診療情報データと感染症サーベイランスデータを用いた抗菌薬使用動向と薬剤耐性菌による菌血症の影響に関する評価
Assessment for Use of Antibiotics and Effects of Bacteremia Caused by
Antimicrobial Resistance Bacteria Using Diagnosis Procedure Combination
Data and Infection Surveillance Data

平成 30 年度入学
三村 亘

(Mimura, Wataru)

内容
序論 ......................................................................................................................... 1
本論 ......................................................................................................................... 8第1章

造血器腫瘍患者における抗菌薬使用実態と薬剤耐性菌発生状況 ....... 8

背景 ................................................................................................................... 8
方法 ................................................................................................................... 9
結果 .................................................................................................................12
考察 .................................................................................................................16
小括 .................................................................................................................19
第2章

フルオロキノロン耐性大腸菌による菌血症が院内死亡に与える影響の評

価 ........................................................................................................................ 20
背景 .................................................................................................................20
方法 .................................................................................................................20
結果 .................................................................................................................23
考察 .................................................................................................................29
小括 .................................................................................................................32
総括 ....................................................................................................................... 33
参考文献 ................................................................................................................ 35
補足資料 ................................................................................................................ 55
謝辞 ....................................................................................................................... 58

略語一覧
WHO: World Health Organization
AMR: Antimicrobial Resistance
JANIS: Japan Nosocomial Infections Surveillance
MRSA: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
VRE: Vancomycin-resistant Enterococci
MDRP: Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa
PRSP: Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
VRSA: Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus
MDRA: Multidrug-resistant Acinetobacter spp.
CRE: Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae
FQREC: Fluoroquinolone-resistant E. coli
3GCREC: Third-generation Cephalosporin-resistant E. coli
DPC: Diagnostic Procedure Combination
NDB: National Database
MID-NET: Medical Information Database Network
DDD: Defined Daily Dose
DOT: Days of Therapy
PICANet: Paediatric Intensive Care Audit Network
AUD: Antimicrobial Use Density

ICD-10: International Classification of Diseases 10th Revision
ATC: Anatomical Therapeutic Chemical
CCI: Charlson Comorbidity Index
G-CSF: Granulocyte-colony Stimulating Factor
PMQR: Plasmid-mediated Quinolone Resistance
ESBL: Extended-spectrum β-lactamase

序論
薬剤耐性に関する世界と日本の動向
薬剤耐性は世界的な問題である．耐性率が上昇し続ければ 2050 年には
毎年 1000 万人が死亡し，最大で 100 兆ドルの経済的損失が発生すると推計されている[1]．世界保健機関（World Health Organization: WHO）は2015 年 5 月に Global Action Plan on Antimicrobial Resistance を採択し，各国はこれに基づいて行動計画の策定が求められた[2, 3]．本邦においても薬剤耐性対策に対する議論が行われ，2016 年 4 月に薬剤耐性(Antimicrobial Resistance: AMR)対策アクションプラン 2016-2020 がとりまとめられた[4]．ここでは，WHO のアクションプランである 5 本の柱を参考にし，1) 普及啓発・教育，2) 動向調査・監視，3) 感染予防・管理，4) 抗微生物剤の適正使用，5) 研究開発・創薬，6) 国際協力の６つの項目に対して目標が設定された．この中の動向調査・監視においては，薬剤耐性および抗微生物薬の使用量を継続的に監視し，薬剤耐性の変化や拡大の予兆を的確に把握するという目標が設定されており，特に医療・介護分野における薬剤耐性に関する動向調査の強化と医療機関における抗微生物薬使用量の動向の把握の戦略が掲げられた．
本邦における薬剤耐性菌の動向調査に関しては，国を主体として院内感染対策サーベイランス事業( Japan Nosocomial Infections Surveillance:
JANIS)が実施されている[5]．ここでは参加医療機関における院内感染の発生状況や薬剤耐性菌分離状況，およびそれらによる感染症の発生状況に関する情報の収集と提供を実施している．JANIS には５つの部門におけるサーベイランスが実施されており，検査部門は細菌検査によって検体から検出される主要な細菌の分離頻度や感受性に関して収集・解析をするため，菌名，抗菌薬，検査材料，薬剤感受性検査結果，診療科などの細菌検
1

査にかかわる全データの提出を求めている[6]．それらのデータに基づいて，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus

aureus: MRSA），バンコマイシン耐性腸球菌（Vancomycin-resistantEnterococci: VRE），多剤耐性緑膿菌（Multidrug-resistant Pseudomonas

aeruginosa: MDRP），ペニシリン耐性肺炎球菌（Penicillin-resistant
Streptococcus pneumoniae: PRSP），バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: VRSA），多剤耐性アシネ
トバクター属（Multidrug-resistant Acinetobacter spp.: MDRA），カルバ
ペネム耐性腸内細菌科細菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae:
CRE）に加え，カルバペネム耐性緑膿菌，第 3 世代セファロスポリン耐性肺炎桿菌，第 3 世代セファロスポリン耐性大腸菌(Fluoroquinoloneresistant E. coli: FQREC)，フルオロキノロン耐性大腸菌(Thirdgeneration Cephalosporin-resistant E. coli: 3GCREC)の耐性率の推移が四半期報および年報において公表されている[7]．JANIS データを用いた研究によると，2008 年から 2015 年までの薬剤耐性菌の有病率は，MRSA
が 10.46%から 6.64%，PRSP が 1.31%から 0.64%，カルバペネム耐性緑膿菌が 1.45%から 0.84%と減少傾向がみられるのに対して，第 3 世代セファロスポリン耐性肺炎桿菌，第 3 世代セファロスポリン耐性大腸菌，フルオロキノロン耐性大腸菌はそれぞれ 0.17%から 0.32%，0.62%から
1.99%，1.79%から 3.70%と増加傾向にあることが報告されている[8]．
医療情報データを利用した抗菌薬使用実態
薬剤疫学は大規模な集団における医薬品の使用とその効果に関する研究と定義されており，医薬品使用実態調査(drug utilization study)は主な研
究対象の一つである[9]．薬剤疫学では対象の研究に沿って収集されたデータである一次データ収集(primary data collection)の他に対象の研究以外
2

の目的で収集されたデータを二次利用する．データを二次利用することの利点として，一般的に集積されたデータのサイズが大きく，多くの人が含まれている点や既にデータが収集されているため迅速に研究が実施可能である点，そして，一次データ収集によって実施される研究と比較して費用が掛からない点があげられる．これまでに本邦で二次利用されるデータとして，各種レセプト（医科，調剤，Diagnosis Procedure Combination:
DPC）データ，急性期入院医療を対象とする診断群分類包括評価に基づ
く DPC データ，および各医療機関を基盤として集積されているデータ（電子カルテデータ）がある．これらのデータを特定の機関や会社がデー
タベースとして利用可能なものとして構築しており，公的なものであるレ
セプト情報・特定健診など情報データベース（National Database: NDB）
や MID-NET（Medical Information Database Network），商用のデータベースとして EBM Provider や JMDC データベースなどが存在する[1015]．データベースに含まれるデータの粒度や種類，そして含まれる集団の特性はデータベースによって異なるため，実施する研究目的に合わせて
適切なデータを選択し研究を実施する必要がある．これまでに種々の医療情報データベースを用いて抗微生物薬使用量の動向を把握するための研究が実施されてきた．レセプトデータを利用した研究[16-21] , DPC データを利用した研究[22, 23] ，医薬品売上データを利用した研究[21, 24-26]などがある．一般的に，抗菌薬の使用実態を定量的に評価する指標として
は，WHO によって定義された 1 日投与量 (Defined Daily Dose: DDD)や治療日数 (Days of Therapy: DOT)が主に用いられ[27-30]，DDDs/1000
bed-days や DDDs/1000 inhabitants/day，DOTs/1000 bed-days として評価される．日本全体を対象とした研究では，抗菌薬(経口)の中で第 3 世代
セファロスポリン系(ATC code: J01DD)，マクロライド系(J01FA)，フル3

オロキノロン系(J01MA)の処方が多く，抗菌薬(注射)ではペニシリンの配合，ベータラクタマーゼ阻害薬を含む(J01CR)，第 3 世代セファロスポリン系薬剤(J01DD)が多いことが報告されている．一方で使用実態は国や地
域，施設，診療科，対象集団によって差があることが明らかとなっている[31]．特に，がん患者などの特定の疾患があり，感染リスクの高い集団ではカルバペネム系や第 4 世代・第 3 世代セファロスポリン系薬剤が感染症治療に利用される可能性が高いものの，単施設の研究では評価対象とできる患者数は少ない．一方で診療情報データベースには多くの患者データが蓄積されているため，患者数が少ない集団における抗菌薬使用実態の特徴づけも可能である．現在本邦においては，それらの集団における抗菌薬
使用実態や薬剤耐性菌の有病率の報告が少ないことから，その動向や関連の評価が必要である．
診療情報データと感染症データ
本邦で広く用いられているデータとして DPC データがある．DPC
データには診療録(カルテ)情報である様式 1，医科点数表による出来高情報（全患者）である EF 統合ファイル，診断群分類点数表により算定した患者に係る診療報酬請求情報である D ファイルなどが含まれる[10, 11,32]．DPC データは診療報酬データであるため，対象の施設に入院した患者であれば，疾患を問わず情報が含まれている．しかし，傷病名や治療・処置に関するデータは得られるものの，検査結果に関するデータは含まれていないため細菌培養同定検査や抗菌薬感受性検査は評価できない．一方，本邦では感染症サーベイランスデータとして JANIS が存在し，そこでは細菌検査に関する全データが収集されている．したがって，これら両データが利用可能となれば，入院期間中における薬剤耐性菌の感染状況やそれに基づく治療評価の課題に対する検討が可能となる．本研究では，九4

州大学が主導で実施した研究において日本全国の一部の病院から JANISと DPC データの利用・提供の同意があった施設のデータを利用した．
レコードリンケージ
曝露とアウトカムの発生の関連を評価するためにはそれぞれの時点が明確になっているデータが得られていることが望ましい．診療報酬データに基づくものや DPC データに基づくものは，実施された診療行為や投薬に関する情報が格納されているため，抗菌薬の種類や投与期間の感染症治療に関する情報が評価できる．しかし，本邦の既存の診療情報データベースにも限界が存在しており，その一つが実施した血液検査結果や細菌学的検査結果が得られないことである[32]．一部の電子カルテに基づくデータベ
ースであればこれらの項目を評価できることもあるが，診療報酬に基づくデータベースにおいては一般に困難である．欧米諸国ではこれらの問題に対処するために，診療報酬データや病院の管理データ (administrativedata)と疾患レジストリの各種データベースの突合手法の検討や突合した
データベースを利用した様々な研究が実施されてきた[33-39]．二つ以上の異なる情報を含むデータベースの突合はレコードリンケージと呼ばれ，リンケージを実施することによりそれぞれのデータベースがもつ欠点を補いあうことが可能となる．Harron K らは英国公衆衛生庁(Public Health
England）によって収集されているイングランドの病院の検査室が報告している微生物学的データを含む LabBase2 と PICANet (PaediatricIntensive Care Audit Network)によって収集されている PICU に入室した
小児患者の個票データのリンケージに関する研究を実施している[33, 40,41]．さらに，その手法を利用し，院内での入院と転院を比較し，血流感染の頻度や PICU における中心静脈カテーテルによる血流感染率が推定されている[34, 35]．リンケージの手法には主に決定的リンケージと確率的
5リンケージが存在する[42-45]．決定的リンケージは突合対象のレコードが一致するか否かによって評価を行う．したがって，リンケージに利用する識別子の欠測や入力ミスの程度に関するデータの完全性，および識別子の情報の粒度に影響されるため，これらが多い場合には正確にデータをリンケージすることができない．一方，確率的リンケージは決定的リンケー
ジでの課題に対処することが可能であり，識別子のデータの不確実性や評
価対象のデータが突合される確率などを考慮し，レコードの組み合わせがどの程度一致しているのかを評価できる．しかし，不確実性を許容するが故に，全てのレコードの組み合わせを評価する必要があるため，リンケージに利用するデータサイズも考慮する手法を検討する必要がある．
菌血症とその影響について
菌血症は，死亡率の増加と関連している[46-48]．菌血症は敗血症と定義が異なり，血液培養で病原微生物が検出される状態を示し，血液培養で陽性またはその疑いのある感染症である．菌血症は，心内膜炎，中心静脈カテーテル感染，肺炎，膿瘍，骨髄炎，腹腔内感染症，尿路感染症などの感染症で生じることが多いとされている[49-51]．菌血症の起因菌としてはグラム陽性菌では黄色ブドウ球菌，グラム陰性菌では大腸菌が最も多い．また，菌血症は市中発症菌血症を「入院時もしくは入院から 48 時間以内に採取された血液培養陽性例で医療関連感染の定義を満たさないもの」，院内発症菌血症を「入院から 48 時間以降（ただし⾧期療養型施設からの転院例では入院時以降）に採取された血液培養 陽性例」
，市中発症
医療関連菌血症を「入院時若しくは入院から 48 時間以内に採取された血液培養陽性例で医療関連感染の定義を満たすもの」の 3 つに大きく分類される[51, 52]．これらの分類によって起因菌や薬剤耐性が異なることが報告されている．本邦では黄色ブドウ球菌による菌血症が減少している一方
6

で，大腸菌による菌血症は増加傾向にあることが報告されている[53,54]．日本版敗血症診療ガイドラインによると敗血症治療の選択肢として，第 3 世代セファロスポリンのセフォタキシム，セフトリアキソンや広域抗菌薬のタゾバクタム/ピペラシリン，カルバペネム系抗菌薬などが推奨されている[49-51]．敗血症患者に対する適切な抗菌薬投与の遅れは死亡に関連するとの研究があるものの，フルオロキノロン耐性は治療の遅れには影響しない可能性が高い．一方で第 3 世代セファロスポリン耐性は菌血症の治療に影響を与えると想定され，これらの耐性の獲得は死亡に寄与すると考えられる．本邦において，フルオロキノロン耐性大腸菌による菌血症が死亡に与える影響を評価した研究例は限られている．また，昨今ではフルオロキノロン耐性と同様に増加傾向にある第 3 世代セファロスポリン耐性の影響を同様に評価することが重要となっている．
以上の背景から，診療情報データベースを用いて抗菌薬使用量・薬剤耐性菌の発生に関する研究，および薬剤耐性菌による菌血症が臨床アウトカ
ムに与える影響に関する研究を実施した．第 1 章では，感染リスクの高い集団である造血器腫瘍患者における抗菌薬使用実態と薬剤耐性菌に関する研究を実施した．第２章においては，フルオロキノロン耐性大腸菌による菌血症が院内死亡に与える影響を評価した．

7

本論
第 1 章 造血器腫瘍患者における抗菌薬使用実態と薬剤耐性菌発生状
況
背景
近年がん患者においてグラム陰性菌感染症の増加が報告されている[5557]．造血器腫瘍は，疾患自体，化学療法，好中球減少症，造血幹細胞移
植などの感染症のリスク要因があるため，感染症は重要な合併症である[58-61]．特に発熱性好中球減少症のリスクが高い患者（高齢，リンパ腫，多発性骨髄腫，慢性リンパ性白血病，急性白血病，好中球減少症の患者など）に対しては，広域抗菌薬の投与や抗菌薬の予防投与が推奨されている[62, 63]．日本における抗菌薬の使用に関する先行研究において，血液内科病棟は抗菌剤使用密度（Antimicrobial Use Density: AUD）が高く，他の全ての診療科と比較して耐性率が高いことが報告されている[64]．抗菌薬の使用量が増えると，薬剤耐性菌の発生頻度が上昇することが報告されている[65, 66]．日本で非経口投与される抗菌薬はセフトリア
キソンが主であり，セファゾリン，アンピシリン／スルバクタム，メロペ
ネム，ピペラシリン／タゾバクタムなどが続く．一方，経口投与される抗菌薬はクラリスロマイシンが主であり，セフカペン，レボフロキサシン，
セフジトレン，アモキシシリンなどが続く[25, 67]．しかし，造血器腫瘍
患者集団に関する研究における単一施設の研究では患者数が十分に確保できないため，疾患ごとの AUD や耐性化率の相違に関する報告例は限られている．
AMR を予防・最小化し適切な抗菌薬を選択するためには，造血器腫瘍
患者における抗菌薬の使用状況や感染症について理解することが重要であ
8

る．そこで本研究では，これらの患者集団における抗菌薬の使用状況と抗菌薬耐性の特徴を明らかにすることを目的とした．

方法
セッティング&データソース
本研究では DPC データおよび JANIS に基づく抗菌薬感受性検査データを用いた．データの提供と解析に同意したのは 145 病院，入院データから血液内科病棟が存在することが確認されたのは 37 病院であった．この 37 病院の病床数は，200 床未満（1 病院），200～399 床（12 病院），400 床以上（24病院）であった．DPC データには，2015 年 4 月 1 日から 2017 年 9 月 30
日までの患者の特徴（年齢，性別，疾患，国際疾病分類第 10 版[ICD-10]コードなど）および医療行為（処方，手術，検査，処置，それらのコード，費用など）に関する患者情報が含まれている．また，細菌および抗菌薬の感受性を分析するために，厚生労働省が実施している JANIS に基づく感受性試
験結果を用いて評価した．JANIS のデータには，患者の特徴，検体提出日，検体材料，菌の種類，感受性試験の結果などの情報が含まれており，このデータには，外来患者と入院患者の両方が含まれていた．
対象集団
本研究では入院データから血液内科病棟が存在することが確認された 37病院を対象に，2015 年 4 月 1 日以降に血液内科病棟に入院し，1 回以上の造血器腫瘍と診断が確認された患者を組み入れた．造血器腫瘍は，ICD-10
コードの C81（ホジキンリンパ腫），C82～C85 および C96（非ホジキンリンパ腫），C90（多発性骨髄腫），C91（リンパ性白血病），C92～C94（骨髄性白血病），または D46（骨髄異形成症候群）に分類した[68]．血液内科病棟に入院し，造血器腫瘍の診断名が確認された患者ついては，入院日を9Index date とした．それぞれの患者に対して Index date から最後の退院の日まで追跡を実施した．したがって，研究対象期間に複数回の入院がある場合は全てを評価対象とした．入院，処置，薬剤，手術の記録がない患者は除外した．本研究は，九州大学臨床研究機関評価委員会（29-364）および明治薬科大学の倫理審査委員会（No.3007）の承認を得た．
リンケージプロセス
DPC データと JANIS データを分析するために，決定的リンケージプロセ
スを使用した．各リンケージステップは，各病院のデータに対して実施した．始めに生年，生月，性別，検体受付日，検体材料に関する情報を用いて，個々の患者をベースに 2 つのデータベースをリンケージした．検体受付日の記録が多数ある患者は，記録が 1 つしかない患者よりもリンクする可能性が高く，DPC データベースの患者が JANIS データベースの複数の患者と同時にリンクした場合，最も回数が多いペアをマッチされた患者とみなした．第 2 ステップでは，第 1 ステップでマッチングできなかった患者を抽出し，それらの患者を生年，生月，性別，検体受付日±1 日，検体材料で再度リンケージした．第 3 ステップでは，第 2 ステップと同様にマッチングできなかった患者に対して入院患者または外来患者の検体受付日の 2 つの変数を追加しリンケージを実施した．さらに，第 3 段階でリンクしていない場合はその複数の患者ペアを手動でレビューし，診療科や入院期間に応じて，どのペアがよりマッチしているかを判定した．また，リンケージを実施するにあたり，両データに共通の検体材料データの作成を実施した．DPC データにおいては 9 種類の検体に関する値として，口腔，気道，呼吸器，泌尿器，生殖器，消化管，血液，穿刺液，その他が存在する．一方で JANIS データでは 5 系統のデータに対してさらに 43 種類の検体に関する情報が含まれる．
リンケージに利用するために両データに共通の変数を作成する必要があるた10

め，本研究においては 6 種類の検体の情報を示すようにマッピングを行った(Table S1.)．
アウトカム＆変数定義
入院中の抗菌薬使用密度（静注）とレボフロキサシン（経口）を，AUDに基づいて評価した．AUD の算出には，WHO の解剖学的治療化学物質（Anatomical Therapeutic Chemical: ATC）分類システム（2015 年版）に準拠した定義された 1 日投与量（DDD）を用い，1000 patient-days あたりのDDD で表した．ATC/DDD システムに DDD がない場合は，AMR 臨床リ
ファレンスセンターが定義した日本の DDD を用いた[69]．研究対象期間中の各細菌，MDRP，MDRA，CRE，CRP，3GREC，第 3 世代セファロスポ
リン耐性肺炎桿菌，FQREC，MRSA の割合を算出した．また，それらは提出された全ての検体を評価対象とし，検体の種類（血液，呼吸器，尿，全ての検体）別に表した．各検体から特定の細菌が検出された患者数を分子とし，研究対象集団の患者数を分母として算出した．1 人の患者から異なる時
点で同じ細菌が検出された場合でも 1 人として評価した．薬剤耐性は CLSI
2012（M100-S22）に基づいて判定した．各耐性菌の定義は Table S2. に示した．
併存疾患は，チャールソン併存疾患指数 (Charlson Comorbidity Index:
CCI）[70]に基づいて評価した．発熱性好中球減少症は，標準病名コードに基づいて特定した．顆粒球コロニー刺激因子（Granulocyte-colony
Stimulating Factor: G-CSF）の投与は，フィルグラスチム，ペグフィルグラ
スチム，レノグラスチム，ナルトグラスチムのいずれかの投与で判定した．
入院中に行われた化学療法に関しては様式 1 の化学療法実施に関するフラグから判定した．中心静脈カテーテル，尿道カテーテル，無菌室，造血幹細胞移植は各レセプト電算コードを用いて定義した（Table S3.）
．
11

統計解析
記述統計により，患者の特徴（性別，年齢，基礎疾患，CCI，追跡期間，
総在院日数，1 入院あたりの在院日数，化学療法，発熱性好中球減少症，GCSF，中心静脈カテーテル，尿道カテーテル，造血幹細胞移植[同種および
自家]，院内死亡）を示した．クラス別に層別した抗菌薬および経口フルオ
ロキノロンの使用密度，細菌別の検出割合（血液，呼吸器，尿，全検体），
薬剤耐性菌の検出割合を示した．連続変数は中央値（分位範囲；Q1～Q3）
で，カテゴリー変数は数字とパーセント（%）で示した．全ての解析にはSAS, version 9.4 software (SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA)を用いた．

結果
37 病院から退院した患者数は 71 万 2335 人で，2015 年 4 月 1 日から
2017 年 8 月 31 日の間に記録がないため 2 人を除く 8064 人が研究対象となった．各病院の患者数（中央値，Q1–Q3）は 204.5（112～307）人であった．男性が患者数の 56.8％を占め，年齢（Q1–Q3）の中央値は 70（61–78）歳であった．75 歳以上の患者が 36.2％を占め，65～74 歳の患者は31.1％であった．患者の半数が非ホジキンリンパ腫（50.0％）と診断され，次いで骨髄性白血病（15.2％），多発性骨髄腫（14.3％），骨髄異形成症候群（11.3％），リンパ性白血病（6.8％），ホジキンリンパ腫（2.5％）の順であった．観察期間（中央値）は 97 日，合計在院日数（中央値）は 50 日であった．
化学療法は 81.1％の患者に実施され，発熱性好中球減少症と診断された患者の頻度は 13.6％であった．中心静脈カテーテル（38.1％）の使用頻度は，
尿道カテーテル（26.2％）よりも高かった．合計で 2352 人（29.2％）の患者において無菌室の算定が確認された．同種造血幹細胞移植は 5.0％，自家12

造血幹細胞移植は 3.7％の患者に実施された．全患者の院内死亡率は 21.8％であった(Table 1.)．
Table 1. 患者の特徴
全体 (n = 8064)
男性, n (%)

4578 (56.8)

年齢, 中央値 (Q1–Q3)

70 (61–78)≤17 歳, n (%)

17 (0.2)

18–64 歳, n (%)

2624 (32.5)

65–74 歳, n (%)

2504 (31.0)≥75 歳, n (%)

2919 (36.2)

基礎疾患, n (%)
ホジキンリンパ腫

199 (2.5)

非ホジキンリンパ腫

4028 (50.0)

多発性骨髄腫1153 (14.3)

リンパ性白血病

551 (6.8)

骨髄性白血病1224 (15.2)

骨髄異形成症候群

909 (11.3)

チャールソン並存疾患指数, n (%)≤26394 (79.3)

3–5

1392 (17.3)>5278 (3.4)

追跡期間, 日, 中央値 (Q1–Q3)

97 (26–227)

合計在院日数, 日, 中央値(Q1–Q3)

50 (22–107)

1 入院あたりの在院日数, 日, 中央値(Q1–Q3)

19 (10–30)

化学療法, n (%)

6542 (81.1)

発熱性好中球減少症, n (%)

1100 (13.6)

G-CSF 製剤投与, n (%)

4039 (50.1)

中心静脈カテーテル留置, n (%)

3072 (38.1)

尿道カテーテル, n (%)

2109 (26.2)

造血幹細胞移植, n (%)
13

同種移植

407 (5.0)

自家移植

301 (3.7)

無菌治療室, n (%)

2352 (29.2)

院内死亡, n (%)

1761 (21.8)

各抗菌薬の AUD は，第 4 世代セファロスポリン（156.7），カルバペネム（104.8），ピペラシリン/タゾバクタム（28.4）であった．グリコペプチド系（48.0）も高い AUD を示し，第 3 世代セファロスポリン，キノロン，ペニシリン，第 1/第 2 世代セファロスポリン，その他はそれぞれ 16.8，8.8，
7.5，4.0，22.3 の AUD を示した(Figure 1.)．また，経口のレボフロキサシ
ンの AUD は 101.5 であり，基礎疾患別に抗菌薬使用率を層別化すると，リンパ性白血病，骨髄性白血病，骨髄異形成症候群の患者は，他の基礎疾患の患者に比べて AUD が高かった．

Figure 1. 抗菌薬使用密度
HL, ホジキンリンパ腫; NHL, 非ホジキンリンパ腫; MM, 多発性骨髄腫;
LL, リンパ性八血症; ML, 骨髄性白血病; MDS, 骨髄異形成症候群 Q

14

DPC データでは，いずれかの検体を提出した患者の総数は 4963 人（61.5％）であった．決定的リンケージの第 1 段階では，4649 人（93.6％）の患者が DPC データと JANIS データとマッチし，第 2 段階では 232 人（5.3％），第 3 段階では 8 人（0.9％）の患者がリンクされた．リンクした 8人の患者のペアは，手作業で確認して決定された．合計で 4889 人（98.5％）の患者がリンケージステップで突合された．全ての検体における割合は，Escherichia coli（9.4％）が最も多く，Klebsiella spp.（5.6％），P.

aeruginosa（3.5％），S. aureus（3.3％），Enterobacter spp.（2.7％），
Citrobacter spp.（2.1％），Acinetobacter spp.（1.1％），Proteus spp.
（0.7％），Serratia marcescens（0.5％）の順であった(Table 2.)．
Table 2. 各細菌の同定割合
全患者 (n= 8064)

E. coliP. aeruginosa
Klebsiella spp.
Enterobacter spp.
Citrobacter spp.
Serratia marcescens
Proteus spp.
Acinetobacter spp.
S. aureus

血液(n= 4391)

呼吸器(n=2000)

尿(n=1664)

全ての検体(n= 4889)

192 (2.4)
73 (0.9)
97 (1.2)
48 (0.6)
9 (0.1)9 (0.6)5 (1.3)20 (0.6)60 (0.7)

78 (1.0)
128 (1.6)
105 (1.3)
74 (0.9)
11 (0.1)
21 (0.3)
3 (0.062 (0.8)181 (2.2)

224 (0.0)
47 (0.0)84 (0.0)26 (0.1)
36 (0.2)
4 (0.0)25 (0.3)
1 (0.0)18 (0.2)

754 (9.4)
282 (3.5)455 (5.6)
219 (2.7)
167 (2.1)
38 (0.5)
58 (0.7)
90 (1.1)
270 (3.3)

また，陽性となった血液検体はごく少数であったが，同様の傾向を示し
た．薬剤耐性菌として最も多く検出されたのは FQREC で，全ての検体において 291 人（3.6％）から検出された．MRSA は 210 人（2.6％），3GCRECは 167 人（2.1％）の患者の検体から同定された(Table 3.)．本研究における15解析対象では，薬剤耐性菌の割合は低く，多剤耐性菌はほとんど観察されなかった．
Table 3. 薬剤耐性菌の同定割合
全患者(n= 8064)

Multidrug-resistant P. aeruginosa
Multidrug-resistant Acinetobacter spp.
Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae
Carbapenem-resistant P. aeruginosa
Third-generation cephalosporin-resistant

K. pneumoniae
Third-generation cephalosporin-resistant

E. coli
Fluoroquinolone-resistant E. coli
Methicillin-resistant S. aureus

血液(n= 4391)

呼吸器(n=2000)

尿(n=1664)

全ての検体(n= 4889)

0 (0.0)0 (0.0)3 (0.0)13 (0.2)

1 (0.0)0 (0.0)2 (0.0)23 (0.3)

1 (0.0)0 (0.0)4 (0.0)9 (0.1)2 (0.0)0 (0.0)15 (0.2)
45 (0.6)

10 (0.1)

9 (0.1)15 (0.2)

42 (0.5)51 (0.6)

29 (0.4)

61 (0.8)167 (2.1)

104 (1.3)
45 (0.6)40 (0.5)
141 (1.7)

112 (1.4)
16 (0.2)

291 (3.6)
210 (2.6)

考察
本多施設研究では，造血器腫瘍患者における抗菌薬使用実態と耐性菌の同定割合について示し，特に第 4 世代セファロスポリン系とカルバペネム系で高い AUD が得られた．また，それぞれの基礎疾患別に評価するとリンパ性白血病，骨髄性白血病，骨髄異形成症候群の患者では，ホジキンリンパ腫，
非ホジキンリンパ腫，多発性骨髄腫の患者に比べて，AUD が高かった．細菌に関しては大腸菌，Klebsiella spp.の割合が高かった．薬剤耐性菌に関しては FQREC，3GCREC の頻度が高かった．
造血器腫瘍患者では，第 4 世代セファロスポリン，カルバペネム，ピペラ
シリン/タゾバクタムなど広域抗菌薬の AUD が高かったが，カルバペネム
系抗菌薬や β-ラクタム/β-ラクタマーゼ阻害薬は，日本以外の国でも多く使用されている[71, 72]．しかし，日本全体における評価を実施した先行研

16

究と比較すると，本研究では第 4 世代セファロスポリンの使用率が顕著に高く，明確な相違がみられた[24, 25]．また，日本では，βラクタム/β ラクタマーゼ阻害薬が多く，次いで第 3 世代セファロスポリンが使用されていたと報告されているが[24, 25]，本研究対象集団に対してはより広域スペクト
ルの抗菌薬が使用されていた．本研究の結果は，日本の血液内科病棟での抗菌薬の使用状況に関する過去の単施設研究の結果と同様の傾向を示していた[64, 73]．この知見は，基礎疾患や化学療法により中程度または高い感染リスクを有する患者が本研究に多く含まれていたことに起因すると考えられる．また，多施設データを用いることにより血液悪性腫瘍の基礎疾患に基づく AUD の違いを評価した．その結果，リンパ性白血病，骨髄性白血病，骨髄異形成症候群などの発熱性好中球減少症のリスクが高い集団でより AUDが高くなることがわかった[63]．
本研究では，広域の抗菌薬において AUD が高かったものの MDRA や
CRE はほとんど検出されなかった．先行研究では，JANIS データを用いた
AMR の有病率が報告されている [8, 74]．各研究で計算方法が異なるため，それぞれの結果を直接比較することはできなかったが，検体を提出した患者の集団における薬剤耐性菌は，過去の研究に比べて今回の研究集団では発生率が高いと考えられた．一方で，耐性菌の発生率の傾向は日本全体におけるものと一致していたことより，本研究対象集団においては市中での耐性化が懸念される第 3 世代セファロスポリン耐性菌やフルオロキノロン耐性菌による感染症が問題となる可能性がある．
本研究において FQREC が最も多く検出されたが，キノロン系抗菌薬（静注）の AUD は他の抗菌薬と比較して明確に大きな差はみられなかった．一方，レボフロキサシン（経口剤）の AUD は 104.0 であり，他の抗菌薬(注射)と比較して高いことが明らかとなった．これらの結果は，抗菌薬の予防
17

投与や地域医療としてのフルオロキノロンの経口投与によって，キノロン耐性菌が影響を受けていることを示唆している．フルオロキノロン系抗菌薬の抗菌薬は好中球減少症患者の血流感染症や発熱性好中球減少症を減少させる
一方で，薬剤耐性を増加させる[55, 75]．日本成人白血病研究会（JALSG）
では，JALSG のメンバーである臨床医が予防的にフルオロキノロン系抗菌薬（64.0％）を投与したと報告している[76]．したがって，フルオロキノロン耐性菌が増加し続ける場合，その有効性と投与による耐性菌による感染症
が与える負荷について再考する必要がある．さらに，第 3 世代セファロスポ
リン耐性大腸菌は，他の抗菌薬耐性菌よりも検出された患者の割合が高かった．この知見は，他国と比較して，外来で第 3 世代セファロスポリンを経口処方された患者が多かったことと関連していると考えられる[24, 25, 67,77]．全体的に AMR の割合が低かった原因として，抗菌薬が適切に利用されていること，および院内感染対策チーム（ICT）や抗菌薬適正使用支援チーム（AST）の介入などが考えられる．本研究では，単に抗菌薬の使用と各細菌・耐性菌の有病率に焦点を当てたため，抗菌薬の使用と抗菌薬耐性菌の出現との間の時系列的な順序は考慮しなかったが，今後の検討課題である．
本研究ではミスマッチを減らすために，5 つの変数（出生年，出生月，性別，検体提出日，検査材料）を用いた決定的リンケージと手動によるレビューを行った．さらに，各病院の中でリンケージを実施したため，病院間デー
タのミスマッチは発生し得ない．決定的リンケージはリンケージに用いる識
別子の精度に依存する．また，5 つの変数のみを用いたリンケージでは精度良くリンケージできることを報告しており[78]，検体提出日のデータの精度が高かったこと，一人の患者に対して複数レコードが発生することにより識別可能性が上がることによるものと考えられる．さらに精度を向上させるためにリンケージに更なるステップを追加すること，確率的リンケージを実施
18

することなどの対処法が考えられる．確率的リンケージを利用することで欠測や検体提出日の誤差を含めてそのリンケージ結果を評価できるがどの程度性能が向上するかは定かではない．
本研究にはいくつかの限界があり，一つ目に DPC および JANIS データの提供に同意した特定の急性期病院を対象としていることがあげられる．そのため，患者の選択バイアスが生じている可能性があり，平均的な病院ではな
く，感染症に関してより適切な介入がなされている病院のみが含まれている可能性がある．二つ目に，コンタミネーション，保菌，感染源，監視培養の詳細な評価は実施できていないため，細菌が同定された全ての患者が感染症の症状を呈しているとは限らない．三つ目に，我々が DPC と JANIS のデー
タセットを用いて検証したリンケージを用いて，DPC データと JANIS デー
タを連結した．高いマッチング率が得られたものの，ミスマッチングの可能性を排除することはできない．

小括
本研究では造血器腫瘍患者における抗菌薬使用の特徴，グラム陰性菌感染症，および薬剤耐性菌感染症の状況を明らかにした．広域抗菌薬の使用密度が高かったものの，多剤耐性菌は認められなかった．一方でフルオロキノロ
ン耐性大腸菌や第 3 世代抗菌薬耐性大腸菌が他の耐性菌と比較して多く認めた．

19

第 2 章フルオロキノロン耐性大腸菌による菌血症が院内死亡に与える影響の評価背景
薬剤耐性菌による感染症による疾病負荷は大きく(170 DALYs per 100000
population)，インフルエンザ，結核，HIV/AIDS と同程度(183 DALYs per
100000 population)とされており世界的な問題となっている[79]．特にグラム陰性菌による菌血症は死亡に関連し，その中でも大腸菌は菌血症を引き起こす主要な菌である[80-83]．近年，本邦において FQREC が増加しており，FQREC による死亡者数は 2011 年の 2045 人から 2017 年の 3915 人に増加していると推定されている[8, 54, 84]．
フルオロキノロン耐性のメカニズムは，染色体性遺伝子の変異（標的の親和性低下，外膜不透過性の低下，多剤排出ポンプの産生増大など）とプラス
ミド性キノロン耐性（Plasmid-mediated Quinolone Resistance: PMQR）遺伝子の獲得である[85-88]．また，基質特異性拡張型βラクタマーゼ（Extended-spectrum β-lactamase: ESBL）に関連した PMRQ が報告されており，ESBL 産生菌では非産生菌に比べてフルオロキノロン耐性が多く認められている[89-92]．3GCR は ESBL の代替の指標であり，これらの耐性菌も FQR 同様に増加傾向にある[8, 93]．したがって，フルオロキノロン耐性の死亡率への影響を評価するためには，他の薬剤耐性を考慮することが重要である．以上より，本研究は，薬剤耐性菌による菌血症と 30 日院内死亡率との関連を評価することを目的とした．

方法
研究デザインとデータソース
20

2013 年 1 月から 2015 年 12 月における 11 病院の DPC データと JANIS
データを用いてコホート研究を実施した．DPC データには，患者の年齢や性別，診断名，国際疾病・傷害分類第 10 版（ICD-10）に基づく診断コー
ド，薬剤，医療処置，材料，手術，およびその費用が含まれている．JANIS
データには，検体受付日，検体ソース，分離菌，抗菌剤感受性試験の結果が含まれている．両データは，提供時に突合されておりそれぞれのデータに共通の研究用 ID が付与されている．
研究対象者
JANIS データから研究期間中に血液培養から大腸菌が分離された患者を同定し，その検体提出日を Index date とした．患者が 18 歳未満の場合，Index
date に患者が死亡した場合は対象から除外した．同一患者内で血液検体から複数回の大腸菌が同定されている場合は初回のみを評価対象とした．
アウトカム定義
本研究の主要評価項目は 30 日以内の院内死亡とした．また，副次評価項
目は全入院期間の院内死亡，在院日数，Index date 以降の在院日数とした．
変数定義
フルオロキノロン耐性を，レボフロキサシン，シプロフロキサシン，ノル
フロキサシン，ロメフロキサシン，オフロキサシンに対する耐性と定義した．第 3 世代セファロスポリン耐性は，セフトリアキソン，セフォタキシ
ム，セフタジジムのいずれかに対する耐性と定義した．また，カルバペネム
耐性は，メロペネム，イミペネム／シラスタチン，パニペネム，ドリペネムのいずれかに対する耐性と定義した．JANIS データを用いているため，抗菌薬耐性は，2014 年までは CLSI 2007（M100-S17），2015 年以降は CLSI
2012（M100-S22）に従った．院内感染と市中感染の定義として 48 時間が用いられるが，データ上で時間単位の判定は困難であるため，入院後 3 日以
21

内によって定義した．施設の特徴付けのために，感染防止対策加算 1，2，
またはなしのを評価した．病院がこの加算を取るためには，感染制御医師，
看護師，薬剤師，臨床検査技師からなる感染制御チームの設置，職員に対する感染制御に関する教育講演の実施などの条件を満たす必要があり，この指標は感染症対策の実施状況を反映していると考えられる[94-96]．また，併存疾患を評価するために CCI を算出した．本研究は，九州大学臨床研究機
関評価委員会（29-364）および明治薬科大学の倫理審査委員会（No.3007）の承認を得た．
統計解析
患者の背景として年齢，性別，入院後 3 日以内の菌血症，CCI，フルオロ
キノロン耐性，第 3 世代耐性，カルバペネム耐性，尿検体から大腸菌同定，抗菌薬投与（カルバペネム系，βラクタム系／βラクタマーゼ阻害剤，キノ
ロン系，セファロスポリン系），過去 30 日間の抗菌薬の投与，過去 30 日間の ICU への入室，感染管理加算について記述統計により示した．連続変数
は中央値（四分位範囲; Q1–Q3）または平均(標準偏差; SD)で，カテゴリー
変数はその人数とパーセントで示した．
アウトカムである 30 日以内の院内死亡，全入院期間の院内死亡，在院日数，Index date 以降の在院日数は抗菌薬耐性(FQREC, non-FQREC,
3GCREC, non-3GCREC)で層別化し，同様に中央値（四分位範囲; Q1–Q3）
または人数とパーセントで示した．加えて FQREC による菌血症と 30 日以
内の院内死亡，全入院期間の院内死亡の関連を評価するために修正ポアソン回帰を実施し，そのリスク比と 95％信頼区間を推定した［97］．多変量解析
では，第 3 世代セファロスポリン耐性，性別，年齢，3 日以内の検体提出，
CCI を交絡因子として選択した．全ての解析は R version 3.6.0 (RFoundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)を用いて行った．
22

結果
研究対象病院において，2013 年 1 月から 2015 年 12 月に 187244 人の入院が確認された．そのうち 1095 人の患者が研究に組み入れられた（Figure
2.）．

Figure 2. 研究対象者選択フローチャート
1095 人のうち，FQREC は 271 人(24.7%)，non-FQREC は 824 人(75.3%)であった．また，3GCREC は 123 人(11.2%)，non-3GCREC は 972
人 (89.8%)であった(Table 4.)．全患者の年齢の平均は 77 歳（12）で，457
人 (42.0％)が女性であった．一方で，FQREC 群，3GCREC 群内では女性の割合が多く，それぞれ 144 人 (53%)，66 (54%)であった．入院後 3 日以内に大腸菌が検出された患者は 78.0％，CCI の平均 (SD)は 1. 06（1.55）であった．各群における薬剤耐性は，FQREC 群において 37.0％が 3CGREC
であり，3GCREC 群では 81.0％が FQREC であった．
感染対策防止加算は 91.2%の患者で算定が確認された．いずれかの抗菌23

薬を投与された患者は 93％であった．Index date に投与された抗菌薬は，第３世代セファロスポリン（38.0％）が最も多く，βラクタム系／βラクタマーゼ阻害剤（16.0％），カルバペネム系抗菌薬（14.0％），ペニシリン系抗菌薬（12.0％）が続いた．キノロン系抗菌薬の投与はほとんどみられなかった（3.2％）．全体のうち 78%の患者において入院後 3 日以内に血液から大腸菌が同定された．

24

Table 4. 患者背景
全体

FQREC

non-FQREC

3GCREC

non-3GCREC

N = 1,0951

N = 2711

N = 8241

N = 1231

N = 9721

77 (12)77 (12)77 (12)79 (11)77 (12)女性, n (%)

457 (42%)144 (53%)313 (38%)

66 (54%)391 (40%)

入院後３日以内の菌血症, n (%)

854 (78%)

198 (73%)656 (80%)

90 (73%)764 (79%)

カルバペネム耐性, n (%)

1 (<0.1%)

1 (0.4%)0 (0%)

1 (0.8%)0 (0%)

第３世代セファロスポリン耐性, n (%)

123 (11%)100 (37%)

23 (2.8%)--

フルオロキノロン耐性, n (%)

271 (25%)--100 (81%)171 (18%)

0–1

720 (66%)

158 (58%)562 (68%)

78 (63%)642 (66%)

2–3

292 (27%)

97 (36%)195 (24%)

38 (31%)254 (26%)

4–

83 (7.6%)

16 (5.9%)

67 (8.1%)

7 (5.7%)76 (7.8%)477 (44%)104 (38%)373 (45%)47 (38%)430 (44%)

年齢 歳, 平均 (SD)

チャールソン並存疾患指数, n (%)

尿検体から E. coli の検出, n (%)

25

過去 30 日以内の抗菌薬投与, n (%)

404 (37%)109 (40%)295 (36%)

53 (43%)351 (36%)

過去 30 日以内の ICU への入院, n (%)

26 (2.4%)

7 (2.6%)19 (2.3%)

4 (3.3%)22 (2.3%)

なし

96 (8.8%)37 (14%)59 (7.2%)

20 (16%)6 (7.8%)1945 (86%)217 (80%)728 (88%)

98 (80%)847 (87%)2

54 (4.9%)

17 (6.3%)

37 (4.5%)5 (4.1%)49 (5.0%)

1,019 (93%)

248 (92%)771 (94%)111 (90%)908 (93%)

カルバペネム系

155 (14%)51 (19%)104 (13%)25 (20%)130 (13%)βラクタム系/βラクタマーゼ阻害剤

179 (16%)54 (20%)125 (15%)20 (16%)159 (16%)

キノロン系

34 (3.1%)

6 (2.2%)28 (3.4%)

1 (0.8%)33 (3.4%)

ペニシリン系

134 (12%)30 (11%)104 (13%)15 (12%)119 (12%)

第１世代セファロスポリン

26 (2.4%)

3 (1.1%)

23 (2.8%)

3 (2.4%)23 (2.4%)

第２世代セファロスポリン

110 (10%)25 (9.2%)

85 (10%)14 (11%)96 (9.9%)

第３世代セファロスポリン

414 (38%)

93 (34%)321 (39%)

41 (33%)373 (38%)

感染防止対策加算, n (%)

Index date における抗菌薬投与, n (%)

26

第４世代セファロスポリン

35 (3.2%)

12 (4.4%)

27

23 (2.8%)

2 (1.6%)33 (3.4%)

Table 5. 各群におけるアウトカム
全体

FQREC

non-FQREC

3GCREC

non-3GCREC

N = 1,0951

N = 2711

N = 8241

N = 1231

N = 9721

30 日以内の院内死亡, n (%)

71 (6.5%)

23 (8.5%)

48 (5.8%)

13 (11%)58 (6.0%)

全入院期間の院内死亡, n (%)

107 (9.8%)

39 (14%)68 (8.3%)

22 (18%)85 (8.7%)

在院日数 (日), 中央値 (IQR)

17 (10, 33)

19 (12, 40)

16 (10, 31)

20 (12, 34)

16 (10, 33)

Index date からの在院日数 (日), 中央値 (IQR)

15 (9, 26)

17 (11, 29)

14 (9, 25)

18 (11, 28)

14 (9, 25)28

全体における 30 日以内の院内死亡は 6.5％で，FQREC では 8.5%，
3GCREC による菌血症患者では 11.0%であった(Table 5.)．院内死亡では全体が 9.8%，FQREC 群，3GCREC 群はそれぞれ 14%，18%であった．
単変量解析における，FQR のリスク比 (95％CI)は 1.46 (0.90-2.35)，
3GCR の 1.77 (1.00-3.14）であった(Table 6.)．第 3 世代セファロスポリン
耐性，性別，年齢，検体提出時期，CCI によって調整した後の FRQEC のリ
スク比(95％CI)は，1.06 (0.59–1.87)であった．また，同モデル内の3GCR のリスク比 (95％CI)は 1.53 (0.77–3.03)であった．
Table 6. 院内死亡に対する影響の評価
Unadjusted RR

Adjusted RR(95% CI)(95% CI)

30 日以内の院内死亡

1.46 (0.90–2.35)

1.06 (0.59–1.87)

全入院期間の院内死亡

1.74 (1.26–2.52)

1.22 (0.79–1.89)

30 日以内の院内死亡

1.77 (1.00–2.35)

1.53 (0.77–3.03)

全入院期間の院内死亡

2.05 (1.33–3.14)

1.61 (0.96–2.70)

FQREC

3GCREC

RR, risk ratio; CI, confidence interval; FQREC, fluoroquinolone resistant E.

coli; 3GCREC, third-generation cephalosporin resistant E. coli.

考察
本研究では 11 施設の DPC 病院の DPC データと JANIS データを利用し，フルオロキノロン耐性大腸菌による菌血症と 30 日以内の院内死亡の関連を評価した．フルオロキノロン耐性であった大腸菌による菌血症患者における 30 日以内の院内死亡は 23 人(8.5％)，非耐性であった群では 48 人
29

(5.8%)であり，その割合は FQREC で高かった．FQREC と 30 日以内の院
内死亡に対して修正ポアソン回帰モデルを用いた結果，そのリスク比とその信頼区間は単変量解析で 1.46 (0.90-2.35)，多変量解析で 1.04 (0.59-1.86）
であり，いずれにおいても統計学的有意差は認められなかった．院内死亡に対しては単回帰解析において有意差がみられたものの，調整後には有意差は認められなかった．同様のモデルにおいて調整後の 3GCREC に対する 30 日以内の院内死亡，および院内死亡のリスク比はそれぞれ 1.53 (0.77–3.03)，
1.61 (0.96–2.70)であり，統計的有意差はみられなかったものの院内死亡のリスクを増加させる可能性が示唆された．
日本の４つの大学病院における大腸菌による菌血症の死亡率に関する報告によると，30 日以内の死亡率は 8.1% (20/247)，院内死亡率は 13.4％(33/247)であった[98]．また，大腸菌では 24.3%が ESBL 産生菌であり，そのうち約 90%がフルオロキノロン耐性である一方，ESBL 非産生大腸菌では約 21%が耐性を示していた．本研究では，30 日以内の院内死亡率は 6.5%，
院内死亡率は 9.8%であり上記の報告と比較して低い傾向にあった．他にも大腸菌による菌血症の死亡率は報告されているが，研究によって 12.231.1%とばらつきがみられる[80, 98-101]．これらは研究対象としている集団の背景や，地域，治療選択や他の薬剤耐性などの様々な要因で変化する．
医療関連菌血症は市中感染菌血症よりも死亡率が高く，院内発症の菌血症の中でも耐性パターンによって死亡率が異なることが報告されている[80,102］．本研究においても院内死亡は，non-FQREC や non-3GCREC よりも
FQREC，3GCREC において高い傾向を認めた．
調整済みリスク比でも統計的有意差は認められなかったものの 3GCREC
は 1.53 (0.77–3.03)であり，non-3GCREC と比較して死亡リスクが増加する傾向にあった．一方で FQRCE の調整済みリスク比は 1.06 (0.59–1.87)とほ30

ぼ１であり，そのリスクは小さい可能性がある．しかし，本研究では初回の大腸菌による菌血症に対して，30 日以内の死亡という特定の期間のみを主
要評価項目としていたが，全入院期間の院内死亡を評価した場合には，点推定値は 30 日以内の院内死亡よりも高くなり 1.22 (0.79–1.89)であった．したがって，⾧期的な予後にも影響を与える可能性，そして本研究で評価できてない菌血症を繰り返すような患者においては死亡に影響を与えている可能性がある．
初期の不十分な治療は死亡率と関連しているとの報告があるが[103106]，本研究ではキノロン系抗菌薬の投与は 3.2％にとどまっていた．日本
では，第 3 世代セファロスポリンの使用量が多い傾向にある[24, 25]．本研
究でも 414 人 (38%)が Index date に第 3 世代セファロスポリン系薬剤が選択されており，結果に影響を与えている可能性が高い．加えて，91.2%の患者が感染対策防止加算の算定病院に入院しており，病院のアンチバイオグラ
ムによる適切な抗菌薬の選択や速やかな経験的治療が実施されている可能性がある．
院内発症の E. coli/Klebsiella spp. 菌血症による在院日数の超過に関する研究ではフルオロキノロン感受性とフルオロキノロン耐性，および広域セファ
ロスポリン感受性と広域セファロスポリン耐性の比較を実施しており，フル
オロキノロン耐性と広域セファロスポリン耐性の比較のいずれにおいても在院日数が増加した．一方で，その日数はフルオロキノロン感受性とフルオロ
キノロン耐性においてそれぞれ 12.13 日，12.94 日であり，その差は 0.81 日(95% CI: 0.56–1.05)であった．一方，広域セファロスポリン感受性と広域セ
ファロスポリン耐性においてはそれぞれ 11.57 日，16.56 日であり，その差は 4.99 日(95% CI: 4.75–5.24)と報告されている．加えて，増分のコストに関しても 3GCREC による菌血症，FQREC による菌血症はそれぞれの感受31

性菌と比較した際のコストが大きいとの報告もある[107]．本研究では，単純な耐性のみを評価対象としており，大腸菌の病原性に関する評価はできていない．大腸菌による敗血症では病原性遺伝子と生存アウトカムとの関連も報告されており，抗菌薬による耐性による影響よりも大きい可能性がある[108, 109]．
この研究の限界点として，1 つ目に，11 施設のデータを利用したものの本研究ではデータの提供に同意した DPC 病院のみを対象としていることがあげられる．したがって本研究結果を日本全体の病院へ一般化するのは難しいと考えられる．ほとんどの患者（91.2％）が感染症対策加算 1 または 2 を算定されており，加えて，大部分が要件の厳しい加算１であった．以上より，他の施設と比較して感染症による院内死亡のアウトカムが少ない可能性があり，他の施設においては本研究で得られたリスクより高い可能性がある．2
つ目に，多変量解析を実施したものの交絡因子の調整が十分にできていない可能性がある．本研究で用いたデータには研究対象施設 11 施設のデータしか含まれていない．すなわち，研究対象者が過去に他施設で実施された処置や治療は評価できていない．

小括
本章では FQREC による菌血症と non-FQREC による菌血症の院内死亡を比較することにより耐性が死亡に与える影響を評価した．本研究においては，フルオロキノロン非耐性大腸菌による菌血症と比較し，フルオロキノロ
ン耐性大腸菌による菌血症が死亡リスクを増加させるとは言えなかった．第3 世代セファロスポリン耐性大腸菌において，統計的有意差はみられなかっ
たものの，そのリスク比は 1.53 (0.77-3.07)であり，死亡リスクを増加させる可能性が示唆された．
32

総括
本論文は，診療情報データベースを利用し感染症研究を実施するための方法の検討と，薬剤耐性菌感染症に対する対策を実施する上で，重要となる抗菌薬使用実態と薬剤耐性菌の発生状況，そして薬剤耐性菌感染症が臨床アウ
トカムに与える影響を検討したものである．
第 1 章では DPC データと JANIS データを利用し，造血器腫瘍患者における抗菌薬使用密度と耐性菌の発生状況を明らかにした．本研究対象集団におけるその抗菌薬使用密度は日本全体の傾向とは異なり，第 4 世代セファロス
ポリン系薬剤およびカルバペネム系薬剤が高い値を示すことが明らかとなった．加えて，造血器腫瘍別に評価するとリンパ性白血病，骨髄性白血病，骨髄異形成症候群の患者では AUD が高いという，これまで報告されていなかった基礎疾患ごと AUD の違いを明らかにした．また，経口のフルオロキノ
ロン系薬剤も他の抗菌薬(注射)と比較し高い値を示した．広域抗菌薬のAUD が高い一方で多剤耐性菌は少なく，他の薬剤耐性菌と比較しフルオロ
キノロン耐性大腸菌と第 3 世代セファロスポリン耐性大腸菌の割合が高いことが明らかとなった．本研究では抗微生物適正使用のための調査・監視，そして薬剤耐性の動向の面からも報告が不足している集団におけるデータを示した．
第 2 章では，フルオロキノロン耐性大腸菌と院内死亡との関連について検討を実施した．30 日以内の死亡に対してはフルオロキノロン耐性よりも第 3
世代セファロスポリン耐性が大きな影響を与える可能性が高いことが示唆された．近年増加しており，本邦でも死亡や障害調整生存年に大きな影響を与えると推定されている．一方で，近年増加しているフルオロキノロン耐性大腸菌による菌血症は，死亡数に影響を与えると報告されている一方で，本邦での死亡率やその死亡リスクに関しては報告が限られていた．本研究ではフ33

ルオロキノロン耐性大腸菌による菌血症と非耐性大腸菌による菌血症を比較した場合，フルオロキノロン耐性大腸菌が院内死亡に与える影響は小さいことを明らかにした．
本研究を通した限界点として一部の DPC 病院のみを対象としていること
による選択バイアスの可能性がある．研究対象となった集団において適切な抗菌薬治療，治療選択，感染対策が実施されていることにより，研究対象とならなかった集団と比較して薬剤耐性菌による感染症の発生率が低い可能性がある．また，感染症患者のアウトカムが他施設と比較し良い結果が得られている可能性があり，日本の全ての病院において本研究結果が適応できるわけではないことに留意する必要がある．
本研究では抗菌薬使用実態である薬剤疫学データや菌血症の死亡率の疫学データを示した．本データは継続的に報告・蓄積，そして評価されるべきデータであり，時期による変化や本研究の対象とならない施設における研究結果の比較を実施することで，感染症における課題の明確化や感染症対策としての政策介入などの結果の評価が可能となる．また，そこから得られる施設
レベルで特徴付けられる感染症対策実施状況などの違いと良い結果(薬剤耐性菌発生率，死亡率など)が得られる要因を探索し，多くの集団に適応していくことが集団全体のアウトカムの改善を図る上で重要となる．今後は様々なサブグループでの評価や大きいサンプルサイズでの研究を実施するとともに、死亡のみでなく耐性菌による発生する入院や費用の追加コスト，病原性
遺伝子の影響評価，介入可能な因子に対する評価に関しても継続して研究することによって，薬剤耐性菌感染症への対策を検討していくことが望まれ
る．

34

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補足資料
Table S1. 検査材料に関する DPC データと JANIS データのマッピング
DPC データ
レセプト電算処理

JANIS

診療明細名称系統

コード番号160058210

細菌培養同定（口腔）

口腔・気道・呼吸器

101-109

160144410

細菌培養同定（気道）

口腔・気道・呼吸器

101-109

160144510

細菌培養同定（呼吸器）

口腔・気道・呼吸器

101-109

160058410

細菌培養同定（泌尿器）泌尿器・生殖器

201-209

160144610

細菌培養同定（生殖器）

泌尿器・生殖器

201-209

160058310

細菌培養同定（消化管）

消化管

301-309

160058610

細菌培養同定（血液）血液・穿刺液401, 402

160144710

細菌培養同定（穿刺液）

血液・穿刺液403-409

160058710

細菌培養同定（その他）

その他

501-999

システムコード55

Table S2. 薬剤耐性菌定義
定義
多剤耐性緑膿菌（MDRP）

下記の全ての条件を満たす Pseudomonas aeruginosa.
1. カルバペネム系 (イミペネム又はメロペネム)
2. アミノグリコシド系は AMK が耐性
3. フルオロキノロン系が耐性（NFLX，OFLX，LVFX，
LFLX，CPFX のいずれか）

多剤耐性アシネト

下記の全ての条件を満たす Acinetobacter spp.

バクター属（MDRA）

1. カルバペネム系 (イミペネム又はメロペネム)
2. アミノグリコシド系は AMK が耐性
3. フルオロキノロン系が耐性（LVFX，CPFX のいずれか）

カルバペネム耐性

下記のいずれかの条件を満たす腸内細菌科細菌

腸内細菌科細菌（CRE）

1. MEPM が耐性
2. IMP が耐性かつ CMZ が耐性

カルバペネム耐性緑膿菌

IPM または MEPM が 耐性の P. aeruginosa resistant

第 3 世代セファロスポリン

K. pneumoniae resistant to cefotaxime, ceftriaxone, or

耐性肺炎桿菌ceftazidime

第 3 世代セファロスポリン

CTX または CTRX または CAZ が R の E. coli

耐性大腸菌
フルオロキノロン耐性

フルオロキノロン系（NFLX，OFLX，LVFX，LFLX，

大腸菌

CPFX のいずれか）が ”R”の E. coli

56

Table S3. 共変量コード
コード
中心静脈カテーテル

130004410; 130004410; 130004670; 130007510; 130008510;
130009070; 130009170; 130010150; 130010250;

尿道カテーテル

140013110; 140013350; 140013810; 130013950

無菌治療室

190106570; 190146510

造血幹細胞移植

150225910; 150297810; 150349810; 150266410; 150266310

57

謝辞
本研究の遂行にあたり終始熱心なご指導，ご鞭撻を賜りました明治薬科大学
公衆衛生・疫学研究室

赤沢学教授に厚く御礼申し上げ，謹んで感謝いたします．

本論文を作成するにあたり貴重なご意見ご指導を頂きました主査の明治薬科大学

医療分子解析学研究室

究室

植沢芳広教授 ，副査の明治薬科大学

櫛山暁史教授，明治薬科大学

感染制御学研究室

薬物治療学研森田雄二教授に深く感謝いたします．
本研究を進めるにあたり，多大なるご協力を頂きました九州大学大学院医学研究院
学

医療経営・管理学講座

福田治久准教授，ご助言を頂きました昭和薬科大

社会薬学研究室 庄野あい子准教授に厚く御礼申し上げます．

58