診療情報データと感染症サーベイランスデータを用いた抗菌薬使用動向と薬剤耐性菌による菌血症の影響に関する評価
Assessment for Use of Antibiotics and Effects of Bacteremia Caused by
Antimicrobial Resistance Bacteria Using Diagnosis Procedure Combination
Data and Infection Surveillance Data

平成 30 年度入学 三村

亘(Mimura, Wataru)

薬剤耐性菌は世界的な問題であり、その対策として薬剤耐性及び抗微生物薬の使用量の継続的な監視や抗微生物剤の適正使用が重要となる。本邦における薬剤耐性菌の動向調査に関しては、国を主体として院内感染対策サーベイランス事業( Japan Nosocomial Infections Surveillance: JANIS)が実施されている。しかし、当データを利用することで薬剤耐性菌の発生に関する評価はできるが、抗菌薬の使用状況の評価はできない。一方で抗菌薬使用実態の評価にはレセプト等の診療情報データを用いた研究が実施されており、双方のデータを使用することで様々な研究課題に対するアプローチが可能となる。本研究では JANIS データと診療情報データであるDPC(Diagnosis Procedure Combination)データを用いて①抗菌薬使用量・薬剤耐性菌の発生に関する研究、②薬剤耐性菌による菌血症が院内死亡に与える影響に関する検討を行った。
① 造血器腫瘍患者における抗菌薬使用実態と薬剤耐性菌発生状況
造血器腫瘍患者は感染症のリスクが高く重要な合併症である。がん患者においてグラム陰性菌感染症の増加が報告されており、特に発熱性好中球減少症のリスクが高い患者（高齢、リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、急性白血病、好中球減少症の患者など）に対しては広域抗菌薬の投与や抗菌薬の予防投与を行うことが推奨されている。また、血液内科病棟における抗菌剤使用密度（antimicrobial use density: AUD）が高く、他の診療科に比べ耐性率が高いことが報告されているものの、その疾患ごとの違いや薬剤耐性菌発生状況に関する報告が不足している。したがって、本研究の目的は造血器腫瘍患者における抗菌薬使用実態と薬剤耐性菌発生状況を明らかにすることである。
2015 年 4 月 1 日から 2017 年 9 月 30 日までの DPC データおよび
JANIS に基づく抗菌薬感受性検査データ Table 1. 患者の特徴を用い、血液内科病棟に入全体 (n = 8064)
男性, n (%)

4578 (56.8)

院し、造血器腫瘍と診断さ

年齢, 中央値(Q1–Q3)

70 (61–78)

れた患者を対象とした。造

18–64 歳, n (%)

2624 (32.5)

65–74 歳, n (%)

2504 (31.0)

血器腫瘍は、ICD-10 コー≥75 歳, n (%)

2919 (36.2)≤17 歳, n (%)

17 (0.2)

基礎疾患, n (%)

ドによってホジキンリンパホジキンリンパ腫

199 (2.5)

非ホジキンリンパ腫

4028 (50.0)腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫

1153 (14.3)

リンパ性白血病

551 (6.8)

多発性骨髄腫、リンパ性白骨髄性白血病

1224 (15.2)

骨髄異形成症候群

909 (11.3)

血病、骨髄性白血病、または骨髄異形成症候群に分類した。抗菌薬使用の評価に関しては AUD として 1000
patient-days あたりの 1 日投与量（defined daily dose:DDD）によって示した。

チャールソン併存疾患指数, n (%)≤26394 (79.3)

3–5

1392 (17.3)>5278 (3.4)

追跡期間, 日, 中央値 (Q1–Q3)

97 (26–227)

合計在院日数, 日, 中央値(Q1–Q3)

50 (22–107)

1 入院あたりの在院日数, 日, 中央値(Q1–Q3)

19 (10–30)

化学療法, n (%)

6542 (81.1)

発熱性好中球減少症, n (%)

1100 (13.6)

G-CSF 製剤投与, n (%)

4039 (50.1)

中心静脈カテーテル留置, n (%)

3072 (38.1)

尿道カテーテル, n (%)

2109 (26.2)

造血幹細胞移植, n (%)

また、各検体による細菌・同種移植
自家移植

301 (3.7)

薬剤耐性菌の同定された割無菌治療室, n (%)

2352 (29.2)

院内死亡, n (%)

1761 (21.8)

合を示した。

407 (5.0)

2015 年 4 月 1 日から 2017 年 8 月 31 日の間に 37 病院から退院した患者数は 712,335 人で、組み入れ基準を満たした 8,064 人が研究対象となった。年齢の中央値(Q1–Q3)は、70 (61–78)歳であり、造血器腫瘍のうち最も多かったのは非ホジキンリンパ腫で 4028 人(50％)であった (Table1.)。
各クラスの抗菌薬の AUD は第 4 世代セファロスポリン系（156.7），
カルバペネム系（104.8），ピペラシリン/タゾバクタム（28.4）であった。グリコペプチド系（48.0）も高い AUD を示し、第 3 世代セファロスポリン系、キノロン系、ペニシリン系、第 1/第 2 世代セファロスポリン系、その他はそれぞれ 16.8、8.8、7.5、4.0、22.3 であった。また、経口
レボフロキサシンの AUD は 101.5 であり、基礎疾患別に層別化するとリンパ性白血病、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群の患者は、他の造血器腫瘍の患者に比べて AUD が高かった。血液検体が提出された 4391 人のうち最も割合が高かったのは大腸菌であり、192 人 (2.4％)であった。また、すべての検体を評価対象とした際に薬剤耐性菌として最も多く検出されたのはフルオロキノロン耐性大腸菌（fluoroquinolone resistantEscherichia coli: FQREC）で 291 人（3.6％）、次いで第 3 世代セファロスポリン耐性大腸菌(third-generation cephalosporin resistant Escherichia
coli: 3GCREC)で 167 人（2.1％）であった。本研究により造血器腫瘍患
者の疾患毎の AUD、グラム陰性菌および薬剤耐性菌の割合が明らかとなった。広域スペクトラム薬剤の AUD が高かったものの、薬剤耐性菌の割合は低く多剤耐性菌はほとんど認められなかった。一方で、FQREC や3GCREC が他の耐性菌と比較して多く認められた。フルオロキノロン系抗菌薬の予防投与は好中球減少症患者の血流感染症や発熱性好中球減少症を減少させる一方で，薬剤耐性を増加させる報告もある。フルオロキノロ

ン耐性菌が増加し続ける場合，その有効性と投与による耐性菌による感染症が与える負荷について再考する必要がある。
② フルオロキノロン耐性大腸菌による菌血症が院内死亡に与える影響の評価
薬剤耐性菌による感染症による疾病負荷は大きく、その障害調整生命年
はインフルエンザ、結核、HIV と同程度とされており世界的な問題となっている。特にグラム陰性菌による菌血症は死亡に関連し，その中でも大腸菌は菌血症を引き起こす主要な菌である。近年、本邦においてフルオロキノロン耐性大腸菌による菌血症が増加し、その死亡者数も増加していると推定されている。本研究では薬剤耐性大腸菌による菌血症が非耐性の菌血症と比較し院内死亡に対する影響を明らかにすることを目的とした。2013
年 1 月から 2015 年 12 月の 11 病院の DPC データと JANIS データを用いてコホート研究を実施し、JANIS データを用いて研究期間中に血液培養から大腸菌が分離された患者を同定した。同一患者内で血液検体から複数回の大腸菌が同定されている

Figure 1. フローチャート

場合は初回のみを評価対象とした。検体提出日を Index date とし、Indexdate より 30 日以前に他の菌が同定された患者、18 歳未満の患者、Indexdate に死亡した患者は除外した。研究期間中に 187,244 人が入院しており、そのうち 1,095 人の患者が組み入れられた(Figure 1.)。FQREC は271 人(24.7%)、non-FQREC は 824 人(75.3％)、 3GCREC は 123 人

(11.2%)、non-3GCREC は 972 人(89.8%)であった(Table 2.)。

Table 2. 患者背景

年齢, 平均 (SD)

全体

FQREC

non-FQREC

3GCREC

non-3GCREC

N = 1,095

N = 271

N = 824

N = 123

N = 972

77 (12)77 (12)77 (12)79 (11)77 (12)女性, n (%)

457 (42%)144 (53%)313 (38%)

66 (54%)391 (40%)

入院後３日以内の菌血症, n (%)

854 (78%)

198 (73%)656 (80%)

90 (73%)764 (79%)

カルバペネム耐性, n (%)

1 (<0.1%)

1 (0.4%)0 (0%)

1 (0.8%)0 (0%)

第３世代セファロスポリン耐性, n (%)

123 (11%)100 (37%)

23 (2.8%)--

フルオロキノロン耐性, n (%)

271 (25%)--100 (81%)171 (18%)

0–1

720 (66%)

158 (58%)562 (68%)

78 (63%)642 (66%)

2–3

292 (27%)

97 (36%)195 (24%)

38 (31%)254 (26%)

4–83 (7.6%)

16 (5.9%)

67 (8.1%)

7 (5.7%)76 (7.8%)477 (44%)104 (38%)373 (45%)47 (38%)430 (44%)

チャールソン併存疾患指数, n (%)

尿検体から E. coli の検出, n (%)

全体における平均年齢 (SD)は 77 (12)歳であり、854 人(78%)が入院後３日以内に提出された血液培養から大腸菌が同定されていた。FQREC 群における第３世代セファロスポリン耐性、3GCREC 群におけるフルオロキノロン耐性の割合はそれぞれ 100 人(37%)、100 人 (81%)であった。全体
における 30 日以内の院内死亡率は 71 人(6.5%)で、FQREC による菌血症
では 7.9％、3GCREC による菌血症では 11.0％であった。30 日以内の院内死亡と全入院期間の院内死亡の割合に関しては、フルオロキノロンと第3 世代セファロスポリンのいずれにおいても耐性のある大腸菌による菌血症において高い傾向があった(Table 3.)。

Table 3. 各群における院内死亡発生割合
全体

FQREC

non- FQREC

3GCREC

non-3GCREC

1

N = 271

N = 824

N = 123

N = 972

30 日以内の院内死亡

71 (6.5%)

23 (8.5%)

48 (5.8%)

13 (11%)58 (6.0%)

全入院期間の院内死亡

107 (9.8%)

39 (14%)68 (8.3%)

22 (18%)85 (8.7%)

N = 1,095

修正ポアソン回帰モデルを用いて FQREC の 30 日以内の院内死亡リス
ク比 (95% CI)は 1.46 (0.90–2.35)であった(Table 4.)。第 3 世代セファロ
スポリン耐性、性別、年齢、チャールソン併存疾患指数による調整後リス
ク比 (95% CI)は、1.06 (0.59–1.87)であり、統計学的有意差はみられず

FQREC による菌血症と non-FQREC による菌血症と比較した場合、30日以内の院内死亡に与える影響

Table 4. 院内死亡に対する影響の評価は小さい可能性が示唆された。菌血症による死亡は研究対象としている集団の背Unadjusted RR

Adjusted RR(95% CI)(95% CI)30 日以内の院内死亡

1.46 (0.90–2.35)

1.06 (0.59–1.87)

全入院期間の院内死亡

1.74 (1.26–2.52)

1.22 (0.79–1.89)

FQREC

景や、地域、治療選択や他の薬剤耐性などの様々な要因で変化し研究ごとにばらつきがある。本研究ではデータ提供に同意した施設のみを用いた研究である点、Index date に選択されていた抗菌薬がキノロン系抗菌薬は 3.2％にとどまっていた点が結果に影響を与えている可能性が高い。
総括
本邦において造血器腫瘍患者における抗菌薬使用実態は報告されていなかった。本研究ではそれぞれの基礎疾患ごとの抗菌薬使用密度の違いに加え、その集団における薬剤耐性菌の発生状況を明らかにした。抗微生物適
正使用のための調査・監視、そして薬剤耐性の動向の面からも報告が不足している易感染性の患者集団における本研究結果は耐性菌に対する対策を検討するために重要である。また、近年増加しているフルオロキノロン耐性大腸菌による菌血症は、死亡数に影響を与えると報告されている一方で、本邦での死亡率やその死亡リスクに関しては報告が限られていた。本研究ではフルオロキノロン耐性大腸菌による菌血症と非耐性大腸菌による菌血症と比較し、フルオロキノロン耐性大腸菌が院内死亡に与える影響が小さいことを明らかにした。
参考文献
1) Mimura W., Fukuda H., Akazawa M., Ann. Clin. Microbiol.
Antimicrob., 19, e7 (2020).