薬剤耐性による日本の医療施設における経済的負荷の検討
Economic Burden of Antimicrobial Resistance in Japanese Hospitals

平成 28 年度入学

莊司智和（Shoji, Tomokazu）

既存の抗菌薬が効かない薬剤耐性(AMR)は公衆衛生上の脅威である。薬剤耐性菌に起因する死者は 2050 年には世界で年間 1,000 万人に上ると想定され、がんによる死者を超えるという報告がある。このような状況を受け、国際社会では薬剤耐性菌に対する自国の行動計画を策定する取り組みが進められてきた。日本では2016 年に AMR 対策アクションプランが発表された。特に医療機関において意識すべきは感染予防・管理、抗微生物剤の適正使用などがある。しかしながら、施設の感染対策と薬剤耐性菌の発生および経済的な負荷については未解明な点も多く、その関係性を評価していくことは臨床上有益であると考えられる。
診断群分類（DPC）データは厚生労働省が管轄する診療報酬データであり、入院患者の年齢、性別、入退院日、処置、手術、薬剤などの情報が記録されている。厚生労働省院内感染対策サーベイランス（JANIS）データは国が運営する薬剤耐性菌サーベイランスであり、患者の年齢、性別、細菌検査の提出日、検体材料、検出菌、薬剤感受性結果などが記録されている。これらのデータを活用することで日本の医療施設を感染対策に関連する指標により分類した。次に、医療施設の分類が薬剤耐性菌による感染症医療費に与える影響について検討した。更に、分子疫学データに基づく分類と感染症医療費の関係性について検討した。
1. 医療施設の特徴と薬剤耐性菌検出率の関係性評価 1)
施設の感染対策の状況を把握する方法として抗菌薬使用量や薬物血中濃度測定率などの医療の質の指標（QI）が使用されている。しかしながら薬剤耐性菌の発現に関連する QI は依然不明であり、それらには感染対策の実施状況だけでなく、職員数や手術の実施状況など様々な要因を考慮する必要があると考えられる。そこで、施設の特徴と薬剤耐性菌の関係性を推測し、薬剤耐性菌の発現に影響を与える要因を明らかにすることを目的として研究を実施した。
データソースには九州大学と共同で収集した 145 の医療施設の 2016 年 4 月から2017 年 3 月における DPC データおよび JANIS データを使用した。ドナベディアンモデルに基づいたコンセプトモデルを作成し、薬剤耐性菌に影響を及ぼす施設要因と感染対策要因を示す QI を選択した。選択した QI を用いて主成分分析による次元削減を行い、得られた主成分得点から階層型クラスター分析により各医療施設を分類した。Kruskal-Wallis 検定により各クラスターのメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の検出率を比較した。
解析対象の医療施設は 124 施設であり、平均病床数は 330 床、平均在院日数は12.4 日であった。施設要因 12 種類、感染対策要因 9 種類の計 21 種類の変数を作成し、主成分分析により 10 種類の変数が選択された。その結果得られた 4 つの主成分得点に基づくクラスター分析により、各施設を 5 つのクラスターに分類した（図 1）。

クラスター4 は感染対策が標準的で、MRSA 検出率が高い傾向にあった。一方、

クラスター5 は感染対策が積極的で、MRSA 検出率が低い傾向にあった。特にMRSA 検出率は、感染対策が積極的に実施されている施設では低く、手術などのリスクファクターが多い施設では高いことが示唆された。
2. 医療施設の特徴と感染症治療費の関係性評価 2)
世界的にみても薬剤耐性菌は薬剤感受性菌に比べ、より高額の医療費が必要である。国内の報告でも MRSA 感染は薬剤感受性であるメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）感染に比べ医療費がかかることが厚生労働省の研究班から報告されている。しかし、これらの報告には①感染症治療と直接関係のない入院基本料などが対象に含まれていること、②経験的治療期間と標的治療期間を区別していないこと、③施設ごとに薬剤耐性菌発現に関わる要因が異なることから、医療費の推計には各施設が所属するクラスターを考慮する必要がある。これらの問題に対処しながら薬剤耐性菌による増分費用を推計し、施設の特徴が増分費用に与える影響を明らかにすることが本研究の目的である。
データソースには九州大学と共同で収集したデータのうち個人レベルで突合が可能な 16 の医療機関の 2014 年における DPC データおよび JANIS データを用いた。院内感染患者として入院 3 日目以降初回の血液培養から黄色ブドウ球菌が検出された 18 歳以上の患者を解析対象とし、MRSA 群と MSSA 群に分類した。
MRSA の検出前後の医療行為を比較することで MRSA 関連医療行為を定義した。
血液培養提出から 3 日目までを経験的治療期間、4 日目以降入院終了もしくは 42日目までを標的治療期間と定義し、MRSA 関連医療行為の実施回数、および血液培養提出後の平均医療費を両群で比較した。各医療施設が所属するクラスターを特定し、感染対策の実施状況に基づいて施設を分類することによって感染症医療費に及ぼす影響を検討した。
対象患者は 16 施設中 13 施設で確認され、73 人であった（MRSA 群：23 人、MSSA 群：50 人）。平均年齢は 71.8 歳および 72.2 歳であった。血液培養提出後

42 日目までの死亡率は MRSA 群 30.4％、MSSA 群 22.0％であった。MRSA 関連医療行為の実施回数を両群で比較すると、標的治療期間においては画像検査などの実施回数が MRSA 群にて多い傾向にあった。平均医療費は 42 日間で 83,200 円/患者および 38,660 円/患者であり、その差は 44,540 円/患者であった。標的治療期間における検査医療費に有意な差が認められた(9,740 円/患者 vs 3,850 円/患者,p=0.0294)。医療施設を感染対策の実施状況に基づいて分類した結果、積極的感染対策実施施設（7 施設）、消極的感染対策実施施設（2 施設）、標準的感染対策実施施設（4 施設）に分類された。積極的感染対策実施施設における MRSA 群とMSSA 群の増分費用は、標的治療期間において 20,100 円/患者であった。同様に消極的感染対策実施施設においては 29,950 円/患者であった（図 2）。

本研究において、経験的治療期間では MRSA 感染および MSSA 感染のいずれにおいても医療費に有意な差は認められなかった。一方、標的治療期間では MRSA感染に要する医療費は MSSA 感染に比べ高い傾向であった。薬剤感受性判明前に比べ感受性判明後は MRSA 感染でより多くの医療行為や抗菌薬が必要となり医療負荷が高くなることが示唆された。また、感染対策の実施が積極的な施設は、検出菌の薬剤感受性判明後の医療費を抑制できる可能性が示唆された。

3. 細菌検査データおよび分子疫学データを使用した感染症治療費の評価
MRSA を遺伝子情報で分類する方法は複数存在するが、その一つに PCR-based
Open Reading Frame Typing（POT）法がある。国内では院内感染対策の一環として MRSA の院内伝播の特定に POT 法が利用されている。また、POT の番号により MRSA の市中由来型と院内由来型を推定し、分類できることが報告されている。市中由来型 MRSA と院内由来型 MRSA による患者背景や薬剤感受性試験の結果を比較した報告は散見されるが、両者における感染症治療費についての報告は見当たらない。遺伝子型による治療への影響を検討するために MRSA を POT 法により分類し、医療費との関係について検討することとした。比較には，両群の患者背景を共変量として算出した傾向スコアの逆数を治療に与える影響度として，重み付けを行って解析する逆確率重み付け（Inverse probability of treatment
weighting：IPTW）法を用いた．
データソースには山梨大学医学部附属病院が保有する 2016 年 4 月から 2021 年
3 月の DPC データおよび細菌検査結果を使用した。院内感染患者を対象とするため入院 4 日目以降の細菌検査で MRSA が検出され、POT 法が実施された患者を解析対象とした。POT1 の番号 93 を「院内由来型」、104、106、108 を「市中由来型」と定義づけた。第 2 章と同様の方法により MRSA 関連医療行為を定義づけた。IPTW 法を用い各群の患者背景を調整し、「全治療期間（検体提出から感受性報告後 42 日目まで）」と「標的治療期間（感受性報告後 42 日目まで）」の医療費について検討を行った。
対象となる MRSA 感染者は 135 人（院内由来型：54 人、市中由来型：81 人）であった。患者背景では院内由来型と市中由来型において年齢（p=0.0478）、性別（p=0.0422）、手術（p=0.0349）、化学療法の施行率（p=0.0457）および免疫抑制剤の使用率（p=0.0222）に統計学的な差が見られた。また、標的治療期間の中央値は院内由来型で 29 日、市中由来型で 27 日であった。標的治療期間における死亡率は院内由来型で 11％、市中由来型で 5％であった。院内由来型には若年性の易感染性患者が多い傾向にあった。IPTW で調整した結果、全治療期間医療費は院内由来型で 324,480 円/患者、市中由来型で 296,462 円/患者、並びに標的治療期間医療費は院内由来型で 279,635 円/患者、市中由来型は 256,542 円/患者で統計学的な差は認められなかった(それぞれ p=0.5813 と p=0.6355)。
本研究では POT スコアによって患者背景、死亡率、MRSA 医療費による違いが見られたが、統計学的に有意な差は観察されなかった。本研究は単施設でのデータであるためパワー不足の可能性もある。一般化可能性を高めるためにも今後は多施設でのデータ解析を検討したい。
総括
本研究では診療報酬データと細菌検査データを用いて医療施設の分類を行った。さらに、施設分類ごとに薬剤耐性菌による増分費用を推計した。加えて、分子疫学データを用いて薬剤耐性菌治療における遺伝子の影響について検討した。
医療施設の分類については感染対策の積極的な実施が薬剤耐性菌検出率抑制に寄与している可能性が示唆された。さらにそのような施設では薬剤耐性菌による増分費用を抑制する結果が得られた。遺伝子型分類による薬剤耐性菌治療費は同程度であった。本結果から感染対策における自施設の位置づけを評価することが可能となった。各医療施設で感染対策に投入できる金銭には限界がある。限りある医療資源をどの感染対策に投入することが薬剤耐性対策により効果的であるかを示すことができた。今後は、薬剤耐性菌による経済的負荷を最小限にするために必要な方策とは何かを明らかにする研究を展開していきたい。
≪参考文献≫
1) Shoji T., Sato N., Fukuda H., Muraki Y., Kawata K. and Akazawa M. Antibiotics, 11, 229, (2022).
2) Shoji T., Ryusei M., Fukuda H., Muraki Y., Kawata K., Akazawa M., “in press”, Antimicrobial

Stewardship & Healthcare Epidemiology (2022).