課題番号：２４指００２
研究課題名：次世代糖尿病治療開発プロジェクト
主任研究者名 ：霜田雅之
分担研究者名 ：該当なし
キーワード
研究成果

：膵島移植、次世代糖尿病治療、1 型糖尿病、慢性膵炎：平成 26 年度の研究成果

本プロジェクトは、直接糖尿病患者に貢献する次世代医療を確立することが最大目標である。本プロ
ジェクトを重要な核とし、病院を中心とした関係各所との緊密な連携をもって臨床膵島移植を開始する。また、成績改善の研究を行い、その成果を臨床応用する。最終的には再生医療や免疫細胞医療、異種移植を導入し糖尿病に対する先端治療の一大センターを形成し、多数の患者が次世代糖尿病医療の恩恵を受けられることを目指す。臨床膵島移植、再生医療研究、膵島自己免疫のモニタリングと介入、異種移植研究、遺伝子治療研究が柱である。平成26年度の活動を以下に示す。
１．

臨床膵島移植（１）

不安定1型糖尿病に対する同種膵島移植

膵島移植は低血糖発作を繰り返す不安定１型糖尿病や難治性糖尿病に対して近年臨床応用された治療である。ドナーから提供された膵臓を分離し、膵島のみを患者の門脈に注入する、という低侵襲の細胞点滴療法でありリスクが小さく将来膵臓移植に取って代わる治療として期待されている。近年我々はアメリカベイラー大学メディカルセンターにおいてさまざまな改良を加えて１型糖尿病に対し臨床同種膵島移植を実施し、格段に成績を改善することに成功した。このプロトコールを基に当センターでの１型糖尿病に対する膵島同種移植の臨床開始を目指し、前年度に引き続き本年度は基盤整備を行った。すなわち、膵島移植の核心技術である膵島分離のための細胞調整施設（CPC）の整備、各種手順書の作成、人材育成、関係各部門との連携、大動物（ブタ）を用いてのシミュレーション、膵島移植施設認定のための準備を行った。H25 年 7 月に本研究に対し倫理委員会の承認を得た。本研究に対し
H25 年度外部資金を獲得した。さらに H26 年 3 月に日本膵膵島移植研究会から膵島分離・移植認定施設として承認された。また、H26 年 11 月に施行された再生医療等の安全性の確保等に関する法律に基づいた手続きを進めている。さらに、H26 年度より臨床試験の被験者登録を開始した。
（２）

重症慢性膵炎に対する膵切除＋自家膵島移植

重症慢性膵炎に対する治療として時に膵臓摘出術が行われるが、術後患者はインスリン依存の糖尿病となり、その血糖コントロールは難しいことが知られている。そこで近年摘出膵臓から膵島のみ分離して患者に移植する膵島自家移植が行われるようになり、米国ではベイラーを含め施設限定で標準治療となっている。我々は当センターでの本治療の臨床試験開始を目指し、本年度は準備を行った。膵
島分離については同種とほぼ共通の整備を行い、H25年度に倫理審査委員会の承認を得た。日本では適応が限定されるため、適応患者のリクルートを行っている。
２．

次世代糖尿病治療に関する研究

膵島自己免疫への介入を目指し、1 型糖尿病患者および膵島移植レシピエントのヒト血液サンプルを用いた抗原特異的 T 細胞の免疫モニタリングに関する研究の準備を行い、うち 1 型糖尿病患者の研究は開始した。さらに、膵内非膵島細胞由来インスリン産生細胞の研究（H25 年度外部資金獲得）、iPS 由来膵島の研究（H25 年度外部資金獲得）、移植膵島の３D イメージング（H27 年度外部資金獲得）、数年後のバイオ人工膵島移植導入について、本年度はそれぞれの研究を実施した。

Subject No.

：24 指 002

Title

：Project to establish new therapies for diabetes

Researchers ：Masayuki Shimoda
Key word：Islet cell transplantation, therapy for diabetes

Abstract：The aim of our project is to establish clinical pancreatic islet cell transplantation programs and toconduct the researches to improve the islet transplantation and develop new therapies to curediabetes. There are several projects as shown below. We have been conducting or preparing forthem in this project.
Allogeneic islet cell transplantation for the treatment of type 1 diabetes

Autologous islet cell transplantation for the prevention of surgical diabetes after a total
pancreatectomy

Xeno-islet cell transplantation using pig islets



Analysis of islet-specific autoimmunity in islet transplantation and type 1 diabetes

Regeneration of insulin producing cells from human pancreatic non-islet cell

A novel in vivo gene delivery method for improvement of islet transplantation and beta cellregeneration

A new 3D imaging method for analysis of islet graft in the liver by a whole organtransparent technique.

NCGM was approved as an institute for pancreatic islet isolation and transplantation in March
2013. The recipients for both allo and auto islet transplantation clinical trial has been recruiting.

Researchers には、分担研究者を記載する。

膵島移植プロジェクト
プロジェクトの目的は、膵島移植を中心とした糖尿病に対する新規医療の開発と臨床応用である。

プロジェクトの柱である2種の臨床膵島移植同種膵島移植点滴で肝臓に注入

膵島のみを分離

肝臓

肝臓

膵臓

摘出ドナー（臓器提供者）

自家膵島移植点滴で肝臓に注入膵臓

1型糖尿病患者

慢性膵炎患者

摘出膵島のみを分離• H25年度にNCGMが膵島移植分離移植施設として承認された。
• H26年11月施行の再生医療等安全確保法への対応手続中。
• H26年度に1型糖尿病の臨床試験被験者登録を開始した。

国立国際医療研究センター

企業等

細胞調製施設管理業者

細胞調製施設（CPC）センター病院

大動物実験施設

膵島分離技術向上・異種移植研究

企業との共同研究

動物実験施設（実験動物中央研究所等）

幹細胞由来
膵β細胞移植の開発

他の研究室

膵島移植（同種）テーマ

iPS細胞治療膵島移植（異種）施設認定

日本膵・膵島移植研究会

症例登録

他施設の研究所

ヒトiPS由来
膵β細胞の開発(東京大学と共同)

H27年度

H28年度
臨床試験

臨床試験準備

大学病院
多施設共同
臨床試験

データ

膵島移植プロジェクト

H26年度
膵島移植（自家）

JCRAC
データセンター

臨床研究

CPC管理支援大学等

臨床試験準備先進医療準備臨床試験

基礎研究・前臨床試験

基礎研究・前臨床試験

H29年度

先進医療準備First in human試験準備First in human
試験準備研究発表及び特許取得報告について

課題番号：

２４指００２

研究課題名： 次世代糖尿病治療開発プロジェクト
主任研究者名：霜田雅之

論文発表
論文タイトル

著者

掲載誌

掲載号

年

Itoh T, Iwahashi S,
Kanak MA, Shimoda M,
Takita M, Chujo D,
Elevation of high-mobility group box 1
Tamura Y, Rahman AM,
after clinical autologous islet
Cell Transplant.
Chung WY, Onaca N,transplantation and its inverse
Coates PT, Dennison
correlation with outcomes.
AR, Naziruddin B,Levy MF, Matsumoto
S.

Vol.23

2014年

Improving allogeneic islet
transplantation by suppressing Th17 andenhancing Treg with histone deacetylase
inhibitors.

Sugimoto K, Itoh T,
Takita M, Shimoda M,
Chujo D, SoRelle JA,Transpl Int.
Naziruddin B, Levy
MF, Shimada
M,Matsumoto S.

Vol.27

2014年

A New Method for Generating InsulinSecreting Cells from Human PancreaticEpithelial Cells After Islet Isolation
Transformed by NeuroD1.

Shimoda M, Chen S,
Noguchi H, Takita M,
Sugimoto K, Itoh T,
Hum Gene Ther
Chujo D, Iwahashi S,Methods.
Naziruddin B, Levy
MF, Matsumoto S,
Grayburn PA.

Vol.25

2014年

Insulin administration may trigger type1 diabetes in Japanese type 2 diabetes
patients with type 1 diabetes high-risk
HLA class II and the insulin gene VNTR
genotype.

Nishida W, Nagata M,
Imagawa A, Hanafusa
T, Ohashi J,Takahashi K, Suehiro J Clin Endocrinol
Vol.99T, Yamada Y, ChujoMetab.
D, Kawasaki E,Kawamura R, Onuma H,Osawa H, Makino H.

2014年

Pancreatic Ductal Perfusion at Organ
Procurement Enhances Islet Yield in
Human Islet Isolation.

Takita M, Itoh T,
Shimoda M, Kanak MA,
Shahbazov R,
Kunnathodi F,
Pancreas
Lawrence MC,
Naziruddin B, Levy
MF.

Vol.43

2014年

Questionnaire Survey of Patients with
Type-1 Diabetes Mellitus and Their
Family Members on the Acceptance ofNewly Emerging Therapies.

Journal of
Shimoda M, Matsumoto
Diabetes &S.
Metabolism

Vol.5

2014年

研究発表及び特許取得報告について

学会発表
タイトル

発表者

私の1型糖尿病根治計画－膵島以外の膵臓細霜田雅之
胞からのインスリン産生細胞作成－

学会名

場所

日本IDDMネット
ワークシンポジウ 東京
ム2014 in 東京

年月2014年5月

マーモセット糖尿病モデル作製

元文姫・福田沙月・中NCC-NCGMリトリー 常総セミ
條大輔・大河内仁志・トナーハウス
霜田雅之

2014年8月

膵島移植と次世代糖尿病再生移植治療

霜田雅之

アステラス製薬講 筑波研究セ演会
ンター

2014年9月

膵島移植について-不安定1型糖尿病に対する同種膵島移植-霜田雅之

東日本組織移植
ネットワーク講演 NCGM会

2014年10月

中條大輔・川邊秋津・霜田雅之・梶尾裕・八成人1型糖尿病におけるIGRP特異的CD4陽性T
第12回1型糖尿病研 兵庫県姫路
木邦公・山岸正和・細胞の重要性究会
市
Gerald T. Nepom・上野英樹

2014年11月

1型糖尿病に対する膵島移植 現在とこれから 霜田雅之

第4回 関東小児糖 千代田区、尿病フォーラム東京都

2014年11月

膵島移植の現状と展望

中條大輔

Scientific
長野県松本Exchange Meeting 市

2014年12月

霜田雅之

第31回糖尿病セミ 神奈川県横ナー浜市

2015年2月

神奈川県横浜市

2015年3月

発表先

場所

年月日

特許権者(申請者）（共願は全記載）

登録日
(申請日)

出願国

膵島移植について

1型糖尿病に対する膵島移植‐現在と未来‐ 霜田雅之

春の特別講演会

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

該当なし
特許取得状況について※出願申請中のものは(発明名称)記載のこと。
登録番号

該当なし

※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。