課題番号：29指 2017

研究課題名：「非扁平上皮非小細胞肺がん患者に対するペメトレキセド投与時の副作用発現予測因子に関する観察研究」の遺伝子研究主任研究者名 ：竹田 雄一郎
分担研究者名 ：仲 剛、杉山温人
キーワード：非小細胞肺がん、胸膜中皮腫、ペメトレキセド、SNP 解析

研究成果：ペメトレキセド投与時の副作用発現の予測因子を臨床的・遺伝的に検討することを目標する。対象疾患はペメトレキセドで治療適応となる胸部悪性腫瘍で、非小細胞肺がん、悪性胸膜中皮腫となる。本研究は前向き、観察研究で、2012 年 9 月より 2018 年 9 月までに遺伝子多型検討できた患者は 50 例であった。その後 3 か月間で 4 名登録があり、2019 年 8 月までに目標の 60 例を集積して、患者登録を終了する予定。ペメトレキセドの投与にあたっては、7 日前からの葉酸 0.5mg 内服とビタミン B12 筋注の前投薬が必須とされており、これら予防投与との関連検査、有害事象発現のリスク因子報告のある血中ホモシステイン、葉酸代謝に関連する遺伝子を含め17 項目の SNPs と副作用発現との相関を検討する。17 項目の SNPs 中 50 例中 1 例も SNPs の多型を認めなかった遺伝子は 3 項目を除いた 14 項目の Minor Allele Frequency は 2％から 45％であった。今後、60 例のSNPs 解析終了後に予防投与との関連、有害事象との関連を検討する。

Subject No.

：29 指 2017

Title

：The predictive factors for the adverse effects related to pemetrexed-containing
regimens in patients with thoracic malignancy by observational gene research

Researchers ：Yuichiro Takeda, Go Naka, Haruhito Sugiyama
Key word：pemetrexed, SNPs analysis, thoracic malignancy, non-small cell lung cancer,
pleural mesothelioma

Abstract：[Purpose] To investigate clinical and genetic predictive factors for adverse effects related topemetrexed-containing regimen.
[Patients] Thoracic malignancy applied by pemetrexed-containing regimens[Study design] The prospective observational cohort study[Results] From September 2012 to September 2018, 50 of patients were enrolled and examined
SNPs analysis.
total.

We examined 17 Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) among 50 patients in

These SNPs included the folic acid metabolism because pemetrexed is associated with folicacid metabolism. We were not able to find any polymorphisms in 3 of 17 SNPs. In remaining 14SNPs, minor allele frequency could be detected from 2 to 45%.

When we will finish enrolling 60

patients, we are planning to investigate the relationships between the adverse effects bypemetrexed and SNPs.

Researchers には、分担研究者を記載する。

対象患者と方法の概要（１）研究目的
非扁平上皮非小細胞肺がんに対するペメトレキセ
ド投与時の副作用発現の予測因子を臨床的・遺伝的に検討すること(2) 方法a) 前向き非介入観察研究b)適格患者に対して、同意を取得し、予防投与前検査、予防投与判定１、予防投与判定２の検査を実施して、ペメトレキセドを含むレジメンで化学療法を2サイクルの有害事象評価と奏効率を評価して、研究設定の検査は終了とする。その後、無増悪生存期間を追跡する。
c)解析対象予測因子の解析は、研究実施計画書に適合した解析集団(PPS)に関して行う。
d) 統計解析方法
副作用発現群と非発現群の差異、遺伝子多型、血中ホモシステイ
ンや炎症マーカーとの関連について、Mann-Whitney U検定やロジスティック回帰分析などで解析する。
d) 目標症例数および設定基準
ペメトレキセドによる治療を受けた患者の4%にGrade3以上の好中球減少が生じると仮定して2例のGrade3以上の好中球減少発現患者の発現に50例の登録が必要と考えられる。さらに、登録例で30%程度の解析不充分があったので、脱落率30％で計算し、完全検査実施した解析可能例を60例として目標症例数を設定している。

登録適応患者
非扁平上皮非小細胞肺がんで、ペメトレキセドを含む化学療法予定↓
予防投与前検査*
葉酸内服、ビタミンB12筋注開始前
検査項目：血中ホモシステイン、ビタミンB12、葉酸、凝固(PT, APTT,Fibrinogen)、遺伝子多型(MTHFRc677、MTHFRc1298、TYMS28bp
repeat数 等)↓
予防投与判定２：化学療法2サイクル開始直前
血中ホモシステイン、ビタミンB12、葉酸測定、凝固(PT, APTT, Fibrinogen)↓終了時評価
ペメトレキセドを含む化学療法レジメン2サイクル終了時までの有害事象
ペメトレキセドを含む化学療法レジメン2サイクル終了時の奏効率↓
予防投与判定１：予防内服1週間以上経過後(ペメトレキセドを含む化学療法レジメン開始前)
検査項目：葉酸内服日数、血中ホモシステイン、ビタミンB12、葉酸、血算(WBC,白血球分画, RBC, Hb, Plt)、生化学(AST, ALT, T-Bil, LDH, BUN, Cre,eGFR, CRP)、凝固(PT, APTT, Fibrinogen)、栄養(TP, Alb, ChE, PreAlb,レチノール)測定↓追跡調査：無増悪生存期間*化学療法施行が予想される場合、予防内服の都合上、被検者に時間的な不利益が生じるのを避けるために、肺がん疑いの段階で研究用の検体を採取することがあるが、この研究用に検体検査を行う項目については、診断確定し同意を取得してから実施する。

Table 1. Patient characteristics (N = 50)
Variable

NGender

VariableN0122325221.7 (15.2 – 28.7)

012<425
21

Post-adjuvant
Relapse
other

41234

Chemotherapy regimen
CBDCA + PEM
CBDCA + PEM + Bev
CDDP + PEM
CDDP + PEM + Bev
PEM
PEM + Bev
PEM + Erlotinib
PEM + Gefitinib

205944311ECOG PS

MaleFemale
Age years (median, range)
Histology

34
1671 (36 – 83)
BMI (median, range)

Lung, adenocarcinoma

47

Mesothelioma, epithelioid

3II,II A / B
III, III A / B / C
IV, IV A / B

3443

Negative
Minor
SensitiveNE

283163

Negative
Positive
NE

4523SI ≥ 600

220 < SI < 600

13SI = 017Line

Stage

EGFR mutation

ALK fusion mutation

Smoking history

Surgery factor

EGFR = epidermal growth factor receptor, SI = smoking index,
ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group, PS = performance status,
BMI = body mass index, PEM = pemetrexed, CBDCA = carboplatin, Bev = bevacizumab, CDDP = cisplatin,

Table 2.SNPs解析による Allele type頻度比較 (N=50)
Gene

SNP
location/Genotype

FPGS
5’-UTR−63, G→A
None2572, C > T
GGHIntron Variant 51042, T→C
Intron Variant 11307, C→T
SLC19A1
Intron Variant 24935, G→A
Exon 62522, C→T
MTRR
Missense Variant
66, A → G
MTR
Missense Variant
2756, A → G
MTHFRMissense Variant
677, C → T
Missense Variant
1298, A → C
DHFRIntron Variant
680, C → A
HIBCHInitiator Codon Variant
2, T → C
BHMTMissense Variant742, G → A
TYMS
5'UTR-VNTR
2R/2R, 2R/3R,3R/3R

dbSNP id.

Minor Allele
Frequency (Global)

Minor Allele Frequency inthis study

rs10760502
rs1544105

A=0.2188/1096
C=0.4728/2368

A=0.02/50
C=0.33/50

rs3780126
rs7010484

NR
C=0.1228/615

T=0.40/50
C=0.00/50

rs914232
rs1051298

NRNR

G=0.45/50
C=0.43/50

rs1801394

G=0.3642/1824

G=0.28/50

rs1805087

G=0.2183/1093

G=0.22/50

rs1801133
rs1801131

NRNR

T=0.40/50
C=0.19/50

rs442767

NR

C=0.37/50

rs291466

NR

C=0.15/50

rs3733890

A=0.2907/1456

A=0.26/50
4% / 32% /64%

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：29指2017

研究課題名： 「非扁平上皮非小細胞肺がん患者に対するペメトレキセド投与 時の副作用発現予測因子に関する観察研究」の遺伝子研究主任研究者名：竹田雄一郎
論文発表
論文タイトル著者

掲載誌

Clinically simplified screening methods
Takeda Y,
to evaluate maximum standard uptake
Medicine
Sugiyama H, etvalue from F-18- FDG-PET/CT in patients(Baltimore)
alwith non-small-cell lung cancer.

掲載号

年

97 (26):e11226 2018 Jun

Chemoradiotherapy in Elderly Patients
With Non-Small-Cell Lung Cancer: LongTerm Follow-Up of a Randomized Trial(JCOG0301). Clin Lung Cancer.

Atagi S,
Takeda Y, etal

Massive Hemoptysis with a Fungus Balllike Shadow in an Old Tuberculosis
Cavity That Was Shown to Be a Clot byBronchoscopy.

Kawamoto H,
Takeda Y,
Intern Med
Sugiyama H, etal57(3):377-381

Patient-oriented optimal depth ofconscious sedation using midazolam
during flexible bronchoscopy: A
prospective open-labeled single-arm
trial

Takeda Y, Naka
Respiratory
G, Sugiyama H,
Investigation
et alpii: S22125345(18)30049- 2018 May 62pii: S1525Clin Lung Cancer 7304(18)30100- 2018 May 5
1

2018 Feb 1

学会発表
タイトル

発表者

ホルマリン濃度変更に伴う分子標的マーカー
仲検査結果の変遷

剛、他

学会名

場所

年月

第５９回日本肺癌 京王プラザホテ
2018/11/29
学会学術集会ル

上皮性増殖因子受容体感受性遺伝子変異のあ
第１６回日本臨床る非小細胞肺癌に対するErlotinibの母集団 竹田雄一郎、他
神戸国際会議場 2018/7/19
腫瘍学会学術集会
薬物動 態解析に基づく至適投与量の検討
EGFR変異陽性肺癌に対する細胞障害性抗癌剤
平野の使用状況と生存期間

聡、他

第１６回日本臨床神戸国際会議場 2018/7/21
腫瘍学会学術集会

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

竹田雄一郎

第2回新宿がん免疫 京王プラザホテ
2018/10/9
療法セミナール

非小細胞肺がんに対する免疫チックポイント
竹田雄一郎
阻害薬による治療

第13回Lung Cancer 東京ドームホテ
2018/4/18
Seminar in 城東 ル

悪性胸膜中皮腫研究発表及び特許取得報告について

特許取得状況について※出願申請中のものは(発明名称)記載のこと。
登録番号

該当なし

※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国