研 究・教 育 年 報
第 22 巻（2017．1 ～ 2017．12）

東京大学大学院薬学系研究科

序

文

本「研究・教育年報」第22巻は、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部における平成29年（2017）
１月から12月までの１年間の研究・教育活動の記録であり、また、平成30年（2018）７月末日時点
での現況とそこに至る歴史を簡潔にまとめたものである。本書は、本研究科・学部の研究・教育活動、及びその自己評価を、広く社会に向けて公開、報告するためのものである。
本「研究・教育年報」シリーズは、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部が、その現況を社会に公開し、かつ、１年間の活動の自己点検・評価を目的として刊行してきたものである。平成４年（1992）に平成２年（1990）１月～３年（1991）12月の研究・教育活動報告を収めた第１巻を刊行して以来、
平成13年度（2001）まで（全６巻）は２年毎に刊行していた。その後、本研究科・学部の活動に対してより短期１年間毎の評価が必要になったことや社会や大学内の状況の変化が速くなっていることに鑑み、第７巻（平成14年度（2002））からは毎年刊行することとした。
本書は、本研究科の関係者は勿論、東京大学の他研究科、薬系大学、産業界、官界等の関係方面に広く頒布するように努めてきた。また、外国からの来訪者への利便性等も考え、第７巻より英語の要約版を巻末に収載してきたが、第12巻（平成19年（2007））からは、この部分の内容をより充実したものとした。
なお、第21巻（平成28年（2016））からは冊子体による印刷を止め、PDFデータによる作成のみとした。

2018年７月
大学院薬学系研究科長・薬学部長

一條

（ｉ）

秀憲

◇東京大学大学院薬学系研究科・薬学部の目標
薬学は、医薬の創製からその適正使用までを目標とし、生命に関わる物質、及び、その生体との相互作用を対象とする超領域的学問体系である。東京大学大学院薬学系研究科・薬学部は薬学の主要かつ重要な分野において、国際的に最高水準の研究活動を行い、これに裏付けられた教育活動に
よって薬学の多様な分野の指導者となる人材の養成を行うことを使命とする。本研究科はこれらの活動により、基礎生命科学を推進するのみならず、製薬産業における創薬活動の展開、医療機関における薬物治療の進歩、及び医療行政に寄与し、また、広く薬剤師の活動を支援して、社会に貢献するものである。
◇沿 革
明治元年６月
同 ６年７月
同 ７年４月
同 ９年12月
同 10年４月
同 19年３月
同 20年
同 30年６月
大正８年４月
昭和22年10月
同 24年５月
同 28年４月
同 30年４月
同 33年４月
同 34年４月
同 38年４月
同 40年４月
同 41年４月
同 48年４月
同 51年４月
同 53年４月
平成８年４月
同 ９年４月
同 13年４月
同 14年９月
同 15年４月
同 16年４月
同 16年10月
同 18年２月
同 18年４月
同 18年４月
同 19年４月
同 20年４月
同 22年３月

神田和泉町に医学校が開設される。
医学校に予科２年、本科３年の製薬学科が開設される。
東京医学校と改称される。
東京医学校が本郷に移転する。
東京大学創立に伴い、医学部製薬学科に改組される。
学制改革に際し、帝国大学医科大学と改称され、製薬学科は廃止される。
帝国大学医科大学薬学科として復興される。
東京帝国大学医科大学薬学科と改称。
東京帝国大学医学部薬学科と改称。
東京大学医学部薬学科と改称。
国立学校設置法が公布され、新制度による東京大学医学部薬学科となる。
新制度による大学院として、化学系研究科薬学専攻修士課程が設置される。
大学院化学系研究科に薬学専攻博士課程が設置される。
東京大学医学部薬学科が分離独立して薬学部が設置され、薬学科が置かれる。
製薬化学科設置。
大学院化学系研究科に製薬化学専攻修士・博士課程が設置される。
大学院化学系研究科が改組され、大学院薬学系研究科が設置される。
附属薬害研究施設設置。
千葉市畑町に附属薬用植物園が設置される。
附属薬害研究施設が廃止され、同施設部門の転換等により、大学院薬学系研究科に生命薬学専攻修士課程が設置される。
大学院薬学系研究科に生命薬学専攻博士課程が設置される。
薬学科及び製薬化学科を統合して薬学科１学科とする。
大学院重点化により、分子薬学専攻、機能薬学専攻、生命薬学専攻の３専攻に改組｡
医薬経済学及び創薬理論科学寄付講座が開設される。
ファーマコビジネス・イノベーション寄付講座が開設される。
創薬科学連携客員講座が開設される。
医薬品評価科学講座、産学連携共同研究室（塩野義）が開設される。
医薬品情報学寄付講座が開設される。
総合研究棟完成。
学校教育法、薬剤師法の改正により、薬学部が薬科学科（４年制）と薬学科（６年制）の２学科となる。
医薬政策学（東和薬品）寄付講座が開設される。
アステラス創薬理論科学寄付講座が開設される。
専攻再編により、大学院に統合薬学専攻を新設、４専攻体制となる。
先端創薬棟完成（ii）

同 22年４月
同 23年４月
同 24年４月

同 24年６月
同 24年10月
同 25年10月
同 26年４月
同 27年４月
同 29年４月
同 29年７月

大学院修士課程に既存の４専攻を統合して薬科学専攻が設置される。
医薬政策学寄付講座が名称変更し、引き続き設置される。（平成27年３月まで）
大学院博士後期課程（修業年限３年）に既存の４専攻を統合して薬科学専攻が設置される。
薬学博士課程（修業年限４年）薬学専攻が設置される。
医療薬学高度教育開発センターが設置される。
疾患細胞生物学寄付講座（平成24年10月～同29年９月）が設置される。
文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」の支援の下、ワンス
トップ創薬共用ファシリティセンターが設置される。
医療薬学高度教育開発センターが医療薬学教育センターと改称される。
医薬品情報学寄付講座が育薬学寄付講座（平成27年４月～同32年３月）に名称変更
し、設置される。
ヒト細胞創薬学寄付講座が設置される。
脳神経疾患治療学社会連携講座が設置される。

（iii）

目

次

序
文
Ⅰ．概
況
1．平成29年（2017）の主な出来事 .....................................................................................
2．研究科・学部の概要 .....................................................................................................
3．現 勢 ........................................................................................................................
Ⅱ．授業科目1．大学院 ........................................................................................................................
2．学 部 ..........................................................................................................................
Ⅲ．各教室の研究業績概況
薬科学専攻
薬化学教室 ...................................................................................................................
有機反応化学教室 ..........................................................................................................
有機合成化学教室 ..........................................................................................................
天然物化学教室 .............................................................................................................
基礎有機化学教室 ..........................................................................................................
附属薬用植物園 .............................................................................................................
生体分析化学教室 ..........................................................................................................
生命物理化学教室 ..........................................................................................................
衛生化学教室 ................................................................................................................
生理化学教室 ................................................................................................................
分子生物学教室 .............................................................................................................
遺伝学教室 ...................................................................................................................
細胞情報学教室 .............................................................................................................
蛋白質代謝学教室 ..........................................................................................................
協力講座（医科学研究所・分子発癌分野）・細胞生物化学 ...............................................

1
4
14
29
32

39
49
70
82
96
109
112
124
130
139
151
161
169
174
181

薬学専攻
薬品代謝化学教室 .......................................................................................................... 189
蛋白構造生物学教室 ...................................................................................................... 201
免疫・微生物学教室 ...................................................................................................... 208
協力講座（分子細胞生物学研究所〔平成30年４月より定量生命科学研究所〕)・生体化学 ......... 213
分子薬物動態学教室 ...................................................................................................... 225
薬品作用学教室 ............................................................................................................. 239
機能病態学教室 ............................................................................................................. 247
協力講座（医学部附属病院薬剤部)・臨床薬物動態学 ........................................................ 258
医薬品評価科学教室 ...................................................................................................... 270
疾患細胞生物学寄付講座 ................................................................................................... 276
育薬学寄付講座 ................................................................................................................ 283
ヒト細胞創薬学寄付講座 ................................................................................................... 291
医薬政策学寄付講座 .......................................................................................................... 294
ファーマコビジネス・イノベーション寄付講座 ................................................................... 305
脳神経疾患治療学社会連携講座.......................................................................................... 310
リーディング ................................................................................................................... 313
医療薬学教育センター ...................................................................................................... 321
ワンストップ創薬共用ファシリティセンター ...................................................................... 324
Ⅳ．英文概要

Ⅰ．概況

１．平成29年（2017）の主な出来事

１月

・宮沢英延元特任研究員、山口良文准教授、三浦正幸教授らがマウスの胚発生中期に生じるグ
ルコース代謝経路の再編成様式を解明
・有機反応化学教室の川俣貴裕大学院生、長友優典助教、井上将行教授が、高度に酸素官能基化された複雑天然物ザラゴジン酸Cの全合成に成功
・天然物化学教室の張驪駻大学院生、阿部郁朗教授らが、自然界で多様なポリケタイド化合物が生み出される遺伝子進化のメカニズムを解明
・薬品作用学教室の高夢璇大学院生、池谷裕二教授らが、人工知能を用いて薬物の副作用を予測することに成功

２月

・分子薬物動態学教室の林久允助教らが、大学発の創薬研究による小児難病(進行性家族性肝内胆汁うっ滞症２型)の医薬品開発に向け、治験(第Ⅱ相試験)を開始
・有機合成化学教室の嵯峨裕ERATO博士研究員、小島正寛大学院生、布施拡学部生、金井求教
授らが水素社会の実現を目指したハイブリッド触媒系の開発に成功
・生命物理化学教室の外山侑樹博士研究員、加納花穂大学院生、嶋田一夫教授らが、細胞内シグナル伝達タンパク質の発がん性変異体が、がん化を引き起こす機構を解明

３月

・基礎有機化学教室・中島 誠也 JSPS 博士研究員が、リンダウ•ノーベル賞受賞者会議の参加者に選ばれる４月

・生理化学教室の前田深春大学院生、齋藤康太助教、堅田利明前教授は、哺乳細胞の小胞体分
泌ドメインの生成機構を新たに解明

５月

・薬品作用学教室の平木俊光大学院生、小山隆太准教授らがヒトiPS細胞を海馬ニューロンに成熟させることに成功
・生体分析化学教室の角田誠講師らは、がんの悪性化にアミノ酸が関与していることを発見
・有機合成化学教室の山次健三助教、川島茂裕特任講師、金井求教授らが染色体タンパク質の狙った部位に化学修飾を導入する触媒を開発

６月

・有機合成化学教室の川島茂裕特任講師、山次健三助教、金井求教授らが染色体タンパク質を選択的に酵素に代わって化学修飾する人工的な化学触媒システムを開発

７月

・東京大学とバイオジェン・ジャパン、「脳神経疾患治療学」社会連携講座を開設
・有機反応化学教室の藤野遥大学院生、長友優典助教、井上将行教授らが、抗生物質であるポリオキシン類およびフッ素化誘導体の統一的全合成に成功

－－1－
1－

８月

・天然物化学教室の森貴裕助教、阿部郁朗教授らが、糸状菌二次代謝産物の複雑骨格生合成に関わる新規異性化酵素の構造解析に成功
・免疫・微生物学教室の堀昌平教授、村上龍一助教らが制御性T細胞（Treg細胞）による新たな免疫抑制メカニズムを解明
・「薬」の振る舞いと効きめを体内で測る新技術 針状 “ダイヤモンド電極センサー”を使って開発
・基礎有機化学教室の野上 摩利菜 大学院生、平野 圭一 助教、内山 真伸 教授らが、遷移金属を用いない三重結合のアルキニルホウ素化反応を開発

９月
１０月

・低温ストレスによる細胞障害のメカニズムを解明
・東京大学と日立ハイテクサイエンス、「日立コンビニラボ」を開設
・衛生化学教室の嶋中雄太特任助教、河野望講師、新井洋由教授が、オメガ３脂肪酸を動かしてアレルギーを促す酵素を発見
・有機反応化学教室の橋本哲大学院生、加藤雄大大学院生、井上将行教授らが、ラジカル反応
を鍵戦略とする複雑天然物レジニフェラトキシンの全合成に成功

１１月

・東京大学大学院薬学系研究科の新井洋由教授、田口友彦特任准教授の研究グループが、細胞の増殖に重要な転写共役因子YAPが生体膜リン脂質により活性化されることを世界で初めて解明
・東京大学大学院薬学系研究科の丹治裕美大学院生、大戸梅治准教授、清水敏之教授らの研究グループはコロラド大学および精華大学のグループと共同で、ウィルスや自己由来のRNAを感知して免疫系を活性化するTLR8タンパク質が阻害剤によって活性化が抑制される機構を、世界で初めて解明
・天然物化学教室の胡丹特別研究員、阿部郁朗教授らが、合成生物学の手法によるステロイド
抗生物質の微生物生産系の構築に成功
・分子薬物動態学教室の林久允助教らが、こどもの肝臓難病の早期診断・治療を可能にする新
たな診断法を開発

１２月

・基礎有機化学教室の内山真伸教授が、JT の金澤純一朗研究員（本学卒業生）らのグループと共同で、創薬化学における生物学的等価体 (bioisostere) として近年注目を集めるビシクロ[1.1.1] ペンタンへの非対称二置換導入法を開発
・機能病態学教室の蔡哲夫大学院生、富田泰輔教授らが、γセクレターゼの活性化に関わる構
造変化を世界で初めて解明

－－2－
2－

＜受

賞＞

・阿部 郁朗教授（天然物化学）

平成29年度日本生薬学会 学会賞

・阿部 郁朗教授（天然物化学）

平成29年度住木・梅澤記念賞

・井上 将行教授（有機反応化学）

スイス化学会レクチャーシップ賞

・大戸 梅治准教授（蛋白構造生物学）

平成29年度文部科学大臣表彰若手科学者賞

・生長 幸之助

講師（有機合成化学）

平成30年度日本薬学会奨励賞

受賞

・王助教（基礎有機化学）

平成30年度日本薬学会奨励賞

受賞

・長友 優典助教（有機反応化学）

平成30年度日本薬学会奨励賞

受賞

・長友 優典助教（有機反応化学）

天然物化学談話会奨励賞

・齋藤 康太助教（生理化学）

平成29年度日本生化学会奨励賞

・平野 圭一助教（基礎有機化学）

Chemist Award 2017 受賞

・平野 圭一助教（基礎有機化学）

Thieme Chemistry Journal Award 2018 受賞

・中島 誠也

博士研究員（基礎有機化学）井上研究奨励賞

超

－－3－
3－

受賞

受賞

受賞
受賞
受賞

受賞
受賞

２．研究科・学部の概要◇略史

東京大学薬学部は明治６年（1873）に創設された東京医学校製薬学科にその源流を発するが、明治10年（1877）の東京大学創立にともない医学部薬学科へと改組され、医学部の一学科となった。その後昭和14年（1939）に京都帝国大学に医学部薬学科が設立されるまで、日本の国立大学における唯一の薬学教育研究組織であった。昭和33年（1958）４月に薬学部として独立し、東京大学の10番目の最も若い学部となった。昭和48年（1973）４月には、附属薬用植物園が設置された。さらに、平成９年（1997）大学院重点化が行われ、大学院薬学系研究科として組織の編成替えが行われた。このような伝統ある歴史の中で、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部は一貫して近代～現代の薬学教育・研究の発展に中心的役割を果たしてきており、本学の中で最も古く、かつ最も新しい大学院研究科・学部としての特徴を有している。その詳細は、根本曾代子著「日本の薬学（東京大学薬学部前史）」南山堂（1981）
を参照されたい。

◇運営組織
平成９年（1997）４月の大学院重点化により、分子薬学専攻、機能薬学専攻、生命薬学専攻の３専攻を有する大学院薬学系研究科がスタートしたが、平成20年（2008）には、さらに統合薬学専攻
を加えて組織を再編し、４専攻体制となった。その後、平成18年度（2006）に開始した新しい薬学部
教育課程（４年制薬科学科と６年制薬学科）の年次進行に伴って、平成22年（2010）４月に既存の４専攻を統合して、大学院修士課程に薬科学専攻を、さらに平成24年（2012）４月には、薬科学専攻の博士後期課程（３年制）と６年制薬学科に基礎を置く薬学専攻の博士課程（４年制）を併設する二専攻の体制となった。薬科学専攻には有機薬科学講座（薬化学教室、有機反応化学教室、有機合成化学教室、
天然物化学教室、基礎有機化学教室、薬用植物化学教室）、物理薬科学講座（生体分析化学教室、生命物理化学教室）と生物薬科学講座（衛生化学教室、生理化学教室、分子生物学教室、遺伝学教室、
細胞情報学教室、蛋白質代謝学教室）が配置され、薬学専攻には創薬学講座（薬品代謝化学教室、
蛋白構造生物学教室、微生物薬品化学教室（平成29年（2017）４月より「免疫・微生物学教室」と名称変更））、医療薬学講座（分子薬物動態学教室、薬品作用学教室、機能病態学教室）と社会薬学講座（医薬品評価科学講座）が置かれている。薬剤師教育の強化に向けて、平成26年度（2014）より医療薬学教育センターを設置した。両専攻の専任教員と下記に示した産学連携・寄付講座の特任教員が、薬学系研究科の大学院教育を担当している。また、学部は大学院所属の教員が教育を担当する学科目制の組織として整備された。附属薬用植物園、医学部附属病院薬剤部、分子細胞生物学
研究所（１部門）、医科学研究所（１部門）も大学院薬学系研究科を主たる担当としており、本研究科及び学部の研究・教育を担当している。さらに、大学院医学系研究科、大学院新領域創成科学研
究科、分子細胞生物学研究所、医科学研究所、アイソトープ総合センター、及び環境安全研究セン
ターの教授、准教授が大学院薬学系研究科を副担当としており、本研究科及び学部の研究・教育に協力している。
他方、大学と社会との連携、及び、創薬研究・教育の一層の推進を図る目的で、平成13年（2001）
４月に「創薬理論科学」寄付講座（平成23年（2011）３月終了）を、平成14年（2002）９月には「ファーマコビジネス・イノベーション」寄付講座を、平成15年（2003）４月には、「創薬科学」産学連

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－
4－

携客員講座（平成27年（2015）３月終了）を、平成16年（2004）10月には「医薬品情報学」（平成27
年（2015）４月より「育薬学」と名称変更）寄付講座を、さらに平成18年（2006）４月にはそれまでの「医薬経済学」寄付講座をさらに発展・充実させるため「医薬政策学（東和薬品）」寄付講座をそれぞれ開設した。また平成24年（2012）10月には、新たに「疾患細胞生物学」寄付講座を開設し、さらに、平成29年（2017）４月より、ヒト細胞を使った各種創薬評価系を作りその適合性を確立することにより、創薬、医療に貢献することを目的とした「ヒト細胞創薬学」寄付講座を開設、また
平成29年（2017）７月に脳神経疾患における疾病発症分子機構の解明を通じ、新薬創薬標的分子の同定と画期的創薬アプローチの確立を目指す「脳神経疾患治療学」社会連携講座が設置された。平
成29年（2017）９月で「疾患細胞生物学」寄付講座が終了したことに伴い、平成30年（2018）７月
時点での寄付講座開設数は４、社会連携講座が１である。
研究科教授会・教授総会は、前記の薬科学専攻、薬学専攻及び寄付講座・社会連携講座・産学連携等の教員によって組織され、大学院教育会議は、上記関係分野の他部局教員を含めて組織されている。薬学の基盤をなす学際性を反映した組織として、その有機的連携が最大限図られているといえる。
大学運営に対する寄与は、平成17年（2005）４月から桐野豊教授が、平成29（2017）年４月から
松木名誉教授が東京大学理事・副学長に就任したほか、教員が総長補佐や学内の各種委員を兼任する形で、小規模ながら一教育研究部局としての義務と役割を十分果たしている。
平成16年度（2004）から国立大学法人となったことに伴い、物件費のみならず人件費についても他の独立行政法人と同様の総額管理方式が導入された。東京大学においては、各部局に採用可能な人員の総数「採用可能数」が割り当てられ、これには、従来の国家公務員定員削減率に対応する効率化係数に加え、新規事業のための総長枠を確保するための全学協力係数を適用することが決定された。適切な人員の確保は、益々高度化、多様化する薬学研究・教育の遂行上、大きな課題であるが、今後は、外部資金により雇用される特任教員や非常勤職員の寄与が益々増大するものと考えられる。
東京大学は平成12年度（2000）に定年の延長（３年ごとに定年を１年延長し、最終的に65歳とする）を決定したが、そのときに、教授に対する任期制の導入等、適切な措置を同時にとることが望ましいとされていた。本研究科では、教授に対する任期制の導入は国際慣行に必ずしも沿ったものでないことから、慎重に検討してきたが、講座制をとる限り、これを任期制とカップルさせるのが妥当であるとの結論に到達した。そして、平成15年度（2003）より、55歳以上の教員に任期制を適用することを決定した。これは、本研究科・学部の教員が55歳に達したときに任期制（任期＝５年）に移行すること、60歳に達する１年前に、再任のための評価・審査を受けて、審査に合格すれば再任可とするものである。
平成22年度（2010）に長野哲雄教授が研究科長に就任してからは、研究科の執行体制を強化すべく、
正・副研究科長、研究科内の主要委員会委員長、及び事務長から構成される運営委員会が設置された。
運営委員会は毎月１回程度定例開催されており、執行部のイニシアティブの強化と諸種の案件に対する迅速な対応が図られている。また、平成30年度（2018）からは副研究科長を２名体制とした。

◇学部教育
東京大学は、現在教養学部を有する唯一の国立大学である。そして、教養学部において、充実した
リベラルアーツ教育により広い視野を持たせる教育を行い、その上で、進学選択制度により、専門分

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5－

野を選ばせるという学部教育システムを有している。
教養学部２年次の夏に進学選択が行われ、専門学部への進学が内定する。薬学部は、約80名の学生を受け入れているが、その内訳は、理科Ⅱ類から７割－８割、理科Ⅰ類から２割－３割である。薬学部への進学希望者は例年非常に多く、進学が最も難しい学部の一つになっている。女子学生は２割－３割である。
本学部では伝統的に実験が重視され、全員が有機化学、生物有機化学、物理化学、生化学、薬理学等の実習を一年間毎日行う。また、病院薬剤部における実習が３年次において４日間行われている。
全学部の中で最もハードといわれる本学部の教育課程であるが、その意義を教員、学生ともに理解し、努力が続けられている。学生は４年次に前記した教室（協力教員の研究室を含む。）に学生の希望によって配属され、１年間、大学院学生とともに教員の直接指導のもとに卒業研究を行い研究の神髄を学ぶ。ほとんどの学生がこの経験を土台にして、実験の基礎トレーニングを身に着け大学院に進学することになる。講義の学生評価については、平成13年度（2001）から実施しており、その結果は、講義担当教員が講義を改善するための参考資料として活用されている。薬学教育におけるFaculty
Developmentについては、日本薬学会教育部会によるプログラムにすでに多くの教員が参加している。
平成18年（2006）４月に、学校教育法・薬剤師法の改正により、東京大学薬学部は、４年制「薬学科」を廃止して、従来の制度を引き継ぐ４年制「薬科学科」（入学定員72人）及び高度な能力を有する医療系薬剤師の養成に特化した６年制「薬学科」（入学定員８人）の２学科を設置した。
６年制薬学科においては、薬剤師国家試験に対して積極的な取組みを行っており、勉強時間などについても配慮している。この結果、卒業生のうち、国家試験を受験した者の合格率は、平成26年（2014）から平成30年（2018）にかけて５年連続で100％に達した。
平成27年（2015）４月からは、東京大学全体のカリキュラム改革による新学事歴（４ターム制）の導入に伴い、授業時間を１コマ105分とした時間割再編成を実施のうえ、２か月で１単位の授業を完結するという新たなカリキュラムをスタートさせた。

◇薬学教育の改善・充実について
近年、医療における薬剤師の果たすべき役割が質量ともに増大し、その業務内容が高度化していることに鑑み、薬学教育の内容や教育年限が議論されてきた。平成14年（2002）１月21日の薬剤師問題懇談会（文部科学省、厚生労働省、国公立大学薬学部、私立薬科大学・薬学部、日本薬剤師会、及び日本病院薬剤師会の６者による懇談会（「６者懇」と略称されている））において、今後検討すべき課題について合意が成立した。この合意に基づいて、46（当時）の全薬系大学（薬学部・薬科
大学）は、日本薬学会を議論の場として、教育内容に関して検討を重ねた結果、改革の方向性が示され、その具体的内容として薬学教育の核となるカリキュラムを平成14年（2002）９月に「薬学教育モデルコア・カリキュラム、薬学教育実務実習、卒業実習カリキュラム」にまとめた。本学薬学部では、平成14年度（2002）の国公立大学薬学部長（科長・学長）会議の議長大学として、平成14年（2002）12月28日、29日に臨時国公立大学薬学部長（科長・学長）会議を開催した。そこで、薬学
教育の改善充実の基本的方向について議論し、薬学教育年限を含めた将来の教育理念及び制度について取りまとめた。
６者の間で、薬剤師養成教育の内容及び教育年限に関して、大筋で意見の一致を見たことは大きい

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－
6－

前進であり、この合意を受け最終的に以下の薬学教育制度が制定された。
すなわち、薬学部及び薬学系研究科に、学部４年間＋大学院５年間のコース（学部4年制コース）と学部６年間＋大学院４年間のコース（学部６年制コース）を設置し、それぞれのコース（学科）で薬学部卒業あるいは薬系大学院修了後の多様な進路に対応した教育を行うことになった。前者のコースは薬学研究者養成を主目的としたものであり、後者のコースは薬剤師養成を目的としたものである。この制度は平成16年度（2004）国会で学校教育法及び薬剤師法が改正されたことに伴い、平成18
年度（2006）入学者から正式に適用された。薬剤師国家試験受験資格については、学部６年制コースを卒業した者には従来と同様に国家試験受験資格が与えられるが、研究者養成を主目的とする前者の学部４年制コースの場合にも、さらに薬系大学院修士課程を修了すると共に、６年制コースと同じ教
育内容（国家試験受験に必要な科目、病院実習、薬局実習など）を履修した場合に受験資格が認定されることになった。このコース修了者に対する受験資格は12年の時限であるが、薬学研究者になる者の中で、臨床現場の医療を体験し、それに基づいて国民医療に役に立つ薬学研究を行う者にとっては非常に意義ある制度である。
従来、本学の薬学部卒業者の多くは薬剤師国家試験を受験し、薬剤師の免許を取得しているが、その主たる就職先は大きく二つの部門に分けられる。一つは薬学研究者として大学や国研あるいは企業の研究所などで医療に関する生命科学を基礎から支える部門であり、他方は薬剤師として大学病院の薬剤部等で直接医療に関与する部門である。本学の卒業者は前者の部門に関連する職に就く場合が多いが、今回の教育制度改革では、この研究者養成教育と薬剤師養成教育を明確に分離した。更に、現在では大学院教育においては前者の部門では研究の高度化・専門化と同時に、課題探求能力の育成を目指した、より一層の充実が求められており、後者の部門では薬剤師としての職能教育として近年の高度医療に対応し、かつ臨床現場に即した薬剤師教育を行うことが必要と考えられている。
この様な背景の下、本学部では平成18年度（2006）から学部４年制コースの薬科学科と学部６年制コースの薬学科を設置し、更に平成22年度（2010）は修士課程に薬科学専攻を設置し、平成24年度（2012）には博士課程に薬科学専攻及び薬学専攻が設置された。これにより世界に通用する高いレベルの薬学研究者の養成とともに高度の医療薬剤師の養成のための教育を行う体制を整えることとなった。学部
定員の割り振りは薬科学科９割（72名）、薬学科１割（８名）としている。
今後とも、本研究科・学部は、大学院重点化大学としての国立大学法人東京大学のacademic schoolとしてacademic programとprofessional program共に最高水準の教育研究を追究し、冒頭に掲げた本研究
科・学部の使命の達成を目指す。

◇大学院教育学部卒業者の大部分は、大学院薬学系研究科修士課程に進学を希望する。入学試験は、本学他学部、他大学からの受験者を含めて厳正に実施される。本学部学生に一切の特典はない。博士後期課程は修士課程の約半数が進学しており、また、例年他大学からの学生も入学してきている。現在、本研究科に在籍する大学院学生は修士課程と博士後期課程を合わせると学部学生の約２倍に達し、名実ともに大学院に重点が移っているといえる。博士、修士両課程とも最終年次に厳しい部内公開による研究業
績発表会及び論文審査会が行われるが、ほぼ全員が学位を取得している。昼夜を問わず、また休日返上で研究に没頭する学生が多く、狭隘な環境の中、防災や健康管理の面で多くの問題を抱えていたが、

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平成16年（2004）３月末に竣工した新総合研究棟（第Ⅰ期工事，7,500平米）に加え、平成18年（2006）
春には第Ⅱ期工事分（4,000平米）が竣工し、施設・設備面では大幅に改善された。
大学院教育のさらなる充実のため、博士課程学生に対するResearch Assistantとしての採用や、生命科学技術国際卓越大学院プログラムなどにより支援を行っている。平成18年（2006）４月の学校教育法・薬剤師法改正により、本研究科修士課程（入学定員100人）は、平成22年（2010）４月に従来の４専攻（分子薬学、機能薬学、生命薬学、統合薬学）を廃止し、「薬科学専攻」を設置した。平成24年（2012）４月には、我が国のアカデミア・創薬産業の育成や高度医療・医薬行政の推進を図るため、本研究科博士課程（博士後期課程50人）は、従来の４専攻を廃止し「薬科学専攻」を設置するとともに、６年制薬学科を基礎とする、臨床的な研究課題を追求する高度な専門性と優れた能力を有する先導的薬剤師の養成と創薬科学研究のニーズにも応え得る４年制博士課程の「薬学専攻」（入学定員10人）を新設した。
「薬学科履修プログラム」（１学年８人以内）は、本学教養学部に平成18～29年度（2006～2017）に入学し、薬学部薬科学科（４年制）を卒業し、修士課程を経て、本研究科博士後期課程に進学した者に対して、薬剤師国家試験受験資格を与えるために開設され、平成30年度（2018）現在では、10人がこのプログラムを履修している。
４年制博士課程（薬学博士課程）では、本研究科独自のカリキュラムとして、研究室と研究科内外の関連施設が連携し、各現場において社会のニーズに応え得る実践的な方法論と問題意識・主体性を習得することを目的とした「医療薬学実践研究」、「社会薬学実践研究」及び「創薬学実践研究」を当該課程学生向けの授業科目として開講している。

◇研究活動
本研究科・学部の教員は極めて広範な基礎研究分野において、それぞれ活発な研究活動を展開し、多数の学術論文を発表し、国際的にも高い評価をうけている。国の内外からの研究者の訪問も多く、国際交流も活発に行っている。多くの文化勲章、学士院賞受賞者などを輩出した本学部の伝統は健在で、現在も多くの教員が国内外の数々の賞を受けている。
本研究科・学部は、教授・准教授・助教・大学院学生・学部卒研生・研究生からなる完全な小講座
研究体制（１教室構成員：平均20～35名）をとっている。共同研究者としてそれぞれの役割と評価が正しく行われるよう配慮され、それが研究の活性化の大きい原動力になっている。
平成14年度（2002）に公募された文部科学省の21世紀COEプログラム・生命科学分野において、本研究科の「戦略的基礎創薬科学」プロジェクトが採択された。杉山雄一教授をプロジェクトリーダーとし、薬学系研究科の教員及び分子細胞生物研究所の一部の教員の参加により実施され、学問としての「創薬科学」を創成するための拠点形成を目的とした本プログラムは、中間評価において最高ラン
クの評価を受けた。さらに、21世紀COEプログラムを充実・発展させ、国際的に卓越した教育研究拠点の形成を図る目的で実施された後継の「グローバルCOEプログラム」には、平成20〜24年度（2008～2012）に「疾患のケミカルバイオロジー教育研究拠点―メディカルサイエンスの未来を創造する医薬融合」、「学融合に基づく医療システムイノベーション」、「次世代型生命・医療倫理の教育研究拠点
創成－学際的・国際的ネットワークの構築－」の３プログラムに本研究科の教員が参加した。さらに
これらの３プログラムを統合した「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プログラム」が、

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文部科学省の博士課程教育リーディングプログラムに平成23年度（2011）に採択され、ライフサイエ
ンス分野の将来を担う人材育成を行っている。平成21〜24年度（2009～2012）には、日本学術振興会（JSPS）の組織的な若手研究者等海外派遣プログラム事業に採択され、若手研究者の人材育成、教職員の国際化再教育を推進した。また、平成26年度（2014）より「東京大学スーパーグローバル大
学創成支援「戦略的パートナーシップ構築プロジェクト」への参加を通じて、大学院学生の海外派
遣及び海外研究者の招へいを行い、教育の国際化を推進している。

◇社会との連携
本研究科・学部の教員は、文部科学省、厚生労働省、農林水産省などの各種委員、また関連する諸学会の会長、理事、評議員、各種委員、研究助成・推進諸団体などの役員等々に就任している者が多く、わが国の行政、文化各方面での貢献には著しいものがある。これら大学と社会との深い関わりを通じ、大学の運営、研究・教育の実践のなかに貴重な体験が反映されている。
次世代を担う若者に薬学の実態を知って貰うため、高校生と父兄や高校教師を対象とした「高校生のための薬学講座」を開催していたが、平成14年度（2002）以降は、東京大学オープンキャンパスの一環として研究室見学を開催している。学部長の挨拶の後、薬学の現状と未来及び東京大学大学院薬学系研究科・薬学部の説明があり、引き続き、グループに分かれて研究室を見学し、各教室の教員よ
り最先端の薬学研究の説明を受けている。参加者は皆熱心に講演・説明に聞き入っており、また研究に対する鋭い質問もある。参加者から寄せられた感想によれば、毎回非常に好評である。
前記した教員の学外での貢献に加え、本研究科・学部では多数の学外からの研究員を受け入れている。現在、企業等からの約20名の受託研究員、研究生が研究を行っている。研究員は約２年の研鑚を積んで学位（博士）を取得するケースが多い。一方非常勤講師として産・官・学から本研究科・学部の教育に参画している方々は現在80名余りにのぼり、開かれた学部、大学院としてすでに実績を上げているといえる。外国人研究者を招待し公開講演会を行うことも多い。
本研究科・学部はウェブサイト（http://www.f.u-tokyo.ac.jp/）を開設し、薬学部・大学院薬学系
研究科の活動に関するup-to-dateな情報を提供している。薬学部に興味のある高校生、本学教養学部の学生、薬学系研究科に関心のある他学部、他大学の方々、さらには薬学系研究科の各教室でどのような研究が展開されているか詳しい情報が欲しい専門家やＯＢ諸氏に利用されている。また、毎年10月頃に開催される東京大学ホームカミングデイにあわせて、薬友会総会が開催されている。

◇産業界との連携
平成16年度（2004）に国の機関から国立大学法人へと移行したことに伴い、東京大学は法人格を有することとなり、知的所有権を保持できるようになった。法人化後の東京大学は、産学連携の推進及び関連する諸問題を検討・解決するための産学連携本部を設立（平成28年（2016）からは産学協創推進本部に名称変更）し、そのための建物として産学連携プラザが竣工し専任教員の配置も行われた。
本研究科・学部においてもこれに呼応して、薬学部産学推進委員会（委員長=木村廣道「ファーマコビジネス・イノべーション（PBI）寄付講座」教授）を設置した。本委員会は、東京大学産学連携推進室の活動に大きく貢献しており、また、薬学部と医学部附属病院の産学連携活動の連携に中心的役割を果たしている。ベンチャービジネスの創出もencourageしているところであり、平成14年（2002）

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には「薬学分野における研究成果の特許化・事業化の考え方と実際」シンポジウムを開催した。本シンポジウムの内容は、「産学連携の新しい流れ－創薬から臨床試験まで－」と題する書籍（エルゼビ
ア・サイエンス社、平成14年（2002）12月刊行）に収められている。
実際に起業に踏み切った教授も出始めている。東京大学薬学部は、PBI寄付講座を中心として、起業を支援する方策を具体的に整備しつつある。また、相当数の教授が企業のコンサルタントを務めている。
産学連携を推進し、「創薬基礎科学」を創成するためには、主要な製薬企業との共同研究が必須である。このため、企業の研究者を連携客員講座（創薬科学）客員教員として招へいすることとし、そのための概算要求を行っていたところであるが、平成15年度（2003）に教授２名、助教授１名が認められ、博士課程学生定員２名の増員が認められた。
「新総合研究棟（Ⅱ期）」の竣工、及び、「既設老朽建物の改修」後には研究室スペースにある程度の余裕が生じることから、これら連携客員講座客員教員と本研究科・学部の教員との間で共同研究室をもつ計画を進めてきたが、新棟Ⅱ期の竣工を待たずに、塩野義製薬株式会社と本学桐野教授との共同研究を遂行する産学連携共同研究室が本館内の空きスペースを利用して開設された。産学連携共同
研究室は、平成18年度（2006）には山之内製薬（現アステラス製薬）、エーザイ、コーセーを加え、計４研究室が稼働した。また、これらの共同研究は、基礎的・探索的研究に限らず、創薬研究の下流部分（開発関連）の研究領域においても進められた。このため、「医薬経済学寄付講座」（日本製薬工業協会の寄附による）、及び「PBI寄付講座」に加えて、「医薬品評価科学講座（Pharmaceutical
Regulatory Science）講座」等、dry laboratoriesをさらに充実させることとしている。平成16年（2004）
10月に開設された「医薬品情報学寄付講座」（平成27年（2015）に「育薬学寄付講座」に名称変更）
や平成18年（2006）４月に開設された「医薬政策学（東和薬品）寄付講座」もその一環である。
「医薬品評価科学講座」については、平成15年度（2003）に国に対して設置の要求（平成16年度（2004）
概算要求）を行ったが、平成16年度（2004）からの法人化による制度の変更により、必ずしも明確な結果が得られなかった。しかしながら、東京大学総長の裁量により、平成16年度（2004）から「医薬品評価科学講座」として設置された。このような速やかな決定が可能となったことは、法人化のメリットの一つと言えよう。

◇外国人留学生・国際交流
現在、薬学系研究科・薬学部の外国人留学生（学部学生、大学院学生、博士研究員）は60名を超えており、毎年増加傾向にある。アジア諸国からの留学生が多いが、中近東やアフリカ、ヨーロッパ諸国、北米や中南米からの留学生や博士研究員も増えつつある。学部学生は、平成14年（2002）に初めて国費留学生１名が進学して以来、ほぼ毎年１名－２名の国費・私費の学部留学生が在籍していたが、最近では２名から３名の学部留学生が在籍している。
大学院学生の場合、真面目に努力し、学位を取得、国費留学生の場合は帰国して母国でのアカデミ
アで職を得る者が多いが、私費留学生は日本で就職する者が増えている。学部学生は、大学院に進学する者がほとんどである。奨学金の不足、大学の留学生宿舎の不足により、生活面で種々の困難はあるが、小さい部局のメリットを生かし、国際交流室が一貫した、きめ細かな個別サポートで対応し
ている。

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所属する研究室や国際交流室と在籍する留学生・博士研究員との関係は緊密で、危機管理についても問題がない。また、留学生・博士研究員のほとんどは、日本語や日本文化に対する興味も深く、
国際交流室の運営する薬学部日本語教室や企画する日本文化体験、見学旅行などに参加するものが多い。
在学生の海外「留学」は、大学の国際化推進に伴って、学部学生、大学院学生ともに関心が高まっている。Core-to-Core Program 国際フォトテラノスティクス共同研究教育拠点のグローバルカリキ
ュラムの一環として海外サマーインターンシップ（派遣）プログラムに、平成29年（2017）は薬学系の大学院博士課程学生１名が参加し、約２か月間の短期留学を行った。また、ライフイノベーション・
リーディング大学院「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プログラム（GPLLI）」の学外実習の一環として、海外サマーインターンシップ（派遣）プログラムに大学院修士課程学生８名が短期留学を行った。加えて、議論力を強化するワークショップがドイツ（修士課程学生１名・博士課程学生１名）、英国（修士課程学生３名・博士課程学生２名）、米国（修士課程学生１名・博士課程学生１名）、イスラエル（博士課程学生１名）で実施された。さらに、臨床発実用化マネジメント人材養成
拠点「東京大学医療イノベーションイニシアティブ」のコースの一環として、２名の日本人修士課程
学生が海外の企業や研究機関でのインターンシップを行った。
学部学生についても、平成25年（2013）から東京大学奨学金付き夏期短期プログラムなどに応募する学生が着実に増えている。平成27（2015）年には、全学交換プログラムで、初めて、２名の学部学
生が英国・米国の大学に１年間留学した。また、理系分野における女子学生の活躍推進を目的とした米国Johnson & Johnson社からの寄付に基づき、薬学部が幹事部局として、海外短期研修プログラ
ム“Rikejo” Initiativeを立ち上げ、東大理系６学部の女子学生14名（内２名が留学生）が、米国
Johnson & Johnson本社・研究施設、及びスタンフォード大学において平成30年（2018）２月に２回目の２週間にわたる研修を行った。
上記のように博士課程学生や学部学生に対する組織的な海外派遣を充実させてきた一方で、今までできなかった修士課程学生ならびに若手研究者の海外派遣、特に修士課程学生の国際学会発表や若手研究者の中長期的派遣による共同研究等が、JSPS の組織的な若手研究者等派遣事業（平成 22 年（2010）３月～平成 25 年（2013）２月）により実現した。また、平成 26 年度（2014）後期に採択された、文部科学省のスーパーグローバル大学創成支援に係る戦略的パートナーシップ構築プロジェクト（第一期）では、薬学系研究科が英国ケンブリッジ大学プロジェクトの学内責任部局となり、平成 27 年
（2015）
11 月にケンブリッジ大学で開催された第１回 Strategic Partnership UTokyo-Cambridge Joint
Science Workshop に薬学系研究科の修士課程、博士課程の学生が参加した。さらに、平成 29 年（2017）１月に箱根で開催された第２回 Strategic Partnership UTokyo-Cambridge Joint Science Workshopにはケンブリッジ大学 Cambridge Institute for Medical Research(CIMR)の PI を招へいし、薬学系の若手教員と修士課程、博士課程の学生も多数参加した。第二期では、参加部局として、平成 29
年（2017）９月に、Core-to-core プログラム、GPLLI プログラムと共催で CIMR–University of Tokyo
2017 Student Symposium 及び CIMR–UTokyo Symposium 2017 を開催し、合計 10 件の PI と 15 件の学生による口頭発表及びディスカッションを行った。
また、海外サマーインターンシップ（受入れ）については、Core-to-Core Program ナノバイオ国
際共同研究教育拠点による受入れに限らず、特に欧米の大学から学部学生、大学院修士・博士課程学

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生のインターンシップ生が急増している。また、Amgen Scholarship Programによる２か月間の学部
サマーインターンシップ生の受入れも毎年継続している。士課程学生に対する組織的な海で、現在において国際交流の面では、遡って、平成25年（2013）４月に、韓国成均館大学薬学部との部局間学術交流協定を締結した。両国の医薬品開発環境、レギュレーションについて、双方が教育研究面で認識を共有し、国際感覚を強化することが期待される。さらに、同年10月にスウェーデン・イエテボリ
大学サールグレンスカ・アカデミーとの部局間学術交流協定（平成20年（2008）10月締結）を更新した。協定締結以来、毎年１名のサールグレンスカ・アカデミー大学院学生の受入れが継続している。
平成26年（2014）１月には、大学院学生特に博士課程学生の交流を目的として、ボン大学リサー
チトレーニンググループ1873とも部局間学術交流協定を締結した。また、平成26年（2014）５月に担当部局として、米国・テキサス大学M.D.アンダーソン癌センターとの大学間学術交流協定（平成21年（2009）５月締結）を更新した。テキサス大学M.D.アンダーソン癌センターとの交流は博士課程
大学院学生の相互派遣を行うことが中心的な活動であり、双方で高い評価が定着している。さらに、
平成26年（2014）８月に担当部局として、オランダ・ライデン大学との大学間学術交流協定（平成21年（2009）８月締結）を更新した。
平成27年（2015）４月には、担当部局としてタイ・チュラロンコン大学との大学間学術交流協定（昭和60年（1985）２月締結）を更新した。大学間協定は、大学全体としての組織が主導できる国
際交流として基盤的役割を担うものであるが、本研究科とチュラロンコン大学とは長年に亘るJSPSの拠点大学方式による交流の経緯があり、チュラロンコン大学の研究者側に本研究科との交流に対する期待が大きい。
平成29年（2017）２月には、中国・瀋陽薬科大学との部局間学術交流協定（平成９年（1997）２月
締結）を更新した。協定締結以来、学生交流、特に瀋陽薬科大学の大学院学生の受入れが恒常的に継続している。

◇研究費
平成16年（2004）４月より、国立大学は法人化して新たなスタートをきった。これに伴い、文部科学省から国立大学運営のために配分される予算は、使途自由な運営費交付金に統一された。これは研究科・学部運営の基盤をなすものであるが、光熱水費に消費される額も大きく、研究費に十分に充当することが難しい状況である。そこで、研究者が科学研究費補助金を初めとする競争的資金を獲得することにより、多様で独創的な研究開発に継続的・発展的に取り組めている。
（財務状況は
P15～17参照）
このように、各教員は優れた業績を背景にこれら研究費の獲得に努力し、教員一人当たりの獲得額
は本学の中でもきわめて高いと考えられるが、研究の高度化、多様化は益々研究費獲得の必要性を増大させている。

◇施設・設備本研究科・学部は、これまで年次的に増改築を繰り返してきたので、建物は新旧継ぎ接ぎで機能性に著しく欠ける部分が多く、研究室は狭隘で、通路にまで実験装置が所狭しと並べられている状況に

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－
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あった。また、既存建物の多くは、耐震基準の低かった昭和42年（1967）以前に建築されており、老朽建築物がかなりの部分を占めた。このような状況の中で、平成８年（1996）11月にオープンした薬学図書館（三共株式会社の寄付による）は、教員・学生にとって唯一のオアシスのような施設となった。充実した図書閲覧室に加えて、情報端末室やラウンジをも備えており、教員・学生に研究・教育活動の為の快適な空間を提供している。平成14年（2002）６月には、寄付講座のための教育研究棟（２階建て、延べ床面積263平米）が竣工したが、焼け石に水であり、狭隘化の状況が長く続いた。
幸いなことに、平成13年度（2001）第二次補正予算で、薬学系総合研究棟（延べ床面積約7,500平
米、NMR研究室を含む）の新営（第Ⅰ期工事）が進められた。平成14年（2002）８月より埋蔵文化財調査が始められ、平成15年（2003）には建築のための基礎工事が開始され、平成16年（2004）３月に竣工し、８月までには９研究室及びNMR研究室の移転が完了した。それに引き続いて、民間企業からの寄附金）による第Ⅱ期工事（延べ床面積約4,000平米）が進められていたが、平成18年（2006）
春に、併せて11,500平米の、地下１階、地上10階建て新館がバス通り沿いに完成した。さらにこの新営第Ⅱ期工事と同時に、平成16年度（2004）の概算要求事項で耐震補強を兼ねた大規模な改修第Ⅰ期工事（旧館東側の延べ床面積約2,000平米）も完了した。
また、平成22年（2010）３月に先端創薬棟が竣工した。（エーザイ株式会社の寄付による）こうした数年間の建物新営・改修工事の進展によって、研究室の狭隘化は少しずつ解消されており、現在の建物延べ床面積は、寄付講座教育研究棟が竣工した平成14年（2002）時点の約16,000平
米から、約27,000平米に達している。また、平成19年（2007）前半に改修第Ⅱ期工事（本館北側の延べ床面積約2,900平米）が完了したことに伴い、西館１階の旧事務室エリアに新たに西講義室が設置されたほか、研究活動の一部を研究科の外で強いられてきたファーマコビジネス・イノベーション寄付講座、医薬品情報学寄付講座、医薬品評価科学などの研究室が、全て研究科内に収容されることとなった。また平成20年（2008）には、手狭であった南館１階の第一、第二講義室を改修し、新たに南講義室を開設、学生の利便を図ると同時にＳ１セミナー室を設置した。
研究設備は教員の努力によって、主として競争的研究資金により、各種先端機器類が設置され、研究の進展に大きく貢献している。各種先端機器の集約管理を目指し、平成25年（2013）に「共同利用機器運営委員会」を設置し、共用機器の運営について議論をすすめ、産業界を含む外部研究者へ共用機器の利用機会を提案する「最先端創薬基盤のワンストップ共用による産学連携創薬推進事業」を立案し、文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」に採択された。同年8月よりワンストップ創薬共用ファシリティセンターとして発足した。
また、本研究科の付属施設として、検見川キャンパスに薬用植物園があるが、これは薬学関係学部
設置基準要項に定められた必須の施設である。遠隔地にあるために、教育施設としての機能にはやや難点があるが、研究施設として今後一層活用していく方針である。なお、新営された薬学系総合研究棟の講堂の屋上約100㎡は、薬用植物園の一部として整備された。

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3．現
3.現勢
◇組

勢
織（平成29年12月31日現在）◇組織（平成29年12月31日現在）

薬 科 学 専 攻

有機薬科学講座

薬化学
有機反応化学
有機合成化学
天然物化学

大学院薬学系研究科

基礎有機化学
薬用植物化学（薬用植物園）
物理薬科学講座

生体分析化学
生命物理化学

生物薬科学講座

衛生化学
生理化学
分子生物学
遺伝学
細胞情報学
蛋白質代謝学
細胞生物化学（協力講座）（医科研）

薬 学 専 攻創薬学講座

薬品代謝化学
蛋白構造生物学
免疫・微生物学
生体化学（協力講座）（分生研）

医療薬学講座分子薬物動態学
薬品作用学
機能病態学
臨床薬物動態学（協力講座）（病院）

社会薬学講座医薬品評価科学

寄 付 講 座ファーマコビジネス・イノベーション

附属薬用植物園
薬学

部

薬 科 学 科
薬 学 科

育薬学
医薬政策学
ヒト細胞創薬学
社会連携講座脳神経疾患治療学
革新創薬化学
産学連携共同研究室（塩野義）
医療薬学教育センター（部内措置）
ワンストップ創薬共用ファシリティセンター（部内措置）

国際交流室
事

務

部

庶務チーム
教務チーム（学部・大学院）
会計チーム（経理・研究協力）
執行チーム
図書チーム

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◇財政（平成24年度～28年度決算額）（単位：千円）事項人 件 費 （Ａ)

平成24年度
781,087

平成25年度
765,449

平成26年度789,831

平成27年度
809,788平成28年度
809,470

306,76402,701,870
3,789,721

321,08702,664,836
3,751,372

408,31802,549,695
3,747,844

385,3120
3,008,732
4,203,832

397,58102,841,287
4,048,338

運営費交付金
施設整備費
外 部 資 金計（Ａ）＋（Ｂ）

物件費（B)
合〔外部資金の内訳〕
・受託研究費（単位：千円）

事
受

託

項
研

究

平成24年度
平成25年度
平成26年度
平成27年度
平成28年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
9
63,291
11
31,02910
40,8684 187,085
7 116,130

・受託研究員費事
受

託（単位：千円）

項

研

究

員

平成24年度
平成25年度
平成26年度
平成27年度
平成28年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
10
4,870
13
5,953
10
5,568
9
4,454
7
3,897

・共同研究経費
事
共同（単位：千円）

項

研

究

経

平成24年度
平成25年度
平成26年度
平成27年度
平成28年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
55 148,200
50 179,432
64 133,185
61
80,56284 124,714

・寄附金（単位：千円）事
寄項
附

平成24年度
平成25年度
平成26年度
平成27年度
平成28年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
金
77 211,874
73 228,198
68 142,897 112 295,740
98 261,209(競争的資金の内訳)
・文部科学省科学研究費補助金の獲得状況

特別推進研究新学術領域研究
基盤研究（Ｓ）
基盤研究（Ａ）
基盤研究（Ｂ）
基盤研究（Ｃ）
挑戦的萌芽研究
若手研究（Ａ）
若手研究（Ｂ）
研究活動スタート支援特別研究員奨励費
国際共同研究加速基金（国際共同研究強化）
合計（単位：千円）

平成24年度
平成25年度
平成26年度
平成27年度
平成28年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
2 138,000
1
83,6001
81,3801
26,00023 164,700
23 194,200
33 252,031
22 185,341
37 261,049
5 205,300
6 198,700
6 242,190
8 387,530
7 187,720
2
18,100330,3003
34,7105
68,1207 101,140
10
41,900943,30011
64,09011
56,16014
59,0858
10,40013
19,10020
37,96025
36,92021
30,29916
25,80016
22,60018
35,62017
32,11021
38,675
6
34,2008
52,186
7
59,4107
49,530980,60021
32,70010
15,10011
22,620915,73012
24,050
2
2,300
2
2,200
6
8,190
4
5,330
2
2,990
85
66,30079
75,20084
89,87092
97,01082
77,590
-

-

-

-

-

-

-

-

1

14,300180739,700

170

736,486200

928,071200

933,781214

903,498

－12－
－
15 －

・文部科学省科学研究費補助金以外の競争的研究資金獲得状況
担当機関

競争的資金名称(単位：千円）

平成24年度

平成25年度

平成26年度

平成27年度

平成28年度

件

件

件

金額

件

件

金額

金額

金額

金額

文部科学省

科学技術試験研究
委託事業

-

- -

-

1

39,600

-

- -

－

文部科学省

研究開発施設供用
1等促進費補助金

540,500 2

505,3402

502,140

1

37,556 －－文部科学省

先進的医療イノベーシ
ョン人材養成事業-- 1

24,395

1

55,1001

50,4001

41,328

日本学術振興会

二国間交流事業1

2,500 1

1,125

2

4,100

2

2,250

3

5,848

3

98,190 3

96,673

-

-

-

-

-

-

5

108,117 7

316,7128

231,5173

50,440 １

55,2293

76,310 6

70,2005

71,071

5

63,221

5

50,57040,8201

19,4101

32,5001

23,400

日本学術振興会
科学技術振興機構

先端研究助成基金助成金（最先端・次世代研究

戦略的基礎研究推進事業（ＣＲＥＳＴ)

若手個人研究推進
科学技術振興機構 事業（さきがけ）

科学技術振興機構

先端計測分析新技
術・機器開発事業

2

53,170 2

科学技術振興機構

ｾﾝﾀｰ・ｵﾌ・ﾞｲﾉﾍﾞｰｼ－
ｮﾝ（COI）ﾌﾟﾛｸﾞﾗﾑ

－ －

－ －

－ －

－

1

8,999

－

－ －

－ －

－ －

－ １

8,000

革新的研究開発
科学技術振興機構 推進ﾌﾟﾛｸﾞﾗﾑ（ImPACT）
科学技術振興機構

戦略的創造研究推進事業（A-STEP）

1

4,097 3

11,345

1

9,295

-

-

-

－

科学技術振興機構

戦略的創造研究推進事業（ERATO）

1

377,220 1

263,8041

283,200

1

281,400

1

283,481

科学技術振興機構 先導的物質変換領域

111,700 1

11,050

1

8,450

-

- －

－

日本医療研究開発 医療研究開発推進
機構
事業費補助金

-

- -

-

-

-

1

706,839 １

524,395

日本医療研究開発 戦略的創造研究推進
事業
機構

-

- -

-

-

-

6

269,230

6

279,370

日本医療研究開発 国家課題対応型研究開発推進事業
機構

-

- -

-

-

-

1

41,6001

41,600

日本医療研究開発 研究事業(次世代がん研究シーズ戦略的育
機構

- -

-

-

-

4

46,2003

34,250次世代がん医療創生

成プログラム)

－13－
－
16 －

日本医療研究開発 創薬支援推進事業・創薬総合支援事業
機構

-

-

-

-

-

1

11,4052

27,173

日本医療研究開発 医薬品等規制調和・評
価研究事業
機構

-

-

-

-

-

1

3,500

2

51,887

日本医療研究開発 創薬基盤推進研究事
業
機構

-

-

-

-

-

-

2

32,575

3

53,680

日本医療研究開発 難治性疾患実用化研
究事業
機構

-

-

-

-

-

-

1

20,30017,880

日本医療研究開発 革新的がん医療実用
化研究事業
機構

-

-

-

-

-

-

1

2,500

1

2,000

2,800

4

2,200

厚生労働省

厚生科学研究費補
12
助金・委託費30,439 922,853922,5003

医薬基盤研究所

保険医療分野における基礎研究推進事業

1

74,998 -

-

-

-

-

- －

－

農業・食品産業技術 ｲﾉﾍﾞｰｼｮﾝ創出基礎的研究推進事業
総合研究機構1

22,500 1

25,2201

23,000

-

- －

－

農林水産省

農林水産業・食品産業
科学技術研究推進事

-

- -

-

-

-

1

8,450 1

5,811

農林水産省

カイコによるヒト・動物用医薬品の開発委

1

10,400 1

9,100

1

7,300

-

-－

－

合

計

33 1,410,141 38 1,398,637 34 1,276,683 36 1,663,166 39 1,507,101

－14－
－
17 －

◇ 施 設 面 積 （平成29年12月31日現在）
区

分

本

館

教育研究棟

資料館

薬品倉庫

先端創薬棟 総合研究棟

計

建築面積

3,206

134

361

133

113

1,390

5,337

延床面積

13,630

260

1,263

133

337

11,45327,076

薬用植物園
建築面積

515

土地面積

6,123

◇ 講座数及び附属施設 （平成29年12月31日現在）
講

座等

附属施設（千葉市）

２専攻、６大講座（29教室）

１◇ 蔵書冊数及び所蔵雑誌種数 （平成29年5月1日現在）
蔵
和書

12,291

◇ 職
教

員

10

冊

洋

書

計

和

46,956

蔵

書

386

雑

誌

洋

書

種

数
計

466

852

計 事務職員 技術職員 小

計 合

数 （平成29年12月1日現在）
師助9

特定有期雇用教職員

48

所

数

34,665

授 准教授 講18

書教 特任教授 特任准教授 特任構師 特任助教 小

28

4

6

2

（特定）短時間勤務
有期雇用教職員

74

－15－
－
18 －

13

90

19

1

20

計

110

最近５年間

学生数（５月１日現在）( 女子内数 )

学部

修士
課程

博士
後期
課程

薬学
博士
課程

[ 留学生内数 ]
平成25年度
平成26年度
平成27年度
平成28年度
平成29年度
定 員
80
80
80
80
80
３ 年
現 員
85 (17) [3］ 83 (17) [3] 83 (18) [3] 90 (19)［2］ 78 (16)［1］
定 員
72
72
72
72
72
薬科学科
(平20～)
現 員
79 (19) [2] 78 (16) [3] 76 (16) [3] 77 (15) [1] 79 (14) [2]
４年
定 員
8
8
8
8
8
現 員
10 (8)8 (3)7 (2)
10 (6)
8 (3)
定 員
8
8
8
8
8
薬学科
５年
現 員
8 (3) [1] 10 (8)
8 (3)
4 (2)
10 (6)
定 員
8
8
8
8
8
６年
現 員
8 (2)
8 (3) [1] 10 (8)
7 (2)
5 (2)
定 員 176
176
176
176
176
計
現 員 190 (49) [6] 187 (47) [7] 184 (47) [6] 188 (44) [3] 180 (41) [3]
定 員 100
100
100
100
100
募集人員 100
100
100
100
100
１ 年
現 員
96 (21) [4] 93 (21) [2] 99 (20) [5] 87 (18) [5] 87 (18) [3]
定 員 100
100
100
100
100
２ 年
募集人員 100
100
100
100
100
現 員 111 (29) [8] 107 (27) [11] 101 (26) [8] 108 (26) [11] 106 (23) [12]
定 員 200
200
200
200
200
計
募集人員 200
200
200
200
200
現 員 207 (50) [12] 200 (48) [13] 200 (46) [13] 195 (44) [15] 193 (41) [15]
定 員
50
50
50
50
50
募集人員 50
50
50
50
50
１ 年
現 員
39 (4) [2] 51 (7) [1] 55 (8) [2] 43 (8) [2] 47 (8) [1]
定 員
43
50
50
50
50
募集人員 43
50
50
50
50
２ 年
現 員
57 (15) [6] 41 (5) [4] 57 (8) [8] 59 (11) [6] 50 (8) [5]
定 員
43
43
50
50
50
３ 年
募集人員 43
43
50
50
50
現 員
73 (15) [8] 66 (17) [10] 53 (8) [8] 65 (13) [9] 56 (15) [8]
定 員 136
143
150
150
150
計
募集人員 136
143
150
150
150
現 員 169 (34) [16] 158 (29) [15] 165 (24) [18] 167 (32) [17] 153 (31) [14]
10
10
10
10
10
定 員
募集人員 10
10
10
10
10
１年
現 員
4
0 [0] 20 [0] 5 (2)
3 (2)
3 (1)
定 員
10
10
10
10
10
２年
募集人員 10
10
10
10
10
現 員
5 (2) [1] 4
0 [0] 2
0
5 (2)
4 (3)
定 員
10
10
10
10
３年
募集人員
10
10
10
10
現 員
4 (2) [1] 3
0
3
0
4 (1)
定 員
10
10
10
４年
募集人員
10
10
10
現 員
4 (2) [1] 5
0
3
0
定 員
20
30
40
40
40
計
募集人員 20
30
40
40
40
現 員
9 (2) [1] 10 (2) [1] 14 (4) [1] 16 (4)14 (5)
定 員 532
519
526
526
526
合
計
現 員 575 (135) [35] 555 (126) [29] 563 (121) [29] 566 (124) [33] 540 (118) [29]
研 究 生
聴 講 生
研 究 生
大学院
外国人研究生
学

研究生等

部

2
0
3
5

(1)

(1)

2
0
2
1

(1)

－ 19
19 －
－
－

1
1
3
6

(1)
(1)
(4)

1
1
3
6

(1)
(1)
(1)
(2)

2
13 (9)

最近５年間教室

薬教室配属者数 （学部新４年生）

名

平成25年度 平成26年度 平成27年度 平成28年度 平成29年度

化

学

1 (1)

1

1

有

機

反

応

化

学

4 (1)

2 (1)

5

5

3

有

機

合

成

化

学

5

5

5

5 (1)

5 (1)

学

3

2 (1)

2

2

2

天

然

物

化

基

礎

有

機

化

学

4 (1)

5 (1)

4 (1)

6 (4)

5

薬

品

代

謝

化

学

5

4 (1)

6 (1)

5 (1)

4

生

体

分

析

化

学

5

5 (1)

3 (2)

5

6 (3)

生

命

物

理

化

学

2 (1)

5 (2)

3

5

2

蛋

白

物

学

5 (1)

3

3 (1)

4 (1)

2

構

造

生

衛

生

化

学

5

5 (3)

5 (2)

6 (2)

5 (1)

生

理

化

学

3 (2)

2 (1)

4 (1)

3

0

分子生物学 （平成25年度まで生体異物学）

4 (2)

5

5 (2)

5 (2)

5 (2)

遺

学

5 (1)

5

5

5 (2)

5 (2)

学

5

5 (2)

5

5 (3)

5 (2)

5 (2)

5

5

3

4 (2)

伝

細

胞

情

報

蛋
白
質
代
謝
学
免
疫 ・
微
生
物
学
（ 平 成 28 年 度 ま で 微 生 物 薬 品 化 学 ）
分
子
薬
物
動
態
学

2 (1)

2

2

2 (1)

5 (1)

2 (1)

5

5 (2)

4

6 (1)

薬

5

4 (1)

5 (3)

5 (1)

5 (1)

5 (2)

5 (1)

5 (1)

5 (1)

2

1

2 (1)

0

3

2

1

1

1

2 (1)

2

3 (1)

2

品

作

用

学

機能病態学（平成 26 年度まで臨床薬学）
臨

床

分

子

解

析

学

医

薬

品

評

価

科

学

物

園

附 属 施 設寄 付 講 座

薬

用

植

1
1

育
薬
学
（平成26年度まで医薬品情報学）

2 (1)

2 (1)

医

2 (1)

1 (1)

薬

政

策

学

1

ファーマコビジネス・イノベーション
学
医

学

部
部

学

部
合

内

小

計

附 属 病 院 薬 剤 部
外

小
計

計

2
80 (18)81 (17)81 (17)87 (21)82 (16)

5

2 (1)

6 (2)

0

5 (1)

5

2 (1)

6 (2)

0

5 (1)

85 (18)83 (18)87 (19)87 (21)87 (17)※（－ 20 －）は女子で内数最近４年間
事
卒
進

項

業
者
入 学 等
東京大学薬学系研究科修士課程
東京大学薬学系研究科薬学博士課程
東京大学総合文化研究科修士課程
東京大学理学系研究科修士課程
東京大学工学系研究科修士課程
東京大学医学系研究科修士課程
東京大学情報理工学系研究科修士課程
東京医科歯科大学医歯学総合研究科博士課程
大阪大学医学部
神戸大学医学部学士入学
カリフォルニア大学バークレー校
マカオ大学大学院
マギル大学大学院
東京大学薬学部薬学科学士入学
東京医科歯科大学医学部学士入学
千葉大学医学部学士入学
航空大学校
東京大学医学部附属病院 薬剤部研修生
その他
就職
アステラス製薬㈱中外製薬㈱協和発酵キリン㈱生化学工業㈱東レ㈱公立昭和病院
東京大学附属病院
聖路加国際病院㈱アインホールディングス
アルフレッサ㈱ウエルシア薬局
浜松医科大学
厚生労働省
外務省
特許庁
愛知県庁
アイ・エム・エスジャパン
アビームコンサルテイング
Ａ．Ｔ．カーニー
伊藤忠商事㈱クインタイルズ・トランスナショナル・ジャパン㈱グローバルテクノロジーサービス㈱㈱メディックメディア
森永乳業㈱
読売新聞社
日本経営システム㈱野村證券㈱バイエル薬品㈱ボストン・コンサルティンググループ
三菱東京 UFJ 銀行
その他

学部卒業者進路状況

平成25年度
平成26年度
平成27年度
平成28年度薬科学科 薬学科 薬科学科 薬学科 薬科学科 薬学科 薬科学科 薬学科
76 (15) 8 (3) 72 (15) 10 (8) 81 (17) 8 (3) 76 (15) 6 (2)74 (15) 1
71 (15) 4 (3) 77 (15) 1
73 (15) 1
71 (14)66 (15)74 (13)70 (14)
1
2 (1)
1
1
1
1

2

1
1
1
1

(1)

1

(1)

4

(2)

1

(1)

1

1

1

(1)

1

(1)

6

(5)

1

(1)

1
1

(1)
(1)

(1)
1

1
1

7
1

(3)

7
1

(3)
(1)

0

5

(2)

1

1

1

(1)
1
1
1

(1)
(1)
1

1

(1)

1

(1)

1
1
1

(1)

1

(1)

1
1

(1)

2

(1)

1
1
1
1
1
1
1
1

(1)
(1)

1

1

3
※(

－ 21
21 －
－
－

) は女子で内数最近５年間
現

職 （勤

務

先

等）

東京大学
工学系研究科
医学系研究科
医学部附属病院
公共政策学連携研究部
分子細胞生物学研究所
アイソトープ総合センター
先端科学技術研究センター
国際本部日本語教育センター
トランスレーショナル・リサーチ・イニシアティブ
北海道大学
旭川医科大学
筑波大学
群馬大学
千葉大学
東京医科歯科大学
東京工業大学
富山大学
山梨大学
浜松医科大学
京都大学
大阪大学
神戸大学
愛媛大学
長崎大学
杏林大学
慶應義塾大学神戸薬科大学
国際医療福祉大学
昭和大学
帝京大学
帝京平成大学東京有明医療大学
東京薬科大学
同志社女子大学
東邦大学
獨協医科大学
星薬科大学
武蔵野大学
明治薬科大学横浜薬科大学
大船中央病院
国立相模原病院
ＪＲ東京総合病院
虎の門病院
銀座７丁目クリニック
銀座肌クリニック
医療法人鉄蕉会

非常勤講師勤務先一覧

平成 25 年度 平成 26 年度 平成 27 年度 平成 28 年度 平成 29 年度

2
20
1
1
2

3
21
1
1
2

2
25
1
1
1

1
5
24

3
22

1
1
1

1
1
1

1

1

1

1

2

1
1
2
1
1
1

1
1
2
1
1
1

1
2

1
2

2
1
2
1
1
1
2

2

2

1

1
1

1
1

1
1

1

1
1

1

1
1

1
1
1

1
1
1
1

2
1
1
1

1

1

1
1

1

2
1
1
2
1
1
1

1
1

1
1

1

1

1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1

1
1
1
2
1
1
1
1
1

1
1
1

1
1
1

1
1
1
1

1
1

1

1

1

1
1

1

1

1
1

－ 22 －

武蔵国分寺公園クリニック

11

国立医薬品食品衛生研究所
国立環境研究所
国立保健医療科学院
国立研究開発法人理化学研究所
国立研究開発法人 国立成育医療研究センター
国立遺伝学研究所
国立研究開発法人国立がん研究センター
東京都医学総合研究所
公益社団法人東京薬剤師会
公益財団法人がん研究会
全国薬害被害者団体連絡協議会
日本製薬工業協会
日本慢性疾患セルフマネジメント協会
臨床研究開発センター

1

1

1

1
2

旭化成ファーマ㈱アステラス製薬㈱
エーザイ㈱
大塚製薬㈱
㈱経営共創基盤
生化学工業㈱第一三共㈱大日本住友製薬㈱武田薬品工業㈱田辺三菱製薬㈱㈱地域経済活性化支援機構
東レ㈱日本たばこ産業㈱㈱ライフサイエンスマネジメントアソシエイト
協和発酵キリン㈱セルラー・ダイナミクス・インターナショナル・ジャパン㈱

1
1
1
2

1
1
1
2
1
1

1
1

1

1

1

1
1
2

1
1
1
1

1
1

1
1

1

2

2
1

1

1
2
2
1
1
1
1
1

1
2
2
1
1
1
1

2
2
1
1
1
1

1
1
1

1
1
1

計

77

最近５年間
事

2
2
1
1

1

1

1

1
1

1

1

80

3
77

78

3
74

論文博士学位授与数一覧

平成24年度

平成25年度

平成26年度

平成27年度

平成28年度

18

14

14

18

9

学

2

3

3

3

0

業）

16

10

11

13

8

研究所等（国公立）

0

0

0

0

1

そ

0

1

0

2

0

授

項

2
2
1
1

1
1

その他
合

2

1
1

1
1
1

1
1

与

勤

務

者
先

大
研 究 所 （企

の

内

数
訳

他

－ 23
23 －
－
－

最近５年間
課程 専

攻

薬

科

修士
課程
計

薬

科

博士
後期
課程
計

薬
薬学
博士
課程
計

大学院

入試状況・学生定員充足率

名 区
分 平成 25 年度 平成 26 年度 平成 27 年度 平成 28 年度 平成 29 年度
入 学 定 員
100 人
100 人
100 人
100 人
100 人
志 願 者 数
128 人
130 人
125 人
128 人
118 人
学
入 学 者 数
93 人
99 人
87 人
97 人
96 人
充 足 率
93.00％
99.00％
87.00％
97.00％
96.00％
入 学 定 員
100 人
100 人
100 人
100 人
100 人
志 願 者 数
128 人
130 人
125 人
128 人
118 人
倍
率
128.00％130.00％125.00％128.00％118.00％入 学 者 数
93 人
99 人
87 人
97 人
96 人
充 足 率
93.00％
99.00％
87.00％
97.00％
96.00％
入 学 定 員
50 人
50 人
50 人
50 人
50 人
志 願 者 数
54 人
70 人
53 人
65 人
73 人
学
入 学 者 数
51 人
55 人
43 人
51 人
56 人
充 足 率
102.00％110.00％86.00％
102.00％112.00％
50 人
50 人
50 人
入 学 定 員50 人
50 人
志 願 者 数
54 人
70 人
53 人
65 人
73 人
倍
率
108.00％140.00％106.00％130.00％146.00％入 学 者 数
51 人
55 人
43 人
51 人
56 人
充 足 率
102.00％110.00％86.00％
102.00％112.00％入 学 定 員
10 人
10 人
10 人
10 人
10 人
志 願 者 数
6人
8人
8人
8人
7人
学
入 学 者 数
4人
2人
5人
3人
5人
充 足 率
40.00％
20.00％
50.00％
30.00％
50.00％
入 学 定 員
10 人
10 人
10 人
10 人
10 人
志 願 者 数
6人
8人
8人
8人
7人
倍
率
60.00％
80.00％
80.00％
80.00％
70.00％
入 学 者 数
4人
2人
5人
3人
5人
充 足 率
40.00％
20.00％
50.00％
30.00％
50.00％－ 24 －

平成２８年度
事修

了

大学院修了者進路状況 （修士課程）
平成 28 年度
薬科学項者
【専攻別修了者】

85(19)

研究・留学等【専攻別人数】東京大学大学院薬学系研究科
東京大学大学院医学系研究科
就

職

46(8)
45(8)
1

等
【専攻別人数】

39(11)
1
1
1
1
2(1)
1
1
2
1(1)
1
1
1(1)
1
1(1)
5(3)
1(1)
1
1
1
1
1(1)
1
2(1)
2
1
1
1(1)
1
1
2
※（

ＩＢＭ
ＪＮＣ株式会社
Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社
株式会社ＮＨＫエデュケーショナル
アステラス製薬株式会社
アビームコンサルティング株式会社
大塚製薬株式会社
科学警察研究所
シミック株式会社
信越化学工業株式会社
シンプレクス株式会社
住友生命保険相互会社
武田薬品工業株式会社
田辺三菱製薬株式会社
中外製薬株式会社
特許庁
日本たばこ産業株式会社
日本ハム株式会社
ノバルティスファーマ
野村證券株式会社
長谷川香料株式会社
東日本旅客鉄道株式会社
ファイザー株式会社
富士フイルム株式会社
扶桑化学工業株式会社
マッキンゼー・アンド・カンパニー日本支社
三菱商事株式会社
三菱マテリアル株式会社
湧永製薬株式会社
未定

－ 25
25 －
－
－

）は女子で内数

平成２８年度
事大学院修了者進路状況 （博士後期・薬学博士課程）
項【専攻別修了者】

機能薬学0

平成 28 年度
生命薬学
薬科学
61(7)
1(1)
55(6)

薬学
5

研究・留学等【専攻別人数】大阪市立大学
京都大学（国研）国立がん研究センター
東京大学
明治薬科大学（国研）理化学研究所
カリフォルニア大学バークレー校
コネチカット大学
広西科学院
ダルハウジー大学
中国科学院上海薬物研究所
トロント大学
ハーバード大学
マサチューセッツ大学
就 職 等【専攻別人数】LiB Consulting co.,ltd
Milliman, Inc.
アース製薬株式会社
旭化成ファーマ株式会社
アステラス製薬株式会社
出光興産株式会社（研究職）（独）医薬品医療機器総合機構
株式会社王子化学研究所
大塚製薬株式会社
小野薬品工業株式会社
株式会社岐阜セラツク製造所
協和発酵キリン株式会社
グラクソ・スミスクライン株式会社
経済産業省
厚生労働省
住友化学株式会社
セルソース株式会社
第一三共株式会社
大日本住友製薬株式会社
田辺三菱製薬株式会社
中外製薬株式会社
帝京平成大学帝人株式会社
東京薬科大学東レ株式会社
株式会社ナード研究所
日本たばこ産業株式会社
株式会社メディカルシステム研究所
株式会社ワークスアプリケーションズ

0

0

16(1)

2
1

1
1
4
1
2
1
1(1)
1
1
1
1
1
1
0

1(1)

39(5)
1(1)
1
1
1(1)
2
1
2
1
1
2
1
3(1)
1
1(1)
1
1
1(1)
3
1
2
5

3

1

1

1
1
1(1)
1
1
1
1
1
※（

－ 26 －）は女子で内数最近５年間

見学･研修訪問学校一覧

平成 25 年度平成 26 年度平成 27 年度平成 28 年度平成 29 年度◎ 中 学 校
秋田県大館市立第一中学校
秋田県秋田大学教育文化学部附属中学校
群馬県立中央中学校
富山県富山市立八尾中学校
愛知県西尾市立幡豆中学校
大阪府四天王寺中学校
鳥取県国立鳥取大学附属中学校◎ 高 等 学 校
北海道北嶺高等学校
茨城県立土浦第一高等学校
群馬県立前橋高等学校
埼玉県立大宮高等学校
埼玉県立所沢北高等学校
埼玉県西武学園文理高等学校
東京都鴎友学園女子高等学校
東京都穎明館高等学校
神奈川県鎌倉学園高等学校
長野県立上田高等学校
長野県立長野高等学校
長野県野沢北高等学校
山梨県立都留高等学校
富山県立魚津高等学校
富山県立富山中部高等学校
静岡県立清水東高等学校
静岡県立浜松北高等学校
愛知県立明和高等学校
三重県立松阪高等学校
三重県立四日市高等学校
三重県高田高等学校
大阪府初芝富田林高等学校
兵庫県立姫路東高等学校
兵庫県武庫川女子大学附属高等学校
奈良県西大和学園高等学校
島根県立松江北高校
岡山県立津山高等学校
岡山県明誠学院高等学校
広島県立広高等学校
広島県広島市立基町高等学校
広島県修道高等学校
広島県ノートルダム清心高校
福岡県立修猷館高等学校
福岡県立筑紫丘高等学校
長崎県純心女子高等学校
熊本県立熊本高等学校
宮崎県宮崎学園高等学校

○
○
〇
○
○
○
○

○
〇
〇

○

○
○
○

○

〇
○
○
○
〇
○
〇
○
○
○
〇
〇
〇
○
〇
〇
〇
〇

○
○
○

○

○
○

○
○

〇
○
〇

○
○
○

〇
〇
〇
〇

○
○

○
○

◎ 中等教育学校
東京都立南多摩中等教育学校

○

○

○

○
○

○

○
○

○

－ 27
27 －
－
－

○
○

○
○

〇
〇

○
○
○
○
○

○

最近５年間

官公庁インターシップ参加者数一覧

平成 25 年度
厚生労働省
経済産業省
文部科学省

平成 26 年度
2

1

平成 27 年度
1

1

1
1

左＝学部

右＝大学院

平成 28 年度

平成 29 年度

1
1

1

2

環境省
総務省
内閣官房
JAXA

1
1

警察庁

1

都庁

2

神奈川県庁

－ 28 －

2

Ⅱ．授 業 科 目平成２９年度
共通科目
授

業

科

基礎薬科学特論Ⅰ

基礎薬科学特論Ⅱ

基礎薬科学特論Ⅲ

基礎薬科学特論Ⅳ目

大学院薬学系研究科

担 当
職
名
教 授
教 授
教 授
講 師
講 師
特任講師

教 員
氏
名
大和田 智彦
井上 将行
金井
求
尾谷 優子
生長幸之助
川島 茂裕

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授
講 師
講 師

阿部
船津
嶋田
清水
橋本
三田
岡田
折原
西田
大戸
石川
角田
藤井

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
准教授
講 師
講 師

新井 洋由
後藤 由季子
三浦 正幸
一條 秀憲
村田 茂穂
井上 純一郎
山本 一夫
堀
昌平
秋光 信佳
山口 良文
名黒
功
八代田 英樹
垣内
力
河野
望
福山 征光

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
客員教授
客員教授
客員教授
准教授
特任准教授
特任准教授
特任准教授
特任准教授

楠原 洋之
池谷 裕二
富田 泰輔
鈴木 洋史
岩坪
威
關野 祐子
澤田 康文
津谷 喜一郎
木村 廣道
小山 隆太
堀
里子
佐藤 宏樹
五十嵐 中
柴山 創太郎

郁朗
高志
一夫
敏之
祐一
智文
正弘
裕
紀貴
梅治
稔
誠
晋也

－ 29
29 －
－
－

授業科目一覧

学期

単 位
講義 演習 実験･実習

S1
S2

２

S1
S2

２

S1
S2

２

S1
S2

２

備

考

特任准教授
講 師
講 師
講 師

ケミカルバイオロジー特論

生体分子解析学特論

細胞生物学特論

分子生物学特論

疾患生物学特論

医療薬学特論

社会薬学特論

清水
前田
本間
高田

央子
和哉
雅
龍平

教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
講 師
講 師

阿部 郁朗
内山 真伸
浦野 泰照
橋本 祐一
岡田 正弘
花岡 健二郎
石川
稔
宮本 和範
藤井 晋也

教 授
教 授
教 授
特任教授
准教授
准教授
講 師

船津 高志
嶋田 一夫
清水 敏之
三田 智文
西田 紀貴
大戸 梅治
角田
誠

教
教
講
講

授
授
師
師

A1
A2

２

A1
A2

２

偶数年度開講新井 洋由
井上 純一郎
河野
望
福山 征光

A1
A2

２

奇数年度開講

教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授

三浦 正幸
一條 秀憲
村田 茂穂
山口 良文
名黒
功
八代田 英樹A1
A2

２

偶数年度開講

教 授
教 授
教 授
准教授

後藤 由季子
山本 一夫
堀
昌平
垣内
力

A1
A2

２

奇数年度開講

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
准教授
講 師
講 師
講 師

楠原
池谷
富田
鈴木
岩坪
關野
小山
前田
本間
高田

A1
A2

２

偶数年度開講

客員教授
客員教授
客員教授
特任准教授
特任准教授

澤田 康文
津谷 喜一郎
木村 廣道
堀
里子
佐藤 宏樹

A1
A2

２

奇数年度開講

洋之
裕二
泰輔
洋史
威
祐子
隆太
和哉
雅
龍平

－ 30 －

特任准教授
特任准教授
特任准教授
科学英語特論五十嵐 中
柴山 創太郎
清水 央子

各講師

医薬品評価科学特論

クリニカルサイエンス特論

集中

２

客員教授
准教授

藤原
小野

康弘
俊介

A1
A2

２

教 授
教 授
非常勤講師
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃

楠原
鈴木
赤沢
阿部
荒川
鈴木
須原
滝川
畠
中村
花井
山口
山下
渡邉

洋之
洋史
学
修
義弘
亮
哲也
一
清彦
秀文
陳雄
正雄
英臣
裕司

S1
S2

２

教 員
氏
名

学期

薬学系研究科担当教員

通年

薬科学専攻（修士課程）
授

業

科

目

薬科学特別研究Ⅰ

職

担 当
名

単 位
講義 演習 実験･実習
20

備

考

修士課程
必修科目

薬科学専攻（博士後期課程）
授

業

科

目

薬科学特別研究Ⅱ

教 員
氏
名

学期

薬学系研究科担当教員

通年

職

担 当
名

単 位
講義 演習 実験･実習
20

備

考

博士後期課程必修科目

薬学専攻（薬学博士課程）
教 員
氏
名

学期

医療薬学実践研究

薬学系研究科担当教員

通年

４

社会薬学実践研究

薬学系研究科担当教員

通年

４創薬学実践研究

薬学系研究科担当教員

通年

４

薬学特別研究薬学系研究科担当教員

通年

20

授

業

科

目

職

担 当
名

－ 31
31 －
－
－

単 位
講義 演習 実験･実習

備考薬学博士課程必修科目

平成２９年度

薬学部

授業科目一覧
④：薬科学科の必修 ４：薬科学科の選択⑥：薬 学 科 の 必 修 ６：薬 学 科 の 選 択＊：指定なし（履修できるが修得単位は卒業要件の単位とはならない）○

２年生（平成 29 年度進学者）（Ａ１ターム）
科

単位

担当教員

機 能 形 態 学

１④⑥

薬事法・特許法

１
４⑥
１
④⑥

三浦・山口
池谷・小山
富田・一條
名黒
小野 俊介
桝田 祥子
池谷 裕二

薬

目

理

学

Ⅰ

分 子 生 物 学

１
④⑥

村田 茂穂
八代田英樹

薬物動態制御学

１
④⑥

楠原
前田

生 物 統 計 学

１
４６

五十嵐

免

学

１
４６

堀
東

昌平
伸昭

有 機 化 学 Ⅰ

１
④⑥

井上

将行

物 理 化 学 Ⅰ

１
④⑥

嶋田
西田

一夫
紀貴

放

学

１
④⑥

秋光

信佳

物 理 化 学 Ⅱ

１
④⑥

船津
角田

高志
誠

分 析 化 学 Ⅰ

１
④⑥

三田

智文

疫

射

化

洋之
和哉

中

内

容

【曜日・時限】
薬物療法や病態を理解するための基礎知識として、各臓器の構造と機能（解剖学・生理学）を学びます。
【月・２】
薬事関連法規及び特許法の基本について学びます。
【月・３】
薬理学の基礎を学び、自律神経系や循環系に作用する薬物の作用を理解します。
【月・４】
生命科学を理解するために必要な分子生物学の基礎を学び
ます。
【火・２】
医薬品開発ならびに医薬品の適正使用を実現するために、医薬品の体内動態特性を定量的に理解するための理論体系である薬物速度論を説明するとともに、体内動態の個
人間変動を生じる要因について解説します。
【火・３】
医薬品の評価に使われる統計学的な方法と実験法に関する講義と演習です。
【火・４】
免疫系の成り立ちと感染やアレルギーにおける免疫応答
を，組織，細胞，分子のダイナミックな動きを通して理解
します。
【水・２】
立体化学、構造化学、酸化と還元などの有機化学の基礎を
学びます。
【水・３】
量子化学と分光法を理解することにより，物理化学的概念の修得を目指します。
【水・４】
医学・薬学の諸分野で不可欠なアイソトープと放射線の基
礎と応用，生物影響等について講義します。
【木・２】
重要な熱力学的概念の理解と，薬学で重要な系の物理化学的考え方と手法について講義します。
【木・３】
分析の基礎、溶液中の化学平衡、化学物質の定性・定量分析、機器を用いる分析法について学びます。
【木・４】－ 32 －

細 胞 生 物 学

１
④⑥

薬

論

１
④⑥

有 機 化 学 Ⅱ

１
④⑥

大和田智彦
尾谷 優子

単位

担当教員

製 剤 設 計 学

１
４⑥

楠原

洋之
他

微 生 物 学 ・
化 学 療 法 学

１
４⑥

堀
垣内

昌平
力

物 理 化 学 Ⅲ

１
④⑥

清水
大戸

敏之
梅治

医 薬 品 ・
医 療 ビ ジ ネ ス

１
４６

木村

廣道
他

病

学

１
④⑥

富田

泰輔

構 造 分 子 薬 学

１４＊

機 能 生 物 学

１
④⑥

嶋田 一夫
清水 敏之
大戸 梅治
後藤由季子

有 機 化 学 Ⅲ

１
④⑥

内山
宮本

真伸
和範

医薬品評価科学

１
４⑥

小野

俊介
他

学

概

富田 泰輔
福山 征光
新井 洋由
教務委員会

生命科学を理解するために必要な細胞生物学の基礎を学び
ます。
【金・２】
薬学という学問のアウトライン，歴史，将来像を分かりやすく説明し，産業，医療など，社会との関わりを考えます。また，最新の薬学研究の一端を学びます。
【金・３】酸と塩基、求核置換反応、脱離反応など、有機反応の理解のための基本的な概念について学びます。
【金・４】

Ａ２ターム
科

目

理

内

容

【曜日・時限】
医薬品のドラッグデリバリーシステムの他，医薬品の剤形について，設計製造法，有用性評価法について学びます。
【月・２】大腸菌などの微生物を材料とした生化学・遺伝学の基本的方法論について整理します。さらに，抗生物質の作用機構についても学びます。
【月・３】
蛋白質構造の階層性、様々な分子間相互作用、酵素の構造や酵素反応論について学びます。
【月・４】
企業や研究機関の経営とは何か，経営戦略論の基本を学
び，医療・医薬産業の構造と特徴を解説します。
【火・２】細胞と組織の病理変化，臨床疾患の分類や，その病態，治療について解説します。
【火・３】
核磁気共鳴法やＸ線結晶構造解析法による，生体高分子の構造解析の基礎と実例を説明します。
【火・４】
生命科学を理解するために必要な細胞高次機能の基礎を学
びます。
【水・２】
置換反応，ラジカル反応, 酸化還元反応，付加反応などの化学反応論と化学反応を理解するために重要な有機電子論
について学びます。
【水・３】
医薬品開発と薬効評価の方法，国内外の開発環境やガイド
ラインについて，具体例に基づいて解説します。
【水・４】

－ 33
33 －
－
－

医

療

薬

学

１
④⑥

鈴木
高田
本間

洋史
龍平
雅

有 機 化 学 Ⅳ

１
④⑥
１
４⑥

金井

求

五十嵐

中

発 生 遺 伝 学

１
４６

三浦
山口

正幸
良文

分 析 化 学 Ⅱ

１
④⑥

船津
角田

高志
誠

創

1
④＊

金井
池谷

求
裕二
他

公 衆 衛 生 学

薬科

学

医療における薬学の理解を目標とし，医療制度，医薬品開発と有効性や安全性，疾患と治療薬，医療と薬剤師，調剤・製剤の基礎，服薬指導と薬歴管理，臨床薬物動態学などについて概説する。
【木・２】カルボニル化合物の典型的な反応性について学びます。
【木・３】
健康の概念、疫学、薬剤疫学、薬剤経済学の基本について
学びます。
【木・４】
発生遺伝学の概説とモデル動物を用いた創薬科学への応用を講義します。
【金・２】
化学物質の定性分析、機器を用いる分析法、分離分析
法、臨床現場で用いる分析技術について学びます。
【金・３】
製薬企業で成功した研究者を中心に，創薬の実際と将来像を語ってもらいます。
【金・４】３年生（平成 29 年度進学者）Ｓ１ターム

薬

科

目

理

学

単位
Ⅱ

１
④⑥

医 薬 品 情 報 学１４⑥

臨 床 薬 理 学

1＊⑥

インタラクティブ
有 機 化 学１
４６

薬 学 実 習 Ⅰ

５
④⑥

内

担当教員

容

【曜日・時限】
池谷 裕二 中枢神経系、内分泌系、免疫系に作用する薬物の薬理作用について，身体機能および精神機能の観点から整理して理
解します。
【火・２】
澤田・ 堀 医薬品情報の標準化や薬物作用の定量化に関する方法論佐藤他 等、医療現場に対して有用な新規医薬品情報構築法について概説する。
【水・２】
楠原 洋之 疾患の病態生理から薬物動態，臨床薬理，臨床試験ま他 で，薬物治療の基本と臨床開発について臨床的側面から学びます。また，癌の診断，治療，臨床治験の実際を，臨床
病理，内科，外科，放射線科等の専門家から学び，病気としての癌の理解を目指します。
【木・２】
金井・井上 演習やグループディスカッション形式を交えながら、有機
大和田・内山 化学の基礎を概観、復習します。
阿部・浦野
【金・２】
折原
有機・薬化 有機化学の基本的実験操作の習得，基礎的単位 反応と応反応・合成 用的合成反応の習得。
【月～金・午後】－ 34 －

薬 学 実 習 Ⅱ

３④⑥

天然・分析 生物有機化学基礎実験（天然有機化合物の抽出，単離，同植物園・代謝 定及び生合成；吸光法及び蛍光法の基礎と応用，高速液体クロマトグラフィーの基礎と実際；薬物代謝反応実験，酵
素反応速度解析；薬用植物園見学）。
【月～金・午後】

Ｓ２ターム
科

単位

担当教員

有 機 化 学 Ⅴ

１
④⑥

阿部
岡田

生 物 物 理 学

1
４６

衛

１
４⑥
1
④⑥

船津 高志
嶋田 一夫
清水 敏之
新井 洋由
河野
望
浦野 泰照
花岡健二郎
井上 英史

生

目

化

学

有 機 化 学 Ⅵ

薬 学 実 習 Ⅲ

郁朗
正弘

3
④ ⑥

物化・動態
構造

単位

担当教員

医 薬 化 学 Ⅱ

1
④６

大和田智彦
橋本 祐一

医薬品安全性学

１
４⑥

一條
名黒

秀憲
功
他

医 薬 化 学 Ⅰ

1
④６

金井
井上

求
将行

内

容

【曜日・時限】
生物活性を有する天然有機化合物の化学と，生合成の基礎を学びます。
【火・２】
生体の階層性（分子から個体まで）と各階層について学び
ます。
【水・２】
環境物質の生体に与える影響について解説します。
【木・２】
医薬品の代謝および創薬化学の基礎、炭水化物と合成ポリ
マーの化学に関する講義です。P-450を中心に酵素誘導、
遺伝多型、代謝反応様式、酵素反応機構などを分子レベルで解説し、医薬品の分子設計、化合物ライブラリー、
リード化合物など創薬研究の基礎、炭水化物や合成ポリ
マーなどの高分子についても学びます。
【金・２】
物理化学基礎実験（薬物の体内動態、タンパク質の物理化学的解析法およびタンパク質間相互作用の構造生物学的解析、Ｘ線解析法による分子構造の解析と立体構造の理
解）。
【月～金・午後】

Ａ１ターム
科

目

内

容

【曜日・時限】
生理活性物質・医薬分子の有機化学，分子設計の有機化学を学びます。
【火・２】
医薬品の安全性の科学的裏付けを、生体のストレス応答という観点を軸に、分子生物学、細胞生物学、病態生理学ならびに社会学的な視点から解説します。
【水・２】
医薬合成を目標とする高いレベルの合成化学，遷移金属化
学，複素環，天然物合成化学などの講義です。
【木・２】

－ 35
35 －
－
－

分 子 生 理 化 学

1
４６

未
福山

定
征光

薬 学 特 別 講 義（ 前 半 ）

1
４⑥

瀧本

禎之

薬学実務実習Ⅰ

1
④⑥

医 学 部
附 属 病 院
薬 剤 部

薬 学 実 習 Ⅳ

５
④⑥

免疫・生理
遺伝・分子
衛生

単位

担当教員

医 薬 化 学 Ⅲ

１
④＊

内山
浦野

真伸
泰照

がん細胞生物学

1
４６

一條

秀憲
他

天 然 物 化 学

1
４⑥

阿部
岡田
折原

郁朗
正弘
裕

疾 患 代 謝 学

1４⑥

薬 学 実 習 Ⅴ

３
④⑥

新井 洋由
村田 茂穂
八代田英樹
河野
望
薬作・病態
細情・蛋白

薬 学 特 別 講 義（ 後 半 ）

1４⑥ホルモンなど細胞外シグナル分子の受容と情報伝達について，最新の知見を解説します。
【金・２】
生命・医療倫理学 を通じて薬学のあり方について学ぶ。
【集中】
薬物代謝酵素の遺伝子多型判定を通して，今後の医療を考える上での遺伝子多型の意義やその解釈の仕方，さらには
ヒトゲノム・遺伝子を対象とした研究を行う上での正しいプロセス，倫理指針の遵守の重要性を学ぶ。
【集中】(1) 生理化学実験
血糖値の調節（代謝生理学実験）
培養細胞の増殖応答（アイソトープ実験）(2) 分子生物学実験
培養細胞を用いた分子生物学の基礎実験(3) 遺伝学実験
モデル動物を用いた分子遺伝学の基礎実験(4) 微生物実験
微生物基礎実験，抗生物質，遺伝子操作の基礎実験【月～金・午後】（Ａ２ターム）
科

目

間宮

清

内

容

【曜日・時限】
医薬品開発に必須の有機化学の講義で，有機反応化学，
生体関連反応及び生理活性物質の化学の基礎を解説します。また光機能性分子を中心に、ケミカ ルバイオロジー
研究を基礎から解説します。
【火・２】
癌の発生から進行に関する生物学及び癌の臨床と治療法，とくに薬物療法に関する講義です。
【水・２】
局方収載生薬を中心とする天然由来薬物の起源，成分，評価，応用及び植物バイオテクノロジーについて学びます。
【木・２】
代謝一般と、その破綻により引き起こされる様々な疾患について解説します。
【金・２】
全身動物，摘出器官を用いた基礎薬理学実験。病理標本の観察，組織化学，細胞内シグナル伝達機構の解析，出芽酵母を用いた遺伝子実験。
【月～金・午後】
薬害被害者の声 を通じて薬学のあり方について学ぶ。
【集中】－ 36 －

○

４年生（薬科学科）
科
目単位
薬 学 卒 業 実 習
20
④

担当教員
内
容
各 教 室 薬学部（病院薬剤部を含む）の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加します。

○

４～６年生（薬学科）
科
目
単位
担当教員
薬 学 実 習 Ⅵ
20
各 教 室
⑥
薬学実務実習Ⅱ

4
⑥

三田

智文
他

薬学実務実習Ⅲ

10
⑥

山本

武人
他

薬学実務実習Ⅳ

10
⑥

澤田・堀
佐藤・玉木

薬 学 卒 業 実 習

20
⑥

各

教

室

内
容
薬学部の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加すると同時に、病院薬剤部・薬局に行く前の自主的な研究・学習を行う。
病院実務実習・薬局実務実習に先立って，大学内で調剤および製剤，服薬指導などの薬剤師職務に必要な基本的知
識，技能，態度を修得する。
病院薬剤師の業務と責任を理解し，チーム医療に参画できるようになるために，調剤および製剤，服薬指導などの薬剤師業務に関する基本的知識，技能，態度を修得する。
薬局の社会的役割と責任を理解し，地域医療に参画できるようになるために，保険調剤，医薬品などの供給・管理，情報提供，健康診断，医療機関や地域との関わりについての基本的な知識，技能，態度を修得する。
薬学部（病院薬剤部を含む）の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加します。

－ 37
37 －
－
－

Ⅲ．各教室の研究業績概況

薬科学専攻◆ 薬化学教室 ◆教 授

大和田 智彦(おおわだ・ともひこ)

昭和 57 年東京大学薬学部卒、昭和 59 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：名古屋市立大学薬学部教授、博士（薬学）助 教

尾谷 優子（おたに・ゆうこ）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：米国コロンビア大学化学科博士研究員、博士（薬学）研究の概要
薬化学教室の研究目標は新しい化学現象（構造）の発見と機能ある物質の創製（機能）のインテ
グレーション（融合）である。特に基礎的な化学研究から派生した分子構造論を生物活性等に関連する有機分子の機能に関係づける有機化学の創出に興味がある。新しい構造は新しい機能を作り出し、新しい機能は新しい構造に由来する。その一環としてアミド及び関連官能基の非平面化という独特な有機構造化学の発見をもとに新たな有機分子構造論の展開とその基礎研究を機能性物質創製に展開することを中心課題としている。分子の構造（形）が、反応性・結合特性・構造特性・生物活性などの物質の機能に与える影響を調べ、その原理を追求するとともに、その原理を利用して構造を改変し機能の最適化や新しい機能を創造することにある。
単なる現象の記述に留まることなく、
常に「なぜ」そうなるのかという疑問を本質的な課題として持ちつつ、その「なぜ」に対してもっとも妥当な一つの解釈やさらに一般化した概念（言葉）を生み出すように努力している。研究には三次元構造の詳細や分子間の相互作用の解析が必要であるため、計算化学と組み合わせて実験化学の考察に利用し現象の根底にある構造化学の概念の抽出に用いている。
１．特異な構造特性を持つ分子の合成と機能（1-1）非平面アミドオリゴマーを利用した最小単位ヘリックス構造の構築
多くのタンパク質は、α- ヘリックスやβシートなどの規則的な折りたたみ構造を基盤として高次構造を形成する。この規則性形成の主要因として、全てのペプチド結合（アミド結合）が硬い平面構造をとるために主鎖が取りうる形が制限されること、および主鎖内の水素結合により構造が安定化されることが挙げられる。また、タンパク質の折り畳みの律速段階の一つに環状アミノ酸であるプロリンのアミド結合回転の異性化があり、アミド結合の非平面化が異性化速度に与える影響は興味が持たれる。また短鎖ペプチドには高い生物活性を示す物質が多く存在するが、酵素によるアミド結合の加水分解による不安定さや動態の問題から医薬品に直結しにくいと考えられている。水
素結合に依存する短鎖ペプチドの構造は、周囲の親疎水性の変化に依存する点がペプチド医薬の問題点であると考えられる。
本研究課題は生物が本来持たない構造特性を有するアミノ酸誘導体を用いた時にどのような高次構造が作られるかを解析することを目的とし、最終的には周囲の親疎水性に依存しないペプチドの構造化を目標とし、その非天然型の規則構造を用いる創薬デザインの方法論を展開したい。具体的には、水中でも安定な自己組織的な規則構造（ヘリックス構造）の構築を最小単位の原子数で実現
－33－
－
39 －

することを研究目標に掲げている。非平面化した三級アミド結合を有する二環性のプロリン誘導体（図１）に着目し、そのオリゴマーがヘリックス構造のような規則的に繰り返す構造に折りたたまれるかを解析する。これまでにホモテトラマー（４残基）以上で規則構造化が出現することを示唆した。最近、本オリゴマーに置換基を導入した誘導体をデザイン・合成し、最小単位の２残基以上で高度に構造を制御したシスアミド型ヘリックス構造を構築することに成功した（図２）。現在、
規則構造のさらなる制御を検討中である。
アミド結合の異性化

非平面アミド

非平面アミド

剛直な環構造↓新規な規則構造および安定性の開拓
プロリン

二環性アミノ酸
図１ 非平面アミドの発見

NOE

図２ シスアミド型ホモオリゴマーの高次構（左：溶液構造、右：計算構造）（1-2）新しい放出様式による一酸化窒素（ＮＯ）供与物質の設計と機能
７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンのＮ-ニトソロアミンも非平面化している。すなわち、Ｎ−ＮＯ結合が弱くなっている。一方で、Ｎ−ニトソロアミンはｐＨが中性条件下では自発的に結合解裂を起こすことはない。一方、チオールの共存下では、硫黄原子の求核的な攻撃によって、硫黄原子にＮＯ基が移動するＳ−トランスニトロソ化反応を引き起こす新しい機能物質であることが判明した（図３）。生成したＳ−ニトロソチオールのＳ−ＮＯ結合は自発的に解裂して一酸化窒素（ＮＯ）を放出する。これは７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの構造特性を利用した新しい放出機序をもつ一酸化窒素（ＮＯ）供与物質と見なすことができる。さらに、チオール（システイン等）を選択的にニトロソ化することでタンパク質の機能制御物質の創製を目指している。また本Ｎ-ニトソロアミンは可視光領域にニトロソアミノ基の吸収をもち、可視光を吸収して N-NO 結合が開裂することが判明しつつある。本トランスニトロソ化反応をアドレナリン受容体の内在化阻害活性に応用している。

－34－
－
40 －

図３ N-ピラミッド型 N-ニトロソアミンのチオールへのトランスニトロソ化反応
２．新しい反応の発見と合成への応用
陽イオン中間体（ジカチオン）の化学、芳香族化合物の多官能基化への応用
大部分の医薬品は多官能基化された芳香族化合物を含む。それゆえ、官能基に多様性を持たせつつ位置選択的に効率的に多官能基化された芳香族化合物を合成することは、医薬品、機能性分子、生理活性物質の設計・合成に不可欠な基盤化学である。多官能基化された芳香族化合物の合成は、鈴木—宮浦反応を始めとする金属触媒を用いる反応によって画期的に進展しているが、原料である置
換基を有する芳香環の生成はいまだ大きな制約がある点は、本質的な問題の解決に至っていないことが理解できる。
本研究は芳香族化合物と電子不足な求電子試薬の反応の高効率化や、置換基の制限の回避を目論
むもので、脱離基の脱離能を強酸中水素結合によって高進させるものである。

1.0 eq.
Entry Substrate

Products
O

1

2

MeO

O

MeO

N
H

MeO
MeO

MeO

O

CH2Cl215 min, 20°C

N
H

Yielda) Entry Substrate

92%

4

5

F

Products
MeO

MeO

51%

N
H

Ar

Yielda) Entry Substrate

75%

Cl

MeO

O

7

S

83%b)

N
H

MeO

Cl

Br

Cl

61%
9
N
H

4%

MeO

MeO

O

O

O

図４強酸中の水素結合の関与による求電子活性種の生成

O
N
H

MeO
OMe
HN

HN

70%

Cl

MeO

a) Isolation yieldsb) 5.78 g of p-chlorlanisole and 10.8 g of N-phenylcarbamate were employed.
c) >99%e.e.

－35－
－
41 －

N
H

O

O
MeO

O

8
Cl

Br

MeO

50%

N
H

S
Cl

O

Yielda)Products

F

N
H

6
N
H

O
N
H

40%

O
MeO

MeO

O

TfOH

MeO

O
N
H

3

O

79%

N
H

MeO

O

+

Ar

OMe
O

70%c)

3. 特徴ある機能（生物活性等）を持つ有機分子の設計・合成の研究
膜タンパク質と相互作用するケミカルモジュレーターのデザインと合成
膜タンパク質（イオンチャネル、膜レセプター、トランスポーター）の機能解明もしくは機能調整を可能とする有機分子の合成となぜその有機分子が膜タンパク質の機能を変化させることができる
かの文字通りの原子レベルでの構造化学的な解析を最終目標として研究している。単に活性の強弱を明らかにするだけではない。
（3-１）リン脂質を基盤とした膜タンパク質と相互作用するケミカルモジュレーターのデザインと合成
Lysophosphatidylserine（lysoPS）はマスト細胞の脱顆粒促進や細胞遊走活性を示す生理活性脂質である。この生体内物質の構造を元にデザインした化合物は lysoPS の活性を凌駕するスーパアゴ
ニストになり、最近提唱された GPR34 ではない、脱顆粒に関する未知の受容体の存在を明らかにした。一方、GPR34 の機能について近年別のグループが報告している。そのため GPR34 について
もその活性化分子の創製は興味が持たれる。また共同研究者によって発見された lysoPS 受容体へのサブタイプ選択性、活性増強化を行っている。

図５ 脂質メディエーターの合成（3-２）イオンチャネル（カルシウム活性化カリウムチャネル）開口調節分子の創製
イオンチャネルは古くから創薬のターゲットであり、チャネルの開閉を制御する様々な小分子が開発されてきた。しかし内在性リガンドのないチャネルに対して一般に応用可能な分子設計戦略がなく、またその戦略を評価応用するケミカルバイオロジー手法が進展していないため、有効な小分子の探索と同定には多大な労力と時間が必要とされる。チャネルの開閉を制御に有効な有機分子の効率的な開発のためには生理的な刺激に対するチャネルの開閉機構などの知見に基づいた設計戦略が必要であるが、それら機構の多くは依然未解明である。イオンチャネルに加えてグルタミン酸ト
ランスポーターの調整にも興味を持っている。

4. 理論計算を用いる構造化学・反応機構の解析・生物活性物質の設計
反応性や構造特性を解釈する際、軌道相互作用の概念は有効である。π面選択性に関する軌道位
相環境の相違を議論してきた。このような概念は計算科学を通じて数値化され有機分子の構造や反応経路の研究には実験的証拠が必要であるが、実験的には入手できない構造情報や反応経路におけるエネルギーを算出して反応経路を提案することを行っている。分子動力学計算をはじめエントロ
ピー項を考慮した計算研究も実施している。多くの計算テーマは実験テーマとの組み合わせで行わ
れる。

－36－
－
42 －

教育の概要2015 年度は東京大学全体の学事暦変更に伴い、講義科目名や講義内容の変更が一部にあった。薬
化学教室は、学部教育において、４学期「有機化学ＩＩ」（以前は「有機化学 I」）、「インターラク
ティブ有機化学演習」（以前は「有機化学演習Ｉ」）（分担）、６学期「医薬化学 II」、７学期「有機化
学演習 II」（分担）（本科目は 2015 年を持って廃止される）を担当し学部教育に貢献している。
「有機化学 IＩ」は薬学部の有機化学の基盤教育科目であるという認識から、スミス「基礎有機化学」（化学同人）の求核置換反応を中心に教科書を分担している。実際は講義プリントを配付し、さらにア
ドバンスな内容も含めている。
「インターラクティブ有機化学演習」では教室の教員全体で連携して担当している。
「医薬化学 II」では有機分子の設計のための論理・概念と化学の教育を講義し、通常の有機合成化学、有機反応化学の講義とは別の視点での、有機化学の構造化学概念を生命科学・創薬化学へつなげるために独自の資料に基づき講義している。また、学部５学期には「薬学実習 I」
を担当し、芳香族化合物の化学の講義（「有機化学Ｉ」）と実験をつなぐ実験実習を行っている。また学部薬学科選択の学生に対して「実務実習事前学習（薬学実務実習 II）」を分担し薬剤師教育にも積極的に参画し貢献している。大学院教育では、夏学期に開講される「基礎薬科学特論 I」を分担担当している。すべての分野の大学院生が履修する基礎科目として、立体選択性の根幹を担う反応
面選択性を題材として分子軌道相互作用概念の基礎と応用について講義している。大学院での研究に役立つ基盤的な知識の再確認と発展概念について講義することにより大学院教育に貢献している。

自己点検・評価
当研究室では、教室メンバー全員が参加しての実験報告会・週報告会と論文紹介（コロキウム）・
問題演習を毎週各１回ずつ行っている。本研究室での大学院教育の目標は １）質問する・質問に答える能力の開発 ２）
自分の研究結果の報告・解説能力の取得。
研究ストーリーが語れること ３）
研究分野での常識的な有機化学反応の知識の獲得や有機合成化学のセンスを磨く４）英語での説
明・質疑応答能力の開発 ５）ロジックのある研究の遂行能力、段取り能力 を身につけることである。そのため日々実験状況についてディスカッションを行い、時にテーマグループごとに会合を持って方向性を議論するとともに、セミナーで演習を取り入れ、有機化学の基礎知識の拡充に努めている。また国内で行われる有機化学、メディシナル化学関連の学会、討論会、セミナーに、発表
大学院生を中心に参加させ、早い時期から刺激を受けることを推奨している。論文紹介（コロキウム）では、広く興味を持った事柄について発表する事も推奨している。また近年の留学生の教室への参加から、日本人学生に対しては多くの場合英語での議論や発表を奨励し、外国人学生には日本
語での議論や発表を推薦している。双方の国際化を試みている。
大学院生の研究成果において学問的に高い完成度が要求されるようになり、また広い視野と真に独創性を持った人材が社会から切望されている。卒業後のキャリアーパスの１つである製薬企業や医薬品開発企業の国際化によって、研究開発に従事するものが博士の学位を有し、語学に長けているという国際的な標準が日本においても浸透しだした。そのため大学院生自身の資質も考慮して博士後期課程への進学を推奨・支援していく。また優秀な留学生を受け入れ教育することで、１０年

－37－
－
43 －

後、20 年後の日本の状況を見据えた世界的規模の研究者ネットワークを構築していきたい。有機化
学・有機合成化学・有機反応機構論を中心に高度な視野を身につけた当教室出身者は、国内外の研究機関（留学も含む）、大学、製薬企業などで創薬・化学・農薬に関する研究職・開発職さらに諸官
庁での薬事行政などに広く活躍している。

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学 術 論 文（１）Electrophilic activation of aminocarboxylic acid by phosphate ester promotes Friedel-Crafts acylation by
overcoming charge-charge repulsion
Akinari Sumita, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada
Organic & Biomolecular Chemistry, 2017, 15, 9398-9407. DOI: 10.1039/C7OB02158E（２）Elucidation of the E-Amide Preference of N-Acyl Azoles
Yuka Takahashi, Hirotaka Ikeda, Yuki Kanase, Kosho Makino, Hidetsugu Tabata, Tetsuta Oshitari, Satoshi Inagaki,
Yuko Otani, Hideaki Natsugari, Hideyo Takahashi, and Tomohiko Ohwada
J. Org. Chem., 2017, 82 (21), pp 11370-11382 DOI: 10.1021/acs.joc.7b01759（３）Structural insights into ligand recognition by the lysophosphatidic acid receptor LPA6
Reiya Taniguchi, Asuka Inoue, Misa Sayama, Akiharu Uwamizu, Keitaro Yamashita, Kunio Hirata, Masahito Yoshida,
Yoshiki Tanaka, Hideaki E. Kato, Yoshiko Nakada-Nakura, Yuko Otani, Tomohiro Nishizawa, Takayuki Doi,Tomohiko Ohwada, Ryuichiro Ishitani, Junken Aoki, Osamu Nureki
Nature, 548, 356-360 (17 August 2017). doi:10.1038/nature23448（４）Probing the Hydrophobic Binding Pocket of G-Protein-Coupled Lysophosphatidylserine Receptor GPR34/LPS1 by
Docking-Aided Structure-Activity Analysis
Misa Sayama, Asuka Inoue, Sho Nakamura, Sejin Jung, Masaya Ikubo, Yuko Otani, Akiharu Uwamizu, Takayuki Kishi,
Kumiko Makide, Junken Aoki, Takatsugu Hirokawa, and Tomohiko Ohwada
J. Med. Chem., 2017, 60 (14), pp 6384-6399. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00693（５）Synthesis of Heterocycle-Containing 9,9-Diarylfluorenes Using Superelectrophiles
Makafui Gasonoo, Akinari Sumita, Kenneth N. Boblak, Kristen Giuffre, Tomohiko Ohwada, and Douglas A Klumpp
J. Org. Chem., 297,82(12).6044-6053. DOI: 10.1021/acs.joc.7b00311 Publication Date (Web): May 30, 2017（６）Base-Induced Transformation of 2-Acyl-3-alkyl-2H-azirines to Oxazoles: Involvement of Deprotonation-InitiatedPathways
Yingtang Ning, Yuko Otani and Tomohiko Ohwada
J. Org. Chem., 2017,82(12).6313-6326. DOI: 10.1021/acs.joc.7b00904 Publication Date (Web): May 23, 2017

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（７）Phospholipid localization implies microglial morphology and function via Cdc42 in vitro
Kyohei Tokizane, Hiroyuki Konishi, Kumiko Makide, Hiroki Kawana, Shinichi Nakamuta, Kozo Kaibuchi, Tomohiko
Ohwada, Junken Aoki and Hiroshi Kiyama
GLIA, Volume 65, Issue 5 May 2017, Pages 740-755. DOI: 10.1002/glia.23123（８）Revisiting Secondary Interactions in Neighboring Group Participation, Exemplified by Reactivity Changes of
Iminylium Intermediates
Yingtang Ning, Tomoya Fukuda, Hirotaka Ikeda, Yuko Otani, Masatoshi Kawahata, Kentaro Yamaguchi, Tomohiko
OhwadaOrganic & Biomolecular Chemistry, 2017, 15, 1381 - 1392. DOI: 10.1039/C6OB02719A（９）Use of Charge-Charge Repulsion to Enhance π-electron Delocalization into Anti-aromatic and Aromatic Systems
Akinari Sumita, Makafui Gasonoo, Kenneth J. Boblak, Tomohiko Ohwada and Douglas Klumpp
Chemistry - A European Journal, 2017,Volume 23, Issue 11
February 21, pages 2566-2570. DOI: 10.1002/chem.201606036（１０）Chemoselective Generation of Acyl Phosphates, Acylium Ion Equivalent, from Carboxylic Acids With
Organophosphate Ester in the Presence of Bronsted Acid
Akinari Sumita, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada
Chem. Comm., 2017, 53, 1482-1485. DOI: 10.1039/c6cc09618b（１１）Molecular Dynamics Study of Nitrogen-Pyramidalized Bicyclic β-Proline Oligomers: Length-Dependent
Convergence to Organized Structure
Yuko Otani*, Satoshi Watanabe, Tomohiko Ohwada, and Akio Kitao*
J. Phys. Chem. B, 2017, 121 (1), pp 100-109. DOI: 10.1021/acs.jpcb.6b10668
Publication Date (Web): December 5, 2016（１２）Erika S. Chan, 大和田智彦
統合的なメディシナルケミストリーを採り入れたアメリカの薬学教育
ファルマシア vol 53, No. 4. p372-373 (2017).
（１３）廣部雅昭、大和田智彦
特集 高分子科学のはじまりと未来
落合英二先生と高分子化学の出会い
高分子 ６６巻 ４月号 page 163-165 (2017).

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国際学会講演
招待講演
2nd Bandung International Conference on Medicinal Chemistry Bandung ICMC-2017, Bandung, West
Java, Indonesia

5 October 2017, Plenary speaker

Probing the Hydrophobic Binding Pocket of Lipid-Liganded G-Protein-Coupled Receptors. Docking-Aided
Structure-Activity Analysis
Tomohiko Ohwada

学 会 発 表一般講演

新学術領域「柔らかな分子系」第 6 回全体合宿会議 （沖縄残波岬ロイヤルホテル・沖縄） ２０１７年１２月１２
日～１４日•

12 日 ポスター発表 P-33
プロリン型人工アミノ酸をモジュールとする α-アミノ酸ペプチドの構造化効果○尾谷優子

第 43 回反応と合成の進歩シンポジウム （富山国際会議場・富山） ２０１７年１１月６日•

ポスター発表 1P-71
新規膜レセプターアゴニストの構造要求性に関する研究○大和田智彦 1，井久保仁也 1，佐山美紗 1，中村翔 1，ジョンセジン 1，尾谷優子 1，井上飛鳥 2，青木淳賢 2 （1
東大院薬，2 東北大院薬）

第 47 回 複素環化学討論会 （高知県率県民文化ホール・高知） ２０１７年１０月２６日～２８日•

26 日 口頭発表 1O-18
二環性プロリン連結 α-アミノ酸ペプチドの構造○ザイ ルーハン 1，尾谷優子 1，竹内 恒 2， 嶋田一夫 1，奈良雅之 3，大和田智彦 1 （1 東大院薬，2 産業技術総合研究所，3 東医歯大教養部）•

27 日 ポスター発表 2P-54
非天然型規則構造をもつペプチドミミックによるタンパク質-タンパク質相互作用の阻害効果

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○尾谷 優子 1，蘇 奥澤 1，王 思遠 1，ザイ ルーハン 1，大野 久史 1，清水 未来 2，佐田 あかね 2，大木 理恵子
2，大和田 智彦 1 （1 東大院薬，2 国立がん研究センター研究所）

第６１回日本薬学会関東支部大会 （慶応大学薬学部・東京） ２０１７年９月１６日•

口頭発表 C-04
タンパク質ータンパク質相互作用を阻害するヘリックス分子の創製○蘇奥澤 1，王思遠 1，ザイ ルーハン 1，大野久史 1，尾谷優子 1，清水未来 2，佐田あかね 2，大木理恵子 2，大和田智彦 1 （1 東大院・薬，2 国立がん研セ・研）
本発表は第６１回日本薬学会関東支部大会優秀口頭発表賞を受賞しました。

•

口頭発表 C-05
二環性 βープロリンの stapling によるアミド異性化平衡の変化
大野久史 1，劉 シン 1，ザイ ルーハン 1，蘇奥澤 1，尾谷優子 1，川幡正俊 2，山口健太郎 2，大和田智彦 1（1 東大院・薬，2 徳島文理大香川・薬）第２８回基礎有機化学討論会プログラム （九州大学伊都キャンパス・福岡） ２０１７年９月９日（土）•口頭発表 3B03
二環性ニトロソアミンの引き起こすトランスニトロソ化反応の解析○猪股 悟、フィルマン、尾谷優子、大和田智彦（東大院薬）

新学術領域「柔らかな分子系」国際シンポジウム International Symposium on “Studying the Function ofSoft Molecular Systems” （ロイトン札幌・札幌） 26-28 June, 2017•

Poster presentation (P34) June 28
Study of the structure effect of proline-type non-natural amino acids incorporated in α-amino acid peptides○ Yuko Otani

第１５回 次世代を担う有機化学シンポジウム（日本薬学会長井記念ホール・東京） ２０１７年５月２６日（金）•

口頭発表 1-02
アシルホスフェイトを用いた効率的な芳香族ケトン合成法の開発○澄田明成，尾谷優子，大和田智彦（東大院薬）

日本薬学会第１３７年会 （The pharmaceutical society of Japan）(仙台国際センター・東北大学川内地区 仙台) ２０１７年３月２４日-２７日

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•

25 日 一般シンポジウム S05-1
柔らかなアミド結合を有するプロリン型非天然アミノ酸によるペプチドの構造制御○尾谷 優子（東大院薬）•

26 日 国際交流シンポジウム OS33-1
Pharmacy education in the US,a hint for reevaluating the Japanese system○大和田 智彦（東大院薬）•

25 日 一般口頭発表 25U-am06S
有機リン酸エステル触媒によるアシルホスフェイトを経た芳香族ケトン合成法の開発と応用○澄田 明成, 尾谷 優子, 大和田 智彦（東大院薬）•

25 日 一般口頭発表 25U-pm17S
二環性ニトロソアミンが引き起こすＳ-トランスニトロソ化反応の化学的特徴付け○猪股 悟，フィルマン，尾谷 優子, 大和田 智彦（東大院薬）•

26 日 一般口頭発表 26U-pm10S
二環性プロリンが結合した α-アミノ酸ペプチドの構造解析○ザイ ルーハン 1, 尾谷 優子 1，竹内 恒 2，嶋田 一夫 1，大和田 智彦 1（1 東大院薬, 2 産業技術総合研究所）•

27 日 一般口頭発表 27T-am07
塩基性条件下での 2H-azirine のイソオキサゾールへの変換：脱プロトン化経路の関与○寧 桜唐, 尾谷 優子, 大和田 智彦（東大院薬）

Cambridge-UTokyo Student Symposium•

Feburary 8, 2017

Akinari Sumita
Generation of acyl phosphate and its application to Friedel-Crafts acylation•

YingTang Ning
Ambident Reactivity of Ketone in Intramolecular Cyclization Reaction on Oximo Nitrogen＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
特記事項
第６１回日本薬学会関東支部大会 （慶応大学薬学部・東京） ２０１７年９月１６日において口頭発表者の
蘇奥澤君が「タンパク質ータンパク質相互作用を阻害するヘリックス分子の創製」の発表で第６１回日本薬学会関東支部大会優秀口頭発表賞を受賞。

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◆ 有機反応化学教室 ◆
教 授

井上 将行

講 師

占部 大介

(いのうえ・まさゆき)
平成 5 年東京大学理学部卒、平成 10 年同大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東北大学大学院理学研究科 助教授、博士(理学)(うらべ・だいすけ)
平成 13 年名古屋大学農学部卒、平成 18 年同大学大学院生命農学研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 助教、博士(農学)助 教長友 優典 (ながとも・まさのり)
平成 19 年東京理科大学理学部 I 部卒、平成 24 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 博士後期課程、博士(薬学)

助 教

伊藤 寛晃

助 教

萩原 浩一

(いとう・ひろあき)
平成 20 年東京大学薬学部卒、平成 25 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：富士フイルム株式会社勤務、博士(薬学)(はぎわら・こういち)
平成 25 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 博士後期課程中退、修士(薬学)

研究の概要
有機反応化学教室は、有用な活性をもつ複雑な天然有機化合物の全合成、そのための新しい反応・合成法・戦略の開発と天然物の構造と機能をモチーフとした新機能分子の創出を主要テーマとしている。創薬にとって重要な有機化学の総合的な基礎研究を展開している。
当教室での研究基盤分子は、タンパク質などの生体高分子に強力に作用する極性官能基が密集した天然物と、生体高分子そのものの機能をもちうる巨大ペプチド系天然物である。タンパク質などの生体高分子に比べ分子量が圧倒的に小さい生物活性天然物は、多様な環状構造や官能基をもつことで、その機能情報を高密度に集積している。一方、その構造は最適・最小化されており、部分構造の欠如は、しばしば劇的な機能低下につながる。つまり天然物を、医薬や生物機能制御物質として応用するためには、その三次元的原子配列を完全に再現(全合成)する必要がある。しかし、強力な機能を持つ極性官能基密集型天然物や巨大ペプチドの全合成には、現在でも一般的な方法論が存在しない。我々は、このような高機能天然物の全合成を高度一般化するための反応・合成法・戦略の開発に取り組んでいる。さらに、自由自在に三次元構造を操れる有機合成化学を武器に、天然物が持たない化学的性質を付与した新機能分子や小型化されたタンパク質の創出を目指す。具体的には主に以下に挙げる課題について研究を行っている。
1. 全合成のための新しい反応・合成法・戦略の開発
多数の極性官能基を含む天然物の合成を計画する場合、官能基をどのように組み込むか、分子の酸化度をどのように上げるかという、合成の成否を左右する重要な問題に直面する。往々にして合成標的分子特有の三次元構造に起因する、反応性・化学選択性・立体選択性などの制御に問題が生じる。
それらを回避するために適切な保護基の利用が必須となり、一般に工程数が著しく増大する。

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また従来法では、同じ炭素骨格に対して異なる官能基を持つ類縁体の合成には、異なる合成ルートを考案しなくてはならないという大きな課題も残されている。
一方、炭素ラジカル種を介した炭素–炭素(C–C)結合形成反応は、高化学選択的であり、中性条件
下進行するため、天然物の全合成において強力かつ実践的な手法になりうる。そこで我々は、高度に極性官能基化された部分構造の収束的連結への展開を目指し、-ヘテロ炭素ラジカル種を用いた
C–C 結合形成反応の開発に取り組んでいる。具体的には比較的弱い C–Te 結合が穏和な条件下均等
開裂する性質に着目し、-ヘテロ有機テルリドを炭素ラジカル前駆体として用いてきた。
本年度は、昨年度までに確立した-アルコキシアシルテルリドからの脱一酸化炭素を伴う、オキ
シムへのラジカル付加反応を鍵工程として、高酸化度核酸系天然物であるポリオキシン類の収束的かつ網羅的な全合成を達成した。以下詳細を述べる。
1-1. 高酸化度ヌクレオシド系天然物ポリオキシン J/L およびフッ素化誘導体の全合成
ポリオキシン J/L (1-1a/b, Scheme 1-1)は、細菌 Streptomyces cacaoi より単離されたヌクレオシド系天然物の一種であり、抗真菌活性を示す。
フルオロポリオキシン L (1-1d)
は、S. cacaoi に 5-フルオロウラシルを投与する生合成的手法により得られた、人工類縁体である。1-1d は、1-1a/b 同様の抗真菌活性に加えて、抗菌活性を示すことが報告されている。1-1a/b/d の化学構造の差異は、核酸塩基上 C5 位の置換基のみである。一方で、トリフルオロメチル(CF3)基を有する化合物には、興味深い生物活性を示すものが数多く知られている。そこで我々は、より強力な生物活性を有するポリオキシン類
縁体の創出を志向し、C5 位を CF3 基で置換した 5-トリフルオロポリオキシン L (1-1c)を新たに設計した。有用な医薬品候補化合物となりうる 1-1a-d の効率的な全合成法の開発は、創薬上極めて重要な課題となる。本年度我々は、1-1a-d の統一的全合成を達成した。
逆合成解析を Scheme 1-1 に示す。アミド縮合並びに 5”位酸素原子へのカルバモイル基の導入を合成終盤に行うこととすると、1-1a-d はそれぞれヌクレオシド部位 1-4a-d と側鎖部位 1-6 へと逆合成できる。1-4a-d は、-アルコキシアシルテルリド 1-2a-d を前駆体とした、脱一酸化炭素を伴うキラルオキシム 1-3 への分子間ラジカル付加によって合成する。この際、1-3 の不斉補助基により、C5’
位に新たに生じる不斉点を高選択的に制御できると予想した。同様に、1-6 は、酒石酸由来の-ア
ルコキシアシルテルリド 1-5 と 1-3 の連結により、C2”位に関して高選択的に合成できると期待した。

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初めに、鍵反応となるラジカル付加を検討した(Table 1-1)。まず、ヌクレオシド部位 1-4a-dの合成に着手した(entries 1-4)。出発原料として、
核酸塩基上の 5 位がメチル基(1-7a)、水素原子(1-7b)、CF3 基(1-7c)およびフッ素原子(1-7d)でそれぞれ置換された、ウリジン由来の各種カルボン酸を用いた。1-7a-d の活性エステル化と、続くフェニルテルロアニオンの求核攻撃により、ラジカル前駆体となる-アルコキシアシルテル
リド 1-2a-d を、ワンポットで得た。
続いて 1-2a-d に対して、酸素・トリエチルボ
ラン存在下、不斉補助基を有するオキシム 1-3を作用させた。この際、高反応性の核酸塩基部位を損なうことなく、良好な収率で付加成績体
1-4a-d が得られた。新たに生じる 2 つの不斉中心のうち、C5’位に関しては S 体:R 体 = 5.3~2.3:1、C4’位に関しては完全な選択性で、望む立体化学を有する化合物が高選択的に合成できた。
次に、1-1a-d の側鎖部位に対応する 1-6 を合成した。酒石酸由来のカルボン酸 1-8 を、1-7a-d と同様の変換に付し、-アルコキシアシルテルリド 1-5 に導いた(entry 5)。1-5 のオキシム 1-3 へのラジカル付加反応は、成績体 1-6 を与えた。この際新たに生じた不斉点である C2”、C3”位は完全に立体制御された。

Scheme 1-2. Total synthesis of four polyoxins.
1-4a-d-C5’S および 1-6 のアミド縮合による連結を経て、
1-1a-d の全合成を達成した(Scheme 1-2)。
まず、1-4a-d-C5’S に対する接触加水素分解により、5’位窒素原子上を脱保護し、1 級アミン 1-9a-d

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へと導いた。続いて、もう一方の付加成績体 1-6 を、Boc2O 共存下、接触加水素分解に付すと、2”位窒素原子上のベンジルオキシ基が Boc 基へと変換され、1-10 となった。次に、1-10 の不斉補助基を、過酸化水素存在下、塩基性条件で加水分解し、カルボン酸 1-11 とした。
続いて、1-9a-d と 1-11 の両フラグメントに対して、PyBOP と HOAt を作用させて、アミド 1-12a-dを得た。1-12a-d の 5”位酸素原子上の TBS 基を除去し、アルコール 1-13 に導いた。1-13 に対して、クロロギ酸 p-ニトロフェニル、次いでアンモニア水溶液で処理することで、1 級ヒドロキシ基を 2工程でカルバモイル化し、1-14a-d を合成した。1-14a-d 上のカンファースルタム部位を、過酸化水
素存在下、水酸化テトラブチルアンモニウムを用いて加水分解した。最後に、酸性条件下、アセト
ニドと 2 つの Boc 基を除去し、1-1a-d の全合成を達成した。
Table 1-2. Antimicrobial activity (MIC [g/mL]) of the four polyoxins 1-1a-d.[a,b]Strains

1-1aTrue fungi
Pyricularia oryzae NBRC5279
Trichophyton mentagrophytes TIMM2789
Gram-positive bacteria
Staphylococcus aureus Smith ATCC13709
Methicillin-resistant S. aureus MRSA4
Vancomycin-resistant S. aureus HIP14300
Enterococcus faecalis EF1
[a]

1-1b

Polyoxins

1-1c

1-1d

8
8

8
8

16
>128

32
8

>128
>128
ND
>128

>128
>128
ND
>128

>128
>128
ND
>128

32
32
16
64

ND: not determined. [b] Antimicrobial activities against true fungi and Gram-positive bacteria were determined by the microdilution method.

合成した 4 つのポリオキシン類 1-1a-d の真菌類およびグラム陽性細菌に対する活性試験を実施した(Table 1-2)。その結果、ポリオキシン J (1-1a)およびポリオキシン L (1-1b)は、真菌類に対して強力な活性を示した一方で、グラム陽性菌に対しては活性を示さなかった。この結果は、1-1a/b の真菌選択的作用を裏付けた。一方、フッ素化ポリオキシンの抗菌スペクトルは、天然ポリオキシンのものとは大きく異なった。トリフルオロポリオキシン J (1-1c)はテストした菌株のほとんど全てに対して不活性であったが、フルオロポリオキシン L (1-1d)は真菌だけでなく、メチシリン耐性菌 MRSA
およびバンコマイシン耐性菌 VRSA を含むグラム陽性菌に対しても活性を示した。
本研究において我々は、-アルコキシアシルテルリドを前駆体とするラジカル反応を鍵反応として、ポリオキシン類 1-1a-d の統一的かつ収束的な全合成を最長 11 工程で達成した。1-1a-d 上に存在する高反応性の核酸塩基部位を合成初期段階から有する合成ルートを確立することで、穏和な室
温かつ中性条件下進行する本ラジカル付加反応の高い官能基許容性、およびラジカル付加反応を基盤とする本収束的合成戦略の有用性を実証した。
2. 生物活性天然物の全合成研究
我々は高度に酸化された炭素環を持つテルペノイド、ステロイドおよびポリケチドを標的とし、全合成効率化を目的とした研究を遂行している。全合成研究における課題設定は、環状構造に様々な置換基を持つ化合物群に対する統一的かつ短工程合成法の開発である。本年度は、強力なスクア
レン合成酵素阻害剤であるザラゴジン酸 C の全合成を達成した。また、多様な生物活性を有する高酸化度アガロフラン類の骨格構築法を確立した。さらに、痛覚に関する受容体 TRPV1 に作用し強力な鎮痛活性を示すレジニフェラトキシンの全合成を達成した。以下にその詳細を示す。
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2-1. ザラゴジン酸 C の全合成
ザラゴジン酸 C (2-1, Scheme 2-1)は、1992 年に菌代謝産物より単離・構造決定された官能基密集型天然物である。2-1 は、スクアレン合成酵素に対する強い阻害活性を有し、新規高脂血症治療薬
シード化合物として着目されている。2-1 は、特異なジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン母骨格上に 6
つの連続不斉中心を有し、3 つのカルボン酸、2 つのヒドロキシ基、C1 位アルキル側鎖部位およびC6 位アシル側鎖部位が存在している。このように、高度に密集した親水性の酸素官能基と疎水性側鎖をあわせ持つ構造ゆえ、2-1 の全合成は挑戦的な課題である。

Scheme 2-1. Synthetic plan of zaragozic acid C.
2-1 を合成する上での最重要課題は、連続する C4,5 位四置換炭素の効率的な構築にある。そこで
我々は、昨年度までに確立した Norrish-Yang 光環化反応を経る位置・立体選択的な C(sp3)–H 結合のアシル化を利用する 2-1 の合成計画を立案した(Scheme 2-1)。すなわち、出発物として C6,7 位立体
中心を既に有するグルコノラクトン誘導体 2-2 を設定し、C1 位アルキル側鎖導入と C5 位アシル基導入によって、1,2-ジケトン 2-3 を合成することとした。鍵となる C(sp3)–H 結合のアシル化に 2-3を付すことで、アシル化体 2-4 へと導く。このとき、ベンゾイルオキシ基の効果により C6 位メチン
C−H 結合の反応性は低下し、鍵となるアシル化はエーテル酸素位である C4 位メチン C−H 結合に対し高い位置選択性を示すと予想した。続いて、2-4 の C3,8,9 位の官能基変換によりラクトン 2-5を合成する。2-5 は 2-1 の母骨格に必要な全ての立体中心および官能基を有している。2-5 の分子内アセタール交換を経て、母骨格を形成し、2-6 へと変換する。最後に、2-6 の C6 位にアシル側鎖を導入することで 2-1 を全合成する。
Scheme 2-2 に 2-1 の合成経路を示す。市販のラクトン 2-2 に対し、アルキルリチウム 2-7 を付加させ、C1 位側鎖部位を導入した。続く酸処理による TMS 基の除去後、ベンジリデン保護によりジオール 2-8 を得た。2-8 をベンゾイル保護して 2-9 とした後、NaBH3CN を用いたアセタールの位置選
択的開環反応で、アルコール 2-10 へと導いた。2-10 の C5 位ヒドロキシ基を AZADO 酸化でケトン
2-11 とした。続くリチウムアセチリド 2-12 の立体選択的な付加、1 級ヒドロキシ基のベンゾイル保護、3 級ヒドロキシ基の TMS 保護および三重結合部位のルテニウム酸化の 4 工程により、1,2-ジケ
トン 2-3 を得た。2-3 に 405 nm LED を用いて光照射したところ、鍵となる Norrish-Yang 光環化反応は期待した C4 位における完全な位置・立体選択性(A→B)を示し、シス縮環したシクロブタノン 2-13を与えた。続いて MeOH 溶媒中、Pb(OAc)4 を作用させ、2-13 の四員環を酸化的に開裂し、ケトエス
テル 2-4 を得た。2-4 に対し、LiI 存在下 LiAlH4 を作用させると、C3 位ケトンのヒドリド還元が立体選択的に進行した。この際、C8 位ベンゾイル基の選択的除去とラクトン形成が起こり、2-14 が得

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られた。続いて、C9 位ベンジル基の除去、AZADO 酸化による C8,9 位ヒドロキシ基のカルボン酸への同時酸化およびメチルエステル化の 3 工程で、
2-14 を 2-5 へと導いた。
HF·pyridine による TBDPS
基の除去で 2-5 をアルコール 2-15 とした後、続くベンジル化により 2-16 を得た。0.2 M MsOH/MeOH
条件下、2-16 を封管中で加熱処理することで、分子内アセタール交換を進行させ、所望のザラゴジン酸母骨格 2-6 を構築した。塩基性条件下、2-6 のベンゾイル基と 3 つのメチルエステル基を一挙に加水分解することでトリカルボン酸とした後、t-ブチル化によりトリオール 2-17 へと変換した。2-17
から橋本および Carreira らの報告を参考にして合成を進めた。すなわち、ベンジル基の除去(2-17→2-18)と、続くアセチル化により 2-19 を得た。ここから、K2CO3/MeOH 条件下 C6,7 位アセチ
ル基の選択的除去(2-19→2-20)、C7 位ヒドロキシ基の選択的な Boc 保護(2-20→2-21)、C6 位ヒドロ
キシ基へのアシル側鎖 2-22 の導入(2-21→2-23)および CF3CO2H による保護基の脱保護(2-23→2-1)の4 工程でザラゴジン酸 C (2-1)の全合成を達成した。本研究で開発した新たな効率的合成経路は、ザラゴジン酸類および官能基密集型天然物の合成経路の確立に繋がる。
1.
TMSO
O

1

O

Ph
Li
1
2-7 (Li-R ) OTBDPS; MsOH, MeOH

2. PhCH(OMe)2
OTMS
64% (2 steps)
OTMS
2-2

TMSO

Ph

Li

1.
TMSO

OBn
2-12
2. BzClHO
R1R1O
76% (3 steps)
4
OMe
OMe
5
6
3. TMSOTf, 86%
OBz
X
OBz
4. RuO2, 72% OBz O O H OBz
OBz
TMS
2-10 : X = H, OH
2-3 ( max = 405 nm)
AZADOL
2-11 : X = O
h (405 nm)
OBn

O

R1
NaBH3CN
OMe
84%
OR2

2-8 : R2 =2

BzCl, 93%

O

O

1

OR2
H
2-9 : R = Bz

O

O

OBn
OBn
TMS
TMS
HO
Pb(OAc)4
Bn
1
1
O
O Bn
O
R
O
R
3
MeOH
BzO O
BzO O O
BzO
4
8
6
6
BzO
BzO
OMe
OMe
5
9
MeO
O 4
O 4
R1
R1
85%
62%
OBz
OBz
O
O
H
H
3
O
OBz
O
(NMR
yield)(2steps)
MeO
MeO
H O
8
O
OBz
H
3
3
H
C(sp
)
H
O
OBz
TMS
TMS
OBz
functionalization
2-4
2-13 ( max = 333 nm)
B
A
LiAlH4
LiI, 65%
1. H2, Pd/C
BzO 6 7 OH
HO 8 9 OBn
2. AZADOL MeO2C CO2Me
0.2 M MsOH
OBn PhO
4'O
Ph 3. TMSCHN2
MeOH
3
3
5
4
1
1
MeO2C
O
OMe
O
OMe
2
O
5
7
5
OR Ph sealed tube MeO C 4 3 O
6OTBDPS
75% (3 steps)
2
OBz
OBz
CO Me
HO
O
100 oC, 40%
O
HO 2
O
OBz
OBz
2
2-6
2-14
TMS
2-5 : R = TBDPS ( -OMe at C1)
HF·pyridine, 95%
1. aq. NaOH
mix at C1)(
2-15 : R2 = H
2.
Ni-Pr
HN=C(OBn)CCl3, TMSOTf, 85%( -OMe at C1)
2-16 : R2 = Bn

BzO

O

O
Ph

O

OR4

R5O2C
O
R5O2C
O
CO2R5
HO
4
2-23 : R = Boc, R5 = t-Bu
zaragozic acid C (2-1) : R4 = H, R5 = H

OH

Ph
2-22
DCC, DMAP

OAc
Ph
CF3CO2H, 100%

(26 total steps)

R3O

6

7

OR4

OR2 Pht-BuO2CO
4'
70%
t-BuO2CO
CO2t-BuHO
2-17 : R2 = Bn, R3 = H, R4 = H
H2, Pd/C, 84%
2-18 : R2 = H, R3 = H, R4 = H
Ac2O, 87%
2-19 : R2 = Ac, R3 = Ac, R4 = Ac
K2CO3, MeOH, 88%
2-20 : R2 = Ac, R3 = H, R4 = H
2-21 : R2 = Ac, R3 = H, R4 = Boc Boc2O, 100%

Scheme 2-2. Total synthesis of zaragozic acid C.

－Ｘ－
－
54 －

t-BuO
NHi-Pr
39% (2 steps)

2-2. 高酸化度アガロフラン類の 3 環性骨格構築法の開発
アガロフラン類は、ニシキギ科の植物より単離されるセスキテル
ペンである。これらは、トランス
デカリン（AB 環）とテトラヒド
ロフラン環（C 環）が特異に縮環した三環性骨格からなるジヒドロ-β-アガロフラン骨格を共通の炭素骨格として有する。アガロフラ
ン類は、これまでに 400 種以上が単離されているが、それらは骨格上の酸素官能基の種類や立体化学が異なっており、これらの違いにより多様な生物活性を示すことが知られている。例えば、4-ヒドロキシジノウォール(2-24)は多剤免疫耐性反転活性、オイオニミノールオクタアセテート(2-25)は
P 糖タンパク質阻害活性、また、デアセトキシアングラチン I (2-26)は強力な殺虫活性を示す。我々
は、多様な酸化度と立体化学を有するアガロフラン類の統一的合成法の確立を目指し、合成研究を行った。
高酸化度アガロフラン類の合成経路の確立を目指し、モデル化合物 ent-2-27 を設計した(Scheme
2-3)。ent-2-27 は、2-25 の 9 個(C1,2,3,4,5,7,8,9 および 10)の立体中心および 2-26 の 8 個(C1,2,4,5,7,8,9
および 10)の立体中心と同一の立体化学を有する。今回、その鏡像異性体と比較し、大量合成が容易な 2-32 を用いることとしたため、天然物とは逆の鏡像異性体に対応する 2-27 を合成標的として設定した。ラジカル環化反応による A 環構築を鍵とした 2-27 の合成計画を示す。2-27 はビニルシランの変換、ラクトンの還元的開環と 2 組の cis-ジオール(C3,4 および C8,9)の導入により、2-28 から誘導できると考えた。2-28 の A 環は、ブロミド 2-29 から発生させたラジカルが、アルキンに対して 6-exo-dig 環化することで構築できると予想した。2-29 は、イソプロペニルマグネシウムブロミ
ドおよびリチウムアセチリドを立体選択的に付加させたのち、C 環を構築することで 2-30 から合成
することとした。C10 位第四級炭素を含む B 環を有する 2-30 は、それぞれ既知のピロン 2-31 と α,β不飽和ラクトン 2-32 との Diels-Alder 反応と続く脱炭酸により合成できると考えた。

Scheme 2-3. Synthetic plan of model compound 2-27.
まず、モデル化合物 2-27 の 3 環性骨格を構築した(Scheme 2-4)。まず、粘液酸の熱分解により合成したピロン 2-31 と D-マンニトールから 5 工程にて合成したラクトン 2-32 との塩基加速型

－－Ｘ－
55 －

Diels-Alder 反応により、2-33 を立体選択的に合成した。続く脱炭酸を含む 2 工程の変換により、2-27の C10 位第四級炭素と B 環を有する 2-30 を得た。続いて、2-30 の C8 位ヒドロキシ基の配位を利用した立体選択的な C7 位へのイソプロペニル基導入と、C8 位ヒドロキシ基の保護により 2-35 とした。
C5 位への TIPS アセチレンの付加は、先に導入した C7 位イソプロペニル基を避ける方向から進行し、2-36 を単一の生成物として与えた。これにより、2-27 の三環性骨格構築に必要な全ての炭素鎖の導入を実現した。2-36 に対しフェニルセレニルクロリドを作用させエーテル環を形成した後、続く脱セレノ化を経て、C 環を有する 2-37 を得た。続く 4 工程の変換により、C3 位にブロモ基を有する 2-29 を合成した。2-29 のブロモ基から炭素ラジカルを発生させたところ、かさ高い TIPS 基の立体的影響により、望む 6-exo 環化が 7-endo 環化に対して優先的に進行し、A 環を有する 2-28 が主生成物として得られた。以上により、2-27 の三環性骨格の構築に成功した。
続いて、2-28 から B 環の官能基化を行った。C8 位ヒドロキシ基を Dess-Martin 酸化した後、生じたケトンを TBSOTf によりシリルエノールエーテルとした。これに対し m-CPBA を作用させたとこ
ろ、ビニルシラン存在下、より電子豊富なシリルエノールエーテルが化学選択的に反応し、C9 位に望みの立体化学を有する-シロキシケトン 2-38 が主生成物として得られた。この際のジアステレオ
比は 4 : 1 であったが、これらのジアステレオ混合物に対し酢酸水溶液を作用させたところ、TBS 基の除去と同時に C9 位のエピ化が進行し、2-39 が単一の生成物として得られた。2-39 を Luche 還元の条件に付したところ、高立体選択的に還元が進行し、望みのシスジオールを主生成物として与えた。続くアセトニド保護により得られた 2-30 に対し、オゾンに続いてジメチルスルフィドを作用させたところエナール 2-40 が生成した。そこで、2-40 のアルデヒドを DIBAL-H により還元した後、生じたアリルアルコールを Barton-McCombie 反応により脱酸素化することで 2-41 を得た。2-41 を、TBS 基の除去とラクトンの還元、生じたトリオールの TBS 保護により 2-42 へ変換した。最後に、
2-42 を四酸化オスミウムによりジヒドロキシ化することで、モデル化合物 2-27 を合成した。
本研究により確立した手法を応用することで、
オイオニミノールオクタアセテート(2-25)やデアセ
トキシアングラチン I (2-26)といった高酸化度アガロフラン類の全合成を行う。

－Ｘ－
－
56 －

Scheme 2-4. Synthesis of model compound 2-27.

2-3. レジニフェラトキシンの全合成
Euphorbia resinifera から単離･構造決定されたレジニフェラトキシン(2-43)はダフナンジテルペンであり、痛覚に関する受容体 TRPV1 に作用し強力な鎮痛活性を示す。2-43 は、トランスに縮環した 5/7/6 員環上に多数の酸素官能基を有し、3 つの四置換炭素を含む 7 つの連続した不斉中心と特異的なオルトエステル構造を持つ。この構造的特徴のため、2-43 の全合成は有機合成化学的に極めて挑戦的な課題である。現在までに数多くの合成研究がなされてきたが、全合成報告は Wender らによる一例のみとなっている。我々は、天然に数多く存在するダフナンジテルペン類の統一的合成を視野に入れ、3 成分ラジカルカップリングおよびラジカル環化反応を鍵とする 2-43 の全合成を達成した。
レジニフェラトキシン(2-43)の合成計画を Scheme 2-5 に示した。2-43 は A/B 環の官能基化を経て2-44 から合成することとした。2-44 の B 環は、2-45 の立体選択的なラジカル環化によって構築できると考えた。2-45 は、2-46 から C4 位ヒドロキシ化に続く、キサントゲン酸エステル化を経て導くこととした。2-43 の官能基化された 3 環性骨格合成に必要な全炭素原子を有する 2-46 は、-アルコ
キシセレニド 2-47 から発生させた橋頭位ラジカルを用いた 3 成分ラジカルカップリングによって、

－－Ｘ－
57 －

立体選択的に合成可能であると予想した。2-47 は、既知の D-リボース誘導体 2-50 から合成する計画を立てた。

Scheme 2-5. Retrosynthetic analysis of resiniferatoxin (2-43).
-アルコキシセレニド 2-47 を用い、3 成分ラジカルカップリングを実現した(Scheme 2-6)。2-47
は、D-リボース誘導体 2-50 から 19 工程の変換により誘導した。ラジカル条件下、2-47 から-アルコキシ橋頭位ラジカル 2-51 を発生させた。電子豊富なラジカル 2-51 は、電子不足なシクロペンテ
ノン 2-48、電子豊富なアリルスズ 2-49 と順次反応し、付加体 2-46 を 52％の収率で得た。本反応では、1 工程で 9 炭素増炭できるだけでなく、C9 位立体特異的、C4,10 位立体選択的に反応が進行した。続いて、NaN(TMS)2 により 2-46 の TBS オキシ基を脱離させ 2-52 とした後、Rubottom 酸化により C4 位ヒドロキシ基を立体選択的に導入し、2-54 を合成した。2-54 のケトンを面選択的に還元して得られた cis-ジオール 2-55 を、2-オキサシクロペンチリデンにより保護することで 2-56 とした。
2-56 の 2 つのシリル基を TBAF により除去し、生じたヒドロキシ基をビスキサントゲン酸エステル
化することで 2-58 へと変換した。

－Ｘ－
－
58 －

Scheme 2-6. Three-component radical coupling and synthesis of bisxanthate 2-58.
続いて、ビスキサントゲン酸エステル 2-58 を用いたラジカル環化反応により 3 環性化合物 2-44を合成した(Scheme 2-7)。2-58 をキシレン中で加熱することで、アリルキサントゲン酸エステルの[3,3]シグマトロピー転位を進行させ、ジチオカーボネート 2-45 へと誘導した。2-45 に対し、系中でラジカル開始剤および水素化トリブチルスズを作用させ、ラジカル 2-59 を発生させたところ、
7-endoラジカル環化とジチオカーボネートの脱離が速やかに進行し、2-43 の全ての不斉中心を含む 3 環性化合物 2-44 が良好な収率で得られた。合成した 2-44 から、A 環と B 環の官能基化を経て 2-43 の全合成を行った。2-44 の 2-オキサシクロペンチリデンおよびオルトエステルを同時に除去し、ペンタオール 2-60 およびジオール 2-61 を得た。2-61 は再度同様の条件に付すことにより 2-60 へと変換した。
2-60 の 5 つのヒドロキシ基の内、アリルアルコールのみを選択的に酸化することで 2-62 とした。
次に 4 つのヒドロキシ基の中で、C14 位の第二級ヒドロキシ基をフェニル酢酸エステル化し、酸性
条件下加熱したところ、脱水を伴うオルトエステル形成が進行し、2-63 が得られた。残る C4 位ヒドロキシ基を TMS エーテルとして保護することで 2-64 を導いた。得られた 2-64 を用い、C7 位ア
リル位酸化を検討した。しかし、2-64 に対するセレン酸化は望まない C5 位酸化体を与えるのみで、所望の化合物が得られないことが判明した。そこで、基質構造を変換することによりこれを解決した。すなわち、2-64 のエノン部位を 1,4-還元し、得られたケトンの C2 位をメチル化することで 2-65とした。ケトン 2-65 を TMS エノールエーテル化し、NBS を作用させることで 2-66 を合成した。2-66に対し、二酸化セレンを作用させたところ、望む C7 位選択的なアリル位酸化が進行し、化合物 2-67
を C5 位酸化体 2-68 との混合物として得た。ブロモ基を脱離させた後、塩化チオニルにより、アリルアルコールを塩素化することで 2-69 とした。最後に、カルボキシレートを用いた求核置換反応に

－－Ｘ－
59 －

より C20 位にホモバニロイルエステル基を導入し、TBAF で 2 か所のシリル基を除去することで 2-43の全合成を達成した。
本研究において、我々は、高度に官能基化された基質を用いた 3 成分ラジカルカップリングおよび 7-endo ラジカル環化反応を実現することにより 2-43 の全合成を達成した。本合成戦略はラジカ
ル反応を用いた収束的な天然物合成の新たな方法論を提供するものであり、ラジカル反応に利用したフラグメントの変更により多様な類縁天然物合成へ応用できることが特徴である。
H
O
O

O

O

O

O
O

O

xylene, 110 °C;

SMe

S
S

H

O
O

O

n-Bu3SnH, V-40
180 °C, MW

O

O

O
S

O
O

O
O

SMe

S

O

H

O

O

O

S
SMe

SMe

SMe

O

2-58

2-45

2-59
71%

7-endo radical cyclizationH

H 14 OH
OH
OH

AZADO, CuCl
2,2'-bipyridyl, DMAP
CH3CN, air, 0 °C

2-62

O

Ph

O

H

Cl

2-60: R8 = H
2-61: R8 = CMe

O

4

O R9O

5

O 7

Ph

2-63: R9 = H
2-64: R9 = TMS

H

H
O

O HO

Ph
O

HO

2. LiN(TMS)2, THF
0 °C; MeI, -20 °C
94%O

1. MeOTBSO
Cs2CO3, DMF

O

O
B

O

8

O
O

O
2-44

O

TMS
N
Me
DMAP, DABCO
CH3CN, 110 °C Br
F3C

H
2

H

O
O

O

O O
TMS

Ph

2. NBS, THF, 0 °C
88% (2 steps)

H

H
O

O
O

O O
TMS

2-65

TMSOTf, 2,6-lutidine
CH2Cl2, 74%OOA

HCl aq./MeOH;
LiOH, 57%

1.

1. L-selectride
THF, -78 °C, 83%OO

2-60: 51%
2-61: 36%

CH

H

HCl aq./MeOH;
LiOH

HO HO

Cl
Cl
DMAP, toluene, THF, 0 °C;
2,4,6-trichlorobenzoic acid
50 °C, 53% (brsm 62%)
H

OR8
OR8

H
OR8

90%

O HO

H

Ph
2-66

SeO2, t-BuOH, 80 °C
2-67:2-68 = 5:1
OOH

2. TBAF, THF, 0 °C
92% (2 steps)

H

H
O

O O
TMS

MeO
resiniferatoxin (2-43)

20

O
O

7

Ph
Cl

2-69

1. Li2CO3, LiBr
DMF, 150 °C

Br

H

H

O
O

O 7
2. SOCl2, pyridine
Ph
5
Et2O
O O
R10
11
25% (3 steps)
TMS R
2-67: R10 = OH, R11 = H
2-68: R10 = H, R11 = OH

Scheme 2-7. Total synthesis of resiniferatoxin (2-43) via 7-endo radical cyclization.

3. 天然物類縁体の網羅的全合成と機能解析強力な生物活性を有する天然物は、医薬品等の有用な生体機能分子を創出するための非常に優れた構造基盤であると言える。また、これを実現するために天然物の複雑な機能を詳細に理解することは重要であり、効率的な類縁体合成と機能解析がそのための有効な手段の 1 つである。したがっ
－Ｘ－
－
60 －

て、我々は天然物の構造と機能をモチーフとした天然物類縁体の網羅的全合成と機能解析を課題として研究を遂行している。本年は、抗菌ペプチド WAP-8294A2 および構造単純化類縁体の全合成と機能評価を推進した。以下にその詳細を示す。
3-1. WAP-8294A2の全合成と機能評価
近年、様々な耐性菌の出現が医療現場において問題となっており、これらに対して有効な抗菌化合物の開発は創薬上極めて重要な課題と位置付けられている。WAP-8294A2 (3-1, Figure 3-1)は、1997
年にLysobacter属細菌の培養上清から単離・構造決定された環状デプシペプチド天然物であり、ロチ
リブシンという名称でも知られる抗菌化合物である。12個のアミノ酸、脂肪酸鎖が形成する40員環からなる3-1は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に対して0.78 μg/mLの最小発育阻止濃度(MIC)で抗菌活性を示すことが報告されており、米国ではMRSA感染症治療に対する適応で第I相臨床試験に付されている。
また、3-1と類似の構造を有する天然物として、ライソシンE (3-3)が挙げられる。3-3は、既存の抗生物質とは異なり、黄色ブドウ球菌の細胞膜に存在し電子伝達系に必須の補酵素であるメナキノ
ン(MK, Figure 3-1)を標的とし、細菌細胞膜破壊活性を有することが明らかにされている。一方で、3-3はヒトの電子伝達系で用いられるユビキノン(UQ, Figure 3-1)とは相互作用しないため、3-3の細菌
選択性はMKを標的とすることに起因すると考えられている。

Figure 3-1. Structures of WAP-8294A2 (lotilibcin, 3-1), deoxy analogue 3-2, lysocin E (3-3), menaquinone-4(MK-4, 3-4), and ubiquinone-10 (UQ-10, 3-5).
一方で、3-1の作用機構については、その臨床上の重要性にも関わらず、これまで詳細は不明であった。1998年の報告では、3-1の抗菌活性がアニオン性リン脂質であるカルジオリピン(CL)の添加に
よって減弱したことから、3-1はCL等のアニオン性リン脂質を認識することで膜破壊活性を有するという仮設が提唱されていた。しかしながら、3-1は分子内に2つの塩基性側鎖と1つの酸性側鎖を有することから、生体内環境において分子全体の荷電は+1を示し、アニオン性リン脂質であるCLとは非特異的な静電相互作用を生じることが予想された。そこで、本研究では、3-1および合成的に供給

－－Ｘ－
61 －

が容易な構造単純化類縁体3-2の全合成法を確立し、これらの生物活性を詳細に評価することで作用機構を解明することを目的とした。
3-1および3-2の全合成に関しては、統一的な合成法確立のため、Fmoc固相合成戦略を適用することとした。これにより、煩雑な中間体の精製工程および類縁体ごとに必要となる条件の最適化を最小限にし、主鎖構造の効率的な構築を実現することを目指した。固相合成ユニットとしては、Figure3-2に示すFmoc保護アミノ酸を用いた。固相担体としては、酸条件による切り出しが可能な
Wang-ChemMatrix樹脂を採用し、第8残基側鎖カルボン酸を樹脂と連結することでマクロラクタム化
反応を樹脂上で実施することとした。また、固相上での縮合効率を最大化するために、アミド構築に比して反応効率の低いエステル部位の構築はあらかじめ液相で行い、化合物3-14として固相上で縮合することとした。固相合成ユニットのうち、3-14と3-15は市販されておらず、合成的供給を要する。なお、3-2の合成には3-15の代わりに第9残基ユニットと同一の3-12を用いた。3-2を合成・評価することにより、3-1の第2残基側鎖に存在する-OH基の生物活性に対する寄与を明らかにすることとした。

Figure 3-2. Building blocks for 3-1 and 3-2.

Scheme 3-1. Synthesis of 3-14 and 3-15.

－Ｘ－
－
62 －

3-1の固相合成に先立ち、合成的供給が必要な3-14と3-15を調製した(Scheme 3-1)。カルボン酸3-16から調製した酸塩化物に対し、酢酸エチルから生じるエノラートを導入し、3-17とした。これを野依不斉水素化条件に付すことで立体選択的にケトンを還元し、3-18を得た。続くエステルの加水分
解とベンジルエステル化により、3-19とした後、2級ヒドロキシ基とFmoc-N-メチルバリン3-20をジ
イソプロピルカルボジイミドとDMAP存在下縮合することで、エステル3-21を得た。最後にベンジルエステルを選択的に除去することにより、目的のエステル3-14を合成した。
化合物3-15は、D-アスパラギン誘導体である3-22から合成した。アンモニアによるエステルアミ
ド交換により側鎖にアミド基を構築した後、ベンジルエステル化により3-23を得た。塩酸によりBoc基を除去し、アミンをFmoc基で保護、1級アミドをトリチル基で保護することにより、3-24を調製した。2級ヒドロキシ基をTBSOTfと2,6-lutidine存在下、TBSエーテルとして保護した後、ベンジルエ
ステルを選択的に除去することにより目的の保護アミノ酸3-15を合成した。
固相合成に必要な全てのユニットが揃ったため、3-1および類縁体の固相合成に着手した(Scheme
3-2)。グルタミン酸アリルエステルを担持した樹脂3-11を出発物質とし、20%ピペリジン/NMPによるFmoc基の除去と、HATU、HOAtを用いたアミノ酸ユニットの縮合反応を、マイクロ波照射による40℃加熱条件下20分行うことでアミノ酸を導入した。本反応サイクルを繰り返すことでペプチド鎖を伸長した。すなわち、アミノ酸ユニットである3-10、3-9、3-8、3-7、3-6、3-15 (3-1の合成に使用)
または3-12 (3-2の合成に使用)、 3-6および 3-14を導入し、分子内にエステル構造を有する樹脂担持ペプチド中間体3-26a/bを得た。続くアミノ酸ユニット3-10と立体障害により反応性の低いN-メチル
アミンとの縮合は、通常よりも長い縮合時間(90分)かつこれを2回繰り返すことで実現した。続くピペリジンによるFmoc基の脱保護は、エステルへのN末端アミンの攻撃により生じるジケトピペラジ
ンの副生を抑制するため、1分間という短い時間で実施した。得られた3-27a/bをさらに2残基伸長することにより、鎖状ペプチド3-28a/bを得た。続いて、C末端のアリルエステルをモルホリン存在下Pd(PPh3)4により化学選択的に除去することで、マクロラクタム化の基質である3-29a/bを合成した。
これに対し、PyBOPと2,4,6-collidineを作用させることにより、樹脂上でのマクロラクタム化が期待通り進行し、40員環構造を有する3-30a/bが得られた。樹脂からの切り出しおよび脱保護に適用する反応条件は、3-30aおよび3-30bでそれぞれ最適化した。3-30bは、95%TFA/H2O条件に付すことにより、全ての側鎖保護基の除去と樹脂からの切り出しが同時に進行し、逆相HPLCによる精製を経て目的の3-2を26工程総収率6.6%で得ることに成功した。一方で、同条件を3-30aに適用した場合、第2残基側鎖の2級ヒドロキシ基保護に用いたTBS基が残存した。そこで、TBAFおよび酢酸存在下TBS
基を選択的に脱保護した後に、95%TFA/H2O条件に付すことにより、副反応を抑制しながら全ての保護基を除去した。これを逆相HPLCによる精製に付すことで、27工程8.4%の総収率で目的の3-1を得ることに成功した。合成した3-1の1H NMR、13C NMRを含む各種スペクトルデータは、報告されている天然物のものと良く一致した。また、本研究で新たに得られた3-2の1H NMRおよび13C NMR
は、3-1のそれらとの間に高い類似性が認められた。このことから、第2残基側鎖のヒドロキシ基の有無は、3-1の主鎖の形成する3次元構造には大きな影響を与えないことが示唆された。

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63 －

Scheme 3-2. Solid-phase total synthesis of 3-1 and 3-2.

続いて、合成した3-1および3-2の生物学的機能を統一的に評価した。まず、抗菌スペクトル測定を実施したところ、報告と同様にグラム陽性菌抗菌に対して顕著な抗菌活性を示した(Table 3-1)。また、MRSAに対する抗菌活性については、報告されている値と同等であることが示された。興味深
いことに、構造単純化類縁体である3-2は、S. pyogenesを除いた全てのグラム陽性菌株に対して、3-1と同一の最小発育阻止濃度(MIC)の値を示した。以上より、抗菌活性に対して第2残基側鎖のヒドロ
キシ基は関与しないことが示唆された。また、上記の3-1および3-2の抗菌活性特性は、3-3とも類似
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－
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していた。
さらに、抗菌活性メカニズムに関する知見を得るため、膜破壊活性を細菌膜を模倣した系で評価した。カルボキシフルオレセイン(CF)を蛍光指示薬として封入したリポソームを調製し、3-1および3-2の添加によって生じた膜破壊活性を、放出により希釈されたCF分子由来の蛍光増大によって評価した。脂質膜組成として、ホスファチジルコリン(PC)/ホスファチジルグリセロール(PG) (50:50)
で構成されるリポソーム、PC/PG/CL(50:40:10)で構成されるリポソーム、またはPC/PG(50:50)に対して1.25 mol%のMK-4 (3-4)またはUQ-10 (3-5)を添加したリポソームの計4種類を用い、CL、3-4、3-5の膜破壊活性に関する影響を、3-1-3-3の希釈系列を用いてEC50を算出することで評価した。結果として、3-1、3-2ともに、3-3と同様に3-4含有リポソームに対する選択的膜破壊活性が観測された(Figure3-3)。一方で、CLによる膜破壊活性の促進効果は認められず、CLは3-1および3-2の特異的な標的ではないことが示された。以上より、3-1および3-2は、3-3と同様に3-4を含む脂質二重膜を認識して膜破壊活性を示すことで抗菌活性を示すことが強く示唆された。
Table 3-1. Antimicrobial activities of 3-1-3-3.
MIC (g/mL)astrains

3-1

3-2

3-3

Gram-positive bacteria
Methicillin-susceptible S. aureus MSSA1 (clinical isolate)

2

2

4

Methicillin-resistant S. aureus MRSA4 (clinical isolate)

2

2

4

Staphylococcus simulans JCM2424

2

2

4

Staphylococcus pseudintermedius JCM17571

2

2

4

Bacillus subtilis JCM2499

2

2

4

Bacillus cereus JCM20037

2

2

2

Streptococcus pyogenes SS1-9

64

128

>128

>128

>128

>128

Serratia marcescens(clinical isolate)

>128

>128

>128

Escherichia coli W3110

>128

>128

>128

Pseudomonas aeruginosa PAO1

>128

>128

>128

Candida albicans ATCC10231

>128

>128

>128

Candida tropicalis pK233

>128

>128

>128

64

64

>128

Streptococcus pneumoniae(clinical isolate)Gram-negative bacteria

True fungi

Cryptococcus neoformans H99

aAntimicrobial activities against various bacteria and true fungi were determined by te microdilution method.

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Figure 3-3. Comparison of dose-dependent membrane disrupting activities of 3-1 (a), 3-2 (b), and 3-3 (c)against the four LUVs [PC/PG = 50:50, PC/PG/CL = 50:40:10, PC/PG = 50:50 containing 1.25 mol% MK-4
(3-4) or UQ-10 (3-5)]. The total lipid concentration of each LUV solution was adjusted to 8 M. Meanvalues ± SD of three independent experiments are shown.
本研究成果は、3-1がMKを認識して膜破壊活性を有することを初めて示したことに加え、3-1-3-3に内在するMK認識のための構造要件に関して極めて重要な示唆を与えるものであり、これらの知見を応用した新規抗菌化合物および新規機能分子創出への展開が期待される。

教育の概要
有機反応化学教室が学部で担当した講義は、有機化学Iおよび医薬化学Iである。有機化学Iでは、駒場における一般教養の有機化学から薬学部における専門教育としての有機化学への架け橋として、
立体化学・構造化学の基本的概念に関し、基礎事項ならびにその適用例について解説し、有機化学の基礎理論の習得を目指す。医薬化学Iでは、標的分子(医薬品や天然物などの有機分子)に対する合成方法・戦略を立案するための基礎(逆合成・反応の選択性制御など)を学ぶ。大学院の授業は、基
礎薬科学特論Iとして、最先端の有機合成化学研究を紹介、解説する。具体的には、複雑な有機分子における配座の制御、配座と反応の選択性、天然物の全合成に関して、歴史的な例と最先端の成果を交え講義を行っている。
学部生対象の「薬学実習I」において、「アミノ酸合成」を担当している。ここでは、それまでの実習において習得した有機化学実験を行うための基本的実験操作を組み合わせ、多段階の構造変換
反応を経て、重要な生体内物質であるアミノ酸(フェニルアラニン)の合成を行っている。通常の有機化合物とは異なる性質を示す水溶性有機化合物を、高収率・高純度にて合成するために必須となる実験技術、および危険な薬品の適切な取り扱いの習得を、教育の重点としている。
教室配属の学部学生および大学院生の研究に関する教育は、最先端の有機化学研究への参画を通じて行なっている。当研究室では、新規反応開発、生物活性物質の全合成、生物活性物質の機能解析といった創薬における不可欠な一連の研究を行っていることから、各々の研究課題における深い
専門性と共に、周辺分野の知識取得によって、有機合成化学を基盤とした幅広い意味での創薬化学を教育している。有機合成は、当教室の根幹分野であるため、学部配属時には、早急に知識・技術が習得できるように、特に密に教育をおこなっている。また、合成した有機分子の構造、生物作用
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を高い分解能で解析し、その分子特性を自力で理解できるように、機器分析、生物活性測定の理解にも力を入れている。教室内で、相互が研究テーマの意義・方向性を理解し、研究上の問題解決能力の開発を促進するために、一ヶ月に1回の研究発表を全員に課している。また、論文紹介により、最先端の研究成果の理解とプレゼンテーション能力の向上を、有機反応機構の問題会を通じ、知識習得を促進している。年度末には学位論文を提出しない全ての学生にも1年間の研究成果をAnnual
Reportとして提出させることで、実験データ集積の訓練や自己の研究活動の客観的な自己評価と未来へ向けた計画立案をさせている。研究成果を国内外の学会で積極的に発表、討論する事による研究発表能力やコミュニケーション能力の向上を目指している。

自己点検・評価
井上教授は、有機反応化学教室を主宰し、研究室の多岐にわたるテーマを統合的に処理し、強力に推進している。業績面では、様々な成果が、多くの一流国際誌に掲載されて国際的に高い評価を得た。また、国内外の教育研究施設で数多くのセミナー・講演・講義を行った。様々な一流国際誌の査読に携わると共に、The Journal of Organic ChemistryのAssociate Editor、The Chemical RecordのEditorial Board、Natural Product ReportsおよびOrganic Chemistry FrontiersのAdvisory Board、またTetrahedron/Tetrahedron LettersのConsulting Editorを務めた。 教育面では、有機化学I (学部)の全体と医薬化学I (学部)の半分、基礎薬科学特論I (大学院)の三分の一を担当した。さらに、東京大学の総長補佐を務めた。
占部講師はラジカル反応を利用した独自性の高い炭素環連結法の開発と、複雑な構造を有する天然有機化合物の全合成研究を行った。今年度は、高度に酸素官能基化されたジヒドロ-β-アガロフラン類の骨格構築法を確立した。さらに、複雑天然物であるレジニフェラトキシンの全合成を達成した。また、研究室に所属する学部、大学院学生の実験指導と学位論文の執筆指導を行った。
長友助教は研究室に所属する学部、大学院学生の指導を行うとともに、研究面においては、複雑な構造を有する天然有機化合物の効率的な全合成を志向した新規反応の開発および応用展開を担当した。本年度の成果は以下の通りである。(1) 有機アシルテルリド化合物を炭素ラジカル前駆体として用いて、高酸化度化合物の脱一酸化炭素を伴う分子間ラジカル-ラジカルカップリング反応を確立し、核酸系天然物であるポリオキシンJ/Lおよびそのフッ素化誘導体の統一的全合成を達成した。
(2) 光学的C(sp3)–H官能基化戦略を用いて、官能基密集型天然物であるザラゴジン酸Cの全合成を達成した。これらの研究成果が国内外で高く評価され、第17回天然物化学談話会奨励賞を受賞した。
教育面では薬学実習Ｉ(学部3年生対象)を担当した。有機化学合成的な実験技術の習得のみならず、
薬品や実験器具の取り扱い方など、安全に有機化学実験を遂行するための知識も指導し、有機化学の基礎を学生に理解してもらうことに努めた。また、教養学部1年生を対象とした初年次ゼミナール
理科を担当し、創薬における有機化学の貢献を通して、アクティブラーニングの授業を実施した。
伊藤助教はペプチド系天然物を基盤とした高活性類縁体の創出、これらの作用機序解明と創薬への応用を目指したケミカルバイオロジー研究を展開している。今年度は主に、抗菌活性ペプチドであるWAP-8294A2の全合成および類縁体合成と機能解析を推進し、学術論文として発表した。本研
究成果は高い評価を受けており、
アメリカ化学会が出版する50以上の学術誌に投稿される論文から1日1報のみ選出されるACS Editors’ Choiceに選ばれた。教育面では、薬学実習Ⅰにおいて学部3年生に

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対する実験指導を担当した。また、研究室に所属する学部、大学院学生の実験指導を行った。
萩原助教は、複雑構造を有する天然有機化合物の全合成研究を行った。教育面では、学部3年生に対して実験指導を行う薬学実習Ⅰを担当した。また、研究室に所属する学部および大学院学生に対して実験指導を行った。

学 術 論 文1) K. Masuda, M. Nagatomo, M. Inoue, "Direct Assembly of Multiply Oxygenated Carbon Chains by
Decarbonylative Radical–Radical Coupling Reactions," Nat. Chem. 2017, 9, 207-212.
2) D. K. Inaoka, M. Iida, S. Hashimoto, T. Tabuchi, T. Kuranaga, E. O. Balogun, T. Honma, A. Tanaka, S.
Harada, T. Nara, K. Kita, M. Inoue, "Design and Synthesis of Potent Substrate-based Inhibitors of the
Trypanosoma cruzi Dihydroorotate Dehydrogenase," Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 1465-1470.
3) T. Kawamata, M. Nagatomo, M. Inoue, "Total Synthesis of Zaragozic Acid C: Implementation of
Photochemical C(sp3)–H Acylation," J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 1814-1817.
4) H. Fujisawa, T. Ishiyama, D. Urabe, M. Inoue, "Construction of the Septahydroxylated ABC-Ring System
of Dihydro--Agarofurans: Application of 6-exo-dig Radical Cyclization," Chem. Commun. 2017, 53,
4073-4076.
5) K. Masuda, M. Tanigawa, M. Nagatomo, D. Urabe, M. Inoue, "Construction of Carbocycles Initiated by
Cu-Catalyzed Radical Reaction of Cl2C(CN)2," Tetrahedron 2017, 73, 3596-3605.
6) H. Umihara, S. Yokoshima, M. Inoue, T. Fukuyama, "Total Synthesis of (-)-Morphine," Chem. Eur. J.
2017, 23, 6993-6995.
7) H. Fujino, M. Nagatomo, A. Paudel, S. Panthee, H. Hamamoto, K. Sekimizu, M. Inoue, "Unified Total
Synthesis of Polyoxin J, L, and Fluorinated Analogues on the Basis of Decarbonylative Radical Coupling
Reactions," Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 11865-11869.
8) S. Hashimoto, S. Katoh, T. Kato, D. Urabe, M. Inoue, " Total Synthesis of Resiniferatoxin Enabled by
Radical-Mediated Three-Component Coupling and 7-endo Cyclization," J. Am. Chem. Soc. 2017, 139,
16420-16429.

総 説・著 書1) M. Inoue, "Evolution of Radical-Based Convergent Strategies for Total Syntheses of Densely Oxygenated
Natural Products," Acc. Chem. Res. 2017, 50, 460-464.
2) 井上 将行, 長友 優典, 占部 大介, "ラジカル反応を基盤とした高酸化度天然物の収束的合成戦
略," ファルマシア 2017, 53, 860-864.

受 賞
1)

井上将行, Swiss Chemical Society Lectureship Award 2017/20182)

長友優典, 第17回天然物化学談話会奨励賞

3)

橋本哲(博士課程3年), "レジニフェラトキシンの全合成," 第59回天然有機化合物討論会奨励賞

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4)

藤野遥(博士課程2年), "Unified Total Synthesis of Polyoxins J, L, and Fluorinated Analogues," The 7th
Junior International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (JICCEOCA-7) Oral
Presentation Award

招 待 講 演
1) M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," Cambridge-UTokyo
Strategy Partnership Symposium on Chemistry and Chemical Biology, The University of Tokyo, Tokyo,
February 9, 2017.
2) M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," Spanish-Japanese
Symposium on Modern Synthetic Methodology, Gijón, Spain, April 24, 2017.
3) 井上将行, "薬を創る化学," EMP プログラム, 東京大学(東京都, 文京区), 2017 年 1 月 20 日
4) 井上将行, "ペプチド中分子の全合成・精密分子認識・抗菌活性," 新学術領域研究「反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製」第 3 回成果報告会, 早稲田大学(東京都, 新宿区),
2017 年 1 月 28 日
5) 井上将行, "ペプチド系天然物中分子の合成・機能・活性," 中分子創薬研究のフロンティアー反応集積化が導く中分子戦略：高次生物機能分子の創製ー (日本薬学会第 137 年会), 仙台国際センター(宮城県, 仙台市), 2017 年 3 月 27 日
6) 井上将行, "複雑な化合物を合成するときの合成戦略," 化学技術基礎講座・製品開発に必要な有機合成化学の基礎, 日本化学会館(東京都, 千代田区), 2017 年 9 月 28 日
7) 長友優典, "官能基密集型天然物の全合成戦略の開発," 第 52 回天然物化学談話会, 熱川ハイツ(静岡県, 賀茂郡), 2017 年 7 月 6 日

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◆ 有機合成化学教室 ◆教 授

金井 求（かない・もとむ）

平成１年東京大学薬学部卒、平成 4 年同大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、理学博士

講 師

生長 幸之助（おいさき・こうのすけ）

平成 15 年東京大学薬学部卒、平成 20 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

講 師

川島 茂裕（かわしま・しげひろ）

平成 15 年東京大学理学部卒、平成 20 年同大学大学院理学系研究科博士課程修了
理学博士

助 教

山次 健三（やまつぐ・けんぞう）

平成 17 年東京大学薬学部卒、平成 22 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

三ツ沼 治信（みつぬま・はるのぶ）

平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
近年の生物科学の進歩により多くの創薬ターゲットの分子機構が解明されてきている一方で、優れた薬理作用が期待できる分子であっても複雑な構造を持つために合成コストが高くなり、医薬品の開発候補から除外されてしまうことがある。
分子構造の多様性は本来無限であるにもかかわらず、合成技術の問題から医薬候補になる分子構造は限定されているからである。我々は、このような創薬の現状に対し、「触媒」をキーワードとして医薬品開発に貢献するべく研究に取り組んでいる。
まず第一に、複雑な構造を持つ分子を短工程かつ地球環境を汚染せずに合成できる革新的な新規触媒を開発し、合成技術の問題で排除されてきた分子をも医薬候補物質として利用可能にすることを目指している。これまでの多くの合成法では、反応性の高い官能基がある場合、意図しない反応により触媒の活性が失われることを避けるため官能基を保護する手法を取ってきた結果、合成効率が著しく低下している。これに対し、我々は銅や鉄などの汎用金属を用いた遷移金属触媒の活性が極性官能基により失われにくいことに着目し、官能基の保護が不要となる合成法の確立に取り組んでいる。第二に、我々の開発した触媒的反応を用いることで、既存の有機合成化学では実現できなかった効率の高い生物活性化合物の合成経路の開拓に取り組んでいる。第三に、生物活性物質およびバイオロジカルツールの創製を目指した研究に関しても検討を行っている。第四に、人工触媒を応用した新概念疾病治療という「触媒医療」の確立を目指した研究プロジェクトが進行している。
また、2017 年 6 月より新学術領域研究「分子合成オンデマンドを実現するハイブリッド触媒系の創製」がスタートし、実現すれば大きなインパクトを持つものの従来は不可能であった、極めて効率の高い有機合成反応を開発する研究プロジェクトが進行している。
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1. Lewis 酸－塩基相互作用を利用するアリールスルフィド類のオルト位選択的な C-H ボリル化反応
イリジウム／ビピリジル触媒によるアリールスルフィド類のオルト位選択的な C-H ボリル化反応を開発した。配位子のボリル基と基質の硫黄原子間での Lewis 酸－塩基相互作用により、高いオルト位選択性が発現した。これは、配位子と基質間の Lewis 酸－塩基相互作用による触媒的かつ位置選択的なC-H 結合変換反応の初めての例である。この C-H ボリル化反応は、グラムスケールの反応や生物活性分子を基質とする反応でも良好な結果を与えた。これらの結果は、本反応が合成終盤での位置選択的なC-H ボリル化反応に利用できることを示している。生物活性分子を生成物のボリル基とメチルチオ基の変換反応により合成した。

2. イリジウム／ビピリジン触媒によるフェノールやアニリン誘導体のオルト位選択的な C-H ボリル化
反応
イリジウム触媒によるフェノールやアニリン誘導体のオルト位選択的な C-H ボリル化反応の開発に成功した。イリジウム／ビピリジン触媒による C-H ボリル化反応は、通常芳香族基質のメタ位およびパラ位で進行する。しかし、ビピリジル型配位子に電子求引基を、フェノールやアニリン基質のヒドロキシ基やアミノ基にメチルチオメチル基を、それぞれ導入することにより、位置選択性が劇的に変化し、オルト位がボリル化された生成物のみが得られた。反応は、良好な官能基許容性、かつ高収率で進行した。この反応を用いることで、カルシウム受容体モジュレーターの合成も達成した。

3. リガンドフリー銅触媒を用いたベンジル位 sp3 C-H 酸素酸化反応
酸素を末端酸化剤とする触媒的 sp3 C-H 酸化反応はこれまで、生体模倣型リガンドを用いて達成された例が数例あるが、いずれも基質一般性に問題を抱えていた。 近年ではリガンドを用いない系も報告されつつあるが、基質依存的な活性化を必要とすることから適応に限界があった。複雑なリガンドを用いずとも実施可能な sp3 C-H 酸素酸化触媒系の実現を目指した研究に取り組んだ。
種々の金属の検討により、t-ブタノール溶媒中、塩化銅(Ⅰ)触媒および t-ブチルヒドロペルオキシド(TBHP) 共酸化剤を用いることで効率的にベンジル位を酸素酸化できることが判明した。基質にイ
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ソクロマンを用いた場合、酸素存在下、0.3 当量の TBHP を用いても定量的に反応が進行することを見出した。TBHP と塩化銅からフェントン機構により、t－ブトキシラジカルもしくは t－ブチル
パーオキシラジカルが生成するが、このラジカル種がベンジル位 C-H 結合を均等開裂させ、炭素ラジカル生成する。生じた炭素ラジカルが酸素により捕捉され目的物となる。バブリングや酸素バルーン使用の必要もなく、開放系にした大気酸素で十分であるため、操作性に優れた方法でもある。

4. 炭化水素を求核剤前駆体とした触媒的不斉炭素－炭素結合形成反応の開発
ケトンを求電子剤とした触媒的不斉求核付加反応は、不斉 3 級アルコールを合成することが出来る強力な手法である。これまでに様々な手法が開発されてきたが、電子求引基を有し脱プロトン化の比較的容易な化合物や、活性な有機金属種を事前に調製する方法が必要であり、炭化水素を求核剤前駆体とした触媒反応は困難であった。我々は、一価銅触媒のソフトな性質を利用することで、穏和な条件下、炭化水素である 1,4-エンイン化合物を求核剤前駆体とした、ケトンの触媒的不斉アリル化反応の開発に成功した。系中で生じる有機銅活性種からは複数の反応点が考えられるが、エンイン末端選択的に反応が進行し、高いエナンチオ選択性で目的物を与える。

5. ハイブリッド触媒系による、有機分子からの水素放出反応の開発
水素ガスは、廃棄物として水のみを排出する究極的にクリーンな次世代型エネルギーキャリアとして注目を集めているが、この近未来型水素エネルギー社会実現のためには、爆発性のある危険な水素ガスを安全・安定な形で貯蔵・運搬し、好きな時に水素ガスとして排出しうるシステムの構築が希求される。この要請に対し、単純有機分子は安価で安全な液体であり、かつガソリンスタンドなどの現行インフラに適用可能であるため、最も魅力的な水素貯蔵媒体と言われている。しかしながら、これら有機分子からの水素ガス放出反応は最難関の化学変換であり、現状の方法では 200 度

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以上の高温条件・紫外光照射などの過酷な条件を必要としていた。我々は可視光で励起可能な環境
調和型の光触媒と金属触媒種、有機触媒種の 3 種の触媒を融合した世界に類を見ないユニークなハ
イブリッド触媒系を開発することで、世界初の室温下・可視光条件における有機分子からの水素ガ
ス放出反応を達成した。本ハイブリッド触媒系は、有機分子としてテトラヒドロナフタレン類及びインドリン類に適用可能であり、21 種類の基質からの水素放出反応が可能であった。また、分子化学研究所正岡重行准教授らとの共同研究によって、不安定かつ短寿命な反応種の詳細な機構解析及びその同定にも成功した。
R

H
N

H
H
H
N
R

Me

H

H

Me

visible light

N
Me

NTf
O
P
O
SH

H
H
H

Pd2+

N
Me
photo-redox
catalysis

HR

organocatalysis

metal
catalysis

+ 2H2

N
R

+ H2

+ 2H2
21 examples

binary or ternary hybrid catalysis for acceptorless dehydrogenation at rt

6. DOCK1 選択的阻害剤を用いる Ras 駆動型癌細胞の生存・浸潤抑制
発癌性 Ras は癌の開始に重要な役割を果たすだけでなく、栄養摂取を刺激し、浸潤的移動を促進することによって悪性表現型に寄与する。後者の細胞応答は、アクチン細胞骨格の Rac 媒介リモデリングを必要とするため、Rac 活性化に関与する分子が癌治療の貴重な標的であると考えられる。
Rac 特異的グアニンヌクレオチド交換因子（DOCK1）の遺伝的不活性化は、Ras 形質転換細胞におけるマクロピノサイトーシス依存性栄養素取り込みおよび細胞浸潤の両方を抑制する。
我々は共同研究者である福井宜規（九州大学・生体防御医学研）らと共に、TBOPP と名付けた低分子化合物を DOCK1 の選択的阻害剤として同定した。 TBOPP は類似ファミリーである DOCK2
および DOCK5 タンパク質の生物学的機能を損なうことなく、DOCK1 媒介浸潤、マクロピノサイト
ーシス、およびグルタミン欠乏条件下での生存を低減させた。さらに TBOPP 処理は、マウスの癌転移および in vivo での増殖を抑制した。この結果は、DOCK1 選択的な薬物阻害が癌細胞の生存および浸潤を標的とした治療法としての可能性を示している。

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7. スカンジウム触媒を用いるセリン/スレオニン残基選択的ペプチド切断法の開発
中性水溶液中、37 ˚C の条件において、スカンジウム触媒を利用することによりセリン/スレオニ
ン残基選択的にペプチド結合を切断することに成功した。本手法は、イミダゾール（ヒスチジン）
やフェノール（チロシン）などの酸化されやすい官能基を有する基質や、酵素では切断できない翻訳後修飾された基質、そして Aのような分子量が大きく構造が複雑な基質に対しても効率的な切断が可能であった。
H
N

Peptide A
O

HO
O
N
H

R'
H
N

Peptide B

OR
13 examples

Sc(OTf)3
H 2O

High side-chain FG tolerance
Post-translationally modified substrate
Native protein (A1-42)

O
HO
H 2N

O

H
N

Peptide A

OH
R

+

R'
H
N

Peptide BO(R' = H/Me)

8. ヒストンテイル領域のリジン残基を広範囲にアシル化する新規化学触媒システムの開発
ヒストンは、染色体を構成する主要なタンパク質であり、DNA を折りたたんで核内に収納する役割を持つだけでなく、ヒストン中のリジン残基がヒストンアセチル化酵素(HAT)によるアセチル化やヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)による脱アセチル化を受けることで、染色体構造とそれに伴う遺伝子転写の動的制御に積極的に関与している。そのため、遺伝子変異による HAT の不活性化
は、がん等の疾患に関与することが示唆されている。我々は、生体内の酵素機能と置き換えられる
－69－
－
74 －

化学触媒システムの開発を行っており、本論文では、クロマチンに DNA を介して結合してヒスト
ンテイル領域のリジン残基を広範囲にアセチル（アシル）化する新規化学触媒システムの開発に成功した。
本触媒系を用いた種々の解析により、
ヒストンアシル化のクロマチン構造に与える影響や、ヒストン翻訳後修飾を制御する酵素の残基選択性について新たな知見を得た。

9. ヒストンに位置選択的にアシル基を導入する新規化学触媒システムの開発
細胞内に存在するヒストンアセチル化酵素（HAT）はアセチル CoA を活性化し、アセチル基をヒストンなどの基質へと転移する。しかし、これまでにアセチル CoA を活性化できる化学触媒は存在しなかった。本論文では、アセチル CoA および種々のアシル CoA を活性化できる新規触媒 DSH を開発した。DSH にヌクレオソーム結合リガンドを連結させた化学触媒は、ヒストンに対して位置選
択的に多様なアシル基を導入できた。この触媒は、ヒストン化学修飾を介した生命現象を理解するための有用な研究ツールとなるだけでなく、生体内酵素を人工触媒により代替することで疾患を治療する“触媒医療”への応用が期待される。

－70－
－
75 －

教育の概要有機合成化学教室では、薬学部の講義として「有機化学 IV」、「医薬化学 I」、および、「インタラクティブ有機化学」の一部を担当している。「有機化学 IV」では三年生を対象に、カルボニル基の反応とアミンの反応を中心とする講義を行っている。「医薬化学 I」では三年生を対象に、医薬合成を目標とする高いレベルの合成化学と遷移金属の化学を教えている。「インタラクティブ有機化学」では三年生を対象に、ラジカル反応とカルボニル α 位での反応の理解を深める演習を行っている。有機化学の大学院講義においては有機金属化学の最先端の研究を解説している。
研究の項で述べたように、有機合成化学教室ではこれまで精密有機合成のための新手法の開拓とこれらを駆使した生物活性物質の合成を手掛けてきた。これをさらに発展的に展開させるべく、触媒をキーワードにした医薬開発への貢献を目指し研究に取り組んでいる。教室に所属する大学院生
は研究活動を通して複雑な化合物の合成戦略を考える力と同時に、反応機構に基づく化学反応を解析する力、未知化合物の構造解析する力など合成化学者に必要な幅広い教養が養われる。また多数の外部との共同研究を通じて創薬につながる教育研究を行っている。教室のセミナーでは研究報告と文献紹介が定期的に行われており、研究報告会では国際化に対応した人材を輩出するため、英語での報告、議論を行っている。研究成果を国際誌に発表する際も英語で論理的に論述するための指導をすると共に国際学会を含む諸学会で発表する機会を増やすように努めている。最近の教室の出身者の多くは国の内外の研究機関、大学、企業などで創薬に関する業務や合成化学の基礎研究に従事し、活躍している。

自己点検･評価
当教室では「新規分子触媒を開発し、それを用いて生命現象を探索する分子を合成する」ことが薬学における有機合成化学の使命であると考え、研究を行ってきた。中でも、「触媒」をキーワー
ドに医薬開発に貢献するべく新たな研究に取り組んでいる。具体的な研究課題としては既に述べたとおり下記の４つを掲げている。第一に「新しい触媒反応の開発」、第二に「複雑な構造を持つ化
合物の効率的合成」、第三に「新規生物活性物質の探索およびバイオロジカルツールの創製」、第四に「触媒医療概念の確立」である。
これらの研究課題に関して継続テーマに関する成果を含め 2017 年には、12 報が国際誌に学術論文として報告され、特許出願 3 件を行うことができた。多数の共同研究の要請もあり、順調に研究が進展している。更に、国内 30 件、国外 7 件の招待講演があり、当教室の研究成果が国内外から注目されていることを示していると考えている。

学 術 論 文(1) “Lewis Acid-Base Interaction-Controlled ortho-Selective C-H Borylation of Aryl Sulfides” Hong
Liang Li, Yoichiro Kuninobu, Motomu Kanai, Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 1495-1499.
(2) “Scandium(III) triflate-promoted serine/threonine selectivepeptide bond cleavage” Jizhi Ni, Youhei
Sohma, Motomu Kanai, Chem. Commun., 2017, 53, 3311-3314.

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(3) “Hybrid Catalysis Enabling Room-Temperature Hydrogen Gas Release from N-Heterocycles andTetrahydronaphthalenes” Shota Kato, Yutaka Saga, Masahiro Kojima, Hiromu Fuse, Shigeki
Matsunaga, Arisa Fukatsu, Mio Kondo, Shigeyuki Masaoka, Motomu Kanai, J. Am. Chem. Soc., 2017,
139, 2204-2207.
(4) “Silver-Catalyzed C(sp3)ーH Chlorination” Jun Ozawa, Motomu Kanai, Org. Lett. 2017, 19,
1430-1433.
(5) “Copper(I)-Catalyzed Enantioselective Addition of Enynes to Ketones” Xiao-Feng Wei, Xiao-Wei Xie,
Yohei Shimizu, Motomu Kanai, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 4647-4650.
(6) “Ligand-Free, Copper-Catalyzed Aerobic Benzylic sp3 C-H Oxygenation” Hirotaka Tanaka,
Kounosuke Oisaki, Motomu Kanai, Synlett 2017, 28, 1576-1580.
(7) “Stereoselective Synthesis of Tetrasubstituted Alkenes via a Cp*CoIII-Catalyzed C-H
Alkenylation/Directing Group MigrationSequence” Hideya Ikemoto, Ryo Tanaka, Ken Sakata,Motomu Kanai, Tatsuhiko Yoshino, Shigeki Matsunaga, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 7156-7160.
(8) “Iron-Catalyzed Acyloxyalkylation of Styrenes Using Hypervalent Iodine Reagents” Zijia Wang,
Motomu Kanai, Yoichiro Kuninobu, Org. Lett. 2017, 19, 2398-2401.
(9) “Targeting Ras-Driven Cancer Cell Survival and Invasion through Selective Inhibition of DOCK1”
Hirotada Tajiri, Takehito Uruno, Takahiro Shirai, Daisuke Takaya, Shigeki Matsunaga, Daiki
Setoyama, Mayuki Watanabe, Mutsuko Kukimoto-Niino, Kounosuke Oisaki, Miho Ushijima,
Fumiyuki Sanematsu, Teruki Honma, Takaho Terada, Eiji Oki, Senji Shirasawa, Yoshihiko Maehara,
Dongchon Kang, Jean-Francois Cote, Shigeyuki Yokoyama, Motomu Kanai, Yoshinori Fukui, Cell
Rep. 2017, 19, 969-980.
(10) “Synthetic Posttranslational Modifications: Chemical Catalyst-Driven Regioselective Histone
Acylation of Native Chromatin” Yoshifumi Amamoto, Yuki Aoi, Nozomu Nagashima, Hiroki Suto,
Daisuke Yoshidome, Yasuhiro Arimura, Akihisa Osakabe, Daiki Kato, Hitoshi Kurumizaka, Shigehiro
A. Kawashima, Kenzo Yamatsugu, Motomu Kanai, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7568-7576.
(11) “Synthetic Chromatin Acylation by an Artificial Catalyst System” Tadashi Ishiguro, Yoshifumi
Amamoto, Kana Tanabe, Jiaan Liu, Hidetoshi Kajino, Akiko Fujimura, Yuki Aoi, Akihisa Osakabe,
Naoki Horikoshi, Hitoshi Kurumizaka, Kenzo Yamatsugu, Shigehiro A. Kawashima, Motomu Kanai,
Chem 2017, 2, 840-859.
(12) “Iridium/Bipyridine-Catalyzed ortho-Selective C-H Borylation of Phenol and Aniline Derivatives”
Hong-Liang Li, Motomu Kanai, Yoichiro Kuninobu, Org. Lett. 2017, 19, 5944-5947.

受 賞 関 連生長 幸之助日本化学会第 97 春季年会 若い世代の特別講演賞（2017）

生長 幸之助日本薬学会奨励賞（2017）

山次 健三

日本ケミカルバイオロジー 学会第 12 年会 ポスター賞

森田 雄也

日本化学会第 97 春季年会 学生講演賞

渡邊 弘毅

日本薬学会第 137 年会 優秀発表賞

布施 拡

日本薬学会第 137 年会 優秀発表賞
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－
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藤田 大樹

第 6 回 JACI/GSC シンポジウム ポスター賞

藤田 大樹

第 15 回次世代を担う有機化学シンポジウム ベストディスカッション賞

篠田 清道

Dundee-Tokyo Postgraduate Student Research Symposium 3rd Place Poster Prize

大型研究プロジェクト
金井 求 科学技術振興機構
新学術領域研究 (研究領域提案型)
分子合成オンデマンドを実現するハイブリッド触媒系の創製 (2017 年 6 月～2022 年 3 月)

特
(1)

許

金井求、生長幸之助、関陽平、佐々木大輔、石山隆史、PCT/JP2017/9315、「インドール構
造選択的架橋剤およびそれを用いた複合体」、2017 年 3 月 8 日出願(2)Kanai, M.; Sohma, Y.; Ni, J.; Taniguchi, A. “Curcumin-boron complex and pharmaceuticalcontaining same” PCT Int. Appl. (2017) WO2017164172 A1.

(3)Kanai, M.; Sohma, Y.; Araya, T.; Kino, R. “Imidazole compound and medicine comprising same”
PCT Int. Appl. (2017) WO2017164173 A1.

書 籍、総 説(1)

相馬洋平、新井唯正、新谷卓士、城野柳人、金井求、「ペプチド由来ファーマコフォアを有する新規アミロイドβ凝集阻害低分子化合物の創成」、MedChemNews、日本薬学会 医薬化学部会 編、2017 年、pp. 87–91.

(2)

関陽平、田辺佳奈、佐々木大輔、相馬洋平、生長幸之助、金井求、「セリン選択的酸化的
ペプチド鎖切断法」、Chemistry & Biology, 2017, 10, 6.

(3)

相馬洋平、伊藤幸裕、「薬学における生命指向型化学 （「薬」創りの新発想）」、薬学
雑誌、2017, 137, 281-282.

招待講演、依頼講演等
金井 求
2017/2/3“Green Chemistry Horizon”, Kármán Conference at RWTH Aachen University,“Aerobic Oxygen-Driven Functionalization of Stable Organic Molecules”

2017/2/9

Cambridge-UTokyo Strategic Partnership, Symposium on Chemistry and Chemical
Biology, Tokyo University, “Aerobic Oxygen-Driven Functionalization of Stable
Organic Molecules”

2017/3/13

富士フイルム医薬品ヘルスケア研究所「低分子から生体高分子までを標的とする触媒反応開発」

2017/4/25

Spanish-Japanese Symposium on Modern Synthetic Methodology, Gijon, Asturias,
Spain, “Aerobic Oxygen-Driven Functionalization of Stable Organic Molecules”

2017/5/4

52nd Bürgenstock Conference, Brunnen, Switzerland, “Aerobic Oxygen-Driven
Functionalization of Small Molecules and Proteins”
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2017/6/3

第 27 回 万有福岡シンポジウム、九州大学、福岡、「低分子から生体高分子までを標的とする触媒反応開発」

2017/6/15

平成 29 年度前期有機合成化学講習会、東京、「低分子から生体高分子までを標的とした触媒反応開発」

2017/07/10

Chirality 2017 (ISCD-29), Tokyo, Waseda University, “Cu(I)-Catalyzed Asymmetric
Reactions”

2017/07/12

創薬セミナー、八ヶ岳ロイヤルホテル、「生体分子を標的とする触媒反応の開発と応用」

2017/09/20

26th French-Japanese Symposium on Medicinal & Fine Chemistry, Strasbourg,
France, “Aerobic Oxygen-Driven Functionalization of Proteins”

2017/09/26

1st International Symposium on Catalysis for Sustainable Chemical Synthesis,
Freiburg Institute for Advanced Studies and Albert-Ludwigs-Universitat Freiburg,
Freiburg, Germany, “Aerobic Oxygen-Driven Functionalization of Proteins”

2017/09/30

第１回日本プロセス化学会 東海地区フォーラム、名古屋工業大学、愛知、「一
価銅触媒による求核種発生の概念と応用」

2017/10/23

中外製薬株式会社富士御殿場研究所「タンパク質を標的とする化学反応開発と応用」

2017/10/25

東京工業大学、東京、「低分子から生体高分子までを標的とする触媒反応開発」

2017/10/31

日本薬学会 北陸支部 特別講演会、金沢大学角間キャンパス、石川、「化学の創造性と生物の機能性の融合をめざす触媒開発」

2017/11/1

蛋白研セミナー、カルコゲン、ヘテロ元素を含む生体分子の化学、大阪大学蛋
白質研究所、大阪、「タンパク質を基質とする化学反応開発」

2017/11/2

小野薬品「タンパク質を基質とする化学反応開発」

2017/12/14

生体関連部会国際シンポ（the 2017 International Symposium on Bio-related
Chemistry (ISBC2017)）、京都大学宇治キャンパス「A Method for Site-Selective
Histone Lysine N-Acylation」

生長幸之助
2017/1/18

第 23 回ペプチドフォーラム、東京大学、東京、“Development of Chemoselective
Protein Modifications Using Organoradicals”

2017/3/15

第 2 回有機金属若手研究者の会、東京理科大学、東京、”ラジカル共役型レドッ
クス触媒が拓く新規選択的酸化反応”

2017/6/2

九州大学、福岡、”有機ラジカルを用いた化学選択的タンパク質変換法の開発”

2017/6/5

National University of Singapore 、 Singapore 、 SINGAPORE 、 ”Radical-conjugatedredox catalysis: the powerful chemoselectivity and reactivity”

2017/6/6

Nanyang Technological University 、 Singapore 、 SINGAPORE 、 ”Chemoselective
Protein Modification Based on Organoradical”

2017/9/30

第 5 回柴崎研究セミナー、微生物化学研究所、東京、”有機ラジカルを用いた化学選
択的タンパク質変換法の開発”
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2017/11/6

ITbM/IGER Organic Chemistry Workshop、名古屋大学、名古屋、”不斉配位子開発から学んだ「オリジナリティの法則」”

2017/12/1

第 12 回プロセス化学ラウンジ、和光純薬湯河原研修所、湯河原、”有機ラジカルを用いた化学選択的タンパク質変換法の開発”

清水洋平
2017/3/25

日本薬学会第 137 年会 有機合成化学の若い力、東北大学、仙台、「ホウ素触媒によるカルボン酸の化学選択的求核的活性化法の開発」

2017/7/8

平成 29 年度若手研究者のためのセミナー、東京大学、東京、「触媒の特性を活かした化学選択的反応の開発」

2017/11/28

第 12 回神戸大学有機反応化学研究会、神戸大学、兵庫、「触媒の特性を活かした化学選択的反応の開発」

2017/11/29

第二回有機若手ワークショップ、京都大学、京都、「一価銅触媒の特性を活かした化学選択的反応の開発」

相馬洋平
2017/1/18

23rd Peptide Forum, Tokyo, “Photooxygenation catalyst that targets amyloid
aggregation”

2017/3/27

日本薬学会第 137 年会シンポジウム「触媒がつなぐ物質科学と生命科学」、仙台、「アミロイドタンパク質に対する革新的凝集阻害戦略の開発」

2017/9/5

千葉大学大学院薬学系研究科第 11 回化学系若手研究者講演会、千葉、「アミロイドタンパク質に対する革新的凝集阻害戦略の開発」

2017/10/25

第 35 回メディシナルケミストリーシンポジウム、名古屋、「アミロイドタンパ
ク質に対する革新的凝集阻害戦略の開発」

川島茂裕
2017/3/27

日本薬学会第 137 年会シンポジウム「触媒がつなぐ物質科学と生命科学」、仙台、「触媒医療の実現に向けて：人工触媒システムによるヒストンの合成的アシル化（１）」

山次健三
2017/3/13

富士フイルム医薬品ヘルスケア研究所「ヒストンアセチル化人工触媒の開発と触媒医療への取り組み」

2017/3/27

日本薬学会第 137 年会シンポジウム「触媒がつなぐ物質科学と生命科学」、仙台、「触媒医療の実現に向けて：人工触媒システムによるヒストンの合成的アシル化（２）」

プレスリリース(1)

がん細胞の生存・転移に重要なタンパク質を狙い撃ちする化合物を開発 －難治性がんに対
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する新しい治療薬の創出に期待－ （九州大学、2017/5/8）(2)染色体タンパク質の狙った部位に化学修飾を導入する触媒反応 〜生体内酵素の代替による“触媒医療”の実現に一歩前進〜 （東京大学、JST、2017/5/23）(3)染色体選択的に化学修飾をする人工的な化学触媒システムを開発 〜がん抑制遺伝子などの転写を促進する治療技術につながると期待〜 （東京大学、JST、2017/6/8）

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◆ 天然物化学教室 ◆教授阿部 郁朗（あべ・いくろう）

昭和 59 年東京大学卒、平成元年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職： 静岡県立大学薬学部准教授
博士 (薬学)准教授

岡田 正弘（おかだ・まさひろ）(5 月 16 日まで)

平成 10 年慶應義塾大学卒、平成 17 年名古屋大学大学院生命農学研究科博士課程修了
前職：中部大学応用生物学部准教授
博士（農学）

助教

淡川 孝義（あわかわ・たかよし）

平成 18 年東京大学卒、平成 23 年同大学大学院農学生命科学研究科博士課程修了
博士（農学）

助教

中村 仁美（なかむら・ひとみ）(３月１日に着任、１2 月 31 日まで)

平成 24 年カリフォルニア大学バークレー校卒、平成 28 年ハーバード大学大学院化学生物化学科博士課程修了
博士（化学）

研究の概要
有機化学を基盤とした、生命現象の解明とその人為的な制御に関する研究は、ポストゲノムの時代にあって、今後ますます飛躍的な発展が期待される。一方、今後の医薬資源の開発について考えた場合、多様性に富む化合物群をいかに効率良く生産し、創薬シードとして提供できるか、が鍵になる。本教室では、以下のテーマを中心に、今後の医薬資源研究をリードする、ケミカルバイオロ
ジー領域の研究を展開している。
⑴

天然物の生合成（ゲノムマイニング、メタゲノム、生合成工学）
資源が枯渇しつつある現代にあって、従来の方法論による天然物の探索供給が困難になりつつある。そこで新たな方法論として、遺伝子資源の活用により効率的な創薬シードの探索供給が可能になる。ポストゲノムの時代、遺伝子工学やバイオインフォマティクスの進歩と相まって、今が絶好のチャンスといえる。遺伝子の設計図をもとにした人為的な生合成の改変や非天然型新規化合物の創出、といったことも既に現実のものになりつつあり、天然物に匹敵する化合物ライブラリーの構
築や、希少有用物質の安定供給も可能になる。
⑵

酵素と生体触媒（構造機能解析、酵素工学、反応機構）
二次代謝酵素の中には、微妙な構造の違いで基質や生成物の特異性が大きく変化するものがあり、これが天然物の分子多様性をもたらす大きな要因の一つとなっている。よって、これらはタ
ンパク質の立体構造に基づく合理的な機能改変と分子多様性創出の格好のモデルといえる。ま
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た、ポリケタイドやテルペノイドなどの基本骨格を構築する酵素の中には、きわめて広範な基質特異性を示すものがあり、こうした潜在的な触媒能力を活用することで、創薬シードとなりうる
非天然型新規化合物の効率的な生産が可能になる。一方、酵素反応機構についても未解決の問題が多く残されており、酵素の精密機能解析に基づく反応機構の解明によって、新たな触媒概念の確立や人工酵素の設計などが期待される。
⑶

生物活性物質の探索（単離構造決定、合成、作用機序）
天然物化学の研究に、生物活性物質の探索と単離構造決定を欠かすことは出来ない。天然物の構

造や機能には時として想像を遥かに超える斬新さがあり、それが天然物研究の一つの醍醐味でもある。一つの新しい天然物の発見が、後に新たな研究領域創成への礎になった例も枚挙にいとまがな
い。こうしたいわゆるモノトリの技術は一朝一夕にしてなるものではなく、長年のノウハウの蓄積が重要である。これを絶やすことなく、さらに高めていかなければならない。天然物の生物活性作用発現機構の解明や、細胞内情報伝達系に作用する天然物の探索などにも取り組んでいく。
研究手法としては、基質やプローブの合成、単離構造決定など、低分子化合物の取り扱いから、遺伝子操作、酵素タンパクの結晶化や変異酵素の作成に至るまで、有機化学を基盤としながら、生
化学、分子生物学、構造生物学、物理分析化学、さらには、醗酵工学や代謝工学に至るまで、多領域の学問分野の手法を取り入れている。
当該年度の主な具体的な研究実績としては、以下のものが挙げられる。
１．糸状菌メロテルペノイドの生合成研究
メロテルペノイドとはテルペノイド骨格を部分構造として有する化合物の総称である。特に糸状菌からは、構造多様性ならびに生物活性に富むメロテルペノイドが単離されており、その生合成遺伝子の解明や生合成酵素の機能解析は、今後の創薬を指向した物質生産において重要である。
糸状菌メロテルペノイドのうち、3,5-dimethylorsellinic acid (DMOA) に由来するメロテルペノイド
はとりわけ大きな構造多様性を有し、特異な分子構造を有するものも少なくない。当研究室では
これまでに、DMOA 由来メロテルペノイドのう ち terretonin 、 austinol 、 andrastin A 、anditomin の生合成研究を行い、これら化合物
群の構造多様性を生み出す分子基盤の一端を明らかにしてきた。本年は、preaustinoid A1を共通の基質として受け入れ、それぞれ異なる反応を触媒する非ヘム鉄 α-ケトグルタル酸（ αKG ） 依 存 性 ジ オ キ シ ゲ ナ ー ゼ で あ る
AusE、PrhA の X 線結晶構造解析を行い、詳細な反応メカニズムを明らかにするとともに、その反応制御によって新規多段階酸化反応を触媒する酵素の創出に成功した。
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－
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図１ AusE, PrhA の活性中心

AusE、PrhA を嫌気条件下で結晶化スクリーニングを行い、得られた結晶に対し、X 線回折データの解析を行った所、AusE、Mn(II)、α-KG の複合体を 2.1 Å、PrhA、Fe(II)、αKG、preaustinoid
A1 の複合体構造を 2.1 Å の解像度で取得することに成功した。それぞれの全体構造は Jelly-roll バ
レル構造を取っており、金属、補酵素、基質を認識するアミノ酸は、他のジオキシゲナーゼと比較するとよく保存されていた。反応性の差異をもたらすアミノ酸残基を特定すべく、AusE、
PrhA の preaustinoid A1 結合部位周辺のアミノ酸残基の比較を行った所、150, 232, 241 位の 3 つのアミノ酸残基のみが異なることが見出された（図１）。特に、AusE の Ser232 残基は preaustinoid
A1 の 3 位のカルボニル基の近傍に見出され、この側鎖とカルボニル基の相互作用が反応性の決定に重要であると推測された。これらアミノ酸残基が触媒に与える影響を調べるために、PrhA の活性部位を AusE 型に変異した PrhA-V150L/A232S を調製し、in vitro にて preaustinoid A1 に対する活性評価を行った。その結果、PrhA-V150L/A232S は berkeleydione を生成せず、AusE の生成物である preaustinoid A3 を生成することを確認した（図２）。一方で、AusE の活性部位を PrhA 型に変異させた AusE-L150V/S232A を調製し同様の活性試験を試みた結果、berkeleydione が生成され、本酵素は PrhA 型反応活性を獲得したことが分かった。つまり、この変異試験により両酵素触媒活性の相互変換を行うことに成功し、このわずか 2 残基の差異により反応性が制御されることが判明した。

図２ AusE、PrhA の触媒する酸化反応
次に、詳細な反応機構を解明すべく、PrhA-V150L/A232S 変異体の結晶を調製し、Fe(II)、αKG、各基質 berkeleyone A, preaustinoid A1, preaustinoid A2 との X 線回折データの解析を行うことで、それぞれの複合体構造を取得した。これらの構造を詳細に解析した結果、berkeleyone A 複合体では H-3 が鉄原子と最も近い位置にある一方、preaustinoid A1 複合体では H-2 がより近接することが明らかとなった。興味深いことに berkeleyone A と preaustinoid A1 の A 環の構造は chair 型から
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boat 型への構造変化が起きていた。これにより preaustinoid A1 では H-2 が鉄原子に近づくことで2 位の酸化への選択性が生じることが示された。続いて、Fe(II)と preaustinoid A2 の複合体構造を精査すると、H-5 が鉄原子の最も近傍に存在することが判明した。これにより、preaustinoid A2 のH-5 の引き抜きによりラジカルが生じ、環構造の再構成が引き起こされ、preaustinoid A3 のスピロラクトン環形成へと導かれる反応機構が示された。
さらに、反応性の改変を行うべく、三重変異を加えた PrhA-V150L/A232S/M241V 変異体を調製した。この変異体を用いて preaustinoid A1 に対する活性評価を行った結果、新規化合物 X1-X4 が生成された。構造決定の結果、驚くべき事に、これらは preaustinoid A3 から更に酸化反応が進んだ新規化合物群であると判明した。即ち、トリプル変異酵素 PrhA-V150L/A232S/M241V はpreaustinoid A1 から preaustinoid A3 の酸化反応に加えて、連続した 2-3 回の酸化反応を触媒し、compound X3、X4 を生成することが示された。本研究結果は、立体構造に基づく合理的な部位特異的変異導入によって、基質特異性を改変し、酸化酵素の触媒能を拡大することに成功した極めて希有な例であり、複雑骨格天然物生合成の鍵となる酸化酵素反応リデザインのために重要な知見を与えた。

図３ PrhA 変異体による非天然型メロテルペノイドの生成
２．ステロイド系抗生物質ヘルボール酸の微生物生産系の構築
真菌由来のステロイド系化合物は、細菌のタンパク質翻訳過程を阻害することで、抗細菌活性を示す特異な化合物群である。その生合成経路は oxidosqualene からの初期の数ステップが明らかになっていたものの、その全容は謎に包まれていた。そこで、ヘルボール酸の生合成に関わる遺伝子群に注目し、それらを糸状菌ホスト Aspergillus oryzae で異種発現することで、オキシドスク
アレンからヘルボール酸に至る生合成ステップの全てを明らかにし、それぞれの中間体を単離することで、非天然型のステロイド系抗生物質を取得することを目指した。

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ヘルボール酸生合成はこれまで、糸状菌 Aspergillus fumigatus において、環化酵素 HelA がoxidosqualene を環化し protostadienol を与え、HelB１が脱メチル化へとつながるメチル基の酸化を触媒し、HelC が A 環水酸基の脱水素反応を触媒する生合成ステップが明らかになっていたが、それ以降の反応は未知であった。そこで HelAB1C の関連酵素である HelB2, HelB3, HelB4, HelD1,
HelD2, HelE を全て糸状菌ホスト A. oryzae NSAR1 株にて異種発現することで、生合成遺伝子の同定を行い、ヘルボール酸の異種生産系構築を達成した(図４)。続いて、それぞれの遺伝子を個々に発現することで、oxidosqualene より環化、４段階の酸化、２段階のアセチル化、２段階の脱水反応を経てヘルボール酸が生合成されることを示した。また、それぞれの中間体を単離すること
で、１３種の非天然型のヘルボール酸を取得することに成功した。その中には、ヘルボール酸よりも高い抗ブドウ球菌活性を持つ中間体(化合物 18, 21, 22)が存在することを明らかにし、ステロ
イドの A、B 環の構造が活性に寄与することを示した。さらに、その過程で、P-450 酸化酵素と還元酵素が協奏的に働くことで、４位の脱メチル化を行う新規な生合成経路を示すことに成功した。
本研究では、真菌由来のステロイド抗生物質の生合成酵素を同定し、酵素を用いた物質生産への道を切り拓いた。ヘルボール酸生合成の全貌を明らかにし、野生型の生成物より高い活性を持
つ非天然型化合物を取得した。本研究で構築した A. oryzae ステロイド抗生物質生産系を元に、天然物を超える活性を持つ抗生物質を迅速簡便に生合成するシステムが構築されることで、創薬研究に大きく貢献することが期待される。

図４ 本研究で解明されたヘルボール酸生合成経路

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－
86 －

3. シアノバクテリア由来インドールプレニル基転移酵素の結晶構造解析
プレニル化は、天然物の脂溶性を大きく変化させ、多くの場合、より生物活性の高い化合物を与える。その一つの例としてインドールテルペノイドが挙げられ、数多くの殺虫性、抗菌性、抗真菌性および抗癌性の化合物が多く含まれる。プレニル化は、プレニル基転移酵素によって、カチオン性のプレニル基が求電子剤として働き、アクセプター分子に転移されることによって触媒される。その反応にはプレニル基の C-1 より求電子攻撃が起きる順プレニル化に対して、C-3 より求電子攻撃が起きる逆プレニル化が存在する。本研究ではシアノバクテリア由来プレニル基転移酵素 AmbP3 に注目した。AmbP3 は、hapalindole U（HU）の 2 位へジメチルアリルピロリン酸（DMAPP）を逆プレニル化することによって、ambiguine H を生成する。興味深いことに、基質を HU の C-10 立体異性体である hapalindole A（HA）に置換すると、AmbP3 はその触媒活性を順プレニル化へと変化させ、compound 3 を与える(図５)。順プレニル化と逆プレニル化の両方を触媒するプレニル基転移酵素の結晶構造は報告されておらず、AmbP3 の結晶構造解析によってプレニル基転移酵素に関する新規な知見を得ることが期待された。
HU および HA と AmbP3 の複合体結晶構造を比較することにより、AmbP3 の基質への結合様式に関する知見を取得した。その結果、HU、HA の酵素への結合様式は大きく異なることが分かり、DMAPP の C-1 ま
たは C-3 と基質の C-2 間の距離が、二つの複合体結晶構造間で大きく異なり、その結果、二つのプレニル化
様式が選択されることが明らかとなった(図５)。この HA と HU の結合様式によって、Trp117 が大きく位置を変えること、また酵素活性部位内の疎水性結合が異なる様式でのプレニル化基質の受け入れを可能にする
ことによって、それぞれ異なる基質結合構造が実現されることが判明した。さらに、DMAPP のジメチルア
リルカチオンが Trp117 を含む、既知の酵素とは異なるアミノ酸の組み合わせであり、二つの異なる基質結合様式を可能にすることが分かった。本研究から得られた知見は、プレニル基転移酵素の基質認識をコントロールし、有用インドールテルペノイド化合物を酵素合成するための重要な知見を与えた。

図 5 インドールテルペノイド生合成酵素 AmbP3 によるプレニル化反応様式の制御

－86－
－
87 －

教育の概要天然物化学教室では、薬学部の講義として、｢有機化学 V｣と｢天然物化学」を担当している。「有機化学 V」では、薬学における有機化学の基礎として、天然物を中心とした生体物質の化学、生物
活性、生合成を講義している。この中には、生体物質の分離精製法や、スペクトル解析による構造決定法、生合成研究法、植物バイオテクノロジーの基礎など天然物化学研究の最新の研究法も含まれている。天然物化学の教育は、ともすれば個々の化合物に個別的な、また記述的なものになりがちであるが、生合成的な分類体系を先ず理解させることにより、多様な構造からなる天然物を、医薬品資源となるケミカルプールとして把握しやすくする工夫を凝らした講義となっている。「天然物化学」の講義では、局方収載の天然薬物を中心に、世界各国で伝統薬として用いられる薬用植物、
また、近年生物活性天然物のソースとして研究の進展が注目されている海洋天然物、等を取り上げ、構造と生物活性、生合成、医薬資源としての評価等、医薬品資源としての天然物の重要性の理解を図っている。
大学院の講義では、「基礎薬科学特論 II」や「ケミカルバイオロジー特論」において内外の天然物化学の最先端研究についての講義を行っている。この中では、研究テーマの設定に至った着想や、あらたな研究法の開発、得られた成果の実用化への展望などについても詳述し、天然物研究の魅力
や、重要性が十分伝わるような講義となっている。
研究の項にあるように、当教室では天然物の生合成研究を中心に展開している。最先端の天然物
研究では、従来の有機化学的な研究法はもとより、生化学、分子生物学、構造生物学等多様な研究法の導入が必須であり、「天然物化学」は「天然物科学」へと脱皮しつつある。当教室に在籍する学部学生、大学院生には、これら多様な研究法の基礎となる幅広い知識と技術の習得を要求している。現在の研究テーマで用いる題材生物も、放線菌などのバクテリアから、糸状菌、高等植物、動物と多彩であり、生物種の違いにより自ずと研究法にも大きな差が生じる。個々の学生がその全てに関わるわけではないとしても、研究室の他のメンバーのテーマや研究内容、研究手法については、
誰もが十分に理解し、また議論ができるよう期待している。定期的に開催される教室のセミナーや研究報告会に参加し、議論に加わることにより、天然物の分離精製、スペクトルによる構造解析、生合成酵素の機能解析、生合成遺伝子のクローニングなど幅広い実験技術およびその基礎理論に習熟できるよう配慮している。また、研究報告会では、実験の計画、手法、結果と解釈を過不足なく整理して報告できるよう、プリントの作成やプレゼンテーションの仕方にも重点を置いて指導している。目的を達することのできなかった実験についても、どこにその原因があるかを参加者全員で議論し、情報を全員で共有し研究室の財産として継承することを心がけている。研究の成果は、国際学術誌に報告しているほか、テーマにより薬学会、生薬学会、天然有機化合物討論会、化学会、農芸化学会などで発表し、また国際学会での発表も奨励している。
当研究室出身者の多くは、大学、公立の研究機関、製薬、食品、化粧品等の民間企業の研究所で医薬品や機能性食品などの研究開発業務についているほか、官公庁で活躍している人材も多い。

自己点検・評価2009 年５月に阿部郁朗教授が着任し９年が経過した。2011 年より淡川孝義助教が着任、2013
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年 8 月より松田侑大助教が着任、2014 年 4 月より森貴裕助教が着任した。なお、2015 年３月に脇本敏幸准教授が異動となり、2015 年 4 月より岡田正弘准教授が着任した。また、2015 年９月に松田侑大助教、2016 年３月に森貴裕助教が退職した。2017 年３月に中村仁美助教が着任し、１２月に退職した。2017 年５月に岡田正弘准教授が異動となった。
｢天然物化学｣という学問分野は、自然界に存在する天然有機化合物の単離構造決定、生物活性、
構造活性相関、全合成、生合成、化学生態学、起源生物の分類・進化等々広範な学際領域にわたる
総合科学である。薬学系における天然物化学は、歴史的には、天然薬物の有効成分の解明、医薬品開発のための新リード化合物の探索を中心として発展してきた。現在においても新規リード化合物探索において天然物が重要なケミカルプールとして期待されているのは、天然物の示す構造多様性、
またそれによってもたらされる生物活性の多様性に由来している。当教室では、天然物化学のカバ
ーする領域の中でも、天然物の構造多様性をもたらす「生合成」に焦点を絞り、生合成経路の確立、生合成酵素の機能解明・発現制御、生合成酵素の機能改変、生合成酵素遺伝子による微生物・植物の二次代謝工学を目標に、より先鋭化した研究を展開してきた。
具体的な研究テーマは、研究の概要の項に記したとおりであるが、いずれも天然物の基本炭素骨格を構築する生合成酵素の機能解析が鍵となる研究である。研究開始当初、これらの酵素遺伝子に関する研究は国際的にもほとんど例がなく、遺伝子の探索に苦労したが、最近では多種の天然物生
産生物種のゲノム配列情報が明らかにされ、新規生合成酵素遺伝子のクローニングは比較的容易になり、当該年度においても新規生合成酵素遺伝子の取得、そのコードする酵素タンパクの精密な機能解析を達成した。研究成果は、いずれも国際学術誌に掲載され、また、国際学会の招待講演としても発表され、高い評価を得ている。この間公表した研究成果は、薬学領域のみならず理学系、農学系、また産業界の天然物化学研究者からも注目され、国内外から共同研究の申し込みも多い。今後は、これらの機能ゲノム学的研究の成果を、合成困難な稀少有用天然物の大量供給系の開発や、機能変換酵素を合理的にデザイン・作製するタンパク工学、またそれら酵素遺伝子を同種異種生物
へ導入発現する代謝工学、により多様な新規天然物からなるケミカルライブラリーの構築などへと展開し、天然物を利用した創薬研究に新たな局面を開拓して行きたい。

学
1)

術

論 文

Molecular basis for the unusual ring reconstruction in fungal meroterpenoid biogenesis. Mori, T.,
Iwabuchi, T., Hoshino, S., Wang, H., Matsuda, Y., Abe, I. Nature Chem. Biol., 13, 1066-1073 (2017).

2)

Biosynthesis of helvolic acid and identification of an unusual C-4-demethylation process distinct
from sterol biosynthesis. Lv, J.-M., Hu, D., Gao, H., Kushiro, T., Awakawa, T., Chen, G.-D., Wang,
C.-X., Abe, I., Yao, X.-S. Nature Commun., 8, 1644 (2017).

3)

Characterization of giant modular PKSs provides insight into genetic mechanism for structural
diversification of aminopolyol polyketides. Zhang, L., Hashimoto, T., Qin, B., Hashimoto, J., Kozone,
I., Kawahara, T., Okada, M., Awakawa, T., Ito, T., Asakawa, Y., Ueki, M., Takahashi, S., Osada,H., Wakimoto, T., Ikeda, H., Shin-ya, K., Abe, I. Angew. Chem. Int. Ed., 56, 1740-1745 (2017).
－88－
－
89 －

4)

Mechanistic characterization of two chimeric sesterterpene synthases from Penicillium. Mitsuhashi,T.,# Rinkel, J.,# Okada, M., Abe, I., Dickschat, J. S. (#equall contribution) Chem. Eur. J., 23, 1005310057 (2017).

5)

Mycolic acid-containing bacterium stimulates tandem cyclization of polyene macrolactam in a lake
sediment-derived rare actinomycete. Hoshino, S., Okada, M., Awakawa, T., Asamizu, S., Onaka,
H., Abe, I. Org. Lett., 19, 4992-4995 (2017).

6)

Identification of chimeric αβγ diterpene synthases possessing both type II terpene cyclase andprenyltransferase activities. Mitsuhashi, T., Okada, M., Abe, I. ChemBioChem, 18, 2104-2109(2017).

7)

Combinatorial biosynthesis of (+)-daurichromenic acid and its halogenated analogue. Okada, M.,
Saito, K., Wong, C. P., Li, C., Wang, D., Iijima, M., Taura, F., Kurosaki, F., Awakawa, T., Abe, I.

Org. Lett., 19, 3183-3186 (2017).
8)

2-Alkylquinolone alkaloid biosynthesis by collaboration of two novel type III polyketide synthases in

Evodia rutaecarpa. Matsui, T., Kodama, T., Mori, T., Tadakoshi, T., Noguchi, H., Abe, I., Morita,
H. J. Biol. Chem., 292, 9117-9135 (2017).
9)

Identification of pyridinium with three indole moieties as an antimicrobial agent. Okada, M., Sugita,T.,
Wong, C. P., Wakimoto, T., Abe, I. J. Nat. Prod., 80, 1205-1209 (2017).

10)

Posttranslational isoprenylation of tryptophan in bacteria. Okada, M., Sugita, T., Abe, I. Beilstein

J. Org. Chem., 13, 338-346 (2017).
11)

Identification and characterization of daurichromenic acid synthase active in anti-HIV biosynthesis.
Iijima, M., Munakata, R., Takahashi, H., Kenmoku, H., Nakagawa, R., Kodama, T., Asakawa, Y.,
Abe, I., Yazaki, K., Kurosaki, F., Taura, F. Plant Physiol., 174, 2213-2230 (2017).

12)

3,5-Dimethylorsellinic acid derived meroterpenoids from Penicillium chrysogenum MT-12, anendophytic fungus isolated from Huperzia serrata. Qi, B., Liu, X., Mo, T., Zhu, Z., Li, J. Wang, J.,
Shi, X., Zeng, K., Wang, X., Tu, P., Abe, I., Shi, S. J. Nat. Prod., 80, 2699-2707 (2017).

13)

Labdane diterpenoids from Curcuma amada rhizomes collected in Myanmar and theirantiproliferative activities. Win, N. N, Ito, T., Ngwe, H., Win, Y. Y., Prema, Okamoto, Y., Tanaka,
M., Asakawa, Y., Abe, I., Morita, H. Fitoterapia, 32, 34-39 (2017).

－89－
－
90 －

14)

Naturally occurring Vpr inhibitors from medicinal plants of Myanmar. Win, N. N., Ngwe, H., Abe,I., Morita, H. J. Nat. Med., 71, 579-589 (2017).

15)

Enzymatic C-H amidation in the production of natural and unnatural thiotetronate antibiotics withpotentiated bioactivity. Li, J., Tang, X., Awakawa, T., Moore, B. S. Angew. Chem. Int. Ed., 56,
12234-12239 (2017).

16)

A new strategy for aromatic ring alkylation in cylindrocyclophane biosynthesis. Nakamura, H.,
Schultz, E. E., Balskus, E. P. Nature Chem. Biol., 13, 916-921 (2017)17)

Comparative transcriptomics as a guide to natural product discovery and biosynthetic gene cluster
functionality. Amos, G. C., Awakawa, T., Letzel, A., Kim, M. C., Kudo, Y., Tuttle, R. N., Fenical,
W., Moore, B. S., Jensen, P. R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 114, E11121–E11130 (2017)

総説・著書・教科書・特許
著書1) 淡川孝義、阿部郁朗：微生物由来テルペンインドールアルカロイド-テレオシジン生合成、アルカロイドの化学, 化学同人, 第７章, pp. 134-148 (2017).
2) 岡田正弘、阿部郁朗：納豆のネバネバを誘導する修飾ペプチドフェロモンの構造、バイオサ
イエンスとインダストリー, 75, 508-511 (2017).
招待講演
1)

阿 部

郁 朗 ： 2017.01.25.“Engineered

Biosynthesis

ofMedicinal

NaturalProducts”HTM2017 Conference (Bangkok, Thailand)2)

阿部郁 朗 ： 2017.02.20“Biosynthesis of Fungal Meroterpenoids” 中 国 ・ 華 南農 大(Guangzhou, China)3)

阿部郁朗：2017.03.18「複雑骨格天然物の生合成マシナリーの解明と再設計」農芸化学会

2017 年度年会天然物シンポジウム（京都）4)阿部

郁朗：2017.03.26 “Redesigning Complex Natural Products Biosynthesis” PSJ-AAPS Joint Symposium (Sendai, Japan)

－90－
－
91 －

5)

阿部 郁朗：2017.05.04“Biosynthesis of Fungal Meroterpenoids”中国・北京中医药大
学 (Beijing, China)

6)

阿 部

郁 朗 ： 2017.05.07“Engineered

Biosynthesis

ofMedicinal

NaturalComplex

NaturalProducts

Products”ISCHMDP (Xinjiang Autonomous Region, China)
7)

阿部郁 朗 ： 2017.05.31“Enzymes

Involved

inthe

Biosynthesis” 9th US-Japan Seminar on the Biosynthesis of Natural Products (LosAngeles, USA)8)

阿部郁朗：2017.06.22“Biosynthesis of Fungal Meroterpenoids”中科院 遺伝生物研(Beijing,China)
9)阿 部

郁 朗 ： 2017.07.03“Enzymes

InvolvedinComplex

NaturalProducts

inComplex

NaturalProducts

Biosynthesis”ETH Zürich (Zürich,Switzerland)10)

阿部郁 朗 ： 2017.07.18“Enzymes

Involved

Biosynthesis”TERPNET2018 (Daliang, China)
11)

阿部 郁朗：2017.07.30 “Engineered Biosynthesis of Fungal Meroterpenoids” The
American Society of Pharmacognosy Annual Meeting, (Portland, USA)12) 阿部

郁朗：2017.08.05「人工生合成マシナリーの合理的再構築による次世代天然物化学」

新学術領域「生合成リデザイン」第２回公開シンポジウム (北海道)
13) 阿部

郁朗：2017.09.10「薬用天然物の生合成工学に関する研究」生薬学会年会(生薬学会賞受賞講演)（千葉）
14) 阿部

郁朗：2017.10.02““Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid

Biosynthesis”1st China-Japan Joint Symposium on the Biosynthesis of Natural
Products (Shanghai, China)15) 阿部

郁朗：2017.10.13“Molecular Basis for the Unusual Ring Reconstruction in

Fungal Meroterpenoid Biogenesis”SISBNP (Nanjing, China)16) 阿部

郁朗：2017.10.31「人工生合成マシナリーの合理的再構築による次世代天然物化学」

ACCEL シンポジウム（東京）

－91－
－
92 －

17) 阿部郁朗：2017.11.09「放線菌由来生物活性二次代謝産物の生合成研究」住木・梅澤記念賞受賞講演（東京）18) 阿部

郁朗：2017.11.16“Biosynthesis of Fungal Meroterpenoids”曁南大学 (Guangzhou,

China)
19) 阿部

郁朗：2017.11.17“Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis”中科

院 南海海洋研 (Guangzhou, China)20) 阿部

郁朗：2017.11.28 薬用天然物の生合成リデザイン」理研シンポジウム、高磁場・高感度 NMR

利活用促進のための天然物分野における日中連携シンポジウム(横浜)21) 阿部 郁朗：2017.12.07 “Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis”中国医科学院 薬物研 (Beijing, China)22) 阿部

郁朗：2017.12.08 “Unusual Enzyme Reactions in Fungal Meroterpenoid Biosynthesis”北京大学 (Beijing, China)23) 阿部 郁朗：2017.12.18 “Engineered Biosynthesis of Fungal Meroterpenoids”武漢大学(Wuhan,China)24) 阿部 郁朗：2017.12.19 “Engineered Biosynthesis of Fungal Meroterpenoids”華中科技大(Wuhan,China)25) 阿部 郁朗：2017.12.21 “Natural Products Chemistry and Medicine” 湖北医药学院 (Shiyan,
China)
26) 淡川 孝義：2017.9.16“Biosynthesis of teleocidin B, a protein kinase C activatorwith unique indole terpenoid structure” The First Li River International
Pharmaceutical Forum (Guilin, China)

国際交流、及び社会への貢献
1)

阿部

郁朗：Fellow of The Royal Society of Chemistry2)

阿部郁朗：Faculty Member: Faculty of 1000

－92－
－
93 －

3)

阿部

郁朗：Editorial Board Member: Natural Product Reports4)

阿部郁朗：Editorial Board Member: Frontiers in Plant Science5)

阿部郁朗：Editorial Board Member: Natural Products and Bioprospecting

6)

阿部郁朗：Editorial Board Member: Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences7)

阿部郁朗：Executive Committee Member: TERPNET

8)阿部

郁朗：Advisory Member: Phytochemical Society of Asia9)阿部

郁朗：Co-organizer: PACIFICHEM, Biosynthesis of Natural Products10) 阿部

郁朗：Member: American Chemical Society11) 阿部

郁朗：Member: American Society of Biochemistry and Molecular Biology

12) 阿部

郁朗：Member: American Society of Pharmacognosy13) 阿部 郁朗：Section Editor: Comprehensive Natural Products III14) 阿部

郁朗：日本薬学会 生薬天然物部会 常任世話人、庶務幹事、部会長

15) 阿部

郁朗：日本生薬学会 評議員、財務理事

16) 阿部

郁朗：天然有機化合物討論会

17) 阿部

郁朗：酵素工学研究会 役員（委員）18) 阿部

郁朗：植物化学研究会（植物化学シンポジウム）世話人、代表

19) 阿部

郁朗：公益財団法人 薬理研究会 評議員

20) 阿部

郁朗：日本学術振興会 科学研究費委員会 専門委員

21) 阿部

郁朗：日本学術振興会 特別研究員等審査会、国際事業委員会 専門委員

22) 阿部

郁朗：農業・食品産業技術総合研究機構競争的資金事業 専門委員

世話人

－93－
－
94 －

23) 阿部郁朗：厚生労働省 薬事・食品衛生審議会 臨時委員

24) 阿部

郁朗：新学術領域（研究領域提案型）平成 28～32 年度 生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学「生合成リデザイン」代表

－94－
－
95 －

◆ 基礎有機化学教室 ◆
教 授

内山 真伸

(うちやま まさのぶ)

平成 5 年東北大学薬学部卒、平成 7 年東京大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：理化学研究所准主任研究員、博士（薬学）講 師宮本 和範（みやもとかずのり）

平成 14 年徳島大学薬学部卒、平成 16 年同大大学院薬学研究科博士前期課程修了
前職：徳島大学大学院薬科学教育部 助教、博士（薬学）助 教平野 圭一（ひらのけいいち）

平成 16 年東京大学薬学部卒、平成 21 年 Münster 大学大学院博士課程修了
前職：JSPS 特別研究員、Dr. rer. nat.

助 教

王 超（おうちょう）

平成 14 年北京大学化学学院卒、平成 19 年北京大学大学院博士課程修了
前職：JSPS 特別研究員（定着促進）、博士（理学）

研究の概要"原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって物質を科学する"
１．物質科学・生命科学を支援する高度分子変換法の開発（反応化学・合成化学）
２．有機化学、無機化学、金属化学の枠を超えた周期表横断型化学（元素化学）
３．中間体・遷移状態の構造化学と反応機構の解明（物理化学・分光学・理論計算）
４．合成化学・分光学・計算化学を基盤とした物質創製（物質科学・生命科学）

基礎有機化学教室では、1）物質の性質・現象を分子・原子・電子といった“化学の言葉”として理解し（観る・知る）、2）原子どうしの結合を自在に操る反応を開発する（創る）、3）機能ある物
質をつくりだす（産む）ことを目指し、日々研究を行っています。
－37－
－
96 －

分子レベルでの「ものづくり」は現代社会を支えるキーサイエンスの一つです。私たちの研究室
では、1 m の 1/10 億 (ナノメートル；nm) 以下という小さな小さな分子を緻密に構築する技術の開発に取り組んでいます。また、そのためにはこの小さな世界での出来事を正確に探る必要があります。ここで有効になるのが、計算化学・理論化学であり、物理化学・分光学です。最近の分光学・理論計算の進歩によって、物質を形成する電子の状態や、分子が反応するスナップショットを正確に予測・再現できることがわかってきました。合成化学・分光学・理論計算の３つ手法を柱として、分野横断型の元素化学/有機化学を展開し、生命現象の解明・新たな物質科学の創出に挑んでいます。

１．金属の特性を活かした分子変換法の開発
有機金属化合物は、高分子および低分子合成中間体として、工業的にも研究室的にも広く使われています。最近の有機反応開発の進歩に伴って、特に非芳香族性炭化水素の金属錯体化学は、炭素– 炭素結合形成や炭素-ヘテロ元素結合形成に大きく貢献しています。しかしながら、芳香族金属錯体化学は、その調製法が数少ないため、研究の進展が大きく遅れています。最も有効だとされてきた芳香環上でのトランスメタル化反応を用いる方法では、最初のステップに反応性の高いアルキル
リチウムや Grignard 試薬を用いる必要があるため、様々な官能基との共存が難しく、ハロゲン、
シアノ、アミド、エステルなどの電子求引性官能基やπ電子欠如系の芳香環を有する基質には適用できません。また、水素化金属や炭素化金属の不飽和結合への付加反応は、非芳香族系化合物の合成には威力を発揮しますが、芳香族系化合物には無力です。
当研究室ではこのような状況を鑑み、新たな金属試薬を分子設計し、元素の特性を活かした反応
開発を行っています。
1-1.[1.1.1]Propellane のラジカル多成分カルボアミノ化反応
三次元的な小員環構造は医薬品候補化合物探索において重要な化学構造です。その一つである
bicyclo[1.1.1]pentane（BCP）ユニットはベンゼン環のバイオアイソスターとして振る舞い、化合物の膜透過性や水溶性、代謝安定性を向上させることが知られる有用な構造として注目を集めています。しかしながらその合成化学は未だ発展途上であり、BCP の官能基化は極めて困難な課題でした。
私たちは [1.1.1]propellane の弱い電荷シフト結合に着目し、多成分ラジカル付加反応にて BCP の
1 位に窒素置換基、3 位に炭素置換基を一挙に導入する手法を開発しました。生成物は医薬品開発に有用な 1-アミノ-BCP 化合物に容易に導くことができるため、本手法の創薬への応用が期待され
ます。

－38－
－
97 －

1-2.有機アルミニウム試薬を用いた C–N、C–O、C–F 切断型クロスカップリング反応
遷移金属触媒を用いるクロスカップリング反応は工業的にも重要な化学プロセスであり、これまでに様々な手法が開発されてきました。今回我々は、アリールハライド（Ar–I, Br, Cl）を求電子剤として用いる従来型の方法に代わり、ニッケル触媒存在下、天然資源より様々な種類の化合物が入手可能なフェノール類やアニリン類に由来するアリールエーテルとアンモニウム塩を用いるクロス
カップリング反応を開発しました。この際、求核剤には「安価」、「調製が容易」、「低毒性」かつ「高反応性」、「高化学選択的」な有機アルミニウムを用いることで、Grignard 試薬や有機亜鉛試薬、有機ホウ素試薬では合成が困難な様々なビアリール化合物を高収率にて合成することに成功しました。
また、本反応系は、非常に強固な結合である C–F 結合でさえも切断し、C–C 結合形成を行うことができます。

1-3.カルボランアニオンによるリチウムカチオンの超活性化
水素とリチウムは元素周期表上で上下に隣接する同族元素ですが、水素カチオン（プロトン、H+）は、トリフルオロメタンスルホン酸やフルオロスルホン酸をはじめとした超強酸の化学の主役である一方、リチウムカチオン（Li+）はこれまで超強酸としての利用がなされてきませんでした。私た
ちは、C1-カルボランアニオンをはじめとする超弱配位性アニオンにより、リチウムカチオンをいわゆる“裸”にすることによってその Lewis 酸性を超高進させることに成功し、これまでリチウムでは全く不可能であった様々な反応を実現しました。

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－
98 －

1-4.Lewis 塩基による活性化を鍵とする三重結合のアルキニルホウ素化反応
有機ホウ素化合物は、C–B 結合を容易に C–C および C–ヘテロ原子結合へと変換できるため、有用な有機合成中間体です。また、近年では C–B 結合の比較的安定な性質が注目され、医薬品や機能性材料へ有機ホウ素化合物が活発に応用されており、ホウ素導入反応のさらなる発展が求められています。私たちは Lewis 塩基によるホウ素試薬の活性化を基盤とする反応開発に取り組んでおり、その一環として三重結合のアルキニルホウ素化反応を開発しました。アルキニルホウ素試薬は一般に求核性に乏しく、電子的に活性化されていない炭素–炭素多重結合とは反応しないことが知られていましたが、分子内 Lewis 塩基による活性化により三重結合のアルキニルホウ素化反応がトランス選択的に進行し、ホウ素、二重結合、三重結合が密に配置した有用化合物を「位置・立体選択的に」「一挙に」構築することに成功しました。生成物のアルキニルオキサボロールは 365 nm のUV 照射下において強い青色蛍光を発し、本骨格が新しい光学材料としてのポテンシャルを有していることもわかりました。

２．理論計算化学支援による新たな物質・概念の提案
2-1.外部刺激応答性の有機蛍光色素の開発
有機色素は医療をはじめとした多くの分野で応用されており、新たな光物性を示す化合物の探索・開発が活発に行われています。我々は、岡山大医歯薬の澤田教授・神野准教授の研究グループとの共同研究にて開発したアミノベンゾピラノキサンテン分子 trans-ABPX が溶媒の極性に応答して、大きな色調変化（非極性側：紫→極性側：黄色）を示すことを見出しました。さらに DFT 計
算によりこの理由を解析し、trans-ABPX が励起状態にて大きく構造変化し、基底状態と比べて大きな双極子モーメントを有していることをつきとめました。また、この分子は有機溶媒中に含まれる水の割合により蛍光色調を変化させることもわかりました。この性質は有機溶媒中の水分含量のセンサーに利用することができると考えられます。

－40－
－
99 －

教育の概要基礎有機化学教室は、薬学部の講義として、学部総合科目「化学薬学概論」、学部２年生 W ター
ム「インタラクティブ有機化学」、A2 ターム「有機化学 III」
、学部３年生 S1 ターム「有機化学演習
II」、W ターム「医薬化学 III」、を担当し学部教育に参画している。
「化学薬学概論」、「インタラクティブ有機化学」「有機化学演習 II」では教員が連携して担当している。
「有機化学 III」ではラジカルの化学、多重結合への求電子付加反応の化学、フロンティア軌道論、芳香族化合物の化学などを中心に、薬学の根源である分子構造からその物性・機能を考える力を身につけられるよう講義をおこなっている。
「医薬化学 III」では有機分子の設計のための論理・軌道概念と化学の教育を講義し、合成化学、反応化学とは別の視点での有機化学の電子構造化学概念とその生命科学・創薬化学への応用を、学生の理解と考える努力を促すよう作成した資料を基に解説を行なっている。また、学部３年生には「薬学実習 I」の最初のセクションを担当し、基礎的な実験技術の習得だけではなく、安全に有機化学実験を行うための知識等についても丁寧に指導を行っている。大学院では「ケミカ
ルバイオロジー特論」を担当している。
「ケミカルバイオロジー特論」では、計算化学を概説し、医薬化学を指向した基礎有機化学と構造有機化学について講義している。
研究室内では、「原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって物質を科学する」という研究目標を達成すべく、人材育成を行なっている。創薬研究には、有機化学・物理化学・計算化学等の幅広い教養とともに自らが考える力を併せ持つ必要がある。日々の研究においては一人一人とのディスカッショ
ンを密に行ない、研究テーマから各種実験技術の習得等、綿密な教育を心がけているのと同時に、自由な発想に基づく各自のアイデアを重視している。当教室におけるセミナーでは、研究報告および文献紹介を定期的に行ない、研究の理解・プレゼンテーション及び議論する能力の習得に力を入れている。セミナーにおいては学年に関係なく活発な議論が行なわれることが当教室のセミナーの特長である。さらに研究室外においても積極的に研究室メンバーが関連学会・シンポジウムに参加することを奨励し、国内外の研究者との意見交換によって自身の研究の意義を再確認し、視野を広げることにも努めている。研究活動にお
－－41－
100 －

いて英語による議論は重要であり、教室内での外国人研究員を含めた論理的な議論はもとより、メンバー
を海外（本年度は英国 Cambridge 大学、仏国 Toulouse 大学など）へ派遣する機会も設けており、国際的に活躍できる人材育成を実践している。

自己点検･評価
当研究室は、２０１０年４月からの新設教室であるが、改築や設備の導入などは概ね完了し、充実した研究・教育活動を行っている。本年度は、博士課程の学生５名を筆頭に、修士課程学生、４年生が研究室スタッフとともに日夜研究活動に励み、学会等で成果発表を行っている。さらに当教室では他の研究グループとの共同研究も盛んであり、それらの成果は国際誌に学術論文として掲載されている。こうした業績は国内外からの注目を浴びており、国際学会を含む招待講演１５件、ならびに１２件に及ぶ国内外学会等からの受賞など広く評価を受けている。
当教室では化学を基盤とし、物質科学・生命科学への貢献、これまでの有機化学・無機化学の枠を超えた元素化学の構築、さらに計算化学・物理化学によるより深い理解を目標として研究を行っている。同様に、そのような幅広い分野で活躍し、国際的にリーダーシップを発揮できる人材を今後輩出していくことでさらなる発展としていきたい。
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
学 術 論 文1.

Radical Multicomponent Carboamination of [1.1.1]Propellane
Junichiro Kanazawa,* Katsuya Maeda, and Masanobu Uchiyama*J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 17791-17794.

2.

Transition Metal-Free trans-Selective Alkynylboration of Alkynes
Marina Nogami, Keiichi Hirano,* Misae Kanai, Chao Wang, Tatsuo Saito, Kazunori Miyamoto, Atsuya
Muranaka, and Masanobu Uchiyama*J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 12358-12361.

3.

Naked d-Orbital in a Centrochiral Ni(II) Complex as a Catalyst for Asymmetric [3+2] Cycloaddition
Yoshihiro Sohtome,* Genta Nakamura, Atsuya Muranaka, Daisuke Hashizume,* Sylvain Lectard,
Teruhisa Tsuchimoto, Masanobu Uchiyama, and Mikiko Sodeoka*
Nature Commun., 2017, 8, 14875.

4.

One-step Conversion of Levulinic Acid to Succinic Acid Using I2 / t-BuOK System: The Iodoform
Reaction Revisited
Ryosuke Kawasumi, Shodai Narita, Kazunori Miyamoto,* Ken-ichi Tominaga, Ryo Takita, andMasanobu Uchiyama*
Sci. Rep., 2017, 7, 17967.

5.

Discovery and Mechanistic Characterization of Selective Inhibitors of H2S-producing Enzyme:
3-Mercaptopyruvate Sulfurtransferase (3MST) Targeting Active-site Cysteine Persulfide
Kenjiro Hanaoka,* Kiyoshi Sasakura, Yusuke Suwanai, Sachiko Toma-Fukai, Kazuhito Shimamoto,
Yoko Takano, Norihiro Shibuya, Takuya Terai, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Yuki Ogasawara,
－－42－
101 －

Yukihiro Tsuchiya, Yasuo Watanabe, Hideo Kimura, Chao Wang, Masanobu Uchiyama, Hirotatsu
Kojima, Takayoshi Okabe, Yasuteru Urano, Toshiyuki Shimizu, and Tetsuo Nagano*Sci. Rep., 2017, 7, 40227.
6.

Nucleophilic Amination of Methoxy Arenes by a Sodium Hydride-Iodide Composite
Atsushi Kaga, Hirohito Hayashi, Hiroyuki Hakamata, Miku Oi, Masanobu Uchiyama, Ryo Takita* andShunsuke Chiba*
Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 11807-11811.

7.

Effects of N-Oxidation on Heteroaromatic Macrocycles: Synthesis, Electronic Structures, Spectral
Properties, and Reactivities of Tetraazaporphyrin meso-N-Oxides
Naoyuki Toriumi,* Shunsuke Yanagi, Atsuya Muranaka,* Daisuke Hashizume, and Masanobu
Uchiyama*
Chem. Eur. J., 2017, 23, 8309-8314.

8.

Organozinc-Mediated Direct C–C Bond Formation via C–N Bond Cleavage of Ammonium Salt
Dong-Yu Wang, Koki Morimoto, Ze-Kun Yang, Chao Wang,* and Masanobu Uchiyama*
Chem. Asian J., 2017, 12, 2554-2557.

9.

"Naked" Lithium Cation: Strongly Activated Metal Cations Facilitated by Carborane Anions
Yu Kitazawa, Ryo Takita,*, Kengo Yoshida, Atsuya Muranaka, Seijiro Matsubara, and Masanobu
Uchiyama*
J. Org. Chem., 2017, 82, 1931-1935.

10. Focused Genome Mining of Structurally Related Sesterterpenes: Enzymatic Formation of Enantiomericand Diastereomeric Products
Koji Narita, Hajime Sato, Atsushi Minami,* Kosei Kudo, Lei Gao, Chengwei Liu, Taro Ozaki,
Motoichiro Kodama, Xiaoguang Lei, Tohru Taniguchi, Kenji Monde, Mami Yamazaki, Chao Wang,
Masanobu Uchiyama, and Hideaki Oikawa*
Org. Lett., 2017, 29, 6696–6699.
11. Hitoyol A and B, Two Norsesquiterpenoids from the Basidiomycete Coprinopsis cinerea
Junnosuke Otaka, Daisuke Hashizume, Yui Masumoto, Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama,
Hiroyuki Koshino, Yushi Futamura, Hiroyuki Osada*Org. Lett., 2017, 19, 4030-4033.
12. Monomeric Octahedral Ruthenium(II) Complex Enabled meta C-H Nitration of Arenes with Removable
Auxiliaries
Zhoulong Fan, Jie Li, Heng Lu, Dong-Yu Wang, Chao Wang, Masanobu Uchiyama, and Ao Zhang*Org. Lett., 2017, 19, 3199-3202.
13. Revisit of Organoaluminum Reagents Affords A Versatile Protocol for C–X (X = N, O, F)
Bond-Cleavage Cross-Coupling: A Systematic Study
Hiroyuki Ogawa, Ze-Kun Yang, Hiroki Minami, Kumiko Kojima, Tatsuo Saito, Chao Wang,* andMasanobu Uchiyama*
ACS Catal. 2017, 7, 3988–3994.

－－43－
102 －

14. Quasi-Phase Diagrams at Air/Oil Interfaces and Bulk Oil Phases for Crystallization of Small-Molecular
Semiconductors by Adjusting Gibbs Adsorption
Satoshi Watanabe,* Takahisa Ohta, Ryota Urata, Tetsuya Sato, Kazuto Takaishi, Masanobu Uchiyama,
Tetsuya Aoyama, and Masashi Kunitake*
Langmuir, 2017, 33, 8906−8913.
15. Iodoarene-catalyzed Oxidative Transformations Using Molecular Oxygen
Kazunori Miyamoto,* Junpei Yamashita, Shodai Narita, Yuuta Sakai, Keiichi Hirano, Tatsuo Saito,
Chao Wang, Masahito Ochiai, and Masanobu Uchiyama*
Chem. Commun., 2017, 53, 9781-9784.
16. Synthesis and Photophysical Properties of Novel Benzophospholo[3,2-b]indole Derivatives
Mio Matsumura, Mizuki Yamada, Atsuya Muranaka*, Misae Kanai, Naoki Kakusawa, Daisuke
Hashizume, Masanobu Uchiyama, Shuji Yasuike*
Beilstein J. Org. Chem., 2017, 13, 2304-2309.
17. Water-Tunable Solvatochromic and Nanoaggregate Fluorescence: Dual Colour Visualisation and
Quantification of Trace Water in Tetrahydrofuran
Masaru Tanioka, Shinichiro Kamino,* Atsuya Muranaka, Yoshinao Shirasaki, Yousuke Ooyama,
Masashi Ueda, Masanobu Uchiyama, Shuichi Enomoto, and Daisuke Sawada*
Phys. Chem. Chem. Phys., 2017, 19, 1209-1216.
18. Mechanistic Insight into Ni-Catalyzed Cross-Coupling Involving Organoaluminum-Mediated C–O
Bond Cleavage. A DFT Study
Ze-Kun Yang, Chao Wang* Masanobu Uchiyama*
Synlett, 2017, 28, 6696–6699 (SYNLETT Cluster on C–O Activation).
19. Ethereal C–O Bond Cleavage Mediated by Ni(0)-Ate Complex: A DFT Study
Kumiko Kojima, Ze-Kun Yang, Chao Wang, * Masanobu Uchiyama*
Chem. Pharm. Bull., 2017, 65, 862-868.
20. Unexpected Formation of Benziphthalocyanine Dimer: An Easily Synthesizable Dimer of
Phthalocyanine Analogue
Naoyuki Toriumi, Atsuya Muranaka,* Daisuke Hashizume and Masanobu Uchiyama*
Tetrahedron Lett., 2017, 58, 2267–2271.
21. Catalytic Aromatic Borylation via in situ-generated Borenium Species
Fumiya Kitani, Ryo Takita,* Tatsushi Imahori, and Masanobu Uchiyama*
HETEROCYCLES, 2017, 95, 158-166.
22. Reversibility of 3-Phenyl-2-oxindole Dimer Formation: Application to Construct Compounds with Two
Distinct Vicinal All-Carbon Quaternary Centers
Yoshihiro Sohtome,* Masumi Sugawara, Daisuke Hashizume, Daiki Hojo, Miki Sawamura, Atsuya
Muranaka, Masanobu Uchiyama, Mikiko Sodeoka*
HETEROCYCLES, 2017, 95, 1030-1040.
23. Catalyst-Dependent Intrinsic Ring-Walking Behavior on π-Face of Conjugated Polymers

－－44－
103 －

Koichiro Mikami,* Masataka Nojima, Yui Masumoto, Yoshihide Mizukoshi, Ryo Takita, Tsutomu
Yokozawa,* and Masanobu Uchiyama*
Polym. Chem., 2017,8, 1708-1713.
24. Convergent Synthesis of the ent-ZA′B′C′D′-Ring System of Maitotoxin
Tatsuo Saito,* Masayuki Morita, Hiroyuki Koshino, Mikiko Sodeoka, and Tadashi Nakata*,
Org. Lett., 2017, 19, 3203-3206.
総 説・著 書1.

「原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって薬を科学する」
内山 真伸
スタンダード薬学シリーズⅡ (BOOK),
化学系薬学 II
薬学研究
東京化学同人, 第７章.

2.

「無機化合物・錯体の構造と性質」
内山 真伸
スタンダード薬学シリーズⅡ (BOOK)
化学系薬学 II
生体分子・医薬品の化学による理解
東京化学同人, 第１章.

3.

「反応経路を結び、人を繋ぐ、GRRM 〜AFIR 誕生への一コマ〜」
内山 真伸

IQCE_News
量子化学探索研究所, 2017, 11 月号.

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
学 会 発 表招 待 講 演1.

信州大学繊維学部講演会, 2017 年 2 月 3 日, 上田, 信州大学繊維学部, 理論と実験でドライブする有機合成化学, 内山 真伸.

2.

富山大学薬学部講演会, 2017 年 2 月 13 日, 富山, 富山大学薬学部, アート錯体化で拓く新たな有機合成反応, 平野 圭一.

3.

セントラル硝子特別講演会, 2017 年 3 月 8 日, 名古屋, 愛知学院大学薬学部, 理論と実験で切り拓く分子科学〜新反応開発、機構解析、機能創出〜, 内山 真伸.

4.

愛知学院大学薬学部講演会, 2017 年 4 月 25 日, 名古屋, 愛知学院大学薬学部, 物質と生命をつなぐ化学薬学研究, 内山 真伸.

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104 －

5.

第 7 回有機分子構築法夏の勉強会, 2017 年 5 月 13 日, 淡路島, 淡路夢舞台国際会議場, 理論と合成化学で炭素同素体の起源にせまる！, 内山 真伸.

6.

有機金属部会平成 29 年度第 2 回例会, 2017 年 6 月 23 日, 東京, 東京工業大学, 理論と実験で切り拓く分子科学・分子技術, 内山 真伸.

7.

Münster 大学 化学・薬学部 有機化学研究所 講演会, 2017 年 9 月 1 日, Münster, Münster 大学

化学・薬学部, Heteroelements Introducing Reactions via Ate Complex Formation, Keiichi Hirano.
8.

第8回ハロゲン化学国際会議 (HALCHEM VIII), 2017 年 9 月 13 日, 愛知, 名鉄犬山ホテル,
C-H Amination Reaction Using Hypervalent λ3-bromanes, 宮本 和範.

9.

SRPS 2017, 2017 年 9 月 14 日, 仙台, 東北大学, Synthetic Chemistry and Creation of Innovative
Functions by the Integration of Theoretical Calculation and Experimental Chemistry, 内山 真伸.

10. 東京理科大学工学部講演会, 2017 年 9 月 19 日, 東京, 東京理科大学, 物質と生命をつなぐ化
学薬学研究, 内山 真伸.
11. 化学技術基礎講座「製品開発に必要な有機合成化学の基礎」, 2017 年 9 月 27 日, 東京, 化学
会館, 理論計算で切り拓くものづくりの化学, 内山 真伸.
12. 第 41 回 星薬科大学大学院研究科助手会・大学院自治会合同公開セミナー, 2017 年 10 月 7 日,
東京, 星薬科大学, ヘテロ原子導入反応のための分子活性化法の開発, 平野 圭一.
13. 第 6 回 フッ素化学 研究講演会, 2017 年 10 月 12 日, 東京, 東京薬科大学, 元素の特性を活かした反応開発・物質創製・機能創出, 内山 真伸.
14. フルオラス科学研究会 第 10 回シンポジウム, 2017 年 10 月 13 日, 東京, 野口研究所, 実験化
学と理論計算化学が拓くヘテロ原子導入反応, 平野 圭一.

15. 有機合成化学ミニシンポジウム千葉 2017, 2017 年 11 月 27 日, 千葉, 千葉大学, 理論計算と合成化学の協奏による化学薬学研究, 内山 真伸.

一 般 講 演1.

日本化学会第 97 春季年会, 2017 年 3 月 17 日, 神奈川, Tetraazaporphyrin meso-N-Oxides:
Synthesis and Tunable Optical Properties（東京大学、理化学研究所）鳥海 尚之, 柳 俊佑, 村中 厚哉, 内山 真伸.

2.

日本化学会第 97 春季年会, 2017 年 3 月 16 日, 神奈川, 銅アート塩基の新展開：芳香環の直接的水酸化・アミノ化反応（東京大学、理化学研究所）手塚 則亨, 下條 弘平, 平野 圭一, 滝
田 良, 内山 真伸.

3.

日本化学会第 97 春季年会, 2017 年 3 月 18 日, 神奈川, 銅の特性を活かした嵩高い基質に有用なクロスカップリング反応の開発および理論的解明（東京大学、理化学研究所）大井 未
来, 大塚 麻衣, 金澤 純一朗, 滝田 良, 内山 真伸.

4.

日本薬学会 第 137 年会, 2017 年 3 月 27 日, 仙台, 近赤外蛍光を示す新規ローダミン縮合型色素の開発（東京大学、理化学研究所、岡山大学）岡本 悠汰, 白崎 良尚, 村中 厚哉, 神野 伸

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105 －

一郎, 澤田 大介, 内山 真伸.
5.

日本薬学会 第 137 年会, 2017 年 3 月 25 日, 仙台, 銀アート塩基を用いた芳香族脱プロトン化反応の開発（東京大学、理化学研究所）手塚 則亨, 平野 圭一, 内山 真伸.

6.

日本薬学会 第 137 年会, 2017 年 3 月 25 日, 仙台, 超原子価アルキニルヨーダンを用いた二原子炭素発生法の開発とその性質の解明（東京大学、理化学研究所）成田 将大, 宮本和範,
金井美紗衣, 内山真伸.

7.

日本薬学会 第 137 年会, 2017 年 3 月 25 日, 仙台, 三重結合に対するトランス選択的アルキニルホウ素化反応の開発（東京大学、理化学研究所）野上 摩利菜, 平野 圭一, 内山 真伸.

8.

日本薬学会 第 137 年会, 2017 年 3 月 25 日, 仙台, キノリチジンアルカロイド生合成経路の理論解析（千葉大学, 理化学研究所, 東京大学）佐藤 玄, 内山 真伸, 斉藤 和季, 山崎 真巳.

9.

日本薬学会 第 137 年会, 2017 年 3 月 26 日, 仙台, 村橋カップリング反応の新展開: C–O /C–N 結合切断経由する C–C 結合生成反応の開発（東京大学、理化学研究所）楊 沢コン, 王 超,
内山 真伸.

10. 日本薬学会 第 137 年会, 2017 年 3 月 26 日, 仙台, 二置換ベンゼンの位置異性体に着目した水溶性向上策の提案（東京大学、理化学研究所, 東北大学）市川 裕樹, 平松 道晶, 三田 裕介, 増本 優衣, 松本 洋太郎, 村中 厚哉, 内山 真伸, 橋本 祐一,石川 稔
11. 日本薬学会 第 137 年会, 2017 年 3 月 27 日, 仙台, シクロパラフェニレンの面内芳香族性に関する分光学および理論的研究（東京大学、理化学研究所、京都大学）増本 優衣, 鳥海 尚之, 茅原 栄一, 山子 茂, 村中 厚哉, 内山 真伸.
12. 第 111 回 有機合成シンポジウム, 2017 年 6 月 8 日, 岡山, シクロパラフェニレンのナノリ
ング構造に基づく芳香族性（東京大学、理化学研究所、京都大学）増本 優衣, 鳥海 尚之, 茅原 栄一, 山子 茂, 村中 厚哉, 内山 真伸.
13. 第 111 回 有機合成シンポジウム, 2017 年 6 月 8 日, 岡山, C–O/N 結合切断型村橋カップリ
ング反応の開発（東京大学、理化学研究所）楊 沢コン, 王 超, 内山 真伸.
14. 第 111 回 有機合成シンポジウム, 2017 年 6 月 9 日, 岡山, 有機スズ化学の新展開：スズリ
チウムの新たな調製法の開拓と C–N 結合切断型 Stille 反応の開発（東京大学、理化学研究所）
王 超, 内山 真伸.
15. 26th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress, 2017 年 9 月 5 日, Regensburg,
Germany, Novel Accesses to Boron-containing Cycles and Related Structures（The University of Tokyo、
RIKEN）Keiichi Hirano, Masanobu Uchiyama.
16. 新学術領域「生合成リデザイン」第２回公開シンポジウム, 2017 年 8 月 5 日, 北海道, 北海
道大学, 理論計算を基盤とした生合成経路の探索と生合成のデザインへの挑戦, 内山 真伸.
17. 第 43 回 反応と合成の進歩シンポジウム, 2017 年 11 月 6 日, 富山, N-オキシド化を活用した大環状π共役系の電子構造の制御（東京大学、理化学研究所）鳥海 尚之, 柳 俊佑, 村中 厚哉, 内山 真伸.

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106 －

18. 第 43 回 反応と合成の進歩シンポジウム, 2017 年 11 月 7 日, 富山, シクロパラフェニレン
における光学特性と面内芳香族性（東京大学、理化学研究所、京都大学）増本 優衣, 鳥海 尚之, 茅原 栄一, 山子 茂, 村中 厚哉, 内山 真伸.
19. 第 43 回 反応と合成の進歩シンポジウム, 2017 年 11 月 6 日, 富山, 超原子価ヨウ素化合物を活用したビラジカル活性種: C2 発生反応の開発（東京大学、理化学研究所）成田 将大, 宮本 和範, 内山 真伸.
20. 第 43 回 反応と合成の進歩シンポジウム, 2017 年 11 月 6 日, 富山, 遷移状態制御による三重結合のアルキニルホウ素化反応（東京大学、理化学研究所）野上 摩利菜, 平野 圭一, 内山 真
伸.
21. 第 7 回 CSJ 化学フェスタ 2017, 2017 年 10 月 17 日, 東京, ヘテロアセン系近赤外有機色素の合成と物性評価（東京大学、理化学研究所、岡山大学）岡本 悠汰, 村中 厚哉, 欧陽 興
梅, 神野 真一郎, 澤田 大介, 内山 真伸.
22. 第 7 回 CSJ 化学フェスタ 2017, 2017 年 10 月 18 日, 東京, 心筋細胞増殖と心筋再生を促
進する低分子化合物の創出（東京大学、理化学研究所、東京医科歯科大学）近藤 正樹, 原 弘
典, 武田 憲文, 斉藤 竜男, 畑 裕, 小室 一成, 内山 真伸.
23. 第 7 回 CSJ 化学フェスタ 2017, 2017 年 10 月 18 日, 東京, 超原子価ヨーダンを活用した溶液でのビラジカル活性種発生法の開発（東京大学、理化学研究所）成田 将大, 宮本 和範, 内
山 真伸.
24. 第 7 回 CSJ 化学フェスタ 2017, 2017 年 10 月 18 日, 東京, オルト位ホウ素頂点官能基化を志向した C1-カルボランアニオンの縮環反応の開発（東大院薬, 理化学研究所）秋本 楽, 大
塚 麻衣, 滝田 良, 内山 真伸.
25. 第 35 回 メディシナルケミストリーシンポジウム, 2017 年 10 月 26 日, 名古屋, 心筋細胞
増殖と心筋再生を促進する低分子化合物の創出（東京大学、理化学研究所、東京医科歯科大学）
近藤 正樹, 原 弘典, 武田 憲文, 斉藤 竜男, 畑 裕, 小室 一成, 内山 真伸.
26. 第 44 回典型元素化学討論会, 2017 年 12 月 8 日, 東京, 超原子価ヨウ素試薬を用いたシク
ロプロパンカルボン酸の脱炭酸的臭素化反応の開発（東京大学、理化学研究所）渡辺 歩実, 宮本 和範, 内山 真伸.

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
各 種 受 賞1.

2017 年 1 月, 井上学術奨励賞, 中島 誠也

2.

2017 年 1 月, リンダウ・ノーベル賞受賞者会議, 中島 誠也

3.

2017 年 3 月, 日本薬学会 第 137 年会, 学生優秀講演賞, 手塚 則亨

4.

2017 年 3 月, 日本薬学会 第 137 年会, 学生優秀講演賞, 岡本 悠汰

5.

2017 年 3 月, 日本薬学会 第 137 年会, 学生優秀講演賞, 野上 摩利菜
－－48－
107 －

6.

2017 年 7 月, 平成 29 年度 日本薬学会関東支部奨励賞, 斉藤 竜男

7.

2017 年 10 月, Chemist Award BCA 2017, 平野 圭一

8.

2017 年 11 月, 第 7 回 CSJ 化学フェスタ 2017, 優秀ポスター賞, 岡本 悠汰

9.

2017 年 11 月, 第 7 回 CSJ 化学フェスタ 2017 , 優秀ポスター賞, 成田 将大

10. 2017 年 11 月, 第 43 回 反応と合成の進歩シンポジウム, 優秀発表賞, 増本 優衣
11. 2017 年 11 月, Thieme Chemistry Journal Award 2018, 平野 圭一
12. 2017 年 11 月, 平成 30 年度 日本薬学会奨励賞, 王 超＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

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◆ 附属薬用植物園 ◆
准教授

折原 裕

(おりはら・ゆたか)

昭和 53 年東京大学薬学部卒、昭和 55 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：北里大学薬学部助手、薬学博士

研究の概要
人類にとっての薬には有史以前から主として植物が用いられており、長い間の試行錯誤（人体実験）により淘汰され残ったのが現在の生薬（薬用植物）と考えることができる。そして、近代薬学
は薬用植物の成分研究（単離・構造決定・合成）で始まったと言っても過言ではない。近年、抗生物質や生物製剤の割合が増えてきてはいるが、植物由来の医薬品の重要度が減るものではなく、新
たな医薬品としてタキソールやビンブラスチンなどが発見されてきている。このように、薬用資源としての植物の研究はすでに完結したものではなく、いまだ発展途上であり、世界的に見れば資源の奪い合いと言ってもよい。英国のキュー植物園を見るまでもなく、遺伝子資源の確保に植物園が果たした役割は重要であり、薬局方に植物起源の医薬品が収載され続ける限り、薬学教育を行う薬学部は薬用植物園を維持・運営・発展させていく責務がある。
薬用植物園では植物園としての資源と環境を有効に利用し、植物組織培養を基盤技術として、主として薬用植物、裸子植物を材料とした組織培養による有用二次代謝産物の生産をめざして研究を行っている。薬用植物の組織培養に関しては、ムラサキや薬用ニンジンなどの培養細胞の工業生産例があるが、多くの植物では培養したからといって二次代謝産物が生産されるわけではなく、この点に関して画期的なブレークスルーが求められている。とくに、二次代謝産物の生合成経路およびその制御機構が明らかになれば、培養による生産にとどまらず、その応用の可能性は無限である。
レンギョウ(Forsythia suspensa)はモクセイ科レンギョウ属に分類される中国原産の植物であり、中国や日本に分布している。成熟果実や種子が生薬として用いられており、消炎，利尿，解毒などの効能があるとされる。
総合研究棟４階の薬草園で採取したレンギョウの若枝をＣＭ−ＮＨ ４ 寒天培地(Murashige andSkoog 寒天培地から硝酸アンモニウムを除去し，硝酸カリウムを 4g/L に増量し，さらに，
2,4-dichlorophenoxyacetic acid 1mg/L、kinetin 0.1mg/L、ココナッツミルク 7％を添加した培地)
上で誘導し，継代した。このレンギョウ培養細胞をＣＭ−ＮＨ４液体培地に移植し、４週間培養した。
これをメタノールで 2 回抽出した。溶媒を留去し、水と酢酸エチル,n-ブタノールで順次分配し、酢
酸エチル層，n-ブタノール層を得た。それぞれをカラムクロマトグラフィーと高速液体クロマトグ
ラフィーにより精製し、酢酸エチル層から化合物 1～4 を，n-ブタノール層から化合物 5～7 を得た。
単離した化合物は MS、NMR 等を測定し構造を決定した。
化合物 1，2 は betulinic acid および daucosterol と同定した。化合物 3、4 は ursolic acid、
oleanolic acid と同定した。
化合物 5〜7 はそれぞれ acteoside, β-oxoacteoside, β-methoxyacteoside と同定した。化合物 7は 7 位の立体配置が異なるジアステレオマーの混合物と考えられた。
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その他現在進行中の研究課題としては、トリカブト培養根によるジテルペンアルカロイドの生合成、とくに N−アルキル基の由来について明らかにするべく、安定同位体標識した前駆体候補化合物を投与し、その取り込みをＮＭＲを用いて解析している。また、植物培養組織および培養薬用菌
類による抗菌化合物の生産に関しても新たな知見が得られつつある。

教育の概要
学部学生の講義として、天然物化学、インタラクティブ有機化学の講義を分担している。薬学部のカリキュラムでは植物に関連するものがきわめて少ない。講義では生の植物に触れること、薬用植物あるいは生薬に対する興味をひきおこすことを心がけている。
また、大学院修士課程の講義として基礎薬科学特論Ⅱの講義を分担している。
学生実習として６月上旬の金曜日に薬用植物園の見学を行っている。当日は、研究室メンバーを総動員して、小グループで、密度の濃い見学となるよう心がけている。
卒業実習では植物組織からの化合物の抽出・精製・単離、植物組織培養の基本技術の修得に重点を置いている。
修士課程では、自分の研究テーマに関して、新たな実験技術を論文その他の情報により得、再現
性よく実験およびその応用ができることを目標としている。博士課程では、自ら研究テーマを設定し、その解決方法を考え、新たな実験を企画することができることを目標としている。

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自己点検・評価
2004 年度、薬学系総合研究棟の新営と同時に講堂屋上に屋上緑化の一環として薬用植物園が建設された。面積は 100 ㎡程度と狭いが、樹木も成長し、芝も根付き、また、薬用植物のラベルを設置したことにより植物園らしくなってきた。今後とも植栽する植物の充実を図っていきたい。
日常の検見川キャンパスの薬用植物園の管理は非常勤の技能補佐員と行っているが、現状を維持するのが精いっぱいである。また、栽培標本植物のデータベース化および古くなったラベルの更新が進行中である。
研究面では、４〜５人程度の小グループで、適正規模と考えている。ただ、研究面でのスタッフ
がもう一人ほしいところではある。

総説・その他
薬史学教育担当委員会：鈴木達彦，串田一樹，宮本法子，ジュリア・ヨング，折原 裕. アンケート
調査からみた薬学部における薬史学教育について 薬史学雑誌，52(2), i-iii (2017).

社会への貢献一般の見学についても都合が許す限り対応しているが、最近、熟年者のグループ（生涯大学、植物関係サークル）が増加してきている。今後、薬用植物講習会のような形で施設の公開を積極的に進めていく必要があろう。2017 年度も千葉県立千葉東高等学校の「中高生の科学研究実践活動推進プログラム」で「天然物由来成分の抽出」という講座を 10 名程度の高校生を対象に行った。なお、
2000 年からは（財）日本薬剤師研修センターで行われている「漢方薬・生薬認定薬剤師研修」の薬用植物園見学実習にも年２回協力している。

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◆ 生体分析化学教室 ◆
教

授

船津

高志

(ふなつ・たかし)

昭和 57 年早稲田大学理工学部卒、昭和 62 年同大大学院理工学研究科博士課程退学
前職：早稲田大学理工学部教授、理学博士

講

師

角田

誠

(つのだ・まこと)

平成 8 年東京大学薬学部卒、平成 12 年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
薬学博士

助

教

岡部

弘基

(おかべ・こうき)

平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 19 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京都医学研究機構臨床医学総合研究所研究員、博士（薬学）

助

教

飯塚

怜

(いいづか・りょう)

平成 13 年東京農工大学工学部卒、平成 16 年同大大学院工学教育部博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（工学）研究の概要
当研究室では、生体分子が機能している様子や相互作用している様子を１分子解析すること
により生命機能を解明しようとしている。このために、１分子イメージングが可能な超高感度
蛍光顕微鏡システムの開発を行っている。さらに、蛍光相関分光法を組み合わせることにより細胞内の微小環境における生体分子の定量を行っている。また、酵素反応、生体分子間相互作
用を近接場光で１分子検出するためのナノ構造デバイス（Zero-mode waveguides）の開発など、
バイオナノテクノロジーの新たな技術開発にも取り組んでいる。このデバイスを用いると解離定数が数μM より大きい弱い生体分子間相互作用を１分子解析することが可能である。生体分子を単にイメージングするだけでなく、μTAS（マイクロ化学集積分析システム）によって作製した微小流路を用い、破砕した細胞から特定の分子を分離・回収できるオンチップ生体分
子ソーターも開発している。この技術と cDNA ディスプレイの手法を組み合わせることにより新機能を有するタンパク質を創製したり、標的分子に結合するアプタマーやアゴニストのスクリーニングが可能になり創薬への応用が期待される。
当研究室の具体的な研究内容は、１．リボソームに代表される生体分子機械の動作原理の解明、２．１分子検出顕微鏡による細胞機能解析、３．マイクロ・ナノデバイスによる分析科学
技術の開発である。2017 年の主な研究業績を以下に示す。
１．生体分子分析のためのマイクロ流体デバイスの開発【背景と目的】
生命現象や病態の詳細な解析を行うためには、代謝や機能に関連のある生体分子の量的関係を明らかにすることが重要である。医療分野においては、特定の生体分子の量的変動や異常値が健康診断や疾病診断などの指標として用いられており、現在ではそのための分析を臨床現場で行う point-of-care 診断が推進されている。一般の医療機関における生体試料分析を実現する
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ためには、試料量の低減による疾病診断法や検査法の低侵襲化を図りつつ、分析操作の簡略化や自動化、分析の高速化を実現しなければならない。
これらの要請に応える新たな分析機器として、近年、μm オーダーの流路や構造を有するチップである、マイクロ流体デバイスの研究開発が盛んに行われている。チップ上に作製した微小流路を、成分分離、誘導体化等の分析操作の場（ユニット）として利用することで、分析機器としての使用が可能となる。マイクロ流体デバイスを分析に用いる利点として、ユニットの小型化による試料量や試薬量の低減、ユニットの高性能化による分析の高速化、複数ユニット
をチップ 1 枚に集積化することによる分析の自動化が挙げられる。これらの特徴は、point-ofcare 診断等で行われる分析の要請に一致しており、試料前処理、分離、誘導体化、検出等のユニットを統合したマイクロ流体デバイスの開発が切望されている。そこで本研究では、図 1 に示したような生体分子分析のためのマイクロ流体デバイスの開発を目指して、1) 分離ユニットの高性能化と、2) 誘導体化反応ユニットの開発を行った。

図 1．生体分子分析のためのマイクロ流体デバイス【方法および結果】
1-1. 分離ユニットの高性能化：ピラーアレイカラムの性能向上
本研究では、分離ユニットとしてピラーアレイカラムを採用した。ピラーアレイカラムは「μmサイズの柱（ピラー）が規則的に並んだ流路（図 2A）」を分離流路として用いる液体クロマト
グラフィー(LC)ユニットであり、その内部構造の均一性から、汎用 LC カラムを超える分離効率を有す。しかしながらピラーアレイカラムは、1) 分離流路長が短く相互作用面積が小さいこと、2) 表面を疎水性修飾して逆相 LC (RPLC)が行われてきたことから、極性の高い生体分子の保持や分離が難しいという問題を有していたため、本研究においてその解決を図った。
1-1-1. 低拡散かつ低流路抵抗なターン構造の開発：分布制御型ターン
限られた大きさのチップ上により長い分離流路を作製するためには、ターン構造が必須となる。単純なターン構造で起こる大きな試料拡散（図 2B）を抑制するために、これまでに、低拡散なターン構造として、ターンの内外で流路長を等しくした等流路長ターン（図 2C）が開発された。しかし、このターンは流路幅が狭く流路抵抗が大きいため、高流速を適用した高速分離が困難であるという問題があった。そこで本研究では、「低拡散かつ低流路抵抗な」性質を有す
る新規ターン構造の開発を行った。

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新規ターン構造として、「 ターンの流路幅を一定にしたまま、ピラーの密度を調整することで、ターン内外の移動相線速度分布を制御する」分布制御型ターン（図 2D）の開発を行った。ターンにおけるピラーの配置は、理論式に基づき算出した後、数値流体力学解析により最適化した。
次に、半導体微細加工技術によりデバイスを作製し（図 2A）、流路表面を C18 基で修飾したものを分離実験に用いた。RPLC 条件での疎水性蛍光色素の分離実験から、分布制御型ターンは低拡散（等流路長ターンと同等）であることが示された（図 2E）。また、背圧測定の結果から、分布制御型ターンは低流路抵抗（等流路長ターンの 1/6）であることが確認された。最後に蛍光誘導体化アミノ酸 5 種の分析を試みた。分布制御型ターンは低流路抵抗であることから高流速を適用できたため、その 24 秒以内の迅速分離を達成した（図 2F）。以上の結果から、低拡散か
つ低流路抵抗な分布制御型ターンの開発に成功し、このターンを LC ユニットに導入したことにより高流速での成分分離が可能になったといえる[1]。

図 2. A) 分布制御型ターンを有するピラーアレイカラムの概観．B) 単純なターン，C) 等流路長ターン，D)
分布制御型ターンのコンセプト．E) 様々な検出点における試料ピークの理論段高さ（規格化したピーク幅）．
F) 蛍光誘導体化アミノ酸の分離．Peaks: fluorescent derivatives of 1, water; 2, proline; 3, valine; 4, 6-amino-

caproic acid; 5, leucine; and 6, phenylalanine.

1-1-2. 生体低分子の保持に適した流路表面修飾：アミド修飾ピラーアレイカラムの開発
高極性化合物に対する保持が強い分離モードとして、高極性官能基で修飾した固定相を用いる親水性相互作用 LC (HILIC)が挙げられる[2]。本研究では、高極性生体分子の HILIC 分離を行うために、流路を高極性官能基で修飾したピラーアレイカラムの開発を行い、生体チオール[3]の分離を試みた。
はじめに、ピラーアレイカラムで HILIC を試みる前の予備検討として、汎用 LC カラムを用いて生体チオールの HILIC 分離に適した蛍光誘導体化試薬、固定相官能基、分離条件を検討した [4-8]。 そ の 結 果 、 誘 導 体 化 試 薬 と し て ammonium 7-fluorobenzo-2-oxa-1,3-diazole-4sulfonic acid (SBD-F)と 4-aminosulfonyl-7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole (ABD-F)が、固定
相官能基としてスルホベタイン基とアミド基が適していることを明らかにした。
続いて、ピラーアレイカラムにおいて生体チオールの HILIC 分離を試みた。誘導体化試薬として SBD-F を、表面修飾官能基としてアミド基を採用した。まず、ピラーアレイカラムの素材であるガラスやシリコンの平板に対して、3-(methacryloyloxy)propyltrimethoxysilane 処理と
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アクリルアミド重合反応によりアミド修飾反応を行った。X 線光電子分光(XPS)測定と水の接触角測定の結果、N 元素の存在と表面親水化が確認されたことから（図 3A、 B）、平板表面のアミド化が確認された。続いて、ピラーアレイカラムをアミド修飾し、高極性蛍光色素の分離を行ったところ、無修飾のものと比べて 3 倍程度の保持の向上が認められた。最後に、SBD-チオー
ル 6 種の分離を試み、実際に分離が達成されることを示した（図 3C）。以上の結果から、アミド修飾により、ピラーアレイカラムにおける高極性化合物の保持向上が達成され、生体分子の分離が可能になったといえる。

図 3. アミド修飾反応の有無が A) ガラス平板の XPS 分析結果（N 元素 1s 軌道電子の結合エネルギー範囲），B) シリコン平板の水の接触角に与える影響．C) アミド修飾ピラーアレイカラムによる SBD-チオー
ルの分離． Peaks: SBD-derivatives of 1, N-(2-mercaptopropionyl)glycine; 2, N-acetylcysteine; 3, cysteine;

4, homocysteine; 5, cysteinylglycine; and 6, glutathione.

1-2． 誘導体化反応ユニットの開発：ピラーアレイミキサーの開発
生体試料中に微量に存在する生体分子を分析するためには、その誘導体化により検出感度を向上させる必要がある。Point-of-care 診断等への応用を考えると、この誘導体化反応や成分分離を 1 枚のチップ上で行うことが望ましい。そこで、成分分離後に誘導体化を行うためのポストカラム誘導体化反応ユニットを開発し、マイクロ流体デバイスに搭載することで、試料成分の分離－誘導体化－検出の自動化を図った。ポストカラム誘導体化反応ユニットが満たすべき要件は、分離成分と試薬が並行に合流したとき、1) 流れに対して垂直方向には混合を促進
し、かつ 2) 流れ方向の混合を抑制することである（図 4A）。既に、ピラーアレイ構造（ピラー
サイズ：10μm のみ検討）が上述の 2 つの要件を満たすことが明らかになっていた。
本研究では、ピラーアレイミキサーのピラーサイズが上記要件に与える影響を定量的に評価することで、ピラーサイズの最適化を行った。はじめに、数値流体力学解析により、ピラーサイ
ズは 5, 10, 20 μm が適していることを明らかにした。次に、LC ユニットとミキサーユニットを搭載したデバイス（図 4B）を作製した。蛍光色素を用いて溶液混合実験、試料拡散実験を行ったところ、ピラーアレイミキサー（ピラーサイズ：5, 10 μm）は中空流路と比較して溶液混合効率が高く（図 4C、要件 1）、試料拡散がほとんどない（図 4D、要件 2）ことが示された。最後に、フルオレセインとエチルアミンの混合試料の分析を試みた。5 μm のピラーを有するミ
キサーにおいて、もともと無蛍光だったエチルアミンが誘導体化され蛍光を発したことにより良好に検出され、かつフルオレセインと分離されていた（図 4E）。以上の結果から、ピラーア
レイミキサーのピラーサイズは 5μm が適切であり、開発したデバイスを用いて分離－誘導体
化－検出の自動化が可能になることが実証された。

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図 4. A) ポストカラムミキサーのコンセプト．B) 作製したデバイスの流路図．C) ミキサーにおける溶液
混合効率．σが小さいほど 2 液の混合が進んでいることを表す．D) ミキサー通過前後の試料ピーク幅の変化． Detection points: meshed bars, tip of mixer; and filled bars, end of mixer. E) 蛍光色素とエチルアミン の オ ン チ ッ プ 分 離 － 誘 導 体 化 － 検 出 ． Peaks: 1, fluorescein; and 2, ethylamine derivatized withfluorogenic reagent. （C-E）ピラーアレイミキサーの結果は，ピラーサイズが 5 μm のミキサーものを示
した．

【結論】
本研究では、マイクロ流体デバイスの 1) LC ユニットについて分布制御型ターンと流路表面のアミド修飾法を開発し、2) 誘導体化反応ユニットとしてピラーアレイミキサーを開発した。開発した機能ユニットを組み合わせることで、生体分子分析の自動化、高速化が可能になると考えられる。今後は、試料前処理ユニットとして試料濃縮ユニットの開発を行い、生体試料中の微量成分の高感度分析を実現したい。また、一般の医療機関における生体分子分析の実現を目
指し、マイクロ流体デバイスを操作するための周辺装置の小型化等を行っていきたい。
【引用文献】[1] M. Isokawa, K. Takatsuki, Y. Song, K. Shih, K. Nakanishi, Z. Xie, D.H. Yoon, T. Sekiguchi, T. Funatsu,
S. Shoji, and M. Tsunoda, Anal. Chem. 88, 6485-6491 (2016)[2] M. Isokawa, T. Kanamori, T. Funatsu, and M. Tsunoda, Bioanalysis 6, 2421-2439 (2014)[3] M. Isokawa, T. Kanamori, T. Funatsu, and M. Tsunoda, J. Chromatogr. B 964, 103-115 (2014)[4] M. Isokawa, T. Funatsu, and M. Tsunoda, Analyst 138, 3802-3808 (2013)[5] M. Isokawa, T. Funatsu, and M. Tsunoda, Chromatographia 77, 1553-1556 (2014)[6] M. Isokawa, T. Funatsu, and M. Tsunoda, Chromatography 35, 169-172 (2014)[7] M. Isokawa, T. Shimosawa, T. Funatsu, and M. Tsunoda, J. Chromatogr. B 1019, 59-65 (2016)[8] M. Isokawa, K. Kobayashi, Y. Miyoshi, M. Mita, T. Funatsu, K. Hamase, and M. Tsunoda,
Chromatography 37, 147-151 (2016)
２．G タンパク質共役受容体のペプチドアゴニスト創出システムの開発【背景と目的】G タンパク質共役受容体（GPCR）は、酵母からヒトに至る真核生物に存在する 7 回膜貫通型受容体の一種である。GPCR は細胞外からの神経伝達や細胞増殖などの様々なシグナルを受容し、
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細胞内へ伝える役割を持つことから、多くの治療薬がこれを標的としている。現在も新薬候補となるリガンドの探索が精力的に行われているが、化合物ライブラリーと既存のリガンドアッ
セイ系を用いた探索では、同定されうる組み合わせは出尽くしたと言われている。そこで本研
究では、液滴内で 1 種類の遺伝子型とそれに対応する表現型を共存させる手法を用いて、出芽酵母を利用した、GPCR に作用するペプチドアゴニストの効率的な創生システム開発を目的とした。
【方法】
本システムの概要を図 5 に示す。まず、既存のペプチドリガンドをコードする DNA にランダ
ムな変異を導入した DNA ライブラリーを作製する（1）．続いて、無細胞リガンド合成系によってペプチドリガンドに転写翻訳される際、十分な分子数を確保するため、マイクロ流体デバイ
スを用いて作製した液滴内でポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を行い、ライブラリー各分子を別々に増幅する（2）．この際、一方のプライマーをビーズ表面に結合することで、同一種類の DNA
を多数同一ビーズ表面に提示する。次に、標的とするヒト GPCR を発現する酵母細胞と DNA 提示ビーズ、及び再構成型無細胞転写翻訳系を、マイクロ流体デバイスを用いて同一液滴内に封入する（3）．この酵母は、唯一の内在性 GPCR である Ste2 下流のシグナル伝達系を遺伝子工学的に改変してあり、リガンド添加に応じて細胞内情報伝達を経て蛍光タンパク質（ZsGreen）を発現する。従って、他の GPCR へ結合することによって生じる偽陽性の問題を生じない。液滴内で無細胞転写翻訳され合成されたペプチドが標的 GPCR を作動させると、酵母が ZsGreen を発
現し蛍光を放つ（4）。蛍光を放つ酵母細胞と DNA 提示ビーズが共封入される液滴を回収した後（5）、PCR で増幅し、配列を決定することでリガンドの同定を行う（6）。

図 5 ペプチドアゴニスト創生システム【結果】
2-1. 高速かつ均一な Water-in-Oil（W/O）液滴の作製
液滴内 PCR 及び液滴内リガンド合成・リガンドアッセイにおいて必要となる、均一な W/O 液
滴を作製する系を構築した。液滴作製には十字状の流路を持つマイクロ流体デバイスを用いた（図 6A）。流路の中央に水溶液を、その左右方向から 4.5% (v/v) Span 80，0.45% (v/v) Tween 80，
0.05% (v/v) Triton X-100 を含むミネラルオイル溶液を空気圧によって一定速度で送液し、その合流部において水溶液を剪断応力により切り取ることで、均一な液滴を作製できた（図 6B、変

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動係数≦2%）。また、送液圧力を制御することによって 1 秒あたり、103-104 個の液滴が作製可能になった。

図 6 マイクロ流体デバイスによる液滴作製系の評価
2-2 液滴 PCR による DNA 増幅系の評価
リガンド合成・リガンドアッセイを同一液滴内で行うために必要十分な量の DNA を、液滴 PCR によって提示できたことを、以下の方法で確認した。まず、ビーズに結合した DNA 量を定量するため、Cy5 標
識したプライマーを用いて液滴内で PCR を行い、ビーズ表面に結合した DNA の Cy5 の蛍光強度を測定した（図 7L）。次に、対照試料として、1 ビーズあたり 105 分子の蛍光 DNA が結合したビーズの蛍光強度を測定した（図 7 A）。また、バックグラウンドとして、何も結合していないビーズの蛍光強度も測定した（図 7B）。これらの結果から、
液滴内 PCR によってビーズ 1 個あたり、約 3 x 104 分子が結合していると見積もられた。液滴体積は 33 pL なので、液滴内に約 1.5 nM の
DNA 分子が存在していることになる。液滴内では、1 分子の DNA から約 100 分子のリガンドが合成されることから、構築したシステムにおいては、約 150 nM のリガンドが液滴内において合成されると
図 7 液滴 PCR による推定される。従って、液滴 PCR を用いた本システムは、EC50 がDNA 増幅系の評価
100 nM 程度以下の比較的強いリガンドに対して適用できることが明らかになった。
2-3. W/O 液滴内でのリガンド合成・リガンドアッセイ
溶液組成を検討することで、リガ
ンド合成とリガンドアッセイを同一液滴内で実現した。W/O 液滴内にヒト Somatostatin receptor（SSTR）を発現した酵母と、そのリガンドである Somatostatin（SST）をコードす
る DNA（図 8A）あるいは内在性
GPCR（Ste2）のリガンドであるαfactor（AF）をコードする DNA（図8B）を提示したビーズをそれぞれ共封入し、それぞれの酵母細胞の応答を調べることで、リガンドアッセ
図 8 W/O 液滴内でのリガンド合成・アッセイ系の評価

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イ系の評価を行った。その結果、（B）の条件では、ビーズを含まない液滴内での酵母細胞と同程度の低い蛍光強度であったのに対し、（A）の条件では、その 10 倍以上の蛍光強度が観測された（図 8C、平均±S.D.）。
2-4. 液滴ソーティングデバイス及びマイクロマニピュレータを用いた標的となる液滴の回収
蛍光を放つ酵母細胞と DNA 提示ビーズが共封入された液滴を、以下の 2 種類の方法を用いて回収した。1 つ目は、液滴をマイクロ流路に次々に流し、液滴の散乱光と蛍光を検出し、蛍光を発する液滴のみに油圧を加えて弾き、回収する手法である。もう 1 つは、ガラスベースデ
ィッシュに液滴を移した後、顕微鏡下で観察しながら、マイクロマニピュレータに接続したガ
ラスキャピラリーを用いて標的となる液滴を個別に吸い上げる方法である。これらの手法によって回収した液滴から、遠心機を用いて DNA を PCR 溶液に抽出し、PCR 増幅した。この試料をシーケンス解析することによりペプチドアゴニストの配列を決定できた。
【構築したシステムの概念実証実験】
上記で構築した各要素技術を組み合わせて、構築したシステムの概念実証実験を試みた。この実験ではヒト SSTR2 を発現した酵母細胞を用いた。SST のアミノ酸残基のうち、GPCR との結合に重要であると報告されている 8-10 番目のアミノ酸配列をコードする遺伝子に変異を入れた DNA と、SST をコードする DNA を物質量比 1000 : 1 の割合になるように混合したものをライブラリーとした。その結果、SST をコードする DNA 配列のみを検出することができた。
このことから、GPCR に結合するリガンドを合成できる分子の割合を人工的に制御した条件において、構築したシステムが機能することが示された。
【結論】
液滴内で 1 種類の遺伝子型とそれに対応する表現型を共存させる手法を用いて、出芽酵母を利用した、GPCR に作用するペプチドアゴニストの効率的な創生システムを開発し、GPCR に結合するリガンドを合成できる分子の割合を制御した条件においてシステム全体が機能することを示した。今後は、本システムがより大規模化されたライブラリーに対しても適用可能であることを示す。また、ペプチドアゴニストに対して構築した本システムを、ペプチドアンタゴ
ニストに対しても適用可能である系に拡張することで、アゴニスト・アンタゴニスト両方のペ
プチドリガンド創出に貢献したい。

教育の概要
生体分析化学教室では、薬学部の講義として「物理化学Ⅱ」、「分析化学Ⅱ」、「生物物理学」
を担当し、薬学における分析化学の位置づけから始まり、物質の物性、反応性、固有の性質などを利用する分離法、検出法の概要を講義している。また、単分子検出法やナノテクノロジーを用いた最新の分析法の講義を行い、学生が将来、薬学の広い領域で研究するに当たって必須の知識を与えるべく努力している。大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅱ」、「生体分子解析学特論」を担当し、生物物理学ならびに分析化学的研究の最先端をトピックスとして紹介している。
教室に所属する大学院生は、研究の項で述べた課題の一部の研究に参加することによって、生物物理学者・分析化学者としての訓練を受ける。微量物質や生体試料の取り扱いに関する基本、分離分析法や蛍光・化学発光検出法の基礎、培養細胞を用いた実験、さらには単分子検出法を用いた単分子レベルでの生命現象の解明など、生物物理学および分析化学の基本から最先端までを理解し実践するよう指導している。教室のセミナーでは、研究報告と文献紹介が定期
－117－
－
119 －

的に行われている。さらに研究グループ毎のミーティングを定期的に行い、将来、研究者として自立していけるように、一人ひとりの学生の個性に合わせたきめ細かい指導を行っている。
大学院生による研究成果は、英文で海外の学術誌に報告している。また、日本生物物理学会、
日本分析化学会、日本薬学会、さらには国際学会でも多数発表し、関係科学者から高く評価されている。最近の教室出身者の多くは、国内外の研究機関、大学、製薬企業などで、分析化学の研究および関連した創薬開発業務に就いている。

自己点検･評価
船津高志は、2014 年より革新的イノベーション創出プログラム（COI STREAM）（研究代表者：片岡一則、期間 2013 年～2021 年）の研究分担者として、マイクロ RNA によるガンの早期診断法を引き続き開発している。また、2015 年より科学研究費補助金、新学術領域研究（研究領域提案型）「新生鎖の生物学」の公募研究の研究代表者として参画し、光ピンセットによる１分子操作技術を用いて SecM の翻訳アレストの分子機構を研究している。さらに、2016
年より、研究成果展開事業世界に誇る地域発研究開発・実証拠点（リサーチコンプレックス）
推進プログラムの研究分担者として、酵素を高速に高機能化する技術の研究開発を行っている。
岡部弘基は、細胞内の局所温度を計測することに世界で初めて成功したことが高く評価され、2012 年に日本科学技術振興機構戦略的創造研究推進事業さきがけ研究（大挑戦型）（研究領域「細胞機能の構成的な理解と制御」）に研究課題「細胞内局所温度が司る細胞機能発現の解明」が採択され、研究を展開している。また、2015 年より科学研究費補助金、新学術領域研究（研究領域提案型）「温度を基軸とした生命現象の統合的理解」の発足に参画し、計画研究分担者として細胞内温度の生理的意義を研究している。これらの研究資金を得て、一分子生物物理学、分析科学に関する論文を複数発表することができ、それぞれの分野で注目を集めている。

学
1)

術

論

文

Naoki Itoh, Arato Kimoto, Eiichi Yamamoto, Tatsuya Higashi, Tomofumi Santa, Takashi Funatsu,
Masaru Kato.

High performance liquid chromatography analysis of 100-nm liposomal

nanoparticles using polymer-coated, silica monolithic columns with aqueous mobile phase. Journalof Chromatogr. A. 1484: 34-40 (2017). doi: 10.1016/j.chroma.2016.12.080
2)

Sho Takano, Qingjiang Hu, Takaki Amamoto, Paulo Refinetti, Koshi Mimori, Takashi Funatsu,
Masaru Kato.

Extraction of cell-free DNA from urine, using polylysine-coated silica particles.

Anal. Bioanal. Chem. 409: 4021-4025 (2017). doi: 10.1007/s00216-017-0345-3
3)

Yuko Sumida, Makoto Tsunoda, Takashi Funatsu.

Amino acid analysis using a cartridge-typemonolithic silica column. Chromatography 38: 135-138 (2017). doi: 10.15583/jpchrom.2017.016
4)

Ayuna Hattori, Makoto Tsunoda, Takaaki Konuma, Masayuki Kobayashi, Tamas Nagy, John
Glushka, Fariba Tayyari, Daniel McSkimming, Natarajan Kannan, Arinobu Tojo, Arthur S. Edison,
Takahiro Ito.

Cancer progression by reprogrammed BCAA metabolism in myeloid leukaemia.

Nature 545: 500-504 (2017). doi: 10.1038/nature22314
－118－
－
120 －

5)

Chang Xu, Yiyi Liao, Chunyan Fang, Makoto Tsunoda, Yingxia Zhang, Yanting Song, Shiming
Deng.

Simultaneous analysis of ursolic acid and oleanolic acid in guava leaves using QuEChERS-

based extraction followed by high-performance liquid chromatography. J. Anal. Methods in Chem.
2984562 (2017). doi: 10.1155/2017/2984562
6)

Ayuna Hattori, Takahiro Ito, Makoto Tsunoda.
extracts

byHPLC-fluorescence

detection.

Analysis of branched-chain keto acids in cell
Chromatography38:

129-133(2017).

doi:

10.15583/jpchrom.2017.010
7)Chang Xu, Zhengang Liang, Dan Tang, Tongjie Xiao, Makoto Tsunoda, Yingxia Zhang, Lini Zhao,
Shiming Deng, Yanting Song. J. Essent. Oil Bear. Plants. 20: 1536-1546 (2017) 1536-1546.
doi.org/10.1080/0972060X.2017.1417746

8)

Nakano Masahiro, Arai Yoshiyuki, Kotera Ippei, Okabe Kohki, Kamei Yasuhiro, Nagai Takeharu.
Genetically encoded ratiometric fluorescent thermometer with wide range and rapid response. PLoS
One. 12: e0172344 (2017). doi: 10.1371/journal.pone.0172344

総
1)

説・著

書

藤井聡一郎、中村和貴、飯塚怜、船津高志「マイクロ・ナノデバイスを用いた生体分子の機能解析と有用遺伝子の探索・回収」 Molecular Electronics and Bioelectronics Vol. 28, No.3,
p165-168 (2017).

2)

坂本明彦、船津高志「全反射蛍光顕微鏡による細胞膜受容体 MPL 二量体の１分子イメージン
グ」生体の科学 vol.68, No.5, p386-387 (2017).

招
1)

待

講

演

角田誠 “HILIC Analysis of Biological Compounds”

海南大学セミナー、2017 年 3 月 12 日、

海口、中国
2)

岡部弘基「細胞内局所温度の計測と細胞機能への寄与の解明」第 1 回量子生命科学研究会
2017 年 4 月 10 日、東京大学山上会館、文京区、東京

3)飯塚怜「環境中の微生物を培養することなく「見える化」して酵素遺伝子を取得する」第
10 回ナノバイオ若手ネットワーキングシンポジウム、2017 年 6 月 10 日、東京大学薬学系
研究科 講堂、文京区、東京

4)

Kohki Okabe, “Imaging and Manipulation of Temperature in Living Cells: Uncovering UniqueIntracellular Microenvironments” 1st QST International Symposium Quantum Life Science, July
26th 2017, Tokyo Bay Makuhari Hall, Chiba-Shi, Chiba.

5)

船津高志「マイクロ・ナノデバイスを用いた生体分子の機能解析と有用遺伝子の探索・回収」新分野開拓研究会「有機・バイオエレクトロニクスにおける先端計測技術の進展」2017
年 8 月 24 日、明治大学駿河台キャンパス、千代田区、東京

6)

岡部弘基「細胞内微小空間における温度と分子の相互作用」日本生物物理学会第 55 回年
会、2017 年 9 月 20 日、熊本大学黒髪キャンパス、熊本市、熊本
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－
121 －

7)

岡部弘基「細胞内温度イメージングの開発と応用」東京大学大学院理学系研究科生物科学
専攻セミナー、2017 年 9 月 29 日、東京大学理学部、文京区、東京8)

岡部弘基「細胞機能を担う新規因子としての細胞内局所温度」第 57 回日本臨床化学会年次学術集会、2017 年 10 月 7 日、北海道大学、札幌市、北海道

9)

角田誠

“HILIC Analysis of Biological Compounds” 46th International Symposium on High

Performance Liquid Phase Separations and Related Techniques (HPLC2017 Jeju)、2017 年 11 月
9 日、Jeju、韓国
10) 岡部弘基「細胞内微小空間における温度の計測と操作から解明する温度シグナリング」
ConBio2017、2017 年 12 月 6 日、神戸ポートピアホテル、神戸市、兵庫11) 岡部弘基” Imaging and Manipulation of Temperature in Living Cells: Uncovering Unique
Mechanism of Intracellular Thermal Signaling” 第 23 回 CSRS 融合研究セミナー、2017 年
12 月 20 日、理化学研究所環境資源科学研究棟、和光市、埼玉社会への貢献
船津高志：
早稲田大学ナノテクノロジー研究所

招聘研究員

一般社団法人日本生物物理学会

代議員

一般社団法人日本生物物理学会

分野別専門委員

日本バイオイメージング学会

会長

第 30 回バイオメディカル分析科学シンポジウム（BMAS2017）

実行委員長

科学技術振興機構さきがけ研究「熱輸送のスペクトル学的理解と機能的制御」領域
バイザー
角田

誠：

名古屋大学大学院医学系研究科

客員研究者

日本分析化学会「分析化学」編集幹事
日本分析化学会
日本薬学会

関東支部幹事物理系薬学部会若手世話人

クロマトグラフィー科学会

役員

Editor, Chromatography
Editorial Board Member, Heliyon
Editorial Advisory Board, Chromatographia
岡部弘基：

量子生命科学研究会

役員

量子生命科学研究会

運営委員

バイオサーモロジーワークショップ幹事
第二回バイオサーモロジーワークショップ世話人
－120－
－
122 －

領域アド

独立行政法人科学技術振興機構
一般社団法人日本生物物理学会

独立行政法人科学技術振興機構
飯塚

研究者
分野別専門委員
Science for Society (SciFoS)活動メンバー

怜：

公益財団法人川崎市産業振興財団

一般社団法人日本生物物理学会

ナノ医療イノベーションセンター
分野別専門委員

－121－
－
123 －

客員研究員

◆生命物理化学教室◆
教 授

嶋田 一夫

(しまだ いちお)

昭和 53 年東京大学卒、昭和 55 年同大学大学院理学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、理学博士
併任：独立行政法人産業技術総合研究所、研究顧問

准 教 授

西田 紀貴 （にしだのりたか）

平成 11 年３月東京大学卒、平成 16 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学助教、薬学博士

助 教

上田 卓見（うえだたくみ）

平成 12 年３月東京大学卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：バイオ産業情報化コンソーシアム特別研究職員、薬学博士

特 任 助 教幸福 裕 （こうふくゆたか）

平成 14 年３月東京大学卒、平成 21 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学特任研究員、薬学博士

研究の概要
蛋白質は生命現象のさまざまな局面において重要な役割を果たしている。例えば、生体内に導入された薬物も、多くの場合、受容体蛋白質と特異的な相互作用を行うことによって、薬理作用を発現している。一方、ヒトなど様々な生物種のゲノムプロジェクトは、われわれに飛躍的に充実した遺伝子配列データ－ベースを提供し、生命現象を鳥瞰的に捉えることの可能性を示した。
すなわち、分子生物学的、細胞生物学的および構造生物学的手法により、遺伝子産物でありかつ生体機能発現の実体である蛋白質の機能解明を行うことが今後の生命科学研究、創薬研究において必須である。
核磁気共鳴法は（NMR）は、水溶液中の蛋白質の立体構造を研究する唯一の物理化学的手法である。NMR 法の特徴は、蛋白質、核酸、糖などの生体高分子の静的および動的構造情報を、原子レベ
ルの分解能で抽出できる点にある。したがって、生体高分子全体を対象にして、NMR による徹底的な解析を行えば、その立体構造ならびにその機能発現機構を明らかにすることが可能である
当研究室では構造生物学的アプローチにより、蛋白質による分子認識と情報伝達の分子機構の解明を進めている。
(1)蛋白質による分子認識
蛋白質の機能発現にあたり、初期のそして極めて重要な事象は、分子認識である。蛋白質がいかにして対象を認識し、その結果何が誘発されるか、そして他の生体物質とどのような生体内ネット
ワークを構築しているか、この問いに答えることが、生命現象の理解につながると考える。
我々は、NMR 法によるアプローチに加え、分子生物学的手法を導入し、蛋白質の分子認識を理解することを目指している。

－117－
－
124 －

(2)生命現象の構造生物学的理解
NMR の進歩により、溶液中における生体分子の立体構造を基盤として生命現象を語ることができる様になった。我々は、ディスタンスジオメトリー法により生理活性蛋白質および免疫系蛋白質の水溶液中における動的立体構造を決定し、その構造と機能の相関を解明している。また、従来、構造解析の対象として困難であった膜蛋白質に対しても、NMR 測定法および膜蛋白質精製法の開発・改良を通し、膜蛋白質・リガンド相互作用解析戦略の確立を目指している。
(3)NMR による研究法の開拓
ポストゲノムにおける最重要研究テーマは、遺伝子産物である蛋白質がいかにして他の蛋白質および核酸などの生体高分子と相互作用し機能発現しているかを原子レベルの精度で解明することである。そこで、蛋白質－蛋白質、蛋白質－核酸、蛋白質－糖および蛋白質－生体膜間相互作用解明のための NMR 測定・解析法の開発を行っている。

教育の概要
生命物理化学教室は、学部の講義として「物理化学１」のすべてと、「構造分子薬学」、「医療科学
２」の一部を担当している。
「物理薬学１」では、薬学部進学内定者に対して、主として分光学の基礎となる量子化学の講義を行っている。また、「構造分子薬学」では、薬学部進学者に対して構造生
物学の主要な手法の一つである核磁気共鳴法の原理および応用を、また、「医療科学２」では、薬学領域で繁用される種種の分光法を講義している。また、大学院の講義として「生命物理化学特論」を受け持ち、構造生物学の先端的研究内容の紹介などを行っている。
研究室員は与えられた研究テーマを通して、分子生物学・生化学的手法および核磁気共鳴法をはじめとした分光法による構造生物的手法を習得し、生命現象を分子および原子レベルで捉え考察できるようなる。研究室セミナーでは、研究報告および文献紹介を行っている。セミナーの目的は、主として論理的思考能力および研究内容の表現能力の向上である。また、研究により得られた成果
は、国内外の学会および国際誌に発表し、その評価を仰ぐとともに、各人がサイエンスの向上に貢献することを目指している。
研究室出身者は、研究機関、大学、企業、公官庁に就職し、活躍している。

自己点検・評価
本研究室では、生命現象の解明と創薬研究への応用を目指し、構造生物学的手法の一つである、
核磁気共鳴法を用いて、手法の開発および応用を行っている。
本年度、科学研究費助成事業：特別推進研究「核磁気共鳴法による膜タンパク質の in situ 機能解明」が採択され、研究を開始した。また、本年度は高分子量タンパク質の運動性の観点から、発がん機構の解明を行ったので、下記に概要を示す。

－118－
－
125 －

NMR を用いた動的立体構造解析による発がん機構の解明
Yoyama, et al., Nat. Commun. (2017) 8:14523, doi: 10.1038/ncomms14523

グアニンヌクレオチド結合タンパク質 （G タンパク質）は、細胞外からの刺激を細胞内に伝える役割をもつタンパク質である。一部のがん細胞では G タンパク質に変異が生じており、細胞増殖シ
グナルを過剰に流し続けることでがん化を引き起こす。正常な G タンパク質と発がん性変異体では立体構造の違いが小さく、なぜがん化を引き起こすのか静的な立体構造の観点からは明らにすることはできなかった。
我々はタンパク質の動的な構造平衡を核磁気共鳴（NMR）法により解析し、その結果、G タンパ
ク質の発がん性変異体では構造平衡が亢進しており、正常なタンパク質よりも活性化した状態へ移行しやすくなることで、がん化が引き起こされることを明らかとした

研究成果
G タンパク質は細胞膜上に存在する受容体タンパク質と共役し、細胞外からの刺激を細胞内に伝える役割をもつタンパク質である。G タンパク質は、視覚や味覚などの感覚機能や、ホルモンなどのリガンドを受容して生じる細胞増殖など、生命活動に必須な多様な生理応答を担っていることから、G タンパク質の機能メカニズムを明らかにすることは生命現象や疾病が生じる機構を明らかにするうえで重要である。G タンパク質の機能の変調は、細胞のがん化にも関与していることが知られており、正常な細胞では受容体タンパク質にリガンドが結合すると、受容体タンパク質が G タン
パク質に結合したグアニンヌクレオチドを解離させることで活性化し、細胞増殖などの生理応答を引き起こす。一方で、一部のがん細胞では G タンパク質に発がん性の変異が生じており、リガンドがないときにも過剰に活性化し続けることで、がん化を引き起こす。
（図 1）。
図 1. 正常な細胞とがん細胞におけるリガンドへの応答の違い。がん細胞では G タンパク
質発がん性変異体が発現しており、リガンド
非依存的に細胞増殖シ
グナルを流すことでがん化を引き起こす。

－119－
－
126 －

これまでに、正常な G タンパク質と発がん性変異体がどのように異なっているのかを明らかにする
ため、X 線結晶構造解析や NMR 法を用いて G タンパク質の立体構造の違いに着目した研究が行われてきた。しかしながら、図 2 に示すように、正常なタンパク質と発がん性変異体の NMR スペク
トルにはほとんど違いが観測されておらず、静的な立体構造の違いだけから、がん化の機構を説明することは困難であった（図 2）。

図 2. G タンパク質の立体構造（左）、ならびに正常な G タンパク質と発がん性変異体の NMR ス
ペクトルの比較（右）この問題を解決するために、タンパク質の静的な立体構造を比較するだけではなく、動的な構造平衡を比較することに着目した。本研究ではまず、NMR シグナルの単純な比較だけでは捉えることが困難な構造平衡を、精度よく検出するための NMR 測定法「多量子緩和解析法」を開発した。
「多量
子緩和解析法」では、安定同位体標識したタンパク質における側鎖メチル基 1H–13C 相関の多量子コヒーレンスの緩和速度を観測し、構造平衡に起因する緩和促進効果が静磁場強度依存的に増大することを利用して、構造平衡が亢進した部位、ならびに状態の遷移の際に生じる化学環境の変化の度
合いを定量的に評価する。本手法は、既存の NMR 測定法では解析が困難であった分子量数万程度の高分子量タンパク質を対象として、マイクロ秒の時定数で生じる構造平衡を解析できることを特徴とする。
そこで開発した手法を用いて、正常な G タンパク質と発がん性変異体の多量子緩和速度をそれぞれ測定し、構造平衡の状態を比較した。その結果、発がん性変異体では β1 ストランドと呼ばれる
－120－
－
127 －

グアニンヌクレオチド結合部位近傍の構造平衡が顕著に亢進していることが明らかになった（図 3）。
さらに、生体内において G タンパク質の活性化を抑制する RGS タンパク質を模倣したペプチドを結合させた状態で解析を行ったところ、β1 ストランドの構造平衡が抑制されていることが分かった。以上の結果から、G タンパク質の活性化には構造平衡の存在が重要な役割を果たしており、発がん性変異体では構造平衡が亢進し、正常なタンパク質よりも活性化した状態へ移行しやすくなる
ことで、がん化が引き起こされることが明らかとなった。

図 3. 正常な G タンパク質と、G タンパク質の発がん性変異体の多量子緩和速度の大きさを比較したプロット、ならびに構造平衡が亢進することで活性化が促進することを示す模式図。

社会的意義・今後の予定
本成果は、タンパク質に内在する構造平衡が機能と密接に関連していることを示しており、他の生理的に重要なタンパク質の機能解明への応用が期待できる。また、静的な立体構造の違いだけでは活性の違いを説明できない創薬標的タンパク質においても、構造平衡状態の変化を指標とした化合物の評価、
ならびに構造平衡が存在する部位を標的部位とした薬剤設計が可能になることにより、医薬品開発が加速されることも期待できる。

－121－
－
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学 術 論 文
1) Dynamic regulation of GDP binding to G proteins revealed by magnetic field-dependent NMR relaxation
analyses
Yuki Toyama, Hanaho Kano1, Yoko Mase, Mariko Yokogawa1, Masanori Osawa1, and Ichio ShimadaNat. Commun. (2017) 8:14523, doi: 10.1038/ncomms14523
2) Dynamic transcriptional regulation by a multidrug transcriptional repressor LmrR
Koh Takeuchi, Misaki Imai, and Ichio Shimada
Sci Rep. (2017) 7(1):267. doi: 10.1038/s41598-017-00257-x.
3) ATP-dependent modulation of MgtE in Mg2+ homeostasis.
Tomita A, Zhang M, Jin F, Zhuang W, Takeda H, Maruyama T, Osawa M, Hashimoto KI, Kawasaki H, Ito K,
Dohmae N, Ishitani R, Shimada I, Yan Z, Hattori M, Nureki O.
Nat Commun. 2017 Jul 27;8(1):148. doi: 10.1038/s41467-017-00082-w.
4) Forbidden Coherence Transfer of 19F Nuclei to Quantitatively Measure the Dynamics of a CF₃-Containing
Ligand in Receptor-Bound States.
Tokunaga Y, Takeuchi K, Shimada I.
Molecules. 2017 Sep 7;22(9). pii: E1492. doi: 10.3390/molecules22091492.
5) A small-molecule compound inhibits a collagen-specific molecular chaperone and could represent a potential
remedy for fibrosis.
Ito S, Ogawa K, Takeuchi K, Takagi M, Yoshida M, Hirokawa T, Hirayama S, Shin-Ya K, Shimada I, Doi T,
Goshima N, Natsume T, Nagata K.
J Biol Chem. 2017 Oct 12. pii: jbc.M117.815936. doi: 10.1074/jbc.M117.815936.
6) Dynamic domain arrangement of CheA-CheY complex regulates bacterial thermotaxis, as revealed by NMR
Yuichi Minato, Takumi Ueda1, Asako Machiyama, Hideo Iwaï, and Ichio Shimada
Sci Rep. (2017) 7(1):16462. doi: 10.1038/s41598-017-16755-x.

その他
なし

－122－
－
129 －

◆ 衛 生 化 学 教 室 ◆教 授

新井 洋由（あらい・ひろゆき）

昭和 54 年東京大学薬学部卒、昭和 59 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、薬学博士

准教授

河野 望（こうの・のぞむ）

平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 19 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

向井 康治朗（むかい・こうじろう）

平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

特 任 助 教嶋中 雄太（しまなか・ゆうた）

平成 23 年東京大学薬学部卒、平成 28 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
生体膜脂質の生物学
１. 生体膜脂質の生合成・リモデリング・修復
２. 生体膜ダイナミクス（細胞分裂・膜輸送等）における脂質の役割
３. 生体膜脂質による膜結合タンパク質の制御
４. 新規生理活性脂質の探索および生理機能
生体膜は、リン脂質二重層とほぼ同量の蛋白質によって形成されており、細胞を外界と区別する
障壁のみならず、細胞内の様々なオルガネラを形成する非常に重要な構造物である。衛生化学教室
は、細胞の基本構造の一つである「生体膜」の新しい生理機能の解明を目指している。特に、生体膜の主要構成成分であるリン脂質を中心に、その合成・維持および修復の分子機構、生理活性脂質（脂質性メディエーター）の産生における生体膜脂質の役割、生体膜のダイナミックな活動（細胞分裂・膜輸送・ドメイン形成等）における生体膜脂質の役割、膜結合性蛋白質の生体膜脂質による制御、といった観点から研究を展開している。
脂質は水にほとんど溶けず、かつ遺伝子から直接翻訳されて産生される物質ではないため、研究対象としては扱いにくい物質であるが、非常に重要な研究対象である。我々は脂質の特性を克服する技術を長年にわたり蓄積してきており、これを武器にオリジナリティーの高い研究を目指している。
大腸菌・酵母・ショウジョウバエ等のモデル生物は高度不飽和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acid:
PUFA）を持っていないが、線虫 C. elegans は高等動物に近い脂肪酸組成を有しており、PUFA を有する。我々は線虫を用いた遺伝学と生化学を融合させたユニークなアプローチにより、PUFA の
生物学的意義の解明を目指している。
また、高等動物にユニークな PUFA の機能として、PUFA が酵素的な酸化反応などによって様々
－123－
－
130 －

な生理活性脂質へと変換され、急性炎症反応を正や負に制御することが知られている。我々は酸化リン脂質特異的ホスホリパーゼ A2 を同定しており、そのノックアウトマウスの脂質メタボローム
解析から新規生理活性脂質代謝経路を明らかにしている。さらに、この新規生理活性脂質代謝経路の生理学的意義を明らかにする為に、培養細胞やマウス個体を用いて表現型解析を行っている。
2017 年における主な研究成果を以下に述べる。

エポキシ化 ω3 脂肪酸は IgE 依存的なマスト細胞の活性化を制御する新規脂肪酸メディ
エーターである(医学系研究科疾患生命工学センター健康環境医工学部門との共同研究)
マスト細胞はアレルギー反応において中心的な役割を担う免疫細胞である。マスト細胞の機能には、マスト細胞による脂質メディエーターの産生が必須であるが、これまでに ω6 脂肪酸である
アラキドン酸由来のエイコサノイドのみが注目されてきた。筆者らは網羅的なリピドミクス解析を行うことにより、マスト細胞が ω3 脂肪酸由来のエポキシ化 ω3 脂肪酸を豊富に産生していることを発見し、酸化リン脂質選択的ホスホリパーゼ A2 である PAF-AH2 がエポキシ化 ω3 脂肪酸の産生酵素であることを突き止めた。また、PAF-AH2 の遺伝的欠損もしくは PAF-AH2 阻害剤処理
により、マスト細胞からのエポキシ化 ω3 脂肪酸産生が減少し、マスト細胞の IgE-抗原刺激依存的なアナフィラキシーが減弱した。さらに詳細な解析から、エポキシ化 ω3 脂肪酸は IgE 依存的なシグナル伝達に重要な Src ファミリーキナーゼを抑制する足場タンパク質 Srcin1 の発現を低下させることで、IgE を介するマスト細胞の活性化を促進していることを突き止めた。さらに、このSrcin1 の発現制御には PPARγ が関与すると示唆された。本研究により発見された、PAF-AH2-エ
ポキシ化 ω3 脂肪酸-Srcin1 経路は、アレルギー性疾患の新規創薬標的として期待される。

1.PAF-AH2 は無刺激状態のマスト細胞からの酸化 ω3 脂肪酸の産生を担う
まず IgE で感作させた BMMC(bone marrow-derived mast cells :マウス骨髄由来培養マスト細胞)を抗原刺激した際に放出される酸化脂肪酸を網羅的に測定した。すると従来の報告通り、野生型マウス由来 BMMC は刺激依存的に、AA や EPA 由来のプロスタグランジンやロイコトリエンを産生した。一方、DHA 由来の脂肪酸メディエーターは検出されなかった。次に BMMC を無刺激状態で 4【図 1】培養マスト細胞 BMMC は PAF-AH2 依存的に酸化ω3 脂肪酸を産生する

－124－
－
131 －

日間培養した際の培養上清中の酸化脂肪酸を測定した。すると予想外なことに、野生型 BMMC は
EPA や DHA 由来の 17,18-EpETE や 19,20-EpDPE、20-HEPE、22-HDoHE といった酸化 ω3 脂肪酸を豊富に産生していた(図１)。一方、従来の AA 由来の脂肪酸メディエーターは検出されなかった。
次に、これら酸化 ω3 脂肪酸の産生酵素の同定を試みた。BMMC に高発現する細胞内 PLA2 である cPLA2α、iPLA2γ、PAF-AH2 それぞれのノックアウトマウス由来 BMMC を解析した結果、PAFAH2 ノックアウト BMMC でのみ、酸化 ω3 脂肪酸の産生が減少していた(図１)。以上から、PAFAH2 がマスト細胞の恒常的な酸化 ω3 脂肪酸の産生酵素であることが示唆された。

2.PAF-AH2 ノックアウトマウスでは IgE 依存的なアナフィラキシーに不応答である
次に PAF-AH2 ノックアウトマウスを用い、マスト細胞の機能を個体レベルで解析した。PAF-AH2 ノックアウトマウスではマスト細胞の IgE/抗原刺激依存的な全身性、及び局所性のアナフィラキシーが抑制された(図 2)。また、PAF-AH2 ノックアウトマウスにおけるマスト細胞の数や成熟は正常だが、アナフィラキシー誘導時に脱顆粒したマ
スト細胞の数が減少した。さらに、PAF-AH2 ノックアウトマウス由来 BMMC または野生型マウス由来 BMMC を、マスト細胞欠損マウ
ス KitW-sh/W-sh に移植しても、PAF-AH2 ノックアウト BMMC 移植群では IgE/抗原刺激依存的なアナフィラキシーが抑制された。以上から、
マスト細胞内に発現する PAF-AH2 が、IgE/抗原刺激非依存的な脱顆【図 2】PAF-AH2 欠損マウスはIgE/抗原刺激依存的なアナフィ
ラキシー反応が減弱する

粒反応に関わることが個体レベルで示された。

3.PAF-AH2 ノックアウトマウスのマスト細胞では IgE 刺激依存的な FcεRI の活性化が減弱する
次に PAF-AH2 のマスト細胞における機能を細胞レベルで解析した。PAF-AH2 ノックアウト BMMCの形態、成熟に異常はなかった。しかし IgE/抗原刺激依存的な脱顆粒が PAF-AH2 ノックアウト BMMC
で野生型 BMMC に比べ減少していた。マスト細胞は抗原に暴露されると、Lyn や Fyn などの Src ファ
ミリーキナーゼが活性化し、FcεRI をリン酸化して、マスト細胞を活性化する。そこで PAF-AH2 ノック
アウト BMMC での IgE/抗原刺激依存的な FcεRI のリン酸化、及び Lyn や Fyn のキナーゼ活性を測定
すると、全てが野生型に比べ減弱した(図 3)。以上【図 3】PAF-AH2 欠損マスト細胞では IgE/抗原刺激依存的な Lyn および Fyn の活性化が減弱しているから、PAF-AH2 がマスト細胞の IgE/抗原刺激依存な FcεRI の活性化に重要であることわかった。

4. エポキシ化 ω3 脂肪酸処理により、PAF-AH2 欠損マスト細胞の IgE 刺激依存的な活性化が回復する
－125－
－
132 －

PAF-AH2 ノックアウト BMMC の培養上清では、酸化 ω3 脂肪酸が野生型 BMMC と比べて大きく減少している。そこで、これら酸化 ω3 脂肪酸を PAF-AH2 ノックアウト BMMC に添加したところ、エポキシ化 ω3 脂肪酸である 17,18-EpETE や
19,20-EpDPE を添加した時にのみ、IgE/抗原刺激依
存な活性化が野生型と同程度まで回復した(図 4)。
さらにエポキシ化 ω3 脂肪酸を PAF-AH2 ノックア
ウトマウスに投与したところ、アナフィラキシーが野生型マウスと同程度にまで回復した。以上からエポキシ化 ω3 脂肪酸が PAF-AH2 依存的に産生され、IgE/抗原刺激依存的なマスト細胞の活性化を制御す【図 4】PAF-AH2 欠損マスト細胞で減弱した脱顆粒反応はエポキシ化ω3 脂肪酸処理で回復する

る脂質メディエーターであることが強く示唆された。

5.PAF-AH2 はマスト細胞膜に存在するエポキシ化リン脂質からエポキシ化 ω3 脂肪酸を直接切り出す
PAF-AH2 は他の細胞内 PLA2 と異なり、通常生体
膜リン脂質に存在する長鎖脂肪酸は基質にできないが、酸化リン脂質は分解できるというユニークな活性を有する。そこで、マスト細胞にはエポキシ化 ω3 脂肪酸を含有するエポキシ化リン脂質が存在し、PAF-AH2の基質となっていると予想した。実際に質量分析計を用いた解析により、マスト細胞膜からは 17,18-EpETE
や 19,20-EpDPE を含有するエポキシ化リン脂質が検出された。さらにこれらエポキシ化リン脂質にリコン
ビナント PAF-AH2 を添加したところ、その酵素活性【図 5】PAF-AH2 はエポキシ化リン脂質を分解してエ

依存的にエポキシ化 ω3 脂肪酸が放出された(図５)。 ポキシ化ω3 脂肪酸処理を放出する
一方、EPA や DHA 含有リン脂質は分解されなかった。以上から、マスト細胞膜にはエポキシ化リン脂質が存在し、そこから PAF-AH2 がエポキシ化
ω3 脂肪酸を直接切り出していることが明らかになった。

6.PAF-AH2 阻害剤はマウス及びヒト由来マスト細胞の IgE/抗原刺激依存的な活性化を阻
害する
PAF-AH2 選択的阻害剤 AA39-2 を野生型マスト細胞に処理したと
ころ、IgE/抗原刺激依存的な FcεRI のリン酸化及び脱顆粒反応が抑制された。さらに AA39-2 を野生型マウスに投与すると、IgE/抗原
刺激依存的な全身性及び局所性のアナフィラキシーが抑制された。
PAF-AH2 はヒトマスト細胞においても PAF-AH2 が高発現していることが定量 PCR 法により確認されたため、AA39-2 をヒト滑膜から採取したマスト細胞に添加したところ、ヒトマスト細胞においても

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133 －

【図 6】PAF-AH2 阻害剤はヒト滑膜由来マスト細胞の脱顆粒も抑制する

IgE 依存的な脱顆粒反応が抑制され、そこにエポキシ化 ω3 脂肪酸を添加すると脱顆粒が回復した（図６）。以上から、PAF-AH2 によるエポキシ化 ω3 脂肪酸を介したマスト細胞の活性化制御機構
がヒトにおいても保存されていることが明らかになった。

7. エポキシ化 ω3 脂肪酸は PPARγ が関与する経路を介してマスト細胞の活性化を制御する
エポキシ化 ω3 脂肪酸の作用点として、脂肪酸をリガンドとする核内受容体に着目した。各種合成リガンドやアンタゴニストを
PAF-AH2 ノックアウト BMMC に添加したところ、PPARγ アン
タゴニストである GW9662 を添加した時に脱顆粒が回復した（図７）。また、GW9662 を PAF-AH2 ノックアウトマウスに投与してもアナフィラキシーが回復した。さらに PAF-AH2 ノックア
ウト BMMC にエポキシ化 ω3 脂肪酸、もしくは GW9662 を添加した際の遺伝子発現変動を解析すると、エポキシ化 ω3 脂肪酸添
加で 90 遺伝子が発現低下し、そのうち 89 遺伝子が GW9662 添
加でも発現低下した。以上からエポキシ化 ω3 脂肪酸が PPARγ【図 7】PAF-AH2 欠損マスト細胞の脱顆粒は GW9662 処理でも回復するの転写活性を抑制することが強く示唆された。

8. エポキシ化 ω3 脂肪酸は Srcin1 の発現を抑制することによってマスト細胞の活性化を制御する
FcεRI の活性化には Src ファミリーキナーゼによるリン酸化が重要である。実際にエポキシ化 ω3 脂肪酸処理と GW9662 処理の両方で Src-kinasesignaling inhibitor 1 (Srcin1)という遺伝子の発現が減少していた。さらに
Srcin1 は野生型 BMMC に比べ PAF-AH2 ノックアウト BMMC で発現が高かった(図８)。Srcin1 は Src 及びチロシンキナーゼ Csk の両方に結合する
足場タンパク質である。Src は C 末端が Csk によってリン酸化されると不活性化状態となるが、Srcin1 は両者に結合することで、Csk による効率的な Src の不活性化を促す。しかしながら、Srcin1 のマスト細胞における報告はなく、Lyn や Fyn なども不活性化するかは不明であった。そこで、【図 8】PAF-AH2 欠損マスト細胞では Srcin1 の発現
Fyn と結合し、Csk 依存的に Lyn と Fyn の C 末端のリン酸化を引き起こし が上昇し、エポキシ化ω3脂肪酸や GW9662 処理で抑た。最後に BMMC を用いて Srcin1 のマスト細胞における機能を評価した。 制される

HEK293T 細胞を用いた過剰発現系で評価したところ、Srcin1 は Lyn や

まず、本来 Srcin1 の発現が低い野生型 BMMC に Srcin1 を過剰発現すると、IgE/抗原刺激依存的なマスト細胞の活性化が抑制された。さらに Srcin1 の発現が高くなっている PAF-AH2 ノックアウト
BMMC に対し Srcin1 を発現抑制すると、IgE/抗原刺激依存的なマスト細胞の活性化が亢進した。
以上から、Srcin1 は Lyn や Fyn の活性を抑制することで IgE/抗原刺激依存的な FcεRI の活性化を抑制し、エポキシ化 ω3 脂肪酸は Srcin1 の発現を抑制することでマスト細胞の活性化を促進することが明らかとなった。
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おわりに
この研究では、マスト細胞が 17,18-EpETE と 19,20-EpDPE というエポキシ化 ω3 脂肪酸を常時産生しており、これが Srcin1 を発現抑制することで IgE/抗原刺激依存的な活性化を促進するという全く新しいマスト細胞の活性化制御機構を発見した。さらにエポキシ化 ω3 脂肪酸は、PAF-AH2 がエポキシ化リン脂質を分解することで産生されることを突き止めた(図９)。
近年複数のグループから、エポキシ化 ω3 脂肪酸が降圧作用や腫瘍の増殖・転移抑制作用など様々
な生理活性を有すると報告されはじめたが、この活性脂質の産生機
構や作用機序は不明だった。本研究により、マスト細胞の活性化促
進というエポキシ化 ω3 脂肪酸の【図 9】本研究で明らかにしたこと

新たな活性を見出し、その産生酵素として PAF-AH2 を発見することができた。そしてその作用機序として PPARγの活性を抑制している可能性を見出した。さらに、PAF-AH2 の酵素活性がマスト細胞の IgE/抗原刺激依存的な活性化に重要であることが明らかとなった。今後、PAF-AH2 の阻害を分子基盤にした全く新しい抗アレルギー薬の創生が期待される。
【文献】
Shimanaka Y, Kono N, Taketomi Y, Arita M, Okayama Y, Tanaka Y, Nishito Y, Mochizuki T, Kusuhara H,
Adibekian A, Cravatt BF, Murakami M, Arai H. (2017). Omega-3 fatty acid epoxides are autocrine mediators that
control the magnitude of IgE-mediated mast cell activation. Nat Med. 23, 1287-1297.
.

教育の概要
衛生化学教室では、薬学部の講義として A1 タームに行われる「細胞生物学」、A2 タームに行われる「疾患代謝学」、および S2 タームに行われる「衛生化学」を担当している。
「細胞生物学」に関しては、生物系各研究室（機能病態学、生理化学 各教室）と連携して、生物薬学の基礎研究者に留まらず、基礎医学、さらには２１世紀のバイオサイエンスの担い手となる人材の育成を意識した講義を行っている。「疾患代謝学」においては、蛋白質代謝学教室と連携して、生体構成成分の基本的な代謝とその破綻によっておきる代謝性疾患について講義を行った。薬学的に重要と考えられる代謝性疾患を基本的な代謝と合わせて解説することにより、代謝経路に関する知識の定着と代謝性疾患のより深い理解を与えることを目指している。また衛生化学に関しては、6 年生コースの設立にともない、薬剤師の人材育成を意識した講義に変更している。学生からのフィードバックを参考に、より良い講義内容になるように努めている。

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大学院講義としては、基礎薬科学特論 III の中で「蛋白質の取り扱いと精製法」について集中的に講義を行っている。生物系大学院生の殆どは、リコンビナントおよび細胞・組織から抽出したものを含めて、何らかの蛋白質を扱っている。しかしながら、その基本的扱い方を殆ど知らない。そこで、本講義では、蛋白質はなぜ失活するのか、それをどのように食い止められるのか、という内容を、酸化、蛋白質分解、カオトロピック効果等の基本的原理を紹介しながら講義を行っており、受講した大学院生から非常に良い反響を得ている。
衛生化学教室では「世界に通用する高いオリジナリティーを持つ研究」を目指している。単に既存の研究の模倣ではなく、常に独創性の高い研究を行うことは容易ではない。そのために研究室での教育としては、最先端の情報に敏感であることはいうまでもなく、「各個人が自分の考えをはっきりと持つ」ことを重要視している。大学院の研究生活では生体成分の取り扱い方、生化学、分子生物学、遺伝学など様々な技術を習得することになるが、「単にテクニックを学ぶだけではなく、しっかりとした研究に対する考え方を持てる人材」の育成を目指している。
さらに、国際的に通用するサイエンティストを養成する一環として、衛生化学教室の大学院生を対象として、外国人講師を招いた英会話教室を開いている。週一回のペースであるが、大学院生が積極的に英会話を習得しようとする機会を与えられたと考えている。

自己点検･評価
本年度の研究成果として我々は、マスト細胞が従来の報告にはない酸化オメガ 3 脂肪酸を豊富に産生していること、中でもエポキシ化オメガ 3 脂肪酸がマスト細胞の IgE 抗原刺激依存的な脱顆粒シグナルを正に制御することを明らかにした。さらにエポキシ化オメガ 3 脂肪酸の産生酵素として
PAF-AH2 を同定し、その阻害剤がヒトマスト細胞においても IgE 抗原刺激依存的な脱顆粒反応を抑制したことから、PAF-AH2 がアレルギー疾患に対する新しい創薬標的となる可能性が示された。以上、研究は順調に進展していると評価できる。

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－
136 －

1.

2.

3.

4.

学 術 論 文Endosomal phosphatidylserine is critical for the YAP signalling pathway in proliferating cells.
Matsudaira T, Mukai K, Noguchi T, Hasegawa J, Hatta T, Iemura SI, Natsume T, Miyamura N,
Nishina H, Nakayama J, Semba K, Tomita T, Murata S, Arai H, Taguchi T. Nat
Commun. 8:1246 (2017).
Omega-3 fatty acid epoxides are autocrine mediators that control the magnitude of IgEmediated mast cell activation. Shimanaka Y, Kono N, Taketomi Y, Arita M, Okayama Y, Tanaka
Y, Nishito Y, Mochizuki T, Kusuhara H, Adibekian A, Cravatt B, Murakami M, Arai H. Nat
Med. 23: 1287-1297 (2017).
Autophagosome formation is initiated at phosphatidylinositol synthase-enriched ER
subdomains. Nishimura T, Tamura N, Kono N, Shimanaka Y, Arai H, Yamamoto H, Mizushima
N. EMBO J. 36:1719-1735 (2017).
Lysophosphatidylcholine export by human ABCA7. Tomioka M, Toda Y, Mañucat NB, Akatsu
H, Fukumoto M, Kono N, Arai H, Kioka N, Ueda K. Biochim Biophys Acta.1862:658-665

5.

(2017).
LYCAT controls specific phosphoinositides and related membrane traffic. Bone LN, Dayam
RM, Lee M, Kono N, Fairn GD, Arai H, Botelho RJ, Antonescu CN. The acyltransferase Mol
Biol Cell. 28:161-172 (2017).

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137 －

総 説・著 書
1.生体膜中の脂肪酸が生み出す多彩な生理機能河野 望、新井 洋由
ビタミン、91(9) , 563-568 (2017)
2．PAF アセチルハイドロラーゼの病態生理的意義
河野 望
医学のあゆみ 264(2), 159-169 (2017)
3．エポキシ化 ω3 脂肪酸は免疫グロブリン E に依存的なマスト細胞の活性化を制御する
嶋中 雄太、河野 望、村上 誠、新井 洋由
ライフサイエンス新着論文レビュー FIRSTAUTHOR'S, 10.7875/first.author.2017.119 (2017)

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◆ 生 理 化 学 教 室 ◆講師

福山 征光（ふくやま・まさみつ）（2015 年 4 月より）

平成８年京都大学大学院農学研究科修士課程修了
平成 14 年米国カリフォルニア大学サンタバーバラ校 Ph.D.プログラム修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 助教、Ph.D.

助教

齋藤 康太（さいとう・こうた）

平成 17 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：スペイン CRG バルセロナ研究所 博士研究員、博士（薬学）

研究の概要
生理化学教室が対象とする研究領域は、いうまでもなく生理化学であり、生体における種々の生理応答を、生化学、分子生物学、細胞生物学、分子遺伝学などの幅広い手法を用いて研究しています。生理応答とは生体を構成する個々の細胞機能が合目的性をもって発揮される結果であり、これは細胞に常時与えられる外界からの刺激（シグナル）に対して細胞が適切に応答することによって可能となります。生理応答の乱れは、多くの疾病の原因となり、治療に用いられる薬はこの乱れを正常化すべきものです。当教室が研究対象としている細胞のシグナル受容と応答のプロセス（シグナル伝達機構）は、生命科学の中でも最も重要な研究分野の１つとして、国際的にも広範な研究の対象となっています。
これまでに当教室では、独自の研究成果である GTP 結合性制御タンパク質（Ｇタンパク質）、特に百日咳毒素によって ADP リボシル化される三量体（αβγサブユニットからなる）構造のＧタンパク質 Gi ファミリーを中心に、細胞のシグナル伝達系に介在する分子基盤の解明を主要な研究テーマとしてきました。こうした研究から、細胞膜を７回貫通しＧタンパク質と共役する受容体（G protein-coupled receptor: GPCR）にアゴニストが結合すると、そのシグナルはＧタンパク質を介して伝達され、細胞内でシグナル分子を産生する酵素やイオンチャネルの活性を制御するという基本的な概念が確立しました。この作用様式はホルモン受容、神経伝達、さらに細胞の増殖あるいは分化などの広範な細胞機能の発現に介在することが明らかにされてきました。
薬学を含むこうした最近の基礎生命科学領域の進展によって、細胞におけるシグナル伝達経路とその調節機構に関わる理解が進み、創薬の標的と評価系の開発という課題に対して、様々な視点でのアプローチが可能になっています。これまでは、それぞれの研究分野で個別に見出された知見がより広く適用可能な普遍的概念として定着していく、「個別化」から「普遍化」への流れが強い傾向にありました。しかしながら、ヒトを含む多くの生物種の遺伝子が解読され、ゲノム情報の成果を活かした新しいスタイルによる研究の展開も進んでいます。ポスト・ゲノムシークエ
ンスのこれからは、個々の細胞の生理機能に再び立脚した「差別化」された研究も必要です。当生
理化学教室では、三量体Ｇタンパク質に関わるこれまでの研究成果を踏まえて、この間 mRNA の動態制御に登場した eRF3 ファミリー、さらに独自に同定したアティピカルな新奇Ｇタンパク質群を含む低分子量Ｇタンパク質が介在するシグナル伝達系へと生理機能の解明を進めています（図１）。こうしたＧタンパク質が介在する広範な細胞内シグナル伝達系の研究から、諸種のＧタンパ
ク質ファミリー間で共通あるいは相違する制御機構を新しく概念化し、細胞機能の発現に向けて
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Ｇタンパク質が特異性と多様性をもたらすメカニズムの解明が期待できます。Ｇタンパク質とその制御因子の遺伝子変異に起因した疾病も多く、Ｇタンパク質シグナルの研究は、疾病の発症メ
カニズムの理解と創薬研究にも大きく貢献します。今後はより具体的な個々の細胞機能との関わりから、シグナル伝達系の制御機構と生理的役割を解明する必要があり、それらのシグナル伝達経路を対象として、創薬に向けた新しい利用技術を開発することも重要と考えます。以下に、当教室で進めている最近の研究テーマ：Ｇタンパク質が介在する細胞内シグナル伝達系を紹介します。

１．アティピカルＧタンパク質の機能解析
低分子量Ｇタンパク質には、多彩なファミリーが存在し、その中には、未だに機能が全く不明なものもあります。また、他の多くのＧタンパク質とは生化学的性状や組織・細胞内での分布が異なる非典型（アティピカル）なメンバーも存在します。さらに、各サブファミリーが担う細胞機能は必ずしも同一ではなく、それらは個別の役割も果たすことが当教室を含む最近の研究から次第に明らかにされつつあります。当教室では、Ras 類縁のファミリーに属すると考えられるアティ
ピカルな新規低分子量Ｇタンパク質 Di-Ras1,2（Distinct subgroup of Ras-family GTPase）、RRP22（Ras-related protein on chromosome 22）、Rheb1,2（Ras-homologue enriched in brain）、さらに既知の Arf/Arl ファミリーに属するものの新規のサブファミリーを形成する Arl8-A,B（Gie-2,1；novel
GTPases indispensable for equal segregation of chromosomes）などの分子群を単離・同定しました（図
２）。

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多細胞生物種間で良く保存された Di-Ras は、哺乳動物での発現が神経組織に特異的で、その多くが細胞質内で smg–GDS とヘテロ二量体を形成として存在するというユニークな特性を有します。また Di-Ras の線虫ホモログ（drn-1）も神経細胞特異的に発現することから、Di-Ras が種間を超えて神経細胞において何らかの普遍的な役割を担うことが期待されています。当教室では、線虫 drn-1 変異体を用いた解析から、drn-1 が神経細胞からのシナプス小胞の放出機構に関与する可能性を見出しました。さらに哺乳動物の脳組織を用いた生化学的な解析から、Di-Ras が細胞質画分において SmgGDS と複合体を形成して存在すること、及び SmgGDS の作用によって Di-Ras のグ
アニンヌクレオチド結合親和性が低下することを明らかにし、Di-Ras が SmgGDS と複合体を形成することで、不活性化状態として細胞質に待機している可能性を見出しました。さらに最近では、
Di-Ras/SmgGDS 複合体形成が Di-Ras の C 末端の脂質修飾により増強されること、及び細胞内における Di-Ras の安定性に寄与していることを見いだしています。また Di-Ras は、脳組織の膜画分にも検出されますが、膜画分に存在する Di-Ras の一部は SmgGDS と複合体を形成せず、何らかの因子と会合、あるいは自己会合することで巨大複合体を形成していることも見いだしています。
これらの知見を考え合わせると、SmgGDS との解離によりグアニンヌクレオチドに対する親和性が回復した Di-Ras が、GTP（あるいは GDP）を結合した状態で膜画分に局在し、その機能を発揮する可能性が考えられます。SmgGDS は低分子量 G タンパク質 RhoA などに対してグアニンヌクレ
オチド交換反応を促進する活性を有することが知られていますが、Di-Ras に対してはそのような作用を示さないことから、Di-Ras は RhoA などとは異なる様式で SmgGDS と相互作用するものと想定されます。そこで現在、東京大学・薬学部の清水敏之教授らとの共同研究により、Di-Ras と SmgGDSの相互作用について構造化学的なアプローチによる解析も進めています。また、RRP22 は増殖抑制作用を有し、癌原遺伝子である Ras とは対照的に癌抑制遺伝子として機能する可能性が示唆されています。さらに Rheb は、ヒト脳のグリア細胞等に特異的な発現パターンを示し、Rheb を動物細胞に過剰発現すると多層の膜構造をもつ巨大な小胞が形成されることを見出しました。さら
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に東京大学の間野博之教授らとの共同研究により、Rac1 のある種の点変異がメラノーマの原因となっていることを明らかにしました。
リコンビナント Rac1 タンパク質を用いた生化学的解析から、メラノーマで同定された点変異によって、Rac1 のグアニンヌクレオチド交換反応が非常に亢進す
ることがわかり、その性質により Rac1 が自発的に活性型になることが、メラノーマ発症の原因となっていることが示唆されました。
２．アミノ酸シグナルを伝達するヘテロ二量体型Ｇタンパク質 Rag
他方、Rheb は栄養状態を感知して細胞の成長やタンパク質合成を促進する mTOR（mammaliantarget of rapamycin）経路の上流に位置することが見出されており、Rheb の不活性化因子（GAP）
である Tsc（Tuberous sclerosis complex）は、精神遅滞やてんかんを誘発するヒト結節硬化症の原因遺伝子でもあります。また、Rheb と並行して、アミノ酸による mTOR の活性化を仲介すると考えられている Rag の研究も進行しています。Rag は低分子量 G 蛋白質よりやや大きな分子量をもつ蛋白質で、酵母では Gtr1p と Gtr2p が存在し、ヒトやマウスでは Gtr1p 様の RagA と RagB、Gtr2p 様の RagC と RagD が存在します。酵母やヒトの培養細胞を使った研究により、Gtr1p（または RagA、RagB）と Gtr2p（または RagC、RagD）が異なる機能をもつのではなく、むしろお互いが会合し、ヘテロダイマーを形成して機能するものと考えられていますが、ヘテロダイマー形成の意義やその活性調節機構は不明です。Gtr1p 様の raga-1 と Gtr2p 様の ragc-1 をもつ線虫は、両者の Rag のノックアウト株が樹立されている唯一の多細胞動物であり、我々はこれらの株を用いて Rag の個体や細胞レベルでの生理機能を解析してきました。
これまでに、raga-1 と ragc-1 が、アミノ酸に応答した生殖幹細胞や神経芽細胞の静止期からの活性化に関与することを示唆する知見を得ています（図３）。また、raga-1 や ragc-1 の変異体ではリソソーム・後期エンドソームが肥大化していることを見出しています。そこで、ほ乳動物のRag を用いて、相互作用因子の探索や細胞生物学的解析を進め、個体レベルでの表現型解析が容易な線虫の遺伝学的研究を並行して行うことによって、個体から細胞や分子のレベルで、Rag の関わるシグナル伝達の機構とその生理機能を探求しています。具体的には、Rag と同様に栄養に応答して前駆細胞の増殖や分化を制御していると推測される microRNA や膜タンパク質、RNA 結合タンパク質など複数の因子群を同定しており、Rag や、その他の栄養応答に関わるシグナル伝達経路との関係を調べています。

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－
142 －

３．リソソームなどの酸性オルガネラの形成・機能に介在する低分子量Ｇタンパク質 Arl8
一方の Arl8/Gie は、機能未知な低分子量Ｇタンパク質の中で、進化的に最もよく保存されている分子の１つです。Arl8 はヒトの広範な臓器で発現していますが、酵母には存在せず、ショウジ
ョウバエや線虫にはその相同因子が存在することから、多細胞生物において根幹的な機能を司ると考えられます。個体における Arl8 の生理的役割を解析するために、線虫 Arl8 欠失変異体（arl-8 変異体）を作出してその表現型を解析した結果、arl-8 変異体は母性胚性致死となることが明らかとなりました。この表現型は、arl-8 変異体にヒト Arl8 遺伝子を導入することにより相補されることから、Arl8 の機能は種間を超えて良く保存されていると考えられます。さらに Arl8 の構造活性相関を調べる目的から、各種の点変異を導入した線虫 Arl8 遺伝子を用いて arl-8 変異体の母性
胚性致死性に対するレスキュー実験を行った結果、胚性致死の表現型は野生型及び恒常的活性型（GTP 型）Arl8 でレスキューされ、不活性型と考えられる GDP 型変異体ではレスキューされませんでした。すなわち、正常な線虫の胚発生には Arl8 の活性化が必要であることが示されました。
また、線虫のマクロファージ様細胞である coelomocyte においては、Arl8 はリソソームに局在し、

arl-8 変異体の coelomocyte では、小型化したリソソームが多数形成されることを見出しました。
arl-8 変異体ではエンドソームなどの他の細胞内膜オルガネラの形状に大きな異常は認められないことから、Arl8 は多細胞生物において、主にリソソームに局在し、その形成を制御するＧタンパ
ク質と考えられます。さらに arl-8 変異体ではファゴサイトーシスによって取り込まれたアポトー
シス細胞の分解が非常に遅延していることを見出しました。線虫生殖腺においてアポトーシスを起こした生殖細胞は、sheath cell と呼ばれる貪食細胞に取り込まれて分解されることが知られています。この分解過程には、アポトーシス細胞を含むファゴソームと、多数の分解酵素を含むリソ
ソームとの融合が必要ですが、最近私達は arl-8 変異体の sheath cell においてファゴソームとリソ
ソームの融合が殆ど進行せず、アポトーシス細胞含有ファゴソームが生殖腺に多数蓄積することを見出しました（図４）
。
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野生型

Arl8欠損変異体

生殖腺

矢頭：アポトーシスした生殖細胞を含むファゴソーム

図４. Arl8 を欠損した線虫変異体の生殖腺ではアポトーシス細胞を含んだファゴソームが多数蓄積する

私達はこれまでに coelomocyte における後期エンドソームとリソソームの融合に Arl8 が関与することも見出しており、Arl8 がリソソームの融合が介在する様々な生命現象に関与する可能性が考えられます。Arl8 のリソソーム融合における機能的役割を明らかにする目的で、arl-8 変異体と同様の表現型を示す線虫変異体を RNAi スクリーニングにより探索したところ、HOPS 複合体の構成因子である VPS-39, VPS-41 の機能低下変異体が同様の表現型を示すことが分かりました。さらに、リコンビナントタンパク質を用いた解析から、Arl8 の活性化型が VPS-41 と結合することを見出し、VPS-41 が Arl8 のエフェクターである可能性が考えられました。酵母においては、HOPS 複合体は液胞融合の際に tethering factor として機能すると考えられていることから、多細胞生物種
においては Arl8 が HOPS 複合体をリソソームにリクルートすることにより、リソソームと他の膜オルガネラとの融合促進に寄与している可能性が考えられます。
また海外のグループとの共同研究により、arl-8 変異体の神経細胞においては、微小管依存的なシナプス小胞の輸送に異常が生じており、シナプス小胞が本来局在すべき神経筋接合部に到達せず、神経伝達物質の放出能が低下するという興味深い表現型を示すことを見出しました。近年の膜オルガネラ・プロテオミクスの知見から Arl8 はリソソームだけでなく、各種のリソソーム関連
オルガネラやシナプス小胞といった多様な酸性オルガネラに存在することが示唆されており、Arl8が酸性オルガネラ全般の形成や機能に関与する可能性が考えられます。
哺乳動物の Arl8 には非常に相同性の高い Arl8a と Arl8b の２つが存在しますが、哺乳動物個体における Arl8 の生理的役割を解析する目的で、Arl8a 及び Arl8b のノックアウトマウスを作製し、その表現型解析も進めています。予備的な知見ながら Arl8b はマウス初期胚発生に重要であることを示す知見も得られており、今後さらに解析を進めて行く予定です。
４．繊毛の形成・機能に介在する G タンパク質 Arl13b, Arl6
繊毛は細胞膜から突出した特徴的な構造体であり、哺乳動物においては多様な組織の細胞に存在し、細胞外環境の感知や水流の発生において重要な役割を果たしています。近年、繊毛の形成不全や機能異常に起因する Bardet-Biedle 症候群や Joubert 症候群などの遺伝性疾患が報告され、繊毛の形成・機能の制御機構に関する研究が進展しています。Arf/Arl ファミリーＧタンパク質に属する Arl13b は、その N 末端に存在する Arf/Arl 相同領域に加え、C 末端にコイルドコイルや Pro
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－
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に富む領域をし、その性状はアティピカルです（図５）。

Arl13b が哺乳動物細胞の繊毛に限局して存在し、その局在化には各機能ドメインや膜との相互作用が重要であること、また、Arl13b の発現抑制は、中心体の成熟に影響を与えないが、繊毛形成率を著しく低下させることを見出しました。さらに最近、ヒト Arl13b の変異が Joubert 症候群を誘起することも報告され、Arl13b が繊毛形成・機能に重要な役割を果たすＧタンパク質である
ことが示されています。また、ジョンズホプキンス大学の井上尊生博士らとの共同研究により、繊毛局在性カルシウム検出プローブ（蛍光タンパク質センサー）を開発し、細胞外の水流変化に伴う一次繊毛の動きに応答した、繊毛内へのカルシウム流入のライブイメージングに成功しました。また Bardet-Biedle 症候群の原因遺伝子産物として報告されている別種のＧタンパク質に Arl6に関しては、Bardet-Biedle 症候群の患者で同定された Arl6 の変異が、細胞内の Arl6 の安定性を低下させ、プロテアソームにより分解されて発現量が低下することを明らかにしました。
５．Ｇタンパク質を介した小胞体からのコラーゲン分泌機構
コラーゲン分子は複雑な折りたたみ機構によって合成されますが、その輸送も他のタンパク質と比べて特殊であることが知られています。コラーゲンは小胞体で合成されますが、その形成する複合体が非常に巨大なため、一般のタンパク質輸送に関与する分泌小胞には入りきれないと考えられています。しかし、どのようなメカニズムでコラーゲン分子の分泌が担われているかは未解明です。当研究室では、コラーゲン分子の輸送に関与するタンパク質として新たに cTAGE5 を見出し、この因子が小胞体から分泌小胞が出芽する領域である ER Exit site に特異的に局在化していることを見出しました（図６）
。

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また、cTAGE5 はコラーゲン分泌に関わることが最近報告された因子 TANGO1 と直接結合し、協調的にコラーゲン輸送を担っていることが考えられました。cTAGE5/TANGO1 複合体は、分泌小胞の形成を司る因子である Sec23/24 とも直接結合することから、コラーゲン分子の積み荷受容体として機能することが考えられました。
一方で、分泌小胞の小胞体からの出芽は Arf ファミリーに属する低分子量Ｇタンパク質である
Sar1 が制御していることは既に知られています。当研究室では、Sar1 のグアニンヌクレオチドの活性化型への交換を促進する因子である Sec12 が、cTAGE5 と結合し、cTAGE5/TANGO1/sec12 複合体として機能することを新たに見出しました。さらに Sec12 は ER exit site へ局在化しますが、その局在化には cTAGE5 と結合することが必要です。さらにこの結合がコラーゲンの小胞体からの輸送に必要であるという知見を新たに見いだしました。
このことはコラーゲン分泌の際に、ER exit site の近傍における低分子量Ｇタンパク質 Sar1 の活性化が、巨大分子であるコラーゲンの分泌を達成するためにより厳密に制御されていることを示
唆しています。さらに最近、我々は、cTAGE5,TANGO1,Sec12 が ER exit site 上で 900 kDa にもお
よ ぶ 巨 大 複 合 体 を 形 成 す る こ と を 新 た に 見 出 し ま し た 。 現 在 、 当 研 究 室 で は Sar1 とcTAGE5/TANGO1/sec12 複合体がどのように協力的に作用することでコラーゲン輸送を担ってい
るのか、その分子メカニズムをさらに解析しております。
６．低分子量 G タンパク質 R-Ras による神経管形成制御機構
二分脊椎症などの神経管形成不全は、比較的発症頻度の高い神経疾患であり、その病理発症機序の理解は重要な課題です。神経管は神経幹細胞が集団的に移動することによって形成されます。
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この集団的な細胞の移動は平面細胞極性制御因子と呼ばれるタンパク質群によって制御されており、これらの因子の遺伝子に変異があると神経管形成不全を発症することが明らかになっています。しかし、平面細胞極性制御因子がどのような分子機構で制御され、どのように効果を発揮す
るのかについては不明な点が多く残されています。私たちの研究室では、胚が透明で体外で発生し、かつ遺伝学的操作も容易であるゼブラフィッシュを用いて、低分子量 G タンパク質 R-Ras が神経管形成に重要な役割を果たすことを見出しました（理化学研究所脳科学総合研究センター岡本仁副センター長との共同研究）。また、R-Ras が平面細胞極性制御因子と協調的に神経幹細胞の集団的移動を制御している可能性を見出しています。現在は、R-Ras と平面細胞極性制御因子がどのような分子機構によって効果を発揮しているのかを明らかにしようとしています。本研究は、神経管形成における低分子量 G タンパク質の生理的役割の理解を拡大するだけではなく、神経管形成異常の病理発症機構を明らかにし、その診断・予防法開発に貢献することが期待されます。

教育の概要
生理化学教室では、学部の講義として、2 年生の A1 タームに「細胞生物学」（必修科目）の一部と 3 年生の A1 タームに「分子生理化学」（選択科目）を担当しています。
「細胞生物学」では、小分子の膜輸送と膜も電気的性質及びミトコンドリアとエネルギー変換系について解説します。
「分子生理化学」では、先ず実験科学（Experimental Sciences）で対象とする実験の系について概説し、引き続きホルモンなどの細胞外シグナル分子について、その発見の経緯、エピソードを交えながら、また各種の内分泌疾患との関わりを解説します。その後、細胞外シグナル分子が細胞膜においてどのように識別・受容され、そのシグナルを細胞の内側へと伝達するかの分子機構について解説します。後半は、受容体刺激を介して生理応答の発現へと導く細胞内での普遍的なシグナル伝達経路を中心に解説し、どのような実験から、新しい発見が導かれたかについても紹介します。
大学院講義としては、「基礎薬科学特論 III」
（毎年開講）と「細胞生物学特論」（隔年開講）の一部を担当しています。生物系薬科学分野に含まれる生化学、分子生物学、細胞生物学、分子遺伝
学、疾患生物学等の基礎を学ぶ「基礎薬科学特論 III」では、定量的な視点を含めて細胞のシグナ
ル伝達系の基礎について解説します。また、衛生化学教室等と共に担当する「細胞生物学特論」では、細胞における広範なシグナルの受容と応答に関わる最先端の研究が、当該教室のスタッフと外部講師によって紹介されます。実際に先端領域の研究を推進している若手の研究者から、自身の研究成果やその周辺領域のトピックス、さらに今後の研究動向が解説され、知的興奮が得られるような内容となっています。
研究概要の項で述べたように、生理化学教室では、幅広い手法を用いて細胞のシグナル受容と応答のプロセスに関わる広範な題材を研究の対象としています。教室配属直後の 4 年次卒業研究
では、個別の研究テーマの開始に先立ち、約 1 ヶ月間は教室内の全教員によって実施される共通
メニューから、原著論文の読み方や個体・細胞から分子レベルに至る様々な実験手法を幅広く習得する機会が与えられます。この過程で教室の各研究テーマの概要と様々なアプローチを学び、その後の各自の研究テーマの推進にとっても重要である多くの教室員と議論できる環境を養いま
す。

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教室のセミナーとしては、全教室員が参加する集談会において研究報告と文献紹介が週 1 回の頻度で行われています。この集談会に加えて、個別の研究グループ単位によるセミナーや教授室でのリトリートも適宜行われており、これらの機会を通じて研究の発表・計画能力が養われるよう指導しています。さらに、教室訪問者や海外留学から帰国した教室出身者による公開セミナー
を適宜開催し、他の先端領域の研究に触れて幅広い視野をもつ機会も設けています。また、大学院生による研究成果の公表においては、学術雑誌への論文掲載に加えて、国内の関連する主要学会（生化学会、分子生物学会、薬学会など）、さらに Gordon、FASEB 会議のような国外での学術集会においても、できるだけ早い時期に発表できる機会を与えています。

自己点検・評価
生理化学教室では、宇井理生教授の定年退官の後、平成 5 年に東京工業大学生命理工学部より
堅田利明教授が配置換で着任となりましたが、これまでに当教室に在籍した榎本武美、櫨木修の両助教授がそれぞれ東北大学薬学部（平成 7 年）
、広島大学医学部（平成 10 年）教授に昇任し、また多田周右助手は東北大学薬学部（平成 12 年）に転出しました。これらの異動に伴い、平成 9年に仁科博史助手が東京工業大学命理工学部より配置換となり（平成 10 年助教授に昇任）、平成10 年に博士研究員の紺谷圏二が助手に採用され、平成 13 年には星野真一助手が講師に昇任しました。平成 14 年 4 月には紺谷圏二助手が米国に研究出向となり、後任として博士研究員の荒木保弘が同年 4 月助手に採用されました。平成 16 年 4 月には、京都大学から浦誠司と当教室を博士課程で修了した渡辺智美が、日本学術振興会の博士研究員（PD）として当教室に加わり、荒木助手
が平成 16 年 9 月から英国に研究出向となりました。平成 17 年 1 月には仁科助教授が東京医科歯科大学・難治疾患研究所の教授に、また同年 4 月星野講師が名古屋市立大学・大学院薬学研究科の教授に昇任し、転出となりました。さらに、平成 17 年 2 月には紺谷助手が研究出向（米国・UCSB）から復職し（同年 5 月助教授に昇任）、翌 3 月には当教室博士課程修了者の梶保博昭がフ
ァイザー中央研究所より助手に採用され、さらに、同年 10 月に米国ミネソタ大学博士研究員の福山征光が助手に採用されました。平成 18 年 10 月からは、当教室博士課程修了者の小林哲夫が東京女子医科大学医学部（博士研究員）より助手として採用されました。平成 19 年には、博士研究員の浦誠司が 4 月に東京医科歯科大学・難治疾患研究所の助教として転出し、3 月に当教室を博士課程で修了した高橋真也と多田稔が、それぞれ日本学術振興会の博士研究員（PD）及び学術研究支援員（リサーチアソシエート）として 4 月から当教室に加わりました。8 月には研究出向中の荒木助教がドイツでの留学延長のために辞職し、平成 20 年 2 月には多田学術研究支援員が日本医薬品食品衛生研究所の研究員として転出しました。3 月に当教室を博士課程で修了した小藤智史が 4月に特任研究員として採用され（同年 7 月秋田大学・医学部助教に採用され転出）、6 月に小林助教が米国留学（ニューヨーク大）により辞職しました。平成 21 年 3 月には、留学から帰国した齋
藤康太が助教として採用されました。平成 24 年 6 月末には、梶保助教がイタリア留学（IFOM
Foundation 博士研究員）により辞職しました。平成 25 年 4 月に畠星治（東京医科歯科大・博士課
程修了）が学振 PD として（平成 27 年 10 月ドイツハイデルベルク大学博士研究員採用により転出）、また、8 月には教室出身者の黒須洋が特任研究員として当教室に加わりました（同年 12 月自

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治医科大・准教授採用により転出）。平成 27 年 4 月には、紺谷准教授が明治薬科大学の教授に昇進して転出となり、7 月には当教室博士課程修了者の大畑慎也が米国カリフォルニア大学（博士研究員）より助教に採用されました。さらに、平成 29 年 2 月に齋藤康太助教が秋田大学の教授に昇進して転出しました。
この間の教員と博士研究員の多くの異動に伴って、教室の研究テーマは研究概要の項で述べたような新しい課題を中心とした内容になっております。2017 年に公表できた原著論文数は必ずしも十分ではなく、今後は現在手掛けている新しい課題での研究を急速に発展させ、研究成果を実績として残す努力が急務であると考えております。教室員が苦楽を共有できる新しい体制と魅力あるテーマのもとで、研究のさらなる進展を期待しています。
この 24 年間（平成 6〜29 年）の修士課程修了者総数 106 人の進路内訳は、博士課程進学 55 人
（52％）
、大学・官公庁・民間企業等への就職・学士入学 51 人（48％）であり、また博士課程修了
者総数 67 人の進路内訳は、博士研究員・助教等のアカデミックポスト 43 人（64％）
、大学・官公庁・民間企業等への就職 24 人（36％）という動向となっています。なお、平成 29 年度の教室修了・卒業者の進路は、修士課程修了者(2 名)：官公庁・民間企業(2 名)という状況です。
また、日本学術振興会特別研究員（DC、PD、RA）の採用者は、この間（平成 6〜29 年度）生理
化学教室の博士課程に進学した総数 57 人中、28 人（49％）という実績です。これらの採用に加えて、他の博士課程在籍者には全学の学術研究遂行協力費、グローバル COE やリーディング大学院、研究科内等の RA 支援経費からサポートがあり、当該大学院生にとっては大きな経済的サポートとなりました。

学
1.

術

論

文

Maeda M, Katada T, Saito K. TANGO1 recruits Sec16 to coordinately organize ER exit sites for efficient secretion. J
Cell Biol. 216(6):1731-1743 (2017). [doi: 10.1083/jcb.201703084.]

2.

Tomoishi S, Fukushima S, Shinohara K, Katada T, Saito K. CREB3L2-mediated expression of Sec23A/Sec24D is
involved in hepatic stellate cell activation through ER-Golgi transport. Sci Rep. 7(1):7992 (2017). [doi:10.1038/s41598-017-08703-6.]

3.

Saito K, Maeda M, Katada T. Regulation of the Sar1 GTPase Cycle Is Necessary for Large Cargo Secretion from theEndoplasmic Reticulum. Front Cell Dev Biol. 5:75 (2017). [doi: 10.3389/fcell.2017.00075.]

総説・著書、その他
1)

福山 征光. 食餌による神経前駆細胞の静止期制御機構. （公団ブレインサイエンス振興財団、
廣川信隆編 ブレインサイエンスレビュー2017, p199-226, クバプロ). 2017 年 2 月.

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国内での口頭・ポスター発表
総数

10 件

非常勤講師発令、他大学講義・講演、社会への貢献等
福山征光

他大学講義： 慶應義塾大学・理工学部

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◆分子生物学教室 ◆
教

授

後藤

由季子（ごとう・ゆきこ）

昭和 62 年東京大学理学部卒、平成 4 年同大大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京大学分子細胞生物学研究所教授、理学博士

講

師

岸

雄介（きし・ゆうすけ）

平成 17 年東京大学工学部卒、平成 22 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教、博士（工学）

助

教

岡崎

朋彦（おかざき・ともひこ）

平成 18 年東京大学工学部卒、平成 23 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科特任助教、博士（工学）

助

教

川口

大地（かわぐち・だいち）

平成 16 年東京大学工学部卒、平成 21 年同大大学院新領域創成科学研究科博士課程修了
前職：ソーク研究所博士研究員、博士（生命科学）

研究の概要
生物の発生過程において、個々の細胞は増殖と生死を厳密に制御されながら、様々な形質を持
つ細胞へと分化する。分子生物学教室では、脳が構築されるプロセスや、自然免疫応答、がん化等の生命現象を“細胞の運命決定”という観点から分子レベルで理解することを目指している。
特に、・脳発生および成体における神経幹細胞の運命制御
・神経幹細胞およびニューロンにおけるエピジェネティクな制御・ウィルス感染応答について、「細胞内シグナル伝達」がいかにして細胞外からの情報を解釈し、どのように細胞死・増殖・分化・運動という細胞の重要な運命制御につなげているのかについて理解することを目的として、以下に述べるような研究を行っている。
・脳発生および神経幹細胞の運命制御
・神経幹細胞およびニューロンにおけるエピジェネティクな制御
我々生命体が発生する際に、受精卵は分裂して直接個々の機能細胞を作りだす訳ではなく、まず各々の組織の幹細胞を産み出し、その組織幹細胞が主軸となって様々な種類の細胞を作りだし
機能的集団を作りだす。組織幹細胞は、発生の間、未分化なまま増殖しながら、かつ一方で色々な分化細胞を産み出しその組織を構築する、という非常に興味深い細胞である。では、どうやって幹細胞は適切に増殖と分化を制御し秩序だった組織を形成できるのだろうか？
特に神経系という組織においては、神経回路の素子である様々な種類のニューロンやグリア細胞を「正しい場所に」「正しい数」配置することが 機能的なネットワークを作る前提として必須－142－－ 151 －

である。したがって、神経幹細胞の運命がどのように制御されるかが、この複雑で精巧な脳という組織を正しく作り上げるための鍵を握っていると言える。我々は、哺乳類神経系をモデルに「幹細胞とは何か（分子的にどのようにその機能が規定されているのか）」に迫り、また幹細胞を通じて脳という魅力的な組織の構築原理に迫りたいと考えている。
発生期における神経幹細胞の分化ポテンシャルの制御
神経幹細胞（神経系前駆細胞）は、様々な種類のニューロンとグリア細胞（アストロサイト、
オリゴデンドロサイト）を産み、 脳を構築する元となる細胞である。脳の発生過程において、神経幹細胞がどの細胞を生み出すかは厳密に制御されている。例えば大脳新皮質の神経幹細胞は、深層のニューロンから表層のニューロンへと皮質内の配置順序に従って次々と産みだすニューロ
ンの種類を変える 。新しく生まれたニューロンはすぐに皮質表面にむかって移動し、既に生まれたニューロンの層の外側に配置されるというルールがあるために、神経幹細胞の中の時間情報が、皮質における空間情報に変換されることになる。従って、「なぜ皮質内でニューロンが整然と層構造を作って 配列しているのか」を知るための手がかりは「神経幹細胞がいかにして時間情報を
適切な運命転換につなげているのか」という問題に少なくとも一部帰着する。
また、神経幹細胞はいつでもニューロンを産んでいるわけではない。脳発生の初期においては、
神経幹細胞はニューロンもグリアも生み出さず、ひたすら対称分裂してまず神経幹細胞の数を増やす（expansion phase）（この間の神経幹細胞は神経上皮細胞 neuroepithelial cell とも呼ばれる）。
ある時期になると神経幹細胞はニューロンを生み出すようになり、前述のように次々と異なるタ
イプのニューロンを産む（neurogenic phase：ニューロン分化期）（この期間の神経幹細胞は放射状グリア radial glia とも呼ばれる）。ニューロン分化期における神経幹細胞の多くは非対称分裂し、神経幹細胞とニューロンをひとつずつ産むことが観察されている。そしてニューロン分化期が終わるとグリアの一種アストロサイトを産む（gliogenic phase：グリア分化期）。この神経幹細胞の運命転換のタイミングを制御することは、最終的な脳の大きさや機能を決定するため、厳密に決定される必要がある。
我々はこれまでに、いくつかのクロマチン制御因子（ポリコーム群タンパク質、HMGA タンパ
ク質群）がこの運命転換の制御に重要であることを見出してきた。そして神経幹細胞の分化能が時期を経て制限されていく過程で、クロマチンが核全体で凝集していく現象を発見した。クロマ
チンとは遺伝情報が書き込まれている DNA とタンパク質の複合体のことで、この凝集状態は遺伝子の転写に大きく影響することがわかっている。 また、このクロマチンの凝集に関わる因子として HMGA タンパク質群を同定し、 HMGA による核全体でのクロマチンの凝集が神経幹細胞の分化能の制限に重要であることが示唆された。グローバルなクロマチン状態が変化することは、ゲノム全体での遺伝子の転写パターンに影響を与える可能性がある。そのため我々は、グローバ
ルなクロマチン状態の変化が、細胞の性質を規定する基盤として重要な役割を果たしているのではないかと仮説を立てて実験を進めている。
成体期のマウス脳における神経幹細胞の運命制御について
神経幹細胞は、発生期だけでなく成体の脳にも存在し、一生の間ニューロンを作り続けている
ことが明らかになってきた。この成体における新生ニューロンは、ある種の学習や記憶、また本－143－－ 152 －

能的・生得的な行動において必須の役割を果たしていることが示されて来ている。そして新生ニ
ューロンの数の減少は、学習能力の低下や鬱などの精神疾患との相関が示されている。更に脳の損傷時には神経幹細胞が活性化して、損傷修復に寄与する可能性も示唆されている。そこで我々は、成体における神経幹細胞がどのように制御されて長期間維持され、必要に応じて正しい数と種類の新しいニューロンを作っているのか、を明らかにすることを目指し、正しい脳の働きの理解につなげたいと考えている。
我々はこれまでに、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子（p57）を同定した。 そして興味深い事に、p57 をノックアウトしてから長期間経つと成体神経幹細胞の数が減少してしまうことを見つけた。従って、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、素早く分裂しすぎるとその上限にすぐに達してしまい、分裂しなくなることが示唆された。つまり、成体神経幹細胞は出来るだけ分裂頻度を抑えることによって自身を長期間（一生）保っていると考えられる。
また、運動や神経活動などの刺激に応じて p57 タンパク質が減少する事が、成体神経幹細胞の活性化を引き起こすことも明らかとなった。以上のように p57 による成体神経幹細胞の細胞周期の制御が、短期的なニューロン新生の亢進と長期的なニューロン新生の維持の両方において重要な役割を果たす事が分かってきた。さらに、老マウスにおいてはじめて p57 をノックアウトすると、加齢によって減少したニューロン新生が再活性化されることも確認された。私たちは、このような発見を介して高齢化社会/ストレス社会において脳機能の低下を軽減することに貢献した
いと考えている。
大脳新皮質の領野形成メカニズムについて
哺乳類の大脳新皮質は構造的特徴の違いからヒトでは５０あまりの「領野」に区分されている。
各領野は特定の脳機能と関連しており、対応する機能によって「運動野」「体性感覚野」「視覚野」「聴覚野」などと名付けられている。各領野のニューロンはそれぞれ領野特異的な遺伝子発
現プロファイルや神経ネットワークを築くことで異なる機能を担っていると考えられている。従って、領野の形成メカニズムの解明は「脳の機能発現」の理解に密接に繋がる重要な課題である。
しかしながら、どのようなメカニズムにより領野の個性が獲得されるのかについては不明な点が多く残されている。
これまでの研究から、領野の個性決定には胎生早期の神経幹細胞において発現する遺伝子群が貢献していることが示唆されている。このことから、胎生早期の大脳新皮質神経幹細胞は均一な細胞集団ではなく、大脳新皮質内の異なる位置において異なる性質を獲得している可能性が考えられる。そこで我々は、胎生早期の大脳新皮質において領域特異的に発現する遺伝子を探索し、それらの遺伝子が領野の個性決定にどのように貢献するのかを調べている。領野形成の異常は、統合失調症や自閉症などの様々な神経疾患の原因となっているとも考えられおり、その形成メカ
ニズムの解明は疾患治療にも繋がることが期待される。
以上の脳発生および神経幹細胞に関する研究は、我々の脳の構築に関する理解につながるだけ
でなく、神経幹細胞を用いた再生医療や精神疾患治療への重要な基盤となると考えている。

－144－－ 153 －

・ウィルス感染応答
分子生物学教室では、自然免疫応答の系においても、個々の細胞が細胞外から受け取ったシグ
ナルを（細胞内の情報と合わせて）どのように解釈し細胞運命に反映させるのかについて研究を進めている。例えば、ウイルス感染における自然免疫応答では、外敵の侵入を感知した細胞かイ
ンターフェロン応答やアポトーシスなどを引き起こすが、これらの応答がどのように 決定されるのかについては十分にわかっていない。これらのプロセスを細胞内シグナル伝達経路に着目し解析している。 これらの研究は、細胞が環境に応じてさまざまな応答を起こす仕組みの理解と、新
たな製薬標的の発見に貢献することが期待される。
ウイルス感染に対する防御機構について
高等哺乳動物は、ウイルスの感染の初期においては自然免疫系を用い、後期においては獲得免疫系を用いてウイルスに対抗する。自然免疫応答の中でも特に中心的な役割を担うのが、液性因子一型インターフェロン（typeⅠ IFN）を介した応答である。ウイルス感染が起こり、一部の感染細胞から分泌された typeⅠIFN は自身や周囲の細胞にウイルス複製を制限する活性を与え、”抗ウイルス状態”へと導き、 感染細胞からウイルスを排除する。実際、typeⅠIFN を受容できないマウスは、野生型マウスに比べウイルス増殖が亢進し、早く死に至ることが報告されている。
また、抗ウイルスの生体防御には、typeⅠIFN 産生とは別に感染細胞が細胞死を誘導する機構が知られている。これは、感染細胞を取り除くことで感染拡大を抑制できるからであると考えられている。 従って、感染細胞は自身の生存を犠牲にし、他の細胞や個体の生存を優先するというプ
ログラムを有しているとも考えられる。typeⅠIFN 産生と細胞死の誘導という宿主応答は、どちらも感染個体の生存に貢献すると考えられるが、typeⅠIFN 産生では細胞が維持されるのに対し、細胞死では文字通り細胞が失われる。従って感染細胞の運命という点では、どちらの戦略を選ぶのかが非常に重要である。しかしながら、ウイルス感染における typeⅠIFN 産生と細胞死誘導の使い分け機構が存在するかは分かっていなかった。
我々は、MAPKKK の ASK1 がウイルス RNA による IFN-βと細胞死の誘導に必要であることを見いだした。また、ASK1 のファミリー分子 ASK2 が、ASK1 を介した抗ウイルス応答のうち細胞死の誘導のみに選択的に寄与する鍵分子であることも見いだした。このことから、細胞は ASK1と ASK2 を介した IFN 産生と細胞死誘導の使い分け機構を有していると考えられる。非常に興味深いことに、ASK1 の発現は組織間で比較的一定であるのに対し、ASK2 の発現は肺や皮膚等の上皮組織で特に高く、脳や心臓等の非上皮組織では低いことが知られている。細胞死の誘導は、感染細胞を除去することで感染の拡大を防ぐことができるというメリットがあるが、同時にその細胞の持つ重要な機能を失うデメリットを伴う。損傷時の修復の早い上皮組織においてはそのデメ
リットが軽減されることが考えられる。従って、修復の早い上皮組織においては IFN 産生に加えASK2 を介した細胞死の誘導が、一方の心臓や脳といった修復の遅い非上皮組織においては細胞死を用いずに主に IFN 産生によってウイルス感染に対抗しているという可能性が考えられる。
ウイルス感染時の細胞死は組織の傷害を招く危険性があり、他方のⅠ型 IFN 産生はウイルス感染に続く二次的な細菌感染に対する抵抗力を下げる可能性がある。従って、IFN 産生と細胞死という二つの応答は感染個体にとって常に有益であるとは限らない。我々は、細胞がウイルス感染－145－－ 154 －

に対するⅠ型 IFN と細胞死の誘導を使い分けていることを見出した。使い分け機構の解明は、抗ウイルス応答の使い分けを人為的に操作する可能性につながる。そして、感染細胞の抗ウイルス応答の使い分けを人為的に制御することは、抗ウイルス応答が個体に与える悪影響を回避しながら、ウイルスを排除する治療方法の確立に貢献出来ると期待している。

教育の概要
分子生物学教室では、学部の講義として「機能生物学」を担当し、生命体の成り立ちを細胞レ
ベル・分子レベルで理解し、生物系薬学を学ぶための基盤となる知識と技能の習得を目指して講義を行った。
大学院の講義として「基礎薬科学特論 III」の一部を担当し、「脳発生における遺伝子発現制御機構」とのタイトルで、遺伝子発現制御機構の最近の知見を紹介した。特に、網羅的発現解析に
よって明らかとなってきたユニークな現象を紹介し、生物学の基本である遺伝子発現制御機構が興味深く学べるような内容とした。
分子生物学教室配属の学生に対しては、世界をリードする独創性の高い研究を推進する力を養
うための教育・指導を行っている。教室メンバー全員が参加する研究室セミナーでは、研究の進
め方、まとめ方、プレゼンテーションの仕方について指導するだけでなく、教室メンバー全員で活発なディスカッションを行い、自由な発想/自分の考えを持って主体的に研究することを評価する指導を行っている。大学院生については積極的に国際学会に参加する機会を与え、海外から研究者を招くなど世界で通用する研究者の育成を目指している。

自己点検･評価教授の後藤は、2013 年 10 月に分子生物学教室教授に着任し、「生命の根幹をなす細胞社会を構築する原理（特に個々の細胞運命が決定する仕組み）を分子レベルで理解する」という目標に
向かって研究を進めている。分子生物学教室には、脳発生・幹細胞・エピジェネティクス、自然
免疫応答をテーマとした 3 つのグループがある。それぞれ扱う生命現象は多様だが、研究グルー
プ間でのディスカッションが活発に行われており、相乗的な研究活動を行っている。後藤教授は、AMED 研究領域「生体恒常性維持・変容・破綻機構のネットワーク的理解に基づく最適医療実現のための技術創出」において研究課題「環境適応・ストレス応答の生体恒常性を司る神経幹細胞の制御と破綻」（2014-2019 年）で、科研費基盤 S に研究課題「神経幹細胞の分化運命を決める
統合的メカニズムの解明」（2015-2019 年）また、科研費新学術領域「脳構築における発生時計と場の連携」で研究課題「神経幹細胞の発生タイマー実行因子の解析」（2016-2020 年）でそれぞれ採択されており、これまで明らかにしてきた神経幹細胞の分化ポテンシャル制御に関する知見を基盤に、現在新たな研究に取り組んでいる。

－146－－ 155 －

学

1.

術

論

文

Kawai, H., Kawaguchi, D., Kuebrich, BD., Kitamoto. T., Yamaguchi. M., Gotoh. Y., and Furutachi. S.
Area-Specific Regulation of Quiescent Neural Stem Cells by Notch3 in the Adult Mouse
Subependymal Zone
JNeurosci. 37, 11867-11880, 2017.

2.

Lanjakornsiripan, D., Pior, B.J., Kawaguchi, D., Furutachi, S., Tahara, T., Katsuyama, Y., Suzuki, Y.,
Fukazawa, F. and Gotoh, Y. : Layer-specific heterogeneity of astrocytes and its dependence onneuronal layers.
Nat. Comm. 9,1623, 2018

総説・著書、その他
1.

木下隆太、岸雄介、後藤由季子：神経幹細胞の運命制御における lncRNA の役割
医薬ジャーナル、 Clinical Calcium、Vol.27 No.6、20172.

岡崎朋彦:ウイルス感染細胞がたどる生死の分かれ道、「生命誌 -ゆらぐ-」vol. 91、生命誌
ジャーナル、 20173.

湯泉直也、原田雄仁：成体神経幹細胞の形成・維持メカニズム、BRAIN and NERVE−神経研
究の進歩 Vol.69 No.9、医学書院 20174.

青山幸恵子、後藤由季子、岡崎朋彦: ウイルス感染に対する I 型インターフェロン産生と細胞死誘導の使い分け機構の解析、臨床免疫・アレルギー科 68 巻第一号、p57-63、 科学評論社 2017

5.

Tomohiko Okazaki:

ASK1 in Infection and Inflammatory disease,

Advances in Biological Regulation, 66:37-45, Dec. 2017

学

会

発

表

招待講演（国際）
1.

Yukiko Gotoh: Emergence of embryonic origin of adult neural stem cells, EMBO Conference,
Advances in Stem Cell and Regenerative Medicine, EMBL, 2017/5/23-26, Heiderberg, Germany

2.

Yukiko Gotoh: (Plenary Lecture) Regulation of astrocyte production in the mouse neocortex, XIII
European Meeting on Glial Cells in Hearlth and Disease, Edinburgh International Conference Center,2017/7/8-11, Edinburgh, UK

3.

Yukiko Gotoh: Chromatin regulation during neuronal maturation in the mouse neocortex, EMBO
Conference, Gene regulatory mechanisms in neural fate decisions, Complejo San Juan, 2017/9/7-10,
Alicante, Spain

4.

Yukiko Gotoh: (Plenary Lecture) Regulation of neural stem cell fate during development and in theadult, Italian Society for Neuroscience (SINS) Annual Meeting , Isabella Convention Centre,
2017/10/1-4, Ischia, Italy－147－－ 156 －

5.

Yukiko Gotoh: Epigenetic control of neural precursor cell fate, Keystone Symposia, Regenerative
Biology and Applications, The University of Hong Kong, 2017/10/15-19, Hong Kong, China

6.

Tomohiko Okazaki: Differential control of interferon and apoptotic responses to viral
infection, The 4th symposium of Max Planck-The University of Tokyo Center for Integrative
Inflammology, 2017/11/20-22, Tokyo, Japan

オーガナイザー（国際）1.

Yukiko Gotoh: ISSCR 2017 Annual Meeting, Boston Convention & Exhibition Center, 2017/6/14-17,
Boston, USA.

2.

Yukiko Gotoh: EMBO Conference, Gene regulatory mechanisms in neural fate decisions, Complejo
San Juan, 2017/9/7-10, Alicante, Spain

招待講演（国内）
1. 後藤由季子：神経幹細胞の運命制御、科学技術交流フォーラム、2017/2/17、東京大学伊藤
ホール、東京2. 後藤由季子：脳を作る神経幹細胞の運命制御、第５４回日本臨床分子医学会学術集会、
2017/4/14、東京国際フォーラム、東京
3. 後藤由季子：脳をつくる神経幹細胞の運命制御、東京大学生命科学シンポジウム、
2017/4/15、東京大学安田講堂、東京
4. 後藤由季子：(特別講演) Regulation of neural stem cell fate during development andin the adult, The 40th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society, Pushing
the Frontiers of Neuroscience（第 40 回日本神経科学大会）、2017/7/20、幕張メッセ、
千葉
5. 岸雄介、後藤由季子：クロマチン制御による神経幹細胞の運命制御機構、Active Motif
Tokyo Chromatin Club 2nd Meeting、2017/6/16、慶応大学、東京
6. 川口大地、 Dennis O’Leary、後藤由季子：自閉症における領域特異的な大脳皮質肥大化に関与するメカニズムの解析、第 40 回日本神経科学大会、2017/7/20-23、幕張メッセ、千葉
7. 後藤由季子：Adult neural stem cells and their embryonic origin、Cell Press
Lablinks, Stem Cells in Disease Modeling and Therapeutics, 2017/11/13、東京大学一条ホール、東京
8. 後藤由季子：Regulation of neural stem/progenitor cell fate, ConBio2017,2017/12/6、
神戸国際会議場、兵庫
9. 岸雄介、壺井將史、平林祐介、衛藤光、桑山尚大、古関明彦、後藤由季子：Polycomb 複合体による神経幹細胞の運命制御機構、ConBio2017、2017/12/6-12、神戸国際会議場、兵庫
国際発表/口頭
1. Daichi Kawaguchi: A mechanism of region-specific neocortical overgrowth relevant
to autism spectrum disorder, Cutting-Edge Biological Science and Technology－148－－ 157 －

Encounter 2017, 2017/10/15-17, AIST Tokyo Waterfront, Tokyo, Japan
国内発表/口頭
1. 川口大地

後藤由季子：自閉症早期にみられる領域特異的な大脳皮質肥大化に関わる分子機構、新学術領域研究「脳構築における発生時計と場の連携」第一回領域班会議、2017/1/2728、ふじのくに千本松フォーラム、静岡
2. 木下 隆太、岸雄介、後藤由季子：ニューロン成熟過程おける major satellite の役割、第10 回神経発生討論会、2017/3/10-11、秋保リゾートホテルクレセント、宮城
3. Yujin Harada, Shohei Furutachi, Daichi Kawaguchi, Yukiko Gotoh: Role of the cdk
inhibitor p57kip2 in regulating the fate of embryonic neural progenitor cells, 第40 回日本神経科学大会、2017/7/20-23、幕張メッセ、千葉
4. 木下隆太、岸雄介、鈴木伸之介、阿部訓也、後藤由季子：Major satellite 転写によるクロマチン構造制御、RNA フロンティアミーティング 2017、2017/11/8-10、比叡山延暦寺延暦寺
会館、滋賀
5. 岡崎朋彦、後藤由季子:ビタミン K 依存性カルボキシラーゼ GGCX による脳内ウイルス感染時の恒常性維持機構の解析、Conbio2017、2017/12/6-9、神戸国際会議場、兵庫
6. 城野克磨、川口大地、壷井將史、後藤由季子：ポリコーム群タンパク質による視床皮質回路形成の制御、Conbio2017、2017/12/6-9、神戸国際会議場、兵庫
7. 表伯俊、ランジャコンシリパン・ダーリン、古舘昌平、川口大地、後藤由季子：マウス大脳新皮質におけるアストロサイトの多様性の解析、Conbio2017、2017/12/6-9、神戸国際会議場、兵庫
8. 丁悦文、川口大地、原田雄仁、後藤由季子: 成体神経幹細胞の胎生期起源細胞 niche の解析、Conbio2017、2017/12/6-9、 神戸国際展示場、兵庫
9. 湯泉直也、原田雄仁、川口大地、古舘昌平、後藤由季子：胎生期の神経幹細胞におけるリソ
ソームの機能解析、Conbio2017、2017/12/6-9、神戸国際会議場、兵庫
10. 川口大地：自閉症早期にみられる領域特異的な大脳皮質肥大化に関わる分子機構、次世代脳プロジェクト 冬のシンポジウム、2017/12/20-22、一橋講堂、東京
国際発表/ポスター
1.

Yusuke Kishi, Shintaro Hirano, Seishin Sakai, and Yukiko Gotoh: Global changes of the chromatinstate during neuronal maturation, The Start of New Genomics, 2017/1/10/-11, The University of Tokyo

2.

Yusuke Kishi, Yusuke Hirabayashi, Kelsey Tyssowski, Haruhiko Koseki, Yutaka Suzuki and Yukiko
Gotoh: Locus-specic expansion of Polycomb domain determines the temporal repression of theneurogenic genes in neocortical development, The Start of New Genomics, 2017/1/10-11, The
University of Tokyo

3.

Hiroki Kawai, Shohei Furutachi, Benjamin D. Kuebrich,Takeo Kitamoto, Masahiro Yamaguchi, andYukiko Gotoh: Area-specific regulation of quiescent neural stem cells by Notch3 in the adult mouse
subependymal zone, Keystone Symposia Neurogenesis in Development and the Adult Brain, 2017/1/813, California, USA－149－－ 158 －

4.

Hideaki Tanaka, Yukiko Gotoh, Tomohiko Okazaki: Peroxisomes Regulate Mitochondrial-dependent
Caspase Activity, Keystone symposia: Mitochondrial Commuoication, 2017/1/14-19, Taos, New
Mexico, USA

5.

Katsuma Jono, Daichi, Kawaguchi, Masafumi Tsuboi, Yukiko Gotoh: Regulation of thalamocorticalconnections by histone modification in the target cortical area,The 40th annual Meeting of the Japan
Neuroscience Society,2017/7/20 - 23, Makuhari Messe, Japan

6.

Yui Imaizumi, Tomoyuki Watanabe, Shohei Furutachi, Daichi Kawaguchi and Yukiko Gotoh：
Functions of the p57 imprinted allele in mouse neocortical development, Gene regulatory mechanisms
in neural fate decisions, 2017/9/7-10, Alicante Spain

7.

Daichi Kawaguchi, Dennis O’Leary and Yukiko Gotoh：A mechanism of region-specific neocortical
overgrowth relevant to autism spectrum disorder, EMBO conference: Gene regulatory mechanisms inneural fate decisions, 2017/9/7-10, Alicante, Spain

8.

Keita Kawaji, Yusuke Kishi and Yukiko Gotoh: The Role of Phosphorylation of Histone H1 during
Neuronal Maturation, The 72nd Fujihara Seminar: International Symposium on Molecular Mechanismof Molding and Disruption of the Epigenomes Underlying Cellular Community, 2017/9/13-15,
Tomakomai, Hokkaido, Japan

9.

Tomohiko Okazaki, Yukiko Gotoh:Vitamin K-dependent γ-glutamyl carboxylase (GGCX) switches
MAVS-mediated immune responses and protects against viral infection of the central nervous
system,Cell Symposia, 2017/ 9/17-19, Sitges, Spain

国内発表/ポスター
1. 衛藤光、岸雄介、後藤由季子：ポリコーム構成因子 Ring1A/B による発生早期の神経系前駆細胞の制御、第 17 回東京大学生命科学シンポジウム、2017/4/15、東京大学本郷キャンパス
安田講堂、東京
2. 岸雄介、平林祐介、衛藤光、桑山尚大、鈴木穣、古関明彦、後藤由季子：
クロマチン制御による神経幹細胞の運命制御機構、第 11 回日本エピジェネティクス研究会
年会、2017/5/22-23、一橋講堂、東京
3. 桑山尚大、西海友里恵、岸雄介、後藤由季子：発生早期神経系前駆細胞の HMGA タンパク質群による運命制御、第 2 回クロマチン動構造ワークショップ、2017/7/13-15、ルスツリゾー
ト、北海道
4. 湯泉直也 、原田雄仁、川口大地、古舘昌平、後藤由季子：胎生期の神経幹細胞におけるリソソームの機能解析、 第 29 回高遠シンポジウム、2017/8/24-25、高遠さくらホテル、長野
5. 城野克磨、川口大地、壷井將史、後藤由季子:ポリコーム群タンパク質による視床皮質回路形成の制御、第 29 回 高遠・分子細胞生物学シンポジウム、
2017/8/24-25、高遠さくらホテル、長野県
6. 岡崎朋彦、後藤由季子:ビタミン K 依存性カルボキシラーゼ GGCX による脳内ウイルス感染時の恒常性維持機構の解析、Conbio2017、2017/12/6-9、神戸国際会議場、兵庫
7. 西春佳、カン洪月、西川紗織、後藤由季子、樋口麻衣子：原癌遺伝子 Akt による上皮細胞間接着の制御機構の解明、Conbio2017、2017/12/6-9、 神戸ポートアイランド、兵庫－150－－ 159 －

8. Seishin Sakai, Yusuke Kishi and Yukiko Gotoh：ニューロン分化過程におけるクロマチン
構造変化、2017 年度生命科学系学会合同大会、2017/12/6-9、神戸国際会議場、兵庫
9. 今泉結、渡邊知幸、古舘昌平、川口大地、後藤由季子:大脳皮質発生における p57 インプリ
ント鎖の役割の解明、Conbio2017、2017/12/6-9、神戸国際会議場、兵庫
10. 城野克磨、川口大地、壷井將史、後藤由季子：ポリコーム群タンパク質による視床皮質回路形成の制御、Conbio2017、2017/12/6-9、神戸国際会議場、兵庫
11. 表伯俊、ランジャコンシリパン・ダーリン、古舘昌平、川口大地、後藤由季子：
マウス大脳新皮質におけるアストロサイトの多様性の解析、Conbio2017、2017/12/6-9、神戸国際会議場、兵庫
12. 湯泉直也、原田雄仁、川口大地、古舘昌平、後藤由季子：胎生期の神経幹細胞におけるリソ
ソームの機能解析、Conbio2017、2017/12/6-9、神戸国際会議場、兵庫
13. 丁悦文、川口大地、原田雄仁、後藤由季子: 成体神経幹細胞の胎生期起源細胞 niche の解析、Conbio2017、2017/12/6-9、 神戸国際展示場、兵庫
14. 衛藤光、岸雄介、後藤由季子：ポリコーム構成因子 Ring1A/B を介した終脳パターニング制
御、「次世代脳プロジェクト(冬のシンポジウム)、2017/12/20-22、一橋大学一橋講堂、東京15. 城野克磨、川口大地、壷井將史、後藤由季子：ポリコーム群タンパク質による視床皮質回路形成の制御、次世代脳プロジェクト(冬のシンポジウム)、2017/12/20-22、一橋大学一橋講堂、東京
16. 表伯俊、ランジャコンシリパン・ダーリン、古舘昌平、川口大地、後藤由季子：Layer-specific heterogeneity of astrocytes in the mouse neocortex、次世代脳プロジ
ェクト(冬のシンポジウム)、2017/12/20-22、一橋大学一橋講堂、東京新聞掲載
1. 平成 29 年 7 月 14 日、日本経済新聞
かがくアゴラ：後藤由季子

朝刊

脳神経作る「ゆっくり細胞」－151－－ 160 －

◆遺伝学教室◆
教授

三浦正幸（みうら・まさゆき）

昭和 58 年東京都立大学理学部卒、昭和 63 年大阪大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所脳科学総合研究センターチームリーダー、理学博士

准教授

山口

良文（やまぐち・よしふみ）

平成 11 年京都大学理学部卒、平成 17 年京都大学大学院生命科学研究科博士課程修了、前職：東京大学大学院薬学系研究科助教、博士（生命科学）

助

教

小幡

史明（おばた・ふみあき）

平成 19 年東京農工大学農学部卒、平成 24 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：フランシスクリック研究所研究員、薬学博士

特任助教

勝山

朋紀（かつやま・とものり）平成 12 年東北大学薬学部卒、平成 17 年東北大学大学院薬学研究科創薬化学専攻博士課程単位取得退学
前職：東京大学大学院薬学系研究科特任研究員、薬学博士

研究の概要
プログラム細胞死は多細胞動物が受精卵から作られる発生過程で様々な組織で見られる。一度作った細胞を除去するという一見無駄に見える現象がおこる。しかし、細胞死は発生過程を経て形成された細胞社会において単なる不要細胞の除去といった消極的な現象ではなく周りの細胞に働きかける重要な働きのあることがわかってきた。細胞社会における個々の細胞の役割や調節、組織の維持機
構を遺伝子レベルで明らかにするために、遺伝学教室では遺伝学的な操作、生体イメージングに加え、代謝産物の分析を加えた解析に力を入れて研究を行っている。遺伝学的な研究に適した生物であるショウジョウバエとマウス（モデル生物と呼ばれる）を用い、細胞や分子の振る舞いを
生体イメージングによって明らかにし、生命現象を担う分子の働きを明らかにする研究を行っている。さらにこれまで分子レベルでの解析があまり行われてこなかった動物（非モデル生物）が見せる特徴的で魅力的な冬眠現象を解明すべく、遺伝学的な研究で培ったアプローチや考え方を基礎に、分子レベルの研究から切り込んでいる。
1. 哺乳類発生における代謝スイッチ
大量の細胞死が広範に認められる神経管閉鎖は、母体と胎児の胎盤接続が強化され栄養供給様式が変化す
る胎盤接続期（分岐漿尿期）に生じる。そこで、細胞死ならびに代謝を介した胚の定足数制御という観点から、マウス胚発生の分岐漿尿期に注目した。我々は質量分析および代謝解析を通じて、この分岐漿尿期に急激なエネルギー代謝経路の再編成が胎児でおこることを見いだした。すなわち、胎生 8.5 日から 10.5 日の間に、グルコース代謝経路のうち PFK-1 と Aldolase の発現・酵素活性が減少するが、物質生産に有利な解糖系とペントースリン酸経路の代謝活性は酸化的リン酸化経路の亢進とともに生じていた（Dev. 144, 6373, 2017）。さらにこの代謝経路再編成に影響を与える因子として、発生タイミング制御に関わる RNA 結合
蛋白質 Lin28a を同定した。Lin28a は分岐漿尿期の胚で発生段階の進行とともに発現が減少するが、分岐漿
－152－
－
161 －

尿期で人為的に Lin28a の発現を維持した胚では、正常発生で見られる解糖系の代謝産物量の変化が抑制された。さらにこれらの処置を行って生まれた新生仔は出生時に致死となり、かつ体サイズが大幅に増加していた。その詳細な分子機構については未だ不明であるが、以上の結果は、分岐漿尿期での Lin28a の発現減少タイミングさらには分岐漿尿期におけるグルコース代謝の制御が、新生仔の体サイズおよび定足数調節に影響することを示唆する点で画期的な成果である。
しかしながら、臍帯中の血管を介した栄養供給がはじまる前の分岐漿尿期の代謝制御が、実際に胎児サイズに影響するか否かについては哺乳類胚で実験的なデータで示されたことはこれまでなかった。そこでこの点についても、分岐漿尿期前の卵黄膜での蛋白質分解を阻害したマウス胚を遺伝学的手法を用いて作成し（Arl8b 卵黄膜特異的ノックアウトマウス）、胚発生を調べ検証した。これらの胚は小さいサイズを示し、多くの必須アミノ酸含有量が少ないことが明らかとなった（J Cell Sci., 2017 明治薬科大学・紺谷先生らとの共同研究）。これらの結果は、分岐漿尿期には、母体から供給されるアルブミンなどの蛋白質が卵黄膜で分解されアミノ酸となって胎児に受け渡されることで、適切なサイズを有した胎児発生が可能なことを示している。
2. 翅成虫原基再生に於ける脂肪組織代謝の寄与
これまでの研究により、ショウジョウバエ翅成虫原基傷害に応答して脂肪組織内の SAM 量が減少し、脂肪組織特異的な SAM 代謝の遺伝学的操作によって翅成虫原基の再生阻害が誘導されることが示された。しかしながら、SAM 代謝が亢進されても抑制されても同様な再生阻害が見られる(Kashio et al., PNAS 113, 18351840, 2016)。これは SAM が代謝中間産物であることが原因と考えられ、さらなる解析を難しくしている。
成虫原基の修復初期における体液メタボローム解析と脂肪組織での遺伝子発現解析により、修復時の体内環境の変動を網羅的に調べた。その結果、前述した SAM 代謝の亢進だけでなく、特徴的な必須アミノ酸の変動が見られた。代謝酵素の脂肪組織での操作により翅成虫原基再生への効果を検討している。
3．冬眠を可能とする分子機構
自然界には、通常であればその構成細胞が死んでしまい最終的に個体死に至るような極限状態でも生存を可能とする動物が存在する。その一例は冬眠する哺乳類である。なぜこれら冬眠動物
は寒冷飢餓状態での生存が可能なのか、その分子メカニズムは未だ殆ど明らかになっていない。
これまでの報告から、冬眠動物も一年中、冬眠可能な生体状態にある訳ではないことが、複数グ
ループの研究により示唆されている。当研究室では通年での冬眠研究が可能な哺乳類モデル生物を用いて、冬眠を可能とする分子機構の解明を目指し研究を行っている。現在、冬眠動物において生体が非冬眠可能状態から冬眠可能状態に変化していく過程の分子基盤を解明すべく、体温調
節、脂質代謝変化、概日リズム、低温・虚血再灌流耐性、骨格筋の適応変化等についてさらに研究を進めている。
4．栄養や腸内細菌叢による恒常性維持機構
発生過程における栄養や環境ストレスが、何らかの形で個体に記憶され、成体の生理的な状況や老化過程に影響する可能性が示唆されている。このような仮説は、DOHaD(Developmental Origins of Health andDisease)と呼ばれ、発生期の環境により大人の生理機能や成人病を"プログラム"する機構があるとして、注目されている。DOHaD を駆動するメカニズムは、遺伝子発現のエピジェネティックな制御や、組織の不可逆
－153－
－
162 －

的な変化が考えられているが、もう一つのメカニズムとして、発生期の攪乱によって腸内細菌組成が再構成されることが示唆されてきた。我々のショウジョウバエを使った研究から、発生中の酸化剤摂取が成体の代謝を変化させ、寿命を延長する事が明らかになった。この現象において酸化剤は、腸内細菌組成を不可逆的に変化させ、それによって寿命を延長させる。現在、栄養や腸内細菌を起点とした老化・新規 DOHaD 機構の解明を目指して研究を進めている。

教育の概要
遺伝学教室は、学部の講義として「発生遺伝学」の全て、「機能形態学」、「教養部総合科
目」、「薬学実務実習」の一部を担当している。「発生遺伝学」では、学部２年生に対して分子遺伝学的な研究を取り入れた発生生物学全般を教えた。ショウジョウバエやマウスといったモデ
ル生物の遺伝学的な手法を用いた研究として、個体レベルでの遺伝子・分子機能解析の基礎に加え、環境と発生、進化と発生に関しても講義を行った。細胞を用いた遺伝子機能解析と、個体での遺伝子機能解析の、それぞれの特徴を意識することが、個体を対象とする疾患研究に重要となってくる。遺伝子の機能を個体レベルで明らかにする発生遺伝学は、遺伝学、分子生物学、生化学、細胞生物学の知見が総合される。よって、バイオサイエンスの基礎とこの講義を学ぶことで、分子が個体レベルでどのように作用しているのか、さらに遺伝子・胚操作など社会的にも取り上げられることの多い研究領域を理解することが出来るようになると考えている。「機能形態学」
では、｢泌尿器・生殖器系の発生と機能｣｢消化管・肝臓の構造と機能｣および｢内分泌系｣についての基礎的な講義を行った。大学院においては基礎薬科学特論IIIで｢モデル生物を用いた遺伝学的医学研究｣を担当した。講義以外では「遺伝学実習」を担当しショウジョウバエを用いた細胞死、感染症に関する基礎実験を通して、個体レベルでの分子機能解析法を教育した。
遺伝学教室では、研究室セミナー（週一回）で研究の進め方、まとめかたや、プレゼンテーシ
ョンの仕方を指導している。このセミナーは国際的な学会で研究者と交流することを想定して英語でおこなっている。個々の研究テーマに関しては教員と学生とが密にディスカッションを行い、研究の方向性や結果の解釈、研究倫理などを指導している。また、文献紹介のセミナーも頻繁に行っている。大学院生は国際学会に積極的に参加して、世界的なレベルで自分の研究の位置を知り、先端研究を推進する力を養っている。

自己点検･評価
遺伝学教室の特徴的な研究アプローチは、自らが見出した生命現象に関して、そのメカニズムを分子機レベルでかつ個体を用いて行っていく研究スタイルである。そのために、遺伝学と生体イメージン
グ、分子生物学、細胞生物学、生化学を用いて研究を進めている。多細胞動物に特徴的な細胞社
会からなる組織での細胞機能調節、細胞運命決定、恒常性の維持、さらには組織間の連関による生体の調節機構を解明することを主眼に「分子の働きを個体で観察し操作する」ことによって生命現象を理解する研究を行っている。

－154－
－
163 －

三浦教授は、「生体恒常性維持・変容・破綻機構のネットワーク的理解に基づく最適医療実現のための技術創出」AMED-CREST 研究領域において研究課題「個体における組織細胞定足数制御による恒常性維持機構の解明」に参加して研究を推進している。発生での組織形成や、成体での造血系、腸上皮、皮膚といった細胞再生系では、生理的に寛容なストレス刺激に応答して、細胞死がおこるとともに代償性に細胞が増殖し、必要な細胞を補充させることで定足数の維持を行っていると考えられる。マウス成体の肝臓や発生中のショウジョウバエ成虫原基に傷害がおこると、
もとのサイズに再生する。組織形成や再生時の組織細胞定足数を制御する仕組みの破綻が多くの病態の進行に関わると考えられる。これまで傷害組織自体の応答に関しては多くの研究がされてきたが、全身性制御機構の発動に関しての知見は未だに乏しく、遺伝学的な研究に優れたショウ
ジョウバエを用いた研究によって解明を目指している。ショウジョウバエ成虫原基再生をモデルにして、組織再生における組織間相互作用を遺伝学的に解析が行える実験系を構築した。この解析系を用いた研究で、組織傷害に応答して傷害部位とは離れた脂肪体組織でのメチオニン代謝が変動することを見いだし、さらに他の代謝経路に関しても解析を進めている。メチオニン代謝は、成虫の腸の定足数制御にも重要な働きをしていることが明らかになった。
科学研究費助成事業基盤研究（S）「細胞死を起点とした細胞外コミュニケーションの発動と生理機能」における研究を行っている。これまで細胞死は、不要になった細胞の除去という消極的な役割で認識されていた。しかし近年の個体内における細胞死を操作した研究から、細胞死はシグナルセンターとも呼べるようなシグナル分子の発信源になっている姿が浮かび上がってきた。この研究では、細胞死に伴って発せられるシグナル分子の発現、分泌の分子機構を明らかにし、その遺伝学的な操作、細胞生物学的な解析を通して、新たな細胞間、組織間相互作用の解明を行っている。
山口准教授は、ショウジョウバエで得られた知見を生かしつつ、哺乳類での細胞死シグナルの生理的機能とその意義を明らかにすることを目指して、新学術領域「ダイイングコード」において研究を推進している。本年度は、細胞死を大量に伴う神経管閉鎖が生じる胎盤接続期に胚で生じる代謝変化様式を明らかにした。またこの時期に、胎児が卵黄膜を介して母体から栄養を取り込むことが、胚の適切なアミノ酸濃度維持と発生に重要であることを、遺伝学的にはじめて明らかにした。こうした、母体環境との相互作用が胎児発生に与える影響についてさらに研究を進めている。また並行して、細胞死制御が劇的に変化すると予想される「冬眠」現象の分子メカニズ
ム解明に向けて、科学研究費助成事業基盤研究（B）の支援のもと研究を進めている。冬眠モデ
ル生物であるゴールデンハムスターが冬眠可能状態へと生体を変化させる過程で生じる白色脂肪組織および骨格筋の変化、また、冬眠動物が有する低体温下での生存を支える細胞死耐性機構に関して研究を進めている。
小幡助教は2017年9月までイギリスにて研究留学をおこない、ショウジョウバエ遺伝学を用いて、新たに老化研究、特に発生期に暴露される一過的な環境が寿命に与える影響を解析してきた。
発生期特異的に酸化剤を摂取させておくと、腸内細菌叢が不可逆的に変化し、個体寿命を30%延長することを見出した。10月に着任して以来、AMED「宿主と微生物叢間クロストーク・共生の解
明と健康・医療への応用」研究領域にて、PRIME研究代表として、「腸内細菌により駆動される成人病胎児起源説DOHaDの分子機構解明」について研究を開始した。発生期の栄養や、発生過程そのものの撹乱が、成体の恒常性や老化に与える影響を、特に腸内細菌を切り口として解析してい
る。
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勝山特任助教はショウジョウバエ幼虫の成虫原基をモデルに、傷害組織修復における組織間相互作用に焦点を当て研究を進めている。損傷した成虫原基で発現誘導される分泌性蛋白質をマイクロアレイ遺伝子発現解析から同定し、これら因子が組織修復において果たす役割を解析している。遺伝子発現解析に加え組織間相互作用のためのシグナル分子をやりとりする場である幼虫体液に注目し、成虫原基損傷により体液中で変化する蛋白質をプロテオミクス解析により絞り込んだ。それら蛋白質に対する遺伝子の機能に関して研究を進めている。

学

術論文1) Miyazawa, H., Yamaguchi, Y., Sugiura, Y., Honda, K., Kondo, K., Matsuda, F.,

Yamamoto, T., Suematsu, M., and Miura, M.: Rewiring of embryonic glucose metabolism via
suppression of PFK-1 and aldolase during mouse chorioallantoic branching. Development
144, 63-73, 2017. doi:10.1242/dev.138545
2) Anzo, M., Sekine, S., Makihara, S., Chao, K., Miura, M., and Chihara, T.: Dendritic

Eph organizes dendrodendritic segregation on discrete olfactory map formation in
Drosophila. Genes Dev. 31, 1054-1065, 2017. doi: 10.1101/gad.297424.117.
3) Oka, M., Hashimoto, K., Yamaguchi, Y., Motoi, Y., Honda, K., Kikko, Y., Ohata, S.,

Suematsu, M., Miura, M., Miyake, K., Katada, T., and Kontani, K.: Arl8b is required
for lysosomal degradation of maternal proteins in the visceral yolk sac endoderm ofmouse embryos. J. Cell Sci. 130, 3568-3577, 2017. doi: 10.1242/jcs.200519.

総説・著書、その他
1）樫尾宗志朗、三浦正幸：組織傷害と全身性応答〜メチオニン代謝が支える組織修復機構〜、The Lipid
28,282-290, 20172）Yamaguchi, Y., Miyazawa, H., and Miura, M.: Neural tube closure and embryonic metabolism. Congenit.

Anom. 57, 134-137, 2017. doi: 10.1111/cga.12219
3）Kashio, S., Obata, F., and Miura, M.: How tissue damage MET metabolism: Regulation of the systemic

damage response. FLY 11, 27-36, 2017 doi:10.1080/19336934.2016.1221549【国際学会講演】
1）Miura, M.: Biology of cell destruction: active roles of cell death in development and organismal

homeostasis. The 17th RIKEN Center for Developmental Biology Lecture Course. 2017.1.30, Kobe, Japan

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165 －

2）Miura, M.: Metabolic control of animal development in neural tube closure stage. University ofCambridge and University of Tokyo joint retreat. 2017. 2.1, Hakone, Japan3）Miura, M.: Regulation of tissue homeostasis by methionine metabolism. The 4th Diabetes Research Innovation
Symposium “Metabolism and aging” 2017.7.8-9, Kyoto【国際学会ポスター発表】
1）Shinoda, N., Chihara, T., Koto, A., Miura. M.: Cell death enzymes drive Drosophila wing growth in a cell

death-independent manner to ensure the bilateral symmetry of wing size. The 4th Asia-Pacific Drosophila
Research Conference, May 2017.5.8-11, Osaka2）Katsuyama, T., Kashio, S., Zhou, M., and Miura, M.: A role of Nidogen in the reorganization of basement

membrane during imaginal disc regeneration. The 4th Asia-Pacific Drosophila Research Conference, May
2017.5.8-11, Osaka3）Fujisawa, Y., Kosakamoto, H., Chihara, T., Miura, M.: To investigate the mechanism of crowding-induced

cell elimination. The 4th Asia-Pacific Drosophila Research Conference, May 2017.5.8-11, Osaka
4）Nishio, R., Tsuda-Sakurai, K., and Miura, M.: Investigating the physiological function of diphthamide in

Drosophila development. The 4th Asia-Pacific Drosophila Research Conference, May 2017.5.8-11, Osaka5）Kosakamoto, H., Fujisawa Y., Mura, M.: Live imaging analysis of Drosophila thorax closure. The 4th

Asia-Pacific Drosophila Research Conference, May 2017.5.8-11, Osaka6）Anzo, M., Sekine, S., Makihara, S., Chao, K., Miura, M., and Chihara, T.: Dendritic Eph organizes

dendrodendritic segregation in Drosophila discrete olfactory map formation. EMBO | EMBL Symposium:
Neural Circuits in the Past, Present and Future. 2017.5.14-17, Heidelberg, Germany7) Shinoda, N., Chihara, T., Koto, A., Miura. M.: Cell death enzymes drive Drosophila wing growth

independently of cell death to ensure the bilateral symmetry of wing size. 25th European Drosophila Research
Conference, 2017.9.22-25, London, UK
8) Katsuyama, T., Kashio, S., Zhou, M., and Miura, M.: A role of Nidogen in the reorganization of basement
membrane during imaginal disc regeneration. The 25th European Drosophila Research Conference, 2017.9.2225, London, UK
9) Kashio, S., and Miura, M.: Fat body Trp-Kyn metabolism is required for Drosophila disc regeneration.
25th European Drosophila Research Conference, 2017.9.22-25, London, UK
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10) Fujisawa, Y., Kosakamoto, H., Chihara, T., Miura, M.: The mechanism of crowding-induced cell
elimination. 25th European Drosophila Research Conference, 2017.9.22-25, London, UK【国内学会講演】
1）茶山由一、安藤理沙、重信秀治、佐藤祐哉、姉川大輔、藤本貴之、 泰井宙輝、田村豊、三浦正幸、山口
良文：冬眠に先駆けて誘導される白色脂肪組織リモデリングの規定とその分子メカニズムの探索、環境
生理プレコングレス、2017.3.27、浜松
2）山口良文、藤本貴之、茶山由一、安藤理沙、姉川大輔、泰井宙輝、田村豊、重信秀治、三浦正幸：シリアンハムスターが冬眠期に示す骨格筋変化の解明、環境生理プレコングレス、2017.3.27、浜松
3）Miyazawa, H., Yamaguchi, Y., Sugiura, Y., Honda, K., Kondo, K., Matsuda, F., Yamamoto, T., Suematsu,

M., and Miura, M.: Rewiring of Embryonic Energy Metabolism During Mouse Chorioallantoic Branching, 50th
Annual Meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists, 2017.5.10-13, Tokyo
4）Miura, M.: Paradise of Basic Biology~NIBB life with director Okada~, 50th Annual Meeting of theJapanese Society of Developmental Biologists, 2017. 5. 12, Tokyo
5）Miura, M.: Enhancing S-adenosyl-methionine catabolism extends Drosophila lifespan. 第17回日本抗加齢医学会総会シンポジウム、2017.6.2-4、東京
6）山口良文：冬眠する哺乳類シリアンハムスターに学ぶ、冬眠可能な生体状態とは？、岡山実験動物研究会、2017.7.7、岡山
7）山口良文：哺乳類の代謝が全身性に変わる二つの局面〜「胚発生」と「冬眠」、がんと代謝研究会、
2017.7.13-14、札幌
8）三浦正幸：組織傷害に応じた全身性の代謝応答、第 5 回 がんと代謝研究会、2017.7.13-14、札幌
9）山口良文：冬眠可能な生体状態とは？シリアンハムスターを用いたアプローチ、
第一回冬眠休眠研究会、2017.7.22-23、湯河原
10）三浦正幸：カスパーゼの生体機能、第26回日本Cell Death学会学術集会特別講演、2017.7.24-25、東京
11）山口良文、劉霞、三浦正幸：カスパーゼ１活性の可視化から明らかになったインフラマソーム活性化様式、日本病態プロテアーゼ学会、2017.8.11-12、大阪

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12）三浦正幸、組織傷害を起点とした全身性代謝応答とその生理機能、第１４回レドックス・ライフイノベ
ーションシンポジウム、2017.10.26-27、仙台
13）三浦正幸、カスパーゼによる上皮形成安定化機構、ConBio2017 ワークショップ、2017.12.6-9、神戸
14）山口良文、哺乳類の冬眠を可能とする全身性代謝変化の分子基盤、ConBio2017 ワークショップ、
2017.12.6-9、神戸非常勤講師発令、他大学講義・講演等
三浦正幸：非常勤講師
群馬大学医学部

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◆ 細胞情報学教室 ◆
教

授

一條 秀憲

(いちじょう・ひでのり)

昭和 60 年東京医科歯科大学歯学部卒、平成 2 年同大学大学院歯学研究科博士課程修了
前職：東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 教授、歯学博士

准 教 授

名黒 功

(なぐろ・いさお)

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学 大学院薬学系研究科 講師、薬学博士

助教

服部 一輝（はっとり・かずき）

平成 20 年東京大学薬学部卒、平成 25 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任助教

藤澤貴央（ふじさわ・たかお）2017 年 4 月特任研究員→特任助教

平成 18 年東京大学理学部卒、平成 23 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任助教

本間 謙吾（ほんま・けんご）2017 年 3 月迄平成 20 年東京大学薬学部卒、平成 25 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任助教

渡邊 謙吾（わたなべ・けんご）

平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬科学）

研究の概要
細胞情報学教室では細胞内シグナル伝達機構の包括的理解を大きなテーマとし、細胞生物学ならびに分子生物学的手法に加えて薬理学的ならびに生理学的アプローチも研究手法として駆使し、｢標的分子と分子機構」を解析する中で、常に「個体と疾患と創薬」を意識しながら新しい薬学の方向性を模索している。
個体を構成する個々の細胞は、様々な細胞環境の変化に常時曝されるとともに、それらに正確かつ迅速に反応することを要求されている。細胞は様々な刺激を細胞内外のセンサーもしくはレセプ
ター（受容体）を介して認識し、瞬時にしてそれらの変化に対する対処方法（例えば細胞増殖や細胞分化）を決めなければならず、そのために細胞の中には分子間相互作用を介した高度な細胞内情
報処理システムが発達していると考えられている。そして最近の研究により、細胞の生死も実は細胞自身が内包するこの分子間の情報伝達システムを介して決定されることが明らかになってきている。紫外線、熱、浸透圧、酸素、重力そして様々な医薬品などの刺激は、限度を越えると細胞の持つシグナル伝達機構を利用して細胞を殺すが、細胞がこのようなストレスにうまく対処できない場
合、様々な疾患の原因となる。事実、癌、免疫疾患、循環器疾患、神経変性疾患など、多様な疾患の原因としてストレス応答の異常が極めて重要な働きをすることが明らかになりつつある。教室の主要な研究課題である「ストレスのシグナル伝達機構ならびに細胞死の分子メカニズム」を解明す
ることは、薬学分野において薬剤の選択、安全性評価という観点からも重要である。
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１．ASK ファミリーキナーゼのシグナル伝達機構
私たちが現在特に注目している研究対象は、世界に先駆けて私たちが見いだした ASK１(Apoptosis Signal-regulating Kinase 1）という細胞死ならびにストレス応答のシグナル制御に関わる分子である。ASK１は MAP キナーゼスーパーファミリーに属するシグナル伝達分子であり、細胞外からの刺激、特に様々なストレス（例えば紫外線、浸透圧、抗癌剤、増殖因子除去等）や細胞障
害性サイトカイン（TNF, Fas−L 等）等によって強く活性化され、その情報をタンパク質リン酸化のカスケードを介して下流（核やその他の細胞内器官）へと伝達する役目を担っていることが明らかになってきた。そして、ASK１シグナル伝達経路が活性化された結果、多くの細胞種において細胞死（アポトーシス）が誘導されることから、ASK１がストレスによる細胞死の重要なメディエーターであることも判明した。さらに最近、ASK１の活性を特異的に制御する分子群を同定することにより、様々なストレスが最終的に ASK１−MAP キナーゼ系の活性化に至る経路の分子メ
カニズムの解明に迫ろうとしている。一方、ASK１活性は、細胞の種類や状態によっては、細胞死のみならず細胞分化や逆に細胞生存に必須のシグナル伝達系として働く場合もあることを突き止め、現在ノックアウト動物の作成・解析を含めて、ASK1、ASK2、ASK3 から構成される ASKファミリー分子群を巡る生と死と分化のシグナル伝達の研究を展開している。
２．細胞死ならびにストレスのシグナル伝達機構
ASK1-MAP キナーゼ系活性化の生物学的意義はストレス反応としてのアポトーシス誘導もしくは分化/生存の誘導であることを明らかにしてきた。特に神経細胞においては、ASK1-MAP キナー
ゼ系の活性化程度依存性に分化/生存もしくはアポトーシスが誘導されることを突き止め、さらにその分子機構としてカスパーゼの活性化ならびに転写因子制御の可能性を示した。さらに最近、
ASK1 ノックアウトマウスの解析等から ASK1 が様々な神経変性疾患の原因として注目されている
小胞体ストレスによるアポトーシスに必須の分子であることを明らかにした。また、カルシウム負荷や自然免疫機構における細胞応答反応に ASK1 が必須であることを明らかにした。また近年、
私たちが同定した ASK3 は、浸透圧ストレスに対して両方向性にユニークな応答を示すことが明らかになり、 ASK3 活性制御機構の解明は、未だ哺乳類細胞で実体が明らかとなっていない「浸透圧センサー」の発見につながるものと期待されている。また、私たちは ASK ファミリーとその制御因子の解析を通じて、小胞体ストレスの新たな誘導・応答機構の発見に成功するとともに、遺伝性 ALS の原因遺伝子としても知られる変異型 SOD1 の解析から、野生型 SOD1 が亜鉛欠乏を小胞体ストレスに変換して細胞内亜鉛のホメオスタシスを制御している「亜鉛濃度センサー」として機能していることを解明している。さらには、ミトコンドリア内膜局在プロテインホスファターゼとして世界に先駆けて同定した PGAM5 が、ミトコンドリア膜電位の低下に伴って切断されることを見いだし、PGAM5 の膜内切断機構の解析が、ミトコンドリア膜電位低下を伴う「ミトコンドリ
アストレスセンサー」の実体とそこから発信される新たなストレスシグナル伝達機構の解明につながる可能性を提示している。

教育の概要
細胞情報学教室が担当した講義は、学部では医薬品安全性学（薬物依存、薬の開発と安全性、催
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奇形性、非臨床試験による安全性評価、リスクアセスメント、臓器毒性各論、薬物アレルギー）、
がん細胞生物学および機能形態学の一部である。学部における教育方針は、くすりというものをトータルに理解してもらうことを主眼にしている。すなわち、くすりが生体に与える効果を理解する
ための基礎としての生理学、末梢組織における各種薬物の薬理作用の解説ばかりでなく、薬の安全使用や創薬といった医療的・社会的側面というように、関連領域をカバーするようつとめ、くすりが生まれてから広く使用されるまでを俯瞰的に捉えられるように心がけている。
大学院の授業は、最先端の生命科学のトピックを解説している。具体的には、細胞内情報伝達に関して、教室員に外部講師も含めて講義を行っている。
教室配属の学生・大学院生の教育は、世界で最先端の研究に参画させることが第一であると考えている。最近の傾向では、研究対象がどうしても分子・細胞レベルに集中しがちである。しかしながら、くすりの最終目標が個体としてのヒトの健康に貢献するものである以上、分子レベルの研究を行っていても個体レベルまでインテグレートする能力を身につけることも薬学部における分子生物学としての使命である。そこで当教室では入室直後には分子生物学、細胞生物学の基本手技を一通り経験させながらも、可能な限りノックアウト動物等を用いた in vivo の動物実験を義務づけ、出来るだけ個体・器官レベルでの解析になじませるようにしている。
国際的に通用する優秀な研究者を育成するためには、早いうちから学生を国際的な研究発表・討論の場になじませるような教育法が必要と考えられる。従って当教室では、大学院生に少なくとも年１回の英語によるプログレスミーティング発表を課すと共に、イエテボリや欧米各国の主要大学からの留学生を積極的に受け入れると共に、オクスフォードへのサマーインターンをはじめ、なるべく海外経験を積ませるよう送り出しに配慮している。

自己点検･評価
細胞情報学教室は、教授の一條が 2002 年９月から本務として着任し、「ストレス応答シグナルの包括的理解」という大きな目標に向けて新たな研究体制作りを行ってきた。グループ毎の主要な研究テーマに関しては独自性を有する一方で、研究手法やアイディアに関するグループ間の共有や共通理解は年々深化しており、多様な集団のもつ特有の長所が研究の進展に寄与してきたことが感じられる。業績面では、一流国際誌に順調に論文が掲載され、教室全体としての方向性は多様性の中にも、ストレスシグナル研究として一貫している。一條は国内外の教育研究施設で数多くのセミナ
ー・講演・講義を行うとともに、多くの一流国際誌の査読ならびに編集に携わった。教育面では、「医薬品安全性学」（ストレス応答）、「がん細胞生物学」、「機能形態学」（骨・軟骨）の一部ならびに「基礎薬科学特論 III」、「ケミカルバイオロジーⅡ」を担当した。
名黒准教授は、研究面においては引き続き ASK3 や NFAT5 を介するシグナル伝達の解析を主軸とした浸透圧ストレス応答における研究を行った。本年は特に個体における ASK3 の役割解析のためにレポーターマウスを作成し、透明化技術などを組み合わせた解析を進めた。この他にも、新学術領域「オルガネラ・ゾーン」への参画、新学術領域｢細胞競合｣に関する研究、がん転移における ASK1 の役割に関する研究も行い研究を進展させた。業績については国際誌に論文を複数発表すると共に guest co-editor として英文総説の編纂に関わった。また、国内外の学会において多数研究発表を行った。日本メカノバイオロジー学会の理事を担当、また第 3 回日本メカノバイオロジー
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学会学術総会を大会長として主催した。部局の組織運営において、引き続き RI 施設の放射線取扱主任者の担当、薬学教育評価機構第三者評価ワーキンググループへの参画など運営に携わった。教育面では、学部生に対する『機能形態学』の講義で｢心臓の構造と機能｣の項を、『医薬品安全性学』の講義で「ストレス応答（IV）」を担当した。大学院生に対する『基礎薬科学特論 III』の講義で「個々の細胞と細胞集団を対象とした解析の方法と解釈」を担当した。薬学実習 V において、「大腸菌を用いたリコンビナントタンパク質の精製」を担当し実施した。
服部助教は、研究面においては、ASK ファミリーの温度ストレス応答における機能解析を精力的に進め、論文発表を行うと共に、英文総説を 3 報発表している。また、海外および国内の複数の学術集会において多数発表を行っており、これには Keystone Symposia における口頭発表や第 44 回
日本毒性学会学術年会における招待講演などが含まれる。これまでと同様、細胞系を用いた詳細な分子メカニズム解析から、マウス個体レベルでの解析まで、幅広い視点での検討を行っており、多面的な解析結果を得ることに成功している。さらには、ASK ファミリー欠損マウスの新たな表現
型解析や褐色脂肪細胞における新たな機能解析を共同研究にて進めている。教育面においては、学部 3 年生に対する薬学実習「ストレス応答の分子機構」の一部を担当すると共に、薬学実務実習委員として、「事前学習（薬学実務実習 2）」の一部を担当した。
藤澤特任助教は、研究面においては、神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態分子機構の解析と、新規 ALS 治療薬の基盤開発に取り組んだ。教育面においては、学部３年生に対する薬学実習Ⅴのうち「大腸菌を用いたリコンビナントタンパク質の精製」を担当し、実施した。
本間特任助教は、研究面において、神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態分子機構の解析を行った。ALS 原因遺伝子産物である SOD1 の構造制御に関わる遺伝子をゲノムワイド
siRNA スクリーニングにより同定することに成功し、解析を進めている。また、ALS 病態改善効
果の確認できた新規化合物に関する研究成果については、現在論文投稿中である。
渡邊特任助教は、研究面においては、細胞の浸透圧ストレス認識から応答に至る情報伝達システ
ムを解析した。特に、これまでに得られてきた高浸透圧ストレスにおける ASK3 不活性化制御機
構の成果については現在論文投稿中であり、国内外の学会においても発表した。また、昨年に引き続き本研究科蛋白質代謝学教室と共同研究ベースで ASK3 活性制御機構の更なる解析を推進した。
さらに今年より、浸透圧ストレス応答機構解析の一環として、本学理学系研究科濡木研究室のLRRC8A 構造解析プロジェクトに参画した。教育面においては、学部３年生に対する薬学実習「ストレス応答の分子機構」を担当した。

学 術 論 文1.

Hirata, Y., Katagiri, K., Nagaoka, K., Morishita, T., Kudoh, Y., Hatta, T., Naguro, I., Kano, K., Udagawa,T., Natsume, T., Aoki, J., Inada, T., Noguchi, T., Ichijo, H. and Matsuzawa, A. TRIM48 promotes ASK1
activation and cell death through ubiquitination-dependent degradation of the ASK1 negative regulator
PRMT1.
Cell Rep., 21, 2447-2457 (2017).

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172 －

2.

Hattori, K., Ishikawa, H., Sakauchi, C., Takayanagi, S., Naguro, I., Ichijo, H. Cold stress-induced
ferroptosis involves the ASK1-p38 pathway.
EMBO Rep., 18, 2067-2078 (2017).

3.

Maruoka, S., Gon, Y., Mizumura, K., Okamoto, S., Tsuya, K., Shikano, S., Soda, K., Naguro, I., Ichijo, H.
and Hashimoto, S. Involvement of apoptosis signal-regulating kinase-1 in house dust mite-induced
allergic asthma in mice
Allergol. Int., 66S:S50-S52 (2017).

4.

Kamiyama, M., Shirai, T., Tamura, S., Suzuki-Inoue, K., Ehata, S., Takahashi, K., Miyazono, K.,
Hayakawa, Y., Sato, T., Takeda, K., Naguro, I. and Ichijo, H. ASK1 facilitates tumor metastasis throughphosphorylation of an ADP receptor P2Y12 in platelets.
Cell Death Differ., 24, 2066-2076 (2017).

5.

Chaikuad,A., Chaikuad, A., Filippakopoulos, P., Marcsisin, S. R., Picaud, S., Sekine, S., Ichijo, H., Engen, J.
R.,Takeda, K. and Knapp, S. Structures of PGAM5 provide insight into active site dynamics and multimericassembly.
Structure, 25, 1089-1099.e3 (2017).

6.

Naik, M.-U. Patel, P., Derstine, R., Turaga, R., Chen, X., Golla, K., Neeves, K.-B., Ichijo, H. and Naik,
U.-K. Apoptosis signal-regulating kinase 1 regulates platelet granule secretion, thromboxane A2
generation, and thrombus formation in mice.
Blood, 29, 1197-1209 (2017).

7.

Imamura, K., Izumi, Y., Watanabe, A., Tsukita, K., Woltjen, K., Yamamoto, T., Hotta, A., Kondo, T.,
Kitaoka, S., Ohta, A., Tanaka, A., Watanabe, D., Morita, M., Takuma, H., Tamaoka, A., Kunath, T., Wray,
S., Furuya, H., Era, T., Makioka, K., Okamoto, K., Fujisawa, T., Nishitoh, H., Homma, K., Ichijo, H.,
Julien, J.-P., Obata, N., Hosokawa, M., Akiyama, H., Kaneko, S., Ayaki, T., Ito, H., Kaji, R., Takahashi,R., Yamanaka, S. and Inoue, H. iPSC-based drug repositioning identifies the Src/c-Abl pathway as atherapeutic target for ALS motor neurons.
Sci. Transl. Med., 9, pii: eaaf3962 (2017).

他大学の非常勤講師
一條秀憲は、以下の大学の非常勤講師を務めた。
・ 北海道大学
・ 岡山大学・ 鶴見大学・ お茶の水女子大学
・ 東京医科歯科大学

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◆蛋白質代謝学教室◆
教授

村田 茂穂（むらたしげお）

平成 6 年東京大学医学部卒、平成 12 年同大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所 主席研究員、博士（医学）准教授

八代田 英樹（やしろだひでき）

平成 5 年東京大学理学部卒、平成 10 年同大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所 主任研究員、博士（理学）助教

濱崎 純（はまざきじゅん）

平成 20 年首都大学東京理学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（理学）助教平山 尚志郎（ひらやま

しょうしろう）

平成 22 年京都大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（理学）

研究の概要
細胞内でタンパク質は絶えず合成と分解を繰り返しており、その動態は時空間的に厳密に制御されている。20 世紀の生命科学は DNA から RNA、そしてタンパク質に至るセントラルドグマが中心課題であり、ヒトゲノム解読はその象徴であった。次に残された課題は生命システムの最も重要な担い手であるタンパク質の動態制御を理解することである。タンパク質の動態研究の中心の一つが、細胞内におけるタンパク質の分解システムの解明である。細胞内タンパク質分解系を構成する遺伝子はヒトゲノム総遺伝子の 10%を占めることが知られており、その重要性とともに複雑性を窺い知ることが出来る。しかし、ゲノム情報からはタンパク質の寿命がどのように制御されているのかを知ることは出来ない。
蛋白質代謝学教室では主要な細胞内タンパク質分解系であるユビキチン・プロテアソームシス
テム（UPS）による生体制御機構をテーマとし、UPS がタンパク質の寿命を制御する機構の理解と、その破綻に起因する様々なヒトの疾患の病態解明及び創薬標的の探索を目指して研究を推進している。プロテアソームは酵母からヒトに至る全ての真核生物に高度に保存された複合体型タ
ンパク質分解酵素であり、ユビキチン化されたタンパク質の分解に必須の酵素である。細胞内でタンパク質分解を実行するプロテアソームは 26S プロテアソームと呼ばれる構造体であり、プロ
テアーゼ活性を有する 20S core particle (CP)の両端に 19S 調節因子が会合したものである。20S CP
は 14 種類、計 28 個のサブユニット(α1-7, β1-7 が 2 セット)により構成され、19S 調節因子は６個の ATPase 活性を有するサブユニット(Rpt1-6)よりなる ATPase リングに 13 個の non-ATPase サ
ブユニット(Rpn1-3, 5-13, 15)が会合した複合体であり、構造上 base(基底部; Rpt1-6, Rpn1, 2, 13)と lid(蓋部; Rpn3, 5-9, 11, 12, 15)に区分される（図１）。

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また、脊椎動物には全ての真核生物において保存され て い る 構 成 型 20S core
particle (CP)に加えて免疫プ
ロテアソームとさらに胸腺にのみ発現が見られる胸腺
プロテアソームが存在している。構成型プロテアソー
ムと免疫プロテアソーム、

図 1：プロテアソームの構成と構造

胸腺プロテアソームとの違いは触媒サブユニットにあり構成型プロテアソームがもつβ1、β2、β5 サブユニットが免疫プロテ
アソームではβ1i、β2i、β5i に、胸腺プロテアソームではさらにβ5i がβ5t に置き換わってβ1i、β2i、β5t となっている（図１）。
当研究室では酵母、培養細胞、マウスを実験材料とし、細胞生物学、分子生物学、生化学、発生工学的手法を駆使して解析を行っているが、最終的には哺乳類個体レベルでの理解を目指している。2017 年の主な研究概要は以下の通りである。
1. DDI2 は転写因子 Nrf1 を切断により活性化し、プロテアソーム遺伝子の転写を亢進する。
26S プロテアソームを構成する全 33 種のサブユニットの遺伝子発現は転写因子 Nrf1 により制御されている。Nrf1 は小胞体膜上に存在する膜タンパク質であり、転写因子として機能するためには、部分切断による小胞体膜からの遊離および核への移行が必要であることが報告されている。しかし、その詳細な分子機構は長らく不明であった。
そこで当研究室では、Nrf1 の細胞内局在を指標としたヒト全ゲノム機能欠損スクリーニングを実施し、Nrf1 の核移行を制御する遺伝子の網羅的探索を試みた。その結果、アスパラギン酸プロテアーゼ DDI2 を Nrf1の核移行に必要な因子として新規同定した（図２）。また DDI2 は Nrf1 のプロセシング
による活性化を介し、プロテアソーム遺伝
子の転写を亢進する因子であることを示した。
DDI2 はユビキチン様配列（UBL）を持つた
めユビキチン化機構による機能制御を想定
し生化学的な検証を行った。その結果、DDI2は UBL を介してユビキチンと会合すること、
プロテアソーム阻害時に ER を含むミクロソ 図 2：DDI2 による転写因子 Nrf1 の活性化
ーム画分に蓄積することが明らかとなった。
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また、ユビキチン化反応の必須酵素 E1 の阻害によって DDI2 のミクロソーム画分への蓄積および Nrf1 のプロセシングが抑制されたことから、プロテアソーム機能低下時にユビキチン化タ
ンパク質が細胞内で蓄積する状況において DDI2 が ER に集積することで Nrf1 プロセシング・活性化を実行すると考えられた。また、Nrf1KO 細胞を用いても同様の結果を得たことから、
Nrf1 そのものは DDI2 の ER 集積に必須でないことも明らかとなった。
一方、Nrf1 活性化を抑制することでプロテアソーム阻害剤による抗がん作用の向上が期待されるものの、Nrf1 はプロテアソームの代償的転写誘導以外の広範な機能も想定されることから、DDI2 がより適切な薬剤標的となりうると考えた。そこで、DDI2 プロテアーゼ活性阻害剤の探索のための化合物スクリーニングに適用できる DDI2 プロテアーゼ活性評価系の構築を行った。種々の検討の上、ルシフェラーゼの一種である NanoLuc を用いたスプリットルシフェ
ラーゼアッセイを応用し NanoLuc の断片である HiBiT を付加した Nrf1 と、核移行シグナルを付加した LgBiT (HiBiT に対して相補的な NanoLuc 断片)を発現させた細胞を作出する事で、活性化型 Nrf1 の核移行により HiBiT と LgBiT が会合することで生じる NanoLuc の発光シグナルを検出するシステムを構築した。
2. プロテアソーム機能低下による細胞老化誘導機構の解明
プロテアソームはユビキチン化タンパク質の選択的分解によりタンパク質品質管理や多様な細胞機能の制御を行い、細胞内の恒常性維持に必須の役割を果たす。近年、プロテアソーム機能の低下と様々な疾
患・生命現象の関連が知られはじめている。プロテアソームサブユニット遺伝子変異による全身性自己炎
症性症候群家系が報告されるとともに、神経変性、老化へのプロテアソーム機能低下の関与も知られる。
実際、プロテアソーム機能の人為的な亢進により神経変性の抑制や寿命の延長がもたらされることが出芽酵母、線虫、ショウジョウバエ、ヒト線維芽細胞で報告されており、プロテアソーム機能低下は老化の主要因子であることが強く示唆される。
我々は初代培養線維芽細胞に持続的軽度なプロテアソーム阻害処理をすると、不可逆的な細胞増殖の停止を早期に起こすことを見出した。さらに RNA-seq 解析により、同様の条件下で p21, IL-8, MMPs などの細胞老化マーカーが顕著に誘導されることを見出した。現在、細胞老化マーカーの発現をモニターする細胞を樹立し、ゲノムワイドスクリーニングによるプロテアソーム機能低下時に細胞老化を誘導する経路の探索を行っている。
3. 出芽酵母脱ユビキチン化酵素 Otu2 と Ubp3 のリボソームに対する重複した機能の可能性
リボソームにおける品質管理・制御にユビキチンシステムが様々な局面で必要とされていることが明らかにされつつある。ユビキチンシステムによる新たなリボソーム制御機構の解明を目的として、出芽酵母
における機能未知のリボソーム結合型脱ユビキチン化酵素、Otu2 の機能解析を行った。
密度勾配遠心法により Otu2 の局在を確認したところ、Otu2 は顕著に 40S リボソームサブユ
ニットに局在した。次に、Otu2 結合タンパク質の質量分析の結果、多数のリボソームタンパ
ク質以外にリボソーム制御因子が検出され、それらは個別の共免疫沈降法により Otu2 との結合が確認された。また、Otu2 欠損は他の脱ユビキチン化酵素 Ubp3 との二重欠損で合成増殖遅
延を引き起こすことを発見し、この二重欠損株においては、ポリソームの減少と共に特定のユビキチン化タンパク質が蓄積した。このことから、特定の基質タンパク質の脱ユビキチン化不
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全が翻訳抑制を引き起こしている可能性が示唆された。Otu2 と Ubp3 に共通する基質タンパク
質はリボソーム 40S サブユニットを構成するタンパク質である Rps7a/b であることが同定され、ユビキチン化タンパク質の蓄積は Otu2 欠損に依存して 40S の画分に検出されることから、
Otu2
は 40S において Rps7a/b を脱ユビキチン化していると推測している。現在は Rps7a/b へのユビ
キチンの付加・脱離がもたらす翻訳への影響について解析を進めている。
4. ユビキチン化を介した構造異常タンパク質の核外排出分子機構の解析
神経変性疾患に共通する病理所見として、細胞内に構造異常タンパク質がユビキチン陽性の封入体を形成することがあげられる。ユビキチン陽性の封入体形成の場として主に Aggresome、
ALIS が知られているが、いずれも核内ではなく細胞質内に生じる構造体であり、タンパク質
封入体形成は緻密に制御されたプロセスであると考えられるようになった。筋萎縮性側索硬化症（ALS）では、TDP-43、FUS、SOD1 などの構造異常ンパク質が細胞質に封入体を形成することが知られる。しかし、なぜこれらのタンパク質が専ら細胞質において凝集体を形成するのか、
そのメカニズムと生理的意義は依然として不明が多い。
我々は、ヒト培養細胞を用いた研究から野生型 SOD1 が細胞質と核に均等に分布するのに対して、ALS の発症を引き起こす変異型 SOD1(G85R)は専ら細胞質に局在するものの、核外移行阻
害剤により核内へ蓄積すること、すなわち核から細胞質に運び出されていることを見出した。
SOD1(G85R)は、細胞内で構造異常を引き起こし、野生型 SOD1 に比べ強いユビキチン化を受けていることが知られている。細胞生物学的に解析したところ、ユビキチン化タンパク質もまた、積極的に核から細胞質に運び出されていることを発見した。さらに、他の易凝集性構造異常タ
ンパク質について解析を行ったところ、これらはユビキチン化によって核から細胞質に運び出され、細胞質で凝集体を形成することを見出した。
つぎに変異型 SOD1 を出芽酵母に発現させたところ、ヒト培養細胞同様、変異型 SOD1 は核から積極的に運び出され細胞質に局在を示した。この核外排出機構を明らかにするために、変異型 SOD1 が核内に観察される遺伝子破壊株を網羅的に探索した。その結果、HECT 型ユビキチン
リガーゼ Hul5 の欠損株が同定された。リガーゼ活性を欠失した Hul5(C878A)では、変異型 SOD1
を核外排出できなかったことから、構造異常タンパク質の核外排出機構には、Hul5 のユビキ
チンリガーゼ活性が必須であるということが新たに明らかになった。
5. 26S プロテアソームと 20S プロテアソームの比はグルコース濃度によって制御される
26S プロテアソーム(以下26S)とは、CP の両端または片側にその調節因子 RP が会合した複合体を指す。
一方で、細胞内には RP が会合していない CP 単独の複合体も存在し、
これを 20S プロテアソーム(以下 20S)と呼ぶ。26S と 20S との量比は一定ではなく変化することが知られるが、その量的制御機構や生物学的な意味は不明である。
プロテアソームの機能制御に関わる新規遺伝子の取得を目指し、出芽酵母を用いた遺伝学的スクリーニ
ングを実施したところ、細胞骨格形成因子であるアクチンの変異によって、20S の量が野生型に比して著しく増加し、26S 量が減少することがわかった。
出芽酵母においては、栄養が豊富に存在する対数増殖期では 26S が優位であるが、栄養枯渇により増殖が停止した静止期には 26S が減少し、20S が増加することが報告されていた(Bajorek M. et al., Curr.
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Biol., 2003) 。これを踏まえ、アクチン変異体における 26S と 20S との量比異常の原因は、変異体の細胞において栄養が枯渇しているからではないかと考えた。出芽酵母の増殖を制御する栄養因子は、培養液中の窒素源 (アミノ酸) と炭素源 (グルコース) の量である。そこで、培養液中の窒素源や炭素源の濃度を高めることで、アクチン変異体における 26S と 20S との量比変化が解消されるかどうか検証した。その結果、培養液中のグルコース濃度を高めることによって、アクチン変異体における 20S の量が野生型と同程度にまで抑えられ、26S の量も回復することが判明した。その一方、アクチン細胞骨格の異常はグルコース添加で解消されず、アクチン変異体における 26S と 20S との量比異常は、細胞内のグルコース枯渇が原因であると推測された。すなわち、CP と RP の解離・会合による 26S と 20S の形成は、グルコース濃度に応じて量的に制御されていると考えられる。現在この知見に基づき、グルコース代謝との観点から、26Sと 20S の量的制御を担う分子機構やその生物学的意義を解析中である。
6. アミロイド形成タンパク質が細胞内で毒性を生む要因の探求
タンパク質の凝集やミスフォールディングはアルツハイマー病などの神経変性疾患と関連し、そのような疾患においては細胞の内外にアミロイドとよばれる線維状のタンパク質凝集体がしばしば観察される。しかしながらアミロイド形成タンパク質の毒性発揮機構にはいまだに不明な点が多い。そこで我々は人工的なアミロイド様線維形成ペプチド β23 を出芽酵母内で発現させ、純粋なアミロイド線維が細胞に与える影響を調べることにした。
出芽酵母の非必須遺伝子破壊株ライブラリーに存在する全ての株に β23 を発現させ野生型株と比べて増殖が遅延するものを 16 株選択した。次にこれらの株における GFP-β23 の発現量、細胞内局在をそれぞれフローサイトメトリーと蛍光顕微鏡で調べた。しかしながらそれらの形質は変異株によってそれぞれ異なり、細胞毒性と GFP-β23 の凝集性、細胞内蓄積量とに一定の規則は見出せなかった。
同定された 16 種類の変異のうち鉄代謝に関する遺伝子が３つと複数単離されていたため現在、β23 の発現が細胞内の鉄代謝に与える影響を調べている。

教育の概要
蛋白質代謝学教室では、薬学部の講義として 4 学期に行われる「分子生物学」を担当した。また 2009 年より新たに開講された「疾患代謝学」（6 学期）を衛生化学教室と担当した。大学院講義
では、生命科学研究を行っている学生に対してタンパク質分解についての理解を深めるべく、基礎から最先端に及ぶ内容の講義を行った。
教室配属の学生・大学院生に対しては、既存の研究の隙間を埋める研究ではなく、新しい分野を築くような独創性の高い研究を指向するよう配慮した研究テーマを設け、既存の概念にとらわれすぎないよう自由な発想を評価する教育・指導を心掛けている。教室員全員が参加する週一回の仕事セミナー、もしくは論文セミナーを通じて、研究の進め方、研究に対する考え方、プレゼ
ンテーションなどの指導をスタッフ全員で行うとともに、教授と一対一で研究の進捗状況を議論する機会を毎週設けている。

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自己点検･評価
当教室は 2007 年 12 月にスタートした研究室である。設備面では 2008 年に教室の大規模な改修工事を行い、必要な実験設備・試薬をほぼ揃え、2009 年に大型機器として DNA シークエンサー、
質量分析装置、共焦点顕微鏡を導入した。その後もハイコンテントスクリーニング用の機器やフローサイトメーターなどを導入し、さらに様々な研究テーマに対応できるよう実験設備を整備中である。
研究室に属している学生は２０名を超え、学生の人数が増えたことにあわせて研究テーマも広げている。プロテアソーム遺伝子の発現調節やストレス応答との関係、質量分析装置を用いた網羅的なタンパク質の同定などに関する研究が進行中である。今年はさらにタンパク質分解と細胞老化との関連に着目した研究テーマを開始した。
教育面においては、疾患代謝学を衛生化学教室と担当し、タンパク質とアミノ酸代謝に関する授業を引き続き行っている。

学
1.

術

論

文

Uechi H, Kuranaga E, Iriki T, Takano K, Hirayama S, Miura M, Hamazaki J, Murata S.
Ubiquitin-Binding Protein CG5445 Suppresses Aggregation and Cytotoxicity of Amyotrophic
Lateral Sclerosis-linked TDP-43 in Drosophila. Mol Cell Biol. 2017 Nov 6. pii: MCB.00195-17.
doi: 10.1128/MCB.00195-17.

2.

Matsudaira T, Mukai K, Noguchi T, Hasegawa J, Hatta T, Iemura SI, Natsume T, Miyamura N,
Nishina H, Nakayama J, Semba K, Tomita T, Murata S, Arai H, Taguchi T. Endosomal
phosphatidylserine is critical for the YAP signalling pathway in proliferating cells. Nat Commun.
2017 Nov 1;8(1):1246. doi: 10.1038/s41467-017-01255-3.

3.

Jiang RT, Yemelyanova A, Xing D, Anchoori RK, Hamazaki J, Murata S, Seidman JD, Wang TL,
Roden RBS. Early and consistent overexpression of ADRM1 in ovarian high-grade serous
carcinoma. J Ovarian Res. 2017 Aug 7;10(1):53. doi: 10.1186/s13048-017-0347-y.

4.

Lu X, Nowicka U, Sridharan V, Liu F, Randles L, Hymel D, Dyba M, Tarasov SG, Tarasova NI,
Zhao XZ, Hamazaki J, Murata S, Burke TR Jr, Walters KJ. Structure of the Rpn13-Rpn2 complex
provides insights for Rpn13 and Uch37 as anticancer targets. Nat Commun. 2017 Jun 9;8:15540.
doi: 10.1038/ncomms15540.

5.

Nitta T, Kochi Y, Muro R, Tomofuji Y, Okamura T, Murata S, Suzuki H, Sumida T, Yamamoto K,
Takayanagi H. Human thymoproteasome variations influence CD8 T cell selection. Sci Immunol.
2017 Jun 2;2(12). pii: eaan5165. doi: 10.1126/sciimmunol.aan5165. Epub 2017 Jun 2.

6.

Ohigashi I, Ohte Y, Setoh K, Nakase H, Maekawa A, Kiyonari H, Hamazaki Y, Sekai M, Sudo T,
Tabara Y, Sawai H, Omae Y, Yuliwulandari R, Tanaka Y, Mizokami M, Inoue H, Kasahara M,
Minato N, Tokunaga K, Tanaka K, Matsuda F, Murata S, Takahama Y. A human PSMB11 variant
affects thymoproteasome processing and CD8+ T cell production. JCI Insight. 2017 May 18;2(10).
pii: 93664. doi: 10.1172/jci.insight.93664.
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7.

Uddin MM, Ohigashi I, Motosugi R, Nakayama T, Sakata M, Hamazaki J, Nishito Y, Rode I,
Tanaka K, Takemoto T, Murata S, Takahama Y. Foxn1-β5t transcriptional axis controls CD8+
T-cell production in the thymus. Nat Commun. 2017 Feb 8;8:14419. doi: 10.1038/ncomms14419.

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◆ 細胞生物化学教室（医科学研究所・分子発癌分野）◆
教 授

井上 純一郎（いのうえじゅんいちろう）昭和54年東京大学薬学部卒、昭和59年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：慶應義塾大学大学院理工学研究科教授、薬学博士

研究の概要
地球上の多くの"生き物"は"特定の機能を持つ細胞群"が相互に連絡を取り合いながら集まっている状態と考えることができる。細胞が"特定の機能を持つ細胞群"として働くために、細胞は増殖し、分化する。またある時には、もはや必要のなくなった細胞は、積極的に細胞死を起こす。このような細胞の増殖、分化、死などはどのように制御されているだろうか？ 多くの場合、細胞外からのいろいろな情報（シグナル）は、リガンドがリセプターに結合することにより細胞に伝達される。次にシグナルは、リセプターから細胞内部でシグナル伝達に関わる様々なタンパク質を介して伝達され、最終的には増殖、分化、死などに関与するタンパク質を量的あるいは質的に変えることで細胞に変化をもたらす。もしシグナル伝達や遺伝子発現に関わるタンパク質に異常が起きると、シグナ
ルに対する細胞の応答は正しく行われず、癌や免疫疾患などを発症すると考えられている。逆に言えば、治療薬や治療法を考案する際にシグナル伝達や遺伝子発現制御に関する詳細な知識が必須ということになる。当研究室では、多くのシグナル伝達経路のなかで、転写因子 NF-κB の活性化を誘導するシグナル伝達の制御機構とその破綻が誘導する疾患発症について研究している。
１）翻訳後修飾による NF-κB シグナルのコントロール
NF-κB は、通常その抑制因子 IκB と複合体を形成することにより細胞質に係留され不活化されているが、サイトカイン等細胞外シグナルにより IκB のリン酸化とそれに続く Lys48 型ポリユビキチ
ン化により IκB がプロテアソーム依存的に分解されることにより、NF-κB が核移行し活性化され標的遺伝子の発現が誘導される。この時 IκB をリン酸化する IκB kinase 複合体(IKKα, IKKβ, NEMO で構成される)の活性化には、タンパク質の Lys63 型ポリユビキチン化を介したシグナル複合体形成が必要であると考えられている。Lys63 型ポリユビキチン鎖はタンパク質の分解を誘導せず、このユビキチン鎖に結合するタンパク質群を介してシグナル複合体形成の足場となると考えられている。
さらに、最近、NEMO の直鎖状ポリユビキチン化が NF-κB 活性化に関与することを報告された。
即ち、NF-κB 活性化シグナルは、リン酸化と脱リン酸化ばかりでなく３つの異なるユビキチン化反応によって制御されており、シグナル伝達の翻訳後修飾による制御という観点からも、注目を集めている。当研究室では、この Lys63 型ユビキチン化を細胞外シグナル依存的に触媒する E3 ユビキ
チン連結酵素である TRAF6 を発見した。また、TRAF6 ノックアウトマウスの解析から、TRAF6 による NF-κB 活性化の異常がリウマチや骨粗鬆症に関与する骨代謝異常、自然免疫異常、自己免疫疾
患、汗腺や毛包の発生異常を伴う無汗性外胚葉形成不全症を発症させることを示した。また、ヒトやマウスの癌の発症にも TRAF6 が関与することが報告されている。従来 TRAF6 は、TRAF6 自身、
IRAK1 及び NEMO を Lys63 型ポリユビキチン化することで NF-κB 活性化シグナルを伝達すると考えられてきた。しかし、当研究室では、TAK1 の 209 番目の Lys に共有結合した Lys63 型ポリユビ
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キチン鎖が、TRAF6/MEKK3/TAK1 シグナル複合体形成および NF-κB 活性化に必須であることを報告した。しかし、Lys63 型ポリユビキチン鎖を介したシグナル複合体形成の制御機構については報
告間で矛盾点も多く、依然として解明すべき問題点が残されている。
２）NF-κB の無制御な活性化と発癌および癌の悪性化、癌幹細胞
ヒト T 細胞白血病ウイルス I 型(HTLV-I)の Tax タンパク質による NF-κB 活性化が成人 T 細胞白血病(ATL) 発症に重要な役割を果たすことが報告されている。当研究室では Tax が種々のタンパク質の Lys63 型ポリユビキチン化を誘導することを見出しているが NF-κB 活性化との関係は明らかでな
く Tax による NF-κB 活性化の分子機構解明には今後の詳細な解析が必要である。一方、当研究室では正常細胞において通常 NF-κB 活性化は、負の制御因子のフィードバックにより一過性であるのに対して、乳癌膵癌等の固形腫瘍においてその 20〜40%で NF-κB が恒常的に活性化しており、その結果発現誘導された遺伝子群が癌の悪性化に関与していることを示した。
さらに、NF-κB の活性化が、悪性乳癌（トリプルネガティブ型）のがん幹細胞の維持に関与することを明らかにした。しかしな
がら、NF-κB の恒常的活性化及び NF-κB によるがん悪性化やがん幹細胞誘導の分子機構の解明は不十分であり、ユビキチン化の制御異常が関与する可能性が高いことから、今後も研究を継続する予定である。
３）NF-κB の活性化と骨代謝制御
正常な骨形成は、骨を生成する骨芽細胞と骨を分解する破骨細胞との適度なバランスによって成立する。このバランスが崩れることによる疾患（骨粗鬆症、関節リウマチ、癌骨転移等）がヒトにおいても頻繁にみられる。21 世紀半ばにはわが国の 65 歳以上高齢者は全人口の 3 分の 1 にも達する。老化を基盤とする種々の疾患の増加は確実であり、なかでも骨粗鬆症、関節リウマチ等の運動器疾患は高齢者の quality of life（QOL）を低下させ、寝たきりを招く主因である。骨粗鬆症は骨強度の低下、骨折を臨床的特徴とし、破骨細胞の増大或は機能亢進により骨形成より骨吸収のバランスが大きくなることが原因である。また関節リウマチにおける関節破壊、あるいは癌の骨転移による骨破壊も、破骨細胞が原因である。現在、治療薬として骨吸収抑制剤 bisphosphonate が多く用いられるが、bisphosphonate は骨組織に蓄積して効果を発揮する薬剤であり、代謝が極めて緩やかであることから、治療期間が長期にわたる骨粗鬆症や関節リウマチでは有効性、安全性に問題がある。
従って、骨蓄積性の無い生理的な骨吸収抑制剤の開発が必須と考えられる。このように骨代謝疾患の新薬が待望される中で、当研究室では TRAF6 遺伝子欠損マウスが破骨細胞形成不全により骨大理石病となることを見出し、さらに破骨細胞分化因子(RANKL)の受容体 RANK からの TRAF6 によるシグナル伝達が、破骨細胞の分化と活性化の両方に必須であることを明らかにした。また、
RANK-TRAF6 シグナルにおける破骨細胞形成特異的なシグナルの誘導機構の存在を示すともに、その誘導機構を詳細に解析し RANK 受容体の特定領域が TRAF6 と協調して破骨細胞形成特異的シグナルを誘導することを示した。この領域が異なる動物種の RANK で高度に保存されていることから
HCR(Highly conserved domain in RANK)と名付けた。さらに、HCR に依存して RANK に結合して破骨細胞形成特異的シグナルを伝達する因子として Gab2 と PLCγ2 を同定し、TRAF6 が Gab2, PLCγ2と複合体を形成して破骨細胞形成シグナルを伝達するモデルを提唱した。今後は HCR の作用機序を詳細に明らかにするとともに、破骨細胞形成に関与する新たな分子の同定を進める。一方、高齢
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者時代の間近な到来を考えると、骨代謝疾患治療薬の開発は急務であることから、RANK シグナル経路を標的として破骨細胞形成を抑制する化合物を探索している。
４）NF-κB の活性化制御と自己免疫免疫細胞による自己-非自己の識別機構は免疫学の根幹をなし、その理解は、自己免疫病や他の免疫異常を伴う疾患の発症機構の解明や治療法の開発に必須である。逆に特異的な自己抗原に対する免疫反応を人為的に誘導する技術の開発は、自己抗原である癌抗原に対する免疫反応の効率的な誘導を可能にすることが想定され、癌治療に画期的な効果をもたらすことが期待される。しかしながら、多くのタンパク質抗原に対して誘導される T 細胞依存性免疫反応における自己-非自己の識別機
構は不明な点が多い。国民の約５％が自己免疫病に罹患し、３人に１人が癌で死亡する中で、自己非自己の識別機構の解明は、まさに日本社会・経済の将来の発展を支える研究と言える。
健康な人では、胸腺が持つ二つの機能により自己抗原反応性 T 細胞は機能せず、免疫寛容が成立している。一つは、胸腺における自己抗原反応性 T 細胞の除去、二つ目は、除去されなかった自己
抗原反応性 T 細胞の機能を抑制する制御性 T 細胞の産生である。胸腺では、皮質上皮細胞、髄質上皮細胞、樹状細胞等のストローマ細胞が３次元的に配置され機能的な微小環境が形成されている。
T 細胞は自身の T 細胞受容体(TCR)を介してストローマ細胞により提示された主要組織適合遺伝子
複合体抗原（MHC）と自己抗原ペプチドとの複合体と相互作用しながら移動し分化する。ストロー
マ細胞により提示された自己抗原と弱い相互作用しか持たない T 細胞は，生存し分化・成熟するが、自己抗原と強く相互作用する自己抗原反応性 T 細胞は、アポトーシスにより死滅する。特に髄質上皮細胞では、本来末梢組織で機能する多くのタンパク質が異所性に発現しており、それらが MHCとともに提示されることにより末梢での自己免疫反応が抑制されている。また、制御性 T 細胞の分化にも機能的な胸腺微小環境が必要である。しかし、胸腺微小環境の重要性が明らかであるにもかかわらず、その形成機構は不明である。当研究室では、転写因子 NF-κB の活性化シグナルを伝達す
るタンパク質 TRAF6 欠損マウスにおいて胸腺微小環境の異常及びそれによる自己免疫反応の誘導を発見し、TRAF6-p50/RelA シグナル(NF-κB の Classical 活性化経路)が、胸腺の機能的構築を制御していることを明らかにした。さらに、NIK(NF-κB-inducing kinase)から NF-κB (p52/RelB ヘテロ２量体)を活性化するシグナル（NF-κB の Alternative 活性化経路）も胸腺微少環境の形成に必須であるとの他グループの報告をもとに、NF-κB の Classical 及び Alternative 経路のクロストークの存在を明らかにし、胸腺上皮細胞における p50/RelA と p52/RelB を中心とした転写因子ネットワークが T 細胞の自己-非自己識別を制御することを提唱した。

教育の概要
当研究室は協力講座ということで、学部の講義は受け持っていない。大学院の講義は、本年度は基礎薬科学特論を担当した。研究室では Data Club での研究進捗状況報告または Journal Club での文献紹介を毎週開催し、研究の進め方、問題点の解決法などを全員で討議するとともに、プレゼンテーションや質問の仕方についても学んでいる。

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自己点検・評価
当研究室では、転写因子 NF-κB 活性化シグナルと癌、骨代謝疾患、免疫異常等の疾患発症との関連を追求して来た。一定の成果が得られたものの問題点は多く残されており今後の努力が必要と思われる。附属病院を持つ全国唯一の附置研究所ということもあり、より治療法や創薬開発に結びつく研究も重視していきたい。

学術論文（2018 年、2005〜2017 年抜粋）
1. Gohda, J., Suzuki, K., Liu, K., Xie, X., Takeuchi, H., Inoue, J., Kawaguchi, Y. and Ishida, T. BI-2536 andBI-6727, dual Polo-like kinase/bromodomain inhibitors, effectively reactivate latent HIV-1. Sci. Rep. 8:3521(2018). doi: 10.1038/s41598-018-21942-5.
2. Liu, D., Wang, H., Yamamoto, M., Song, J., Zhang, R., Du, Q., Kawaguchi, Y., Inoue, J. and Matsuda, Z.
Six-helix bundle completion in the distal C-terminal heptad repeat region of gp41 is required for efficienthuman immunodeficiency virus type 1 infection. Retrovirology (2018) 15:27. doi:
10.1186/s12977-018-0410-9
3. Ogawa, M., Matsuda, R., Takada, N., Tomokiyo, M., Yamamoto, S., Shizukusihi, S., Yamaji, T., Yoshikawa, Y.,
Yoshida, M., Tanida, I., Koike, M., Murai, M., Morita, H., Takeyama, H., Ryo, A., Guan, J.-L., Yamamoto, M.,
Inoue, J., Yanagawa, T., Fukuda, M., Kawabe, H. and Ohnishi, M. Mechanisms of Streptococcus
pneumoniae-1 targeted autophagy via pneumolysin, Golgi-resident Rab41, and Nedd4-1 mediated K63-linked
ubiquitination. Cell Microbiol. (2018) 26:e12846. doi: 10.1111/cmi.12846.
4. Inuki, S., Aiba, T., Kawakami,S., Akiyama, T., Inoue, J. and Fujimoto, Y.* Total synthesis of
D-glycero-D-manno-Heptose 1,7-Bisphosphate and evaluation of its ability to modulate NF-κB Activation.
Org. Lett. 19, 3079-3082 (2017). doi: 10.1021/acs.orglett.7b01158.
5. Magilnick, N., Reyes, E.Y., Wang, W-L., Vonderfecht, S.L., Gohda, J., Inoue, J. and Boldin, M.P.* The
miR-146a-Traf6 regulatory axis controls autoimmunity and myelopoiesis, but is dispensable for hematopoietic
stem cell homeostasis and tumor suppression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 114, E7140-E7149 (2017).
doi:10.1073/pnas.1706833114
6. Koga, R., Radwan, M.O., Ejima, T., Kanemaru, Y., Tateishi, H., Ali, T.F.C., Ciftci, H.I., Shibata, Y., Taguchi, Y.,
Inoue, J., Otsuka M. and Fujita, M.* A Dithiol Compound Binds to the Zinc Finger Protein TRAF6 andSuppresses its Ubiquitination. ChemMedChem 12, 1935-1941 (2017). doi:10.1002/cmdc.201700399.
7. Kajikawa, S., Taguchi, Y., Hayata, T., Ezura, Y., Ueta, R., Arimura, S., Inoue , J., Noda, M. and Yamanashi,
Y. Dok-3 and Dok-1/-2 adaptors play distinctive roles in cell fusion and proliferation during

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osteoclastogenesis and cooperatively protect mice from osteopenia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 498,
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9. Varney, M., Choi, K., Bolanos, L., Christie, S., Fang, J., Grimes, L., Maciejewski, J., Inoue, J. andStarczynowski D.* Epistasis between TIFAB and miR-146a, neighboring genes in del(5q) MDS.
Leukemia (2017) 31, 491–495; doi:10.1038/leu.2016.276
10. Shibata, Y., Tokunaga, F., Goto, E., Komatsu, G., Gohda, J., Saeki, Y., Tanaka, K., Takahashi, H., Sawasaki, T.,
Inoue, S., Oshiumi, H., Seya, T., Nakano, H., Tanaka, Y., Iwai, K. and Inoue, J. HTLV-1 Tax Induces
Formation of the Active Macromolecular IKK Complex by Generating Lys63- and Met1-Linked Hybrid
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11. Into, T.,* Horie, T., Inomata1, M., Gohda, J., Inoue, J., Murakami, Y. and Niida., S. Basal autophagy prevents
autoactivation or enhancement of inflammatory signals by targeting monomeric MyD88. Sci. Rep. 7: 1009.
doi:10.1038/s41598-017-01246-w (2017).
12. Akiyama, N., Takizawa, N., Miyauchi, M., Yanai, H., Tateishi, R., Shinzawa, M., Yoshinaga, R., Kurihara, M.,
Demizu, Y., Yasuda, H., Yagi, S., Wu, G., Matsumoto, M., Sakamoto, R., Yoshida, N., Penninger, J.M.,
Kobayashi, Y., Inoue, J. and Akiyama, T.* Identification of embryonic precursor cells that differentiate into
thymic epithelial cells 5 expressing autoimmune regulator. J. Exp. Med. 213(8):1441-58. doi:
10.1084/jem.20151780. (2016).
13. Kawasaki, M., Kawasaki, K., Oommen, S., Blackburn, J., Watanabe, M., Nagai, T., Kitamura, A., Maeda, T.,
Liu, B., Schmidt-Ullrich, R., Akiyama, T., Inoue, J., Hammond, N.L., Sharpe, P.T. and Ohazama, A.*
Regional regulation of filiform tongue papillae development by Ikkα/Irf6. Dev. Dyn. 245, 937-946. doi:
10.1002/dvdy.24427 (2016).
14. Yamamoto, M., Mastsuyama, S., Li, X., Takeda, M., Kawaguchi, Y., Inoue, J.* and Matsuda, Z.* Identificationof nafamostat as a potent inhibitor of Middle East respiratory syndrome (MERS) corona virus S-mediatedmembrane fusion using the split protein-based cell-cell fusion assay. Antimicrob. Agents Chemother.
60(11):6532-6539. doi: 10.1128/AAC.01043-16 (2016).
15. Yu, J., Yun, H., Shin, B., Kim, Y., Park, E.S., Choi, S., Yu, J., Amarasekara, D.S., Kim, S., Inoue, J., Walsh,
M.C., Choi, Y., Takami, M. and Rho, J.* Interaction of tumor necrosis factor receptor-associated factor 6(TRAF6) and Vav3 in the receptor activator of nuclear factor κB (RANK) signaling complex enhances

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osteoclastogenesis. J. Biol. Chem. (2016) 291(39):20643-60. doi: 10.1074/jbc.M116.728303.
16. Narushima, Y., Kozuka-Hata, H., Koyama-Nasu, R., Tsumoto, K., Inoue, J, Akiyama, T., Oyama, M.*
Integrative Network Analysis Combined with Quantitative Phosphoproteomics Reveals TGFBR2 as a Novel
Regulator of Glioblastoma Stem Cell Properties. Mol. Cell. Proteomics 15, 1017-1031 (2016).
doi:10.1074/mcp.M115.049999.
17. Narushima, Y., Kozuka-Hata, H., Tsumoto, K., Inoue, J. and Oyama, M.* Quantitative
phosphoproteomics-based molecular network description for high-resolution kinase-substrate interactome
analysis. Bioinformatics (2016) doi:10.1093/bioinformatics/btw164.
18. Seki, T., Yamamoto, M., Taguchi, Y., Miyauchi, M., Akiyama, N, Yamaguchi, N., Gohda, J., Akiyama, T. andInoue, J.* Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cellmaturation in Relb-Venus knock-in mice. J. Biochem. 158, 485-495. doi: 10.1093/jb/mvv064 (2015).
19. Varney, M.E., Niederkorn, M., Konno, H., Matsumura, T., Gohda, J., Yoshida, N., Akiyama, T., Christie, S.,
Fang, J., Miller, D., Jerez, A., Karsan, A., Maciejewski, J.P., Inoue, J. and Starczynowski, D.T.* Loss of Tifab,
a del(5q) MDS gene, alters hematopoiesis through derepression of Toll-like receptor–TRAF6 signaling J. Exp.
Med. 212, 1967-1985. doi: 10.1084/jem.20141898 (2015).
20. Tateishi, R., Akiyama, N., Miyauchi, M., Yoshinaga, R., Sasanuma, H., Kudo, T., Shimbo, M., Shinohara, M.,
Obata, K., Inoue, J., Shirakawa, M., Shiba, D., Asahara, H., Yoshida, N., Takahashi, S., Morita, M. andAkiyama, T.* Hypergravity provokes a temporary reduction of CD4+CD8+ thymocytes and a persistentdecrease in medullary thymic epithelial cell frequency in mice. PLoS ONE 10(10): e0141650.
doi:10.1371/journal.pone.0141650 (2015).
21. Shinzawa. M., Konno, H., Qin, J., Akiyama, N., Miyauchi, M., Ohashi, H., Miyamoto-Sato, E., Yanagawa, H.,
Akiyama, T.* and Inoue, J.* Catalytic subunits of the phosphatase calcineurin interact with NF-κB-inducing
kinase (NIK) and attenuate NIK-dependent gene expression. Sci. Rep. 5:10758 (2015).
22. Gohda, J., Ma, Y., Huang, Y., Zhang, Y., Gu, L., Han, Y., Li, T., Gao, G.F., Inoue, J., Iwamoto, A. and Ishida, T.
HIV-1 replicates in human osteoclasts and enhances their differentiation in vitro. Retrovirology 12:12 (2015).
23. Sato, Y., Goto, E., Shibata, Y., Kubota, Y., Yamagata, A., Goto-Ito, S., Kubota, K., Inoue, J., Takekawa, M.,
Tokunaga, F. and Fukai, S. Structures of CYLD USP with Met1- or Lys63-linked diubiquitin reveal
mechanisms for dual specificity. Nat. Struct. Mol. Biol. 22, 222–229 (2015).
24. to-Kureha, T., Koshikawa, N., Yamamoto, M., Semba, K., Yamaguchi, N., Yamamoto, T., Seiki, M. and Inoue,
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(2015).
25. Akiyama, N., Shinzawa, M., Miyauchi, M., Yanai, H., Tateishi, R., Shimo, Y., Ohshima, D., Matsuo, M.,
Sasaki. I., Hoshino, K., Wu, G., Yagi, S., Inoue, J., Kaisho, T. and Akiyama, T. Limitation of immune
tolerance-inducing thymic epithelial cell development by Spi-B-mediated negative feedback regulation. J.
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non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype.
Nat. Commun. 4:2299 (2013).
27. Yamaguchi, N., Oyama, M., Kozuka-Hata, H. and Inoue, J. Involvement of A20 in the molecular switchthat activates the non-canonical NF-κB pathway. Sci. Rep. 3, 2568 (2013).
28. Oshima, D., Inoue, J. and Ichikawa, K. Roles of spatial parameters on the oscillation of nuclear NF-κB:
computer simulations of a 3D spherical cell. PLoS ONE 7(10):e46911 (2012).
29. Shibata, Y., Oyama, M., Kozuka-Hata, H., Han, X., Tanaka, Y., Gohda, J. and Inoue, J. p47 negatively regulates
IKK activation by inducing the lysosomal degradation of polyubiquitinated NEMO. Nat. Commun. 3:1061(2012).
30. Sanada, T., Kim, M., Mimuro, H., Suzuki, M., Ogawa, M., Oyama, A., Ashida, H., Kobayashi, T, Koyama, T.,
Nagai, S., Shibata, Y., Gohda, J., Inoue, J., Mizushima T. and Sasakawa, C. The Shigella flexneri effector OspI
deamidates UBC13 to dampen the inflammatory response. Nature 483, 623-626 (2012).
31. Taguchi, Y., Kiga, Y., Gohda, J. and Inoue, J. Identification and characterization of anti-osteoclastogenic
peptides derived from the cytoplasmic tail of RANK. J. Bone Miner. Metab. 30, 543-553 (2012).
32. Hinohara, K., Kobayashi, S., Kanauchi, H., Simizu, S., Nishioka, K., Tsuji, E., Tada, K., Umezawa, K., Mori,
M., Ogawa, T., Inoue, J., Tojo, A., and Gotoh, N. ErbB/NF-κB signaling controls mammosphere formation inhuman breast cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 6584-6589. (2012).
33. Yamamoto, M., Ito, T., Shimizu, T., Ishida, T., Semba, K., Watanabe, S., Yamaguchi, N, and Inoue, J.
Epigenetic alteration of the NF-κB inducing kinase (NIK) gene is involved in enhanced NIK expression inbasal-like breast cancer. Cancer Sci. 101, 2391-2397 (2010).
34. Yamamoto, T., Yokota, Y., Mitsuki, Y., Mizukoshi, F., Tsuchiya, T., Terahara, K., Inagaki, Y., Yamamoto, N.,
Kobayashi, K., and Inoue, J. Selective transmission of R5 HIV-1 over X4 HIV-1 at the dendritic cell-T cell
infectious synapse is determined by the T cell activation state. PLos Pathogens 5(1): e1000279 (2009).

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35. Yamazaki, K., Gohda, J., Kanayama, A., Miyamoto, Y., Sakurai, H., Yamamoto, M., Akira, S., Hayashi, H., Su,
B., and Inoue, J. Two Mechanistically and Temporally Distinct NF-κB Activation Pathways in IL-1 Signaling.
Sci. Signal. 2, ra66 (2009).
36. Akiyama T., Shimo Y., Yanai H., Qin J., Ohsima, D., Maruyama Y., Asaumi Y., Kitazawa J., Takayanagi H.,
Penninger JM., Matsumoto M., Nitta T., Takahama Y., and Inoue J. The Tumor Necrosis Factor family
receptors RANK and CD40 cooperatively establish the thymic medullary microenvironment andself-tolerance. Immunity 29, 423-437 (2008).
37. Hikosaka Y., Nitta T., Ohigashi I., Yano K., Ishimaru N., Hayashi Y., Matsumoto M., Matsuo K., Penninger
JM., Takayanagi H., Yokota Y., Yamada H., Yosikai Y., Inoue J., Akiyama T., and Takahama Y. The Cytokine
RANKL Produced by Positively Selected Thymocytes Fosters Medullary Thymic Epithelial Cells that
Express Autoimmune Regulator. Immunity 29, 438-450 (2008).
38. Gohda, J., Akiyama, T., Koga, T., Takayanagi, H., Tanaka, S., and Inoue, J. RANK-mediated amplification of
TRAF6 signaling leads to NFATc1 induction during osteoclastogenesis. EMBO J 24, 790-799 (2005).
39. Akiyama, T., Maeda, S., Yamane, S., Ogino, K., Kasai, M., Kajiura, F., Matsumoto, M., and Inoue, J.
Dependence of Self-tolerance on TRAF6-directed Development of Thymic Stroma. Science 308 (5719),
248-251 (2005).

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薬 学 専 攻◆ 薬品代謝化学教室 ◆教 授

浦野 泰照（うらの・やすてる）

平成 2 年東京大学薬学部卒、平成 7 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
東京大学大学院医学系研究科教授、博士（薬学）准教授

花岡 健二郎（はなおか・けんじろう）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師（2011 年 10 月まで）
、博士（薬学）助 教

上野 匡（うえの・たすく）

平成 13 年東京薬科大学薬学部卒、平成 18 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会海外特別研究員 (2011 年 3 月まで)、博士（薬学）助 教

小松 徹（こまつ・とおる）（革新創薬化学教室）

平成 16 年東京大学薬学部卒、平成 21 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会海外特別研究員、博士（薬学）

研究の概要─新たな学問領域の開拓を目指す─
21 世紀の生命科学の方向として、“生きている状態”の細胞、生体組織あるいは in vivo 系における生体分子を時々刻々の変化に対応して動的に捉え、その変化に伴う生命現象を明らかにする事が挙げられる。このような動的生命科学はポストゲノム研究として重要視されているプロテオ
ミクスやメタボロミクス、あるいは細胞内ネットワーク解析研究に通じるものである。生体内で実際に起こっている真の生理現象を解明・解析するためには、生きている状態における生体分子の働きをその場（in situ）で明らかにすることが重要であると我々は考えている。このような動的解析の重要性を示す端的な例として、カルシウムイオン（Ca2+）がある。発生や神経系における Ca2＋の機能が詳細に明らかになった背景には、生きている状態の細胞や組織から Ca2+ を的確に捉えるセンサー分子（蛍光プローブ）の存在があった。Fura-2 や Fluo-3 に代表される Ca2+
蛍光プローブは生理的条件での Ca2+ の動きを高感度に検出し、多くの情報を与えてきた。
我々が解き明かしたいと望んでいる question は、細胞や生体組織のいつ、どこで、どれほどの生体分子が生成し作用しているのか（生体分子の濃度変化あるいは細胞内分布）、生体分子は細胞内でどのように作用しているのか、等である。これらの問題点を解決するために我々は、生体分子と反応あるいは結合してその特性（主には蛍光強度）が大きく変化する分子プローブを自らの手で開発し生体イメージングを行うことによって、生理的条件に近い状態での標的分子の働きを明らかにしようと試みている。更に、生体分子を光により瞬時に制御するシステムの構築や、分子プローブを用いた疾患部位の可視化研究も行っている。
当研究室が目指している上記の研究分野は従来にない新たな領域であるが、我々自身はこれを“ケミカルバイオロジー（chemical biology）”であると考えている。“ケミカルバイオロジー”とは一言で言えば「生命を化学で捉える学問」となるが、まだ公に確立されている定義はない。この言葉自体は新しいものではあるが、内容的には伝統的な｢薬学｣と通じる部分が大きい。わが国
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における｢薬学」とは、分野で言えば有機化学、分子生物学、物理化学、薬理学などの多くの学問に基づいた複合的な生命科学であり、その応用として創薬科学があると言える。更に、「薬学」を方法論的に定義すれば、「薬」という機能分子を化学の力で設計・合成し生体へと応用することによって、生理現象、並びにその異常としての疾患の機能解明と治療を行う学問とも考えられる。上記の点を踏まえたとき、当研究室の中心的な研究テーマである【生体へと応用可能な光
機能性分子の設計・合成と、それを用いた生命現象の機能解析】がケミカルバイオロジー、そして「薬学」の真骨頂を発揮する研究であることは自ずと理解されよう。
─研究分野のオリジナリティー─
生命を理解するためには、「化学」や「生物学」といった既存の学問分類にこだわることは本来、本質的ではない。前項で述べたような新たな分野の研究を開拓するためには、一教室で有機・無機化学、分析化学、生化学のみならず薬理学までを網羅した研究を遂行する必要がある。
教室内には NMR などの有機化学の機器と同時に細胞培養のための CO2 インキュベーター等の培
養機器、さらに蛍光顕微鏡などの分析機器も完備する必要があり、また当然それらに精通することが求められる。この様な学際的研究手法は欧米の最先端の研究施設でこそ近年一般的になりつつあるが、日本においてはまだ例が少ない。この研究領域では、例えば有機化学で博士号を取得した研究者が分子生物学、免疫学などの他分野に飛び込んでいき、独自の視点から生命科学に挑戦していくことになる。ヘテロな環境あるいは研究分野が融合される所に新たな発展があり、新領域を拓くことができる。
有機化学的発想、技術を用いて生物的課題に挑むヘテロな研究は日本においても今後は増加していき、一層の発展を遂げることが期待されている。我々の研究グループは早くからこの研究ス
タイルを取り入れており、わが国は勿論、世界的に見ても「蛍光イメージングを基盤としたケミ
カルバイオロジー」の先駆け的研究グループの一員であると自負している。それ故、研究内容は勿論のこと研究分野にも高いオリジナリティーがあると言える。
以下、2017 年に当教室で研究され論文等に報告された内容について、最も代表的な 3 つを説明する。

1. 硫化水素産生酵素 3MST の阻害剤開発研究
生体内において産生される活性イオウ分子（硫化水素（H2S）や総電荷が 0 の硫黄原子（S0、sulfane sulfur）を初めとした反応性の高い硫黄原子を持った分子）はその反応性の高さからタンパ
ク質やシグナル分子を修飾し、その機能を変化させることが報告されており、これらの分子種の生成が生理作用の制御において重要な役割を果たしていると考えられている。特に、H2S 産生酵素のひとつである 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase（3MST）は、近年になって H2S だけでなく生体内の sulfane sulfur の産生も担っていることが見出され、活性イオウ分子の生理機能解明に向けてその機能の理解が強く求められている。本研究では、3MST の機能解明に資するツールとして、この機能を制御する有機小分子阻害剤の探索研究をおこなった。
具体的には、当研究室で開発された H2S 検出蛍光プローブ HSip-1 を用いて 3MST の活性を時間
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あたりの H2S 産生量によって評価するスクリーニング系を確立し、本学創薬機構が保有する 17 万
種類の化合物ライブラリを用いた大規模スクリーニングを実施した。この結果、3MST 活性制御化
合物を複数取得することに成功し、特にこれらのうちのひとつの化合物は、3MST の基質である 3mercaptopyruvate（3-MP）添加時の生細胞中の H2S 産生を有意に抑えることも確かめられた。更に、開発した阻害剤と 3MST の共結晶構造解析をおこない、3MST の活性阻害に求められる構造生物学的知見を併せて明らかにした。本研究を通じて、いまだ明らかにされていない 3MST の生理作用の理解に資する分子ツールの開発に成功しただけでなく、更なる 3MST 阻害剤開発に応用可能な知見が併せて得られており、これらの研究成果は、Scientific Reports 誌に掲載された。
(A) スクリーニング系とヒット化合物(B) 共結晶構造解析の結果

2. 細胞における代謝活性の網羅的探索に基づく癌特異的代謝酵素活性異常の発見
生体内には数千種類を超える酵素が存在し、その機能の異常は様々な疾患の発生に繋がることが知られており、酵素は最も重要な創薬標的タンパク質の１つとなっている。しかしながら、酵素の機能は生体内で複雑に制御されており、そのはたらきは酵素の発現量だけでなく、翻訳後修飾、タンパク質間相互作用、内因性阻害剤などによって制御を受ける動的な性質を有している。従来、疾患と関連する酵素の機能異常を見出すための探索研究は、その発現「量」の違いを網羅的に調べるものであり、これらの「生きた」機能の変化を反映する探索をおこなうことは困難であったが、本研究では、タンパク質のはたらきの違いを網羅的に評価する仕組みを開発し、疾患と関わる新たなタンパク質の機能異常を機能レベルの変化から見出す方法論の確立を目指した。
具体的には、生体内で生じる多様な酵素活性をモニターするプラットフォームとして、多くの酵素が基質として利用する「ペプチド」に着目し、多様な長さ、配列を有するペプチドの生体サン
プル中の代謝を網羅的に評価することを可能とする実験系を確立した。そして、この手法を用いて、大腸癌患者の外科切除検体の癌部位、非癌部位間の酵素活性を比較することにより、酵素
neurolysin の活性が癌部位において向上していることを明らかにした。本研究成果は、「タンパク
質のはたらき自身を網羅的に評価する実験系を使って疾患関連タンパク質を探索する」という概念と方法論を世界に先駆けて発表した（enzyme（酵素）の omics（網羅的研究）として、enzymomics という概念を提唱した）点で大きな意義を有し、 Journal of the American Chemical

Society 誌に採択された。

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(A) ペプチドライブラリのアッセイ系のデザイン(B) 活性の網羅解析の結果

3. 低酸素環境下で活性化する光増感剤の開発
生体内における異常な低酸素状態はがんや虚血性疾患などと密接に関与しており、HIF-1 の活性化等を介し様々な生体反応を惹起する。当研究室では、生体内の低酸素応答を理解する上で有用なツールとして、低酸素環境を認識し発蛍光する蛍光プローブの開発を進めてきた。本研究では、
この知見を活かし、低酸素環境で活性化し光増感能を示し、癌細胞を殺傷する能力を示す新規機能性分子の開発をおこなった。これまでに開発に成功している低酸素環境を検出する蛍光プローブの分子デザインとして、アゾ基が低酸素環境選択的に還元的開裂反応を受けること、及びアゾ化合物が一般的に無蛍光物質であることに着目した。これまでに、蛍光団の共役系にアゾ基を導入することで蛍光を消失させ、低酸素環境依存的にアゾ基が還元的開裂を受けることで蛍光が回復する低酸
素感受性蛍光プローブである「アゾローダミン類」の開発に成功しており、これを拡張した光増感剤の分子設計として、重原子効果により高い効率で 1O2 を生成することが知られている Se-ローダ
ミンをデザイン・合成した。本蛍光プローブが低酸素状態を認識して光増感能を獲得することを明らかにし、さらに本プローブを生細胞へと応用し、低酸素下で光照射により細胞死を誘導することにも成功した。低酸素状態にある疾患細胞に選択的に傷害を与える新たな基礎・臨床研究ツールを提供した本研究成果は、Journal of the American Chemical Society 誌に掲載された。

(A) 開発した光増感剤(B) 低酸素特異的光増感能（細胞殺傷）の評価

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－
192 －

教育の概要薬品代謝化学教室では、学部講義として３年生前期の S2 タームに「有機化学Ⅵ」の講義を担当している。これは薬物代謝に関する講義と高分子化学に関する講義から成る。代表的薬物代謝酵素である P-450 を中心に、テーラーメイド医療や遺伝的多型、酵素誘導など最先端のトピック
スを盛り込みながら代謝学のポイントをわかりやすく授業している。特にこの講義は、日常的にマスメディアを賑わす薬の副作用・医療過誤と直結しており、講義内容は学生の興味を大いに刺激するとともに、国民医療における薬学の重要さを十分に認識させることになる。また、実際の創薬についても、有機化学を基礎として医薬品の分子設計法およびコンピュータシミュレーショ
ンの理解をさせる内容を講義している。知識の切り売り的講義ではなく、薬の代謝に対する基本的な考え方を理解させる内容である。高分子関連有機化学の講義は、主にスミス基礎有機化学の第 27 章と 30 章に関する講義を行い、生体関連高分子、機能性高分子に関する基礎知識を身に付けさせる内容である。また、化学と医薬の関わりについて化学系教室が共同で講義する「医薬化学Ⅰ」（３年生後期、A2 ターム） についても半分を担当し、ケミカルバイオロジーの基礎から応用までを講義している。また、３年生の学生実習Ⅱについても、一部を担当している。この実習においては、① P-450 の反応を理解することを目的とした、ラット肝ミクロソームを用いた酵
素反応実験、および ② 蛍光プローブの設計とその応用について理解するための分析化学実験、の２項目を実施している。テキストに書いてある操作を盲目的に行うだけでなく、実験の意味やデータの解釈について考えさせるよう工夫しながら、口頭試問やレポートを課している。薬局実
習前の薬剤師教育にも貢献しており、CBT 実施をサポートすると共に、４年生の事前学習についても疑義照会について一部講義している。
大学院においては、有機化学系の他研究室と共同で「ケミカルバイオロジー特論」を担当している。この講義は有機化学の最先端研究についてオムニバス形式で紹介するものであるが、当研究室担当分はケミカルバイオロジーを中心とした内容の中で特に、バイオイメージングを中心に、基礎から応用まで当該研究分野の深い理解を目指した内容で、薬品代謝化学教室のスタッフが、それぞれの専門性を生かした講義を行っている。これらの講義では特に質疑応答に力を入れており、院生が積極的に講義に参加するように留意している。これにより、単に教員から院生への一方通行の授業にならないような講義が行われている。
４年生からは各研究室配属になり本格的な研究をスタートさせることになるが、この研究室における教育については、各々の研究テーマに関する教員との日常的な discussion に加えて、週２回行われるセミナーが中心的な役割を果たしている。１回は実験報告会であり、他の１回は最新文献の紹介である。実験報告会は１人おおよそ１時間かけて行い、実験・研究内容が質疑応答により吟味されることになる。この報告会において、研究者としての考え方が定着するよう訓練される。実験報告会は、研究者の養成に主眼をおいた教育の重要な一環と位置づけており、学生は一人前の研究者になるための基礎トレーニングとして必要な、自分の研究成果の発表の仕方を学ぶこととなる。特に、「研究データを正確に、かつわかりやすく、自らの言葉で説得力を持って記述・論述できるか」「実験データの解釈や論理展開に問題はないか」「研究のオリジナリティーや方向性について自分なりにしっかりと考えているのか」等の点を厳しく問うことで、学生の成長を促している。
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－
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教室セミナーの最新文献紹介においても、研究者としての成長が一目瞭然に把握できる。大抵の場合、初めの２、３回は単に直訳調の文献紹介であるが、大学院２年生頃になると実験データや結論に対する自らのコメントを入れながら説明できるようになる。更に博士課程ともなると、その研究分野における当該論文の位置づけや先行研究との的確な比較、今後の展開についての考察までも交えた紹介が出来るようになってくる。自身の研究のみならず、他者の研究に関しても十分に内容を理解し、適切な評価を行えるようになることは独立した研究者となるための必要不
可欠な能力であり、文献紹介はそうした研究を自ら立案し評価する能力を磨くための絶好の機会となっている。
次に大学院生が個々に行っている研究について触れる。当教室では学際的学問である薬学の特徴を考え、有機化学と同時に薬理学、分析化学など幅広い学問領域に精通した薬学における指導者としての教育を行っており、単なる技術者教育は行っていない。この点から各人に別々の大きな研究テーマを与えており、チームを組んで一つのテーマを分割して課すことは行っていない。
当研究室では研究結果に対して、（１）オリジナリティー、（２）他研究へのインパクト効果、（３）実用化、という３つのハードルを越えることを求めており、これらは世界に通じるレベルの研究者になるための教育となる。現在のところ我々の教室の博士課程修了者はいずれも実用可能な独創的機能分子を創製しており、この成功体験はアカデミックな研究機関あるいは民間企業の研究所に進んだ際に大きな財産となっている。また修士課程修了者・学部卒業者においては、
製薬業界を初めとする幅広い民間企業や官公庁に就職しており、研究を通して学んだ論理的なものの考え方、主体的な仕事の仕方を自らの武器として大いに活躍している。
2017 年度においては、大学院博士課程に所属する学生の半数以上が学術振興会の DC 特別研究員として採用されており、前年以前からの高い採用率を維持している。また国際的な研究の場での経験を養うべく、博士課程の学生を中心に、様々な国際学会に参加して口頭／ポスター発表を実施する機会を提供した。またすべての大学院生に対し、国内外を問わず学会発表の機会を積極的に与えている。このような方針で教育・研究活動を行った結果、修士・博士課程の大学院生らによる発表が、2017 年中に全 5 件の学生の受賞に繋がるなどの優れた評価を受けており、当研究室の研究活動の成果は対外的にも高く評価されていることが伺える。

自己点検･評価
下記の外部からの評価に見られる通り、2017 年の当研究室の研究・教育活動は非常に活発で意義あるものであったと自己評価している。具体的な外部からの評価を以下に示す。
－発表論文に対する評価－
学術論文リストに示すように、Journal of the American Chemical Society、Angew. Chem. Int. Ed.
などの化学の一流誌への雑誌だけでなく、生物系の top journal である Nature の姉妹紙への論文発表もおこない、複合領域の研究を進める研究室として、その存在感を内外に強くアピールすることができた。また、これらの論文の主著者が、いずれも当研究室で教育を受けた大学院生であることは、当研究室における教育活動が高レベルでおこなわれており、学生が主体性を持って研究を進めていることの表れであると言える。また、これら発表した研究成果に関して、共同研究
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－
194 －

や試薬譲渡依頼も多数あり、個々の研究の注目度の高さがうかがえる。このことは当研究室の研究レベルの高さと国際性をよく表している。
－国家プロジェクトへの採択－
浦野泰照は 2014 年より文部科学省「革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジ
ェクト」および国立研究開発法人日本医療研究開発機構 革新的先端研究開発支援事業（AMED-CREST）、2017 年より国立研究開発法人日本医療研究開発機構「次世代がん医療創生研究事業」の研究代表者として採用されている。また、花岡健二郎は 2015 年より国立研究開発法
人科学技術振興機構 研究成果展開事業（先端計測分析技術・機器開発プログラム）の研究代表者として採用されている。

学 術 論 文1)

"An Activatable Photosensitizer Targeted to γ-Glutamyltranspeptidase" Mayumi Chiba, Yuki
Ichikawa, Mako Kamiya, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka, Tetsuo Nagano, Norbert
Lange and Yasuteru Urano
Angew. Chem. Int. Ed., 56, 10418-10422 (2017) doi:10.1002/anie.201704793

2)"Development of an Azo-based Photosensitizer Activated under Mild Hypoxia for Photodynamic
Therapy" Wen Piao, Kenjiro Hanaoka, Tomotsumi Fujisawa, Satoshi Takeuchi, Toru Komatsu,
Tasuku Ueno, Takuya Terai, Tahei Tahara, Tetsuo Nagano and Yasuteru Urano
J. Am. Chem. Soc., 139, 13713–13719 (2017) doi:10.1021/jacs.7b05019

3)"Potential of Enzymomics Methodologies to Characterize Disease-Related Protein Functions" Toru
KomatsuChem. Pharm. Bull.,65, 605-610 (2017) doi:10.1248/cpb.c17-00144

4)"Fluorescent Probes and Selective Inhibitors for Biological Studies of Hydrogen Sulfide- andPolysulfide-Mediated Signaling" Yoko Takano, Honami Echizen and Kenjiro Hanaoka
Antioxid. Redox Signal., 27, 669-683 (2017) doi:10.1089/ars.2017.7070

5)"Fluorescence Detection of Serum Albumin with a Turnover-based Sensor Utilizing Kemp
Elimination" Shingo Sakamoto, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka and Yasuteru Urano
Bioorg. Med. Chem. Lett., 27, 3464-3467 (2017) doi:10.1016/j.bmcl.2017.05.076

6)"Meeting Proceedings ICBS2016 - Translating the Power of Chemical Biology to Clinical Advances"
Yugo Kuriki, Toru Komatsu, Peter D. Ycas, Sara K. Coulup, Erick J. Carlson, and William C. K.
Pomerantz
ACS Chem. Biol., 12, 869–877 (2017) doi:10.1021/acschembio.7b00205

7)"Synthesis of Practical Red Fluorescent Probe for Cytoplasmic Calcium Ions with Greatly Improved
Cell-membrane Permeability" Kazuhisa Hirabayashi, Kenjiro Hanaoka, Takahiro Egawa, Chiaki
Kobayashi, Shodai Takahashi, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Takuya Terai, Yuji Ikegaya, Tetsuo
Nagano and Yasuteru Urano
Data in Brief, 12, 351-357 (2017) doi:10.1016/j.dib.2017.04.011

8)"Silicon-substituted Xanthene Dyes and their Unique Photophysical Properties for Fluorescentprobes" Takayuki Ikeno, Tetsuo Nagano, Kenjiro Hanaoka
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－
195 －

Chem. Asian J., 12, 1435–1446 (2017) doi:10.1002/asia.201700385
9)"Discovery of Cell-type-specific and Disease-related Enzymatic Activity Changes via Global
Evaluation of Peptide Metabolism" Jun Onagi, Toru Komatsu, Yuki Ichihashi, Yugo Kuriki, Mako
Kamiya, Takuya Terai, Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka, Hiroyuki Matsuzaki, Keisuke Hata, Toshiaki
Watanabe, Tetsuo Nagano, and Yasuteru Urano
J. Am. Chem. Soc., 139, 3465–3472 (2017) doi:10.1021/jacs.6b11376

10)"Development of an Azoreductase-based Reporter System with Synthetic Fluorogenic Substrates"
Narae Shin, Kenjiro Hanaoka, Wen Piao, Takuya Miyakawa, Tomotsumi Fujisawa, Satoshi Takeuchi,
Shodai Takahashi, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Takuya Terai, Tahei Tahara, Masaru Tanokura,
Tetsuo Nagano and Yasuteru UranoACS Chem. Biol., 12, 558–563 (2017) doi:10.1021/acschembio.6b00852

11)"Development of Highly Selective Fluorescent Probe Enabling Flow-Cytometric Isolation of
ALDH3A1-Positive Viable Cells" Atsushi Yagishita, Tasuku Ueno, Hiroyasu Esumi, Hideyuki Saya,
Kazuhiro Kaneko, Katsuya Tsuchihara and Yasuteru Urano
Bioconjugate Chem., 28, 302–306 (2017) doi:10.1021/acs.bioconjchem.6b00618

12)"Improving The Solubility of Artificial Ligands of Streptavidin to Enable More Practical Reversible
Switching of Protein Localization in Cells" Ryo Tachibana, Takuya Terai, Gaelle Boncompain,
Shigeru Sugiyama, Nae Saito, Franck Perez and Yasuteru Urano
ChemBioChem 18, 358–362 (2017) doi:10.1002/cbic.201600640

13)"Development of a Reversible Fluorescent Probe for Reactive Sulfur Species, Sulfane Sulfur, and its
Biological Application" Yoko Takano, Kenjiro Hanaoka, Kazuhito Shimamoto, Ryo Miyamoto, Toru
Komatsu, Tasuku Ueno, Takuya Terai, Hideo Kimura, Tetsuo Nagano and Yasuteru Urano
Chem. Commun., 53, 1064-1067 (2017) doi:10.1039/C6CC08372B

14)"Discovery and Mechanistic Characterization of Selective Inhibitors of H2S-producing Enzyme: 3Mercaptopyruvate Sulfurtransferase (3MST) Targeting Active-site Cysteine Persulfide" Kenjiro
Hanaoka, Kiyoshi Sasakura, Yusuke Suwanai, Sachiko Toma-Fukai, Kazuhito Shimamoto, Yoko
Takano, Norihiro Shibuya, Takuya Terai, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Yuki Ogasawara, Yukihiro
Tsuchiya, Yasuo Watanabe, Hideo Kimura, Chao Wang, Masanobu Uchiyama, Hirotatsu Kojima,
Takayoshi Okabe, Yasuteru Urano, Toshiyuki Shimizu and Tetsuo Nagano
Sci. Reports 7, Article number: 40227 (2017) doi:10.1038/srep40227

15)"Development of Chemical Tools to Monitor and Control Isoaspartyl Peptide Methyltransferase
Activity" Yusuke Kimura, Toru Komatsu, Kouichi Yanagi, Kenjiro Hanaoka, Tasuku Ueno, Takuya
Terai, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe, Tetsuo Nagano, and Yasuteru Urano
Angew. Chem. Int. Ed., 56, 153–157 (2017) doi:10.1002/anie.201608677

大 型 研 究 プ ロ ジ ェ ク ト
浦野泰照

国立研究開発法人日本医療研究開発機構
革新的先端研究開発支援事業 （AMED-CREST）

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－
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“臨床検体を用いた疾患部位特異的な代謝活性のライブイメージング探索技法の確立と創薬への応用”（2014～2020 年）
文部科学省
革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジェクト“脳構造・機能の統合的理解に資する革新的光機能性小分子群の創製”（2014～2017 年）
国立研究開発法人日本医療研究開発機構
次世代がん医療創生研究事業“新規カルボキシペプチダーゼ蛍光プローブライブラリーの構築と臨床検体への適用による新がん診断技術の創製”（2017～2022 年）
花岡健二郎 国立研究開発法人科学技術振興機構
研究成果展開事業（先端計測分析技術・機器開発プログラム）“新規近赤外蛍光団の開発と実用的蛍光プローブの創製”（2015～2019 年）

学 会 等 で の 招 待 講 演 ・ 特 別 講 演
浦野泰照
1.

BIOS2017“Novel spirocyclization-based fluorogenic probes: From rapid intraoperative imaging of tiny tumors tosuper-reslution imaging”
米国・サンフランシスコ、2017 年 1 月 21 日

2.

OSA Biophotonics Congress: Optics in the Life Sciences“Novel fluorescent probes for live imaging of fast glutathione dynamics”
米国・サンディエゴ、2017 年 4 月 4 日

3.

The 28th International Conference on Photochemistry (ICP 2017)“Detection of lacZ-positive cells in living tissue with single-cell resolution”
フランス・ストラスブール、2017 年 7 月 20 日

4.

5th Annual European Conference on Clinical and Transtlational Sciences (EUSTM-2017)“A Library-based Approach to Realize Intraoperative Rapid Imaging of Tiny Tumors by Novel
Fluorogenic Probes for Aminopeptidases”
ドイツ・ベルリン、2017 年 10 月 20 日

5.

レーザー学会学術講演会第 37 回年次大会
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197 －

「術中迅速がんイメージングを目指した、activatable 蛍光・光音響プローブの開発」
徳島県徳島市、2017 年 1 月 8 日
6.

第 5 回がんと代謝研究会「蛍光ライブイメージングに基づく新たながん代謝特性の発見とその医療応用」
北海道札幌市、2017 年 7 月 13 日

7.

第 13 回日本脳神経外科光線力学学会／第 27 回日本光線力学学会学術講演会「光駆動性化学プローブの活用による新たな外科手術・治療の実現」
京都府京都市、2017 年 7 月 15 日

8.

生体医工学シンポジウム 2017
「蛍光プローブライブラリーの活用による術中微小がん迅速蛍光イメージングの実現」
長野県上田市、2017 年 9 月 15 日

9.

ConBio2017（第 40 回日本分子生物学会年会／第 90 回日本生化学大会）「ケミカルバイオロジー研究の最前線」
兵庫県神戸市、2017 年 12 月 9 日

花岡健二郎
1.

RACI Centenary Congress“Development of Silicon-substituted Fluorophores and their Application to Fluorescence Probes”
オーストラリア・メルボルン、2017 年 7 月 28 日

2.

Federation of Asian Society for Molecular Imaging (FASMI) 2017
“Development of far-red to near-infrared fluorophores and their Applications to Fluorescent probes
for hypoxia”
韓国・ソウル、2017 年 8 月 25 日

3.

International Chemical Biology Society (ICBS) Meeting 2017
“Development of far-red to near-infrared small-molecules fluorophores and their application to
fluorescence probes”
中国・上海、2017 年 10 月 17 日

4.

日本薬学会第 137 年会「有機小分子の柔らかさを利活用した蛍光プローブの開発とその応用」
宮城県仙台市、2017 年 3 月 25 日

5.

第 69 回日本細胞生物学会大会
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198 －

「ケイ素置換キサンテン蛍光団から拓く蛍光プローブの開発」
宮城県仙台市、2017 年 6 月 14 日
6. レドックス・ライフイノベーション第 170 委員会：第 12 回シンポジウム「活性イオウ分子を検出する蛍光プローブの開発と応用」
奈良県奈良市、2017 年 3 月 16 日
上野匡
1.

ConBio2017（第 40 回日本分子生物学会年会／第 90 回日本生化学大会）「有機小分子を利用した細胞内情報伝達の急速摂動系の開発と応用」
兵庫県神戸市、2017 年 12 月 9 日

小松徹
1. 新学術領域「柔らかな分子系」第 20 回ワークショップ 「構造変化で操る分子の機能」「酵素の動的機能の理解に基づく疾患関連タンパク質の探索と機能評価」
東京都文京区、2017 年 1 月 21 日
2.

第 11 回名市大頭脳循環セミナー「疾患関連酵素を探す、視る、操るケミカルバイオロジー研究」
愛知県名古屋市、2017 年 2 月 17 日

3.

日本薬学会第 137 年会「疾患関連酵素を探す、視る、操るケミカルバイオロジー研究ツールの開発」
宮城県仙台市、2017 年 3 月 25 日

4.

第 49 回若手ペプチド夏の勉強会「ペプチドの「代謝」を視る技術を開発し新たな疾患関連タンパク質の機能を解明する」
長崎県長崎市、2017 年 8 月 5 日

5.

BMAS2017「酵素の動的機能の理解による疾患関連タンパク質の探索」
東京都文京区，2017 年 8 月 28 日

6.

ConBio2017（第 40 回日本分子生物学会年会／第 90 回日本生化学大会）「Pathway-oriented screening 法による癌細胞の代謝制御化合物の探索」
兵庫県神戸市，2017 年 12 月 8 日

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受 賞
浦野泰照

山崎貞一賞（バイオサイエンス・バイオテクノロジー分野）、2017 年 9 月

小松徹

平成 29 年度薬学会奨励賞、2017 年 3 月
ICBS Young Chemical Biologist Award・The 6th Official Conference of the International
Chemical Biology Society、2017 年 10 月

柳光一

日本薬学会第 137 年会・学生優秀発表賞、2017 年 3 月

池野喬之

第 12 回日本分子イメージング学会総会・学術集会・FASMI young investigator travel
award、2017 年 5 月

井上大輝

BMAS2017・星野賞（学生優秀発表賞）、2017 年 8 月

栗木優五

第１１回バイオ関連化学シンポジウム・ポスター賞、2017 年 9 月

社 会 へ の 貢 献 そ の 他
浦野泰照、日本ケミカルバイオロジー学会 事務局長
浦野泰照、日本分子イメージング学会 理事（編集委員長）
浦野泰照、日本酸化ストレス学会 評議員
浦野泰照、第 12 回バイオ関連化学シンポジウム 主催
花岡健二郎、日本ケミカルバイオロジー学会 世話人（事務局補佐）
花岡健二郎、日本分子イメージング学会 編集委員
花岡健二郎、第 12 回日本分子イメージング学会総会・学術集会実行委員
花岡健二郎、新学術領域「柔らかな分子系」第 20 回ワークショップ 共催
花岡健二郎、第 12 回バイオ関連化学シンポジウム 共催

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－
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◆ 蛋白構造生物学教室 ◆教 授

清水 敏之（しみず・としゆき）

昭和62年東京大学薬学部卒、平成元年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職: 横浜市立大学生命ナノシステム科学研究科、薬学博士

准教授

大戸 梅治（おおと・うめはる）

平成14年東京大学薬学部卒、平成19年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

助 教

藤間 祥子（とうま・さちこ）

平成11年お茶の水女子大学理学部卒、平成13年同大大学院人間文化研究科博士前期課程修了、平成15年大阪大学大学院理学研究科博士後期課程中退、前職: 熊本大学大学院医学薬学研究部助手、博士（理学）

研究の概要
タンパク質の三次元構造（立体構造）に関する知見は、医薬創製はもとより、その活性や機能のを理解するうえで必須のものであり、さらに、分子および原子のレベルでの生体物質の相互作用、リガンド認識や酵素反応の機構、タンパク質の分子進化について新たな知識を与える。蛋白構造生
物学教室では、タンパク質の三次元構造の詳細をＸ線回折法により解明する回折構造生物学を教育と研究の中心に据えている。
当教室では、自然免疫に関わるタンパク質、核内で働くタンパク質、情報伝達に関わるタンパク質などを主な対象とし、試料の大量発現、精製、性状解析から、三次元構造の解析までの構造生物学研究を展開している。
このような研究を通じて、タンパク質の大量発現と高純度精製、タンパク質や核酸と結合するリガンドの三次元構造に基づく分子設計、遺伝子変異によって生ずる変異タンパク質と疾患との関わりの解明なども志向している。これら目標に向けて必要とされる構造研究の方法論、構造知見の利
用法、設備と機器を構築し、これらを駆使する教育研究の体制を整えている。
１．研究基盤の構築
構造生物学の研究では、微量にしか得られない生体試料を大量に調製する必要がある。この面では、ヒトや真核生物に由来するタンパク質を大量に発現させて、結晶化のために高度に精製するシステムの構築に取り組んできた。発現系としては、大腸菌 E. coli、バキュロウィルスによる培養
昆虫細胞のシステム、ショウジョウバエ S2 細胞を採用している。とくに、アスパラギン(N)結合型糖鎖が付加されている自然免疫系の Toll-Like Receptor（TLR）とその関連タンパク質では S2細胞のシステムを用いる大量発現と精製に現在重点的に取り組んでいる。
Ｘ線の散乱、回折や吸収を利用する物理化学的な理論と手法の基盤として、分子量が大きなタン
パク質のＸ線結晶解析を可能なシンクロトロン放射光を用いるＸ線回折法、さらにはＸ線小角散乱法も積極的に利用してきた。研究の環境･設備面では、熱力学的測定によって結合定数を決定できる等温滴定カロリメトリー（ITC）装置、結晶化ロボット、遺伝子組み換え実験を迅速かつ安全に
－194－
－
201 －

行うための P2 レベル対応の培養実験室を有し、タンパク質大量発現のための細胞培養用の 10 L 培
養スケールのジャーファーメンター装置などが整備されている。
２．3 メルカプトピルビン酸硫黄転移酵素(3MST)による阻害剤認識の構造基盤
硫化水素(H2S)や０価のイオウ原子(Sulfane Sulfer)は反応性の高いイオウ原子を有することから活性化イオウ分子と呼ばれる。活性化イオウ分子はタンパク質やシグナル分子を修飾し生体の様々な機能に関与する。しかし、生体内で H2S, Sulfane Sulfer のどちらが重要なのか、どちらの分子がどの酵素によってどれだけ生産されているのか明らかになっていない。研究対象とした 3-メルカプト
ピルビン酸硫黄転移酵素(3MST)は H2S 産生酵素として知られていたが、Sulfane Sulferf も産生することが明らかとなりその機能が注目されている。
3MST の機能解析のために選択的な阻害剤の開発がのぞまれているが、これまでは、阻害効果が弱く選択性も低い基質類似体の阻害剤しか存在しなかった。我々のグループは 3MST に選択的に作用する阻害剤を発見した。この阻害剤は既存の阻害剤とは全く異なる骨格を持つ(図)。本研究では、既存の 3MP 類似阻害剤と新規 3MST 阻害剤それぞれの 3MST との複合体の結晶構造を明らかにし、それぞれの阻害剤の阻害機構を解明することを目的とし研究を行った。
マウス 3MST を用いて、約 1.0 Å〜1.7Å という高分解能で阻害剤との複合体構造を決定した。結晶構造と生化学的解析から新規阻害剤は活性残基の Cys248 がスルフヒドリル化された反応中間体（CysSS）に特異的に結合するユニークな阻害剤であることを明らかにした(図１)。また高精度の分子軌道計算を行い、反応中間体である Cys-SS と新規阻害剤のピリミドン骨格が強い安定化エネル
ギーで相互作用することを明らかとした。
得られた知見はより親和性の高い特異的な
3MST 阻害剤の設計に貢献出来ると考えて

図１ 新規阻害剤の構造と 3MST との相互作用（左）新規阻害剤は芳香環-カルボニル-硫黄-4-ピリミドンの共通骨格を持つ。（右）3MSTCys(248)-SS と阻害剤ピ
リミドン骨格との相互作用。

いる。
３．AhRR-ARNT ヘテロダイマーの構造科学的研究
2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシンに代表されるダイオキシン類は環境汚染物質として広く知られている。ダイオキシン類の毒性のほとんどは aryl hydrocarbon receptor (AhR)によって発現されることが報告されている。AhR は basic helix-loop-helix (bHLH) Per-ARNT-Sim (PAS)ファミ
リーに属するリガンド依存的な転写因子である。リガンド結合に伴って、AhR は AhR nuclear
translocator (ARNT)とヘテロダイマーを形成し、様々な生理機能に関連する遺伝子発現を誘導する。
AhR が誘導する遺伝子の 1 つに AhR repressor (AhRR)がある。AhRR は ARNT とヘテロダイマーを形成し、AhR による転写活性化を抑制する。AhR の活性を制御することは AhR が関連する疾患の治療に必要不可欠であるが、AhR の転写制御機構に関する構造情報は乏しく、その詳細な機構は解明されていない。

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－
202 －

本研究では AhR の活性を制御する因子として AhRR に注目し、転写抑制複合体である AhRRARNT の立体構造を X 線結晶構造解析によって決定した（図２）。AhRR-ARNT の結晶構造において、ARNT の各ドメインは AhRR に巻き付いた非対称なドメイン配置をしており、他の bHLH-PAS
ファミリーと比較すると、保存された特徴と異なる特徴の両方を有していた。AhRR-ARNT と他の
bHLH-PAS ファミリーの構造は bHLH－PAS-A の領域ではよく似ていた。一方で、ARNT の PAS-B ドメインは
これまでに報告された bHLH-PAS ファミリーとは異な

ARNT PAS-A

ARNT PAS-B

るドメイン配置をしていた。今回決定した AhRR-ARNTの結晶構造は AhRR が ARNT やターゲット DNA との結合によって AhR を競合的に抑制することを構造科学的

AhRR PAS-Aに明らかにした。さらに、ARNT の PAS-B ドメインのARNT bHLH

特徴的な配置は AhRR-ARNT に特異的な抑制機構の存在を示唆している。本研究で明らかにした AhRR-ARNTの構造は AhRR による AhR の転写抑制機構の構造基盤となるものである。

AhRR bHLH

図２ AhRR-ARNT の結晶構造

３．SmgGDS-558 の結晶構造解析
Ras や Rho をはじめとする低分子量Ｇ蛋白質は GTP 結合型の活性型と GDP 結合型の不活性型とを行き来することで分子スイッチとして働く。低分子量 G 蛋白質の活性は GTP の加水分解を促進する GTPase 活性化蛋白質 (GAP: GTPase activate protein)と GDP/GTP の交換を促進する guanine
nucleotide exchange factor (GEF)によって厳密に制御されている。SmgGDS は RhoA や RhoC に対す
る GEF として知られており、既存の GEF にみられる活性ドメインを持たず、新規の GEF 機構を持つと考えられている。SmgGDS は armadillo repeat motifs (ARMs)からなり、異なる生理学的役割
を 持 つ 二 つ の ア イソ フォ ー ム (SmgGDS-607, SmgGDS-558) で 構 成 さ れ る 。 今 回 我 々 はヒ ト
SmgGDS-558 の結晶構造を世界で初めて決定した。SmgGDS-558 は全体を通して ARMs から成る
螺旋型の構造をしていた。結晶構造と X 線小角散乱による RhoA との複合体溶液構造との比較か
ら、SmgGDS は凹面に Small GTPase を結合することが示唆された。複合体界面と予想された
SmgGDS-558, -607 のアミノ酸残基変異体を複数作成し、RhoA に対する GEF 活性測定を行うと、野生型に比してGEF 活性と結合能が低下した。また、SmgGDS-558 は脂質修飾された RhoA を、SmgGDS-607 は未修飾の RhoA を強く認識し GEF 活性を発揮することを明らかにした。構造情報と生化学実験の結果を通じて我々は SmgGDS による Small
GTPase の認識には 2 つの結合領域が関わり、SmgGDS はア
イソフォームに応じて Small GTPase の脂質修飾状態を認識した異なる結合様式を持つことを提唱した。
図３ SmgGDS-558 の結晶構造

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203 －

教育の概要蛋白構造生物学教室では、薬学部の２年生の講義として「物理化学Ⅲ」を担当している。また、｢構造分子薬学」（３年生を対象）の講義の半分と、｢生物物理学」（３年生）の３分の１、｢医療科学Ⅱ」(４年生）の講義の一部を分担している。
「物理化学Ⅲ」では、双性イオンであるアミノ酸の化学的な性質、タンパク質の構造の階層性、分子間相互作用、反応速度論、タンパク質などの三次元構造と酵素反応についての構造論的な基礎を中心に、清水が講義している。この構造化学の教育は、生体での分子の相互作用を原子と分子のレベルで理解する上では不可欠なものであり、三次元構造に立脚した分子論的な見方が薬学教育では一層重要になるとの認識に基づいている。「構造分子薬学」では、結晶構造解析の基本的な事項、
すなわち結晶化、回折現象、結晶構造因子、位相決定などを講義している。これは、生命物理化学教室による核磁気共鳴法に関わる講義と併せて、大戸が担当している。
「生物物理学」では、構造生物学によるタンパク質リン酸化酵素、分子スイッチとして働く
GTP 結合タンパク質（三量体 G タンパク質、低分子量 G タンパク質）、自然免疫に関わるタンパ
ク質を取り上げ、構造からどのようなことがわかったかを講義している（清水・大戸）。
薬学部の３年生の実習としては、物理化学系教室による「薬学実習Ⅲ」のコースのひとつを主に
大戸、藤間が担当しており、そこではタンパク質の精製から結晶化、回折実験までを行う。具体的には、陽イオン交換樹脂を利用して鶏卵から卵白リゾチームを精製する。こうして自ら精製したタ
ンパク質を適当な結晶化条件のもとで結晶化を行う。さらに析出したリゾチーム結晶をキャピラリーに封入した後、Ｘ線を照射し静止写真を撮影する。また、すでに用意した回折データを処理することにより結晶の格子定数を決定し、さらに用意された電子密度に対しアミノ酸をあてはめていくモデリング操作をコンピュータグラフィクス上で行っていく作業を行う。なお、薬学実習Ⅲでは、学生を３グループに分け、担当教室が各グループを４日間のコースで履修させるものとしている。
大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅱ」を清水が担当している。この講義では、生体分子のＸ線結晶構造解析法、NMR による構造解析と、蛍光法、質量分析法による高感度分析に関する講義と、天然有機化合物の生合成機構、ケミカルバイオロジーによる創薬に関する講義をオムニバス形式で行われる。分担では、構造生物学の基礎と応用として、タンパク質などのＸ線回折法による三次元構造の解析を、基礎理論から実際までを簡潔かつ系統的に示し、当教室での回折構造生物学の研究例も採りあげている。
さらに、隔年で行われる「生体分子解析学特論」を分担している。この講義は、Ｘ線結晶解析、
核磁気共鳴法、１分子蛍光イメージング法や生体分子の高感度分析法などの原理を解説し、生体分子の構造と機能の解析法と応用例を紹介するものである。分担では、４回の講義で、物質によるＸ
線の散乱と回折に関する理論的な基礎、結晶構造因子による電子密度の算出、Ｘ線回折の測定法、タンパク質結晶の性質、タンパク質の構造解析法まで、実際例を挙げながら、詳説している。
教室に所属する学部生と大学院生は、先に述べた研究に参加することによって、回折構造生物学の理論と技術はもとより、遺伝子組み換えや細胞培養の操作、培養装置による大量発現と最適化、分離精製、性状の評価などに関する操作、技術、解析法など、分子生物学、構造生物学、放射光科
学および機器分析学の理論と手法を実践的に習得している。さらに、コンピュータの利用、三次元
グラフィクスなど計算科学的なソフトウェアと機器の駆使についても身に付けさせている。
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204 －

教室のセミナーでは、全員が月末に行われる実験報告にて進捗状況を報告し、さらにはおおむね半年に一度研究の進捗状況を報告する個人報告会を開催している。一方、研究に関連する最新の学
術文献の紹介発表とその検討が、「演習」として精力的に毎週行われる。研究報告では、実験資料を整理させ、目標の設定と発想、理論と方法の面でのアプローチ、結果の解釈と考察・評価を、正確なプレゼンテーションと緻密な討論を通じて行うよう指導している。大学院生による研究成果は、英文の学術誌等へ報告させ、また、日本蛋白質科学会、日本生化学会、日本結晶学会をはじめ、国際会議やシンポジウムなどでも積極的に発表させ、関係研究者との情報の交換と評価を仰いでいる。
また、タンパク質Ｘ線結晶学の理論的な背景を理解するため、毎週一回「タンパク質の X 線結晶解析法（ドレント著）」の輪読会を全員で行っている。

自己点検･評価
蛋白構造生物学教室は、薬学領域に於ける機器分析学、物理化学、構造科学と構造生物学の教育研究を担うものとして、回折法による構造科学と構造生物学の研究を展開してきた。我々の目標である「タンパク質をはじめとする生体高分子ならびにその複合体の立体構造を原子レベルで決定することによって、その分子機能と関連する生命現象を理解すること」を目指し薬学・医科学として重要なターゲットに向けた構造生物学的な研究を進めている。
今年度は構造解析を終了した研究テーマに関し、機能解析も含めて論文化することができた。また学会などにも積極的に参加し学生にも発表する機会を与えるよう考慮している。学内での共同研究も行っている。来年度はさらに研究を加速していき結晶化に成功しているものは早急に構造解析を行い論文発表していきたいと考えている。

学 術 論 文1)

The crystal structure of the AhRR/ARNT heterodimer reveals the structural basis of the repression of
AhR-mediated transcription (2017)
Sakurai S., Shimizu T., Ohto U
J. Biol. Chem. 292, 17609-17616

2)

Structural Basis of Autoinhibition and Activation of the DNA-targeting ADP-ribosyltransferase Pierisin1 (2017)
Oda T, Hirabayashi H, Shikauchi G, Takamura R, Hiraga K, Minami H, Hashimoto H, Yamamoto M,
Wakabayashi K, Shimizu T, Sato M.
J. Biol. Chem. 292, 15445-15455

3)

Funiculosin variants and phosphorylated derivatives promote innate immune responses via the Toll-likereceptor 4/myeloid differentiation factor-2 complex (2017)
Okamoto N, Mizote K, Honda H, Saeki A, Watanabe Y, Yamaguchi-Miyamoto T, Fukui R, Tanimura N,
Motoi Y, Akashi-Takamura S, Kato T, Fujishita S, Kimura T, Ohto U, Shimizu T, Hirokawa T, Miyake K,
Fukase K, Fujimoto Y, Nagai Y, Takatsu K.
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205 －

J. Biol. Chem. 292, 15378-15394
4)

Conservation and Divergence of Ligand Recognition and Signal Transduction Mechanisms in Toll-Like
Receptors (2017)
Ohto, U.
Chem. Pharm. Bull. 65, 697-705

5)Towards a structural understanding of nucleic acid-sensing Toll-like receptors in the innate immune
system (2017)
Zhang Z, Ohto U, Shimizu T
FEBS letters 591, 3167-3181

6)

Structure-based analysis of the guanine nucleotide exchange factor SmgGDS reveals armadillo-repeat
motifs and key regions for activity and GTPase binding (2017)
Shimizu H, Toma-Fukai S, Saijo S, Shimizu N, Kontani K, Katada T, Shimizu T.
J. Biol. Chem. 292, 13441-13448

7)

Structural insights into ligand recognition and regulation of nucleic acid-sensing Toll-like receptors(2017)
Shimizu T
Curr. Opi. Struc. Biol. 47, 52-59

8)

Crystal structure of human DEAH-box RNA helicase 15 reveals a domain organization of the
mammalian DEAH/RHA family (2017)
Murakami K, Nakano K, Shimizu T and Ohto U
Acta Crystallogr. F73, 347-355.

9)

The crystal structure of mouse LC3B in complex with the FYCO1 LIR reveals the importance of theflanking region of the LIR motif. (2017)
Sakurai S, Tomita T, Shimizu T, Ohto U.
Acta Crystallogr. F73, 130-137.

10) Discovery and Mechanistic Characterization of Selective Inhibitors of H2S-producing Enzyme: 3Mercaptopyruvate Sulfurtransferase (3MST) Targeting Active-site Cysteine Persulfide (2017)
Hanaoka, K., Sasakura, K., Suwanai, Y., Toma-Fukai, S., Shimamoto, K., Takano, Y., Shibuya, N., Terai,T., Komatsu, T., Ueno, T., Ogasawara, Y., Tsuchiya, Y., Watanabe, Y., Kimura, H., Wang, C., Uchiyama,M., Kojima, H., Okabe, T., Urano, Y., Shimizu, T., and Nagano, T.
Sci. Rep. 7, 40227

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11) Emerging roles of the processing of nucleic acids and Toll-like receptors in innate immune responses tonucleic acids (2017)
Miyake K, Shibata T, Ohto U, Shimizu T
J. Leukocyte Biol 101, 135-142
12) 清水敏之 (2017)Toll 様受容体の分子機構を観る
医学のあゆみ 262, 361-366
13) 大戸梅治 (2017)
自然免疫の分子機構を観る－効率的にシグナルが伝達するしくみ－
医学のあゆみ 262, 388-394
14) 石田英子、大戸梅治、清水敏之 (2017)
受精にかかわる精子融合因子 IZUMO1 と卵子受容体 JUNO の認識機構の解明
日本結晶学会誌 59, 108-113
15) 清水敏之 (2017)Toll 様受容体 TLR7 はグアノシンおよび１本鎖 RNA を認識する
臨床免疫・アレルギー科 68, 387
16) 清水敏之 (2017)
初期免疫に関わる因子の構造基盤
感染 炎症 免疫 47, 35-45

口頭発表・ポスター発表など
口頭発表

9 件（国際学会 2 件、国内学会 7 件）

ポスター発表14 件（国際学会 5 件、国内学会 9 件）

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◆ 免疫・微生物学教室 ◆教 授

堀 昌平（ほり・しょうへい）

平成 5 年東京大学薬学部卒、平成 10 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所統合生命医科学研究センターチームリーダー、博士（薬学）

准教授

垣内

力（かいと・ちから）

平成 12 年東京大学理学部卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師、博士（薬学）

助 教

中島

啓（なかじま・あきら）

平成 15 年京都大学薬学部卒、平成 24 年東京大学大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京農工大学大学院農学研究院特任助教、博士（医学）特任助教 村上 龍一（むらかみ・りゅういち）
平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：中外製薬株式会社鎌倉研究所研究員、博士（薬学）

研究の概要
免疫系は、
「自己」
「非自己」を識別し、生体の恒常性を維持するシステムとして進化してきた。
免疫系が規定する「自己」とは、遺伝的拘束を受けつつも、時々刻々変化する外部・内部環境と相互作用しながら適応的に形成され変容してゆく。免疫系がどのようにして「自己」に対する寛容を確立・維持してゆくのかという問題は免疫学における中心的課題の一つであり、この免疫寛容機構の破綻は自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、がん、慢性感染症など様々な疾患の発症に関係するため、医学的、薬学的にも重要な問題である。免疫・微生物学教室の目標は、このダイ
ナミックな「自己」の形成、変容の原理を解明し、その変容の一形態として様々な疾患を理解して制御（予防・治療）する方法を見出すことである。
近年、「自己」に対する免疫寛容と免疫恒常性の獲得・維持において、制御性 T 細胞(regulatory
T cells; Treg)と呼ばれる T 細胞サブセットが中心的な役割を担っていることが明らかになってきた。
当教室では、「自己」の形成・変容の仕組みを Treg という切り口から解明すべく、主にマウスを用いた遺伝学的、免疫学的、分子生物学的、生化学的手法を駆使して研究している。
具体的には、当教室では以下の 2 つの主要なテーマについて研究を行っている。
1． 制御性 T 細胞を介した免疫寛容と免疫恒常性の確立・維持機構の解明
2． 細菌の病原性発現の分子機構の解明
1) 制御性 T 細胞を介した免疫寛容と免疫恒常性の確立・維持機構の解明
我々は、scurfy 変異マウスおよびヒト自己免疫疾患 IPEX 症候群の原因遺伝子として同定された
転写因子 Foxp3 が、Treg 選択的に発現する分子マーカーであり、その発生・分化と機能を司る“マスター転写因子”として機能することを明らかにして Treg の分子基盤を解明した。そして、

scurfy マウスに発症する致死的な自己免疫疾患の原因が機能的な Treg の欠損にあることを示し、Treg が自己免疫寛容と免疫恒常性の確立・維持において必須の役割を担うことを証明してきた。
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近年、Treg は炎症や組織環境の変化といった細胞外環境からの様々な擾乱に対して、Treg としての機能を安定的に維持する“安定性”を持ちながらも、遺伝子発現を可塑的に変化させて多様な炎症環境や組織環境に適応して適切に機能する“適応性”を示すこと、そして Treg の安定性あるいは適応性の破綻が自己免疫疾患の発症に直結することが明らかにされてきた。我々は、Treg による免疫制御メカニズムを理解し、Treg を人為的に操作して様々な疾患を治療するためには、Tregの安定性と適応性を保証するメカニズムを明らかにすることが本質的な課題であると考え、研究に取り組んでいる。
我々は、Treg は Foxp3 発現を記憶して不可逆的に運命決定を受けた安定な細胞系列であり、その安定性はエピジェネティックな遺伝子発現制御メカニズム、特に Foxp3 遺伝子の Treg-specificdemethylation region (TSDR)と呼ばれるエンハンサー領域の DNA 脱メチル化により保証されていることを明らかにしてきた。現在、TSDR 脱メチル化などの Treg 固有のエピゲノム形成メカニズムの解明に取り組んでおり、Foxp3 依存的機構と非依存的機構の両者が存在していることを明らかにした。そして、前者については、Foxp3 と協調的に Treg 固有のエピゲノムを誘導する転写因子、エピゲノム修飾因子を中心に研究を進めている。後者については、T 細胞受容体シグナル依存的な代謝リプログラミングが重要であることを示唆する知見を得て研究を進めている。
一方、我々は Foxp3 による Treg 分化と機能の制御メカニズムを明らかにするために、IPEX 症候群患者において同定されている Foxp3 変異に着目し、変異を導入したノックインマウスモデルを作製して解析することで Treg 分化と機能に与える影響を詳細に解析した。その結果、多くの変異が Treg の分化、機能、遺伝子発現を全体的に障害する機能欠失型変異であるのに対し、一つのミ
スセンス変異（Foxp3A384T 変異）が一部の Foxp3 の標的遺伝子の発現にのみ影響を与え、特定の非リンパ組織に局在する“組織 Treg”の分化・集積を選択的に障害することにより組織選択的な自己免疫疾患を惹起することを見いだした。そして、Foxp3A384T 変異マウスにおける組織 Treg の分化・集積障害は転写因子 BATF の発現抑制に起因すること、この変異は Foxp3 の DNA 結合特異性を拡げる機能獲得型変異であり、そのために Batf などの一部の標的遺伝子の発現が選択的に影響をうけることを明らかにした。以上の結果から、Treg が自己免疫疾患を制御するためには多様な組織環境、炎症環境に適応して機能する適応性が重要であり、BATF が Tregの適応性を制御する重要な役割をになっていることが明らかになった（図）。現在、Treg の適応性について、Foxp3 と BATF に依存した Treg 内因的なメカニズムと、
組織環境依存的な外因的メカニズ
ムについて研究を進めている。

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2）細菌の病原性発現の分子機構の解明
当教室では、細菌の病原性についての研究も行っている。細菌の病原性に関わる分子群を明らかにするためには感染動物実験を行うことが必要となるが、ほ乳動物は倫理面とコスト面から数多くの個体数を感染実験に用いることができない。この問題を回避し、ほ乳動物を用いた感染実験では検討することが困難な課題を解明するために、昆虫を用いた感染モデルを確立している。フタホシ
コオロギは、熱帯、亜熱帯地域に生息する昆虫であり、ヒトの体温である 37˚C にも耐性を有する。
この特性を利用して、温度に依存した細菌の病原性制御機構を解析している。また、絹糸の生産に用いられてきたカイコは、人工飼料を用いて無菌的に飼育することが容易である。感染死したカイコから細菌を分離する操作を繰り返すことにより、遺伝子変異の蓄積により細菌の病原性が上昇していく過程を捉えることに成功している。

教育の概要
免疫・微生物学教室は、学部の講義として「免疫学」（2 年生 A1 ターム）と「微生物学・化学療法学」（同 A2 ターム）を担当している。
「免疫学」は堀と非常勤講師の東伸昭星薬科大学教授で分担し、免疫系の成り立ちと働き、その破綻による様々な疾患について、基礎的知識のみならず最新の知見を含めて講義を行った。「微生物学・化学療法学」は堀と垣内で分担し、細菌、ウイルスな
どの微生物に関する基礎的な知識、微生物によって引き起こされる疾患のメカニズム、抗菌薬・ワ
クチンによる感染症の治療法・予防法について講義を行うとともに、生体の恒常性維持におけるマ
イクロバイオータの役割など最近の知見を含めて講義した。また、教養学部においては「総合科目「生物薬学概論」：ケミカルバイオロジーII」では「制御性 T 細胞(Treg)による免疫応答制御」と題して講義を行った。大学院講義としては、隔年で行われる「疾患生物学特論」を分子生物学教室とともに担当した。2017 年度は当教室が主催し、特に免疫学と微生物学の分野で世界をリードする
国内の研究者の方々を講師に招き、最先端の研究内容について解説していただいた。
当教室では、教室所属の大学院生並びに学部 4 年生に対して、将来の生命科学、創薬科学を世界レベルで牽引する独創的で主体的な科学者を育成することを目標にして教育を行っている。教室メンバー全員が参加する研究報告会（コロキウムと呼んでいる）と論文紹介（セミナー）を通して、研究の新規性と意義を学生が自分の言葉で説明できるようになることに重点を置くとともに、データのまとめ方、研究の進め方、プレゼンテーションの仕方などについて指導を行っている。そして、研究テーマごとの教授を交えたグループミーティングを隔週で行い、生データと実験ノート（プロトコール）をもとに議論を行っている。また、免疫学の基礎を学ぶために、教科書（Janeway’s
Immunobiology）の輪読会を全員で行った。

自己点検･評価
当教室は 2016 年 10 月より堀昌平教授が着任し、研究室体制と研究テーマが大きく変わった。2017
年 1 月より中島啓助教、同年 3 月より村上龍一特任助教が新たに加わった。2017 年 6 月末まで堀が理化学研究所統合生命医科学研究センター免疫恒常性研究チームのチームリーダーを兼務していたため、2017 年は理研からの研究室移設と東大での研究環境の整備に重点を置いた。東大での研
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究と教育の成果が形になるまでにはしばらく時間がかかるが、2017 年はこれまでの研究成果の一部を Immunity 誌に発表し、4 月から新しく配属された学部 4 年生 5 名を加えてこれまでの成果をさらに発展させるべく新しい研究をスタートさせた。

学 術 論 文1） Kunisada Y, Eikawa S, Tomonobu N, Domae S, Uehara T, Hori S, Furusawa Y, Hase K, Sasaki A, andUdono H. Attenuation of CD4(+)CD25(+) Regulatory T Cells in the Tumor Microenvironment by
Metformin, a Type 2 Diabetes Drug. EBioMedicine 25:154-64, 20172） Nakajima A, Kaga N, Nakanishi Y, Ohno H, Miyamoto J, Kimura I, Hori S, Sasaki T, Hiramatsu K,
Okumura K, Miyake S, Habu S, and Watanabe S. Maternal High Fiber Diet during Pregnancy andLactation Influences Regulatory T Cell Differentiation in Offspring in Mice. J Immunol 199:3516-24,
20173） Hayatsu N, Miyao T, Tachibana M, Murakami R, Kimura A, Kato T, Kawakami E, Endo TA, Setoguchi
R, Watarai H, Nishikawa T, Yasuda T, Yoshida H, and Hori S. Analyses of a Mutant Foxp3 Allele Reveal
BATF as a Critical Transcription Factor in the Differentiation and Accumulation of Tissue Regulatory T
Cells. Immunity 47:268-83 e9, 20174） Maceiras AR, Almeida SCP, Mariotti-Ferrandiz E, Chaara W, Jebbawi F, Six A, Hori S, Klatzmann D,
Faro J, and Graca L. T follicular helper and T follicular regulatory cells have different TCR specificity.
Nat Commun 8:15067, 20175） Garg G, Nikolouli E, Hardtke-Wolenski M, Toker A, Ohkura N, Beckstette M, Miyao T, Geffers R,
Floess S, Gerdes N, Lutgens E, Osterloh A, Hori S, Sakaguchi S, Jaeckel E, and Huehn J. Uniqueproperties of thymic antigen-presenting cells promote epigenetic imprinting of alloantigen-specificregulatory T cells. Oncotarget 8:35542-57, 20176） Kochi Y, Matsumoto Y, Sekimizu K, Kaito C. Two-spotted cricket as an animal infection model ofhuman pathogenic fungi. Drug Discoveries and Therapeutics 11(5):259-266. (2017)7） Mitsutomi S, Sekimizu K, Kaito C. Isolation of antibiotic-producing Pseudomonas species with lowtemperature cultivation of temperate soil. Drug Discoveries and Therapeutics 11(5):267-275. (2017)8） 垣内力「非ほ乳動物を用いた感染モデル」細胞 49(11): 542-546 (2017)

招 待 講 演
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)

堀昌平「制御性 T 細胞とアレルギー」日本アレルギー学会第 4 回総合アレルギー講習会 神奈川県横浜市 2017 年 12 月 16 日
Shohei Hori “Stability and adaptability of regulatory T cells in tissue and inflammatory environments”
Experimental Immunology Branch (Seminar), NIH/NCI, Bethesda, Maryland, USA 2017 年 12 月 1日
堀昌平「制御性 T 細胞による免疫応答制御」第 53 回日本移植学会総会臓器横断的シンポジウ
ム 3 北海道旭川市 2017 年 9 月 8 日
堀昌平「制御性 T 細胞による自己免疫制御」第 7 回生命科学阿波おどりシンポジウム 徳島
県徳島市 2017 年 8 月 16 日
堀昌平「制御性 T 細胞による自己免疫制御」Advanced Seminar Series on Microbiology and
Immunology 大阪大学微生物病研究所 大阪市吹田市 2017 年 6 月 30 日
堀昌平「転写因子 Foxp3 による制御性 T 細胞分化と機能の制御」東京大学大学院理学系研究科生物科学セミナー 東京都文京区 2017 年 6 月 7 日
垣内力「黄色ブドウ球菌の菌体表層における毒素の機能」第 90 回日本細菌学会総会 シンポ
ジウム 宮城県仙台市 2017 年 3 月 21 日
垣内力「人為的進化系を利用した細菌の病原性システムの理解」生命科学系学会合同年次大会 ConBio2017 シンポジウム 兵庫県神戸市 2017 年 12 月 6 日
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社会への貢献
堀昌平
1) Frontiers in Immunology, Associate Editor2) International Immunology, Associate Editor
3) BMC Immunology, Associate Editor4) 日本免疫学会 評議員
5) 日本免疫学会 研究構想推進委員会委員
6) 日本免疫学会 第 46 回学術集会プログラム委員
7) 一般財団法人 学会誌刊行センター 監事
8) 岡山大学医学部 非常勤講師
垣内力
1) PLoS ONE, Academic Editor2) 日本ブドウ球菌研究会 運営委員

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212 －

◆㻌 協力講座（定量研）
・生体化学講座㻌 ◆㻌教 授  橋本 祐一

はしもと・ゆういち 

昭和 㻡㻞 年東京大学薬学部卒、昭和 㻡㻣 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了㻌
前職：東京大学分子細胞生物学研究所助教授、薬学博士㻌

准教授  石川 稔

いしかわ・みのる 

平成 㻢 年東京工業大学生命理工学部卒、平成 㻤 年東京工業大学大学院生命理工学研究科修士課程修了㻌
前職：東京大学分子細胞生物学研究所講師、博士（薬学）㻌

講 師  藤井 晋也

ふじい・しんや 

平成 㻝㻞 年東京大学薬学部卒、平成 㻝㻠 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了㻌
前職：東京医科歯科大学生体材料工学研究所助教、博士（薬学）㻌

講 師  谷内出 友美

やちで・ともみ 

平成 㻝㻠 年共立薬科大学薬学部卒㻌
前職：東京大学分子細胞生物学研究所助教、博士（薬学）㻌

助 教  大金 賢司

おおがね・けんじ 

平成 㻞㻜 年東京大学薬学部卒、平成 㻞㻡 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了㻌
前職：理化学研究所基礎科学特別研究員、博士（薬学）㻌
㻌㻌

研 究 の 概 要㻌㻌

 創薬に代表される「生物活性物質の創製」において、さまざまなコンセプトが提案され実践され続けている。低分子創薬に目を向けると、多くの場合、酵素や受容体などの機能性タンパク質が薬物受容体として設定される。そして、当該のタンパク質が独立したフィールドプレーヤーとして発揮する機能（または相互作用）を制御する低分子が創製されようとする。酵素阻害剤や受容体リガンド（アゴニスト・アンタゴニスト）、チャネルブロッカーなどがその例である。分子設計作業としては、標的とするタンパク質を剛体と見なし、その活性部位や機能調節部位に特異的に結合する分子を狙うのが古典的な常法である。しかし最近、特に抗菌剤や抗がん剤の領域においては耐性菌
や耐性がん細胞の出現、また多くの医療現場で行われる多剤併用療法時の薬物相互作用問題、など
から、単剤で複数の薬物受容体を標的にする“ショットガン（VKRWJXQ）アプローチ”あるいは“多重薬理（SRO\SKDUPDFRORJ\）技術”と呼ばれるコンセプトが提唱されている。従来の、ただ一種の薬物受容体をターゲットとするならば、活性物質の探索に用いる化合物ライブラリーとしてはフォーカストライブラリーが威力を発揮するはずである。しかし、ショットガンアプローチ・多重薬理技術において、アミノ酸配列的に互いに関連のない複数のタンパク質を同時に薬物受容体としてターゲットにする場合には、別の考え方で構築する化合物ライブラリーが要求される。これに対する一つの提案が、タンパク質の形を狙った“マルチテンプレート PXOWLWHPSODWH ライブラリー”であり、その有用性を実験的に実証すべく研究を遂行している。
 一方、生体内においてタンパク質は個別に孤立して機能を発揮することはなく、その存在自体
が時間／空間依存的に制御されている。実際、細胞内／膜局在や寿命（存在時期･時間や、蓄積･消

－－－
213 －

失）の異常に基づく疾病は多い。当該の異常の多くは、分子基盤的には、「タンパク質のフォール
ディング（IROGLQJ：３次元構造構築）の異常」に基づいており、結果としての病理的なフェノタ
イプは「フォールディング異常症」と呼ばれる。フォールディング異常症の治療薬開発においてはタンパク質固有の機能の制御のみを対象とした生物活性物質創製ではカバーできず、タンパク質の時空間的な存在状態を制御する生物活性物質を創製せねばならない。タンパク質の細胞内分解を誘導する小分子の創製（プロテインノックダウン：SURWHLQNQRFNGRZQ）ならびに、タンパク質のフォールディング異常に基づくトラフィッキング（WUDIILFNLQJ）異常（細胞内局在の異常）を正常化・修正する小分子（ファーマコロジカルシャペロン：SKDUPDFRORJLFDOFKDSHURQH）の創製、に関する研究を遂行している。
 また、生物活性物質が医薬として利用されるためには、薬効以外の最適化も必要である。特に現代の創薬化学において、化合物の物性、特に溶解性は生物活性と同等のプライオリティーを有している。生物活性物質が薬らしく働くよう、創薬の後期で物性を最適化する新しい方法論、具体的には、低分子の水溶性向上策の提案と実証を行っている。加えて、創薬化学の新たな手法として、既存の分子構築法では困難な構造や物性を有する生物活性化合物の構築法の開発を目的に、ケイ素原子の特性を利用した元素化学的アプローチによる生物活性化合物の創製も行っている。
 さらに、ある生物活性物質が細胞内（あるいは生体内）で実際にどのタンパク質と相互作用しているかを明らかにすることは、創薬標的の探索としてのみでなく生物学の発展においても大変重要な課題である。微量タンパク質のラベル化法の開発を通して、作用の標的を明らかにするための手法の発展にも取り組んでいる。
㻌
１：マルチテンプレートアプローチと多重薬理技術
 ヒトのタンパク質は５万～７万種存在し、それらはさまざまなアミノ酸一次配列を持つドメイン構造からなる。一次配列は多様であるが、それら各々の化学的性質を無視してトポロジカルな形（フォールド構造という）だけに着目すると、わずか 種ほどの立体構造（IROGVWUXFWXUH
W\SH）に限られるとされている。このことから、ある一つのフォールド構造に適合する（小分子）構造をテンプレート［活性化合物のコア部分となる共通基本母核：スキャフォールド（VFDIIROG）］に設定すれば、（各フォールド構造が平均的にすべてのタンパク質に分散しているとして）、～ 種のタンパク質に対して親和性を有する化合物が創製できることになる。また、種のテンプレートがあれば、それらでヒトのすべてのタンパク質に対する親和性化合物がカバーできることになる。各タンパク質に対する特異性は、当該タンパク質の化学的性質（アミノ酸一次配列）を考慮して、設定したテンプレートに構造修飾を施せばよい。
 マルチテンプレートライブラリー（図１）は、テンプレートとして固定した骨格（胴体）に対して、導入する置換基（手足）に多様性を持たせる古典的な構造展開による化合物集団といえる。これに対して、特定の標的に対しての構造最適化に威力を発揮するフォーカストライブラリーは、手足を固定して胴体に多様性を持たせる構造展開と言え、マルチテンプレートライブラリーと守備・適用範囲において相補的なはずである。生物（生理・病理現象）のロバストな側面を重視すれば、複数の標的を同時に狙う、上述の“多重薬理（SRO\SKDUPDFRORJ\）技術”が注目される。このアプ
ローチでは、「ある唯一の標的に特異的に相互作用するもの」、ではなく、むしろ「複数の標的と相互作用し、しかし、ある特定の不都合な因子とは相互作用しないもの」、が求められる。こうした

－－－
214 －

場面においては、マルチテンプレートライブラリーが威力を発揮すると考えている。具体的には、サリドマイドをマルチテンプレートに設定した活性拡張による抗Ｃ型肝炎ウイルス活性化合物、各種核内受容体（33$5、/;5、(5 など）リガンド、各種酵素阻害剤やエピジェネティクス調節因子リ
ガンド ブロモドメイン阻害剤 の創製（図１）、あるいはジフェニルシラン骨格をテンプレートとした多重薬理型抗乳がん活性化合物やチューブリン重合阻害剤の創製などが挙げられる。
【マルチテンプレートライブラリー】 㻌

BRD4 inhibitor

α-glucosidase inhibitor

2015

Cl

OMe
HN
N

O

Cl

N

N
H

COX inhibitor

2001-2002

MeO
MeO

Cl

O
N
O

Cl

N

PSA inhibitor

NOS inhibitor
O

N
O

n

n=0: CP0P
n=4: CP4P

N
O

AIB-0101

Tublin polymerization inhibitor

2012

Br
Br
O

Br

N

Br

N
H

O

O

Br

O

N
O O

2011

NH

5HPP-33O

HDAC inhibitor 2006

Thalidomide

O

O

HO

N

O

N
H

N

XIM-22O

Tryptase inhibitor

2010

O
O
N
H2 N

N
O

2005

O

HO

N

ER ligand
HO

2004

2004

H2N

Glycogen phosphorylase inhibitor
2009

O

N
O

N
OH
OH

LXR antagonist 2007

2008
CN

O

O
CN

PR ligandClO

S

5CPPSS-50

NS
図１サリドマイドをテンプレートとしたマルチテンプレートライブラリー
２：プロテインノックダウン タンパク質品質管理機構の障害や変異・老化などの要因により、生理的に正しい三次構造が形成されていない、すなわちミスフォールドしたタンパク質の生成を伴う疾病をフォールディング異常症と総称している。フォールディング異常症の多くは難病であり、治療薬が全く存在しない疾病も多い。フォールディング異常症に対しては、前項で述べた「タンパク質自身が独立して発揮する機能」を念頭にするのではなく、「タンパク質の時空間的な存在状態」そのものを標的にした生物活性物質創製が有効な可能性があると考え、「特異的タンパク質のノックダウン」と「トラフィッキ
ング異常の修正」をフォールディング異常症の治療戦略として発信している。

－－－
215 －

 フォールディング異常症の中で、ミスフォールドしたタンパク質が凝集・蓄積するタイプのものについては、当該のタンパク質の分解・排除を誘導する小分子が有効な可能性がある。本目的のために、細胞が本来備えているタンパク質の分解・排除機構、すなわちユビキチン・プロテアソーム
系を積極的・人工的に利用することを考えた。ユビキチンリガーゼは、不要な基質タンパク質と結合してユビキチンを付加することにより不要なタンパク質をプロテアソームによる分解へ導くが、基質タンパク質の代わりに、標的のタンパク質とユビキチンリガーゼからなる非生理的な複合体を生理的な条件下で人工的に形成できれば、標的タンパク質の特異的なユビキチン化に引き続く分解を誘導することができ、プロテインノックダウン法と呼べる手法が確立できる。このようなアイデ
ア は 、 す で に 米 国 の グ ル ー プ が  年 頃 か ら 採 用 し 、 “Protacs (proteolysisWDUJHWLQJ
chimeric molecules)”と総称した化合物をいくつか創製して一定の成功を収めている。3URWDFVは、特定のユビキチンリガーゼに対して親和性を有する（主として）ペプチドと、標的とするタンパク質に対するリガンドとのハイブリッド分子である。同じ考えに基づくが汎用性のある有用な方法を開発しようとすると、ユビキチンリガーゼとして何を選択するかが一つの決定的な因子になる。
当研究室では、哺乳動物細胞に広く分布する ,$3 タンパク質がユビキチンリガーゼ活性を有し、かつメチルベスタチンに特異的に結合して自己ユビキチン化が誘導されるという報告に基づき、ユビ
キチンリガーゼとして ,$3 を、そのリガンドとしてメチルベスタチンを選択した。核内受容体や細胞内レチノイン酸結合タンパク質をはじめ、さまざまな標的タンパク質に対するリガンドとメチル
ベスタチンとのハイブリッド分子を設計・合成し（図２）、生細胞レベルで所望のプロテインノッ
クダウンが行えることを示した。加えて、これまで阻害薬が報告されていなかった標的タンパク質を生細胞中で減少させることにより、がん細胞の増殖も抑制することも示すことができた。
プ ロ テ イ ン ノ ッ ク ダウン 法㻌�IAP㻌㻵㻭 㻼リ ガン ド 㻙 リ ガン ド 㻌
連結小分子 㻌

�IAP㻌
Ub 㻌

㻵㻭 㻼リ ガン ド 㻌

Ub㻌 㻌
Ub
Ub
Ub
Ub
㻌㻌㻌

標的タ ン パク 質リ ガン ド 㻌㻵㻭 㻼と 標的タ ン パク が㻌 㻵㻭 㻼が標的タ ン パク を 㻌
人工的な複合体を 形成㻌 特異的にユビ キチン 化㻌

標的タ ン パク 㻌の分解㻌

応用可能性㻌
ケミ カ ルバイ オロ ジ ー㻌

分子標的薬㻌

タ グ融合タ ン パク 質㻌標的㻌
タ ン パク 質㻌

下流㻌
タ ン パク 質㻌㻌化合物㻌㻵㻭 㻼分解㻌ー㻌 ＋㻌 ー㻌 ー㻌 ＋㻌
ー㻌 ー㻌 ＋㻌 ー㻌 ＋㻌
標的分解㻌
標的㻛㻵㻭 㻼分解㻌 ー㻌 ー㻌 ー㻌 ＋㻌 ー㻌

がん㻌
細胞増殖㻌

cell$viability(%)

が
ん
細
胞
増
殖
抑
制
率

汎用性試薬㻌

タ グリ ガン ド 㻌連結㻌

図２ ,$3 とメチルベスタチンを利用したプロテインノックダウン
IAP : inhibitor of apoptosis protein、Ub : ユビキチン

－－－
216 －

 さらに、タグタンパク質リガンドとメチルベスタチンのハイブリッド分子が、タグ融合標的タン
パク質を汎用的に分解誘導できることを示した。また、ハンチントン舞踏病の原因とされる変異ハ
ンチンチン等の凝集性タンパク質に対してもその分化を誘導出来ることを示した。
㻌
３：ファーマコロジカルシャペロン（SKDUPDFRORJLFDOFKDSHURQH）
 ニーマン・ピック病Ｃ型や網膜色素変性症などの原因となる変異ミスフォールディング性タンパ
ク質に対して、それらに結合するリガンドを各々に対するファーマコロジカルシャペロンとして応用することで、異常タンパク質の正常なフォールディングを誘導しトラフィッキング異常を修正するというアプローチで構造展開研究を展開した。㻌
 ニーマン・ピック病Ｃ型は、コレステロールのエンドソームへの蓄積を特徴とする遺伝性・難治
性の神経変性疾患である。「脳が消えて無くなる病気」とも言われ、現時点で根治療法は存在しない。その はコレステロール輸送に関わるエンドソームの膜タンパク質 㻺㻼㻯㻝（1LHPDQQ3LFNGLVHDVHW\SH&）の変異により起こる。ニーマン・ピック病Ｃ型に見られる代表的な変異の一つである ,7 変異体は、フォールディング効率が低下しているために小胞体の品質管理機構が「正しい構造」ではないと認識・トラップし、最終的に分解される。そのため本来機能する場であるエンドソームの 㻺㻼㻯㻝 が不足し、結果として機能欠損が起こる。これまでに、㻺㻼㻯㻝 変異体に直接結合して変異体を安定化しそのフォールディング効率を向上させる化合物を見出し報告してきた。
このような作用を持つ化合物はファーマコロジカルシャペロンと呼ばれるが、これは 㻺㻼㻯㻝 に対す
る初のファーマコロジカルシャペロンになる。見出した化合物は、ニーマン・ピック病Ｃ型の患者
由来細胞におけるコレステロール蓄積を緩和したことから、新たな治療法の提案に直結すると考えている。
 加えて今回の研究では、㻺㻼㻯㻝 には従来知られていたステロール結合部位の他に、もう一カ所、第二のステロール結合部位が存在することを明らかにした（図３上）。13& がエンドソームからのコレステロール輸送に必須であることは明確だが、ステロールがどのように膜を通過しているかは未解明である。新たに見出したステロール結合部位は、膜を隔てた輸送に関わる可能性があり、㻺㻼㻯㻝 によるステロール輸送機序の分子機構を明らかにすべく解析を進めている。
 また、ステロール骨格を有する上記の第一世代のファーマコロジカルシャペロンより優れた化合物の探索を進め、非ステロイド型のファーマコロジカルシャペロンを複数系統見いだすことに成功した。詳細な構造活性相関や作用機構の解析、および最適化を進めている。
 さらに、ファーマコロジカルシャペロンが示す局在修正は、創薬におけるリガンドスクリーニン
グに応用できる可能性がある。すなわち、化合物添加によって標的タンパク質の局在が修正されれば、その化合物は標的タンパク質リガンドとして作用している可能性がある。標的タンパク質として 㻺㻼㻯㻝 のホモログ 㻺㻼㻯㻝㻸㻝（1LHPDQQ3LFN&/LNH）を選択し、ファーマコロジカルシャペロ
ン作用をスクリーニングに用いることを検討した。㻺㻼㻯㻝㻸㻝 は、コレステロールを細胞内に輸送する膜タンパク質であり、脂質異常症治療薬の標的として注目されている。従来は既知リガンドエゼ
チミブとの競合を指標としたスクリーニングが行われていたことから、エゼチミブと異なる部位に結合する化合物は見出されていなかった。最初に、トラフィッキング異常を示す 㻺㻼㻯㻝 変異体を参考に、小胞体に滞留する 㻺㻼㻯㻝㻸㻝 変異体を人工的に作成した。この変異体の局在を指標に化合物をスクリーニング・構造活性相関解析を実施し、㻺㻼㻯㻝㻸㻝 変異体の局在を修正するステロイド型化

－－－
217 －

合物を創出することができた（図３下）。なお、エゼチミブではこの局在を修正できなかった。膜タンパク質 㻺㻼㻯㻝㻸㻝 を局在修正する化合物が得られたことから、膜タンパク質を精製することなく、細胞レベルでリガンドスクリーニングができる可能性を示すことができたと考えている。㻌






㻌
㻌
㻌
㻌
㻌
㻌
㻌
㻌
㻌
㻌
㻌
図３ ファーマコロジカルシャペロンの応用
（上）結合部位の発見、（下）リガンドスクリーニング㻌
４：物性最適化に対する新しい方法論 創薬の最適化研究とは、リード化合物の構造展開により、生物活性化合物を薬らしく仕上げる過程である。最適化研究においては薬理活性の他に、体内動態、物性、安全性、製造法、特許性など
が「薬らしさ」の重要な要素として挙げられる。アカデミア創薬においては、最適化研究の過程が「死の谷」として認識されている。それ故、最適化研究の改善は、大学発創薬研究の重要な使命と言える。㻌
 化合物の水溶性は、薬らしさの要素全てに影響を与える重要な物性である。化合物の水溶性を向上させる新しい戦略として、化合物を非平面・非直線に構造展開することにより、結晶を柔らかくして（分子間相互作用を減少させて）水溶性を向上させる方策が考えられる。結晶の柔らかさと脂溶性・水溶性のバランス（/RJ3値）は独立していることから、この方法を用いれば水と有機溶媒に対する溶解度を同時に向上することも可能である（図４）。つまり、化合物の吸収・分布・代謝・毒性などに重要である/RJ3値と独立して水溶性を向上することが可能であり、創薬後期に本法が活用させることを期待している。

－－－
218 －

㻌
分子設計㻌 二環性分子の平面性・ 直線性を 崩壊さ せる 㻌㻌㻌㻌㻌・ オルト 位に置換基導入（ 二面角の増大） 㻌㻌・ パラ 置換から メ タ 置換へ変換㻌

㻌
㻌

非平面化㻌
非平面化

㻌
屈曲化㻌
曲

㻌
㻌
㻌

分子間㻌
相互作用㻌

㻌
 

融点㻌

高㻌

低㻌

㻌

㻌

㻌

㻌

㻌

水溶性㻌

低㻌

高㻌

㻌
図４ 非平面性／非直線性の付与による溶解性の向上
５：元素化学的アプローチによる生物活性分子創製
元素の特性を活かした創薬化学は、古典的な課題でもある。 従来、医薬品をはじめとする生物
活性化合物のほとんどは、炭化水素を基盤とし、ヘテロ原子として酸素、窒素、硫黄、ハロゲン等、限定された元素を用いて構築されてきた。しかしながら、種々の元素はそれぞれに特徴的な有用性を有しており、様々な元素を用いた生物活性分子創製法の探索は、従来の分子構築法では創り得な
い新規性の高い生物活性化合物の創製につながると期待される。また、芳香環に過多に依存した従来の生物活性化合物構築法は、その平面性の高さや構造の類似性ゆえに、溶解性や選択性など現代の創薬における種々の問題の解決には力不足であるとも言われる。そのため、元素化学的アプロー
チによる生物活性分子構築法の開発は、現在の創薬化学においてもまた重要な課題と言える。

図５．元素化学的アプローチによる生物活性化合物の創製


－－－
219 －

これまでに、疎水性ホウ素クラスターを用いた球状骨格を有する新規核内受容体リガンドの創製や、高周期１４族元素であるケイ素、ゲルマニウムの性質を応用した種々の生物活性化合物を創製している。中でも、炭素のケイ素への変換は元素化学的アプローチとして最もシンプルなものの一つであるが、結合長の伸長や疎水性の増大、近接ヒドロキシ基の酸性度の増加などの物性変化により、活性や選択性などのプロファイルが大きく変化しうることを示してきた。また、炭素—炭素二重結合を原子半径の大きなケイ素官能基に交換することにより、構造および活性を維持しつつリード化合物の二重結合の不安定性や代謝安定性を改善しうることも示した。様々な元素の性質を有効に利用したアプローチは、生物活性化合物創製の新しいオプションとして有効であると期待しており、さらなる展開を検討している。

６：タンパク質の安定性制御システムへの介入による創薬研究
 先に述べたように、生体内のタンパク質には、その酵素活性や受容体機能などの機能面でフィードバック制御を受けるだけでなく、その存在量もまたフィードバック制御を受ける例が多く存在する。これまでの創薬研究においては、酵素活性の阻害や受容体への作用など機能面を標的とした低分子化合物が主体であった。一方で、標的タンパク質の存在量を制御するフィードバックシステム
を低分子化合物で調節するという、存在量に着目したアプローチも今後の創薬研究においては重要であろう。
 このようなアプローチでスクリーニング・生物活性評価を行うには、これまでの創薬研究で汎用されてきたような機能 (直接あるいは下流)をモニタリングする方法は適しておらず、直接的に存在量を評価する実験系が重要となる。本研究では、レポータータンパク質との融合タンパク質を用いることで、生細胞内での標的タンパク質の存在量を定量的かつ高感度に検出できる活性評価系の構築を進めてきた。今後、標的タンパク質の存在量を変化させる低分子化合物の探索を進めていく。
㻌

教 育 の 概 要㻌㻌

 学部および大学院で担当する講義では、いずれも生物有機化学的な内容を基盤とした基礎分子医
薬化学に関する講義を行っている。到達目標は、最も求められるであろう医薬のシーズを探索・開発し、それを開発候補にまで質を高めるといった一連の高度なプロセスのための学際的・基礎的・論理的基盤を確立し、生命現象の分子レベルでの理解を深めるべき研究ないし知的活動を展開しうる研究者ないし知的リーダーの育成においている。
 研究室内における研究指導においては、ますますその制圧の重要性が高まるであろう、がん・エイズなどの遺伝子性疾患やリウマチ・アレルギーなどの免疫性疾患、高脂血症・糖尿病・肥満などに代表される生活習慣性疾患はもとより、これまでの「薬物受容体が独立して発揮する固有の機能の制御」という立脚点ではカバーできない、治療薬開発の観点からは大幅に立ち遅れていたフォー
ルディング異常症をも念頭に、細胞の増殖・分化の化合物による制御、化合物による疾病関連因子
群の制御・修飾、タンパク質の時空間依存的存在状態の制御、という事象を主たる研究対象に置いている。基礎学問的には、現代生物学の中心課題である、細胞増殖・分化や遺伝子発現の化合物による特異的調節機構、免疫応答の化学調節などを対象としつつ、サイトカインをはじめとする様々

－－－
220 －

な体液因子の生産・機能の化学制御による、体内環境のコントロールを目指した研究の展開を通じての教育活動である。有機化学を立脚点とし、上記目的のために有機合成化学・タンパク質化学・
生化学・分子細胞生物学を組み合わせ融合させた研究手法を取っている。
 具体的には、リードとなる鍵化合物を天然物や合成化合物に求め、その構造を展開して新規活性物質のデザインと合成を行っている。また、得られた活性物質をツールに用いたケミカルバイオロ
ジー的研究を行っている。これまで、特異的遺伝子の発現を制御する各種核内受容体リガンドおよび免疫調節剤（特に腫瘍壊死因子を中心とするサイトカイン産生系を修飾する化合物群）のデザイ
ン・合成・活性評価・開発研究を展開してきた。
 当研究室では実験報告会（リサーチ）と論文紹介（コロキウム）を毎週実施している。また各自の実験の進捗状況報告会も毎週行い、論理的に考えること、他者にわかりやすくまとめて説明する
こと、将来を見据えた計画性をもって実験を遂行することの訓練を行っている。㻌
㻌㻌

自己点検･評価㻌 科学研究が、｢科学技術創造立国」という言葉に見られるように、｢技術的・実用的・産業直結
的・経済効果直結的・便利追求的」な方向性に偏重しているように見えることを懸念している。また、「当該学問の進歩のため」といった自己目的的な研究も、暴走する可能性を帯びており危険である。科学研究成果が人々の生命観・宇宙観・道徳観・人生観に与える影響が甚大であることを認識すれば、学術的科学研究は確実な目的を持ったものであるべきで、それは「平和で調和のとれた社会の形成、健康的な（地球）環境の維持育成」以外になく、それは必ずしも「技術的・実用的・産業直結的・経済効果直結的・便利追求的」ではない場合も多いはずである。
 このような立場から、本研究分野では、生命が個々の遺伝子産物の機械的集合（ゲノム決定論・機械論）ではなく、互いが相互に依存しあうシステムとして捉える姿勢（システム論・構造主義生物学）を重要視している。本姿勢の重要性は世界の多くの著名研究者が主張するところでもあり、その多くは本姿勢の科学研究における確立は「脳や免疫システム」の研究を通じてなされることを予言しているが、「創薬研究」を通じて確立されても何ら不思議はない。
「知の創造機関たる大学」
における科学研究として、このような立場で行う研究も充分に尊重されるべきであると考えている。㻌
㻌㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻌学 術 論 文㻌㻔㻝㻕 Structural basis for specific cleavage of Lys6-linked polyubiquitin chains by USP30
Sato, Y., Okatsu, K., Saeki, Y., Yamano, K., Matsuda, N., Kaiho, A., Yamagata, A., Goto-Ito, S.,
Ishikawa, M., Hashimoto, Y., Tanaka, K. and Fukai, S.:
Nat. Struct. Mol. Biol. 24, 911-919 (2017).
㻔㻞㻕 Affinity Labeling with 4-Azidophthalimide (AzPI): Relation between Labeling Rate and Fluorescence
Intensity
Chiba, K., Hashimoto, Y. and Yamaguchi, T.:
Chem. Pharm. Bull. 65, 994-996 (2017).

－－－
221 －

㻔㻟㻕 Discovery of small molecules that induce degradation of huntingtin.
Tomoshige, S., Nomura, S., Ohgane, K., Hashimoto, Y. and Ishikawa, M.:
Angew. Chem. Int. Ed. 56, 11530-11533 (2017).
㻔㻠㻕 Photo-enhanced aqueous solubilization of an azo-compound.
Ishikawa, M., Ohzono, T., Yamaguchi, T. and Norikane, Y.:
Sci. Rep. 7, 6909 (2017).
㻔㻡㻕 1α-Hydroxy derivatives of 7-dehydrocholesterol are selective liver X receptor modulators
Endo-Umeda, K., Aoyama, A., Shimizu, M., Ishikawa, M., Hashimoto, Y., Yamada, S. and Makishima.
M.:
J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 172, 136-148 (2017).
㻔㻢㻕 Specific fluorescence labeling of target protein by using ligand–4-azidophthalimide conjugate.
Chiba, K., Asanuma, M., Ishikawa, M., Hashimoto, Y., Dodo, K., Sodeoka, M. and Yamaguchi, T.:
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Amemiya, S., Yamaguchi, T., Hashimoto, Y. and Noguchi-Yachide, T.:
Heterocycles 94, 1107-1114 (2017).
㻔㻤㻕 Synthesis and evaluation of novel dual BRD4/HDAC inhibitors.
Amemiya, S., Yamaguchi, T., Hashimoto, Y. and Noguchi-Yachide, T.:
Bioorg. Med. Chem. 15, 3677-3684 (2017).
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Shioi, R., Okazaki, S., Noguchi-Yachide, T., Ishikawa, M., Makishima, M., Hashimoto, Y. andYamaguchi, T.:
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Yoshioka, H., Yamada, A., Nishiyama, Y., Kagechika, H., Hashimoto, Y. and Fujii, S.:
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㻔㻝㻝㻕 Structure-activity relationships of rosiglitazone for peroxisome proliferator-activated receptor gammatransrepression
Toyota, Y., Nomura, S., Makishima, M., Hashimoto, Y. and Ishikawa, M.:
Bioorg. Med. Chem. Lett. 27, 2776-2780 (2017).
㻔㻝㻞㻕 Phenanthridin-6-one derivatives as the first class of non-steroidal pharmacological chaperones for
Niemann-Pick disease type C1 protein.
Fukuda, H., Karaki, F., Dodo, K., Noguchi-Yachide, T., Ishikawa, M., Hashimoto, Y. and Ohgane, K.:
Bioorg. Med. Chem. Lett. 27, 2781-2787 (2017).
㻔㻝㻟㻕 Progress in the medicinal chemistry of silicon: C/Si exchange and beyond.
Fujii, S. and Hashimoto Y.:
Future Med. Chem. 9, 485-505 (2017).

－－－
222 －

㻔㻝㻠㻕 Structural Development Studies of Pyrazoloketone-Derived Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors.
Okazaki, S., Sakai, T., Ishikawa, M., Hashimoto, Y. and Yamaguchi, T.:
Heterocycles 95, 595-607 (2017).
㻔㻝㻡㻕 Design and Synthesis of 1,3,5-Triazine Derivatives as Novel Inverse Agonists of Nuclear Retinoic Acid
Receptor-Related Orphan Receptor-γ.
Kaitoh, K., Toyama, H., Hashimoto, Y. and Fujii, S.:
Heterocycles 95, 547-556 (2017).
㻔㻝㻢㻕 Targeted degradation of proteins localized in subcellular compartments by hybrid small molecules.
Okuhira, K., Shoda, T., Omura, R., Ohoka, N., Hattori, T., Shibata, N., Demizu, Y., Sugihara, R., Ichino,A., Kawahara, H., Itoh, Y., Ishikawa, M., Hashimoto, Y., Kurihara, M., Itoh, S., Saito H. and Naito, M.:
Mol. Pharmacol. 91, 159-166 (2017).
㻔㻝㻣㻕 Reactivity of 7-Azanorbornenes in Bioorthogonal Inverse Electron-Demand Diels-Alder Reactions.
Karaki, F., Ohgane, K.,, Imai, H., Itoh, K. and Fujii, H.:
Eur. J. Org. Chem. 26, 3815–3829 (2017)㻔㻝㻤㻕 Novel non-steroidal progesterone receptor ligands based on m-carborane containing a secondary alcohol:
effect of chirality on ligand activity
Mori, S., Takagaki, R., Fujii, S., Urushibara, K., Tanatani, A. and Kagechika, H.:
Chem. Pharm. Bull. 65, 1051-1057 (2017).
㻔㻝㻥㻕 Development of WNK signaling inhibitors as a new class of antihypertensive drugs.
Ishigami-Yuasa, M., Watanabe, Y., Mori, T., Masuno, H., Fujii, S., Kikuchi, E., Uchida, S. and
Kagechika, H.:
Bioorg. Med. Chem. 25, 3845-3852 (2017).
㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻖㻌

受 賞㻌


市川裕樹：
二置換ベンゼンの位置異性体に着目した水溶性向上策の提案
日本薬学会第  年会（仙台）学生優秀発表賞（）

(2)

Shinya Fujii:
Application of Boron Clusters in Medicinal ChemistryBest Poster Award 17th International Conference on Heterocycles in Bioorganic Chemistry (Galway,
Ireland)(2017. 5.30)



山下博子：
神経変性疾患関連凝集タンパク質分解誘導剤の開発
日本ケミカルバイオロジー学会第１２回年会 北海道大学クラーク会館 5R\DO6RFLHW\RI
&KHPLVWU\2UJDQLF %LRPROHFXODU&KHPLVWU\ ポスター賞  

友重秀介、野村さやか、山下博子、大金賢司、橋本祐一、石川稔：
神経変性疾患原因タンパク質のケミカルノックダウン

－－－
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第３５回メディシナルケミストリーシンポジウム（名古屋）優秀賞（）
㻌

－－－
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◆ 分子薬物動態学教室 ◆教 授（薬学博士） 楠原 洋之（くすはら・ひろゆき）
平成 7 年東京大学卒、平成 9 年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了

講 師（薬学博士） 前田 和哉（まえだ・かずや）
平成 11 年東京大学卒、平成 14 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

助 教（薬学博士） 林 久允（はやし・ひさみつ）
平成 15 年東京大学卒、平成 18 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

助 教（薬学博士） 水野 忠快（みずの・ただはや）
平成 21 年東京大学卒、平成 26 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了

研究の概要
生命は生体内における物質の質的な変化、量的な流れの微妙な調節によって保たれている。薬物の作用もまた生体内の薬の動きによって大きく影響を受ける。試験管の中では薬理作用を持つ化合物も、生体内に投与した場合には必ずしも期待される効果が得られない事があるのは周知の事実である。これは投与された化合物の濃度や暴露時間を十分確保できないためである。従って、生体内での薬の動きを予測し、薬効が期待できるのかどうか早い段階で評価する方法論の開発は、医薬品開発のリスクを大きく軽減することができる。また、薬の排泄経路についても、単一の消失経路では薬物間相互作用や遺伝子多型など個人差の影響を受けやすいため、複数の排泄経路を持つ医薬品を開発することが、より安全な医薬品による疾病治療には必要である。その上で、標的臓器に選択的に薬を分布させるようなドラッグデリバリーシステ
ム(DDS)を開発し、薬の体内動態を制御することで、医薬品による疾病治療の効率が飛躍的に上昇することが期待される。当研究室では、これを最終目標におき、薬の体内動態における支配要因の解析、特に生体膜透過機構の解明を行っている。これまで、医学、薬学の分野では、個体レベルでの現象の本質（機構）を理解するために、臓器、細胞、蛋白、遺伝子レベルへと遡る解析的な研究が推進され、大いなる成果をあげてきた。しかしながら、こうして解明された分子レベルでの機構をもとに、個体レベルでの現象を定量的に再構築する事を可能にするような方法論が開発されない限り、“効果と安全性の予測と制御”という上記の目的を果たすことはできない。医薬品が最終的に薬効を発揮するためには、(1)投与部位から循環血中への吸収過程、(2)代謝、排泄などの解毒過程、(3)薬効、副作用に関わる組織への移行過程、(4)薬効に関わる受容体への結合、それに続く薬効発現などの諸過程を経なければならない。これらの諸過程は、臓器血流、細胞内外の pH 差、電位差などの生理解剖学的パラメータと、血中、組織中の蛋白への結合性、生体膜透過性、輸送担体（トランスポーター）および代謝酵素と薬物の相互作用、薬効および副作用に関わる受容体への結合、情報伝達過程などを表す生化学的パラメータにより表現することが可能である。従って、これらパラメータを適切な数学モデルに組み込むことにより、“薬の投与量、投与経路”、“投与される患者の病態”という入力情報から、“薬効および副作用の発現”という出力を予測する事を試みており、既にいくつかの成功例を得ている。実際に動いている実験手法は、細胞生物学、分子生物学の研究室と同様のものが多いが、その背景となっている“生体内でのダイナミックな薬物分子、蛋白分子の動きを定量的に解析する”という基本理念において、他の研究室との違いがあると考えている。現在、具体的に進行している研究テーマは下記の７つに分けることができる。
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－
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１．生理学的薬物速度論モデルによる薬物体内動態予測法の確立
薬物の血中濃度の時間推移は、１）肝での代謝、排泄クリアランスおよび腎での排泄クリアランス、２）種々の組織への分布の程度（分布容積）により記述することができる。これらパラメータを、種々の in vitro 実験
系（単離細胞膜、遊離細胞、灌流臓器）で得た測定値（代謝、輸送、結合）をもとに、生理解剖学的パラメー
タと統合し、適切な数学モデルを用いて予測する方法論を開発している。肝クリアランスや肝取り込み、胆汁中排泄クリアランス、消化管吸収クリアランスなどについては動物種差が大きいため、ヒト凍結肝細胞、胆管側膜ベシクル、肝ミクロソーム、P450 やトランスポーターの発現系などを用いた in vitro 輸送実験、代謝実験で得られたデータをもとに、ヒト体内動態を予測することを試みている。近年、種々の薬物間相互作用に基づく副作用の発現が問題となっており、医薬品開発においてそのリスクを定量的に予測することは重要な課題となっている。薬物間相互作用により変動する体内動態の要因としては、薬物の吸収、血漿蛋白
結合、トランスポーターによる生体膜透過、および代謝が挙げられる。現在、主に代謝、排泄における薬物
間相互作用を、in vitro 実験に基づいてできるだけ精度よく予測するための方法論について検討している。
こうした研究は、最終的には副作用の少ない医薬品の開発、使用法の確立につながるものであり、“薬学研究”に関わる者としての使命を感じながら研究を進めている。
生理学的薬物速度論モデルを用いた解析では、得られるデータに対して推定すべきパラメータの数が多いことがあり、信頼性を持った解析を行うことが困難であった。生理学的モデル解析の効率・信頼性の向上を目指し、新規の許容解分布推定法である Cluster Newton Method (CNM)を導入した。本方法論の導入により、モデル内のパラメータの初期値の自由度を極めて広くとることができるようになり、その結果、これまで単一の初期値のごく近傍でしか探索できなかった単一解ではなく、解集団として求めることが可能となった。トランスポーターを介した薬物間相互作用の典型例である、ピタバスタチンとシクロスポリン A の相互作用を本方法で解析した所、比較的広い初期パラメータ範囲
から、ピタバスタチンを輸送するトランスポーターの固有クリアラ
ンスと、それに対する
シクロスポリン A の阻
害強度が精度よく推定され（図１）、このモ
デル上で用いるべき
cyclosporin

AのOATP1B1 に対する

図１：Cluster Newton Method を用いた薬物間相互作用解析の結果

阻害定数(Ki)は、あらかじめ阻害薬を OATP1B1 発現系細胞と preincubation した条件下で求められた Ki 値を用いないと臨床事象が説明できないことを実証した。さらには、代謝酵素を介した薬物相互作用のモデ
ル解析において、親化合物の阻害薬による血漿中濃度上昇のデータのみからでは、基質が特定の代謝経路で代謝される割合(fm)と、阻害薬の Ki 値の分離評価は困難であったが、代謝生成物の挙動も CNM により同時解析を実施することで、fm, Ki を精度よく分離評価することに成功した。このように、CNM の利用により、恣意性をもつことなく、数理モデルのパラメータを決定できることから、in vitro から in vivo への補外の妥
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－
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当性評価や、新たな現象に対する精度よいモデル解析への活用が期待される。このような技術開発を行うと共に、今後も解析事例を積み重ねることにより、最終的には、創薬過程における数理モデルの活用の障壁を下げて、新薬開発の加速化に貢献することをモチベーションにして、研究に励んでいる。
２．薬物の血液脳関門・血液脳脊髄液関門透過機構の解明および脳内動態予測法の確立
In vivo での脳内動態を予測するためには、血液と中枢とのインタフェースである血液脳関門・血液脳脊髄液関門を介した薬物輸送能力を知ることが必要である。血液脳関門・血液脳脊髄液関門の関門機構はそれぞれ内皮細胞間あるいは上皮細胞間に形成されているタイトジャンクションなど解剖学的特徴に由来するものと解釈されてきた。最近の速度論的、分子生物学的研究により、”いったん脳毛細血管内皮細胞内に取り込まれた薬物が、P-glycoprotein(P-gp)などのトランスポーターにより能動的に血液中に汲み出される結果、みかけ上正味の脳移行が制限されている”ことが明らかにされている。トランスポーターや代謝酵
素など異物解毒機構の基質認識特性を利用することで、関門の薬物透過性を制御できると考えている。
脳内薬物濃度は、血液脳関門における薬物輸送と血液脳脊髄液関門における薬物輸送により決定される。脳脊髄液中薬物濃度は、特に脳内遊離形薬物濃度の指標として利用もされている。そこで、脳脊髄液
中薬物濃度と脳内遊離形濃度との関係を明らかにすることは重要である。両者の乖離がもっとも大きくなる
要因は、血液脳関門における能動輸送であることをすでに明らかにしている。そこで、強制発現系を用いて in vitro で、トランスポーターによる能動輸送を測定し、スケーリングファクターにより in vivo へ外挿する。
そのほか、生理的・解剖学的パラメータを用いたコンパートメントモデルを用いて、実測値に対するパラメー
タ最適化を実施した。その結果、P-gp や Bcrp の選択的基質ならびに dual 基質も含めて、脳内遊離形薬
物濃度および脳脊髄液中薬物濃度を説明することができることを示した。
中枢作用薬の中枢神経系における薬剤応答は、標的分子の占有率によって規定される。この占有率は、
血液中濃度の時間推移（脳への曝露）、血液中での非結合形薬物分率、血液脳関門透過性、脳実質内での非結合形薬物分率、標的分子との複合体形成ならびに乖離に関するパラメータで 決定される 。 Positronemission

tomography (PET) を 用 い

図２：薬物による脳受容体占有率を決定する速度論パラメータて、薬剤投与時の PET 分子プローブの放射活性の減弱から標的部位における受容体占有率（RO）が計測可能である。臨床データ（血液中濃度の時間推移）ならびに in vitro データを統合することで、この RO を再現することができるはずである（図２）。実際に、統合失調症等の疾患治療に用いられる D2 受容体拮抗薬を用いて、ボトムアップアプローチにより中枢神経系における RO を説明できることを実証した。本モデルを用
いて、相互作用し得る他の受容体に対する RO も説明可能であった。抗アレルギー薬である H1 受容体拮
抗薬についても観察と実測値の一致が認められた。Bepotastine や olopatadine では、観測された RO よりも高い値を示すことが示唆され、臨床試験による検証試験が必要である。また、本研究を通じて、脳細胞間液と血漿中遊離形濃度比に顕著な種差が存在することが認められた。マウスやラットなどげっ歯類では濃
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－
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縮が認められるものの、サルでは認められていない。種差を生じる要因は不明であり、中枢薬の開発のためには更なる研究を必要とする。
血液脳関門に発現する Multispecific トランスポーターである Oatp1a4 の基質認識特性には種差が存在
し、カチオン性薬物の輸送活性はヒトの方が顕著に高い。そこで、CRISPR Cas9 システムを用いて、マウス
Oatp1a4 遺伝子をヒト OATP1A2 遺伝子に置換した遺伝子改変マウスを作出した。ヒト OATP1A2 遺伝子はOatp1a4 同様、血液脳関門特異的な発現が認められ、一部の薬物に対して野生型マウスよりも高い血液脳関門透過性を示した。現在、マウス血液脳関門における発現量を LC-MS/MS により測定し、ヒト代替モデルとしての有用性を検証している。
３．薬物の肝臓への取り込み、胆汁排泄機構の解明と薬物動態に与える影響の定量的予測
肝臓が薬物の主な解毒臓器である事を考えると、薬物の肝臓への取り込み、胆汁排泄機構を解明することの重要性は言うまでもない。当教室では既に種々のアニオン性、カチオン性化合物の肝への取り込みに能動輸送機構が関わる事を速度論的手法により明らかにしてきた。現在では、げっ歯類やヒトにおいて医薬品の肝臓での異物解毒において重要な役割を果たす一連のトランスポーターの全貌が明らかになりつつある。例えば、有機アニオン性化合物の肝取り込みには、主に OATP ファミリーの各トランスポーター、胆汁酸に関しては、主に Na+-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP)が、また有機カチオン化合物の輸送には、organic cation transporter(OCT)ファミリーが重要な寄与を果たしている（図３）。一方で、有機アニオン系化合物の胆汁排泄機構には、ATP の加水分解に直接共役した種々の一次性能動輸送担体の関与が明らかとなっている（図３）。かつて当研究室では、自然発生
的 に 見 出 さ れ た 系 統 の ラ ッ ト （ Eisai
Hyperbilirubinemic rat (EHBR)）において高ビリルビン血症を呈する原因として、
multidrug resistance-associated protein
2 (MRP2)遺伝子のナンセンス変異を見出し、この排泄トランスポーターの cDNA

図３：ヒト肝臓における薬物の異物解毒に関与しうる
主な薬物トランスポーター

クローニングに成功した実績を有する。現
在では、MRP2 は構造的に非常に多様な有機アニオン性化合物を認識し、薬物や内因性物質の胆汁排泄に重要な役割を果たしていることも明確となっている。他にも、有機カチオンや中性の化合物の輸送に関わる P-gp、種々の胆汁酸を認識する bile salt export pump (BSEP)や、breast cancer resistance protein(BCRP)などが同定されている。特に BCRP は、当教室での検討により、種々の硫酸抱合体を特に良好な基質とすることを、in vitro 実験やノックアウトマウスを用いた in vivo 薬物動態解析から明らかにしてきた。
当研究室では、遺伝子発現哺乳類細胞を用いた各トランスポーターの機能解析、基質特異性の解析を行い、種々の薬物動態における各トランスポーターの寄与率を定量的に評価する方法論の構築、検討を進め、同様に肝臓に濃縮的に取り込まれる薬物であっても、そこに関わる分子とその寄与率は多様性があることを明らかにしてきた。また、複数の肝トランスポーター基質に関して、in vitro 肝細胞取り込み実験の
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－
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結果得られた取り込みクリアランスを元にして in vivo 肝固有クリアランスを予測したところ、ラット・ヒト両方において良好な予測結果が得られることを報告しており、ヒト凍結肝細胞を用いた肝胆系輸送の予測が成立することを実証してきた。さらには、近年、多くの薬物について代謝酵素とトランスポーターの両方の基質となる薬物が報告されてきている。このような場合における肝臓における異物解毒効率の決定要因としてのトランスポーター機能の相対的な重要性を明確にすべく検討を進めてきた。その結果として、in vitro 実験においては、複数のスタチン系薬剤において肝固有クリアランスの予測を行った際に、in vitro 代謝クリアラン
スから予測するよりは、肝取り込みクリアランスから予測した方が、in vivo クリアランスの予測精度が高いことを示し、取り込み過程が、全体の肝固有クリアランスの律速段階となっている可能性を示した。ヒト in vivo 臨
床試験で明確にすべく、CYP3A4, OATP1B1 両方の基質となる薬物と、CYP3A4 阻害剤として itraconazole
を、OATP1B1 阻害剤としてリファンピシンを併用した試験を、健常成人を対象として実施している。
４．薬物間相互作用の分子機構の解明および相互作用リスクの定量的な予測法の確立
通常、臨床での薬物治療を考えた場合、単剤による治療よりむしろ複数の薬物が併用投与されるケースが多く、時として予期せぬ作用減弱や副作用発現が見られるケースがある。我々は特に、薬物動態学的相
互作用、すなわち薬が作用標的部位（レセプターなど）での濃度推移を支配する各段階（代謝酵素、トラン
スポーター）における相互作用に着目し、In vivo での相互作用を定量的に評価しうる in vitro 実験系の構築を目指して研究を進めてきた。
薬物間相互作用の予測において、創薬の初期段階では、対象としている薬物の体内動態パラメータに関する情報は極めて限られており、それ故、簡便な予測法が望まれる。その上、リスクの早期把握の観点から false-negative な予測を避ける方法としては、阻害剤の理論上最大濃度を考えた static model の適用が適しているといえる。実際にこれまで、CYP を介した相互作用の領域では、門脈中の蛋白非結合形薬物濃度の理論上最大濃度の見積もりのための式が本研究室より提唱されており、それを元に false-negative な予測を最小限にすることができることを実証している。一方、OATP トランスポーターを介した相互作用報告は多数あるものの、本予測法が適しているかについてはこれまで検証データがなかったことから、文献の網
羅的な探索及び in vitro パ
ラメータの収集を行い、既知の事例を使って予測性の検討を実施した。さらに、消化管吸収過程における最大の相互作用リスクの考
慮、排出・代謝の阻害と取り込み過程の阻害の両方の最大リスクの考慮により、さらに false-negative な予測を避けることができることを実証した（図４）。
この解析に供する阻害定

図４：OATPs を介した薬物間相互作用事例の static model による予測精度の検証数の測定方法として、基質により阻害定数が異なることがあり得ることから、複数の基質薬物の中からもっと

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－
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も小さい Ki 値を与える化合物を選別した。また、阻害試験の簡便化・迅速化を実現するた
め、OATP1B1 に対して有用な蛍光基質を同定した。
薬物間相互作用の評価は相互作用機序に関連した代謝酵素やトランスポーターに対する選択性の高い薬物を用いて、評価されてきた。
ここ数年、内在性基質を代替プローブとして利用することを提唱している（図５）。これまでに腎OCT2-MATE1 プローブとして、cimetidine やN-methylnicotinamide を、MATE1 プローブとして thiamine を報告している。腎 OAT3 プローブ

図５：メタボローム解析の活用による内在性基として 6β-hydroxycortisol を見出していたが、質をプローブとした代謝酵素・トランスポータ

臨床薬物間相互作用試験の臨床検体に対しーの in vivo phenotypingてメタボローム解析を実施した結果、新たにOAT1 特異的プローブとして taurine、OAT3 特異的プローブとして glycochenodeoxycholate-3-sulfate など
内因性化合物の腎クリアランスの低下が認められた。これらのプローブを利用することで、外来のプローブ
薬物投与の負担が軽減され、創薬研究ならびに臨床研究でのトランスポーター機能変動要因が明らかになるものと期待される。Pfizer や BMS、Merck など外資系の製薬企業も、代替プローブの探索に注目し、サルを用いた in vivo 試験や臨床での試験を実施している。
５．PET を用いた in vivo リアルタイム動態解析
薬物の肝胆系輸送や腎尿細管分泌など①血液側から実質細胞内への取り込み、②細胞内から血中への排出、また③細胞内から胆汁中・尿中への排泄と複数の素過程で構成されるクリアランス経路の解析、ならびに脳内薬物濃度など、血漿中濃度が指標とならない場合の動態解析を目的として、非侵襲的に組織中濃度の時間推移も測定することができる PET 研究を、理化学研究所分子イメージング科学研究センター
ならびに放射線医学総合研究所分子イメージング研究センターと共同研究により進めている。これまでに(15R )-TIC-Me、SC-62807、dehydropravastatin、oseltamivir、metformin を用いた研究を進めてきた。また、
dehydropravastatin を用いた rifampicin との薬物間相互作用試験を、健常人を対象として実施した。
Sulpiride は静注後、肝臓に分布することがＰＥＴにより明らかにされ、肝 OCT1 により説明されることを主に
in vitro 試験により明らかにした。
６．トランスポーターの細胞内輸送の制御を介した疾病治療
トランスポーターの多くは細胞膜上に存在し、細胞内外の物質交換の役割を担っている。そのため、トラン
スポーターが生体内において正常にその機能を果たすには、トランスポーターの転写、翻訳過程のみならず、翻訳後に正しく細胞内輸送を受け、細胞膜に局在する必要がある。トランスポーターの細胞内輸送が、外部刺激によるストレスやトランスポーターの遺伝子変異により乱れることが原因となり、トランスポーターの機能不全が生じ、さまざまな疾患が発症することが報告されている。しかしながら、その分子機構には未だ不明な点が多く、トランスポーターの細胞内輸送の異常が原因となる疾患に対しては、現状では特定の分
－226－
－
230 －

子をターゲットとした治療法が開発されていない。そこで、当研究室ではトランスポーターの細胞内輸送制御に関わる分子機構の解明、及び当該制御機構を介した疾病治療を実現すべく研究を進めている。以下に一例として、胆汁酸トランスポーターBSEP をターゲットとした難治性小児肝疾患の創薬研究を紹介する。
BSEP は肝細胞から胆汁中への胆汁酸排泄に働き、胆汁形成を担うトランスポーターである。その機能低下は肝内胆汁うっ滞を惹起する。最も重篤な肝内胆汁うっ滞のひとつとして、BSEP の遺伝子変異が原因となり発症する進行性家族性肝内胆汁うっ滞症２型（PFIC2）が知られている。PFIC2 は生後まもなくから始まる慢性的な肝内胆汁うっ滞により、致死性の経過をたどる難治性肝疾患である。内科的療法は未だ確立しておらず、肝移植が唯一の治療法となる。当研究室では、これまでの検討から、PFIC2 症例の多くでは、BSEP の細胞内輸送過程が異常を来たしており、BSEP の細胞膜発現量が減少するために、病態が発症することを明らかにしている（図６）。さらに、この結果を受け、BSEP の細胞膜発現量を増強する作用を有する化合物は、PFIC2 の新規治療薬となる可能性があると考え、BSEP の細胞膜発現量を簡便に定量評価することが可能な実験系を作成し、種々の低分子化合物のスクリーニングを実施した所、尿素サイクル異常症
治療薬である 4-phenylbutyrate(4PB)を陽性化合物として見出すことに成功した（図６）。4PB による BSEP の細胞膜発現量の増加作用は実験動物においても観察され、4PB 投与により、病態モデル動物の胆汁流量が回復した。また、尿素サイクル異常症患者を対象としたレトロスペクティブ研究においても 4PB の服用後に BSEP の発現量増加が認められた。従って、4PB がヒトにおいても本薬理作用を介して肝内胆汁うっ滞を改善する可能性が明らかとなった。以上の知見に基づき、実際に PFIC2 に対する 4PB の有効性、安全性を検証すべく、PFIC2 患者を対象とした探索的臨床研究を実施した。これまでに試験終了した症例では、尿素サイクル異常症に対する臨床用量での 4PB 投与を開始した後に、ビリルビンなど血液生化学肝機能
検査値が正常化し、肝組織学的検査においても、BSEP の発現量増加、肝内胆汁うっ滞像の消失が観察されており、4PB が PFIC2 症例に奏功する知見が得られている。PFIC2 以外にも BSEP の発現量・機能低下が病態の進展と関連する疾患が知られている。当該疾患症例を対象とした臨床研究において、4PB による治療効果を確認している。以上に記した 4PB の薬理作用について薬事承認を取得すべく、現在、医師主導型治験の実施体制を整えている。
4PB の当該薬効の発現には、尿素サイクル異常症の臨床用量ではあるものの高用量を必要とすることから、4PB に比して高活性の医薬品開発を指向し、化合物ライブラリーのスクリーニングを引き続き実施するとともに、4PB の標的分子を探索している。4PB は細胞膜に発現する BSEP の分解を阻害することにより、BSEP の細胞膜発現量を増加させることから、BSEP の細胞膜からの分解機構に関わる分子機構に特に着目し、研究を進めている。

図６：肝内胆汁うっ滞、4PB 処理による細胞膜上での BSEP の発現変動
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－
231 －

７. オーファントランスポーターの生理機能解析
トランスポーターは 400 を超える遺伝子がヒトゲノム上で確認されているが、その 3 割におよぶトランスポーターの機能は未解明であり、オーファントランスポーターと称される。トランスポーターの本質は膜を介した物質輸送を司ることであり、細胞膜およびオルガネラ膜を介した内因性物質の輸送を制御することにより、生理学的にも重要な役割を果たしている（図７）。データベースサーチにより、SLC-X を、動脈硬化時に発現変動する遺伝子の１つとして見出した。マウス腹腔マクロファージを解析の結果、LPS 刺激
時にその発現が顕著に誘導されることが明らかとした。現在、ノックアウトマウスを用いて、完全欠損時における機能変動、個体レベルでの解析を進めている。SLC-X の発現誘導を介して、炎症制御において重要な新規の物質輸送機構解明に向けて研究に取り組んでいる。

図７：疾患時に発現変動するトランスポータ
ーとその生理的役割

教育の概要
分子薬物動態学教室では、薬学部の講義として A1 タームに「薬物動態制御学」、A2 タームに「製剤設計学」を担当している。「薬物動態制御学」では、定量的に薬物動態を解析するための薬物速度論の基礎と invitro 試験に基づいた体内動態予測法、薬物動態を制御するための機構（代謝、輸送、結合）の分子実体、
薬物間相互作用やこれらの遺伝子多型による個体間変動について講義を行っている。「製剤設計学」では、医薬品吸収の改善方法の１つであるプロドラッグ、抗体やペプチドなど高分子の体内動態、固体医薬品の溶解性及び安定性に影響を与える結晶形、粉体の基本特性や製剤設計、標的臓器に選択的に薬を分布させるドラッグデリバリーシステム(DDS)の考え方について講義している。いずれの講義においても、薬物
動態学、製剤設計学の基本的な考え方をベースとして、薬効の増大、副作用の低下と薬物動態の関連について理解すること、薬物動態パラメータの変動と血中・組織中動態とを関連づけることで、薬物動態の最適化について理解することに注力し、医薬品の開発・設計過程におけるこの学問領域の重要性を強調している。大学院講義では、「クリニカルサイエンス特論・臨床薬理学」に加えて、「基礎薬科学特論 IV」を他の研究室と共に担当している。講義では、基礎薬科学としての薬物動態学、医薬品の探索・開発の観点から観た薬物動態学、臨床薬理学の重要なパーツとしての薬物動態学それぞれの観点から、医薬品応答性の
個人間変動や薬物性肝障害について、先端領域の研究がどのようなアイディアのもとで生まれてくるのか、研究を発展させるにあたっての知的興奮が伝わることを念頭においている。「クリニカルサイエンス特論」では、本学教員のほか、外部講師にも講義を依頼し、臨床薬理学の講義を充実させている。
研究の項で述べたように、分子薬物動態学教室では、薬物動態を支配する肝臓、腎臓、脳、小腸および癌におけるトランスポーターの研究、薬物動態特性を試験管レベルから個体レベルへと再構築する研究においては、世界をリードする研究を展開している。教室に所属する大学院生は、これら研究に参加することによって、研究手技の取得、研究を自分で展開させることができる能力の獲得に向けた訓練を受ける。実験動物の取り扱いに関する基本、灌流組織の取り扱い、in vitro での単離細胞、培養細胞、膜ベシクルの取り扱い、分子生物学、細胞生物学的手法、トランスポーターの遺伝子変異の検出法、などを学ぶことを目
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232 －

標とする他に、得られた in vitro データと in vivo データを連結させるために数学モデルに基づいた解析法などについても訓練をうける。教室のセミナー（大学院生として必修のセミナー）では、研究報告（コロキウム）、文献を基に考え方を訓練するセミナー（バイオセミナー）が各々、週１回のペースで行われている。コロキウムでは、１人 10 分程度の発表と質疑応答をすべて英語で行っている。各人は 2 ヶ月に１回ほどの頻度で発表する。さらに年に 1～2 回、自分の研究領域をまとめ、自分の研究の進行状況と今後の展開について、十分時間をかけて議論するセミナーも行っている。これらを通して研究の目的やオリジナリティー、世界的な研究の流れにおける位置づけを明確に意識させること、目的達成に必要な要素を自分で発見させるように教育している。大学院生による研究成果は、後述にあるように英文で海外の学術誌に報告する他、院生には自らの研究の位置づけを明確にさせるために、積極的に和文総説などの執筆の機会を与えている。国内では、日本薬学会、日本薬物動態学会、日本薬剤学会など関連する学会での発表機会を与えており、ベストポスター賞も毎年複数受賞している。研究室の卒業生は、主に製薬企業において薬物動態・
臨床薬理分野の研究開発に従事している。

自己点検･評価
研究室では、研究の概要の項に記載されているように、医薬品の体内動態支配要因の解析および生体
膜透過機構の解明を行っている。個体レベルでの現象の本質（機構）を理解するために、臓器・細胞・蛋
白・遺伝子レベルへと遡る解析的な研究を行うと共に、遺伝子レベルから個体レベルへの定量的な再構築を行うための方法論の開発を行っている。
当研究室の研究が外部から評価されている目安として、招待講演が挙げられるが、2017 年に楠原は 6 回、前田は 7 回、林は 5 回、国内外の学会で招待講演を行っている。トランスポーターに関する基礎科学（トランスポーターによる内因性基質の輸送やその動的制御など、生物学的意義に関わる事象の細胞生物学、分子生物学的手法による解明など）や、トランスポーター研究が医薬品開発において果たす役割（in vitro
データから in vivo 薬物動態パラメータの予測、薬物間相互作用や遺伝子多型による薬物動態変動の予測など）について、成果発表を行っている。研究成果は、薬学領域の雑誌である Pharm. Res.、J. Pharm.
Sci.、薬物動態学領域の雑誌である Drug Metab. Dispos.、Drug Metab. Pharmacokinet.、薬剤学領域である
Mol. Pharmaceut.、薬理学領域の雑誌である J. Pharmacol. Exp. Ther.、Mol. Pharmacol.、臨床薬理学領域の雑誌である Clin. Pharmacol. Ther.、Pharmacogenet. Genomics、生理学領域の雑誌である Hepatology、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.などと多岐にわたり、当研究室の特徴である、多角的な視点から研究を遂行するという目標に近づいていると思われる。その研究報告は、非常に多方面の研究者から引用されており、例えば、脳、腎臓における有機アニオン輸送に重要な働きをする Oat3 を世界に先駆けて同定した報告(Kusuhara H, et al J Biol Chem. 1999))は今日までに 389 回引用されている。また、2012 年 2 月に米食品
医薬品庁（FDA）より、医薬品開発における薬物間相互作用試験に関するドラフトガイダンスが発表されたが、その中にも当研究室の成果が多数引用、もしくは考え方が活用されている。例えば、トランスポーターを介した薬物間相互作用の static model による予測精度の検証に関する研究（Yoshida Y et al., 2012）は、
FDA の薬物相互作用に関わる発表中で複数回引用され、紹介されている。本論文は、Clin Pharmacol
Ther 誌の冒頭で In this issue という注目記事に選ばれるとともに、掲載後 1 か月間の閲覧数が 1 位を獲得した。また、本ガイダンスの特徴の一つとして、生理学的薬物速度論モデルを用いた解析法の有用性が盛り込まれており、モデリング＆シミュレーションによる体内動態予測は、今後創薬研究において不可欠とな
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る。動物実験ならびに In vitro データを生理学的モデルで統合することで、プラバスタチンのヒト体内動態特性を予測できることを示した論文（Watanabe T et al J Pharmacol Exp Ther. 2009）は、今日まで 213 回引用されている。内因性化合物を用いた薬物間相互作用試験の提案を行った論文（Ito S et al, 2012）は、Clin Pharmacol Ther 誌で、Commentary に取り上げられた。さらに、前田は 2013 年より、PMDA、厚生労働省が中心となり改定作業を進めている日本版新薬物相互作用ガイドラインの策定のための幹事会メンバー
およびトランスポーターワーキンググループメンバーとしての役割を担っており、自らの研究成果の社会還元にも貢献している。海外および国内製薬企業とも共同研究を実施し、共著で論文を発表している。
当研究室の研究が、この領域の世界の研究の流れを作っているという自負をもってスタッフおよび学生も研究に取り組んでおり、今後もこの流れを継続、発展させていきたいと考えている。

学 術 論 文（国際誌のみ）
1.

Kusuhara H, Takashima T, Fujii H, Takashima T, Tanaka M, Ishii A, Tazawa S, Takahashi K,
Takahashi K, Tokai H, Yano T, Kataoka M, Inano A, Yoshida S, Hosoya T, Sugiyama Y, Yamashita S,
Hojo T, Watanabe Y. Comparison of pharmacokinetics of newly discovered aromatase inhibitors by acassette microdosing approach in healthy Japanese subjects. Drug Metab Pharmacokinet. 32: 293300 (2017)

2.

Takano H, Ito S, Zhang X, Ito H, Zhang MR, Suzuki H, Maeda K, Kusuhara H, Suhara T, Sugiyama
Y. Possible Role of Organic Cation Transporters in the Distribution of [(11)C]Sulpiride, a Dopamine
D(2) Receptor Antagonist. J Pharm Sci. 106: 2558-2565 (2017)3.

Yoshikado T, Maeda K, Kusuhara H, Furihata KI, Sugiyama Y. Quantitative Analyses of the Influenceof Parameters Governing Rate-Determining Process of Hepatic Elimination of Drugs on the
Magnitudes of Drug-Drug Interactions via Hepatic OATPs and CYP3A Using Physiologically Based
Pharmacokinetic Models. J Pharm Sci. 106: 2739-2750 (2017)4.

Miyake T, Mizuno T, Mochizuki T, Kimura M, Matsuki S, Irie S, Ieiri I, Maeda K, Kusuhara H.
Involvement of Organic Cation Transporters in the Kinetics of Trimethylamine N-oxide. J Pharm Sci.
106: 2542-2550 (2017)

5.

Kashihara Y, Ieiri I, Yoshikado T, Maeda K, Fukae M, Kimura M, Hirota T, Matsuki S, Irie S, Izumi
N, Kusuhara H, Sugiyama Y. Small-Dosing Clinical Study: Pharmacokinetic, Pharmacogenomic(SLCO2B1 and ABCG2), and Interaction (Atorvastatin and Grapefruit Juice) Profiles of 5 Probes for
OATP2B1 and BCRP. J Pharm Sci. 106: 2688-2694 (2017)

6.

Izumi S, Nozaki Y, Komori T, Takenaka O, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y. Comparison of thePredictability of Human Hepatic Clearance for Organic Anion Transporting Polypeptide Substrate
Drugs Between Different In Vitro-In Vivo Extrapolation Approaches. J Pharm Sci. 106: 2678-2687(2017)

7.

Takehara I, Terashima H, Nakayama T, Yoshikado T, Yoshida M, Furihata K, Watanabe N, Maeda K,
Ando O, Sugiyama Y, Kusuhara H. Investigation of Glycochenodeoxycholate Sulfate and
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－
234 －

Chenodeoxycholate Glucuronide as Surrogate Endogenous Probes for Drug Interaction Studies of
OATP1B1 and OATP1B3 in Healthy Japanese Volunteers. Pharm Res. 34: 1601-1614 (2017)8.

Yoshikado T, Maeda K, Furihata S, Terashima H, Nakayama T, Ishigame K, Tsunemoto K, Kusuhara
H, Furihata KI, Sugiyama Y. A Clinical Cassette Dosing Study for Evaluating the Contribution of
Hepatic OATPs and CYP3A to Drug-Drug Interactions. Pharm Res. 34: 1570-1583 (2017)9.

Yoshikado T, Toshimoto K, Nakada T, Ikejiri K, Kusuhara H, Maeda K, Sugiyama Y. Comparison of
Methods for Estimating Unbound Intracellular-to-Medium Concentration Ratios in Rat and Human
Hepatocytes Using Statins. Drug Metab Dispos. 45: 779-789 (2017)

10. Tsuruya Y, Nakanishi T, Komori H, Wang X, Ishiguro N, Kito T, Ikukawa K, Kishimoto W, Ito S,
Schaefer O, Ebner T, Yamamura N, Kusuhara H, Tamai I. Different Involvement of OAT in Renal
Disposition of Oral Anticoagulants Rivaroxaban, Dabigatran, and Apixaban. J Pharm Sci. 106: 25242534 (2017)
11. Kanamitsu K, Kusuhara H, Schuetz JD, Takeuchi K, Sugiyama Y. Investigation of the Importance ofMultidrug Resistance-Associated Protein 4 (Mrp4/Abcc4) in the Active Efflux of Anionic Drugs
Across the Blood-Brain Barrier. J Pharm Sci. 106: 2566-2575 (2017)
12. Kurosawa T, Higuchi K, Okura T, Kobayashi K, Kusuhara H, Deguchi Y. Involvement of ProtonCoupled Organic Cation Antiporter in Varenicline Transport at Blood-Brain Barrier of Rats and in
Human Brain Capillary Endothelial Cells. J Pharm Sci. 106: 2576-2582 (2017)
13. Kanamitsu K, Nozaki Y, Nagaya Y, Sugiyama Y, Kusuhara H. Quantitative prediction of histamine H1
receptor occupancy by the sedative and non-sedative antagonists in the human central nervous
system based on systemic exposure and preclinical data. Drug Metab Pharmacokinet. 32: 135-144(2017)
14. Shimura S, Watashi K, Fukano K, Peel M, Sluder A, Kawai F, Iwamoto M, Tsukuda S, Takeuchi JS,
Miyake T, Sugiyama M, Ogasawara Y, Park SY, Tanaka Y, Kusuhara H, Mizokami M, Sureau C,
Wakita T. Cyclosporin derivatives inhibit hepatitis B virus entry without interfering with NTCP
transporter activity. J Hepatol. 66: 685-692 (2017)
15. Watanabe A, Takakusa H, Kimura T, Inoue SI, Kusuhara H, Ando O. Difference in Mechanism-Based
Inhibition of Cytochrome P450 3A4 and 3A5 by a Series of Fluoroquinolone Antibacterial Agents.
Drug Metab Dispos. 45: 336-341 (2017)
16. Ito M, Kusuhara H, Ose A, Kondo T, Tanabe K, Nakayama H, Horita S, Fujita T, Sugiyama Y.
Pharmacokinetic Modeling and Monte Carlo Simulation to Predict Interindividual Variability in Human
Exposure to Oseltamivir and Its Active Metabolite, Ro 64-0802. AAPS J. 19: 286-297 (2017)

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総 説・解 説（国際誌のみ）
1. Sugiyama Y, Maeda K, Toshimoto K. Is Ethnic Variability in the Exposure to Rosuvastatin Explained
Only by Genetic Polymorphisms in OATP1B1 and BCRP or Should the Contribution of Intrinsic
Ethnic Differences in OATP1B1 Be Considered? J Pharm Sci. 106: 2227-2230 (2017)
2. Kusuhara H, Obach RS, Rostami-Hodjegan A, Pang KS, Hammarlund-Udenaes M, Derendorf H,
Artursson P, Huang SM, Suzuki H, Terasaki T. Professor Yuichi Sugiyama: A Brilliant, Creative,
Amicable, Charming, and Humorous Pharmaceutical Scientist. J Pharm Sci. 106: 2188-2194 (2017)受賞
林 久允 第３４回日本小児肝臓研究会 最優秀演題賞
望月 達貴 第１２回トランスポーター研究会年会 ベストポスター賞
APSTJ Global Education Seminar 2017 Presentation Award
森 大輝 日本薬物動態学会第３２回年会 ベストポスター賞
三宅 健之 第 38 回日本臨床薬理学会学術総会 優秀演題賞（ポスター）

国内・国際学会での招待講演
楠原 洋之
1. 日本薬物動態学会 第 31 回ワークショップ
分子論に基づいた体内動態予測と今後の展望
平成 29 年 5 月 18 日/学術総合センター 一橋講堂・東京・千代田区
2. 21st North American ISSX Meeting
Integration of Imaging Techniques to Study Tissue Distribution of Drugs
2017 年 9 月 25 日/Rhode Island Convention Center, RI, USA
3. SSX2017
Investigation of transporter mediated drug-drug interactions using endogenous biomarkers
2017 年 10 月 27 日/Bangalore, India
4. 東海医学会セミナー
薬物動態におけるトランスポーターの役割とその個人間変動
平成 29 年 11 月 17 日/東海大学・神奈川県・伊勢原市
5. SOLVO’s Meet the Experts: Transporter Conference Tokyo 2017
Application of physiologically-based pharmacokinetic model to the drug-drug interaction assessment
2017 年 11 月 28 日/Tokyo Marriott Hotel, Shinagawa-ku, Tokyo
6. 第 38 回日本臨床薬理学会学術総会
メタボロミクス解析を用いた薬物動態研究
平成 29 年 12 月 8 日/パシフィコ横浜・神奈川・横浜市
前田 和哉
1. 第24回HAB研究機構学術年会
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化学構造に基づくヒトクリアランス経路予測
2017年6月1日/昭和大学上條講堂・東京・品川区
2. 第 385 回 CBI 学会講演会
複雑な薬物間相互作用の定量的予測にかかる現状と課題、そしてその克服へ向けて
2017年6月9日/東京大学医学図書館・東京・文京区
3. BioMedical Transporters 2017
Theoretical evaluation of the hepatic accumulation of transporter substrate drugs -from in vitro
experiments to in vivo2017年8月10日/The Olympic Museum, Lausanne, Switzerland
4. 第7回レギュラトリーサイエンス学会学術大会
トランスポーターを介した相互作用のサイエンスに基づく評価と現実的に運用可能なガイドラインを目指して2017年9月8日/一橋大学一橋講堂・東京・千代田区
5. 動物実験代替法学会第30回大会
薬物の構造式情報に基づく薬物の主要クリアランス経路および薬物トランスポーター基質のin silico予測2017年11月23日/大田区産業プラザ・東京・大田区
6. 第38回日本臨床薬理学会学術総会
生理学的薬物速度論（PBPK）モデルを用いたヒト臨床薬物相互作用の定量的解析の現状と課題
2017年12月9日/パシフィコ横浜・神奈川・横浜市
7. 第 389 回 CBI 学会講演会
トランスポーターを介した薬物相互作用の実例の集積とその対処法Update
2017年12月20日/東京大学弥生講堂・東京・文京区
林 久允
1. 日本たばこ産業 医薬探索研究所セミナー
小児肝臓難病の克服への挑戦
2017 年 3 月 8 日/日本たばこ産業 医薬探索研究所セミナー・神奈川・横浜市
2.

AMED 「効率的な治験の実施に資する GCP の運用等に関する研究」班 シンポジウム
ドラッグ・リポジショニングによる難治性小児肝疾患の医薬品開発
2017 年 3 月 21 日/東京医科歯科大学 M&D タワー鈴木章夫記念講堂・東京都・文京区

3.

技術情報協会セミナー 「オーファンドラッグ開発における薬価獲得とドラッグ・リポジショニングの活用」
ドラッグ・リポジショニングによる難治性小児肝疾患の克服への挑戦
2017 年 4 月 27 日/技術情報協会・東京都・品川区

4.

第 23 回創剤フォーラム若手研究会 「希少疾病、小児医療への挑戦」
難治性小児肝疾患の理解と診断・治療法の開発に向けた取り組み
2017 年 9 月 9 日/慶應義塾大学 芝共立キャンパス記念講堂・東京都・港区5.

Conbio 2017 ワークショップ “輸送体創薬〜基礎研究によるメカニズムの理解から臨床まで〜”
難治性小児肝疾患の克服に向けた胆汁酸輸送担体 Bile salt export pump (BSEP/ABCB11)を標的と
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した創薬研究201７年 12 月 7 日/神戸ポートアイランド・兵庫県・神戸市

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◆ 薬品作用学教室 ◆
教授

池谷 裕二

(いけがや・ゆうじ)

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任教授

關野 祐子

(せきの・ゆうこ)

昭和55年東京大学薬学部卒
博士（医学）

准教授

小山 隆太(こやま・りゅうた)平成13年東京大学薬学部卒、平成18年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

助 教

佐々木 拓哉(ささき・たくや)

平成17年東北大学薬学部卒、平成22年東京大学大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）助 教

中嶋 藍(なかしま・あい)

平成18年東京大学理学部卒、平成23年同大大学院理学系研究科博士課程修了
博士（理学）

研究の概要
薬理学は、文字通り『薬を理解する』学問であり、「くすりはなぜ効くか？」という疑問に答え、新薬開発の方向性を示すことを目的としている。当教室では、脳を対象に研究を展開している。薬理学の強みを発揮し、薬をツールとしても使いこなしていることから、『薬を使って脳を究める』
をキャッチフレーズにしている。脳を研究する場合には、従来は、個体→脳→神経回路→神経細胞→分子と要素分解的なアプローチが多くとられてきた。しかし、脳機能については、逆は成り立たない。つまり、それぞれの素子が集合すると非線形的な統合的挙動を示すからである。還元的なアプローチを否定するものではなく、各素子の情報も重要である。従って、分子やシナプスレベルでの解析を行いつつ、神経回路の挙動や個体動物の行動を解析することが必要なので『ミクロの解像度を維持しつつマクロに脳機能を解析する視点』方針が重要となっている。教室においては、文字通り分子から個体までを研究対象に、中枢神経系薬理学および神経科学の粋を集めて研究を行っている。一つの研究室でこれほど幅広い研究アプローチを実践し、業績をあげているのは世界的にも珍しい。本年の主な研究成果は以下のようである。
１．機械学習に基づいた薬物のけいれん誘発有害作用の予測
医薬品の研究開発において、副作用の検出と対策は最重要の課題の一つである。予期せぬ副作用
は、患者の病状の悪化や後遺症を引き起こすことがある。また、重篤な副作用により医薬品が販売中止になると、膨大なコストの損失に至る。これを防止するためには、医薬品開発の過程において、非臨床試験の段階で副作用を予測することが必要である。しかし、薬物の中枢神経系に対する副作用を予測し、化合物の大規模なスクリーニングを簡便に行う手法はほとんど存在しない。そこで、
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本研究では、医薬品の中枢神経系に対する代表的な副作用の一つである、けいれん誘発作用を invitro で予測する実験系を立ち上げた。マウスから急性脳スライスを作製し、局所場電位の記録と機械学習による画像識別を組み合わせることで、薬物のけいれん誘発作用を精度よく判別できることがわかった。
マウス急性脳スライスに作用機序の異なる計 14 種類の薬物を適用した。そのうち、5 種類は臨床においてけいれん誘発作用が報告されている。各薬物を 5 段階の濃度で、徐々に濃度を上げて還流し、脳スライスから局所場電位を記録した。けいれん誘発作用が報告された薬物は、脳スライスにおいてけいれん様発火を引き起こすことが明らかになった。けいれん様発火は海馬と大脳皮質から観察されたため、海馬と大脳皮質の間に存在する海馬白板という領域から記録された波形を解析に使用した。
薬物の適用によりけいれん様発火は引き起こされたが、けいれん様発火以外の神経活動も観察されることがある。そこで、全ての神経活動からけいれん様発火のみを選別するために、機械学習による画像識別を利用した。記録された局所場電位から、神経活動のイベントを全て検出し、その波形を画像化し、濃度ごとに重ね合わせて 1 枚の画像に変換した。この時、抽出する神経活動には、
けいれん様発火だけでなく、正常な活動も含まれている。得られた画像から、けいれん様発火のみを検出するため、画像認識に特化した機械学習の一種である深層学習（deep learning）の公開プラットフォーム「Caffe」を用いた。Caffe は画像の特徴を解析し、画像をベクトルデータに変換する。
本研究では 4096 次元のベクトルデータを、主成分分析により 2 次元の平面に圧縮してプロットした。つまり、1 種の薬物につき、5 段階の濃度から得た 5 枚の画像が、5 個の点としてプロットされる。続いて、判別関数であるサポートベクターマシンを用いて、プロットされた点を単一の直線により、けいれん様発火あり、なしの二つの領域に分けた。けいれん様発火を含む画像が対応する点
は、全て直線の右側に分離された。つまり、機械学習を用いて、薬物のけいれん誘発作用を識別できた。
本システムを用いて、けいれん誘発作用の予測が適切に行えるかを確認した。まず、leave-one-out
交差検証を用いた。全 14 種の薬物から予測対象薬物 1 種を除き、残りの薬物のデータを上述のステップでプロットし、けいれん誘発作用を予測する境界線を決定した。予測対象薬物による 5 点をつないだ線がこの境界線と交差しなければ、
当該薬物はけいれん誘発作用がないと判断される。
逆に、境界線と交差した場合、当該薬物はけいれん誘発作用があると判断される。そこで、先ほど除かれた薬物を同じ手順でプロットし、プロットされた点をつないだ線が、境界線と交差するかどうかを調べることで、けいれん誘発作用を予測した。その結果、14 種類の全ての薬物で、実際の臨床報告と一致した予測が得られた。つまり、薬物のけいれん誘発作用を 100%の正確率で予測できた。続いて、検討した 14 種類の薬物から得られた境界線を用いて、上記 14 種とは異なる新たな 2 種類の薬物の作用を予測した。どちらの薬物もけいれん誘発作用が正しく予測され、本システムの有用性を示された。
本研究は機械学習による画像認識を用いて、局所場電位を画像化して解析することで、薬物のけいれん誘発作用を簡便かつ客観的に予測する in vitro 実験系を構築した。本実験系は、医薬品開発の前臨床段階において、薬物のけいれん誘発作用を精度よく予測できる手法として利用されるだけではなく、化合物の大規模スクリーニングにも応用されることが期待される。
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２．海馬培養切片へのヒト iPS 由来神経細胞の移植
中枢神経系では、損傷や疾患などによっていったん神経細胞が失われてしまうと、これを再生す
る術がないため、脊髄損傷やパーキンソン病などの疾患に対する有効な治療法は限られていた。この解決策の一つとして、iPS 細胞から分化したヒト iPS 細胞由来神経細胞（hiPSC-neuron）を移植す
る細胞移植治療の開発が求められている。実際に hiPSC-neuron を遺伝的操作によって目的の神経細胞種へと成熟させ、脊髄損傷モデルマウスやパーキンソン病モデルマウスに移植することで、症状が緩和することが示されてきた。しかしながら、hiPSC-neuron を目的の細胞種まで分化させる方法
では、hiPSC-neuron が、周囲の環境と協調しない不必要な作用を示すおそれがあった。また、
hiPSC-neuron が周囲の環境に適応し、神経回路へと統合されたことを検証するための簡便な実験系が存在しなかった。そこで、マウスの脳から作成した培養海馬切片上に hiPSC-neuron を移植し、続けて海馬切片と hiPSC-neuron の共培養を行った。培養海馬切片に移植された hiPSC-neuron は、細胞をばらばらに分散してガラス上で培養する従来の培養方法とは異なり、海馬の領域に特異的な細胞マーカーや神経細胞の形態を示すことを明らかした。
まず、in vitro において 1) 神経外胚葉誘導 2) スフェロイド形成 3) 神経細胞への分化の 3 段階を経て、ヒト iPS 細胞を神経前駆細胞（hiPSC-neuron）へと分化させた。ステップ 3 が終了した時点で細胞を凍結保存し、その後の in vitro での分散培養または海馬切片への移植に用いた。In vitro での分散培養を続けると、培養 7 日後、hiPSC-neuron は神経細胞マーカーである MAP2 を発現した。
このことから、hiPSC-neuron は神経細胞へと分化していることがわかった。
次に、hiPSC-neuron を海馬培養切片に移植した。具体的には、生後 6 日齢のマウス脳から海馬切
片を切り出して 4 日間培養した後、切片上に hiPSC-neuron を移植し、続けて 7〜14 日間共培養を行なった。hiPSC-neuron が海馬の領域に特異的な細胞マーカーを発現したかを調べるため、移植 7 日
後または 14 日後に免疫染色を行なった。
細胞特異的マーカーとして、
海馬 CA3 野の錐体細胞は HuBを、歯状回の顆粒細胞は Prox1 を発現する。そこで、ヒト細胞の核を特異的に標識する Human Nucleiの抗体を用いて hiPSC-neuron を標識し、hiPSC-neuron における HuB と Prox1 の発現を検証した。その結果、移植 14 日後の hiPSC-neuron は、CA3 野の錐体細胞層上では HuB を、歯状回の顆粒細胞層
上では Prox1 を、それぞれ発現した。以上のことから、海馬培養切片に移植された hiPSC-neuron は、海馬の領域に応じた細胞マーカーを発現することが明らかとなった。
次に、海馬切片に移植された hiPSC-neuron の形態に着目した。これは、神経細胞の形態は、神経細胞のサブタイプによって異なり、その神経細胞の機能を反映するためである。hiPSC-neuron の形
態を可視化するため、移植を行なう前に、電気穿孔法によって hiPSC-neuron に細胞膜移行型にした
緑色蛍光タンパク GFP を遺伝子導入した。形態を比較するため、一部の神経細胞が GFP を発現す
る Thy1-mGFP マウスから海馬培養切片を作成し、歯状回の顆粒細胞と海馬 CA1 野の錐体細胞をそれぞれ可視化した。歯状回の顆粒細胞層に移植された hiPSC-neuron は、一方向に伸びた箒状の突起が特徴的な、顆粒細胞様の形態を示した。一方で、海馬 CA1 野の錐体細胞層に移植された
hiPSC-neuron は、上に伸びた一本の長い先端樹状突起と下に伸びた複数の基底樹状突起が特徴的な、錐体細胞様の形態を示した。以上より、海馬培養切片に移植された hiPSC-neuron は、領域に特異的な細胞マーカーに加え、領域に特異的な神経細胞の形態を示すことがわかった。
この共培養系は薬理学的実験が適用可能であり、hiPSC-neuron が既存の神経回路に効率よく統合
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－
241 －

されるために必要な因子を探索することが可能である。この因子が明らかになれば、臨床で移植を行なうにあたり、非常に重要な情報になると考えられる。
３．目的指向型の場所細胞活動
海馬の興奮性細胞である場所細胞は、動物が特定の場所を通過すると活動する特殊ない細胞である。神経回路研究の最適なモデルの１つである。近年、特定の場所が快楽的な刺激と結びつくと、多くの場所細胞がその場所で活動するようことが報告された。しかし、不快な情動が場所細胞の活動に与える影響は明らかではない。本研究では、ラットを用いて、嫌悪刺激が特定の場所で与えられる迷路課題を作成し、海馬の神経活動を調べた。まずは、嫌悪刺激を乗り越えなければ報酬が得られない行動課題を構築した。まず空気刺激が提示されない状況で記録を行い、続いて左経路の報酬の手前で空気刺激が提示される状況で記録を行った。次に、ラットの海馬に電極を埋め込むこと
で、ラット海馬 CA1 野から個々の神経細胞の発火活動を記録した。場所細胞は、提示前は殆ど活動が見られずに、提示時に嫌悪刺激付近で活動が生じた細胞、提示時に場所受容野が移動した細胞などが存在した。全体の活動を解析すると、嫌悪刺激の提示で、嫌悪刺激位置近辺を表象する細胞が増加することが解明された。
以上の結果は、嫌悪刺激の提示によって海馬場所細胞の活動が変化することを直接的に示しており、脳内において特定の嫌悪刺激と結びつく空間表象の様式を明らかにした初めての知見である。
４．神経活動依存的な回路構築原理の解明
ヒトを含む高等動物の脳は、多数の神経細胞からなる複雑かつ精巧に組織された神経回路によって外界からの感覚情報を適切に処理し、行動する。この情報処理の根幹をなす神経回路は、遺伝的プログラムによる基本的なシステム構築のあと、臨界期に生じる神経活動に依存した精緻化を経て完成される。一般に、活動依存的な回路形成のメカニズムとしては、従来シナプス前細胞と後細胞との間における同期的な発火が重要であると考えられている（ヘブの法則）。
マウス嗅覚系において、嗅細胞で発生する神経活動は発現する嗅覚受容体の種類に応じた回路構
築（軸索の収斂）を制御する。同一の受容体を発現している嗅細胞の軸索を収斂させるためには、神経活動が何らかの形で受容体の種類という情報を表現する必要があるが、この過程がシナプス後細胞に依存せず起こる細胞自律的なものであることから、嗅覚受容体の情報はヘブ則に依らない新規の機構により表現されていると推測された。
この神経活動に依存した軸索収斂の分子的基盤として、我々はこれまでに神経活動を介して制御される複数の細胞接着分子を同定している。これらの細胞接着分子の発現量は発現するＯＲ分子に依存しており、分子間での発現パターンは大きく異なっている。このことから、以下の 2 つ疑問が想定される。一つは、どのようにＯＲの種類という情報が神経活動のスパイク列の中に表現されるのか、もう一つは神経活動を介してどのように軸索選別分子の多様な発現パターンがつくり出されるのかである。そこで本研究では、遺伝子改変マウスを用いて嗅神経の神経活動を観察・操作することを通じて上記の 2 つ問題の解明に努めた。まず一つ目の問題を明らかにするために、カルシウ
ムイメージング法を用いて嗅神経の神経活動を可視化し、時間変化のパターンを解析した。その結果、発生期の嗅細胞においては、視覚系など他の脳領域で知られているような隣接する神経の同期的な発火は観察されなかった。さらに、発現する嗅覚受容体の種類と自発的神経活動の対応関係の
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－
242 －

検証を行なったところ、嗅細胞は発現する受容体の種類に応じた特異的な神経活動パターンを示す
ことが明らかとなった。
さらに、神経活動がどのようにして細胞接着分子の多様な発現パターンを作り出しているかを明らかにするために、光遺伝学の手法を用いて嗅神経の神経活動を操作する系を構築した。その後、嗅神経に光照射によって人為的に様々な神経活動パターンを作り出し細胞接着分子群の発現変化を調べた。その結果、神経活動の異なる発火パターンに対して異なる細胞接着分子の発現が影響を受けることがわかった。これらの光刺激依存的な遺伝子の発現上昇はカルシウムイオン依存的であったことから、神経活動に伴って変化する細胞内のカルシウム濃度変化を細胞内の複数の転写因子がそれぞれ独自の読み枠で読み取ることによって多様な発現パターンを生み出しているという可能性が示唆された。
以上より、嗅神経で発現するＯＲの情報は経時的な発火のパターンとして変換され、ＯＲの種類に固有な細胞接着分子の発現パターンが形成されると考えられた。このモデルは、既存のよく知られたヘブ則とは異なるものであり、本研究を通じて活動依存的な回路構築の新しいメカニズムの存在を提示している。

教育の概要
薬品作用学教室では、薬学部の講義として第４学期に「薬理学Ⅰ」、第５学期に「薬理学Ⅱ」、一貫した薬理学教育に取り組んでいる。
「薬理学Ⅰ」では、薬理作用の基本概念、自律神経系作用薬、局所麻酔薬、末梢性筋弛緩薬などを講義している。平行して４学期に行われる「機能形態学」では、五つの講座が連携して、人体臓器の構造と生理を教えている。そのうち当教室では、興奮性膜の一
般生理、シナプス、イオンチャネル、血圧の調節、呼吸器を分担している。日程を調節して、薬理学Ⅰと合わせて理解しやすいように工夫している。
「薬理学Ⅱ」では中枢神経系作用薬を中心に講義をしている。一貫した薬理学教育により、学部学生は４学期から６学期に亘り、人体生理学、薬理学の基礎、自律神経系薬理学、体性神経系薬理学、循環系薬理学、中枢神経系薬理学、腎臓薬理学、消化器系薬理学、眼薬理学、免疫・炎症薬理学、代謝系薬理学、一般用医薬品の薬理学などを系統立てて受講することが可能になっている。学生実習では、行動薬理学、平滑筋薬理学を通して、薬の作用を直接「目で見る」ことを行い、競合的拮抗と非競合的拮抗など薬理作用の基本原理を理解することに重点を置いている。
薬品作用学教室に配属された学生に対しての教育にも力を入れている。研究の起承転結を体験す
ることを通して優れた研究能力をトレーニングすることは当然のこととして、医薬は個体に対して作用するのであり、決して細胞や臓器単位だけで作用するわけではない。従って、薬を理解するた
めには分子レベルから全身動物まで幅広い知識と視点で薬理作用を捉えなければならないことを徹底的に教えている。大学院修了までに全身動物を用いた実験を必ず経験させている。新人に対して、「薬理実習」を行っている。特定の薬理作用を示す代表的な薬物を与え、薬理学基礎実験からその薬の薬理学プロフィールを実験を通じて習得させている。教室の伝統的なトレーニング方法であるが、実験技術のみならず薬理学的な考え方を短期間で鍛える優れた教育プログラムとなっている。
さらに、これからの研究者は英語でも、日本語でもコミュニケーションやプレゼンテーションの能力が必須であると考え、様々な工夫をして鍛えている。教室に配属されてきたまだ専門知識をも
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－
243 －

たない新人に自分の研究を短時間で如何に魅力的に説明できるかを競わせ、英語での研究報告や文献紹介さらに指名ディスカッションも定期的に行っている。また、国の内外を問わず学会発表の機会を積極的に与えている。教室の卒業生は、「10 年、20 年経っても世界に通用する薬理学研究者」になると確信している。

自己点検・評価
一つの教室でこれほど幅広く神経科学をカバーしているところは類を見ない。薬理学をベースにしているので、生体の機能発現解析を重視している。文字通り分子生物学から個体の行動までの研究を具現化している。脳の働きの基本には，ニューロン同士が巧みにつながり「配線」された神経回路があることが知られている。しかし，どこまで微細な構造のレベルまで機能的な配線がなされているかについては知られていない。そこで、多くの神経細胞の活動を観察できる撮影技術「大規模他ニューロンカルシウムイメージング法」をもちいて、脳内の記憶痕跡を探り、行動中に活性化した神経細胞はその後スライス標本においても再活性化しやすいこと、それがリップル波という脳波の最中に生じるという世界初の知見を得ることができ、業界に大きなインパクトを与えた。
研究室内のセミナーでは、発表コンテンストや英語での発表を学生に課し、学生のコミュニケー
ション能力およびプレゼンテーション能力の涵養にも力を入れている。この成果は、
日本薬学会第 137 年会
第 17 回東京大学生命科学シンポジウム
第 40 回日本神経科学大会
第 136 回日本薬理学会関東部会
第 89 回日本薬理学会年第 30 回国際神経精神薬理学会
次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム 2017
生体機能と創薬シンポジウム 2017
Dundee-Tokyo Postgraduate Research Symposium
UTIDAHM
で大学院生が次々と優秀発表賞を受賞するなど、実績としても現れている。とくに 2017 年は、池谷裕二教授が第 10 回江橋節郎賞を、佐々木助教が第 32 回日本薬理学会学術奨励賞を受賞し、研究教育体制がさらに盤石なものとなったことも特筆される。
薬理学の体系的な講義も他の薬系大学を凌駕するものと自負しているが、配布するプリントをさらに分かり易くすることや関連する最近のトピックスを紹介することなど、日々の講義をさらに充実させていきたい。

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学 術 論 文1.

Okada, S., Igata, H., Sasaki, T., Ikegaya, Y. Spatial representation of hippocampal place cells in a
－241－
－
244 －

T-maze with an aversive stimulation. Front. Neural Circuits, 11:101, 2017.
2.

Hiragi, T., Andoh, M., Araki, T., Shirakawa, T., Ono, T., Koyama, R., Ikegaya, Y. Differentiation ofhuman induced pluripotent stem cell (hiPSC)-derived neurons in mouse hippocampal slice cultures.
Front. Cell. Neurosci., 11:143, 2017.

3.

Minamisawa, G., Funayama, K., Matsumoto, N., Matsuki, N., Ikegaya, Y. Flashing lights induce
prolonged distortions in visual cortical responses and visual perception. eNeuro, 4, 2017.

4.

Noguchi, A., Matsumoto, N., Morikawa, S. Tamura, H., Ikegaya, Y. Juvenile hippocampal CA2 region
expresses aggrecan. Front. Neuroanat., 11:41, 2017.

5.

Watanabe, Y., Ikegaya, Y. Caffeine increases hippocampal sharp waves in vitro. Biol. Pharm. Bull.,
40:1111-1115, 2017.

6.

Ouchi, A., Matsumoto, N., Ikegaya, Y. Activation of hilar mossy cells and dentate granule cells during
sharp wave/ripples. Curr. Res. Neurosci., 7:1-8, 2017.

7.

Sasaki, T., Nishimura, Y., Ikegaya, Y. Simultaneous recordings of central and peripheral bioelectricalsignals in a freely moving rodent. Biol. Pharm. Bull., 40:711-715, 2017.

8.

Ihara, N., Ikegaya, Y., Takeuchi, H. Quadruple immunostaining of the olfactory bulb for visualizing themolecular identity codes of olfactory sensory axons. J. Vis. Exp., 124, 2017.

9.

Aoki, Y., Nishimura, Y., Hondrich, T., Nakayama, R., Igata, H., Sasaki, T., Ikegaya, Y. Selective
attenuation of electrophysiological activity of the dentate gyrus in a social defeat mouse model. J.
Physiol. Sci., 67:507-513, 2017.

10. Ujita, S., Sasaki, T., Asada, A., Funayama, K., Gao, M., Mikoshiba, K., Matsuki, N., Ikegaya, Y.
cAMP-dependent calcium oscillations of astrocytes: an implication for pathology. Cereb. Cortex,
27:1602-1614, 2017.
11. Hirabayashi, K., Hanaoka, K., Egawa, T., Kobayashi, C., Takahashi, S., Komatsu, T., Ueno, T., Terai,T., Ikegaya, Y., Nagano, T., Urano, Y. Synthesis of practical red fluorescent probe for cytoplasmic
calcium ions with greatly improved cell-membrane permeability. Data Brief, 12:351-357, 2017.
12. Dunfu, E., Ihara, N., Ligao, B., Ikegaya, Y., Takeuchi, H. Differential timing of neurogenesis underlies
dorsal-ventral topographic projection of olfactory sensory neurons. Neural Dev., 12:2, 2017.
13. Morikawa, S., Ikegaya, Y., Narita, M., Tamura, H. Activation of perineuronal net-expressing excitatoryneurons during associative memory encoding and retrieval. Sci. Rep., 7:46024, 2017.
14. Gao, M., Igata, H., Takeuchi, A., Sato, K., Ikegaya, Y. Machine learning-based prediction of adverse
drug effects: an example of seizure-inducing compounds. J. Pharmacol. Sci., 133:70-78, 2017.
15. 鹿野悠、佐々木拓哉、池谷裕二、海馬神経細胞の時間表象、Brain and Nerve、69: 1233-1239, 2017.
16. 笠原 由佳、池谷 裕二、小山 隆太、マウス熱性けいれんモデルの作製、日本薬理学雑誌、150:
240-245, 2017.
17. 八幡洋輔、佐々木拓哉、動物の個性を考慮した行動解析、日本薬理学雑誌、150: 116, 2017.
18. 佐々木拓哉、海馬の場所細胞と病態研究、日本薬理学雑誌、149: 247, 2017.
19. 佐々木拓哉、中枢末梢連関の理解に向けた生体電気信号の網羅的解析、日本薬理学雑誌、149:
167-172, 2017.
20. 岡田桜、青木勇樹、佐々木拓哉、池谷裕二、海馬研究の最前線、Brain and Nerve、69:453-460, 2017.
－242－
－
245 －

21. 佐村俊和、池谷裕二、佐藤能臣、海馬CA3培養スライスの自発的な神経発火を再現する神経回路の推定、生物物理、57:33-35, 2017.
22. 池谷裕二、脳回路活動の構造解析、ブレインサイエンス・レビュー、43-58, 2017.

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一般社会への貢献
池谷裕二
1月28日 小石川セミナー出張講義
1月29日 日本薬局協励会講義
4月27日 慶應MC夕学講義
6月9日 私立大学キャンパスシステム研究会講義
6月10日 芝学園出張講義
6月24日 東邦中学高等学校出張講義
8月22日 さいたま市教育研究会講義
10月12日 中高年齢者雇用福祉協会講演会
10月28日 ふれ愛ときめき西三河フェスティバル講義
11月11日 青山大学青山心理学会
11月21日 浜松湖北高等学校出張講義
11月26日 同志社大学サイエンスコミュニケーター養成副専攻講演会

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◆ 機能病態学教室 ◆教授

富田 泰輔（とみた・たいすけ）
平成７年東京大学薬学部卒

平成９年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、博士（薬学）客員教授 鳥居 慎一（とりい・しんいち）（バイオジェン・ジャパン

代表取締役社長 を併任）

昭和 59 年岐阜薬科大学薬学部卒 平成 12 年東京大学分子細胞生物学研究所博士課程修了、薬学博士

助

教

堀 由起子

（ほり・ゆきこ）

平成 16 年東京大学薬学部卒

平成 21 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了

前職：米国マサチューセッツ総合病院ハーバード大学医学部博士研究員、博士（薬学）

助

教

高鳥 翔

（たかとり・しょう）

平成 17 年東京大学薬学部卒

平成 22 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了

前職：名古屋大学医学部博士研究員、博士（薬学）特任助教 伊藤 弦太（いとう・げんた）平成 15 年東京大学薬学部卒

平成 17 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：英国ダンディー大学 MRC 博士研究員、博士（薬学）特任助教 樽谷 愛理（たるたに・あいり）

平成 21 年首都大学東京都市教養学部卒 平成 29 年首都大学東京大大学院理工学研究科博士課程修了
前職：東京都医学総合研究所常勤研究員、博士（理学）

研究の概要
機能病態学教室では、疾患基礎研究を通じて治療・予防・診断法の開発につながる発見を目指すと同時に、新しい基礎研究分野を開拓することを目標として研究を行っている。基本的な研究方針としては、各種疾患、特に神経精神疾患に関連して、発症原因を分子レベルで明らかにすること、そのプロセスの中で生じる病気のメカニズムを解明し、そして新たな創薬標的分子機構の同定につなげていくことを最大の目的としている。同時に、その過程で明らかになる基礎生物学的な発見についても興味を持って研究を深め、展開していこうとしている。
主な研究対象として、有効な治療法の見出されていないヒトの神経精神疾患であり、少子高齢化社会において大きな問題となっているアルツハイマー病（AD）と自閉症スペクトラム症候群（ASD）を取り上げて研究を進めてきた。さらに 2016 年からはパーキンソン病（PD）の分子病態
メカニズム解明を新たな研究テーマとして開始した。同時に、有機化学、構造生物学を専門とする研究者との共同研究を積極的に行い、これらの疾患に対する治療薬開発の端緒となるような研究を目指している。またこれらの疾患研究を通じて見出してきた知見を基に、タンパク質代謝シ
ステムおよびそのシグナル伝達メカニズムが、中枢神経系の生理機能やシナプス可塑性において
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果たしている役割についても研究を展開している。
具体的な研究テーマは次の通りである。
1. γセクレターゼによる膜内配列切断システムの理解
AD 患者脳における特徴的な病理変化として、神経細胞死に加えて、老人斑と神経原線維変化の蓄積と沈着が挙げられる。老人斑の主要構成成分はアミロイド β ペプチド（Aβ）であり、前駆体タンパク質である APP が β および γ セクレターゼの２つのプロテアーゼによって切断を受けて産生される。当教室では家族性 AD の原因遺伝子として見出されたプレセニリンが γ セクレターゼの酵素サブユニットとして機能していることを見出したことを契機に、γ セクレタ
ーゼの切断メカニズムの解明とその制御法の解析を生化学、分子生物学、細胞生物学的手法、
さらに有機合成化学研究者との共同研究によるケミカルバイオロジーを駆使して進めてきた。
これまでに、システイン残基に対して親水性環境下においてのみ特異的に結合する MTS 化合物を利用し、毒性分子種である Aβ42 を産生を抑制する低分子化合物である γ セクレターゼ
モジュレーターがプレセニリンと相互作用する部位を同定し、その結果第一膜貫通領域がピストン様運動を行うこと、その運動と活性が相関することを見出した。本成果は、γ セクレター
ゼモジュレーターが起こすプレセニリンの構造変化について、世界で初めて同定したものである。
また細胞内輸送システムと γ セクレターゼ活性の検討から、細胞内膜系における内腔側 pHと Aβ42 産生量に関連性があることを見出していたことから、その分子機構の解明を行った。
そして内腔側に存在するプレセニリンのヒスチジン残基が pH による活性変化に関わっていることを見出した。pH 変化に伴うヒスチジンのプロトン化が分子内相互作用を変化させ、その結果生じるプレセニリンのコンフォメーション変化が Aβ42 を産生する酵素活性に影響するものと考えられた。
2. Aβ 代謝メカニズム（産生、分泌、分解）とその制御の研究
近年、孤発性アルツハイマー病患者では脳脊髄液における Aβ のクリアランス抑制が見られることが報告され、脳内における Aβ 産生と分解のバランスの異常が長期に渡ることにより老人斑蓄積を惹起し、アルツハイマー病発症に至ることが推測されている。そこで Aβ 分解シス
テムの理解は孤発性アルツハイマー病の治療・予防・診断法の開発に繋がる可能性があると考え、特にアストロサイトと Aβ 代謝システムについて着目し研究を進め、新規 Aβ 分解酵素として Kallikrein-related peptidase（KLK7）を同定した。興味深いことに細胞外 Aβ 濃度の上昇に伴い KLK7 mRNA 発現量が上昇することから KLK7 は Aβ による炎症性反応に関連するプロテアーゼであると考えられるが、一方で AD 患者脳では KLK7 mRNA 量が有意に低下していることを明らかとした。この KLK7 発現量の低下のメカニズム解明は孤発性 AD 発症機構の理解に繋がる可能性がある。
一方、AD 患者脳内ではアミロイドが蓄積した周囲においてアストロサイトやミクログリアが活性化し集積していることに着目し、末梢組織におけるマクロファージや免疫細胞の炎症性反応を制御することが知られている脂質メディエーターが Aβ 分解活性を変化させる可能性を
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考え、スクリーニングを行った。その結果、ロイコトリエン類やドコサヘキサエン酸代謝産物など長鎖不飽和脂肪酸がヒトグリオーマ細胞における Aβ 分解活性を負に制御していることを見出し、そのメカニズムに関わる受容体として GPCR の一つである GPR120 を同定した。
GPR120 は新たな創薬標的となり得る可能性が考えられる。
また脳内に蓄積した凝集 Aβ を取り除く方法としては現在前に抗 Aβ 抗体が有用であることが報告され治療薬候補として開発が進められているが、新たな方法論の確立が必要である。そこで当研究科有機合成化学教室金井求教授、相馬洋平チームリーダーと近赤外光によって活性化されて Aβ に酸素化をもたらす光触媒を開発し、その有効性について AD モデルマウスを用いて検証した。その結果、この光触媒によって脳内に存在する Aβ の速やかな除去が認められた。近赤外光を用いることで皮下における Aβ の酸素化にも成功したことから、今後新たな治療法としての光酸素化についてさらに検証を加えていく。
一方、脳内に Aβ が蓄積しているにもかかわらず症状を示さない「プレクリニカル AD」は
抗 Aβ 医薬が先制医療（予防）として有効である可能性が高いことから、早期発見・診断が重要であると考えられている。これまでアミロイド PET や脳脊髄液がバイオマーカーとして用いられてきたが、それぞれ高価であること、侵襲性が高いことなどから、広く用いられるためには血液バイオマーカーの探索が強く求められてきた。そこで島津製作所田中耕一シニア研究リーダー、国立長寿医療研究センター柳澤勝彦所長との共同研究により新たな血液バイオマーカ
ーとして APP669-711 ペプチドを見出し、神経細胞から分泌されていること、その N 末端側は道のメタロプロテアーゼにより切断されているが、C 末端側は γ セクレターゼにより切断を受けていることを見出した。
3. アルツハイマー病リスク因子がもたらす分子病態
遺伝学的な研究から、アルツハイマー病のなりやすさを決めるリスク因子があることが明らかになりつつある。特に近年のゲノム解析技術の進歩により、発症リスクの上昇は低いけれども多くの人がもっている遺伝学的な違い（Common variant）や、非常にもっている人は少ない
けれども発症リスクが著しく上昇するもの（Rare variant）などの遺伝学的リスク因子が見いだ
されるようになった。各リスク因子の正常機能を見ると、大きく小胞輸送、炎症反応、脂質代謝に分類される。アルツハイマー病の発症メカニズムとして脳内 Aβ の蓄積から、神経細胞間をつなぐシナプスの変容、細胞内タンパク質（タウなど）の異常によって発症に至ると考えられることから、各リスク因子がこの病態パスウェイのどこに関与しているのかについて、検証を進めている。
特に近年、炎症性細胞に特異的に発現している遺伝学的リスク因子が注目を集めている。そのなかでも末梢組織においてマクロファージに発現が認められる INPP5D や DAP12、ABCA7について注目し、脳内における単球系細胞であるミクログリアの生物学的、病的機能について着目して研究を進めている。INPP5D ノックアウトマウスにおいてはミクログリアの異常増生が認められ、AD モデルマウスと交配した結果、アミロイド斑周囲におけるミクログリアの集積が亢進していることを見出した。そこで INPP5D の上流に存在すると考えられるシグナル分
子 DAP12 と合わせて、現在その病的意義について主に in vivo において検討を進めている。また ABCA7 についてはマクロファージにおいては死細胞の貪食に関わっていることに着目し、
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249 －

Aβ の貪食に対する影響を検討し、特にモノマーAβ の取り込みに関わっていることを見出した。
一方、神経細胞も Aβ を取り込むことが知られており、その受容体の一つとして LRP1 が想定されている。この LRP1 が介在する Aβ 取り込みに遺伝学的リスク因子が影響を与えている
可能性について検討し、クラスリン依存性アダプター分子である PICLAM が LRP1 による Aβ
取り込みを制御していることを明らかとした。
4. 細胞内小胞輸送の破綻と疾患
APP から Aβ が産生される上で、切断酵素であるセクレターゼを含めて神経細胞内での局在と小胞輸送が重要であることが示唆されている。すなわち、細胞内小胞輸送経路の異常は Aβ代謝や神経細胞の生存に影響を与え、アルツハイマー病発症に至ることが考えられる。そこで網羅的かつ包括的に APP 代謝及び Aβ 産生に影響をあたえる細胞内小胞輸送システムを理解することを目的として、これまでに様々な Rab を研究する中で、Rab7 については細胞内で産生された後の分泌経路を制御していることを見出した。従来 Rab7 は細胞内分解オルガネラであるリソソームの成熟化に関わると考えられてきたが近年、リソソームからの分泌に関わっていることも知られている。そこで Aβ 分泌に関わる Rab7 エフェクター分子を探索し、FYCO1、
RILP が関与していることを明らかにした。
一方近年、AD における病理学的特徴の一つであるタウの細胞内蓄積が病態進行とともに脳内に広がっていくこと、その様式が神経回路として機能的に接続が認められる神経細胞間に沿っていることから、タウ病理の細胞間伝播として注目を浴びている。この伝播メカニズムにおいては、細胞質に蓄積するタウが一旦細胞外に放出されて近傍の神経細胞の細胞質中のタウの凝集を促進することから、これまでに知られていない細胞内外の物質輸送経路の関与が考えられている。そこでこのタウ伝播に関わるメカニズムを解明するべく、タウ伝播の細胞モデルを構築し、タウトランスジェニックマウス脳内にタウ凝集を惹起する高分子量タウが存在することを確認した。そこで AD リスク因子の中でもタウとの関連が報告されている BIN1 の影響について解析し、BIN1 が神経細胞におけるタウ取り込みを促進することを見出した。
またこれまでに Aβ 産生に関わる遺伝子を CRIPSR/Cas9 システムによるゲノムワイドスクリーニングにより同定、解析を進め、カルシウム結合型アダプター分子である CIB1 を Aβ 産生制御分子として見出した。CIB1 の発現量低下は Aβ 産生の上昇を招くが、APP、BACE1 および γ セクレターゼの発現量は変化させないことから、細胞内輸送などへの影響が考えられたため、その分子メカニズムの解明を進めている。
5. 神経細胞シナプス接着分子の代謝メカニズムと機能Aβ 産生を行うセクレターゼの研究を行っていく中で、神経細胞をつないでいるシナプスに存在する接着分子が基質となっていること、その多くが自閉症スペクトラムや統合失調症、精神遅滞、てんかんなどの発達障害に関連していることを見出した。その中でも特にこれまでに抑制性シナプスを形成する能力を持ち、自閉症スペクトラム症候群や統合失調症の原因遺伝子としても同定されている Neuroligin 2 や Neuroligin 4X が、APP と同じように細胞外領域で切断を受け、引き続き γ セクレターゼによって分解されるメカニズムがあることを見出した。特にNeuroligin 2 については MT3-MMP が、Neuroligin 4X は ADAM10 によって第一段階目の切断を
－247－
－
250 －

受けていることが明らかとなった。そして統合失調症患者において見出された Neuroligin 2 変
異がシナプス形成能を低下させていることを見出した。また MT3-MMP ノックアウトマウスにおいて Neuroligin 2 の切断が低下していることを見出した。
6. パーキンソン病の分子病態メカニズム解明
家族性 PD を発症する家系の研究から、様々な遺伝子変異が PD の原因となることが明らかになっている。そのなかでも特に LRRK2 キナーゼとα-synuclein に着目して、パーキンソン病の分子病態解明を進めている。特に Rab10 が内因性 LRRK2 によるリン酸化が検出できる唯一の Rab であることから、その生物学的、病的意義を解明するため、APEX システムを用いた
Rab10 タンパク質相互作用分子の網羅的解析を開始した。一方、LRRK2 阻害剤を慢性投与された動物において肺胞細胞における層板小体の肥大化が特徴的な病理像として観察されており、層板小体の形成・維持過程に LRRK2 の関与が示唆されている。そこで培養細胞を用いて LRRK2阻害剤の慢性投与実験を行い、層板小体の数が増加し、肥大化することを見出した。今後このモデルと結合分子群を利活用し、LRRK2 の生物学的機能について解析を行う。
一方、PD の病理学的特徴である α-synuclein については、AD におけるタウと同様に、その凝集蓄積病態の伝播が示唆されている。そこでこの伝播メカニズムに関わる細胞内分子メカニ
ズムの解明や、家族性 PD 変異の影響の解析を開始した。

教育の概要
機能病態学教室では「病理学」を通じて様々な疾患・病的現象に関する基礎知識を学部学生に与えている。またこれまで担当した「機能形態学」における脳および筋肉の機能と構造に関する講義に加え、「細胞生物学」における細胞とオルガネラの構築、それらを観察する光学顕微鏡・電子顕微鏡技術に関する講義を担当している。生物系基礎教育について薬理・病理系の薬学実習 V
では顕微鏡を通して自らの目で組織・細胞のかたちを体得する「形態学」と「免疫細胞化学」を経験する機会を提供すると同時に、疾患モデル動物切片の観察を通じてヒトとモデル動物の違いについて理解を深めることができるようにしている。大学院学生の教育では「基礎薬科学特論」「医
療薬学特論」を担当し、疾患基礎研究や神経科学分野の最新知識を幅広く伝えることに努めている。また鳥居慎一客員教授により近年急速に開発が進められている抗体医薬、核酸医薬そして遺伝子治療における最新情報に関するレクチャーを行い、昨今の製薬トレンドを教育するように努めている。
ラボメンバーに対しては、一方法に偏らず、形態学、生化学、遺伝学、細胞生物学、分子生物学、イメージング技術などの様々な手法を必要に応じて利用するように努めさせている。そのためには、疾患と関係のないような基礎的な生命科学の最新知識を理解・吸収することが重要であり、幅広く様々な知識を身につけるように指導している。実際に指導をしている教室スタッフとは日常的なディスカッションに加えて、二ヶ月に一回程度、全スタッフと学生１～３人による少人数ミーティングを行い、実際の生データ及び実験ノートをチェックしながら、研究の方向性を含めたディスカッションを行っている。基本的な研究テーマとしては疾患メカニズムの理解と治
－248－
－
251 －

療・予防法の解明を目指したものがほとんどであるが、その研究途上において見出される基礎生
物学的知見についても見逃すことなく議論し、希望する場合には疾患研究から離れて基礎研究を展開することも許容している。一方、ラボ内での研究が多様化している現状で、メンバー間での情報共有が疎かにならないように、毎月の研究成果を手短にまとめた月報を提出させ、必ずラボ内で回覧されるようにしている。同時にグループ内でも論文輪読会を行い、お互いの知識を高め研鑽を積んでいくことを推奨し、疾患研究と基礎研究の両輪を回しながら進める研究環境こそが個々の研究に対して win-win をもたらすという考え方を持たせるように心掛けている。
研究成果を発表することは、研究者としてもっとも重要なスキルの一つとして考えている。そこでラボセミナーを週一回ないし二回開催し、実際に実験成果を報告するプログレスレポートと、最新の原著論文について紹介すると同時に私見を述べるジャーナルクラブを開催している。セミ
ナーにおいては輪番で二名以上のディスカッサントを設定し、積極的な質問を行うよう、努めさせている。と、同時にチェアーを設け、発表時間のマネージメントを行う練習を行っている。そのため発表者としては、一定の時間内に、他人にわかりやすく解説できるとともに充分に質疑応
答に答えることができるような訓練を積めるようにしている。発表資料については英語で作成することを必須としており、常に研究内容、成果発表を英文で表現することを意識させている。博
士課程においては英文での原著論文の原稿を自分で仕上げるように指導する他、国際学会での発表を必ず行うようにしている。
前任の岩坪威教授が主宰する医学系研究科神経病理学分野とは親密な研究協力体制をとっており、機器や試薬に加えて実験結果をシェアし、情報共有を進めている。加えて、一ヶ月に一回、神経病理学分野、東京大学医学部附属病院神経内科と合同セミナーを行っている。こちらでの発表は修士もしくは博士課程の学生にとっては一年に一回程度となっているため、それぞれの研究
テーマについてまとまったトーク内容として 20-30 分の英語でのプレゼンテーションを行うこと、
またディスカッションについても英語で行うこととしており、国際学会での発表を視野に入れた訓練を行うようにしている。

自己点検･評価
当教室は 2014 年 4 月より富田泰輔が主任教授に就任し、堀由起子助教、高鳥翔助教によるフル
メンバーの体制で研究および教育を進めた。また 2016 年からは伊藤弦太特任助教、2017 年からは
樽谷愛理特任助教が加わり、研究体制がさらに充実した。特に各スタッフが神経変性疾患の病態
生化学を背景としつつ、それぞれ得意とする研究分野が、プロテアーゼの酵素学と分子細胞病態（富田）、個体・組織イメージング解析学（堀）、電子顕微鏡を活用した超微細形態学（高鳥）、キ
ナーゼの酵素学と病態生化学（伊藤）、凝集タンパク質のプリオン生物学（樽谷）と異なることで、教室内での幅広い研究分野を十分にサポートできるスタッフ構成となっている。加えて 2017 年からは神経変性疾患に対する創薬研究のトップランナー企業であり、抗体医薬や核酸医薬の開発を行っているバイオジェン・ジャパンより鳥居慎一客員教授を迎え、近年急速に開発が進められている中・高分子医薬品開発に関する最新情報を取り入れながら研究を展開することが可能となっ

－249－
－
252 －

た。
当教室の研究目標は、「疾患の基礎研究を通じて新しい生物学を開拓する」ことである。すなわ
ち、疾患という生体の異常な状態を理解するためには、正常な状態がどのようなものであるかを把握している必要がある。一方で生理的な状態を理解するためには様々な機能欠失・亢進を人工的に導入し、異常な状態を観察する。このサイクルが疾患基礎研究と基礎生物学の根幹をなしており、その結果お互いの裾野を拡げ、新たな生物学が切り拓かれてきたと考えている。また新しい生物学の知見が革新的な創薬研究に繋がることはこれまでの歴史的な経緯を考えても当然である。従って当教室では、治療・予防法を目指した応用研究のみならず、基礎生物学への展開を常に見据えた研究ポリシーを中心に据えている。
実際、競争およびトレンドの移り変わりが激しい神経変性・精神疾患研究分野において、重要
かつオリジナリティの高いテーマを見出し、世界との競争を意識しながら着実に進めるように研究を進めている。これまではアルツハイマー病研究において培ってきた経験を活かし、プロテアーゼによるタンパク質分解・代謝の異常と疾患発症メカニズムにおける分子病態解明、という研究テーマを主軸としてきた。しかし最近では、炎症反応、慢性化、臓器連関、バイオマーカーなどをキーワードとして、疾患の原因となる分子変容が複合的に作用し生じる細胞レベルでの病態の理解、更には生体システムの破綻としての病態を捉える研究展開を意識し方向性を拡張つつある。同時にスタッフ数の拡充に伴いパーキンソン病の研究を開始し、疾患基礎研究を行う研究室としての多様性を高め、様々な視点から疾患メカニズムを深く追求する体制を整えつつある。また幾つかのテーマについては製薬企業との共同研究も始めており、神経精神疾患に対する新たな治療・予防・診断法開発に向けて進みつつあると自負している。特に 2017 年からはバイオジェン・ジャパンとの共同研究を強力に推進するべく、脳神経疾患治療学社会連携講座を設立し、有機的な連携体制を整え、新たな創薬に向けた疾患基礎研究、そして疾患モデルの確立に向けた研究を進めている。

学
1)

術

論

文

Ito K, Tatebe, Suzuki K, Hirayama T, Hayakawa M, Kubo H, Tomita T, Makino M: Memantine
reduces the production of amyloid-β peptides through modulation of amyloid precursor protein
trafficking. Eur J Pharmacol 798:16-25, 2017. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.02.001. PMID: 28167259

2)

Sakurai S, Tomita T, Shimizu T, Ohto U: The crystal structure of mouse LC3B in complex with theFYCO1 LIR reveals the importance of the flanking region of the LIR motif. Acta Crystallographica
Section F 73(Pt 3):130-137, 2017. doi: 10.1107/S2053230X17001911. PMID: 28291748

3)

Liu CY, Ohki Y, Tomita T, Reed BR, Jagust W, Berlo VV, Jin L-W, Chui HC, Coppola G, Ringman JM:
Two novel mutations in the first transmembrane domain of presenilin 1 cause young-onset Alzheimer’s
disease. J Alzheimers Dis 58(4):1035-1041, 2017. doi: 10.3233/JAD-161203.

－250－
－
253 －

4)

Ito K, Makino M, Okado K, Tomita T: Memantine inhibits the Aβ aggregation and disassembles the
preformed

Aβaggregates.

Biochem

BiophysResComm

493(1):158-163,

2017.

doi:

10.1016/j.bbrc.2017.09.058. PMID: 28917837
5)

Tsuji T, Fujimoto M, Tatematsu T, Cheng J, Orii M, Takatori S, Fujimoto T: Niemann-Picktype C proteins promote microautophagy by expanding raft-like membrane domains in
the yeast vacuole. eLife 6:e25960, 2017. doi: 10.7554/eLife.25960. PMID 28590904

6)

Cai T, Yonaga M, Tomita T: Activation of trimming activity of the γ-secretase by topological changesof transmembrane domain 1 of presenilin 1. J Neurosci 37(50):12272-12280, 2017. doi:
10.1523/JNEUROSCI.1628-17.2017. PMID: 29118109

7)

Ito G, Tomita T: An assay for Rab10 phosphorylation detection by LRRK2 activity using SDS-PAGE
with a phosphate-binding tag. J Vis Exp (130), e56688, 2017. doi: 10.3791/56688.

8)

Aktar S, Takatori S, Tsuji T, Orii M, Ohsaki Y, Cheng J, Fujimoto T: A new electron microscopic
method to observe the distribution of phosphatidylinositol 3,4-bisphosphate. Acta Histochemica et

Cytochemica 50(5):141-147, 2017. doi: 10.1267/ahc.17025. PMID 29276316
9)

Mano T, Nagata K, Nonaka T, Tarutani A, Imamura T, Hashimoto T, Bannai T, Koshi-Mano K,
Tsuchida T, Ohtomo R, Takahashi-Fujigasaki J, Yamashita S, Ohyagi Y, Yamasaki R, Tsuji S, Tamaoka
A, Ikeuchi T, Saido TC, Iwatsubo T, Ushijima T, Murayama S, Hasegawa M, Iwata A: Neuron-specificmethylome analysis reveals epigenetic regulation and tau-related dysfunction of BRCA1 in
Alzheimer's

disease.

Proc

Natl

Acad

Sci

USA

書

・

114(45):E9645-E9654,

2017.

doi:

10.1073/pnas.1707151114. PMID: 29042514

総
1)

説

・

著

論

説

Kanatsu K and Tomita T: Molecular mechanisms of the genetic risk factors in pathogenesis of
Alzheimer disease. Front Biosci (Landmark Ed) 22: 180-192, 2017. PMID: 27814610

2)

Tomita T: Probing the structure and function relationships of presenilin by substituted-cysteine
accessibility method. Methods Enzymol 584:185-205, 2017. doi: 10.1016/bs.mie.2016.10.033. PMID:
28065263

3)

Tomita T: Aberrant proteolytic processing and therapeutic strategies in Alzheimer disease. Adv Biol
Regul 64:33-38, 2017. doi: 10.1016/j.jbior.2017.01.001. PMID: 28082052

－251－
－
254 －

4)

Kikuchi K, Kidana K, Tatebe T and Tomita T: Dysregulated metabolism of the amyloid-β protein andtherapeutic approaches in Alzheimer disease. J Cell Biochem 118(12):4183-4190, 2017. doi:
10.1002/jcb.26129. OMID: 28488760

5)富田泰輔：アミロイドβタンパク質産生分子機構 実験医学増刊6)

富田泰輔：神経変性と神経炎症の新しい展開

7)

富田泰輔：リスク遺伝子に着目したアルツハイマー病分子病態の新知見

35(12):2008-2015, 2017

Dementia Japan 31:251, 2017

分子精神医学17(2);10-14, 2017
8)

富田泰輔：
【インタビュー】認知症は発症前の適切な介入が鍵 基礎研究と予防薬開発の最前線 月刊シニアビジネスマーケット 2017 年 5 月号

招
1)

待

講

演

Taisuke Tomita: Novel Aβ degrading enzyme and astrocytes. Feburary 6-8, 2017. The 26th Adler
Symposium will focus on four major themes: potential role of lifestyle in neurodegeneration. San
Diego, USA2)富田泰輔：アルツハイマー病におけるプロテオスタシス異常の解明

2017 年 2 月 18 日 第20 回認知症を語る会 新宿
3)

Taisuke Tomita: Aberrant proteolytic processing and therapeutic strategies in Alzheimer disease.
March 10-11, 2017. BRI International Symposium 2017. Niigata.

4)富田泰輔：アルツハイマー病の発症機構と創薬研究2017 年 4 月 23 日 第 17 回認知症学会

専門医教育セミナー 田町
5)

Taisuke Tomita: Aberrant proteolytic processing and therapeutic strategies in Alzheimer disease. May
18-19, 2017. Tohoku Forum on Aging Science: Bioinformatics & Preventive Medicine: The use ofadvanced cutting-edge Bioinformatics & Preventive Medicine for Alzheimer’s Disease. Sendai.

6)富田泰輔：認知症の撲滅を目指して

2017 年 5 月 26 日 メットライフ 東京

7)Taisuke Tomita: Aberrant proteolytic processing and therapeutic strategies in Alzheimer disease. June
14-17, 2017. EMBL Symposia 2017 Mechanisms of Neurodegeneration. Heidelberg, Germany

－252－
－
255 －

8)

富田泰輔：認知症の先制医療開発に向けて2017 年 7 月 10 日 東京大学 EMP 東京

9)富田泰輔：認知症の撲滅に向けて 2017 年 7 月 11 日 お茶の水女子大学理学部特別講義 東京10) 富田泰輔：Neuroligin のプロセシングによる抑制性シナプス形成制御と精神疾患発症メカニズ
ム2017 年 7 月 22 日 第 40 回日本神経科学大会 幕張

11) 富田泰輔：アルツハイマー病発症機構の解明と創薬研究における新たな展開
日日本薬学会関東支部大会

東京12) 富田泰輔：アルツハイマー病発症機構の解明と創薬研究における新たな展開
日2017 年 9 月 162017 年 9 月 17

第 59 回歯科基礎医学会学術大会 松本

13) Taisuke Tomita: Development of personalized therapeutic/prevention approaches for Alzheimer
disease. September 20th-22nd, 2017. Stockholm-Tokyo University Partnership, Workshop on Active
Ageing. Stockholm, Sweden14) 富田泰輔：アルツハイマー病の超早期診断と介入治療戦略 2017 年 10 月 2 日
工業協会（PhRMA）主催

米国研究製薬

第 4 回トランスレーショナルリサーチ・コロキアム 東京15) 富田泰輔：膜蛋白複合体の構造活性相関とケミカルバイオロジーの応用 2017 年 10 月 4 日
東京工業大学学部講義 東京
16) 富田泰輔：アルツハイマー病の先制医療開発に向けた創薬研究
大学大学院工学系研究科大学院講義2017 年 10 月 4 日 東京工業

東京17) 富田泰輔：認知症の撲滅に向けて＜予防・治療法の開発の現状と未来＞ 2017 年 10 月 19 日
東京大学 EMP 特別講座「明るい未来を拓く先端知」

千葉18) Taisuke Tomita: Novel approach for anti-amyloid-β therapeutics against Alzheimer disease. October 27,
2017. CMB Seminar at Northwestern University. Chicago, USA
19) 富田泰輔：認知症治療薬開発の現状と未来ム2017 年 11 月 17 日 第７回都医学研シンポジウ

東京20) 富田泰輔：アルツハイマー病における小胞輸送経路の分子病態
日本認知症学術集会 金沢

－253－
－
256 －

2017 年 11 月 24 日 第 36 回

21) 富田泰輔：アルツハイマー病発症機構と先制医療開発へのアプローチ

2017 年 12 月 2 日

New Horizon for Neuroscience「アルツハイマー病の未来予想図」 東京 教育講演

受

賞

1)

菊池一徳 第 17 回東京生命科学シンポジウム BIO UT 優秀ポスター賞 2017 年 4 月 15 日

2)

蔡哲夫 第 17 回東京生命科学シンポジウム BIO UT 優秀ポスター賞 2017 年 4 月 15 日

3)

小澤柊太 第 17 回東京生命科学シンポジウム BIO UT 優秀ポスター賞 2017 年 4 月 15 日

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－
257 －

◆ 医学部附属病院薬剤部 ◆教 授

鈴木 洋史（すずき・ひろし）

1984年東京大学卒、1987年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教授、薬学博士

講 師

高田 龍平（たかだ・たっぺい）

1999年東京大学卒、2004年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教、薬学博士

講 師

本間 雅（ほんま・まさし）

1997年東京大学卒、1999年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学医学部 薬理動態学寄付講座 特任准教授、薬学博士

助 教

雨宮 貴洋（あめみや・たかひろ）

2002年昭和薬科大学卒、2013年東京大学大学院医学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

池淵 祐樹（いけぶち・ゆうき）

2007年東京大学卒、2012年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

大野 能之（おおの・よしゆき）

1997年東京薬科大学卒
前職：帝京大学 医学部附属市原病院薬剤部、薬学博士

助 教

苅谷 嘉顕（かりや・よしあき）

2006年東京大学卒、2011年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

黛 知子（まゆずみ・ともこ）

2006年東京大学卒、2008年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了、薬学修士

助 教

山梨 義英（やまなし・よしひで）

2005年東京大学卒、2010年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

－257－
－
258 －

研究の概要薬物の適正使用には科学的根拠が求められ、薬物と相互作用する生体内因子の理解が必要不可欠である。ここでいう生体内因子には薬効標的、副作用標的に加え、薬物の吸収、代謝、分布、排泄に関わる輸送体や酵素などあらゆる相互作用因子が相当する。しかし、既に臨床で用いられている薬物ですら薬効標的、副作用標的の不明なもの、体内動態主要支配因子の定量的な議論が不十分なものが多く存在し、薬物の適正使用を行っていく上では解決されるべき問題点として残されている。
また、治療法そのものが確立されていない疾患も未だ多く存在し、それら疾患においては発症機構の解明、薬効標的の探索などの基礎研究が急務である。さらには、各生体要素の分子レベルでの機能と、生命活動全体において果たしている機能の関係は、単純な一対一対応では理解できないことが判ってきており、薬物と単一標的分子の関係のみの考慮では臨床効果を評価・予測する上では不十分である。最終的には、薬剤、標的分子を取り巻く他の多種分子がどのように組み上がって全体を構成し、どこに位置して機能し、全体としてどのように動作しているのかを明らかにする必要があり、これはすなわち生命活動を「システムとして理解」することに対応している。以上の共通理念のもと、薬剤部においては、ここ数年にわたり、種々疾患領域において薬効標的・副作用と想定される複数候補分子の中から、最も密接に関連する標的分子を同定する、あるいは創薬段階の初期において、発現しうる効果・副作用を包括的に予測するなど、現在では未だ解決困難な問題点に関して、システム薬理学の手法を用いて解決することを目指して研究を行っている。一方で、日常の臨床現場で用いられている薬物の用法・用量の最適化に関する研究、あるいは薬物相互作用に関する網羅的かつ定量的な情報提供法の確立に向けた研究も継続して行なっており、科学的根拠に基づいた薬物療法支援として既にその一部は臨床にフィードバックされて活用され始めている。上記のように、薬剤部における研究と業務の相互循環の体制が確立しつつあるといえる。
以下に、薬剤部で行われている個々の研究テーマについて具体例を示す。
１．尿酸・コレステロール・脂溶性ビタミンなどの生体内輸送を制御する分子メカニズムを解明し、それらの統合的理解に基づく生活習慣病治療法の確立を目指した研究
生体内には数多くの輸送体（トランスポーター）が存在し、各々が特異的な輸送基質の認識性や組織発現・細胞内局在を有することにより生理機能を発揮している。薬剤部研究室では、尿酸・コ
レステロール・脂溶性ビタミンなどの内因性物質の輸送を担うトランスポーターに着目し、分子生
物学的・細胞生物学的手法や各種動物モデルを用いた基礎研究と診療情報やヒト検体を用いた臨床研究の両側面から解析を進めている。個々のトランスポーターの新たな生理基質・生理機能や発現調節機構を明らかにするとともに、得られた知見を統合的に理解し生体を一つのシステムとして捉えることにより、新たな生活習慣病治療法を確立することを目指し研究を行っている。具体的な研究対象としては、脂質の恒常性維持において重要な役割を果たす胆汁脂質（胆汁酸・リン脂質・コ
レステロール）の胆汁排泄を担い、種々の遺伝性疾患の原因遺伝子であるトランスポーター群（BSEP/ABCB11、MDR3/ABCB4、ABCG5/G8（Yamanashi Y, Takada T, et al., Gastroenterology, 2011など））や、脂質異常症治療薬エゼチミブ（ゼチーア）の薬理標的であり、消化管上皮細胞刷子縁膜・肝細胞毛細胆管膜を介した脂溶性物質の吸収に働く Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）（Yamanashi Y,
Takada T, et al., Hepatology, 2012; Takada T, et al., Science Translational Medicine, 2015 など）
、尿酸の
－258－
－
259 －

生体外への排出を担い、高頻度に見られる遺伝子多型が血清尿酸値や痛風発症リスクに大きな影響を与えることが明らかとなった BCRP/ABCG2（Matsuo H, Takada T, et al., Science Translational

Medicine, 2009; Ichida K, Matsuo H, Takada T, et al., Nature Communications, 2012 など）などが挙げられる。
２．骨吸収・骨形成に関わるシグナル分子の動的制御メカニズムを解明し、それらの統合的理解に基づく骨代謝疾患治療法の確立を目指した研究
Receptor Activator of NF-κB (RANK) ligand (RANKL)は、骨芽細胞に発現するリガンド分子であり、生体における骨吸収レベルを最終的に決定する最も重要な因子である。このため、RANKL シ
グナル受容分子である RANK の下流伝達経路は精力的に研究されてきた。一方、シグナルの入力強度を決定する重要な要因であるにも関わらず、RANKL の細胞内挙動とその制御機構に関しては、
これまで十分な研究が行なわれていなかった。薬剤部研究室においては、この点に着目した分子論的研究を進めてきた結果、①骨芽細胞において、通常 RANKL の大部分は細胞内の分泌型リソソー
ムに蓄積されており、細胞膜表面には僅かに発現しているのみであること、および②この細胞膜表面に局在する少量の RANKL は、破骨前駆細胞内にシグナルを入力するリガンド分子としてだけ
でなく、RANK との相互作用に伴って骨芽細胞内にリバース・シグナルを伝達するシグナル受容分子としても機能し、③このリバース・シグナルによって、分泌型リソソームからの RANKL 放出がトリガーされること、などを見出してきた。またさらに、骨芽細胞に発現する RANKL のデコイ受
容体 osteoprotegerin (OPG)は従来、細胞外に分泌された後に細胞膜表面の RANKL と結合することでシグナル伝達を阻害していると考えられてきたが、④実は大部分の RANKL はゴルジ体でのタンパク質合成段階で既に OPG と相互作用しており、OPG と複合体を形成した RANKL が Class C Vps
complex との相互作用を介して分泌型リソソームへの選別輸送を受けていること、およびこの OPG
による RANKL 選別輸送の調節機能は、デコイ受容体としての機能より大きく破骨細胞活性化抑制に寄与していること、なども明らかにしている。これらの結果は、RANKL の細胞内局在の制御が生体における骨代謝調節に極めて重要な役割を果たしていることを示唆しており、従来の RANKL
シグナル伝達制御に関する知見を大きく書きかえる研究へと発展している。現在は、RANKL リバ
ース・シグナルに関与する細胞内分子基盤の解明を目指した研究を精力的に進め、MAPK-mTOR シ
グナル伝達経路が主要な役割を果たしている可能性を見出しており、骨粗鬆症治療への応用を目指した研究への展開を目指している。
３．創薬段階で意図しなかった分子に対する作用を包括的に考慮した、分子標的抗がん剤の薬理・
毒性発現メカニズムの定量的理解と、臨床応用および新規創薬手法の確立を目指した研究
2000 年代に入り、抗 Her2 モノクローナル抗体トラスツズマブが転移性乳がんの治療薬として発売されたのを皮切りに、新しい分子標的薬が続々と上市され、がん薬物療法は長足の進歩を遂げている。特に近年、種々のチロシンキナーゼ阻害作用を有する小分子化合物（TKI）が数多く開発され、従来の治療成績を大きく凌駕する成果があげられており、現在も多数の TKI に関して臨床開発が進行中である。一方、TKI においては、抗体医薬で得られる極めて高い標的選択性を達成することは難しく、実際には開発段階で想定された標的以外のキナーゼ分子に対しても阻害プロファ
イルを有する（オフ・ターゲット）ことが明らかとなってきており、これが薬効の延長線上で捉え
－259－
－
260 －

られない副作用発現プロファイルの違いにつながる可能性が指摘されている。薬剤部研究室ではこれまで、臨床用量での血漿中非結合型薬物濃度プロファイルと、ヒト・キナーゼに対する網羅的阻
害プロファイルを基に、臨床使用した際の作用・副作用の発現プロファイルの予測を目指した検討を行ってきた。これらオフ・ターゲット阻害の特徴として、プライマリ・ターゲットと比較して阻害が弱く、臨床における血中濃度範囲で阻害率が大きく変動し得るという点があり、副作用発現の個人差に繋がる可能性もあることから、将来的には個別化医療への展開も目指している。例を挙げると、EGFR を薬理標的とする TKI で非小細胞肺癌に対する治療に用いられるゲフィチニブとエルロチニブに関して、エルロチニブ治療群で発症頻度の高い副作用である皮膚障害に着目して検討を進めた。その結果、エルロチニブのオフ・ターゲットとなっている STK10 の阻害によってリンパ球の活性化が生じ、皮膚障害が増悪するというメカニズムが明らかとなっている。この他の複数のTKI に関しても包括的に検討を進めており、いくつかの毒性標的キナーゼに関する基礎研究結果に関しては臨床への応用を意図した臨床研究を開始する段階にあり、臨床・創薬への実用化を目指している。
４．大規模オミクス解析を用いて、薬物の副作用発現に関わる分子メカニズムを解明し、それらの定量的な理解に基づく副作用発現の予防・治療法の確立を目指した研究
医薬品の候補化合物を見つけ、開発を開始してから上市に至るまでの成功確率は 0.13%と極めて低く、また臨床開発を開始した後の成功確率も 1 割程度に過ぎない。この効率の悪さの主要な原因
として、毒性・副作用の発現があげられる。2000 年の調査では、臨床開発中断の原因の半分以上は、薬理効果と安全性・毒性のバランスが期待と異なるためとされ、毒性予測の精度が低いことがボトルネックとなっているのが現状である。また上市後でも、トログリタゾンのように薬物自体の毒性が問題となり市場から撤退された薬物、あるいはセリバスタチンのように、薬物相互作用という
薬物動態上の問題が安全性の懸念となり市場から撤退された薬物もあり、その損失は多大である。
特に、薬物自体の有する本質的な毒性としては、発生頻度が他に比べて高く、かつ予測が難しいた
めに、医薬品開発上最も問題となる肝毒性が挙げられるため、薬剤部研究室ではこの点に焦点を当てた研究を継続的に進めている。これまでに薬物誘発性肝障害発症患者で見出された種々リスク因
子を事前にラット個体あるいは培養肝細胞に負荷しておくことで、薬剤単独、あるいは過去に提唱されているアダクト生成を指標とした評価方法に比べて、精度良く各薬剤の特異体質性肝障害誘発リスクの評価が可能となることを確認している。入院患者のカルテ調査を進めるとともに、事前リスク因子が薬物と協調して障害を惹起する分子メカニズムについての解明も並行して行なっている。
５．薬剤部の業務研究
臨床における薬剤師の重要な業務として、医薬品情報の提供が挙げられるが、特に近年では、日々膨大な量の医薬品情報が報告されており、情報過多の状況となっている。そのため、薬剤師には膨大な医薬品情報の品質を正確に評価し、本質を見極め、臨床に還元できる形で再構築して提供することが求められている。このことを念頭に、薬剤部においては、チトクロム P450（CYP）を介した薬物相互作用の情報提供に関する研究、急性期病棟における薬物の投与量設計に関する研究をはじめとして、幅広い業務研究を実施している。
CYP の阻害及び誘導は臨床上も重大な問題であるが、組み合わせが膨大であるが故に網羅的な予
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－
261 －

測は困難であり、添付文書の記載も臨床において相互作用に適切に対処するには質量ともに不十分であることから、FDA が新しいガイダンスを発表するなど、世界的にも注意喚起の改善の試みが盛んである。そのような背景から、薬剤部では少数の臨床試験の結果から 3 つの本質的なパラメー
ター、すなわち原因となる CYP 分子種の経口クリアランスに対する代謝寄与率（CR）、阻害剤の活性阻害率（IR）および誘導剤によるクリアランス増加（IC）を抽出し、多数の CYP3A4, 2D6, 2C9の基質と阻害剤、さらに CYP3A4 の誘導剤の組み合わせで、AUC の変化率を予測し、実際の相互作用試験による報告値と比較したところ、予測精度は非常に良好であった。さらに、この方法で予測された相互作用の AUC 変化の程度と、日本、米国、英国の医薬品添付文書の相互作用の注
意喚起の程度とを比較検討した結果、相互作用を生じる組み合わせが、添付文書に記載されていない、相互作用の程度の判別基準が不明確である、などの可能性が示された。そこで我々は、薬物相互作用による薬物動態の変化と安全域を考慮した網羅的な注意喚起がなされるべきであると考え、PISCS (Pharmacokinetic interaction severity classification system)を提案した。PISCS は東大病院における医薬品情報提供に応用しており、この取り組みは国内外で注目を集めている。
また、急性期病棟でよく施行される持続血液濾過透析導入時の抗菌薬の投与量についても、現状
では経験的な投与量が用いられ、血中濃度コントロールに難渋するケースも多い。そこで薬剤部では、臨床データの詳細な解析を行うことで、持続血液濾過透析による薬物クリアランスは透析液流量と薬物のタンパク結合率から精度よく予測できることを見出した。
さらに、この予測法に基づき、持続血液濾過透析導入時の論理的な抗菌薬投与量ノモグラムを作成し、実臨床における情報提供に応用している。これらの成果や取り組みは、学術論文をはじめ各種学会や総説で発表され、大きな注目を集めている。
一方で、薬剤師による薬剤関連業務の質的向上を目指した研究も精力的に行っている。チーム医療においては、薬剤師には薬剤の適正使用に対してより本質的かつ積極的に貢献することが求められている。そこで、薬剤部ではチーム医療において薬剤師が副作用の早期発見・発生防止に貢献している事例の収集・解析をはじめ、医療において薬剤師がその能力を発揮するために必要となる対応策の提言、および今後の薬剤業務の中心となるべき 6 年制課程の薬学生に対する長期実務実習のあり方に関する調査研究などの一連の調査研究を厚生労働省科学研究費補助金の補助を受け実施してきた。さらには、薬薬連携を目指した薬歴情報共有システムの開発や、抗悪性腫瘍薬調製時に問題となる調製者の被曝に関する定量的解析と防御法の開発など、薬剤関連業務の改良を志向した研究も積極的に展開している。

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教育の概要医学部附属病院薬剤部では、薬学部をはじめとして、医学部医学科、医学部健康総合科学科において以下のような講義および実習を実施している。
１．薬学部・薬学系研究科
１-１ 薬学部
薬学部学生を対象として「医療薬学」（薬学科、薬科学科ともに必修）の講義を担当した。ここでは、医療の中での薬学について習得することを目標に、医療制度、医薬品の有効性と安全性、薬剤師の業務（調剤、製剤、病棟活動）、 重要な疾患に対する薬物治療、臨床薬物動態学、薬物相互作用などについて講義した。また、薬学実務実習では、遺伝子多型に基づく個別化医療について理解を深めることを目的として、10 月の４日間に自身の口腔粘膜より抽出したゲノム DNA を材料としてアルコールデヒドロゲナーゼおよびアルデヒドデヒドロゲナーゼの遺伝子多型判定を実施した。この実習を行うことにより、微量の生体試料からのゲノム DNA 抽出と増幅を行う技術の習得、多型判定結果の解釈に関する知識の習得、さらには臨床研究を実施する上で必要な倫理的配慮・個
人情報保護に関する考え方の習得も可能である。また、病院薬剤部の担う薬剤師教育の重要性は、
平成 18 年度より開始した薬学部 6 年制教育への移行によりますます高まっているため、この点についても積極的な教育業務を展開している。長期実務実習として、東京大学、東京薬科大学、昭和薬科大学、星薬科大学、武蔵野大学からの薬学部実習生に対し、2.5 ヶ月間の現場教育を行った。
１-２ 薬学系研究科
大学院では、講義「基礎薬科学特論 IV」（S1 および S2、２単位、毎年開講）、クリニカルサイエンス
特論（S1 および S2、２単位、毎年開講）、医療薬学特論（A1 および A2、２単位、隔年開講）を分担で担当している。
１-３ 研究室所属学生
薬剤部配属の学生に対しては、研究セミナーや文献紹介セミナーを通じて最新の研究動向や基礎学力の向上を図ると同時に、研究を進めるために必要となる論理的思考法やプレゼンテーション能力を獲得するための教育を行っている。さらに、薬剤部職員による実例検討会やコロキウムなどを通して医療薬学の現場を学ぶことにより、薬学を臨床に適用していくための応用学力も身につけることとなる。
薬剤部研究室出身の卒業生は、薬剤師として臨床に知識を還元するだけでなく、十分な基礎研究の経験、医療現場で薬学教育を受けた経験を活かし、病院や大学のアカデミアポストで教育・研究を継続するケース、製薬企業における研究・開発部門や厚生労働省、文部科学省、特許庁などの官公庁に進むケースなども多く、幅広い分野で活躍している。

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２．医学部・医学系研究科
医学部医学科学生の教育としては、５・６年次医学部臨床実習の一部として、３日間の臨床薬剤学実習を実施し、適正な処方設計とリスクマネジメントなど薬物療法を実践するために必須な知識を教育している。医学系研究科大学院生に対しては、「病因・病理学」の選択講義を担当し、薬物療法に関する基礎知識、特に臨床的に重要な薬物動態学的、薬力学的な考え方を教育している。また、医学部健康総合科学科学生に対しては、必修講義「薬理・毒性学」の臨床薬物動態学を担当している。さらに、初期教育の一環として、教養学部１年生を対象に前期の週一回夕方 90 分×３回に渡りゼミを担当し、薬剤部での研究・業務について見学・講義を行なっている。

自己点検・評価
薬剤部は薬学の基礎と臨床応用の接点に位置しており、医療における薬学の応用を常に課題として考えている。臨床での薬物療法においては、効果を最大限に、副作用を最小限にすることが目標となるが、この目標の達成には薬学を基盤とした科学的根拠が必要である。このような最適な薬物療法を裏付ける研究が Evidence-Based Medicine（EBM）に必要不可欠と考え、研究を進めている。
研究内容は、従来からの pharmacokinetic / pharmacodynamic (PK/PD) 解析および薬物動態関連遺伝子多型と医薬品の薬効・副作用発現の個人差に関する研究に加え、遺伝性疾患の発症機構解析、
脂質代謝、尿酸代謝および骨代謝機構の解析と創薬・個別化医療への応用研究を進めている。倫理委員会の承認のもと、患者血液サンプル等を利用した様々な研究が進行中である。
薬剤師の日常業務と密接した医薬品情報提供に関する研究においては、ここ数年取り組んできた
薬物相互作用の網羅的予測に関する研究が学術的に国内外から高く評価され、シンポジウム等で多数の依頼講演を行なっている。さらに、東大病院における医薬品に関する情報提供にも利用され、その成果は着実に実務へと還元され始めている。

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264 －

＜原著論文＞(1)

Ando H, Hatakeyama H, Sato H, Hisaka A, Suzuki H. Determinants of intestinal
availability for P-glycoprotein substrate drugs estimated by extensive simulation withmathematical absorption models. J Pharm Sci. 2017;106:2771-9.

(2)

Hashimoto H, Saito M, Kanda N, Yamamoto T, Mieno M, Hatakeyama S. Dose-dependent
effect of daptomycin on the artificial prolongation of prothrombin time in coagulation
abnormalities: In vitro verification. BMC Pharmacol Toxicol. 2017;18:74.

(3)

Higashino T, Takada T, Nakaoka H, Toyoda Y, Stiburkova B, Miyata H, Ikebuchi Y,
Nakashima H, Shimizu S, Kawaguchi M, Sakiyama M, Nakayama A, Akashi A,
Tanahashi Y, Kawamura Y, Nakamura T, Wakai K, Okada R, Yamamoto K, Hosomichi K,
Hosoya T, Ichida K, Ooyama H, Suzuki H, Inoue I, Merriman TR, Shinomiya N, Matsuo
H. Multiple common and rare variants of ABCG2 cause gout. RMD Open.
2017;3:e000464.

(4)

Nakayama A, Nakaoka H, Yamamoto K, Sakiyama M, Shaukat A, Toyoda Y, Okada Y,
Kamatani Y, Nakamura T, Takada T, Inoue K, Yasujima T, Yuasa H, Shirahama Y,
Nakashima H, Shimizu S, Higashino T, Kawamura Y, Ogata H, Kawaguchi M, Ohkawa Y,
Danjoh I, Tokumasu A, Ooyama K, Ito T, Kondo T, Wakai K, Stiburkova B, Pavelka K,
Stamp LK, Dalbeth N, Eurogout C, Sakurai Y, Suzuki H, Hosoyamada M, Fujimori S,
Yokoo T, Hosoya T, Inoue I, Takahashi A, Kubo M, Ooyama H, Shimizu T, Ichida K,
Shinomiya N, Merriman TR, Matsuo H, Eurogout C. GWAS of clinically defined gout andsubtypes identifies multiple susceptibility loci that include urate transporter genes. Ann

Rheum Dis. 2017;76:869-77.
(5)

Ogawa M, Yamanashi Y, Takada T, Abe K, Kobayashi S. Effect of luteolin on theexpression of intestinal cholesterol transporters. J Funct Foods. 2017;36:274-9.

(6)

Oriyama T, Yamamoto T, Yanagihara Y, Nara K, Abe T, Nakajima K, Aoyama T, Suzuki H.
Evaluation of the permeation of antineoplastic agents through medical gloves of varying
materials and thickness and with varying surface treatments. J Pharm Health Care Sci.
2017;3:13.

(7)

Saito M, Hatakeyama S, Hashimoto H, Suzuki T, Jubishi D, Kaneko M, Kume Y,
Yamamoto T, Suzuki H, Yotsuyanagi H. Dose-dependent artificial prolongation ofprothrombin time by interaction between daptomycin and test reagents in patients
receiving warfarin: A prospective in vivo clinical study. Ann Clin Microbiol Antimicrob.
2017;16:27.

(8)

Toyoda Y, Kashikura K, Soga T, Tagawa YI. Metabolomics of an in vitro liver model
containing primary hepatocytes assembling around an endothelial cell network:
Comparative study on the metabolic stability and the effect of acetaminophen treatment.

J Toxicol Sci. 2017;42:445-54.
(9)

Toyoda Y, Takada T, Gomi T, Nakagawa H, Ishikawa T, Suzuki H. Clinical and molecularevidence of ABCC11 protein expression in axillary apocrine glands of patients with
－264－
－
265 －

axillary osmidrosis. Int J Mol Sci. 2017;18:417.
(10) Toyoda Y, Takada T, Suzuki H. Spontaneous production of glutathione-conjugated formsof 1,2-dichloropropane: Comparative study on metabolic activation processes ofdihaloalkanes associated with occupational cholangiocarcinoma. Oxid Med Cell Longev.
2017;2017:9736836.
(11) Yamamoto H, Takada T, Yamanashi Y, Ogura M, Masuo Y, Harada-Shiba M, Suzuki H.
VLDL/LDL acts as a drug carrier and regulates the transport and metabolism of drugs inthe body. Sci Rep. 2017;7:633.
(12) Yamamoto T, Furihata K, Hisaka A, Moritoyo T, Ogoe K, Kusayama S, Motohashi K, MoriA, Iwatsubo T, Suzuki H. Notable drug-drug interaction between etizolam anditraconazole in poor metabolizers of cytochrome P450 2C19. J Clin Pharmacol.
2017;57:1491-9.
(13) Yamanashi Y, Takada T, Kurauchi R, Tanaka Y, Komine T, Suzuki H. Transporters for theintestinal absorption of cholesterol, vitamin E, and vitamin K. J Atheroscler Thromb.
2017;24:347-59.

－265－
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266 －

＜総 説・解 説＞(1)

阿部敏秀, 雨宮貴洋, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, クロピドグレル. スズケンメ
ディカル. 2017;20:11-2.

(2)伊藤紗代, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, カペシタビン.
スズケンファーマ. 2017;20:2-5.

(3)

雨 宮 貴 洋 , 大 野 能 之 . ICU に お け る 腎 不 全 合 併 時 の 薬 物 投 与 戦 略 . 医 薬 の あ ゆ み .
2017;261:744-8.

(4)永徳孝介, 雨宮貴洋, 阿部敏秀, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, メトトレキサート.
スズケンメディカル. 2017;20:11-2.

(5)

横山玲奈, 長瀬幸恵, 高田龍平, 鈴木洋史, 小池洋, 永松健, 入山高行, 小松篤史, 藤井知行.
リトドリン塩酸塩誘発性のHb低下と鉄剤使用効果に関する検討. 東京母性衛生学会誌.
2017;33:57-61.

(6)

吉岡紗由, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, メサラジン. ス
ズケンファーマ. 2017;20:2-5.

(7)

山本武人. 透析患者における薬物動態を考慮した投与設計の考え方. 薬局. 2017;68:3788-94.

(8)山本武人. 透析患者における薬物動態の考え方について教えてください. 薬事.
2017;59:2904-8.

(9)

山梨義英, 高田龍平, 鈴木洋史. ワルファリンとエゼチミブの薬物相互作用メカニズムの解明 ： Niemann-Pick C1 like 1 に よ る ビ タ ミ ン K の 消 化 管 吸 収 . 日 本 血 栓 止 血 学 会 誌 .
2017;28:345-52.

(10) 小久江伸介. どんなお薬？どんなメリットがあるの？配合薬について知ろう！. 月刊糖尿病ラ
イフ さかえ. 2017;57:34-7.
(11) 小久江伸介, 大野能之, 折山豊仁, 山口諒, 長瀬幸恵, 鈴木洋史. 病棟薬剤業務における薬物相互作用に関する介入内容の調査. 日本病院薬剤師会雑誌. 2017;53:165-70.
(12) 小久江伸介, 本多秀俊, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, メトトレキサー
ト. スズケンファーマ. 2017;20:2-5.
(13) 城山亮輔, 雨宮貴洋, 阿部敏秀, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, ベンラファキシン.
スズケンメディカル. 2017;20:11-2.
(14) 大野能之. 【onco-nephrology】 腎機能低下患者への抗がん薬治療 理論と実際. 腎と透析.
2017;83:647-52.
(15) 大野能之. 【基本が身につく・考え方がわかる エキスパートが教える薬物動態】 (第2章)
ADMEで考える薬物動態Q&A

排泄

薬物が腎排泄されるメカニズムについて教えてください. 薬事. 2017;59:2859-66.
(16) 大野能之. CKDの薬物投与への影響とその対応（薬物投与設計）. 成人病と生活習慣病.
2017;47:732-6.
(17) 長井日生, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, クロピドグレル.
スズケンファーマ. 2017;20:2-5.
(18) 内田智都, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, ベンラファキシ
ン. スズケンファーマ. 2017;20:2-5.
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267 －

(19) 白根達彦, 阿部敏秀, 雨宮貴洋, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, カペシタビン. スズ
ケンメディカル. 2017;20:11-2.
(20) 豊田真由実, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, レボチロキシ
ンナトリウム. スズケンファーマ. 2017;20:2-5.
(21) 山口諒, 白根達彦. 周術期の薬剤管理. 整形・災害外科. 2017:60.
(22) 大山恵子, 大山博司, 諸見里仁, 松尾洋孝, 崎山真幸, 高田龍平, 藤森新. ABCG2トランスポ
ー タ ー の 機 能 低 下 は 末 期 腎 不 全 の リ ス ク 因 子 と な り 得 る . Progress in Medicine.
2017;37:255-8.
(23) 高田龍平, 山梨義英. 悪玉コレステロールは体の中で薬を運んでいた！？. ニュートン.
2017;37:12.
(24) 高田龍平. 尿酸低下を目指した薬物療法と問題点. 痛風と核酸代謝. 2017;41:219.
(25) 高田龍平, 山梨義英. 悪玉コレステロールは体の中で薬を運んでいた！？. ニュートン別冊【くすりの科学知識】. 2017:64-5.

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＜国際学会での招待講演＞(1)

Takada T.
Urate transporter ABCG2-mediated drug-drug interaction risks during febuxostat
medication.

Asia-Pacific Gout Consortium (APGC).
2017年8月12日;Harbin, China.
(2)

Toyoda Y, Takada T, Suzuki H.
ABCC2-mediated biliary excretion of glutathione conjugates of 1,2-dichloropropane
evidenced by untargeted metabolomics analysis.

Gordon Research Conference 2017 "Multi-Drug Efflux Systems" Integrated Approaches
to Understanding the Role of Multi-Drug Efflux Systems in Health and Disease.
2017年3月26日～3月31日;Galveston, TX, USA.

＜社会への貢献＞(1) 研究会の主催
地域薬局の薬剤師を対象とし、調剤技術についての教育・啓蒙、および薬薬連携を目的とした「薬薬連携スキルアップセミナー」の主催（年 6 回程度）
病院内外の薬剤師を対象とした「処方と薬の情報研究会」（シンポジウム）の主催（年 2 回程度）
(2) 実務実習生の受け入れ
薬学部 6 年制教育の一環として、2.5 ヶ月間の実務実習生を受け入れている（年間 3 期）
(3) 研修生の受け入れ
卒後教育として、薬剤師免許取得者を対象とした半年間の研修生を受け入れている

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◆ 医薬品評価科学講座 ◆客員教授 藤原 康弘（ふじわら・やすひろ）（国立がん研究センター執行役員 企画戦略局長 を併任）
1984 年 広島大学医学部卒、医学博士

准教授

小野 俊介（おの・しゅんすけ）

1987 年 東京大学薬学部卒、1989 年 同大学大学院薬学系研究科修士課程修了、1996 年 ハーバード大学公衆衛生大学院修士課程修了、前・厚生労働省医薬食品局、薬学博士

研究の概要
医薬品評価科学講座は、平成 16（2004）年 4 月に薬学系研究科に設置されて以来、大学院・薬学部学生のみならず、広く社会人をターゲットとした医薬品評価科学の教育・研究に取り組んでいる。
本講座の目的は、医薬品そして医薬品研究開発に関係する技術の社会的価値を考えるための理念（principle）と倫理（ethics）を明確に示しつつ、現実の諸問題に対して社会科学的なアプローチを行い、医薬品評価をめぐる社会の構造を明らかにすることである。この目的を達成するため、新薬の研究開発、承認審査、そして患者への使用に至るあらゆる局面に、分析目的に応じた適切な科学の考え方・手法を適用する。医薬品領域の実践的な研究により、ますます複雑さを増す医薬品をめぐる社会的課題の全貌を把握し、自らの視座とその限界を自覚しながら適切な対応を提案することができる人材の育成を目指す。
本講座の研究は、医薬品の価値、研究・開発・規制の諸相の活動をモデル化し、検討すべき仮説を設定した上で、現実のデータによって実証分析を行い、結果の解釈を行うという社会科学の基本的なスタイルをとる。すなわち医学・薬学領域において自然科学と社会科学を融合させる試
みに取り組んでいる。こうした研究の性格を反映して、本講座の研究成果は論文等の形で公表されるだけでなく、専門家が参加するシンポジウム、政策論議の場、メディア等においても事実

図 1 添付文書の改訂と市販前・市販後の情報量（模式図）

を伝える基礎資料として広く活用されている。
狭義の医学・薬学の枠を超えた幅広い研究テーマに取り組むため、学内外の研究・行政機関等（日本製薬工業協会等）の研究者、実務担当者と共同で研究・教育を実施している。
本講座でこれまで取り組んできた研究課題の例は次のとおりである。
(1) 薬事関連行政のパフォーマンス評価に関する研究（承認審査の効率の評価等）(2) 医薬品の副作用と安全性に関する措置の発生に関する研究
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270 －

医薬品の添付文書改訂と市販前、市販後の情報仕組みの解析（図１）。
(3) 医薬品開発のグローバル化と日本における治験実施に関する研究
三極で着手されている治験は、欧米に比べて少ない。日本企業を含むグローバル企業は、
グローバル開発の着手時期の選択を経済的な合理性のもとで行っているという仮説を検討している。
(4) ドラッグラグに関する研究(5) 医薬品評価における地域差（人種差、評価者の差、規制の違い等）の研究(6) 薬価の設定根拠に関する研究(7) 世界の臨床試験の実施状況と関係する地政学的な要因に関する研究(8) いわゆるリスクベネフィットに関する評価方法の妥当性に関する研究(9) 日米の添付文書の構成・内容を決定する要因に関する研究

教育の概要
本講座は設立以来、多数の卒業研究生（４年制、６年制）、修士・博士課程の学生、海外からの研究生、社会人研究生を受け入れている。教室における定例セミナー、教員との定期的な対面指導、書面指導（宿題）を介して、医薬品規制・開発領域の法律・ガイドラインに関する単なる外形的な知識・ノウハウではなく、社会科学の学問体系（計量経済学、ミクロ経済学、厚生経済学、ゲーム理論、社会学、論理学など）の包括的な理解を目指した教育指導を行っている。 講義の形では、大学院講義、医薬品評価科学レギュラーコース（RC）を学内外の多数の学生、実務家、専門家、研究者に提供してきた（図 2）。 本講座で教育・研修を受けた学生・受講生は、製薬企業、医薬品開発支援企業、行政機関（厚生労働省、文部科学省、総務省、経済産業省、医薬品医療機器総合機構）、医療機関、金融機関、コンサルティング企業等で活躍中である。
(1) 大学院講義「医薬品評価科学特論」（冬学期）
平成 17 年度に開講し、平成 29 年度で 13 期目を迎えた。全 15 回程度の講義を通じて、新薬研究

図2
医薬品評価科学講座の教育プログラム

開発・承認審査の学問的背景となる薬効評価の理論及び方法、新薬研究開発の最前線の状況、意思決定科学の応用等についての理解を深めることを目的とする。学内の大学院生のみならず、製薬企
業・公的機関等に所属する社会人も科目等履修生として受講している。
－－269－271 －平成 29 年度の受講者数は約 50 名である。
(2) 医薬品評価科学レギュラーコース（Regular Course, RC）
平成 17 年度に開講し、平成 29 年度は 13 期目となった。新薬研究開発に携わる実務担当者、承認審査業務担当者、アカデミア研究者を対象に、新薬開発のより実践的な知識・ノウハウを教育・訓練するコースを本講座が企画・運営している。
本コースは、製薬企業の実務担当者と規制当局たる厚生労働省・医薬品医療機器総合機構の承認審査担当者が机を並べて共にトレーニングを受けるという貴重な機会を提供しており、受講者からは例年高い評価を受けている。本講座がアカデミアの中立的な立場から医薬品規制に関する研究・教育を実践しているからこそ可能なコースである。医薬品開発に伴う困難な課題を解決するためのディスカッション（グループワーク）も教育手段として用いており、講義だけでは教育が不十分な領域の各人の理解の促進を図っている。
平成 29 年度の受講者数は約 100 名である。
(3) 教室内の教育教室に配属された学生は、医薬品研究開発、承認審査の方法論、計量経済学的なデータ分析方法
について基礎的な訓練を受けた後、さらに臨床試験、経済学、統計学（計量経済学）について学習
し、与えられた研究テーマについて教員の密接な指導の下で調査・研究を行う。社会人学生も同様な基礎学習を行いつつ、教員と相談しながら自らテーマを決めて研究を行う。研究室セミナーおよび文献紹介は、毎週木曜日夕方に開催する。
(4) その他主催セミナー等
北里大学薬学系大学院医薬開発学講座との合同セミナーを開催している。社会人学生を含む両講座の全学生が研究の進捗状況について発表を行い、深いレベルでの質疑応答がなされる。

自己点検･評価
本講座の目的は、社会における医薬品や新技術の価値を考えるための基本理念と方法を念頭において現実の諸問題に対する科学的評価を実践し、医薬品をめぐる社会構造を明らかにすること、そして、そうした学問的な取り組みに参加する能力・背景知識を持った人材を社会に供給することにある。この目的達成に向けて着々と研究教育を推進している。本講座には、2017 年 12 月現在、博士課程学生（社会人学生含む）12 名、修士課程学生 6 名、学部生 3 名、研究員 1 名が在籍する。
2017 年 3 月には修士 1 名、学部生（6 年制）1 名の卒業生を輩出した。このほか、主催する大学院
講義、医薬品評価科学レギュラーコース、その他講演会ののべ参加者数が教室設立以来 2,000 人を超えていることからも明らかなとおり、本講座の提供する教育訓練の機会は、医薬品関連企業及び規制当局の人材育成プログラムの中に広く組み入れられている。こうした実績・経験をさらに発展させ、今後も各分野の先端的知識・技術の活用と社会的要請への対応の両視点から、創薬および医薬品評価における高度な意思決定ができる人材の育成を目指して積極的に教育・研究活動を続けてい
く。
－270－
－
272 －

学 術 論 文
1.

Tomoko Kawamura Okubo and Shunsuke Ono. Exploratory analysis of associations between
postmarketing safety events and approved doses of new drugs in Japan. Clinical Translational Science
2017; doi:10.1111/cts.12462

2.

Makoto Fujikawa and Shunsuke Ono. Analysis of safety-related regulatory actions for new drugs inJapan by nature of identified risks. Pharmaceutical Medicine 2017; 31(5): 317-327. DOI
10.1007/s40290-017-0198-2

3. Yasuhiro Fujiwara and Shunsuke Ono. Regulatory Review of New Therapeutic Agents (Correspondence).
New England Journal of Medicine 2017; 376;26: 2598. DOI: 10.1056/NEJMc1705868
4.

Reina Kaneko, Kota Sano, and Shunsuke Ono. Heterogeneity of clinical trials for antihypertensive drugs
in Japan: exploratory analysis of confirmatory phase 3 trials used for marketing approval. ClinicalPharmacology & Therapeutics 2017; DOI: 10.1002/cpt.922

5.

Sachie Kubota, Kazuyuki Saito, Shunsuke Ono and Yasuo Kodama. Safety profile based on concordanceof nonclinical toxicity and clinical adverse drug reactions for blood cancer drugs approved in Japan.
Drugs R&D 2017; 17:133-143.

総 説 ・ 解 説1.

小野俊介. 新薬の承認って、本当のところ誰が何を決めるの？（連載第 10 回）.
へるすあっぷ 21 2017; 387: 38-39.

2.

小野俊介. 検査結果は恐れすぎず、侮りすぎず（連載第 11 回）.
へるすあっぷ 21 2017; 388: 38-39.

3.

小野俊介. 副作用はどこまで許容されているのだろう？（連載第 12 回）.
へるすあっぷ 21 2017; 389: 38-39.

4.

小野俊介. 平均点のヒトは実在しないという不思議 （連載第 13 回）.
へるすあっぷ 21 2017; 390: 38-39.

5.

小野俊介. 論文の査読って何をするの？（連載第 14 回）
へるすあっぷ 21 2017; 393: 38-39.

6.

小野俊介. お薬の添付文書が「役に立たない」のはなぜ？（連載第 15 回）
へるすあっぷ 21 2017; 394: 36-37.

7.

小野俊介. 薬価をめぐる議論の怪しさ（連載第 16 回）
へるすあっぷ 21 2017; 395: 36-37.

8.

小野俊介. AI が最適な薬を選んでくれる？（連載第 17 回）
へるすあっぷ 21 2017; 396: 36-37.

9. 小野俊介.「品質管理」と無限論（連載第 18 回）
へるすあっぷ 21 2017; 397: 36-37.
－－271－
273 －10. 小野俊介. 「個別化医療」って無条件でよいもの？（連載第 19 回）
へるすあっぷ 21 2017; 398: 36-37.
11. 小野俊介. 薬が効くとはどういうことか. 医薬品評価の意味論入門（連載第 1 回）
月刊薬事 2017; 59(4): 759-761.
12. 小野俊介. 「薬が効く」ってどういう意味だ？ 医薬品評価の意味論入門（連載第 2 回）
月刊薬事 2017; 59(5): 969-972.
13. 小野俊介. 「薬が効く」をより精密に考えよう. 医薬品評価の意味論入門（連載第 3 回）
月刊薬事 2017; 59(7): 1510-1513.
14. 小野俊介. まだまだ続く、「薬が効く」の意味って何だ？ 医薬品評価の意味論入門（連載第4 回） 月刊薬事 2017; 59(8): 1714-1717.
15. 小野俊介. 「薬が効く」の意味の探求はまだまだ続く. 医薬品評価の意味論入門（連載第 5回） 月刊薬事 2017; 59(9): 1910-1913.
16. 小野俊介. 「薬がきく」か「薬がけく」かは誰も知らない. 医薬品評価の意味論入門（連載第6 回） 月刊薬事 2017; 59(11): 2300-2303.

著
1.

書

小野俊介 他（共著）. 薬事行政（第 6 章 B）, 健康保険制度（第 6 章 C）In: 臨床薬理学（第4 版）. 医学書院（東京）; 2017: 373-377, 384-388.

学会発表・講演1.

石川彩子, 松本千晶, 山本善一, 山田厚子, 跡部秀生, 小野田美代子, 北野義晴, 坂倉和明, 清水信行, 小野俊介 他. 2016 年の新医薬品の承認審査状況. 日本薬学会レギュラトリーサイ
エンス部会第 3 回若手フォーラム. 2017.9.16, 東京.

2.

鳥谷部一樹, 浅田隆太, 小野俊介. 日米におけるオーファン指定医薬品の承認確率に関する分
析. 日本薬学会レギュラトリーサイエンス部会第 3 回若手フォーラム. 2017.9.16, 東京.

3.

安田卓, 田之頭淳⼀, 小野俊介. 臨床試験における患者の脱落と試験デザインに関する研究.
日本薬学会レギュラトリーサイエンス部会第 3 回若手フォーラム. 2017.9.16, 東京.

4.

山本善一, 山田厚子, 跡部秀生, 石川彩子, 小野田美代子, 北野義晴, 坂倉和明, 清水信行, 小野俊介 他. 新医薬品の審査状況に関するアンケート. 第 7 回レギュラトリーサイエンス学会.
2017.9.9, 東京.

5.

小野俊介. 何もかもが分からない中での人材育成は相当に難しい. 第 7 回レギュラトリーサイ
エンス学会. 2017.9.9, 東京.

6.

山本善彦, 桒原健, 小野俊介. 新規抗 HIV 薬のドラッグラグに対する厚生省通知（医薬審第1015 号）の影響. 第 31 回日本エイズ学会学術集会・総会. 2017.11.24, 東京.

7.

金子礼奈, 佐野航大, 小野俊介. 承認の根拠となった検証的臨床試験に内在する異質性の探索
－272－
－
274 －

的研究. 第 38 回日本臨床薬理学会学術総会. 2017.12.8, 横浜.
8.

清水忍, 浅田隆太, 吉村健一, 中村治雅, 小野俊介, 渋川勝一, 森田正実. 本邦における希少疾
病用医薬品に関するアンケート調査. 第 38 回日本臨床薬理学会学術総会. 2017.12.8, 横浜.

9.

鳥谷部一樹, 浅田隆太, 小野俊介. 日米におけるオーファン指定医薬品の承認確率に関する分
析. 第 38 回日本臨床薬理学会学術総会. 2017.12.8, 横浜.

10. 浅田隆太, 清水忍, 中村治雅, 小野俊介, 山口拓洋. 本邦における新医薬品の承認審査期間の長期化の要因に関する検討. 第 38 回日本臨床薬理学会学術総会. 2017.12.8, 横浜.
11. 安田卓, 小野俊介. 医療用医薬品の臨床試験における患者の脱落に関する研究. 第 38 回日本臨床薬理学会学術総会. 2017.12.9, 横浜.

社会への貢献
医薬品研究開発のエキスパート向けに医薬品研究開発、評価、承認審査に求められる高度な概念知識に関する出張講義（全 10 回からなる講義シリーズ）を 2012（平成 24）年から実施している。
これまでに医薬品企業・開発支援企業 20 社において、延べ 400 人以上に対して講義を行った。複雑化・多様化する規制・ビジネス環境において必須の背景知識であるにもかかわらず、通常の薬学・医学の教育では系統的に学ぶことが困難な倫理、経済学、不確実性・統計学、交渉・ゲーム理論、論理学・分析哲学などにおける重要な概念が医薬品・医薬品評価の現実のビジネスといかに関わっているか、それらの概念を適用することでどのような問題が解決可能となるか（あるいは解決不可能であることが分かるか）を、豊富な実例を用いて初学者にも分かりやすく解説する。医薬品研究開発や規制に関する単なるノウハウや実務的知識の提供とは一線を画した別次元の「社会人向けリベラルアーツ教育」の実践であり、日本の医薬品産業界の多様な人材の底上げを図るための自主的な試みとして企業の人事・研修担当から好評を得ている。2017 年はグラクソ、第一三共（2 回目）、帝人、エーザイ、ベーリンガーインゲルハイムで講義を実施した。
また、東京理科大学、北里大学、横浜市立大学（以上大学院）、城西国際大学（薬学部）においても医薬品評価科学、医療経済学に関する講義を実施している。

－－273－275 －◆ 疾患細胞生物学講座 ◆教授新井 洋由（あらい・ひろゆき）

昭和 54 年東京大学薬学部卒、昭和 59 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、薬学博士

特任准教授

田口 友彦 （たぐち・ともひこ）

平成 4 年東京大学理学部卒、平成 9 年東京大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科特任准教授（衛生化学教室）、理学博士

研究の概要
我々の体を構成する真核細胞は多数の膜に囲まれた細胞小器官を有している。各細胞小器官はそれぞれ固有の機能を果たすとともに小胞を介して物質のやり取りを緊密に行っており、その結
果、細胞小器官全体を繋ぐ広大な物質の交通網が細胞内に整備されている。細胞内で生合成されたタンパク質および脂質は、この交通網を辿ることにより細胞内の適切な場所に運搬されて機能している。細胞の表面で機能すべき受容体タンパク質が表面に運搬されないと細胞外のシグナルを感知することができず多様な疾患の原因となり、また過剰に運ばれてしまうと過剰なシグナルを細胞内に産生することで癌などの原因となってしまう。まさに、細胞は“適材適所”ということを知り、生体分子を細胞内に配置しているといっても過言ではない。今までの疾患治療薬の多くは、疾患の原因となる酵素や受容体などの活性を直接阻害するまたは亢進させることを目的として設計されてきたが、今後は、細胞内で機能する場所という情報まで視野に入れ、疾患で損なわれた生体分子の“適材適所”を実現させる創薬戦略も可能になると予想される。本講座では、細胞の持つこの物質の交通網を分子レベルで理解することにより、“適材適所”の創薬を確立す
ることを目標とする。
細胞増殖に重要である転写コアクチベーターYAP はエンドソーム上で活性化する（本研究科衛生化学教室との共同研究）
YAP は細胞の増殖に重要である転写コアクチベーターである。増殖期にある細胞では、YAP は細胞質から核に移行し、増殖に必要な遺伝子群の発現を"on"にしている。一方、増殖が停止する環境（例えば細胞同士が接着するなど）に細胞がおかれると、Hippo と呼ばれる経路が活性化し、YAPをリン酸化することで YAP の核移行を抑制し、その結果、増殖に必要な遺伝子の発現が"off"になる。YAP の異常な活性化は細胞のがん化を引き起こすことから、YAP の制御機構を分子レベルで理解することは、がんの新しい治療薬の開発につながるものと期待されている。
本研究で、我々は、YAP の活性化にリサイクリングエンソーム（以下 REs）に濃縮して存在するリン脂質 phosphatidylserine（以下 PS）が必要であることを見出し、さらに YAP 活性を制御する
RE に局在する PS effector 分子を同定することに成功した（学術論文 1）。以下、結果について述
べる。

－－1－
276 －

① PS の近傍に局在するタンパク質の網羅的同定
我々は以前に、REs という細胞小器官の細胞質側脂質層に PS が濃縮して存在することを明らかにしている（Uchida et al., PNAS 2011）。PS の濃縮は他の細胞小器官に認められないもので、REsのユニークな特徴である。我々は、PS の effector タンパク質を同定することで、REs の機能をより理解できると考えた。
近年、興味ある分子の近傍に存在するタンパク質を、バクテリア由来のビオチン化酵素（BirA*）を使って網羅的に同定する手法（BioID method）が報告された。そこで、我々が開発した PS 選択的 probe (2xPH)を BioID method に適用し、PS 近傍タンパク質を同定することを試みた。2xPH に BirA*を付与したコンストラクトを細胞質に発現させたところ、REs に局在化し、さらに培地にビオチンを添加することで、REs がビオチン化されることを細胞染色により確認した。細胞破砕液からビオチン化タンパク質をアビジンビーズで回収し、次いで質量分析に供した
ところ、約 350 種類のタンパク質を同定することができた。その中には、既知の RE 局在タンパ
ク質も多数同定されていたが、全く予想外なことに YAP を含めた Hippo 経路関連分子が 20 種類程度含まれていた。

② 細胞増殖期に YAP は核と REs に局在する
PS 近傍タンパク質として YAP が同定された結果は、REs に YAP が局在する可能性を示唆している。実際に、細胞増殖期にある COS-1 細胞を抗 YAP 抗体で染色したところ、核と REs に局在す
ることが明らかになった。
－－2－
277 －

③ RE に局在する PS フリッパーゼ ATP8A1 は YAP を正に制御する
我々は以前に、REs の細胞質側の PS の濃縮は、RE に局在する PS フリッパーゼ ATP8A1 によって制御されていることを明らかにしている（Lee et al., EMBO 2015）。ATP8A1 をノックダウンした
ところ、細胞増殖期にかかわらず YAP の核局在が失われ、リン酸化 YAP（不活性化体）の増加、
YAP をリン酸化するタンパク質 Lats1 の活性化体（リン酸化 Lats1）の増加、そして YAP によって転写される遺伝子 CTGF の発現量が減少することが明らかになった。
以上の結果は、REs の細胞質側に濃縮して存在する PS は、YAP の活性を正に制御することを示している。また、その作用点は、YAP を不活化するキナーゼである Lats1 の不活性化であることも示唆された。

④ RE に局在する PS 結合タンパク質 evectin-2 は YAP を正に制御する
我々は以前に、PS に結合して REs に局在し、REs からの物質輸送を制御するタンパク質 evectin－－3－278 －2 を同定している（Uchida et al., PNAS 2011）。evectin-2 をノックダウンしたところ、ATP8A1のノックダウンと同様に、細胞増殖期にかかわらず YAP の核局在の消失と YAP によって転写される遺伝子 CTGF の発現量の減少が認められた。この結果は。evectin-2 は、YAP の活性を正に制御することを示している。REs の物質輸送を制御する他のタンパク質（VAMP3 や Rab11）のノックダ
ウンが YAP の核局在に影響しなかったことから、物質輸送以外の YAP の活性制御機構が示唆された。

④ ATP8A1 および evectin-2 は乳がん細胞の増殖を正に制御する
乳がん細胞の MDA-MB-231 細胞は、YAP 依存的に増殖することが知られているがん細胞である。
MDA-MB-231 細胞で ATP8A1 および evectin-2 をノックダウンしたところ、細胞増殖が有意に減少し、特に evectin-2 のノックダウンは、YAP と TAZ（YAP のホモログ）のダブルノックダウンと同程度まで増殖を減少させた。
evevtin-2 の作用点を調べるために、YAP 関連分子の量とリン酸化状況を検討したところ、リン酸化 YAP（不活性化体）の増加、および YAP をリン酸化するタンパク質 Lats1 の増加が認めら
れた。

－－4－
279 －

⑤ evectin-2 は Nedd4 E3 ligase に結合する
evectin-2 による YAP の制御機構を明らかにするために、evectin-2 結合タンパク質に着目した。
FLAG タグを付与した evectin-2 に結合するタンパク質を質量分析により解析したところ、Nedd4
E3 ligase と呼ばれる３種類のユビキチン E3 ligase（Itch、WWP1、WWP2）が同定されてきた。
Nedd4 E3 ligase は、”PPxY”配列に結合する WW domain を複数持つ E3 ligase である。興味深
いことに、evectin-2 は”PPxY”配列でも WW domain が特に強く結合する”PPPY”配列を有していた。そこで、”PPPY”配列を欠失した evectin-2 を作成し、これら E3 ligase との結合を調べたところ、Itch、WWP1、WWP2 のどれも結合できないことが明らかになった。

⑥ Nedd4 E3 ligase は YAP を正に制御する
Nedd4 E3 ligase をノックダウンしたところ、evectin-2 ノックダウンと同様に、細胞増殖期にかかわらず YAP の核局在が失われ、リン酸化 YAP（不活性化体）が増加した。また、YAP をリン酸化するタンパク質 Lats1 の増加を認めた。この結果は、Itch、WWP1、WWP2 は YAP を正に制御す
ること、その作用は Lats1（YAP をリン酸化により不活化するタンパク質）の量を減少させることによるものであることが示唆された。
次に、evectin-2 と Nedd4 E3 ligase の結合が YAP の制御に関与しているかどうか検討を行った。evectin-2 をノックダウンした細胞に、野生型の(siRNA 耐性の)evectin-2 または Nedd4 E3ligase に結合できない evectin-2 を戻し、YAP の核局在を調べたところ、野生型の evectin-2 では YAP の核局在がレスキューされるのに対し、変異型 evectin-2 ではレスキューされなかった。
この結果は、evectin-2 による YAP の制御は、evectin-2 と Nedd4 E3 ligase の結合を介したものであることを示唆している。

－－5－
280 －

⑦ evectin-2 は Nedd4 E3 ligase を活性化する
Nedd4 E3 ligase は通常は自己抑制された立体構造をとっており、他のタンパク質と結合すると自己抑制が解除され、活性化することが知られている。また、その際に、自己ユビキチン化が起きることも知られている。そこで、野生型の evectin-2 または Nedd4 E3 ligase に結合できない
evectin-2 を発現させた時の Nedd4 E3 ligase のユビキチン化を検討したところ、野生型のevectin-2 の発現では Nedd4 E3 ligase の顕著なユビキチン化を認めたが、変異型 evectin-2 では認められなかった。この結果は、evectin-2 は Nedd4 E3 ligase と結合することで、Nedd4 E3 ligaseを活性化することを示唆している。

⑧ 総括
以上の結果から、現在 YAP の活性化機構を以下のように考えている（次頁、模式図参照）。
＊ RE の細胞質側脂質層に濃縮して存在している PS は Lats1 のリン酸化を抑制することで、YAPの活性化を正に制御する。
－－6－
281 －

＊ RE に存在する evectin-2 は、Nedd4 E3 ligases の活性化を促進する。活性化した Nedd4 E3ligase は Lats1 をユビキチン化し、Lats1 の分解を促進することで YAP の活性化を正に制御する。

自己点検･評価
当講座は、細胞内の物質輸送を脂質動態を中心軸として分子レベルで理解することを目標としている。2017 年の成果として、細胞増殖に重要な役割を果たす転写コアクチベーターYAP がリサ
イクリングエンドソーム上の PS によって活性化を受けていることを見出し、国際学術誌に公表した。ATP8A1、evectin-2/Nedd4 E3 ligase のノックダウンが乳がん細胞の増殖を抑制することか
ら、本発見はがん治療の新しい創薬ターゲット分子を提供するものである。以上、研究は順調に進展していると評価できる。

学 術 論 文(1) Matsudaira, T. et al., Endosomal phosphatdylserine is critical for the YAP
signalling pathway in proliferating cells. Nat Commun 8, 1246 (2017)(2) Takahashi, M. et al., Magnetic Separation of Autophagosomes from Mammalian Cells
Using Magnetic–Plasmonic Hybrid Nanobeads. ACS Omega 2, 4929-4937 (2017)(3) Takahashi, S. et al., Development of a Series of Practical Fluorescent Chemical
Tools To Measure pH Values in Living Samples. J. Am. Chem. Soc. 140, 5925-5933 (2018)

－－7－
282 －

◆ 育薬学講座 ◆客員教授

澤田 康文（さわだ・やすふみ）

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 51 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了、薬学博士
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任教授

特任准教授

堀

里子（ほり・さとこ）

2017 年 3 月まで兼担（東京大学大学院情報学環 准教授）
平成９年東京大学薬学部卒、平成 11 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了、博士（薬学）
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任講師

特任准教授

佐藤 宏樹（さとう・ひろき）

2017 年 4 月から兼担（本務：東京大学大学院情報学環 准教授）
平成 14 年九州大学薬学部卒、平成 16 年同大大学院薬学府修士課程修了、博士（創薬科学）
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任助教

特任助教

玉木 啓文（たまき・ひろふみ）

平成 18 年東京大学薬学部卒、平成 24 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了、博士（薬学）
前職：NPO 法人医薬品ライフタイムマネジメントセンター 主任研究員

研究の概要
切れ味の鋭い医薬品が次々に上市され、さらに医薬分業が大きく進展する中、医薬品適正使用・
育薬と医療安全の推進がきわめて重要な課題となっている。これらを隘路なく進めるためには、医師・薬剤師・看護師などの医療従事者や、製薬企業の技術者・研究者・実務者、行政担当者、医療サービス提供者、更に医療消費者の果たす役割が大きいことは言うまでもない。
具体的には、市販後の諸問題（医薬品が関係したトラブル、医薬品に対するニーズなど）を的確に捉え、医療現場・製薬現場にフィードバックするとともに、捉えた問題を解決するために、製品を改良したり、医薬品情報を改訂するなどの提案を行うことになる。このような市販後の諸問題に対処する活動は、速やかにかつ確実に実践することが求められている。
一方で、市販後の諸問題に鋭く反応し、問題を解決する能力をもった医療現場、製薬現場などで活動する人材を養成することも不可欠である。そのためには、実際に生じた市販後の諸問題を多く取り入れた実践的な教材を作成するとともに、それを活用した臨場感にあふれる医薬品や処方の適正で的確な評価、更に医療安全に資する研修システムを新たに構築する必要がある。
そこで我々は、市販後の諸問題を的確に捉え、それらを解決するための種々の調査システムを構
築するとともに、当該システムに指導的に参画できる医療現場と製薬現場などの人材を育成することを目的として研究に取り組んでいる。
以下に、我々が取り組んでいる主要な研究テーマを記す。
A. ファーマコキネティックス・ファーマコダイナミクスと医薬品情報構築に関する研究
医薬品がヒトに投与されてから、実際に薬理効果（治療効果や副作用）が発現するまでには、さ
－－1－
283 －

まざまなプロセスが介在している。すなわち、吸収、分布、代謝、排泄などの薬物動態学的プロセ
スや、受容体などの機能蛋白質との結合、その後の薬効発現などといった薬力学的プロセスである。
また、これらのプロセスには、病態、個人差、薬物相互作用、蛋白質の発現誘導、日周リズムといったさまざまな変動要因が影響を及ぼす。こうしたそれぞれのプロセスや、それらに対する変動要因に関しては、個々に詳細な研究が進められてきた。しかしながら、実際にある医薬品を、ある
投与スケジュールに従って、眼前の患者に投与した場合の薬理効果のプロファイルを、それらの研究成果から演繹的手法によって定量的に予測するための方法論は確立していない。我々は、薬物動態学（ファーマコキネティクス）と薬力学（ファーマコダイナミクス）のモデル解析手法を用いて、さまざまな薬物の薬効、副作用、相互作用を定量的に予測するためのモデルや方法論を構築し、発表している。
主なテーマは以下の通りである。
(1) フッ化ピリミジン系抗癌薬とフェニトイン、ワルファリンの薬物相互作用に関する薬物動態研究(2) 非ステロイド性消炎鎮痛薬と抗うつ薬の胎盤透過性・胎児移行機構の解明と定量的評価(3) 経口抗真菌薬、抗うつ薬による薬物間相互作用に関する薬物動態研究(4) バルプロ酸とキチン・キトサンとの相互作用症例と機構の解明

B. 医薬品適正使用に関する情報、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集・解析・評価・提供に関する研究
真に医療現場のニーズにマッチした研究を行うためにも、また大学で得られた研究成果を医療現場に還元するためにも、大学と医療現場の間の情報交換は必要不可欠である。また、教育面でも、医療現場には臨床事例という教育素材があふれており、これを収集することは大学にとって重要である。さらに、医療現場における教育にも、大学は積極的にかかわって社会貢献を進めていかなけ
ればならない。
これらを実現するためには、医薬品情報や教育コンテンツなどを効率的に収集・解析・評価・提供するためのシステムとプラットフォーム、メディアが必要となる。さらに、それらのシステムから見出された医薬品適正使用上の課題を解決するための育薬研究の推進も重要である。
そこで我々は、医薬品適正使用に関する情報、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集・
解析・評価・提供に関する以下の研究をおこなっている。
(1) 薬局・薬剤師地域コミュニティにおけるヒヤリ・ハット事例収集システムの構築と運用(2) 薬局における医薬品副作用情報収集・解析システムの開発研究(3) 薬局薬剤師によるプレアボイド事例収集システムの構築とそれを用いた研修システムの開発(4) 後発医薬品進化のための市販後情報収集・評価システムと MR 研修システムの構築と運用(5) 高齢者介護・看護における医薬品適正使用・育薬推進システムの構築と運用(6) 一般用医薬品適正使用推進をめざす登録販売者間情報交換・研修システムの構築と運用(7) 健康と病いの語りデータベースからの医薬品副作用情報の収集・解析(8) 医薬品適正使用推進のための患者宅における残薬調査研究(9) 離島・僻地における医薬品適正使用実態調査研究
－－2－
284 －

(10) 医薬品・健康食品の有用性・安全性情報ネットワークの構築
a) 臨床事例を活用した医療従事者間情報交換・研修システムの構築と展開
b) 健康食品の有用性・安全性情報ネットワークの構築と展開
c) 患者・消費者を対象とした医薬品情報収集・提供ネットワークの構築とその評価(11) 抗癌剤の適正使用実態とその問題解決のためのシステムの構築a) 経口抗癌剤の適正使用に向けた安全性情報の構築・提供に関する研究b) 医療施設における抗癌剤注射剤調製時の被爆予防のための設備と装備の実態調査(12) 医薬品適正使用及び医療安全推進のための患者服薬指導箋のあり方に関する研究(13) コンピュータによる処方設計・処方鑑査支援システムの構築

教育の概要
当講座は、2004 年 10 月に設立された寄付講座であり、薬学部４年生（2015 年度まで）
・３年生（2015 年度より）を対象に「医薬品情報学」を開講している。特に市販後の薬学、すなわち医薬品適正使用、育薬、医薬品ライフタイムマネジメントなどに関する教育を提供している。このほか、大学院薬学系研究科の「基礎薬科学特論 IV」および「社会薬学特論」の一部を担当している。
配属学生としては、本学大学院薬学博士課程１名、薬学部薬学科（６年制課程）の６年生１名、５年生２名、４年生１名、薬学部薬科学科（４年制課程）の４年生１名に育薬研究の指導を行った。
社会貢献教育としては、澤田らが九州大学において構築したインターネットサイト（薬剤師間情報交換システム；アイフィス）を、東京大学に異動後も実地に運用することにより、全国の薬剤師（2017 年末現在で約 16,000 名）に対して週一回のメールマガジンを配信し、地域薬剤師教育に貢献している。これに加えて 2005 年からは医師・歯科医師を対象として、医薬品情報提供サービスを開始した。2017 年末現在、全国で約 6,500 名の医師・歯科医師に研修コンテンツを配信している。さらに、澤田らは福岡市内において、10 年間以上にわたり地元薬剤師会と共催で育薬セミナーを毎月２回主催し、地域薬剤師教育に貢献してきた。2005 年からは、東京都文京区においても同様のセミナー「育薬セミナー」を継続してきた（2007 年より、セミナーの主催を特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター（本学教員を中心に 2006 年 8 月に設立された）に移管）。福岡市の会場と文京区の会場に加え、唐津市の会場（2008 年～2013 年）、前橋市の会場（2013 年～）、大阪会場（2014 年～2016 年）をインターネットテレビ会議システムでつないだ遠隔セミナーとして発展的に開催した（各会場の受講者数の合計は約 130 名/回）。また、インターネットを活用した VOD（video on demand）方式によるコンテンツの提供も開始し、全国の薬剤師が自宅のパソコンでセミナーを受講することを可能としている（2017 年開講分の受講者数は約 300 名）。

自己点検･評価
当講座は、2004 年 10 月に設立された寄付講座である。寄付講座設立から 10 年以上が経過し、医薬品情報学研究を大きく発展させてきた。2015 年度より第 3 期がスタートし、講座名をこれまでの医薬品情報学講座から育薬学講座に改称し、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集・

－－3－
285 －

解析・評価・提供に関する研究のさらなる発展を目指している。競争的資金の獲得や製薬企業との共同研究の締結などを進め、研究活動を、順調に推進することが出来たと考えている。
社会貢献活動に関しても、前述のように、特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメン
トセンターと連携して、医療現場の医師、薬剤師を対象に積極的な活動を展開している。これは、当講座の研究成果としての教育・研修システムの社会的実装・社会貢献活動と位置づけることができる。

学 術 論 文1.

Mikami A, Hori S, Ohtani H, Sawada Y. Analysis of the mechanism of prolonged
persistence of drug interaction between terbinafine and amitriptyline or
nortriptyline. Biol Pharm Bull. 40(7): 1010-1020, 2017. doi: 10.1248/bpb.b16-01004

2.

Matsuoka S, Hori S, Satoh H, Nagamatsu T, Fujii T and Sawada Y. Quantitative
prediction of fetal plasma concentration of fluvoxamine during dosage-tapering to
the mother. Placenta. 58: 74-81, 2017. doi: 10.1016/j.placenta.2017.08.010

3.

Tanaka S, Kanagawa T, Momma K, Hori S, Satoh H, Nagamatsu T, Fujii T, Kimura T,
Sawada Y. Prediction of sustained fetal toxicity induced by ketoprofen based on
PK/PD analysis using human placental perfusion and rat toxicity data. Br J Clin
Pharmacol. 83(11): 2503-2516, 2017. doi: 10.1111/bcp.13352

4.

Park H, Miki A, Satoh H, Sawada Y. Survey on the attitudes and concerns of feebased elderly nursing homes staff regarding medication assistance in Japan: aquestionnaire survey. Iyakuhin Johogaku (Jpn J Drug Inform). 19(3): 133-141, 2017.
doi: 10.11256/jjdi.19.133

5.

馬来秀行, 白石朗, 三木晶子, 佐藤宏樹, 小西ゆかり, 浅井康平, 舟橋健一, 臼井順信, 澤田康文. 施設介護スタッフと薬剤師の連携はどうあるべきか：服薬に関する入居者の安心安
全への取り組み. 薬学雑誌. 137(8): 1041-1049, 2017. doi: 10.1248/yakushi.17-00087

6.

高橋斉, 玉木啓文, 佐藤宏樹, 澤田康文. 患者・医師・薬剤師のジェネリック医薬品の外観に対する認識の違い. 医薬品情報学. 19(2): 43-49, 2017. doi: 10.11256/jjdi.19.43

著
1.

書

龍原徹, 澤田康文 著.「ポケット医薬品集 2017 年版」, 白文舎（2017）

総説・連載
1.

澤田康文. 薬局プレアボイドから見る“かかりつけ薬局機能”と“在宅医療”の強化. 薬局
薬学. 9(1): 24-32, 2017.

2.

澤田康文. 今月のヒヤリハッとホッとした話 シロップからドライシロップへの処方変更で、用量の換算ミス. 調剤と情報. 23(1): 96-102, 2017.
－－4－
286 －

3.

澤田康文. 今月のヒヤリハッとホッとした話 寝たきりの患者にエビスタ錠が処方！. 調剤と情報. 23(3): 347-352, 2017.

4.

澤田康文. 今月のヒヤリハッとホッとした話 複数科の一包化には要注意！受診日の変更で重複投与に！. 調剤と情報. 23(4): 489-493, 2017.

5.

澤田康文. 今月のヒヤリハッとホッとした話 単独使用すべきシムビコートをセレベントと併用！. 調剤と情報. 23(6): 712-717, 2017.

6.

澤田康文. 今月のヒヤリハッとホッとした話 「最近、便の色が変わった」から有害作用を早期に発見できず！. 調剤と情報. 23(7): 847-852, 2017.

7.

澤田康文. 今月のヒヤリハッとホッとした話 指導せん通りに服用すると薬が余る？. 調剤と情報. 23(8): 994-998, 2017.

8.

澤田康文. 今月のヒヤリハッとホッとした話 「アドエア 250」は「アドエア 125」の倍量投与でＯＫと自己判断！. 調剤と情報. 23(10): 1279-1284, 2017.

9.

澤田康文. 今月のヒヤリハッとホッとした話. 調剤と情報. 23(11): 1421-1426, 2017.

10. 澤田康文. 今月のヒヤリハッとホッとした話. 調剤と情報. 23(13): 1697-1702, 2017.
11. 澤田康文. 今月のヒヤリハッとホッとした話. 調剤と情報. 23(14): 1821-1826, 2017.
12. 澤田康文. 今月のヒヤリハッとホッとした話. 調剤と情報. 23(15): 1963-1967, 2017.
13. 澤田康文. 今月のヒヤリハッとホッとした話. 調剤と情報. 23(16): 2105-2109, 2017.
14. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 意図的な過量服用に関するトラブル. 日経ドラッグイン
フォメーション プレミアム版. 232: PE30-32, 2017.
15. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 意図的でない過量服用に関するトラブル. 日経ドラッグ
インフォメーション プレミアム版. 234: PE30-32, 2017.
16. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ お薬カレンダーに関する服薬トラブル. 日経ドラッグイ
ンフォメーション. 236: PE34-36, 2017.
17. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 薬剤による口腔内の着色に関するトラブル. 日経ドラッ
グインフォメーション プレミアム版. 238: PE30-32, 2017.
18. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ ワルファリンと納豆にまつわるトラブル事例. 日経ドラッグインフォメーション. 240: PE30-32, 2017.
19. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 点眼薬に関するトラブル事例(1). 日経ドラッグイン
フォメーション プレミアム版. 242: PE30-32, 2017.
20. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 事例報告 その 15. ふくおか県薬会報. 344: 39-45, 2017.
21. 澤田康文.「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際(185). ふくおか県薬会報. 344:
33-38, 2017.
22. 澤田康文.「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際(186). ふくおか県薬会報. 345:
32-37, 2017.
23. 澤田康文.「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際(187). ふくおか県薬会報. 346:
35-40, 2017.
24. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈11〉. お薬会報(福井). 184: 37-43, 2017.
25. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈12〉. お薬会報(福井). 185: 9-11, 2017.
26. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈13〉. お薬会報(福井). 185: 12-18, 2017.
－－5－
287 －

27. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈14〉. お薬会報(福井). 185: 19-22, 2017.
28. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈15〉. お薬会報(福井). 185: 23-26, 2017.
29. 澤田康文. 薬学的症例・DI 検討会 詳細事例〈16〉. お薬会報(福井). 185: 27-37, 2017.
30. 澤田康文. 薬局プレアボイド「事例番号 6」. 県薬(奈良). 170: 36-38, 201731. 澤田康文. 薬局プレアボイド「事例番号 7」. 県薬(奈良). 171: 21-23, 201732. 澤田康文. 広島県 モバイル DI 室・事例報告〈18〉. 広島県薬剤師会誌. 267: 81-84, 201733. 澤田康文. 広島県 モバイル DI 室・事例報告〈19〉. 広島県薬剤師会誌. 269: 82-85, 201734. 澤田康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈55〉. 薬苑(山形). 65(2):14-19, 2017.
35. 澤田康文. 日薬モバイル（動く）DI 室事業・山形事例報告〈15〉. 薬苑(山形). 65(3): 1012, 2017.
36. 澤田康文. 高齢者医療の心得－薬物治療への心得. RECRUIT DOCTOR'S CAREER. 37(5): 8-9,2017.
37. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり 経皮吸収型鎮痛消炎薬 ロコアテープ. 日経ドラッグイン
フォメーション プレミアム版 231: PE30-32, 2017.
38. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり 抗悪性腫瘍薬 ヒト型抗ヒト PD-1 モノクローナル抗体 オ
プジーボ点滴静注 20mg/100mg. 日経ドラッグインフォメーション プレミアム版 233: PE3032, 2017.
39. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり 抗精神病薬 シクレスト舌下錠 5mg/10mg. 日経ドラッグイ
ンフォメーション プレミアム版 235: PE30-32, 2017.
40. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり 抗てんかん薬 ビムパット錠 50mg/100mg. 日経ドラッグイ
ンフォメーション プレミアム版 237: PE30-32, 2017.
41. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり クローン病治療薬 ゼンタコートカプセル 3mg. 日経ドラッ
グインフォメーション プレミアム版 239: PE30-32, 2017.
42. 澤田康文 監. 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, NPO 法人医薬品ライフタイムマネジ
メントセンター. 新薬まるわかり アレルギー性疾患治療薬 ビラノア錠 20mg. 日経ドラッグ
インフォメーション プレミアム版 241: PE30-32, 2017.
43. 堀里子, 澤田康文. 飲食物、健康食品、嗜好品の影響を受けやすい薬物について教えてくだ
さい. 月刊薬事. 59(14): 2852-2858, 2017.
44. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈57〉.
医薬ジャーナル. 53(1): 148-153, 2017.
45. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈58〉.
医薬ジャーナル. 53(2): 718-723, 2017.
46. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈59〉.
－－6－
288 －

医薬ジャーナル. 53(3): 914-919, 2017.
47. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈60〉.
医薬ジャーナル. 53(4): 1124-1130, 2017.
48. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈61〉.
医薬ジャーナル. 53(5): 1320-1326, 2017.
49. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈62〉.
医薬ジャーナル. 53(6): 1528-1535, 2017.
50. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈63〉.
医薬ジャーナル. 53(7): 1732-1738, 2017.
51. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈64〉.
医薬ジャーナル. 53(8): 1938-1944, 2017.
52. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈65〉.
医薬ジャーナル. 53(9): 2140-2146, 2017.
53. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈66〉.
医薬ジャーナル. 53(10): 2336-2342, 2017.
54. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈67〉.
医薬ジャーナル. 53(11): 2546-2552, 2017.
55. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈68〉.
医薬ジャーナル. 53(12): 2718-2724, 2017.

社会への貢献薬剤師卒後研修、医療従事者向け情報提供
・育薬セミナー 2017（会場型：東京、福岡、群馬の 3 会場をテレビ会議システムでつないで同時開催）、2 回/月・育薬セミナー 2017（e-learning 型）、24 回配信/年
・医薬品情報提供誌（DLM ジャーナル）の執筆・編集、2 回/月・インターネットを介した薬剤師間情報交換システムにおける情報提供、1 回/週・インターネットを介した医師向け医薬品情報提供システムにおける情報提供、1 回/月・インターネットを介した登録販売者向け医薬品情報提供システムにおける情報提供、隔週 1 回（以上、詳細は｢教育の概要｣の項参照）
一般市民向け情報提供
・インターネットを介した医療消費者・患者を対象とした医薬品情報収集・提供システム（みんくす）における情報提供、不定期配信
・「災害時に困らないために・・地震など万一の時に備えよう！自分でできる“薬の情報”管理」
小冊子の配布（全国の県立図書館・自治体、東南海地域の市立図書館、協力医療機関）及びウェ
ブ版の公開
・「みんなの薬剤師・みんなの薬 -薬剤師と上手に付き合う心得 9 箇条 薬への理解を深める 4 箇条
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289 －

-」小冊子の配布（全国の県立図書館、協力医療機関）及びウェブ版の公開
その他
澤田康文
・特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター 副理事長・センター長
堀 里子
・特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター 理事
・日本医薬品情報学会 理事
・日本医薬品情報学会 研究企画委員長

－－8－
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◆ ヒト細胞創薬学寄付講座 ◆
特任教授

澤田 光平

(さわだ・こうへい)

昭和53年東京大学薬学部卒、昭和58年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

教授（併任） 池谷 裕二(いけがや・ゆうじ)

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

特任教授（薬品作用学教室より出向） 関野祐子

(せきの・ゆうこ)

昭和55年東京大学薬学部卒、平成3年博士号取得（東京女子医科大学）
医学博士

研究の概要
人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cells; iPS 細胞）の作製成功以来 10 年以上がた
ち、iPS 細胞の作成はもはや身近な技術となった。そして、種々の臓器細胞への分化誘導技術も開発されてきており、とりわけ分化誘導された心筋細胞や神経細胞の入手は商業ベースでも可能となった。今後も多くの臓器細胞が入手できることが期待され、これらの細胞を用いての薬理実験系の開発が待たれている。現在の医薬品開発研究、化学物質等の毒性・安全性試験においては、動物臓
器や動物個体を用いている。医薬品の薬効や毒性には種差の壁があり、十分に非臨床試験を行っても、臨床試験で期待された薬効がみられないとか、予想外の有害反応が観察されるなどの事態が発生することがある。iPS 技術の開発により、医薬品の薬効・有害性の評価においてヒト細胞の利用が可能になったので、今後は、ヒト細胞の利用が中心となると予想される。このような時代を先取りして、我々はヒト細胞を利用した創薬を中心に据えた「ヒト細胞創薬学」という新しい学問の創出をめざすこととした。この新しい学問の創出においては、大学における教育研究だけではなく、産業界と規制当局を交えた研究展開が必要である。本講座は、iPS 細胞の創薬応用に関して、本講座の掲げるミッションに賛同いただいた、横河電機(株)、セルラー・ダイナミクス・インターナシ
ョナル・ジャパン（株）（富士フイルムグループ）、旭硝子(株)、LSI メディエンス(株)の 4 社の寄附により平成 29 年 4 月に開講した。
本寄付講座のミッションは以下のとおりである。
１．ヒト細胞を使って、医薬品の開発研究・毒性試験・安全性試験に資する実験方法を確立して、人体への薬効評価や副作用予測に関する精度を向上し、臨床試験のコスト削減を実現する。疾
患患者から確立した疾患モデル細胞により、新たな創薬ターゲットを探索する。
２．動物実験の倫理性が問われる中、ヒト細胞を使った種々の化学物質等評価系を確立して、動物実験代替法開発をリードする研究活動を行う。
３．iPS 細胞を使った評価系の標準化を規制当局と連携して推進することにより、ヒト細胞を使った試験法の応用範囲の拡大に努める。レギュラトリーサイエンスを推進し、ガイドラインの整備などを通じて、産業界の活性化を図る。
－236－
－
291 －

４．同じ興味をもつ異分野の研究者が、non-competitive な環境で研究を行える研究プラットフォームを提供する。
５．教育面では、世界をリードする研究を通じ、国際感覚を持つ人材の輩出のための育成を行い、国際マーケットの獲得にも貢献する。
研究成果i) 臨床での高い外挿性を持つ評価系を確立
ヒト iPS 細胞から誘導された心筋細胞、神経細胞、アストロサイトを使い、薬物の有効性、安全性評価系の開発研究を行っている。これまでに、多点電極システムを用いた心筋細胞の細胞外電位記録法による薬物の Field Potential 計測法を用いる電気生理学的手法による実験系を確立した。さらに、共焦点イメージサイトメーターCQ1 を用いて、ライブセルイメージ画像による評価系の開発に着手した。AI を用いた評価パラダイムの開発も開始した。
ii) 評価系周辺の機器、デバイス、細胞、基材等の開発
ガスの毒性試験は実験動物による吸入暴露実験が行われているが、iPS 細胞由来心筋細胞を使ったガス毒性試験法を世界で初めて開発した。また、バイオプリンター技術を細胞播種に応用する
ことにより、興奮性神経細胞と抑制性神経細胞のネットワーク形成を in vitro で構築する技術開発にとりかかった。
iii) レギュラトリーサイエンスのガイドライン整備のサポート
日本医療研究開発機構の研究班に参加して、前臨床試験として ICHS7B の改訂のための研究をサポートして、レギュラトリーサイエンスの実践をサポートしている。
iv) iPS 細胞の薬学研究の拠点づくり
本講座の寄付企業との情報交換のみならず、企業との共同研究を開始して、iPS 細胞の薬学研究の拠点として産官学の研究者のためのプラットフォーム作りを実現した。
v) 教育・普及
iPS 細胞利用の知識、技術、利用法の教育活動の一環として、セミナーを開催した。

教育の概要
平成 29 年 6 月に澤田光平が客員教授として赴任し 10 月より特任教授となった。現在、配属の学生はいないが、一部の社会人大学院生と、日本安全性薬理研究会会員を対象としたセミナーを 10
月 1 日から月に２回開催した。薬品作用学教室の配属学生を 1 名、大学院後期博士課程学生 1 名の研究支援を行った。

自己点検・評価
ヒト iPS 細胞由来の分化心筋細胞を用いた新規安全性薬理試験法を日本で初めて製薬企業に導入した実績を持つ研究者が本講座の試験法開発をリードしている点が、他の iPS 細胞研究の拠点とは

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－
292 －

異なる特徴を有している。
「製薬企業が必要とする試験法の開発」を出口に据えた研究開発を迅速に実現できる。この研究拠点が東京大学大学院薬学系研究科に設置され、iPS 細胞を使った創薬研究
を産官学の連携のためのプラットフォームが出来たことは、関連企業にとっては企業の壁を取り払ってフラットに議論できる点が、iPS 細胞を使った創薬研究をオールジャパン体制で推進するために重要である。また製薬企業への就職を目指している学生にとっては大変に良い情報収集源となりえるので、本講座の存在意義は非常に大きい。
ヒト細胞を使った種々の実験法の適合性を評価して、誰もが利用できる標準的実験手法として確立するためには、レギュラトリーサイエンスのノウハウを熟知した研究者が参加している点も、本講座の特徴である。
******************************************************************************

一般社会への貢献
国際会議出席2017 年 4 月 5-6 日
米国 FDA の担当者と、ヒト iPS 細胞由来心筋細胞を用いた安全性薬理試験法改定のための、国際バリデーション研究結果について、議論した。
会合名：米国 FDA における対面会議
場所：FDA ホワイトオークキャンパスシルバースプリング ワシントン DC
講演会開催
2017 年 7 月 24 日 寄付講座開講記念講演会
招待講演
2017 年 8 月 1-5 日 XXXVIII IUPS Congress (リオデジャネイロ・ブラジル)
2017 年 8 月 20-14 日 第 10 回国際代替法学会 (シアトル・米国)
2017 年 9 月 23 日 第 5 回 Cardiosymposium (ベルリン・ドイツ)
ポスター発表
7件

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－
293 －

◆ 医薬政策学講座 ◆特任准教授 五十嵐 中（いがらし・あたる)
平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 20 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

本医薬政策学寄附講座はその前身を含めて、以下の経緯をとってきた。第 1 期の「医薬経済学寄附講座」（2001.4 - 2006.3）は日本製薬工業協会（製薬協）の寄附によった。第 2 期の「医薬政策学（東和薬品）寄附講座」（2006.4 - 2011.3）は東和薬品株式会社の寄附によった。第 3 期の2011 年 4 月以降は「医薬政策学寄附講座」として引き続き同社の寄附で、また当初の 4 年間を半年延長して 2015 年 9 月まで存続された。第 4 期の 2015 年 10 月以降は 6 つの企業･機関の寄附により、「医薬政策学寄附講座」の名称を引き継ぎ、2015 年 10 月から 5 年間の予定でスタートしたところである。

研究の概要
１．個別の医薬品・医療技術の費用対効果評価⑴ 禁煙治療の経済評価
喫煙関連疾患の１人あたり医療費の推計を行った。2008（平成 20）年度のデータで推計した喫煙関連疾患の医療費は 2002 年度推計のものよりも概ね増加しており、喫煙関連疾患によって多くの医療費がかかることおよびこれを避けるために早期に禁煙することの意義が示唆された。
また、禁煙治療への参加を促すために、個人ごとに将来的な健康状態および医療費への影響をシミュレーションするソフトを開発した。禁煙によるメリットを視覚化し、禁煙プログラムに参加するきっかけとなることが期待できる。
さらに、禁煙政策が禁煙企図率に及ぼす影響についてのコンジョイント分析を実施し、増税だけでなく、公共性の高い空間での喫煙への罰金、禁煙治療の適応拡大、警告表示の強化、禁煙治療提供施設などの施策を同時に実施することは、喫煙者の禁煙企図率の向上に資することが示された。価格のみを変動させた場合は、500 円までの値上げで禁煙企図率は喫煙者の 6.7%,
600 円でも 53.3%にとどまる。しかし他の戦略を 1 つ選択して、値上げと同時に実施した場合
禁煙企図率は上昇し、500 円で 10.6%（適応拡大）〜25.9%（罰金）、600 円で 65.5% （適応拡大）〜84.9%（罰金）が見込めると推計された。
これらの研究に加え、2011 年度から喫煙者・非喫煙者双方が「妥当」と考えるタバコ価格
およびタバコ政策のあり方を探索すべく、コンジョイント調査を計画した。2011 年はパイロット調査を行い、本調査は 2012 年に実施した。調査の結果、価格弾力性が-0.5 と大きい場合
でも、700 円程度までの値上げは集団として許容されうることが示された。価格弾力性が-0.3の場合、理想価格 （縦軸の集団選好が最大となる価格）は 1,050 円程度となった。
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そして 2012 年度から、複数回の禁煙試行をシミュレートできる Discrete Event Simulation モ
デルについて、日本版のモデルを構築すべく、データの収集を開始した。2013 年には、日本人の現在喫煙者と過去喫煙者を対象に web 調査を行い、喫煙経験者の詳細な禁煙実態に関する分析を行った。この結果は、Current Medical Research and Opinion 誌に掲載された。さらに
日本データを組み込んだ上での分析を行い、Applied Health Economics and Health Policy 誌に受理された。
さらに、喫煙にともなう超過医療費および超過生産性損失に関して、医療経済研究機構の2010 年度の推計手法を踏襲しつつ、医療費および超過リスクの双方について可能な限り最新のデータを用いた上での再推計を行った。あわせて、同様の推計手法に基づいて喫煙関連疾患の超過罹患者数も算出した。
2014 年度の超過医療費は能動喫煙由来が 1 兆 1669 億円、受動喫煙由来が 3,233 億円、合計 1 兆 4902 億円となった。生産性損失は入院増加が 2,494 億円・喫煙離席が 5,496 億円、合計では 7,990 億円となった。本年度はこれらのデータを更新するとともに、喫煙に起因する超過介護費・火災及び清掃のコストを推計し、喫煙にともなう総コストの推計を行った。
⑵ 肝炎治療薬の医療経済評価
肝炎領域は、B 型肝炎・C 型肝炎ともに高価で著効を示す薬剤の開発が進められ、医療経済評価のニーズも大きい。この分野について、肝炎の自然史モデルを構築すると共に、治療薬の経済評価を行った。マルコフモデルを構築した上で、ジェノタイプ 1 型の C 型肝炎治療薬ハーボニー （ledipasvir/sofosbuvir）
・ヴィキラックス（ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir）およびジェノタイプ 2 型の C 型肝炎治療薬ソバルディ（sofosbuvir）に関して医療経済評価を実施し、いずれの薬剤も費用対効果に優れることを示した。これらの結果は、2016 年に Current
Medical Research and Opinion 誌 (ソバルディ・ハーボニー)ならびに Journal of Medical
Economics 誌 (ヴィキラックス)に投稿・掲載された。
あわせて、現在ハイリスクの患者に限定されている B 型肝炎ワクチン投与を定期接種化（全新生児を対象）することの費用対効果評価を実施した。再活性化の有無や生産性損失の算
定法、肝炎ウイルスの感染率など、種々の状況を変化させた感度分析を行ったが、いずれも費用対効果は悪かった。ワクチン費用そのものよりも、投与時の手技料部分や、接種にともなう生産性損失の影響が大きかった。同時接種の実施など、固定費用部分を削減することが望まれた。
⑶ ワクチンの医療経済評価
現在定期接種化が議論されているワクチンにつき、厚生労働科学研究「ワクチンの医療経済性の評価」研究班のもとで、研究班で作成した「ワクチン接種の費用対効果推計法」に従って、
HPV・肺炎球菌（小児及び大人）・百日咳ワクチンの医療経済評価を行った。
さらに、継続的な課題として、肝炎ワクチンおよび肝炎治療薬の医療経済評価モデルの構築と、ロタウイルス・ワクチン（2011 年承認）の医療経済評価をすすめている。2013 年は、これらの評価を行うとともに、小児肺炎球菌ワクチンの種別変更（７価ワクチンから 13 価ワクチン）に関する費用対効果の再計算と、7 価ワクチン接種終了者に対する 13 価ワクチン追加
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接種の費用対効果評価を実施した。
また包括的なワクチンの費用対効果評価法の確立をめざし、標準的なガイドラインを作成した。これに加えて、現在 23 価ワクチンのみが定期接種化されている成人の肺炎球菌ワクチン
について、最新のエビデンスに基づいた 23 価・13 価双方の費用対効果の評価を実施した。
⑷ 大腸がん検診への CT colonography（CTC）導入に関する医療経済評価
2009 年時点で、部位別がん死亡率で男性の第 3 位、女性の第 1 位となっており、早急な対策が必要な疾患である。早期発見時の予後の良さから大腸がん検診を通じた早期発見が望まれるが、侵襲性の内視鏡検査の受診率が約 6 割と低迷しておりその目的を果たせていない。そこ
で、非侵襲性の CTC の大腸がん検診への導入による受診率の向上による、早期発見の実現が期待されている。今研究では、大腸がんの病態モデルを構築し、CTC 導入時の効果を臨床的側面、費用的側面の両者から評価し、その費用対効果を推計した。分析結果は、 Value in

Heatlh Regional Issue に掲載された。2014 年は、検査結果に応じて検診の間隔を変化させる戦略について、内視鏡および便潜血検査の頻度に応じて設定した戦略の費用対効果を評価するモ
ンテカルロシミュレーションモデルを構築し、JJCO 誌に掲載された。
⑸ 慢性疼痛に対する pregabalin の費用対効果評価
慢性疼痛（腰痛）に対するリリカ （pregabalin）の費用対効果を、通常治療を比較対照として費用効果分析で評価した。QOL および生産性損失を評価するために、前向きの臨床試験を実施しつつ比較を行った。結果として、リリカの ICER は日本の閾値を大きく下回り、費用対効果は良好であることが示唆された。結果は、Clinico Economics and Outcomes Research 誌に掲載された。これを拡張して、頚部放散痛に関する同様の分析を実施中である。
⑹ 心房細動に対するカテーテルアブレーションの費用対効果評価
心房細動 （AF）経験者に対するカテーテルアブレーションの費用対効果を、薬物治療のみの場合を比較対照として費用効用分析により評価した。心血管リスクスコア （CHADS2 スコア）で層別化した場合、中等度リスク以上 （スコア 3 以上）ではアブレーションおよびダビガトランを併用する戦略が最も費用対効果に優れることを明らかにした。結果は、JJCO 誌に掲載予定である。
⑺ 肺高血圧症治療薬のネットワークメタアナリシス
肺高血圧症の治療に用いられる各種薬剤について、その相対的有用性を評価すべく、ベイズ
統計の手法を用いたネットワーク・メタアナリシスを実施した。6 分間歩行能をアウトカムとした RCT を収集し、結果の量的統合を行った。
⑻ 胃食道逆流症 (GERD)治療薬のネットワークメタアナリシス
胃食道逆流症の治療に用いられる各種薬剤について、その相対的有用性を評価すべく、階層ベイズ法に基づいたネットワーク・メタアナリシスを実施した。内視鏡的治癒・維持をアウトカムとした RCT を収集し、結果の量的統合を行った。
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⑼ ロボット支援下腹腔鏡手術の費用対効果評価
腎細胞癌患者に対するロボット (da Vinci)支援下の腎部分切除術の費用対効果評価を実施した。従前の術式 (腹腔鏡及び開腹)では全摘除のみの適用になる T1b 期の腎細胞癌患者に対し、
da Vinci の導入により、より腎機能を温存できる部分切除術の適用が可能となる。腎機能の温存に伴い、慢性腎不全・透析導入例の減少を通して、長期の医療費削減および QALY の改善が見込まれる。モデルを構築した分析により、da Vinci の導入は腹腔鏡手術・開腹手術の双方に対して dominant (費用削減・効果改善)になることを明らかにした。

２．医療経済評価の方法論の開発および QOL 評価・疾病負担評価⑴ 医療経済評価における非関連費用の取扱い
医療経済評価では、評価される医療技術の導入により消費量が変化する医療資源について、分析の立場も加味したうえで費用に含めるのが原則であり、医療費は費用として含まれる。
医療費は、介入によって直接影響を受ける「関連医療費」と生命予後等の延長により間接的に影響が及ぶ「非関連医療費」に分類でき、前者の「関連医療費」を費用として含めることに異論はないものの、後者の「非関連医療費」の取り扱いに関しては種々の議論がある。ただし、一般的な医療経済評価において「非関連医療費」は分析に含めないことが多い。そこで「非関連医療費」の医療経済評価での取り扱い方を整理し、「薬剤疫学」誌においてその取扱い方についての提言を行った。
⑵ EQ-5D-5L 質問票の日本版タリフ作成
完全な健康を 1・死亡を 0 とする QOL 値の評価ツールとして、EuroQOL グループが開発した指標である EQ-5D-3L は世界で繁用されている。英国 NICE やオーストラリア PBAC、フランス HAS をはじめとする各国の医療技術評価 （HTA）機関でも、EQ-5D-3L が推奨されている。しかし EQ-5D-3L は、回答者が 1.0 （完全に健康）に集中しがちになる天井効果（Ceiling effect）の問題が指摘されてきた。この問題に対処すべく、項目はそのままで水準を5 段階にした EQ-5D-5L が開発され、日本語版の質問票は 2012 年に確定した。2013 年は、EuroQOL 本文の認証を受けた上で、日本版のタリフ （換算式）を作成する研究を開始した。
具体的には、調査のための専用ソフトウェア EQ-VT の日本語版作成の補助をするとともに、パイロット調査を実施し、調査プロトコールを確定した。2014 年に、東京・名古屋・大阪・
新潟・岡山の 5 箇所で 200 人ずつ、合計 1,000 人の調査を実施し、時間得失法 （Time TradeOff）に基づいた推計結果を EuroQOL meeting に発表した。2015 年に論文を保健医療科学誌に投稿・掲載した。
あわせて、小児〜青年向けのサブバージョンである EQ-5D-Y や、高齢者など自己回答が難しい集団に対する代理回答者用の EQ-5D-Proxy について、修正日本語版の開発に向けた調査を実施し、確定させた。

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⑶ 働く女性の健康に関する QOL・生産性損失調査
月経困難症が働く女性に与える影響について、QOL および生産性損失の双方を推計する
web 調査を実施した。月経困難症の尺度には MDQ スコアを用い、MDQ スコアが悪化するほど QOL が低下し、生産性損失も増大することが明らかになった。超過生産性損失の推計額は、総計で 9,800 億円となった。
３．その他⑴ ブラウンバッグお薬チェック運動の実践と推進
高齢者は、慢性疾患などで複数の処方薬を定期的に服用する患者が多い。また、セルフメディケーションの普及により一般薬（OTC 薬）やビタミン剤などのサプリメントを高齢者自らが薬局で買い求めている場合もある。このようにたくさんの種類のお薬を同時に服用することは、同種同効薬の重複投与や薬物間相互作用などの「飲み合わせ」問題が生じる危険性が高い。
入院医療の現場では、入院時に患者が持参する薬を薬剤師が確認することにより、重複投与や併用注意の事例を確認し医療安全に寄与した報告がある。一方、外来医療を中心とした薬局薬剤師によるこのような活動事例はないものの、同様の潜在的な問題が懸念されている。米国での調査によれば、処方薬だけでなく、OTC 薬やサプリメント・健康食品など、個々人が健康向上のために口にするものすべてを含んだ服用薬を対象とした場合、中高齢者の９割がいずれかを使用しており、5 剤以上の複数併用が 30％、重大な薬物相互作用のリスクが懸念される飲
み合わせが 4％に認められるなど、医療安全上の問題が指摘されている。
そのため高齢者にとって安全な薬物治療の適正化を推進していくためには、薬の専門家である薬局薬剤師が、定期的に服用薬に関する相談や確認を行うことを通して、すべての服用薬のメリットとデメリットを患者自身に正しく理解してもらうことが大切である。海外では「ブラウンバッグ運動」の名称で、患者が持参した薬を定期的に確認する運動が広く行われている。
このブラウンバッグ運動を、広島県薬剤師会および土浦市薬剤師会の協力により、各地薬局で実施中である。さらに、愛知県に本拠をおくスギ薬局グループ、静岡県に展開している「はいやく」グループの各薬局および京都市でも実施している。また広島県での研究結果を、Value in Health Regional Issue に投稿した。
⑵ 電子お薬手帳システム “HARMO” の展開
処方薬の情報を薬局単位でなく個人単位で記載するお薬手帳は、薬の飲み合わせの問題を未然に防止する意味で有用である。しかし紙ベースのお薬手帳は、持参忘れや紛失の問題も多く、十分に活用されているとは言い難い状況にある。そのため、複数の電子お薬手帳システムがこれまで提案されてきたものの、多くは QR コードおよびスマートフォンの使用が必須で、多剤併用の問題が多く発生する高齢者への普及可能性や、災害時の活用可能性には問題があった。
これらを解決すべく、クラウドベースで個人情報をもたない形のお薬手帳システム”HARMO”の監修と開発補助を行った。2012 年から川崎市宮前区にて社会実験を開始し、その後川崎市
全域・横浜市・神戸市・滋賀県・札幌市・東京都世田谷区にも展開ずみである。また、川崎及び横浜での結果を薬学会に発表した。
あわせて、HARMO の双方向性を活かしつつ、匿名性を保持した患者アンケートツールとして
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の活用可能性を探るべく、糖尿病・皮膚疾患患者に対する QOL 調査を実施中である。2018 年の ISPOR Asia-Pacific Conference で発表予定である。
⑶ 認知症疑い例を検出できるアルゴリズムの開発
大田区医師会および医療法人至高会と協力の上、家族などでも実施可能な「認知症疑い」をチェックできるアルゴリズムの開発を行った。具体的には、医師会の協力のもと 15 項目の「認知症が疑われる行動」を確定し、高齢者検診の受診者に対して 15 の行動の有無を調査す
るとともに、改訂長谷川式簡易知能評価スケール （HDS-R）での認知機能チェックを同時に実施した。
ステップワイズ法を用いたロジスティック回帰により、15 項目から「複数の作業を同時にできない」「お金の計算ができない」「季節に合う洋服を選べない」「同じものを何度も買ってくる」の 4 項目が有意な設問として抽出された。この結果からオッズ比を基にした重み付けにより、「認知症疑い （HDS-R スコア 20 点以下） 」の判定アルゴリズムを構築した。感度は93.9%, 特異度は 82.1%となった。この結果は日本薬学会で発表するとともに、General Medicine
誌に採択された。あわせて、簡単に検査ができるアプリケーションを開発・頒布する予定である。
⑷ 虐待のコスト推計
日本子ども家庭総合研究所と共同で、児童虐待の社会的損失を広範に推計する研究を実施した。具体的には、1）虐待死亡にともなう生産性損失

2）心的外傷の治療に必要な医療費

3）教育機会を奪われたことにともなう生涯年収の低下 4）犯罪率増加・離婚増加・自殺増
加・生活保護受給増加にともなう社会的損失 などの項目ごとに、たばこの超過医療費と同様に過剰リスクをベースにして推計を行った。結果として、虐待の年間費用は 1 兆 6,000 億円にのぼることが明らかになった。この結果は、Children and youth service review 誌に掲載された。
同様の手法を用いて、子どもの貧困の社会的コストを推計中である。

教育の概要
１．学部教育学部教育としては、2001 年度より、4 年生に対し、「医薬経済学」として、夏学期の木曜日（14:40−16:10） に 90 分授業を 9 回行った。本講義には、医療経済学の専門家と、日本製薬協の理事長を非常勤講師として招いた。
また、2003 年度より「生物統計学」の講義を担当しており、さらに 2015 年度より「公衆衛生学」の講義を実施している。
２．大学院教育
隔年開講の「社会薬学特論」の講義を実施している。

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3．講座の学生などの教育講座としては、2017 年 12 月時点で、大学院博士課程が 7 名、卒研生が 3 名（うち 6 年制度の学生が 1 名）配属されている。また、研究員が 8 名（そのうち外国人 1 名）
、大学院研究生が 2名いる。

自己点検･評価
本講座は、2001 年４月に開設された医薬経済学寄付講座を 2006 年４月に引き継いだものである。
実験室を持たないドライラボとして、人文社会科学との融合領域での研究・教育と、より社会に開かれた活動を指向している。これまでに構築した研究・教育の基礎を生かし、具体的・多面的な研究活動を実践している。

業績目録
研究業績(2017 年 1 月－12 月)
１．学術論文1.

Yoshikawa R, Igarashi A, Goto R, Suwa K. Attitudes towards passive smoking at restaurants and effectsof the provision of information: A comparison between smokers and non-smokers via a web survey.
Nihon Koshu Eisei Zasshi. 2017; 64(8):422-432.

2.

Tanaka Y, Yamazaki K, Nakajima R,Igarashi A, et al. Economic impact of adalimumab treatment inJapanese patients with rheumatoid arthritis from the adalimumab non-interventional trial for up-verified
effects and utility (ANOUVEAU) study. Mod Rheumatol. 2017; 1-9.

3.

Suwa K, Flores NM, Yoshikawa R, Goto R, Vietri J, Igarashi A. Examining the association of smoking
with work productivity and associated costs in Japan. J Med Econ. 2017;20(9): 938-944.

4.

Feng Y, Herdman M, Van nooten F, Igarashi A, et al. An exploration of differences between Japan andtwo European countries in the self-reporting and valuation of pain and discomfort on the EQ-5D. Qual
Life Res. 2017;26(8): 2067-2078.

5.

Takeuchi T, Nakajima R, Komatsu S, Igarashi A , et al. Impact of Adalimumab on Work Productivity
and Activity Impairment in Japanese Patients with Rheumatoid Arthritis: Large-Scale, Prospective,
Single-Cohort ANOUVEAU Study. Adv Ther. 2017;34(3): 686-702.

２．総説・解説
1. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 18 回 NICE のキイトルーダ評価結果. 医薬経済 2017 (1);20-1.
2. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 19 回 OECD 保健大臣会合と HTA. 医薬経済 2017 (2) ; 201.
3. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 20 回 英 NICE の PCSK9 阻害薬の評価動向. 医薬経済2017 (3) ;20-1.

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4. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 21 回 仏 HAS, 腎細胞がんオプジーボの評価結果. 医薬経済 2017 (4); 20-1.
5. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 22 回 英 NICE３つの新システムとは. 医薬経済 2017 (5);21-2.
6. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 23 回 オバマケアの終焉とトランプケア. 医薬経済 2017(6); 20-1.
7. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 24 回 トランプケアで無保険者激増 . 医薬経済 2017 (7);20-1.
8. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 25 回 費用対効果の導入≠閾値の設定？. 医薬経済 2017(8); 18-9.
9. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 26 回 踏みとどまったカドサイラ. 医薬経済 2017 (9); 189.
10. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 27 回 NICE が EQ5D5L 換算表推奨を一旦停止. 医薬経済2017 (10); 18-9.
11. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 28 回 「本丸」非小細胞肺がんの NICE 評価結果. 医薬経済 2017 (11); 16-7.
12. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 29 回 日本式「重み付き ICER」の懸念材料. 医薬経済2017 (12); 14-5.
13. 五十嵐中. 抗がん剤の費用対効果. がん分子標的治療 2017; 15(1); 105-6.
14. 五十嵐中. たばこの経済損失. THE LUNG PERSPECTIVE 2017; 25(3); 285-8.
15. 五十嵐中. 薬価制度と費用対効果. 月刊保険診療 2017; 72 (7). 41-5.
16. 五十嵐中. 高額医薬品の費用対効果. 呼吸器内科 2017; 31 (4): 349-53.
17. 五十嵐中, 池田俊也. ワクチンの費用対効果評価における生産性損失の取り扱い. 保健医療科
学 2017; 66 (1): 41-6.
18. 五十嵐中. 薬価制度と高額薬剤、薬価制度と費用対効果 コスト評価で見通せるもの、抜け落ちるもの. Cancer Board Square 2017; 3 (2): 228-35.
19.平山 篤志, 五十嵐 中, 朝倉 正紀, 他. ATIS 予防の為の脂質低下療法を再考する 脳・心・末梢の専門医が語る 脂質異常症治療薬と医療経済 高額薬剤の費用対効果とは. Coronaly
Intervention 2017; 13(5): 79-85.
20. 五十嵐中. 高額薬剤の費用対効果と Precision Medicine. 腫瘍内科 2017: 20 (4): 313-8.
21. 五十嵐中. 薬の費用対効果とは？やるリスクから、やらないリスクへ. 医薬ジャーナル
2017: 53 (12): 2645-50.
22. 五十嵐中. 高額医薬品の費用対効果. 呼吸器内科 2017; 32 (6). 579-583.
23. 五十嵐中. 関節リウマチ薬剤の費用対効果評価. リウマチ科 2017: 58 (6): 571-5.
24. 中川義久, 阿古潤哉, 五十嵐中, 他. ATIS 予防の為の脂質低下療法を再考する 脳・心・末梢の専門医が語る

PCSK9 阻害薬が適応となる患者像とは 医療経済の観点を踏まえて.

Coronary Intervention 2017: 13 (6): 137-43.

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－
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３．著書
４．学会発表1.

Igarashi A. What should we do in Japan for anti-smoking? Japan Cancer Society Global Bridges
Strategic Meeting; Tokyo. 23 Feb 2017.

2.

Igarashi A. Cost-effectiveness analysis of Contrast Enhanced Spectral Mammography (CESM) in Japan.
5th meeting of Contrast Enhanced Spectral Mammography, Tokyo, 19 MAR 2017.

3.

Igarashi A. Current HTA update in Japan. –Why you do? to Why you do Not do?- ISPOR 22nd Annual
International Meeting; Boston, USA, 24 May 2017.

4.

Kubota K, Igarashi A, Saito Y, et al. Quality of life and economic burden among chronic obstructive
pulmonary disease (COPD) patients in JAPAN. ISPOR 6th Latin America Conference; September
2017; Sao Pauro. Poster Presentation.

5.

Igarashi A. Reimbursement decisions, pricing system and HTA in Japan. WHO Informal consultationon access to hepatitis medicines in upper-middle and high income countries. Manila, Philippines, 22
Aug 2017.

6.

Igarashi A. Medicine price regulation in Japan. WHO Fourth meeting on access to medicines under
universal health coverage in the Asia Pacific region. Seoul, Korea, 26 Sep. 2017.

7.

Noto S, Igarashi A, Shiroiwa T, et al. Reliability and validity of two proxy versions of EQ-5D-5L inJAPAN. ISPOR 20th Annual European Congress; Glasgow, Scotland, November, 2017. Poster
Presentation.

8.

Igarashi A, Teng L, et al. Family caregiving in dementia and its impact on quality of life and economic
burden in Japan – web-based survey. ISPOR 20th Annual European Congress. Glasgow, Scotland,
November, 2017. Oral Presentation.

9.

五十嵐中. ワクチン評価における生産性損失の組み込み. 平成 28 年度厚生労働科学研究費補助金「肺炎球菌ワクチンの費用対効果等についての社会の立場からの評価研究」第 1 回班会議, 東京, 2017.1.12.

10.

五十嵐中. 禁煙と経済 –わかりやすい話は、わかりやすくない-. 日本禁煙科学会 禁煙アドバイザ
ー講習会 東京, 2017.2.11.

11.

五十嵐中. どうする？どうなる？HTA. 一橋大学 医療政策・経済研究センター 定例研究会 東京,
2017.2.23.

12.

五十嵐中. HTA とその政策応用. 日本製薬工業協会勉強会. 2017.2.24.

13.

五十嵐中. 高額薬剤とはどのような薬か?, 新潟医療福祉大学医療経済・QOL 研究センターセミナ
ー,新潟, 2017.3.4.

14.

五十嵐中. 論文を書くための論文のナナメ読み方. 平成 28 年度日本精神薬学会・講習会. 東京,
2017.3.12.

15.

五十嵐中. どうする？どうなる？HTA. AMED 昼セミナー, 東京, 2017.3.15.

16.

五十嵐中. モデルを使った経済評価. ISPOR 日本部会 2016 年度賛助会員講演会.東京,
2017.3.15.

17.

五十嵐中. どうする？どうなる？HTA. 日本医学ジャーナリスト協会 医療ジャーナリスト基礎講座
－281－
－
302 －

「高額医薬品をどう考える？」, 東京, 2017.3.18.
18.

五十嵐中. MRSA アクティブサーベイランスの医療経済効果とは？ 第 91 回日本感染症学会総会,
東京, 2017.4.7.

19.

五十嵐中. 関節リウマチと医療保険制度. 第 61 回日本リウマチ学会アニュアルコースレクチャー,
福岡, 2017.4.23.

20.

五十嵐中.費用対効果評価とその政策応用. Informa セミナー 医療経済評価に関する製薬会社の新たな挑戦. 東京, 2017.5.17.

21.

五十嵐中. HTA の最新動向 やるリスクからやらないリスクへ. CIGS (キヤノングローバル研究所)HTA 研究会, 東京, 2017.6.28.

22.

五十嵐中. くすりの費用対効果とは? やるリスクからやらないリスクへ. 京都薬科大学 2017 年卒後
教育講座, 京都, 2017.7.2.

23.

五十嵐中. 受動喫煙防止等のたばこ対策による経済面の効果評価とモデル構築. 平成 29 年度厚生労働科学研究費補助金「受動喫煙防止等のたばこ対策の推進に関する研究 」第 1 回班会議,
東京, 2017.7.4.

24.

五十嵐中. 薬剤経済学の基礎.日本医学放射線学会勉強会, 東京, 2017.7.12.

25.

五十嵐中. 費用対効果とその政策応用 -やるリスクからやらないリスクへ. 第 14 回地域包括ケアを
しっかり勉強する会, 東京, 2017.7.18.

26.

五十嵐中. MALDI の費用対効果とは？ 第 2 回九州 MALDI-TOF MS セミナー, 福岡, 2017.8.19.

27.

五十嵐中. 関節リウマチと医療保険制度. 2017 年度日本リウマチ学会全国中央研修会, 東京,
2017.8.27

28.

五十嵐中. 費用対効果評価を政策にどう活かすか？ 各国におけるアプレイザルの工夫-フランス
編-. ISPOR 日本部会 第 13 回学術集会, 東京, 2017.8.31.

29.

五十嵐中. 脂質異常症治療の費用対効果とは？ 豊能薬剤師講演会, 大阪, 2017.9.8.

30.

五十嵐中. 理想はやっぱりピンピンコロリ. 第 1 回日本臨床疫学会 研究実践ワークショップ「QOL
評価の現状と費用効果分析への応用」. 東京, 2017.9.30.

31.

五十嵐中. 逆流性食道炎患者におけるネットワークメタアナリシス研究. JDDW 2017 Breakfast
Seminar. 東京, 2017.10.12.

32.

五十嵐中. くすりの費用対効果評価とは？ -オカネより命を超えて- 政策懇談会 勉強会. 東京,
2017.10.15.

33.

五十嵐中. ジェネリック・バイオシミラーの費用対効果. 第 55 回日本癌治療学会学術集会,
パネルディスカッション 10 「それぞれの癌 医療費の高額化はおさえられるか」横浜,2017.10.21.

34.

五十嵐中. HTA 実践編. RIHDS 養成講座, 東京, 2017.10.27.

35.

Igarashi A. HTAs in Insurance system and drug pricing system. 14th DIA Japan annual meeting,Tokyo, 13 Nov. 2017.

36.

五十嵐中. 認知症抗体医薬品の費用対効果とは？ 第 36 回日本認知症学会ホットトピック徹底討論「抗アミロイド β 薬の開発から見えた今後の認知症創薬研究の展望」 金沢, 2017.11.26.

37.

五十嵐中. HTA の現状と課題とは？-やるリスクから、やらないリスクへ- 病院経営・医療経済勉強会. 横浜, 2017.11.27.

38.

五十嵐中. 関節リウマチと医療保険制度. 2017 年度日本リウマチ学会全国中央研修会, 大阪,
－282－
－
303 －

2017.12.10.
39.

五十 嵐中 , 滕麗 達 . シス テ マ テ ィ ッ ク ・ レ ビ ュ ー わ か り ま せ ん . 薬剤経済学 研究会 , 東 京,
2017.12.13.

40.

五十嵐中. くすりの費用対効果とは？「オカネより命」を超えて. 国民の医薬シンポジウム, 東京,
2017.12.17.

41.

五十嵐中. 受動喫煙防止等のたばこ対策による経済面の効果評価とモデル構築. 平成 29 年度厚生労働科学研究費補助金「受動喫煙防止等のたばこ対策の推進に関する研究 」第 1 回班会議,
東京, 2017.12.28.

５．学外講義・その他【五十嵐中】
東京大学大学院医学系研究科
東京薬科大学薬学部
武蔵野大学薬学部
文京学院大学保健医療技術学部

－283－
－
304 －

◆ ファーマコビジネス・イノベーション講座 ◆特任教授

今村 恭子（いまむら・きょうこ）2017.4 就任―現職

昭和 57 年

熊本大学医学部卒、医学士

平成 2 年

東京慈恵会医科大学、医学博士

平成 7 年

London School of Hygiene and Tropical Medicine, University of London, PhD (HealthServices Research)

前職：

客員教授

ヤンセンファーマ株式会社 Scientific Relations Officer

木村 廣道（きむら・ひろみち）2002.4 就任（特任教授）－2016.3、2016.4 より現職)

昭和 49 年

東京大学薬学部卒、昭和 54 年同大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

昭和 60 年

スタンフォード大学大学院 ビジネススクール修了、経営学修士

前職：

日本モンサント株式会社 代表取締役社長

特任准教授 清水 央子（しみず・えいこ）（2015.5 就任（特任講師）-2016.3、2016.4 より
現職）
昭和 57 年 東京工業大学理学部卒
昭和 59 年 同大学院理工学研究科修士課程修了
平成 26 年 東京医科歯科大学大学院社会医学系政策科学分野 博士課程修了 医学博士
前職：

グラクソ•スミスクライン株式会社 データアナリティクスチーム 部長

特任准教授 柴山 創太郎（しばやま・そうたろう）（2016.7 就任-2017.3）
平成 10 年 東京大学薬学部卒、平成 20 年 3 月同大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士
平成 22 年 University of New England, School of Business, Economics and Public Policy 経済学修士
前職：

東京大学大学院工学系研究科技術経営戦略学専攻 特任准教授

研究の概要
日本が科学技術立国として将来に亘り持続的な発展を目指すなか、医薬・ライフサイエンス領域
は国家戦略的に重要な位置を占めている。その一方で、グローバル化が進む医薬産業において、市場としての日本国の位置づけは、年々低下している。このような状況下、医薬産業が持続的に発展するためには、産業特有の事情を踏まえ、イノベーションとパブリックヘルス、国際競争と国際協調などの視点を考慮した多面的な産業研究を行い、社会基盤の整備を行う体制が必要である。
本講座の目的は、社会のニーズに即した教育および産業研究を機動的に実施し、その成果を速やかに社会還元することにより、日本の産業振興に貢献することである。これを実現するため、研究、
創薬基盤整備、教育の３つを軸とした活動を展開している：
1. 医薬・ライフサイエンス産業の学術的研究：
医薬・ライフサイエンス産業の発展のために、産業・社会と大学双方にとって実りある価値を創造するための「新しい仕組み」を、学術的見地から研究していく。

－289－
－
305 －

2. 創薬促進のための基盤整備：
新たな産学官連携モデル、社会システム、規制等の提言により、創薬推進のための基盤整備をおこなう。
3. 「リーダー」人材の養成：
医薬・ライフサイエンス分野を専門とする人材に対し、経営などの他分野の教育と研究の機会を提供し、産業振興を先導する人材を養成する。
これまでの薬学研究はライフサイエンスの基礎研究が中心だったが、グローバル化に伴う企業経営の効率化、規制先進国としての日本の在り方、アンメットニーズに応えるための産学官連携など、
医薬関連産業の課題は年々、国際化、多様化し、学問領域横断的な社会薬学研究の推進が期待されている。このことを受け、本講座の主要な研究テーマとして以下の４つのドメインを設け研究を行っている。すなわち：
1. 産業構造変化の要因分析（産業構造論）：
グローバル企業買収・合併、医薬品産業の経営環境変化と産業構造再編成、サプライチェーン（物流・情報流）の在り方に関する研究
2. 企業、大学、医療機関等における経営課題の解決（マネジメント・戦略論）：
創薬研究・臨床試験における経営課題、リスクマネジメント、知財戦略・マネジメント、ヘルスコミュニケーションに関する研究
3. 産業振興育成のための新たな社会システムの提言（産業政策論）：
レギュラトリーサイエンス、薬価制度の在り方、産官学医の連携システム、創薬インフラ整備、新規ビジネスモデルに関する研究
4. 創薬開発の課題研究と国際標準の人材育成：
医薬品開発人材養成国際プログラム(SMD; Specialist in Medicines Development)の開発と運営、ライフサイクルマネジメントと ICT の利活用の推進
研究の実行にあたっては、内部努力とともに、外部ネットワークの活用に努めている。これまでに、米国スタンフォード大学（本邦発グローバル製薬企業の事例研究）、武田薬品工業株式会社（同左）、株式会社シーエーシー（製薬企業における創薬研究の評価手法に関する研究）、日医総研(最近の予防・健康関連事業の動向とそれにかかわる医療専門職の実態調査）、アステラス製薬
株式会社（本邦製薬企業の合併・統合事例の研究）、Imperial Collage London（ヘルスケア産業のR&D に関する研究）、がん研究センター（技術進歩と疾患との関連性に関する検討）、医薬品医療機器総合機構（革新的医薬品の規制ガイドライン作成研究）等との共同研究を実施または実施中である。さらに創薬開発課題や人材育成については国際製薬医学会（IFAPP）や PharmaTrain のメンバーとして組織的な連携のもと、国際的な医薬品開発に関する課題を共有し、国際的なネットワー
クメンバーとしてワークショップの開催やシラバスの改訂を行っている。
－290－
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教育の概要薬学・医学・医療等の専門領域の教育を受けた学生、研究生、職員、社会人を対象に経営学の教育を受ける機会を提供し、産業界に有用な人材の輩出に努める。同時に異分野間の人材交流・共同研究などの学産連携の積極的推進を通して、知の連鎖、知の集積のメカニズムをつくりあげ、関連事業領域における新たな革新的経営モデル、イノベーションを実現する新たな経営プロセスをグ
ローバルな視点から探索・追求する。この目的にそって、現在は以下の教育インフラを用意し拡充に努めている：
1. 講義
目的：企業経営・企業戦略の基本を学び、医薬品・医療ビジネスの構造と特徴を理解するための基礎を提供する。
内容：学部講義「医薬品・医療ビジネス」（A2 ターム）
学部講義「薬学概論」（A1 ターム）
大学院講義「基礎薬科学特論Ⅳ」（S1 ターム 2 コマ担当）
2. 公開講座
目的：医薬・ライフサイエンス領域のホット・トピックを幅広く扱い、また学外にも参加機会を提供する。
内容：ファーマコビジネス・イノベーション教室「平成 29 年度公開講座「医療産業イノベー
ションフォーラム」（後期）」
3. ゼミナール
目的：通常講義の発展編と位置付け、幅広い分野のスキル・知識を能動的に育成する機会とす
る内容：「PBI セミナー」（通期）
研究教育としては、社会人特別選抜大学院生、研究生および受託研究員の受け入れを推進し、サイエンス・ビジネスのクロスオーバー人材の育成に努めている。2017 年度は大学院博士課程 2 名、研究生 1 名、研究員 9 名、学部生 4 名の体制となり、内部研究進捗発表の場である「PBI コロキウ
ム(通期）」をはじめ、本講座の研究活動に精力的に従事している。

自己点検･評価
当教室は、2002 年９月に創設され、薬学部、薬学系研究科（大学院）および医学部での講義等を通じ、クロスオーバー型人材の必要性、重要性を学内外に向けて発信している。本年度も、「医療産業イノベーションフォーラム」（後期）の実施を通じて、本学学生のみならず他大生、あるいは、産業界や官公庁と人々との情報交換の場を提供した。
－291－
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寄付講座としては、2016 年 4 月より第 4 期目 (～2021 年 3 月) がスタートした。2009 年より最先端研究開発支援プログラム「ナノバイオテクノロジーが先導する診断・治療イノベーション」に参画している（木村廣道教授は共同提案者）。2012 年 10 月より「革新的医薬品・医療機器・再生医療製品実用化促進事業」において、共同提案者・研究実施者として参画し、規制当局と連携したガイドライン整備と人材交流を行っている。2013 年 11 月より、革新的イノベーション創出プログラム（COI STREAM）拠点「スマートライフケア社会への変革を先導するオープンイノベーション拠点」に木村廣道客員教授がプロジェクトリーダーとして参画し、融合型研究の新たな産学官連携の取り組みを開始している。2013 年 9 月より 2016 年 9 月まで、臨床発実用化マネジメント人材養成拠点「東京大学医療イノベーションイニシアティブ」を木村廣道客員教授が事業推進責任者、当研究室が事務局として、医学・工学・薬学系の大学院生、研修医等を対象として、教育プログラムの開発
および提供をした。前述の PBI 公開講座は当カリキュラムとして採用されており、薬学系研究科・薬学部の学生に止まらず、医学・工学系の学生を始めとした異分野を専攻する学生に対しても広く教育プログラムを提供している。また、スタンフォード大学バイオデザインの手法を取り入れた医療機器開発教育プログラムを提供するなど、国際的な研究環境の構築および国際的観点からの教育・研究活動の推進にも力を入れている。
一方 RWE（リアルワールドエビデンス）に基づく医療や医薬品のマネジメントを実現に向けた医療ビッグデータを蓄積し利活用を推進するための研究も行っており、学内外におけるセミナーや講演活動も精力的に行っている。

論 文・総 説1. Imamura K
Professional certification and specialization: SMD program. The 8th Annual Congressof the Japanese Association of Pharmaceutical Medicine. The world of Pharmaceutical
Medicine expanding through multispecialty networking. SA1 － 2The future of

Pharmaceutical Medicine/Medicines Development 臨床医薬 33 巻 10 号 782-784, 2017
2. 向井陽美、津田達志、今村恭子
医薬品開発のグローバルスペシャリスト認定「SMD プログラム」コンピテンシー評価基準項目
に関する国際アンケート調査-日本における調査結果-

臨床医薬 33 巻 12 号 953-962,

2017
3. Kishi A, Uchida I, Koide D, Imamura K
Japanese initiative for education in pharmaceutical medicine and clinical researchtraining
Journal of Medicines Development Sciences 2017, vol 3, issue 1, 1-10
http://dx.doi.org/10.18063/JMDS.2017.01.166
4. Shibayama, S. & Kobayashi, Y. (2017) Impact of PhD Training: a comprehensive
analysis based on a Japanese national doctoral survey. Scientometrics, 113(1): 387415.

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－
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著 書
1. 木村廣道（監修）「変貌する医療市場ー研究・技術革新・社会実装ー (2017 年)」かんき出版

学 会・講 演1.

木村廣道「The point is that a lot of the "science fiction" in the movie from 50 years ago is
now "science"」 COINS 全体会議（第 7 回）
（2017.1）
2. 木村廣道「Wellbeing Research Campus "Tonomachi" より魅力的な生き方を求めて」 第 1 回ウェルビ
ーイングリサーチキャンパス 事業創生シンポジウム（2017.5）
3. 木村廣道「大学発ベンチャー企業立ち上げを成功させるには」 東京大学 5 月祭（2017.5）
4. 木村廣道「Pioneering Medical Innovation Driven by COINS」 ドイツ・BioM 会長来訪（2017.7）
5. 木村廣道「How Venture Capital works? ~Trend of Startups from Academia~」 SPARK Workshop（2017.8）
6. 木村廣道「医療産業イノベーションのエコシステムを創造する」 浅尾代議士を囲む会（2017.9）
7. 木村廣道「Investment environment for Bio startups in Japan ~Trend of Startups fromAcademia~」 Bayer workshop in Tokyo（2017.9）
8. 木村廣道「オープンイノベーションとベンチャー企業の接点」 PI フォーラム研究開発委員会（2017.9）9. 木村廣道「Reducing Cost of Healthcare the Role of IT and Data」 Danish Royal Visit Japan における Political Roundtable（2017.10）
10．木村廣道「How can we build up "Medical Innovation Ecosystem"? Pharma delegates（2017.10）
11．木村廣道「高齢者が貢献する社会とは」 秋山塾（2017.11）
12. 清水央子「医療ビッグデータの応用可能性を探る！」PBA 医薬マーケティング・アカデミー（2017.2）
13. 清水央子「わが国の医療データの現状とデータヘルスへの課題」行政経営フォーラム（2017.2）
14. 清水央子「リアルワールドデータの可能性と限界を探る Oncology 領域での挑戦」東京がん化学療法研究会/第 18 回臨床腫瘍夏期セミナー（2017.7）
15. 清水央子「リアルワールドデータの可能性と限界を探る：医薬品開発と販売・マーケティングでの活用
例より」日本医薬総合研究所シンポジウム 2017（2017.7）
16. 清水央子「医療ビッグデータ最前線：医療イノベーションをもたらすリアルワールドデータとその活用」第一三共社社内勉強会（2017.9）
17. 清水央子「医療イノベーションをもたらすリアルワールドデータとその活用」日立製作所社内勉強会（2017.10）
18. 清水央子「日本における RWE の機会」eyeforpharma webinar（2017.11）
19. 清水央子「RWD を活用した医薬品の育薬と Life Cycle Management」アッヴィ社社内勉強会講演（2017.12）

社会への貢献今村恭子
・一般財団法人 日本製薬医学会 評議員
・一般社団法人 日本 ACRP 理事
・International Federation of Associations of Pharmaceutical Physicians andPharmaceutical Medicine (IFAPP), President-Elect・Director, Global PharmaTrain Certification Board, SMD program
木村廣道
・ (社）経済同友会幹事
・ 日本スタンフォード協会 副会長
・ 文部科学省科学技術・学術審議会 総合政策特別委員会 委員

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◆ 脳神経疾患治療学社会連携講座 ◆教授

富田 泰輔（とみた・たいすけ）
平成７年東京大学薬学部卒

平成９年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、博士（薬学）特任講師 伊藤 弦太（いとう・げんた）平成 15 年東京大学薬学部卒

平成 17 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科特任助教、博士（薬学）研究の概要
超高齢化社会を迎え、認知症などの脳神経疾患に対する診断・予防・治療薬の創成は強く求められている。しかし現段階では様々な疾患においてそれぞれ有効な薬剤が非常に限定されているのが現状である。そこで脳神経疾患治療学社会連携講座においては脳神経疾患における疾病発症
分子機構の解明を通じ、新規創薬標的分子の同定と画期的創薬アプローチの確立を目指し研究を遂行する。同時に、脳神経疾患創薬の次世代創薬に関わる人材の育成を実施する。
特に脳神経疾患の中でもアルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）の発症機構解明を通じ、予防・治療薬開発における鍵分子（群）を同定し、その特異的制御による予防・治療効果を
主に病態モデルを利用して検討する。と同時に、早期もしくは特異的診断に利用可能なバイオマ
ーカーの探索を行う。それぞれの研究課題の推進にあたっては様々な分野のアカデミア研究者と企業研究者、そして創薬研究に興味を持つ学生とが協調的に共同研究を遂行できるように進めることで、具体的な創薬技術の確立、かつ実践的な教育効果の達成を目指す。
当該講座における具体的な研究テーマは以下の通りである。
1. 障害を受けた神経回路システムを回復する革新的脳神経疾患創薬アプローチの開発
現在、AD 治療薬として開発が進められている抗 Aβ 抗体は脳内に老人斑として蓄積した Aβの除去を想定している。一方、AD 患者脳においては老人斑は一定の体積を占め、その中に存在する神経突起は変性し機能を喪失、もしくは低下していると推定されている。すなわち抗 Aβ抗体によって Aβ を除去できたとしても神経機能の賦活化が生じるかどうかについては不明である。そこで抗 Aβ 医薬によって蓄積した Aβ が除かれた後、どのようにして神経回路および機能を回復するか、という観点からのアプローチが今後必要になると考えられるが、現在までにそのような試みがなされていない。そこで Aβ が蓄積し、さらにタウの異常凝集によって神経機能が低下する新規 AD モデルマウスを樹立し抗体医薬による影響を確認すると同時に、障害を受けた神経突起への機能賦活化、神経回路再構築を目指した創薬研究を行う。
2. 中分子・高分子医薬による脳神経疾患治療薬開発に対する技術開発
近年開発が急ピッチで進められている抗体医薬、核酸医薬は中分子・高分子医薬に相当する。
これらの医薬品は脳内移行性が顕著に低いことが推測され、実際抗体医薬については投与した
－244－
－
310 －

うちの 0.1%程度が脳に入ることが示されており、製造コストを考える上で大きな問題と想定されている。また核酸医薬については髄注が行われているが多くの患者への適用を考えると困難である。そこでこれら中分子・高分子医薬品を高効率で脳内へ届ける新規技術の開発を行う。
3. 細胞内小胞輸送システムおよび凝集タンパク質のクリアランスと神経変性疾患発症メカニズ
ムの関連解明と創薬研究
AD、PD ともに早期発症型家族性変異や全ゲノム解析により同定された遺伝学的リスク
Variation は、細胞内小胞輸送に関連するタンパク質をコードする遺伝子上に認められている。
それぞれ Aβ、タウ、α-synuclein などのタンパク質の異常凝集が疾患の原因と考えられていうることから、これら細胞内小胞輸送システムの変容と凝集タンパク質の代謝すなわちクリアラ
ンス機構への影響を検討することで新規創薬標的分子の同定につながることが期待される。そこで細胞、動物モデルを用いて特に AD や PD 発症に関わる小胞輸送関連分子の異常について解析を進める。

教育の概要
脳神経疾患治療学社会連携講座では機能病態学教室と連携し、「病理学」において特に神経変性疾患に関して病的現象に関する基礎知識を学部学生に与えている。また大学院学生の教育では「基礎薬科学特論」「医療薬学特論」を担当し、核酸医薬や抗体医薬など近年精神神経疾患領域において開発が進められている分野の最新知識を幅広く伝えることに努めている。一方、当該講座では配属学生を募集していないため、ラボメンバーにおける教育は行っていないが、機能病態学教室との共同研究を進めており、有機的な連携体制の中で学生が最新設備を利用しながら研究を展開できる体制を整えている。

自己点検･評価
本講座は 2017 年 7 月より富田泰輔が教授（兼任）として開設され、同年 9 月からは伊藤弦太特任講師が専任教員として着任した。加えて 1 ないし 2 名の常勤研究員から構成されている。
当該講座においては、「新規創薬標的分子の同定と画期的創薬アプローチの確立」を目指している。その目的のためには、新たな疾患モデルの確立とその利活用が必要である。そこで 2017 年は薬学部西館地下１階 RI 施設の閉鎖に伴う改装後のスペースをレンタルし、モデルマウスの飼育を含めた生物学的実験を行うための設備設置、環境整備を進めた。同時に新規 AD モデルマウスの作出を行った。本マウスについては 2018 年中に樹立される予定であり、まずその病態形成過程の推移を確認しながら、新規治療法の開発に向けた基礎的研究を開始する。

学
1)

術

論

文

Ito G, Tomita T: An assay for Rab10 phosphorylation detection by LRRK2 activity using SDS-PAGE
－245－
－
311 －

with a phosphate-binding tag. J Vis Exp (130), e56688, 2017. doi: 10.3791/56688.

－246－
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◆リーディング大学院支援研究室 ◆
特任准教授

加藤 大

（かとう・まさる）

平成６年東京大学薬学部卒、平成11年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院工学系研究科特任准教授、博士（薬学）研究の概要
私どもは、生命活動の本質を理解するためには、その活動を制御している生体物質の計測が重要であると考え、これまで測定が困難であった生体物質の測定、もしくはその変動を分析するための手法の開発研究を進めている。特に最近は、科学の発展によりナノメートルスケールの物質の創製や計測が可能になってきたことから、ナノメートルサイズの物質を高精度で迅速に分析する手法や優れた機能を有するナノ材料を開発することで、ナノメートルスケールで生命活動を捉えるという新しいアプローチを開拓している。
平成 29 年度は、ナノ粒子製剤を分析する HPLC 用カラムを開発し、ナノ粒子製剤からの薬物の放出に与える因子について調べた。
モノリス型カラムを用いたナノ粒子製剤の分析
近年の科学技術の発展により、優れた機能を有する新しいナノ粒子の開発や天然のナノ粒子が新たに環境中や生体内から発見されるようになっている。これらのナノ粒子の機能や安全性を評価するには、簡便、迅
速で、精度に優れた分析法が必要であり、これまでに様々な優れた方法が開発されてきた。HPLC は、化学物
質の定量分析に頻用されており、ナノ粒子の分析にも利用されている。
HPLC では、試料と固定相との相互作用で分離が行われることから、夾雑物質とナノ粒子との分離やナノ粒
子表面の分析に適している。しかし一般的な粒子充填型カラムでナノ粒子を分析する場合、充填粒子（３－５ µm）間の隙間（数 100 nm）を試料のナノ粒子が通る必要があるため、10 nm 以下の小さなナノ粒子の分析への適用例が殆どである。大きさ 100 nm 程度のナノ粒子の場合は、充填粒子間の隙間に詰まり、溶出しない恐れがある。そのため 100 nm 程度のナノ粒子の分離には、高分子などの分析に汎用されているサイズ排除ク
ロマトグラフィー（SEC）用カラムが利用されるが、ナノ粒子が入ることのできる数 100 nm の細孔径を持ちながら充分な機械的な強度を持つ充填剤が必要になり、現在では分離能の低い大きな充填剤（10 µm 以上）が用いられている。さらに SEC 用カラムは、大きさでの分離を目的としているため、試料との間に相互作用が生じない基材が利用されており、夾雑物質との分離やナノ粒子の表面構造などを認識して、分離することはできない。したがって大きさ 100 nm 程度のナノ粒子の簡便、迅速な定量分析法の要望は、非常に大きい。
我々は、大きさ数µm の貫通孔を有するモノリス型カラムは、粒子充填型カラムではカラム内に詰まって分析できない恐れのあるナノ粒子の分析に適していると考えた。そしてシリカ製モノリス型カラムが有するマ
イクロメートルサイズの骨格と貫通孔によってシリカナノ粒子の分離に成功した。シリカナノ粒子は、ボイド体積よりも早く溶出し、大きな粒子ほど早く溶出した。一方で、メソ孔内部に入る一般的な物質は、カラムに保持され、ナノ粒子と分離されるため、モノリス型カラムはナノ粒子とその他の物質を迅速に分離した。
これまでにシリカ以外にもいろいろな材料よりなる人工のナノ粒子の開発や天然のナノ粒子の発見が報告されている。その中でも、リン脂質の二重膜より構成される大きさが 100 nm 程度のナノ粒子(リポソーム)は、
－259－
－
313 －

生体内ではエキソソームとして発見され、工業的には患部に選択的に医薬品を送達させるキャリアーとして製造されており、最近、非常に注目を集めている。しかし大きさが 100 nm であるため、迅速な定量分析法が存在しなかった。そこで今年度は、モノリス型カラムを用いて大きさが 100 nm のリポソームの分析法を開発した。試料には、大きさ 100 nm のリポソームとして AmBisome をさらに表面をポリエチレングリコール（PEG）修飾したリポソームとして DOXIL で検討を行った。
１）モノリス型カラムによるリポソーム製剤の分離
我々は、これまでに大きな貫通孔を有する市販のシリカ製モノリス型カラムに注目し、迅速で緩和なナノ粒子の分析法を開発した。同法で、医薬品として上市されている DOXIL, AmBisome の２種のリポソーム製剤について、表面修飾基の構造が異なる２種のモノリス型カラム（未修飾及びジオール基修飾）で分析した。それぞれのカラムでシリカナノ粒子とは異なり、どちらのリポソーム製剤も移動相中のアセトニトリル濃度が60%程度である 30 分付近に大きなブロードなピークとして溶出した（図１）。AmBisome は主要なピークは一つ（32 分付近）であったが、DOXIL は複数のピーク（28 分と 34 分付近）が検出された。これらのピークは内包
されている薬物（amphotericin B、doxorubicin）自身のピークとも一致しなかったことからリポソーム由来のピークであると考えられる。試料に用いたリポソーム製剤は、脂質分子の疎水部がリポソームの内部に、親水部が外表面部分に配向することで球体を形成している。つまり水溶液中では球体であるが、ピークが溶出している約 60％のアセトニトリル溶液中ではリポソームは構造を維持できず、崩壊している可能性がある。
したがってリポソームの形状を維持した状

20

態で分析を行うには、移動相に有機溶媒を

liposome(AmBisomeⓇ)

添加しない条件での分析が望まれる。

diolとリポソーム製剤で溶出時間に大きな違いがみられたことから、ナノ粒子の表面官能基などの表面状態が溶出時間に影響を与えていると考えた。さらに固定相表面のジオ

Signal intensity (a.u.)

大きさがほとんど同じであるシリカ粒子

silica10pegylated liposome(DOXILⓇ)

ール基の修飾の有無に関わらず、リポソー

diol

ム製剤がほぼ同じ時間に溶出したことから、両方のカラムに共通して存在するシラノー
ル基とリポソームとの相互作用が溶出時間を決定していると仮定し、固定相表面をポリマーで被覆することで、シラノール基の影響を無くしたモノリス型カラムでの分析

silica

0
0

図１

10

20
30
Retention time (min)40

未修飾及びジオール修飾モノリス型カラムによる DOXIL 及び AmBisome の分離

を試みた。

－260－
－
314 －

２）ポリマー修飾モノリス型カラムにa)b)liposome

pegylated liposome

よるリポソーム製剤の分離

タクリル酸 2-ヒドロキシエチル (HEMA),
ビニルピロリドン(VP)の３種を選択し、Signal intensity (a.u.)て、メタクリル酸グリシジル(GMA), メ

amphotericin B

GMA

HEMA

doxorubicin

GMA

Signal intensity (a.u.)

固定相表面に修飾するポリマーとしHEMA

それぞれのポリマーで被覆したカラムの結果、ポリマーを修飾したカラムでVP

VPを調製し、DOXIL の分析に応用した。そ
0

2

1

0

4

Time (min)23Time (min)は、DOXIL がボイド体積以前に溶出するようになった（図２）。また本カラム
で市販の DOXIL を分析すると、遊離薬

図２

３種のポリマー修飾モノリス型カラムによる a)
AmBisome 及び b) DOXIL の分離物である doxorubicin のピークも短時間に溶出した。ポリマーの被覆によって、残存シラノール基が無くなり、有機溶媒を添加しない移動相条件で、リポソーム製剤が溶出するようになった。
さらに HEMA 修飾カラムを用いて、移動相の組成が、DOXIL と内包薬物（doxorubicin）の溶出時間や分離に与える影響を調べた。水の割合を 80-100%の間で変化させたところ、DOXIL のピークの溶出時間は殆ど変化しなかった。一方で、移動相が 80:20 の時に 0.45 分付近に溶出した doxorubicin の溶出時間が、水の割合が増加
するほど遅くなり、水の割合が 100%の時には３分以内には溶出しなくなった。DOXIL は主にハイドロダイナミ
ックな効果で溶出しているため移動相中の水の割合によって溶出時間は殆ど変化しない。一方で、固定相との相互作用を形成する doxorubicin は移動相の水の割合が増加するにつれ、溶出時間が遅くなった。このように移動相組成を変化させることでナノ粒子と内包薬物の溶出時間を独立に調節することができることから、
本カラムはリポソーム製剤の安定性や薬効評価への応用が期待される、
３）ポリマー修飾モノリス型カラムを用いた DOXIL からの内包薬物の放出過程の分析
ポリマー修飾モノリス型カラムを用いたリポソーム製剤と遊離薬物の短時間分析法を開発したので、DOXIL
からの doxorubicin の放出に周囲の環境が与える影響について調べた。カラムには、DOXIL と doxorubicin の短時間分析が可能な GMA 修飾カラムを選択した。GMA 修飾
カラムを用いて DOXIL を分析すると、0.21 分に DOXIL が、積の再現性は共に 4％程度であった。
３－a）メタノールの影響
リン脂質の二重膜より形成されるリポソームは、リン脂質の親水部が水と接することで水溶液中に安定に分散

100

Relative peak intensity (%)

0.74 分に doxorubicin のピークが溶出した。各ピーク面

系列1
DOXIL
系列2
free doxorubicin500している。溶液に有機溶媒を添加すると、二重膜構造が

0

50

100

Methanol content (vol%)不安定になり、リポソームは崩壊し、doxorubicin の放出が起こると予想した。

図３

メタノールが doxorubicin の放出に与

える影響
－261－
－
315 －

希釈溶媒の水とメタノールの混合比を変化させた DOXIL 溶液を GMA 修飾カラムで分析した。メタノールの割合が 60%以下の試料では、DOXIL の量は大きく変化せず、70％を超えると急激に減少した（図３）。一方、遊離の doxorubicin のピークは、60％以下のメタノール添加ではあまり強度に変化がなかったが、70％以上のメタノール添加で急激に増加した。つまりメタノールの割合が 70％近くになるとリポソームの二重膜構造が維持できなくなり、DOXIL が崩壊し、内包していた doxorubicin が一気に放出していると考えられる。
DOXIL から放出された doxorubicin が遊離の doxorubicin として検出される場合、DOXIL のピークの減少量と遊離 doxorubicin のピークの増加量はほぼ同じであると予想される。しかし DOXIL のピークの減少量と比較して、doxorubicin のピークの増加量が 40 倍程度と非常に大きかった。これは DOXIL に内包されている
doxorubicin はリポソームの内部で結晶（(DOX-NH3)2SO4）として存在し、消光が起こるため蛍光強度が低下していることに起因していると考えられる。それに対して遊離の doxorubicin は、本来の蛍光量子収率で蛍光を発するため、大きなピークとして検出された。つまり遊離状態になると蛍光強度が大幅に増大することを利用した本手法は内包薬物の放出を高感度に測定できると考えられる。
３－b）温度の影響
次に温度の影響を調べた。温度は、二重膜の流動性て、内包薬物の放出が起こり易くなると考えられる。
DOXIL は 37 度付近に相転移温度があると報告されているため、30、40、50、60 度の４種類の温度でのdoxorubicin の放出について調べた。DOXIL の量は、30度ではほとんど変化しなかったが、40 度では少し減少

Relative peak intensity (%)に影響を与え、相転移温度より高くなると膜が軟化し100

し、50 度以上ではほとんど消失した。反対に

DOXIL
DOXIL
free
doxorubicin
doxorubicin

50

0

25

doxorubicin は、30 度ではあまり存在せず、40 度で少し放出が起こり、50 度以上ではほとんどが放出された。
このように温度を相転移温度以上にすることで、

30

40

35

45

50

60

55

65

Temperature (℃)

図４ 温度が doxorubicin の放出に与える影響

doxorubicin の放出が加速されることが分かった。
３－c）イオンの種類と濃度の影響

100

Relative peak intensity (%)

次に、緩衝液のイオンの種類、濃度を変化させた時の DOXIL 及び遊離 doxorubicin の量の変化を調べた。緩衝液にはホウ酸、HEPES、リン酸と Tris を用い、濃度は 100-400 mM の範囲で変化させた。希釈後、40 度で 2時間保管した後の DOXIL と doxorubicin の量を測定した
結果、ホウ酸、HEPES、リン酸緩衝液を用いた時には、

free
DOXIL doxorubicin
borateHEPES
phosphateTris50

イオン濃度を変化させても DOXIL と doxorubicin の量は0

大きく変化しなかった。ホウ酸、HEPES、リン酸イオン

0

200

400

Buffer concentration (mM)

は、膜の透過性が低いため、リポソーム内部に存在す

図５

る doxorubicin に作用できず、doxorubicin の放出は起
－262－
－
316 －

イオンの種類や濃度が doxorubicin の放出に与える影響こらなかった。一方、Tris 緩衝液では、イオン濃度を100

量が増加した。
３－d）pH とイオン強度の影響
次に、Tris 緩衝液の pH を変化させた時の DOXIL 及び
遊離 doxorubicin の量の変化を調べた。pH7 の時にも
DOXIL からの doxorubicin の放出は起こっているが、pH8

Relative peak intensity (%)

上げると DOXIL のピークが減少し、遊離 doxorubicin の

free
DOXIL doxorubicin
pH 7
pH 8
pH 9

50

に pH が上昇することで放出量は増加した。一方、pHが pH9 に上昇しても、放出量の増加は見られなかった。

0Tris 緩衝液で希釈することで doxorubicin を放出し0200

た DOXIL を動的光散乱（DLS）で分析した結果、溶液中にナノ粒子の存在が確認された。つまり Tris 緩衝液

400

Tris concentration (mM)

図６ pH が doxorubicin の放出に与える影響

中での doxorubicin の放出は、DOXIL の崩壊は起こっておらず、球体を維持したリポソームの二重膜を doxorubicin が通過することで起こっていると考えられる。膜透過性の Tris イオンは、リポソームの膜を通過し、リポソーム内部で結晶として存在していた doxorubicin
を分子型に変換し、リポソームからの放出を促したと予想される。
った。これまでは、リポソーム製剤と遊離薬物を測定a) liposome

する場合、超遠心等でリポソーム製剤と遊離薬物を分間と労力のかかる仕事であった。我々が開発したポリ
マー修飾モノリス型カラムを用いることで、５分以内

0.01

Absorbance

離してからそれぞれを測定する必要があり、非常に時

drug only
mixture0に簡便にリポソーム製剤と遊離薬物を分析することに0成功した。DOXIL からの doxorubicin の放出には、相転移温度以上の加温に加え、doxorubicin が放出され易い

c)

分子型に戻すためにリポソーム内部のイオン濃度や pH

2
4Time (min)Fluorescence intensity (a.u.)

このように存在するイオンの種類や濃度、また pH が doxorubicin の放出に大きな影響を与えることが分かb) pegylated liposome

drug only
mixture

60

0
0

2
4
Time (min)proteinprotein
amphotericin Bの両方が重要であることが分かった。現在、優れた機

doxorubicin

approx. 9 nm能を有するナノ粒子製剤の開発が多数試みられており、PEG chain

本分析法はこれらの開発研究を加速すると期待される。

protein-coated polymer
interaction３－e）タンパク質によるコロナ形成の評価

OH

最後に、リポソーム製剤の水溶液に血清を添加した×

coatedpolymer
spacermonolith surface

時の DOXIL 及び AmBisome の溶出時間を調べた、生体に投与されたリポソーム製剤は、血流にのって体内を循環している間にその表面には血中タンパク質が結合する。そしてその表面に結合したタンパク質によって、リポソームの血流滞留時間や細胞内取り込み等、リポ
ソームの動態が変化する。したがってリポソーム表面
－263－
－
317 －

図７

血 清 添 加 が a) AmBisome 及 び 、 b)
DOXIL の溶出に与える影響、c) コロナ形成したリポソーム製剤と固定相との相互作用の模式図

のタンパク質結合の評価は、リポソーム製剤の動態解析に必須である。血清の添加によって AmBisome の溶出
時間が少し遅くなったのに対し、DOXIL は殆ど変化せず、テーリングが大きくなった。リポソーム製剤への血中タンパク質の吸着は非常に短時間で起こることから、ピーク形状の変化はタンパク質コロナの形成が要因であると考えられる。リポソームの溶出時間がハイドロダイナミックの効果のみで決定している場合、タン
パク質の結合によってリポソームが大きくなるので、溶出が早くなると考えられる。しかし今回は、溶出が遅くなるという結果が得られたことから、ハイドロダイナミックの効果ではなく、ナノ粒子表面と固定相との相互作用が溶出に寄与していると考えられる。AmBisome の場合、血清と混合する前の最外層はリン脂質の二重膜であるが、混合後は表面に吸着した血中タンパク質が最外層になる。一方で DOXIL の場合、殆どの血中タンパク質は大きさ 5 nm 以下であることから、リン脂質の膜に吸着しても長さ 9 nm の PEG 層で覆われるため、血清との混合の有無に関わらず最外層は PEG 層である。その結果、血清との混合によって AmBisome は溶
出時間が大きく変化したのに対し、DOXIL はほとんど変化しなかったと考えられる。
我々は、ポリマー修飾した HPLC 用モノリス型カラムによってリポソーム製剤と遊離薬物が迅速に分離する
ことを見出した。モノリス型カラムの表面をポリマー修飾することで、カラム表面に存在する残存シラノー
ル基の影響が無くなり、リポソームの固定相表面への吸着を抑制し、水系の移動相でリポソーム製剤をカラ
ムから溶出することが可能になった。またモノリス型カラムには、孔径数マイクロの貫通孔があるため大きさ 100 nm 程度のリポソーム製剤がカラム内に詰まることなく溶出した。また数 10 nm の微細孔は、リポソー
ムは入ることができず、遊離薬物のみがその内部に入ることができるため、微細孔内部を遊離薬物の分離に適した構造を導入することで、遊離薬物の溶出時間を調整することができる。したがって、ポリマー修飾モ
ノリス型カラムによって、リポソーム製剤と遊離薬物の迅速分離に成功した。今年度は、我々が開発したカラムを用いて代表的なリポソーム製剤の一つである DOXIL からの抗がん剤である doxorubicin の放出にアルコ
ール、温度や溶媒組成が与える影響について調べた。

教育の概要
本研究室は、東京大学ライフイノベーション・リーディング大学院「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プログラム（GPLLI： Graduate Program for Leaders in Life Innovation）」の運営に携わっている。本プログラムでは、ライフイノベーションに関わる世界的にみても優れた
教育・研究資源を統合し、基礎から臨床、医薬品から医療機器まで、ライフイノベーションを支える多様かつ複雑な局面においてリーダーシップを発揮しうる人材を育成している。先端医療開発システムは複雑系であり、リーダーには多分野の知識と人をまとめ上げるための複合的能力「リーダー力」（自らの専門の確固たる軸足、俯瞰的視野、コミュニケーション能力、見識）が要求される。本プログラムでは、グローバルな先端医療開発システムの構築に向けて医・工・
薬・理学系が協働して、部局横断型の学位プログラムを立ち上げ、上記の要求特性を満たす国際的リーダー候補人材の育成を目指している。
具体的なカリキュラムとして、
1．リーダー論
2．分野俯瞰講義

－264－
－
318 －

3．輪講
4．学内実習5．学外実習6．全体会議7．ケーススタディを行い、本カリキュラムを修了した学生に対しては東京大学の正式な修了証を授与している。
5．の学外実習の一環として、海外サマーインターンシッププログラムに 8 名の薬学系大学院生が参加し、約２ヶ月間、Brandeis University (１名), University of Pennsylvania (１名), Universityof California, San Diego (１名), University of California, Berkeley (１名), University Paul Sabatier (１名), Uppsala University (１名), École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) （1 名）, Ludwig
Maximilian University of Munich（１名）の短期留学を行った。さらに今年度は、国際フォトテラノ
スティクス共同研究教育拠点と共同で英国のケンブリッジ大学 MRC 分子生物学研究所との共同
シンポジウム及び、英国の Edinburgh University, Dundee University, Strathclyde University, King’s
College of London, Gurdon Institute, Eli Lilly, Astellas を訪問し、講演や討論を行うツアーを運営した。これらは、医学系、工学系、理学系の特任教員及び、加藤が中心になって行った。

自己点検･評価
私共のグループは、医工薬理の融合教育研究という、新しい枠組みでの研究を行うと共に、ナノバイオ融合最先端研究を推進した。2017 年には、分析化学とナノサイエンスの分野の国際誌に論文を発表することができた。引き続き、オリジナリティーの高い、優れた成果が産み出せるように努力し続けることが重要であると考えている。

学術論文
１. N. Itoh, A. Kimoto, E. Yamamoto, T. Higashi, T. Santa, T. Funatsu, M. Kato “HPLC analysis of
100-nm liposomal nanoparticles using polymer-coated, silica monolithic columns with aqueous
mobilephase”

JournalofChromatography

A,

2017,

1484,

31-40,

DOI:

10.1016/j.chroma.2016.12.080
２. A. Goto, H.-C. Yen, Y. Anraku, S. Fukushima, P.-S. Lai, M. Kato, A. Kishimura, K. Kataoka“Facile preparation of delivery platform of water-soluble low-molecular-weight drugs based onpolyion complex vesicle (PICsome) encapsulating mesoporous silica nanoparticle” ACS Biomaterials
Science & Engineering, 2017, 3, 807-815, DOI: 10.1021/acsbiomaterials.6b00562.
３. S. Takano, Q. Hu, T. Amamoto, P. Refinetti, K. Mimori, T. Funatsu, M. Kato “Extraction of cellfree DNA from urine using polycationic polylysine-coated silica particles” Analytical Bioanalytical
Chemistry, 2017, 409, 4021-4025, DOI: 10.1007/s00216-017-0345-3.

－265－
－
319 －

４. A. Kimoto, A. Watanabe, E. Yamamoto, T. Higashi, M. Kato “Rapid analysis of DOXIL stability anddrug release from DOXIL by HPLC using a glycidyl methacrylate-coated monolithic column”
Chemical Pharmaceutical Bulletin, 2017, 65, 945-949, DOI:10.1248/cpb.c17-00474.
５. 村山周平，加藤大、“光信号による生理活性物質の機能制御法の開発”分析化学 2017, 66,

421-430, DOI.org/10.2116/bunsekikagaku.66.421.

－266－
－
320 －

◆ 医療薬学教育センター◆
センター長・教 授（兼任） 新井 洋由（あらい・ひろゆき）
昭和 54 年東京大学薬学部卒、昭和 59 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、薬学博士

教 授（兼任）

一條 秀憲（いちじょう・ひでのり）

昭和 60 年東京医科歯科大学歯学部卒、平成 2 年同大学大学院歯学研究科博士課程修了
前職：東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 教授、歯学博士

客員教授（兼任）

澤田 康文（さわだ・やすふみ）

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 51 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：九州大学大学院薬学研究院教授、薬学博士

教 授（兼任）富田 泰輔（とみた・たいすけ）

平成 7 年東京大学薬学部卒 平成 9 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、博士（薬学）

教 授（兼任）鈴木 洋史（すずき・ひろし）

昭和 59 年東京大学薬学部卒、昭和 62 年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教授、薬学博士

特任教授

三田 智文

(さんた・ともふみ)

昭和 56 年東京大学薬学部卒、昭和 61 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、薬学博士

講 師（兼任）山本 武人(やまもと・たけひと)

平成 13 年東京大学薬学部卒、平成 16 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 薬剤主任、博士（薬学）教育の概要
本センターは、2012 年 6 月に、新しい薬学教育課程における教育・研究体制の充実を目指して、
医療薬学高度教育開発センターとして設置された。2014 年 4 月に、教育 6 年制薬学科教育課程の更なる充実のため、医療薬学教育センターに改称された。現在、実務実習事前学習（薬学実務実習
Ⅱ）、薬学共用試験（CBT、OSCE）、実務実習病院実習（薬学実務実習Ⅲ）、実務実習薬局実習（薬学
実務実習Ⅳ）を担当している。

１．薬学共用試験（１）CBT（Computer-Based Testing）
2017 年 1 月 19 日、薬学科 4 年生 9 名、薬学科履修プログラムの大学院生 4 名、計 13 名を対
－－1－
321 －

象として CBT を実施した。CBT は、薬学共用試験センターの実施要綱に従って実施した。CBT では、
ゾーン１（物理系薬学（30 題）、化学系薬学（40 題）、生物系薬学（35 題）：合計 105 題）、ゾーン
２（薬と疾病・薬理系（55 題）、薬剤系（35 題）、情報系（15 題）：合計 105 題）、ゾーン３（ヒューマニズム・イントロダクション（10 題）、健康と環境（40 題）、薬学と社会（20 題）、実務実習
事前学習（30 題）：合計 100 題）の合計 310 題を出題した。310 題中正答率 60％以上を合格とした。
（２） OSCE（Objective Structured Clinical Examination）
2017 年 1 月 24 日、薬学科 4 年生 9 名、薬学科履修プログラムの大学院生 4 名、計 13 名を対象として OSCE を実施した。OSCE では、１）患者・来局者応対、２）薬剤の調製、３）調剤監査、
４）無菌操作の実践、５）情報の提供、の 5 領域の 6 課題について評価した。OSCE では、2 人の評
価者が評価表を用いて 1 名の受験生を評価した。評価には、本学部の教員(内部評価者)だけではな
く、外部評価者として、他薬科大学・薬学部の教員、病院・薬局の薬剤師も加わった。評価は課題ごとに行い、細目評価で評価者 2 名の平均点が 70%以上かつ概略評価で評価者 2 名の合計点が 5 以上を合格とした。

２．実務実習病院実習2017 年は、薬学科 5 年生 9 名、薬学科履修プログラムの大学院生 4 名を対象として、東京大学
医学部附属病院において 11 週間（2 月 6 日～4 月 21 日）の病院実習を実施した。病院実習はモデル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムに従って円滑に実施された。それに加えて臨床研
究実施拠点病院としての東京大学医学部附属病院の利点を活用し、臨床研究支援センターの見学も実施した。また、実習期間中に 2 回の病院訪問の機会を設け、指導薬剤師、大学教員および実習生が参加する面談・ディスカッションを通じて、実習の進捗状況や達成度の確認と指導を行った。
さらに、病院実習における学習事項をより深く理解することを目的として、 4 月 21 日に、実習
生、大学教員、指導薬剤師が参加する病院実習発表会を実施した。病院実習発表会では、全ての学生が 8 部門（外来調剤室、注射調剤室、製剤室、病棟、薬品情報室、薬物動態解析室、薬品倉庫、
臨床研究支援センター）の中から 1 部門を選択し、当該部門における実習内容や実習中に感じた問題点・疑問点およびそれらに対する考察を口頭発表し、発表内容に関する質疑応答を行った。

３．実務実習薬局実習2017 年は、薬学科 5 年生 8 名、薬学科履修プログラムの大学院生 4 名を対象として、文京区内の 8 薬局において 11 週間（5 月 8 日～7 月 23 日）の薬局実習を実施した。実習期間中、実習施設ごとに 3 回の薬局訪問の機会を設け、指導薬剤師および大学教員、実習生との面談により、実習の進捗や達成度の確認と指導を行った。さらに、薬局実習を通じて実践的な問題発見・解決能力の向上を図ることを目的として、指導薬剤師と大学教員の連携による課題解析実習プログラムを実施した。本プログラムは、学生自らが薬局実習の中から医薬品適正使用上の問題点や疑問点などを収集し、調査・解析を行った結果を、大学教員・指導薬剤師を交えて議論するものである。実務実習終了後の 9 月 6 日に、実習生、薬学科 4 年生～6 年生、大学教員・指導薬剤師、地域薬剤師会会員が一堂に会した課題解析発表会（薬局実習報告会）を開催した。発表会では、すべての学
－－2－
322 －

生が、実習中に見出した課題について調査・検討を行い、口頭発表ならびに質疑応答を行った。
４． 実務実習事前学習
病院実習、薬局実習に先立って、大学内で調剤および製剤、服薬指導などの薬剤師職務に必要な基本的知識、技能、態度を修得することを目標として、事前学習（薬学実務実習Ⅱ）を実施した。
2017 年（11 月～）は、薬学科 4 年生 9 名、薬学科履修プログラムの大学院生 5 名、計 14 名を対象とした。事前学習はモデル・コアカリキュラムに記された学習方略に従い、ほぼ全ての研究室が参加して実施した。また、大学独自のプログラムとして、事前学習と病院実習との一貫性を強化することを目標に、病院での典型処方（注射指示箋を含む）について、「処方中の主な医薬品の特徴、
処方意図、留意点、監査、調剤、服薬指導のポイントをまとめて発表する」処方解析演習をはじめ、「フィジカルアセスメント」、「ＢＬＳ講習」、「生命・医療倫理」、「医療コミュニケーション」、「医療の中の漢方薬」、「代表的疾患に対する薬・病態・治療の基礎」、「緩和ケア」などの授業を行った。
なお、一部の講義・演習では、医師、病院薬剤師等、医療現場で最先端の業務に従事している方々
を非常勤講師として招いた。「事前学習のまとめ」では、事前学習の内容を総合的に学習するとともに、知識、技能、態度の修得状況の確認を行った。

自己点検･評価
薬学共用試験 CBT、OSCE は薬学共用試験センターの実施要綱に従って実施した。試験は公正かつ厳格に実施できた。
病院実習では、モデル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムに沿った実習が行われる一方で、臨床研究支援センター見学など大学病院の特性を活かした実習も行われ、実習生にとって有意義なものであった。また、病院実習報告会を通して学習内容の定着を図ることができた。
薬局実習では、いずれの薬局においても、モデル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムが円滑に実施された。さらに、薬局実習を通じて実践的な問題発見・解決能力の向上を図ることを目的として実施した、大学教員と指導薬剤師との連携による課題解析実習プログラムにより、医療現場における課題解決プロセスを実践的に習得することができた。また、課題解析発表会（薬局実習報告会）は学生間での実習成果の共有の場としても有意義であった。
事前学習は、薬学部のほぼ全ての研究室の教員が参加して実施し、モデル・コアカリキュラムに記された学習方略に従って適切に実施できた。また、大学独自プログラムの授業、医療現場の最先端で業務に従事する医師・薬剤師の授業は、学生にとって有意義であった。成績は、筆記試験、技能試験、授業態度により適切に評価されていると思われる。

－－3－
323 －

◆ ワンストップ創薬共用ファシリティセンター ◆センター長（兼任）・教 授

一條 秀憲（いちじょう・ひでのり）（～3月）

昭和 60 年東京医科歯科大学歯学部卒、平成 2 年同大大学院歯学研究科博士課程修了
前職：東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科 教授、歯学博士

センター長（兼任）・教 授

村田 茂穂（むらた・しげお）（4月～）

平成 6 年東京大学医学部卒、平成 12 年同大大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所主席研究員、医学博士

共用促進リエゾン・特任准教授

加藤大（かとう・まさる）

平成６年東京大学薬学部卒、平成 11 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院工学系研究科特任准教授、博士（薬学）組織の概要
当研究科には薬学研究分野における先端的機器が多数配備されている。この機器群の一部を共用機器と定義して集約管理することで、以下のメリットが期待される。(1) 適切な維持・管理・課金体制の整備により、研究科内外の研究者による機器利用の要望を満たす、(2) 研究科内における最先端機器のニーズを定期的に聴取・把握し、研究科共通機器整備を目的とした事業申請の母体となる、(3) 高度な技術を持つ研究者および大学院生を育成し、産業界との連携を深める。
上記のねらいを念頭に、平成 25 年 3 月、堅田研究科長（当時）、および前センター長である
一條教授を中心に共用可能機器に関するアンケートが実施され、研究科内における機器情報を共有化するとともに、母体となる共用機器群を構成するに至った。研究科内に設置された「共同利用機器運営委員会」において、この共用機器の運営について議論をすすめ、産業界を含む外部研
究者へ共用機器の利用機会を提案する「最先端創薬基盤のワンストップ共用による産学連携創薬推進事業」を立案し、文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」に採択された。同年 8 月 30 日よりワンストップ創薬共用ファシリティセンターとして、正式に事業が開始された。
平成 25 年 10 月より共用促進リエゾンとして、東・松沢准教授が正式に本組織に加わった。松沢准教授の転出後、平成 26 年 4 月より藤澤特任助教が着任し、同年 12 月に退職した。平成 28
年は東特任准教授、高木・渡辺特任研究員がセンターの実務を担当した。同年 5 月に、文部科学
省「新たな共用システム導入支援プログラム」に採択され、同年 9 月に東准教授の転出後、10 月より加藤特任准教授が着任した。本年は、４月に村田教授がセンター長に着任し、新たなスタートを切った。さらに 10 月には、株式会社日立ハイテクサイエンスがセンター内に日立コンビニ
ラボを開設し、同社の分析装置をセンター内に配置した。本事業の運営に係る基本方針を決定・推進する運営委員会はセンター長、各機器の責任を担う教員 5 名、共用促進リエゾン 1 名、事務担当者１名の計 9 名で構成されている。

－311－
－
324 －

自己点検･評価
本事業の点検ポイントとして、以下の３点について述べる。
1. 共用施設の基盤整備：
研究科内における共用機器の効率的な運用、新規導入機器の機種選定、保守点検の支援範囲等、共用機器に関する諸問題を検討する上で、実際の共用機器の利用状況（利用時間はどの程度の長さか、複数教室に利用されているか）に関するデータを継続的に取得することが重要と考えられた。この視点に立ち、平成 26 年 4 月より利用状況調査を開始し、平成 29 年も継続した。各共用
機器の利用時間・利用教室数のデータが年単位で蓄積されており、今後の機器の導入・保守点検等の運営に役立てたい。
2. 研究科内部・外部利用者の共用利用の促進：
研究科内利用者に対し普段はなじみのない機器を紹介することにより、共用機器が広く活用されると考えられた。共用機器の特徴と使用法を紹介する技術セミナーを平成 29 年に 8 回開催し、さらにセミナー室を利用した展示会を開催し、共用機器の実演を行うことにより、様々な教室の研究員が共用機器にふれ、体験できる場を設定することができた。
研究科外利用者向けの課題募集は、産業界・学術界の潜在的要望である問題の即時解決というニーズを踏まえ、随時募集で行った。
研究科外より応募のあった共用利用課題については、運営委員会の下に、センター長、各機器の責任を担う教員 3 名、共用促進リエゾン 1 名を合わせた計 5 名で構成される課題選定委員会を設置し、公平・公正に審査を行った。即時解決のニーズに応じ、メールによる迅速な審議を実施した。課題選定の基準として、①施設共用課題の先端性・発展性・新規性、②研究成果の基礎的研究や技術開発分野への貢献度、③研究成果の産業基盤技術進展に対する重要性・発展性、④研
究課題の社会的意義、及び産業経済、地域経済への貢献度、を設けた。
研究科外の共用利用課題として、平成 29 年は学部外より 36 件（学術界 30 件、産業界 6 件）の実施があり、全部で 13 機種の利用があった。
薬学部事務会計チームの全面的支援を受け、課金制度に必要な請求システムを運用することができた。
3. 広報活動：センターホームページを介して情報提供を頻繁に行った。共用機器利用事業の周知と利用課題の募集を目的に、以下の行事で積極的に広報活動を行った。
・公益財団法人薬学振興会

FDD セミナー（平成 29 年 12 月 22 日、薬学部講堂）

また、国際交流として 8 月に昌原大学（韓国）の共用センターのセンター長の Young-Ill Lee 先生が来訪し、9 月に英国の Cambridge 大学と Dundee 大学の共用機器センターを訪問し、運営や組織に関して情報交換を行い、今後の連携について話しあった。
さらにセンターが行った研究成果を以下の学会や学術雑誌で報告した。
・第 30 回バイオメディカル分析科学シンポジウム（平成 29 年 8 月 28-29 日、東京大学）２件
・第 28 回クロマトグラフィー科学会議（平成 29 年 11 月 15-17 日、京都大学）１件

－312－
－
325 －

・A. Kimoto, A. Watanabe, E. Yamamoto, T. Higashi, M. Kato, “Rapid analysis of DOXIL stability anddrug release from DOXIL by HPLC using a glycidyl methacrylate-coated monolithic column” Chemical
Pharmaceutical Bulletin, 2017, 65, 945-949, DOI:10.1248/cpb.c17-00474.
以上のように、基盤整備、共用利用の促進、広報活動の 3 点において、必要な取組みができたと考えている。

－313－
－
326 －

Ⅳ．英 文 概 要

As of April 1, 2017

SCHOOL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
THE UNIVERSITY OF TOKYO
http://www.f.u-tokyo.ac.jp/

Contents
Mission Statement ---------------------------------------------------------------------------------------Short History ---------------------------------------------------------------------------------------------Administrative Staffs -------------------------------------------------------------------------------------

328
328
329

DEPARTMENT OF PHARMACEUTICAL SCIENCES -----------------------------------Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry ----------------------------------Laboratory of Synthetic Medicinal Chemistry --------------------------------------Laboratory of Synthetic Organic Chemistry ---------------------------------------Laboratory of Natural Product Chemistry - ------------------------------------------Laboratory of Advanced Elements Chemistry --------------------------------------Experimental Station for Medical Plant Studies -----------------------------------Laboratory of Bio-Analytical Chemistry --------------------------------------------Laboratory of Physical Chemistry ----------------------------------------------------Laboratory of Health Chemistry ------------------------------------------------------Laboratory of Physiological Chemistry ----------------------------------------------Laboratory of Molecular Biology ----------------------------------------------------Laboratory of Genetics ------------------------------------------------------------------Laboratory of Cell Signaling -----------------------------------------------------------Laboratory of Protein Metabolism -----------------------------------------------------

330
330
333
336
343
349
353
355
358
361
363
366
370
372
375

DEPARTMENT OF PHARMACY ----------------------------------------------------------------Laboratory of Chemistry and Biology -----------------------------------------------Laboratory of Protein Structural Biology --------------------------------------------Laboratory for Immunology and Microbiology ---------------------------------------Laboratory of Molecular Pharmacokinetics -----------------------------------------Laboratory of Chemical Pharmacology ----------------------------------------------Laboratory of Neuropathology and Neuroscience ----------------------------------Laboratory of Pharmaceutical Regulatory Science -------------------------------Laboratory of Bioorganic Chemistry ------------------------------------------------Laboratory of Clinical Pharmacokinetics ---------------------------------------------

379
379
382
386
388
391
395
397
398
400

Graduate Program for Leaders in Life Innovation (GPLLI) Laboratory --------Education Center for Clinical Pharmacy ------------------------------------------------------

402
404

－ 327 －Mission Statement
Pharmaceutical Sciences by definition is an academic field that covers development ofpharmaceuticals and their applications. The field encompasses fundamental, life-related
substances and their interactions with life.
The mission of the School of Pharmaceutical Sciences at the University of Tokyo is toachieve the highest standard in academic research as well as in training and educating thefuture leaders of pharmaceutical sciences through the world-class research activities atboth undergraduate and graduate levels. With this mission, our undergraduate and graduate
schools aim not only to promote development of basic life sciences, but also to contributeto the development of new drugs in the pharmaceutical industries. And furthermore, we
pursue development of clinical studies at medical institutions, contribution to governmental
policies on medical and pharmaceutical affairs, and contribution to our society by supporting
extensively the pharmaceutical specialists and pharmacists.
Short History
The organization of pharmaceutical education in Japan began in 1877 with the establishmentof a Pharmaceutical Institute (later Division of Pharmacy) in the Medical Faculty of this
University. For the first 10 years, instruction was given by foreigners, and in particular a Dutchchemist Dr. J. E. Eijkman. He left a large amount of fine work in the study of components ofvarious domestic medicinal plants.
For the next 25 years, from 1887 to 1912, Japanese who had returned from studies inGermany took over the education of students, carried out valuable investigations of their own,
and also established the ground for pharmaceutical organic chemistry in Japan. Three chairs
were provided: for Organic and Medicinal Chemistry, Pharmacognosy, and Health Chemistry.
During the next 25years, from 1913 to 1938, the chairs of Pharmaceutical Technology,
and of Chemistry of Organotherapeutic Medicine (Present Physiological Chemistry) were
established, and in 1939 the chair of Analytical Chemistry was founded.
After World War II, the chairs of Pharmaceutics and of Chemical Pharmacology wereadded, making eight laboratories in all. In 1958, the Division of Pharmacy separated fromthe Faculty of Medicine and became an independent School of Pharmaceutical Sciences,including Graduate School of Pharmaceutical Sciences and Faculty of Pharmaceutical
Sciences for Undergraduate Course. In 1959, the School gained more laboratories to makethem 13 altogether: Organic and Medicinal Chemistry, Pharmacognosy and Phytochemistry,
Health Chemistry, Physiological Chemistry, Analytical Chemistry, Pharmaceutics, Chemical
Pharmacology, Synthetic Medicinal Chemistry, Biophysics, Physical Chemistry, Microbial
Chemistry, Pharmaceutical Synthetic Chemistry, and Physiochemical Analysis.
In 1966 the Research Institute for Chemical Hazards, and in 1973 the Experimental Station
for Medicinal Plant Studies were founded. In 1976, the Research Institute for Chemical
Hazards was abolished, and instead three Laboratories were established: Laboratory of－ 328 －

Toxicology and Pharmacology, Laboratory of Cancer Biology and Molecular Immunology,
and Laboratory of Bio-Organic Chemistry and Medicinal Chemistry. In 1996, the newest
Laboratory of Neuropathology and Neuroscience was founded.
In recent years, significance of the research and graduate education at the School of
Pharmaceutical Sciences became profound. To meet such demands, the School was
reorganized in 1997 along with the new system, so called “Graduate School Priority System”,
and the Graduate School of Pharmaceutical Sciences were reformed into three Divisions, that
is, Pharmaceutical Chemistry, Pharmaceutical Biology, and Pharmaceutical Technology.
In 2008, Division of Integrated Pharmaceutical Sciences was newly established.
The School not only continues to advance fundamental research in the pharmaceutical sciences, butalso responds to the increasing demands of society for the appropriate application ofpharmaceuticals with a new 6-year undergraduate pharmacy program started in 2006.
Highly-skilled pharmacist training is required for recent advancements in treatment and theseparation of medical practice and drug dispensing. Our school has now both 4-year and 6-year
courses in undergraduate education. Along with this restructuring, the School established apharmaceutical sciences master's course (first two years of the doctoral course) that the 4-year
undergraduate students can advance to in April 2010, a 3-year pharmaceutical sciences doctoral
course, and a 4-year pharmacy doctoral course that undergraduate students in the 6-year course canadvance to in 2012. The Graduate School of Pharmaceutical Sciences has created a new frameworkfor graduate education in which two doctoral specialties are managed flexibly.

ADMINISTRATIVE STAFFS
Dean: ARAI, Hiroyuki. Professor
University Senators: ARAI, Hiroyuki. Professor
FUNATSU, Takashi. Professor
Head of Administration Office: KAGEYAMA, Tatsuya－ 329 －

DEPARTMENT OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry
OHWADA, Tomohiko. Professor, Ph. D., Organic and Medicinal Chemistry
OTANI, Yuko, Lecturer, Ph. D., Molecular Architectures and Computations
Research Topics:
1. New Approach to Functionalizing Aromatic Compounds Based on Designed
Superelectrophiles: Aromatic structures provide basic architecture for developing
functionalized materials such as Active Pharmaceutical Ingradient (API). However,methods for chemoselective, regioselective and stereoselective introduction of various
functional groups onto aromatic rings are still limited in terms of their applicability. This
project aims to provide a novel approach to functionalizing aromatic compounds by meansof development of the chemistry of newly designed superelectrophiles, i.e., highly
electrophilic organic species. The direct amidation of aromatic compounds is one of therecent finding (shown below).

2. Synthesis of New Compounds Exhibiting Characteristic Structural Features andProperties: We revealed and utilize the structural features of a bicyclic amine,
7-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives, which induce non-planarization of amide
functionalities upon N-amide bond formation. This feature can be also applicable torelated π-functionalities. For example, N-nitrosamines of the relevant bicyclic amine+

take non-planar structures, which lead to potential NO/NO donors. Aliphatic
N-nitrosoamines of 7-azabicyclo[2.2.1]heptanes could undergo heterolytic N-NO bondcleavage. Based on the observation of reduced rotational barriers of the N-NO bonds insolution and nitrogen-pyramidal structures of the N-nitroso group in the solid state, we
postulate that N-NO bond cleavage of N-nitrosamines is enhanced by a reduction of the
double bond character of the N-NO bond. These bonding features facilitatetransnitrosation reactivities as show below. We applied this chemistry to inhibit
internarization of β2-adrenerin receptor upon activation of agonist through S-nitrosationof Cys residues of G-protein kinese 1 (GPK1).
－316－
－
330 －

Nitrogen pyramidalization is also found in the N-amide derivatives of
7-azabicyclo[2.2.1]heptanes. Oligomers based on N-pyramidalized amide linkage ofbicyclic β-amino acid derivatives are also studied. Helical structures are generated asshown below.

3. Design and synthesis of intelligent molecules: We have a great interest in synthesis ofchemical modulators which control biological phenomena through interactions withmembrane proteins, that is phospholipid-like modulators which is relevant to newmembrane receptors
Medicinal cgemistry of phospholipid-like modulators Lysophosphatidylserine (lysoPS)
has been known as an exogenous inducer to potentiate histamine release from mast
cells (MCs), though even at submicromolar concentrations. LysoPS is also proposed tocontrol immunological events. LysoPS(18:1) is one of the endogenous lysoPS. In theinitial stage of this project, through our SAR studies on lysoPS derivatives against MC
degranulation, we identified lysoPT, a threonine-containing lysophospholipid and its
2-deoxy derivative as novel strong agonists. LysoPT and its 2-deoxy derivative induced
histamine release from MCs both in vitro and in vivo at a concentration less than
one-tenth that of lysoPS. Notably, lysoPT did not activate a recently proposed lysoPS
receptor on MCs, GPR34, demonstrating the presence of another undefined receptor
－317－
－
331 －

reactive to both lysoPS and lysoPT that is involved in MC degranulation. Thus, thepresent strong agonists, lysoPT and its 2-deoxy derivative, will be useful tools tounderstand the mechanisms of lysoPS-induced activation of degranulation of MCs. We
are now interested in design and synthesis of lysoPS derivatives which show potent andsubtype-selective agonists to lysoPS receptors, GPR34, P2Y10 and GPR174.

4. Computational Studies of Organic Reactions, Structural Basis and Drug Design.
Application of ab initio molecular orbital/DFT calculations are carried out as a part ofefforts to understand the structural features, selectivities, and reaction mechanisms.
Computer-assisted design of the molecules are also important. Combination ofcomputational works with experimental observations is highly encouraged.
Summary of Research Presentations in 2017
(1) Publications: 11 papers.
(2) Presentations in symposiums: 18 papers.
(3) Student Awards: 1 papers (in symposiums).
(4) Articles in Japanese: 2
Summary of Social Activities in 2016
(1) Acceptance of summer internships (abroad): 2 persons (1 USA and 1
England).

－318－
－
332 －

Laboratory of Synthetic Medicinal Chemistry
INOUE, Masayuki. Professor, Organic Chemistry, Natural Product Synthesis
URABE, Daisuke. Lecturer, Natural Product Synthesis
NAGATOMO, Masanori. Assistant Professor, Natural Product Synthesis
ITOH, Hiroaki. Assistant Professor, Bioorganic Chemistry
HAGIWARA, Koichi. Assistant Professor, Natural Product Synthesis
Research Topics:
The goal of our research program is efficient, practical and flexible syntheses of
biologically important natural molecules. At the core of this research program is thedevelopment of new strategies for assembling architecturally complex natural products in a
concise fashion. These synthetic developments would enable unified synthesis of new
artificial analogs by modification of natural products templates. The new synthetic
methods for the natural products and the synthetic analogs will allow us to tailor andenhance their drug-like properties, to gain control over diverse signal transductions thereby
offering new research methods for the study of life science.
1. Unified Total Synthesis of Polyoxins J, L, and Fluorinated Analogues on the Basis of
Decarbonylative Radical Coupling Reactions
X
O
O

N

HN
O

O

O S
O N

O
TePh

O

O
NOBn

O

PhTe

O
O
Et3B/O2 stereoselective Et3B/O2
radical addtion

OTBS

X
HO

O
HN

N
O

O

O

O

N
H

OH

O
O

NH2 OHNH2

HOOH
polyoxins (1-1a-d): X = CH3, H, CF3, F

Polyoxins J (1-1a) and L (1-1b) are important nucleoside antibiotics. The complex anddensely functionalized dipeptide structures of 1-1a and 1-1b contain thymine and uracil
nucleobases, respectively. This year, we report the unified total synthesis of 1-1a, 1-1b,
and their artificial analogues 1-1c and 1-1d with trifluorothymine and fluorouracil structures.
Decarbonylative radical coupling between α-alkoxyacyl tellurides and achiral glyoxylic
oxime ether led to chemo- and stereoselective construction of the ribonucleoside α-aminoacid structures of 1-1a–d without damaging the preinstalled nucleobases. The highapplicability of the radical-based methodology was further demonstrated by preparation of
the trihydroxynorvaline moiety of 1-1a–d. The two amino acid fragments were connected
－－X－
333 －

and elaborated into 1-1a–d (longest linear sequence:11 steps). Compounds 1-1a and 1-1b
assembled in this way exhibited potent activity against true fungi, while only 1-1d was
active against Gram-positive bacteria.

2. Total Synthesis of Highly Oxygenated Polycyclic Natural Products
Efficient assembly of densely oxygenated and highly fused natural products remains to
be one of the most challenging tasks in organic synthesis. Our current program is
focused on establishment of synthetic routes to complex polycyclic natural products.
In 2017, the total syntheses of zaragozic acid C was achieved by using the photochemicalC(sp3)–H acylation as the key transformations. In addition, the synthesis of the
septahydroxylated ABC-ring system of dihydro-β-agarofurans and the total synthesis ofresiniferatoxin were achieved on the basis of the radical mediated C-C bond formations.
O
O

OH

O

AcO
AcO
OAc
OAc OAc

O

HO2C
O
HO2C
O
CO H
HO 2

O
Ac

O

HO
OAc

OAc

zaragozic acid C

dihydro-β-agarofuran(euonyminol octaacetate)

H

H

O
O

O
O HO
O
HO

O

MeO
resiniferatoxin

3. Comprehensive Total Synthesis and Functional Analysis of Natural Products
Chemical synthesis of biologically active natural products and their functional analysis arehighly important to develop more useful seeds for drug discovery. In 2017, we achieved
total solid-phase synthesis of a peptide antibiotic WAP-8294A2 (3-1) and its deoxy
analogue 3-2. A full solid-phase synthesis of 3-1 and 3-2 enabled their rapid assembly
and the first detailed investigation of their functions. Peptides 3-1 and 3-2 were
equipotent against various strains of Gram-positive bacteria including MRSA. Further
functional evaluation revealed the antimicrobial activities of 3-1 and 3-2 are due to theirmembrane-disrupting effects depend on the presence of menaquinone, an essential
factor for the bacterial respiratory chain. The established synthetic routes and themenaquinone-targeting mechanisms provide valuable information for designing anddeveloping new antibiotics based on their structures.

－－X－
334 －

D-Trp-10

H2N

O
HN

D-Asn-9HO
L-Glu-8
O
L-Leu-6

N-Me-D-Phe-5

O

O
O
HN

NH

NH

O O

NH

N

NH
D-Orn-7

NH
O

NH2
N

N-Me-L-Val-12

O

O

NH2
D-Orn-11

HN
O O

O HN
NH
Gly-4
WAP-8294A2
O
3-1(lotilibcin,):X = OH
L-Ser-3 OH
deoxy analogue 3-2: X = H

HN

O
X

NH2

O

O
OH L-Ser-1
D-OHAsn-2
D-Asn-2

－－X－
335 －

O

n-1

O
menaquinone (MK)Laboratory of Synthetic Organic Chemsitry
KANAI, Motomu. Professor
OISAKI, Kounosuke. Lecturer
KAWASHIMA, Shigehiro, Lecturer
YAMATSUGU, Kenzo, Assistant Professor
MITSUNUMA, Harunobu, Assistant Professor
Research Topics:(1) Development of new catalytic reactions, (2) robust, short, and concise synthesis of
biologically significant molecules, (3) design and synthesis of chemical biological tools, (4)development of catalysis medicine.
1. Lewis-Acid-Base Interaction-Controlled ortho-Selective C-H Borylation of Aryl Sulfides
An iridium/bipyridine-catalyzed ortho-selective C-H borylation of aryl sulfides wasdeveloped. High ortho-selectivity was achieved by a Lewis acid-base interaction between aboryl group of the ligand and a sulfur atom of the substrate. This is the first example of acatalytic and regioselective C-H transformation controlled by a Lewis acid-base interaction
between a ligand and a substrate. The C-H borylation reaction could be conducted ingram-scale, and with a bioactive molecule as a substrate, demonstrating its applicability tolate-stage regioselective C-H borylation. A bioactive molecule was synthesized from an
ortho-borylated product by converting the boryl and methylthio groups of the product.

2. Iridium/Bipyridine-Catalyzed ortho-Selective C-H Borylation of Phenol and Aniline
Derivatives
An iridium-catalyzed ortho-selective C-H borylation of phenol and aniline derivatives
has been successfully developed. Iridium/bipyridine-catalyzed C-H borylation generally
occurred at the meta- and para-positions of aromatic substrates. Introduction of anelectron-withdrawing substituent on the bipyridine-type ligand and a methylthiomethylgroup on the hydroxy and amino groups of the phenol and aniline substrates, however,dramatically altered the regioselectivity, affording exclusively ortho-borylated products. The
reaction proceeded in good to excellent yields with good functional group tolerance. C-Hborylation was applied to the synthesis of a calcium receptor modulator.

－321－－ 336 －

3. Ligand-Free, Copper-Catalyzed Aerobic Benzylic sp3 C–H Oxygenation
The catalytic sp3 C-H oxidation using molecular oxygen as a terminal oxidant has hitherto
been accomplished using biomimetic ligands, but each of them has problems with substrate
generality. We tried to develop aerobic sp3 C-H oxidation catalyst system which can be
carried out without using complicated ligands.
Examination of various metals revealed that oxidation of benzylic position can be
efficiently achieved by using copper (I) chloride catalyst and t-butyl hydroperoxide (TBHP)
co-oxidizing agent in t-butanol solvent. We have found that when isochroman is used as a
substrate, the reaction proceeded quantitatively even with substoichiometric amount of
TBHP in the presence of molecular oxygen. A t-butoxy radical or a t-butyl peroxy radical isformed from TBHP and copper chloride by Fenton's mechanism, then this radical species
uniformly cleaves the benzylic C-H bond and generates carbon radicals. Thus-generated
carbon radicals are captured by molecular oxygen to produce corresponding ketones.
Bubbling and oxygen balloons are not necessary and atmospheric oxygen is sufficient,showing excellent operability.

4. Development of Catalytic Asymmetric Addition of 1,4-Enynes to Ketones
Catalytic asymmetric nucleophilic addition of hydrocarbons to ketones is a straightforward
and important transformation for enantiomerically-enriched tertiary alcohols. The general
requirement of preformed reactive organometallic reagents along with the generation of
stoichiometric amounts of metal salts waste, however, often limit the overall synthetic－322－－ 337 －

efficiency and functional group tolerance. We developed a copper(I)-catalyzed
enantioselective addition of 1,4-enynes to ketones by taking advantage of soft characteristicof copper(I) catalyst. The catalytically-generated chiral organocopper species exclusively
reacted at the terminal position of the enynes among three possible reactive positions. The
skipped enyne moieties of the pronucleophiles were exclusively converted to cis-conjugatedenynes, which will eventually allow for further versatile transformations.

5. Ternary Hybrid Catalysis Enabling Room-Temperature Hydrogen Gas Releasefrom Organic Molecules
Catalytic acceptorless dehydrogenation (CAD) from saturated motifs, such as
N-heterocyclic compounds and hydrocarbons, to produce unsaturated molecules andhydrogen gas is a fundamentally important chemical process with numerous applications fororganic synthesis as well as for a potential future “hydrogen society’’. This process isgenerally very difficult, however, because desaturation of organic compounds is generally
unfavorable in terms of enthalpy factor. Especially, CAD from hydrocarbons using
low-valent transition metal complexes requires much harsh conditions, such as hightemperature (up to 200 ºC) or UV light irradiation. This is partly due to a great energy
barrier for initiation of the catalytic cycle, i.e., the C(sp3)–H metalation step throughoxidative addition to iridium or rhodium complexes.
Our group disclosed that use of a binary and a ternary catalyst manifolds enabled CAD
from N-heterocycles and tetrahydronaphthalenes, respectively, at room temperature undervisible light irradiation conditions, for the first time. A binary hybrid catalyst systemcomprising an acridinium photoredox catalyst and a palladium metal catalyst was effective
for CAD from N-heterocycles. Moreover, we achieved CAD from tetrahydronaphthalenes,
devising a ternary hybrid catalyst system by combined use of an acridinium photoredox
catalyst, a palladium metal catalyst, and a thiophosphoric imide organocatalyst. Preliminary
mechanistic insights into the short-lived intermediates were gained by mechanistic studies
using electrochemical and photochemical techniques.

－323－－ 338 －

R

H
N

H
H
H
N
R

Me

H

H

Me

visible light

N
Me

NTf
O
P
O
SH

H
H
H

Pd2+

N
Me
photo-redox
catalysis

HR

organocatalysis

metal
catalysis

+ 2H2

N
R

+ H2

+ 2H2
21 examples

binary or ternary hybrid catalysis for acceptorless dehydrogenation at rt

6. Development of a Small-Molecule Selective Inhibitor of DOCK1 to Suppress
Ras-Driven Cancer Cell Survival and Invasion
Oncogenic Ras plays a key role in cancer initiation but also contributes to malignant
phenotypes by stimulating nutrient uptake and promoting invasive migration. Because theselatter cellular responses require Rac-mediated remodeling of the actin cytoskeleton, we
hypothesized that molecules involved in Rac activation may be valuable targets for cancer
therapy. We report that genetic inactivation of the Rac-specific guanine nucleotide exchange
factor DOCK1 ablates both macropinocytosis-dependent nutrient uptake and cellularinvasion in Ras-transformed cells.
By screening chemical libraries, we have identified 1-(2-(3′-(trifluoromethyl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-2-oxoethyl)-5-pyrrolidinylsulfonyl-2(1H)-pyridone (TBOPP) as a selective
inhibitor of DOCK1. TBOPP dampened DOCK1-mediated invasion, macropinocytosis, andsurvival under the condition of glutamine deprivation without impairing the biological
functions of the closely related DOCK2 and DOCK5 proteins. Furthermore, TBOPP
treatment suppressed cancer metastasis and growth in vivo in mice. Our results demonstratethat selective pharmacological inhibition of DOCK1 could be a therapeutic approach totarget cancer cell survival and invasion.

－324－－ 339 －

7. Scandium(III) Triflate-Promoted Serine/Threonine Selective Peptide Bond Cleavage
Site-selective cleavage of peptide bonds is an important chemical modification that isuseful not only for the structural determination of peptides, but also as an artificial
modulator of peptide/protein function and properties. Here we report site-selectivehydrolysis of peptide bonds at the Ser and Thr positions with a high conversion yield. Thischemical cleavage relies on Sc(III)-promoted N,O-acyl rearrangement and subsequenthydrolysis. The method is applicable to a broad scope of polypeptides with various
functional groups, including a post-translationally modified peptide that is unsuitable forenzymatic hydrolysis. The system was further extended to site-selective cleavage of a native
protein, Aβ1-42, which is closely related to the onset of Alzheimer's disease.
H
N

Peptide A
O

HO
O
N
H

R'
H
N

Peptide B

OR
13 examples

Sc(OTf)3
H2O

High side-chain FG tolerance
Post-translationally modified substrate
Native protein (A1-42)

Peptide A
O
HO
H2N

O

H
N

OH
R

+

R'
H
N

Peptide BO(R' = H/Me)

8. Synthetic Chromatin Acylation by Artificial Catalyst System
Histone acetylation is physiologically regulated by histone acetyltransferases (HATs) andhistone deacetylases (HDACs) and constitutes a fundamental regulatory element in gene－325－
－ 340 －

expression. New types of lysine acylation on histones have recently been identified, but it
remains unclear how chromatin function is regulated by divergent types of histone acylationand various enzymes. Here, we report on an approach to modulating histone acylation states
synthetically without relying on enzymes. We have developed an artificial catalyst systemcomposed of nucleosome-binding catalysts and acyl donors, which preferentially acetylated
or malonylated lysines on histone tails and suppressed intra- and inter-nucleosome
interactions similarly to HATs. We demonstrate the utility of our approach by identifying asite-selectivity difference between two HDAC isoforms, Sirt1 and Sirt6, and comparing thefunctions of histone malonylation and acetylation. Our system is applicable to endogenous
chromatin without genetic manipulation; thus, it can be used to dissect the complex
regulation of chromatin.

9. Synthetic Posttranslational Modifications: Chemical Catalyst-Driven Regioselective
Histone Acylation of Native Chromatin
Posttranslational modifications (PTMs) of histones play an important role in the complex
regulatory mechanisms governing gene transcription, and their dysregulation can cause
diseases such as cancer. The lack of methods for site-selectively modifying native chromatin,
however, limits our understanding of the functional roles of a specific histone PTM, not as asingle mark, but in the intertwined PTM network. Here, we report a synthetic catalyst
DMAP-SH (DSH), which activates chemically stable thioesters (including acetyl-CoA)－326－－ 341 －

under physiological conditions and transfers various acyl groups to the proximate aminogroups. Our data suggest that DSH, conjugated with a nucleosome ligand, such as
pyrrole-imidazole-polyamide and LANA (latency-associated nuclear antigen)-peptide,
promotes both natural (including acetylation, butyrylation, malonylation, and ubiquitination)and non-natural (azido- and phosphoryl labeling) PTMs on histones in recombinantnucleosomes and/or in native chromatin, at lysine residues close to the DSH moiety. To
investigate the validity of our method, we used LANA-DSH to promote histone H2Blysine-120 (K120) acylation, the function of which is largely unknown. H2BK120
acetylation and malonylation modulated higher-order chromatin structures by reducing
internucleosomal interactions, and this modulation was further enhanced by histone tailacetylation. This approach, therefore, may have versatile applications for dissecting theregulatory mechanisms underlying chromatin function.

－327－－ 342 －

Laboratory of Natural Products Chemistry
ABE, Ikuro. Professor, Natural Products Chemistry
OKADA, Masahiro. Associate Professor, Natural Products Chemistry
AWAKAWA, Takayoshi. Assistant Professor, Biosynthesis of Natural Products
NAKAMURA, Hitomi. Assistant Professor, Biosynthesis of Natural Products
Research topics:
1. The biosynthesis of natural products (genome mining, engineered biosynthesis)
2. The enzyme biocatalysts (structure-based engineering, mechanistic studies)3. The search for bioactive substances (isolation, structure elucidation, synthesis)
The main focus of our research has been to understand the mechanism of formation of a wide
variety of naturally occurring substances. A multidisciplinary approach involving synthesis,
enzymology, molecular biology, and structural biology is employed to address fundamental
problems at the interface of chemistry and biology.
In our laboratory, we study the process of biosynthesis of natural organic compounds
produced by plants and microorganisms, using not only the foundation discipline of organic
chemistry, but also incorporating the methods of biochemistry and molecular biology in aneffort to understand the enzymes that catalyze each biosynthesis reaction and the functions
and control mechanisms of the genes that govern their expression at the molecular level. In
addition, we are expanding our research into "engineered biosynthesis", by which rational
systems for the biological production of new and useful substances can be designed andconstructed, based on the mechanisms of biosynthesis that have been brought to light. Further,manipulation of the enzymes responsible for generating the core skeletons ofpharmaceutically important secondary metabolites lead to production of biologically active"supra-natural" products with remarkable structural diversity. We are also carrying out
research on the mechanisms by which the bioactivity of natural products is expressed, whileat the same time searching for natural products that work in intracellular signaling.
Developing effective strategies to discover and exploit new small molecules is integral to thesuccess of future drug discovery efforts.

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343 －

Current topics include,
1. Investigation of the diversity of fungal meroterpenoid biosynthesis
Fungal natural products, represented by penicillin, lovastatin, and cyclosporin, have been arich source of biologically active substances, and are still promising leads for future drug
discovery and development. Fungal metabolites classified as “meroterpenoids” exhibit a wide
range of biological activities. Besides their biological activities, diverse chemical structures
are also important characteristics of fungal meroterpenoids, and those derived from 3,5dimethylorsellinic acid (DMOA) include an especially large variety of molecules often withcomplex carbon skeletons. Understanding the molecular basis for their biosynthetic systems
would not only facilitate the discovery of enzymes catalyzing an intriguing reaction but also
provide genetic building blocks that can be used to obtain novel attractive compounds by
metabolic engineering or synthetic biology. To elucidate the biosynthetic pathway of DMOAderived meroterpenoids and to identify enzymes with an interesting activity, we havedeveloped the heterologous fungal expression system in Aspergillus oryzae, where multiple(>10) genes can be readily introduced, and resulting metabolites are usually obtainable in highyield. By using this system as well as purified enzymes, we have recently determined thecomplete biosynthetic pathways of fungal meroterpenoids including terretonin, anditomin,
austinol, and andrastin A.

Figure 1. The active site structure of AusE and PrhA
This year, we solved the X-ray crystal structures of apo AusE and PrhA (Fe(II)/αKG
oxygenases), as well as PrhA complexed to Fe(II), αKG, and preaustinoid A1 at under 2.1 Åresolution. Through inspection of the structures of these two highly homologous enzymes, we
identified important differences in the active site residues (L150/S232/V241 in AusE &V150/A232/M241 in PrhA) that govern their functions (Fig. 1). Structure-guided mutagenesisof these residues results in successful interconversion of AusE and PrhA functions as well as
generation of the PrhA double and triple mutants with expanded catalytic repertoire. (Fig. 2).
Subsequently, we solved the X-ray crystal structure of PrhA-A232S/V150L complexed to
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Figure 2. The reactions catalyzed by AusE and PrhA
Fe(II), αKG, and preaustinoid A1 or preaustinoid A2. In the co-crystal structure with
preaustinoid A1, the distance between C2 of preaustinoid A1 and Fe(II) was reduced by 0.9
Å compared to the wild type PrhA, providing evidence for the position of the initial hydrogen
abstraction. Furthermore, we observed that the C5 position of preaustinoid A2 is proximal tothe catalytic Fe center in the co-crystal structure of the PrhA mutant with preaustinoid A2,
indicating that the hydrogen abstraction at C5 triggers the sequential reaction to form the
spirolactone ring of preaustinoid A3. Furthermore, PrhA-A232S/V150L/M241V PrhA triple
mutant generated several novel compounds (X1-X4) through four step oxidations frompreaustinoid A1 (Fig. 3). Structural study and engineering of Fe(II)/αKG oxygenases thatcatalyze complex multistep oxidations serve as an important milestone in future efforts tounderstand and control the reactivity of these enzymes.

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Figure 3. The novel oxidation reactions catalyzed by PrhA-V150L/A232S/M241V
2. Creation of unnatural steroid antibiotics with synthetic biology method
Steroidal natural compounds show remarkable antimicrobial activities through inhibitingtranslational system, exemplified by known antibiotics, fusidic acid and helvolic acid.
However, there had been little biosynthetic knowledge on steroidal natural products, which
avoids us utilizing biosynthetic enzymes for its productions.
Here, we identified all reactions in helvolic acid biosynthesis, and constructed helvolic acidproducing system through heterologously expressing the biosynthetic genes in Aspergillus
oryzae (Fig. 4). From this heterologous expression system, we isolated several novel helvolic
acid analogs. Remarkably, some of the analogs (compounds 18, 21, 22) exhibited the stronger
antibacterial activity than helvolic acid, which illustrates the utility of this production system.
By comparing the structures, we found that the structural difference at A and B rings of thecompounds are important for the antibiotic activity. Furthermore, we newly clarified the C-4
demethylation pathway which involves a P-450 oxidase and a reductase. The obtained results
paved the way for the development of synthetic biology method that can lead to the creationof novel steroid scaffolds for antibiotic drug with efficient and easy way.

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Figure 4. The helvolic acid biosynthetic pathway
3. X-ray crystal analyses of the cyanobacterial indole prenyltransferase
Prenylation is a key reaction to enrich the chemical complexity of natural products. The
prenylated compounds can be processed by tailoring reactions, such as oxidation, reduction,and cyclization, to yield highly modified structures. A prenyl moiety is installed onto an
acceptor molecule through enzymes named prenyltransferases (PTases). There are two typesof prenylations, “normal” and “reverse”. In a normal prenylation, the C-1 secondary carbon of
the allylic moiety is attacked, while in a reverse prenylation, the C-3 tertiary carbon is
attacked. As the prenylated compounds often possess improved bioactivities due to increased
lipophilicity, it is important to investigate the reaction mechanisms of PTases for futureengineering studies to yield unnatural bioactive compounds.
In this study, we focused on AmbP3, a magnesium independent indole PTase involved in thebiosynthesis of ambiguine alkaloids from cyanobacteria. AmbP3 catalyzes the reverse
prenylation of hapalindole U (HU) at the C-2 position of the indole ring with dimethylallyl
pyrophosphate (DMAPP), to yield ambiguine H (Fig. 5). Interestingly, by substituting theprenyl acceptor with hapalindole A (HA), AmbP3 alters its catalytic activity from reverse tonormal prenylation to yield compound 3. In this work, the X-ray structural analyses of AmbP3
in the presence of its prenyl acceptors HU and HA are presented, providing the rationale forthe remarkable tolerance of AmbP3, which can accept two hapalindoles with distinct
conformations to catalyze normal or reverse prenylation. The two different substrate binding
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manners affect the distance between the reactive atoms and define the mode of prenylation. In
the HU structure, the distance from C-2 of HU to C-3 of DMSPP (3.6 Å) is shorter than the
distance to C-1 of DMSPP (5.4 Å) (Fig. 5). This study presents a new set of aromatic aminoacids forming the shield for the dimethylallyl cation, and their plasticity enables the different
orientations according to the prenyl acceptor.

Figure 5. The structural basis on the plasticity of AmbP3 reactions

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Laboratory of Advanced Elements Chemistry
UCHIYAMA, Masanobu. Professor, Elements Chemistry and Theoretical Chemistry
MIYAMOTO, Kazunori. Lecturer, Synthetic and Physical Organic Chemistry
HIRANO, Keiichi. Assistant Professor, Synthetic Organic and Organometallic Chemistry
WANG, Chao. Assistant Professor, Organic and Organometallic Chemistry
Our laboratory focuses particularly on the development of breakthrough synthetic
processes and on the creation of new materials utilizing combined synthetic organic
chemistry, physical chemistry, and computational chemistry perspectives. Tools forchemo-, regio- and stereo-selective introduction of various functional groups into
organic molecules are still quite limited in their applicability. Therefore, one of ouraims is to provide novel approaches to functionalize organic compounds, especiallyby means of newly designed ate complexes. Success here will provide powerful tools
for designing and creating new functional molecules. We also pursue research in awide range of chemistry-related topics, including organometallic chemistry, organic
chemistry, medicinal chemistry, macromolecular chemistry, spectroscopy, theoreticalchemistry, and biochemistry. We aim to explore unexplained phenomena that may
open new windows to materials science, supported by experimental, theoretical, andspectroscopic studies.
Research Topics:
1.

Design of New Molecular Transforming Methodologies Taking Advantage of
Characteristics of Elements:
Organometallic compounds have widely been used both in industrial and laboratory
synthetic chemistry. As demonstrated by recent methodology developments,organometallic complexes containing non-aromatic hydrocarbons have been showing
tremendous contribution in the formation of carbon–carbon and carbon–heteroatom
bonds. However, aromatic organometallic chemistry has not been well developed,
simply due to the synthetic limitation of these systems. A conventional preparative
method for those compounds has been the transmetalation from aryllithium (ArLi) or
aryl Grignard reagents (ArMgX) to corresponding metals. This method, however, suffersfrom the limited compatibility of functional groups on aromatic rings with intermediary
ArLi or ArMgX species, or their precursors (alkyllithiums or alkyl Grignard reagents),
which are too reactive to various electronegative functional groups, such as halogen,amide, cyano groups as well as π-deficient heterocycles. We have been tackling withthese synthetic problems and have developed well-designed organometallic reagents(zinc, aluminum, and copper) in order to solve problems in organic synthesis during thecourse of our research programs.

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1-1. Multi-component Radical Carboamination of [1.1.1]Propellane
Three-dimensional small-ring architectures are intensively being employed to expand theavailable drug-like space and to optimize drug candidates. Bicyclo[1.1.1]pentane (BCP) is
one of those scaffolds and considered as a bioisostere of the phenyl ring, and known to
improve passive permeability, aqueous solubility, metabolic stability of the introduced
organic compounds. However, synthetic methodologies for functionalization of BCP havebeen remaining immature. We have developed a multi-component radical carboamination
reaction taking advantage of a fragile central bond of BCP and a rapid access to
1-amino-BCPs, which are very important and useful for drug discovery.

1-2. Organoaluminum-mediated Cross-coupling via C–O, C–N, and C–F Cleavage
In recent years, transition metal-catalyzed cross-coupling reactions employing
phenol-derivatives and ammonium salts in place of traditional organohalides (Cl, Br, and I)
attract large attention due to wide availability of those compounds in nature. In this line, wehave developed a novel cross-coupling protocol utilizing organoaluminums as nucleophiles
with the aid of the nickel catalyst. This methodology is very user-friendly sinceorganoaluminums are cheap, non-toxic, and easy to prepare. Additionally, their highreactivity and chemoselectivity afford a variety of π-conjugated materials, which areotherwise difficult or labor-intensive to prepare. Moreover, even arylfluorides are amenable
to the combination of organoaluminums and the nickel catalyst giving the desired couplingproducts via C–F bond cleavage.

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1-3. Superactivation of Lithium Cation with C1-Carborane Anion
Lithium and hydrogen are vertically adjacent elements in the periodic table andcategorized as congeneric elements. Contrary to prosperity of hydrogen cation, that is
proton (H+), in the field of superacid chemistry as exemplified by trifluoromethanesulfonicacid and fluorosulfonic acid, studies and utilizations of lithium cation (Li+) as a superacid
have scarcely appeared in the literature. We have developed super Lewis acidic lithiums by
employing adequately designed weakly coordinating anions to lithium cation like
C1-carborane anion, and revealed those species promote various chemical transformations,for which conventional lithium salts are incompetent. The superactivated Li+ was confirmedby spectroscopic analyses.

1-4. Transition Metal-free trans-Selective Alkynylboration
Organoboron compounds are one of the most important classes of compounds due to theirsynthetic utilities. Moreover, organoboron compounds themselves have recently attracted
much attention in the fields of medicinal chemistry and materials sciences, and novelboration technologies are thus eagerly anticipated. We have been working on boration
reactions on the basis of Lewis basic activation of boron reagents and recently revealed thatalkynylboration reaction of carbon-carbon triple bonds proceeds by pseudo-intramolecular
activation of alkynylboronates. The oxabolole products are densely functionalized withsynthetically useful boron, double bond, and triple bond, and these functions are positioned
in perfectly regio- and stereoselective manners. Moreover, the products emit strong blue
fluorescence under irradiation of 365 nm UV.

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2. Creation of Novel Materials and Concepts based on Theoretical Calculations
2-1. Stimuli-responsive Fluorescent Organic Dyes
Organic dyes are widely utilized in the field of medicine and materials science andresearches towards discovery of novel dyes with unprecedented optical properties areactively ongoing all over the world. In collaboration with Prof. Sawada and Prof. Kamino(Okayama Univ.), we have revealed that the aminobenzopyranoxanthene compound,trans-ABPX, shows a drastic solvatofluorochromic color change in response to polarity ofsolvents (less polar: purple → polar: yellow). DFT calculations rationalized that this color
change is attributed to a large structural change at the excited state and this structure haslarger dipole than that of the ground state. Moreover, trans-ABPX was found to show
fluorochromic character depending on the water-content in THF. This unique property canbe applied to water sensing in organic solvents.

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Experimental Station for Medical Plant Studies
ORIHARA, Yutaka. Associate Professor, Pharmaceutical Phytochemistry
Plants have been used as a medicine for human beings since prehistoric times, andour present herbal medicines (medicinal plants) have been selected by the process of trial anderror (human experimentation) over a long period of time. It is not an exaggeration to saythat modern pharmaceutical sciences started as component research on medicinal plants(isolation, structural determination, and total synthesis). Recently though, the ratios of theantibiotic and the biologics have been increasing, while the importance of the medicine fromoriginal plant doses has not decreased. Furthermore, taxol and vinblastine have been
discovered as a new medicine. Thus, the research on plants as a medicinal resource has notbeen concluded, but is still ongoing. Many countries are scrambling to obtain natural
resources for global medicines. The role that the botanical garden has played in securing thegene resource is important, even without seeing the Cue Botanical Garden in Britain. In
addition, the Faculty of Pharmaceutical Sciences has an obligation to maintain, to manage,and to develop the medicinal plant garden as long as that the medicines from the originalplants are kept in the pharmacopoeia.
Research topics:
In our laboratory, we are trying to produce useful secondary metabolites from medicinal andgymnosperm plants using plant tissue culture techniques. Concerning the plant tissue
culture of the medicinal plants, there are examples of the industrial production of stoneweed
and ginseng cultured cells. In most of the plants, the secondary metabolites are not produced,
even if they are cultured; and a significant breakthrough is required for this to happen. In
particular, if the biosynthetic pathway of the secondary metabolites and their controllingmechanism are clarified, not only production by culture is possible, but also the range ofpotential applications is unlimited.
Although many secondary metabolites produced by plants are not clarified their own
role for plants themselves, it makes clear that a part of secondary metabolites work as theirdefense system against the environmental organisms. About 80% of medicines used today
are derived from natural source or derived from natural compounds. Until now, secondary
metabolites from plants are recognized as the important chemical library for the developmentof medicines.
Forsythia suspensa (Oleaceae) native in China is fallen leaves tree and also
distributed in China and Japan.
Cultured cells of F. suspensa were cultured in CM-NH4 liquid medium (Murashige
and Skoog’s medium removed ammonium nitrate and added 4 g/L of potassium nitratecontaining 1 mg/L 2,4-dichlorophenoxyacetic acid, 0.1 mg/L kinetin and 7% coconut milk)
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for 4 weeks at 25 ˚C on a rotary shaker in the dark. Methanol extract of cultured cells waspartitioned between ethyl acetate and water, and then extracted with n-butanol. From theethyl acetate fraction and n-butanol fraction, 4 and 3 compounds were isolated, respectively,
using silica gel column chromatography and reversed phase HPLC.
Betulinic acid (1), daucosterol (2), ursolic acid (3), oleanolic acid (4), acteoside (5),β-oxoacteoside (6), β-methoxyacteoside (7) were determined as known compounds by the
analyses of NMR.

We are a very small group and our ongoing research projects are as follows:
biosynthesis of diterpene alkaloids, especially to clarify the biosynthetic origin of alkyl amine
using stable isotope labeled precursors; the search for anti-microbial compounds from thecultured tissues of medicinal plants and cultured mycelia of medicinal mushrooms.

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Laboratory of Bio-Analytical Chemistry
FUNATSU, Takashi. Professor, Biophysics
TSUNODA, Makoto. Lecturer, Bio-Analytical Chemistry
OKABE, Kohki. Assistant Professor, Biophysics
IIZUKA, Ryo. Assistant Professor, Bioengineering
Overview:
The purpose of our research is to elucidate intercellular functions of bio-molecules bydeveloping new techniques that provide supersensitive detection. These techniques
include a single molecule imaging using fluorescence microscopy, manufacturingnano-devices that allow observation of weak bio-molecular interactions using evanescentfield illumination. We also developed the methods utilizing the combination of
luminescence spectroscopy and high-performance liquid chromatography. These techniques
let us to determine dynamic changes in molecular functions in living cells, bringing us tocontribute further understanding of biological functions. The details are as follows:
Research summary:
1. A micromachined liquid chromatography chip with a pillar array mixer for post-column
derivatization: Application to neurotransmitter analysis
Fluorescence detection has often been employed in microfluidic devices, andderivatization pretreatment must be necessary for analysis of biological compounds whichhave no fluorophore in general. In conventional bioanalysis, post-column derivatization
after LC separation is widely utilized to improve detection sensitivity as well as to simplify
the analytical procedure. To employ the derivatization technique on a chip, mixer unit
should be necessary, as mixing can be done only by diffusion in a microchannel. However,on-chip mixers reported so far were not suitable for this purpose. They did not focus on
mixing directions, which cause large diffusion and remixing of separated analytes. In thisstudy, we developed a pillar array mixer as the post-column derivatization unit, which
enhance/suppress mixing in transversal/flow directions, respectively (Fig. 1). In addition,
automated analysis of biological compounds, neurotransmitters, was demonstrated byutilizing a LC chip with the pillar array mixer.
Utilizing the LC chip with pillar array mixer, neurotransmitters, which are undetectablewithout derivatization, were separated, derivatized with a fluorogenic reagent, and detected
within 15 s. The LC chip should realize automated and sensitive bioanalysis forpoint-of-care diagnosis.

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Figure 1. Concept and overview of a LC chip with pillar array mixer. (A) Schematic image of the LC chip. MP,
mobile phase inlet; S, sample inlet; SW, sample waste; DR, derivatizaion reagent inlet; O, outlet. (B) Conceptof the pillar array mixer. (C) Photograph of the LC chip. (D-G) SEM images of (D, E) hollow channel and (F,G) pillar array mixer.

2. Peptide-based ligand screening system for G protein-coupled receptors using water-in-oil
microdroplets
G protein-coupled receptors (GPCRs) are transmembrane receptors that transduce
extracellular signals into an intracellular signal, and therefore are particularly important
drug targets. Thus, screening of thousands of samples for each target GPCR is performed
routinely to identify novel ligands and drugs in pharmacological research. Such screening of
GPCR ligands has generally been based on a mammalian cell-based assay system thatmonitors downstream events of signal cascades using small-molecule compound libraries.
However, mammalian cell-based assays have the disadvantage that endogenous receptors on
host cells respond to their ligands, resulting in false-positive signals. In addition, many
GPCRs are functionally activated by peptides, rather than by small molecules. Therefore, arobust and convenient screening system is needed that can pair biologically active ligandswith their cognate GPCRs. We developed a novel peptide-based ligand screening system for

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G protein-coupled receptors (GPCRs) in water-in-oil (W/O) microdroplets.
A schematic illustration of the peptide-based ligand screening system for GPCRs isshown in Fig. 2. The system is based on linking the genotype and phenotype by in vitro
compartmentalization using W/O microdroplets. First, a single-molecule DNA encoding a
peptide, a single primer-bound magnetic bead, and the required components for PCR are
co-encapsulated into individual W/O microdroplets using a microfluidic device (Fig. 2A)
and thermal cycling is performed. This ensures that each bead displays DNA amplified fromthe single template on its surface and does not exchange DNA with other magnetic beads.
Amplification of the single DNA molecule on the magnetic bead increases the copy numberof the template in the subsequent peptide synthesis reaction, thereby increasing peptide
production and eventual signal generation. After the reaction, the magnetic beads arerecovered from the microdroplets. Second, a single DNA-displaying magnetic bead, an invitro transcription and translation (IVTT) system, and a single yeast cell expressing the
GPCR of interest are co-encapsulated into W/O microdroplets using a microfluidic device(Fig. 2B). The yeast cell is genetically engineered to express green fluorescent protein(ZsGreen) in response to ligand stimulation of GPCR (Fig. 2C). Thus, the yeast cell isfluorescent when synthesized peptides stimulate GPCRs on the membrane. The W/O droplet
is collected, and the recovered DNA is amplified by PCR to identify possible ligand
candidates.

Figure 2: Schematic of the peptide-based ligand screening system for GPCRs. (A) DNA amplification onmagnetic beads in W/O microdroplets. (B) Ligand assay for detecting GPCR activation in W/Omicrodroplets. (C) Yeast cell genetically engineered to express ZsGreen in response to ligand stimulation.

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Laboratory of Physical Chemistry
SHIMADA, Ichio, Professor, (Structural biology)
NSHIDA, Noritaka, Associate Professor, (Structural biology, Molecular biology)
UEDA, Takumi, Assistant Professor, (Structural biology, Molecular biology)
KOFUKU, Yutaka, Project Assistant Professor, (Structural biology, Molecular biology)
Research Topics:
The research in our laboratory is focused on protein structure and dynamics, and on
the relation of these to protein function. NMR and molecular biological techniques are themain tools used to address these problems. We are also interested in the NMR
methodology for investigation for larger proteins. This research includes the following
topics:1. Structural basis of molecular recognition in membrane proteins and the related toproteins.
2. Structure basis of enzymatic reaction
3. Structure-based drug design
5. Development of NMR methods for larger proteins
NMR methodologies developed by our groups
Background
Advances in structural biology techniques have greatly accelerated the structural
determinations of proteins and their complexes, and thus increasing numbers of
three-dimensional structures are now available in the Protein Data Bank. However, anindividual structure can provide only limited information about its functions, since thestructure itself yields few clues about the specific target recognition. Therefore, structural
analyses of protein-protein interactions are required to reveal the mechanism of theirfunctions. Several attempts have been made to investigate protein-protein interactions byusing NMR. Especially, NMR methods that use chemical shift perturbation and/orhydrogen-deuterium (H-D) exchange for the main-chain amide groups of the complex havefrequently been used to identify the interfaces of larger protein-protein complexes withmolecular weights of over 50K in solution.
Principle of the cross-saturation method
The principle of the cross-saturation (CS) method is schematically described in
Fig.1 Protein I, with residues to be identified as the interface residues, is uniformly labeledwith 2H and 15N, and then it forms a complex with a non-labeled target protein (protein II).
Accordingly, the complex is composed of molecules with low and high proton densities.
In the case of large proteins, if the aliphatic proton resonances are irradiatednon-selectively using an RF field with a frequency corresponding to the aliphatic proton
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resonances, then not only the aliphatic resonances but also the aromatic and amide ones inthe target protein are instantaneously saturated. This phenomenon is well known as thespin diffusion effect. Although the protein uniformly labeled with 2H and 15N is notdirectly affected by the RF field, the saturation can be transferred from the target molecule(protein II) to the doubly-labeled molecule (protein I) through the interface of the complex,by cross relaxation. If the proton density of the doubly-labeled molecule is sufficiently low,then the saturation transferred to the doubly-labeled molecule is limited to the interface.
Therefore, we can identify the residues at the interface of protein I by observing the
reductions of the peak intensities in the 1H-15N HSQC spectra measured by TROSY
coherence transfer.

Fig.1

Recent results
Heterotrimeric guanine-nucleotide binding proteins (G proteins) serve as molecularswitches in signaling pathways, by coupling the activation of cell surface receptors to
intracellular responses. Mutations in the G protein alpha subunit (Gα) that accelerate
guanosine diphosphate (GDP) dissociation cause hyperactivation of the downstream effector
proteins, leading to oncogenesis. However, the structural mechanism of the accelerated GDP
dissociation has remained unclear. Here, we use magnetic field-dependent NMR relaxation
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analyses to investigate the structural and dynamic properties of GDP bound Gα on a
microsecond time scale. We show that Gα rapidly exchanges between a ground state
conformation, which tightly binds to GDP and an excited conformation with reduced GDPaffinity. The oncogenic D150N mutation accelerates GDP dissociation by shifting theequilibrium towards the excited conformation.

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Laboratory of Health Chemistry
ARAI, Hiroyuki. Professor, Health Chemistry/Biochemistry, Lipid Biochemistry
KONO, Nozomu. Lecturer, Lipid Biology
MUKAI Kojiro Assistant Professor, Lipid Biology
SHIMANAKA Yuta Assistant Professor, Lipid Biology
Research Topics:

1. Biosynthesis, remodeling and restoration of membrane phospholipids# Functional analysis of phospholipid acyltransferases# Functional analysis of phospholipases
2. Exploration of new bioactive lipids# Functional mediator lipidomics using LC-MS/MS# Metabolism and functional analyses of PUFA-derived lipid mediators in allergy
and metabolic syndrome.
3. Roles of lipids in membrane dynamics (membrane traffic and cell division)# Roles of lipids for retrograde membrane traffic# Roles of lipids for endocytic recycling and degradation
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4. Regulation of membrane proteins by membrane lipids# Identification of PUFA-sensitive genes/proteins# Homeostasis of membrane lipids

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Laboratory of Physiological Chemistry
FUKUYAMA, Masamitsu. Lecturer, Molecular Biology and Genetics
SAITO, Kota. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
Overview:
Our laboratory is interested in the molecular mechanisms of signal transduction lying
behind human physiology. Cells and tissues in our bodies function coordinately to makephysiological responses. Abnormal regulation of cellular signaling is often found in humandiseases. Pharmaceutical drugs usually work to offset, alleviate, compensate and correct suchderanged transduction of signals. Thus, understanding the molecular principles of signaltransduction would greatly help to develop the target molecules for new drugs. We take a broad
range of experimental techniques that utilize biochemistry, molecular biology, cell biology andmolecular genetics. Our research has centered on GTP-binding proteins, so called “G proteins.”
We wish to expand and deepen our understanding of signaling networks involving G proteins
and their physiological significance.

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Research summary:
The research projects currently underway are followings:
1. Identification and characterization of novel families of small G proteins.
Small G proteins have been shown to act as “molecular switch” in various signaling
pathways, and can be divided into five subfamilies that consist of Ras, Ran, Rho, Rab, and Arf.
We have identified and characterized several small G proteins, which are structurally unique,and conserved among multicellular animals. Among them, Arl8 is an Arf-subfamily member
only known to reside on lysosomes. We have recently found that Arl8 is involved inphagolysosome formation and required for efficient removal of apoptotic cells in C. elegans:
Loss of C. elegans Arl8 (arl-8) results in accumulation of apoptotic germ cells. The
phagosomes fail to fuse with lysosomes in arl-8-deletion mutants, leading to the accumulationof Rab7-positive phagosomes with delay in degradation of the apoptotic cells. These findings
suggest that Arl8 facilitates apoptotic cell removal by mediating the phagosome-lysosome
fusion during phagocytosis in vivo. We have also found that Arl8 interacts physically with
VPS-41, a component of HOPS complex. Since HOPS complex has been shown to promotetethering and fusion of vacuolar membranes in yeast, Arl8 may cooperate with HOPS complex
to promote lysosomal fusion with phagosomes.
Di-Ras1 and Di-Ras2 are atypical Ras-family small GTPases and expressed predominantly
in brain tissues. We found Di-Ras2 co-purifies with SmgGDS from rat brain cytosol. E. coli
recombinant Di-Ras2 proteins can bind directly to SmgGDS. The interaction with SmgGDS
reduces the affinity of Di-Ras2 for guanine-nucleotides and increases the protein stability of
Di-Ras2 in living cells. These findings suggest that Di-Ras2 activity may be regulated by theinteraction with SmgGDS. We are also working on other atypical small G proteins, andunderstanding the significance of their unique structures may reveal novel modes of action ofsmall G proteins.
2. Molecular mechanisms that mediates nutritional regulation of stem and progenitor cells
There have been a number of signaling molecules identified so far that inform cells of thenutritional status. Such signal transduction is often deranged in human diseases such as diabetes
and cancers. Undifferentiated, progenitor and stem cells undergo self-renewal, differentiationand quiescence. Although the nutritional status of the organism has been known to have great
influence on their choice among these cell fates, its mechanism remains to be delineated. Using
C. elegans, we have found that the insulin-TORC1 (Target of Rapamycin Complex 1) pathway
plays a key role in switching between quiescence and activation of stem and progenitor cells in
response to change in the dietary environment. Recently, it has been reported that G protein Rag
mediates amino acid signaling to TORC1 activation. We found that feeding amino acids,
combined with carbon sources, promotes release from quiescence in multiple types ofprogenitor cells. Moreover, constitutive activation of Rag G proteins, instead of feeding aminoacids, can show the similar effect on the nutrient-dependent reactivation in a manner dependent
on TORC1 activity. These findings suggest that the Rag-TORC1 pathway mediates amino acidsensing of progenitor cells. Taking advantage of the powerful C. elegans genetic system, we
have recently identified several genes involved in the nutritional regulation of stem andprogenitor cells. We are currently attempting to delineate the molecular relationship between
these genes and the insulin-TOR signaling pathway.

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3. Understanding the mechanism of collagen export from the Endoplasmic Reticulum.
Collagen is synthesized in the endoplasmic reticulum (ER) with help of numbers ofchaperons, and secreted to the cell surface through secretory pathway. Collagen is too big to fit
into conventional secretory vesicles and the mechanism of collagen export from the ER has notbeen elucidated. We have recently identified cTAGE5/TANGO1 complex as a protein complex
localized at the ER exit site, and revealed that cTAGE5/TANGO1 are specifically required forcollagen export from the ER. Recently we have identified Sec12, a guanine-nucleotide
exchange factor for Sar1 GTPase as an interactor of cTAGE5. The interaction is required for
Sec12 to correctly localize to the ER exit sites. We recently found that cTAGE5, TANGO1 andSec12 form 900 kDa mega complex localized at ER exit site. Moreover, the interaction ofcTAGE5 with Sec12 is necessary for collagen secretion, by producing activated form of Sar1
GTPase in the vicinity of ER exit sites.

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Laboratory of Molecular Biology
GOTOH, Yukiko. Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience, Signal
Transduction
KISHI, Yusuke. Lecture, Molecular and Cell Biology, Neuroscience
OKAZAKI, Tomohiko. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal
Transduction
KAWAGUCHI, Daichi. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience

Research Projects
1. Regulation of neural stem/progenitor cell fate during mouse neocortical development
We are currently tackling fundamental questions in neurobiology and stem cell biology
including- what defines the ‘stemness’ or ‘differentiation potential’ of NSCs?; Whatmechanisms govern the temporal fate switch of NSCs during neocortical development?
(what is the timer?) ; which embryonic cells are the origin of adult NSCs and what are
special about these cells?; what regulates the diversity of neuronal and astrocytic subtypes,
and what coordinates their area-specific organization? Through answering them, we would
like to unveil basic mechanisms of brain development and to obtain knowledge useful forregenerative medicine.
- Epigenetic control of neural stem/progenitor cell fate
Tissue stem cells in the developing central nervous system (CNS), called neural stem cells(NSCs) or neural precursor/progenitor cells (NPCs), produce various neuronal and glial cell
types in a developmental stage-dependent manner. The temporal and spatial regulation of
NSCs’ differentiation potential is key for precise formation of the complex structure of the
CNS.
Throughout development, the differentiation potential changes as NSCs pass throughphases of expansion, neurogenesis, and astrogenesis. Interestingly, both cell intrinsic andcell extrinsic mechanisms appear to be important for these transitions. We are interested in
examining the mechanisms underlying the timing of these transitions. The timing of thetransition between the neurogenic and astrogenic phases is critical for brain development, inparticular because the length of the neurogenic phase is an important parameter indetermining the number of neurons in each brain region. We found that the polycomb groupcomplex (PcG) restricts neurogenic competence of NPCs and promotes the transition of
NPC fate from neurogenic to astrogenic.
Moreover, PcG represses the promoter of the proneural gene neurogenin1 and 2 in adevelopmental stage-dependent manner and serves as a developmental timer. We found thatPcG also plays an essential role in regulating NPCs’ fate transitions within the neurogenic
phase, which occur as the switch from producing one neuronal subtype to another. We are－139－－ 366 －

now investigating the mechanism by which PcG acts in a local- and developmental timedependent manner. As this is a common and important issue for the fate control of tissue
stem cells, we hope that our work will shed light on general mechanisms of stem cell fatecontrol.
Previous studies on chromatin regulation have mainly focused on specific genomic loci.
Surprisingly, we found that, in addition to “local” changes in the chromatin state at specificloci, the “global” chromatin state in the whole genome changes during neural development.
This work revealed that HMGA proteins mediate the open chromatin state in early-stage
NSCs, conferring on them the neurogenic potential.
- Signaling pathways that regulate neural stem/progenitor cell differentiation
We have been investigating signaling pathways that control the NSC fate anddifferentiation. We found that the transcription factor Stat3 maintains the NSC pool anduncovered that there is crosstalk between Stat3 and the Notch effectors Hes1/5, playing anessential role in maintenance of NSCs. We also found that Wnt/beta-catenin signaling
instructs neuronal differentiation of NSCs and promotes production of neuronal progenitors
in the neocortex, whereas PDK1-Akt signaling promotes GABAergic neuronal productionin the ganglionic eminences.
In the developing neocortex, once NSCs commit to becoming neurons, they stop dividing
and start to migrate toward the pial surface. Thus, we asked what mechanisms couple
neuronal fate commitment, cell cycle arrest, and neuronal migration. First, we found that the
cdk inhibitors p57 and p27 contribute to coupling cell cycle arrest and neuronal migration.
Furthermore, our works indicates that Scratch1 and Scratch2 are the missing link that
couples neuronal fate commitment and the onset of migration- proneural transcription
factors, which promote neuronal fate commitment, also induce the expression of Scratch
proteins, which in turn trigger the delamination of newborn neurons from the ventricularsurface by suppressing the expression of E-cadherin and other proteins essential for celladhesion. Since Scratch proteins belong to the Snail superfamily that mediates theepithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in various contexts, onset of neuronalmigration can be considered an EMT-like process.
During the neurogenic phase of mammalian brain development, only a subpopulation of
NSCs differentiates into neurons. Our results support the notion that different levels of Dll1
expression among NPCs works through cell-cell interactions, most likely through theNotch-Delta lateral inhibitory signaling pathway, to mediate the selection of differentiating
cells. Dll1 is an essential feedback signal from differentiating cells that suppresses excess
neuronal differentiation and maintains the NSC pool both in the embryonic and adult brain.

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- Mechanisms that regulate the generation and maintenance of adult NSCs
In contrast to the embryonic NSCs that quickly and sequentially produce a variety of neuralcell types in a limited time, adult NSCs have a very different mission. Namely, they have to
produce the same sets of neural cell types for a very long time (a lifetime) with littlechanges in their differentiation potentials. We are very much interested in the differences
between embryonic and adult NSCs and in trying to find the molecular basis of thesedifferences.
One prominent feature of adult NSCs is their low frequency of cell division, just like manyother adult tissue stem cells. To elucidate the role of the slow cell cycle/infrequent divisionin adult NSC biology, we identified a cell cycle inhibitor responsible for their slow cell
cycle. This inhibitor, the cdk inhibitor p57, is highly expressed in adult NSCs and is reduced
upon neurogenic stimuli such as running and kainic acid injection, resulting in the releasefrom the cell cycle arrest. Importantly, while a short-term deletion of p57 increases adultneurogenesis, a long-term deletion of p57 decreases the number of adult NSCs andneurogenesis. This indicates that the slow cell cycle of adult NSCs is essential for
preventing the exhaustion of these cells.
Adult NSCs are supported and controlled by a microenvironment (niche), which is essential
for their maintenance. We found that the Notch ligand, Dll1, is a critical part of this niche
and is essential for NSC maintenance. Dll1 is expressed in “activated” NSCs and,surprisingly, segregated asymmetrically to one daughter cell during mitosis. Dll1-inheriting
cells then commit to the neuronal fate and send the signal for NSC maintenance to the otherdaughter cell, resulting in asymmetric cell fate between the two daughter cells of an NSC.
This study thus unveils that the sister cell is an important “niche” for NSC maintenance. The
asymmetric segregation of Dll1 is likely important in maintaining the NSC pool size
through divisions.
- Molecular mechanisms responsible for neocortical arealization
The neocortex, the most complex brain structure, is unique to mammals. It is responsible forsensory perception and cognition, as well as control of our motor systems. In its tangential
dimension, the neocortex is organized into subdivisions referred to as “areas” that are
distinguished from one another by major differences in their cytoarchitecture andchemoarchitecture, connectivity, patterns of gene expression, and specialized functions.
Although of inarguable importance, the mechanisms controlling arealizaion of the neocortex
still remain elusive. Previous studies have revealed that several genes expressed inneocortical neural stem cells during early embryonic stage contribute to specify theidentities and properties of neocortical areas. We have been trying to identify genes
expressed in specific regions in early embryonic neocortex, and investigating the roles of
those genes in neocortical arealization.

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2.Roles of stress-activated MAP kinase in cell death and innate immunity
Previously, we identified MAP kinase and its activator (MAPKK) in growth factorstimulated mammalian cells as well as in Xenopus oocytes. A subgroup of our lab iscontinuing the study on MAPK signaling, now focusing on a member of the stress-activated
MAPK superfamily, JNK.
JNK plays a pivotal role in cell death induced by a variety of cellular stresses. Several
proapoptotic proteins, including Bad and FOXO3a, commonly become associated with 143-3 upon phosphorylation by survival-mediating kinases such as Akt and localized in thecytoplasm. We found that phosphorylation of 14-3-3 by JNK releases Bad and FOXO3afrom 14-3-3 and promotes their mitochondrial translocation, allowing them to induce
apoptosis, thereby antagonizing the effects of Akt signaling.
We found that JNK is also responsible for the enhancement of Ca2+-evoked release of
secretory vesicles by NGF treatment in PC12 cells. JNK directly associates with andphosphorylates synaptotagmin-4, causing it to become localized to mature secretory vesicles,
and enhancement of their Ca2+-evoked release. These results have revealed a previously
unrecognized molecular link between peptidyl growth factors and secretory machinery.
Currently, we are investigating the roles of stress-activated MAPK pathways in innate
immunity. At early stage of viral infection, host cells employ two strategies to prevent viral
expansion: interferon (IFN) response and apoptosis. It is, however, unknown what
conditions might discriminate between the usage of these two strategies and what molecularmechanisms would underlie such discrimination. We are now working on identifying themechanisms that mediate the choice between these two host defense strategies.

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Laboratory of Genetics
MIURA, Masayuki. Professor, Molecular Genetics of Cell Death
YAMAGUCHI, Yoshifumi. Associate Professor, Molecular Genetics of Development
OBATA, Fumiaki. Assistant Professor, Molecular Genetics of Physiology
TOMONORI, Katsuyama, Project Assistant Professor, Molecular Genetics
Research Subjects:
Research interests in our Lab are cell fate decision, cell specification, cell behavior and cellcommunications in multicellular organisms. Our main research topics are as below.
1. Metabolic switch mechanisms of mouse development
Recent metabolic research in the cancer and stem cell fields has highlighted the importance of cellular
metabolism in regulating cell proliferation and cell differentiation.

Rapidly dividing cells favor

glycolysis for efficient biomass production, however terminally differentiated cells mainly utilize
oxidative phosphorylation (OXPHOS) for efficient energy production. This also seems to be the caseduring development.

Cell proliferation and cell differentiation occur concurrently at thedevelopmental stage called phylotypic stage.

In mouse, this stage will be the chorioallantoic

branching (CB). We conducted a global metabolome analysis of intracellular metabolites by mass
spectrometry, including imaging mass spectrometry. We found that glucose carbon flow goes into

the pentose phosphate pathway (PPP) via suppression of the key glycolytic enzymes PFK-1
and aldolase during CB. Embryos increased pool size of lactate and TCA cycle metabolites
following CB. Imaging mass spectrometry (IMS) visualized localized lactate and citrate-richtissues, such as the dorsal or posterior neural tube, somites, and head mesenchyme. We also
found that Lin28a, the heterochronic gene, could act as a regulator of the metabolic changes
observed during CB. Perturbation of glucose metabolism rewiring by Lin28a overexpression
resulted in perinatal lethality. These results demonstrated that developing embryos rewire
glucose metabolism following CB to achieve both cell proliferation and differentiation
simultaneously.
2. Secreted signals from damaged tissue for tissue regeneration
Drosophila imaginal disc is a useful model for studying tissue regeneration. To study the factors to be
secreted from damaged discs for tissue repair, we analyzed gene expression changes in damaged wingdiscs. Among the up-regulated genes, we focused genes whose products would be secreted fromdamaged tissue.

Nidogen (Ndg), one of the core components for basement membrane (BM), ishighly up-regulated in damaged wing discs. We are investigating if the Ndg up-regulation facilitates
the reorganization of BM as well as morphogen during disc regeneration.

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3. Molecular mechanisms of hibernation
Hibernation is an energy-saving strategy to survive in harsh environmental conditions during winterwith little or no food. Mammalian hibernators including squirrel and hamsters are tolerant to low core
body temperature and drastic decrease of heart rates during hibernation, whereas such conditions cause
severe organ damages and death in non-hibernators including mice and humans. Mechanisms that
confer the tolerance to hibernators remain unclear. We previously reported that a facultative hibernator,
Syrian hamster, remodels the control system of their body temperature and body weight during prehibernation season. We also found that white adipose tissues, skeletal muscles, and liver are remodeledfunctionally and structurally prior to hibernation. Adaptive significance of those remodeling forhibernation are under investigation.
4. Nutritional and Microbial control of homeostasis and ageing
Developmental diet/environmental stress can induce pro-longed effect on adult physiology andageing. This hypothesis, termed as "DOHaD (Developmental Origins of Health and Disease)", may
explain how adult health and diseases are programmed during developmental stages. The
mechanisms driving DOHaD would include the epigenetic regulation of gene expression andirreversible changes in tissue structures. It is also suggested that the remodeling of gut microbiota isa mechanism connecting developmental environment and adult homeostasis. Our Drosophila study
has revealed that dietary oxidants exposed during development can change the adult metabolism andextends lifespan. Unexpectedly, this effect of oxidants are attributed to the irreversible change in thegut microbiota, that explains lifespan extension. We are elucidating how early-life nutrition andother experiences affect gut microbiota leading to the altered ageing and induction of various
DOHaD phenotypes.

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Laboratory of Cell Signaling
ICHIJO, Hidenori. Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
NAGURO, Isao. Associate Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
HATTORI, Kazuki. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
FUJISAWA, Takao. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
HOMMA, Kengo. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
WATANABE, Kengo. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
Research Subjects:
Cells respond to environmental changes by activating signal transduction pathways, which
culminate in the induction of homeostatic responses. The failure to adequately sense, generate
and transduce these signals results in tissue degeneration, auto-immunity or neoplastictransformation. One of the major research subjects of this laboratory is to understand thesignaling mechanisms involving the MAP kinase pathways in the context of stress response andhuman disease. This includes the initiation and transduction of the stress signals throughApoptosis Signal-regulating Kinase (ASK) family MAP kinase signaling cascades.
Current topics:
Mammalian ASK family is composed of three closely related members, ASK1 ASK2 and ASK3.
ASK family members belong to the MAP kinase kinase kinase (MAP3K) family, which
activates both the JNK and p38 MAP kinase pathways. ASK family signaling cascades
constitute pivotal signaling pathways in various types of stress response. We have particularly
been interested in cloning and analyzing the molecules that control ASK family activity. By
employing yeast two-hybrid screening, pull-down MS analysis and genome-wide siRNA
screening, we have successfully identified various molecules that regulate the activity andfunction of ASK family proteins. We also explore by using knock-out animals the roles of ASK
family and their upstream and downstream signaling components in various diseases including
cancer, inflammation, neurodegeneration and cardio-vascular diseases.
Research Projects
1. Naguro Group
This group is studying on the cellular stress response through ASK family proteins, especially
focusing on osmotic and oxidative stress. One of the main project is a research on ASK3 andNFAT5 in osmotic stress response. We have identified that ASK3 regulates the
WNK1-SPAK/OSR1 pathway which is involved in osmotic stress response and the control ofsystemic blood pressure in the kidney. And, we found that ASK3 KO mice exhibit hypertensive
phenotype through the misregulation of the WNK1-SPAK/OSR1 pathway. We have established agenome-wide siRNA screening system searching for the regulators of osmo-responsive proteins(ASK3 and NFAT5) to identify the cellular sensor and transducer for the osmotic stress signaling.

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We are studying molecular mechanisms of cell death induced by oxidative stress. We are also
studying on the phenotype of ASK KO mice in several pathological conditions such as cancer
metastasis and acute organ injury. We have been engaged in the study of cell competition which is
promoted by a Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas.
2. Hattori Group
This group is studying the physiological functions of ASK family proteins. We have recently
discovered that ASK1 responds to severe cold stress and leads to ferroptosis. ASK1 pathway isactivated by prolonged and severe cold stress and results in cell death and this cell death isclassified as "ferroptosis" because of the requirement of lipid peroxide. The important findings ofthis research are as follows: (1) Cold stress induces ferroptosis and (2) ASK1 axis regulates
ferroptotic pathway. Even though our cells are not normally exposed to severe cold stress for along time period, it exactly becomes the matter of concern in "tissue preservation", which isessential process in "organ transplantation". Since our results provided the evidence that ASK1
axis is involved in cell / tissue damage under cold circumstances, ASK1 axis might be a
promising target to prolong the tissue preservation time.
3. Fujisawa Group
This group is focusing on the molecular mechanisms underlying the inherited forms of the motor
neuron disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Cu, Zn superoxide dismutase (SOD1) is one of
the causative genes for ALS. We found that ALS-linked pathogenic SOD1 mutations induce a common
conformational change in SOD1. Recently, we have found that wild-type SOD1 adopts a mutant-like
conformation under zinc-deficient conditions. We are currently investigating the molecular mechanismof conformational alteration in wild-type SOD1 under zinc deficiency.

4. Homma Group
This group is focusing on the molecular mechanisms underlying the inherited forms of the motor
neuron disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Although more than 100 different Cu, Zn
superoxide dismutase (SOD1) mutations are identified in ALS patients, it remains controversial
whether all of them exert common toxicities. Recently, we have found that ALS-linked
pathogenic SOD1 mutations induce a common conformational change in SOD1. Based on thismodel, we are currently investigating the precise mechanism of SOD1 conformational change andtherapeutic interventions for ALS model mice using low molecular weight compounds.
5. Watanabe Group
This group is studying the molecular mechanism linking the osmo-sensing to initiate cell volume
recovery mainly through the analyses of an important bidirectional osmo-responsive kinase,
ASK3. Based on the results of genome-wide siRNA screens identifying the upstream regulators
for ASK3 activity, we are approaching the regulatory mechanism of ASK3 activity change, which
would lead to unveil the general osmo-recognition systems ultimately. We have recently
demonstrated that ASK3 regulates cell volume in both hypoosmotic and hyperosmotic stress. We
are trying to elucidate how ASK3 modulates effector molecules in cell volume recovery systems.
Because cell volume is an essential component for cell, we are also exploring the potential role of

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ASK3 in cell volume-changing phenomena beyond the osmotic stress response.

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Laboratory of Protein Metabolism
MURATA, Shigeo. Professor, Molecular and Cell Biology
YASHIRODA, Hideki. Associate Professor, Molecular Biology and Yeast Genetics
HAMAZAKI, Jun. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
HIRAYAMA, Shoshiro. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
Research Subjects:

Protein degradation plays an important role in the control of a diverse array of basic cellular activities byrapidly and unidirectionally catalyzing biological reactions. The degradation machinery in eukaryotic
cells consists of two main systems; one mediated by the proteasome and the other by autophagy. The
proteasome, in collaboration with a sophisticated ubiquitin system used for selection of target proteins,
selectively degrades short-lived regulatory proteins as well as abnormal proteins that must be eliminatedfrom the cells (figure 1).

Figure 1: Diverse functions of the ubiquitin-proteasome system in eukaryotes

Pioneering work from the 1980s revealed that the active 26S proteasome with a molecular massof 2.5 MDa is comprised of two subcomplexes: a catalytic core particle (CP; alias 20S proteasome) and
one or two terminal 19S regulatory particles (RPs). The CP forms a packed particle, resulting from axial
stacking of two outer α rings and two inner β rings, which are made up of seven structurally similar α
and β subunits, respectively; the rings form an α1-7β1-7β1-7α1-7 structure. The β1, β2, and β5 catalytic
subunits, as threonine proteases, are associated with caspase-like, trypsin-like, and chymotrypsin-like
activities, respectively. In 1994, work in vertebrate proteasome led to the discovery of the"immunoproteasome" whose β1, β2, and β5 units are replaced by the structurally related and IFN-γ-－ 375 －

induced β1i, β2i, and β5i, respectively, which emphasized their specialized functions in immune
responses (i.e., functioning as a professional antigen processing enzyme). Lately, we identified anotherunique "thymoproteasome", which contains a novel catalytic subunit, designated β5t, which is expressed
exclusively in the thymus. We found that β5t-deficient mice displayed defective thymic development of
CD8+ T cells, suggesting a key role for thymoproteasome in the development of the MHC class Irestricted CD8+ T cell repertoire during thymic positive selection.
Our discovery of two proteasome assembling chaperones (PAC1/2 and PAC3/4 heterodimericcomplexes) represents another breakthrough in the field of proteasome research as it defines the possible
mechanisms of mammalian 20S proteasome assembly. We also identified four novel chaperones (p27,p28, Rpn14 and S5b), which are involved in the assembly of the base subcomplex in the 19S regulatory
particle. In addition, we further revealed that the TRC40/GET pathway is involved in the proteasome
assembly.
It is now clear that proteasome-mediated proteolysis controls various biologically important
processes, such as cell-cycle control, immune responses, metabolic regulation and developmental
programs. On the other hand, the incidences of intractable diseases, such as cancers, infectious diseases,
and neurodegenerative diseases, have been increasing lately especially in the elderly population. In thiscontext, there is general agreement that dysfunction of the intracellular proteolysis machinery is acommon abnormality in those diseases. Under this theme, we have been developing a multipronged
approach for the analysis of intracellular proteolysis, focusing on the 20S and 26S proteasomes as the
major objective, specifically in mammal. We emphasize here that the aforementioned results represent
our own original work, which have been published in prestigious scientific peer-reviewed journals,
positioning our group as the world authority in this field. Similar to our previous fruitful work, we areconfident that the proposed project will contribute to the creation of new bioscientific field and thedevelopment of new therapies for the aforementioned diseases. Notwithstanding the above
achievements, there are still many unanswered yet important questions in this field.
We will continue to gain further insights into the molecular mechanisms involved in the
structures, functions, and regulations of proteasomes. The following section describes in a brief formatof the main hypotheses and goals of our project.
1) Studies to determine the molecular mechanisms underlying the 26S proteasome assembly byidentifying intermediates produced by knock down of each proteasome subunit and as yet unknown
chaperones that are involved in the assembly of 19S RPs and 26S proteasomes, analogous to PAC1-4
for 20S proteasomes2) Studies on the thymoproteasome designed to determine the mechanisms of its thymus-specificexpression and assembly. These studies will also identify antigenic peptides generated by the β5tcontaining thymoproteasome that govern positive selection of CD8+ T cells.
3) Studies to analyze many uncharacterized PIPs (proteasome interacting proteins) identified by using
the LC-MS/MS system.
4) Studies designed to identify various novel factors involved in transcription, assembly, activity, andlocalization of the proteasome by genome-wide RNAi screening and genetic screening in yeast.

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5) Studies to isolate new compounds responsible for up- or down-regulation of proteasome activities
that could be targeted for treatment of certain diseases.
Research topics in 2017•

Chemical screening for inhibitor of DDI2, a protease for Nrf1 activation•

The mechanism of cellular senescence induced by proteasome dysfunction•

Potential overlapping functions of the budding yeast deubiquitinases Otu2 and Ubp3 in theribosome•

The mechanism for the nuclear export of structurally abnormal proteins via ubiquitination•

The relationship between the intracellular glucose level and the ratio of the 26S to 20S proteasome•

Exploring modulators of the toxicity by amyloidogenic proteins.

Published papers

1.

Uechi H, Kuranaga E, Iriki T, Takano K, Hirayama S, Miura M, Hamazaki J, Murata S.
Ubiquitin-Binding Protein CG5445 Suppresses Aggregation and Cytotoxicity of Amyotrophic
Lateral Sclerosis-linked TDP-43 in Drosophila. Mol Cell Biol. 2017 Nov 6. pii: MCB.00195-17.
doi: 10.1128/MCB.00195-17.

2.

Matsudaira T, Mukai K, Noguchi T, Hasegawa J, Hatta T, Iemura SI, Natsume T, Miyamura N,
Nishina H, Nakayama J, Semba K, Tomita T, Murata S, Arai H, Taguchi T. Endosomal
phosphatidylserine is critical for the YAP signalling pathway in proliferating cells. Nat Commun.
2017 Nov 1;8(1):1246. doi: 10.1038/s41467-017-01255-3.

3.

Jiang RT, Yemelyanova A, Xing D, Anchoori RK, Hamazaki J, Murata S, Seidman JD, Wang TL,
Roden RBS. Early and consistent overexpression of ADRM1 in ovarian high-grade serous
carcinoma. J Ovarian Res. 2017 Aug 7;10(1):53. doi: 10.1186/s13048-017-0347-y.

4.

Lu X, Nowicka U, Sridharan V, Liu F, Randles L, Hymel D, Dyba M, Tarasov SG, Tarasova NI,
Zhao XZ, Hamazaki J, Murata S, Burke TR Jr, Walters KJ. Structure of the Rpn13-Rpn2 complex
provides insights for Rpn13 and Uch37 as anticancer targets. Nat Commun. 2017 Jun 9;8:15540.
doi: 10.1038/ncomms15540.

5.

Nitta T, Kochi Y, Muro R, Tomofuji Y, Okamura T, Murata S, Suzuki H, Sumida T, Yamamoto
K, Takayanagi H. Human thymoproteasome variations influence CD8 T cell selection. Sci
Immunol. 2017 Jun 2;2(12). pii: eaan5165. doi: 10.1126/sciimmunol.aan5165. Epub 2017 Jun 2.

6.

Ohigashi I, Ohte Y, Setoh K, Nakase H, Maekawa A, Kiyonari H, Hamazaki Y, Sekai M, Sudo T,
Tabara Y, Sawai H, Omae Y, Yuliwulandari R, Tanaka Y, Mizokami M, Inoue H, Kasahara M,
Minato N, Tokunaga K, Tanaka K, Matsuda F, Murata S, Takahama Y. A human PSMB11 variant
affects thymoproteasome processing and CD8+ T cell production. JCI Insight. 2017 May
18;2(10). pii: 93664. doi: 10.1172/jci.insight.93664.

7.

Uddin MM, Ohigashi I, Motosugi R, Nakayama T, Sakata M, Hamazaki J, Nishito Y, Rode I,
Tanaka K, Takemoto T, Murata S, Takahama Y. Foxn1-β5t transcriptional axis controls CD8+

－ 377 －

T-cell production in the thymus. Nat Commun. 2017 Feb 8;8:14419. doi: 10.1038/ncomms14419.

－ 378 －

DEPARTMENT OF PHARMACY
Laboratory of Chemistry and Biology
URANO, Yasuteru
Professor, Chemical Biology
HANAOKA, Kenjiro Associate Professor, Chemical Biology
UENO, Tasuku
Assistant Professor, Chemical Biology
KOMATSU, Toru
Project Assistant Professor, Chemical Biology
Research topics:
One of the great challenges in the post-genome era is to clarify the significance of biologicalmolecules directly in living cells/organisms. The expression and metabolism of these molecules
are precisely regulated in terms of time and space. If we can visualize (or manipulate) a moleculein action, it will be possible to acquire biological information that is unavailable when dealing
with cell homogenates. One promising approach to achieve this goal, we believe, is to design andsynthesize functional sensor molecules, which allow biological information (e.g. Ca2+ influx,
enzyme activity, oxidative stress) to be monitored by spectroscopic methods. For this purpose,
we have developed a number of fluorescent probes and smart MRI agents for intracellularmessengers, and successfully applied them to living cells and organisms. We have also succeeded
in developing functional photosensitizers that inactivate target molecules or induce oxidative
stress to specific cells.
1. Design, synthesis and biological application of novel sensor molecules for cellularsignaling molecules, such as Ca2+ ion, reactive oxygen species, or various enzymes.
2. Design and synthesis of novel MRI probes/bioluminescence for in vivo imaging.
3. Application of fluorescent probes to optical imaging of cancer.
4. Development/application of fluorescent probes for diagnostic applications.
5. Establishment of a methodology to monitor the behaviors of the proteins of interest withfluorescent molecules.
6. Establishment of chemically inducible cellular signal perturbation techniques.

Research highlights in 2017:
1. Discovery and Mechanistic Characterization of Selective Inhibitors of H2S-producing
Enzyme: 3-Mercaptopyruvate Sulfurtransferase (3MST) Targeting Active-site Cysteine
Persulfide (Sci. Rep., 2017, 7, 40227)
In this study, we have endeavored to develop the selective inhibitor of 3-mercaptopyruvate
sulfurtransferase (3MST), one of three H2S-producing enzymes which was also recently shown to
produce sulfane sulfur (H2Sn), by molecular screening strategy. We developed the high-throughput

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－
379 －

screening (HTS) system with H2S-selective fluorescent probe HSip-1 and searched for inhibitorsfrom a large chemical library (174,118 compounds). Most of the identified inhibitors had similar
aromatic ring-carbonyl-S-pyrimidone structures. One of the hit compounds showed very highselectivity for 3MST over other H2S/sulfane sulfur-producing enzymes and rhodanese. The X-ray
crystal structures of 3MST complexes with two of the inhibitors revealed that their target is apersulfurated cysteine residue located in the active site of 3MST. Our results also provide theexperimental support for the idea that the 3MST-catalyzed reaction with 3-mercaptopyruvate
proceeds via a ping-pong mechanism.
(A) Co-crystallization(B) Screening system and hit compounds

2. Discovery of Cell-Type-Specific and Disease-Related Enzymatic Activity Changes
via Global Evaluation of Peptide Metabolism (J. Am. Chem. Soc., 2017, 139,3465-3472)
Cellular homeostasis is maintained by a complex network of reactions catalyzed byenormous numbers of enzymatic activities (the enzymome), which serve to determine
the phenotypes of cells.

The focus of the study was to develop a system to globallymonitor peptide metabolizing enzymatic activities in bio-samples and discover the cell
type-specific or disease-related alternation of enzymatic activities. Concretely, we havedeveloped a system that (A) simultaneously evaluates metabolic activities of peptides
using a series of exogenous peptide substrates and (B) identifies the enzymes thatmetabolize the specified peptide substrate with high throughput. We confirmed that thedeveloped system was able to discover cell-type-specific and disease-related exo- andendopeptidase activities and identify the responsible enzymes. As one example, we
found that the activity of the endopeptidase neurolysin is highly elevated in humancolorectal tumor tissue samples. This simple but powerful enzymomics platform should
be widely applicable to uncover cell-type-specific reactions and altered enzymaticfunctions with potential value as biomarkers or drug targets in various disease states
and to investigate the mechanisms of the underlying pathologies.

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380 －

(A) Design of assay system(B) Global analysis of peptide metabolism

3. Development of an Azo-Based Photosensitizer Activated under Mild Hypoxia for
Photodynamic Therapy (J. Am. Chem. Soc. 2017,139, 13713-13719)
Photodynamic

therapy(PDT)

utilizes

photoirradiation

in

the

presenceofphotosensitizers to ablate cancer cells via generation of singlet oxygen (1O2). In order tominimize the undesired cytotoxic effects toward non-tumor cells, we have designed
activatable photosensitizers that can generate 1O2 only under hypoxia, a common
condition in solid tumors. We introduced an azo moiety into the conjugated system of aseleno-rosamine dye, which effectively hindered the intersystem crossing process that
leads to 1O2 generation. The azo group was reductively cleaved in cells under hypoxia,
and was converted to the form that can produce 1O2 upon photoirradiation. The simple
and practical azo-based strategy should be widely applicable to design a range ofactivatable photosensitizers.
(A) Design of activatable photosensitizer(B) Hypoxia-induced cytotoxic effect

－360－
－
381 －

Laboratory of Protein Structural Biology
SHIMIZU, Toshiyuki. Professor, Structural Biology and X-Ray Crystallography
OHTO, Umeharu. Associated Professor, Diffraction Structural Biology
TOMA, Sachiko. Assistant Professor, Diffraction Structural Biology
Research Topics:
Our research is focused on structural biology of proteins and nucleic acids, mainly onhuman enzymes, immune-system proteins such as antibodies, and receptors. In theelucidation of three-dimensional structures, X-ray crystallography is extensively used since
it provides us with structural information on their functions and biological roles which arealso required for drug design. Our structural studies utilize interdisciplinary methods
including molecular biology, biochemistry, computational chemistry, crystallography, andsynchrotron radiation techniques. Hence, our efforts are also aimed at developments of thesemethods. The undergoing research areas are summarized as given below:
1. Diffraction structural biology elucidating three-dimensional structures of proteins using
X-ray crystallographic methods.
2. Analyses of structures and functions of biological macromolecules with crystallographic
and computational methods using both in-house and synchrotron X-ray equipment.
3. Structural studies of proteins in innate immunity.
4. Structural studies of nuclear proteins and their complexes
5. Structural studies of proteins in signal transduction.
1. Crystal strucutre of 3-Mercaptopyruvate Sulfurtransferase (3MST) complexed with
its Selective Inhibitors Targeting Active-site Cysteine Persulfide
Very recent studies indicate that sulfur atoms with oxidation state 0, called sulfane sulfurs,
are the actual mediators of various physiological processes previously considered to be
regulated by hydrogen sulfide (H2S). 3-Mercaptopyruvate sulfurtransferase (3MST), one ofthree H2S-producing enzymes, was also recently shown to produce sulfane sulfur (H2Sn).
Here, we report the discovery of several potent 3MST inhibitors by means of highthroughput screening (HTS) of a large chemical library (174,118 compounds) with our H2Sselective fluorescent probe, HSip-1. Most of the identified inhibitors had similar aromaticring-carbonyl-S-pyrimidone structures. Among them, compound 3 showed very highselectivity for 3MST over other H2S/sulfane sulfur-producing enzymes and rhodanese. The

－363－
－
382 －

X-ray crystal structures of 3MST complexes with two of the inhibitors (compound 1 and 3)
revealed that their target is a persulfurated cysteine residue located in the active site of
3MST. Precise theoretical calculations indicated the presence of a strong long-range
electrostatic interaction between the persulfur anion of the persulfurated cysteine residue
and the positively charged carbonyl carbon of the pyrimidone moiety of the inhibitor. Our
results also provide the first experimental support for the idea that the 3MST-catalyzed
reaction proceeds via a ping-pong mechanism.

Fig1 Crystal structure of 3MST-inhibitor complex(a) Detailed view of the active site of the two proteininhibitor complexes. Residues of 3MST-compound 1
complex (emerald green), residues of 3MST-compound 3
complex (light green), compound 1 (cyan), compound 3(pink) waters of 3MST-compound 1 complex (redspheres) and waters of 3MST-compound 3 complex (redspheres) are shown. (b) Detailed view of the 4pyrimidone-like aromatic ring and the side chain of
persulfurated C248.

2. Crystal structure of AhRR-ARNT heterodimer
2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin and related compounds are extraordinarily potent
environmental toxic pollutants. Most of the 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin toxicities
are mediated by aryl hydrocarbon receptor (AhR), a ligand-dependent transcription factor
belonging to the basic helix-loop-helix (bHLH) Per-ARNT-Sim (PAS) family. Upon ligand
binding, AhR forms a heterodimer with AhR nuclear translocator (ARNT) and induces theexpression of genes involved in various biological responses. One of the genes induced by
AhR encodes AhR repressor (AhRR), which also forms a heterodimer with ARNT andrepresses the activation of AhR-dependent transcription. The control of AhR activation is
－364－
－
383 －

critical for managing AhR-mediated diseases, but the mechanisms by which AhRR represses
AhR activation remain poorly understood, because of the lack of structural information.
Here, we determined the structure of the AhRR-ARNT heterodimer by X-ray
crystallography, which revealed an asymmetric intertwined domain organization presenting
structural features that are both conserved and distinct among bHLH-PAS family members.
The structures of AhRR-ARNT and AhR-ARNT were similar in the bHLH-PAS-A region,
whereas the PAS-B of ARNT in the AhRR-ARNT complex exhibited a different domain
arrangement in this family reported so far. The
structure

clearly

disclosed

that

AhRR

ARNT PAS-B

ARNT PAS-A

competitively represses AhR binding to ARNT
and target DNA and further suggested theexistence of an AhRR-ARNT-specific repression
mechanism. This study provides a structural basis

AhRR PAS-A

for understanding the mechanism by which
AhRR

represses

AhR-mediated

ARNT bHLH

genetranscription.

AhRR bHLH

Fig. 2 Crystal structure of AhRR-ARNT

3. Crystal structure of the guanine nucleotide exchange factor SmgGDS-558
Small GTPases including RAS and RHO are molecular switches that have criticalbiological roles by switching between an active GTP-binding form and an inactive GDPbinding form. Small GTPases are controlled by GTPase-activating proteins and guaninenucleotide exchange factors (GEFs). SmgGDS functions as a guanine nucleotide exchange
factor (GEF) for RhoA and RhoC and has various regulatory roles, including the trafficking
and localization and molecular chaperone by interacting with many types of small GTPases
possessing polybasic region. Two splice variants, SmgGDS-558 and SmgGDS-607, show
differences in GEF activity and binding affinity for RhoA depending on the lipidation state.
We determined the crystal structure of SmgGDS-558, which has a fold containing tandem
copies of armadillo repeats, unlike other GEFs. SmgGDS harbors characteristic positively
and negatively charged regions, both of which play critical roles in binding to RhoA and
GEF activity. This is the first detailed report to demonstrate a relationship between themolecular function and atomic structure of SmgGDS. Our findings indicate that SmgGDS
－365－
－
384 －

isoforms differ with respect to binding and GEF activity
depending on the lipidation state, providing useful
information regarding the unique cellular functions of
SmgGDS in cells.

Fig. 3
Crystal structure of SmgGDS-558

－366－
－
385 －

Laboratory for Immunology and Microbiology
HORI, Shohei, Professor, Immunology, Molecular Biology
KAITO, Chikara, Associate Professor, Biochemistry, Molecular Biology
NAKAJIMA, Akira, Assistant Professor, Immunology, Molecular Biology
MURAKAMI, Ryuichi, Project Assistant Professor, Immunology, Molecular Biology
Research overview
The ultimate goal of our laboratory is to understand the basic principles that govern
immunological self-tolerance and homeostasis. While it is well established that “recessive”
or cell-intrinsic mechanisms of tolerance, namely clonal deletion and anergy of autoreactive
lymphocytes, do operate in the immune system, accumulating evidence indicates thatnatural self-tolerance is rather dominant, based on cell-extrinsic regulation of
auto-aggressive lymphocytes by a distinct functional class of T lymphocytes, called
regulatory T (Treg) cells that express the transcription factor Foxp3 and are committed toimmune-suppressive and tissue-protective functions. The notion that Foxp3-expressing Treg
cells play a central role in the establishment and maintenance of immunologicalself-tolerance and homeostasis is well illustrated by the discovery that defective generationor function of Treg cells underlies the development of a fatal autoimmune, inflammatory,
and allergic disease in Foxp3-mutant mice and humans suffering from the IPEX syndrome.
Findings that Treg cells exert tissue-protective or immune-suppressive functions under
diverse circumstances have raised the question of what mechanisms ensure the robustness ofTreg cell functions, and thus of immunological tolerance, in the face of unpredictable
perturbations from the environment such as infection or inflammation. To answer thisquestion, we have focused on the mechanisms that ensure the stability and adaptability ofTreg cells in changing environments.
We have previously shown that, although Treg cells exhibit phenotypic plasticity, theyretain epigenetic memory of, and thus remain committed to, Foxp3 expression andimmune-suppressive and tissue-protective functions. We are now addressing themechanisms underlying this epigenetic memory of Treg cell phenotype and function.
Another focus of our research is to understand how Foxp3 and Treg cells regulate
immunological self-tolerance and tissue homeostasis in changing environments. To address
this question, we have addressed how Foxp3 mutations found in human IPEX impinge on
Treg cells in vivo using knock-in mutagenesis in mice. Our analysis revealed that, while themajority are loss-of-function mutations, one particular missense mutation, namely the
Foxp3A384T mutation, acts as an “edgetic” perturbation that specifically alters Foxp3
interactions with specific target genes by expanding the DNA-binding specificity of Foxp3.
Furthermore, this mutation preferentially impairs the ability of Treg cells to adapt to certain
non-lymphoid tissue environments and thereby leads to tissue-restricted autoimmunity.
Mechanistically, repressed BATF expression contributes to the defective generation and
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－
386 －

accumulation of such tissue Treg cells. By taking advantage of this unique Foxp3 allele, weare currently investigating how Treg cells adapt to diverse and fluctuating tissue
environments.
We also study the mechanisms of bacterial virulence. We have established two infection
models using insects to overcome cost and ethical issues using mammals. One is
two-spotted cricket that lives tropical/subtropical regions and are resistant to 37˚C, a humanbody temperature. By utilizing this characteristic, we are studying temperature-dependent
virulence of human pathogens. Another is silkworm that can be kept as a germ-free animal
by feeding artificial foods. By repeating to infect silkworms and isolate bacteria, weobserved that bacterial virulence was increased by accumulated gene mutations.

－366－
－
387 －

Laboratory of Molecular Pharmacokinetics
KUSUHARA, Hiroyuki. Professor, Membrane Transport (Kidney and Brain)
MAEDA, Kazuya. Lecturer, Membrane Transport (Liver and Intestine)
HAYASHI, Hisamitsu. Assistant Professor, Development of a novel therapy and diagnostic method
for pediatric liver diseases
MIZUNO, Tadahaya. Assistant Professor, (1) Computational Systems Pharmacology, (2) Functional
Characterization of Orphan Transporters
Research Subjects:
The pharmacokinetic properties of drugs are critical factors governing theirpharmacological/adverse effects in the body, which determine their exposure to the target molecules.
A major reason for failures in drug development is attributed to unsuitable pharmacokinetic properties,
resulting in insufficient exposure to the target. Therefore, it is important to predict the disposition of
new drug candidates particularly during the early stage of drug development, and select those with
optimal pharmacokinetic properties for further development. One of the major research interests ofthis laboratory is the development of a method to predict the disposition of drugs in the body(absorption, hepatic and renal elimination,【Intestine】

and distribution). As one of the determinantAbsorption

factors of drug disposition, we have focusedon transporters which regulate the permeationIn

addition,

weare

MRP2 BCRPOAT Ps PEPT1 ASBT

MRP3

Blood

P-gp/
OCTN1/2
MRP2/4OATPsOAT4PEPT1/ 2
MD R1

BIliary excretion

Figure 1. Responsible transporters for drug disposition
Blood

in drug disposition and drug response, andinvolvingP-gp/ MRP2 BCRP BSEP
MDR1

also

transporters causing interindividual variations
interactions【Liver】
Oatp1/2/4/
NTCP OATPOCT1 OAT2MRP3-C/B/8

OCT1/2 OAT1/3

Urinary excretion

investigating the genetic variations in thesedrug-drug

OATPs【Kidney】

of compounds with a low molecular weightacross the plasma membrane (Figure 1).

P-gp/
M DR1

D

drug

D

KidneyLiver D
I

D
I

I

I

transporters (Figure 2). We have identified atransporter (MATE) responsible for the druginteractions with cimetidine, a well-known

I

D

D

Bile
D

I

Blood Portal vein

代謝酵素

I

Hepatocyte

D

I

★ D

I

I

D

D
I

I

D

★ D

★ D

D

D

I
D

I

drug which causes drug interactions in the

D
D

I

★ D
I

I

D

D

Bile

Intestine

D

D

D

I

D

代謝酵素 D
D

I
I

D

I

D

I

D

D

D

D

I

I

I

urinary excretion of cationic drugs. As a new
approach for quantitative analysis of druginteractions, we adopted a cluster Newton

Feces

D

D
I

→Portal vein

Urine

Figure 2. Target sites of drug-drug interactions

－367－
－
388 －

Blood

method (CNM) that provides group of solutions by taking large sets of initial values, and thereby,
improving the efficiency and reliability of the physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model
analysis of drug interactions.We successfully applied CNM to construct several kinds of PBPK models
for the prediction of drug-drug interaction risks. Besides the conventional drug interaction study, we
propose the application of PET imaging for investigating the drug transporters which determine thelocal drug concentrations, and metabolome to identify endogenous compounds which can be used toevaluate the drug transporter activities in vivo in human.
Some transporters are responsible for disease. We are starting a research to help thetherapy of such diseases through the regulation of intracellular transport and sorting of the transport
proteins. The hereditary defect of BSEP function causes progressive familial intrahepatic cholestasis
type 2 (PFIC2), which develops in childhood and leads to the end stage liver disease without livertransplantation. So far, we have found that the dysfunction of BSEP in PFIC2 patients is attributed to
the reduced BSEP expression at the cell surface, and that 4-phenylbutyrate (4PB), a
clinically-approved drug for urea cycle disorders, is a potent anti-cholestatic drug, because this agent
significantly induces the cell surface expression of BSEP (Figure 3). Now, clinical study is underway
to investigate the therapeutic effect and safety of 4PB in the patients with PFIC2.

Figure 3. Change in BSEP expression at the cell surface under intrahepatic cholestasis and
4PB-treated condition

The important characteristic of omics is the conversion of the biological information of asample into numeric values by its comprehensiveness, which enables mathematical approaches toanalyze biological samples. As an application of the concept, we have developed a novel profile data
analysis method, orthogonal linear separation analysis (OLSA). OLSA enables to decompose apharmacological effect into more elementary effects, which helps us to understand thepharmacological effect. Pharmacological-effect decomposition strategy contributes to drug
discovery such as drug repositioning, toxicity prediction, etc.
More than 400 Solute Carrier (SLC)-type transporter genes have been identified in humangenome. However, the physiological roles of 30% of the genes remained unknown. These

－368－
－
389 －

transporters are referred to as orphan transporters. To elucidate the function of orphan transporters
will lead to deep understanding of the transport mechanisms of important substances in the living
body. We have investigated the physiological roles of orphan transporters whose expression isaltered under disease conditions, such as SLC2A6.
Current research topics of our laboratory are as follows:
1. Prediction of drug disposition from in vitro data, interindividual variations in drug dispositionand drug-drug interactions using a physiologically-based pharmacokinetic model
2. Clarification of transport systems in liver, kidney and the blood-brain and blood-cerebrospinal
fluid barriers
3. Elucidation of the drug-drug interaction mechanisms involving drug transporters
4. In vivo real-time pharmacokinetic analysis using PET imaging
5. Regulation of intracellular transport and sorting of transporters as a novel therapy for thetransporter-related diseases.
6. Elucidation of pharmacological effects with profile data analysis
7. Elucidation of the physiological importance of orphan transporters

－369－
－
390 －

Laboratory of Chemical Pharmacology
IKEGAYA, Yuji. Professor, Neuroscience, Pharmacology
SEKINO, Yuko. Professor, Neuroscience, Pharmacology
KOYAMA, Ryuta. Associate Professor, Neuroscience, Pharmacology
SASAKI, Takuya. Assistant Professor, Neuroscience, Pharmacology
NAKASHIMA, Ai. Assistant Professor, Neuroscience
Research Topics:
We have focused our research on the pharmacological analysis of the central nervous system,with a goal of understanding brain functions using pharmaceutical agents as tools.
Historically a number of effective drugs for brain diseases were found accidentally before
the detailed analysis of diseases. Analyses of these drugs have led to an understanding of theactual cause of these diseases. Therefore, it makes sense to apply various pharmacologicaldrugs to analyze brain functions. Furthermore, in order to understand brain function, it isnecessary to combine information of whole animal with cellular and molecular data. The
following are our current research topics.
1. Machine learning-based prediction of adverse drug effects
Various biological factors have been implicated in convulsive seizures, involving side
effects of drugs. For the preclinical safety assessment of drug development, it is difficult
to predict seizure-inducing side effects. Here, we introduced a machine learning-based invitro system designed to detect seizure-inducing side effects. We recorded local fieldpotentials from the CA1 alveus in acute mouse neocortico-hippocampal slices, while 14
drugs were bath-perfused at 5 different concentrations each. For each experimental
condition, we collected seizure-like neuronal activity and merged their waveforms as one
graphic image, which was further converted into a feature vector using Caffe, an open
framework for deep learning. In the space of the first two principal components, thesupport vector machine completely separated the vectors (i.e., doses of individual drugs)
that induced seizure-like events and identified diphenhydramine, enoxacin, strychnine
and theophylline as "seizure-inducing" drugs, which indeed were reported to induce
seizures in clinical situations. Thus, this artificial intelligence-based classification may
provide a new platform to detect the seizure-inducing side effects of preclinical drugs.
2. Differentiation of human induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived neurons in mouse
hippocampal slice cultures
Potential clinical applications of neurons derived from human induced pluripotent stem
cells (hiPSC-neurons) for drug screening and transplantation therapies have received
considerable attention. However, it remains unclear whether and how transplanted
hiPSC-neurons are incorporated into pre-existing neural circuits. Here we developed a
－369－
－
391 －

co-culture system of hiPSC-neurons and mouse hippocampal slices to examine thedifferentiation of hiPSC-neurons in pre-existing neural circuits. hiPSC-neurons
transplanted in mouse hippocampal slices expressed the hippocampal neuron-specificmarkers HuB and Prox1 as well as the neuronal marker MAP2 after 7 days of culture,
while those markers were scarcely expressed in hiPSC-neurons cultured on glass dishes.
Further, hiPSC-neurons transplanted in the dentate gyrus of slice cultures grew up to
exhibit the dentate granule cell-like morphologies including besom-shaped dendrites.
Similarly, hiPSC-neurons transplanted in the CA1 region of slice cultures grew up to
exhibit the CA1 pyramidal cell-like morphologies including primary apical and multiple
basal dendrites with synaptic spines. Additionally, these cells projected axons toward theentorhinal cortex as observed in vivo. These data suggest that hiPSC-neurons wereanatomically integrated into pre-existing neural circuits in a region-specific manner. Thus,
the co-culture system will be useful to study the efficient strategies to differentiate
transplanted hiPSC-neurons.
3. Aversive learning reorganizes ensemble spatial representations by hippocampal neurons
Hippocampal place cells specifically discharge when an animal enters a specific zone,
so-called a place field. In addition, firing patterns of hippocampal cells are subject tonon-spatial information. For example, place fields have been shown to shift to a newly
rewarded location, suggesting that the distribution of space represented by place cells is
not homogeneous in a space but specific locations related to survival are more strongly
represented. On the other hand, little is known about how aversive environments are
encoded by hippocampal place cells. To address this question, we analyzed spiking
patterns of neuronal ensembles in the hippocampal CA1 region of rats performing aT-maze alternation task with an aversive airpuff stimulation incorporated onto a specificzone. To obtain reward, the rats needed to actively accept the aversive stimulation.
Addition of aversive stimulation altered firing patterns of individual place cells,
including changes in firing rates within their place fields, remapping of the place fields,
and appearance of new place fields. Especially, spatial representation of place cell
ensembles was strongly biased to the aversive zone, same as the preferred representationof reward locations reported in previous studies. These results show that aversive
learning reorganizes spatial maps of hippocampal neuronal ensembles for representing
both current and future places.
4. Neural map formation in the mouse olfactory system
In the mouse olfactory system, olfactory receptors (ORs) expressed in olfactory sensory
neurons (OSNs) instruct axon sorting to form discrete glomeruli. Evidence has
accumulated that OR identity is represented as a combinatorial expression ofaxon-sorting molecules at OSN axon termini through spontaneous neural activity.
－370－
－
392 －

However, it remains unclear how different ORs generate different expression patterns ofaxon-sorting molecules. Here, we have applied genetic approaches to explore regulatory
mechanisms underlying their expressions. Calcium imaging using GCaMP6f sensor
revealed that calcium events between neighboring OSNs were not synchronized.
However, multivariate analysis revealed that OSNs expressing the same OR exhibited
similar patterns of calcium transients, in terms of frequency, peak amplitude and intervals
between calcium events. Furthermore, optogenetic manipulation of neural activity
showed that different patterns of neural activity induced the expression of different
axon-sorting molecules. These results indicate that temporal patterns of spontaneous
activity, which are correlated with expressed OR types, are important to generate the
combinatorial expressions of axon-sorting molecules for the OR-specific axon sorting.
Publications:1.

Okada, S., Igata, H., Sasaki, T., Ikegaya, Y. Spatial representation of hippocampal place
cells in a T-maze with an aversive stimulation. Front. Neural Circuits, 11:101, 2017.
2. Hiragi, T., Andoh, M., Araki, T., Shirakawa, T., Ono, T., Koyama, R., Ikegaya, Y.
Differentiation of human induced pluripotent stem cell (hiPSC)-derived neurons inmouse hippocampal slice cultures. Front. Cell. Neurosci., 11:143, 2017.
3. Minamisawa, G., Funayama, K., Matsumoto, N., Matsuki, N., Ikegaya, Y. Flashinglights induce prolonged distortions in visual cortical responses and visual perception.
eNeuro, 4, 2017.
4. Noguchi, A., Matsumoto, N., Morikawa, S. Tamura, H., Ikegaya, Y. Juvenile
hippocampal CA2 region expresses aggrecan. Front. Neuroanat., 11:41, 2017.
5. Watanabe, Y., Ikegaya, Y. Caffeine increases hippocampal sharp waves in vitro. Biol.
Pharm. Bull., 40:1111-1115, 2017.
6. Ouchi, A., Matsumoto, N., Ikegaya, Y. Activation of hilar mossy cells and dentate
granule cells during sharp wave/ripples. Curr. Res. Neurosci., 7:1-8, 2017.
7. Sasaki, T., Nishimura, Y., Ikegaya, Y. Simultaneous recordings of central and peripheral
bioelectrical signals in a freely moving rodent. Biol. Pharm. Bull., 40:711-715, 2017.
8. Ihara, N., Ikegaya, Y., Takeuchi, H. Quadruple immunostaining of the olfactory bulb forvisualizing the molecular identity codes of olfactory sensory axons. J. Vis. Exp., 124,
2017.
9. Aoki, Y., Nishimura, Y., Hondrich, T., Nakayama, R., Igata, H., Sasaki, T., Ikegaya, Y.
Selective attenuation of electrophysiological activity of the dentate gyrus in a social
defeat mouse model. J. Physiol. Sci., 67:507-513, 2017.
10. Ujita, S., Sasaki, T., Asada, A., Funayama, K., Gao, M., Mikoshiba, K., Matsuki, N.,
Ikegaya, Y. cAMP-dependent calcium oscillations of astrocytes: an implication forpathology. Cereb. Cortex, 27:1602-1614, 2017.

－371－
－
393 －

11. Hirabayashi, K., Hanaoka, K., Egawa, T., Kobayashi, C., Takahashi, S., Komatsu, T.,
Ueno, T., Terai, T., Ikegaya, Y., Nagano, T., Urano, Y. Synthesis of practical red
fluorescent probe for cytoplasmic calcium ions with greatly improved cell-membrane
permeability. Data Brief, 12:351-357, 2017.
12. Dunfu, E., Ihara, N., Ligao, B., Ikegaya, Y., Takeuchi, H. Differential timing of
neurogenesis underlies dorsal-ventral topographic projection of olfactory sensory
neurons. Neural Dev., 12:2, 2017.
13. Morikawa, S., Ikegaya, Y., Narita, M., Tamura, H. Activation of perineuronal
net-expressing excitatory neurons during associative memory encoding and retrieval.
Sci. Rep., 7:46024, 2017.
14. Gao, M., Igata, H., Takeuchi, A., Sato, K., Ikegaya, Y. Machine learning-based
prediction of adverse drug effects: an example of seizure-inducing compounds. J.
Pharmacol. Sci., 133:70-78, 2017.

－372－
－
394 －

Laboratory of Neuropathology and Neuroscience
TOMITA, Taisuke. Professor, Neuropathology and Neuroscience
TORII, Shinichi. Visiting Professor, Drug Discovery and Development
HORI, Yukiko. Assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
TAKATORI, Sho. Assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
ITO, Genta. Project assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
TARUTANI, Airi. Project assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
Research Subjects:
Aim of our laboratory is that understanding the molecular pathogenesis ofneurodegenerative and psychiatric diseases to develop novel approaches to therapeutic, prevention anddiagnosis. Also, we are pursuing novel basic science by understanding the molecular basis of diseases.
Especially, we are studying Alzheimer disease, autism spectrum disorder and schizophrenia to identify
the pathological mechanisms and therapeutic targets of these diseases at molecular levels. To
understand the disease condition, we have to realize the basic mechanisms of cells and livingorganisms, and vice versa. We believe that this disorder-to-normal cycle in research is a basis ofmodern disease and basic biology, and bolsters both scientific areas by novel knowledge andtechnology. From this standpoint, we proceed disease-oriented molecular and cellular research in a
multidisciplinary manner by mutual collaborations with organic chemists, structural biologists,
physicians and pharmaceutical companies.
Research Topics:
1. Understanding the molecular mechanisms of intramembrane proteolysis by γ-secretase
2. Research on Aβ metabolism (production, secretion and clearance) and its regulatory mechanisms
3. Elucidation of pathophysiological functions of risk factors for Alzheimer diseases
4. Molecular mechanisms of aberrant vesicular trafficking and diseases
5. Biological and pathological roles of synaptic adhesion molecule
6. Elucidation of cellular pathology in the neurodegenerative diseases towards development of glial
cells targeting drugs
7. Understanding the molecular pathomechanisms of Parkinson disease
Recent results:
Identification of novel mutations in presenilin 1 in young onset Alzheimer disease patiens
Presenilin 1 is the catalytic unit of γ-secretase implicated in the production of abnormallylong forms of amyloid-β (Aβ), including Aβ42, proteins thought critical in the pathogenesis of
Alzheimer disease (AD). By sequencing of genome from two index patients with young onset AD－ 395 －

with an autosomal dominant pattern of inheritance, we identified two novel variants (i.e., P88L andV89L) locate in the transmembrane domain of presenilin 1. P88L mutation dramatically increased
Aβ42 and decreased APP and Notch intracellular domain production in vitro. This result indicates thatthe transmembrane domain of PS1 is a region important for the γ-secretase cleavage.
Identification of conformational changes of presenilin 1 by γ-secretase modulator
Reduction of the toxic longer Aβ is one of the therapeutic approaches for AD. A subset ofsmall compounds called γ-secretase modulators specifically decreases the longer Aβ production,although its mechanistic action remains unclear. We found that the modulator compound E2012 targets
to the hydrophilic loop 1 of PS1, which is a catalytic subunit of the γ-secretase. Moreover, E2012
triggers the piston movement of the transmembrane domain 1 of PS1, which impacts on the γ-secretaseactivity. These results illuminate how γ-secretase modulators allosterically affect the proteolytic
activity, and highlight the importance of the structural dynamics of PS1 in the complexed process of
the intramembrane cleavage.

－ 396 －

Laboratory of Pharmaceutical Regulation and Sciences
FUJIWARA, Yasuhiro. Affiliate Professor (also Strategic Oncology Bureau, National
Cancer Research Center)
ONO, Shunsuke. Associate Professor, pharmaceutical regulation
Established in 2004, our missions are to conduct research on pharmaceutical regulation
and also to develop human resources in the area of pharmaceutical R&D. The scope of
research in this laboratory covers a broad range of topics, including clinical evaluation,
pharmacoepidemiology, health economics, and regulation.
Research Topics:
1. Performance of pharmaceutical regulation in Japan
2. Drug safety and regulatory measures
3. Clinical development and drug pricing in Japan
4. Clinical evaluation on adverse drug reactions and adverse events
5. Decisions on indication changes during approval process
6. Pricing mechanism for new drugs
7. Clinical development in global perspective
8. Risk-benefit evaluation methodologies
A unique feature of this laboratory is training programs which aim to develop humanresources in pharmaceutical sectors. We hold courses of lectures and self-oriented
educational opportunities aimed mainly at industry and regulators (RC; regular course, andIC; intensive course), in addition to a set of lectures for graduate and undergraduate
students.

Academia

Industry

Administration(1) Regular Course (RC)A half-year course open for reviewers and the industry. This
course provides attendees with up-to-date knowledge on
global guidelines, statistics and data management
methodology, and other topics that are of importance fordrug development and evaluation.
(2) Intensive Course (IC)The Intensive Course (IC) is a 1 or 2-day intensive educationalcourse, held 1-2 times annually(3)Graduate School Lecture (GSL)
The 15 lectures are designed to teach students and researchers
adequate evaluation of drugs, and to recognize how
pharmaceutical sciences works in developing new and efficient
drugs that should benefit healthcare.

－375－－ 397 －

Adjunct Laboratory
Laboratory of Bioorganic Chemistry
HASHIMOTO, Yuichi. Professor, Bioorganic Chemistry
ISHIKAWA, Minoru. Associate Professor, Medicinal Chemistry
FUJII, Shinya, Lecturer, Chemical Biology
YACHIDE, Tomomi, Lecturer, Medicinal Chemistry
Ohgane, Kenji, Assistant Professor, Chemical Biology
Research topics:
The aims of this laboratory are to discover and produce new bio-active compounds based on
bio-organic and medicinal chemistry, and to use them to gain an understanding of life
phenomena. As methodology, two approaches named “multi-template approach” and“dramatype approach” are being applied.
“Multi-template approach”:
Almost all of the target molecules of bio-active compounds are proteins. There exists fifty toseventy thousands different proteins in our body. Although the number of the humanproteins are such a so large, their fold structures, i.e., three-dimensional spatial structures
ignoring chemical nature of amino acid side chains, are thought to be far better conserved inevolution than the amino acid sequences. Progress in structural biology and molecular
evolution researches concluded that, the number of the fold structure types are quite limited
to as few as approximately only one thousand. Therefore, a given single fold structure might
be characteristic of, and distributed to, 50 to 70 human proteins on average, and one might
expect that a single scaffold structure which is spatially complementary to one fold structure
might serve as a multi-template for structural development of ligands that would specificallyinteract with 50 to 70 different human proteins. The multi-template approach should beapplicable to recently evolving technique called shotgun approach and/or
polypharmacology.
“Dramatype approach”:
Many life phenomena are controlled by the expression, localization, and degradation ofproteins. Thus far, research on chemical control of the expression of proteins has succeeded
in discovering and producing various nuclear receptor ligands. At the same time, functional
molecules that regulate life phenomena through modification of proteolysis have been
designed and produced. It has become possible to destroy target proteins at any time, andthis is expected to serve as a new technique for the functional analysis of proteins withincells. Our objective is to use the tools we have discovered to elucidate the bioresponse
network. In addition, we are designing and synthesizing molecules that control the folding
－－1－
398 －

process of proteins, in relation to possible treatment of protein-degenerative diseases,
including retinitis pigmentosa and Niemann-Pick type C disease. These diseases are caused
by mutation of specific disease-causing protein, at least in part. Sometimes the mutant
proteins are folding-defective and retained within the cell on endoplasmic reticulum. One
possible approach to treat such type of diseases would be application of pharmacologicalchaperones that facilitate folding and trafficking of folding-defective proteins. We createdseveral types of small compounds which act as pharmacological chaperones toward mutant
proteins which cause retinitis pigmentosa and Niemann-Pick type C disease. These
pharmacological chaperones, as well as small molecules which induce degradation of target
proteins (vide supra), are compounds that control dynamic structure–based
function/localization of proteins, and they will open up new domains in medicinal chemistryof bioresponse modifiers.
[A]

[B]

Fig. 1. Pharmacological Chaperone [A] and Protein Knockdown Approach [B]

－－2－
399 －

Laboratory of Clinical Pharmacokinetics
SUZUKI, Hiroshi. Professor, Clinical Pharmacokinetics/Dynamics
TAKADA, Tappei. Lecturer, Clinical Pharmaceutical Sciences
HONMA, Masashi. Lecturer, Clinical Pharmaceutical Sciences
AMEMIYA, Takahiro. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
IKEBUCHI, Yuki. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
OHNO, Yoshiyuki. Research Associate, Clinical Pharmacokinetics, Drug Information
KARIYA, Yoshiaki. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
MAYUZUMI, Tomoko. Research Associate, Clinical Pharmaceutics, Drug Information
YAMANASHI, Yoshihide. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
Research Subjects:
It is evident that molecular function of one element cannot always be assigned to only
one function at the whole body level, because one to one simple correspondence is notcommon in our body. It is also true that the understanding of the relationship between adrug and its ultimate target is not sufficient to predict the pharmacological/toxicologicaleffects. We need to understand not only detailed molecular machinery of drug target, butalso its environment surrounding the target (ex. other associated proteins, signaling
molecules, etc.), where and when it works, and finally how it behaves as functional unit inour body. This is a basic idea trying to understand “living body” as “system”. By further
promoting this idea to “system pharmacology”, we will be able to identify molecular targets
which are related to the pharmacological/toxicological output in clinical situations or evenat early drug development stage. Based on this concept, following projects are now
ongoing:
1. Elucidation of molecular mechanisms which controls in vivo disposition of lipids /vitamins / urate, and establishment of new therapy for lifestyle-related diseases based onthese integrated understanding.
2. Elucidation of dynamic regulatory mechanisms of bone resorption / bone formation, andestablishment of new therapy for bone metabolic disease based on those integrated
understanding.
3. Establishment of the way to quantitative understanding and prediction of pharmacologicaland adverse effects of drugs directed against particular molecular target. Finally, these
outputs would be feedbacked to early drug development stages.

4. Elucidation of molecular mechanisms related to adverse effects of drugs using large-scale－373－－ 400 －

“-omics“ analysis. Finally, the quantitative information would be applied to develop
strategies to prevent / treat the adverse effects.
5. Establishment of simple methods for systematic prediction of drug-drug interactions(DDIs) for more than thousands combinations of drugs based on information available
from in vivo clinical studies. The method is applicable to the adjustment of dose regimens
in actual pharmacotherapy. Furthermore, we developed pharmacokinetic interaction
severity classification system (PISCS) which can be used to improve descriptions in the
drug labeling with regard to DDIs by utilizing our in vivo-based prediction method.

－374－－ 401 －

◆ Graduate Program for Leaders in Life Innovation (GPLLI) Laboratory ◆Masaru Kato, (Ph.D., University of Tokyo, 1999), Project Associate Professor
Research Outlines:
Drug efficacy is improved by selective delivery of the drug to the target by encapsulation
within liposomes. Although many new and generic liposomal drugs are under development,
only a limited number have been approved. One of the reasons for the small number ofsuccesses is the difficulty in quantitaive analyzing liposomal drugs.
We have recently developed a nanoparticle exclusion chromatography (nPEC) method,which is a new quantitative analytical method for liposomal and free drugs, based on HPLC.
nPEC allows rapid and quantitative analysis by preparing bimodal pores, large pores
through which liposomal drug penetrates and small pores for drug separation. The
modification with polymer on the surface of the monolith is effective for the prevention of
the liposome adsorption.
Nanomedicines are generally composed of a nanoparticle capsule and a pharmaceutical
drug species, where the capsule selectively delivers the drug to its target. Althoughnanomedicines tend to exhibit good efficacy upon delivery to the target, the detailed
mechanisms surrounding drug release from nanomedicines remain unclear. As such, aprecise analytical method for the determination of nanoparticles is required for the quality
assurance of nanomedicines. Ideally, this analytical method should also allow determinationof the released (free) drug, as drug efficacy can only be measured following release of theencapsulated drug from the nanoparticle. Hence, the determination of both the nanoparticle
and the free drug is essential to allow evaluation of the quality, efficacy, and safety of suchnanomedicines.
We developed a monolithic column coated with polymers for the simultaneous analysisof the liposome and the free drug, where the polymer coating on the surface of themonolithic column reduced adsorption of the liposome to the silanol group on themonolithic surface. Using these coated columns, we succeeded in the rapid separation ofliposomes and free drugs using aqueous mobile phase conditions. As the monolithic column
has a bimodal structure, i.e., pores measuring a few micrometers and mesopores measuring
a few tens of nanometers, the liposome can easily penetrate the larger pores. However, themesopores are too small for the liposome to enter, and therefore, only the free drug can enter.
As such, the elution time of the small molecules can be controlled by interactions between
the analytes and the surface functional groups within the mesopores. This new separation
method was named nanoparticle exclusion chromatography (nPEC). Building on the
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－
402 －

AbsorbanceFluorescence intensity (a.u.)

development of this rapid analytical method for the determination of both liposomes andfree drug molecules, we herein evaluate the stability and drug release from a liposomal drugusing a polymer-coated column. The effects of serum addition on the stability and release of
liposomal drugs were examined.
Liposomes have high-surface-to-volume ratios and rapid protein adsorption to liposomes(corona formation) upon mixing with serum was reported. Since corona formation changes
the distribution and toxicity of liposomes, this is crucial for basic research and medical
applications. Therefore, mixtures of liposomes and serum were analysed by HPLC. Fig. 1ashows the chromatograms of liposome (AmBisome) and serum mixtures. Upon mixing withserum, the liposome peak at 0.8 min was divided into two peaks. That is, mixing with serumchanged the properties and elution time of the AmBisome. A similar study was performed
with pegylated liposome (DOXIL). The elution time of DOXIL did not change upon mixing
with serum, and the intensity of the peak corresponding to DOXIL increased (Fig. 1b). We
postulated that the reason for the different results observed for the AmBisome and DOXIL
was the addition of serum. Because the thickness of the surface PEG layer of the DOXIL
was about 9 nm, the major serum proteins (less than 5 nm) were smaller than the PEG layer.
Therefore, in the case of the DOXIL, the adsorbed proteins existed inside the PEG layer andcould not interact with the coated polymer on the stationary phase (Fig. 1c). The elutiona) liposome
time of the DOXIL did not change.
b) pegylated liposome
drug only
drug only60
mixtureHowever, the elution time of the
mixture0.01
AmBisome was altered owing tocorona formation, because theadsorbed proteins could interact0with the coated polymer on the
0
0
2
4
0
2
4
stationary phase. The differenceTime (min)Time (min)betweenthetwoseparatec)
proteinprotein
AmBisome peaks was not clear. We
amphotericin B
doxorubicin
hypothesized that the differences inapprox. 9 nm
the amount or type of protein
PEG chainadsorption to the AmBisome led tothe peak separation. Further studies
protein-coated polymer
interaction
are needed to clarify the difference
coatedpolymerin the separated AmBisome. The
spacerOH
polymer-coated monolithic column
monolith surface
is a suitable tool for the evaluationof liposomes, because rapid analysis Fig. 1 Effect of serum on the elution profiles of liposomes (a) and
was accomplished without the use of pegylated liposomes (b). c) Schematic images of proteinorganic solvents.
adsorption to liposomes (corona formation).

×

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－
403 －

Education Center for Clinical Pharmacy
ARAI, Hiroyuki. Professor
ICHIJO, Hidenori. Professor
SAWADA, Yasufumi. Visiting Professor
TOMITA, Taisuke. Professor
SUZUKI, Hiroshi. Professor
SANTA, Tomofumi. Project Professor
YAMAMOTO, Takehito. Lecturer
Education Center for Medical Pharmaceutics is in charge of the in-house clinicalpharmacy education for the undergraduates, and practice for clinical pharmacy incommunity and hospital settings. The center also provides pharmaceutical common
achievement tests (PhCAT) for students who have finished their in-house clinicaltraining. PhCAT is the examination to evaluate the basic abilities of students required
in on-site practice for clinical pharmacy, and is made up of Computer-Based Testing(CBT) to assess student’s knowledge and Objective Structured Clinical Examination(OSCE) to assess student’s skills and attitude.
In 2017, nine students completed PhCAT, and practice for clinical pharmacy in a
pharmacy and in a hospital pharmacy.

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