第II相臨床試験
第II相臨床試験
癌患者さんの試験を中心に癌患者さんの試験を中心に薬剤に関する第Ⅱ相臨床試験••

初期用量は第I相臨床試験の結果より設定する。
用量は通常増量しない（デザインによる）；むしろ1人でも患者さんに毒性を認めたら誰も毒性を示さないところまで減量する。

••
•

•
•

ある程度反応の得られそうな対象を選ぶ。そうすることで、その治療の可能性を摘んでしまわない。
薬剤に対する反応性、その他の効果が第Ⅱ相臨床試験における主な目的であるが、毒性や副作用についての情報収集も重要である。
第I相臨床試験とはすこし異なった患者層を対象とする。健丈人を対象とせず、薬剤の対象疾患を持つ患者さんを対象とする。しかしながら希な病気に対しては健丈人を対象に行なわれることもある。
薬剤の反応性を測定可能な病気を対象とする。患者さんの余命が薬剤の反応をみるのに十分な時間あることを必要とする。
通常はその薬剤試験の対象疾患は１つに絞られる。
経費と時間が限られる。しかも他社との競合等も存在し、複雑な世界である。また第III 相臨床試験は高額の費用がかかるため、第Ⅱ相臨床試験で十分な自信を得て次のステップにすすむ必要がある。しかし疾患および薬剤の性格によっては、観察期間が短かったり、用量設定がうまくいかなかったり、健康すぎる、あるいは病気が重過ぎて本当の効果をうまく測定できないことも十分ありえる。

••

そのようなわけで、倫理的に許されるならば、状態のよい患者さんを対象に、前治療の少ないもの選ぶ。
また、結果を測定できることが前提である。

•

他に良い治療の存在しない病気のステージの患者さんの場合（不治の病）、まず14―20人を対象に薬を投与する。例：14人に投与し全く効果を認めなければその時点で中止する。なぜなら真の反応率が20％だとした場合、14人中誰も反応しない確率は0.05以下であり統計学的に起こりにくいことである（14人に反応がみられなければ、本当は20％も反応率が期待できる治療であることは統計学的には考えにくい）。もしも、少なくとも1人が薬剤に反応したら、新たに10―25人の患者さんに薬剤を投与し、反応率と信頼区間を算出する。よって20-80人位の患者さんを対象とする。通常は100-200人を超えることはない。それでは95％CIはどのように算出するのか（図１）。

(πB – πA) ± 1.96√[πA(1 – πA)/nA + πB(1 – πB)/nB]
πA = probability of response rate by treatment A
πB = probability of response rate by treatment B
nA = number of sample treated by A
nB = number of sample treated by B

図１ 一般的な95％信頼区間の算出公式

•95％の確率で、観察した反応率が真の反応率10％前後にしたい（図２）。

図2：phase II trial (1 arm) において、95％CIを確認したいと思う。
95％の確率で、観察した反応率が真の反応率の10％前後になるとすれ
ば、何人の患者さんでその治療を試す必要があるか？反応率を仮想して、それぞれ値を算出する。

真の反応率研究で得られた反応率が真の反応率の前後10％になるようにしたい。100回同じことをくり返したら95回は真の反応率の前後10％に収まるということ。
図２

•何人の患者さんでその治療を試す必要があるか（図３）？20％の奏効率に10％の範囲で近づけるためには62人の対象が必要となる。
他にも治療薬が存在する場合、短期間に第Ⅱ相臨床試験を終える。

反応率をπと設定すると。。。
one arm なので、1.96 √[π (1 - π)/n] = 0.1
When π = 0.8, n = 62
When π = 0.7, n = 81
When π = 0.6, n = 93
When π = 0.5, n = 96
When π = 0.4, n = 93
When π = 0.3, n = 81
When π = 0.2, n = 62
When π = 0.1, n = 35となる。反応率が 50％のときに最も多い人数を必要とする。

図3：解答

•

よって、反応率55%をもって有効と考える。42人の患者を対象とす
れば、95%信頼区間を55%前後15%にすることができる。

• ….Therefore, achievement of a response
rate of more than 55% was consideredtreatment results worthy of further
development of this dose and schedule ofrituximab. Accrual of 42 assessable
patients to this trial allowed adequate
assessment of treatment toxicity andprovided a response rate with 95%
confidence intervals of plus minus 15%.
Modified: J Clin Oncol 2003; 21: 1746-51.

•Ｐ=0.55であったときの95%信頼区間は上記公式で得られる。その結果、42人対象として必要であるという計算が成り立つ。

P ± 1.96√P(1-P)N√

0.15 = 1.960.55(1-0.55)
N

N = 42; but we should recruit a little bit
more patients to consider drop out ofintensified therapy.

•疾患Ａに対して、標準治療では約30%の反応率が得られているとしよう。もしも、新治療Ｂを用いて治療したときある反応率が得られる。
しかし、反応率が95%の確率で30%に達しないとすれば、標準治療より劣ると考えられるため、臨床試験は中止する。

OO
O
X

Required activity; e.g., 30%
The treatment would be rejected as of little interest.

•

新治療Ｃに相当する標準治療Ｄの反応率は20%だと仮定する。統計ソフトSTATA (http://www.stata.com) を用いて、10人に新治療Ｃを適応して、1人も反応がなかったとする。真の反応率（たまたま最初の10人で反応は得られなかったが、10000人やれば2000人くらいが反応する）が20%だが、たまたま最初の10人に反応がみられなかったということで棄却されてしまう確率は、10%である。もう少し人数を増やして検証するか、その時点であきらめるかは、研究者次第である。

Binomial distribution
Immediate test

Patients enrolledSuccess

True probability

Rejection error (β) (%) = 10.7%

•

簡単な早見表である。例えば、標準治療が30%の反応率を得ているとする。もしも9人に新しい治療を行って、誰も反応しなかった場合、その新しい治療が標準薬の治療成績を越えるということは95%の確率で否定できる。

Therapeutic Effectiveness (%)β (%) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
559 29 19 14 11 9766510 45 22 15 11 976544For example, if the study produced no responses
among the first 9 patients, one would have 95%
confidence in rejecting the treatment as being
less than 30% active.

•

95%信頼区間でみてみる。例えば、20人中6人で反応がみられた。
しかし人数が少ないので、次回3人しか反応がないかもしれないし、10人が反応するかもしれない。統計計算すると、今回の反応率は30%であるが、95%信頼区間は12%から54%と幅広い。しかし、今後この研究を何度か行ったとしても、10%をきる可能性は低いと言える。

95% CIIn 20 patients, 6 will succeed.

With 95% confidence, true response
rate is more than 10%.

••••

それでは、最初の9人で1人が反応を示したとしよう。その次はどうするべきか？
まだ、95%信頼区間が広いので、もう少しせまくなるように対象人数を増やす。
そうすれば、第III相臨床試験に移行するかどうかの判断もつきやすい。
一般的には35人以上でphase II clinical trial を行う。

If more than one response is seenamong the first 9 patients…
• The accrual is continued until a study group isreached that is large enough to provide anestimate of response rate with a specified
precision.
• This estimate will be helpful in planning thefurther investment of resources in a phase III
study and in determining whether this step isjustified.
• The minimum total size for a phase II study is
typically 35 subjects, which allows for a maximum
standard error of approximately 8%.

•

例えばがん患者に対する新しい抗がん剤治療を考える。そして、腫瘍が縮小するか否かで判定する。対象人数をＮ，腫瘍の縮小をみる
ものをＳ，その割合をS/Nとする。

•

そして、２つのハードルを定める。１つは標準治療の腫瘍縮小率で、そこを超えることができなければ新しい治療の効果を見出せないとしてあきらめる。もう１つは、新しい治療として期待されている腫瘍縮小率で、高いレベルを設定する。

Evaluation of tumorregression• N: evaluable patients accrue• S: tumor regression• P: estimated probability of regression:
S/N• P0: required probability of regression• PA: expected probability of regression
H0: P ≤ P0HA: PA ≤ P•

例えば、第一のハードルを10%に設定する。そして、ここで気にするのは、本当は10%も治療効果がないのにあるとい結論してしまうことである。すなわち、アルファエラーである。

•

例えば第一のハードルを越えて、少なくとも10よりは効くということが判ったとする。しかし、有効率が10%から100%というのでは、次の計画を立てようがない。そこで、10%有効なのか、30%有効なのか識別できることを目標にするとしよう。このことは、真の有効率が20%であっても10%と識別できないということである。つまり、10%だろうが20%だろうが気にしない。しかし、30%効いている治療であるならば、みすみす第二相試験で中止したくはない。ということである。当然、30%より20%の方が必要対象数が大きくなる。
そのためには何人必要か？

•O

X

Expected activity; e.g., 30%: beta=20%
Required activity; e.g., 10%; alpha = 5%
The treatment would be rejected as of little interest.

•

先の例を具体的に計算してみる。アルファエラー：５％、パワー:80%に設定すると、必然的にＺ値はそれぞれ1.96, 0.84となる。公式に当てはめると、対象人数として24人が妥当という結果となる。

N={[Zα x P0(1-P0)] 1/2+ [Zβ x PA(1-PA)] 1/2}2[P0 – PA]2
Assuming Zα = 1.96 (α = 0.05), Zβ = 0.84 (β = 0.2)

N=

{1.96 x [0.1(1-0.1)]1/2 + 0.84 x [0.3(1-0.3)]1/2}2[0.1 – 0.3]2= 23.5 < 24 participants will be required.

S ≥ {N x P0 + Zα[NP0(1-P0)]1/2} +1
Nearest integer of {x}

24 x 0.1 + 1.96[24x0.1(0.9)]1/2 +1= 2.4 + 2.88 + 1 = 6= 6 responses are required to passin 24 patients.

•

さらに、24人中6人で腫瘍の縮小を認める必要がある。

•

再度STATAを用いて検証する。新しい治療の真の腫瘍縮小率が10%であるとき、24人に新しい治療を施せば理論上2.4人が反応する。24人中6人以上反応するということは、真の反応率が10%と考えたときありえないくらいよい反応率ということになる（p=0.027）。一方、新しい治療の真の腫瘍縮小率が30%であるとき、24人に新しい治療を施せば理論上7.2人が反応する。24人中6人以上反応するということは、真の反応率が30%と考えたとき十分ありえる数値である（p=0.77）。

α error = 0.028

Power (1 − β error) = 0.771

•

早見表である。例えば、20%はどうしてもクリアしたい、できれば40%いっているかみたいとき、25人に新しい治療を施行し、9人が反応すれば、95%の確率で20%は超えており、73%の確率で40%を超えるであろう。

P0PA

N

R* + 1

a1-b

0.20

0.40

25

90.0468

0.7265

0.20

0.40

30

110.0256

0.7068

0.20

0.40

35

12

0.03430.8049

0.20

0.40

40

13

0.04310.8715

0.20

0.40

45

14

0.05210.9163

0.20

0.40

50

16

0.03080.9049

0.25

0.50

20

90.04100.7483

0.25

0.50

25

110.0297

0.7878

0.25

0.50

30

120.0506

0.8997

0.25

0.50

35

140.0363

0.9213•

２ステージ法による対象数の計算。この治療法が5%を切るようなら即刻あきらめ、20%を超えるようなら2nd ステージに進む。具体的には、最初の14人に本治療を施行し、誰も反応しなければ中止する。
少なくとも1人が反応したら更に16人に試みる（2nd ステージ）。30人に対して20%の反応率をみるとすると、パワー86%、アルファエラー5%となる。

A two-stage sample size design• The response rate of interest was 20% or greater,
and a response rate of less than 5% would beinterpreted as poor efficacy. A lack of any
response in the first 14 response-assessable
patients would have resulted in termination of thestudy. Because at least one response occurred in
the first 14 response-assessable patients, anadditional 16 response-assessable patients wererecruited, for a planned total of 30 patients. The
estimated power of this design is 0.86, when thetrue response probability is 20%, given a type I
error of 0.057.
J Clin Oncol 2003; 21: 1740-5.

•

まず1st ステージ。14人に治療して誰も反応しなかった場合、真の確率が20%である確率は5%未満である。そのため、最初の14人に試して、誰も反応を示さなければ、この段階で臨床試験は中止となる。

A lack of any response in the first 14
response-assessable patients would haveresulted in termination of the study.

•

10人中3人で有効な治療の真の反応率は7%から65%である。即ち、真の反応率は95%の確率で7%から65%の間に落ち着くことが予想される。あるいは、次に新たな10人に対して治療を行い反応率をみると、7%から65%の間になる。つまり、最初の10人では3人に効いたわけであるが、次の10人での反応率は1人かもしれないし、7人かもしれないということである。

•

対象数を増やせば増やすほど、95%信頼区間の幅が狭くなる。それだけ、真の反応率に近付いている、あるいは次回新たな同じ人数で行うと近い反応率を示すだろう。10万人に対して行えば、ほぼ真の反応率が得られている。

95% CI = ± p(1-p)/N
10人中3人で有効：95%CI 0.07 – 0.65
100人中30人で有効：95%CI 0.21 – 0.40
1000人中300人で有効：95%CI 0.27 – 0.33
10000人中3000人で有効：95%CI 0.29 – 0.31
100000人中30000人で有効：95%CI 0.30 – 0.30

•

14人中1人以上が反応したときの95%信頼区間を示してある。14人中12人に反応が認められると、本治療の反応率は95%の確信をもって20%以上であると結論できる。

0.70.60.50.40.30.20.1
0 12345678910 11 12 13 14

•

STATAを使用した対象数計算である。5%は少なくとも超え、できれば20%を超える治療法であるかどうかを判定する。対象数を30人に設定すると、アルファエラー5%、パワー84%となる。

•ある第二相試験の方法論からの抜粋。２ステージデザインを用いた。
前例と同じく、５%を切ったら1st ステージせ治験中止。2nd ステージ
まですすんだら、20%を超えるか否かを検討することにした。

•

まず１５人の患者に実行し、誰も反応しなければ中止。１人以上反応すれば、更なる２０人に対して試験を行う。３５人中５人以上で反応がみられれば、よしとする。

• A two-stage statistical design was used to permit
early termination if preliminary results indicatedminimal efficacy. A target response rate of 20%
was deemed sufficient to warrant further study,
whereas a response rate ≤ 5% was insufficient for
further investigation. This trial design therefore
called for 15 assessable patients to be enteredonto the first stage of the trial. If one or more
responses were observed among these initialpatients, an additional 20 assessable patients,
would be entered. If five or more responses wereobserved among 35 assessable patients would beentered. If•本臨床試験は、１０%を超えなくてはならない反応率とし、２５%を目標反応率とした。サイモンのデザインによれば、５０人の患者が必要で、最初の２１人が６ヶ月フォローされた時点で中間解析を行う。中間解析の時点で２人以下の反応しかみられなかった場合には、その時点で試験を中止する。３人以上の反応がみられるようなら、５０人のエントリーまで試験を継続する。そして、５０人中８人以上で反応がみられれば、更なるステップへ進むべきであると結論する。

•This trial was designed to test the null hypothesis that thetrue treatment success rate is at most 0.10. The smallest
treatment success proportions that would indicate that thisregimen warrants further study is 0.25. The planned accrualfor this Simon-design study was 50 assessable patients. Aninterim analysis was conducted after the first 21 patients
had been followed for 6 months. If two or fewer responses
were observed during the interim analyses, the treatment
arm was to be closed permanently. If three or more
confirmed responses were observed during the interimanalyses, accrual was to continue. At the time of finalanalyses, a confirmed response among eight or more of the50 evaluable patients would indicate that this regimen
merits further investigation.

J Clin Oncol 2003; 21: 1760-6.

•

サイモンの２ステージデザインにおける対象数計算早見表を掲載する。例えば、１０%を少なくとも超え、２５%を超えることを目標とする。
最初の１８人で２人以上に反応をみたら、次のステージにすすみ、更に２５名に対して行い、７名、合計４３名中１１名で反応をみればよしとする。

•真の反応率が１０%のとき１８人で２人しか反応しない確率は５%未満であり、真の反応率が２５%のとき４３人で９人が反応する確率は７８%である。

1st stage

2nd stage

Reject*1

Desire*2

N1*3

R1*4

N2*5R2*6

Max SS*70.05

0.20100193290.25

9082170.25

182257430.30

101195290.35

22550

19720.40

13330

12430.4527954

30

810.50

15

5

31

18

460.55

26

1158

40

84

0.60

16730

23

46

0.65

28

1555

48

83

0.70

15828

26

430.75

27

1740

46

67

0.80

11732

30

430.85

19

14

40

46

59

0.90

64

21

22

27

0.95

97

20

26

29

0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8

*1: drug not of interest if true response rate ≤*2: desirable true response rate, *3: accrue n1 patients*4: reject if ≤ r1 response, *5: add n2 patients,*6: reject if ≤ r total response, *7: maximum sample size (n)Simon R. Optimal two-stage designs for phase II clinical trials.
Controlled Clin Trials 1989; 71: 1079-1985.

•

中間解析の際、反応者数が２人以下であった場合には本臨床試験を中止する。２１人中２人以下の確率は７%であった。逆に３人以上で反応率が認められたため、患者リクルートは継続された。

If two or fewer responses were observed
during the interim analyses, the treatment
arm was to be closed permanently.

If three or more confirmed responses wereobserved during the interim analyses,
accrual was to continue.

•

対象人数が最終的に５０人に至ったため、解析を行う。５０人中１０人が反応したとすれば、２０%の９５%信頼区間は１０-３４％である。

•At the time of final analyses, a confirmed response
among eight or more of the 50 evaluable patients would
indicate that this regimen merits further investigation.

•

もしも、５０人中１０人以上が反応すれば、９５%の信頼性をもって本治療は１０%を超えていると判断できる。

If tumors of 10 in 50 patients regress,
true response rate will be no less than 0.10
with 95% confidence.

•

今まで、第二相臨床試験の対象数計算を行ってきた。しかし、通常の計算を用いずに単純に１００例としているものもあった。それでもpeer reviewed journal に掲載されている。

• Fleming single-stage procedure and tested
the following H0: p ≤ 15% and H1: p ≥ 30%,
with a=2.5% (one-sided) and a power of
90%. To allow for premature withdrawals
from the study, the planned sample size
was 100 patients with CML in blast crisis.
• ……; this sample size was based on practicalconsiderations rather than a formal
sample-size calculation.