2002 年 度

修士学位論文ワッカー型触媒の高機能化― An Effective Wacker-Type Catalyst―

高知工科大学大学院工学研究科基盤工学専攻
博士前期課程環境システムコース

1055012

南

貴美

目次

1 章． 緒言 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

22 章． ワッカー型触媒によるシンナミルアルコールとビニルエーテルとの反応―触媒システムの高機能化―
2. 1

緒言 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

7

2. 2

結果と考察

・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

8

2. 2. 1 アミド系配位子の効果 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

8

2. 2. 2 カテコール系配位子の効果 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・

9

2. 3

実験の部 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 18

3 章． ワッカー型触媒によるシンナミルアルコールとビニルエーテルとの反応―テトラヒドロフラン誘導体の構造決定―
3. 1

緒言 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 20

3. 2

結果と考察 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 21

3. 2. 1 ベンジリデンテトラヒドロフラン誘導体の構造 ・・・・・・・・・・・・・・・ 21

3. 3

実験の部 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 27

4 章． ワッカー型触媒によるアリルアルコール化合物とビニルエーテル化合物との反応―テトラヒドロフラン誘導体の一般的合成法―
4. 1

緒言 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 29

4. 2

結果と考察 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 30

4. 2. 1 エキソメチレンテトラヒドロフラン誘導体の合成 ・・・・・・・・・・・・・ 30
4. 2. 2 ビニルテトラヒドロフラン誘導体の合成 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 35
4. 2. 3 ベンジリデンテトラヒドロフラン誘導体の合成 ・・・・・・・・・・・・・・・ 37

4. 3

実験の部 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 44

総括 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 49
謝辞 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 52

1

1章． 緒言
本論文は、著者が高知工科大学大学院工学研究科博士前期課程において行った「ワッカー型触媒の高機能化」に関する研究結果についてまとめたものである.
近年、地球規模で広がる環境への負荷を出来るだけ軽減し、いわゆる環境に優しい分子・反応の設計や化学合成を目指してより良い環境を作るために、グリーンケミストリーへの取り組みが進んでいる. このことは、環境を重視し、環境に優しく、環境との調和を目指
す新しい発想に基づく研究として報告されている 1, 2).
例えば、アセトアルデヒドの工業的製法として、硫酸水素銀(II)を触媒とするアセチレンの水和反応があったが、その排水工程に含まれた水銀が水俣病の原因となった. 現在のア
セトアルデヒド合成は、Wacker process3) に置き換えられ、グリーンケミストリーの先駆的な事例と言える. この Wacker process では、塩化パラジウム(II)と塩化銅(II)の水溶液を触媒として用いオレフィンを空気酸化する. エチレンからはアセトアルデヒド、プロピレ
ンからはアセトンが得られる. 閉鎖反応系という点からも環境順応型の合成法といえる.
この反応は、最も基本的なアルケンの酸化法の一つで、1894 年に philips が、エチレンと化学量論量の塩化パラジウムを水溶液中で反応させるとアセトアルデヒドが生成することを見い出した 4). その後、ドイツの smidt らによってアセトアルデヒドの触媒合成法として、工業プロセスに完成された 5). 塩化パラジウムと銅塩を含水ジメチルホルムアミド
中で用い、分子状酸素存在下で末端アルケンをメチルケトン体に変換する手法は、辻・ワッカー反応 6)として広く有機合成に用いられている. スキーム 1 に示したように、末端オScheme 1.

H

PdX2Ln

O
H

R

PdXLn

-HX
HO

H
R

HO

R

O

R

-HPdXLn

レフィンのケトン化反応は、パラジウムにπ-配位したアルケンに水が求核攻撃を起こし、オキシパラジウム中間体が生成する. その後、パラジウムヒドリドの脱離を経てメチルケトン体が生成する. アルコール類を求核剤として用いると、種々のオレフィンを触媒的にアルコキシ化することができ、有機化学の観点から興味深いといえる. この型の反応では、パラジウムと銅塩の組み合わせにアミド化合物を配位子として組み込むと、触媒効率が向上することを我々の研究室では明らかにしてきた 7). また、スキーム 2 に示したように、
アリルアルコールを求核剤に用い、ビニルエーテル化合物に反応させるとオキシパラジウ
ム中間体が生成する.

Pd-C がアリルアルコールのオレフィン部位に挿入・環化すること

で、σ-パラジウム中間体を経てパラジウムヒドリドの脱離の後、含酸素複素環化合物が得られる 8).

2

Scheme 2.

R'

R'

R'
PdX2Ln
H

O

PdXLn

R'

LnXPd

-HPdXLn

H

-HX
O

OR

O

O

OR

OR

オキシパラジウム中間体

本 研究では、アミド化合物に変えて、より環境に優しいポリフェノール類を、上に述べた 触媒系に組み込むことを検討した. ポリフェノール類は、ワインブームに乗って活性酸素に有効だと言われており、酸化を防ぐ物質であると知られている 9). しかし、条件によっては、酸素との反応により、スーパーオキシドを生成させ、活性酸素種を生じさせる. つまり、酸化促進作用を示すことが確認されている 10).

特に、銅イオンや鉄イオン(II)などの遷移金属イオンの共存下では酸化促進剤として働くことが報告されている 10). 我々の研究室では、このポリフェノール類が酸化を防ぐ物質としてではなく、酸化促進剤として働く機能に着目している. つまり、ポリフェノール類を触媒系に用いることで、銅塩が活性化され、酸素取り込み能を活発化し、触媒としての効率を向上させることになると考えている. 本研究では、こうした背景の中でワッカー型触媒の高機能化の開発を行うことを目的として、常温、常圧条件下で、大気中の酸素を酸化剤とする環境に優しい新規合成プロセスの開発を行った. 本研究では、触媒として酢酸パラジウムと酢酸銅にポリフェノール
化合物を組み込んだ触媒を用い、酸素雰囲気下で、アリルアルコール系化合物のビニルエーテル系化合物への付加-環化反応を検討した. その結果、低触媒量、短時間しかも高収率
でテトラヒドロフラン環を有する含酸素複素環化合物を得る事を見出した(式１) .

R'
R'

OH +

OR

Pd(II) / Cu(II) / polyphenol / O2
MeCN, r.t.

(1)
O

OR

天然に見られる含酸素複素環化合物の一つとして、ごまの成分であるゴマリグナンに含ま れるサミンあるいは、セサミンがある. これらは、老化や病気の原因となる物質を取り除く生理活性作用があると知られている. また、メチレノラクトシン等のエキソメチレン
単糖類は、グラム陽性菌に対して抗微生物活性を示し、抗腫瘍性物質となる 11). このように、リグナン類は抗酸化作用、ある種の薬理作用を持ち、食品保存、新薬開発に利用できると期待されている. 近年これらの物質の合成法に関する活発な研究がなされている 12) .
本研究で行ったアリルアルコール系化合物とビニルエーテル系化合物を用いたテトラヒド
ロフラン誘導体のワンポット合成 8)は、これらの研究と呼応する.

3

O
O
O
H
Ar

OH
H

O

H

O
H
COOH

O

O
O

O

Samin

O

R

R = C5H11: Methylenolactocin
R = C13H27: Protolichesterinic acid

Sesamin

式 2 に示したように、シンナミルアルコールとエチルビニルエーテルを用いて得た反応
生 成物ベンジリデンテトラヒドロフラン誘導体は、ヒト白血病細胞の増殖阻害に良好な効
果を示すことが、当研究科の佐塚研究室で認められた. こうした背景のもとで行った本研究成果を第 2 〜 4 章にわたって述べる. その概要は以下の通りである.

Ph
Ph

OH +

n

O Bu

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol / O2
MeCN, r.t.

(2)
O

n

O Bu

OH
catechol =OH

第 ２章では、ポリフェノールを組み込んだワッカー型触媒の高機能化について述べる.
第３章では、アリルアルコール化合物とビニルエーテル化合物から得られる反応生成物の 構造を NMR 分光計と単結晶 X 線構造解析で決定したことについて述べる.
第４章では、カテコールを用いたワッカー型触媒でのアリルアルコール系化 合物とビニ
ル エーテル系化合物との反応によるテトラヒドロフラン誘導体の一般的合成法について述
べる.

4

参考文献
1) Environmentally Benign Oxidation of Alcohols using Transition Metal Catalysts;① 触媒を用いたアルコールの酸化反応; (a) C. Jallabert, H. Rivière, Tetrahedron Lett.,
1997, 1215.; (b) I. E. Markó, P. R. Giles, M. Tsukazaki, S. M. Brown, C. J. Urch,

Science, 1996, 274.
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S. E. Diamond, N. Neary, F. Mares, J. Chem, Soc., Chem. Commum., 1981, 907.;(b) M. Matsumoto, N. Watanabe, J.Org. Chem., 1984, 49, 3435.; (c) C. Bilgrien, S.
Davis, R. S. Drago, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 3786.; (d) J.-E. Bäckvall, R. L.
Chowdhury, U. Karlsson, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 473.; (e) K.
Kaneda, T. Yamashita, T. Matsushita, K. Ebitani, J. Org. Chem., 1998, 63, 1750.;(f) I. E. Markó, P. R. Giles, M. Tsukazaki, I. Chelle-Regnaut, C. J. Urch, S. M.
Brown, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 12661.; (g) T. Naota, H. Takaya, S.-I.
Murahashi, Chem. Rev., 1998, 98, 2599.; (h) A. Hanyu, E. Takezawa, S. Sakaguchi,
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Dijksman, Catalysis Today, 2000, 57, 157.; (k) A. Miyata, M. Murakami, R. Irie, T.
Katsuki, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7067.
③ パラジウム触媒を用いたアルコールの酸化反応; (a) T. F. Blackburn, J. Schwartz, J.

Chem. Soc., Chem. Commun., 1977, 157.; (b) S. Aït-Mohnd, A. Levina, J. Muzart,
Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2473.; (c) S. Aït- Mohnd, J. Muzart, J. Mol. cat. A,
1998, 129, 135.; (d) T. Nishimura, T. Onoue, K. Ohe, S. Uemura, Tetrahedron Lett.,
1998, 39, 6011.; (e) K. P. Peterson, R. C. Larock, J. Org. Chem., 1998, 63, 3185.; (f)T. Nishimura, T. Onoue, K. Ohe, S. Uemura, J. Org. Chem., 1999, 64, 6750.; (g) E.
M. Ferreira, B. M. Stoltz, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7725.; (h) T. Nishimura, N.
Kakiuchi, M. Inoue, S. Uemura, Chem. Commun., 2000, 1245.; (i) K. Kaneda, M.
Fujii, K. Morioka, J. Org. Chem., 1996, 61, 4502.; (j) M. Hayashi, K. Yamada, S.
Nakayama, H. Hayashi, S. Yamazaki, Green Chemistry, 2000, 2, 257.; (k) M.
Hayashi, H. Kawabata, S. Shimono, A. Kakehi, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2591.;(l) Y. H. Kim, J. Y. Choi, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 8771.;(m) S.-I. Murhashi, H.

Mitsui, T. Watanabe, S. Zenki, Tetrahedron Lett., 1983, 24, 1049.;(n) S.-I.

Murahashi, N. Yoshimura, T. Tsumiyama, T. Kojima, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105,5002.
④ 上記以外の遷移金属を用いたアルコールの酸化反応; (a) T. Iwahama, S. Sakaguchi,
Y. Nishiyama, Y. Ishii, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6923.;(b) C. Döbler, G. M.

Mehltretter, U. Sundermeier, M. Ecker, H.-C. Militzer, M. Beller, Tetrahedron

Lett., 2001, 42, 8447.; (c) K. Sato, M. Aoki, J. Takagi, R. Noyori, J. Am. Chem.
Soc., 1997, 119, 12386.; (d) H. Tohma, S. Takizawa, T. Maegawa, Y. Kita, Angew.
Chem., Int. Engl., 2000, 39, 1306.

52) (a) R. A. Sheldon Chemtech 1994, 38-47.; (b) R. A. Sheldon, Journal of Molecular

Catalysis A:

1996, 107, 75-83.; (c) G.-J. ten Brink, I. W. C. E. Arend, G.

Papadogianakis, R. A. Sheldon, Applied Catalysis A.: 2000, 435-442.
3) (a) J. Smidt, W. Hafner, R. Jira, R. Sieber, J. Sedlmeier, and A. Sabel, Angew. Chem.

Int. Ed. Engle. 1962, 1, 80.; (b) J. Tsuji. Palladium Reagents and Catalysts,
Innovation in Organic Synsis; hohn Wiley & Sons. New York, 1995, pp. 19-124.
4) F. C. Philips, Am. Chem. J. 1894, 16, 255.
5) J. Smidt, W. Hafner, R. Jira, S. Sieber, J. Seldmeier, A. Sabel, Angew. Chem. Int. Ed.

Engle., 1962, 1, 80.
6) (a) J. Tuji, Synthesis, 1984, 369.; (b) J. Tsuji, H. Nagashima, H. Nemoto, Org. Synth.
1989, 62, 9.
7) T. Hosokawa, T. Nomura, S.-I. Murahashi, J. Organometallic Chem., 1998, 551,
387.
8) K. Fugami, K. Utimoto, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 809.
9)(a) C. T. Saucier, A. L. Waterhouse, J. Agric. Food Chem., 1999, 47, 4491-4494.; (b)M. C. Nicoli, S. Calligaris, L. Manzocco, J. Agric. Food Chem., 2000, 48, 4576-4580.;(c) K. Nakagawa, M. Ninomiya, T. Okubo, N. Aoi, L. R. Juneja, M. Kim, K.
Yamanaka, T. Miyazawa, J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 3967-3973.; (d) K.
Fukuhara, I. Nakanishi, T. Shimada, K. Ohkubo, K. Miyazaki, W. Hakamata, S.
Urano, T. Ozawa, O. Haruhiko, N. Miyata, N. Ikuta, S. Fukuzumi, Chem. Res.

Toxicol. 2003, 16, 81-86.; (e) P. Pedrielli, L. H. Skibsted, J. Agric. Food Chem., 2002,
50, 7138-7144.; (f) S. Valcic, J. A. Burr, B. N. Timmermann, D. C. Libler, Chem. Res.
Toxicol. 2000, 13. 801-810.
10) (a) C. Li, B. Xie, J. Agric. Food Chem., 2000, 48, 6362-6366.; (b) Gow-Chin Y., C.
Hui-Yin, J. Agric. Food Chem., 1995, 43, 27-32.; (c) F. Hayakawa, T. Kimura, N.
Hoshino, T. Ando, Biosci. Biotechnol. Biochem., 1999, 63, 1654-1656.; (d) S. Valcic,
A. Muders, N. E. Jacobsen, D. C. Liebler, B. N. Timmermann, Chem. Res. Toxicol.
1999, 12, 382-386.
11) (a) P. K. Mandal, G. Maiti, and S. C. Roy, J. Org. Chem. 1998, 63, 2829-2834.; (b) H.
Kiyoto, K. Mori, Biotech. Biochem., 1992, 50, 11, 1760-1768.; (c) H. M. Hull, R. G.
Jones, D. W. Knight, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 1779-1787.
12) (a) X. Lu, G. Zhu, Z. wang, Synlett., 1988, 115.; (b) H. M. Hull, R. G. Jones, D. W.
Knight, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 1779-1787.; (c) G. Maiti, S. Adhikari,
S. C. Roy, Tetrahedron Lett., 1994, 36, 6731-6732.; (d) C. Maiti, S. Adhikari, S. C.
Roy, ibid., 1994, 35, 3985-3986.; (e) S. Adhikari, S. Roy, ibid., 1992, 40, 6025-6026.;(f) S. C. Roy, K. K. Rana, C. Guin, J. Org. Chem., 2002, 67, 3242-3248.; (g) T. Wirth,
K. J. Kulicke, G. Fragale, ibid, 1996, 61, 2686-2689.; (h) H. M. Hull (nèe Bradley), R.
G. Jones, D. W. Knight, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 857-861.

6

2 章. ワッカー型触媒によるシンナミルアルコールとビニルエーテルとの反応 1)―触媒システムの高機能化―
2. 1

緒言

一般的にオレフィンに酸素求核体が付加する反応では、スキーム 1 に示すようにオキシ
パ ラジウム化反応に続き、パラジウムがβ位の水素を引き抜きパラジウムヒドリドの脱離を経て進行する. このアルケンの酸化反応システムを用いて式 1-①に示したように、高級Scheme 1.

H

X -HX

O

RO

Pd

R

X

H

H
β
α Pd

-HPdX

Oxgenated productX

末 端アルケンを N,N-ジメチルホルムアミド (DMF) 溶媒中で水と反応させるとメチルケトン体が得られる 2). 最近、N,N-ジメチルアセトアミド (DMA) 溶媒中で、式 1-②で示したように PdCl2 と Cu(OAc)2 とを用いた触媒系が良好な結果を示す事が Smith らにより報告されている 3). 我々も PdCl2 と Cu(OAc)2 触媒に N,N’-ジメチルプロピレンウレア(DMPU) あるいは、シュウ酸ジアミド ((R,R)-oxamide) 等のアミド化合物を用いること
により触媒活性の向上を得ている(式 1-③, ④4)).

O
+ H2O

PdCl2 / CuXn / O2

(1)

r.t.

①

PdCl2 : CuCl (1 : 2) / DMF - H2O

73 %2)②

PdCl2 : Cu(OAc)2 (1 : 2) / DMA - H2O

84 %3)③

PdCl2 : Cu(OAc)2 : DMPU (1 : 1 : 0.4) / CH3CN-H2O

82 %

④

PdCl2 : Cu(OAc)2 : oxamide (1 : 1 : 0.4) / CH3CN-H2O

88 %

Me

N
H
Me

DMF

O

O

O
Me

N
Me
Me
DMA

Me

N

Me O
N

DMPU

7

Me

Ph

N
H

H
N
O

oxamidePhMe

4)

オレフィン化合物としてビニルエーテルを用いアリルアルコールを求核剤とした同様の反応で、オキシパラジウム中間体の Pd-C がアリルアルコールのオレフィン部位に挿入するならば、式 2 に示すようにテトラヒドロフラン誘導体が生成する. この式 2 に示すワ
ッカー型反応は、内本・大嶌 5)らによって報告されているが、Pd(OAc)2 を反応剤とする化
学量論反応のため触媒効率も充分ではない. ここではこの反応を選び、ワッカー型反応の触媒機能の向上を計った. 上に述べたようにパラジウムと銅塩の触媒系にアミド系化合物を用いると触媒効率が向上することが認められている. そこでまず、これらの配位子を用いることにより触媒システムの高機能化を目指し反応条件の検討を行った.

R'

R'

R'
PdX2LnHO

PdXLn-HPdXLn

H

-HX
O

R'

LnXPd

OR

O

(2)
O

OR

OR

オキシパラジウム中間体

2. 2

結果と考察

2. 2. 1

アミド系配位子の効果

式 3 に示すように Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 触媒にアミド系化合物である DMPU (2)、oxamide (3) を用い、シンナミルアルコールとエチルビニルエーテルを式 3 に示すように、
酸素雰囲気下、室温で反応を行ったところ反応生成物 1 を得た. 結果は Table 1 に示したよ うに明らかに DMPU (2) や oxamide (3) を組み込むことで、触媒効率が向上することが 分かった (entries

3〜7).
Ph

Ph

OH +

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / amide / O2

OEt

MeCN, r.t., time

N

O
1

O
Me

(3)
OEt

Ph
N

Me
Me

DMPU (2)

O

H
N

Ph
N
H
O
Me
oxamide (3)Table 1. Addition of amide to the catalyst system.atime (h)yield (%)bno use192

no reaction

02-1107(km 258)

no use55300-0116 (No. 80)

entry

amide

1

c

2

mol%

8

note

Table 1. (continued)

3

2

10

5

84

00-0116 (No.79)

4

2

4

1

78

00-0127 (No.83)

5

2

10

2

88

99-0712 (No.60)

6

3

4

1

83

99-1129 (No.72)

7

3

4

5

92

99-1022 (No.69)a

Pd(OAc)2 (22.5 mg, 0.1 mmol), Cu(OAc)2 (18.2 mg, 0.1 mmol), and DMPU (12.8 mg, 0.1mmol) were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed round bottomed flask
under O2. Ethyl vinyl ether (283 mg, 4.0 mmol) was added to the flask, and trans-cinnamyl
alcohol (134 mg, 1.0 mmol) was added successively. The mixture was stirred for the 1 hourat room temperature. bThe yield of product 1 was determined by GLC using an internal
standard of tetraethylene glycol dimethyl ether (TEGDE). cAbsence Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2,
and additive p-tluene sulfonic acid.

2. 2. 2

カテコール系配位子の効果

天 然に多く存在するポリフェノール類は、酸化を防ぐ物質であると知られている. たとえば、茶カテキンは、殺菌作用、発ガン抑制作用など抗酸化作用に由来する多彩な生理活性をもつと報告されている 6). ところが、Cu2+が共存すると逆に、不飽和脂肪酸の酸化 や
DNA 鎖の切断など酸化促進作用をすることが報告されている 7). この一見相反するような反応性が、どのような機構で起こるのかは不明であるが、Cu2+と酸素、カテキンの存在によって過酸化水素が発生することから 7)、カテキンに代表されるポリフェノールが酸化促進作用を持つと考えられる. そこで、単純ポリフェノールであるカテコールを用い た
Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / カテコールの触媒系でアセトニトリル溶媒中、シンナミルアルコー
ルとエチルビニルエーテルを用いて酸素雰囲気下で反応を行ったところ、式 4 の反応が良好に進行し、反応生成物としてベンジリデンテトラヒドロフラン誘導体 1 を得ることを見出した. その結果は Table 2 に示したように、カテコールを用いない系に比べ、明らかに触媒効率が、上昇した (entry 2). また、パラジウムの量を 2 mol% まで低下させても触媒効率は、向上することが分かった (entry 3). この結果は、先に述べたアミド系化合物を組み込んだ結果よりも優れている.
Ph
Ph

OH +

OEt

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol / O2
MeCN, r.t., timeOH
catechol =
OH

9

(4)
O
1

OEt

a

Table 2. Addition of catechol to the catalyst system.
entry

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 (mol%)

1

10

2

10

3

2

a

yield (%)b

catechol (mol%) time (h)

note

1

48

98-1005 (No. 32)

10

1

84

98-1005 (No. 31)

4

24

92

98-1016 (No. 37)

Pd(OAc)2 (22.5 mg, 0.1 mmol), Cu(OAc)2 (18.2 mg, 0.1 mmol), and catechol (11.0 mg, 0.1mmol) were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed round bottomed flask
under O2. Ethyl vinyl ether (283 mg, 4.0 mmol) was added to the flask, and trans-cinnamyl
alcohol (134 mg, 1.0 mmol) was added successively. The mixture was stirred for the 1 hour atroom temperature. bThe yield of product 1 was determined by GLC using an internal standard oftetraethylene glycol dimethyl ether (TEGDE).

次に、Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / ピロガロールを触媒として用い、式 5 の反応を行った. 結
果は Table 3 に示したように、10 mol%の酢酸パラジウムに対して 1/2 等量である 5 mol%
Ph
Ph

OH +

OEt

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / pyrogallol / O2
MeCN,r.t ,1 h

(5)

1

OH
pyrogallol =

OEt

O

OH
OH

Table 3. Addition of pyrogallol to the catalyst system.
entry

Pd(OAc)2 / Cu(OAC)2 (mol%)

1

10

2

10

3
4
a

a

pyrogallol (mol%)yield (%)b

note

48

98-1005 (No. 32)

10

46

98-1013 (No. 35)

10

5

65

98-1014 (No. 36)

10

2.5

53

99-0302 (No. 54)

Pd(OAc)2 (22.5 mg, 0.1 mmol), Cu(OAc)2 (18.2 mg, 0.1 mmol), and pyrogallol (18.2 mg, 0.1mmol) were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed round bottomed flask underO2. Ethyl vinyl ether (283 mg, 4.0 mmol) was added to the flask, and trans-cinnamyl alcohol (134
mg, 1.0 mmol) was added successively. The mixture was stirred for the 1 hour at roombtemperature. The yield of product 1 was determined by GLC using an internal standard oftetraethylene glycol dimethyl ether (TEGDE).

10

のピロガロールを触媒として用いると触媒効率が向上するが、カテコールを用いた場合よりも劣った (entry 3). このように、カテコールとピロガロールの作用は明らかに異なることが分かった.
置 換 基効果
置 換基効果を検討するために、Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 触媒に、種々の置換基を持つカテコール類を用いて、式 6 の反応を行った. Table 4 に示したように、カテコールの置換基は触媒効率に著しい影響を与えないが、電子吸引性置換基を有するカテコールは、より効果的である（entries 7、8、9、11）. それに比べ、電子供与性置換基を有するカテコールの効果は低い (entries 3、15、16).

立体障害の影響を調べるため、3,5-ジ-t-ブチル-カテコールを用いて行ったが顕著な影響はみられなかった (entry 13).

Ph
Ph

OH

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / L / O2
+

OEt

(6)

MeCN, r.t., 1 h
O

OEt
1

Table 4. Addition of various catechols to the catalyst system.aentry

Ligand1

no usemol%yield (%)b

note

48

98-1005 (No.32)

1084

98-1005 (No.31)

10

46

98-1013 (No.35)

1077

98-1005 (No.33)

15

8800-0419 (No.93)

1067

99- 0325 (No.58)

1086

98-1116 (No.45)

OH
2
OH
OH
3

OH
OH
OH

4
Me

OH
OH

5
Me

OH
OH

6

OH
Me
OH

7
Cl

OH

11

Table 4. (continued)
OH
8
O2N

10

84

98-1207 (No.48)

1084

99-0302 (No.57)

1083

99-0326 (No.59)1086

98-1029 (No.38)

1077

98-1112 (No. 44)1578

00-1108 (No. 101)10

70

98-1009 (No.34)

1060

99-0302 (No.55)

1067

99-0219 (No.52)

OH
OH

9

OH
F
OH

10
OH
OMe
OH
11

H

OH
O
OH

12

EtO

OH
O
OH

13

OH

OH
14
OMe

OH
15
OH

16

a

OH
OH

Pd(OAc)2 (22.5 mg, 0.1 mmol), Cu(OAc)2 (18.2 mg, 0.1 mmol), and catechol (11.0 mg, 0.1mmol) were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed round bottomed flask underO2. Ethyl vinyl ether (283 mg, 4.0 mmol) was added to the flask, and trans-cinnamyl alcohol (134
mg, 1.0 mmol) was added successively. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature.
b

The yield of product 1 was determined by GLC using tetraethylene glycol dimethyl ether as aninternal standard.

12

溶媒効果
Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / カテコールの触媒を用い、アセトニトリル溶媒に代え 1,2-ジクロロエタン、酢酸エチルをそれぞれ用いて反応を行った (式 7). また、水を捕獲する能力のあるエチルオルソフォーメートを用いた場合についても検討した. 結果は、Table 5 に示したようにアセトニトリル以外の溶媒を用いても反応は進行するが、アセトニトリルよりも良くないことが分かった. 溶媒としてアセトニトリルを用いた場合は、アセトニトリル原子の非共有電子対のパラジウムへの配位が、触媒活性種を安定化させるため、触媒効率が良いと思われる. エチルオルソフォーメートを溶媒として用いると 42 %の収率で、反応生
成物 1 を得ることができたが、シンナミルアルコールがエチルオルソフォーメートに付加する副反応が起こった (entry 5).
Ph
Ph

OH +

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol / O2

OEt

(7)

solvent, r.t., 3h

O

OEt
1

Table 5. The solvent effect for the synthesis of 1.a
entry
1
2

10

3

a

solventyield (%)b

ClCH2CH2Cl

8

98-0604 (No.13)

ClCH2CH2Cl

30

98-0605 (No.14)

EtOAc

9

98-0608 (No.15)

catechol (mol%)

note

4

10

EtOAc

26

98-0610 (No.16)

5

10

CH(OEt)3

4200-1019 (No.99)

All reaction were performed in the 1.0 mL of solvents at room temperature for 3

hours in the presence of 10 mol% of Pd(OAc)2, Cu(OAc)2, and catechol underb

O2. Determind by GLC analysis used tetraethylene glycol dimethyl ether asinternal standard.

13

温度効果
温度効果を調べるためここでは、Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / カルボエトキシカテコール(4)の触媒を用い、反応温度をそれぞれ 0 ℃、25 ℃、50 ℃として式 8 の反応を行った.

Table

6 に結果を示したように、この触媒系は 25 ℃の温度で使用するのが最適であることが分かった (entry 2). 高温で反応を行うと触媒活性が失活すると思われる.

Ph
Ph

OH +

OEt

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / 4 / O2

(8)

MeCN, temp., 1 h

O

OEt
1

O
OH

4-carboethoxycatechol (4) = EtO

OH
Table 6. Temperature effect for the synthesis of 1a.
b

entry

temperature (℃)

yield (%)

1

0

40

02-0716-1 (km228)

2

25

78

98-1111350

29

02-0716-2 (km229)

a

note

(No.43)Pd(OAc)2 (22.5 mg, 0.1 mmol), Cu(OAc)2 (18.2 mg, 0.1 mmol), and4-carboethoxycatechol (18.2 mg, 0.1 mmol) were dissolved in
acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed round bottomed flask
under O2. Ethyl vinyl ether (283 mg, 4.0 mmol) was added to theflask, and trans-cinnamyl alcohol (134 mg, 1.0 mmol) was added
successively. The mixture was stirred for the 1 hour at roombtemperature. The yield of product 1 was determined by GLC using
an internal standard of tetraethylene glycol dimethyl ether (TEGDE).

酸素吸収量の測定
こ の反応では分子状酸素が反応剤として関与する. このことを明確にするために、酸素
吸 収量の時間変化を測定した. ガスビュレットに充填した酸素を用いて、カテコールを用い た Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / カテコール触媒システム (entry 2) とカテコールを用いない
Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 触媒システム (entry 1) で酸素吸収量を観察した. 測定結果を図 1に 示した. 反応開始直後から酸素は徐々に吸収された. カテコールを用いた場合は、理論値 1.08 mmol に対してほぼ同じ量にあたる 1.18 mmol の酸素が使用されている (entry 2).
カ テコールを用いない場合もほぼ理論値の酸素が吸収された (entry 1).

14

Ph
Ph

OH +

OEt

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol / O2
MeCN, r.t., 24 h

(9)
O

OEt
1

a

Table 7. Absorption of O2.
entry

catecholyield absorption of O2(mol%)(%)(mmol)(mmol)

20

0.36

0.25

00-1002 (No.97)

86

1.18

1.08

00-0930 (No.96)

1
2
a

2

teoretical absorption of O2
note

Pd(OAc)2 (5.6 mg, 0.025 mmol), Cu(OAc)2 (4.6 mg, 0.025 mmol), and catechol (5.5 mg, 0.05mmol) were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed round bottomed flask underO2. Ethyl vinyl ether (721 mg, 10 mmol) was added to the flask, and trans-cinnamyl alcohol (335
mg, 2.5 mmol) was added successively. The mixture was stirred for 24 hours at roombtemperature. The yield of product 1 was determined by GLC using an internal standard oftetraethylene glycol dimethyl ether (TEGDE).

catecholO2 uptake (mmol)

1

0.5

no catechol

0
0

5

10

15
Time (h)20

25

Figure 1. Time profile of O2 uptake in the presence of catechol (●)
and in the absence of catechol (●).
15

触媒サイクル
本反応は、2 価パラジウム塩なしでは進行しない （Table 1）. しかも、Pd(OAc)2 /Cu(OAc)2 / カテコールの触媒系を用いると低触媒量 (Table 2) や低温 (Table 6 ) でも反応は進行した. また、銅塩以外の金属塩でも共触媒としてカテコールを用いることで、反応性が向上した (4. 2. 1, Table 4). しかし、塩化パラジウムを触媒に用いると反応は進行しなかった (4. 2. 2, Table 7). これは、オキシパラジウム化段階で生成する酸によるものと思われる. すなわち、PdCl2 触媒を用いると強酸である HCl が生成し、副反応が進行してしまうためと考えられる.

Scheme 2.
Pd(OAc)2L2 +OR
R'

OR Pd(OAc) L
2 2

RO

OH

H-OAc

HOAc
H2O2
Alkoxypalladation
HOOPd(OAc)L2
H2O+1/2 O2R'
Pd(OAc)L2O2
O

HPd(OAc)L2

OR

Pd(OAc)L2R'

R'
β‑hydrogen
elimination

O

OR

O
OR
(X-ray analysis)

スキーム 2 に、パラジウム触媒によるアリルアルコールとアルケンの付加-環化によるテトラヒドロフラン誘導体の生成経路を示した. パラジウムへの配位により電子密度が低下したアルケンにアリルアルコールが求核攻撃し、アルコキシパラジウム化する. その後、
Pd-C がアリルアルコールのオレフィン部位に挿入-環化することで、テトラヒドロフラン
誘導体が得られる. それと同時に、パラジウムヒドリドが形成される. その後、分子状酸
素により複核錯体を形成しているパラジウムヒドリドは、酸化されパラジウムヒドロペル
16

オキシドを 形成する 8, 9). パラジウムヒドロペルオキシドは副生する HOAc と反 応し、過酸化水素を生じると同時に Pd(OAc)2 を再生する. これに再びアルケン が配位して触媒サイクルが、形成 される 10). カテコールを触媒系に用いると触媒効率が上昇するのは、スキーム 3 に示したように、カテコールが配位した銅塩がパラジウムと複核錯体を形成し、酸素 分子の取り込み能を促して、パラジウムヒドリドの酸素化を促進させることによるものと考えられる.

Scheme 3.

H

O

O

O
AcO

H

Pd
AcO

L

AcO

Cu

Pd

AcO
Cu

O
OAc
O H

O

H

OAc

HO

HO

2 価パラジウム触媒を用いたアルコールの酸化反応において、パラジウムヒドロペルオ
キシドが反応に関与しているという報告 8, 9) がある. また、式 10 に示すように、白金ヒドリド錯体と分子状酸素との反応から白金のヒドロペルオキシド錯体が単離されたという報告もある 11). これらのこともパラジウムヒドロペルオキシドの生成を支持するものと思わ
れる.

H
Me

N
N
N
H

O

Pt
Me

N
B

N

N

Me

N
O2
C6D6

N
N
H

17

OH

Pt
Me

N
B

N

N

(10)

2. 3

実験の部
General.

All melting points were measured on a Yanaco micro melting point

apparatus and were uncorrected.

NMR spectra were recorded on a Varian UNITYINOVA 400 (1H NMR, 399.91 MHz; 13C NMR, 100.56 MHz ) instrument for solutions in
CDCl3 with Me4Si as an internal standard: the following abbreviations are used; s:singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, qui: quintet, sex: sextet, m: multiplet; and br:
broad.

X-ray analysis were performed on Rigaku AFC7R diffractomer with graphite

monochromated Mo K α radiation ( λ = 0.71069 Å ) and rotaing anode generator.
Infrared spectra were measured on a JASCO FTIR-610 spectrometer. Elemental
analyses of product mixtures were performed on Elementar VarioEL III.

GLC

analyses were performed on a Shimazu GC-17A instrument by using DB-1 glass
capillary column (0.25 mm x 30 m) under the conditions of injection temperature(200 ℃), column temperature (60 ℃- 250 ℃), and nitrogen gas pressure (0.5 kg/ cm2)
with flame-ionization detectors and helium as carrier gas.

Mass spectrum was

obtained on a Shimazu GCMS-QP5050 gas chromatograph-mass spectrometer at 0.7
eV by using DB-1 glass capillary column (0.25 mm x 30 m) under the conditions ofinjection temperature (200 ℃), column temperature (60 ℃- 250 ℃), and helium gas
pressure (0.5 kg/ cm2).

GLC yields were determined using tetraethylene glycol

dimethyl ether as an internal standard. Analytical thin layer chromatography (TLC)
was performed with Merck silica gel 60 F-254 plates. Column chromatography was
performed with Merck silica gel 60.

trans-cinnamyl alcohol,
copper(II) acetate,tetraethylene glycol dimethyl ether, and n-hexane were commercially available from
Materials.

Allylalcohol,

Wako Pure Chemical Industries, Ltd.

n-Butyl vinyl ether, ethyl vinyl ether,palladium acetate pylocatechol, pylogallol,
available from Nakarai Tesque, Inc.

and acetonitrile were commercially

4-Nitrocinnamyl alcohol, N-vinyl-folmamide,

ethylene glycol were commercially available from Aldrich.

Crotyl alcohol,

vinyltrimethoxysilane, 2-vinyloxy- tetrahydropyran were commercially available fromTOKYO KASEI KOGYO, co. Ltd.
The synthesis of 4-(Z)-4-Benzylidene-2-ethoxytetrahydorofurane (1).

Pd

(OAc)2 (22.5 mg, 0.1 mmol), Cu(OAc)2 (18.2 mg, 0.1 mmol), and catechol (11.0 mg, 0.1mmol) were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed round bottomed
flask under O2.

Ethyl vinyl ether (283 mg, 4.0 mmol) was added to the flask, andtrans-cinnamyl alcohol (134 mg, 1.0 mmol) was added successively. The mixture wasstirred for 1 hour at room temperature.

The yield of product 1 was determined by

GLC using tetraethylene glycol dimethyl ether as an internal standard.; bp(bulb-to-bulb) 145-146℃ (1 mmHg); Rf = 0.62 (SiO2, EtOAc / n-hexane =1 / 20); IR18

(neat) 3053, 3025, 1739, 1598, 1184, 1095, 1032, 997 cm-1; 1HNMR (400 MHz, CDCl3)
δ1.21 (t, J= 7.11 Hz, 3 H, CH3) 2.72 (d, J= 16.23 Hz, 1 H, CH2C*H), 2.94 (dd, J= 16.23,
5.17 Hz, 1 H, CH2C*H), 3.50 (dq, J= 9.33, 7.11 Hz, 1 H, -OCH2CH3), 3.77 (dq, J= 9.33,
7.11 Hz, 1 H, -OCH2CH3), 4.69 (s, 2 H, =CCH2O), 5.23 (d, J= 5.17 Hz, 1 H, C*H) 6.42 (s,1 H, CH-Ph), 7.12 (t, J= 7.25 Hz, 2 H, Ph) 7.19 (d, J= 7.25 Hz, 1 H, Ph) 7.33 (t, J= 7.25
Hz, 2 H, Ph); 13C- {1H} (100 MHz, CDCl3)δ15.1 (CH3), 41.1 (CH2C*H), 62.5 (-OCH2CH3),
67.8 (=CCH2O), 101.9 (C*H), 121.5 (CH-Ph), 126.4 (Ph), 127.7 (Ph), 128.3 (Ph), 137.3(Ph), 138.9 (=CCH2C*H); GCMS m/e 204 (M+); Calcd for C13H16O2: C, 76.44; H, 7.90.
Found: C, 76.32; H, 6.49.
Measurement of O2 Uptake of Pd-catalyzed reaction of trans-cinnamyl
alcohol and ethyl vinyl ether.

Pd(OAc)2 (5.6 mg, 0.025 mmol), Cu(OAc)2 (4.6 mg,

0.025 mmol), and catechol (5.5 mg, 0.05 mmol) were dissolved in acetonitrile (1.0 mL)
in a 25 mL side-armed round bottomed flask under O2.

n-Buthyl vinyl ether (721 mg,

10 mmol) was added to the flask, and trans-cinnamyl alcohol (335 mg, 2.5 mmol) was
added successively, and the solution was stirred at room temperature under oxygen
atmosphere.

The uptake of oxygen was measured by gas burette.

given Figure 1.

19

The results are3 章．ワッカー型触媒によるシンナミルアルコールとビニルエーテルとの反応―テトラヒドロフラン誘導体の構造決定―
3. 1

緒言

前章で述べたアリルアルコールとビニルエーテルの反応の基本形は、Pd(OAc)2 を化学量論量用いる反応例として、内本・大嶌らによって報告されている 5). その代表的結果を式 1

OH

n

+

O Bu

100 mol% Pd(OAc)2 / O2

(1)

r.t.
(1.0 mmol)

n

O Bu
O
(10 % yield)(10.0 mmol)

n

OH +

O Bu

(2)

〃

(1.0 mmol)

OnBu
O(74 % yield)(cis / trans = 1 /1)(10.0 mmol)

Ph
Ph

OH +

(1.0 mmol)〜3 に示した.

OR

(3)

〃

O
OHR
R = Et (88 % yield)
R = nBu (63 % yield)(10.0 mmol)

これらの結果に比べて、先の章で述べたように本研究では、明らかに触媒効率の向上を計ることに成功した. 大嶌らは式 3 の反応では、下記のスキーム 1 に示す経
路 b により、6 員環化合物であるピランが生成するとしている. この点を確かめるために

Scheme 1.
Ph
Ph
a

Ph
b

LnXPd
a

Ph
H

-HPdX

PdXLn

O

PdX2
H

O

O

OR

OR

LnXPd
b

-HX

H

Ph

O

OR
3

Ph
-HPdX

オキシパラジウム中間体

O

20

OR

OR

O

OR

大嶌らが用いたシンナミルアルコールとエチルビニルエーテルとの反応を式 4 の条件で、行 った. この反応生成物を NMR 分光計で詳しく調査した. 結果は、以下の通りである. 反
応 生成物は、スキーム 1 の経路 a を経て生成する Z 体の構造を持つ 5 員環のテトラヒド
ロ フラン誘導体 1 であることが判明した.
Ph
Ph

OH

+

Pd(II) / Cu(II) / catechol / O2

OEt

(4)

MeCN, r.t., 1 h

OEt

O
1

さらに、4-ニトロシンナミルアルコールとエチルビニルエーテ ル との反応生成物を用いて、単結晶 X 線構造解析を行った. 式 5 に示すように、この場合も 5 員環のテトラヒドロ
フラン誘導体 (Z)-5 であることが判明した. この章では、その結果の詳細を報告する.

O2 N

O2N
OH +

OEt

Pd(II) / Cu(II) / catechol / O2

(5)O

MeCN, r.t., 10 h

OEt

(Z)-5

3. 2

結果と考察

3. 2. 1

ベンジリデンテトラヒドロフラン誘導体の構造

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / カテコールの触媒システムを用い、アセトニトリル溶媒中、シン
ナミルアルコール (134 mg, 1.0 mmol ) とエチルビニルエーテル (283 mg, 4.0 mmol) を
酸 素雰囲気下で 1 時間撹拌して反応を行い、反応生成物 1 をガスクロ収率 84 %で得た (式
6).
Ph
Ph

OH +

OEt

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol / O2
MeCN, r.t., 1 h

(6)
OEt

O
1

INADEQUATE スペクトルによる反応生成物の構造 決 定
化合物 1 約 10 mg を 0.6 mL のクロロフォルム-d に溶解する. 1HNMR スペクトル、
13CNMR スペクトル及び DEPT 法の組み合わせにより、1 個のメチル、3 個のメチレン、7 個のメチンと 2 個の 4 級炭素の存在を確認した 12). その後、2D-NMR 法である tocsy、21

ghmqc によりその平面構造を推定した 13). 続いて化合物 1 約 500 mg を 0.4 mL のクロロ
フ ォルム-d に溶解し、INADEQUATE スペクトル測定を行った 14). 結果を Table 1 に示す.

Table 1. 100MHz NMR structure assignment of 1.
carbon atom

carbon chem
shiftacarbontypeb

C4

138.98PhPh
Ph

137.34128.39127.78

C
C
CH
CH

Ph
C6
C2

126.401

H chemshiftcdneighbors (Jcc)e121.55 (71) 67.85 (42) 41.12 (42)121.55 (57)
7.3
7.1
7.2

121.55101.93

CH
CH
CH

6.4
5.2

138.98 (71) 137.34 (57)
41.12 (42)

C5

67.85

CH2

4.7

138.98 (42)

C1'

62.56

CH2

3.6

15.13 (34)

C3
C2'

41.12

CH2
CH3

2.8

138.98 (42) 101.93 (42)1.2

62.56 (34)

15.13

a

Ppm downfield from TMS internal standard. bObtained from DEPT experiment.

c

Obtained from ghmqc experiment. dIn ppm obtained from INADEQUATE

experiment. eIn Hz, from INADEQUATE experiment.

6
3
4
5
O

⑥

1'

2

2'

O

⑤

③

④

①'

②

O

O

②'

1'

1

Figure 1. The bold-line indicates the correlation in the 2D-INADEQUATE.
Table 1 に示したように、C4 は C3 と C5 それぞれとカップリング定数 42 Hz で相関関係があり、C6 ともカップリング定数 71 Hz と相関関係がある. 前もって帰属されている
C2 から出発すると、 C2−C3−C4−C5 と炭素結合を関連付けることが出来た 14)(図 1).
このことからこの反応生成物は、フラン骨格を持つ化合物 1 であり、6 員環化合物 1’ではこ の結果は説明できない.

22

NOESY スペクトルによる反応生成物の構造決定
化合物 1 約 10 mg を 0.6 mL のクロロフォルム-d に溶解し、脱気した条件下、NOESY
スペクトル測定 15)を行った. 図 2 に示したように、H6 は H3 と相関関係が見られることによって、NOESY スペクトル測定からも、この反応生成物 1 は Z 体の構造であることが分 かった.

6

H

3
4

H
H
1'

2

5

2'
H

O

O
1

Figure 2. The arrows indicate the nOe effects from 2D-NOESY.
次に、Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / カテコールを触媒システムとして用い、4-ニトロシンナミ
ルアルコール (179 mg, 1.0 mmol) とエチルビニルエーテル (283 mg, 4.0 mmol) を酸素
雰囲気下で 10 時間撹拌して反応を行った. その結果、対応する黄色粉体生成物 (Z)-5 (241
mg, 96 %yield) を得た. 先の例で述べたように、この場合もカテコールを用いることで、
低触媒量、短時間、高収率で生成物 (Z)-5 を得ることが出来た (entry 1).

O2 N

O2N
OH +

catalyst / O2

OEt

(7)
O OEt
(Z)-5

MeCN, r.t., 10 h

Table 2. Synthesis of (Z)-5 catalyzed by Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol .aentry

catechol (mol%)Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 (mol%)yield (%)

1

10

5

96

01-1121 (km192)

5

15

02-0830 (km239)

2
a

note

Pd(OAc)2 (11.5 mg, 0.05 mmol), Cu(OAc)2 (9.4 mg, 0.05 mmol), and catechol (10.2 mg,

0.1 mmol) were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed round bottomed
flask under O2. Ethyl vinyl ether (283.0 mg, 4.0 mmol) was added to the flask, and4-nitoro-trans-cinnamyl alcohol (179 mg, 1.0 mmol) was added successively. After the
mixture was stirred for the 10 hours at room temperature, filtration through Florisil column(11 mm x 80 mm 2.8g, n-hexane) and evaporation of the solvent under reduced pressure
gave (Z)-5 (241 mg, 96 % yield).

23

単結晶 X 線構造解析 1)
単結晶 X 線構造解析を行うため、反応生成物 (Z)-5 の単結晶単離を目指した. 反応生成物 156 mg を酢酸エチルとヘキサン (1 / 5) の混合 溶媒に溶解させ密封後、冷蔵庫内に放置し たところ、一週間後単結晶を得た. 図１に示した単結晶 X 線構造解析の結果から、生成
物 (Z)-5 は 、 Z 体 の フ ラ ン 骨 格 を 持 つ 化 合 物 2-Ethoxy-4-(Z)-4-(4-nitrobenzylidene)tetrahydorofurane ((Z)-5) であると構造決定した. 従ってこの反応で得た反応生成物においても、先に述べた内本・大嶌らの反応からの報告例 5)から予想されたピラン骨格の 6 員環化合物で はなく Z 体の 5 員環化合物 (Z)-5 であることが判明した.

triclinic
Pī (#2)

R1= 6.1 %a= 11.014(1)Å

Rw= 20.6 %b= 13.147(2)Å

Shift / error= 0.001

c= 4.8355(6)Å

Goodness of fit= 1.50

α= 95.35(1)°β= 97.18(1)°γ= 113.337(8)°V= 630.0(1)Å3

Figure 3. The X-ray crystal structure of ((Z)-5)

生 成物の異性化 16)
単結晶単離を目指した過程で、Z 体-5 が異性化した E 体-5 を溶液中に観測した. この化
合 物 (Z)-5 から化合物 (E)-5 への異性化条件の最適化を試みた. 化合物 (Z)-5 の各種溶媒
中 での異性化について検討した（式 8）. 結果は Table 3 に示したように溶媒としてアセト
ニ トリルを用いた場合が、最も効果的に化合物 (Z)-5 から化合物 (E)-5 へと異性化すること が分かった (entry 1).

24

N2O

O2N

OEt

O

(8)

solvent
O
OEt
(E)-5

(Z)-5

Table 3. Effect of solvent on the isomerization reaction from (Z)-5 to (E)-5.a
b

entry

solvent

Z/E

1

MeCN

68 / 3201-1204 (HI-10)

2

MeCOOH78 / 2201-1204 (HI-10)

3

EtOAc

79 / 2101-1204 (HI-7)

4

MeOH

81 / 1901-1204 (HI-6)

5

H2 O

100 / 001-1204 (HI-8)

note

a

The product (Z)-5 (2.5 mg, 0.01 mmol) was dissolved in acetonitrile (1 mL)
in a sample tube for 24 hours at room temperature. After the solvent wasevaporated under reduced pressure. The residue gave a yellow complex asa 68 / 32 ((Z)-5 / (E)-5) mixture. bThe isomer ratio is determind by the1

integration of H signals of acatal proton in NMR.

NOESY スペクト ルによる反応生 成物の構 造決定
化合物 (Z)-5 と化 合物 (E)-5 の混 合物 (Z / E = 68 / 32) 約 10 mg をクロロフォルム-d に溶解し、脱気し た条件下、NOESY スペクトル測定 15)を行った. 図 4 に示すように、H6は、H3 と相関関係が見られることによって、化合物 (Z)-5 は、Z 体と決定した. 一方、化合物 (E)-5 の場 合は、H⑥が、H⑤と相関関係が見られたことから E 体と決定した.
NO2

O2N

6

H
3
O

H

H

⑥

H
OEt

(Z)-5

H

⑤
H

O

OEt

(E)-5

Figure 4. The arrows indicate the nOe effects from 2D-NOESY.
25

構造決定に関する考察
大嶌らの報告例 5)で用いられたシンナミルアルコールとエチルビニルエーテルとの反応を式 6 の条件で行った. その後、この式 6 で得た化合物を用いて、隣り合う炭素-炭素結合の観測のできる INADEQUATE スペクトル測定を行った. その結果、5 員環化合物であるテトラヒドロフラン誘導体であることが確認できた (Table 1) .

また、空間的に近い位置にある水素原子を特定できる NOESY スペクトル測定の結果も 6 員環化合物ではなく、Z体である 5 員環化合物が確認できた（図 2）. さらに、置換基としてニトロ基を持つ 4-ニ
トロシンナミルアルコールとエチルビニルエーテルを用いての反応生成物は、単結晶 X 線
構造解析により、Z 体の 5 員環化合物であることが分かった（図 3）. また、この化合物
は、熱や H+では異性化しないが、溶媒により Z 体から E 体へと異性化することが分かった (Table 3). 異性化しやすい理由として、溶媒効果によるものと電子吸引性のニトロ基が側鎖の二重結合を不安定化させているためと考えられる. 本研究結果から反応生成物は、スキーム 2 に示すように Pd-C が a の位置を攻撃し、付加-環化後、いずれもテトラヒドロ
フラン誘導体を与えることが判明した. 従って、アリルアルコールを用いた場合は、エキ
ソメチレンテトラヒドロフラン誘導体、クロチルアルコールを用いた場合は、ビニロキシ
テトラヒドロフラン誘導体、シンナミルアルコールを用いた場合は、ベンジリデンテトラ
ヒドロフラン誘導体を与えることが分かった.

Scheme 2.
R=H

X

H

OR'

LnXPd

R

a
PdXLn

Pd
O

O

R

R

X

O

-HPdXLn

H

OR'

OR

R = CH3
O

OR'
O

OR

O

OR

-HX
Ph
R = Ph

26

3. 3

実験の部
Incredible natural abundance double quantum transfer experiment of

4-(Z)-4- Benzylidene-2-ethoxytetrahydrofuran (1).

The 400 MHz proton (100 MHz

carbon) NMR spectra were acquired in 5 mm tubes on approximately 45 wt% solutions
in chloroform-d on a Varian Unity Plus instrument using a Varian Swithable Probe.
The probe temperature was controlled at approximately 30℃ . Broadband proton
decoupling was achieved using WALTZ-16 modulation of a 2.6 KHz B2 Field.

The π/2

pulse in the carbon channel was 6.5 μ s. INADEQUATE spectra were taken on
Optimized for Jcc= 40, 60 Hz. The result is given in Table 1.

nonspinning samples.

Nuclear overhauser enhancement spectroscopy experiment of 4-(Z)-4Benzylidene-2-ethoxytetrahydrofuran (1).

The 400 MHz proton NMR spectra wereacquired in 5 mm tubes on approximately 2 wt% solutions in chloroform-d on a Varian
Unity Plus instrument using a Varian PFD Indirect Probe.

All pulse sequences werestandard Varian sequences.

Run a normal 1H NMR spectrum of the sample.

spectral width was 6.5 ppm.

Change to the 2D mode of the spectrometer software andload the NOESY pulse sequence.
The((Z)-5).

synthesisofThe

The result is given in Figure 2.

2-Ethoxy-4-(Z)-(4-nitrobenzylidene)-tetrahydorofurane

Pd(OAc)2 (22.5 mg, 0.1 mmol), Cu(OAc)2 (18.2 mg, 0.1 mmol), and catechol(11.0 mg, 0.1 mmol) were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed
round bottomed flask under O2.

Ethyl vinyl ether (283 mg, 4.0 mmol) was added to

the flask, and 4-nitoro-trans-cinnamyl alcohol (179 mg, 1.0 mmol) was added
successively.

After the mixture was stirred for 10 hours at room temperature,

filtration through Florisil column (11 mm x 80mm 2.8 g, n-hexane) followed byevaporation of the solvent under reduced pressure to gave (Z)-5 (241 mg, 97 % yield).;
mp 75-76 ℃; IR (Nujor) 2927, 1652, 1592, 1513, 1099, 1049, 996 cm-1; 1HNMR (400
MHz, CDCl3,)δ1.21 (t, J= 7.16 Hz, 3 H, CH3) 2.80 (d, J= 16.90 Hz, 1 H, CH2C*H), 2.98
(dd, J= 16.90, 4.92 Hz, 1 H, CH2C*H), 3.52 (dq, J= 8.53, 7.16 Hz, 1 H, -OCH2CH3), 3.78
(dq, J= 8.53, 7.16 Hz, 1 H, -OCH2CH3), 4.71 (s, 2 H, =CCH2O), 5.27 (d, J= 4.92 Hz, 1 H,
C*H) 6.51 (s, 1 H, Ph-CH), 7.20 (d, J= 8.94 Hz, 2 H, Ph) 8.20 (d, J= 8.94 Hz, 2 H, Ph);
13C-

{1H} (100 MHz, CDCl3,)δ 15.1 (CH3), 41.6 (C*HCH2), 62.8 (-OCH2CH3), 67.8

(OCH2C), 101.8 (C*H), 120.0 (Ph-CH), 123.8 (Ph), 128.2 (Ph), 143.6 (Ph) 144.9 (CH=C),
145.9 (Ph); GCMS m/e 249 (M+); Calcd for C13H15NO4: C, 62.64; H, 6.07 N, 5.62. Found:C, 62.64; H, 6.07; N, 5.50.
Preparetion((Z)-5).

of

2-Ethoxy-4-(Z)-4-(4-nitrobenzylidene)-tetrahydorofurane

Pd(OAc)2 (22.5 mg, 0.1 mmol), Cu(OAc)2 (18.2 mg, 0.1 mmol), and catechol(11.0 mg, 0.1 mmol) were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed27

round bottomed flask under O2.

Ethyl vinyl ether (283 mg, 4.0 mmol) was added to

the flask, and 4-nitoro-trans-cinnamyl alcohol (179 mg, 1.0 mmol) was added
successively.

After the mixture was stirred for 10 hours at room temperature,

filtration through Florisil column (11 mm x 80mm 2.8 g, n-hexane) followed byevaporation of the solvent under reduced pressure to gave (Z)-5.

The structure of

product (Z)-5 was unequivocally established by X-ray structure analysis as shown in
Figure 3.
The((Z)-5)&synthesisof

2-Ethoxy-4-(Z)-(4-nitrobenzylidene)-tetrahydorofurane

2-Ethoxy-4-(E)-(4-nitrobenzylidene)-tetrahydorofurane((E)-5).

The

product (Z)-5 (2.5 mg, 0.01 mmol) was dissolved in acetonitrile (1 mL) in a sample tube
for 24 hours at room temperature.
pressure.

The solvent was evaporated under reduced

The residue gave a yellow oil (Z)-5 & (E)-5 as a 68 / 32 (Z / E) mixture.

1HNMR (400 MHz, CDCl3,)δ1.20 (t, J= 7.17 Hz, 3 H, CH3, [E]) 1.21 (t, J= 7.17 Hz, 3 H,

CH3, [Z]) 2.84 (d, J= 16.60 Hz, 1 H, CH2C*H, [Z]), 2.86 (d, J= 16.90 Hz, 1 H, CH2C*H,[E]), 2.98 (dd, J= 16.60, 4.99 Hz, 1 H, CH2C*H, [Z]), 2.98 (dd, J= 16.90, 4.92 Hz, 1 H,
CH2C*H, [E]), 3.50 (dq, J= 9.72, 7.17 Hz, 1 H, -OCH2CH3), 3.80 (dq, J= 9.72, 7.17 Hz, 1
H, -OCH2CH3), 4.58 (d, J= 13.98 Hz, 1 H, =CCH2O, [E]), 4.66 (d, J= 13.98 Hz, 1 H,
=CCH2O, [E]), 4.71 (s, 2 H, =CCH2O, [Z]), 5.27 (d, J= 4.99 Hz, 1 H, C*H, [Z]) 5.40 (d, J=
4.92 Hz, 1 H, C*H, [E]) 6.51 (s, 1 H, Ph-CH, [E]), 6.54 (s, 1 H, Ph-CH, [Z]), 7.20 (d, J=
8.94 Hz, 2 H, Ph, [Z]) 7.41 (d, J= 9.05 Hz, 2 H, Ph, [E]) 8.20 (d, J= 8.94 Hz, 2 H, Ph).
Nuclear
2-Ethoxy-4-(Z)-(4-overhauser

enhancement

spectroscopy

nitrobenzylidene)-tetrahydorofurane ((Z)-5).

experimentof

The 400 MHz

proton NMR spectra were acquired in 5 mm tubes on approximately 2 wt% solutions inchloroform-d on a Varian Unity Plus instrument using a Varian PFD Indirect Probe.
All pulse sequences were standard Varian sequences.

Run a normal 1H NMR

spectrum of the sample.

Change to the 2D mode of

The spectral width was 7.5 ppm.

the spectrometer software and load the NOESY pulse sequence.
Figure 4.

28

The result is given in4 章．ワッカー型触媒による各種アリルアルコールとビニルエーテルとの反応−テトラヒドロフラン誘導体の一般的合成法−
4. 1

緒言

アルキル置換基、または芳香族置換基を有するアリルアルコール系化合物をビニルエー
テル系化合物に反応させ、付加-環化反応により含酸素複素環化合物を合成した 5). その際、酸素雰囲気下、Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / カテコールの触媒を用いることにより、低触媒量、短時間、しかも高収率でテトラヒドロフラン環を有する含酸素複素環化合物が得られること を見出した. この反応を利用することで、様々なテトラヒドロフラン誘導体の合成が可能となる.

Scheme 1.
R=H

X

H

OR

LnXPd
PdXLn

Pd
O

O

R

R

X

O

R

-HPdXLnHOROR

R = CH3
O

OR

O

OR

O

OR

-HX
Ph
R = Phパラジウムにπ-配位したアルケンにアリルアルコールが求核攻撃を起こし付加する.
続いて生成したオキシパラジウム中間体の Pd-C がアリルアルコールのオレフィン部位に挿入する. β-水素脱離を経て種々のテトラヒドロフラン誘導体が得られる. スキーム 1 に示したように、置換基 R が H の場合はフラン環の H 原子が脱離し、エキソメチレンテト
ラヒドロフラン誘導体を生成する. 置換基 R がメチル基の場合は、メチル基の H 原子が引き抜かれることでビニルテトラヒドロフラン誘導体を得る. 置換基 R が Ph の場合はフラン環の H 原 子が脱離し、ベンジリデンテトラヒドロフラン誘導体を生成する. このように、置換基によって様々なテトラヒドロフラン誘導体が合成できる. ここでは、先に述べた触媒 システムを用いて行ったこれらのテトラヒドロフラン誘導体の合成について検討した.
ま た、それぞれの反応で触媒システムについて検討した結果についても記述する.

29

4. 2

結果と考察

4. 2. 1

エキソメチレンテトラヒドロフラン誘導体の合成

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / カテコールの触媒システムを用い、アセトニトリル溶媒中アリル
アルコール (290 mg, 5.0 mmol) とブチルビニルエーテル (2003 mg, 20.0 mmol) を酸素
雰 囲気下で撹拌して反応を行い無色透明の液体反応生成物を単離収率 89 %で得た (式 1).

OH

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol /O2

OnBu

+

MeCN, r.t., 3h

(1)
n

O Bu

O
6

INADEQUATE スペクトル測定による反応生成物の構造解析
式 1 から得た反応生成物 6 約 10 mg を 0.6 mL のクロロフォルム-d に溶解する.
1HNMR スペクトル、
13 CNMR スペクトル及び DEPT 法の組み合わせにより 1 個のメチル、6 個のメチレン、1 個のメチンと 1 個の 4 級炭素の存在を確認した 12). その後、2D-NMR法である tocsy、ghmqc によりその平面構造を推定した 13). 続いて、約 700 mg の反応生
成物 6 を 0.4 mL のクロロフォルム-d に溶解させ、INADEQUATE スペクトル測定を行った 14).

結果を Table 1 に示す.

Table 1. 100MHz NMR structure assignment of 6.
carbon chem

carbonbcarbon atom

shift

a

type

C4
C6

145.64CCH2

1

H chemshiftcneighborsd (Jcc)e104.55 (77)68.90 (39)145.64 (77)

68.90

CH
CH2

4.91
5.11
4.28

145.64 (39)

C1'

66.75

CH2

3.5

31.55 (38)

C3

39.16

CH2

2.5

145.64 (39) 103.50 (40)

C2'

31.55

CH2

1.47

66.75 (38)19.18 (34)

C3'

19.18

CH2

1.29

31.55 (34)13.65 (35)

C4'

13.65

CH3

0.83

19.18 (35)

104.55103.50C2
C539.16 (39)39.16 (40)a

Ppm downfield from TMS internal standard. bObtained from DEPT experiment.
c
Obtained from ghmqc experiment. dIn ppm obtained from INADEQUATEeexperiment. In Hz, from INADEQUATE experiment.

Table 1 に示したように、前もって帰属されている C4’から出発すると、C4’−C3’−C2’−C1’と炭素結合を関連づけることができた. 同様に、C2 から出発して C2−C3−C4−C5と炭素結合を関連づけることができた 14). C4 は C3 と C5 それぞれと結合定数 39 Hz で相30

関関係がある. さらに、C4 は C6 とも結合定数 77 Hz で相関関係があることから、この反 応生成物はフラン骨格を持つ化合物 6 であることが決定できた(図 1).
6
3
4

O

O

3'

1'

2

5

4'

2'

6

Figure 1. The bold-line indicates the correlation in the 2D-INADEQUATE.
配位子効果
反応の触媒効率を向上させるため、触媒として 5 mol% の Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 を用い、こ の触媒系にアミド系化合物である DMPU (2)、 oxamide (3) をそれぞれ 10 mol% 用い

OH +Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / amide / O2

OnBu

MeCN, r.t., 3h

OnBu

O

(2)

6
O
MeN

Ph O
NMe

N
H

Me

DMPU (2)

H
N
O

Ph
Me

oxamide (3)Table 2. Addition of amide tothe catalyst system.a
entry

amide

1

no use

2

2

3

3

a

b

yield (%)

note

33c

99-101410

24

02-1120-2(km263)

10

2400-0106mol%(km75)(km85)

Pd(OAc)2 (56.1 mg, 0.25 mmol), Cu(OAc)2 (45.4 mg, 0.25 mmol), and catechol (55.0

mg, 0.5 mmol) were dissolved in acetonitrile (5.0 mL) in a 25 mL side-armed roundbottomed flask under O2. n-Butyl vinyl ether (2003.2 mg, 20.0 mmol) was added to theflask, and allyl alcohol (290.4 mg, 5.0 mmol) was added successively. After the mixture
was stirred for 3 hours at room temperature, filtration through Florisil column (20 mm x
20.5 mm 30 g , pentane) and evaporation of the solvent under reduced pressure gave 6(701.9 mg, 89.9 % yield). bThe product yield was determind by GLC with an internal
standard of anisol. cIsolated yield.

31

て反応を行った (式 2). 結果は、Table 2 に示したように、アミド系化合物を用いた場合はカテコールを用いた場合と比べて、収率が良くないことが分かった.
カテコール配位子の効果
続いて、用いる Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 触媒とカテコールの量比について検討を行った (式3). 結果は Table 3 に示したように、カテコールをパラジウム触媒に対して 2 当量用いると触媒効率が向上することが分かった (entry 2).

OH

OnBu

+

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol / O2

(3)

MeCN ,r.t., 3 h

n

O

O Bu
6

Table 3. Synthesis of 6 catalyzed by Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol.a
entry
1

a

yield (%)b

note

5

33

99-1014catechol (mol%) Pd(II) / Cu(II) (mol%)(km75)

2

10

5

89

02-1229-1(km271)

3

10

10

64c

99-0719(km65)

Pd(OAc)2 (56.1 mg, 0.25 mmol), Cu(OAc)2 (45.4 mg, 0.25 mmol), and catechol (55.0

mg, 0.5 mmol) were dissolved in acetonitrile (5.0 mL) in a 25 mL side-armed roundbottomed flask under O2. n-Butyl vinyl ether (2003.2 mg, 20.0 mmol) was added to theflask, and allyl alcohol (290.4 mg, 5.0 mmol) was added successively. After the mixture
was stirred for 3 hours at room temperature, filtration through Florisil column (20 mm x
20.5 mm 30 g , pentane) and evaporation of the solvent under reduced pressure gave 6(701.9 mg, 89.9 % yield). bIsolated yield. cThe product yield was determind by GLC withan internal standard of anisol.

共 触 媒による効果
次に 、5 mol% の Pd(OAc)2 触媒に対して Cu(OAc)2, Mn(OAc)2, Fe(OAc)2 をそれ ぞれ
当量の 5 mol% を用いて、共触媒の効果について検討した (式 4). 結果は、Table 4 に示したように 、 共触媒として銅塩を用いた場合が最も触媒効率が良い. また、マンガン塩、鉄塩を用いた場合は、カテコールを用いることで反応性が向上することが分かった(entries 7, 8 と entries 9, 10).
OH +

OnBu

Pd(OAc)2 / 5 mol% metal acetate / catechol / O2
MeCN , r.t., 3h

(4)
n

O

O Bu
6

32

Table 4. The co-catalyst effect for the synthesis of 6.
entry

catechol (mol%)

metal acetateayield (%)btrace

02-1207-1 (km266)

802-0427-2 (km66)

Cu(OAc)2

89c

02-1229-1 (km271)

Cu(OAc)233c

99-1014

Mn(OAc)2

23

99-0909-1 (km68)

Mn(OAc)2

trace

99-0909-2 (km69)

Fe(OAc)21699-1006-1 (km73)

Fe(OAc)2

trace

99-1006-2 (km74)

1
2

10

3

10

4

5

10

6
10

7
8
a

note

(km75)

Pd(OAc)2 (56.1 mg, 0.25 mmol), Cu(OAc)2 (45.4 mg, 0.25 mmol), and catechol (55.0 mg, 0.5mmol) were dissolved in acetonitrile (5.0 mL) in a 25 mL side-armed round bottomed flask underO2. n-Butyl vinyl ether (2003.2 mg, 20.0 mmol) was added to the flask, and allyl alcohol (290.4 mg,
5.0 mmol) was added successively. After the mixture was stirred for the 3 hours at room
temperature, filtration through Florisil column (20 mm x 205 mm 30g, pentane) and evaporation of
the solvent under reduced pressure gave 6 (701.9 mg, 89.9 % yield). bThe product yield wasdetermined by GLC with an internal standard of tetraethylene glycol dimethyl ether (TEGDE).
c

Isolated yield.

溶媒効果
Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / カテコールの触媒を用い、アセトニトリル溶媒に代え、酢酸エチ
ルを用いて酸素雰囲気下で、反応を行った (式 5). 結果は、Table 5 に示したように、溶媒 として酢酸エチルを用いても反応は進行するが、アセトニトリルよりもよくないことが
分かった.

OH +

OnBu

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol / O2
solvent, r.t., 3h

(5)
O

OEt
6

33

a

Table 5. The solvent effect for the synthesis of 6.
entry

catechol (mol%)solventyield (%)b

1

10

MeCN

89c

02-1229-1 (km271)

MeCN

33c

99-1014EtOAc

26030122-1 (km278)

EtOAc

trace

030122-2 (km279)

2
10

3

4
a

note

(km75)All reaction were performed in the 1.0 mL of solvent at room temperature for3 hours in the presence of 5 mol% of Pd(OAc)2, Cu(OAc)2, and 10 mol% ofcatechol under O2. b Determind by GLC analysis used tetraethylene glycol
dimethyl ether as internal standard. cIsolated yield.

温度効果
Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / カテコールの触媒系を用いて、0℃、25℃、50℃の温度で反応を行った (式 6) . 結果は Table 6 に示したように、25 ℃が適温ということが分かった. これ
らの結果から、反応を 50℃で行うと触媒活性が失活するものと思われる (entry 3).

OH +

OnBu

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol / O2
OnBuO

MeCN, temp., 3h6
Table 6. The temperature effect for the synthesis of 6.

a

entry

temperature (ºC)

yield (%)b

note

1

0

30

99-0420

2

25

89c

02-1229-1(km271)

3

50

13

02-0427-1(km208)a(km62)

Pd(OAc)2 (56.1 mg, 0.25 mmol), Cu(OAc)2 (45.4 mg, 0.25 mmol), andcatechol (55.0 mg, 0.5 mmol) were dissolved in acetonitrile (5.0 mL) in a 25mL side-armed round bottomed flask under O2. n-Butyl vinyl ether (2003.2
mg, 20.0 mmol) was added to the flask, and allyl alcohol (290.4 mg, 5.0 mmol)
was added successively. After the mixture was stirred for the 3 hours at room
temperature, filtration through Florisil column (20 mm x 205 mm 30g, pentane)and evaporation of the solvent under reduced pressure gave 6 (701.9 mg,b89.9 % yield). The product yield was determined by GLC with an internal
standard of tetraethylene glycol dimethyl ether (TEGDE). cIsolated yield.

34

(6)

4. 2. 2

ビニルテトラヒドロフラン誘導体の合成

次に、アリルアルコールの 3 位にメチル基を持つ化合物の反応について検討した. 式 7に示すように、Pd(OAc)2 (11.5 mg, 0.05 mmol)、Cu(OAc)2 (9.8 mg, 0.05 mmol) とカテコール (11.0 mg, 1 mmol) をアセトニトリル 1 ｍL に溶解し、撹拌した. ブチルビニルエー
テル (400.2 mg, 4.0 mmol) を滴下後、クロチルアルコール (72.1 mg, 1.0 mmol) を滴下し、室温で 3 時間撹拌した. 反応溶液をフロリジールでろ過後濃縮すると、
2-n-Buthoxy-4-vinyltetrahydorofurane (7) がガスクロ収率 73 %で得られた.

2

OH +
3

n

O Bu

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol / O2
MeCN, r.t., 3 h

1

(7)
n

O Bu

O
7

NOESY スペクトルによる反応生成物の構造解析 17)
この化合物 7 は、GC-Mass やガスクロマトグラフでの分析では、１つのピークしか見ら れない. しかし NMR での分析では、大小二つのピーク群を示している. このことから、
NMR を用いて詳しく構造解析を行った. 式 7 で得た化合物 7 約 10 mg を 0.6 mL のクロ
ロ フォルム-d に溶解し、サンプル内を脱気した. 1HNMR スペクトル、13CNMR スペクト
ル及び、DEPT 法の組み合わせにより、71 / 29 (cis / trans) の比率からなる二種類の化合物 の混合物であ ることが分かった 12). その後、 2D-NOESY スペクトル測定を行った 15).
結果を図 2 に示す.

H H
4 3
2
O

H
H
H

H

④③
②
O

n

O Bu

cis- 7

H
H
OnButrans- 7

Figure 2. The arrows indicate the nOe effects from 2D-NOESY.
図 2 に示したように 化合物 cis- 7 の H4 のプロトンと相関関係が見られるのは、このH4 とシス位にあるビシナルプロトン H3 である. このシス位の H3 のプロトンとシス位にあ るビシナルプロトン H2 は相関関係がみられる. よって、化合物 cis- 7 の H4 のプロトンと H2 のプロトンとは、フラン環に対してシス位にあることからシス体であることが分かる. 一方、化合物 trans- 7 の H④のプロトンは、フラン環のシス位に位置するビシナルプ
ロ トン H③と相関関係が見られる. しかし、このシス位の H③のプロトンとトランス位にあ るビシナルプロトン H②とは相関関係がみられない. ところが、このトランス位の H③
35

のプロトンは、ビシナルプロトン H②と相関関係がみられる. よって、化合物 trans- 7 の
H④のプロトンと H②のプロトンは、フラン環に対してトランス位にあるのでトランス体
で あることが分かった.
配 位子効果反応の触媒効率を向上させるため Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 をアセトニトリル溶媒中で用い、この触媒系 にアミド系化合物である DMPU (2), oxamide (3) を用いて反応を行った (式8). 結果は Table 7 に示したように、配位子としてアミド系化合物を用いた場合は、反応
生 成物 7 をほとんど得ることが出来ないことが分かった.

OH +

OnBu

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / amide / O2
MeCN, r.t., 3 h

(8)
OnBu

O
7

O
MeN

O
NMe

Ph

N
H

H
N

Ph

O
oxamide (3)DMPU (2)Table 7. Addition of amide to the catalyst system.a
entry

amide

1

no use

2

2

3

3

4d

no usemol%yield (%)

bcis / transc

note

24

65 / 35

02-0430-1 (km210)

10865 / 35

02-0430-4 (km213)

1011

68 / 32

02-0430-3 (km212)

no reaction

02-0430-3 (km212)a

Pd(OAc)2 (11.2 mg, 0.05 mmol), Cu(OAc)2 (9.8 mg, 0.05 mmol), and catechol (11.0 mg, 0.1mmol) were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed round bottomed flask
under O2. n-Butyl vinyl ether (400.6 mg, 4.0 mmol) was added to the flask, and crotyl alcohol(72.0 mg,1.0 mmol) was added successively. After the mixture was stirred for 3 hours at room
temperature, separation of the reaction mixture by Florisil column (11 mm x 80 mm 2.8 g ,EtOAc) afforded 7 (73 % yield) as a 29 / 71 mixture of cis / trans isomer (colorless oil). bThe
product yield was determind by GLC with an internal standard of anisol. cThe isomer ratio is
determined by the integration of 1H signals of C4 proton on compound 7 in NMR. dPdCl2,
CuCl2 used.

36反応経路に関する考察
アリルアルコールとしてクロチルアルコールを用いた場合の反応経路をスキーム 2 に示す. パラジウムにオレフィンがπ配位をする. そこにクロチルアルコールが求核攻撃をして、アルコキシパラジウム化の後、σ-パラジウム中間体をとる. この Pd-C のパラジウムがクロチルアルコールのオレフィン部位 a の位置に挿入過程で面区別が行われる. この時、ブ トキシ基の O 原子がメチル基の H 原子と水素結合をすると仮定するならば、スキーム 2に示すように、パラジウムがオレフィンにアセタール プロトンが位置する面からπ配位を行 うと反応は進行して、化合物はシス体の形をとる. 一方、パラジウムにオレフィンがπ配 位をアセタールプロトンがトランス位に位置する面から行うとトランス体となるが、しかしその場合は、ブチル基の O 原子とメチル基の H 原子は、テトラヒドロフラン環の両サイドに位置するために水素結合ができない. 従って、反応はより水素結合をし易い方へ進行する. そのため、化合物は、シス体の形をとることになる.

Shceme 2.

HH
H

H
Pd(II)

n

O Bu

O

H

H

n

O Bu

O

O

a

H

trans- 7

4. 2. 3nO Bu
Hcis- 7

ベン ジリデンテトラヒドロフラン誘導体の合成

触媒システムとして Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / カテコールを用い、アセトニトリル溶媒中
4-ニトロシンナミルアルコール (179.0 mg, 1.0 mmol) と 2-ビニロキシテトラヒドロピラ
ン (512.7 mg, 4.0 mmol)を酸素雰囲気下で 24 時間撹拌した. 反応生成物を preparative
TLC を用いて単離した. その結果、黄色粉体反応生成物 R*R*-8 (単離収率 67 %) と黄色
液体反応生成物 R*S*-8 (単離収率 11％) を得た (式 9).

O2N
OH +

catalyst / O2OO

MeCN, r.t., 24 h

O2 N
(9)
O

O
8

37

O

Table 8. Synthesis of 8 catalyzed by Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol.

entry

catechol(mol%)

1

10

a

yield
Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2(mol%)(%) (R*R* / R*S*)b

2

note

5

78 (87 / 13)

02-1015 (km251)

551 (93 / 7)

02-0922 (km244)

aReaction condition; 4-nitoro-trans-cinnamyl alcohol (179 mg, 1.0 mmol),

2-Vinyloxytetrahydropyran (512.7 mg, 4.0 mmol), Pd(OAc)2 (11.5 mg, 0.05 mmol),Cu(OAc)2 (9.4 mg, 0.05 mmol), and catechol (10.2 mg, 0.1 mmol) were used. bThe isomerratio is determined by the integration of 1H signals of acetal proton in NMR.

単結晶 X 線構造解析
5 ｍL サンプル容器を用いて、単離した反応生成物 (R*R*-8) 25 mg を 1 mL のジエチ
ルエーテルに溶解させ、開封状態にした. この容器をヘキサン 3 ｍL 入りの 30 ｍL サン
プル容器にいれて密閉し、冷蔵庫内に放置した. 2 日後、単結晶を得た. 単結晶 X 線構造解
析の結果を図 3 に示す.

monoclinic
C2/c(#15)
a= 19.238(4)Å
b= 12.755(3)Å
c= 15.148(3)Å
β= 124.62(1)°V= 3058(1)Å

3

R1= 4.86 %Rw= 14.34 %Shift / error= 0.002
Goodness of fit= 0.898

Figure 3. The X-ray crystal structure of R*R*-8.
続いて、式 10 に示すように、Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / カテコールの触媒システムを用い、アセトニトリル溶媒中、シンナミルアルコール (134.2 mg,1.0 mmol) と 2-ビニロキシテ
トラヒドロピラン (512.6 mg, 4.0 mmol) を酸素雰囲気下で 5 時間撹拌した. 生成物をpreparative TLC を用いて単離した. その結果、無色透明液体反応生成物である R*R*-9(単離収率 64 ％) と R*S*-9 (単離収率 11 ％) を得た.
38

Ph
Ph

catalyst / O2

OH +
O

O

(10)

MeCN, r.t., 5 h

O

O

O

9
Table 9. Synthesis of 9 catalyzed by Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol.ayield

catecholPd(OAc)2 / Cu(OAc)2

entry(mol%)(mol%)(%) (R*R* / R*S*)b

1

10

10

75 (87 / 13)

02-0731-1 (km234)

10

23 (87 / 13)

02-1202 (km265)

2

note

a

Reaction condition; trans-cinnamyl alcohol (134.2 mg, 1.0 mmol),
2-Vinyloxytetrahydropyran (512.7 mg, 4.0 mmol), Pd(OAc)2 (22.4 mg, 0.1 mmol),Cu(OAc)2 (18.1 mg, 0.1 mmol), and catechol (11.0 mg, 0.1 mmol) were used. bThe1

isomer ratio is determined by the integration of H signals of acetal proton in NMR.

INADEQUATE スペクトル測定による反応生成物の構造解析
約 10 mg の反応生成物 R*R*-9 を 0.6 mL のクロロフォルム-d に溶解した. 1HNMR スペ
ク トル、13CNMR スペクトル及び DEPT 法の組み合わせにより 0 個のメチル、6 個のメチ
Table 10. 100MHz NMR structure assignment of R*R*-9.
1

carbon chem

carboncarbon atom

shiftatypeb

C4

138.88C

121.62 (75)Ph

137.34C

121.62 (54)Ph

128.44

CH

7.3

Ph

127.77

CH

7.1

Ph

126.45

CH

7.2

C6

121.62CH

6.4

138.88 (75) 137.34 (54)

C2

97.86

CH

5.2

40.76 (36)

C2'

94.78

CH

4.6

30.66 (37)

C5

68.07

CH2

3.7

138.98 (37)

C6'

63.25

CH2

3.4

25.36 (37)

C3

40.76

CH2

2.9

138.88 (36)97.86 (36)

C3'

30.66

CH2

2.7

92.78 (37)19.90 (37)

C5'

25.36

CH2

1.5

63.25 (37)19.97 (37)

C4'

19.90

CH2

0.9

30.66 (37)25.36 (37)ac

H chemshiftcdneighbors (Jcc)

68.07 (37) 40.76 (36)

Ppm downfield from TMS internal standard. bObtained from DEPT experiment.

Obtained from ghmqc experiment. dIn ppm obtained from INADEQUATE

experiment. eIn Hz, from INADEQUATE experiment.

39eレン、8 個のメチンと 2 個の 4 級炭素の存在を確認した 12). その後、2D-NMR 法である tocsy、
ghmqc によりその平面構造を推定した 13). 続いて、約 300 mg の化合物 R*R*-9 を 0.4 mLのクロロフォルム-d に溶解させ、隣り合った炭素-炭素結合が分かる INADEQUATE スペ
クトル測定を行った 14). 結果は、Table 10 に示したように、前もって帰属されている C6’から出発することで、C6’−C5’−C4’−C3’−C2’と炭素結合を関連付ける事が出来た 14). つまり、ピラン骨格内の隣り合った炭素-炭素のカップリング定数が、37 Hz で相関関係がある. 同様に、C2 から出発して C2−C3−C4−C5 と炭素結合を関連づけることができた 14) .
そして C4 は C6 とも結合定数 77 Hz で相関関係があることから、この反応生成物はフラン骨格を持つ化合物 R*R*-9 であることが決定できた (図 4).

6

4'
3'

3
4

2

5

5'

2'
O

O

O

6'

R*R*-9Figure 4. The bold-line indicates the correlation in the 2D-INADEQUATE.
反応経路に関する考察
ビニル化合物として 2-ビニロキシテトラヒドロピランを用いた場合の反応生成過程は、ピラン環の酸素原子が配位したパラジウムがオレフィンにπ-配位する. そこにトランス
位からアリルアルコールが求核攻撃をし、オキシパラジウム化が起こる. スキーム 3 に示した様に、オレフィンにπ-配位しているパラジウムにピラン環の O 原子が配位をしていると仮定すれば、この時 A の場合は、H 原子が外側に位置するため、パラジウムにオレフ
ィンがπ-配位を行う際、空間的に障害となるものはない. ところが、B の場合は、H 原子が内側に位置する為、ピラン環の酸素原子が配位したパラジウムにオレフィンがπ-配位す
ることにおいて、立体障害となる. そのため、化合物は、より空間的にゆとりのある R*R*の立体配置を優先的に取ることとなる.

Scheme 3.
Ph
Pd(II)OPhO

Pd(II)
H O
O

H

O
H

A

H
O
H

Ph

Ph
H
O

O

O
O
H

R*R*-9

B
40

H
O

O

R*S*-9反応基質の多様化
アリルアルコール側はシンナミルアルコールに固定し、種々のビニルエーテル化合物
を用いて式 11 の反応を検討した. 反応条件として、Pd(OAc)2、Cu(OAc)2、カテコールをともに 10 mol%用い、アセトニトリルを溶媒として、ビニルエーテル系化合物 4 mmol に
Ph
Ph

OH +

OR

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol / O2

(11)

MeCN, r.t., time

O

OR
a

Table 11. Synthesis of dihydrofurane derivatives catalyzed by Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol.
entry

catechol(mol%) time (h)vinyl ether

1

10

OEt

2

1

yield
b

(%) (R*R* / R*S*)c

product

Ph
OEt

O

1
3

10

n

O Bu

3

Ph
n

O Bu

O

3

4

d

98-1005-1 (No.31)

48d98-1005-2 (No.32)

91

02-1230 (km277)

44

98-042072 (88 / 12)

01-1003 (km187)

23 (87 / 13)

02-1202 (km265)

84

1

note

(km9)

10
5

6

10
O

O

5

Ph
O

O

5

O

9

7

Si(OMe)3

10

6 Ph

O
MeO

Si

00-0905 (km154)
OMe

O
8

9

N
H

O

H

OH

10

24

10

24

02-0520 (km216)

polymerized

Ph

H

O

+
O

O

01-0618 (km172)

OHa

Reaction condition; trans-cinnamyl alcohol (1 mmol), vinyl ether (4.0 mmol), Pd(OAc)2 (0.1 mmol),bc

Cu(OAc)2 (0.1 mmol), and catechol (0.1 mmol) were used. Isolated yield. The isomer ratio is
determined by the integration of 1H signals of acetal proton in NMR. dGLC yield41

対してシンナミルアルコールを 1 mmol 加えて室温で反応させた. 基質検討の結果をTable 11 に示した. ビニルエーテル化合物として、エチルビニルエーテルを用いると反応は式 11 と同様に進行し、一時間後、対応するテトラヒドロフラン誘導体 1 を得た (entries
1, 2). また、ブチルビニルエーテルを用いた場合は、二時間後、対応するテトラヒドロフ
ラン誘導体 10 を得た (entries 3, 4).

さらに、2-ヒドロキシテトラヒドロピランを用いると三時間後、対応するテトラヒドロフラン誘導体 9 を得た (entries 5, 6). このように、用いるアルケンの置換基が、嵩高くなると反応時間は長くなる傾向があることが分かった.
いずれの場合も触媒系にカテコールを用いることで、対応するテトラヒドロフラン誘導体
がそれぞれ高収率で得られた (entries 1, 3, 5). ところが、以下のビニルエーテル系化合物を 用いた場合は、目的とする反応は進行しない. ケイ素化合物を用いた場合は、エステル交換による反応生成物を得た (entry 7). また、窒素化合物の場合は、重合生成物を得た(entry 8)18). entry 9 に示したように置換基にアルコールを持つビニルエーテル化合物とシンナミルアルコールとの反応では、シンナミルアルコールはシンナムアルデヒドを与えると同時に、 ビニルエーテル化合物は、メチルケトン体を得た 19). 以上のことから、ビニル
エーテルがパラジウムに配位する際とアルコキシパラジウム化が起こる際の両方の段階で、ビニルエーテルの置換基が反応性に大いに影響していると言える (Table 11).
続いて、ビニルエーテル側をブチルビニルエーテルに固定し、種々のアリルアルコー
ル を用いて式 12 の反応を検討した. 結果を Table 12 に示した. アリルアルコール系化合物とし て、以下のアリルアルコール化合物を用いた場合は、式 12 と同様に反応は進行 し、
下 記に示す化合物を得た. まず、アリルアルコールを用いた場合は、エキソメチレンテト
ラヒドロフラン誘導体 6 を得た (entries 1, 2). つぎに、クロチルアルコールを用いた場合
は 、ビニルテトラヒドロフラン誘導体 7 を得た (entries 3, 4). つづいて、シンナミルアル
コ ールを用いた場合は、ベンジリデンテトラヒドロフラン誘導体 10 を得た (entries 5, 6).
さらに、カテコールを用いることで対応するテトラヒドロフラン誘導体が高収率で得られた (entries 1, 3, 5). ところが、以下のアリルアルコール系化合物を用いると目的とする反
応は、進行しないことが分かった.

methyl-α-(hydroxymethyl)-acrylate をアリルアルコ

ール化合物として用いた場合は、目的とする生成物は得られなく、付加反応生成物を得た(entry 7). また、アリルアルコールより炭素鎖の炭素が一つ多いホモアリルアルコールの場合は、目的とする反応生成物は得られなかった (entry 8). Table 12 に示したように、ビニルエーテルがパラジウムに配位する際とアルコキシパラジウム化が起こる際の両方の段
階でアリルアルコールの置換基が反応性 に大いに影響していると言える.
Table 11 と Table 12 に示した実験結果から、アリルアルコール系化合物としてシンナ
ミルアルコールを用いた場合は、Pd(OAc)2 , Cu(OAc)2 をそれぞれ 10 mol%用い、当量の10 mol%のカテコールを用いることが、触媒効率を向上させることが分かった. 一方、アリ ルアルコール系化合物として、アリルアルコール、クロチルアルコールを用いた場合は、Pd(OAc)2 , Cu(OAc)2 をそれぞれ 5 mol%用い、2 当量のカテコール（10 mol%）を用いる
こ とが、触媒効率を向上させる こ とが分かった. このように、触媒効率を検討した際、基質 を変えることによってパラジウム と カ テ コールの量比の違いがあった. この違いについて は興味がもたれ、カテコールの置換基効果 (2. 2, Table 4) と共に今後の研究課題でもあ
る.

42

R'
R'

OH +

n

O Bu

Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol / O2
MeCN, r.t., time

(12)
O

OnBu

Table 12. Synthesis of dihydrofurane derivatives catalyzed by Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 / catechol.
entry

catechol(mol%)

1

10

a

yield

OH

3
3

2

(%) (cis / trans)c

product

time (h)alcohol

b

OnBu

O

note

89

02-1229-1 (km271)

33

99-1014(km75)

6
3

10

OH

3
OnBu

O

3

4

7

73d(71 / 39)

02-0430-2 (km211)

24d(65 / 35)

02-0430-1 (km210)

Ph
5

10

Ph

OH

6

7

8

3

OH

OH

(km224)O O Bu10

31

02-1126(km264)24

O OnBuCO2Me

00-0516-1 (km127)3e01-0717 (km179)

CO2Me

10

02-0619

n

3

10

74

a

Reaction condition; allyl alcohol (1 mmol), vinyl ether (4.0 mmol), Pd(OAc)2 (0.05 mmol),Cu(OAc)2 (0.05 mmol), and catechol (0.1 mmol) were used. bIsolated yield. cThe isomer ratio is
determined by the integration of 1H signals of acetal proton in NMR. dGLC yield. enot identify.

43

4. 3

実験の部
The synthesis of 2-n-Buthoxy-4-methylenetetrahydorofurane (6).

(56.1 mg, 0.25 mmol),mmol)

Pd(OAc)2

Cu(OAc) 2 (45.4 mg, 0.25 mmol), and catechol (55.0 mg, 0.5

were dissolved in acetonitrile (5.0 mL) in a 25 mL side-armed round bottomed

flask under O2.

n-Butyl vinyl ether (2003.2 mg, 20.0 mmol) was added to the flask,

and allyl alcohol (290.4 mg, 5.0 mmol) was added successively.

After the mixture wasstirred for 3 hours at room temperature, filtration through Florisil column (20 mm x
20.5 mm 30 g, pentane) and evaporation of the solvent under reduced pressure gave
2-n-Buthoxy-4-methylenetetrahydorofurane (701.9 mg, 89.9 % yield). bp (bulb-to-bulb)
54- 55 ℃ (4 mmHg); IR (neat) 3081, 2960, 2871, 1714, 1671, 921, 883, 735 cm-1;
1HNMR (400 MHz, CDCl3)

δ 0.83 (t, J= 7.51 Hz, 3 H, CH3) 1.29 (sex, J= 7.51 Hz, 2 H,

CH2CH3), 1.47 (qui, J= 7.51 Hz, 2 H, CH2CH2CH3), 2.43 (d, J= 16.34 Hz, 1 H, CH2C*H),
2.61 (dd, J= 16.34, 5.28 Hz, 1 H, CH2C*H ), 3.33 (dt, J= 9.39, 7.51 Hz, 1 H, -OCH2CH2),
3.61 (dt, J= 9.39, 7.51 Hz, 1 H, -OCH2CH2), 4.28 (s, 2 H, OCH2C=), 4.98 (s, 1 H, C=CH2),
5.03 (s, 1 H, C=CH2), 5.11 (d, J= 5.28 Hz, 1 H, C*H); 13C- {1H} (100 MHz, CDCl3)δ13.6(CH3), 19.1 (CH2CH3), 31.5 (CH2CH2CH3), 39.1 (CH2C*H), 66.7 (OCH2CH2), 68.9
(OCH2C), 103.5 (C*H), 104.5 (C=CH2), 145.6 (CH2=C); GCMS m/e 156 (M+).
Incredible natural abundance double quantum transfer experiment of
2-n-Buthoxy-4- methylenetetrahydorofurane (6).

The 400 MHz proton (100 MHz

carbon) NMR spectra were acquired in 5 mm tubes on approximately 45 wt% solutions
in chloroform-d on a Varian Unity Plus instrument using a Varian Swithable Probe.
The probe temperature was controlled at approximately 30℃.

Broadband proton

decoupling was achieved using WALTZ-16 modulation of a 2.6 KHz B2 Field.
pulse in the carbon channel was 6.5 μs.
nonspinning samples.

The π/2

INADEQUATE spectra were taken on

Optimized for Jcc= 40, 60 Hz. The result is given in Table 1.

The synthesis of 2-n-Butoxy-4-vinyltetrahydrofuran (7).

Pd(OAc)2 (11.2 mg,

0.05 mmol), Cu(OAc)2 (9.8 mg, 0.05 mmol), and catechol (11.0 mg, 0.1 mmol) weredissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed round bottomed flask under O2.

n-Buthyl vinyl ether (400.1 mg, 4.0 mmol) was added to the flask, and crotyl alcohol(72.1 mg, 1.0 mmol) was added successively.

After the mixture was stirred for 3 hours

at room temperature, filtration through Florisil column (11 mm x 80mm 2.8 g, EtOAc)
followedbyevaporation

of

the

solvent

under

reducedpressuregave

2-n-Butoxy-4-vinyltetrahydrofuran (73 %). bp (bulb-to-bulb) 102- 105 ℃ (4 mmHg);
1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ0.84 (t, J= 7.34 Hz, 3 H, CH3) 1.29 (sex, 2 H, C

H2CH3),

1.48 (qui, 2 H, -OCH2CH2), 1.58-1.63 (m, 1 H, CH2C*H [syn]), 1.63-1.72 (m, 1 H,
CH2C*H [anti] ), 1.98-2.05 (m, 1 H, CH2C*H [anti]), 2.27-2.36 (m, 1 H, CH2C*H [syn]),2.75 (sex, 1 H, CH2=CH [syn]), 3.02 (sex, 1 H, CH2=CH [anti]), 3.28 (dt, J= 9.52, 7.34

44

Hz, 1 H, -OCH2CH2 [anti]), 3.30 (dt, J= 9.53, 7.34 Hz, 1 H, -OCH2CH2 [syn]), 3.55 (dd,
J= 9.53, 8.33 Hz, 1 H, OCH2CH [syn]), 3.65 (dd, J= J= 9.52, 8.37 Hz, 1 H, -OCH2CH[anti]), 3.62-3.68 (m, 1 H, -OCH2CH), 3.92 (dd, J= 9.53, 8.33 Hz, 1 H, -OCH2CH [syn]),
4.05 (dd, J= 9.52, 8.37 Hz, 1 H, -OCH2CH [anti]), 4.95-5.08 (m, 2 H, CH2=CH) 5.08-5.14(m, 1 H, C*H), 5.54-5.76 (m, 1 H, CH2=CH [anti]) 5.76-5.86 (m, 1 H, CH2=CH [syn]);13C-{1H} (100 MHz, CDCl3)δ13.7 (CH3), 19.2 (CH2CH3 [anti]), 19.3 (CH2CH3 [syn]),

31.73 (-OCH2CH2 [anti]), 31.76 (-OCH2CH2 [syn]), 39.2 (C*HCH2 [syn]), 39.4 (C*HCH2[anti]), 41.4 (CHCH2O- [anti]), 43.0 (CHCH2O- [syn]), 66.9 (-OCH2CH2 [anti]), 67.3(-OCH2CH2 [syn]), 70.8 (-OCH2CH [syn]), 71.6 (-OCH2CH [anti]), 103.9 (C*H [anti]),
104.4 (C*H [syn]), 115.1 (CH2=CH [anti]), 115.3 (CH2=CH [syn]), 138.8 (CH2=CH [syn]),
139.0 (CH2=CH [anti]); GCMS m/e 170 (M+).
Nucler Overhauser enhancement spectroscopy of cis-2-n-Butoxy-4-vinyltetrahydrofuran (cis-7) & trans-n-Butoxy-4-vinyltetrahydrofuran (trans-7).

The 400

MHz proton NMR spectra were acquired in 5 mm tubes on approximately 2 wt%
solutions in chloroform-d on a Varian Unity Plus instrument using a Varian PFD
Indirect Probe.

Run a normal 1H NMR spectrum of cis-8 & trans-8. The spectral

width was 6.5 ppm.

Change to the 2D mode of the spectrometer software and load the

NOESY pulse sequence.
The

The result is given in Figure 2.

synthesis

tetrahydropyran (R*R*-8).

of

2-[4-(Z)-4-(4-Nitrobenzylidene)-tetrahydrofuran]-

Pd(OAc)2 (11.5 mg, 0.05 mmol), Cu(OAc)2 (9.4 mg, 0.05mmol), and catechol (10.2 mg, 0.1 mmol)

were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a

25 mL side-armed round bottomed flask under O2.

2-Vinyloxytetrahydropyran (283.0

mg, 4.0 mmol) was added to the flask, and 4-nitoro-trans-cinnamyl alcohol (179 mg, 1.0mmol) was added successively.

After the mixture was stirred for the 24 hours at room

temperature, after filtration through Florisil, the solvent was evaporated under
reducedpressure.

The

residual

yellowsolid

was

subjected

topreparative

chromatograph (Rf = 0.35, n-hexane / EtOAc = 4 / 1) to gave R*R*-8 (205 mg, 67 %yield). mp 92-93 ℃; 1HNMR (400 MHz, CDCl3,)δ1.47-1.63 (m, 4 H, tetrahydropyran)
1.68-1.77 (m, 1 H, tetrahydropyran) 1.79-1.87 (m, 1 H, tetrahydropyran) 2.83 (d, J=
16.84, 1 H, C*HCH2), 3.03 (dd, J= 16.84, 5.24 Hz, 1 H, C*HCH2), 3.52- 3.59 (m, 1 H,
tetrahydropyran), 3.86- 3.92 (m, tetrahydropyran), 4.71 (s, 2 H, =CCH2O), 4.95 (s, 1 H,
tetrahydropyran), 5.65 (d, J= 5.24 Hz, 1 H, C*H), 6.53 (s, 1 H, Ph-CH) 7.26 (d, J= 8.76
Hz, 2 H, Ph) 8.21 (d, J= 8.76 Hz, 2 H, Ph); 13C- {1H} (100 MHz, CDCl3)δ 19.8
(tetrahydropyran), 25.3 (tetrahydropyran), 30.6 (tetrahydropyran), 41.2 (C*HCH2),
63.43 (tetrahydropyran), 68.0 (=CCH2O), 94.8 (tetrahydropyran), 97.7 (C*H), 120.0(Ph-CH), 123.8 (Ph), 128.2 (Ph), 143.6 (Ph) 144.8 (=CCH2C*H), 145.9 (Ph); GCMS m/e
305 (M+); Calcd for C16H19NO5: C,62.94; H, 6.27; N, 4.59. Found: C, 62.87; H, 6.70; N,
4.49.

45

Preparetionoftetrahydropyran (R*R*-8).

2-[4-(Z)-4-(4-Nitrobenzylidene)-tetrahydrofuran]Pd(OAc)2 (11.5 mg, 0.05 mmol), Cu(OAc)2 (9.4 mg, 0.05mmol), and catechol (10.2 mg, 0.1 mmol)

were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a

25 mL side-armed round bottomed flask under O2.

2-Vinyloxytetrahydropyran (283.0

mg, 4.0 mmol) was added to the flask, and 4-nitoro-trans-cinnamyl alcohol (179 mg, 1.0mmol) was added successively.

After the mixture was stirred for the 24 hours at room

temperature, after filtration through Florisil, the solvent was evaporated under
reducedpressure.

The

residual

yellowsolid

was

subjected

topreparetive

chromatograph (Rf = 0.35, n-hexane / EtOAc = 4 / 1) to gave R*R*-8.

To this wasadded ether (1 mL) to give single crystal of R*R*-8 suitable for X-ray analysis as shownin Figure 3.
Thesynthesisoftetrahydropyran (R*S*-8).

2-[4-(Z)-4-(4-Nitrobenzylidene)-tetrahydrofuran]-

Pd(OAc)2 (11.5 mg, 0.05 mmol), Cu(OAc)2 (9.4 mg, 0.05mmol), and catechol (10.2 mg, 0.1 mmol)

were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a

25 mL side-armed round bottomed flask under O2.

2-Vinyloxytetrahydropyran (283.0

mg, 4.0 mmol) was added to the flask, and 4-nitoro-trans-cinnamyl alcohol (179 mg, 1.0mmol) was added successively.

After the mixture was stirred for the 24 hours at room

temperature, after filtration through Florisil, the solvent was evaporated under
reducedpressure.

The

residual

yellowsolid

was

subjected

topreparetive

chromatograph (Rf = 0.24, n-hexane / EtOAc = 4 / 1) to gave R*S*-8 (34 mg, 11 %yield).; 1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ1.48-1.64 (m, 4 H, tetrahydropyran) 1.67-1.78 (m, 1
H, tetrahydropyran) 1.78-1.86 (m, 1 H, tetrahydropyran) 2.83 (d, J= 16.60, 1 H,
C*HCH2), 3.03 (dd, J= 16.60, 5.24 Hz, 1 H, C*HCH2), 3.52- 3.63 (m, 1 H,
tetrahydropyran), 3.95- 4.06 (m, tetrahydropyran), 4.75 (d, J= 2.36 Hz, 1 H, =CCH2O),
4.88 (d, J= 2.36 Hz, 1 H, =CCH2O), 4.91(s, 1 H, tetrahydropyran ) 5.51 (d, J= 5.24, Hz, 1
H, C*H), 6.53 (s, 1 H, Ph-CH) 7.26 (d, J= 8.92 Hz, 2 H, Ph) 8.20 (d, J= 8.92 Hz, 2 H, Ph).
The synthesis of 2-[4-(Z)-4-Benzylidenetetrahydorofurane]-tetrahydropyran(R*R*-9).

Pd(OAc)2 (22.5 mg, 0.1 mmol), Cu(OAc)2 (18.2 mg, 0.1 mmol), and catechol(0.1 mmol, 11.0 mg) were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed
round bottomed flask under O2. 2-Vinyloxytetrahydropyran (283 mg, 4.0 mmol) was
added to the flask, and trans-cinnamyl alcohol (134 mg, 1.0 mmol) was added
successively. The mixture was stirred for 5 hours at room temperature. After filtration
through Florisil, the solvent was evaporated under reduced pressure. The residual oil
was subjected to preparetive chromatograph (Rf = 0.5, n-hexane / EtOAc = 1 / 4) to gave

R*R*-9 (134.2 mg, 64 % yield).; bp (bulb-to-bulb) 176- 178 ℃ (4 mmHg).; Rf = 0.34
(SiO2, EtOAc / n-hexane = 1 / 4); 1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ1.47-1.61 (m, 4 H,
tetrahydropyran)

1.66-1.74

(m,

1

H,

tetrahydropyran)

1.76-1.86

(m,

1

H,

tetrahydropyran) 2.77 (d, J= 16.61, 1 H, C*HCH2), 2.98 (dd, J= 16.61, 5.51 Hz, 1 H,

46

C*HCH2), 3.50-3.57 (m, 1 H, tetrahydropyran), 3.85-3.92 (m, tetrahydropyran), 4.69 (s,2 H, =CCH2O), 4.95 (s,1 H, tetrahydropyran ) 5.60 (d, J= 5.51 Hz, 1 H, C*H), 6.44 (s, 1
H, Ph-CH) 7.13 (d, J= 7.87 Hz, 2 H, Ph) 7.20 (t, J= 7.87 Hz, 1 H, Ph) 7.33 (d, J= 7.87 Hz,
2 H, Ph); 13C- {1H} (100 MHz, CDCl3)δ19.9 (tetrahydropyran), 25.9 (tetrahydropyran),
30.6 (tetrahydropyran), 41.8 (C*HCH2), 63.2 (tetrahydropyran), 68.0 (=CCH2O), 94.7
(tetrahydropyran), 97.8 (C*H),

121.6 (Ph-CH), 126.4 (Ph), 127.8 (Ph), 128.4 (Ph),137.3(Ph), 138.9 (CH=C); GCMS m/e 260 (M+); Calcd for C16H20O3: C,73.82; H,7.74.
Found: C, 73.24; H, 7.95.
The synthesis of 2-[4-(Z)-4-Benzylidene-tetrahydorofurane]-tetrahydropyran(R*S*-9).

Pd(OAc)2 (22.5 mg, 0.1 mmol), Cu(OAc)2 (18.2 mg, 0.1 mmol), and catechol(0.1 mmol, 11.0 mg) were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed
round bottomed flask under O2. 2-Vinyloxytetrahydropyran (283 mg, 4.0 mmol) was
added to the flask, and trans-cinnamyl alcohol (134 mg, 1.0 mmol) was added
successively. The mixture was stirred for 5 hours at room temperature. After filtration
through Florisil, the solvent was evaporated under reduced pressure. The residual oil
was subjected to preparetive chromatograph (Rf = 0.4, n-hexane / EtOAc = 1 / 4) to gave

R*S*-9 (29.5 mg, 11.3 % yield).; bp (bulb-to-bulb) 132- 135 ℃ (1 mmHg); 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.66 (m, 4 H, tetrahydropyran) 1.67-1.76 (m, 1 H,
tetrahydropyran) 1.76-1.85 (m, 1 H, tetrahydropyran) 2.77 (d, J= 16.37, 1 H, C*HCH2),
2.97 (dd, J= 16.37, 5.42 Hz, 1 H, C*HCH2), 3.52-3.59 (m, 1 H, tetrahydropyran),
3.94-4.01 (m, tetrahydropyran), 4.71 (d, J= 14.21 Hz, 1 H, =CCH2O), 4.83 (d, J= 14.21
Hz, 1 H, =CCH2O), 4.85 (m, 1 H, tetrahydropyran ) 5.45 (d, J= 5.42, Hz, 1 H, C*H), 6.42(s, 1 H, Ph-CH) 7.13 (d, J= 7.71 Hz, 2 H, Ph) 7.20 (t, J= 7.71 Hz, 1 H, Ph) 7.33 (d, J=
7.71 Hz, 2 H, Ph).
Incredible natural abundance double quantum transfer experiment of
2-[4-(Z)-4-Benzylidene- tetrahydorofurane]-tetrahydropyran (R*R*-9).

The 400

MHz proton (100 MHz carbon) NMR spectra were acquired in 5 mm tubes onapproximately 30 wt% solutions in chloroform-d on a Varian Unity Plus instrument
using a Varian Swithable Probe.
approximately 30℃.

The probe temperature was controlled at

Broadband proton decoupling was achieved using WALTZ-16

modulation of a 2.6 KHz B2 Field.

The π/2 pulse in the carbon channel was 6.5 μs.

INADEQUATE spectra were taken on nonspinning samples.
Hz.

Optimized for Jcc= 40, 60

The result is given in Table 10.
The synthesis of 4-Benzylidene-2-n-buthoxy-tetrahydorofurane (10).

Pd(OAc)2 (22.5 mg, 0.1 mmol), Cu(OAc)2 (18.2 mg, 0.1 mmol), and catechol (0.1 mmol, 11.0mg) were dissolved in acetonitrile (1.0 mL) in a 25 mL side-armed round bottomed
flask under O2.

n-Buthyl vinyl ether (283 mg, 4.0 mmol) was added to the flask, and47

trans-cinnamyl alcohol (134 mg, 1.0 mmol) was added successively. The mixture wasstirred for 3 hours at room temperature, filtration through Florisil column (20 mm x
20.5 mm 30 g, EtOAc) and evaporation of the solvent under reduced pressure gave (21.
0 mg, 91.2 % yield).; bp (bulb-to-bulb) 173- 175 ℃ (5 mmHg) ; 1HNMR (400 MHz,CDCl3) δ0.91 (t, J= 6.60 Hz, 3 H, CH3) 1.36 (sex, J= 6.60 Hz, 2 H, CH2CH3) 1.56 (qui,J= 6.60 Hz, 2 H, CH2CH2CH3) 2.71 (d, J= 16.48, 1 H, C*HCH2), 2.93 (dd, J= 16.48, 5.15
Hz, 1 H, C*HCH2), 3.44 (dt, J= 9.51, 6.60 Hz, 1 H, -OCH2CH2), 3.71 (dt, J= 9.51, 6.60
Hz, 1H, -OCH2CH2), 4.68 (s, 2 H, -OCH2C=), 5.21 (d, J= 5.15 Hz, 1 H, C*H), 6.42 (s, 1H,
Ph-CH), 7.13 (d, J= 7.33 Hz, 2 H, Ph), 7.20 (t, J= 7.33 Hz, 1 H, Ph), 7.34 (d, J= 7.33 Hz,
2 H, Ph); 13C- {1H} (100 MHz, CDCl3)δ13.9 (CH3), 19.3 (CH2CH3), 31.7 (-OCH2CH2),
41.1 (C*HCH2), 67.0 (-OCH2CH2), 67.9 (OCH2C=), 102.2 (C*H), 121.5 (Ph-CH), 126.4(Ph), 127.8 (Ph), 128.4 (Ph), 137.4 (Ph); 139.1 (CH=C); GCMS m/e 232 (M+); Calcd for
C15H20O2: C,77.55; H,8.68.

Found: C, 77.53; H, 8.62.

48

総括
本研究は、以下のようにまとめることができる. ２価パラジウムと銅塩の組み合わせは、「ワッカー型触媒」と称せられ、広く精密有機合成に適用されている. その触媒機能の向上を目的とし、また、グリーンケミストリーの観点からハロゲン元素を含まない酢酸パラジウムと酢酸銅を触媒システムとして用い、アリルアルコール類のビニルエーテル類へのオキシパラジウム化とそれに続く付加-環化反応による含酸素複素環化合物の合成を行った. その結果、この触媒系にカテコールを添加すると触媒活性が著しく向上することを見出した.
含酸素複素環化合物は、天然に数多く見られる. その中のリグナン類は、抗酸化剤、ある種の薬 理作用を持ち食品保存、新薬開発に利用できると期待されている. 例えば、ごまの成分であるゴマリグナンには、老化や病気の原因となる物質を取り除く作用があるとされているサミンやセサミンと呼ばれる含酸素複素環化合物が含まれている. このような５員環を持つ含酸素複素環化合物の合成を行うことができれば、医薬品、農薬等の生理活性化合物や樹脂原料等の合成や中間体として工業的に有用なテトラヒドロフラン環を有する
含酸素複素環化合物の合成が可能となる.

OH
Pd(OAc)2 / Cu(OAc)2 /
H3 C

OH +

/O2
OH

OnBu

r.t.

CH3
OH + Y

H3C

PdX2

OR

OnBu

O

CH3
XPd

XPd

Y

O

OR

Y

OR

O

Y = formic acid methyl ester
-HPdX
O
H
Ar1

Ar2
H

O
Sesamin

O

OH
Y

Y
H
Ar1

H
O

O
Samin

Ar1 = Ar2 = 3,4-methylenedioxy phenyl

49

Ar1

O

OR

参考文献
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16) 池上紘子, 高知工科大学工学部物質・環境システム工学科卒業論文, 2001.
17) 片岡孝夫, 高知工科大学工学部物質・環境システム工学科卒業論文, 2000.
18) S. Sawayama, 有機合成協会誌, 1997, 55, 10, 926-927.
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Trans. 1, 2000, 1915-1918.

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謝辞
本研究を 行うにあたりまして、研究活動をはじめ日々いろいろな面で終始暖かくご指導、
ご 支持及びご示唆を賜りました高知工科大学大学院工学研究科教授

細川 隆弘 先生に、心より深く感謝申し上げます．
本研究を進めるにあたり、研究の指針のご指 導 を賜りましたサントリー株式会 社基礎研究所 永見 憲三 氏に深く感謝申し上げます．
NMR の原理ならびに本研究に関するご討論、測定方法に関す る詳細についてご指導を賜りましたバリアンテクノロジーズジャパンリミテッド社 高岡 茂 氏、 黒田 高致 氏に深くお礼申し上げます． また同社 蒔崎 守 氏、本間 知義 氏をはじめとする皆様には大変お 世話になったこと感謝の気持ちでいっぱいです．
研 究活動において、終始適切なご 助 言を下さいました高知工科 大 学大学院工学研究科助教授 小廣 和哉 先生に深く感謝致します. 化合物試験を行って下さいました同研究科 講師

佐塚 正樹 先生に深くお礼申し上げます． また同研究科の先生をはじめとした多くの先生 方 、秘 書室の皆様には日々ご親切にして頂き深く感謝申し上げます．
実験にご協力をいただきました古賀 幸一 様に深くお礼申し上げます．また，日頃の研究活動において大変お世話になりました細川研究室の先輩、同輩、後輩の方々に深く感謝
致 します．

最後 に、これまで私を支えてくれた家族に心より感謝いたします。
平成 15 年 3 月 20 日
南 貴美

1H NMR spectrum of 2-n-Buthoxy-4-methylenetetrahydorofurane.

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