression
System,” J. Biomol. NMR 2018, 71, 185-192.
6) M. Koshimizu, M. Nagatomo, M. Inoue, “Construction of a Pentacyclic Ring System of Isoryanodane
Diterpenoids by SmI2-mediated Transannular Cyclization,” Tetrahedron 2018, 74, 3384-3390.
7) A. Hayata, H. Itoh, M. Inoue, “Solid-Phase Total Synthesis and Dual Mechanism of Action of the
Channel-Forming 48-mer Peptide Polytheonamide B,” J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 10602–10611.
8) K. Kitamura, H. Itoh, K. Sakurai, S. Dan, M. Inoue, “Target Identification of Yaku’amide B and Its Two
Distinct Activities against Mitochondrial FoF1-ATP Synthase,” J. Am. Chem. Soc. 2018, 140,
12189-12199.
9) D. Urabe, Y. Nakagawa, K. Mukai, K. Fukushima, N. Aoki, H. Itoh, M. Nagatomo, M. Inoue, “Total
Synthesis and Biological Evaluation of 19-Hydroxysarmentogenin-3-O--L-rhamnoside, Trewianin, andTheir Aglycons,” J. Org. Chem. 2018, 83, 13888-13910.
10) T. Kawamata, A. Yamaguchi, M. Nagatomo, M. Inoue, “Convergent Total Synthesis of Asimicin via
Decarbonylative Radical Dimerization,” Chem. Eur. J. 2018, 24, 18907-18912.
11) H. Matoba, T. Watanabe, M. Nagatomo, M. Inoue, “Convergent Synthesis of Taxol Skeleton via
Decarbonylative Radical Coupling Reaction,” Org. Lett. 2018, 20, 7554-7557.

総 説・著 書
1) 長友優典, 井上将行, “リアノダンジテルペンの統一的全合成,” 天然有機化合物の全合成 独創的なものづくりの反応と戦略 (CSJ カレントレビュー 27) ( 日本化学会編 ), 化学同人 , pp103-109 (2018). ISBN: 9784759813876
2) 井上将行, 占部大介, “全合成の現在と未来：戦略面から見た全合成と人工分子創製の重要性,”

天然有機化合物の全合成 独創的なものづくりの反応と戦略(CSJ カレントレビュー 27) (日本化学会 編), 化学同人, pp 20-23 (2018). ISBN: 9784759813876
3) 井上将行, “新・化学を創ってゆく人びと：井上将行教授に聞く,” 化学 2018, 73, 12-18.
4) 長友優典, “窮すれば通ず－リアノジン全合成からの学び,” 有機合成化学協会誌 2018, 76,
494-497.

受 賞
1)

井上将行, 読売テクノ・フォーラム ゴールド・メダル賞

2)

井上将行, The Journal of Organic Chemistry Outstanding Publication of the Year Award Lectureship3)

井上将行, Novartis Lecture (University of Toronto)

4)

長友優典, 平成30年度日本薬学会奨励賞

5)

川俣貴裕(博士課程3年), “アシミシンの全合成,” 日本薬学会第138年会学生優秀発表賞

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6)

鎌倉大貴(博士課程2年) , “タラチサミンの全合成研究,” 第16回次世代を担う有機化学シンポジ
ウム優秀発表賞

7)

清水慎介(博士課程1年) , “ブファジエノリド類の合成研究,” 第62回日本薬学会関東支部大会優秀口頭発表賞

8)

廣瀬哲( 博士課程1 年), “Study toward the Unified Total Synthesis of Tigliane and Daphnane
Diterpens,” The 8th Junior International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia
(JICCEOCA-8) Poster Presentation Award

招 待 講 演
1) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” (ACP Lectureship),Institute of Chemistry, Academia Sinica, Taiwan, China, January 22, 2018.
2) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” (ACP Lectureship),Institute of Biotechnology and Pharmaceutical Research, Taiwan, China, January 23, 2018.
3) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” (ACP Lectureship),Department of Chemistry, National Tsing Hua University, Taiwan, China, January 24, 2018.
4) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” (Swiss Chemical
Society Lectureship), Department of Chemistry and Applied Biosciences, ETH Zurich, Zurich,
Switzerland, May 7, 2018.
5) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” (Swiss Chemical
Society Lectureship), Department of Chemistry and Biochemistry, University of Bern, Bern, Switzerland,
May 8, 2018.
6) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” (Swiss Chemical
Society Lectureship), Department of Chemistry, University of Fribourg, Fribourg, Switzerland, May 9,2018.
7) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” (Swiss Chemical
Society Lectureship), Department of Chemistry, University of Geneva, Genève, Switzerland, May 11,2018.
8) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” (Swiss Chemical
Society Lectureship), Institute of Chemical Sciences and Engineering, EPF Lausanne, Lausanne,
Switzerland, May 14, 2018.
9) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” (Swiss Chemical
Society Lectureship), Department of Chemistry, University of Basel, Basel, Switzerland, May 15, 2018.
10) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” (Novartis Lectureship),Department of Chemistry, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada, June 21, 201811) M. Inoue, “Total Synthesis and Biological Evaluation of Peptide Natural Products,” (JOC Lectureship),256th ACS National Meeting, Boston, MA, USA, August 19, 2018.
12) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” 24th Conference on
Isoprenoids, Białystok, Poland, September 11, 2018.
13) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” 22nd International
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Conference on Organic Synthesis (22-ICOS), Florence, Italy, September 20, 2018.
14) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” International
Symposium on Frontiers of Natural and Biomimetic Drugs on “Natural Product Synthesis”, Huairou
APEC Summit Venue, Beijing, China, October 18, 2018.
15) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” 6th UK-Japan
Conference on Asymmetric Catalysis, Kyushu University, Fukuoka, Japan, November 6, 2018.
16) 井上将行, “薬を創る化学,” EMP プログラム, 東京大学(東京都, 文京区), 2018 年 1 月 19 日
17) 井上将行 (長友優典代理), “脱一酸化炭素を伴うラジカル反応を基盤とした高酸化度天然物の全合成戦略” 新学術領域研究「ハイブリッド触媒」 第 1 回公開シンポジウム, 名古屋大学 ES 総合館 ES ホール, (愛知県, 名古屋市), 2018 年 1 月 30 日
18) 井上将行, “OBOC 戦略によるペプチド系生物活性分子の創出,” 日本化学会第 98 春季年会ケミカ
ルバイオロジー研究加速のための生物活性分子の発見戦略, 日本大学

理工学部船橋キャンパ

ス, (千葉県, 船橋市), 2018 年 3 月 20 日
19) 井上将行, “複雑な分子を簡単に組み立てる,” 2018 年度 ゴールド・メダル賞受賞記念講演会, 日
本プレスセンター１０階大ホール（東京都, 千代田区）, 2018 年 5 月 19 日
20) 井上将行, “複雑な化合物を合成するときの合成戦略,” 化学技術基礎講座・製品開発に必要な有機合成化学の基礎, 日本化学会館(東京都, 千代田区), 2018 年 9 月 6 日21) 長友優典 “高酸化度天然物の全合成戦略の開発,” 日本薬学会 第 138 年会薬学奨励賞受賞講演,
石川県立音楽堂, 石川県金沢市, 2018 年 3 月 26 日
22) 長友優典 “高酸化度天然物の全合成戦略の開発,” 第 6 回慶應有機化学若手シンポジウム, 慶應
義塾大学矢上キャンパス, 神奈川県横浜市, 2018 年 5 月 12 日
23) 長友優典 “立体電子的視座からの天然物合成,” 2018 年度三大学セミナー, 東京理科大大子研修センター, 茨城県大子町, 2018 年 6 月 16 日
24) 長友優典 “立体電子的視座からの天然物合成,” 第 53 回天然物化学談話会奨励賞受賞講演, 不死王閣, 大阪府池田市, 2018 年 7 月 5 日25) 長友優典, 井上将行 “アシミシンの全合成,” 第 5 回中分子戦略若手シンポジウム, シーパル須磨, 兵庫県神戸市, 2018 年 8 月 17 日

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◆ 有機合成化学教室 ◆教 授

金井 求（かない・もとむ）

平成１年東京大学薬学部卒、平成 4 年同大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、理学博士

講 師

生長 幸之助（おいさき・こうのすけ）

平成 15 年東京大学薬学部卒、平成 20 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

特任講師 川島 茂裕（かわしま・しげひろ）
平成 15 年東京大学理学部卒、平成 20 年同大学大学院理学系研究科博士課程修了
理学博士

助 教

山次 健三（やまつぐ・けんぞう）

平成 17 年東京大学薬学部卒、平成 22 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

特任助教 三ツ沼 治信（みつぬま・はるのぶ）
平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
近年の生物科学の進歩により多くの創薬ターゲットの分子機構が解明されてきている一方で、優れた薬理作用が期待できる分子であっても複雑な構造を持つために合成コストが高くなり、医薬品の開発候補から除外されてしまうことがある。
分子構造の多様性は本来無限であるにもかかわらず、合成技術の問題から医薬候補になる分子構造は限定されているからである。我々は、このような創薬の現状に対し、「触媒」をキーワードとして医薬品開発に貢献するべく研究に取り組んでいる。
まず第一に、複雑な構造を持つ分子を短工程かつ地球環境を汚染せずに合成できる革新的な新規触媒を開発し、合成技術の問題で排除されてきた分子をも医薬候補物質として利用可能にすることを目指している。これまでの多くの合成法では、反応性の高い官能基がある場合、意図しない反応により触媒の活性が失われることを避けるため官能基を保護する手法を取ってきた結果、合成効率が著しく低下している。これに対し、我々は銅や鉄などの汎用金属を用いた遷移金属触媒の活性が極性官能基により失われにくいことに着目し、官能基の保護が不要となる合成法の確立に取り組んでいる。第二に、我々の開発した触媒的反応を用いることで、既存の有機合成化学では実現できなかった効率の高い生物活性化合物の合成経路の開拓に取り組んでいる。第三に、生物活性物質およびバイオロジカルツールの創製を目指した研究に関しても検討を行っている。第四に、人工触媒を応用した新概念疾病治療という「触媒医療」の確立を目指した研究プロジェクトが進行している。
また、2017 年 6 月より新学術領域研究「分子合成オンデマンドを実現するハイブリッド触媒系の創製」がスタートし、実現すれば大きなインパクトを持つものの従来は不可能であった、極めて効率の高い有機合成反応を開発する研究プロジェクトが進行している。
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1. ニッケル触媒を用いた改良型ハイブリッド触媒系による水素放出反応の開発
Catalytic Acceptorless Dehydrogenation、通称 CAD は当量酸化剤を用いずに飽和有機化合物を酸化することによって、不飽和結合を導入するとともに、水素分子を放出する反応である。CAD は水
素ガスをエネルギーキャリアとして用いるための水素の貯蔵・放出技術だけでなく、当量酸化剤が不要の酸化反応としてグリーンケミストリーの観点からも注目されている。しかし、従来炭化水素の CAD については 200 度程度の高温や、紫外光の照射といった過酷な反応条件や貴金属触媒が必要であった。CAD 反応の最終的な目標である水素社会の実現を考えた時に、室温・可視光といった温和な条件下、入手容易かつかつ環境同性の低い卑金属触媒を使用した系の開発が望まれる。
今回我々は可視光で励起可能な光触媒と有機触媒種、卑金属であるニッケル触媒種の 3 種の触媒を組み合わせたハイブリッド触媒系にて、単純炭化水素からの水素ガス放出反応を達成した。また以前に我々が報告しているパラジウム触媒を用いる系では低収率に留まっていたメチルシクロヘキセ
ンのような基質の収率を改善することができた。このことから本触媒系では元素戦略的に有利なニッケル触媒において、反応性の面でも優位性を持つことが分かった。

2. アルケンのホウ素導入型触媒的不斉二官能基化反応の開発
有機ホウ素化合物は、多様な変換反応に適用可能なビルディングブロックである。有機ホウ素化合物を合成する手法は数多く報告されているが、中でも容易に入手可能なアルケンを原料とし、ホ
ウ素官能基とともに別の官能基を導入する二官能基化反応は、分子の複雑度を一挙に向上させることができるため、注目を集めている。我々は、一価銅を触媒として、スチレン誘導体、ビスピナコ
ラートジボラン、イミンを用いた 3 分子間カップリング反応の開発に成功した。不斉配位子を用いることによって高いエナンチオ選択性で生成物を与える。さらに、用いる不斉配位子によって、ジアステレオ選択性のスイッチを行うことができ、生成しうる 4 つの立体異性体を任意に作り分けることができる触媒系を確立した。生成物に含まれるホウ素官能基は、さらなる変換の足掛かりとなるため、本手法を用いれば、「スチレン誘導体およびイミンの選択、立体異性体の作り分け、生成物の多様な変換」の組み合わせによってさまざまなキラルアミン合成が可能である。

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－
73 －

Cu(I)/ligand 1
N

PSAr'2Bpin

HN

PSAr'2

R'HN
R

R

R

H
+
(Bpin) 2+

ArAr

up to >20:1 dr
99% eePSAr'2
Bpin

HN

Ar

FG

R'HN

R

FG

R

Cu(I)/ligand 2

ArAr

3. ホウ素触媒を用いたカルボン酸α位修飾反応の開発
カルボン酸は、さまざまな生物活性物質に含まれる一般的官能基であり、これを利用した変換反応は多様な分子合成に適用可能な優れた手法である。これまでに我々は、ホウ素化合物によるカルボン酸の特異的認識・活性化を利用したカルボン酸エノラート生成法を見出している。これを利用して、トリフルオロメチルケトンを求電子剤とした触媒的アルドール反応の開発を行った。他のカルボニル基存在下においても、カルボン酸α位のみで炭素-炭素結合形成が進行する、化学選択性が一つの特徴である。
さらに、ホウ素触媒とパラジウム触媒のハイブリッド触媒系とすることで、アリルエステルから
αアリルカルボン酸への形式的転位反応が進行することを見出した。2 つの触媒にそれぞれ不斉配位子を導入することによって、高いエナンチオ選択性で 4 級不斉炭素を構築することができる。どちらの触媒を欠いても反応が全く進行しないことから、ホウ素触媒とパラジウム触媒の協奏的作用が必須であることがわかる。
·Aldol reaction with trifluoromethyl ketones
O

O
R1

OH

+

CF3

cat [B]
DBU

R

2

1

R

O
R

2

R3

OH

R1

2

[B]*

O
cat [B]*cat [Pd]*
base

R1
R

·B/Pd hybrid catalysis for migratory allylation

O

OH O

F3C

O

[B]*

R2

O
R3

*
1

R

[Pd] *

R2

OH

R3

4. π共役系分子と活性化剤との錯形成による固体状態での蛍光性材料の合成
ヘテロ原子上に非共有電子対を有する単純な構造をもつπ共役系分子と活性化剤を組み合わせる
ことにより、固体状態での新規蛍光性材料の開発に成功した。この合成法を利用することにより、凝集有機発光を示す固体状態で赤色蛍光発光を示す化合物の合成にも成功した。

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5. パラジウム触媒による 2,5-二置換イミダゾール誘導体の C-H ヘテロアリール化反応の開発
ハロゲン化 N-ヘテロアリールをカップリングパートナーとして利用するパラジウム触媒による窒素上が保護された 2,5-二置換イミダゾール誘導体の４位選択的な C-H ヘテロアリール化反応の開発に成功した。反応条件検討より、フッ素化バソフェナントロリンがパラジウム触媒の最適な配位子であることが明らかとなった。この反応により、イミダゾール環を有するヘテロビアリール化合物の合成が容易となり、医薬候補化合物の最適化が効率よく行えるようになる、と考えている。

6. キノリン誘導体の２位選択的な C-H パーフルオロアルキル化反応の開発
キノリン誘導体の２位選択的かつ直接的な C-H トリフルオロメチル化、
ペンタフルオロエチル化、およびへプタフルオロプロピル化の開発に成功した。本反応では、キノリンをさらに誘導化することなく、位置選択的な変換反応を実現できた。本反応は、官能基許容性が高く、グラムスケールでも室温で進行した。特筆すべきは、酸化反応に敏感な官能基をもつ基質や医薬品分子の C-H トリフ
ルオロメチル化にも適用できた。

7. パラジウム触媒による、C-H 結合活性化を経るアルデヒドとハロゲン化（ヘテロ）アリールからのジアリールケトン類の合成
パラジウム触媒による C-H 結合活性化を経るアルデヒドとハロゲン化（ヘテロ）アリールからの
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ジアリールケトン類の合成反応を開発した。ピコリンアミド配位子の利用が本反応の開発に極めて重要だった。本反応を用いることにより、グラムスケールにおいても良好な収率でジアリールケト
ンのみならずヘテロアリールケトンも合成できた。DFT 計算の結果も、本反応が C-H 結合活性化を経由して進行していることを支持するものだった。

8. 可視光レドックス—銅ハイブリッド触媒を用いる脱カルボキシアミノ化
カルボン酸の脱炭酸反応は、新たに化学結合を形成する強力な手法の一つである。しかしながら既報例では過酷な条件やカルボン酸事前修飾を必要としていた。可視光レドックス触媒を用いる脱カルボキシル化を基点とした炭素ラジカル生成、引きつづくジアゾカルボニル化合物による捕捉を通じ、穏和な条件下に脱カルボキシルアミノ化反応が進行することを明らかとした。銅触媒とのハ
イブリッド系にすることで、位置選択性の改善および基質一般性の拡張を達成した。

9. 新規 HAT 構造の開拓による可視光触媒促進型 C(sp3)-H 変換法の開発
可視光レドックス触媒（PC）と水素原子移動（HAT）触媒の協働系では、穏和な可視光照射条件下にC(sp3)H 結合変換が可能となる。しかしながら、活用される HAT 構造、およびその触媒的活用例は未だ多様性に乏しい。このような背景から、汎用 C(sp3)-H 変換に適する BDE 値（90－110 kcal/mol）を反応形式に合わせて精密調節でき、構造安定性にも優れ、構造展開により新たな機能付与も可能とする新規 HAT 触媒骨格の開拓を研究課題に据えて取り組んだ。
PC が促進させる 1 電子酸化によってジアリールスルホンアミドから発生されるスルホンアミジルラジカル
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種が HAT 触媒として機能し、アリル位もしくはベンジル位 C(sp3)-H 結合を切断して炭素ラジカルを系中生成させ、C-H アリール化を進行させることを見いだした。本成果はスルホンアミジルラジカル種が C(sp3)-H
活性化触媒として機能しうることを示した初めての例である。
さらには、PC が促進する 1 電子酸化によってリン酸アニオンから発生されるリン酸ラジカル種が HAT 触媒として機能することを見いだした。すなわち、トシルシアニドを共存させることで可視光照射条件下にC(sp3)H シアノ化反応が進行する。本反応は複雑骨格を有する医薬品などの Late-Stage シアノ化にも活用可能である。

10. 触媒的一工程ペプチドチオ酸合成法
創薬分野においてペプチドは、小分子薬と生物製剤の利点を併せ持つ化合物群として注目を集めている。ペプチド C 末端がチオカルボキシル基となった化合物（ペプチドチオ酸）は、種々のフラグメントカップリング法へと応用可能である。しかしながら既存のペプチドチオ酸合成法は、1）当量の縮合剤を用いる C 末カルボン酸のチオエステル基への変換 2) 脱保護によるチオ酸の露出 という原子効率の低い複数工程を経る必要があった。またペプチドチオ酸合成法自体が煩雑なため、後続のフラグメントカップリング法の実用性が低く、繰り返しフラグメントカップリングへの適用も困難となっていた。
我々はペプチド C 末端カルボン酸をペプチドチオ酸へと一工程で変換する新規触媒系を開発した。
触媒量のジアセチルスルフィドが酸素―硫黄交換反応を加速させることが分かり、室温下 DMF 溶
媒中での単工程変換によってペプチドチオ酸が高収率かつ低エピ化率にて得られた。また、得られたペプチドチオ酸を繰り返しフラグメントカップリングに附すことで、ペプチド医薬・リュープロ
レリンの収束的合成も達成した。

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peptide

R
N
H

OH
O

AcSK
Ac2S (cat.)

DMF, rtsingle-step "O to S"

R
N
H

SH
O

>95% yield<3.7% epimerization

DNS-Ser(tBu)-Tyr( tBu)- DLeu-OH

pGlu-His(Trt)-Trp(Boc) -X
X = OHX = SHpeptideDNS ="O to S"O O NO 2S
NO 2

coupling
pGlu-His(Trt)-Trp(Boc) -Ser( tBu)-Tyr( tBu)- DLeu-X
X = OHX = SH

DNS-Leu-Arg(Pbf)-Pro-NHEt"O to S"

coupling
deprotection
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr- DLeu-Leu-Arg-Pro-NHEt (Leuprorelin)

11. 近赤外光で活性化可能なアミロイドペプチド酸素化触媒の開発
これまでに開発した光酸素化触媒は、Ａβと反応を起こすために、細胞への傷害性が高く組織への透過性が低い比較的短波長の光を照射する必要があった。そこで、生体組織への透過性が高い近赤外光により活性化可能な酸素化触媒を開発した。マウスの皮膚を透過した近赤外光により光触媒を活性化し、皮下に存在するＡβ凝集体を酸素化することに成功した。さらに、アルツハイマー病
モデルマウスの脳内海馬に触媒を投与し、続いて近赤外光を照射したところ、酸素化により脳内Α
βの量を顕著に減少できることが明らかとなった。

－71－
－
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12. オキシム交換による繊維化スイッチを含有する安定なアミロイドβ42 オリゴマーミミックアルツハイマー病の原因物質である Aβ42 は高い凝集性を有するペプチドである。様々な凝集体の中で、特にオリゴマーの毒性が強いと考えられているが、オリゴマーは凝集過程の中間体に相当
し不安定であるため毒性メカニズムの同定は難しい。そこで、化学的な刺激によって繊維へ変換可能なオキシム結合スイッチを有する安定 Aβ オリゴマーミミックの合成を行った。本システムは Aβの動的な凝集過程を時間的に分解することができ、オリゴマーと繊維それぞれの毒性機能を同定するための新たなツールとなることが期待される。

13. 水酸基を配向基とするアミドの触媒的ヒドロシリル化反応の開発
ペプチド結合を化学・位置選択的に変換可能な方法は、重要な化学修飾法の一つである。有機触媒であるトリス(ペンタフルオロフェニル)ボランとヒドロシランを利用することにより、水酸基に隣接したペプチド結合を選択的にアミンへ還元することのできる反応系を開発した。本還元法は、11 個のアミド結合を持つシクロスポリンのような複雑な基質にも適応でき、ペプチド性医薬分子の合成終盤での構造最適化法として有用であると考えられる。

14. 収束的かつ官能基許容性の高い B-オルガノ BODIPY 合成
ボロン-ジピロメテン(BODIPY)のホウ素上のフッ素を他の官能基へ変換した B-オルガノ
BODIPY(BFR-BODIPY)は、ユニークな性質を獲得できる蛍光物質として期待されている。しかしながらその合成法は、BF3 エーテル錯体をホウ素源にして得られる BF2-BODIPY に対して炭素求核剤を作用させる直線的な手法であるため、合成できる誘導体の多様性は限定的であった。今回、多様な構造を有するオルガノトリフルオロボレート塩をルイス酸で活性化する手法により、官能基許容性に優れた BFR-BODIPY の収束的な合成法を開発した。

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KBF3R + TMSOTf
R4

R3
R2

X
NH

R1

[BF2R]

R2

N

R4

R3

R3
R2

X
N

room temperature
R1

R1

R3

B

R2

N
R1

F R

• Covergent synthesis• High functional group tolerance on R moiety• Broad substrate scope of dipyrromethene ligand
15. リジン残基アセチル化触媒の速度論的解析と構造活性相関タンパク質のリジン残基のアシル化は翻訳後修飾や生体共役反応として重要である。我々は以前に酵素が用いるアシル化源であるアシル CoA を活性化し、生理学的条件下ヒストンの位置選択的ア
シル化を可能にする触媒 DSH を報告していた。しかし、本触媒を生細胞内で機能させるためには
さらに高活性な触媒の開発が望まれていたが、有機溶媒中とは異なり生理学的条件下で機能するリ
ジンアシル化触媒の論理的デザイン指針は存在しなかった。
我々は生理学的条件下において高活性を示すリジンアシル化触媒に求められる構造要件を明らかにするため、DSH およびその誘導体の生理学的条件下における速度論的解析を行った。その結果、
興味深いことに、得られた反応性の傾向は有機溶媒中で知られているそれとは異なり、生理学的条
件下で機能する触媒には有機溶媒中とは異なる設計指針が必要であることが明らかとなった。さらに得られた指針を元に検討を重ね、高い活性とさらなる構造展開可能性を有する新しいリジンアシ
ル化触媒を見いだすことに成功した。
Lysine

NH3

O
N

N

&
SH

Catalyst

O
S

NH

NHAc

Acetyl donor

Kinetic analyses & SAR studies
under physiological conditions
Unexpectedly high activity
A new platform for further modification
16. ヒトサーチュインのアシル基およびリジン残基選択性の定量的解析法の開発
サーチュインは HDAC ファミリーの一つで、ヒトでは Sirt1－7 の七種類のサブタイプがあり、その異常は老化やがん化などの疾患と密接に関連しているため、創薬の標的として注目されている。
－73－
－
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しかし、各サーチュインのヒストンに対するリジン残基選択性及びアシル基選択性は不明であり、その理解のためには様々なアシル基をヌクレオソームに導入する技術、及び適切な計測技術を利用した定量的かつ網羅的な解析法の確立が必須であった。本研究では、我々がこれまでに開発した独自の化学触媒系を用いて調製したアシル化ヌクレオソームに対し、ヒトのサーチュインを作用させた後のヒストン修飾パターンについて、高速液体クロマトグラフィータンデム型質量分析計を用いた解析により、各残基の脱アシル化率を網羅的に定量化する系を確立した。その結果、ヒト Sirt1－
7 のリジン残基およびアシル基選択性についての網羅的知見を得ることに成功した。特にがん化との関連がよく知られている Sirt7 は、自身のカルボキシ末端に存在する塩基性アミノ酸に富んだ領域
を介してヌクレオソームに直接結合し、これまで主な標的と考えられていたヒストン H3 の 18 番目のリジン残基よりも、36 番目のリジン残基を効率的に脱アセチル化及び脱ブチリル化することを見出した。

17. ヒストンマロニル化の染色体分配における新たな機能の発見
アセチル化やリン酸化などのヒストンの翻訳後修飾は真核生物において高度に保存されており、それらの組み合わせは多くの細胞機能の正確な制御を可能にしている。興味深いことに、最近の質量分析を用いた研究により、ヒストンのリジン残基は、正電荷を負電荷に変えるマロニル化およびスクシニル化修飾を受けていることが明らかになっていた。しかし、これらのヒストン翻訳後修飾の分子機能は不明であった。本研究では、ヒストン H2A の 119 番目のリジン（H2A-K119）のマロ
ニル化の染色体分配における新たな機能を発見した。シュゴシンタンパク質は体細胞分裂および減数分裂における正確な染色体分配の為に必須の因子であり、その染色体局在はヒストン H2A の 121
番目のセリン（H2AS121）の Bub1 キナーゼによるリン酸化に依存することが知られている。我々は、出芽酵母と分裂酵母の H2A-K119 変異体の中で、特にアスパラギン酸（K119D）とグルタミン酸（K119E）への変異が染色体分配の異常を引き起こすこと、さらにシュゴシンタンパク質の染色体局在が減少していることを見出した。さらに、マロニル化 H2A ペプチドを用いた生化学解析により、H2A-K119 マロニル化は、Bub1 と H2A の間の相互作用および Bub1 による H2A-S121 のリン酸化を阻害することを見出した。今回明らかになったリジンマロニル化とセリンスレオニンリン酸化との間のクロストークは、染色体分配のような動的なクロマチン機能を正確に制御する為に重要である可能性が示唆される。

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－
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教育の概要有機合成化学教室では、薬学部の講義として「有機化学 IV」、「医薬化学 I」、および、「インタラクティブ有機化学」の一部を担当している。「有機化学 IV」では三年生を対象に、カルボニル基の反応とアミンの反応を中心とする講義を行っている。「医薬化学 I」では三年生を対象に、医薬合成を目標とする高いレベルの合成化学と遷移金属の化学を教えている。「インタラクティブ有機化学」では三年生を対象に、ラジカル反応とカルボニル α 位での反応の理解を深める演習を行っている。有機化学の大学院講義においては有機金属化学の最先端の研究を解説している。
研究の項で述べたように、有機合成化学教室ではこれまで精密有機合成のための新手法の開拓とこれらを駆使した生物活性物質の合成を手掛けてきた。これをさらに発展的に展開させるべく、触媒をキーワードにした医薬開発への貢献を目指し研究に取り組んでいる。教室に所属する大学院生
は研究活動を通して複雑な化合物の合成戦略を考える力と同時に、反応機構に基づく化学反応を解析する力、未知化合物の構造解析する力など合成化学者に必要な幅広い教養が養われる。また多数の外部との共同研究を通じて創薬につながる教育研究を行っている。教室のセミナーでは研究報告と文献紹介が定期的に行われており、研究報告会では国際化に対応した人材を輩出するため、英語での報告、議論を行っている。研究成果を国際誌に発表する際も英語で論理的に論述するための指導をすると共に国際学会を含む諸学会で発表する機会を増やすように努めている。最近の教室の出身者の多くは国の内外の研究機関、大学、企業などで創薬に関する業務や合成化学の基礎研究に従事し、活躍している。

自己点検･評価
当教室では「新規分子触媒を開発し、それを用いて生命現象を探索する分子を合成する」ことが薬学における有機合成化学の使命であると考え、研究を行ってきた。中でも、「触媒」をキーワー
ドに医薬開発に貢献するべく新たな研究に取り組んでいる。具体的な研究課題としては既に述べた

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－
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とおり下記の４つを掲げている。第一に「新しい触媒反応の開発」、第二に「複雑な構造を持つ化
合物の効率的合成」、第三に「新規生物活性物質の探索およびバイオロジカルツールの創製」、第四に「触媒医療概念の確立」である。
これらの研究課題に関して継続テーマに関する成果を含め 2018 年には、21 報が国際誌に学術論文として報告され、特許出願 4 件を行うことができた。多数の共同研究の要請もあり、順調に研究が進展している。更に、国内 30 件、国外 12 件の招待講演があり、当教室の研究成果が国内外から注目されていることを示していると考えている。

学 術 論 文(1) “Total synthesis of (+)-lysergic acid” Rentaro Kanno, Satoshi Yokoshima, Motomu Kanai, Tohru
Fukuyama, The Journal of Antibiotics, 2018, 71, 240-247.
(2) “DOCK1 inhibition suppresses cancer cell invasion and macropinocytosis induced by self-activating
Rac1 P29S mutation” Takahiro Tomino, Hirotada Tajiri, Takaaki Tatsuguchi, Takahiro Shirai,
Kounosuke Oisaki, Shigeki Matsunaga, Fumiyuki Sanematsu, Daiji Sakata, Tomoharu Yoshizumi,
Yoshihiko Maehara, Motomu Kanai, Jean-Francois Cote, Yoshinori Fukui, Takehito Uruno, Biochem.
Biophys. Res. Commun., 2018, 497, 298-304.
(3) “Boron-Catalyzed Carboxylic Acid-Selective Aldol Reaction with Trifluoromethyl Ketones” Kouhei
Ishizawa, Hideoki Nagai, Yohei Shimizu, Motomu Kanai, Chem. Pharm. Bull., 2018, 66, 231-234.
(4) “Palladium-Catalyzed Synthesis of Diaryl Ketones from Aldehydes and (Hetero) Aryl Halides via CH
Bond Activation” Takayuki Wakaki, Takaya Togo, Daisuke Yoshidome, Yoichiro Kuninobu, Motomu
Kanai, ACS Catal., 2018, 8, 3123-3128.
(5) “2-Position-Selective C-H Perfluoroalkylation of Quinoline Derivatives” Takahiro Shirai, Motomu
Kanai, Yoichiro Kuninobu, Org. Lett., 2018, 20, 1593-1596.
(6) “LC-MS/MS-based quantitative study of the acyl group- and site-selectivity of human sirtuins toacylated nucleosomes” Kana Tanabe, Jiaan Liu, Daiki Kato, Hitoshi Kurumizaka, Kenzo Yamatsugu,
Motomu Kanai, Shigehiro A. Kawashima, Sci. Rep., 2018, 8, 2656-2666.
(7) “Acceptorless Dehydrogenation of Hydrocarbons by Noble-Metal-Free Hybrid Catalyst System”
Hiromu Fuse, Masahiro Kojima, Harunobu Mitsunuma, Motomu Kanai, Org. Lett., 2018, 20,
2042-2045.
(8) “Sulfonamides as new hydrogen atom transfer (HAT) catalysts for photoredox allylic and benzylic C-Harylations” Hirotaka Tanaka, Kentaro Sakai, Atsushi Kawamura, Kounosuke Oisaki, Motomu Kanai,Chem. Commun., 2018, 54, 3215-3218.
(9) “Near-Infrared Photoactivatable Oxygenation Catalysts of Amyloid Peptide” Jizhi Ni, Atsuhiko
Taniguchi, Shuta Ozawa, Yukiko Hori, Yoichiro Kuninobu, Takashi Saito, Takaomi C. Saido, Taisuke
Tomita, Youhei Sohma, Motomu Kanai, Chem. 2018, 4, 807-820.
(10) “Organophotoredox/Copper Hybrid Catalysis for Regioselective Allylic- Aminodecarboxylation ofβ,γ-Unsaturated Carboxylic Acids” Anne-Doriane Manick, Hirotaka Tanaka, Kounosuke Oisaki,
Motomu Kanai, Synthesis, 2018, 50, 2936-2947.
(11) “C(sp3)-H Cyanation Promoted by Visible‐Light Photoredox/Phosphate Hybrid Catalysis” Takayuki
－76－
－
83 －

Wakaki, Kentaro Sakai, Takafumi Enomoto, Mio Kondo, Shigeyuki Masaoka, Kounosuke Oisaki,
Motomu Kanai, Chem. Eur. J., 2018, 24, 8051-8055.
(12) “Chemo- and Enantioselective Pd/B Hybrid Catalysis for the Construction of Acyclic Quaternary
Carbons: Migratory Allylation of O-Allyl Esters to α-C-Allyl Carboxylic Acids” Taiki Fujita,
Tomohiro Yamamoto, Yuya Morita, Hongyu Chen, Yohei Shimizu, and Motomu Kanai, J. Am. Chem.
Soc., 2018, 140, 5899-5903.
(13) “Malonylation of histone H2A at lysine 119 inhibits Bub1-dependent H2A phosphorylation andchromosomal localization of shugoshin proteinss” Tadashi Ishiguro, Kana Tanabe, Yuki Kobayashi,
Shinsuke Mizumoto, Motomu Kanai, Shigehiro A. Kawashima, Sci. Rep., 2018, 8, 7671-7680.
(14) “Copper(I)‐Catalyzed Enantio‐ and Diastereodivergent Borylative Coupling of Styrenes and Imines”
Taisuke Itoh, Yamato Kanzaki, Yohei Shimizu, Motomu Kanai, Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57,
8265-8269.
(15) “Kinetic analyses and structure-activity relationship studies of synthetic lysine acetylation catalysts”
Kenzo Yamatsugu, Masahiro Furuta, Siqi Xi, Yoshifumi Amamoto, Jiaan Liu, Shigehiro A.
Kawashima, Motomu Kanai, Bioorg. Med. Chem., 2018, 26, 5359-5367.
(16) “A chemically engineered, stable oligomer mimic of amyloid β42 containing an oxime switch forfibril formation” Masashi Yamamoto, Kiyomichi Shinoda, Jizhi Ni, Daisuke Sasaki, Motomu Kanai,
Youhei Sohma, Org. Biomol. Chem., 2018, 16, 6537-6542.
(17) “A Catalytic One-step Synthesis of Peptide Thioacids: The Synthesis of Leuprorelin via Iterative
Peptide-fragment Coupling Reactions” Takuya Matsumoto, Koki Sasamoto, Ryo Hirano, Kounosuke
Oisaki, Motomu Kanai, Chem. Commun., 2018, 54, 12222-12225.
(18) “Hydroxy Group Directed Catalytic Hydrosilylation of Amides” Jizhi Ni, Tsubasa Oguro, Taka
Sawazaki, Youhei Sohma, Motomu Kanai, Org. Lett., 2018, 20, 7371-7374.
(19) “Palladium-Catalyzed C-H Heteroarylation of 2,5-Disubstituted Imidazoles” Takaya Togo, Youhei
Sohma, Yoichiro Kuninobu, Motomu Kanai, Chem. Pharm. Bull., 2018, 67, 196-198.
(20) “Convergent and Functional-Group-Tolerant Synthesis of B-Organo BODIPYs” Taka Sawazaki,
Yusuke Shimizu, Kounosuke Oisaki, Youhei Sohma, Motomu Kanai, Org. Lett., 2018, 20, 7767-7770.
(21) “Preparation of solid-?state luminescent materials by complexation between π-conjugated molecules
and activators” Takeshi Yamakawa, Yusuke Yoshigoe, Zijia Wang, Motomu Kanai, Yoichiro
Kuninobu, Chem. Lett., 2018, 47, 1391-1394.

受 賞 関 連生長 幸之助三井化学触媒科学奨励賞

生長 幸之助Chemist Award BCA

生長 幸之助Thieme Chemistry Journals Award

相馬 洋平

文部科学大臣表彰若手科学者賞

若木 貴行

第 16 回次世代を担う有機化学シンポジウム 優秀発表賞

若木 貴行

日本薬学会第 138 年会 学生優秀発表賞

藤田 大樹

第 35 回有機合成化学セミナー優秀ポスター賞
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The Ninth International Forum on Chemistry of Functional Organic Chemicals (IFOC9),

陳 虹宇

Best poster award
真島 壮平

The Ninth International Forum on Chemistry of Functional Organic Chemicals (IFOC9),Best poster award

大型研究プロジェクト
金井 求 科学技術振興機構
新学術領域研究 (研究領域提案型)
分子合成オンデマンドを実現するハイブリッド触媒系の創製 (2017 年 6 月～2022 年 3 月)

特
(1)

許

金井求、清水洋平、山次健三、巽俊文、児玉龍彦、杉山暁、塚越雅信、特願 2018-103808、「ハロゲン化したビオチン改変二量体およびその利用」、2018 年 5 月 30 日出願(2)

金井求、山次健三、巽俊文、高橋和希、児玉龍彦、田中十志也、山下雄史、杉山暁、塚越雅信、特願 2018-149295、「ビオチン改変二量体とフタロシアニン染料とのコンジュゲー
ト」、2018 年 8 月 8 日出願(3)福井宜規、宇留野武人、金井求、生長幸之助、堤亮祐、特願 2018-225753、「DOCK1 阻害
化合物およびその用途」、2018 年 11 月 30 日出願(4)

田中十志也、児玉龍彦、山下雄史、金井求、山次健三、巽俊文、高橋和希、石川俊平、杉山暁、特願 2018-247363、「がん細胞を認識する抗体とストレプトアビジン変異体との融合タンパク質」、2018 年 12 月 28 日出願

書 籍、総 説(1)

生長幸之助、「有機ラジカルを用いたタンパク質変換法の開発―実験的観察とコラボが紡ぎ出す開発ストーリー」、化学と工業、日本化学会 編、2018, 71, 605–606.

(2)

生長幸之助、「均質な抗体―薬物複合体とその製造法」、化学と教育、 2018, 66, 236-237.

(3)

Kentaro Sakai, Kounosuke Oisaki, Motomu Kanai, “9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-3-one N-oxyl(keto-ABNO)” Electronic Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (e-EROS), 2018, doi:
10.1002/047084289X.rn02235.

(4)

Kounosuke Oisaki, “Development of Highly Chemoselective Oxidative Transformations by
Designing Organoradicals” Chem. Pharm. Bull. 2018, 66(10), 907-919.

(5)

川島 茂裕、「タンパク質・核酸の分子修飾 I. 細胞核での分子修飾 ヒストン/核内タン
パク質 アシル化」、生体の科学、 2018, 69, 418–419.

(6)

Kenzo Yamatsugu, Shigehioro A. Kawashima, Motomu Kanai, “Leading approaches in synthetic
epigenetics for novel therapeutic strategies” Curr. Opin. Chem. Biol. 2018, 46, 10-17.

(7)相馬洋平、「天然物化学における新たなペプチド研究を目指して」、有機合成化学協会誌、
2018, 76, 466-469

－78－
－
85 －

招待講演、依頼講演等
金井 求
2018/1/16

理研 H29 年度

エピジェネティクスセミナーシリーズ「Synthetic chromatinacylation promoted by chemical catalyst systems」
2018/1/30

ハイブリッド触媒 第 1 回公開シンポジウム、名古屋大学「ハイブリッド触媒系構築のための新規な水素原子移動触媒」

2018/2/15

第 1 回ライフサイエンスイノベーションセミナー、東大医学部「化学触媒による凝集アミロイドの無毒化・除去」

2018/4/25

Singapore‐Japan Bilateral Meeting, Nanyang Technological University, Singapore,“Aerobic Oxygen-Driven Functionalizations of Proteins”

2018/5/16

創薬生命科学特別講義 I、名古屋市立大学、「生体分子を基質とする化学的構造変換法の創出と展開」

2018/5/17

第１９４委員会「分子性触媒による高度分子変換技術」 設立総会、東京、弘済会館、「保護基使用の最少化を目指した触媒反応開発」

2018/5/26「ハイブリッド触媒」 第 1 回 若手道場 、おごと温泉、「旗艦たる触媒化学の創造を求めて」2018/5/28

The 2nd Japanese-Spanish Symposium on Organic Synthesis, Kyoto University,“Protecting Group-Minimized Asymmetric Catalysis”

2018/6/7

Organic & Biomolecular Chemistry Symposium, SIOC, China, “Aerobic Oxygen-Driven
Functionalizations of Proteins”

2018/6/9

第 29 回 万有仙台シンポジウム、「生体分子の構造変換ダイナミズムへの人工介入を目指した触媒研究」

2018/6/13

Chirality 2018, Princeton University, “Aerobic Oxygen-Driven Functionalizations ofProteins”

2018/06/21

有機金属部会平成 30 年度第 2 回（東京）例会、東京大学本郷キャンパス（浅野地区）武田先端知ビル、「保護基のいらない有機合成を目指した触媒研究」

2018/09/17

Central China Normal University, Wuhan, China, “Methodology Development toward
Protecting Group-Minimal Synthesis”

2018/09/18

Wuhan University, Wuhan, China, “Methodology Development toward Protecting
Group-Minimal Synthesis”

2018/09/19

Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China, “Methodology
Development toward Protecting Group-Minimal Synthesis”

2018/09/26

山口大学 IoL センターシンポジウム、「生体分子の構造変換ダイナミズムへの人工介入を目指した触媒研究」

2018/10/19

The University of Tokyo – Université de Strasbourg Joint Symposium, Symmetry andAsymmetry in Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan, “Aerobic Oxygen-Driven
Functionalizations of Proteins”

2018/10/20

元素有機化学国家重点実験室本年会, Nankai University, Tenjin, China, “Methodology
Development toward Protecting Group-Minimal Synthesis”
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2018/10/23

化学フェスタ 特別企画、船堀、東京、「保護基＝必要悪に挑む触媒」

2018/11/28

The 6th Japan–UK Symposium on Asymmetric Catalysis, Kyushu University, Fukuoka,
Japan, “Protecting Group-Minimal Asymmetric Catalysis”

2018/12/1

The 4th International Symposium on Middle Molecular Strategy (ISMMS-4), Tohoku
University, “Aerobic Oxygen-Driven Functionalizations of Proteins”

2018/12/7

10th International Peptide Symposium, Kyoto, Japan, “Synthetic Lysine Acylation ofHistones”

生長幸之助
2018/1/10

精密制御反応場 第 4 回公開シンポジウム, 東京大学, 東京, “有機ラジカルの精密設計が拓く新規選択的 C(sp3)-H 変換法”

2018/3/20

日本化学会第 98 春季年会 若い世代の特別講演会, 日本大学理工学部, 千葉, “A
Medicinal Application of Tryptophan-Selective Protein Bioconjugation”

2018/3/22

The 98th CSJ Annual Meeting, Asian International Symposium -Medicinal Chemistry-,
Nihon University, Chiba, JAPAN, “Chemoselective Protein Modifictaion Using
Organoradicals”

2018/3/25

日本薬学会第 138 年会 日本薬学会奨励賞受賞記念講演, ANA ホテル, “有機ラジカ
ルの設計に基づく高化学選択的な酸化的変換法の開発”

2018/4/14

九州大学薬学部, 福岡, “有機ラジカルの設計が実現する高化学選択的変換：小分子から生体高分子へ”

2018/5/7

Boston University, Boston, MA, USA, “Chemoselective Transformations by Designing
Organoradicals: From Small Molecules to Biomacromolecules”

2018/5/8

Boston College, Chestnut Hill, MA, USA, “Chemoselective Transformations by
Designing Organoradicals: From Small Molecules to Biomacromolecules”[

2018/5/12

第 6 回慶應有機化学若手シンポジウム、慶應大学矢上キャンパス、神奈川 “有機ラジカルを用いた化学選択的タンパク質変換法の開発”

2018/5/28

京都大学薬学部, 京都, “有機ラジカルの設計が実現する高化学選択的変換：小分子から生体高分子へ”

2018/8/28

大阪大学薬学部, 大阪, “有機ラジカルの設計が実現する高化学選択的変換：小分子から生体高分子へ”

2018/8/29

3rd International Symposium on Precisely Designed Catalysts with Customized
Scaffolding, Congrès Convention Center, Osaka, Japan, “C(sp3)-H Functionalizations
Promoted by Structurally Novel Hydrogen Atom Transfer Catalyst”

2018/10/23

第 8 回 CSJ 化学フェスタ 三井化学触媒科学奨励賞受賞記念講演, タワーホール船堀, 東京, “Chemoselective Transformations by Radical-Conjugated Redox Catalysis:
From Functional Small Molecules to Biomacromolecules”

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清水洋平
2018/3/21

日本化学会第 98 年会 若い世代の特別講演会、日本大学理工学部、船橋、「一価銅触媒の特性を活かした化学選択的反応の開発」

2018/11/8

若手研究者のための有機化学札幌セミナー、北海道大学、北海道、「触媒の特性を活かした化学選択的反応の開発」

相馬洋平
20178/6/1

2nd Japanese-Spanish Post-Symposium in Organic Synthesis in Tokyo, Tokyo,“Development of drug discovery frontier integrated peptide chemistry and catalysis”

2018/6/29

山形大学講演会、山形、「アミロイドペプチドを標的とした機能分子設計」

2018/9/3

17th Akabori Conference, Germany, “Near-infrared photoactivatable oxygenation
catalysts of amyloid peptide”

2018/10/20

Stephen Kent Symposium, Chicago, “Artificial chemical transformations of peptides andproteins”

2018/11/7

Joint Japan-Spain Symposium on Medical Research, Spain, “Development ofphototherapeutic strategies for amyloid-related diseases enabled by a nanoscale view ofamyloid photodamage”

山次健三
2018/3/26

日本薬学会第 138 年会シンポジウム「若手の海外挑戦とそこから学ぶ次世代創薬研究」、金沢、「不斉触媒反応の開発（日本）＋糖転移酵素触媒の機能解析（米国）→そして生体内に翻訳後修飾を人為導入する人工触媒の研究へ」

2018/9/10

千葉大学大学院薬学研究院 第 12 回化学系若手研究者講演会、千葉、「ヒストンに翻訳後修飾を導入する人工化学触媒」

プレスリリース(1)

遺伝子発現に関与する酵素の新しい作用部位を発見～がんや加齢関連疾患の新たな治療薬の開発に期待～（JST、2018/2/8）(2)

脳内のアミロイドβの量を減少させる光触媒を開発〜触媒反応によるアルツハイマー病治療の実現に一歩前進〜（JST、2018/3/16）

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◆ 天然物化学教室 ◆教授阿部 郁朗（あべ・いくろう）

昭和 59 年東京大学卒、平成元年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職： 静岡県立大学薬学部准教授、博士 (薬学)講師

淡川 孝義（あわかわ・たかよし）

平成 18 年東京大学卒、平成 23 年同大学大学院農学生命科学研究科博士課程修了
博士（農学）

助教

森 貴裕（もり・たかひろ）

平成 22 年静岡県立大学卒、平成 28 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬科学）

研究の概要
有機化学を基盤とした、生命現象の解明とその人為的な制御に関する研究は、ポストゲノムの時代にあって、今後ますます飛躍的な発展が期待される。一方、今後の医薬資源の開発について考えた場合、多様性に富む化合物群をいかに効率良く生産し、創薬シードとして提供できるか、が鍵になる。本教室では、以下のテーマを中心に、今後の医薬資源研究をリードする、ケミカルバイオロ
ジー領域の研究を展開している。
⑴

天然物の生合成（ゲノムマイニング、メタゲノム、生合成工学）
資源が枯渇しつつある現代にあって、従来の方法論による天然物の探索供給が困難になりつつある。そこで新たな方法論として、遺伝子資源の活用により効率的な創薬シードの探索供給が可能になる。ポストゲノムの時代、遺伝子工学やバイオインフォマティクスの進歩と相まって、今が絶好のチャンスといえる。遺伝子の設計図をもとにした人為的な生合成の改変や非天然型新規化合物の創出、といったことも既に現実のものになりつつあり、天然物に匹敵する化合物ライブラリーの構
築や、希少有用物質の安定供給も可能になる。
⑵

酵素と生体触媒（構造機能解析、酵素工学、反応機構）
二次代謝酵素の中には、微妙な構造の違いで基質や生成物の特異性が大きく変化するものがあり、これが天然物の分子多様性をもたらす大きな要因の一つとなっている。よって、これらはタ
ンパク質の立体構造に基づく合理的な機能改変と分子多様性創出の格好のモデルといえる。また、ポリケタイドやテルペノイドなどの基本骨格を構築する酵素の中には、きわめて広範な基質特異性を示すものがあり、こうした潜在的な触媒能力を活用することで、創薬シードとなりうる
非天然型新規化合物の効率的な生産が可能になる。一方、酵素反応機構についても未解決の問題が多く残されており、酵素の精密機能解析に基づく反応機構の解明によって、新たな触媒概念の確立や人工酵素の設計などが期待される。
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⑶

生物活性物質の探索（単離構造決定、合成、作用機序）
天然物化学の研究に、生物活性物質の探索と単離構造決定を欠かすことは出来ない。天然物の構

造や機能には時として想像を遥かに超える斬新さがあり、それが天然物研究の一つの醍醐味でもある。一つの新しい天然物の発見が、後に新たな研究領域創成への礎になった例も枚挙にいとまがな
い。こうしたいわゆるモノトリの技術は一朝一夕にしてなるものではなく、長年のノウハウの蓄積が重要である。これを絶やすことなく、さらに高めていかなければならない。天然物の生物活性作用発現機構の解明や、細胞内情報伝達系に作用する天然物の探索などにも取り組んでいく。
研究手法としては、基質やプローブの合成、単離構造決定など、低分子化合物の取り扱いから、遺伝子操作、酵素タンパクの結晶化や変異酵素の作成に至るまで、有機化学を基盤としながら、生
化学、分子生物学、構造生物学、物理分析化学、さらには、醗酵工学や代謝工学に至るまで、多領域の学問分野の手法を取り入れている。
当該年度の主な具体的な研究実績としては、以下のものが挙げられる。
１．糸状菌メロテルペノイド生合成に関わる酸化酵素の精密反応解析
メロテルペノイドとはテルペノイド骨格を部分構造として有する化合物の総称である。特に糸状菌からは、構造多様性ならびに生物活性に富むメロテルペノイドが単離されており、その生合成遺伝子の解明や生合成酵素の機能解析は、今後の創薬を指向した物質生産において重要である。
糸状菌メロテルペノイドのうち、3,5-dimethylorsellinic acid (DMOA) に由来するメロテルペノイド
はとりわけ大きな構造多様性を有するのみならず、特異な分子構造を有するものも少なくない。
当研究室ではこれまでに、DMOA 由来メロテルペノイドのうち terretonin、austinol、andrastin A、
anditomin の生合成研究を行い、これら化合物群の構造多様性を生み出す分子基盤の一端を明らかにしてきた。昨年は、preaustinoid A1 を共通の基質として受け入れ、それぞれ異なる反応を触媒する非ヘム鉄 α-ケトグルタル酸（αKG）依存性ジオキシゲナーゼ である AusE、PrhA の X 線結晶構造解析を行い、詳細な反応メカニズムを明らかにするとともに、その反応制御によって新規
多段階酸化反応を触媒する酵素の創出に成功してきた。本年はそれに加えて、anditomin
生合成中、preandiloid B を基質として認識
し、preandiloid C を経て andiconin の構築を担う多機能型酸化酵素である AndA(図１)の精密反応解析を行った。
AndA を嫌気条件下で結晶化スクリーニン
グを行い、得られた結晶に対し、X 線回折データの解析を行った所、AndA、Fe(II) 、αKG 、 preandiloid B の 複 合 体 を 2.25 Å 、
AndA、Fe(II)、α-KG、preandiloid C の複合体構造を 1.95 Å の解像度で取得することに成功
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図１ AndA の触媒する反応

した(図２A)。それぞれの全体構造は Jelly-roll バレル構造を取っており、金属、補酵素を認識す
るアミノ酸は、他のジオキシゲナーゼと比較してよく保存されていた。preandiloid B、C を保持するポケットは、α-helix 2、β-sheet 3 の間のループ領域、別のモノマーのα-helix 7’、 α-helix 8’間のループ領域から構成されていた。Loop A は基質結合時にのみ存在し、これが基質結合サイトの「キャップ構造」となることが分かった。また、Tyr272’, Gln67, Ile70, Lys63, Gln66, Arg239 が水原子を介して、D, E 環の保持に関わっていることを明らかにした(図２BC)。一方、A/B/C 環のテルペノイド部は親水性相互作用での保持は少なく、Asn121 と A 環のケトが水素結合しているのみであった。preandiloid B 複合体では His135 の反対側の面に、水素原子の引き抜きに関わる鉄オキソ種が生成すると考えられ、これは C-1 または C-2 の水素原子から 4.4、4.0 Å 離れた位置に存在し、いずれかの水素原子の引き抜きから始まる反応経路を支持するものであった。また、
preandiloid C 複合体では、水素原子は C-12 から引き抜かれることが予想されるが、実際に C-12とαKG カルボン酸酸素との位置は 3.5、4.9 Å であり、この位置からの水素原子引き抜きに適したものであった。基質付近に存在するアミノ酸にそれぞれ変異を加えると、興味深いことに、
R239A, R239M, R239V, Y272A では preandiloid B から preandiloid C の変換反応は見られたが、andiconin は生成しないことが分かり、このデータより Arg239、Tyr272’への変異が、キャップ構造の形成を妨げ、それによって preandiloid C から andiconin へのラジカル中間体が保持されず、それによって、一段階反応のみで反応が終結するものと考えられた。

図２ AndA の結晶構造解析(A) AndA の全体構造、(B) AndA preandiloid B 複合体構造、(C) preandiloid C 複合体構造
さらに、詳細な反応機構を解明すべく、基礎有機化学教室の内山真伸教授との共同研究によって、理論計算を元に分子骨格変換に関わる化学反応を明らかにした。それによって、考えられる反応経路 Route A 切断（開環）→結合（環化）、Route B 結合（環化）→切断（開環）のうち、RouteA が、より確からしいことを明らかにし、ラジカル中間体 7a-7d のコンフォメーションを明らかにした(図３)。また、中間体５のコンフォメーションが結晶構造中の preandiloid C と一致していること、A、B 環の構造の酵素への認識が強くないため、構造変化が起こりやすいこと、など量子化学計算と構造生物学の知見を元に、酵素による多段階酸化反応の精密解析を行った。以上より、本研究は複雑骨格天然物生合成の鍵となる酸化酵素反応を精密解析し、そのリデザインのために重要な知見を与えた。
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図３ 反応経路 route A、route B の量子化学計算
２．モジュール酵素再構成による非天然型抗生物質生産系の構築
ポリケタイドや非リボソームペプチドなどの化合物群は医薬品シードとして有用であるが、その構造の複雑さにより、酵素法による新規類縁体の生産法の確立が待たれていた。しかし、その生合成酵素は触媒ドメインが一つのポリペプチドに連なって存在するモジュール酵素であり、その触媒は厳密に制御されていることから、酵素改変による新規物質生産は非常に困難であった。
放線菌が生産するポリケタイド-非リボソームペプチド融合化合物である、アンチマイシン化合物群は抗菌活性など様々な生理活性を示し、抗真菌薬、抗ガン剤など創薬のための重要な研究テーマの一つである。これまでジラクトン antimycin に関しては、当教室によりその生合成経路が同定され、非天然型基質や酵素改変の手法によって、様々な非天然型化合物が生み出されてきた。
よりラクトン構成単位の数が多い、トリラクトン JBIR-06(2)、テトララクトン neoantimycin (3a,3b)の生合成酵素遺伝子を解析した所、ラクトン環サイズが増加するにつれて、モジュール数の増加、ポリケタイド合成モジュールの触媒ドメイン構成の変化が起き、新規骨格が形成されることが明らかとなった。これらは、共通の基質を取り込むものの、モジュールの数、触媒ドメインの構成が異なり、それぞれ化合物を作り分ける「天然のコンビナトリアル型キメラ酵素」といえるものであった。これらの触媒ドメインやドメイン、モジュール間の繋ぎ目となる、リンカー、ドッキングドメイン(モジュール間を連結するドメイン)の配列を詳細に比較することで、モジュール、ドメインの組換えが円滑に進行することが期待された。そこで、それぞれの生合成酵素群
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のアミノ酸配列比較に基づく機能改変によって、新規 antimycin 化合物の合成を試みた。それぞれの化合物の生合成遺伝子クラスターは BAC ベクターにて放線菌発現宿主に導入し、それぞれの目的に応じて遺伝子組換え手法を用いて改変を行い、モジュール構造を作り変えることで物質生産を行った。
Neoantimycin 生合成の NatD モジュールを欠損し、SmlC TE ドメインを NatC の ACP C 末に繋げることで、非天然型トリラクトン化合物の合成を計画した。大腸菌生体内で遺伝子組換えを行い、
neoantimycin クラスター含有 BAC ベクターを組替え、改変ベクターを放線菌ホストに形質転換し、化合物生産を行った。その結果、NatD NRPS モジュールにより導入されるイソロイシン酸構成単位が消失し、環サイズが縮小した新規トリラクトン化合物(4)の生産に成功した(図 4)。次に、JBIR-06 クラスターに NatD モジュールを追加して発現することで、ラクトン環の拡大し、環サイズが拡大した新規テトララクトン化合物 5 の生産に成功した(図４)。JBIR-06 のアルキル鎖はdimethyl 側鎖を antimycin 型へと変換することで、それぞれポリケタイド側鎖が中鎖アルキル鎖へと変換された化合物 7a, 7c, 7e, 7f の生産に成功した(図 4)。上記の新規化合物の収量は、組換え前後で同等であり、本遺伝子組換えによって高収量の組換えモジュールが創出されたことが明らかとなった。
本研究では、類似した antimycin モジュール酵素群の配列比較情報を元にエンジニアリングを行うことで、ラクトンサイズ、アルキル側鎖の構造がそれぞれ異なる９つの新規デプシペプチドを取得した。本研究は、新規有用ポリケタイド-ペプチド融合化合物の新規生産技術に資する有用な知見を与えた。本研究で得られた知見を元に、モジュール酵素再構成による非天然型抗生物質
生産研究が大きく進展することが期待される。

図４ モジュール酵素再構成によるによる新規物質生産

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3. シアノバクテリア由来インドールプレニル基転移酵素の結晶構造解析
プレニル化は、天然物の脂溶性を大きく変化させ、多くの場合、生物活性のより高い化合物を与える。その一つの例としてインドールテルペノイドが挙げられ、数多くの殺虫性、抗菌性、抗真菌性および抗癌性の化合物が多く含まれる。プレニル化は、プレニル基転移酵素によって、カチオン性のプレニル基が求電子剤として働き、アクセプター分子に転移されることによって触媒される。本研究ではシアノバクテリアから単離される 抗細菌、抗腫瘍化合物 hapalindole/ambiguine 生合成中のプレニル基転移酵素 AmbP1 に注目した。
AmbP1 は Mg2+イオン存在下、インドリルビニルイソニトリルの三位にゲラニル基の C-1 からインドールのC-3 への求電子置換反応を触媒するが、Mg2+イオン非存在下ではインドール C-2 へのプレニル基転移を触媒する。この Mg2+イオンによる反応位置の制御機構は興味深く、AmbP1 の立体構造を明らかにし、その反応機構を明らかにすることで、本反応の反応性、基質特異性の制御へと繋げることを目的とした。

AmbP1 アポ型の立体構造を 2.35 Å の分解能で得ることに成功した。その全体構造は、既知酵素と同様な
αββα構造を有していた。また、基質複合体の結晶構造を取得し詳細な解析を行った所、pH6.5 では C-2 位プレニル基転位反応の構造モデルが得られ、pH 8 では C-3 位プレニル基転位反応の構造モデルが得られた(図５)。驚くべきことに、C-3 位プレニル基転位反応では、活性中心に Mg2+イオンが配位し、その結果、活性中心の構造が変化することが明らかとなった。本研究より、プレニル基転移酵素の基質認識をコントロール
し、生物学的に有用な非天然型化合物を酵素合成するための有用な知見が与えられた。

図 5 インドールテルペノイド生合成酵素 AmbP1 の結晶構造解析
A) pH6.5 での複合体結晶構造 (C-2 プレニル基転移反応モデル)、B) pH8 での複合体結晶構造(C-3プレニル基転移反応モデル)

教育の概要
天然物化学教室では、薬学部の講義として、｢有機化学 V｣と｢天然物化学」を担当している。「有機化学 V」では、薬学における有機化学の基礎として、天然物を中心とした生体物質の化学、生物
活性、生合成を講義している。この中には、生体物質の分離精製法や、スペクトル解析による構造決定法、生合成研究法、植物バイオテクノロジーの基礎など天然物化学研究の最新の研究法も含まれている。天然物化学の教育は、ともすれば個々の化合物に個別的な、また記述的なものになりがちであるが、生合成的な分類体系を先ず理解させることにより、多様な構造からなる天然物を、医薬品資源となるケミカルプールとして把握しやすくする工夫を凝らした講義となっている。「天然
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物化学」の講義では、局方収載の天然薬物を中心に、世界各国で伝統薬として用いられる薬用植物、
また、近年生物活性天然物のソースとして研究の進展が注目されている海洋天然物、等を取り上げ、構造と生物活性、生合成、医薬資源としての評価等、医薬品資源としての天然物の重要性の理解を図っている。
大学院の講義では、「基礎薬科学特論 II」や「ケミカルバイオロジー特論」において内外の天然物化学の最先端研究についての講義を行っている。この中では、研究テーマの設定に至った着想や、あらたな研究法の開発、得られた成果の実用化への展望などについても詳述し、天然物研究の魅力
や、重要性が十分伝わるような講義となっている。
研究の項にあるように、当教室では天然物の生合成研究を中心に展開している。最先端の天然物
研究では、従来の有機化学的な研究法はもとより、生化学、分子生物学、構造生物学等多様な研究法の導入が必須であり、「天然物化学」は「天然物科学」へと脱皮しつつある。当教室に在籍する学部学生、大学院生には、これら多様な研究法の基礎となる幅広い知識と技術の習得を要求している。現在の研究テーマで用いる題材生物も、放線菌などのバクテリアから、糸状菌、高等植物、動物と多彩であり、生物種の違いにより自ずと研究法にも大きな差が生じる。個々の学生がその全てに関わるわけではないとしても、研究室の他のメンバーのテーマや研究内容、研究手法については、
誰もが十分に理解し、また議論ができるよう期待している。定期的に開催される教室のセミナーや研究報告会に参加し、議論に加わることにより、天然物の分離精製、スペクトルによる構造解析、生合成酵素の機能解析、生合成遺伝子のクローニングなど幅広い実験技術およびその基礎理論に習熟できるよう配慮している。また、研究報告会では、実験の計画、手法、結果と解釈を過不足なく整理して報告できるよう、プリントの作成やプレゼンテーションの仕方にも重点を置いて指導している。目的を達することのできなかった実験についても、どこにその原因があるかを参加者全員で議論し、情報を全員で共有し研究室の財産として継承することを心がけている。研究の成果は、国際学術誌に報告しているほか、テーマにより薬学会、生薬学会、天然有機化合物討論会、化学会、農芸化学会などで発表し、また国際学会での発表も奨励している。
当研究室出身者の多くは、大学、公立の研究機関、製薬、食品、化粧品等の民間企業の研究所で医薬品や機能性食品などの研究開発業務についているほか、官公庁で活躍している人材も多い。

自己点検・評価2009 年５月に阿部郁朗教授が着任し９年が経過した。2011 年より淡川孝義助教が着任、2013
年 8 月より松田侑大助教が着任、2014 年 4 月より森貴裕助教が着任した。なお、2015 年３月に脇本敏幸准教授が異動となり、2015 年 4 月より岡田正弘准教授が着任した。また、2015 年９月に松田侑大助教、2016 年３月に森貴裕助教が退職した。2017 年３月に中村仁美助教が着任し、１２月に退職した。2017 年５月に岡田正弘准教授が異動となった。2018 年１月に森貴裕助教が着任した。
｢天然物化学｣という学問分野は、自然界に存在する天然有機化合物の単離構造決定、生物活性、
構造活性相関、全合成、生合成、化学生態学、起源生物の分類・進化等々広範な学際領域にわたる
総合科学である。薬学系における天然物化学は、歴史的には、天然薬物の有効成分の解明、医薬品開発のための新リード化合物の探索を中心として発展してきた。現在においても新規リード化合物
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－
95 －

探索において天然物が重要なケミカルプールとして期待されているのは、天然物の示す構造多様性、
またそれによってもたらされる生物活性の多様性に由来している。当教室では、天然物化学のカバ
ーする領域の中でも、天然物の構造多様性をもたらす「生合成」に焦点を絞り、生合成経路の確立、生合成酵素の機能解明・発現制御、生合成酵素の機能改変、生合成酵素遺伝子による微生物・植物の二次代謝工学を目標に、より先鋭化した研究を展開してきた。
具体的な研究テーマは、研究の概要の項に記したとおりであるが、いずれも天然物の基本炭素骨格を構築する生合成酵素の機能解析が鍵となる研究である。研究開始当初、これらの酵素遺伝子に関する研究は国際的にもほとんど例がなく、遺伝子の探索に苦労したが、最近では多種の天然物生
産生物種のゲノム配列情報が明らかにされ、新規生合成酵素遺伝子のクローニングは比較的容易になり、当該年度においても新規生合成酵素遺伝子の取得、そのコードする酵素タンパクの精密な機能解析を達成した。研究成果は、いずれも国際学術誌に掲載され、また、国際学会の招待講演としても発表され、高い評価を得ている。この間公表した研究成果は、薬学領域のみならず理学系、農学系、また産業界の天然物化学研究者からも注目され、国内外から共同研究の申し込みも多い。今後は、これらの機能ゲノム学的研究の成果を、合成困難な稀少有用天然物の大量供給系の開発や、機能変換酵素を合理的にデザイン・作製するタンパク工学、またそれら酵素遺伝子を同種異種生物
へ導入発現する代謝工学、により多様な新規天然物からなるケミカルライブラリーの構築などへと展開し、天然物を利用した創薬研究に新たな局面を開拓して行きたい。

学
1)

術

論 文

Structure function and engineering of multifunctional non-heme iron dependent oxygenases in fungal
meroterpenoid biosynthesis. Nakashima, Y., Mori, T., Nakamura, H., Awakawa, T., Hoshino, S.,
Senda, M., Senda, T., Abe, I. Nature Commun., 9, 104 (2018).

2)

Reprogramming of the antimycin NRPS-PKS assembly lines inspired by gene evolution. Awakawa, T.,
Fujioka, T., Zhang, L., Hoshino, S., Hu, Z., Hashimoto, J., Kozone, I., Ikeda, H., Shin-ya, K., Liu,
W., Abe, I. Nature Commun., 9, 3534 (2018).

3)

Structural and computational bases for dramatic skeletal rearrangement in anditomin biosynthesis.
Nakashima, Y., Mitsuhashi, T., Matsuda, Y., Senda, M., Sato, H., Yamazaki, M., Uchiyama, M.,
Senda, T., Abe, I. J. Am. Chem. Soc., 140, 9743-9750 (2018).

4)

Novofumigatonin biosynthesis involves a non-heme iron-dependent endoperoxide isomerase fororthoester formation. Matsuda, Y., Bai, T., Phippen, C. B. W., Nødvig, C. S., Kjærbølling, I., Vesth,
T. C., Andersen, M. R., Mortensen, U. H., Gotfredsen, C. H., Abe, I., Larsen, T. O. Nature

Commun., 9, 2587 (2018).
5)

Biosynthetic pathway for furanosteroid demethoxyviridin and identification of an unusual pregnane
side-chain cleavage. Wang, G.-Q., Chen, G.-D., Qin, S.-Y., Hu, D., Awakawa, T., Li, S.-Y., Lv,
－88－
－
96 －

J.-M., Wang, C.-X., Yao, X.-S., Abe, I., Gao, H. Nature Commun., 9, 1838 (2018).
6)

Molecular insights for Mg2+-dependent allosteric control of indole prenylation by aromatic
prenyltransferase AmbP1. Awakawa, T., Mori, T., Nakashima, Y., Zhai, R., Wong, C. P., Hillwig, M.
L., Liu, X., Abe, I. Angew. Chem. Int. Ed., 57, 6810-6813 (2018).

7)

Two distinct substrate binding modes for the normal and reverse prenylations of hapalindoles by the
prenyltransferase AmbP3. Wong, C. P., Awakawa, T. Nakashima, Y., Mori, T., Zhu, Q., Liu, X.,
Abe, I. Angew. Chem. Int. Ed., 57, 560-563 (2018).

8)

Computational studies on biosynthetic carbocation rearrangements leading to quiannulatene: initialconformation regulates biosynthetic route, stereochemistry, and type of skeleton. Sato, H.,
Mitsuhashi, T., Yamazaki, M., Abe, I., Uchiyama, M. Angew. Chem. Int. Ed., 57, 14752-14757(2018).

9)

Elucidation and heterologous reconstitution of chrodrimanin B biosynthesis. Bai, T., Quan, Z., Zhai,
R., Awakawa, T., Matsuda, Y., Abe, I. Org. Lett., 20, 7504-7508 (2018).

10) The crystalline sponge method enabled the investigation of a prenyltransferase-terpene synthasechimeric enzyme, whose product exhibits broadened NMR signals. Mitsuhashi, T., Kikuchi, T.,
Hoshino, S., Ozeki, M., Awakawa, T., Shi, S.-P., Fujita, M., Abe, I. Org. Lett., 20, 5606-5609(2018).
11) Unique chemistry of non-heme iron dependent enzymes in fungal biosynthetic pathway. Nakamura,
H., Matsuda, Y., Abe, I. Nat. Prod. Rep., 35, 633-645 (2018).
12) Catenulobactins A and B, heterocyclic peptides with Fe(III)-chelating activity isolated from rareactinomycetes Catenuloplanes sp. RD067331 combined-cultured with mycolic acid-containing
bacterium. Hoshino, S., Ozeki, M., Awakawa, T., Morita, H., Onaka, H., Abe, I. J. Nat. Prod., 81,
2106-2110 (2018).
13) Hinduchelins A–D, noncytotoxic catechol derivatives from Streptoalloteichus hindustanus. He, F.,
Nakamura, H., Hoshino, S., Chin, J. S. F., Yang, L., Zhang, H.-P., Hayashi, F., Abe, I. J. Nat.

Prod., 81, 1493–1496 (2018).
14) Biosynthesis of the teleocidin-type terpenoid indole alkaloids. Awakawa, T., Abe, I. Org. Biomol.

Chem., 16, 4737–4916 (2018).
15) Chimeric terpene synthases possessing both terpene cyclization and prenyltransfer activities.
－89－
－
97 －

Mitsuhashi T., Abe, I. ChemBioChem, 19, 1106-1114 (2018).
16) A tryptophan prenyltransferase with broad substrate tolerance from Bacillus subtilis subsp. natto.
Sugita, T., Okada, M., Nakashima, Y., Tian, T., Abe, I. ChemBioChem, 19, 1396-1399 (2018).
17) Biosynthetic studies on teleocidins in Streptomyces. Abe, I. J. Antibiot., 71, 763-768 (2018).
18) Umezawamides, new bioactive polycyclic tetramate macrolactams isolated from a combined-cultureof Umezawaea sp. and mycolic acid-containing bacterium. Hoshino, S., Wong, C. P., Ozeki, M.,
Zhang, H., Hayashi, F., Awakawa, T., Asamizu, S., Onaka, H., Abe, I. J. Antibiot., 71, 653-657(2018).
19) Mirilactams C-E, novel polycyclic macrolactams isolated from combined-culture of Actinosynnema
mirum NBRC 14064 and mycolic acid-containing bacterium. Hoshino, S., Ozeki, M., Wong, C. P.,
Zhang, H., Hayashi, F., Awakawa, T., Morita, H., Onaka, H., Abe, I. Chem. Pharm. Bull., 66, 660667 (2018).
20) Tetrahydrofuran lignans: Melanogenesis inhibitors from Premna integrifolia wood collected in
Myanmar. Win, N. N., Woo, S.-Y., Ngwe, H., Prema, Wong, C. P., Ito, T., Okamoto, Y., Tanaka,
M., Imagawa, H., Asakawa, Y., Abe, I., Morita, H. Fitoterapia, 127, 308-313 (2018).
21) Two new pyrrolo-2-aminoimidazoles, Clathriroles A and B, from marine sponge, Clathria prolifera
collected in Myanmar. Woo, S.-Y., Win, N. N., Wong, C. P., Ito, T., Hoshino, S., Ngwe, H., Aye,
A. A., Han, N., Zhang, H., Hayashi, F., Abe, I., Morita, H. J. Nat. Med., 72, 803-807 (2018).
22) Rational engineering of a designed protein cage for siRNA delivery. Edwardson, T. G. W., Mori, T.,
Hilvert, D. J. Am. Chem. Soc., 140, 10349-10442 (2018).
23) A non-canonical proximal heme ligand affords an efficient peroxidase in a globin fold. Pott, M.,
Hayashi, T., Mori, T., Mittl, P. R. E., Green, A. P., Hilvert, D. J. Am. Chem. Soc., 140, 1535-1543(2018).
24) Nonribosomal biosynthesis of backbone-modified peptides. Niquille, D. L., Hansen, D. A., Mori, T.,
Fercher, D., Kries, H., Hilvert, D. Nature Chem., 9, 282-287 (2018).
25) Capture and characterisation of a reactive haem-carbenoid complex in an artificial metalloenzyme.
Hayashi, T., Tinzl, M., Mori, T., Krengel, U., Proppe, J., Soetbeer, J., Klose, D., Jeschke, G.,
Reiher, M., Hilvert D. Nature Catalysis, 1, 578-584 (2018).

－90－
－
98 －

26) Total enzyme syntheses of napyradiomycins A1 and B1. McKinnie, S. M. K., Miles, Z. D., Jordan,
P. A., Awakawa, T., Pepper, H. P., Murray, L. A. M., George, J. H., Moore, B. S. J. Am. Chem.

Soc., 140, 17840–17845 (2018).

総説・著書・教科書・特許
著書1) 森貴裕, 阿部郁朗：酵素の立体構造を基盤にした新規生体触媒の開発、化学, 73, pp. 32-36(2018).
2) 中嶋優, 阿部郁朗：多段階反応を触媒する酸化酵素のエンジニアリング、現代化学, 567,
pp.17-21 (2018).
3) 淡川孝義：テルペンインドールアルカロイドテレオシジンの生合成反応、有機合成化学協会
誌、76, pp.410-413 (2018).
招待講演
1)

阿 部 郁 朗 ： 2018.01.15“Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products”
2018 Synthetic Biotechnology Training Course (Beijing, China)

2)

阿部郁朗：2018.01.19 “Unusual Enzyme Reactions in Natural Product Biosynthesis”
The Scripps Research Institute Florida, Department of Chemistry (Florida, USA)3) 阿部郁朗：2018.01.23“Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis”
The Society for Industrial Microbiology (SIMB), (Florida, USA)4)

阿部郁朗：2018.02.02「薬用天然物の生合成リデザイン」徳島大学薬学部、大学院特別講義
（徳島）

5)

阿部郁朗：2018.02.28“Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid
Biosynthesis” 8th CMDD Symposium on Marine Natural Products (Seoul, Korea)

6)

阿部郁朗：2018.03.21“Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products” 34th
International Conference on Natural Products 2018 (ICNP 2018) (Penang, Malaysia)

7)

阿 部 郁 朗 ： 2018.04.04“Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products”
Zhejiang University, College of Pharmacy (Hangzhou, China)

8)

阿 部 郁 朗 ： 2018.04.05“Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products”
－91－
－
99 －

Zhejiang University of Technology, CIGP (Hangzhou, China)
9)

阿部郁朗：2018.04.13「酵素工学を基盤とする生合成リデザイン」東京大学大学院農学生命科学
研究科 微生物潜在酵素(天野エンザイム)寄付講座開設記念シンポジウム 微生物酵素による「ものづくり」、東京大学（東京）10) 阿部郁朗：2018.05.03 “Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products”
Chongqing University, School of Pharmaceutical Sciences (Chongqing, China)11) 阿部郁朗：2018.05.22 “Engineered Biosynthesis of Fungal Meroterpenoids” The 1st
Mini-symposium: Frontiers in Terpenoids Biosynthesis, Wuhan University, School of
Pharmaceutical Sciences (Wuhan, China)
12) 阿部郁朗：2018.05.26「人工生合成マシナリーの合理的再構築による次世代天然物化学」新
学術領域「生合成リデザイン」第４回公開シンポジウム (北海道)
13) 阿部郁朗：2018.06.04“Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products” 24th
International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB) and 15thFederation of Asian and Oceanian Biochemists and Molecular Biologists (FAOBMB)
Congress (Seoul, Korea)
14) 阿部郁朗：2018.06.05“Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products”
Seoul National University, School of Pharmacy (Seoul, Korea)
15) 阿部郁朗：2018.07.01“Structure-guided Engineering of Multifunctional Oxygenases inComplex Natural Products Biosynthesis”2nd Joint AFOB-EFB Symposium on Biocatalysis(Geneva, Switzerland)16) 阿部郁朗：2018.09.01“Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis”
Int Forum on Natural Products (Beijing, China)17) 阿部郁朗：2018.09.02“ Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products”
European Conference on Natural Products (Frankfurt, Germany)18) 阿部郁朗：2018.09.06“Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis”
1st German-Japanese Joint Symposium on the Biosynthesis of Natural Products (Bonn,
Germany)19) 阿部郁朗：2018.09.16 「生薬有効成分の生合成研究」日本生薬学会 第 65 回年会 (広島)
－－92－
100 －

20) 阿部郁朗：2018.10.11“Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products” Oregon State
University, Collage of Pharmacy (Corvallis, USA)21) 阿部郁朗：2018.10.20“Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products” Beijing
University of Chinese Medicine, School of Chinese Materia Medica (Beijing, China)22) 阿部郁朗：2018.10.21“Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products” Henan
University of Chinese Medicine, School of Pharmaceutical Sciences (Zhengzhou, China)23) 阿部郁朗：2018.10.21“Engineered Biosynthesis of Fungal Meroterpenoids”武漢大学(Wuhan,China)24) 阿部郁朗：2018.10.29“Unusual Enzyme Reactions in Natural Products Biosynthesis” Shanghai
Jiao Tong University, Molecular Microbiology Laboratory (Shanghai, China)25) 阿部郁朗：2018.11.14“Unusual Enzyme Reactions in Natural Products Biosynthesis” 2018
Qingdao International Technology Transfer Conference, Synthetic Biology Workshop (Qingdao,
China)
26) 阿部郁朗：2018.11.17“Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products” Jinan
University, School of Pharmacy (Guangzhou,China)27) 阿部郁朗：2018.11.22“Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis” KSPJSP-CSP Joint Symposium (Seoul, Korea)
28) 阿部 郁朗：2018.11.26「二次代謝酵素が担う多様な反応と精密構造に基づく酵素リデザイン」第 23回東京大学生物工学センターシンポジウム、東京大学 (東京)29) 阿部 郁朗：2018.11.28“Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis”
Nanjing University, School of Life Sciences (Nanjing, China)30) 阿部 郁朗：2018.11.28“Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis”
Nanjing University of Chines Medicine (Nanjing, China)31) 阿部郁朗：2018.12.01"Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis" 第 20回生体触媒化学シンポジウム、東工大 (神奈川)

－－93－
101 －

32) 淡川孝義：2018.11.08「微生物アルカロイド生合成経路の開拓と物質生産への応用」 高磁場・高感度
NMR 利活用促進のための天然物分野シンポジウム 2018 (神奈川)33) 森貴裕：2018.09.16「天然薬物生合成酵素の立体構造解析と酵素工学に関する研究」日本生薬学会 第65 回年会 (広島)34) 森貴裕：2018.11.16「天然薬物生合成酵素の立体構造解析と酵素工学に関する研究」酵素工学研究会
第 80 回講演会 (東京)

国際交流、及び社会への貢献
1)

阿部

郁朗：Fellow of The Royal Society of Chemistry2)

阿部郁朗：Faculty Member: Faculty of 10003)

阿部郁朗：Editorial Board Member: Natural Product Reports4)

阿部郁朗：Editorial Board Member: Journal of Biological Chemistry5)

阿部郁朗：Section Editor: Comprehensive Natural Products IIII

6)

阿部

郁朗：Editorial Board Member: Natural Products and Bioprospecting

7)

阿部郁朗：Editorial Board Member: Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences

8)

Guest Editor: Org. Biomol. Chem. "Biosynthesis"

9)

Guest Editor: J. Ind. Microbiol. Biotechnol. "Natural Products"10) 阿部

郁朗：Executive Committee Member: TERPNET

11) 阿部

郁朗：Advisory Member: Phytochemical Society of Asia

12) 阿部

郁朗：Co-organizer: PACIFICHEM, Biosynthesis of Natural Products13) 阿部

郁朗：Co-Organizer: SIMB, Natural Products

14) 阿部

郁朗：Co-Organizer: 3rd European Conference on Natural Products
－－94－
102 －

15) 阿部 郁朗：Co-Organizer: Geremany-Japan Seminar, Biosynthesis of Natural Products16) 阿部

郁朗：Member: American Society of Biochemistry and Molecular Biology17) 阿部

郁朗：Member: American Society of Pharmacognosy18) 阿部 郁朗：Section Editor: Comprehensive Natural Products III19) 阿部

郁朗：Advisory Member: Phytochemical Society of Asia

20) 阿部 郁朗：日本薬学会 生薬天然物部会 常任世話人
21) 阿部

郁朗：日本生薬学会 評議員、財務理事、副会長、会長

22) 阿部

郁朗：天然有機化合物討論会

23) 阿部

郁朗：酵素工学研究会 役員（委員）24) 阿部

郁朗：植物化学研究会（植物化学シンポジウム）世話人、代表

25) 阿部

郁朗：公益財団法人 薬理研究会 評議員

26) 阿部

郁朗：日本学術振興会 科学研究費委員会 専門委員

27) 阿部

郁朗：日本学術振興会 特別研究員等審査会、国際事業委員会 専門委員

28) 阿部

郁朗：農業・食品産業技術総合研究機構競争的資金事業 専門委員

世話人

29) 阿部 郁朗：厚生労働省 薬事・食品衛生審議会 臨時委員
30)

阿部 郁朗：厚生労働省 食品規格部 会員

31) 阿部 郁朗： 文部科学省 大学設置・学校法人審議会
32) 阿部

専門委員

郁朗：新学術領域（研究領域提案型）平成 28～32 年度 生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学「生合成リデザイン」代表

－－95－
103 －

◆ 基礎有機化学教室 ◆
教 授

内山 真伸

(うちやま まさのぶ)

平成 5 年東北大学薬学部卒、平成 7 年東京大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：理化学研究所准主任研究員、博士（薬学）准教授宮本 和範（みやもとかずのり）

平成 14 年徳島大学薬学部卒、平成 16 年同大大学院薬学研究科博士前期課程修了
前職：徳島大学大学院薬科学教育部 助教、博士（薬学）助 教平野 圭一（ひらのけいいち）

平成 16 年東京大学薬学部卒、平成 21 年 Münster 大学大学院博士課程修了
前職：JSPS 特別研究員、Dr. rer. nat.

特任助教 王 超（おうちょう）

平成 14 年北京大学理学部化学科卒、平成 19 年北京大学大学院化学系研究科博士課程修了
前職：JSPS 特別研究員（定着促進）、博士（理学）特任助教 金澤 純一朗（かなざわじゅんいちろう）平成 23 年東京大学薬学部卒、平成 25 年東京大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：日本たばこ産業株式会社 研究員、博士（薬科学）

研究の概要"原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって物質を科学する"
１．物質科学・生命科学を支援する高度分子変換法の開発（反応化学・合成化学）
２．有機化学、無機化学、金属化学の枠を超えた周期表横断型化学（元素化学）
３．中間体・遷移状態の構造化学と反応機構の解明（物理化学・分光学・理論計算）
４．合成化学・分光学・計算化学を基盤とした物質創製（物質科学・生命科学）

－－37－
104 －

基礎有機化学教室では、1）物質の性質・現象を分子・原子・電子といった“化学の言葉”として理解し（観る・知る）、2）原子どうしの結合を自在に操る反応を開発する（創る）、3）機能ある物
質をつくりだす（産む）ことを目指し、日々研究を行っています。
分子レベルでの「ものづくり」は現代社会を支えるキーサイエンスの一つです。私たちの研究室
では、1 m の 1/10 億 (ナノメートル；nm) 以下という小さな小さな分子を緻密に構築する技術の開発に取り組んでいます。また、そのためにはこの小さな世界での出来事を正確に探る必要があります。ここで有効になるのが、計算化学・理論化学であり、物理化学・分光学です。最近の分光学・理論計算の進歩によって、物質を形成する電子の状態や、分子が反応するスナップショットを正確に予測・再現できることがわかってきました。合成化学・分光学・理論計算の３つ手法を柱として、分野横断型の元素化学/有機化学を展開し、生命現象の解明・新たな物質科学の創出に挑んでいます。

１．金属の特性を活かした分子変換法の開発
有機金属化合物は、高分子および低分子合成中間体として、工業的にも研究室的にも広く使われています。最近の有機反応開発の進歩に伴って、特に非芳香族性炭化水素の金属錯体化学は、炭素– 炭素結合形成や炭素-ヘテロ元素結合形成に大きく貢献しています。しかしながら、芳香族金属錯体化学は、その調製法が数少ないため、研究の進展が大きく遅れています。最も有効だとされてきた芳香環上でのトランスメタル化反応を用いる方法では、最初のステップに反応性の高いアルキル
リチウムや Grignard 試薬を用いる必要があるため、様々な官能基との共存が難しく、ハロゲン、
シアノ、アミド、エステルなどの電子求引性官能基やπ電子欠如系の芳香環を有する基質には適用できません。また、水素化金属や炭素化金属の不飽和結合への付加反応は、非芳香族系化合物の合成には威力を発揮しますが、芳香族系化合物には無力です。
当研究室ではこのような状況を鑑み、新たな金属試薬を分子設計し、元素の特性を活かした反応
開発を行っています。
1-1.アニリンからアリールエーテルへの変換反応
アミノ基は天然物をはじめとして様々な機能性分子にあまねく存在する官能基です。そのため、アミノ基を簡便に他の官能基に変換する方法を確立することができれば、新たな有用化合物の探索がより容易になると考えられます。我々は、これまでに遷移金属触媒をもちいてアリールアンモニ
ウム塩の炭素－窒素結合の切断を介した炭素－炭素結合形成反応を開発してきましたが、今回、カリウムアルコキシドが速やかにアリールアンモニウム塩の炭素－窒素結合を炭素－酸素結合に組み替える反応を進行させることを見出しました。本手法はグラムスケールでの運用も可能であり、複雑な構造を有する医薬品あるいはその誘導体の合成にも非常に有用なプロセスです。

－－38－
105 －

1-2. C–N、C–O 切断型クロスカップリング反応を用いた重縮合反応
遷移金属触媒を用いるクロスカップリング反応は工業的にも重要な化学プロセスであり、これまでに様々な手法が開発されてきました。これまで我々は、アリールハライド（Ar–I, Br, Cl）を求電子剤として用いる従来型の方法に代わり、ニッケル触媒存在下、フェノール類やアニリン類に由来するアリールエーテルとアンモニウム塩を用いるクロスカップリング反応を開発してきました。今回、この反応を OLED や有機電界トランジスタなどの光学材料素子として重要なπ共役ポリマーの合成に展開しました。ニッケル触媒の存在下、求電子剤として分子内に２つのメトキシ基を有する芳香環と求核剤として分子内に２つのマグネシウムハライド基を有する芳香環の重縮合反応が速やかに進行し、20 kDa を超える数平均分子量を有するポリマーを与えます。また、パラジウム触媒を用いることで、ビスアンモニウム化合物を求電子剤に用いることもできます。本反応は、高分子の新たな精密合成法を拓く重要な知見であり、さらなる展開が期待されます。

1-3.シリル亜鉛種の系中発生法とシリル亜鉛化反応への展開
有機亜鉛種はその反応性と化学選択性から、現在の有機合成化学において重要な反応試薬です。
我々は、これまでにジボロン試薬のホウ素－ホウ素結合の系中活性化を介したボリル亜鉛種の発生法ならびにホウ素化反応の開発に成功しておりますが、同様のコンセプトにてジシラン試薬からシリル亜鉛種を発生することは困難でした。今回、シリルホウ素試薬 PhMe2Si–B(pin) を用い、適切な添加剤でジメチル亜鉛を活性化することにより系中でシリル亜鉛種（Si–Zn）が発生し、高い位置選択性をもって末端アルキンへのシリル亜鉛化反応が進行することを見出しました。

－－39－
106 －

２．理論計算化学支援による新たな物質・概念の提案
2-1.外部刺激応答性の近赤外有機色素の開発
近赤外領域に強い吸収・発光を示す有機分子はセキュリティーインクやバイオイメージング、光線力学療法などをはじめとした多くの分野での応用がますます期待されています。しかしながら、既存の分子は安定性に乏しい、あるいは合成が困難なものが多く、これらの問題の解決は喫緊の課題です。我々は、岡山大医歯薬の澤田教授・神野准教授の研究グループとの共同研究にて開発した
イソアミノベンゾピラノキサンテン分子 iso-ABPX を合成する過程で、痕跡量の新分子すなわち架橋型テトラアリールパラキノジメタン（BTAQ: bridged tetra-aryl-p-quinodimethane）が得られることを見いだし、その物性を詳細に研究したところ 800 nm を超える領域に吸収・発光帯を有することが明らかなりました。また、酸化反応にてラジカルカチオン体、ジカチオン体を作り分けることができ、これらが安定かつ特徴的な光学特性を示すことがわかりました。このように、BTAQ は酸化還元に応答して、近赤外域での機能を調節できる新しい有機機能性材料です。

2-2.ダンベル型、クラッカー型カルボランアニオンダイマーの創製
弱配位性アニオン種はカチオン種あるいは Lewis 酸金属種との相互作用が非常に弱いため、これ
ら高活性化学種の単離や利用に用いることができるなど、基礎化学から応用分野まで広くその重要性が知られています。今回我々は、ただでさえ配位性が低いカルボランアニオン（CB11H11–）を二量化させることで分子内に広く負電荷を分散させ、より配位性が低いアニオン性分子を作り出しました。現在、これらのアニオン種を鍵とした新たなカチオンの化学を展開中です。

－－40－
107 －

３．プロセス化学の発展につながる新しい反応開発
3-1.安価な次亜塩素酸ナトリウム五水和物を酸化剤として用いるジアセトキシヨードアレーンの合成
ジアセトキシヨードアレーン（ArI(OAc)2）は良好な熱安定性を有し、爆発性もなく、さらには毒性も低いため有機合成化学において近年よく用いられる酸化剤です。その高い酸化力により、アルケン、アルキン、アルコール、フェノール、アミン、スルフィド、カルボニル化合物など、非常に幅広い化合物群を温和な条件下で効率よく酸化することができます。しかしながら、より広く一般に利用される試薬とするには、その合成プロセスのさらなる改善とそれに伴う価格の低減化が重要になります（現在の価格はおよそ ＄320/mol）。そこで私たちは、極めて安価で取り扱いが容易ながらも、これまで合成化学への応用があまりなされていない次亜塩素酸ナトリウム五水和物（NaClO•5H2O：＄15/mol）に注目しました。これを用いたヨードアレーンの酸化反応を酢酸中で行うことにより、幅広いジアセトキシヨードアレーン類を高い収率にて合成する方法を確立しました。
一般に用いられる mCPBA と比較しても（およそ＄240/mol）、低コストかつ高い安全性をもって運用できる本反応は、新しい工業プロセスとして大きく注目されています。

教育の概要
基礎有機化学教室は、薬学部の講義として、学部総合科目「化学薬学概論」、学部２年生 W ター
ム「インタラクティブ有機化学」、A2 ターム「有機化学 III」
、学部３年生 S1 ターム「有機化学演習
II」、W ターム「医薬化学 III」、を担当し学部教育に参画している。
「化学薬学概論」、「インタラクティブ有機化学」「有機化学演習 II」では教員が連携して担当している。
「有機化学 III」ではラジカル
－－41－
108 －

の化学、多重結合への求電子付加反応の化学、フロンティア軌道論、芳香族化合物の化学などを中心に、薬学の根源である分子構造からその物性・機能を考える力を身につけられるよう講義をおこなっている。
「医薬化学 III」では有機分子の設計のための論理・軌道概念と化学の教育を講義し、合成化学、反応化学とは別の視点での有機化学の電子構造化学概念とその生命科学・創薬化学への応用を、学生の理解と考える努力を促すよう作成した資料を基に解説を行なっている。また、学部３年生には「薬学実習 I」の最初のセクションを担当し、基礎的な実験技術の習得だけではなく、安全に有機化学実験を行うための知識等についても丁寧に指導を行っている。大学院では「ケミカ
ルバイオロジー特論」を担当している。
「ケミカルバイオロジー特論」では、計算化学を概説し、医薬化学を指向した基礎有機化学と構造有機化学について講義している。
研究室内では、「原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって物質を科学する」という研究目標を達成すべく、人材育成を行なっている。創薬研究には、有機化学・物理化学・計算化学等の幅広い教養とともに自らが考える力を併せ持つ必要がある。日々の研究においては一人一人とのディスカッショ
ンを密に行ない、研究テーマから各種実験技術の習得等、綿密な教育を心がけているのと同時に、自由な発想に基づく各自のアイデアを重視している。当教室におけるセミナーでは、研究報告および文献紹介を定期的に行ない、研究の理解・プレゼンテーション及び議論する能力の習得に力を入れている。セミナーにおいては学年に関係なく活発な議論が行なわれることが当教室のセミナーの特長である。さらに研究室外においても積極的に研究室メンバーが関連学会・シンポジウムに参加することを奨励し、国内外の研究者との意見交換によって自身の研究の意義を再確認し、視野を広げることにも努めている。研究活動において英語による議論は重要であり、教室内での外国人研究員を含めた論理的な議論はもとより、メンバー
を海外へ派遣する機会も設けており、国際的に活躍できる人材育成を実践している。

自己点検･評価
当研究室は、２０１０年４月からの新設教室であるが、改築や設備の導入などは概ね完了し、充実した研究・教育活動を行っている。本年度は、博士課程の学生を筆頭に、修士課程学生、４年生が研究室スタッフとともに日夜研究活動に励み、学会等で成果発表を行っている。さらに当教室では他の研究グループとの共同研究も盛んであり、それらの成果は国際誌に学術論文として掲載されている。こうした業績は国内外からの注目を浴びており、国際学会を含む招待講演１４件、ならびに１０件に及ぶ国内外学会等からの受賞など広く評価を受けている。
当教室では化学を基盤とし、物質科学・生命科学への貢献、これまでの有機化学・無機化学の枠を超えた元素化学の構築、さらに計算化学・物理化学によるより深い理解を目標として研究を行っている。同様に、そのような幅広い分野で活躍し、国際的にリーダーシップを発揮できる人材を今後輩出していくことでさらなる発展としていきたい。
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
学 術 論 文1.

Cross-coupling polycondensation via C–O or C–N bond cleavage
Ze-Kun Yang, Ning-Xin Xu, Ryo Takita, Atsuya Muranaka, Chao Wang,* and Masanobu Uchiyama*
Nature Commun., 2018, 9, 1587.
－－42－
109 －

2.

Stable Thiele’s Hydrocarbon Derivatives Exhibiting Near-Infrared Absorption/Emission and Two-Step
Electrochromism
Yuta Okamoto, Masaru Tanioka,* Atsuya Muranaka,* Kazunori Miyamoto, Tetsuya Aoyama, Xingmei
Ouyang, Shinichiro Kamino, Daisuke Sawada, and Masanobu Uchiyama*J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 17857-17861.

3.

Structural and Computational Bases for Dramatic Skeletal Rearrangement in Anditomin Biosynthesisy
Yu Nakashima, Takaaki Mitsuhashi, Yudai Matsuda, Miki Senda, Hajime Sato, Mami Yamazaki,
Masanobu Uchiyama,* Toshiya Senda,* and Ikuro Abe*J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 9743-9750.

4.

Development of a Series of Practical Fluorescent Chemical Tools To Measure pH Values in Living
Samples
Shodai Takahashi, Yu Kagami, Kenjiro Hanaoka,* Takuya Terai, Toru Komatsu, Tasuku Ueno,
Masanobu Uchiyama, Ikuko Honda, Noboru Mizushima, Tomohiko Taguchi, Hiroyuki Arai, Tetsuo
Nagano and Yasuteru Urano*
J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 5925-5933.

5.

N-Alkynylpyridinium Salts: Highly Electrophilic Alkyne-Pyridine Conjugates as Precursors of CationicNitrogen-Embedded Polycyclic Aromatic Hydrocarbons
Naoyuki Toriumi,* Norihito Asano, Kazunori Miyamoto, Atsuya Muranaka, and Masanobu Uchiyama*J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 3858-3862.

6.

Computational Studies on Biosynthetic Carbocation Rearrangements leading to Quiannulatene: Initial
Conformation Regulates Biosynthetic Route, Stereochemistry, and Type of Skeleton
Hajime Sato,* Takaaki Mitsuhashi, Mami Yamazaki, Ikuro Abe,* and Masanobu Uchiyama*
Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 14752-14753.

7.

Control of the Stereochemical Course of [4+2] Cycloaddition during trans-Decalin Formation by
Fsa2-Family Enzymes
Naoki Kato,* Toshihiko Nogawa, Ryo Takita, Kiyomi Kinugasa, Misae Kanai, Masanobu Uchiyama,
Hiroyuki Osada, and Shunji Takahashi
Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 9754-9758.

8.

In Situ Generation of Silylzinc by Si–B Bond Activation Enabling Silylzincation and Silaboration ofTerminal Alkynes
Yuki Nagashima,* Daiki Yukimori, Chao Wang, and Masanobu Uchiyama*
Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 8053-8057.

9.

From Aniline to Aryl Ether: A Facile, Efficient and Versatile Synthetic Protocol Employing Mild
Conditions
Dong-Yu Wang, Ze-Kun Yang, Chao Wang,* Ao Zhang,* and Masanobu Uchiyama*
Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 3641-3635.

10. "Dumbbell"- and "Clackers"-Shaped Dimeric Derivatives of Monocarba-closo-dodecaborate
Yu Kitazawa,* Mamoru Watanabe, Yui Masumoto, Mai Otsuka, Kazunori Miyamoto, Atsuya
Muranaka, Daisuke Hashizume, Ryo Takita, and Masanobu Uchiyama*
－－43－
110 －

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 1501-1504.
11. Discovery of a small molecule to increase cardiomyocytes and protect the heart after ischemic injury.
Hironori Hara, Norifumi Takeda,* Masaki Kondo, Mio Kubota, Tatsuo Saito, Junichi Maruyama,
Takayuki Fujiwara, Sonoko Maemura, Masamichi Ito, Atsuhiko T. Naito, Mutsuo Harada, Haruhiro
Toko, Seitaro Nomura, Hidetoshi Kumagai, Yuichi Ikeda, Hiroo Ueno, Eiki Takimoto, Hiroshi
Akazawa, Hiroyuki Morita, Hiroyuki Aburatani, Yutaka Hata, Masanobu Uchiyama,* Issei Komuro*
JACC Basic Transl Sci., 2018, 3, 639-653.
12. Theoretical Study of Sesterfisherol Biosynthesis: Computational Prediction of Key Amino Acid Residue
in Terpene Synthase
Hajime Sato*, Koji Narita, Atsushi Minami, Mami Yamazaki, Chao Wang, Hironori Suemune, Shingo
Nagano, Takeo Tomita, Hideaki Oikawa, and Masanobu Uchiyama*
Sci. Rep., 2018, 8, 2473.
13. Direct Synthesis of Aryl-annulated [c]Carbazoles by Gold(I)-catalysed Cascade Reaction of
Azide-diynes and Arenes
Yuiki Kawada, Shunsuke Ohmura, Misaki Kobayashi, Wataru Nojo, Masaki Kondo, Yuka Matsuda,
Junpei Matsuoka, Shinsuke Inuki, Shinya Oishi, Chao Wang, Tatsuo Saito, Masanobu Uchiyama,*
Takanori Suzuki,* and Hiroaki Ohno*
Chem. Sci., 2018, 9, 8416-8425.
14. Near-Infrared Fluorescence from In-Plane-Aromatic Cycloparaphenylene Dications.
Yui Masumoto, Naoyuki Toriumi, Atsuya Muranaka,* Eiichi Kayahara, Shigeru Yamago,* Masanobu
Uchiyama*
J. Phy. Chem. A, 2018, 122, 5162-5167.
15. Computational Study on a Puzzle in the Biosynthetic Pathway of Anthocyanin: Why is an Enzymatic
Oxidation/ Reduction Process Required for a Simple Tautomerization?
Hajime Sato, Chao Wang, Mami Yamazaki, Kazuki Saito*, Masanobu Uchiyama*
PLoS ONE, 2018, 13(6): e0198944.
16. Safer Synthesis of (Diacetoxyiodo)arenes using Sodium Hypochlorite Pentahydrate (NaClO•5H2O)
Ayumi Watanabe, Kazunori Miyamoto,* Tomohide Okada, Tomotake Asawa, and Masanobu
Uchiyama*
J. Org. Chem, 2018, 83, 14262-14268.
17. Mechanistic Study on Aryl Exchange Reaction of Diaryl-λ3-iodane with Aryl Iodide
Yui Masumoto, Kazunori Miyamoto,* Takuto Iuchi, Masahito Ochiai, Keiichi Hirano, Tatsuo Saito,
Chao Wang, and Masanobu Uchiyama*J. Org. Chem., 2018, 83, 289-295.
18. Deprotonative Metalation of Methoxy-Substituted Arenes Using Lithium 2,2,6,6-Tetramethylpiperidide:Experimental and Computational Study
19. Gaku Akimoto, Mai Otsuka, Ryo Takita, Masanobu Uchiyama,* Madani Hedidi, Ghenia
Bentabed-Ababsa, Frédéric Lassagne, William Erb, and Florence Mongin*
J. Org. Chem, 2018, 83, 13498-13506.
－－44－
111 －

20. One-pot

Annulation

for

Biaryl-fused

Monocarba-closo-dodecaborate via Aromatic B–H

Bond

Disconnection
Gaku Akimoto, Mai Otsuka, Kazunori Miyamoto, Atsuya Muranaka, Daisuke Hashizume, Ryo Takita*
and Masanobu Uchiyama*
Chem. Asian J., 2018, 13, 913-917.
21. Synthesis of a chiral [2]rotaxane: Induction of a helical structure through double threading
Toshihiro Tsukamoto, Ryota Sasahara, Atsuya Muranaka,* Yuzuki Miura, Yu Suzuki, Masaki Kimura,
Shinobu Miyagawa, Tsuneomi Kawasaki, Nagao Kobayashi,* Masanobu Uchiyama, and Yuji
Tokunaga*
Org. Lett., 2018, 20, 4745-4748.
22. Analysis of Degradation Products of Nerve Agents via Post-pentafluorobenzylation Liquid
Chromatography-tandem Mass Spectrometry
Mai Otsuka*, Koichiro Tsuge, Yasuo Seto, Hajime Miyaguchi, Masanobu Uchiyama
J. Chromatogr. A, 2018, 1577.
23. The Energetic Viability of ∆1-Piperideine Dimerization in Lysine-derived Alkaloid Biosynthesis
Hajime Sato, Masanobu Uchiyama, Kazuki Saito, and Mami Yamazaki*
Metabolites, 2018, 8, 48.
24. Influence of perfluorinated ionomer in PEDOT:PSS on the rectification and degradation of organic
photovoltaic cells.
Calvyn T. Howells,* Sueda Saylan, Haeri Kim, Khalid Marbou, Tetsua Aoyama, Aiko Nakao,
Masanobu Uchiyama, Ifor D.W. Samuel, Dong-Wook Kim, Marcus S. Dahlem and Pascal André*
J. Mater. Chem. A, 2018, 6, 16012-16028.
25. Simultaneous Edge-on to Face-on Reorientation and 1D Alignment of Small π-Conjugated Molecules
Using Room-Temperature Mechanical Rubbing
Jean-Charles Ribierre,* Toshihiko Tanaka,* Li Zhao, Yuki Yokota, Shinya Matsumoto, Daisuke
Hashizume, Kazuto Takaishi, Tsuyoshi Muto, Benoit Heinrich, Stéphane Méry, Fabrice Mathevet,
Toshinori Matsushima, Masanobu Uchiyama, Chihaya Adachi,* and Tetsuya Aoyama*Adv. Funct. Mater., 2018, 1707038.
26. Dearylation of Arylphosphine Oxides by a Sodium Hydride-Iodide Composite
Ciputra Tejo, Jia Hao Pang, Derek Yiren Ong, Miku Oi, Masanobu Uchiyama, Ryo Takita* andShunsuke Chiba*
Chem. Commun., 2018, 54, 1782–1785.
総 説・著 書1.

「三重結合のトランス選択的官能基化 –擬分子内型活性化を利用した効率的ホウ素化反応–」
平野 圭一・内山 真伸
月刊『化学』
化学同人, 2018, 73, 64-65.

－－45－
112 －

2.

「理論計算と実験化学による新反応・新材料・新機能開発」
内山 真伸

化学工業
化学工業社, 2018, 6 月号.
3.

「Lewis 塩基によるホウ素試薬の活性化を基盤としたホウ素化反応の開発」
平野 圭一・内山 真伸
Organometallic News
近畿化学協会有機金属部会, 2018, 2-7.

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
学 会 発 表招 待 講 演1.

愛知学院大学薬学部講演会, 2018 年 4 月 25 日, 名古屋, 愛知学院大学薬学部, 物質と生命をつなぐ化学薬学研究, 内山 真伸.

2.

京都大学理学部講演会, 2018 年 5 月 31 日, 京都, 京都大学理学部, 理論と実験の協奏による反応開発・分子構築・機能創出, 内山 真伸.

3.

日本軽金属特別講演会, 2018 年 6 月 19 日, 蒲原, 日本軽金属株式会社 蒲原ケミカル工場,
理論と実験で切り拓く新反応、新理論、新機能, 内山 真伸.

4.

産業技術総合研究所触媒化学融合研究センター特別講演会, 2018 年 7 月 23 日, 筑波, 産業
技術総合研究所 触媒化学融合研究センター, 理論と実験で切り拓く反応機構解明・分子構築・機能創出, 内山 真伸.

5.

化学技術基礎講座「製品開発に必要な有機合成化学の基礎」, 2017 年 9 月 5 日, 東京, 化学
会館, 理論計算で切り拓くものづくりの化学, 内山 真伸.

6.

北海道大学理学部講演会, 2018 年 9 月 21 日, 札幌, 北海道大学理学部, 理論と実験で切り拓
く分子科学・分子構築・機能創出, 内山 真伸.

7.

金沢大学薬学シンポジウム 2018, 2018 年 10 月 15 日, 金沢, 金沢大学薬学部, 理論と実験の協奏による機構解析・分子構築・機能創出, 内山 真伸.

8.

福井大学工学部講演会, 2018 年 10 月 30 日, 福井, 福井大学工学部, 理論と実験で切り拓く
分子科学・分子構築・機能創出, 内山 真伸.

9.

新学術領域「生合成リデザイン」第５回公開シンポジウム, 2018 年 12 月 15 日, 千葉, 千葉
大学, 理論計算を基盤とした生合成経路の探索と生合成のデザインへの挑戦, 内山 真伸.

10. 理研シンポジウム（第19回 分析・解析技術と化学の最先端）, 2018 年 12 月 18 日, 和光, 理
化学研究所和光キャンパス, 理論と実験で切り拓く分子構築・機能創出, 内山 真伸.
11. ハロゲン利用ミニシンポジウム, 2018 年 12 月 7 日, 和歌山, 和歌山大学工学部, 三価の超原
子価臭素および塩素化合物の合成、構造とその反応, 宮本 和範.
－－46－
113 －

12. オルガノメタリックセミナー, 2018 年 10 月 15 日, 広島, 広島大学工学部, 元素の特性を活かしたヘテロ原子導入法の開発：実験化学と理論計算のシナジー, 平野 圭一.
13. 第 6 回 BRIGHT Symposium (Bridging the RIsing Generations by Hybrid research in Tokushima),
2018 年 7 月 24 日, 徳島, 徳島大学薬学部, 実験と理論の協奏による新しい分子変換反応の開発, 王 超.
14. 日本薬学会 第 138 年会 奨励賞受賞講演, 2018 年 3 月 27 日, 金沢, ANA クラウンプラザ
ホテル金沢, 実験と理論の協奏で切り拓く高度分子変換反応の開発, 王 超.

一 般 講 演1.

第 114 回有機合成シンポジウム 2018 年, 2018 年 11 月 7 日, 熊本, ボリルならびにシリル
亜鉛種の in situ 発生法の開発と有機合成への展開（東京大学、理化学研究所）永島 佑貴, 内
山 真伸.

2.

第 44 回反応と合成の進歩シンポジウム, 2018 年 11 月 6 日, 熊本, 不活性な C–O / C–N 結合切断を経由する重縮合反応の開発（東京大学、理化学研究所）楊 沢コン、徐 寧馨、村中 厚哉、王 超、内山 真伸.

3.

第 44 回反応と合成の進歩シンポジウム, 2018 年 11 月 5 日, 熊本, 立体障害に強い脱炭酸–
臭素化反応の開発（東京大学、理化学研究所）渡辺 歩実, 宮本 和範, 内山 真伸.

4.

第 44 回反応と合成の進歩シンポジウム, 2018 年 11 月 5 日, 熊本, ジアリール塩素（III）化
合物：実用的合成法の開拓、構造とその合成化学的応用（東京大学、理化学研究所）中島 美
涼, 宮本 和範, 内山 真伸.

5.

第 44 回反応と合成の進歩シンポジウム, 2018 年 11 月 5 日, 熊本, 11 族元素アート錯体を利用した芳香族 C–H 結合の直接的変換反応の開発（東京大学、理化学研究所）手塚 則亨, 平
野 圭一, 内山 真伸.

6.

第 44 回反応と合成の進歩シンポジウム, 2018 年 11 月 5 日, 熊本, ボリルならびにシリル
亜鉛種の in situ 発生法の開発と有機合成への展開（東京大学、理化学研究所）永島 佑貴, 内
山 真伸.

7.

第 8 回 CSJ 化学フェスタ 2018, 2018 年 10 月 25 日, 東京, フッ素化カルバゾールを利用した青色の熱活性型遅延蛍光材料の合成と性質（東京大学、理化学研究所）三浦 悠月, 白﨑 良
尚, 村中 厚哉, 宮本 和範, 内山 真伸.

8.

第 8 回 CSJ 化学フェスタ 2018, 2018 年 10 月 25 日, 東京, ツユクサ青色色素コンメリニ
ンの色と構造の関係の理論的解析（東京大学、理化学研究所）田中 裕介, 村中 厚哉, 内山 真
伸.

9.

第 8 回 CSJ 化学フェスタ 2018, 2018 年 10 月 24 日, 東京, カルボランアニオンを基盤とした新規弱配位性アニオン種の合成とその性能評価（東京大学、理化学研究所）渡部 衛、北沢 裕、宮本 和範、内山 真伸.

10. 第 8 回 CSJ 化学フェスタ 2018, 2018 年 10 月 23 日, 東京, 有機フッ素から有機スズ化合
－－47－
114 －

物への新規変換反応の開発（東京大学、理化学研究所）小島 玖美子、王 超、内山 真伸.
11. 第 8 回 CSJ 化学フェスタ 2018, 2018 年 10 月 23 日, 東京, 求核的ホウ素を用いた新規含ホウ素環状化合物の合成開発とその応用（東京大学、理化学研究所）森本 賢介、平野 圭一、
内山 真伸.
12. 第 8 回 CSJ 化学フェスタ 2018, 2018 年 10 月 23 日, 東京, Si–B 結合活性化によるシリル
亜鉛の新たな発生法と末端アルキンのシリルメタル化反応の開発（東京大学、理化学研究所）
行森 大貴、永島 佑貴、王 超、内山 真伸.
13. 第 65 回 有機金属化学討論会, 2018 年 9 月 21 日, 京都, C-O / C-N 結合切断を経由する共重合反応の開発（東京大学、理化学研究所）楊 沢コン、徐 寧馨、村中 厚哉、王 超、内山 真
伸.
14. 第 65 回 有機金属化学討論会, 2018 年 9 月 21 日, 京都, アンモニウム C–N 結合切断型分子変換法の開発（東京大学、理化学研究所）王 超、楊 沢コン、内山 真伸.
15. 日本分析化学会第 67 年会, 2018 年 9 月 12 日, 仙台, 誘導体化 LC-MS/MS 法を用いた化学剤分解物の分析（東京大学、理化学研究所）大塚 麻衣、柘 浩一郎、宮口 一、瀬戸 康雄、内山 真伸.
16. 第 29 回基礎有機化学討論会, 2018 年 9 月 7 日, 東京, 新たな蛍光分子の創製を指向したア
ルキニルアミドのアルキニルホウ素化反応（東京大学、理化学研究所）野上 摩利菜、森本 賢
介、平野 圭一、谷岡 卓、宮本 和範、村中 厚哉、内山 真伸.
17. 第 29 回基礎有機化学討論会, 2018 年 9 月 6 日, 東京, シクロパラフェニレンの面内芳香族性における Baird 則（東京大学、理化学研究所）増本 優衣・鳥海 尚之・茅原 栄一・山子 茂・
藤塚 守・真嶋 哲朗・村中 厚哉・内山 真伸.
18. 日本プロセス化学会 2018 サマーシンポジウム, 2018 年 7 月 27 日, 千葉, 次亜塩素酸ナト
リウム 5 水和物を用いるジアセトキシヨードアレーンの 効率的合成法の開発（東京大学、理化学研究所）宮本 和範、渡辺 歩実、岡田 倫英、浅輪 智丈、内山 真伸.
19. 日本プロセス化学会 2018 サマーシンポジウム, 2018 年 7 月 26 日, 千葉, 超原子価ジアセ
トキシヨードベンゼンを用いた脂肪族カルボン酸の脱炭酸-臭素化反応の開発（東京大学、理化学研究所）渡辺 歩実、宮本 和範、内山 真伸.
20. 6th International Conference on Hypervalent Iodine Chemistry 2018, 2018 年 7 月 3 日, カーディフ,
Facile synthesis of (Diacetoxyiodo)arene using sodium hypochlorite（東京大学、理化学研究所）
Kazunori Miyamoto, Ayumi Watanabe, Tomohide Okada, Tomotake Asawa, Masanobu Uchiyama.
21. 日本薬学会 第 138 年会, 2018 年 3 月 26 日, 金沢, 三価の超原子価ヨウ素試薬を用いた脂肪族カルボン酸の脱炭酸-臭素化反応の開発（東京大学、理化学研究所）渡辺 歩実、宮本 和
範、内山 真伸.
22. 日本薬学会 第 138 年会, 2018 年 3 月 26 日, 金沢, 不活性な C-O/C-N 結合切断を経由する
π 共役系高分子重合反応の開発（東京大学、理化学研究所）楊 沢コン、 村中 厚哉、 王 超、
内山 真伸.

－－48－
115 －

23. 日本薬学会 第 138 年会, 2018 年 3 月 26 日, 金沢, ジアリールクロラン(III)の合成、構造とその反応（東京大学、理化学研究所）中島 美涼、宮本 和範、内山 真伸.
24. 日本薬学会 第 138 年会, 2018 年 3 月 26 日, 金沢, 有機スズ化合物の新合成法：フッ素アニオンによる触媒的 SNAr 反応の開発（東京大学、理化学研究所）小島 玖美子、王 超、内山 真
伸.
25. 日本薬学会 第 138 年会, 2018 年 3 月 26 日, 金沢, オルト位ホウ素頂点官能基化を鍵とする C1-カルボランアニオンの縮環反応の開発（東京大学、理化学研究所）秋本 楽、大塚 麻衣、
滝田 良、内山 真伸
26. 日本薬学会 第 138 年会, 2018 年 3 月 26 日, 金沢, 心筋細胞増殖を誘導する新規化合物の創製（東京大学、理化学研究所）近藤 正樹、原 弘典、武田 憲文、斉藤 竜男、畑 裕、小室 一
成、内山真伸.
27. 日本化学会第 98 春季年会, 2018 年 3 月 20 日, 千葉, 心筋細胞増殖を誘導する新規化合物の創製（東京大学、理化学研究所）近藤 正樹、原 弘典、武田 憲文、斉藤 竜男、畑 裕、小室 一成、内山真伸.
28. 日本化学会第 98 春季年会, 2018 年 3 月 21 日, 千葉, ヘテロ原子導入反応を指向したアニ
オン型分子活性化法の開発（東京大学、理化学研究所）平野 圭一.
29. 日本化学会第 98 春季年会, 2018 年 3 月 20 日, 千葉, 心筋細胞増殖を誘導する新規化合物の創製（東京大学、理化学研究所）近藤 正樹、原 弘典、武田 憲文、斉藤 竜男、畑 裕、小室 一成、内山 真伸.

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
各 種 受 賞1.

2018 年 3 月, 平成 30 年度日本薬学会 奨励賞, 王 超2.

2018 年 4 月, 日本薬学会 第 138 年会, 学生優秀講演賞, 渡辺 歩実

3.

2018 年 9 月, Chemist Award BCA 2018, 宮本 和範

4.

2017 年 8 月, 第 28 回 複素環化学討論会 Chemical Science Presentation Prize, 平野 圭一

5.

2018 年 11 月, 第 8 回 CSJ 化学フェスタ 2018, 優秀ポスター賞, 浅野 規仁

6.

2018 年 11 月, 第 8 回 CSJ 化学フェスタ 2018, 優秀ポスター賞, 小島 玖美子

7.

2018 年 11 月, 第 8 回 CSJ 化学フェスタ 2018 , 優秀ポスター賞, 田中 裕介

8.

2018 年 11 月, 第 8 回 CSJ 化学フェスタ 2018 , 優秀ポスター賞, 渡部 衛

9.

2018 年 11 月, 第 44 回 反応と合成の進歩シンポジウム, 優秀発表賞, 手塚 則亨

10. 2018 年 11 月, Thieme Chemistry Journal Award 2018, 宮本 和範＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
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116 －

◆ 附属薬用植物園 ◆
准教授

折原 裕

(おりはら・ゆたか)

昭和 53 年東京大学薬学部卒、昭和 55 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：北里大学薬学部助手、薬学博士

研究の概要
人類にとっての薬には有史以前から主として植物が用いられており、長い間の試行錯誤（人体実験）により淘汰され残ったのが現在の生薬（薬用植物）と考えることができる。そして、近代薬学
は薬用植物の成分研究（単離・構造決定・合成）で始まったと言っても過言ではない。近年、抗生物質や生物製剤の割合が増えてきてはいるが、植物由来の医薬品の重要度が減るものではなく、新
たな医薬品としてタキソールやビンブラスチンなどが発見されてきている。このように、薬用資源としての植物の研究はすでに完結したものではなく、いまだ発展途上であり、世界的に見れば資源の奪い合いと言ってもよい。英国のキュー植物園を見るまでもなく、遺伝子資源の確保に植物園が果たした役割は重要であり、薬局方に植物起源の医薬品が収載され続ける限り、薬学教育を行う薬学部は薬用植物園を維持・運営・発展させていく責務がある。
薬用植物園では植物園としての資源と環境を有効に利用し、植物組織培養を基盤技術として、主として薬用植物、裸子植物を材料とした組織培養による有用二次代謝産物の生産をめざして研究を行っている。薬用植物の組織培養に関しては、ムラサキや薬用ニンジンなどの培養細胞の工業生産例があるが、多くの植物では培養したからといって二次代謝産物が生産されるわけではなく、この点に関して画期的なブレークスルーが求められている。とくに、二次代謝産物の生合成経路およびその制御機構が明らかになれば、培養による生産にとどまらず、その応用の可能性は無限である。
ツルドクダミ(Polygonum multiflorum) はタデ科の多年生つる植物であり、中国・日本の幅広い地域に分布している。塊根を何首烏という生薬として用い、抗高脂血症作用及び抗菌作用を有するとされている。
本学構内にて採取したツルドクダミ茎部を70%エタノール、10% さらし粉水溶液で順次滅菌し、CM寒天培地(2,4-dichlorophenoxyacetic acid 1 mg/L、kinetin 0.1 mg/L、ココナッツミルク 70mL/Lを添加したMurashige and Skoog 寒天培地)上に置床しツルドクダミ培養細胞を誘導した。このツル
ドクダミ培養細胞をCM 液体培地に移植し、５週間の培養の後、新鮮重2089 g のツルドクダミ培養細胞を得た。粉砕後、これをメタノールで２回(24 hr、室温)抽出した。溶媒を留去した後、水に懸濁させ、酢酸エチル、1-プタノールで順次抽出を行った。溶媒を留去して、酢酸エチル分画、1-プ
タノール分画及び水分画を各々得た。
得られた酢酸エチル分画に対し、順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー、逆相HPLC 及び再結品を繰り返すことで、化合物１(95.2 mg)、２(1340.8 mg)、３(8.1 mg)、４(41.0 mg)をそれぞれ得た。単離した化合物はMS、NMR等を測定し構造を決定した。
化合物１をβ-sitosterol(１) と同定した。化合物２、３、４をそれぞれcatechin (２) 、prunin(naringenin 7-0-glucoside)(３)、N-feruloyltyramine の二量体(４) と同定した。化合物２はツ
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ルドクダミ原植物からの単離報告例はあるが、培養細胞からの単離報告例はこれまでに無い。
また、
化合物３、４は原植物、培養細胞ともに単離報告例は無い。

その他現在進行中の研究課題としては、トリカブト培養根によるジテルペンアルカロイドの生合成、とくに N−アルキル基の由来について明らかにするべく、安定同位体標識した前駆体候補化合物を投与し、その取り込みをＮＭＲを用いて解析している。また、植物培養組織および培養薬用菌
類による抗菌化合物の生産に関しても新たな知見が得られつつある。

教育の概要
学部学生の講義として、天然物化学、インタラクティブ有機化学の講義を分担している。薬学部のカリキュラムでは植物に関連するものがきわめて少ない。講義では生の植物に触れること、薬用植物あるいは生薬に対する興味をひきおこすことを心がけている。
また、大学院修士課程の講義として基礎薬科学特論Ⅱの講義を分担している。
学生実習として６月上旬の金曜日に薬用植物園の見学を行っている。当日は、研究室メンバーを総動員して、小グループで、密度の濃い見学となるよう心がけている。
卒業実習では植物組織からの化合物の抽出・精製・単離、植物組織培養の基本技術の修得に重点を置いている。
修士課程では、自分の研究テーマに関して、新たな実験技術を論文その他の情報により得、再現
性よく実験およびその応用ができることを目標としている。博士課程では、自ら研究テーマを設定し、その解決方法を考え、新たな実験を企画することができることを目標としている。

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自己点検・評価
2004 年度、薬学系総合研究棟の新営と同時に講堂屋上に屋上緑化の一環として薬用植物園が建設された。面積は 100 ㎡程度と狭いが、樹木も成長し、芝も根付き、また、薬用植物のラベルを設置したことにより植物園らしくなってきた。今後とも植栽する植物の充実を図っていきたい。
日常の検見川キャンパスの薬用植物園の管理は非常勤の技能補佐員と行っているが、現状を維持するのが精いっぱいである。また、栽培標本植物のデータベース化および古くなったラベルの更新が進行中である。
研究面では、４〜５人程度の小グループで、適正規模と考えている。ただ、研究面でのスタッフ
がもう一人ほしいところではある。

社会への貢献一般の見学についても都合が許す限り対応しているが、最近、熟年者のグループ（生涯大学、植物関係サークル）が増加してきている。今後、薬用植物講習会のような形で施設の公開を積極的に進めていく必要があろう。2018 年度も千葉県立千葉東高等学校の「中高生の科学研究実践活動推進プログラム」で「天然物由来成分の抽出」という講座を 10 名程度の高校生を対象に行った。なお、
2000 年からは（公財）日本薬剤師研修センターで行われている「漢方薬・生薬認定薬剤師研修」の薬用植物園見学実習にも年２回協力している。

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◆ 生体分析化学教室 ◆
教

授

船津

高志

(ふなつ・たかし)

昭和 57 年早稲田大学理工学部卒、昭和 62 年同大大学院理工学研究科博士課程退学
前職：早稲田大学理工学部教授、理学博士

准教授

角田

誠

(つのだ・まこと)

平成 8 年東京大学薬学部卒、平成 12 年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
薬学博士

助

教

岡部

弘基

(おかべ・こうき)

平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 19 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京都医学研究機構臨床医学総合研究所研究員、博士（薬学）

助

教

飯塚

怜

(いいづか・りょう)

平成 13 年東京農工大学工学部卒、平成 16 年同大大学院工学教育部博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（工学）研究の概要
当研究室では、生体分子が機能している様子や相互作用している様子を１分子解析すること
により生命機能を解明しようとしている。このために、１分子イメージングが可能な超高感度
蛍光顕微鏡システムの開発を行っている。さらに、蛍光相関分光法を組み合わせることにより細胞内の微小環境における生体分子の定量を行っている。また、酵素反応、生体分子間相互作
用を近接場光で１分子検出するためのナノ構造デバイス（Zero-mode waveguides）の開発など、
バイオナノテクノロジーの新たな技術開発にも取り組んでいる。このデバイスを用いると解離定数が数μM より大きい弱い生体分子間相互作用を１分子解析することが可能である。生体分子を単にイメージングするだけでなく、μTAS（マイクロ化学集積分析システム）によって作製した微小流路を用い、破砕した細胞から特定の分子を分離・回収できるオンチップ生体分子ソーターも開発している。この技術と cDNA ディスプレイの手法を組み合わせることにより新機能を有するタンパク質を創製したり、標的分子に結合するアプタマーやアゴニストのスクリー
ニングが可能になり創薬への応用が期待される。当研究室の具体的な研究内容は、１．リボソームに代表される生体分子機械の動作原理の解明、２．１分子検出顕微鏡による細胞機能解析、
３．マイクロ・ナノデバイスによる分析科学技術の開発である。2018 年の主な研究業績を以下に示す。
細胞内局所温度変化による RNA 顆粒形成機構の解明【背景と目的】
真核細胞には核および細胞質に多様な RNA 顆粒が観察される。RNA 顆粒は mRNA と RNA 結合タン
パク質から構成される膜を持たない凝集体であり、mRNA の局在化、貯蔵、分解などの機能により遺伝子発現を制御している。しかしながら、プロセシングや翻訳といった生化学反応中の mRNA やその結合タンパク質の複合体の組成や状態が変化して、RNA 顆粒化を引き起こすメカニズムは全く不明である。
RNA 顆粒の一例として、ストレス環境の細胞内のストレス顆粒（stress granule, SG）の形成がある。近

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年 SG は mRNA やタンパク質の高密度な微小構造（コア構造）と、それを取り込む粗な領域（シェル構造）の 2 層からなることが明らかになった。SG の構成因子である RNA 結合タンパク質の多くは自己集合しやすい性質を持ち、液－液相分離による油滴状の顆粒を形成すると提唱された。液－液相分離は温度と圧力などに支配される熱力学現象である。溶液中で SG の構成因子の液－液相分離は低温条件下（25℃以下）で進行しやすい一方、低い培地温度（27℃以下）では細胞が SG を形成できないという結果も示されている。これは一見相反する結果であるが、SG 形成が温度変化と関連していることを示している。更に、RNA 顆粒としては、SG 以外にも線虫生殖腺で観察される生殖顆粒（polar granule, PG）もよく知られている。PG の構成タンパク質の性質は SG と共通しており、液－液相分離により維持される。
受精卵の第一分裂後において非対称に PG は形成されるが、PG 含有細胞にミトコンドリアが偏在する。
そのため、初期胚の PG は P 側細胞内の熱産生により引き起こされている可能性を考えた。
そこで、本研究では RNA 顆粒形成機構における細胞内温度の貢献の仮説を立て、ストレス環境下の生きた細胞や線虫個体で時空間的な温度変化を調べるとともに、さらに細胞内温度を操作することにより細胞温度変動がどのようにして RNA 顆粒形成と関連しているのかを解明することを目的にした。

【方法と結果】
１. 細胞内局所的温度上昇が SG 形成を開始する
１ー１．SG を形成する際に細胞内温度が上昇する
細胞内温度計測には、温度分布を高感度に可視化でき る 蛍 光 性 ポ リ マ ー 温 度 セ ン サ ー （ fluorescentpolymeric thermometer, FPT）を用いた（図１Ａ）。温度が上昇すると FPT の蛍光寿命が延長する（図１Ｂ）。こ
れをマイクロインジェクション法により細胞内に導入した後、SG を誘起する酸化ストレス（sodium arsenite）
や ER ストレス（thapsigargin）負荷する前後において蛍光寿命測定を行った。その結果、どちらのストレス時も細胞内平均温度が 1.4℃上昇した（図１Ｃ，酸化ストレスの結果）。これにより、SG 形成時に細胞内温度が

図１．SG 形成時の細胞内温度測定 A：蛍光性温度
ポリマーの構造と原理 B：細胞抽出液における温度センサーの蛍光寿命と温度の関係 C：酸化ストレス
負荷前後の細胞内温度分布（左）と細胞平均の温度差のヒストグラム（右）（n=49 細胞）

上昇することが分かった。
１ー２．細胞内温度上昇が緩和されると SG が形成できない
細胞内に高濃度の FPT を注入すると SG 形成が阻害されるという現象を発見した（図２Ａ上）。高濃度の温度感
受性のないコントロールポリマーは阻害しないことから（図２Ａ下）、この原因は、温度感受性ポリマー部分が構造変化する際に熱を吸収することにより SG 形成が阻害されたためと考えられた。一方、SG の形成にはコア構造の形成と成長の二段階があることが知られているが、高濃度の温度センサーが SG コア構造の形成段階だけを阻害することを確認した。以上の結果より、細胞内
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図２. SG 形成時の細胞内温度測定 A：高濃度
温度センサーによる SG 形成の阻害（上）高濃度コントロールポリマー導入された細胞の SG形成の観察（下）B：細胞内温度上昇の緩和による SG 形成初期段階を阻害する

温度上昇が緩和されると SG 形成の初期段階が阻害されると分かった（図２Ｂ）。
１ー３．SG 形成は細胞内局所発熱により開始する
細胞内発熱により SG が形成できるかを確認するため、細胞内在性発熱剤である carbonyl
cyanide-p-trifluoromethoxyphenylhydrazone（FCCP）を用いて実験を行った。FCCP を加えた時に細胞内温度が上昇したとともに、一過性 SG 形成が観察された（図３Ａ）。次に、SG 形成が局所発熱のみで誘起可能であるか検討した。人工熱源として IR レーザーによる細胞内局所（1µm2 程度）加熱法を導入した。IR レーザーで細胞質に焦点を当て定量的に加熱したところ、細胞内在性発熱と同じく一過性の SG 形成が観察された（図３Ｂ）。また、局所加熱による SG
形成は IR レーザーのパワーと照射時間に依存することが分かった（図３ＣＤ）。この結果の注
目すべき特徴として、SG 形成が熱源の中心ではなく、周辺部で起こることである（図３ＢＣ,
照射後 0 min）。このことは SG 形成の開始もしくは SG コア構造の形成に対して、細胞内の不均一な温度分布が大事であることを示唆している。さらに、SG 形成時に必要な温度差を調べるため、異なる培養温度で培養された細胞に対し種々の出力の IR レーザーを照射し、SG 形成を観察した（図３ＥＦ）。その結果、細胞内局所温度が 41℃になった際に迅速に一過性 SGが形成することが解明した。これにより、SG 形成は細胞内局所発熱により開始することが分かった。SG 形成に必要な温度変化は古典的な熱ショックと大きく異なることから、局所発熱による細胞応答機構を温度シグナリングと名付けた。

図３. SG 形成は細胞内局所発熱により開始する A：細胞内在性発熱による SG 形成 B：細胞内局所加熱による SG
形成 C：IR レーザー照射時間依存的な SG 形成 D：IR レーザーパワーと SG 形成の関係 E：局所温度差による SG
形成 F：局所温度絶対値による SG 形成

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１ー４．ストレス応答経路において局所温度上昇が支配的に SG を誘起する
細胞内温度上昇と既知の生化学シグナル伝達経路の関係についても調べた。SG 形成において eIF2αのリン酸化は最上流にあると知られている。温度シグナリングによる SG 形成を誘起
もしくは抑制した細胞において eIF2αのリン酸化を免疫染色法を用いて検討した。酸化ストレス時に eIF2αがリン酸化されるのに対して、局所加熱された細胞において eIF2αのリン酸化が起こらなくても SG が形成できた。一方、温度上昇が阻害された細胞内では、eIF2αのリン酸化にも関わらず、SG が形成できなかった。このことから、温度シグナリングがより支配的に SGを誘起することが判明した。
１ー５．本研究で提唱した SG 形成モデル（図４）以上の結果を総合して、SG 形成に関して新たなモデルを提唱した。ストレスにより細胞は発熱する。この発熱箇所において細胞内局所温度が顕著に上昇し、ポリソームの状態変化を誘起し、mRNA が翻訳停止状態になるとともに、ストレス依存的に誘導されるタンパク質と結合して、SG コア構造を形成する。そして、拡散により熱源を離れ細胞質内の低温部位において SG コ

図４. 温度シグナリングによる SG 形成モデル

ア構造同士が液－液相分離を介して集合し、成熟 SG を形成する。本モデルは局所発熱や不均一な温度勾配が積極的に利用されていると言う高い新規性が特徴である。
２．線虫個体レベルの温度イメージング
生理現象における温度シグナリングの普遍性を調べるため、線虫の P 顆粒に着目した。P 顆
粒は線虫生殖腺に存在する特異的な細胞内構造であり、成熟精子を除く全ての生殖系列細胞に、その発生の全段階を通して観察される。前述のように P 顆粒も細胞内温度の変動に支配され形成するという仮設を立て、これを検討するため線虫生殖腺細胞内温度分布計測法を確立した。
２ー１．線虫生殖腺温度を可視化する方法の確立
線虫体内における蛍光寿命変化を調べるために、超音波で線虫抽出液を作製し、抽出液中の FPT の蛍光寿命を測定した。温度上昇に伴い FPT の蛍光寿命が延長した。蛍光減衰曲線を 2 成分指数関数で近似して算出した平均蛍光寿命と温度の関係を、線虫細胞温度
図５. 線虫抽出液（左）と線虫生殖腺（右）における温度センサーの蛍光寿命と温度の関係

計測の検量線として用いた（図５左）。
生殖腺遠位に存在する未分化の生殖細胞は膜構造が不完全であるため、細胞質が腔内質と共有している。FPT を生殖腺遠位に注入することで、生殖細胞の分化や成熟化の過程に伴って、全ての生殖系列細胞に分配された。次に、生殖腺の遠位にマイクロインジェクション法で導入し、イメージングに最適な温度センサーの濃度や、遠位から胚まで分配する時間について検討した。さらに、生殖腺に温度センサーを導入した後
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で温度を変化させた際の FPT の蛍光寿命の応答を調べたところ、組織レベルでも溶液中と同様に応答した（図５右）。これらの結果から線虫個体レベルの温度イメージング法を確立した。
２ー２．P 顆粒形成過程における各生殖系列細胞の温度分布の可視化
各生殖系列細胞における P 顆粒形成と温度分布の同時イメージングを行うために、温度センサーと蛍光標識したアンチセンスプローブを生殖腺に導入した。胚の P側、卵母細胞の細胞質及び未分化の生殖細胞の核の周囲に P 顆粒観察できた（図６左）。一方、温度イメージン
グにおいて、胚の P 側や卵母細胞の核に分布している温度センサーが長い蛍光寿命を示した（図６右）。この結果は P 顆粒の形成が生殖腺における温度不均一分布と関連する可能性が高いことを示している。
【まとめ・展望】
本研究において私はストレス環境下の生細胞内温度

図６. 胚（上）と卵母細胞（下）における P 顆
粒（左）と温度分布（右）の可視化

イメージングと細胞内局所温度操作により細胞内局所
的温度上昇が SG 形成を開始する現象を解明し、局所温度上昇や不均一な温度分布が細胞機能を直接駆動する原動力として機能しうることを初めて示した。これにより、RNA 顆粒形成機構
においてこれまで知られてこなかった温度シグナリングという新たな細胞内情報伝達機構を提唱した。また、線虫個体レベルの温度イメージング法を確立し、生殖腺や胚内に RNA 顆粒と関連した不均一な温度分布を発見した。将来、温度シグナリングによる種々の生命現象のメカニ
ズムの解明が期待される。

教育の概要
生体分析化学教室では、薬学部の講義として「物理化学Ⅱ」、「分析化学Ⅱ」、「生物物理学」
を担当し、薬学における分析化学の位置づけから始まり、物質の物性、反応性、固有の性質などを利用する分離法、検出法の概要を講義している。また、単分子検出法やナノテクノロジーを用いた最新の分析法の講義を行い、学生が将来、薬学の広い領域で研究するに当たって必須の知識を与えるべく努力している。大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅱ」、「生体分子解析学特論」を担当し、生物物理学ならびに分析化学的研究の最先端をトピックスとして紹介している。
教室に所属する大学院生は、研究の項で述べた課題の一部の研究に参加することによって、生物物理学者・分析化学者としての訓練を受ける。微量物質や生体試料の取り扱いに関する基本、分離分析法や蛍光・化学発光検出法の基礎、培養細胞を用いた実験、さらには単分子検出法を用いた単分子レベルでの生命現象の解明など、生物物理学および分析化学の基本から最先端までを理解し実践するよう指導している。教室のセミナーでは、研究報告と文献紹介が定期的に行われている。さらに研究グループ毎のミーティングを定期的に行い、将来、研究者とし
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て自立していけるように、一人ひとりの学生の個性に合わせたきめ細かい指導を行っている。
大学院生による研究成果は、英文で海外の学術誌に報告している。また、日本生物物理学会、
日本分析化学会、日本薬学会、さらには国際学会でも多数発表し、関係科学者から高く評価されている。最近の教室出身者の多くは、国内外の研究機関、大学、製薬企業などで、分析化学の研究および関連した創薬開発業務に就いている。

自己点検･評価
船津高志は、2014 年より革新的イノベーション創出プログラム（COI STREAM）（研究代表者：片岡一則、期間 2013 年～2021 年）の研究分担者として、マイクロ RNA によるガンの早期診断法を引き続き開発している。また、2016 年より、研究成果展開事業世界に誇る地域発研究開発・実証拠点（リサーチコンプレックス）推進プログラムの研究分担者として、酵素を高速に高機能化する技術の研究開発を行っている。さらに、2017 年より科学研究費補助金、新学術領域研究（研究領域提案型）「新生鎖の生物学」の公募研究の研究代表者として参画
し、光ピンセットによる１分子操作技術を用いて SecM の翻訳アレストの分子機構を研究している。
岡部弘基は、2015 年より科学研究費補助金、新学術領域研究（研究領域提案型）「温度を基軸とした生命現象の統合的理解」の発足に参画し、計画研究分担者として細胞内温度の生理的意義を研究している。また、2018 年に日本科学技術振興機構戦略的創造研究推進事業さきがけ
研究（研究領域「熱輸送のスペクトル学的理解と機能的制御」）に研究課題「生細胞内熱計測による温度シグナリング機構の解明」が採択され、研究を展開している。
これらの研究資金を得て、一分子生物物理学、分析科学に関する論文を複数発表することができ、それぞれの分野で注目を集めている。

学

術

論

文

1) Rika Suzuki, Takashi Funatsu, Makoto Tsunoda. Identification of methylated tubulin throughanalysis of methylated lysine. Analytical and Bioanalytical Chemistry 410: 4189-4194 (2018).
doi: 10.1007/s00216-018-1068-9
2) Yutaka Hoshi, Kohki Okabe, Koji Shibasaki, Takashi Funatsu, Norio Matsuki, Yuji Ikegaya, Ryuta
Koyama. Ischemic brain injury leads to brain edema via hyperthermia-induced TRPV4 activation.
Journal of Neuroscience 38(25): 5700-5709 (2018). doi: 10.1523/JNEUROSCI.2888-17.2018
3) Takeya Masubuchi, Masayuki Endo, Ryo Iizuka, Ayaka Iguchi, Dong Hyun Yoon, Tetsushi
Sekiguchi, Hao Qi, Ryosuke Iinuma, Yuya Miyazono, Shuichi Shoji, Takashi Funatsu, Hiroshi
Sugiyama, Yoshie Harada, Takuya Ueda, Hisashi Tadakuma. Construction of integrated gene
logic-chip. Nature Nanotechnology 13 (10): 933-940 (2018). doi: 10.1038/s41565-018-0202-3
4) Xiaomin Li, Hiroshi Kuroki, Takashi Funatsu, Makoto Tsunoda. Retention of Fluorescent Amino
Acid Derivatives in Ion-Pairing Reversed-Phase Liquid Chromatography. Analytical Science 34(10): 1209-1212 (2018).

doi: 10.2116/analsci.18N008

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125 －

総

説・著

書

1) Kohki Okabe, Reiko Sakaguchi, Beini Shi, Shigeki Kiyonaka. Intracellular thermometry withfluorescent sensors for thermal biology. Pflügers Archiv - European Journal of Physiology, 470, 717730 (2018). doi: 10.1007/s00424-018-2113-4
2) Yanting Song, Chang Xu, Hiroshi Kuroki, Yiyi Liao, Makoto Tsunoda*, Recent trends in analyticalmethods for the determination of amino acids in biological samples. J. Pharm. Biomed. Anal., 147
35-49 (2018). doi: 10.1016/j.jpba.2017.08.050
3) 角田誠、住田有子 「アミノ酸分析シリーズ第２回 アミノ酸分析の新しい潮流① 質量分析を利用したアミノ酸分析」和光純薬時報 86(4): 9-11 (2018)4) 飯塚 怜, 船津 高志「固定化リボソームを用いたタンパク質合成の一分子イメージング」
細胞・生体分子の固定化と機能発現（監修：黒田章夫）, シーエムシー出版，238–246 (2018)

招

待

講

演

1) Makoto Tsunoda, "On-chip Liquid Chromatography for Analysis of Biological Compounds" The
6th Winter Symposium of the Division of Pharmaceutical Analysis for the Pharmaceutical Societyof Korea, January 31st, 2018, Osong, Korea
2) 船津高志「核酸・蛋白質をマイクロ・ナノデバイスで分析する」、2018 年 5 月 26 日〜27
日、第 78 回分析化学討論会、山口大学常盤キャンパス、宇部市、山口県
3) 船津高志「一分子蛍光イメージング法による生命機能の解明」2018 年 6 月 1 日、超分子研究会、中央大学後楽園キャンパス、文京区、東京都
4) Makoto Tsunoda, "Chip-Based Liquid Chromatography Analysis for Biological Compounds" 2018
Sino-Japanese Joint Symposium on Separation Science, July 11th, 2018, Dalian, China
5) 船津高志「一分子生理学」、2018 年 9 月 2 日、第 27 回日本バイオイメージング学会学術集会公開講座、国立研究開発法人産業技術総合研究所つくばセンター共用講堂、つくば市、
茨城県6) 岡部弘基、船津高志「細胞内温度のイメージング観察と操作による温度生物学」、2018 年
9 月 3 日～4 日、第 27 回日本バイオイメージング学会学術集会学術講演会、国立研究開発
法人産業技術総合研究所つくばセンター共用講堂、つくば市、茨城県
7) 飯塚 怜「イメージングを基軸としたタンパク質の機能解析および探索」、2018 年 9 月 4 日、第 27 回日本バイオイメージング学会学術集会，国立研究開発法人産業技術総合研究所つくばセンター共用講堂、つくば市、茨城県
8) 岡部弘基, 星雄高, 柴崎貢志, 船津高志, 池谷裕二, 小山隆太「細胞内局所温度の計測と操作により理解する細胞内温度シグナリング」、2018 年 9 月 25 日、第 91 回日本生化学会大会、京都国際会館、京都市、京都府
9) 飯塚 怜「微生物の酵素活性を「見える化」して酵素を取得する」、2018 年 9 月 26 日リバネス Startup Factory セミナー（小さな生き物による大きな世界貢献 ～未来を作る微生物応用技術）、センターオブガレージ、墨田区、東京都
10) 飯塚 怜「マイクロ・ナノ空間を利用した酵素の探索・反応機構解析」、2018 年 11 月 16
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日、酵素工学研究会 第 80 回講演会、東京工業大学ディジタル多目的ホール、目黒区、東京11) 角田 誠「オンチップ液体クロマトグラフィーの開発と生体分子分析への応用」 2018 年
11 月 28 日、日本薬学会東海支部講演会、静岡市、静岡県

社会への貢献
船津高志：
早稲田大学ナノテクノロジー研究所
一般社団法人日本生物物理学会
日本バイオイメージング学会

招聘研究員

代議員
会長

科学技術振興機構さきがけ研究「熱輸送のスペクトル学的理解と機能的制御」領域
バイザー
角田

誠：

名古屋大学大学院医学系研究科
順天堂大学大学院医学研究科

客員研究者
協力研究員

日本分析化学会代議員

日本分析化学会

関東支部幹事日本分析化学会「分析化学」編集幹事
日本分析化学会
日本薬学会

関東支部幹事物理系薬学部会若手世話人

クロマトグラフィー科学会

役員

Editor, Chromatography
Editorial Board Member, Heliyon
Editorial Advisory Board, Chromatographia
Guest Editor, Molecules岡部弘基：

量子生命科学会

評議員

量子生命科学会

運営委員

バイオサーモロジーワークショップ幹事
独立行政法人科学技術振興機構
一般社団法人飯塚

研究者

日本生物物理学会

分野別専門委員

怜：

公益財団法人川崎市産業振興財団

一般社団法人日本生物物理学会

ナノ医療イノベーションセンター
分野別専門委員

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客員研究員

領域アド

◆生命物理化学教室◆
教 授

嶋田 一夫

(しまだ いちお)

昭和 53 年東京大学卒、昭和 55 年同大学大学院理学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、理学博士
併任：独立行政法人産業技術総合研究所、研究顧問

准 教 授

西田 紀貴 （にしだのりたか）

平成 11 年３月東京大学卒、平成 16 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学助教、薬学博士

助 教

上田 卓見（うえだたくみ）

平成 12 年３月東京大学卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：バイオ産業情報化コンソーシアム特別研究職員、薬学博士

特 任 助 教幸福 裕 （こうふくゆたか）

平成 14 年３月東京大学卒、平成 21 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学特任研究員、薬学博士

研究の概要
蛋白質は生命現象のさまざまな局面において重要な役割を果たしている。例えば、生体内に導入された薬物も、多くの場合、受容体蛋白質と特異的な相互作用を行うことによって、薬理作用を発現している。一方、ヒトなど様々な生物種のゲノムプロジェクトは、われわれに飛躍的に充実した遺伝子配列データ－ベースを提供し、生命現象を鳥瞰的に捉えることの可能性を示した。
すなわち、分子生物学的、細胞生物学的および構造生物学的手法により、遺伝子産物でありかつ生体機能発現の実体である蛋白質の機能解明を行うことが今後の生命科学研究、創薬研究において必須である。
核磁気共鳴法は（NMR）は、水溶液中の蛋白質の立体構造を研究する唯一の物理化学的手法である。NMR 法の特徴は、蛋白質、核酸、糖などの生体高分子の静的および動的構造情報を、原子レベ
ルの分解能で抽出できる点にある。したがって、生体高分子全体を対象にして、NMR による徹底的な解析を行えば、その立体構造ならびにその機能発現機構を明らかにすることが可能である
当研究室では構造生物学的アプローチにより、蛋白質による分子認識と情報伝達の分子機構の解明を進めている。
(1)蛋白質による分子認識
蛋白質の機能発現にあたり、初期のそして極めて重要な事象は、分子認識である。蛋白質がいかにして対象を認識し、その結果何が誘発されるか、そして他の生体物質とどのような生体内ネット
ワークを構築しているか、この問いに答えることが、生命現象の理解につながると考える。
我々は、NMR 法によるアプローチに加え、分子生物学的手法を導入し、蛋白質の分子認識を理解することを目指している。

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(2)生命現象の構造生物学的理解
NMR の進歩により、溶液中における生体分子の立体構造を基盤として生命現象を語ることができる様になった。我々は、ディスタンスジオメトリー法により生理活性蛋白質および免疫系蛋白質の水溶液中における動的立体構造を決定し、その構造と機能の相関を解明している。また、従来、構造解析の対象として困難であった膜蛋白質に対しても、NMR 測定法および膜蛋白質精製法の開発・改良を通し、膜蛋白質・リガンド相互作用解析戦略の確立を目指している。
(3)NMR による研究法の開拓
ポストゲノムにおける最重要研究テーマは、遺伝子産物である蛋白質がいかにして他の蛋白質および核酸などの生体高分子と相互作用し機能発現しているかを原子レベルの精度で解明することである。そこで、蛋白質－蛋白質、蛋白質－核酸、蛋白質－糖および蛋白質－生体膜間相互作用解明のための NMR 測定・解析法の開発を行っている。

教育の概要
生命物理化学教室は、学部の講義として「物理化学１」のすべてと、「構造分子薬学」、「医療科学
２」の一部を担当している。
「物理薬学１」では、薬学部進学内定者に対して、主として分光学の基礎となる量子化学の講義を行っている。また、「構造分子薬学」では、薬学部進学者に対して構造生
物学の主要な手法の一つである核磁気共鳴法の原理および応用を、また、「医療科学２」では、薬学領域で繁用される種種の分光法を講義している。また、大学院の講義として「生命物理化学特論」を受け持ち、構造生物学の先端的研究内容の紹介などを行っている。
研究室員は与えられた研究テーマを通して、分子生物学・生化学的手法および核磁気共鳴法をはじめとした分光法による構造生物的手法を習得し、生命現象を分子および原子レベルで捉え考察できるようなる。研究室セミナーでは、研究報告および文献紹介を行っている。セミナーの目的は、主として論理的思考能力および研究内容の表現能力の向上である。また、研究により得られた成果
は、国内外の学会および国際誌に発表し、その評価を仰ぐとともに、各人がサイエンスの向上に貢献することを目指している。
研究室出身者は、研究機関、大学、企業、公官庁に就職し、活躍している。

自己点検・評価
本研究室では、生命現象の解明と創薬研究への応用を目指し、構造生物学的手法の一つである、
核磁気共鳴法を用いて、手法の開発および応用を行っている。
本年度、G タンパク質によるファミリー選択的な G タンパク質共役型内向き整流性カリウムイオン
チャネル活性制御機構の解明を行ったので、下記に概要を示す。
G タンパク質共役型内向き整流性カリウムイオンチャネル (GIRK) は、G タンパク質共役型受容体

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(GPCR) に共役して開口することで心拍数の低下や抑制性神経伝達を担う。GPCR へのリガンド結合に伴い、G タンパク質 (Gαβγ) が活性化されて Gα と Gβγ に解離すると、Gβγ が GIRK
細胞内領域に結合し GIRK の開口が誘起される。生理的条件下で GIRK は、M2 アセチルコリン受容体などの GPCR を介した抑制性神経伝達物質刺激に応じて数百ミリ秒～1 秒程度で迅速に開口するが、β アドレナリン受容体のような興奮性神経伝達を司る GPCR への刺激では開口しない (図 1)。
このような細胞外刺激の種類に応じた選択的かつ効率的な GIRK の開口は、シグナル伝達経路の混線を防ぎ適切な細胞応答を維持する上で必要である。GIRK 開口因子である Gβγ は、いずれのGPCR 刺激で解離したものも同等である。それにもかかわらず特定の刺激に選択的に GIRK が応答する分子機構として、G タンパク質の中でも i/o ファミリーの Gα (Gαi/o) から解離した Gβγ のみが GIRK を開口させることが報告されている。
先行研究の FRET 実験などから、GIRK と Gαi/oβγが不活性化状態において複合体を形成し共局在することで、活性化時の Gαi/o 選択性を決定していると提唱されているものの、それらの蛍光タンパク質融合体を用いた実験では高分解能の構造情報は得られない。そのため、複合体の形成が Gαi/o 選択的に生じる要因や、複合体の状態から GIRKが迅速に開口する構造機構は不明であった。さらに、このような膜上の複合体は、可溶化すると見かけの親和性が低下するため、単離して構造解析を行うことが困難であった。
そこで本研究では、膜環境を再現して低親和性の相互作用を解析可能な溶液 NMR 法を用
いて、GIRK-Gαi/oβγ 複合体の構造を明らかにし、Gαi/o 選択性を担う構造的要因を同定することで、Gαi/o 選択的に GIRK の活性が制御される機構を解明することを目指した。
図 1 GIRK は特定の細胞外刺激に応じて【方法と結果】

選択的に開口する。

1. Gα のヘリカルドメインが Gβγ による
GIRK 開口のファミリー選択性を決定する
GIRK の開口における Gα 選択性を評価し、Gα のどの部位が選択性を決定するかを同定するため、生物発光共鳴エネルギー転移 (BRET) を利用した実験系を構築した。HEK293T 細胞に GPCR, Gα,
蛍光タンパク質を融合させた Gβγ, ルシフェラーゼを融合させた GIRK を発現させた。GPCR のア
ゴニストを添加し、G タンパク質が活性化したときの Gβγ-GIRK の結合を BRET の変化から検出した。G タンパク質の活性化度合を評価するコントロール実験も行い、GIRK-Gβγ の結合を G タ
ンパク質の活性化度合で規格化した値 (specificity factor) を各種 Gα で比較した。
その結果、i/o ファミリーに属する Gαi3 と比べて、Gαi3 のヘリカルドメイン (以下 HD) を Gαqのものに置換したキメラ体 Gαiqi や、GPCR 結合部位以外の全体の配列が Gαq 由来の Gαqi5 では
specificity factor が有意に小さかった (図 2)。この結果は 2 種類の GPCR に共通していた。したがって、GPCR や Gβγ によらず Gα の HD が GIRK 開口の選択性を決定していることが示された。

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図 2 (A) Gα の立体構造と、使用した Gα
コンストラクト。(B)
各条件で測定した
specificity factor。n =7-10, *p<0.001

2. GIRK と Gαβγ の直接の相互作用がファミリー選択的に生じる
そこで、GIRK と Gαi/oβγ が直接結合し共局在することで選択性を決定しているという仮説のもと、精製した GIRK と Gαi/oβγ を用いて直接の相互作用を解析した。GIRK としては、
マウス GIRK1
細胞内領域と原核生物のオルソログ KirBac1.3 の膜貫通領域からなるキメラ体チャネル (以降 GIRK)を発現、精製して用いた。GIRK と Gαi/oβγ の相互作用があるとしたら、生体内では両者が膜に局在した状態で生じる。そこで、脂質二重膜をリポタンパク質が取り囲むことで膜環境を再現した
可溶性粒子である、再構成高密度リポタンパク質 (rHDL) に GIRK を再構成し (GIRK-rHDL)、生理的な相互作用を模倣した状態で解析に用いた。ヒト由来 Gαi3 および Gβ1γ2 をそれぞれ発現、精製し、両者を混合して Gαi3βγ を調製した。G タンパク質のファミリー間で違いがある Gα を
NMR の観測対象とした。Gαi3βγ は 87 K, GIRK-rHDL との複合体は 300 K と、NMR 観測対象としては高分子量であるため、先鋭なシグナルを与える Ile, Leu, Val, Ala 側鎖メチル基に選択的 13C 標
識を施した Gαi3 を調製した。Gαi3βγ の側鎖メチル基の 1H-13C HMQC スペクトルを観測し、GIRK-rHDL 添加に伴う変化から、結合が生じるか否かを調べた。
Gαi3βγ 11 μM に対して GIRK-rHDL 22 μM を添加したところ、Gαi3 の各シグナルに 0.1 程度の強度減少が生じた。これは Gαi3βγ の見かけの分子量の増大、すなわち Gαi3βγ の一部がGIRK-rHDL と複合体を形成したことを表す。この結果から、Gαi3βγ と GIRK-rHDL が直接の相互作用を生じることが示された。同様の実験にて、前述のキメラ体 Gαiqiβγ は強度減少を生じなかったことから、Gαi3βγ よりも GIRK-rHDL との相互作用が減弱していることがわかった。1.
の結果と合わせて、Gαi3βγ と GIRK との直接の相互作用が選択的に生じ、その相互作用が Gαi/o
選択的な GIRK 開口を担っていると結論した。
3. GIRK の C 末端ヘリックスと Gαi3βγ の αA ヘリックスの結合により複合体が形成される
GIRK と Gαi3βγ の残基間の距離情報を、GIRK に部位特異的にスピンラベル TEMPO を修飾した
ときに Gαi3βγ に生じる分子間の常磁性緩和促進 (PRE) 効果の解析により取得し、GIRK とGαi3βγ の複合体の構造を解明することを目指した。Gαi3βγ 20 µM に対して、TEMPO 修飾
GIRK-rHDL 25 µM を添加した際に、各シグナルに生じる PRE を解析した。GIRK の C 末端ヘリック
スに位置する L366 を修飾した場合、Gα HD の αA と αB へリックスの間に位置するメチル基に 5
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s-1 以 上の顕著なPRE が観測 さ れ(図 3A)、
これらの
部位が複
合体中で
近接する
ことがわ

図 3 (A) GIRK-rHDL の L366 を TEMPO 修飾した際に、Gαi3

かった。

にて観測された PRE 効果 (灰色のバー) および構築した構造

GIRK の
細胞内領
域全体に
分布する

アンサンブルから逆計算した PRE 効果 (黒色の線)。
ならびに、顕著な PRE が生じた残基のマッピング。(B) アンサンブル中の Gαi3βγ が膜に配向している構造の例。結合部位の拡大図を下に示した。

3 残基を修飾部位として PRE データを収集し、得られた距離情報を用いて GIRK と Gαβγ の結晶構造をもとにドッキングシミュレーションを行った。その結果、GIRK の C 末端ヘリックスと Gαi3の HD が結合していながら、GIRK の C 末端ヘリックスと β-strand region との間の構造自由度により GIRK と Gαi3βγ の相対配置が様々に異なっている複数の構造のアンサンブルが、実験データをよく説明した (図 3A)。アンサンブルに含まれる複数の構造の中でも、Gαi3βγ の脂質修飾部位
が膜に面した構造 (図 3B) が、生理的な膜上の相互作用を反映していると判断した。複合体中の主な結合部位は GIRK の C 末端ヘリックスと Gαi3 HD の αA ヘリックスであった。Gαi3 の αA ヘ
リックスを変異させたところ、BRET 実験にて specificity factor が有意に低下した (0.159±0.008;
p<0.001 vs. Gαi3) ことから、αA ヘリックスが選択性を決定していることが裏付けられた。
【考察】
以上の結果を統合すると、GIRK の C 末端ヘリックスが Gαi/o の αA ヘリックスを認識することで、選択的に Gαi/oβγ-GIRK 複合体が形成され GIRK の活性化が可能となっていることが示された。

図 4 G タンパク質とGIRK の活性化サイ
クル。右に、各状態での GIRK 細胞内領域と G タンパク質との結合部位を表面表示
で示した。

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Gα HD は配列全体にわたって Gα ファミリー間での保存性が低く、ファミリー選択性を担う部位
はこれまで明らかとなっていなかった。本研究の結果から、Gαi3 の HD の中でも αA ヘリックス
が、GIRK と直接結合し共役を決定する構造的要因であることが明らかとなった。
GIRK が Gαi/o と結合・共局在していることと、迅速に Gβγ 結合状態に移行し開口することは一
見相反するが、これは本研究で示した Gαi3βγ-GIRK の結合様式により説明できる。図 4 左のように、G タンパク質は不活性化状態では 3 量体 (Gαi/oβγ) として GIRK と結合する。GPCR へのアゴニスト刺激に伴い Gαi/oβγ が活性化すると、Gαi/o(GTP) と Gβγ に解離し、それぞれ GIRKと結合して GIRK が開口する。GPCR への刺激が終了し、Gα に結合した GTP が GDP へ加水分解されると、Gαi/o(GDP) と Gβγ はそれぞれ GIRK から解離し高親和性の Gαi/oβγ を再形成する
ため GIRK が閉口する。不活性化状態では Gαi/oβγ の HD が GIRK の C 末端ヘリックスと結合するのに対して、活性化時には解離した Gαi/o(GTP) の GTPase ドメインが GIRK の C 末端ヘリック
スと、Gβγ が GIRK の β-strand region 上の結合部位と、それぞれ結合する (図 4 右)。各状態の結合様式を比較すると、GIRK 上の Gαi/oβγ 結合部位は Gβγ 結合部位と重複しないため、
Gαi/oβγ から解離した Gβγ は妨げられずに迅速に複合体内の GIRK に結合し開口を誘起できる。
また、Gαi/o は活性化・不活性化を通じて GIRK と相互作用し共局在し続けることで、Gαi/o 選択性を維持している。以上の機構により、迅速かつ選択的な GIRK の活性制御が可能となっており、心臓や神経系での適切なシグナル伝達に貢献していると考察した。

学 術 論 文1. Nuclear Magnetic Resonance Approaches for Characterizing Protein-Protein Interactions.
Toyama Y, Mase Y, Kano H, Yokogawa M, Osawa M, Shimada I.
Methods Mol Biol. 2018;1684:115-128. doi: 10.1007/978-1-4939-7362-0_10.
2. Phosphorylation-induced conformation of 2-adrenoceptor related to the arrestin recruitment revealed by
NMR
Yutaro Shiraishi, Mei Natsume, Yutaka Kofuku, Shunsuke Imai, Kunio Nakata, Toshimi Mizukoshi, Takumi
Ueda, Hideo Iwaï, Ichio ShimadaNat. Commun. 2018; 9(1):194. doi: 10.1038/s41467-017-02632-8..
3. Characterization of the multimeric structure of poly(A)-binding protein on a poly(A) tail
Ryoichi Sawazaki, Shunsuke Imai, Mariko Yokogawa, Nao Hosoda, Shin-ichi Hoshino, Muneyo Mio,
Kazuhiro Mio, Ichio Shimada, and Masanori Osawa
Sci Rep. (2018) Jan 23;8(1):1455. doi: 10.1038/s41598-018-19659-6.
4. Balanced regulation of redox status of intracellular thioredoxin revealed by in-cell NMR
Ayano Mochizuki, Arata Saso, Qingci Zhao, Satoshi Kubo, Noritaka Nishida*, Ichio Shimada*
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J. Am. Chem. Soc. (2018) Mar 14;140(10):3784-3790. doi: 10.1021/jacs.8b00426. Epub 2018 Mar 6.
Highlighted as JACS Spotlights
5. Structural basis for the ethanol action on G protein-activated inwardly rectifying potassium channel 1
revealed by NMR spectroscopy
Yuki Toyama, Hanaho Kano, Yoko Mase, Mariko Yokogawa, Masanori Osawaa, and Ichio Shimada
Proc. Natl. Acad. Sci. USA., (2018) 115(15):3858-3863. doi: 10.1073/pnas.1722257115. Epub 2018 Mar 26.
6. Functional Roles of Mg2+-binding Sites in Mg2+-dependent Gating of an Mg2+ Channel, MgtE, Revealed
by NMR
Tatsuro Maruyama, Masanori Osawa, Shunsuke Imai, Motoyuki Hattori, Ryuichiro Ishitani, Osamu Nureki, andIchio Shimada
eLife (2018) Apr 3;7. pii: e31596. doi: 10.7554/eLife.31596.

7. Deuteration and selective labeling of alanine methyl groups of β2-adrenergic receptor expressed in abaculovirus-insect cell expression system
Yutaka Kofuku, Tomoki Yokomizo, Shunsuke Imai, Yutaro Shiraishi, Mei Natsume, Hiroaki Itoh, Masayuki Inoue,
Kunio Nakata, Shunsuke Igarashi, Hideyuki Yamaguchi, Toshimi Mizukoshi, Ei-ichiro Suzuki, Takumi Ueda, andIchio Shimada
J Biomol NMR (2018) doi: 10.1007/s10858-018-0174-5.

8. Endogenous Membrane Receptor Labeling by Reactive Cytokines and Growth Factors to Chase Their
Dynamics in Live Cells
Takaoka, Yousuke; Uchinomiya, Shohei; Kobayashi, Daichi; Endo, Masataka; Hayashi, Takahiro; Fukuyama,
Yoshiaki; Hayasaka, Haruko; Miyasaka, Masayuki; Ueda, Takumi; Shimada, Ichio; Hamachi, Itaru
Chem (2018) 4(6): 1451-1464, DOI: 10.1016/j.chempr.2018.03.021

9. Phosphoinositide binding by the PH domain in ceramide transfer protein (CERT) is inhibited byhyperphosphorylation of an adjacent serine-repeat motif.
Toshihiko Sugiki, Daichi Egawa, Keigo Kumagai, Chojiro Kojima Toshimichi Fujiwara, Koh Takeuchi, Ichio
Shimada, Kentaro Hanada, and Hideo Takahashi
J Biol Chem. 2018 293(28):11206-11217. doi: 10.1074/jbc.RA118.002465.

10. Application of C-terminal 7-azabicyclo[2.2.1]heptane to stabilize β−strand-like extended conformation ofa neighboring α-amino acidLuhan Zhai, Siyuan Wang, Masayuki Nara, Koh Takeuchi, Ichio Shimada, Tomohiko Ohwada, 1, Yuko Otani
J Org Chem. 2018 83(21):13063-13079. doi: 10.1021/acs.joc.8b01756.

11. GPCR drug discovery: integrating solution NMR data with crystal and cryo-EM structures
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Ichio Shimada*, Takumi Ueda, Yutaka Kofuku, Matthew T. Eddy, and Kurt WüthrichNat. Rev. Drug Discov. (2018) DOI: 10.1038/nrd.2018.180

その他
なし

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◆ 衛 生 化 学 教 室 ◆教 授

新井 洋由（あらい・ひろゆき）

昭和 54 年東京大学薬学部卒、昭和 59 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、薬学博士

准教授

河野 望（こうの・のぞむ）

平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 19 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

嶋中 雄太（しまなか・ゆうた）

平成 23 年東京大学薬学部卒、平成 28 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
生体膜脂質の生物学
１. 生体膜脂質の生合成・リモデリング・修復
２. 生体膜ダイナミクス（細胞分裂・膜輸送等）における脂質の役割
３. 生体膜脂質による膜結合タンパク質の制御
４. 新規生理活性脂質の探索および生理機能
生体膜は、リン脂質二重層とほぼ同量の蛋白質によって形成されており、細胞を外界と区別する
障壁のみならず、細胞内の様々なオルガネラを形成する非常に重要な構造物である。衛生化学教室
は、細胞の基本構造の一つである「生体膜」の新しい生理機能の解明を目指している。特に、生体膜の主要構成成分であるリン脂質を中心に、その合成・維持および修復の分子機構、生理活性脂質（脂質性メディエーター）の産生における生体膜脂質の役割、生体膜のダイナミックな活動（細胞分裂・膜輸送・ドメイン形成等）における生体膜脂質の役割、膜結合性蛋白質の生体膜脂質による制御、といった観点から研究を展開している。
脂質は水にほとんど溶けず、かつ遺伝子から直接翻訳されて産生される物質ではないため、研究対象としては扱いにくい物質であるが、非常に重要な研究対象である。我々は脂質の特性を克服する技術を長年にわたり蓄積してきており、これを武器にオリジナリティーの高い研究を目指している。
大腸菌・酵母・ショウジョウバエ等のモデル生物は高度不飽和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acid:
PUFA）を持っていないが、線虫 C. elegans は高等動物に近い脂肪酸組成を有しており、PUFA を有する。我々は線虫を用いた遺伝学と生化学を融合させたユニークなアプローチにより、PUFA の
生物学的意義の解明を目指している。
また、高等動物にユニークな PUFA の機能として、PUFA が酵素的な酸化反応などによって様々な生理活性脂質へと変換され、急性炎症反応を正や負に制御することが知られている。我々は酸化リン脂質特異的ホスホリパーゼ A2 を同定しており、そのノックアウトマウスの脂質メタボローム
解析から新規生理活性脂質代謝経路を明らかにしている。さらに、この新規生理活性脂質代謝経路
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の生理学的意義を明らかにする為に、培養細胞やマウス個体を用いて表現型解析を行っている。
2018 年における主な研究成果を以下に述べる。

自然免疫応答分子 STING への下流キナーゼ TBK1 の相互作用には小胞体からの小胞輸送を必要とする
自然免疫応答シグナルの一つである STING 経路は、ウイルス感染時に細胞質中に露出した DNAに応答して I 型インターフェロンや炎症性サイトカインを誘導するシグナル伝達経路である。細胞質 DNA に応答して STING は小胞体からゴルジ体へと局在変化し、細胞質のタンパク質であり下流シグナルの活性化に必須な分子 TBK1 を活性化する。しかし、細胞内において TBK1 が STING と相互作用する細胞内小器官は不明であった。筆者らは今回、TBK1 は STING と小胞体ではなく、ゴルジ体において相互作用していることを明らかにした。阻害剤の使用、または COPII 小胞輸送に必須な分子の発現抑制により、小胞体からゴルジ体への輸送を阻害すると STING と TBK1 の相互作用は見られなくなった。また、免疫染色によりに内在性 TBK1 がゴルジ体へと局在変化した
STING へリクルートされる様子が観察された。一方、STING の点変異により STING 経路が恒常的に活性化する自己炎症性疾患が知られるが、これらの変異 STING においても STING の小胞体からの輸送が阻害された際には TBK1 との相互作用が見られなくなった。本研究により、ゴルジ体はSTING が I 型インターフェロン応答を誘導する上で TBK1 をリクルートし、活性化する重要なオルガネラであることが示唆された。

1.刺激依存的な TBK1 の STING への相互作用
まず、STING と TBK1 の相互作用を検証するため、STING ノッ
クアウトマウス由来の胎児線維芽細胞に EGFP タグ付きのマウス
STING を再構成した細胞を作成した。膜透過性 STING 特異的アゴ
ニスト DMXAA を用いて刺激をし、GFP 抗体を用いて免疫沈降を行ったところ、刺激 20 分後から TBK1 との相互作用が見られた。

2.TBK1 は STING 刺激依存的に細胞質からゴルジ体にリクルートされる
筆者らは過去に、EGFP-STING が小胞体を脱出し、DMXAA 刺激
後 20-30 分でゴルジ体に局在変化することを、COS1 細胞を用いて【図 1】刺激依存的な TBK1 の STINGへの相互作用示している。COS1 細胞と同様に、EGFP-STING はマウス胎児線維芽細胞においても、DMXAA 刺激 30 分後にはほとんどゴルジ体に局在した。免疫沈降により、STING と TBK1 の相互作用がDMXAA 刺激 20-30 分後から見られたことから、免疫染色により TBK1 がゴルジ体にリクルートされるかを検証した。すると、無刺激時に内在性 TBK1 は細胞質局在を示したのに対し、DMXAA 刺激 30 分後には核近傍部に局在変化している様子が観察された。これは EGFP-STING、そしてトラ
ンスゴルジネットワークのマーカーである TGN38 と一部共局在した。
このことから、TBK1 は STING 刺激依存的に細胞質からゴルジ体にリクルートされることが示唆
された。
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【図 2】TBK1 は STING 刺激依存的に細胞質からゴルジ体へリクルートされる
DMXAA 刺激 0 分、30 分における EGFP-STING、TBK1 の局在

3.STING への TBK1 の相互作用は小胞体からの小胞輸送を必要とする
次に、小胞体からの小胞輸送が STING への TBK1 の相互作用に影響するかを検証した。ブレフェルジン A（BFA）は真菌性の大環状ラクトンであり、小胞体からゴルジ体への小胞輸送を阻害す
ることが知られている。期待された通りに、BFA 処理によって DMXAA 刺激依存的な STING の局
在変化は見られなくなり、TBK1 は細胞質局在のままであった。刺激依存的な TBK1 と STING との相互作用も BFA 処理によって見られなくなった。
COPII は真核生物において小胞体からゴルジ体への小胞輸送に必須である。COPII 被覆の形成は
低分子量 GTPase である Sar1 がその開始を担う。哺乳動物には Sar1A と Sar1B の二つのパラログが存在する。Sar1A/Sar1B を同時に発現抑制し、DMXAA 刺激をすると刺激 30 分後にも EGFP-STING
はそのほとんどが小胞体局在を留めたままであった。また、TBK1 の核近傍部への集積も観察されなかった。
これらのことから、STING への TBK1 の相互作用は小胞体からの小胞輸送を必要とすることが示唆された。

【図 3】STING への TBK1 の相互作用は小胞体からの小胞輸送を必要とする

4.恒常活性化体 STING への TBK1 の相互作用も小胞体からの小胞輸送を必要とする
恒常的に I 型インターフェロン経路の活性化が見られる自己炎症性疾患 STING-associatedvasculopathy with onset in infancy（SAVI）において STING の変異（V147L、N154S、V155M）が報告
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されている。また最近、他の STING 変異（C206Y、R281Q、R284G）が SAVI の特徴的な症状を示す患者たちから明らかとなってきた。変異 STING（V147L、N154S、V155M）は DNA 刺激のない状態でもゴルジ体を含む核近傍部に局在することが知られている。最近報告された変異によってもSTING の局在に変化が見られるか、ヒトのそれに相当するマウス STING 変異体（C205Y、R280Q、
R283G）を発現させ、その局在を観察した。すると、変異 STING（C205Y、R280Q、R283G）もゴ
ルジ体を含む核近傍部に局在することが明らかとなった。DNA 刺激非依存的な STING の核近傍部への局在はすべての恒常活性化した SAVI 変異体における特徴であると考えられる。
これら SAVI 変異 STING も野生型 STING と同様に TBK1 との相互作用に小胞体からの小胞輸送を必要とするかを検証することにした。SAVI 変異 STING は恒常的に小胞体を脱出し、ゴルジ体以降へと輸送されてしまうため、SAVI 変異 STING を小胞体に留める方法を検討した。STING ノック
アウトマウス由来の胎児線維芽細胞にマウス SAVI 変異 STING を Tet-on システムを用いて再構成した。ドキシサイクリンを含む培地で 6 時間培養し、ドキシサイクリンと BFA を含む培地でさらに 4 時間培養した。この条件において、観察できる十分量の SAVI 変異 STING が細胞内において翻訳され、これら SAVI 変異 STING を小胞体に留めることができた。上記の培養条件に最後にさらに2 時間、BFA を含む培地、または含まない培地で細胞を培養した。すると、BFA を含む培地で培養したとき SAVI 変異 STING は小胞体に留められた一方、BFA を含まない培地で培養したときは核近傍部に局在した。このとき、TBK1 と SAVI 変異 STING との相互作用は BFA のない条件で見られたが、BFA のある条件では減弱した。
これらのことから、恒常活性化体 STING においても TBK1 との相互作用は小胞体からの小胞輸送を必要とすることが示唆された。

【図 4】恒常活性化体 STING への TBK1 の相互作用も小胞体からの小胞輸送を必要とする

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おわりに
細胞質 DNA に応答して活性化した STING は小胞体から核近傍部へとその局在を変える。小胞体からゴルジ体への輸送を阻害することにより、STING 依存的な下流シグナルが見られなくなることから、小胞体より先の細胞小器官が STING 経路の活性化に重要であることが示唆される。しかし、下流シグナルの活性化にクリティカルなステップであるとされる TBK1 と STING との相互作用において、STING の小胞体からの輸送が必要であるかは不明であった。
本研究から、STING の小胞体からゴルジ体への小胞輸送が、TBK1 との相互作用に必須であることを示した。STING へのリガンドの結合は TBK1 のリクルートに十分ではないことが示唆される。
STING にリガンドが結合することが小胞体からゴルジ体への輸送を引き起こしている可能性が考えられる。STING へのリガンドの結合は、STING の立体構造に変化を及ぼすことが報告されている。STING の立体構造変化がどのように STING の小胞体からの輸送を引き起こすのかはさらなる解析が必要である。小胞体においてコレステロール合成を制御する INSIG/SCAP/SREBP システムに類似して、STING の小胞体からの輸送には小胞体に STING を留めているテザリングファクター
が外れることが関係するかもしれない。
【文献】
Ogawa E, Mukai K, Saito K, Arai H, Taguchi T. (2018). The binding of TBK1 to STING requires exocytic
membrane traffic from the ER. Biochem. Bioph. Res. Co. 503, 138-145.

教育の概要
衛生化学教室では、薬学部の講義として A1 タームに行われる「細胞生物学」、A2 タームに行われる「疾患代謝学」、および S2 タームに行われる「衛生化学」を担当している。
「細胞生物学」に関しては、生物系各研究室（機能病態学、生理化学 各教室）と連携して、生物薬学の基礎研究者に留まらず、基礎医学、さらには２１世紀のバイオサイエンスの担い手となる人材の育成を意識した講義を行っている。「疾患代謝学」においては、蛋白質代謝学教室と連携して、生体構成成分の基本的な代謝とその破綻によっておきる代謝性疾患について講義を行った。薬学的に重要と考えられる代謝性疾患を基本的な代謝と合わせて解説することにより、代謝経路に関する知識の定着と代謝性疾患のより深い理解を与えることを目指している。また衛生化学に関しては、6 年生コースの設立にともない、薬剤師の人材育成を意識した講義に変更している。学生からのフィードバックを参考に、より良い講義内容になるように努めている。
大学院講義としては、基礎薬科学特論 III の中で「蛋白質の取り扱いと精製法」について集中的に講義を行っている。生物系大学院生の殆どは、リコンビナントおよび細胞・組織から抽出したものを含めて、何らかの蛋白質を扱っている。しかしながら、その基本的扱い方を殆ど知らない。そこで、本講義では、蛋白質はなぜ失活するのか、それをどのように食い止められるのか、という内容を、酸化、蛋白質分解、カオトロピック効果等の基本的原理を紹介しながら講義を行っており、受講した大学院生から非常に良い反響を得ている。

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衛生化学教室では「世界に通用する高いオリジナリティーを持つ研究」を目指している。単に既存の研究の模倣ではなく、常に独創性の高い研究を行うことは容易ではない。そのために研究室での教育としては、最先端の情報に敏感であることはいうまでもなく、「各個人が自分の考えをはっきりと持つ」ことを重要視している。大学院の研究生活では生体成分の取り扱い方、生化学、分子生物学、遺伝学など様々な技術を習得することになるが、「単にテクニックを学ぶだけではなく、しっかりとした研究に対する考え方を持てる人材」の育成を目指している。
さらに、国際的に通用するサイエンティストを養成する一環として、衛生化学教室の大学院生を対象として、外国人講師を招いた英会話教室を開いている。週一回のペースであるが、大学院生が積極的に英会話を習得しようとする機会を与えられたと考えている。

自己点検･評価
本年度の研究成果として我々は、ゴルジ体は STING が I 型インターフェロン応答を誘導する上で TBK1 をリクルートし、活性化する重要なオルガネラであることが示唆した。我々は 2016 年にSTING がゴルジ体でパルミトイル化を受け、活性化することを世界に先駆けて報告しており、本研究は、これに続くものである。STING はウィルス応答に重要なだけではなく、自己免疫疾患の原因となったり、逆に活性化が抗腫瘍作用ももたらす。STING の活性化機構の詳細を明らかとしたことにより、こうした疾患に対する創薬標的としての STING の可能性を提示することができた。
以上、研究は順調に進展していると評価できる。

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学 術 論 文
1. Decrease in membrane phospholipids unsaturation correlates with myocardial diastolic
dysfunction.
Yamamoto T, Endo J, Kataoka M, Matsuhashi T, Katsumata Y, Shirakawa K, Yoshida N, Isobe S,
Moriyama H, Goto S, Yamashita K, Nakanishi H, Shimanaka Y, Kono N, Shinmura K, Arai H,
Fukuda K, Sano M.
PLoS One., 13, e0208396 (2018)
2. Nitro-fatty acids are formed in response to virus infection and are potent inhibitors of STING
palmitoylation and signaling.
Hansen AL, Buchan GJ, Rühl M, Mukai K, Salvatore SR, Ogawa E, Andersen SD, Iversen MB,
Thielke AL, Gunderstofte C, Motwani M, Møller CT, Jakobsen AS, Fitzgerald KA, Roos J, Lin R,
Maier TJ, Goldbach-Mansky R, Miner CA, Qian W, Miner JJ, Rigby RE, Rehwinkel J, Jakobsen
MR, Arai H, Taguchi T, Schopfer FJ, Olagnier D, Holm CK.
Proc Natl Acad Sci U S A., 115, E7768-E7775 (2018)
3. Platelet-activating factor acetylhydrolases: An overview and update.
Kono N, Arai H.
Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. S1388-1981, 30174-4 (2018)
4. Reelin deficiency leads to aberrant lipid composition in mouse brain.
Mizukami T, Ikeda K, Shimanaka Y, Korogi K, Zhou C, Takase H, Tsuiji H, Kono N, Kohno T,
Arai H, Arita M, Hattori M. Biochemical and Biophysical Research Communications, 505, 8186 (2018)

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総 説・著 書
1.【生理活性脂質とアレルギー炎症】 エポキシ化ω3 脂肪酸によるマスト細胞活性化の制御
嶋中 雄太, 河野 望, 新井 洋由
臨床免疫・アレルギー科, 2018, 69, 583-588.
2．PAF アセチルハイドロラーゼの病態生理的意義
河野 望
医学のあゆみ 264(2), 159-169 (2018)

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◆ 生 理 化 学 教 室 ◆教授

北川 大樹（きたがわ・だいじゅ）

平成 17 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：国立遺伝学研究所 教授、博士（薬学）講師

福山 征光（ふくやま・まさみつ）

平成８年京都大学大学院農学研究科修士課程修了
平成 14 年米国カリフォルニア大学サンタバーバラ校 Ph.D.プログラム修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 助教、Ph.D.

助

教

高尾 大輔（たかお・だいすけ）

平成 21 年東京大学大学院総合文化研究科博士課程修了
前職：国立遺伝学研究所 助教、博士（学術）特任助教 吉場 聡子（よしば・さとこ）
平成 24 年大阪大学大学生命科学研究科博士課程修了
前職：国立遺伝学研究所 助教、博士（理学）

研究の概要
生理化学教室では、多段階のプロセスにより達成される細胞分裂の分子機構を理解し、新規抗がん剤開発などの創薬応用に発展させることを目指しています。細胞分裂は発生過程や生体の恒常性維持を考える上で重要であり、多様な分子マシナリーの協調的な働きにより駆動されています。特に、中心体の複製や分裂期
紡錘体形成を介する染色体分配が適切に行われることは、ゲノム安定性維持に必要です。これら素過程の基本原理をタンパク質と非コード RNA の関与を中心に、細胞生物学、生化学、分子生物学、生物物理学、構造生物学、シミュレーションなど幅広い手法を融合することにより解き明かします。また、当教室では、生体におけるより広範囲な生理応答を細胞レベルで捉え、in vitro で再構築し、その分子基盤を解明することを目指しています。生命現象は生体を構成する個々の細胞の自発的な細胞機能、そして連続的かつダイナミッ
クな細胞間相互作用をもって達成されます。生体内で起こる様々な生理応答を細胞レベルで再現し、最新の細胞遺伝学的手法により素過程を分子レベルで明らかにし、ここで得られた知見を個体レベルでの理解に還元するアプローチを試みています。

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薬学を含む最近の基礎生命科学領域の進展によって、細胞分裂を進行させる各プロセスの分子基盤とその調節機構に関わる理解が進み、創薬の標的と評価系の開発という課題に対して、様々な視点でのアプローチが可能になっています。特に、抗がん活性を有する薬剤の標的分子探索の観点からも非常に注目の集まる研究分野です。当教室においても、基礎生物学研究に主軸を置きながらも、独自の視点に立脚した細胞分裂阻害剤の開発に着手しています。多様なヒトがん細胞における分裂様式の共通性と特殊性に着目しながら、普遍的な細胞分裂機構に介在する基本原理の理解と、副作用の少ない低分子化合物の創生を可能にする標的分子の同定を進めています（図 1）。
以下に、当教室で進めている最近の研究テーマを紹介します。

１．分裂期中心体の制御機構と染色体分配異常
細胞分裂に伴い、遺伝情報を運ぶ染色体(DNA)が複製されて倍加し、娘細胞に均等に分配されることはよく知られています。このときに染色体を 2 方向に引っ張っているのが、微小管とよばれる繊維状の構造体であり、この微小管形成の中心として働くのが中心体です。この中心体の数や機能に異常が生じると、染色体を適切に分配できず、ゲノム不安定化に起因する癌などの疾患に繋がることが知られています。中心体の構造はその核として機能する２つの母・娘中心小体とそれを取り囲む中心体マトリクス(PCM)から構成されています。細胞分裂前に母中心小体から娘中心小体が複製されますが、形成されたばかりの娘中心小体は細胞分裂の間、母中心小体に近接して存在します。しかしながら、細胞分裂時における母・娘中心小体ペアの結合メカニズムについては未知な部分が多く残っていました。当教室では、母・娘中心小体間の結合とゲノ
ム安定性維持に必須な中心体因子複合体(Cep57-PCNT 複合体)を発見しました。Cep57、PCNT はそれぞれ
多彩異数性モザイク(MVA)症候群と MOPDⅡと呼ばれる難病の原因遺伝子として知られていましたが、その発症メカニズムは長らく不明なままでした。Cep57PCNT 複合体に異常が生じると、分裂期前期に母・娘中心小体が早期に分離してしまい、適切な紡錘体が形成されないために、染色体分配異常が高頻度に誘発されることを明らかにしました（図 2）。さらに、両疾患の患者由来の細胞や遺伝子変異体を用いた詳細な解析から、母・娘中心小体間の結合異常が両疾患の発症原因であることを明らかにしました。
本研究成果は、MVA 症候群および、MOPDⅡの予防や治療のみならず、中心体の異常に起因する様々な病気の原因解明に役立つことが期待されます。

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2．中心小体形成初期の分子機構と構造生物学的解析
中心小体はカートホイール構造を基底部に有する極小（直径~100nm）の複雑な構造体です。このスケール
は光学顕微鏡の理論限界である 200nm 以下であり、その構築過程を解析することが非常に困難でした。当教室は、最新の超解像顕微鏡技術を解析に導入し、これまでに~30nm の分解能を達成しています。本研究では、ヒト培養細胞における中心小体構築の初期過程、特にカートホイール構造の形成過程の解析に焦点をおき、超解像、且つ時系列に沿った中心小体の構築過程を観察することに成功しました（図 3）。さらに、無細胞蛋白質合成法、Lipid Monolayer 複合体形成法、構造生物学的解析などの多彩で独創的な手法を融合することで、進化的に保存された因子である HsSAS-6 が９回対称のリング様の複合体を形成し、カートホイー
ル構造の中心部のコンポーネントとして重要であることを明らかにしました。これらの結果は、中心小体という複雑な細胞内構造体が段階的に構築される発端となる分子機構を示すものです。
ヒト培養細胞である U2OS 細胞において内在の Plk4、STIL、HsSAS-6 の細胞周期依存的な細胞内局
在、特に 娘中心小体形成過程での詳細な局在を観察しました。この三因子は中心小体形成に必須の進化的に保存された因子であり、各々単独の過剰発現で娘中心小体を同時に複数形成できる限られた因子です。
娘中心小体形成過程の全てにおいて、この３因子は局在を共にしていました。最初に、母中心小体壁上に約 100 nm 幅のドット上に３因子は共局在し、興味深いことに、細胞周期が G1 期から S 期に進行すると、ドット状から縦方向に伸長していく様子が観察されました。これまでの電子顕微鏡の観察などから、
これはカートホイール構造が幾つかの層として積み上げられ、娘中心小体の基底部を形成する過程を現していると推測されます。Cep192 が娘中心小体細胞壁に局在する前から、上記の３因子の共局在が観察されることから、かなり早期の段階で３因子のアッセンブリーから、秩序だったカートホイール構造の層形成が完了していることが示唆されました。着目すべきは、Cep192 がマークする娘中心小体細胞壁の位置を考慮すると、３因子のアッセンブリーが娘中心小体基底部から約 100nm ほど離れた場所から始まり、その後縦方向に伸びていく点です。想定外ではあるが、母中心小体壁近傍で一度３因子は複合体を形成した
のちに、カートホイール構造として取り込まれることが推測されました。次に、カートホイール構造の役割を明確にすることを目的に、AID（Auxin-inducible-degron）法を用いて、内在 HsSAS-6 を短時間でタン
パク分解により除去できる HCT116 細胞株の作製を行いました。この細胞株においては、植物ホルモンであるオーキシンを添加することにより、細胞質に存在する HsSAS-6 は 30 分程度、中心小体に局在する
HsSAS-6 は 3-6 時間程度で分解することが確認されました。G1 期から HsSAS-6 を分裂期にいたるまで分解し続けると、予想どおり、娘中心小体の形成は完全に阻害されました。一方、S 期中期に一過的にオーキシンを添加した場合においては、娘中心小体は形成され、次の細胞周期においても微小管形成中心として機能しました。これら一連の結果は、カートホイール構造が娘中心小体形成初期には重要であるが、形成途中から前駆体の安定性には必要でないことを示しています。S 期中期においては、幾つかの進化的に保存された因子の娘中心小体へのリクルートが観察されたことから、これら因子群が娘中心小体前駆体の安定性を保証している可能性が考えられました。これらの結果は、細胞周期の中心小体形成過程におけるカートホイール構造の役割を明確に示した初めての知見です。

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これまで、SAS-6 精製タンパク質を用いた in vitro 再構成実験はクラミドモナス SAS-6 に限られていました。我々は、C 末端領域を一部欠損した HsSAS-6（Human SAS-6） リコンビナントタンパク質を大腸菌から精製しました。最初に、クラミドモナス SAS-6 と同様の方法で in vitro 再構成を試みましたが、クラミドモナス SAS-6 の際に観察されたような、カートホイール構造中央部に類似した複合体は観察されませんでした。そこで、複合体形成の効率化を図るために、脂質一重膜上において蛋白質を二次元上で集約、結合させる Lipid-Monolayer 法を用いました。その結果、カートホイール構造に類似したリング様構造を形成させることに成功しました。リングの直径、また SAS-6二量体間の形成する角度を多数定量し、平均値や SD 値を算出した結果、約 20 nm 直径の９回対称性を有したリング様であることが明らかになりました。この結果は、SAS-6 の分子特性、複合体様式が進化的によく保存されていること、カートホイール構造の中心部は SAS-6 複合体により形成され、中心小体の９回対称構造が構築されることを示しています。さらに、HsSAS-6 の細胞生物学的、生化学的解析から、HsSAS-6 のコイルドコイルドメインを含む C 末端領域
は STIL との結合、カートホイール構造の形成に重要である
ことから、この領域がカートホイール中央部と外枠部との連結に重要であることを見出しました。以上の一連の結果は、
ヒト中心小体基底部に存在するカートホイール構造の分子基盤の詳細を明らかにしたものです。
3. 中心小体複製メカニズム
中心小体の数を正確に制御するためには、複製の起点となる場所を制限するメカニズムが必要です。通常、テンプレートとなる母中心小体の周囲に一か所だけ複製起点が形成されることで、１コピーの新しい中心小体が形成されます。ヒト細胞においてこの制御に関わる重要因子として同定されている Plk4、STIL、および
HsSAS6 に当教室では着目しています。これらの遺伝子を過剰発現させると複製起点が多数形成され、中心小体が過剰に複製されることから、これらが複製起点を一か所に制限するメカニズムに深く関わっていることが示されています。Plk4 をマスター制御因子とする分子生物学的なカスケードについては、ある程度の知見が得られつつありますが、詳細な分子メカニズムは解明すべき点が多く残されています。特に、これら因子が協調的に単一の複製起点を形成するメカニズムを理解するためには、中心小体周囲の直径数百ナノメー
トルという微小空間における分子のダイナミックな特性に関する情報が必要です。いつどこに関連因子が集まり、どのような相互作用により単一の複製起点を形成するのか？直接的に分子の挙動を可視化するイメー
ジング技術、分子の特性や相互作用を解析する生化学的アプローチ、さらに、実験データを基に分子の動態をシミュレートする数理モデリングを組み合わせ、多角的にこの課題に取り組んでいます。

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中心小体複製のマスター制御因子である Plk4 はリン酸化活性を持ち、自己リン酸化による制御メカニズムの存在が示唆されていました。最近の当教室により、リン酸化依存的な Plk4 の重要な特性が明らかになりました。まず、非リン酸化状態の不活性型 Plk4 は凝集しやすい性質、すなわち自己集合により塊を作りやすい性質を持ちます。次に、自己リン酸化された活性型 Plk4 では自己集合する性質が弱まり、塊から解離して動き回りやすい性質を持つようになります。この活性型 Plk4 は、動き回りながら周囲の不活性型 Plk4 を活性化することで、周辺にある Plk4 の解離を促進する可能性が示唆されました。これらの Plk4 の性質から、
Plk4 の自己組織化メカニズムによる中心小体複製起点の制御モデルを提唱しました（図 4）。超解像イメー
ジングにより、中心小体周囲の Plk4 は約 200 nm 周期の規則的な空間パターンを持つという、自己組織化メ
カニズムの存在を支持するデータも得られました。さらに、これらのデータを基に数理モデルを作成し、そのシミュレーション結果からも、Plk4 の自己組織化による複製起点の制御モデルが支持されました。STILや HsSAS6 が関与することでさらに堅固なシステムが構築されている点も、解明を進めています。それ
ぞれの因子がどのように協調しながら正確な中心小体複製プロセスを進めるのか？各因子の時間的・空間的情報を解析しながら、分子ダイナミクスの変化
や複数のフィードバックループなどが複雑に絡み合うネットワークの詳細を解明していきます。
4. 中心体に依存しない細胞分裂機構の解明
哺乳類の体細胞では、微小管形成中心として働く中心体の働きにより効率よく二極性を有した紡錘体が形成されます。一方で、卵母細胞における減数分裂時には中心体に依存しない紡錘体形成機構により染色体の分配が為されます。これまで、マウスの卵母細胞やアフリカツメガエルの卵抽出物、線虫やショウジョウバ
エの卵母細胞を用いた研究が行われてきました。一方で、その使用の難しさからヒト卵母細胞の解析はあまり進んでいません。さらに興味深いことに中心体を除去してもヒトがん細胞は二極化紡錘体を形成して分裂を続けることが示されています。このことは卵母細胞と体細胞において、共通する非中心体性紡錘体形成メ
カニズムの存在を示唆しています。しかしながら、特にヒトがん細胞における非中心体性紡錘体の二極性成
立機構は明らかになっておらず、その理解は紡錘体の基礎マシナリーの理解のみならず、卵母細胞における染色体分配エラーにより引き起こされる疾患の理解にも繋がると考えられます。本年度においては、ヒトの細胞における、中心体に依存しない紡錘体二極性派生メカニズムの理解を目指して詳細解析を行いました。
中心体を除去するために、中心体の倍化を制御する PLK4 キナーゼの特異的な阻害剤 centrinone を複数のヒ
トがん細胞（A549, DU145, GI-1, HCT116, HeLa, MCF7, PANC1, SKOV3, U2OS）に処理して、数日間培養しました。様々な紡錘体や中心体の構成因子を観察した
結果、中心体を除去したヒトがん細胞では、分裂期の初期に、紡錘体極の因子である NuMA が凝集体
（Acentrosomal spindle core (ASC)と命名, 右図（HeLa細胞、スケールバー5 µm））を形成することを見出しました。FRAP 法により、NuMA の性質を解析したところ、中心体を含む紡錘体極上の NuMA と比較して、ASC 内の NuMA はより安定であることが明らかになりました。続いて ASC の形成機構や紡錘体二極性派生へ
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の ASC の寄与を調べるため、Auxin-Inducible Degron（AID）法により、NuMA を効率的に分解し紡錘体形態を観察しました。NuMA を分解した非中心体性細胞においては単極の紡錘体が形成されたことから、ASCは非中心体性紡錘体の二極性成立において重要であることが示唆されました。続いて内在の NuMA の自己集合活性を低下させた変異型に置き換えて、ASC 形成を観察しました。その結果、NuMA の自己集合活性がASC の形成に重要であることが示唆されました。このプロセス後に、Eg5 モーター活性により ASC 内から二極性が派生し、安定なキネトコア-微小管結合により、二極の分離が促進されることを見出しました。以上の結果から、細胞は NuMA の自己集合活性を介して形成される ASC により紡錘体の二極性を派生させることで、中心体に依存せずに染色体を分配することが可能であることが示唆されました（図 5、ヒトにおける中心体に依存しない二極化紡錘体形成機構）。
5. 食餌制限に応答し個体成長や老化に関与する遺伝学的経路の探索
我々の体内に散在する幹細胞や前駆細胞は、食餌環境や成長状態に応じて、分裂や分化といった活動の頻度を調節し、恒常性を維持することが知られています。このような幹細胞や前駆細胞の活動調節の破綻が、老化や発がんに関連することが示唆されていますが、そのメカニズムは不明な点が多いのが現状です。線虫は脂肪酸やアミノ酸が欠乏した餌を与えると、各組織の幹細胞
や前駆細胞を静止期にとどめ、成長を一時停止することが知られています。当教室では、線虫をもちい、この幹細胞や前駆細胞の栄養応答にインスリン/IGF1 シグナリング経路が関与することを見出しました。類似した知見がマウスやショウジョウバエでも報告されており、共通した分子機構が存在することが示唆されています。また、IIS 経路の下流で、ヒトにも保存されているマ
イクロ RNA である miR-235 が機能し、神経や筋肉の前駆細胞の栄養応答を制御することを報告しました。さらに、ヒトの知的障害にも関与する PTCHD 遺伝子の線虫オルソログも、飢餓条件
下で神経前駆細胞の静止期維持に必須であることを見出しており、現在その詳細な分子機構の解明を進めています。
また、適切な食餌制限は個体成長を抑制するだけでなく、健康寿命を延伸することが線虫やラットなど多くの動物種で古くから観察されてきました。さらに、先に述べたインスリン/IGF1 シ
グナリング経路は、個体成長のみならず、寿命の長さにも寄与することが複数の動物種で最近報告されていることから、個体成長と老化進行の両者に関与する共通の栄養応答機構が存在することが明らかとなってきました。そこで当研究室では、個体成長と老化の両者を司る未知の栄養応答機構を、線虫を用いて探索してきました。突然変異体誘発剤処理した線虫より、脂肪酸やアミノ酸を欠乏した餌を与えても、成長を一時停止できない変異体をスクリーニングし、複数の変異体を単離することに成功しました (図 6)。さらにこれらの変異体の中には、野生型より寿命の短いものが存在する
ことを見出しています。現在はこれらの変異体群の責任遺伝子の同定と解析を進めており、個体成長と老化進行を司る栄養応答機構の解明を目指しています。
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教育の概要生理化学教室では、学部の講義として、2 年生の A1 タームに「細胞生物学」（必修科目）の一部と 3 年生の A1 タームに「分子生理化学」（選択科目）を担当しています。「細胞生物学」
では、個体成長と老化進行を司る栄養応答機構について解説します。「分子生理化学」では、先ず実験科学（Experimental Sciences）で対象とする実験の系について概説し、引き続きホルモンな
どの細胞外シグナル分子について、その発見の経緯、エピソードを交えながら、また各種の内分泌疾患との関わりを解説します。その後、細胞外シグナル分子が細胞膜においてどのように識別・受容され、そのシグナルを細胞の内側へと伝達するかの分子機構について解説します。後半は、受容体刺激を介して生理応答の発現へと導く細胞内での普遍的なシグナル伝達経路を中心に解説し、どのような実験から、新しい発見が導かれたかについても紹介します。
大学院講義としては、「基礎薬科学特論 III」（毎年開講）と「細胞生物学特論」（隔年開講）の一部を担当しています。生物系薬科学分野に含まれる生化学、分子生物学、細胞生物学、分子遺伝学、疾患生物学等の基礎を学ぶ「基礎薬科学特論 III」では、定量的な視点を含めて細胞のシグナル伝達系の基礎について解説します。また、衛生化学教室等と共に担当する「細胞生物学特論」では、細胞における広範なシグナルの受容と応答に関わる最先端の研究が、当該教室のスタ
ッフと外部講師によって紹介されます。実際に先端領域の研究を推進している若手の研究者から、自身の研究成果やその周辺領域のトピックス、さらに今後の研究動向が解説され、知的興奮が得られるような内容となっています。
教室配属直後の 4 年次卒業研究では、個別の研究テーマの開始に先立ち、約 1 ヶ月間は教室内の全教員によって実施される共通メニューから、原著論文の読み方や個体・細胞から分子レベルに至る様々な実験手法を幅広く習得する機会が与えられます。この過程で教室の各研究テーマの概要と様々なアプローチを学び、その後の各自の研究テーマの推進にとっても重要である多くの教室員と議論できる環境を養います。
教室のセミナーとしては、全教室員が参加する集談会において研究報告と文献紹介が週 1 回の頻度で行われています。この集談会に加えて、個別の研究グループ単位によるセミナーや教授室でのリトリートも適宜行われており、これらの機会を通じて研究の発表・計画能力が養われるよう指導しています。さらに、教室訪問者や海外留学から帰国した教室出身者による公開セミナー
を適宜開催し、他の先端領域の研究に触れて幅広い視野をもつ機会も設けています。また、大学院生による研究成果の公表においては、学術雑誌への論文掲載に加えて、国内の関連する主要学会（生化学会、分子生物学会、細胞生物学学会、薬学会など）、さらに ASCB、EMBO 会議のような国外での学術集会においても、できるだけ早い時期に発表できる機会を与えています。

自己点検・評価
生理化学教室では、堅田利明教授の定年退官の後、平成 30 年に国立遺伝学研究所より北川大樹教授が配置換で着任となりましたが、これに伴い、高尾大輔、吉場聡子が国立遺伝学研究所より配置換となり助教として着任。福山征光講師が引き続き在籍。平成 31 年に日本学術振興会特別研究員であった知念拓実が助教として採用、博士研究員として渡辺紘己と山本昌平が採用となりま
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－
150 －

した。この教室改変に伴い、教室員が苦楽を共有できる新しい研究体制と魅力あるテーマのもとで、研究教育のさらなる進展を期待しています。さらに、2018 年度を含めて今後数年間はこれまでの研究成果が論文として公表されることが期待されます。

学

術

論

文

1. Watanabe K., Takao D., Ito K., Takahashi M., and Kitagawa D. (2019)
The Cep57-pericentrin module organizes PCM expansion and centriole engagement.
Nature Communications, doi: 10.1038/s41467-019-08862-2.
2. Takao D., Yamamoto S. and Kitagawa D. (2018)
A Theory of centriole duplication based on self-organized spatial pattern formation.
BioRxiv, https://doi.org/10.1101/424754
3. Yamamoto S. and Kitagawa D. (2018)
Self-organization of Plk4 regulates symmetry breaking in centriole duplication.
BioRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/313635
4. Ohta M., Watanabe K., Ashikawa T., Nozaki Y., Yoshiba S., Kimura A. and Kitagawa D.
(2018)
Bimodal Binding of STIL to Plk4 Controls Proper Centriole Copy Number.
Cell Reports, 23, 3160-3169, doi: 10.1016/j.celrep.2018.05.030.

総説・著書、その他
Gupta A. and Kitagawa D. (2018)
Ultrastructural diversity between centrioles of eukaryotes.
Journal of Biochemistry, 164, 1-8, doi: 10.1093/jb/mvy031.

国内での口頭・ポスター発表
総数

18 件

非常勤講師発令、他大学講義・講演、社会への貢献等
北川 大樹
日本細胞生物学会評議員

－137－
－
151 －

◆分子生物学教室 ◆教

授

後藤 由季子（ごとう・ゆきこ）

昭和 62 年東京大学理学部卒、平成 4 年同大大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京大学分子細胞生物学研究所教授、理学博士

講

師

岸

雄介（きし・ゆうすけ）

平成 17 年東京大学工学部卒、平成 22 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教、博士（工学）助教岡崎 朋彦（おかざき・ともひこ）

平成 18 年東京大学工学部卒、平成 23 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科特任助教、博士（工学）助教川口 大地（かわぐち・だいち）

平成 16 年東京大学工学部卒、平成 21 年同大大学院新領域創成科学研究科博士課程修了
前職：ソーク研究所博士研究員、博士（生命科学）

研究の概要
生物の発生過程において、個々の細胞は増殖と生死を厳密に制御されながら、様々な形質を持
つ細胞へと分化する。分子生物学教室では、脳が構築されるプロセスや、自然免疫応答、がん化等の生命現象を“細胞の運命決定”という観点から分子レベルで理解することを目指している。
特に、・脳発生および成体における神経幹細胞の運命制御
・神経幹細胞およびニューロンにおけるエピジェネティクな制御・ウィルス感染応答について、「細胞内シグナル伝達」がいかにして細胞外からの情報を解釈し、どのように細胞死・増殖・分化・運動という細胞の重要な運命制御につなげているのかについて理解することを目的として、以下に述べるような研究を行っている。
・脳発生および神経幹細胞の運命制御
・神経幹細胞およびニューロンにおけるエピジェネティクな制御
我々生命体が発生する際に、受精卵は分裂して直接個々の機能細胞を作りだす訳ではなく、まず各々の組織の幹細胞を産み出し、その組織幹細胞が主軸となって様々な種類の細胞を作りだし
機能的集団を作りだす。組織幹細胞は、発生の間、未分化なまま増殖しながら、かつ一方で色々な分化細胞を産み出しその組織を構築する、という非常に興味深い細胞である。では、どうやって幹細胞は適切に増殖と分化を制御し秩序だった組織を形成できるのだろうか？
特に神経系という組織においては、神経回路の素子である様々な種類のニューロンやグリア細胞を「正しい場所に」「正しい数」配置することが 機能的なネットワークを作る前提として必須－142－－ 152 －

である。したがって、神経幹細胞の運命がどのように制御されるかが、この複雑で精巧な脳という組織を正しく作り上げるための鍵を握っていると言える。我々は、哺乳類神経系をモデルに「幹細胞とは何か（分子的にどのようにその機能が規定されているのか）」に迫り、また幹細胞を通じて脳という魅力的な組織の構築原理に迫りたいと考えている。
発生期における神経幹細胞の分化ポテンシャルの制御
神経幹細胞（神経系前駆細胞）は、様々な種類のニューロンとグリア細胞（アストロサイト、
オリゴデンドロサイト）を産み、 脳を構築する元となる細胞である。脳の発生過程において、神経幹細胞がどの細胞を生み出すかは厳密に制御されている。例えば大脳新皮質の神経幹細胞は、深層のニューロンから表層のニューロンへと皮質内の配置順序に従って次々と産みだすニューロ
ンの種類を変える 。新しく生まれたニューロンはすぐに皮質表面にむかって移動し、既に生まれたニューロンの層の外側に配置されるというルールがあるために、神経幹細胞の中の時間情報が、皮質における空間情報に変換されることになる。従って、「なぜ皮質内でニューロンが整然と層構造を作って 配列しているのか」を知るための手がかりは「神経幹細胞がいかにして時間情報を
適切な運命転換につなげているのか」という問題に少なくとも一部帰着する。
また、神経幹細胞はいつでもニューロンを産んでいるわけではない。脳発生の初期においては、
神経幹細胞はニューロンもグリアも生み出さず、ひたすら対称分裂してまず神経幹細胞の数を増やす（expansion phase）（この間の神経幹細胞は神経上皮細胞 neuroepithelial cell とも呼ばれる）。
ある時期になると神経幹細胞はニューロンを生み出すようになり、前述のように次々と異なるタ
イプのニューロンを産む（neurogenic phase：ニューロン分化期）（この期間の神経幹細胞は放射状グリア radial glia とも呼ばれる）。ニューロン分化期における神経幹細胞の多くは非対称分裂し、神経幹細胞とニューロンをひとつずつ産むことが観察されている。そしてニューロン分化期が終わるとグリアの一種アストロサイトを産む（gliogenic phase：グリア分化期）。この神経幹細胞の運命転換のタイミングを制御することは、最終的な脳の大きさや機能を決定するため、厳密に決定される必要がある。
我々はこれまでに、いくつかのクロマチン制御因子（ポリコーム群タンパク質、HMGA タンパ
ク質群）がこの運命転換の制御に重要であることを見出してきた。そして神経幹細胞の分化能が時期を経て制限されていく過程で、クロマチンが核全体で凝集していく現象を発見した。クロマ
チンとは遺伝情報が書き込まれている DNA とタンパク質の複合体のことで、この凝集状態は遺伝子の転写に大きく影響することがわかっている。 また、このクロマチンの凝集に関わる因子として HMGA タンパク質群を同定し、 HMGA による核全体でのクロマチンの凝集が神経幹細胞の分化能の制限に重要であることが示唆された。グローバルなクロマチン状態が変化することは、ゲノム全体での遺伝子の転写パターンに影響を与える可能性がある。そのため我々は、グローバ
ルなクロマチン状態の変化が、細胞の性質を規定する基盤として重要な役割を果たしているのではないかと仮説を立てて実験を進めている。
成体期のマウス脳における神経幹細胞の運命制御について
神経幹細胞は、発生期だけでなく成体の脳にも存在し、一生の間ニューロンを作り続けている
ことが明らかになってきた。この成体における新生ニューロンは、ある種の学習や記憶、また本－143－－ 153 －

能的・生得的な行動において必須の役割を果たしていることが示されて来ている。そして新生ニ
ューロンの数の減少は、学習能力の低下や鬱などの精神疾患との相関が示されている。更に脳の損傷時には神経幹細胞が活性化して、損傷修復に寄与する可能性も示唆されている。そこで我々は、成体における神経幹細胞がどのように制御されて長期間維持され、必要に応じて正しい数と種類の新しいニューロンを作っているのか、を明らかにすることを目指し、正しい脳の働きの理解につなげたいと考えている。
我々はこれまでに、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子（p57）を同定した。 そして興味深い事に、p57 をノックアウトしてから長期間経つと成体神経幹細胞の数が減少してしまうことを見つけた。従って、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、素早く分裂しすぎるとその上限にすぐに達してしまい、分裂しなくなることが示唆された。つまり、成体神経幹細胞は出来るだけ分裂頻度を抑えることによって自身を長期間（一生）保っていると考えられる。
また、運動や神経活動などの刺激に応じて p57 タンパク質が減少する事が、成体神経幹細胞の活性化を引き起こすことも明らかとなった。以上のように p57 による成体神経幹細胞の細胞周期の制御が、短期的なニューロン新生の亢進と長期的なニューロン新生の維持の両方において重要な役割を果たす事が分かってきた。さらに、老マウスにおいてはじめて p57 をノックアウトすると、加齢によって減少したニューロン新生が再活性化されることも確認された。私たちは、このような発見を介して高齢化社会/ストレス社会において脳機能の低下を軽減することに貢献した
いと考えている。
大脳新皮質の領野形成メカニズムについて
哺乳類の大脳新皮質は構造的特徴の違いからヒトでは５０あまりの「領野」に区分されている。
各領野は特定の脳機能と関連しており、対応する機能によって「運動野」「体性感覚野」「視覚野」「聴覚野」などと名付けられている。各領野のニューロンはそれぞれ領野特異的な遺伝子発
現プロファイルや神経ネットワークを築くことで異なる機能を担っていると考えられている。従って、領野の形成メカニズムの解明は「脳の機能発現」の理解に密接に繋がる重要な課題である。
しかしながら、どのようなメカニズムにより領野の個性が獲得されるのかについては不明な点が多く残されている。
これまでの研究から、領野の個性決定には胎生早期の神経幹細胞において発現する遺伝子群が貢献していることが示唆されている。このことから、胎生早期の大脳新皮質神経幹細胞は均一な細胞集団ではなく、大脳新皮質内の異なる位置において異なる性質を獲得している可能性が考えられる。そこで我々は、胎生早期の大脳新皮質において領域特異的に発現する遺伝子を探索し、それらの遺伝子が領野の個性決定にどのように貢献するのかを調べている。領野形成の異常は、統合失調症や自閉症などの様々な神経疾患の原因となっているとも考えられおり、その形成メカ
ニズムの解明は疾患治療にも繋がることが期待される。
以上の脳発生および神経幹細胞に関する研究は、我々の脳の構築に関する理解につながるだけ
でなく、神経幹細胞を用いた再生医療や精神疾患治療への重要な基盤となると考えている。

－144－－ 154 －

・ウィルス感染応答
分子生物学教室では、自然免疫応答の系においても、個々の細胞が細胞外から受け取ったシグ
ナルを（細胞内の情報と合わせて）どのように解釈し細胞運命に反映させるのかについて研究を進めている。例えば、ウイルス感染における自然免疫応答では、外敵の侵入を感知した細胞かイ
ンターフェロン応答やアポトーシスなどを引き起こすが、これらの応答がどのように 決定されるのかについては十分にわかっていない。これらのプロセスを細胞内シグナル伝達経路に着目し解析している。 これらの研究は、細胞が環境に応じてさまざまな応答を起こす仕組みの理解と、新
たな製薬標的の発見に貢献することが期待される。
ウイルス感染に対する防御機構について
高等哺乳動物は、ウイルスの感染の初期においては自然免疫系を用い、後期においては獲得免疫系を用いてウイルスに対抗する。自然免疫応答の中でも特に中心的な役割を担うのが、液性因子一型インターフェロン（typeⅠ IFN）を介した応答である。ウイルス感染が起こり、一部の感染細胞から分泌された typeⅠIFN は自身や周囲の細胞にウイルス複製を制限する活性を与え、”抗ウイルス状態”へと導き、 感染細胞からウイルスを排除する。実際、typeⅠIFN を受容できないマウスは、野生型マウスに比べウイルス増殖が亢進し、早く死に至ることが報告されている。
また、抗ウイルスの生体防御には、typeⅠIFN 産生とは別に感染細胞が細胞死を誘導する機構が知られている。これは、感染細胞を取り除くことで感染拡大を抑制できるからであると考えられている。 従って、感染細胞は自身の生存を犠牲にし、他の細胞や個体の生存を優先するというプ
ログラムを有しているとも考えられる。typeⅠIFN 産生と細胞死の誘導という宿主応答は、どちらも感染個体の生存に貢献すると考えられるが、typeⅠIFN 産生では細胞が維持されるのに対し、細胞死では文字通り細胞が失われる。従って感染細胞の運命という点では、どちらの戦略を選ぶのかが非常に重要である。しかしながら、ウイルス感染における typeⅠIFN 産生と細胞死誘導の使い分け機構が存在するかは分かっていなかった。
我々は、MAPKKK の ASK1 がウイルス RNA による IFN-βと細胞死の誘導に必要であることを見いだした。また、ASK1 のファミリー分子 ASK2 が、ASK1 を介した抗ウイルス応答のうち細胞死の誘導のみに選択的に寄与する鍵分子であることも見いだした。このことから、細胞は ASK1と ASK2 を介した IFN 産生と細胞死誘導の使い分け機構を有していると考えられる。非常に興味深いことに、ASK1 の発現は組織間で比較的一定であるのに対し、ASK2 の発現は肺や皮膚等の上皮組織で特に高く、脳や心臓等の非上皮組織では低いことが知られている。細胞死の誘導は、感染細胞を除去することで感染の拡大を防ぐことができるというメリットがあるが、同時にその細胞の持つ重要な機能を失うデメリットを伴う。損傷時の修復の早い上皮組織においてはそのデメ
リットが軽減されることが考えられる。従って、修復の早い上皮組織においては IFN 産生に加えASK2 を介した細胞死の誘導が、一方の心臓や脳といった修復の遅い非上皮組織においては細胞死を用いずに主に IFN 産生によってウイルス感染に対抗しているという可能性が考えられる。
ウイルス感染時の細胞死は組織の傷害を招く危険性があり、他方のⅠ型 IFN 産生はウイルス感染に続く二次的な細菌感染に対する抵抗力を下げる可能性がある。従って、IFN 産生と細胞死という二つの応答は感染個体にとって常に有益であるとは限らない。我々は、細胞がウイルス感染－145－－ 155 －

に対するⅠ型 IFN と細胞死の誘導を使い分けていることを見出した。使い分け機構の解明は、抗ウイルス応答の使い分けを人為的に操作する可能性につながる。そして、感染細胞の抗ウイルス応答の使い分けを人為的に制御することは、抗ウイルス応答が個体に与える悪影響を回避しながら、ウイルスを排除する治療方法の確立に貢献出来ると期待している。

教育の概要
分子生物学教室では、学部の講義として「機能生物学」を担当し、生命体の成り立ちを細胞レ
ベル・分子レベルで理解し、生物系薬学を学ぶための基盤となる知識と技能の習得を目指して講義を行った。
大学院の講義として「基礎薬科学特論 III」の一部を担当し、「脳発生における遺伝子発現制御機構」とのタイトルで、遺伝子発現制御機構の最近の知見を紹介した。特に、網羅的発現解析に
よって明らかとなってきたユニークな現象を紹介し、生物学の基本である遺伝子発現制御機構が興味深く学べるような内容とした。
分子生物学教室配属の学生に対しては、世界をリードする独創性の高い研究を推進する力を養
うための教育・指導を行っている。教室メンバー全員が参加する研究室セミナーでは、研究の進
め方、まとめ方、プレゼンテーションの仕方について指導するだけでなく、教室メンバー全員で活発なディスカッションを行い、自由な発想/自分の考えを持って主体的に研究することを評価する指導を行っている。大学院生については積極的に国際学会に参加する機会を与え、海外から研究者を招くなど世界で通用する研究者の育成を目指している。

自己点検･評価教授の後藤は、2013 年 10 月に分子生物学教室教授に着任し、「生命の根幹をなす細胞社会を構築する原理（特に個々の細胞運命が決定する仕組み）を分子レベルで理解する」という目標に
向かって研究を進めている。分子生物学教室には、脳発生・幹細胞・エピジェネティクス、自然
免疫応答をテーマとした 3 つのグループがある。それぞれ扱う生命現象は多様だが、研究グルー
プ間でのディスカッションが活発に行われており、相乗的な研究活動を行っている。後藤教授は、AMED 研究領域「生体恒常性維持・変容・破綻機構のネットワーク的理解に基づく最適医療実現のための技術創出」において研究課題「環境適応・ストレス応答の生体恒常性を司る神経幹細胞の制御と破綻」（2014-2019 年）で、科研費基盤 S に研究課題「神経幹細胞の分化運命を決める
統合的メカニズムの解明」（2015-2019 年）また、科研費新学術領域「脳構築における発生時計と場の連携」で研究課題「神経幹細胞の発生タイマー実行因子の解析」（2016-2020 年）でそれぞれ採択されており、これまで明らかにしてきた神経幹細胞の分化ポテンシャル制御に関する知見を基盤に、現在新たな研究に取り組んでいる。

－146－－ 156 －

学

術

論

文

1.

Tsuboi M, Kishi Y, Yokozeki W, Koseki H, Hirabayashi Y, Gotoh Y.,
Ubiquitination-Independent Repression of PRC1 Targets during Neuronal Fate Restriction in theDeveloping Mouse Neocortex.
Dev. Cell 47(6) 758-772.e5 (2018)2.

Lanjakornsiripan D, Pior BJ, Kawaguchi D, Furutachi S, Tahara T, Katsuyama Y, Suzuki Y,
Fukazawa Y, Gotoh Y.,
Layer-specific morphological and molecular differences in neocortical astrocytes and theirdependence on neuronal layers.
Nat. Commum. 9(1) 1623 (2018)3.

Okazaki T, Gotoh Y.,
An Unexpected Calm: Mfge8 Controls Stem Cell Quiescence and Maintenance.
Cell Stem Cell 23(3) 311-312 (2018)4.

Kishi Y, Gotoh Y.,
Regulation of Chromatin Structure During Neural Development.
Frontiers in Neuroscience 12 874 (2018)

総説・著書、その他
1.

神経幹細胞の形成・維持メカニズム
原田雄仁、方凌艶Annual Review 神経 2019 41-48 2019 年 3 月

学

会

発

表

招待講演（国際）
1.
2.
3.

4.

5.

6.

7.

Regulation of neural stem/progenitor cell fate during development and in the adult.
Yuewen Ding, Daichi Kawaguchi and Yukiko Gotoh
Bordeaux Cajal School 2018 2018年4月21日 Bordeaux Cedex, France
Regulation of embryonic and adult neural stem cell fate.
Hikaru Eto, Yusuke Kishi and Yukiko Gotoh
Cold Spring Harbor (CSH) Asia 2018, Stem Cell Crossroads 2018年5月7日Suzhou, China
Regulation of embryonic and adult neural stem cell fate.
Naoya Yuizumi, Nohiro Kuwayama, Yusuke Kishi and Yukiko Gotoh
International Society for Developmental Neuroscience (ISDN) 2018 2018年5月22日 Nara,Japan
Chromatin regulation of neural stem cell fate during neocortical development.
Yusuke Kishi, Hikaru Eto and Yukiko Gotoh
2018 Joint Meeting between The Neurodevelopmental Biology Section of The Korean Society
for Molecular and Cellular Biology and Japanese Developmental Neuroscientists 2018年6月8日 Jeju, Korea
Regulation of neural stem/progenitor cell fate during development.
Lingyang Fang, Yusuke Kishi, Daichi Kawaguchi and Yukiko Gotoh
The Company of Biologists Workshop：Development and evolution of the human neocortex
2018年6月10日 West Sussex, UK
Regulation of neural stem/progenitor cell fate during neocortical development
Naohiro Kuwayama, Hikaru Eto, Yusuke Kishi and Yukiko Gotoh
International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 2018 Annual Meeting 2018年6月20日
Melbourne, Australia
Regulation of neural progenitor/stem cell fate during development.
Yukiko Gotoh－147－－ 157 －

7Stem Cell Dynamics Throughout Life: From Development to the Adult 2018年8月30日
Basel, Switzerland
8. Regulation of astrocyte production during neocortical development.
Yukiko Gotoh
The Joint Congress of the 40th Annual Meeting of Japanese Society of Biological Psychiatry
and the 61st Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry 2018年9月6日
Kobe, Japan
9. Regulation of neural stem/progenitor cell fate during brain development.
Yukiko Gotoh
Vienna BioCenter (VBC) Seminars Seminars 2018年9月27日 Vienna, Austria
10. Regulation of neural stem cell and its involvement in brain development.
Hanae Omiya, Shima Yamaguchi, Takaaki Kuniya, Daichi Kawaguchi and Yukiko Gotoh
Japan-Asia-NIBR Drug Discovery and Translational Medicine Symposium 2018年10月22日
Tokyo, Japan
11. Regulation of neural stem/progenitor cell fate,
Yukiko Gotoh
Neuroscience Program of Academia Sinica (NPAS) Seminar 2018年12月5日 Taipei, Taiwan
12. Regulation of neural stem/progenitor cell fate
Yukiko Gotoh
National Chung Kung University (NCKU) Seminar 2018年12月6日 Tainan, Taiwan
13. Chromatin-level regulation of neural stem/progenitor cell fate.
Yukiko Gotoh
2nd IRCN International Symposium 2018年12月17日 Tokyo, Japan
招待講演（国内）
1.

神経幹細胞の運命制御
後藤由季子
新学術領域「酸素生物学・ダイイングコード」合同若手の会 2018年1月30日 仙台
2. 神経幹細胞の運命制御
後藤由季子
大阪大学微生物研究所・部員会共催ブリッジセミナー 2018年3月6日 大阪
3. 神経幹細胞の運命制御
後藤由季子
立命館大学システム視覚科学シンポジウム 2018年3月7日 滋賀
4. Regulation of embryonic and adult neural stem cell fate.
後藤由季子
理研エピジェネティクスセミナー 2018年3月13日 神戸
5. Regulation of embryonic and adult neural stem cell fate.
湯泉直也、原田雄仁、川口大地、後藤由季子
第123回日本解剖学会総会・全国学術集会 2018年3月28日Tokyo, Japan
6. Regulation of neural stem/progenitor cell fate during neocortical development.
Yukiko Gotoh
134th WPI-IIIS Seminar 2018年7月4日 つくば
7. 脳を創る神経幹細胞の制御メカニズム後藤由季子
自閉症学研究会 2018年7月14日 東京
8. 神経幹細胞の運命制御
後藤由季子
名古屋大学 IGER NSIセミナー 2018年7月11日 名古屋
9. Role of the cdk inhibitor p57kip2 in regulating the fate of embryonic neural progenitor cells
Yujin Harada, Shohei Furutachi, Daichi Kawaguchi, and Yukiko Gotoh
第41回日本分子生物学会 2018年11月28日 横浜
10. 神経発生におけるペリセントロメア領域の役割
岸雄介、木下隆太、後藤由季子
第41回日本分子生物学会年会 2018年11月28日 横浜－148－－ 158 －

国際発表/口頭
1.

2.

3.

A mechanism of region-specific neocortical overgrowth relevant to autism spectrum disorder.
Daichi KawaguchiInternational Young Scientists Workshop on Neural Development & Stem Cells 2018 2018年
3月19日Kyoto, Japan
Chromatin regulation of neural stem cell fate during neocortical development.
Yusuke Kishi and Yukiko Gotoh
International Young Scientists Workshop on Neural Development and Stem Cells 2018 2018年3月19日 Kyoto, Japan
Brain overgrowth and Autism.
Daichi Kawaguchi
KAIST Symposium : Cutting Edge in Life Science 2018年11月4日 Daejeon, Korea

国内発表/口頭
1.
2.

3.

4.
5.

6.
7.
8.

9.

クロマチン構造変化の可視化によるニューロン分化遺伝子群制御機構の解明
岸雄介、坂井星辰、後藤由季子
2017年度先進ゲノム支援拡大班会議 2018年1月11日 成田
Polycomb Group Proteins Ring1A/B regulate early-stage patterning in the telencephalicdevelopment.
Hikaru Eto, Yusuke Kishi and Yukiko Gotoh
16th Stem Cell Research Symposium 2018年6月1日 福岡
Elucidation of the expansion-to-neurogenic phase transition in neocortical neural progenitor
cells.
Naohiro Kuwayama Yusuke Kishi, Yurie Nishiumi and Yukiko Gotoh
第51回 日本発生生物学会 2018年6月5日 東京
Roles of lysosomes in embryonic neural stem/progenitor cells.
Naoya Yuizumi, Yujin Harada, Daichi Kawaguchi, Shohei Furutachi and Yukiko Gotoh
第51回 日本発生生物学会 2018年6月5日 東京
Peroxisomes govern mitochondrial dynamics and the mitochondrial-dependent apoptotic
pathway.
桑山尚大、西海友梨恵、岸雄介、後藤由季子
第51回日本発生生物学会 2018年6月5日 東京
母体感染による精神疾患発症における脳幹細胞制御破綻
岡崎 朋彦、後藤 由季子「第10回特定研究助成」研究計画発表会 2018年6月12日 東京
神経幹細胞の発生タイマー実行因子の解析
後藤 由季子
新学術領域「脳構築における発生時計と 場の連携」第3回 領域班会議 2018年7月17日 山梨
A division of labour for the type Ⅰ interferon and apoptosis induction after viral infection
岡崎朋彦、井上萌、後藤由季子
第47回日本免疫学会学術集会 2018年12月10日 福岡
Identification of a novel anti-viral protein essential for innate immune reseponses
青山 幸恵子、岡崎 朋彦
第47回日本免疫学会学術集会 2018年12月11日 福岡

国際発表/ポスター
1.

2.

Peroxisomes govern mitochondrial dynamics and the mitochondrion-dependent apoptotic
pathway.
Hideaki Tanaka, Yukiko Gotoh and Tomohiko Okazaki
Keystone Symposia Mitochondrial Biology 2018年4月22日 Kyoto, Japan
Role of the cdk inhibitor p57kip2 in regulating the fate of embryonic neural progenitor cells.
Yujin Harada, Shohei Furutachi, Daichi Kawaguchi and Yukiko Gotoh
International Society for Developmental Neuroscience (ISDN) 2018 in Nara 2018年5月21日
Nara, Japan

－149－－ 159 －

3.

4.

5.

6.

7.

Functions of the p57 imprinted allele in mouse neocortical development.
Yui Imaizumi, Tomoyuki Watanabe, Shohei Furutachi, Daichi Kawaguchi and Yukiko Gotoh
International Society for Developmental Neuroscience (ISDN) 2018 in Nara 2018年5月22日
Nara, Japan
Roles of lysosomes in embryonic neural stem/progenitor cells.
Naoya Yuizumi, Yujin Harada, Daichi Kawaguchi, Shohei Furutachi and Yukiko Gotoh
International Society for Developmental Neuroscience (ISDN) 2018 in Nara 2018年5月22日
Nara, Japan
A mechanism of region-specific neocortical overgrowth relevant to autism spectrum disorder.
Daichi Kawaguchi, Dennis O'Leary and Yukiko Gotoh
International Society for Developmental Neuroscience (ISDN) 2018 in Nara 2018年5月22日
Nara, Japan
Chromatin regulation of neural stem cell fate during neocortical development.
Yusuke Kishi, Masafumi Tsuboi, Naohiro Kuwayama, Yusuke Hirabayashi and Yukiko
GotohInternational Society for Developmental Neuroscience (ISDN) 2018 in Nara 2018年5月22日
Nara, JapanA Division Of Labour For The Type 1 Interferon And Apoptosis Induction After Viral
Infection
Tomohiko Okazaki, Moe Inoue and Yukiko Gotoh
The TOLL2018 conference 2018年6月6日 Porto, Portuga

国内発表/ポスター
1. ニューロン分化過程におけるクロマチン構造変化
坂井星辰、岸雄介、後藤由季子
2017年度先進ゲノム支援拡大班会議 2018年1月11日成田
2. 発生早期神経系前駆細胞のHMGAタンパク質群による運命制御
桑山尚大、西海友梨恵、岸雄介、後藤由季子
2017年度先進ゲノム支援拡大班会議 2018年1月11日 成田
3. 発生早期神経系前駆細胞のHMGAタンパク質群による運命制御
桑山尚大、西海友梨恵、岸雄介、後藤由季子
新学術領域「脳構築の時計と場」若手研究者海外連携ワークショップ 2018年3月19日 京都
4. Large-scale changes in the chromatin structure during neuronal differentiation.
Seishin Sakai, Yusuke Kishi and Yukiko Gotoh
新学術領域「脳構築の時計と場」若手研究者海外連携ワークショップ 2018年3月19日 京都
5. ニューロン分化期に多数の遺伝子の発現を制御する機構の解析
坂井星辰、岸雄介、後藤由季子
第12回日本エピジェネティクス研究会年会 2018年5月24日 札幌
6. 自閉症早期にみられる領域特異的な大脳皮質肥大化に関わる分子機構
川口大地、後藤由季子
新学術領域「脳構築における発生時計と 場の連携」第3回 領域班会議 2018年7月17日 山梨
7. 成体神経幹細胞と上衣細胞の系譜選択機構の解析
大宮英恵、山口詩真、渡辺知幸、川口大地、後藤由季子
第30回高遠・分子細胞生物学シンポジウム 2018年8月23日 長野県伊那市
8. 成体神経幹細胞の起源細胞の形成・維持における細胞外基質制御因子TIMP3の機能解析
方凌艶、國屋敬章、川口大地、後藤由季子
第30回高遠・分子生物学シンポジウム 2018年8月23日 長野県伊那市
9. Elucidation of the expansion-to-neurogenic phase transition in neocortical neural progenitorcells
桑山尚大、西海友梨恵、岸雄介、後藤由季子
第41回日本分子生物学会年会 2018年11月28日 横浜
10. 大脳皮質発生におけるp57インプリント鎖の役割の解明
今泉結、渡邊知幸、古舘昌平、川口大地、後藤由季子
第４1回分子生物学会年会 2018年11月28日 横浜
11. Elucidation of the expansion-to-neurogenic phase transition in neocortical neural progenitorcells
桑山尚大、西海友梨恵、岸雄介、後藤由季子
次世代脳プロジェクト冬のシンポジウム 2018年12月14日 東京－150－－ 160 －

12. 成体神経幹細胞の起源細胞の形成・維持における細胞外基質制御因子TIMP3の機能解析
方凌艶、國屋敬章、川口大地、後藤由季子
次世代脳プロジェクト・冬のシンポジウム 2018年12月14日 東京－151－－ 161 －

◆遺伝学教室◆
教授

三浦 正幸（みうら・まさゆき）

昭和 58 年東京都立大学理学部卒、昭和 63 年大阪大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所脳科学総合研究センターチームリーダー、理学博士

講師

小幡 史明（おばた・ふみあき）
平成 19 年東京農工大学農学部卒、平成 24 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教、薬学博士

助教 樫尾 宗志朗（かしお・そうしろう）
平成 25 年東京大学薬学部卒、平成 30 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（薬学）特任助教 篠田 夏樹（しのだ・なつき）
平成 26 年東京大学薬学部卒、平成 30 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：日本学術振興会特別研究員

研究の概要
多細胞動物が受精卵から作られる発生過程では一度作った細胞を除去するプログラム細胞死が様々な組織で見られる。プログラム細胞死は一度作った細胞を除去するという一見無駄に見える現象であるが、遺伝学的にプログラム細胞死を操作する研究から、細胞死は発生過程を経て形成された細胞社会において単なる不要細胞の除去といった消極的な現象ではなく、周りの細胞に働きかける重要な働きがあることがわかってきた。遺伝学教室では細胞社会における個々の細胞の役割や調節、組織の維持機構を遺伝子レベルで明らかにするために、遺伝学的な操作、生体イメージングに加え、生化学や代謝産物の分析を取り入れて研究を進めている。遺伝学的な研究に適した生物であるショウジ
ョウバエを主に用いて、細胞や分子の振る舞いを生体イメージングによって明らかにし、生命現象を担う分子の働きを明らかにする研究を行っている。さらにこれまで分子レベルでの解析があまり行われてこなかった動物の特徴的で魅力的な現象を解明すべく、遺伝学的な研究で培ったアプローチや考え方を基礎に、分子レベルの研究から切り込んでいる。
1. 腸細胞再生系におけるメチオニン/SAM 代謝の役割
ショウジョウバエの上皮組織の一つである腸組織は極端な飢餓ストレス下では腸幹細胞（ISC）は分裂を停止するが、再摂食時には ISC の分裂が活性化し再び腸上皮細胞（EC）を供給して組織の恒常性を維持している。また薬剤による組織損傷によって EC が失われた際にも ISC 分裂が亢進し EC が供給され組織が保たれる。こういったストレス下における組織応答および幹細胞制御においてメチオニンおよびその一次代謝物である SAM が重要な働きを示すことが明らかになった。
メチオニン/SAM の腸組織恒常性における機能を探る上で、メチオニンを完全欠失した人工餌をショウジョ
ウバエに与え影響を見た。通常の飼育条件下では、メチオニン欠乏餌で飼育した個体の ISC 数に変化はなかった。次に、ISC の増殖が亢進する条件でメチオニンの関与を検討した。飢餓後の再摂食時には ISC 分裂が活性化するが、この再摂食時にメチオニン欠乏餌を与えると ISC 分裂は抑制された。また加齢した個体では
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ISC が異常増殖し腸機能が低下することが知られているが、メチオニン欠乏はこの ISC の過増殖も抑制した。
次に ISC の増殖においてメチオニンの代謝産物である SAM の関与を探るため、遺伝学的手法を用いて ISC
特異的に SAM 合成酵素である sams 遺伝子をノックダウンし SAM 量を低下させたところ、通常状態の ISC の分裂頻度が極端に低下した。さらに様々なストレス条件下で見られる ISC 分裂の活性化について SAM の関与を検討した。Bleomycin 摂食により EC に DNA ダメージおよび細胞死を誘導すると ISC 分裂が活性化するが、sams 遺伝子のノックダウンによって抑制された。飢餓後の再摂食時に活性化する ISC 分裂も sams ノックダウンにより抑制された。また遺伝学的にインシュリン経路を活性化した際に見られる ISC 分裂の亢進も、

sams 遺伝子のノックダウンにより抑制された。これらのことから ISC 分裂には SAM が必須であることが示された。
SAM はメチル化反応に必要なメチル基供与体であるため、ISC 増殖に関わるメチル化酵素を同定する目的
でメチル化酵素の RNAi スクリーニングを行った。Bleomycin 摂食で腸上皮を傷害した時の ISC 増殖を抑制する RNAi 系統をスクリーニングしたところ、蛋白質翻訳因子のメチル化に関わる３つの MTase（Dph5, HemK1,
HemK2）が同定された。Dph5 はペプチド鎖伸長因子 eEF2 のジフタミド修飾に関わる因子である。eEF2 のジ
フタミド修飾は酵母からヒトまで進化的に高度に保存された特異的な修飾だが、その生理的作用はほとんど不明である。Hemk1 と Hemk2 はペプチド鎖解離因子 eRF1 の活性化に必要なメチル化を介する因子である。
eEF2 及び eRF1 のノックダウンも Bleomycin 摂食による ISC 増殖を抑制した。dph5 と hemk1 遺伝子のノック
ダウンは飢餓後再摂食時の ISC 分裂も抑制した。この時、傷害前の腸における ISC の数には影響がなかった。また、dph5 ノックダウンは加齢個体における ISC 過増殖も抑制した。このことから、これらの翻訳因子
修飾酵素は ISC の分裂活性化に重要であり、SAM は生理的条件に応答して翻訳活性を調節することで ISC の分裂を調節していると予想された。
次に ISC の翻訳活性を測定するため、メチオニンアナログである L-ホモプロパルギルグリシン（HPG）の取り込みを利用して翻訳活性を測定した。HPG シグナルを定量すると、ISC においては通常状態でも EC と比べて高い HPG シグナルが観察された。また、Bleomycin によって ISC 分裂が活性化した腸では通常よりもHPG シグナル陽性の ISC が多く観察された。sams および dph5 をノックダウンした ISC では、通常状態および Bleomycin 摂食いずれの条件下でも HPG シグナルが大幅に減少した。これらの結果から、SAM は少なくとも eEF2 のジフタミド化を介した翻訳活性を調節することで ISC の分裂を誘導していることが判った。
SAM が介する翻訳調節機構の細胞分裂への寄与が ISC 特異的かどうかを調べるため、他の組織や幹細胞でも検討を行った。sams 及び dph5 のノックダウンによって腸と同じ上皮系の組織である翅原基の成長は部分的に阻害されたが、翻訳活性は維持されたままであった。また成体メスの生殖幹細胞増殖を制御する MTase
をスクリーニングした論文では Dph5, HemK1, HemK2 のいずれも同定されていないことから（Sanchez etal.,Cell Stem Cell, 18, 276–290, 2016）、SAM を介したメチル化による翻訳制御は ISC に特異性が高いと予想される。
必須アミノ酸であるメチオニンは食餌から供給されること、また EC は食餌中のメチオニン量を最初に感知する細胞であることから、EC でのメチオニン/SAM の機能を探った。遺伝学的手法を用いて EC 特異的に

sams をノックダウンしたところ、IL-6 様サイトカイン upd3 の発現量が増加し ISC の分裂が促進した。また
upd3 下流の JAK-STAT 経路が ISC において亢進していることも確認され、EC における SAM は upd3 発現を制御することで ISC の分裂をコントロールしていることが示された。

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EC における SAM の標的酵素を同定するため、ISC の分裂促進及び EC の upd3 発現上昇を指標として、EC におけるメチル化酵素の RNAi スクリーニングを行ったが、dph5 及び hemk1,2 のノックダウンでは ISC の分裂は亢進せず、エピジェネティクス機構に関わるとされるメチル化酵素のノックダウンが弱い効果を示したのみであった。このことから EC の upd3 発現制御において SAM は複数のメチル化制御に関わっており、ISC 分裂におけるそれとは別であることが推測された。
ISC や EC 内メチオニン/SAM 量の減少で見られるこのような表現型は、飢餓時にストレス応答として ISCの分裂を抑制し、さらに EC での upd3 の発現によって再摂食時に速やかに ISC の分裂再開を可能にしていると予想した。飢餓時にはメチオニン/SAM の減少によって ISC の分裂及び翻訳活性が減少するが、この分裂及び翻訳抑制はメチオニン添加によって回復した。また飢餓時に ISC の分裂は抑制されているにも関わらず

upd3 発現は上昇しており、下流の JAK-STAT 経路も活性化していることがわかった。この upd3 の機能を調べるため、再摂食時の ISC 分裂の頻度を野生型と upd3 欠失変異体とで比較したところ、upd3 変異体では再摂食時の ISC 分裂が有意に低下していた。これらの結果は飢餓によって誘導される upd3 が再摂食時の速やかな ISC 分裂を誘導することを示している（下図）。以上のことから、腸組織の恒常性維持において、SAM は細胞種特異的に異なる機能を発揮し、栄養状態及び生理状態の変化に則して ISC 分裂を巧妙に調節していることが判った（Obata, Tsuda-Sakurai et al., 2018）。

2．栄養や腸内細菌叢による恒常性維持機構
若齢期に暴露される一過的な環境要因が、どのように生涯に渡って病気と健康に影響すること(DOHaD)が示
唆されているが、そのメカニズムの解明は未だ立ち遅れている。DOHaD を駆動するメカニズムは、遺伝子発現のエピジェネティックな制御や、組織の不可逆的な変化が知られているが、腸内細菌組成の変化もあることが示唆されてきた。我々のショウジョウバエを使った研究から、発生中の酸化剤摂取が成体の代謝を変化させ、寿命を延長する事が明らかになった(Obata et al., Nat commun, 2018)。この現象において酸化剤
は、腸内細菌組成を不可逆的に変化させ、それによって寿命を延長させることが示された。現在は、1)発生
期環境がどのように腸内細菌叢を変化させるのか、2)それがどのような分子機構で個体の生理状態に影響を

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与えるのかについてさらに解析を進めている。また、酸化剤以外の食餌条件として、栄養操作や腸内細菌操作を利用した新たな老化・新規 DOHaD 機構の解明を目指して研究を進めている。

教育の概要
遺伝学教室は、学部の講義として「発生遺伝学」の全て、「機能形態学」の講義および講義全体のとりまとめ、「教養部総合科目」、「薬学実務実習」の一部を担当している。「発生遺伝学」
では、学部２年生に対して分子遺伝学的な研究を取り入れた発生生物学全般を教えた。ショウジ
ョウバエやマウスといったモデル生物の遺伝学的な手法を用いた研究として、個体レベルでの遺伝子・分子機能解析の基礎に加え、環境と発生、進化と発生に関しても講義を行った。細胞を用いた遺伝子機能解析と、個体での遺伝子機能解析の、それぞれの特徴を意識することが、個体を対象とする疾患の研究には重要となってくる。遺伝子の機能を個体レベルで明らかにする発生遺伝学は、遺伝学、分子生物学、生化学、細胞生物学の知見が総合される。よって、バイオサイエ
ンスの基礎とこの講義を学ぶことで、分子が個体レベルでどのように作用しているのか、さらに遺伝子編集・胚操作など社会的にも取り上げられることの多い研究領域を理解することが出来るようになると考えている。「機能形態学」では、｢泌尿器・生殖器系の発生と機能｣｢消化管・肝臓の構造と機能｣についての基礎的な講義を行った。大学院においては基礎薬科学特論IIIで｢モデル生物を用いた遺伝学的医学研究｣、分子生物学特論で「アミノ酸代謝と腸内細菌による腸恒常性と老化の制御」、「細胞死の生物学」を担当し、講義全体のとりまとめを行なった。講義以外
では「遺伝学実習」を担当しショウジョウバエを用いた細胞死、感染症に関する基礎実験を通して、個体レベルでの分子機能解析法を教育した。
遺伝学教室では、研究室セミナー（週一回）で研究の進め方、まとめかたや、プレゼンテーシ
ョンの仕方を指導している。このセミナーは国際的な学会で研究者と交流することを想定して英語でおこなっている。個々の研究テーマに関しては教員と学生とが密にディスカッションを行い、研究の方向性や結果の解釈、研究倫理などを指導している。また、文献紹介のグループセミナー
も頻繁に行っている。大学院生は国内外の学会に積極的に参加して、世界的なレベルで自分の研究の立ち位置を知り、先端研究を推進する力を養っている。

自己点検･評価
遺伝学教室の研究アプローチは、生命現象を自らが見出し、その分子メカニズムの解明を個体を用いて行っていくスタイルに特徴がある。そのために、個体レベルから分子レベルまでの先端技術を取り入れた研究をすべく、遺伝学と生体イメージング、分子生物学、細胞生物学、生化学を垣根なく用いて研究を進めている。細胞社会からなる動物組織での細胞機能調節、細胞運命決定、恒常性の維持、さらには組織間の連関による生体の調節機構を解明することを主眼に「分子の働きを個体で観察し操作する」ことによって生命現象を理解する研究を行っている。
三浦教授は、「生体恒常性維持・変容・破綻機構のネットワーク的理解に基づく最適医療実現のための技術創出」AMED-CREST 研究領域において研究課題「個体における組織細胞定足数制御

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による恒常性維持機構の解明」に参加して研究を推進した。組織傷害の修復や再生では細胞死がおこるとともに代償性に細胞が増殖し、必要な細胞を補充させるが、組織としての定足数は維持されると考えられる。これまで傷害組織自体の応答に関しては多くの研究がされてきたが、全身性制御機構の発動に関しての知見は未だに乏しく、遺伝学的な研究に優れたショウジョウバエを用いた研究によってその解明を目指している。細胞再生系として代表的な組織に腸がある。腸上皮が傷害を受けると傷害組織から腸幹細胞に増殖を促す因子が放出されて再生が開始する。栄養吸収組織である
腸は栄養状態をセンスしてバランスよく腸上皮の維持と幹細胞増殖とが調節されているがそのメカニズムは不明であった。我々は栄養素として取り入れたメチオニンが腸上皮や腸幹細胞内で SAM に変換されること
で、腸上皮では増殖因子の発現を低レベルに保つ一方で、腸幹細胞では翻訳伸長因子 eEF2 の SAM を用いる
ジフタミド修飾をすることで迅速な増殖可能状態を準備するという巧妙な仕組みを明らかにした（Obata,
Tsuda-Sakurai et al., 2018）。この研究は特定の必須アミノ酸による細胞再生系の制御機構を細胞社会からなる組織レベルで示したもので、他の生物での組織幹細胞研究へのインパクトも大きい。
科学研究費助成事業基盤研究（S）「細胞死を起点とした細胞外コミュニケーションの発動と生理機能」
における研究を行っている。細胞死は、不要になった細胞の除去という消極的な役割で認識されていたが、しかし遺伝学的に個体内における細胞死を操作した研究から、細胞死はシグナルセンターとでもいうべきシグナル分子の発信源になっていることがわかってきた。この研究では、細胞死に伴って発せられるシグ
ナル分子の発現、分泌の分子機構を明らかにし、その遺伝学的な操作、細胞生物学的な解析を通して、新たな細胞間、組織間相互作用の解明を行っている。
AMED 老化メカニズムの解明・制御プロジェクト、老化機構・制御研究拠点の分担研究者として「老化臨界期を決める体内機構」2017 年の 10 月から開始した。
小幡講師は低濃度の酸化剤を幼虫期に摂取させておくと、腸内細菌叢の一種が特異的に除去されることで個体寿命を30%延長することを見出した(Obata et al., Nat commun, 2018)。2017年10月から、AMED「宿主と微生物叢間クロストーク・共生の解明と健康・医療への応用」研究領域にて、PRIME研究代表として、「腸内細菌により駆動される成人病胎児起源説DOHaDの分子機構解明」の研究を行なっている。発生期の食餌や腸内細菌組成が、発生過程、あるいは成体の恒常性や老化に与える短期的・長期的影響について解析している。また、新たな研究テーマとして科学研究費助成事業挑戦的研究(萌芽)「砂漠アリの高温下における代謝恒常性維持を可能とするメカニズムの解明」に着手し、砂漠アリとショウジョウバエの比較生理学的なアプローチにより、これまでにない代謝恒常性維持機構について解析している。
樫尾助教は当研究室においてショウジョウバエ遺伝学と代謝分析を軸として、組織再生の研究に取り組んできた。既存の再生研究は修復部位に焦点がおかれてきたが、傷害を受けていない組織の応答が遠隔的に組織再生を制御することを見出した。これまでに、ショウジョウバエ幼虫の脂肪体（哺乳類の肝臓と白色脂肪組織に相当する器官）のメチオニン代謝が翅原基の再生時に応答し、再生に不可欠であることを明らかにしている（Kashio et al., 2016）。現在、再生を制御す
る組織間相互作用の解明に向け、体液因子とその受容システムの同定を行なっている。
篠田特任助教は、ショウジョウバエ翅成虫原基をモデル組織とした組織サイズ制御機構の研究を行なっている。これまでに組織サイズ制御への細胞死の関与を検討した結果、細胞死実行因子であるカスパーゼの細胞死非依存的な機能とその組織サイズ制御への関与を見出し、現在その詳細な分子機構を解析している。また、前述の研究をさらに発展させるべく、カスパーゼの細胞死非依存的な機能の包括的な理解を目指し、カ
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スパーゼ相互作用因子の同定やカスパーゼ活性化の可視化を目指した方法論を現在構築している。また、翅成虫原基の組織サイズ「制動」機構を理解するべく、組織サイズの停止を直接的に研究対象とした方法論も現在構築している。

学

術

論

文

1） Uechi, H., Kuranaga, E., Iriki, T., Takano, T., Hirayama, S., Miura, M., Hamazaki, J., and
Murata, S.: Ubiquitin-Binding Protein CG5445 Suppresses Aggregation and Cytotoxicity of
Amyotrophic Lateral Sclerosis-linked TDP-43 in Drosophila.

Mol. Cell Biol. 38, e00195-17,

2018.
2） Obata F, Fons CO, Gould AP. Early-life exposure to low-dose oxidants can increase longevity
via microbiome remodelling in Drosophila. Nature Communications 9, 975, 20183） Obata, F., Tsuda-Sakurai, K., Yamazaki, T., Nishio, R., Nishimura, K., Kimura, M., Funakoshi,M., and Miura, M. Nutritional control of stem cell division through S-adenosylmethionine in

Drosophila intestine. Developmental Cell 44, 741-751, 2018.
4） Kosakamoto, H., Fujisawa, Y., Obata, F., and Miura, M.: High expression of A-type lamin in theleading front is required for Drosophila thorax closure. BBRC 499, 209-214, 2018.
5） Shinotsuka, N., Yamaguchi, Y., Nakazato, K., Matsumoto, Y., Mochizuki, A., and Miura, M.:
Caspases and matrix metalloproteases facilitate collective behavior of non-neural ectoderm
after hindbrain neuropore closure. BMC Develop. Biol., 18: 17, 2018.
6） Miyazawa, H., Yamamoto, M., Yamaguchi, Y., and Miura, M.: Mammalian embryos show metabolic
plasticity towards the surrounding environment during neural tube closure. Genes to Cells 23,
794-802, 2018.
7） Arii, J., Watanabe, M., Maeda, F., Tokai-Nishizumi, N., Chihara, T., Miura, M., Maruzuru, Y.,
Koyanagi, N., Kato, A., and Kawaguchi, Y.: ESCRT-III mediates budding across the inner nuclear
membrane 3 and regulates its integrity. Nature Comm. 9, 3379, 2018.
8） Ito, H,, Kawamata, Y., Kamiya, M., Tsuda-Sakurai, K., Tanaka, S., Ueno, T., Komatsu, T.,
Hanaoka, K., Okabe, S., Miura, M. and Urano, Y.: Red-shifted fluorogenic substrate for detecting
lacZ-positive cells in living tissue with single-cell resolution. Angew Chem Int Ed Engl. 57,
15702-15706, 2018.
9） Murai, S., Yamaguchi, Y., Shirasaki, Y., Yamagishi, M., Shindo, R., Hildebrand, J.M., Miura,
R., Nakabayashi, O., Totsuka, M., Tomida, T., Adachi-Akahane, S., Uemura, S., Silke, J., Yagita,
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H., Miura., M, and Nakano, H.: A FRET biosensor for necroptosis uncovers two different modesof the release of DAMPs. Nature Comm. 9, 4457, 2018.

総説・著書、その他
1) 三浦正幸、カスパーゼによる細胞死実行、医学のあゆみ 267, 1009-1013, 20182) 津田香代子、小幡史明、三浦正幸：食物からのメチオニンに由来する SAM が司る腸の調和的な恒常性維
持機構、実験医学 36, 2384-2387, 2018
【国際学会講演】
1）Miura, M.: Regulation of damaged tissue regeneration and homeostasis by SAM metabolism. 2018
Hunter Cell Biology Meeting, 2018. 3. 19-22, Lovedale, Austaralia2）Miura, M.: Nutritional control of tissue damage and homeostasis. Plenary lecture. AustraliaJapan Meeting on Cell Death. 2018. 5.22-23, Tokyo, Japan【国際学会口頭発表】
1)

Obata, F., Tsuda-Sakurai, K., Yamazaki, T., Nishio, Ryo., Nishimura, K., Kimura, M., Funakoshi,M., Miura, M.: Dietary control of stem cell division through S-adenosylmethionine in Drosophila
intestine. 2018 CDB symposium, 2018, 3. 25-28, Kobe
【国際学会ポスター発表】
1）Anegawa, A., Chayama, Y., Ando, L., Taii, H,. Shigenobu, S., Miura, M., Yoshifumi Yamaguchi,
Y.: Cell autonomous resistance to cold-induced cell death in a mammalian hibernator. AustraliaJapan Meeting on Cell Death, 2018.5.22-23, Tokyo【国内学会講演】1）姉川大輔、茶山由一、安藤理沙、泰井宙輝、重信秀治、三浦正幸、山口良文：哺乳類冬眠動物が有する
低体温耐性のメカニズムの解明に向けて、酸素生物学・ダイイングコード合同若手会議、2018. 1. 302.1、仙台
2）姉川大輔、茶山由一、安藤理沙、泰井宙輝、重信秀治、三浦正幸、山口良文：哺乳類冬眠動物が有する
細胞自律的な低温耐性、第13回環境生理学プレコングレス、2018. 3. 27、高松
3）Obata, F.: Early-life exposure to low-dose oxidants can increase longevity via microbiome
remodeling in Drosophila. 第70回 日本細胞生物学会 第51回 日本発生生物学会 合同大会, 2018. 6. 58、 東京

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4）Shinoda, N., Chihara, T., Koto, A., Miura, M: Caspase drives Drosophila wing growth
independent of apoptosis to ensure the bilateral symmetry of wing size. 第70回 日本細胞生物学会 第51回 日本発生生物学会 合同大会, 2018. 6. 5-8、 東京
5）姉川大輔：冬眠動物が有する低体温耐性機構の解明に向けて、第2回冬眠休眠研究会、2018. 6. 23-24、
札幌
6）三浦正幸：メチオニン/SAM 代謝によるショウジョウバエ組織再生制御、第一回 再生学異分野融合研究会、2018. 8. 30-31、岡崎
7）Obata, F., Kosakamoto, H., Yamashita, K., Miura, M., Fons, CO., Gould, AP.: Early-life
programming of adult physiology and ageing. The 13th Japanese Drosophila Research Conference,
2018. 9. 10-12、 京都
8）Miura, M.: Cell life and death interactions in organisms. Plenary lecture The 13th Japanese

Drosophila Research Conference. 2018. 9. 10-12、 京都
9）三浦正幸：発生時の上皮融合で見られる細胞の排除機構、第91回日本生化学会大会シンポジウム、2018.
9. 24-26、京都
10）姉川大輔、茶山由一、安藤理沙、泰井宙輝、重信秀治、佐藤佑哉、三浦正幸、山口良文：冬眠する哺乳類シリアンハムスターの細胞自律的な低温耐性、第41回日本分子生物学会年会、2018.11.28-30、横浜非常勤講師発令、他大学講義・講演等
三浦正幸：非常勤講師

立教大学理学部、群馬大学医学部、慶應義塾大学医学部、東北大学生命科学研究科
アウトリーチ
三浦正幸： 鎌倉学園中学・高校におけるK-Labo Forum 2018「中高で気になることを掘って気づく
自分らしさ」にて講演。2018. 6. 2 鎌倉学園、鎌倉

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◆ 細胞情報学教室 ◆
教

授

一條 秀憲

(いちじょう・ひでのり)

昭和 60 年東京医科歯科大学歯学部卒、平成 2 年同大学大学院歯学研究科博士課程修了
前職：東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 教授、歯学博士

准 教 授

名黒 功

(なぐろ・いさお)

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学 大学院薬学系研究科 講師、薬学博士

助教

服部 一輝（はっとり・かずき）2018 年 3 月迄平成 20 年東京大学薬学部卒、平成 25 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任助教

藤澤貴央（ふじさわ・たかお）2018 年 4 月特任助教→助教

平成 18 年東京大学理学部卒、平成 23 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任助教

山内翔太（やまうち・しょうた）2018 年 4 月〜

平成 19 年東京大学理学部卒、平成 24 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任助教

渡邊 謙吾（わたなべ・けんご）

平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬科学）

研究の概要
細胞情報学教室では細胞内シグナル伝達機構の包括的理解を大きなテーマとし、細胞生物学ならびに分子生物学的手法に加えて薬理学的ならびに生理学的アプローチも研究手法として駆使し、｢標的分子と分子機構」を解析する中で、常に「個体と疾患と創薬」を意識しながら新しい薬学の方向性を模索している。
個体を構成する個々の細胞は、様々な細胞環境の変化に常時曝されるとともに、それらに正確かつ迅速に反応することを要求されている。細胞は様々な刺激を細胞内外のセンサーもしくはレセプ
ター（受容体）を介して認識し、瞬時にしてそれらの変化に対する対処方法（例えば細胞増殖や細胞分化）を決めなければならず、そのために細胞の中には分子間相互作用を介した高度な細胞内情
報処理システムが発達していると考えられている。そして最近の研究により、細胞の生死も実は細胞自身が内包するこの分子間の情報伝達システムを介して決定されることが明らかになってきている。紫外線、熱、浸透圧、酸素、重力そして様々な医薬品などの刺激は、限度を越えると細胞の持つシグナル伝達機構を利用して細胞を殺すが、細胞がこのようなストレスにうまく対処できない場
合、様々な疾患の原因となる。事実、癌、免疫疾患、循環器疾患、神経変性疾患など、多様な疾患の原因としてストレス応答の異常が極めて重要な働きをすることが明らかになりつつある。教室の主要な研究課題である「ストレスのシグナル伝達機構ならびに細胞死の分子メカニズム」を解明す
ることは、薬学分野において薬剤の選択、安全性評価という観点からも重要である。
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１．ASK ファミリーキナーゼのシグナル伝達機構
私たちが現在特に注目している研究対象は、世界に先駆けて私たちが見いだした ASK１(Apoptosis Signal-regulating Kinase 1)という細胞死ならびにストレス応答のシグナル制御に関わる分子である。ASK１は MAP キナーゼスーパーファミリーに属するシグナル伝達分子であり、細胞外からの刺激、特に様々なストレス（例えば紫外線、浸透圧、抗癌剤、増殖因子除去等）や細胞障害性サイトカイン（TNF, Fas−L 等）等によって強く活性化され、その情報をタンパク質リン酸化のカスケードを介して下流（核やその他の細胞内器官）へと伝達する役目を担っていることが明らかになってきた。そして、ASK１シグナル伝達経路が活性化された結果、多くの細胞種において細胞死（アポトーシス）が誘導されることから、ASK１がストレスによる細胞死の重要なメディエーターであることも判明した。さらに最近、ASK１の活性を特異的に制御する分子群を同定する
ことにより、様々なストレスが最終的に ASK１−MAP キナーゼ系の活性化に至る経路の分子メ
カニズムの解明に迫ってきた。一方、ASK１活性は、細胞の種類や状態によっては、細胞死のみ
ならず細胞分化や逆に細胞生存に必須のシグナル伝達系として働く場合もあることを突き止め、ノックアウト動物の作成・解析を含めて、ASK1、ASK2、ASK3 から構成される ASK ファミリー分
子群を巡る生と死と分化のシグナル伝達の研究を展開している。
２．細胞死ならびにストレスのシグナル伝達機構
ASK1-MAP キナーゼ系活性化の生物学的意義はストレス反応としてのアポトーシス誘導もしくは分化/生存の誘導であることを明らかにしてきた。特に神経細胞においては、ASK1-MAP キナー
ゼ系の活性化程度依存性に分化/生存もしくはアポトーシスが誘導されることを突き止め、さらにその分子機構としてカスパーゼの活性化ならびに転写因子制御の可能性を示した。さらに最近、
ASK1 ノックアウトマウスの解析等から ASK1 が様々な神経変性疾患の原因として注目されている
小胞体ストレスによるアポトーシスに必須の分子であることを明らかにした。また、カルシウム負荷や自然免疫機構における細胞応答反応に ASK1 が必須であることを明らかにした。また近年、
私たちが同定した ASK3 は、浸透圧ストレスに対して両方向性にユニークな応答を示すことが明らかになり、 ASK3 活性制御機構の解明は、未だ哺乳類細胞で実体が明らかとなっていない「浸透圧センサー」の発見につながるものと期待されている。また、私たちは ASK ファミリーとその制御因子の解析を通じて、小胞体ストレスの新たな誘導・応答機構の発見に成功するとともに、遺伝性 ALS の原因遺伝子としても知られる変異型 SOD1 の解析から、野生型 SOD1 が亜鉛欠乏を小胞体ストレスに変換して細胞内亜鉛のホメオスタシスを制御している「亜鉛濃度センサー」として機能していることを解明している。さらには、ミトコンドリア内膜局在プロテインホスファターゼとして世界に先駆けて同定した PGAM5 が、ミトコンドリア膜電位の低下に伴って切断されることを見いだし、PGAM5 の膜内切断機構の解析が、ミトコンドリア膜電位低下を伴う「ミトコンドリ
アストレスセンサー」の実体とそこから発信される新たなストレスシグナル伝達機構の解明につながる可能性を提示している。

教育の概要
細胞情報学教室が担当した講義は、学部では医薬品安全性学（薬物依存、薬の開発と安全性、催
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－
171 －

奇形性、非臨床試験による安全性評価、リスクアセスメント、臓器毒性各論、薬物アレルギー）、
がん細胞生物学および機能形態学の一部である。学部における教育方針は、くすりというものをトータルに理解してもらうことを主眼にしている。すなわち、くすりが生体に与える効果を理解する
ための基礎としての生理学、末梢組織における各種薬物の薬理作用の解説ばかりでなく、薬の安全使用や創薬といった医療的・社会的側面というように、関連領域をカバーするようつとめ、くすりが生まれてから広く使用されるまでを俯瞰的に捉えられるように心がけている。
大学院の授業は、最先端の生命科学のトピックを解説している。具体的には、細胞内情報伝達に関して、教室員に外部講師も含めて講義を行っている。
教室配属の学生・大学院生の教育は、世界で最先端の研究に参画させることが第一であると考えている。最近の傾向では、研究対象がどうしても分子・細胞レベルに集中しがちである。しかしながら、くすりの最終目標が個体としてのヒトの健康に貢献するものである以上、分子レベルの研究を行っていても個体レベルまでインテグレートする能力を身につけることも薬学部における分子生物学としての使命である。そこで当教室では入室直後には分子生物学、細胞生物学の基本手技を一通り経験させながらも、可能な限りノックアウト動物等を用いた in vivo の動物実験を義務づけ、出来るだけ個体・器官レベルでの解析になじませるようにしている。
国際的に通用する優秀な研究者を育成するためには、早いうちから学生を国際的な研究発表・討論の場になじませるような教育法が必要と考えられる。従って当教室では、大学院生に少なくとも年１回の英語によるプログレスミーティング発表を課すと共に、イエテボリや欧米各国の主要大学からの留学生を積極的に受け入れると共に、オクスフォードへのサマーインターンをはじめ、なるべく海外経験を積ませるよう送り出しに配慮している。

自己点検･評価
細胞情報学教室は、教授の一條が 2002 年９月から本務として着任し、「ストレス応答シグナルの包括的理解」という大きな目標に向けて新たな研究体制作りを行ってきた。グループ毎の主要な研究テーマに関しては独自性を有する一方で、研究手法やアイディアに関するグループ間の共有や共通理解は年々深化しており、多様な集団のもつ特有の長所が研究の進展に寄与してきたことが感じられる。業績面では、一流国際誌に順調に論文が掲載され、教室全体としての方向性は多様性の中にも、ストレスシグナル研究として一貫している。一條は国内外の教育研究施設で数多くのセミナ
ー・講演・講義を行うとともに、多くの一流国際誌の査読ならびに編集に携わった。教育面では、「医薬品安全性学」（ストレス応答）、「がん細胞生物学」、「機能形態学」（骨・軟骨）の一部ならびに「基礎薬科学特論 III」、
「ケミカルバイオロジーⅡ」を担当した。
名黒准教授は、研究面においては引き続き ASK3 や NFAT5 を介するシグナル伝達の解析を主軸とした浸透圧ストレス応答における研究を行った。本年は 4-9 月の間、共同研究として UC
Berkeley において研究を行い、シングルセルウェスタンブロット法の習得を行った。この他にも、新学術領域「オルガネラ・ゾーン」でゲノムワイド siRNA スクリーニング技術支援を行った。業績については国際誌に論文を複数発表するとともに、国内の学会において多数研究発表を行った。
また、第 92 回日本生化学会における大会のプログラム委員を担当した。教育面では、学部生に対する『機能形態学』の講義で｢心臓の構造と機能｣の項を、『医薬品安全性学』の講義で「ストレス
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応答（III）」と「薬害と医療品の安全管理」を担当した。大学院生に対する『分子生物学特論』の講義で「体内における浸透圧環境の意義と役割」を担当した。薬学実習 V において、「大腸菌を用いたリコンビナントタンパク質の精製」を担当し実施した。
服部助教は、様々な生理機能に関与することを示してきたASKファミリーの機能調節機構の解析を精力的に進め、原著論文および総説を発表した。また、海外および国内の複数の学術集会において多数発表を行っており、これにはKeystone Symposiaにおける発表などが含まれる。特筆すべ
きこととして、本学他学部の研究室との共同研究が完結し、ASKファミリーが体内時計の時刻合
わせに関与することを新たに見出した。体内時計の異常は、代謝性疾患等の多くの病態との関連が強く示唆されているため、本研究成果は、各種新規治療戦略構築のための重要な基礎研究成果だと考えられる。
藤澤特任助教は、研究面においては、神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態分子機構の解析と新規 ALS 治療薬の基盤開発、亜鉛欠乏ストレス応答研究に取り組んだ。研究成果を論文発表し、また、第 91 回日本生化学会大会のシンポジウムで発表を行なった。教育面においては、学部３年生に対する『薬学実習Ⅴ』のうち「大腸菌を用いたリコンビナントタンパク質の精製」
を担当し、実施した。また、学部１年生に対する『初年次ゼミナール理科』を担当した。
山内特任助教は、研究面においては、細胞老化の分子機構の解析を行った。細胞老化マーカー
p16 の発現誘導に関わる遺伝子をゲノムワイド siRNA スクリーニングにより同定し、解析を進めている。また、細胞老化における ASK ファミリーキナーゼの役割を解析している。教育面においては、薬学実習 V「ストレス応答の分子機構」と大学院講義「分子生物学特論」の一部を担当すると共に、薬学実務実習委員として、「薬局実習」、「事前学習（薬学実務実習 2）」の一部を担当した。
渡邊特任助教は、研究面においては、細胞の浸透圧ストレス認識から応答に至る情報伝達システ
ムを解析した。特に、高浸透圧ストレスにおける ASK3 不活性化制御機構の成果を論文発表すると共に、国内の学会においても発表し、今後の「浸透圧センサー」の発見につながる重要な礎を築いた。また、浸透圧ストレス応答機構解析の一環として、昨年より本学理学系研究科濡木研究室のLRRC8A の構造解析プロジェクトにも参画しており、共著者として論文発表に貢献した。そして引き続き本研究科蛋白質代謝学教室と共同研究ベースで ASK3 活性制御機構の解析を推進した。
さらに今年より、本学理学系研究科深田研究室と共同研究ベースで浸透圧ストレス・ASK3 に関するリン酸化プロテオーム解析を開始した。教育面においては、大学院講義「分子生物学特論」の一部を担当した。

学 術 論 文1.

Cheng, R., Takeda, K., Naguro, I., Hatta, T., Iemura, S., Natsume, T., Ichijo, H., Hattori, K. β-TrCPdependent degradation of ASK1 suppresses the induction of the apoptotic response by oxidative stress
Biochim. Biophys. Acta – Gen. Subj., 1862, 2271-2280 (2018).

2.

Tsuburaya, N., Homma, K., Higuchi, T., Balia, A., Yamakoshi, H., Shibata, N., Nakamura, S., Nakagawa,
H., Ikeda, S., Umezawa, N., Kato, N., Yokoshima, S., Shibuya, M., Shimonishi, M., Kojima, H., Okabe,T., Nagano, T., Naguro, I., Imamura, K., Inoue, H., Fujisawa, T., and Ichijo, H. A small-molecule
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－
173 －

inhibitor of SOD1-Derlin-1 interaction ameliorates pathology in an ALS mouse model.
Nat. Commun., 9, 2668 (2018).
3.

Kasuya, G., Nakane, T., Yokoyama, T., Jia, Y., Inoue, M., Watanabe, K., Nakamura, R., Nishizawa, T.,
Kusakizako, T., Tsutsumi, A., Yanagisawa, H., Dohmae, N., Hattori, M., Ichijo, H., Yan, Z., Kikkawa, M.,
Shirouzu, M., Ishitani, R., Nureki, O. Cryo-EM structures of the human volume-regulated anion
channel LRRC8.
Nat. Struct. Mol. Biol., 25, 797-804 (2018).

4.

Imamura, K., Yoshitane, H., Hattori, K., Yamaguchi, M., Yoshida, K., Okubo, T., Naguro, I., Ichijo, H.
and Fukada, Y. ASK family kinases mediate cellular stress and redox signaling to circadian clock.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 115, 3646-3651 (2018).

5.

Watanabe, K., Umeda, T., Niwa, K., Naguro, I. and Ichijo, H. A PP6-ASK3 module coordinates thebidirectional cell volume regulation under osmotic stress.
Cell Rep., 22, 2809-2817 (2018).

6.

Galluzzi, L., Vitale, I. et al. (the 72th in 169 people) Molecular mechanisms of cell death:recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018.
Cell Death Differ., (review article), 25, 486-541 (2018).

7.

Hasegawa, Y., Toyama, K., Uekawa, K., Ichijo, H. and Kim-Mitsuyama, S. Role of ASK1/p38 cascade ina mouse model of Alzheimer’s disease and brain aging.
J. Alzheimers Dis., 61, 259-263 (2018).

8.

Kamiyama, M., Naguro, I. and Ichijo, H. mASKing cancer cells in a tumor microenvironment.
Cell Cycle, (commentary), 17, 139-140 (2018).

9.

Hattori,K. and Ichijo, H. Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 in Regulated Necrosis.
Cell Cycle, (review article), 17, 5-6 (2018).

他大学の非常勤講師
一條秀憲は、以下の大学の非常勤講師を務めた。
・ 高知大学・ 鶴見大学

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◆蛋白質代謝学教室◆
教授

村田 茂穂（むらたしげお）

平成 6 年東京大学医学部卒、平成 12 年同大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所 主席研究員、博士（医学）准教授

八代田 英樹（やしろだひでき）

平成 5 年東京大学理学部卒、平成 10 年同大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所 主任研究員、博士（理学）助教

濱崎 純（はまざきじゅん）

平成 20 年首都大学東京理学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（理学）助教平山 尚志郎（ひらやま

しょうしろう）

平成 22 年京都大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（理学）

研究の概要
細胞内でタンパク質は絶えず合成と分解を繰り返しており、その動態は時空間的に厳密に制御されている。20 世紀の生命科学は DNA から RNA、そしてタンパク質に至るセントラルドグマが中心課題であり、ヒトゲノム解読はその象徴であった。次に残された課題は生命システムの最も重要な担い手であるタンパク質の動態制御を理解することである。タンパク質の動態研究の中心の一つが、細胞内におけるタンパク質の分解システムの解明である。細胞内タンパク質分解系を構成する遺伝子はヒトゲノム総遺伝子の 10%を占めることが知られており、その重要性とともに複雑性を窺い知ることが出来る。しかし、ゲノム情報からはタンパク質の寿命がどのように制御されているのかを知ることは出来ない。
蛋白質代謝学教室では主要な細胞内タンパク質分解系であるユビキチン・プロテアソームシス
テム（UPS）による生体制御機構をテーマとし、UPS がタンパク質の寿命を制御する機構の理解と、その破綻に起因する様々なヒトの疾患の病態解明及び創薬標的の探索を目指して研究を推進している。プロテアソームは酵母からヒトに至る全ての真核生物に高度に保存された複合体型タ
ンパク質分解酵素であり、ユビキチン化されたタンパク質の分解に必須の酵素である。細胞内でタンパク質分解を実行するプロテアソームは 26S プロテアソームと呼ばれる構造体であり、プロ
テアーゼ活性を有する 20S core particle (CP)の両端に 19S 調節因子が会合したものである。20S CP
は 14 種類、計 28 個のサブユニット(α1-7, β1-7 が 2 セット)により構成され、19S 調節因子は６個の ATPase 活性を有するサブユニット(Rpt1-6)よりなる ATPase リングに 13 個の non-ATPase サブユ
ニット(Rpn1-3, 5-13, 15)が会合した複合体であり、構造上 base(基底部; Rpt1-6, Rpn1, 2, 13)と lid(蓋部; Rpn3, 5-9, 11, 12, 15)に区分される（図１）。

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－
175 －

また、脊椎動物には全ての真核生物において保存され て い る 構 成 型 20S core
particle (CP)に加えて免疫プ
ロテアソームとさらに胸腺にのみ発現が見られる胸腺
プロテアソームが存在している。構成型プロテアソー
ムと免疫プロテアソーム、

図 1：プロテアソームの構成と構造

胸腺プロテアソームとの違いは触媒サブユニットにあり構成型プロテアソームがもつβ1、β2、β5 サブユニットが免疫プロテ
アソームではβ1i、β2i、β5i に、胸腺プロテアソームではさらにβ5i がβ5t に置き換わってβ1i、β2i、β5t となっている（図１）。
当研究室では酵母、培養細胞、マウスを実験材料とし、細胞生物学、分子生物学、生化学、発生工学的手法を駆使して解析を行っているが、最終的には哺乳類個体レベルでの理解を目指している。2018 年の主な研究概要は以下の通りである。
1. 哺乳類プロテアソームの細胞内局在は mTOR 経路により制御される。
プロテアソームは、
ユビキチン化タンパク質を認識して分解へと導く巨大なタンパク質分解酵素複合体
で、細胞周期制御やタンパク質品質管理などを担っており、細胞の恒常性維持に欠かせない。以前より、
プロテアソームは核、細胞質の両方に存在することが知られているものの、その細胞内局在を制御する分子機構、及び生理的意義はほとんど知られていなかった。
プロテアソームは、盛んに増殖しているヒト培養細胞において主に核に局在する一方、分化した個体の体細胞では細胞全体に局在していることが報告されている。このことから、我々はプロテアソームの細胞内局在が細胞の増殖状態と関係している可能性を考えた。そこで、培地中の血清を除去することで培養細胞の増殖を停止させると、プロテアソームの核への局在が抑制され、細胞全体に分布するように観察された。
一般に、血清飢餓に応答するシグナル経路として mTOR 経路が知られている。mTOR 経路は血清存在下で活性化され、血清飢餓により不活性化されることが知られているため、血清含有培地中で盛んに増殖している培養細胞では、mTOR 経路の活性化によりプロテアソームの核への局在化が起きているのではな
いかと推察した。そこで、増殖期にある細胞に mTOR 阻害剤を処理すると、実際にプロテアソームの核局在が阻害された。一方、血清飢餓により mTOR 経路を不活性化させ、プロテアソームが細胞全体に分布するようにした後、インスリンを加えて mTOR 経路を活性化させるとプロテアソームは再び核に局在するようになった。以上の結果から、プロテアソームの細胞内局在は mTOR 経路によって制御されていることが明らかになった。更に我々は、mTOR 経路によるプロテアソーム局在制御は細胞周期非依存的なものであり、核−細胞質間の移動は核膜孔を通じて行われていることも合わせて明らかにしている。

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－
176 －

2. UBL, UBA ドメインを持つ出芽酵母プロテアーゼ Ddi1 およびそのヒトオルソログ DDI2 の機能解析
ヒト DDI2 はプロテアソームと結合するユビキチン様 (UBL)ドメインとユビキチン結合モチーフを有するアスパラギン酸プロテアーゼである。当研究室では、in vivo で転写因子 Nrf1 の切断に関わる酵素として DDI2 を同定した。Nrf1 はプロテアソーム遺伝子の転写を行う転写因子で、プロテアソーム活性の低下時に DDI2 のプロテアーゼ活性に依存したプロセシングを受けることで活性化する。活性化した Nrf1
は核内に移行しプロテアソーム遺伝子の転写を介して、その新規合成を促進する。しかし、DDI2 の in vitroにおける Nrf1 の切断活性は確認されておらず、in vivo において DDI2 が直接 Nrf1 をプロセシングするのか、
DDI2 の活性化に必要なコファクターが存在するのかといった、
DDI2 の詳細な分子機能は不明である。
ヒト DDI2 は真核生物において保存され、出芽酵母においては Ddi1 が DDI2 のオルソログと考えられている。そこで我々は始めに遺伝学的な解析が容易な出芽酵母を用いて、Ddi1 のプロテアーゼ活性の関連因子の同定を試みた。Ddi1 のプロテアーゼ活性喪失変異株を非必須遺伝子破壊株ライブラリーとかけ合せることで二重変異株を作製し、二重変異株が合成致死となる遺伝子変異を網羅的に探索した。その結果、
Ddi1 の活性喪失変異は、DNA-タンパク質クロスリンクの解消に関わるプロテアーゼをコードする WSS1の欠損変異との二重変異により、DNA 損傷条件下で顕著な合成増殖遅延を示すことが明らかになった。
また、ミトコンドリアのリボソームタンパク質をコードする MRPL38 も新たに候補遺伝子として同定された。現在は出芽酵母 Ddi1 及びヒト DDI2 が DNA 損傷修復やミトコンドリアの機能維持に関与する可能性について検討を行っている。
3. ゲノムワイドスクリーニングによる tau タンパク質の凝集を制御する因子の同定
多くの神経変性疾患に共通して見られる病理所見として、
フォールディング異常を生じたタンパクの神
経細胞におけるアミロイド様のタンパク質凝集体形成が挙げられる。特にアルツハイマー病では、微小管
結合タンパクの一つであるタウ蛋白質が神経原線維変化を形成することが知られている。凝集性のタウはユビキチン化され、AAA-ATPase の p97 を介してプロテアソームによる分解へと導かれることが報告されているが、そのメカニズムの詳細は不明であった。
そこで私たちは、蛍光タンパク Venus を付加したタウリピートドメイン(tauRD)を発現し、tauRD のア
ミロイド様凝集を維持するモデル細胞を樹立した。この細胞とハイコンテントイメージアナライザーを用い、tauRD の凝集の量を制御する遺伝子を探索する Genome-wide siRNA スクリーニングを実施した。それに加え、フローサイトメトリーによる解析を用い、凝集性 tauRD の量を制御する遺伝子を探索する
Genome-wide CRISPR スクリーニングを実施した。
その結果、SUMO 化修飾に関わる遺伝子が siRNA と CRISPR 両スクリーニングに共通して同定された。そして界面活性剤で可溶性になる tauRD は SUMO 化修飾を受けていることがわかった。一方、界面活性剤を用いても可溶化されない不溶性の凝集した tauRD は SUMO 化修
飾を受けていなかった。また、SUMO2 のノックダウンは界面活性剤に可溶性の tauRD の分解を抑制し、
tauRD の凝集形成を促進した。
以上の結果から、SUMO2 による修飾は可溶性の tauRDを速やかな分解に導き、凝集の抑制に働いていることが示唆された。
4. 動物細胞におけるプロテアソーム機能制御因子の同定
ユビキチン・プロテアソームシステムは細胞内のタンパク質分解のための仕組みであり、真核生物において広く保存されている。動物細胞におけるプロテアソーム機能不全は老化や神経
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－
177 －

変性疾患を含む数多くのヒトの疾患に関わっていることが最近の研究から示唆されているが、哺乳類のプロテアソーム機能を制御する分子メカニズムはまだ詳細に明らかにされてはいない。
哺乳類におけるプロテアソーム制御機構に関わる新しい因子を同定するために、我々はユビキチン化に依存せずプロテアソームによって分解される人工的な蛍光タンパク質基質
ZsGreen-mODC を発現する細胞を作製し、この細胞を用いて ZsGreen による蛍光強度を指標にしてゲノムワイドな siRNA スクリーニングを行なった（図 2）。その結果、ノックダウンすることで ZsGreen-mODC の蓄積が見られる新規遺伝子を 15 個同定した。
15 個の遺伝子から機能が重複しないように 10 個の遺伝子を選択し、さらにこの 10 個の遺伝子からノックダウンすることによってプロテアソームのペプチダーゼ活性の低下がみられるもの、またユビキチン依存的に分解される GFP の N 末にユビキチンを融合させた基質タン
パク質 Ub-GFP を作製し、ノックダウンによって Ub-GFP の蓄積度合いが上昇するものを２つ選択し、解析中である。

図２：人工蛍光基質タンパク質を用いたプロテアソーム関連因子の同定法
5. 出芽酵母を用いた哺乳類のプロテアソーム 20S core particle 再構成
脊椎動物にのみ発現する免疫プロテアソームおよび胸腺プロテアソームは特殊な触媒サブユニットを用いることで獲得免疫において重要な役割を担っているが、生体組織からの大量精製は困難であり、その構造や機能には不明点が多い。
そこで、当研究室では大量培養が容易な出芽酵母で哺乳類の組織特異的プロテアソーム を再構成できる実験系の樹立を目指している。出芽酵母とマウスの 20S CP サブユニットは相同性が高いことが知られているが、我々がマウス 20S CP サブユニットをプラスミドにより出芽酵母に発現させたところ、実際に出芽酵母とマウスのサブユニットが混在したキメラなプロテアソーム が形成されることが確かめられた。
一方、出芽酵母の 19S RP とマウスの 20S CP をそれぞれ精製し in vitro で混合したところ両者は会合して26S プロテアソームとしてのプロテアーゼ活性を有するようになったことから、出芽酵母の 20S CP とマ
ウスの 20S CP は機能的に代替できる可能性も考えられる。
その可否を検討するため、現在は CRISPR-Cas9
システムを用いて計 19 種類の出芽酵母とマウスの遺伝子を全て同時に入れ替えられる系を構築中である。

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教育の概要蛋白質代謝学教室では、薬学部の講義として 4 学期に行われる「分子生物学」を担当した。また 2009 年より新たに開講された「疾患代謝学」（6 学期）を衛生化学教室と担当した。大学院講義
では、生命科学研究を行っている学生に対してタンパク質分解についての理解を深めるべく、基礎から最先端に及ぶ内容の講義を行った。
教室配属の学生・大学院生に対しては、既存の研究の隙間を埋める研究ではなく、新しい分野を築くような独創性の高い研究を指向するよう配慮した研究テーマを設け、既存の概念にとらわれすぎないよう自由な発想を評価する教育・指導を心掛けている。教室員全員が参加する週一回の仕事セミナー、もしくは論文セミナーを通じて、研究の進め方、研究に対する考え方、プレゼ
ンテーションなどの指導をスタッフ全員で行うとともに、教授と一対一で研究の進捗状況を議論する機会を毎週設けている。

自己点検･評価
当教室は 2007 年 12 月にスタートした研究室である。設備面では 2008 年に教室の大規模な改修工事を行い、必要な実験設備・試薬をほぼ揃え、2009 年に大型機器として DNA シークエンサー、
質量分析装置、共焦点顕微鏡を導入した。その後もハイコンテントスクリーニング用の機器やフローサイトメーターなどを導入し、さらに様々な研究テーマに対応できるよう実験設備を整備中である。
研究室に属している学生は 20 名を超え、学生の人数が増えたことにあわせて研究テーマも広げている。プロテアソーム遺伝子の発現調節やストレス応答との関係、質量分析装置を用いた網羅的なタンパク質の同定などに関する研究が進行中である。タンパク質分解と細胞老化との関連に着目した研究テーマや新学術領域研究「ケモテクノロジーを利用したタンパク質分解制御」も開始した。
教育面においては、疾患代謝学を衛生化学教室と担当し、タンパク質とアミノ酸代謝に関する授業を引き続き行っている。

学
1.

術

論

文

Murata S, Takahama Y, Kasahara M, Tanaka K. (2018) The immunoproteasome andthymoproteasome:functions,evolution

and

human

disease.

Nat

Immunol.

19,

923-931.Sep;19(9):923-931.
2.

Koizumi S, Hamazaki J, Murata S. (2018) Transcriptional regulation of the 26S proteasome by
NRf1. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 94, 325-336. doi:10.2183/pjab.94.021. Review.

3.

Wu W, Sahara K, Hirayama S, Zhao X, Watanabe A, Hamazaki J, Yashiroda H, Murata S. (2018)
PAC1-PAC2 proteasome assembly chaperone retains the core α4-α7 assembly intermediates in thecytoplasm. Genes Cells. 23, 839-848.

4.

Hirayama S, Sugihara M, Morito D, Iemura SI, Natsume T, Murata S, Nagata K. (2018) Nuclear
－172－
－
179 －

export of ubiquitinated proteins via the UBIN-POST system. Proc Natl Acad Sci U S A. 115,
E4199-E4208.
5.

Uechi H, Kuranaga E, Iriki T, Takano K, Hirayama S, Miura M, Hamazaki J., and Murata S.
(2018) Ubiquitin-Binding Protein CG5445 Suppresses Aggregation and Cytotoxicity of
Amyotrophic Lateral Sclerosis-Linked TDP-43 in Drosophila. Mol Cell Biol. 38, e00195-17
16;38(3). pii: e00195-17. doi: 10.1128/MCB.00195-17.

－173－
－
180 －

◆ 細胞生物化学教室（医科学研究所・分子発癌分野）◆
教 授

井上 純一郎（いのうえじゅんいちろう）昭和54年東京大学薬学部卒、昭和59年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：慶應義塾大学大学院理工学研究科教授、薬学博士

研究の概要
地球上の多くの"生き物"は"特定の機能を持つ細胞群"が相互に連絡を取り合いながら集まっている状態と考えることができる。細胞が"特定の機能を持つ細胞群"として働くために、細胞は増殖し、分化する。またある時には、もはや必要のなくなった細胞は、積極的に細胞死を起こす。このような細胞の増殖、分化、死などはどのように制御されているだろうか？ 多くの場合、細胞外からのいろいろな情報（シグナル）は、リガンドがリセプターに結合することにより細胞に伝達される。次にシグナルは、リセプターから細胞内部でシグナル伝達に関わる様々なタンパク質を介して伝達され、最終的には増殖、分化、死などに関与するタンパク質を量的あるいは質的に変えることで細胞に変化をもたらす。もしシグナル伝達や遺伝子発現に関わるタンパク質に異常が起きると、シグナ
ルに対する細胞の応答は正しく行われず、癌や免疫疾患などを発症すると考えられている。逆に言えば、治療薬や治療法を考案する際にシグナル伝達や遺伝子発現制御に関する詳細な知識が必須ということになる。当研究室では、多くのシグナル伝達経路のなかで、転写因子 NF-κB の活性化を誘導するシグナル伝達の制御機構とその破綻が誘導する疾患発症について研究している。
１）翻訳後修飾による NF-κB シグナルのコントロール
NF-κB は、通常その抑制因子 IκB と複合体を形成することにより細胞質に係留され不活化されているが、サイトカイン等細胞外シグナルにより IκB のリン酸化とそれに続く Lys48 型ポリユビキチ
ン化により IκB がプロテアソーム依存的に分解されることにより、NF-κB が核移行し活性化され標的遺伝子の発現が誘導される。この時 IκB をリン酸化する IκB kinase 複合体(IKKα, IKKβ, NEMO で構成される)の活性化には、タンパク質の Lys63 型ポリユビキチン化を介したシグナル複合体形成が必要であると考えられている。Lys63 型ポリユビキチン鎖はタンパク質の分解を誘導せず、このユビキチン鎖に結合するタンパク質群を介してシグナル複合体形成の足場となると考えられている。
さらに、最近、NEMO の直鎖状ポリユビキチン化が NF-κB 活性化に関与することを報告された。
即ち、NF-κB 活性化シグナルは、リン酸化と脱リン酸化ばかりでなく３つの異なるユビキチン化反応によって制御されており、シグナル伝達の翻訳後修飾による制御という観点からも、注目を集めている。当研究室では、この Lys63 型ユビキチン化を細胞外シグナル依存的に触媒する E3 ユビキ
チン連結酵素である TRAF6 を発見した。また、TRAF6 ノックアウトマウスの解析から、TRAF6 による NF-κB 活性化の異常がリウマチや骨粗鬆症に関与する骨代謝異常、自然免疫異常、自己免疫疾
患、汗腺や毛包の発生異常を伴う無汗性外胚葉形成不全症を発症させることを示した。また、ヒトやマウスの癌の発症にも TRAF6 が関与することが報告されている。従来 TRAF6 は、TRAF6 自身、
IRAK1 及び NEMO を Lys63 型ポリユビキチン化することで NF-κB 活性化シグナルを伝達すると考えられてきた。しかし、当研究室では、TAK1 の 209 番目の Lys に共有結合した Lys63 型ポリユビ
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キチン鎖が、TRAF6/MEKK3/TAK1 シグナル複合体形成および NF-κB 活性化に必須であることを報告した。しかし、Lys63 型ポリユビキチン鎖を介したシグナル複合体形成の制御機構については報
告間で矛盾点も多く、依然として解明すべき問題点が残されている。
２）NF-κB の無制御な活性化と発癌および癌の悪性化、癌幹細胞
ヒト T 細胞白血病ウイルス I 型(HTLV-I)の Tax タンパク質による NF-κB 活性化が成人 T 細胞白血病(ATL) 発症に重要な役割を果たすことが報告されている。当研究室では Tax が種々のタンパク質の Lys63 型ポリユビキチン化を誘導することを見出しているが NF-κB 活性化との関係は明らかでな
く Tax による NF-κB 活性化の分子機構解明には今後の詳細な解析が必要である。一方、当研究室では正常細胞において通常 NF-κB 活性化は、負の制御因子のフィードバックにより一過性であるのに対して、乳癌膵癌等の固形腫瘍においてその 20〜40%で NF-κB が恒常的に活性化しており、その結果発現誘導された遺伝子群が癌の悪性化に関与していることを示した。
さらに、NF-κB の活性化が、悪性乳癌（トリプルネガティブ型）のがん幹細胞の維持に関与することを明らかにした。しかしな
がら、NF-κB の恒常的活性化及び NF-κB によるがん悪性化やがん幹細胞誘導の分子機構の解明は不十分であり、ユビキチン化の制御異常が関与する可能性が高いことから、今後も研究を継続する予定である。
３）NF-κB の活性化と骨代謝制御
正常な骨形成は、骨を生成する骨芽細胞と骨を分解する破骨細胞との適度なバランスによって成立する。このバランスが崩れることによる疾患（骨粗鬆症、関節リウマチ、癌骨転移等）がヒトにおいても頻繁にみられる。21 世紀半ばにはわが国の 65 歳以上高齢者は全人口の 3 分の 1 にも達する。老化を基盤とする種々の疾患の増加は確実であり、なかでも骨粗鬆症、関節リウマチ等の運動器疾患は高齢者の quality of life（QOL）を低下させ、寝たきりを招く主因である。骨粗鬆症は骨強度の低下、骨折を臨床的特徴とし、破骨細胞の増大或は機能亢進により骨形成より骨吸収のバランスが大きくなることが原因である。また関節リウマチにおける関節破壊、あるいは癌の骨転移による骨破壊も、破骨細胞が原因である。現在、治療薬として骨吸収抑制剤 bisphosphonate が多く用いられるが、bisphosphonate は骨組織に蓄積して効果を発揮する薬剤であり、代謝が極めて緩やかであることから、治療期間が長期にわたる骨粗鬆症や関節リウマチでは有効性、安全性に問題がある。
従って、骨蓄積性の無い生理的な骨吸収抑制剤の開発が必須と考えられる。このように骨代謝疾患の新薬が待望される中で、当研究室では TRAF6 遺伝子欠損マウスが破骨細胞形成不全により骨大理石病となることを見出し、さらに破骨細胞分化因子(RANKL)の受容体 RANK からの TRAF6 によるシグナル伝達が、破骨細胞の分化と活性化の両方に必須であることを明らかにした。また、
RANK-TRAF6 シグナルにおける破骨細胞形成特異的なシグナルの誘導機構の存在を示すともに、その誘導機構を詳細に解析し RANK 受容体の特定領域が TRAF6 と協調して破骨細胞形成特異的シグナルを誘導することを示した。この領域が異なる動物種の RANK で高度に保存されていることから
HCR(Highly conserved domain in RANK)と名付けた。さらに、HCR に依存して RANK に結合して破骨細胞形成特異的シグナルを伝達する因子として Gab2 と PLCγ2 を同定し、TRAF6 が Gab2, PLCγ2と複合体を形成して破骨細胞形成シグナルを伝達するモデルを提唱した。今後は HCR の作用機序を詳細に明らかにするとともに、破骨細胞形成に関与する新たな分子の同定を進める。一方、高齢
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者時代の間近な到来を考えると、骨代謝疾患治療薬の開発は急務であることから、RANK シグナル経路を標的として破骨細胞形成を抑制する化合物を探索している。
４）NF-κB の活性化制御と自己免疫免疫細胞による自己-非自己の識別機構は免疫学の根幹をなし、その理解は、自己免疫病や他の免疫異常を伴う疾患の発症機構の解明や治療法の開発に必須である。逆に特異的な自己抗原に対する免疫反応を人為的に誘導する技術の開発は、自己抗原である癌抗原に対する免疫反応の効率的な誘導を可能にすることが想定され、癌治療に画期的な効果をもたらすことが期待される。しかしながら、多くのタンパク質抗原に対して誘導される T 細胞依存性免疫反応における自己-非自己の識別機
構は不明な点が多い。国民の約５％が自己免疫病に罹患し、３人に１人が癌で死亡する中で、自己非自己の識別機構の解明は、まさに日本社会・経済の将来の発展を支える研究と言える。
健康な人では、胸腺が持つ二つの機能により自己抗原反応性 T 細胞は機能せず、免疫寛容が成立している。一つは、胸腺における自己抗原反応性 T 細胞の除去、二つ目は、除去されなかった自己
抗原反応性 T 細胞の機能を抑制する制御性 T 細胞の産生である。胸腺では、皮質上皮細胞、髄質上皮細胞、樹状細胞等のストローマ細胞が３次元的に配置され機能的な微小環境が形成されている。
T 細胞は自身の T 細胞受容体(TCR)を介してストローマ細胞により提示された主要組織適合遺伝子
複合体抗原（MHC）と自己抗原ペプチドとの複合体と相互作用しながら移動し分化する。ストロー
マ細胞により提示された自己抗原と弱い相互作用しか持たない T 細胞は，生存し分化・成熟するが、自己抗原と強く相互作用する自己抗原反応性 T 細胞は、アポトーシスにより死滅する。特に髄質上皮細胞では、本来末梢組織で機能する多くのタンパク質が異所性に発現しており、それらが MHCとともに提示されることにより末梢での自己免疫反応が抑制されている。また、制御性 T 細胞の分化にも機能的な胸腺微小環境が必要である。しかし、胸腺微小環境の重要性が明らかであるにもかかわらず、その形成機構は不明である。当研究室では、転写因子 NF-κB の活性化シグナルを伝達す
るタンパク質 TRAF6 欠損マウスにおいて胸腺微小環境の異常及びそれによる自己免疫反応の誘導を発見し、TRAF6-p50/RelA シグナル(NF-κB の Classical 活性化経路)が、胸腺の機能的構築を制御していることを明らかにした。さらに、NIK(NF-κB-inducing kinase)から NF-κB (p52/RelB ヘテロ２量体)を活性化するシグナル（NF-κB の Alternative 活性化経路）も胸腺微少環境の形成に必須であるとの他グループの報告をもとに、NF-κB の Classical 及び Alternative 経路のクロストークの存在を明らかにし、胸腺上皮細胞における p50/RelA と p52/RelB を中心とした転写因子ネットワークが T 細胞の自己-非自己識別を制御することを提唱した。

教育の概要
当研究室は協力講座ということで、学部の講義は受け持っていない。大学院の講義は、本年度は基礎薬科学特論を担当した。研究室では Data Club での研究進捗状況報告または Journal Club での文献紹介を毎週開催し、研究の進め方、問題点の解決法などを全員で討議するとともに、プレゼンテーションや質問の仕方についても学んでいる。

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自己点検・評価
当研究室では、転写因子 NF-κB 活性化シグナルと癌、骨代謝疾患、免疫異常等の疾患発症との関連を追求して来た。一定の成果が得られたものの問題点は多く残されており今後の努力が必要と思われる。附属病院を持つ全国唯一の附置研究所ということもあり、より治療法や創薬開発に結びつく研究も重視していきたい。

学術論文（2019 年、2005〜2018 年抜粋）
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41. Gohda, J., Akiyama, T., Koga, T., Takayanagi, H., Tanaka, S., and Inoue, J. RANK-mediated amplification of
TRAF6 signaling leads to NFATc1 induction during osteoclastogenesis. EMBO J 24, 790-799 (2005).
42. Akiyama, T., Maeda, S., Yamane, S., Ogino, K., Kasai, M., Kajiura, F., Matsumoto, M., and Inoue, J.
Dependence of Self-tolerance on TRAF6-directed Development of Thymic Stroma. Science 308 (5719),
248-251 (2005).

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188 －

薬 学 専 攻◆ 薬品代謝化学教室 ◆教 授

浦野 泰照（うらの・やすてる）

平成 2 年東京大学薬学部卒、平成 7 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
東京大学大学院医学系研究科教授、博士（薬学）准教授

花岡 健二郎（はなおか・けんじろう）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師（2011 年 10 月まで）
、博士（薬学）助 教

上野 匡（うえの・たすく）

平成 13 年東京薬科大学薬学部卒、平成 18 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会海外特別研究員 (2011 年 3 月まで)、博士（薬学）特任助教 小松 徹（こまつ・とおる）
平成 16 年東京大学薬学部卒、平成 21 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会海外特別研究員、博士（薬学）研究の概要─ 新たな学問領域の開拓を目指す ─
21 世紀の生命科学の方向として、「生きている状態」の細胞、生体組織あるいは in vivo 系における生体分子を時々刻々の変化に対応して動的に捉え、その変化に伴う生命現象を明らかにする事が挙げられる。このような動的生命科学はポストゲノム研究として重要視されているプロテ
オミクスやメタボロミクス、あるいは細胞内ネットワーク解析研究に通じるものである。生体内で実際に起こっている真の生理現象を解明・解析するためには、生きている状態における生体分子の働きをその場（in situ）で明らかにすることが重要であると我々は考えている。このような動的解析の重要性を示す端的な例として、カルシウムイオン（Ca2+）がある。発生や神経系における Ca2＋の機能が詳細に明らかになった背景には、生きている状態の細胞や組織から Ca2+ を的確に捉えるセンサー分子（蛍光プローブ）の存在があった。Fura-2 や Fluo-3 に代表される
Ca2+ 蛍光プローブは生理的条件での Ca2+ の動きを高感度に検出し、多くの情報を与えてきた。
我々が解き明かしたいと望んでいる question は、細胞や生体組織のいつ、どこで、どれほどの生体分子が生成し作用しているのか（生体分子の濃度変化あるいは細胞内分布）、生体分子は細胞内でどのように作用しているのか、といったことである。これらの問題点を解決するために
我々は、生体分子と反応あるいは結合してその特性（主には蛍光強度）が大きく変化する分子プ
ローブを自らの手で開発し生体イメージングを行うことによって、生理的条件に近い状態での標的分子の働きを明らかにする研究を進めてきた。
当研究室が目指している上記の研究分野は「ケミカルバイオロジー（chemical biology）」と総称されているが、これは「生命を化学で捉える学問」と言うこともできる。この研究分野は、近年急速な発展を見せているが、その内容は、伝統的な｢薬学｣とも通じる部分が大きい。わが国における｢薬学」とは、分野で言えば有機化学、分子生物学、物理化学、薬理学などの多くの学問に基づいた複合的な生命科学であり、その応用として創薬科学があると言える。また、これを方法
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論的に定義すれば、「薬」という機能分子を化学の力で設計・合成し生体へと応用することによって、生理現象、並びにその異常としての疾患の機能解明と治療を行う学問とも考えられる。上記の点を踏まえたとき、当研究室の中心的な研究テーマである「生体へと応用可能な光機能性分子の設計・合成と、それを用いた生命現象の機能解析」がケミカルバイオロジー、そして「薬学」の真骨頂を発揮する研究であることは自ずと理解されよう。
─ 研究分野のオリジナリティー ─
前項で述べたような新たな分野の研究を開拓するために、当研究室では、有機化学、生物学、物理化学の多岐に亘る知識とこれに係る最先端の研究機器を駆使して研究に臨んでいる。この様な学際的研究手法は欧米の最先端の研究施設でこそ一般的になりつつあるが、日本においてはまだ例が少ない。我々の研究グループは早くからこの研究スタイルを取り入れて数々の先駆的な研究成果を挙げており、特に、「蛍光イメージングを基盤としたケミカルバイオロジー」の分野において、わが国は勿論、世界的に見ても先駆け的研究を進めてきたトップランナーの研究室であると自負している。
以下、2018 年に当教室で研究され論文等に報告された内容について、代表的な２つを挙げて説明する。

1. カルボキシペプチダーゼの活性を検出する蛍光プローブの開発
生体内には数千種類を超える酵素が存在しており、これらの機能の異常は疾患とも繋がり得る
ことから、これらのはたらきを解明することは、生命、疾患の理解において重要な役割を果たす。
特定の酵素活性によって代謝され、蛍光特性の変化によってこれを検出する蛍光プローブは、目的とする酵素の生きた機能を可視化する優れたツールとして、生物学研究、生化学研究、阻害剤
スクリーニング、術中イメージングによる疾患診断などへの多彩な利用がなされてきた。しかしながら、いまだ、その設計原理には限りがあり、生体内での重要性が示唆されていながらも、その活性を正しく評価することが難しい酵素群は数多く存在する。この中でも、多くの疾患関連タ
ンパク質が含まれるカルボキシペプチダーゼ群については、その蛍光プローブの設計法はほぼ皆無であった。これに対し、当研究室では、ローダミン系蛍光団のスピロ環化平衡の原理に基づき、直結する置換基のアミド基がカルボキシペプシペプチダーゼの活性によってカルボン酸へと変換される際の電子求引性の変化を、スピロ環化平衡の変化に置き換えて検出する分子設計をおこない、これを用いたカルボキシペプチダーゼ活性検出プローブの開発に世界で初めて成功した。更に、このプローブを用いることで、術中合併症として生じ得る膵液漏を、膵液中に含まれるカル
ボキシペプチダーゼ活性を検出することで瞬時に発見することが可能であることを示し、本蛍光プローブの臨床応用の可能性を示した。
新たな分子設計の提案から、プローブ開発、その実用化までを達成した本研究成果は、Journal of the American Chemical Society 誌に掲載された。

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図：カルボキシペプチダーゼ活性可視化蛍光プローブの設計原理（上）と、反応前後の蛍光スペ
クトル変化の様子（下）。

2. １細胞レベルで選択的な細胞染色をおこなう蛍光プローブの開発
私たちの身体は数十兆個を超える細胞から成り立っており、これらが互いに密接な相互作用をおこない、ときには組織を形成することで、生命の恒常性が維持されている。これまでの生命科学研究は、これらの細胞を集団として扱うことでその機能を解析するものが主体であったが、近年、細胞機能解析の技術の進歩を受け、集団内の１つずつの細胞の挙動を詳細に解析することで、細胞の個性を理解しつつ、集団としての機能の理解に繋げる研究が進展を遂げている。このような１細胞解析をおこなう上で、目的の遺伝子やたんぱく質のはたらきを、ひとつの細胞ごとに区別して検出する技術は特に重要性が高く、当研究室では、これに用いることができる蛍光プローブの開発に成功し、Angewandte Chemie International Edition 誌に報告した。
これは、特定の酵素反応によって蛍光性となる蛍光プローブの設計原理に、同じ酵素反応によって、細胞内に存在する様々な求核性分子と反応する求電子種を生成する機構を組み込んだもの
で、細胞内で目的の酵素反応が起こった際に、生じた求電子種が細胞内でトラップされると共に蛍光性を獲得することで、１細胞内の蛍光から標的酵素の存在を評価することを可能とした。これによって、ある目的遺伝子が発現している細胞としていない細胞を、集団の中で見分けることに成功し、１細胞解析における高い実用性を証明した。

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図：a) １細胞レベルの細胞染色を可能とする蛍光プローブの設計、b) 培養細胞の１細胞染色、
c) マウス脳スライスを用いた神経細胞の１細胞染色。

教育の概要
薬品代謝化学教室では、学部講義として３年生前期の S2 タームに「有機化学Ⅵ」の講義を担当している。これは薬物代謝に関する講義と高分子化学に関する講義から成る。代表的薬物代謝酵素である P-450 を中心に、テーラーメイド医療や遺伝的多型、酵素誘導などのトピックスを盛り込みながら代謝学のポイントをわかりやすく授業している。また、化学と医薬の関わりについて化学系教室が共同で講義する「医薬化学Ⅰ」（３年生後期、A2 ターム） についても半分を担当し、ケミカルバイオロジーの基礎から応用までを講義している。また、３年生の学生実習Ⅱについても、一部を担当している。この実習においては、① P-450 の反応を理解することを目的とした、ラット肝ミクロソームを用いた酵素反応実験、および ② 蛍光プローブの設計とその応用について理解するための分析化学実験、の２項目を実施している。テキストに書いてある操作を盲目的に行うだけでなく、実験の意味やデータの解釈について考えさせるよう工夫しながら、口頭試問やレポートを課している。薬局実習前の薬剤師教育にも貢献しており、CBT 実施をサポートすると共に、４年生の事前学習についても処方箋と疑義照会について講義を一部担当している。
大学院においては、有機化学系の他研究室と共同で「ケミカルバイオロジー特論」を担当している。この講義は有機化学の最先端研究についてオムニバス形式で紹介するものであるが、当研究室担当分はケミカルバイオロジーを中心とした内容の中で特に、バイオイメージングを中心に、基礎から応用まで当該研究分野の深い理解を目指した内容で、薬品代謝化学教室のスタッフが、
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それぞれの専門性を生かした講義を行っている。
４年生からは各研究室配属になり本格的な研究をスタートさせることになるが、この研究室における教育については、各々の研究テーマに関する教員との日常的な discussion に加えて、週２回行われるセミナーが中心的な役割を果たしている。１回は実験報告会であり、他の１回は最新文献の紹介である。実験報告会は１人おおよそ１時間かけて行い、実験・研究内容が質疑応答により吟味されることになる。この報告会において、研究者としての考え方が定着するよう訓練される。実験報告会は、研究者の養成に主眼をおいた教育の重要な一環と位置づけており、学生は一人前の研究者になるための基礎トレーニングとして必要な、自分の研究成果の発表の仕方を学ぶこととなる。特に、「研究データを正確に、かつわかりやすく、自らの言葉で説得力を持って記述・論述できるか」「実験データの解釈や論理展開に問題はないか」「研究のオリジナリティーや方向性について自分なりにしっかりと考えているのか」等の点を厳しく問うことで、学生の成長を促している。
次に大学院生が個々に行っている研究について述べる。当教室では学際的学問である薬学の特徴を考え、有機化学と同時に薬理学、分析化学など幅広い学問領域に精通した薬学における指導者としての教育を行っており、単なる技術者教育は行っていない。この点から各人に別々の大きな研究テーマを与えており、チームを組んで一つのテーマを分割して課すことは行っていない。
当研究室では研究結果に対して、（１）オリジナリティー、（２）他研究へのインパクト、（３）実用化、という３つのハードルを越えることを求めており、これらは世界に通じるレベルの研究者になるための教育となる。現在のところ我々の教室の博士課程修了者はいずれも実用可能な独創的機能分子を創製しており、この成功体験はアカデミックな研究機関あるいは民間企業の研究所に進んだ際に大きな財産となっている。また修士課程修了者・学部卒業者においては、製薬業界を初めとする幅広い民間企業や官公庁に就職しており、研究を通して学んだ論理的なものの考え方、主体的な仕事の仕方を自らの武器として大いに活躍している。
2018 年度においては、大学院博士課程に所属する学生の多くが学術振興会の DC 特別研究員として採用されている。また国際的な研究の場での経験を養うべく、博士課程の学生を中心に、様々な国際学会に参加して口頭／ポスター発表を実施する機会を提供した。またすべての大学院生に対し、国内外を問わず学会発表の機会を積極的に与えている。このような方針で教育・研究活動を行った結果、修士・博士課程の大学院生らによる発表が、2018 年中にのべ 8 件の学生の受賞に繋がるなどの優れた評価を受けており、当研究室の研究活動の成果は対外的にも高く評価されていることが伺える。

自己点検･評価
下記の外部からの評価に見られる通り、2018 年の当研究室の研究・教育活動は非常に活発で意義あるものであったと自己評価している。具体的な外部からの評価を以下に示す。
－ 発表論文に対する評価 －学術論文リストに示すように、Journal of the American Chemical Society、Angewandte

Chemie International Edition などの化学の一流誌への論文発表をおこない、その存在感を内外
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に強くアピールした。また、これらの論文の主著者が、いずれも当研究室で教育を受けた大学院生であることは、当研究室における教育活動が高レベルでおこなわれており、学生が主体性を持って研究を進めていることの表れであると言える。また、これら発表した研究成果に関して、共同研究や試薬譲渡依頼も多数あり、個々の研究の注目度の高さがうかがえる。このことは当研究室の研究レベルの高さと国際性をよく表している。
－ 国家プロジェクトへの採択 －浦野泰照は 2014 年より国立研究開発法人日本医療研究開発機構 革新的先端研究開発支援事
業 （AMED-CREST）、2017 年より国立研究開発法人日本医療研究開発機構「次世代がん医療
創生研究事業」の研究代表者として採用されている。また、花岡健二郎は 2015 年より国立研究開発法人科学技術振興機構 研究成果展開事業（先端計測分析技術・機器開発プログラム）の研究代表者として採用されている。

学 術 論 文1)

“Rapid Detection of Metastatic Lymph Nodes of Colorectal Cancer with A GammaGlutamyl Transpeptidase-Activatable Probe.” Hidemasa Kubo, Kenjiro Hanaoka, Yugo
Kuriki, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Ryosuke Kojima, Mako Kamiya, Yasutoshi
Murayama, Eigo Otsuji and Yasuteru Urano.
Sci. Rep., 8, Article number: 17781-6942 (2018) doi:10.1038/s41598-018-36062-3

2)“Red-Shifted Fluorogenic Substrate for Detecting Lacz‐Positive Cells in Living Tissue
with Single‐Cell Resolution.” Hiroki Ito, Yu Kawamata, Mako Kamiya, Kayoko TsudaSakurai, Shinji Tanaka, Tasuku Ueno Toru Komatsu, Kenjiro Hanaoka, Shigeo Okabe,
Masayuki Miura and Yasuteru Urano
Angew. Chem. Int. Ed., 57, 15702-15706 (2018) doi:10.1002/anie.201808670

3)“High-Throughput Single-Molecule Bioassay Using Micro-Reactor Arrays with A
Concentration Gradient of Target Molecules” Rikiya Watanabe, Toru Komatsu, Shingo
Sakamoto, Yasuteru Urano, and Hiroyuki Noji
Lab Chip, 19, 2849-2853 (2018) doi:10.1039/C8LC00535D

4)“Synthesis of Unsymmetrical Si-Rhodamine Fluorophores and Application to A Far-Red
to Near-Infrared Fluorescence Probe for Hypoxia” Kenjiro Hanaoka, Yu Kagami, Wen
Piao, Takuya Myochin, Koji Numasawa, Yugo Kuriki, Takayuki Ikeno, Tasuku Ueno,
Toru Komatsu, Takuya Terai, Tetsuo Nagano and Yasuteru Urano
Chem. Commun., 54, 6939-6942 (2018) doi:10.1039/c8cc02451k

5)“Development of a Series of Practical Fluorescent Chemical Tools To Measure pH Valuesin Living Samples” Shodai Takahashi, Yu Kagami, Kenjiro Hanaoka, Takuya Terai, Toru
Komatsu, Tasuku Ueno, Masanobu Uchiyama, Ikuko Koyama-Honda, Noboru
Mizushima, Tomohiko Taguchi, Hiroyuki Arai, Tetsuo Nagano, and Yasuteru Urano
J. Am. Chem. Soc., 140, 5925-5933 (2018) doi:10.1021/jacs.8b00277

6)“N-Acetyl Cysteine Functions as a Fast-Acting Antioxidant by Triggering Intracellular
H2S and Sulfane Sulfur Production” Daria Ezerin‚ Yoko Takano, Kenjiro Hanaoka,
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194 －

Yasuteru Urano and Tobias P. Dick
Cell Chem. Biol. , 25, 447-459.e4 (2018) doi:10.1016/j.chembiol.2018.01.011
7)“A Protein-Coupled Fluorescent Probe For Organelle-Specific Imaging of Na+” Ryo
Taguchi, Takuya Terai, Tasuku Ueno, Toru Komatsu, Kenjiro Hanaoka, Yasuteru Urano
Sens. Act. B: Chem., 265, 575-581 (2018) doi:10.1016/j.snb.2018.03.090

8)“Establishment of Molecular Design Strategy To Obtain Activatable Fluorescent Probes
for Carboxypeptidases” Yugo Kuriki, Mako Kamiya, Hidemasa Kubo, Toru Komatsu,
Tasuku Ueno, Ryo Tachibana, Kento Hayashi, Kenjiro Hanaoka, Suguru Yamashita,
Takeaki Ishizawa, Norihiro Kokudo, and Yasuteru Urano
J. Am. Chem. Soc., 140, 1767-1773 (2018) doi:10.1021/jacs.7b11014

大 型 研 究 プ ロ ジ ェ ク ト
浦野泰照

国立研究開発法人日本医療研究開発機構
革新的先端研究開発支援事業 （AMED-CREST）“臨床検体を用いた疾患部位特異的な代謝活性のライブイメージング探索技法の確立と創薬への応用”（2014～2020 年）
国立研究開発法人日本医療研究開発機構
次世代がん医療創生研究事業“新規カルボキシペプチダーゼ蛍光プローブライブラリーの構築と臨床検体への適用による新がん診断技術の創製”（2017～2022 年）

花岡健二郎 国立研究開発法人科学技術振興機構
研究成果展開事業（先端計測分析技術・機器開発プログラム）“新規近赤外蛍光団の開発と実用的蛍光プローブの創製”（2015～2019 年）

学 会 等 で の 招 待 講 演 ・ 特 別 講 演
浦野泰照
1.

Royal Society of Chemistry's third Chemical Biology Symposium“Novel small molecule-based fluorescent probes for rapid tumor imaging and fast
glutathione dynamics”
イギリス・ロンドン、2018 年 5 月 21 日

3.

Gordon Research Conference (Proteolytic Enzymes and Their Inhibitors)“Library-Based Approach to Realize Rapid Intraoperative Imaging of Tiny Tumors by
Novel Fluorogenic Probes for Peptidases”
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イタリア・トスカーナ、2018 年 6 月 6 日
4.

Gordon Research Conference (Bioanalytical Sensors)“Design and Development of Novel Fluorogenic Probes for Medical Purposes”
米国・ボストン、2018 年 6 月 28 日

5.

第 91 回日本薬理学会年会、第 18 回国際薬理学・臨床薬理学会議（WCP2018）“Novel Fluorogenic Probes for Intraoperative Rapid Imaging of Tiny Tumors”
京都府京都市、2018 年 7 月 5 日

6.

第 22 回がん分子標的治療学会学術集会「蛍光ライブイメージングを活用した新たながん診断と治療」
東京都千代田区、2018 年 5 月 16 日

7.

第 71 回酸化ストレス学会、第 18 回 NO 学会合同学術集会「蛍光プローブの論理的精密開発による、新たな酸化ストレスライブイメージングの実現（学会賞受賞講演）」京都府京都市、2018 年 5 月 17 日

8.

2018 年生理学研究所研究会 オルガネラ膜ナノドメインの機能と動態「ライブイメージングと最新化学に基づく新たながん医療技術の創製」
愛知県岡崎市、2018 年 7 月 6 日

9.

日本分析化学会第 67 年会「化学を武器に分析を越えた先にある医療技術の実現を図る」
宮城県仙台市、2018 年 9 月 12 日

10. 第 77 回日本癌学会学術総会「Finding out new enzymatic activities as biomarkers for varios cancers by a novel
chemical probe library-based approach（化学プローブライブラリーを活用した新たながんバ
イオマーカー酵素活性の探索）」
大阪府大阪市、2018 年 9 月 27 日
花岡健二郎
1.

5th World Congress on Hydrogen Sulfide in Biology & Medicine“"Development of fluorescent probes for reactive sulfur species and their applications”
カナダ・トロント、2018 年 6 月 3 日

2.

日本薬学会 第 138 年会
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196 －

「新規消光団の創製から拓くイメージングプローブの開発」
石川県金沢市、2018 年 3 月 28 日
3.

分野横断ワークショップ「新規蛍光団の創製から拓く蛍光イメージング」
静岡県浜松市、2018 年 1 月 24 日

4.

第 71 回酸化ストレス学会、第 18 回 NO 学会合同学術集会「活性イオウ分子を検出する蛍光プローブの開発と応用」
京都府京都市、2018 年 5 月 17 日

5.

第 91 回日本生化学会大会「活性イオウ分子を検出する蛍光プローブの開発と阻害剤探索への応用」
京都府京都市、2018 年 9 月 24 日

6.

Pioneering Project: Chemical Probe 第 1 回合同合宿セミナー「新規蛍光団の創製を基盤とした蛍光プローブの開発」
千葉県千葉市、2018 年 10 月 12 日

小松徹
1.

The Chemistry Society of Japan Asian International Symposium -Medicinal Chemistry“Discovery of disease-related alternation of enzymatic functions with enzymomics
approach”
千葉県船橋市、2018 年 3 月 22 日

2.

Mass Spectrometry and Proteomics 2018(MSP2018) 日本質量分析学会・日本プロテオーム
学会合同大会「酵素活性の網羅的解析（Enzymomics）法による疾患関連タンパク質の探索」
大阪府吹田市、2018 年 5 月 18 日

3.

ICPAC Langkawi 2018
“Development Of Enzymomics Approach To Search For Disease-Related Alternation Of
Enzymatic Functions”
マレーシア・ランカウイ、2018 年 10 月 31 日

4.

第 15 回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム「酵素動的機能の網羅的解析（enzymomics）による疾患関連タンパク質の発見と理解」
東京都文京区、2018 年 3 月 8 日

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5.

生理学研究所 レドックス研究会 2018
「酵素活性の網羅的解析（enzymomics）による疾患関連タンパク質の探索」
愛知県岡崎市、2018 年 4 月 27 日

6.

新学術領域研究「化学コミュニケーションのフロンティア」第 1 回若手シンポジウム「ペプチド代謝活性の網羅的解析（enzymomics）による新規疾患関連タンパク質の探索」
東京都文京区、2018 年 6 月 28 日

7.

第 69 回日本電気泳動学会総会「ペプチド代謝活性の網羅的解析(enzymomics)による疾患関連タンパク質の探索」
千葉県相模原市、2018 年 8 月 8 日

8.

第 56 回日本生物物理学会年会「酵素活性の網羅的解析（Enzymomics）法による疾患関連タンパク質の探索」
岡山県岡山市、2018 年 9 月 15 日

9.

第 41 回日本分子生物学会年会「酵素活性の網羅的評価（enzymomics）による新規疾患関連タンパク質の探索」
神奈川県横浜市、2018 年 11 月 29 日

10. 第 38 回 キャピラリー電気泳動シンポジウム (SCE2018)「Diced Electrophoresis Gel (DEG) 法を用いた癌細胞における活性異常酵素の探索」
大阪府大阪市、2018 年 12 月 6 日
11. 新学術領域研究「分子夾雑の生命化学」関東地区シンポジウム「分子夾雑の理解に基づく癌関連タンパク質のオルガネラ膜局時局在機構の解明と制御」
埼玉県和光市、2018 年 12 月 7 日
12. ITbM/IGER Chemistry Workshop 2018 - Exploring the Science with Molecules「酵素のはたらきを「視る」手法を開発して新たな疾患関連タンパク質を「探す」」
愛知県名古屋市、2018 年 12 月 10 日

受 賞
浦野泰照

日本酸化ストレス学会 学会賞、2018 年 5 月

小松徹

平成 30 年度 文部科学大臣表彰（若手科学者賞）、2018 年 4 月

栗木優五

日本薬学会第 138 年会・学生優秀ポスター発表賞、2018 年 3 月
第 50 回若手ペプチド夏の勉強会・一般講演部門最優秀賞、2018 年 8 月
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粕谷有沙

日本薬学会第 138 年会・学生優秀口頭発表賞、2018 年 3 月
数理シグナル第２回若手ワークショップ・優秀発表賞、2018 年 9 月

池野喬之

第 16 回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム（PPF2018）・
若手奨励賞（一般、学生(博士課程)の部）、2018 年 9 月

坂本眞伍

第 91 回日本生化学学会大会・若手優秀発表賞、2018 年 9 月

荻原洲介

第 50 回若手ペプチド夏の勉強会・優秀ポスター発表賞、2018 年 8 月

社 会 へ の 貢 献 そ の 他
浦野泰照

日本ケミカルバイオロジー学会 事務局長
日本分子イメージング学会 理事（編集委員長）
日本酸化ストレス学会 評議員

花岡健二郎 日本ケミカルバイオロジー学会 世話人（事務局補佐）
日本分子イメージング学会 編集委員

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◆ 蛋白構造生物学教室 ◆教 授

清水 敏之（しみず・としゆき）

昭和62年東京大学薬学部卒、平成元年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職: 横浜市立大学生命ナノシステム科学研究科准教授、博士（薬学）准教授

大戸 梅治（おおと・うめはる）

平成14年東京大学薬学部卒、平成19年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

助 教

藤間 祥子（とうま・さちこ）（平成 30 年 9 月 30 日まで）

平成11年お茶の水女子大学理学部卒、平成13年同大大学院人間文化研究科博士前期課程修了、平成15年大阪大学大学院理学研究科博士後期課程中退、前職: 熊本大学大学院医学薬学研究部助手、博士（理学）助 教平野 良憲（ひらの・よしのり）（平成 31 年 1 月 1 日着任）

平成14年北海道大学薬学部卒、平成19年同大大学院薬学系研究科博士課程修了、前職: 横浜
市立大学木原生物学研究所特任講師、博士（薬学）

研究の概要
タンパク質の三次元構造（立体構造）に関する知見は、医薬創製はもとより、その活性や機能のを理解するうえで必須のものであり、さらに、分子および原子のレベルでの生体物質の相互作用、リガンド認識や酵素反応の機構、タンパク質の分子進化について新たな知識を与える。蛋白構造生
物学教室では、タンパク質の三次元構造の詳細をＸ線回折法により解明する回折構造生物学を教育と研究の中心に据えている。
当教室では、自然免疫に関わるタンパク質、情報伝達に関わるタンパク質、翻訳語修飾に関わるタンパク質などを主な対象とし、試料の大量発現、精製、性状解析から、三次元構造の解析までの構造生物学研究を展開している。
このような研究を通じて、タンパク質の大量発現と高純度精製、タンパク質や核酸と結合するリガンドの三次元構造に基づく分子設計、遺伝子変異によって生ずる変異タンパク質と疾患との関わりの解明なども志向している。これら目標に向けて必要とされる構造研究の方法論、構造知見の利
用法、設備と機器を構築し、これらを駆使する教育研究の体制を整えている。
１．研究基盤の構築
構造生物学の研究では、微量にしか得られない生体試料を大量に調製する必要がある。この面では、ヒトや真核生物に由来するタンパク質を大量に発現させて、結晶化のために高度に精製するシステムの構築に取り組んできた。発現系としては、大腸菌 E. coli、バキュロウィルスによる培養昆
虫細胞のシステム、ショウジョウバエ S2 細胞を採用している。とくに、アスパラギン(N)結合型糖鎖が付加されている自然免疫系の Toll-Like Receptor（TLR）とその関連タンパク質では S2 細胞のシステムを用いる大量発現と精製に現在重点的に取り組んでいる。
Ｘ線の散乱、回折や吸収を利用する物理化学的な理論と手法の基盤として、シンクロトロン放射
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光を用いるＸ線回折法、さらにはＸ線小角散乱法も積極的に利用してきた。研究の環境･設備面では、熱力学的測定によって結合定数を決定できる等温滴定カロリメトリー（ITC）装置、結晶化ロ
ボット、遺伝子組み換え実験を迅速かつ安全に行うための P2 レベル対応の培養実験室を有し、タンパク質大量発現のための細胞培養用の 10 L 培養スケールのジャーファーメンター装置などが整備されている。また、分子量の大きなタンパク質の構造解析では非常に強力な手段となりつつある
クライオ電子顕微鏡による単粒子解析にも注目し、構造解析に向けた試料調製、解析ソフトの整備を行いつつある。
１．TLR8 特異的なアンタゴニストによる阻害機構の解析
自然免疫は病原微生物感染に対する重要な生体防御のシステムである。病原微生物に対しいち早くその侵入を察知し、炎症反応を引き起こす。微生物表面には PAMP(Pathogen-associated molecularpattern)と名付けられた微生物に特徴的な構造の繰り返し（分子パターン）が存在し、それを宿主のセンサーが認識する。自然免疫における代表的な病原体センサーとして膜結合型の Toll 様受容体 (TLR；Toll-like receptor)が知られている。病原体由来の PAMP だけでなく、壊死した細胞など
から放出された自己由来の分子パターンによっても活性化される場合があり、これが自己免疫疾患の一因ともされる。そのため、TLR は抗ウイルス薬、免疫賦活剤、アジュバント、自己免疫疾患
治療薬など様々な疾患・症状の創薬ターゲットである。TLR8 の活性化を抑制するアンタゴニスト
は自己免疫疾患治療薬（全身性エリテマトーデスなど）として期待されているものの、まだ上市されたものはない。我々は TLR8 に対するアンタゴニストの阻害活性作用機序を構造科学的な見地か
ら直接的に証明するため研究を行った。
まず， TLR8 細胞外ドメインと TLR8 アンタゴニストである CU-CPT 化合物の共結晶化を行い，原子レベルの分解能で複合体の構造決定に成功した（図 1）。その結果，阻害剤化合物結合型 TLR8の立体構造は，２分子の TLR8 の界面の２箇所に阻害剤が結合した２量体構造だった。C 末端付近の S816 同士の距離を２量体間で比較すると，CU-CPT8m 結合型では 49 Å，リガンド非結合型(PDB ID: 3W3G) では 51 Å，低分子刺激剤結合型 (PDB ID: 3W3L) では 34 Å であり，阻害剤結合型はリガンド非結合型と同様に C 末端同士が離れた不活性化型２量体構造だった。この阻害剤結
合部位は刺激剤結合部位と同じ部位に見えるが，実際には阻害剤結合型と刺激剤結合型は異なった２量体構造であり，それらの結合部位も全く異なっていた。阻害剤は，主に LRR11-13 および
LRR17*-18*，LRR11*-13*および LRR17-18 で構成される２量体界面の等価な２箇所のポケットに結合していた阻害剤結合型およびリガンド非結合型２量体が類似した不活性化型であるのに対して，
刺激剤結合型２量体は活性化型であり，不活性化型とは全く異なる２量体構造である。刺激剤結合型構造には阻害剤結合ポケットは存在せず，そのかわり TLR8 の活性化を引き起こす刺激剤結合部
位が存在する。阻害剤結合部位と刺激剤結合部位は異なる結合部位であるものの，F346 (LRR11)，
V378 (LRR12)，I403 (LRR13)，F405 (LRR13) などの LRR11-13 にある疎水性残基は両者のいずれの結合部位にも共通して関わっている。つまり，刺激剤結合型構造ではこれらの残基は刺激剤結合部位を構成し，阻害剤結合型構造では阻害剤結合部位を構成するため，刺激剤と阻害剤は同時にTLR8 に結合することはできない。実際に，等温熱滴定カロリメトリーを用いた解析により，CUCPT 化合物存在下では TLR8 に対して刺激剤が結合しなくなることが示された。
CU-CPT 化合物などの阻害剤は，リガンド非結合型構造中の阻害剤結合部位に結合することで不活
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性化型２量体構造を安定化する。つまり阻害剤の結合によって TLR8 への刺激剤の結合およびそれによる活性化型２量体への構造変化は阻害される。その結果，生体ではシグナル伝達が阻害されると考えられる。

図 1 TLR8 の各二量体構造
TLR8－CU-CPT8m（左）、リガンド非結合型二量体構造（中）、TLR8－R848 複合体二量体構造（右）。タ
ンパク質はリボン図および分子表面図で表し、リガンド結合サイトを構成している LRR を表示した．C 末端間の距離を表示。LRR11-13（緑）、LRR8(黄)、LRR15*-16*（青）, LRR17*-18*(ピンク)で表示した。
２． 2 つのリガンドによる TLR9 の協調的な活性化
TLR9 はエンドソームに局在し，細菌やウイルス由来の一本鎖 DNA の非メチル化 CpG モチーフを認識することで，炎症性サイトカインや I 型インターフェロンの産生を誘導する。当研究室はこれまでに TLR9 と CpG モチーフをもつ DNA (CpG DNA) との 2:2 複合体の結晶構造を解明した。しかし，CpG DNA 単独での TLR9 の二量体化は非常に弱く，実際の TLR9 の活性化には CpG DNAに加えて他の因子が介在している可能性が示唆された。最近の研究で，CpG DNA の 5’末端側の配列が TCG あるいは TCC であるものは，そうでないものと比較して TLR9 を効率的に活性化することが報告された。これに関連して，TLR9 と同じサブファミリーに属し，ウイルスや細菌由来の一本鎖 RNA を認識する TLR7 と TLR8 は，一本鎖 RNA とモノヌクレオシドという 2 つの異なるリガンドを同時に認識することで活性が増強することが明らかにされている。異なるリガンドによる
TLR9 の活性化機構を明らかにするため構造科学的な研究を行った。
等温滴定型カロリメトリー法およびゲル濾過法を用い，各 DNA とウマ，ウシ，マウス由来の
TLR9 との結合実験を行った。その結果，CpG DNA は TLR9 に強く結合するが二量体化は引きおこさないこと，5’-TCG DNA は単独では TLR9 に対してまったく結合を示さないことが明らかになった。一方，5’-TCG DNA は CpG DNA 共存下の TLR9 に対しては非常に強く結合し，TLR9 の
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二量体化を誘導した。ただし，マウス TLR9 においては CpG DNA 単独でも二量体化が観察された。
5’-TCG DNA の配列置換体を用いたさらなる結合実験の結果，TLR9 の第二の DNA 結合部位には5’末端から 2 塩基目にシトシンをもつ DNA (5’-xCx DNA) が結合することを見出した。2 種類のDNA の結合様式を明らかにすべく，TLR9 と CpG DNA および 5’-xCx DNA からなる三者複合体の結晶構造解析を行い，ウマおよびウシ由来の TLR9 について構造決定に成功した（図 2）。TLR9 とCpG DNA と 5’-xCx DNA は 2:2:2 の複合体を形成しており，5’-xCx DNA は TLR9 のリング型構造の上部で 2 分子の TLR9 にはさまれた新規の結合部位に結合していた。5’-xCx DNA の 5’末端側の3 塩基は，2 分子の TLR9 にはさまれる形で TLR9 と相互作用し，TLR9 の二量体化に寄与していた。
2 番目のシトシンは TLR9 二量体の 2 つのプロトマーから複数の相互作用により緊密に認識され，
特に Asp534*，Gly565* (二量体を構成する 2 分子の TLR9 の一方を無印で，他方をアスタリスクを付して表記する) との間の水素結合はシトシン塩基特異的であることから，2 番目の位置でのシト
シンの選択性を説明すると考察している。また，2 番目のシトシンの結合部位は TLR7 と TLR8 におけるモノヌクレオシド結合部位と完全に一致しており，Phe402 とのスタッキング相互作用および Asp534*との水素結合はサブファミリー間で共通していた。

図 2 2 種類のリガンドによる TLR9 の活性化
通常の CpG DNA では TLR8 を弱くしか活性化できないが、CpG DNA および 5’-xCx DNA が存在するとそれぞれ別のサイトに結合し協調的に活性を増強させる。なお 5’-xCx DNA だけでは TLR9は活性化しない。
３．SmgGDS-558/ファルネシル化 RhoA 複合体の構造解析
Ras や Rho をはじめとする低分子量 G 蛋白質は GTP 結合型の活性型と GDP 結合型の不活性型とを行き来することで分子スイッチとして働く。低分子量 G 蛋白質はコアドメインである G ドメ
インと C 末端の Hypervariable region (HVR)からなる。さらに HVR の末端 4 残基は CaaX モチーフと呼ばれ Cys 残基が翻訳後にファルネシル化あるいはゲラニルゲラニル化といった脂質修飾を受ける。低分子量 G 蛋白質の活性は GTP の加水分解を促進する GTPase 活性化蛋白質 (GAP: GTPase
activating protein)と GDP/GTP の交換を促進するグアニンヌクレオチド交換因子 (GEF: guanine
nucleotide exchange factor)によって厳密に制御されている。
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SmgGDS は RhoA や RhoC に対する GEF として知られており、既存の GEF にみられる活性ドメインを持たず、新規の GEF 機構を持つと考えられている。SmgGDS は armadillo repeat motifs (ARMs)からなり、異なる生理学的役割を持つ二つのアイソフォーム (SmgGDS-607, SmgGDS-558)で構成される。RhoA の脂質修飾の有無により SmgGDS の活性が異なるなど SmgGDS は脂質修飾を認識する機構があると考えられるため脂質修飾された RhoA と SmgGDS の複合体構造解析に取り組んだ。
N 末端欠損 SmgGDS-558 とファルネシル化 RhoA をモル比１：１で混合し結晶化スクリーニングを行ったところ複合体の結晶を得ることができ、3.5Å の分解能で構造を決定した。結晶構造において SmgGDS-558 は主として RhoA の 2 か所を認識していた。1 つは G ドメインにある Switch II
領域であり、もう 1 つは CaaX モチーフのファルネシル化 Cys 残基であった（図 3A）。複合体結晶中の RhoA は大きくディスオーダーした領域を有し、P-loop と Switch I のすべて、および Switch IIの一部の電子密度は確認されなかった。既知の RhoA 単体構造と複合体中での RhoA 構造を比較す
ると、Switch II が外側に動かされ、G-domain が大きく露出した構造が観測された（図 3B）。グア
ニンヌクレオチドと Mg イオンも観察されなかったことから、本構造は SmgGDS-558 により RhoAの G-domain が露出され、グアニンヌクレオチドと Mg イオンを放出した直後の状態を捉えたものと考えられる。Switch II は SmgGDS-558 の凹面にあたる ARM と広く相互作用しており、この部
分に対する変異体は SmgGDS の結合能および GEF 活性を低下させた。興味深いことに RhoA のCaaX モチーフ上の脂質修飾された Cys 残基(ファルネシル化 Cys)は SmgGDS-558 のポケットに挿入されていた（図 4A-C）。このポケットは我々が以前に決定した SmgGDS-558 の単体構造では存在しておらず（図 4D）、脂質修飾された RhoA を結合することにより ARM B と D の間に新たに形成されることがわかった（図 4A, B）。SmgGDS-558 が脂質収容ポケットを持つ一方で、SmgGDS607 はこのポケット位置に余分な ARM C が挿入されるため、ポケットは存在できないと思われる。
SmgGDS-558 のポケットは主として疎水性残基で構成され、炭素数 15 のファルネシル基を収容していた（図 4C）
。
A

A

B

C

D

B

図３ A 複合体結晶構造。B 単体時（左）とSmgGDS-558 との結合時（右）の RhoA の構造比較。ディスオーダーしていた領域は破線で示した。

図 4 A 隠されたポケットの断面図。B SmgGDS-558 単体と RhoA との複合体の構造比較。H1-3 は 1 つの ARM を構成する 3 つの α へリックスを表す。C ポケット内の相互作用図。D SmgGDS-558 単体（右）と RhoA との複合体（左）のポケット入り口付近。単体ではポケットは形成されていない。

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教育の概要蛋白構造生物学教室では、薬学部の２年生の講義として「物理化学Ⅲ」を担当している。また、｢構造分子薬学」（３年生を対象）の講義の半分と、｢生物物理学」（３年生）の３分の１を分担している。
「物理化学Ⅲ」では、双性イオンであるアミノ酸の化学的な性質、タンパク質の構造の階層性、分子間相互作用、反応速度論、タンパク質などの三次元構造と酵素反応についての構造論的な基礎を中心に、清水が講義している。この構造化学の教育は、生体での分子の相互作用を原子と分子のレベルで理解する上では不可欠なものであり、三次元構造に立脚した分子論的な見方が薬学教育では一層重要になるとの認識に基づいている。「構造分子薬学」では、結晶構造解析の基本的な事項、
すなわち結晶化、回折現象、結晶構造因子、位相決定などを講義している。これは、生命物理化学教室による核磁気共鳴法に関わる講義と併せて、大戸が担当している。
「生物物理学」では、構造生物学によるタンパク質リン酸化酵素、分子スイッチとして働く
GTP 結合タンパク質（三量体 G タンパク質、低分子量 G タンパク質）、自然免疫に関わるタンパ
ク質を取り上げ、構造からどのようなことがわかったかを講義している（清水・大戸）。
薬学部の３年生の実習としては、物理化学系教室による「薬学実習Ⅲ」のコースのひとつを主に
大戸、藤間が担当しており、そこではタンパク質の精製から結晶化、回折実験までを行う。具体的には、陽イオン交換樹脂を利用して鶏卵から卵白リゾチームを精製する。こうして自ら精製したタ
ンパク質を適当な結晶化条件のもとで結晶化を行う。さらに析出したリゾチーム結晶をキャピラリーに封入した後、Ｘ線を照射し静止写真を撮影する。また、すでに用意した回折データを処理することにより結晶の格子定数を決定し、さらに用意された電子密度に対しアミノ酸をあてはめていくモデリング操作をコンピュータグラフィクス上で行っていく作業を行う。なお、薬学実習Ⅲでは、学生を３グループに分け、担当教室が各グループを４日間のコースで履修させるものとしている。
大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅱ」を清水が担当している。この講義では、生体分子のＸ線結晶構造解析法、NMR による構造解析と、蛍光法、質量分析法による高感度分析に関する講義と、天然有機化合物の生合成機構、ケミカルバイオロジーによる創薬に関する講義をオムニバス形式で行われる。分担では、構造生物学の基礎と応用として、タンパク質などのＸ線回折法による三次元構造の解析を、基礎理論から実際までを簡潔かつ系統的に示し、当教室での回折構造生物学の研究例も採りあげている。
さらに、隔年で行われる「生体分子解析学特論」を分担している。この講義は、Ｘ線結晶解析、
核磁気共鳴法、１分子蛍光イメージング法や生体分子の高感度分析法などの原理を解説し、生体分子の構造と機能の解析法と応用例を紹介するものである。分担では、４回の講義で、物質によるＸ
線の散乱と回折に関する理論的な基礎、結晶構造因子による電子密度の算出、Ｘ線回折の測定法、タンパク質結晶の性質、タンパク質の構造解析法まで、実際例を挙げながら、詳説している。
教室に所属する学部生と大学院生は、先に述べた研究に参加することによって、回折構造生物学の理論と技術はもとより、遺伝子組み換えや細胞培養の操作、培養装置による大量発現と最適化、分離精製、性状の評価などに関する操作、技術、解析法など、分子生物学、構造生物学、放射光科
学および機器分析学の理論と手法を実践的に習得している。さらに、コンピュータの利用、三次元
グラフィクスなど計算科学的なソフトウェアと機器の駆使についても身に付けさせている。
教室のセミナーでは、全員が月末に行われる実験報告にて進捗状況を報告し、さらにはおおむね
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半年に一度研究の進捗状況を報告する個人報告会を開催している。一方、研究に関連する最新の学
術文献の紹介発表とその検討が、「演習」として精力的に毎週行われる。研究報告では、実験資料を整理させ、目標の設定と発想、理論と方法の面でのアプローチ、結果の解釈と考察・評価を、正確なプレゼンテーションと緻密な討論を通じて行うよう指導している。大学院生による研究成果は、英文の学術誌等へ報告させ、また、日本蛋白質科学会、日本生化学会、日本結晶学会をはじめ、国際会議やシンポジウムなどでも積極的に発表させ、関係研究者との情報の交換と評価を仰いでいる。
また、タンパク質Ｘ線結晶学の理論的な背景を理解するため、毎週一回「タンパク質の X 線結晶解析法（ドレント著）」の輪読会を全員で行っている。

自己点検･評価
蛋白構造生物学教室は、薬学領域に於ける機器分析学、物理化学、構造科学と構造生物学の教育研究を担うものとして、回折法による構造科学と構造生物学の研究を展開してきた。我々の目標である「タンパク質をはじめとする生体高分子ならびにその複合体の立体構造を原子レベルで決定することによって、その分子機能と関連する生命現象を理解すること」を目指し薬学・医科学として重要なターゲットに向けた構造生物学的な研究を進めている。
近年発展著しいクライオ電子顕微鏡による単粒子構造解析にも取り組んでいる。
今年度は構造解析を終了した研究テーマに関し、機能解析も含めて論文化することができた。また学会などにも積極的に参加し学生にも発表する機会を与えるよう考慮している。学内での共同研究も行っている。来年度はさらに研究を加速していき構造解析を推進していくことにって論文発表していきたいと考えている。

学 術 論 文1) Structural Analyses of Toll-like Receptor 7 Reveal Detailed RNA Sequence Specificity and Recognition
Mechanism of Agonistic Ligands. (2018)
Zhang Z, Ohto U, Shibata T, Taoka M, Yamauchi Y, Sato R, Shukla NM, David SA, Isobe T, Miyake K,
Shimizu T.
Cell Reports 25, 3371-3381.e5.
2) Structural analysis of HTL and D14 proteins reveals the basis for ligand selectivity in Striga. (2018)
Xu Y, Miyakawa T, Nosaki S, Nakamura A, Lyu Y, Nakamura H, Ohto U, Ishida H, Shimizu T, Asami T,
Tanokura M.
Nat Commun. 9, 3947
3) GEF mechanism revealed by the structure of SmgGDS-558 and farnesylated RhoA complex and its
implication for chaperone mechanism (2018)
Shimizu, H., Toma-Fukai, S., Kontani, K., Katada, T., Shimizu, T.
Proc. Natl. Acad. Sci., USA 115, 9563-9568

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4) Small-molecule TLR8 antagonists based on structure-based rational design (2018)
Hu, Z., Tanji, H., Jiang, S. Zhang, S., Koo, K., Chan, J., Sakaniwa, K., Ohto U, Candia, A., Shimizu T, Yin H
Cell Chem. Biol. 25, 1286-1291
5) Structural basis for species-specific activation of mouse Toll-like receptor 9 (2018).
Ishida H, Ohto U, Shibata T, Miyake K, Shimizu T.
FEBS Lett. 592, 2636-2646
6) Toll-like Receptor 9 Contains Two DNA Binding Sites that Function Cooperatively to Promote Receptor
Dimerization and Activation. (2018)
Ohto U, Ishida H, Shibata T, Sato R, Miyake K, Shimizu T.
Immunity 48, 649-658
7) Mechanisms controlling nucleic acid-sensing Toll-like receptors (2018)
Miyake K, Shibata T, Ohto U, Shimizu T, Saitoh SI, Fukui R, Murakami Y.
Int Immunol. 30, 43-51
8) Small-molecule inhibition of TLR8 through stabilization of its resting state (2018)
Zhang S, Hu Z, Tanji H, Jiang S, Das N, Jing Li, Sakaniwa K, Jin J, Bian Y, Ohto U, Shimizu T, Yin H
Nature Chem. Biol. 14, 58-64
9)

丹治裕美、清水敏之 (2018)Toll 様受容体 TLR8 の低分子阻害剤は不活性型の二量体構造を安定化する
臨床免疫・アレルギー科 70, 187-192

10) 大戸梅治 (2018)
自然免疫の分子機構を観る－効率的にシグナルが伝達するしくみ－
医学のあゆみ 265, 1061-1066

口頭発表・ポスター発表など
口頭発表

10 件（国際学会 1 件、国内学会 9 件）

ポスター発表4 件（国際学会 4 件、国内学会 0 件）

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◆ 免疫・微生物学教室 ◆教 授

堀 昌平（ほり・しょうへい）

平成 5 年東京大学薬学部卒、平成 10 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所統合生命医科学研究センターチームリーダー、博士（薬学）

准教授

垣内

力（かいと・ちから）

平成 12 年東京大学理学部卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師、博士（薬学）

助 教

中島

啓（なかじま・あきら）

平成 15 年京都大学薬学部卒、平成 24 年東京大学大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京農工大学大学院農学研究院特任助教、博士（医学）特任助教 村上 龍一（むらかみ・りゅういち）
平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：中外製薬株式会社鎌倉研究所研究員、博士（薬学）

研究の概要
免疫系は、
「自己」
「非自己」を識別し、生体の恒常性を維持するシステムとして進化してきた。
免疫系が規定する「自己」とは、遺伝的拘束を受けつつも、時々刻々変化する外部・内部環境と相互作用しながら適応的に形成され変容してゆく。免疫系がどのようにして「自己」に対する寛容を確立・維持してゆくのかという問題は免疫学における中心的課題の一つであり、この免疫寛容機構の破綻は自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、がん、慢性感染症など様々な疾患の発症に関係するため、医学的、薬学的にも重要な問題である。免疫・微生物学教室の目標は、このダイ
ナミックな「自己」の形成、変容の原理を解明し、その変容の一形態として様々な疾患を理解して制御（予防・治療）する方法を見出すことである。
近年、「自己」に対する免疫寛容と免疫恒常性の獲得・維持において、制御性 T 細胞(regulatory
T cells; Treg)と呼ばれる T 細胞サブセットが中心的な役割を担っていることが明らかになってきた。
当教室では、「自己」の形成・変容の仕組みを Treg という切り口から解明すべく、主にマウスを用いた遺伝学的、免疫学的、分子生物学的、生化学的手法を駆使して研究している。
具体的には、当教室では以下の 2 つの主要なテーマについて研究を行っている。
1. 制御性 T 細胞を介した免疫寛容と免疫恒常性の確立・維持機構の解明
2. 細菌の病原性発現の分子機構の解明
1. 制御性 T 細胞を介した免疫寛容と免疫恒常性の確立・維持機構の解明
我々は、scurfy 変異マウスおよびヒト自己免疫疾患 IPEX 症候群の原因遺伝子として同定された
転写因子 Foxp3 が、Treg 選択的に発現する分子マーカーであり、その発生・分化と機能を司る“マスター転写因子”として機能することを明らかにして Treg の分子基盤を解明した。そして、

scurfy マウスに発症する致死的な自己免疫疾患の原因が機能的な Treg の欠損にあることを示し、Treg が自己免疫寛容と免疫恒常性の確立・維持において必須の役割を担うことを証明してきた。
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近年、Treg は炎症や組織環境の変化といった細胞外環境からの様々な擾乱に対して、Treg としての機能を安定的に維持する“安定性”を持ちながらも、遺伝子発現を可塑的に変化させて多様な炎症環境や組織環境に適応して適切に機能する“適応性”を示すこと、そして Treg の安定性あるいは適応性の破綻が自己免疫疾患の発症に直結することが明らかにされてきた。我々は、Treg による免疫制御メカニズムを理解し、Treg を人為的に操作して様々な疾患を治療するためには、Tregの安定性と適応性を保証するメカニズムを明らかにすることが本質的な課題であると考え、研究に取り組んでいる。
1) Treg の安定性
我々は、Treg は Foxp3 発現を記憶して不可逆的に運命決定を受けた安定な細胞系列であり、その安定性はエピジェネティックな遺伝子発現制御メカニズム、特に Foxp3 遺伝子の Treg-specificdemethylation region (TSDR)と呼ばれるエンハンサー領域の DNA 脱メチル化により保証されていることを明らかにしてきた。現在、TSDR 脱メチル化などの Treg 固有のエピゲノム形成メカニズムの解明に取り組んでおり、Foxp3 依存的機構と非依存的機構の両者が存在していることを明らかにした。Foxp3 依存的機構については、Foxp3 と協調的に Treg 固有のエピゲノムを誘導する転写因子、エピゲノム修飾因子を中心に研究を進めている。今年度、候補としてあがっている転写因子のうち一つについて機能解析を進め、Foxp3 とともに強制発現させることで内在性 Foxp3 発現とともに TSDR の脱メチル化を促進することを見出した。Foxp3 非依存的機構については、TSDR 脱メチル化にとって強く持続的な T 細胞受容体(TCR)シグナルによって活性化される mTOR が重要である
ことを見出した。
2) Treg の適応性
我々は Foxp3 による Treg 分化と機能の制御メカニズムを明らかにするために、IPEX 症候群患者において同定されている Foxp3 変異に着目し、変異を導入したノックインマウスモデルを作製して解析することで Treg 分化と機能に与える影響を詳細に解析してきた。その結果、多くの変異がTreg の分化、機能、遺伝子発現を全体的に障害する機能欠失型変異であるのに対し、一つのミス
センス変異（Foxp3A384T 変異）が一部の Foxp3 の標的遺伝子の発現にのみ影響を与え、皮膚や肺などの特定の非リンパ組織に局在する“組織 Treg”の分化・集積を選択的に障害することにより組織
選択的な自己免疫疾患を惹起することを見いだした。そして、Foxp3A384T 変異マウスにおける組織
Treg の分化・集積障害は転写因子 BATF の発現抑制に起因すること、この変異は Foxp3 の DNA 結合特異性を拡げる機能獲得型変異であり、そのために Batf などの一部の標的遺伝子の発現が選択的に影響をうけることを明らかにした。以上の結果から、Treg が自己免疫疾患を制御するためには多様な組織環境、炎症環境に適応して機能する適応性が重要であり、BATF が Treg の適応性を制御する重要な役割を担っていることが明らかになり（図）、昨年度報告した。
今年度、Treg における BATF の役割について、Treg 特異的 BATF 欠損 (Foxp3 Cre x Batf f lox) マウ
スと Treg 特異的 BATF トランスジェニック(Foxp3Cre x ROSA26 loxP-stop-loxP-BATF) マウスを作製して解析した。その結果、Treg 特異的 BATF 欠損マウスでは様々な非リンパ組織で組織 Treg が欠損して致死的な自己免疫疾患を発症すること、逆に Treg 特異的 BATF トランスジェニックマウスでは様々な非リンパ組織で組織 Treg が増加することを見出し、BATF が組織 Treg の分化と組織への集積に必須の役割を担っていることを明らかにした。また、BATF による組織 Treg の分化と組織集
積メカニズムを検討し、TCR シグナル依存的に BATF が Foxp3 と機能的に協調して組織 Treg の分化と組織集積を制御していることを明らかにした。
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2. 細菌の病原性発現の分子機構の解明
当教室では、細菌の病原性についての研究も行っている。細菌の病原性に関わる分子群を明らかにするためには感染動物実験を行うことが必要となるが、ほ乳動物は倫理面とコスト面から数多くの個体数を感染実験に用いることができない。この問題を回避し、ほ乳動物を用いた感染実験では検討することが困難な課題を解明するために、昆虫を用いた感染モデルを確立している。非病原性細菌が病原性機能を獲得する分子メカニズムの解明を目指して、カイコ感染モデルを用いて、非病原性細菌を病原性細菌へと実験的に進化させる実験を行っている。細菌の病原性を上昇させる原因
として、LPS のトランスポーターのアミノ酸置換変異を同定し、研究を進めている。

教育の概要
免疫・微生物学教室は、学部の講義として「免疫学」（2 年生 A1 ターム）と「微生物学・化学療法学」（同 A2 ターム）を担当している。
「免疫学」は堀と非常勤講師の東伸昭星薬科大学教授で分担し、免疫系の成り立ちと働き、その破綻による様々な疾患について、基礎的知識のみならず最新の知見を含めて講義を行った。「微生物学・化学療法学」は堀と垣内で分担し、細菌、ウイルスな
どの微生物に関する基礎的な知識、微生物によって引き起こされる疾患のメカニズム、抗菌薬・ワ
クチンによる感染症の治療法・予防法について講義を行うとともに、生体の恒常性維持におけるマ
イクロバイオータの役割など最近の知見を含めて講義した。また、教養学部においては「総合科目「生物薬学概論」：ケミカルバイオロジーII」では「制御性 T 細胞(Treg)による免疫応答制御」と題して堀が講義を行った。大学院講義としては、「基礎薬科学特論 III」のなかで「実験ノートの書き方」について垣内が講義を行った。
当教室では、教室所属の大学院生並びに学部 4 年生に対して、将来の生命科学、創薬科学を世界レベルで牽引する独創的で主体的な科学者を育成することを目標にして教育を行っている。教室メンバー全員が参加する研究報告会（コロキウムと呼んでいる）と論文紹介（セミナー）を通して、研究の新規性と意義を学生が自分の言葉で説明できるようになることに重点を置くとともに、データのまとめ方、研究の進め方、プレゼンテーションの仕方などについて指導を行っている。そして、研究テーマごとの教授を交えたグループミーティングを隔週で行い、生データと実験ノート（プロトコール）をもとに議論を行っている。また、免疫学の基礎を学ぶために、教科書（Cellular andMolecular Immunology, 9th edition）の輪読会を学部 4 年生と修士過程 1 年生有志で行った。

自己点検･評価
当教室は 2016 年 10 月より堀昌平教授が着任し、研究室体制と研究テーマが大きく変わった。2017
年 1 月より中島啓助教、同年 3 月より村上龍一特任助教が加わった。2018 年度は研究環境がほぼ整備され、大学院修士課程 2 年学生 1 名、1 年 5 名、学部 4 年生 6 名とともに研究をスタートさせることができた。東大での研究と教育の成果が形になるまでにはしばらく時間がかかるが、2018
年度はスタッフと修士課程の学生を中心に教室独自の発見がいくつかなされ、今後の礎を築くこと
ができた。
－204－
－
210 －

学 術 論 文

1） Leung CS, Yang KY, Li X, Chan VW, Ku M, Waldmann H, Hori S, Tsang JCH, Lo YMD, and Lui KO.

Single-cell transcriptomics reveal that PD-1 mediates immune tolerance by regulating proliferation ofregulatory T cells. Genome Med 10:71, 2018

2） Fujimoto H, Saito Y, Ohuchida K, Kawakami E, Fujiki S, Watanabe T, Ono R, Kaneko A, Takagi S,

Najima Y, Hijikata A, Cui L, Ueki T, Oda Y, Hori S, Ohara O, Nakamura M, Saito T, and Ishikawa F.
Deregulated Mucosal Immune Surveillance through Gut-Associated Regulatory T Cells and PD-1(+) T
Cells in Human Colorectal Cancer. J Immunol 200:3291-303, 20183） 村上龍一、堀昌平：非リンパ組織における制御性 T 細胞の恒常性維持機構．臨床免疫・アレ
ルギー科 69:1-6, 20184） 村上龍一、堀昌平：制御性 T 細胞によるアレルギー反応の制御．医学のあゆみ 265:724-728,
20185） 堀昌平：Foxp3 変異体の機能解析から明らかになった、組織局在型制御性 T 細胞の分化・集積における転写因子 BATF の重要な役割．臨床免疫・アレルギー科 70:162-167, 2018

招 待 講 演
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)

堀昌平「免疫寛容とアレルギー」日本アレルギー学会第 5 回総合アレルギー講習会 大阪府
大阪市 2018 年 12 月 15 日
Shohei Hori & Ryuichi Murakami “Molecular control of Treg cell effector differentiation and tissue
accumulation” 第 47 回日本免疫学会学術集会 シンポジウム 福岡県福岡市 2018 年 12 月
10 日
Shohei Hori “Molecular control of Treg cell effector differentiation and tissue accumulation” The KAI(Korean Association of Immunologists) International Meeting 韓国・ソウル 2018 年 11 月 9 日
Shohei Hori “Transcriptional control of tissue Treg cell differentiation and homeostasis” The 10th
German-Japanese Symposium “New Concepts in Immunology for Controlling Immunity and
Immunopathology” Ettal, Germany 2018 年 9 月 7 日
Shohei Hori “Transcriptional control of tissue Treg cells” The 1st International Symposium on NEOSELF. 兵庫県淡路島 2018 年 7 月 10 日
堀昌平「制御性 T 細胞による免疫制御メカニズム」国立がん研究センター研究所セミナー
東京都中央区 2018 年 6 月 11 日
堀昌平「制御性 T 細胞による免疫制御機構」第 4 回病院研究会別府シンポジウム 大分県別府市 2018 年 3 月 11 日
堀昌平「制御性 T 細胞による免疫制御のメカニズム」第 40 回千葉基礎・臨床免疫セミナー
千葉県千葉市 2018 年 2 月 1 日
Chikara Kaito “Silkworm infection model to investigate the staphylococcal virulence system” Workshop
to Understand Staphylococcus aureus Pathogenesis Korea 2018 年 1 月 12 日

社会への貢献堀昌平1) Frontiers in Immunology, Associate Editor2) International Immunology, Associate Editor
3) BMC Immunology, Associate Editor4) 日本免疫学会 評議員
－205－
－
211 －

5)
6)
7)
8)
9)

日本免疫学会 研究構想推進委員会委員
日本免疫学会 第 48 回学術集会プログラム委員
一般財団法人 学会誌刊行センター 監事
岡山大学医学部 非常勤講師
岩手医科大学大学院薬学研究科 非常勤講師

垣内力
1) PLoS ONE, Academic Editor2) 日本ブドウ球菌研究会 運営委員

－206－
－
212 －

◆㻌 協力講座（定量研）
・生体化学講座㻌 ◆㻌教 授  橋本 祐一

はしもと・ゆういち 

昭和 㻡㻞 年東京大学薬学部卒、昭和 㻡㻣 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了㻌
前職：東京大学分子細胞生物学研究所助教授、薬学博士㻌

准教授  石川 稔

いしかわ・みのる 

平成 㻢 年東京工業大学生命理工学部卒、平成 㻤 年東京工業大学大学院生命理工学研究科修士課程修了㻌
前職：東京大学分子細胞生物学研究所講師、博士（薬学）㻌

講 師  藤井 晋也

ふじい・しんや 

平成 㻝㻞 年東京大学薬学部卒、平成 㻝㻠 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了㻌
前職：東京医科歯科大学生体材料工学研究所助教、博士（薬学）㻌

講 師  谷内出 友美

やちで・ともみ 

平成 㻝㻠 年共立薬科大学薬学部卒㻌
前職：東京大学分子細胞生物学研究所助教、博士（薬学）㻌

助 教  大金 賢司

おおがね・けんじ 

平成 㻞㻜 年東京大学薬学部卒、平成 㻞㻡 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了㻌
前職：理化学研究所基礎科学特別研究員、博士（薬学）㻌
㻌㻌

研 究 の 概 要㻌㻌

 創薬に代表される「生物活性物質の創製」において、さまざまなコンセプトが提案され実践され続けている。低分子創薬に目を向けると、多くの場合、酵素や受容体などの機能性タンパク質が薬物受容体として設定される。そして、当該のタンパク質が独立したフィールドプレーヤーとして発揮する機能（または相互作用）を制御する低分子が創製されようとする。酵素阻害剤や受容体リガンド（アゴニスト・アンタゴニスト）、チャネルブロッカーなどがその例である。分子設計作業としては、標的とするタンパク質を剛体と見なし、その活性部位や機能調節部位に特異的に結合する分子を狙うのが古典的な常法である。しかし最近、特に抗菌剤や抗がん剤の領域においては耐性菌
や耐性がん細胞の出現、また多くの医療現場で行われる多剤併用療法時の薬物相互作用問題、など
から、単剤で複数の薬物受容体を標的にする“ショットガン（VKRWJXQ）アプローチ”あるいは“多重薬理（SRO\SKDUPDFRORJ\）技術”と呼ばれるコンセプトが提唱されている。従来の、ただ一種の薬物受容体をターゲットとするならば、活性物質の探索に用いる化合物ライブラリーとしてはフォーカストライブラリーが威力を発揮するはずである。しかし、ショットガンアプローチ・多重薬理技術において、アミノ酸配列的に互いに関連のない複数のタンパク質を同時に薬物受容体としてターゲットにする場合には、別の考え方で構築する化合物ライブラリーが要求される。これに対する一つの提案が、タンパク質の形を狙った“マルチテンプレート PXOWLWHPSODWH ライブラリー”であり、その有用性を実験的に実証すべく研究を遂行している。
 一方、生体内においてタンパク質は個別に孤立して機能を発揮することはなく、その存在自体
が時間／空間依存的に制御されている。実際、細胞内／膜局在や寿命（存在時期･時間や、蓄積･消
－－－
213 －

失）の異常に基づく疾病は多い。当該の異常の多くは、分子基盤的には、「タンパク質のフォール
ディング（IROGLQJ：３次元構造構築）の異常」に基づいており、結果としての病理的なフェノタ
イプは「フォールディング異常症」と呼ばれる。フォールディング異常症の治療薬開発においてはタンパク質固有の機能の制御のみを対象とした生物活性物質創製ではカバーできず、タンパク質の時空間的な存在状態を制御する生物活性物質を創製せねばならない。タンパク質の細胞内分解を誘導する小分子の創製（プロテインノックダウン：SURWHLQNQRFNGRZQ）ならびに、タンパク質のフォールディング異常に基づくトラフィッキング（WUDIILFNLQJ）異常（細胞内局在の異常）を正常化・修正する小分子（ファーマコロジカルシャペロン：SKDUPDFRORJLFDOFKDSHURQH）の創製、に関する研究を遂行している。
 また、生物活性物質が医薬として利用されるためには、薬効以外の最適化も必要である。特に現代の創薬化学において、化合物の物性、特に溶解性は生物活性と同等のプライオリティーを有している。生物活性物質が薬らしく働くよう、創薬の後期で物性を最適化する新しい方法論、具体的には、低分子の水溶性向上策の提案と実証を行っている。加えて、創薬化学の新たな手法として、既存の分子構築法では困難な構造や物性を有する生物活性化合物の構築法の開発を目的に、ケイ素原子の特性を利用した元素化学的アプローチによる生物活性化合物の創製も行っている。
 さらに、ある生物活性物質が細胞内（あるいは生体内）で実際にどのタンパク質と相互作用しているかを明らかにすることは、創薬標的の探索としてのみでなく生物学の発展においても大変重要な課題である。微量タンパク質のラベル化法の開発を通して、作用の標的を明らかにするための手法の発展にも取り組んでいる。
㻌
１：マルチテンプレートアプローチと多重薬理技術
 ヒトのタンパク質は５万～７万種存在し、それらはさまざまなアミノ酸一次配列を持つドメイン構造からなる。一次配列は多様であるが、それら各々の化学的性質を無視してトポロジカルな形（フォールド構造という）だけに着目すると、わずか 種ほどの立体構造（IROGVWUXFWXUH
W\SH）に限られるとされている。このことから、ある一つのフォールド構造に適合する（小分子）構造をテンプレート［活性化合物のコア部分となる共通基本母核：スキャフォールド（VFDIIROG）］に設定すれば、（各フォールド構造が平均的にすべてのタンパク質に分散しているとして）、～ 種のタンパク質に対して親和性を有する化合物が創製できることになる。また、種のテンプレートがあれば、それらでヒトのすべてのタンパク質に対する親和性化合物がカバーできることになる。各タンパク質に対する特異性は、当該タンパク質の化学的性質（アミノ酸一次配列）を考慮して、設定したテンプレートに構造修飾を施せばよい。
 マルチテンプレートライブラリー（図１）は、テンプレートとして固定した骨格（胴体）に対して、導入する置換基（手足）に多様性を持たせる古典的な構造展開による化合物集団といえる。これに対して、特定の標的に対しての構造最適化に威力を発揮するフォーカストライブラリーは、手足を固定して胴体に多様性を持たせる構造展開と言え、マルチテンプレートライブラリーと守備・適用範囲において相補的なはずである。生物（生理・病理現象）のロバストな側面を重視すれば、複数の標的を同時に狙う、上述の“多重薬理（SRO\SKDUPDFRORJ\）技術”が注目される。このアプ
ローチでは、「ある唯一の標的に特異的に相互作用するもの」、ではなく、むしろ「複数の標的と相互作用し、しかし、ある特定の不都合な因子とは相互作用しないもの」、が求められる。こうした
－－－
214 －

場面においては、マルチテンプレートライブラリーが威力を発揮すると考えている。具体的には、サリドマイドをマルチテンプレートに設定した活性拡張による抗Ｃ型肝炎ウイルス活性化合物、各種核内受容体（33$5、/;5、(5 など）リガンド、各種酵素阻害剤やエピジェネティクス調節因子リ
ガンド ブロモドメイン阻害剤 の創製（図１）、あるいはジフェニルシラン骨格をテンプレートとした多重薬理型抗乳がん活性化合物やチューブリン重合阻害剤の創製などが挙げられる。
【マルチテンプレートライブラリー】 㻌

BRD4 inhibitor

α-glucosidase inhibitor

2015

Cl

OMe
HN
N

O

Cl

N

N
H

COX inhibitor

2001-2002

MeO
MeO

Cl

O
N
O

Cl

N

PSA inhibitor

NOS inhibitor
O

N
O

n

n=0: CP0P
n=4: CP4P

N
O

AIB-0101

Tublin polymerization inhibitor

2012

Br
Br
O

Br

N

Br

N
H

O

O

Br

O

N
O O

2011

NH

5HPP-33O

HDAC inhibitor 2006

Thalidomide

O

O

HO

N

O

N
H

N

XIM-22O

Tryptase inhibitor

2010

O
O
N
H2 N

N
O

2005

O

HO

N

ER ligand
HO

2004

2004

H2N

O

Glycogen phosphorylase inhibitor
2009
N
O

N
OH
OH

LXR antagonist 2007

2008
CN

O

O
CN

PR ligandClO

S

5CPPSS-50

NS
図１サリドマイドをテンプレートとしたマルチテンプレートライブラリー
２：プロテインノックダウン タンパク質品質管理機構の障害や変異・老化などの要因により、生理的に正しい三次構造が形成されていない、すなわちミスフォールドしたタンパク質の生成を伴う疾病をフォールディング異常症と総称している。フォールディング異常症の多くは難病であり、治療薬が全く存在しない疾病も多い。フォールディング異常症に対しては、前項で述べた「タンパク質自身が独立して発揮する機能」を念頭にするのではなく、「タンパク質の時空間的な存在状態」そのものを標的にした生物活性物質創製が有効な可能性があると考え、「特異的タンパク質のノックダウン」と「トラフィッキ
ング異常の修正」をフォールディング異常症の治療戦略として発信している。
－－－
215 －

 フォールディング異常症の中で、ミスフォールドしたタンパク質が凝集・蓄積するタイプのものについては、当該のタンパク質の分解・排除を誘導する小分子が有効な可能性がある。本目的のために、細胞が本来備えているタンパク質の分解・排除機構、すなわちユビキチン・プロテアソーム
系を積極的・人工的に利用することを考えた。ユビキチンリガーゼは、不要な基質タンパク質と結合してユビキチンを付加することにより不要なタンパク質をプロテアソームによる分解へ導くが、基質タンパク質の代わりに、標的のタンパク質とユビキチンリガーゼからなる非生理的な複合体を生理的な条件下で人工的に形成できれば、標的タンパク質の特異的なユビキチン化に引き続く分解を誘導することができ、プロテインノックダウン法と呼べる手法が確立できる。このようなアイデ
ア は、 すで に米 国の グル ープ が  年 頃から 採用 し、 “Protacs (proteolysisWDUJHWLQJ
chimeric molecules)”と総称した化合物をいくつか創製して一定の成功を収めている。3URWDFVは、特定のユビキチンリガーゼに対して親和性を有する（主として）ペプチドと、標的とするタンパク質に対するリガンドとのハイブリッド分子である。同じ考えに基づくが汎用性のある有用な方法を開発しようとすると、ユビキチンリガーゼとして何を選択するかが一つの決定的な因子になる。
当研究室では、哺乳動物細胞に広く分布する ,$3 タンパク質がユビキチンリガーゼ活性を有し、かつメチルベスタチンに特異的に結合して自己ユビキチン化が誘導されるという報告に基づき、ユビ
キチンリガーゼとして ,$3 を、そのリガンドとしてメチルベスタチンを選択した。核内受容体や細胞内レチノイン酸結合タンパク質をはじめ、さまざまな標的タンパク質に対するリガンドとメチル
ベスタチンとのハイブリッド分子を設計・合成し（図２）、生細胞レベルで所望のプロテインノッ
クダウンが行えることを示した。加えて、これまで阻害薬が報告されていなかった標的タンパク質を生細胞中で減少させることにより、がん細胞の増殖も抑制することも示すことができた。
プ ロ テ イ ン ノ ッ ク ダウン 法㻌�IAP㻌㻵㻭 㻼リ ガン ド 㻙 リ ガン ド 㻌
連結小分子 㻌

�IAP㻌
Ub 㻌

㻵㻭 㻼リ ガン ド 㻌

Ub㻌 㻌
Ub
Ub
Ub
Ub
㻌㻌㻌

標的タ ン パク 質リ ガン ド 㻌㻵㻭 㻼と 標的タ ン パク が㻌 㻵㻭 㻼が標的タ ン パク を 㻌
人工的な複合体を 形成㻌 特異的にユビ キチン 化㻌

標的タ ン パク 㻌の分解㻌

応用可能性㻌
ケミ カ ルバイ オロ ジ ー㻌

分子標的薬㻌

タ グ融合タ ン パク 質㻌標的㻌
タ ン パク 質㻌

下流㻌
タ ン パク 質㻌㻌化合物㻌㻵㻭 㻼分解㻌ー㻌 ＋㻌 ー㻌 ー㻌 ＋㻌
ー㻌 ー㻌 ＋㻌 ー㻌 ＋㻌
標的分解㻌
標的㻛㻵㻭 㻼分解㻌 ー㻌 ー㻌 ー㻌 ＋㻌 ー㻌

がん㻌
細胞増殖㻌

cell$viability(%)

が
ん
細
胞
増
殖
抑
制
率

汎用性試薬㻌

タ グリ ガン ド 㻌連結㻌

図２ ,$3 とメチルベスタチンを利用したプロテインノックダウン
IAP : inhibitor of apoptosis protein、Ub : ユビキチン
－－－
216 －

 さらに、タグタンパク質リガンドとメチルベスタチンのハイブリッド分子が、タグ融合標的タン
パク質を汎用的に分解誘導できることを示した。また、ハンチントン舞踏病の原因とされる変異ハ
ンチンチン等の凝集性タンパク質に対してもその分化を誘導出来ることを示した。
㻌
３：ファーマコロジカルシャペロン（SKDUPDFRORJLFDOFKDSHURQH）
 ニーマン・ピック病Ｃ型や網膜色素変性症などの原因となる変異ミスフォールディング性タンパ
ク質に対して、それらに結合するリガンドを各々に対するファーマコロジカルシャペロンとして応用することで、異常タンパク質の正常なフォールディングを誘導しトラフィッキング異常を修正するというアプローチで構造展開研究を展開した。㻌
 ニーマン・ピック病Ｃ型は、コレステロールのエンドソームへの蓄積を特徴とする遺伝性・難治
性の神経変性疾患である。「脳が消えて無くなる病気」とも言われ、現時点で根治療法は存在しない。その はコレステロール輸送に関わるエンドソームの膜タンパク質 㻺㻼㻯㻝（1LHPDQQ3LFNGLVHDVHW\SH&）の変異により起こる。ニーマン・ピック病Ｃ型に見られる代表的な変異の一つである ,7 変異体は、フォールディング効率が低下しているために小胞体の品質管理機構が「正しい構造」ではないと認識・トラップし、最終的に分解される。そのため本来機能する場であるエンドソームの 㻺㻼㻯㻝 が不足し、結果として機能欠損が起こる。これまでに、㻺㻼㻯㻝 変異体に直接結合して変異体を安定化しそのフォールディング効率を向上させる化合物を見出し報告してきた。
このような作用を持つ化合物はファーマコロジカルシャペロンと呼ばれるが、これは 㻺㻼㻯㻝 に対す
る初のファーマコロジカルシャペロンになる。見出した化合物は、ニーマン・ピック病Ｃ型の患者
由来細胞におけるコレステロール蓄積を緩和したことから、新たな治療法の提案に直結すると考えている。
 加えて今回の研究では、㻺㻼㻯㻝 には従来知られていたステロール結合部位の他に、もう一カ所、第二のステロール結合部位が存在することを明らかにした（図３上）。13& がエンドソームからのコレステロール輸送に必須であることは明確だが、ステロールがどのように膜を通過しているかは未解明である。新たに見出したステロール結合部位は、膜を隔てた輸送に関わる可能性があり、㻺㻼㻯㻝 によるステロール輸送機序の分子機構を明らかにすべく解析を進めている。
 また、ステロール骨格を有する上記の第一世代のファーマコロジカルシャペロンより優れた化合物の探索を進め、非ステロイド型のファーマコロジカルシャペロンを複数系統見いだすことに成功した。詳細な構造活性相関や作用機構の解析、および最適化を進めている。
 さらに、ファーマコロジカルシャペロンが示す局在修正は、創薬におけるリガンドスクリーニン
グに応用できる可能性がある。すなわち、化合物添加によって標的タンパク質の局在が修正されれば、その化合物は標的タンパク質リガンドとして作用している可能性がある。標的タンパク質として 㻺㻼㻯㻝 のホモログ 㻺㻼㻯㻝㻸㻝（1LHPDQQ3LFN&/LNH）を選択し、ファーマコロジカルシャペロ
ン作用をスクリーニングに用いることを検討した。㻺㻼㻯㻝㻸㻝 は、コレステロールを細胞内に輸送する膜タンパク質であり、脂質異常症治療薬の標的として注目されている。従来は既知リガンドエゼ
チミブとの競合を指標としたスクリーニングが行われていたことから、エゼチミブと異なる部位に結合する化合物は見出されていなかった。最初に、トラフィッキング異常を示す 㻺㻼㻯㻝 変異体を参考に、小胞体に滞留する 㻺㻼㻯㻝㻸㻝 変異体を人工的に作成した。この変異体の局在を指標に化合物をスクリーニング・構造活性相関解析を実施し、㻺㻼㻯㻝㻸㻝 変異体の局在を修正するステロイド型化
－－－
217 －

合物を創出することができた（図３下）。なお、エゼチミブではこの局在を修正できなかった。膜タンパク質 㻺㻼㻯㻝㻸㻝 を局在修正する化合物が得られたことから、膜タンパク質を精製することなく、細胞レベルでリガンドスクリーニングができる可能性を示すことができたと考えている。㻌






㻌
㻌
㻌
㻌
㻌
㻌
㻌
㻌
㻌
㻌
㻌
図３ ファーマコロジカルシャペロンの応用
（上）結合部位の発見、（下）リガンドスクリーニング㻌
４：物性最適化に対する新しい方法論 創薬の最適化研究とは、リード化合物の構造展開により、生物活性化合物を薬らしく仕上げる過程である。最適化研究においては薬理活性の他に、体内動態、物性、安全性、製造法、特許性など
が「薬らしさ」の重要な要素として挙げられる。アカデミア創薬においては、最適化研究の過程が「死の谷」として認識されている。それ故、最適化研究の改善は、大学発創薬研究の重要な使命と言える。㻌
 化合物の水溶性は、薬らしさの要素全てに影響を与える重要な物性である。化合物の水溶性を向上させる新しい戦略として、化合物を非平面・非直線に構造展開することにより、結晶を柔らかくして（分子間相互作用を減少させて）水溶性を向上させる方策が考えられる。結晶の柔らかさと脂溶性・水溶性のバランス（/RJ3値）は独立していることから、この方法を用いれば水と有機溶媒に対する溶解度を同時に向上することも可能である（図４）。つまり、化合物の吸収・分布・代謝・毒性などに重要である/RJ3値と独立して水溶性を向上することが可能であり、創薬後期に本法が活用させることを期待している。

－－－
218 －

㻌
分子設計㻌 二環性分子の平面性・ 直線性を 崩壊さ せる 㻌㻌㻌㻌㻌・ オルト 位に置換基導入（ 二面角の増大） 㻌㻌・ パラ 置換から メ タ 置換へ変換㻌

㻌
㻌

非平面化㻌
非平面化

㻌
屈曲化㻌
曲

㻌
㻌
㻌

分子間㻌
相互作用㻌

㻌
 

融点㻌

高㻌

低㻌

㻌

㻌

㻌

㻌

㻌

水溶性㻌

低㻌

高㻌

㻌
図４ 非平面性／非直線性の付与による溶解性の向上
５：元素化学的アプローチによる生物活性分子創製
元素の特性を活かした創薬化学は、古典的な課題でもある。 従来、医薬品をはじめとする生物
活性化合物のほとんどは、炭化水素を基盤とし、ヘテロ原子として酸素、窒素、硫黄、ハロゲン等、限定された元素を用いて構築されてきた。しかしながら、種々の元素はそれぞれに特徴的な有用性を有しており、様々な元素を用いた生物活性分子創製法の探索は、従来の分子構築法では創り得な
い新規性の高い生物活性化合物の創製につながると期待される。また、芳香環に過多に依存した従来の生物活性化合物構築法は、その平面性の高さや構造の類似性ゆえに、溶解性や選択性など現代の創薬における種々の問題の解決には力不足であるとも言われる。そのため、元素化学的アプロー
チによる生物活性分子構築法の開発は、現在の創薬化学においてもまた重要な課題と言える。

図５．元素化学的アプローチによる生物活性化合物の創製


－－－
219 －

これまでに、疎水性ホウ素クラスターを用いた球状骨格を有する新規核内受容体リガンドの創製や、高周期１４族元素であるケイ素、ゲルマニウムの性質を応用した種々の生物活性化合物を創製している。中でも、炭素のケイ素への変換は元素化学的アプローチとして最もシンプルなものの一つであるが、結合長の伸長や疎水性の増大、近接ヒドロキシ基の酸性度の増加などの物性変化により、活性や選択性などのプロファイルが大きく変化しうることを示してきた。また、炭素—炭素二重結合を原子半径の大きなケイ素官能基に交換することにより、構造および活性を維持しつつリード化合物の二重結合の不安定性や代謝安定性を改善しうることも示した。様々な元素の性質を有効に利用したアプローチは、生物活性化合物創製の新しいオプションとして有効であると期待しており、さらなる展開を検討している。

６：タンパク質の安定性制御システムへの介入による創薬研究
 先に述べたように、生体内のタンパク質には、その酵素活性や受容体機能などの機能面でフィードバック制御を受けるだけでなく、その存在量もまたフィードバック制御を受ける例が多く存在する。これまでの創薬研究においては、酵素活性の阻害や受容体への作用など機能面を標的とした低分子化合物が主体であった。一方で、標的タンパク質の存在量を制御するフィードバックシステム
を低分子化合物で調節するという、存在量に着目したアプローチも今後の創薬研究においては重要であろう。
 このようなアプローチでスクリーニング・生物活性評価を行うには、これまでの創薬研究で汎用されてきたような機能 (直接あるいは下流)をモニタリングする方法は適しておらず、直接的に存在量を評価する実験系が重要となる。本研究では、レポータータンパク質との融合タンパク質を用いることで、生細胞内での標的タンパク質の存在量を定量的かつ高感度に検出できる活性評価系の構築を進めてきた。今後、標的タンパク質の存在量を変化させる低分子化合物の探索を進めていく。
㻌

教 育 の 概 要㻌㻌

 学部および大学院で担当する講義では、いずれも生物有機化学的な内容を基盤とした基礎分子医
薬化学に関する講義を行っている。到達目標は、最も求められるであろう医薬のシーズを探索・開発し、それを開発候補にまで質を高めるといった一連の高度なプロセスのための学際的・基礎的・論理的基盤を確立し、生命現象の分子レベルでの理解を深めるべき研究ないし知的活動を展開しうる研究者ないし知的リーダーの育成においている。
 研究室内における研究指導においては、ますますその制圧の重要性が高まるであろう、がん・エイズなどの遺伝子性疾患やリウマチ・アレルギーなどの免疫性疾患、高脂血症・糖尿病・肥満などに代表される生活習慣性疾患はもとより、これまでの「薬物受容体が独立して発揮する固有の機能の制御」という立脚点ではカバーできない、治療薬開発の観点からは大幅に立ち遅れていたフォー
ルディング異常症をも念頭に、細胞の増殖・分化の化合物による制御、化合物による疾病関連因子
群の制御・修飾、タンパク質の時空間依存的存在状態の制御、という事象を主たる研究対象に置いている。基礎学問的には、現代生物学の中心課題である、細胞増殖・分化や遺伝子発現の化合物による特異的調節機構、免疫応答の化学調節などを対象としつつ、サイトカインをはじめとする様々

－－－
220 －

な体液因子の生産・機能の化学制御による、体内環境のコントロールを目指した研究の展開を通じての教育活動である。有機化学を立脚点とし、上記目的のために有機合成化学・タンパク質化学・
生化学・分子細胞生物学を組み合わせ融合させた研究手法を取っている。
 具体的には、リードとなる鍵化合物を天然物や合成化合物に求め、その構造を展開して新規活性物質のデザインと合成を行っている。また、得られた活性物質をツールに用いたケミカルバイオロ
ジー的研究を行っている。これまで、特異的遺伝子の発現を制御する各種核内受容体リガンドおよび免疫調節剤（特に腫瘍壊死因子を中心とするサイトカイン産生系を修飾する化合物群）のデザイ
ン・合成・活性評価・開発研究を展開してきた。
 当研究室では実験報告会（リサーチ）と論文紹介（コロキウム）を毎週実施している。また各自の実験の進捗状況報告会も毎週行い、論理的に考えること、他者にわかりやすくまとめて説明する
こと、将来を見据えた計画性をもって実験を遂行することの訓練を行っている。㻌
㻌㻌

自己点検･評価㻌 科学研究が、｢科学技術創造立国」という言葉に見られるように、｢技術的・実用的・産業直結
的・経済効果直結的・便利追求的」な方向性に偏重しているように見えることを懸念している。また、「当該学問の進歩のため」といった自己目的的な研究も、暴走する可能性を帯びており危険である。科学研究成果が人々の生命観・宇宙観・道徳観・人生観に与える影響が甚大であることを認識すれば、学術的科学研究は確実な目的を持ったものであるべきで、それは「平和で調和のとれた社会の形成、健康的な（地球）環境の維持育成」以外になく、それは必ずしも「技術的・実用的・産業直結的・経済効果直結的・便利追求的」ではない場合も多いはずである。
 このような立場から、本研究分野では、生命が個々の遺伝子産物の機械的集合（ゲノム決定論・機械論）ではなく、互いが相互に依存しあうシステムとして捉える姿勢（システム論・構造主義生物学）を重要視している。本姿勢の重要性は世界の多くの著名研究者が主張するところでもあり、その多くは本姿勢の科学研究における確立は「脳や免疫システム」の研究を通じてなされることを予言しているが、「創薬研究」を通じて確立されても何ら不思議はない。
「知の創造機関たる大学」
における科学研究として、このような立場で行う研究も充分に尊重されるべきであると考えている。㻌
㻌㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻌学 術 論 文㻌
(1) Shusuke Tomoshige, Sayaka Nomura, Kenji Ohgane, Yuichi Hashimoto, and Minoru Ishikawa:
Degradation of hungtingtin mediated by a hybrid molecule composed of IAP antagonists linked toohenyldiazenyl benzothiazole derivative.
Bioorg. Med. Chem. Lett., 28(4): 707-710 (2018).
(2) Sayaka Nomura, Kaori Endo-Umeda, Shunya Fujii, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, and Minoru
Ishikawa:
Structural development of tetrachlorophthalimides as liver X receptor
－－－
221 －

(LXR )-selective agonisits with

improved aqueous solubility.
Bioorg. Med. Chem. Lett., 28(4): 796-801 (2018).
(3) Yuko Nishiyama, Shuichi Mori, Madoka Nakagomi, Makoto Makishima, Shinya Fujii, Hiroyuki
Kagechika, Yuichi Hashimoto, and Minoru Ishikawa:
Novel nonsteroidal progesterone receptor (PR) antagonists with a phenanthridinone skeleton.
ACS Med. Chem. Lett, 9(7): 641-645 (2018).
(4) Yuko Nishiyama, Shinya Fujii, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, and Minoru Ishikawa:
Efficient lead finding, activity enhancement and preliminary selectivity control of nuclear receptor ligands
bearing a phenanthridinone skeleton.
Int. J. Mol. Sci., 2018, 19(7), 2090. (12 pages)(5) Hirozumi Toyama, Shoko Sato, Hitoshi Shirakawa, Michio Komai, Yuichi Hashimoto, and Shinya Fujii:
Development of novel silanol-based human pregnane X receptor (PXR) agonists with improved receptor
selectivity.
Bioorg. Med. Chem., 26(15): 4493-4501 (2018).
(6) Ryuta Shioi, Yosuke Toyota, Tomomi Noguchi-Yachide, Minoru Ishikawa, Takao Yamagushi, Makoto
Makishima, Yuichi Hashimoto, and Kenji Ohgane:
Unexpected emergence of luciferase-inhibitory activity during structural development study ofphenyloxadiazole-based PPAR lignads.
Heterocycles, 97(2): 854-864 (2018).

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◆ 分子薬物動態学教室 ◆教 授（薬学博士） 楠原 洋之（くすはら・ひろゆき）
平成 7 年東京大学卒、平成 9 年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了

講 師（薬学博士） 前田 和哉（まえだ・かずや）
平成 11 年東京大学卒、平成 14 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

助 教（薬学博士） 林 久允（はやし・ひさみつ）
平成 15 年東京大学卒、平成 18 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

助 教（薬学博士） 水野 忠快（みずの・ただはや）
平成 21 年東京大学卒、平成 26 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了

研究の概要
生命は生体内における物質の質的な変化、量的な流れの微妙な調節によって保たれている。薬物の作用もまた生体内の薬の動きによって大きく影響を受ける。試験管の中では薬理作用を持つ化合物も、生体内に投与した場合には必ずしも期待される効果が得られない事があるのは周知の事実である。これは投与された化合物の濃度や暴露時間を十分確保できないためである。従って、生体内での薬の動きを予測し、薬効が期待できるのかどうか早い段階で評価する方法論の開発は、医薬品開発のリスクを大きく軽減することができる。また、薬の排泄経路についても、単一の消失経路では薬物間相互作用や遺伝子多型など
個人差の影響を受けやすいため、複数の排泄経路を持つ医薬品を開発することが、より安全な医薬品による疾病治療には必要である。その上で、標的臓器に選択的に薬を分布させるようなドラッグデリバリーシ
ステム(DDS)を開発し、薬の体内動態を制御することで、医薬品による疾病治療の効率が飛躍的に上昇することが期待される。当研究室では、これを最終目標におき、薬の体内動態における支配要因の解析、特に生体膜透過機構の解明を行っている。これまで、医学、薬学の分野では、個体レベルでの現象の本質（機構）を理解するために、臓器、細胞、蛋白、遺伝子レベルへと遡る解析的な研究が推進され、大いなる成果をあげてきた。しかしながら、こうして解明された分子レベルの個々のパーツの機能をもとにして、個体レベルでの現象を定量的に再構築する事を可能にするような方法論が開発されない限り、“効果と安全性の予測と制御”という上記の目的を果たすことはできない。医薬品が最終的に薬効を発揮するためには、(1)投与部位から循環血中への吸収過程、(2)代謝、排泄などの解毒過程、(3)薬効、副作用に関わる組織への移行過程、(4)薬効に関わる受容体への結合、それに続く薬効発現などの諸過程を経なければならない。これらの諸過程は、臓器血流、細胞内外の pH 差、電位差などの生理解剖学的パラメータと、血中、組織中の蛋白への結合性、生体膜透過性、輸送担体（トランスポーター）および代謝酵素と薬物の相互作用、薬効および副作用に関わる受容体への結合、情報伝達過程などを表す生化学的パラメータにより表現することが可能である。従って、これらパラメータを適切な数学モデルに組み込むことにより、“薬の投与量、投与経路”、“投与される患者の病態”という入力情報から、“薬効および副作用の発現”という出力を予測する事を試みており、既にいくつかの成功例を得ている。実際に動いている実験手法は、細胞生物学、分子生物学の研究室と同様のものが多いが、その背景となっている“生体内でのダイナミックな薬物分子、蛋
白分子の動きを定量的に解析する”という基本理念において、他の研究室との違いがあると考えている。現在、具体的に進行している研究テーマは下記の７つに分けることができる。
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１．生理学的薬物速度論モデルによる薬物体内動態予測法の確立
薬物の血中濃度の時間推移は、１）肝での代謝、排泄クリアランスおよび腎での排泄クリアランス、２）
種々の組織への分布の程度（分布容積）により記述することができる。これらパラメータを、種々の in vitro
実験系（単離細胞膜、遊離細胞、灌流臓器）で得た測定値（代謝、輸送、結合）をもとに、生理解剖学的パラメータと統合し、適切な数学モデルを用いて予測する方法論を開発している。肝クリアランスや肝取り込
み、胆汁中排泄クリアランス、消化管吸収クリアランスなどについては動物種差が大きいため、ヒト凍結肝細胞、胆管側膜ベシクル、肝ミクロソーム、P450 やトランスポーターの遺伝子発現系などを用いた in vitro
輸送実験、代謝実験で得られたデータをもとに、ヒト体内動態を予測することを試みている。また近年、種々の薬物相互作用に基づく副作用の発現が問題となっており、医薬品開発においてそのリスクを定量的に予測することは重要な課題となっている。薬物相互作用により変動する体内動態の要因としては、薬物の吸収、血漿蛋白結合、トランスポーターによる生体膜透過および代謝が挙げられる。現在、主に代謝、排泄における薬物間相互作用を、in vitro 実験に基づいてできるだけ精度よく予測するための方法論について検討している。こうした研究は、最終的には副作用の少ない医薬品の開発、使用法の確立につながるものであり、“薬学研究”に関わる者としての使命を感じながら研究を進めている。
生理学的薬物速度論モデルを用いて、cyclosporin A や rifampicin など OATP1B 基質と薬物相互作用を引き起こす薬物（perpetrator）について、OATP1B1 に対する競合阻害を想定して、OATP1B 基質となる薬物の体内動態モデルと連結することで、薬物相互作用を定量的に説明することに成功している。また、後述するように、OATP1B 基質となる生体内で生成する代謝物のcoproporphyrin I (CP-I)や胆汁酸
の

硫

酸

抱

合

体

(Glycochenodeoxycholate-3sulfate 等)を利用した薬物相互作用予測が進められている。我々は 、 OATP1B 阻 害 薬 で あ る
rifampicin 300mg, 600mg の 2 用量での経口投与によって生じる
CP-I の血漿中濃度の変動を定量的に説明することができるモデ
ルおよびモデルパラメータを決定した。今後、このモデルを利用することで、臨床薬物相互作用試
験を組むことなく、臨床開発の早期の段階で、他の OATP1B 基質
薬物と併用した際の薬物相互作

図 1 生理学的モデルと内在性バイオマーカーを利用した新規薬物による OATP1B 介在性薬物相互作用リスク評価のた
めのスキーム

用リスクの定量的な予測精度を高めることが期待される。

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－
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２．薬物の血液脳関門・血液脳脊髄液関門透過機構の解明および脳内動態予測法の確立
In vivo での脳内動態を予測するためには、血液と中枢とのインタフェースである血液脳関門・血液脳脊髄液関門を介した薬物輸送能力を知ることが必要である。血液脳関門・血液脳脊髄液関門の関門機構はそれぞれ内皮細胞間あるいは上皮細胞間に形成されているタイトジャンクションなど解剖学的特徴に由来するものと解釈されてきた。最近の速度論的、分子生物学的研究により、”いったん脳毛細血管内皮細胞内に取り込まれた薬物が、P-glycoprotein(P-gp)などのトランスポーターにより能動的に血液中に汲み出される結果、みかけ上正味の脳移行が制限されている”ことが明らかにされている。従って、トランスポーター
や代謝酵素など異物解毒機構の基質認識特性を逆に利用することで、関門の薬物透過性も制御できると考えている。
従来の血液脳関門の in vitro モデル細胞は、tight junction 形成能が低く、薬物の血液脳関門透過性を
in vitro で評価することは困難であった。近年、サル初代培養細胞脳毛細血管内皮細胞（ラット周皮細胞やアストロサイトとの共培養）や iPS 由来の血液脳関門モデル細胞(iPS-BMEC)が利用可能となった。そこで、セルカルチャーインサートに各種細胞を単層培養し、種々薬物の透過性を評価した。その結果、初代培養
細胞では、P-gp 輸送活性は維持されているものの、BCRP 輸送活性は認められなかった。反対に、iPSBMEC では、BCRP 輸送活性は維持されているものの、P-gp 輸送活性は認められない（図 2）など、invivo での知見とは一致しない特徴を明らかにした。
また、これらモデル細胞において、水溶性の高いカチオン性薬物である YM155 について、明確な頂側
膜方向から基底膜方向（血液から CNS 方向に対応）の輸送が認められた。YM155 を基質とするトランスポーターの中で、SLC35F2 が細胞内取り込みに関わると考えており、中枢神経系への薬物透過を促進するための新たな標的となり得るものと期待している。

図 2 iPS-BMEC における BCRP プローブ薬(dantrolene)と P-gp プローブ薬(quinidine)の経細胞輸送における方向性

３．薬物の肝臓への取り込み、胆汁排泄機構の解明と薬物動態に与える影響の定量的予測
肝臓が薬物の主な解毒臓器である事を考えると、薬物の肝臓への取り込み、胆汁排泄機構を解明することの重要性は言うまでもない。当教室では既に種々のアニオン性、カチオン性化合物の肝への取り込みに、飽和性のある輸送担体を介すると考えられる輸送が関わる事を速度論的手法により明らかにしてきた。現在では、げっ歯類やヒトにおいて医薬品の肝臓での異物解毒において重要な役割を果たす一連のトランスポーターの全貌が明らかになりつつある。例えば、有機アニオン
性化合物の肝取り込みには、主に OATP フ

図３：ヒト肝臓における薬物の異物解毒に関与しうる

ァミリーの各トランスポーター、胆汁酸に関し

主な薬物トランスポーター
－223－
－
225 －

ては、主に Na+-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP)が、また有機カチオン化合物の輸送には、
organic cation transporter (OCT)ファミリーが重要な寄与を果たしている（図３）。一方で、有機アニオン系
化合物の胆汁排泄機構には、ATP の加水分解に直接共役した種々の一次性能動輸送担体(MRP2, P-gp,
BCRP, BSEP 等)の関与がノックアウト動物等を用いた検討から明らかとなっている（図３）。
当研究室では、遺伝子発現細胞を用いた各トランスポーター分子種の機能解析、基質特異性の解析を行い、種々の薬物の膜透過輸送における各トランスポーターの寄与率を定量的に評価する方法論の構築を進め、同様に肝臓に濃縮的に取り込まれる薬物であっても、そこに関わる分子とその寄与率には多様性があることを明らかにしてきた。また、複数の肝トランスポーター基質に関して、in vitro 肝細胞取り込み実験の結果得られた取り込みクリアランスを元にして in vivo 肝固有クリアランスを予測したところ、ラット・ヒト両方において良好な予測結果が得られることを報告しており、ヒト凍結肝細胞を用いた肝胆系輸送の予測が成立することを実証してきた。さらには、近年、多くの薬物について代謝酵素とトランスポーターの両方の基質となる薬物が報告されてきている。このような場合の肝臓における異物解毒効率の決定要因としてのトランスポーター・代謝酵素の相対的な重要性を明確にすべく in vitro 実験系の構築や in vivo 臨床試験による実証研究を多数進めてきた。現在では、このような考え方は、”extended clearance concept“として国際的にも認知されるようになり、クリアランスの律速段階を考えることの重要性を知らしめるに至った。
４．薬物間相互作用の分子機構の解明および相互作用リスクの定量的な予測法の確立
通常、臨床での薬物治療を考えた場合、単剤による治療よりむしろ複数の薬物が併用投与されるケースが多く、時として予期せぬ作用減弱や副作用発現が見られるケースがある。我々は特に、薬物動態学的相互作用、すなわち薬が作用標的部位（レセプターなど）での濃度推移を支配する各段階（代謝酵素、トランスポーター）における相互作用に着目し、In vivo での相互作用を定量的に評価しうる in vitro 実験系およびその評価法の構築を目指して研究を進めてきた。
薬物間相互作用の予測において、創薬の初期段階では、対象としている薬物の体内動態パラメータに関する情報は極めて限られており、それ故、簡便な予測法が望まれる。その上、リスクの早期把握の観点から false-negative な予測を避ける方法としては、阻害剤の理論上最大濃度を考えた static model の適用が適しているといえる。我々は、OATP トランスポータ
ーを介した相互作用について、いち早く文献の網羅的な探索及び in vitro パラメータの収集を行い、既知の事例を使って static model を用いた相互作用リスクの予測性を向上させるための方法論について構築してきた。この解析に供する阻害定数の測定法として、基質により阻害定数が異なることがあり得ることから、複数の基質薬物の中からもっとも小さい Ki 値を与える化合物を選別した。また、cyclosporin A の
pre-incubation 時間依存的な阻害強度の増大が、基質によらずおこることを明らかにしてきた。また、阻害試験の簡便化・迅速化を実現するため、

図４：メタボローム解析の活用による内在OATP1B1 基質として利用可能な蛍光基質を同定し性基質をプローブとした代謝酵素・トラン

た。

スポーターの in vivo phenotyping

－224－
－
226 －

薬物間相互作用の評価は、その機序に関連した代謝酵素やトランスポーターに対する選択性の高い薬物を用いて評価されてきた。ここ数年、内在性基質を代替プローブとして利用することを提唱している（図４）。これまでに腎薬物トランスポーターOCT2、MATE1、OAT1 および OAT3 に対する内在性バイオマー
カーを報告してきた。肝有機アニオントランスポーターOATP1B 群についても、胆汁酸硫酸抱合体が、OATP1B 阻害時あるいは機能低下を引き起こすことが既知の遺伝子変異を有する被験者群において、生体内により蓄積することを示し、OATP1B を介した薬物相互作用のリスク評価のためのバイオマーカーとして利用可能であることを報告している。これらのプローブを利用することで、外来からプローブ薬物を投与する負担が軽減され、創薬研究ならびに臨床研究でトランスポーターの in vivo における機能変動要因およびそのインパクトが定量的に明らかになるものと期待される。Pfizer や BMS、Merck など外資系の製薬企
業も、代替プローブの探索に注目し、サルを用いた in vivo 試験や臨床試験を実施しており、今後も注目が集まる領域になると考えている。
５．PET を用いた in vivo リアルタイム動態解析
薬物の肝胆系輸送や腎尿細管分泌など①血液側から細胞内への取り込み、②細胞内から血中への排出、また③細胞内から胆汁中・尿中への排泄と複数の素過程で構成されるクリアランス経路の解析、ならびに脳内薬物濃度など、血漿中濃度が指標とならない場合の動態解析を目的として、非侵襲的に組織中濃度の時間推移を測定することができる PET 研究を、理化学研究所分子イメージング科学研究センターならびに放射線医学総合研究所分子イメージング研究センターと共同研究により進めてきた。これまでに(15R )-TIC-Me、SC-62807、dehydropravastatin、oseltamivir、metformin などの化合物について、ＰＥＴプロ
ーブ化を進めてきた。また、dehydropravastatin を用いた rifampicin との薬物相互作用試験を、健常人を対象として実施した。血液中濃度の時間推移に加えて、肝臓・腎臓中総放射線量の時間推移を取得すること
で、血中から組織内への移動、組織内から胆汁への移動などの各素過程の挙動を定量的に分離評価出来ることを示した。それに伴い dehydropravastatin の肝取り込みに関わる有機アニオントランスポーター
OATP1B 阻害薬 rifampicin との併用により、血中から肝臓への取り込みクリアランスが低下することがヒト試
験においても示され、これまでの in vitro 試験や動物試験の結果を裏付けるものとなった。さらに、一部の被験者では、肝細胞内から胆汁中への排泄過程のクリアランスも低下していることが明らかとなり、
rifampicin による薬物相互作用が複数の機序によることを示唆する結果を得た。
６．小児肝臓難病の病態解明、診断・治療法の開発に関する研究
Bile salt export pump (BSEP)は、肝細胞から胆汁中への胆汁酸排泄に働き、胆汁形成を担うトランスポーターである。その機能低下は肝内胆汁うっ滞を惹起する。最も重篤な肝内胆汁うっ滞のひとつとして、BSEP の遺伝子変異が原因となり発症する進行性家族性肝内胆汁うっ滞症２型（PFIC2）が知られている。
PFIC2 は生後まもなくから始まる慢性的な肝内胆汁うっ滞により顕在化する致死性の難病である。内科的治療法は未だ確立しておらず、肝移植が唯一の治療法となる。
当研究室では、PFIC2 症例の多くでは、BSEP の細胞膜発現量が減少するために、病態が発症することを明らかにしている。さらに、この結果を受け、PFIC2 の新規治療薬の開発を指向し、BSEP の細胞膜発現量を増強する化合物を探索したところ、尿素サイクル異常症治療薬であるフェニル酪酸ナトリウム(NaPB)を陽性化合物として見出すことに成功した。NaPB による BSEP の細胞膜発現量の増強作用は実験動物においても観察され、NaPB 投与により、病態モデル動物の胆汁流量が回復した。また、尿素サイクル異常症患
－225－
－
227 －

者を対象としたレトロスペクティブ研究においても NaPB の服用後に BSEP の発現量増加が認められた。従って、NaPB がヒトにおいても本薬理作用を介して肝内胆汁うっ滞を改善する可能性が明らかとなった。そこ
で PFIC2 に対する NaPB の有効性、安全性を検証するため、３例の当該患児を対象とした探索的臨床試
験を実施した。尿素サイクル異常症に対する承認最大用量での NaPB 投与開始に伴い、ビリルビンなどの血液生化学肝機能検査値が正常化し、投与開始半年後の肝組織病理検査では、BSEP の発現量増加、
肝内胆汁うっ滞像の消失が確認された(図５)。本結果を受け、NaPB を通常医療として当該難病患児に使えるようにするため、NaPB の本効能に関する薬事承認取得に向けた取り組みを開始した。PFIC2 を含む小児

肝臓難病の多くでは国外、国内問わず疾患情報が集積されていない。そこで全国の小児肝臓病の専門医、 関連学会などにご支援を頂き、これら疾患群の疾患自然歴、国内症例数などを把握するために全国疫学調査を実施した。そして本調査結果を基盤としたプロトコル作成を行い、2016 年より研究者主導の治験を開始した。

図５：NaPB による BSEP 発現量増強作用

PFIC2 以外にも BSEP の細胞膜発現量の低下が病態進展と関連する肝疾患が多数知られている。当研究室では、NaPB が当該疾患にも有効である可能性を示すエビデンスを臨床研究により取得している。しかしながら、当該薬効の発現には高用量が必要なため、自覚症状が速やかに改善する疾患を除き服薬アドヒアランスの低下が観察された。また、疾患によっては自己肝での生存期間の延長が期待できるほどの十分な臨床効果が得られなかった。そこで、製薬企業などの協力を得て、NaPB の薬効発現機序に根差した、より高活性の医薬品開発を目指した研究を進めている。
上記研究を通じて集積した臨床情報、生体試料は、小児肝疾患領域において国内外に例を見ない貴重なリソースである。本リソースを利活用した仮説検証により、病態機序が不明で診断・治療法が確立していない小児肝臓難病の克服に向けた研究を推進している。また当該疾患分野の研究基盤の確立、ひいては患児への還元を目的とし、これらのリソースを共有、拡充するシステムを関連学会の支援を受けて構築している。
７. プロファイルデータ解析による薬理作用の理解
プロファイルデータとは mRNA やタンパク質といった生物試料が持つ特徴量の網羅的定量データであり、その網羅性により試料が持つ生物学的情報を反映するものである。その特性を活かし、個々の分子ではなく、複数の分子の関係性を解析することで、特定の分子を個別に解析することでは到達し得ない生物学的知見の解明に取り組む解析手法 (プロファイリング)が発展してきた。当研究室では新規プロファイリング
手法として主成分分析を改良した Orthogonal Linear Separation Analysis (OLSA)を独自に開発した（図 6）。
OLSA は化合物の処理群と対照群のオームデータの差分を入力とし、生理学的作用の線形分離を可能とする解析手法である（特願 2018-042467）。例えば OLSA を遺伝子発現量データに適用すると、化合物が持つ複合的な作用は、遺伝子発現変動量パターンとして記述される素作用に分離され、個別に解釈がしやすい素作用の強度（Score）と各素作用（P1V, P2V,…）の積の和によって元の複合的作用を表すことが可 能 と な る 。薬 物 を 含 む化 合 物で 細胞 を 刺 激し た 際 の 網 羅 的遺 伝子 発現 変 動 量デ ー タベ ー スConnectivity Map (CMap, portals.broadinstitute.org/cmap/)より、MCF7 細胞を 318 の化合物で処理した
－226－
－
228 －

際の網羅的な遺伝子発現変動量データ（CMap
MCF7 データ）を取得し、OLSA により解析した結果、118 の素作用が抽出された。各素作用を共通して強く持つ（対応する Score が高い）化合物の特性を文献調査したところ、オートファジー誘導、エストロ
ゲン様作用、ER ストレス誘導等の生理学的作用に対応する素作用が同定された。さらに、オートファジ
ー亢進の素作用を持つと推定されたもののオートフ
ァジーとの関連が報告されていない化合物を対象に in vitro 試験を実施した際には、確かにオートファ
ジーの亢進が認められた。これらの結果は OLSA による薬理作用の分離と新規薬理作用の発見が可能であることを示す。現在、これらの OLSA による解析
結果に基づいたドラッグリポジショニング、潜在的な

図６：OLSA による薬理作用分離に基づいた
新規薬効発見戦略の概要

毒性の検出などに取り組んでいる他、遺伝子発現プ
ロファイルデータの解析を主軸に、薬物の新たな作用の探索に努めている。

教育の概要
分子薬物動態学教室では、薬学部の講義として A1 タームに「薬物動態制御学」、A2 タームに「製剤設計学」を担当している。「薬物動態制御学」では、定量的に薬物動態を解析するための薬物速度論の基礎と in vitro 試験に基づいた体内動態予測法、薬物動態を制御するための機構（代謝、輸送、結合）の分子
実体、薬物間相互作用やこれらの遺伝子多型による個体間変動について講義を行っている。「製剤設計学」では、医薬品吸収の改善方法の１つであるプロドラッグ、抗体やペプチドなど高分子の体内動態、固体医薬品の溶解性及び安定性に影響を与える結晶形、粉体の基本特性や製剤設計、標的臓器に選択的に薬を分布させるドラッグデリバリーシステム(DDS)の考え方について講義している。いずれの講義においても、薬物動態学、製剤設計学の基本的な考え方をベースとして、薬効の増大、副作用の低下と薬物動態の関連について理解すること、薬物動態パラメータの変動と血中・組織中動態とを関連づけることで、薬物動態の最適化について理解することに注力し、医薬品の開発・設計過程におけるこの学問領域の重要性を強調している。大学院講義では、「クリニカルサイエンス特論・臨床薬理学」、「基礎薬科学特論 IV」
を他の研究室と共に担当している。講義では、基礎薬科学としての薬物動態学、医薬品の探索・開発の観点から観た薬物動態学、臨床薬理学の重要なパーツとしての薬物動態学それぞれの観点から、医薬品応
答性の個人間変動や薬物性肝障害について、先端領域の研究がどのようなアイディアのもとで生まれてくるのか、研究を発展させるにあたっての知的興奮が伝わることを念頭においている。「クリニカルサイエンス
特論／臨床薬理学」では、本学教員のほか、外部講師にも講義を依頼し、臨床薬理学が対象とする多岐に渡る分野の講義を充実させている。
研究の項で述べたように、分子薬物動態学教室では、薬物動態を支配する肝臓、腎臓、脳、小腸および癌におけるトランスポーターの研究、薬物動態特性を試験管レベルから個体レベルへと再構築する研
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－
229 －

究においては、世界をリードする研究を展開している。教室に所属する大学院生は、これら研究に参加することによって、研究手技の取得、研究を自分で展開させることができる能力の獲得に向けた訓練を受ける。
実験動物の取り扱いに関する基本、灌流組織の取り扱い、in vitro での単離細胞、培養細胞、膜ベシクルの取り扱い、分子生物学、細胞生物学的手法、トランスポーターの遺伝子変異の検出法、などを学ぶことを目標とする他に、得られた in vitro データと in vivo データを連結させるために数学モデルに基づいた解析法などについても訓練をうける。教室のセミナー（大学院生として必修のセミナー）では、研究報告（コロキウム）、文献を基に考え方を訓練するセミナー（バイオセミナー）が各々、週１回のペースで行われている。
コロキウムでは、１人 10 分程度の発表をすべて英語で行っている。各人は 2 ヶ月に１回ほどの頻度で発表する。さらに年に 1～2 回、自分の研究領域をまとめ、自分の研究の進行状況と今後の展開について、十分時間をかけて議論するセミナーも行っている。これらを通して研究の目的やオリジナリティー、世界的な研究の流れにおける位置づけを明確に意識させること、目的達成に必要な要素を自分で発見させるように教育している。大学院生による研究成果は、後述にあるように英文で海外の学術誌に報告する他、院生には自らの研究の位置づけを明確にさせるために、積極的に和文総説などの執筆の機会を与えている。国内では、日本薬物動態学会、日本薬剤学会、臨床薬理学会など関連する学会での発表機会を与えており、
ベストポスター賞も毎年複数受賞している。研究室の卒業生は、主に製薬企業において薬物動態・臨床薬
理分野の研究開発に従事している。

自己点検･評価
研究室では、研究の概要の項に記載されているように、医薬品の体内動態支配要因の解析および生体
膜透過機構の解明を行っている。個体レベルでの現象の本質（機構）を理解するために、臓器・細胞・蛋
白・遺伝子レベルへと遡る解析的な研究を行うと共に、遺伝子レベルから個体レベルへの定量的な再構築を行うための方法論の開発を行っている。
当研究室の研究が外部から評価されている目安として、招待講演が挙げられるが、2018 年に楠原は 7
回、前田は 9 回、林は２回、国内外の学会で招待講演を行っている。トランスポーターに関する基礎科学（トランスポーターによる内因性基質の輸送やその動的制御など、生物学的意義に関わる事象の細胞生
物学、分子生物学的手法による解明など）や、トランスポーター研究が医薬品開発において果たす役割（in vitro データから in vivo 薬物動態パラメータの予測、薬物間相互作用による薬物動態変動の予測など）、薬物相互作用評価のための内在性バイオマーカーについて、成果発表を行っている。研究成果は、薬学領域の雑誌である Pharm. Res.、J. Pharm. Sci.、薬物動態学領域の雑誌である Drug Metab. Dispos.、Drug Metab. Pharmacokinet.、薬剤学領域である Mol. Pharmaceut.、臨床薬理学領域の雑誌である Clin.
Pharmacol. Ther. Pharmacometrics Syst Pharmacol.などと多岐にわたり、当研究室の特徴である、多角的な視点から研究を遂行するという目標に近づいていると思われる。その研究報告は、非常に多方面の研究者から引用されており、例えば、脳、腎臓における有機アニオン輸送に重要な働きをする Oat3 を世界に先駆けて同定した報告 (Kusuhara H, et al J Biol Chem. 1999))は今日までに 394 回引用されている。また、2012 年 2 月に米国食品医薬品庁（FDA）より、医薬品開発における薬物間相互作用試験に関するドラフト
ガイダンスが発表されたが、その中にも当研究室の成果が多数引用、もしくは考え方が活用されている。
例えば、トランスポーターを介した薬物間相互作用の static model による予測精度の検証に関する研究（Yoshida Y et al., 2012）は、FDA の薬物相互作用に関わる発表中で複数回引用され、紹介されている。
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本論文は、Clin Pharmacol Ther 誌の冒頭で In this issue という注目記事に選ばれるとともに、掲載後 1 か月間の閲覧数が 1 位を獲得した。また、本ガイダンスの特徴の一つとして、生理学的薬物速度論モデルを用いた解析法の有用性が盛り込まれており、モデリング＆シミュレーションによる体内動態予測は、今後創薬研究において不可欠となる。動物実験ならびに In vitro データを生理学的モデルで統合することで、プラバスタチンのヒト体内動態特性を予測できることを示した論文（Watanabe T et al J Pharmacol Exp Ther.
2009）は、今日まで 230 回引用されている。内因性化合物を用いた薬物間相互作用試験の提案を行った論文（Ito S et al, 2012）は、Clin Pharmacol Ther 誌で、Commentary に取り上げられた。さらに、前田は 2013
年より、PMDA、厚生労働省が中心となり改定作業を進めている日本版新薬物相互作用ガイドラインの策定のための幹事会メンバーおよびトランスポーターワーキンググループメンバーとしての役割を担っており、自らの研究成果の社会還元にも貢献している。海外および国内製薬企業とも共同研究を実施し、共著で論文を発表している。
当研究室の研究が、この領域の世界の研究の流れを作っているという自負をもってスタッフおよび学生も研究に取り組んでおり、今後もこの流れを継続、発展させていきたいと考えている。

学 術 論 文（国際誌のみ）
1.

Mori D, Kashihara Y, Yoshikado T, Kimura M, Hirota T, Matsuki S, Maeda K, Irie S, Ieiri I, Sugiyama
Y, Kusuhara H. Effect of OATP1B1 genotypes on plasma concentrations of endogenous OATP1B1
substrates and drugs, and their association in healthy volunteers. Drug Metab Pharmacokinet. 2019
Feb;34(1):78-86.

2.

Kito T, Ito S, Mizuno T, Maeda K, Kusuhara H. Investigation of non-linear Mate1-mediated efflux oftrimethoprim in the mouse kidney as the mechanism underlying drug-drug interactions between
trimethoprim and organic cations in the kidney. Drug Metab Pharmacokinet. 2019 Feb;34(1):87-94.

3.

Maedera S, Mizuno T, Ishiguro H, Ito T, Soga T, Kusuhara H. GLUT6 is a lysosomal transporter thatis regulated by inflammatory stimuli and modulates glycolysis in macrophages. FEBS Lett. 2019
Jan;593(2):195-208.

4.

Fujino R, Hashizume K, Aoyama S, Maeda K, Ito K, Toshimoto K, Lee W, Ninomiya SI, Sugiyama Y.
Strategies to improve the prediction accuracy of hepatic intrinsic clearance of three antidiabetic
drugs: Application of the extended clearance concept and consideration of the effect of albumin on
CYP2C metabolism and OATP1B-mediated hepatic uptake. Eur J Pharm Sci. 2018 Dec 1;125:181192.

5.

Kurosawa T, Tega Y, Higuchi K, Yamaguchi T, Nakakura T, Mochizuki T, Kusuhara H, Kawabata K,
Deguchi Y. Expression and Functional Characterization of Drug Transporters in Brain MicrovascularEndothelial Cells Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells. Mol Pharm. 2018 Dec
3;15(12):5546-5555.

6.

Sano Y, Mizuno T, Mochizuki T, Uchida Y, Umetsu M, Terasaki T, Kusuhara H. Evaluation ofOrganic Anion Transporter 1A2-knock-in Mice as a Model of Human Blood-brain Barrier. Drug

－229－
－
231 －

Metab Dispos. 2018 Nov;46(11):1767-1775.
7.

Yoshikado T, Toshimoto K, Maeda K, Kusuhara H, Kimoto E, Rodrigues AD, Chiba K, Sugiyama Y.
PBPK Modeling of Coproporphyrin I as an Endogenous Biomarker for Drug Interactions Involving
Inhibition of Hepatic OATP1B1 and OATP1B3. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2018
Nov;7(11):739-747.

8.

Wakayama N, Toshimoto K, Maeda K, Hotta S, Ishida T, Akiyama Y, Sugiyama Y. In Silico Predictionof Major Clearance Pathways of Drugs among 9 Routes with Two-Step Support Vector Machines.
Pharm Res. 2018 Aug 24;35(10):197.

9.

Izumi S, Nozaki Y, Kusuhara H, Hotta K, Mochizuki T, Komori T, Maeda K, Sugiyama Y. Relative
Activity Factor (RAF)-Based Scaling of Uptake Clearance Mediated by Organic Anion Transporting
Polypeptide (OATP) 1B1 and OATP1B3 in Human Hepatocytes. Mol Pharm. 2018 Jun 4;15(6):22772288.

10. Kaneko K, Tanaka M, Ishii A, Katayama Y, Nakaoka T, Irie S, Kawahata H, Yamanaga T, Wada Y,
Miyake T, Toshimoto K, Maeda K, Cui Y, Enomoto M, Kawamura E, Kawada N, Kawabe J, Shiomi S,
Kusuhara H, Sugiyama Y, Watanabe Y. A Clinical Quantitative Evaluation of Hepatobiliary Transportof [11C]Dehydropravastatin in Humans Using Positron Emission Tomography. Drug Metab Dispos.
2018 May;46(5):719-728.
11. Takano J, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y. Organic Anion Transporting Polypeptide 1a4 is
Responsible for the Hepatic Uptake of Cardiac Glycosides in Mice. Drug Metab Dispos. 2018
May;46(5):652-657.
12. Takehara I, Yoshikado T, Ishigame K, Mori D, Furihata KI, Watanabe N, Ando O, Maeda K,
Sugiyama Y, Kusuhara H. Comparative Study of the Dose-Dependence of OATP1B Inhibition by
Rifampicin Using Probe Drugs and Endogenous Substrates in Healthy Volunteers. Pharm Res. 2018
May 10;35(7):138.
13. Imagawa K, Hayashi H, Sabu Y, Tanikawa K, Fujishiro J, Kajikawa D, Wada H, Kudo T, Kage M,
Kusuhara H, Sumazaki R. Clinical phenotype and molecular analysis of a homozygous ABCB11
mutation responsible for progressive infantile cholestasis. J Hum Genet. 2018 May;63(5):569-577.
14. Kuwahara H, Song J, Shimoura T, Yoshida-Tanaka K, Mizuno T, Mochizuki T, Zeniya S, Li F,
Nishina K, Nagata T, Ito S, Kusuhara H, Yokota T. Modulation of blood-brain barrier function by aheteroduplex oligonucleotide in vivo. Sci Rep. 2018 Mar 12;8(1):4377.
15. Hayashi H, Naoi S, Togawa T, Hirose Y, Kondou H, Hasegawa Y, Abukawa D, Sasaki M, Muroya K,
Watanabe S, Nakano S, Minowa K, Inui A, Fukuda A, Kasahara M, Nagasaka H, Bessho K, Suzuki M,
Kusuhara H. Assessment of ATP8B1 Deficiency in Pediatric Patients With Cholestasis Using
Peripheral Blood Monocyte-Derived Macrophages. EBioMedicine. 2018 Jan;27:187-199.

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総 説・解 説（国際誌のみ）
1. Rodrigues AD, Taskar KS, Kusuhara H, Sugiyama Y. Endogenous Probes for Drug Transporters:
Balancing Vision With Reality. Clin Pharmacol Ther. 2018 Mar;103(3):434-448.
2. Chu X, Liao M, Shen H, Yoshida K, Zur AA, Arya V, Galetin A, Giacomini KM, Hanna I, Kusuhara H,
Lai Y, Rodrigues D, Sugiyama Y, Zamek-Gliszczynski MJ, Zhang L; International Transporter
Consortium. Clinical Probes and Endogenous Biomarkers as Substrates for Transporter Drug-Drug
Interaction Evaluation: Perspectives From the International Transporter Consortium. Clin Pharmacol
Ther. 2018 Nov;104(5):836-864.

受賞
三宅 健之 2018 Interinational Meeting on 22nd MDO and 33rd JSSX ベストポスター賞

国内・国際学会での招待講演
楠原 洋之
1. APISSX2018
Quantitative assessment of in vivo drug transporter activities using endogenous substrates
2018 年 5 月 12 日/ Zhejiang University, Hangzhou, China
2. 第３５回日本 TDM 学会・学術大会
肝・腎排泄におけるトランスポーターの役割
2018 年 5 月 18 日/九州大学医学部 百年講堂，福岡
3. 第 20 回臨床薬理試験研究会
初心者のための PBPK モデル；医薬品開発における展望2018 年 6 月 9 日/東京大学薬学部講堂
4. WCP2018
Clinical Assessment of Renal Drug-drug Interactions using Endogenous substrate2018 年 7 月 1-6 日/京都国際会議場，京都
5. 22nd North American ISSX meeting
Quantitative investigation of OATP1B-mediated drug-drug interactions using endogenous substrates
2018 年 7 月 15-17 日/Palais des congrès de Montréal, Montreal, Canada
6. 関西再生医療産業コンソーシアム（KRIC）「再生医療関連技術を活用した動物実験代替法」第 4 回検討会
新規化合物のヒト体内動態予測の現状と課題
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233 －

2018 年 8 月 30 日/ドーンセンター（大阪府立男女共同参画・青少年センター），大阪
7. 第 400 回 CBI 学会講演会
臨床ステージで行う内在性バイオマーカーに基づく DDI リスク評価 ～腎トランスポーターを中心に～2018 年 12 月 19 日/山上会館，東京

前田 和哉
1.

The 6th Asia Pacific Regional ISSX Meeting
Use of “Extended Clearance Concept” to predict complex DDI from in vitro metabolism and transporter
data; focusing on the transporters in the liver
2018年5月11-14日/Zhejiang University in Hangzhou, China2.

日本薬剤学会第33年会
薬物相互作用・個別化医療FGに課せられた次の使命は？
2018年5月30日-6月1日/静岡県コンベンションアーツセンター グランシップ、静岡

3.

第396回CBI学会講演会
CNMにより実現した、親化合物・代謝物の血中濃度推移の同時あてはめによる代謝酵素基質・阻害薬の特性値の抽出
2018年6月7日/弥生講堂一條ホール、東京

4.

第12回日本薬物動態学会ショートコース
薬物相互作用ガイドラインの科学的意味の理解～これまでの変遷を通じて見えてくるもの～
2018年10月1日/石川県立音楽堂、石川

5.

2018 International Meeting on 22nd MDO and 33rd JSSX
How to enjoy the scientific meeting at 120%2018年10月1-5日/石川県立音楽堂、石川

6.

15th DIA Japan Annual Meeting 2018
International Harmonization of the Regulatory Documents for Drug Interaction
2018年11月11-13日/東京ビックサイト、東京

7.

2018 International Conference of the Korean Society of Pharmaceutical Sciences and Technology(KSPST)
Novel Strategies for the Quantitative Prediction of Drug-drug Interactions Involving Multiple
Enzymes/Transporters
2018年11月21-23日/Haeundae Grand Hotel in Busan, Busan, Republic of Korea

8.

ADDI-2018
Use of Cluster Newton Method to obtain reliable in vivo Ki values by analyzing the change in thepharmacokinetics of both parent and metabolites of victim compound2018年12月3-6日/ Lo Kwee-Seong Integrated Biomedical Sciences Building, CUHK, Hong Kong,
China

9.

第400回CBI学会講演会
CYPを介するDDIにおけるfmおよびKi値の推定法
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2018年12月19日/山上会館，東京
林 久允
1. あすか製薬株式会社 創薬研究本部抄読会
小児肝臓難病の克服への挑戦
2018 年 2 月 21 日/あすか製薬株式会社 創薬研究本部・神奈川・川崎市

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◆ 薬品作用学教室 ◆
教授

池谷 裕二

(いけがや・ゆうじ)

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

准教授

小山 隆太(こやま・りゅうた)平成13年東京大学薬学部卒、平成18年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

助 教

佐々木 拓哉(ささき・たくや)

平成17年東北大学薬学部卒、平成22年東京大学大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任助教 中嶋 藍(なかしま・あい)

平成18年東京大学理学部卒、平成23年同大大学院理学系研究科博士課程修了
博士（理学）

特任助教 松本 信圭(まつもと・のぶよし)

平成23年東京大学薬学部卒、平成29年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

研究の概要
薬理学は、文字通り『薬を理解する』学問であり、「くすりはなぜ効くか？」という疑問に答え、新薬開発の方向性を示すことを目的としている。当教室では、脳を対象に研究を展開している。薬理学の強みを発揮し、薬をツールとしても使いこなしていることから、『薬を使って脳を究める』
をキャッチフレーズにしている。脳を研究する場合には、従来は、個体→脳→神経回路→神経細胞→分子と要素分解的なアプローチが多くとられてきた。しかし、脳機能については、逆は成り立たない。つまり、それぞれの素子が集合すると非線形的な統合的挙動を示すからである。還元的なアプローチを否定するものではなく、各素子の情報も重要である。従って、分子やシナプスレベルでの解析を行いつつ、神経回路の挙動や個体動物の行動を解析することが必要なので『ミクロの解像度を維持しつつマクロに脳機能を解析する視点』方針が重要となっている。教室においては、文字通り分子から個体までを研究対象に、中枢神経系薬理学および神経科学の粋を集めて研究を行っている。一つの研究室でこれほど幅広い研究アプローチを実践し、業績をあげているのは世界的にも珍しい。本年の主な研究成果は以下のようである。
１．睡眠中に誘導されるシナプス伝達の長期抑圧の機構解明
海馬のシナプスの多くは、様々なタイプの活動依存的な可塑性を示す。もっとも典型的な可塑性
は LTP（Long-term Potentiation, 長期増強）と呼ばれ、シナプスの結合強度が長期的に強まる現象である。LTP は記憶が成立するうえで不可欠な現象であると考えられているが、人工的な刺激により生体マウスの海馬に LTP を誘導し続けると、記憶の機能が飽和することが報告されている。この事
実は、生じた LTP が他の何らかの機構により弱められていることを示唆している。
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「シナプスホメオスタシス仮説」という理論が Giulio Tononi らによって提唱されている。この理論は、覚醒時に LTP 側へと偏ったシナプス強度は睡眠によって元の状態に戻される、というものである。実際に、この著者らによって睡眠時に LTD（long-tern depression, 長期抑圧）が海馬や大脳皮質において自発的に誘導されることが示されている。これらの知見から、睡眠時に生じる自発活動
が LTD を誘導していると考えられる。
睡眠時の海馬において観察される脳波の一つに sharp wave ripple (SWR)がある。学習直後の睡眠時に SWR を観察すると、頻度が一過的に上昇することが知られている。このことから、著者らは SWR
が学習によって興奮した神経回路をクールダウンしているのではないかと仮説を立て、本研究を遂行した。
まず、睡眠中のマウスからニューロン同士の繋がりの強さの指標である、興奮性後シナプス場電位（field excitatory postsynaptic potential, fEPSP）を記録した。すると、睡眠の経過とともに fEPSP の減弱が見られた。つまり、海馬において睡眠中にニューロン間の繋がりが自然と弱まることが確認された。続いて、睡眠中に生じる SWR を光遺伝学的手法を用いて選択的に阻害した。すると、fEPSPの減弱は観察されなかった。
このまま SWR を 7 時間阻害し続けると、十分な睡眠を取っているにもかかわらず、マウスの脳回路の興奮性が高いままで、LTD は誘導されなかった。このマウスに物体位置認識試験を行わせた
ところ、学習成績が低下し、睡眠剥奪処置をしたマウスの成績に似ていた図）。
同様の現象は摘出した海馬においても観察された。海馬スライス標本は、通常は SWR を発しな
いが、多くのニューロンの結合が残存するように作成すると自発的に SWR を発生する。このスライスから fEPSP を観察すると、生体動物と同じように、徐々に減弱していく様子が確認された。これは NMDA 受容体に依存する可塑性であった。この減弱も、SWR を阻害することで生じなくなった。
以上の結果から、SWR は海馬のニューロン間のつながりを弱めることで、海馬の神経回路をクールダウンしていることが明らかになった。
これまで、SWR は記憶の固定に重要であると考えられてきたが、具体的にどのように記憶を定着させているのかは明確ではなかった。本研究において、SWR が海馬神経回路に LTD を誘導すること、また、その LTD は直前の新奇経験に関与した細胞集団には影響を与えないことが明らかになった。これらの結果は SWR が不要なシナプスを弱め、必要なシナプスのコントラストを強めており、
その結果、海馬で LTP が飽和してしまうことを防いでいることを示唆している。
多くの脳疾患と睡眠異常の関わりが指摘されているが、SWR の発生が破綻している可能性も大いにあり得る。それを詳細に記述し、正常に戻す処置を施すことで、これらの疾患の症状の緩和ない
しは治療方法を探ることが今後の課題である。
２．エタノールによる痛覚観察学習の増強効果
アルコールの歴史は古く、ギリシャ神話に酩酊の神ディオニュソスが登場することからも示唆されるように、紀元前より人々に親しまれてきた。現代においても、アルコールは特に社交の場において頻繁に飲用され、社会性の向上やコミュニケーションの円滑化に役立つと考えられている。また近年の研究から、アルコールの摂取が他者との社会的な絆を強め、笑顔が伝染しやすくなることなどが示されており、共感の増大がもたらされることが示唆されている。しかしながら、その神経
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回路メカニズムはこれまで明らかにされていない。そこで、これまで主に心理学の領域で扱われてきた共感という現象に対して、神経科学と薬理学のアプローチを組み合わせることにより、アルコールが共感に及ぼす効果とそのメカニズムに迫った。
マウスは恐怖の対象に晒されると、その場で四肢をすくませて動かなくなる。この無動の時間を測定することによって、マウスの恐怖の度合いを測ることができる。そこで、本研究ではまず、1匹のマウスが繰り返し電気ショックを受ける様子を透明な壁越しに別のマウスに観察させた。する
と、観察しているマウスは、実際には電気ショックを受けていないにもかかわらず、無動行動を示した。つまり、恐怖がマウスの個体から個体へと伝染することが確認された。次に、観察側のマウスに事前に軽微な電気ショックを経験させたところ、この共感様行動は増大した。この結果は、マウスの共感様行動が過去の共通の経験によって増大することを意味しており、ヒトの共感と類似した性質を有していることが分かった。さらに、ヒトの共感を促進するはたらきをもつ脳内物質オキシトシンの阻害薬を観察側のマウスに投与したところ、共感様行動は減弱した。したがって、マウスの共感様行動は、ヒトの共感と少なくとも部分的に共通の神経機構を介していることが確認された。
続いて、マウスの共感様行動に対するエタノールの作用を検証した。仲間の痛みを観察させる前にマウスにエタノールを投与すると、観察中の無動時間が長くなることが分かった。この無動時間の増大は、エタノールが自発運動量や不安、痛み感受性などに及ぼす作用では説明できないことが確認された。また、このエタノールの効果は、オキシトシンの阻害薬では減弱されなかった。したがってエタノールは、生体内で共感を正に調節するオキシトシンには依存せずに共感を増大させる
はたらきがある。なお、マウスへのエタノールの投与量は、ヒトの習慣的な飲酒量に基づいて設定したものである。
次に、仲間の痛みを観察しているときにどのような神経活動が生じているのか調べた。活動したニューロンを大規模に捉えるために、Arc catFISH と呼ばれる手法を用いた。この手法では、活動したニューロンの目印となる遺伝子 Arc を光らせ、その局在位置を解析することで、単一細胞レベルの解像度を保ちながら同時に数千細胞以上の活動を捉えることができる。この方法により、仲間の痛みを観察しているときに活動したニューロン集団の特徴と共感様行動の強さとの関係を調べた。
すると、特に痛みの情報を担うと考えられている前帯状皮質において、観察中に活動したニューロン集団と過去に自身が電気ショックを受けたときに活動したニューロン集団の重複度合いが高いマ
ウスほど、より強く共感様行動を示すことが明らかになった。続いて、エタノールを投与したマウスの神経活動を調べたところ、生理食塩水を投与したマウスと比べて、「仲間の痛み」と「自身の痛み」による活動細胞の重複が増大していた。これらの結果から、エタノールが投与された状態では、仲間の痛みを観察したときに、まるで自身が痛みを受けているかのような神経活動が生じやすくなっていることが分かった。
エタノールによる共感の増大がどのような仕組みで生じているのかさらに詳細に調べるために、
脳スライス標本の前帯状皮質の一つ一つのニューロンからパッチクランプ記録を行い、個々のニューロンが受け取る興奮性および抑制性のシナプス入力を観察した。すると、エタノールによって、興奮性と抑制性のシナプス入力のバランスが抑制側にシフトすることが分かった。
そこで、この興奮抑制バランスのシフトが共感様行動の増大に重要であるのか検証するため、薬理学的な実験を行った。まず、興奮抑制バランスを興奮側に崩した状態を保つため、抑制性シナプス
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伝達の主要な経路である GABAA 受容体の阻害薬ピクロトキシンを前帯状皮質に局所的に投与した。
すると、共感様行動は低下し、その状態でエタノールを投与しても共感様行動は増えなかった。一方、抑制性伝達を増強させるベンゾジアゼピン系薬物の一種であるクロナゼパムを前帯状皮質に局所投与したところ、エタノールと同様に共感様行動は増大した。これらの結果から、エタノールによる共感の増大が生じるには、前帯状皮質における神経回路の興奮抑制バランスが抑制側にシフトすることが重要であることが分かった。
共感性の低下は自閉スペクトラム症の中核症状として知られる。自閉スペクトラム症の発症要因の一つである「妊娠期の母体のウイルス感染」を模倣したモデルである poly(I:C)マウスを用いて、上記と同様の実験や解析を行った。すると poly(I:C)マウスでは、コントロール群と比べて、仲間の痛みに対する共感様行動を示す時間が有意に短く、また仲間と自身の痛みによる活動細胞の重複も小さいことが分かった。そこで、poly(I:C)マウスにエタノールを投与したところ、コントロール群にエタノールを投与したときと同程度にまで共感様行動が増大した。つまり、poly(I:C)マウスの神経回路の興奮抑制バランスをシフトすることで、共感障害が改善されることが分かった。
今回の実験結果から、エタノールは脳回路の興奮抑制バランスを調節することによって、まるで自身が他者と同じ状況に置かれているかのような脳状態を生じやすくしていることが分かった。エ
タノールによって生じるこの脳内プロセスによって、共感が促進されると考えられる。
本研究は、脳回路の機能制御の観点から、社会的コミュニケ－ションにおけるアルコールの役割を解明した。この成果は、なぜ人類が古来より社交の場での飲酒を習慣づけてきたのかという問いに一つの答えを提示するものである。また本結果から、共感は脳回路の極めて精細な興奮抑制調節に基づいて制御されていることも明らかになった。さらに、薬物処置による興奮抑制バランスの操作により、共感を高めることも可能であることが示された。今後、自閉スペクトラム症を含めた共感の異常を伴う疾患において、興奮抑制のバランスがどのように変化しているかを詳細に観察していくことが、病態の更なる理解をもたらすと期待される。
３．脳浮腫における温度受容体 TRPV4 の関与の解明
脳浮腫は、脳組織に水分が過剰に溜まることで脳が膨張した状態である。脳浮腫は脳梗塞などの虚血状態によって発生し、致死率が高く、後遺症が生じることが問題となっていた。しかし、脳浮腫の詳細な発生メカニズムは未だ解明されておらず、有効な治療法も十分に確立されていない。
本研究では、マウスより取り出した脳切片を用いて、脳浮腫を経時的に観察するための実験系を確立し、これを利用した。脳切片は実験的虚血条件下（低酸素・低グルコース処置）で肥大したため、これを脳浮腫の指標とした。そして、本系において温度感受性蛍光プローブを利用することにより、虚血性の脳浮腫において脳内温度が上昇することを発見した。さらに、脳内温度上昇に伴う脳浮腫には、温度受容体のひとつである transient receptor potential vanilloid 4 (TRPV4)の活性化が関与することを薬理学的および遺伝子改変マウスを利用した実験により明らかにした。
本研究から、脳内温度の上昇が脳浮腫に関与することが明らかになり、これを担う分子メカニズ
ムのひとつとして、TRPV4 の活性化が同定された。これらの発見は、脳梗塞などに伴う虚血による脳浮腫を抑制する治療薬の開発や、脳浮腫発生の初期段階での対応方法の確立に繋がることが期待
される。

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239 －

４．空間作業記憶に必要な海馬神経メカニズムの解明
作業記憶（ワーキングメモリ）は、作業に必要な情報を一時的に記憶し、その記憶に基づいて一連の作業を効率的に実行するために必要な記憶である。これまで、海馬とその近傍の歯状回は、作業記憶との関連が明らかではなかった。そこで本研究では、歯状回の関与を調べるため、歯状回を破壊したラットに、複数の報酬位置を記憶するような空間作業記憶課題を解かせた。その結果、行動成績が有意に低下することを確認あれ、歯状回の空間作業記憶への必要性が示唆された。さらに
詳細な神経メカニズムを調べるため、ラットの海馬に数十本の金属電極を慢性的に埋め込み、神経細胞の電気活動を記録した。その結果、（１）歯状回-海馬回路が空間作業記憶に必要であること、（２）歯状回が海馬神経細胞の同期活動の発生に重要であること、（３）空間作業記憶を必要とする
課題中には、海馬の神経細胞の活動パターンが適切に制御される必要があること、そして（４）こうした特徴的な活動には、歯状回が必要であること、が示された。これらの知見は、記憶すべき項
目が刻々と変化するような環境に適応し、正しく作業を進めるための脳メカニズム解明への布石となる。
５．嗅覚梨状皮質の細胞種分類
嗅覚は、進化的に古くから保存された化学感覚であり、採餌や天敵からの回避など個体の生存に極めて重要な役割を果たす。外界に存在する匂い分子は鼻腔の奥に存在する嗅神経により受容され、その情報は嗅球を介して嗅覚皮質へと伝達される。これまで、末梢嗅覚組織における情報処理メカ
ニズムに関しては精力的に研究が進められてきたものの、梨状皮質をはじめとする嗅覚中枢領域についての具体的な機能については殆ど知られていない。梨状皮質に存在する興奮性神経細胞には、形態や発火特性が異なるサブタイプが存在することが明らかになっている。本年は、単一細胞の遺伝子発現プロファイルを一度に数千個調べることが可能な大規模単一細胞 RNA-Seq を実施し、梨状皮質に存在する細胞のサブタイプを遺伝子発現の観点から分類することを試みた。
単一細胞 RNA-Seq の実施にあたって、単純な単一細胞への分離では十分な数の生細胞が得られなかったため、梨状皮質の細胞から核を抽出することで、合計 2,294 細胞における核内トランスクリ
プトームを同定することに成功した。遺伝子発現プロファイルから、これらの細胞は 11 種類の細胞種に分類された。さらに、既知の細胞種マーカーを指標に興奮性神経細胞を分類することで、梨状皮質に存在する興奮性細胞中のサブタイプ特異的マーカーとなる遺伝子を同定した。これらのマー
カー遺伝子を用いて、細胞種特異的な神経活動の操作・記録と行動試験を行なうことにより、梨状皮質興奮性細胞のなかでも各々のサブタイプがどのような嗅覚機能を担っているのかを明らかにすることが可能となると期待できる。

教育の概要
薬品作用学教室では、薬学部の講義として第４学期に「薬理学Ⅰ」、第５学期に「薬理学Ⅱ」、一貫した薬理学教育に取り組んでいる。
「薬理学Ⅰ」では、薬理作用の基本概念、自律神経系作用薬、局所麻酔薬、末梢性筋弛緩薬などを講義している。平行して４学期に行われる「機能形態学」では、五つの講座が連携して、人体臓器の構造と生理を教えている。そのうち当教室では、興奮性膜の一

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般生理、シナプス、イオンチャネル、血圧の調節、呼吸器を分担している。日程を調節して、薬理学Ⅰと合わせて理解しやすいように工夫している。
「薬理学Ⅱ」では中枢神経系作用薬を中心に講義をしている。一貫した薬理学教育により、学部学生は４学期から６学期に亘り、人体生理学、薬理学の基礎、自律神経系薬理学、体性神経系薬理学、循環系薬理学、中枢神経系薬理学、腎臓薬理学、消化器系薬理学、眼薬理学、免疫・炎症薬理学、代謝系薬理学、一般用医薬品の薬理学などを系統立てて受講することが可能になっている。学生実習では、行動薬理学、平滑筋薬理学を通して、薬の作用を直接「目で見る」ことを行い、競合的拮抗と非競合的拮抗など薬理作用の基本原理を理解することに重点を置いている。
薬品作用学教室に配属された学生に対しての教育にも力を入れている。研究の起承転結を体験す
ることを通して優れた研究能力をトレーニングすることは当然のこととして、医薬は個体に対して作用するのであり、決して細胞や臓器単位だけで作用するわけではない。従って、薬を理解するた
めには分子レベルから全身動物まで幅広い知識と視点で薬理作用を捉えなければならないことを徹底的に教えている。大学院修了までに全身動物を用いた実験を必ず経験させている。新人に対して、「薬理実習」を行っている。特定の薬理作用を示す代表的な薬物を与え、薬理学基礎実験からその薬の薬理学プロフィールを実験を通じて習得させている。教室の伝統的なトレーニング方法であるが、実験技術のみならず薬理学的な考え方を短期間で鍛える優れた教育プログラムとなっている。
さらに、これからの研究者は英語でも、日本語でもコミュニケーションやプレゼンテーションの能力が必須であると考え、様々な工夫をして鍛えている。教室に配属されてきたまだ専門知識をもたない新人に自分の研究を短時間で如何に魅力的に説明できるかを競わせ、英語での研究報告や文献紹介さらに指名ディスカッションも定期的に行っている。また、国の内外を問わず学会発表の機会を積極的に与えている。教室の卒業生は、「10 年、20 年経っても世界に通用する薬理学研究者」になると確信している。

自己点検・評価
一つの教室でこれほど幅広く神経科学をカバーしているところは類を見ない。薬理学をベースにしているので、生体の機能発現解析を重視している。文字通り分子生物学から個体の行動までの研究を具現化している。脳の働きの基本には，ニューロン同士が巧みにつながり「配線」された神経回路があることが知られている。しかし，どこまで微細な構造のレベルまで機能的な配線がなされているかについては知られていない。当該年度では、多くの神経細胞の活動を観察できる大規模記録法や独自のイメージング技術を用いて世界初の知見を得ることができ、同業界に大きなインパクトを与えた。
研究室内のセミナーでは、発表コンテンストや英語での発表を学生に課し、学生のコミュニケー
ション能力およびプレゼンテーション能力の涵養にも力を入れている。この成果は、第 138 回日本薬理学会関東部会
第 18 回東京大学生命科学シンポジウム
次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム 2018
こころの多様性と適応の統合的研究機構シンポジウム
第 139 回日本薬理学会関東部会
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次世代脳プロジェクト冬のシンポジウム 2018
で大学院生が次々と優秀発表賞を受賞するなど、実績としても現れている。とくに 2018 年は、池谷裕二教授が科学技術振興機構の戦略的創造研究推進事業プログラムである ERATO に採択され、これに伴い新たに松本信圭助教を採用したことで、研究教育体制がさらに盤石なものとなったことも特筆される。
薬理学の体系的な講義も他の薬系大学を凌駕するものと自負しているが、配布するプリントをさらに分かり易くすることや、関連する最近の時事トピックを紹介することにも力を入れている。

******************************************************************************

学 術 論 文1.

Iwasaki, S., Ikegaya, Y. In vivo one-photon confocal calcium imaging of neuronal activity from themouse neocortex. J. Integr. Neurosci., 17:671-678, 2018.

2.

Katori, K., Manabe, H., Nakashima, A., Eerdunfu, Sasaki, T., Ikegaya, Y., Takeuchi H. Sharp
wave-associated activity patterns of cortical neurons in the mouse piriform cortex. Eur. J. Neurosci.,
48:3246-3254, 2018.

3.

Shikano, Y., Sasaki, T., Ikegaya, Y., Monitoring brain neuronal activity with manipulation of cardiac
events in a freely moving rat. Neurosci. Res., 136:56-62, 2018.

4.

Sakamoto, S., Takeuchi, H., Ihara, N., Bao Ligao, B., Suzukawa, K. Possible requirement of executivefunctions for high performance in soccer. PLOS ONE, 13:e0201871, 2018.

5.

Sakaguchi, T., Iwasaki, S., Okada, M., Okamoto, K., Ikegaya, Y. Ethanol facilitates socially-evokedmemory recall in mice by recruiting pain-sensitive anterior cingulate cortical neurons. Nat. Commun.,
9:3526, 2018.

6.

Sato, M., Matsumoto, N., Noguchi, A., Okonogi, T., Sasaki, T., Ikegaya, Y. Simultaneous monitoring ofmouse respiratory and cardiac rates through a single precordial electrode. J. Pharmacol. Sci.,
137:177-186, 2018.

7.

Desantis, A., Haggard, P., Ikegaya, Y., Hagura, N. Specificity of action selection modulates theperceived temporal order of action and sensory events. Exp. Brain Res., 236:2157-2164, 2018.

8.

Hoshi, Y., Okabe, K., Shibasaki, K., Funatsu, T., Matsuki, N., Ikegaya, Y., Koyama, R. Ischemic brain
injury leads to brain edema via hyperthermia-induced TRPV4 activation. J. Neurosci., 38:5700-5709,
2018.

9.

Yagi, S., Igata, H., Shikano, Y., Aoki, Y., Sasaki, T., Ikegaya, Y. Time-varying synchronous cell
ensembles during consummatory periods correlate with variable numbers of place cell spikes.
Hippocampus, 28:471-483, 2018.

10. Okamoto, K., Hitora-Imamura, N., Hioki, H., Ikegaya, Y. GABAergic malfunction in the anterior
cingulate cortex underlying maternal immune activation-induced social deficits. J. Neuroimmunol.,
321:92-96, 2018.
11. Koyama, R., Ikegaya, Y. The molecular and cellular mechanisms of axon guidance in mossy fiber
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－
242 －

sprouting. Front. Neurol., 9:382, 2018.
12. Kasahara Y., Ikegaya, Y., Koyama, R. Neonatal seizure models to study epileptogenesis. Front.
Pharmacol., 9:385, 2018.
13. Yawata, Y., Makino, K., Ikegaya, Y. Answering hastily retards learning. PLOS ONE, 13:e0195404,
2018.
14. Chang, D.H.F., Ban, H., Ikegaya, Y., Fujita, I., Troje, N.F. Cortical and subcortical responses tobiological motion. Neuroimage, 174:87-96, 2018.
15. Okonogi, T., Nakayama, R., Sasaki, T., Ikegaya, Y. Characterization of peripheral activity states andcortical local field potentials of mice in an elevated plus maze test. Front. Behav. Neurosci., 12:62,
2018.
16. Shikano, Y., Sasaki, T., Ikegaya, Y., Simultaneous recordings of cortical local field potentials,
electrocardiogram, electromyogram, and breathing rhythm from a freely moving rat. J. Vis. Exp.,
134:e56980, 2018.
17. Norimoto, H., Makino, K., Gao, M., Shikano, Y., Okamoto, K., Ishikawa, T., Sasaki, T., Hioki, H.,
Fujisawa, S., Ikegaya, Y. Hippocampal ripples down-regulate synapses. Science, 359:1524-1527, 2018.
18. Hiragi, T., Ikegaya, Y., Koyama, R. Microglia in Epilepsy. Cells, 7:26, 2018.
19. Sasaki, T., Piatti, V. C., Hwaun, E., Ahmadi. S., Lisman, J. E., Leutgeb, S., Leutgeb, J. Dentate
network activity is necessary for spatial working memory by supporting CA3 sharp-wave ripple
generation and prospective firing of CA3 neurons. Nat. Neurosci., 21:258-269, 2018.
20. Kayama, T., Suzuki, I., Odawara, A., Sasaki, T., Ikegaya, Y. Temporally coordinated spiking activity ofhuman induced pluripotent stem cell-derived neurons co-cultured with astrocytes. Biochem. Biophys.
Res. Commun., 495:1028-1033, 2018.
21. 佐々木拓哉、神経回路とシナプス動態を繋ぐ研究の一例、細胞、50:151, 2018.
22. 牧野健一、ひらめきに付随する「アハ体験」とドパミンの神経相関、ファルマシア、54:1166, 2018.
23. 大柿安里、池谷裕二、小山隆太、ミクログリアは免疫記憶するか？、実験医学、36:2222-2223,
2018.
24. 牧野健一、池谷裕二、記憶を促通する学習パラダイムとその原理、Brain and Nerve、70:821-828,2018.
25. 鹿野悠、佐々木拓哉、池谷裕二、海馬神経細胞の時間表象、Brain and Nerve, 69:1233-1239, 2018.
26. 高夢璇、佐藤元重、池谷裕二、人工知能を用いた薬物副作用の予測、薬学雑誌、138:809-813, 2018.
27. 佐藤薫、池谷裕二、神経系非臨床試験のヒト予測性向上への挑戦 ―― 人工知能（AI）及びヒ
ト神経細胞マテリアルの可能性、薬学雑誌、138:807, 2018.
28. 折田健、渡邉裕亮、池谷裕二、AIを用いた治療薬の有効性、副反応、薬物相互作用の評価、腎臓、40:19-22, 2018.

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一般社会への貢献
池谷裕二
2018年2月9日 銀河高校
2018年2月10日 狭山ヶ丘高等学校
2018年3月31日 ヒトを知り、ジブンを広げるプログラム
2018年5月19日 山形県立米沢東高等学校
2018年5月26日 本庄東高等学校
2018年6月8日 群馬高等学校PTA連合会
2018年7月5日 信州大学医学部准講会
2018年8月6日 教育展望セミナー
2018年10月30日 静岡県立吉原高等学校
2018年12月1日 新潟明訓中学高等学校

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◆ 機能病態学教室 ◆教授

富田 泰輔（とみた・たいすけ）
平成７年東京大学薬学部卒

平成９年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、博士（薬学）客員教授 鳥居 慎一（とりい・しんいち）（バイオジェン・ジャパン

会長兼研究開発本部長を併任）

昭和 59 年岐阜薬科大学薬学部卒 平成 12 年東京大学分子細胞生物学研究所博士課程修了、薬学博士

助

教

堀 由起子

（ほり・ゆきこ）

平成 16 年東京大学薬学部卒

平成 21 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了

前職：米国マサチューセッツ総合病院ハーバード大学医学部博士研究員、博士（薬学）

助

教

高鳥 翔

（たかとり・しょう）

平成 17 年東京大学薬学部卒

平成 22 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了

前職：名古屋大学医学部博士研究員、博士（薬学）特任助教 樽谷 愛理（たるたに・あいり）

平成 21 年首都大学東京都市教養学部卒 平成 29 年首都大学東京大大学院理工学研究科博士課程修了
前職：東京都医学総合研究所常勤研究員、博士（理学）

研究の概要
機能病態学教室では、疾患基礎研究を通じて治療・予防・診断法の開発につながる発見を目指すと同時に、新しい基礎研究分野を開拓することを目標として研究を行っている。基本的な研究方針としては、各種疾患、特に神経精神疾患に関連して、発症原因を分子レベルで明らかにすること、そのプロセスの中で生じる病気のメカニズムを解明し、そして新たな創薬標的分子機構の同定につなげていくことを最大の目的としている。同時に、その過程で明らかになる基礎生物学的な発見についても興味を持って研究を深め、展開していこうとしている。
主な研究対象として、有効な治療法の見出されていないヒトの神経精神疾患であり、少子高齢化社会において大きな問題となっているアルツハイマー病（AD）と自閉症スペクトラム症候群（ASD）を取り上げて研究を進めてきた。さらに 2016 年からはパーキンソン病（PD）の分子病態
メカニズム解明を新たな研究テーマとして開始した。同時に、有機化学、構造生物学を専門とする研究者との共同研究を積極的に行い、これらの疾患に対する治療薬開発の端緒となるような研究を目指している。またこれらの疾患研究を通じて見出してきた知見を基に、タンパク質代謝シ
ステムおよびそのシグナル伝達メカニズムが、中枢神経系の生理機能やシナプス可塑性において果たしている役割についても研究を展開している。また 2017 年からはリアルワールドデータ（RWD）の取得と基礎研究へのフィードバックを目指し、介護施設における認知症予防コホート研究を開始し、その成果を報告した。
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具体的な研究テーマは次の通りである。
1. Aβ代謝メカニズム（産生、分泌、分解）とその制御の研究
AD 患者脳における特徴的な病理変化として、神経細胞死に加えて、老人斑と神経原線維変化の蓄積と沈着が挙げられる。老人斑の主要構成成分はアミロイド β ペプチド（Aβ）であり、前駆体タンパク質である APP が β および γ セクレターゼの２つのプロテアーゼによって切断を受けて産生される。当教室では家族性 AD の原因遺伝子として見出されたプレセニリンが γ セクレターゼの酵素サブユニットとして機能していることを見出したことを契機に、γ セクレタ
ーゼの切断メカニズムの解明とその制御法の解析を生化学、分子生物学、細胞生物学的手法、
さらに有機合成化学研究者との共同研究によるケミカルバイオロジーを駆使して進めてきた。
これまでに、細胞内輸送システムと γ セクレターゼ活性の検討から、細胞内膜系における内腔側 pH とプレセニリンのコンフォメーション変化、さらに Aβ42 産生量に関連性があることを見出していた。そこでこの γ セクレターゼの細胞内輸送を低分子化合物によって制御することで Aβ 産生に変化を与えることができるかどうかについて検討した。そして細胞表面からエンドサイトーシスされた γ セクレターゼがエンドソームからトランスゴルジネットワークの順
行性輸送へと戻っていく、レトログレード輸送を受けていること、その経路を活性化すること
で Aβ42 産生量を低下させることができることを見出した。これは γ セクレターゼの細胞内湯道を制御することで新たな AD 治療予防戦略の開発につながることを示唆するものである。
また酵母を利用した遺伝学的スクリーニングにより、Aβ42 産生量を低下させる L241I とS438P 人工変異を同定することに成功した。またこれらの変異効果が既に我々が見出していた
第一膜貫通領域の構造変化を伴っていることを見出し、プレセニリンの構造活性相関に新たな観点を報告することができた。これらの変異は現在までにヒトでは同定されていないが、家族性 AD に連鎖する遺伝子変異と逆の効果を発揮することから、AD 発症に対する Protective 変異となる可能性がある。
またこれまでに Aβ 産生に関わる遺伝子を CRIPSR/Cas9 システムによるゲノムワイドスクリーニングにより同定、解析を進め、カルシウム結合型アダプター分子である CIB1 を Aβ 産生制御分子として見出した。CIB1 の発現量低下は Aβ 産生の上昇を招くが、APP、BACE1 および γ セクレターゼの発現量は変化させないことから、細胞内輸送などへの影響が考えられたため、その分子メカニズムの解明を進めている。
2. Aβ蓄積後に生じる細胞病態の理解と診断法開発
近年、孤発性アルツハイマー病患者では脳脊髄液における Aβ のクリアランス抑制が見られることが報告され、脳内における Aβ 産生と分解のバランスの異常が長期に渡ることにより老人斑蓄積を惹起し、アルツハイマー病発症に至ることが推測されている。そこで Aβ 分解シス
テムの理解は孤発性アルツハイマー病の治療・予防・診断法の開発に繋がる可能性があると考え、特にアストロサイトと Aβ 代謝システムについて着目し研究を進め、新規 Aβ 分解酵素として Kallikrein-related peptidase（KLK7）を同定した。興味深いことに細胞外 Aβ 濃度の上昇に伴い KLK7 mRNA 発現量が上昇することから KLK7 は Aβ による炎症性反応に関連するプロテアーゼであると考えられるが、一方で AD 患者脳では KLK7 mRNA 量が有意に低下しているこ
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とを明らかとした。また第一三共株式会社との共同研究により、認知症薬として認可されているメマンチンが KLK7 発現量上昇作用を持つことを明らかとした。すなわち、この KLK7 発現量調節メカニズム解明は孤発性 AD 発症機構の理解、新規治療法の開発に繋がる可能性がある。
そこで KLK7 発現量調節に関わるメカニズムの解明に向け、細胞モデルの構築を行い、Aβ の凝集度が高いほど KLK7 発現量が増加すること、また Aβ を慢性的に処理した細胞では KLK7
発現量が低下することを見出した。また KLK7 プロモーター領域を同定し、ルシフェラーゼア
ッセイによる転写調節機構の解析を行い、メマンチンによる発現量上昇に必要な遺伝子領域を同定しつつある。
一方、AD 患者脳内ではアミロイドが蓄積した周囲においてアストロサイトやミクログリアが活性化し集積していることに着目し、末梢組織におけるマクロファージや免疫細胞の炎症性反応を制御することが知られている脂質メディエーターが Aβ 分解活性を変化させる可能性を考え解析を行い、ヒトグリオーマ細胞における Aβ 分解活性制御に関わる受容体として GPCRの一つである GPR120 を同定していた。そこで実際に AD モデルマウスに GPR120 アンタゴニストを投与した結果、可溶性 Aβ 量が著減することを見出し、GPR120 は新たな創薬標的分子であると考えられた。
一方、脳内に Aβ が蓄積しているにもかかわらず症状を示さない「プレクリニカル AD」は
抗 Aβ 医薬が先制医療（予防）として有効である可能性が高いことから、早期発見・診断が重要であると考えられている。これまでアミロイド PET や脳脊髄液がバイオマーカーとして用いられてきたが、それぞれ高価であること、侵襲性が高いことなどから、広く用いられるためには血液バイオマーカーの探索が強く求められてきた。そこで島津製作所田中耕一シニア研究リーダー、国立長寿医療研究センター柳澤勝彦所長との共同研究により新たな血液バイオマーカ
ーとして APP669-711 ペプチドを見出した。現在、その産生機構について解析を進めている。
3. 患者脳に蓄積するアミロイド形成機構解明と制御
脳内に蓄積した凝集 Aβ を取り除く方法として、抗 Aβ 抗体が有用であることが報告され治療薬候補として開発が進められているが、抗体医薬としての医療費の問題を含め、新たな方法論の確立も求められている。そこで当研究科有機合成化学教室金井求教授、相馬洋平チームリーダーと近赤外光によって活性化されて Aβ に酸素化をもたらす光触媒を開発し、その有効性について AD モデルマウスを用いて検証した。その結果、この光触媒によって脳内に存在する
Aβ の速やかな除去が認められた。近赤外光を用いることで皮下における Aβ の酸素化にも成功したことから、今後新たな治療法としての光酸素化についてさらに検証を加えていく。また光触媒が凝集タウも光酸素化できることを見出し、アミロイド蓄積病に共通した創薬ストラテジ
ーとなることを実証しつつある。
一方近年、凝集したタウの細胞内蓄積が病態進行とともに脳内に広がっていくこと、その様式が神経回路として機能的に接続が認められる神経細胞間に沿っていることから、タウ病理の細胞間伝播として注目を浴びている。この伝播メカニズムにおいては、細胞質に蓄積するタウが一旦細胞外に放出されて近傍の神経細胞の細胞質中のタウの凝集を促進することから、これまでに知られていない細胞内外の物質輸送経路の関与が考えられている。そこでタウ伝播の細胞モデルを構築し、AD リスク因子の中でもタウとの関連が報告されている BIN1 が神経細胞
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におけるタウ取り込みを促進することを見出した。またタウが神経細胞シナプスを介在して伝播すると考えられているが、神経伝達物質との関係については不明である。そこでシナプスオ
ーガナイザーである Neuroligin が興奮性シナプス、抑制性シナプスをアイソフォーム特異的に誘導することに着目し、これら Neuroligin によるシナプス誘導がタウ伝播に与える影響について検証した。その結果、抑制性シナプスを誘導する Neuroligin 2 がタウ伝播効率を高めることを見出し、特異的なシナプス・回路によるタウ伝播機構の存在が示唆された。
4. アルツハイマー病におけるミクログリアの病的機能解明
遺伝学的な研究から、アルツハイマー病のなりやすさを決めるリスク因子があることが明らかになりつつある。特に近年のゲノム解析技術の進歩により、発症リスクの上昇は低いけれども多くの人がもっている遺伝学的な違い（Common variant）や、非常にもっている人は少ない
けれども発症リスクが著しく上昇するもの（Rare variant）などの遺伝学的リスク因子が見いだ
されるようになった。各リスク因子の正常機能を見ると、大きく小胞輸送、炎症反応、脂質代謝に分類される。アルツハイマー病の発症メカニズムとして脳内 Aβ の蓄積から、神経細胞間をつなぐシナプスの変容、細胞内タンパク質（タウなど）の異常によって発症に至ると考えられることから、各リスク因子がこの病態パスウェイのどこに関与しているのかについて、検証を進めている。
特に近年、炎症性細胞に特異的に発現している遺伝学的リスク因子が注目を集めている。そのなかでも末梢組織においてマクロファージに発現が認められる INPP5D や DAP12、ABCA7について注目し、脳内における単球系細胞であるミクログリアの生物学的、病的機能について着目して研究を進めている。DAP12 ノックアウトマウスと AD モデルマウスを交配した結果、ミクログリアが Aβ 蓄積に対して不応となり、アミロイド斑周囲における神経変性突起の形成が亢進していることを見出した。これらの現象のうち、ミクログリアの集積については INPP5D
をヘテロノックアウトすることにより回復したが神経変性突起の形成は回復しなかったことから、Aβ 蓄積に対するミクログリアの集積と神経障害抑制効果は DAP12 の下流で異なるシグナ
ル経路によって制御されていることが示唆された。
5. パーキンソン病の分子病態メカニズム解明
家族性 PD を発症する家系の研究から、様々な遺伝子変異が PD の原因となることが明らかになっている。そのなかでも LRRK2 は複数の複数の機能ドメインを有する巨大なキナーゼであり、これまでに内因性 LRRK2 によるリン酸化が検出できる唯一の Rab として Rab10 を同定し、その生物学的、病的意義を解明するため、APEX システムを用いた Rab10 タンパク質相互作用分子の網羅的解析を進めている。さらに LRRK2 による Rab10 リン酸化を制御する因子を同定するため、Rab10 のリン酸化を指標としたハイコンテントスクリーニングの準備を進めている。
一方、LRRK2 阻害剤を慢性投与された動物において肺胞細胞におけるリソソーム関連オル
ガネラである層板小体の肥大化が特徴的な病理像として観察されており、層板小体の形成・維持過程に LRRK2 の関与が示唆されていた。そのメカニズムの解明を目的として、LRRK2 ノッ
クアウトマウスを用いたプロテオミクス解析を行うこととした。具体的には、ショ糖密度勾配
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遠心法による層板小体画分の単離方法を確立し、LRRK2 ノックアウトマウス肺において優位に含有量が変化しているタンパク質を 70 以上同定した。今後これらの分子群を機能解析を行い、LRRK2 の生物学的機能について解析を行う。
6. αシヌクレイン蓄積病態伝播機構の解明
PD やレビー小体型認知症（DLB）、多系統萎縮症（MSA）患者脳において蓄積しているαシヌクレインについては、リコンビナントαシヌクレイン線維や、患者脳由来の異常型αシヌク
レインが凝集核（シード）となり、プリオン様伝播を引き起こすことが試験管、培養細胞、動物モデルで実証されている。そこでこれらの疾患の発症及び進行機序の解明を目指し、現在確立されているプリオン様伝播実験モデルを用いて凝集体形成及び伝播のメカニズムや患者脳に蓄積した異常型タンパク質凝集体のプリオン様性質に関する研究を進めている。これまでに
特に神経細胞にαシヌクレインが蓄積する DLB と、オリゴデンドロサイトに蓄積する MSA において、それぞれの患者脳に蓄積しているαシヌクレイン線維の違い（形態、生化学的性質、
シード能）について比較検討したところ、MSA 患者脳に蓄積しているαシヌクレイン線維のシード能が DLB 患者脳に比べて非常に高いことが示された。またこのシード能は 1% SDS 存
在下でのオートクレーブ処理によって初めて完全に失活し、非常に高い病原性をもっていることが明らかとなった。今後これらの違いを生み出すメカニズムについて解析を行う。
7. 神経細胞シナプス接着分子の代謝メカニズムと機能Aβ 産生を行うセクレターゼの研究を行っていく中で、神経細胞をつないでいるシナプスに存在する接着分子が基質となっていること、その多くが自閉症スペクトラムや統合失調症、精神遅滞、てんかんなどの発達障害に関連していることを見出した。その中でも特にこれまでに抑制性シナプスを形成する能力を持ち、自閉症スペクトラム症候群や統合失調症の原因遺伝子としても同定されている Neuroligin 2 や Neuroligin 4X が、APP と同じように細胞外領域で切断を受け、引き続き γ セクレターゼによって分解されるメカニズムがあることを見出した。そして MT3-MMP による Neuroligin 2 の切断は GABA 作動薬によって促進すること、その結果細胞表面からの Neuroligin 2 発現量が低下し、抑制性シナプスの数が減少することを見出した。こ
れらの結果は抑制性シナプスにおける過剰な入力がシナプスの数を減少させる、フィードバッ
ク機構を反映していると考えられ、そのメカニズムとしてタンパク質加水分解が関与することが示された。
8. 認知症予防運動プログラムの開発
プレクリニカル AD に対する先制医療は、症状を呈していない、いわゆる未病期に対する介入となることから、全国民が保険によってカバーされる本邦においてはその有効性に加えて治療期間や治療費そのものをどのように決定するか、が大きな問題となる。その観点から薬物以外の方法での認知症予防法の開発が強く求められている。近年、運動が認知機能の低下や認知症の予防に繋がる可能性があるという報告が相次いでいることから、介護施設運営を含めた複数の企業と共同で、認知症予防に寄与しうる運動プログラムの開発を行った。そして運動プロ
グラム参加者において、有意に記憶機能の向上が認められた。今後継続して本コホートでの解
－248－
－
249 －

析を進め、認知症の予防効果に加え、睡眠や血中バイオマーカーなどとの関連について検討を進めていく。

教育の概要
機能病態学教室では「病理学」を通じて様々な疾患・病的現象に関する基礎知識を学部学生に与えている。またこれまで担当した「機能形態学」における脳および筋肉の機能と構造に関する講義に加え、「細胞生物学」における細胞とオルガネラの構築、それらを観察する光学顕微鏡・電子顕微鏡技術に関する講義を担当している。生物系基礎教育について薬理・病理系の薬学実習 V
では顕微鏡を通して自らの目で組織・細胞のかたちを体得する「形態学」と「免疫細胞化学」を経験する機会を提供すると同時に、疾患モデル動物切片の観察を通じてヒトとモデル動物の違いについて理解を深めることができるようにしている。大学院学生の教育では「基礎薬科学特論」「医
療薬学特論」を担当し、鳥居客員教授とともに疾患研究に関わる技術や、近年急速に開発が進められている抗体医薬、核酸医薬そして遺伝子治療における最新情報に関するレクチャーを含め、昨今の製薬トレンドを教育している。さらに 2017 年に開設された脳神経疾患社会連携講座と連携して学部教育、大学院教育を進めることで、疾患基礎研究や神経科学分野の最新知識を幅広く伝えることに努めている。
ラボメンバーに対しては、一方法に偏らず、形態学、生化学、遺伝学、細胞生物学、分子生物学、イメージング技術などの様々な手法を必要に応じて利用するように努めさせている。そのためには、疾患と関係のないような基礎的な生命科学の最新知識を理解・吸収することが重要であり、幅広く様々な知識を身につけるように指導している。実際に指導をしている教室スタッフとは日常的なディスカッションに加えて、二ヶ月に一回程度、全スタッフと学生１～３人による少人数ミーティングを行い、実際の生データ及び実験ノートをチェックしながら、研究の方向性を含めたディスカッションを行っている。基本的な研究テーマとしては疾患メカニズムの理解と治療・予防法の解明を目指したものがほとんどであるが、その研究途上において見出される基礎生
物学的知見についても見逃すことなく議論し、希望する場合には疾患研究から離れて基礎研究を展開することも許容している。一方、ラボ内での研究が多様化している現状で、メンバー間での情報共有が疎かにならないように、毎月の研究成果を手短にまとめた月報を提出させ、必ずラボ内で回覧されるようにしている。同時にグループ内でも論文輪読会を行い、お互いの知識を高め研鑽を積んでいくことを推奨し、疾患研究と基礎研究の両輪を回しながら進める研究環境こそが個々の研究に対して win-win をもたらすという考え方を持たせるように心掛けている。
研究成果を発表することは、研究者としてもっとも重要なスキルの一つとして考えている。そこでラボセミナーを週一回ないし二回開催し、実際に実験成果を報告するプログレスレポートと、最新の原著論文について紹介すると同時に私見を述べるジャーナルクラブを開催している。セミ
ナーにおいては輪番で二名以上のディスカッサントを設定し、積極的な質問を行うよう、努めさせている。と、同時にチェアーを設け、発表時間のマネージメントを行う練習を行っている。そのため発表者としては、一定の時間内に、他人にわかりやすく解説できるとともに充分に質疑応

－249－
－
250 －

答に答えることができるような訓練を積めるようにしている。発表資料については英語で作成することを必須としており、常に研究内容、成果発表を英文で表現することを意識させている。博
士課程においては英文での原著論文の原稿を自分で仕上げるように指導する他、国際学会での発表を必ず行うようにしている。
前任の岩坪威教授が主宰する医学系研究科神経病理学分野、および脳神経疾患社会連携講座とは親密な研究協力体制をとっており、機器や試薬に加えて実験結果をシェアし、情報共有を進めている。加えて、一ヶ月に一回、神経病理学分野、東京大学医学部附属病院神経内科と合同セミナーを行っている。こちらでの発表は修士もしくは博士課程の学生にとっては一年に一回程度となっているため、それぞれの研究テーマについてまとまったトーク内容として 20-30 分の英語でのプレゼンテーションを行うこと、またディスカッションについても英語で行うこととしており、国際学会での発表を視野に入れた訓練を行うようにしている。

自己点検･評価
当教室は 2014 年 4 月より富田泰輔が主任教授に就任し、堀由起子助教、高鳥翔助教によるフル
メンバーの体制で研究および教育を進めた。また 2016 年からは伊藤弦太特任助教（2017 年に脳神経疾患治療学社会連携講座特任講師に就任）、2017 年からは樽谷愛理特任助教が加わり、研究体制がさらに充実した。特に各スタッフが神経変性疾患の病態生化学を背景としつつ、それぞれ得意とする研究分野が、プロテアーゼの酵素学と分子細胞病態（富田）、個体・組織イメージング解析
学（堀）、電子顕微鏡を活用した超微細形態学（高鳥）、凝集タンパク質のプリオン生物学（樽谷）と異なることで、教室内での幅広い研究分野を十分にサポートできるスタッフ構成となっている。
また伊藤弦太特任講師とは継続して共同研究を行うことで、引き続きキナーゼの酵素学、病態生
化学に関する研究指導体制を維持している。加えて 2017 年からは神経変性疾患に対する創薬研究のトップランナー企業であり、抗体医薬や核酸医薬の開発を行っているバイオジェン・ジャパン
より鳥居慎一客員教授を迎え、近年急速に開発が進められている中・高分子医薬品開発に関する最新情報を取り入れながら研究を展開することが可能となった。
当教室の研究目標は、「疾患の基礎研究を通じて新しい生物学を開拓する」ことである。すなわ
ち、疾患という生体の異常な状態を理解するためには、正常な状態がどのようなものであるかを把握している必要がある。一方で生理的な状態を理解するためには様々な機能欠失・亢進を人工的に導入し、異常な状態を観察する。このサイクルが疾患基礎研究と基礎生物学の根幹をなしており、その結果お互いの裾野を拡げ、新たな生物学が切り拓かれてきたと考えている。また新しい生物学の知見が革新的な創薬研究に繋がることはこれまでの歴史的な経緯を考えても当然である。従って当教室では、治療・予防法を目指した応用研究のみならず、基礎生物学への展開を常に見据えた研究ポリシーを中心に据えている。
実際、競争およびトレンドの移り変わりが激しい神経変性・精神疾患研究分野において、重要
かつオリジナリティの高いテーマを見出し、世界との競争を意識しながら着実に進めるように研究を進めている。これまではアルツハイマー病研究において培ってきた経験を活かし、プロテア
－250－
－
251 －

ーゼによるタンパク質分解・代謝の異常と疾患発症メカニズムにおける分子病態解明、という研究テーマを主軸としてきた。しかし最近では、炎症反応、慢性化、臓器連関、バイオマーカーなどをキーワードとして、疾患の原因となる分子変容が複合的に作用し生じる細胞レベルでの病態の理解、更には生体システムの破綻としての病態を捉える研究展開を意識し方向性を拡張つつある。同時にスタッフ数の拡充に伴いパーキンソン病の研究を開始し、疾患基礎研究を行う研究室としての多様性を高め、様々な視点から疾患メカニズムを深く追求する体制を整えつつある。また幾つかのテーマについては製薬企業との共同研究も始めており、神経精神疾患に対する新たな治療・予防・診断法開発に向けて進みつつあると自負している。特に 2017 年からはバイオジェン・ジャパンとの共同研究を強力に推進するべく、脳神経疾患治療学社会連携講座を設立し、有機的な連携体制を整え、新たな創薬に向けた疾患基礎研究、そして疾患モデルの確立に向けた研究を進めている。

学
1)

術

論

文

Cai T, Tomita T: Substituted cysteine accessibility method. Bio-protocol 8(17), September 05, 2018.
doi: 10.21769/BioProtoc.2470

2)

Kanatsu K, Hori Y, Ebinuma I, Chiu YW, Tomita T: Retrograde transport of γ-secretase fromendosomes to the trans-Golgi network regulates Aβ42 production. J Neurochem. 147(1):110-123,
2018. doi: 10.1111/jnc.14477. PMID: 29851073

3)

Tarutani A, Arai T, Murayama S, Hisanaga SI, Hasegawa M: Potent prion-like behaviors of pathogenic
α-synuclein and evaluation of inactivation methods. Acta Neuropathol Commun. 6(1):29, 2018. doi:
10.1186/s40478-018-0532-2. PMID: 29669601

4)

Ni J, Taniguchi A, Kuninobu Y, Ozawa S, Hori Y, Kuninobu Y, Saito T, Saido TC, Tomita T, Sohma Y,
Kanai M: Near-infrared photoactivatable oxygenation catalysts of amyloid protein. Chem
4(4):807-820, 2018. doi: https://doi.org/10.1016/j.chempr.2018.02.008

5) Nakamura A, Kaneko N, Villemagne VL, Kato T, Doecke J, Doré V, Fowler C, Li QX, Martins R,
Rowe C, Tomita T, Matsuzaki K, Ishii K, Ishii K, Arahata Y, Iwamoto S, Ito K, Tanaka K, Masters CL,
Yanagisawa K: High performance plasma Aβ-amyloid biomarkers for Alzheimer’s disease. Nature554(7691):249-254, 2018. doi: 10.1038/nature25456. PMID: 29420472
6)

Kidana K, Tatebe T, Ito K, Saito T, Kikuchi K, Takatori S, Ouchi Y, Saido T, Makino M, Akishita M,
Iwatsubo T, Hori Y, Tomita T: Loss of astrocyte-derived kallikrein 7 exacerbates amyloid pathology in
Alzheimer

diseasemodel

mouse.

EMBO

10.15252/emmm.201708184. PMID: 29311134

－251－
－
252 －

Mol

Med

10(3):

e8184,

2018.

doi:

総
1)

説

・

著

書

・

論

説

Tsuji T, Takatori S, Fujimoto T: Definition of phosphoinositide distribution in the nanoscale. Curr
Opin Cell Biol. 57:33-39, 2018. doi: 10.1016/j.ceb.2018.10.008. PMID: 30423517

2)

Araki M, Ito G, Tomita T: Physiological and pathological functions of LRRK2: implications fromsubstrate

proteins.

Neuronal2(4):Signaling

NS20180005,

2018.

doi:

https://doi.org/10.1042/NS20180005

3) Takatori S, Tomita T: AP180 N-terminal Homology (ANTH) and Epsin N-terminal Homology (ENTH)
Domains: Physiological Functions and Involvement in Disease. Adv Exp Med Biol. doi:
10.1007/5584_2018_218. PMID: 29774507.
4)

Tomita T: Tackling dementia: New drugs, new approaches, new hope. IPJ 36(1): 19-21, 2018

招1)

演2018 年 1 月 25 日 第 2 回認知症と周東京

富田泰輔：アルツハイマー病発症機構の解明と創薬研究
サイエンス倶楽部

3)講

富田泰輔：病態に基づく今後の認知症創薬研究の展望
辺症状を考える会

2)

待2018 年 2 月 5 日 第 5 回御茶ノ水

東京

Taisuke Tomita: Understanding the molecular/cellular pathology and emerging strategies for Alzheimer
disease. Feburary 16, 2018. Neuroscience in Kobe. Kobe

4)

Taisuke Tomita: Understanding the molecular/cellular pathology and emerging strategies for Alzheimer
disease. March 8, 2018. Round Table Discussion at Shonan Research Center of Takeda Pharmaceutical
Company Limited. Shonan5)富田泰輔：分子・細胞病態に基づく今後の認知症創薬研究の展望 2018 年 3 月 23 日
学学士会セミナー

6)

東京

堀由起子：アルツハイマー病モデルマウスにおける Aβアミロイドに対する in vivo 光酸素化
反応

7)

昭和大

2018 年 3 月 28 日 日本薬学会第 138 年会 金沢

Taisuke Tomita: Development of personalized therapeutic/prevention approaches for Alzheimer
－252－
－
253 －

disease. April 18, 2018. Workshop on Biomedical Engineering. Cambridge, UK
8)

Taisuke Tomita: Education and employment at Graduate school of Pharmaceutical Sciences. April 19,
2018. The Third Cambridge-UTokyo Joint Symposium. Cambridge, UK

9)Taisuke Tomita: Novel strategies for facilitation of amyloid clearance in the brain. June 01-04, 2018.
Targeting Therapy of Alzheimer’s and Related Neurodegenerative Diseases Conference. Nassau,
Bahamas10) Taisuke Tomita: Phenotypic changes in glial cells in Alzheimer disease. June 11-13, 2018. 5thInternational Conference on Molecular Neurodegeneration. Stockholm, Sweden11) Taisuke Tomita: Understanding the molecular/cellular pathology and emerging strategies against
Alzheimer disease. June 15, 2018. Seminar at Lithuanian University of Health Sciences. Kaunus,
Lithuania
12) 富田泰輔：アルツハイマー病の分子病態解明と創薬研究
経外科認知症学会学術集会

2018 年 6 月 24 日 第 2 回日本脳神東京13) 富田泰輔：認知症治療・予防薬開発の最前線

2018 年 6 月 24 日 第 2 回日本脳神経外科認知症学会学術集会 市民公開講座 東京
14) 富田泰輔：認知症の先制医療・予防法開発に向けて2018 年 6 月 30 日 東京大学 EMP 東京15) 富田泰輔：認知症の撲滅に向けて 2018 年 7 月 10 日 クラーチ溝の口特別講演会 東京
16) 富田泰輔：脳アミロイドクリアランスの画期的促進法の開発と治療への応用
日第 18 回2018 年 7 月 12

認プロ FD 講演会 福井

17) 富田泰輔：分子・細胞病態に基づく今後の認知症創薬研究の展望 2018 年 7 月 12 日
認知症を考える会

福井の福井18) Taisuke Tomita: Understanding the molecular/cellular pathology and emerging strategies for Alzheimer
disease. August 30, 2018. 2018 KSBNS Annual Meeting. Seoul, Korea
19) Taisuke Tomita: Understanding the molecular/cellular pathology and emerging strategies for Alzheimer
disease. September 17, 2018. LMU seminar. Munich, Germany

－253－
－
254 －

20) Taisuke Tomita: Emerging roads to novel therapeutics/prevention approaches for Alzheimer disease.
September 25, 2018. Japan-Lithuania Joint Life Sciences Symposium. Vilnius, Lithuania21) 富田泰輔：アストロサイト由来 Aβ分解酵素 KLK7 を創薬標的としたアルツハイマー病治療
薬創出2018 年 10 月 12 日

第 37 回日本認知症学会学術集会 札幌22) 富田泰輔：アルツハイマー病に対する早期診断・先制医療の開発に向けて 2018 年 10 月 26 日
FDD セミナー 東京23) 富田泰輔：脳アミロイドクリアランス促進によるアルツハイマー病治療法の新展開 2018 年
11 月 18 日

Dementia Summit 2018 東京

24) 富田泰輔：グリア細胞病態の制御によるアルツハイマー病治療戦略

2018 年 11 月 25 日 第36 回日本神経治療学会学術集会 東京

受
1)

井口明優ら

賞

次世代創薬トップリーダー育成国際卓越大学院リトリート

プレゼンテーショ

ン最優秀発表賞 2018 年 2 月 22 日
2)

須藤優喜 2018 年度日本生化学会関東支部例会 優秀発表賞 2018 年 6 月 23 日

3)鈴木崇允 2018 年度日本生化学会関東支部例会 優秀発表賞 2018 年 6 月 23 日

4)須藤優喜 第 37 回日本認知症学会学術集会 学会奨励賞（基礎部門） 2018 年 10 月 13 日

5)根本侑 第 37 回日本認知症学会学術集会

6)富田泰輔 2018 年度島津奨励賞 2018 年 12 月 4 日

学会奨励賞（基礎部門）

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－
255 －

2018 年 10 月 13 日

◆ 医学部附属病院薬剤部 ◆教 授

鈴木 洋史（すずき・ひろし）

1984年東京大学卒、1987年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教授、薬学博士

講 師

高田 龍平（たかだ・たっぺい）

1999年東京大学卒、2004年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教、薬学博士

講 師

本間 雅（ほんま・まさし）

1997年東京大学卒、1999年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学医学部 薬理動態学寄付講座 特任准教授、薬学博士

助 教

雨宮 貴洋（あめみや・たかひろ）

2002年昭和薬科大学卒、2013年東京大学大学院医学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

池淵 祐樹（いけぶち・ゆうき）

2007年東京大学卒、2012年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

大野 能之（おおの・よしゆき）

1997年東京薬科大学卒
前職：帝京大学 医学部附属市原病院薬剤部、薬学博士

助 教

苅谷 嘉顕（かりや・よしあき）

2006年東京大学卒、2011年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

黛 知子（まゆずみ・ともこ）

2006年東京大学卒、2008年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了、薬学修士

助 教

山梨 義英（やまなし・よしひで）

2005年東京大学卒、2010年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

－257－
－
256 －

研究の概要薬物の適正使用には科学的根拠が求められ、薬物と相互作用する生体内因子の理解が必要不可欠である。ここでいう生体内因子には薬効標的、副作用標的に加え、薬物の吸収、代謝、分布、排泄に関わる輸送体や酵素などあらゆる相互作用因子が相当する。しかし、既に臨床で用いられている薬物ですら薬効標的、副作用標的の不明なもの、体内動態主要支配因子の定量的な議論が不十分なものが多く存在し、薬物の適正使用を行っていく上では解決されるべき問題点として残されている。
また、治療法そのものが確立されていない疾患も未だ多く存在し、それら疾患においては発症機構の解明、薬効標的の探索などの基礎研究が急務である。さらには、各生体要素の分子レベルでの機能と、生命活動全体において果たしている機能の関係は、単純な一対一対応では理解できないことが判ってきており、薬物と単一標的分子の関係のみの考慮では臨床効果を評価・予測する上では不十分である。最終的には、薬剤、標的分子を取り巻く他の多種分子がどのように組み上がって全体を構成し、どこに位置して機能し、全体としてどのように動作しているのかを明らかにする必要があり、これはすなわち生命活動を「システムとして理解」することに対応している。以上の共通理念のもと、薬剤部においては、ここ数年にわたり、種々疾患領域において薬効標的・副作用と想定される複数候補分子の中から、最も密接に関連する標的分子を同定する、あるいは創薬段階の初期において、発現しうる効果・副作用を包括的に予測するなど、現在では未だ解決困難な問題点に関して、システム薬理学の手法を用いて解決することを目指して研究を行っている。一方で、日常の臨床現場で用いられている薬物の用法・用量の最適化に関する研究、あるいは薬物相互作用に関する網羅的かつ定量的な情報提供法の確立に向けた研究も継続して行なっており、科学的根拠に基づいた薬物療法支援として既にその一部は臨床にフィードバックされて活用され始めている。上記のように、薬剤部における研究と業務の相互循環の体制が確立しつつあるといえる。
以下に、薬剤部で行われている個々の研究テーマについて具体例を示す。
１．尿酸・コレステロール・脂溶性ビタミンなどの生体内輸送を制御する分子メカニズムを解明し、それらの統合的理解に基づく生活習慣病治療法の確立を目指した研究
生体内には数多くの輸送体（トランスポーター）が存在し、各々が特異的な輸送基質の認識性や組織発現・細胞内局在を有することにより生理機能を発揮している。薬剤部研究室では、尿酸・コ
レステロール・脂溶性ビタミンなどの内因性物質の輸送を担うトランスポーターに着目し、分子生
物学的・細胞生物学的手法や各種動物モデルを用いた基礎研究と診療情報やヒト検体を用いた臨床研究の両側面から解析を進めている。個々のトランスポーターの新たな生理基質・生理機能や発現調節機構を明らかにするとともに、得られた知見を統合的に理解し生体を一つのシステムとして捉えることにより、新たな生活習慣病治療法を確立することを目指し研究を行っている。具体的な研究対象としては、脂質の恒常性維持において重要な役割を果たす胆汁脂質（胆汁酸・リン脂質・コ
レステロール）の胆汁排泄を担い、種々の遺伝性疾患の原因遺伝子であるトランスポーター群（BSEP/ABCB11、MDR3/ABCB4、ABCG5/G8（Yamanashi Y, et al., Gastroenterology, 2011 など））
や、脂質異常症治療薬エゼチミブ（ゼチーア）の薬理標的であり、消化管上皮細胞刷子縁膜・肝細胞毛細胆管膜を介した脂溶性物質の吸収に働く Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）（Takada T, et al.,Science Translational Medicine, 2015 など）、尿酸の生体外への排出を担い、高頻度に見られる遺伝子
－258－
－
257 －

多型が血清尿酸値や痛風発症リスクに大きな影響を与えることが明らかとなった BCRP/ABCG2（Matsuo H, et al., Science Translational Medicine, 2009; Ichida K, et al., Nature Communications, 2012など）などが挙げられる。
２．骨吸収・骨形成に関わるシグナル分子の動的制御メカニズムを解明し、それらの統合的理解に基づく骨代謝疾患治療法の確立を目指した研究
骨は成長が終わってからも、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成を受けて絶えず代謝され、このバランスの破綻が様々な骨代謝疾患の原因となる。生体における骨吸収レベルを最終的に決定する Receptor Activator of NF-κB (RANK) ligand (RANKL) は、2011 年以降の研究から、骨芽細胞が骨基質内に埋め込まれることで分化に至る骨細胞が主要な供給源であることが明らかにされ、薬剤部研究室においても、生体内の環境を模した骨細胞と破骨前駆細胞の共培養によって効率的に成熟破骨細胞への分化が促進されることを見出している （Honma M, et al., J Bone Miner Res, 2013）。一方で、細胞内での RANKL の緻密な局在制御機構 （Kariya Y, et al., J Bone Miner Res, 2009 など） を踏まえると、骨芽細胞における生理的な役割には疑問が残されていた。薬剤部研究室では、①成熟した破骨細胞からは
RANK を搭載した細胞外膜小胞が分泌され、②骨芽細胞に発現する RANKL を介して細胞の分化・石灰化を促進するシグナルを発生させることを明らかにした （Ikebuchi Y, et al., Nature, 2018）。従来はリガンド分子としての機能が知られていた RANKL が、シグナルの受容体としても機能する双方向性のシグナル分子であることが明らかとなった初めての報告であり、骨吸収から骨形成への円滑なカップリングを担う因子の一つであることが示唆された。RANKL を介して骨芽細胞に入力されるこのシグナルは、③複数の RANKL
分子を空間的近傍に集積・架橋されることがトリガーとなって発生することに着目し、さらに、④RANKL への結合性を有する抗体分子を改変することで、骨吸収に対する抑制能と骨形成の促進活性を併せ持つバイ
ファンクショナルな生物学的製剤の開発を試みている。骨粗鬆症に対する第一選択薬であるビスフォスフォ
ネート製剤などは、長期的な骨吸収の抑制に伴い骨代謝回転が停滞し、顎骨壊死等の重篤な副作用リスクを高めることが問題として指摘されており、この克服に繋がることが期待される。
３．創薬段階で意図しなかった分子に対する作用を包括的に考慮した、分子標的抗がん剤の薬理・
毒性発現メカニズムの定量的理解と、臨床応用および新規創薬手法の確立を目指した研究
2000 年代に入り、抗 Her2 モノクローナル抗体トラスツズマブが転移性乳がんの治療薬として発売されたのを皮切りに、新しい分子標的薬が続々と上市され、がん薬物療法は長足の進歩を遂げている。特に近年、種々のチロシンキナーゼ阻害作用を有する小分子化合物（TKI）が数多く開発され、従来の治療成績を大きく凌駕する成果があげられており、現在も多数の TKI に関して臨床開発が進行中である。一方、TKI においては、抗体医薬で得られる極めて高い標的選択性を達成することは難しく、実際には開発段階で想定された標的以外のキナーゼ分子に対しても阻害プロファ
イルを有する（オフ・ターゲット）ことが明らかとなってきており、これが薬効の延長線上で捉えられない副作用発現プロファイルの違いにつながる可能性が指摘されている。薬剤部研究室ではこれまで、臨床用量での血漿中非結合型薬物濃度プロファイルと、ヒト・キナーゼに対する網羅的阻
害プロファイルを基に、臨床使用した際の作用・副作用の発現プロファイルの予測を目指した検討を行ってきた。これらオフ・ターゲット阻害の特徴として、プライマリ・ターゲットと比較して阻害が弱く、臨床における血中濃度範囲で阻害率が大きく変動し得るという点があり、副作用発現の
－259－
－
258 －

個人差に繋がる可能性もあることから、将来的には個別化医療への展開も目指している。例を挙げると、EGFR を薬理標的とする TKI で非小細胞肺癌に対する治療に用いられるゲフィチニブとエルロチニブに関して、エルロチニブ治療群で発症頻度の高い副作用である皮膚障害に着目して検討を進めた。その結果、エルロチニブのオフ・ターゲットとなっている STK10 の阻害によってリンパ球の活性化が生じ、皮膚障害が増悪するというメカニズムが明らかとなっている。この他の複数のTKI に関しても包括的に検討を進めており、いくつかの毒性標的キナーゼに関する基礎研究結果に関しては臨床への応用を意図した臨床研究を開始する段階にあり、臨床・創薬への実用化を目指している。
４．大規模オミクス解析を用いて、薬物の副作用発現に関わる分子メカニズムを解明し、それらの定量的な理解に基づく副作用発現の予防・治療法の確立を目指した研究
医薬品の候補化合物を見つけ、開発を開始してから上市に至るまでの成功確率は 0.13%と極めて低く、また臨床開発を開始した後の成功確率も 1 割程度に過ぎない。この効率の悪さの主要な原因
として、毒性・副作用の発現があげられる。2000 年の調査では、臨床開発中断の原因の半分以上は、薬理効果と安全性・毒性のバランスが期待と異なるためとされ、毒性予測の精度が低いことがボトルネックとなっているのが現状である。また上市後でも、トログリタゾンのように薬物自体の毒性が問題となり市場から撤退された薬物、あるいはセリバスタチンのように、薬物相互作用という
薬物動態上の問題が安全性の懸念となり市場から撤退された薬物もあり、その損失は多大である。
特に、薬物自体の有する本質的な毒性としては、発生頻度が他に比べて高く、かつ予測が難しいた
めに、医薬品開発上最も問題となる肝毒性が挙げられるため、薬剤部研究室ではこの点に焦点を当てた研究を継続的に進めている。これまでに薬物誘発性肝障害発症患者で見出された種々リスク因
子を事前にラット個体あるいは培養肝細胞に負荷しておくことで、薬剤単独、あるいは過去に提唱されているアダクト生成を指標とした評価方法に比べて、精度良く各薬剤の特異体質性肝障害誘発リスクの評価が可能となることを確認している。入院患者のカルテ調査を進めるとともに、事前リスク因子が薬物と協調して障害を惹起する分子メカニズムについての解明も並行して行なっている。
５．薬剤部の業務研究
臨床における薬剤師の重要な業務として、医薬品情報の提供が挙げられるが、特に近年では、日々膨大な量の医薬品情報が報告されており、情報過多の状況となっている。そのため、薬剤師には膨大な医薬品情報の品質を正確に評価し、本質を見極め、臨床に還元できる形で再構築して提供することが求められている。このことを念頭に、薬剤部においては、チトクロム P450（CYP）を介した薬物相互作用の情報提供に関する研究、急性期病棟における薬物の投与量設計に関する研究をはじめとして、幅広い業務研究を実施している。
CYP の阻害及び誘導は臨床上も重大な問題であるが、組み合わせが膨大であるが故に網羅的な予測は困難であり、添付文書の記載も臨床において相互作用に適切に対処するには質量ともに不十分であることから、FDA が新しいガイダンスを発表するなど、世界的にも注意喚起の改善の試みが盛んである。そのような背景から、薬剤部では少数の臨床試験の結果から 3 つの本質的なパラメー
ター、すなわち原因となる CYP 分子種の経口クリアランスに対する代謝寄与率（CR）、阻害剤の活性阻害率（IR）および誘導剤によるクリアランス増加（IC）を抽出し、多数の CYP3A4, 2D6, 2C9
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の基質と阻害剤、さらに CYP3A4 の誘導剤の組み合わせで、AUC の変化率を予測し、実際の相互作用試験による報告値と比較したところ、予測精度は非常に良好であった。さらに、この方法で予測された相互作用の AUC 変化の程度と、日本、米国、英国の医薬品添付文書の相互作用の注
意喚起の程度とを比較検討した結果、相互作用を生じる組み合わせが、添付文書に記載されていない、相互作用の程度の判別基準が不明確である、などの可能性が示された。そこで我々は、薬物相互作用による薬物動態の変化と安全域を考慮した網羅的な注意喚起がなされるべきであると考え、PISCS (Pharmacokinetic interaction severity classification system) を提案した。PISCS は東大病院における医薬品情報提供に応用しており、この取り組みは国内外で注目を集めている。
また、急性期病棟でよく施行される持続血液濾過透析導入時の抗菌薬の投与量についても、現状
では経験的な投与量が用いられ、血中濃度コントロールに難渋するケースも多い。そこで薬剤部では、臨床データの詳細な解析を行うことで、持続血液濾過透析による薬物クリアランスは透析液流量と薬物のタンパク結合率から精度よく予測できることを見出した。
さらに、この予測法に基づき、持続血液濾過透析導入時の論理的な抗菌薬投与量ノモグラムを作成し、実臨床における情報提供に応用している。これらの成果や取り組みは、学術論文をはじめ各種学会や総説で発表され、大きな注目を集めている。
一方で、薬剤師による薬剤関連業務の質的向上を目指した研究も精力的に行っている。チーム医療においては、薬剤師には薬剤の適正使用に対してより本質的かつ積極的に貢献することが求められている。そこで、薬剤部ではチーム医療において薬剤師が副作用の早期発見・発生防止に貢献している事例の収集・解析をはじめ、医療において薬剤師がその能力を発揮するために必要となる対応策の提言、および今後の薬剤業務の中心となるべき 6 年制課程の薬学生に対する長期実務実習のあり方に関する調査研究などの一連の調査研究を厚生労働省科学研究費補助金の補助を受け実施してきた。さらには、薬薬連携を目指した薬歴情報共有システムの開発や、抗悪性腫瘍薬調製時に問題となる調製者の被曝に関する定量的解析と防御法の開発など、薬剤関連業務の改良を志向した研究も積極的に展開している。

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教育の概要医学部附属病院薬剤部では、薬学部をはじめとして、医学部医学科、医学部健康総合科学科において以下のような講義および実習を実施している。
１．薬学部・薬学系研究科
１-１ 薬学部
薬学部学生を対象として「医療薬学」（薬学科、薬科学科ともに必修）の講義を担当した。ここでは、医療の中での薬学について習得することを目標に、医療制度、医薬品の有効性と安全性、薬剤師の業務（調剤、製剤、病棟活動）、 重要な疾患に対する薬物治療、臨床薬物動態学、薬物相互作用などについて講義した。また、薬学実務実習では、遺伝子多型に基づく個別化医療について理解を深めることを目的として、10 月～11 月の４日間に自身の口腔粘膜より抽出したゲノム DNA を材料としてアルコールデヒドロゲナーゼおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼの遺伝子多型判定を実施した。この実習を行うことにより、微量の生体試料からのゲノム DNA 抽出と増幅を行う技術の習得、多型判定結果の解釈に関する知識の習得、さらには臨床研究を実施する上で必要な倫理的配慮・個人情報保護に関する考え方の習得も可能である。また、病院薬剤部の担う薬剤師教育の重要性は、平成 18 年度より開始した薬学部 6 年制教育への移行によりますます高まっているため、この点についても積極的な教育業務を展開している。長期実務実習として、東京大学、東京薬科大学、昭和薬科大学、星薬科大学、武蔵野大学、慶應義塾大学、東京理科大学からの薬学部実習生に対し、2.5 ヶ月間の現場教育を行った。
１-２ 薬学系研究科
大学院では、講義「基礎薬科学特論 IV」（S1 および S2、２単位、毎年開講）、クリニカルサイエンス
特論（S1 および S2、２単位、毎年開講）、医療薬学特論（A1 および A2、２単位、隔年開講）を分担で担当している。
１-３ 研究室所属学生
薬剤部配属の学生に対しては、研究セミナーや文献紹介セミナーを通じて最新の研究動向や基礎学力の向上を図ると同時に、研究を進めるために必要となる論理的思考法やプレゼンテーション能力を獲得するための教育を行っている。さらに、薬剤部職員による実務検討会やコロキウムなどを通して医療薬学の現場を学ぶことにより、薬学を臨床に適用していくための応用学力も身につけることとなる。
薬剤部研究室出身の卒業生は、薬剤師として臨床に知識を還元するだけでなく、十分な基礎研究の経験、医療現場で薬学教育を受けた経験を活かし、病院や大学のアカデミアポストで教育・研究を継続するケース、製薬企業における研究・開発部門や厚生労働省、文部科学省、特許庁などの官公庁に進むケースなども多く、幅広い分野で活躍している。

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２．医学部・医学系研究科
医学部医学科学生の教育としては、５・６年次医学部臨床実習の一部として、３日間の臨床薬剤学実習を実施し、適正な処方設計とリスクマネジメントなど薬物療法を実践するために必須な知識を教育している。医学系研究科大学院生に対しては、「病因・病理学」の選択講義を担当し、薬物療法に関する基礎知識、特に臨床的に重要な薬物動態学的、薬力学的な考え方を教育している。また、医学部健康総合科学科学生に対しては、必修講義「薬理学・毒性学」の臨床薬物動態学を担当している。さらに、初期教育の一環として、教養学部１年生を対象に前期の週一回夕方 90 分×３
回に渡りゼミを担当し、薬剤部での研究・業務について見学・講義を行なっている。

自己点検・評価
薬剤部は薬学の基礎と臨床応用の接点に位置しており、医療における薬学の応用を常に課題として考えている。臨床での薬物療法においては、効果を最大限に、副作用を最小限にすることが目標となるが、この目標の達成には薬学を基盤とした科学的根拠が必要である。このような最適な薬物療法を裏付ける研究が Evidence-Based Medicine（EBM）に必要不可欠と考え、研究を進めている。
研究内容は、従来からの pharmacokinetic / pharmacodynamic (PK/PD) 解析および薬物動態関連遺伝子多型と医薬品の薬効・副作用発現の個人差に関する研究に加え、遺伝性疾患の発症機構解析、
脂質代謝、尿酸代謝および骨代謝機構の解析と創薬・個別化医療への応用研究を進めている。倫理委員会の承認のもと、患者血液サンプル等を利用した様々な研究が進行中である。
薬剤師の日常業務と密接した医薬品情報提供に関する研究においては、ここ数年取り組んできた
薬物相互作用の網羅的予測に関する研究が学術的に国内外から高く評価され、シンポジウム等で多数の依頼講演を行なっている。さらに、東大病院における医薬品に関する情報提供にも利用され、その成果は着実に実務へと還元され始めている。

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＜原著論文＞(1)

Ikebuchi Y, Aoki S, Honma M, Hayashi M, Sugamori Y, Khan M, Kariya Y, Kato G,
Tabata Y, Penninger JM, Udagawa N, Aoki K, Suzuki H. Coupling of bone resorption andformation by RANKL reverse signalling. Nature. 2018;561:195-200.

(2)

Kusunoki T, Nakagawa H, Tsukamoto M, Toyoda Y, Kamiya K, Okada H, Hara S,
Hatakeyama K, Furukawa M, Ikeda K. Possible association between middle earcholesteatoma and a single nucleotide polymorphism 538G>A in ABCC11, a humanearwax type determinant. J Mol Genet Med. 2018;12:362.

(3)

Nakagawa H, Toyoda Y, Albrecht T, Tsukamoto M, Praetorius M, Ishikawa T, Kamiya K,
Kusunoki T, Ikeda K, Sertel S. Are human ATP-binding cassette transporter C11 andearwax associated with the incidence of cholesteatoma? Med Hypotheses. 2018;114:19-22.

(4)

Nakamura M, Fujita K, Toyoda Y, Takada T, Hasegawa H, Ichida K. Investigation of thetransport of xanthine dehydrogenase inhibitors by the urate transporter ABCG2. Drug

Metab Pharmacokinet. 2018;33:77-81.
(5)

Takada T, Yamamoto T, Matsuo H, Tan JK, Ooyama K, Sakiyama M, Miyata H,
Yamanashi Y, Toyoda Y, Higashino T, Nakayama A, Nakashima A, Shinomiya N, Ichida K,
Ooyama H, Fujimori S, Suzuki H. Identification of ABCG2 as an exporter of uremic toxin
indoxyl sulfate in mice and as a crucial factor influencing CKD progression. Sci Rep.
2018;8:11147.

(6)

Tashiro Y, Sakai R, Hirose-Sugiura T, Kato Y, Matsuo H, Takada T, Suzuki H, Makino T.
Effects of Osthol Isolated from Cnidium monnieri Fruit on Urate Transporter 1.

Molecules. 2018;23.
(7)

Yamanashi Y, Takada T, Suzuki H. Associations between lifestyle-related diseases andtransporters involved in intestinal absorption and biliary excretion of cholesterol.

Biological & Pharmaceutical Bulletin. 2018;41:1-10.

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＜総 説・解 説＞(1)

羽田敬宏, 雨宮貴洋, 阿部敏秀, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション，ミケルナ配合点眼液. スズケンメディカル. 2018;21:11-12.

(2)

荻上尚樹, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, デュラグルチド.
スズケンファーマ. 2018;21:2-5.

(3)荻上尚樹, 大野能之. 【"なぜ?""なに?"がサクッとわかる!新人スタッフのための血液透析のぎ
もんQ&A40〜治療・原理編〜】 そのほかの血液透析にまつわるQ&A 透析中に投与する薬にはどんなものがあるの? 透析ケア. 2018;24:346-47.

(4)

荻上尚樹, 大野能之. 【"なぜ?""なに?"がサクッとわかる!新人スタッフのための血液透析のぎ
もんQ&A40〜治療・原理編〜】 血液透析とその原理にまつわるQ&A 血液透析で補えない
腎臓のはたらきはどうしているの? 透析ケア. 2018;24:309.

(5)

山口諒, 笠原英城. プレアボイド広場 プレアボイド様式３「薬物治療効果の向上」症例につきまして. 日本病院薬剤師会雑誌 2018;54:544-46.

(6)苅谷嘉顕, 本間雅, 鈴木洋史. システムファーマコロジー手法による医薬品副作用の予測. ファルマシア. 2018;54:415-9.

(7)

山口諒. 周術期の薬剤管理. 脊椎脊髄ジャーナル. 2018;31:303-10.

(8)山口諒, 森屋恭爾. 感染症治療薬 抗ウイルス薬の使い方. 薬学生・薬剤師レジデントのための 感染症学・抗菌薬治療テキスト 改訂第2版. 2018:430-61.

(9)

篠原利典, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, デノスマブ. ス
ズケンファーマ. 2018;21:2-5.

(10) 秋下雅弘, 荒井美由紀, 池端幸彦, 印南一路, 大井一弥, 勝又浜子, 北澤京子, 斎藤嘉朗, 島田
光明, 林昌洋, 伴信太郎, 樋口恵子, 平井みどり, 松本純一, 水上勝義, 溝神文博, 美原盤, 三宅智, 山中崇, 大木一正, 大野能之, 桑田美代子, 清水恵一郎, 高瀬義昌, 仲井培雄, 永井尚美,
浜田将太, 木村丈司, 小島太郎, 近藤悠希, 那須いずみ, 松村真司, 高齢者医薬品適正使用検討会, 高齢者医薬品適正使用ガイドライン作成ワーキンググループ. 高齢者の医薬品適正使用の指針 (総論編). 診療と新薬. 2018;55:45-76.
(11) 小久江伸介, 大野能之. 院内医薬連携システムとその効果. Pharma Medica. 2018;36:35-39.
(12) 小 久 江 伸 介 , 大 野 能 之 . そ れ ぞ れ の ポ リ フ ァ ー マ シ ー 対 策

大学病院. 月刊薬事.

2018;60:70-74.
(13) 小池尚弘, 雨宮貴洋, 阿部敏秀, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, デノスマブ. スズケ
ンメディカル. 2018;21:11-12.
(14) 小林昌宏, 尾田一貴, 山本武人, 猪川和郎, 浜田幸宏, 辻泰弘. TDMに関連した臨床研究の進め方とポイント. TDM研究. 2018;35:1-12.
(15) 大野 能. 審査報告書から見る新薬の裏側 (第22回) プレバイミス錠・プレバイミス点滴静注(レテルモビル). 薬事. 2018;60:3014-18.
(16) 大野能之. 現場で活かす薬物相互作用の知識 in vivo情報からのCYPの阻害及び誘導による薬物相互作用の定量的予測と臨床現場での応用

pharmacokinetic interaction significanceclassification system (PISCS) の提案. 薬学雑誌. 2018;138:337-45.
(17) 大野能之. 審査報告書から見る新薬の裏側 (第16回)
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マヴィレット配合錠 (グレカプレビル

水和物/ピブレンタスビル). 薬事. 2018;60:1138-42.
(18) 大野能之. 【病気とくすり2018 基礎と実践 expert's guide】薬物動態と相互作用-基礎と実
践- 薬物動態パラメータの見方・考え方. 薬局. 2018;69:2162-64.
(19) 大野能之. 【病気とくすり2018 基礎と実践 expert's guide】薬物動態と相互作用-基礎と実
践- 薬物相互作用マネジメント実践のポイント. 薬局. 2018;69:2165-66.
(20) 大野能之. 新薬くろ〜ずあっぷ(第207回) アメナリーフ錠 200mg (アメナメビル). 調剤と情報. 2018;24:1641-47.
(21) 大野能之, 小久江伸介. 【高齢者におけるポリファーマシーの課題と対策】 ポリファーマシーに対する薬剤師の関わりと電子カルテを利用した医薬連携システム. Geriatric Medicine.
2018;56:423-27.
(22) 大野能之, 樋坂章博, 岩本卓也, 木村丈司, 百賢二, 米澤淳, 伊藤清美, 日本医療薬学会学術第一小委員会. 医療現場における薬物相互作用へのかかわり方 新しいガイドラインと医療現場でのマネジメント. 医療薬学. 2018;44:537-45.
(23) 中村旭, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, エボロクマブ. ス
ズケンファーマ. 2018;21:2-5.
(24) 中島遥, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, シクロスポリン.
スズケンファーマ. 2018;21:2-5.
(25) 田中雄大, 阿部敏秀, 雨宮貴洋, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, PCSK9阻害薬（エボロクマブ）. スズケンメディカル. 2018;21:11-12.
(26) 湯澤薫, 雨宮貴洋, 阿部敏秀, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, シクロスポリン（ネオーラル）. スズケンメディカル. 2018;21:11-12.
(27) 百賢二, 米澤淳, 岩本卓也, 大野能之, 木村丈司, 樋坂章博, 伊藤清美, 日本医療薬学会学術第一小委員会. 医療現場における薬物相互作用へのかかわり方 実験研究および調査研究事例.
医療薬学. 2018;44:559-67.
(28) 豊田真由美, 阿部敏秀, 雨宮貴洋, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, デュラグルチド.
スズケンメディカル. 2018;21:11-12.
(29) 豊田優. Opinion －研究の現場から「バイオ系研究室のイクボス：嬉しかった気遣い」. 実験
医学. 2018;36:129.
(30) 豊田優. 長寿の秘訣は糖質よりも脂肪にあり！？. ファルマシア. 2018;54:814.
(31) 木村丈司, 岩本卓也, 大野能之, 樋坂章博, 百賢二, 米澤淳, 伊藤清美, 日本医療薬学会学術第一小委員会. 医療現場における薬物相互作用へのかかわり方 対応事例・問題点に関するこれまでの報告と特別な背景をもつ患者における薬物相互作用の考え方. 医療薬学.
2018;44:546-58.
(32) 油原直乃, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, ミケルナ配合点眼液. スズケンファーマ. 2018;21:2-5.
(33) 高田龍平. コレステロールと医薬品. 日本栄養士会雑誌（日本栄養士会）. 2018;61:72-5.
(34) 曽根絵梨, Khan M, 能代大輔, 池淵祐樹, 本間雅, 田村幸彦, 菅森泰隆, 鈴木洋史, 宇田川信之, 青木和宏. RANKL結合ペプチドによる骨形成促進メカニズムの検討. 日本骨形態計測学会雑誌. 2018;28(2):S158.
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(35) 本間雅, 池淵祐樹. RANKL逆シグナルによる骨吸収と骨形成の共役. First Author’s. 2018;ライフサイエンス新着論文レビュー.

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＜国際学会での招待講演＞(1)

Takada T, Ichida K, Matsuo H.
Molecular functional analyses of transporters related to “urate transport disorders”.

Joint Conference of the 2nd Asia-Pacific Gout Consortium (APGC) and the 8th Oriental
Gout Forum.
2018年11月16日〜18日;Qingdao, China.
(2)

Honma, M.
Osteoblastic RANKL acts as an osteogenic signal acceptor recognizing vesicular RANK
secreted from osteoclasts.

ASEMV 2018 Annual Meeting.
2018年10月20日〜24日; Baltimore, MA, USA.
(3)

Takada T.
Reverse translational research on membrane transporters.

18th World Congress of basic and clinical Pharmacology (WCP2018).
2018年7月1日〜6日;Kyoto, Japan.

＜社会への貢献＞(1) 研究会の主催
地域薬局の薬剤師を対象とし、調剤技術についての教育・啓蒙、および薬薬連携を目的とした「薬薬連携スキルアップセミナー」の主催（年 6 回程度）
病院内外の薬剤師を対象とした「処方と薬の情報研究会」（シンポジウム）の主催（年 2 回程度）
(2) 実務実習生の受け入れ
薬学部 6 年制教育の一環として、2.5 ヶ月間の実務実習生を受け入れている（年間 4 期）
(3) 研修生の受け入れ
卒後教育として、薬剤師免許取得者を対象とした半年間の研修生を受け入れている

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◆ 医薬品評価科学教室 ◆客員教授 藤原 康弘（ふじわら・やすひろ）（国立がん研究センター執行役員 企画戦略局長 を併任）
1984 年 広島大学医学部卒、医学博士

准教授

小野 俊介（おの・しゅんすけ）

1987 年 東京大学薬学部卒、1989 年 同大学大学院薬学系研究科修士課程修了、1996 年 ハーバード大学公衆衛生大学院修士課程修了、前・厚生労働省医薬食品局、薬学博士

研究の概要
医薬品評価科学講座は、平成 16（2004）年 4 月に薬学系研究科に設置されて以来、大学院・薬学部学生のみならず、広く社会人をターゲットとした医薬品評価科学の教育・研究に取り組んでいる。
本講座の目的は、医薬品そして医薬品研究開発に関係する技術の社会的価値を考えるための理念（principle）と倫理（ethics）を明確に示しつつ、現実の諸問題に対して社会科学的なアプローチを行い、医薬品評価をめぐる社会の構造を明らかにすることである。この目的を達成するため、新薬の研究開発、承認審査、そして患者への使用に至るあらゆる局面に、分析目的に応じた適切な科学の考え方・手法を適用する。医薬品領域の実践的な研究により、ますます複雑さを増す医薬品をめぐる社会的課題の全貌を把握し、自らの視座とその限界を自覚しながら適切な対応を提案することができる人材の育成を目指す。
本講座の研究は、医薬品の価値、研究・開発・規制の諸相の活動をモデル化し、検討すべき仮説を設定した上で、現実のデータによって実証分析を行い、結果の解釈を行うという社会科学の基本的なスタイルをとる。すなわち医学・薬学領域において自然科学と社会科学を融合させる試
みに取り組んでいる。こうした研究の性格を反映して、本講座の研究成果は論文等の形で公表されるだけでなく、専門家が参加するシンポジウム、政策論議の場、メディア等においても事実

図 1 添付文書の改訂と市販前・市販後の情報量（模式図）

を伝える基礎資料として広く活用されている。
狭義の医学・薬学の枠を超えた幅広い研究テーマに取り組むため、学内外の研究・行政機関等（日本製薬工業協会等）の研究者、実務担当者と共同で研究・教育を実施している。
本講座でこれまで取り組んできた研究課題の例は次のとおりである。
(1) 薬事関連行政のパフォーマンス評価に関する研究（承認審査の効率の評価等）(2) 医薬品の副作用と安全性に関する措置の発生に関する研究
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医薬品の添付文書改訂と市販前、市販後の情報仕組みの解析（図１）。
(3) 医薬品開発のグローバル化と日本における治験実施に関する研究
三極で着手されている治験は、欧米に比べて少ない。日本企業を含むグローバル企業は、
グローバル開発の着手時期の選択を経済的な合理性のもとで行っているという仮説を検討している。
(4) ドラッグラグに関する研究(5) 医薬品評価における地域差（人種差、評価者の差、規制の違い等）の研究(6) 薬価の設定根拠に関する研究(7) 世界の臨床試験の実施状況と関係する地政学的な要因に関する研究(8) いわゆるリスクベネフィットに関する評価方法の妥当性に関する研究(9) 日米の添付文書の構成・内容を決定する要因に関する研究

教育の概要
本講座は設立以来、多数の卒業研究生（４年制、６年制）、修士・博士課程の学生、海外からの研究生、社会人研究生を受け入れている。教室における定例セミナー、教員との定期的な対面指導、書面指導（宿題）を介して、医薬品規制・開発領域の法律・ガイドラインに関する単なる外形的な知識・ノウハウではなく、社会科学の学問体系（計量経済学、ミクロ経済学、厚生経済学、ゲーム理論、社会学、論理学など）の包括的な理解を目指した教育指導を行っている。 講義の形では、大学院講義、医薬品評価科学レギュラーコース（RC）を学内外の多数の学生、実務家、専門家、研究者に提供してきた（図 2）。本講座で教育・研修を受けた学生・受講生は、製薬企業、医薬品開発支援企業、行政機関（厚生労働省、文部科学省、総務省、経済産業省、農林水産省、医薬品医療機器総合機構）、医療機関、金融機関、コンサルティング企業等で活躍中である。
(1) 大学院講義「医薬品評価科学特論」（冬学期）
平成 17 年度に開講し、平成 30 年度で 14 期目を迎えた。全 15 回程度の講義を通じて、新薬研究

図2
医薬品評価科学講座の教育プログラム

開発・承認審査の学問的背景となる薬効評価の理論及び方法、新薬研究開発の最前線の状況、意思決定科学の応用等についての理解を深めることを目的とする。学内の大学院生のみならず、製薬企
業・公的機関等に所属する社会人も科目等履修生として受講している。
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269 －平成 30 年度の受講者数は約 50 名である。
(2) 医薬品評価科学レギュラーコース（Regular Course, RC）
平成 17 年度に開講し、平成 30 年度は 14 期目となった。新薬研究開発に携わる実務担当者、承認審査業務担当者、アカデミア研究者を対象に、新薬開発のより実践的な知識・ノウハウを教育・訓練するコースを本講座が企画・運営している。
本コースは、製薬企業の実務担当者と規制当局たる厚生労働省・医薬品医療機器総合機構の承認審査担当者が机を並べて共にトレーニングを受けるという貴重な機会を提供しており、受講者からは例年高い評価を受けている。本講座がアカデミアの中立的な立場から医薬品規制に関する研究・教育を実践しているからこそ可能なコースである。医薬品開発に伴う困難な課題を解決するためのディスカッション（グループワーク）も教育手段として用いており、講義だけでは教育が不十分な領域の各人の理解の促進を図っている。
平成 30 年度の受講者数は約 100 名である。
(3) 教室内の教育教室に配属された学生は、医薬品研究開発、承認審査の方法論、計量経済学的なデータ分析方法
について基礎的な訓練を受けた後、さらに臨床試験、経済学、統計学（計量経済学）について学習
し、与えられた研究テーマについて教員の密接な指導の下で調査・研究を行う。社会人学生も同様な基礎学習を行いつつ、教員と相談しながら自らテーマを決めて研究を行う。研究室セミナーおよび文献紹介は、毎週木曜日夕方に開催する。
(4) その他主催セミナー等
北里大学薬学系大学院医薬開発学講座との合同セミナーを開催している。社会人学生を含む両講座の全学生が研究の進捗状況について発表を行い、深いレベルでの質疑応答がなされる。

自己点検･評価
本講座の目的は、社会における医薬品や新技術の価値を考えるための基本理念と方法を念頭において現実の諸問題に対する科学的評価を実践し、医薬品をめぐる社会構造を明らかにすること、そして、そうした学問的な取り組みに参加する能力・背景知識を持った人材を社会に供給することにある。この目的達成に向けて着々と研究教育を推進している。本講座には、2018 年 12 月現在、博士課程学生（社会人学生含む）13 名、修士課程学生 3 名、学部生 6 名、研究員 1 名が在籍する。
2018 年 3 月には修士 2 名、学部生 1 名の卒業生を輩出した。このほか、主催する大学院講義、医薬品評価科学レギュラーコース、その他講演会ののべ参加者数が教室設立以来 2,000 人を超えていることからも明らかなとおり、本講座の提供する教育訓練の機会は、医薬品関連企業及び規制当局の人
材育成プログラムの中に広く組み入れられている。こうした実績・経験をさらに発展させ、今後も各分野の先端的知識・技術の活用と社会的要請への対応の両視点から、創薬および医薬品評価における高度な意思決定ができる人材の育成を目指して積極的に教育・研究活動を続けていく。

－270－
－
270 －

学 術 論 文
1.

Reina Kaneko, Kota Sano, and Shunsuke Ono. Heterogeneity of clinical trials for antihypertensive drugs
in Japan: exploratory analysis of confirmatory phase 3 trials used for marketing approval.
Clinical Pharmacology & Therapeutics 2018; 104(1): 120-129. DOI: 10.1002/cpt.922

2.

Tadashi Toki and Shunsuke Ono. Spontaneous reporting on adverse events by consumers in the UnitedStates: An analysis of the Food and Drug Administration adverse event reporting system database.
Drugs – Real World Outcomes 2018; DOI:10.1007/s40801-018-0134-0

3.

Tohru Takebe, Ryoka Imai, and Shunsuke Ono. The Current Status of Drug Discovery and Development
as Originated in US Academia: The Influence of Industrial and Academic Collaboration on Drug
Discovery and Development. Clinical and Translational Science 2018; doi.org/10.1111/cts.12577

総 説 ・ 解 説1.

医薬品の分類は妥協の産物（連載第 20 回）. 小野俊介. へるすあっぷ 21 2018; 399: 36-37.

2.

英語の問題（連載第 21 回）. 小野俊介. へるすあっぷ 21 2018; 400: 36-37.

3.

薬のプロにできること、できないこと（連載第 22 回）. 小野俊介. へるすあっぷ 21 2018;
400: 36-37.

著
1.

書

小野俊介 他（共著）. 薬学部. In: 大学事典. 平凡社（東京）; 2018:

学会発表・講演1.

Tadashi Toki, Shunsuke Ono. Adverse event reporting by consumers in the United States.
18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology. 2018.7.4, Kyoto.

2.

Tomoko Kawamura-Okubo, Shunsuke Ono. Conducting local dose-finding studies may help reduce
post-marketing drug-related deaths. 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology.
2018.7.4, Kyoto.

3.

劉丹妮, 小野俊介. 米国・欧州・日本・中国の新薬承認申請のタイミングと企業戦略の関係に関する研究. 日本薬学会レギュラトリーサイエンス部会第 4 回若手フォーラム. 2018.9.15, 東京.

4.

岩渕康太, 小野俊介. 高齢者への薬剤投与に関する医薬品添付文書記載内容の分析. 日本薬学会レギュラトリーサイエンス部会第 4 回若手フォーラム. 2018.9.15, 東京.

5.

赤木克行, 小野俊介. 抗悪性腫瘍剤の第 3 相試験の成功確率に関する研究. 日本薬学会レギュラトリーサイエンス部会第 4 回若手フォーラム. 2018.9.15, 東京.
－－271－271 －6.

山田厚子, 小野田美代子, 北野義晴, 小野俊介 他. 新医薬品の審査状況に関するアンケート.
第 8 回レギュラトリーサイエンス学会. 2018.9.8, 東京.

社会への貢献
医薬品研究開発のエキスパート向けに医薬品研究開発、評価、承認審査に求められる高度な概念知識に関する出張講義（全 10 回からなる講義シリーズ）を 2012（平成 24）年から実施している。
これまでに医薬品企業・開発支援企業 26 社（延べ数）において、延べ 500 人以上に対して講義を行った。複雑化・多様化する規制・ビジネス環境において必須の背景知識であるにもかかわらず、
通常の薬学・医学の教育では系統的に学ぶことが困難な倫理、経済学、不確実性・統計学、交渉・ゲーム理論、論理学・分析哲学などにおける重要な概念が医薬品・医薬品評価の現実のビジネスといかに関わっているか、それらの概念を適用することでどのような問題が解決可能となるか（あるいは解決不可能であることが分かるか）を、豊富な実例を用いて初学者にも分かりやすく解説する。
医薬品研究開発や規制に関する単なるノウハウや実務的知識の提供とは一線を画した別次元の「社会人向けリベラルアーツ教育」の実践であり、日本の医薬品産業界の多様な人材の知的底上げを図るための自主的な試みとして企業の人事・研修担当から好評を得ている。2018 年は中外製薬、武田薬品工業、YL バイオロジクス、MSD で講義を実施した。
また、東京理科大学、北里大学、千葉大学、城西国際大学（薬学部）においても医薬品評価科学、
医療経済学に関する講義を実施している。

－272－
－
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◆ 育薬学寄付講座 ◆客員教授

澤田 康文（さわだ・やすふみ）

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 51 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了、薬学博士
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任教授

特任准教授

佐藤 宏樹（さとう・ひろき）

兼担（本務：東京大学大学院情報学環 准教授）
平成 14 年九州大学薬学部卒、平成 16 年同大大学院薬学府修士課程修了、博士（創薬科学）
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任助教

特任助教

柳 奈津代（やなぎ・なつよ）

2018 年 10 月から、平成元年東京薬科大学薬学部卒、平成 30 年千葉大学大学院医学薬学府博
士課程修了、博士（医学）
前職：東京大学大学院薬学系研究科 学術支援専門職員

研究の概要
切れ味の鋭い医薬品が次々に上市され、さらに医薬分業が大きく進展する中、医薬品適正使用・
育薬と医療安全の推進がきわめて重要な課題となっている。これらを隘路なく進めるためには、医師・薬剤師・看護師などの医療従事者や、製薬企業の技術者・研究者・実務者、行政担当者、医療サービス提供者、更に医療消費者の果たす役割が大きいことは言うまでもない。
具体的には、市販後の諸問題（医薬品が関係したトラブル、医薬品に対するニーズなど）を的確に捉え、医療現場・製薬現場にフィードバックするとともに、捉えた問題を解決するために、製品を改良したり、医薬品情報を改訂するなどの提案を行うことになる。このような市販後の諸問題に対処する活動は、速やかにかつ確実に実践することが求められている。
一方で、市販後の諸問題に鋭く反応し、問題を解決する能力をもった医療現場、製薬現場などで活動する人材を養成することも不可欠である。そのためには、実際に生じた市販後の諸問題を多く取り入れた実践的な教材を作成するとともに、それを活用した臨場感にあふれる医薬品や処方の適正で的確な評価、更に医療安全に資する研修システムを新たに構築する必要がある。
そこで我々は、市販後の諸問題を的確に捉え、それらを解決するための種々の調査システムを構
築するとともに、当該システムに指導的に参画できる医療現場と製薬現場などの人材を育成することを目的として研究に取り組んでいる。
以下に、我々が取り組んでいる主要な研究テーマを記す。
医薬品適正使用に関する情報、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集・解析・評価・提供
に関する研究真に医療現場のニーズにマッチした研究を行うためにも、また大学で得られた研究成果を医療現場に還元するためにも、大学と医療現場の間の情報交換は必要不可欠である。また、教育面でも、医療現場には臨床事例という教育素材があふれており、これを収集することは大学にとって重要で
－－1－
273 －

ある。さらに、医療現場における教育にも、大学は積極的にかかわって社会貢献を進めていかなけ
ればならない。
これらを実現するためには、医薬品情報や教育コンテンツなどを効率的に収集・解析・評価・提供するためのシステムとプラットフォーム、メディアが必要となる。さらに、それらのシステムから見出された医薬品適正使用上の課題を解決するための育薬研究の推進も重要である。
そこで我々は、医薬品適正使用に関する情報、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集・
解析・評価・提供に関する以下の研究をおこなっている。
(1) 薬局・薬剤師地域コミュニティにおけるヒヤリ・ハット事例収集システムの構築と運用(2) 薬局における医薬品副作用情報収集・解析システムの開発研究(3) 薬局薬剤師によるプレアボイド事例収集システムの構築とそれを用いた研修システムの開発(4) 後発医薬品進化のための市販後情報収集・評価システムと MR 研修システムの構築と運用(5) 高齢者介護・看護における医薬品適正使用・育薬推進システムの構築と運用(6) 一般用医薬品適正使用推進をめざす登録販売者間情報交換・研修システムの構築と運用(7) 健康と病いの語りデータベースからの医薬品副作用情報の収集・解析(8) 医薬品適正使用推進のための患者宅における残薬調査研究(9) 離島・僻地における医薬品適正使用実態調査研究(10) 医薬品・健康食品の有用性・安全性情報ネットワークの構築
a) 臨床事例を活用した医療従事者間情報交換・研修システムの構築と展開
b) 健康食品の有用性・安全性情報ネットワークの構築と展開
c) 患者・消費者を対象とした医薬品情報収集・提供ネットワークの構築とその評価(11) 抗癌剤の適正使用実態とその問題解決のためのシステムの構築a) 経口抗癌剤の適正使用に向けた安全性情報の構築・提供に関する研究b) 医療施設における抗癌剤注射剤調製時の被爆予防のための設備と装備の実態調査(12) 医薬品適正使用及び医療安全推進のための患者服薬指導箋のあり方に関する研究(13) コンピュータによる処方設計・処方鑑査支援システムの構築

教育の概要
当講座は、2004 年 10 月に設立された寄付講座であり、薬学部４年生（2015 年度まで）
・３年生（2015 年度より）を対象に「医薬品情報学」を開講している。特に市販後の薬学、すなわち医薬品適正使用、育薬、医薬品ライフタイムマネジメントなどに関する教育を提供している。このほか、大学院薬学系研究科「基礎薬科学特論 IV」および「社会薬学特論」の一部を担当している。
配属学生としては、本学大学院薬学博士課程１名、修士課程１名、薬学部薬学科（６年制課程）の６年生２名、５年生１名、４年生２名に育薬研究の指導を行った。
社会貢献教育としては、澤田らが九州大学において構築したインターネットサイト（薬剤師間情報交換システム；アイフィス）を、東京大学に異動後も実地に運用することにより、全国の薬剤師（2018 年末現在で約 16,000 名）に対して週一回のメールマガジンを配信し、地域薬剤師教育に貢献している。これに加えて 2005 年からは医師・歯科医師を対象として、医薬品情報提供サービスを開始した。2018 年末現在、全国で約 6,500 名の医師・歯科医師に研修コンテンツを配信してい
－－2－
274 －

る。さらに、澤田らは福岡市内において、10 年間以上にわたり地元薬剤師会と共催で育薬セミナーを毎月２回主催し、地域薬剤師教育に貢献してきた。2005 年からは、東京都文京区においても同様のセミナー「育薬セミナー」を継続してきた（2007 年より、セミナーの主催を特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター（本学教員を中心に 2006 年 8 月に設立された）に移管）。福岡市の会場と文京区の会場に加え、唐津市の会場（2008 年～2013 年）、前橋市の会場（2013 年～）、大阪会場（2014 年～2016 年）をインターネットテレビ会議システムでつないだ遠隔セミナーとして発展的に開催した（各会場の受講者数の合計は約 130 名/回）。また、インターネットを活用した VOD（video on demand）方式によるコンテンツの提供も開始し、全国の薬剤師が自宅のパソコンでセミナーを受講することを可能としている（2018 年開講分の受講者数は約 300 名）。

自己点検･評価
当講座は、2004 年 10 月に設立された寄付講座である。寄付講座設立から 10 年以上が経過し、医薬品情報学研究を大きく発展させてきた。2015 年度より第 3 期がスタートし、講座名をこれまでの医薬品情報学講座から育薬学講座に改称し、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集・
解析・評価・提供に関する研究のさらなる発展を目指している。競争的資金の獲得や製薬企業との共同研究の締結などを進め、研究活動を、順調に推進することが出来たと考えている。
社会貢献活動に関しても、前述のように、特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメン
トセンターと連携して、医療現場の医師、薬剤師を対象に積極的な活動を展開している。これは、当講座の研究成果としての教育・研修システムの社会的実装・社会貢献活動と位置づけることができる。

学 術 論 文1.

Kurimoto F, Hori S, Sawada Y. Differences in how bronchial asthma patients transmit
experience about adverse reactions and usability of inhaled steroids to others: aqualitative focus-group study. Drug Discov Ther. 12(4): 224-232, 2018. doi:
10.5582/ddt.2018.01031

2.

Kimura N, Miki A, Satoh H, Yamazaki H, Sawada Y. The process of surplus medicine
accumulation by elderly Japanese patients with chronic disease: a qualitative study.
Drug Discov Ther. 12(5): 283-290, 2018. doi: 10.5582/ddt.2018.01044

3.

玉木啓文, 佐藤宏樹, 堀里子, 澤田康文. 薬剤師を対象とした PTP シートの外観類似による取り違え要因に関する実態調査.薬学雑誌. 138(10): 1305-1312, 2018. doi:
10.1248/yakushi.18-00021

著
1.

書

澤田康文, 佐藤宏樹, 龍原徹 著.「ポケット医薬品集 2018 年版」, 南山堂（2018.1）

－－3－
275 －

総説・連載1.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 24(1): 141-145, 2018.

2.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 24(3): 414-419, 2018.

3.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 24(4): 561-566, 2018.

4.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 24(5): 742-746, 2018.

5.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 24(7): 1123-1127, 2018.

6.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 24(8): 1260-1266, 2018.

7.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 24(9): 1399-1403, 2018.

8.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 24(11): 1663-1667, 2018.

9.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 24(12): 1814-1819, 2018.

10. 澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 24(14): 2204-2209, 2018.
11. 澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 24(15): 2306-2310, 2018.
12. 澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報. 24(16): 2503-2507, 2018.
13. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 点眼薬に関するトラブル事例(2). 日経ドラッグイン
フォメ-ションプレミアム版. 244: PE30-32, 2018.
14. 澤田康文.ヒヤリハット事例に学ぶ 製剤の形状・包装の類似によるトラブル事例. 日経ドラッグインフォメ-ションプレミアム版. 246: PE30-32, 2018.
15. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 効能・効果の誤認によるトラブル事例. 日経ドラッグイ
ンフォメ-ションプレミアム版. 248: PE30-32, 2018.
16. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 薬を本来の目的以外で使用したトラブル事例. 日経ドラッグインフォメ-ションプレミアム版. 250: PE30-32, 2018.
17. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ ワルファリンの服用に関するトラブル事例. 日経ドラッ
グインフォメ-ションプレミアム版. 252: PE30-32, 2018.
18. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 製剤の形状・包装の類似によるトラブル事例. 日経ドラッグインフォメ-ションプレミアム版. 254: PE30-32, 2018.
19. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり 尋常性乾癬・関節症性乾癬治療薬 オテズラ錠
10mg/20mg/30mg. 日経ドラッグインフォメーション プレミアム版 243: PE30-32, 2018.
20. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり 多発性硬化症治療薬 テクフィデラカプセル 120mg/240mg.
日経ドラッグインフォメーション プレミアム版 245: PE30-32, 2018.
21. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり 便秘型過敏性腸症候群治療薬リンゼス錠 0.25mg. 日経ドラッグインフォメーション プレミアム版 247: PE30-32, 2018.
22. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり 注意欠如・多動症治療薬 インチュニブ錠 1mg/3mg. 日経ドラッグインフォメーション プレミアム版 249: PE30-32, 2018.
23. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり 抗ヘルペスウイルス薬 アメナリーフ錠 200mg. 日経ドラッ
－－4－
276 －

グインフォメーション プレミアム版 251: PE30-32, 2018.
24. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり 抗リウマチ薬 オルミエント錠 4mg/2mg. 日経ドラッグイン
フォメーション プレミアム版 253: PE30-32, 2018.
25. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 事例報告 その 15. ふくおか県薬会報. 344: 39-45, 2018.
26. 澤田康文.「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際(185). ふくおか県薬会報. 344:
33-38, 2018.
27. 澤田康文.「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際(186). ふくおか県薬会報. 345:
32-37, 2018.
28. 澤田康文.「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際(187). ふくおか県薬会報. 346:
35-40, 2018.
29. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈11〉. お薬会報(福井). 184: 37-43, 2018.
30. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈12〉. お薬会報(福井). 185: 9-11, 2018.
31. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈13〉. お薬会報(福井). 185: 12-18, 2018.
32. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈14〉. お薬会報(福井). 185: 19-22, 2018.
33. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈15〉. お薬会報(福井). 185: 23-26, 2018.
34. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈16〉. お薬会報(福井). 185: 27-37, 2018.
35. 澤田康文. 薬局プレアボイド「事例番号 6」. 県薬(奈良). 170: 36-38, 2018.
36. 澤田康文. 薬局プレアボイド「事例番号 7」. 県薬(奈良). 171: 21-23, 2018.
37. 澤田康文. 広島県 モバイル DI 室・事例報告〈18〉. 広島県薬剤師会誌. 267: 81-84, 2018.
38. 澤田康文. 広島県 モバイル DI 室・事例報告〈19〉. 広島県薬剤師会誌. 269: 82-85, 2018.
39. 澤田康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈55〉. 薬苑(山形). 65(2):14-19, 2018.
40. 澤田康文. 日薬モバイル（動く）DI 室事業・山形事例報告〈15〉. 薬苑(山形). 65(3): 1012, 2018.
41. 澤田康文. 高齢者医療の心得－薬物治療への心得. RECRUIT DOCTOR'S CAREER. 37(5): 8-9,2018.
42. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(69). 医
薬ジャ-ナル. 54(1): 152-158, 2018.
43. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(70). 医
薬ジャ-ナル. 54(2): 350-356, 2018.
44. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(71). 医
薬ジャ-ナル. 54(3): 142-148, 2018.
45. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(72). 医薬ジャ-ナル. 54(4): 152-158, 2018.
46. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(73). 医薬ジャ-ナル. 54(5): 160-166, 2018.
47. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(74). 医薬ジャ-ナル. 54(6): 160-166, 2018.
－－5－
277 －

48. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(75). 医薬ジャ-ナル. 54(7): 160-166, 2018.
49. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(76). 医薬ジャ-ナル. 54(8): 154-160, 2018.
50. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(77). 医
薬ジャ-ナル. 54(9): 2094-2101, 2018.
51. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(78). 医
薬ジャ-ナル. 54(10): 168-173, 2018.
52. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(79). 医
薬ジャ-ナル. 54(11): 160-166, 2018.
53. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く(80). 医
薬ジャ-ナル. 54(12): 150-155, 2018.

社会への貢献薬剤師卒後研修、医療従事者向け情報提供
・育薬セミナー 2018（会場型：東京、福岡、群馬の 3 会場をテレビ会議システムでつないで同時開催）、2 回/月・育薬セミナー 2018（e-learning 型）、24 回配信/年
・医薬品情報提供誌（DLM ジャーナル）の執筆・編集、2 回/月・インターネットを介した薬剤師間情報交換システムにおける情報提供、1 回/週・インターネットを介した医師向け医薬品情報提供システムにおける情報提供、1 回/月・インターネットを介した登録販売者向け医薬品情報提供システムにおける情報提供、隔週 1 回（以上、詳細は｢教育の概要｣の項参照）
一般市民向け情報提供
・インターネットを介した医療消費者・患者を対象とした医薬品情報収集・提供システム（みんくす）における情報提供、不定期配信
その他
澤田康文
・特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター 理事長・センター長

－－6－
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◆ ヒト細胞創薬学寄付講座 ◆
特任教授

關野 祐子

(せきの・ゆうこ)

昭和55年東京大学薬学部卒、平成3年医学博士号取得（東京女子医科大学）
医学博士

客員教授

澤田 光平

(さわだ・こうへい)

昭和53年東京大学薬学部卒、昭和58年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

教授（併任） 池谷 裕二(いけがや・ゆうじ)

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cells; iPS 細胞）の作製はもはや身近な技術となり、種々の臓器細胞への分化誘導技術開発も進み、心筋細胞、神経細胞、肝臓細胞は商業ベース
で入手が可能となった。今後も多くの臓器細胞が入手できることが期待され、ヒト iPS 細胞由来の臓器細胞を用いた薬理実験系は、今後は動物実験中心の医薬品非臨床試験を徐々に塗り替えていくと考えられる。さらに、動物実験の３Rs(Replacement, Reduction and Refinement)の原則的理念に基づいて、今後の医薬品非臨床試験において、ヒト細胞の利用にシフトせざるを得ない状況も背景にある。本講座はこのような時代到来を先取りし、ヒト細胞を利用した創薬を中心に据えた「ヒト細胞創薬学」という新しい学問の創出をめざした。この新学問の創出においては、大学における教育研究だけでは、産業界と規制当局を交えた研究展開が必要である。
本講座は 2017 年 4 月に開講し、現在、横河電機(株)、富士フイルム和光純薬（株）、AGC(株)、LSI メディエンス(株)の 4 社の寄付で支えられている。同じ理念を持つ企業からの参加により、さらに発展することが望まれている。
講座の開講 2 年目の 2018 年 4 月に、關野（せきの）祐子博士が特任教授として着任した。關野特
任教授は、アカデミア分野で長らく神経科学研究に携わった後に、厚生労働技官として国立医薬品
食品衛生研究所で薬理部長を務めた人物であり、本講座の目指す産官学の橋渡し研究を職責として実践してきた経歴を持つ。特に、ヒト iPS 細胞由来心筋細胞を使った安全性薬理学試験法の開発に関しては、国の大型プロジェクトを主導して産官学コンソーシアムを設立し、新規評価法を公定化するための多施設バリデーション研究を大規模に展開し、さらに FDA とともに国際的な大規模バリデーションに取り組んだ経験を持つ。前任者である澤田光平現客員教授は、ヒト iPS 細胞由来心筋細胞を用いた医薬品の安全性評価に国内で初めてとりかかった人物であり、日本安全性薬理研究会の理事長として日本の製薬企業の同分野を束ねてけん引して来た経歴を持ち、關野らとともに国内外のバリデーション研究をリードした。このように、關野特任教授と澤田客員教授は、オールジャパン体制でヒト iPS 細胞由来心筋細胞を用いた医薬品安全性評価法の国際標準化に取り組んできたという国内無二の経験を有している。本講座は、両名の協力体制により運営されており、iPS 創薬
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関連の最新の情報と知識を集約し、寄付企業が提供する最先端技術を駆使して、新たなヒト iPS 細胞を活用した医薬品の評価試験法を開発することをミッションとしている。さらに本講座は、学内において薬品作用学教室、社会連携講座（化学物質安全性評価システム構築）と密に連携している。
最先端の iPS 細胞創薬関連情報の収集のみならず、企業ニーズと規制ニーズをにらみつつ、医薬品の新しい薬効評価技術や安全性評価技術開発に取り組んでいる。薬学部として、ヒト iPS 細胞由来の臓器細胞を使っての薬理試験開発と標準化に関する研究を、産官学の密な連携体制で実践できる研究室は、他に類を見ない。
本寄付講座のミッションは以下のとおりである。
１．ヒト細胞を使って、医薬品の開発研究・毒性試験・安全性試験に資する実験方法を確立して、人体への薬効評価や副作用予測に関する精度を向上し、臨床試験のコスト削減を実現する。疾
患患者から確立した疾患モデル細胞により、新たな創薬ターゲットを探索する。
２．動物実験の倫理性が問われる中、ヒト細胞を使った種々の化学物質等評価系を確立して、動物実験代替法開発をリードする研究活動を行う。
３．iPS 細胞を使った評価系の標準化を規制当局と連携して推進することにより、ヒト細胞を使った試験法の応用範囲の拡大に努める。レギュラトリーサイエンスを推進し、ガイドラインの整備などを通じて、産業界の活性化を図る。
４．同じ興味をもつ異分野の研究者が、non-competitive な環境で研究を行える研究プラットフォームを提供する。
５．教育面では、世界をリードする研究を通じ、国際感覚を持つ人材の輩出のための育成を行い、国際マーケットの獲得にも貢献する。
研究成果
１．細胞外電位記録やイメージング技術を用いた医薬品安全性評価系を確立
ヒト iPS 細胞由来心筋細胞の細胞外電位記録法による医薬品の安全性評価実験系を確立した経験を生かして、測定プラットフォームを変えた場合のデータの再現性に関する確認実験を行った。この実験データは、実験化合物の構造活性相関による医薬品安全性評価法確立のためデータベース構
築に利用される（AMED 本間班の研究分担）。その他ヒト iPS 細胞から誘導された心筋細胞の他、神経細胞、アストロサイトを利用した新たな評価系構築に取り組んだ。In vitro で培養したヒト iPS
細胞由来アストロサイトの貪食機能をライブイメージで観察することに成功した。神経細胞のニューライト伸展を指標とする化合物の毒性評価法開発に取り組んだ。画像のハイスループットスクリ
ーニングにおいては、共焦点顕微鏡の Z 方向の画像取得枚数を軽減する必要があり、群馬大学との共同研究を進めている。グリア細胞と神経細胞との共培養において、グリアが複数の突起を複雑に形成する仕組みの研究を、国際医療福祉大学の林真理子博士とともに開始した。
２．培養細胞を使った評価系周辺の機器、デバイス、細胞、基材等の開発
ハイスループットイメージング解析技術により、神経細胞のシナプス成熟因子のスクリーニングを行える実験プロトコルを考案中である。
神経細胞のシナプス形成と成熟のバイオマーカーとして、
樹状突起マーカーの MAP2、前シナプスマーカーのシナプシン I 、グルタミン酸トランスポーター、
後シナプスマーカーのドレブリン、PSD95、グルタミン酸受容体などを用いて、ヒト iPS 由来神経細胞の成熟度を評価した。ラット胎児海馬より単離し培養した初代培養神経細胞を 3 週間培養すると
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観察されるシナプス成熟プロファイルは 50 日培養しても観察されず、
新生ニューロンに見られる突起先端の成長円錐が観察されることが分かった。この実験系において、横河電機の共焦点イメージ
サイトメーターCQ1 を用いた。突起伸展については、ライブセルイメージ画像処理を行った。また、免疫細胞染色法による薬効評価スクリーニング法の開発に着手した。本研究は、AMED 白尾班の研究分担者として実施している。成果として、共同で特許出願と論文発表を行った。今後の展開としては、本研究で取得した大量の画像処理データを処理し、自動的に薬理評価するための方法の開発に着手した。さらに、疾患 iPS 細胞由来の神経細胞の研究に取り組みたいと考えている。
デバイスの開発として、神経細胞培養に関しては刺激電極と灌流システムを実現するデバイスの開発のために、東海大学工学部との共同研究を開始した。
３．レギュラトリーサイエンスのガイドライン整備のサポート
日本医療研究開発機構の研究班に参加して、前臨床試験として ICHS-7B の改訂のための研究をサポートして、レギュラトリーサイエンスの実践をサポートした。また、ICH-S7B 改訂の国際的な動向については、 FDA 主催の Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay (CiPA)のステアリング
コミッティーメンバーとして情報収集している。特に、CiPA のサブチームである Myocyte チームを主催する Health Environment Sciences institute（HESI）の理事に選出されて、アウトリーチ活動のメンバーとなり、種々の医薬品の安全性評価法の国際バリデーション研究の実施についての国際的議論に参加している。
４．iPS 細胞の薬学研究の拠点づくり
本講座の寄付企業との情報交換のみならず、学会活動や公的研究費の獲得に関して、アカデミア
間、企業間のネットワークを拡大する活動を行っている。iPS 細胞を使った研究を新たに開始した企業、またはさらに展開したい企業などからの相談を受け付けている。最新の研究動向についての意見を求められる場合も多く、iPS 細胞の薬学研究の拠点として産官学の研究者のためのプラットフォーム作りの実績は積みあがりつつある。
４．教育・普及
iPS 細胞利用の知識、技術、利用法の教育活動の一環として、講演やセミナーの依頼を受けている。公知の情報については、積極的に情報を提供して、医薬品の開発プロセスにおけるヒト iPS 細胞の有用性について、啓蒙活動を行っている。教育としては、博士号取得を希望する社会人を指導した。
５．国際化標準化へ活動
アカデミアでの研究成果が、実用化が難しいとされる種々の要因の一つとしては、社会のニーズに即した製品に研究成果が直接結び付けにくい点があげられる。研究成果を無理やりにユーザーに押し付けるような形では実用化研究は難航する。社会的ニーズと利用者を考えた方向性での成果が達成できるような方向性を議論しつつ進めて行く必要がある。特に、ヒト細胞を使った薬理試験や安全性試験は、国内外での需要があるため、グローバルニーズを随時把握していく必要がある。年に 2 回の HESI 理事会への参加は、月に 1 回の CiPA の電話会議への参加により、新規試験法のバリ
デーション研究に関する国際的な動向を知ることは、日本の開発が遅れを取らないために重要なことであるので、積極的に取り組んでいる。
これらの研究成果は、原著論文（5 報）、総説（和文 2 報）、学会発表（国内 18、国際３）、特許出願（2 件）という形で、成果発表を行った。
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教育の概要平成 30 年 4 月に、關野祐子博士が澤田光平博士から、特任教授を引きついだ。講義は、基礎薬科学特論Ⅳならびに医療薬学特論を担当した。薬理学の学生実習の動物心電図実習において、ヒト iPS
細胞の説明と多点電極上で拍動する iPS 細胞由来心筋細胞の拍動の観察を行った。群馬大学医学系
研究科の社会人大学院生 1 名の研究委託を受けて、群馬大学との共同研究として博士号の取得のための研究教育を行っている。また、企業からの論文博士の指導を行っている。薬品作用学教室の修士学生の研究支援を行った。澤田光平客員教授の指導の下で、日本安全性薬理研究会の理事メンバーが、新しい iPS 由来心筋細胞シートを使った実習に取り組んだ。

自己点検・評価
ヒト iPS 細胞由来の分化心筋細胞を用いた新規安全性薬理試験法の標準化の国プロジェクトをリードした実績を持つ二人の研究者が本講座の研究開発を担当している点が、他の iPS 細胞研究の拠点とは異なる特徴を有している。
「製薬企業が必要とする試験法の開発」を出口に据えた研究開発を迅速に実現できる。また、ヒト細胞を使った種々の実験法の適合性を評価して、誰もが利用できる標準的実験手法として確立するレギュラトリーサイエンスのノウハウを熟知した研究者が参加している点も本講座の特徴である。開発から公定化までのプロセス、企業ニーズを踏まえた上での基礎研究を行うことができる。さらに、国際動向に関する知見にも詳しい点などから、現在専門家として AMED の評価委員に指名されている。この研究拠点が東京大学大学院薬学系研究科に設置され、iPS 細胞を使った創薬研究を産官学の連携のためのプラットフォームが出来たことは、関連企業に
とっては企業の壁を取り払ってフラットに議論できる点が、iPS 細胞を使った創薬研究をオールジ
ャパン体制で推進するために重要である。また製薬企業への就職を目指している学生にとっては大変に良い情報収集源となりえるので、本講座の存在意義は非常に大きい。大学院入試説明会での聴講者の感想は、企業との連携、応用がわかりやすい、動物実験の代替法の普及に役立つ、など、本講座の特徴をとらえて面接にくることから、本講座の研究活動の方向性については問題ないと考えている。
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学術論文
1.

Blinova K, Dang Q, Millard D, Smith G, Pierson J, Guo L, Brock M, Lu HR, Kraushaar U, Zeng
H, Shi H, Zhang X, Sawada K, Osada T, Kanda Y, Sekino Y, Pang L, Feaster TK, Kettenhofen R,
Stockbridge N, Strauss DG, Gintant G nternational Multisite Study of Human-Induced
Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes for Drug Proarrhythmic Potential Assessment.
Cell Rep. 24(13):3582-3592. 20182.

Izumi-Nakaseko H, Hagiwara-Nagasawa M, Naito AT, Goto A, Chiba K, Sekino Y, Kanda Y,
Sugiyama A. Application of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes sheetswith microelectrode array system to estimate antiarrhythmic properties of multi-ion channel
blockers. J Pharmacol Sci. 137(4):372-378. 2018

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3.

Yamada S, Kubo Y, Yamazaki D, Sekino Y, Nomura Y, Yoshida S, Kanda Y. Tributyltin
Inhibits Neural Induction of Human Induced Pluripotent Stem Cells. Sci Rep.8(1):12155 20184.

Yamazaki D, Kitaguchi T, Ishimura M, Taniguchi T, Yamanishi A, Saji D, Takahashi E, Oguchi
M, Moriyama Y, Maeda S, Miyamoto K, Morimura K, Ohnaka H, Tashibu H, Sekino Y,
Miyamoto N, Kanda Y. Proarrhythmia risk prediction using human induced pluripotent stem
cell-derived cardiomyocytes. J Pharmacol Sci. 2018 136(4):249-256.2018

5.

Fueta Y, Sekino Y, Yoshida S, Kanda Y, Ueno S. Prenatal exposure to valproic acid alters thedevelopment of excitability in the postnatal rat hippocampus.

6.

Neurotoxicology.65: 1-8, 2018中村 和昭, 諫田 泰成, 山崎 大樹, 片岡 健, 青井 貴之, 中川 誠人, 藤井 万紀子, 阿久津 英憲, 末盛 博文, 浅香 勲, 中村 幸夫, 小島 肇, 伊藤 弓弦, 関野 祐子, 古江－楠田 美保
養細胞の観察の基本原則」の提案」

7.

「培

37 巻 2 号 p. 123-131, 2018

関野祐子 「培養神経細胞を用いたシナプス機能のイムノサイトケミカルアッセイ」 古江―楠田
美保、関野祐子 編集 シーエムシー・リサーチ 「創薬のための細胞利用技術の最新動向と市場」
2018.4.12 発刊 第 II 編 創薬・新薬への応用 第 1 章 創薬・新薬への応用（病態解明への応用）, 2018

学会発表

国内

12 回、国際

3回研究会開催 3 回
調査のための海外渡航 3 回研究指導 博士号指導 2 名

特許出願 2件
一般社会への貢献
シンポジウム1.

関野祐子 個別化医療・プレシジョン医療時代の医薬品安全性評価 miRNA 最新研究、国際標準
化、リキッドバイオプシーのもたらす未来と展望 （2019.1.24、東京）

2.

関野祐子 日本に求められる境界組織の機能 －HESI を参考に－ シンポジウム 先端医療におけるイノベーションとレギュレーションの共進化 （2018.10.12、東京）

3.

関野祐子 記憶のメカニズム研究と創薬試験法の応用、一般公開シンポジウム「アルツハイマー病のバイオマーカーと治療標的の同定 ~現状と課題~」、(2018.2.8.東京)

4.

関野祐子 ヒト iPS 細胞を用いた医薬品安全性評価系の開発とその応用、S-18 現代から近未来薬
物治療の安全性推進に向けて：薬学からの発信、日本薬学会第 138 回（2018.3.26 金沢）

講義・講演
1.

関野祐子 ヒト iPS 細胞の創薬利用と産業化への期待 推進テーマ「iPS 細胞の産業利活用に向けたエコシステム構築」キックオフミーティング 産業競争力懇談会 COCN （2018.5.29）

2.

関野祐子 “研究者人生”山あり谷あり3.

関野祐子 「iPS 細胞由来分化細胞の創薬プロセスにおける実用化」第 34 回 iPS 細胞実用化勉強

東京大学薬学部主催サイエンスツアー講演（2018.8.22）

会 リプロセル （2018.9.13 横浜）

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出版
「創薬のための細胞利用技術の最新動向と市場」 監修：古江（楠田）美保（（株）ニコン）、関野祐子（東京大学） 発行：（株）シーエムシー・リサーチ

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◆ 医薬政策学寄付講座 ◆特任准教授 五十嵐 中（いがらし・あたる)
平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 20 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

本医薬政策学寄附講座はその前身を含めて、以下の経緯をとってきた。第 1 期の「医薬経済学寄附講座」（2001.4 - 2006.3）は日本製薬工業協会（製薬協）の寄附によった。第 2 期の「医薬政策学（東和薬品）寄附講座」（2006.4 - 2011.3）は東和薬品株式会社の寄附によった。第 3 期の 2011年 4 月以降は「医薬政策学寄附講座」として引き続き同社の寄附で、また当初の 4 年間を半年延長
して 2015 年 9 月まで存続された。第 4 期の 2015 年 10 月以降は 6 つの企業･機関の寄附により、「医薬政策学寄附講座」の名称を引き継ぎ、2015 年 10 月から 5 年間の予定でスタートしたところ
である。

研究の概要
１．個別の医薬品・医療技術の費用対効果評価⑴ 禁煙治療の経済評価
喫煙関連疾患の１人あたり医療費の推計を行った。2008（平成 20）年度のデータで推計した喫煙関連疾患の医療費は 2002 年度推計のものよりも概ね増加しており、喫煙関連疾患によって多くの医療費がかかることおよびこれを避けるために早期に禁煙することの意義が示唆された。
また、禁煙治療への参加を促すために、個人ごとに将来的な健康状態および医療費への影響をシミュレーションするソフトを開発した。禁煙によるメリットを視覚化し、禁煙プログラムに参加するきっかけとなることが期待できる。
さらに、禁煙政策が禁煙企図率に及ぼす影響についてのコンジョイント分析を実施し、増税だけでなく、公共性の高い空間での喫煙への罰金、禁煙治療の適応拡大、警告表示の強化、禁煙治療提供施設などの施策を同時に実施することは、喫煙者の禁煙企図率の向上に資することが示された。価格のみを変動させた場合は、500 円までの値上げで禁煙企図率は喫煙者の 6.7%,
600 円でも 53.3%にとどまる。しかし他の戦略を 1 つ選択して、値上げと同時に実施した場合
禁煙企図率は上昇し、500 円で 10.6%（適応拡大）〜25.9%（罰金）、600 円で 65.5% （適応拡大）〜84.9%（罰金）が見込めると推計された。
これらの研究に加え、2011 年度から喫煙者・非喫煙者双方が「妥当」と考えるタバコ価格
およびタバコ政策のあり方を探索すべく、コンジョイント調査を計画した。2011 年はパイロット調査を行い、本調査は 2012 年に実施した。調査の結果、価格弾力性が-0.5 と大きい場合
でも、700 円程度までの値上げは集団として許容されうることが示された。価格弾力性が-0.3の場合、理想価格 （縦軸の集団選好が最大となる価格）は 1,050 円程度となった。
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そして 2012 年度から、複数回の禁煙試行をシミュレートできる Discrete Event Simulation モ
デルについて、日本版のモデルを構築すべく、データの収集を開始した。2013 年には、日本人の現在喫煙者と過去喫煙者を対象に web 調査を行い、喫煙経験者の詳細な禁煙実態に関する分析を行った。この結果は、Current Medical Research and Opinion 誌に掲載された。さらに日本データを組み込んだ上での分析を行い、Applied Health Economics and Health Policy 誌に受理された。
あわせて、喫煙にともなう超過医療費および超過生産性損失に関して、医療経済研究機構の2010 年度の推計手法を踏襲しつつ、医療費および超過リスクの双方について可能な限り最新のデータを用いた上での再推計を行った。これまで行った喫煙との因果関係が十分 (レベル 1)と評価された疾患のみを組み込んだ分析に加えて、能動喫煙に関して因果関係が「示唆されているが十分でない（レベル 2）」と評価された疾患、具体的には大腸がん・喘息・認知症も加えた分析を行った。
因果関係レベル 1 のみを組み込んだ場合、2015 年度の超過医療費は能動喫煙由来が医科
医療費 1 兆 1,078 億円・歯科医療費 1,016 億円 (能動合計 1 兆 2,094 億円)、受動喫煙由来が3,295 億円、合計 1 兆 5,388 億円となった。超過介護費用・火災関連費用・清掃関連費用は、それぞれ 1,714 億円・975 億円・16 億円となった。すべての費用を合計すると、2015 年の喫煙に伴う超過コストは 1 兆 8,093 億円と推計された。
因果関係レベル 2 まで組み込んだ場合、2015 年度の超過医療費は能動喫煙由来が医科医
療費 1 兆 2,578 億円 (1,499 億円増加)・歯科医療費 1,016 億円 (能動合計 1 兆 3,594 億円)となった。受動喫煙分の 3,295 億円 (受動喫煙はレベル 2 組み込みなし)を加えると、合計 1 兆 6,888億円となった。超過介護費用・火災関連費用・清掃関連費用は、それぞれ 2,617 億円 (903 億円増加)・975 億円・16 億円となった。すべての費用を合計すると、2015 年の喫煙に伴う超過コストは 2 兆 500 億円と推計された。
⑵ 肝炎治療薬の医療経済評価
肝炎領域は、B 型肝炎・C 型肝炎ともに高価で著効を示す薬剤の開発が進められ、医療経済評価のニーズも大きい。この分野について、肝炎の自然史モデルを構築すると共に、治療薬の経済評価を行った。マルコフモデルを構築した上で、ジェノタイプ 1 型の C 型肝炎治療薬ハーボニー （ledipasvir/sofosbuvir）
・ヴィキラックス（ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir）およびジェノタイプ 2 型の C 型肝炎治療薬ソバルディ（sofosbuvir）に関して医療経済評価を実施し、いずれの薬剤も費用対効果に優れることを示した。これらの結果は、2016 年に Current Medical
Research and Opinion 誌 (ソバルディ・ハーボニー)ならびに Journal of Medical Economics 誌 (ヴィキラックス)に投稿・掲載された。
あわせて、現在ハイリスクの患者に限定されている B 型肝炎ワクチン投与を定期接種化（全新生児を対象）することの費用対効果評価を実施した。再活性化の有無や生産性損失の算定法、肝炎ウイルスの感染率など、種々の状況を変化させた感度分析を行ったが、いずれも費用対効
果は悪かった。ワクチン費用そのものよりも、投与時の手技料部分や、接種にともなう生産性損失の影響が大きかった。同時接種の実施など、固定費用部分を削減することが望まれた。

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⑶ ワクチンの医療経済評価
現在定期接種化が議論されているワクチンにつき、厚生労働科学研究「ワクチンの医療経済性の評価」研究班のもとで、研究班で作成した「ワクチン接種の費用対効果推計法」に従って、
HPV・肺炎球菌（小児及び大人）・百日咳ワクチンの医療経済評価を行った。
さらに、継続的な課題として、肝炎ワクチンおよび肝炎治療薬の医療経済評価モデルの構築と、ロタウイルス・ワクチン（2011 年承認）の医療経済評価をすすめている。2013 年は、これらの評価を行うとともに、小児肺炎球菌ワクチンの種別変更（７価ワクチンから 13 価ワクチン）に関する費用対効果の再計算と、7 価ワクチン接種終了者に対する 13 価ワクチン追加接種の費用対効果評価を実施した。
また包括的なワクチンの費用対効果評価法の確立をめざし、標準的なガイドラインを作成した。これに加えて、現在 23 価ワクチンのみが定期接種化されている成人の肺炎球菌ワクチン
について、最新のエビデンスに基づいた 23 価・13 価双方の費用対効果の評価を実施した。
具体的には、マルコフモデルを構築し、高齢者に対して 1) ワクチン接種を行わない 2)
PPSV23 の単独接種 3) PCV13 の単独接種 4) PPSV23-PCV13 の連続接種 の 4 戦略の費用対効
果を、QALY をアウトカムとする費用効用分析により評価した。医療費支払者の立場からの分析を実施した。
期待費用・期待 QALY ともに、連続接種>PCV13 単独接種>PPSV23 単独接種>ワクチン接種
なしの順序となった。接種なしを比較対照とした ICER は、PCV13 単独接種が 328 万円/QALY、
PPSV23 単独接種が 438 万円/QALY、連続接種が 553 万円/QALY となり、単独接種の戦略は一般的な費用対効果の基準値 (5-600 万円/QALY)を下回り、連続接種は基準値付近の値となった。
現行の日本の戦略 (PPSV23 の単独接種)と比較した場合の ICER は、PCV13 単独は 179 万円/QALY と基準値を下回ったが、連続接種は 3,370 万円/QALY と、大きく基準値を上回った。
⑷ 大腸がん検診への CT colonography（CTC）導入に関する医療経済評価
2009 年時点で、部位別がん死亡率で男性の第 3 位、女性の第 1 位となっており、早急な対策が必要な疾患である。早期発見時の予後の良さから大腸がん検診を通じた早期発見が望まれる
が、侵襲性の内視鏡検査の受診率が約 6 割と低迷しておりその目的を果たせていない。そこで、非侵襲性の CTC の大腸がん検診への導入による受診率の向上による、早期発見の実現が期待されている。今研究では、大腸がんの病態モデルを構築し、CTC 導入時の効果を臨床的側面、費用的側面の両者から評価し、その費用対効果を推計した。分析結果は、 Value in Heatlh

Regional Issue に掲載された。2014 年は、検査結果に応じて検診の間隔を変化させる戦略について、内視鏡および便潜血検査の頻度に応じて設定した戦略の費用対効果を評価するモンテカ
ルロシミュレーションモデルを構築し、JJCO 誌に掲載された。2018 年には、内視鏡の検診間隔の設定に関するモデル分析を行い、こちらも JJCO 誌に掲載された。
⑸ 慢性疼痛に対する pregabalin の費用対効果評価
慢性疼痛（腰痛）に対するリリカ （pregabalin）の費用対効果を、通常治療を比較対照として費用効果分析で評価した。QOL および生産性損失を評価するために、前向きの臨床試験を実施しつつ比較を行った。結果として、リリカの ICER は日本の閾値を大きく下回り、費用対
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効果は良好であることが示唆された。結果は、Clinico Economics and Outcomes Research 誌に掲載された。これを拡張して、頚部放散痛に関する同様の分析を実施中である。
⑹ 心房細動に対するカテーテルアブレーションの費用対効果評価
心房細動 （AF）経験者に対するカテーテルアブレーションの費用対効果を、薬物治療のみの場合を比較対照として費用効用分析により評価した。心血管リスクスコア （CHADS2 スコア）で層別化した場合、中等度リスク以上 （スコア 3 以上）ではアブレーションおよびダビガトランを併用する戦略が最も費用対効果に優れることを明らかにした。結果は、JJCO 誌に掲載予定である。
⑺ 肺高血圧症治療薬のネットワークメタアナリシス
肺高血圧症の治療に用いられる各種薬剤について、その相対的有用性を評価すべく、ベイズ
統計の手法を用いたネットワーク・メタアナリシスを実施した。6 分間歩行能をアウトカムとした RCT を収集し、結果の量的統合を行った。結果は、⑻ 胃食道逆流症 (GERD)治療薬のネットワークメタアナリシス
胃食道逆流症の治療に用いられる各種薬剤について、その相対的有用性を評価すべく、階層ベイズ法に基づいたネットワーク・メタアナリシスを実施した。内視鏡的治癒・維持をアウトカムとした RCT を収集し、結果の量的統合を行った。
⑼ ロボット支援下腹腔鏡手術の費用対効果評価
腎細胞癌患者に対するロボット (da Vinci)支援下の腎部分切除術の費用対効果評価を実施した。従前の術式 (腹腔鏡及び開腹)では全摘除のみの適用になる T1b 期の腎細胞癌患者に対し、
da Vinci の導入により、より腎機能を温存できる部分切除術の適用が可能となる。腎機能の温存に伴い、慢性腎不全・透析導入例の減少を通して、長期の医療費削減および QALY の改善が見込まれる。モデルを構築した分析により、da Vinci の導入は腹腔鏡手術・開腹手術の双方に対して dominant (費用削減・効果改善)になることを明らかにした。
２．医療経済評価の方法論の開発および QOL 評価・疾病負担評価⑴ 医療経済評価における非関連費用の取扱い
医療経済評価では、評価される医療技術の導入により消費量が変化する医療資源について、分析の立場も加味したうえで費用に含めるのが原則であり、医療費は費用として含まれる。
医療費は、介入によって直接影響を受ける「関連医療費」と生命予後等の延長により間接的に影響が及ぶ「非関連医療費」に分類でき、前者の「関連医療費」を費用として含めることに異論はないものの、後者の「非関連医療費」の取り扱いに関しては種々の議論がある。ただし、一般的な医療経済評価において「非関連医療費」は分析に含めないことが多い。そこで「非関連医療費」の医療経済評価での取り扱い方を整理し、「薬剤疫学」誌においてその取扱い方についての提言を行った。

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⑵ EQ-5D-5L 質問票の日本版タリフ作成
完全な健康を 1・死亡を 0 とする QOL 値の評価ツールとして、EuroQOL グループが開発した指標である EQ-5D-3L は世界で繁用されている。英国 NICE やオーストラリア PBAC、フランス HAS をはじめとする各国の医療技術評価 （HTA）機関でも、EQ-5D-3L が推奨されている。しかし EQ-5D-3L は、回答者が 1.0 （完全に健康）に集中しがちになる天井効果（Ceiling effect）の問題が指摘されてきた。この問題に対処すべく、項目はそのままで水準を5 段階にした EQ-5D-5L が開発され、日本語版の質問票は 2012 年に確定した。2013 年は、EuroQOL 本文の認証を受けた上で、日本版のタリフ （換算式）を作成する研究を開始した。
具体的には、調査のための専用ソフトウェア EQ-VT の日本語版作成の補助をするとともに、パイロット調査を実施し、調査プロトコールを確定した。2014 年に、東京・名古屋・大阪・
新潟・岡山の 5 箇所で 200 人ずつ、合計 1,000 人の調査を実施し、時間得失法 （Time TradeOff）に基づいた推計結果を EuroQOL meeting に発表した。2015 年に論文を保健医療科学誌に投稿・掲載した。
あわせて、小児〜青年向けのサブバージョンである EQ-5D-Y や、高齢者など自己回答が難しい集団に対する代理回答者用の EQ-5D-Proxy について、修正日本語版の開発に向けた調査を実施し、確定させた。
⑶ 働く女性の健康に関する QOL・生産性損失調査
月経困難症が働く女性に与える影響について、QOL および生産性損失の双方を推計する web調査を実施した。月経困難症の尺度には MDQ スコアを用い、MDQ スコアが悪化するほど
QOL が低下し、生産性損失も増大することが明らかになった。超過生産性損失の推計額は、総計で 9,800 億円となった。
３．その他⑴ ブラウンバッグお薬チェック運動の実践と推進
高齢者は、慢性疾患などで複数の処方薬を定期的に服用する患者が多い。また、セルフメディケーションの普及により一般薬（OTC 薬）やビタミン剤などのサプリメントを高齢者自らが薬局で買い求めている場合もある。このようにたくさんの種類のお薬を同時に服用することは、同種同効薬の重複投与や薬物間相互作用などの「飲み合わせ」問題が生じる危険性が高い。
入院医療の現場では、入院時に患者が持参する薬を薬剤師が確認することにより、重複投与や併用注意の事例を確認し医療安全に寄与した報告がある。一方、外来医療を中心とした薬局薬剤師によるこのような活動事例はないものの、同様の潜在的な問題が懸念されている。米国での調査によれば、処方薬だけでなく、OTC 薬やサプリメント・健康食品など、個々人が健康向上のために口にするものすべてを含んだ服用薬を対象とした場合、中高齢者の９割がいずれかを使用しており、5 剤以上の複数併用が 30％、重大な薬物相互作用のリスクが懸念される飲
み合わせが 4％に認められるなど、医療安全上の問題が指摘されている。
そのため高齢者にとって安全な薬物治療の適正化を推進していくためには、薬の専門家である薬局薬剤師が、定期的に服用薬に関する相談や確認を行うことを通して、すべての服用薬のメリットとデメリットを患者自身に正しく理解してもらうことが大切である。海外では「ブラ
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ウンバッグ運動」の名称で、患者が持参した薬を定期的に確認する運動が広く行われている。
このブラウンバッグ運動を、広島県薬剤師会および土浦市薬剤師会の協力により、各地薬局で実施中である。さらに、愛知県に本拠をおくスギ薬局グループ、静岡県に展開している「はいやく」グループの各薬局および京都市でも実施している。また広島県での研究結果を、Value in Health Regional Issue に投稿した。
⑵ 電子お薬手帳システム “HARMO” の展開
処方薬の情報を薬局単位でなく個人単位で記載するお薬手帳は、薬の飲み合わせの問題を未然に防止する意味で有用である。しかし紙ベースのお薬手帳は、持参忘れや紛失の問題も多く、十分に活用されているとは言い難い状況にある。そのため、複数の電子お薬手帳システムがこれまで提案されてきたものの、多くは QR コードおよびスマートフォンの使用が必須で、多剤併用の問題が多く発生する高齢者への普及可能性や、災害時の活用可能性には問題があった。
これらを解決すべく、クラウドベースで個人情報をもたない形のお薬手帳システム”HARMO”の監修と開発補助を行った。2012 年から川崎市宮前区にて社会実験を開始し、その後川崎市
全域・横浜市・神戸市・滋賀県・札幌市・東京都世田谷区にも展開ずみである。また、川崎及び横浜での結果を薬学会に発表した。
あわせて、HARMO の双方向性を活かしつつ、匿名性を保持した患者アンケートツールとしての活用可能性を探るべく、糖尿病・皮膚疾患患者に対する QOL 調査を実施中である。2018 年の ISPOR Asia-Pacific Conference で発表予定である。
⑶ 認知症疑い例を検出できるアルゴリズムの開発
大田区医師会および医療法人至高会と協力の上、家族などでも実施可能な「認知症疑い」をチェックできるアルゴリズムの開発を行った。具体的には、医師会の協力のもと 15 項目の「認知症が疑われる行動」を確定し、高齢者検診の受診者に対して 15 の行動の有無を調査す
るとともに、改訂長谷川式簡易知能評価スケール （HDS-R）での認知機能チェックを同時に実施した。
ステップワイズ法を用いたロジスティック回帰により、15 項目から「複数の作業を同時にできない」「お金の計算ができない」「季節に合う洋服を選べない」「同じものを何度も買ってくる」の 4 項目が有意な設問として抽出された。この結果からオッズ比を基にした重み付けにより、「認知症疑い （HDS-R スコア 20 点以下） 」の判定アルゴリズムを構築した。感度は93.9%, 特異度は 82.1%となった。この結果は日本薬学会で発表するとともに、General Medicine
誌に採択された。あわせて、簡単に検査ができるアプリケーションを開発・頒布する予定である。
⑷ 虐待のコスト推計
日本子ども家庭総合研究所と共同で、児童虐待の社会的損失を広範に推計する研究を実施した。具体的には、1）虐待死亡にともなう生産性損失

2）心的外傷の治療に必要な医療費 3）

教育機会を奪われたことにともなう生涯年収の低下 4）犯罪率増加・離婚増加・自殺増加・生活保護受給増加にともなう社会的損失 などの項目ごとに、たばこの超過医療費と同様に過剰
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リスクをベースにして推計を行った。結果として、虐待の年間費用は 1 兆 6,000 億円にのぼる
ことが明らかになった。この結果は、Children and youth service review 誌に掲載された。同様の手法を用いて、子どもの貧困の社会的コストを推計中である。

教育の概要
１．学部教育学部教育としては、2001 年度より、4 年生に対し、「医薬経済学」として、夏学期の木曜日（14:40−16:10） に 90 分授業を 9 回行った。本講義には、医療経済学の専門家と、日本製薬協の理事長を非常勤講師として招いた。
また、2003 年度より「生物統計学」の講義を担当しており、さらに 2015 年度より「公衆衛生学」の講義を実施している。
２．大学院教育
隔年開講の「社会薬学特論」の講義を実施している。
3．講座の学生などの教育講座としては、2018 年 12 月時点で、大学院博士課程が 11 名、卒研生が 5 名（うち 6 年制度の学生が 1 名）配属されている。また、研究員が 8 名（そのうち外国人 1 名）
、大学院研究生が 2名いる。

自己点検･評価
本講座は、2001 年４月に開設された医薬経済学寄付講座を 2006 年４月に引き継いだものである。
実験室を持たないドライラボとして、人文社会科学との融合領域での研究・教育と、より社会に開かれた活動を指向している。これまでに構築した研究・教育の基礎を生かし、具体的・多面的な研究活動を実践している。

業績目録
研究業績(2018 年 1 月－12 月)
１．学術論文1.

Suwa K, Yoshikawa R, Iwasaki K, Igarashi A. The association between smoking cessation outpatient
visits and total medical costs: a retrospective, observational analysis of Japanese employee-based
public health insurance data. J Med Econ. 2018; 21(5): 443-9.

2.

Sekiguchi M, Igarashi A, Sakamoto T, Saito Y, Esaki M, Matsuda T. Cost-effectiveness analysis of
postpolypectomy colonoscopy surveillance using Japanese data. Dig Endosc. 2019; 31(1): 40-50.

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291 －

3.

Igarashi A, Fukuchi Y, Hirata K, Ichinose M, Nagai A, Nishimura M, Yoshisue H, Ohara K,
Gruenberger JB. COPD uncovered: a cross-sectional study to assess the socioeconomic burden of
COPD in Japan. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018; 13: 2629-41.

4.

Igarashi A, Igarashi A, Graham CN, Gilloteau I, Tani Y. Evaluating the cost-effectiveness of
secukinumab in moderate-to-severe psoriasis: a Japanese perspective. J Med Econ. 2018; 1-9.

２．総説・解説1.

廣實万里子, 五十嵐中, 後藤励. 費用対効果評価における基準値の設定―異なる条件下における支払意思額変動性の検証― 医薬産業政策研究所政策研ニュース(Web) (55) 16‐20 (WEB
ONLY) 2018 年 11 月.

2.

五十嵐中. 医療技術評価の理解と展望 諸外国の状況と日本への示唆. 日本医療・病院管理学会誌 55(4) 213 2018 年 10 月

3.

五十嵐中. がんの Precision Medicine(精密医療)―SCRUM‐Japan の取り組みを中心に―3.Precision Medicine と高額薬剤,Precision Medicine と費用対効果. Progress in Medicine 38(9)963‐966 2018 年 9 月

4.

五十嵐中. 薬剤経済評価・HTA とその政策応用. Bio Clinica 33(9) 816‐819 2018 年 8 月

5.

五十嵐中. 免疫チェックポイント療法の新潮流 10.免疫チェックポイント阻害薬と保険医
療. 医薬ジャーナル 54(8) 1869‐1872 2018 年 8 月

6.

五十嵐中.【肺高血圧症 Cutting Edge】肺高血圧症のトピックスあるいはコントラバーシ 肺
高血圧症治療の費用対効果. 循環器ジャーナル 66(3) 468-473 2018 年 7 月

7.

五十嵐中. 関節リウマチ薬剤と医療保険制度. 月刊リウマチ科 59(6) 653‐657 2018 年 6 月

8.

五十嵐中. 所得格差時代の薬物治療 国民皆保険,ユニバーサル・ヘルス・カバレッジと高額医薬品. 薬局 69(5) 2303‐2307 2018 年 4 月

9.

五十嵐中, 廣實万里子. 日本における費用対効果評価の導入と課題―海外事例から示唆されること―. 医薬産業政策研究所政策研ニュース(Web) (53) 10‐16 (WEB ONLY) 2018 年 3 月.

10. 木村 剛, 木村 一雄, 五十嵐 中, 井上 晃男, 香坂 俊. ATIS 予防の為の脂質低下療法を再考する 医学的かつ医療経済学的見地から判断する PCSK9 阻害薬の最適な処方患者像とは.
Coronary Intervention 14(1) 141-147 2018 年 1 月
11. 小林美亜, 伏見清秀, 池田俊也, 五十嵐中, 白岩健. 地域医療構想等に基づく 2025 年の看護
職員需給見通しの推計に関する研究 【供給推計班】看護職員の供給に関する推計モデルの作成 In:地域医療構想に基づく 2025 年の看護職員需給見通しの推計に関する研究 平成
28 年度 総括・分担研究報告書(Web) 14‐17 (WEB ONLY) 2018 年
３．著書
1.

五十嵐中. ちゃんとした薬剤経済学. 京都廣川書店, 2018.

４．学会発表1.

五十嵐中. FFRCT と SBRT の費用対効果は? 医学放射線学会勉強会, 東京, 2018.1.17.

2.

五十嵐中. くすりの費用対効果評価とは？ -「やるリスク」から「やらないリスク」へ-.
藤田保健衛生大学大学院 保健学セミナー, 愛知, 2018.1.18.

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292 －

3.

五十嵐中, 赤沢学. 成人用肺炎球菌ワクチンの費用対効果. 国立研究開発法人 日本医療研究開発機構 (AMED)「ワクチンによって予防可能な疾患のサーベイランス強化と新規ワクチンの創出に関する研究」平成 29 年度第 2 回班会議, 東京, 2018.1.28.

4.

五十嵐中. くすりの費用対効果とは? 第 10 回九州山口ファーマシューティカルケアシンポ
ジウム, 下関. 2018.2.4.

5.

五十嵐中. HTA の現状と課題 ～海外における状況と日本～ -やるリスクから、やらないリ
スクへ-, 先端創薬科学講座セミナーコース 2018, 東京, 2018.2.10.

6.

五十嵐中. 諸外国の閾値とその考え方. 新潟医療福祉大学医療経済研究センター 第 5 回セ
ミナー, 新潟, 2018.3.10.

7.

五十嵐中. くすりの費用対効果評価とは？ -「やるリスク」から「やらないリスク」へ21 世紀医療問題分析研究会 2018, 東京, 2018.3.12.

8.

五十嵐中. 医療機器の HTA とは？MEDTEC JAPAN セミナー, 東京, 2018.4.20.

9.

Ataru IGARASHI. HTA in Asia and JAPAN -what is actually happened behind the paper inJapan?-. HTA Best Practice Working Session, 22 MAY 2018, Baltimore, USA

10. 五十嵐中, 三宅信昌, 牛田享宏, 松原三郎, 吉井一郎. 慢性腰痛患者に対する整形外科治療の費用対効果評価 -パイロットスタディ-. 第 91 回日本整形外科学会, 神戸, 2018.5.27.
11. 五十嵐中. 糖尿病・動脈硬化領域のくすりの費用対効果とは？ 第 19 回 京都糖尿病動脈硬化研究会, 京都, 2018.5.29.
12. 五十嵐中. 認知症と費用対効果、認知症と HTA. SKETCH 研究会, 東京, 2018.6.14.
13. 五十嵐中. 薬剤経済学とは? 医療薬学フォーラム 2018 第 26 回クリニカルファーマシーシ
ンポジウム シンポジウム 10 現場で役立つ薬剤経済学, 東京, 2018.6.23.
14. 五十嵐中. HTA の現状と課題 ～諸外国の状況と日本への示唆～ 第 206 回東海病院管理学研究会, 名古屋,2018.7.7.
15. 五十嵐中. 薬剤経済学と薬剤師 -対岸の火事？を超えて-. 日本医療薬学会 第 69 回医療薬学公開シンポジウム「薬剤師と医療経済」 郡山, 2018.8.11.
16. 五十嵐中. 脂質異常症治療薬の費用対効果とは？ Japan Hyperlipidemia Academy for very highrisk patients, 東京, 2018.8.11.
17. Ataru IGARASHI. ”Real world data” in Japanese HTA. Educational Symposium: Real World Datain Japan. 8 Sep. 2018, ISPOR Asia Pacific Conference, Tokyo Japan
18. Ataru IGARASHI. IP2 Opportunities and Challenges in International Harmonization of HTA ofMedical Devices – Gaps Between European and Asian Countries.. From Japanese view. 9 Sep.
2018

ISPOR Asia-Pacific Conference, Tokyo, Japan.

19. Ataru IGARASHI. A TRIAL HTA INTRODUCTION IN JAPAN: LEARNING AND WAY
FORWARDFrom academician’s view. 10 Sep. 2018

ISPOR Asia-Pacific Conference, Tokyo,

Japan.
20. Ataru IGARASHI. How do I think, what should I say about the Japanese HTA? Educational
symposium: Evaluations on the health technology assessment era in Japan – from governmental,
academic, and pharmaceutical perspectives ISPOR 2018 Asia-Pacific conference, 10 SEP 2018,
Tokyo, Japan.
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◆ ファーマコビジネス・イノベーション寄付講座 ◆特任教授

今村 恭子（いまむら・きょうこ）2017.4 就任―現職

昭和 57 年

熊本大学医学部卒、医学士

平成 2 年

東京慈恵会医科大学、医学博士

平成 7 年

London School of Hygiene and Tropical Medicine, University of London, PhD (HealthServices Research)

前職：

客員教授

ヤンセンファーマ株式会社 Scientific Relations Officer

木村 廣道（きむら・ひろみち）2002.4 就任（特任教授）－2016.3、2016.4 より現職)

昭和 49 年

東京大学薬学部卒、昭和 54 年同大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

昭和 60 年

スタンフォード大学大学院 ビジネススクール修了、経営学修士

前職：

日本モンサント株式会社 代表取締役社長

特任准教授 清水 央子（しみず・えいこ）（2015.5 就任（特任講師）-2016.3、2016.4 より
現職）
昭和 57 年 東京工業大学理学部卒
昭和 59 年 同大学院理工学研究科修士課程修了
平成 26 年 東京医科歯科大学大学院社会医学系政策科学分野 博士課程修了 医学博士
前職：

グラクソ•スミスクライン株式会社 データアナリティクスチーム 部長

研究の概要
日本が科学技術立国として将来に亘り持続的な発展を目指すなか、医薬・ライフサイエンス領域
は国家戦略的に重要な位置を占めている。その一方で、グローバル化が進む医薬産業において、市場としての日本国の位置づけは、年々低下している。このような状況下、医薬産業が持続的に発展するためには、産業特有の事情を踏まえ、イノベーションとパブリックヘルス、国際競争と国際協調などの視点を考慮した多面的な産業研究を行い、社会基盤の整備を行う体制が必要である。
本講座の目的は、社会のニーズに即した教育および産業研究を機動的に実施し、その成果を速やかに社会還元することにより、日本の産業振興に貢献することである。これを実現するため、研究、
創薬基盤整備、教育の３つを軸とした活動を展開している：
1. 医薬・ライフサイエンス産業の学術的研究：
医薬・ライフサイエンス産業の発展のために、産業・社会と大学双方にとって実りある価値を創造するための「新しい仕組み」を、学術的見地から研究していく。
2. 創薬促進のための基盤整備：
新たな産学官連携モデル、社会システム、規制等の提言により、創薬推進のための基盤整備をおこなう。

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3. 「リーダー」人材の養成：
医薬・ライフサイエンス分野を専門とする人材に対し、経営などの他分野の教育と研究の機会を提供し、産業振興を先導する人材を養成する。
これまでの薬学研究はライフサイエンスの基礎研究が中心だったが、グローバル化に伴う企業経営の効率化、規制先進国としての日本の在り方、アンメットニーズに応えるための産学官連携など、
医薬関連産業の課題は年々、国際化、多様化し、学問領域横断的な社会薬学研究の推進が期待されている。このことを受け、本講座の主要な研究テーマとして以下の４つのドメインを設け研究を行っている。すなわち：
1. 産業構造変化の要因分析（産業構造論）：
グローバル企業買収・合併、医薬品産業の経営環境変化と産業構造再編成、サプライチェーン（物流・情報流）の在り方に関する研究
2. 企業、大学、医療機関等における経営課題の解決（マネジメント・戦略論）：
創薬研究・臨床試験における経営課題、リスクマネジメント、知財戦略・マネジメント、ヘルスコミュニケーションに関する研究
3. 産業振興育成のための新たな社会システムの提言（産業政策論）：
レギュラトリーサイエンス、薬価制度の在り方、産官学医の連携システム、創薬インフラ整備、新規ビジネスモデルに関する研究
4. 創薬開発の課題研究と国際標準の人材育成：
医薬品開発人材養成国際プログラム(SMD; Specialist in Medicines Development)の開発と運営、ライフサイクルマネジメントと ICT の利活用の推進
研究の実行にあたっては、内部努力とともに、外部ネットワークの活用に努めている。これまでに、米国スタンフォード大学（本邦発グローバル製薬企業の事例研究）、武田薬品工業株式会社（同左）、株式会社シーエーシー（製薬企業における創薬研究の評価手法に関する研究）、日医総研(最近の予防・健康関連事業の動向とそれにかかわる医療専門職の実態調査）、アステラス製薬
株式会社（本邦製薬企業の合併・統合事例の研究）、Imperial Collage London（ヘルスケア産業のR&D に関する研究）、がん研究センター（技術進歩と疾患との関連性に関する検討）、医薬品医療機器総合機構（革新的医薬品の規制ガイドライン作成研究）等との共同研究を実施または実施中である。さらに創薬開発課題や人材育成については国際製薬医学会（IFAPP）や PharmaTrain のメンバーとして組織的な連携のもと、国際的な医薬品開発に関する課題を共有し、国際的なネットワー
クメンバーとしてワークショップの開催やシラバスの改訂を行っている。

教育の概要
薬学・医学・医療等の専門領域の教育を受けた学生、研究生、職員、社会人を対象に経営学の教
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育を受ける機会を提供し、産業界に有用な人材の輩出に努める。同時に異分野間の人材交流・共同研究などの学産連携の積極的推進を通して、知の連鎖、知の集積のメカニズムをつくりあげ、関連事業領域における新たな革新的経営モデル、イノベーションを実現する新たな経営プロセスをグ
ローバルな視点から探索・追求する。この目的にそって、現在は以下の教育インフラを用意し拡充に努めている：
1. 講義
目的：企業経営・企業戦略の基本を学び、医薬品・医療ビジネスの構造と特徴を理解するための基礎を提供する。
内容：学部講義「医薬品・医療ビジネス」（A2 ターム）
学部講義「薬学概論」（A1 ターム）
大学院講義「基礎薬科学特論Ⅳ」（S1 ターム 2 コマ担当）
2. 公開講座
目的：医薬・ライフサイエンス領域のホット・トピックを幅広く扱い、また学外にも参加機会を提供する。
内容：ファーマコビジネス・イノベーション教室「平成 29･30 年度公開講座「医療産業イノベ
ーションフォーラム」」
3. ゼミナール
目的：通常講義の発展編と位置付け、幅広い分野のスキル・知識を能動的に育成する機会とす
る内容：「PBI セミナー」（通期）
研究教育としては、社会人特別選抜大学院生、研究生および受託研究員の受け入れを推進し、サイエンス・ビジネスのクロスオーバー人材の育成に努めている。2018 年は大学院博士課程 2 名、研究生２名、研究員８名、特別研究員 1 名、学部生６名（うち、4 月より修士 2 名）の体制となり、内部研究進捗発表の場である「PBI コロキウム(通期）」をはじめ、本講座の研究活動に精力的に従事している。

自己点検･評価
当教室は、2002 年９月に創設され、薬学部、薬学系研究科（大学院）および医学部での講義等を通じ、クロスオーバー型人材の必要性、重要性を学内外に向けて発信している。本年度も、「医療産業イノベーションフォーラム」（後期）の実施を通じて、本学学生のみならず他大生、あるいは、産業界や官公庁と人々との情報交換の場を提供した。
寄付講座としては、2016 年 4 月より第 4 期目 (～2021 年 3 月) がスタートした。2009 年より最先端研究開発支援プログラム「ナノバイオテクノロジーが先導する診断・治療イノベーション」に参画している（木村廣道教授は共同提案者）。2012 年 10 月より「革新的医薬品・医療機器・再生医
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療製品実用化促進事業」において、共同提案者・研究実施者として参画し、規制当局と連携したガイドライン整備と人材交流を行っている。2013 年 11 月より、革新的イノベーション創出プログラム（COI STREAM）拠点「スマートライフケア社会への変革を先導するオープンイノベーション拠点」に木村廣道客員教授がプロジェクトリーダーとして参画し、融合型研究の新たな産学官連携の取り組みを開始している。2013 年 9 月より 2016 年 9 月まで、臨床発実用化マネジメント人材養成拠点「東京大学医療イノベーションイニシアティブ」を木村廣道客員教授が事業推進責任者、当研究室が事務局として、医学・工学・薬学系の大学院生、研修医等を対象として、教育プログラムの開発
および提供をした。前述の PBI 公開講座は当カリキュラムとして採用されており、薬学系研究科・薬学部の学生に止まらず、医学・工学系の学生を始めとした異分野を専攻する学生に対しても広く教育プログラムを提供している。また、スタンフォード大学バイオデザインの手法を取り入れた医療機器開発教育プログラムを提供するなど、国際的な研究環境の構築および国際的観点からの教育・研究活動の推進にも力を入れている。
一方 RWE（リアルワールドエビデンス）に基づく医療や医薬品のマネジメントを実現に向けた医療ビッグデータを蓄積し利活用を推進するための研究も行っており、学内外におけるセミナーや講演活動も精力的に行っている。

論 文・総 説1. Imamura K
Professional certification and specialization: SMD program. The 8th Annual Congressof the Japanese Association of Pharmaceutical Medicine. The world of Pharmaceutical
Medicine expanding through multispecialty networking. SA1 － 2The future of

Pharmaceutical Medicine/Medicines Development 臨床医薬 33 巻 10 号 782-784, 2017
2. 向井陽美、津田達志、今村恭子
医薬品開発のグローバルスペシャリスト認定「SMD プログラム」コンピテンシー評価基準項目
に関する国際アンケート調査-日本における調査結果-

臨床医薬 33 巻 12 号 953-962,

2017
3. Kishi A, Uchida I, Koide D, Imamura K
Japanese initiative for education in pharmaceutical medicine and clinical researchtraining
Journal of Medicines Development Sciences 2017, vol 3, issue 1, 1-10
http://dx.doi.org/10.18063/JMDS.2017.01.166
4. Kyoko Imamura, Domenico Criscuolo, Anna Jurczynska, Gustavo Kesselring, Peter Stonier,
Tatsushi Tsuda, Honorio Silva Competence, Education, and Training Needs Among
Biomedical Professionals Involved in Medicines Development Frontiers in Pharmacology
Vol 10, Article 188, 1-6, 05 March 2019 doi:10.3389/fphar.2019.00188
5.今村恭子、西馬信一、松山琴音、岩本和也 ICPM (International Conference on Pharmaceutical
Medicine：国際製薬医学大会)2018 ―医薬品開発の将来臨床評価 Vol 46, No 2, 389-94, Sept
2018
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297 －

6. 栗原千絵子、今村恭子製薬医学の革新：プロモーションからイノベーションへ
臨床評価 Vol 46, No 2, 253-261, Sept 2018
7. 今村恭子、西馬信一、松山琴音、岩本和也（ICPM2018 組織委員会）
ICPM (International Conference in Pharmaceutical Medicine: 国際製薬医学大会)
2018―医薬品開発の将来
臨床評価 Vol 46, No 2, 389-394, Sept 20188. 清水央子 「医療ビッグデータ / RWD は 医療にイノベーションを起こせるか？
医薬品の開発、販売活動に向けた解析例とその限界・課題に挑戦する」 ヘルスケア IT 2018(2018.4)
9. 清水央子他 「医療オープンデータを社会インフラとするための挑戦」
東京大学未来社会協創推進本部「第１回データ利活用研究コミュニティワークショップ」 ポス
ター発表（2018.9）
10. Eiko Shimizu, “Workshop7 Big data in Medicines Development: facts and beliefs”
Co-chairman The 19th International Conference on Pharmaceutical Medicine (2018.9)

寄稿・

清水央子 「医療ビッグデータ・リアルワールドデータ(RWD) を活用した医療・医薬品情報の収集と解析」
R＆D支援センター講習会（2018.4）

・

清水央子 「医薬品の開発、販売活動に向けた医療ビッグデータ/リアルワールドデータ解析 ～データベースの特徴、解析とその限界に挑戦する～」
サイエンス＆テクノロジー株式会社セミナー（2018.5）

・

清水央子 「日本におけるリアルワールドデータの活用状況と課題」
技術情報協会「初心者のためのリアルワールドデータの解析法とマーケティング・HTAへの具体的応用」セミナー（2018.7）

学 会・講 演1 今村恭子Kyoko Imamura
International Perception of Competence And Needs in Medicines Development Education, Symposium 2“Education in Pharmaceutical Medicine and Clinical Research”
19th International Conference on Pharmaceutical Medicine, Sept 28, 2018, Tokyo
Kyoko Imamura
Patient Centered Medicines Development (Round Table Discussion) 19th International Conference on
Pharmaceutical Medicine Sept 27, 2018, Tokyo
2.清水央子

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298 －

「医療におけるRWDの利活用 ～現状・課題・将来展望～」日本メジフィジックス株式会社 社内勉強会（2018.3）「日本の医療情報データの実態とデータヘルス計画」行政経営フォーラム例会（2018.5）「医療ビッグデータ、RWDの現状と課題」医法研経済法研究部5月度部会（2018.5）「医療ビッグデータと医療イノベーション」第229回レギュラトリーサイエンスエキスパート研修会（2018.9）「医療ビッグデータ ・ RWDは医療をどう変えるか？」株式会社真和 社内勉強会（2018.11）「～ 医療ビッグデータ最前線 ～ Real World Data活用の可能性と課題」ACメディカル株式会社主催
第11回メディカル・アフェアーズ研究会（2018.11）「医療ビッグデータの利活用に向けての期待と課題～医療データが導く医療のイノベーションと健康
社会～」自由民主党本部 データヘルス推進特命委員会（2018.12）

社会への貢献今村恭子
・一般財団法人 日本製薬医学会 評議員
・一般社団法人 日本 ACRP 理事
・International Federation of Associations of Pharmaceutical Physicians andPharmaceutical Medicine (IFAPP), President-Elect （9 月より President）
・Director, Global PharmaTrain Certification Board, SMD program

－294－
－
299 －

◆ 脳神経疾患治療学社会連携講座 ◆教授

富田 泰輔（とみた・たいすけ）
平成７年東京大学薬学部卒

平成９年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、博士（薬学）特任講師 伊藤 弦太（いとう・げんた）平成 15 年東京大学薬学部卒

平成 17 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科特任助教、博士（薬学）研究の概要
超高齢化社会を迎え、認知症などの脳神経疾患に対する診断・予防・治療薬の創成は強く求められている。しかし現段階では様々な疾患においてそれぞれ有効な薬剤が非常に限定されているのが現状である。そこで脳神経疾患治療学社会連携講座においては脳神経疾患における疾病発症
分子機構の解明を通じ、新規創薬標的分子の同定と画期的創薬アプローチの確立を目指し研究を遂行する。同時に、脳神経疾患創薬の次世代創薬に関わる人材の育成を実施する。
特に脳神経疾患の中でもアルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）の発症機構解明を通じ、予防・治療薬開発における鍵分子（群）を同定し、その特異的制御による予防・治療効果を
主に病態モデルを利用して検討する。と同時に、早期もしくは特異的診断に利用可能なバイオマ
ーカーの探索を行う。それぞれの研究課題の推進にあたっては様々な分野のアカデミア研究者と企業研究者、そして創薬研究に興味を持つ学生とが協調的に共同研究を遂行できるように進めることで、具体的な創薬技術の確立、かつ実践的な教育効果の達成を目指す。
当該講座における具体的な研究テーマは以下の通りである。
1. 障害を受けた神経回路システムを回復する革新的脳神経疾患創薬アプローチの開発
現在、AD 治療薬として開発が進められている抗 Aβ 抗体は脳内に老人斑として蓄積した Aβの除去を想定している。一方、AD 患者脳においては老人斑は一定の体積を占め、その中に存在する神経突起は変性し機能を喪失、もしくは低下していると推定されている。またこの Aβ蓄積後に生じる神経変性過程については神経細胞内におけるタウ凝集と引き続くタウ病態の伝播が関与すると考えられており、タウ発現を低下させる核酸医薬や伝播機構を抑制する抗タ
ウ抗体の開発が進められている。すなわち抗 Aβ 抗体、抗タウ抗体によって蓄積凝集病態を除去できたとしても神経機能の賦活化が生じるかどうかについては不明である。そこで抗 Aβ お
よびタウ医薬によって蓄積した Aβ やタウが除かれた後に、どのようにして神経回路および機能を回復するか、という観点からのアプローチが今後必要になると考えられるが、現在までにそのような試みがなされていない。そこで Aβ が蓄積し、さらにタウの異常凝集によって神経機能が低下する新規 AD モデルマウスを樹立し抗体医薬による影響を確認すると同時に、障害を受けた神経突起への機能賦活化、神経回路再構築を目指した創薬研究を行う。

－244－
－
300 －

2. 中分子・高分子医薬による脳神経疾患治療薬開発に対する技術開発
近年開発が急ピッチで進められている抗体医薬、核酸医薬は中分子・高分子医薬に相当する。
これらの医薬品は脳内移行性が顕著に低いことが推測され、実際抗体医薬については投与した
うちの 0.1%程度が脳に入ることが示されており、製造コストを考える上で大きな問題と想定されている。また核酸医薬については髄注が行われているが多くの患者への適用を考えると困難である。そこでこれら中分子・高分子医薬品を高効率で脳内へ届ける新規技術の開発を行う。
3. 細胞内小胞輸送システムおよび凝集タンパク質のクリアランスと神経変性疾患発症メカニズ
ムの関連解明と創薬研究
AD、PD ともに早期発症型家族性変異や全ゲノム解析により同定された遺伝学的リスク
Variation は、細胞内小胞輸送に関連するタンパク質や、そのメカニズムを制御する酵素をコードする遺伝子上に認められている。それぞれ Aβ、タウ、α-synuclein などのタンパク質の異常
凝集が疾患の原因と考えられていることから、これら細胞内小胞輸送システムの変容と凝集タ
ンパク質の代謝すなわちクリアランス機構への影響を検討することで新規創薬標的分子の同定につながることが期待される。また近年、タンパク質分解の主要なオルガネラであるリソソームの異常と AD や PD の発症について関連が示唆されつつある。そこで細胞、動物モデルを用いて特に AD や PD 発症に関わる小胞輸送関連分子の異常について解析を進める。

教育の概要
脳神経疾患治療学社会連携講座では機能病態学教室と連携し、「病理学」において特に神経変性疾患に関して病的現象に関する基礎知識を学部学生に与えている。また大学院学生の教育では「基礎薬科学特論」「医療薬学特論」を担当し、核酸医薬や抗体医薬など近年精神神経疾患領域において開発が進められている分野の最新知識を幅広く伝えることに努めている。一方、当該講座では配属学生を募集していないため、ラボメンバーにおける教育は行っていないが、常勤研究員とのディスカッションを毎週行っており、研究の進捗を管理すると同時に、情報交換を行っている。
また機能病態学教室との共同研究を進めており、有機的な連携体制の中で学生が最新設備を利用しながら研究を展開できる体制を整えている。

自己点検･評価
本講座は 2017 年 7 月より富田泰輔が教授（兼任）として開設され、同年 9 月からは伊藤弦太特任講師が専任教員として着任した。加えて 3 名の常勤研究員から構成されている。
当該講座においては、「新規創薬標的分子の同定と画期的創薬アプローチの確立」を目指している。その目的のため、2017 年に使用を開始した、薬学部西館地下１階のスペースについて、モデルマウスの飼育を含めた生物学的実験を含めた、分子生物学、生化学、細胞生物学を行うための設備設置、環境整備を更に進めた。そして PD 原因遺伝子 LRRK2 の機能解析を行い、LRRK2 がRab タンパク質のリン酸化を介してリソソーム関連オルガネラのホメオスタシスを制御している
－245－
－
301 －

ことを見出した。同時に新規 AD モデルマウスとして、APP ノックインマウスおよびタウノック
インマウスの作出を行い、これらのマウスの飼育および交配を行い、実験に向けて十分な量を確保しつつある。今後これらのマウスにおける蓄積病態形成過程の推移を確認しながら、新規治療法の開発に向けた基礎的研究を推進する。

学
1)

術

論

文

Eguchi T, Kuwahara T, Sakurai M, Komori T, Fujimoto T, Ito G, Yoshimura S, Harada A, Fukuda M,
Koike M, Iwatsubo T: LRRK2 and its substrate Rab GTPases are sequentially targeted onto stressedlysosomes and maintain their homeostasis. Proc Natl Acad Sci U S A 115(39):E9115-E9124, 2018.
doi: 10.1073/pnas.1812196115. PMID: 30209220.

総
1)

説

・

著

書

・

論

説

Araki M, Ito G, Tomita T: Physiological and pathological functions of LRRK2: implications fromsubstrate

proteins.

Neuronal2(4):Signaling

NS20180005,

2018.

doi:

https://doi.org/10.1042/NS20180005

招
1)

講

演

伊藤弦太、富田泰輔：Phos-tag SDS-PAGE を用いた Rab リン酸化の解析 2018 年 8 月 8 日 第69 回日本電気泳動学会総会

神奈川

学
1)

待

会

発

表

荒木美保、高鳥翔、伊藤弦太、富田泰輔：層板小体の恒常性維持における LRRK2 の役割 2018
年 8 月 認知症研究を知る若手研究者の集まり 20182)

滋賀 口頭発表

Miho Araki, Sho Takatori, Genta Ito, Taisuke Tomita：Physiological role of LRRK2 in lamellar body
homeostasis. 2018 年 11 月

第 41 回日本分子生物学会年会 神奈川 口頭発表

－246－
－
302 －

◆ 化学物質安全性評価システム構築社会連携講座 ◆
教授(兼)

池谷 裕二

(いけがや・ゆうじ)

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

客員教授

澤田 光平

(さわだ・こうへい)

昭和53年東京大学薬学部卒、平成58年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任准教授

竹内 春樹

(たけうち・はるき)

平成16年東京大学理学部卒、平成21年同大大学院理学系研究科博士課程修了
博士（理学）

研究の概要
医薬品も含め様々な化学物質は心臓に対して有害作用を及ぼすことが知られており、これら心臓毒性の少ない化学物質を開発するために一般に実験動物を用いた安全性試験が実施されている。しかし、ヒトと動物との種差の問題、また動物愛護の観点から動物を使用しない実験で代替できれば社会的に大きく役立つと考えられている。近年、ヒト細胞をもとに作られたヒト心筋細胞標本が利用できるようになり、心臓安全性試験に用いる取り組みが進められている。社会連携講座においてもヒト iPS 細胞由来心筋細胞を用いた新たな評価系の構築を目指している。本年の主な研究成果は以下のようである。
１．ヒト iPS 細胞由来心筋細胞を用いた冷媒の急性毒性評価法の検討(ダイキン共同研究)
心感作性を示すガス状物質にはハロタンやイソフルランなどの吸入麻酔薬およびフルオロカーボ
ンなどのハロゲン化炭素の一部が知られており、そのメカニズムに関する研究が注目を集めている。
現在、ガス状物質の心感作性評価は動物を用いた吸入試験で行われているが、動物愛護等の観点か
ら代替法の開発が急務である。そこで、既存試験の代替法としてヒト iPS 細胞由来心筋細胞を用いた in vitro 試験法の開発を目指し研究を進めた。心筋細胞の自発拍動収縮シグナルは明視野での動きおよび Ca-dye を用いた蛍光測定を用いて定量化した。心筋細胞を 96well-plate に培養し、動物実験で心臓に有害作用を及ぼすことが報告されている陽性対照冷媒および陰性対照ガスを、密閉した 96well plate に封入することで、心筋細胞の自動拍動数への影響を調べた。陰性対照ガスでは拍動に影響がなかったが、陽性対照ガスでは拍動数の上昇が認められた。この結果から、本試験法を用いることで簡便にガス状物質の毒性を評価できることが示唆された。
２．ヒト iPS 分化細胞技術を活用した医薬品の次世代毒性・安全性評価 試験系の開発と国際標準化に関する研究（AMED 研究）
ヒト iPS 細胞由来心筋細胞（hiPSC-CMs）を用いた催不整脈リスク予測において、薬剤評価時に電気刺激（pacing）を与えることにより，催不整脈リスクを適切に評価するための条件検討を行っ
－236－
－
303 －

た。細胞は３種の hiPSC-CMs（iCell^2，pPluricyte，AxonAxol 心筋）を用いた。結果として，１）
いずれの細胞も頻度依存的に細胞外電位時間（FPD）が短縮し，２）細胞毎に高頻度刺激停止後のFPD の回復時間が異なり，３）細胞毎に対応可能な pacing 刺激頻度が若干異なっていた。Pacing
下での薬理評価では，iCell において，dofetilide 及び ranolazine は自律拍動下よりも FPD の延長作用は弱く，逆頻度依存性等の特徴を捉えることができた。このように，薬剤の催不整脈リスク予測に pacing の有用性を示唆する結果を得た。
さらに，薬剤の心毒性の評価系構築のために，hiPSC-CMs の薬剤応答性について xCelligence
CardioECR ではインピーダンスを測定し，CQ-1 では細胞内 Ca 濃度，膜電位及び細胞収縮弛緩の動きの同時測定を実施し，詳細なデータ解析を行い，インピーダンスとイメージングデータの組み合わせが非常に有用であることを示した 。
３. iPS 細胞由来神経細胞を用いた電解水の毒性評価
ヒト iPS 細胞由来の興奮性神経細胞（iCell GlutaNeuron）を用いて、微酸性電解水の毒性評価試験を実施した。微酸性電解水は、塩酸、または塩酸に塩化ナトリウム水溶液を加えて無隔膜電解槽で電気分解することによって得られる次亜塩素酸を主成分とする水溶液である。pH を 5.0-6.5 に調整し次亜塩素酸の効果を最大限に高めることで、低濃度で高い殺菌効果を発揮するよう調整された次世代の殺菌水である。この電解水に対する神経毒性を評価するために、電解水を用いて作製した培養液で神経細胞を培養し細胞への影響を調べた。その結果、既存の殺菌水である次亜塩素酸ナトリウムに比べ細胞が死に至るまでにかかる時間が大幅に長くなった。このことは、電解水は神経細胞への毒性はあるものの、既存の殺菌水に比べ安全であることを示唆している。
４．神経活動依存的な回路構築原理の解明
高等動物の神経回路は、遺伝的プログラムに加えて、臨界期に生じる神経活動に依存した回路の精緻化を経て完成される。この活動に依存した回路の可塑的な変化は、所謂ヘブ則“Neurons
that fire together wire together”に表されるように、神経細胞間の同期的な発火活動によると多くの教科書に記載されている。
我々は、神経活動に依存した回路形成の基本原理を理解するべく、嗅覚系をモデルに研究を行っている。マウス嗅覚系は、細胞の「神経個性」が発現する嗅覚受容体の種類で標識できるという点で、回路形成の研究において極めて優れたモデル系となっている。高速カルシウムイメージン
グ及びオプトジェネティクスによる嗅神経細胞の活動の観察、操作を通じて、嗅覚神経細胞は細胞のサブタイプ（発現する嗅覚受容体の種類）に依存して固有な神経活動パターンを持つこと、そしてその活動パターンが神経回路の形成に関わる遺伝子群の発現量を調節し回路構築に寄与することを明らかにした。この発見は、既存のヘブ則には当てはまらない回路形成モデルであるだ
けでなく、神経細胞の電気生理学的特性がいかに物理的実体へと変換されうるのかという神経科学の課題に対して重要な示唆を提供した。

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自己点検・評価
快適な社会の実現に向けて日々新しい化学物質が開発されているが、このような新規の物質を上市するには動物を用いた毒性試験によって安全性を評価する必要がある。しかし、動物試験は大量のサンプルと膨大なコストがかかるだけなく、結果が得られるまでには長い期間を要する。これは企業にとって大きな負担となり、新規開発を遅らせる大きな要因となっている。また、倫理上の観点から動物実験は世界的に減少の方向に向かっている。いわゆる 3R の原則【Replacement（代替）、Reduction（削減）、Refinement（改善）】に基づき、定量的構造活性相関を用いた毒性予測や細胞を用いた毒性評価といった代替法の開発が近年急速に進められている。
このような状況を鑑みると、ヒト iPS 細胞を利用した安全性評価は、今後の中核をなす実験手法となる。現時点では、細胞間によるロット差や実験によるばらつきにより foolproof な手法になっていない。評価系の構築を目指す本講座の趣旨は今後ますます重要性が高まるものと予想される。加
えて、当講座が研究報告例の極めて少ないガス状化学物質に着目している点も注目すべき点である。
プロジェクトは始まったばかりであるが実験系は動きつつあり今後大きな進展が期待できる。
また、産学連携という言葉が大々的に謳われて久しいが未だ研究室と社会の現場との間に大きな隔たりが存在するといわざるを得ない。本社会連携講座は、企業の研究者と薬学部の学生とが気軽に交流できるようより開けた環境を提供するよう努めていく必要がある。
******************************************************************************

学 術 論 文●Katori K, Manabe H, Nahashima A, Eerdunfu, Ikegaya Y, and Takeuchi H†“Sharp wave-associated activity patterns of olfactory cortical neurons in the mouse piriform cortex”
Eur. J. Neurosci, 48(10), 3246-3254, 2018●

Sakamoto S†, ※Takeuchi H†, Ihara N, Baoligao, and Suzukawa K“Possible requirement of executive functions for high performance in soccer”
PLOS one, doi.org/10.1371/journal.pone.0201871, 2018
† correspondence******************************************************************************

学会発表●

竹内春樹、中嶋藍、伊原尚樹、池谷裕二“A non-Hebbian activity-dependent mechanism underlying olfactory circuit formation”日本味と匂学会第 52 回大会,大宮,2018/10/29-31●

山下龍馬、中嶋藍、野仲航司、伊原尚樹、井ノ口霞、エルドンフ、池谷裕二、竹内春樹 “マウス嗅覚系の神経回路の堅牢性に関わる軸索選別分子の発現” 第 139 回日本薬理学会関東部
会(東京)、2018/10/20●

香取和生、眞部寛之、中嶋藍、エルドンフ、佐々木拓哉、池谷裕二、竹内春樹 “嗅覚皮質における睡眠時の規則的な神経活動” 東京大学こころの多様性と適応の統合的研究機構シンポジウム「こころの適応を探る」(東京)、2018/10/5

－238－
－
305 －

●

Sawada K, “Combined analysis of drug effects by impedance signals and live cell imaging obtained in
the same iPSC cardiomyocytes preparation” 6th CARDIO SYMPOSIUM，Washington D.C, USA
2018/9/29，●

Takeuchi H, Nakashima A, Ihara N and Ikegaya Y selected as a speaker“Patterned, but not synchronous spontaneous activity of developing olfactory neurons regulates
olfactory receptor-specific axon sorting”
Cold Spring Harbor Laboratory Meeting: Molecular Mechanisms of Neuronal Connectivity (New York,USA), 2018/9/25-29●

Katori, K., Manabe, H., Nakashima, A., Sasaki, T., Ikegaya, Y., Takeuchi H“Sequential activities of cortical neurons in the mouse piriform cortex during sharp wave” Cold Spring
Harbor Asia Conference (Awaji), 26 September 2018●

友塚 育美 他、”ヒト iPS 細胞由来心筋細胞に対するガス状物質曝露の影響”
第 45 回 日本毒性学会学術年会、2018/7/19●

Takeuchi H, Nakashima A, Ihara N and Ikegaya Y“Patterned, but not synchronous spontaneous activity of developing olfactory neurons regulates
olfactory receptor-specific axon sorting”
Gordon Research Conference: Molecular and Cellular Neurobiology (Hong Kong, China), 2018/7/1-6●

Ihara N, Nakashima A, Nonaka K, Ihara N, Ikegaya Y, and Takeuchi H“A Combinatorial expression of axon-sorting molecules ensures robustness to neural activity changes
for neural map formation in the mouse olfactory system”
Gordon Gordon Research Conference: Molecular and Cellular Neurobiology (Hong Kong, China),
2018/7/1-6●

Nakashima A, Ihara N, Ikegaya Y, Takeuchi H selected as a speaker“Patterned, but not synchronous spontaneous activity of developing olfactory neurons regulates
olfactory receptor-specific axon sorting”22nd Biennial Meeting of the International Society ofDevelopmental Neuroscience (Nara, Japan), 2018/5/22-25●

Nakashima A, Ihara N, Ikegaya Y and Takeuchi H“Patterned, but not synchronous spontaneous activity of developing olfactory neurons regulates
olfactory receptor-specific axon sorting”
Keystone Symposia A2: State of the Brain: Genetic Dissection of Brain Circuits and Behavior in
Health and Disease“” (Keystone, Colorado), 2018/1/14-18●

Katori K, Manabe H, Ikegaya Y and Takeuchi H selected as a short talk speaker“Sharp wave-associated activity patterns of olfactory cortical neurons in the mouse piriform cortex”
Keystone Symposia A2: State of the Brain: Genetic Dissection of Brain Circuits and Behavior in
Health and Disease“” (Keystone, Colorado), 2018/1/14-18

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－
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◆ IT ヘルスケア社会連携講座 ◆特任教授

今村 恭子（いまむら・きょうこ）2018.11 就任―現職

昭和 57 年

熊本大学医学部卒、医学士

平成 2 年

東京慈恵会医科大学、医学博士

平成 7 年

London School of Hygiene and Tropical Medicine, University of London, PhD (HealthServices Research)

前職：

ヤンセンファーマ株式会社 Scientific Relations Officer

平成 29 年 東京大学大学院薬学系研究科
ファーマコビジネス・イノベーション寄附講座特任教授

研究の概要
IT ヘルスケア社会連携講座は、従来の臨床開発における大きな課題であったクリニカル・アウト
カムのデータ収集に革新的技術やネットワーキングを導入することで患者中心の医薬品開発を目指す
企業との共同研究講座として、平成 30 年 11 月 1 日に東京大学大学院薬学系研究科に開講しました。
また、科学的倫理的なヘルス・プロモーションの実現に向けて、患者中心の服薬管理・指導に貢献す
る薬剤師のプロフェッショナリズムの育成に必要な研究も行っていきます。
1．治験・調査のパラダイムシフト
近年の医薬品開発の対象疾患が希少化するなかで、在宅や遠隔で臨床データを収集する医療機
器やプログラムの開発も相次いでいる。これらを用いた治験や製販後調査・臨床研究において信頼性の高いデータを効率良く入手するために必要な組織体制の整備やコンセンサス作りについて、具体的なデータ収集を通して研究する。
2．適正使用のパラダイムシフト
医薬分業により調剤薬局での服薬指導に薬剤師の専門的貢献が期待されるが、組織的な縦割りや調剤以外の服薬情報が共有されない等の課題がある。患者単位でデータを把握し、ヘルス・プロモーションに資する薬剤師の育成と全人的なエビデンスに基づく服薬指導を実現するために必要な研究を行う。
3．患者参加型の医薬品開発の実現
企業中心型ではなく患者中心型の医薬品開発を実現するためには相互のニーズに対する把握と医薬品開発プロセスに対する理解が必要不可欠であり、開発可能性の探索や社会的妥当性の評
価にも重要である。国内外での患者会活動に資する情報の提供や意見交換など、産官学で必要な活動を支えるツール研究と開発を行う。

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教育の概要教育活動として、学内では主に大学院生を対象とした講義を担当し、講座に配属中の学生と所属する研究員によるコロキウムやセミナーを定期的に開催します。また、社会啓発活動の一環として、IT
ヘルスケアの関連団体と共に希少疾患・難病を対象とした医薬品開発や医療ブロックチェーン技術の開発と応用、国際プログラムによる製薬医学教育、等の学生や社会人を対象とした公開講座や系統講義を開催し、教育の推進と共に研究成果の発表を行っていきます
1. 講義
目的：患者中心の視点を導入した医薬品開発と服薬管理に必要な ICT や IoT の利活用を紹介し、変遷する国際的な研究開発と社会的役割について講義する。
内容：2018 年 11～12 月は開催なし
2. 公開講座
目的：革新的な臨床データ利活用や薬剤師の役割、患者支援の在り方などに関する話題を幅広く扱い、また学外にも参加機会を提供する。
内容： 2018 年 11～12 月は開催なし
3. ゼミナール
目的：通常講義の発展編と位置付け、幅広い分野のスキル・知識を能動的に育成する機会とする。
内容：2018 年 11～12 月は開催なし
研究教育としては、社会人特別選抜大学院生、研究生および受託研究員の受け入れを推進し、薬学と IT とのクロスオーバー人材の育成に努めている。2018 年１１月に発足した当研究室は大学院博士後期課程 2 名、研究生２名、研究員８名、特別研究員 1 名、修士２名、学部生４名の体制で、内部研究進捗発表の場である「IT ヘルスケア社会連携講座コロキウム(通期）」をはじめ、本講座の研究活動に精力的に従事している。

自己点検･評価
当研究室は 2018 年 11 月 1 日にネオファーマジャパン株式会社、株式会社クロエとの社会連携講座として開講しました。
３つの研究テーマ（1. ICT を活用した臨床データ収集のイノベーションによる医薬品開発の革新、

2. 薬局参加型の市販後適正使用や医療薬学的指導によるヘルスケアの推進、3.ビッグデータ時代の患者活動に必要な医薬品開発教育やデータ利活用教育のプログラム開発）につきまして研究を進めて参
ります。

－290－
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論 文・総 説
2018 年 11～12 月は該当なし

著 書2018 年 11～12 月は該当なし

学 会・講 演2018 年 11～12 月は該当なし

社会への貢献今村恭子
・一般財団法人 日本製薬医学会 評議員
・一般社団法人 日本 ACRP 理事
・International Federation of Associations of Pharmaceutical Physicians andPharmaceutical Medicine (IFAPP), President-Elect （9 月より President）
・Director, Global PharmaTrain Certification Board, SMD program

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◆ 国際卓越大学院 ◆（兼任）准教授

滝田 良（たきた・りょう）（4 月～）

平成 13 年東京大学薬学部卒、平成 18 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所副チームリーダー、博士（薬学）

教育の概要
東京大学国際卓越大学院プログラムは、最先端研究と多様な学術の中核として、修博一貫（又は学修博一貫）の学位プログラム制度を基本とした国際的に卓越した大学院教育プログラムを構築するものであり、教育研究を通して優秀な学生を更に育成することにより、新しい価値創造の試みに果敢に挑戦するとともに、他分野や異文化との積極的な対話と協働を進め、その知見を主
体的な行動によって社会にフィードバックできる人材（高度な「知のプロフェッショナル」）を育成することを目的としている。
その枠組みの中で生命科学技術国際卓越大学院（WINGS-LST）は、「ヒトの健康に寄与する人
材」の育成を目標として、医工薬理各研究科の生命科学技術の最先端研究に係わる教員が、専門能力・俯瞰力・展開力の 3 つを鍛え、新しい学問分野を創造できる人材の育成を目指すものである。博士課程教育リーディングプログラム「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プロ
グラム（GPLLI）」において確立された、研究科の枠を堅持しつつも分野横断的・統合的な視野と知識の獲得を目指した方針による講義・演習等の良い面を踏襲しながら、特に分野の枠にとらわ
れない俯瞰的な視点を身につけるべく、受け身でなく能動的に自分の研究の一部として行う「融合研究の実践トレーニング」などを導入した新たな事業である。具体的には、所属研究室における確固とした専門能力を確立した後、学内外との共同プロジェクト、企業インターン、海外インターンを通して自分の研究を俯瞰する能力や、他の研究者を巻き込んで展開する力を鍛えることが目標である。
平成 30 年 4 月より新規プログラム生を採択し、薬学系研究科からは厳格な候補者資格審査によって選抜された 12 名の１期生が参画している。また薬学系研究科の下記の教員が、プログラム
教員として本プログラムに参画している。
村田 茂穂 教授（薬学系幹事）
井上 将行 教授、金井 求 教授、後藤 由季子 教授、船津 高志 教授、堀 昌平 教授、
浦野 泰照 教授、楠原 洋之 教授、清水 敏之 教授、富田 泰輔 教授
コース生は「知のプロフェッショナル」として研究を実践し、また経済的なサポートを受ける。平成 30
年度の文部科学省の「卓越大学院プログラム」事業に採択され、製薬企業をはじめとする 9 社を
連携先機関が加わった新たな体制で「生命科学技術国際卓越大学院プログラム（WINGS-LST）」
がスタートした。

自己点検･評価
講義に加えて、薬学系研究科のプログラム教員 10 名の教授が主宰する各研究室において学内実習として他
－311－
－
310 －

研究科のコース生を受け入れ、実習を行うなど専門能力・俯瞰力・展開力を身につける演習が行われている。実践演習においては、各コース生が海外も含む学外における演習内容を企画立案するな
ど、能動的な演習が行われている。また、やはり各コース生発案による研究室・研究科をまたいだ共同研究支援も行われている。これらをはじめとして、生命科学技術分野における研究能力・異分
野融合研究の推進能力・社会実装能力・国際化に関する育成体制を高いレベルで実現すべく、他研究科と協力しながら取り組んでいる。

－312－
－
311 －

◆ 医療薬学教育センター◆
センター長・教 授（兼任） 新井 洋由（あらい・ひろゆき） （2018.3 まで）
昭和 54 年東京大学薬学部卒、昭和 59 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、薬学博士

センター長・教 授（兼任）一條 秀憲（いちじょう・ひでのり）（2018.4 就任）
昭和 60 年東京医科歯科大学歯学部卒、平成 2 年同大学大学院歯学研究科博士課程修了
前職：東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 教授、歯学博士

教 授（兼任）船津 高志（ふなつ・たかし）（2018.4 就任）

昭和 57 年早稲田大学理工学部卒、昭和 62 年同大大学院理工学研究科博士課程退学
前職：早稲田大学理工学部 教授、理学博士

客員教授（兼任）

澤田 康文（さわだ・やすふみ）

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 51 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任教授、薬学博士

教 授（兼任）富田 泰輔（とみた・たいすけ） （2018.3 まで）

平成 7 年東京大学薬学部卒 平成 9 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、博士（薬学）

教 授（兼任）鈴木 洋史（すずき・ひろし）

昭和 59 年東京大学薬学部卒、昭和 62 年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教授、薬学博士

特任教授

三田 智文

(さんた・ともふみ)

昭和 56 年東京大学薬学部卒、昭和 61 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 准教授、薬学博士

准教授（兼任）花岡 健二郎（はなおか・けんじろう）（2018.4 就任）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師、博士（薬学）

講 師（兼任）山本 武人(やまもと・たけひと)

平成 13 年東京大学薬学部卒、平成 16 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 薬剤主任、博士（薬学）教育の概要
本センターは、2012 年 6 月に、新しい薬学教育課程における教育・研究体制の充実を目指して、
医療薬学高度教育開発センターとして設置された。2014 年 4 月に、教育 6 年制薬学科教育課程の更なる充実のため、医療薬学教育センターに改称された。現在、実務実習事前学習（薬学実務実習
Ⅱ）、薬学共用試験（CBT、OSCE）、実務実習病院実習（薬学実務実習Ⅲ）、実務実習薬局実習（薬学
実務実習Ⅳ）を担当している。

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312 －

１．薬学共用試験（１）CBT（Computer-Based Testing）
2018 年 1 月 17 日、薬学科 4 年生 9 名、薬学科履修プログラムの大学院生 5 名、計 14 名を対象として CBT を実施した。CBT は、薬学共用試験センターの実施要項に従って実施した。CBT では、
ゾーン１（物理系薬学（30 題）、化学系薬学（40 題）、生物系薬学（35 題）：合計 105 題）、ゾーン
２（薬と疾病・薬理系（55 題）、薬剤系（35 題）、情報系（15 題）：合計 105 題）、ゾーン３（ヒューマニズム・イントロダクション（10 題）、健康と環境（40 題）、薬学と社会（20 題）、実務実習
事前学習（30 題）：合計 100 題）の合計 310 題を出題した。310 題中正答率 60％以上を合格とした。
（２） OSCE（Objective Structured Clinical Examination）
2018 年 1 月 23 日、薬学科 4 年生 9 名、薬学科履修プログラムの大学院生 5 名、計 14 名を対象として OSCE を実施した。OSCE では、１）患者・来局者応対、２）薬剤の調製、３）調剤監査、
４）無菌操作の実践、５）情報の提供、の 5 領域の 6 課題について評価した。OSCE では、2 人の評
価者が評価表を用いて 1 名の受験生を評価した。評価には、本学部の教員(内部評価者)だけではな
く、外部評価者として、他薬科大学・薬学部の教員、病院・薬局の薬剤師も加わった。評価は課題ごとに行い、細目評価で評価者 2 名の平均点が 70%以上かつ概略評価で評価者 2 名の合計点が 5 以上を合格とした。

２．実務実習病院実習2018 年は、薬学科 5 年生 9 名、薬学科履修プログラムの大学院生 5 名を対象として、東京大学
医学部附属病院において 11 週間（2 月 5 日～4 月 20 日）の病院実習を実施した。病院実習はモデル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムに従って円滑に実施された。また、実習期間中に2 回の病院訪問の機会を設け、指導薬剤師、大学教員および実習生が参加する面談・ディスカッシ
ョンを通じて、実習の進捗状況や達成度の確認と指導を行った。さらに、病院実習における学習事
項をより深く理解することを目的として、 4 月 20 日に、実習生、大学教員、指導薬剤師が参加する病院実習発表会を実施した。病院実習発表会では、全ての学生が 7 部門（外来調剤室、注射
調剤室、製剤室、病棟、薬品情報室、薬物動態解析室、薬品倉庫）の中から 1 部門を選択し、当該部門における実習内容や実習中に感じた問題点・疑問点およびそれらに対する考察を口頭発表し、発表内容に関する質疑応答を行った。

３．実務実習薬局実習2018 年は、薬学科 5 年生 10 名、薬学科履修プログラムの大学院生 5 名を対象として、文京区内の 8 薬局および台東区内の 2 薬局において 11 週間（第Ⅰ期 5 月 7 日～7 月 22 日：14 名、第Ⅱ期 8 月 6 日～10 月 21 日：1 名）の薬局実習を実施した。実習期間中、実習施設ごとに 2回の薬局訪問の機会を設け、指導薬剤師および大学教員、実習生との面談により、実習の進捗や達成度の確認と指導を行った。さらに、薬局実習を通じて実践的な問題発見・解決能力の向上を図る
－－2－
313 －

ことを目的として、指導薬剤師と大学教員の連携による課題解析実習プログラムを実施した。本プ
ログラムは、学生自らが薬局実習の中から医薬品適正使用上の問題点や疑問点などを収集し、調査・解析を行った結果を、大学教員・指導薬剤師を交えて議論するものである。実務実習終了後の9 月 5 日に、実習生、薬学科 4 年生～6 年生、大学教員・指導薬剤師、地域薬剤師会会員が一堂に会した課題解析発表会（薬局実習報告会）を開催した。発表会では、すべての学生が、実習中に見出した課題について調査・検討を行い、口頭発表ならびに質疑応答を行った。
４． 実務実習事前学習
病院実習、薬局実習に先立って、大学内で調剤および製剤、服薬指導などの薬剤師職務に必要な基本的知識、技能、態度を修得することを目標として、薬学科 4 年生 9 名、薬学科履修プログラ
ムの大学院生 2 名、計 11 名を対象として事前学習（薬学実務実習Ⅱ）を実施した（2018 年 11 月～）。事前学習は、ほぼ全ての研究室の教員が参加し、薬学教育モデル・コアカリキュラム（平成25 年度改訂版）に記された学習内容に従って実施した。また、大学独自のプログラムとして、事前学習と実務実習との一貫性を強化することを目標に、「処方中の主な医薬品の特徴、処方意図、留意点、監査、調剤、服薬指導のポイントをまとめて発表する」処方解析演習をはじめ、「医療の中の漢方薬」、「緩和ケア」、「災害医療」などの授業を行った。また、医学、看護等の医療系学部（学科）との合同授業を行った。なお、一部の講義・演習では、医師、病院薬剤師等、医療現場で最先端の業務に従事している方々を非常勤講師として招いた。「事前学習のまとめ」では、事前学習の内容を総合的に学習するとともに、知識、技能、態度の修得状況の確認を行った。

自己点検･評価
薬学共用試験 CBT、OSCE は薬学共用試験センターの実施要綱に従って実施した。試験は公正かつ厳格に実施できた。
病院実習では、モデル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムに沿った実習が行われた。特に本学では全ての実習生が医学部附属病院で実習することから、実務実習事前学習との一貫性を強化することが可能であり、実習生にとって有意義なものであった。また、病院実習報告会を通して学習内容の定着を図ることができた。
薬局実習では、いずれの薬局においても、モデル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムが円滑に実施された。さらに、薬局実習を通じて実践的な問題発見・解決能力の向上を図ることを目的として実施した、大学教員と指導薬剤師との連携による課題解析実習プログラムにより、医療現場における課題解決プロセスを実践的に習得することができた。また、課題解析発表会（薬局実習報告会）は学生間での実習成果の共有の場としても有意義であった。
事前学習は、薬学部のほぼ全ての研究室の教員が参加して実施し、薬学教育モデル・コアカリキ
ュラム（平成 25 年度改訂版）に記された学習内容に従って適切に実施できた。また、大学独自プ
ログラムの授業、医療現場の最先端で業務に従事する医師・薬剤師の授業は、学生にとって有意義であった。成績は、筆記試験、技能試験、授業態度により適切に評価されていると思われる。

－－3－
314 －

◆ ワンストップ創薬共用ファシリティセンター ◆センター長（兼任）・教 授

村田 茂穂（むらた・しげお）

平成 6 年東京大学医学部卒、平成 12 年同大大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所主席研究員、医学博士

准教授

滝田 良（たきた・りょう）（4 月～）

平成 13 年東京大学薬学部卒、平成 18 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所副チームリーダー、博士（薬学）組織の概要
当研究科には薬学研究分野における先端的機器が多数配備されている。この機器群の一部を共用機器と定義して集約管理することで、以下のメリットが期待される。(1) 適切な維持・管理・課金体制の整備により、研究科内外の研究者による機器利用の要望を満たす、(2) 研究科内における最先端機器のニーズを定期的に聴取・把握し、研究科共通機器整備を目的とした事業申請の母体となる、(3) 高度な技術を持つ研究者および大学院生を育成し、産業界との連携を深める。
上記のねらいを念頭に、平成 25 年 3 月、堅田研究科長（当時）、および前センター長である一條教授を中心に共用可能機器に関するアンケートが実施され、研究科内における機器情報を共有化するとともに、母体となる共用機器群を構成するに至った。研究科内に設置された「共同利用機器運営委員会」において、この共用機器の運営について議論をすすめ、産業界を含む外部研究者へ共用機器の利用機会を提案する「最先端創薬基盤のワンストップ共用による産学連携創薬推進事業」を立案し、文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」に採択された。
同年 8 月 30 日よりワンストップ創薬共用ファシリティセンターとして、正式に事業が開始された。
平成 25 年 10 月より共用促進リエゾンとして、東・松沢准教授が正式に本組織に加わった。松沢准教授の転出後、平成 26 年 4 月より藤澤特任助教が着任し、同年 12 月に退職した。平成 28 年
は東特任准教授、高木・渡辺特任研究員がセンターの実務を担当した。同年 5 月に、文部科学省「新たな共用システム導入支援プログラム」に採択され、同年 9 月に東准教授の栄転後、10 月より加藤特任准教授が着任した。平成 29 年は、4 月に村田教授がセンター長に着任し、新たなスタートを切った。12 月には加藤准教授が栄転された。また、設備面でも 10 月には、株式会社日立
ハイテクサイエンスがセンター内に日立コンビニラボを開設し、同社の分析装置をセンター内に配置した。
本年 1 月には、高橋技術専門職員が着任した。また、4 月より着任した滝田特任准教授は、10月より准教授となった。現在の運営組織としては、本事業の運営に係る基本方針を決定・推進する運営委員会はセンター長、各機器の責任を担う教員 5 名、共用促進リエゾン 1 名、事務担当者
１名の計 9 名で構成されている。また、実務としてはセンター長、共用促進リエゾン、特任研究員・技術専門職員を中心に恒常的な機器の管理、利便性の拡充、研究活動を行なっている。

－311－
－
315 －

自己点検･評価
本事業の点検ポイントとして、以下の３点について述べる。
1. 共用施設の基盤整備：
研究科内における共用機器の効率的な運用、新規導入機器の機種選定、保守点検の支援範囲等、共用機器に関する諸問題を検討する上で、実際の共用機器の利用状況（利用時間はどの程度の長さか、複数教室に利用されているか）に関するデータを継続的に取得することが重要と考えられた。この視点に立ち、平成 26 年 4 月より利用状況調査を開始し、平成 30 年も継続した。各共用
機器の利用時間・利用教室数のデータが年単位で蓄積されており、今後の機器の導入・保守点検等の運営に役立てたい。
2. 研究科内部・外部利用者の共用利用の促進：
研究科内利用者に対し普段はなじみのない機器を紹介することにより、共用機器が広く活用されると考えられた。共用機器の特徴と使用法を紹介する技術セミナーを平成 30 年に 5 回開催し、さらにセミナー室を利用した展示会を開催し、共用機器の実演を行うことにより、様々な教室の研究員が共用機器にふれ、体験できる場を設定することができた。
研究科外利用者向けの課題募集は、産業界・学術界の潜在的要望である問題の即時解決というニーズを踏まえ、随時募集で行った。
研究科外より応募のあった共用利用課題については、運営委員会の下に、センター長、各機器の責任を担う教員 3 名、共用促進リエゾン 1 名を合わせた計 5 名で構成される課題選定委員会を設置し、公平・公正に審査を行った。即時解決のニーズに応じ、メールによる迅速な審議を実施した。課題選定の基準として、①施設共用課題の先端性・発展性・新規性、②研究成果の基礎的研究や技術開発分野への貢献度、③研究成果の産業基盤技術進展に対する重要性・発展性、④研
究課題の社会的意義、及び産業経済、地域経済への貢献度、を設けた。
研究科外の共用利用課題として、平成 30 年は学部外より 37 件（学術界 28 件、産業界 9 件）の実施があり、全部で 16 機種の利用があった。
薬学部事務会計チームの全面的支援を受け、課金制度に必要な請求システムを運用することができた。
3. 広報活動：センターホームページを介して情報提供を頻繁に行った。共用機器利用事業の周知と利用課題の募集を目的に、以下の行事で積極的に広報活動を行った。
・公益財団法人薬学振興会

FDD セミナー（平成 30 年 10 月 26 日、薬学部講堂）

また、12 月には東京大学産学協創推進本部の担当者の見学を受け入れ、特に学内ベンチャー企業等による利用に関する情報交換を行い、今後の連携について話しあった。
さらにセンターが行った研究成果について学術雑誌への投稿を行った。
以上のように、基盤整備、共用利用の促進、広報活動の 3 点において、必要な取組みができたと考えている。

－312－
－
316 －

Ⅳ．英 文 概 要

As of April 1, 2018

SCHOOL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
THE UNIVERSITY OF TOKYO
http://www.f.u-tokyo.ac.jp/

Contents
Mission Statement ---------------------------------------------------------------------------------------Short History ---------------------------------------------------------------------------------------------Administrative Staffs -------------------------------------------------------------------------------------

318
318
319

DEPARTMENT OF PHARMACEUTICAL SCIENCES -----------------------------------Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry ----------------------------------Laboratory of Synthetic Medicinal Chemistry --------------------------------------Laboratory of Synthetic Organic Chemistry ---------------------------------------Laboratory of Natural Product Chemistry - ------------------------------------------Laboratory of Advanced Elements Chemistry --------------------------------------Experimental Station for Medical Plant Studies -----------------------------------Laboratory of Bio-Analytical Chemistry --------------------------------------------Laboratory of Physical Chemistry ----------------------------------------------------Laboratory of Health Chemistry ------------------------------------------------------Laboratory of Physiological Chemistry ----------------------------------------------Laboratory of Molecular Biology ----------------------------------------------------Laboratory of Genetics ------------------------------------------------------------------Laboratory of Cell Signaling -----------------------------------------------------------Laboratory of Protein Metabolism -----------------------------------------------------

320
320
323
326
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363
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368
371

DEPARTMENT OF PHARMACY ----------------------------------------------------------------Laboratory of Chemistry and Biology -----------------------------------------------Laboratory of Protein Structural Biology --------------------------------------------Laboratory for Immunology and Microbiology ------------------------------------Laboratory of Molecular Pharmacokinetics -----------------------------------------Laboratory of Chemical Pharmacology ----------------------------------------------Laboratory of Neuropathology and Neuroscience ----------------------------------Laboratory of Pharmaceutical Regulatory Science -------------------------------Laboratory of Bioorganic Chemistry ------------------------------------------------Laboratory of Clinical Pharmacokinetics ---------------------------------------------

375
375
377
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393
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Education Center for Clinical Pharmacy ------------------------------------------------------

400－ 317 －Mission Statement
Pharmaceutical Sciences by definition is an academic field that covers development ofpharmaceuticals and their applications. The field encompasses fundamental, life-related
substances and their interactions with life.
The mission of the School of Pharmaceutical Sciences at the University of Tokyo is toachieve the highest standard in academic research as well as in training and educating thefuture leaders of pharmaceutical sciences through the world-class research activities atboth undergraduate and graduate levels. With this mission, our undergraduate and graduate
schools aim not only to promote development of basic life sciences, but also to contributeto the development of new drugs in the pharmaceutical industries. And furthermore, we
pursue development of clinical studies at medical institutions, contribution to governmental
policies on medical and pharmaceutical affairs, and contribution to our society by supporting
extensively the pharmaceutical specialists and pharmacists.
Short History
The organization of pharmaceutical education in Japan began in 1877 with the establishmentof a Pharmaceutical Institute (later Division of Pharmacy) in the Medical Faculty of this
University. For the first 10 years, instruction was given by foreigners, and in particular a Dutchchemist Dr. J. E. Eijkman. He left a large amount of fine work in the study of components ofvarious domestic medicinal plants.
For the next 25 years, from 1887 to 1912, Japanese who had returned from studies inGermany took over the education of students, carried out valuable investigations of their own,
and also established the ground for pharmaceutical organic chemistry in Japan. Three chairs
were provided: for Organic and Medicinal Chemistry, Pharmacognosy, and Health Chemistry.
During the next 25years, from 1913 to 1938, the chairs of Pharmaceutical Technology,
and of Chemistry of Organotherapeutic Medicine (Present Physiological Chemistry) were
established, and in 1939 the chair of Analytical Chemistry was founded.
After World War II, the chairs of Pharmaceutics and of Chemical Pharmacology wereadded, making eight laboratories in all. In 1958, the Division of Pharmacy separated fromthe Faculty of Medicine and became an independent School of Pharmaceutical Sciences,including Graduate School of Pharmaceutical Sciences and Faculty of Pharmaceutical
Sciences for Undergraduate Course. In 1959, the School gained more laboratories to makethem 13 altogether: Organic and Medicinal Chemistry, Pharmacognosy and Phytochemistry,
Health Chemistry, Physiological Chemistry, Analytical Chemistry, Pharmaceutics, Chemical
Pharmacology, Synthetic Medicinal Chemistry, Biophysics, Physical Chemistry, Microbial
Chemistry, Pharmaceutical Synthetic Chemistry, and Physiochemical Analysis.
In 1966 the Research Institute for Chemical Hazards, and in 1973 the Experimental Station
for Medicinal Plant Studies were founded. In 1976, the Research Institute for Chemical
Hazards was abolished, and instead three Laboratories were established: Laboratory of－ 318 －

Toxicology and Pharmacology, Laboratory of Cancer Biology and Molecular Immunology,
and Laboratory of Bio-Organic Chemistry and Medicinal Chemistry. In 1996, the newest
Laboratory of Neuropathology and Neuroscience was founded.
In recent years, significance of the research and graduate education at the School of
Pharmaceutical Sciences became profound. To meet such demands, the School was
reorganized in 1997 along with the new system, so called “Graduate School Priority System”,
and the Graduate School of Pharmaceutical Sciences were reformed into three Divisions, that
is, Pharmaceutical Chemistry, Pharmaceutical Biology, and Pharmaceutical Technology.
In 2008, Division of Integrated Pharmaceutical Sciences was newly established.
The School not only continues to advance fundamental research in the pharmaceutical sciences, butalso responds to the increasing demands of society for the appropriate application ofpharmaceuticals with a new 6-year undergraduate pharmacy program started in 2006.
Highly-skilled pharmacist training is required for recent advancements in treatment and theseparation of medical practice and drug dispensing. Our school has now both 4-year and 6-year
courses in undergraduate education. Along with this restructuring, the School established apharmaceutical sciences master's course (first two years of the doctoral course) that the 4-year
undergraduate students can advance to in April 2010, a 3-year pharmaceutical sciences doctoral
course, and a 4-year pharmacy doctoral course that undergraduate students in the 6-year course canadvance to in 2012. The Graduate School of Pharmaceutical Sciences has created a new frameworkfor graduate education in which two doctoral specialties are managed flexibly.

ADMINISTRATIVE STAFFS
Dean: ICHIJO, Hidenori. Professor
University Senators: ICHIJO, Hidenori. Professor
FUNATSU, Takashi. Professor
Head of Administration Office: KAGEYAMA, Tatsuya－ 319 －DIVISION OF PHARMACEUTICAL CHEMISTRY
Department of Medicinal Chemistry
Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry
OHWADA, Tomohiko. Professor, Ph. D., Organic and Medicinal Chemistry
OTANI, Yuko, Lecturer, Ph. D., Molecular Architectures and Computations
Research Topics:
1. New Approach to Functionalizing Aromatic Compounds Based on Designed
Superelectrophiles: Aromatic structures provide basic architecture for developing
functionalized materials such as Active Pharmaceutical Ingradient (API). However,methods for chemoselective, regioselective and stereoselective introduction of various
functional groups onto aromatic rings are still limited in terms of their applicability. This
project aims to provide a novel approach to functionalizing aromatic compounds by meansof development of the chemistry of newly designed superelectrophiles, i.e., highly
electrophilic organic species. The direct amidation of aromatic compounds is one of therecent finding (shown below).

2. Synthesis of New Compounds Exhibiting Characteristic Structural Features andProperties: We revealed and utilize the structural features of a bicyclic amine,
7-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives, which induce non-planarization of amide
functionalities upon N-amide bond formation. This feature can be also applicable torelated π-functionalities. For example, N-nitrosamines of the relevant bicyclic amine+

take non-planar structures, which lead to potential NO/NO donors. Aliphatic
N-nitrosoamines of 7-azabicyclo[2.2.1]heptanes could undergo heterolytic N-NO bondcleavage. Based on the observation of reduced rotational barriers of the N-NO bonds insolution and nitrogen-pyramidal structures of the N-nitroso group in the solid state, we
postulate that N-NO bond cleavage of N-nitrosamines is enhanced by a reduction of the
double bond character of the N-NO bond. These bonding features facilitatetransnitrosation reactivities as show below. We applied this chemistry to inhibit
internarization of β2-adrenerin receptor upon activation of agonist through S-nitrosationof Cys residues of G-protein kinese 1 (GPK1).
－316－
－
320 －

Nitrogen pyramidalization is also found in the N-amide derivatives of
7-azabicyclo[2.2.1]heptanes. Oligomers based on N-pyramidalized amide linkage ofbicyclic β-amino acid derivatives are also studied. Helical structures are generated asshown below.

3. Design and synthesis of intelligent molecules: We have a great interest in synthesis ofchemical modulators which control biological phenomena through interactions withmembrane proteins, that is phospholipid-like modulators which is relevant to newmembrane receptors
Medicinal cgemistry of phospholipid-like modulators Lysophosphatidylserine (lysoPS)
has been known as an exogenous inducer to potentiate histamine release from mast
cells (MCs), though even at submicromolar concentrations. LysoPS is also proposed tocontrol immunological events. LysoPS(18:1) is one of the endogenous lysoPS. In theinitial stage of this project, through our SAR studies on lysoPS derivatives against MC
degranulation, we identified lysoPT, a threonine-containing lysophospholipid and its
2-deoxy derivative as novel strong agonists. LysoPT and its 2-deoxy derivative induced
histamine release from MCs both in vitro and in vivo at a concentration less than
one-tenth that of lysoPS. Notably, lysoPT did not activate a recently proposed lysoPS
receptor on MCs, GPR34, demonstrating the presence of another undefined receptor
－317－
－
321 －

reactive to both lysoPS and lysoPT that is involved in MC degranulation. Thus, thepresent strong agonists, lysoPT and its 2-deoxy derivative, will be useful tools tounderstand the mechanisms of lysoPS-induced activation of degranulation of MCs. We
are now interested in design and synthesis of lysoPS derivatives which show potent andsubtype-selective agonists to lysoPS receptors, GPR34, P2Y10 and GPR174.

4. Computational Studies of Organic Reactions, Structural Basis and Drug Design.
Application of ab initio molecular orbital/DFT calculations are carried out as a part ofefforts to understand the structural features, selectivities, and reaction mechanisms.
Computer-assisted design of the molecules are also important. Combination ofcomputational works with experimental observations is highly encouraged.
Summary of Research Presentations in 2018
(1) Publications: 10 papers.
(2) Presentations in symposiums: 14 papers.
(3) Student Awards: 0 apers (in symposiums).
(4) Articles in Japanese: 0
Summary of Social Activities in 2018
(1) Acceptance of summer internships (abroad): 2 persons (1 USA and 1
Germany).

－318－
－
322 －

Laboratory of Synthetic Medicinal Chemistry
INOUE, Masayuki. Professor, Organic Chemistry, Natural Product Synthesis
NAGATOMO, Masanori. Lecturer, Natural Product Synthesis
ITOH, Hiroaki. Assistant Professor, Bioorganic Chemistry
HAGIWARA, Koichi. Project Assistant Professor, Natural Product Synthesis
Research Topics:
The goal of our research program is efficient, practical and flexible syntheses of
biologically important natural molecules. At the core of this research program is thedevelopment of new strategies for assembling architecturally complex natural products in a
concise fashion. These synthetic developments would enable unified synthesis of new
artificial analogs by modification of natural products templates. The new synthetic
methods for the natural products and the synthetic analogs will allow us to tailor andenhance their drug-like properties, to gain control over diverse signal transductions thereby
offering new research methods for the study of life science.
1. Convergent Total Synthesis of Asimicin via Decarbonylative Radical Dimerization
O
O

O

O
O

1-3

decarbonylative
radical dimerization
Et3B/O2
TePh
O

O

O O
S

O

O

O

OH
9

S

O
O
O C -symmetry
2
1-4-SS

O

O

O

8

OH

O

O

OH

asimicin (1-1)

Asimicin (1-1) exhibits potent antitumor activity and comprises a central C2-symmetricbis-tetrahydrofuran (THF) and two aliphatic side chains, one of which terminates with(S)-methyl-2(5H)-furanone. In 2018, we report a convergent total synthesis of 1-1 in 17
steps from D-gulose derivative 1-2. A powerful, yet mild, decarbonylative radical-radialhomo-coupling of -alkoxyacyl telluride 1-3 efficiently produced the C2-symmetric core
1-4-SS in a single step. Since 1-4-SS possesses six of the eight stereogenic centers of 1-1,
assembly of the entire skeleton of 1-1 from 1-4-SS only required introduction of the twodifferent carbon chains, reductive removal of the C17,18,21,22-oxygen functional groups,
and elongation of the (S)-methyl-2(5H)-furanone fragment 1-11 via a Sonogashira coupling
reacition. Importantly, exploitation of the entirely or partially C2-symmetric intermediates
enabled us to employ the six pairwise functionalizations, which effectively streamlined thesynthesis.
2. Total Synthesis of Highly Oxygenated Polycyclic Natural Products
Efficient assembly of densely oxygenated and highly fused natural products remains to be
one of the most challenging tasks in organic synthesis. Our current program is focused on
establishment of synthetic routes to complex polycyclic natural products. In 2018, we

－－X－
323 －

report an efficient synthesis of the highly oxygenated 6/8/6-membered ABC-ring 2-2 oftaxol (2-1). The radical-based convergent strategy was devised based on decarbonylative
radical coupling reactions of -alkoxyacyl tellurides. Namely, intermolecular radical
addition of -alkoxyacyl telluride (A-ring) 2-4 to cyanocyclohexenone (C-ring) 2-5
connected the C2- and C3-tertiary carbon centers in a completely stereoselective fashion.
Then, the C8-quatenary stereocenter was constructed though [3,3]-sigmatropic
rearrangement of propargyl vinyl ether 2-22. The C11-vinyl triflate and the C8-methyl
ketone of 2-30 engaged in the Pd(0)-promoted cyclization of the eight-membered B-ring to
produce the targeted 2-2.

Furthermore, the steroidal ABCD-ring system of the potent neurotoxin batrachotoxin was
efficiently assembled in a convergent fashion. Bridgehead radical coupling between thesimple AB-ring and D-ring fragments (2-36 and 2-37) formed the sterically congested
linkage at the C9-oxygen-attached tetrasubstituted carbon. The C-ring was then cyclized
by the Pd/Ni-promoted Ullmann reaction of the vinyl triflate and vinyl bromide of 2-49,
giving rise to tetracyclic structure 2-32.

3. Comprehensive Total Synthesis and Functional Analysis of Natural Products
Chemical synthesis of biologically active natural products and their functional analysis arehighly important to develop more useful seeds for drug discovery. In 2018, we achieved
solid-phase total synthesis of a channel-forming peptide polytheonamide B (3-1), whichenabled the investigation of the mechanism of action. The addition of 3-1 to MCF-7 cells
rapidly diminished a potential across the plasma membrane. Furthermore, 3-1 was foundto be internalized into the cells, accumulating in acidic lysosomes and neutralizing thelysosomal pH gradient. These new findings indicated that 3-1 is capable of exerting two
functions upon causing apoptotic cell death of mammalian cells. In addition, the cellulartarget of yaku’amide B (3-23) was elucidated. Pull-down assays with biotinylated proberevealed FoF1-ATP synthase as the major target protein of 3-23. Biochemical activity
assays showed that 3-23 inhibits ATP production catalyzed by mitochondrial FoF1-ATP

－－X－
324 －

synthase. Remarkably, 3-23 was also found capable of enhancing the ATP hydrolytic
activity of FoF1-ATP synthase.

－－X－
325 －

Laboratory of Synthetic Organic Chemsitry
KANAI, Motomu. Professor
OISAKI, Kounosuke. Lecturer
KAWASHIMA, Shigehiro, Project Lecturer
YAMATSUGU, Kenzo, Assistant Professor
MITSUNUMA, Harunobu, Project Assistant Professor
Research Topics:(1) Development of new catalytic reactions, (2) robust, short, and concise synthesis of
biologically significant molecules, (3) design and synthesis of chemical biological tools, (4)development of catalysis medicine.
1. Acceptorless Dehydrogenation of Hydrocarbons by Acridinium/Thiophosphate/Nickel
Hybrid Catalyst System
Catalytic Acceptorless Dehydrogenation (CAD) of saturated alkyl motifs in hydrocarbons tomake unsaturated C-C bonds and hydrogen gas is an attractive transformation in organic
synthesis, and a technological foundation for a potential future hydrogen society. The CAD ofhydrocarbons, however, generally requires harsh reaction conditions and/or noble-metal
catalysts. Recently, our group developed the ﬁrst example of CAD of hydrocarbons thatproceeded under visible-light irradiation at room temperature, devising a three-component
hybrid catalysis that comprises an organo-photoredox catalyst, a hydrogen atom transfer (HAT)
organocatalyst, and a palladium catalyst. Although we achieved CAD under mild conditions,this reaction required noble-metal catalyst, or palladium catalyst. Considering the application
toward future hydrogen society, this draw back was critical. This time we identified hybrid
catalysis comprising an acridinium photoredox catalyst, a thiophosphate organocatalyst, and anickel catalyst enabled acceptorless dehydrogenation of hydrocarbons. This is the first exampleof acceptorless dehydrogenation of hydrocarbons by base metal catalysis under mild reaction
conditions of visible light irradiation at room temperature.

2. Borylative coupling of styrenes and imines
Organoboron compounds are versatile building blocks. Among the various methods
which provide organoboron compounds, borylative difunctionalization of readily available－321－－ 326 －

alkenes is an attractive approach which rapidly increase the molecular complexity. We
report copper(I)-catalyzed enantio- and diastereodivergent borylative coupling of styrenes
and imines to produce enantiomerically-enriched α,β-dibranched γ-boryl amine derivatives.
Each of the four possible stereoisomers of the products, derived from the two contiguous
stereocenters, was selectively accessible by choosing a proper chiral ligand for the copper
catalyst. This method, which combines catalyst controlled stereodivergency andconstitutional divergency derived from the versatile boron moiety, enables the constructionof various chiral amines.
Cu(I)/ligand 1
N

PSAr'2HN

PSAr'2
Bpin

H+(Bpin) 2+
Ar

PSAr'2
Bpin

R
Cu(I)/ligand 2

Ar

Ar

HN

FG

R

R

R

R'HN

up to >20:1 dr
99% ee
R'HN

FG

R
Ar

Ar

3. Boron-catalyzed α-functionalization of carboxylic acids
The carboxy group is an omnipresent functional group in organic molecules, and its direct
activation represents an attractive synthetic method. We previously developed aboron-catalyzed nucleophilic activation of carboxylic acids and applied the method toMannich type reaction. To expand the utility of the method, we developed a boron-catalyzed
carboxylic acid aldol reaction with trifluoromethyl ketones. The reaction proceeded
chemoselectively at the α-position of carboxylic acid even in the presence of ketone, ester,or amide functional groups in the donor substrates.
We further extended the method, boron-catalyzed nucleophilic activation of carboxylic
acids, to migratory allylation of O-allyl ester to C-allyl carboxylic acid by combining with apalladium catalyst. Highly enantioselective reaction was possible by introducing chiralligands both on boron atom and palladium atom, and chiral quaternary center wasconstructed efficiently.

－322－－ 327 －

·Aldol reaction with trifluoromethyl ketones
O

O
R1

OH

+

CF3

cat [B]
DBU

R

2

O
1

R

O
R2

R3

cat [B]*cat [Pd]*
base

R1

OH
R

·B/Pd hybrid catalysis for migratory allylation

O

OH O

F3 C

R1

2

[B]*
O

[B]*

2

R

O
R3

[Pd] *

*
R1

R2

OH

R3

4. Preparation of Solid-state Luminescent Materials by Complexation between
-Conjugated Molecules and Activators
A combination of simple π-conjugated molecules bearing a lone pair on heteroatom(s)and activators afforded new solid-state fluorescent materials. A solid-state red-emitting
material that exhibits aggregation-induced emission was also synthesized by the present
method.

5. Palladium-Catalyzed C–H Heteroarylation of 2,5-Disubstituted ImidazolesWedevelopedapalladium-catalyzed
C–H
N-heteroarylationofN-protected-2,5-disubstituted imidazoles at the C4-position using N-heteroaryl halides as acoupling partner. Intensive reaction condition screening led us to identify fluorinatedbathophenanthroline as the optimum ligand for the palladium catalyst. This reaction will
enhance lead optimization of drug candidates by facilitating the synthesis of heterobiaryl
compounds containing an imidazole ring.

－323－－ 328 －

6. 2-Position-selective C-H Perfluoroalkylation of Quinoline Derivatives
We developed 2-position-selective, direct C-H trifluoromethylation, pentafluoroethylation,and heptafluoropropylation of quinoline derivatives. Regioselective transformation wasachieved without derivatization of the quinolines. The reaction proceeded at room
temperature with high functional group tolerance, even in gram scale. Notably, the reaction
was applicable to substrates containing a functional group sensitive to oxidation and a drug
molecule.

7. Palladium-Catalyzed Synthesis of Diaryl Ketones from Aldehydes and (Hetero)Aryl
Halides via C-H Bond Activation
We developed a palladium-catalyzed C-H transformation enabling the synthesis of
ketones from aldehydes and (hetero)aryl halides. The use of picolinamide ligands was key toachieving the transformation. Heteroaryl ketones as well as diaryl ketones were synthesized
in good to excellent yields, even in gram-scale, using this reaction. Results of DFT
calculations support the C-H bond activation pathway.

－324－－ 329 －

8. Organophotoredox/Copper Hybrid Catalysis for Regioselective AllylicAminodecarboxylation of β,γ-Unsaturated Carboxylic Acids
Decarboxylation is one of the powerful methods to form new chemical bonds. However,previous examples required harsh conditions and carboxylic acid pre-modification. Throughdecarboxylation-based carbon radical formation using a visible light photoredox catalyst
and subsequent capture by a diazocarbonyl compound, a catalytic aminodecarboxylation ofβ,γ-unsaturated carboxylic acids proceeds under mild conditions. Improvement ofregioselectivity and expansion of substrate generality were achieved by hybrid system withcopper catalyst.

R3 R3
R1
2

R

OH

O

tBuO2CMe

Mes-Acr+-Me (5 mol%)CuOAc (10 mol%)(R,R)-Me-DuPHOS (10 mol%)H
CO2tBuN
DTBAD (3 equiv.)
N
tBuO2CR3
DBU (25 mol%)
1
R
R3
CH3CN, 4°C, 24 h
2
RBlue LEDs

H
N

N

CO2tBu
Me

78%
N
HN

Me

tBuO2C
Me

H
N

56%

CO2tBu75%
CO2tBuCO2tBuCO2tBu

N

N

N

NH

CO tBuCO2tBu 2
72%

tBuO2CMe

controlled
regioselectivity

H
N

N

CO2tBu

O

76%

Me
Me

N
HN

CO2tBuCO2tBu51%

9. Development of visible light-promoting C(sp3)-H functionalizations by exploringnew HAT catalyst structures
The hybrid system of photoredox catalyst (PC) and hydrogen atom transfer (HAT)
catalyst enables C(sp3)H functionalization under mild visible light irradiation conditions.
However, the previously used HAT catalysts are still poorly diversified. We pursued novel
HAT catalyst structure having BDE value (90-110 kcal/mol), which is suitable forgeneral-purpose C(sp3)-H functionalization.
For the first time we found thato sulfonamidyl radical species, which was generated fromdiaryl sulfonamide by PC-promoted one-electron oxidation, functioned as structurally novel
HAT catalyst to cleave allylic or benzylic C(sp3)H bonds. The PC-sulfonamide HAT hybrid
catalyst system promoted C(sp3)-H arylation reaction.
Furthermore, we found that phosphate radical species, which was generated from
phosphate anion by PC-promoted one-electron oxidation, also functioned as structurally
novel HAT catalyst. In the presence of TsCn, C(sp3)-H cyanation proceeds under visible
light irradiation conditions. This reaction can also be used for late-stage cyanation of
structurally complex drug-like molecules.
－325－－ 330 －

10. Catalytic One-Step Peptide Thioic Acid Synthesis Method
In the field of drug discovery, peptides are attracting attention as a medicinal modality
having both advantages of small molecules and biologics. Peptide bearing C-terminus
thiocarboxylic acid (peptide thioacids) are applicable to various fragment coupling protocols.
However, the existing peptide thioacid synthesis has problematic in low atom- andstep-economical conditions. Due to the complicated synthesis of peptide thioacids, theapplicability to subsequent fragment coupling is severely limited.
We have developed a novel catalytic system that converts peptide C-terminal carboxylic
acid to peptide thioacid in one step. A combination of potassium thioacetate and catalytic
amount of diacetyl sulfide was found to accelerate the oxygen-sulfur exchange reaction in
DMF solvent at room temperature, furnishing peptide thioacids in high yield and low
epilation level. Thus-obtained peptide thioacids were subjected to iterative fragment
couplings, realizing a convergent synthesis of a peptide drug (leuprorelin).

－326－－ 331 －

11. Near-Infrared Photoactivatable Oxygenation Catalysts of Amyloid Peptide
Toxic aggregation of amyloid peptide/protein is intimately related to a number of humandiseases, including Alzheimer’s disease (AD). Here, we developed biocompatible
photooxygenation catalyst 9 that can selectively oxygenate and degrade the pathogenic
aggregation of AD-related amyloid-β peptide (Aβ) under near-infrared (NIR) lightirradiation. Based on the structure of a fluorescent Aβ probe, CRANAD-2, a bromine atom
was introduced to facilitate intersystem crossing and increase the production of singlet
oxygen for photooxygenation. The use of julolidine and perfluoroalkylborate moieties aselectron-donor and -acceptor components, respectively, markedly enhanced thephotocatalytic activity with reduced phototoxicity. Photooxygenation of aggregated Aβ by 9under NIR irradiation in the presence of cells attenuated the cytotoxicity of aggregated Aβ.
The tissue permeability of NIR enabled catalytic photooxygenation of aggregated Aβ underthe mouse skin of a living mouse. Moreover, injection of the catalyst to the AD-model
mouse brain along with NIR light irradiation led to significant decrease of the intact Aβlevel in the brain.

－327－－ 332 －

12. A chemically engineered, stable oligomer mimic of amyloid β42 containing an
oxime switch for fibril formation
Toxic aggregation of monomeric amyloid β (Aβ) into oligomers followed by the formationof fibrils is a causative process in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. The mechanism
for furnishing the toxicity of Aβ aggregates is elusive, however, mainly due to the transient,
unstable properties of the oligomer states. Oligomer mimics stabilized by chemical protein
engineering are potentially useful tools for elucidating the pathogenicity of Aβ aggregates.
Here we report a stable Aβ oligomer mimic that is transformed into fibrils by a chemical
stimulus, i.e., an oxime exchange reaction. A derivative of Aβ42[Met35(O)], compound 2
containing an oxime tether between residues 23 and 28 (a salt-bridge surrogate between
Asp23 and Lys28 of Aβ42 oligomer), rapidly and homogeneously formed stable, relatively
large oligomers with preserved amyloid-like properties, such as the propensity to form
β-sheets and toxicity. Chemical cleavage of the tether via an oxime exchange reaction
induced transformation of the oligomers into the fibril state. These results demonstrate thatthe oxime bond formation/cleavage can switch the aggregation state of the mimic byfunctionally surrogating the salt-bridge of Aβ42. This novel system temporally dissects the
dynamic process of Aβ aggregation, and thus might offer a unique molecular tool for
exploring the properties of Aβ oligomers and fibrils.

－328－－ 333 －

13. Hydroxy Group Directed Catalytic Hydrosilylation of Amides
Chemo- and site-selective hydrosilylation of α- or β–hydroxy amides usingorganocatalyst B(C6F5)3 and commercially available hydrosilanes is described. Thistransformation is operative under mild conditions and tolerates a wide range of functionalgroups. The reaction was applied for selective reduction of a specific amide group of thetherapeutically important cyclic peptide cyclosporin A, demonstrating the potential
usefulness of this catalytic method in late-stage structural transformations of drug leadmolecules.

14. Convergent and Functional-Group-Tolerant Synthesis of B-Organo BODIPYs
Boron-dipyrromethenes (BODIPYs) are one of the most important fluorescent materials.
Despite their potential unique properties, however, B,B-fluoro organo BODIPYs(BFR-BODIPYs) possessing an organo group (R) on the boron center have not been studied
in detail, due in part to challenges related to their synthesis. In this paper, a convergent
synthesis of BFR-BODIPYs operative under mild conditions is reported. Conversions of thethus-synthesized functionalized BFR-BODIPYs by cross-coupling, condensation, and SN2reactions at the R group are also demonstrated.

－329－－ 334 －

KBF3R + TMSOTf
R4

R3
R2

X
NH

R1

R2

N

R4

R3

R3
[BF2R]

R2
R1

R1

X
N

room temperature

R3

B
F R

R2

N
R1

• Covergent synthesis• High functional group tolerance on R moiety• Broad substrate scope of dipyrromethene ligand
15. Kinetic analyses and structure-activity relationship studies of synthetic lysine
acetylation catalysts
Lysine acylation of proteins is a crucial chemical reaction, both as a post-translational
modification and as a method for bioconjugation. We previously developed a chemical
catalyst, DSH, which activates a chemically stable thioester including acyl-CoA, allowing
the site-selective lysine acylation of histones under physiological conditions. However, amore active catalyst is required for efficient lysine acylation in more complex biologicalmilieu, such as in living cells, but there are no rational guidelines for developing efficientlysine acylation catalysts for use under physiological conditions as opposed to in organic
solvents. We conducted a kinetic analysis of the ability of DSH and several derivatives tomediate lysine acetylation to better understand the structural elements essential for highacetylation activity under physiological conditions. Interestingly, the obtained trend inreactivity was different from that observed in organic solvents, suggesting that a different
principle is necessary for designing chemical catalysts specifically for use underphysiological conditions compared to catalysts for use in organic solvents. Based on theobtained information, we identified a new catalyst scaffold with high activity and structural
flexibility for further modification to improve this catalyst system.

－330－－ 335 －

Lysine

NH3

O
N

N
Catalyst

O

&

S

SH

NH

NHAc

Acetyl donor

Kinetic analyses & SAR studies
under physiological conditions
Unexpectedly high activity
A new platform for further modification

16. LC–MS/MS-based quantitative study of the acyl group- and site-selectivity ofhuman sirtuins to acylated nucleosomes
Chromatin structure and gene expression are dynamically regulated by posttranslational
modifications of histones. Recent advance in mass spectrometry has identified novel typesof lysine acylations, such as butyrylation and malonylation, whose functions and regulations
are likely different from those of acetylation. Sirtuins, nicotinamide adenine dinucleotide(NAD+)-dependent histone deacetylases, catalyze various deacylations. However, it ispoorly understood how distinct sirtuins regulate the histone acylation states of nucleosomesthat have many lysine residues. Here, we provide mass spectrometry-based quantitative
information about the acyl group- and site-selectivity of all human sirtuins on acylated
nucleosomes. The acyl group- and site-selectivity of each sirtuin is unique to its subtype.
Sirt5 exclusively removes negatively-charged acyl groups, while Sirt1/2/3/6/7 preferentiallyremove hydrophobic acyl groups; Sirt1 and Sirt3 selectively remove acetyl group more thanbutyryl group, whereas Sirt2 and Sirt6 showed the opposite selectivity. Investigatingsite-selectivity for active sirtuins revealed acylated lysines on H4 tails to be poor substrates
and acylated H3K18 to be a good substrate. Furthermore, we found Sirt7 to be a robust
deacylase of H3K36/37, and its activity reliant on nucleosome-binding at its C-terminal
basic region. All together, our quantitative dataset provides a useful resource inunderstanding chromatin regulations by histone acylations.

－331－－ 336 －

17. Malonylation of histone H2A at lysine 119 inhibits Bub1-dependent H2A
phosphorylation and chromosomal localization of shugoshin proteins
Post-translational modifications of histones, such as acetylation and phosphorylation, arehighly conserved in eukaryotes and their combination enables precise regulation of manycellular functions. Recent studies using mass spectrometry have revealed various non-acetylacylations in histones, including malonylation and succinylation, which change the positive
charge of lysine into a negative one. However, the molecular function of histonemalonylation or succinylation is poorly understood. Here, we discovered the functions ofmalonylation in histone H2A at lysine 119 (H2A-K119) in chromosome segregation duringmitosis and meiosis. Analyses of H2A-K119 mutants in Saccharomyces cerevisiae andSchizosaccharomyces pombe showed that anionic mutations, specifically to aspartate(K119D) and glutamate (K119E), showed mis-segregation of the chromosomes andsensitivity to microtubule-destabilizing reagents in mitosis and meiosis. We found that thechromosomal localization of shugoshin proteins, which depends on Bub1-catalyzed
phosphorylation of H2A at serine 121 (H2AS121), was significantly reduced in the
H2A-K119D and the H2A-K119E mutants. Biochemical analyses using K119-unmodified
or -malonylated H2A-C-tail peptides showed that H2A-K119 malonylation inhibited theinteraction between Bub1 and H2A, leading to a decrease in Bub1-dependent H2AS121
phosphorylation. Our results indicate a novel crosstalk between lysine malonylation andserine/threonine phosphorylation, which may be important for fine-tuning chromatinfunctions such as chromosome segregation.

－332－－ 337 －

Laboratory of Natural Products Chemistry
ABE, Ikuro. Professor, Natural Products Chemistry
AWAKAWA, Takayoshi. Lecturer, Biosynthesis of Natural Products
MORI, Takahiro. Assistant Professor, Biosynthesis of Natural Products
Research topics:
1. The biosynthesis of natural products (genome mining, engineered biosynthesis)
2. The enzyme biocatalysts (structure-based engineering, mechanistic studies)3. The search for bioactive substances (isolation, structure elucidation, synthesis)
The main focus of our research has been to understand the mechanism of formation of a wide
variety of naturally occurring substances. A multidisciplinary approach involving synthesis,
enzymology, molecular biology, and structural biology is employed to address fundamental
problems at the interface of chemistry and biology.
In our laboratory, we study the process of biosynthesis of natural organic compounds
produced by plants and microorganisms, using not only the foundation discipline of organic
chemistry, but also incorporating the methods of biochemistry and molecular biology in aneffort to understand the enzymes that catalyze each biosynthesis reaction and the functions
and control mechanisms of the genes that govern their expression at the molecular level. In
addition, we are expanding our research into "engineered biosynthesis", by which rational
systems for the biological production of new and useful substances can be designed andconstructed, based on the mechanisms of biosynthesis that have been brought to light. Further,manipulation of the enzymes responsible for generating the core skeletons ofpharmaceutically important secondary metabolites lead to production of biologically active"supra-natural" products with remarkable structural diversity. We are also carrying out
research on the mechanisms by which the bioactivity of natural products is expressed, whileat the same time searching for natural products that work in intracellular signaling.
Developing effective strategies to discover and exploit new small molecules is integral to thesuccess of future drug discovery efforts.

－327－
－
338 －

Current topics include,
1. Investigation of the diversity of fungal meroterpenoid biosynthesis
Fungal natural products, represented by penicillin, lovastatin, and cyclosporin, have been arich source of biologically active substances, and are still promising leads for future drug
discovery and development. Fungal metabolites classified as “meroterpenoids” exhibit a wide
range of biological activities. Besides their biological activities, diverse chemical structures
are also important characteristics of fungal meroterpenoids, and those derived from 3,5dimethylorsellinic acid (DMOA) include an especially large variety of molecules often withcomplex carbon skeletons. Understanding the molecular basis for their biosynthetic systems
would not only facilitate the discovery of enzymes catalyzing an intriguing reaction but also
provide genetic building blocks that can be used to obtain novel attractive compounds by
metabolic engineering or synthetic biology. To elucidate the biosynthetic pathway of DMOAderived meroterpenoids and to identify enzymes with an interesting activity, we havedeveloped the heterologous fungal expression system in Aspergillus oryzae, where multiple(>10) genes can be readily introduced, and resulting metabolites are usually obtainable in highyield. By using this system as well as purified enzymes, we have recently determined thecomplete biosynthetic pathways of fungal meroterpenoids including terretonin, anditomin,
austinol, and andrastin A.

Figure 1. The reaction of AndAThis year, we focused on AndA, an α-ketoglutarate (αKG)-dependent enzyme that catalyzes
two consecutive reactions to construct a unique bridged ring in the biosynthesis of anditomin(1) (Figure 1). AndA first accepts preandiloid B (2) as a substrate to introduce the C–C doublebond between C1 and C2 to yield the enone preandiloid C (3), which is further utilized as thesubstrate for the second reaction, in which it undergoes an intriguing skeletal rearrangement
to produce andiconin (4). We obtained the X-ray crystal structure of AndA in its apo form at
2.5 Å resolution and the two more crystal structures of AndA, complexed with Fe/αKG/2 andFe/αKG/3 at 2.25 and 1.95 Å resolutions (Figure 2A). The quaternary complexes including
－328－
－
339 －

substrates (2 or 3) showed that both substrates are bound to AndA in an almost identicalfashion, and that they are located on the opposite side of the facial triad, across from theferrous ion. As often seen in this class of enzymes, the substrate binding pocket is constructedby the engagement of both monomers of AndA. Interestingly, Loop A was only observed upon
substrate binding (Figures 2B & 2C), indicating that it is highly flexible and that it serves asa lid that encapsulates the substrates in the active site of AndA. This lid-like region appears
to recognize the D/E rings of the substrates, as suggested by the hydrogen bond networks
observed in this area: two carbonyl oxygens (O3 and O5) both interact with the phenolichydroxyl group of Tyr272’ as well as the backbones of Gln67 and Ile70, via one watermolecule (w3 or w4), while O4 is hydrogen bonded with two water molecules (w2 and w3)that in turn interact with the carboxyl group of Glu66 and the backbones of Lys63 and Gln67.
Meanwhile, the terpenoid moiety (the A/B/C rings) of the substrates is relatively looselybound to the enzyme, since the interaction between O1 and Asn121 is the only hydrogen bonddetected in this region. Interestingly, R239A, R239M, R239V, and Y272A, only produced thedehydrogenated product 3 and lost the ability to synthesize 4 when 2 was used as a substrate.
Since both Arg239 and Tyr272’ interact with the lid-like region, the abolishment of the second
reaction after the introduction of mutations to these residues could be attributed to thedestruction of the lid function and the exposure of the D/E rings, which undergo significant
structural rearrangements, to the external environment. Collectively, AndA could play a
crucial role to protect the highly reactive radical intermediates by housing them in the closed
active site, thus allowing the intriguing skeletal rearrangement to proceed without quenching
during the transformation.

Figure 2. The X-ray crystal structures of AndA(A) Overall structures ofthe AndA-Fe/αKG/3 complex. (B, C) Close-up view of thesubstrate-binding sites in the AndA-Fe/αKG/2 and AndA-Fe/αKG/3 complexes.
We measured the distances between these oxygen atoms and the carbon atoms of thesubstrates from which a hydrogen atom could potentially be abstracted. In the first reaction
－329－
－
340 －

to yield the enone 3, a hydrogen atom at C1 or C2 of 2 should be abstracted at the beginningof the reaction. In the quaternary AndA/Fe/αKG/2 complex, the distances from C1 or C2 to
w1 are 4.4 and 4.0 Å, respectively, while those to the carboxylic oxygen of αKG are 3.3 and3.7 Å, respectively (Figure 2B), suggesting that the isomerization could occur to facilitate thehydrogen abstraction. For the second reaction, a hydrogen atom at C12 is initially abstracted,
and the oxo rotation seems to be more important than that in the first reaction, since thecarboxylic oxygen of αKG is located much closer to C12 than w1 (3.5 vs. 4.9 Å) in thequaternary AndA/Fe/αKG/3 complex (Figure 2C). Collectively, our crystallographic study
suggests the requirement of the oxo group isomerization.
We then performed a density functional theory (DFT) calculation (UB3LYP/6–31 +G(d,p)) to obtain deeper insight into the reaction pathway and the mechanism for the
rearrangement to provide 4, in collaboration with Prof. Uchiyama. We identified two possible
multistep reaction pathways (routes A and B) for the dramatic skeletal rearrangement from 5
to 8, including (i) C8–O2 bond cleavage, (ii) C12–C5’ bond formation, and (iii) C8–C2’ bondformation, accompanied by several conformational changes (Figure 3). Notably, thegeometrical features of the computed 5 are in good agreement with those of theexperimentally obtained 3 cocrystallized with AndA. The more than 15 kcal/mol differencein the energies of the first steps between routes A and B translates into an over 1015-folddifference in the reaction rates at room temperature; hence, route A should predominate overroute B. From the intermediate 6 (route A), an intramolecular macrocyclization can occur
smoothly along the intrinsic reaction coordinate with an activation barrier of 13.0 kcal/mol,to give the key intermediate 7a. After several conformational changes (7a→7b→7c→7d)with very small activation barriers, the C8 carbon radical of the B ring in 7d approaches thepotent Michael acceptor carbon center C2’ to complete the skeletal rearrangement, generating
the most stable radical intermediate (8) with a large stabilization energy (∆G = –12.3
kcal/mol). In the process of the conformational changes, the radical intermediates (7a, 7b,
and 7c) can be interconverted with relatively low barriers. This is consistent with the X-ray
crystal structure, as the A/B rings are relatively loosely bound to the enzyme in terms of thehydrogen bonding between the substrates and the enzyme. Thus, it is most likely that thebridged-ring synthesis proceeds through the route A.
Structural study supported with DFT calculation of Fe(II)/αKG oxygenases that catalyze
complex multistep oxidations serve as an important milestone in future efforts to understandand control the reactivity of these enzymes.

－330－
－
341 －

Figure 3. Computed reaction pathways and potential energy profiles of route A androute B
2. Reprogramming of the module enzyme assembly lines to produce unnatural
antibiotics
Reprogramming of the non-ribosomal peptide synthetase/polyketide synthase (NRPS/PKS)
assembly line is an attractive method for the creation of novel bioactive molecules. However,
it is usually hampered by the loss of intimate domain/module interactions required for the
precise control of chain transfer and elongation reactions.
Here, we first establish heterologous expression systems of the unique antimycin-type
cyclic depsipeptides: JBIR-06 (tri-lactone, 2) and neoantimycin (tetra-lactone, 3a, 3b), andengineer their biosyntheses by taking advantage of bioinformatic analyses and evolutionary
insights. As a result, we successfully accomplish three manipulations: i) ring contraction of
neoantimycin (from tetra- to tri-lactone, product 4), ii) ring expansion of JBIR-06 (from trito tetra-lactone, product 5), and iii) alkyl chain diversification of JBIR-06 by the incorporationof various alkylmalonyl-CoA extender units (products 7a-7f), to generate a set of unnaturalnovel derivatives in practical yields (Figure 4). This study presents a useful strategy forengineering NRPS-PKS module enzymes, based on nature’s diversification of the domain andmodule organizations.

－331－
－
342 －

Figure 4. Reprogramming of the module PKS-NRPS enzyme assembly lines
3. X-ray crystal analyses of the cyanobacterial indole prenyltransferase
Prenylation is a key reaction to enrich the chemical complexity of natural products. The
prenylated compounds can be processed by tailoring reactions, such as oxidation, reduction,and cyclization, to yield highly modified structures. A prenyl moiety is installed onto an
acceptor molecule through enzymes named prenyltransferases (PTases). As the prenylated
compounds often possess improved bioactivities due to increased lipophilicity, it is important
to investigate the reaction mechanisms of PTases for future engineering studies to yield
unnatural bioactive compounds.
In this study, we focused on AmbP1, an indole PTase involved in the biosynthesis of
ambiguine alkaloids from cyanobacteria. AmbP1 transfers geranyl group on the C-3 of cisindolyl vinyl isonitrile, but also on the C-2 of cis-indolyl vinyl isonitrile (1) which issupressed in presence of Mg2+ ion. We reported the high-resolution crystal structures of
AmbP1 in complex with 1 and geranyl S-thiodiphosphate (GSPP) in the presence and absenceof Mg2+ effector (Figure 5). The comparative study of these structures revealed a uniqueallosteric binding site for Mg2+ that modulates the conformation of 1 in the active site of
AmbP1 for its selective geranylation. This work defines the structural basis for AmbP1
－332－
－
343 －

catalysis in the biogenesis of hapalindole-type alkaloids and provides the first atomic-levelinsight to the allosteric regulation of prenyltransferase.

Figure 5. The structural basis on the allosteric regulation in AmbP1 reactions

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－
344 －

Laboratory of Advanced Elements Chemistry
UCHIYAMA, Masanobu. Professor, Elements Chemistry and Theoretical Chemistry
MIYAMOTO, Kazunori. Associate Professor, Synthetic and Physical Organic Chemistry
HIRANO, Keiichi. Assistant Professor, Synthetic Organic and Organometallic Chemistry
WANG, Chao. Project Assistant Professor, Organic and Organometallic Chemistry
KANAZAWA, Junichiro. Project Assistant Professor, Synthetic and Theoretical Chemistry
Our laboratory focuses particularly on the development of breakthrough synthetic
processes and on the creation of new materials utilizing combined synthetic organic
chemistry, physical chemistry, and computational chemistry perspectives. Tools forchemo-, regio- and stereo-selective introduction of various functional groups into
organic molecules are still quite limited in their applicability. Therefore, one of ouraims is to provide novel approaches to functionalize organic compounds, especiallyby means of newly designed ate complexes. Success here will provide powerful tools
for designing and creating new functional molecules. We also pursue research in awide range of chemistry-related topics, including organometallic chemistry, organic
chemistry, medicinal chemistry, macromolecular chemistry, spectroscopy, theoreticalchemistry, and biochemistry. We aim to explore unexplained phenomena that may
open new windows to materials science, supported by experimental, theoretical, andspectroscopic studies.
Research Topics:
1.

Design of New Molecular Transforming Methodologies Taking Advantage of
Characteristics of Elements:
Organometallic compounds have widely been used both in industrial and laboratory
synthetic chemistry. As demonstrated by recent methodology developments,organometallic complexes containing non-aromatic hydrocarbons have been showing
tremendous contribution in the formation of carbon–carbon and carbon–heteroatom
bonds. However, aromatic organometallic chemistry has not been well developed,
simply due to the synthetic limitation of these systems. A conventional preparative
method for those compounds has been the transmetalation from aryllithiums (ArLi) or
aryl Grignard reagents (ArMgX) to corresponding metals. This method, however, suffersfrom the limited compatibility of functional groups on aromatic rings with intermediary
ArLi or ArMgX species, or their precursors (alkyllithiums or alkyl Grignard reagents),
which are too reactive to various electronegative functional groups, such as halogen,amide, cyano groups as well as π-deficient heterocycles. We have been tackling withthese synthetic problems and have developed well-designed organometallic reagents(zinc, aluminum, and copper) in order to solve problems in organic synthesis during the

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－
345 －

course of our research programs.
1-1. Direct Conversion from Anilines to Aryl Ethers
Facile and direct converting reactions of amino group to other functional groups is an
important synthetic progress to enrich chemical library, since the amino group is widely
found in natural products, medicines, and functional molecules. We have found thatpotassium alkoxides smoothly replace the ammonium group on aromatic rings to give thecorresponding aryl ethers. This is a gram-scale tolerable chemical process, which opens up a
new avenue for syntheses of densely functionalized pharmaceuticals and their analogues.

1-2. Polycondensation Reaction via C–N or C–O
We have been working on transition metal-catalyzed cross-coupling reactions via C–O or
C–N bond cleavage over years, and found aryl ethers and –ammoniums are capable
electrophiles in combination with nickel catalysts. This methodology was found to be
applicable to a minute synthesis of π-conjugated polymers which are very important for theelements of OLED, field effect transistor, and so on. This brand-new technology is an
important finding in polymer chemistry and will surely be further developed.

1-3. In Situ Generation of Silylzinc Species and Silylzincation of Alkynes
Organozincs are widely used in synthetic organic chemistry for their high reactivity andfunctional group tolerance. We have reported borylation reactions using our originallydesigned in situ generated borylzinc species prepared from diboron and dialkylzinc.

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Silylzinc species was found to be generated by the reaction between dimethylzinc and thesilylboron reagent, PhMe2Si–B(pin), and undergo regioselective silylzincation reaction ofterminal alkynes to give synthetically useful vinylsilanes.

2. Creation of Novel Materials and Concepts based on Theoretical Calculations
2-1. Stimuli-responsive Fluorescent Organic Dyes
Strongly near-infrared (NIR)-absorbing/emitting organic molecules have a lot ofapplications including bioimaging, security inks, photodynamic therapy, etc. A breakthroughmolecular design, therefore, is eagerly anticipated for enriching quality of human life. In
collaboration with Prof. Sawada and Prof. Kamino (Okayama Univ.), we have synthesizedandcharacterized
Thiele’shydrocarbon
derivative,thebridged-tetra-aryl-p-quinodimethanes (BTAQs). These NIR-absorbing/emitting compounds
would be useful as a NIR-sensor.

2-2. “Dumbbell”- and “Clackers”-Shaped Dimeric Monocarba-closo-dodecaborates
Weakly coordinating anions have been attracting attention due to potential applications in
fundamental and applied sciences. Our molecular design to explore novel and weakly
coordinating(highly
stable
in
other
word)
anionsistodimerize
monocarba-closo-dodecaborates (denoted as carborane anions), which is very weakly
coordinating by itself. By this dimerization strategy, negative charge is further delocalized
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－
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over the molecule resulting in formation of even more stable anionic species. Applicationsof these newly desired anions are currently ongoing in our laboratory.

3. Reaction Developments towards Process Chemistry3-1. Preparative Method of (Diacetoxyiodo)arenes Using NaClO•5H2O(Diacetoxyiodo)arene ArI(OAc)2 is one of the most synthetically useful oxidizing agentsin the hypervalent organo-λ3-iodane family and extensively utilized in chemical synthesis asa powerful and versatile oxidant. Despite its utility, however, there has been a hurdle toadopt it in process chemistry, since ArI(OAc)2 is still costly. We then developed a cheap,
rapid, and user-friendly oxidation reaction of iodoarenes with synthetically underutilized
NaClO•5H2O in acetic acid. This protocol delivers a wide variety of ArI(OAc)2 in highyields and can even be operated on an over 10 gram-scale. Collaborative research with achemical company is actively ongoing on this process.

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Experimental Station for Medical Plant Studies
ORIHARA, Yutaka. Associate Professor, Pharmaceutical Phytochemistry
Plants have been used as a medicine for human beings since prehistoric times, andour present herbal medicines (medicinal plants) have been selected by the process of trial anderror (human experimentation) over a long period of time. It is not an exaggeration to saythat modern pharmaceutical sciences started as component research on medicinal plants(isolation, structural determination, and total synthesis). Recently though, the ratios of theantibiotic and the biologics have been increasing, while the importance of the medicine fromoriginal plant doses has not decreased. Furthermore, taxol and vinblastine have been
discovered as a new medicine. Thus, the research on plants as a medicinal resource has notbeen concluded, but is still ongoing. Many countries are scrambling to obtain natural
resources for global medicines. The role that the botanical garden has played in securing thegene resource is important, even without seeing the Cue Botanical Garden in Britain. In
addition, the Faculty of Pharmaceutical Sciences has an obligation to maintain, to manage,and to develop the medicinal plant garden as long as that the medicines from the originalplants are kept in the pharmacopoeia.
Research topics:
In our laboratory, we are trying to produce useful secondary metabolites from medicinal andgymnosperm plants using plant tissue culture techniques. Concerning the plant tissue
culture of the medicinal plants, there are examples of the industrial production of stoneweed
and ginseng cultured cells. In most of the plants, the secondary metabolites are not produced,
even if they are cultured; and a significant breakthrough is required for this to happen. In
particular, if the biosynthetic pathway of the secondary metabolites and their controllingmechanism are clarified, not only production by culture is possible, but also the range ofpotential applications is unlimited.
Although many secondary metabolites produced by plants are not clarified their own
role for plants themselves, it makes clear that a part of secondary metabolites work as theirdefense system against the environmental organisms. About 80% of medicines used today
are derived from natural source or derived from natural compounds. Until now, secondary
metabolites from plants are recognized as the important chemical library for the developmentof medicines.
Polygonum multiflorum (Polygonaceae) is liane herb and also distributed in China
and Japan.
Cultured cells of P. multiflorum were cultured in CM liquid medium (Murashige andSkoog’s medium containing 1 mg/L 2,4-dichlorophenoxyacetic acid, 0.1 mg/L kinetin and
7% coconut milk) for 5 weeks at 25 ˚C on a rotary shaker in the dark. Methanol extract of
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cultured cells was partitioned between ethyl acetate and water, and then extracted with nbutanol. From the ethyl acetate fraction, 4 compounds were isolated, using silica gelcolumn chromatography and reversed phase HPLC.
β-Sitosterol (1), catechin (2), prunin (naringenin 7-O-glucoside) (3), dimer of Nferuloyltyramine (4) were determined as known compounds by the analyses of NMR.

We are a very small group and our ongoing research projects are as follows:
biosynthesis of diterpene alkaloids, especially to clarify the biosynthetic origin of alkyl amine
using stable isotope labeled precursors; the search for anti-microbial compounds from thecultured tissues of medicinal plants and cultured mycelia of medicinal mushrooms.

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Laboratory of Bio-Analytical Chemistry
FUNATSU, Takashi. Professor, Biophysics
TSUNODA, Makoto. Associate Professor, Bio-Analytical Chemistry
OKABE, Kohki. Assistant Professor, Biophysics
IIZUKA, Ryo. Assistant Professor, Bioengineering
Overview:
The purpose of our research is to elucidate intercellular functions of bio-molecules bydeveloping new techniques that provide supersensitive detection. These techniques
include a single molecule imaging using fluorescence microscopy, manufacturingnano-devices that allow observation of weak bio-molecular interactions using evanescentfield illumination. We also developed the methods utilizing the combination of
luminescence spectroscopy and high-performance liquid chromatography. These techniques
let us to determine dynamic changes in molecular functions in living cells, bringing us tocontribute further understanding of biological functions. The details are as follows:
Research summary:
A study on the mechanism of RNA granule formation induced by intracellular local
temperature
In response to environmental stresses, eukaryotic cells rapidly sequester
untranslated mRNAs into a cytoplasmic compartment called stress granule (SG). SG is a
non-membrane bound structure composed of a heterogenous mixture of RNAs and proteins.
It serves as a key modulator of adaptive gene expression to help cells survive from exposure
to adverse environmental conditions. Normally, the process of SG assembly is a reversible
process. Irreversible SG formation or aberrant forms of SGs have been proposed to berelated to disease including cancer, neurodegeneration, inflammatory disorders, and viral
infections. Thus, understanding the mechanistic details involved in SG formation will
provide new insights not only to the basic regulatory mechanisms of gene expression but
also to the pathology of the disease.
Components of SG include mRNAs, RNA-binding proteins, translation initiation
factors and other signal transduction proteins. Recent studies have suggested that SG isformed via liquid-liquid phase separation (LLPS), which is facilitated by the intrinsicallydisordered protein regions (IDRs) on these proteins. LLPS is a thermodynamic phenomenon
governed by physical parameters including temperature, salt concentration and so on. In
vitro experiments show that hydrogel formation or LLPS of SG components is preferable toproceed under low temperature conditions (<25oC). If SG formation is mainly facilitated bythese types of molecular interactions, SG assembly should be more efficient at lower
temperatures. However, in vivo studies show that as the temperature is decreased from 37oC
to 27oC, the efficiency of the SG assembly decreased as the formation rate, overall number
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－
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and size of SGs decrease. Moreover, once SGs were formed at higher temperatures, they did
not disassemble at lower temperatures, suggesting that SG formation is a stepwise process
where some stages are dependent on higher temperatures. Furthermore, in our previous
research, mapping of temperature distribution inside cell showed local heat production near
the mitochondria in living cells, revealing that there exists spontaneous thermogenesis
inside cells, which may function to influence cellular functions. Therefore, we hypothesizedthat intracellular thermogenesis might play an important role in triggering SG assembly.
In order to investigate how intracellular temperature contributes to SG formation,
we firstly measured the temperature fluctuation in cells treated with SG inducers. The
intracellular temperature was then manipulated by inducing endogenous thermogenesis or
local heating with light to confirm whether SG formation could be induced by elevatedtemperature alone. We further quantified the temperature required for SG formation. Finally,
we investigated the molecular mechanism involved in local heat-induced SG formation.
Considering all the results, we proposed a model of SG formation (Fig.1). Afterbeing suffered from environmental stresses, cells generate heat which causes local
temperature increase and contributes to the heterogeneous temperature distribution inside
cells. The high temperature region triggers denaturation of polysomes involved in thetranslation of active mRNAs. The stalled mRNAs associate with one another or bind to
RNA binding proteins with IDRs which allow LLPS through weak interactions. This will
locally increase the concentration of mRNAs and proteins up to the critical point where
aggregation occurs to form the initial SGs. These SG cores were further aggregated to form
mature SGs at the lower temperature regions that enhance LLPS. Phosphorylation of eIF2αstabilizes the heat-initiated SGs by preventing stalled mRNAs from returning to thetranslating state.
The mechanism of SG formation by thermal signaling sheds light on the unknown
mechanistic details of the early stages in SG assembly. Thermal signaling is advantageousfor inducing dramatic changes in mRNA state in a short time by utilizing temperaturechanges that can affect any molecule. This study shows for the first time that biologicalphenomena depends on thermal signaling rather than chemical signaling.

Fig. 1: Proposed model of SG formation
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Laboratory of Physical Chemistry
SHIMADA, Ichio, Professor, (Structural biology)
NSHIDA, Noritaka, Associate Professor, (Structural biology, Molecular biology)
UEDA, Takumi, Assistant Professor, (Structural biology, Molecular biology)
KOFUKU, Yutaka, Project Assistant Professor, (Structural biology, Molecular biology)
Research Topics:
The research in our laboratory is focused on protein structure and dynamics, and on
the relation of these to protein function. NMR and molecular biological techniques are themain tools used to address these problems. We are also interested in the NMR
methodology for investigation for larger proteins. This research includes the following
topics:1. Structural basis of molecular recognition in membrane proteins and the related toproteins.
2. Structure basis of enzymatic reaction
3. Structure-based drug design
5. Development of NMR methods for larger proteins
NMR methodologies developed by our groups
Background
Advances in structural biology techniques have greatly accelerated the structural
determinations of proteins and their complexes, and thus increasing numbers of
three-dimensional structures are now available in the Protein Data Bank. However, anindividual structure can provide only limited information about its functions, since thestructure itself yields few clues about the specific target recognition. Therefore, structural
analyses of protein-protein interactions are required to reveal the mechanism of theirfunctions. Several attempts have been made to investigate protein-protein interactions byusing NMR. Especially, NMR methods that use chemical shift perturbation and/orhydrogen-deuterium (H-D) exchange for the main-chain amide groups of the complex havefrequently been used to identify the interfaces of larger protein-protein complexes withmolecular weights of over 50K in solution.
Principle of the cross-saturation method
The principle of the cross-saturation (CS) method is schematically described in
Fig.1 Protein I, with residues to be identified as the interface residues, is uniformly labeledwith 2H and 15N, and then it forms a complex with a non-labeled target protein (protein II).
Accordingly, the complex is composed of molecules with low and high proton densities.
In the case of large proteins, if the aliphatic proton resonances are irradiatednon-selectively using an RF field with a frequency corresponding to the aliphatic proton
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resonances, then not only the aliphatic resonances but also the aromatic and amide ones inthe target protein are instantaneously saturated. This phenomenon is well known as thespin diffusion effect. Although the protein uniformly labeled with 2H and 15N is notdirectly affected by the RF field, the saturation can be transferred from the target molecule(protein II) to the doubly-labeled molecule (protein I) through the interface of the complex,by cross relaxation. If the proton density of the doubly-labeled molecule is sufficiently low,then the saturation transferred to the doubly-labeled molecule is limited to the interface.
Therefore, we can identify the residues at the interface of protein I by observing the
reductions of the peak intensities in the 1H-15N HSQC spectra measured by TROSY
coherence transfer.

Fig.1

Recent results
G protein-gated inwardly rectifying potassium channel (GIRK) plays a key role ininhibitory neurotransmission. GIRK is opened by the direct binding of G protein βγ subunit(Gβγ) that is released upon activation of G protein-coupled receptors (GPCRs) andfollowing activation of heterotrimeric G protein (Gαβγ). GIRK contributes to precise
cellular responses by specifically and efficiently responding to inhibitory neurotransmitters,
and this specific response of GIRK is attributed to the fact that GIRK is opened exclusively
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by Gβγ that is released from Gi/o-coupled GPCRs. However, the detailed mechanisms
underlying this family specific and efficient activation are largely unknown. Here, weinvestigated the structural mechanism underlying the Gi/o family-specific activation of
GIRK, by combining the cell-based BRET experiments and the NMR analyses in areconstituted membrane environment. We revealed that the formation of the Gαi/oβγ-GIRKcomplex is responsible for family-specific activation of GIRK, and the interaction between
GIRK and the helical domain of Gα is a major determinant of the formation of the complex.
In addition, we constructed a model structure of the Gαi/oβγ-GIRK complex, which
provides the molecular basis underlying the specific and efficient regulation of GIRK. Our
results suggest that pre-formed G protein-effector interactions on membrane are responsiblefor determining signaling pathways.

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Laboratory of Health Chemistry
ARAI, Hiroyuki. Professor, Health Chemistry/Biochemistry, Lipid Biochemistry
KONO, Nozomu. Associate Professor, Lipid Biology
SHIMANAKA, Yuta. Assistant Professor, Lipid Biology
Research Topics:

1. Biosynthesis, remodeling and restoration of membrane phospholipids# Functional analysis of phospholipid acyltransferases# Functional analysis of phospholipases
2. Exploration of new bioactive lipids# Functional mediator lipidomics using LC-MS/MS# Metabolism and functional analyses of PUFA-derived lipid mediators in allergy
and metabolic syndrome.
3. Roles of lipids in membrane dynamics (membrane traffic and cell division)# Roles of lipids for retrograde membrane traffic# Roles of lipids for endocytic recycling and degradation
4. Regulation of membrane proteins by membrane lipids
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# Identification of PUFA-sensitive genes/proteins# Homeostasis of membrane lipids

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Laboratory of Physiological Chemistry
KITAGAWA, Daiju. Professor, Molecular and Cell Biology
FUKUYAMA, Masamitsu. Lecturer, Molecular Biology and Genetics
TAKAO, Daisuke, Assistant Professor, Cell Biology and Biophysics
YOSHIBA, Satoko, Project Assistant Professor, Cell Biology and Mouse Genetics
Overview:
Our laboratory mainly focuses on understanding the mechanisms of cell division, with aparticular emphasis on the molecular basis and theoretical model of centrosome duplication.
We are also interested in elucidating how divergent molecular machineries, including a protein
complex and protein-lncRNA complex, regulate somatic and meiotic cell division. Based onthese studies, we then explore a new approach to develop a novel anti-cancer therapy. To thisend, we currently use the combination of innovative and multi-disciplinary methods including
molecular biology, biochemistry, biophysics, structural biology, genetics, computer simulationand cell biology.
Furthermore, to understand molecular mechanisms and basic principles underlying a wider
range of biological phenomena in vivo, we are also trying to establish a forward genetic
approach with in vitro reconstitution of human cell-cell communication.

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Research summary:
The research projects currently underway are followings:
1. Mechanisms of centrosome formation and expansion
Centriole duplication occurs once per cell cycle to ensure robust formation of bipolar spindles
and proper chromosome segregation. Each newly-formed daughter centriole remains
orthogonally connected to its mother centriole until late mitosis. The disengagement of thecentriole pair is required to license centrioles for duplication. However, the mechanisms
underlying centriole disengagement remain poorly understood. We show that Cep57, anevolutionarily-conserved protein, is required for pericentriolar material (PCM) organizationthat regulates centriole engagement. Depletion of Cep57 causes PCM disorganization andprecocious centriole disengagement during mitosis. Intriguingly, the disengaged daughter
centrioles acquire ectopic microtubule-organizing-center activity, which results inchromosome mis-segregation and aneuploidy. Similar defects are observed in mosaic
variegated aneuploidy syndrome patient cells with cep57 mutations. We also find that Cep57
localizes at mother centrioles and binds to the well-conserved PACT domain of pericentrin(PCNT). Importantly, microcephaly osteodysplastic primordial dwarfism disease-related
PCNT mutations impair the Cep57-PCNT interaction and lead to PCM disorganization.
Overall, these findings lead us to propose that the Cep57-PCNT complex provides a criticalinterphase between the centriole core and PCM, which is crucial for the higher-order structureof the PCM that holds a mother-daughter pair of centrioles.
2. Mechanisms of centriole formation across the cell cycle
At the onset of procentriole formation, a structure called the cartwheel is formed adjacent to
the pre-existing centriole. SAS-6 proteins are thought to constitute the hub of the cartwheel
structure. However, the exact function of the cartwheel in the process of centriole formation
has not been well characterized. In this study, we focused on the functions of human SAS-6(HsSAS-6). Using in vitro reconstitution with recombinant HsSAS-6, we first observed its
conserved molecular property forming the central part of the cartwheel structure.
Furthermore, we uncovered critical functions of the cartwheel using a combination of an
auxin-inducible SAS-6-degron system and super-resolution microscopy in human cells. Our
results demonstrate that the cartwheel is required not only for the initiation of centriole
formation, but also for the stabilization of centriole intermediates. Moreover, after
procentriole formation, HsSAS-6 is necessary for limiting Plk4 accumulation at the centrioles

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and thereby suppressing the formation of potential sites for extra procentrioles. Overall, thesefindings illustrate the conserved and fundamental functions of the cartwheel in centriole
duplication.
3. Centrosome duplication mechanisms
To accurately control the number ofcentrioles, mechanisms to limit duplicationsites are required. Only one duplication site
is formed around the template centriole,such that one copy of centriole is newly
formed. We have been focusing on Plk4,
STIL and HsSAS6, which have been
identified as key factors involved in thisregulation in human cells. Overexpressionof these genes results in the formation ofmany duplication sites and excessive copy
numbers of centrioles, suggesting that they
are deeply involved in the mechanism that
restricts the duplication site to one place.
While molecular biological cascades havebeen revealed, detailed molecular mechanisms remain to be elucidated. In particular, in orderto understand the mechanism by which these factors cooperate to form a single duplication
site, it is necessary to gain insight into the dynamic properties of molecules in the microspacearound centrioles. How do the factors gather and generate a single duplication site? We areworking on this issue by combining imaging techniques that directly visualize molecularbehavior, biochemical approaches that analyze molecular properties and interactions, andmathematical modeling that simulates molecular dynamics based on experimental data.
4. Mechanisms of spindle bipolarity establishment in acentrosomal human cells.
The mitotic/meiotic spindle, a large cytoskeletal structure, ensures faithful chromosome
segregation. In somatic animal cells, centrosomes, the major microtubule organizing centers(MTOCs), move apart during the G2 phase to assemble a bipolar mitotic spindle. On the otherhands, oocytes do not have centrosomes; instead, they exhibit acentrosomal spindle
formation. Human oocytes first form the aster-like microtubule structure in the vicinity of the

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360 －

chromosomes in a Ran-GTP-dependent manner, followed by the assembly of a bipolar
spindle. The mechanism through which human oocytes establish spindle bipolarity without
centrosomes remains unknown. Interestingly, previous studies have shown that humansomatic cells can divide in the absence of centrosomes. However, the molecular mechanisms
for the establishment of spindle bipolarity in human acentrosomal cells remain to beelucidated. To understand the mechanism through which the acentrosomal pathways
contribute to the establishment of spindle bipolarity in human cells, we induced the formationof acentrosomal spindles in human cells through inhibition of PLK4, a critical kinase forcentriole duplication. By observing the acentrosomal spindle, we showed that assembly of
nuclear mitotic apparatus protein (NuMA) in early mitosis is critical for the generation of
spindle bipolarity in human acentrosomal cells. We named the assembled structure of NuMA
as ‘acentrosomal spindle core (ASC)’. The assembly of the ASC structure prior tochromosome congression is supported by dynein and the clustering activity of NuMA. The
ASC is composed of the relatively static fraction of NuMA. Importantly, we found that theoccurrence of bipolarity within the ASC generates two separate spindle poles, leading tobipolar acentrosomal spindle formation. Overall, these data demonstrate that, in the absenceof centrosomes, the ASC structure promotes the establishment of bipolarity in acentrosomal
spindle formation to enable proper segregation of chromosomes in human cells.
5. Nutrient-responsive mechanisms that regulate growth and aging
Stem and progenitor cells in our body coordinate their behaviors such as proliferation anddifferentiation with the physiological status. Derangement of the coordination has been
known associated with human diseases such as diabetes and cancers. However, its molecularmechanism remains to be delineated. Using C. elegans, we have found that the insulin/IGF
signaling (IIS) pathway plays a key role in switching between quiescence and activation ofstem and progenitor cells to coordinate organismal growth with the dietary environment.
Similar observations have been reported in other animals such as mice and flies, suggestingthat a common mechanism may operate in the nutritional regulation of stem and progenitor
cells. We have further show that a microRNA, miR-235 acts as a downstream effector of the
IIS pathway to maintain quiescence of both neural and muscle progenitor cells under thenutritionally poor condition. Using forward and reverse genetic approaches, we have recently
identified a whole battery of additional mutants that show phenotypes similar to those of mir235 mutants. Strikingly, our preliminary analysis suggests that some of these mutants isolated
from our forward genetic screenings not only fail to arrest development, but also are short-

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lived. We aim to elucidate to novel nutrient-responsive mechanisms that regulate growth andaging by characterizing phenotypes of these mutants and identifying their responsible genes.

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Laboratory of Molecular Biology
GOTOH, Yukiko. Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience, Signal
Transduction
KISHI, Yusuke. Lecture, Molecular and Cell Biology, Neuroscience
OKAZAKI, Tomohiko. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal
Transduction
KAWAGUCHI, Daichi. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience

Research Projects
1. Regulation of neural stem/progenitor cell fate during mouse neocortical development
We are currently tackling fundamental questions in neurobiology and stem cell biology
including- what defines the ‘stemness’ or ‘differentiation potential’ of NSCs?; Whatmechanisms govern the temporal fate switch of NSCs during neocortical development? (whatis the timer?) ; which embryonic cells are the origin of adult NSCs and what are special about
these cells?; what regulates the diversity of neuronal and astrocytic subtypes, and whatcoordinates their area-specific organization? Through answering them, we would like tounveil basic mechanisms of brain development and to obtain knowledge useful forregenerative medicine.
- Epigenetic control of neural stem/progenitor cell fate
Tissue stem cells in the developing central nervous system (CNS), called neural stem cells(NSCs) or neural precursor/progenitor cells (NPCs), produce various neuronal and glial cell
types in a developmental stage-dependent manner. The temporal and spatial regulation of
NSCs’ differentiation potential is key for precise formation of the complex structure of the
CNS.
Throughout development, the differentiation potential changes as NSCs pass through phasesof expansion, neurogenesis, and astrogenesis. Interestingly, both cell intrinsic and cell
extrinsic mechanisms appear to be important for these transitions. We are interested in
examining the mechanisms underlying the timing of these transitions. The timing of thetransition between the neurogenic and astrogenic phases is critical for brain development, inparticular because the length of the neurogenic phase is an important parameter in determining
the number of neurons in each brain region. We found that the polycomb group complex(PcG) restricts neurogenic competence of NPCs and promotes the transition of NPC fate fromneurogenic to astrogenic.
Moreover, PcG represses the promoter of the proneural gene neurogenin1 and 2 in adevelopmental stage-dependent manner and serves as a developmental timer. We found thatPcG also plays an essential role in regulating NPCs’ fate transitions within the neurogenic
phase, which occur as the switch from producing one neuronal subtype to another. We are－139－－ 363 －

now investigating the mechanism by which PcG acts in a local- and developmental timedependent manner. As this is a common and important issue for the fate control of tissue stem
cells, we hope that our work will shed light on general mechanisms of stem cell fate control.
Previous studies on chromatin regulation have mainly focused on specific genomic loci.
Surprisingly, we found that, in addition to “local” changes in the chromatin state at specificloci, the “global” chromatin state in the whole genome changes during neural development.
This work revealed that HMGA proteins mediate the open chromatin state in early-stage
NSCs, conferring on them the neurogenic potential.
- Signaling pathways that regulate neural stem/progenitor cell differentiation
We have been investigating signaling pathways that control the NSC fate and differentiation.
We found that the transcription factor Stat3 maintains the NSC pool and uncovered that there
is crosstalk between Stat3 and the Notch effectors Hes1/5, playing an essential role inmaintenance of NSCs. We also found that Wnt/beta-catenin signaling instructs neuronaldifferentiation of NSCs and promotes production of neuronal progenitors in the neocortex,
whereas PDK1-Akt signaling promotes GABAergic neuronal production in the ganglioniceminences.
In the developing neocortex, once NSCs commit to becoming neurons, they stop dividing
and start to migrate toward the pial surface. Thus, we asked what mechanisms couple neuronalfate commitment, cell cycle arrest, and neuronal migration. First, we found that the cdk
inhibitors p57 and p27 contribute to coupling cell cycle arrest and neuronal migration.
Furthermore, our works indicates that Scratch1 and Scratch2 are the missing link that couples
neuronal fate commitment and the onset of migration- proneural transcription factors, which
promote neuronal fate commitment, also induce the expression of Scratch proteins, which inturn trigger the delamination of newborn neurons from the ventricular surface by suppressing
the expression of E-cadherin and other proteins essential for cell adhesion. Since Scratch
proteins belong to the Snail superfamily that mediates the epithelial-to-mesenchymaltransition (EMT) in various contexts, onset of neuronal migration can be considered an EMTlike process.
During the neurogenic phase of mammalian brain development, only a subpopulation of
NSCs differentiates into neurons. Our results support the notion that different levels of Dll1
expression among NPCs works through cell-cell interactions, most likely through the NotchDelta lateral inhibitory signaling pathway, to mediate the selection of differentiating cells.
Dll1 is an essential feedback signal from differentiating cells that suppresses excess neuronaldifferentiation and maintains the NSC pool both in the embryonic and adult brain.

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- Mechanisms that regulate the generation and maintenance of adult NSCs
In contrast to the embryonic NSCs that quickly and sequentially produce a variety of neuralcell types in a limited time, adult NSCs have a very different mission. Namely, they have to
produce the same sets of neural cell types for a very long time (a lifetime) with little changes
in their differentiation potentials. We are very much interested in the differences between
embryonic and adult NSCs and in trying to find the molecular basis of these differences.
One prominent feature of adult NSCs is their low frequency of cell division, just like manyother adult tissue stem cells. To elucidate the role of the slow cell cycle/infrequent division in
adult NSC biology, we identified a cell cycle inhibitor responsible for their slow cell cycle.
This inhibitor, the cdk inhibitor p57, is highly expressed in adult NSCs and is reduced uponneurogenic stimuli such as running and kainic acid injection, resulting in the release from thecell cycle arrest. Importantly, while a short-term deletion of p57 increases adult neurogenesis,
a long-term deletion of p57 decreases the number of adult NSCs and neurogenesis. This
indicates that the slow cell cycle of adult NSCs is essential for preventing the exhaustion ofthese cells.
Adult NSCs are supported and controlled by a microenvironment (niche), which is essential
for their maintenance. We found that the Notch ligand, Dll1, is a critical part of this niche andis essential for NSC maintenance. Dll1 is expressed in “activated” NSCs and, surprisingly,
segregated asymmetrically to one daughter cell during mitosis. Dll1-inheriting cells thencommit to the neuronal fate and send the signal for NSC maintenance to the other daughter
cell, resulting in asymmetric cell fate between the two daughter cells of an NSC. This study
thus unveils that the sister cell is an important “niche” for NSC maintenance. The asymmetricsegregation of Dll1 is likely important in maintaining the NSC pool size through divisions.
- Molecular mechanisms responsible for neocortical arealization
The neocortex, the most complex brain structure, is unique to mammals. It is responsible forsensory perception and cognition, as well as control of our motor systems. In its tangential
dimension, the neocortex is organized into subdivisions referred to as “areas” that are
distinguished from one another by major differences in their cytoarchitecture andchemoarchitecture, connectivity, patterns of gene expression, and specialized functions.
Although of inarguable importance, the mechanisms controlling arealizaion of the neocortex
still remain elusive. Previous studies have revealed that several genes expressed in neocorticalneural stem cells during early embryonic stage contribute to specify the identities andproperties of neocortical areas. We have been trying to identify genes expressed in specificregions in early embryonic neocortex, and investigating the roles of those genes in neocorticalarealization.

－141－－ 365 －

2.Roles of stress-activated MAP kinase in cell death and innate immunity
Previously, we identified MAP kinase and its activator (MAPKK) in growth factorstimulated mammalian cells as well as in Xenopus oocytes. A subgroup of our lab iscontinuing the study on MAPK signaling, now focusing on a member of the stress-activated
MAPK superfamily, JNK.
JNK plays a pivotal role in cell death induced by a variety of cellular stresses. Several
proapoptotic proteins, including Bad and FOXO3a, commonly become associated with 14-33 upon phosphorylation by survival-mediating kinases such as Akt and localized in thecytoplasm. We found that phosphorylation of 14-3-3 by JNK releases Bad and FOXO3a from
14-3-3 and promotes their mitochondrial translocation, allowing them to induce apoptosis,
thereby antagonizing the effects of Akt signaling.
We found that JNK is also responsible for the enhancement of Ca2+-evoked release of
secretory vesicles by NGF treatment in PC12 cells. JNK directly associates with andphosphorylates synaptotagmin-4, causing it to become localized to mature secretory vesicles,
and enhancement of their Ca2+-evoked release. These results have revealed a previously
unrecognized molecular link between peptidyl growth factors and secretory machinery.
Currently, we are investigating the roles of stress-activated MAPK pathways in innate
immunity. At early stage of viral infection, host cells employ two strategies to prevent viral
expansion: interferon (IFN) response and apoptosis. It is, however, unknown what conditions
might discriminate between the usage of these two strategies and what molecular mechanisms
would underlie such discrimination. We are now working on identifying the mechanisms thatmediate the choice between these two host defense strategies.

－142－－ 366 －

Laboratory of Genetics
MIURA, Masayuki. Professor, Molecular Genetics of Cell Death
OBATA, Fumiaki. Lecturer, Molecular Genetics of Physiology
KASHIO, Soshiro. Assistant Professor, Molecular Genetics of Regeneration and Metabolism
SHINODA, Natsuki, Project Assistant Professor, Molecular Genetics of Development
Research Subjects:
Research interests in our Lab are cell fate decision, cell specification, cell behavior and cellcommunications in multicellular organisms. Our main research topics are as below.
1. Nutritional control of tissue homeostasis
Dietary nutrients and their metabolites are indispensable for tissue homeostasis and individual health.
The homeostasis is maintained by constitutive renewal of cells driven by proliferation anddifferentiation of tissue stem cells. However, the effect of diet that controls tissue stem cells is
undoubtedly complicated.
We have identified S-adenosylmethionine (SAM) as a critical molecule that regulates intestinal stem
cell division in the model organism Drosophila. Since SAM is a universal methyl donor required formethylation of various types of molecules, SAM can affect the function of target molecule. We havedemonstrated that SAM governs intestinal stem cells through methylation of protein translation factors
for the regulation of protein translation. In contrast, loss of SAM in nutrient-absorptive enterocytes
triggers the production of a cytokine protein Unpaired 3, which is required for rapid division ofintestinal stem cells after refeeding.
Our study revealed cell-type-specific function of SAM as a key regulator of nutritional control forintestinal homeostasis.
2. Nutritional and Microbial control of ageing
Developmental diet has pro-longed effects on adult physiology and ageing. This hypothesis istermed as " Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD)", and may explain hidden risksof age-related diseases. The mechanisms driving DOHaD would include the epigenetic regulation ofgene expression and irreversible changes in tissue structures. It is also suggested that the remodelingof gut microbiota is a mechanism connecting developmental environment and adult homeostasis.
Our Drosophila study has revealed that dietary oxidants exposed during development can change theadult metabolism and extends lifespan. This effect of oxidants are attributed to the irreversible
change in the gut microbiota, that explains lifespan extension. We are elucidating how early-life
nutrition and other experiences affect gut microbiota leading to the altered ageing and induction ofvarious DOHaD phenotypes.

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－
367 －

Laboratory of Cell Signaling
ICHIJO, Hidenori. Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
NAGURO, Isao. Associate Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
HATTORI, Kazuki. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
FUJISAWA, Takao. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
YAMAUCHI, Shota. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
WATANABE, Kengo. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
Research Subjects:
Cells respond to environmental changes by activating signal transduction pathways, which
culminate in the induction of homeostatic responses. The failure to adequately sense, generate
and transduce these signals results in tissue degeneration, auto-immunity or neoplastictransformation. One of the major research subjects of this laboratory is to understand thesignaling mechanisms involving the MAP kinase pathways in the context of stress response andhuman disease. This includes the initiation and transduction of the stress signals throughApoptosis Signal-regulating Kinase (ASK) family MAP kinase signaling cascades.
Current topics:
Mammalian ASK family is composed of three closely related members, ASK1 ASK2 and ASK3.
ASK family members belong to the MAP kinase kinase kinase (MAP3K) family, which
activates both the JNK and p38 MAP kinase pathways. ASK family signaling cascades
constitute pivotal signaling pathways in various types of stress response. We have particularly
been interested in cloning and analyzing the molecules that control ASK family activity. By
employing yeast two-hybrid screening, pull-down MS analysis and genome-wide siRNA
screening, we have successfully identified various molecules that regulate the activity andfunction of ASK family proteins. We also explore by using knock-out animals the roles of ASK
family and their upstream and downstream signaling components in various diseases including
cancer, inflammation, neurodegeneration and cardio-vascular diseases.
Research Projects
1. Naguro Group
This group is studying on the cellular stress response through ASK family proteins, especially
focusing on osmotic and oxidative stress. One of the main projects is a research on ASK3 andNFAT5 in osmotic stress response. We have identified that ASK3 regulates the
WNK1-SPAK/OSR1 pathway which is involved in osmotic stress response and the control ofsystemic blood pressure in the kidney. And, we found that ASK3 KO mice exhibit hypertensive
phenotype through the misregulation of the WNK1-SPAK/OSR1 pathway. We have established agenome-wide siRNA screening system searching for the regulators of osmo-responsive proteins(ASK3 and NFAT5) to identify the cellular sensor and transducer for the osmotic stress signaling.

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The screening system is also used in study of cellular organelle which is promoted by aGrant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas. We are studying molecular mechanismsof cell death induced by oxidative stress. We are also studying on the phenotype of ASK KO micein several pathological conditions such as cancer metastasis and acute organ injury. We have been
engaged in the study of cell competition which is promoted by a Grant-in-Aid for Scientific
Research on Innovative Areas.
2. Hattori Group
This group has intensively focused on the physiological roles of ASK family proteins, which
includes the regulation of adipogenesis and cell death. Recent collaborative work revealed
regulatory functions of ASK family in circadian rhythm. Specifically, ASK family may
phosphorylate several regulators of the rhythm responding to a diverse array of environmental
cues, including oxidative stress. Since dysregulation of the rhythm has widely regarded as a causeof multiple diseases, including metabolic diseases, the new findings provide novel insightto propose a strategy for many biological clock-related diseases.
3. Fujisawa Group
This group is focusing on the molecular mechanisms underlying the inherited forms of the motor
neuron disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Cu, Zn superoxide dismutase (SOD1) is one of
the causative genes for ALS. We found that ALS-linked pathogenic SOD1 mutations induce a common
conformational change in SOD1. ALS-linked SOD1 mutants interact with an endoplasmic
reticulum-resident membrane protein Derlin-1, triggering motor neuron death. Based on this model,
we reported an inhibitor of SOD1-Derlin-1 interaction, which ameliorates pathology in an ALS mousemodel. Recently, we have found that wild-type SOD1 adopts a mutant-like conformation underzinc-deficient conditions. We are currently investigating the molecular mechanism of conformational
alteration in wild-type SOD1 under zinc deficiency.

4. Yamauchi Group
This group is studying the molecular mechanism of cellular senescence. Cellular senescencerefers to stress-induced irreversible cell cycle arrest and has recently been implicated inorganismal aging. We performed a genome-wide siRNA screen for genes required for the
expression of the cellular senescence marker p16 in response to DNA damage. We have identified
several novel regulators of cellular senescence and are examining their roles. We are also
examining the roles of ASK family kinases in cellular senescence.
5. Watanabe Group
This group is studying the molecular mechanism linking the osmosensing to initiate cell volume
recovery mainly through the analyses of an important bidirectional osmotic stress-responsive
kinase ASK3. Based on the results of genome-wide siRNA screens identifying the upstream
regulators for ASK3 activity, we are approaching the regulatory mechanism of ASK3 activity
change, which would lead to unveiling the general osmotic stress-recognition systems ultimately.
We have recently demonstrated that ASK3 regulates cell volume in both hypoosmotic andhyperosmotic stress; then we are trying to elucidate how ASK3 modulates effector molecules,

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－
369 －

especially VRAC/LRRC8s, in cell volume recovery systems. Because cell volume is an essential
component for cell, we are also exploring the potential role of ASK3 in cell volume-changing
phenomena such as apoptosis beyond the osmotic stress response.

－352－
－
370 －

Laboratory of Protein Metabolism
MURATA, Shigeo. Professor, Molecular and Cell Biology
YASHIRODA, Hideki. Associate Professor, Molecular Biology and Yeast Genetics
HAMAZAKI, Jun. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
HIRAYAMA, Shoshiro. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
Research Subjects:

Protein degradation plays an important role in the control of a diverse array of basic cellular activities byrapidly and unidirectionally catalyzing biological reactions. The degradation machinery in eukaryotic
cells consists of two main systems; one mediated by the proteasome and the other by autophagy. The
proteasome, in collaboration with a sophisticated ubiquitin system used for selection of target proteins,
selectively degrades short-lived regulatory proteins as well as abnormal proteins that must be eliminatedfrom the cells (figure 1).

Figure 1: Diverse functions of the ubiquitin-proteasome system in eukaryotes

Pioneering work from the 1980s revealed that the active 26S proteasome with a molecular massof 2.5 MDa is comprised of two subcomplexes: a catalytic core particle (CP; alias 20S proteasome) and
one or two terminal 19S regulatory particles (RPs). The CP forms a packed particle, resulting from axial
stacking of two outer α rings and two inner β rings, which are made up of seven structurally similar α
and β subunits, respectively; the rings form an α1-7β1-7β1-7α1-7 structure. The β1, β2, and β5 catalytic
subunits, as threonine proteases, are associated with caspase-like, trypsin-like, and chymotrypsin-like
activities, respectively. In 1994, work in vertebrate proteasome led to the discovery of the"immunoproteasome" whose β1, β2, and β5 units are replaced by the structurally related and IFN-γ-－ 371 －

induced β1i, β2i, and β5i, respectively, which emphasized their specialized functions in immune
responses (i.e., functioning as a professional antigen processing enzyme). Lately, we identified anotherunique "thymoproteasome", which contains a novel catalytic subunit, designated β5t, which is expressed
exclusively in the thymus. We found that β5t-deficient mice displayed defective thymic development of
CD8+ T cells, suggesting a key role for thymoproteasome in the development of the MHC class Irestricted CD8+ T cell repertoire during thymic positive selection.
Our discovery of two proteasome assembling chaperones (PAC1-PAC2 and PAC3-PAC4
heterodimeric complexes) represents another breakthrough in the field of proteasome research as it
defines the possible mechanisms of mammalian 20S proteasome assembly. We also identified fournovel chaperones (p27, p28, Rpn14 and S5b), which are involved in the assembly of the basesubcomplex in the 19S regulatory particle. In addition, we further revealed that the TRC40/GET
pathway is involved in the proteasome assembly.
It is now clear that proteasome-mediated proteolysis controls various biologically important
processes, such as cell-cycle control, immune responses, metabolic regulation and developmental
programs. On the other hand, the incidences of intractable diseases, such as cancers, infectious diseases,
and neurodegenerative diseases, have been increasing lately especially in the elderly population. In thiscontext, there is general agreement that dysfunction of the intracellular proteolysis machinery is acommon abnormality in those diseases. Under this theme, we have been developing a multipronged
approach for the analysis of intracellular proteolysis, focusing on the 20S and 26S proteasomes as the
major objective, specifically in mammal. We emphasize here that the aforementioned results represent
our own original work, which have been published in prestigious scientific peer-reviewed journals,
positioning our group as the world authority in this field. Similar to our previous fruitful work, we areconfident that the proposed project will contribute to the creation of new bioscientific field and thedevelopment of new therapies for the aforementioned diseases. Notwithstanding the above
achievements, there are still many unanswered yet important questions in this field.
We will continue to gain further insights into the molecular mechanisms involved in the
structures, functions, and regulations of proteasomes. The following section describes in a brief formatof the main hypotheses and goals of our project.
1) Studies on the thymoproteasome designed to determine the mechanisms of its thymus-specificexpression and assembly. These studies will also identify antigenic peptides generated by the β5tcontaining thymoproteasome that govern positive selection of CD8+ T cells.
2) Studies to analyze many uncharacterized PIPs (proteasome interacting proteins) identified by using
the LC-MS/MS system.
3) Studies designed to identify various novel factors involved in transcription, assembly, activity, andlocalization of the proteasome by genome-wide RNAi screening and genetic screening in yeast.
4) Studies to isolate new compounds responsible for up- or down-regulation of proteasome activities
that could be targeted for treatment of certain diseases.

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Research topics in 2018•

Subcellular localization of the proteasome is regulated by mTOR signaling
The 26S proteasome is a highly conserved protein complex which degrades the ubiquitinatedproteins, and it is indispensable for proper cellular functions such as cell division and protein
quality control. Previously, we observed that the 26S proteasome is predominantly localized to the
nucleus in mammalian growing cells. However, there is not enough detailed analysis for observing
proteasome localization.

Knock-in of fluorescent protein to C-terminus of proteasome subunits by CRISPR-Cas9 systemenables us to find that subcellular localization of mammalian proteasomes under various
conditions. Our observations revealed that proteasomes are highly enriched in the nucleus 1-2 h
after nuclear membrane collapse in M-phase and re-distributed throughout the cell in G2-phase.
This phenomenon suggested that nuclear localization of proteasomes is associated with cell cycle.
It is known that mTOR in the insulin signaling pathway is associated with cell growth and it issignificantly down-regulated by serum starvation. Accordingly, we treated the cells with serum
starvation, which revealed that serum starvation and cell cycle arrest suppress the nuclear
localization of proteasomes. On the other hand, insulin treatment, which activates mTOR signalingenhanced nuclear localization of proteasomes unaccompanied with nuclear membrane collapse.
mTOR inhibitor Torin1 treatment suppresses insulin-dependent nuclear localization ofproteasomes. These phenomena indicate that nuclear localization of proteasomes is mediated by
the mTOR signaling pathway.
From these results, we found that two nuclear localization mechanism of proteasomes, 1. cell
cycle dependent nuclear localization after nuclear membrane collapse in M-phase, and 2. mTOR
signaling dependent nuclear localization of proteasomes through nuclear pore complex
unaccompanied with nuclear membrane collapse.
•

Identification of genes that regulate mammalian proteasome function
The ubiquitin-proteasome system (UPS) is the machinery widely conserved in the eukaryotes for
degradation of ubiquitinated proteins and is responsible for various cellular functions. Recent studies
suggested that the dysfunction of the proteasome in mammals is associated with aging and many
human diseases including neurodegeneration. But the molecular mechanisms for the regulation of
mammalian proteasomes function remains elusive.
To identify novel factors that regulate proteasome function in mammals, we conducted a genomewide siRNA screening by using cells stably expressing ZsGreen-mODC, a proteasome reporter
degraded in a ubiquitin-independent manner, as an indicator of proteasome activity. As a result, we
identified ten novel genes whose knockdown significantly caused the accumulation of ZsGreenmODC both in HEK293A and U2OS cells. For further selection, we used cells which express
ubiquitin-GFP (Ub-GFP), a proteasome reporter degraded in a ubiquitin-dependent manner, andmeasured proteasome activity with SUC-LLVY-AMC fluorogenic substrates. In consequence, we－ 373 －

are now focusing on the two genes, and are investigating further the relationship between these genes
and the proteasome.

Figure 2: siRNA screening for the identification of proteasome regulators using ZsGreen-mODC
Other topics•

Functional analysis of UBL-UBA domain containing yeast protease Ddi1 and its humanortholog DDI2•

Identification of factors modulating the clearance of aggregated tau by genome-wide
screening•

Reconstitution of mammalian proteasome 20S core particles in yeast

Published papers

1.

Murata S, Takahama Y, Kasahara M, Tanaka K. (2018) The immunoproteasome andthymoproteasome: functions, evolution and human disease. Nat Immunol. 19, 923931.Sep;19(9):923-931.

2.

Koizumi S, Hamazaki J, Murata S. (2018) Transcriptional regulation of the 26S proteasome by
NRf1. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 94, 325-336. doi:10.2183/pjab.94.021. Review.

3.

Wu W, Sahara K, Hirayama S, Zhao X, Watanabe A, Hamazaki J, Yashiroda H, Murata S. (2018)
PAC1-PAC2 proteasome assembly chaperone retains the core α4-α7 assembly intermediates in
the cytoplasm. Genes Cells. 23, 839-848.

4.

Hirayama S, Sugihara M, Morito D, Iemura SI, Natsume T, Murata S, Nagata K. (2018) Nuclear
export of ubiquitinated proteins via the UBIN-POST system. Proc Natl Acad Sci U S A. 115,
E4199-E4208.

5.

Uechi H, Kuranaga E, Iriki T, Takano K, Hirayama S, Miura M, Hamazaki J., and Murata S.
(2018) Ubiquitin-Binding Protein CG5445 Suppresses Aggregation and Cytotoxicity of
Amyotrophic Lateral Sclerosis-Linked TDP-43 in Drosophila. Mol Cell Biol. 38, e00195-17
16;38(3). pii: e00195-17. doi: 10.1128/MCB.00195-17.

－ 374 －

DEPARTMENT OF PHARMACY
Laboratory of Chemistry and Biology
URANO, Yasuteru
Professor, Chemical Biology
HANAOKA, Kenjiro Associate Professor, Chemical Biology
UENO, Tasuku
Assistant Professor, Chemical Biology
KOMATSU, Toru
Project Assistant Professor, Chemical Biology
Research topics:
One of the great challenges in the post-genome era is to clarify the significance of biologicalmolecules directly in living cells/organisms. The expression and metabolism of these molecules
are precisely regulated in terms of time and space. If we can visualize (or manipulate) a moleculein action, it will be possible to acquire biological information that is unavailable when dealing
with cell homogenates. One promising approach to achieve this goal, we believe, is to design andsynthesize functional sensor molecules, which allow biological information (e.g. Ca2+ influx,
enzyme activity, oxidative stress) to be monitored by spectroscopic methods. For this purpose,
we have developed a number of fluorescent probes and smart MRI agents for intracellularmessengers, and successfully applied them to living cells and organisms. We have also succeeded
in developing functional photosensitizers that inactivate target molecules or induce oxidative
stress to specific cells.
1. Design, synthesis and biological application of novel sensor molecules for cellularsignaling molecules, such as Ca2+ ion, reactive oxygen species, or various enzymes.
2. Design and synthesis of novel MRI probes/bioluminescence for in vivo imaging.
3. Application of fluorescent probes to optical imaging of cancer.
4. Development/application of fluorescent probes for diagnostic applications.
5. Establishment of a methodology to monitor the behaviors of the proteins of interest withfluorescent molecules.
6. Establishment of chemically inducible cellular signal perturbation techniques.

Research highlights in 2018:
1. Development of fluorescent probes to report the activities of carboxypeptidases (J. Am.
Chem. Soc., 2018, 140, 1767-1773)
Carboxypeptidases (CPs) are a family of hydrolases that cleave one or more amino acids from the
C-terminal of peptides or proteins, and understanding its function is considered to be important bothin basic biology and medicinal sciences. We have established the first versatile design strategy toobtain activatable fluorescent probes for CPs, a chemical sensor to report the activities of CPs inliving systems, by utilizing intramolecular spirocyclization of rhodamine to translate the “aliphatic

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carboxamide to aliphatic carboxylate” structural conversion catalyzed by CPs into dynamic
fluorescence activation. We developed the probes for carboxypeptidases A and B based on thisdesign strategy, and one of these probes was able to detect pancreatic juice leakage in mice ex vivo,
suggesting that its suitability for intraoperative diagnosis of pancreatic fistula.

2. The fluorescent sensor to visualize the reporter gene expression at the single cellresolution (Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 15702-15706)
The Escherichia coli lacZ gene encoding β-galactosidase is a widely used reporter,
but few synthetic substrates are available for detecting its activity with single-cellresolution in living samples. We have successfully developed a fluorogenic substrate for
β-galactosidase, SPiDER-Red-βGal, based on a silicon rhodol scaffold and a carboxylic
group as the intramolecular nucleophile. LacZ-positive cells were successfully labeledwith SPiDER-Red-βGal at single-cell resolution in living samples, which enabled us tovisualize different cell types in combination with GFP markers.

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Laboratory of Protein Structural Biology
SHIMIZU, Toshiyuki. Professor, Structural Biology
OHTO, Umeharu. Associated Professor, Structural Biology
TOMA, Sachiko. Assistant Professor, Structural Biology (~ Sep 30, 2018)
HIRANO, Yoshinori. Assistant Professor, Structural Biology (Jan. 1, 2019~)
Research Topics:
Structural biology seeks to provide a complete and coherent picture of biologicalphenomena at the molecular and atomic level. The three-dimensional structure ofmacromolecules at an atomic level can create an actual picture of how they work. Thesedays, structural biology is also called structural cell biology and/or structural life science,and is changing into the research field toward life science. Our laboratory aims at achieving
a comprehensive understanding of structure/function relationships of key cellularcomponents and processes, and roles in living cells. In the elucidation of three-dimensional
structures, X-ray crystallography is extensively used since this method provides us withdetailed structural information on the biological functions and roles. We also take aninterdisciplinary approach, combined with methods of biophysics, biochemistry, molecularbiology, genetic and protein engineering. Moreover, we take small angle X-ray scattering(SAXS) and cryo-electron microscopy (cryo-EM). SAXS can provide a wealth of structural
information on biomolecules in solution and is compatible with a wide range ofexperimental conditions. Cryo-EM has triggered a revolution in structural biology and has
become a newly dominant discipline. Especially, single particle cryo-EM has become apowerful method for atomic structure determination. With these structural biologicalapproaches, we can obtain the information on three dimensional structures that are requiredfor drug design and discovery.
The undergoing research areas are summarized as given below:
1. Structural analyses of proteins and nucleic acids using X-ray crystallography and small
angle X-ray scattering
2. Structures of immune-system proteins and their complexes
3. Structures of proteins in signal transduction and their complexes
4. Single particle analysis by cryo-electron microscopy
1. Small-molecule inhibition of TLR8 through stabilization of its resting state.
Endosomal Toll-like receptors (TLR3, TLR7, TLR8, and TLR9) are highly analogous
sensors for various viral or bacterial RNA and DNA molecular patterns. Nonetheless, few
small molecules can selectively modulate these TLRs. In this manuscript, we identified the
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－
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first human TLR8-specific small-molecule antagonists via a novel inhibition mechanism(Fig. 1). Crystal structures of two distinct TLR8-ligand complexes validated a uniquebinding site on the protein-protein interface of the TLR8 homodimer. Upon binding to thisnew site, the small-molecule ligands stabilize the preformed TLR8 dimer in its resting state,preventing activation. As a proof of concept of their therapeutic potential, we havedemonstrated that these drug-like inhibitors are able to suppress TLR8-mediatedproinflammatory signaling in various cell lines, human primary cells, and patient specimens.
These results not only suggest a novel strategy for TLR inhibitor design, but also shedcritical mechanistic insight into these clinically important immune receptors.

Figure 1 Proposed antagonistic mechanism of CU-CPT compounds (top) and schematic
representation of domain arrangement in each TLR8 forms (bottom).
LRR8, LRR11–13, LRR15–16, and LRR17–18 are colored yellow, green, blue, andpurple, respectively. In the bottom panel, the antagonist and agonist are illustrated byyellow and orange circles. Interactions between ligands and protruding loop regions areshown by dashed arrows. TLR8 used LRR11–13 in common for both agonist andantagonist binding on one side of the interface, but LRR17*–18* and LRR15*–16* on
the other side for agonist and antagonist binding, respectively. Binding of an agonist (forexample, R848) brings two TLR8 C termini to a closer distance to initiate downstream
signaling, whereas binding of antagonists (for example, CU-CPT8m or CU-CPT9b) at theantagonist binding site stabilizes the inactive TLR8 dimer with C termini further apart,
preventing TLR8 activation.
2. Toll-like Receptor 9 Contains Two DNA Binding Sites that Function Cooperatively
to Promote Receptor Dimerization and Activation.
Toll-like receptor 9 (TLR9) recognizes DNA containing CpG motifs derived from bacteria
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378 －

and viruses and activates the innate immune response to eliminate them. TLR9 is known tobind to CpG DNA, and here, we identified another DNA binding site in TLR9 that binds
DNA containing cytosine at the second position from the 5’ end (5’-xCx DNA). 5’-xCx
DNAs bound to TLR9 in the presence of CpG DNA and cooperatively promoted
dimerization and activation of TLR9. Binding at both sites was important for efficient
activation of TLR9. The 5’-xCx DNA bound the site corresponding to the nucleosidebinding site in TLR7 and TLR8 as revealed by the structural analysis. This study revealed
that TLR9 recognizes two types of DNA through its two binding sites for efficient activation.
This information may contribute to the development of drugs that control the activity of
TLR9 (Fig. 2).

Figure 2. Proposed Mechanism of TLR9 Activation(A) DNAs containing only the CpG motif bind to the CpG binding site of TLR9 and induce
weak activation of TLR9.
(B) The 5′-xCx DNAs, though they cannot activate TLR9 on their own, bind to the site
identified in this study when the CpG DNA binding site is occupied, and augment CpG
DNA-induced activation of TLR9.
(C) The so-called immunostimulatory DNAs, containing both the CpG motif and 5′-xCx
motif, can induce strong TLR9 activation by binding to both binding sites. There are twobinding modes for any DNA, depending on the spacing between the two motifs. The
requirement of the 5′-xCx DNA binding site for the efficient TLR9 activation differs among
species: mouse TLR9 can become more strongly activated than human TLR9 by DNAs
containing only the CpG motif.

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3. A unique GEF mechanism revealed by the structure of SmgGDS-558 andfarnesylated RhoA complex and its implication of chaperone mechanism
Small GTPases including RAS and RHO are molecular switches that have criticalbiological roles by switching between an active GTP-binding form and an inactive GDPbinding form. Small GTPases are controlled by GTPase-activating proteins and guaninenucleotide exchange factors (GEFs). SmgGDS has dual functions in cells and regulates
small GTPases as both a guanine nucleotide exchange factor (GEF) for the Rho family and amolecular chaperone for small GTPases possessing a C-terminal polybasic region (PBR)
followed by four C-terminal residues called the CaaX motif, which is posttranslationallyprenylated at its cysteine residue. Our recent structural work revealed that SmgGDS folds
into tandem copies of armadillo-repeat motifs (ARMs) that are not present in other GEFs.
However, the precise mechanism of GEF activity and recognition mechanism for the
prenylated CaaX motif remain unknown because SmgGDS does not have a typical GEF
catalytic domain and lacks a pocket to accommodate a prenyl group. Here, we aimed todetermine the crystal structure of SmgGDS/farnesylated RhoA complex. We found that
SmgGDS induces a significant conformational change in the switch I and II region that
opens up the nucleotide-binding site, with the prenyl group fitting into the cryptic pocket in
the N-terminal ARMs (Fig. 3). Taken together, our findings could advance theunderstanding of the role of SmgGDS and enable new drug design strategies for targeting
SmgGDS and small GTPases.

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－
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Figure 3 Structure of the SmgGDS-558/farnesylated RhoA complex.
(A) Domain architectures of two SmgGDS isoforms and RhoA. ARM repeats of SmgGDS558 and -607 except ARM C are shown in green and sky-blue boxes labeled ARM A–ARM
M. ARM C is colored in violet. RhoA is shown in orange, and the three nucleotide
recognition domains (P loop, switch I, and switch II) are shown in dark green, red, and blue,
respectively. C-terminal HVR is shown colored in purple. The numbering schemes used arealso shown.
(B) Crystal structure of SmgGDS-558/farnesylated RhoA. SmgGDS-558 and RhoA are
shown as a ribbon and surface model. C190 (S-farneylated) and L191 of RhoA are shown asa stick model and enclosed by a dotted circle.
(C) Comparison of RhoA structure. Core domain of GDP-bound RhoA (PDB ID code:
1FTN) and RhoA located in complex II are colored in gray and orange, respectively (Left,
Middle). Three nucleotide recognition domains (P loop, switch I, and switch II) and HVR
are colored in green, red, blue, and purple, respectively. Superposition of these two
structures is shown on the Right, and the arrows represent the movement of switch II. α1and α2 helices of RhoA are labeled.

－367－
－
381 －

Laboratory for Immunology and Microbiology
HORI, Shohei, Professor, Immunology, Molecular Biology
KAITO, Chikara, Associate Professor, Biochemistry, Molecular Biology
NAKAJIMA, Akira, Assistant Professor, Immunology, Molecular Biology
MURAKAMI, Ryuichi, Project Assistant Professor, Immunology, Molecular Biology
Research overview
The ultimate goal of our laboratory is to understand the basic principles that govern
immunological self-tolerance and homeostasis. While it is well established that “recessive”
or cell-intrinsic mechanisms of tolerance, namely clonal deletion and anergy of autoreactive
lymphocytes, do operate in the immune system, accumulating evidence indicates thatnatural self-tolerance is rather dominant, based on cell-extrinsic regulation of
auto-aggressive lymphocytes by a distinct functional class of T lymphocytes, called
regulatory T (Treg) cells that express the transcription factor Foxp3 and are committed toimmune-suppressive and tissue-protective functions. The notion that Foxp3-expressing Treg
cells play a central role in the establishment and maintenance of immunologicalself-tolerance and homeostasis is well illustrated by the discovery that defective generationor function of Treg cells underlies the development of a fatal autoimmune, inflammatory,
and allergic disease in Foxp3-mutant mice and humans suffering from the IPEX syndrome.
Findings that Treg cells exert tissue-protective or immune-suppressive functions under
diverse circumstances have raised the question of what mechanisms ensure the robustness ofTreg cell functions, and thus of immunological tolerance, in the face of unpredictable
perturbations from the environment such as infection or inflammation. To answer thisquestion, we have focused on the mechanisms that ensure the stability and adaptability ofTreg cells in changing environments.
We have previously shown that, although Treg cells exhibit phenotypic plasticity, theyretain epigenetic memory of, and thus remain committed to, Foxp3 expression andimmune-suppressive and tissue-protective functions. We are now addressing themechanisms underlying this epigenetic memory of Treg cell phenotype and function.
Another focus of our research is to understand how Foxp3 and Treg cells regulate
immunological self-tolerance and tissue homeostasis in changing environments. To address
this question, we have addressed how Foxp3 mutations found in human IPEX impinge on
Treg cells in vivo using knock-in mutagenesis in mice. Our analysis revealed that, while themajority are loss-of-function mutations, one particular missense mutation, namely the
Foxp3A384T mutation, acts as an “edgetic” perturbation that specifically alters Foxp3
interactions with specific target genes by expanding the DNA-binding specificity of Foxp3.
Furthermore, this mutation preferentially impairs the ability of Treg cells to adapt to certain
non-lymphoid tissue environments and thereby leads to tissue-restricted autoimmunity.
Mechanistically, repressed BATF expression contributes to the defective generation and
－365－
－
382 －

accumulation of such tissue Treg cells. By taking advantage of this unique Foxp3 allele, weare currently investigating how Treg cells adapt to diverse and fluctuating tissue
environments.
We also study the mechanisms of bacterial virulence. We utilized a silkworm infection
model to perform an experimental evolution of bacterial virulence activity. From a
non-pathogenic strain of Escherichia coli, we obtained a mutant strain that exhibited
500-fold higher virulence than the original strain and identified mutations of thelipopolysaccharide (LPS) transporter, which translocates LPS onto the bacterial surface, as
one cause of the high virulence.

－366－
－
383 －

Laboratory of Molecular Pharmacokinetics
KUSUHARA, Hiroyuki. Professor, Membrane Transport (Kidney and Brain)
MAEDA, Kazuya. Lecturer, Membrane Transport (Liver and Intestine)
HAYASHI, Hisamitsu. Assistant Professor, Translational and reverse-translational research on
pediatric liver diseases
MIZUNO, Tadahaya. Assistant Professor, (1) Computational Systems Pharmacology, (2) Functional
Characterization of Orphan Transporters
Research Subjects:
The pharmacokinetic properties of drugs are critical factors governing theirpharmacological/adverse effects in the body, which determine their exposure to the target molecules.
A major reason for failures in drug development is attributed to unsuitable pharmacokinetic properties,
resulting in insufficient exposure to the target. Therefore, it is important to predict the disposition of
new drug candidates particularly during the early stage of drug development, and select those with
optimal pharmacokinetic properties for further development. One of the major research interests ofthis laboratory is the development of a method to predict the disposition of drugs in the body(absorption, hepatic and renal elimination,【Intestine】

and distribution). As one of the determinantAbsorption

factors of drug disposition, we have focusedon transporters which regulate the permeationIn

addition,

weare

MRP2 BCRPOAT Ps PEPT1 ASBT

MRP3

Blood

P-gp/
OCTN1/2
MRP2/4OATPsOAT4PEPT1/ 2
MD R1

BIliary excretion

Figure 1. Responsible transporters for drug disposition
Blood

in drug disposition and drug response, andinvolvingP-gp/ MRP2 BCRP BSEP
MDR1

also

transporters causing interindividual variations
interactions【Liver】
Oatp1/2/4/
NTCP OATPOCT1 OAT2MRP3-C/B/8

OCT1/2 OAT1/3

Urinary excretion

investigating the genetic variations in thesedrug-drug

OATPs【Kidney】

of compounds with a low molecular weightacross the plasma membrane (Figure 1).

P-gp/
M DR1

D

drug

D

KidneyLiver D
I

D
I

I

I

transporters (Figure 2). We have identified atransporter (MATE) responsible for the druginteractions with cimetidine, a well-known

I

D

D

Bile
D

I

Blood Portal vein

代謝酵素

I

Hepatocyte

D

I

★ D

I

I

D

D
I

I

D

★ D

★ D

D

D

I
D

I

drug which causes drug interactions in the

D
D

I

★ D
I

I

D

D

Bile

Intestine

D

D

D

I

D

代謝酵素 D
D

I
I

D

I

D

I

D

D

D

D

I

I

I

urinary excretion of cationic drugs. As a new
approach for quantitative analysis of druginteractions, we adopted a cluster Newton

Feces

D

D
I

→Portal vein

Urine

Figure 2. Target sites of drug-drug interactions

－367－
－
384 －

Blood

method (CNM) that provides group of solutions by taking large sets of initial values, and thereby,
improving the efficiency and reliability of the physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model
analysis of drug interactions. We successfully applied CNM to construct several kinds of PBPK
models for the prediction of drug-drug interaction risks. Besides the conventional drug interaction
study, we propose the application of PET imaging for investigating the drug transporters which
determine the local drug concentrations, and metabolome to identify endogenous compounds which
can be used to evaluate the drug transporter activities in vivo in human.
Bile salt export pump (BSEP, encoded by ABCB11), an ABC transporter localized on thecanalicular membrane (CM) of hepatocytes, mediates biliary excretion of bile acids (BA). Its
dysfunction impairs bile formation, a liver condition called intrahepatic cholestasis (IC). Currently, theonly therapeutic approach for severe IC is liver transplantation. We have shown that the dysfunction of
BSEP in IC is associated with its decreased expression on the CM and then searched potential
compounds to restore BSEP expression. Sodium 4-phenylbutyrate (NaPB), a drug approved for urea
cycle disorder (UCD), was found as the candidate. Animal experiments and retrospective study in
UCD patients indicated that treatment with NaPB increases BSEP expression on the CM and thereby
its function (Figure 3). Clinical study in three patients with PFIC2, the most severe form of IC caused
by mutation in ABCB11, showedthat NaPB therapy markedly
improvedbiochemical

tests,

clinical symptoms, and liver
histopathology. Based on thesefacts, we have started clinical
trial to obtain approval for new
indications of NaPB for IC.

Figure 3. Increased BSEP expression on the CM by NaPB treatment

The important characteristic of omics is the conversion of the biological information of asample into numeric values by its comprehensiveness, which enables mathematical approaches toanalyze biological samples. As an application of the concept, we have developed a novel profile data
analysis method, orthogonal linear separation analysis (OLSA). OLSA enables to decompose apharmacological effect into more elementary effects, which helps us to understand thepharmacological effect. Pharmacological-effect decomposition strategy contributes to drug
discovery such as drug repositioning, toxicity prediction, etc (Figure 4).

－368－
－
385 －

More than 400 Solute Carrier (SLC)-typetransporter genes have been identified in humangenome. However, the physiological roles of 30%of the genes remained unknown. These transporters
are referred to as orphan transporters. To elucidate
the function of orphan transporters will lead to deep
understanding of the transport mechanisms ofimportant substances in the living body. We haveinvestigated the physiological roles of orphan

Figure 4. Spectral decomposition strategy ofdrug effect with OLSA to discover novel
pharmacological effects

transporters whose expression is altered under disease conditions, such as SLC2A6.

Current research topics of our laboratory are as follows:
1. Prediction of drug disposition from in vitro data, interindividual variations in drug dispositionand drug-drug interactions using a physiologically-based pharmacokinetic model
2. Clarification of transport systems in liver, kidney and the blood-brain and blood-cerebrospinal
fluid barriers
3. Elucidation of the drug-drug interaction mechanisms involving drug transporters
4. In vivo real-time pharmacokinetic analysis using PET imaging
5. Translational and reverse-translational research on pediatric liver diseases.
6. Elucidation of pharmacological effects with profile data analysis
7. Elucidation of the physiological importance of orphan transporters

－369－
－
386 －

Laboratory of Chemical Pharmacology
IKEGAYA, Yuji. Professor, Neuroscience, Pharmacology
KOYAMA, Ryuta. Associate Professor, Neuroscience, Pharmacology
SASAKI, Takuya. Assistant Professor, Neuroscience, Pharmacology
NAKASHIMA, Ai. Project Assistant Professor, Neuroscience
MATSUMOTO, Nobuyoshi. Project Assistant Professor, Neuroscience
Research Topics:
We have focused our research on the pharmacological analysis of the central nervous system,with a goal of understanding brain functions using pharmaceutical agents as tools.
Historically a number of effective drugs for brain diseases were found accidentally before
the detailed analysis of diseases. Analyses of these drugs have led to an understanding of theactual cause of these diseases. Therefore, it makes sense to apply various pharmacologicaldrugs to analyze brain functions. Furthermore, in order to understand brain function, it isnecessary to combine information of whole animal with cellular and molecular data. The
following are our current research topics.
1. Hippocampal ripples down-regulate synapses.
The hippocampus creates enormous quantities of memories throughout a lifetime, but its
neurons are limited in number. Therefore, an active system must exist that prevents thesaturation of memory engrams. Here, we report that mouse hippocampal sharp wave/ripple
oscillations (SWRs) serve as intrinsic events that trigger long-lasting synaptic depression
and restore memory capacity. Real-time optogenetic feedback inhibition of SWRs prevented
the spontaneous downregulation of synaptic weights during slow-wave states and thenimpaired the learning of new memories. SWR-triggered synaptic depression was
N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor-dependent and input pathway-selective. Thus, we
discovered that hippocampal SWRs trigger synaptic depression during SW states. Silencing
SWRs alone was sufficient to impair subsequent new learning, which may reflect the factthat over-strengthened synapses impair neuronal responsiveness and saturate the ability tolearn. However, not all synapses were equally subject to SWR-triggered depression. That is,mushroom spines did not shrink in SWR-emitting slices, and neurons involved in recent
novel experiences did not reduce their reactivation rates in vivo or in vitro. Therefore,
SWRs may induce depression preferentially at memory-irrelevant synapses, consistent withthe hypothesis that sleep leads to net depression through the removal of unstable synapses.
Therefore, we propose that SWR-induced depression has dual roles: i) SWRs reset
unnecessary synapses and avoid memory saturation, and ii) SWRs purify recent memory
engrams by shearing irrelevant neuronal activity, thereby contributing to memory
consolidation Our findings are consistent with the role of slow-wave states in refining
memory engrams by removing recent memory-irrelevant neuronal activity and suggest a
－369－
－
387 －

new role for SWRs, which have thus far been implicated mainly in memory transfer andconsolidation.
2. Ethanol facilitates socially evoked memory recall in mice by recruiting pain-sensitive
anterior cingulate cortical neurons
Alcohol has been enjoyed throughout the history of humankind, as it promotes sociality.
Acute alcohol consumption reduces social stress, increases generosity, and improves
recognition of facial expressions. Recent studies have demonstrated that it enhances social
bonding and promotes smile contagion, suggesting that alcohol enhances affective empathy(or emotional contagion), which underlies altruistic motivation and prosocial behaviors.
However, the neural mechanism of alcohol-driven sociality remains to be identified.
Sociality is enhanced by prior similar experiences. For example, prior similar experiences ofthe events in stories increase empathy for the persons in the stories. Preis et al. reported thatprior pain exposures facilitate subsequent state empathy for pain. Human brain imaging
studies suggest that vicarious experience of others’ pain involves shared representation ofexperienced and observed pain. This notion raises a possibility that this overlapping neuralrepresentation may underlie the experience-dependent facilitation of empathy. However,voxel-level analyses using functional magnetic resonance imaging do not necessarily
support the shared representation hypothesis at the single-neuron level. Empathy is ahigh-level affective process that is often expressed by humans, but rodents also manifest
some aspects of empathy-like behaviors12–14. Affective empathy is modeled using the fear
observational system, in which an animal (observer) exhibits behavioral defensive
immobility when it observes the distress of a conspecific (demonstrator) receiving electricalshocks. In this fear transmission system, the anterior cingulate cortex (ACC), a pain-relevant
brain region, is critical for experiencing vicarious pain15, consistent with human imaging
studies. However, fundamental questions remain unsolved, including (i) whether firsthandand vicarious pain activate the same ACC neurons at the single-cell level and (ii) if so,whether ethanol modulates the overlapping ACC neuronal representation and observational
fear. Like ethanol, the neuropeptide oxytocin is also involved in social functioning,
including consolation behavior, maternal care, sociosexual behavior, and social recognition.
Furthermore, intranasal oxytocin improves behavioral and neural deficits in autism.
Regarding empathy, intranasal oxytocin enhances affective empathy in response to both
positive- and negative-valence stimuli and facilitates the perceptions of harm for victims.
However, the social effect of oxytocin depends on context. For example, oxytocin does notmodulate empathic responses to painful pictures but facilitates them when participants are
asked to take the perspective of others. Moreover, the social effect of oxytocin differs
between in-group and out-group members. In this work, we also examined the involvementof endogenous oxytocin signaling in observational fear transmission and compared it to the

－370－
－
388 －

effect of exogenous ethanol. As a result, we found that mice treated with ethanol-increased
defensive immobility while observing the distress of demonstrators. The effect of ethanol
emerged independently of the oxytocin signaling. In summary, we demonstrated that ACC
neuronal representation of self-experienced pain and vicarious pain overlaps at thesingle-cell level and that this overlapping representation may underlie shared affective states
between individuals. Moreover, our study revealed that the overlapping representation wasincreased by acute administration of ethanol. Our data were obtained exclusively from a fear
observational system in mice, and extrapolation to other empathetic states requires care;however, our findings provide insights into the role of ethanol in sociality.
3. Ischemic brain injury leads to brain edema via hyperthermia-induced TRPV4 activation.
Brain edema is characterized by an excessive fluid accumulation in the brain tissue.
However, the mechanisms that induce brain edema are poorly understood. Here we reportthat the transient receptor potential vanilloid 4 (TRPV4) is involved in inducing brain edema
in vitro. Acute coronal brain slices were prepared from adult mice and subjected tooxygen-glucose deprivation (OGD) to induce edema. The OGD-induced edema was
suppressed by the TRPV4-specific antagonist HC-067047 after but not during the process of
OGD application. These results suggest that TRPV4 activation is required for the
progression but not initiation of OGD-induced edema. Next we investigated whether
hyperthermia causes brain edema via activating TRPV4, because TRPV4 acts as aheat-activated cation channel. We found that hyperthermia causes brain edema and that thehyperthermia-induced edema is blocked by applying HC-067047. It was also possible that
the OGD treatment or hyperthermia treatment induced edema without the activation of
TRPV4. Therefore, we examined whether edema is induced in brain slices prepared from
TRPV4 KO mice, finding that neither OGD application nor hyperthermia treatment induceedema. Next, we investigated whether TRPV4 activation alone is sufficient to induce edema
by applying the TRPV4 agonist GSK1014790A, finding that GSK1014790A causes edemain a dose dependent manner. Finally, we examined whether the OGD application inducescell death, because the prevention of cell death is an important therapeutic target for cerebral
ischemia accompanied with edema. For this purpose, we quantified the density of dead cells
in brain slices using both propidium iodide staining and immunostaining of caspase. We
found that the death of neurons but not glial cells was significantly increased after OGD.
Additionally, we found that the neuronal death was blocked by applying HC-067047. Thus,
our study indicates that the activation of TRPV4 is involved in OGD-induced brain edema
and neuronal death, highlighting TRPV4 as a possible therapeutic target for brain edema.
4. Dentate-hippocampal network activity supports spatial working memory by generatingprospective firing of hippocampal neurons.

－371－
－
389 －

Working memory is the ability to temporarily store and process task related information thatis relevant for completing goal-directed actions. While recent studies have shown thatcomplex working memory tasks require both hippocampal ripple activity, a synchronous
firing pattern of neuronal population, and dentate gyrus (DG) neuronal activity, detailed
neurophysiological mechanisms remain unknown. By performing DG and hippocampal
recordings while rats performed a working memory task, we revealed that the activity ofdentate neurons and the incidence rate of hippocampal ripples both increased during specificreward time, which were significantly abolished by DG lesion. Hippocampal place cells
showed prospective firing patterns, especially for when the animals showed correct
behavioral performance. These results indicate that coordinated DG and hippocampal
neuronal activity patterns support successful memory performance.
5. Identification of neuronal subtypes in the piriform cortex using the single-cell RNA-seq
The piriform cortex (PC) is spatially the widest area among various areas of the olfactorycortex, and has been indicated to play an important role in odor-associated memory.
Previous studies have revealed a substantial heterogeneity within PC neurons in terms ofcell morphology, anatomical location, and electrophysiological properties. However, little is
known about their subtypes based on the gene expression profiles. To investigate thediversity of cell types among PC pyramidal neurons, we analyzed gene expression profilesof 2,294 cells from the mouse PC. We define 11 transcriptomic cell types by single-cell
RNA sequencing, including 4 subtypes among glutamatergic pyramidal neurons. Moreover,by combining the transciptomic dataset with histochemical analyses, we uncovered markers
for different cell types in distinct layers of the adult mouse PC. These findings will provide
a framework for dissecting cell type specific functions and connectivity in the mouse PC.
Publications:
1.
2.

3.
4.

5.

Iwasaki, S., Ikegaya, Y. In vivo one-photon confocal calcium imaging of neuronal
activity from the mouse neocortex. J. Integr. Neurosci., 17:671-678, 2018.
Katori, K., Manabe, H., Nakashima, A., Eerdunfu, Sasaki, T., Ikegaya, Y., Takeuchi H.
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Sakamoto, S., Takeuchi, H., Ihara, N., Bao Ligao, B., Suzukawa, K. Possible
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Sakaguchi, T., Iwasaki, S., Okada, M., Okamoto, K., Ikegaya, Y. Ethanol facilitatessocially-evoked memory recall in mice by recruiting pain-sensitive anterior cingulate

－372－
－
390 －

cortical neurons. Nat. Commun., 9:3526, 2018.
6. Sato, M., Matsumoto, N., Noguchi, A., Okonogi, T., Sasaki, T., Ikegaya, Y.
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precordial electrode. J. Pharmacol. Sci., 137:177-186, 2018.
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modulates the perceived temporal order of action and sensory events. Exp. Brain Res.,
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12. Kasahara Y., Ikegaya, Y., Koyama, R. Neonatal seizure models to study epileptogenesis.
Front. Pharmacol., 9:385, 2018.
13. Yawata, Y., Makino, K., Ikegaya, Y. Answering hastily retards learning. PLOS ONE,
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14. Chang, D.H.F., Ban, H., Ikegaya, Y., Fujita, I., Troje, N.F. Cortical and subcorticalresponses to biological motion. Neuroimage, 174:87-96, 2018.
15. Okonogi, T., Nakayama, R., Sasaki, T., Ikegaya, Y. Characterization of peripheral
activity states and cortical local field potentials of mice in an elevated plus maze test.
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16. Shikano, Y., Sasaki, T., Ikegaya, Y., Simultaneous recordings of cortical local fieldpotentials, electrocardiogram, electromyogram, and breathing rhythm from a freely
moving rat. J. Vis. Exp., 134:e56980, 2018.
17. Norimoto, H., Makino, K., Gao, M., Shikano, Y., Okamoto, K., Ishikawa, T., Sasaki, T.,
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18. Hiragi, T., Ikegaya, Y., Koyama, R. Microglia in Epilepsy. Cells, 7:26, 2018.
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Dentate network activity is necessary for spatial working memory by supporting CA3
sharp-wave ripple generation and prospective firing of CA3 neurons. Nat. Neurosci.,
21:258-269, 2018.

－373－
－
391 －

20. Kayama, T., Suzuki, I., Odawara, A., Sasaki, T., Ikegaya, Y. Temporally coordinatedspiking activity of human induced pluripotent stem cell-derived neurons co-cultured
with astrocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 495:1028-1033, 2018.

－374－
－
392 －

Laboratory of Neuropathology and Neuroscience
TOMITA, Taisuke. Professor, Neuropathology and Neuroscience
TORII, Shinichi. Visiting Professor, Drug Discovery and Development
HORI, Yukiko. Assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
TAKATORI, Sho. Assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
TARUTANI, Airi. Project assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
Research Subjects:
Aim of our laboratory is that understanding the molecular pathogenesis ofneurodegenerative and psychiatric diseases to develop novel approaches to therapeutic, prevention anddiagnosis. Also, we are pursuing novel basic science by understanding the molecular basis of diseases.
Especially, we are studying Alzheimer disease, autism spectrum disorder and schizophrenia to identify
the pathological mechanisms and therapeutic targets of these diseases at molecular levels. To
understand the disease condition, we have to realize the basic mechanisms of cells and livingorganisms, and vice versa. We believe that this disorder-to-normal cycle in research is a basis ofmodern disease and basic biology, and bolsters both scientific areas by novel knowledge andtechnology. From this standpoint, we proceed disease-oriented molecular and cellular research in a
multidisciplinary manner by mutual collaborations with organic chemists, structural biologists,
physicians and pharmaceutical companies.
Research Topics:
1. Research on Aβ metabolism (production, secretion and clearance) and its regulatory mechanisms
2. Understanding the cellular pathology after Aβ deposition towards the development of diagnostics
3. Elucidation of mechanism of amyloid formation deposited in the brains of patients
4. Investigation of the pathological function of microglia in Alzheimer disease
5. Understanding the molecular pathomechanisms of Parkinson disease
6. Elucidation of molecular mechanism of propagation of α-synuclein pathology
7. Biological and pathological roles of synaptic adhesion molecules in psychiatric disorders
8. Development of exercise program for dementia prevention
Recent results:
Identification of Kallikrein-related peptidase 7 (KLK7) as a novel Aβ degrading enzyme secreted fromthe astrocytes
Deposition of amyloid‐β (Aβ) as senile plaques is one of the pathological hallmarks in thebrains of Alzheimer disease (AD) patients. In addition, glial activation has been found in AD brains,
although the precise pathological role of astrocytes remains unclear. Here, we identified kallikrein‐－ 393 －

related peptidase 7 (KLK7) as an astrocyte‐derived Aβ degrading enzyme. Expression of KLK7mRNA was significantly decreased in the brains of AD patients. Ablation of Klk7 exacerbated thethioflavin S‐positive Aβ pathology in AD model mice. The expression of Klk7 was upregulated by Aβtreatment in the primary astrocyte, suggesting that Klk7 is homeostatically modulated by Aβ‐induced
responses. Finally, we found that the Food and Drug Administration‐approved anti‐dementia drug
memantine can increase the expression of Klk7 and Aβ degradation activity specifically in theastrocytes. These data suggest that KLK7 is an important enzyme in the degradation and clearance of
deposited Aβ species by astrocytes involved in the pathogenesis of AD.
Identification of plasma Aβ and Aβ-related peptide as a biomarker for brain Aβ deposition
To facilitate clinical trials of disease-modifying therapies for AD, development of biomarker
information that discriminates Aβ deposition in the brain in necessary. Here we demonstrate thatplasma Aβ and Aβ-related peptides can be utilized as a high-performance biomarker to predict
individual brain amyloid-β-positive or -negative status. We found that the new Aβ-related peptide,called APP669-711, was secreted from several cells including neurons. We are currently seeking themolecular mechanism of biosynthetic pathway of these peptides in vitro and in vivo.
Development of Near-infrared-light-activatable oxygenation catalysts of Aβ
In collaboration with Laboratory of Synthetic Organic Chemistry, we developed abiocompatible photooxygenation catalyst that can selectively oxygenate and inhibit the pathogenic
aggregation of Aβ under near-infrared light irradiation. In this study, we showed that the chemical
catalysis targeting aggregated Aβ proceeded in the AD-model mouse brain and under the skin.
Modulation of Aβ production by altering the intracellular vesicle trafficking by small compounds
Recently, we found that clathrin-mediated endocytosis of γ-secretase affects the production
and deposition of Aβ42 in vivo. Here, we show that Retro-2, which inhibits the retrograde transport,
elevated the Aβ42-generating activity both in cultured cells and mice brain. Conversely, TPT-260,
which enhances the trafficking function of retromers, lowered Aβ42 levels in secreted Aβ from
cultured cells. Our results strongly suggest that the endosome-to-trans-Golgi network trafficking of γsecretase regulates its Aβ42 production activity.

－ 394 －

Laboratory of Pharmaceutical Regulation and Science
FUJIWARA, Yasuhiro. Affiliate Professor (also Strategic Oncology Bureau, National
Cancer Research Center)
ONO, Shunsuke. Associate Professor, pharmaceutical regulation
Established in 2004, our missions are to conduct research on pharmaceutical regulation
and also to develop human resources in the area of pharmaceutical R&D. The scope of
research in this laboratory covers a broad range of topics, including clinical evaluation,
pharmacoepidemiology, health economics, and regulation.
Research Topics:
1. Performance of pharmaceutical regulation in Japan
2. Drug safety and regulatory measures
3. Clinical development and drug pricing in Japan
4. Clinical evaluation on adverse drug reactions and adverse events
5. Decisions on indication changes during approval process
6. Pricing mechanism for new drugs
7. Clinical development in global perspective
8. Risk-benefit evaluation methodologies
A unique feature of this laboratory is training programs which aim to develop humanresources in pharmaceutical sectors. We hold courses of lectures and self-oriented
educational opportunities aimed mainly at industry and regulators (RC; regular course, andIC; intensive course), in addition to a set of lectures for graduate and undergraduate
students.

Academia

Industry

Administration(1) Regular Course (RC)A half-year course open for reviewers and the industry. This
course provides attendees with up-to-date knowledge on
global guidelines, statistics and data management
methodology, and other topics that are of importance fordrug development and evaluation.
(2) Intensive Course (IC)The Intensive Course (IC) is a 1 or 2-day intensive educationalcourse, held 1-2 times annually(3)Graduate School Lecture (GSL)
The 15 lectures are designed to teach students and researchers
adequate evaluation of drugs, and to recognize how
pharmaceutical sciences works in developing new and efficient
drugs that should benefit healthcare.

－375－－ 395 －

Adjunct Laboratory
Laboratory of Bioorganic Chemistry
HASHIMOTO, Yuichi. Professor, Bioorganic Chemistry
ISHIKAWA, Minoru. Associate Professor, Medicinal Chemistry
FUJII, Shinya, Lecturer, Chemical Biology
YACHIDE, Tomomi, Lecturer, Medicinal Chemistry
OHGANE, Kenji, Assistant Professor, Chemical Biology
Research topics:
The aims of this laboratory are to discover and produce new bio-active compounds based on
bio-organic and medicinal chemistry, and to use them to gain an understanding of life
phenomena. As methodology, two approaches named “multi-template approach” and“dramatype approach” are being applied.
“Multi-template approach”:
Almost all of the target molecules of bio-active compounds are proteins. There exists fifty toseventy thousands different proteins in our body. Although the number of the humanproteins are such a so large, their fold structures, i.e., three-dimensional spatial structures
ignoring chemical nature of amino acid side chains, are thought to be far better conserved inevolution than the amino acid sequences. Progress in structural biology and molecular
evolution researches concluded that, the number of the fold structure types are quite limited
to as few as approximately only one thousand. Therefore, a given single fold structure might
be characteristic of, and distributed to, 50 to 70 human proteins on average, and one might
expect that a single scaffold structure which is spatially complementary to one fold structure
might serve as a multi-template for structural development of ligands that would specificallyinteract with 50 to 70 different human proteins. The multi-template approach should beapplicable to recently evolving technique called shotgun approach and/or
polypharmacology.
“Dramatype approach”:
Many life phenomena are controlled by the expression, localization, and degradation ofproteins. Thus far, research on chemical control of the expression of proteins has succeeded
in discovering and producing various nuclear receptor ligands. At the same time, functional
molecules that regulate life phenomena through modification of proteolysis have been
designed and produced. It has become possible to destroy target proteins at any time, andthis is expected to serve as a new technique for the functional analysis of proteins withincells. Our objective is to use the tools we have discovered to elucidate the bioresponse
network. In addition, we are designing and synthesizing molecules that control the folding
－－1－
396 －

process of proteins, in relation to possible treatment of protein-degenerative diseases,
including retinitis pigmentosa and Niemann-Pick type C disease. These diseases are caused
by mutation of specific disease-causing protein, at least in part. Sometimes the mutant
proteins are folding-defective and retained within the cell on endoplasmic reticulum. One
possible approach to treat such type of diseases would be application of pharmacologicalchaperones that facilitate folding and trafficking of folding-defective proteins. We createdseveral types of small compounds which act as pharmacological chaperones toward mutant
proteins which cause retinitis pigmentosa and Niemann-Pick type C disease. These
pharmacological chaperones, as well as small molecules which induce degradation of target
proteins (vide supra), are compounds that control dynamic structure–based
function/localization of proteins, and they will open up new domains in medicinal chemistryof bioresponse modifiers.
[A]

[B]

Fig. 1. Pharmacological Chaperone [A] and Protein Knockdown Approach [B]

－－2－
397 －

Laboratory of Clinical Pharmacokinetics
SUZUKI, Hiroshi. Professor, Clinical Pharmacokinetics/Dynamics
TAKADA, Tappei. Lecturer, Clinical Pharmaceutical Sciences
HONMA, Masashi. Lecturer, Clinical Pharmaceutical Sciences
AMEMIYA, Takahiro. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
IKEBUCHI, Yuki. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
OHNO, Yoshiyuki. Research Associate, Clinical Pharmacokinetics, Drug Information
KARIYA, Yoshiaki. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
MAYUZUMI, Tomoko. Research Associate, Clinical Pharmaceutics, Drug Information
YAMANASHI, Yoshihide. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
Research Subjects:
It is evident that molecular function of one element cannot always be assigned to only
one function at the whole body level, because one to one simple correspondence is notcommon in our body. It is also true that the understanding of the relationship between adrug and its ultimate target is not sufficient to predict the pharmacological/toxicologicaleffects. We need to understand not only detailed molecular machinery of drug target, butalso its environment surrounding the target (ex. other associated proteins, signaling
molecules, etc.), where and when it works, and finally how it behaves as functional unit inour body. This is a basic idea trying to understand “living body” as “system”. By further
promoting this idea to “system pharmacology”, we will be able to identify molecular targets
which are related to the pharmacological/toxicological output in clinical situations or evenat early drug development stage. Based on this concept, following projects are now
ongoing:
1. Elucidation of molecular mechanisms which controls in vivo disposition of lipids /vitamins / urate, and establishment of new therapy for lifestyle-related diseases based onthese integrated understanding.
2. Elucidation of dynamic regulatory mechanisms of bone resorption / bone formation, andestablishment of new therapy for bone metabolic disease based on those integrated
understanding.
3. Establishment of the way to quantitative understanding and prediction of pharmacologicaland adverse effects of drugs directed against particular molecular target. Finally, these
outputs would be feedbacked to early drug development stages.

4. Elucidation of molecular mechanisms related to adverse effects of drugs using large-scale－373－－ 398 －

“-omics“ analysis. Finally, the quantitative information would be applied to develop
strategies to prevent / treat the adverse effects.
5. Establishment of simple methods for systematic prediction of drug-drug interactions(DDIs) for more than thousands combinations of drugs based on information available
from in vivo clinical studies. The method is applicable to the adjustment of dose regimens
in actual pharmacotherapy. Furthermore, we developed pharmacokinetic interaction
severity classification system (PISCS) which can be used to improve descriptions in the
drug labeling with regard to DDIs by utilizing our in vivo-based prediction method.

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Education Center for Clinical Pharmacy
ARAI, Hiroyuki. Professor (- 2018.3)
ICHIJO, Hidenori. Professor
FUNATSU, Takashi. Professor (2018.4-)
SAWADA, Yasufumi. Visiting Professor
TOMITA, Taisuke. Professor (- 2018.3)
SUZUKI, Hiroshi. Professor
SANTA, Tomofumi. Project Professor
HANAOKA, Kenjiro. Associate Professor (2018.4-)
YAMAMOTO, Takehito. Lecturer
Education Center for Medical Pharmaceutics is in charge of the in-house clinicalpharmacy education for the undergraduates, and practice for clinical pharmacy incommunity and hospital settings. The center also provides pharmaceutical common
achievement tests (PhCAT) for students who have finished their in-house clinicaltraining. PhCAT is the examination to evaluate the basic abilities of students required
in on-site practice for clinical pharmacy, and is made up of Computer-Based Testing(CBT) to assess student’s knowledge and Objective Structured Clinical Examination(OSCE) to assess student’s skills and attitude.
In 2018, nine students completed PhCAT, and practice for clinical pharmacy in a
pharmacy and in a hospital pharmacy.

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