研究・教育年報

研 究 ・ 教 育 年 報

第二十巻

第 20 巻（2015．1～2015．12）

二〇一五・一～二〇一五・十二東京大学大学院薬学系研究科

東京大学大学院薬学系研究科

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研 究・教 育 年 報
第 20 巻（2015．1 ～ 2015．12）

東京大学大学院薬学系研究科

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序

文

本「研究・教育年報」第20巻は、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部における平成27年（2015年）１月から12月までの１年間の研究・教育活動の記録であり、また、平成27年12月末日時点での現況とそこに至る歴史を簡潔にまとめたものである。本書は、本研究科・学部の研究・教育活動、及びその自己評価を、広く社会に向けて公開、報告するためのものである。
本「研究・教育年報」シリーズは、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部が、その現況を社会に公開し、かつ、１年間の活動の自己点検・評価を目的として刊行してきたものである。平成4年（1992年）に平成２年１月～３年12月（1990年１月～1991年12月）の研究・教育活動報告を収めた第１巻を刊行して以来、平成13年度まで（全６巻）は２年毎に刊行していた。その後、本研究科・学部の活動に対してより短期１年間毎の評価が必要になったことや社会や大学内の状況の変化が速くなっていることに鑑み、平成14年度からは毎年刊行することとした。
本書は、本研究科の関係者は勿論、東京大学の他研究科にも広く配布している。学外に対しても、
薬系大学、産業界、官界等の関係方面に広く頒布するように努めている。また、外国からの来訪者への利便性等も考え、平成14年版より英語の要約版を巻末に収載してきたが、平成19年版からは、この部分の内容をより充実したものとした。
編集責任者として本誌の刊行に御尽力頂いた広報委員長・池谷裕二教授に深謝申し上げる。
2016年６月
大学院薬学系研究科長・薬学部長

新井

洋由

（ｉ）
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◇東京大学大学院薬学系研究科・薬学部の目標
薬学は、医薬の創製からその適正使用までを目標とし、生命に関わる物質、及び、その生体との相互作用を対象とする超領域的学問体系である。東京大学大学院薬学系研究科・薬学部は薬学の主要かつ重要な分野において、国際的に最高水準の研究活動を行い、これに裏付けられた教育活動に
よって薬学の多様な分野の指導者となる人材の養成を行うことを使命とする。本研究科はこれらの活動により、基礎生命科学を推進するのみならず、製薬産業における創薬活動の展開、医療機関における薬物治療の進歩、及び医療行政に寄与し、また、広く薬剤師の活動を支援して、社会に貢献するものである。
◇沿 革
明治元年６月
同 ６年７月
同 ７年４月
同 ９年12月
同 10年４月
同 19年３月
同 20年
同 30年６月
大正８年４月
昭和22年10月
同 24年５月
同 28年４月
同 30年４月
同 33年４月
同 34年４月
同 38年４月
同 40年４月
同 41年４月
同 48年４月
同 51年４月
同 53年４月
平成８年４月
同 ９年４月
同 13年４月
同 14年９月
同 15年４月
同 16年４月
同 16年10月
同 18年２月
同 18年４月
同 18年４月
同 19年４月
同 20年４月
同 22年３月

神田和泉町に医学校が開設される。
医学校に予科２年、本科３年の製薬学科が開設される。
東京医学校と改称される。
東京医学校が本郷に移転する。
東京大学創立に伴い、医学部製薬学科に改組される。
学制改革に際し、帝国大学医科大学と改称され、製薬学科は廃止される。
帝国大学医科大学薬学科として復興される。
東京帝国大学医科大学薬学科と改称。
東京帝国大学医学部薬学科と改称。
東京大学医学部薬学科と改称。
国立学校設置法が公布され、新制度による東京大学医学部薬学科となる。
新制度による大学院として、化学系研究科薬学専攻修士課程が設置される。
大学院化学系研究科に薬学専攻博士課程が設置される。
東京大学医学部薬学科が分離独立して薬学部が設置され、薬学科が置かれる。
製薬化学科設置。
大学院化学系研究科に製薬化学専攻修士・博士課程が設置される。
大学院化学系研究科が改組され、大学院薬学系研究科が設置される。
附属薬害研究施設設置。
千葉市畑町に附属薬用植物園が設置される。
附属薬害研究施設が廃止され、同施設部門の転換等により、大学院薬学系研究科に生命薬学専攻修士課程が設置される。
大学院薬学系研究科に生命薬学専攻博士課程が設置される。
薬学科及び製薬化学科を統合して薬学科１学科とする。
大学院重点化により、分子薬学専攻、機能薬学専攻、生命薬学専攻の３専攻に改組｡
医薬経済学及び創薬理論科学寄付講座が開設される。
ファーマコビジネス・イノベーション寄付講座が開設される。
創薬科学連携客員講座が開設される。
医薬品評価科学講座、産学連携共同研究室（塩野義）が開設される。
医薬品情報学寄付講座が開設される。
総合研究棟完成。
学校教育法、薬剤師法の改正により、薬学部が薬科学科（４年制）と薬学科（６年制）の２学科となる。
医薬政策学（東和薬品）寄付講座が開設される。
アステラス創薬理論科学寄付講座が開設される。
専攻再編により、大学院に統合薬学専攻を新設、４専攻体制となる。
先端創薬棟完成（ii）
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同 22年４月
同 23年４月
同 24年４月

同 24年６月
同 24年10月
同 25年10月
同 26年４月
同 27年４月

大学院修士課程に既存の４専攻を統合して薬科学専攻が設置される。
医薬政策学寄付講座が名称変更し、引き続き設置される。（平成27年３月まで）
大学院博士後期課程（修業年限３年）に既存の４専攻を統合して薬科学専攻が設置される。
薬学博士課程（修業年限４年）薬学専攻が設置される。
医療薬学高度教育開発センターが設置される。
疾患細胞生物学寄付講座（平成24年10月～同29年９月）が設置される。
文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」の支援の下、ワンス
トップ創薬共用ファシリティセンターが設置される。
医療薬学高度教育開発センターが医療薬学教育センターと改称される。
医薬品情報学寄付講座が育薬学寄付講座（平成27年４月～同32年３月）に名称変更
し、設置される。

（iii）
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目

次

序
文
Ⅰ．概
況
1．平成27年の主な出来事....................................................................................................
2．研究科・学部の概要 .......................................................................................................
3．現 勢 ...........................................................................................................................
Ⅱ．授業科目1．大学院 ...........................................................................................................................
2．学 部 ............................................................................................................................
Ⅲ．各教室の研究業績概況
薬科学専攻
薬化学教室 ......................................................................................................................
有機反応化学教室 ............................................................................................................
有機合成化学教室 ............................................................................................................
天然物化学教室 ...............................................................................................................
基礎有機化学教室 ............................................................................................................
附属薬用植物園 ...............................................................................................................
生体分析化学教室 ............................................................................................................
生命物理化学教室 ............................................................................................................
衛生化学教室 ..................................................................................................................
生理化学教室 ..................................................................................................................
分子生物学教室 ...............................................................................................................
遺伝学教室 ......................................................................................................................
細胞情報学教室 ...............................................................................................................
蛋白質代謝学教室 ............................................................................................................
協力講座（医科学研究所・分子発癌分野）・細胞生物化学 ................................................

39
49
65
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91
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175

薬学専攻
薬品代謝化学教室 ............................................................................................................
蛋白構造生物学教室 ........................................................................................................
微生物薬品化学教室 ........................................................................................................
協力講座（分子細胞生物学研究所)・生体化学 ...................................................................
分子薬物動態学教室 ........................................................................................................
薬品作用学教室 ...............................................................................................................
機能病態学教室 ...............................................................................................................
臨床分子解析学教室 ........................................................................................................
協力講座（附属病院薬剤部)・臨床薬物動態学 ...................................................................
医薬品評価科学教室 ........................................................................................................
医薬政策学寄付講座 ............................................................................................................
ファーマコビジネス・イノベーション寄付講座 ....................................................................
育薬学（医薬品情報学）寄付講座 ........................................................................................
疾患細胞生物学寄付講座 .....................................................................................................
リーディング ......................................................................................................................
医療薬学教育センター ........................................................................................................
ワンストップ創薬共用ファシリティセンター .......................................................................

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305
316
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1
3
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30

Ⅳ．英文概要

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Ⅰ．概

況

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１．2015（平成27）年の主な出来事

１月

・清水敏之教授、丹治裕美大学院生、大戸梅治講師らがToll様受容体8はRNAの分解物を認識することを発見

２月

・清水敏之教授、大戸梅治講師らが自然免疫応答を引き起こすタンパク質が微生物の侵入を感知する仕組みを解明
・李尚憲大学院生、田口友彦特任准教授、新井洋由教授らが脂質二重膜におけるリン脂質（ホスファチジルセリン）の非対称性分布の意義を解明
・小西健太郎大学院生（当時）らがビタミンKの消化管吸収を担うトランスポーターとして
NPC1L1を同定

４月

・浦野泰照教授らががん細胞を光らせて検出する新たなスプレー蛍光試薬を開発
・浦野泰照教授らがホタルの光で生理活性分子を高感度に捕らえることに成功・池谷裕二教授、乗本裕明大学院生が微小脳チップで新感覚を創ることに成功

５月

・森田雄也大学院生、清水洋平助教、金井求教授らがカルボン酸を目印に炭素骨格を伸長する
触媒を開発

６月

・大手友貴大学院生、村田茂穂教授らが有用キラーT細胞を「正の選択」する自己ペプチドを解明

８月

・山本久美子大学院生が「ロレアル－ユネスコ女性科学者

日本奨励賞」を受賞

・井田悠大学院生、西光海特任研究員、國信洋一郎特任研究員（ERATOグループリーダー）、
金井求教授らが置換困難な位置に選択的に官能基を導入する触媒反応を開発
・岡崎朋彦助教、後藤由季子教授らがウイルスに感染した細胞が死ぬか生きるかを決める仕組みを発見
９月・張驪駻大学院生、阿部郁朗教授らが、炭素骨格を合理的に改変する生合成手法の開発に成功
・小幡史明特任助教（当時）、三浦正幸教授がSアデノシルメチオニン代謝の促進が寿命延長に寄与することを発見

１１月

・松田侑大助教、阿部郁朗教授らがカビの持つユニークな酵素の発見と合理的な機能改変に成功・大戸梅治講師と平野圭一助教が平成28年度日本薬学会奨励賞を受賞
・大戸梅治講師が平成27年度日本生化学会奨励賞を受賞

１２月

・山本久美子大学院生、神崎倭大学院生、金井求教授らが特定の数・立体の水酸基を有するポリオールを選択的に合成する触媒反応を開発
・大塚麻衣大学院生、内山真伸教授らが新しい共役の形を明らかにした

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1－
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・佐藤玄大学院生、内山真伸教授らが未解明のテルペン類の生合成経路を理論的に明らかにし
た

＜受

賞＞

・山本

久美子

Ｄ３（有機合成化学）

ロレアル－ユネスコ女性科学者

日本奨励賞

・大戸

梅治

講師（蛋白構造生物学）

平成27年度日本生化学会奨励賞

受賞

・大戸

梅治

講師（蛋白構造生物学）

平成28年度日本薬学会奨励賞

受賞

・平野

圭一

助教（基礎有機化学）

平成28年度日本薬学会奨励賞

受賞

・新井

洋由

教授（衛生化学）

平成28年度日本薬学会賞

受賞

受賞

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２．研究科・学部の概要◇略史

東京大学薬学部は明治６年（1873）に創設された東京医学校製薬学科にその源流を発するが、明治10年（1877）の東京大学創立にともない医学部薬学科へと改組され、医学部の一学科となった。その後昭和14年（1939）に京都帝国大学に医学部薬学科が設立されるまで、日本の国立大学における唯一の薬学教育研究組織であった。昭和33年（1958）４月に薬学部として独立し、東京大学の10番目の最も若い学部となった。昭和48年４月には、附属薬用植物園が設置された。さらに、平成９年（1997）大学院重点化が行われ、大学院薬学系研究科として組織の編成替えが行われた。このような伝統ある歴史の中で、
東京大学大学院薬学系研究科・薬学部は一貫して近代～現代の薬学教育・研究の発展に中心的役割を果たしてきており、本学の中で最も古く、かつ最も新しい大学院研究科・学部としての特徴を有している。その詳細は、根本曾代子著「日本の薬学（東京大学薬学部前史）」南山堂（1981）を参照され
たい。

◇運営組織
平成９年４月の大学院重点化により、分子薬学専攻、機能薬学専攻、生命薬学専攻の３専攻を有する大学院薬学系研究科がスタートしたが、平成20年には、さらに統合薬学専攻を加えて組織を再編し、４専攻体制となった。その後、平成18年度に開始した新しい薬学部教育課程（４年制薬科学科と６年制薬学科）の年次進行に伴って、平成22年4月に既存の４専攻を統合して、大学院修士課程に薬科学専攻を、さらに平成24年4月には、薬科学専攻の博士後期課程（３年制）と６年制薬学科に基礎を置く薬学専攻の博士課程（４年制）を併設する二専攻の体制となった。薬科学専攻には有機薬科学講座（薬化学教室、有機反応化学教室、有機合成化学教室、天然物化学教室、基礎有機化学教室、薬用植物化学教室）、物理薬科学講座（生体分析化学教室、生命物理化学教室）と生物薬科学講座（衛生化学教室、生理化学教室、分子生物学教室、遺伝学教室、細胞情報学教室、蛋白質代謝学教室）が配置され、薬学専攻には創薬学講座（薬品代謝化学教室、蛋白構造生物学教室、微生物薬品化学教室）、医療薬学講座（分子薬物動態学教室、薬品作用学教室、機能病態学教室）と社会薬学講座（医薬品評価科学講座）が置かれている。薬剤師教育の強化に向けて、平成26年度より医療薬学教育センターを設置した。両専攻の専任教員と下記に示した産学連携・寄附講座の特任教員が、薬学系研
究科の大学院教育を担当している。また、学部は大学院所属の教員が教育を担当する学科目制の組織として整備された。附属薬用植物園、医学部附属病院薬剤部、分子細胞生物学研究所（１部門）、医科学研究所（１部門）も大学院薬学系研究科を主たる担当としており、本研究科及び学部の研究・教育を担当している。さらに、大学院医学系研究科、大学院新領域創成科学研究科、分子細胞生物学研究所、医科学研究所、及びアイソトープ総合センターから教授、准教授が大学院薬学系研究科を副担当としており、本研究科及び学部の研究・教育に協力している。
他方、大学と社会との連携、及び、創薬研究・教育の一層の推進を図る目的で、平成13年４月に「創薬理論科学」寄付講座（平成23年３月終了）を、平成14年９月には「ファーマコビジネス・イ
ノベーション」寄付講座を、平成15年４月には、「創薬科学」産学連携客員講座（平成27年３月終了）
を、平成16年10月には「医薬品情報学」（平成27年４月より「育薬学」と名称変更）寄付講座を、さらに平成18年４月にはそれまでの「医薬経済学」寄付講座をさらに発展・充実させるため「医薬政

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策学（東和薬品）」寄付講座をそれぞれ開設した。この平成24年10月には、新たに「疾患細胞生物学」
寄付講座を開設し、平成26年末時点での寄付講座開設数は４となっている。
研究科教授会・教授総会は、前記の薬科学専攻、薬学専攻及び産学連携・寄附講座の教員によって組織され、大学院教育会議は、上記関係分野の他部局教員を含めて組織されている。薬学の基盤をなす学際性を反映した組織として、その有機的連携が最大限図られているといえる。
大学運営に対する寄与は、平成17年４月から桐野豊教授が東京大学理事・副学長に就任したほか、教員が総長補佐や学内の各種委員を兼任する形で、小規模ながら一学部としての義務と役割を十分果たしている。
平成16年度から国立大学法人となったことに伴い、物件費のみならず人件費についても他の独立行政法人と同様の総額管理方式が導入された。東京大学においては、各部局に採用可能な人員の総数「採用可能数」が割り当てられ、これには、従来の国家公務員定員削減率に対応する効率化係数に加え、新規事業のための総長枠を確保するための全学協力係数を適用することが決定された。適切な人員の確保は、益々高度化、多様化する薬学研究・教育の遂行上、大きな課題であるが、今後は、外部資金により雇用される特任教員や非常勤職員の寄与が益々増大するものと考えられる。
東京大学は平成12年度に定年の延長（３年ごとに定年を１年延長し、最終的に65歳とする）を決定したが、そのときに、教授に対する任期制の導入等、適切な措置を同時にとることが望ましいとされていた。本研究科では、教授に対する任期制の導入は国際慣行に必ずしも沿ったものでないことから、慎重に検討してきたが、講座制をとる限り、これを任期制とカップルさせるのが妥当であるとの結論に到達した。そして、平成15年度より、55歳以上の教員に任期制を適用することを決定した。これは、本研究科・学部の教員が55歳に達したときに任期制（任期＝５年）に移行すること、60歳に達する１年前に、再任のための評価・審査を受けて、審査に合格すれば再任可とするものである。
平成22年度に長野哲雄教授が研究科長に就任してからは、研究科の執行体制を強化すべく、正・副研
究科長、研究科内の主要委員会委員長、及び事務長から構成される運営委員会が設置された。運営委員
会は毎月１回程度定例開催されており、執行部のイニシアティブの強化と諸種の案件に対する迅速な対応が図られている。

◇学部教育
東京大学は、現在教養学部を有する唯一の国立大学である。そして、教養学部において、充実した
リベラルアーツ教育により広い視野を持たせる教育を行い、その上で、進学振分け制度により、専門分野を選ばせるという学部教育システムを有している。
教養学部２年次の夏に進学選択が行われ、専門学部への進学が内定する。薬学部は、約80名の学生を受け入れているが、その内訳は、理科Ⅱ類から７割－８割、理科Ⅰ類から２割－３割である。薬学部への進学希望者は例年非常に多く、進学が最も難しい学部の一つになっている。女子学生は２割－３割である。
本学部では伝統的に実験が重視され、全員が有機化学、生物有機化学、物理化学、生化学、薬理学等の実習を一年間毎日行う。また、病院薬剤部における実習が３年次において４日間行われている。
全学部の中で最もハードといわれる本学部の教育課程であるが、その意義を教員、学生ともに理解し、努力が続けられている。学生は４年次に前記した教室（協力教員の研究室を含む。）に学生の希望に

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よって配属され、１年間、大学院学生とともに教員の直接指導のもとに卒業研究を行い研究の神髄を学ぶ。ほとんどの学生がこの経験を土台にして、実験の基礎トレーニングを身に着け大学院に進学することになる。講義の学生評価については、平成13年度から実施しており、その結果は、講義担当教員が講義を改善するための参考資料として活用されている。薬学教育におけるFaculty Developmentについては、日本薬学会教育部会によるプログラムにすでに多くの教員が参加している。
平成18年４月に、学校教育法・薬剤師法の改正により、東京大学薬学部は、４年制「薬学科」を廃止して、従来の制度を引き継ぐ４年制「薬科学科」（入学定員72人）及び高度な能力を有する医療系薬剤師の養成に特化した６年制「薬学科」（入学定員８人）の２学科を設置した。
６年制薬学科においては、薬剤師国家試験に対して積極的な取組みを行っており、勉強時間などについても配慮している。この結果、卒業生のうち、国家試験を受験した者の合格率は、平成26年から
平成28年にかけて３年連続で100％に達した。
平成27年４月からは、東京大学全体のカリキュラム改革による新学事歴（４ターム制）の導入に伴い、授業時間を１コマ105分とした時間割再編成を実施のうえ、２か月で１単位の授業を完結するという新たなカリキュラムをスタートさせた。

◇薬学教育の改善・充実について
近年、医療における薬剤師の果たすべき役割が質量ともに増大し、その業務内容が高度化していることに鑑み、薬学教育の内容や教育年限が議論されてきた。2002年（平成14年）１月21日の薬剤師問題懇談会（文部科学省、厚生労働省、国公立大学薬学部、私立薬科大学・薬学部、日本薬剤師会、及び日本病院薬剤師会の６者による懇談会（「６者懇」と略称されている）において、今後検討
すべき課題について合意が成立した。この合意に基づいて、46（当時）の全薬系大学（薬学部・薬科大学）は、日本薬学会を議論の場として、教育内容に関して検討を重ねた結果、改革の方向性が示され、その具体的内容として薬学教育の核となるカリキュラムを2002年（平成14年）９月に「薬学教育モデルコア・カリキュラム、薬学教育実務実習、卒業実習カリキュラム」にまとめた。本学薬学部では、2002年度（平成14年度）の国公立大学薬学部長（科長・学長）会議の議長大学として、2002年12月28日、29日に臨時国公立大学薬学部長（科長・学長）会議を開催した。そこで、薬学教育の改善充実の基本的方向について議論し、薬学教育年限を含めた将来の教育理念および制度について取りまとめた。
６者の間で、薬剤師養成教育の内容及び教育年限に関して、大筋で意見の一致を見たことは大きい前進であり、この合意を受け最終的に以下の薬学教育制度が制定された。
すなわち、薬学部および薬学系研究科に、学部４年間＋大学院５年間のコース（学部4年制コース）と学部６年間＋大学院４年間のコース（学部６年制コース）を設置し、それぞれのコース（学科）で薬学部卒業あるいは薬系大学院修了後の多様な進路に対応した教育を行うことになった。前者のコースは薬学研究者養成を主目的としたものであり、後者のコースは薬剤師養成を目的としたものである。この制度は平成16年度国会で学校教育法および薬剤師法が改正されたことに伴い、平成18年度入学者から正式に適用された。薬剤師国家試験受験資格については、学部６年制コースを卒業した者には従来と同様に国家試験受験資格が与えられるが、研究者養成を主目的とする前者の学部４年制コースの場合にも、さらに薬系大学院修士課程を修了すると共に、６年制コースと同じ教育内容（国家試験

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受験に必要な科目、病院実習、薬局実習など）を履修した場合に受験資格が認定されることになった。
このコース修了者に対する受験資格は12年の時限であるが、薬学研究者になる者の中で、臨床現場の医療を体験し、それに基づいて国民医療に役に立つ薬学研究を行う者にとっては非常に意義ある制度である。
従来、本学の薬学部卒業生の多くは薬剤師国家試験を受験し、薬剤師の免許を取得しているが、その主たる就職先は大きく二つの部門に分けられる。一つは薬学研究者として大学や国研あるいは企業の研究所などで医療に関する生命科学を基礎から支える部門であり、他方は薬剤師として大学病院の薬剤部等で直接医療に関与する部門である。本学の卒業者は前者の部門に関連する職に就く場合が多いが、今回の教育制度改革では、この研究者養成教育と薬剤師養成教育を明確に分離した。更に、現在では大学院教育においては前者の部門では研究の高度化・専門化と同時に、課題探求能力の育成を目指した、より一層の充実が求められており、後者の部門では薬剤師としての職能教育として近年の高度医療に対応し、かつ臨床現場に即した薬剤師教育を行うことが必要と考えられている。
この様な背景の下、本学部では平成18年度から学部４年制コースの薬科学科と学部６年制コースの薬学科を設置し、更に平成22年度は修士課程に薬科学専攻を設置し、平成24年度には博士課程に薬科学
専攻及び薬学専攻が設置された。これにより世界に通用する高いレベルの薬学研究者の養成とともに高度の医療薬剤師の養成のための教育を行う体制を整えることとなった。学部定員の割り振りは前者
９割（72名）、後者１割（８名）としている。
今後とも、本研究科・学部は、大学院重点化大学としての国立大学法人東京大学のacademic schoolとしてacademic programとprofessional program共に最高水準の教育研究を追究し、冒頭に掲げた本研究
科・学部の使命の達成を目指す。

◇大学院教育学部卒業生の大部分は、大学院薬学系研究科修士課程に進学を希望する。入学試験は、本学他学部、他大学からの受験者を含めて厳正に実施される。本学部学生に一切の特典はない。博士後期課程は修士課程の約半数が進学しており、また、例年他大学からの学生も入学してきている。現在、本研究科に在籍する大学院学生は修士課程と博士後期課程を合わせると学部学生の約２倍に達し、名実ともに大学院に重点が移っているといえる。博士、修士両課程とも最終年次に厳しい部内公開による研究業
績発表会及び論文審査会が行われるが、ほぼ全員が学位を取得している。昼夜を問わず、また休日返上で研究に没頭する学生が多く、狭隘な環境の中、防災や健康管理の面で多くの問題を抱えていたが，
平成16年３月末に竣工した新総合研究棟（第Ⅰ期工事，7,500平米）に加え、平成18年春には第Ⅱ期工事分（4,000平米）が竣工し、施設・設備面では大幅に改善された。
大学院教育のさらなる充実のため、博士課程学生に対するResearch Assistantとしての雇用や、博士課程教育リーディングプログラムなどにより支援を行っている。平成18年４月の学校教育法・薬剤師法改正により、本研究科修士課程（入学定員100人）は、平成22年４月に従来の４専攻（分子薬学、
機能薬学、生命薬学、統合薬学）を廃止し、「薬科学専攻」を設置した。平成24年４月には、我が国のアカデミア・創薬産業の育成や高度医療・医薬行政の推進を図るため、本研究科博士課程（博士後期課
程50人）は、従来の４専攻を廃止し「薬科学専攻」を設置するとともに、６年制薬学科を基礎とする、臨床的な研究課題を追求する高度な専門性と優れた能力を有する先導的薬剤師の養成と創薬科学研究

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のニーズにも応え得る４年制博士課程の「薬学専攻」（入学定員10人）を新設した。
「薬学科履修プログラム」（１学年８人以内）は、本学教養学部に平成18～29年度に入学し、薬学部
薬科学科（４年制）を卒業し、修士課程を経て、本研究科博士後期課程に進学した者に対して、薬剤師国家試験受験資格を与えるために開設され、平成28年度現在では、10人がこのプログラムを履修している。
４年制博士課程（薬学博士課程）では、本研究科独自のカリキュラムとして、研究室と研究科内外の関連施設が連携し、各現場において社会のニーズに応え得る実践的な方法論と問題意識・主体性を習得することを目的とした「医療薬学実践研究」、「社会薬学実践研究」及び「創薬学実践研究」を当該課程学生向けの授業科目として開講している。

◇研究活動
本学部の教員は極めて広範な基礎研究分野において、それぞれ活発な研究活動を展開し、多数の学術論文を発表し、国際的にも高い評価をうけている。国の内外からの研究者の訪問も多く、国際交流も活発に行っている。多くの文化勲章、学士院賞受賞者などを輩出した本学部の伝統は健在で、現在も多くの教員が国内外の数々の賞を受けている。
本学部は、教授・准教授・助教・院生・学部卒研生・研究生からなる完全な小講座研究体制（１教室構成員：平均20～35名）をとっている。共同研究者としてそれぞれの役割と評価が正しく行われる
よう配慮され、それが研究の活性化の大きい原動力になっている。
平成14年度に公募された文部科学省の21世紀COEプログラム・生命科学分野において、本研究科の「戦略的基礎創薬科学」プロジェクトが採択された。杉山雄一教授をプロジェクトリーダーとし、薬学系研究科の教員及び分子細胞生物研究所の一部の教員の参加により実施され、学問としての「創薬科学」を創成するための拠点形成を目的とした本プログラムは、中間評価において最高ランクの評価を受けた。さらに、21世紀COEプログラムを充実・発展させ、国際的に卓越した教育研究拠点の形成を図る目的で実施された後継の「グローバルCOEプログラム」には、平成20〜24年度に「疾患のケミ
カルバイオロジー教育研究拠点―メディカルサイエンスの未来を創造する医薬融合」、「学融合に基づく医療システムイノベーション」、「次世代型生命・医療倫理の教育研究拠点創成－学際的・国際的ネットワークの構築－」の３プログラムに本研究科の教員が参加した。平成21〜24年度には、組織的若手研究者等海外派遣プログラム事業への参画を通じて、若手研究者の人材育成、教職員の国際化再教育を推進した。また、平成26年度より「東京大学スーパーグローバル大学創成支援「戦略的パー
トナーシップ構築プロジェクト」への参加を通じて、大学院学生の海外派遣及び海外研究者の招へいを行い、教育の国際化を推進している。

◇社会との連携
本研究科・学部の教員は、文部科学省、厚生労働省、農林水産省などの各種委員、また関連する諸学会の会長、理事、評議員、各種委員、研究助成・推進諸団体などの役員等々に就任している者が多く、わが国の行政、文化各方面での貢献には著しいものがある。これら大学と社会との深い関わりを通じ、大学の運営、研究・教育の実践のなかに貴重な体験が反映されている。
次世代を担う若者に薬学の実態を知って貰うため、高校生と父兄や高校教師を対象とした「高校生

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のための薬学講座」を開催していたが、平成14年度以降は、東京大学オープンキャンパスの一環として研究室見学を開催している。学部長の挨拶の後、薬学の現状と未来および東京大学大学院薬学系研
究科・薬学部の説明があり、引き続き、グループに分かれて研究室を見学し、各教室の教員より最先端の薬学研究の説明を受けている。参加者は皆熱心に講演・説明に聞き入っており、また研究に対する鋭い質問もある。参加者から寄せられた感想によれば、毎回非常に好評である。
前記した教員の学外での貢献に加え、本研究科・学部では多数の学外からの研究員を受け入れている。現在、企業等からの約20名の受託研究員、研究生が研究を行っている。研究員は約２年の研鑚を積んで学位（博士）を取得するケースが多い。一方非常勤講師として産・官・学から本学部の教育に参画している方々は現在80名余りにのぼり、開かれた学部、大学院としてすでに実績を上げているといえる。外国人研究者を招待し公開講演会を行うことも多い。
本学部・大学院研究科はＷＷＷにホームページ（http://www.f.u-tokyo.ac.jp/）を開設して、薬学部・大学院薬学系研究科の活動に関するup-to-dateな情報を提供している。薬学部に興味のある高校
生、本学教養学部の学生、薬学系研究科に関心のある他学部、他大学の方々、さらには薬学系研究科の各教室でどのような研究が展開されているか詳しい情報が欲しい専門家やＯＢ諸氏に利用されている。また、毎年11月に開催される東京大学ホームカミングデイにあわせて、薬友会総会が開催されている。

◇産業界との連携
平成16年度に国立大学から国立大学法人へと移行したことに伴い、東京大学は法人格を有することとなり、知的所有権を保持できるようになった。法人化後の東京大学は、産学連携の推進及び関連する諸問題を検討・解決するための産学連携本部を設立し、そのための建物産学連携プラザが竣工し専
任教員の配置も行われた。
本研究科・学部においてもこれに呼応して、薬学部産学推進委員会（委員長=木村廣道「ファーマコビジネス・イノべーション（PBI）寄付講座」教授）を設置した。本委員会は、東京大学産学連携推進室の活動に大きく貢献しており、また、薬学部と医学部附属病院の産学連携活動の連携に中心的役割を果たしている。ベンチャービジネスの創出もencourageしているところであり、平成14年には「薬学分野における研究成果の特許化・事業化の考え方と実際」シンポジウムを開催した。本シンポジウムの内容は、「産学連携の新しい流れ－創薬から臨床試験まで－」と題する書籍（エルゼビア・
サイエンス社、平成14年12月刊行）に収められている。
実際に起業に踏み切った教授も出始めている。東京大学薬学部は、PBI寄付講座を中心として、起業を支援する方策を具体的に整備しつつある。また、相当数の教授が企業のコンサルタントを務めている。
産学連携を推進し、「創薬基礎科学」を創成するためには、主要な製薬企業との共同研究が必須である。このため、企業の研究者を連携客員講座（創薬科学）客員教員として招聘することとし、そのための概算要求を行っていたところであるが、平成15年度に教授２名、助教授１名が認められ、博士課程学生定員２名の増員が認められた。
「新総合研究棟（Ⅱ期）」の竣工、及び、「既設老朽建物の改修」後には研究室スペースにある程度の余裕が生じることから、これら連携客員講座客員教員と本研究科・学部の教員との間で共同研究室

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をもつ計画を進めてきたが、新棟Ⅱ期の竣工を待たずに、塩野義製薬株式会社と本学桐野教授との共同研究を遂行する産学連携共同研究室が本館内の空きスペースを利用して開設された。産学連携共同
研究室は、平成18年度には山之内製薬（現アステラス製薬）、エーザイ、コーセーを加え、計４研究室が稼働した。また、これらの共同研究は、基礎的・探索的研究に限らず、創薬研究の下流部分（開発関連）の研究領域においても進められた。このため、「医薬経済学寄付講座」（日本製薬工業協会の寄附による）、及び「PBI寄付講座」に加えて、「医薬品評価科学講座（Pharmaceutical Regulatory
Science）講座」等、dry laboratoriesをさらに充実させることとしている。平成16年10月に開設された「医薬品情報学寄付講座」（平成27年に「育薬学寄付講座」に名称変更）や平成18年４月に開設された「医薬政策学（東和薬品）寄付講座」もその一環である。
「医薬品評価科学講座」については、平成15年度に国に対して設置の要求（平成16年度概算要求）を行ったが、平成16年度からの大学法人化による制度の変更により、必ずしも明確な結果が得られなかった。しかしながら、東京大学総長の裁量により、平成16年度から６年間の時限で、「医薬品評価科学講座」として設置が決定され、現在２期目を向かえている。このような速やかな決定が可能となったことは、大学法人化のメリットの一つと言えよう。

◇外国人留学生・国際交流
現在、薬学系研究科・薬学部の外国人留学生（学部学生、大学院生、博士研究員）は50名を超えており、毎年増加傾向にある。アジア諸国からの留学生が多いが、中近東やアフリカ、ヨーロッパ諸国、中南米からの留学生や博士研究員も増えつつある。学部学生は、2002年に初めて国費留学生１名が進学して以来、ほぼ毎年１名－２名の国費・私費の学部留学生が在籍していたが、最近では３名から４名の学部留学生が在籍している。
大学院生の場合、真面目に努力し、学位を取得、国費留学生の場合は帰国して母国でのアカデミアで職を得るものもが多いが、私費留学生は日本で就職するものが増えている。学部生は、大学院に進学するものがほとんどである。奨学金の不足、大学の留学生宿舎の不足により、生活面で種々の困難はあるが、小さい部局のメリットを生かし、国際交流室が一貫した、きめ細かな個別サポートで対応している。
所属する研究室や国際交流室と在籍する留学生・博士研究員との関係は緊密で、危機管理についても問題がない。また、留学生・博士研究員のほとんどは、日本語や日本文化に対する興味も深く、
国際交流室の運営・企画する薬学部日本語教室や日本文化体験、見学旅行に参加するものが多い。
在学生の海外「留学」は、大学の国際化推進に伴って、学部学生、大学院学生ともに関心が高まっている。Core-to-Core Program ナノバイオ国際共同研究教育拠点のグローバルカリキュラムの一環として海外サマーインターンシップ(派遣)プログラムに薬学系の大学院博士課程学生（日本人・留学生）も毎年参加し、約２か月間の短期留学を行っている。学部学生についても、2013年から東京大学
奨学金付き夏期短期プログラムなどに応募する学生が着実に増えている。2015年については、全学交
換プログラムで、初めて、２名の学部生が英国・米国の大学に１年間留学した。
上記のように博士課程学生や学部生に対する組織的な海外派遣が充実してきた一方で、今までできなかった修士課程学生ならびに若手研究者の海外派遣、特に修士課程学生の国際学会発表や若手研究者の中長期的派遣による共同研究等が、JSPS 組織的な若手研究者等派遣事業（2010 年３月～2013 年

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２月）により実現した。また、2014 年度後期に採択された、MEXT スーパーグローバル大学創成支援に係る戦略的パートナーシップ構築プロジェクトでは、薬学系研究科が英国ケンブリッジ大学プロジ
ェクトの学内責任部局となり、2015 年 11 月にケンブリッジ大学で開催された Strategic Partnership
UTokyo-Cambridge Joint Science Workshop に修士課程、博士課程の学生が参加した。
また、海外サマーインターンシップ（受入れ）についても、Core-to-Core Program ナノバイオ国
際共同研究教育拠点による受入れに限らず、海外の大学から学部生、大学院修士・博士課程学生のイ
ンターンシップ生が急増している。また、Amgen Scholarship Programによる受入れも毎年継続している。士課程学生に対する組織的な海で、現在においても、国際交流の面では、遡って、2012年２月には、中国・瀋陽薬科大学との部局間学術交流協定（1997年２月締結）を更新した。協定締結以来、学生交流、特に瀋陽薬科大学の大学院生の受入れが恒常的に継続している。また、2013年４月に、韓国成均館大学薬学部との部局間学術交流協定を締結した。両国の医薬品開発環境、レギュレーションについて、双方が教育研究面で認識を共有し、国際感覚を強化することが期待される。さらに、同年10月にスウェーデン・イエテボリ大学サールグレ
ンスカ・アカデミーとの部局間学術交流協定（2008年10月締結）を更新した。2014年１月には、大学院生特に博士課程学生の交流を目的として、ボン大学

リサーチ トレーニング

グループ1873とも

部局間学術交流協定を締結した。また、2014年５月に担当部局として、米国・テキサス大学M.D.アン
ダーソン癌センターとの大学間学術交流協定（2009年５月締結）を更新した。テキサス大学M.D.アン
ダーソン癌センターとの交流は博士課程大学院生の相互派遣を行うことが中心的な活動であり、双方で高い評価が定着している。さらに、2014年８月に担当部局として、オランダ・ライデン大学との大学間学術交流協定（2009年８月締結）を更新した。
2015年４月には、担当部局としてタイ・チュラロンコン大学との大学間学術交流協定（1985年２月締結）を更新した。大学間協定は、大学全体としての組織が主導できる国際交流として基盤的役割を担うものであるが、本研究科とチュラロンコン大学とは長年に亘るJSPSの拠点大学方式による交流の経緯があり、チュラロンコン大学の研究者側に本研究科との交流に対する期待が大きい。

◇研究費
2004年４月より、国立大学は法人化して新たなスタートをきった。これにともない、文部科学省
から国立大学運営のために配分される予算は、使途自由な運営費交付金に統一された。これは研究科・学部運営の基盤をなすものであるが、光熱水料費に消費される額も大きく、研究費に十分に充当することが難しい状況である。そこで、研究者が科学研究費補助金を初めとする競争的資金を獲得することにより、多様で独創的な研究開発に継続的・発展的に取り組めている。（財務状況はP13～14参照）
このように、各教員は優れた業績を背景にこれら研究費の獲得に努力し、教員一人当たりの獲得額
は本学の中でもきわめて高いと考えられるが、研究の高度化、多様化は益々研究費の大型化を必要としている。
平成25年度の主な大型研究費獲得は、科学技術振興機構の戦略的創造研究推進事業（ＥＲＡＴО）
１件、２億５百万円となっている。

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◇施設・設備
研究設備は教員の努力によって、主として競争的研究資金により、各種先端機器類が設置され、研究の進展に大きく貢献している。
本研究科・学部は、これまで年次的に増改築を繰り返してきたので、建物は新旧継ぎ接ぎで機能性に著しく欠ける部分が多く、研究室は狭隘で、通路にまで実験装置が所狭しと並べられている状況にあった。また、既存建物の多くは、耐震基準の低かった昭和42年以前に建築されており、老朽建築物がかなりの部分を占めた。このような状況の中で、平成８年11月にオープンした薬学図書館（三共株
式会社の寄付による）は、教員・学生にとって唯一のオアシスのような施設となった。充実した図書閲覧室に加えて、情報端末室やラウンジをも備えており、教員・学生に研究・教育活動の為の快適な空間を提供している。平成14年６月には、寄付講座のための教育研究棟（２階建て、延べ床面積263平米）が竣工したが、焼け石に水であり、狭隘化の状況が長く続いた。
幸いなことに、平成13年度第二次補正予算で、薬学系総合研究棟（延べ床面積約7,500平米、NMR
研究室を含む）の新営（第Ⅰ期工事）が進められた。平成14年８月より埋蔵文化財調査が始められ、
平成15年には建築のための基礎工事が開始され、平成16年３月に竣工し、８月までには９研究室およびNMR研究室の移転が完了した。それに引き続いて、民間企業からの寄付金注２）による第Ⅱ期工事（延べ床面積約4,000平米）が進められていたが、平成18年春に、併せて11,500平米の、地下１階、地上10階建て新館がバス通り沿いに完成した。さらにこの新営第Ⅱ期工事と同時に、平成16年度の概算要求事項で耐震補強を兼ねた大規模な改修第Ⅰ期工事（旧館東側の延べ床面積約2,000平米）も完了した。
また、平成22年３月に先端創薬棟が竣工した。（エーザイ株式会社の寄付による）こうした数年間の建物新営・改修工事の進展によって、研究室の狭隘化は少しずつ解消されており、現在の建物延べ床面積は、寄付講座教育研究棟が竣工した平成14年時点の約16,000平米から、
約27,000平米に達している。また、本年前半に改修第Ⅱ期工事（本館北側の延べ床面積約2,900平米）が完了したことに伴い、西館１階の旧事務室エリアに新たに西講義室が設置されたほか、研究活動の一部を研究科の外で強いられてきたファーマコビジネス・イノベーション寄付講座、医薬品情報学寄付講座、医薬品評価科学などの研究室が、全て研究科内に収容されることとなった。また平成20年には、手狭であった南館１階の第一、第二講義室を改修し、新たに南講義室を開設、学生の利便を図ると同時にＳ１セミナー室を設置した。
また、本研究科の付属施設として、検見川キャンパスに薬用植物園があるが、これは薬学関係学部
設置基準要項に定められた必須の施設である。遠隔地にあるために、教育施設としての機能にはやや難点があるが、研究施設として今後一層活用していく方針である。管理棟研究棟は老朽化が著しく、また設置当時（昭和48年）と比較して倍増した学生の実習教育に対応が困難であり、今後は、薬用植物遺伝子資源の教育研究施設として機能強化し、検見川キャンパスに建設することが予定されている
総合研究棟の一部として加わるべく、計画中である。なお、新営された薬学系総合研究棟の講堂の屋上約100㎡は、薬用植物園の一部として整備された。

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3．現
◇組

勢
織（平成27年12月31日現在）
薬 科 学 専 攻

有機薬科学講座

薬化学
有機反応化学
有機合成化学
天然物化学
基礎有機化学

大学院薬学系研究科

薬用植物化学（薬用植物園）
物理薬科学講座

生体分析化学
生命物理化学

生物薬科学講座

衛生化学
生理化学
分子生物学
遺伝学
細胞情報学
蛋白質代謝学
細胞生物化学（協力講座）（医科研）

薬 学 専 攻創薬学講座

薬品代謝化学
蛋白構造生物学
微生物薬品化学
生体化学（協力講座）（分生研）

医療薬学講座分子薬物動態学
薬品作用学
機能病態学
臨床薬物動態学（協力講座）（病院）

社会薬学講座医薬品評価科学

寄 付 講 座ファーマコビジネス・イノベーション

附属薬用植物園
薬学

部

薬 科 学 科
薬 学 科

育薬学
医薬政策学
疾患細胞生物学
革新創薬化学
産学連携共同研究室（塩野義）
医療薬学教育センター（部内措置）
ワンストップ創薬共用ファシリティセンター（部内措置）

国際交流室
事

務

庶務チーム

部

教務チーム（学部・大学院）
会計チーム（経理・研究協力）
執行チーム
図書チーム

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目次へ◇財政（平成22年度～26年度決算額）（単位：千円）事項

平成22年度人 件 費 （Ａ)
運営費交付金
物件費（B)
施設整備費
外 部 資 金合 計（Ａ）＋（Ｂ）

805,127
286,75402,629,981
3,721,862

平成23年度
823,842

平成24年度
781,087

平成25年度
765,449

平成26年度789,831

298,09702,992,329
4,114,268

306,76402,701,870
3,789,721

321,08702,664,836
3,751,372

408,31802,549,695
3,747,844〔外部資金の内訳〕
・受託研究費（単位：千円）

事
受

託

項
研

究

平成22年度
平成23年度
平成24年度
平成25年度
平成26年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
9
63,291
6 158,955
5 240,441
4 187,085
7 116,130

・受託研究員費事
受

託（単位：千円）

項

研

究

員

平成22年度
平成23年度
平成24年度
平成25年度
平成26年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
8
3,518
3
1,624
10
4,870
13
5,953
10
5,568

・共同研究経費
事
共同（単位：千円）

項

研

究

経

平成22年度
平成23年度
平成24年度
平成25年度
平成26年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
37 227,046
58 164,587
55 148,200
50 179,432
64 133,185

・寄附金（単位：千円）事
寄項
附

平成22年度
平成23年度
平成24年度
平成25年度
平成26年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
金 108 332,224
77 206,838
77 211,874
73 228,198
68 142,897(競争的資金の内訳)
・文部科学省科学研究費補助金の獲得状況

特別推進研究新学術領域研究
特定領域研究基盤研究（Ｓ）
基盤研究（Ａ）
基盤研究（Ｂ）
基盤研究（Ｃ）
挑戦的萌芽研究特別研究員奨励費
若手研究（Ｓ）
若手研究（Ａ）
若手研究（Ｂ）
若手研究ｽﾀｰﾄｱｯﾌﾟ
合計（単位：千円）

平成22年度
平成23年度
平成24年度
平成25年度
平成26年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
2 134,700
2 152,200
2 138,000
1
83,6001
81,38013 118,900
22 208,800
23 164,700
23 194,200
33 252,031
7
25,50025,000
248,6004 131,900
5 205,300
6 198,700
6 242,190
2
22,800566,8002
18,100330,3003
34,71013
61,50010
45,10010
41,900943,30011
64,090
4
4,200
6
7,400
8
10,40013
19,10020
37,9607
11,40010
14,70016
25,80016
22,60018
35,62085
59,00089
63,70085
66,30079
75,20084
89,870342,8001
18,000526,3003
22,5006
34,2008
52,186
7
59,41027
38,10019
32,70021
32,70010
15,10011
22,620
3
3,490
3
3,660
2
2,300
2
2,200
6
8,190
173 597,290 176 772,460 180 739,700 170 736,486 200 928,071

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－
13 －
目次へ

・文部科学省科学研究費補助金以外の競争的研究資金獲得状況
担当機関
文部科学省
文部科学省

競争的資金名称
科学技術振興費（ターゲット・タンパク）大学における医療人養成推進等委託事業(単位：千円）

平成22年度

平成23年度

平成24年度

平成25年度

平成26年度

件

金額

件

件

件

金額

件

金額

6

718,200 3

28,900 -

-

-

-

-

1

4,093 15,000 -

-

-

-

-

-

金額

金額
-

文部科学省

科学技術試験研究
委託事業

-

-

-

-

-

-

-

-

1

39,600

文部科学省

研究開発施設供用等促進費補助金-

1609,000

1

540,500

2

505,3402

502,140

-

-

-

-

-

-

1

24,395

1

55,10012,500 1

2,500

1

2,500

1

1,125

2

4,100

4

14,560 4

207,560

3

98,1903

96,673 --文部科学省
日本学術振興会

先進的医療イノベーシ
ョン人材養成事業

二国間交流事業先端研究助成基金助成

日本学術振興会

金（最先端・次世代研究
開発支援プログラム）

科学技術振興機構

戦略的基礎研究推進事業（ＣＲＥＳＴ)

4

227,344 4

166,010

5

108,1177

316,7128

231,517

科学技術振興機構

若手個人研究推進
事業（さきがけ）3

31,850 3

57,195

3

76,310670,2005

71,071

科学技術振興機構

先端計測分析新技
術・機器開発事業

1

38,090 2

35,113

2

53,1702

40,8201

19,410

産学協同シーズイノベ
科学技術振興機構 ーション化事業（顕在化ステージ）

2

45,461 -

-

-

-

-

-

-

-

戦略的創造研究推
科学技術振興機構 進事業 （A-STEP）
-

-

1

1,700

1

4,097

3

11,345

1

9,295

戦略的創造研究推
科学技術振興機構 進事業 （ERATO）-

2

277,5301

377,2201

263,8041

283,200

科学技術振興機構 先導的物質変換領域

-

-

-

1

11,7001

11,05018,450

59,400 13

49,164 1230,439922,853922,5003

146,000 3

143,457

1

74,998 -

-

-

-

1

10,450 1

10,2501

22,5001

25,2201

23,0001

13,000 1

13,0001

10,400

1

9,100

1

7,300

41

1,310,948 40

1,606,379 33

1,398,637 34

1,276,683

厚生労働省
医薬基盤研究所-

厚生科学研究費補
14
助金・委託費
保険医療分野における基礎研究推進事業

農業・食品産業技術 ｲﾉﾍﾞｰｼｮﾝ創出基礎
総合研究機構的研究推進事業
カイコによるヒト・動農林水産省

物用医薬品の開発委
託事業

合

計

1,410,141 38

－14－
－
14 －
目次へ

◇ 施 設 面 積 （平成27年12月31日現在）
区

分

本

館

教育研究棟

資料館

薬品倉庫

先端創薬棟 総合研究棟

計

建 面 積

3,206

134

361

133

113

1,390

5,337

延床面積

13,787

260

1,263

133

337

11,453

27,233

薬用植物園
建面積

515

土地面積

6,123

◇ 講座数及び附属施設 （平成27年12月31日現在）
講

座等

附属施設（千葉市）

２専攻、６大講座（27教室）

１◇ 蔵書冊数及び所蔵雑誌種数 （平成27年5月1日現在）
蔵
和書

11,658

◇ 職
教

19

員

冊

洋

書

所
計

和

44,640

蔵

書

379

雑

誌

洋

書

種

数
計

464

843

計 事務職員 技術職員 小

計 合

数 （平成27年12月1日現在）
師助11

特定有期雇用教職員30

数32,982

授 准教授 講8

書教 特任教授 特任准教授 特任構師 特任助教 小

34

3

4

3

13

95

21

1

22

計

117

（特定）短時間勤務
有期雇用教職員

70

－15－
－
15 －
目次へ

最近５年間

学生数（５月１日現在）(女子内数)[留学生内数]
平成23年度 平成24年度 平成25年度 平成26年度 平成27年度
定 員 80
80
80
80
80
３ 年
現 員 89 (27) [2] 85 (17) [3] 83 (17) [3] 83 (18) [3] 86 (21) [1]
定 員 72
72
72
72
72
薬科学科
(平20～)
現 員 84 (21) [5] 79 (19) [2] 78 (16) [3] 76 (16) [3] 83 (17) [3]
４年
定 員
8
8
8
8
8
現 員
8 (3) [1] 10 (8)
8 (3)
7 (2)
4 (2)
学部
定 員
8
8
8
8
8
薬学科
５年
現 員
8 (2)
8 (3) [1] 10 (8)
8 (3)
7 (2)
定 員
8
8
8
8
8
6年
現 員
7 (2)
8 (2)
8 (3) [1] 10 (8)8 (3)定 員 176
176
176
176
176
計
現 員 196 (55) [8] 190 (49) [6] 187 (47) [7] 184 (47) [6] 188 (45) [4]
定 員 100
100
100
100
100
募集人員 100
100
100
100
100
１ 年
現 員 101 (25) [4] 96 (21) [4] 93 (21) [2] 99 (20) [5] 87 (22) [8]
定 員 100
100
100
100
100
修士
２ 年
募集人員 100
100
100
100
100
課程
現 員 94 (20) [2] 111 (29) [8] 107 (27) [11] 101 (26) [8] 108 (21) [7]
定 員 200
200
200
200
200
計
募集人員 200
200
200
200
200
現 員 195 (45) [6] 207 (50) [12] 200 (48) [13] 200 (46) [13] 195 (43) [15]
定 員 435050
50
50
募集人員 43
50
50
50
50
１ 年
現 員 51 (13) [2] 39 (4) [2] 51 (7) [1] 55 (8) [2] 43 (12) [7]
定 員 43
43
50
50
50
２ 年
募集人員 43
43
50
50
50
博士
現 員 61 (15) [8] 57 (15) [6] 41 (5) [4] 57 (8) [8] 59 (9) [3]
後期
定 員 43
43
43
50
50
課程
３ 年
募集人員 5643
43
50
50
現 員 78 (18) [8] 73 (15) [8] 66 (17) [10] 53 (8) [8] 65 (11) [7]
定 員 129
136
143
150
150
計
募集人員 142
136
143
150
150
現 員 190 (46) [18] 169 (34) [16] 158 (29) [15] 165 (24) [18] 167 (32) [17]
定 員
10
10
10
10
募集人員
10
10
10
10
１ 年
現 員
5 (2) [1] 4
0 [0] 20 [0] 5 (2)
10
10
10
定 員
２ 年
募集人員
10
10
10
薬学
現 員
5 (2) [1] 4
0 [0] 2
0
博士
定 員
10
10
10
課程
３ 年
募集人員
10
10
10
現 員
5 (2) [1] 4 (2) [1] 3
0
定 員
10
10
10
10
計
募集人員
10
10
10
10
現 員
5 (2) [1] 9 (2) [1] 10 (2) [1] 4 (2) [1]
定 員 505
522
519
526
526
合
計
現 員 581 (146) [32] 571 (135) [35] 554 (126) [29] 559 (119) [29] 554 (122) [33]
研 究 生
聴 講 生
研 究 生
大学院
外国人研究生

学
研究生等

部

2
1 (1)
2
8 (4)

2 (1)
0
3
8 (6)

2 (1)
0
3
5 (1)

1
1 (1)
2
1

3
6

(1)
(4)

－ 16 －
目次へ最近５年間教室

薬教室配属者数 （学部新４年生）

名

平成23年度 平成24年度 平成25年度 平成26年度 平成27年度

化

学

1

1

1

(1)

5

4

(1)

有

機

反

応

化

学

5

有

機

合

成

化

学

5

(1)

5

天

然

化

学

5

(2)

3

学

3

3
5

天

物

合

然

成

物

化

(2)

3

2

(1)

2

5

(1)

4

(1)

5

4

(1)

6

(1)

5

(1)

3

(2)

(2)

3

有

機

化

学

2

薬

品

代

謝

化

学

5

(1)

3

生

体

分

析

化

学

5

(1)

5

(4)

5

生

命

物

理

化

学

5

4

(1)

2

(1)

5

蛋

白

物

学

2

(1)

2

(1)

5

(1)

3

生

5

5

礎

造

(1)

5

基

構

(1)

2

4

(1)

3

(1)

衛

生

化

学

5

(1)

3

生

理

化

学

3

(2)

5

(1)

3

分子生物学 （平成25年度まで生体異物学）

2

5

(1)

遺

学

5

(3)

5

学

4

(2)

5

謝

学

5

(2)

5

5

(2)

5

5

2

(1)

2

2

(1)

5

5

(2)

伝

細

胞

情

(3)

5

(2)

(2)

2

(1)

4

(1)

4

(2)

5

5

(2)

(1)

5

(1)

5

5

(2)

5

白

微

生

物

薬

品

化

学

3

(2)

2

分

子

薬

物

動

態

学

3

(1)

5

(3)

2

学

5

(1)

4

(3)

5

機能病態学（平成26年度まで臨床薬学）

4

(1)

5

(2)

5

臨

床

分

子

解

析

学

2

2

医

薬

品

評

価

科

学

2

1

附 属 施 設薬物園

連携客員講座

創

品

作

用

植

薬

科

2

医

薬

部

内

小

部
部
合

(2)

(2)

5

4

(1)

5

(3)

5

(1)

5

(1)

1

2

(1)

2

1

1
(1)

1

学

育薬学（平成26年度まで医薬品情報学）

学

5

1
2

学
学

用

アステラス創薬理論科学
寄 付 講 座

医

代

5

蛋

薬

質

報

5

5

3

(2)

2

(1)

2

(1)

2

1

(1)

2

(1)

1

(1)

87 (22)88 (26)80 (18)81 (17)81 (17)

附 属 病 院 薬 剤 部

5

(3)

1

(1)

5

2

(1)

6

(2)

外

5

(3)

1

(1)

5

2

(1)

6

(2)

85 (18)83 (18)

政

小
計

策

学

計
計

(1)

92 (25)89 (27)※（1

87 (19)）は女子で内数

－ 17
17 －
－
－
目次へ

最近４年間事項

学部卒業者進路状況

平成 23 年度

平成 24 年度

平成 25 年度

平成 26 年度

薬科学科 薬学科 薬科学科 薬学科 薬科学科 薬学科 薬科学科 薬学科

卒
業
者
84
進 入 学 等82
東京大学薬学系研究科修士課程
68
東京大学薬学系研究科薬学博士課程
東京大学総合文化研究科修士課程
1
東京大学理学系研究科修士課程
1
東京大学工学系研究科修士課程
1
東京大学医学系研究科修士課程
1
東京大学新領域創成科学研究科修士課程
東京大学情報理工学系研究科修士課程 1
東京大学公共政策教育部専門職学位課程
筑波大学生命環境科学研究科修士課程
京都大学医学系研究科修士課程
1
神戸大学大学医学部学士入学
トロント大学1
マギル大学大学院
東京大学薬学部薬学科学士入学1
筑波大学医学群学士入学
東京医科歯科大学医学部学士入学
2東京医科歯科大学医学部編入学
1
千葉大学医学部学士入学
岡山大学医学部学士入学
1
九州大学医学部学士入学
1
航空大学校
東京大学薬学部研究生
1
東京大学医学部附属病院 薬剤部研修生
その他
就
職
1
アステラス製薬㈱
大正製薬㈱
中外製薬㈱
協和発酵キリン㈱生化学工業㈱東レ㈱公立昭和病院
ウエルシア薬局
浜松医科大学
厚生労働省
外務省
愛知県庁
Ａ . Ｔ . カーニー㈱シーエーシー
森永乳業㈱
㈱電通
読売新聞社
日特建設㈱
1
日本経営システム㈱野村證券㈱バイエル薬品㈱三菱東京 UFJ 銀行
そ
の
他
1

(21)
(20)
(15)

7
4

(2)
(1)

3

(1)

78 (18)75 (17)63 (14)

8
3
1

(2)
(1)

76 (15)74 (15)71 (14)

8
1

(3)

1

(1)
1
3
3
1

(1)

72 (15) 10 (8)71 (15) 4 (3)66 (15)
2 (1)
1
1

1
1
(1)
1
(1)
1
1
1
1

(1)

1

1

(1)

1

(1)

6

(5)

1

(1)

1
1

(1)
(1)

1

(1)

(1)

(1)
1
(1)

1

3

(1)

1
1

(1)

3

(1)

(1)

1

(1)

5
1

(1)
(1)

1
1

7
1

(3)

1
1

1

(1)

1
1
1
1
1
1

(1)
1

(1)

1

(1)

1

1
1
1
1
(1)

1

1
※(

) は女子で内数－ 18 －
目次へ最近５年間
現

職 （勤

務

先

等） 平成23年度 平成24年度 平成25年度 平成26年度 平成27年度

東京大学
医学系研究科
医学部附属病院
公共政策学連携研究部
分子細胞生物学研究所
アイソトープ総合センター
生物機能制御化合物ﾗｲﾌﾞﾗﾘｰ機構
創薬オープンイノベーションセンター
グローバル COE プログラム
国際本部日本語教育センター
北海道大学
旭川医科大学
筑波大学
群馬大学
千葉大学
東京医科歯科大学
東京工業大学
富山大学
山梨大学
京都大学
神戸大学
愛媛大学
奥羽大学
北里大学
杏林大学
慶應義塾大学
昭和大学
帝京大学
帝京平成大学東京有明医療大学
東京薬科大学
東京理科大学
同志社女子大学
東邦大学
獨協医科大学
武蔵野大学
大船中央病院
国立相模原病院
ＪＲ東京総合病院
虎の門病院
銀座７丁目クリニック
銀座肌クリニック武蔵国分寺公園クリニック

非常勤講師勤務先一覧

3
22
1
2

2
20
1
1
2

2
20
1
1
2

3
21
1
1
2

2
25
1
1
1

2

2

1
1
2
1
1
1

1
1
2
1
1
1

1
1
2
1
1
1

1

1
2
2
1
1

1
2
2
1
1

1
2
2
1
1

1

1

1
1

1
1

1
1
1
1
1

2
1

2
2
1
1

2
1

1
1
2

2
1
2
1
1
1
2
1
1
1

1
2
1
1
2

2

1

1

2

1
1
1
1

1
1
1
1

1
1
1
1

1
1
1
1

1
1
1

1
1
1
1

1
1

1
1

1
1

1
1

1
1

1
1

1

1

1
1

1
1

－ 19
19 －
－
－
目次へ

国立医薬品食品衛生研究所
国立環境研究所
国立保健医療科学院
国立研究開発法人理化学研究所
独立行政法人国立がん研究センター
東京都医学総合研究所
東京都精神医学総合研究所
公益社団法人地域医療振興協会
公益社団法人東京薬剤師会
公益財団法人がん研究会
全国薬害被害者団体連絡協議会
日本製薬工業協会
日本慢性疾患セルフマネジメント協会
旭化成ファーマ㈱アステラス製薬㈱
エーザイ㈱
大塚製薬㈱
協和発酵キリン㈱㈱経営共創基盤
塩野義製薬㈱生化学工業㈱第一三共㈱大正製薬㈱大日本住友製薬㈱武田薬品工業㈱田辺三菱製薬㈱㈱地域経済活性化支援機構
東レ㈱日本たばこ産業㈱ファイザー㈱㈱ライフサイエンスマネジメントアソシエイト
合

計

1

1

1

1

1
1

1
1

1
2
1
1

4

1
2

1
2

1
1

1
1

1
1

1
2
1
1
1
1
1
1
1

1
2
2
1

1
2
2
1

1
2
2
1

2
2
1

1

1

1

1

1
1

1
1

1
1

1
1

1

1

1

1
1
1

1
1
1

1

1
1
2
1
1

1
1

1
1

1
1
1

1
1

1
2
1
1

2

1

1
1

1
77

77

80

78

論文博士学位授与数一覧

平成22年度

平成23年度

平成24年度

平成25年度

平成26年度

15

23

18

15

14

学

3

3

2

1

3

業）

11

15

16

12

11

研究所等（国公立）

0

0

0

0

0

そ

1

5

0

2

0

授

項

1

79

最近５年間
事

1

与

勤

務

者
先

大
研 究 所 （企

の

内

数
訳

他

－ 20 －
目次へ最近５年間
課程 専

修士
課程

博士
後期
課程

薬学
博士
課程

大学院

入試状況・学生定員充足率

攻

名 区
分 平成 23 年度 平成 24 年度 平成 25 年度 平成 26 年度 平成 27 年度
入 学 定 員
100 人
100 人
100 人
100 人
100 人
志 願 者 数
140 人
128 人
128 人
130 人
125 人
薬 科 学
入 学 者 数
105 人
98 人
93 人
99 人
87 人
充 足 率
105.00％98.00％
93.00％
99.00％
87.00％
入 学 定 員
100 人
100 人
100 人
100 人
100 人
志 願 者 数
140 人
128 人
128 人
130 人
125 人
計
倍
率
140.00％128.00％128.00％130.00％125.00％入 学 者 数
105 人
98 人
93 人
99 人
87 人
充 足 率
105.00％98.00％
93.00％
99.00％
87.00％
入 学 定 員13 人
志 願 者 数29 人
分 子 薬 学入 学 者 数24 人
充 足 率
184.62％
入 学 定 員11 人
志 願 者 数12 人
機 能 薬 学入 学 者 数10 人
充 足 率90.91％
入 学 定 員11 人
志 願 者 数15 人
生 命 薬 学入 学 者 数13 人
充 足 率118.18％
入 学 定 員8人
志 願 者 数14 人
統 合 薬 学入 学 者 数11 人
充 足 率
137.50％入 学 定 員
50 人
50 人
50 人
50 人
志 願 者 数
52 人
54 人
70 人
53 人
薬 科 学
入 学 者 数
42 人
51 人
55 人
43 人
充 足 率
84.00％
102.00％110.00％86.00％
入 学 定 員
43 人
50 人
50 人
50 人
50 人
志 願 者 数
70 人
52 人
54 人
70 人
53 人
計
倍
率
162.79％104.00％108.00％140.00％106.00％入 学 者 数
58 人
42 人
51 人
55 人
43 人
充 足 率
134.88％84.00％
102.00％110.00％86.00％
入 学 定 員
10 人
10 人
10 人
10 人
志 願 者 数
9人
6人
8人
8人
薬
学
入 学 者 数
5人
4人
2人
5人
充 足 率
50.00％
40.00％
20.00％
50.00％
入 学 定 員
10 人
10 人
10 人
10 人
志 願 者 数
9人
6人
8人
8人
計
倍
率
90.00％
60.00％
80.00％
80.00％
入 学 者 数
5人
4人
2人
5人
40.00％
20.00％
50.00％
充 足 率50.00％

－ 21
21 －
－
－
目次へ

平成２６年度
事修

了

大学院修了者進路状況 （修士課程）
平成 26 年度
薬科学項者
【専攻別修了者】

94（25）

研究・留学等【専攻別人数】東京大学大学院薬学系研究科
東京大学大学院医学系研究科
筑波大学 ( 編入学）
鳥取大学（編入学）
就 職 等【専攻別人数】
アーサーＤリトルジャパン㈱ＩＭＳジャパン㈱旭化成ファーマ㈱アメリエフ㈱イーピーエス㈱㈱医歯薬ネット( 独 ) 医薬品医療機器総合機構㈱オージス総研
花王㈱( 一財 ) 化学及血清療法研究所
Ｋａｂｕｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
キューピー㈱協和発酵キリン㈱キリン㈱グラクソ・スミスクライン㈱厚生労働省
ゴールドマン・サックス証券㈱㈱コンシストサントリーホールディングス㈱
㈱商船三井
第一三共㈱
武田薬品工業㈱田辺三菱製薬㈱
中外製薬㈱
㈱電通
東レ㈱
特許庁
日本生命保険相互会社
ノボ ノルディスク ファーマ㈱㈱博報堂
パレクセル・インターナショナル㈱復旦大学付属中山医院
武州製薬㈱プライスウォーターハウスクーパース㈱㈱ボストン・コンサルティング・グループ
三菱商事㈱㈱三菱総合研究所
㈱メニコン
文部科学省
㈱ヤクルト
雪印メグミルク㈱
未定

43(8)
39(7)
1
1
1
51(17)
1(1)
1
2(1)
1
1(1)
1
3
1
1
1
1(1)
1
3(2)
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1(1)
2(1)
1
1
3(1)
1
1(1)
1
1(1)
1(1)
1
1
1(1)
1(1)
1
1(1)
2(2)
1
1
1
※（ ）は女子で内数－ 22 －
目次へ平成２６年度
事大学院修了者進路状況 （博士後期課程）

項【専攻別修了者】

分子薬学
5(1)

平成 26 年度
生命薬学
統合薬学
38(3)
1
1

薬科学
31(2)

研究・留学等【専攻別人数】Max Planck institute日本学術振興会海外特別研究員
京都大学医学研究科
東京大学薬学系研究科
一般社団法人バイオ産業情報化コンソーシアム
理化学研究所
就

職

4(1)

1

4(1)

1

6(1)
1(1)
1
1
1
1
1

等
【専攻別人数】

味の素㈱エーザイ㈱小野薬品工業㈱花王㈱科研製薬㈱協和発酵キリン㈱サンスター㈱積水メディカル㈱第一三共㈱大日本住友製薬㈱武田薬品工業㈱田辺三菱製薬㈱中外製薬㈱㈱ツムラ
テンプル大学ジャパンキャンパス
東京医科歯科大学生体材料工学研究所
東京大学薬学系研究科
日本農薬㈱
星薬科大学
北海道大学
ライオン㈱

1

1

0

25(1)
1(1)
2
1
1
1
3

1
1
1
1
1
1
3
1
1
1
2
1
1
1(1)
1
※（

）は女子で内数

－ 23
23 －
－
－
目次へ

最近５年間

見学･研修訪問学校一覧

平成23年度平成24年度平成25年度 平成26年 平成27年◎ 中 学 校
秋田県大館市立第一中学校
群馬県立中央中学校
富山県富山市立八尾中学校
愛知県東海市立名和中学校
愛知県半田市立亀崎中学校◎ 高 等 学 校
茨城県立土浦第一高等学校
栃木県立栃木高等学校
群馬県立前橋高等学校
埼玉県西武学園文理高等学校
東京都暁星高等学校
東京都穎明館高等学校
神奈川県横浜聖光学院高等学校
神奈川県鎌倉学園高等学校
長野県立上田高等学校
長野県立長野高等学校
長野県飯山北高等学校
長野県野沢北高等学校
山梨県立都留高等学校
富山県立高岡高等学校
富山県立富山中部高等学校
静岡県立清水東高等学校
静岡県立浜松北高等学校
愛知県立明和高等学校
三重県立松坂高等学校
三重県立四日市高等学校
三重県高田高等学校
大阪府初芝富田林高等学校
兵庫県立姫路東高等学校
兵庫県淳心学院高等学校
兵庫県武庫川女子大学附属高等学校
奈良県奈良学園高等学校
奈良県西大和学園高等学校
島根県立松江北高校
岡山県立津山高等学校
岡山県明誠学院高等学校
広島県広島市立基町高等学校
広島県修道高等学校
広島県ノートルダム清心高校
福岡県立修猷館高等学校
福岡県立筑紫丘高等学校
長崎県立長崎北陽台高等学校
熊本県立熊本高等学校
宮崎県宮崎学園高等学校

○

○
〇
○

○
○

○
○

〇

○

〇
〇
○
○
○
○
○
○
○

○
○

〇
○
〇
○

○
○
○

○

〇
〇
〇

○

○

○○
○
○

○
○

〇
〇
〇

○
○
○

〇
○
○

○
○
○

○
○
○
○
○

〇
○
〇
〇
〇
〇
〇

○
○
○
○
○

○
○
○

○
○

○
○

◎ 中等教育学校
東京都立南多摩中等教育学校

〇
〇

○

○

○

－ 24 －
目次へ最近５年間

官公庁インターシップ参加者数一覧

平成 23 年度
厚生労働省

0

経済産業省

3

文部科学省

1

平成 24 年度
2

平成 25 年度

1

0

2

左＝学部

右＝大学院

平成 26 年度

平成 27 年度

2

1

1
0

環境省

0

1

総務省

0

2

1

1

0

1

1

外務省

1

0

2

JAXA

1

警察庁

1

都庁

2
※ 「0」は申請したが、不採用

－ 25
25 －
－
－
目次へ

Ⅱ．授 業 科 目

目次へ平成２７年度

大学院薬学系研究科

授業科目一覧

共通科目
授

業

科

基礎薬科学特論Ⅰ

基礎薬科学特論Ⅱ

基礎薬科学特論Ⅲ

基礎薬科学特論Ⅳ

目

担 当
職
名
教 授
教 授
教 授
講 師
講 師

教 員
氏
名
大和田 智彦
井上 将行
金井
求
尾谷 裕子
占部 大介

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
准教授
准教授
准教授
講 師
講 師
講 師

阿部
船津
嶋田
清水
橋本
三田
岡田
折原
石川
角田
大戸
藤井

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
講 師
講 師
講 師

新井 洋由
堅田 利明
後藤 由季子
三浦 正幸
一條 秀憲
村田 茂穂
関水 和久
井上 純一郎
山本 一夫
北
潔
秋光 信佳
千原 崇裕
八代田 英樹
垣内
力
河野
望
福山 征光
名黒
功

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
特任教授
准教授
特任准教授
特任准教授
講 師
講 師
特任講師
特任講師

楠原
池谷
富田
鈴木
岩坪
澤田
木村
小山
本間
堀
前田
高田
三木
桝田

郁朗
高志
一夫
敏之
祐一
智文
正弘
裕
稔
誠
梅治
晋也

洋之
裕二
泰輔
洋史
威
康文
廣道
隆太
雅
里子
和哉
龍平
晶子
祥子

学期

単 位
講義 演習 実験･実習

S1
S2

２

S1
S2

２

S1
S2

２

S1
S2

２

備

考

－ 27
27 －
－
－
目次へ

ケミカルバイオロジー特論

生体分子解析学特論

細胞生物学特論

分子生物学特論

疾患生物学特論

医療薬学特論

社会薬学特論

科学英語特論

教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
講 師
講 師

阿部 郁朗
内山 真伸
浦野 泰照
橋本 祐一
岡田 正弘
花岡 健二郎
石川
稔
宮本 和範
藤井 晋也

教 授
教 授
教 授
特任教授
講 師
講 師

船津
嶋田
清水
三田
角田
大戸

教 授
教 授
教 授
講 師
講 師

新井 洋由
堅田 利明
井上 純一郎
河野
望
福山 征光

教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
講 師

三浦 正幸
一條 秀憲
村田 茂穂
千原 崇裕
八代田 英樹
名黒
功

教 授
教 授
教 授
教 授
准教授

関水 和久
後藤 由季子
山本 一夫
北
潔
垣内
力

高志
一夫
敏之
智文
誠
梅治

教 授
准教授
准教授
教 授
教 授
准教授
特任准教授
講 師
講 師

楠原
池谷
富田
鈴木
岩坪
小山
本間
前田
高田

洋之
裕二
泰輔
洋史
威
隆太
雅
和哉
龍平

特任教授
特任教授
特任准教授
特任講師
特任講師

澤田
木村
堀
三木
桝田

康文
廣道
里子
晶子
祥子

各講師

A1
A2

２

A1
A2

２

偶数年度開講A1
A2

２

奇数年度開講A1
A2

２

偶数年度開講A1
A2

２

奇数年度開講A1
A2

２

偶数年度開講A1
A2

２

奇数年度開講集中２－ 28 －
目次へ

医薬品評価科学特論

クリニカルサイエンス特論

客員教授
准教授

藤原 康弘
小野 俊介

A1
A2

２

教 授
教 授
非常勤講師
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃
〃

楠原
鈴木
赤沢
荒川
池原
大友
鈴木
滝川
畠
中村
花井
山口
山下
渡邉

S1
S2

２

洋之
洋史
学
義弘
譲
邦
亮
一
清彦
秀文
陳雄
正雄
英臣
裕司

薬科学専攻（修士課程）
授

業

科

目

薬 科 学 特 別 研 究 Ⅰ

担
職

当

名

教

員

氏

名

薬学系研究科担当教員

学期

単

位

講義 演習 実験 ･ 実習

通年

20

備

考

修士課程
必須科目

薬科学専攻（博士後期課程）
授

業

科

目

薬 科 学 特 別 研 究 Ⅱ

担
職

当

名

教

員

氏

名

薬学系研究科担当教員

学期

単

位

講義 演習 実験 ･ 実習

通年

20

備

考

博士後期課程必須科目

薬学専攻（薬学博士課程）
授

業

科

目

担
職

名

当

教

員

氏

名

学期

単

位

講義 演習 実験 ･ 実習

医 療 薬 学 実 践 研 究

薬学系研究科担当教員

通年

4

社 会 薬 学 実 践 研 究

薬学系研究科担当教員

通年

4

創 薬 学 実 践 研 究

薬学系研究科担当教員

通年

4

薬 学 特 別 研 究

薬学系研究科担当教員

通年

20

備

考

薬学博士課程
必須科目

－ 29
29 －
－
－
目次へ

平成２７年度

薬学部

授業科目一覧
④：薬科学科の必修 ４：薬科学科の選択⑥：薬 学 科 の 必 修 ６：薬 学 科 の 選 択＊：指定なし（履修できるが修得単位は卒業要件の単位とはならない）○

２年生（平成 28 年度進学者）（Ａ１ターム）
科

目

単位

分 子 生 物 学

１④⑥

薬物動態制御学

１
④⑥

薬

論

１
④⑥

物 理 化 学 Ⅰ

１④⑥

有 機 化 学 Ⅰ

１④⑥

有 機 化 学 Ⅱ

１④⑥

細 胞 生 物 学

１④⑥分 析 化 学 Ⅰ

１
④⑥

免

学

１
４６

機 能 形 態 学１④⑥

物 理 化 学 Ⅱ

１
④⑥

学

概

疫

内

担当教員

容

【曜日・時限】
村田 茂穂 生命科学を理解するために必要な分子生物学の基礎を学
八代田英樹 びます。
【火・２】
楠原 洋之 医 薬 品 開 発 な ら び に 医 薬 品 の 適 正 使 用 を 実 現 す る た め
前田 和哉 に、医薬品の体内動態特性を定量的に理解するための理論体系である薬物速度論を説明するとともに、体内動態の個人間変動を生じる要因について解説します。
【火・３】
教務委員会 薬学という学問のアウトライン，歴史，将来像を分かりやすく説明し，産業，医療など，社会との関わりを考えます。また，最新の薬学研究の一端を学びます。
【火・４】
嶋田 一夫 量子化学と分光法を理解することにより，物理化学的概念の修得を目指します。
【水・２】
井上 将行 立体化学、構造化学、酸化と還元などの有機化学の基礎を学びます。
【水・３】
大和田 智彦 酸と塩基、求核置換反応、脱離反応など、有機反応の理尾谷 優子 解のための基本的な概念について学びます。
【木・２】
富田 泰輔 生命科学を理解するために必要な細胞生物学の基礎を学
堅田 利明 びます。
新井 洋由
【木・３】
三田 智文 分析の基礎、溶液中の化学平衡、化学物質の定性・定量
分析、機器を用いる分析法について学びます。
【木・４】
東伸昭 免疫系の成り立ちと感染やアレルギーにおける免疫応答堀 昌平 ( 理研 ) を，組織，細胞，分子のダイナミックな動きを通して理
解します。
【金・２】
三浦・千原 薬物療法や病態を理解するための基礎知識として、各臓
山口・池谷 器の構造と機能（解剖学・生理学）を学びます。
【金・３】
富田・一條
名黒
船津 高志 重要な熱力学的概念の理解と，薬学で重要な系の物理化
角田誠 学的考え方と手法について講義します。
【金・４】－ 30 －
目次へ

（Ａ２ターム）
科目単位

医薬品評価科学１
４⑥

製 剤 設 計 学

１４⑥分 析 化 学 Ⅱ

１④⑥

物 理 化 学 Ⅲ

１④⑥

有 機 化 学 Ⅲ

１④⑥

機 能 生 物 学

１④⑥

有 機 化 学 Ⅳ

１
④⑥
１
４＊

構 造 分 子 薬 学

医

療

薬

学

１
④⑥

放

射

化

学

１
④⑥

内

担当教員

容

【曜日・時限】
俊介 医薬品開発と薬効評価の方法，国内外の開発環境やガイ
他 ドラインについて，具体例に基づいて解説します。
【火・１】
楠原 洋之 医薬品のドラッグデリバリーシステムの他，医薬品の剤形
他 について，設計製造法，有用性評価法について学びます。
【火・２】
船津 高志 化学物質の定性分析、機器を用いる分析法、分離分析法、
角田
誠 臨床現場で用いる分析技術について学びます。
【火・３】
清水 敏之 蛋白質構造の階層性、様々な分子間相互作用、酵素の構
大戸 梅治 造や酵素反応論について学びます。
【水・２】
内山 真伸 置換反応，脱離反応，付加反応などの化学反応論と有機
宮本 和範 電子論を学びます。
【水・３】
後藤由季子 生命科学を理解するために必要な細胞高次機能の基礎を
学びます。
【木・２】
金井
求 カルボニル化合物の典型的な反応性について学びます【木・３】
嶋田 一夫 核磁気共鳴法やＸ線結晶構造解析法による，生体高分子
清水 敏之 の構造解析の基礎と実例を説明します。
大戸 梅治
【金・１】
鈴木 洋史 医療における薬学の理解を目標とし，医療制度，医薬品開高田 龍平 発と有効性や安全性，疾患と治療薬，医療と薬剤師，調剤・本間
雅 製剤の基礎，服薬指導と薬歴管理，臨床薬物動態学などについて概説する。
【金・２】
秋光 信佳 医学・薬学の諸分野で不可欠なアイソトープと放射線の基礎と応用，生物影響等について講義します。
【金・３】

小野

（Ｗターム）
科
病

目
理

単位
学

発 生 遺 伝 学

インタラクティブ
有 機 化 学

内

担当教員

容

【曜日・時限】
１
富田 泰輔 細胞と組織の病理変化，臨床疾患の分類や，その病態，④⑥ 岩坪
威 治療について解説します。
【火・２】
１
三浦・千原 発生遺伝学の概説とモデル動物を用いた創薬科学への応
４６ 山口・古藤 用を講義します。
【火・３】１
金井・井上 演習やグループディスカッション形式を交えながら、有４６ 大和田・内山 機化学の基礎を概観、復習します。
阿部・岡田
浦野
【火・４】

－ 31
31 －
－
－
目次へ

薬

理

学

Ⅰ

１
④⑥

薬 事 法・ 特 許 法

１
４⑥
１
４⑥

医薬品安全性学

有 機 化 学 Ⅴ１④⑥

公 衆 衛 生 学

１４⑥

微 生 物 学・ １
化 学 療 法 学 ４⑥

生 物 統 計 学

○

１
４６

池谷

裕二 薬理学の基礎を学び、自律神経系や循環系に作用する薬
物の作用を理解します。
【水・２】
小野 俊介 薬事関連法規及び特許法の基本について学びます。
桝田 祥子
【水・３】
一條 秀憲 医薬品の安全性の科学的裏付けを、生体のストレス応答
名黒功 という観点を軸に、分子生物学、細胞生物学、病態生理
他 学ならびに社会学的な視点から解説します。
【木・２】
阿部 郁朗 生物活性を有する天然有機化合物の化学と，生合成の基岡田 正弘 礎を学びます。
【木・３】
津谷 喜一郎 健康の概念、疫学、薬剤疫学、薬剤経済学の基本について
五十嵐 中 学びます。
他【木・４】
関水 和久 大腸菌などの微生物を材料とした生化学・遺伝学の基本
垣内
力 的方法論について整理します。さらに，抗生物質の作用機構についても学びます。
【金・１】
五十嵐 中 医薬品の評価に使われる統計学的な方法と実験法に関す
他 る講義と演習です。
【金・２】３年生（平成 27 年度進学者）（Ｓ１ターム）
科

目

単位

担当教員

有 機 化 学 Ⅱ

1
④⑥

金井

薬 品 代 謝 学
・ 創 薬 化 学

1
④⑥

浦野 泰照
花岡健二郎
井上 英史

臨 床 医 学 概 論

1
４⑥

富田

泰輔
他

生 体 分 析 化 学

1
４６

船津
角田

高志
誠

有 機 化 学 Ⅲ

１
④⑥

内山 真伸
宮本 和範

衛 生 薬 学・
1
４６公 衆 衛 生 学

新井

求

洋由

内

容

【曜日・時限】
求核置換反応の範囲，α位カルボアニオン，合成における求核付加と求核置換，脱離反応，不飽和炭素に対する求電子付加、ラジカルやカルベンの基本的性質と反応を
学びます。
【火・１】
医 薬 品 の 代 謝 お よ び 創 薬 化 学 の 基 礎 を 講 義 し ま す。
P-450 を中心に酵素誘導、遺伝多型、代謝反応様式、酵
素反応機構などを分子レベルで解説します。また医薬品の分子設計、化合物ライブラリー、リード化合物など創薬研究の基盤となる知識を講義します。
【火・２】
医療薬学を学ぶ上で必要となる臨床医学的知識や医療人としての薬剤師のあり方について理解を深めます。
【水・２】
可溶性生体分子の定性・定量分析，分離分析について学
びます。
【木・１】
置換反応，脱離反応，付加反応などの化学反応論と有機電子論を学びます。
【木・２】
環境物質の生体に与える影響について解説します。
【金・１】－ 32 －
目次へ

創

薬

科

学

薬 学 実 習 Ⅰ

薬 学 実 習 Ⅱ

1
④＊

金井
池谷

求
裕二
他
有機・薬化
反応・合成

製薬企業で成功した研究者を中心に，創薬の実際と将来像を語ってもらいます。
【金・２】５
有機化学の基本的実験操作の習得，基礎的単位④⑥
反応と応用的合成反応の習得。
【月～金・午後】
３ 天然・植物園 生 物 有 機 化 学 基 礎 実 験（ 天 然 有 機 化 合 物 の 抽 出，単④⑥ 代謝
離， 同 定 及 び 生 合 成； 吸 光 法 及 び 蛍 光 法 の 基 礎 と 応
用， 高 速 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー の 基 礎 と 実 際； 薬物 代 謝 反 応 実 験， 酵 素 反 応 速 度 解 析； 薬 用 植 物 園 見学）。
【月～金・午後】単位

担当教員（Ａ１ターム）
科
病

目
学

１
④⑥

有 機 化 学 Ⅳ

1④⑥

天 然 物 化 学

1４６

分 子 生 理 化 学

1
４６

薬

Ⅱ

１
④⑥

疾 患 代 謝 学

1
４６

放

学

1
④⑥

学

1
４６

薬 学 特 別 講 義1４６

薬 学 実 習 Ⅲ

3
④⑥

免

理

理

学

射

化

疫

内

容

【曜日・時限】
泰輔 細胞と組織の病理変化，臨床疾患の分類や，その病態，
威 治療について解説します。
【火・１】
阿部 郁朗 生物活性を有する天然有機化合物の化学と，生合成の基岡田 正弘 礎を学びます。
【火・２】
阿部 郁朗 局方収載生薬を中心とする天然由来薬物の起源，成分，
岡田 正弘 評価，応用及び植物バイオテクノロジーについて学びま
折原
裕 す。
【水・１】
堅田 利明 ホルモンなど細胞外シグナル分子の受容と情報伝達につ福山 征光 いて，最新の知見を解説します。
仁科 博史
【水・２】
池谷 裕二 中枢神経系に作用する薬物の薬理作用について，脳の機能との関連から整理して理解します。
【木・１】
新井 洋由 代謝一般と、その破綻により引き起こされる様々な疾患
村田 茂穂 について解説します。
八代田英樹
【木・２】
秋光 信佳 医学・薬学の諸分野で不可欠なアイソトープと放射線の基礎と応用，生物影響等について講義します。
【金・１】
東伸昭 免疫系の成り立ちと感染やアレルギーにおける免疫応答堀 昌平 ( 理研 ) を，組織，細胞，分子のダイナミックな動きを通して理
解します。
【金・２】
瀧本 禎之 ①生命・医療倫理学 ②薬害被害者の声 ③医学部標本
間宮清 室見学 を通じて薬学のあり方について学ぶ。
【集中】
物化・動態 物理化学基礎実験（薬物の体内動態、タンパク質の物理
構造
化学的解析法およびタンパク質間相互作用の構造生物学
的解析、Ｘ線解析法による分子構造の解析と立体構造の理解）。
【月～金・午後】
富田
岩坪

－ 33
33 －
－
－
目次へ

薬学実務実習Ⅰ

1
④⑥

医 学 部
附属病院
薬 剤 部

単位

担当教員

薬物代謝酵素の遺伝子多型判定を通して，今後の医療を考える上での遺伝子多型の意義やその解釈の仕方，さらには
ヒトゲノム・遺伝子を対象とした研究を行う上での正しいプロセス，倫理指針の遵守の重要性を学ぶ。
【集中】（Ａ２ターム）科目

医薬品評価科学１
４⑥

製 剤 設 計 学

１
４⑥

医

学

1
４６

薬 物 治 療 学

１４⑥

医 薬 化 学 Ⅱ

1４６

医 薬 化 学 Ⅰ

1４６

構 造 分 子 薬 学

１４＊

医 療 薬 学 Ⅰ

１
④⑥

療

科

薬 学 実 習 Ⅳ

内容

【曜日・時限】
小野 俊介 医薬品開発と薬効評価の方法，国内外の開発環境やガイ
他 ドラインについて，具体例に基づいて解説します。
【火・１】
楠原 洋之 医薬品のドラッグデリバリーシステムの他，医薬品の剤
他 形について，設計製造法，有用性評価法について学びます。
【火・２】
嶋田 一夫 有機合成反応機構に関する演習および解説と，医療機器
金井求 分析学などのオムニバス形式の講義です。
【水・１】
池谷 裕二 薬理学Ⅰ，Ⅱでカバーしていない医薬品の作用機序を疾病治療を念頭に理解します。
【水・２】
大和田 智彦 生理活性物質・医薬分子の有機化学，分子設計の有機化
橋本 祐一 学を学びます。
【木・１】
金井求 医薬合成を目標とする高いレベルの合成化学，遷移金属
浦野 泰照 化学，複素環，天然物合成化学などの講義と、各種光機
能性分子の設計・開発の基礎を、光化学・電気化学などの概説を通じで学ぶケミカルバイオロジーに関する講義
です。
【木・２】
嶋田 一夫 核磁気共鳴法やＸ線結晶構造解析法による，生体高分子
清水 敏之 の構造解析の基礎と実例を説明します。
大戸 梅治

【金・１】
洋史 医療における薬学の理解を目標とし，医療制度，医薬品開龍平 発と有効性や安全性，疾患と治療薬，医療と薬剤師，調剤・雅 製剤の基礎，服薬指導と薬歴管理，臨床薬物動態学などについて概説する。
【金・２】
５ 微生物・分子 (1) 生理化学実験④⑥ 生理・遺伝
血糖値の調節（代謝生理学実験）
衛生
培養細胞の増殖応答（アイソトープ実験）(2) 分子生物学実験
培養細胞を用いた分子生物学の基礎実験(3) 遺伝学実験
モデル動物を用いた分子遺伝学の基礎実験(4) 微生物実験
微生物基礎実験，抗生物質，遺伝子操作の基礎実験【月～金・午後】鈴木
高田
本間－ 34 －目次へ

（Ｗターム）科

目

単位

有機化学演習Ⅱ

1
４６

薬
制

態
Ⅱ

１
４⑥

医 薬 化 学 Ⅲ

１
４＊

医 療 薬 学 Ⅱ

１４⑥

医 薬 品 情 報 学１４⑥

医薬品安全性学

１
４⑥

物
御

動
学

微 生 物 学・1
化 学 療 法 学 ４６

生 物 統 計 学1４６

薬 学 実 習 Ⅴ

３
④⑥

○

内
容
担当教員
【曜日・時限】
金井
求 発展的な内容や先端的な内容を含んだ有機化学の総合的他 な演習を行う。
【火・１】
楠原 洋之 薬物体内動態を決定する分子論と薬物速度論とを統合す前田 和哉 るための研究手法について講義します。
【火・２】
内山 真伸 医薬品開発に必須の有機化学の講義で，有機反応化学，
井上 将行 生体関連反応及び生理活性物質の化学の基礎を解説します。
【水・１】
鈴木 洋史 薬剤業務における臨床薬物動態学などの応用法，医薬品
高田 龍平 の評価法などについて実例を交えて概説する。
他【水・２】
医薬品情報の標準化や薬物作用の定量化に関する方法論
澤田・ 堀 等、医療現場に対して有用な新規医薬品情報構築法につ三木・佐藤 いて概説する。
他【木・１】
一條 秀憲 医薬品の安全性の科学的裏付けを、生体のストレス応答
名黒功 という観点を軸に、分子生物学、細胞生物学、病態生理
他 学ならびに社会学的な視点から解説します。
【木・２】
関水 和久 大腸菌などの微生物を材料とした生化学・遺伝学の基本
垣内
力 的方法論について整理します。さらに，抗生物質の作用機構についても学びます。
【金・１】
五十嵐 中 医薬品の評価に使われる統計学的な方法と実験法に関する
他 講義と演習です。
【金・２】
薬作・病態 全身動物，摘出器官を用いた基礎薬理学実験。病理標本
細情・蛋白 の観察，組織化学，細胞内シグナル伝達機構の解析，出芽酵母を用いた遺伝子実験。
【月～金・午後】

４年生（平成 26 年度進学者）（Ｓ１ターム）
科

目

単位

内

容

担当教員
【曜日・時限】
小野 俊介 薬事関連法規及び特許法の基本について学びます。
桝田 祥子
【火・１】

薬 事 法・ 特 許 法

１４⑥

製 剤 設 計 学

1
４⑥

楠原

生 物 物 理 学

1４６

有機化学演習Ⅱ

1
４６

船津
嶋田
清水
井上

洋之 医薬品のドラッグデリバリーシステムの他，医薬品の剤形
他 について，設計製造法，有用性評価法について学びます。
【火・２】
高志 生体の階層性（分子から個体まで）と各階層について学
一夫 びます。
敏之【火・３】
将行 発展的な内容や先端的な内容を含んだ有機化学の総合的他 な演習を行う。
【火・４】

－ 35
35 －
－
－
目次へ

臨 床 医 学 概 論

1４⑥

医薬品評価科学

1
４⑥

医

1
４６

療

科

学

医
薬
品 ・
1
医 療 ビ ジ ネ ス ４６
臨 床 薬 理 学

1＊⑥

医 療 薬 学 Ⅱ1４⑥

がん細胞生物学1４６

衛 生 薬 学・ １
公 衆 衛 生 学 ４６
創

薬

科

学

1
④＊

医 薬 経 済 学1４６

医 薬 品 情 報 学

1４⑥

４年生（薬科学科）
科
目単位
薬 学 卒 業 実 習
20
④

富田

泰輔 医療薬学を学ぶ上で必要となる臨床医学的知識や医療人
他 としての薬剤師のあり方について理解を深めます。
【水・２】
小野 俊介 医薬品開発と薬効評価の方法，国内外の開発環境やガイ
他 ドラインについて，具体例に基づいて解説します。
【水・３】
嶋田 一夫 有機合成反応機構に関する演習および解説と，医療機器
金井求 分析学などのオムニバス形式の講義です。
【水・４】
木村 廣道 企業や研究機関の経営とは何か，経営戦略論の基本を学桝田 祥子 び，医療・医薬産業の構造と特徴を解説します。
他【水・５】
楠原 洋之 疾患の病態生理から薬物動態，臨床薬理，臨床試験まで，
荒川 義弘 薬物治療の基本と臨床開発について臨床的側面から学び他 ます。また，癌の診断，治療，臨床治験の実際を，臨床
病理，内科，外科，放射線科等の専門家から学び，病気としての癌の理解を目指します。
【木・２】
鈴木 洋史 薬剤業務における臨床薬物動態学などの応用法，医薬品
高田 龍平 の評価法などについて実例を交えて概説する。
他【木・３】
一條 秀憲 癌 の 発 生 か ら 進 行 に 関 す る 生 物 学 及 び 癌 の 臨 床 と 治 療法，とくに薬物療法に関する講義です。
【木・４】
新井 洋由 環境物質の生体に与える影響について解説しま
す。
【金・１】
金井
求 製薬企業で成功した研究者を中心に，創薬の実際と将来
池谷 裕二 像を語ってもらいます。
他【金・２】
津谷喜一郎 医 薬 品 の 合 理 的 使 用 を 目 指 し， そ の 社 会 経 済 的 価 値
五十嵐 中 を 評 価 す る た め の 基 本 的 な 考 え 方 と 現 状 を 学 び ま
他 す。
【金・３】
澤田・ 堀 医薬品情報の標準化や薬物作用の定量化に関する方法論
三木・佐藤 等、医療現場に対して有用な新規医薬品情報構築法につ他 いて概説する。
【金・４】

○

担当教員
内
容
各 教 室 薬学部（一部薬学部外もある）の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加します。

－ 36 －
目次へ○

４～６年生（薬学科）
科
目
単位
担当教員
内
容
薬 学 実 習 Ⅵ
14
各 教 室 薬学部の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加す⑥
ると同時に、病院薬剤部・薬局に行く前の自主的な研究・学習を行う。
薬学実務実習Ⅱ
4
三田 智文 病院実務実習・薬局実務実習に先立って，大学内で調剤⑥
他 および製剤，服薬指導などの薬剤師職務に必要な基本的知識，技能，態度を修得する。
薬学実務実習Ⅲ
10
未定 病院薬剤師の業務と責任を理解し，チーム医療に参画で⑥きるようになるために，調剤および製剤，服薬指導などの薬剤師業務に関する基本的知識，技能，態度を修得する。
薬学実務実習Ⅳ
10
澤田・ 堀 薬局の社会的役割と責任を理解し，地域医療に参画でき⑥
三木・佐藤 るようになるために，保険調剤，医薬品などの供給・管理，情報提供，健康診断，医療機関や地域との関わりについての基本的な知識，技能，態度を修得する。
薬 学 卒 業 実 習20
各 教 室 薬学部（病院薬剤部を含む）の教室に配属となり、薬学⑥
研究の第一線に参加します。

－ 37
37 －
－
－
目次へ

Ⅲ．各教室の研究業績概況

目次へ薬科学専攻目次へ◆ 薬化学教室 ◆教 授

大和田 智彦(おおわだ・ともひこ)

昭和 57 年東京大学薬学部卒、昭和 59 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：名古屋市立大学薬学部教授、博士（薬学）助 教

尾谷 優子（おたに・ゆうこ）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：米国コロンビア大学化学科博士研究員、博士（薬学）研究の概要
薬化学教室の研究目標は新しい化学現象（構造）の発見と機能ある物質の創製（機能）のインテ
グレーション（融合）である。特に基礎的な化学研究から派生した分子構造論を生物活性等に関連する有機分子の機能に関係づける有機化学の創出に興味がある。新しい構造は新しい機能を作り出し、新しい機能は新しい構造に由来する。その一環としてアミド及び関連官能基の非平面化という独特な有機構造化学の発見をもとに新たな有機分子構造論の展開とその基礎研究を機能性物質創製に展開することを中心課題としている。分子の構造（形）が、反応性・結合特性・構造特性・生物活性などの物質の機能に与える影響を調べ、その原理を追求するとともに、その原理を利用して構造を改変し機能の最適化や新しい機能を創造することにある。
単なる現象の記述に留まることなく、
常に「なぜ」そうなるのかという疑問を本質的な課題として持ちつつ、その「なぜ」に対してもっとも妥当な一つの解釈やさらに一般化した概念（言葉）を生み出すように努力している。研究には三次元構造の詳細や分子間の相互作用の解析が必要であるため、計算化学と組み合わせて実験化学の考察に利用し現象の根底にある構造化学の概念の抽出に用いている。
１．特異な構造特性を持つ分子の合成と応用（1-1）非平面アミドオリゴマーを利用した最小単位ヘリックス構造の構築
多くのタンパク質は、α- ヘリックスやβシートなどの規則的な折りたたみ構造を基盤として高次構造を形成する。この規則性形成の主要因として、全てのペプチド結合（アミド結合）が硬い平面構造をとるために主鎖が取りうる形が制限されること、および主鎖内の水素結合により構造が安定化されることが挙げられる。また、タンパク質の折り畳みの律速段階の一つに環状アミノ酸であるプロリンのアミド結合回転の異性化があり、アミド結合の非平面化が異性化速度に与える影響は興味が持たれる。また短鎖ペプチドには高い生物活性を示す物質が多く存在するが、酵素によるアミド結合の加水分解による不安定さや動態の問題から医薬品に直結しにくいと考えられている。水
素結合に依存する短鎖ペプチドの構造は、周囲の親疎水性の変化に依存する点がペプチド医薬の問題点であると考えられる。
本研究課題は生物が本来持たない構造特性を有するアミノ酸誘導体を用いた時にどのような高次構造が作られるかを解析することを目的とし、最終的には周囲の親疎水性に依存しないペプチドの構造化を目標とし、その非天然型の規則構造を用いる創薬デザインの方法論を展開したい。具体的には、水中でも安定な自己組織的な規則構造（ヘリックス構造）の構築を最小単位の原子数で実現
－39－
－
39 －
目次へ

することを研究目標に掲げている。非平面化した三級アミド結合を有する二環性のプロリン誘導体（図１）に着目し、そのオリゴマーがヘリックス構造のような規則的に繰り返す構造に折りたたまれるかを解析する。これまでにホモテトラマー（４残基）以上で規則構造化が出現することを示唆した。最近、本オリゴマーに置換基を導入した誘導体をデザイン・合成し、最小単位の２残基以上で高度に構造を制御したシスアミド型ヘリックス構造を構築することに成功した（図２）。現在、
規則構造のさらなる制御を検討中である。
アミド結合の異性化

非平面アミド

非平面アミド

剛直な環構造↓新規な規則構造および安定性の開拓
プロリン

二環性アミノ酸
図１ 非平面アミドの発見

MeO

MeO

O
N

O
MeO

Boc

NOE

N
O

N

N

COOMe

OMe

図２ シスアミド型ホモオリゴマーの高次構（左：溶液構造、右：計算構造）（1-2）新しい放出様式による一酸化窒素（ＮＯ）供与物質の設計と機能
７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンのＮ-ニトソロアミンも非平面化している。すなわち、Ｎ−ＮＯ結合が弱くなっている。一方で、Ｎ−ニトソロアミンはｐＨが中性条件下では自発的に結合解裂を起こすことはない。一方、チオールの共存下では、硫黄原子の求核的な攻撃によって、硫黄原子にＮＯ基が移動するＳ−トランスニトロソ化反応を引き起こす新しい機能物質であることが判明した（図３）。生成したＳ−ニトロソチオールのＳ−ＮＯ結合は自発的に解裂して一酸化窒素（ＮＯ）を放出する。これは７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの構造特性を利用した新しい放出機序をもつ一酸化窒素（ＮＯ）供与物質と見なすことができる。さらに、チオール（システイン等）を選択的にニトロソ化することでタンパク質の機能制御物質の創製を目指している。また本Ｎ-ニトソロアミンは可視光領域にニトロソアミノ基の吸収をもち、可視光を吸収して N-NO 結合が開裂することが判明しつつある。本トランスニトロソ化反応をアドレナリン受容体の内在化阻害活性に応用している。

－40－
－
40 －
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図３ N-ピラミッド型 N-ニトロソアミンのチオールへのトランスニトロソ化反応
２．新しい反応の発見と合成への応用
陽イオン中間体（ジカチオン）の化学、芳香族化合物の多官能基化への応用
多官能基化された芳香族化合物を、官能基に多様性を持たせつつ位置選択的に効率的に合成する
ことは、医薬品、機能性分子、生理活性物質の設計・合成に不可欠な基盤化学である。環状化合物
生成という芳香族環化反応は位置選択性という点で優れており我々は多官能基化環状化合物への環化反応の開発に注力している。すなわち、分子内環化反応は「多置換芳香環の多官能基化」を達成する重要なアプローチの１つであると考えている。我々は強酸触媒を用いたアリールニトロアルカ
ン化合物の分子内環化反応により芳香環に種々の置換基を有する 4H-1,2-benzoxazine の合成法を開発した。その反応機構について詳細な検討により、この反応においてニトロ基とエステル基に挟まれたα位の酸性プロトンの脱離が反応の進行に大きな影響を与えることがわかった。そのため、エステル基を欠いたニトロ基だけの場合反応収率は大きく低下した。このように１つの炭素原子に２つのジェミナル置換基が置換した系の強酸触媒の分子内環化反応を系統的に調査し、その反応機構を詳細に研究することで、２つのジェミナル置換基がどのようにシナジスティックに働くかを解明する。以下は近年に行った研究成果の一例である。
3-アリール-2-ニトロプロピオン酸エステルの分子内環化反応による芳香族酸素官能基化反応（ニトロ基とエステル基のジェミナル効果）
炭素-水素結合に対する直接的な酸素官能基導入反応、すなわち、置換ベンゼンから置換フェノールを合成する反応の開拓は有機反応化学における未開拓な研究課題の 1 つであり、新たな方法論の提示は基礎および応用有機化学に大きな意義を有すると考える。新規ヘテロ環である 4H-1, 2ベンズオキサジン合成反応の開発を目的として、まず 2-ニトロ-3-フェニルプロパン 1 の分子内環化反応を検討した。1 そのものは酸存在下全く生成物を与えないが、1 を塩基処理して得られる aciニトロ塩 2 を単離して、それを過剰量の TFA に加えることで、4H-1, 2- ベンズオキサジン 3 が収率は低いものの得られることが明らかとなった（図４）
。

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－
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図４ ニトロ基に由来する分子内芳香族酸素官能基化反応
α位のプロトンの酸性度を上げるためニトロ基のα位にメチル基の代わりにエステル基を導入した 2-ニトロ-3-フェニルプロピオン酸メチル 4 を基質とし環化反応を検討したところ、クロロホルム中トリフルオロメタンスルホン酸(CF3SO3H)存在下で５０℃、３０min 加熱することにより
4H-1,2-ベンズオキサジン 5 が高収率で得られることを見出した。この反応は芳香環に酸素原子を導入する反応と見なすことができる新しい芳香環官能基化反応である。この反応の置換基効果は非常に特徴的で、ハロゲン、エステル、シアノ、トリフルオロメチル基、ニトロ基など強力な電子求図５ 新たな酸素官能基への変換反応
引性の置換基を有する芳香環に対して反応性が高く、酸素化された多官能性芳香族化合物の合成反応につながると考えられた。そこで生成物である 4H-1,2-ベンズオキサジン 5 の反応性を調べたところ、5 は新たな酸素反応活性種である o-ベンゾキノンメチド 6 やフェノール類 7 の前駆体となるなど酸素官能基をもつ多置換芳香族化合物の合成反応に応用可能であることが分かった。一連の反応は「置換芳香族化合物の酸素官能基化反応」と位置づけることができ、その有用性を明らかにし
た。
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－
42 －
目次へ

3. 特徴ある機能（生物活性等）を持つ有機分子の設計・合成の研究
膜タンパク質と相互作用するケミカルモジュレーターのデザインと合成
膜タンパク質（イオンチャネル、膜レセプター、トランスポーター）の機能解明もしくは機能調整を可能とする有機分子の合成となぜその有機分子が膜タンパク質の機能を変化させることができるかの文字通りの原子レベルでの構造化学的な解析を最終目標として研究している。単に活性の強弱を明らかにするだけではない。
（3-１）リン脂質を基盤とした膜タンパク質と相互作用するケミカルモジュレーターのデザインと合成
Lysophosphatidylserine（lysoPS）はマスト細胞の脱顆粒促進や細胞遊走活性を示す生理活性脂質である。この生体内物質の構造を元にデザインした化合物は lysoPS の活性を凌駕するスーパアゴ
ニストになり、最近提唱された GPR34 ではない、脱顆粒に関する未知の受容体の存在を明らかにした。一方、GPR34 の機能について近年別のグループが報告している。そのため GPR34 について
もその活性化分子の創製は興味が持たれる。

（3-２）イオンチャネル（カルシウム活性化カリウムチャネル）開口調節分子の創製
イオンチャネルは古くから創薬のターゲットであり、チャネルの開閉を制御する様々な小分子が開発されてきた。しかし内在性リガンドのないチャネルに対して一般に応用可能な分子設計戦略がなく、またその戦略を評価応用するケミカルバイオロジー手法が進展していないため、有効な小分子の探索と同定には多大な労力と時間が必要とされる。チャネルの開閉を制御に有効な有機分子の効率的な開発のためには生理的な刺激に対するチャネルの開閉機構などの知見に基づいた設計戦略が必要であるが、それら機構の多くは依然未解明である。
我々は「膜タンパク質の機能解明に寄与する、天然物を基盤とした構造展開による新たなケミカ
ルモジュレーターのデザインと合成」を考え研究を展開している。
細胞内カルシウムによる活性化を受け、かつ電位依存性カリウムチャネルの１つであるＢＫチャ
ネルは、開口による大きなコンダクタンスを示すため細胞膜電位の安定化に大きな寄与をしていると考えられており、平滑筋や神経における興奮制御に関わっていると考えられている。ＢＫチャネ
ルは細胞膜の興奮によって流入する Ca2+ 濃度の上昇と膜電位の上昇に対応して開口して、細胞内からＫ＋イオンを流出させ膜の興奮を抑制させる Ca2+ 活性化カリウムチャネルの一種である。ＢＫ
チャネルを化合物による開口を実現することにより、化合物による脳・神経や平滑筋の興奮制御が可能になるかもしれない。
我々は、 BK チャネルを開口させる新規な化合物群としてピマラン型テルペン類（ピマル酸）を発見した。さらにデヒドロアビエチン酸がＢＫ開口活性を示すことが分かった。
現在この発見をもとに新規かつより高活性な開口分子のさらなる創製ならびに生理活性について研究を行っている。我々が創製した分子の作用の分子機構の解明にも興味を持っている。

－43－
－
43 －
目次へ

図６ 我々の第一世代のＢＫチャネル開口物質
Cl

Cl

C

C

12

A

B

14 Cl

H
CO2H

ModificationofB ring

A

B7

H
CO2H

Cl
N
O

CYM004(4)

図７ 第二世代ＢＫチャネル開口物質
今まで最もＢＫチャネル開口活性が強いとされてきた化合物の１つであるＮＳ1619 を２倍近く活性を上回る化合物(4)の創製に成功した。CYM004 を用いたＢＫチャネル開口機構の分子機構について共同研究を展開中である。さらに他のイオンチャネル（ＴＲＰチャネル）についても別の化合物による調節機能の研究も展開中である。
4. 理論計算を用いる構造化学・反応機構の解析・生物活性物質の設計
反応性や構造特性を解釈する際、軌道相互作用の概念は有効である。π面選択性に関する軌道位
相環境の相違を議論してきた。このような概念は計算科学を通じて数値化され有機分子の構造や反応経路の研究には実験的証拠が必要であるが、実験的には入手できない構造情報や反応経路におけるエネルギーを算出して反応経路を提案することを行っている。また化合物デザインにおいて安定な構造や結合強度への置換基効果を予測できる。蛍光物質の蛍光特性を見積もるための励起構造の計算についての研究を実施した。多くの計算テーマは実験テーマとの組み合わせで行われる。

教育の概要
2015 年度は東京大学全体の学事暦変更に伴い、講義科目名や講義内容の変更が一部にあった。薬
化学教室は、学部教育において、４学期「有機化学ＩＩ」（以前は「有機化学 I」）、「インターラク
ティブ有機化学演習」（以前は「有機化学演習Ｉ」）（分担）、６学期「医薬化学 II」、７学期「有機化
学演習 II」（分担）（本科目は 2015 年を持って廃止される）を担当し学部教育に貢献している。
「有機化学 IＩ」は薬学部の有機化学の基盤教育科目であるという認識から、スミス「基礎有機化学」（化学同人）の求核置換反応を中心に教科書を分担している。実際は講義プリントを配付し、さらにア
ドバンスな内容も含めている。
「インターラクティブ有機化学演習」では教室の教員全体で連携して
－44－
－
44 －
目次へ

担当している。
「医薬化学 II」では有機分子の設計のための論理・概念と化学の教育を講義し、通常の有機合成化学、有機反応化学の講義とは別の視点での、有機化学の構造化学概念を生命科学・創薬化学へつなげるために独自の資料に基づき講義している。また、学部５学期には「薬学実習 I」
を担当し、芳香族化合物の化学の講義（「有機化学Ｉ」）と実験をつなぐ実験実習を行っている。また学部薬学科選択の学生に対して「実務実習事前学習（薬学実務実習 II）」を分担し薬剤師教育にも積極的に参画し貢献している。大学院教育では、夏学期に開講される「基礎薬科学特論 I」を分担担当している。すべての分野の大学院生が履修する基礎科目として、立体選択性の根幹を担う反応
面選択性を題材として分子軌道相互作用概念の基礎と応用について講義している。大学院での研究に役立つ基盤的な知識の再確認と発展概念について講義することにより大学院教育に貢献している。

自己点検・評価
当研究室では、教室メンバー全員が参加しての実験報告会・週報告会と論文紹介（コロキウム）・
問題演習を毎週各１回ずつ行っている。本研究室での大学院教育の目標は １）質問する・質問に答える能力の開発 ２）
自分の研究結果の報告・解説能力の取得。
研究ストーリーが語れること ３）
研究分野での常識的な有機化学反応の知識の獲得や有機合成化学のセンスを磨く４）英語での説
明・質疑応答能力の開発 ５）ロジックのある研究の遂行能力、段取り能力 を身につけることである。そのため日々実験状況についてディスカッションを行い、時にテーマグループごとに会合を持って方向性を議論するとともに、セミナーで演習を取り入れ、有機化学の基礎知識の拡充に努めている。また国内で行われる有機化学、メディシナル化学関連の学会、討論会、セミナーに、発表
大学院生を中心に参加させ、早い時期から刺激を受けることを推奨している。論文紹介（コロキウム）では、広く興味を持った事柄について発表する事も推奨している。また６〜８月に大学本部の行っている AMGEN スカラーシップのサマーインターン生１名（米国）を受入れ、研究指導を行った。また今年度に限り、学部３年生の数名をサマーインターンとして受け入れ、研究活動を体験した。近年の留学生の教室への参加から、日本人学生に対しては多くの場合英語での議論や発表を奨励し、外国人学生には日本語での議論や発表を推薦している。双方の国際化を試みている。
大学院生の研究成果において学問的に高い完成度が要求されるようになり、また広い視野と真に独創性を持った人材が社会から切望されている。卒業後のキャリアーパスの１つである製薬企業や医薬品開発企業の国際化によって、研究開発に従事するものが博士の学位を有し、語学に長けているという国際的な標準が日本においても浸透しだした。そのため大学院生自身の資質も考慮して博士後期課程への進学を推奨・支援していく。また優秀な留学生を受け入れ教育することで、１０年後、20 年後の日本の状況を見据えた世界的規模の研究者ネットワークを構築していきたい。有機化
学・有機合成化学・有機反応機構論を中心に高度な視野を身につけた当教室出身者は、国内外の研究機関（留学も含む）、大学、製薬企業などで創薬・化学・農薬に関する研究職・開発職さらに諸官
庁での薬事行政などに広く活躍している。

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＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

学 術 論 文(1) Facile Synthesis of 5- to 7-membered benzolactam compounds via strongly facilitated electrophilic aromatic
substitution reaction.
Hiroaki Kurouchi, Yuko Otani, and Tomohiko Ohwada
Heterocycles, 2015, in press.

(2) Structure-Activity Relationships of Lysophosphatidylserine Analogs as Agonists of G-Protein-Coupled
Receptors GPR34, P2Y10, and GPR174
Masaya Ikubo, Asuka Inoue, Sho Nakamura, Sejin Jung, Misa Sayama, Yuko Otani, Akiharu Uwamizu, Keisuke
Suzuki, Takayuki Kishi, Akira Shuto, Jun Ishiguro, Michiyo Okudaira, Kuniyuki Kano, Kumiko Makide, Junken
Aoki, and Tomohiko Ohwada
J. Med. Chem., 2015, 58 (10), 4204-4219.

(3) Lysophosphatidylserine analogues differentially activate three LysoPS receptors
Akiharu Uwamizu, Asuka Inoue, Kensuke Suzuki, Michiyo Okudaira, Akira Shuto, Yuji Shinjo, Jun Ishiguro,
Kumiko Makide, Masaya Ikubo, Sho Nakamura, Sejin Jung, Misa Sayama, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada, andJunken Aoki
J. Biochem. (2015) 157 (3), 151-160.

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

学 会 発 表招待講演
(1) Seminar: Impacts of Weak Bonding in Chemistry and Biology○ Tomohiko Ohwada, School of Pharmacy, Institut Teknologi Bandung Bandung, Indonesia, Invited lecture(November 23, 2015).
(2) Structure-Activity Relationships of Lysophospholipid Analogues as Agonists of Membrane Receptors○ Tomohiko Ohwada, Kendari International Conference on Medicinal Chemistry and Pharmacy Education(KICMCPE 2015) (Kendari, Indonesia), Invited lecture (November 25, 2015).

一般講演(3) 可視光感受性二環性ニトロソアミンを用いる Caged NO 化合物の生細胞応用のための構造最適化○フィルマン, 中嶋隆浩, 猪股悟, 尾谷優子, 浦野泰照, 佐藤守俊, 大和田智彦 第 45 回複素環化学
討論会（東京）2015 年 11 月 19 日 口頭発表 1O-20(4) 二環性 β-プロリンオリゴマーの規則構造化の鎖長依存性○ 尾谷優子, 王思遠, 北尾彰朗, 渡辺恵, 大和田智彦 第 45 回複素環化学討論会（東京）2015 年 11
月 20 日、ポスター発表 2P-32
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(5) New helical foldamer with 1:1 alpha/beta amino acid residue patterns○ Siyuan Wang, Yuko Otani1, Masatoshi Kawahata3, Kentaro Yamaguchi3, Tomohiko Ohwada 第 52 回ペ
プチド討論会（神奈川）2015 年 11 月 16 日, Young Investigator’s Oral Presentation Y-03
(6) Alkaline hydrolysis of nonplanar bicyclic β-proline amides○ Diego Antonio Ocmapo Gutierrez de Velasco, Zhai Liuhan, Siyuan Wang, Yuko Otani, Tomohiko
Ohwada 第 52 回ペプチド討論会（神奈川）2015 年 11 月 16 日, Poster Presentation, P-001(7) Synthesis and conformational study of hetero-dimers of bicyclic proline derivatives○ Luhan Zhai, Diego Ocampo, Siyuan Wang, Yuko Otani, Tomohiko Ohwada 第 52 回ペプチド討論会（神奈川）2015 年 11 月 17 日, Poster Presentation, P-004(8) GPCR と脂質リガンドの結合モデルに基づくリガンドの構造展開○佐山 美紗 CBI 学会 2015 年大会（東京）10 月 27 日, 口頭発表(フォーカストセッション)(9) オキシム転位選択性の制御：オキシム窒素カチオンの安定化へのへテロ原子の関与○ 寧桜唐, 福田朋也，尾谷優子，川幡正俊，山口健太郎，大和田智彦 第 46 回反応と合成の進歩
シンポジウム (大阪) 2015 年 10 月 26 日, ポスター発表 1P-27S(10) ワンポット逐次的求電子種生成法の開発-芳香族連続官能基化反応への応用○ 澄田明成, 黒内寛明，尾谷優子，大和田智彦 第 46 回反応と合成の進歩シンポジウム (大阪) 2015年 10 月 26 日, ポスター発表 1P-51S(11) Structural Expansion of the Lipid Ligand Lysophosphatidylserine Based on the Model of Hydrophobic
Binding Pocket of G-protein-coupled Receptor GPR34/LPS1○ 佐山美紗, ジョンセジン, 中村翔, 井久保仁也, 尾谷優子, 上水明治, 岸貴之, 井上飛鳥, 巻出久美子, 青木淳賢, 広川貴次, 大和田智彦 第 43 回構造活性相関シンポジウム・第 10 回薬物の分子設計と開発に関する日中シンポジウム （新潟）2015 年 9 月 29 日 oral presentation KOJ07(12) オキシム窒素上の新しい結合形成反応：隣接基関与によるイミノカチオンの関与○ 福田朋也, 寧 桜唐, 尾谷優子, 大和田智彦, 川幡正俊, 山口健太郎 第 26 回基礎有機化学討論会（松山）2015 年 9 月 24 日 口頭発表 1C04
(13) タンパク質 S-トランスニトロソ化反応のモデル系構築○ 猪股, フィルマン, 尾谷優子, 大和田智彦 第 26 回基礎有機化学討論会 （松山）2015 年 9 月 24
日、ポスター発表 1P119(14) アルカリ加水分解に対する二環性β-プロリンアミドの安定性○ ディエゴ アントニオ オカンポ グティエレス デ ベラスコ、ザイルーハン、 劉シン、王思遠、
尾谷優子、大和田智彦 第 59 回日本薬学会関東支部大会（船橋）2015 年 9 月 12 日, 口頭発表 B-05
(15) 二環性プロリン誘導体のヘテロジペプチドのコンホメーション解析○ ザイ ルーハン、ディエゴ オカンポ、劉 シン、王 思遠、尾谷 優子、 大和田 智彦 第 59 回日本薬学会関東支部大会（船橋）2015 年 9 月 12 日、口頭発表 B-06
(16) イソシアネートカチオンを用いた中員環ベンゾラクタムの新規合成法の開発○ 黒内 寛明, 澄田 明成, 尾谷 優子, 大和田 智彦 日本薬学会第１３５年会（神戸）3 月 26 日
26S-am06S 口頭発表
(17) 二環性ニトロソアミンを用いた生細胞内に保持能を持つ可視光応答型ケージド NO 化合物の
最適化
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○ Firman, 中島 隆浩, 猪股 悟, 尾谷 優子, 浦野泰照, 佐藤 守俊, 大和田 智彦 日本薬学会第１３５年会（神戸） 3 月 26 日 26R-am11S 口頭発表
(18) 架橋した二環性 β-アミノ酸二量体のアミド結合の回転速度の鎖長効果○ 劉 シン, 岩間 道政, 尾谷 優子, 川幡 正俊, 山口健太郎, 大和田 智彦 日本薬学会第１３５年
会（神戸）3 月 26 日 26F-pm08S 口頭発表
(19) α－アミノ酸を連結させた二環性 β－プロリンミミックのコンホメーション解析○ ザイ ルーハン, 劉 シン, 王 思遠, ディエゴ オカンポ, 尾谷 優子, 大和田 智彦 日本薬学会
第１３５年会（神戸）3 月 26 日 26F-pm09S(20) リゾホスファチジルセリン特異的 GPCR-リガンド結合モデルの構築と合成リガンドによる検証○ 佐山 美紗, ジョン セジン, 中村 翔, 井久保 仁也, 尾谷 優子, 上水 明治, 岸 貴之, 井上 飛鳥,
巻出 久美子, 青木 淳賢, 広川 貴次, 大和田 智彦 日本薬学会第１３５年会（神戸）3 月 28 日
28T-am11S 口頭発表
(21) アゾール類の N �アシル体の立体構造○ 高橋 由佳, 嘉山 奨, 若松 真太朗, 田畑 英嗣, 忍足 鉄太, 大和田 智彦, 夏苅 英昭, 高橋 秀依
日本薬学会第１３５年会（神戸）3 月 28 日 28G-pm01S 口頭発表

国際学会講演(22) Robust Cis- and Trans-Amide Helical Structures of Oligomers ofBicyclic Mimics of β-Proline: FullContorol of Amide Cis-Trans Equilibrium
S. Wang, Y. Otani, ○ T. Ohwada Symposium on Foldamers 2015, IECB, Bordeaux-Pessac, France, January
26-28, 2015 Oral Communication (OC7)＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

特記すべきこと

修士課程２年の佐山美紗さんが、日本薬学会構造活性相関部会主催の 第 43 回構造活性相関シ
ンポジウム（2015 新潟）の「優秀発表賞」に選定されました。演題番号：KOJ07（口頭発表）
演題 Structural Expansion of the Lipid Ligand Lysophosphatidylserine Based on the Model of
Hydrophobic Binding Pocket of G-protein-coupled Receptor GPR34/LPS1



修士課程２年の佐山美紗さんが、CBI 学会 2015 年大会（情報計算化学生物学会主催、2015 年
10 月 27 日-29 日、船堀）で、Best Poster Award(最優秀賞)を受賞しました。演題名：Ligand-Guided
Approach to Validate Computational Hydrophobic Binding Pocket Models of Lipid GPCRs. 昨年のExcellent Poster Award に続く快挙です。



日本薬学会第 135 年会 2015 年 3 月 26 日 において学会優秀発表賞に黒内寛明博士（発表当時
大学院博士課程大学院生）の発表が選ばれました。演題番号：26S-am06S；発表演題：イソシ
アネートカチオンを用いた中員環ベンゾラクタムの新規合成法の開発
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◆ 有機反応化学教室 ◆
教 授

井上 将行

講 師

占部 大介

(いのうえ・まさゆき)
平成 5 年東京大学理学部卒、平成 10 年同大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東北大学大学院理学研究科 助教授、博士(理学)(うらべ・だいすけ)
平成 13 年名古屋大学農学部卒、平成 18 年同大学大学院生命農学研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 助教、博士(農学)助 教長友 優典 (ながとも・まさのり)
平成 19 年東京理科大学理学部 I 部卒、平成 24 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 博士後期課程、博士(薬学)

助 教

伊藤 寛晃

(いとう・ひろあき)
平成 20 年東京大学薬学部卒、平成 25 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：富士フイルム株式会社勤務、博士(薬学)

研究の概要
有機反応化学教室は、有用な活性をもつ複雑な天然有機化合物の全合成、そのための新しい反応・合成法・戦略の開発と天然物の構造と機能をモチーフとした新機能分子の創出を主要テーマとしている。創薬にとって重要な有機化学の総合的な基礎研究を展開している。
当教室での研究基盤分子は、タンパク質などの生体高分子に強力に作用する極性官能基が密集した天然物と、生体高分子そのものの機能をもちうる巨大ペプチド系天然物である。タンパク質などの生体高分子に比べ分子量が圧倒的に小さい生物活性天然物は、多様な環状構造や官能基をもつことで、その機能情報を高密度に集積している。一方、その構造は最適・最小化されており、部分構造の欠如は、しばしば劇的な機能低下につながる。つまり天然物を、医薬や生物機能制御物質として応用するためには、その三次元的原子配列を完全に再現(全合成)する必要がある。しかし、強力な機能を持つ極性官能基密集型天然物や巨大ペプチドの全合成には、現在でも一般的な方法論が存在しない。我々は、このような高機能天然物の全合成を高度一般化するための反応・合成法・戦略の開発に取り組んでいる。さらに、自由自在に三次元構造を操れる有機合成化学を武器に、天然物が持たない化学的性質を付与した新機能分子や小型化されたタンパク質の創出を目指す。具体的には主に以下に挙げる課題について研究を行っている。
1. 全合成のための新しい反応・合成法・戦略の開発
多数の極性官能基を含む天然物の合成を計画する場合、官能基をどのように組み込むか、分子の酸化度をどのように上げるかという、合成の成否を左右する重要な問題に直面する。往々にして合成標的分子特有の三次元構造に起因する、反応性・化学選択性・立体選択性などの制御に問題が生じる。
それらを回避するために適切な保護基の利用が必須となり、一般に工程数が著しく増大する。
また従来法では、同じ炭素骨格に対して異なる官能基を持つ類縁体の合成には、異なる合成ルートを考案しなくてはならないという大きな課題も残されている。

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他方、炭素ラジカル種を介した炭素–炭素(C–C)結合形成反応は、高化学選択的であり、中性条件
下進行するため、天然物の全合成において強力かつ実践的な手法になりうる。そこで我々は、高度に極性官能基化された部分構造の収束的連結への展開を目指し、-ヘテロ炭素ラジカル種を用いた
C–C 結合形成反応の開発に取り組んでいる。具体的には比較的弱い C–Te 結合が穏和な条件下均等
開裂する性質に着目し、-ヘテロ有機テルリドを炭素ラジカル前駆体として用いることを計画した。
1-1. 脱カルボニル化を伴うラジカル反応の開発
1-1-1. -アルコキシラジカルを用いた 3 成分ラジカル-極性交差型反応の開発
昨年までに我々は、橋頭位 O,Te-アセタール 1-1 を用いたラジカル-極性交差型反応を実現した(Scheme 1-1)。すなわち、1-1 に酸素存在下 Et3B を作用させて生じた-アルコキシ橋頭位ラジカル
1-2 は、4-TBS-オキシシクロペンテノン(1-3)への付加(ラジカル反応)と、ベンズアルデヒド(1-4a)へのアルドール反応(極性反応)を連続的に起こし、3 成分連結体 1-5 を高収率かつ高立体選択的に与える。
本反応においてラジカル前駆体として用いた 1-1 からのフェニルテルロアニオンの脱離は、Bredt則に反する 1-6 を与えるため阻害されている。一方、-アルコキシ炭素ラジカル種 1-7 の前駆体である非橋頭位の O,Te-アセタール 1-8 は、オキソカルベニウムイオン 1-9 経由での分解が容易に進行すると予想した。そこで我々は、アセタール構造を持たない-アルコキシアシルテルリド 1-10 をアルコキシ炭素ラジカル前駆体として新たに設計した(Scheme 1)。すなわち、1-10 から生じる-ア
ルコキシアシルラジカル 1-11 は、酸素原子による安定化を駆動力とした脱カルボニル化反応を経て、1-7 を与えると予想した。また、生じた 1-7 がラジカル-極性交差型反応を起こし、1-12 が得られる
ことを期待した。
Scheme 1-1. Design of precursor of -alkoxy carbon radical
previous study
O
O

O

1-6

Et3B + O2
OO

Et3B (3 eq.)
air

O
TePh

Et

1-9

EtTePh86%

1-1 (stable)

O

TePh

1-8 (unstable)

O
O

1-5

1-2
Et3B
air

O
O

TePh

O
O

CH2Cl2, rt

1-10 (stable)-COO(R)-1-3O-EtTePh
1-11

Ph
OH

TBSO
O
H
Ph
O
1-3 (2 eq.) 1-4a (3 eq.)O

CH2Cl2, rt

this study
O

O

O

1-7

R

1-4

H

OH
H
O

TBSO
relativestereochemstry
R
O

OH
H O
H
1-12 OTBS

-アルコキシアシルテルリド(1-10a/b)とエノン(R)-1-3 およびアルデヒド 1-4 との 3 成分反応を検討した(Scheme 1-2)。2-ケト-L-グロン酸由来のアシルテルリド 1-10a と(R)-1-3 およびベンズアルデヒ
ド 1-4a の混合物に対して酸素存在下、Et3B を室温で作用させると、期待通り脱カルボニル化反応とラジカル-極性交差型反応が進行し、3 成分連結体 1-12a が高収率かつ単一の立体異性体として得られた。本反応では、1-10a から生じた-アルコキシ炭素ラジカルが、(R)-1-3 に対して嵩高い TBS 基を避けるように面選択的に付加し、生じたボロンエノラートのアルドール反応が 6 員環椅子型遷移状態(1-TS)を経て進行するため、高い立体選択性が発現したと考察できる。本反応は、求電子剤として容易にエノール化しうる 3-メチルブタナール 1-4b や、ラジカル受容体にもなりうる 3-メチル
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ブテナール 1-4c を用いた場合でも、3 成分連結体(1-12b/c)を高収率かつ単一の立体異性体として与えた。また、D-フルクトース由来のアシルテルリド 1-10b を用いた場合にも反応は円滑に進行し、3成分連結体 1-12d が得られた。
Scheme 1-2. Decarbonylative radical coupling of -alkoxy acyl telluride

我々は、-アルコキシアシルテルリドを用いた脱カルボニル化を伴う 3 成分ラジカル-極性交差型反応を実現した。本反応は、一度の簡便な操作で 2 つの C–C 結合を高い化学・立体選択性にて構築できる。そのため、本反応は高度に酸素官能基化された化合物の収束的合成へ適用可能である。

1-1-2. -アミノラジカルを用いた GABA 構造形成反応の開発
アルカロイドやペプチドなどの含窒素化合物には、顕著な生物活性を示すものが数多く存在する。
我々はこれらの化合物の収束的全合成に展開可能な方法論として、-アミノ炭素ラジカル種と炭素不飽和結合との分子間 C–C 結合形成反応を開発した。
1-1-1 で述べた-アルコキシラジカルから類推して、-アミノアシルテルリド 1-13 が-アミノ炭
素ラジカル種 1-14 の前駆体として適当であると予想した(Scheme 1-3)。すなわち、Et3B/O2 条件下、
1-13 から生じたアシルラジカル 1-15 は、窒素原子による安定化を駆動力とした脱カルボニル化反応を経て 1-14 を生成すると考えた。生じた 1-14 を各種ラジカル受容体 1-16 で捕捉することで、分子
間 C–C 結合形成を行い、付加体 1-17 が得られる。1-13 は、対応する-アミノ酸から容易に合成可能である。
Scheme 1-3. Design of precursor of -amino carbon radical

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まず、作業仮説通りに反応が進行するか否かを N-Boc-グリシンから合成したアシルテルリ

Table 1-2. Synthesis of γ-amino acid derivatives
from 1-13b-k and 1-16a
OMe

ド 1-13a と種々のアクリル酸誘導体 1-16a-f を用いて検証した(Table 1-1)。検討の結果、還元剤
として(Me3Si)3SiH を加え、室温、酸素存在下、Et3B を作用させると、各種付加成績体 1-17aa-af

R1

R2 R3
N
Boc

TePh

O
1-13b-k (1 eq.)O1-16a (2 eq.)
R2 R3
Et3B (3 eq.)
OMe
(Me3Si)3SiH (3 eq.) R1
N
Boc
OCH2Cl2, air, rt
1-17b-kが得られた。アシルテルリド 1-13a から第一級の-アミノ炭素ラジカルを、室温下発生できた
ことは、窒素原子によるラジカルの安定化効果の大きさを示している。
Table 1-1. Synthesis of γ-amino acid derivatives
from 1-13a and 1-16a-f

entry 1-16
1 1-16a2 1-16b
3 1-16c
4 1-16d
5 1-16e
6 1-16f

R4
H
H
H
H
H
CO2Me

R5
H
OAc
NPhth
F
CF3
H

R6
Me
Me
Me
Bn
Bn
Me

1-17b (81%)

1-17c (82% from 1c)

1-17d: X = H (88%)
1-17e: X = OTBS (83%)

1-17f (68%)

1-17
yield (%)
1-17aa78
1-17ab61
1-17ac71
1-17ad50
1-17ae75
1-17af79

1-17g (82%)
1-17h: n = 1 (97%)
1-17i: n = 2 (86%)
1-17j: n = 3 (76%)

1-17k (72%)

先のラジカル付加反応で得られた付加体 1-17aa-af は神経伝達物質 γ-アミノ酪酸(GABA)の誘導体である。そこで、様々なアシルテルリド 1-13b-k 由来の-アミノ炭素ラジカル種 1-14 とアクリル酸
メチル(1-16a)のラジカル的連結を試みた。検討の結果、Table 1-2 に示した通り、-アミノ炭素ラジ
カル種の級数を問わず、対応する GABA 誘導体 1-17b-k を高収率で合成できた。
以上のように、室温下、-アミノアシルテルリドが-アミノ炭素ラジカル種前駆体として機能することを見出した。また、本反応は穏和な条件下での分子間 C–C 結合形成を実現しており、基質一般性が高く、今後アルカロイドやペプチドの収束的合成への応用が期待できる。
今回 1-1-1 および 1-1-2 において開発した手法と既存の合成化学的手法を組み合わせれば、複雑な分子の斬新かつ実践的な合成戦略を立案することができる。これは取りも直さず、生物活性物質や機能性材料など全ての有用有機化合物の合成化学的供給に貢献できることを意味する。

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2. 生物活性天然物の全合成研究
我々は高度に酸化された炭素環を持つテルペノイドやステロイドを標的とし、全合成の効率化を目的とした研究を遂行している。全合成研究における課題設定は、環状構造に様々な置換基を持つ化合物群に対する統一的かつ短工程合成法の開発である。本年度は、Na+/K+-ATPase 阻害剤ウアバ
インのアグリコンであるウアバゲニン、チグリアンジテルペンの一種であるクロトホルボロン、新規抗炎症性脂質メディエーター、20S プロテアソーム選択的阻害剤ラクタシスチンの全合成をそれぞれ達成した。以下には、ウアバゲニン、クロトホルボロン、ラクタシスチンの全合成を示す。
2-1. ウアバゲニンの全合成
ウアバゲニン(2-1)は Na+/K+-ATPase 阻害剤として知られているウアバインのアグリコンである。
ウアバゲニンは、AB 環と CD 環がシス縮環したステロイド骨格上に、多数のヒドロキシ基とブテノリドを有する。その構造の複雑さゆえ、多くの有機合成化学者の興味を集め、合成標的化合物として設定されてきた。しかし、その全合成は困難であり、これまで成功例はわずか 2 例のみであった。本年度、我々は独自に開発した収束的なアプローチにより、世界で 3 例目となるウアバゲニンの全合成を達成した。
2-1 を AB 環、D 環および 2-ピロンの 3 種類のフラグメントから収束的に合成する計画を立てた(Scheme 2-1A)。すなわちアセタールカップリングとラジカル環化により AB 環 2-2 と D 環 2-3 を連結した後、分子内アルドール反応により 2-1 のステロイド骨格を構築することとした。その後、Stille
カップリングにより C17 位にブテノリドを導入できると予想した。本合成の鍵となるのは、分子内アルドール反応によるステロイド骨格の構築である。この反応では、C 環形成に伴い、一挙に 3 つの不斉中心(C8, 13, 14 位)を生じる。我々は C11-11’位のピラン(X-Y)構造が、アルドール反応の立体制御因子となると予想し、アセタール 2-4 とエノールエーテル 2-5 を反応基質として設定した。
まず、本アルドール反応によって生成する化合物を予測するため、半経験的軌道法(PM6)により、それぞれ理論的に生じうる 8 種類の異性体の熱力学的な安定性を比較した(Scheme 2-1B)。
その結果、望みの立体化学を有する 2-6a, 2-7a と、CD 環の縮環構造が異なる 2-6b, 2-7b が、それぞれ安定な異性体であることが分かった。次に、モデル化合物 2-9 および 2-11 を用いて、分子内アルドール反応を試みた(Scheme 2-1C)。2-9 および 2-11 に対して、触媒量の KN(TMS)2 を THF 加熱還流下作用させたところ、アセタール 2-9 から望みの立体化学を有する 2-10 が、エノールエーテル 2-11 からは望まない立体化学を有する 2-12 が選択的に得られた。以上の計算化学とモデル実験の結果を基に、アルドール反応基質としてアセタール 2-4 を設定し、2-1 の合成を開始した。

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Scheme 2-1. Synthetic plan of ouabagenin (2-1)
(A)

O

Br

MeO

D
Br

O
2-3

acetal coupling

+
OH
OA

radicalcyclization

B

O

O

X

O

HB
O

O

D

Y 11
8

OA

O

O

11'

O

stereoselective
aldol reaction

O

OA
O

O

2-4: X-Y = (MeO)CH-CH
2-5: X-Y = CH=CY
CH * D*8 *14
H B OH
O

(C)
O

OA

O
Y
CH
HB

O

17

HO
HO
HO

2-8
StillecouplingHO

2-6a: X-Y = (MeO)CH-CH
2-7a: X-Y = CH=C

(B)
X

O

O
13

A

8

O

13
14

D

OH
O

desired skeleton

X

O
O

O
Y
H

O

O

H
OH
O

undesired skeleton

X

O
O

O
Y
H

O

O

H
OH
O

six other isomers

A
RO

O

OMe
H

HB

H
2-9: R = TBS

O
O

TBSO

O

2-6a: X-Y = (MeO)CH-C 2-6b: X-Y = (MeO)CH-C 2-6c~h: X-Y = (MeO)CH-C
O: 0.0 kcal/mol: 0.5 kcal/mol: 4.9~11.4 kcal/mol
AHB
2-7a: X-Y = CH=C
2-7c~h: X-Y = CH=C
2-7b: X-Y = CH=CRO
O
: 0.0 kcal/mol: 1.6~11.1 kcal/mol: -0.2 kcal/mol
H
Each Gibbs energy was calculated by PM6 method (1 atm, 339K)
2-11: R = TBS

O
D

D

HB

OH

ouabagenin (2-1)

KN(TMS)2(0.3 eq.)
THF, reflux
65%

D

17

CH

OH

O

O
2-2

O

X

KN(TMS)2(0.3 eq.)
THF, reflux
74%
TBSO

O
A

OMe
H

O

CH * D* *H B OH
O

H
2-10
O
A

O
CH * D* *H B OHO

H
2-12

市販化合物 2-13 から 15 工程にて AB 環フラグメント 2-2 を合成した(Scheme 2-2)。ジメチルアニ
リン存在下、2-2 に D 環フラグメント 2-3 を作用させ、アセタールカップリングを進行させた。得られた 2-15 からラジカル環化により C9-11 結合を形成させ、続く脱アセチル化と 2 級ヒドロキシ基の酸化により 2-4 を導いた。2-4 に対して、触媒量の KN(TMS)2 を THF 加熱還流下作用させた。その結果、アルドール反応により、CD 環が望みの立体化学を有するステロイド 2-6a が主生成物としてとして得られた。次いで、2-6a から C7, 11, 17 位の官能基変換を経て 2-24 を合成した。まず、チオカーバメートを経由したラジカル的な C7 位の脱酸素化により 2-17 を合成した。次に、アルドー
ル反応の立体制御に利用したアセタールをエノールエーテル化し 2-18 とした後、オゾン酸化と続く
ホルミル基の除去によりヘミアセタール 2-19 とした。2-19 の C17 位カルボニル基を保護した後、Birch 還元により C11 位を立体選択的に還元し、2-21 とした。C17 位の脱保護とビニルヨージド化
により 2-23 を導いた後、続く Stille カップリングによりブテノリド 2-8 を導入した。最後に、ヒドロキシ基の TMS エーテル化に続く立体選択的な水素添加、脱保護を経てウアバゲニン(2-1)の全合成を完了した。

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Scheme 2-2. Total synthesis of ouabagenin (2-1)

2-2. クロトホルボロンの全合成
5/7/6 員環(ABC 環)が縮環した炭素骨格を有するジテルペノイドの多くは、抗腫瘍活性や鎮痛作用など、重要な生物活性を示す。クロトホルボロン(Figure 2-1, 2-25)は、ハズの種子油から単離、構造決定されたジテルペノイドである。近年、2-25 は強力な抗 HIV 活性を有するプロストラチンへと容易に変換できることが報告され、注目を集めている。我々は、5/7/6 縮環
ジテルペノイドの統一的な合成を視野に入れ、
2-25 の全合成研究を行った。
(R)-カルボン(2-26)から導かれる C 環 2-27 に対し A 環 2-28 の連結とラジ

Figure 2-1. Structureof crotophorbolone

カル環化による B 環の構築を行った(Scheme 2-3)。2-26 から 18 工程で立体選択的に誘導したアリル
クロリド 2-27 を、A 環部に相当する有機スズ化合物 2-28 と Stille カップリングにより連結した。検討の結果、チオフェン-2-カルボン酸銅(I)を添加剤として用いるとカップリングは効率よく進行し、
2-29 を高収率で与えた。得られた 2-29 にラジカル開始剤存在下、(Me3Si)3SiH を作用させると橋頭位ラジカル 2-30 が発生し、分子内のエノンに付加することで 3 環性化合物 2-31 を高収率、高立体
選択的に与えた。この反応により C9 位四置換炭素・C10 位三置換炭素の連続する立体化学を導入した。続いて A および C 環の官能基化を行い 2-25 の全合成を達成した。2-31 から 7 工程の変換反
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応によって、A 環状に C19 位メチル基、エノンを導入した後、C 環上のアセタールを加水分解し 2-32とした。得られた 2-32 の C9 位ヒドロキシ基を TMS 基にて保護したところ、C4 位立体化学が反転した 2-33 が得られた。2-33 のカルボキシル基を Barton エステルへと変換した後、これに酸素存在下光照射を行うことで、生じた炭素ラジカルを酸素で捕捉した。続く亜リン酸トリエチルによる還元を経てヒドロキシ基を導入した。ヒドロキシ基を TES 基で保護し 2-35 とした。NaN(TMS)2 存在
下 Davis オキサジリジン 2-36 を作用させると C4 位の酸化反応が進行し、望む立体化学を有する 2-37のみが選択的に得られた。
最後に TES 基の選択的な脱保護と生じたヒドロキシ基の酸化をへて、2-25を導いた。これにより 2-26 から 34 工程でのクロトホルボロン(2-25)の全合成経路を確立した。
Scheme 2-3. Total synthesis of crotophorbolone (2-25)

2-3. (+)-ラクタシスチンの全合成(+)-ラクタシスチン(2-38, Scheme 2-4)は、1991 年に Streptomyces sp.の二次代謝産物として単離された天然物であり、20S プロテアソームに対する選択的阻害活性を示す。その活性本体がオオムラリ
ドと呼ばれる β-ラクトン 2-39 であることが知られている。
2-38 の化学合成において、C5, C9 位立体中心の効率的構築が課題となる。我々はこの重要課題に対して、当研究室で開発した 2 種の C(sp3)–H 直接的官能基化反応（アルキニル化および Norrish-Yang
光環化反応を経るアシル化）を応用する合成戦略を立案し、その全合成を達成した。以下に詳細を
述べる。

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Scheme 2-4. Application of two direct C(sp3)−H functionalizations for total synthesis of (+)-lactacystin(2-38)
1. PhC(OMe)2Me
TsOH, ZnCl2
2. LDA, MeI

O
NH
OH

N

66% (2 steps)

O

Ph
N

O
2-44
O
NH
CO2Me
HO
2-48
1. CF3CO2H
2. aq. NaOH
3. BOPCl, Et3N
52% (3 steps)

O

68% (3 steps)

O

O

OH
O

N
5

Ph

O

N

OH

O
NBoc
CO2Me
AcO
2-49

O
9

O
2-46

O

1. K2CO3, MeOH
2. LiN(TMS)2, MeOTf
3. RuO2•H2O, NaIO4

OH

88% (2 steps)

87%

omuraride (2-39)

O
NBoc
CO2Me
AcO
2-50

O
NH S
5

HO

Pb(OAc)4, MeOH
Na2CO3

9

O

N

MeO2C
2-47

O

O
2-43

Ph
N

Ph

O

TMS

77% (2 steps)

1. LiN(TMS)2, PhSeBr
2. H2O2, NaHCO3

N-acetyl- L-cysteine
Et3N, CH2Cl2

NH

Ph

2-42

O

O
2-45

1. H2, Pd/C
2. Ac2O, py
3. Boc2O, Et3N

O

39% (4 steps)

Ph
N

O
H
O

O

TMS
Ts
hv (Hg lamp)
Ph2C=O

H
2-41

2-40
hv
(blue LED)

Ph

O

O

1. Cp2TiMe2
2. CF3CO2HO
9O

1. Et2Zn(Et2N)Ph2SiLi;
methyl salicylate

74% (2 steps)

O
7
6

NBoc
CO2Me

2. m-CPBA, KHF2 HO
AcO
66% (2 steps)
2-51

O

O NHAcOH

HO(+)-lactacystin (2-38)

市販化合物 2-40 より 2 工程で合成した 2-41 を、アルキニルスルホンを用いた直接的アルキニル化反応に供した。その結果、窒素位のメチン C(sp3)–H 結合に対して化学および立体選択的にアルキニル基が導入され、四置換炭素を有する 2-42 への変換に成功した。2-42 から 3 工程で調製した
1,2-ジケトン 2-43 に青色発光ダイオードの光を照射したところ、Norrish-Yang 光環化反応が位置・
立体選択的に進行し 3 環性化合物 2-46 が生成した。これは、光励起オキシルラジカル 2-44 が、電子豊富なエーテル酸素位の C(sp3)–H 結合を化学選択的に均等開裂したことを示す結果である。メ
タノール中、四酢酸鉛を用いたシクロブタノンの酸化的開裂によってメチルエステル 2-47 とした。
このように、2 種の C(sp3)–H 変換反応を用いて連続するカルボニルユニットの化学・立体選択的導入を達成した。次に、ケトエステル 2-47 から 2-38 の全合成へ向けた変換を行った C6-C7 二重結合形成を含む 7 工程にて化合物 2-50 を合成し、C6 位ヒドロキシ基導入の足掛かりとした。シリルア
ニオンの 1,4-付加と続く玉尾酸化により既知化合物であるアルコール 2-51 を得た。最後に、-ラク
トン(2-39, オオムラリド)を経る 4 工程の変換により(+)-ラクタシスチン(2-38)の全合成を達成した。
以上のように我々は、独自に開発した C(sp3)–H 直接変換反応の応用により(+)-ラクタシスチンの新規合成戦略を確立した。

3. 天然物類縁体の網羅的全合成と機能解析強力な生物活性を有する天然物は、有用な生体機能分子を創出するための非常に優れた構造基盤であると言える。また、天然物の複雑な機能を詳細に理解するためには、効率的な類縁体合成とこ
れらを用いた機能解析が有効な手段の 1 つになりえる。したがって、我々は天然物の構造と機能を
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モチーフとした天然物類縁体の網羅的全合成と機能解析を課題として研究を遂行している。本年度
は、強力ながん細胞増殖阻害活性を有するヤクアミド B の構造訂正と全合成、抗菌ペプチドである
ボゴロール A の全合成、グラミシジン A 側鎖改変体の合成と機能解析を達成した。以下には、ヤク
アミド B の構造訂正と全合成を示す。
3-1. ヤクアミドの構造訂正と全合成
ヤクアミド A および B は、屋久新曽根産カイメン Ceratopsion sp.から単離されたペプチド系天然物であり、その構造はそれぞれ 3-1a/3-1b および 3-2a/3-2b と提唱された(Figure 3-1)。これらは、4個の不飽和アミノ酸と N 末端アシル基(NTA)および C 末端アミン(CTA)を有し、マウス白血病細胞株 P388 に対して強力な増殖阻害活性(ヤクアミド A: IC50 = 8.5 nM、ヤクアミド B: IC50 = 2.4 nM)を示す。また、ヤクアミド A はヒトがん細胞株 39 系(JFCR39)に対して既存の抗がん薬とは異なる増殖阻害活性パターンを示すことから、新規作用機序を有すると予想されている。しかし、ヤクアミド
A および B は天然から極微量しか得られず、詳細な生物活性の評価・解析は困難であった。
我々は、2013 年に報告した 3-1a/3-1b の全合成ルートに基づき、3-2a/3-2b を合成した。しかし、
3-2a/3-2b とヤクアミド B の天然物標品の HPLC における保持時間は一致しなかった。この結果から
我々は、提唱構造 3-2a/3-2b に誤りがあると考え、ヤクアミド B の構造訂正を試みた。

Figure 3-1. Proposed and revised structures of yaku’amides A and B
天然ヤクアミド B の残量は 0.1 mg 程度と非常に限られており、天然物の分解・修飾のみによる構造決定は困難であった。そこで、真の構造およびそのフラグメントとして予想される構造異性体を複数合成し、天然由来サンプルと保持時間を比較して構造決定を行うことを計画した。
最初に、ヤクアミド B の天然物標品を NMR および LC-MS によって解析し、各アミノ酸残基の絶対立体配置を除く平面構造に誤りがないことを確認した。
次に、不飽和アミノ酸を除く構成アミノ酸の絶対立体配置とその個数を決定した(Scheme 3-1A)。
天然物標品に Marfey 法を適用し、D-Ala、L-Ala、L-Val、D-allo-Ile、D-OHVal、L-OHVal、(2S,3R)-OHIle
が各 1 個、D-Val が 2 個存在することを明らかにした。OHIle および Ile はペプチド鎖中に各 1 個しか存在しないため、1 残基目を(2S,3R)-OHIle、6 残基目を D-allo-Ile と決定した。
続いて、D 体と L 体の両方が存在する Ala 残基、Val 残基、OHVal 残基について、ペプチド配列中の D 体と L 体の位置を決定することとした。まず、天然物標品の部分加水分解によりフラグメント
A、B、および C を得た。D-Ala、L-Ala の位置を決定するために、フラグメント A に Marfey 法を適用したところ、D-Ala を検出した。これより、10 残基目を D-Ala、3 残基目を L-Ala と決定した。また、D-Val、L-Val の位置と CTA の絶対立体配置を決定するために、合成したフラグメント B 構造異性体 8 種類(B1-B8)の保持時間を天然物由来フラグメント B と比較した。この結果、B4 が天然と同一の立体化学を有することが分かり、11 残基目を D-Val、12 残基目を L-Val、CTA を S 体および 5
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残基目を D-Val と決定した。さらに、D-OHVal、L-OHVal の位置を決定するため、合成したフラグメント C 構造異性体 2 種類(C1, C2)と天然物由来フラグメント C を UHPLC にて分析した。この結果、C2 が天然と同一の立体化学を有することが分かり、7 残基目を D-OHVal および
8 残基目を L-OHVal と決定した。
Scheme 3-1. Structural revision and total synthesis of yaku’amide B

最後に、NTA の絶対立体配置が異なるヤクアミド B 構造異性体 2 種類(3-2c, 3-2d)を合成した(Scheme 3-1B)。テトラペプチド 3-10 から、Boc 基の除去とフラグメント縮合を繰り返し、フラグメ
ント 3-4 - 3-9 を C 末端側から順次連結することでアミン 3-11 を得た。COMU を用いて 3-11 とカル
ボン酸 3-3a または 3-3b を縮合することで 3-2c および 3-2d を全合成した。3-2c および 3-2d と天然物標品の UHPLC における保持時間を比較し、ヤクアミド B の構造を、NTA が S 体である 3-2c と決定した(Figure 3-1)。また、同様にヤクアミド A の構造を 3-1c と決定した。3-2c と 3-1c は天然物と同様に、P388 に対して強力な増殖阻害活性(3-2c: IC50 = 0.51 nM, 3-1c: IC50 = 0.88 nM)を示した。本成果は微量天然物の構造決定における全合成の重要性を示すものである。
今後は本合成戦略を応用し、ヤクアミド類の詳細な構造活性相関研究に展開する。

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教育の概要
有機反応化学教室では学部生対象の「薬学実習Ｉ」において、「アミノ酸合成」を担当している。
ここでは、それまでの実習において習得した有機化学実験を行うための基本的実験操作を組み合わせ、多段階の構造変換反応を経て、重要な生体内物質であるアミノ酸（フェニルアラニン）の合成を行っている。通常の有機化合物とは異なる性質を示す水溶性有機化合物を、高収率・高純度にて合成するために必須となる実験技術、および危険な薬品の適切な取り扱いの習得を、教育の重点としている。

自己点検・評価
井上教授は、有機反応化学教室を主宰し、研究室の多岐にわたるテーマを統合的に処理し、強力に推進している。業績面では、様々な成果が、多くの一流国際誌に掲載されて国際的に高い評価を得た。また、国内外の教育研究施設で数多くのセミナー・講演・講義をおこなった。中でも、Bürgenstock Conferenceにおいて、招待講演をおこなったことは特筆に価する。様々な一流国際誌の査読に携わると共に、The Chemical RecordのEditorial Board、Natural Product ReportsおよびOrganic
Chemistry FrontiersのAdvisory Board、またTetrahedron/Tetrahedron LettersのConsulting Editorを務めた。
教育面では、有機理論化学I (学部)の全体と医薬化学III (学部)の半分、有機化学演習(学部)・基礎薬科学特論I (大学院)の一部を担当した。さらに、東京農工大学の集中講義を担当し、英国王立学会が主催する「Organic Chemistry Symposia, Royal Society of Chemistry Roadshow」を主催した。
占部講師はラジカル反応や環化付加反応を利用した独自性の高い炭素環連結法の開発と、複雑な構造を有する天然有機化合物の全合成研究を行っている。今年度は、合成が困難なことで知られているウアバゲニンおよびクロトホルボロンの全合成を完了させた。また、2種類の新規抗炎症性脂質
メディエーターの不明立体化学に関する可能な立体異性体を全て合成し、それらの構造を決定した。
教育面では、教養課程における有機反応化学、薬学部における薬学実習I、有機化学演習IIの一部、薬学科学生を対象とした実務実習事前学習を担当した。また、研究室に所属する学部、大学院学生の実験指導を行った。
長友助教は研究室に所属する学部、大学院学生の指導を行うとともに、研究面においては、複雑な構造を有する天然有機化合物の効率的な全合成を志向した新規反応の開発および応用展開を担当した。本年度の成果は以下の通りである。(1) 有機アシルテルリド化合物を炭素ラジカル前駆体として用いて、高酸化度化合物の脱一酸化炭素を伴うラジカル的C(sp3)–C(sp3)結合形成反応を開発した。実験操作の単純さ、反応条件の穏和さ、基質一般性の高さ、およびアシルテルリドの原料となるカルボン酸の入手容易さから汎用性の高い合成反応である。(2) 当研究室で開発した2種のC(sp3)–H変換反応をラクタシスチン合成へと展開し、その全合成を達成した。教育面では有機反応
化学教室担当の薬学実習Ｉ(学部3年生対象)を担当した。フェニルアラニンの合成を通して、有機化
学合成的な実験技術の習得のみならず、薬品や実験器具の取り扱い方など、安全に有機化学実験を遂行するための知識も指導し、有機化学の基礎を学生に理解してもらうことに努めた。
伊藤助教はペプチド系天然物を中心とした高生物活性天然物の合成研究、天然物を基盤とした高活性類縁体の創出、これらの作用機序解明と創薬への応用を目指したケミカルバイオロジー研究を

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行っている。今年度は、ヤクアミドの全合成戦略を用いたヤクアミド類縁体の網羅的合成と構造活性相関研究およびイオンチャネル形成ペプチドであるポリセオナミドの類縁体合成と機能解析を推進した。教育面では教養課程における化学薬学概論の一部について担当した。薬学実習Ⅰにおいては、学部3年生に対する実験指導を担当した。また、研究室に所属する学部、大学院学生の実験指導を行った。

学 術 論 文1)

M. Nagatomo, S. Yoshioka, M. Inoue, “Enantioselective Radical Alkynylation of C(sp3)-H Bonds
Using Sulfoximine as a Traceless Chiral Auxiliary,” Chem. Asian J. 2015, 10, 120-123.

2)

K. Hagiwara, M. Iwatsu, D. Urabe, M. Inoue, "N-(2,3,4,5,6-Pentafluorophenyl)maleimide as aPowerful Dienophile in Dearomatizing Diels-Alder Reactions," Heterocycles 2015, 90, 659-672.

3)

H. Hamamoto, M. Urai, K. Ishii, J. Yasukawa, A. Paudel, M. Murai, T. Kaji, T. Kuranaga, K. Hamase, T.
Katsu, J. Su, T. Adachi, R. Uchida, H. Tomoda, M. Yamada, M. Souma, H. Kurihara, M. Inoue, K.
Sekimizu, "Lysocin E Is a New Antibiotic that Targets Menaquinone in the Bacterial Membrane," Nat.
Chem. Biol. 2015, 11, 127-133.

4)

J. Mao, T. Kuranaga, H. Hamamoto, K. Sekimizu, M. Inoue, "Rational Design, Synthesis, andBiological Evaluation of Lactam-Bridged Gramicidin A Analogues: Discovery of a Low-Hemolytic
Antibacterial Peptide," ChemMedChem 2015, 10, 540-545.

5)

M. Murai, T. Kaji, T. Kuranaga, H. Hamamoto, K. Sekimizu, M. Inoue, "Total Synthesis and Biological
Evaluation of the Antibiotic Lysocin E and Its Enantiomeric, Epimeric, and N-Demethylated
Analogues," Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 1556-1560.

6)

M. Nagatomo, H. Nishiyama, H. Fujino, M. Inoue, "Decarbonylative Radical Coupling of α-Aminoacyl
Tellurides: Single-Step Preparation of γ-Amino and α,β-Diamino Acids and Rapid Synthesis of
Gabapentin and Manzacidin A," Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 1537-1541.

7)

S. Yoshioka, M. Nagatomo, M. Inoue, "Application of Two Direct C(sp3)–H Functionalizations for
Total Synthesis of (+)-Lactacystin," Org. Lett. 2015, 17, 90-93.

8)

S. Yamashita, K. Takeuchi, T. Koyama, M. Inoue, Y. Hayashi, M. Hirama, "Practical Route to the Left
Wing of CTX1B and Total Syntheses of CTX1B and 54-deoxyCTX1B," Chem. Eur. J. 2015, 21,2621-2628.

9)

M. Nagatomo, D. Kamimura, Y. Matsui, K. Masuda, M. Inoue, "Et3B-mediated Two- andThree-component Coupling Reactions via Radical Decarbonylation of α-Alkoxyacyl Tellurides:
Single-step Construction of Densely Oxygenated Carboskeletons," Chem. Sci. 2015, 6, 2765-2769.

10)

K. Mukai, S. Kasuya, Y. Nakagawa, D. Urabe, M. Inoue, "A Convergent Total Synthesis of
Ouabagenin," Chem. Sci. 2015, 6, 3383-3387.

11)

T. Yamashita, T. Kuranaga, M. Inoue, "Solid-Phase Total Synthesis of Bogorol A: Stereocontrolled
Construction of Thermodynamically Unfavored (E)-2-Amino-2-butenamide," Org. Lett. 2015, 17,
2170-2173.

12)

R. Yoshino, N. Yasuo, D. K. Inaoka, Y. Hagiwara, K. Ohno, M. Orita, M. Inoue, T. Shiba, S. Harada, T.
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Honma, E. O. Balogun, J. Rodrigues da Rocha, C. A. Montanari, K. Kita, M. Sekijima,"Pharmacophore Modeling for Anti-Chagas Drug Design Using the Fragment Molecular Orbital
Method," PLoS ONE 2015, 10, e0125829.
13)

D. K. Inaoka, T. Shiba, D. Sato, E. O. Balogun, T. Sasaki, M. Nagahama, M. Oda, S. Matsuoka, J.
Ohmori, T. Honma, M. Inoue, K. Kita, S. Harada, "Structural Insights into the Molecular Design of
Flutolanil Derivatives Targeted for Fumarate Respiration of Parasite Mitochondria," Int. J. Mol. Sci.
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14)

T. Kuranaga, H. Mutoh, Y. Sesoko, T. Goto, S. Matsunaga, M. Inoue, "Elucidation and Total Synthesisof the Correct Structures of Tridecapeptides Yaku’amides A and B. Synthesis-Driven Stereochemical
Reassignment of Four Amino Acid Residues," J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9443-9451.

15)

T. Goto, D. Urabe, K. Masuda, Y. Isobe, M. Arita, M. Inoue, "Total Synthesis of Four Stereoisomers of(4Z,7Z,10Z,12E,16Z,18E)-14,20-Dihydroxy-4,7,10,12,16,18-docosahexaenoic

Acid

and

Their

Anti-inflammatory Activities," J. Org. Chem. 2015, 80, 7713-7726.
16)

T. Goto, D. Urabe, K. Masuda, M. Arita, M. Inoue, "Total Synthesis of Four Stereoisomers of(5Z,8Z,10E,14Z)-12-Hydroxy-17,18-epoxy-5,8,10,14-eicosatetraenoic

Acid

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Their

Anti-Inflammatory Activities," Tetrahedron 2015, 71, 8320-8332.
17)

T. Asaba, Y. Katoh, D. Urabe, M. Inoue, "Total Synthesis of Crotophorbolone," Angew. Chem., Int. Ed.
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18)

J. Okude, T. Ueda, Y. Kofuku, M. Sato, N. Nobuyama, K. Kondo, Y. Shiraishi, T. Mizumura, K. Onishi,
M. Natsume, M. Maeda, H. Tsujishita, T. Kuranaga, M. Inoue, I. Shimada, "Identification of a
Conformational Equilibrium That Determines the Efficacy and Functional Selectivity of the -Opioid
Receptor," Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 15771-15776.

総 説・著 書1)

D. Urabe, T. Asaba, M. Inoue, "Convergent Strategies in Total Syntheses of Complex Terpenoids,"
Chem. Rev. 2015, 115, 9207-9231.

2)

D. Urabe, H. Todoroki, M. Inoue, "Asymmetric Total Synthesis of (-)-4-Hydroxyzinowol, a Highly
Oxygenated Dihydro--Agarofuran," J. Synth. Org. Chem. Jpn. 2015, 73, 1081-1091.

3)

Urabe, D. "Radical-mediated three-component reaction: a study toward the total synthesis ofresiniferatoxin" Chem. Pharm. Bull. 2015, 63, 565-572.

4)

Nishikawa, T.; Urabe, D.; Adachi, M.; Isobe, M. "Multifunctionality of the N-Trichloroacetyl Group
Developed in the Synthesis of Tetrodotoxin, a puffer fish toxin" Synlett 2015, 26, 1930-1939.

5)伊藤寛晃, 井上将行, "脂質を見分ける天然物," 化学 2015, 70 (8), 64-65.

6)

占部大介 "合成化学者の特権!?

新規抗炎症性脂質メディエーターの発見" ファルマシア

2015, 51, 800.

受 賞
1)

山下智也(博士課程2年), “ボゴロールＡの全合成”
日本薬学会第135年会学生優秀発表賞
－62－
－
62 －
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2)

萩原浩一(博士課程1年), “プベルリンCの全合成研究”
第13回次世代を担う有機化学シンポジウム優秀発表賞

3)

武藤大之(修士課程2年), “ヤクアミドBの構造訂正と全合成”
第57回 天然有機化合物討論会奨励賞

4)

坂田光命(博士課程2年), “Synthetic Study of Batrachotoxin”
5th Junior International Conference on Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia (JICCEOCA-5)
Outstanding Oral Presentation Award

5)

藤野遥(修士課程2年), “ポリオキシン類の収束的全合成”
第108回 有機合成シンポジウム優秀ポスター賞

6)

橋本哲(博士課程1年), “レジニフェラトキシンの全合成研究”
第41回 反応と合成の進歩シンポジウム優秀発表賞

7)

小清水正樹(博士課程2年), “Unified total synthesis of ryanoids”
Pacifichem 2015 Student Poster Competition Award

招 待 講 演1)

M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," Lectureship Award
MBLA, 10th Anniversary Special Lectures, Chiba, March 29, 2015.

2)

M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," Bürgenstock
Conference, Brunnen, Switzerland, May 1, 2015.

3)

M. Inoue, "Total Synthesis, Functional Analysis and Biological Evaluation of Antibiotic Peptide
Natural Products", 24th American Peptide Symposium, Orlando, USA, June 21, 2015.

4)

M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," 2nd EOC
Symposium, Nankai University, Tianjin, China, July 12, 2015.

5)

M. Inoue, "Total Synthesis and Biological Evaluation of Structurally Complex Natural Products,"
IARU-GSP Part I: Biotechnology, The University of Tokyo, Tokyo, Japan, July 13, 2015.

6)

M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," 7th PacificSymposium on Radical Chemistry, Singapore, July 15, 2015.

7)

M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," 45th World
Chemistry Congress (IUPAC-2015), Busan, Korea, August 10, 2015.

8)

M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," Kick-off Symposium
on Advanced Research Network for Cutting-Edge Organic Chemistry in Asia, Sendai, Japan, August 25,
2015.

9)

M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," 6th Japanese-Sino
Symposium on Organic Chemistry for Young Chemists, Sendai, Japan, September 8, 2015.

10)

M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," Tokyo-LMU
Symposium, LMU, Munich, Germany, October 29, 2015.

11)

M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," 16th Tetrahedron
Symposium Asia Edition, Shanghai, China, November 12, 2015.

12)

M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," Cambridge-UTokyo
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63 －
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Joint Symposium and Workshops, Cambridge, UK, November 24, 2015.
13)

M. Inoue, "Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products," PACHIFICHEM,
Honolulu, Hawaii, USA, December 20, 2015.

14)

Urabe, D. Institute of Microbial Chemistry, The Shibasaki Group Seminar " Radical-based couplings
toward the total synthesis of tigliane/daphnane diterpene," Tokyo, July 30, 2015.

15)

井上将行, "天然物ケミカルバイオロジーを指向した複雑骨格天然物の全合成," 日本化学会第95 春季年会 天然物化学研究の最前線： 生合成とケミカルバイオロジーの新展開, 千葉, 2015
年 3 月 26 日

16)

井 上 将 行 , "Total Synthesis and Functional Control of Polytheonamide B: A Transmembrane
Channel-Forming Peptide," Nanion・東京女子医大イオンチャネルフォーラム, 東京, 2015 年 7 月
30 日

17)

井上将行, "ラジカル反応の活用による複雑分子構築の単純化," 有機合成夏期セミナー「明日の有機合成化学」, 大阪, 2015 年 9 月 1 日

18)

井上将行, “複雑な化合物を合成するときの合成戦略,” 化学技術基礎講座・製品開発に必要な有機合成化学の基礎, 東京, 2015 年 10 月 9 日

19)井上将行, "ラジカル反応の活用による複雑分子構築の単純化," 公益財団法人乙卯研究所 創立 100 周年記念講演会, 川崎, 2015 年 10 月 10 日

20)

井上将行, "ラジカル反応の活用による複雑分子構築の単純化: 橋頭位ラジカルの利用," 東京
農工大学大学院工学研究院, 東京, 2015 年 12 月 2 日

21)

占部大介, 新学術領域研究「天然物ケミカルバイオロジー～分子標的と活性制御～」地区ミニ
シンポジウム・仙台「ケミカルバイオロジーにおける天然物」, 「抗炎症性脂質メディエータ
ーの全合成」仙台, 2015 年 6 月 30 日

22)

占部大介, 日本薬学会第 135 年会奨励賞受賞講演,「ラジカル反応を基盤とした複雑天然物の全合成研究」神戸, 2015 年 3 月 27 日

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◆ 有機合成化学教室 ◆教 授

金井 求（かない・もとむ）

平成１年東京大学薬学部卒、平成 4 年同大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、理学博士

助 教

生長 幸之助（おいさき・こうのすけ）

平成 15 年東京大学薬学部卒、平成 20 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

清水 洋平（しみず・ようへい）

平成 18 年東京大学薬学部卒、平成 23 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

山次 健三（やまつぐ・けんぞう）

平成 17 年東京大学薬学部卒、平成 22 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
近年の生物科学の進歩により多くの創薬ターゲットの分子機構が解明されてきている一方で、優れた薬理作用が期待できる分子であっても複雑な構造を持つために合成コストが高くなり、医薬品の開発候補から除外されてしまうことがある。
分子構造の多様性は本来無限であるにもかかわらず、合成技術の問題から医薬候補になる分子構造は限定されているからである。我々は、このような創薬の現状に対し、「触媒」をキーワードとして医薬品開発に貢献するべく研究に取り組んでいる。
まず第一に、複雑な構造を持つ分子を短工程かつ地球環境を汚染せずに合成できる革新的な新規触媒を開発し、合成技術の問題で排除されてきた分子をも医薬候補物質として利用可能にすることを目指している。これまでの多くの合成法では、反応性の高い官能基がある場合、意図しない反応により触媒の活性が失われることを避けるため官能基を保護する手法を取ってきた結果、合成効率が著しく低下している。これに対し、我々は銅や鉄などの汎用金属を用いた遷移金属触媒の活性が極性官能基により失われにくいことに着目し、官能基の保護が不要となる合成法の確立に取り組んでいる。第二に、我々の開発した触媒的反応を用いることで、既存の有機合成化学では実現できなかった効率の高い生物活性化合物の合成経路の開拓に取り組んでいる。第三に、生物活性物質およびバイオロジカルツールの創製を目指した研究に関しても検討を行っている。第四に、大型予算
ERATO の支援により、人工触媒を応用した新概念疾病治療という「触媒医療」の確立を目指した
研究プロジェクトが進行している。

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1. Ir 触媒／キラル Cu 触媒を併用するワンポット多連続触媒的不斉アルドール反応
１,３−ポリオール構造は抗生物質などの医薬品に見られる重要なユニットであり他構造の分子群と比較し、医薬品になる可能性が高い。そのため、１,３−ポリオール構造を立体選択的に構築するための研究が長年行われてきた。特に触媒的不斉アルドール反応が１,３−ポリオール構造構築における中核をになってきた。従来の触媒的不斉アルドール反応においては、高い立体選択性で「反応を１回」進めることが既に可能となっているものの、１,３−ポリオール構造を構築するには、保護基の付与／酸化／還元反応など数工程経てアルドール生成物を化学変換し、さらに「もう１回」別にアルドール反応を実施する必要があった。結果として、選択性は高いものの多くの工程数を必要とし、１,３−ポリオール構造の合成にかかる時間、コスト、廃棄物の面で課題を残していた。
我々は、イリジウム触媒とキラル銅触媒を組み合わせることで、上記の問題点を克服し、狙った回数の触媒的不斉アルドール反応を一挙に進めることに成功した。求核剤の構造を工夫することで連続的なアルドール反応が可能となり、さらに、反応条件や触媒活性をコントロールすることで１回、２回、３回、４回と精密に制御された回数の反応を進めることに成功した。例えば４回のアルドール反応をワンポットで行った場合には、８つの立体中心をワンポットで一挙に構築し、２５６
通りもの組み合わせの可能性がある中で目的の立体構造を有する１,３−ポリオールを高い選択性で合成することができた。従来法と比較して大幅に工程数を削減することができ、時間短縮、コスト
削減、廃棄物削減に伴う環境負荷軽減につながる研究成果である。

2. 高原子価カチオン性コバルト触媒の特性を活かした反応開発
Cp*Co 触媒と Cp*Rh 触媒の違いを明確に示すための研究の一貫として、イオン半径の違いに着目した研究を実施した。標的反応としては、オキシム誘導体からの C-H 活性化／アルキンとの反応を経る redox-neutral なイソキノリン合成を設定した。芳香環メタ位に置換基を有する非対称 O-アシル−オキシムを原料とした場合、配向基に対してオルト位に位置する２つの水素を識別して位置選択
的に C-H 官能基化を行う必要が生じる。しかしながら、Cp*Rh 触媒による既存法では、芳香環メタ位の置換基が小さい場合には位置選択性が極めて低く、１：１〜１：２程度の位置選択性しか得られていなかった。コバルトはロジウムに比較してイオン半径が小さく、そのため、必然的に「Cp*
配位子／コバルト間の距離」や「基質／コバルト間の距離」が短くなる。そのため、Cp*配位子の立体的なかさ高さの影響がコバルトの場合には顕著に発現されることとなり、微小な立体障害の差異を認識できると考えられる。このような仮説のもと検討を行い、結果としてアルキンとの反応によるイソキノリン合成反応において、Cp*Co 触媒でのみ高い位置選択性で反応が進行することを見
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いだした。非対称オキシム誘導体を重酢酸存在下、Co 触媒あるいは Rh 触媒で処理することで H/D交換実験を行った。その結果、メタ Cl-置換原料に対する C-H 活性化において、Cp*Rh 触媒ではほとんど位置選択性が出ないのに対し、Cp*Co 触媒では１０：１以上の高い選択性が C-H 活性化段
階で確認された。また、コバルトの高い酸素親和性を活用することで、ロジウム触媒では実現できない脱水的 C-H アリル化反応の開発にも成功した。

3. 無金属ポルフィリン触媒を用いるクマリン類の C(3)-H アリール化反応
クマリン類は医薬化学・材料化学などに活用される重要分子骨格の一つであり、この新たな誘導化法は機能性分子探索を加速し、様々な分野にインパクトを与えうる。C-H 結合を変換基点とした誘導体化法は理想的な一つであるが、従来法では過激な条件が必要であるため適用範囲に制限があった。我々はアリールジアゾニウム化合物を用いる Meerwein アリール化反応条件に着想を得、ク
マリン 3 位 C-H 結合をアリール基に変換する条件の探索を行なった。検討の結果、無金属テトラ(4ジエチルアミノフェニル）ポルフィリンを有機触媒として用いることで、クマリンの C(3)-H アリール化反応が温和な条件下、良好な収率で進行することを見いだした。予備的検討の結果から、本反
応はアリールラジカル種を経由して進行していることも示唆された。

4. 有機ラジカル触媒を用いるフルオロアルキルアルコール類の酸素酸化反応
フルオロアルキルケトンはフルオロアルキル基を有する医薬・材料構成単位の合成中間体として
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有用である。α-フルオロアルキルアルコールの酸化反応はこれを効率良く与える手法の一つであるが、フルオロアルキル基の電子求引性ゆえに、その酸化には環境負荷の高い当量酸化剤や過激な反応条件を必要としていた。
一方当研究室では電子不足 N-オキシルラジカル酸化触媒 keto-ABNO の開発に成功しており、これを α-フルオロアルキルアルコール類の酸化反応へ応用することを考えた。検討の結果、触媒量の亜硝酸ナトリウム共存下、酢酸溶媒で反応を行なうことで、室温・酸素雰囲気という極めて穏和か
つ環境調和性の高い条件にて酸素酸化を行い、フルオロアルキルケトン類を高収率で得ることに成功した。本条件は酸化に弱い様々な官能基も許容され、グラムスケールでも実施可能な実用的条件である。またアルデヒドへのトリフルオロメチル化を起点とするワンポットトリフルオロメチルケ
トン合成にも応用できた。

5. 新規ビオチン誘導体の合成
ビオチンーアビジンの結合は非常に強く（KD = ~10-15 M）、さまざまな生物学的ツールに利用されている。一方で、これらはほぼ不可逆的に結合してしまうがゆえに、その利用範囲が狭められていることが一つの問題点として認識されている。我々は、ビオチンーアビジン結合の結晶構造を参考に、新規ビオチン誘導体を設計・合成することでアビジンと可逆的に結合可能な分子の創出に取り組んだ。
ビオチンが有する環状尿素構造部位がアビジンとの結合には最も重要であるため、この部位の窒
素原子を酸素原子へと置き換えることで結合力を適度に抑えることができると想定し、合成を行った。カーボネート型ビオチンとカーバメート型ビオチンをそれぞれ L-アラビノースおよび L-システ
イン誘導体から合成することに成功した。ストレプトアビジンとの結合力を測定したところ、カー
ボネート型ビオチンは KD = 6.7x10-6 M、カーバメート型ビオチンは KD = 1.7x10-10 M と、想定通り天然型のビオチンと比べて結合力が低下した。窒素原子を酸素原子に置換する数が増えるほど結合力が低下しており、アビジンとの結合に窒素原子部位が重要な働きを担っていることが確認された。
これらの新規ビオチン誘導体は、可逆的にストレプトアビジンと結合可能であるため、新たな生物
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学的ツールとしての利用が期待される。

6. ホウ素触媒を用いたカルボン酸選択的エノラート生成法の開発
カルボン酸は、さまざまな生物活性物質に含まれる一般的官能基であり、これを利用した変換反応は多様な分子合成に適用可能な優れた手法である。従来、カルボン酸は求電子剤としての利用が進められてきたが、これを炭素求核剤として利用した例は限られていた。α位プロトンの酸性度が低いために、カルボン酸エノラートの生成に過剰量の強塩基を必要とすることが、その要因の一つである。我々は、カルボン酸を特異的に認識・活性化できるホウ素触媒を見出し、穏和な条件下カ
ルボン酸エノラートを生成できる反応系を構築した。
本手法を Mannich 型反応へと適用したところ、広い基質一般性を示すことが分かった。特に、抗炎症薬であるインドメタシンやロキソプロフェンの直接的変換にも成功しており、開発した反応は生物活性物質の迅速誘導体化への適用も可能であると考えられる。ホウ素触媒上に不斉リガンドを導入することで、触媒的不斉 Mannich 型反応への展開にも成功しており、光学活性β-アミノ酸の効率的合成法としての価値も高い。

7. 不活性アルケンのオキシボリル化反応の開発
有機ホウ素化合物は、多様な変換反応に適用可能なビルディングブロックである。有機ホウ素化合物を合成する手法は数多く報告されているが、中でも容易に入手可能なアルケンを原料とし、ホ

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ウ素官能基とともに別の官能基を導入する 2 官能基化反応は、分子の複雑度を一挙に向上させることができるため、注目を集めている。我々は、これまでに報告例のなかった 3 分子間オキシホウ素
化反応の開発に成功した。一価銅を触媒とし、ピナコールジボラン、TEMPO をそれぞれホウ素源、酸素源とすることでさまざまなアルケンを基質としたオキシホウ素化反応が進行する。さらに、用いるリガンドによって、ホウ素導入位置の選択性を制御することができることを見出した。本反応
は、酸素原子導入過程にラジカル機構がかかわっており、従来のホウ素導入型 2 官能基化反応とは異なる反応機構で進んでいる。アルケンのオキシホウ素化生成物の機能性物質合成への適用や、見出した反応機構に立脚した新たな反応の開発が期待される。

8. C-H 結合変換反応の開発
銅触媒および酸化剤(tBuO)2 存在下、シクロヘキサンなどの C(sp3)-H 結合をもつ基質とイソシアナ
ートを反応させたところ、不活性な C(sp3)-H 結合上でカーバメート化反応が進行することを見出だした。本反応は、C(sp3)-H カーバメート化反応の初めての例である。

C-H 結合変換反応を室温のような穏やかな条件下で進行させるのは、未だに困難である。パラジ
ウム触媒存在下、２－フェニルピリジン類とオキシラン類を反応させることにより、オルト位選択
的な C-H アルキル化反応が室温で進行することを見出した。本反応は、遷移金属触媒によるオキシ
ランをアルキル化剤として用いる分子間反応の初めての例である。様々な基質において、室温下高
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収率で目的とするアルキル化反応が進行する。

イリジウム触媒によるフルオロヒドロシランを用いたオルト位選択的な C-H シリル化反応を開発した。本反応では、Lewis 酸－塩基相互作用により、反応の位置選択性が制御されたと考えている。

N+ H SiFPh 2(1.4 equiv)Ir(acac)(cod) (5.0 mol%)norbornene (4.0 equiv)

N

toluene, 115 °C, 24 h

Si
F
93%

Ph
Ph

医薬品ではしばしばビアリール骨格をもつものが知られている。ビアリール骨格は通常、パラジ
ウムなどの遷移金属触媒存在下、有機金属反応剤と有機ハロゲン化物とのクロスカップリング反応により構築される。しかし、原料の調製が必要なこと、金属塩が副生することなどの問題点がある。
これらの問題点の解決法として、二種類の芳香族化合物間での C-H/C-H カップリングによるビアリール骨格の構築が考えられる。パラジウム触媒存在下、銅塩を酸化剤として用いることで C-H/C-H
カップリング反応が進行し、複数のヘテロ原子を含むラダー型 π 共役系分子の合成に成功した。本反応は、従来の反応に比べ、原料の調製が容易なことや合成の工程数が少なくて済む点が利点として挙げられる。この反応を展開することにより、広い共役系をもつヘテロ原子含有 π 共役系化合物の合成にも成功した。

9. フッ素系官能基導入反応の開発
すでに報告しているピリジンやキノリン誘導体の２位選択的な C(sp2)-H トリフルオロメチル化の展開として、ピリジンやキノリン誘導体のベンジル位選択的な C(sp3)-H トリフルオロメチル化や他のフッ素系官能基導入反応について検討したところ、望みのフッ素系官能基化反応が進行することを見出した。本反応では、２位選択的な C(sp2)-H トリフルオロメチル化反応とは異なり、BF2CF3上の CF3 基が CF3 源として働くことが分かった。

N
O

TMAF. 4H 2O (3.0 equiv)
MS 4A
BF 2CF3

CH 3CN/AcOEt (1:2)
65 °C, 10 min

N
85%

CF3

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10. 非共有結合性相互作用による位置選択的な C-H 変換反応の開発
イリジウム-ビピリジル系触媒を用いる芳香族化合物のボリル化反応では通常、置換基のメタ位およびパラ位の両方で反応が進行する。メタ位選択的に反応を進行させるため、尿素部位をもつビピ
リジル配位子を設計・合成した 。水素結合を介して尿素部位が芳香族化合物の官能基を認識することにより、芳香環のメタ位 C-H 結合がイリジウム中心に近づく設計である。反応を行なった結果、想定通りメタ位選択的なボリル化に成功した。
O
NR 2 +
CF3

O

B B

O

[Ir(OMe)(cod)] 2 (1.5 mol%)ligand (3.0 mol%)Op-xylene, 25 °C, 16 hOO
(1.5 equiv)
ligand =NR 2

pin 2B

CF3
tBu

N

H

N

N

O
N

H
>99%
[meta/para = >30]

Cy

tBu

N
N dtbpy>99%[meta/para = 0.86]

11. コバレントドラッグの概念に基づくアミロイド β 凝集阻害剤の開発
アルツハイマー病は 39-43 残基のペプチドからなるアミロイド β（以下 Aβ と略する）の凝集による脳神経細胞の破壊によって引き起こされる病である。そのため Aβ の凝集を抑制する化合物の開発はアルツハイマー病の治療に有用である可能性がある。当研究室では、Aβ の部分配列(Aβ16−20 :Lys−Leu−Val−Phe−Phe)の N 末端と C 末端で環化したペプチド(cyclo-KLVFF)が比較的強い凝集阻害活性を有することを見出している。しかしながら、未だ凝集阻害活性に改善の余地があると考え、それを克服すべく研究に着手した。標的タンパク質に対する阻害活性を高める方法論の一つとしてコバレントドラッグという手法が挙げられる。本研究において、cyclo-KLVFF に対してジアジリンを組み込んだコバレントドラッグ型 Aβ 凝集阻害剤を設計した。その結果、Aβ の 10 位チロシン部分との共有結合形成により、凝集阻害活性の大幅な向上・細胞毒性の軽減を達成した。

12. アミロイドの特性を保持した化学連結型アミロイドβ３量体の合成
アミロイド β (Aβ) は、アルツハイマー病に関与するとされる 40 残基程度のペプチドである。種々の凝集体の中で特にオリゴマーの神経毒性が強いとされているため、真に有効な創薬標的はオリゴ
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マーであると考えられている。現在，最も毒性の強い Aβ オリゴマーは同定されていないが、もしこれが同定できればアルツハイマー病治療への貢献が期待される。しかし、Aβ オリゴマーは凝集過程における中間体であるため、生化学的手法では Aβ オリゴマーは安定に取得できない。そこで我々は，有機合成化学を駆使して化学合成することを計画した。環状ペプチド骨格に Aβ 部分配列 Aβ25-35を結合させた化学連結型 Aβ25-35 三量体を設計した。この三量体は対応する単量体である Aβ25-35 と比べて高い凝集性を示した。
またこの三量体が Aβ25-35 と比べて高い細胞毒性を有することを見出した。
この結果は，Aβ25-35 の三量化が凝集性・毒性の向上に重要な要因であることを示唆している。

13. ヘテロクロマチン選択的ヒストンテイル結合分子の開発
ヒストン N 末端はヒストンテイルと呼ばれ、生体機能と密接に関係した翻訳後修飾が頻繁に見られるドメインである。そのためヒストンテイルを標的とした結合分子やそれらの翻訳後修飾を制御する分子の開発は、翻訳後修飾の機能解析および制御に重要である。しかし、ヒストンテイルは数十残基からなる特定の構造を取らないペプチド鎖であるためその認識・結合が難しく、ヒストンテ
イルに強固に結合する低分子は知られていなかった。
我々は、ヒストンテイルが塩基性アミノ酸（リジンおよびアルギニン）のクラスターであることに着目し、塩基性アミノ酸認識モチーフであるスルホニルカリックスアレーンを多価に持つ分子を合成、表面プラズモン共鳴法（SPR）によりヒストンテイルに強く結合することを見いだした。さらに開発した分子は、転写不活性領域であるヘテロクロマチンにおいて特徴的に見られる修飾であるトリメチル化リジンを含むヒストンテイルにより強固に結合することを明らかとした。さらに開発した分子（CA2）は合成ペプチドのみならず、HeLa 細胞より精製した内在性ヒストンに対してもそのテイル領域を介して結合することを見出した。以上の結果は、開発した分子がヒストンテイ
ルを認識するエフェクタータンパク質のテイルへの結合を阻害する分子として、あるいは生細胞か
らヒストンをプルダウンすることによりヌクレオソーム上で機能する分子を精製・解析するエピジェネティクス解析ツールとして有用であることを示唆している。

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教育の概要有機合成化学教室では、薬学部の講義として「有機化学 II」、「医薬化学 I」、および、「医療科学 II」、「有機化学演習 I 及び II」の一部を担当している。「有機化学 II」では三年生に有機化学の中で基礎的かつ重要な素反応をとりあげ、有機電子論さらには軌道論を中心とする講義を行っている。「医薬化学 I」では医薬合成を目標とする高いレベルの合成化学と遷移金属の化学を教えている。大学院講義においては複雑な構造を有する化合物を合成するのに必要な「逆合成」の概念と合成戦略を最先端の研究の紹介を交えて解説している。
研究の項で述べたように、有機合成化学教室ではこれまで精密有機合成のための新手法の開拓とこれらを駆使した生物活性物質の合成を手掛けてきた。これをさらに発展的に展開させるべく、触媒をキーワードにした医薬開発への貢献を目指し研究に取り組んでいる。教室に所属する大学院生
は研究活動を通して複雑な化合物の合成戦略を考える力と同時に、反応機構に基づく化学反応を解析する力、未知化合物の構造解析する力など合成化学者に必要な幅広い教養が養われる。さらにgCOE プロジェクトに積極的に参加することで、医学、生化学、分子生物学、医薬化学、工学の融合領域における教育研究にも寄与している。また多数の外部との共同研究を通じて創薬につながる教育研究を行っている。教室のセミナーでは研究報告と文献紹介が定期的に行われており、研究報
告会では国際化に対応した人材を輩出するため、英語での報告、議論を行っている。研究成果を国際誌に発表する際も英語で論理的に論述するための指導をすると共に国際学会を含む諸学会で発表する機会を増やすように努めている。最近の教室の出身者の多くは国の内外の研究機関、大学、企業などで創薬に関する業務や合成化学の基礎研究に従事し、活躍している。

自己点検･評価
当教室では「新規分子触媒を開発し、それを用いて生命現象を探索する分子を合成する」ことが薬学における有機合成化学の使命であると考え、研究を行ってきた。これまでの主に不斉触媒に関する研究において培ってきた知見を踏まえつつ、「触媒」をキーワードに医薬開発に貢献するべく新たな研究に取り組んでいる。具体的な研究課題としては既に述べたとおり下記の４つを掲げている。第一に「新しい触媒反応の開発」、第二に「複雑な構造を持つ化合物の効率的合成」、第三に「新規生物活性物質の探索およびバイオロジカルツールの創製」、第四に「触媒医療概念の確立」
である。
特に第四課題に注力する目的で、2012 年より「ERATO 金井触媒分子生命プロジェクト」が始動

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している。ERATO プロジェクトの使命は、触媒・医薬機能・触媒医療の３グループが連携して取り組むことにより、人類を疾病から守るためのハードウエアである医薬リード分子とソフトウエア
である化学的分子秩序の双方を創出し、多面的創薬を促進して行くことにある。有機合成化学教室
は ERATO プロジェクトと別組織ではあるが、同じ敷地内に拠点を整備し、密に連携して研究／教育を実施している。國信洋一郎・触媒グループリーダー、相馬洋平・医薬機能グループリーダー、
山次健三/川島茂裕・触媒医療グループリーダー指揮の下、多数の博士研究員を抱え研究を遂行している。
これらの研究課題に関して継続テーマに関する成果を含め 2015 年には、21 報が国際誌に学術論文として報告され、特許出願 7 件を行うことができた。多数の共同研究の要請もあり、順調に研究が進展している。更に、国内 20 件、国外 9 件の招待講演があり、当教室の研究成果が国内外から注目されていることを示していると考えている。

学 術 論 文(1) “Structure-based design and synthesis of a bivalent iminobiotin analog showing strong affinity towarda low immunogenic streptavidin mutant” Tatsuya Kawato, Eiichi Mizohata, Yohei Shimizu, Tomohiro
Meshizuka, Tomohiro Yamamoto, Noriaki Takasu, Masahiro Matsuoka, Hiroyoshi Matsumura,
Tatsuhiko Kodama, Motomu Kanai, Hirofumi Doi, Tsuyoshi Inoue, Akira Sugiyama, Biosci.
Biotechnol. Biochem., 2015, 79, 640-642.
(2) “A Cp*CoI2-dimer as a precursor for cationic Co(III)-catalysis: application to C-H phosphoramidationof indoles” Bo Sun, Tatsuhiko Yoshino, Shigeki Matsunaga, Motomu Kanai, Chem. Commun., 2015,
51, 4659-4661.
(3) “Design and synthesis of biotin analogues reversibly binding with streptavidin” Tomohiro Yamamoto,
Kiyoshi Aoki, Akira Sugiyama, Hirofumi Doi, Tatsuhiko Kodama, Yohei Shimizu, Motomu Kanai,Chem. Asian J., 2015, 10, 1071-1078.
(4) “Structure-based design of a streptavidin mutant specific for an artificial biotin analogue” Tatsuya
Kawato, Eiichi Mizohata, Yohei Shimizu, Tomohiro Meshizuka, Tomohiro Yamamoto, Noriaki Takasu,
Masahiro Matsuoka, Hiroyoshi Matsumura, Tatsuhiko Kodama, Motomu Kanai, Hirofumi Doi,
Tsuyoshi Inoue, Akira Sugiyama, J. Biochem., 2015, 157, 467-475.
(5) “Cp*Co(III)-catalyzed oxidative C-H alkenylation of benzamides with ethyl acrylate" Yudai Suzuki,
Bo Sun, Tatsuhiko Yoshino, Motomu Kanai, Shigeki Matsunaga, Tetrahedron, 2015, 71, 4552-4556.
(6) “Iridium-Catalyzed ortho-Selective C-H Silylation of Aromatic Compounds Directed toward theSynthesis of π-Conjugated Molecules with Lewis Acid-Base Interaction" Takayuki Wakaki, Motomu
Kanai, Yoichiro Kuninobu, Org. Lett., 2015, 17, 1758-1761.
(7) “Copper-Catalyzed Intermolecular C(sp3)-H Bond Functionalization Towards the Synthesis of Tertiary
Carbamates" Prasanna Kumara Chikkade, Yoichiro Kuninobu, Motomu Kanai, Chem. Sci., 2015, 6,
3195-3200.
(8) “Rhodium-Catalysed Synthesis of Multi-Substituted Silylindenes from Aryl Alkynes and Hydrosilanes
via C-H Bond Activation" Shunzuke Sueki, Yoichiro Kuninobu, Chem. Commun., 2015, 51,
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7685-7688.
(9) “Palladium-Catalyzed Construction of Heteroatom-Containing π-Conjugated Systems by
Intramolecular Oxidative C-H/C-H Coupling Reaction" Kenta Saito, Prasanna Kumara Chikkade,
Motomu Kanai, Yoichiro Kuninobu, Chem. Eur. J., 2015, 21, 8365-8368.
(10) “Palladium-Catalyzed Oxirane-Opening Reaction with Arenes via C-H Bond Activation" Zhen Wang,
Yoichiro Kuninobu, Motomu Kanai, J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 6140-6143.
(11) “Metal-free C(3)-H arylation of coumarins promoted by catalytic amounts of
5,10,15,20-tetrakis(4-diethylaminophenyl)porphyrin" Masahiro Kojima, Kounosuke Oisaki, Motomu
Kanai, Chem. Commun., 2015, 51, 9718-9721.
(12) “Covalent modifier-type aggregation inhibitor of amyloid-β based on a cyclo-KLVFF motif” Ryuto
Kino, Takushi Araya, Tadamasa Arai, Youhei Sohma, Motomu Kanai, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015,25, 2972-2975.
(13) “Synthesis of chemically-tethered amyloid-β segment trimer possessing amyloidogenic properties”
Kiyomichi Shinoda, youhei Sohma, Motomu Kanai, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25, 2976-2979.
(14) “Chemoselective Boron-Catalyzed Nucleophilic Activation of Carboxylic Acids for Mannich-Type
Reactions” Yuya Morita, Tomohiro Yamamoto, Hideoki Nagai, Yohei Shimizu, Motomu Kanai, J.
Am. Chem. Soc., 2015, 137, 7075-7078.
(15) “Organocatalytic Aerobic Oxdation to α-Fluoroalkyl Alcohols to Fluoroalkyl Ketones at Room
Temperature” Yoichi Kadoh, Masayuki Tashiro, Kounosuke Oisaki, Motomu Kanai, Adv. Synth.
Catal., 2015, 357, 2193-2198.
(16) “Dehydrative Direct C-H Allylation with Allylic Alcohols under [Cp*CoIII] Catalysis” Yudai Suzuki,
Bo Sun, Ken Sakata, Tatsuhiko Yoshino, Shigeki Matsunaga, Motomu Kanai, Angew. Chem. Int. Ed.,
2015, 54, 9944-9947.
(17) “Benzylic C(sp3)-H Perfluoroalkylation of Six-Membered Heteroaromatic Compounds” Yoichiro
Kuninobu, Masahiro Nagase, Motomu Kanai, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 10263-10266.
(18) “A meta-selective C-H borylation directed by a secondary interaction between ligand and substrate”
Yoichiro Kuninobu, Haruka Ida, Mitsumi Nishi, Motomu Kanai, Nat. Chem. 2015, 7, 712-717.
(19) “Cp*CoIII Catalyzed Site-Selective C-H Activation of Unsymmetrical O-Acyl Oximes: Synthesis ofMultisubstituted Isoquinolines from Terminal and Internal Alkynes” Bo Sun, Tatsuhiko Yoshino,Motomu Kanai, Shigeki Matsunaga, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 12968-12972.
(20) “Supramolecular Ligands for Histone Tails by Employing a Multivalent Display of TrisulfonatedCalix[4]arenes” Yasuaki Kimura, Nae Saito, Kayo Hanada, Jiaan Liu, Takayoshi Okabe, Shigehiro A.
Kawashima, Kenzo Yamatsugu, Motomu Kanai, ChemBioChem. 2015, 16, 2599-2604.
(21) “Catalytic Asymmetric Iterative/Domino Aldehyde Cross-Aldol Reactions for the Rapid and Flexible
Synthesis of 1,3-Polyols” Luqing Lin, Kumiko Yamamoto, Harunobu Mitsunuma, Yamato Kanzaki,
Shigeki Matsunaga, Motomu Kanai, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 15418-15421.

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受 賞 関 連
國信洋一郎

JST-ERATO Lectureship Award

國信洋一郎

第 20 回（平成 27 年度）ケイ素化学協会奨励賞

清水洋平

東レ 研究企画賞

谷口敦彦

第 52 回ペプチド討論会 JPS ポスター賞

王震日本化学会第９５春季年会 学生講演賞

三ツ沼治信

日本薬学会第 135 年会 優秀発表賞

山本久美子

第 13 回次世代を担う有機化学シンポジウム 学生優秀口頭発表賞

山本久美子

日本化学会第９５春季年会 学生講演賞

山本久美子

第 10 回ロレアル−ユネスコ女性科学者日本奨励賞

小島正寛

第 69 回有機合成化学協会関東支部シンポジウム 若手講演賞

池本英也

第 5 回 CSJ 化学フェスタ 優秀ポスター発表賞

伊藤大亮

日本薬学会第 135 年会 優秀発表賞

新谷卓士

創薬懇話会 2015 優秀ポスター賞

新谷卓士

創薬懇話会 2015 ベストディスカッション賞

大型研究プロジェクト
金井 求 科学技術振興機構
戦略的創造研究推進事業(ERATO 型)
金井触媒分子生命プロジェクト(2011 年 10 月～2017 年 3 月)
松永茂樹 科学技術振興機構
戦略的創造研究推進事業(ACT-C)
先導的物質変換領域 (2012 年 10 月～2015 年 3 月)
國信洋一郎 科学技術振興機構
戦略的創造研究推進事業(CREST)
元素戦略を基軸とする物質・材料の革新的機能の創出 (2011 年 10 月～2017 年 3 月)

特
(1)

許

金井求、相馬洋平、清水裕介、谷口敦彦、生長幸之助、國信洋一郎、特願 2015-044839、「ジピリンホウ素錯体及びこれを含有する医薬」、2015 年 3 月 6 日出願(2)

金井求、川島茂裕、山次健三、天本義史、青井勇樹、須藤宏城、永島臨、胡桃坂仁志、越阪部晃永、有村泰宏、特願 2015-169448、「選択的な染色体タンパク質のアシル化を行う
ための人工触媒システム」、2015 年 8 月 28 日出願(3)Kanai, M.; Soma, Y.; Arai, T.; Araya, T. "Preparation of amide compounds and their salts,
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β-amyloid aggregation inhibitors, and preventive and therapeutic method of Alzheimer disease"
PCT Int. Appl. (2015) WO 2015087865 A1 20150618.
(4)

Kuninobu, Y.; Kanai, M.; Ida, H.; Nishi, M. “Preparation of bipyridyl compounds having
benzeneureido skeletons, and regioselective aromatic borylation catalysts using them” PCT Int.
Appl. (2015) WO 2015115519 A1 20150806.

(5)

Sugiyama, A.; Doi, H.; Kodama, T.; Inoue, T.; Mizohata, E.; Kawato, T.; Meshizuka, T.; Kanai, M.;
Shimizu, Y.; Takasu, N.; Takatsu, M. "Biotin variant dimer, streptavidin mutant, and uses thereof"
PCT Int. Appl. (2015) WO 2015125820 A1 20150827.

(6)

Kanai, M.; Soma, Y.; Tanabe, K. "System for sequential controlled release of functional molecule"
PCT Int. Appl. (2015) WO 2015137064 A1 20150917.

(7)

Kanai, M; Kawashima, A. S.; Yamatsugu, K.; Zhu, H.; Amamoto, Y.; Tanabe, K.; Ishiguro, T.; Liu,
J. “Artificial catalyst system substitutable for in vivo acylation function” PCT Int. Appl. (2015) WO
2015186785 A1 20151210

書
(1)

籍

“Site-Selective Peptide/Protein Cleavage” Jizhi Ni, Motomu Kanai, Site-Selective Catalysis,
Topics in Current Chemistry, Editor: Takeo Kawabata, Springer Berlin Heidelberg, 2015, 372,
103-123.

招待講演、依頼講演等
金井 求
2015/3/20

Queenstown Molecular Biology Meetings in Shanghai, “Catalysis Medicine: Artificial
Catalysis in Cells as a New Modal Medicine”

2015/3/26

中外製薬・製薬研究部、浮間、「銅触媒の多彩な反応性：塩基触媒からレドック
ス触媒まで」

2015/3/29

MBLA 10th Anniversary Special Lectures、東京、”Artificial Epigenetics for Catalysis
Medicine”

2015/4/18

Department of Chemistry, University of Cambridge, “Cu-Catalysed Reactions:
Asymmetric Catalysis, Carbohydrate Derivatizations and C-H Functionalization”

2015/5/11

第８回有機触媒シンポジウム「有機分子触媒による未来型分子変換」兼第５回公開シンポジウム、沖縄、「ホウ素触媒によるカルボン酸の化学選択的エノラート
化と応用」

2015/5/18

塩野義製薬・医薬研究センター、大阪、「低分子から生体高分子までを標的とする触媒反応開発」

2015/6/2

学振 116 委員会・創造機能化学講演会、東京、「触媒医療：生体内在性化学秩序に対する人工触媒による摂動とその影響」

2015/6/18

日本たばこ産業医薬総合研究所、化学研究所、高槻、「低分子から生体高分子ま
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でを標的とする触媒反応開発」
2015/7/27

有機合成協会東海支部、平成 27 年度有機合成セミナー、豊橋技術科学大学、「低分子から生体高分子までを標的とする触媒反応開発」

2015/8/1

第 34 回日本糖質学会年会、東京大学、「無保護糖の触媒的構造変換」

2015/8/20

大正製薬・薬剤研究所、「低分子から生体高分子までを標的とする触媒反応開発」

2015/11/26

第 33 回メディシナルケミストリーシンポジウム、千葉、「低分子から生体高分子までを標的とする触媒反応開発」

松永茂樹
2015/3/29

MBLA１０周年記念シンポジウム、“C-C Bond-Forming Reactions underProton-Transfer Process -from Asymmetric Catalysis to C-H Functionalization”

生長幸之助
2015/6/6

南方研若手研究セミナー、大阪大学、大阪、「ラジカル共役型レドックス触媒が拓く新規
選択的酸化反応」

清水洋平
2015/10/4

有機触媒若手セミナー、名古屋、「保護基フリー合成を目指した化学選択的反応
の開発」

國信洋一郎
2015/9/15

Imperial College London, London, UK, “Development of Novel C-H Bond
Transformations and Its Application to the Synthesis of Organic Functional Molecules”

2015/9/16

University of Cambridge, Cambridge, UK, “Development of Novel C-H Bond
Transformations and Its Application to the Synthesis of Organic Functional Molecules”

2015/9/18

Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Münster, Germany, “Development of Novel
C-H Bond Transformations and Its Application to the Synthesis of Organic Functional
Molecules”

2015/9/22

Georg-August-Universität Göttingen, Göttingen, Germany, “Development of Novel C-H
Bond Transformations and Its Application to the Synthesis of Organic Functional
Molecules”

2015/9/24

University of Bern, Bern, Switzerland, “Development of Novel C-H Bond
Transformations and Its Application to the Synthesis of Organic Functional Molecules”

2015/9/25

Ecole polytechnique fédérale de Lausanne, Lausanne, Switzerland, “Development ofNovel C-H Bond Transformations and Its Application to the Synthesis of Organic
Functional Molecules”

2015/10/9

第 2 回次世代の有機化学・広島シンポジウム、広島大学、「非共有結合性相互作
用による C-H 結合変換反応の位置選択性の制御」

2015/10/21

東レ株式会社医薬研究所 講演会、「遷移金属触媒を用いる直截的な炭素－水素結
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合変換反応の開発～医薬品合成を志向した新反応開発を含めて～」2015/12/1

JACI 先端化学・材料技術部会 高選択性反応分科会 講演会、「機能性分子合成を志向した新規 C-H 結合変換反応の開発」

相馬洋平
2015/3/28

日本薬学会第 135 年会シンポジウム「中分子創薬研究のフロンティア」、神戸、「ペプチド・タンパク質のアミロイド化に焦点をあてた創薬研究」

2015/7/11

大阪大学大学院理学研究科化学専攻講演会、大阪、「アミロイドの凝集を標的とした創薬志向研究」

2015/12/11

7th International Peptide Symposium, Singapore, “Biocompatible Photooxygenation
Catalyst that Targets Amyloid Aggregation”

川島茂裕
2015/7/29

新学術領域研究「クロマチン動構造」若手の会 第三回ワークショップ、早稲田大学、東京、「生物と化学の融合による染色体研究のブレークスルーを目指して」

2015/9/13

第５３回日本生物物理学会年会、金沢大学、金沢、「人工触媒システムによる『合成』エ
ピジェネティクスを目指して」

プレスリリース(1)

置換困難な位置に選択的に官能基を導入する触媒反応を開発 （JST、2015/8/18）(2)

特定の数・立体の水酸基を有するポリオールを選択的に合成する触媒反応を開発 （東京大学, 2015/12/10）

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◆ 天然物化学教室 ◆
教

授

阿部

郁朗（あべ・いくろう）

昭和 59 年東京大学卒、平成元年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：

准教授

静岡県立大学薬学部准教授、薬学博士

脇本

敏幸（わきもと・としゆき）(３月 31 日まで)

平成８年東京大学卒、平成 13 年同大学大学院農学生命科学研究科博士課程修了
前職：静岡県立大学薬学部講師、博士（農学）

准教授

岡田

正弘（おかだ・まさひろ）(４月１日から)

平成 10 年慶應義塾大学卒、平成 17 年名古屋大学大学院生命農学研究科博士課程修了
前職：中部大学応用生物学部准教授、博士（農学）

助

教

淡川

孝義（あわかわ・たかよし）(当該年度研修出向中)

平成 18 年東京大学卒、平成 23 年同大学大学院農学生命科学研究科博士課程修了
博士（農学）助教

松田

侑大（まつだ・ゆうだい）(９月 30 日まで)

平成 22 年東京大学卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬科学）助教

森

貴裕（もり・たかひろ）

平成 22 年静岡県立大学卒、平成 24 年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了

研究の概要
有機化学を基盤とした、生命現象の解明とその人為的な制御に関する研究は、ポストゲノムの時代にあって、今後ますます飛躍的な発展が期待される。一方、今後の医薬資源の開発について考えた場合、多様性に富む化合物群をいかに効率良く生産し、創薬シードとして提供できるか、が鍵になる。本教室では、以下のテーマを中心に、今後の医薬資源研究をリードする、ケミカルバイオロ
ジー領域の研究を展開している。
⑴

天然物の生合成（ゲノムマイニング、メタゲノム、生合成工学）
資源が枯渇しつつある現代にあって、従来の方法論による天然物の探索供給が困難になりつつある。そこで新たな方法論として、遺伝子資源の活用により効率的な創薬シードの探索供給が可能になる。ポストゲノムの時代、遺伝子工学やバイオインフォマティクスの進歩と相まって、今が絶好のチャンスといえる。遺伝子の設計図をもとにした人為的な生合成の改変や非天然型新規化合物の創出、といったことも既に現実のものになりつつあり、天然物に匹敵する化合物ライブラリーの構
築や、希少有用物質の安定供給も可能になる。
⑵

酵素と生体触媒（構造機能解析、酵素工学、反応機構）
二次代謝酵素の中には、微妙な構造の違いで基質や生成物の特異性が大きく変化するものがあり、これが天然物の分子多様性をもたらす大きな要因の一つとなっている。よって、これらはタ
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ンパクの立体構造に基づく合理的な機能改変と分子多様性創出の格好のモデルといえる。また、
ポリケタイドやテルペノイドなどの基本骨格を構築する酵素の中には、きわめて広範な基質特異性を示すものがあり、こうした潜在的な触媒能力を活用することで、創薬シードとなりうる非天然型新規化合物の効率的な生産が可能になる。一方、酵素反応機構についても未解決の問題が多く残されており、酵素の精密機能解析に基づく反応機構の解明によって、新たな触媒概念の確立や人工酵素の設計などが期待される。
⑶

生物活性物質の探索（単離構造決定、合成、作用機序）
天然物化学の研究に、生物活性物質の探索と単離構造決定を欠かすことは出来ない。天然物の構

造や機能には時として想像を遥かに超える斬新さがあり、それが天然物研究の一つの醍醐味でもある。一つの新しい天然物の発見が、後に新たな研究領域創成への礎になった例も枚挙にいとまがな
い。こうしたいわゆるモノトリの技術は一朝一夕にしてなるものではなく、長年のノウハウの蓄積が重要である。これを絶やすことなく、さらに高めていかなければならない。天然物の生物活性作用発現機構の解明や、細胞内情報伝達系に作用する天然物の探索などにも取り組んでいく。
研究手法としては、基質やプローブの合成、単離構造決定など、低分子化合物の取り扱いから、遺伝子操作、酵素タンパクの結晶化や変異酵素の作成に至るまで、有機化学を基盤としながら、生
化学、分子生物学、構造生物学、物理分析化学、さらには、醗酵工学や代謝工学に至るまで、多領域の学問分野の手法を取り入れている。
当該年度の主な具体的な研究実績としては、以下のものが挙げられる。
１．糸状菌メロテルペノイドの生合成研究
メロテルペノイドとはテルペノイド骨格を部分構造として有する化合物の総称である。特に糸状菌からは、構造多様性ならびに生物活性に富むメロテルペノイドが報告されており、その生合成遺伝子の解明や生合成酵素の機能解析は、今後の創薬を指向した物質生産において重要である。
糸状菌メロテルペノイドのうち、3,5-dimethylorsellinic acid (DMOA) に由来するメロテルペノイド
はとりわけ大きな構造多様性を有するのみならず、特異な分子構造を有するものも少なくない。
当研究室ではこれまでに、DMOA 由来メロテルペノイドのうち terretonin、austinol、andrastin A、
anditomin の生合成研究を行い、これら化合物群の構造多様性を生み出す分子基盤の一端を明らかにしてきた。本年は、未だその詳細が未解明であった terretonin 生合成の後期段階に着目し、本化合物の生合成全容解明を目指した。
Terretonin についてはすでに、10 遺伝子からなる生合成遺伝子クラスター（trt クラスター）が同定されており、当研究室における Aspergillus oryzae を用いた異種発現系構築ならびに他グルー
プによる遺伝子破壊実験により、terrenoid に至る生合成過程が明らかにされていた。加えて、遺伝子破壊の結果より、Trt6 (P450)、Trt7 (α-ケトグルタル酸依存型ジオキシゲナーゼ)、Trt14 (異性化酵素) の 3 つの酵素が terretonin 生合成に関与することが知られているが、これら 3 つの酵素の触媒機能は未だ明らかにされていなかった。我々は、terretonin 生合成において特徴的な反応である D 環の環拡大反応を含む terrenoid 以後の修飾反応をこれらの酵素が担うと考え、その機能解析に着手した。まず、trt クラスター中に含まれる全 10 遺伝子を異種糸状菌 A. oryzae に導入し、
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terretonin 生合成系の再構築を試みたところ、terretonin およびその前駆体である terretonin A が得られた。なお、trt14 を含まない 9 遺伝子発現系は D 環のメチルエステル基が欠失した terretonin
C およびその前駆体 terretonin J を与えることが判明した。さらに、trt6 までの遺伝子を導入した
8 遺伝子発現系は Trt6 特異的に terretonin H を与えることが明らかとなった。そこで、trt7 を除いた 9 遺伝子発現系についても同様に構築したところ、先の結果から予想されるようなメチルエス
テル基を有する terretonin D の生産が確認された。加えて、trt6 を導入した A. oryzae のミクロソーム画分および大腸菌より発現、精製した Trt14 を用いた terrenoid の in vitro での変換反応の結果、
Trt6 が terrenoid の B 環の多段階酸化によって D 環の環拡大に寄与すること、Trt14 が環拡大と協奏して D 環のメチルエステル基の形成に関与することが判明した。以上の結果より、terretonin
生合成の全容解明に成功した（図１）。

図１

Terretonin の生合成後期段階

２．放線菌由来プレニル基転移酵素TleCとMpnDの構造機能解析
放線菌 Streptomyces blastmyceticus 由来 TleC、Marinactinospora thermotolerans 由来 MpnD は、それぞれ indolactam V と炭素鎖 C10 の geranyl pyrophosphate（GPP）および、炭素鎖 C5 のdimethylallyl pyrophosphate（DMAPP）を縮合して lyngbyatoxin A、pendolmycin を生成する新規インドールプレニル基転移酵素である。これら酵素の反応は、DMAPP、GPP の C-3 位からインドール環の C-7 位への求電子置換反応を触媒する（図２）。このようなプレニル基転移反応は逆プレニル化反応と呼ばれる。両酵素の基質選択性の違いがどのような要因によりもたらされるのか興味が持たれ、本研究では、TleC、MpnD 両酵素の立体構造基盤の解明、さらには変異導入による機能変換酵素の作成を試みた。
基質選択性、プレニル化の位置選択性の要因を解明すべく、両酵素の X 線結晶構造解析に着手した。その結果、TleC、MpnD 両酵素の indolactam V と DMAPP アナログの DMSPP との三者複合体構造の取得に成功した。TleC、MpnD の全体構造は他のインドールプレニルトランスフェラーゼと同様な構造を有していた。活性部位を詳細に解析した結果、二リン酸の結合部位に多くの塩基性アミノ酸残基とチロシン残基が保存されおり、二リン酸と水素結合を形成すること
で、プレニル化合物を固定していることが判明した。また、indolactam V の結合部位においては、
Glu106、Lys297、Asn367（TleC numbering）の三残基が TleC、MpnD 間で種類、位置ともに保存
され、indolactam V と水素結合を形成し、強固に indolactam V を認識していることが示唆された。
一方、プレニル基の結合部位においては TleC、MpnD 間でその配列、および配向が大きく異なっ
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ており、この違いがプレニル基の長さの認識に大きな役割を担っていることが考えられた。そこで、プレニル基に近接している Trp97、Phe170、Ala173（TleC）と Tyr80、Trp157、Met159（MpnD）に対して変異体導入実験を行った。
TleC 変異体の機能解析の結果、A173M 変異体において、GPP に対して顕著な活性の低下を示したにもかかわらず、W97Y/A173M 変異体、W97Y/F170W/A173M 変異体においては GPP に対する活性が回復することが判明した。また、これらの変異体においては、5 位にプレニル基を導入した 5-geranylindolactam V の生産も確認出来た。以上より、TleC と MpnD で特異的に置換されているこれら三種のアミノ酸残基、特に TleC 中 Ala173、MpnD 中 Met159 の位置のアミノ酸残基の嵩高さが、プレニル基質の基質特異性、生成物の位置特異性に重要な役割を担うことが示された。
以上、本研究ではインドールプレニル基転移酵素の X 線結晶構造解析と結晶構造を基盤とした変異導入により両酵素の立体構造基盤の解明及び変異導入による基質選択性、生成物選択性の改変を行い、野生型では生成しない化合物の生産を達成した。今後は、本研究で得た変異体を基に、インドール基質との結合様式に重要なアミノ酸配列の変異を導入することで、多様なプレニ
ル化インドールアルカロイド化合物ライブラリーの構築を目指す予定である。

図２

TleC, MpnD が触媒する反応と活性部位構造

３．複合培養法を用いた新規生物活性物質の探索
放線菌、とりわけ Streptomyces 属に分類される微生物は古くより重要な天然物資源であり、抗寄生虫物質の avermectin や、抗結核薬である streptomycin など、重要な医薬品やそのシード化合物が本微生物群より単離されてきた。それらに加えて、近年のゲノム解析の進歩により、
Streptomyces 属放線菌には１種あたり 20-40 種類もの二次代謝生産に関与する遺伝子クラスターが存在していることが明らかとなり、同時にこうした遺伝子クラスターの大半が通常の単独培養条件下では発現しておらず、いわば「休眠遺伝子」の形で存在することが分かってきた。
複合培養法は、こうした背景の元に 2011 年に提唱された、放線菌に対する比較的新しい二次代謝生産の活性化手法であり、Tsukamurella 属をはじめとするいくつかのミコール酸含有微生物が、幅広い種類の放線菌と物理的相互作用を起こして、その二次代謝を活性化させるというものである (図３)。本手法はその簡便さと適応範囲の広さから放線菌由来の新規生理活性物質の探索手法として期待される反面、その適用例は極めて少なかったため、本手法を用いた新規生物活性物質の探索を行うこととした。
当研究室では以前に日本国内の土壌サンプルより単離した放線菌ライブラリーを作成しており、
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それらに対して UV-HPLC 分析に基づく複合培養スクリーニングを行うことで、複合培養依存的に二次代謝を活性化させる菌種の選抜を行った。なお、相手となるミコール酸含有微生物にはTsukamurella pulmonis TP-B0596 株を使用した。
その結果、２種類の土壌放線菌 Streptomyces sp. CJ-5 株及び Streptomyces sp. NZ-6 株において、二次代謝の活性化が認められ、詳細な精製操作及び構造解析の結果、CJ-5 株からは chojalactone
A が、NZ-6 株からは niizalactams A-C がいずれも複合培養法によって主に得られる新規化合物として同定された (図３)。生物活性についても検討を行い、chojalactone A に関してはマウス白血病細胞 P388 株に対する細胞毒性を有することが明らかとなった。
以上のように、本研究においてミコール酸含有微生物との相互作用に基づいて放線菌の二次代謝の活性化を行い、生物活性物質を含む複数の新規二次代謝産物の獲得に成功し、複合培養法の有用性を確立した。今後は海洋放線菌などより広範な起源を有する放線菌を対象とすると共に、
スクリーニングに各種生物活性アッセイを組み込むことで、より効率的な生理活性物質探索を検討している。

図３ 複合培養法による二次代謝生産の活性化機構

教育の概要
天然物化学教室では、薬学部の講義として、｢有機化学 IV｣と｢天然物化学」を担当している。「有機化学 IV」では、薬学における有機化学の基礎として、天然物を中心とした生体物質の化学、生
物活性、生合成を講義している。この中には、生体物質の分離精製法や、スペクトル解析による構
造決定法、生合成研究法、植物バイオテクノロジーの基礎など天然物化学研究の最新の研究法も含まれている。天然物化学の教育は、ともすれば個々の化合物に個別的な、また記述的なものになりがちであるが、生合成的な分類体系を先ず理解させることにより、多様な構造からなる天然物を、
医薬品資源となるケミカルプールとして把握しやすくする工夫を凝らした講義となっている。「天然物化学」の講義では、局方収載の天然薬物を中心に、世界各国で伝統薬として用いられる薬用植物、また、近年生物活性天然物のソースとして研究の進展が注目されている海洋天然物、等を取り上げ、構造と生物活性、生合成、医薬資源としての評価等、医薬品資源としての天然物の重要性の理解を図っている。
大学院の講義では、「基礎薬科学特論 II」や「ケミカルバイオロジー特論」において内外の天然物化学の最先端研究についての講義を行っている。この中では、研究テーマの設定に至った着想や、あらたな研究法の開発、得られた成果の実用化への展望などについても詳述し、天然物研究の魅力

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や、重要性が十分伝わるような講義となっている。
研究の項にあるように、当教室では天然物の生合成研究を中心に展開している。最先端の天然物
研究では、従来の有機化学的な研究法はもとより、生化学、分子生物学、構造生物学等多様な研究法の導入が必須であり、「天然物化学」は「天然物科学」へと脱皮しつつある。当教室に在籍する学部学生、大学院生には、これら多様な研究法の基礎となる幅広い知識と技術の習得を要求している。現在の研究テーマで用いる題材生物も、放線菌などのバクテリアから、糸状菌、高等植物、動物と多彩であり、生物種の違いにより自ずと研究法にも大きな差が生じる。個々の学生がその全てに関わるわけではないとしても、研究室の他のメンバーのテーマや研究内容、研究手法については、
誰もが十分に理解し、また議論ができるよう期待している。定期的に開催される教室のセミナーや研究報告会に参加し、議論に加わることにより、天然物の分離精製、スペクトルによる構造解析、生合成酵素の機能解析、生合成遺伝子のクローニングなど幅広い実験技術およびその基礎理論に習熟できるよう配慮している。また、研究報告会では、実験の計画、手法、結果と解釈を過不足なく整理して報告できるよう、プリントの作成やプレゼンテーションの仕方にも重点を置いて指導している。目的を達することのできなかった実験についても、どこにその原因があるかを参加者全員で議論し、情報を全員で共有し研究室の財産として継承することを心がけている。研究の成果は、国際学術誌に報告しているほか、テーマにより薬学会、生薬学会、天然有機化合物討論会、化学会、農芸化学会などで発表し、また国際学会での発表も奨励している。
当研究室出身者の多くは、大学、公立の研究機関、製薬、食品、化粧品等の民間企業の研究所で医薬品や機能性食品などの研究開発業務についているほか、官公庁で活躍している人材も多い。

自己点検・評価2009 年５月に阿部郁朗教授が着任し７年が経過した。2011 年より淡川孝義助教が着任、2013
年 8 月より松田侑大助教が着任、2014 年 4 月より森貴裕助教が着任した。なお、2015 年３月に
脇本敏幸准教授が異動となり、2015 年 4 月より岡田正弘准教授が着任した。また、2015 年９月に松田侑大助教が退職した。
｢天然物化学｣という学問分野は、自然界に存在する天然有機化合物の単離構造決定、生物活性、
構造活性相関、全合成、生合成、化学生態学、起源生物の分類・進化等々広範な学際領域にわたる
総合科学である。薬学系における天然物化学は、歴史的には、天然薬物の有効成分の解明、医薬品開発のための新リード化合物の探索を中心として発展してきた。現在においても新規リード化合物探索において天然物が重要なケミカルプールとして期待されているのは、天然物の示す構造多様性、
またそれによってもたらされる生物活性の多様性に由来している。当教室では、天然物化学のカバ
ーする領域の中でも、天然物の構造多様性をもたらす「生合成」に焦点を絞り、生合成経路の確立、生合成酵素の機能解明・発現制御、生合成酵素の機能改変、生合成酵素遺伝子による微生物・植物の二次代謝工学を目標に、より先鋭化した研究を展開してきた。
具体的な研究テーマは、研究の概要の項に記したとおりであるが、いずれも天然物の基本炭素骨格を構築する生合成酵素の機能解析が鍵となる研究である。研究開始当初、これらの酵素遺伝子に関する研究は国際的にもほとんど例がなく、遺伝子の探索に苦労したが、最近では多種の天然物生
産生物種のゲノム配列情報が明らかにされ、新規生合成酵素遺伝子のクローニングは比較的容易に
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なり、当該年度においても新規生合成酵素遺伝子の取得、そのコードする酵素タンパクの精密な機能解析を達成した。研究成果は、いずれも国際学術誌に掲載され、また、国際学会の招待講演としても発表され、高い評価を得ている。この間公表した研究成果は、薬学領域のみならず理学系、農学系、また産業界の天然物化学研究者からも注目され、国内外から共同研究の申し込みも多い。今後は、これらの機能ゲノム学的研究の成果を、合成困難な稀少有用天然物の大量供給系の開発や、機能変換酵素を合理的にデザイン・作製するタンパク工学、またそれら酵素遺伝子を同種異種生物
へ導入発現する代謝工学、により多様な新規天然物からなるケミカルライブラリーの構築などへと展開し、天然物を利用した創薬研究に新たな局面を開拓して行きたい。

学
1)

術

論

文

Uncovering the unusual D-ring construction in terretonin biosynthesis by collaboration of amultifunctional cytochrome P450 and a unique isomerase. Matsuda, Y., Iwabuchi, T., Wakimoto, T.,
Awakawa, T., Abe, I. J. Am. Chem. Soc., 137, 3393-3401 (2015).

2)

Rational control of polyketide extender units by structure-based engineering of a crotonyl-CoA
carboxylase/reductase in antimycin biosynthesis. Zhang, L., Mori, T., Zheng, Q., Awakawa, T., Yan,
Y., Liu, W., Abe, I. Angew. Chem. Int. Ed., 54, 13462-13465 (2015).

3)

Structural basis for the β-carboline alkaloids production by the microbial homodimeric enzyme McbB.
Mori, T., Hoshino, S., Sahashi, S., Wakimoto, T., Matsui, T., Morita, H., Abe, I. Chem. Biol., 22, 898906 (2015).

4)

Structural basis for the formation of acylalkylpyrones from two β-ketoacyl units by the fungal type III
polyketide synthase CsyB. Mori, T., Yang, D., Matsui, T, Hashimoto, M., Morita, H., Fujii, I., Abe, I.
J. Biol. Chem., 290, 5214-5225 (2015).

5)

Molecular basis for stellatic acid biosynthesis: a genome mining approach for discovery of
sesterterpene synthases. Matsuda, Y., Mitsuhashi, T., Quan, Z., Abe, I. Org. Lett., 17, 4644-4647(2015).

6)

Chojalactones A-C, cytotoxic butanolides isolated from Streptomyces sp. cultivated with mycolic acidcontaining bacterium. Hoshino, S., Wakimoto, T., Onaka, H., Abe, I. Org. Lett., 17, 1501-1504 (2015).

7)

Niizalactams A-C, multicyclic macrolactams isolated from combined-culture of Streptomyces sp. withmycolic acid containing bacterium. Hoshino, S., Okada, M., Wakimoto, T., Zhang, H., Hayashi, F.,
Onaka, H., Abe, I. J. Nat. Prod., 78, 3011-3017 (2015).

8)

Production of indole antibiotics induced by exogenous gene derived from sponge metagenome.
Takeshige, Y., Egami, Y., Wakimoto, T., Abe, I. Mol. BioSyst., 11, 1290-1294 (2015).

9)Dietziamides, novel tetramic acid dimers from Dietzia timorensis MZ-3 with antioxidative activity.
Hoshino, S., Wakimoto, T., Zhang, H., Hayashi, F., Okada, M., Abe, I. Bioorg. Med. Chem. Lett., 25,3953-3955 (2015).

10) Arcyriaflavin E, a new cytotoxic indolocarbazole alkaloid isolated by combined-culture of mycolic
acid-containing bacteria and Streptomyces cinnamoneus NBRC 13823. Hoshino, S., Zhang, L.,
Awakawa, T., Wakimoto, T., Onaka, H., Abe, I. J. Antibiot., 68, 342-344 (2015).
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11) Myanmarnicins A−G, quassinoids from Picrasma javanica collected in Myanmar. Win, N. N., Ito, T.,
Ismail, Kodama, T., Win, Y. Y., Tanaka, M., Ngwe, H., Asakawa, Y., Abe, I., Morita, H. J. Nat.
Prod., 78, 3024-3030 (2015)12) Kaempulchraols P−T, diterpenoids from the Kaempferia pulchra rhizomes collected in Myanmar.
Win, N. N., Ito, T., Aimaiti, S., Kodama, T., Tanaka, M., Ngwe, H., Asakawa, Y., Abe, I., Morita, H.
J. Nat. Prod., 78, 2306-2309 (2015)13) Diterpenes kaempulchraols A−J from the rhizomes of Kaempferia pulchra of Myanmar and theirantiproliferative activity. Win, N. N., Ito, T., Aimaiti, S., Imagawa, H., Ngwe, H., Abe, I., Morita, H.
J. Nat. Prod., 78, 1113-1118 (2015)14) Kaempulchraols I−O: New isopimarane diterpenoids from the rhizomes of Kaempferia pulchra
collected in Myanmar and their antiproliferative activity. Win, N. N., Ito, T., Aimaiti, S., Kodama, T.,
Imagawa, H., Ngwe, H., Asakawa, Y., Abe, I., Morita, H. Tetrahedron, 71, 4707-4713 (2015)15) Very-long-chain 3-hydroxy fatty acids, 3-hydroxy fatty acid methyl esters and 2-alkanols fromcuticular waxes of Aloe arborescens leaves. Racovita, R. C., Peng, C., Awakawa, T., Abe, I., Jetter, R.
Phytochemistry, 113, 183-194 (2015)16) Crystallization and preliminary X-ray diffraction analysis of a plant polyketide cyclase from Cannabis
sativa. Yang, X., Matsui, T., Mori, T., Taura, F., Noguchi, H., Abe, I., Morita, H. Acta Crystallogr.,
Sect. F: Struct. Biol. Cryst. Commun., 71, 1470-1474 (2015)17) Salinipyrone and pacificanone are biosynthetic byproducts of the rosamicin polyketide synthase.
Awakawa, T., Cruesemann, M., Munguia, J., Ziemert, N., Nizet V., Fenical, W., Moore, B. S.
ChemBioChem, 16, 1443-1447 (2015)18) Chemoenzymatic synthesis of acyl coenzyme A substrates enables in situ labeling of small moleculesand proteins. Agarwal, V., Diethelm, S., Ray, L., Garg, N., Awakawa, T., Dorrestein, P. C., Moore, B.
S. Org. Lett., 17, 4452-4455 (2015)19) Cytotoxic cyclic peptides from the marine sponges. Wakimoto, T., Tan, K. C., Tajima, H., Abe, I.
Handbook of Anticancer Drugs from Marine Origin, Springer, Chapter 6, pp. 113-144 (2015).

総説・著書・教科書・特許
著書
1)

海綿ー共生微生物系の化学防御機構. 脇本敏幸, 江上蓉子, 阿部郁朗. 化学と生物, 53, 497499 (2015).

2)

海綿動物の化学防御を担う共生細菌. 江上蓉子, 脇本敏幸, 阿部郁朗. 細胞工学, 34, 412-416(2015).

3)

カイメンー共生バクテリア系の化学防御機構. 脇本敏幸, 阿部郁朗. バイオサイエンスとインダストリー, 73, 49-51 (2015).

4)

自然が誇るデザイナー、酸化酵素の生み出す多彩な分子骨格. 松田侑大, 阿部郁朗. 化学, 70,
66-67 (2015).

5)

ゲノム情報に基づいた天然物生産の試み. 阿部郁朗. 第二次先端ウォッチング：天然物化学研究の最前線、生合成とケミカルバイオロジーの新展開, 日本化学会, pp.25-29 (2015).
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招待講演
1)

Ikuro Abe. Multifunctional oxygenases in the biosynthesis of fungal meroterpenoids. Pacifichem 2015,
Dec. 19, 2015, Honolulu, HI, USA.

2)

Ikuro Abe. Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products. 14th FAOBMB Congress and84th Annual Meeting of SBC (I), Nov. 30, 2015, Hyderabad, India.

3)

Ikuro Abe. Engineered Biosynthesis of. Medicinal Natural Products. 7th AASP Conference. Oct. 30,
2015, Taipei, Taiwan.

4)

Ikuro Abe. Biosynthesis of Fungal Meroterpenoids. Beilstein Organic Chemistry Symposium. Sept.
30, 2015, Prien, Germany.

5)

Ikuro Abe. Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products. ISPSA2015. Aug. 30, 2015,
Tokushima, Japan.

6)

Ikuro Abe. Biosynthesis of fungal meroterpenoids. TERPNET 2015. June 3, 2015, Vancouver,
Canada.

7)

阿部郁朗. 複雑骨格天然物の生合成マシナリーの解明と制御. 酵素工学研究会 第 73 回講演会, 2015 年４月 24 日, 大阪府立大学, 大阪.

8)

阿部郁朗. 複雑骨格天然物の生合成マシナリーの解明. 日本化学会 第 95 春季年会 天然物化学研究の最前線：生合成とケミカルバイオロジーの新展開, 2015 年３月 26 日, 日本大学理工学部船橋キャンパス／薬学部, 千葉.

9)

Ikuro Abe. Engineered Biosynthesis of Medicinal Natural Products. ICNP2015. Mar. 24, 2015, Johor
Bahru, Malaysia.

10) Masahiro Okada. Posttranslational Isoprenylation of Tryptophan. Pacifichem 2015. Dec. 20, 2015,
Honolulu, HI, USA11)

岡田 正弘. クオラムセンシングフェロモンに見られる翻訳後修飾の解明研究 〜トリプトファンのイソプレニル化〜, 高磁場・高感度 NMR 利活用促進のための天然物関連シンポジウム, 2015 年 8 月 21 日,
理化学研究所・横浜キャンパス, 神奈川.

12)森 貴裕. 酵素の結晶構造を基盤とした天然物の生合成酵素工学に関する研究. 第６回食品薬学シンポ
ジウム, 2015 年 10 月 30 日, 岡山大学, 岡山.

国際交流、及び社会への貢献
1)

阿部郁朗：Fellow of The Royal Society of Chemistry2)

阿部郁朗：Faculty Member: Faculty of 10003)

阿部郁朗：Editorial Board Member: Natural Product Reports

4)

阿部郁朗：Editorial Board Member: Frontiers in Plant Science5)

阿部郁朗：Editorial Board Member: Natural Products and Bioprospecting

6)

阿部郁朗：Editorial Board Member: Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences7)

阿部郁朗：Advisory Member: Phytochemical Society of Asia8)

阿部郁朗：Co-organizer: PACIFICHEM, Biosynthesis of Natural Products
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9)

阿部郁朗：Member: American Chemical Society10) 阿部郁朗：Member: American Society of Biochemistry and Molecular Biology11) 阿部郁朗：Member: American Society of Pharmacognosy12) 阿部郁朗：日本薬学会

生薬天然物部会13) 阿部郁朗：日本生薬学会

常任世話人、庶務幹事、部会長

評議員、財務理事

14) 阿部郁朗：天然有機化合物討論会
15) 阿部郁朗：酵素工学研究会

世話人

役員（委員）

16) 阿部郁朗：植物化学研究会（植物化学シンポジウム）世話人、代表
17) 阿部郁朗：公益財団法人

薬理研究会

評議員

18) 阿部郁朗：日本学術振興会

科学研究費委員会

19) 阿部郁朗：日本学術振興会

特別研究員等審査会、国際事業委員会

専門委員

20) 阿部郁朗：農業・食品産業技術総合研究機構競争的資金事業
21) 阿部郁朗：厚生労働省

薬事・食品衛生審議会

専門委員

専門委員

臨時委員

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◆ 基礎有機化学教室 ◆
教 授

内山 真伸

(うちやま まさのぶ)

平成 5 年東北大学薬学部卒、平成 7 年東京大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：理化学研究所准主任研究員、博士（薬学）講 師宮本 和範（みやもとかずのり）

平成 14 年徳島大学薬学部卒、平成 16 年同大大学院薬学研究科博士前期課程修了
前職：徳島大学大学院薬科学教育部 助教、博士（薬学）助 教平野 圭一（ひらのけいいち）

平成 16 年東京大学薬学部卒、平成 21 年 Münster 大学大学院博士課程修了
前職：JSPS 特別研究員、博士 Dr. rer. nat.

助 教

斉藤 竜男（さいとうたつお）

平成 15 年東京理科大学理学部卒、平成 21 年東京理科大学大学院博士課程修了
前職：理化学研究所基礎科学特別研究員、博士（理学）

研究の概要"原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって物質を科学する"
１．物質科学・生命科学を支援する高度分子変換法の開発（反応化学・合成化学）
２．有機化学、無機化学、金属化学の枠を超えた周期表横断型化学（元素化学）
３．中間体・遷移状態の構造化学と反応機構の解明（物理化学・分光学・理論計算）
４．合成化学・分光学・計算化学を基盤とした物質創製（物質科学・生命科学）
基礎有機化学教室では、1）物質の性質・現象を分子・原子・電子といった“化学の言葉”として理解し（観る・知る）、2）原子どうしの結合を自在に操る反応を開発する（創る）、3）機能ある物
質をつくりだす（産む）ことを目指し、日々研究を行っています。

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分子レベルでの「ものづくり」は現代社会を支えるキーサイエンスの一つです。私たちの研究室
では、1 m の 1/10 億 (ナノメートル；nm) 以下という小さな小さな分子を緻密に構築する技術の開発に取り組んでいます。また、そのためにはこの小さな世界での出来事を正確に探る必要があります。ここで有効になるのが、計算化学・理論化学であり、物理化学・分光学です。最近の分光学・理論計算の進歩によって、物質を形成する電子の状態や、分子が反応するスナップショットを正確に予測・再現できることがわかってきました。合成化学・分光学・理論計算の３つ手法を柱として、分野横断型の元素化学/有機化学を展開し、生命現象の解明・新たな物質科学の創出に挑んでいます。

１．金属の特性を活かした分子変換法の開発
有機金属化合物は、高分子および低分子合成中間体として、工業的にも研究室的にも広く使われています。最近の有機反応開発の進歩に伴って、特に非芳香族性炭化水素の金属錯体化学は、炭素炭素結合形成や炭素-ヘテロ元素結合形成に大きく貢献しています。しかしながら、芳香族金属錯体
化学は、その調製法が数少ないため、研究の進展が大きく遅れています。最も有効だとされてきた芳香環上でのトランスメタル化反応を用いる方法では、最初のステップに反応性の高いアルキルリ
チウムや Grignard 試薬を用いる必要があるため、様々な官能基との共存が難しく、ハロゲン、シアノ、アミド、エステルなどの電子求引性官能基やπ電子欠如系の芳香環を有する基質には適用できません。また、水素化金属や炭素化金属の不飽和結合への付加反応は、非芳香族系化合物の合成には威力を発揮しますが、芳香族系化合物には無力です。
当研究室ではこのような状況を鑑み、新たな金属試薬を分子設計し、元素の特性を活かした反応
開発を行っています。
1-1.アラインの重合反応
ベンゼンの隣接する二つの水素原子を除いた化合物であるベンザイン（広義ではアライン）は歪んだ三重結合を有しており、その低い LUMO のエネルギーに由来して非常に高い反応性を示します。1902 年にその存在が提唱されて以来、その反応性を利用した様々な分子変換法が開発されてきましたが、アラインの重合反応は報告されていませんでした。私たちは、エネルギーの高い d 軌道を有し、アラインと効率的に相互作用すると考えられる銅に着目しました。特にシアン化銅を開始剤とすることにより、アリール銅中間体への連続的なアラインの挿入反応が進行し、長さが揃った
ポリオルトアリーレンが得られることを見出しました。本手法は、世界初のアラインの重合を介したポリオルトアリーレン類の合成法であり、材料科学分野での応用が期待されます。

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1-2.有機アルミニウム試薬の直接的クロスカップリング反応の開発
クロスカップリング反応は炭素と炭素をつなぐ基本的かつ重要な反応であり、医薬化学や材料科学分野での新規化合物合成に欠かせない方法です。通常、クロスカップリング反応はパラジウムやニッケルをはじめとする遷移金属触媒を必要としますが、私たちは有機アルミニウム試薬とアリー
ルハライドのクロスカップリング反応が「遷移金属を用いなくても」直接的に進行することを見出しました。本手法は、「高価な希少金属触媒を用いず」に「安価で埋蔵量の多いアルミニウム」を用いる手法であり、様々な官能基の存在下、sp2 炭素–sp2 炭素および sp 炭素結合形成反応を行うことができる画期的な手法です。

1-3.スタニルリチウム試薬の簡便かつ高効率的な調製法の開発
有機スズ試薬はクロスカップリング反応（Stille カップリング反応）における重要な求核剤であり、その需要は高まるばかりです。一方で、複雑な構造を有する有機スズ試薬を簡便かつ高い純度で調製する方法には乏しく、このことが Stille 反応の適用範囲を限定してきました。私たちはクロ
ロスタンナンと金属リチウムの反応が、ナフタレンの触媒の存在下で円滑かつ定量的に進行することを見出し、高純度のスタニルリチウム試薬を調製できることを報告しました。スタニルリチウム
は高い求核性を有し、様々な化合物をスタニル化することができます。
FG

Br

FG

R 3Sn
I
R 3Sn X+ Li

naphthalene (5 mol%)Me

R 3Sn LiR 3Sn
OStannyl Lithium

Me

R 3Sn
O

R

O

R 3Sn

TMSCN

R

OTMS

1-4.熱的に安定なパーフルオロアルキル亜鉛アート錯体の発生法の開発とその利用
アルキル鎖が全てフッ素化されたパーフルオロアルキル基は強力な電子求引基であり、フッ素の特性により分子に脂溶性、剛直性を与えます。また、特異なパーフルオロアルキル鎖間の相互作用から、膜形成を促進するなど近年注目を集める置換基です。通常、パーフルオロアルキル金属種は、熱的に不安定であり、容易に分解するため、極低温下でのみ用いることができることが知られています。我々はより安定な化学種として有機亜鉛に着目し、ジアルキル亜鉛を弱いルイス塩基である
LiCl の塩化物イオンで活性化することにより、「室温下でも安定」かつ「反応性に富む」パーフル
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オロアルキル亜鉛アート錯体が発生することを見出しました。本錯体は種々のカルボニル化合物を円滑にパーフルオロアルキル化するなど、sp3 炭素－パーフルオロアルキル基結合形成反応に力を発揮します。
RF

I
Me

+
Me
Me

Zn

RF
Li

Cl

Halogen-zinc
Exchange

Zn

OH
Li

Cl
Perfluoroalkyl Zincate@RT
Nucleophillic
Addition

R

R'

RF

２．理論計算化学支援による新たな物質・概念の提案
2-1.外部刺激応答性の有機蛍光色素の開発
有機色素は医療をはじめとする多くの分野で応用されており、新たな光物性を示す化合物の探索・開発が活発に行われています。我々は、理化学研究所の渡辺チームリーダー、岡山大医歯薬の神野准教授の研究グループとの共同研究にて、結晶状態で近赤外と青色の２つの異なる蛍光を発す
るアミノベンゾピラノキサンテン分子 cis-ABPX01 を開発しました。この分子は、その分子配列により上記２つの蛍光を発します。結晶をすりつぶして規則的な分子配列を崩すと青色の蛍光発光が増大し、これに溶媒ガスを噴霧すると分子が再配列して近赤外の蛍光強度が増大します。この性質により cis-ABPX01 は、生体組織にかかる圧力のイメージングなど、医療への応用が期待されます。

2-2.面内芳香属性の提唱
これまで芳香族性は、環内のπ電子数（4N+2 vs 4N）を数えたり、分子の平面性を調べることで議論されてきました。しかしながら、反芳香族性や非芳香族性などの定義が曖昧であることや、ホモ/メビウス/非ベンゼン系芳香族などの特例があることも少なくありません。最近我々は、π電子数を数える方法に代わり、HOMO-LUMO の軌道の節の数を数える Michl らの円モデルを用いる方
法が、より正確に芳香族を議論できることを提案しています。今回、京大化研の山子教授の研究グループとの共同研究にて、理論計算を駆使した分子軌道解析によって、カーボンナノチューブの部分構造であるシクロパラフェニレン (CPP) が「面内芳香族」というユニークな芳香族性を有していることを明らかにし、分子物性との関係を明らかにしました。本法は、芳香族、反芳香族、非芳香族の迅速な判定に有効であり、ホモ/メビウス/非ベンゼン系の芳香族性に広く応用可能な方法であることを示しました。
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2-3.σ芳香族とπ芳香族の共役を明らかに１つの炭素原子と１１個のホウ素原子からなるカルボランアニオン (closo-[CB11H12]–) は、π電子は持たないものの、その安定性・反応性などの特徴がπ芳香族分子に似ているために「σ-芳香族」と呼ばれてきました。しかしながら、σ電子しか持たないカルボランアニオンが本当に共役などの「π電子に特徴的な現象」を示すかについては興味と疑問が示されてきたものの、それを調べる方法が存在しませんでした。我々は、σ電子しか持たないカルボランアニオン分子に初めてπ分子を導入する方法を開発し (Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 8017-8021)、このことにより「σ-芳香族」カ
ルボランアニオンと「π-芳香族」分子の電子的相互作用を解析できる系を初めて手に入れることができました。本研究では、速度論的解析・理論計算を用いてそれらの分子の性質を調べたところ、
σ-芳香族とπ-芳香族との間に“共役”のような“電子の非局在化”現象が初めて明らかになりました。

３．理論計算による天然物の生合成経路の解明
天然には多種多様な生理活性物質が存在し、その生合成機構の解明は、基礎科学としてのみならず薬学研究において極めて重要です。しかしながら、酵素内部で起こる連続反応はその複雑さのため、反応経路を直接観測することは困難です。本研究では、東大生物生産工学研究センターの葛山准教授、大阪市大院理の品田教授らのグループとの共同研究にて、理論計算と実験化学によってテルペン合成酵素内部でのユニークな環化反応の全貌を明らかにしました。テルペン類は、炭素５個からなるイソプレンを構成単位とし、カチオンが生じることが引き金となり、複雑な環化生成物を効率よく合成することが知られています。本研究の成果は、有機化学、理論化学、反応化学といった基礎学理のみならず、今後、酵素機能の改変などの実験化学を通じて、医薬品や機能性材料の開発に繋がるものと期待されています。

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教育の概要基礎有機化学教室は、薬学部の講義として、学部総合科目「化学薬学概論」、学部２年生 W ター
ム「インタラクティブ有機化学」、A2 ターム「有機化学 III」
、学部３年生 S1 ターム「有機化学演習
II」、W ターム「医薬化学 III」、を担当し学部教育に参画している。
「化学薬学概論」、「インタラクティブ有機化学」「有機化学演習 II」では教員が連携して担当している。
「有機化学 III」ではカルボニル化合物の化学、芳香族化合物の化学を中心に、薬学の根源である分子構造からその物性・機能を考える力を身につけられるよう講義をおこなっている。
「医薬化学 III」では有機分子の設計のための論理・軌道概念と化学の教育を講義し、合成化学、反応化学とは別の視点での有機化学の電子構
造化学概念とその生命科学・創薬化学への応用を、学生の理解と考える努力を促すよう作成した資料を基に解説を行なっている。また、学部３年生には「薬学実習 I」の最初のセクションを担当し、基礎的な実験技術の習得だけではなく、安全に有機化学実験を行うための知識等についても丁寧に指導を行っている。大学院では「ケミカルバイオロジー特論」を担当している。
「ケミカルバイオロ
ジー特論」では、計算化学を概説し、医薬化学を指向した基礎有機化学と構造有機化学について講義している。
研究室内では、「原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって物質を科学する」という研究目標を達成すべく、人材育成を行なっている。創薬研究には、有機化学・物理化学・計算化学等の幅広い教養とともに自らが考える力を併せ持つ必要がある。日々の研究においては一人一人とのディスカッショ
ンを密に行ない、研究テーマから各種実験技術の習得等、綿密な教育を心がけているのと同時に、自由な発想に基づく各自のアイデアを重視している。当教室におけるセミナーでは、研究報告および文献紹介を定期的に行ない、研究の理解・プレゼンテーション及び議論する能力の習得に力を入れている。セミナーにおいては学年に関係なく活発な議論が行なわれることが当教室のセミナーの特長である。さらに研究室
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外においても積極的に研究室メンバーが関連学会・シンポジウムに参加することを奨励し、国内外の研究者との意見交換によって自身の研究の意義を再確認し、視野を広げることにも努めている。研究活動において英語による議論は重要であり、教室内での外国人研究員を含めた論理的な議論はもとより、メンバー
を海外へ派遣する機会も設けており、国際的に活躍できる人材育成を実践している。

自己点検･評価
当研究室は、２０１０年４月からの新設教室であるが、改築や設備の導入などは概ね完了し、充実した研究・教育活動を行っている。本年度は、博士課程の学生６名を筆頭に、修士、４年生が研究室スタッフとともに日夜研究活動に励み、学会等で成果発表を行っている。さらに当教室では他の研究グループとの共同研究も盛んであり、それらの成果は国際誌に学術論文として掲載されている。こうした業績は国内外からの注目を浴びており、国際学会を含む招待講演、ならびに開発した試薬の市販化（東ソー・ファインケム株式会社より水系アニオン重合触媒が市販化されている）な
ど広く評価を受けている。
当教室では化学を基盤とし、物質科学・生命科学への貢献、これまでの有機化学・無機化学の枠を超えた元素化学の構築、さらに計算化学・物理化学によるより深い理解を目標として研究を行っている。同様に、そのような幅広い分野で活躍し、国際的にリーダーシップを発揮できる人材を今後輩出していくことでさらなる発展としていきたい。

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学 術 論 文1.

"Cation-Stitching Cascade": exquisite control of terpene cyclization in cyclooctatin biosynthesis
Hajime Sato, Kazuya Teramoto, Yui Masumoto, Noriyuki Tezuka, Kenta Sakai, Shota Ueda, Yusuke
Totsuka, Tetsuro Shinada, Makoto Nishiyama, Chao Wang, Tomohisa Kuzuyama,* and Masanobu
Uchiyama*
Sci. Rep., 2015, 5, 18471-18471.

2.

Conjugation between σ- and π-Aromaticity in 1-C-Arylated Monocarba-closo-dodecaborate Anions
Mai Otsuka, Ryo Takita,* Junichiro Kanazawa, Kazunori Miyamoto, Atsuya Muranaka, and Masanobu
Uchiyama*
J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 15082-15085.

3.

Stannyl-Lithium: A Facile and Efficient Synthesis Facilitating Further Applications
Dong-Yu Wang, Chao Wang,* and Masanobu Uchiyama*J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 10488–10491.

4.

Reversible Near-Infrared/Blue Mechanofluorochromism of Aminobenzopyranoxanthene
Masaru Tanioka, Shinichiro Kamino,* Atsuya Muranaka,* Yousuke Ooyama, Hiromi Ota, Yoshinao
Shirasaki, Jun Horigome, Masashi Ueda, Masanobu Uchiyama, Daisuke Sawada, and Shuichi
Enomoto*J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 6436-6439.
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5.

Aryne Polymerization Enabling Straightforward Synthesis of Elusive Poly(ortho-arylene)s
Yoshihide Mizukoshi, Koichiro Mikami,* and Masanobu Uchiyama*J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 74-77.

6.

In-plane Aromaticity in Cycloparaphenylene Dications: A Magnetic Circular Dichroism and Theoretical
Study
Naoyuki Toriumi, Atsuya Muranaka,* Eiichi Kayahara, Shigeru Yamago,* and Masanobu Uchiyama*J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 82-85.

7.

Organoaluminum-Mediated Direct Cross-Coupling Reaction
Hiroki Minami, Tatsuo Saito, Chao Wang,* and Masanobu Uchiyama*
Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 4665-4668.

8.

How and Why Does Ni(0) Promote Smooth Etheric C–O Bond Cleavage and C–C Bond Formation? A
Theoretical Study
Hiroyuki Ogawa, Hiroki Minami, Takashi Ozaki, Shinsuke Komagawa, Chao Wang,* and Masanobu
Uchiyama*
Chem. Eur. J., 2015, 21, 13904–13908.

9.

Perfluoroalkyl and -aryl Zinc Ate Complexes: Generation, Reactivity, and Synthetic Application
Xuan Wang, Keiichi Hirano,* Daisuke Kurauchi, Hisano Kato, Naoyuki Toriumi, Ryo Takita, andMasanobu Uchiyama*
Chem. Eur. J., 2015, 21, 10993–10996.

10. Dialkylzinc-mediated Cross-coupling Reaction of Perfluoroalkyl/- aryl Halides with Aryl Halides
Hisano Kato, Keiichi Hirano,* Daisuke Kurauchi, Naoyuki Toriumi, and Masanobu Uchiyama*
Chem. Eur. J., 2015, 21, 3895-3890.
11. Highly Chemoselective and Versatile Method for Direct Conversion of Carboxylic Acids to Ketones
Utilizing Zinc Ate Complexes
Ryo Murata, Keiichi Hirano,* and Masanobu Uchiyama*
Chem. Asian J., 2015, 10, 1286–1290.
12. Unexpected Metal-Free Transformation of gem-Dibromomethylene to Ketone under Acetylation
Conditions
Rino Kimura, Yusuke Sawayama, Atsuo Nakazaki, Kazunori Miyamoto, Masanobu Uchiyama, andToshio Nishikawa*Chem. Asian J., 2015, 10, 1035-1041.
13. Why p-Cymene? Conformational Effect in Asymmetric Hydrogenation of Aromatic Ketones with a
η6-Arene/Ruthenium(II) Catalyst
Aki Matsuoka, Christian A. Sandoval, Masanobu Uchiyama, Ryoji Noyori, and Hiroshi Naka*
Chem. Asian J., 2015, 10, 112-115.
14. Stereoselective Synthesis and Reaction of Gold(I) (Z)-Enethiolate
Kazunori Miyamoto,* Masaya Hirobe, Masanobu Uchiyama, and Masahito Ochiai
Chem. Commun., 2015, 51, 7962-7965.

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15. Ambipolar organic field-effect transistors based on solution-processed single crystal microwires of aquinoidal oligothiophene derivative
Jean-Charles Ribierre,* Li Zhao, Seiichi Furukawa, Kikitsu Tomoka, Daishi Inoue, Atsuya Muranaka,
Kazuto Takaishi, Tsuyoshi Muto, Shinya Matsumoto, Daisuke Hashizume, Masanobu Uchiyama, Pascal
Andre, Chihaya Adachi,* and Tetsuya Aoyama*
Chem. Commun., 2015, 51, 5836-5839.
16. Conformational and Optical Characteristics of Unidirectionally Twisted Binaphthyl-Bipyridyl Cyclic
Dyads
Kazuto Takaishi,* Jun Suzuki, Tatsuya Yabe, Hikaru Asano, Michihiro Nishikawa, Daisuke Hashizume,
Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama, and Akihiro Yokoyama*Org. Lett., 2015, 17, 4098-4101.
17. Control of a Chiral Property of a Calix[3]aramide: The Racemization Suppressed by Intramolecular
Cyclic Hydrogen Bonds and DMSO−H2O System-Induced Spontaneous Resolution
Kosuke Katagiri,* Shinsuke Komagawa, Masanobu Uchiyama, Kentaro Yamaguchi, and Isao
Azumaya*Org. Lett., 2015, 17, 3650-3653.
18. Direct Construction of Fused Indoles by Gold-Catalyzed Cascade Cyclization of Conjugated Diynes
Saori Naoe, Tatsuo Saito, Masanobu Uchiyama,* Shinya Oishi, Nobutaka Fujii, and Hiroaki Ohno*
Org. Lett., 2015, 17, 1774–1777.
19. Analysis of Chemical Equilibrium of Si-substituted Fluorescein and its Application to Red Fluorescent
ProbesKazuhisa Hirabayashi, Kenjiro Hanaoka,* Yuko Toki, Takahiro Egawa, Toshio Takayanagi, Chiaki
Kobayashi, Shodai Takahashi, Mako Kamiya, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Takuya Terai, Kengo
Yoshida, Masanobu Uchiyama, Yuji Ikegaya, Tetsuo Nagano, and Yasuteru Urano*Anal. Chem., 2015, 87, 9061–9069.
20. A DFT Study on the Mechanism of Nitrogen-Directed Intramolecular Aromatic Borylation: C–H Bond
Activation or Friedel-Crafts Reaction?
Dong-Yu Wang, Hiroki Minami, Chao Wang,* and Masanobu Uchiyama,*
Chem. Lett., 2015, 44, 1380-1382.
21. Dialkylzinc-Mediated Allylic Polyfluoroarylation Reaction
Daisuke Kurauchi, Keiichi Hirano,* Hisano Kato, Tatsuo Saito, Kazunori Miyamoto, and Masanobu
Uchiyama*
Tetrahedron, 2015, 71, 5849-5857.
22. Pd-catalyzed Cross-coupling Reaction of Lithiated Monocarba-closo-dodecaborate at the Carbon Vertex
Yu Kitazawa, Mai Otsuka, Junichiro Kanazawa, Ryo Takita,* and Masanobu Uchiyama*
Synlett, 2015, 26, 2403-2407.
23. Silane-Functionalized N-Heterocyclic Carbene–Cobalt Complexes Containing a Five-Coordinate
Silicon with a Covalent Co–Si Bond
Jian Sun, Chong Ou, Chao Wang,* Masanobu Uchiyama, and Liang Deng*
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Organometallics, 2015, 34, 1546-1551.
24. Synthesis and Structure of Novel DinaphthoI[2,3-b;2',3'-d]-Tellurophene
Mio Matsumura, Atsuya Muranaka, Naoki Kakusawa, Jyoji Kurita, Daisuke Hashizume, Masanobu
Uchiyama,* and Shuji Yasuike*
HETEROCYCLES, 2015, 90, 121-125.
総 説・著 書1.

New Reactions, New Materials, and New Functions based on Integration of Theoretical Calculation and
Synthetic Chemistry
Masanobu Uchiyama*
J. Syn. Org. Chem., 2015, 73, 119-130.

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学 会 発 表招 待 講 演1.

京都大学薬学部特別講演会, 2015 年 2 月 6 日, 京都 京都大学薬学部, 理論計算と元素化学のインテグレーション反応開発・物質創製・機能創出, 内山 真伸.

2.

東京理科大学バイオオルガノメタリクス研究部門 研究交流会, 2015 年 3 月 16 日, 東京 東京理科大学, 元素の特性を活かした反応開発・物質創製・機能創出, 内山 真伸.

3.

日産化学特別講演会, 2015 年 3 月 18 日, 千葉 日産化学工業・物質化学研究所, 理論計算と元素化学のインテグレーション反応開発/新材料創製, 内山 真伸.

4.

名古屋大学大学院工学研究科特別講演会, 2015 年 4 月 15 日, 愛知 名古屋大学工学部, 理論
計算と元素化学のインテグレーション反応開発・物質創製・機能創出, 内山 真伸.

5.

愛知学院大学薬学部特別講演会, 2015 年 4 月 22 日, 愛知 愛知学院大学薬学部, 化学系薬学研究で切り拓く新しい化学, 内山 真伸.

6.

富士フイルム特別講演会, 2015 年 5 月 18 日, 静岡 富士フイルム（株）有機合成化学研究所, 理論計算と元素化学の融合による近赤外色素の設計と創製, 内山 真伸.

7.

Porphyrins, Phthalocyanines and Supramolecular Assemblies, 2015 年 5 月 24 日, Chicago (USA),“Design, Synthesis, and Electronic Properties of Near-infrared Absorbing Phthalocyanine Analogues”,
Atsuya MURANAKA, Masanobu UCHIYAMA.

8.

京都大学化学研究所特別講演会, 2015 年 6 月 12 日, 京都 京都大学化学研究所, 元素化学と理論化学で切り拓く反応開発・物質創製・機能探索, 内山 真伸.

9.

岡山大学薬学部特別講演会, 2015 年 6 月 18 日, 岡山 岡山大学薬学部, 理論と実験で切り拓
く反応開発・物質創製・機能創出, 内山 真伸.

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10. 第27回万有札幌シンポジウム, 2015 年 7 月 4 日, 北海道 北海道工学部, 実験と理論で切り拓く有機合成化学：きっかけ、偶然、執念、発見、展開, 内山 真伸.
11. 東京医科歯科大学講演会, 2015 年 7 月 27 日, 東京 東京医科歯科大学, アート錯体化を基盤とするヘテロ原子挿入反応 ホウ素化、パーフルオロアルキル化、芳香族水酸化およびアミノ化反応, 平野 圭一.
12. 大阪大学薬学部講演会, 2015 年 8 月 7 日, 大阪 大阪大学, アート錯体化を基盤とするヘテ
ロ原子挿入反応 ホウ素化、パーフルオロアルキル化、芳香族水酸化およびアミノ化反応, 平野
圭一.
13. 第 5 回 CSJ 化学フェスタ 2015, 2015 年 10 月 13 日, 東京 船堀タワーホール, 非常識に挑
戦 –実験と理論で有機化学の非常識に挑む–, 内山 真伸.
14. TOKYO-LMU-SYMPOSIUM, 2015 年 10 月 29 日, Munich, “New Reactions, New Materials, and
New Functions based on Integration of Theoretical Calculation and Synthetic Chemistry”, Masanobu
UCHIYAMA.
15. 日本薬学会関東支部第40回学術講演会, 2015 年 12 月 26 日, 東京 日本薬学会長井記念館長
井記念ホール, 理論計算と合成化学の融合による反応開発・物質創製・機能創出, 内山 真伸.

一 般 講 演1.

日本化学会第 95 春季年会, 2015 年 3 月 28 日, 千葉, アラインの重合によるポリオルトア
リーレン類の直接的合成法の開発, （東京大学、理化学研究所）巳上 幸一郎, 水越 祥英, 内山真伸.

2.

日本化学会第 95 春季年会, 2015 年 3 月 29 日, 千葉, アラインの重合によるポリオルトア
リーレン類の直接的合成法の開発, （東京大学、理化学研究所, 岡山大院医歯薬）白崎 良尚, 村中 厚哉, 神野 伸一郎, 橋爪 大輔, 澤田 大介, 内山 真伸.

3.

日本化学会第 95 春季年会, 2015 年 3 月 29 日, 千葉, ベンジフタロシアニンが示す近赤外
領域のソルバトクロミズム, （東京大学、理化学研究所）鳥海 尚之, 村中 厚哉, 平野 圭一, 吉田 健吾, 内山 真伸.

4.

日本化学会第 95 春季年会, 2015 年 3 月 26 日, 千葉, ボリルアニオン等価体を用いた新たなアリルボロネートの合成法, （東京大学、理化学研究所）原田 康平, 平野 圭一, 内山 真伸.

5.

日本化学会第 95 春季年会, 2015 年 3 月 28 日, 千葉, アルミニウム試薬を用いた C–O 結
合切断によるクロスカップリング反応の開発,（東京大学、理化学研究所）小川 博之, 王 超, 内
山 真伸.

6.

日本化学会第 95 春季年会, 2015 年 3 月 28 日, 千葉, 四級アンモニウム塩を求電子剤とする Stille カップリングの開発, （東京大学、理化学研究所）王 超, 王 東宇, 内山 真伸.

7.

日本化学会第 95 春季年会, 2015 年 3 月 28 日, 千葉, C–H 活性化の新しい方法：PhI(OAc)2スルホンアミドによるエーテルのメタルフリー α 位 C–H アミノ化反応, （東大院薬, 理研,
徳島大院薬）山下 準平, 宮本 和範, 内山 真伸.
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8.

日本化学会第 95 春季年会, 2015 年 3 月 26 日, 千葉, アゾベンゼンを活用した刺激応答性
BINOL の開発, （東大院薬, 理研, 東理大院総合化学, 成蹊大）赤浦 勝太, 筒井 友紀, 内山 真伸, 高石 和人, 今堀 龍志.

9.

日本化学会第 95 春季年会, 2015 年 3 月 27 日, 千葉, カルボランアニオンを基盤としたリ
チウムカチオン超活性化と特異な反応性, （東大院薬, 理研）北沢 裕, 滝田 良, 松原 誠二郎,
内山 真伸.

10. 日本薬学会第 135 年会, 2015 年 3 月 26 日, 神戸, 銅アート錯体を用いた芳香環への位置/化
学選択的な水酸基およびアミノ基導入反応の開発（東京大学, 理化学研究所）下條 弘平, 平野
圭一, 滝田 良, 内山 真伸.
11. 日本薬学会第 134 年会, 2015 年 3 月 26 日, 神戸, 有機アルミニウム試薬を用いた直接的ク
ロスカップリング反応の開発（東京大学, 理化学研究所）南 宏樹, 王 超, 内山 真伸.
12. 日本薬学会第 134 年会, 2015 年 3 月 26 日, 神戸, アラインの重合：ポリオルトアリーレン類の直接的合成法の確立（東京大学, 理化学研究所）水越 祥英, 巳上 幸一郎, 内山 真伸.
13. 日本薬学会第 134 年会, 2015 年 3 月 26 日, 神戸, C1-カルボランアニオンへの芳香環導入とその物性（東京大学, 理化学研究所）大塚 麻衣, 金澤 純一朗, 滝田 良, 内山 真伸.
14. 日本薬学会第 134 年会, 2015 年 3 月 26 日, 神戸, ヨードアレーンへのジアリールヨーダン（Ⅲ）による直接アリール基転移反応の反応機構解析（東京大学, 理化学研究所, 徳島大院薬）
増本 優衣, 井内 拓人, 落合 正仁, 宮本 和範, 内山 真伸.
15. 日本薬学会第 134 年会, 2015 年 3 月 27 日, 神戸, 亜鉛錯体の光学特性を利用したタンパク
質破壊法の開発（東京大学, 理化学研究所, 徳島大院薬）佐藤 玄, 大井 未来, 今堀 龍志, 滝田良, 吉田 健吾, 石川 稔, 橋本 祐一, 村中 厚哉, 内山 真伸.
16. 日本薬学会第 134 年会, 2015 年 3 月 28 日, 神戸, 有機亜鉛試薬を用いたフルオロアリール
基求核置換反応の開発（東京大学, 理化学研究所）倉内 大介, 平野 圭一, 加藤 久乃, 内山 真
伸.
17. 第 18 回 ヨウ素学会シンポジウム, 2015 年 9 月 16 日, 千葉, 超原子価ジアリール-λ3-ブロマンを用いたヨードアルカンのヨウ素/トリフラート変換反応：反応系中におけるアルキル（アリール）-λ3-ヨーダン生成の新しい方法論 (東大院薬, 理研) 川角 亮介, 宮本 和範, 増本 優衣,
内山真伸.
18. 第 26 回 基礎有機化学討論会, 2015 年 9 月 24 日, 愛媛, 近赤外領域に強い吸収をもつ 20π反芳香族性分子の開発（東大院薬, 理研）柳 俊佑, 鳥海 尚之, 村中 厚哉, 内山 真伸.
19. 第 5 回 CSJ 化学フェスタ 2015, 2015 年 10 月 14 日, 東京, 近赤外領域に強い吸収をもつ
20π反芳香族性分子の開発（東大院薬, 理研）柳 俊佑, 鳥海 尚之, 村中 厚哉, 内山 真伸.
20. 第 5 回 CSJ 化学フェスタ 2015, 2015 年 10 月 14 日, 東京, ボリルアニオン等価体を用いた新たなアリルボロネートの合成法（東大院薬, 理研）原田 康平, 平野 圭一, 内山 真伸.

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21. 第 5 回 CSJ 化学フェスタ 2015, 2015 年 10 月 14 日, 東京, C1-カルボランアニオンのクロ
スカップリング反応 – 反応機構とさらなる展開（東大院薬, 理研）大井 未来, 大塚 麻衣, 北沢 裕, 金澤 純一朗, 滝田 良, 内山 真伸.
22. 第 5 回 CSJ 化学フェスタ 2015, 2015 年 10 月 14 日, 東京, 高歪みアルキンの特性を用いた低分子反応および重合反応（東大院薬, 理研）岡田 侑己, 水越 祥英, 巳上 幸一郎, 宮本 和範, 内山 真伸.
23. 第 5 回 CSJ 化学フェスタ 2015, 2015 年 10 月 14 日, 東京, 超原子価ジアリールブロマン（Ⅲ）による、ヨードアルカンの I-アリール化反応：ヨウ素/トリフラート交換によるヨード
アルカンの新しい活性化法（東大院薬, 理研）川角 亮介, 宮本 和範, 増本 優衣, 内山 真伸.
24. 第 5 回 CSJ 化学フェスタ 2015, 2015 年 10 月 14 日, 東京, アート型銅塩基を用いた位
置・化学選択的な水酸化およびアミノ基導入反応（東大院薬, 理研）手塚 則亨, 下條 弘平, 平
野 圭一, 滝田 良, 内山 真伸.
25. 第 5 回 CSJ 化学フェスタ 2015, 2015 年 10 月 13 日, 東京, ボレニウム種を活用する触媒的芳香族ホウ素化反応（東大院薬, 理研, 東理大工）木谷 文也, 今堀 龍志, 滝田 良, 内山 真
伸.
26. 第 5 回 CSJ 化学フェスタ 2015, 2015 年 10 月 13 日, 東京, 金触媒を用いた位置選択的中員環（東大院薬, 理研）久保田 未央, 斉藤 竜男, 内山 真伸.
27. 第 48 回 酸化反応討論会, 2015 年 10 月 23 日, 京都, ヨードアレーンを触媒とする、酸素を末端酸化剤として用いる酸化的グリコール開裂反応（東大院薬, 理研, 徳島大院薬）山下 準平,
宮本 和範, 内山 真伸.
28. TOKYO-LMU-SYMPOSIUM,

2014

年

10

月

28

日 ,

Munich,“Zinc-Mediated

Perfluoroalkylation/-arylation Reactions”, （The Univ. Tokyo, RIKEN）Keiichi HIRANO, Hisano
KATO, Daisuke KURAUCHI, Xuan WANG, Naoyuki TORIUMI, Masanobu UCHIYAMA.
29. 第 41 回反応と合成の進歩シンポジウム, 10 月 26 日, 大阪, ビス（ペルフルオロアルキルスルホニル）カルベン：超求電子性カルベンの発生とその反応特性 (東大院薬, 理研, 徳島大院
薬) 宮本 和範, 岩崎 進, 土井 龍輔, 河野 由布子, 多田 教浩, 落合 正仁, 中西 和郎, 林 聡
子, 内山 真伸.
30. 第 41 回反応と合成の進歩シンポジウム, 10 月 26 日, 大阪, C1 カルボランの修飾化を基盤とした新物性・新機能の創出 (東大院薬, 理研) 大塚 麻衣, 金澤 純一朗, 北沢 裕, 滝田 良,
内山 真伸.
31. 第 41 回反応と合成の進歩シンポジウム, 10 月 26 日, 大阪, Cyclooctatin 生合成機構に関する理論解析：カチオンを駆動力とする骨格形成反応と各種転位反応の反応機構解析 (東大院薬,理研) 佐藤 玄, 増本 優衣, 手塚 則亨, 宮本 和範, 王 超, 内山 真伸.
32. 第 41 回反応と合成の進歩シンポジウム, 10 月 26 日, 大阪, 近赤外と青色の個体蛍光を有す
るアミノベンゾピラノキサンテン系色素のメカノ・ベイポクロミズム特性 (東大院薬, 理研,

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岡山大院医歯薬, 広島大院工, 日立ハイテクサイエンス) 谷岡 卓, 神野 伸一郎, 村中 厚哉,
大山 陽介, 太田 弘道, 白崎 良尚, 堀込 純, 上田 真史, 内山 真伸, 澤田 大介, 榎本 秀一.
33. 第 41 回反応と合成の進歩シンポジウム, 10 月 26 日, 大阪, 有機アルミニウムを用いたクロスカップリング反応の新展開 (東大院薬, 理研) 小川 博之, 南 宏樹, 斉藤 竜男, 王 超, 内山真伸.
34. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 19 日, “Direct hydroxylation and amination of arene
via deprotonative cupration”, （The Univ. Tokyo, RIKEN）Noriyuki TEZUKA, Kohei SHIMOJO,
Shinsuke KOMAGAWA, Keiichi HIRANO, Ryo TAKITA, Masanobu UCHIYAMA.
35. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 16 日, “Anthracene-promoted facile synthesis oforgano-calcium”, （The Univ. Tokyo, RIKEN）Ze-kun YANG, Hiroki MINAMI, Chao WANG,
Masanobu UCHIYAMA.
36. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 16 日, “Development of cross-coupling reaction
between organoaluminum reagents and phenol/alcohol derivatives”, （The Univ. Tokyo, RIKEN）
Hiroyuki OGAWA, Tatsuo SAITO, Chao WANG, Masanobu UCHIYAMA.
37. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 19 日, “Analysis of the fluorescence quenchingmechanism of N-phenyl rhodamines and its application to a fluorescence probe for Halo Tag protein”,（The Univ. Tokyo, RIKEN）Shimpei IWAKI, Kenjiro HANAOKA, Kengo YOSHIDA, Masanobu
UCHIYAMA, Yasuteru URANO.
38. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 18 日 , “Introduction of aromatic rings into
C1-carborane anion and their properties”, （The Univ. Tokyo, RIKEN）Mai OTSUKA, Junichiro
KANAZAWA, Ryo TAKITA, Masanobu UCHIYAMA.
39. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 19 日, “Copper-mediated cross-coupling reaction:mechanistic insights and its application”, （The Univ. Tokyo, RIKEN）Miku OI, Mai OTSUKA,
Junichiro KANAZAWA, Ryo TAKITA, Masanobu UCHIYAMA.
40. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年

12 月

19 日 , “Reversible near-infrared/bluemechanofluorochromism of aminobenzopyranoxanthene”, （The Univ. Tokyo, RIKEN, Okayama
Univ.）Masaru TANIOKA, Shinichiro KAMINO, Atsuya MURANAKA, Yousuke OOYAMA, Horomi
OTA, Yoshinao SHIRASAKI, Jun HORIGOME, Masashi UEDA, Masanobu UCHIYAMA, Daisuke
SAWADA, Shuichi ENOMOTO.
41. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 17 日, “Stannyl lithium: Facile preparation leading tofurther synthetic application”, （The Univ. Tokyo, RIKEN）Dongyu WANG, Chao WANG, Masanobu
UCHIYAMA.
42. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 17 日, “Hypervalent diaryl-λ3-bromane-mediatediodine/triflate exchange of iodoalkanes: Direct arylation of iodoalkanes with diaryl(triflato)-λ3-bromane”,（The Univ. Tokyo, RIKEN）Ryosuke KAWASUMI, Kazunori MIYAMOTO, Yui MASUMOTO,
Masanobu UCHIYAMA.

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43. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 17 日, “Mechanistic study on direct aryl transfer ofdiaryliodane (III) with aryl iodide”, （The Univ. Tokyo, RIKEN, Tokushima Univ.）Yui MASUMOTO,
Takuto IUCHI, Masahito OCHIAI, Kazunori MIYAMOTO, Masanobu UCHIYAMA.
44. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 17 日, “Iodoarene-catalyzed Hofmann rearrangementof primary amides”, （The Univ. Tokyo, RIKEN, Tokushima Univ.）Yuuta SAKAI, Kazunori
MIYAMOTO, Shunsuke GODA, Junpei YAMASHITA, Masahito OCHIAI, Masanobu UCHIYAMA.
45. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 18 日, “Synthesis, two-step equilibrium, and opticalproperties of fused dimeric rhodamine dyes with near-IR emission”, （The Univ. Tokyo, RIKEN）
Yoshinao SHIRASAKI, Atsuya MURANAKA, Shinichiro KAMINO, Daisuke HASHIZUME, Daisuke
SAWADA, Masanobu UCHIYAMA.
46. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 18 日, “18π-Electron tautomeric benziphthalocyanine:
A functional near-infrared dye with tunable aromaticity”, （The Univ. Tokyo, RIKEN）Naoyuki
TORIUMI, Atsuya MURANAKA, Keiichi HIRANO, Kengo YOSHIDA, Masanobu UCHIYAMA.
47. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 18 日 , “Aryne polymerization: Straightforward
synthesis of elusive poly(ortho-arylene)s”, （The Univ. Tokyo, RIKEN）Yoshihide MIZUKOSHI,
Koichiro MIKAMI, Masanobu UCHIYAMA.
48. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 18 日, “Study toward living polymerization of aryne”,（The Univ. Tokyo, RIKEN）Yuki OKADA, Yoshihide MIZUKOSHI, Koichiro MIKAMI, Masanobu
UCHIYAMA.
49. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年

12 月

18 日 , “20π-Electron benziphthalocyanines:

Reduced-symmetry antiaromatic porphyrinoids that exhibit intense near-infrared absorption”, （The
Univ. Tokyo, RIKEN）Shunsuke YANAGI, Naoyuki TORIUMI, Atsuya MURANAKA, Masanobu
UCHIYAMA.
50. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 18 日, “Micromolding in capillaries for the fabricationof high performance of organic ambipolar field effect transistors”, （The Univ. Tokyo, RIKEN,
Kumamoto Univ., Tokyo Univ. of Science ） Satoshi WATANABE, Takuma FUJITA, Tetsuya
AOYAMA, Jean C. RIVIERE, Masanobu UCHIYAMA, Mutsuyoshi MATSUMOTO.
51. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 17 日 , “Azobenzene-incorporated BINOLs as
stimuli-responsive catalysts”, （The Univ. Tokyo, RIKEN, Okayama Univ., Tokyo Univ. of Science）
Shota AKAURA, Yuki TSUTSUI, Masanobu UCHIYAMA, Kazuto TAKAISHI, Tatsushi IMAHORI.
52. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 17 日 , “Chiral binaphthyl-tethered azobenzenebis(tritylalcohol) as a chiral switching catalyst”, （The Univ. Tokyo, RIKEN, Kumamoto Univ., Tokyo
Univ. of Science）Takahiro KURODA, Takumi OMAGARI, Shota UTO, Seiji KURIHARA, Kazuto
TAKAISHI, Masanobu UCHIYAMA, Tatsushi IMAHORI.
53. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 19 日, “New self-assembly Co(III)-salen catalyst forasymmetric epoxide-opening reactions”, （The Univ. Tokyo, RIKEN, Okayama Univ., Tokyo Univ. of

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Science）Tatsushi IMAHORI, Yusuke HAYASHI, Masato DOI, Masaki WATANABE, Yutaka
KUWAHARA, Seiji KURIHARA, Ryo ILIE, Masanobu UCHIYAMA.
54. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 15 日, “Synthesis and fundamental properties ofpoly(ortho-arylene)s”, （The Univ. Tokyo, RIKEN）Koichiro MIKAMI, Yoshihide MIZUKOSHI, Yuki
OKADA, Masanobu UCHIYAMA.
55. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 18 日, “Theoretical study on a missing piece inunderstanding of biosynthesis of anthocyanine”, （The Univ. Tokyo, RIKEN, Chiba Univ.）Hajime
SATO, Chao WANG, Kazuki SAITO, Masanobu UCHIYAMA.
56. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 17 日, “In-plane aromaticity in cycloparaphenylene
dications: A magnetic circular dichroism and theoretical study”, （The Univ. Tokyo, RIKEN, Kyoto
Univ. ） Atsuya MURANAKA, Naoyuki TORIUMI, Eiichi KAYAHARA, Shigeru YAMAGO,
Masanobu UCHIYAMA.
57. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 16 日 , “Gold-catalyzed cycloisomerization of
medium-sized cyclic ethers”, （The Univ. Tokyo, RIKEN）Mio KUBOTA, Tatsuo SAITO, Masanobu
UCHIYAMA.
58. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 16 日, “Catalytic arene borylation based on insitu-generated borenium species”, （The Univ. Tokyo, RIKEN, Tokyo Univ. of Science）Fumiya
KITANI, Tatsushi IMAHORI, Ryo TAKITA, Masanobu UCHIYAMA.
59. PACIFICHEM 2015, Hawaii, 2015 年 12 月 16 日, “”Super activated” lithium cation based oncarborane anions and its novel reactivity, （The Univ. Tokyo, RIKEN, Kyoto Univ.）Yu KITAZAWA,
Ryo TAKITA, Seijiro MATSUBARA, Masanobu UCHIYAMA.
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◆ 附属薬用植物園 ◆
准教授

折原 裕

(おりはら・ゆたか)

昭和 53 年東京大学薬学部卒、昭和 55 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：北里大学薬学部助手、薬学博士

研究の概要
人類にとっての薬には有史以前から主として植物が用いられており、長い間の試行錯誤（人体実験）により淘汰され残ったのが現在の生薬（薬用植物）と考えることができる。そして、近代薬学
は薬用植物の成分研究（単離・構造決定・合成）で始まったと言っても過言ではない。近年、抗生物質や生物製剤の割合が増えてきてはいるが、植物由来の医薬品の重要度が減るものではなく、新
たな医薬品としてタキソールやビンブラスチンなどが発見されてきている。このように、薬用資源としての植物の研究はすでに完結したものではなく、いまだ発展途上であり、世界的に見れば資源の奪い合いと言ってもよい。英国のキュー植物園を見るまでもなく、遺伝子資源の確保に植物園が果たした役割は重要であり、薬局方に植物起源の医薬品が収載され続ける限り、薬学教育を行う薬学部は薬用植物園を維持・運営・発展させていく責務がある。
薬用植物園では植物園としての資源と環境を有効に利用し、植物組織培養を基盤技術として、主として薬用植物、裸子植物を材料とした組織培養による有用二次代謝産物の生産をめざして研究を行っている。薬用植物の組織培養に関しては、ムラサキや薬用ニンジンなどの培養細胞の工業生産例があるが、多くの植物では培養したからといって二次代謝産物が生産されるわけではなく、この点に関して画期的なブレークスルーが求められている。とくに、二次代謝産物の生合成経路およびその制御機構が明らかになれば、培養による生産にとどまらず、その応用の可能性は無限である。
植物の生産する二次代謝産物の役割は未だ解明されていないものも多いが、一部は様々な外敵から自身を守るための防御機構として働くことが明らかにされている。現在、医療現場で使用されている医薬品の 80％は天然由来の化合物、または天然由来の化合物をシード化合物として開発されたものである。現在もなお、植物の二次代謝産物は医薬品開発における重要な潜在的化合物ライブラ
リーと見なされている。
Aneilema aequinoctiale はアフリカ原産のツユクサ科の植物で、アフリカの広域で葉や根が風邪、ハンセン病、皮膚病などの治療のために使用されてきた。本研究ではアフリカで伝統医薬として用いられてきた A. aequinoctiale から、数種の菌への抗菌活性を指標とし、新規抗菌化合物の発見を目指した。
本学薬用植物園で栽培した A. aequinoctiale をミキサーにより粉砕した後、メタノールにより抽出した。抽出液を減圧濃縮し、水に懸濁後、酢酸エチル、ブタノールで順次抽出を行った。これらの抽出画分について、2 種の細菌（Staphylococcus aureus, Escherichia coli）と 2 種の真菌（Microsporum
canis, Torichophyton rubrum）に対する抗菌活性を disk diffusion method により検討したところ、酢酸エチル画分、ブタノール画分に、S. aureus、 M. canis に対する活性が認められた。M. canis に対し、
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酢酸エチル画分が特に強い活性を示したことから、酢酸エチル画分からの抗菌化合物の単離を試みた。
酢酸エチル画分から、M. canis に対する抗菌活性を指標とし、シリカゲルクロマトグラフィー、
逆 相 HPLC を 用 い て 単 離 を 進 め 、 1 つ の 硫 黄 原 子 を 中 心 と し た 対 称 構 造 を 持 つbis[Z-(4-ethyl-2-propyl-1-dihydropyranyl)-ethylenyl]sulfide（新規化合物）を得た。
その他現在進行中の研究課題としては、トリカブト培養根によるジテルペンアルカロイドの生合成、とくに N−アルキル基の由来について明らかにするべく、安定同位体標識した前駆体候補化合物を投与し、その取り込みをＮＭＲを用いて解析している。また、植物培養組織および培養薬用菌
類による抗菌化合物の生産に関しても新たな知見が得られつつある。

教育の概要
学部学生の講義として、天然物化学、医療科学の講義を分担している。薬学部のカリキュラム
では植物に関連するものがきわめて少ない。講義では生の植物に触れること、薬用植物あるいは生薬に対する興味をひきおこすことを心がけている。
また、大学院修士課程の講義として基礎薬科学特論 II の講義を分担している。
学生実習として６月の第１金曜日に薬用植物園の見学を行っている。当日は、研究室メンバーを総動員して、小グループで、密度の濃い見学となるよう心がけている。
卒業実習では植物組織からの化合物の抽出・精製・単離、植物組織培養の基本技術の修得に重点を置いている。
修士課程では、自分の研究テーマに関して、新たな実験技術を論文その他の情報により得、再現
性よく実験およびその応用ができることを目標としている。博士課程では、自ら研究テーマを設定し、その解決方法を考え、新たな実験を企画することができることを目標としている。

自己点検・評価
2004 年度、薬学系総合研究棟の新営と同時に講堂屋上に屋上緑化の一環として薬用植物園が建設された。面積は 100 ㎡程度と狭いが、樹木も成長し、芝も根付き、また、薬用植物のラベルを設置したことにより植物園らしくなってきた。今後とも植栽する植物の充実を図っていきたい。
日常の検見川キャンパスの薬用植物園の管理は非常勤の技能補佐員と行っているが、現状を維持するのが精いっぱいである。また、栽培標本植物のデータベース化および古くなったラベルの更新が進行中である。
研究面では、４〜５人程度の小グループで、適正規模と考えている。ただ、研究面でのスタッフ
がもう一人ほしいところではある。

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社会への貢献
一般の見学についても都合が許す限り対応しているが、最近、熟年者のグループ（生涯大学、植物関係サークル）が増加してきている。今後、薬用植物講習会のような形で施設の公開を積極的に進めていく必要があろう。なお、2000 年からは（財）日本薬剤師研修センターで行われている「漢方薬・生薬認定薬剤師研修」の薬用植物園見学実習にも年２回協力している。

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◆ 生体分析化学教室 ◆
教

授

船津

高志

(ふなつ・たかし)

昭和 57 年早稲田大学理工学部卒、昭和 62 年同大大学院理工学研究科博士課程退学
前職：早稲田大学理工学部教授、理学博士

講

師

角田

誠

(つのだ・まこと)

平成 8 年東京大学薬学部卒、平成 12 年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
薬学博士

助

教

岡部

弘基

(おかべ・こうき)

平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 19 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京都医学研究機構臨床医学総合研究所研究員、博士（薬学）

助

教

飯塚

怜

(いいづか・りょう)

平成 13 年東京農工大学工学部卒、平成 16 年同大大学院工学教育部博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（工学）研究の概要
当研究室では、生体分子が機能している様子や相互作用している様子を１分子解析すること
により生命機能を解明しようとしている。このために、１分子イメージングが可能な超高感度
蛍光顕微鏡システムの開発を行っている。さらに、蛍光相関分光法を組み合わせることにより細胞内の微小環境における生体分子の定量を行っている。また、酵素反応、生体分子間相互作
用を近接場光で１分子検出するためのナノ構造デバイス（Zero-mode waveguides）の開発など、
バイオナノテクノロジーの新たな技術開発にも取り組んでいる。このデバイスを用いると解離定数が数μM より大きい弱い生体分子間相互作用を１分子解析することが可能である。生体分子を単にイメージングするだけでなく、μTAS（マイクロ化集積分析システム）によって作製した微小流路を用い、破砕した細胞から特定の分子を分離・回収できるオンチップ生体分
子ソーターも開発している。この技術と cDNA ディスプレイの手法を組み合わせることにより新機能を有するタンパク質を創製したり、標的分子に結合するアプタマーやアゴニストのスクリーニングが可能になり創薬への応用が期待される。
当研究室の具体的な研究内容は、１．タンパク質に代表される生体分子機械の動作原理の解明、２．１分子検出顕微鏡による細胞機能解析、３．マイクロ・ナノデバイスによる分析科学
技術の開発である。2015 年の主な研究業績を以下に示す。
１．翻訳途上の SecM のリボソーム外領域が翻訳アレストへ及ぼす影響【背景と目的】近年、翻訳途上のポリペプチド鎖がリボソームトンネルと相互作用し、翻訳を停止させ（翻訳アレスト）、遺伝子発現の制御を行う例がいくつも報告されている。その代表例が、大腸菌の分泌を調節するタンパク質 SecM である。SecM は C 末端に、翻訳アレストを誘起する配列（アレスト配列）を有している（図 1 上段）。アレスト配列が翻訳され、リボソームトンネルと相
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互作用すると、リボソームの P サイトに結合している
tRNA のポリペプチド鎖が A サイトに結合している tRNAのプロリンに転移されない状態となり、翻訳が停止する（図 1 下段）。その結果、mRNA の構造変化を伴って、同一オペロンの下流遺伝子 secA（Sec 膜透過装置の一つ）の発現が誘導される。SecM の翻訳アレストは、翻訳途上の SecM が Sec 膜透過装置により物理的に引っ張られることで解除されると考えられている。すなわち
SecM の翻訳アレストは、翻訳途上鎖のリボソーム外の領域に影響されると考えられる。しかし、このような観点から翻訳アレスト機構の解明を目指す研究はこれ

図1

SecM による翻訳アレスト

までにない。そこで本研究では、翻訳途上鎖のリボソーム外の領域が SecM の翻訳アレストに与える影響を検討するとともに、光ピンセットを利用して翻訳アレ
スト解除の力依存性を 1 分子レベルで明らかにすることを目的とした。そのための第一段階として、安定なリボソーム・SecM 翻訳アレスト複合体を調製することを試みた。従来は、アレスト配列が SecM の翻訳を停止するのに必要十分であると思われていた。しかし、翻訳途中でリボソームトンネルの外に出ている領域がリ
ボソーム・SecM 翻訳アレスト複合体の安定性に影響を与えることが分かった。
【方法】
HaloTag タンパク質の下流に、様々な長さのリンカ
ー、全長の SecM や、アレスト配列のみのコンストラク
トを in vitro で翻訳した（図２）。試料を中性条件下
で SDS-PAGE を行うことにより、翻訳アレスト能の評価を行った（図３）。中性条件下ではペプチジル-tRNA が

図 2 無細胞合成するために用いた
HaloTag タンパク質と SecM アレスト配列を含む様々な DNA コンストラクト保持されるため、翻訳アレストが起これば、tRNA（15kDa 程度）が付加された HaloTag タンパク質が検出される。図３の黒い矢尻は翻訳アレストが起こって tRNAが付いたままのペプチド、白い矢尻は翻訳アレストが解除され、tRNA が外れたペプチドを示している。
【結果】
HaloTag タンパク質の下流にリンカーを介して全長の SecM を連結したコンストラクト（Halo-SecM1-170）
では、ペプチジル-tRNA に由来するバンドが検出され、その翻訳がアレストされることが分かった（図 3、レーン 5）。一方、HaloTag タンパク質の下流にリンカーを介してアレスト配列のみを連結したコンストラクト

図 3 SDS-PAGE による SeM アレスト配列
を含むタンパク質の翻訳停止能力の解
析。

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（Halo-L8-SecM133-170）では、アレストされる割合が少なかった（図 3、レーン 1）。アレストされる効率はリンカーの長さに依存しており、リンカーのアミノ酸の数を、8, 17, 26 と増加するに従って、良くアレスト
されるようになった（図 3、レーン 1～3）。
次に、翻訳を始めてから様々な時刻で反応を止め、
ペプチジル-tRNA に由来するバンドの残存率から、各コンストラクトの翻訳アレストの寿命を測定した（図4）。その結果、全長の SecM の寿命は 51 分だった。一方、リンカーのアミノ酸を 8 にしたアレスト配列のみの場合は、寿命が短くて測定が困難だった。また、リンカーのアミノ酸を 17, 26 個としたアレスト配列のみの寿命は、それぞれ 6 分、11 分だった（図 4）。以上の結果から、翻訳途上における SecM のリボソーム外の

図 4 SecM アレスト配列を含むタンパク質の翻訳アレスト寿命の測定 □, ◇,△, 〇は、それぞれ図 2 の B, C, D, E の
コンストラクトに対応している。

領域は翻訳アレスト状態を安定化していると考えられる。また、アレスト配列とリボソームの相互作用は非常に弱く、HaloTag タンパク質がフォールディングする程度の力で解離してしまうと推察される。
今後は、外部負荷印加時の翻訳アレストの寿命を測定し、翻訳アレスト解除の力依存性を明らかにしたいと考えている。
２．液体クロマトグラフィーを基盤としたマイクロチップの高機能化【背景と目的】液体クロマトグラフィー(LC)は、利便性、定量性、再現性に優れており、生体低分子の分析に汎用されているが、従来の LC カラムでは内部構造の不均一さを完全に除くことができず、分離効率に限界があった。近年開発されたピラーアレイを有する LC チップ
図 5 ピラーアレイカラムを有する LC チップ(ピラーアレイカラム) (図 5)では、半導体微細加工技術で均一に作製された内部構造により分離効率が向上し、多成分試料の迅速な分離が可能となった。しかし現状では、試料注入量が微小(～nL)
であるために低濃度成分の検出が困難であり、蛍光顕微鏡を用いた検出を行っているために検出対象が可視蛍光を持つものに限られるといった課題もある。これらの課題を克服するためには、分離前に試料中から目的分子の選択的抽出・濃縮を行う前処理カラムと、分離後に目的分子を蛍光誘導体化するためのミキサーの設置が有効である。本研究では、微量生体分子としてカテコール化合物を取り上げ、ピラーアレイカラムによるカテコール化合物の分析を目的として、前処理カラムと誘導体化用ミキサーの導入によるピラーアレイカラムの高機能化の検討を行った。
【方法及び結果】
ピラーアレイカラムの高機能化に向けて、1) ピラーアレイカラムへの濃縮カラムの導入を検討した。図 6 に濃縮カラムを導入したピラーアレイカラムの概要を示した。濃縮カラムにおいて目的分子を選択的に抽出・濃縮し、移動相により濃縮した分子を分離流路へ脱離させること

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を目的とした。
濃縮カラムは、分離流路直前にoctadecylsily (ODS) 修飾シリカ粒子(直径 10 µm)を充填することにより作製し、分離流路表面は、逆相分離を行うために ODS 修飾した。抽出
溶 媒 ( ア セ ト ニ ト リ ル / 水 =10/90,v/v)に溶かした 2 種の蛍光試料(ク
図 6 濃縮カラム付ピラーアレイカラムの概要
マリン 525 (C525), クマリン 545(C545))を濃縮カラムに流し込むと、蛍光試料が濃縮カラムに濃縮される様子が観察された。この状態で溶出力の高い溶媒 (アセトニトリル/水= 45/55, v/v)を移動相として流すと、試料は濃縮カラムから脱離し、下流の分離流路において C525 と C545 が逆相分離された。本分析法では、従来の 1000 倍以上の容量である µL オ
図 7 粒子充填型カラムによるカテコール化合物の分析. A) 標
品 試 料 , B) マ ウ ス 尿 試 料 . ピ ー ク : 1) 3,4-dihydroxyーダーの試料注入が可能となり、そphenylglylol, 2) 3,4-dihydroxy mandelic acid, 3)のため、感度も同程度向上した。まdeoxyepinephrine, 4) dopamine, 5) epinephrine, 6)
た、様々な濃度の C525 を分析したと
norepinephrine, 7) 3,4-dihydroxyphenylalanine
ころ、50 nM～2500 nM の範囲で良好な直線性が確認された。
続いて、ピラーアレイカラムによるカテコール化合物分析を見据え、従来 LC の粒子充填カラムを用いてカテコール化合物の抽出及び分離を検討した。カテコール構造と親和性を持つフェニルボロン酸 (PBA)修飾カラムにより、カテコール化合物を選択的に抽出でき、親水性相互作
用液体クロマトグラフィー(HILIC)により 7 種カテコール化合物を迅速に分離することができた(図 7A)。また、本分析法は、マウス尿試料に応用可能であった (図 7B)。
今後は、PBA 修飾シリカ粒子で作製した濃縮カラムと、HILIC 分離用に親水化修飾した分離流路を有するピラーアレイカラムを用いて、カテコール化合物の選択的抽出及び分離の検討を行う予定である。

教育の概要
生体分析化学教室では、薬学部の講義として「物理化学Ⅱ」、「生体分析化学」、「生物物理学」、「医療科学Ⅱ」および「薬学概論」を担当し、薬学における分析化学の位置づけから始まり、物質の物性、反応性、固有の性質などを利用する分離法、検出法の概要を講義している。また、単分子検出法やナノテクノロジーを用いた最新の分析法の講義を行い、学生が将来、薬学の広い領域で研究するに当たって必須の知識を与えるべく努力している。大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅱ」を担当し、生物物理学ならびに分析化学的研究の最先端をトピックスとして紹介している。
教室に所属する大学院生は、研究の項で述べた課題の一部の研究に参加することによって、
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生物物理学者・分析化学者としての訓練を受ける。微量物質や生体試料の取り扱いに関する基本、分離分析法や蛍光・化学発光検出法の基礎、培養細胞を用いた実験、さらには単分子検出法を用いた単分子レベルでの生命現象の解明など、生物物理学および分析化学の基本から最先端までを理解し実践するよう指導している。教室のセミナーでは、研究報告と文献紹介が定期的に行われている。さらに研究グループ毎のミーティングを定期的に行い、将来、研究者として自立していけるように、一人ひとりの学生の個性に合わせたきめ細かい指導を行っている。
大学院生による研究成果は、英文で海外の学術誌に報告している。また、日本生物物理学会、
日本分析化学会、日本薬学会、さらには国際学会でも多数発表し、関係科学者から高く評価されている。最近の教室出身者の多くは、国内外の研究機関、大学、製薬企業などで、分析化学の研究および関連した創薬開発業務に就いている。

自己点検･評価
船津高志は、2014 年より革新的イノベーション創出プログラム（COI STREAM）（研究代表者：片岡一則、期間 2013 年～2021 年）の研究分担者として、マイクロ RNA によるガンの早期診断法を引き続き開発している。また、2015 年より科学研究費補助金、新学術領域研究（研究領域提案型）「新生鎖の生物学」の公募研究の研究代表者として参画し、光ピンセット
による１分子操作技術を用いて SecM の翻訳アレストの分子機構を研究している。
また、岡部弘基は、細胞内の局所温度を計測することに世界で初めて成功したことが高く評価され、2012 年に日本科学技術振興機構戦略的創造研究推進事業さきがけ研究（大挑戦型）（研究領域「細胞機能の構成的な理解と制御」）に研究課題「細胞内局所温度が司る細胞機能発現の解明」が採択され、研究を展開している。また、2015 年より科学研究費補助金、新学術領域研究（研究領域提案型）「温度を基軸とした生命現象の統合的理解」の発足に参画し、計画研究分担者として細胞内温度の生理的意義を研究している。これらの研究資金を得て、一分子生
物物理学、分析科学に関する論文を複数発表することができ、それぞれの分野で注目を集め
ている。

学
1)

術

論

文

Takahiro Kanamori, Muneki Isokawa, Takashi Funatsu, Makoto Tsunoda. Development ofanalytical method for catechol compounds in mouse urine using hydrophilic interaction liquid
chromatography with fluorescence detection. J. Chromatogr. B. 985: 142-148 (2015). doi:
10.1016/j.jchromb.2015.01.038

2)Zhuohao Yang, Ryo Iizuka, Takashi Funatsu. Nascent secM chain outside the ribosome reinforcestranslation arrest. PLoS ONE 10 (3): e0122017 (2015). doi: 10.1371/journal.pone.0122017

3)

Shingo Ueno, Tatsunori Hirai, Shusuke Sato, Manish Biyani, Hiromi Kuramochi, Ryo Iizuka,
Takanori Akagi, Takashi Funatsu, Takanori Ichiki. In situ synthesis and immobilization of enzyme
molecules on microreactor array chips. J. Photopolym. Sci. Technol. 28 (5): 719-725 (2015). doi:
10.2494/photopolymer.28.719

4)Takahiro Kanamori, Takashi Funatsu, Makoto Tsunoda. Evaluation of the effects of sample
－114－
－
114 －
目次へ

solutions and injector wash solutions on separation efficiency in hydrophilic interaction liquid
chromatography. Chromatography 36: 123-126 (2015). doi: 10.15583/jpchrom.2015.028
5)Makoto Tsunoda, Determination of iodide in beer using monolithic silica disk packed spin column
and reversed-phase liquid chromatography/electrochemical detection. Am. J. Modern Chromatogr.
2: 1-6 (2015). doi:10.7726/ajmc.2015.1001

6)

Makoto Tsunoda, M. Hirayama, Takao Tsuda, K. Ohno, Noninvasive monitoring of plasma l-dopa
concentrations using sweat samples in Parkinson's disease. Clin. Chim. Acta 442: 52-55 (2015).
doi: 10.1016/j.cca.2014.12.032

7)

Makoto Tsunoda, Analytical methods for the measurement of catechol-O-methyltransferase
activityinanimaltissues.

Current

Biotech.

4:197-201(2015).

doi:

10.2174/2211550104666150605222350

総
1)

説・著

書

Makoto Tsunoda, 微量生体分子の高性能分離・高感度分析法の開発とその応用. 薬学雑誌
Yakugaku Zasshi 135: 955-960 (2015).

2)

岡部弘基 「蛍光性ポリマー温度センサー」 生体の科学 66 巻 2 号 pp. 163-168 (2015).

招
1)

待

講

演

岡部弘基「ポリマー温度センサーと定量的顕微鏡法を用いた細胞内温度イメージング」、第 9 回
NIBB バイオイメージングフォーラム、2015 年 1 月 26 日、岡崎コンファレンスセンター、岡崎市、愛知県2)

岡部弘基「生きた細胞内における温度のイメージング」GE ヘルスケア・ジャパン、はじめてのライフサイエンス基礎講座、2015 年 5 月 29 日、蚕糸科学研究所、新宿区、東京都

3)岡部弘基 "Imaging and manipulation of temperature in living single cells"、広島大学核内クロマ
チン・ライブダイナミクスの数理研究拠点・拠点融合研究セミナー、2015 年 7 月 24 日、広島大学
先端物質科学総合研究棟、東広島市、広島県

4)

岡部弘基 "Imaging and manipulation of temperature in single live cells" 第 20 回 NMMS セミナー、2015 年 7 月 30 日、東京工業大学 すずかけキャンパス B2 棟、横浜市、神奈川県

5)飯塚怜「エバネッセント光を利用した 1 分子蛍光イメージング」東海大学マイクロ・ナノ研究開発センター第 13 回講演会、2015 年 8 月 3 日、東海大学湘南校舎、平塚市、神奈川県

6)岡部弘基「細胞内温度の計測と操作による温度生物学」第 7 回 光イメージング若手の会「光塾」、2015 年 9 月 5 日、広島大学理学部、東広島市、広島県

7)Zhuohao Yang, Ryo Iizuka, Yuanfang Guo, Takashi Funatsu “Study on the molecular mechanism oftranslation arrest by SecM” 第 53 回日本生物物理学会年会、2015 年 9 月 13 日~15 日、金沢大学

8)角間キャンパス自然科学本館、金沢市、石川県

岡部弘基 "Imaging and manipulation of intracellular temperature for thermal biology" 第 53 回日
本生物物理学会年会、2015 年 9 月 13 日~15 日、金沢大学 角間キャンパス 自然科学本館、金沢市、石川県9)

角田 誠 「HILIC カラムを用いた生体分子の分離分析」 メルククロマトグラフィーセミナー、2015
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年 6 月 10 日、品川区、東京都
10) 角田 誠 「「HILIC カラムを用いた生体分子の分離分析」 メルククロマトグラフィーセミナー、2015
年 6 月 12 日、大阪市、大阪府
11) 飯塚怜「液滴を利用した機能分子創出およびオミックス研究に資する基盤技術開発とその実践」
第 59 回脳科学セミナー、2015 年 10 月 16 日、埼玉大学工学部、さいたま市、埼玉県
12) 角田 誠 「オンチップ液体クロマトグラフィーの開発と生体試料への応用」 第 26 回クロマトグラフ
ィー科学会議、2015 年 11 月 12 日、九州大学、福岡市、福岡県
13) 楊倬皓、飯塚怜、郭遠芳、山城竣介、船津高志「SecM による翻訳停止の分子メカニズム」
第 38 回日本分子生物学会年会、第 88 回日本生化学会大会合同大会、2015 年 12 月 1 日~ 4
日、神戸ポートアイランド、神戸市、兵庫県

社会への貢献
船津高志：
早稲田大学

生命医療工学研究所

一般社団法人日本生物物理学会

日本バイオイメージング学会
公益社団法人

日本薬学会

招聘研究員
副会長、理事、分野別専門委員

副会長、庶務担当理事
代議員、関東支部幹事

公益財団法人薬学研究奨励財団

選考委員

Editorial Board Member, Bioanalytical Reviews
角田誠：名古屋大学大学院医学系研究科

客員研究者

日本分析化学会「分析化学」編集幹事
日本薬学会

物理系薬学部会若手世話人

Editorial Board Member, Heliyon
Editorial Advisory Board, Chromatographia
岡部弘基：

日本薬学会『ファルマシア』誌トピックス
独立行政法人科学技術振興機構
飯塚

編集小委員

研究者

怜：

The 19th International Conference on Miniaturized Systems for Chemistry and Life Sciences(MicroTAS 2015), Poster judge

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◆生命物理化学教室◆
教 授

嶋田 一夫

(しまだ いちお)

昭和 53 年東京大学卒、昭和 55 年同大学大学院理学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、理学博士
併任：独立行政法人産業技術総合研究所、研究顧問

助 教

上田 卓見（うえだたくみ）

平成 12 年３月東京大学卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：バイオ産業情報化コンソーシアム特別研究職員、薬学博士

助 教

西田 紀貴 （にしだのりたか）

平成 11 年３月東京大学卒、平成 16 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：NEDO 特別講座特任教員、薬学博士

特 任 助 教幸福 裕 （こうふくゆたか）

平成 14 年３月東京大学卒、平成 21 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学特任研究員、薬学博士

研究の概要
蛋白質は生命現象のさまざまな局面において重要な役割を果たしている。例えば、生体内に導入された薬物も、多くの場合、受容体蛋白質と特異的な相互作用を行うことによって、薬理作用を発現している。一方、ヒトなど様々な生物種のゲノムプロジェクトは、われわれに飛躍的に充実した遺伝子配列データ－ベースを提供し、生命現象を鳥瞰的に捉えることの可能性を示した。
すなわち、分子生物学的、細胞生物学的および構造生物学的手法により、遺伝子産物でありかつ生体機能発現の実体である蛋白質の機能解明を行うことが今後の生命科学研究、創薬研究において必須である。
核磁気共鳴法は（NMR）は、水溶液中の蛋白質の立体構造を研究する唯一の物理化学的手法である。NMR 法の特徴は、蛋白質、核酸、糖などの生体高分子の静的および動的構造情報を、原子レベ
ルの分解能で抽出できる点にある。したがって、生体高分子全体を対象にして、NMR による徹底的な解析を行えば、その立体構造ならびにその機能発現機構を明らかにすることが可能である
当研究室では構造生物学的アプローチにより、蛋白質による分子認識と情報伝達の分子機構の解明を進めている。
(1)蛋白質による分子認識
蛋白質の機能発現にあたり、初期のそして極めて重要な事象は、分子認識である。蛋白質がいかにして対象を認識し、その結果何が誘発されるか、そして他の生体物質とどのような生体内ネット
ワークを構築しているか、この問いに答えることが、生命現象の理解につながると考える。
我々は、NMR 法によるアプローチに加え、分子生物学的手法を導入し、蛋白質の分子認識を理解することを目指している。

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(2)生命現象の構造生物学的理解
NMR の進歩により、溶液中における生体分子の立体構造を基盤として生命現象を語ることができる様になった。我々は、ディスタンスジオメトリー法により生理活性蛋白質および免疫系蛋白質の水溶液中における動的立体構造を決定し、その構造と機能の相関を解明している。また、従来、構造解析の対象として困難であった膜蛋白質に対しても、NMR 測定法および膜蛋白質精製法の開発・改良を通し、膜蛋白質・リガンド相互作用解析戦略の確立を目指している。
(3)NMR による研究法の開拓
ポストゲノムにおける最重要研究テーマは、遺伝子産物である蛋白質がいかにして他の蛋白質および核酸などの生体高分子と相互作用し機能発現しているかを原子レベルの精度で解明することである。そこで、蛋白質－蛋白質、蛋白質－核酸、蛋白質－糖および蛋白質－生体膜間相互作用解明のための NMR 測定・解析法の開発を行っている。

教育の概要
生命物理化学教室は、学部の講義として「物理化学１」のすべてと、「構造分子薬学」、「医療科学
２」の一部を担当している。
「物理薬学１」では、薬学部進学内定者に対して、主として分光学の基礎となる量子化学の講義を行っている。また、「構造分子薬学」では、薬学部進学者に対して構造生
物学の主要な手法の一つである核磁気共鳴法の原理および応用を、また、「医療科学２」では、薬学領域で繁用される種種の分光法を講義している。また、大学院の講義として「生命物理化学特論」を受け持ち、構造生物学の先端的研究内容の紹介などを行っている。
研究室員は与えられた研究テーマを通して、分子生物学・生化学的手法および核磁気共鳴法をはじめとした分光法による構造生物的手法を習得し、生命現象を分子および原子レベルで捉え考察できるようなる。研究室セミナーでは、研究報告および文献紹介を行っている。セミナーの目的は、主として論理的思考能力および研究内容の表現能力の向上である。また、研究により得られた成果
は、国内外の学会および国際誌に発表し、その評価を仰ぐとともに、各人がサイエンスの向上に貢献することを目指している。
研究室出身者は、研究機関、大学、企業、公官庁に就職し、活躍している。

自己点検・評価
本研究室では、生命現象の解明と創薬研究への応用を目指し、構造生物学的手法の一つである、
核磁気共鳴法を用いて、手法の開発および応用を行っている。本年度 G 蛋白質共役型受容体におけるシグナル選択性に関して進展があった。

モルヒネなどのオピオイド系鎮痛薬は、G タンパク質共役型受容体 (GPCR) に属する オピオイド受容体 (OR) に結合する。モルヒネにより活性化された OR は、G タンパク質を介したシグ
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ナルを活性化し、鎮痛作用を誘起する (Fig.1)。また、OR
は GPCR キナーゼ (GRK) によってリン酸化された上で、アレスチンを介したシグナルが活性化され、呼吸抑制、耐性などの副作用が誘起される (Fig.1)。OR の類縁体である
オピオイド受容体 (OR) において、N1313.35A 変異体がア
レスチンシグナルを選択的に活性化することが知られている。また、OR に作用するリガンドである TRV130 が G タ
ンパク質シグナルを選択的に活性化すること、およびモル
ヒネと比べて副作用を誘起しにくいことが知られている。したがって、OR が一方のシグナルを選択的に活性化する機構

Fig.1 OR による、G タンパク質(左) および GRK とアレスチン (右)を介したシグナルの活性化を解明することは、鎮痛薬を開発する上で重要である。
近年、アンタゴニストが結合した不活性型の OR の結晶構造が解かれた。しかし、アゴニスト結合状態の OR の構造に関する知見は得られていない。そこで本研究では、GPCR の活性が動的構造平衡により制御されていることを明らかにした我々の先行研究 1,2 を応用して、様々なアゴニストが結合した OR の動的構造平衡を明らかにして、OR が細胞内シグナルを選択的に活性化する機構を解明することを目的とした。
1. OR の調製 C 末端 40 残基を欠失させ、熱安定性変異 F158W を導入した上で、N 末端に FLAG
タグ、C 末端に His タグを付加したヒト由来OR (以降単に OR とする) を、昆虫細胞発現系にて発現させた。OR を n-dodecyl--D-maltopyranoside (DDM) により可溶化して、精製および界面活性剤の交換、N 末端の切断を行った。
2. OR のシグナル伝達活性の評価 reconstituted high-density lipoprotein (rHDL) の脂質二重膜中に再構成した OR を用いて、シグナル伝達活性を測定した。G タンパク質シグナル活性を評価する
ため、アンタゴニストであるナロキソン、部分アゴニストであるペチジン、モルヒネ、完全アゴニストである DAMGO、G タンパク質を選択的に活性化する部分アゴニストである TRV130 を添加して、[35S]標識 GTPS を用いた Gの GDP-GTP 交換実験を行った。また、アレスチンシグナル活性を評価するため、GRK2 によりOR をリン酸化した後、OR の C 末端に位置するリン酸化 S377 を認識する抗体を 1 次抗体としてウエスタンブロット解析を行った。
調製したOR の G タンパク質活性化能、および GRK2 による S377 のリン酸化反応の進行度は、添加したリガンドの活性の報告値と概ね対応していた (Fig.2)。また、溶媒や脂質二重膜側に露出した
6 個のメチオニン残基を他のアミノ酸に置換した変異体 (6M 変異体) の G タンパク質活性化能は、変異導入前と同程度であった。したがって、6M 変異体がシグナル伝達活性を保持していることが
(A)

示された。

(B)

Fig.2 OR を介した G タンパク質およびア
レスチンシグナル伝達活性の評価 各リガ
ン ド 存 在 下 に お け る 、 G へ の [35S] 標 識
GTPS の結合量 (A) および GRK2 によりS377 がリン酸化された OR の相対量 (B)のプロット。モルヒネ存在下を 1 として規
格化した。

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3. アンタゴニストおよび完全アゴニスト結合状態におけるOR の NMR 解析
アンタゴニストであるナロキソン、および完全アゴニストである
DAMGO を添加して、部分重水素化

(A)

(C)

およびメチオニン残基選択的標識を施した6M 変異体の 1H-13C HMQC
スペクトルを取得した。その結果、
概ね OR のメチオニン残基数 (7 (B)個) に対応するシグナルが観測された。6M 変異体に M245V 変異を導入した7M 変異体のスペクトルを取得して、6M 変異体のスペクトルと比較することで、M245 のシグナルを帰属した。その結果、M245 に由来するシグナルが 2 個観測されており、ナロキソン結合状態とDAMGO 結合状態ではそれぞれ M245I と M245A と名付けたシグナ
ルの強度が大きいことが示された (Fig.3A)。また、6M 変異体とFig.3 活性化に伴う、ORの NMR スペクトルの変化。
ナロキソン (左) およびDAMGO (右) 結合状態の、
6M (A)および7M (B)変
異体の 1H-13C HMQC スペク
トル。(A) の括弧内の数字
は M245I と M245A の相対強度 。 (C) ア ン タ ゴ ニ ス ト-FNA 結合状態の OR の結晶構造における、メチオ
ニン残基の位置。

7M 変異体では、M245 以外のシグナルの化学シフトはほぼ一致しており、M245V 変異導入による構造への影響は小さいことが示された。他のメチオニン残基のシグナルも同様に帰属した結果、比較的シグナル強度の小さい、分子内側に位置する M163 およびM283 について、両状態で化学シフトが異なるシグナルが観測されていることが示された (Fig.3B)。
3. 部分アゴニスト結合状態における OR の NMR 解析 部分アゴニストであるモルヒネを添加して、6M 変異体の 1H-13C HMQC スペクトルを取得した。その結果、M245I と M245A に対応する化
学シフトのシグナルが同程度の強度で両方観測された (Fig.4A)。M163 においても、ナロキソン結
合状態および DAMGO 結合状態と化学シフトが対応するシグナルが両方観測された。
4. G タンパク質またはアレスチンのどちらか一方を選択的に活性化する状態の NMR 解析
G タンパク質シグナル選択的な部分アゴニストであ

(A)

(B)

る TRV130 を添加して、6M 変異体の 1H-13C HMQC ス
ペクトルを取得した。その結果、M245I に対応するシグ
ナルと、M245A より高磁場側にシフトしたシグナルが、同程度の強度で両方観測された (Fig.4B)。また、アレス
チンシグナルを選択的に活性化する6M+N1523.35A 変異
体の DAMGO 結合状態の 1H-13C HMQC スペクトルを取得した。その結果、M245A より低磁場側にシフトしたシグナルが観測された (Fig.4B)。M163 に関しても、TRV130
存在下では、
ナロキソン結合状態と対応するシグナルと、
DAMGO 結合状態と化学シフトが少し異なるシグナルがFig.4 部分アゴニスト結合状態における M245 のシグナル。(A) モルヒネ結合状態の6M 変異体の 1H-13C HMQC
スペクトル。(B) モルヒネ結合状態および TRV130 結合状態の6M 変異体と、DAMGO 結合状態の 6M+N152A
変異体のスペクトルの重ね合わせ。

両方観測された。

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5. シグナル選択機構 3
立体構造上離れている M163、M245、M283 の化学シフトがナロキソン存在下と DAMGO 存在下で異なっていたことから、活性化に伴う広範な領域の構造変化が NMR 法で観測されたことが示された。また、リガンドの活性と対応して、M163 および M245 に由来するシグナルの相対強度が変化したことから、OR が不活性型と活性型の間を化学シフト差より遅い速度で交換しており、活性型の割合が活性の大きさを決定していると考えた (Fig.5)。さらに、TRV130
存在下の6M 変異体および DAMGO 存在下の
6M+N152A 変異体において、活性型に対応するシグナルの化学シフトが連続的に変化したことから、OR が G タンパク質を選択的に活性化する状態とアレスチンを選択的に活性化する状
態を化学シフト差より速い速度で交換しており、両状態の比が偏ることにより、一方のシグナルが選択的に活性化されると考えた (Fig.5)。

Fig.5 各リガンド結合状態におけるOR の動的構
造平衡の模式図【参考文献】
1) Kofuku Y. et al., Nat. Commun., 2012, 3, 1045.
2) Kofuku Y. et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2014, 3, 13376.
3) Okude, J. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2015 54, 15771.

学 術 論 文1) Suppression of problematic compound oligomer by co-solubilization of non-detergent sulfobetaines
Yumiko Mizukoshi, Koh Takeuchi, Misa Arutaki, Takeshi Takizawa, Hiroyuki Hanzawa, Hideo Takahashi, andIchio Shimada
ChemBioChem. (2015) 10(4):736-41.
2) Mechanical force effect on the two-state equilibrium of the hyaluronan binding domain of CD44 in cell rolling
Takashi Suzuki, Miho Suzuki, Shinji Ogino, Ryo Umemoto, Noritaka Nishida, and Ichio Shimada
Proc. Natl. Acad. Sci. USA., (2015) 112(22):6991-6.
3) Structure-Based Development of a Protein-Protein Interaction Inhibitor Targeting Tumor Necrosis Factor
Receptor-Associated Factor 6
Jun Moriya, Koh Takeuchi, Kenji Tai, Kenzo Arai, Naoki Kobayashi, Naoki Yoneda, Yoshifumi Fukunishi, Atsushi

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Inoue, Miho Kihara, Takumi Murakami, Kenichi Chiba, and Ichio Shimada
J. Med. Chem., (2015) 58(14):5674-83.
4 ) Structural basis for the inhibition of voltage-dependent K+ channel by gating modifier toxin
Shin-ichiro Ozawa, Tomomi Kimura, Tomohiro Nozaki, Hitomi Harada, Ichio Shimada, and Masanori Osawa
Sci. Rep. (2015) 18;5:14226. doi: 10.1038/srep14226
5) Nitrogen detected TROSY at high field yields high resolution and sensitivity for protein NMR:
Koh Takeuchi, Haribabu Arthanari, Ichio Shimada I, Gerhard Wagner,
J Biomol NMR (2015) 63, 323-31.
6) Elucidation of the CCR1- and CCR5- binding modes of MIP-1by application of an NMR spectra
reconstruction method to the transferred cross-saturation experiments
Chie Yoshiura1, Takumi Ueda, Yutaka Kofuku, Masahiko Matsumoto, Junya Okude, Keita Kondo, Yutaro Shiraishi,
and Ichio Shimada
J Biomol NMR (2015) 63, 330-40.
7) Conformational equilibrium of -opioid receptor determines its efficacies and functional selectivities
Junya Okude, Takumi Ueda, Yutaka Kofuku, Motohiko Sato, Naoyuki Nobuyama, Keita Kondo, Yutaro Shiraishi,
Takuya Mizumura, Kento Onishi, Mei Natsume, Masahiro Maeda, Hideki Tsujishita, Takefumi Kuranaga,
Masayuki Inoue, Ichio Shimada
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (2015) 54, 15771-6.

その他
なし

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◆ 衛 生 化 学 教 室 ◆教 授

新井 洋由（あらい・ひろゆき）

昭和 54 年東京大学薬学部卒、昭和 59 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、薬学博士

講 師

河野 望（こうの・のぞむ）

平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 19 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

今江 理恵子（いまえ・りえこ）

平成 17 年東京大学薬学部卒、平成 22 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

特 任 助 教大場 陽介（おおば・ようすけ）

平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

特 任 助 教向井 康治朗（むかい・こうじろう）

平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
生体膜脂質の生物学
１. 生体膜脂質の生合成・リモデリング・修復
２. 生体膜ダイナミクス（細胞分裂・膜輸送等）における脂質の役割
３. 生体膜脂質による膜結合タンパク質の制御
４. 新規生理活性脂質の探索および生理機能
生体膜は、リン脂質二重層とほぼ同量の蛋白質によって形成されており、細胞を外界と区別する
障壁のみならず、細胞内の様々なオルガネラを形成する非常に重要な構造物である。衛生化学教室
は、細胞の基本構造の一つである「生体膜」の新しい生理機能の解明を目指している。特に、生体膜の主要構成成分であるリン脂質を中心に、その合成・維持および修復の分子機構、生理活性脂質（脂質性メディエーター）の産生における生体膜脂質の役割、生体膜のダイナミックな活動（細胞分裂・膜輸送・ドメイン形成等）における生体膜脂質の役割、膜結合性蛋白質の生体膜脂質による制御、といった観点から研究を展開している。
脂質は水にほとんど溶けず、かつ遺伝子から直接翻訳されて産生される物質ではないため、研究対象としては扱いにくい物質であるが、非常に重要な研究対象である。我々は脂質の特性を克服する技術を長年にわたり蓄積してきており、これを武器にオリジナリティーの高い研究を目指している。
大腸菌・酵母・ショウジョウバエ等のモデル生物は高度不飽和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acid:
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PUFA）を持っていないが、線虫 C. elegans は高等動物に近い脂肪酸組成を有しており、PUFA を有する。我々は線虫を用いた遺伝学と生化学を融合させたユニークなアプローチにより、PUFA の
生物学的意義の解明を目指している。
また、高等動物にユニークな PUFA の機能として、PUFA が酵素的な酸化反応などによって様々な生理活性脂質へと変換され、急性炎症反応を正や負に制御することが知られている。我々は酸化リン脂質特異的ホスホリパーゼ A2 を同定しており、そのノックアウトマウスの脂質メタボローム
解析から新規生理活性脂質代謝経路を明らかにしている。さらに、この新規生理活性脂質代謝経路の生理学的意義を明らかにする為に、培養細胞やマウス個体を用いて表現型解析を行っている。

2015 年における主な研究成果を以下に述べる。
高度不飽和脂肪酸負荷に対する細胞応答とその生理的意義の解明
リン脂質は生体膜の主要な構成成分であり、その脂肪酸鎖にはパルミチン酸のような飽和脂肪酸から、二重結合を多数持つ高度不飽和脂肪酸（PUFA）まで、様々な脂肪酸が結合している。それらによって形成される生体膜の脂肪酸鎖環境は、膜タンパク質の活性調【図 1】脂肪酸の取り込みに対する脂肪酸組成の調節

節や、膜輸送、脂質マイクロドメインを介した細胞内
シグナル伝達など、様々な細胞機能に関わることが知られている。
一方で、膜リン脂質の脂肪酸組成は、食餌などの外来の脂肪酸により常に影響を受けており、それに対して生体は脂肪酸組成を適切に調節し、脂肪酸鎖の飽和/不飽和バランスを維持する機構が存在すると考えられている。例えば、細胞が飽和脂肪酸を過剰に取り込んだ場合、飽和脂肪酸を不飽和脂肪酸に変換することで飽和/不飽和バランスを維持し、細胞機能を正常に保っている。しかし、哺乳動物細胞に不飽和脂肪酸を飽和脂肪酸に変換する酵素は存在せず、細胞が不飽和脂肪酸を過剰に取り込んだ場合は、飽和脂肪酸への変換とは別の調節機構が働くと考えられるが、その機構、及び生理的意義は全く解明されていない（図 1）。
そこで本研究では、LC-MS/MS を用いたリン脂質 Lipidomics 解析を行い、高度不飽和脂肪酸（PUFA）負荷による膜リン脂質中の不飽和脂肪酸の増加（膜不飽和化）に対する、細胞の脂肪酸
鎖の飽和/不飽和バランス維持機構、及びその破綻がもたらす細胞応答について解析を行った。
PUFA の添加により、LPCAT1 を介して DPPC が産生する
まず、代表的な PUFA である EPA を細胞に添加し、膜不飽和化を誘導した際にどのような脂質変化が起きるか、LC-MS/MS を用いたリン脂質 Lipidomics 解析で検証した。その結果、添加した
EPA はホスファチジルコリン（PC）をはじめとした、様々な極性頭部を持つリン脂質に効率よく取り込まれたが、このとき、脂肪酸鎖がともにパルミチン酸のリン脂質である DPPC が増加する
ことを見出した。興味深いことに、DPPC は添加した EPA を含むリン脂質が産生した後に増加した（図 2A）。次に、約 40 の脂質代謝関連酵素の RNAi スクリーニングを行い、EPA 添加時の DPPC
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増加に関わる酵素の同定を試みた。その結果、リB

Aン脂質に脂肪酸を導入する酵素の一つである
LPCAT1（lysoPC acyltransferase 1）を発現抑制す
ると、EPA 添加時の DPPC 増加が顕著に抑制されること見出した（図 2B）。このことから、膜不飽和化に対して、細胞は「LPCAT1 を介した DPPC
産生」により、脂肪酸鎖の飽和/不飽和バランスを【図 2】膜不飽和化により LPCAT1 を介して DPPC が産生する（A：EPA 添加後のリン脂質の継時変化 B：LPCAT1 発現抑制時の DPPC 量）

維持していることが示唆された。
LPCAT1 の発現抑制は PUFA による細胞死と UPR
活性化を増強する
次に、この現象の生理的意義の解明を試みた。細胞に高濃度で EPA を添加すると、リン脂質中に大量の

A

B

EPA が取り込まれるとともに、細胞死が見られる。このとき、LPCAT1 の発現抑制により DPPC 産生を抑制
すると、細胞死が顕著に増強されることを見出した（図 3A）。この細胞死を引き起こす細胞内シグナルを探索したところ、EPA 添加時に LPCAT1 を発現抑制
すると、小胞体ストレス応答（UPR）が活性化するこ【図 3】LPCAT1 の RNAi は EPA による細胞死、UPR 活性化を増強する（A：細胞死 B：UPR マーカーCHOP の発現）とを見出した（図 3B）。さらに、UPR センサー分子である IRE1α, PERK の RNAi により、EPA 添加による細胞死が抑制された。これらの結果から、膜不飽和化時の「LPCAT1 を介した DPPC 産生」は、UPR 活性化と、その下流で誘導される細胞死を抑制していることが示唆された。
LPCAT1-/-マウスの網膜では UPR の活性化が見られる
最後に、この現象の個体レベルでの解析を行った。網膜、特に視細胞は、DHA などのPUFA 含有リン脂質が豊富に存在する組織である。興味深いことに、網膜色素変性を起こす rd11 マウスの原因遺伝子として LPCAT1遺伝子が同定されており、rd11 マウスでは網【図 4】網膜では生後、PUFA 含有リン脂質と DPPC が増加する

膜中の DPPC 量が大きく減少していることが明らかとなっている。本研究で、マウスの網膜を継時的に解析した結果、マウスの網膜では、生後、PUFA 含有リン脂質が増加し、それに伴い DPPC が顕著に増加することを見出した（図 4）。さらに、LPCAT1-/-マウスの網膜ではDPPC が減少しており、PUFA 含有リン脂質の増加に従い、UPR が活性化することを見出した（図 5）。これらの結果 【図 5】LPCAT1-/-マウス網膜で UPR が活性化するは、培養細胞と同様の調節機構が網膜（視細胞）で生理的
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に働いていることを示唆しており、網膜における DPPC 産生不全は、UPR 活性化を介して網膜変性を引き起こす可能性が示唆された。
【文献】
Akagi, S., N. Kono, H. Ariyama, H. Shindou, T. Shimizu, and H. Arai. 2016. Lysophosphatidylcholine
acyltransferase 1 protects against cytotoxicity induced by polyunsaturated fatty acids. FASEB J 30: 2027-2039.

教育の概要
衛生化学教室では、薬学部の講義として４、５学期に行われる「バイオサイエンスの基礎」、６学期に行われる「疾患代謝学」、および７学期に行われる「衛生化学」を担当している。
「バイオサ
イエンスの基礎」に関しては、生物系各研究室（生理化学、微生物薬品化学、生体異物学 各教室）と連携して、生物薬学の基礎研究者に留まらず、基礎医学、さらには２１世紀のバイオサイエンスの担い手となる人材の育成を意識した講義を行っている。「疾患代謝学」においては、蛋白質代謝学教室と連携して、生体構成成分の基本的な代謝とその破綻によっておきる代謝性疾患について講義を行った。薬学的に重要と考えられる代謝性疾患を基本的な代謝と合わせて解説することにより、代謝経路に関する知識の定着と代謝性疾患のより深い理解を与えることを目指している。また衛生化学に関しては、6 年生コースの設立にともない、薬剤師の人材育成を意識した講義に変更している。学生からのフィードバックを参考に、より良い講義内容になるように努めている。
大学院講義としては、基礎薬科学特論の中で「蛋白質の取り扱いと精製法」について集中的に講義を行っている。生物系大学院生の殆どは、リコンビナントおよび細胞・組織から抽出したものを含めて、何らかの蛋白質を扱っている。しかしながら、その基本的扱い方を殆ど知らない。そこで、本講義では、蛋白質はなぜ失活するのか、それをどのように食い止められるのか、という内容を、酸化、蛋白質分解、カオトロピック効果等の基本的原理を紹介しながら講義を行っており、受講した大学院生から非常に良い反響を得ている。
衛生化学教室では「世界に通用する高いオリジナリティーを持つ研究」を目指している。単に既存の研究の模倣ではなく、常に独創性の高い研究を行うことは容易ではない。そのために研究室での教育としては、最先端の情報に敏感であることはいうまでもなく、「各個人が自分の考えをはっきりと持つ」ことを重要視している。大学院の研究生活では生体成分の取り扱い方、生化学、分子生物学、遺伝学など様々な技術を習得することになるが、「単にテクニックを学ぶだけではなく、しっかりとした研究に対する考え方を持てる人材」の育成を目指している。
さらに、国際的に通用するサイエンティストを養成する一環として、衛生化学教室の大学院生を対象として、外国人講師を招いた英会話教室を開いている。週一回のペースであるが、大学院生が積極的に英会話を習得しようとする機会を与えられたと考えている。

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自己点検･評価
本年度の研究成果として我々は、膜リン脂質中の高度不飽和脂肪酸が増加（膜不飽和化）すると飽和脂肪酸鎖を２本持つホスファチジルコリン（DPPC）が増加すること、この DPPC 産生を抑制
すると UPR 依存的な細胞死を起こすこと、この高度不飽和脂肪酸に対する応答は網膜変性に関与しうることを見出した。これまで高度不飽和脂肪酸過剰になった時の生体膜の恒常性がどのように保たれているのかは全く不明であったが、本研究はそれを明らかにした初めての報告である。この成果は、リン脂質を質量分析計によって網羅的に定量する系を独自に構築したからこそ為し得たものであり、今後もこのようなアプローチから脂質の新しい機能を見出したいと考えている。

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学 術 論 文
1.

Morita, M., A. Sekine, Y. Urano, T. Nishimura, W. Takabe, H. Arai, T. Hamakubo, T. Kodama, and
N. Noguchi. 2015. Lysophosphatidylcholine promotes SREBP-2 activation via rapid cholesterol efflux
and SREBP-2-independent cytokine release in human endothelial cells. J Biochem 158: 331-338.

2.

Kunisawa, J., M. Arita, T. Hayasaka, T. Harada, R. Iwamoto, R. Nagasawa, S. Shikata, T. Nagatake,
H. Suzuki, E. Hashimoto, Y. Kurashima, Y. Suzuki, H. Arai, M. Setou, and H. Kiyono. 2015. Dietaryomega3 fatty acid exerts anti-allergic effect through the conversion to 17,18-epoxyeicosatetraenoic
acid in the gut. Sci Rep 5: 9750.

3.

Lee, S., T. Taguchi, and H. Arai. 2015. Endosomal lipid flippases and their related diseases.
Channels (Austin) 9: 166-168.

4.

Nakato, M., M. Matsuo, N. Kono, M. Arita, H. Arai, J. Ogawa, N. Kioka, and K. Ueda. 2015.
Neurite outgrowth stimulation by n-3 and n-6 PUFAs of phospholipids in apoE-containing
lipoproteins secreted from glial cells. J Lipid Res 56: 1880-1890.

5.

Hattori, M., and H. Arai. 2015. Intracellular PAF-Acetylhydrolase Type I. Enzymes 38: 23-36.

6.

Kono, N., and H. Arai. 2015. Intracellular Platelet-Activating Factor Acetylhydrolase, Type II: A
Unique Cellular Phospholipase A2 That Hydrolyzes Oxidatively Modified Phospholipids. Enzymes 38:
43-54.

7.

Matsudaira, T., T. Niki, T. Taguchi, and H. Arai. 2015. Transport of the cholera toxin B-subunit
from recycling endosomes to the Golgi requires clathrin and AP-1. J Cell Sci 128: 3131-3142.

8.

Uyama, T., K. Kawai, N. Kono, M. Watanabe, K. Tsuboi, T. Inoue, N. Araki, H. Arai, and N. Ueda.
2015. Interaction of Phospholipase A/acyltransferase-3 with Pex19p: a Possible Involvement in the
Downregulation of Peroxisomes. J Biol Chem

9.

Zhao, Y., M. Ishigami, K. Nagao, K. Hanada, N. Kono, H. Arai, M. Matsuo, N. Kioka, and K. Ueda.
2015. ABCB4 exports phosphatidylcholine in a sphingomyelin-dependent manner. J Lipid Res 56:
644-652.

10. Kono, N., and H. Arai. 2015. Intracellular transport of fat-soluble vitamins A and E. Traffic 16: 1934.
11. Lee, S., Y. Uchida, J. Wang, T. Matsudaira, T. Nakagawa, T. Kishimoto, K. Mukai, T. Inaba, T.
Kobayashi, R. S. Molday, T. Taguchi, and H. Arai. 2015. Transport through recycling endosomes
requires EHD1 recruitment by a phosphatidylserine translocase. EMBO J
12. Sakayori, N., T. Kikkawa, H. Tokuda, E. Kiryu, K. Yoshizaki, H. Kawashima, T. Yamada, H. Arai, J.
X. Kang, H. Katagiri, H. Shibata, S. M. Innis, M. Arita, and N. Osumi. 2016. Maternal dietaryimbalance between omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids impairs neocorticaldevelopment via epoxy metabolites. Stem Cells 34: 470-482.
13. Kono, N., and H. Arai. 2015. Intracellular transport of fat-soluble vitamins A and E. Traffic 16: 1934.

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総 説・著 書
１．膜リン脂質の非対称性が制御する細胞内膜輸送
李 尚憲、田口 友彦、新井 洋由
実験医学増刊号, Vol. 33, No. 15, pp. 62-68
２．脂質異常とオルガネラストレス
大場 陽介、河野 望
医学のあゆみ, 254(5): 382-388
３．リン脂質脂肪酸鎖メタボロームと代謝疾患
大場 陽介、河野 望、新井 洋由
内分泌・糖尿病・代謝内科, 41(5): 341-346
４．飽和脂肪酸による小胞体ストレス応答の活性化
河野 望、新井 洋由
BIO Clinica, 30 巻 8 号 737-741

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◆ 生 理 化 学 教 室 ◆
教

授

堅田

利明（かただ・としあき）

昭和 49 年北海道大学薬学部卒
前職：東京工業大学生命理工学部 教授、薬学博士

准教授

紺谷

圏二（こんたに・けんじ）（2015 年 3 月まで）

平成７年東京工業大学大学院生命理工学研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 助手、博士(理学)

講

師

福山

征光（ふくやま・まさみつ）（2015 年 4 月より）

平成８年京都大学大学院農学研究科修士課程修了
平成 14 年米国カリフォルニア大学サンタバーバラ校 Ph.D.プログラム修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 助教、Ph.D.

助

教

齋藤

康太（さいとう・こうた）

平成 17 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：スペイン CRG バルセロナ研究所 博士研究員、博士（薬学）

助

教

大畑

慎也（おおはた・しんや）（2015 年 7 月より）

平成 18 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：米国カリフォルニア大学サンフランシスコ校 博士研究員、博士（薬学）

研究の概要
生理化学教室が対象とする研究領域は、いうまでもなく生理化学であり、生体における種々の生理応答を、生化学、分子生物学、細胞生物学、分子遺伝学などの幅広い手法を用いて研究しています。生理応答とは生体を構成する個々の細胞機能が合目的性をもって発揮される結果であり、これは細胞に常時与えられる外界からの刺激（シグナル）に対して細胞が適切に応答することによって可能となります。生理応答の乱れは、多くの疾病の原因となり、治療に用いられる薬はこの乱れを正常化すべきものです。当教室が研究対象としている細胞のシグナル受容と応答のプロセス（シグナル伝達機構）は、生命科学の中でも最も重要な研究分野の１つとして、国際的にも広範な研究の対象となっています。
これまでに当教室では、独自の研究成果である GTP 結合性制御タンパク質（Ｇタンパク質）、
特に百日咳毒素によって ADP リボシル化される三量体（αβγサブユニットからなる）構造のＧ
タンパク質 Gi ファミリーを中心に、細胞のシグナル伝達系に介在する分子基盤の解明を主要な研究テーマとしてきました。こうした研究から、細胞膜を７回貫通しＧタンパク質と共役する受容体（G protein-coupled receptor: GPCR）にアゴニストが結合すると、そのシグナルはＧタンパク質を介して伝達され、細胞内でシグナル分子を産生する酵素やイオンチャネルの活性を制御するという基本的な概念が確立しました。この作用様式はホルモン受容、神経伝達、さらに細胞の増殖
あるいは分化などの広範な細胞機能の発現に介在することが明らかにされてきました。
薬学を含むこうした最近の基礎生命科学領域の進展によって、細胞におけるシグナル伝達経路とその調節機構に関わる理解が進み、創薬の標的と評価系の開発という課題に対して、様々な視点でのアプローチが可能になっています。これまでは、それぞれの研究分野で個別に見出された知見がより広く適用可能な普遍的概念として定着していく、「個別化」から「普遍化」への流れが

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強い傾向にありました。しかしながら、ヒトを含む多くの生物種の遺伝子が解読され、ゲノム情報の成果を活かした新しいスタイルによる研究の展開も進んでいます。ポスト・ゲノムシークエ
ンスのこれからは、個々の細胞の生理機能に再び立脚した「差別化」された研究も必要です。当生理化学教室では、三量体Ｇタンパク質に関わるこれまでの研究成果を踏まえて、この間 mRNAの動態制御に登場した eRF3 ファミリー、さらに独自に同定したアティピカルな新奇Ｇタンパク質群を含む低分子量Ｇタンパク質が介在するシグナル伝達系へと生理機能の解明を進めています（図１）。こうしたＧタンパク質が介在する広範な細胞内シグナル伝達系の研究から、諸種のＧタ
ンパク質ファミリー間で共通あるいは相違する制御機構を新しく概念化し、細胞機能の発現に向けてＧタンパク質が特異性と多様性をもたらすメカニズムの解明が期待できます。Ｇタンパク質とその制御因子の遺伝子変異に起因した疾病も多く、Ｇタンパク質シグナルの研究は、疾病の発症メカニズムの理解と創薬研究にも大きく貢献します。今後はより具体的な個々の細胞機能との関わりから、シグナル伝達系の制御機構と生理的役割を解明する必要があり、それらのシグナル伝達経路を対象として、創薬に向けた新しい利用技術を開発することも重要と考えます。以下に、当教室で進めている最近の研究テーマ：Ｇタンパク質が介在する細胞内シグナル伝達系を紹介します。

１．アティピカルＧタンパク質の機能解析
低分子量Ｇタンパク質には、多彩なファミリーが存在し、その中には、未だに機能が全く不明なものもあります。また、他の多くのＧタンパク質とは生化学的性状や組織・細胞内での分布が異なる非典型（アティピカル）なメンバーも存在します。さらに、各サブファミリーが担う細胞機能は必ずしも同一ではなく、それらは個別の役割も果たすことが当教室を含む最近の研究から
次第に明らかにされつつあります。当教室では、Ras 類縁のファミリーに属すると考えられるアティピカルな新規低分子量Ｇタンパク質 Di-Ras1,2（Distinct subgroup of Ras-family GTPase）、RRP22
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（Ras-related protein on chromosome 22）、Rheb1,2（Ras-homologue enriched in brain）、さらに既知の Arf/Arl ファミリーに属するものの新規のサブファミリーを形成する Arl8-A,B（Gie-2,1；novel
GTPases indispensable for equal segregation of chromosomes）などの分子群を単離・同定しました（図
２）
。

図２

多細胞生物種間で良く保存された Di-Ras は、哺乳動物での発現が神経組織に特異的で、その多くが細胞質内で smg–GDS とヘテロ二量体を形成として存在するというユニークな特性を有します。
また Di-Ras の線虫ホモログ（drn-1）も神経細胞特異的に発現することから、Di-Ras が種間を超えて神経細胞において何らかの普遍的な役割を担うことが期待されています。当教室では、線虫

drn-1 変異体を用いた解析から、drn-1 が神経細胞からのシナプス小胞の放出機構に関与する可能性を見出しました。さらに哺乳動物の脳組織を用いた生化学的な解析から、Di-Ras が細胞質画分において SmgGDS と複合体を形成して存在すること、及び SmgGDS の作用によって Di-Ras のグア
ニンヌクレオチド結合親和性が低下することを明らかにし、Di-Ras が SmgGDS と複合体を形成することで、不活性化状態として細胞質に待機している可能性を見出しました。さらに最近では、
Di-Ras/SmgGDS 複合体形成が Di-Ras の C 末端の脂質修飾により増強されること、及び細胞内における Di-Ras の安定性に寄与していることを見いだしています。また Di-Ras は、脳組織の膜画分にも検出されますが、膜画分に存在する Di-Ras の一部は SmgGDS と複合体を形成せず、何らかの因子と会合、あるいは自己会合することで巨大複合体を形成していることも見いだしています。
これらの知見を考え合わせると、SmgGDS との解離によりグアニンヌクレオチドに対する親和性が回復した Di-Ras が、GTP（あるいは GDP）を結合した状態で膜画分に局在し、その機能を発揮する可能性が考えられます。SmgGDS は低分子量 G タンパク質 RhoA などに対してグアニンヌクレオ
チド交換反応を促進する活性を有することが知られていますが、Di-Ras に対してはそのような作用を示さないことから、Di-Ras は RhoA などとは異なる様式で SmgGDS と相互作用するものと想定されます。そこで現在、東京大学・薬学部の清水敏之教授らとの共同研究により、Di-Ras と SmgGDS
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の相互作用について構造化学的なアプローチによる解析も進めています。また、RRP22 は増殖抑制作用を有し、癌原遺伝子である Ras とは対照的に癌抑制遺伝子として機能する可能性が示唆されています。さらに Rheb は、ヒト脳のグリア細胞等に特異的な発現パターンを示し、Rheb を動物細胞に過剰発現すると多層の膜構造をもつ巨大な小胞が形成されることを見出しました。さらに東京大学の間野博之教授らとの共同研究により、Rac1 のある種の点変異がメラノーマの原因となっていることを明らかにしました。
リコンビナント Rac1 タンパク質を用いた生化学的解析から、メラノーマで同定された点変異によって、Rac1 のグアニンヌクレオチド交換反応が非常に亢進す
ることがわかり、その性質により Rac1 が自発的に活性型になることが、メラノーマ発症の原因となっていることが示唆されました。
２．アミノ酸シグナルを伝達するヘテロ二量体型Ｇタンパク質 Rag
他方、Rheb は栄養状態を感知して細胞の成長やタンパク質合成を促進する mTOR（mammaliantarget of rapamycin）経路の上流に位置することが見出されており、Rheb の不活性化因子（GAP）
である Tsc（Tuberous sclerosis complex）は、精神遅滞やてんかんを誘発するヒト結節硬化症の原因遺伝子でもあります。また、Rheb と並行して、アミノ酸による mTOR の活性化を仲介すると考えられている Rag の研究も進行しています。Rag は低分子量 G 蛋白質よりやや大きな分子量をもつ蛋白質で、酵母では Gtr1p と Gtr2p が存在し、ヒトやマウスでは Gtr1p 様の RagA と RagB、Gtr2p
様の RagC と RagD が存在します。
酵母やヒトの培養細胞を使った研究により、Gtr1p（または RagA、
RagB）と Gtr2p（または RagC、RagD）が異なる機能をもつのではなく、むしろお互いが会合し、ヘテロダイマーを形成して機能するものと考えられていますが、ヘテロダイマー形成の意義やその活性調節機構は不明です。Gtr1p 様の raga-1 と Gtr2p 様の ragc-1 をもつ線虫は、両者の Rag のノックアウト株が樹立されている唯一の多細胞動物であり、我々はこれらの株を用いて Rag の個体や細胞レベルでの生理機能を解析してきました。
これまでに、raga-1 と ragc-1 が、アミノ酸に応答した生殖幹細胞や神経芽細胞の静止期からの活性化に関与することを示唆する知見を得ています（図３）。また、raga-1 や ragc-1 の変異体ではリソソーム・後期エンドソームが肥大化していることを見出しています。そこで、ほ乳動物の Ragを用いて、相互作用因子の探索や細胞生物学的解析を進め、個体レベルでの表現型解析が容易な線虫の遺伝学的研究を並行して行うことによって、個体から細胞や分子のレベルで、Rag の関わる
シグナル伝達の機構とその生理機能を探求しています。具体的には、Rag と同様に栄養に応答して前駆細胞の増殖や分化を制御していると推測される microRNA など複数の因子群を同定しており、Rag や、その他の栄養応答に関わるシグナル伝達経路との関係を調べています。

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図３

３．リソソームなどの酸性オルガネラの形成・機能に介在する低分子量Ｇタンパク質 Arl8
一方の Arl8/Gie は、機能未知な低分子量Ｇタンパク質の中で、進化的に最もよく保存されている分子の１つです。Arl8 はヒトの広範な臓器で発現していますが、酵母には存在せず、ショウジ
ョウバエや線虫にはその相同因子が存在することから、多細胞生物において根幹的な機能を司ると考えられます。個体における Arl8 の生理的役割を解析するために、線虫 Arl8 欠失変異体（arl-8変異体）を作出してその表現型を解析した結果、arl-8 変異体は母性胚性致死となることが明らかとなりました。この表現型は、arl-8 変異体にヒト Arl8 遺伝子を導入することにより相補されることから、Arl8 の機能は種間を超えて良く保存されていると考えられます。さらに Arl8 の構造活性相関を調べる目的から、各種の点変異を導入した線虫 Arl8 遺伝子を用いて arl-8 変異体の母性胚性致死性に対するレスキュー実験を行った結果、胚性致死の表現型は野生型及び恒常的活性型（GTP 型）Arl8 でレスキューされ、不活性型と考えられる GDP 型変異体ではレスキューされませんでした。すなわち、正常な線虫の胚発生には Arl8 の活性化が必要であることが示されました。
また、線虫のマクロファージ様細胞である coelomocyte においては、Arl8 はリソソームに局在し、

arl-8 変異体の coelomocyte では、小型化したリソソームが多数形成されることを見出しました。
arl-8 変異体ではエンドソームなどの他の細胞内膜オルガネラの形状に大きな異常は認められないことから、Arl8 は多細胞生物において、主にリソソームに局在し、その形成を制御するＧタンパ
ク質と考えられます。さらに arl-8 変異体ではファゴサイトーシスによって取り込まれたアポトー
シス細胞の分解が非常に遅延していることを見出しました。線虫生殖腺においてアポトーシスを起こした生殖細胞は、sheath cell と呼ばれる貪食細胞に取り込まれて分解されることが知られています。この分解過程には、アポトーシス細胞を含むファゴソームと、多数の分解酵素を含むリソ
ソームとの融合が必要ですが、最近私達は arl-8 変異体の sheath cell においてファゴソームとリソ
ソームの融合が殆ど進行せず、アポトーシス細胞含有ファゴソームが生殖腺に多数蓄積することを見出しました（図４）
。

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私達はこれまでに coelomocyte における後期エンドソームとリソソームの融合に Arl8 が関与することも見出しており、Arl8 がリソソームの融合が介在する様々な生命現象に関与する可能性が考えられます。Arl8 のリソソーム融合における機能的役割を明らかにする目的で、arl-8 変異体と同様の表現型を示す線虫変異体を RNAi スクリーニングにより探索したところ、HOPS 複合体の構成因子である VPS-39, VPS-41 の機能低下変異体が同様の表現型を示すことが分かりました。さらに、リコンビナントタンパク質を用いた解析から、Arl8 の活性化型が VPS-41 と結合することを見出し、VPS-41 が Arl8 のエフェクターである可能性が考えられました。酵母においては、HOPS 複合体は液胞融合の際に tethering factor として機能すると考えられていることから、多細胞生物種
においては Arl8 が HOPS 複合体をリソソームにリクルートすることにより、リソソームと他の膜オルガネラとの融合促進に寄与している可能性が考えられます。
また海外のグループとの共同研究により、arl-8 変異体の神経細胞においては、微小管依存的なシナプス小胞の輸送に異常が生じており、シナプス小胞が本来局在すべき神経筋接合部に到達せず、神経伝達物質の放出能が低下するという興味深い表現型を示すことを見出しました。近年の膜オルガネラ・プロテオミクスの知見から Arl8 はリソソームだけでなく、各種のリソソーム関連
オルガネラやシナプス小胞といった多様な酸性オルガネラに存在することが示唆されており、Arl8が酸性オルガネラ全般の形成や機能に関与する可能性が考えられます。
哺乳動物の Arl8 には非常に相同性の高い Arl8a と Arl8b の２つが存在しますが、哺乳動物個体における Arl8 の生理的役割を解析する目的で、Arl8a 及び Arl8b のノックアウトマウスを作製し、その表現型解析も進めています。予備的な知見ながら Arl8b はマウス初期胚発生に重要であることを示す知見も得られており、今後さらに解析を進めて行く予定です。
４．繊毛の形成・機能に介在する G タンパク質 Arl13b, Arl6
繊毛は細胞膜から突出した特徴的な構造体であり、哺乳動物においては多様な組織の細胞に存在し、細胞外環境の感知や水流の発生において重要な役割を果たしています。近年、繊毛の形成不全や機能異常に起因する Bardet-Biedle 症候群や Joubert 症候群などの遺伝性疾患が報告され、繊毛の形成・機能の制御機構に関する研究が進展しています。Arf/Arl ファミリーＧタンパク質に属する Arl13b は、その N 末端に存在する Arf/Arl 相同領域に加え、C 末端にコイルドコイルや Pro
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に富む領域をし、その性状はアティピカルです（図５）。

図５

Arl13b が哺乳動物細胞の繊毛に限局して存在し、その局在化には各機能ドメインや膜との相互作用が重要であること、また、Arl13b の発現抑制は、中心体の成熟に影響を与えないが、繊毛形成率を著しく低下させることを見出しました。さらに最近、ヒト Arl13b の変異が Joubert 症候群を誘起することも報告され、Arl13b が繊毛形成・機能に重要な役割を果たすＧタンパク質である
ことが示されています。また、ジョンズホプキンス大学の井上尊生博士らとの共同研究により、繊毛局在性カルシウム検出プローブ（蛍光タンパク質センサー）を開発し、細胞外の水流変化に伴う一次繊毛の動きに応答した、繊毛内へのカルシウム流入のライブイメージングに成功しました。また Bardet-Biedle 症候群の原因遺伝子産物として報告されている別種のＧタンパク質に Arl6に関しては、Bardet-Biedle 症候群の患者で同定された Arl6 の変異が、細胞内の Arl6 の安定性を低下させ、プロテアソームにより分解されて発現量が低下することを明らかにしました。
５．Ｇタンパク質を介した小胞体からのコラーゲン分泌機構
コラーゲン分子は複雑な折りたたみ機構によって合成されますが、その輸送も他のタンパク質と比べて特殊であることが知られています。コラーゲンは小胞体で合成されますが、その形成する複合体が非常に巨大なため、一般のタンパク質輸送に関与する分泌小胞には入りきれないと考えられています。しかし、どのようなメカニズムでコラーゲン分子の分泌が担われているかは未解明です。当研究室では、コラーゲン分子の輸送に関与するタンパク質として新たに cTAGE5 を見出し、この因子が小胞体から分泌小胞が出芽する領域である ER Exit site に特異的に局在化していることを見出しました（図６）
。

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また、cTAGE5 はコラーゲン分泌に関わることが最近報告された因子 TANGO1 と直接結合し、協調的にコラーゲン輸送を担っていることが考えられました。cTAGE5/TANGO1 複合体は、分泌小胞の形成を司る因子である Sec23/24 とも直接結合することから、コラーゲン分子の積み荷受容体として機能することが考えられました。
一方で、分泌小胞の小胞体からの出芽は Arf ファミリーに属する低分子量Ｇタンパク質である
Sar1 が制御していることは既に知られています。当研究室では、Sar1 のグアニンヌクレオチドの活性化型への交換を促進する因子である Sec12 が、cTAGE5 と結合し、cTAGE5/TANGO1/sec12
複合体として機能することを新たに見出しました。さらに Sec12 は ER exit site へ局在化しますが、その局在化には cTAGE5 と結合することが必要です。さらにこの結合がコラーゲンの小胞体からの輸送に必要であるという知見を新たに見いだしました。
このことはコラーゲン分泌の際に、ER exit site の近傍における低分子量Ｇタンパク質 Sar1 の活性化が、、巨大分子であるコラーゲンの分泌を達成するためにより厳密に制御されていることを示
唆しています。現在、当研究室では Sar1 と cTAGE5/TANGO1/sec12 複合体がどのように協力的に作用することでコラーゲン輸送を担っているのか、その分子メカニズムをさらに解析しております。
６．低分子量 G タンパク質 R-Ras による神経管形成制御機構
二分脊椎症などの神経管形成不全は、比較的発症頻度の高い神経疾患であり、その病理発症機序の理解は重要な課題です。神経管は神経幹細胞が集団的に移動することによって形成されます。
この集団的な細胞の移動は平面細胞極性制御因子と呼ばれるタンパク質群によって制御されてお
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り、これらの因子の遺伝子に変異があると神経管形成不全を発症することが明らかになっています。しかし、平面細胞極性制御因子がどのような分子機構で制御され、どのように効果を発揮す
るのかについては不明な点が多く残されています。私たちの研究室では、胚が透明で体外で発生し、かつ遺伝学的操作も容易であるゼブラフィッシュを用いて、低分子量 G タンパク質 R-Ras が神経管形成に重要な役割を果たすことを見出しました（理化学研究所脳科学総合研究センター岡本仁副センター長との共同研究）。また、R-Ras が平面細胞極性制御因子と協調的に神経幹細胞の集団的移動を制御している可能性を見出しています。現在は、R-Ras と平面細胞極性制御因子がどのような分子機構によって効果を発揮しているのかを明らかにしようとしています。本研究は、神経管形成における低分子量 G タンパク質の生理的役割の理解を拡大するだけではなく、神経管形成異常の病理発症機構を明らかにし、その診断・予防法開発に貢献することが期待されます。

教育の概要
生理化学教室では、学部の講義として、2 年生の A1 タームに「細胞生物学」（必修科目）の一部と 3 年生の A1 タームに「分子生理化学」（選択科目）を担当しています。
「細胞生物学」では、小分子の膜輸送と膜も電気的性質及びミトコンドリアとエネルギー変換系について解説します。
「分子生理化学」では、先ず実験科学（Experimental Sciences）で対象とする実験の系について概説し、引き続きホルモンなどの細胞外シグナル分子について、その発見の経緯、エピソードを交えながら、また各種の内分泌疾患との関わりを解説します。その後、細胞外シグナル分子が細胞膜においてどのように識別・受容され、そのシグナルを細胞の内側へと伝達するかの分子機構について解説します。後半は、受容体刺激を介して生理応答の発現へと導く細胞内での普遍的なシグナル伝達経路を中心に解説し、どのような実験から、新しい発見が導かれたかについても紹介します。
大学院講義としては、「基礎薬科学特論 III」
（毎年開講）と「細胞生物学特論」（隔年開講）の一部を担当しています。生物系薬科学分野に含まれる生化学、分子生物学、細胞生物学、分子遺伝
学、疾患生物学等の基礎を学ぶ「基礎薬科学特論 III」では、定量的な視点を含めて細胞のシグナ
ル伝達系の基礎について解説します。また、衛生化学教室等と共に担当する「細胞生物学特論」
では、細胞における広範なシグナルの受容と応答に関わる最先端の研究が、当該教室のスタッフと外部講師によって紹介されます。実際に先端領域の研究を推進している若手の研究者から、自身の研究成果やその周辺領域のトピックス、さらに今後の研究動向が解説され、知的興奮が得られるような内容となっています。
研究概要の項で述べたように、生理化学教室では、幅広い手法を用いて細胞のシグナル受容と応答のプロセスに関わる広範な題材を研究の対象としています。教室配属直後の 4 年次卒業研究
では、個別の研究テーマの開始に先立ち、約 1 ヶ月間は教室内の全教員によって実施される共通
メニューから、原著論文の読み方や個体・細胞から分子レベルに至る様々な実験手法を幅広く習得する機会が与えられます。この過程で教室の各研究テーマの概要と様々なアプローチを学び、その後の各自の研究テーマの推進にとっても重要である多くの教室員と議論できる環境を養いま
す。

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教室のセミナーとしては、全教室員が参加する集談会において研究報告と文献紹介が週 1 回の頻度で行われています。この集談会に加えて、個別の研究グループ単位によるセミナーや教授室でのリトリートも適宜行われており、これらの機会を通じて研究の発表・計画能力が養われるよう指導しています。さらに、教室訪問者や海外留学から帰国した教室出身者による公開セミナー
を適宜開催し、他の先端領域の研究に触れて幅広い視野をもつ機会も設けています。また、大学院生による研究成果の公表においては、学術雑誌への論文掲載に加えて、国内の関連する主要学会（生化学会、分子生物学会、薬学会など）、さらに Gordon、FASEB 会議のような国外での学術集会においても、できるだけ早い時期に発表できる機会を与えています。

自己点検・評価
生理化学教室では、宇井理生教授の定年退官の後、平成 5 年に東京工業大学生命理工学部より
堅田利明教授が配置換で着任となりましたが、これまでに当教室に在籍した榎本武美、櫨木修の両助教授がそれぞれ東北大学薬学部（平成 7 年）
、広島大学医学部（平成 10 年）教授に昇任し、また多田周右助手は東北大学薬学部（平成 12 年）に転出しました。これらの異動に伴い、平成 9年に仁科博史助手が東京工業大学命理工学部より配置換となり（平成 10 年助教授に昇任）、平成10 年に博士研究員の紺谷圏二が助手に採用され、平成 13 年には星野真一助手が講師に昇任しました。平成 14 年 4 月には紺谷圏二助手が米国に研究出向となり、後任として博士研究員の荒木保弘が同年 4 月助手に採用されました。平成 16 年 4 月には、京都大学から浦誠司と当教室を博士課程で修了した渡辺智美が、日本学術振興会の博士研究員（PD）として当教室に加わり、荒木助手が平成 16 年 9 月から英国に研究出向となりました。平成 17 年 1 月には仁科助教授が東京医科歯科
大学・難治疾患研究所の教授に、また同年 4 月星野講師が名古屋市立大学・大学院薬学研究科の教授に昇任し、転出となりました。さらに、平成 17 年 2 月には紺谷助手が研究出向（米国・UCSB）
から復職し（同年 5 月助教授に昇任）、翌 3 月には当教室博士課程修了者の梶保博昭がファイザー
中央研究所より助手に採用され、さらに、同年 10 月に米国ミネソタ大学博士研究員の福山征光が助手に採用されました。平成 18 年 10 月からは、当教室博士課程修了者の小林哲夫が東京女子医科大学医学部（博士研究員）より助手として採用されました。平成 19 年には、博士研究員の浦誠司が 4 月に東京医科歯科大学・難治疾患研究所の助教として転出し、3 月に当教室を博士課程で修了した高橋真也と多田稔が、それぞれ日本学術振興会の博士研究員（PD）及び学術研究支援員（リサーチアソシエート）として 4 月から当教室に加わりました。8 月には研究出向中の荒木助教がドイツでの留学延長のために辞職し、平成 20 年 2 月には多田学術研究支援員が日本医薬品食品衛生
研究所の研究員として転出しました。3 月に当教室を博士課程で修了した小藤智史が 4 月に特任研究員として採用され（同年 7 月秋田大学・医学部助教に採用され転出）、6 月に小林助教が米国留学（ニューヨーク大）により辞職しました。平成 21 年 3 月には、留学から帰国した齋藤康太が助教として採用されました。平成 24 年 6 月末には、梶保助教がイタリア留学（IFOM Foundation 博
士研究員）により辞職しました。平成 25 年 4 月に畠星治（東京医科歯科大・博士課程修了）が学
振 PD として（平成 27 年 10 月ドイツハイデルベルク大学博士研究員採用により転出）、また、8月には教室出身者の黒須洋が特任研究員として当教室に加わりました（同年 12 月自治医科大・准

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教授採用により転出）。さらに、平成 27 年 4 月に紺谷准教授が明治薬科大学の教授に昇進して転出となり、7 月には当教室博士課程修了者の大畑慎也が米国カリフォルニア大学（博士研究員）より助教に採用されました。
この間の教員と博士研究員の多くの異動に伴って、教室の研究テーマは研究概要の項で述べたような新しい課題を中心とした内容になっております。2015 年に公表できた原著論文数は必ずしも十分ではなく、今後は現在手掛けている新しい課題での研究を急速に発展させ、研究成果を実績として残す努力が急務であると考えております。教室員が苦楽を共有できる新しい体制と魅力あるテーマのもとで、研究のさらなる進展を期待しています。
この 22 年間（平成 6〜27 年）の修士課程修了者総数 101 人の進路内訳は、博士課程進学 54 人
（53％）
、大学・官公庁・民間企業等への就職・学士入学 47 人（47％）であり、また博士課程修了者総数 65 人の進路内訳は、博士研究員・助教等のアカデミックポスト 42 人（65％）、大学・官公庁・民間企業等への就職 23 人（35％）という動向となっています。なお、平成 27 年度の教室修了・卒業者の進路は、修士課程修了者 2 名：博士課程進学、小野薬品工業（株）、各 1 名、4 年制薬科学科卒業生 3 名：本研究科修士課程進学（2 名）と IT 関連会社（システムエンジニア）就職、6 年制薬学科卒業生 1 名：東京大学附属病院薬剤部という状況です。
また、日本学術振興会特別研究員（DC、PD、RA）の採用者は、この間（平成 6〜27 年度）生
理化学教室の博士課程に進学した総数 57 人中、27 人（47％）という実績です。これらの採用に加えて、他の博士課程在籍者には全学の学術研究遂行協力費、グローバル COE やリーディング大学
院、研究科内等の RA 支援経費からサポートがあり、当該大学院生にとっては大きな経済的サポー
トとなりました。

学
1)

術

論

文

Fukuyama M, Kontani K, Katada T, Rougvie AE. The C. elegans Hypodermis Couples Progenitor Cell
Quiescence to the Dietary State.
Curr. Biol. 25 (9): 1241-1248 (2015) [doi: 10.1016/j.cub.2015.03.016]

2)

Ogita Y, Egami S, Ebihara A, Ueda N, Katada T, Kontani K. Di-Ras2 Protein Forms a Complex with
SmgGDS Protein in Brain Cytosol in Order to Be in a Low Affinity State for Guanine Nucleotides.
J. Biol. Chem. 290 (33): 20245-20256 (2015) [doi: 10.1074/jbc.M115.637769]

3)

Nagata Y, Kontani K, Enami T, Kataoka K, Ishii R, Totoki Y, Kataoka TR, Hirata M, Aoki K, Nakano K,
Kitanaka A, Sakata-Yanagimoto M, Egami S, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Shiozawa Y, Yoshizato T,
Suzuki H, Kon A, Yoshida K, Sato Y, Sato-Otsubo A, Sanada M, Munakata W, Nakamura H, Hama N,
Miyano S, Nureki O, Shibata T, Haga H, Shimoda K, Katada T, Chiba S, Watanabe T, Ogawa S.
Variegated RHOA mutations in adult T-cell leukemia/lymphoma.
Blood 127 (5): 596-604 (2016) [doi: 10.1182/blood-2015-06-644948]

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総説・著書、その他
1)

福山 征光. 栄養状態による細胞休眠の遺伝学的制御. 生化学 87 (1): 129‒132 (2015)

2)

Saito, K. and Katada, T. Mechanisms for exporting large-sized cargoes from the endoplasmic
reticulum. Cell. Mol. Life Sci. 72 (19): 3709-3720 (2015) [doi: 10.1007/s00018-015-1952-9]3)

福山 征光. 線虫Ｃ.エレガンスの食餌環境に応じた成長制御機構. 生物科学 67 (3): 184-191 (2016)

国内での口頭・ポスター発表
総数

29 件

非常勤講師発令、他大学講義・講演、社会への貢献等
堅田 利明
非常勤講師発令：学会活動 他：

大阪大学・医学部、東京医科歯科大学、他

日本学術会議 連携会員（薬学）、日本生化学会評議員、日本学術振興会 科学研究費委員会 専門委員、学術誌刊行センター 理事、財団等研究助成金理事・選考委員（三菱財団、武田科学振興財団、アステラス病態代謝研究会、細胞科学財団、第一三共生命科学研
究振興財団、濱口生化学振興財団、テルモ生命科学芸術財団、花王芸術・科学財団 他）

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◆分子生物学教室 ◆
教

授

後藤

由季子（ごとう・ゆきこ）

昭和 62 年東京大学理学部卒、平成 4 年同大大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京大学分子細胞生物学研究所教授、理学博士

助

教

岸

雄介（きし・ゆうすけ）

平成 17 年東京大学工学部卒、平成 22 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：東京大学分子細胞生物学研究所助教、博士（工学）

助

教

古舘

昌平（ふるたち・しょうへい）

平成 18 年東京大学工学部卒、平成 23 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：東京大学分子細胞生物学研究所助教、博士（工学）

助

教

岡崎

朋彦（おかざき・ともひこ）

平成 18 年東京大学工学部卒、平成 23 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科特任助教、博士（工学）

特任助教

樋口

麻衣子（ひぐち・まいこ）

平成 10 年東京大学工学部卒、平成 15 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：マックスプランク研究所研究員、博士（工学）

研究の概要
生物の発生過程において、個々の細胞は増殖と生死を厳密に制御されながら、様々な形質を持
つ細胞へと分化する。分子生物学教室では、脳が構築されるプロセスや、自然免疫応答、がん化等の生命現象を“細胞の運命決定”という観点から分子レベルで理解することを目指している。
特に、
１．脳発生および成体における神経幹細胞の運命制御
２．細胞の生死・運動・がん化および感染防御のシグナル伝達機構について、「細胞内シグナル伝達」がいかにして細胞外からの情報を解釈し、どのように細胞死・増殖・分化・運動という細胞の重要な運命制御につなげているのかについて理解することを目的として、以下に述べるような研究を行っている。
１.脳発生および成体における神経幹細胞の運命制御
我々生命体が発生する際に、受精卵は分裂して直接個々の機能細胞を作りだす訳ではなく、まず各々の組織の幹細胞を産み出し、その組織幹細胞が主軸となって様々な種類の細胞を作りだし
機能的集団を作りだす。組織幹細胞は、発生の間、未分化なまま増殖しながら、かつ一方で色々な分化細胞を産み出しその組織を構築する、という非常に興味深い細胞である。では、どうやって幹細胞は適切に増殖と分化を制御し秩序だった組織を形成できるのだろうか？
特に神経系という組織においては、神経回路の素子である様々な種類のニューロンやグリア細胞を「正しい場所に」「正しい数」配置することが 機能的なネットワークを作る前提として必－142－－ 142 －
目次へ須である。したがって、神経幹細胞の運命がどのように制御されるかが、この複雑で精巧な脳という組織を正しく作り上げるための鍵を握っていると言える。我々は、哺乳類神経系をモデルに「幹細胞とは何か（分子的にどのようにその機能が規定されているのか）」に迫り、また幹細胞を通じて脳という魅力的な組織の構築原理に迫りたいと考えている。
発生期における神経幹細胞の分化ポテンシャルの制御
神経幹細胞（神経系前駆細胞）は、様々な種類のニューロンとグリア細胞（アストロサイト、
オリゴデンドロサイト）を産み、 脳を構築する元となる細胞である。脳の発生過程において、神経幹細胞がどの細胞を生み出すかは厳密に制御されている。例えば大脳新皮質の神経幹細胞は、深層のニューロンから表層のニューロンへと皮質内の配置順序に従って次々と産みだすニューロ
ンの種類を変える 。新しく生まれたニューロンはすぐに皮質表面にむかって移動し、既に生まれたニューロンの層の外側に配置されるというルールがあるために、神経幹細胞の中の時間情報が、皮質における空間情報に変換されることになる。従って、「なぜ皮質内でニューロンが整然と層構造を作って 配列しているのか」を知るための手がかりは「神経幹細胞がいかにして時間情報を適切な運命転換につなげているのか」という問題に少なくとも一部帰着する。
また、神経幹細胞はいつでもニューロンを産んでいるわけではない。脳発生の初期においては、
神経幹細胞はニューロンもグリアも生み出さず、ひたすら対称分裂してまず神経幹細胞の数を増やす（expansion phase）（この間の神経幹細胞は神経上皮細胞 neuroepithelial cell とも呼ばれる）。
ある時期になると神経幹細胞はニューロンを生み出すようになり、前述のように次々と異なるタ
イプのニューロンを産む（neurogenic phase：ニューロン分化期）（この期間の神経幹細胞は放射状グリア radial glia とも呼ばれる）。ニューロン分化期における神経幹細胞の多くは非対称分裂し、神経幹細胞とニューロンをひとつずつ産むことが観察されている。そしてニューロン分化期が終わるとグリアの一種アストロサイトを産む（gliogenic phase：グリア分化期）。この神経幹細胞の運命転換のタイミングを制御することは、最終的な脳の大きさや機能を決定するため、厳密に決定される必要がある。
我々はこれまでに、いくつかのクロマチン制御因子（ポリコーム群タンパク質、HMGA タンパ
ク質群）がこの運命転換の制御に重要であることを見出してきた。そして神経幹細胞の分化能が時期を経て制限されていく過程で、クロマチンが核全体で凝集していく現象を発見した。クロマ
チンとは遺伝情報が書き込まれている DNA とタンパク質の複合体のことで、この凝集状態は遺伝子の転写に大きく影響することがわかっている。 また、このクロマチンの凝集に関わる因子
として HMGA タンパク質群を同定し、 HMGA による核全体でのクロマチンの凝集が神経幹細胞の分化能の制限に重要であることが示唆された。グローバルなクロマチン状態が変化することは、ゲノム全体での遺伝子の転写パターンに影響を与える可能性がある。そのため我々は、グローバ
ルなクロマチン状態の変化が、細胞の性質を規定する基盤として重要な役割を果たしているのではないかと仮説を立てて実験を進めている。
成体期のマウス脳における神経幹細胞の運命制御について
神経幹細胞は、発生期だけでなく成体の脳にも存在し、一生の間ニューロンを作り続けている
ことが明らかになってきた。この成体における新生ニューロンは、ある種の学習や記憶、また本－143－－ 143 －
目次へ

能的・生得的な行動において必須の役割を果たしていることが示されて来ている。そして新生ニ
ューロンの数の減少は、学習能力の低下や鬱などの精神疾患との相関が示されている。更に脳の損傷時には神経幹細胞が活性化して、損傷修復に寄与する可能性も示唆されている。そこで我々は、成体における神経幹細胞がどのように制御されて長期間維持され、必要に応じて正しい数と種類の新しいニューロンを作っているのか、を明らかにすることを目指し、正しい脳の働きの理解につなげたいと考えている。
我々はこれまでに、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子（p57）を同定した。 そして興味深い事に、p57 をノックアウトしてから長期間経つと成体神経幹細胞の数が減少してしまうことを見つけた。従って、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、素早く分裂しすぎるとその上限にすぐに達してしまい、分裂しなくなることが示唆された。つまり、成体神経幹細胞は出来るだけ分裂頻度を抑えることによって自身を長期間（一生）保っていると考えられる。
また、運動や神経活動などの刺激に応じて p57 タンパク質が減少する事が、成体神経幹細胞の活性化を引き起こすことも明らかとなった。以上のように p57 による成体神経幹細胞の細胞周期の制御が、短期的なニューロン新生の亢進と長期的なニューロン新生の維持の両方において重要な役割を果たす事が分かってきた。さらに、老マウスにおいてはじめて p57 をノックアウトすると、加齢によって減少したニューロン新生が再活性化されることも確認された。私たちは、このような発見を介して高齢化社会/ストレス社会において脳機能の低下を軽減することに貢献した
いと考えている。
以上の神経幹細胞に関する研究は、我々の脳の構築に関する理解につながるだけでなく、神経幹細胞を用いた再生医療や精神疾患治療への重要な基盤となると考えている。
２. 細胞の生死・運動・がん化および感染防御のシグナル伝達機構
分子生物学教室では、がんや自然免疫応答の系においても、個々の細胞が細胞外から受け取ったシグナルを（細胞内の情報と合わせて）どのように解釈し細胞運命に反映させるのかについて研究を進めている。例えば、ウイルス感染における自然免疫応答では、外敵の侵入を感知した細胞かインターフェロン応答やアポトーシスなどを引き起こすが、これらの応答がどのように 決定されるのかについては十分にわかっていない。また、がんの悪性化では、細胞の運動性が上昇
し浸潤能を獲得する。これらのプロセスを細胞内シグナル伝達経路に着目し解析している。 こ
れらの研究は、細胞が環境に応じてさまざまな応答を起こす仕組みの理解と、新たな製薬標的の発見に貢献することが期待される。
ウイルス感染に対する防御機構について
高等哺乳動物は、ウイルスの感染の初期においては自然免疫系を用い、後期においては獲得免疫系を用いてウイルスに対抗する。自然免疫応答の中でも特に中心的な役割を担うのが、液性因子一型インターフェロン（typeⅠ IFN）を介した応答である。ウイルス感染が起こり、一部の感染細胞から分泌された typeⅠIFN は自身や周囲の細胞にウイルス複製を制限する活性を与え、”抗ウイルス状態”へと導き、 感染細胞からウイルスを排除する。実際、typeⅠIFN を受容できないマウスは、野生型マウスに比べウイルス増殖が亢進し、早く死に至ることが報告されている。
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また、抗ウイルスの生体防御には、typeⅠIFN 産生とは別に感染細胞が細胞死を誘導する機構が知られている。これは、感染細胞を取り除くことで感染拡大を抑制できるからであると考えられている。 従って、感染細胞は自身の生存を犠牲にし、他の細胞や個体の生存を優先するというプログラムを有しているとも考えられる。typeⅠIFN 産生と細胞死の誘導という宿主応答は、どちらも感染個体の生存に貢献すると考えられるが、typeⅠIFN 産生では細胞が維持されるのに対し、細胞死では文字通り細胞が失われる。従って感染細胞の運命という点では、どちらの戦略を選ぶのかが非常に重要である。しかしながら、ウイルス感染における typeⅠIFN 産生と細胞死誘
導の使い分け機構が存在するかは分かっていなかった。
我々は、MAPKKK の ASK1 がウイルス RNA による IFN-βと細胞死の誘導に必要であることを見いだした。また、ASK1 のファミリー分子 ASK2 が、ASK1 を介した抗ウイルス応答のうち細胞死の誘導のみに選択的に寄与する鍵分子であることも見いだした。このことから、細胞は ASK1と ASK2 を介した IFN 産生と細胞死誘導の使い分け機構を有していると考えられる(図 1)。非常に興味深いことに、ASK1 の発現は組織間で比較的一定であるのに対し、ASK2 の発現は肺や皮膚等の上皮組織で特に高く、脳や心臓等の非上皮組織では低いことが知られている。細胞死の誘導
は、感染細胞を除去することで感染の拡大を防ぐことができるというメリットがあるが、同時にその細胞の持つ重要な機能を失うデメリットを伴う。損傷時の修復の早い上皮組織においてはそのデメリットが軽減されることが考えられる。従って、修復の早い上皮組織においては IFN 産生に加え ASK2 を介した細胞死の誘導が、一方の心臓や脳といった修復の遅い非上皮組織においては細胞死を用いずに主に IFN 産生によってウイルス感染に対抗しているという可能性が考えられる。
ウイルス感染時の細胞死は組織の傷害を招く危険性があり、他方のⅠ型 IFN 産生はウイルス感染に続く二次的な細菌感染に対する抵抗力を下げる可能性がある。従って、IFN 産生と細胞死という二つの応答は感染個体にとって常に有益であるとは限らない。我々は、細胞がウイルス感染に対するⅠ型 IFN と細胞死の誘導を使い分けていることを見出した。使い分け機構の解明は、抗ウイルス応答の使い分けを人為的に操作する可能性につながる。そして、感染細胞の抗ウイルス応答の使い分けを人為的に制御することは、抗ウイルス応答が個体に与える悪影響を回避しながら、ウイルスを排除する治療方法の確立に貢献出来ると期待している。
原がん遺伝子 Akt のシグナル伝達について
Akt はセリンスレオニンキナーゼであり、MAP kinase と同様に種々の増殖因子によって活性化される。 Akt は細胞の生存促進に重要な役割を果たしており、これまでに当研究室を含め、その分子メカニズムが数多く報告されている 。Akt は生存促進の他にも、増殖促進、インスリン下流の代謝調節など、様々な現象に関わっている。
Akt は原がん遺伝子としても知られており、乳癌、膵癌、子宮癌等、様々ながんで異常な活性化が高頻度に観察されている。また、Akt の異常な活性化はがんの悪性度や抗がん剤耐性とも相関が高い。当研究室は以前に、Akt のがん悪性化と関連した機能として、細胞の運動性・浸潤性に Akt が必須の役割を果たす事を報告した。
以上のように、Akt はがんの発生・悪性化などの複数のステップに関わり、がん化を誘導する
ため、抗がん剤の標的になりうると考えられる。しかしながら、Akt の機能全体を抑制する阻害－145－－ 145 －
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剤は、がん細胞だけでなく正常細胞の生存も損なうことになり、多大な副作用が予想される。
また Akt2 ノックアウトは糖尿病様の表現型を呈することからも Akt の活性すべてを阻害する薬
剤は望ましくない。そこで Akt の持つ機能のうち、 がん悪性化に関わる機能（たとえば細胞浸潤促進機能）のみを抑制することが出来ることは有効なストラテジーとなる可能性がある。当研究室では既に、Akt の細胞運動性促進に関与するが、生存促進には必要のない活性化因子としてPAK を同定している。そこでこの PAK がいかにして Akt の細胞運動性に関わる機能だけを特異的に促進しているかについて現在検討中である。
Akt の下流で細胞運動性を制御するメカニズムが明らかになれば、こちらもがん悪性化の標的候補となる。当研究室では Akt がいかにして細胞運動性の制御を行っているかについて調べ、既に（１）極性をもった微小管安定化、および （２）細胞接着のターンオーバー、への関与を見いだした。 現在極性を持った細胞運動制御について研究を進めている。

教育の概要
分子生物学教室では、学部の講義として「機能生物学」を担当し、生命体の成り立ちを細胞レ
ベル・分子レベルで理解し、生物系薬学を学ぶための基盤となる知識と技能の習得を目指して講義を行った。
大学院の講義として「基礎薬科学特論 III」および「疾患生物学特論」の一部を担当した。「基礎薬科学特論 III」では、細胞の運命決定を司るシグナル伝達気候について最新の知見を概説するとともに、今後の研究動向、創薬への応用について解説し、基礎研究から新しい薬が生まれるまでを興味深く学べるような内容とした。また「疾患生物学特論」では、様々な分野で世界をリードする国内の研究者を講師に迎え、最先端の研究内容について解説していただいた。
分子生物学教室配属の学生に対しては、世界をリードする独創性の高い研究を推進する力を養
うための教育・指導を行っている。教室メンバー全員が参加する研究室セミナーでは、研究の進
め方、まとめ方、プレゼンテーションの仕方について指導するだけでなく、教室メンバー全員で活発なディスカッションを行い、自由な発想/自分の考えを持って主体的に研究することを評価する指導を行っている。大学院生については積極的に国際学会に参加する機会を与え、海外から研究者を招くなど世界で通用する研究者の育成を目指している。

自己点検･評価教授の後藤は、2013 年 10 月に分子生物学教室教授に着任し、「生命の根幹をなす細胞社会を構築する原理（特に個々の細胞運命が決定する仕組み）を分子レベルで理解する」という目標に
向かって研究を進めている。分子生物学教室には、脳発生・幹細胞・エピジェネティクス、自然
免疫応答、がん化をテーマとした４つのグループがある。それぞれ扱う生命現象は多様だが、研究グループ間でのディスカッションが活発に行われており、相乗的な研究活動を行っている。後藤教授は、AMED 研究領域「生体恒常性維持・変容・破綻機構のネットワーク的理解に基づく最適医療実現のための技術創出」において研究課題「環境適応・ストレス応答の生体恒常性を司る－146－－ 146 －
目次へ

神経幹細胞の制御と破綻」（2014-2019 年）で、また科研費基盤 S に研究課題「神経幹細胞の分化運命を決める統合的メカニズムの解明」（2015 年-2019 年）でそれぞれ採択されており、これまで明らかにしてきた神経幹細胞の分化ポテンシャル制御に関する知見を基盤に、現在新たな研究に取り組んでいる。

学

術

論

文

1. Okazaki, T., Higuchi, M., Takeda, K., Iwatsuki-Horimoto, K., Kiso, M., Miyagishi, M.,Yanai, H.,
Kato, A., Yoneyama, M., Fujita, T., Taniguchi, T., Kawaoka, Y., Ichijo, H. and Gotoh, Y.
The ASK family kinases differentially mediate induction of typeⅠ interferon and apoptosis during theantiviral response.
Science Signaling.RA78, 2015.
2. Furutachi, S., Miya, H., Watanabe, T., Kawai, H., Yamasaki, N., Harada, Y., Imayoshi, I., Nelson,
M., Nakayama, KI., Hirabayashi, Y. and Gotoh, Y.
Slowly dividing neural progenitors are an embryonic origin of adult neural stem cells.
Nat. Neurosci. 18, 657-665, 2015.
3. Oshiro, H., Hirabayashi, Y., Furuta, Y., Okabe, S. and Gotoh, Y.
Up-regulation of HP1g expression during neuronal maturation promotes axonal and dendritic
development in mouse embryonic neocortex.
Genes Cells 20, 108-120, 2015.

総説・著書、その他
1.

國屋敬章、河合宏紀：神経幹細胞の分化制御機構②-Wnt シグナルと Notch シグナルについて、再生医療シリーズ脳神経系の再生医学、診断と治療社、p34-39、2015

2.

川路啓太、京塚和佳奈、岸雄介：神経発生におけるローカルおよびグローバルなクロマチン
制御、実験医学 33 増刊, p1604-1611, 羊土社 20153.

古舘昌平、原田雄仁、後藤由季子：胎生期の脳には成体神経幹細胞の元となる細胞（起源細胞）が存在する、実験医学 9 月号、vol33.No14,134,p2262-2265,羊土社

4.

樋口麻衣子：PI3 キナーゼ-Akt 経路、生体の科学 66(5)、 p418-419, 医学書院 2015

学
1.

2015

会

発

表

Yukiko Gotoh：Embryonic vs adult neural stem cells, CDB Symposium Time in Development,
2015/3/23-25, Kobe, Japan ,O－147－－ 147 －
目次へ

2.

Yukiko Gotoh: Embryonic vs adult neural stem cells, Cold Spring Harbor Asia (CSHA) Conferenceon International Brain Project, 2015/6-19-22, Suzhou, China ,3.

Yukiko Gotoh: Embryonic vs adult neural stem cells, 25th Meeting of the International Society for
Neurochemistry (ISN), 2015/8/23-27, Cairns, Australia ,O4.

Shohei Furutachi and Yukiko Gotoh: Slowly dividing neural progenitors are an embryonic origin of
adult neural stem cells, 9th International Brain Research Organization World Congress 2015,
2015/7/7, Rio de Janeiro, Brazil ,O

5.

Yukiko Gotoh: Regulation of neural stem cell fate, Sino-German Joint Symposium, Institute of
Genetics and Developmental Biology, 2015/9/11-14, Beijing, China ,O6.

後藤由季子：神経幹細胞の運命制御 新適塾「脳はおもしろい」第 8 回会合、千里ライフサイエンス振興財団、2015/3/13、大阪 ,O

7.

Yusuke Kishi, Shintaro Hirano and Yukiko Gotoh: Global genomic regulation associated withneuronal maturation, The 8th Annual Meeting for Japanese Developmental Neuroscientists,
2015/3-19-20, Fukuoka, Japan ,O8.

岸雄介：クロマチン制御による神経幹細胞の制御機構の解明、大分大学全学研究推進機構テニュ
アトラックプログラムセミナー、2015/5/26、大分 ,O

9.

後藤由季子:Embryonic vs adult neural stem cells、第 67 回日本細胞生物学会大会、2015/6/307/2、東京 ,O

10. Yusuke Kishi, Yusuke Hirabayashi, Kelsey Tyssowski, Haruhiko Koseki, Yutaka Suzuki and Yukiko
Gotoh: Locus-Specific Expansion of Polycomb Domain Determines the Temporal Repression of the
Neurogenic Genes in Neocortical Development, International Symposium on Chromatin Structure,
Dynamics, and Function, 2015/8/23-26、兵庫 ,O
11. 後藤由季子：神経幹細胞の運命制御、先端創薬科学講座セミナー、2015/11/6、東京 ,O
12. 樋口麻衣子、後藤由季子：リン脂質シグナルによる細胞運動／極性の制御、国立遺伝学研究所研究会「ゼブラフィッシュ研究の新展開」、2015/11/24、三島 ,O
13. Shohei Furutachi and Yukiko Gotoh: Embryonic Origin of Adult Neural Stem Cells, 第 38 回日本分子生物学会年会、2015/12/3、神戸 ,O
14. 樋口麻衣子、後藤由季子：原癌遺伝子 Akt による細胞運動制御メカニズムの解明、筑波大学
TARA（生命領域学際研究センター）セミナー、2015/12/17、茨木 ,O
15. 後藤由季子：神経幹細胞の文化ポテンシャル制御による神経回路構成素子の形成メカニズム、
CREST「脳神経回路の形成・動作原理の解明と制御技術の創出」研究領域平成 26 年度ミーティン
グ、2015/2/21、東京 ,O
16. 内 藤 悠 輔 、 大 城 洋 明 、 岸 雄 介 、 後 藤 由 季 子 ： Neuronal activity- and BDNF-induced
phosphorylation of HP1γ, 第８回神経発生討論会、2015/3/19-20、福岡,O－148－－ 148 －
目次へ

17. 田中 秀明、岡崎 朋彦、後藤 由季子:ペルオキシソームの新規機能の探索、第 67 回 日本細胞生物学会大会、2015/6/30-7/2、東京 ,O
18. 多賀 亮介、岡崎 朋彦、後藤 由季子：アポトーシスを決定する「細胞死孔」の制御機構の解析、第67 回日本細胞生物学会大会、2016/6/30-7/2、東京 ,O
19. 多賀 亮介、岡崎 朋彦、後藤 由季子：アポトーシスを決定する「細胞死孔」の分子機構の解明、第 3
回 Youngmito 2015、2015/7/9-10、千葉 ,O20. 古舘昌平、後藤由季子：Slowly dividing neural progenitors are an embryonic origin of adult neuralstem cells、第 38 回日本神経科学大会、2015/7/29、神戸 ,O
21. 青山幸恵子、岡崎朋彦：Identification of a novel anti-viral protein essential for innate immune
responses、第 44 回日本免疫学会学術集会、2015/11/18-20、北海道 ,O22. カン洪月、西川沙織、後藤由季子、樋口麻衣子：原癌遺伝子 Akt による E-カドヘリンを介した細胞間接着制御メカニズムの解明 、第 38 回日本分子生物学会年会・第 88 回日本生化学会大会合同
大会、2015/12/1-4、兵庫 ,O
23. 原田雄仁、古館昌平、宮広明、渡辺知幸、河合宏紀、後藤由季子：成体神経幹細胞の起源細胞における細胞周期制御因子 p57 の機能解析、第 38 回日本分子生物学会年会、第 88 回日本生化学会年会合同大会、2015/12-1-4、兵庫 ,O
24. Darin Lanjakornsiripan, Shohei Furutachi and Yukiko Gotoh: Layer-specific heterogeneity ofastrocytes in the mouse neocortex, Gordon research conference, glial biology, 2015/3/1-6,
Ventura USA ,P
25. Ryosuke Taga, Tomohiko Okazaki, and Yukiko Gotoh: Investigation of mechanisms regulating
apoptotic pore formation, LMU-DZNE & UTokyo-GPLLI Joint Workshop, 2015/3/9,LMU Munich
Germany ,P
26. Saeko Aoyama, Tomohiko Okazaki, and Yukiko Gotoh: Dissection of host defense mechanism
against virus infection, LMU-DZNE & UTokyo-GPLLI Joint Workshop, 2015/3/9, LMU Munich
Germany ,P
27. Keita Kawaji, Yusuke Kishi and Yukiko Gotoh: The Role of Phosphorylation of Histone H1 during
Neuronal Maturation, International Symposium on Chromatin Structure, Dynamics, and Function,
2015/8/24, Awaji, Japan ,P
28. Darin Lanjakornsiripan, Shohei Furutachi, Yukiko Gotoh: Layer-specific heterogeneity ofastrocytes in the mouse neocortex, the 6th FAONS Congress and the 11th Biennial Conference ofChinese Neuroscience Society in Wuzhen, 2015/9, Zhejiang Province, China ,P
29. Ryosuke Taga, Tomohiko Okazaki, and Yukiko Gotoh: Investigation of mechanisms regulating
apoptotic pore formation, Cold Spring Harbor Asia “Targeting Cell Death Mechanisms for theTreatment of Human Diseases,”2015/11/9-13, Suzhou, China ,P－149－－ 149 －
目次へ

30. Yusuke Hirabayashi, Yusuke Kishi, Kelsey Tyssowski, Haruhiko Koseki, Yutaka Suzuki and Yukiko
Gotoh : Locus specific expansion of Polycomb domain determines the temporal repression of theneurogenic genes in neocortical development, International Symposium on Genome Science 2015,"Expanding Frontiers of Genome Science II" 2015/1/20-21,Tokyo, P
31. Yusuke Hirabayashi, Yusuke Kishi, Kelsey Tyssowski, Haruhiko Koseki, Yutaka Suzuki and Yukiko
Gotoh: Locus specific expansion of Polycomb domain determines the temporal repression of theneurogenic genes in neocortical development.
CREST「脳神経回路の形成・動作原理の解明と制御技術の創出」研究領域平成 26 年度ミーティン
グ、2015/2/22、東京 ,P
32. Shohei Furutachi, Yukiko Gotoh: Slowly dividing neural progenitors are an embryonic origin of
adult neural stem cells. CREST「脳神経回路の形成・動作原理の解明と制御技術の創出」研究領域
平成 26 年度ミーティング、2015/2/22、東京 ,P
33. Shohei Furutachi, Yukiko Gotoh: Slowly dividing neural progenitors are an embryonic origin of
adult neural stem cells、第３回生活習慣病の分子細胞病態学研究会、2015/3/14、東京 ,P
34. 川路啓太、岸雄介、後藤由季子:ニューロン成熟過程におけるヒストン H1 リン酸化の機能解析, 第 8回神経発生討論会、2015/3/19-20, 福岡 ,P
35. Wakana kyozuka, Yusuke Kishi, Masashi Tsuboi, Yusuke Hirabayashi, and Yukiko Gotoh: Mbd3 は神経系前駆細胞のニューロン分化能を制限する、第 8 回神経発生討論会, 2015/3/19-20、福岡 ,P
36. Yusuke Kishi, Yusuke Hirabayashi, Kelsey Tyssowski, Haruhiko Koseki, Yutaka Suzuki and Yukiko
Gotoh： Locus-Specific Expansion of Polycomb Domain Determines the Temporal Repression of
the Neurogenic Genes in Neocortical Development、第 13 回幹細胞シンポジウム、2015/5/29-30、
東京 ,P
37. Hiroki Kawai, Shohei Furutachi, Yukiko Gotoh: Notch3 regulates the quiescence of neural stem
cells in the adult mouse subependymal zone, 第 13 回幹細胞シンポジウム、2015/5/29-30、東京 ,P
38. 田中 秀明・岡崎 朋彦・後藤 由季子:ペルオキシソームの新規機能の探索、第 67 回 日本細胞生物学会大会、2015/6/30-7/2、東京 ,P
39. 多賀 亮介、岡崎 朋彦、後藤 由季子：アポトーシスを決定する「細胞死孔」の制御機構の解析、第67 回日本細胞生物学会大会、2015/6/30-7/2、東京 ,P
40. Darin Lanjakornsiripan, Shohei Furutachi, Yukiko Gotoh:Layer-specific heterogeneity ofastrocytes in the mouse neocortex, the Tohoku Forum for Creativity Thematic Program
2015,Frontiers of Brain Science-Tools and Technologies workshop and symposium, 2015/7/21-27,
Sendai, Japan ,P
41. Darin Lanjakornsiripan, Shohei Furutachi, Yukiko Gotoh:Layer-specific heterogeneity ofastrocytes in the mouse neocortex, the 38th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society,2015/7, Kobe, Japan ,P－150－－ 150 －
目次へ

42. 古舘昌平、後藤由季子：Slowly dividing neural progenitors are an embryonic origin of adult neuralstem cells、第 38 回日本神経科学大会、2015/7/29、兵庫 ,P
43. Yusuke Kishi, Yusuke Hirabayashi, Kelsey Tyssowski, Haruhiko Koseki, Yutaka Suzuki and Yukiko
Gotoh： Locus-Specific Expansion of Polycomb Domain Determines the Temporal Repression of
the Neurogenic Genes in Neocortical Development、第 27 回高遠・分子細胞生物学シンポジウム、
2015/8/26-27、京都 ,P
44. 川路啓太、岸雄介、後藤由季子: The Role of Phosphorylation of Histone H1 during Neuronal
Maturation、第 27 回高遠・分子細胞生物学シンポジウム、2015/8/26-27、京都,P
45. Tomohiko Okazaki: ASK "to be, or not to be?" Differential control of interferon and apoptotic
responses to viral infection, 第 44 回日本免疫学会学術集会、2015/11/18-20、北海道 ,P46. 井上萌、岡崎朋彦: The stochastic nature of cellular choice for inducing type I interferon or
apoptosis in the early stage of viral infection, 第 44 回日本免疫学会学術集会、2015/11/18-20、
北海道 ,P
47. Wakana kyozuka, Yusuke Kishi, Masafumi Tsuboi, Yusuke Hirabayashi and Yukiko Gotoh: A
deacetylase complex promotes the neurogenic-to-gliogenic transition of neocortical neural stem
cell fate, 第 38 回日本分子生物学会年会、第 88 回日本生化学会大会合同大会 、2015/12/1-4、
兵庫 ,P
48. カン洪月、西川沙織、後藤由季子、樋口麻衣子：原癌遺伝子 Akt による E-カドヘリンを介した細胞間接着制御メカニズムの解明、第 38 回日本分子生物学会年会・第 88 回日本生化学会大会合同
大会、2015/12/1-4、兵庫 ,P
49. 田中 秀明・岡崎 朋彦・後藤 由季子:ペルオキシソームの新規機能の探索-ミトコンドリアや小胞体との相互作用、第 38 回日本分子生物学会年会、第 88 回日本生化学会大会合同大会、2015/12/14、兵庫 ,P
50. 原田雄仁、古館昌平、宮広明、渡辺知幸、河合宏紀、後藤由季子：成体神経幹細胞の起源細胞における細胞周期制御因子 p57 の機能解析、第 38 回日本分子生物学会年会、第 88 回日本生化学会年会合同大会、2015/12/1-4、兵庫 ,P
51. 成嶋千春、河合宏紀、古舘昌平、後藤由季子:母体感染が胎児の成体神経幹細胞に与える影響の検討、第 38 回日本分子生物学会年会、第 88 回日本生化学会年会合同大会、2015/12/1-4、兵
庫 ,P

－151－
－ 151 －
目次へ◆遺伝学教室◆
教授

三浦正幸（みうら・まさゆき）

昭和 58 年東京都立大学理学部卒、昭和 63 年大阪大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所脳科学総合研究センターチームリーダー、理学博士

准教授

千原

崇裕（ちはら・たかひろ）

平成 8 年熊本大学薬学部卒、平成 13 年総合研究大学院大学生命科学研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師、理学博士

助

教

山口

良文（やまぐち・よしふみ）

平成 11 年京都大学理学部卒、平成 17 年京都大学大学院生命科学研究科博士課程修了、前職：東京大学大学院薬学系研究科助手、博士（生命科学）

助

教

古藤

日子（ことう・あきこ）

平成 17 年東京大学薬学部卒、平成 22 年東京大学大学院薬学系研究科統合薬学専攻博士課
程修了
前職：ローザンヌ大学研究員、薬学博士

特任助教

勝山

朋紀（かつやま・とものり）平成 12 年東北大学薬学部卒、平成 17 年東北大学大学院薬学研究科創薬化学専攻博士課程単位取得退学
前職：東京大学大学院薬学系研究科特任研究員、薬学博士

研究の概要
多細胞動物の発生過程では様々な種類の細胞が作られ、それらが集まって細胞社会が形成される。細胞社会における個々の細胞の役割や調節、組織の維持機構を遺伝子レベルで明らかにするために、遺伝学教室では遺伝子産物の遺伝学的操作と生体イメージングによる解析に力を入れて研究を行っている。個体レベルで遺伝子の働きから生命現象を解明するために、遺伝学的な研究に適したモデル生物であるショウジョウバエとマウスを用いた研究を用い、細胞や分子の振る舞い
を生体イメージングによって明らかにする手法を積極的に取り入れている。さらにこれまで分子レベルでの解析があまり行われてこなかった動物が見せる非常に面白い生命現象を解明すべく、
遺伝学的な研究で培ったアプローチや考え方を基礎に、現時点では遺伝学的な解析に適していない動物を積極的に用いた研究も行っている。
1. 老化におけるSアデノシルメチオニン代謝の調節と生体機能
食餌制限によって生物の老化を遅らせ、寿命を延ばすことができるという事は、酵母、線虫、ショウジョウバエ、マウスからヒトまで種を超えて広くみられる現象である。近年の研究から、
必須アミノ酸の一種であるメチオニンだけを制限することでも寿命が延長することが示唆されているが、その詳しいメカニズムは明らかになっていない。
我々は遺伝学的な研究に適したショウジョウバエを用い、代謝産物解析とを合わせた研究を行った。メチオニン経路で作られる代謝産物の解析を行ったところ S アデノシルメチオニン（SAM）
－152－
－
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目次へ

量は老化に伴って上昇し、それと同時に SAM を消費するグリシン N メチル転移酵素（GNMT）量もdFOXO 依存的に増加していた。dFOXO はインスリンシグナル低下によって活性化される転写因子であり寿命制御との関わりが深い。この結果から、老化に伴って上昇する GNMT 量は SAM 量の増加を抑えるには十分ではないのではないかと考え、GNMT の過剰発現によって SAM 代謝を促進する実験を行った。すると寿命延長が実現された。寿命と SAM 代謝との相関を調べる目的で、寿命延長効果のある食餌制限時、あるいはインスリンシグナル抑制時での SAM 量を測定すると SAM の上昇が抑えられていた。さらに食餌制限での寿命延長効果が gnmt の発現抑制で消失した。これらの結果から GNMT を介した SAM 代謝が寿命の制御に重要な役割を持つことが示された。
今回はショウジョウバエを用いた研究であったが、他の動物でも SAM 代謝の重要性を示唆する結果が報告されている。IGF-1 産生低下を示し寿命が長い Ames dwarf マウスでは GNMT の発現上
昇、SAM の低下、S アデノシルホモシステインの上昇が見られている。SAM 代謝の下流にはトラン
ススルフレーション経路があるが、ここから作られるグルタチオンは活性酸素種除去に働くこと
で寿命延長効果をもたらすことが考えられる。このように、食餌制限による寿命延長におけるSAM 代謝制御の重要性が明らかになってきた。今後は SAM 代謝の寿命制御に関わる標的の解明に興味が持たれる。
2. 個体における組織細胞定足数制御機構
発生過程では、組織を構成する細胞数（組織細胞定足数）が決められ、細胞のサイズ制御とともに適切な組織の大きさになったところで完成する。一方で発生中のショウジョウバエ翅成虫原基や、哺乳類肝臓を切除すると組織がもとのサイズになったところで再生が完了する。発生や再生時に過不足なく組織細胞定足数が決まる仕組みには種や組織に関わらず共通したものがあると考えられるがその分子機構は明らかになっていない。特に、生体として組織定足数の変化を感知して制御する組織間連関による仕組みはその多くが不明である。ショウジョウバエを用いた遺伝
生化学的な研究によって、成体における腸組織の恒常性維持機構、幼虫の成虫原基再生における組織サイズ調節機構、および正常発生における組織サイズ調節に関わるカスパーゼの役割に関して研究を行った。腸組織の恒常性維持機構、幼虫の成虫原基再生における組織サイズ調節機構においてSAM代謝の重要性が明らかになってきた。
3. 神経回路の形成と維持機構
神経細胞は「軸索」「樹状突起」、双方の突起を正確に配線し、シナプス結合を形成することにより機能的な神経回路を形成する。脳のように極度に複雑な神経回路も、1 つ 1 つの神経細胞レベルで観察するとこのような単純な神経接続の集合にすぎない。しかし、脳は限られた数の神経細胞で莫大な量の神経情報を統合・処理・収納するために、シナプス形成領域の「脳内における空間的配置」をも巧みに利用しており、これによって更に情報処理能力を向上させている。このような個々の神経細胞が神経組織でとるシナプス形成場の脳内配置様式を神経地図と呼ぶ。機
能的な神経回路網の基本原理解明には、「神経地図」の発生機構の理解が必須となる。しかし、これまでの神経回路に関する研究は、「複数の神経が集団として軸索ガイダンスやシナプス形成を行う系」、あるいは「単一細胞を神経組織から解離した状態での現象に関するもの」であり、生体組織としての神経回路(= 神経地図)形成研究は殆ど行われていない。このような状況を鑑み
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目次へ

我々はショウジョウバエの遺伝学的モザイク解析法を活用することにより、脳内１細胞レベルの解像度で「神経地図」発生の分子機構解明を目指している。更に、一度作り上げた神経回路を生体の一生に渡って維持する分子機構に関しても研究を行うことにより「神経回路と老化」の関係についても研究を進めている。
４．発生・発達における細胞死の役割と代謝による制御
哺乳類神経系発生過程では大量の細胞死が生じる。発生過程では特にアポトーシスと呼ばれる形式の細胞死が顕著である。アポトーシスが大量に生じる神経発生の最初期イベントは神経管閉鎖である。神経管とは脳や脊髄のもととなる器官であり、板状の神経板の左右両端が筒状の神経管となるように融合するという、神経管閉鎖を経て形成される。この神経管閉鎖が正常に完遂されない場合、致死的な先天的奇形である外脳症や無脳症が生じる。アポトーシスは神経管閉鎖中だけでなく閉鎖後にも生じるので、現在、神経管閉鎖完了後に生じるアポトーシスが、脳発生に果たす役割について研究を進めている。これまでに、脳発生に重要な Anterior neural ridge と呼ばれるシグナリングセンターにおけるアポトーシスが、モルフォゲン FGF8 を産生する細胞の除去に働くことを明らかにした。一方、発生過程で生じる細胞死がそもそもなぜ生じるのか、その根本機構は明らかになっていない。この点に迫るべく、細胞の生存に関与しうる細胞の代謝状態にも着目して研究を進めている。
５．冬眠を可能とする分子機構
自然界には、通常であればその構成細胞が死んでしまい最終的に個体死に至るような極限状態でも生存を可能とする動物が存在する。その一例は冬眠する哺乳類である。なぜこれら冬眠動物
は寒冷飢餓状態での生存が可能なのか、その分子メカニズムは未だ殆ど明らかになっていない。
これまでの報告から、冬眠動物も一年中、冬眠可能な生体状態にある訳ではないことが、複数グ
ループの研究により示唆されている。当研究室では通年での冬眠研究が可能な哺乳類モデル生物を用いて、冬眠を可能とする分子機構の解明を目指し研究を行っている。これまでに、秋期から冬期に対応する時期において、体温調節機構が全身・臓器レベルで変化することを明らかにした。
現在、冬眠動物において生体が非冬眠可能状態から冬眠可能状態に変化していく過程の分子基盤を解明すべく、代謝変化機構、体温調節機構、低温・虚血再灌流耐性機構等についてさらに研究を進めている。
６．社会環境応答の神経メカニズム
複雑な社会性を営む生物にとって、周囲の物理的環境や同じ社会に属する他個体との相互作用により自身の行動を柔軟に変化させ立ち振る舞うことはその生存に必須である。しかしながら、その一連の行動基盤を制御する神経メカニズムは未だ不明な点が多い。本研究は、社会性昆虫であるアリが生来備える高度な社会性行動に着目し、個体間相互作用、及び環境要因に基づき各個体の社会性行動が柔軟に制御されるメカニズムを分子生物学的に明らかにすることを目指す。アリやミツバチといった社会性昆虫は集団（コロニー）を作り、様々な階級（カースト）を備えた分業体制によって社会生活を営む。その大きな特徴として集団内に女王アリ、雄アリに加え、生殖能力を持たない非生殖階層を備えた社会性構造を持つことが挙げられる。さらに、非生殖カー
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ストの大半を占める労働アリには高度な労働分化が存在する。労働分化状態を規定する要因の一つとして、労働アリの仕事内容は日齢に伴い変化することが知られている。若い個体は幼虫に餌を与える育児、巣作り、女王の世話といった巣中での内勤労働(nurse)に従事し、日齢が進むにつれ 餌 取 り な ど の 外 勤 労 働 （ forager ） へ と 移 行 す る 。 外 勤 労 働 ア リ が 得 た 餌 は 栄 養 交 換（trophallaxis）によって同じコロニーに所属する個体間で共有される。各個体の栄養状態や行動
様式は所属するコロニーの社会環境に依存することが知られている。これまでの研究から、コロニーから隔離された労働アリは顕著に寿命が短縮することが明らかとなった。さらに顕著な消化機能の低下が観察されたことから、社会的環境に依存した栄養交換行動、及び消化機能の制御メカニズムについて解明を進めている。次世代シーケンサーを用いた遺伝子発現比較解析により、孤立アリで発現変動がみられる遺伝子群を同定し、そのシグナルを人為的に操作する実験系を構築することにより、社会環境が個体の生存維持機構を制御する仕組みの解明を目指し研究を進め
ている。

教育の概要
遺伝学教室は、学部の講義として「発生遺伝学」のすべてと、「機能形態学」、「教養部総合科目」、「薬学実務実習」の一部を担当している。「発生遺伝学」では、学部２年生に対して分子遺伝学的な研究を取り入れた発生生物学全般を教えている。ショウジョウバエやマウスといった遺伝学的な手法を用いた研究が行えるモデル生物を用いた個体レベルでの遺伝子・分子機能解析の基礎に加え、環境と発生、進化と発生に関しても講義をしている。細胞を用いた遺伝子機能
解析と、個体での遺伝子機能解析の、それぞれの特徴を意識することが、個体を対象とする疾患研究に重要となってくる。遺伝子の機能を個体レベルで明らかにする発生遺伝学は、遺伝学、分子生物学、生化学、細胞生物学の知見が総合される。よって、バイオサイエンスの基礎とこの講義を学ぶことで、分子が個体レベルでどのように作用しているのか、さらに遺伝子・胚操作など
社会的にも取り上げられることの多い研究領域を理解することが出来るようになると考えている。
「機能形態学」では、｢泌尿器・生殖器系の発生と機能｣｢消化管・肝臓の構造と機能｣および｢内分泌系｣についての基礎的な講義を行った。教養学部において「総合科目「生物薬学概論」：ケ
ミカルバイオロジーⅡ（生物学から見たケミカルバイオロジー）」では「モデル生物を用いた疾患研究−個体レベルで展開する分子機能探索」について概説した。また、大学院においては基礎
薬科額特論IIIで｢遺伝学を用いた研究の注意点｣を担当した。講義以外では「遺伝学実習」を担当
しショウジョウバエを用いた細胞死、感染症に関する基礎実験を通して、個体レベルでの分子機能解析法を教育した。
教室では、研究室セミナー（週一回）で仕事のまとめかたや、プレゼンテーションの仕方を指導している。このセミナーは国際的な学会で研究者と交流することを想定して英語でおこなっている。個々の研究テーマに関しては教員と学生とが密にディスカッションを行い、研究の方向性や結果の解釈、研究倫理などを指導している。また、文献紹介のセミナーも頻繁に行っている。
大学院生は国際学会に積極的に参加して、世界的なレベルで自分の研究の位置を知り、先端研究を推進する力を養っている。

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自己点検･評価
本年度も分子機能解析を個体レベルで行っていく研究スタイルで、遺伝学と分生生物学、細胞生物学、生化学を用いて研究を進めている。多細胞動物に特徴的な細胞社会からなる組織での細胞機能調節、細胞運命決定、恒常性の維持、さらには組織間の連関による生体の調節機構を解明することを主眼に「分子の働きを個体で観察し操作する」ことによって生命現象の理解をする研究を行っている。
三浦教授は、「生体恒常性維持・変容・破綻機構のネットワーク的理解に基づく最適医療実現のための技術創出」AMED-CREST 研究領域に研究課題「個体における組織細胞定足数制御による恒常性維持機構の解明」に参加して研究を推進している。発生過程における組織形成や成体での造血系、腸上皮、皮膚といった細胞再生系では、生理的に寛容なストレス刺激に応答して、細胞死がおこるとともに代償性に細胞が増殖し、必要な細胞を補充させることで定足数の維持を行っていると考えられる。マウス成体の肝臓や発生中のショウジョウバエ成虫原基に傷害がおこると、
もとのサイズに再生する。組織細胞定足数を制御する仕組みの破綻が多くの病態の進行に関わると考えられる。傷害組織自体の応答に関してはこれまで多くの研究がされてきたが、全身性制御機構の発動に関しての知見は乏しく、遺伝学的な研究に優れたショウジョウバエを用いた研究によって解明を目指している。本研究において組織傷害に応答して傷害部位とは離れた脂肪体組織でのメチオニン代謝が変動することを見いだした。この代謝変化は、幼虫の翅成虫原基再生における定足数制御に重要な働きをしていることが明らかになった。さらに成体での組織傷害や正常老化においても脂肪体組織でのメチオニン代謝が変動し、個体の生存維持に重要な働きを果たす
ことが明らかになった。メチオニン代謝の腸上皮再生系への関与に関しても新たな知見が得られている。また、非常に効率的な細胞死誘導系として Cry 毒素を用いた組織除去法を開発した。
科学研究費助成事業基盤研究（S）「発生頑強性を規定する細胞死シグナルの解明」においてはショウジョウバエ外感覚器前駆体細胞運命のゆらぎ、マウス神経発生における細胞死の役割に関して研究を行った。
千原准教授は、ショウジョウバエの神経回路研究に遺伝学的技術を活用することにより、神経回路の形成・維持に関わる分子基盤の体系的な理解を目指している。今年は特に、嗅覚系神経回路の形成と維持に関わる因子として「進化的に保存されたタンパク質 Strip」と「微小管折り畳み
補因子 TBCD」に着目して研究を進めた。その結果、Strip は微小管の安定性を制御する事で軸索伸長に寄与していることを明らかにした。また、TBCD はダウン症関連細胞接着因子(Dscam)の下流因子として機能し、軸索と樹状突起の安定性に必要であることを示した。更に興味深いことに、Strip と TBCD もタンパク質複合体を形成し、協調的に微小管安定性を制御していることを明らかにした。ヒト遺伝性神経疾患と微小管ダイナミクス制御因子の関連は以前より注目されている。
今回の研究結果は、微小管制御因子の神経細胞における機能を、個体内（脳内）一細胞レベルの解像度で明らかにした成果として注目を浴びており、今後、これらの研究知見が神経疾患病態発症メカニズムの理解に繫がることが期待される。なお、これらの研究は科学研究費助成事業基盤
研究（B）によってサポートされており、共に研究論文として報告した。
山口助教は、ショウジョウバエで得られた知見を生かしつつ、哺乳類哺乳類での細胞死シグナ
ルの生理的機能とその意義を明らかにすることを目指している。今年は、細胞死の研究者で立ち
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上げた新学術領域「ダイイングコード」を介して、独自に開発したパイロトーシスの可視化法を用いた共同研究をさらに推進した。さらに発生過程における細胞死の生理的意義と制御に関して新たな視点を提供する論文を国際誌に発表した。また並行して、細胞死制御が劇的に変化すると予想される「冬眠」現象の分子メカニズム解明に向けて、JSTさきがけ研究者を兼任し研究を進めてきた。冬眠モデル動物としてゴールデンハムスターを用いて、冬眠可能状態誘導過程で生じる変化を解明しつつあり、大きな飛躍が予感される。
古藤助教は社会性昆虫であるアリを生物試料とし、個体間のコミュニケーションがどのようにして各個体の健康状態や生存維持機構維持機構に寄与するのか、その分子メカニズムを明らかにすることを目指している。これまでの当研究室を含む先行研究から、細胞社会においても周囲の細胞の相互作用により互いの生死の運命を制御することが明らかとなってきた。アリのコロニーにおける社会的相互作用による生存維持機構の解析により、細胞レベル、さらには個体レベルでの社会コミュケーションが生死の決定にいかに関わるかを明らかにすることを目指している。具
体的にはコロニーから隔離された隔離された労働アリの寿命や生理状態、また行動パターンを定量解析することにより、労働アリが周囲の社会環境にどのように応答し、いかなる生存戦略機構を進化させてきたか、その神経分子機構の解明を目指している。これまでに孤立したアリは行動量の上昇に伴うエネルギー消費量の増加、及び消化機能の低下によるエネルギー産生量の低下により寿命が顕著に短縮することが明らかとなり、現在は次世代シーケンサーによる遺伝子発現比較解析により、社会性環境によるエネルギーバランス制御機構の解明を目指している。
勝山特任助教はショウジョウバエ幼虫の成虫原基をモデルに、傷害組織修復における組織間相互作用に焦点を当て研究を進めている。自身の研究を含むこれまでの研究より、損傷を受けた成虫原基では損傷部位周辺の細胞において再生プログラムを活性化するだけでなく、サイトカイン
やインシュリン様ペプチドといった分泌性蛋白質を介してシグナルを発し、損傷部位から離れた組織を含めた個体レベルでの傷害応答を引き起こすことが分かってきた。これまでに、上記シグナル分子以外にも損傷した成虫原基で発現誘導される分泌性蛋白質を同定しており、現在はこれ
ら因子が組織修復において果たす役割を明らかにすることに注力している。また、傷害組織内における再生課程の細胞リプログラミング機構にも着目し、成虫原基内の失われた領域を損傷周辺
細胞がどのように再構築するのかについて、その分子メカニズムの解明を目指している。

学

術

論

文

1） Sakuma, C., Okumura, M., Umehara, T., Miura, M., and T. Chihara.: A STRIPAK component Strip
regulates neuronal morphogenesis by affecting microtubule stability. Sci. Rep. 5: 17769, 2015. doi:
10.1038/srep17769

2） Obata, F., and Miura, M.: Enhancing S-adenosyl-methionine catabolism extends Drosophila lifespan.
Nature Comm., 6, 8332, 2015, doi:10.1038/ncomms9332

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3） Obata, F., Tanaka, S., Kashio, S., Tsujimura, H., Sato, R., and Miura, M.: Induction of rapid andselective cell necrosis in Drosophila using Bacillus thuringiensis Cry toxin and its silkworm receptor.
BMC Biol. 13, 48, 2015, doi:10.1186/s12915-015-0160-2
4） Okumura, M., Sakuma, C., Miura, M., and Chihara, T.: Linking cell curface receptors to microtubules:
Tubulin Folding Cofactor D mediates Dscam functions during neuronal morphogenesis.

J.Neurosci.,

35, 1979-1990, 2015, doi: 10.1523/JNEUROSCI.0913-14.2015
5） Katsuyama T, Comoglio F, Seimiya M, Cabuy E, Paro R. During Drosophila disc regeneration
JAK/STAT coordinates cell proliferation with Dilp8-mediated developmental delay. Proc Natl Acad
Sci USA, 112: E2327-2336, 2015, doi: 10.1073/pnas.1423074112.
6） Koto A, Mersch D, Hollis B, and Keller L. Social isolation causes mortality by disrupting energy
homeostasis in ants. Behavioral Ecology and Sociobiology, 69, 583-591, 2015, doi: 10.1007/s00265014-1869-6.

総説・著書、その他
1） Yamaguchi, Y., and Miura, M.: Programmed cell death and caspase functions during neuraldevelopment. Cur. Topics Dev. Biol., 114, 159-184, 2015, doi: 10.1016/bs.ctdb.2015.07.016
2） Okumura, M., Miura, M., and Chihara, T*.: The roles of tubulin-folding cofactors in neuronalmorphogenesis and disease. Neural Regeneration Res. 10, 1388-1389, 2015, doi: 10.4103/16735374.165226
3） Yamaguchi, Y., and Miura, M.: Programmed cell death in neurodevelopment.

Dev. Cell 32, 478-490,

2015, doi: 10.1016/j.devcel.2015.01.019
4） 小幡史明、三浦正幸：局所的なネクローシス細胞が引き起こす全身性炎症と代謝異常、ファルマシア 51, 556-560, 20155） 小幡史明、三浦正幸：メチオニン代謝と飢餓応答、The Lipid 26, 61-66, 20156） 佐久間知佐子、千原崇裕：細胞内輸送に関わる新しい分子 Strip、医学のあゆみ 254, 11851186, 20157） 山口良文：単一細胞レベルでの細胞死のイメージング、臨床免疫・アレルギー科 63, 5,
415-419, 2015

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【国際学会講演】
1） Chihara, T., Sakuma, C., Saito, Y., Umehara, T., Kamimura, K., Mosca, T.J., Maeda, N., Miura, M.:
Hippo and its negative regulator Strip regulate synapse formation at Drosophila larval neuromuscularjunctions.

56th Annual Drosophila Research Conference. 2015.3.4-8, Chicago, IL, USA

2） Miura, M.: Cell death signaling by caspase activation during neural development and inflammation.
XXIV International Symposium on Morphological Sciences, 2015.9. 2-6, Istanbul, Turkey
3） Miura, M.: Cell death triggers systemic response for damaged tissue remodeling.

1st international

symposium on cell competition. 2015.9.10, Kyoto, Japan
4） Miura, M.: Tissue interactive reactions mediated by cell death. European Cell Death Organization 23rd
conference, 2015. 10.7-10, Geneva, Switzerland
5） Yamaguchi, Y.: Imaging Cell Death. Japan Australia Meeting on Cell Death. 2015.10.21-23, WEHI,
Melbourne, Australia6） Miura, M.: Systemic responses to tissue damage through S-adenosyl-methionine metabolism inDrosophila.

The 36th Annual Meeting of Taiwan Entomological Society, 2015. 10.30-31, Taichung,Taiwan【国際学会ポスター発表】
1） Takeuchi, K., Chihara, T., Miura, M.: Activation of innate immune response induces age-related
caspase activation in Or42b neuron. 56th Annual Drosophila Research Conference, 2015.3.4-8,
Chicago, USA
2） Chayama, Y., Ando, L., Shigenobu. S., Tamura. Y., Miura. M., Yamaguchi. Y.: Lessons from natural
system: mammalian hibernators offer ideas for investigating medical solutions to metabolic disorders.
GPLLI-LMU Joint workshop, 2015.3.9, Munich, Germany3） Obata, F., Yamazaki, T., Tsuda-Sakurai, K., Miura, M.: Methionine metabolism regulates intestinal
homeostasis and longevity.

3rd Asia-Pacific Drosophila Research Conference, 2015.5.11-14, Beijing,

China4） Kashio, S., Obata, F., Zhang, L., Chihara, T., Katsuyama, T., Miura, M.: Establishment of genetic
ablation system to study the systemic aspect of tissue repair.

3rd Asia-Pacific Drosophila Research

Conference, 2015.5.11-14, Beijing, China
5） Shinoda, N., Chihara, T., Koto, A., Miura, M.: Caspase ensures the bilateral symmetry of Drosophila
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wing size. 3rd Asia-Pacific Drosophila Research Conference,

2015.5.11-14, Beijing, China

6） Fujisawa, Y., Chihara, T., Miura, M.: In vivo live imaging analysis of cell competitive interactions at
the single cell level. 3rd Asia-Pacific Drosophila Research Conference,

2015.5.11-14, Beijing, China

7） Nishimura, K., Obata, F., Miura, M.: Molecular Mechanisms of Systemic Immune Response to Local
Necrotic Cell Death.

3rd Asia-Pacific Drosophila Research Conference, 2015.5.11-14, Beijing, China

8） Moriya, H., Miura, M., Chihara, T.:How does Meigo regulate dendrite targeting? Physiological role ofunfolded protein response and Osiris family. 3rd Asia-Pacific Drosophila research conference,
2015.5.11-14, Beijing, China
9） Shinoda, N., Obata, F., Zhang, L., Miura, M.: Drosophila SETDB1 fine-tunes cell fate determination of
sensory organ precursor. 24th European Drosophila Research Conference, 2015.9.9-12, Heidelberg,
Germany
10） Liu, T., Yamaguchi, Y., Shirasaki, T., Shikada, K., Yamagishi, M., Hoshino, K., Kaisho, T.,
Takemoto, K., Suzuki, T., Kuranaga, E., Ohara, O., and Miura, M.: Single-cell analysis reveals thedigital response of inflammasome-caspase-1 signaling.
Japan Australia Meeting on Cell Death, 2015.10.21-23, Melbourne, Australia11） Chayama, Y., Ando, L., Shigenobu. S., Tamura. Y., Miura. M., Yamaguchi. Y.: Exploring adaptive
mechanism in adipose tissue that enables animals to survive hibernation periods. 東大・薬-ケンブ
リッジ大CIMR/Dept.Chem.合同シンポジウム、2015.11.23, Cambridge, United Kingdom【国内学会講演】
1） Chihara, T.: Molecular and cellular mechanism underlying neural map formation in Drosophila. Global
COE Liaison Laboratory Seminar, 2015. 1.28, Kumamoto2） 山口良文：細胞死のライブイメージング、第１５回蛋白質科学会年会ワークショップ「細胞死を起点とする生体制御ネットワーク」、2015.6.24、徳島
3） 山口良文：アポトーシスとパイロトーシスのライブイメージング観察、第 2４回日本 Cell
Death 学会学術集会、シンポジウム「細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明」、
2015.7.12、大阪
4） 三浦正幸：細胞死から観た細胞社会の維持機構、第 2４回日本 Cell Death 学会学術集会、シンポジウム「細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明」、2015.7.12、大阪

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5） Chihara, T., Sekine, S., Moriya, M. and Miura, M.: An ER-resident nucleotide sugar transporter, Meigo
regulates dendrite targeting specificity in Drosophila olfactory circuit. 第 38 回日本神経科学大会、
2015.7.28-31、神戸
6） Koto A., Tahara H., Keller L., Miura M.: 個体間相互作用に依存した社会性行動の進化とその制御機構の解明 Regulatory mechanisms of social behavior in ants; insights into social evolution. 第38回日本神経科学学会、 2015.7.28-7.31、兵庫
7） 三浦正幸：細胞死による生体の恒常性維持機構、第３１回Wakoワークショップ、2015.11.4、
東京
8） 山口良文：冬眠する哺乳類に学ぶ代謝変化、脳心血管抗加齢研究会2015、2015.11.28、大阪9） Miura, M.: Activation of inflamemation by non-apoptotic cell death. Symposium “Dying cells regulate
tissue homeostasiss and diseases. The 44th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology,
2015. 11. 20, Sapporo, Japan
10） 三浦正幸：S-アデノシルメチオニン代謝による組織維持機構、第３８回日本分子生物学会、
ワークショップ「栄養・メタボライトと遺伝子発現調節〜ニュートリゲノミクスの最前線」、
2015.12.1、神戸
11） 山 口 良 文 ： What enables hibernation in mammals? ~ Identification of body remodeling forhibernation in the pre-hibernation period.

第３８回日本分子生物学会、ワークショップ「異種間比較が解き明かす生命システムの普遍性と多様性」、2015.12.1、神戸
12） 藤澤侑也, 千原崇裕, 三浦正幸: 生体イメージング解析を用いた一細胞レベルでの細胞競合解析、第３８回日本分子生物学会、ワークショップ「細胞競合—その本質と生理的意義に迫る」、2015.12.1、神戸
13） 津田加代子、小幡史明, 山崎雄大、西村佳、川口夏海、谷村禎一、三浦正幸: 腸の恒常性維持における飢餓ストレス応答、第３８回日本分子生物学会、ワークショップ「細胞競合—その本質と生理的意義に迫る」、2015.12.4、神戸非常勤講師発令、他大学講義・講演等
三浦正幸：非常勤講師
群馬大学医学部、慶應大学医学部

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◆ 細胞情報学教室 ◆
教 授

一條 秀憲

(いちじょう・ひでのり)

昭和 60 年東京医科歯科大学歯学部卒、平成 2 年同大学大学院歯学研究科博士課程修了
前職：東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 教授、歯学博士

講 師

名黒 功

(なぐろ・いさお)

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学 大学院薬学系研究科 助教、薬学博士

助 教

関根 史織（せきね・しおり）

平成 18 年東京大学薬学部卒、平成 23 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学 大学院薬学系研究科 特任助教、博士（薬学）特任助教服部 一輝（はっとり・かずき）

平成 20 年東京大学薬学部卒、平成 25 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任助教

本間 謙吾（ほんま・けんご）

平成 20 年東京大学薬学部卒、平成 25 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

研究の概要
細胞情報学教室では細胞内シグナル伝達機構の包括的理解を大きなテーマとし、細胞生物学ならびに分子生物学的手法に加えて薬理学的ならびに生理学的アプローチも研究手法として駆使し、｢標的分子と分子機構」を解析する中で、常に「個体と疾患と創薬」を意識しながら新しい薬学の方向性を模索している。
個体を構成する個々の細胞は、様々な細胞環境の変化に常時曝されるとともに、それらに正確かつ迅速に反応することを要求されている。細胞は様々な刺激を細胞内外のセンサーもしくはレセプ
ター（受容体）を介して認識し、瞬時にしてそれらの変化に対する対処方法（例えば細胞増殖や細胞分化）を決めなければならず、そのために細胞の中には分子間相互作用を介した高度な細胞内情
報処理システムが発達していると考えられている。そして最近の研究により、細胞の生死も実は細胞自身が内包するこの分子間の情報伝達システムを介して決定されることが明らかになってきている。紫外線、熱、浸透圧、酸素、重力そして様々な医薬品などの刺激は、限度を越えると細胞の持つシグナル伝達機構を利用して細胞を殺すが、細胞がこのようなストレスにうまく対処できない場
合、様々な疾患の原因となる。事実、癌、免疫疾患、循環器疾患、神経変性疾患など、多様な疾患の原因としてストレス応答の異常が極めて重要な働きをすることが明らかになりつつある。教室の主要な研究課題である「ストレスのシグナル伝達機構ならびに細胞死の分子メカニズム」を解明す
ることは、薬学分野において薬剤の選択、安全性評価という観点からも重要である。

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１．ASK ファミリーキナーゼのシグナル伝達機構
私たちが現在特に注目している研究対象は、世界に先駆けて私たちが見いだした ASK１(Apoptosis Signal Regulating Kinase 1）という細胞死ならびにストレス応答のシグナル制御に関わる分子である。ASK１は MAP キナーゼスーパーファミリーに属するシグナル伝達分子であり、細胞外からの刺激、特に様々なストレス（例えば紫外線、浸透圧、抗癌剤、増殖因子除去等）や細胞障
害性サイトカイン（TNF, Fas−L 等）等によって強く活性化され、その情報をタンパク質リン酸化のカスケードを介して下流（核やその他の細胞内器官）へと伝達する役目を担っていることが明らかになってきた。そして、ASK１シグナル伝達経路が活性化された結果、多くの細胞種において細胞死（アポトーシス）が誘導されることから、ASK１がストレスによる細胞死の重要なメディエーターであることも判明した。さらに最近、ASK１の活性を特異的に制御する分子群を同定することにより、様々なストレスが最終的に ASK１−MAP キナーゼ系の活性化に至る経路の分子メ
カニズムの解明に迫ろうとしている。一方、ASK１活性は、細胞の種類や状態によっては、細胞死のみならず細胞分化や逆に細胞生存に必須のシグナル伝達系として働く場合もあることを突き止め、現在ノックアウト動物の作成・解析を含めて、ASK1、ASK2、ASK3 から構成される ASKファミリー分子群を巡る生と死と分化のシグナル伝達の研究を展開している。
２．細胞死ならびにストレスのシグナル伝達機構
ASK1-MAP キナーゼ系活性化の生物学的意義はストレス反応としてのアポトーシス誘導もしくは分化/生存の誘導であることを明らかにしてきた。特に神経細胞においては、ASK1-MAP キナー
ゼ系の活性化程度依存性に分化/生存もしくはアポトーシスが誘導されることを突き止め、さらにその分子機構としてカスパーゼの活性化ならびに転写因子制御の可能性を示した。さらに最近、
ASK1 ノックアウトマウスの解析等から ASK1 が様々な神経変性疾患の原因として注目されている
小胞体ストレスによるアポトーシスに必須の分子であることを明らかにした。また、カルシウム負荷や自然免疫機構における細胞応答反応に ASK1 が必須であることを明らかにした。また近年、
私たちが同定した ASK3 は、浸透圧ストレスに対して両方向性にユニークな応答を示すことが明らかになり、 ASK3 活性制御機構の解明は、未だ哺乳類細胞で実体が明らかとなっていない「浸透圧センサー」の発見につながるものと期待されている。また、私たちは ASK ファミリーとその制御因子の解析を通じて、小胞体ストレスの新たな誘導・応答機構の発見に成功するとともに、遺伝性 ALS の原因遺伝子としても知られる変異型 SOD1 の解析から、野生型 SOD1 が亜鉛欠乏を小胞体ストレスに変換して細胞内亜鉛のホメオスタシスを制御している「亜鉛濃度センサー」として機能していることを解明している。さらには、ミトコンドリア内膜局在プロテインホスファターゼとして世界に先駆けて同定した PGAM5 が、ミトコンドリア膜電位の低下に伴って切断されることを見いだし、PGAM5 の膜内切断機構の解析が、ミトコンドリア膜電位低下を伴う「ミトコンドリ
アストレスセンサー」の実体とそこから発信される新たなストレスシグナル伝達機構の解明につながる可能性を提示している。

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教育の概要細胞情報学教室が担当した講義は、学部では医薬品安全性学（薬物依存、薬の開発と安全性、催
奇形性、非臨床試験による安全性評価、リスクアセスメント、臓器毒性各論、薬物アレルギー）および機能形態学の一部である。学部における教育方針は、くすりというものをトータルに理解してもらうことを主眼にしている。すなわち、くすりが生体に与える効果を理解するための基礎としての生理学、末梢組織における各種薬物の薬理作用の解説ばかりでなく、薬の安全使用や創薬といった医療的・社会的側面というように、関連領域をカバーするようつとめ、くすりが生まれてから広く使用されるまでを俯瞰的に捉えられるように心がけている。
大学院の授業は、最先端の生命科学のトピックを解説している。具体的には、細胞内情報伝達に関して、教室員に外部講師も含めて講義を行っている。
教室配属の学生・大学院生の教育は、世界で最先端の研究に参画させることが第一であると考えている。最近の傾向では、研究対象がどうしても分子・細胞レベルに集中しがちである。しかしながら、くすりの最終目標が個体としてのヒトの健康に貢献するものである以上、分子レベルの研究を行っていても個体レベルまでインテグレートする能力を身につけることも薬学部における分子生物学としての使命である。そこで当教室では入室直後には分子生物学、細胞生物学の基本手技を一通り経験させながらも、可能な限りノックアウト動物等を用いた in vivo の動物実験を義務づけ、出来るだけ個体・器官レベルでの解析になじませるようにしている。
国際的に通用する優秀な研究者を育成するためには、早いうちから学生を国際的な研究発表・討論の場になじませるような教育法が必要と考えられる。従って当教室では、大学院生になるべく海外での学会の経験を積ませるように配慮している。

自己点検･評価
細胞情報学教室は、教授の一條が 2002 年９月から本務として着任し、「ストレス応答シグナルの包括的理解」という大きな目標に向けて新たな研究体制作りを行ってきた。グループ毎の主要な研究テーマに関しては独自性を有する一方で、研究手法やアイディアに関するグループ間の共有や共通理解は年々深化しており、多様な集団のもつ特有の長所が研究の進展に寄与してきたことが感じられる。業績面では、一流国際誌に順調に論文が掲載され、教室全体としての方向性は多様性の中にも、ストレスシグナル研究として一貫している。一條は国内外の教育研究施設で数多くのセミナ
ー・講演・講義を行うとともに、多くの一流国際誌の査読ならびに編集に携わった。教育面では、「医薬品安全性学」（ストレス応答）、「がん細胞生物学」ならびに機能形態学（骨・軟骨）の一部を担当した。
名黒講師は、研究面においては従来の浸透圧ストレス応答における ASK3 を介するシグナル伝達の解析を行うと共に、近年明らかになりつつある炎症・免疫と浸透圧ストレスの関連に注目した観点から ASK3 ノックアウトマウスを用いた研究も進めた。従来のハイコンテントイメージ解析
装置を利用したゲノムワイド siRNA スクリーニングを ASK3 とは異なる浸透圧応答分子のシグナ
ル伝達機構にも適用し浸透圧応答に関与する遺伝子のさらなる同定を行った。また、近年取り組み始めたシングルセル解析も設備や実験手法の充実を行い、具体的な解析を軌道に乗せた。この他に
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も、新学術領域｢細胞競合｣に関する研究も行った。業績については国際誌に総説、論文を発表すると共に、ハイコンテント siRNA スクリーニングに関する日本語総説も執筆した。部局の研究施設
運営において、引き続き RI 施設の放射線取扱主任者として管理に携わった。
教育面では、学部 2 年性に対する『機能形態学』の講義で｢心臓の構造と機能｣の項を、学部 3 年
性に向けた『医薬品安全性学』の講義で「ストレス応答（II）」を担当した。薬学実習 V において、「大腸菌を用いたリコンビナントタンパク質の精製」を担当し、実施した。
関根史織助教は、研究面においては、当教室において ASK1 の活性化因子として同定されたミトコンドリア局在のストレス応答分子 PGAM5 の解析を進め、研究成果を国内の様々な学会で発表した。特に、PGAM5 については、欠損マウスの表現型解析を行い、その成果を論文発表するに至った (EBioMefdicine, 2016)。また、ゲノムワイド siRNA スクリーニングの手法を用いて、PGAM5 の翻訳後修飾を制御する因子の同定に成功した。さらに、酸化ストレス誘導性細胞死に関与する KLHDC10 の遺伝子欠損マウスの表現型解析を中心に研究を進めた。これらの研究成果についても現在論文投稿準備を進めている。
服部特任助教は、研究面においては、ASK1 の脂肪組織における新たな機能解析を精力的に行い、日本生物物理学会における招待講演をはじめとする複数の学術集会において発表を行った。細胞系を用いた実験系のみならず、マウス個体レベルでの解析にも力を入れ、ASK1 の生体内での存在意義の解明に注力した。事実、マウスの代謝恒常性に対し脂肪細胞の ASK1 が機能していることを明らかにするに至った。最近は、細胞死研究に関しての実験検討も重ねており、すでに一定の成果を挙げている。また、複数の本学研究者との共同研究も積極的に行っている。教育面においては、
学部３年生に対する薬学実習「ストレス応答の分子機構」を担当した。
本間特任助教は、研究面においては、神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態分子機構の解析を行い、本研究成果について BMB2015 にてシンポジウム発表を行うなど、様々な学会で研究内容を発表した。また、これまでに明らかにしてきた病態分子機構をもとに、ALS モデル
マウスを用いた新規 ALS 治療薬の創出や、ALS 発症機構の解明に取り組み、一部の内容を論文発表した。さらには、ALS 病態改善効果の確認できた新規化合物についての特許申請の準備を開始した。教育面においては、学部３年生に対する薬学実習Ⅴのうち「大腸菌を用いたリコンビナント
タンパク質の精製」の一部を実施した。

学 術 論 文1.

Machida, T., Ichijo, H. and Naguro, I. Regulation of Cellular Signalling by Thioredoxin.
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2.

Kadowaki, H., Nagai, A., Maruyama, T., Takami, Y., Fitrah, P.S., Kato, H., Honda, A., Hatta, T., Natsume,
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3.

Fujisawa, T., Yamaguchi, N., Kadowaki, H., Tsukamoto, Y., Tsuburaya, N., Tsubota, A., Takahashi, H.,
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165 －
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Naguro, I., Takahashi, Y., Goto, J., Tsuji, S., Nishitoh, H., Homma, K. and Ichijo, H. A systematic
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8.

Miyakawa, K., Matsunaga, S., Kanou, K., Matsuzawa, A., Morishita, R., Kudoh, A., Shindo, K.,
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10. Tristan, C.A., Ramos, A., Shahani, N., Emiliani, F.E., Nakajima, H., Noeh, C.C., Kato, Y., Takeuchi, T.,

Noguchi, T., Kadowaki, H., Sedlak, T.W., Ishizuka, K., Ichijo, H. and Sawa, A. Role of Apoptosis
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11. Sekine, S. and Ichijo, H. Mitochondrial proteolysis: Its emerging roles in stress responses.

B.B.A. (review article),1850, 274-280 (2015).

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12. Galluzzi, L. et al. Essential versus accessory aspects of cell death: recommendations of the NCCD 2015

Cell Death Differ., (review article), 22, 58-73 (2015).
13. Lee, K.-W., Woo, J.-M., Im, J.-Y., Park, E.-S., He, L., Ichijo, H., Junn, E. and Mouradian M. M.

Apoptosis Signal Regulating Kinase 1 Modulates the Phenotype of α-Synuclein Transgenic Mice.
Neurobiol. Aging, 36,519-526 (2015).

総 説・著 書1.

坂内千尋、服部一輝、一條秀憲：ストレス応答性 MAP キナーゼ経路，生体の科学，66(5)，416-417，2015.

2.

一條秀憲：企画 医学のあゆみ“ストレスシグナルと疾患-細胞恒常性維持機構の破綻と病態-”
医歯薬出版(株)，254(５)，2015.

3.

関根史織、一條秀憲：ミトコンドリア局在型プロテインホスファターゼ PGAM5 とストレス応
答，医学のあゆみ，254(5)，419-426，2015.

他大学の非常勤講師
一條秀憲は、以下の大学の非常勤講師を務めた。
・ 北海道大学 大学院歯学研究科
・ 東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科
・ 徳島大学 医学部
・ 鶴見大学 歯学部

－167－
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◆蛋白質代謝学教室◆
教

授

村田

茂穂（むらたしげお）

平成 6 年東京大学医学部卒、平成 12 年同大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所

准教授

八代田

主席研究員、博士（医学）英樹（やしろだひでき）

平成 5 年東京大学理学部卒、平成 10 年同大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所

助

教

濱崎

純（はまざき

主任研究員、博士（理学）じゅん）

平成 20 年首都大学東京理学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（理学）

助

教

平山

尚志郎（ひらやま

しょうしろう）

平成 22 年京都大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（理学）

研究の概要
細胞内でタンパク質は絶えず合成と分解を繰り返しており、その動態は時空間的に厳密に制御されている。20 世紀の生命科学は DNA から RNA、そしてタンパク質に至るセントラルドグマが中心課題であり、ヒトゲノム解読はその象徴であった。次に残された課題は生命システムの最も重要な担い手であるタンパク質の動態制御を理解することである。タンパク質の動態研究の中心の一つが、細胞内におけるタンパク質の分解システムの解明である。細胞内タンパク質分解系を構成する遺伝子はヒトゲノム総遺伝子の 10%を占めることが知られており、その重要性とともに複雑性を窺い知ることが出来る。しかし、ゲノム情報からはタンパク質の寿命がどのように制御されているのかを知ることは出来ない。
蛋白質代謝学教室では主要な細胞内タンパク質分解系であるユビキチン・プロテアソームシス
テム（UPS）による生体制御機構をテーマとし、UPS がタンパク質の寿命を制御する機構の理解と、その破綻に起因する様々なヒトの疾患の病態解明及び創薬標的の探索を目指して研究を推進している。プロテアソームは酵母からヒトに至る全ての真核生物に高度に保存された複合体型タ
ンパク質分解酵素であり、ユビキチン化されたタンパク質の分解に必須の酵素である。細胞内でタンパク質分解を実行するプロテアソームは 26S プロテアソームと呼ばれる構造体であり、プロ
テアーゼ活性を有する 20S core particle (CP)の両端に 19S 調節因子が会合したものである。20S CP
は 14 種類、計 28 個のサブユニット(α1-7, β1-7 が 2 セット)により構成され、19S 調節因子は６個の ATPase 活性を有するサブユニット(Rpt1-6)よりなる ATPase リングに 13 個の non-ATPase サ
ブユニット(Rpn1-3, 5-13, 15)が会合した複合体であり、構造上 base(基底部; Rpt1-6, Rpn1, 2, 13)と lid(蓋部; Rpn3, 5-9, 11, 12, 15)に区分される（図１）
。

－168－
－
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また、脊椎動物には全ての真核生物において保存され て い る 構 成 型 20S core
particle (CP)に加えて免疫プ
ロテアソームとさらに胸腺にのみ発現が見られる胸腺
プロテアソームが存在している。構成型プロテアソー
ムと免疫プロテアソーム、

図 1：プロテアソームの構成と構造

胸腺プロテアソームとの違いは触媒サブユニットにあり構成型プロテアソームがもつ1、2、5 サブユニットが免疫プロテ
アソームでは1i、2i、5i に、胸腺プロテアソームではさらに5i が5tに置き換わって1i、2i、
5t となっている（図１）。
当研究室では酵母、ショウジョウバエ、線虫、培養細胞、マウスを実験材料とし、細胞生物学、分子生物学、生化学、発生工学的手法を駆使して解析を行っているが、最終的には哺乳類個体レ
ベルでの理解を目指している。2015 年の主な研究概要は以下の通りである。
1. プロテアソームの活性低下によりミトコンドリア変異による膜電位の低下、もしくはミトコン
ドリア融合不能が抑圧される。
出芽酵母のプロテアソーム変異と遺伝学的な相互作用を示す新しい変異の探索を行った。プ
ロテアソーム変異株と非必須遺伝子破壊株ライブラリー株とを網羅的に掛け合わせ二重変異株を作製し、各単独変異株と二重破壊株との増殖を比較した結果、ミトコンドリア変異株の増殖遅延がプロテアソーム変異により抑圧されることを見出した。
その後、ミトコンドリア DNA の脱落と呼吸欠損を引き起こす様々な核性のミトコンドリア遺伝子変異がプロテアソーム活性の低下によって抑圧されることがわかった。そして、この現象
はプロテアソーム活性の低下によってミトコンドリアに存在する酸化還元酵素 Mia40 の量が増加することによって起きていることがわかった。また、ミトコンドリアの融合に関わる Mgm1の long form と short form の比率が変化し、short form の比率が上昇することで Fzo1 というミトコンドリア融合に重要な働きを持つタンパク質が欠損した状況においてもミトコンド
リア融合がある程度できるようになることがわかった。これらのことからミトコンドリアが正常に機能するためには適切なプロテアソーム活性が重要であると思われる。
2. Rpn10 と Rpn13 はユビキチン化タンパク質の認識と細胞の恒常性維持において重複した機能をもつ。
26S プロテアソームには Rpn10 と Rpn13 というユビキチンレセプタータンパク質が結合しているが、これら２つのタンパク質の機能的な違いはよくわかっていなかった。Rpn10 に関してはすでにノックアウトマウスを作製し、Rpn10 がマウスの生育に必須であることを報告してい
る。
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今回 Rpn13 のノックアウトマウスを作製したところ、Rpn10 を欠損させた時とは異なり胎生致死とはならなかったものの、出生後におそらく呼吸機能の不全のために死んでしまうことがわかった。
肝臓特異的に Rpn10 及び Rpn13 を欠損させた場合では、両者とも顕著な表現型は見られなかったが、Rpn13 と Rpn10 を同時に欠損させた場合（二重欠損）はユビキチン化タンパク質の異常な蓄積とともに重篤な肝障害を呈した。また、Rpn13、Rpn10 の二重欠損ではユビキチン化
タンパク質をプロテアソームに運ぶ UBL-UBA 型のシャトルタンパク質のプロテアソームへの結合が減少することも分かった。このことは Rpn13 と Rpn10 が共にシャトルタンパク質のレセ
プターとしても機能することを示唆している。つまり、個体の発生・生存には Rpn13 と Rpn10がそれぞれ代替できない機能を持つことが示唆されつつも、肝臓においては Rpn13 と Rpn10 が機能的に重複していることが明らかになった。
3. Sirt1 の欠損はタンパク質の品質管理異常を引き起こす。
脱アセチル化酵素サーチュインは、その活性に寿命を延ばす効果があるのではないかと注目されているタンパク質である。哺乳類には７つのサーチュイン Sirt1-7 が存在する。Sirt1 は
最も解析の進んでいるサーチュインで、タウタンパク質の凝集抑制、オートファジーへの関与、
熱ショック転写因子 HSF1 のプロモーター結合能増強効果などが報告されている。これらのことから Sirt1 が細胞内恒常性に重要であることは確かと思われるが、Sirt1 がタンパク質の品質管理に関わっているかどうかは調べられていなかった。
そこでまず Sirt1 のノックアウト細胞を用いてユビキチン化タンパク質の蓄積度合いを野生型細胞と比較したところ Sirt1 ノックアウト細胞ではユビキチン化タンパク質が蓄積していることがわかった。Sirt1 ノックアウト細胞のプロテアソーム活性は低下していなかったた
め、次に熱ショックタンパク質との関連を調べた。その結果、Hsp90, Hsc70, Hsp70, Hsp40の中で Hsp70 だけが Sirt1 ノックアウト細胞において顕著に減少していることがわかった。そしてユビキチン・プロテアソーム経路で分解される際に Hsp70 を必要とする pVHL タンパク質の分解は正常細胞に比べて遅延していた。ところが、一方でバルクのユビキチン化タンパク質の蓄積は Hsp70 の過剰発現で部分的には解消されたものの、野生型細胞の程度までは回復しなかった。また熱ショックをかけて転写因子 HSF1 を介しての Hsp70 の誘導を観察したところ、
Sirt1 欠損時においても Hsp70 の誘導は野生型株と同様に起きていた。これらのことから Sirt1
は Hsp70 依存的な経路に加え、Hsp70 非依存的な経路によってもタンパク質の品質管理に関わっており、先行研究による Sirt1 と HSF1 との関係だけでは通常培養時に見られる Sirt1 ノッ
クアウト細胞における Hsp70 の減少やユビキチン化タンパク質の蓄積は説明できないことがわかった。
4. 胸腺プロテアソームは T 細胞の正の選択のために特殊なペプチドを産生している。
T 細胞は自己と非自己を識別し、非自己のみを攻撃することで獲得免疫系の要となる。胸腺において非自己を認識することのできる有用な T 細胞のみを生存させる「正の選択」と、自己を攻撃する有害な T 細胞を排除する「負の選択」という“教育”を経て、健常な細胞（自己）は攻撃しない一方で、あらゆる病原体（非自己）に対応できる T 細胞の集団がつくられる。当
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研究室は正の選択に胸腺プロテアソームと名付けた胸腺にのみ存在する
特殊な触媒活性を有するプロテアソームが必要であることを示してきた。
今回、徳島大学疾患プロテオゲノム研究センター、東京都医学総合研究所との共同研究により、胸腺プロテアソー
ムがどのような機構で T 細胞の正の選択を可能にしているのかを明らかにした（Sasaki K et al., Nat. Commun.）。
胸腺プロテアソームと通常のプロテアソームが作り出す MHC（主要組織適合遺伝子複合体）クラス I 結合ペプチ

図 2：胸腺プロテアソームによる正の選択のためのペプチドドを質量分析法で同定し、比較したところ、T 細胞受容体(TCR)に認識される部位が大きく異なっていることがわかった。この胸腺プロテアソームが作り出す特徴を有するペプチドを解析したところ、TCR に対して弱いアフィニティを示し、さらに未熟な T 細胞に作用して正の選択を促進し、有用なキラーT 細胞へ分化させる様子が観察された。これまで胸腺プロテアソーム
が正の選択に重要な役割を担っていることが知られていたが、今回新たにその機構として胸腺
プロテアソームが TCR に対して弱いアフィニティを有する特殊なペプチドを作り出し、MHC ク
ラス I/ペプチドと TCR 間に特別な相互作用を付与することで正の選択を促進することが示唆された（図２）。またさらなる共同研究の結果、正の選択のプロセスが個々の T 細胞の機能を至適化することを明らかにした（Takada K et al., Nat. Immunol.）。
5. 出芽酵母ユビキチン・プロテアソームシステム構成因子の遺伝子発現に関わる転写因子 Rpn4の DNA 結合配列の同定
26S プロテアソームは３３種類ものサブユニットから形成される巨大な複合体であるが、出芽酵母ではそれらサブユニットをコードするほぼ全ての遺伝子の転写が転写因子 Rpn4 によって制御されていることがわかっている。Rpn4 はプロテアソームに分解される半減期の短いタンパク質で、プロテアソーム活性が低下すると Rpn4 は分解を免れて蓄積しプロテアソーム遺伝子の発現を上昇させるというネガティブフィードバックループを形成している。Rpn4 が結合する DNA 配列は PACE (proteasome-associated control element)とよばれ、プロテアソー
ム遺伝子上流以外にユビキチン付加経路のタンパク質をコードする遺伝子上流などにも見つ
かり、Rpn4 の制御下にある遺伝子群はプロテアソーム活性が低下するようなストレス時に協調して働いている可能性がある。
一方、プロテアソーム形成には当研究室で同定、解析を行ってきたプロテアソーム形成シャ
ペロンが重要な働きをしているが、幾つかのプロテアソームサブユニットやプロテアソーム形
成シャペロンには、これまでに報告のある PACE 配列を見つけることができない。しかし、Rpn4の過剰発現で PACE を持たないプロテアソーム形成シャペロンもプロテアソームサブユニット
も発現が誘導されることがわかった。この実験事実を元にこれらの遺伝子上流を見直したとこ
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ろ、９塩基対で設定されている PACE より短い６塩基対をコンセンサス配列として設定すると全てのプロテアソーム遺伝子、プロテアソーム形成シャペロン上流がこのコンセンサス配列を含むことがわかった。そこで、このコンセンサス配列を PACE-core と定義し PACE-core を持ちRpn4 の制御下にあると思われる遺伝子群に対して考察を行った。
6. 出芽酵母プロテアソーム結合因子 Fub1 の機能は 20S CP サブユニットの欠損で代替できる。
26S プロテアソームには、様々なタンパク質が一時的に、もしくはストレス時など特殊な環
境依存的に結合することがわかっている。これらのタンパク質は Proteasome interacting
proteins (PIPs)と呼ばれ、PIPs はプロテアソームが正常に機能するために非常に重要な役割を持つ。PI31 (Proteasome inhibitor 31 kDa)は in vitro で 20S CP の活性を阻害するタンパ
ク質として単離され、真核生物においてプロテアソーム同様に保存されたタンパク質であるが、生体内での機能は不明であった。そこで出芽酵母を用いて PI31(出芽酵母では Fub1)の機能解析を行った。その結果、Fub1 と 20S CP 形成シャペロン Pba3-Pba4 との二重欠損で細胞は致死になることがわかった。このことから Fub1 は生体内においてはプロテアソームに対し抑制的に働くのではなく、むしろプロテアソーム機能に必要であることが示唆された。また、この致死性を抑圧する復帰変異を単離したところ CP サブユニットの変異がいくつか単離された。構造解析からこれらの変異により CP は基質を取り込みやすくなると予想されたため、この点からも Fub1 はプロテアソーム活性に正の方向で必要と考えられる。
7. プロテアソームを制御する新規因子の機能的スクリーニング
プロテアソーム機能異常とヒト疾患との関連が近年明らかになりつつある。悪性腫瘍ではプ
ロテアソームの発現が異常亢進するとともに核への集積が認められる。一方、老化や神経変性疾患ではプロテアソームの活性低下が見られる。しかし、プロテアソームの転写・活性・局在を制御する機構の解明は未だ十分ではなく、新たなプロテアソーム制御因子の発見を目指し以下のスクリーニングが進行中である。
1)動物細胞もしくはマウス個体を用いた実験
siRNA ライブラリーを用いて網羅的にプロテアソーム遺伝子の転写・活性・局在に関わる因子の探索を行っている。また多数の遺伝子改変マウス作製と解析を行っている。

2)

ショウジョウバエ遺伝学を用いたスクリーニング
網羅的遺伝学が可能な最も高等な動物としてショウジョウバエを選択し、プロテアソー
ム機能を修飾する因子の探索を開始した。また PI31 は元々in vitro でプロテアソーム活性を阻害する因子として発見されたが、ハエ PI31 は活性化因子であるとの報告もありその詳細な機能は不明である。ハエ PI31 の変異を増悪化もしくは抑圧する変異を探索し、生体内での機能解明を目指している。

3)

線虫を用いた実験
発生過程や神経系の問題に取り組みやすい C. elegans を用いた実験も開始した。siRNA
ライブラリーを用いたスクリーニングを予定している。

4)

出芽酵母を用いたスクリーニング
出芽酵母の遺伝子破壊ライブラリーを用いて、プロテアソーム機能を修飾する因子の同
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定を試み、有望な遺伝子を複数同定済みである。現在リボソーム変異、細胞内輸送の変異などとプロテアソーム変異との遺伝学的、生化学的関連を調べている。

教育の概要
蛋白質代謝学教室では、薬学部の講義として 4 学期に行われる「分子生物学」を担当した。また 2009 年より新たに開講された「疾患代謝学」（6 学期）を衛生化学教室と担当した。大学院講義
では、生命科学研究を行っている学生に対してタンパク質分解についての理解を深めるべく、基礎から最先端に及ぶ内容の講義を行った。
教室配属の学生・大学院生に対しては、既存の研究の隙間を埋める研究ではなく、新しい分野を築くような独創性の高い研究を指向するよう配慮した研究テーマを設け、既存の概念にとらわれすぎないよう自由な発想を評価する教育・指導を心掛けている。教室員全員が参加する週一回の仕事セミナー、もしくは論文セミナーを通じて、研究の進め方、研究に対する考え方、プレゼ
ンテーションなどの指導をスタッフ全員で行うとともに、教授と一対一で研究の進捗状況を議論する機会を毎週設けている。

自己点検･評価
当教室は 2007 年 12 月にスタートした研究室である。設備面では 2008 年に教室の大規模な改修工事を行い、必要な実験設備・試薬をほぼ揃え、2009 年に大型機器として DNA シークエンサー、
質量分析装置、共焦点顕微鏡を導入した。その後もハイコンテントスクリーニング用の機器やフローサイトメーターなどを導入し、さらに様々な研究テーマに対応できるよう実験設備を整備中である。
研究室に属している学生は２０名を超え、学生の人数が増えたことにあわせて研究テーマも広げている。プロテアソーム遺伝子の発現調節やストレス応答との関係、質量分析装置を用いた網羅的なタンパク質の同定などに関する研究が進行中である。また、2012 年８月から新たに細胞生物学的手法及び顕微鏡の扱いに長けた平山尚志郎博士が助教として赴任したことで研究テーマが広がった。
教育面においては、疾患代謝学を衛生化学教室と担当し、タンパク質とアミノ酸代謝に関する授業を引き続き行っている。

学

1.

術

論

文

Sasaki, K., Takada, K., Ohte, Y., Kondo, H., Sorimachi, H., Tanaka, K., Takahama, Y.,and
Murata, S. (2015) Thymoproteasomes produce unique peptide motifs for positive selection of
CD8+ T cells. Nat. Commun. 6, 74841.

2.

Takada, K., Van Laethem, F., Xing, Y., Akane, K., Suzuki, H., Murata, S., Tanaka, K., Jameson,

－173－
－
173 －
目次へ

S. C., Singer, A., and Takahama, Y. (2015) TCR affinity for thymoproteasome-dependent
positively selecting peptides conditions antigen responsiveness in CD8+ T cells. Nat. Immunol.
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3.

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4.

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5.

Morita, K., Masamoto, Y., Kataoka, K., Koya, J., Kagoya, Y., Yashiroda, H., Sato, T., Murata,S., and Kurokawa, M. (2015) BAALC potentiates oncogenic ERK pathway through interactions
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10. Yashiroda, H., Toda, Y., Otsu, S., Takagi, K., Mizushima, T., and Murata, S. (2015) N-terminal
α7 deletion of the proteasome 20S core particle substitutes for yeast PI31 function. Mol. Cell.

Biol. 35, 141–152

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◆ 細胞生物化学教室（医科学研究所・分子発癌分野）◆
教 授

井上 純一郎（いのうえじゅんいちろう）昭和54年東京大学薬学部卒、昭和59年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：慶應義塾大学大学院理工学研究科教授、薬学博士

研究の概要
地球上の多くの"生き物"は"特定の機能を持つ細胞群"が相互に連絡を取り合いながら集まっている状態と考えることができる。細胞が"特定の機能を持つ細胞群"として働くために、細胞は増殖し、分化する。またある時には、もはや必要のなくなった細胞は、積極的に細胞死を起こす。このような細胞の増殖、分化、死などはどのように制御されているだろうか？ 多くの場合、細胞外からのいろいろな情報（シグナル）は、リガンドがリセプターに結合することにより細胞に伝達される。次にシグナルは、リセプターから細胞内部でシグナル伝達に関わる様々なタンパク質を介して伝達され、最終的には増殖、分化、死などに関与するタンパク質を量的あるいは質的に変えることで細胞に変化をもたらす。もしシグナル伝達や遺伝子発現に関わるタンパク質に異常が起きると、シグナ
ルに対する細胞の応答は正しく行われず、癌や免疫疾患などを発症すると考えられている。逆に言えば、治療薬や治療法を考案する際にシグナル伝達や遺伝子発現制御に関する詳細な知識が必須ということになる。当研究室では、多くのシグナル伝達経路のなかで、転写因子 NF-B の活性化を誘導するシグナル伝達の制御機構とその破綻が誘導する疾患発症について研究している。
１）翻訳後修飾による NF-B シグナルのコントロール
NF-B は、通常その抑制因子 IB と複合体を形成することにより細胞質に係留され不活化されているが、サイトカイン等細胞外シグナルにより IB のリン酸化とそれに続く Lys48 型ポリユビキチ
ン化により IB がプロテアソーム依存的に分解されることにより、NF-B が核移行し活性化され標的遺伝子の発現が誘導される。この時 IB をリン酸化する IB kinase 複合体(IKK, IKK, NEMO で構成される)の活性化には、タンパク質の Lys63 型ポリユビキチン化を介したシグナル複合体形成が必要であると考えられている。Lys63 型ポリユビキチン鎖はタンパク質の分解を誘導せず、このユビキチン鎖に結合するタンパク質群を介してシグナル複合体形成の足場となると考えられている。
さらに、最近、NEMO の直鎖状ポリユビキチン化が NF-B 活性化に関与することを報告された。
即ち、NF-B 活性化シグナルは、リン酸化と脱リン酸化ばかりでなく３つの異なるユビキチン化反応によって制御されており、シグナル伝達の翻訳後修飾による制御という観点からも、注目を集めている。当研究室では、この Lys63 型ユビキチン化を細胞外シグナル依存的に触媒する E3 ユビキ
チン連結酵素である TRAF6 を発見した。また、TRAF6 ノックアウトマウスの解析から、TRAF6 による NF-B 活性化の異常がリウマチや骨粗鬆症に関与する骨代謝異常、自然免疫異常、自己免疫疾
患、汗腺や毛包の発生異常を伴う無汗性外胚葉形成不全症を発症させることを示した。また、ヒトやマウスの癌の発症にも TRAF6 が関与することが報告されている。従来 TRAF6 は、TRAF6 自身、
IRAK1 及び NEMO を Lys63 型ポリユビキチン化することで NF-B 活性化シグナルを伝達すると考えられてきた。しかし、当研究室では、TAK1 の 209 番目の Lys に共有結合した Lys63 型ポリユビ
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キチン鎖が、TRAF6/MEKK3/TAK1 シグナル複合体形成および NF-B 活性化に必須であることを報告した。しかし、Lys63 型ポリユビキチン鎖を介したシグナル複合体形成の制御機構については報
告間で矛盾点も多く、依然として解明すべき問題点が残されている。
２）NF-B の無制御な活性化と発癌および癌の悪性化、癌幹細胞
ヒト T 細胞白血病ウイルス I 型(HTLV-I)の Tax タンパク質による NF-B 活性化が成人 T 細胞白血病(ATL) 発症に重要な役割を果たすことが報告されている。当研究室では Tax が種々のタンパク質の Lys63 型ポリユビキチン化を誘導することを見出しているが NF-B 活性化との関係は明らかでな
く Tax による NF-B 活性化の分子機構解明には今後の詳細な解析が必要である。一方、当研究室では正常細胞において通常 NF-B 活性化は、負の制御因子のフィードバックにより一過性であるのに対して、乳癌膵癌等の固形腫瘍においてその 20〜40%で NF-B が恒常的に活性化しており、その結果発現誘導された遺伝子群が癌の悪性化に関与していることを示した。
さらに、
NF-B の活性化が、悪性乳癌（トリプルネガティブ型）のがん幹細胞の維持に関与することを明らかにした。しかしな
がら、NF-B の恒常的活性化及び NF-B によるがん悪性化やがん幹細胞誘導の分子機構の解明は不十分であり、ユビキチン化の制御異常が関与する可能性が高いことから、今後も研究を継続する予定である。
３）NF-B の活性化と骨代謝制御
正常な骨形成は、骨を生成する骨芽細胞と骨を分解する破骨細胞との適度なバランスによって成立する。このバランスが崩れることによる疾患（骨粗鬆症、関節リウマチ、癌骨転移等）がヒトにおいても頻繁にみられる。21 世紀半ばにはわが国の 65 歳以上高齢者は全人口の 3 分の 1 にも達する。老化を基盤とする種々の疾患の増加は確実であり、なかでも骨粗鬆症、関節リウマチ等の運動器疾患は高齢者の quality of life（QOL）を低下させ、寝たきりを招く主因である。骨粗鬆症は骨強度の低下、骨折を臨床的特徴とし、破骨細胞の増大或は機能亢進により骨形成より骨吸収のバランスが大きくなることが原因である。また関節リウマチにおける関節破壊、あるいは癌の骨転移による骨破壊も、破骨細胞が原因である。現在、治療薬として骨吸収抑制剤 bisphosphonate が多く用いられるが、bisphosphonate は骨組織に蓄積して効果を発揮する薬剤であり、代謝が極めて緩やかであることから、治療期間が長期にわたる骨粗鬆症や関節リウマチでは有効性、安全性に問題がある。
従って、骨蓄積性の無い生理的な骨吸収抑制剤の開発が必須と考えられる。このように骨代謝疾患の新薬が待望される中で、当研究室では TRAF6 遺伝子欠損マウスが破骨細胞形成不全により骨大理石病となることを見出し、さらに破骨細胞分化因子(RANKL)の受容体 RANK からの TRAF6 によるシグナル伝達が、破骨細胞の分化と活性化の両方に必須であることを明らかにした。また、
RANK-TRAF6 シグナルにおける破骨細胞形成特異的なシグナルの誘導機構の存在を示すともに、
その誘導機構を詳細に解析し RANK 受容体の特定領域が TRAF6 と協調して破骨細胞形成特異的シグナルを誘導することを示した。この領域が異なる動物種の RANK で高度に保存されていることから
HCR(Highly conserved domain in RANK)と名付けた。さらに、HCR に依存して RANK に結合して破骨細胞形成特異的シグナルを伝達する因子として Gab2 と PLC2 を同定し、TRAF6 が Gab2, PLC2と複合体を形成して破骨細胞形成シグナルを伝達するモデルを提唱した。今後は HCR の作用機序を詳細に明らかにするとともに、破骨細胞形成に関与する新たな分子の同定を進める。一方、高齢
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者時代の間近な到来を考えると、骨代謝疾患治療薬の開発は急務であることから、RANK シグナル経路を標的として破骨細胞形成を抑制する化合物を探索している。
４）NF-B の活性化制御と自己免疫免疫細胞による自己-非自己の識別機構は免疫学の根幹をなし、その理解は、自己免疫病や他の免疫異常を伴う疾患の発症機構の解明や治療法の開発に必須である。逆に特異的な自己抗原に対する免疫反応を人為的に誘導する技術の開発は、自己抗原である癌抗原に対する免疫反応の効率的な誘導を可能にすることが想定され、癌治療に画期的な効果をもたらすことが期待される。しかしながら、多くのタンパク質抗原に対して誘導される T 細胞依存性免疫反応における自己-非自己の識別機
構は不明な点が多い。国民の約５％が自己免疫病に罹患し、３人に１人が癌で死亡する中で、自己非自己の識別機構の解明は、まさに日本社会・経済の将来の発展を支える研究と言える。
健康な人では、胸腺が持つ二つの機能により自己抗原反応性 T 細胞は機能せず、免疫寛容が成立している。一つは、胸腺における自己抗原反応性 T 細胞の除去、二つ目は、除去されなかった自己
抗原反応性 T 細胞の機能を抑制する制御性 T 細胞の産生である。胸腺では、皮質上皮細胞、髄質上皮細胞、樹状細胞等のストローマ細胞が３次元的に配置され機能的な微小環境が形成されている。
T 細胞は自身の T 細胞受容体(TCR)を介してストローマ細胞により提示された主要組織適合遺伝子
複合体抗原（MHC）と自己抗原ペプチドとの複合体と相互作用しながら移動し分化する。ストロー
マ細胞により提示された自己抗原と弱い相互作用しか持たない T 細胞は，生存し分化・成熟するが、自己抗原と強く相互作用する自己抗原反応性 T 細胞は、アポトーシスにより死滅する。特に髄質上皮細胞では、本来末梢組織で機能する多くのタンパク質が異所性に発現しており、それらが MHCとともに提示されることにより末梢での自己免疫反応が抑制されている。また、制御性 T 細胞の分化にも機能的な胸腺微小環境が必要である。しかし、胸腺微小環境の重要性が明らかであるにもかかわらず、その形成機構は不明である。当研究室では、転写因子 NF-B の活性化シグナルを伝達す
るタンパク質 TRAF6 欠損マウスにおいて胸腺微小環境の異常及びそれによる自己免疫反応の誘導を発見し、TRAF6-p50/RelA シグナル(NF-B の Classical 活性化経路)が、胸腺の機能的構築を制御していることを明らかにした。さらに、NIK(NF-B-inducing kinase)から NF-B (p52/RelB ヘテロ２量体)を活性化するシグナル（NF-B の Alternative 活性化経路）も胸腺微少環境の形成に必須であるとの他グループの報告をもとに、NF-B の Classical 及び Alternative 経路のクロストークの存在を明らかにし、胸腺上皮細胞における p50/RelA と p52/RelB を中心とした転写因子ネットワークが T 細胞の自己-非自己識別を制御することを提唱した。

教育の概要
当研究室は協力講座ということで、学部の講義は受け持っていない。大学院の講義は、本年度は基礎薬科学特論を担当した。研究室では Data Club での研究進捗状況報告または Journal Club での文献紹介を週２回開催し、研究の進め方、問題点の解決法などを全員で討議するとともに、プレゼン
テーションや質問の仕方についても学んでいる。

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自己点検・評価
当研究室では、転写因子 NF-B 活性化シグナルと癌、骨代謝疾患、免疫異常等の疾患発症との関連を追求して来た。一定の成果が得られたものの問題点は多く残されており今後の努力が必要と思われる。附属病院を持つ全国唯一の附置研究所ということもあり、より治療法や創薬開発に結びつく研究も重視していきたい。

学術論文（2016 年、2005〜2015 年抜粋）
1. Narushima, Y., Kozuka-Hata, H., Koyama-Nasu, R., Tsumoto, K., Inoue, J, Akiyama, T., Oyama, M.*
Integrative Network Analysis Combined with Quantitative Phosphoproteomics Reveals TGFBR2 as a Novel
Regulator of Glioblastoma Stem Cell Properties. Mol. Cell. Proteomics 15, 1017-1031 (2016).
doi:10.1074/mcp.M115.049999.
2.

Narushima,Y.,

Kozuka-Hata,

H.,

Tsumoto,K.,

Inoue,J.

andOyama,M.*

Quantitative

phosphoproteomics-based molecular network description for high-resolution kinase-substrate interactome
analysis. Bioinformatics (2016) doi:10.1093/bioinformatics/btw164.
3. Seki, T., Yamamoto, M., Taguchi, Y., Miyauchi, M., Akiyama, N, Yamaguchi, N., Gohda, J., Akiyama, T. andInoue, J.* Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cellmaturation in Relb-Venus knock-in mice. J. Biochem. 158, 485-495. doi: 10.1093/jb/mvv064 (2015).
4. Varney, M.E., Niederkorn, M., Konno, H., Matsumura, T., Gohda, J., Yoshida, N., Akiyama, T., Christie, S.,
Fang, J., Miller, D., Jerez, A., Karsan, A., Maciejewski, J.P., Inoue, J. and Starczynowski, D.T.* Loss of Tifab,
a del(5q) MDS gene, alters hematopoiesis through derepression of Toll-like receptor–TRAF6 signaling J.
Exp. Med. 212, 1967-1985. doi: 10.1084/jem.20141898 (2015).
5. Tateishi, R., Akiyama, N., Miyauchi, M., Yoshinaga, R., Sasanuma, H., Kudo, T., Shimbo, M., Shinohara, M.,
Obata, K., Inoue, J., Shirakawa, M., Shiba, D., Asahara, H., Yoshida, N., Takahashi, S., Morita, M. andAkiyama, T.* Hypergravity provokes a temporary reduction of CD4+CD8+ thymocytes and a persistentdecrease in medullary thymic epithelial cell frequency in mice. PLoS ONE 10(10): e0141650.
doi:10.1371/journal.pone.0141650 (2015).
6. Shinzawa. M., Konno, H., Qin, J., Akiyama, N., Miyauchi, M., Ohashi, H., Miyamoto-Sato, E., Yanagawa, H.,
Akiyama, T.* and Inoue, J.* Catalytic subunits of the phosphatase calcineurin interact with NF-B-inducing
kinase (NIK) and attenuate NIK-dependent gene expression. Sci. Rep. 5:10758 (2015).
7. Gohda, J., Ma, Y., Huang, Y., Zhang, Y., Gu, L., Han, Y., Li, T., Gao, G.F., Inoue, J., Iwamoto, A. and Ishida, T.
HIV-1 replicates in human osteoclasts and enhances their differentiation in vitro. Retrovirology 12:12 (2015).
8. Sato, Y., Goto, E., Shibata, Y., Kubota, Y., Yamagata, A., Goto-Ito, S., Kubota, K., Inoue, J., Takekawa, M.,

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Tokunaga, F. and Fukai, S. Structures of CYLD USP with Met1- or Lys63-linked diubiquitin reveal
mechanisms for dual specificity. Nat. Struct. Mol. Biol. 22, 222–229 (2015).
9. Ito-Kureha, T., Koshikawa, N., Yamamoto, M., Semba, K., Yamaguchi, N., Yamamoto, T., Seiki, M. and Inoue,
J. Tropomodulin 1 expression driven by NF-B enhances breast cancer growth. Cancer Res. 75, 62–72(2015).

10. Akiyama, N., Shinzawa, M., Miyauchi, M., Yanai, H., Tateishi, R., Shimo, Y., Ohshima, D., Matsuo, M.,
Sasaki. I., Hoshino, K., Wu, G., Yagi, S., Inoue, J., Kaisho, T. and Akiyama, T. Limitation of immune
tolerance-inducing thymic epithelial cell development by Spi-B-mediated negative feedback regulation. J.
Exp. Med. 211, 2425-2438 (2014).
11. Yamamoto, M., Taguchi, Y., Ito-Kureha, T., Semba, K., Yamaguchi, N. and Inoue J. NF-B
non-cell-autonomously regulates cancer stem cell populations in the basal-like breast cancer subtype.
Nat. Commun. 4:2299 (2013).
12. Yamaguchi, N., Oyama, M., Kozuka-Hata, H. and Inoue, J. Involvement of A20 in the molecular switchthat activates the non-canonical NF-B pathway. Sci. Rep. 3, 2568 (2013).
13. Oshima, D., Inoue, J. and Ichikawa, K. Roles of spatial parameters on the oscillation of nuclear NF-B:
computer simulations of a 3D spherical cell. PLoS ONE 7(10):e46911 (2012).
14. Shibata, Y., Oyama, M., Kozuka-Hata, H., Han, X., Tanaka, Y., Gohda, J. and Inoue, J. p47 negatively
regulates IKK activation by inducing the lysosomal degradation of polyubiquitinated NEMO. Nat.
Commun. 3:1061 (2012).
15. Sanada, T., Kim, M., Mimuro, H., Suzuki, M., Ogawa, M., Oyama, A., Ashida, H., Kobayashi, T,
Koyama, T., Nagai, S., Shibata, Y., Gohda, J., Inoue, J., Mizushima T. and Sasakawa, C. The Shigellaflexneri effector OspI deamidates UBC13 to dampen the inflammatory response. Nature 483, 623-626(2012).
16. Taguchi, Y., Kiga, Y., Gohda, J. and Inoue, J. Identification and characterization of anti-osteoclastogenic
peptides derived from the cytoplasmic tail of RANK. J. Bone Miner. Metab. 30, 543-553 (2012).
17. Hinohara, K., Kobayashi, S., Kanauchi, H., Simizu, S., Nishioka, K., Tsuji, E., Tada, K., Umezawa, K.,
Mori, M., Ogawa, T., Inoue, J., Tojo, A., and Gotoh, N. ErbB/NF-B signaling controls mammosphere
formation in human breast cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 6584-6589. (2012).
18. Yamamoto, M., Ito, T., Shimizu, T., Ishida, T., Semba, K., Watanabe, S., Yamaguchi, N, and Inoue, J.
Epigenetic alteration of the NF-κB inducing kinase (NIK) gene is involved in enhanced NIK expression
in basal-like breast cancer. Cancer Sci. 101, 2391-2397 (2010).
19. Yamamoto, T., Yokota, Y., Mitsuki, Y., Mizukoshi, F., Tsuchiya, T., Terahara, K., Inagaki, Y., Yamamoto,

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N., Kobayashi, K., and Inoue, J. Selective transmission of R5 HIV-1 over X4 HIV-1 at the dendritic
cell-T cell infectious synapse is determined by the T cell activation state. PLos Pathogens 5(1):e1000279 (2009).
20. Yamazaki, K., Gohda, J., Kanayama, A., Miyamoto, Y., Sakurai, H., Yamamoto, M., Akira, S., Hayashi,
H., Su, B., and Inoue, J. Two Mechanistically and Temporally Distinct NF-B Activation Pathways in
IL-1 Signaling. Sci. Signal. 2, ra66 (2009).
21. Akiyama T., Shimo Y., Yanai H., Qin J., Ohsima, D., Maruyama Y., Asaumi Y., Kitazawa J., Takayanagi
H., Penninger JM., Matsumoto M., Nitta T., Takahama Y., and Inoue J. The Tumor Necrosis Factor
family receptors RANK and CD40 cooperatively establish the thymic medullary microenvironment andself-tolerance. Immunity 29, 423-437 (2008).
22. Hikosaka Y., Nitta T., Ohigashi I., Yano K., Ishimaru N., Hayashi Y., Matsumoto M., Matsuo K.,
Penninger JM., Takayanagi H., Yokota Y., Yamada H., Yosikai Y., Inoue J., Akiyama T., and Takahama Y.
The Cytokine RANKL Produced by Positively Selected Thymocytes Fosters Medullary Thymic
Epithelial Cells that Express Autoimmune Regulator. Immunity 29, 438-450 (2008).
23. Gohda, J., Akiyama, T., Koga, T., Takayanagi, H., Tanaka, S., and Inoue, J. RANK-mediatedamplification of TRAF6 signaling leads to NFATc1 induction during osteoclastogenesis. EMBO J 24,
790-799 (2005).
24. Akiyama, T., Maeda, S., Yamane, S., Ogino, K., Kasai, M., Kajiura, F., Matsumoto, M., and Inoue, J.
Dependence of Self-tolerance on TRAF6-directed Development of Thymic Stroma. Science 308 (5719),
248-251 (2005).

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薬 学 専 攻

目次へ◆ 薬品代謝化学教室 ◆教 授

浦野 泰照（うらの・やすてる）

平成 2 年東京大学薬学部卒、平成 7 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
東京大学大学院医学系研究科教授、博士（薬学）准教授

花岡 健二郎（はなおか・けんじろう）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師（2011 年 10 月まで）
、博士（薬学）助 教

上野 匡（うえの・たすく）

平成 13 年東京薬科大学薬学部卒、平成 18 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会海外特別研究員 (2011 年 3 月まで)、博士（薬学）助 教

寺井 琢也（てらい・たくや）

平成 16 年東京大学薬学部卒、平成 19 年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
博士（薬学）助 教

小松 徹（こまつ・とおる）（革新創薬化学教室）

平成 16 年東京大学薬学部卒、平成 21 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会海外特別研究員、博士（薬学）

研究の概要─新たな学問領域の開拓を目指す─
21 世紀の生命科学の方向として、“生きている状態”の細胞、生体組織あるいは in vivo 系における生体分子を時々刻々の変化に対応して動的に捉え、その変化に伴う生命現象を明らかにする事が挙げられる。このような動的生命科学はポストゲノム研究として重要視されているプロテオ
ミクスやメタボロミクス、あるいは細胞内ネットワーク解析研究に通じるものである。生体内で実際に起こっている真の生理現象を解明・解析するためには、生きている状態における生体分子の働きをその場（in situ）で明らかにすることが重要であると我々は考えている。このような動的解析の重要性を示す端的な例として、カルシウムイオン（Ca2+）がある。発生や神経系における Ca2＋の機能が詳細に明らかになった背景には、生きている状態の細胞や組織から Ca2+ を的確に捉えるセンサー分子（蛍光プローブ）の存在があった。Fura-2 や Fluo-3 に代表される Ca2+
蛍光プローブは生理的条件での Ca2+ の動きを高感度に検出し、多くの情報を与えてきた。
我々が解き明かしたいと望んでいる question は、細胞や生体組織のいつ、どこで、どれほどの生体分子が生成し作用しているのか（生体分子の濃度変化あるいは細胞内分布）、生体分子は細胞内でどのように作用しているのか、等である。これらの問題点を解決するために我々は、生体分子と反応あるいは結合してその特性（主には蛍光強度）が大きく変化する分子プローブを自らの手で開発し生体イメージングを行うことによって、生理的条件に近い状態での標的分子の働きを明らかにしようと試みている。更に、生体分子を光により瞬時に制御するシステムの構築や、分子プローブを用いた疾患部位の可視化研究も行っている。
当研究室が目指している上記の研究分野は従来にない新たな領域であるが、我々自身はこれを
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“ケミカルバイオロジー（chemical biology）”であると考えている。“ケミカルバイオロジー”とは一言で言えば「生命を化学で捉える学問」となるが、まだ公に確立されている定義はない。この言葉自体は新しいものではあるが、内容的には伝統的な｢薬学｣と通じる部分が大きい。わが国
における｢薬学」とは、分野で言えば有機化学、分子生物学、物理化学、薬理学などの多くの学問に基づいた複合的な生命科学であり、その応用として創薬科学があると言える。更に、「薬学」を方法論的に定義すれば、「薬」という機能分子を化学の力で設計・合成し生体へと応用することによって、生理現象、並びにその異常としての疾患の機能解明と治療を行う学問とも考えられる。上記の点を踏まえたとき、当研究室の中心的な研究テーマである【生体へと応用可能な光
機能性分子の設計・合成と、それを用いた生命現象の機能解析】がケミカルバイオロジー、そして「薬学」の真骨頂を発揮する研究であることは自ずと理解されよう。
─研究分野のオリジナリティー─
生命を理解するためには、「化学」や「生物学」といった既存の学問分類にこだわることは本来、本質的ではない。前項で述べたような新たな分野の研究を開拓するためには、一教室で有機・無機化学、分析化学、生化学のみならず薬理学までを網羅した研究を遂行する必要がある。
教室内には NMR などの有機化学の機器と同時に細胞培養のための CO2 インキュベーター等の培
養機器、さらに蛍光顕微鏡などの分析機器も完備する必要があり、また当然それらに精通することが求められる。この様な学際的研究手法は欧米の最先端の研究施設でこそ近年一般的になりつつあるが、日本においてはまだ例が少ない。この研究領域では、例えば有機化学で博士号を取得した研究者が分子生物学、免疫学などの他分野に飛び込んでいき、独自の視点から生命科学に挑戦していくことになる。ヘテロな環境あるいは研究分野が融合される所に新たな発展があり、新領域を拓くことができる。
有機化学的発想、技術を用いて生物的課題に挑むヘテロな研究は日本においても今後は増加していき、一層の発展を遂げることが期待されている。我々の研究グループは早くからこの研究ス
タイルを取り入れており、わが国は勿論、世界的に見ても「蛍光イメージングを基盤としたケミ
カルバイオロジー」の先駆け的研究グループの一員であると自負している。それ故、研究内容は勿論のこと研究分野にも高いオリジナリティーがあると言える。
以下、2015 年に当教室で研究され論文等に報告された内容について、最も代表的な 3 つを説明する。

1. 動物個体内の生命現象の可視化に適した蛍光プローブ開発に有用な長波長蛍光消光団の開発
蛍光プローブを利用した蛍光イメージング技術において、近赤外光領域 (650­900 nm) の光が近年注目を集めている。近赤外光領域の光は、高い組織透過性および低い自家蛍光を示すため、動物
個体レベルでのイメージングに適している。さらに、培養細胞レベルにおいても、可視光領域の蛍
光色素や蛍光タンパク質とのマルチカラーイメージングに極めて有用である。以上の背景から、これまでに代表的な近赤外蛍光色素であるシアニン色素を母核として、様々な生理活性分子に対する
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近赤外蛍光プローブの開発が精力的に行われてきた。しかしながら、シアニン色素に適応可能な蛍
光の off/on 制御法は限られており、様々な生理応答に対応する近赤外蛍光プローブの開発は十分とは言えない。そこで、本研究では可視光領域の消光団 QSY 類の消光機構に着目し、その消光機構
を近赤外光領域へと応用することで、近赤外光領域での新たな消光団を開発し、Förster resonanceenergy transfer (FRET) を蛍光制御原理とするプロテアーゼ活性可視化蛍光プローブの開発をおこなった。FRET とは、energy donor、energy acceptor となる２つの色素が近傍に存在し、かつ donorの蛍光スペクトルと acceptor の吸収スペクトルに良好な重なりがある場合に、donor の励起エネル
ギーが acceptor へと無輻射的に移動する現象である。近赤外光領域の消光団として、この波長域に吸収極大を有する蛍光色素 Si-rhodamine (SiR)類において、キサンテン環 3,6 位の N 原子に芳香環を結合させた分子、SiNQ(Si-rhodamine-based NIR dark quenchers)類を開発した。その蛍光量子収率
は、溶媒の pH や極性に依存せず、0.001 以下の無蛍光性であることが分かり、特に N 原子がインドリン構造を形成している SiNQ 780 は 650­900 nm と広範囲に吸収波長を有しており、近赤外光領
域消光団として優れた特性を持つことが分かった。更に、SiNQ780 に構造修飾を加えることで、水溶性や水中での安定性の改善を行い、wsSiNQ780 の開発に成功し、開発した消光団を用いて近赤外光 MMP 活性検出蛍光プローブを開発した。開発したプローブは酵素反応前には十分に蛍光が消光されており、酵素反応後に大きな蛍光上昇を示した。実際に本プローブを皮下腫瘍モデルマウスへと応用したところ、腫瘍部位での蛍光上昇を観察することに成功した。生きた動物個体の中で標的分子のはたらきを見る技術の開発は近年特に求められているものであるが、本研究においては、これを可能とする蛍光プローブの新たな設計原理を開発しただけでなく、実際の標的の可視化にも成功しており、その成果は Journal of the American Chemical Society 誌に採択された。

(A) 開発した消光団を用いた蛍光プローブ(B) 蛍光プローブによる MMP 活性の可視化

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2. 標的タンパク質に選択的に結合する薬剤の探索と生細胞におけるタンパク質輸送のメ
カニズム解明への応用
放線菌由来のタンパク質であるストレプトアビジンは、ビタミンの一種であるビオチンと特異的かつ強力に結合することがよく知られており、両者のペアは生体分子の単離や固定化、タンパク質の修飾など様々な用途に用いられる。また最近では、このペアを用いた細胞内タンパク質の輸送制御系である RUSH システム（後述）も報告されている。しかし、この結合は生理的条件下ではほぼ不加逆であるため、一度ビオチンが結合したストレプトアビジンを再利用する事はできなかった。
そこで我々は、新たなストレプトアビジン結合骨格を探索することで、タンパク質との結合力を保ちつつも素早い乖離を示す新規リガンドの創製を目指すことにした。具体的には、蛍光偏光を利用した評価系を新たに構築し、約 16 万の化合物ライブラリからスクリーニングを行った。その結果、
オーダーの乖離定数でストレプトアビジンと結合する新規リガンド ALiS-1 を見出した。更に表面プラズモン共鳴（SPR）の実験により、本リガンドがビオチンおよびその既存誘導体よりも桁違いに速い乖離速度定数を有していることを明らかにした。また、X 線結晶構造解析によりスト
レプトアビジンと ALiS-1 の相互作用様式を明らかにすることにも成功した。
続いて、見出したリガンドの応用として細胞内タンパク質の可逆的局在制御実験を行った。先行研究により、小胞体移行シグナルを付与したストレプトアビジン（KDEL-StAv）と、ストレプト
アビジン結合ペプチドを融合させたゴルジ体酵素（SBP-ManII）とを細胞に発現させると、両者とも小胞体に局在することが分かっている。ここにビオチンを添加すると、SBP-ManII は KDELStAv から競合的に解離して速やかにゴルジ体へと移動する（RUSH システム）。この移動は不可逆であり、洗浄操作を行っても局在が元に戻る事はない。一方、新たに見出した ALiS-1 で同様の処理を行ったところ、SBP-ManII は添加によりゴルジ体へと移行したのみならず、洗浄による小胞体への逆輸送が観察された。これは、ビオチンとは異なり本リガンドがタンパク質から乖離可能なた(A) スクリーニングの方法と取得した阻害剤の分子構造(B) 取得した化合物を用いたタンパク質輸送のメカニズム解明への応用

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めと考えている。タンパク質の局在制御を利用したシグナル伝達系の改変は最近盛んに研究されているが、本研究のように培地の簡単な洗浄のみで可逆性を付与できるシステムは稀である。本研究
成果は、その実用性が高く評価され、Journal of the American Chemical Society 誌に掲載された。

3. 臓器選択的なドラッグデリバリーに有用な新規酵素反応部位の発見と応用
薬の作用／副作用は活性薬の濃度によって大きく影響を受けることから、薬を狙った場所に選択的に到達させるドラッグデリバリーシステムの開発は、既存薬の薬効を高めることや、その副作用を大幅に抑えることを可能とする非常に重要な技術である。これに用いることができる技術の 1
つが、活性薬の構造の一部をマスクして活性を抑えておき、これが代謝を受けることで活性薬を放出するプロドラッグ法である。これらの手法は現在、高い水溶性をマスクして薬の体内への吸収を助ける目的などに使われているが、私たちは、特定の臓器においてのみ代謝を受けて活性化されるようなプロドラッグ母核を見出すことができれば、目的の活性薬を狙った臓器だけで活性化させる仕組みに利用できるのではないかと考えた。多数の酵素活性を異なるマウス臓器の抽出液中で観察したところ、ピルビン酸のアミド構造が肝臓および腎臓において高い選択性をもって代謝されることが明らかになった。このような臓器特異的な活性がどのような酵素によって触媒されるかを明らかにするため、私たちはこれまでに当研究室が確立してきた酵素探索法を用いて標的の決定をおこなった結果、carboxylesterase の特定のサブタイプがこれを担っていることが明らかとなった。この活性は、ピルビン酸のアミド構造のアミン側を変えた場合にも維持され、p-aminosalicylic acidの誘導体についても、その選択性が維持される高い一般性を有することが確かめられた。そして、
実際に、この新たに見出された酵素反応に基づいて、ピルビン酸アミド構造を付与した模擬プロドラッグを合成し、これをマウスに静脈内注射したところ、活性薬は肝臓および腎臓において選択的に生成されていることが明らかとなり、ドラッグデリバリーシステムへの本法の有用性が強く示唆された。本研究成果は、新たな酵素活性を発見するのみならず、これを利用した新たなドラッグデリバリーシステムの提案までをおこなった点が高く評価され、Journal of the American Chemical

Society 誌に採択された。
(B) 見出された酵素活性に基づ(A) 臓器選択的酵素活性の発見

く薬剤の臓器選択的送達

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教育の概要薬品代謝化学教室では、学部講義として 3 年生前期の S1 タームに「薬品代謝学・創薬化学」の講義を担当している。これは代表的薬物代謝酵素である P-450 を中心に、テーラーメイド医療や遺伝的多型、酵素誘導など最先端のトピックスを盛り込みながら代謝学のポイントをわかりやすく授業している。特にこの講義は、日常的にマスメディアを賑わす薬の副作用・医療過誤と直結しており、講義内容は学生の興味を大いに刺激するとともに、国民医療における薬学の重要さを十分に認識させることになる。また、実際の創薬についても、有機化学を基礎として医薬品の分子設計法およびコンピュータシミュレーションの理解をさせる内容を講義している。知識の切り売り的講義ではなく、薬の代謝に対する基本的な考え方を理解させる内容である。また、化学と医薬の関わりについて化学系教室が共同で講義する「医薬化学Ⅰ」（３年生後期、A2 ターム）についても半分を担当し、ケミカルバイオロジーの基礎から応用までを講義している。また、3年生の学生実習Ⅱについても、一部を担当している。この実習においては、①P-450 の反応を理解することを目的とした、ラット肝ミクロソームを用いた酵素反応実験、および②蛍光プローブの設計とその応用について理解するための分析化学実験、の２項目を実施している。テキストに書いてある操作を盲目的に行うだけでなく、実験の意味やデータの解釈について考えさせるよう工夫しながら、口頭試問やレポートを課している。
大学院においては、有機化学系の他研究室と共同で「ケミカルバイオロジー特論」を担当している。この講義は有機化学の最先端研究についてオムニバス形式で紹介するものであるが、当研究室担当分はケミカルバイオロジーを中心とした内容の中で特に、バイオイメージングを中心に、基礎から応用まで当該研究分野の深い理解を目指した内容で、薬品代謝化学教室のスタッフが、それぞれの専門性を生かした講義を行っている。これらの講義では特に質疑応答に力を入れており、院生が積極的に講義に参加するように留意している。これにより、単に教員から院生への一方通行の授業にならないような講義が行われている。
４年生からは各研究室配属になり本格的な研究をスタートさせることになるが、この研究室における教育については、各々の研究テーマに関する教員との日常的な discussion に加えて、週２回行われるセミナーが中心的な役割を果たしている。１回は実験報告会であり、他の１回は最新文献の紹介である。実験報告会は１人おおよそ１時間かけて行い、実験・研究内容が質疑応答により吟味されることになる。この報告会において、研究者としての考え方が定着するよう訓練される。実験報告会は、研究者の養成に主眼をおいた教育の重要な一環と位置づけており、学生は一人前の研究者になるための基礎トレーニングとして必要な、自分の研究成果の発表の仕方を学ぶこととなる。特に、「研究データを正確に、かつわかりやすく、自らの言葉で説得力を持って記述・論述できるか」「実験データの解釈や論理展開に問題はないか」「研究のオリジナリティーや方向性について自分なりにしっかりと考えているのか」等の点を厳しく問うことで、学生の成長を促している。
教室セミナーの最新文献紹介においても、研究者としての成長が一目瞭然に把握できる。大抵の場合、初めの２、３回は単に直訳調の文献紹介であるが、大学院 2 年生頃になると実験データや結論に対する自らのコメントを入れながら説明できるようになる。更に博士課程ともなると、その研究分野における当該論文の位置づけや先行研究との的確な比較、今後の展開についての考
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察までも交えた紹介が出来るようになってくる。自身の研究のみならず、他者の研究に関しても十分に内容を理解し、適切な評価を行えるようになることは独立した研究者となるための必要不
可欠な能力であり、文献紹介はそうした研究を自ら立案し評価する能力を磨くための絶好の機会となっている。
次に大学院生が個々に行っている研究について触れる。当教室では学際的学問である薬学の特徴を考え、有機化学と同時に薬理学、分析化学など幅広い学問領域に精通した薬学における指導者としての教育を行っており、単なる技術者教育は行っていない。この点から各人に別々の大きな研究テーマを与えており、チームを組んで一つのテーマを分割して課すことは行っていない。
当研究室では研究結果に対して、（１）オリジナリティー、（２）他研究へのインパクト効果、（３）実用化、という３つのハードルを越えることを求めており、これらは世界に通じるレベルの研究者になるための教育となる。現在のところ我々の教室の博士課程修了者はいずれも実用可能な独創的機能分子を創製しており、この成功体験はアカデミックな研究機関あるいは民間企業の研究所に進んだ際に大きな財産となっている。また修士課程修了者・学部卒業者においては、
製薬業界を初めとする幅広い民間企業や官公庁に就職しており、研究を通して学んだ論理的なものの考え方、主体的な仕事の仕方を自らの武器として大いに活躍している。
2015 年においては、大学院博士課程に所属する 5 名の学生全員が学術振興会の DC 特別研究員として採用されており、前年以前からの高い採用率を維持している。また国際的な研究の場での経験を養うべく、博士課程の学生を中心に、様々な国際学会に参加して口頭／ポスター発表を実施する機会を提供した。またすべての大学院生に対し、国内外を問わず学会発表の機会を積極的に与えている。このような方針で教育・研究活動を行った結果、修士・博士課程の大学院生らによる発表が、2015 年中に全 10 件の学生の受賞に繋がるなどの優れた評価を受けており、当研究室の研究活動の成果は対外的にも高く評価されている。

自己点検･評価
下記の外部からの評価に見られる通り、2015 年の当研究室の研究・教育活動は非常に活発で意義あるものであったと自己評価している。具体的な外部からの評価を以下に示す。
－発表論文に対する評価－
当研究室では学術論文リストに示すように、化学系で最も高い評価を受けている学術雑誌である Angew. Chem. Int. Ed. および J. Am. Chem. Soc. への計 5 件の論文掲載をはじめとし、研究成果が一流の国際学術誌に数多く採択されている。発表した研究成果に関する共同研究や試薬譲渡依頼も多数あり、個々の研究の注目度の高さがうかがえる。このことは当研究室の研究レベルの高さと国際性をよく表している。
－国家プロジェクトへの採択－
浦野泰照は 2014 年より文部科学省「次世代がん研究シーズ戦略的育成プログラム」、「革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジェクト」、および科学技術振興機構 戦略的創造
研究推進事業（CREST タイプ）の研究代表者として採用されている。また、花岡健二郎は 2015
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年より科学技術振興機構 研究成果事業展開【先端計測分析技術・機器開発プログラム】の研究代表者として採用されており，小松徹は 2013 年より科学技術振興機構 戦略的創造研究推進事業（さきがけタイプ）の研究代表者として採用されている。

学 術 論 文1)

"Development of a Sensitive Bioluminogenic Probe for Imaging Highly Reactive Oxygen Species in
Living Rats" Ryosuke Kojima, Hideo Takakura, Mako Kamiya, Eiji Kobayashi, Toru Komatsu, Tasuku
Ueno, Takuya Terai, Kenjiro Hanaoka, Tetsuo Nagano, and Yasuteru Urano. Angew. Chem. Int.
Ed., 54, 14768–14771 (2015)

2)"Identification of tissue-restricted bio-reaction suitable for in vivo targeting by fluorescent substrate
library-based enzyme discovery" Kentaro Yoshioka, Toru Komatsu, Akihiro Nakada, Jun Onagi, Yugo
Kuriki, Mitsuyasu Kawaguchi, Takuya Terai, Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka, Tetsuo Nagano, andYasuteru Urano. J. Am. Chem. Soc., 137, 12187-12190 (2015)

3)"Artificial Ligands of Streptavidin (ALiS): Discovery, Characterization, and Application for Reversible
Control of Intracellular Protein Transport" Takuya Terai, Moe Kohno, Gaelle Boncompain, Shigeru
Sugiyama, Nae Saito, Ryo Fujikake, Tasuku Ueno, Toru Komatsu, Kenjiro Hanaoka, Takayoshi Okabe,
Yasuteru Urano, Franck Perez, and Tetsuo Nagano. J. Am. Chem. Soc., 137, 10464–10467 (2015)

4)"Analysis of Chemical Equilibrium of Si-substituted Fluorescein and its Application to Develop a
Scaffold for Red Fluorescent Probes" Kazuhisa Hirabayashi, Kenjiro Hanaoka, Toshio Takayanagi,
Yuko Toki, Takahiro Egawa, Mako Kamiya, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Takuya Terai, Kengo
Yoshida, Masanobu Uchiyama, Tetsuo Nagano, and Yasuteru Urano. Anal. Chem., 87, 9061–9069(2015)

5)"Detection of NAD(P)H-dependent Enzyme Activity with Dynamic Luminescence Quenching of
Terbium Complexes" Hiroki Ito, Takuya Terai, Kenjiro Hanaoka, Tasuku Ueno, Toru Komatsu,
Tetsuo Nagano and Yasuteru Urano. Chem. Commun., 51, 8319-8322 (2015)

6)"Sensitive β-galactosidase-targeting fluorescence probe for visualizing small peritoneal metastatic
tumours in vivo." Daisuke Asanuma, Masayo Sakabe, Mako Kamiya, Kyoko Yamamoto, Jun Hiratake,Mikako Ogawa, Nobuyuki Kosaka, Peter L. Choyke, Tetsuo Nagano, Hisataka Kobayashi and
Yasuteru Urano. Nat. Commun., 6, Article number:6463 (2015)

7)"Development of a Series of Near-infrared Dark Quenchers Based on Si-rhodamines and Their
Application to Fluorescent Probes" Takuya Myochin, Kenjiro Hanaoka, Shimpei Iwaki, Tasuku Ueno,
Toru Komatsu, Takuya Terai, Tetsuo Nagano, and Yasuteru Urano. J. Am. Chem. Soc., 137,
4759-4765 (2015)

8)"New Class of Bioluminogenic Probe Based on Bioluminescent Enzyme-induced Electron Transfer:
BioLeT" Hideo Takakura, Ryosuke Kojima, Mako Kamiya, Eiji Kobayashi, Toru Komatsu, Tasuku
Ueno, Takuya Terai, Kenjiro Hanaoka, Tetsuo Nagano, and Yasuteru Urano. J. Am. Chem. Soc.,
137, 4010-4013 (2015)

9)"Gliotoxin Suppresses NF-κB Activation by Selectively Inhibiting Linear Ubiquitin Chain AssemblyComplex (LUBAC)" Hiroki Sakamoto, Shinichiro Egashira, Nae Saito, Takayoshi Kirisako, Simon
Miller, Yoshiteru Sasaki, Tadahiko Matsumoto, Manabu Shimonishi, Toru Komatsu, Takuya Terai,
Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe, Soichi Wakatsuki, Kazuhiro Iwai,
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and Tetsuo Nagano. ACS Chem. Biol., 10, 675-681 (2015)10)"Fluorescent Probes for Hydrogen Sulfide (H2S) and Sulfane Sulfur and Their Applications to
Biological Studies" Kazuhito Shimamoto and Kenjiro Hanaoka. Nitric Oxide, 46, 72-79 (2015)

11)"Silicon-substituted Xanthene Dyes and Their Applications in Bioimaging" Yu Kushida, Tetsuo
Nagano and Kenjiro Hanaoka. Analyst, 140, 685-695 (2015)12)"Evaluation of Enzymatic Activities in Living Systems with Small-molecular Fluorescent Substrate
Probes" Toru Komatsu and Yasuteru Urano. Anal. Sci., 31, 257-265 (2015)

総 説 ・ 著 書

大 型 研 究 プ ロ ジ ェ ク ト
浦野泰照

文部科学省
「次世代がん研究シーズ戦略的育成プログラム」“臨床検体の網羅的ライブ酵素活性解析による新がん診断技術の創製” （2014 年～2016 年）

文部科学省「革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジェクト」“脳構造・機能の統合的理解に資する革新的光機能性小分子群の創製” （2014 年～2017 年）

科学技術振興機構
戦略的創造研究推進事業（CREST タイプ）
“臨床検体を用いた疾患部位特異的な代謝活性のライブイメージング探索技法の確立と創薬への応用”（2014～2020 年）

科学技術振興機構
戦略的創造研究推進事業（研究加速課題）“光機能性プローブによる in vivo 微小がん検出プロジェクト”（2010～2015 年）

花岡健二郎 科学技術振興機構
先端計測分析技術・機器開発プログラム“新規近赤外蛍光団の開発と実用的蛍光プローブの創製” (2015 年～2019 年)

小松徹

科学技術振興機構
戦略的創造研究推進事業（さきがけタイプ）“タンパク質の動的機能の理解に基づく新たな疾患バイオマーカー・創薬標的分子探索法の開発”(2013 年～2016 年)

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学 会 等 で の 招 待 講 演 ・ 特 別 講 演
浦野泰照
1.

化学への招待－講演会（招待講演）”化学と光の力で医学・生物学研究を強力に推し進める ～「蛍光プローブ」による微小がんの可視化・超高解像度イメージング～”
東京（東京大学生産技術研究所コンベンションホール）、2015 年 1 月 31 日

2.

第 29 回日本医学会総会 2015 関西（招待講演）”術中迅速がんイメージングを可能にする小分子蛍光プローブの開発”
京都（京都国際会議場）、2015 年 4 月 12 日

3.

日本顕微鏡学会 第 71 回学術講演会（招待講演）” 自発的ブリンキング蛍光プローブの開発とライブセル超解像イメージングへの応用”
京都（京都国際会議場）、2015 年 5 月 15 日

4.

生体機能関連化学部会 サマースクール 2015（招待講演）” 化学する楽しみ ～Interest-driven 研究と disease-oriented 研究の橋渡し～”
兵庫（神戸セミナーハウス）、2015 年 7 月 18 日

5.

第 10 回レドックス・ライフイノベーション第 170 委員会（招待講演）”がん選択的代謝酵素活性の可視化による術中迅速微小がんイメージング”
山形（鶴岡、慶應義塾大学先端生命科学研究所）、2015 年 8 月 21 日

6.

日本分析化学会第 64 年会特別シンポジウム（招待講演）”有機小分子蛍光プローブの精密開発による術中病変部位迅速可視化の実現”
福岡（九州大学伊都キャンパス）、2015 年 9 月 9 日

7.

第 51 回日本医学放射線学会秋季臨床大会 特別企画Ⅰ（招待講演）” 「蛍光プローブ」の精密開発による術中迅速微小がん可視化の実現”
岩手（マリオス盛岡市民文化ホール）、2015 年 10 月 2 日

8.

The 74th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association（招待講演）”Rapid intraoperative imaging of tiny tumors by newly developed fluorogenic probes foraminopeptidases”
愛知（名古屋国際会議場）、2015 年 10 月 9 日

9.

日本学術振興会第 181 委員会第 23 回研究会（招待講演）”蛍光プローブの精密開発による術中微小がんイメージング・超解像生細胞観察の実現”
東京（東京大学工学部 6 号館 3 階セミナー室 A-D）
、2015 年 11 月 13 日

10. 第 66 回日本皮膚科学会中部支部学術大会（招待講演）”「蛍光プローブ」の精密開発による術中迅速微小がん可視化の実現”
兵庫（神戸国際会議場）、2015 年 10 月 31 日
11. 第 42 回有機典型元素化学討論会（招待講演）”分子内スピロ環化を動作原理とする新規蛍光プローブの開発～術中迅速微小がんイメージ

ング・生細胞超解像イメージングの実現～”
愛知（名古屋大学野依記念交流館）、2015 年 12 月 4 日
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12. 2nd Annual International Congress of Fluorescent Guided Imaging Surgery (Invited)“Cancer Imaging Using Activatable Fluorescence Probes for -Glutamyltranspeptidase”
Florida, USA, Feb. 14, 2015.
13. Japan-US Joint Workshop for Innovative Cancer Biomarker Development (Invited)“Rapid Tumor Imaging in Human Resected Fresh Tissues by Various Novel Fluorogenic Probes for
Aminopeptidases”
Tokyo, Japan, Mar 24, 2015.
14. OSA Biomedical Optics & Photonics Congress (Invited)“Novel Intramolecular Spirocyclization-based Fluorogenic Probes: From Rapid Intraoperative Imagingof Tiny Tumors to Super-resolution Imaging”
Vancouver, Canada, Apr. 15, 2015.
15. APBS2015 (Invited)“Novel Intramolecular Spirocyclization-based Fluorogenic Probes: From Rapid Intraoperative Imagingof Tiny Tumors to Super-resolution Imaging”
Kanagawa, Japan, Apr. 24, 2015.
16. ISACS16 (Invited)“Novel intramolecular spirocyclization-based fluorogenic probes: From rapid intraoperative imaging oftiny tumors to super-resolution imaging”
Zurich, Switzerland, Jun. 17, 2015.
17. The 1st TGU Medical Symposium of The University of Chicago and The University of Tokyo (Invited)“Intraoperative, Rapid and Sensitive Imaging of Tiny Tumors by Novel Fluorogenic Probes for
Aminopeptidases”
Tokyo, Japan, Jun. 30, 2015.
18. RSC Tokyo International Conference 2015 (Invited)“Novel spirocyclization-based fluorogenic probes: From rapid intraoperative imaging of tiny tumors tosuper-resolution imaging”
Chiba, Japan, Sep. 3, 2015.
19. LMU-Tokyo Symposium (Invited)“Rapid intraoperative imaging of tiny tumors by newly developed fluorogenic probes foraminopeptidases”
Munich, Germany, Oct. 28, 2015.
20. NEA & ASIAHORCs Joint Symposium on Chemical Biology (Invited)“Novel intramolecular spirocyclization-based fluorogenic probes: From in vivo imaging of tiny tumors
to super-resolution imaging”
Okinawa, Japan, Nov. 9, 2015.
21. Asian-ChIP 2015 (Invited)“A spontaneously blinking fluorophore based on intramolecular spirocyclization for live-cell superresolution imaging”
Seoul, Korea, Nov. 16, 2015.
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22. 7th Asia and Oceania Conference on Photobiology AOCP2015 (Invited)“Novel intramolecular spirocyclization-based fluorogenic probes: From in vivo imaging of tiny tumors
to super-resolution imaging”
Taipei, Taiwan, Nov. 18, 2015..
23. Joint Workshop between U Tokyo and U Cambridge (Invited)“A spontaneously blinking fluorophore based on intramolecular spirocyclization for live-cell superresolution imaging”
Cambridge, Great Britain, Nov. 24, 2015.
24. World Engineering Conference and Convention 2015 (Invited)“Rapid intraoperative imaging of tiny tumors by newly developed fluorogenic probes foraminopeptidases and glycosidases”
Kyoto, Japan, Dec. 1, 2015.
25. Pacifichem2015 (Invited),“Novel bio-luminogenic probes for continuous imaging of various biological phenomena in deep
tissues of living animals”
Hawaii, USA, Dec. 16, 2015.
26. Pacifichem2015 (Invited),“Spontaneously blinking fluorophore based on intramolecular spirocyclization for live-cell superresolution imaging”
Hawaii, USA, Dec. 17, 2015.
27. Pacifichem2015 (Invited)“Development of novel fluorogenic probes for peptidases and glycosidases and their application to
rapid intraoperative imaging of tiny tumors”,
Hawaii, USA, Dec. 19, 2015.
花岡健二郎
1.

第 31 回日本 DDS 学会学術集会（招待講演）“新規蛍光団の創製から拓く蛍光プローブの開発”
東京（京王プラザホテル），2015 年 7 月 3 日

2.

Biochemistry and Molecular Biology(BMB2015)（招待講演）
H2S 及びサルフェン硫黄検出蛍光プローブの開発とその応用
神戸市（神戸ポートアイランド），2015 年 12 月 1 日

3.

Pacifichem 2015 (Invited)“Development of far-red to near-Infrared small-molecule fluorescence probes for monitoring
dynamics of calcium ion”
Hawaii, USA, Dec. 20, 2015.

4.

Pacifichem 2015 (Invited)“Development of far-red to near-Infrared fluorophores and their application to fluorescence probes todetect hypoxia in vivo”
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Hawaii, USA, Dec. 18, 2015.

受 賞
伊藤央樹

日本薬学会第 134 年会 年会優秀発表賞、2015 年 3 月

岩木慎平

日本薬学会第 134 年会 年会優秀発表賞、2015 年 3 月

栗木優五

日本薬学会第 134 年会 年会優秀発表賞、2015 年 3 月

高杉智博

日本薬学会第 134 年会 年会優秀発表賞、2015 年 3 月

岩木慎平

第 10 回 日本分子イメージング学会学術集会優秀発表賞、2015 年 5 月

高杉智博

第 10 回 日本分子イメージング学会学術集会優秀発表賞、2015 年 5 月

岩木慎平

第 15 回 東京大学生命科学シンポジウム優秀発表賞、2015 年 6 月

申ナレ

第 27 回生体機能関連化学若手の会サマースクールポスター賞、2015 年 7 月

高杉智博

第 13 回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム学生発表賞、2015 年 8 月

岩木慎平

第 15 回 東京大学生命科学シンポジウム優秀発表賞、2015 年 6 月

社 会 へ の 貢 献 そ の 他
浦野泰照、日本ケミカルバイオロジー学会 事務局長
浦野泰照、日本分子イメージング学会 理事（編集委員長）
浦野泰照、日本酸化ストレス学会 評議員
花岡健二郎、日本ケミカルバイオロジー学会 世話人（事務局補佐）
花岡健二郎、日本分子イメージング学会 編集委員
花岡健二郎、第 10 回日本分子イメージング学会総会・学術集会 実行委員・プログラム委員

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◆ 蛋白構造生物学教室 ◆
教 授

清水 敏之

(しみず・としゆき)

昭和62年東京大学薬学部卒、平成元年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職: 横浜市立大学生命ナノシステム科学研究科、薬学博士

講 師

大戸 梅治

(おおと・うめはる)

平成14年東京大学薬学部卒、平成19年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

助 教

藤間 祥子(とうま・さちこ)

平成11年お茶の水女子大学理学部卒、平成13年同大大学院人間文化研究科博士前期課程修了、平成15年大阪大学大学院理学研究科博士後期課程中退、前職: 熊本大学大学院医学薬学研究部助手、博士（理学）

研究の概要
タンパク質の三次元構造（立体構造）に関する知見は、医薬創製はもとより、その活性や機能のを理解するうえで必須のものであり、さらに、分子および原子のレベルでの生体物質の相互作用、リガンド認識や酵素反応の機構、タンパク質の分子進化について新たな知識を与える。蛋白構造生
物学教室では、タンパク質の三次元構造の詳細をＸ線回折法により解明する回折構造生物学を教育と研究の中心に据えている。
当教室では、自然免疫に関わるタンパク質、核内で働くタンパク質、情報伝達に関わるタンパク質などを主な対象とし、試料の大量発現、精製、性状解析から、三次元構造の解析までの構造生物学研究を展開している。
このような研究を通じて、タンパク質の大量発現と高純度精製、タンパク質や核酸と結合するリガンドの三次元構造に基づく分子設計、遺伝子変異によって生ずる変異タンパク質と疾患との関わりの解明なども志向している。これら目標に向けて必要とされる構造研究の方法論、構造知見の利
用法、設備と機器を構築し、これらを駆使する教育研究の体制を整えている。
１．研究基盤の構築
構造生物学の研究では、微量にしか得られない生体試料を大量に調製する必要がある。この面では、ヒトや真核生物に由来するタンパク質を大量に発現させて、結晶化のために高度に精製するシステムの構築に取り組んできた。発現系としては、大腸菌 E. coli、バキュロウィルスによる培養
昆虫細胞のシステム、ショウジョウバエ S2 細胞を採用している。とくに、アスパラギン(N)結合型糖鎖が付加されている自然免疫系の Toll-Like Receptor（TLR）とその関連タンパク質では S2細胞のシステムを用いる大量発現と精製に現在重点的に取り組んでいる。
Ｘ線の散乱、回折や吸収を利用する物理化学的な理論と手法の基盤として、分子量が大きなタン
パク質のＸ線結晶解析を可能なシンクロトロン放射光を用いるＸ線回折法、さらにはＸ線小角散乱法も積極的に利用してきた。研究の環境･設備面では、熱力学的測定によって結合定数を決定できる等温滴定カロリメトリー（ITC）装置、結晶化ロボット、遺伝子組み換え実験を迅速かつ安全に
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行うための P2 レベル対応の培養実験室を有し、タンパク質大量発現のための細胞培養用の 10 L 培
養スケールのジャーファーメンター装置などが整備されている。
２．自然免疫系タンパク質の構造科学的研究
自然免疫システムは病原微生物感染に対する重要な生体防御のシステムである。このシステムはヒトのみならず、昆虫などの無脊椎動物、植物にも備えられている。ハエの個体発生の際に背腹軸を決定するシグナルを伝達する分子として同定された Toll がヒトにも保存されていることがわかり Toll-like receptor (TLR)と名付けられた。TLR は病原体に存在する特有の分子パターンと結合し感知する受容体ファミリーであり、自然免疫の主要な部分は TLR を介して行われることがわ
かってきた。TLR は I 型の膜タンパク質に分類され、シグナルを伝達する細胞内ドメインは I 型
IL-1 レセプターに類似しており TIR ドメインと呼ばれる。TLR7, 8, 9 はその配列相同性からサブファミリーを構成しいずれもエンドソームに存在する。TLR7 および TLR8 はウイルスや細菌に由来する一本鎖 RNA を認識するが興味深いことに TLR7, 8 は分子量 200~300 程度の化学合成リガ
ンドによっても活性化される。この化学合成リガンドは一本鎖 RNA の塩基部分と類似しているが、RNA 鎖という観点で考えた場合化学合成リガンドとは化学的性質も構造的にも大きく異なる。このことは大きな謎であり、構造科学的な研究が望まれていた。一方、TLR9 はウイルスや細菌に由来する CpG モチーフをもつ一本鎖 DNA を認識して活性化することが知られている。さらにTLR9 に対し阻害的に働くアンタゴニスト活性をもつ DNA(iDNA)も知られている。TLR9 はこれらの DNA をどのように認識しているかを解明するためには構造科学的な研究が不可欠である。そこで我々は TLR8, TLR9 の構造科学的研究にも取り組んだ。
１）TLR8 はウリジンセンサーである
TLR8 はどのように天然基質である一本鎖 RNA を認識しているのであろうか？このことは TLR8と低分子化合物との複合体を解析しても大きな謎として残った。前述のように両者は塩基部分は類似しているが、全体としては化学的にも構造的にも大きく異なる。しかも化学合成リガンドが結合していた基質ポケットは RNA の塩基部分を収容するほどの大きさしかない。我々はこれらの謎を解明するため、TLR8/一本鎖 RNA 複合体の結晶構造を明らかにした。
結晶化にはアゴニスト活性をもつ 20 塩基の一本鎖 RNA を用いたが、構造中にはこれに相当す
る電子密度は観測されなかった。その代り、その分解産物であるウリジン（モノヌクレオシド）とオリゴヌクレオチドがそれぞれ別々の部位（第一結合部位、第二結合部位）に結合していた(図)。
第一結合部位は化学合成リガンドの結合部位に相当し、2 量体界面に存在していた。第二結合部位
は今回の研究で新たに見つかった結合部位で TLR8 の LRR 構造の内側と Z-loop とにはさまれた部位であり、2 量体界面から離れた場所に存在していた。ウリジンの認識に関しては化学合成リガ
ンドの認識機構と共通するところが多い。しかしながらウリジンには短鎖の疎水性置換基は存在しないため、第一結合部位の疎水性ポケットは空いたままである。一方、第二結合部位はジヌクレオチド UG が結合しておりいくつかの特徴的な相互作用が観察されたが、その認識は厳密ではないことが考えられた。
今回得られた結果は TLR8 がウリジンを特異的に認識することを強く示唆する。そこで我々はTLR8 と各種のリガンドとのあいだの親和性を等温滴定カロリメトリーにより直接的に測定した。
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モノヌクレオシド（ウリジン，シチジン，チミジン，グアノシン，アデノシン）および UMP（5’UMP，3’-UMP）を用いたところ、ウリジンがもっとも強く TLR8 と結合し他の化合物は結合力が弱く解離定数を求めることができなかった。しかしウリジンの解離定数も 55 μM であり，化学
合成リガンドとの結合（0.2 μM）と比べると弱かった。しかしながら，一本鎖 RNA の存在のもとでは解離定数は 1.0 μM まで上昇し，合成低分子リガンドとほぼ同等の親和性がみられた。これは，ウリジンと一本鎖 RNA とのあいだに協調的な効果の存在することを意味する。NF-κB レポー
ター遺伝子アッセイによる結果もこの結果と一致した。つまり，ウリジンと一本鎖 RNA との共刺
激でのみ，TLR8 は活性化されたのである。以上のことから，TLR8 は一本鎖 RNA の助けは必要であるがウリジンセンサーであるといえた。
以上の結果は最初に述べた謎を解くものである。TLR8 の天然リガンドは一本鎖 RNA ではなく、一本鎖 RNA およびその分解産物であるウリジンであったのである。ウリジンであれば化学合成リ
ガンドと化学的性質も構造も類似しており、両者が同様に TLR8 を活性化できるのは不思議ではない。またウリジンは RNA にしか含まれていない。化学合成リガンドは結合力が強いために単独
で TLR8 を活性化できるのに対し、ウリジンは第二結合部位に結合する一本鎖 RNA の助けを必要とするのである。

図： 一本鎖 RNA 結合型 TLR8 の全体構造
2 量体を構成している TLR8 分子の一方を緑色、他方を青色で示している。リガンド結合部位は赤文字で示した第一結合部位, および紫文字で示した第二結合部位の二箇所であり、それぞれウリジンおよびオリゴヌクレオチドが結合していた。
２）TLR9 による CpG-DNA の認識機構の解明
TLR9 は CpG 配列を含む一本鎖 DNA を天然基質とする TLR であるがその立体構造解析にも成功した。CpG 配列の塩基の部分は，構造解析の結果、TLR9 と微生物由来の CpG モチーフは 2
対 2 の比率で複合体を形成しており、TLR9 は 2 分子が結合して（2 量体構造）活性化型の m 字型の構造を形成していた（図上）。また、CpG モチーフは CpG の N 末端側の LRRNT，LRR1，
LRR2 により構成される溝にはまり込んでその周辺のアミノ酸残基と特徴的な相互作用を形成していた。さらに CpG モチーフは伸びた形で 2 分子の TLR9 に挟まれることで TLR9 の 2 量体を安定化させていた。その結果、TLR9 の 2 量体の C 末端側同士が接近することで、細胞外から細胞内へと微生物が侵入してきたという情報を伝えていることが分かった。一方で、TLR9 とアンタゴニ
スト DNA は 1 対 1 の比率で複合体を形成していた（図下）。アンタゴニスト DNA は CpGDNA
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とは異なる場所で、TLR9 の馬蹄型構造の内側にコンパクトなループ構造を作って結合していた。
結合定数を求めたところ、アンタゴニスト DNA は微生物由来の CpG モチーフよりも強く結合していることがわかった。アンタゴニスト DNA と CpG-DNA の TLR9 上における結合部位は一部重なっていることから、アンタゴニスト DNA は微生物由来の CpG モチーフの結合を物理的に阻害することによって、TLR9 の機能を阻害していることが分かりました。一本鎖 RNA を認識する
TLR8 とは非常に構造が類似しているが認識部位・認識様式は全く異なっていた。

図：TLR9 の結合様式（上図）CpG モチーフを有する DNA 配列と TLR9 との結合様式。
（下図）アンタゴニスト DNA 配列と TLR9 との結合様式。
2 量体を形成する TLR9 分子の一方を緑色で、他方を青色で示している。CpG モチーフは伸びた構造で、TLR9 の 2 量体に 2 ヶ所で結合している（2 対 2 複合体）
。アンタゴニスト DNA は
TLR9 の馬蹄型構造の内側にループ構造を作り結合している（1 対 1 複合体）。

３．mRNA 安定性制御に関わる Roquin-2 の構造科学的研究
mRNA の細胞内レベルは多くの異なるメカニズムを通して制御され、それらは mRNA の生合成や安定性、分解を制御している。転写や炎症、免疫の制御に重要なタンパク質をコードする
mRNA の多くが 3’ UTR(untranslated region)に CDE(constitutive decay element)と呼ばれるス
テムループモチーフを持つ。
Roquin の ROQ ドメインは CDE 中の保存されたステムループモチーフを認識し、標的 RNA に
脱アデニル化酵素を含む CCR4-NOT 複合体をリクルートすることで mRNA の分解を促進し、不適切な T 細胞活性化を抑制しているが知られている。我々は Roquin 自体の構造および Roquin によるステムループモチーフの認識機構を明らかにするために構造科学的研究に取り組んだ。ヒト
Roquin-2 は Ring フィンガードメイン等を含む 1191 アミノ酸からなるタンパク質であるが、今回
我々は ROQ ドメインを含む領域を結晶化しその構造を決定した。興味深いことにこのドメインは
DNA 結合モチーフの一つである wHTH(winged Helix-turn-Helix)をとっていた。さらに RNA との複合体構造も決定し、片側のステム領域が認識されていることや wHTH の wing 領域が RNA
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のループ領域を認識しているなど、詳細な認識機構を明らかにした。

図：Roquin-2 と RNA との複合体構造

教育の概要
蛋白構造生物学教室では、薬学部の２年生の講義として「物理化学Ⅲ」を担当している。また、｢構造分子薬学」（３年生を対象）の講義の半分と、｢生物物理学」（３年生）の３分の１、｢医療科学Ⅱ」(４年生）の講義の一部を分担している。
「物理化学Ⅲ」では、双性イオンであるアミノ酸の化学的な性質、タンパク質の構造の階層性、分子間相互作用、反応速度論、タンパク質などの三次元構造と酵素反応についての構造論的な基礎を中心に、清水が講義している。この構造化学の教育は、生体での分子の相互作用を原子と分子のレベルで理解する上では不可欠なものであり、三次元構造に立脚した分子論的な見方が薬学教育では一層重要になるとの認識に基づいている。「構造分子薬学」では、結晶構造解析の基本的な事項、
すなわち結晶化、回折現象、結晶構造因子、位相決定などを講義している。これは、生命物理化学教室による核磁気共鳴法に関わる講義と併せて、清水・大戸が担当している。
「生物物理学」では、構造生物学によるタンパク質リン酸化酵素、分子スイッチとして働く
GTP 結合タンパク質（三量体 G タンパク質、低分子量 G タンパク質）、自然免疫に関わるタンパ
ク質を取り上げ、構造からどのようなことがわかったかを講義している（清水・大戸）。
「医療科学
Ⅱ」では、タンパク質の構造をもとにした薬物設計の具体例を紹介している。
薬学部の３年生の実習としては、物理化学系教室による「薬学実習Ⅲ」のコースのひとつを主に
大戸講師、藤間助教が担当しており、そこではタンパク質の精製から結晶化、回折実験までを行う。
具体的には、陽イオン交換樹脂を利用して鶏卵から卵白リゾチームを精製する。こうして自ら精製したタンパク質を適当な結晶化条件のもとで結晶化を行う。さらに析出したリゾチーム結晶をキャ
ピラリーに封入した後、Ｘ線を照射し静止写真を撮影する。また、すでに用意した回折データを処理することにより結晶の格子定数を決定し、さらに用意された電子密度に対しアミノ酸をあてはめ
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ていくモデリング操作をコンピュータグラフィクス上で行っていく作業を行う。なお、薬学実習Ⅲ
では、学生を３グループに分け、担当教室が各グループを４日間のコースで履修させるものとしている。
大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅱ」を清水・大戸が分担で担当している。この講義では、生体分子のＸ線結晶構造解析法、NMR による構造解析と、蛍光法、質量分析法による高感度分析に関する講義と、天然有機化合物の生合成機構、ケミカルバイオロジーによる創薬に関する講義をオムニバス形式で行われる。分担では、構造生物学の基礎と応用として、タンパク質などのＸ線回折法による三次元構造の解析を、基礎理論から実際までを簡潔かつ系統的に示し、当教室での回折構造生物学の研究例も採りあげている。
さらに、隔年で行われる「生体分子解析学特論」を分担している。この講義は、Ｘ線結晶解析、
核磁気共鳴法、１分子蛍光イメージング法や生体分子の高感度分析法などの原理を解説し、生体分子の構造と機能の解析法と応用例を紹介するものである。分担では、４回の講義で、物質によるＸ
線の散乱と回折に関する理論的な基礎、結晶構造因子による電子密度の算出、Ｘ線回折の測定法、タンパク質結晶の性質、タンパク質の構造解析法まで、実際例を挙げながら、詳説している。
教室に所属する学部生と大学院生は、先に述べた研究に参加することによって、回折構造生物学の理論と技術はもとより、遺伝子組み換えや細胞培養の操作、培養装置による大量発現と最適化、分離精製、性状の評価などに関する操作、技術、解析法など、分子生物学、構造生物学、放射光科
学および機器分析学の理論と手法を実践的に習得している。さらに、コンピュータの利用、三次元
グラフィクスなど計算科学的なソフトウェアと機器の駆使についても身に付けさせている。
教室のセミナーでは、各人の研究報告のコロキウムを中心に、研究に関連する最新の学術文献の紹介発表とその検討が、「演習」として精力的に毎週行われる。研究報告では、実験資料を整理させ、目標の設定と発想、理論と方法の面でのアプローチ、結果の解釈と考察・評価を、正確なプレゼン
テーションと緻密な討論を通じて行うよう指導している。大学院生による研究成果は、英文の学術誌等へ報告させ、また、日本蛋白質科学会、日本生化学会、日本結晶学会をはじめ、国際会議やシンポジウムなどでも積極的に発表させ、関係研究者との情報の交換と評価を仰いでいる。また、タンパク質Ｘ線結晶学の理論的な背景を理解するため、毎週一回「タンパク質の X 線結晶解析法（ドレント著）」の輪読会を全員で行っている。

自己点検･評価
蛋白構造生物学教室は、薬学領域に於ける機器分析学、物理化学、構造科学と構造生物学の教育研究を担うものとして、回折法による構造科学と構造生物学の研究を展開してきた。我々の目標である「タンパク質をはじめとする生体高分子ならびにその複合体の立体構造を原子レベルで決定することによって、その分子機能と関連する生命現象を理解すること」を目指し薬学・医科学として重要なターゲットに向けた構造生物学的な研究を進めている。
今年度は構造解析を終了した研究テーマに関し、機能解析も含めて論文化することができた。また学会などにも積極的に参加し学生にも発表する機会を与えるよう考慮している。学内での共同研究も行っている。来年度はさらに研究を加速していき結晶化に成功しているものは早急に構造解析を行い論文発表していきたいと考えている。
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学 術 論 文
1)

Structure-Based Design of Human TLR8-Specific Agonists with Augmented Potency and Adjuvanticity(2015).
Beesu M, Caruso G, Salyer AC, Khetani KK, Sil D, Weerasinghe M, Tanji H, Ohto U, Shimizu T, DavidSA.
J Med Chem. 58, 7833-7849

2)

The Imidazoquinoline Toll-Like Receptor-7/8 Agonist Hybrid-2 Potently Induces Cytokine Production
by Human Newborn and Adult Leukocytes (2015)
Ganapathi, L., Van Haren, S., Dowling, D.J., Bergelson, I., Shukla, N.M., Malladi, S.S., Balakrishna, R.,
Tanji, H., Ohto, U., Shimizu, T., David, S.A. and Levy, O.
PLoS One 10, e0134640

3)

Crystal structure of human Roquin-2 and its complex with constitutive decay element RNA (2015)
Sakurai S., Ohto U. and Shimizu, T.
Acta Crystallogr. F71, 1048-1054

4)

Structure of a Novel DNA-binding Domain of Helicase-like Transcription Factor (HLTF) and Its
Functional Implication in DNA Damage Tolerance. (2015)
Hishiki A, Hara K, Ikegaya Y, Yokoyama H, Shimizu T, Sato M, Hashimoto H.
J. Biol Chem. 290, 13215-13223

5)

Structural basis of CpG and inhibitory DNA recognition by Toll-like receptor 9 (2015)
Ohto, U., Shibata,T., Tanji, H., Ishida, H., Krayukhina, E., Uchiyama, S., Miyake, K., and Shimizu, T.
Nature 520, 702-705

6)Toll-like receptor 8 senses degradation products of single-stranded RNA (2015)
Tanji, H., Ohto, U., Shibata, T., Taoka, M., Yamauchi, Y., Isobe, T., Miyake, K., and Shimizu, T.
Nature Struc. Mol. Biol. 22, 109-115

7)Targeting cell surface TLR7 for therapeutic intervention in autoimmune diseases (2015)
Kanno, A., Tanimura, N., Ishizaki, M., Ohko, K., Motoi, Y., Onji, M., Fukui, R., Shimozato, T.,
Yamamoto, K., Shibata, T., Sano, S., Sugahara-Tobinai, A., Takai, T., Ohto, U., Shimizu, T., Saitoh, S.
and Miyake, K.
Nature comm. 6, 6119

8)

DNase II-dependent DNA digestion is required for DNA sensing by TLR9 (2015)

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Chan, M.P., Onji, M., Fukui, R., Kawane, K., Shibata, T., Saitoh, S., Ohto, U., Shimizu, T., Barber, G.
and Miyake, K.
Nature comm. 6, 5853
9)

丹治裕美、大戸梅治、清水敏之 (2015)
Toll 様受容体 8 は RNA の分解物であるウリジンを認識する
臨床免疫・アレルギー科 64, 294-298

10) 清水敏之 (2015)
自然免疫における一本鎖 RNA 認識 Toll 様受容体８の構造基盤およびその医薬応用
医学のあゆみ 254, 541-545

口頭発表・ポスター発表など
口頭発表

8 件（国際学会 2 件、国内学会 6 件）

ポスター発表10 件（国際学会 1 件、国内学会 9 件）

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◆ 微生物薬品化学教室 ◆教 授

関水 和久（せきみず・かずひさ）

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 54 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：九州大学薬学部教授、薬学博士

准教授

垣内

力（かいと・ちから）

平成 12 年東京大学理学部卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師、薬学博士

助 教

濵本

洋（はまもと・ひろし）

平成 10 年九州大学薬学部卒、平成 14 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程中退、博士（薬学）前職：（株）ゲノム創薬研究所主任研究員

助 教

松本 靖彦（まつもと・やすひこ）

平成 15 年明治薬科大学薬学部卒、平成 20 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
当教室では、細菌の病原性発現機構の理解、並びに、感染症治療薬を発見する方法論の開拓に関する研究を行っている。我々の方法論のユニークな点は、カイコを用いて、細菌の病原性や治療薬の評価を行うことである。カイコを用いることにより、従来マウスなどの哺乳動物を用いて行われてきた研究の、コストや動物愛護の観点から生じる問題を解決できると期待される。
昨年までに、カイコの細菌感染モデルでの治療効果を指標とした、新規抗生物質の探索を実施した。その結果、1 万 4 千株の培養抽出物から新規抗生物質ライソシンを発見した（図）。ライソシ
ンは、１分以内に 99.99％以上の黄色ブドウ球菌を殺菌する、優れた効果を有する。また、マウス
モデルにおいても治療効果を示し、毒性も低いことが分かっている。その作用機序について解析し、新しいメカニズムであることを見いだしている。現在、本抗生物質について、実用化研究を行っている。

新規抗生物質ライソシン E の構造
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黄色ブドウ球菌の病原性発現の分子メカニズムを明らかにする研究手法の一つとして、黄色ブド
ウ球菌のゲノム上に見出された機能未知遺伝子の中から、カイコに対する殺傷能力に必要な遺伝子を同定し、その機能の解明を行っている。その結果、リボソーム RNA に対するメチル化酵素 RsmI,
RsmH, KsgA が黄色ブドウ球菌の病原性発現において重要な役割を果たすことを見出した。これらの遺伝子破壊株は酸化ストレスに対して感受性を示した。さらに、これらの遺伝子破壊株においては、酸化ストレスに暴露される条件において、翻訳の忠実度が低下することが判明した。また、酸化ストレスを除去する薬剤の投与により、RsmI, RsmH, KsgA の欠損株のカイコに対する病原性が回復した。以上の知見は、リボソーム RNA のメチル化が宿主体内の酸化ストレス条件において翻訳の忠実度を維持し、病原性を発現するために必要であることを示唆している。

図 rsmI と rsmH の破壊株のメナジオンに対する感受性
松本靖彦助教らは、黄色ブドウ球菌の細胞壁を構成するペプチドグリカンの形成に、HMG-CoA
還元酵素が必要であることを見出した。黄色ブドウ球菌の HMG-CoA 還元酵素をコードする mvaA遺伝子に変異が導入されて高温感受性となった遺伝子変異株は、高温条件でペプチドグリカン合成能が低下していた。その高温感受性やペプチドグリカン合成能の低下という表現型は、HMG-CoA還元酵素の生成物であるメバロン酸やメバロン酸から合成される Farnesyl diphosphate の添加により抑圧された。Farnesyl diphosphate は、ペプチドグリカン合成に関わる脂質中間体の前駆体となる物質である。本研究から、黄色ブドウ球菌の HMG-CoA 還元酵素により産生されるメバロン酸を用いたペプチドグリカン合成が、黄色ブドウ球菌の増殖に必要であることが明らかとなった。細菌
特異的な構造体であるペプチドグリカン合成の阻害剤は、感染症治療薬として使われている。黄色ブドウ球菌のメバロン酸経路を新たな治療標的として提案した初めての研究である。

教育の概要
当教室ではこれまでと同様、教室所属の大学院生並びに学部４年の卒業実習生に対する研究者としての指導に重点を置いてきた。
個々の学生の研究遂行に対する教員としての毎日のアドバイスは、准教授の垣内、並びに助教の浜本、松本が担当した。学生が研究を遂行する際に、しっかりしたプロトコール（原記録）を書く
習慣をつけさせることは、当教室で最も重点をおいている教育項目である。特に、プロトコールに「目的」「方法」「結果」「考察」をきちんと書くことができるように学生に対してアドバイスすることが教員の最も重要な仕事であるとしてきた。
また、毎週１回のコロキウム（実験報告会）及びセミナー（論文紹介）は、教授の関水が担当した。コロキウムやセミナーでは、研究の新しさ、及び、意義を学生が自分の言葉で発表できるよう訓練した。また、発表者と聴衆である学生との質疑応答が、科学者間のやりとりとしてきちんとできるよう、アドバイスした。
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学生に対する講義は、教授の関水と准教授の垣内が分担して行った。学部学生に対しては、「微生物学・化学療法学」の講義を行った。

産 学 連 携教授の関水和久は、平成 12 年に、自らの研究成果を事業化することを目的として、株式会社ゲノム創薬研究所を設立し、産学連携に積極的に推進してきた。関水は東京大学から、この会社の顧問としての兼業を認可されてきた。この会社は、東京大学と「カイコ幼虫の病態モデルを用いた創薬基盤の開拓に関する研究」という研究題目で共同研究契約を締結し、現在も共同研究が進行している。また、ゲノム創薬研究所は、いくつかの学外の企業と共同研究契約を締結し、共同研究を実施している。カイコを使った自然免疫活性化試験を利用して発見した乳酸菌を使って福島県本宮市のヨーグルトメーカーが製造したヨーグルトは、「11/19-B1 ヨーグルト」として、通販で高い評価を受けている。また、このヨーグルトは「研 Q 室のヨーグルト」という製品名で、東京大学の構内で販売されており、人気商品となっている。

自己点検･評価
学生が将来研究者となることを自ら選択するようになるためには、自らの研究の新しさ、並びに、意義を自分で語ることができるようにさせることが必要である。しかしながら、これを達成することは容易ではない。当教室での学生の教育の成果に対する自己評価としては、概ねポジティブに考えている。しかしながら、正確な評価は、数年後の学生の進路、さらには、数十年後の研究者としての成長を見なければならない。

学 術 論 文1） Su J, Iehara M, Yasukawa J, Matsumoto Y, Hamamoto H, Sekimizu K: A novel mutation in the vraS
gene of Staphylococcus aureus contributes to reduce susceptibility against daptomycin. J Antibiot(Tokyo) 68:646-648 (2015)
2） Nwibo D D, Matsumoto Y, Sekimizu K: Identification and methods for prevention of Enterococcus
mundtii infection in silkworm larvae, Bombyx mori, reared on artificial diet. Drug Discov Ther
9:184-190 (2015)
3） Miyashita A, Takahashi S, Ishii K, Sekimizu K, Kaito C: Primed Immune Responses Triggered byIngested Bacteria Lead to Systemic Infection Tolerance in Silkworms. PLoS ONE 10:e0130486 (2015)4） Miyashita A, Hirai Y, Sekimizu K, Kaito C: Antibiotic-producing bacteria from stag beetle mycangia.
Drug Discov Ther 9:33-37 (2015)
5） Matsumoto Y, Ishii M, Hayashi Y, Miyazaki S, Sugita T, Sumiya E, Sekimizu K: Diabetic silkworms
for evaluation of therapeutically effective drugs against type II diabetes. Sci Rep 5:10722 (2015)
6） Kyuma T, Kizaki H, Ryuno H, Sekimizu K, Kaito C: 16S rRNA methyltransferase KsgA contributes tooxidative stress resistance and virulence in Staphylococcus aureus. Biochimie 119:166-74. (2015)

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7） Kyuma T, Kimura S, Hanada Y, Suzuki T, Sekimizu K, Kaito C. Ribosomal RNA methyltransferases
contribute to Staphylococcus aureus virulence. FEBS J 282:2570-2584. (2015)8） Ishii M, Matsumoto Y, Sekimizu K. Usefulness of silkworm as a model animal for understanding themolecular mechanisms of fungal pathogenicity. Drug Discov Ther 9:234-237. (2015)9） Ishii M, Matsumoto Y, Sekimizu K. Compounds in a particular production lot of tryptic soy broth
inhibit Staphylococcus aureus cell growth. Drug Discov Ther 9:178-183. (2015)10） Ishii K, Tabuchi F, Matsuo M, Tatsuno K, Sato T, Okazaki M, Hamamoto H, Matsumoto Y, Kaito C,
Aoyagi T, Hiramatsu K, Kaku M, Moriya K, Sekimizu K. Phenotypic and genomic comparisons ofhighly vancomycin-resistant Staphylococcus aureus strains developed from multiple clinical MRSA
strains by in vitro mutagenesis. Sci Rep 5:17092 (2015)11） Ishii K, Hamamoto H, Sekimizu K. Paralytic Peptide: an insect cytokine that mediates innate immunity.
Arch Insect Biochem Physiol 88:18-30 (2015)12） Inagaki Y, Matsumoto Y, Ishii M, Uchino K, Sezutsu H, Sekimizu K. Fluorescence imaging for anoninvasive in vivo toxicity-test using a transgenic silkworm expressing green fluorescent protein. Sci
Rep 5:11180 (2015)13） Hamamoto H, Urai M, Ishii K, Yasukawa J, Paudel A, Murai M, Kaji T, Kuranaga T, Hamase K, Katsu
T, Su J, Adachi T, Uchida R, Tomoda H, Yamada M, Souma M, Kurihara H, Inoue M, Sekimizu K.
Lysocin E is a new antibiotic that targets menaquinone in the bacterial membrane. Nat Chem Biol
11:127-133 (2015)14） Adachi T, Matsumoto Y, Inagaki Y, Sekimizu K. Niemann-Pick disease type C2 protein induces
autophagy and inhibits growth in FM3A breast cancer cells. Drug Discov Ther 9:282-288 (2015)

国 際 学 会
1） Yasuhiko Matsumoto, Kyohei Higashi, Masaki Ishii, Kazuei Igarashi, and Kazuhisa Sekimizu:
Polyamines increase in response to hyperglycemia and protect organisms from sugar toxicity. Gordon
Research Conferences –Polyamines -, 6 月 14-19 日, New Hampshire, USA
2） Hiroshi Hamamoto, Suguru Ohgi, Yutaka Suzuki, Paudel Atmika, Kazuhisa Sekimizu
Comprehensive gene expression analysis for Staphylococcus aureus infection in mouse organs
ICAAC/ICC 2015, Sep. 17-21, SAN DIEGO convention center, Sandiego (California)
3） Hiroshi Hamamoto, Jie Su, Keniichi Ishii, Jyunichiro Yasukawa, Atmika Paudel, Kazuhisa
Sekimizu
Host factors enhance antimicrobial activity of “Lysocin E”
The international chemical congress of pacific basin societies 2015 (Pacifichem 2015), Dec. 15-20,
Honolulu, Hawaii (USA)

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招 待 講 演
1） 垣内力: 黄色ブドウ球菌の病原性制御機構に関する研究, 学校法人 北里研究所 第 24 回学会賞受賞者特別講演会, 2015 年 1 月 29 日, 東京都港区2） 石井健一、関水和久: Regulation of innate immune responses by an insect cytokine, a paralytic peptide,in the silkworm Bombyx mori, The 1st Asian Invertebrate Immunology Symposium, 2 月 13-16 日,
Korea3） 垣内力: 鞭毛を使わない細菌集団の広がり, エアロ・アクアバイオメカニズム学会第 32 回定例講演会 2015 年 3 月 23 日, 東京都足立区
4） 垣内力: 昆虫モデルを利用した細菌ー宿主相互作用の解明, 昆虫共生酵母研究会主催シンポジ
ウム 『生物の共生進化を考える』, 2015 年 6 月 2 日, 島根県松江市5） 松本靖彦、宮崎真也、林陽平、石井雅樹、坂上徹、垣内力、関水和久: 糖尿病宿主感染に必要な黄色ブドウ球菌の病原性因子の同定, 第23回分子寄生虫学ワークショップ／第13回分子寄生虫・マラリア研究フォーラム合同大会, 8月30日〜9月2日, 北海道
6） 垣内力: Mobile genetic element of MRSA encodes a virulence suppressor, The 14th Awaji International
Forum on Infection and Immunity, 2015 年 9 月 9 日, 兵庫県淡路市
7） Kazuhisa Sekimizu, Hiroshi Hamamoto
Identification and mechanistic analysis of novel antibiotic “Lysocin E”
The international chemical congress of pacific basin societies 2015 (Pacifichem 2015), Dec.
15- 20, Honolulu, Hawaii (USA)受賞石井雅樹 第 88 回日本細菌学会優秀ポスター賞 3 月 25 日 大阪

社会への貢献関水和久
１）特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター監事
２）独立行政法人日本学術振興会 特別研究員等審査会専門委員及び国際事業委員会書面審査員
３）厚生労働省医薬食品局 薬事・食品衛生審議会臨時委員
４）厚生労働省医薬食品局 医道審議会専門委員
５）社団法人日本生化学会 理事 各種受賞等選考委員
６）公益社団法人日本薬学会 代議員
７）日本細菌学会 理事
８）公益財団法人微生物化学研究会 理事

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垣内力
１）研究室紹介 （三重県立松阪高等学校、広島学院高等学校）
浜本洋１）Drug Discovery and Therapeutics 誌 Managing Editor
２）東京農工大学 農学府 昆虫生理化学特論 非常勤講師
３）徳島大学 薬学部 創薬薬学３ 及び ケミカルバイオロジー共通演習 非常勤講師
４）東京大学 大学院農学生命科学研究科 生産・環境生物学特別講義 非常勤講師
松本靖彦
１）日本ポリアミン学会 広報委員
２）研究室紹介（明誠学院高等学校、富山市立八尾中学校）

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◆ 協力講座（分生研）
・生体化学講座 ◆
教 授

橋本 祐一

(はしもと・ゆういち)

昭和 52 年東京大学薬学部卒、昭和 57 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学分子細胞生物学研究所助教授、薬学博士

准教授

石川 稔

(いしかわ・みのる)

平成 6 年東京工業大学生命理工学部卒、平成 8 年東京工業大学大学院生命理工学研究科修士課程修了
前職：東京大学分子細胞生物学研究所講師、博士（薬学）

講 師

藤井 晋也

(ふじい・しんや)

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 14 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京医科歯科大学生体材料工学研究所助教、博士（薬学）助 教

谷内出 友美(やちで・ともみ)

平成 14 年共立薬科大学薬学部卒
前職：東京大学分子細胞生物学研究所技術職員、博士（薬学）

助 教

山口 卓男

(やまぐち・たかお)

平成 15 年金沢大学工学部卒、平成 20 年大阪大学大学院薬学研究科博士後期課程修了
前職：大阪大学大学院薬学研究科特任助教、博士（薬学）

研究の概要
創薬に代表される「生理活性物質の創製」においては、さまざまなコンセプトが提案され実践され続けている。低分子創薬に目を向けると、多くの場合、酵素や受容体などの機能性タンパク質が薬物受容体として設定される。そして、当該のタンパク質が独立したフィールドプレーヤーとして発揮する機能（または相互作用）を制御する低分子が創製されようとする。酵素阻害剤や受容体リガンド（アゴニスト・アンタゴニスト）、チャネルブロッカーなどがその例である。分子設計作業としては、標的とするタンパク質を剛体と見なし、その活性部位や機能調節部位に特異的に結合する分子を狙うのが古典的な常法である。しかし最近、特に抗菌剤や抗がん剤の領域においては耐性菌や耐性がん細胞の出現、また多くの医療現場で行われる多剤併用療法時の薬物相互作用問題、などから、単剤で複数の薬物受容体を標的にする“ショットガン（shotgun）アプローチ”あるいは“多重薬理（polypharmacology）技術”と呼ばれるコンセプトが提唱されている。従来の、ただ一種の薬物受容体をターゲットとするならば、活性物質の探索に用いる化合物ライブラリーとしてはフォーカストライブラリーが威力を発揮するはずである。しかし、ショットガンアプローチ・多重薬理技術において、アミノ酸配列的に互いに関連のない複数のタンパク質を同時に薬物受容体としてターゲットにする場合には、別の考え方で構築する化合物ライブラリーが要求される。これに対する一つの提案が、タンパク質の形を狙った“マルチテンプレート(multi-template)ライブラリー”であり、その有用性を実験的に実証すべく研究を遂行している。
一方、生体内においてタンパク質は個別に孤立して機能を発揮することはなく、その存在自体
が時間／空間依存的に制御されている。実際、細胞内／膜局在や寿命（存在時期･時間や、蓄積･消
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失）の異常に基づく疾病は多い。当該の異常の多くは、分子基盤的には、「タンパク質のフォール
ディング（folding：３次元構造構築）の異常」に基づいており、結果としての病理的なフェノタ
イプは「フォールディング異常症」と呼ばれる。フォールディング異常症の治療薬開発においてはタンパク質固有の機能の制御のみを対象とした生理活性物質創製ではカバーしきれず、タンパク質の時空間的な存在状態を制御する生理活性物質を創製せねばならない。タンパク質の細胞内分解を誘導する小分子の創製（プロテインノックダウン：protein knockdown）ならびに、タンパク質のフォールディング異常に基づくトラフィッキング（trafficking）異常（細胞内局在の異常）を正
常化・修正する小分子（ファーマコロジカルシャペロン：pharmacological chaperone）の創製、に関する研究を遂行している。
また、生物活性物質が医薬として利用されるためには、薬効以外の最適化も必要である。特に現代の創薬化学において、化合物の物性、特に溶解性は生物活性と同等のプライオリティーを有している。生物活性物質が薬らしく働くよう、創薬の後期で物性を最適化する新しい方法論、具体的には、低分子の水溶性向上策の提案と実証を行っている。加えて、創薬化学の新たな手法として、既存の分子構築法では困難な構造や物性を有する生物活性化合物の構築法の開発を目的に、ホウ素原子やケイ素原子の特性を利用した元素化学的アプローチによる生物活性化合物の創製も行っている。
さらに、ある生物活性物質が細胞内（あるいは生体内）で実際にどのタンパク質と相互作用しているかを明らかにすることは、創薬標的の探索としてのみでなく生物学の発展においても大変重要な課題である。微量タンパク質のラベル化法の開発を通して、作用の標的を明らかにするための手法の発展にも取り組んでいる。
１：マルチテンプレートアプローチと多重薬理技術
ヒトのタンパク質は５万～７万種存在し、それらはさまざまなアミノ酸一次配列を持つドメイン構造からなる。一次配列は多様であるが、それら各々の化学的性質を無視してトポロジカルな形（フォールド構造という）だけに着目すると、わずか 1000 種ほどの立体構造（fold structuretype）に限られるとされている。このことから、ある一つのフォールド構造に適合する （小分子）構造をテンプレート［活性化合物のコア部分となる共通基本母核：スキャフォールド（scaffold）］に設定すれば、（各フォールド構造が平均的にすべてのタンパク質に分散しているとして）、50～70 種のタンパク質に対して親和性を有する化合物が創製できることになる。また、1000 種のテンプレートがあれば、それらでヒトのすべてのタンパク質に対する親和性化合物がカバーできることになる。各タンパク質に対する特異性は、当該タンパク質の化学的性質 （アミノ酸一次配列） を考慮して、設定したテンプレートに構造修飾を施せばよい。
マルチテンプレートライブラリー（図１）は、テンプレートとして固定した骨格（胴体）に対して、導入する置換基（手足）に多様性を持たせる古典的な構造展開による化合物集団といえる。これに対して、特定の標的に対しての構造最適化に威力を発揮するフォーカストライブラリーは、手足を固定して胴体に多様性を持たせる構造展開と言え、マルチテンプレートライブラリーと守備・適用範囲において相補的なはずである。生物（生理・病理現象）のロバストな側面を重視すれば、複数の標的を同時に狙う、上述の“多重薬理（polypharmacology）技術”が注目される。このアプ
ローチでは、「ある唯一の標的に特異的に相互作用するもの」、ではなく、むしろ「複数の標的と相互作用し、しかし、ある特定の不都合な因子とは相互作用しないもの」、が求められる。こうした
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場面においては、マルチテンプレートライブラリーが威力を発揮すると考えている。具体的には、サリドマイドをマルチテンプレートに設定した活性拡張による抗Ｃ型肝炎ウイルス活性化合物、各種核内受容体（PPAR、LXR、ER など）リガンド、各種酵素阻害剤やエピジェネティクス調節因子リガンド(ブロモドメイン阻害剤)の創製（図１）、あるいはジフェニルシラン骨格をテンプレートとした多重薬理型抗乳がん活性化合物やチューブリン重合阻害剤の創製などが挙げられる。
【マルチテンプレートライブラリー】

BRD4 inhibitor

α-glucosidase inhibitor

2015

Cl

OMe
HN
N

O

Cl

N

N
H

Cl

N
O

Cl

NOS inhibitor

2004

H2N

O

N

PSA inhibitor

COX inhibitor

2001-2002

MeO
MeO

O

N
O

n

n=0: CP0P
n=4: CP4P

N
O

AIB-0101

Tublin polymerization inhibitor

2012

Br
Br
O

Br

N

Br

N
H

O

O

Br

O

N
O O

2011

NH

5HPP-33O

HDAC inhibitor 2006

Thalidomide

O

O

HO

N

O

N
H

N

XIM-22O

Tryptase inhibitor

2010

O
O
N
H2N

N
O

2005

O

HO

N

ER ligand
HO

2004

O

Glycogen phosphorylase inhibitor
2009
N
O

N
OH
OH

LXR antagonist 2007

2008
CN

O

O
CN

PR ligandClO

S

5CPPSS-50

N
S

図１.サリドマイドをテンプレートとしたマルチテンプレートライブラリー
２：プロテインノックダウン
タンパク質品質管理機構の障害や変異・老化などの要因により、生理的に正しい三次構造が形成されていない、すなわちミスフォールドしたタンパク質の生成を伴う疾病をフォールディング異常症と総称している。フォールディング異常症の多くは難病であり、治療薬が全く存在しない疾病も多い。フォールディング異常症に対しては、前項で述べた「タンパク質自身が独立して発揮する機能」を念頭にするのではなく、「タンパク質の時空間的な存在状態」そのものを標的にした生理活性物質創製が有効な可能性があると考え、「特異的タンパク質のノックダウン」と「トラフィッキ
ング異常の修正」をフォールディング異常症の治療戦略として発信している。
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フォールディング異常症の中で、ミスフォールドしたタンパク質が凝集・蓄積するタイプのものについては、当該のタンパク質の分解・排除を誘導する小分子が有効な可能性がある。本目的のために、細胞が本来備えているタンパク質の分解・排除機構、すなわちユビキチン・プロテアソーム
系を積極的・人工的に利用することを考えた。ユビキチンリガーゼは、不要な基質タンパク質と結合してユビキチンを付加することにより不要なタンパク質をプロテアソームによる分解へ導くが、基質タンパク質の代わりに、標的のタンパク質とユビキチンリガーゼからなる非生理的な複合体を生理的な条件下で人工的に形成できれば、標的タンパク質の特異的なユビキチン化に引き続く分解を誘導することができ、プロテインノックダウン法と呼べる手法が確立できる。このようなアイデ
ア は 、 す で に 米 国 の グ ル ー プ が 2001 年 頃 か ら 採 用 し 、 “Protacs (proteolysis-targeting
chimeric molecules)”と総称した化合物をいくつか創製して一定の成功を収めている。Protacs
は、特定のユビキチンリガーゼに対して親和性を有する（主として）ペプチドと、標的とするタンパク質に対するリガンドとのハイブリッド分子である。同じ考えに基づくが汎用性のある有用な方法を開発しようとすると、ユビキチンリガーゼとして何を選択するかが一つの決定的な因子になる。
当研究室では、哺乳動物細胞に広く分布する IAP タンパク質がユビキチンリガーゼ活性を有し、かつメチルベスタチンに特異的に結合して自己ユビキチン化が誘導されるという報告に基づき、ユビ
キチンリガーゼとして IAP を、そのリガンドとしてメチルベスタチンを選択した。核内受容体や細胞内レチノイン酸結合タンパク質等の標的タンパク質に対するリガンドとメチルベスタチンとのハ
イブリッド分子を設計・合成し（図２）、生細胞レベルで所望のプロテインノックダウンが行えることを示した。加えて、これまで阻害薬が報告されていなかった標的タンパク質を生細胞中で減少させることにより、がん細胞の増殖も抑制することも示すことができた。

プ ロ テ イ ン ノ ッ ク ダウン 法
IAP

IA Pリ ガン ド - リ ガン ド
連結小分子

IAP
Ub

IA Pリ ガン ド

Ub
Ub
Ub
Ub
Ub

標的タ ン パク 質リ ガン ド
IA Pと 標的タ ン パク が IA Pが標的タ ン パク を人工的な複合体を 形成 特異的にユビ キチン 化

標的タ ン パクの分解

応用可能性
ケミ カ ルバイ オロ ジ ー

分子標的薬

タ グ融合タ ン パク 質標的
タ ン パク 質下流
タ ン パク 質化合物
IA P分解ー ＋ ー ー ＋
ー ー ＋ ー ＋
標的分解
標的/IA P分解 ー ー ー ＋ ー

がん
細胞増殖

cell$viability(%)

が
ん
細
胞
増
殖
抑
制
率

汎用性試薬

タ グリ ガン ド連結

図２. IAP とメチルベスタチンを利用したプロテインノックダウン
IAP : inhibitor of apoptosis protein、Ub : ユビキチン
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次に、IAP がアポトーシスを抑制する機能に着目し、IAP の分解誘導を制御すべくメチルベスタ
チン部分構造を変換した結果、標的タンパク質と IAP の両方を分解誘導する低分子と、標的タン
パク質を特異的に分解誘導する低分子の２系統を創出した。これらを用いた検討より、標的タンパ
ク質/IAP ノックダウンは、標的タンパク質特異的ノックダウンよりもがん細胞の増殖を強く抑制することが明らかになった。よって、標的タンパク質/IAP ノックダウンは新しい分子標的薬として期待される。さらに、タグタンパク質リガンドとメチルベスタチンのハイブリッド分子が、タグ
融合標的タンパク質を汎用的に分解誘導できることを示した。以上、フォールディング異常症など、阻害剤や拮抗剤が知られていないタンパク質の疾患治療や機能解明に、タンパク質ノックダウン法が有用である可能性に期待している。
３：ファーマコロジカルシャペロン（pharmacological chaperone）
ニーマン・ピック病Ｃ型や網膜色素変性症などの原因となる変異ミスフォールディング性タンパ
ク質に対して、それらに結合するリガンドを各々に対するファーマコロジカルシャペロンとして応用することで、異常タンパク質の正常なフォールディングを誘導しトラフィッキング異常を修正するというアプローチで構造展開研究を展開した。
ニーマン・ピック病Ｃ型は、コレステロールのエンドソームへの蓄積を特徴とする遺伝性・難治
性の神経変性疾患である。「脳が消えて無くなる病気」とも言われ、現時点で根治療法は存在しない。その 95%はコレステロール輸送に関わるエンドソームの膜タンパク質 NPC1（Niemann-Pickdisease, type C1）の変異により起こる。ニーマン・ピック病Ｃ型に見られる代表的な変異の一つである I1061T 変異体は、フォールディング効率が低下しているために小胞体の品質管理機構が「正しい構造」ではないと認識・トラップし、最終的に分解される。そのため本来機能する場であるエンドソームの NPC1 が不足し、結果として機能欠損が起こる。これまでに、NPC1 変異体に直接結合して変異体を安定化しそのフォールディング効率を向上させる化合物を見出し報告してきた。
このような作用を持つ化合物はファーマコロジカルシャペロンと呼ばれるが、これは NPC1 に対する初のファーマコロジカルシャペロンになる。見出した化合物は、ニーマン・ピック病Ｃ型の患者
由来細胞におけるコレステロール蓄積を緩和したことから、新たな治療法の提案に直結すると考えている。
加えて今回の研究では、NPC1 には従来知られていたステロール結合部位の他に、もう一カ所、第二のステロール結合部位が存在することを明らかにした（図３上）。NPC1 がエンドソームからのコレステロール輸送に必須であることは明確だが、ステロールがどのように膜を通過しているかは未解明である。新たに見出したステロール結合部位は、膜を隔てた輸送に関わる可能性があり、NPC1 によるステロール輸送機序の分子機構を明らかにすべく解析を進めている。
さらに、ファーマコロジカルシャペロンが示す局在修正は、創薬におけるリガンドスクリーニン
グに応用できる可能性がある。すなわち、化合物添加によって標的タンパク質の局在が修正されれば、その化合物は標的タンパク質リガンドとして作用している可能性がある。標的タンパク質として NPC1 のホモログ NPC1L1（Niemann-Pick C1-Like 1）を選択し、ファーマコロジカルシャペロ
ン作用をスクリーニングに用いることを検討した。NPC1L1 は、コレステロールを細胞内に輸送する膜タンパク質であり、脂質異常症治療薬の標的として注目されている。従来は既知リガンド
ezetimibe との競合を指標としたスクリーニングが行われていたことから、ezetimibe と異なる部位
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に結合する化合物は見出されていなかった。最初に、トラフィッキング異常を示す NPC1 変異体を参考に、小胞体に滞留する NPC1L1 変異体を人工的に作成した。この変異体の局在を指標に化合物をスクリーニング・構造活性相関解析を実施し、NPC1L1 変異体の局在を修正するステロイド型化合物を創出することができた（図３下）。なお、ezetimibe ではこの局在を修正できなかった。膜タンパク質 NPC1L1 を局在修正する化合物が得られたことから、膜タンパク質を精製することなく、細胞レベルでリガンドスクリーニングができる可能性を示すことができたと考えている。

図３. ファーマコロジカルシャペロンの応用（上）結合部位の発見、（下）リガンドスクリーニング

４：物性最適化に対する新しい方法論
創薬の最適化研究とは、リード化合物の構造展開により、生物活性化合物を薬らしく仕上げる過程である。最適化研究においては薬理活性の他に、体内動態、物性、安全性、製造法、特許性など
が「薬らしさ」の重要な要素として挙げられる。アカデミア創薬においては、最適化研究の過程が「死の谷」として認識されている。それ故、最適化研究の改善は、大学発創薬研究の重要な使命と言える。
化合物の水溶性は、薬らしさの要素全てに影響を与える重要な物性である。化合物の水溶性を向上させる新しい戦略として、化合物を非平面・非直線に構造展開することにより、結晶を柔らかくして（分子間相互作用を減少させて）水溶性を向上させる方策が考えられる。結晶の柔らかさと脂溶性・水溶性のバランス（LogP値）は独立していることから、この方法を用いれば水と有機溶媒に対する溶解度を同時に向上することも可能である（図４）。つまり、化合物の吸収・分布・代謝・

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毒性などに重要であるLogP値と独立して水溶性を向上することが可能であり、創薬後期に本法が活用させることを期待している。
分子設計

二環性分子の平面性・ 直線性を 崩壊さ せる・ オルト 位に置換基導入（ 二面角の増大）
・ パラ 置換から メ タ 置換へ変換
非平面化
屈曲化

分子間
相互作用
融点

高

低

水溶性

低

高

図４. 非平面性／非直線性の付与による溶解性の向上

５：元素化学的アプローチによる生物活性分子創製
元素の特性を活かした創薬化学は、古典的な課題でもある。 従来、医薬品をはじめとする生物
活性化合物のほとんどは、炭化水素を基盤とし、ヘテロ原子として酸素、窒素、硫黄、ハロゲン等、限定された元素を用いて構築されてきた。しかしながら、種々の元素はそれぞれに特徴的な有用性を有しており、様々な元素を用いた生物活性分子創製法の探索は、従来の分子構築法では創り得な
い新規性の高い生物活性化合物の創製につながると期待される。また、芳香環に過多に依存した従来の生物活性化合物構築法は、その平面性の高さや構造の類似性ゆえに、溶解性や選択性など現代の創薬における種々の問題の解決には力不足であるとも言われる。そのため、元素化学的アプロー
チによる生物活性分子構築法の開発は、現在の創薬化学においてもまた重要な課題と言える。

図５．元素化学的アプローチによる生物活性化合物の創製

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これまでに、疎水性ホウ素クラスターを用いた球状骨格を有する新規核内受容体リガンドの創製や、高周期１４族元素であるケイ素、ゲルマニウムの性質を応用した種々の生物活性化合物を創製している。中でも、炭素のケイ素への変換は元素化学的アプローチとして最もシンプルなものの一つであるが、結合長の伸長や疎水性の増大、近接ヒドロキシ基の酸性度の増加などの物性変化により、活性や選択性などのプロファイルが大きく変化しうることを示してきた。また、炭素—炭素二重結合を原子半径の大きなケイ素官能基に交換することにより、構造および活性を維持しつつリード化合物の二重結合の不安定性や代謝安定性を改善しうることも示した。様々な元素の性質を有効に利用したアプローチは、生物活性化合物創製の新しいオプションとして有効であると期待しており、さらなる展開を検討している。
６：標的タンパク質同定法の開発
様々な技術革新があったにも関わらず、特定のタンパク質を標的とした target-based 創薬の成功確率は依然として低いままとなっている。そのため、近年では表現系を指標とする phenotypebased 創薬の価値が見直されつつある。数十万種類にも及ぶ化合物のライブラリーから表現系に基づいてヒット化合物を見出した場合、合理的に創薬研究を展開させる上で、やはり標的タンパク質の同定（作用メカニズムの理解）が必要不可欠となる。しかし、生きた細胞内でヒット化合物が実際にどのタンパク質と相互作用しているか、これを明らかにすることは決して容易ではない。特に、標的タンパク質が“微量”であったり、“複数”であったり、あるいは“複合体を形成”している
場合には、その同定は著しく困難になる。そこで、そのような場合にも対応しうる新しい標的タン
パク質同定法の開発に取り組んでいる。これまで、細胞内の微量標的タンパク質を高感度に検出・同定するための手法として「蛍光 turn-ON 型アフィニティーラベル化法」を提案し、その実用性を明らかにしてきた（図６）。類似の考え方に基づき、現在いくつかの発蛍光性反応基を見出している。
生物活性物質と標的タンパク質の相互作用を駆動力にラベル化反応が進行
O-NBDユニット（無蛍光性反応基）

O
N

N

NO 2
O
N

O

または

生きた細胞

O

生物活性物質

細胞溶解物
タンパク質混合物+
非標的分子群

O
N

NO 2

O

NH 2

NH 2
Lys

+

標的タンパク質複合体

NO 2

NO 2

(Lys = リジン)

HO

+

N

標的タンパク質

Ex. 478 nm
Em. 541 nm

非標的分子群NO 2

Lys

N-NBDユニット（蛍光団）

プローブ分子を添加して1分後と30分後の蛍光顕微鏡画像

N

N
O
N(Lys = リジン)

N
O
N

NH
Lys

標的タンパク質(Lys = リジン)

HO

+

NH
Lys

標的タンパク質複合体(Lys = リジン)

図６. 標的タンパク質同定に資する蛍光 turn-ON 型アフィニティーラベル化法の開発
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教育の概要学部および大学院で担当する講義では、いずれも生物有機化学的な内容を基盤とした基礎分子医
薬化学に関する講義を行っている。到達目標は、最も求められるであろう医薬のシーズを探索・開発し、それを開発候補にまで質を高めるといった一連の高度なプロセスのための学際的・基礎的・論理的基盤を確立し、生命現象の分子レベルでの理解を深めるべき研究ないし知的活動を展開しうる研究者ないし知的リーダーの育成においている。
研究室内における研究指導においては、ますますその制圧の重要性が高まるであろう、がん・エイズなどの遺伝子性疾患やリウマチ・アレルギーなどの免疫性疾患、高脂血症・糖尿病・肥満などに代表される生活習慣性疾患はもとより、これまでの「薬物受容体が独立して発揮する固有の機能の制御」という立脚点ではカバーできない、治療薬開発の観点からは大幅に立ち遅れていたフォー
ルディング異常症をも念頭に、細胞の増殖・分化の化合物による制御、化合物による疾病関連因子
群の制御・修飾、タンパク質の時空間依存的存在状態の制御、という事象を主たる研究対象に置いている。基礎学問的には、現代生物学の中心課題である、細胞増殖・分化や遺伝子発現の化合物による特異的調節機構、免疫応答の化学調節などを対象としつつ、サイトカインをはじめとする様々な体液因子の生産・機能の化学制御による、体内環境のコントロールを目指した研究の展開を通じての教育活動である。有機化学を立脚点とし、上記目的のために有機合成化学・タンパク質化学・
生化学・分子細胞生物学を組み合わせ融合させた研究手法を取っている。
具体的には、リードとなる鍵化合物を天然物や合成化合物に求め、その構造を展開して新規活性物質のデザインと合成を行っている。また、得られた活性物質をツールに用いたケミカルバイオロ
ジー的研究を行っている。これまで、特異的遺伝子の発現を制御する各種核内受容体リガンドおよび免疫調節剤（特に腫瘍壊死因子を中心とするサイトカイン産生系を修飾する化合物群）のデザイ
ン・合成・活性評価・開発研究を展開してきた。
当研究室では実験報告会（リサーチ）と論文紹介（コロキウム）を毎週実施している。また各自の実験の進捗状況報告会も毎週行い、論理的に考えること、他者にわかりやすくまとめて説明する
こと、将来を見据えた計画性をもって実験を遂行することの訓練を行っている。

自己点検･評価
科学研究が、｢科学技術創造立国」という言葉に見られるように、｢技術的・実用的・産業直結
的・経済効果直結的・便利追求的」な方向性に偏重しているように見えることを懸念している。また、「当該学問の進歩のため」といった自己目的的な研究も、暴走する可能性を帯びており危険である。科学研究成果が人々の生命観・宇宙観・道徳観・人生観に与える影響が甚大であることを認識すれば、学術的科学研究は確実な目的を持ったものであるべきで、それは「平和で調和のとれた社会の形成、健康的な（地球）環境の維持育成」以外になく、それは必ずしも「技術的・実用的・産業直結的・経済効果直結的・便利追求的」ではない場合も多いはずである。
このような立場から、本研究分野では、生命が個々の遺伝子産物の機械的集合（ゲノム決定論・機械論）ではなく、互いが相互に依存しあうシステムとして捉える姿勢（システム論・構造主義生物学）を重要視している。本姿勢の重要性は世界の多くの著名研究者が主張するところでもあり、
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その多くは本姿勢の科学研究における確立は「脳や免疫システム」の研究を通じてなされることを予言しているが、「創薬研究」を通じて確立されても何ら不思議はない。
「知の創造機関たる大学」
における科学研究として、このような立場で行う研究も充分に尊重されるべきであると考えている。
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学 術 論 文(1)

Taki Sakai, Yotaro Matsumoto, Minoru Ishikawa, Kazuyuki Sugita, Yuichi Hashimoto,Nobuhiko Wakai, Akio Kitao, Era Morishita, Chikashi Toyoshima, Tomoatsu Hayashi,
and Tetsu Akiyama:
Design, synthesis and structure-activity relationship studies of novel sirtuin 2(SIRT2) inhibitors with a benzamide skeleton.

Bioorg. Med. Chem., 23(2): 328-339 (2015).
(2)

Tomomi Noguchi-Yachide, Taki Sakai, Yuichi Hashimoto, and Takao Yamaguchi:
Discovery

andstructure-activity

relationshipstudiesof

N6-benzoyladenine

derivatives as novel BRD4 inhibitors.

Bioorg. Med. Chem., 23(5): 953-959 (2015).
(3)

Jun-ichi

Yamaguchi,

Tomomi

Noguchi-Yachide,

Yuka

Sakaguchi,

Chiaki

Shibata,

Shinnosuke Kanuma, Akiko Yoshizaki, Yuka Takizawa, and Yuichi Hashimoto:
Synthesis of new hydantoins bearing glutarimide or succinimide moiety and theirevaluation for cell differentiation-inducing and anti-angiogenic activities.

Heterocycles, 91(4): 764-781 (2015).
(4)

Morihiko Sagawa, Takayuki Tabayashi, Yuta Kimura, Tatsuki Tomikawa, Tomoe NemotoAnan, Reiko Watanabe, Michihide Tokuhira, Masaki Ri, Yuichi Hashimoto, Shinsuke
Iida, and Masahiro Kizaki:
TM-233, a novel analog of 1’-acetoxychavicol acetate, induces cell death inmyeloma cells by inhibiting both JAK/STAT and proteasome activities.

Cancer Sci., 106(4): 438-446 (2015).
(5)

Takashi Misawa, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Kosuke Dodo, Morihiko Sagawa,
Masahiro Kizaki, and Hiroshi Aoyama:
Structure-activity

relationships

ofbenzhydrol

derivatives

based

on

1’-

acetoxycgavicol acetate (ACA) and their inhibitory activities on multiple myeloma
cell growth via inactivation of the NK-・B pathway.

Bioorg. Med. Chem., 23(9): 2241-2246 (2015).
(6)

Hirozumi Toyama, Masaharu Nakamura, Yuichi Hashimoto, and Shinya Fujii:
Design and synthesis of novel ROR inverse agonists based on dibenzosilole scaffold
as a hydrophobic core structure.

Bioorg. Med. Chem., 23(13): 2982-2988 (2015).
(7)

Daisuke Kajita, Masaharu Nakamura, Yotaro Matsumoto, Minoru Ishikawa, Yuichi
Hashimoto, and Shinya Fujii:
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Design and synthesis of silicon-containing fatty acid amide derivatives as novel
peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonists.

Bioorg. Med. Chem. Lett., 25(16): 3350-3354 (2015).
(8)

Hiroshi Aoyama, Ryosuke Ijuin, Jun-ya Kato, Sarara Urushiyama, Masashi Tetsuhashi,
Yuichi Hashimoto, and Tsutomu Yokomatsu:
Discovery of non-competitive thrombin inhibitor derived from competitive tryptase
inhibitor

skeleton:

Shift

in

molecular

recognition

resultedfromskeletal

Makishima,

Yuichiconversion of caroboxylate into phosphate.

Bioorg. Med. Chem. Lett., 25(17): 3676-3680 (2015).
(9)

SayakaNomura,Kaori

Endo-Umeda,

AtsushiAoyama,MakotoHashimoto, and Minoru Ishikawa:
Styrylphenylphthalimides as novel transrepression-selective liver X receptor (LXR)
modulators.

ACS Med. Chem. Lett., 6(8): 902-907 (2015).
(10) Kazumi Inoue, Ko Urushibara, Misae Kanai, Kei Yura, Shinya Fujii, Mari IshigamiYuasa, Yuichi Hashimoto, Shuichi Mori, Emiko Kawachi, Mio Matsumura, Tomoya Hirano,
Hiroyuki Kagechika, and Aya Tanatani:
Design and synthesis of 4-benzyl-1-(2H)-phtalazinone derivatives as novel androgen
receptor antagonists.

Eur. J. Med. Chem., 102: 310-319 (2015).
(11) Shusuke Tomoshige, Mikihiko Naito, Yuichi Hashimoto, and Minoru Ishikawa:
Degradation of HaloTag-fused nuclear proteins using bestatin-HaloTag ligand hybrid
molecules.

Org. Biomol. Chem., 13(38): 9746-9750 (2015).
(12) Takao Yamaguchi, Masahiko Horiba, and Satoshi Obika:
Synthesis and properties of 2’-O,4’-C-spirocyclopropylene bridged nucleic acid
(scpBNA), an analogue of 2’,4’-BNA/LNA bearing a cyclopropane ring

Chem. Chem., 51(47): 9737-9740 (2015).
(13) Masahiro Ikejiri, Kousuke Matsumoto, Hiraku Hasegawa, Daisuke Yamaguchi, Moe
Tsuchino, Yoshiko Chihara, Takao Yamaguchi, Kazuto Mori, Takeshi Imanishi, Satoshi
Obika, and Kazuyuki Miyashita:
Synthesis and fluorescence properties of 4-diarylmethylene analogues of the green
fluorescent protein chromophore

Tetrahedron, 71(30): 4987-4998 (2015).
(14) Derong Ding, Marc A. Boudreau, Erika Leemans, Edward Spink, Takao Yamaguchi,
Sebastian A. Testero, Peter I. O’Daniel, Elena Lastochkin, Mayland Chang, andShahriar Mobashery:
Exploration of the Structure-Activity Relationship of 1,2,4-Oxadiazole Antibiotics

Bioorg. Med. Chem. Lett., 25(21): 4854-4857 (2015).
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(15) Shinya Fujii, Akitaka Shimizu, Noriaki Takeda, Kazuki Oguchi, Tomoko Katsurai,
Hitoshi Shirakawa, Michio Komai and Hiroyuki Kagechika:
Systematic synthesis and anti-inflammatory activity of ω-carboxylated menaquinone
derivatives -Investigation on identified and putative vitamin K metabolites-

Bioorg. Med. Chem., 23(10): 2344-2352 (2015).
(16) Shuichi Mori, Yuki Takeuchi, Aya Tanatani, Hiroyuki Kagechika and Shinya Fujii:
Developmentof

1,3-diphenyladamantane

derivatives

as

novel

nonsteroidal

progesterone receptor antagonists

Bioorg. Med. Chem., 23(4): 803-809 (2015).
(17) Xian-Yang Qin, Shinya Fujii, Akitaka Shimizu, Hiroyuki Kagechika and Soichi
Kojima:Carboxylic derivatives of vitamin K2 inhibit hepatocellular carcinoma cell growththrough caspase/transglutaminase-related signaling pathways

Nutr. Sci. Vitaminol., 61(4): 285-290 (2015).
(18) Eriko Kikuchi, Takayasu Mori, Moko Zeniya, Kiyoshi Isobe, Mari Ishigami-Yuasa,
Shinya Fujii, Hiroyuki Kagechika, Tomoaki Ishihara, Tohru Mizushima, Sei Sasaki,
Eisei Sohara, Tatemitsu Rai and Shinichi Uchida:
Discovery of novel SPAK inhibitors that block WNK kinase signaling to cation
chloride transporters

J. Am. Soc. Nephrol., 26(7): 1525-1536 (2015).
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書 籍
(1)

Minoru Ishikawa and Yuichi Hashimoto:Improving the water-solubility of compounds by molecular modification to disrupt
crystal packing.
Chapter 31 in “The Practice of Medicinal Chemistry (Fourth Edition)”, ed. By
Camille Georges Wermuth, David Aldous, Pierre Raboisson and Didier Rognan, pp747765, Academic Press, Boston, ISBN: 978-0-12-417205-0 (2015).

(2)

長澤和夫，橋本祐一，村田道雄:
第９章 生命現象に関わる分子機構.
大学院講義

有機化学

第２版

Ⅱ. 有機合成化学・生物有機化学（野依良治・中筋一弘・玉尾浩平・奈良坂紘一・柴﨑正勝・橋本俊一・鈴木啓介・山本陽介・村田道雄）pp407437.東京化学同人（東京）2015.10.15.
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受 賞
(1)

梶田大資：

含ケイ素ジフェニルメタン型化合物の医薬化学への展開．
平成 26 年度笹川科学研究奨励賞（2015.4.13）
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(2)

藤井晋也：
三次元分子構築と元素化学的アプローチを基盤とした疎水性ファーマコフォアの開発．
平成 27 年度日本薬学会関東支部奨励賞(2015.9.12.)

(3)

橋本祐一：
急性前骨髄球性白血病治療薬タミバロテンの開発研究（首藤紘一・大野竜三・影近弘之・小林洋一 各氏との共同受賞）．
第５回 JCA-CHAAO 賞（2015 年度日本癌学会学術賞 Chugai Academy for Advanced Oncology）（2015.10.10.）

(4)

石川 稔：
Improvement in Aqueous Solubility of Small Molecules by Disruption of Molecular Planarity andBending the Molecular Structure．
10th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS2015) Poster Presentation Prize（2015.10.21.）

(5)

石川 稔：
Discovery and optimization of distinctive nuclear receptors modulators．
レチノイド研究会第 26 回学術集会奨励賞（首藤賞）（2015.10.23.）

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◆ 分子薬物動態学教室 ◆教 授（薬学博士） 楠原 洋之（くすはら・ひろゆき）
平成 7 年東京大学卒、平成 9 年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了

講 師（薬学博士） 前田 和哉（まえだ・かずや）
平成 11 年東京大学卒、平成 14 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

助 教（薬学博士） 林 久允（はやし・ひさみつ）
平成 15 年東京大学卒、平成 18 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

助 教（薬学博士） 水野 忠快（みずの・ただはや）
平成 21 年東京大学卒、平成 26 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了

研究の概要
生命は生体内における物質の質的な変化、量的な流れの微妙な調節によって保たれている。薬物の作用もまた生体内の薬の動きによって大きく影響を受ける。試験管の中では薬理作用を持つ化合物も、生体内に投与した場合には必ずしも期待される効果が得られない事があるのは周知の事実である。これは投与された化合物の濃度や暴露時間を十分確保できないためである。従って、生体内での薬の動きを予測し、薬効が期待できるのかどうか早い段階で評価する方法論の開発は、医薬品開発のリスクを大きく軽減することができる。また、薬の排泄経路についても、単一の消失経路では薬物間相互作用や遺伝子多型など個人差の影響を受けやすいため、複数の排泄経路を持つ医薬品を開発することが、より安全な医薬品による疾病治療には必要である。その上で、標的臓器に選択的に薬を分布させるようなドラッグデリバリーシステム(DDS)を開発し、薬の体内動態を制御することで、医薬品による疾病治療の効率が飛躍的に上昇することが期待される。当研究室では、これを最終目標におき、薬の体内動態における支配要因の解析、特に生体膜透過機構の解明を行っている。これまで、医学、薬学の分野では、個体レベルでの現象の本質（機構）を理解するために、臓器、細胞、蛋白、遺伝子レベルへと遡る解析的な研究が推進され、大いなる成果をあげてきた。
しかしながら、こうして解明された分子レベルでの機構をもとに、個体レベルでの現象を定量的に再構築する事を可能にするような方法論が開発されない限り、“効果と安全性の予測と制御”という上記の目的を果たすことはできない。医薬品が最終的に薬効を発揮するためには、(1)投与部位
から循環血中への吸収過程、(2)代謝、排泄などの解毒過程、(3)薬効、副作用に関わる組織への移行過程、(4)薬効に関わる受容体への結合、それに続く薬効発現などの諸過程を経なければならない。
これらの諸過程は、臓器血流、細胞内外の pH 差、電位差などの生理解剖学的パラメータと、血中、組織中の蛋白への結合性、生体膜透過性、輸送担体（トランスポーター）および代謝酵素と薬物の相互作用、薬効および副作用に関わる受容体への結合、情報伝達過程などを表す生化学的パラメー
タにより表現することが可能である。従って、これらパラメータを適切な数学モデルに組み込むことにより、“薬の投与量、投与経路”、“投与される患者の病態”という入力情報から、“薬効および副作用の発現”という出力を予測する事を試みており、既にいくつかの成功例を得ている。実際に動いている実験手法は、細胞生物学、分子生物学の研究室と同様のものが多いが、その背景となっている“生体内でのダイナミックな薬物分子、蛋白分子の動きを定量的に解析する”という基本理
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念において、他の研究室との違いがあると考えている。現在、具体的に進行している研究テーマは下記の７つに分けることができる。
１．生理学的薬物速度論モデルによる薬物体内動態予測法の確立
薬物の血中濃度時間推移は、１）肝での代謝、排泄クリアランスおよび腎での排泄クリアランス、
２）種々の組織への分布の程度（分布容積）により記述することができる。これらパラメータを、
種々の in vitro 実験系（単離細胞膜、遊離細胞、灌流臓器）で得た測定値（代謝、輸送、結合）をもとに、生理解剖学的パラメータと統合し、適切な数学モデルを用いて予測する方法論を開発している。肝クリアランスや肝取り込み、胆汁中排泄クリアランス、消化管吸収クリアランスなどについては動物種差が大きいため、ヒト凍結肝細胞、胆管側膜ベシクル、肝ミクロソーム、P450 やト
ランスポーターの発現系などを用いた in vitro 輸送実験、代謝実験で得られたデータをもとに、ヒト体内動態を予測することを試みている。近年、種々の薬物間相互作用に基づく副作用の発現が問題となっており、医薬品開発においてそのリスクを定量的に予測することは重要な課題となっている。薬物間相互作用により変動する体内動態の要因としては、薬物の吸収、血漿蛋白結合、トラン
スポーターによる生体膜透過、および代謝が挙げられる。現在、主に代謝、排泄における薬物間相互作用を、in vitro 実験に基づいてできるだけ精度よく予測するための方法論について検討している。こうした研究は、最終的には副作用の少ない医薬品の開発、使用法の確立につながるものであり、“薬学研究”に関わる者としての使命を感じながら研究を進めている。
生理学的薬物速度論モデルを用いた解析では、得られるデータに対して推定すべきパラメータの数が多いことがあり、信頼性を持った解析を行うことが困難であった。生理学的モデル解析の効率・信頼性の向上を目指し、新規の許容解分布推定法である Cluster Newton Method (CNM)を導入した。本方法論の導入により、モデル内のパラメータの初期値の自由度を極めて広くとることにより、これまで単一の初期値のごく近傍でしか探索できなかった単一解ではなく、解集団として求めることを可能とした。トランスポーターを介した薬物間相互作用の典型例である、ピタバスタチンとシクロスポリン A の相互作用を本方法で解析した所、比較的広い初期パラ
メータ範囲から、
ピタバスタチンを輸送するトランス
ポーターの固有ク
リアランスと、それに対するシクロ
スポリン A の阻害
強度が精度よく推定され（図１）、こ図１ Cluster Newton Method を用いた薬物間相互作用解析の結果のモデル上で用いるべき cyclosporin A の OATP1B1 に対する阻害定数(Ki)は、あらかじめ阻害薬を
OATP1B1 発現系細胞と preincubation した条件下で求められた Ki 値を用いないと臨床事象が説明で
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きないことを実証した。さらには、代謝酵素を介した薬物相互作用のモデル解析において、親化合物の阻害薬による血漿中濃度上昇のデータのみからでは、基質が特定の代謝経路で代謝される割合(fm)と、阻害薬の Ki 値の分離評価は困難であったが、代謝生成物の挙動も CNM により同時解析を実施することで、fm, Ki を精度よく分離評価することに成功した。このように、CNM の利用により、数理モデルのパラメータを恣意性をおかずして決定できることから、in vitro から in vivo への補外の妥当性評価や、新たな現象に対する精度よいモデル解析への活用が期待される。このような技術開発を行うと共に、今後も解析事例を積み重ねることにより、最終的には、創薬過程における数理モデルの活用の障壁を下げて、新薬開発の加速化に貢献することをモチベーションにして、研究に励んでいる。
２．薬物の血液脳関門・血液脳脊髄液関門透過機構の解明および脳内動態予測法の確立
In vivo での脳内動態を予測するためには、血液と中枢とのインタフェースである血液脳関門・血液脳脊髄液関門を介した薬物輸送能力を知ることが必要である。血液脳関門・血液脳脊髄液関門の関門機構はそれぞれ内皮細胞間あるいは上皮細胞間に形成されているタイトジャンクションなど解剖学的特徴に由来するものと解釈されてきた。最近の速度論的、分子生物学的研究により、”いったん脳毛細血管内皮細胞内に取り込まれた薬物が、P-glycoprotein(P-gp)などのトランスポーターにより能動的に血液中に汲み出される結果、みかけ上正味の脳移行が制限されている”ことが明らかにされている。トランスポーターや代謝酵素など異物解毒機構の基質認識特性を利用することで、関門の薬物透過性を制御できると考えている。
脳内薬物濃度は、血液脳関門における薬物輸送と血液脳脊髄液関門における薬物輸送により決定される。脳脊髄液中薬物濃度は、特に脳内遊離形薬物濃度の指標として利用もされている。そこで、脳脊髄液中薬物濃度と脳内遊離形濃度との関係を明らかにすることは重要である。両者の乖離がもっとも大きくなる要因は、血液脳関門における能動輸送であることをすでに明らかにしている。そこで、強制発現系を用いて in vitro で、トランスポーターによる能動輸送を測定し、スケーリング
ファクターにより in vivo へ外挿する。そのほか、生理的・解剖学的パラメータを用いたコンパー
トメントモデルを用いて、実測値に対するパラメータ最適化を実施した。その結果、P-gp や Bcrpの選択的基質ならびに dual 基質も含めて、脳内遊離形薬物濃度および脳脊髄液中薬物濃度を説明することができることを示した。
中枢作用薬の中枢神経系における薬剤応答は、標的分子の占有率によって規定される。この占有率は、血液中濃度の時間推移（脳への曝露）、血液中での非結合型薬物分率、血液脳関門透過性、脳実質内での非結合型薬物分率、標的分子との複合体形成ならびに乖離に関するパラメータで決定される。Positron emission tomography (PET)により、薬剤投与時の PET 分子プローブの放射活性の減弱により標的部位における占有率が計測されている。臨床データ（血液中濃度の時間推移）ならびに invitro データを統合することで、この受容体占有率を再現することができるはずである（図２）。そこで、統合失調症等の疾患治療に用いられる D2 受容体拮抗薬など中枢作用薬について、PET により測定された脳内受容体占有率を in vitro データに基づいて再構築することに取り組んでいる。In
vitro 試験だけでは不十分であり、実験動物の薬物動態データと併用することで、信頼性の向上が

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期待される。また、抗アレルギー薬である H1 受容体拮抗薬では、文献情報に基づいた予測結果と臨床での測定結果は一致せず、パラメータの精緻な測定等が必要になる。また、カチオン性薬物を中枢神経系へと送達する新しい輸送機構の発現が想定されている。血液脳関門に特異的に発現するオーファントランスポータ

図２ 薬物による脳受容体占有率を決定する速度論パラメーターをデータベースで探索し、ノックアウトマウスの作出および in vitro 試験による基質の探索を勧めている。
３．薬物の肝臓への取り込み、胆汁排泄機構の解明と薬物動態に与える影響の定量的予測
肝臓が薬物の主な解毒臓器である事を考えると、薬物の肝臓への取り込み、胆汁排泄機構を解明することの重要性は言うまでもない。当教室では既に種々のアニオン性、カチオン性化合物の肝への取り込みに能動輸送機構が関わる事を速度論的手法により明らかにしてきた。現在では、
げっ歯類やヒトにおいて医薬品の肝臓での異物解毒において重要な役割を果たす一連のトランスポーターの全貌が明らかになりつつある。例えば、有機アニオン性化合物の肝取り込みには、主にOATP ファミリーの各トランスポーター、胆汁酸に関しては、主に Na+-taurocholate cotransporting
polypeptide (NTCP)が、また有機カチオン化合物の輸送には、organic cationtransporter (OCT)ファミリーが重要な寄与を果たしている（図３）。一方
で、有機アニオン系化合物の胆汁排泄機構には、ATP の加水分解に直接共役した種々の一次性能動輸送担体の関与が明らかとなっている（図３）。かつて当研究室では、自然発生的に見出され た 系 統 の ラ ッ ト （ Eisai
Hyperbilirubinemic rat (EHBR)）において高ビリルビン血症を呈する原因として 、 multidrug resistance-associated

図３：ヒト肝臓における薬物の異物解毒に関与しうる
主な薬物トランスポーター

protein 2 (MRP2)遺伝子のナンセンス
変異を見出し、この排泄トランスポーターの cDNA クローニングに成功した実績を有する。現在では、MRP2 は構造的に非常に多様な有機アニオン性化合物を認識し、薬物や内因性物質の胆汁排泄に重要な役割を果たしていることも明確となっている。他にも、有機カチオンや中性の化合物の輸送に関わる P-gp、種々の胆汁酸を認識する bile salt export pump (BSEP)や、breast cancer resistance
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protein (BCRP)などが同定されている。特に BCRP は、当教室での検討により、種々の硫酸抱合体を特に良好な基質とすることを、in vitro 実験やノックアウトマウスを用いた in vivo 薬物動態解析
から明らかにしてきた。
当研究室では、遺伝子発現哺乳類細胞を用いた各トランスポーターの機能解析、基質特異性の解析を行い、種々の薬物動態における各トランスポーターの寄与率を定量的に評価する方法論の構築、検討を進め、同様に肝臓に濃縮的に取り込まれる薬物であっても、そこに関わる分子とその寄与率
は多様性があることを明らかにしてきた。また、複数の肝トランスポーター基質に関して、in vitro
肝細胞取り込み実験の結果得られた取り込みクリアランスを元にして in vivo 肝固有クリアランスを予測したところ、ラット・ヒト両方において良好な予測結果が得られることを報告しており、ヒト凍結肝細胞を用いた肝胆系輸送の予測が成立することを実証してきた。さらには、近年、多くの薬物について代謝酵素とトランスポーターの両方の基質となる薬物が報告されてきている。このよ
うな場合における肝臓における異物解毒効率の決定要因としてのトランスポーター機能の相対的な重要性を明確にすべく検討を進めてきた。その結果として、in vitro 実験においては、複数のスタチン系薬剤において肝固有クリアランスの予測を行った際に、in vitro 代謝クリアランスから予測するよりは、肝取り込みクリアランスを元にした予測の方が精度が良いことを示し、取り込み過程
が、全体の肝固有クリアランスの律速段階となっている可能性を示した。さらに、それをヒト invivo 臨床試験で明確にすべく、CYP3A4, OATP1B1 両方の基質薬物である atorvastatin をモデル化合物として用い、OATPs, CYP3A4 のプローブ基質である pravastatin, midazolam とマイクロドース用
量で健常人にカクテル投与し、さらに OATPs, CYP3A4 の選択性の高い阻害剤である rifampicin,
itraconazole (i.v.)を併用した時の血中濃度変動を見たところ、atorvastatin の代謝は阻害されている
ものの、親化合物の血漿中濃度の変動はなく、一方、rifampicin により大きく上昇したことから、
atorvastatin の肝クリアランスに占める肝取り込み過程の重要性を示すことに成功した（図４）。
一方、近年、これらトランスポーター群にも、代謝酵素群と同様、遺伝子多型の存在による薬物動態の変動が報告されている。当研究室はかつて、OATP1B1 の遺伝子多型(SLCO1B1*15)が、基質
薬物(pravastatin)の血漿中濃度に影響を与えることを世界に先駆けてヒト臨床研究で示した実績を有し、その後も、複数の基質薬物について臨
床研究による多型の影響を実証してきた。これらの知見は、患者個人への薬物投与計画を作成する際に、また、新薬を開発する上で重要な情報となる。
ドセタキセル服用患者での好中球減少の発症リスクとの関連が示唆されている
MRP2 の SNP（rs12762549）の有無で健常人を層別化し、その血漿検体を用いてメタボローム解析を実施した。LC-MS/MS 上で 2420
ピークが同定されたが、両群で明確に濃度が異なるピークを選択した結果、特に９化合物

図４：atorvastatin の肝消失における肝取り込が SNP 保持者で血漿中濃度が高かった。このみトランスポーターOATPs の重要性を示すヒうち５化合物は daidzein などフラボノイドの

ト臨床研究

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phase II 代謝物であることが明らかとなった。Mrp2 を欠損した変異ラットでは、Mrp2 の欠損に伴う胆汁排泄能力の低下により、血漿中にこれら代謝物を蓄積すること、MRP2 発現膜ベシクルにおいて、ATP 依存的に膜ベシクル内への代謝物の蓄積が認められることから、副作用との関連が認められた SNP は MRP2 の発現量低下に関連しているものと考えている。また、本試験は、また薬物ト
ランスポーターのジェノタイプ法として、メタボローム解析の有効性を示した。
４．薬物間相互作用の分子機構の解明および相互作用リスクの定量的な予測法の確立
通常、臨床での薬物治療を考えた場合、単剤による治療よりむしろ複数の薬物が併用投与されるケースが多く、時として予期せぬ作用減弱や副作用発現が見られるケースがある。我々は特に、薬物動態学的相互作用、すなわち薬が作用標的部位（レセプターなど）での濃度推移を支配する各段
階（代謝酵素、トランスポーター）における相互作用に着目し、In vivo での相互作用を定量的に評価しうる in vitro 実験系の構築を目指して研究を進めてきた。
代謝酵素における相互作用については、主に第１相酸化代謝に関わる cytochrome P450(CYP)におけ る 酵 素 反 応 の 競 合 、 非 競 合 阻 害 が最もよく研究されてきているが、他にも、rifampicin、phenobarbital などにより引き起こされる酵素誘導による併用薬の代謝促進、また、代謝産物が酵素自身と共有結合し、酵素を不可逆的に阻害する mechanism-based inhibition などが挙げられる。我々は、これらに対してアプローチするため種々の数学的モデルを提案し、in vitro 実験から得た速度論的パラメータを用いて in vivo 実験における血中濃度の変化を良好に予測しうる事を実証してきた。その方法論の一部は、厚生省のガイドラインにも相互作用の false negative を避けるための予測法として導入されており、実際の創薬現場でも適用されている。また、トランスポーターに関しては代謝酵素に比べて歴史が浅く、現在精力的に研究がすすんでいる。当教室では、cyclosporin A と
cerivastatin、probenecid と famotidine の相互作用メカニズムとして、肝や腎への取り込み過程のトランスポーターを介した相互作用である事を in vitro および in vivo 実験の両方を用いて定量的に示し、トランスポーターにおける相互作用も無視できない事を広く世にアピールする研究となった。
薬物間相互作用の予測において、創薬の初期段階では、対象としている薬物の体内動態パラメー
タに関する情報は極めて限られており、それ故、簡便な予測法が望まれる。その上、リスクの早期把握の観点から false-negative な予測を避ける方法としては、阻害剤の理論上最大濃度を考えた
static model の適用が適しているといえる。実際にこれまで、CYP を介した相互作用の領域では、門脈中の蛋白非結合形薬物濃度の理論上最大濃度の見積もりのための式が本研究室より提唱されており、それを元に false-negative な予測を最小限にすることができることを実証している。一方、
OATP トランスポーターを介した相互作用報告は多数あるものの、本予測法が適しているかについてはこれまで検証データがなかったことから、文献の網羅的な探索及び in vitro パラメータの収集を行い、既知の事例を使って予測性の検討を実施した。さらに、消化管吸収過程における最大の相互作用リスクの考慮、排出・代謝の阻害と取り込み過程の阻害の両方の最大リスクの考慮により、
さらに false-negative な予測を避けることができることを実証した（図５）
。

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また一部の薬物間相互作用は取り込み側ではなく、細胞内からの排出過程の阻害である
ことを示唆する結果を
得

て

い

る

。

pyrimethamine が臨床投与量で MATE１およびMATE2-K を阻害し、薬物間相互作用を生じることを明らかにしてい

図５：OATPs を介した薬物間相互作用事例の static model による予る 。 Pyrimethamine や測精度の検証

cimetidine 投与により血漿中 creatinine 濃度が増加することが報告されており、creatinine も相互作用試験の指標として使うことができる。内因性カチオン性化合物 N-methylnicotinamide(NMN)は OCT2、MATE1、MATE2-K
基質であり、かつ pyrimethamine 投与により大きく腎クリアランスが低下することを明らかにした。
さらに pyrimethamine 投与後の尿検体のメタボローム解析により、NMN を含めて複数のピークで尿中排泄量の低下が認められた。そのうち、thiamine と carnitine, acetylcarnitine が同定できた。腎クリアランスは糸球体ろ過速度を下回ることから、再吸収を受けるものの、pyrimethamine 投与により腎クリアランスが低下したことから、分泌に MATE1、MATE2-K が関与していると考えられる。
CYP3A4 活性のバイオマーカーとして利用される 6β-hydroxycortisol の腎クリアランスが糸球体ろ過速度を上回ることから、尿細管分泌を受ける。そこで、薬物の腎尿細管分泌に関わる薬物トラン
スポーターの輸送活性を評価した結果、6β-hydroxycortisol は OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K 基
質となることが判明した。臨床薬物間相互作用試験の臨床検体を再解析した結果、OAT 阻害剤である probenecid 投与により、6β-hydroxycortisol の血漿中濃度は用量依存的に増加し、尿中排泄量は影響を受けなかった。その結果、腎クリアランスの低下が認められた。さらに、OAT1 特異的プローブとして taurine、OAT3 特異的プローブとして glycochenodeoxycholate-3-sulfate など内因性化合物の腎クリアランスの低下が認められた。これらのプローブを利用することで、プローブ投与の負担が軽減され、創薬研究ならびに臨床研究でのトランスポーター機能変動要因が明らかになるものと期待しており、薬物間相互作用ガイドライン・ガイダンスへの採用を目指す。
MATE の内在性基質として見出した thiamine は、基底膜側トランスポーターOct1 や Oct2 との基質となることも見出した。Oct1/Oct2 DKO マウスでは、thiamine の血漿中濃度が増大しており、肝取り込みの顕著な低下が認められた。メタボローム解析により、薬物トランスポーターの新たな役
割を解明することに成功した。
５．PET を用いた in vivo リアルタイム動態解析
薬物の肝胆系輸送や腎尿細管分泌など①血液側から実質細胞内への取り込み、②細胞内から血中への排出、また③細胞内から胆汁中・尿中への排泄と複数の素過程で構成されるクリアランス経路の解析、ならびに脳内薬物濃度など、血漿中濃度が指標とならない場合の動態解析を目的として、
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非侵襲的に組織中濃度の時間推移も測定することができる PET 研究を、理化学研究所分子イメージ
ング科学研究センターならびに放射線医学総合研究所分子イメージング研究センターと共同研究により進めている。これまでに(15R )-TIC-Me、SC-62807、dehydropravastatin、oseltamivir、metforminを用いた研究を進めてきた。本年度、dehydropravastatin を用いた rifampicin との薬物間相互作用試
験を、健常人を対象として企画した。また、PET のほか、SPECT リガンドである MAG-3 は有機ア
ニオントランスポーターOAT1 として、腎臓内動態の解析に利用可能である。
６．トランスポーターの細胞内輸送の制御を介した疾病治療
トランスポーターの多くは細胞膜上に存在し、細胞内外の物質交換の役割を担っている。そのため、トランスポーターが生体内において正常にその機能を果たすには、トランスポーターの転写、翻訳過程のみならず、翻訳後に正しく細胞内輸送を受け、細胞膜に局在する必要がある。トランス
ポーターの細胞内輸送が、外部刺激によるストレスやトランスポーターの遺伝子変異により乱れることが原因となり、トランスポーターの機能不全が生じ、さまざまな疾患が発症することが報告されている。しかしながら、その分子機構には未だ不明な点が多く、トランスポーターの細胞内輸送の異常が原因となる疾患に対しては、現状では特定の分子をターゲットとした治療法が開発されていない。そこで、当研究室ではトランスポーターの細胞内輸送制御に関わる分子機構の解明、及び当該制御機構を介した疾病治療を実現すべく研究を進めている。以下に一例として、胆汁酸トラン
スポーターBSEP をターゲットとした難治性小児肝疾患の創薬研究を紹介する。
BSEP は肝細胞から胆汁中への胆汁酸排泄に働き、胆汁形成を担うトランスポーターである。その機能低下は肝内胆汁うっ滞を惹起する。最も重篤な肝内胆汁うっ滞のひとつとして、BSEP の遺伝子変異が原因となり発症する進行性家族性肝内胆汁うっ滞症２型（PFIC2）が知られている。
PFIC2 は生後まもなくから始まる慢性的な肝内胆汁うっ滞により、致死性の経過をたどる難治性肝疾患である。内科的療法は未だ確立しておらず、肝移植が唯一の治療法となる。当研究室では、これまでの検討から、PFIC2 症例の多くでは、BSEP の細胞内輸送過程が異常を来たしており、BSEPの細胞膜発現量が減少するために、病態が発症することを明らかにしている（図６）。さらに、この結果を受け、BSEP の細胞膜発現量を増強する作用を有する化合物は、PFIC2 の新規治療薬となる可能性があると考え、BSEP の細胞膜発現量を簡便に定量評価することが可能な実験系を作成し、種々の低分子化合物のスクリーニングを実施した所、尿素サイクル異常症治療薬である 4phenylbutyrate(4PB)を陽性化合物として見出すことに成功した（図６）。4PB による BSEP の細胞膜発現量の増加作用は実験動物においても観察され、4PB 投与により、病態モデル動物の胆汁流量が回復した。また、尿素サイクル異常症患者を対象としたレトロスペクティブ研究においても 4PB の服用後に BSEP の発現量増加が認められた。従って、4PB がヒトにおいても本薬理作用を介して肝内胆汁うっ滞を改善する可能性が明らかとなった。以上の知見に基づき、実際に PFIC2 に対する
4PB の有効性、安全性を検証すべく、PFIC2 患者を対象とした探索的臨床研究を実施した。これまでに試験終了した症例では、尿素サイクル異常症に対する臨床用量での 4PB 投与を開始した後に、ビリルビンなど血液生化学肝機能検査値が正常化し、肝組織学的検査においても、BSEP の発現量増加、肝内胆汁うっ滞像の消失が観察されており、4PB が PFIC2 症例に奏功する知見が得られている。PFIC2 以外にも BSEP の発現量・機能低下が病態の進展と関連する疾患が知られている。当該疾患症例を対象とした臨床研究において、4PB による治療効果を確認している。以上に記した 4PB
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の薬理作用ついて薬事承認を取得すべく、現在、医師主導型治験の実施体制を整えている。
4PB の当該薬効の発現には、尿素サイクル異常症の臨床用量ではあるものの高用量を必要とすることから、4PB に比して高活性の医薬品開発を指向し、化合物ライブラリーのスクリーニングを引き続き実施するとともに、4PB の標的分子を探索している。4PB は細胞膜に発現する BSEP の分解を阻害することにより、BSEP の細胞膜発現量を増加させることから、BSEP の細胞膜からの分解機構に関わる分子機構に特に着目し、研究を進めている。

図６ 肝内胆汁うっ滞、4PB 処理による細胞膜上での BSEP の発現変動
７. オーファントランスポーターの生理機能解析
トランスポーターは 400 を超える遺伝子がヒトゲノム上で確認されているが、その 3 割におよぶ
トランスポーターの機能は未解明であり、オーファントランスポーターと称される。トランスポー
ターの本質は膜を介した物質輸送を司ることであり、細胞膜およびオルガネラ膜を介した内因性物質の輸送を制御することにより、生理学的にも重要な役割を果たしている。データベースサーチにより、SLC-X は、動脈硬化時に発現変動する遺伝子の１つとして見出した。解析の結果、LPS 刺激など炎症時にその発現が惹起されることが明らかとした。これまでに siRNA を用いた SLC-X のノックダウンにより、本トランスポーターが抗炎症機能を有することを示唆するデータを得ており、ノックアウトマウスを作出し、完全欠損時における機能変動、個体レベルでの解析に供する準備を進めている。SLC-X の解析を進め、炎症制御において重要な新規の物質輸送機構解明に向けて研究に取り組んでい図 7 疾患時に発現変動するトランスポーターる。

とその生理的役割

教育の概要
分子薬物動態学教室では、薬学部の講義として４学期に「薬物動態制御学 I」、５学期に「薬物動態制御学 II」、７学期に「製剤設計学」を担当している。
「薬物動態制御学 I および II」では、定量的に薬物動態を解析するための薬物速度論の基礎と in vitro 試験に基づいた体内動態予測法、薬物動態を制御するための機構（代謝、輸送、結合）の分子実体、薬物間相互作用やこれらの遺伝子多型

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による個体間変動について講義を行っている。平成 27 年度にはこれら２科目を統合して、「薬物動態制御学」とした。「製剤設計学」では、医薬品吸収の改善方法の１つであるプロドラッグ、固体
医薬品の溶解性及び安定性に影響を与える結晶形、粉体の基本特性や製剤設計、標的臓器に選択的に薬を分布させるドラッグデリバリーシステム(DDS)の考え方、抗体やペプチドなど高分子の体
内動態について講義している。いずれの講義においても、薬物動態学、製剤設計学の基本的な考え方をベースとして、薬効の増大、副作用の低下と薬物動態の関連について理解させること、薬物
動態パラメータの変動と血中・組織中動態とを関連づけることで、薬物動態の最適化について理解されることに注力し、医薬品の開発・設計過程におけるこの学問領域の重要性を強調している。大学院講義では、「基礎薬科学特論 IV」、「クリニカルサイエンス特論」を他の研究室と共に担当している。講義では、基礎薬科学としての薬物動態学、医薬品の探索・開発の観点から観た薬物動態学、
臨床薬理学の重要なパーツとしての薬物動態学それぞれの観点から、医薬品応答性の個人間変動や薬物性肝障害について、先端領域の研究がどのようなアイディアのもとで生まれてくるのか、研究を発展させるにあたっての知的興奮が伝わることを念頭においている。「クリニカルサイエンス特論」では、本学教員のほか、外部講師にも講義を依頼し、臨床薬理学の講義を充実させている。
研究の項で述べたように、分子薬物動態学教室では、薬物動態学において、最先端の研究を行っている。特に、薬物動態を支配する肝臓、腎臓、脳、小腸および癌におけるトランスポーターの研
究、薬物動態特性を試験管レベルから個体レベルへと再構築する研究においては、世界をリードする研究を展開している。教室に所属する大学院生は、これら研究に参加することによって、研究手技の取得、研究を自分で展開させることができる能力の獲得に向けた訓練を受ける。実験動物の取り扱いに関する基本、灌流組織の取り扱い、in vitro での単離細胞、培養細胞、膜ベシクルの取り扱い、分子生物学、細胞生物学的手法、トランスポーターの遺伝子変異の検出法、などを学ぶことを目標とする他に、得られた in vitro データと in vivo データを連結させるために数学モデルに基づいた解析法などについても訓練をうける。教室のセミナー（大学院生として必修のセミナー）では、研究報告（コロキウム）、文献を基に考え方を訓練するセミナー（バイオセミナー）が各々、週１回のペースで行われている。コロキウムでは、１人 10 分程度の発表と質疑応答をすべて英語で行っている。各人は 2 ヶ月に１回ほどの頻度で発表する。さらに年に 1～2 回、自分の研究領域をまとめ、自分の研究の進行状況と今後の展開について、十分時間をかけて議論するセミナーも行っている。これらを通して研究の目的やオリジナリティー、世界的な研究の流れにおける位置づけを明確に意識させること、目的達成に必要な要素を自分で発見させるように教育している。大学院生による研究成果は、後述にあるように英文で海外の学術誌に報告する他、院生には自らの研究の位置づけを明確にさせるために、積極的に総説などの執筆の機会を与えている。国内では、日本薬学会、
日本薬物動態学会、日本薬剤学会など、国外では米国薬学会 (AAPS)、国際薬物動態学会 (ISSX)などで発表させる機会をできるだけ多く与え、訓練している。
最近の教室出身者の多くは、国内の大学、製薬企業などで、薬物動態・臨床薬理、製剤の領域で研究・教育者として、また、創薬に関わる開発業務などに就いている。国外の製薬企業で活躍しているものもおり、極めて多面的な観点から医薬品開発の発展に貢献する人材を創出していると自負
している。

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自己点検･評価
研究室では、研究の概要の項に記載されているように、医薬品の体内動態支配要因の解析および
生体膜透過機構の解明を行っている。個体レベルでの現象の本質（機構）を理解するために、臓器・細胞・蛋白・遺伝子レベルへと遡る解析的な研究を行うと共に、遺伝子レベルから個体レベルへの定量的な再構築を行うための方法論の開発を行っている。
当研究室の研究が外部から評価されている目安として、招待講演が挙げられるが、2015 年に楠原は 11 回、前田は５回、林は３回、国内外の学会で招待講演を行っている。トランスポーターに関する基礎科学（トランスポーターによる内因性基質の輸送やその動的制御など、生物学的意義に関わる事象の細胞生物学、分子生物学的手法による解明など）や、トランスポーター研究が医薬品開発において果たす役割（in vitro データから in vivo 薬物動態パラメータの予測、薬物間相互作用や遺伝子多型による薬物動態変動の予測など）について、成果発表を行っている。研究成果
は、薬学領域の雑誌である Pharm. Res.、J. Pharm. Sci.、薬物動態学領域の雑誌である Drug Metab.
Dispos.、Drug Metab Pharmacokinet、薬剤学領域である Mol Pharm、薬理学領域の雑誌である J.
Pharmacol. Exp. Ther.、Mol. Pharmacol.、臨床薬理学領域の雑誌である Clin. Pharmacol. Ther.、Pharmacogenet. Genomics、生理学領域の雑誌である Hepatology、Arterioscler Thromb Vasc Biol.などと多岐にわたり、当研究室の特徴である、多角的な視点から研究を遂行するという目標に近づいていると思われる。その研究報告は、非常に多方面の研究者から引用されており、例えば、脳、腎臓における有機アニオン輸送に重要な働きをする Oat3 を世界に先駆けて同定した報告 (Kusuhara H,
et al J Biol Chem. 1999))は今日までに 370 回引用されている。また、2012 年 2 月に米食品医薬品庁（FDA）より、医薬品開発における薬物間相互作用試験に関するドラフトガイダンスが発表されたが、その中にも当研究室の成果が多数引用、もしくは考え方が活用されている。例えば、トランスポーターを介した薬物間相互作用の static model による予測精度の検証に関する研究（Yoshida Y etal., 2012）は、FDA の薬物相互作用に関わる発表中で複数回引用され、紹介されている。本論文は、Clin Pharmacol Ther 誌の冒頭で In this issue という注目記事に選ばれるとともに、掲載後 1 か月間の閲覧数が 1 位を獲得した。また、本ガイダンスの特徴の一つとして、生理学的薬物速度論モデルを用いた解析法の有用性が盛り込まれており、モデリング＆シミュレーションによる体内動態予測は、
今後創薬研究において不可欠となる。動物実験ならびに In vitro データを生理学的モデルで統合することで、プラバスタチンのヒト体内動態特性を予測できることを示した論文（Watanabe T et al J
Pharmacol Exp Ther. 2009）は、今日までに 159 回引用されている。内因性化合物を用いた薬物間相互作用試験の提案を行った論文（Ito S et al, 2012）は、Clin Pharmacol Ther 誌で、Commentary に取り上げられた。さらに、前田は 2013 年より、PMDA、厚生労働省が中心となり改定作業を進めている日本版新薬物相互作用ガイドラインの策定のための幹事会メンバーおよびトランスポーターワ
ーキンググループメンバーとしての役割を担っており、自らの研究成果の社会還元にも貢献している。
当研究室の研究が、この領域の世界の研究の流れを作っているという自負をもってスタッフおよび学生も研究に取り組んでおり、今後もこの流れを継続、発展させていきたいと考えている。

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学 術 論 文
1.

Matsuzaka Y, Hayashi H, Kusuhara H. Impaired Hepatic Uptake by Organic Anion-Transporting
Polypeptides Is Associated with Hyperbilirubinemia and Hypercholanemia in Atp11c Mutant Mice.
Mol Pharmacol. 2015 Dec;88(6):1085-92.

2.

Fujita K, Yoshino E, Kawara K, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y, Yokoyama T, Kaneta T, Ishida
H, Sasaki Y. A clinical pharmacokinetic microdosing study of docetaxel with Japanese patients withcancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Oct;76(4):793-801.

3.

Sakai-Kato K, Nanjo K, Kusuhara H, Nishiyama N, Kataoka K, Kawanishi T, Okuda H, Goda Y.
Effect of Knockout of Mdr1a and Mdr1b ABCB1 Genes on the Systemic Exposure of a DoxorubicinConjugated Block Copolymer in Mice. Mol Pharm. 2015 Sep 8;12(9):3175-83.

4.

Tanaka Y, Kitamura Y, Maeda K, Sugiyama Y. Quantitative Analysis of the ABCG2 c.421C>A
Polymorphism Effect on In Vivo Transport Activity of Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)
Using an Intestinal Absorption Model. J Pharm Sci. 2015 Sep;104(9):3039-48.

5.

Liu H, Yu N, Lu S, Ito S, Zhang X, Prasad B, He E, Lu X, Li Y, Wang F, Xu H, An G, Unadkat JD,
Kusuhara H, Sugiyama Y, Sahi J. Solute Carrier Family of the Organic Anion-Transporting
Polypeptides 1A2- Madin-Darby Canine Kidney II: A Promising In Vitro System to Understand theRole of Organic Anion-Transporting Polypeptide 1A2 in Blood-Brain Barrier Drug Penetration. Drug
Metab Dispos. 2015 Jul;43(7):1008-18.

6.

Tomaru A, Takeda-Morishita M, Maeda K, Banba H, Takayama K, Kumagai Y, Kusuhara H,
Sugiyama Y. Effects of Cremophor EL on the absorption of orally administered saquinavir andfexofenadine in healthy subjects. Drug Metab Pharmacokinet. 2015 Jun;30(3):221-6.

7.

Mizuno T, Hayashi H, Kusuhara H. Cellular Cholesterol Accumulation Facilitates Ubiquitination andLysosomal Degradation of Cell Surface-Resident ABCA1. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015
Jun;35(6):1347-56.

8.

Shingaki T, Hume WE, Takashima T, Katayama Y, Okauchi T, Hayashinaka E, Wada Y, Cui Y,
Kusuhara H, Sugiyama Y, Watanabe Y. Quantitative Evaluation of mMate1Function Based on
Minimally Invasive Measurement of Tissue Concentration Using PET with [(11)C]Metformin in Mouse.
Pharm Res. 2015 Aug;32(8):2538-47.

9.

Kato K, Moriyama C, Ito N, Zhang X, Hachiuma K, Hagima N, Iwata K, Yamaguchi J, Maeda K, Ito
K, Suzuki H, Sugiyama Y, Kusuhara H. Involvement of organic cation transporters in the clearance
and milk secretion of thiamine in mice. Pharm Res. 2015 Jul;32(7):2192-204. doi: 10.1007/s11095014-1608-8.

10. Yagi Y, Kimura H, Arimitsu K, Ono M, Maeda K, Kusuhara H, Kajimoto T, Sugiyama Y, Saji H. The
synthesis of [18F]pitavastatin as a tracer for hOATP using the Suzuki coupling. Org Biomol Chem.

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2015 Jan 28;13(4):1113-21.
11. Izumi S, Nozaki Y, Maeda K, Komori T, Takenaka O, Kusuhara H, Sugiyama Y. Investigation of the
impact of substrate selection on in vitro organic anion transporting polypeptide 1B1 inhibition profiles
for the prediction of drug-drug interactions. Drug Metab Dispos. 2015 Feb;43(2):235-47.

総 説・解 説1. Maeda K, Organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1 and OATP1B3 as important regulators of
the pharmacokinetics of substrate drugs. Biol Pharm Bull. 38: 155-68 (2015).
2. 前田和哉、楠原洋之、化学療法剤の体内動態を決定する肝臓の薬物トランスポーター. 化学療法の領域 31: 382-293 (2015)
3. 前田和哉、杉山雄一、薬物トランスポーターの関わる薬物間相互作用. PharmaTribune 76: 16-22(2015)
4. 林久允、DRによる希少疾患用医薬品（オーファンドラッグ）の開発、実験医学 33:515-9(2015)

受賞
佐野 大和、廣瀬 友 日本薬物動態学会第 30 回年会 ベストポスター賞
中山 丈史 第 22 回 HAB 研究機構学術年会 ベストポスター賞
勝部 彬、仁島 大毅 第１０回日本トランスポーター研究会 優秀発表者賞
松阪 佑介 日本薬剤学会第 30 年会 最優秀発表者賞
勝部 彬 日本薬学会第 135 年会 優秀発表者賞

国内・国際学会での招待講演
楠原 洋之
1. 第５回 杉山特別研究室（理研）公開シンポジウム
メタボロームによる薬物動態バイオマーカーの探索と薬物間相互作用の定量的解析への適用
2015.2.9/横浜
2.

2015 EB
Endogenous Probes for Evaluation of Drug-Drug Interactions Involving Renal Transporter
2015.3.28-4.1/Boston, MA

3.

ICRR2015
Evaluation of Japanese kinetic parameters for thyroid accumulation of radioiodide
2015.5.29/京都

4.

第 363 回 CBI 学会講演会
内因性化合物の変動を利用した薬物間相互作用の評価
2015.6.11/東京

5.

平成 27 年度生理研研究会
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薬物トランスポーターが関与する医薬品体内動態のモデリング＆シミュレーション
2015.7.16-17/岡崎
6.

Molecular Imaging Summer School 2015
薬物動態と PET 分子イメージング
2015.8.4/神戸

7.

6th Sugiyama Laboratory Open Symposium
Prediction of drug interactions using endogenous compounds; importance of pharmacokinetic model
2015.8.27/横浜

8.

Barcelona BioMed Conference:Blood Brain Barrier
Integration of in vitro and animal data in modeling and simulation of D2 and H1 receptor occupancy bydrugs in humans
2015.11.2-4/Barcelona, Spain

9.

第 55 回日本核医学会学術総会/第 35 回日本核医学技術会学術総会学術集会 アトックス/ラン
チョンセミナー
核医学イメージングを用いた個体レベルでの薬物トランスポーターの機能評価と医薬品開発への貢献
2015.11.5/東京

10. 日本薬物動態学会第 30 回年会
Is mild serum creatinine elevation a sign of transporter-mediated drug-drug interactions?
2015.11.12/東京
11. 第 36 回日本臨床薬理学会
内在性化合物を用いた薬物相互作用の定量的評価
2015.12/東京
前田和哉
1.

第 36 回日本臨床薬理学会
日米欧の薬物相互作用ガイダンス/ガイドラインのポイントおよび今後の課題
2015.12/東京

2.

第 21 回創剤フォーラム若手研究会
理モデルを活用した集団における薬効・副作用発現確率の定量的予測 ～docetaxel 誘発性血液毒性を例にとって～2015.11/東京

3.

第363回CBI学会研究講演会
ランスポーターを介したDDIリスク予測を考える上での留意点
2015.6/東京

4.

APSTJ DDI-Focus Group/Global Education Seminar Special Lecture
The Basics of the prediction of DDIs & Quick Tour of New Japanese Draft DDI Guideline
2015.2/東京

5.

第５回 杉山特別研究室（理研）公開シンポジウム
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情報科学の知を生かした医薬品の体内動態特性の予測
2015.2/横浜
林 久允
1.

第 23 回日本消化器関連学会週間(JDDW2015)
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症に対する特効薬開発を指向したドラッグリポジショニング研究
平成 27 年 10 月 8 日 / グランドプリンスホテル新高輪、東京

2.

第 31 回日本 DDS 学会学術集会
胆汁酸トランスポーターBile salt export pump を標的とした創薬研究
平成 27 年 7 月 2 日 /京王プラザホテル、東京

3.

第 29 回日本薬物動態学会 ワークショップ プログラム
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症の特効薬の開発
平成 28 年 5 月 15 日 /学術総合センター 一橋講堂、東京

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◆ 薬品作用学教室 ◆
教授

池谷 裕二

(いけがや・ゆうじ)

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

准教授

小山 隆太

(こやま・りゅうた)平成13年東京大学薬学部卒、平成18年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

佐々木 拓哉(ささき・たくや)

平成17年東北大学薬学部卒、平成22年東京大学大大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

中嶋 藍

(なかしま・あい)

平成18年東京大学理学部卒、平成23年同大大学院理学系研究科博士課程修了
理学博士

研究の概要
薬理学は、文字通り『薬を理解する』学問であり、「くすりはなぜ効くか？」という疑問に答え、新薬開発の方向性を示すことを目的としている。当教室では、脳を対象に研究を展開している。薬理学の強みを発揮し、薬をツールとしても使いこなしていることから、『薬を使って脳を究める』
をキャッチフレーズにしている。脳を研究する場合には、従来は、個体→脳→神経回路→神経細胞→分子と要素分解的なアプローチが多くとられてきた。しかし、脳機能については、逆は成り立たない。つまり、それぞれの素子が集合すると非線形的な統合的挙動を示すからである。還元的なアプローチを否定するものではなく、各素子の情報も重要である。従って、分子やシナプスレベルでの解析を行いつつ、神経回路の挙動や個体動物の行動を解析することが必要なので『ミクロの解像度を維持しつつマクロに脳機能を解析する視点』方針が重要となっている。教室においては、文字通り分子から個体までを研究対象に、中枢神経系薬理学および神経科学の粋を集めて研究を行っている。一つの研究室でこれほど幅広い研究アプローチを実践し、業績をあげているのは世界的にも珍しい。なお、理学系研究科において研鑽を積んできた中嶋藍を特任助教として迎え、異分野の風を吹き込むことで、研究の充実を測った。
１．マウス一次視覚皮質における遅延性応答
網膜で受け取られた視覚情報は、視床を介して大脳皮質の入り口である一次視覚皮質（V1）へ送られる。この情報伝達はわずか数百ミリ秒以内で達成されることが知られており、V1 細胞は視覚情報に対して短い潜時で応答することが可能である。さらに、V1 細胞は、視床から上昇してくる入力（視床－皮質経路）以外にも、V1 の同一層内、または他皮質領域から豊富な入力を受けている（皮質－皮質経路）。このため、V1 細胞は複雑な応答性を有する。例えば、V1 細胞は視覚刺激の時空間的な特徴に対して選択的に応答する。視野内にさまざまな方位の格子模様（格子刺激）を提示すると、V1 細胞は特定の格子刺激に対して高い発火応答を示し、この特徴は方位選択性と呼ばれている。
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しかし、V1 細胞の選択的な応答がどのように生じているのかは議論が続いており、視覚刺激に対す
る V1 細胞の応答性の理解は不十分である。そこで、私たちは単純な視覚刺激であるフラッシュ、および格子刺激をフラッシュ様に提示する格子フラッシュ刺激を用いた。そして、生体のマウス V1
ニューロンからホールセルパッチクランプ記録を行うことで、単一細胞レベルで V1 ニューロンの応答性を詳細に解析した。
覚醒下マウスから in vivo パッチクランプ記録を行い、単純なフラッシュ刺激を提示した際のニューロンの発火活動を記録した。すると、視床－皮質経路を介した刺激直後の初期応答のほかに、
刺激後 0.5-2 秒の長い潜時もった遅延性の発火応答を示す細胞が存在した。視覚刺激に応答をした細胞は 10/32 細胞であり、そのうちの 8 割の細胞は初期発火を示さず、遅延発火のみを生じた。次に、発火閾値下の膜電位応答を記録した。発火の有無に関係なく、ほぼ全ての細胞において初期の脱分極応答と、長い潜時をもつ持続的な遅延性の脱分極応答が生じていた。
遅延性応答の特徴を検討するために、格子刺激をフラッシュ様に与える格子フラッシュ刺激を用いた。様々な方位の格子フラッシュ刺激を提示することで、遅延性応答の方位選択性の有無を検証することができる。すなわち、遅延性応答が視覚情報を有しているかを検証した。その結果、格子フラッシュ刺激においても遅延発火および脱分極が生じ、それらが方位選択性を有していることが明らかとなった。
遅延性応答がその後の視覚情報処理に与える影響を検討するために、遅延性応答時にさらに視覚刺激を提示した。格子フラッシュ刺激の 0.4 秒後に動く格子刺激（漂流格子刺激）を提示すること
で、漂流格子刺激に対する応答性の変化を観察した。V1 細胞は、両刺激の方位が一致するときに、応答性が増大した。一方、両刺激の方位が 90°異なるときには、応答性の増大は見られなかった。
よって、
遅延性応答は過去の刺激と同様の情報を選択的に増大させる機能があることが示唆された。
さらに、マウスを用いた行動実験を行った。Virtual optomotor system を採用して視覚機能テストを行った。本手法は、格子フラッシュ刺激を呈示した後、右（または左）方向に動く縦方位の漂流格子刺激を呈示し、マウスが漂流格子刺激に追跡する回数を測定する。縦方位の格子フラッシュ
刺激を与えた場合（両刺激の方位が一致）、フラッシュ格子刺激を与えない場合（コントロール）に比べ行動成績は有意に上昇した。一方、横方位の格子フラッシュ刺激を与えた場合（両刺激の方位が 90°異なる場合）、行動成績に変化はなかった。すなわち、方位情報の一致した遅延性応答によって、漂流格子刺激に対する検出力が増大したと考えられる。
本研究では、
マウス V1 細胞が短いフラッシュ刺激に対して、従来知られている初期応答のほかに、潜時の長い遅延性応答を生じることを発見した。さらに、遅延性応答は次に続く視覚情報に対する応答性を調節し、視覚機能にまで影響を与えることが示唆された。本研究は、マウス V1 が単なる受動的な視覚経路ではなく、複雑な応答性を示すことで積極的に視覚情報処理を行っていること示
唆する知見である。
２．新規感覚獲得による脳機能の拡張可能性
ヒトをはじめとする哺乳類は、目や耳といった感覚器官を用いて光や音など様々な環境情報を知覚し、それらを活用して生きている。しかし、考え方を変えれば、自然界に数多く存在する環境情報の内のごく限られたものだけを感じとっているにすぎないともいえる。たとえばヒトは磁気や紫外線、放射能などを感知することはできず、それらの存在や強さが自身の意識にのぼることはない。
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では、
もし今まで感知できなかった情報を、
人工センサを通じて脳に直接送る方法が開発された時、被験体の脳はその情報を人工センサとともに、すみやかに同化し、活用することができるだろうか。
本研究において私たちは、磁界の向きを感知し、脳へシグナルを送る「磁気知覚センサ」を開発した。この磁気知覚センサをラットの脳に刺激電極を介して接続することにより、ラットが生来感知することのできない情報を知覚し、活用できるようになるか、すなわち脳機能の拡張が可能であるかどうかを行動試験によって検証した。
本研究を開始するにあたり、まず地磁気を感知し、刺激電極を通じて脳へとシグナルを送る「磁気知覚センサ」を開発した。本センサは北を向いた時のみ刺激電極からパルス電圧が送られるように設計されている。
外側視床下部（Lateral Hypothalamus, LH）は「報酬系」と呼ばれる神経回路の一部を担っている。過去の研究から、LH に電極を埋め込み、ラットがスイッチを押すと刺激が加わるようにすると、ラットが自己刺激を起こすことが知られている。
本センサが正常に作動することを確認するために、Sprague- Dawley ラット（350- 450 g, 10- 14 週齢）をペントバルビタール麻酔し、脳定位装置に固定したのち、LH へ刺激電極の埋め込みを行った。回復後にオープンフィールド試験を行ったとこ
ろ、Sham 群に比べ北を向く比率が大きく上昇する傾向にあった（LH 群：27.0%、Sham 群：11.6%）。
これは、ラットが自ら北を向くことで LH への自己刺激を行ったことを示唆する。本実験結果から、
磁気知覚センサが計画通り作動し、センサから送られるパルス刺激が動物の脳によって感知され、行動レベルにまで影響を与え得ることが確認された。
続いて、ラットがセンサから得られた磁気情報を活用することができるか検証するために、磁気情報を手掛かりとして用いなければ解けないタスクを準備した。その内容は、T 字型迷路試験においてラットは北向きもしくは南向きからスタートし、いずれの場合も東側のアームに侵入すると成功報酬（エサ）が与えられるというものである。本実験を行うにあたり、まず Sprague- Dawley ラット（350- 450 g, 生後 10-14 週齢）の両眼を縫合し閉眼した後に、両側の一次視覚皮質（V1）に刺激電極を刺入した。本センサは２つの刺激電極を備え、ラットが北を向くと右脳の V1 に、南を向くと左脳の V1 に、それぞれパルス刺激が送られるように設計されている。センサのスイッチをオンにすると、2 日目（day 4）から早くも学習成績が向上した。スイッチをオンにしている間この成績は維持され、スイッチをオフにすることにより大きく低下したことから、ラットがセンサから送られるパルス刺激を手がかりとして用い、タスクを解いた可能性が高い。また、報酬にたどり着くまでの時間に着目し、day 5-6（オン）と day 7-8（オフ）における累積度数分布を作成したところ、有意な差を認めた。これは、手がかりとして用いていたシグナルが失われたことにより、進路の決定が困難になったことを示唆するものである。本実験から、ラットがセンサから脳へ送られるシグ
ナルを手掛かりとして活用できる可能性が示唆された。
本研究により、補助センサを脳に装着することによって動物が生来感知できないものを新たに感知し、活用できるようになる可能性が示唆された。本研究は、外部から神経回路を操作することにより、固有の身体機能を超えて脳機能を拡張することが可能であることを示唆している。
３．光活性化アデニル酸シクラーゼの利用による軸索形態形成メカニズムの解明
時空間的に適切に制御された軸索形態形成は機能的な神経回路の発達に重要である。軸索の形態形成が二つ基本的ステップを有する：軸索分枝と軸索伸長である。まず、神経突起の一本が軸索に
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分極し、軸索の主枝として伸長する。その後、軸索側枝が主枝から形成し、ポストシナプスの標的とシナプスを形成する。軸索の形態形成が時空的に制御されていると考えられる。このような制御によって、軸索が適切時期において適切場所に到達することが可能になる。環状アデノシン一リン酸（cAMP）は軸索誘導因子や神経栄養因子の細胞内シグナリングを担っており、軸索の成長の重要な制御因子である。それにもかかわらず、細胞内の cAMP レベルの変動が直接軸索形態形成に影響するか、またどのように影響するかはほとんどわかっていない。そこで、本研究は細胞内の cAMPを時空間的に制御できる光遺伝学的手法を使い、細胞内 cAMP の一過的上昇が軸索形態形成を制御していることを示した。
細胞内の cAMP を時空間的に制御するために、本研究では光遺伝学的手法の一つである光活性化
アデニル酸シクラーゼ（PAC）を利用した。PAC は青色光によって活性化し、ATP から cAMP を合成するようになるが、暗所では不活性型になり、酵素活性が低下する。PAC を培養神経細胞に発現させた場合、
青色光に応じて cAMP の産生が行われるかを検証した。
初代培養の海馬顆粒細胞に PACを発現させ、培養 4 日目に青色光を 30 分照射し、その直後または 30 分後に細胞を固定し免疫染色した。
30 分の青色光照射は PAC 発現細胞の細胞体における cAMP の蛍光強度を有意に上昇させた。
また、光刺激の 30 分後に、上昇した cAMP レベルの回復が観察された。これらの結果は、青色光による PAC の活性化が神経細胞の細胞内 cAMP を一過的上昇できることを示唆した。
次に、PAC 発現顆粒細胞に 30 分の青色光刺激を与え、光照射の 72 時間後（培養 7 日目）に、PAC活性化による cAMP 上昇が軸索の形態に与える影響を検証した。神経細胞の形態は軸索マーカーである微小管関連タンパク tau-1 に対する蛍光染色によって可視化された。
軸索形態を解析する際に、細胞体からもっとも長い軸索の枝を軸索主枝と定義し、その他の枝を軸索側枝と定義した。
そして、軸索の側枝数を軸索分枝を評価するためのパラメーターとし、軸索の主枝の長さを軸索伸長の評価に使った。軸索の形態を解析したところ、30 分の青色光照射によって軸索の側枝数の増加が見られた。そして、30 分の青色光照射を受けた顆粒細胞は有意に長い軸索主枝を持っていることが観察された。重要なことに、これらの現象は光照射時の cAMP カスケードの阻害薬である Rp-cAMPs（100μM）の処置によって阻害された。そのため、PAC の活性化による細胞内 cAMP の上昇は軸索分枝と軸索伸長両方を促進することが言える。
cAMP の異なる動態が神経細胞に異なる影響を与えることが考えられるが、手法の欠如によって今まで検証されなかった。そのため、PAC を利用し、cAMP の時間的変化の軸索形成に対する影響を検証した。PAC 発現顆粒細胞に 1 分または 30 分の青色光刺激を与え、免疫染色法によって軸索の形態変化を解析した。1 分の光照射によって軸索の側枝数が増加したが、軸索の主枝の長さに影響しなかった。それに対し、30 分の光照射は側枝数と主枝の長さの両方を有意に増加させた。これ
らの結果によって、異なる cAMP の時間的変化は軸索の形態形成に異なる制御をかけている可能性が示唆された。
本研究では、光活性化アデニル酸シクラーゼ（PAC）と異なる長さの青色光照射を組み合わせて利用することで、神経細胞内 cAMP の時間的制御に成功した。この実験系を用い、短期的な cAMP
上昇が軸索伸長ではなく、軸索分枝のみを誘起することを発見した。それに対し、長期的な cAMP
上昇が軸索伸長と分枝両方を誘起した。この結果は、軸索形態形成メカニズムの解明と cAMP のシ
グナリングに対する新たな観点を提供した。また、本研究は、今後 PAC を利用する研究に対する礎となる研究にもなる。
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４．マウス全脳における脳低潅流状態に対する神経活動パターンの変化
脳の神経活動は、末梢からの血流供給により大きな影響を受ける。これまでの実験動物を用いた
脳虚血/脳低潅流に関する研究では、生化学的または病理学的な解析が主であった。しかし、生理学的な観点から、リアルタイムで神経細胞の活動がどのように変化していくかという点は、明らかになっていない。
そこで本研究では、マウスの視床、背側海馬、大脳新皮質に脳波測定用の電極を刺入し、これらの脳領域の活動を大規模計測することで、脳低潅流状態を誘発した際の活動変化を調べた。具体的には、マウスの片側の総頸動脈を一過的に閉塞させることで、脳への血流量を減少させた。その結果、一過的な血管閉塞により、各領域の局所場電位の周波数パワーに変化が生じた。各領域にて、パワーは上昇したり加工したり様々であったが、同一の記録部位では、多くの場合、高周波帯域（100-200 Hz）でも低周波帯域(100 Hz 以下)でも同様の変化を示した。こうした一過的な変化にもかかわらず、海馬では低潅流誘発の 30 分後には、局所場電位のパワーは、誘発前と同程度にまで回復した。
大脳新皮質や視床ではこのような変化は観察されず、誘発後はパワーが変化し続けていた。
さらに長期的な脳低潅流状態による変動を観察するため、同様の実験により総頸動脈の閉塞を 1
週間慢性的に継続させた。
このようなマウスでは、飼育中の行動に大きな変化は観察されなかった。
海馬においては、閉塞を施さなかったマウスと比べて、局所場電位のパワーの差は観察されなかった。一方、大脳新皮質では局所場電位のパワーは低下していた。
以上の研究により、脳領域の違いにより、急性的あるいは慢性的な脳低潅流状態の影響が異なることが示された。こうした病態生理学的な観察結果は、従来の研究では得難かったものであり、今後の脳血管疾患の治療標的を考える上で、１つの有用な知見になると考えられる。

教育の概要
薬品作用学教室では、薬学部の講義として第４学期に「薬理学Ⅰ」、第５学期に「薬理学Ⅱ」、第６学期に「薬物治療学」を担当し、一貫した薬理学教育に取り組んでいる。
「薬理学Ⅰ」では、薬理作用の基本概念、自律神経系作用薬、局所麻酔薬、末梢性筋弛緩薬などを講義している。平行して４学期に行われる「機能形態学」では、五つの講座が連携して、人体臓器の構造と生理を教えている。そのうち当教室では、興奮性膜の一般生理、シナプス、イオンチャネル、血圧の調節、呼吸器を分担している。日程を調節して、薬理学Ⅰと合わせて理解しやすいように工夫している。
「薬理学
Ⅱ」では中枢神経系作用薬、「薬物治療学」は薬理学ⅠとⅡでカバーしていない治療薬を中心に講義をしている。一貫した薬理学教育により、学部学生は４学期から６学期に亘り、人体生理学、薬理学の基礎、自律神経系薬理学、体性神経系薬理学、循環系薬理学、中枢神経系薬理学、腎臓薬理学、消化器系薬理学、眼薬理学、免疫・炎症薬理学、代謝系薬理学、一般用医薬品の薬理学などを系統立てて受講することが可能になっている。
「薬物治療学」で学ぶ一般用医薬品の薬理学は他大学の講義にはあまり見られないユニークなものであり、六年制の学生のみならず薬学部学生が一般的な薬の理解を深めることに役立っている。学生実習では、行動薬理学、平滑筋薬理学を通して、薬の作用を直接「目で見る」ことを行い、競合的拮抗と非競合的拮抗など薬理作用の基本原理を理解する
ことに重点を置いている。

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薬品作用学教室に配属された学生に対しての教育にも力を入れている。研究の起承転結を体験す
ることを通して優れた研究能力をトレーニングすることは当然のこととして、医薬は個体に対して作用するのであり、決して細胞や臓器単位だけで作用するわけではない。従って、薬を理解するた
めには分子レベルから全身動物まで幅広い知識と視点で薬理作用を捉えなければならないことを徹底的に教えている。大学院修了までに全身動物を用いた実験を必ず経験させている。新人に対して、「未知検体実習」を行っている。これは各自に名前を明かさずに薬を与え、薬理学基礎実験からその薬の薬理学プロフィールを明らかにさせている。教室の伝統的なトレーニング方法であるが、実験技術のみならず薬理学的な考え方を短期間で鍛える優れた教育プログラムとなっている。
さらに、これからの研究者は英語でも、日本語でもコミュニケーションやプレゼンテーションの能力が必須であると考え、様々な工夫をして鍛えている。教室に配属されてきたまだ専門知識をもたない新人に自分の研究を短時間で如何に魅力的に説明できるかを競わせ、英語での研究報告や文献紹介さらに指名ディスカッションも定期的に行っている。また、国の内外を問わず学会発表の機会を積極的に与えている。教室の卒業生は、「10 年、20 年経っても世界に通用する薬理学研究者」になると確信している。

自己点検・評価
一つの教室でこれほど幅広く神経科学をカバーしているところは類を見ない。薬理学をベースにしているので、生体の機能発現解析を重視している。文字通り分子生物学から個体の行動までの研究を具現化している。脳の働きの基本には，ニューロン同士が巧みにつながり「配線」された神経回路があることが知られている。しかし，どこまで微細な構造のレベルまで機能的な配線がなされているかについては知られていない。そこで、多くの神経細胞の活動を観察できる撮影技術「大規模他ニューロンカルシウムイメージング法」をもちいて、脳内の記憶痕跡を探り、行動中に活性化した神経細胞はその後スライス標本においても再活性化しやすいこと、それがリップル波という脳波の最中に生じるという世界初の知見を得ることができ、業界に大きなインパクトを与えた。
研究室内のセミナーでは、発表コンテンストや英語での発表を学生に課し、学生のコミュニケー
ション能力およびプレゼンテーション能力の涵養にも力を入れている。この成果は、第 133 回日本薬理学会関東部会（計 2 名）
生体機能と創薬シンポジウム 2015
第 132 回日本薬理学会関東部会
日本薬学会第 135 年会（計 2 名）
第 88 回日本薬理学会年
で大学院生が優秀発表賞を受賞するなど、実績としても現れている。
薬理学の体系的な講義も他の薬系大学を凌駕するものと自負しているが、配布するプリントをさらに分かり易くすることや関連する最近のトピックスを紹介することなど、日々の講義をさらに充実させていきたい。

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学 術 論 文1.

Szymanska, A. F., Kobayashi, C., Norimoto, H., Ishikawa, T., Ikegaya, Y., Nenadic, Z. Accurate
detection of low signal-to-noise ratio neuronal calcium transient waves using a matched filter. J.
Neurosci. Meth., 259:1–12, 2015.

2.

Hitora-Imamura, N., Miura, Y., Teshirogi, C., Ikegaya, Y., Matsuki, N., Nomura, H. Prefrontal
dopamine regulates fear reinstatement through the downregulation of extinction circuits. eLife,
4:e08274, 2015.

3.

Nomura, H., Hara, K., Abe, R., Hitora-Imamura, N., Nakayama, R., Sasaki, T., Matsuki, N., Ikegaya,
Y. Memory formation and retrieval of neuronal silencing in the auditory cortex. Proc. Natl. Acad. Sci.
U. S. A., 112:9740-9744, 2015.

4.

Funayama, K., Minamisawa, G., Matsumoto, N., Ban, H., Chan, A. W., Matsuki, N., Murphy, T. H.,
Ikegaya, Y. Neocortical rebound depolarization enhances visual perception. PLOS Biol., 13:e1002231,
2015.

5.

Asada, A., Ujita, S., Nakayama, R., Oba, S., Ishii, S., Matsuki, N., Ikegaya, Y. Subtle modulation of
ongoing calcium dynamics in astrocytic microdomains by sensory inputs. Physiol. Rep., 3:e12454,
2015.

6.

Hongo, Y., Ogawa, K., Takahara, Y., Takasu, K., Royer, S., Hasegawa, M., Sakaguchi, G., Ikegaya, Y.
Topological organization of CA3-to-CA1 excitation. Eur. J. Neurosci., 42:2135-2143, 2015.

7.

Hongo, Y., Takasu, K., Ikegaya, Y., Hasegawa, M., Sakaguchi, G., Ogawa, K. Heterogeneous effects ofantiepileptic drugs in an in vitro epilepsy model: a functional multineuron calcium imaging study. Eur. J.
Neurosci., 42:1818-1829, 2015.

8.

Kitanishi, T., Ujita, S., Fallahnezhad, M., Kitanishi, N., Ikegaya, Y., Tashiro, A. Novelty-induced
phase-locked firing to slow gamma oscillations in the hippocampus: requirement of synaptic plasticity.
Neuron, 86:1265-1276, 2015.

9.

Ishikawa, T., Okamoto, K., Ikegaya, Y. Homeostatic hippocampal activity against reduced
glutamatergic neurotransmission. Int. J. Pharmacol., 11:318-326, 2015.

10. Shimazaki, H., Sadegh, K., Ishikawa, T., Ikegaya, Y., Toyoizum, T. Simultaneous silence organizes
structured higher-order interactions in neural populations. Sci. Rep., 5:9821, 2015.
11. Norimoto, H., Ikegaya, Y. Visual cortical prosthesis with a geomagnetic compass restores spatial
navigation in blind rats. Curr. Biol., 21:1091–1095, 2015.
12. Iwasaki, S., Sakaguchi, T., Ikegaya, Y. Brief fear preexposure facilitates subsequent fear conditioning.
Neurosci. Res., 95:66–73, 2015.
13. Nakayama, D., Iwata, H., Teshirogi, C., Ikegaya, Y., Matsuki, N., Nomura, H. Long-delayed
expression of the immediate early gene Arc/Arg3.1 refines neuronal circuits to perpetuate fear
memory. J. Neurosci., 5:819–830, 2015.
14. Nakayama, D., Baraki, Z., Onoue, K., Ikegaya, Y., Matsuki, N., Nomura, H. Frontal association cortex
is engaged in stimulus integration during associative learning. Curr. Bol., 25:117-123, 2015.
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******************************************************************************

総
1.

説

Koyama, R., Ikegaya Y., Microglia in the pathogenesis of autism spectrum disorders. Neurosci. Res.,
100:1-5, 2015.

2.

Samura, T., Ikegaya, Y., Sato, Y. D. A neural network model of reliably optimized spike transmission.
Cogn. Neurodyn., 9:265-77, 2015.

3.

西村侑也、杉山弘樹、池谷裕二、Q&A-神経科学の素朴な疑問、Clin. Neurosci., 33:1434, 2015.

4.

小島弘人、坂口哲也、池谷裕二、記憶の脳回路痕跡、Brain and Nerve, 67:599-604, 2015.

5.

高木夕貴、杉山弘樹、池谷裕二、海馬における記憶再生のメカニズム、Clin. Neurosci., 33:225-225,2015.

******************************************************************************

一般社会への貢献
池谷裕二
3月12日

小山台高等学校 出張講義

3月17日

安田学園中学校高等学校 出張講義

5月19日

浜松北高等学校 出張講義

5月26日

明善高等学校 出張講義

6月13日

東邦大付属東邦中学高等学校 出張講義

6月27日

第15回東京大学生命科学シンポジウム

7月25日

静岡大学教育学部附属島田中学校 出張講義

7月29日

第38回日本神経科学大会

8月30日

自然科学書協会講演会2015

10月8日

４回日本精神科医学会学術大会

11月3日

静岡県立中央図書館

11月14日安田学園中学校高等学校 出張講義

佐々木拓哉
9月3日

一関第一高等学校 出張講義

3月19日

生理研公開セミナー

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◆ 機能病態学教室 ◆
教

授

富田

泰輔（とみた・たいすけ）

平成７年東京大学薬学部卒

平成９年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、博士（薬学）

助

教

堀

由起子

（ほり・ゆきこ）

平成 16 年東京大学薬学部卒

平成 21 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了

前職：米国マサチューセッツ総合病院ハーバード大学医学部博士研究員、博士（薬学）

助

教

高鳥

翔

（たかとり・しょう）

平成 17 年東京大学薬学部卒

平成 22 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了

前職：名古屋大学医学部博士研究員、博士（薬学）

研究の概要
機能病態学教室（2015 年 4 月に臨床薬学教室から改称）では、疾患基礎研究を通じて治療・予防・診断法の開発につながる発見を目指すと同時に、新しい基礎研究分野を開拓することを目標
として研究を行っている。基本的な研究方針としては、各種疾患、特に神経精神疾患に関連して、発症原因を分子レベルで明らかにすること、そのプロセスの中で生じる病気のメカニズムを解明し、そして新たな創薬標的分子機構の同定につなげていくことを最大の目的としている。同時に、その過程で明らかになる基礎生物学的な発見についても興味を持って研究を深め、展開していこ
うとしている。
主な研究対象として、有効な治療法の見出されていないヒトの神経精神疾患であり、少子高齢化社会において大きな問題となっているアルツハイマー病（AD）と自閉症スペクトラム症候群を取り上げて研究を進めてきた。と同時に、有機化学、構造生物学を専門とする研究者との共同研
究を積極的に行い、これらの疾患に対する治療薬開発の端緒となるような研究を目指している。
またこれらの疾患研究を通じて見出してきた知見を基に、プロテアーゼによる膜タンパク質限定
分解及び代謝システムが、中枢神経系の生理機能やシナプス可塑性において果たしている役割についても研究を展開している。
具体的な研究テーマは次の通りである。
1. γセクレターゼによる膜内配列切断システムの理解
AD 患者脳における特徴的な病理変化として、神経細胞死に加えて、老人斑と神経原線維変化の蓄積と沈着が挙げられる。老人斑の主要構成成分はアミロイドβペプチド（Aβ）であり、前駆体タンパク質である APP がβおよびγセクレターゼの２つのプロテアーゼによって切断を受けて産生される。常染色体優性遺伝形式を示す家族性 AD の原因遺伝子として APP 遺伝子が 1990 年代初頭に同定され、その遺伝子変異が Aβの産生もしくは凝集を促進することが明らかとなった。一方、AD を予防する遺伝子 variant が APP 遺伝子上に見出され、Aβ産生を抑制する効果を示すなどが明らかとなり、Aβの異常な産生及び蓄積の亢進が AD の原因に深く
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関与していると考えられている。当教室では家族性 AD の原因遺伝子として見出されたプレセ
ニリンの病的機能解析を通じ、プレセニリンが Aβの C 末端側を切断するγセクレターゼの酵
素サブユニットとして機能し、家族性 AD に連鎖する変異が特に凝集性の高い Aβ42 の産生を高めていることを見出したことを契機に、γセクレターゼの切断メカニズムの解明とその制御法の解析を生化学、分子生物学、細胞生物学的手法を駆使して進めてきた。また有機化学研究
者や構造生物学研究者との共同研究を通じて、ケミカルバイオロジーおよび膜タンパク質構造
生物学という観点からも、γセクレターゼの正常機能解明を行っている。特にγセクレターゼ阻害薬の治験が副作用をもたらしたということから、副作用のない、基質および切断特異性を生み出すメカニズムの理解と、γセクレターゼ活性制御薬の薬理作用の分子機構解明を進めている。
基質特異的なγセクレターゼ活性制御法の開発にあたってはその基質認識メカニズムの解明が不可欠である。しかしこれまで、γセクレターゼがどのように基質を捕捉し切断を行っているかについては不明であった。そこで各種阻害剤を誘導体化し特に基質を模倣した阻害剤が結合する領域の同定をヒントにケミカルバイオロジー的な研究を展開し、γセクレターゼの活性中心サブユニットであるプレセニリンの細胞外に面している第一ループ領域とカルボキシ
末端が、箸のように協調的に基質の細胞外領域を補まえて、活性中心の構造に取り込んでいる
ことを示した。本成果は、γセクレターゼが基質の膜内配列を切断する上で基質を補まえる分子領域を世界で初めて同定したものである。
遺伝学的 AD 予防因子である CALM がγセクレターゼによる Aβ42 産生を低下させていることの発見を契機として、プレセニリンを初めとするγセクレターゼ構成因子の遺伝子変異がAβ42 産生を抑制し AD 発症リスクを低下させる可能性があると仮説を立て、その検証を目的として酵母を用いたγセクレターゼ再構成系による遺伝子変異体のスクリーニングから得られた点突然変異の解析を進めた。このスクリーニングでは Aβ42 産生を上昇させる家族性 AD
変異で致死性となる条件が設定可能である。そこで PCR を用いたランダムスクリーニングにより致死性を回避する遺伝子を複数同定することに成功した。興味深いことに哺乳類細胞ではこれらの遺伝子変異は Aβ42 産生を低下させた。以上からγセクレターゼ構成因子の遺伝子における Variation が Aβ産生を変動させ AD 発症リスクに影響することが示唆された。
2. Aβ代謝メカニズム（産生、分泌、分解）とその制御の研究
家族性アルツハイマー病に連鎖する遺伝子変異は Aβの産生もしくは凝集性を高めることが示されているが、孤発性アルツハイマー病における Aβ代謝の異常については不明な点が多い。しかし近年、一部の孤発性アルツハイマー病患者では脳脊髄液における Aβのクリアラン
ス抑制が見られることが報告され、脳内における Aβ産生と分解のバランスの異常が長期に渡ることにより老人斑蓄積を惹起し、アルツハイマー病発症に至ることが推測されている。従って脳内における Aβ分解システムの理解は孤発性アルツハイマー病の治療・予防・診断法の開発に繋がる可能性がある。
これまでに Aβ分解に関わるプロテアーゼとしてネプリライシンやインスリン分解酵素が同定されているが、前者は変性する細胞である神経細胞に、後者は貪食能が高いミクログリアに発現が見られる。一方、ヒト脳内でもっとも多くを占める細胞種アストロサイトは、アルツ
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ハイマー病患者脳で活性化していることが病理学的な特徴として知られているが、その意義や
Aβ代謝システムに対する寄与はほとんど解析されてこなかった。当教室ではこのアストロサ
イトと Aβ代謝システムについて着目し研究を進め、新規 Aβ分解酵素として Kallikrein-related
peptidase（KLK7）を同定し、ノックアウトマウスにおいて Aβ量および蓄積が亢進することを見出し、KLK7 が生理的、病的環境において脳内 Aβを制御する因子であることを明らかにした。そこで KLK7 の発現および活性を亢進させる方法はアストロサイトを標的とした画期的創薬に繋がる可能性が考えられた。
一方新たな Aβ代謝関連分子の同定を目指し、ゲノムワイドスクリーニングによる包括的な遺伝子スクリーニングを開始した。これは近年注目されている CRISPR/Cas9 システムによるゲノム編集技術と次世代シーケンサーによる網羅的な遺伝子解析、そして細胞の表現形変化を定量的に蛍光量の変動として同定しかつ変化した細胞群を分取できる FACS を併用したスクリー
ニングである。標的遺伝子毎に異なるバーコード配列を含む、発現している全遺伝子を標的としたガイド RNA（gRNA）ライブラリーを用いてゲノムが一箇所程度編集された細胞ライブラ
リーを作成し、野生型細胞に比較して蛍光 Aβの取り込み量が変動した細胞集団を分取後、次世代シーケンサーで一括同定した。そして得られた遺伝子を解析した所、カルシウムシグナル
や自然免疫に関わる遺伝子が同定された。今後これらの遺伝子群についての機能解析を進めていく予定である。
脳内 Aβ量や凝集を制御する低分子化合物の同定は AD 治療薬開発において重要な意味を持つ。これまでに様々な化合物が開発されてきたが多くの場合毒性などの観点から高次の開発にはなかなか至らない。そこで近年では、既に認可され使用されている薬物について異なる薬理作用発揮を期待して解析を行うドラッグリポジショニングという手法が注目されている。その観点からスクリーニングを行い、特に米国 FDA が喘息薬として認可している Cromolyn sodium（disodium cromoglycate）が Aβの凝集を抑制すること、モノマーAβのクリアランスを促進す
ることを見出した。
3. アルツハイマー病リスク因子がもたらす分子病態
遺伝学的な研究から、アルツハイマー病のなりやすさを決めるリスク因子があることが明らかになりつつある。特に近年のゲノム解析技術の進歩により、発症リスクの上昇は低いけれども多くの人がもっている遺伝学的な違い（Common variant）や、非常にもっている人は少ない
けれども発症リスクが著しく上昇するもの（Rare variant）などの遺伝学的リスク因子が見いだ
されるようになった。各リスク因子の正常機能を見ると、大きく小胞輸送、炎症反応、脂質代謝に分類される。アルツハイマー病の発症メカニズムとして脳内 Aβの蓄積から、神経細胞間をつなぐシナプスの変容、細胞内タンパク質（タウなど）の異常によって発症に至ると考えられることから、各リスク因子がこの病態パスウェイのどこに関与しているのかについて、検証を進めている。
これまでに遺伝学的アルツハイマー病予防因子である PICALM 遺伝子がコードする CALM
タンパク質が、γセクレターゼのエンドサイトーシスを制御することで A42 産生を低下させることを発見し、AD モデルマウスにおいてもアミロイド蓄積量を変化させることを見出していた。そして CALM がγセクレターゼの輸送を制御する分子メカニズムについて更に解析を
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進め、細胞表面膜上のホスファチジルイノシトール 4,5-ビスリン酸（PI(4,5)P2）と CALM のANTH ドメインの相互作用が重要であることを見出した。一方、遺伝学的アルツハイマー病リ
スク因子である BIN1 がβセクレターゼ（BACE1）の細胞内輸送および分解を制御することでAβ産生を制御していることを明らかにした。その分子メカニズムについても解析を行い、BIN1 の BAR ドメインが BACE1 の細胞質内領域に直接結合し、リソソームへの輸送を性に制御していることを解明した。これらの結果から、遺伝学的なアルツハイマー病リスク因子が神経細胞内の Aβ産生酵素の細胞内小胞輸送を制御することで Aβ産生量そして AD 発症リスクに影響していることが明らかとなった。
4. 細胞内小胞輸送の破綻と疾患
APP から Aβが産生される上で、切断酵素であるセクレターゼを含めて神経細胞内での局在と小胞輸送が重要であることが示唆されている。また上記のように遺伝学的リスク因子のなかに、数多くの細胞内小胞輸送関連分子をコードする遺伝子が同定された。これらの事実から、
細胞内小胞輸送経路の異常は Aβ代謝や神経細胞の生存に影響を与え、アルツハイマー病発症に至ることが考えられる。そこで網羅的かつ包括的に APP 代謝及び Aβ産生に影響をあたえる
細胞内小胞輸送システムを理解することを目的として、低分子量 G タンパク質 Rab ファミリーの RNAi スクリーニングを行い、Rab2 や Rab7、Rab8 が Aβ産生・分泌に関わっていることを明らかにした。そして Rab2 がγセクレターゼ、Rab8 が BACE1 の細胞内小胞輸送に影響していること、さらに Rab7 は後期エンドソーム・リソソームにおいて産生された Aβの分泌に関わっていることを明らかにした。最終的には in vivo においてこれらの Rab タンパク質が脳内 A
β蓄積に与える影響について解析を行うための準備をすすめるべく、特に Rab8 および Rab7についてはそれぞれノックアウトマウスを入手し、AD モデルマウスとの交配を開始した。
5. 神経細胞シナプス接着分子の代謝メカニズムと機能Aβ産生を行うセクレターゼの研究を行っていく中で、神経細胞をつないでいるシナプスに存在する接着分子が基質となっていることに気付き、いくつかの新しいセクレターゼ基質の生理機能に関する解析を進めてきた。興味深いことに、そういった神経細胞シナプス接着分子は自閉症スペクトラムや統合失調症、精神遅滞、てんかんなどの発達障害に関連しているものが非常に多いことも明らかとなってきた。そこでこれまでに当教室において進めてきたアルツハ
イマー病とセクレターゼの研究から学んだ「膜タンパク質代謝の異常が疾患を引き起こす」という事実と、その代謝システムの制御法が治療薬に繋がるという経験を踏まえ、神経細胞シナ
プス接着分子の代謝経路の解明とその制御法の開発という観点から、これらの精神疾患へ新しい創薬アプローチが出来るのではないかと考えて研究を展開している。
特に抑制性シナプスを形成する能力を持ち、自閉症スペクトラム症候群や統合失調症の原因遺伝子としても同定されている Neuroligin 2 や Neuroligin 4X が、APP と同じように細胞外領域
で切断を受け、引き続きγセクレターゼによって分解されるメカニズムがあることを見出した。
しかし同じ Neuroligin ファミリー分子のうち興奮性シナプスに存在する Neuroligin 1 が
ADAM10 によって第一段階目の切断を受けているのに対して、抑制性シナプスに存在する
Neuroligin 分子群は膜結合型マトリクスメタロプロテアーゼによって切断されていることが明
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らかとなった。そして Neuroligin 4X 遺伝子上に自閉症スペクトラム症候群患者において見出されている複数の点突然変異に関する細胞生物学的な解析を進め、いずれの変異も細胞表面膜上の Neuroligin 4X 発現量を低下させることを見出した。興味深いことにそのメカニズムとしては小胞体におけるフォールディング異常を惹起させるものと、細胞表面膜における切断を亢進させるものの二種類に大別されることも明らかとなった。したがって Neuroligin 4X 変異によって生じる自閉症スペクトラム症候群に感しては、それぞれの患者における変異を同定し、そのメカニズムに基づいた治療を行う Prescision medicine ストラテジーが有効であると考えられた。

教育の概要
2015 年はターム制の移行に伴い変則的な講義日程となったが、例年通り機能病態学教室では「病理学」を通じて疾患・病的現象に関する基礎知識を学部学生に与え、「臨床医学概論」では一線の臨床医・臨床研究者からなる講師陣により薬物療法を含めた臨床医学の現状を伝えた。またこれまで担当した「機能形態学」における脳および筋肉の機能と構造に関する講義に加え、「細胞生物学」における細胞とオルガネラの構築、それらを観察する光学顕微鏡・電子顕微鏡技術に関する講義を担当している。生物系基礎教育について薬理・病理系の薬学実習 V では顕微鏡を通して自らの目で組織・細胞のかたちを体得する「形態学」と「免疫細胞化学」を経験する機会を提供すると同時に、疾患モデル動物切片の観察を通じてヒトとモデル動物の違いについて理解を深めることができるようにしている。大学院学生の教育では「基礎薬科学特論」を担当し、疾患基礎研
究や神経科学分野の最新知識を幅広く伝えることに努めている。

ラボメンバーに対しては、一方法に偏らず、形態学、生化学、遺伝学、細胞生物学、分子生物学、イメージング技術などの様々な手法を必要に応じて利用するように努めさせている。そのためには、疾患と関係のないような基礎的な生命科学の最新知識を理解・吸収することが重要であり、幅広く様々な知識を身につけるように指導している。教室スタッフとは日常的なディスカッ
ションに加えて、一ヶ月に一回、one-to-stuff ミーティングを行い、実際の生データ及び実験ノー
トを見ながら、研究の方向性を含めたディスカッションを行っている。基本的な研究テーマとしては疾患メカニズムの理解と治療・予防法の解明を目指したものがほとんどであるが、その研究途上において見出される基礎生物学的知見についても見逃すことなく議論し、希望する場合には疾患研究から離れて基礎研究を展開することも許容している。一方、ラボ内での研究が多様化している現状で、メンバー間での情報共有が疎かにならないように、毎月の研究成果を手短にまとめた月報を提出させ、必ずラボ内で回覧されるようにしている。同時にグループ内でも論文輪読会を行い、お互いの知識を高め研鑽を積んでいくことを推奨し、疾患研究と基礎研究の両輪を回しながら進める研究環境こそが個々の研究に対して win-win をもたらすという考え方を持たせる
ように心掛けている。
研究成果を発表することは、研究者としてもっとも重要なスキルの一つとして考えている。そこでラボセミナーを週一回ないし二回開催し、実際に実験成果を報告するプログレスレポートと、
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最新の原著論文について紹介すると同時に私見を述べるジャーナルクラブを開催している。セミ
ナーにおいては輪番で二名以上のディスカッサントを設定し、積極的な質問を行うよう、努めさせている。と、同時にチェアーを設け、発表時間のマネージメントを行う練習を行っている。そのため発表者としては、一定の時間内に、他人にわかりやすく解説できるとともに充分に質疑応
答に答えることができるような訓練を積めるようにしている。発表資料については英語で作成することを必須としており、常に研究内容、成果発表を英文で表現することを意識させている。博
士課程においては英文での原著論文の原稿を自分で仕上げるように指導する他、国際学会での発表を必ず行うようにしている。
前任の岩坪威教授が主宰する医学系研究科神経病理学分野とは親密な研究協力体制をとっており、機器や試薬に加えて実験結果をシェアし、情報共有を進めている。加えて、一ヶ月に一回、合同セミナーを行っている。こちらでの発表は一年に一回程度となっているため、それぞれの研究テーマについてまとまったトーク内容として 20-30 分の英語でのプレゼンテーションを行うこと、としており、国際学会での発表を視野に入れた訓練を行うようにしている。

自己点検･評価
当教室は 2014 年 4 月より富田泰輔が主任教授に就任し、堀由起子助教、高鳥翔助教によるフル
メンバーの体制で研究および教育を進めた。特にそれぞれのスタッフが神経変性疾患の病態生化学を背景としつつ、それぞれ得意とする研究内容が、分子細胞生物学（富田）、個体・組織イメー
ジング解析学（堀）、電子顕微鏡を活用した超微細形態学（高鳥）、と分野が異なることで、教室内での幅広い研究分野を十分にサポートできるスタッフ構成となっている。
当教室の研究目標は、「疾患の基礎研究を通じて新しい生物学を開拓する」ことである。すなわ
ち、疾患という生体の異常な状態を理解するためには、正常な状態がどのようなものであるかを把握している必要がある。一方で生理的な状態を理解するためには様々な機能欠失・亢進を人工的に導入し、異常な状態を観察する。このサイクルが疾患基礎研究と基礎生物学の根幹をなしており、その結果お互いの裾野を拡げ、新たな生物学が切り拓かれてきたと考えている。従って当教室では、治療・予防法を目指した応用研究のみならず、基礎生物学への展開を常に見据えた研究ポリシーを中心に据えている。
プラクティカルには、競争およびトレンドの移り変わりが激しい神経変性・精神疾患研究分野において、重要かつオリジナリティの高いテーマを見出し、世界との競争を意識しながら着実に進めるように研究を進めている。特に、これまでにアルツハイマー病研究において培ってきた経験を活かし、プロテアーゼによるタンパク質分解・代謝の異常と疾患発症メカニズムにおける病的分子連関解明、という研究テーマを主軸として様々な研究テーマを進めてきた。2015 年は原著論文としての発表数は多くなかったが AD 治療薬開発ならびにリスク因子の分子病態解明の上で複数の重要な知見を得ることができ、論文投稿を行った。いずれも AD 創薬および診断ストラテ
ジーに大きなインパクトを与えた研究成果となることが期待される。

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さらに、これまで主体として進めてきたγセクレターゼに加えて新たな研究テーマを複数設定
し研究を展開し始めており、既に複数の新知見を得つつある。幾つかについては製薬企業との共同研究も始めており、神経精神疾患に対する新たな治療・予防・診断法開発に向けて進みつつあると自負している。

学
1)

術

論

文

Takasugi N, Sasaki T, Shinohara M, Iwatsubo T, Tomita T: Synthetic ceramide analogues increase
Amyloid-β 42 production by modulating γ-secretase activity. Biochem Biophys Res Comm457(2):194-199, 2015. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.12.087. Epub 2014 Dec 27. PMID: 25545059

2)

Hori Y, Takeda S, Cho H, Wegmann S, Shoup TM, Takahashi K, Irimia D, Elmaleh DR, Hyman BT,
Hudry E: A Food and Drug Administration-approved asthma therapeutic agent impacts amyloid β inthe brain in a transgenic model of Alzheimer disease. J Biol Chem 290(4):1966-1978, 2015. doi:
10.1074/jbc.M114.586602. PMID: 25468905

3)

Takagi-Niidome S, Sasaki T, Osawa S, Sato T, Morishima K, Cai T, Iwatsubo T, Tomita T: Cooperative
substrate gating mechanism by hydrophilic loop 1 and C terminus of presenilin 1 in the amyloid-β
production. J Neurosci 35(6):2646-2656, 2015. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3164-14.2015. PMID:
25673856

4)

Hori Y, Hashimoto T, Nomoto H, Hyman BT, Iwatsubo T: Role of apolipoprotein E in
β-amyloidogenesis: isoform-specific effects on protofibril to fibril conversion of Aβ in vitro and brain
Aβ deposition in vivo. J Biol Chem 12;290(24):15163-74. doi: 10.1074/jbc.M114.622209. Epub 2015
Apr 27. PMID: 25918154

総
1)

・

著

書

・

論

説

塩原梓、富田泰輔、岩坪威：アルツハイマー病、脳虚血による記憶障害
SEREIS 20

2)

説

分子脳科学

三品昌美

DOJIN BIOSCIENCE

136-47, 2015

富田泰輔：タンパク質膜内配列切断によるシグナリング

実験医学

増刊

33(10) 1575-1579,

2015
3)

富田泰輔：γ－セクレターゼ

生体の科学[増大特集]細胞シグナル操作法

66(5) 462-463,

2015
4)

富田泰輔：講義室「分かっていないから面白い」

ファルマシア51(8):789, 2015

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5)

富田泰輔：学会印象記
NERVE

Alzheimer’s Association International Conference 2015

67(12):1538-1539, 2015

招
1)

2)

演

長寿研シンポジウム「アルツハイマー病先制治療薬の創出」

滋賀医科大学分子神経科学研究センター

2015 年 1 月 23 日

2015 年 1 月 30

大津再生増殖制御学セミナー

2015 年 2 月 4 日

医学研究セミナー

AACL 旧世尊院塾

2015 年 2 月

金沢

富田泰輔：認知症の撲滅に向けて：若き研究集団のアルツハイマー病研究未来像
月 11 日京都大京都富田泰輔：認知症の撲滅：アルツハイマー病に対する先制治療薬開発に向けて
金沢医科大学

東京大学

認知症研究分野解説シンポジウム「アルツハ富田泰輔：アルツハイマー病に対する先制治療法の開発に向けて

17 日

8)

名古屋

富田泰輔：膜内配列を切断するメカニズム：γセクレターゼの構造活性相関学再生医科学研究所

7)2015 年 1

東京

イマー病研究の最前線と認知症医療の将来像」

6)

名古屋

富田泰輔：アルツハイマー病の先制医療開発に向けた創薬研究日5)2015 年 1 月

富田泰輔：遺伝学的アルツハイマー病危険因子の分子病態解明と先制医療の開発

医学部臨床研究者育成プログラム
4)講

日本薬学会東海支部特別講演会（名古屋市立大学）

月 17 日3)待富田泰輔：認知症の撲滅：アルツハイマー病に対する先制治療薬開発に向けて
16 日

BRAIN and

市民公開講演会

2015 年 3

脳・老・学・入門：健やか脳を考える

奈良

Taisuke Tomita: Pathophysiological functions of genetic modifiers of Alzheimer disease. March 12,2015. International Symposium "Asian Aging Core for Longevity (AACL) 2006-2015, 10 years andBeyond", Osaka

9)

Taisuke Tomita, Toji Miyagawa, Kunihiko Kanatsu, Ihori Ebinuma, Ryota Ojima, Yuichi Morohashi,
Shoji Tsuji, Yukiko Hori, Takeshi Iwatsubo: Membrane trafficking of β- and γ-secretases regulated bygenetic risk factor proteins for Alzeimer disease impacts on the production of amyloid-β proteins.
AD/PD 2015, March 18-22, 2015, Nice, France10) Taisuke Tomita: Pathophysiological functions of genetic modifiers of Alzheimer Disease. March 27,
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2015. Potential Disease-Modifying Therapeutics for Neurodegenerative Disorders. 日本薬学会第 135
年会 神戸11) 富田泰輔：アルツハイマー病に対する先制治療法の開発に向けて
医学研セミナー

東京都

東京12) 富田泰輔：認知症の先制医療開発に向けて東京大学 EMP

13) 富田泰輔：アルツハイマー型認知症研究の新潮流
セミナー2015 年 3 月 31 日

2015 年 5 月 16 日

2015 年 6 月 26 日

バークレイズ証券特別東京14) 富田泰輔：γセクレターゼによる膜内配列が切断されるメカニズム
細胞生物学会大会

2015 年 7 月 1 日

日本

東京15) Taisuke Tomita: Towards development for preemptive medicine against Alzheimer disease July 13,
2015. IARU Global Summer Program. Tokyo16) 富田泰輔：アルツハイマー病の先制医療開発に向けた創薬研究
女子大学理学部特別講義

お茶の水

2015 年 9 月 29 日

慶應大学

東京

17) 富田泰輔：アルツハイマー病の先制医療開発に向けた創薬研究
薬学部特別講義

2015 年 7 月 31 日

東京18) Taisuke Tomita: Aberrant proteolytic processing and therapeutic strategies in Alzheimer disease.
October 8, 2015. 9th General Meeting of the International Proteolysis Society. Penang, Malaysia19) 富田泰輔：アルツハイマー病に対する先制医療の開発に向けて2015 年 11 月 6 日

先端創薬科学セミナー2016東京20) 富田泰輔：認知症の先制医療開発に向けて東京大学 EMP

2015 年 11 月 14 日

21) Taisuke Tomita: Astrocyte-mediated proteolytic mechanism regulates amyloid-β metabolism in brain.
November 23, 2015. Cambridge - U Tokyo workshop. Cambridge, UK22) 富田泰輔：アルツハイマー病予防・治療法におけるγセクレターゼ活性制御
28 日

第 33 回神経治療学会総会

名古屋23) 富田泰輔：認知症の克服に関する研究について①
プログラムに関する検討会

2015 年 11 月

2015 年 11 月 29 日

脳科学の新しい推進

東京
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24) 富田泰輔：遺伝学的アルツハイマー病リスク因子の分子病態解明
BMB2015

神戸

受
1)

建部卓也

2015 年 12 月 1 日賞

新学術領域「脳内環境」平成 26 年度若手シンポジウム研究奨励賞

2015 年 1 月 9

日
2)

富田泰輔

平成 27 年度長瀬研究振興賞「膜内配列切断機構の理解に基づくγセクレターゼ活性制御法の開発」

2015 年 4 月 1 日

3)

金津邦彦

第 15 回東京生命科学シンポジウム BIO UT 優秀ポスター賞

2015 年 6 月 27 日

4)

建部卓也

第 14 回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム 2015

2015 年 9 月 19 日

5)

Takuya Tatebe Best Poster ECR Presentation at the 6th annual International Symposium on Kallikreinsand Kallikrein-Related Peptidases (ISK 2015). October 1, 2015

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◆ 臨床分子解析学教室 ◆特任教授（兼任）

三田 智文(さんた・ともふみ)（2015 年 3 月まで）

昭和 56 年東京大学薬学部卒、昭和 61 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、薬学博士

研究の概要
生命現象を深く理解するためには、生命機能の維持に関与する生体分子の存在部位、生成や消失などの動態を正確に把握する必要がある。疾患の原因を解明し、その治療法、予防法を確立するためには、疾患に関わる生体分子を特定し、その機能および動態を解明しなければならない。また、有効で安全な薬物療法を行うためには、薬物の体内動態を正しく把握する必要がある。このような目的のためには、生体分子や薬物の高感度で選択的な分析法が不可欠である。当教室では、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）と蛍光検出法あるいは質量分析法を組み合わせた方法を用いて、生体分子や薬物の高感度かつ選択的な分析に取り組んでいる。同時に、分析対象分子の高感度検出を目的とした標識試薬の開発に取り組んでいる。以下に、当教室が進めている HPLC 用標識試薬の開発および生体分子の高感度分析に関する研究の概要と 2015 年における成果を記す。
１．標識試薬の開発
1-1．蛍光標識試薬の開発
蛍光検出法は、感度、選択性に優れるため、生命科学領域の研究において広く用いられている。
しかし、多くの化合物は蛍光性を有さないため、HPLC/蛍光検出法を用いる場合には、分析対象
分子を蛍光標識試薬によって標識化する必要がある。蛍光標識試薬は２種類に分類される。一つは、試薬が「蛍光団」と対象分子との「反応部位」から構成され、試薬自身が強い蛍光を有する「蛍光ラベル化試薬」である。もう一つは、試薬自身が蛍光性を持たず、対象分子と反応して初めて蛍光性となる「発蛍光標識試薬」である。一般に、発蛍光標識試薬の方が、未反応の試薬由来の蛍光による妨害が少ないため対象分子を高感度に検出できる。しかし、実際には優れた発蛍光試薬は非常に少なかった。当教室では、分子サイズが小さく反応性に富み、蛍光波長が長波長域であるなど、蛍光標識試薬として優れた性質を有するベンゾフラザン骨格に着目し、発蛍光標識試薬の開発に取り組んだ。発蛍光標識試薬を開発するためには、まず、化合物の構造と蛍光特性との関係を解明しなければならない。そこで、様々な置換基を有するベンゾフラザン化合物を合成し、構造と蛍光特性との関係を解析した。そして、ベンゾフラザン化合物の置換基の電子的効果と蛍光特性との関係を明らかにした。さらに、これら化合物の軌道エネルギー準位を半経験的分子軌道法により計算するとともに、励起状態の分子の緩和過程を、熱レンズ測定法、過渡吸収スペクトル測定法などの方法を用いて実験的に解析した。そして、ベンゾフラザン化合物の蛍光特性との関係が明らかになり、化合物の構造から蛍光特性の予測が可能となった。以上の結果を基に、これまでに、カルボキシ
基用、アルコール基用、エドマン分解用、過酸化物検出用など、多数の発蛍光標識試薬を開発した。
さらに、開発した試薬を用いて、活性酸素種や酸化ストレス関連分子、高血圧関連分子、糖尿病関連分子などの高感度分析法を開発し、これら分子と疾患との関連の解明に取り組んでいる。
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1-2．質量分析用標識試薬
近年、液体クロマトグラフィー（LC）と質量分析計（MS）を組み合わせた LC/MS が繁用されている。なかでもイオン化法としてエレクトロスプレーイオン化法（ESI 法）を備えた LC/ESI-MSは適用できる化合物の範囲が広いため、生命科学領域の研究において広く用いられている。LC/
ESI-MS は、一般に、イオン化効率が高く、適度な疎水性を有する分子の分析に適している。疎水性の高い分子は、逆相 HPLC により高極性のイオン化抑制物質と比較的容易に分離できる。また、疎水性の高い分子はエレクトロスプレーより生じた液滴の表面近くに存在するため、効率よく気化することが知られている。タンデム型質量分析計（MS/MS）を検出部とする LC/ESI-MS/MS を用いて選択反応検出(selected reaction monitoring: SRM）を行うと、バックグラウンドノイズが低下
しシグナル/ノイズ比（S/N 比）を向上できるため、LC/ESI-MS よりもさらに高感度で選択的な 分 析 が 可 能 に な る 。 SRM に よ り 高 感 度 な 分 析 系 を 構 築 す る た め に は 、 分 析 対 象 分 子 がMS/MS により特定のプロダクトイオンを高い収率で生じることが望まれる。しかし、現実にはそのような分子は必ずしも多くない。
当教室では、LC/ESI-MS/MS 用の標識試薬の開発に取り組んでいる。LC/ESI-MS/MS 用標識
試薬は、分析対象分子と反応する官能基、イオン化効率の高い官能基、疎水性の高い構造を有するとともに、MS/MS により特定のプロダクトイオンを高い収率で生じる構造を有していることが必要である。ベンゾフラザン化合物は適度な疎水性を有するため、LC/ESI-MS/MS
用標識試薬の基本骨格として適している。これまでに、カルボキシ基用標識試薬 DAABD-AE(4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl]-7-(2-amino-ethylamino)-2,1,3-benzoxadiazole) 、 カ ル ボ
ニル基用標識試薬 DAABD-MHz (4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylaminosulfonyl]-7-N-methylhydrazino2,1,3-benzoxadiazole) などを報告した。これらの試薬は、イオン化に適した三級アミノ基を有し、また、生じた標識化体は MS/MS により効率よく m/z 151 のプロダクトイオンを与えるため、対象分子の高感度で選択的な分析に適していた。また、ベンゾフラザン以外の骨格を有する LC/ESIMS/MS 用標識試薬 Py-Hz-CTA (N-(Pyridin-3-yl)hydrazinecarbothioamide)などを開発し報告した。
現在、新たな標識試薬を開発するとともに、標識試薬として適した性質を有する市販化合物を探索している。
２．微量生体分子の高感度分析
当教室では、LC/ESI-MS/MS を用いて先天性代謝異常症のマーカー分子の分析に取り組んでいる。
現在、日本では、フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、ホモシスチン尿症、ガラクトース血症、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成症の６疾患に対して先天性代謝異常検査（新生児マス
スクリーニング）が行われている。近年、MS/MS によるスクリーニング法が導入され、アミノ酸代謝異常症、有機酸代謝異常症をはじめとする数十種の疾患のマーカー分子を迅速に分析できるよ
うになっている。MS/MS による分析は高感度で迅速であるとともに選択性が高いため、イムノアッセイと比較して false positive を低下できるなどの利点がある。当教室では、これまでに、標識試薬
DAABD-AE と LC/ESI-MS/MS を用いて、１）副腎白質ジストロフィー（ALD）をはじめとするペルオキシソーム病のマーカー分子の分析法、２）グルタル酸血症などの有機酸代謝異常症のマーカー分子（炭素数５～６のジカルボン酸）の分析法、プロピオン酸血症、メチルマロン酸血症、コバ
ラミン代謝異常症などのマーカー分子の分析法を報告した。現在、新たな疾患マーカー分子の分析
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法を検討中である。

教育の概要
臨床分子解析学教室では、薬学部学生の講義として「薬品分析化学」を担当している。薬学における分析化学の位置づけから、物質の物性、反応性を利用する分離法、検出法の基本原理と概要を講義している。また、「薬学実習Ⅱ」を分担し、吸光法、蛍光法、HPLC 法の理解と基本技術の習得に重点を置いた実習を行っている。大学院講義では「基礎薬科学特論Ⅱ」および「生体分子解析学
特論」を分担し、生体分子の解析における最先端の研究の一端を紹介している。

自己点検･評価2015 年は、質量分析用標識試薬の創製と疾患マーカー分子の分析法の開発を中心に研究を行った。当教室で開発した試薬（DAABD-AE）は、LC/ESI-MS/MS による疾患マーカー分子の分析法として海外で使用されており、当教室の研究は時代の要請に適うものであると考えている。また、教育に関しては、講義および実習により、学部生の「薬学における分析化学」の知識および技能の修得、大学院生の「生体分子の解析」に関する最新の知識の修得に一定の役割を果たしていると考えている。講義内容および方法は、学生アンケート等を参考に、今後も検討し改善する予定である。

学 術 論 文1) Kato M, Sasaki M, Ueyama Y, Koga A, Sano A, Higashi T, Santa T. Comparison of the migration
behavior of nanoparticles based on polyethylene glycol and silica using micellar electrokinetic
chromatography. J. Sep. Sci., 38, 468-474 (2015).

社会への貢献三田智文：独立行政法人医薬品医療機器総合機構 専門委員
三田智文：薬学教育協議会 参与

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◆ 医学部附属病院薬剤部 ◆教 授

鈴木 洋史（すずき・ひろし）

1984年東京大学卒、1987年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教授、薬学博士

講 師

高田 龍平（たかだ・たっぺい）

1999年東京大学卒、2004年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教、薬学博士

助 教

雨宮 貴洋（あめみや・たかひろ）

2002年昭和薬科大学卒、2013年東京大学大学院医学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

池淵 祐樹（いけぶち・ゆうき）

2007年東京大学卒、2012年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

大野 能之（おおの・よしゆき）

1997年東京薬科大学卒
前職：帝京大学 医学部附属市原病院薬剤部、薬学博士

助 教

苅谷 嘉顕（かりや・よしあき）

2006年東京大学卒、2011年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

高山 和郎（たかやま・かずお）

1991年昭和薬科大学卒、1993年同大学大学院修士課程修了、薬学修士

助 教

黛 知子（まゆずみ・ともこ）

2006年東京大学卒、2008年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了、薬学修士

助 教

山梨 義英（やまなし・よしひで）

2005年東京大学卒、2010年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

特任助教 豊田 優（とよだ・ゆう）
2007年東京工業大学卒、2012年同大学大学院理工学研究科博士課程修了、工学博士

特任准教授 本間 雅（ほんま・まさし）（東京大学医学部 薬理動態学寄付講座）
1997年東京大学卒、1999年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：三共株式会社、薬学博士

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研究の概要薬剤の適正使用には科学的根拠が求められ、薬剤と相互作用する生体内因子の理解が必要不可欠である。ここでいう生体内因子には薬効標的、副作用標的に加え、薬剤の吸収、代謝、分布、排泄に関わる輸送体や酵素などあらゆる相互作用因子が相当する。しかし、既に臨床で用いられている薬剤ですら薬効標的、副作用標的の不明なもの、体内動態主要支配因子の定量的な議論が不十分なものが多く存在し、薬剤の適正使用を行っていく上では解決されるべき問題点として残されている。
また、治療法そのものが確立されていない疾患も未だ多く存在し、それら疾患においては発症機構の解明、薬効標的の探索といった基礎研究が急務である。さらには、各生体要素の分子レベルでの機能と、生命活動全体において果たしている機能の関係は、単純な一対一対応では理解できないことが判ってきており、薬剤と単一標的分子の関係のみの考慮では臨床効果を評価・予測する上では不十分である。最終的には、薬剤、標的分子を取り巻く他の多種分子がどのように組み上がって全体を構成し、どこに位置して機能し、全体としてどのように動作しているのかを明らかにする必要があり、これはすなわち生命活動を「システムとして理解」することに対応している。以上の共通理念のもと、薬剤部においては、ここ数年にわたり、種々疾患領域において薬効標的・副作用と想定される複数候補分子の中から、最も密接に関連する標的分子を同定する、あるいは創薬段階の初期において、発現しうる効果・副作用を包括的に予測するなど、現在では未だ解決困難な問題点に関して、システム薬理学の手法を用いて解決することを目指して研究を行っている。一方で、日常の臨床現場で用いられている薬物の用法・用量の最適化に関する研究、あるいは薬物相互作用に関する網羅的かつ定量的な情報提供法の確立に向けた研究も継続して行なっており、科学的根拠に基づいた薬物療法支援として既にその一部は臨床にフィードバックされて活用され始めている。上記のように、薬剤部における研究と業務の相互循環の体制が確立しつつあるといえる。
以下に、薬剤部で行われている個々の研究テーマについて具体例を示す。
１．尿酸・コレステロール・脂溶性ビタミンなどの生体内輸送を制御する分子メカニズムを解明し、それらの統合的理解に基づく生活習慣病治療法の確立を目指した研究
生体内には数多くの輸送体（トランスポーター）が存在し、各々が特異的な輸送基質の認識性や組織発現・細胞内局在を有することにより生理的機能を発揮している。薬剤部研究室では、尿酸・コレステロール・脂溶性ビタミンなどの内因性物質の輸送を担うトランスポーターに着目し、分子生物学的・細胞生物学的手法や各種動物モデルを用いた基礎研究と診療情報やヒト検体を用いた臨
床研究の両側面から解析を進めている。個々のトランスポーターの新たな生理基質・生理機能や発現調節機構を明らかにするとともに、得られた知見を統合的に理解し生体を一つのシステムとして捉えることにより、新たな生活習慣病治療法を確立することを目指し研究を行っている。具体的な研究対象としては、脂質の恒常性維持において重要な役割を果たす胆汁脂質（胆汁酸・リン脂質・コレステロール）の胆汁排泄を担い、種々の遺伝性疾患の原因遺伝子であるトランスポーター群（BSEP/ABCB11、MDR3/ABCB4、ABCG5/G8（Yamanashi Y, Takada T, et al., Gastroenterology, 2011など）
）や、脂質異常症治療薬エゼチミブ（ゼチーア）の薬理標的であり、消化管上皮細胞刷子縁膜・肝細胞毛細胆管膜を介した脂溶性物質の吸収に働く Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）（Yamanashi Y,
Takada T, et al., Hepatology, 2012; Takada T, et al., Science Translational Medicine, 2015 など）
、尿酸の
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生体外への排出を担い、高頻度に見られる遺伝子多型が血清尿酸値や痛風発症リスクに大きな影響を与えることが明らかとなった BCRP/ABCG2（Matsuo H, Takada T, et al., Science Translational

Medicine, 2009; Ichida K, Matsuo H, Takada T, et al., Nature Communications, 2012 など）などが挙げられる。
２．骨吸収・骨形成に関わるシグナル分子の動的制御メカニズムを解明し、それらの統合的理解に基づく骨代謝疾患治療法の確立を目指した研究
Receptor Activator of NF-κB (RANK) ligand (RANKL)は、骨芽細胞に発現するリガンド分子であり、生体における骨吸収レベルを最終的に決定する最も重要な因子である。このため、RANKL シ
グナル受容分子である RANK の下流伝達経路は精力的に研究されてきた。一方、シグナルの入力強度を決定する重要な要因であるにも関わらず、RANKL の細胞内挙動とその制御機構に関しては、
これまで十分な研究が行なわれていなかった。薬剤部研究室においては、この点に着目した分子論的研究を進めてきた結果、①骨芽細胞において、通常 RANKL の大部分は細胞内の分泌型リソソー
ムに蓄積されており、細胞膜表面には僅かに発現しているのみであること、および②この細胞膜表面に局在する少量の RANKL は、破骨前駆細胞内にシグナルを入力するリガンド分子としてだけ
でなく、RANK との相互作用に伴って骨芽細胞内にリバース・シグナルを伝達するシグナル受容分子としても機能し、③このリバース・シグナルによって、分泌型リソソームからの RANKL 放出がトリガーされること、などを見出してきた。またさらに、骨芽細胞に発現する RANKL のデコイ受
容体 osteoprotegerin (OPG)は従来、細胞外に分泌された後に細胞膜表面の RANKL と結合することでシグナル伝達を阻害していると考えられてきたが、④実は大部分の RANKL はゴルジ体でのタンパク質合成段階で既に OPG と相互作用しており、OPG と複合体を形成した RANKL が Class C Vps
complex との相互作用を介して分泌型リソソームへの選別輸送を受けていること、およびこの OPG
による RANKL 選別輸送の調節機能は、デコイ受容体としての機能より大きく破骨細胞活性化抑制に寄与していること、なども明らかにしている。これらの結果は、RANKL の細胞内局在の制御が生体における骨代謝調節に極めて重要な役割を果たしていることを示唆しており、従来の RANKL
シグナル伝達制御に関する知見を大きく書きかえる研究へと発展している。現在は、RANKL リバ
ース・シグナルに関与する細胞内分子基盤の解明を目指した研究を精力的に進め、MAPK-mTOR シ
グナル伝達経路が主要な役割を果たしている可能性を見出しており、骨粗鬆症治療への応用を目指した研究への展開を目指している。
３．創薬段階で意図しなかった分子に対する作用を包括的に考慮した、分子標的抗がん剤の薬理・
毒性発現メカニズムの定量的理解と、臨床応用および新規創薬手法の確立を目指した研究
2000 年代に入り、抗 Her2 モノクローナル抗体トラスツズマブが転移性乳がんの治療薬として発売されたのを皮切りに、新しい分子標的薬が続々と上市され、がん薬物療法は長足の進歩を遂げている。特に近年、種々のチロシンキナーゼ阻害作用を有する小分子化合物（TKI）が数多く開発され、従来の治療成績を大きく凌駕する成果があげられており、現在も多数の TKI に関して臨床開発が進行中である。一方、TKI においては、抗体医薬で得られる極めて高い標的選択性を達成することは難しく、実際には開発段階で想定された標的以外のキナーゼ分子に対しても阻害プロファ
イルを有する（オフ・ターゲット）ことが明らかとなってきており、これが薬効の延長線上で捉え
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られない副作用発現プロファイルの違いにつながる可能性が指摘されている。薬剤部研究室ではこれまで、臨床用量での血漿中非結合型薬物濃度プロファイルと、ヒト・キナーゼに対する網羅的阻
害プロファイルを基に、臨床使用した際の作用・副作用の発現プロファイルの予測を目指した検討を行ってきた。これらオフ・ターゲット阻害の特徴として、プライマリ・ターゲットと比較して阻害が弱く、臨床における血中濃度範囲で阻害率が大きく変動し得るという点があり、副作用発現の個人差に繋がる可能性もあることから、将来的には個別化医療への展開も目指している。例を挙げると、EGFR を薬理標的とする TKI で非小細胞肺癌に対する治療に用いられるゲフィチニブとエルロチニブに関して、エルロチニブ治療群で発症頻度の高い副作用である皮膚障害に着目して検討を進めた。その結果、エルロチニブのオフ・ターゲットとなっている STK10 の阻害によってリンパ球の活性化が生じ、皮膚障害が増悪するというメカニズムが明らかとなっている。この他の複数のTKI に関しても包括的に検討を進めており、いくつかの毒性標的キナーゼに関する基礎研究結果に関しては臨床への応用を意図した臨床研究を開始する段階にあり、臨床・創薬への実用化を目指している。
４．大規模オミクス解析を用いて、薬物の副作用発現に関わる分子メカニズムを解明し、それらの定量的な理解に基づく副作用発現の予防・治療法の確立を目指した研究
医薬品の候補化合物を見つけ、開発を開始してから上市に至るまでの成功確率は 0.13%と極めて低く、また臨床開発を開始した後の成功確率も 1 割程度に過ぎない。この効率の悪さの主要な原因
として、毒性・副作用の発現があげられる。2000 年の調査では、臨床開発中断の原因の半分以上は、薬理効果と安全性・毒性のバランスが期待と異なるためとされ、毒性予測の精度が低いことがボトルネックとなっているのが現状である。また上市後でも、トログリタゾンのように薬物自体の毒性が問題となり市場から撤退された薬物、あるいはセリバスタチンのように、薬物相互作用という
薬物動態上の問題が安全性の懸念となり市場から撤退された薬物もあり、その損失は多大である。
特に、薬物自体の有する本質的な毒性としては、発生頻度が他に比べて高く、かつ予測が難しいた
めに、医薬品開発上最も問題となる肝毒性が挙げられるため、薬剤部研究室ではこの点に焦点を当てた研究を継続的に進めている。これまでに薬物誘発性肝障害発症患者で見出された種々リスク因
子を事前にラット個体あるいは培養肝細胞に負荷しておくことで、薬剤単独、あるいは過去に提唱されているアダクト生成を指標とした評価方法に比べて、精度良く各薬剤の特異体質性肝障害誘発リスクの評価が可能となることを確認している。入院患者のカルテ調査を進めるとともに、事前リスク因子が薬物と協調して障害を惹起する分子メカニズムについての解明も並行して行なっている。
５．薬剤部の業務研究
臨床における薬剤師の重要な業務として、医薬品情報の提供が挙げられるが、特に近年では、日々膨大な量の医薬品情報が報告されており情報過多の状況となっている。そのため、薬剤師には膨大な医薬品情報の品質を正確に評価し、本質を見極め、臨床に還元できる形で再構築して提供することが求められている。このことを念頭に薬剤部においては、チトクロム P450（CYP）を介した薬物相互作用の情報提供に関する研究、急性期病棟における薬物の投与量設計に関する研究をはじめとして、幅広い業務研究を実施している。
CYP の阻害及び誘導は臨床上も重大な問題であるが、組み合わせが膨大であるが故に網羅的な予
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測は困難であり、添付文書の記載も臨床において相互作用に適切に対処するには質量ともに不十分であることから、FDA が新しいガイダンスを発表するなど、世界的にも注意喚起の改善の試みが盛んである。そのような背景から、薬剤部では少数の臨床試験の結果から 3 つの本質的なパラメー
ター、すなわち原因となる CYP 分子種の経口クリアランスに対する代謝寄与率（CR）、阻害剤の活性阻害率（IR）および誘導剤によるクリアランス増加（IC）を抽出し、多数の CYP3A4, 2D6, 2C9の基質と阻害剤、さらに CYP3A4 の誘導剤の組み合わせで、AUC の変化率を予測し、実際の相互作用試験による報告値と比較したところ、予測精度は非常に良好であった。さらに、この方法で予測された相互作用の AUC 変化の程度と、日本、米国、英国の医薬品添付文書の相互作用の注
意喚起の程度とを比較検討した結果、相互作用を生じる組み合わせが、添付文書に記載されていない、相互作用の程度の判別基準が不明確である、などの可能性が示された。そこで我々は、薬物相互作用による薬物動態の変化と安全域を考慮した網羅的な注意喚起がなされるべきであると考え、PISCS(Pharmacokinetic interaction severity classification system)を提案した。PISCS は東大病院における医薬品情報提供に応用しており、この取り組みは国内外で注目を集めている。
また、急性期病棟でよく施行される持続血液濾過透析導入時の抗菌薬の投与量についても、現状
では経験的な投与量が用いられ、血中濃度コントロールに難渋するケースも多い。そこで薬剤部では、臨床データの詳細な解析を行うことで、持続血液濾過透析による薬物クリアランスは透析液流量と薬物のタンパク結合率から精度よく予測できることを見出した。
さらに、この予測法に基づき、持続血液濾過透析導入時の論理的な抗菌薬投与量ノモグラムを作成し、実臨床における情報提供に応用している。これらの成果や取り組みは、学術論文をはじめ各種学会や総説で発表され、大きな注目を集めている。
一方で、薬剤師による薬剤関連業務の質的向上を目指した研究も精力的に行っている。チーム医療においては、薬剤師には薬剤の適正使用に対してより本質的かつ積極的に貢献することが求められている。そこで、薬剤部ではチーム医療において薬剤師が副作用の早期発見・発生防止に貢献している事例の収集・解析をはじめ、医療において薬剤師がその能力を発揮するために必要となる対応策の提言、および今後の薬剤業務の中心となるべき 6 年制課程の薬学生に対する長期実務実習のあり方に関する調査研究といった一連の調査研究を厚生労働省科学研究費補助金の補助を受け実施してきた。さらには、薬薬連携を目指した薬歴情報共有システムの開発や、抗悪性腫瘍薬調製時に問題となる調製者の被曝に関する定量的解析と防御法の開発など、薬剤関連業務の改良を志向した研究も積極的に展開している。

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教育の概要医学部附属病院薬剤部では、薬学部をはじめとして、医学部医学科、医学部健康科学・看護学科において以下のような講義実習を実施している。
１．薬学部・薬学系研究科
１-１ 薬学部
薬学部学生を対象として「医療薬学」（薬学科、薬科学科ともに必修）、「医療薬学Ⅰ」（薬学科、薬科学科ともに必修）、「医療薬学Ⅱ」（薬学科は必修、薬科学科は選択）の講義を担当した。ここでは、医療の中での薬学について習得することを目標に、医療制度、医薬品の有効性と安全性、薬剤師の業務（調剤、製剤、病棟活動）、 重要な疾患に対する薬物治療、臨床薬物動態学、薬物相互作用などについて講義した。また、薬学実務実習では、遺伝子多型に基づく個別化医療について理解を深めることを目的として、10 月末の４日間に自身の口腔粘膜より抽出したゲノム DNA を材料として CYP2C19 およびアルデヒドデヒドロゲナーゼの遺伝子多型判定を実施した。この実習を行う
ことにより、微量の生体試料からのゲノム DNA 抽出と増幅を行う技術の習得、多型判定結果の解釈に関する知識の習得、さらには臨床研究を実施する上で必要な倫理的配慮・個人情報保護に関する考え方の習得も可能である。また、病院薬剤部の担う薬剤師教育の重要性は、平成 18 年度より開始した薬学部 6 年制教育への移行によりますます高まっているため、この点についても積極的な教育業務を展開している。長期実務実習として、東京大学、東京薬科大学、昭和薬科大学、星薬科大学、武蔵野大学からの薬学部実習生に対し、2.5 ヶ月間の現場教育を行った。
１-２ 薬学系研究科
大学院では、講義「基礎薬科学特論 IV」（S1 および S2、２単位、毎年開講）、クリニカルサイエンス
特論（S1 および S2、2 単位、毎年開講）、医療薬学特論（A1 および A2、２単位、隔年開講）を分担で担当している。
１-３ 研究室所属学生
薬剤部配属の学生に対しては、研究セミナーや文献紹介セミナーを通じて最新の研究動向や基礎学力の向上を図ると同時に、研究を進めるために必要となる論理的思考法やプレゼンテーション能力を獲得するための教育を行っている。さらに、薬剤部職員による実例検討会やコロキウムなどを通して医療薬学の現場を学ぶことにより、薬学を臨床に適用していくための応用学力も身につけることとなる。
薬剤部研究室出身の卒業生は、薬剤師として臨床に知識を還元するだけでなく、十分な基礎研究の経験、医療現場で薬学教育を受けた経験を活かし、病院や大学のアカデミアポストで教育・研究を継続するケース、製薬企業における研究・開発部門や厚生労働省、文部科学省、特許庁などの官公庁に進むケースなども多く、幅広い分野で活躍している。

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２．医学部・医学系研究科
医学部医学科学生の教育としては、５・６年次医学部臨床実習の一部として、３日間の臨床薬剤学実習を実施し、適正な処方設計とリスクマネジメントなど薬物療法を実践するために必須な知識を教育している。医学系研究科大学院生に対しては、「病因・病理学」の選択講義を担当し、薬物療法に関する基礎知識、特に臨床的に重要な薬物動態学的、薬力学的な考え方を教育している。また、医学部健康科学・看護学科学生に対しては、必修講義「薬理・毒性学」の臨床薬物動態学を担当している。さらに、初期教育の一環として、教養学部１年生を対象に前期の週一回夕方 90 分×
３回に渡りゼミを担当し、薬剤部での研究・業務について見学・講義を行なっている。

自己点検・評価
薬剤部は薬学の基礎と臨床応用の接点に位置しており、医療における薬学の応用を常に課題として考えている。臨床での薬物療法においては、効果を最大限に、副作用を最小限にすることが目標となるが、この目標の達成には薬学を基盤とした科学的根拠が必要である。このような最適な薬物療法を裏付ける研究が Evidence-Based Medicine（EBM）に必要不可欠と考え、研究を進めている。
研究内容は、従来からの pharmacokinetic / pharmacodynamic (PK/PD) 解析および薬物動態関連遺伝子多型と医薬品の薬効・副作用発現の個人差に関する研究に加え、遺伝性疾患の発症機構解析、
脂質代謝、尿酸代謝および骨代謝機構の解析と創薬・個別化医療への応用研究を進めている。倫理委員会の承認のもと、患者血液サンプル等を利用した様々な研究が進行中である。
薬剤師の日常業務と密接した医薬品情報提供に関する研究においては、ここ数年取り組んできた
薬物相互作用の網羅的予測に関する研究が学術的に国内外から高く評価され、シンポジウム等で多数の依頼講演を行なっている。さらに、東大病院における医薬品に関する情報提供にも利用され、その成果は着実に実務へと還元され始めている。

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＜原著論文＞(1)

Takada T, Yamanashi Y, Konishi K, Yamamoto T, Toyoda Y, Masuo Y, Yamamoto H,
Suzuki H. NPC1L1 is a key regulator of intestinal vitamin K absorption and a modulatorof warfarin therapy. Science Translational Medicine. 2015;7:275ra23.

(2)

Uchino T, Miyazaki Y, Ohkawa T, Yamazaki T, Yanagihara Y, Yoshimori T, Komatsu M,
Suzuki H, Kagawa Y. Reconstitution of l-asparaginase in siliconized syringes withshakingandheadspace

air induces

proteinaggregation.

Chem Pharm Bull.

2015;63:770-9.
(3)

Shirota K, Kaneko M, Sasaki M, Minato K, Fujikata A, Ohta S, Hisaka A, Suzuki H.
Analysis of the disposition of a novel p38 mapk inhibitor, AKP-001, and its metabolites inrats with a simple physiologically based pharmacokinetic model. Drug Metab Dispos.
2015;43:217-26.

(4)

Kato K, Moriyama C, Ito N, Zhang X, Hachiuma K, Hagima N, Iwata K, Yamaguchi J,
Maeda K, Ito K, Suzuki H, Sugiyama Y, Kusuhara H. Involvement of organic cationtransporters in the clearance and milk secretion of thiamine in mice. Pharm Res.
2015;32:2192-204.

(5)

Ito N, Ito K, Ikebuchi Y, Toyoda Y, Takada T, Hisaka A, Oka A, Suzuki H. Prediction of
drug transfer into milk considering breast cancer resistance protein (bcrp)-mediatedtransport. Pharm Res. 2015;32:2527-37.

(6)

Honma M, Ikebuchi Y, Kariya Y, Suzuki H. Establishment of optimized in vitro assay
methods for evaluating osteocyte functions. J Bone Miner Metab. 2015;33:73-84.

(7)

Furukawa J, Inoue K, Maeda J, Yasujima T, Ohta K, Kanai Y, Takada T, Matsuo H, Yuasa
H. Functional identification of SLC43A3 as an equilibrative nucleobase transporter
involved in purine salvage in mammals. Scientific Reports. 2015;5:15057.

(8)

Chiba T, Matsuo H, Kawamura Y, Nagamori S, Nishiyama T, Wei L, Nakayama A,
Nakamura T, Sakiyama M, Takada T, Taketani Y, Suma S, Naito M, Oda T, Kumagai H,
Moriyama Y, Ichida K, Shimizu T, Kanai Y, Shinomiya N. NPT1/SLC17A1 is a renal urate
exporter in humans and its common gain-of-function variant decreases the risk of renal
underexcretion gout. Arthritis Rheumatol. 2015;67:281-7.

(9)

Ando H, Hisaka A, Suzuki H. A new physiologically based pharmacokinetic model for theprediction of gastrointestinal drug absorption: Translocation model. Drug Metab Dispos.
2015;43:590-602.

(10) Amemiya T, Honma M, Kariya Y, Ghosh S, Kitano H, Kurachi K, Fujita K, Sasaki Y,
Homma Y, Abernethy D, Kume H, Suzuki H. Elucidation of the molecular mechanisms
underlying adverse reactions associated with a kinase inhibitor using systems toxicology.

npj Systems Biology and Applications. 2015;1:15005.

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＜総 説・解 説＞(1)

高田龍平, 山梨義英, 鈴木洋史. ビタミン K の吸収経路の発見―ビタミンの体内動態変動を介した新規薬物相互作用メカニズム―. 実験医学. 2015;33:2132-5.

(2)松尾洋孝, 高田龍平. トランスポーターおよびその薬物との関連について述べよ. カラーイラ
ストで学ぶ 集中講義 薬理学 改訂2版. 2015:16-7.

(3)

高田龍平, 山梨義英, 鈴木洋史. コレステロールトランスポーターNPC1L1と脂溶性ビタミン輸送. 臨床薬理. 2015;46(1):39-41.

(4)高木淳平, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, タダラフィル.
スズケンファーマ. 2015;18:2-5.

(5)阿部敏秀, 山本武人, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, ミグリトール. スズケンメデ
ィカル. 2015;18:11-12.

(6)

豊田優, 馬谷千恵, 杉山康則. Opinion −研究の現場から「学振制度における採用期間延長について」. 実験医学. 2015;33:136.

(7)豊田優. 職業性胆管癌の原因解明と予防を目指して. 日本薬学会第135年会講演ハイライト.
2015:36.

(8)

荻上尚樹, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, ミグリトール.
スズケンファーマ. 2015;18:2-5.

(9)

白根達彦, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, タクロリムス水
和物軟膏. スズケンファーマ. 2015;18:2-5.

(10) 樋坂章博, 大野能之.【薬物動態の変化を伴う 薬物相互作用2015-ポスター・ポケット版-】薬物代謝酵素による相互作用. PharmaTribune. 2015;7:8-14.
(11) 松岡紗代, 阿部敏秀, 山本武人, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, エプレレノン. スズ
ケンメディカル. 2015;19:11-12.
(12) 杉山雄一, 樋坂章博, 大野能之, 鈴木洋史, 前田和哉, 吉門崇, 山口諒. 特集 薬物動態の変化を伴う薬物間相互作用2015. PharmaTribune. 2015;4月号.
(13) 有澤琴子, 豊田優. Opinion −研究の現場から「文献紹介を有効に活用するために」. 実験医学. 2015;33:136.
(14) 山梨義英, 高田龍平, 鈴木洋史. コレステロールトランスポーターNPC1L1によるビタミンKの消化管吸収. 細胞工学. 2015;34:694-95.
(15) 山梨義英, 高田龍平, 鈴木洋史. 腸管トランスポーター研究から明らかになったコレステロー
ル、ビタミン、薬物の相互作用. 機能性食品と薬理栄養. 2015;9:54-60.
(16) 山梨義英. 治療で誘発される腫瘍セクレトームが腫瘍の治療抵抗性と進行を助長する. ファル
マシア. 2015;51:1182.
(17) 山本武人. ここが知りたい慢性腎臓病（CKD）薬物療法の疑問点〜原則と例外で極める適正使用〜 平方秀樹 監、平田純生 編（分担執筆）. 2015.
(18) 山本武人. Q3. 持続的血液濾過透析を行う場合の薬物動態と薬剤の使い方について教えてく
ださい. いまさら訊けない！透析患者 薬剤の考え方、使い方. 2015.
(19) 山本武人. 第11章 血液透析から持続血液濾過透析に移行した患者へのバンコマイシンの投与
設計. 領域別アドバンスト薬剤師シリーズ④

腎臓病薬物療法トレーニングブック.

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2015:140-50.
(20) 山口諒, 森屋恭爾. 【感染症における新薬開発のジレンマと展望-日本が先駆者となるために-】耐性菌と抗菌薬開発(解説/特集). 化学療法の領域. 2015;32:31-36.
(21) 山口諒, 森屋恭爾. 感染症治療薬 抗ウイルス薬の使い方. 薬学生・薬剤師レジデントのための 感染症学・抗菌薬治療テキスト. 2015:427-40.
(22) 山口諒, 山本武人, 鈴木洋史. 【これだけは知っておきたい検査のポイント-第9集】 薬物関連検査 血中薬物濃度 抗菌薬(解説/特集). Medicina. 2015;52:310-11.
(23) 小久江伸介, 本多秀俊, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, スボレキサント.
スズケンファーマ. 2015;18:2-5.
(24) 宮田優希, 阿部敏秀, 山本武人, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, アダリムマブ. スズ
ケンメディカル. 2015;18:11-12.
(25) 安達航平, 阿部敏秀, 山本武人, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, ダクラタスビル／
アスナプレビル. スズケンメディカル. 2015;18:11-12.
(26) 安達航平, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, ダクラタスビ
ル・アスナプレビル. スズケンファーマ. 2015;18:2-5.
(27) 大野能之. ここが知りたい慢性腎臓病（CKD）薬物療法の疑問点〜原則と例外で極める適正使用〜 平方秀樹 監、平田純生 編（分担執筆）. 2015.
(28) 大野能之, 樋坂章博. 【薬物動態の変化を伴う 薬物相互作用-ポスター・ポケット版-】 消化管内での相互作用. PharmaTribune. 2015;7:15.
(29) 大野能之, 山本武人, 樋坂章博, 金平麻珠子, 鈴木洋史. 腎障害時の薬物動態の変化. 「腎機能低下時の薬剤ポケットマニュアル」第3版. 2015.
(30) 大野能之. 【臨床で注意すべき感染症治療薬の相互作用とメカニズム】 感染症治療薬(抗菌薬・抗真菌薬)をめぐる相互作用 薬物動態から見た感染症治療薬の相互作用 吸収・分布・排泄過程における相互作用. 化学療法の領域. 2015;31:1980-87.
(31) 大野能之. 副作用について考える. 都薬雑誌. 2015;37:40-43.
(32) 大野能之. 薬物動態から見た感染症治療薬の相互作用-吸収・分布・排泄過程における相互作
用-. 化学療法の領域. 2015;31:32-39.
(33) 城山亮輔, 阿部敏秀, 山本武人, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, スボレキサント. ス
ズケンメディカル. 2015;18:11-12.
(34) 城山亮輔, 阿部敏秀, 山本武人, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, タダラフィル. スズ
ケンメディカル. 2015;18:11-12.
(35) 城山亮輔, 阿部敏秀, 山本武人, 鈴木洋史. ドラッグコンサルテーション, タクロリムス水和物軟膏. スズケンメディカル. 2015;18:11-12.
(36) 吉岡紗由, 小久江伸介, 大野能之, 鈴木洋史. Let’s! 服薬コミュニケーション, アダリムマブ.
スズケンファーマ. 2015;18:2-5.

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＜国際学会での招待講演＞(1)

Suzuki H.
Systems pharmacology approach to tyrosine kinase inhibitor toxicity.

ASCPT pre-conference - Quantitative Systems Pharmacology: Multiscale Model-Based
Drug Development Through Integrating Systems Biology and Pharmacometrics.
2015年3月3日; New Orleans, Louisiana, USA.
(2)

Takada T, Matsuo H, Ichida K, Suzuki H.
Functional cooperation of URAT1/SLC22A12, GLUT9/SLC2A9 and BCRP/ABCG2 inurate transport.

Gordon Research Conferences: Multi-Drug Efflux Systems.
2015年4月26日〜5月1日;Lucca (Barga), Italy.

＜社会への貢献＞(1) 研究会の主催
地域薬局の薬剤師を対象とし、調剤技術についての教育・啓蒙、および薬薬連携を目的とした「薬薬連携スキルアップセミナー」の主催（年 6 回程度）
病院内外の薬剤師を対象とした「処方と薬の情報研究会」（シンポジウム）の主催（年 2 回程度）
(2) 実務実習生の受け入れ
薬学部 6 年制教育の一環として、2.5 ヶ月間の実務実習生を受け入れている（年間 3 期）
(3) 研修生の受け入れ
卒後教育として、薬剤師免許取得者を対象とした半年間の研修生を受け入れている

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◆ 医薬品評価科学講座 ◆客員教授 藤原 康弘（ふじわら・やすひろ）（国立がん研究センター執行役員 企画戦略局長 を併任）
1984 年 広島大学医学部卒、医学博士

准教授

小野 俊介（おの・しゅんすけ）

1987 年 東京大学薬学部卒、1989 年 同大学大学院薬学系研究科修士課程修了、1996 年 ハーバード大学公衆衛生大学院修士課程修了、前・厚生労働省医薬食品局、薬学博士

研究の概要
医薬品評価科学講座は、平成 16（2004）年 4 月に薬学系研究科に設置されて以来、大学院・薬学部学生のみならず、広く社会人をターゲットとした医薬品評価科学の教育・研究に取り組んでいる。
本講座の目的は、医薬品そして医薬品研究開発に関係する技術の社会的価値を考えるための理念（principle）と倫理（ethics）を明確に示しつつ、現実の諸問題に対して社会科学的なアプローチを行い、医薬品評価をめぐる社会の構造を明らかにすることである。この目的を達成するため、新薬の研究開発、承認審査、そして患者への使用に至るあらゆる局面に、分析目的に応じた適切な科学の考え方・手法を適用する。医薬品領域の実践的な研究により、ますます複雑さを増す医薬品をめぐる社会的課題の全貌を把握し、自らの視座とその限界を自覚しながら適切な対応を提案することができる人材の育成を目指す。
本講座の研究は、医薬品の価値、研究・開発・規制の諸相の活動をモデル化し、検討すべき仮説を設定した上で、現実のデータによって実証分析を行い、結果の解釈を行うという社会科学の基本的なスタイルをとる。すなわち医学・薬学領域において自然科学と社会科学を融合させる試
みに取り組んでいる。こうした研究の性格を反映して、本講座の研究成果は論文等の形で公表されるだけでなく、専門家が参加するシンポジウム、政策論議の場、メディア等においても事実

図 1 添付文書の改訂と市販前・市販後の情報量（模式図）

を伝える基礎資料として広く活用されている。
狭義の医学・薬学の枠を超えた幅広い研究テーマに取り組むため、学内外の研究・行政機関等（日本製薬工業協会等）の研究者、実務担当者と共同で研究・教育を実施している。
本講座でこれまで取り組んできた研究課題の例は次のとおりである。
(1) 薬事関連行政のパフォーマンス評価に関する研究（承認審査の効率の評価等）(2) 医薬品の副作用と安全性に関する措置の発生に関する研究
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医薬品の添付文書改訂と市販前、市販後の情報仕組みの解析（図１）。
(3) 医薬品開発のグローバル化と日本における治験実施に関する研究
三極で着手されている治験は、欧米に比べて少ない。日本企業を含むグローバル企業は、
グローバル開発の着手時期の選択を経済的な合理性のもとで行っているという仮説を検討している。
(4) ドラッグラグに関する研究(5) 医薬品評価における地域差（人種差、評価者の差、規制の違い等）の研究(6) 薬価の設定根拠に関する研究(7) 世界の臨床試験の実施状況と関係する地政学的な要因に関する研究(8) いわゆるリスクベネフィットに関する評価方法の妥当性に関する研究(9) 日米の添付文書の構成・内容を決定する要因に関する研究

教育の概要
本講座は設立以来、多数の卒業研究生（４年制、６年制）、修士・博士課程の学生、海外からの研究生、社会人研究生を受け入れている。教室における定例セミナー、教員との定期的な対面指導、書面指導（宿題）を介して、医薬品規制・開発領域の法律・ガイドラインに関する単なる外形的な知識・ノウハウではなく、社会科学の学問体系（計量経済学、ミクロ経済学、厚生経済学、ゲーム理論、社会学、論理学など）の包括的な理解を目指した教育指導を行っている。 講義の形では、大学院講義、医薬品評価科学レギュラーコース（RC）を学内外の多数の学生、実務家、専門家、研究者に提供してきた（図 2）。 本講座で教育・研修を受けた学生・受講生は、製薬企業、医薬品開発支援企業、行政機関（厚生労働省、文部科学省、総務省、経済産業省、医薬品医療機器総合機構）、医療機関、金融機関、コンサルティング企業等で活躍中である。

(1) 大学院講義「医薬品評価科学特論」（冬学期）
平成 17 年度に開講し、平成 27 年度で 11 期目を迎えた。全 15 回程度の講義を通じて、新薬研究

図2
医薬品評価科学講座の教育プログラム

開発・承認審査の学問的背景となる薬効評価の理論及び方法、新薬研究開発の最前線の状況、意思決定科学の応用等についての理解を深めることを目的とする。学内の大学院生のみならず、製薬企－－269－
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業・公的機関等に所属する社会人も科目等履修生として受講している。
平成 27 年度の受講者数は約 60 名である。
(2) 医薬品評価科学レギュラーコース（Regular Course, RC）
平成 17 年度に開講し、平成 27 年度は 11 期目となった。新薬研究開発に携わる実務担当者、承認審査業務担当者、アカデミア研究者を対象に、新薬開発のより実践的な知識・ノウハウを教育・訓練するコースを本講座が企画・運営している。
本コースは、製薬企業の実務担当者と規制当局たる厚生労働省・医薬品医療機器総合機構の承認審査担当者が机を並べて共にトレーニングを受けるという貴重な機会を提供しており、受講者からは例年高い評価を受けている。本講座がアカデミアの中立的な立場から医薬品規制に関する研究・教育を実践しているからこそ可能なコースである。
平成 27 年度の受講者数は約 100 名である。
(3) 教室内の教育教室に配属された学生は、医薬品研究開発、承認審査の方法論、計量経済学的なデータ分析方法
について基礎的な訓練を受けた後、さらに臨床試験、経済学、統計学（計量経済学）について学習
し、与えられた研究テーマについて教員の密接な指導の下で調査・研究を行う。社会人学生も同様な基礎学習を行いつつ、教員と相談しながら自らテーマを決めて研究を行う。研究室セミナーおよび文献紹介は、毎週木曜日夕方に開催する。
(4) その他主催セミナー等
北里大学との合同セミナーを開催している。

自己点検･評価
本講座の目的は、社会における医薬品や新技術の価値を考えるための基本理念と方法を念頭において現実の諸問題に対する科学的評価を実践し、医薬品をめぐる社会構造を明らかにすること、そして、そうした学問的な取り組みに参加する能力・背景知識を持った人材を社会に供給することにある。この目的達成に向けて着々と研究教育を推進している。本講座には、2015 年 12 月現在、大学院生（社会人学生含む）8 名、学部生 4 名、1 名の研究員が在籍する。2015 年には修士 3 名、学部生（6 年制）1 名の卒業生を輩出した。このほか、主催する大学院講義、医薬品評価科学レギュラーコース、その他講演会ののべ参加者数が教室設立以来 2,000 人を超えていることからも明らかなとおり、本講座の提供する教育訓練の機会は、医薬品関連企業及び規制当局の人材育成プログラムの中に広く組み入れられている。こうした実績・経験をさらに発展させ、今後も各分野の先端的知
識・技術の活用と社会的要請への対応の両視点から、創薬および医薬品評価における高度な意思決定ができる人材の育成を目指して積極的に教育・研究活動を続けていく。

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学 術 論 文
1.

Shinichiro Takeuchi, Makiko Kusama, Shunsuke Ono. Causality assessment of possible adverse drug
reactions in clinical trials: An analysis of factors associated with decision making by clinicalinvestigators in Japan. Pharmaceutical Medicine 2015; 29(5): 275-284. DOI 10.1007/s40290-0150109-3

2.

Shigetomo Yoneda, Ryuta Asada, Shinobu Shimizu, Shunsuke Ono and Takuhiro Yamaguchi.
What factors lead to prolonged regulatory review times for new drugs in Japan? Journal of Clinical
Trials 2015; 5:6. doi: 10.4172/2167-0870.1000247

3.

Sachie Kubota, Kazuyuki Saito, Shunsuke Ono, Yasuo Kodama. Evaluation of Safety Profiles of Blood
Cancer Drugs Approved in Japan. Therapeutic Innovation & Regulatory Science 2015;
doi:10.1177/2168479015619658

総
1.

説

小野俊介. 小児と成人、世界と日本、実務と学問、現在と未来. 日本小児臨床薬理学会雑誌
2015; 28(1): 18-23.

2.

小野俊介. お客さんの顔が思い浮かぶ新薬開発へ： 新自由主義でも「れぎゅらとりーさいえんす」でもなく. 薬学図書館 2015; 60(3): 199-204.

3.

小野俊介. 「レギュラトリーサイエンス」. 日本薬理学会雑誌 2015; 146: 236-238.

4.

加賀山貢平, 小野俊介. 日本における新薬の臨床開発と承認審査の実績－2000-2014 年承認品
目－ 医薬産業政策研究所リサーチペーパー No.68 2015. P1-108.

5.

加賀山貢平, 小野俊介. 承認審査に係る改善要望の分析. 政策研ニュース 2015; 44: 17-20.

著
1.

書

小野俊介 他（共著）. 審査報告書を読む（ロナセン錠他）. In: 革新的医薬品審査のポイント.
日経 BP 社（東京）; 2015: 92-96.

学会発表・講演1.

小野俊介. お客さんの顔をまともに見ようともしない臨床試験をいつまで続けるのだろう.
一般シンポジウム S60. 日本薬学会第 135 年会. 2015.3.28, 神戸.

2.

小野俊介. 新薬グローバル開発の現状とあるべき姿を考える. 医薬品産業情報研究会フォーラ
ム 第 117 回研究開発委員会. 2015.7.10, 東京.

3.

小野俊介. 新薬の承認審査 －決めることと、決めていないこと－. 第 7 回日本臨床睡眠医学会学術集会. 2015.7.31, 大阪.

4.

山本善一, 山田厚子, 伊藤美穂子, 萩谷徹朗, 佐藤弘之, 大西寿子, 加賀山貢平, 小野俊介. 新
医薬品の審査状況に関するアンケート. 第 5 回レギュラトリーサイエンス学会. 2015.9.5, 東京.

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5.

宮田陽司, 小野俊介. 医薬品副作用報告データセット（JADER）を用いた市販後副作用報告数
推移の分析. 第 36 回日本臨床薬理学会学術総会. 2015.12.9, 東京.

6.

窪田幸恵, 斉藤和幸, 小野俊介, 児玉庸夫. 日本人被験者対象の第 1 相試験における初回投与
量－抗悪性腫瘍薬（結腸・直腸癌）－. 第 36 回日本臨床薬理学会学術総会. 2015.12.9,東京.

7.

星川昂平, 小野俊介. 新薬承認審査の判断の背景の構造に関する探索的分析. 第 36 回日本臨床薬理学会学術総会. 2015.12.9, 東京.

8.

原田和治, 小野俊介. ClinicalTrial.gov を活用した新薬の臨床開発経緯の可視化の試み. 第 36 回
日本臨床薬理学会学術総会. 2015.12.9, 東京.

9.

原田和治, 小野俊介. グローバル臨床開発における実施地域の選択に関する研究. 第 36 回日本
臨床薬理学会学術総会. 2015.12.10, 東京.

10. 加賀山貢平, 小野俊介. 新薬の臨床開発と承認審査期間－2014 年調査結果を踏まえ－. 第 36回日本臨床薬理学会学術総会. 2015.12.11, 東京.
11. 小野俊介. 創薬・育薬と医薬品情報・規制. 第 22 回臨床薬理学講習会. 2015.12.12, 東京.

社会への貢献
医薬品研究開発のエキスパート向けに医薬品研究開発、評価、承認審査に求められる高度な概念知識に関する出張講義（全 10 回からなる講義シリーズ）を平成 24（2012）年から自主的に実施している。これまでに医薬品企業・開発支援企業 14 社に協力を行った。複雑化・多様化する規制・
ビジネス環境において必須の背景知識であるにもかかわらず、通常の薬学・医学の教育では系統的に学ぶことが困難な倫理、経済学、不確実性・統計学、交渉・ゲーム理論、論理学・分析哲学などにおける重要な概念が医薬品・医薬品評価の現実のビジネスといかに関わっているか、それらの概念を適用することでどのような問題が解決可能となるか（あるいは解決不可能であることが分かるか）を、豊富な実例を用いて初学者にも分かりやすく解説する。平成 27 年は持田製薬、大正製薬、
バクスアルタ、マルホで実施した。

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◆ 医薬政策学講座 ◆特任准教授（2015.10 から） 特任助教（2015.9 まで）

五十嵐 中（いがらし・あたる)

平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 20 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任教授（2015.3 まで）

津谷喜一郎（つたに・きいちろう）

昭和 54 年東京医科歯科大学医学部卒、昭和 58 年同大大学院医学研究科博士課程修了

本医薬政策学寄附講座はその前身を含めて、以下の経緯をとってきた。第 1 期の「医薬経済学寄附講座」（2001.4 - 2006.3）は日本製薬工業協会（製薬協）の寄附によった。第 2 期の「医薬政策学（東和薬品）寄附講座」（2006.4 - 2011.3）は東和薬品株式会社の寄附によった。第 3 期の2011 年 4 月以降は「医薬政策学寄附講座」として引き続き同社の寄附で、また当初の 4 年間を半年延長して 2015 年 9 月まで存続された。第 4 期の 2015 年 10 月以降は 6 つの企業･機関の寄附により、「医薬政策学寄附講座」の名称を引き継ぎ、2015 年 10 月から 5 年間の予定でスタートしたところである。この間、2001 年から講座責任者にあたってきた津谷は 2015 年 3 月 31 日付で定年退職し、その後客員教授となった。2015 年 10 月 1 日から五十嵐中が特任准教授に昇任し講座責任者
となった。

研究の概要
１．個別の医薬品・医療技術の費用対効果評価⑴ 禁煙治療の経済評価
喫煙関連疾患の１人あたり医療費の推計を行った。2008（平成 20）年度のデータで推計した喫煙関連疾患の医療費は 2002 年度推計のものよりも概ね増加しており、喫煙関連疾患によって多くの医療費がかかることおよびこれを避けるために早期に禁煙することの意義が示唆された。
また、禁煙治療への参加を促すために、個人ごとに将来的な健康状態および医療費への影響をシミュレーションするソフトを開発した。禁煙によるメリットを視覚化し、禁煙プログラムに参加するきっかけとなることが期待できる。
さらに、禁煙政策が禁煙企図率に及ぼす影響についてのコンジョイント分析を実施し、増税だけでなく、公共性の高い空間での喫煙への罰金、禁煙治療の適応拡大、警告表示の強化、禁煙治療提供施設などの施策を同時に実施することは、喫煙者の禁煙企図率の向上に資することが示された。価格のみを変動させた場合は、500 円までの値上げで禁煙企図率は喫煙者の 6.7%,
600 円でも 53.3%にとどまる。しかし他の戦略を 1 つ選択して、値上げと同時に実施した場合
禁煙企図率は上昇し、500 円で 10.6%（適応拡大）〜25.9%（罰金）、600 円で 65.5% （適応拡大）〜84.9%（罰金）が見込めると推計された。
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これらの研究に加え、2011 年度から喫煙者・非喫煙者双方が「妥当」と考えるタバコ価格
およびタバコ政策のあり方を探索すべく、コンジョイント調査を計画した。2011 年はパイロット調査を行い、本調査は 2012 年に実施した。調査の結果、価格弾力性が-0.5 と大きい場合
でも、700 円程度までの値上げは集団として許容されうることが示された。価格弾力性が-0.3の場合、理想価格 （縦軸の集団選好が最大となる価格）は 1,050 円程度となった。
そして 2012 年度から、複数回の禁煙試行をシミュレートできる Discrete Event Simulation モ
デルについて、日本版のモデルを構築すべく、データの収集を開始した。2013 年には、日本人の現在喫煙者と過去喫煙者を対象に web 調査を行い、喫煙経験者の詳細な禁煙実態に関する分析を行った。この結果は、Current Medical Research and Opinion 誌に掲載された。さらに
日本データを組み込んだ上での分析を行い、Applied Health Economics and Health Policy 誌に受理された。
あわせて本年度から、さらなる禁煙政策の深度化をめざして、「禁煙外来受診者と非受診者の短期の医療費推計」「飲食店での喫煙行動に関する意識調査」「喫煙行動そのものに起因する生産性損失推計」を実施している。
⑵ 肝炎治療薬の医療経済評価
肝炎領域は、B 型肝炎・C 型肝炎ともに高価で著効を示す薬剤の開発が進められ、医療経済評価のニーズも大きい。この分野について、肝炎の自然史モデルを構築すると共に、治療薬の経済評価を行った。マルコフモデルを構築した上で、ジェノタイプ 1 型の C 型肝炎治療薬ハーボニー （ledipasvir/sofosbuvir）
・ヴィキラックス（ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir）およびジェノタイプ 2 型の C 型肝炎治療薬ソバルディ（sofosbuvir）に関して医療経済評価を実施し、いずれの薬剤も費用対効果に優れることを示した。これらの結果は、2016 年中に投稿予定である。
あわせて、現在ハイリスクの患者に限定されている B 型肝炎ワクチン投与を定期接種化（全新生児を対象）することの費用対効果評価を実施した。再活性化の有無や生産性損失の算
定法、肝炎ウイルスの感染率など、種々の状況を変化させた感度分析を行ったが、いずれも費用対効果は悪かった。ワクチン費用そのものよりも、投与時の手技料部分や、接種にともなう生産性損失の影響が大きかった。同時接種の実施など、固定費用部分を削減することが望まれた。
⑶ ワクチンの医療経済評価
現在定期接種化が議論されているワクチンにつき、厚生労働科学研究「ワクチンの医療経済性の評価」研究班のもとで、研究班で作成した「ワクチン接種の費用対効果推計法」に従って、
HPV・肺炎球菌（小児及び大人）・百日咳ワクチンの医療経済評価を行った。
さらに、継続的な課題として、肝炎ワクチンおよび肝炎治療薬の医療経済評価モデルの構築と、ロタウイルス・ワクチン（2011 年承認）の医療経済評価をすすめている。2013 年は、これらの評価を行うとともに、小児肺炎球菌ワクチンの種別変更（７価ワクチンから 13 価ワクチン）に関する費用対効果の再計算と、7 価ワクチン接種終了者に対する 13 価ワクチン追加接種の費用対効果評価を実施した。
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⑷ 大腸がん検診への CT colonography（CTC）導入に関する医療経済評価
2009 年時点で、部位別がん死亡率で男性の第 3 位、女性の第 1 位となっており、早急な対策が必要な疾患である。早期発見時の予後の良さから大腸がん検診を通じた早期発見が望まれるが、侵襲性の内視鏡検査の受診率が約 6 割と低迷しておりその目的を果たせていない。そこ
で、非侵襲性の CTC の大腸がん検診への導入による受診率の向上による、早期発見の実現が期待されている。今研究では、大腸がんの病態モデルを構築し、CTC 導入時の効果を臨床的側面、費用的側面の両者から評価し、その費用対効果を推計した。分析結果は、 Value in

Heatlh Regional Issue に掲載された。2014 年は、検査結果に応じて検診の間隔を変化させる戦略について、内視鏡および便潜血検査の頻度に応じて設定した戦略の費用対効果を評価するモ
ンテカルロシミュレーションモデルを構築し、JJCO 誌に掲載された。
⑸ 慢性疼痛に対する pregabalin の費用対効果評価
慢性疼痛に対するリリカ （pregabalin）の費用対効果を、通常治療を比較対照として費用効果分析で評価した。QOL および生産性損失を評価するために、前向きの臨床試験を実施しつ
つ比較を行った。結果として、リリカの ICER は日本の閾値を大きく下回り、費用対効果は良好であることが示唆された。結果は、Clinico Economics and Outcomes Research 誌に掲載された。
⑹ 心房細動に対するカテーテルアブレーションの費用対効果評価
心房細動 （AF）経験者に対するカテーテルアブレーションの費用対効果を、薬物治療のみの場合を比較対照として費用効用分析により評価した。心血管リスクスコア （CHADS2 スコア）で層別化した場合、中等度リスク以上 （スコア 3 以上）ではアブレーションおよびダビガトランを併用する戦略が最も費用対効果に優れることを明らかにした。結果は、JJCO 誌に掲載予定である。
⑺ 肺高血圧症治療薬のネットワークメタアナリシス
肺高血圧症の治療に用いられる各種薬剤について、その相対的有用性を評価すべく、ベイズ
統計の手法を用いたネットワーク・メタアナリシスを実施した。6 分間歩行能をアウトカムとした RCT を収集し、結果の量的統合を行った。
２．医療経済評価の方法論の開発および QOL 評価・疾病負担評価⑴ 医療経済評価における非関連費用の取扱い
医療経済評価では、評価される医療技術の導入により消費量が変化する医療資源について、分析の立場も加味したうえで費用に含めるのが原則であり、医療費は費用として含まれる。
医療費は、介入によって直接影響を受ける「関連医療費」と生命予後等の延長により間接的に影響が及ぶ「非関連医療費」に分類でき、前者の「関連医療費」を費用として含めることに異論はないものの、後者の「非関連医療費」の取り扱いに関しては種々の議論がある。ただし、一般的な医療経済評価において「非関連医療費」は分析に含めないことが多い。そこで「非関連医療費」の医療経済評価での取り扱い方を整理し、「薬剤疫学」誌においてその取扱い方に
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ついての提言を行った。
⑵ EQ-5D-5L 質問票の日本版タリフ作成
完全な健康を 1・死亡を 0 とする QOL 値の評価ツールとして、EuroQOL グループが開発した指標である EQ-5D-3L は世界で繁用されている。英国 NICE やオーストラリア PBAC、フランス HAS をはじめとする各国の医療技術評価 （HTA）機関でも、EQ-5D-3L が推奨されている。しかし EQ-5D-3L は、回答者が 1.0 （完全に健康）に集中しがちになる天井効果（Ceiling effect）の問題が指摘されてきた。この問題に対処すべく、項目はそのままで水準を5 段階にした EQ-5D-5L が開発され、日本語版の質問票は 2012 年に確定した。2013 年は、EuroQOL 本文の認証を受けた上で、日本版のタリフ （換算式）を作成する研究を開始した。
具体的には、調査のための専用ソフトウェア EQ-VT の日本語版作成の補助をするとともに、パイロット調査を実施し、調査プロトコールを確定した。2014 年に、東京・名古屋・大阪・
新潟・岡山の 5 箇所で 200 人ずつ、合計 1,000 人の調査を実施し、時間得失法 （Time TradeOff）に基づいた推計結果を EuroQOL meeting に発表した。2015 年に論文を保健医療科学誌に投稿予定である。
⑶ 働く女性の健康に関する QOL・生産性損失調査
月経困難症が働く女性に与える影響について、QOL および生産性損失の双方を推計する
web 調査を実施した。月経困難症の尺度には MDQ スコアを用い、MDQ スコアが悪化するほど QOL が低下し、生産性損失も増大することが明らかになった。超過生産性損失の推計額は、総計で 9,800 億円となった。
３．その他⑴ ブラウンバッグお薬チェック運動の実践と推進
高齢者は、慢性疾患などで複数の処方薬を定期的に服用する患者が多い。また、セルフメディケーションの普及により一般薬（OTC 薬）やビタミン剤などのサプリメントを高齢者自らが薬局で買い求めている場合もある。このようにたくさんの種類のお薬を同時に服用することは、同種同効薬の重複投与や薬物間相互作用などの「飲み合わせ」問題が生じる危険性が高い。
入院医療の現場では、入院時に患者が持参する薬を薬剤師が確認することにより、重複投与や併用注意の事例を確認し医療安全に寄与した報告がある。一方、外来医療を中心とした薬局薬剤師によるこのような活動事例はないものの、同様の潜在的な問題が懸念されている。米国での調査によれば、処方薬だけでなく、OTC 薬やサプリメント・健康食品など、個々人が健康向上のために口にするものすべてを含んだ服用薬を対象とした場合、中高齢者の９割がいずれかを使用しており、5 剤以上の複数併用が 30％、重大な薬物相互作用のリスクが懸念される飲
み合わせが 4％に認められるなど、医療安全上の問題が指摘されている。
そのため高齢者にとって安全な薬物治療の適正化を推進していくためには、薬の専門家である薬局薬剤師が、定期的に服用薬に関する相談や確認を行うことを通して、すべての服用薬のメリットとデメリットを患者自身に正しく理解してもらうことが大切である。海外では「ブラウンバッグ運動」の名称で、患者が持参した薬を定期的に確認する運動が広く行われている。
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このブラウンバッグ運動を、広島県薬剤師会および土浦市薬剤師会の協力により、各地薬局で実施中である。さらに、愛知県に本拠をおくスギ薬局グループ、静岡県に展開している「はいやく」グループの各薬局および京都市でも実施している。また広島県での研究結果を、Value in Health Regional Issue に投稿した。
⑵ 電子お薬手帳システム “HARMO” の展開
処方薬の情報を薬局単位でなく個人単位で記載するお薬手帳は、薬の飲み合わせの問題を未然に防止する意味で有用である。しかし紙ベースのお薬手帳は、持参忘れや紛失の問題も多く、十分に活用されているとは言い難い状況にある。そのため、複数の電子お薬手帳システムがこれまで提案されてきたものの、多くは QR コードおよびスマートフォンの使用が必須で、多剤併用の問題が多く発生する高齢者への普及可能性や、災害時の活用可能性には問題があった。
これらを解決すべく、クラウドベースで個人情報をもたない形のお薬手帳システム”HARMO”の監修と開発補助を行った。2012 年から川崎市宮前区にて社会実験を開始し、その後川崎市
全域・横浜市・神戸市・滋賀県・札幌市・東京都世田谷区にも展開ずみである。また、川崎及び横浜での結果を薬学会に発表予定である。
⑶ 認知症疑い例を検出できるアルゴリズムの開発
大田区医師会および医療法人至高会と協力の上、家族などでも実施可能な「認知症疑い」をチェックできるアルゴリズムの開発を行った。具体的には、医師会の協力のもと 15 項目の「認知症が疑われる行動」を確定し、高齢者検診の受診者に対して 15 の行動の有無を調査す
るとともに、改訂長谷川式簡易知能評価スケール （HDS-R）での認知機能チェックを同時に実施した。
ステップワイズ法を用いたロジスティック回帰により、15 項目から「複数の作業を同時にできない」「お金の計算ができない」「季節に合う洋服を選べない」「同じものを何度も買ってくる」の 4 項目が有意な設問として抽出された。この結果からオッズ比を基にした重み付けにより、「認知症疑い （HDS-R スコア 20 点以下） 」の判定アルゴリズムを構築した。感度は93.9%, 特異度は 82.1%となった。この結果は日本薬学会で発表するとともに、General Medicine
誌に採択された。あわせて、簡単に検査ができるアプリケーションを開発・頒布する予定である。
⑷ 虐待のコスト推計
日本子ども家庭総合研究所と共同で、児童虐待の社会的損失を広範に推計する研究を実施した。具体的には、1）虐待死亡にともなう生産性損失

2）心的外傷の治療に必要な医療費

3）教育機会を奪われたことにともなう生涯年収の低下 4）犯罪率増加・離婚増加・自殺増
加・生活保護受給増加にともなう社会的損失 などの項目ごとに、たばこの超過医療費と同様に過剰リスクをベースにして推計を行った。結果として、虐待の年間費用は 1 兆 6,000 億円にのぼることが明らかになった。この結果は、Children and youth service review 誌に掲載された。
同様の手法を用いて、子どもの貧困の社会的コストを推計中である。

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⑸ システマティック・レビューと臨床試験登録制度とスポンサー
2014 年 7 月 30 日に消費者庁から「食品の新たな機能性表示制度に関する検討会報告書」が公表された。そこでは 1）最終製品を用いた臨床試験、2）最終製品または機能性関与成分に関する研究レビュー、のいずれかのエビデンスが必要となった。後者はシステマティック・レ
ビュー（SR）を指す。1 次研究の結果の如何によって結果が公表されない、あるいは一部のみが発表されるなどの「パブリケーション・バイアス」は、SR に大きな影響を与える。これを避けるのが臨床試験登録制度で、WHO は世界の 15 の臨床試験登録システムをまとめたInternational Clinical Trial Registry Platform（ICTRP）を 2007 年から運営している。そこでは登録をすべき主体は”sponsor”であるとし、その機能を”initiating, managing and/or financing a
study”として、”funder”と区別している。日本では、sponsor は治験の領域では「治験依頼者」と訳されてきた。研究者主導の臨床研究が多くなり、また機能性食品でも臨床試験がなされるところから、用語の整理が必要となった。日本医学会が 2015 年 3 月に公表した「医学雑誌編
集ガイドライン」では、”sponsor”を「主宰者」と称することとなった。同月末に公表された「機能性食品」のガイドラインでは、定義を含めて「スポンサー」の用語が使われた。

教育の概要
１．学部教育学部教育としては、2001 年度より、4 年生に対し、「医薬経済学」として、夏学期の木曜日（14:40−16:10） に 90 分授業を 9 回行った。本講義には、医療経済学の専門家と、日本製薬協の理事長を非常勤講師として招いた。
また、2003 年度より「生物統計学」の講義を担当しており、さらに本年度より「公衆衛生学」の講義を実施している。
２．大学院教育
隔年開講の「社会薬学特論」の講義を実施している。
３．Hongo Health Economics Forum2001 年より開催している Hongo Health Economics Forum を、本年度も継続して毎月 1 回開催した。2014 年 12 月で 165 回となる。広く、医薬経済学や医薬政策学に関連する外部講師を招聘
し、報告と議論を行った。トピックリストは講座の website で公開されている。
４．講座の学生などの教育講座としては、2015 年 12 月時点で、大学院博士課程 2 年生が 1 名、同 1 年生が 1 名、卒研生
が 2 名（うち 6 年制度の 5 年が 1 名）配属されている。また、研究員が 4 名（そのうち外国人が1 名）、大学院研究生が 1 名いる。研究テーマとして、自然科学的な方法論にもとづくものと、
人文科学的なものとの 2 つをもたせるようにしている。また、月 1 回の教室内ミーティングにおける研究進行状況の確認や文献抄読などとともに、学内外の関連するワークショップやセミナー

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などにできるだけ参加させ、幅広い知識を得ることを方針としている。また年に 1 度以上は学会などでの発表の機会を持つように研究に取り組んでいる。

自己点検･評価
本講座は、2001 年４月に開設された医薬経済学寄付講座を 2006 年４月に引き継いだものである。
実験室を持たないドライラボとして、人文社会科学との融合領域での研究・教育と、より社会に開かれた活動を指向している。これまでに構築した研究・教育の基礎を生かし、具体的・多面的な研究活動を実践している。

業績目録
研究業績(2015 年 1 月－12 月)
１．学術論文
1.

Sakakibara M, Igarashi A, Takase Y, et al. Effects of prescription drug reduction on quality of life incommunity-dwelling patients with dementia. J Pharm Pharm Sci 2015; 18(5): 705-12.
http://ejournals.library.ualberta.ca/index.php/JPPS/article/view/24723/19192

2.

Igarashi A, Goto R, Suwa K, et al. Cost-effectiveness analysis of smoking cessation interventions inJapan using a discrete event simulation. Applied Health Economics and Health Policy 2016; 14 (1): 7787.
http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40258-015-0204-3

3.

Igarashi A, Akazawa M, Murata T, et al. Cost-effectiveness analysis of pregabalin for treatment ofchronic low back pain in patients with accompanying lower limb pain (Neuropathic Component) inJapan. Clinico Economics and Outcomes Research 2015; 7; 505-20.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4605243/

4.

Shiroiwa T, Fukuda T, Ikeda S, Igarashi A, et al. Japanese population norms for preference-based
measures: EQ-5D-3L, EQ-5D-5L, and SF-6D. Qual Life Res 2015[online first].
http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11136-015-1108-2

5.

Kaitani T, Fukuda T, Igarashi A, et al. Cost-utility analysis of an advanced pressure ulcer management
protocol. Wound Repair and Regeneration 2015; 23 (6); 915-21. IF: 2.745
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/wrr.12350/abstract;jsessionid=DD0A28AAB1DE0EAA36D
2465DFE546719.f03t02

6.

Takase Y, Igarashi A, Sakakibara M, et al. Simplified questionnaire for early detection of dementia.
General Medicine 2015 [accepted].
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jgfm/17/1/17_83/_pdf

7.

Kojima M, Nakayama T, Kawahito Y, Igarashi A, Yamanaka H, et al. The process of collecting andevaluating evidences for the development of guidelines for the management of rheumatoid arthritis,
Japan Colledge of Rheumatology 2014: utilization of GRADE approach. Modern Rheumatology 2016;
－279－
－
279 －
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26(2): 175-9. IF: 2.397
http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/14397595.2015.1069474#.Vwdf4qu2U1g
8.

Hoshi D, Tanaka E, Igarashi A, et al. Profiles of EQ-5D utility scores in the daily practice of Japanesepatients with rheumatoid arthritis; Analysis of the IORRA database. Modern Rheumatology 2015 [epubahead of print] IF: 2.397
http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/14397595.2015.1059983

9.

Taguchi T, Igarashi A, Watt S, Parsons B, et al. Effectiveness of pregabalin for the treatment of chronic
low back pain with accompanying lower limb pain (neuropathic component): A non-interventional
study in Japan. Journal of Pain Research 2015; 8; 487-97.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4531006/

10.

Sakakibara M, Takase Y, Igarashi A, et al. Comparison of the effects of a brand-name drug and its
generic drug on the quality of life of alzheimer’s disease patients. Clinical Psychopharmacology and
Neuroscience 2015; 13 (2): 174-9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4540047/

11.

Suka M, Odajima T, Okamoto M, Sumitani M, Igarashi A, et al. Relationship between health literacy,
health information access, health behavior, and health status in Japanese people. Patient Education andCounseling 2015; 98: 660-8. IF: 2.199
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073839911500083X

12.

Ito H, Yamanaka H, Miyasaka M, Tsutani K, Igarashi A, et al. Postoperative complications in patientswith rheumatoid arthritis using a biological agent - a systematic review and meta-analysis-. Modern
Rheumatology 2015; 25 (5): 672-8. IF: 2.397
http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/14397595.2015.1014302

13.

Beresniak A, Auray J, Tsutani K, et al. Quality of life assessment in cosmetics: specificity and interestof the international beautyQOL instrument. Journal of Cosmetic Dermatology 2015; 14: 260-5.
[http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jocd.12156/pdf]

14.

池田俊也, 白岩健, 五十嵐中, 他. 日本語版 EQ-5D-5L におけるスコアリング法の開発. 保健医療科学 2015; 64 (1): 47-55.
15.

永尾香菜子, 小林明日香, 座間味義人, 五十嵐中, 他. 切除不能な進行・再発の結腸および直腸がんにおけるセツキシマブとパニツムマブの費用対効果分析. Progress in medicine 2015;35(2): 299-303.

16.

湯川慶子, 津谷喜一郎, 石川ひろの, 山崎喜比古, 木内貴弘. 代替医療の利用状況・長所・主
観的肯定的変化－慢性疾患患者の視点から－. 薬理と治療 2015; 43(1): 71-84.

17.

津谷喜一郎. システマティック・レビューと臨床試験登録制度とスポンサー. 薬理と治療
2015; 43(5): 627-31.

２．総説・解説1.

五十嵐中. その HTA は広義か狭義か- 医薬経済 2015; 1497: 18-9.

2.

五十嵐中. HTA (医療技術評価)の活用の可能性 海外の事例を参考に. 病院 2015; 74 (6): 416－280－
－
280 －
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22.
3.

五十嵐中. わかりませんから始める医療統計 (15) 値のズレは、誰のせい？ 重回帰とロジス
ティック回帰. 調剤と情報 2015; 21 (3): 353-9.

4.

五十嵐中. わかりませんから始める医療統計 (14) 知っているものさし、知らないものさし
相関と回帰 (2). 調剤と情報 2015; 21 (2): 211-6.

5.

五十嵐中. わかりませんから始める医療統計 (13) 知っているものさし、知らないものさし
相関と回帰 (1). 調剤と情報 2015; 21 (1): 89-94.

6.

五十嵐中, 福田敬, 後藤励. FCTC 6 条たばこ税増税の経済評価とたばこによる経済損失 た
ばこ税の影響と、禁煙政策の医療経済評価にまつわる諸問題. 保健医療科学 2015; 64 (5):426-32.

7.

五十嵐中. バイオシミラーの開発と使用促進にむけて バイオシミラーの費用対効果. 臨床医薬 2015; 31 (8): 784-9.

３．著書
1)

鶴岡浩樹, 津谷喜一郎. 補完代替医療(CAM)総論. In: 八木剛平, 渡邊衡一郎(編). レジリアン
ス－症候学・脳科学・治療学. 金原出版, 2014.p.206-19

2)

津谷喜一郎, 五十嵐中. 関節リウマチ診療ガイドライン 2014 と経済評価. In:一般社団法人日本リウマチ学会(編). 関節リウマチ診療ガイドライン 2014. メディカルレビュー社, 2014.
p.116-20.

3)

五十嵐中, 佐條麻里. 薬剤経済わかりません!! 東京図書, 2014.

４．学会や一般向けの講演
1.

五十嵐中. 配合剤の費用対効果. 第 38 回日本高血圧学会総会. 松山, 2015.10.9.

2.

Igarashi A. Market Access in Japan. EMAUD. Paris, 7 Oct. 2015.

3.

Igarashi A, Fukuda T, Kobayashi M, et al. Development of a national tariff for EQ-5D-5L in Japan.
32nd EuroQOL plenary meeting, Krakov, Poland; 10 Sep. 2015.

4.

五十嵐中. 介助者向け「認知症疑い」チェックアプリとは？ 認知症フレンドリージャパン
サミット, 2015. 東京, 2015.9.5.

5.

五十嵐中. 費用対効果評価における問題点および将来の発展. SAS ユーザー総会 2015. 東京,
2015.8.7.

6.

五十嵐中. 医療経済学的アプローチの基礎. レギュラトリーサイエンス財団 メディカルア
フェアーズエキスパート研修講座. 東京, 2015.7.27.

7.

五十嵐中. がん治療・粒子線治療の費用対効果. 日本放射線腫瘍学研究機構特別講演会. 東
京, 2015.7.25.

8.

五十嵐中. 尿路悪性腫瘍治療の費用対効果とは?. 第 42 回尿路悪性腫瘍研究会. 東京,
2015.7.18.

9.

五十嵐中. ブラウンバッグ運動これまでとこれから. 山形県薬剤師会講演会. 山形, 2015.7.12.
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－
281 －
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10.

Igarashi A. Japanese result of Asian valuing study. A workshop on Cost-effectiveness Thresholds;
Conceptualization and Estimation. London, 26 Jun 2015.

11.

五十嵐中. バイオシミラーの費用対効果. 第 9 回日本ジェネリック医薬品学会学術大会. 浜松, 2015.6.14.

12.

五十嵐中. 認知症ケアのエビデンスを「つくる」-関連施設での調査研究の結果から. IT ヘル
スケア学会 第 9 回学術大会. 熊本, 2015.6.7.

13.

Igarashi A, Goto R, Yoshikawa R, et al.

Cost-effectiveness analysis of smoking cessationinterventions in Japan using the discrete event simulation model. ISPOR 20th Annual International
Meeting. Philadelphia, USA, 18 May 2015. Value in Health 2015: 18 (3): A174.
14.

Sekiguchi M, Matsuda T, Igarashi A, et al. What is the optimal use of total colonoscopy in colorectal
cancer screening? : A cost-effectiveness analysis using Japanese data. Digestive Disease Week 2015.
Washington DC, 17 May 2015. Gastroenterology 2015: 148 (4): S743-4.

15.

Igarashi A. PE studies for RA treatment & QOL in Japanese RA patients. 5th Hangyang University
Hospital for Rheumatic Diseases International Symposium. Seoul, 14 May 2015.

16.

五十嵐中. 経済評価の政策応用 アセスメント・アプレイザル・ディシジョン. 第 29 回日本医学会総会, 京都, 2015.4.11.

17.

五十嵐中, 嶋元, 渡邉普,他. クラウドベースの電子お薬手帳"harmo"システムの開発と川崎市での社会実験. 日本薬学会第 135 年会. 神戸, 2015.3.25.年会要旨集 p. 64.

18.

五十嵐中, 榊原幹夫, 髙瀬義昌, 他. プライマリ・ケア領域で適応可能な認知症スクリーニン
グアンケートの開発. 日本薬学会第 135 年会. 神戸, 2015.3.25.年会要旨集 p. 158.

19.

五十嵐中. 日本語版 EQ-5D-5L タリフの開発. 新潟医療福祉大学 医療経済・QOL 研究セン
ター 第 2 回セミナー「わが国における医療経済評価の実際と政策への応用」. 新潟,
2015.2.21.

20.

Igarashi A. What should we do for HTA in Japan. Japan HTA workshop in Astellas Pharma. Tokyo, 19
Feb. 2015.

21.

五十嵐中. 薬局と薬局薬剤師の役に立ち方は? 第 3 回医薬品適正使用協働研究会, 東京.
2015.2.4.

22.

五十嵐中. 海外の医療経済評価. レギュラトリーサイエンス財団 メディカルアフェアーズ
担当者養成特別講座. 東京, 2015.1.20.

５．学外講義・その他【津谷喜一郎】
東京医科歯科大学大学院
京都大学大学院
長崎大学大学院
長崎大学歯学部
東京薬科大学

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【五十嵐中】東京大学大学院医学系研究科
東京薬科大学薬学部
武蔵野大学薬学部
文京学院大学保健医療技術学部

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◆ ファーマコビジネス・イノベーション教室 ◆特任教授

木村 廣道（きむら・ひろみち）(2002.9 就任)

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 54 年同大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士
昭和 60 年スタンフォード大学大学院 ビジネススクール修了、経営学修士
前職：日本モンサント株式会社 代表取締役社長

特任講師

桝田 祥子（ますだ・さちこ）(2008.4 就任)

平成９年東京大学薬学部卒、同 18 年同大学院工学系研究科博士後期課程修了、博士（学術）前職：東京大学先端科学技術研究センター 特任助手

特任助教

櫻木 誠（さくらぎ・まこと）(2012.12 就任)

平成 12 年東京大学理学部卒、同 18 年京都大学大学院医学系研究科博士課程修了、医学博士
前職：シグマアルドリッチジャパン株式会社

研究の概要
日本が科学技術立国として将来に亘り持続的な発展を目指すなか、医薬・ライフサイエンス領域
は国家戦略的に重要な位置を占めている。その一方で、グローバル化が進む医薬産業において、市場としての日本国の位置づけは、年々低下している。このような状況下、医薬産業が持続的に発展するためには、産業特有の事情を踏まえ、イノベーションとパブリックヘルス、国際競争と国際協調などの視点を考慮した多面的な産業研究を行い、社会基盤の整備を行う体制が必要である。
本講座の目的は、社会のニーズに即した教育および産業研究を機動的に実施し、その成果を速やかに社会還元することにより、日本の産業振興に貢献することである。これを実現するため、研究、
創薬基盤整備、教育の３つを軸とした活動を展開している：
1. 医薬・ライフサイエンス産業の学術的研究：
医薬・ライフサイエンス産業の発展のために、産業・社会と大学双方にとって実りある価値を創造するための「新しい仕組み」を、学術的見地から研究していく。
2. 創薬促進のための基盤整備：
新たな産学官連携モデル、社会システム、規制等の提言により、創薬推進のための基盤整備をおこなう。
3. 「リーダー」人材の養成：
医薬・ライフサイエンス分野を専門とする人材に対し、経営などの他分野の教育と研究の機会を提供し、産業振興を先導する人材を養成する。
これまでの薬学研究はライフサイエンスの基礎研究が中心だったが、グローバル化に伴う企業経営の効率化、規制先進国としての日本の在り方、アンメットニーズに応えるための産学官連携など、
医薬関連産業の課題は年々、国際化、多様化し、学問領域横断的な社会薬学研究の推進が期待され

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ている。このことを受け、本講座の主要な研究テーマとして以下の３つのドメインを設け研究を行っている。すなわち：
1. 産業構造変化の要因分析（産業構造論）：
グローバル企業買収・合併、医薬品産業の経営環境変化と産業構造再編成、サプライチェーン（物流・情報流）の在り方に関する研究
2. 企業、大学、医療機関等における経営課題の解決（マネジメント・戦略論）：
創薬研究・臨床試験における経営課題、リスクマネジメント、知財戦略・マネジメント、ヘルスコミュニケーションに関する研究
3. 産業振興育成のための新たな社会システムの提言（産業政策論）：
レギュラトリーサイエンス、薬価制度の在り方、産官学医の連携システム、創薬インフラ整備、新規ビジネスモデルに関する研究
研究の実行にあたっては、内部努力とともに、外部ネットワークの活用に努めている。これまでに、米国スタンフォード大学（本邦発グローバル製薬企業の事例研究）、武田薬品工業株式会社（同左）、株式会社シーエーシー（製薬企業における創薬研究の評価手法に関する研究）、日医総研(最近の予防・健康関連事業の動向とそれにかかわる医療専門職の実態調査）、アステラス製薬
株式会社（本邦製薬企業の合併・統合事例の研究）、Imperial Collage London（ヘルスケア産業のR&D に関する研究）、がん研究センター（技術進歩と疾患との関連性に関する検討）、医薬品医療機器総合機構（革新的医薬品の規制ガイドライン作成研究）等との共同研究を実施または実施中で
ある。

教育の概要
薬学・医学・医療等の専門領域の教育を受けた学生、研究生、職員、社会人を対象に経営学の教育を受ける機会を提供し、産業界に有用な人材の輩出に努める。同時に異分野間の人材交流・共同研究などの学産連携の積極的推進を通して、知の連鎖、知の集積のメカニズムをつくりあげ、関連事業領域における新たな革新的経営モデル、イノベーションを実現する新たな経営プロセスをグ
ローバルな視点から探索・追求する。この目的にそって、現在は以下の教育インフラを用意し拡充に努めている：
1. 講義
目的：企業経営・企業戦略の基本を学び、医薬品・医療ビジネスの構造と特徴を理解するための基礎を提供する。
内容：学部講義「医薬品・医療ビジネス」（第７学期）
学部講義「薬事法・特許法」（第 4 学期、7 学期；特許法担当）
大学院講義「基礎薬科学特論Ⅳ」（夏学期 2 コマ担当）
大学院講義「社会薬学特論」（冬学期 5 コマ担当）
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2. 公開講座目的：医薬・ライフサイエンス領域のホット・トピックを幅広く扱い、また学外にも参加機会を提供する。
内容：ファーマコビジネス・イノベーション教室「平成 27 年度公開講座「医療産業イノベー
ションフォーラム」（後期）」
3. ゼミナール
目的：通常講義の発展編と位置付け、幅広い分野のスキル・知識を能動的に育成する機会とす
る内容：「PBI セミナー」（通期）
研究教育としては、社会人特別選抜大学院生、研究生および受託研究員の受け入れを推進し、サイエンス・ビジネスのクロスオーバー人材の育成に努めている。2015 年度からは大学院博士課程 2名、研究生 1 名、研究員 3 名の体制となり、内部研究進捗発表の場である「PBI コロキウム(毎週、通期）」をはじめ、本講座の研究活動に精力的に従事している。

自己点検･評価
当教室は、2002 年９月に創設され、薬学部、薬学系研究科（大学院）および医学部での講義等を通じ、クロスオーバー型人材の必要性、重要性を学内外に向けて発信している。本年度も、「医療産業イノベーションフォーラム」（後期）の実施を通じて、本学学生のみならず他大生、あるいは、産業界や官公庁と人々との情報交換の場を提供した。
2012 年９月より、第 3 期目 (～2016 年 3 月) がスタートした。2009 年より最先端研究開発支援
プログラム「ナノバイオテクノロジーが先導する診断・治療イノベーション」に参画している（木村廣道教授は共同提案者）。2012 年 10 月より「革新的医薬品・医療機器・再生医療製品実用化促進事業」において、共同提案者・研究実施者として参画し、規制当局と連携したガイドライン整備と人材交流を行っている。2013 年 11 月より、革新的イノベーション創出プログラム（COI STREAM）
拠点「スマートライフケア社会への変革を先導するオープンイノベーション拠点」に木村廣道特任教授がプロジェクトリーダーとして参画し、融合型研究の新たな産学官連携の取り組みを開始している。2013 年 9 月より臨床発実用化マネジメント人材養成拠点「東京大学医療イノベーションイニ
シアティブ」を木村廣道特任教授が事業推進責任者、当研究室が事務局として、医学・工学・薬学系の大学院生、研修医等を対象として、教育プログラムの開発および提供をしている。前述の PBI 公
開講座は当カリキュラムとして採用されており、薬学系研究科・薬学部の学生に止まらず、医学・工学系の学生を始めとした異分野を専攻する学生に対しても広く教育プログラムを提供している。
また、スタンフォード大学バイオデザインの手法を取り入れた医療機器開発教育プログラムを提供するなど、国際的な研究環境の構築および国際的観点からの教育・研究活動の推進にも力を入れて
いる。

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論 文・総 説
1. Hayashi M., Masuda S., Kimura H. Key information providers, channels, andcharacteristics of Japanese consumers’ informed choices of over-the-counter
medications. SpringerPlus 4(1):737, December 2015
2. Kawabata-Shoda E. et.al, Trends in cancer prognosis in a population-based cohort
survey: Can recent advances in cancer therapy affect the prognosis?, Cancer
Epidemiology, 39(1), 97-103, 2015

3. 桝田祥子．「知財高裁平成 26 年 5 月 30 日大合議判決（平成 25 年（行ケ）第 10195－8 号）に関する一考察～アバスチン事件の実社会へのインパクト」『平成 26 年度特許庁産業財産権制度問題調査研究報告書』、2015

著 書
1. 木村廣道（監修）「医療・ヘルスケア産業変革の渦中 (2015 年)」かんき出版

学 会・講 演
1. 木村廣道「健康長寿先進都市・川崎の挑戦」ナノ医療イノベーションセンター（iCONM）による 川崎市立病院向け学術講演会（2015.2）
2. 木村廣道「進化する医薬品産業の経営戦略」薬学振興会 DFF セミナー(2015.2)
3. 木村廣道「社会で求められる人材とは？ 今、学ぶべきこととは？」昭和女子大学附属昭和高等学校(2015.3)
4. 木村廣道「進化を続ける産学官連携〜日本式モデルと社会実験〜」第 5 期科学技術基本計画小委員会(2015.3)
5. 木村廣道「健康社会を支える医と産業の新しい連携 ～新医療時代の開花に向けて～」第 29 回
日本医学会総会 2015 関西 特別シンポジウム(2015.4)
6. 木村廣道「拡大する医薬品ビジネスの最前線」星薬科大学(2015.4)
7. 木村廣道「“Japan is Back” ~New Wave of Medical Innovation~」Janssen Business Development 2015
Spring Conference（2015.4）
8. 木村廣道「新医療ソリューションへと進化する医薬品産業のグランドデザイン」東京大学エグ
ゼクティブマネジメントプログラム(2015.5)
9. 木村廣道「医療産業に求められるイノベーション」甲南大学（2015.7）
10. 木村廣道「医療産業イノベーションエコシステムの基盤構築」日本のヴィジョンを考える会（2015.7）
11. 木村廣道「ヘルスケアにおける M＆A」UBS Asia Healthcare CEO Summit 2015（2015.7）
12. 木村廣道「外資系企業経営経験者から見た 大学における研究プロジェクトの 企画・外部資金
申請と運営のポイント」東京大学 URA 業務研修基礎コース（2015.10）
13. 木村廣道「新医療ソリューションへと進化する医薬品産業のグランドデザイン」東京大学エグ
ゼクティブマネジメントプログラム(2015.10)
14. 木村廣道「医療産業イノベーション・エコシステムの基盤構築」東京大学

医学序論 「医の

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原点」2015 シリーズ XV（2015.11）
15. 木村廣道「医療産業イノベーション」国会ドアノック・コンファレンス（2015.12）
16. 木村廣道「医療産業にイノベーションをおこす」甲南大学（2015.12）
17. 桝田祥子 「存続期間延長登録制度とパテントリンケージ―知財高裁平成 26 年 5 月 30 日大合議判決について―」第 4 回医薬知財研究会(2015.4)
18. 桝田祥子 「医薬品産業と創薬：創薬プロセス概観」星薬科大学(2015.4)
19. 桝田祥子 「国際社会における医薬品・医療ビジネス」星薬科大学(2015.6)
20. 桝田祥子 「ジェネリック医薬品の薬学・法学・医療政策的検討」法務実務家研究会(2015.6)
21. 桝田祥子 「ジェネリック医薬品の薬学・法学・医療政策的検討」AIPPI 社セミナー(2015.9)
22. 桝田祥子 「ＴＰＰ協定による医薬品産業への影響～医薬関連テキスト（2015 年 11 月 5 日公表）の内容紹介～」第 5 回医薬知財研究会(2015.11)

社会への貢献木村廣道
・ (社）経済同友会幹事
・ 日本スタンフォード協会 副会長
・ 文部科学省科学技術・学術審議会 総合政策特別委員会

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◆ 医薬品情報学講座 ◆
特任教授

澤田

康文（さわだ・やすふみ）

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 51 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：九州大学大学院薬学研究院教授、薬学博士

特任准教授(兼担)堀里子（ほり・さとこ）

東京大学大学院情報学環准教授

平成９年東京大学薬学部卒、平成 11 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任講師、博士（薬学）

特任講師

三木

晶子（みき・あきこ）

昭和 50 年神戸薬科大学薬学科卒、昭和 52 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 研究員、薬学博士

特任助教

佐藤

宏樹（さとう・ひろき）

平成 14 年九州大学薬学部卒、平成 16 年同大大学院薬学府修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 研究員、修士（薬学）研究の概要
切れ味の鋭い医薬品が次々に上市され、さらに医薬分業が大きく進展する中、医薬品適正使用・育薬と医療安全の推進がきわめて重要な課題となっている。これらを隘路なく進めるためには、医師、薬剤師や看護師などの医療従事者、製薬企業の技術者・研究者・実務者、行政担
当者、医療サービス提供者、更に医療消費者の果たす役割が大きいことは言うまでもない。
具体的には、市販後の諸問題（医薬品が関係したトラブル、医薬品に対するニーズなど）を的確に捉え、医療現場にフィードバックすること、更に、捉えた問題を解決するために、製薬現場に対しては、製品を改良したり、医薬品情報を改訂するなどの提案を行うことになる。なお、それらの市販後の諸問題に対処する活動は、速やかにかつ確実に実践することが求められている。一方で、市販後の諸問題に鋭く反応し、問題を解決する能力をもった医療現場、製薬現場などで活動する人材を養成することも不可欠である。そのためには、実際に生じた市販後の諸問題を多く取り入れた実践的な教材を作成するとともに、それを活用した臨場感にあふれる医薬品や処方の適正で的確な評価、更に医療安全に資する研修システムを新たに構築する必要がある。
そこで、我々は、市販後の諸問題を的確に捉え、それらを解決するための種々の調査システ
ムを構築するとともに、当該システムに指導的に参画できる医療現場と製薬現場などの人材を育成することを目的として研究に取り組んでいる。
以下に、現在、我々が取り組んでいる主要な研究テーマを記す。
A. ファーマコキネティックス・ファーマコダイナミクスと医薬品情報構築に関する研究
医薬品がヒトに投与されてから、実際に薬理効果（治療効果や副作用）が発現するまでには、さまざまなプロセスが介在している。すなわち、吸収、分布、代謝、排泄などの薬物動態学的

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プロセスや、受容体などの機能蛋白質との結合、その後の薬効発現などといった薬力学的プロセスである。また、これらのプロセスには、病態、個人差、薬物相互作用、蛋白質の発現誘導、
日周リズムといったさまざまな変動要因が影響を及ぼす。こうしたそれぞれのプロセスや、それらに対する変動要因に関しては、個々に詳細な研究が進められてきた。しかしながら、実際にある医薬品を、ある投与スケジュールに従って、眼前の患者に投与した場合の薬理効果のプ
ロファイルを、それらの研究成果から演繹的手法によって定量的に予測するための方法論は確立していない。当講座では、薬物動態学（ファーマコキネティクス）と薬力学（ファーマコダ
イナミクス）のモデル解析手法を用いて、さまざまな薬物の薬効、副作用、相互作用を定量的に予測するためのモデルや方法論を構築し、発表している。
主なテーマは以下の通りである。
(1) フッ化ピリミジン系抗癌薬とフェニトイン、ワルファリンの薬物相互作用に関する薬物動態研究(2) 非ステロイド性消炎鎮痛薬と抗うつ薬の胎盤透過性・胎児移行機構の解明と定量的評価(3) 経口抗真菌薬、抗うつ薬による薬物間相互作用に関する薬物動態研究(4) バルプロ酸とキチン･キトサンとの相互作用症例と機構の解明

B. 医薬品適正使用に関する情報、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集･解析･評価･提供に関する研究
真に医療現場のニーズにマッチした研究を行うためにも、また大学で得られた研究成果を医療現場に還元するためにも、大学と医療現場の間の情報交換は必要不可欠である。また、教育面でも、医療現場には臨床事例という教育素材があふれており、これを収集することは大学にとって重要である。さらに、医療現場における教育にも、大学は積極的にかかわって社会貢献を進めていかなければならない。
これらを実現するためには、医薬品情報や教育コンテンツなどを効率的に収集・解析・評価・提供するためのシステムとプラットフォーム、メディアが必要となる。さらに、それらのシス
テムから見出された医薬品適正使用上の課題を解決するための育薬研究の推進も重要である。
そこで当講座では、医薬品適正使用に関する情報、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集・解析・評価・提供に関する以下の研究をおこなっている。
(1) 薬局・薬剤師地域コミュニティにおけるヒヤリ･ハット事例収集システムの構築と運用(2) 薬局における医薬品副作用情報収集･解析システムの開発研究(3) 薬局薬剤師によるプレアボイド事例収集システムの構築とそれを用いた研修システムの開発(4) 後発医薬品進化のための市販後情報収集･評価システムとMR研修システムの構築と運用(5) 介護･看護における医薬品適正使用･育薬推進システムの構築と運用(6) 一般用医薬品適正使用推進をめざす登録販売者間情報交換･研修システムの構築と運用(7) 健康と病いの語りデータベースからの医薬品副作用情報の収集･解析

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(8) 医薬品適正使用推進のための患者宅における残薬調査研究(9) 離島･僻地における医薬品適正使用実態調査研究(10) 医薬品・健康食品の有用性･安全性情報ネットワークの構築
a) 臨床事例を活用した医療従事者間情報交換・研修システムの構築と展開
b) 健康食品の有用性・安全性情報ネットワークの構築と展開
c) 患者･消費者を対象とした医薬品情報収集･提供ネットワークの構築とその評価(11) 抗癌剤の適正使用実態とその問題解決のためのシステムの構築a) 経口抗癌剤の適正使用に向けた安全性情報の構築･提供に関する研究b) 医療施設における抗癌剤注射剤調製時の被爆予防のための設備と装備の実態調査(12) 医薬品適正使用及び医療安全推進のための患者服薬指導箋のあり方に関する研究(13) コンピュータによる処方設計・処方鑑査支援システムの構築

教育の概要
当講座は、2004年10月に設立された寄附講座であり、2006年度より、薬学部第７学期において「医薬品情報学」を開講している。特に市販後の薬学、すなわち医薬品適正使用、育薬、ドラッグライフタイムマネジメントなどに関する教育を提供している。このほか、大学院薬学系
研究科「基礎薬科学特論IV」および「社会薬学特論」の一部を担当している。また、堀は情報学環教員として、大学院情報学環の講義「総合分析情報学IX」、および「情報倫理と社会」の一部、駒場の教養学部の講義「情報メディア表現論」の一部を担当した。
講座配属学生としては、本学大学院博士課程１名、及び学部６年生２名、学部５年生２名に、育薬研究の指導を行った。
社会貢献教育としては、澤田らが九州大学において構築したインターネットサイト（薬剤師間情報交換システム；アイフィス）を、東京に移設後も実地に運用することにより、全国の薬剤師（2015年末現在で約16,000名）に対して週一回のメールマガジンを配信し、地域薬剤師教育に貢献している。これに加えて2005年からは医師・歯科医師を対象として、医薬品情報提供
サービスを開始した。2015年末現在、全国で約6,300名の医師・歯科医師に研修コンテンツを配信している。さらに、澤田らは福岡市内において、10年間以上にわたり地元薬剤師会と共催で育薬セミナーを毎月２回主催し、地域薬剤師教育に貢献してきた。2005年からは、東京都文京区においても同様のセミナー「育薬セミナー」を継続してきた（2007年より、セミナーの主催を特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター（本学教員を中心に2006年8月に設立された）に移管）。2008年より、福岡市の会場と文京区の会場に唐津市の会場（2013年～前橋市の会場）、2014 年より大阪会場を加えて４拠点をインターネットテレビ会議システ
ムでつないだ遠隔セミナーとして発展的に開催した（4 会場の受講者数の合計は約 130 名/回）。
また、インターネットを活用したVOD（video on demand）方式によるコンテンツの提供も開始
し、全国の薬剤師が自宅のパソコンでセミナーを受講することを可能としている（2015 年開講分の受講者数は約230名）。

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自己点検･評価
当講座は、2004年10月に設立された寄附講座である。寄附講座設立から 10 年が経過し、医薬品情報学研究を大きく発展させてきた。2015 年度より第 3 期がスタートし、講座名をこれまでの医薬品情報学講座から育薬学講座に改称し、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集･解析･評価･提供に関する研究のさらなう発展を目指している。
競争的資金の獲得や製薬企業との共同研究の締結などを進め、研究活動を、順調に推進することが出来たと考えている。
社会貢献活動に関しても、前述のように、特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメ
ントセンターと連携して、医療現場の医師、薬剤師を対象に積極的な活動を展開している。これは、当講座の研究成果としての教育・研修システムの社会的実装・社会貢献活動と位置づけることができる。

学

術

論

文

1. Shihyakugari A, Miki A, Nakamoto N, Satoh H, Sawada Y. First case report ofsuspected onset of convulsive seizures due to co-administration of valproic acid andtebipenem. Int J Clin Pharmacol Ther. 53(1): 92-96, 2015.

2. Park H, Satoh H, Miki A, Urushihara H, Sawada Y. Medications associated with falls
in older people: systematic review of publications from a recent 5-year period. Eur J
Clin Pharmacol. 71(12): 1429-1440, 2015.
3. Satoh H, Fuchikami H, Ohtani H, Tsujimoto M, Ohdo S, Sawada Y. Inhibitory effects
and structure-activity relationship of flavonoids with respect to human organic
anion-transporting polypeptides, OATP2B1. Int J Pharm Phytopharmacol Res. 5(3):1-8, 2015.

4. Ikenishi M, Ueda M, Kuroda A, Tsukazaki H, Nakao M, Takeuchi M, Konishi Y,
Matsuda T, Figoni W, Ohtori T, Matsuyama K, Satoh H, Sawada Y, Nakatsuka E. A
Study on Drug Interaction between Warfarin and Capecitabine with Special Reference
to the Co-Administered Term or the Discontinuation Term of Capecitabine. Jpn J

Cancer Chemother (Gan To Kagaku Ryoho). 42(7): 833-839, 2015.

5. 藤田 優美子, 堀 里子, 佐藤 宏樹, 三木 晶子, 吉見 隆宏, 森 和明, 澤田 康文. 病院における看護師の抗がん剤注射剤の取扱いに関する実態調査. 医療薬学 . 41(5): 328-341, 2015.
6. 蓮見 和也, 三木 晶子, 佐藤 宏樹, 小島 孝一, 藤原 眞理子, 澤田 康文. 医療安全研修の一環としてのワークショップ―「調剤業務における半錠調剤に関わるトラブル」回避法を考える―. 医療薬学 . 41(10): 722-731, 2015.

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著

書

1.

龍原 徹, 澤田 康文 著. 「ポケット医薬品集 2015」, 白文舎（2015）2.

澤田康文 監修, 日経ドラッグインフォメーション 編, 東京大学大学院薬学系研究科育薬学講座, 医薬品ライフタイムマネジメントセンター 著. 新薬まるわかり 2015. 日経 BP社（2015）総説

1. 澤田 康文. ヒヤリハット事例に学ぶ「OTC薬によるトラブルを聞き取りで未然に防止」. 日経ドラッグインフォメーション., 208(2015.2) : 26-28, 2015.
2. 澤田 康文. ヒヤリハット事例に学ぶ「経口抗癌剤の服薬トラブル(1)」. 日経ドラッグイン
フォメーション., 211(2015.5) : 21-24, 2015.
3. 澤田 康文. ヒヤリハット事例に学ぶ「経口抗癌剤の服薬トラブル(2)」. 日経ドラッグイン
フォメーション., 214(2015.8) : PE25-27, 2015.
4. 澤田 康文. 今月の相談(2)臨床 グレープフルーツ以外に注意すべきかんきつ類. 日経ドラッグインフォメーション., 214(2015.8) : 52-52, 2015.
5. 澤田 康文. ヒヤリハット事例に学ぶ「禁煙時にはCYP1A2 代謝薬に注意」. 日経ドラッグ
インフォメーション., 217(2015.11) : PE21-24, 2015.
6. 澤田 康文. モバイル(動く)DI室, FACE TO FACE で薬局からのニーズを聞きとる!. 日本
薬剤師会雑誌., 67(1) :57-63, 2015.
7. 澤田 康文. モバイル(動く)DI室で，アピール力UP. 日本 薬剤師会雑誌., 67(2) :275-279,
2015.

8. 澤 田 康 文 . 道 薬 版

モ バ イ ル DI室 事 業 に お け る ヒ ヤ リ ・ ハ ッ ト 事 例 報 告 . 道 薬 誌 ,32(11) : 56-57, 2015.

9. 澤田 康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈45〉薬苑 (山形). 63(1) :15-19, 2015.

10. 澤田 康文. 日薬モバイルDI室事業・山形事例報告〈6〉 薬苑 (山形). 63(2) : 9-16, 2015.
11. 澤田 康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈46〉薬苑 (山形). 63(3) :13-25, 2015.

12. 澤田 康文. 日薬モバイルDI室事業・山形事例報告〈7〉 薬苑 (山形). 63(4) : 8-13, 2015.
13. 澤田 康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈47〉薬苑 (山形). 63(5) :13-25, 2015.

14. 澤田 康文. 日薬モバイルDI室事業・山形事例報告〈8〉薬苑 (山形). 63(6) : 12-21, 2015.
15. 澤田 康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈48〉薬苑 (山形). 63(7) :22-27, 2015.

16. 澤田 康文. 日薬モバイルDI室事業・山形事例報告〈9〉薬苑 (山形). 63(8) : 20-27, 2015.
17. 澤田 康文. 県薬／県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈49〉薬苑 (山形). 63(9) :12-25, 2015.

18. 澤 田 康 文 . 県 薬 ／ 県 病 薬 ・ ヒ ヤ リ ハ ッ ト 事 例 徹 底 解 析 コ ー ナ ー 〈 50 〉 薬 苑 ( 山 形 ).
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63(10) :12-15, 2015.

19. 澤田 康文. モバイルDI室・事例報告〈9〉 群馬県薬剤師会会報 . 152 : 16-19, 2015.
20. 澤田 康文. モバイルDI室・愛知県 事例報告〈9〉 薬苑 (愛知). 620 : 86-88, 2015.
21. 澤田 康文. モバイルDI室・愛知県 事例報告〈10〉 薬苑 (愛知). 621 : 75-84, 2015.
22. 澤田 康文. モバイルDI室・愛知県 事例報告〈11〉 薬苑 (愛知). 622 : 36-38, 2015.
23. 澤田 康文. モバイルDI室・愛知県 事例報告〈12〉 薬苑 (愛知). 623 : 50-52, 2015.
24. 澤田 康文. モバイルDI室・愛知県 事例報告〈13〉 薬苑 (愛知). 624 : 65-67, 2015.
25. 澤田 康文. モバイルDI室・愛知県 事例報告〈14〉 薬苑 (愛知). 625 : 48-52, 2015.
26. 澤田 康文. モバイルDI室・愛知県 事例報告〈15〉 薬苑 (愛知). 627 : 23-25, 2015.
27. 澤田 康文. モバイルDI室・愛知県 事例報告〈16〉 薬苑 (愛知). 628 : 38-46, 2015.
28. 澤田 康文. 薬学的症例・DI検討会 詳細事例〈4〉 お薬会報 (福井). 180 : 30-38, 2015.
29. 澤田 康文. 薬学的症例・DI検討会 詳細事例〈6〉 お薬会報 (福井). 181 : 46-52, 2015.
30. 澤田 康文. きょうと薬事情報「モバイルDI室（京都）ヒヤリ・ハット事例報告」. 京都薬報., 441: 51-53, 2015.
31. 澤田 康文. きょうと薬事情報「モバイルDI室（京都）ヒヤリ・ハット事例報告」. 京都薬報., 446 : 37-41, 2015.
32. 澤田 康文. きょうと薬事情報「モバイルDI室（京都）ヒヤリ・ハット事例報告」. 京都薬報., 447 : 61-63, 2015.
33. 澤田 康文. きょうと薬事情報「モバイルDI室（京都）ヒヤリ・ハット事例報告」. 京都薬報., 449 : 49-53, 2015.
34. 澤田 康文. きょうと薬事情報「モバイルDI室（京都）ヒヤリ・ハット事例報告」. 京都薬報., 452 : 55-61, 2015.
35. 澤田 康文.「薬局に潜むインシデント情報の分析法」を聴講して. 滋賀県薬会誌., 166 :17-18, 2015.

36. 澤田 康文.モバイルDI室事例収集 滋賀県版 1. 滋賀県薬会誌., 167 : 18, 2015.
37. 澤田 康文.モバイルDI室事例収集 滋賀県版 2. 滋賀県薬会誌., 168 : 12-13, 2015.
38. 澤田 康文. 薬局プレアボイド「事例番号 1」. 県薬 (奈良). 165 : 24-28, 2016.
39. 澤田 康文. 薬局プレアボイド「事例番号 2」. 県薬 (奈良). 166 : 40-42, 2016.
40. 澤田 康文. 広島県
41. 澤田 康文. 広島県
42. 澤田 康文. 広島県
43. 澤田 康文. 広島県
44. 澤田 康文. 広島県

モバイルDI室・事例報告〈6〉広島県薬剤師会誌 . 255 : 88-90, 2015.
モバイルDI室・事例報告〈7〉広島県薬剤師会誌 . 256 : 73-75, 2015.
モバイルDI室・事例報告〈8〉広島県薬剤師会誌 . 257 : 79-80, 2015.
モバイルDI室・事例報告〈9〉広島県薬剤師会誌 . 258 : 58-61, 2015.
モバイルDI室・事例報告〈10〉 広島県薬剤師会誌 . 259 : 124-126,

2015.

45. 澤田 康文. 広島県

モバイルDI室・事例報告〈11〉 広島県薬剤師会誌 . 260 : 154-157,

2015.

46. 澤田 康文. DIY（DIは薬局で活きる）日薬モバイルDI室事業
県薬だより (長崎). 536 : 48-49, 2015

長崎県・事例報告〈12〉47. 澤田 康文. DIY（DIは薬局で活きる）日薬モバイルDI室事業

長崎県・事例報告〈13〉

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294 －
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県薬だより (長崎). 539 : 36-37, 2015

48. 澤田 康文. DIY（DIは薬局で活きる）日薬モバイルDI室事業
薬だより (長崎). 541 : 26-30, 2015

長崎県・事例報告〈2〉県49. 澤田 康文. DIY（DIは薬局で活きる）日薬モバイルDI室事業
薬だより (長崎). 542 : 28-30, 2015

長崎県・事例報告〈2〉県50. 澤田 康文. DIY（DIは薬局で活きる）日薬モバイルDI室事業
薬だより (長崎). 543 : 41-43, 2015

長崎県・事例報告〈2〉県51. 澤田 康文. DIY（DIは薬局で活きる）日薬モバイルDI室事業
薬だより (長崎). 545 : 34-37, 2015

長崎県・事例報告〈2〉県52. 澤田 康文. DIY（DIは薬局で活きる）日薬モバイルDI室事業
薬だより (長崎). 547 : 41-45, 2015

長崎県・事例報告〈2〉県53. 澤田 康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際（161）ふくおか県薬会報 . 320 :43-47, 2015

54. 澤田 康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際（162）ふくおか県薬会報 . 321 :
88-92, 201555. 澤田 康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際（163）ふくおか県薬会報 . 322 :
140-144, 201556. 澤田 康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際（164）ふくおか県薬会報 . 323 :
213-217, 201557. 澤田 康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際（165）ふくおか県薬会報 . 324 :
277-281, 201558. 澤田 康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際（166）ふくおか県薬会報 . 325 :
351-355, 201559. 澤田 康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際（167）ふくおか県薬会報 . 326 :
463-468, 201560. 澤田 康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際（168）ふくおか県薬会報 . 327 :
511-515, 2015

61. 澤田 康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際（169）ふくおか県薬会報 . 328 :
608-612, 201562. 澤田 康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際（170）ふくおか県薬会報 . 329 :
663-667, 201563. 澤田 康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際（171）ふくおか県薬会報 . 330 :
722-727, 2015

64. 澤田 康文. 「ヒヤリ・ハット」と「処方チェック」の実際（172）ふくおか県薬会報 . 331 :
814-819, 201565. 澤田 康文. Ph.D.Sawada の Rp. チェック. Rp.レシピ . 14(1) : 70-71, 2015.
66. 澤田 康文. Ph.D.Sawada の Rp. チェック. .Rp.レシピ . 14(2) : 152-153, 2015.

67. 澤田 康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 52 回 ビスホスホネート製剤の"横にならないように"を誤解. 調剤と情報., 21(1) : 71-78, 2015.
－－7－
295 －
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68. 澤田 康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 53 回 包装類似の薬を毎回虫眼鏡で確認して四苦八苦していた患者. 調剤と情報., 21(2) : 223-229, 2015.
69. 澤田 康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 54 回 保護者の不安、「1 歳と 5 歳で服用量が同じ?」. 調剤と情報., 21(3) : 369-374, 2015.
70. 澤田 康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 55 回 1 種類増えたのは錠数ではなく成分数です!. 調剤と情報., 21(4) : 481-487, 2015.
71. 澤田 康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 56 回 お昼の薬はどれ?混乱の原因は薬の副作用かも!. 調剤と情報., 21(5) : 605-611, 2015.
72. 澤田 康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 57 回 処方せんの 2 枚目が患者のカバンの中に!. 調剤と情報., 21(6) : 741-748, 2015.
73. 澤田 康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 58 回 まさかの半錠処方で「分 2」を見落とし!. 調剤と情報., 21(7) : 1078-1083, 2015.
74. 澤田 康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 59 回 分包紙に他人の名前が書かれていてドキッ!. 調剤と情報., 21(8) : 1211-1216, 2015.
75. 澤田 康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 60 回 暗黙の了解が軟膏の誤調剤につながった!. 調剤と情報., 21(9) : 1559-1564, 2015.
76. 澤田 康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 61 回 疑義照会の様子で処方ミスを知った患者が医師に不信感を!. 調剤と情報., 21(10) : 1709-1715, 2015.
77. 澤田 康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 62 回 調剤過誤防止システムの過信でミス発生!. 調剤と情報., 21(11) : 1827-1834, 2015.
78. 澤田 康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 63 回 1 日量を 1 回量と思い込み，一方か調剤でミス!. 調剤と情報., 21(12) : 1965-1972, 2015.
79. 澤田 康文. 薬局ヒヤリ・ハットなくし隊がゆく 第 64 回 薬歴不備で薬剤師間の正確な情報伝達ができず!. 調剤と情報., 22(1) : 75-80, 2016.
80. 佐藤宏樹, 澤田康文. 薬物相互作用情報と患者リスクの考え方. 薬局 . 66(3): 384-388,
2015.

81. 佐藤宏樹, 澤田康文. 高齢者でとくに注意すべき抗凝固薬と他の薬剤との飲み合わせ. 治
療. 97(4): 501-504, 2015.
82. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈34〉.
医薬ジャーナル. 51(1): 168-173, 2015.
83. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈35〉.
医薬ジャーナル. 51(2): 790-796, 2015.
84. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈36〉.
医薬ジャーナル. 51(3): 990-995, 2015.
85. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈37〉.
医薬ジャーナル. 51(4): 1188-1193, 2015.
86. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈38〉.
医薬ジャーナル. 51(5): 1392-1397, 2015.
87. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈39〉.
－－8－
296 －
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医薬ジャーナル. 51(6): 1598-1604, 2015.

88. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈40〉.
医薬ジャーナル. 51(7): 1792-1797, 2015.
89. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈41〉.
医薬ジャーナル. 51(8): 2002-2007, 2015.
90. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈42〉.
医薬ジャーナル. 51(9): 2208-2213, 2015.
91. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈43〉.
医薬ジャーナル. 51(10): 2440-2445, 2015.
92. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈44〉.
医薬ジャーナル. 51(11): 2656-2661, 2015.
93. 佐藤宏樹, 澤田康文. 副作用・薬物相互作用トレンドチェック 注目論文を読み解く〈45〉.
医薬ジャーナル. 51(12): 2850-2856, 2015.
94. 澤田 康文. 始動した「モバイル(動く)DI 室」.Excellent Pharmacy, (29) :1-4, 2015.01

95. 澤田 康文, 玉木 啓文. ドクターのための薬物相互作用とマネジメント 第 9 回 CYP1A2
で代謝される医薬品+喫煙(たばこ).日本医事新報., (4734) :42-47, 2015.
96. 澤田 康文. 日頃の意識と備えが命運を分ける 大規模災害を見据えた医薬品の情報管理.
あさひ View, 23(2):11-12, 2015.03 澤田 康文. 地域で埋もれた事例の共有化で医薬品適正使用推進・育薬を MS との連携もカギ. Monthly ミクス, 580:16-17, 2015.09
97. 澤田 康文. 東京大学大学院 薬学系研究科とその関連施設. 都薬雑誌, 37(12):36-38, 2015
98. 三木 晶子. ヒヤリハットの落とし穴. FujiFilmPharma Navigator, 17:4, 2015.03
99. 澤田 康文. 教育講演 1 薬局ヒヤリ・ハット事例詳細解析法, 第 76 回九州山口薬学大会記
念誌., 37, 2015
100. 二神 生爾監修、Linkage 監修委員会(澤田 康文, 平井 みどり, 内藤 俊夫), 副作用をめぐる医薬連携 No.6「下痢」. Linkage., アボット（株）, 2015.1

社会への貢献薬剤師卒後研修、医療従事者向け情報提供
・育薬セミナー 2015（会場型。東京、福岡、群馬の3会場をテレビ会議システムでつないで同時開催）、2回/月・育薬セミナー 2015（e-learning型）、24回配信/年
・医薬品情報提供誌（DLMジャーナル）の執筆・編集、2回/月・インターネットを介した薬剤師間情報交換システムにおける情報提供、1回/週・インターネットを介した医師向け医薬品情報提供システムにおける情報提供、1回/週・インターネットを介した登録販売者向け医薬品情報提供システムにおける情報提供、隔週 1
回（以上、詳細は｢教育の概要｣の項参照）

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一般市民向け情報提供
・インターネットを介した医療消費者・患者を対象とした医薬品情報収集・提供システム（みんくす）における情報提供、2回/月
・「災害時に困らないために・・地震など万一の時に備えよう！自分でできる“薬の情報”管理」小冊子の配布（全国の県立図書館・自治体、東南海地域の市立図書館、協力医療機関）
及びウェブ版の公開
・「みんなの薬剤師・みんなの薬 -薬剤師と上手に付き合う心得 9 箇条 薬への理解を深める 4箇条-」小冊子の配布（全国の県立図書館、協力医療機関）及びウェブ版の公開

その他
澤田康文
特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター 理事・センター長
日本医薬品情報学会 幹事
日本医薬品情報学会 研究企画委員長
公益社団法人 日本薬剤師会 DI委員会委員長
堀里子
特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター 理事

三木晶子
特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター 理事
日本医薬品情報学会 研究企画委員

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◆ 疾患細胞生物学講座 ◆教授新井 洋由（あらい・ひろゆき）

昭和 54 年東京大学薬学部卒、昭和 59 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、薬学博士

特任准教授

田口 友彦 （たぐち・ともひこ）

平成 4 年東京大学理学部卒、平成 9 年東京大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科特任准教授（衛生化学教室）、理学博士

研究の概要
我々の体を構成する真核細胞は多数の膜に囲まれた細胞小器官を有している。各細胞小器官はそれぞれ固有の機能を果たすとともに小胞を介して物質のやり取りを緊密に行っており、その結
果、細胞小器官全体を繋ぐ広大な物質の交通網が細胞内に整備されている。細胞内で生合成されたタンパク質および脂質は、この交通網を辿ることにより細胞内の適切な場所に運搬されて機能している。細胞の表面で機能すべき受容体タンパク質が表面に運搬されないと細胞外のシグナルを感知することができず多様な疾患の原因となり、また過剰に運ばれてしまうと過剰なシグナルを細胞内に産生することで癌などの原因となってしまう。まさに、細胞は“適材適所”ということを知り、生体分子を細胞内に配置しているといっても過言ではない。今までの疾患治療薬の多くは、疾患の原因となる酵素や受容体などの活性を直接阻害するまたは亢進させることを目的として設計されてきたが、今後は、細胞内で機能する場所という情報まで視野に入れ、疾患で損なわれた生体分子の“適材適所”を実現させる創薬戦略も可能になると予想される。本講座では、細胞の持つこの物質の交通網を分子レベルで理解することにより、“適材適所”の創薬を確立す
ることを目標とする。
I.細胞質 DNA センサーSTING はゴルジ体で活性化し、その活性化に STING のパルミトイル脂質修飾が必要である（本研究科衛生化学教室との共同研究）
炎症の初期過程において自然免疫応答は重要な役割を担っている。最近、細胞質に露出した
DNA を認識し炎症応答を惹起する分子 STING が同定され、そのノックアウトマウスの解析から自然免疫応答における重要性が明らかとなった。STING は小胞体局在の４回膜貫通タンパク質であり、刺激に応じて核近傍のオルガネラに輸送されることが分かっていたが、その詳細な細胞内輸送
経路およびその局在変化と炎症応答との関係は不明であった。
本研究で我々は、定常状態で小胞体に局在する STING が刺激に応じてゴルジ体に移行し、そこでパルミトイル修飾を受けてゴルジ体のラフト様脂質ドメインで活性化することを見出した（学術論文１）。以下、結果について述べる。
① STING は小胞体→ゴルジ体→リサイクリングエンドソーム→p62 陽性コンパートメントと移動し、ゴルジ体で活性化する

－－1－
299 －
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EGFP を付加したマウス STING を安定発現する COS-1 細胞（emsCOS-1）を樹立し、マウス
STING 特異的アゴニスト DMXAA で刺激し、STING の細胞内局在を経時変化した。その結果、定常状態では小胞体に局在する STING が、刺激依存的にゴルジ体（40-120 min）
、リサイクリング
エンドソーム（240 min）、p62 陽性コンパートメント（480 min）と細胞内を移動することが明らかになった。

② STING はゴルジ体で活性化する
STING は、TBK1 (TANK-Binding Kinase 1)の自己リン酸化による活性化を引き起こす。活性化
した TBK1 は転写因子 IRF3 をリン酸化し、ついでリン酸化 IRF3 は核に移行して下流の遺伝子発現を制御する。このことにより I 型インターフェロン応答が誘導される。リン酸化 TBK1（pTBK1）およびリン酸化 IRF3（p-IRF3）を検出する抗体を用いて検討を行ったところ、STING がゴルジ体にいる時間帯において p-TBK1、p-IRF3 が検出された。この結果は、STING がゴルジ体で活性化していることを示唆している。

③ STING はゴルジ体の trans-Golgi network（TGN）で活性化する
ゴルジ体は cis、medial、trans という異なった機能を有するドメインから構成される細胞小器

－－2－
300 －
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官である。そこで、ゴルジ体のどのドメインで STING の活性化が起きているのかを免疫染色によって検討を行ったところ、TGN46 が局在するドメイン（TGN）にのみ p-TBK1 の染色を認めた。この結果は、STING が TGN で選択的に活性化していることを示唆している。

④ STING の活性化はパルミトイル化阻害剤（2-BP）の添加によって阻害される
STING が TGN で選択的に活性化していることから、我々は TGN で起こるタンパク質修飾の１つであるパルミトイル化に着目して実験を行った。
パルミトイル化阻害剤である 2-BP を細胞に添加すると DMXAA 依存的な Interferon-beta（IFNB）の発現誘導が顕著に抑制された。また、放射標識したパルミチン酸を細胞に添加すると、STING がゴルジ体に移動している時間帯で STING が標識されることが明らかとなった。またこの標識は、2-BP を細胞に添加することで失われた。これらの結果は、STING がゴルジ体でパルミトイル化を受け、そのパルミトイル化が STING の活性化に重要であることを示唆している。

⑤ STING の Cys88/91 がパルミトイル化と STING の活性化に重要である
タンパク質のパルミトイル化は、細胞質側のシステイン残基（Cys）に起こる。STING の細胞質領域に存在し、かつ進化的に保存されている Cys をセリン（Ser）に置換した変異体を作製し、放射標識したパルミチン酸の取り込み実験を行ったところ、Cys88/91 の２つの残基を置換した
STING（Cys88/91Ser）では、劇的に STING の標識が失われた。この結果は、Cys88、Cys91 の２つの残基が STING のパルミトイル化に重要であることを示唆している。
次に、STING（Cys88/91Ser）の活性を評価したところ、DMXAA 刺激による IFNB の発現誘導が顕著に抑制された。この結果は、Cys88、Cys91 の２つの残基のパルミトイル化が STING の活性化に重要であることを示唆している。

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⑥ SAVI 患者由来の STING は小胞体局在を失っている
2014 年に、遺伝性自己免疫疾患の患者から STING の点変異が見つかった（STING-associatedvasculopathy with onset in infancy：SAVI）。SAVI-STING は細胞質 DNA がなくても恒常的に活性化していることが示されている。現在までに同定されている３種類の SAVI-STINGs（V147L、N154S、
V155M）についてその細胞内局在を解析したところ、いずれも小胞体局在を失い、ゴルジ体を含めた核近傍の細胞小器官に移行していることが分かった。これらの結果は、STING がゴルジ体で活性化を受けるという我々の知見を支持するものである。
さらに、野生型の STING の活性を抑制する 2-BP は、SAVI-STINGs の活性も抑制できることが明らかとなった。

⑦ STING のゴルジ体での活性化にはゴルジ体の脂質環境が重要である
Fas などのパルミトイル化タンパク質は、コレステロールやスフィンゴミエリンで構成される
ラフト様脂質ドメインでクラスター化し、活性化することが明らかにされている。そこで、我々はゴルジ体のラフト様脂質ドメインがパルミトイル化 STING の活性に必要であるかどうか検討を行った。
C6-ceramide という短鎖 ceramide を細胞に添加すると、細胞に取り込まれた C6-ceramide がゴルジ体に存在する sphingomyelin synthase 1（SMS1）によって短鎖 SM に変換され、この短鎖 SMがラフト様脂質ドメインを撹乱する。SMS1 が基質とする D-C6-ceramide を添加した細胞ではDMXAA 依存的な I 型インターフェロン応答が劇的に抑制されたが、SMS1 が基質にできない光学
異性体 L-C6-ceramide の添加では影響は認められなかった。また、D-C6-ceramide は STING のパルミトイル化には影響がなかった。これらの結果は、パルミトイル化 STING の活性化にゴルジ体の脂質環境が重要であることを示唆している。

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⑦ 総括
以上の結果から、我々は、細胞内物質輸送と連動した STING 活性化モデルを考えている。
STING のアゴニストである cyclic dinucleotides（CDNs）が小胞体上の STING に結合すると、STING が小胞体を脱出できるようになりゴルジ体へと局在変化する。ゴルジ体では STING のパルミトイル修飾が起こる。TGN のラフト様脂質ドメインでパルミトイル化 STING がクラスター
化し、TBK1/IRF3 のリン酸化を誘導する。

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自己点検･評価
当講座は、細胞内の物質輸送を脂質動態を中心軸として分子レベルで理解することを目標としている。2015 年の成果として、細胞質 DNA に応答する先天免疫分子 STING が刺激に応じてゴルジ体に移行すること、そこでパルミトイル修飾を受けてゴルジ体の脂質ラフトで活性化することを見出した。パルミトイル化阻害剤が STING の活性を抑制することから、細胞質性 DNA の出現によって引き起こされる炎症性疾患の治療につながる可能性がある。以上、研究は順調に進展していると評価できる。

学 術 論 文(1) Mukai, K.,Konno, H., Akiba, T., Uemura, T., Waguri, S., Kobayashi, T., Barber, G.
N., Arai, H., and Taguchi, T. (2016). Activation of STING requires palmitoylation
at the Golgi. Nat. Communs. in press(2) Henmi, Y., Oe, N., Kono, N., Taguchi, T., Takei, K., and Tanabe, K. (2016).
Phosphatidic acid induces EHD3-containing membrane tubulation and is required forreceptor recycling. Exp. Cell Res. 342, 1-10.
(2) Matsudaira, T., Niki, T., Taguchi, T., and Arai, H. (2015). Transport of thecholera toxin B-subunit from recycling endosomes to the Golgi requires clathrin
and AP-1. J. Cell Sci. 128, 3131-3142.

－－6－
304 －
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◆リーディング大学院支援研究室 ◆
特任准教授

加藤

大

（かとう・まさる）

平成６年東京大学薬学部卒、平成11年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院工学系研究科特任准教授、博士（薬学）研究の概要
私どもは、生命活動の本質を理解するためには、その活動を制御している生体物質の計測が重要であると考え、これまで測定が困難であった生体物質の測定、もしくはその変動を分析するための手法の開発研究を進めている。特に最近は、科学の発展によりナノスケールの物質の創製や計測が可能になってきたことから、ナノメートルサイズの物質の高精度で迅速な分析法や優れた機能を有するナノ材料の開発を行うことで、ナノスケールで生命活動を捉えるという新しいアプ
ローチを開拓している。
平成 27 年度は、より高精度に機能性物質が放出される場所、タイミング、量を制御するために、機能性物質内包ナノ粒子の精製メカニズムを詳細に検討すると共に、新たに本ナノ粒子に可視光で内包物質を放出する機能を付与した。
１．機能性物質内包ナノ粒子の調製法の開発
ナノ粒子は、高い比表面積やバルクとは異なった材料特性を示すことから、いろいろな用途での研究開発が進んできる。その中でも、ナノ粒子内に機能性物質を内包させた機能性物質内包ナ
ノ粒子は医療、工業生産、化粧品など様々な分野で注目され、新しいナノ粒子の開発研究が進んでいる。機能性物質内包ナノ粒子は、内包物質に応じた機能を発現することから、いろいろな物
質の内包が可能なナノ粒子の調製が望まれる。またナノ粒子は、粒子径によって、比表面積や体積が大きく変化し、さらに挙動（体内動態）も変化する。したがって、様々な物質の内包が可能であり、さらに生成する粒子の大きさの制御が重要である。
様々な物質の内包が可能なナノ粒子として、我々は４腕化合物を用いたナノ粒子の調製法を開発した。ナノ粒子に内包物質を取り囲むように網目構造を作製することで、内包物質とナノ粒子
間には、化学結合などを形成する必要は無く、内包物質に特定の官能基が必要でなく、また網目構造の隙間の大きさを調節することで内包物質の大きさの制限も無いため、本ナノ粒子はいろい
ろな物質の内包が可能であった。
４腕化合物を用いてナノ粒子を調製する際、分子内の疎水基の凝集などがナノ粒子の形成の起動力になるため、生成するナノ粒子の大きさは使用する４腕化合物の大きさによって決定するのが一般的である。そのため、粒子径の異なったナノ粒子を調製するには、使用する４腕化合物の分子量を変更する必要がある。しかし、本研究室で用いている４腕ポリエチレングリコール（PEG）は殆どが親水基より構成されているため、調製条件によって生成するナノ粒子大きさが変化することを見出した。そこで、４腕 PEG をモノマーに用いた機能性物質内包ナノ粒子の調製法について詳細に検討し、ナノ粒子の調製条件がナノ粒子の形成や粒子径に与える影響につい
て調べた。
－259－
－
305 －
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vortexleaving

addition of
water

ない。そこで各ステップの操作や調製溶液の組

nucleation

growthhalt

成がナノ粒子の生成に与える影響について調べb) TEM image（１）攪拌の影響a)

本ナノ粒子は、攪拌、静置、水の添加と、僅
か３ステップで調製が可能であった（図１a）。
しかしその各ステップの役割は良く分かっていc) AFM image

た。まず攪拌の影響を調べた。攪拌をしないで調製溶液を静置すると粘性は上昇するが、動的
光散乱（DLS）で検出されるナノ粒子は生成しなかった。攪拌に使用するボルテックスの強度

100 nm

100 nmを 2-10 の範囲で変化させ、調製されるナノ粒子の大きさを比較した結果、強度の弱い２の時に

d) 30

2 2
5 5

Differential intensity(%)

は 120 nm 程度のナノ粒子に加え、40 nm の粒子も存在し、粒子径の異なった２種類のナノ粒子が生成した（図１b, c, d）。攪拌強度が５と10 の時には、粒度分布が１つの山になり、それ
ぞれ平均粒子径は 100 と 60 nm であった。以上

1010

20

10

0

の結果から、強い強度での攪拌が粒子径の揃っ

0

100

200

Diameter (nm)たナノ粒子の調製には必要であり、攪拌強度が強いほど、粒子径の小さいナノ粒子が調製され
図１

ることが分かった。

a) ３ステップのナノ粒子の調製法、調 製 し た ナ ノ 粒 子 の b) TEM 及 びc)AFM 像、d) 攪拌強度を変化させて（２）内包物の種類、量の影響調製したナノ粒子の粒度分布

次に内包物質を変化させた時の影響を調べた。
内包物質としてトリプシン、フルオレセインを選択し、トリプシンに関しては、その濃度も変30fluorescein(0.01mg/
mL)

0.01 mg/ml FLU化させた。何も内包していないナノ粒子の粒子
ルオレセインを内包したナノ粒子の粒子径も 42
nm であった（図２）。さらに何も内包していな
いナノ粒子、トリプシン内包ナノ粒子、フルオ
レセイン内包ナノ粒子の粒度分布もほぼ重なっ

Differential intensity (%)

径が 42 nm であったのに対し、トリプシンやフ

fluorescein(0.05mg/
mL)

0.05 mg/mL FLU
fluorescein(0.1mg/
mL)

0.1 mg/mL FLU

20

何も内包していない
ナノ粒子
nonencapsulated
trypsin(2mg/mL)

2 mg/mL trypsin10た。つまり、内包物の種類や濃度を変化させてもナノ粒子の平均粒子径や粒度分布は変化しなかった。つまり本ナノ粒子の場合は、内包物質

0
0

20

40

60

80

100

Diameter (nm)の種類や量を変化させても、生成するナノ粒子の平均粒子径や粒度分布はあまり変化しないことから、本法によって粒子径を変化させず、内

図２ 内包物の種類、量を変化させて調製したナノ粒子の粒度分布

包物質のみが異なるナノ粒子の調製が可能であ
－260－
－
306 －
目次へ

ると考えられる。
一方、調製時のフルオレセイン濃度を変化させたナノ粒子は、調製溶液のフルオレセイン濃度が高くなるほど、調製したナノ粒子の蛍光強度が高くなった（図３）。つまり調製溶液の機能性物質の量を調節することで、ナノ粒子に取り込まれる機能性物質の量を調節することが可能

30
pH3
pH 3

6000
60

pH5
pH 5

Differential Intensity(%)

Fluorescence intensity (arbitrary)

であった。

4000
40

2000
20

00

図３

0

0.02

0.04

0.06

FLU concentration in
preparation solution (mg/mL)

pH7
pH 7
pH9
pH 9

20

pH11
pH 11

10

0

0.08

0

20

40

60

80

100

Diameter (nm)

調製溶液中の蛍光物質の量とナ

図４

ノ粒子の蛍光強度の関係

調製液の pH を変化させて調製したナノ粒子の粒度分布（３）pH の影響
次に調製液の pH の影響を調べるために、pH を 3-11 の範囲で変化させ、生成したナノ粒子を比較した。その結果、いずれの条件においてもナノ粒子が生成し、生成したナノ粒子の平均粒子径や粒度分布はほぼ同一であった（図４）。つまり本ナノ粒子は、広い pH 範囲で調製可能であり、調製時の pH はナノ粒子の生成に大きな影響を与えない。物質によって安定な pH は異なり、また pH によって物質の溶解性や電荷が異なることから、安定して機能性物質をナノ粒子内に取り込むためには、広い pH 範囲でナノ粒子の調製が可能であることが好ましい。したがって、広い pH 範囲で調製可能な本ナノ粒子は、いろいろな物質を内包したナノ粒子の調製が可能であると考えられる。
（４）モノマー濃度の影響
調製時に添加するモノマー濃度の影響について調
べた。モノマー濃度を 20-30 mg/mL の範囲で変化させたところ、モノマー濃度が 20 mg/mL の時には粒子径 50 nm のナノ粒子が調製された（図５）。一方、
30 mg/mL の時には粒子径 100 nm のナノ粒子が調製された。つまりモノマー濃度が高くなるほど、調製

Differential Intensity (%)

30

20

10

0
0

されるナノ粒子の粒子径が大きくなった。つまりモノマー濃度は、ナノ粒子の粒子径に大きな影響を与
えていた。

0.3
30 mg/mL
0.25
25 mg/mL
0.2
20 mg/mL

図５

100

Diameter (nm)200

モノマー濃度を変化させて調製したナノ粒子の粒度分布

－261－
－
307 －
目次へ

（５）過硫酸アンモニウム（APS）濃度の影響
APS 濃度を 10-30 mg/mL の範囲で変化させた
ところ、APS 濃度が低くなるほど粒子径が小さくなる傾向が見られた（図６）。しかし APS 濃
度が 10 mg/mL の時にはナノ粒子の生成が見られなかった。つまりナノ粒子の形成に APS が必要であり、また濃度によって粒子径が大きく変Differential Intensity (%)

30

APS (10 mg/mL)

15 mg/mL
20 mg/mL
APS (30 mg/mL)
30 mg/mL
APS (20 mg/mL)

20

10

0

化した。

0

図６

（６）イオン強度の影響と 10 倍に変化させた時は平均粒子径があまり大きく変化しなかったが、0.1 M から 1 M に変化
させると粒子径が大きく変化した。イオン強度については、濃度領域によって、粒子径に与える影響が大きく異なった。イオン強度を 0.01-

30

Differential Intensity (%)

れた（図７）。イオン強度を 0.01 M から 0.1 M

Diameter (nm)子の粒度分布た時の影響を調べた。イオン強度の薄い 0.01 M
1 M の条件では 50 nm 程度のナノ粒子が調製さ200

APS 濃度を変化させて調製したナノ粒

次にイオン強度を 0.01-1 M の範囲で変化させの条件では 130 nm のナノ粒子が調製され、濃い

100

0.01M
0.01 M
0.1M
0.1 M
1M
1M

20

10

0

0.1 M 付近では粒子径に大きな影響を与えない

0ので、内包物質の濃度や種類を変化させても、100

Diameter (nm)200

生成するナノ粒子の大きさはほぼ同じと考えられる。一方、濃い濃度範囲（0.1-1 M 付近）で

図７

は、イオン強度によって粒子径が変化する傾向

イオン強度を変化させて調製したナノ粒子の粒度分布が見られた。したがってこの濃度範囲で内包物30変化する可能性があると考えられる。次に静置時の温度と時間の影響を調べた。

Differential Intensity (%)の濃度や種類を変化させる場合には、粒子径が

24℃
24℃
30℃
30℃
40℃
40℃
50℃
50℃

20

（７）静置温度の影響
攪拌後、冷蔵庫や 10 度で 15 分間静置してもDLS でナノ粒子の存在が確認できなかった。しかし静置温度を室温や 30 度にすると 50 nm のナ

10ノ粒子が調製された（図８）。温度を 40、50 度

0とさらに上昇させると、粒子径が増加すると共

100

200

300

400

Diameter (nm)に、２つの異なった平均粒子径のナノ粒子が調製されるようになった。温度を上げるほど粒子0

図８

径は大きくなるが、ナノ粒子の粒度分布も広く

静置温度を変化させて調製したナノ粒
子の粒度分布

－262－
－
308 －
目次へ

付近までが、粒子径の揃ったナノ粒子の調製に適していた。
（８）静置時間の影響
室温で静置した時の静置時間の影響を調べた（図９）。攪拌直後（静置 0 分）の反応液を DLSで測定してもナノ粒子の存在が確認できなかった。

Differential Intensity (%)

なった。つまり静置温度としては、室温から 30 度

30

20 min
20min
30 min
30min
60 min
1h

20

10

0

静置時間を 20、30 分、１時間と変化させたところ、

030、50、80 nm のナノ粒子の生成が確認された。

100

Diameter (nm)200

静置時間を長くするほど粒子径が大きくなった。
つまり静置時にナノ粒子の成長が起こり、粒子径

図９

静置時間を変化させて調製したナノ粒子の粒度分布が大きくなっていた。
反応溶液に水を添加すると、それ以後は静置し水の添加によって、未反応のモノマーが希釈され、ナノ粒子との反応が起こりにくくなり、ナノ粒子の成長が止まったと考えられる。
これらの検討を踏まえて、調製条件を調節する
ことで 20-200 nm のナノ粒子の調製に成功した（図 10）。
今回の結果から、本ナノ粒子の生成機構を考え

30

Differential Intensity (%)ても、ナノ粒子の粒子径に変化は見られなかった。

20

10

0
0

てみた。今回用いた４腕モノマーを用いたナノ粒子の調製では、原料を混合した後に静置しただけ
ではナノ粒子が生成せず、攪拌が必要であった。

図 10

100

200

Diameter (nm)300

モノマー濃度を変化させて調製したナノ粒子の粒度分布

さらに攪拌強度が強くなるほど生成するナノ粒子の粒子径が小さくなった。攪拌の影響を調べるために反応容器内の気体を窒素に置換して、ナノ粒子を調製したところ、攪拌強度がナノ粒子の粒子径に影響を与えなかった。つまり攪拌によって反応溶液中の APS が容器内の酸素と反応し、消費され、ナノ粒子の生成に関与しなくなっていると考えられる。その結果、激しく攪拌するほど、ナノ粒子の調製に関与する APS が減少し、粒子径の小さいナノ粒子が生成した。つまり攪拌時にナノ粒子の核が形成しているが、攪拌強度はナノ粒子の大きさには影響していない。
攪拌直後の溶液ではナノ粒子は検出されず、静置時間が長くなると生成するナノ粒子の粒子径が大きくなることから、静置の間に核の成長が起こっていると考えられる。モノマー濃度が高く、温度が高いほど反応が進行し易いため、粒子径が大きくなる。しかし温度が高すぎると、溶液内の温度の均一性が低下し、粒度分布が広くなった。
水を添加することで、反応溶液中の遊離モノマーが希釈され、ナノ粒子への付加反応が起こりづらくなるため、ナノ粒子の成長が止まり、粒子径は変化しなくなったと考えている。

－263－
－
309 －
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本年度は、４腕化合物を用いた機能性物質内包ナノ粒子の調製法と、その生成メカニズムを調べた。本ナノ粒子は、非常に簡便に、様々な物質を内包したナノ粒子の調製が可能であった。また内包物の種類や濃度を変化させても生成するナノ粒子の粒子径や粒度分布は変化しなかった。
したがって、本ナノ粒子は検査薬や医薬品の標的部位への送達などへの利用が期待される。
２.

可視光で内包物質を放出するナノ粒子の開発

物質の機能が発現するタイミング、場所、量が適正でないと、想定外の効果をもたらす可能性があるため、物質の機能を精確に制御することは、非常に重要である。我々は、分岐構造を有す
る化学ゲルが形成する網目構造を用いた物質の機能を制御する汎用的な手法を開発した。本手法
は、物質が高含水ゲルに内包され外界との接触を阻害することで、機能を抑制する。一方、光照
射によって網目構造が崩壊し、内包物質が放出されると機能を回復する。本手法の特徴は、ゲルが形成する網目構造で物質を包接するため、内包物質とゲルとの間には化学結合が不要であり、内包物質に特定の官能基を必要としない。またモノマーの分子量を調節することで、内包物質の大きさにあったメッシュサイズの網目構造が形成されるので、内包物質の大きさに制限がなく、様々な物質の機能制御に有効であった。実際に、本手法を用いて我々は、細胞内でタンパク質、
低分子、siRNA などの機能制御に成功し、手法の汎用性を証明してきた。これまでモノマーにニ
トロベンジル基を導入することで、350-400 nm の光を照射すると崩壊するゲルを作製し、ゲルの崩壊に伴い、内包していた物質を放出し、機能を発現してきた。しかし 350 nm 付近の光は生体透過性が悪いため、利用範囲が限定されていた。波長を長くすると生体透過性が高まり、より生体内部での機能制御が可能になると期待される。
最近、BODIPY 誘導体が 500 nm の光で効率的に脱離する官能基として報告され、注目を浴びている。BODIPY の 4 位のホウ素に電子密度の高いフェノール類を修飾した BODIPY 誘導体は、
500 nm の光を照射することでプロトン性溶媒との置換反応によりフェノール類が脱離する。本脱離基は、非常に効率的に脱離すると報告されたので、ニトロベンジルの代わりに、BODIPY を用いればより長波長での内包物質の放出が可能になり、本機能制御法の適応範囲は広がると予想された。そこで今年度は、BODIPY 誘導体を有するモノマーを開発し（図 11）、本モノマーを用いて 500 nm の光に応答し内包物質を放出するナノ粒子を調製し、細胞内での物質の放出（機能）制御に応用した。

OH

CHO

N
H

CHO

TFA(cat.)

DDQ

DCM

DCM

B F3OEt 2,DIEA
NH

tolueneN

A lCl 3
N
F

B

DCM

N

O

(1)

(EtO)3Si
NaBH 4

N

MeO H

O
HO

B

N
O
O

(2)

S i(OEt)3
N
HN

OH

B

(EtO )3Si

AcOEt

O

(3)

N=C=O

O

DBT

N

N

F

O
O

O

B

N
O

O

NH
O

photocleavable monomer
図 11

可視光分解モノマーの調製法

－264－
－
310 －
目次へ

（１）可視光応答性ナノ粒子の調製および評価
最初に、tetraethyl orthosilicate（TEOS）のみでシードナノ粒子を調製し、そのシードナノ粒子に BODIPY 誘導体と TEOS の混合液を被覆することで、可視光応答性ナノ粒子をNO調製した（図 12）。
O
HN

seed nanoparticle

性ナノ粒子の粒子径を DLS で測定した結

O

Si

O

HN

O
S i O SiO

Si

light responsive
layer

O
Si

O

Si
O

Si

ちらも単分散なナノ粒子であった。さらOO

調製したシードナノ粒子と可視光応答
果、それぞれ 20 nm、70 nm であった。ど

N

B

Si

O

O

Si

にそれぞれのナノ粒子を TEM で観察した
ところ、シードナノ粒子は 1 つ 1 つが球形であるのに対し、可視光応答性ナノ粒

functional
moleculeNlight responsive nanoparticle

B

N

O

OH

blue-green light(500 nm)子は球形ではなく、数個の粒子が集合しOたクラスターを形成していた。我々の以

O

OH

HN
O

Si

前の報告で、ニトロベンジルを被覆した

O
S i O Si

O Si

O
Si

O

球体を保ったまま、粒子径のみが大きくなったのに対して、BODIPY 誘導体を被

Si
O

Si

ナノ粒子の場合には、各ナノ粒子がその

Si

図 12

O
NH

O

O

Si

可視光応答性ナノ粒子の調製と可視光による分解

覆した場合は、ナノ粒子同士が凝集しながら大きくなっていた。これは、BODIPY 基の疎水性のため、各ナノ粒子が分散状態を維持するのが難しくなっているためと考えられる。
可視光応答性ナノ粒子に対して光照射を 3 分間行ったところ、40 nm に小さくなったことから、光照射によって外殻が分解した。しかし、シードナノ粒子が 20 nm であるのに対し、分解後のナノ粒子の粒子径が 40 nm であったので、光照射によってシードナノ粒子の大きさには戻らなかった。これは本ナノ粒子の外殻は、TEOS と BODIPY 誘導体より形成されており、TEOS に由来す
る構造は光照射によって変化しないためと考えられる。以上より、本ナノ粒子も内包物質の放出制御に利用できると期待された。
Fluorescence intensity (a.u.)9（２）可視光によるナノ粒子からの内包物質の放出
次にシードナノ粒子の分散液に、BODIPY 基を有するモノマー、TEOS 及び、蛍光物質を加え、反応させることで、外殻に蛍光物質を内包したナノ粒子を調製し、光照射前後に放出される蛍光物質の量を比較した。蛍光物質には、フH 2N

Irradiation
Irradiated

O

N

N

6

N

O

N

COO -

-

3

O

O

O

COO-

0
Fluorescein

ルオレセイン, ローダミン, ナイルブルーを用い、

Rhodamine B

Nileblue
Nile
blueAA

Encapsulated molecule

照射時間は３分間とした。有機蛍光分子の場合
は、励起光を長時間照射すると褪色が起こる可Non-irradiation
Nonirradiated

図 13

能性が指摘されているが、今回用いた照射時間

可視光照射によるナノ粒子からの内包物質の放出

－265－
－
311 －
目次へ

では、内包物質の退色は無視できた。蛍光物質を内包したいずれのナノ粒子も、照射群は非照射群と比較して蛍光強度が高かった。つまり光照射によってナノ粒子が変形し、内包物質がナノ粒
子から放出されていた。照射によって放出された蛍光物質の量を非照射群と比較すると、フルオ
レセインは僅かしか増加しなかった（図 13）。この原因としてフルオレセインは負電荷を有する
ため、負電荷を有するシリカナノ粒子に内包されづらいためと予想している。一方、ローダミン
やナイルブルーは、照射によってそれぞれ 4 倍、６倍上澄み液の蛍光強度が増加した。この増加
量は、我々が以前報告した UV 応答性ナノ粒子に類似していた。つまりモノマーの分解基の構造をニトロベンジルから BODIPY 基に変化させても、放出能に大きな違いは見られなかった。
（３）可視光応答性ナノ粒子の細胞取り込み
次に、本ナノ粒子をキャリアーとして、細胞内に物質の導入を試みた。内包物質として、
FITC-デキストランとローダミンを選択し、内包したナノ粒子を調製し、Hela 細胞を培養した培
地にナノ粒子を添加し、洗浄後、細胞内の蛍光強度から取り込み効率を見積もった。図 14 は、蛍光物質そのもの、蛍光物質内包ナノ粒子を添加した時、さらに表面に膜透過性ペプチド（CPP）である R8 を被覆したナノ粒子を添加した時の、細胞を蛍光顕微鏡像である。FITC-デキ
ストランをそのまま培地に加えても、細胞からは蛍光が観察されず、細胞にはほとんど取り込まれなかった。FITC-デキストランの分子量が 20,000 であり、このような分子量の大きな物質は、そのままでは細胞内に導入されないと言われており、我々の今回の結果と一致している。一方、培地にナノ粒子を添加した細胞からは、蛍光がノ粒子に内包された状態で、細胞内に取り込まれていると考えられる。R8 修飾したナノ粒子を添加した細胞も、未修飾のナノ粒子と同等の蛍が、今回の実験では CPP の修飾の有無によって細胞内の蛍光強度はほとんど変化しなかった。

Fluorophorecontaining NP

R8-modified fluorophore-containing NP

a)

b)

c)

d)

e)

f)

FITC-Dextran

光が観察された。一般的に、CPP 修飾は、細胞への取り込み効率を向上するために用いられる

Fluorophore only

Rhodamine B

観察されたことから、FITC-デキストランはナ

つまり開発した可視光応答性ナノ粒子自身が細g)胞に取り込まれる性質を有していた。図 14 に各

20

Fluorescence intensity (a.u.)

細胞内の蛍光強度をまとめた。FITC-デキスト
ランとローダミンでほぼ同様な結果が得られた。
本ナノ粒子が細胞に取り込まれた理由を調べるために、ナノ粒子のゼータ電位を測定した結果、シードナノ粒子は-14 mV、可視光応答性ナ
ノ粒子は-1 mV、R8 修飾ナノ粒子は 7 mV とななり、R8 修飾により正電荷を帯びるようになっNP

R8-modified NP

100
Rhodamine Bっていた。シードナノ粒子は負電荷を有しているが、可視光応答性ナノ粒子は電荷がほぼ 0 に

Fluorophore

FITC-dextran (20 kDa)

Encapsulated molecule

図 14

可視光応答性ナノ粒子の細胞取り込みた。電荷が０もしくは、正電荷を帯びると、細
－266－
－
312 －
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胞膜の負電荷による反発を受けづらいため、細胞に取り込まれるようになったと考えられる。R8の修飾により、ナノ粒子のゼータ電位が大きく変化しているので、R8 の修飾は確認されたが、取り込み効率に変化は見られなかった。つまり BODIPY 基の導入によってナノ粒子が細胞に取り込まれ易くなったと考えられる。
（４）可視光照射によるナノ粒子からの細胞内での内包物質の放出
本ナノ粒子が細胞に取り込まれることから、次に細胞に取り込まれたナノ粒子からの内包物質の放出を試みた。内包物質には、DNA と結合することで蛍光強度が約 20 倍に上昇する DAPI を選択した。DAPI 内包ナノ粒子を培地に添加しても、非照射の状態では細胞内から蛍光が観察されなかった。これはナノ粒子に内包されているため DAPI が、DNA と結合できず、蛍光を発しな
いと考えられる。一方、光照射群では、青色の蛍光が細胞全体から観察された（図 15）。これは細胞に取り込まれたナノ粒子から光照射によって DAPI が放出され、DNA と結合したため、蛍光強度が上昇したものと考えられる。また蛍光が細胞質全体から観察されたので、細胞に取a) DAPI-containing NP
without irradiationb) DAPI-containing NP
with irradiationc) No encapsulated NPwith irradiationd) Quantitative analysis offluorescence intensity in cells

り込まれたナノ粒子は、エキソサイトーシス
で放出されることなく、エンドソーム脱出をして、細胞質に留まっていると考えられる。
細胞質と比較した核内の蛍光が強かったことから、細胞内で放出された DAPI は、DNA が高濃度に存在する核内に移行し、DNA と結合する割合が多いためと予想している。３分間
既に細胞全体の蛍光強度は増加していたことから、ナノ粒子からの内包物質の放出と、拡散による DAPI の細胞内の移動は非常に短時間で起こっていると考えられる。このことか
ら、本ナノ粒子は培地に添加することで、細胞内に取り込まれ、光照射することで内包物

75

Fluorescence intensity (a.u.)

光照射を行った後に、顕微鏡で観察した結果、

図 15

質を放出し、内包物質の機能発現を調節する

50

25

0

a)

b)

c)

可視光による細胞内でのナノ粒子からの内包物質の放出ことができた。
本研究では、可視光で分解する BODIPY 誘導体を開発し、本モノマーを利用して可視光応答性
ナノ粒子の調製を行った。本ナノ粒子の調製時に、物質を内包することで、その物質の放出及び機能発現を可視光で制御することに成功した。そして本ナノ粒子を細胞に導入し、光照射した結果、細胞内で物質の放出を可視光で制御することに成功した。これまでに多くの光応答性ナノ粒子が開発されているが、その多くは紫外光に応答するものがほとんどあった。500 nm の光に応答する本ナノ粒子は、紫外光では透過しづらい生体内部での放出制御などにも応用できると期待さ
れる。

－267－
－
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教育の概要本研究室は、東京大学ライフイノベーション・リーディング大学院「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プログラム（GPLLI： Graduate Program for Leaders in Life Innovation）」の運営に携わっている。本プログラムでは、ライフイノベーションに関わる世界的にみても優れた
教育・研究資源を統合し、基礎から臨床、医薬品から医療機器まで、ライフイノベーションを支える多様かつ複雑な局面においてリーダーシップを発揮しうる人材を育成している。先端医療開発システムは複雑系であり、リーダーには多分野の知識と人をまとめ上げるための複合的能力「リーダー力」（自らの専門の確固たる軸足、俯瞰的視野、コミュニケーション能力、見識）が要求される。本プログラムでは、グローバルな先端医療開発システムの構築に向けて医・工・
薬・理学系が協働して、部局横断型の学位プログラムを立ち上げ、上記の要求特性を満たす国際的リーダー候補人材の育成を目指している。
具体的なカリキュラムとして、
1．リーダー論
2．分野俯瞰講義
3．輪講
4．学内実習5．学外実習6．全体会議7．ケーススタディを行い、本カリキュラムを修了した学生に対しては東京大学の正式な修了証を授与している。
5．の学外実習の一環として、海外サマーインターンシップ(派遣)プログラムに 7 名の薬学系大学院生が参加し、約２ヶ月間、Yale University （１名）, California Institute of Technology （１名）, Eisai Inc. Andover Site（１名），École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) （２名）,
Vrije Universiteit Brussel（１名）の短期留学を行った。一方、海外サマーインターンシップ(受入)プログラムとして、３名の学生が、約２ヶ月の間、東大で研究活動を行った。
7.ケーススタディは、学内外の研究者によるライフサイエンス分野での事業化事例を学ぶとともに、本カリキュラムで培われた経験と知識を総動員し、学生自身の研究成果をもとにした事業化のプランを作成し、実践力を養うことを目的としている。事業化プランの作成時には、医学系、工学系や理学系に在籍する同世代の異分野の大学院生と議論する場を設けることで、各自の研究の視点を広げると共に、異分野の研究者とのコミュニケーション力を磨く機会を提供している。
これらの運営は、医学系、工学系、理学系の特任教員及び、加藤が中心になって行っている。

自己点検･評価
私共のグループは、医工薬理の融合教育研究という、新しい枠組みでの研究を行うと共に、ナノバイオ融合最先端研究を推進した。2015 年には、分析化学とナノサイエンスの分野の国際誌に論文を発表することができた。引き続き、オリジナリティーの高い、優れた成果が産み出せるように努力し続けることが重要であると考えている。
－268－
－
314 －
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学術論文
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migration behavior of nanoparticles based on polyethylene glycol and silica using micellar
electrokinetic chromatography” Journal of Separation Sciences, 2015, 38, 468-474, DOI:
10.1002/jssc.201401086.
２. N. Itoh, T. Santa, M. Kato “Rapid evaluation of the quantity of drugs encapsulated within
nanoparticles by high-performance liquid chromatography in a monolithic silica column” Analytical
Bioanalytical Chemistry, 2015, 407, 6429-6434, DOI: 10.1007/s00216-015-8805-0.
３. Y. Shibata, T. Santa, M. Kato “Surfactant-free aqueous preparation from a star polymer of sizecontrolled nanoparticles with encapsulated functional molecules” RSC Advances, 2015, 5, 6590965912, DOI: 10.1039/C5RA12205H.
４. N. Itoh, T. Santa, M. Kato “Rapid and mild purification method for nanoparticles from a dispersed
solution using a monolithic silica disk” Journal of Chromatography A, 2015, 1404, 141-145,
DOI:10.1016/j.chroma.2015.05.047.
５. T. Amamoto, Y. Hirata, H. Takahashi, M. Kamiya, Y. Urano, T. Santa, M. Kato “Spatiotemporal
activation of molecules within cells using silica nanoparticles responsive to blue-green light” Journalof Materials Chemistry B, 2015, 3, 7427-7433, DOI: 10.1039/C5TB01165E.
６. S. Murayama, J. Jo, K. Arai, F. Nishikido, R. Bakalova, T. Yamaya, T. Saga, M. Kato, I. Aoki “PARCEL: Control of Molecular Release Using -Rays” Analytical Chemistry, 2015, 87, 1162511629, DOI: 10.1021/acs.analchem.5b03030.
７. 加藤 大, “タンパク質内包ナノ粒子を利用する細胞内タンパク質の機能解析” 分析化学 2015,
64, 77-87, DOI: 10.2116/bunsekikagaku.64.77.

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◆ 医療薬学教育センター◆
センター長・教 授（兼任） 嶋田 一夫（しまだ・いちお）
昭和 53 年東京大学卒、昭和 55 年同大大学院理学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、理学博士
併任：独立行政法人産業技術総合研究所、研究顧問

教 授（兼任）新井 洋由（あらい・ひろゆき）

昭和 54 年東京大学薬学部卒、昭和 59 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、薬学博士

特任教授（兼任）

澤田 康文（さわだ・やすふみ）

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 51 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：九州大学大学院薬学研究院教授、薬学博士

教 授（兼任）金井 求（かない・もとむ）

平成 1 年東京大学薬学部卒、平成 4 年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、理学博士

教 授（兼任）鈴木 洋史（すずき・ひろし）

昭和 59 年東京大学薬学部卒、昭和 62 年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教授、薬学博士

特任教授

三田 智文

(さんた・ともふみ)

昭和 56 年東京大学薬学部卒、昭和 61 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、薬学博士

講 師（兼任）草間 真紀子(くさま・まきこ)（2015 年 3 月まで）

平成 9 年東京大学薬学部卒、平成 11 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部、薬学博士

講 師

山本 武人

(やまもと・たけひと)（2015 年 4 月就任）

平成 13 年東京大学薬学部卒、平成 14 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 薬剤主任、薬学博士

教育の概要
本センターは、2012 年 6 月に、新しい薬学教育課程における教育・研究体制の充実を目指して、
医療薬学高度教育開発センターとして設置された。2014 年 4 月に、教育 6 年制薬学科教育課程の更なる充実のため、医療薬学教育センターに改称された。現在、実務実習事前学習（薬学実務実習
Ⅱ）、薬学共用試験（CBT、OSCE）、実務実習病院実習（薬学実務実習Ⅲ）、実務実習薬局実習（薬学
実務実習Ⅳ）を担当している。

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１．薬学共用試験（１）CBT（Computer-Based Testing）
2015 年 1 月 28 日、薬学科 4 年生 7 名、薬学科履修プログラムの大学院生 5 名、計 12 名を対象として CBT を実施した。CBT は、薬学共用試験センターの実施要綱に従って実施した。CBT では、
ゾーン１（物理系薬学（30 題）、化学系薬学（40 題）、生物系薬学（35 題）：合計 105 題）、ゾーン
２（薬と疾病・薬理系（55 題）、薬剤系（35 題）、情報系（15 題）：合計 105 題）、ゾーン３（ヒューマニズム・イントロダクション（10 題）、健康と環境（40 題）、薬学と社会（20 題）、実務実習
事前学習（30 題）：合計 100 題）の合計 310 題を出題した。310 題中正答率 60％以上を合格とした。
（２） OSCE（Objective Structured Clinical Examination）
2015 年 1 月 23 日、薬学科 4 年生 7 名、薬学科履修プログラムの大学院生 5 名、計 12 名を対象として OSCE を実施した。OSCE では、１）患者・来局者応対、２）薬剤の調製、３）調剤監査、
４）無菌操作の実践、５）情報の提供、の 5 領域の 6 課題について評価した。OSCE では、2 人の評
価者が評価表を用いて 1 名の受験生を評価した。評価には、本学部の教員(内部評価者)だけではな
く、外部評価者として、他薬科大学・薬学部の教員、病院・薬局の薬剤師も加わった。評価は課題ごとに行い、細目評価で評価者 2 名の平均点が 70%以上かつ概略評価で評価者 2 名の合計点が 5 以上を合格とした。

２．実務実習病院実習2015 年は、薬学科学生 6 名、薬学科履修プログラムの大学院生 5 名を対象として、東京大学医学部附属病院において 11 週間（2 月 9 日～4 月 24 日）の病院実習を実施した。病院実習はモデ
ル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムに従って円滑に実施された。それに加えて臨床研究
実施拠点病院としての東京大学医学部附属病院の利点を活用し、臨床研究支援センターの見学も実施した。また、実習期間中に 2 回の病院訪問の機会を設け、指導薬剤師、大学教員および実習生が参加する面談・ディスカッションを通じて、実習の進捗状況や達成度の確認と指導を行った。さ
らに、病院実習における学習事項をより深く理解することを目的として、 4 月 17 日に、実習生、
大学教員、指導薬剤師が参加する病院実習発表会を実施した。病院実習発表会では、全ての学生が8 部門（外来調剤、注射調剤室、製剤室、病棟、薬品情報室、薬物動態解析室、薬品倉庫、臨床研究支援センター）の中から 1 部門を選択し、当該部門における実習内容や実習中に感じた問題点・疑問点およびそれらに対する考察を口頭発表し、発表内容に関する質疑応答を行った。

３．実務実習薬局実習2015 年は、薬学科 5 年生 6 名、薬学科履修プログラムの大学院生 5 名を対象として、文京区内の 7 薬局において 11 週間（5 月 11 日～7 月 26 日）の薬局実習を実施した。実習期間中、実習施設ごとに 3 回の薬局訪問の機会を設け、指導薬剤師および大学教員、実習生との面談により、実習の進捗や達成度の確認と指導を行った。さらに、薬局実習を通じて実践的な問題発見・解決能力の向上を図ることを目的として、指導薬剤師と大学教員の連携による課題解析実習プログラムを

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実施した。本プログラムは、学生自らが薬局実習の中から医薬品適正使用上の問題点や疑問点などを収集し、調査・解析を行った結果を、大学教員・指導薬剤師を交えて議論するものである。実務実習終了後の 9 月 2 日に、実習生、薬学科 4 年生～6 年生、大学教員・指導薬剤師、地域薬剤師会会員が一堂に会した課題解析発表会（薬局実習報告会）を開催した。課題解析発表会では、すべての学生が、蓄積された課題解析レポートの中から発表課題を選定し、口頭発表ならびに質疑応答を行った。各学生からの発表内容は、さまざまな疾患に対する処方解析、患者の訴えに基づく副作用評価、処方設計支援や患者服薬ケアにつながる情報作りなど多様であった。
４． 実務実習事前学習
病院実習、薬局実習に先立って、大学内で調剤および製剤、服薬指導などの薬剤師職務に必要な基本的知識、技能、態度を修得することを目標として、事前学習（薬学実務実習Ⅱ）を実施した。
2015 年（11 月～）は、薬学科 4 年生 4 名、薬学科履修プログラムの大学院生 3 名、計 7 名を対象とした。事前学習はモデル・コアカリキュラムに記された学習方略に従い、全ての研究室が参加して実施した。一部の講義・演習では、病院薬剤部長等、医療現場で最先端の業務に従事している方々を非常勤講師として招いた。また、大学独自のプログラムとして、事前学習と病院実習との一貫性を強化することを目標に、病院での典型処方（注射指示箋を含む）について、「処方中の主な医薬品の特徴、処方意図、留意点、監査、調剤、服薬指導のポイントをまとめて発表する」処方解
析演習を行った。さらに、薬物治療やチーム医療を知ることを目標に、緩和ケアに携わる医師の講義を行った。「事前学習のまとめ」では、事前学習の内容を総合的に学習し、知識、技能、態度の修得状況の確認を行った。

自己点検･評価
薬学共用試験 CBT、OSCE は薬学共用試験センターの実施要綱に従って実施した。試験は公正かつ厳格に実施できた。
病院実習では、モデル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムに沿った実習が行われる一方で、臨床研究支援センター見学など大学病院の特性を活かした実習も行われ、実習生にとって有意義なものであった。また、病院実習報告会を通して学習内容の定着を図ることができた。
薬局実習では、いずれの薬局においても、モデル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムが円滑に実施された。さらに、薬局実習を通じて実践的な問題発見・解決能力の向上を図ることを目的として実施した、大学教員と指導薬剤師との連携による課題解析実習プログラムにより、医療現場における課題解決プロセスを実践的に習得することができた。また、課題解析発表会は学生間での実習成果の共有の場としても大変有意義であった。
事前学習は、薬学部の全ての研究室の教員が参加して実施した。モデル・コアカリキュラムに記された学習方略に従って適切に実施できた。また、病院薬剤部長等、医療現場の最先端で業務に従事する薬剤師の講義、大学独自のプログラムである処方解析演習、緩和ケアに携わる医師の講義等
は、学生にとって有意義であった。

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◆ ワンストップ創薬共用ファシリティセンター ◆センター長（兼任）・教授

一條

秀憲（いちじょう・ひでのり）

昭和 60 年東京医科歯科大学歯学部卒、平成 2 年同大大学院歯学研究科博士課程修了
前職：東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科

共用促進リエゾン・特任准教授

東教授、歯学博士

伸昭（ひがし・のぶあき）

昭和 61 年東京大学理学部卒、平成 3 年同大大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、理学博士

組織の概要
当研究科には薬学研究分野における先端的機器が多数配備されている。この機器群の一部を共用機器と定義して集約管理することで、以下のメリットが期待される。(1) 適切な維持・管理・課金体制の整備により、研究科内外の研究者による機器利用の要望を満たす、(2) 研究科内における最先端機器のニーズを定期的に聴取・把握し、研究科共通機器整備を目的とした事業申請の母体となる、(3) 高度な技術を持つ研究者および大学院生を育成し、産業界との連携を深める。
上記のねらいを念頭に、平成 25 年 3 月、堅田前研究科長、現センター長である一條教授を中心に共用可能機器に関するアンケートが実施され、研究科内における機器情報を共有化するとともに、母体となる共用機器群を構成するに至った。研究科内に設置された「共同利用機器運営委
員会」において、この共用機器の運営について議論をすすめ、産業界を含む外部研究者へ共用機
器の利用機会を提案する「最先端創薬基盤のワンストップ共用による産学連携創薬推進事業」を立案し、文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」に採択された。同年 8 月
30 日よりワンストップ創薬共用ファシリティセンターとして、正式に事業が開始された。同年
10 月より共用促進リエゾンとして、東・松沢准教授が正式に本組織に加わった。松沢准教授の転出後、平成 26 年 4 月より藤澤特任助教が着任し、同年 12 月に退職した。平成 27 年は東特任准教授、高木・渡辺特任研究員、平田特任専門職員がセンターの実務を担当した。本事業の運営に係る基本方針を決定・推進する運営委員会はセンター長、各機器の責任を担う教員 6 名、共用促
進リエゾン 1 名、事務担当者１名の計 9 名で構成されている。

自己点検･評価
本事業の点検ポイントとして、以下の３点につき述べる。
1. 共用施設の基盤整備：
研究科内における共用機器の効率的な運用、新規導入機器の機種選定、保守点検の支援範囲等、共用機器に関する諸問題を検討する上で、実際の共用機器の利用状況（利用時間はどの程度の長さか、複数教室に利用されているか）に関するデータを継続的に取得することが重要と考えられた。この視点に立ち、平成 26 年 4 月より利用状況調査を開始し、2015 年も継続した。各共用機
器の利用時間・利用教室数のデータが年単位で蓄積されており、今後の機器の導入・保守点検等
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の運営に役立てたい。
前年（平成 26 年）にセンター内に搬入された核磁気共鳴装置の液体ヘリウム回収ラインの設
置を行うことにより、本学における資源の有効利用の推進に寄与した。
2. 研究科内部・外部利用者の共用利用の促進：
研究科内利用者に対し普段はなじみのない機器を紹介することにより、共用機器が広く活用されると考えられた。共用機器の特徴と使用法を紹介する技術セミナーを平成 27 年に 4 回開催し、共用機器の実演を行うことにより、様々な教室の研究員が共用機器にふれ、体験できる場を設定することができた。
研究科外利用者向けの課題募集は、産業界・学術界の潜在的要望である問題の即時解決というニーズを踏まえ、随時募集で行った。
研究科外より応募のあった共用利用課題については、運営委員会の下に、センター長、各機器の責任を担う教員 3 名、共用促進リエゾン 1 名、外部有識者１名を合わせた計 6 名で構成される
課題選定委員会を設置し、公平・公正に審査を行った。即時解決のニーズに応じ、メールによる迅速な審議を実施した。課題選定の基準として、①施設共用課題の先端性・発展性・新規性、②
研究成果の基礎的研究や技術開発分野への貢献度、③研究成果の産業基盤技術進展に対する重要性・発展性、④研究課題の社会的意義、及び産業経済、地域経済への貢献度、を設けた。
研究科外の共用利用課題として、平成 27 年は学部外より 36 件（学術界 23 件、産業界 13 件）の実施があった。このうち 6 件は平成 25 年以前から実施していた元素分析であるが、これ以外の 30 件は元素分析以外の 14 機種の利用であり、本取組により初めて実現した共用利用である。
薬学部事務会計チームの全面的支援を受け、課金制度に必要な請求システムを運用することができた。
3. 広報活動：センターホームページと共用ナビ（文部科学省主催の研究施設共用総合ナビゲーションサイ
ト）を介して情報提供を頻繁に行った。共用機器利用事業の周知と利用課題の募集を目的に、以下の行事で積極的に広報活動を行った。
・第 34 回日本糖質学会年会（平成 27 年 7 月 31 日〜8 月 2 日、東京大学）
・BioJapan2015（平成 27 年 10 月 14〜16 日、パシフィコ横浜）・公益財団法人薬学振興会

FDD セミナー（平成 27 年 11 月 6 日、薬学部講堂）

・第 30 回元素分析技術研究会（平成 27 年 11 月 27 日、薬学部大会議室）
研究科外利用者に対する本補助事業の周知を目的として、５拠点（東京大院薬・農、東京医科
歯科大、慶応義塾大、徳島大）の合同で拠点紹介・成果報告会を 1 回（平成 27 年 12 月 18 日、薬学部講堂）開催し、企業・アカデミア・行政分野から 54 名が参加した。
これらの取組は、学術界の利用 4 件、産業界の利用 9 件の申請に繋がった。FDD セミナーでは、拠点の紹介後に出席者の方々から、共用施設の利用に便利な小型機器・ホームページの掲載情報・データセキュリティ等についての意見を直に受け、本センターの事業改善の参考とした。
上記の状況を「平成 26 年度低温センター年報」に掲載することにより、大学内の他研究科に向けた事業の宣伝を行った。

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以上のように、基盤整備、共用利用の促進、広報活動の 3 点において、必要な取組みができたと考えている。

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Ⅳ．英 文 概 要

目次へAs of April 1, 2015

SCHOOL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
THE UNIVERSITY OF TOKYO
http://www.f.u-tokyo.ac.jp/

目次へContents
Mission Statement ------------------------------------------------------------------------------------Short History -------------------------------------------------------------------------------------------Administrative Staffs -----------------------------------------------------------------------------------

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324
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DEPARTMENT OF PHARMACEUTICAL SCIENCES ---------------------------------Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry --------------------------------Laboratory of Synthetic Medicinal Chemistry ------------------------------------Laboratory of Synthetic Organic Chemistry ---------------------------------------Laboratory of Natural Product Chemistry - ---------------------------------------Laboratory of Advanced Elements Chemistry -----------------------------------Experimental Station for Medical Plant Studies ---------------------------------------Laboratory of Bio-Analytical Chemistry -----------------------------------------Laboratory of Physical Chemistry -------------------------------------------------Laboratory of Health Chemistry ---------------------------------------------------Laboratory of Physiological Chemistry -------------------------------------------Laboratory of Molecular Biology -------------------------------------------------Laboratory of Genetics --------------------------------------------------------------Laboratory of Cell Signaling -------------------------------------------------------Laboratory of Protein Metabolism --------------------------------------------------

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326
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371
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DEPARTMENT OF PHARMACY ------------------------------------------------------------Laboratory of Chemistry and Biology ---------------------------------------------Laboratory of Protein Structural Biology -----------------------------------------Laboratory of Microbiology --------------------------------------------------------Laboratory of Bioorganic Chemistry ---------------------------------------------Laboratory of Molecular Pharmacokinetics --------------------------------------Laboratory of Chemical Pharmacology -------------------------------------------Laboratory of Biomedical and Pharmaceutical Analysis -----------------------Laboratory of Clinical Pharmacokinetics -----------------------------------------Laboratory of Pharmaceutical Regulatory Science ------------------------------

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376
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Graduate Program for Leaders in Life Innovation (GPLLI) Laboratory -------Education Center for Medical Pharmaceutics --------------------------------------------

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401

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Mission Statement
Pharmaceutical Sciences by definition is an academic field that covers development ofpharmaceuticals and their applications. The field encompasses fundamental, life-related
substances and their interactions with life.
The mission of the School of Pharmaceutical Sciences at the University of Tokyo is toachieve the highest standard in academic research as well as in training and educating thefuture leaders of pharmaceutical sciences through the world-class research activities atboth undergraduate and graduate levels. With this mission, our undergraduate and graduate
schools aim not only to promote development of basic life sciences, but also to contributeto the development of new drugs in the pharmaceutical industries. And furthermore, we
pursue development of clinical studies at medical institutions, contribution to governmental
policies on medical and pharmaceutical affairs, and contribution to our society by supporting
extensively the pharmaceutical specialists and pharmacists.
Short History
The organization of pharmaceutical education in Japan began in 1877 with the establishmentof a Pharmaceutical Institute (later Division of Pharmacy) in the Medical Faculty of this
University. For the first 10 years, instruction was given by foreigners, and in particular a Dutchchemist Dr. J. E. Eijkman. He left a large amount of fine work in the study of components ofvarious domestic medicinal plants.
For the next 25 years, from 1887 to 1912, Japanese who had returned from studies inGermany took over the education of students, carried out valuable investigations of their own,
and also established the ground for pharmaceutical organic chemistry in Japan. Three chairs
were provided: for Organic and Medicinal Chemistry, Pharmacognosy, and Health Chemistry.
During the next 25years, from 1913 to 1938, the chairs of Pharmaceutical Technology,
and of Chemistry of Organotherapeutic Medicine (Present Physiological Chemistry) were
established, and in 1939 the chair of Analytical Chemistry was founded.
After World War II, the chairs of Pharmaceutics and of Chemical Pharmacology wereadded, making eight laboratories in all. In 1958, the Division of Pharmacy separated fromthe Faculty of Medicine and became an independent School of Pharmaceutical Sciences,including Graduate School of Pharmaceutical Sciences and Faculty of Pharmaceutical
Sciences for Undergraduate Course. In 1959, the School gained more laboratories to makethem 13 altogether: Organic and Medicinal Chemistry, Pharmacognosy and Phytochemistry,
Health Chemistry, Physiological Chemistry, Analytical Chemistry, Pharmaceutics, Chemical
Pharmacology, Synthetic Medicinal Chemistry, Biophysics, Physical Chemistry, Microbial
Chemistry, Pharmaceutical Synthetic Chemistry, and Physiochemical Analysis.
In 1966 the Research Institute for Chemical Hazards, and in 1973 the Experimental Station
for Medicinal Plant Studies were founded. In 1976, the Research Institute for Chemical
Hazards was abolished, and instead three Laboratories were established: Laboratory of－ 324 －
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Toxicology and Pharmacology, Laboratory of Cancer Biology and Molecular Immunology,
and Laboratory of Bio-Organic Chemistry and Medicinal Chemistry. In 1996, the newest
Laboratory of Neuropathology and Neuroscience was founded.
In recent years, significance of the research and graduate education at the School of
Pharmaceutical Sciences became profound. To meet such demands, the School was
reorganized in 1997 along with the new system, so called “Graduate School Priority System”,
and the Graduate School of Pharmaceutical Sciences were reformed into three Divisions, that
is, Pharmaceutical Chemistry, Pharmaceutical Biology, and Pharmaceutical Technology.
In 2008, Division of Integrated Pharmaceutical Sciences was newly established.
The School not only continues to advance fundamental research in the pharmaceutical sciences, butalso responds to the increasing demands of society for the appropriate application ofpharmaceuticals with a new 6-year undergraduate pharmacy program started in 2006.
Highly-skilled pharmacist training is required for recent advancements in treatment and theseparation of medical practice and drug dispensing. Our school has now both 4-year and 6-year
courses in undergraduate education. Along with this restructuring, the School established apharmaceutical sciences master's course (first two years of the doctoral course) that the 4-year
undergraduate students can advance to in April 2010, a 3-year pharmaceutical sciences doctoral
course, and a 4-year pharmacy doctoral course that undergraduate students in the 6-year course canadvance to in 2012. The Graduate School of Pharmaceutical Sciences has created a new frameworkfor graduate education in which two doctoral specialties are managed flexibly.

ADMINISTRATIVE STAFFS
Dean: SHIMADA, Ichio. Professor
University Senators: SHIMADA, Ichio. Professor
ICHIJO, Hidenori. Professor
Head of Administration Office: ENDO, Katsuyuki－ 325 －目次へ

DIVISION OF PHARMACEUTICAL CHEMISTRY
Department of Medicinal Chemistry
Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry
OHWADA, Tomohiko. Professor, Ph. D., Organic and Medicinal Chemistry
OTANI, Yuko, Assistant Professor, Ph. D., Molecular Architectures
Research Topics:
1. New Approach to Functionalizing Aromatic Compounds Based on Designed
Superelectrophiles: Aromatic structures provide basic architecture for developing
functionalized materials such as Active Pharmaceutical Ingradient (API). However,methods for chemoselective, regioselective and stereoselective introduction of various
functional groups onto aromatic rings are still limited in terms of their applicability. This
project aims to provide a novel approach to functionalizing aromatic compounds by meansof development of the chemistry of newly designed superelectrophiles, i.e., highly
electrophilic organic species.
The following example of our reactions represented an oxyfuctionalization of aromaticrings by using an oxygen atom transfer of a nitro group onto the aromatic ring and direct
oximation of the aromatic compounds:

2. Synthesis of New Compounds Exhibiting Characteristic Structural Features andProperties: We revealed and utilize the structural features of a bicyclic amine,
7-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives, which induce non-planarization of amide
functionalities upon N-amide bond formation. This feature can be also applicable to
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目次へ

related -functionalities. For example, N-nitrosamines of the relevant bicyclic amine+

take non-planar structures, which lead to potential NO/NO donors. Aliphatic
N-nitrosoamines of 7-azabicyclo[2.2.1]heptanes could undergo heterolytic N-NO bondcleavage. Based on the observation of reduced rotational barriers of the N-NO bonds insolution and nitrogen-pyramidal structures of the N-nitroso group in the solid state, we
postulate that N-NO bond cleavage of N-nitrosamines is enhanced by a reduction of the
double bond character of the N-NO bond. These bonding features facilitatetransnitrosation reactivities as show below. We applied this chemistry to inhibit
internarization of 2-adrenerin receptor upon activation of agonist through S-nitrosationof Cys residues of G-protein kinese 1 (GPK1).

Nitrogen pyramidalization is also found in the N-amide derivatives of
7-azabicyclo[2.2.1]heptanes. Oligomers based on N-pyramidalized amide linkage ofbicyclic -amino acid derivatives are also studied. Helical structures are generated asshown below.
MeO

MeO

O
N

O
MeO

N

Boc

N
O

N

COOMe

OMe

3. Design and synthesis of intelligent molecules: We have a great interest in synthesis ofchemical modulators which control biological phenomena through interactions withmembrane proteins, that is 1) design and synthesis of ion channel modulators, and 2)
phospholipid-like modulators which is relevant to new membrane receptors.
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(3-1) Lysophosphatidylserine (lysoPS) has been known as an exogenous inducer topotentiate histamine release from mast cells (MCs), though even at submicromolar
concentrations. In this study, through our SAR studies on lysoPS derivatives against
MC degranulation, we identified lysoPT, a threonine-containing lysophospholipid andits 2-deoxy derivative as novel strong agonists. LysoPT and its 2-deoxy derivative
induced histamine release from MCs both in vitro and in vivo at a concentration lessthan one-tenth that of lysoPS. Notably, lysoPT did not activate a recently proposed
lysoPS receptor on MCs, GPR34, demonstrating the presence of another undefined
receptor reactive to both lysoPS and lysoPT that is involved in MC degranulation. Thus,
the present strong agonists, lysoPT and its 2-deoxy derivative, will be useful tools tounderstand the mechanisms of lysoPS-induced activation of degranulation of MCs.

(3-2) New BK channel openers were synthesized on the basis of the pimarane and abietane
structures (see below). We identified CYM04 as a potent BK channel openers.

Our 1st Generation BK channel openers
4. Computational Studies of Organic Reactions, Structural Basis and Drug Design.
Application of ab initio molecular orbital/DFT calculations are carried out as a part ofefforts to understand the structural features, selectivities, and reaction mechanisms.
Computer-assisted design of the molecules are also important. Combination ofcomputational works with experimental observations is highly encouraged.
Summary of Research Presentations in 2015
(1) Publications: 3 papers.
(2) Presentations in symposiums: 22 papers.
(3) Student Awards: 3 papers (in symposiums).

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Laboratory of Synthetic Medicinal Chemistry
INOUE, Masayuki. Professor, Organic Chemistry, Natural Product Synthesis
URABE, Daisuke. Lecturer, Natural Product Synthesis
NAGATOMO, Masanori. Assistant Professor, Natural Product Synthesis
ITOH, Hiroaki. Assistant Professor, Natural Product Chemistry
Research Topics:
The goal of our research program is efficient, practical and flexible syntheses of
biologically important natural molecules. At the core of this research program is thedevelopment of new strategies for assembling architecturally complex natural products in a
concise fashion. These synthetic developments would enable unified synthesis of new
artificial analogs by modification of natural products templates. The new synthetic
methods for the natural products and the synthetic analogs will allow us to tailor andenhance their drug-like properties, to gain control over diverse signal transductions thereby
offering new research methods for the study of life science.
1. Development of new synthetic strategies and methodologies
The single-step construction of various densely oxygenated carboskeletons was achievedby radical-based two- and three-component coupling reactions of sugar derivatives.
Et3B/O2-mediated decarbonylation readily converted -alkoxyacyl tellurides to -alkoxy
carbon radicals, which intermolecularly added to enones to provide the two-component
adducts. Moreover, the three-component adducts were produced by an intermolecularaldol reaction between the aldehyde and the boron enolates generated by capture of thetwo-component radical intermediates by Et3B. This powerful coupling method serves as anovel strategy for the convergent synthesis of polyol natural products. Furthermore, a new
radical-based coupling method has been developed for the single-step generation of various
γ-amino acids from -aminoacyl tellurides. Upon activation by Et3B/O2 at ambient
temperature, -aminoacyl tellurides were readily converted into -amino carbon radicals
through facile decarbonylation, which then reacted intermolecularly with acrylates. This
mild and powerful method was effectively incorporated into expeditious synthetic routes tothe pharmaceutical agent gabapentin and the natural product manzacidin A.

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2. Total synthesis of highly oxygenated polycyclic natural products
Efficient assembly of densely oxygenated and highly fused natural products remains to be
one of the most challenging tasks in organic synthesis. Our current program is focused on
establishment of synthetic routes to complex polycyclic natural products. In 2015, thetotal syntheses of ouabagenin and crotophorbolone were achieved by using the radical
mediated C-C bond formation as the key transformations. Anti-inflammatory active lipid
mediators, (5Z,8Z,10E,14Z)-12-hydroxy-17,18-epoxy-5,8,10,14-eicosatetraenoic acid and(4Z,7Z,10Z,12E,16Z,18E)-14,20-dihydroxy-4,7,10,12,16,18-docosahexaenoic acid werealso synthesized to determine their absolute structures. Furthermore, the total synthesis of(+)-lactacystin was achieved by using judicious application of intermolecular C−H
alkynylation and intramolecular C−H acylation.

3. Comprehensive total synthesis and functional analysis of natural products
Yaku’amide A (1) and B (2) are linear tridecapeptides isolated from scarce deep-sea
sponge Ceratopsion sp. as extremely potent cytotoxicins against P388 murine leukemia
cells (1: IC50 = 8.5 nM, 2: IC50 = 2.4 nM). Peptide 1 exhibits a distinct growth-inhibitory
profile against a panel of the 39 human cancer cell lines (JFCR39), suggesting that 1 has a
new mode of action in its growth-inhibitory activity. In 2015, we first conducted the total
synthesis of the proposed structure 2a/2b, and revealed the need for the structural revisionof 2. Second, structural revision of 2 was conducted. Degradated peptide fragments
derived from the natural 2 and chemically synthesized several candidate peptides were
evaluated with chromatographic analyses, leading to elucidation of the revised structures 2c
and 1c. Finally, total syntheses of the revised structures 2c and 1c were achieved.

－－X－
330 －
目次へ

Laboratory of Synthetic Organic Chemsitry
KANAI, Motomu. Professor
OISAKI, Kounosuke. Assistant Professor
SHIMIZU, Youhei. Assistant Professor
YAMATSUGU, Kenzo, Assistant Professor
Research Topics:(1) Development of new catalytic reactions, (2) robust, short, and concise synthesis of
biologically significant molecules, (3) design and synthesis of chemical biological tools, (4)development of catalysis medicine.
1．One-pot Iterative Catalytic Asymmetric Cross Aldol Reaction
We succeeded in catalytic asymmetric iterative and domino cross-aldol reactions between
aldehydes, endowed with a high level of robustness, flexibility, and generality. A
Cu(I)-DTBM-SEGPHOS complex catalyzes an asymmetric cross-aldol reaction between
acceptor aldehydes and boron enolates derived from donor aldehydes, which are generated
through Ir-catalyzed isomerization of allyloxyboronates. The unit process can be repeatedusing the aldol products in turn as acceptor substrates for the subsequent asymmetric aldol
reaction. The donor aldehydes and stereoselectivity can be flexibly switched in a stepwisemanner for the double-aldol reaction. Furthermore, asymmetric triple- and quadruple-aldol
reactions are possible in one-pot using the appropriate amounts of donors and amine
additives, rapidly elongating the carbon skeleton with controlling up to eight stereocenters.
The method should be useful for straightforward synthesis of enantiomerically anddiastereomerically enriched 1,3-polyols.

2. Unique Catalytic Activity of Cationic Cp*Co(III) Catalysis
Unique catalytic activity of our cationic Cp*Co(III) catalysis in comparison with analogous
Cp*Rh(III) catalysis was explored. By utilizing the difference in the ionic size of cobalt andrhodium, we successfully applied the cationic Cp*Co(III) catalyst for site selective C-H
activation. In a redox-neutral isoquinoline synthesis, the Cp*Co(III) catalyst showed high site－321－
－ 331 －
目次へ

selectivity (>20:1) with unsymmetrical substrates, while the Cp*Rh(III) catalyst resulted in poorsite selectivity. We also utilized high oxophilicity of the Cp*Co(III) catalyst to realize
dehydrative C-H allylation reaction using non-activated free allylic alcohols.

3. Metal-free C(3)–H arylation of coumarins promoted by catalytic amounts of
5,10,15,20-tetrakis(4-diethylaminophenyl)porphyrin
Coumarins represent a highly desirable structural motif in medicinal chemistry, chemical
biology, and materials chemistry. A new synthetic method allowing for effective
diversification of the coumarin motif would potentially contribute to various fields ofchemical science. The direct catalytic C–H bond functionalization of coumarins presents a
facile, mild, atom efficient, and environmentally friendly option to extend existing coumarinlibraries. However, previous synthetic approach is severely constrained by hightemperatures, the need of stoichiometric amounts of metal oxidants, and its limited
functional group tolerance. We developed a metal-free C–H arylation of coumarins in thepresence of catalytic amounts of 5,10,15,20-tetrakis(4-diethylaminophenyl)-porphyrin. This
mild and environmentally friendly Meerwein arylation provided facile access to a broad
variety of 3-arylcoumarins in synthetically useful yields.

－322－－ 332 －
目次へ

4. Organoradical-catalyzed Aerobic Oxidation of α-Fluoroalkyl Alcohols to
Fluoroalkyl Ketones
The organocatalytic aerobic oxidation of electron-deficient α-fluoroalkyl alcohols at room
temperature is developed. The resulting fluoroalkyl ketones are versatile synthetic
intermediates for a variety of fluorine-containing molecules. This otherwise difficulttransformation has now been accomplished by the reaction of α-fluoroalkyl alcohols with
N-oxyl radicals, catalytically generated from 9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-one
N-oxyl/nitrogen oxide (keto-ABNO/NOx) and oxygen in acetic acid (AcOH), affording thecorresponding fluoroalkyl ketones in high yield. This operationally simple reaction can be
performed under mild conditions, and was applied to a wide range of alcohols, thus
demonstrating a high functional group tolerance. Moreover, a modified one-pot protocol
based on this method was able to convert an aldehyde to a trifluoromethyl ketone on a gramscale.

5．Synthesis of new biotin analogues
We synthesized two new biotin analogues, biotin carbonate and biotin carbamate. Thesemolecules were designed to reversibly bind with streptavidin by replacing the NH group(s) of
biotin’s cyclic urea moiety to oxygen. Biotin carbonate was synthesized from L-arabinose in
11% overall yield (10 steps). Synthesis of biotin carbamate was accomplished fromL-cysteine-derived chiral aldehyde in 11% overall yield (7 steps). Surface plasmon resonanceanalysis of water-soluble biotin carbonate analogue and biotin carbamate analogue revealed that
KD values of these compounds for binding to streptavidin were 6.7x10-6 M and 1.7x10-10 M,
respectively. These values were remarkably greater than that of biotin (KD = 10-15 M), and thus
indicate the importance of the nitrogen atoms of biotin’s cyclic urea motif for the strong binding－323－－ 333 －
目次へ

between biotin and streptavidin.
O

OH
OH
O

10 steps

O

OH

O

O

S

OH

OH

biotin carbonate
KD = 6.7x10-6 M

L-arabinose

O
H
N
S

O

7 steps

H

HN

O
S

L-cysteine derived aldehydeOHObiotin carbamate
KD = 1.7x10-10 M

6. Development of boron-catalyzed, carboxylic acid-selective enolate formation
The carboxy group (COOH) is an omnipresent functional group in organic molecules, and its
direct catalytic activation represents an attractive synthetic method. We developed the firstexample of a direct catalytic nucleophilic activation of carboxylic acids with BH3·SMe2, after
which the acids are able to act as carbon nucleophiles in Mannich-type reactions. The boron
catalyst is highly chemoselective towards the COOH group, even in the presence of othercarbonyl moieties, such as amides, esters, or ketones. Furthermore, this catalytic method can beextended to highly enantioselective Mannich-type reactions by using a(R)-3,3’-I2-BINOL-substituted boron catalyst.

7. Copper (I)-catalyzed oxyboration of unactivated alkenes
We report the first regiodivergent oxyboration of unactivated terminal alkenes using
copper alkoxide as a catalyst, (Bpin)2 as a boron source, and TEMPO as an oxygen source.
The reaction was compatible with various functional groups. Two regioisomers wereselectively produced by selecting the appropriate ligands on the copper atom. The products
were used as a linchpin precursor for various other functionalizations, and the net process－324－－ 334 －
目次へcan be described as carbooxygenation, aminooxygenation, and dioxygenation of alkenes
after C–B bond transformations. Mechanistic studies indicated that the reaction involves: (1)transmetalation between CuOt-Bu and (Bpin)2 to generate a borylcopper species, (2)regiodivergent borylcupration of alkenes, (3) oxidation of the thus-generated C-Cu bond to
give an alkyl radical, and (4) a TEMPO trap of the resulting alkyl radical.

8. Development of C-H Bond Transformations
We succeeded in the development of an intermolecular unactivated C(sp3)-H bondfunctionalization towards the direct synthesis of tertiary carbamates. The transformation
proceeded using an abundantly available first-row transition metal catalyst (copper) andisocyanates as a source of the amide moiety. This is a novel strategy for directtransformation of a variety of unactivated hydrocarbon feedstocks to N-alkyl-N-aryl andN,N-dialkyl carbamates without pre-functionalization or installation of a directing group.
The reaction had a broad substrate scope with 3>2>1 site selectivity. The reaction
proceeded even in gram scale, and a corresponding free amine was directly obtained when
the reaction was performed at high temperature. Kinetic studies suggested thatradical-mediated C(sp3)-H bond cleavage was the rate-determining step.

－325－－ 335 －
目次へWe achieved a palladium-catalyzed C−H activation/C−C coupling reaction between
arenes with a pyridyl, aminoquinolinyl, imino, or amide directing group, and oxiranes. The
reaction proceeded at room temperature without any additives and tolerated a wide variety
of functional groups, and the products were obtained in good to excellent yields, even ongram scale. This is the first example of a transition metal-catalyzed intermolecular direct
coupling reaction between a C-H bond of aromatic compounds and a carbon atom ofoxiranes via C-H bond activation. By using N-methoxybenzamide as a substrate, we
obtained 3-substituted isochroman-1-ones in one-pot. The coupling reaction proceeded withstereoretention. Kinetic isotope effect experiments suggested that C-H bond activation is therate-determining step.

We successfully developed an iridium-catalyzed ortho-selective C-H silylation ofaromatic compounds. The reaction exhibited a wide substrate scope and a variety of
-conjugated molecules were synthesized in good to excellent yields, even in gram scale.
Several silyl groups could also be introduced into the products. The experimental results
indicated that the regioselectivity could be controlled by Lewis acid-base interaction
between the Lewis acidic silicon atoms of fluorinated hydrosilanes and the Lewis basic
nitrogen atoms of aromatic compounds.

N+ H SiFPh 2(1.4 equiv)Ir(acac)(cod) (5.0 mol%)norbornene (4.0 equiv)

N

toluene, 115 °C, 24 h

Si
F
93%

Ph
Ph

Synthesis of heteroatom-containing ladder-type -conjugated molecules was successfully
achieved via a palladium-catalyzed intramolecular oxidative C-H/C-H cross-coupling
reaction. This reaction provides a variety of -conjugated molecules bearing heteroatoms,
such as nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur atoms, and a carbonyl group. The
-conjugated molecules were synthesized efficiently, even in gram scale, and larger
-conjugated molecules were also obtained by a double C-H/C-H cross-coupling reaction
and successive oxidative cycloaromatization.

－326－－ 336 －
目次へ

9. Development of Benzylic C-H Trifluoromethylation Reaction
Successful benzylic C(sp3)-H trifluoromethylation, pentafluoroethylation, andheptafluoropropylation of 6-membered heteroaromatic compounds was achieved as the firstexample of a practical benzylic C(sp3)-H perfluoroalkylation. In these reactions, BF2CnF2n+1(n = 1-3) functioned as both a Lewis acid to activate the benzylic position and a CnF2n+1 (n =1-3) source. The perfluoroalkylation proceeded at both terminal and internal positions of thealkyl chains. Perfluoroalkylated products were obtained in moderate to excellent yields,
even in gram scale, and in a sequential procedure without isolation of the intermediates.
Using this method, trifluoromethylation of a bioactive compound as well as introduction ofa CF3 group into a bioactive molecular skeleton proceeded regioselectively.
N
O

TMAF. 4H 2O (3.0 equiv)
MS 4A
BF 2CF3

CH3CN/AcOEt (1:2)
65 °C, 10 min

N
85%

CF3

10. Development of Hydrogen Bond-Controlled meta-Selective C-H Borylation
Regioselective carbon-hydrogen (C–H) bond transformations are potentially the mostefficient method for the synthesis of organic molecules. The presence of many C–H bonds
in organic molecules and the high activation barrier for these reactions, however, makesthese transformations difficult. Directing groups in the reaction substrate are oftenly used tocontrol regioselectivity and has been especially successful for ortho-selectivefunctionalization of aromatic substrates. Here we describe an iridium-catalysedmeta-selective C–H borylation of aromatic compounds using a newly designed catalytic
system. The bipyridine derived ligand that binds iridium contains a pendant urea moiety. A
secondary interaction between this urea and a hydrogen-bond acceptor in the substrateplaces the iridium in close proximity to the meta-C–H bond and thus controls theregioselectivity. 1H NMR studies and control experiments support the participation ofhydrogen bonds for inducing regioselectivity. Reversible direction of the catalyst throughhydrogen bonds is a versatile concept for regioselective C–H transformations.

－327－－ 337 －目次へ

O
NR 2 +
CF 3

O

B B

O

[Ir(OMe)(cod)] 2 (1.5 mol%)ligand (3.0 mol%)Op-xylene, 25 °C, 16 hOO
(1.5 equiv)
ligand =NR 2

pin 2B

CF 3
tBu

N

H

N

N
H

O
N

>99%
[meta/para = >30]

Cy

tBu

N

N dtbpy>99%[meta/para = 0.86]

11. Covalent modifier-type aggregation inhibitor of amyloid-β based on a cyclo-KLVFF
motif
Inhibition of amyloid- (A) aggregation could be a drug development target for treating
Alzheimer disease. Insufficient activity to inhibit aggregation, however, remains a key issue.
Here, we report a covalent modifier-type aggregation inhibitor of Aβ, diazirine-equipped
cyclo-KLVF(-Ph)F. Due to the affinity of the cyclo-KLVFF motif for Aβ, the compound
selectively reacted with A1–42 under UV-light irradiation to form an irreversible covalentbond. The Tyr-10 residue of A1–42 was identified as the covalent modification site. The
extent of cross-β-sheet structure, characteristics of amyloid aggregation, and toxicity ofA1–42 were strongly attenuated by this chemical modification.

12. Synthesis of chemically-tethered amyloid-β segment trimer possessing
amyloidogenic properties
As amyloid-β (Aβ) undergoes dynamic aggregation, it is impossible to isolate (“hook”) thetransient Aβ oligomer in an assembly state-pure form (e.g., sole Aβ dimer, trimer, tetramer,etc.). Obtaining such a pure Aβ oligomer would allow us to establish an in vitro system toperform a more detailed investigation of the pathogenic properties of the oligomer. A
chemically-tethered Aβ oligomer, constructed only by covalent bonds, could satisfy thisdemand. Here we designed a chemically-tethered trimer of a pathogenic Aβ fragment(Aβ25-35) (1) and successfully generated it in situ from its precursor form, a water-soluble－328－－ 338 －
目次へand non-aggregative O-acyl isopeptide of 1, in neutral aqueous media. Chemically-tethered
1 possessed stronger amyloidogenic properties, i.e., potential for β-sheet structure, fibril
formation, and cytotoxicity, than the corresponding monomer Aβ25-35. Trimerization of
Aβ25-35 sequence might affect both the aggregative properties and cytotoxicity, based on thepresent results. This work opens the door for chemical synthesis of oligomers bigger thantrimers in an assembly state-pure form, allowing for identification of the most toxic Aβoligomer.

13. Supramolecular Ligands for Histone Tails by Employing a Multivalent Display of
Trisulfonated Calix[4]arenes
Post-translational modification of histone tails plays critical roles in gene regulation. Thus,
molecules recognizing histone tails and controlling their epigenetic modification aredesirable as biochemical tools to elucidate regulatory mechanisms. There are, however, only
a few synthetic ligands that bind to histone tails with substantial affinity. We report CA2 andCA3, which exhibited sub-micromolar affinity to histone tails (especially tails with atrimethylated lysine). Multivalent display of trisulfonated calix[4]arene was important forstrong binding. CA2 was applicable not only to synthetic tail peptides but also toendogenous histone proteins, and was successfully used to pull-down endogenous histones
from nuclear extract. These findings indicate the utility of these supramolecular ligands asbiochemical tools for studying chromatin regulator protein and as a targeting motif inligand-directed catalysis to control epigenetic modifications.

－329－－ 339 －
目次へ

－330－－ 340 －
目次へLaboratory of Natural Products Chemistry
ABE, Ikuro. Professor, Natural Products Chemistry
WAKIMOTO, Toshiyuki. Associate Professor, Biosynthesis of Natural Products
OKADA, Masahiro. Associate Professor, Natural Products Chemistry
AWAKAWA, Takayoshi. Assistant Professor, Biosynthesis of Natural Products
MATSUDA, Yudai. Assistant Professor, Biosynthesis of Natural Products
MORI, Takahiro. Assistant Professor, Biosynthesis of Natural Products
Research topics:
1. The biosynthesis of natural products (genome mining, engineered biosynthesis)
2. The enzyme biocatalysts (structure-based engineering, mechanistic studies)3. The search for bioactive substances (isolation, structure elucidation, synthesis)
The main focus of our research has been to understand the mechanism of formation of a wide
variety of naturally occurring substances. A multidisciplinary approach involving synthesis,
enzymology, molecular biology, and structural biology is employed to address fundamental
problems at the interface of chemistry and biology.
In our laboratory, we study the process of biosynthesis of natural organic compounds
produced by plants and microorganisms, using not only the foundation discipline of organic
chemistry, but also incorporating the methods of biochemistry and molecular biology in aneffort to understand the enzymes that catalyze each biosynthesis reaction and the functions
and control mechanisms of the genes that govern their expression at the molecular level. In
addition, we are expanding our research into "engineered biosynthesis", by which rational
systems for the biological production of new and useful substances can be designed andconstructed, based on the mechanisms of biosynthesis that have been brought to light. Further,manipulation of the enzymes responsible for generating the core skeletons ofpharmaceutically important secondary metabolites lead to production of biologically active"supra-natural" products with remarkable structural diversity. We are also carrying out
research on the mechanisms by which the bioactivity of natural products is expressed, whileat the same time searching for natural products that work in intracellular signaling.
Developing effective strategies to discover and exploit new small molecules is integral to thesuccess of future drug discovery efforts.

－327－
－
341 －
目次へ

Current topics include,
1. Investigation of the diversity of fungal meroterpenoid biosynthesis
Fungal natural products, represented by penicillin, lovastatin, and cyclosporin, have been arich source of biologically active substances, and are still promising leads for future drug
discovery and development. Fungal metabolites classified as “meroterpenoids” exhibit a wide
range of biological activities. Besides their biological activities, diverse chemical structures
are also important characteristics of fungal meroterpenoids, and those derived from
3,5-dimethylorsellinic acid (DMOA) include an especially large variety of molecules oftenwith complex carbon skeletons. Understanding the molecular basis for their biosynthetic
systems would not only facilitate the discovery of enzymes catalyzing an intriguing reaction
but also provide genetic building blocks that can be used to obtain novel attracting
compounds by metabolic engineering or synthetic biology approaches. To elucidate thebiosynthetic pathway of DMOA-derived meroterpenoids and to identify enzymes with aninteresting activity, we have developed the heterologous fungal expression system inAspergillus oryzae, where multiple (>10) genes can be readily introduced, and resulting
metabolites are usually obtainable in good yield. By using this system as well as purified
enzymes, we have recently determined the complete biosynthetic pathways of fungal
meroterpenoids including anditomin, austinol, and andrastin A.
This year, we elucidated the complete biosynthetic pathway of terretonin, which havecomplex and highly oxygenated chemical structures. Although the biosynthetic gene cluster
for terretonin (the trt cluster) has been identified, and the biosynthesis has recently beenstudied by heterologous reconstitution and targeted-gene deletion experiments, the last few
steps of the terretonin pathway after terrenoid have yet to be elucidated. Notably, themechanism for the D-ring expansion to afford the terretonin scaffold has been a long-standing
mystery to be solved. We characterized three enzymes that convert terrenoid into terretonin,
as well as the complete biosynthetic pathway of terretonin. In the proposed terretonin
pathway, the cytochrome P450 Trt6 catalyzes three successive oxidations to transformterrenoid into an unstable intermediate, which then undergoes the D-ring expansion andunusual rearrangement of the methoxy group to afford the core skeleton of terretonin. This
unprecedented rearrangement is catalyzed by a novel isomerase Trt14. Finally, the nonheme
iron-dependent dioxygenase Trt7 accomplishes the last two oxidation reactions steps tocomplete the biosynthesis (Figure 1).

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－
342 －
目次へ

Figure 1. Late-stage biosynthesis of terretonin.

2. Manipulation of prenylation reactions by structure-based engineering of bacterial
indolactam prenyltransferases
Since prenylated molecules usually exhibit improved interactions with proteins andbiological membranes, prenylation reactions catalyzed by prenyltransferases (PTs) play
crucial roles in controlling the activities of biomolecules. Bacterial prenyltransferases, TleC
from Streptomyces blastmyceticus and MpnD from Marinactinospora thermotolerans,
catalyze the "reverse" prenylation of (–)-indolactam V at the C-7 position of the indole ringwith geranyl pyrophosphate or dimethylallyl pyrophosphate, to produce lyngbyatoxin or
pendolmycin, respectively.
We show that both TleC and MpnD exhibit relaxed substrate specificities and accept various
chain lengths (C5 to C25) of the prenyl donors by using in vitro analyses. The ternary crystal
structures of TleC and MpnD complexes with (–)-indolactam V and a DMAPP analogue
dimethylallyl S-thiophosphate (DMSPP) are solved at 2.1 and 1.4 Å resolutions, respectively.
Comparisons of the crystal structures revealed the intimate structural details of the
enzyme-catalyzed "reverse" prenylation reactions, and identified the active site residues
governing the selection of the substrates. Furthermore, structure-based enzyme engineering
successfully altered the preference for the prenyl chain length of the substrates, as well as theregio- and stereo-selectivities of the prenylation reactions, to produce a series of unnaturalnovel indolactams (Figure 2).

Figure 2. The enzyme reaction and active site architectures of TleC and MpnD.

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343 －
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3. Searching for novel bioactive compounds by using combined-culture method.
Streptomyces is a dominant genus of actinomycetes, and Streptomyces bacteria are wellknown as producers of secondary metabolites. A great number of drugs and promising
candidates, such as anti-parasitic agent avermectin and anti-tuberculous drug streptomycin
have been discovered from the genus of bacterium today. In addition, recent studies of genome
sequencing revealed that each Streptomyces genome contains about 20-40 gene clusters
responsible for secondary metabolites production. However, most of them are not expressed
under the classical culture condition.
Combined-culture is newly developed fermentation method for activating secondary
metabolism in Streptomyces, which utilizes the phenomenon that physical interaction between
Streptomyces and mycolic acid-containing bacteria induces the secondary metabolites
production in various Streptomyces bacteria (Figure 3). In spite of the simplicity and the wide
application of combined-culture, there were few reports of application of this method.
Therefore, we started to search novel bioactive compounds from Streptomyces bacteria byusing combined-culture method.

Figure 3. Mechanism of combined-culture method
To obtain cryptic secondary metabolites in Streptomyces, we conducted the combined-culture
screening for our collection of terrestrial Streptomycetes and employed Tsukamurella pulmonisTP-B0596 as mycolic acid-containing bacterium. The change of their metabolic profiles waschecked by UV-HPLC. As a result, two strains Streptomyces sp. CJ-5 and Streptomyces sp.
NZ-6 newly produced several secondary metabolites under the combined-culture condition,
including novel compounds, chojalactone A (from CJ-5) and niizalactams A-C (from NZ-6).
We also tested bioactivity of new compounds, and chojalactone A showed moderate
cytotoxicity against P388 murine leukemia cells. These results well demonstrated the feasibilityof combined-culture method as a tool for discovering cryptic secondary metabolites in
Streptomyces. Other Streptomyces bacteria derived from other sources will be applied to the
combined-culture method and several bioassays will be taken into account in combined-culture
screening due to effective discovery of novel bioactive compounds.

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344 －
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Department of Pharmaceutical Sciences
Laboratory of Advanced Elements Chemistry
UCHIYAMA, Masanobu. Professor, Elements Chemistry and Theoretical Chemistry
MIYAMOTO, Kazunori. Lecturer, Synthetic and Physical Organic Chemistry
HIRANO, Keiichi. Assistant Professor, Synthetic Organic Chemistry
SAITO, Tatsuo. Assistant Professor, Synthetic Organic Chemistry
Our laboratory focuses particularly on the development of breakthrough synthetic
processes and on the creation of new materials utilizing combined synthetic organic
chemistry, physical chemistry, and computational chemistry perspectives. Tools forchemo-, regio- and stereo-selective introduction of various functional groups into
organic molecules are still quite limited in their applicability. Therefore, one of ouraims is to provide novel approaches to functionalize organic compounds, especiallyby means of newly designed ate complexes. Success here will provide powerful tools
for designing and creating new functional molecules. We also pursue research in awide range of chemistry-related topics, including organometallic chemistry, organic
chemistry, medicinal chemistry, macromolecular chemistry, spectroscopy, theoreticalchemistry, and biochemistry. We aim to explore unexplained phenomena that may
open new windows to materials science, supported by experimental, theoretical, andspectroscopic studies.
Research Topics:
1.

Design of New Molecular Transforming Methodologies Taking Advantage of
Characteristics of Elements:
Organometallic compounds have widely been used both in industrial and laboratory
synthetic chemistry. As demonstrated by recent methodology developments,organometallic complexes containing non-aromatic hydrocarbons have been showing
tremendous contribution in the formation of carbon–carbon and carbon–heteroatom
bonds. However, aromatic organometallic chemistry has not been well developed,
simply due to the synthetic limitation of these systems. A conventional preparative
method for those compounds has been the transmetalation from aryllithium (ArLi) or
aryl Grignard reagents (ArMgX) to corresponding metals. This method, however, suffersfrom the limited compatibility of functional groups on aromatic rings with intermediary
ArLi or ArMgX species, or their precursors (alkyllithiums or alkyl Grignard reagents),
which are too reactive to various electronegative functional groups, such as halogen,amide, cyano groups as well as -deficient heterocycles. We have been tackling withthese synthetic problems and have developed well-designed organometallic reagents

－320－
－
345 －
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(zinc, aluminum, and copper) in order to solve problems in organic synthesis during thecourse of our research programs.
1-1. Aryne Polymerization
An aryne, formed by abstraction of two hydrogen atoms from an aromatic compound, is
one of the oldest-known aromatic reactive intermediates and has a distorted triple bondwithin the ring, resulting in a low-lying LUMO that is associated with extremely highreactivity and a short lifetime. Since its discovery in 1902, there have been numerous
reports taking advantage of its unique reactivity. However, polymerization of arynes had
remained elusive. We addressed this issue by using Cu(I) salts, especially CuCN, as an
initiator. The high-lying d-orbitals of Cu(I) can interact efficiently with the LUMO of arynes
and generating arylcopper intermediate undergoes the repetitive insertion reaction of arynes
to give poly(ortho-arylene)s directly. This is the first polymerization of arynes and theapplications of the poly(ortho-arylene)s in the field of materials science are currently being
investigated in our laboratory.

1-2. Organoaluminum-Mediated Direct Cross-Coupling Reactions
Cross-coupling reaction is the fundamental methodology to construct C–C bonds and has
been playing pivotal roles in medicinal chemistry and materials science. We havediscovered that the cross-coupling reaction between organoaluminun reagents and aryl
halides proceeds to give the corresponding biaryls without adding any external transition
metal catalyst. Aluminun, which is earth-abundant and inexpensive, efficiently enables
formation of various type of C–C bonds including Csp2–Csp2 and Csp2–Csp in the presenceof a number of functional groups without using expensive rare metals.

－321－
－
346 －
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1-3. Facile and Efficient Preparative Method of Stanyl Lithium
Organostannanes have been widely used in organic synthesis and are especially of great
importance as nucleophiles in Stille cross-coupling reaction. On the other hand,organostannanes with diverse functional groups lack in reliable synthetic protocols and thisfact has been limiting further applications of Stille cross-coupling reaction. We recently
discovered that chlorostannanes and lithium metal react smoothly in the presence ofnaphthalene catalyst and the corresponding stannyl lithiums can be obtained quantitatively
in pure form. These stannyl lithiums possess high nuclephilicity and stannylate various
types of electrophiles and will surely widen the chemistry of Stille coupling.
FG

Br

FG

R 3Sn
I
R 3Sn X

naphthalene (5 mol%)

+ Li

Me

R 3Sn LiR 3Sn
OStannyl Lithium

Me

R 3Sn
O

R

O

R 3Sn

TMSCN

OTMS

R

1-4. Thermally Stable Perfluoroalkyl Zinc-ate Complex: Generation and Reactivity
Perfluoroalkyl (RF) groups, whose carbon chains are fully fluorinated, endow intriguingcharacteristics such as high lipophilicity, physical and chemical rigidity, andelectron-deficiency to organic molecules. Additionally, membrane-forming nature by uniqueinteraction between perfluoroalkyl chains has recently been attracting much attention.
Perfluoroalkyl organometallics are, however, generally thermally unstable, and can thus
only be utilized under cryogenic conditions. We have found that perfluoroalkylzincate canbe prepared from dialkylzinc, LiCl, and perfluoroalkyl iodide and this type of zincate
exhibits unusual stability and reactivity at the same time. This zincate undergoes
perfluoroalkylation reaction of various carbonyl compounds and efficiently forms Csp3–RF
bond.
RF

I
Me

+
Me
Me

Zn

RF
Li

Cl

Halogen-zinc
Exchange

Zn

OH
Li

Cl
Perfluoroalkyl Zincate@RT

Nucleophillic
Addition

R

R'

RF

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－
347 －
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2. Creation of Novel Materials and Concepts based on Theoretical Calculations
2-1. Stimuli-responsive Near IR Dyes
Organic dyes are widely utilized in the field of medicine and materials science andresearches towards discovery of novel dyes with unprecedented optical properties areactively ongoing all over the world. In collaboration with Dr. Watanabe (RIKEN) and Prof.
Kamino (Okayama Univ.), we have recently developed an aminobenzopyranoxanthene
compound, cis-ABPX01, which emits two different fluorecences, near-IR and blue, in the
different crystalline forms. Crystals of this compound intensify blue fluorescence emission
upon destruction of regular molecular arrangement by being ground. Upon exposure to thesolvent gas, the molecules reform the original highly ordered arrangement and regain thenear IR emission. By this mechanochromic property, cis-ABPX01 is expected to findapplications as a pressure imaging sensor.

2-2. Novel Concept: In-plane Aromaticity
Aromaticity has traditionally been discussed by counting the number of electrons in thecycle (4N+2 vs 4N) or planarity of the cyclic structure. There are, however, unclear issues
such as ambiguity of the definition of anti-aromaticity and non-aromaticity, and some
exceptions like homo/Möbius/non-benzene type aromatics. We have recently proposed that
the Michl’s perimeter model (counting the number of nodes of HOMO-LUMO orbitals)
enables more precise discussion on aromaticity of the compounds than counting π-electrons
in the cycle. This time, we have elucidated that cycloparaphenylenes (hoop-shaped
conjugated hydrocarbons) have unique “in-plane aromaticity” and related physicalproperties by molecular orbital analysis assisted by theoretical calculation in collaboration
with Prof. Yamago (Kyoto Univ.). This way of molecular analysis effectively judges
compounds whether they are aromatic, anti-aromatic, or non-aromatic, and is widely
applicable to homo/Möbius/non-benzene type aromatics.

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2-3. Conjugation of σ-Aromaticity and π-Aromaticity
C1-carborane anion consisted from a carbon atom and 11 boron atoms (closo-[CB11H12]–)has been regarded as a “σ-aromatic” compound due to similar stability and reactivity toconventional σ-aromatic compounds. Even though they have been asking themselves
whether the carborane anion, which has only σ-electrons, really shows characteristic
phenomena of π-electrons such as conjugation and so on, there has been no clue to look into
this black box. We have recently developed the C-arylation methodology of C1-carboranes(Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 8017-8021), and could obtain the line of compounds
which enable analysis of electronic interaction/communication between “σ-aromatic”
carborane and “π-aromatic” compounds. Our careful analysis of the C-arylated carboranes
by kinetics and theoretical calculation revealed the “conjugation”-like “delocalization ofelectrons” between “σ-aromaticity” and “π-aromaticity” for the first time.

3. Elucidation of Biosynthetic Pathways Assisted by Theoretical Calculation
There are numerous biologically active natural products and elucidation of theirbiosynthetic pathways is important task not only for basic science but also for researches inpharmaceutical sciences. However, consecutive reactions in enzymes are hardly observableby spectroscopic methods due to their complexity. We have uncovered the whole picture ofunique cyclization reactions to synthetize cyclooctatin in the enzyme in collaboration with
Prof. Kuzuyama (The Univ. of Tokyo) and Prof. Shinada (Osaka City Univ.). This
remarkable achievement helps understanding actions of enzymes and will surely lead to
discovery of novel drugs and functional molecules by engineering of enzymatic functions in
the future in addition to its scientific impact.

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Experimental Station for Medical Plant Studies
ORIHARA, Yutaka. Associate Professor, Pharmaceutical Phytochemistry
Plants have been used as a medicine for human beings since prehistoric times, andour present herbal medicines (medicinal plants) have been selected by the process of trial
and error (human experimentation) over a long period of time. It is not an exaggeration to
say that modern pharmaceutical sciences started as component research on medicinal plants(isolation, structural determination, and total synthesis). Recently though, the ratios of theantibiotic and the biologics have been increasing, while the importance of the medicine
from original plant doses has not decreased. Furthermore, taxol and vinblastine have been
discovered as a new medicine. Thus, the research on plants as a medicinal resource has
not been concluded, but is still ongoing. Many countries are scrambling to obtain natural
resources for global medicines. The role that the botanical garden has played in securing
the gene resource is important, even without seeing the Cue Botanical Garden in Britain. In
addition, the Faculty of Pharmaceutical Sciences has an obligation to maintain, to manage,and to develop the medicinal plant garden as long as that the medicines from the originalplants are kept in the pharmacopoeia.
Research topics:
In our laboratory, we are trying to produce useful secondary metabolites from medicinal andgymnosperm plants using plant tissue culture techniques. Concerning the plant tissue
culture of the medicinal plants, there are examples of the industrial production of stoneweed
and ginseng cultured cells. In most of the plants, the secondary metabolites are notproduced, even if they are cultured; and a significant breakthrough is required for this tohappen. In particular, if the biosynthetic pathway of the secondary metabolites and theircontrolling mechanism are clarified, not only production by culture is possible, but also therange of potential applications is unlimited.
Although many secondary metabolites produced by plants are not clarified theirown role for plants themselves, it makes clear that a part of secondary metabolites work as
their defense system against the environmental organisms. About 80% of medicines used
today are derived from natural source or derived from natural compounds. Until now,
secondary metabolites from plants are recognized as the important chemical library for thedevelopment of medicines.
Aneilema aequinoctiale (Commelinaceae) native in Africa is used for medication tocold, alpho and skindeseases. In this study, we tried to isolate antimicrobial compounds
from A. aequinoctiale, traditional medicine in Africa.
Methanol extract of aerial part of A. aequinoctiale was partitioned between ethyl
acetate and water, then water layer was further extracted with n-butanol. These fractions
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(ethyl acetate, n-butanol and water) were screened for antimicrobial activity toward
Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Microsporum canis and Torichophyton rubrum,
ethyl acetate fraction and n-butanol fraction have antimicrobial activity for S. aureus and M.
canis.
From the ethyl acetate fraction, bis[Z-(4-ethyl-2-propyl-1-dihydropyranyl)ethylenyl]sulfide was isolated using silica gel column chromatography and reversed phase
HPLC as an active compound for M. canis.
We are a very small group and our ongoing research projects are as follows:
biosynthesis of diterpene alkaloids, especially to clarify the biosynthetic origin of alkyl
amine using stable isotope labeled precursors; the search for anti-microbial compounds fromthe cultured tissues of medicinal plants and cultured mycelia of medicinal mushrooms.

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Laboratory of Bio-Analytical Chemistry
FUNATSU, Takashi. Professor, Biophysics
TSUNODA, Makoto. Lecturer, Bio-Analytical Chemistry
OKABE, Kohki. Assistant Professor, Biophysics
IIZUKA, Ryo. Assistant Professor, Bioengineering
Overview:
The purpose of our research is to elucidate intercellular functions of bio-molecules bydeveloping new techniques that provide supersensitive detection. These techniques
include a single molecule imaging using fluorescence microscopy, manufacturingnano-devices that allow observation of weak bio-molecular interactions using evanescentfield illumination. We also developed the methods utilizing the combination of
luminescence spectroscopy and high-performance liquid chromatography. These techniques
let us to determine dynamic changes in molecular functions in living cells, bringing us tocontribute further understanding of biological functions. The details are as follows:
Research summary:
1. Nascent SecM chain outside the ribosome reinforces translation arrest
SecM, a bacterial secretion monitor protein, contains a specific amino acid sequence at
its C-terminus, called arrest sequence, which interacts with the ribosomal tunnel and arrests
its own translation. The arrest sequence is sufficient and necessary for stable translationarrest. However, some previous studies have suggested that the nascent chain outside theribosome affects the stability of translation arrest. To clarify this issue, we performed invitro translation assays with HaloTag proteins fused to the C-terminal fragment of E. coli
SecM containing the arrest sequence or the full-length SecM. We showed that the translationof HaloTag proteins, which are fused to the fragment, is not effectively arrested, whereas thetranslation of HaloTag protein fused to full-length SecM is arrested efficiently. In addition,
we observed that the nascent SecM chain outside the ribosome markedly stabilizes thetranslation arrest. These results indicate that changes in the nascent polypeptide chain
outside the ribosome can affect the stability of translation arrest; the nascent SecM chain
outside the ribosome stabilizes the translation arrest.
2. Development of analytical method for catechol compounds in mouse urine usinghydrophilic interaction liquid chromatography with fluorescence detection
An analytical method for catecholamines and related compounds using hydrophilicinteraction liquid chromatography (HILIC) with native fluorescence detection has beendeveloped. We found that ZIC-cHILIC with phosphorylcholine was suitable for the
separation of catechols with good peak shapes. Using ZIC-cHILIC, eight catechol
compounds (dopamine, epinephrine, norepinephrine, 3,4-dihydroxyphenylalanine,
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3,4-dihydroxyphenylacetic acid, 3,4-dihydroxyphenylglycol, 3,4-dihydroxymandelic acid,and internal standard 3,4-dihydroxybenzylamine) were separated within 15 min. The limit
of detection at a signal to noise ratio of 3 was 3.4-23.4 nM. The improved sensitivity was
obtained without derivatization, which was partly attributed to the increase in the
fluorescence intensity of the catechol compounds in the acetonitrile-rich mobile phase. Solidphase extraction using a monolithic silica disk-paced spin column with phenylboronate
moieties, which have affinity to catechol compounds, was performed for the selective
extraction of catechols from mouse urine. Dopamine, epinephrine, norepinephrine,
3,4-dihydroxyphenylalanine, and 3,4-dihydroxyphenylglycol were successfully quantified inmouse urine.
3. Evaluation of the effects of sample solution and wash solution for injector on separation
efficiency in hydrophilic interaction liquid chromatography
Hydrophilic interaction liquid chromatography (HILIC) is advantageous forseparation of polar compounds and sensitive detection in mass spectrometry. However, it
has a drawback that sample dilution affects separation. We previously reported that watercontent of sample affects the separation efficiency in HILIC, and wash solution for sample
loop of injector might affect the separation. In this study, the effects of composition andvolume of sample solution, and wash solution for sample loop on the separation in HILIC
condition were investigated using catechol compounds including basic, acidic, andzwitterionic compounds. ZIC-cHILIC column with phosphorylcholine moiety was used as
an analytical column. In the investigation of the effect of sample composition and volume, it
was shown that separation efficiency was dependent on water content injected into thecolumn. Furthermore, we found that most distorted peaks were similarly retained with water.
We also investigated the effect of wash solution for loop, and separation was more affectedwith the increase of water content in wash solution. These results indicated that watercontents should be kept minimum in HILIC separation.

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Laboratory of Physical Chemistry
SHIMADA, Ichio. Professor, (Structural biology)
UEDA, Takumi, Assistant Professor, (Structural biology, Molecular biology)
NSHIDA, Noritaka, Assistant Professor, (Structural biology, Molecular biology)
KOFUKU, Yutaka, Project Assistant Professor, (Structural biology, Molecular biology)
Research Topics:
The research in our laboratory is focused on protein structure and dynamics, and on
the relation of these to protein function. NMR and molecular biological techniques are themain tools used to address these problems. We are also interested in the NMR
methodology for investigation for larger proteins. This research includes the following
topics:1. Structural basis of molecular recognition in membrane proteins and the related toproteins.
2. Structure basis of enzymatic reaction
3. Structure-based drug design
5. Development of NMR methods for larger proteins
NMR methodologies developed by our groups
Background
Advances in structural biology techniques have greatly accelerated the structural
determinations of proteins and their complexes, and thus increasing numbers of
three-dimensional structures are now available in the Protein Data Bank. However, anindividual structure can provide only limited information about its functions, since thestructure itself yields few clues about the specific target recognition. Therefore, structural
analyses of protein-protein interactions are required to reveal the mechanism of theirfunctions. Several attempts have been made to investigate protein-protein interactions byusing NMR. Especially, NMR methods that use chemical shift perturbation and/orhydrogen-deuterium (H-D) exchange for the main-chain amide groups of the complex havefrequently been used to identify the interfaces of larger protein-protein complexes withmolecular weights of over 50K in solution.
Principle of the cross-saturation method
The principle of the cross-saturation (CS) method is schematically described in Fig.1
Protein I, with residues to be identified as the interface residues, is uniformly labeled with2
H and 15N, and then it forms a complex with a non-labeled target protein (protein II).
Accordingly, the complex is composed of molecules with low and high proton densities.
In the case of large proteins, if the aliphatic proton resonances are irradiatednon-selectively using an RF field with a frequency corresponding to the aliphatic proton
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resonances, then not only the aliphatic resonances but also the aromatic and amide ones inthe target protein are instantaneously saturated. This phenomenon is well known as thespin diffusion effect. Although the protein uniformly labeled with 2H and 15N is notdirectly affected by the RF field, the saturation can be transferred from the target molecule(protein II) to the doubly-labeled molecule (protein I) through the interface of the complex,by cross relaxation. If the proton density of the doubly-labeled molecule is sufficiently low,then the saturation transferred to the doubly-labeled molecule is limited to the interface.
Therefore, we can identify the residues at the interface of protein I by observing the
reductions of the peak intensities in the 1H-15N HSQC spectra measured by TROSY
coherence transfer.

Fig.1

Recent results
G protein-coupled receptor (GPCR) ligands impart differing degrees of signaling in the Gprotein and arrestin pathways, in phenomena called ‘biased signaling’. However, themechanism underlying the biased signaling of GPCRs is still unclear, although crystal
structures of GPCRs bound to the G protein or arrestin are available. Here, we observed
the NMR signals from methionine residues of m-opioid receptor (mOR) in the balanced andbiased ligand-bound states. We showed that the intracellular cavity of mOR exists in an
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equilibrium between closed and multiple open conformations with coupled conformationalchanges on the transmembrane helices 3, 5, 6, and 7, and that the population of each open
conformation determines the G protein- and arrestin-mediated signaling levels in eachligand-bound state. These findings provide insights into the biased signaling of GPCRs,
and will be helpful for development of analgesics that stimulate mOR with reduced
tolerance and dependence.

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Laboratory of Health Chemistry
ARAI, Hiroyuki. Professor, Health Chemistry/Biochemistry, Lipid Biochemistry
KONO, Nozomu. Lecturer, Lipid Biology
IMAE, Rieko Assistant Professor, Lipid Biology
OHBA Yosuke Assistant Professor, Lipid Biology
MUKAI Kojiro Assistant Professor, Lipid Biology
Research Topics:

1. Biosynthesis, remodeling and restoration of membrane phospholipids# Functional analysis of phospholipid acyltransferases# Functional analysis of phospholipases
2. Exploration of new bioactive lipids# Functional mediator lipidomics using LC-MS/MS# Metabolism and functional analyses of PUFA-derived lipid mediators in allergy
and metabolic syndrome.
3. Roles of lipids in membrane dynamics (membrane traffic and cell division)# Roles of lipids for retrograde membrane traffic
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# Roles of lipids for endocytic recycling and degradation
4. Regulation of membrane proteins by membrane lipids# Identification of PUFA-sensitive genes/proteins# Homeostasis of membrane lipids

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Laboratory of Physiological Chemistry
KATADA, Toshiaki. Professor, Physiological Chemistry and Biochemistry
KONTANI, Kenji. Associate Professor, Molecular and Cell Biology
FUKUYAMA, Masamitsu. Lecturer, Molecular Biology and Genetics
SAITO, Kota. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
OHATA, Shinya. Assistant Professor, Neuroscience and Cell Biology
Overview:
Our laboratory is interested in the molecular mechanisms of signal transduction lying
behind human physiology. Cells and tissues in our bodies function coordinately to makephysiological responses. Abnormal regulation of cellular signaling is often found in humandiseases. Pharmaceutical drugs usually work to offset, alleviate, compensate and correct suchderanged transduction of signals. Thus, understanding the molecular principles of signaltransduction would greatly help to develop the target molecules for new drugs. We take a broad
range of experimental techniques that utilize biochemistry, molecular biology, cell biology andmolecular genetics. Our research has centered on GTP-binding proteins, so called “G proteins.”
We wish to expand and deepen our understanding of signaling networks involving G proteins
and their physiological significance.

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Research summary:
The research projects currently underway are followings:
1. Identification and characterization of novel families of small G proteins.
Small G proteins have been shown to act as “molecular switch” in various signaling
pathways, and can be divided into five subfamilies that consist of Ras, Ran, Rho, Rab, and Arf.
We have identified and characterized several small G proteins, which are structurally unique,and conserved among multicellular animals. Among them, Arl8 is an Arf-subfamily member
only known to reside on lysosomes. We have recently found that Arl8 is involved inphagolysosome formation and required for efficient removal of apoptotic cells in C. elegans:
Loss of C. elegans Arl8 (arl-8) results in accumulation of apoptotic germ cells. The
phagosomes fail to fuse with lysosomes in arl-8-deletion mutants, leading to the accumulationof Rab7-positive phagosomes with delay in degradation of the apoptotic cells. These findings
suggest that Arl8 facilitates apoptotic cell removal by mediating the phagosome-lysosome
fusion during phagocytosis in vivo. We have also found that Arl8 interacts physically with
VPS-41, a component of HOPS complex. Since HOPS complex has been shown to promotetethering and fusion of vacuolar membranes in yeast, Arl8 may cooperate with HOPS complex
to promote lysosomal fusion with phagosomes.
Di-Ras1 and Di-Ras2 are atypical Ras-family small GTPases and expressed predominantly
in brain tissues. We found Di-Ras2 co-purifies with SmgGDS from rat brain cytosol. E. coli
recombinant Di-Ras2 proteins can bind directly to SmgGDS. The interaction with SmgGDS
reduces the affinity of Di-Ras2 for guanine-nucleotides and increases the protein stability of
Di-Ras2 in living cells. These findings suggest that Di-Ras2 activity may be regulated by theinteraction with SmgGDS. We are also working on other atypical small G proteins, andunderstanding the significance of their unique structures may reveal novel modes of action ofsmall G proteins.
2. Molecular mechanisms that mediates nutritional regulation of stem and progenitor cells
There have been a number of signaling molecules identified so far that inform cells of thenutritional status. Such signal transduction is often deranged in human diseases such as diabetes
and cancers. Undifferentiated, progenitor and stem cells undergo self-renewal, differentiationand quiescence. Although the nutritional status of the organism has been known to have great
influence on their choice among these cell fates, its mechanism remains to be delineated. Using
C. elegans, we have found that the insulin-TORC1 (Target of Rapamycin Complex 1) pathway
plays a key role in switching between quiescence and activation of stem and progenitor cells in
response to change in the dietary environment. Recently, it has been reported that G protein Rag
mediates amino acid signaling to TORC1 activation. We found that feeding amino acids,
combined with carbon sources, promotes release from quiescence in multiple types ofprogenitor cells. Moreover, constitutive activation of Rag G proteins, instead of feeding aminoacids, can show the similar effect on the nutrient-dependent reactivation in a manner dependent
on TORC1 activity. These findings suggest that the Rag-TORC1 pathway mediates amino acidsensing of progenitor cells. Taking advantage of the powerful C. elegans genetic system, we
have recently identified several genes involved in the nutritional regulation of stem andprogenitor cells. We are currently attempting to delineate the molecular relationship between
these genes and the insulin-TOR signaling pathway.

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3. Understanding the mechanism of collagen export from the Endoplasmic Reticulum.
Collagen is synthesized in the endoplasmic reticulum (ER) with help of numbers ofchaperons, and secreted to the cell surface through secretory pathway. Collagen is too big to fit
into conventional secretory vesicles and the mechanism of collagen export from the ER has notbeen elucidated. We have recently identified cTAGE5/TANGO1 complex as a protein complex
localized at the ER exit site, and revealed that cTAGE5/TANGO1 are specifically required forcollagen export from the ER. Recently we have identified Sec12, a guanine-nucleotide
exchange factor for Sar1 GTPase as an interactor of cTAGE5. The interaction is required for
Sec12 to correctly localize to the ER exit sites. Moreover, the interaction of cTAGE5 with
Sec12 is necessary for collagen secretion, by producing activated form of Sar1 GTPase in thevicinity of ER exit sites.

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Laboratory of Molecular Biology
GOTOH, Yukiko. Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience, Signal
Transduction
KISHI, Yusuke. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience
FURUTACHI, Shohei. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience
OKAZAKI, Tomohiko. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal
Transduction
HIGUCHI, Maiko. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal
Transduction
Research Projects
1. Regulation of neural stem/progenitor cell fate during mouse neocortical development
We are currently tackling fundamental questions in neurobiology and stem cell biology
including- what defines the ‘stemness’ or ‘differentiation potential’ of NSCs?; Whatmechanisms govern the temporal fate switch of NSCs during neocortical development?
(what is the timer?) ; which embryonic cells are the origin of adult NSCs and what are
special about these cells?; what regulates the diversity of neuronal and astrocytic subtypes,
and what coordinates their area-specific organization? Through answering them, we would
like to unveil basic mechanisms of brain development and to obtain knowledge useful forregenerative medicine.
- Epigenetic control of neural stem/progenitor cell fate
Tissue stem cells in the developing central nervous system (CNS), called neural stem cells(NSCs) or neural precursor/progenitor cells (NPCs), produce various neuronal and glial cell
types in a developmental stage-dependent manner. The temporal and spatial regulation of
NSCs’ differentiation potential is key for precise formation of the complex structure of the
CNS.
Throughout development, the differentiation potential changes as NSCs pass throughphases of expansion, neurogenesis, and astrogenesis. Interestingly, both cell intrinsic andcell extrinsic mechanisms appear to be important for these transitions. We are interested in
examining the mechanisms underlying the timing of these transitions. The timing of thetransition between the neurogenic and astrogenic phases is critical for brain development, inparticular because the length of the neurogenic phase is an important parameter indetermining the number of neurons in each brain region. We found that the polycomb groupcomplex (PcG) restricts neurogenic competence of NPCs and promotes the transition of
NPC fate from neurogenic to astrogenic.
Moreover, PcG represses the promoter of the proneural gene neurogenin1 and 2 in adevelopmental stage-dependent manner and serves as a developmental timer. We found thatPcG also plays an essential role in regulating NPCs’ fate transitions within the neurogenic－139－－ 363 －
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phase, which occur as the switch from producing one neuronal subtype to another. We are
now investigating the mechanism by which PcG acts in a local- and developmental timedependent manner. As this is a common and important issue for the fate control of tissue
stem cells, we hope that our work will shed light on general mechanisms of stem cell fatecontrol.
Previous studies on chromatin regulation have mainly focused on specific genomic loci.
Surprisingly, we found that, in addition to “local” changes in the chromatin state at specificloci, the “global” chromatin state in the whole genome changes during neural development.
This work revealed that HMGA proteins mediate the open chromatin state in early-stage
NSCs, conferring on them the neurogenic potential.
- Signaling pathways that regulate neural stem/progenitor cell differentiation
We have been investigating signaling pathways that control the NSC fate anddifferentiation. We found that the transcription factor Stat3 maintains the NSC pool anduncovered that there is crosstalk between Stat3 and the Notch effectors Hes1/5, playing anessential role in maintenance of NSCs. We also found that Wnt/beta-catenin signaling
instructs neuronal differentiation of NSCs and promotes production of neuronal progenitors
in the neocortex, whereas PDK1-Akt signaling promotes GABAergic neuronal productionin the ganglionic eminences.
In the developing neocortex, once NSCs commit to becoming neurons, they stop dividing
and start to migrate toward the pial surface. Thus, we asked what mechanisms couple
neuronal fate commitment, cell cycle arrest, and neuronal migration. First, we found that the
cdk inhibitors p57 and p27 contribute to coupling cell cycle arrest and neuronal migration.
Furthermore, our works indicates that Scratch1 and Scratch2 are the missing link that
couples neuronal fate commitment and the onset of migration- proneural transcription
factors, which promote neuronal fate commitment, also induce the expression of Scratch
proteins, which in turn trigger the delamination of newborn neurons from the ventricularsurface by suppressing the expression of E-cadherin and other proteins essential for celladhesion. Since Scratch proteins belong to the Snail superfamily that mediates theepithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in various contexts, onset of neuronalmigration can be considered an EMT-like process.
During the neurogenic phase of mammalian brain development, only a subpopulation of
NSCs differentiates into neurons. Our results support the notion that different levels of Dll1
expression among NPCs works through cell-cell interactions, most likely through theNotch-Delta lateral inhibitory signaling pathway, to mediate the selection of differentiating
cells. Dll1 is an essential feedback signal from differentiating cells that suppresses excess
neuronal differentiation and maintains the NSC pool both in the embryonic and adult brain.

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- Mechanisms that regulate the generation and maintenance of adult NSCs
In contrast to the embryonic NSCs that quickly and sequentially produce a variety of neuralcell types in a limited time, adult NSCs have a very different mission. Namely, they have to
produce the same sets of neural cell types for a very long time (a lifetime) with littlechanges in their differentiation potentials. We are very much interested in the differences
between embryonic and adult NSCs and in trying to find the molecular basis of thesedifferences.
One prominent feature of adult NSCs is their low frequency of cell division, just like manyother adult tissue stem cells. To elucidate the role of the slow cell cycle/infrequent divisionin adult NSC biology, we identified a cell cycle inhibitor responsible for their slow cell
cycle. This inhibitor, the cdk inhibitor p57, is highly expressed in adult NSCs and is reduced
upon neurogenic stimuli such as running and kainic acid injection, resulting in the releasefrom the cell cycle arrest. Importantly, while a short-term deletion of p57 increases adultneurogenesis, a long-term deletion of p57 decreases the number of adult NSCs andneurogenesis. This indicates that the slow cell cycle of adult NSCs is essential for
preventing the exhaustion of these cells.
Adult NSCs are supported and controlled by a microenvironment (niche), which is essential
for their maintenance. We found that the Notch ligand, Dll1, is a critical part of this niche
and is essential for NSC maintenance. Dll1 is expressed in “activated” NSCs and,surprisingly, segregated asymmetrically to one daughter cell during mitosis. Dll1-inheriting
cells then commit to the neuronal fate and send the signal for NSC maintenance to the otherdaughter cell, resulting in asymmetric cell fate between the two daughter cells of an NSC.
This study thus unveils that the sister cell is an important “niche” for NSC maintenance. The
asymmetric segregation of Dll1 is likely important in maintaining the NSC pool size
through divisions.
2. Roles of stress-activated MAP kinase in cell death and innate immunity
Previously, we identified MAP kinase and its activator (MAPKK) in growth factorstimulated mammalian cells as well as in Xenopus oocytes. A subgroup of our lab iscontinuing the study on MAPK signaling, now focusing on a member of the stress-activated
MAPK superfamily, JNK.
JNK plays a pivotal role in cell death induced by a variety of cellular stresses. Several
proapoptotic proteins, including Bad and FOXO3a, commonly become associated with 143-3 upon phosphorylation by survival-mediating kinases such as Akt and localized in thecytoplasm. We found that phosphorylation of 14-3-3 by JNK releases Bad and FOXO3afrom 14-3-3 and promotes their mitochondrial translocation, allowing them to induce
apoptosis, thereby antagonizing the effects of Akt signaling.
We found that JNK is also responsible for the enhancement of Ca2+-evoked release of
secretory vesicles by NGF treatment in PC12 cells. JNK directly associates with and－141－－ 365 －
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phosphorylates synaptotagmin-4, causing it to become localized to mature secretory vesicles,
and enhancement of their Ca2+-evoked release. These results have revealed a previously
unrecognized molecular link between peptidyl growth factors and secretory machinery.
Currently, we are investigating the roles of stress-activated MAPK pathways in innate
immunity. At early stage of viral infection, host cells employ two strategies to prevent viral
expansion: interferon (IFN) response and apoptosis. It is, however, unknown what
conditions might discriminate between the usage of these two strategies and what molecularmechanisms would underlie such discrimination. We are now working on identifying themechanisms that mediate the choice between these two host defense strategies.
3. Regulation of cell migration and invasion by the proto-oncogene Akt
Akt is a serine/threonine kinase whose excess activation is often associated with malignant
cancers. Akt has been suggested to promote tumorigenesis via aberrant promotion of cell
survival, proliferation, transloation/metabolism etc. We identified several targets of Akt inthe context of cell survival such as Mdm2, a ubiquitin ligase for the tumor suppressor p53.
Akt-mediated phosphorylation of Mdm2 results in ubiquitination and degradation of p53.
Since p53 is responsible for DNA damage-induced apoptosis, Akt activation makes cells
resistant to DNA damage. We also found that Akt plays prerequisite roles in growth factorstimulated directional migration of fibroblasts, which may be involved in tumor cell
invasion during metastasis.
We have also investigated the mechanisms by which growth factors regulate Akt signaling.
We found that PAK serves as a scaffold and regulates the efficiency, localization andspecificity of the PDK1-Akt pathway. PAK mediates Akt-stimulated cell migration but notsurvival. Akt promotes cell migration partly through microtubule stabilization and FAKdependent adhesion turnover.

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目次へLaboratory of Genetics
MIURA, Masayuki. Professor, Molecular Genetics of Cell Death
CHIHARA, Takahiro. Associate Professor, Molecular Genetics of Neural Development
YAMAGUCHI, Yoshifumi. Assistant Professor, Molecular Genetics of Development
KOTO, Akiko. Assistant Professor, Molecular Genetics of Development
TOMONORI, Katsuyama, Project Assistant Professor, Molecular Genetics
Research Subjects:
Research interests in our Lab are cell fate decision, cell specification, cell behavior and cellcommunications in multicellular organisms. Our main research topics are as below.
1. Regulation and function SAM metabolism during aging
It has been reported that restriction of methionine, an essential amino acid, enhances lifespanin both mammals and invertebrate model organisms. Dietary methionine is first converted to
SAM by methionine adenosyltransferase (MAT, also known as Sams), which is an enzyme
highly conserved from bacteria to humans. Impressively, inhibiting SAM synthesis in C.
elegans extends lifespan, implying that the reduction of SAM, but not Met, is critical for
longevity. However this is inconsistent with the fact that MAT1A deficiency in mammals
resulted in deleterious effects. We found that knocking down sams in flies did reduce lifespan,
recapitulating mammals’ cases. From our careful analysis of methionine and SAM levels inflies with altered expression of metabolic enzymes, we revealed that evolution of bufferingsystem of SAM levels by Gnmt explained different physiological consequences, as C. elegans
do not have gnmt in their genome. SAM levels were gradually increased during aging.
Reinforcing Gnmt expression rescued the age-dependent SAM increase and extended
lifespan. Intriguingly, lifespan extension by dietary restriction or reduced Insuling/IGF-likesignaling activity also relied on Gnmt-dependent suppression of SAM levels in aged flies.
Considering that Gnmt is regulated by longevity-related transcription factors, dFoxO and
CncC/Nrf2, we suggest that regulating SAM levels by Gnmt is at a confluence oflifespan-extending regimens.
2, Regulation of cell number and size of tissue via programmed cell death
How tissue size is regulated is the fundamental question in the field of developmental
biology. Tissue growth is accompanied by cell growth, proliferation and death.
Coordination of these cellular processes is essential for precise determination of tissue size,
sometimes assessed by the difference between right and left tissue sizes. But how thesecellular processes are coordinated to achieve the robust determination of tissue size is yet
enigmatic. We focused on caspases, which are known widely to execute cell death andalso to have cell death-independent functions, and examine the contribution of caspases fortissue size regulation in Drosophila bilateral wings. Drosophila wing is derived from the
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wing imaginal disc, which is a sac of proliferating epithelial cells, during metamorphosis.
Wing imaginal disc cell number increases from 50 to 50,000 during a short time frame offour days during the larval stage. At the same time, sporadic apoptosis and basal caspase
activity are observed in wing imaginal disc during normal development. By manipulating
the function of caspase, we found that caspase activity is required to achieve the robust
determination of tissue size.
3. Deciphering signals for tissue non-autonomous responses during tissue regeneration
Drosophila imaginal disc is a useful model for studying tissue regeneration. In addition toaccumulating knowledge on the molecular mechanisms of regeneration process in damaged
discs, there is increasing evidence that secretory factors from damaged discs such as
Unpaird (Upd) cytokines and Drosophila Insulin-like peptide 8 (Dilp8) act as messengers
for wound repair-related responses in other tissues. We have shown that Upds-JAK/STAT
signaling coordinates the regenerative disc growth with Dilp8-mediated control oflarval-to-pupal transition. Furthermore, we recently showed that the recovery of geneticallyablated discs requires proper methionine metabolism in fat body. However, it is still
beginning to be understood how the tissues such as fat body that apart from a wound discrecognize the demands of damaged tissues. In this study, we want to determine the factors to
be secreted from damage discs for tissue repair, we analyzed gene expression changes indamaged discs and fat body of same larvae. Among the up-regulated genes, we foundseveral genes whose products would be secreted. Now we are evaluating the requirement ofthese candidates for tissue regeneration using RNAi or other loss-of-function mutant alleles.
4. Formation and maintenance of neural network
The wiring of functional neural network results from accurate synaptic matching enabled by
precise targeting of axons and dendrites. During the development of Drosophila olfactory
system, the axon of sensory neuron (olfactory receptor neuron; ORN) and the dendrites ofsecond-order neuron (projection neuron; PN) target one of ~50 glomeruli in the antennal
lobe (AL), resulting in one-to-one specific connections of proper synaptic partners.
To elucidate the molecular mechanism underlying PN-ORN neural wiring, we
performed MARCM-based genetic screen and identified an evolutionarily conserved protein,
Strip (Striatin-interacting protein). Last year, we uncovered that Strip contributes to thevesicle trafficking in neuronal cells, which is essential for the neuronal morphogenesis.
This year, we further analyzed the function of Strip and revealed that Strip regulates
microtubule stability by interacting tubulin folding cofactor D (TBCD), an essential
regulator of �- and �-tubulin heterodimers. Moreover, we also found that TBCD
genetically and physically interacts with down-syndrome cell adhesion molecule (Dscam).
These findings will facilitate our understanding how microtubule dynamics are tightly
regulated by cell surface molecules.
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5. Metabolic regulation of cell death, development, and growth
Programmed cell death (PCD) is an inevitable event for multicellular organisms, but triggers
for PCD vary depending on the context and therefore need to be elucidated further.
Energy metabolism underlies all of the biological activities. Recent studies have shown thatseveral biological events such as cancer growth, infection, or development accompany
changes of energy metabolism at cellular and organismal levels. These observations
suggest importance of controlling energy metabolism to meet the demands of eachbiological event, but it remains unclear yet how the control of energy metabolism is coupledwith PCD, development, and growth. We have demonstrated that energy metabolism isreorganized during early mouse developmental stages by exhaustive metabolomics analysis,gene expression analysis, and enzymatic assay. We are now revealing the regulative
mechanisms of metabolic reorganization and PCD around mid-gestation stages during
mouse develoment.
6. Molecular mechanisms of hibernation
Hibernation is an energy-saving strategy to survive in harsh environmental conditions
during winter with little or no food. Mammalian hibernators including squirrel and hamsters
are tolerant to low core body temperature and drastic decrease of heart rates duringhibernation, whereas such conditions cause severe organ damages and death in
non-hibernators including mice and humans. Interestingly, such tolerance seems to develop
during pre-hibernation season prior to hibernation but not in non-hibernating seasons.
Mechanisms that confer the tolerance to hibernation in the pre-hibernation season remain
totally unclear. Using a well-controlled hibernation-inducing system and RNA-seq analysis,
we have revealed that a facultative hibernator, Syrian hamster, remodels the control systemof their body temperature and body weight during pre-hibernation season. These data will
facilitate our understanding how the hibernators remodel their body during the
pre-hibernation seasons in order to hibernate.
7. Neural mechanisms of social behavior
The social interaction with others has beneficial impact in various animals. Animals develop
the social behavior that can be flexibly modified depending on the social environment tomaximize their fitness and health. At the same time, social deprivation has negative effectfor the life of social animals. It is suggested that social interactions influence not only the
behavior but also the physiology of social organisms, but there is little information on themechanisms by which this occurs. Social insects, in particular ants, live in the complex
social organization. They are the suitable models to study the complex social behavior. They
have small genomes and simpler nervous system than more highly social animals likemammals. However, they live in the sophisticated social organization and innately havecomplex behaviors. We found that isolated ants have a strikingly reduced lifespan compared
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to ants kept with nestmates. Moreover, we found that in isolated condition, the digestion
process was disturbed and their behavior is hyper-activated. We aim to study the molecularmechanisms how social deprivation affects the health in ants by using the transcriptome
analysis and comparing the gene expression between isolated and grouped individuals.
Furthermore, now we are establishing the manipulation system with pharmacological or
genetic treatment.

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Laboratory of Cell Signaling
ICHIJO, Hidenori. Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
NAGURO, Isao. Lecturer, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
SEKINE, Shiori. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
HATTORI, Kazuki. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
HOMMA, Kengo. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
Research Subjects:
Cells respond to environmental changes by activating signal transduction pathways, which
culminate in the induction of homeostatic responses.

The failure to adequately sense, generate

and transduce these signals results in tissue degeneration, auto-immunity or neoplastictransformation. One of the major research subjects of this laboratory is to understand thesignaling mechanisms involving the MAP kinase pathways in the context of stress response andhuman disease. This includes the initiation and transduction of the stress signals throughApoptosis Signal-regulating Kinase (ASK) family MAP kinase signaling cascades.
Current topics:
Mammalian ASK family is composed of three closely related members, ASK1 ASK2 and ASK3.
ASK family members belong to the MAP kinase kinase kinase (MAP3K) family, which
activates both the JNK and p38 MAP kinase pathways. ASK family signaling cascades
constitute pivotal signaling pathways in various types of stress response. We have particularly
been interested in cloning and analyzing the molecules that control ASK family activity. By
employing yeast two-hybrid screening, pull-down MS analysis and genome-wide siRNA
screening, we have successfully identified various molecules that regulate the activity andfunction of ASK family proteins. We also explore by using knock-out animals the roles of ASK
family and their upstream and downstream signaling components in various diseases including
cancer, inflammation, neurodegeneration and cardio-vascular diseases.
Research Projects
1. Naguro Group
This group is studying on the cellular stress response through ASK family proteins, especially
focusing on osmotic stress and oxidative response. One of the main project is the research on
ASK3 in osmotic stress response, which is most recently identified among ASK family proteins.
We have identified that ASK3 regulates the WNK1-SPAK/OSR1 pathway which is involved in
the osmotic stress response and the control of systemic blood pressure in the kidney. And we
found that ASK3 KO mice exhibit hypertensive phenotype through the misregulation of the
WNK1-SPAK/OSR1 pathway. We have established a genome-wide siRNA screening systemsearching for the regulators of osmo-responsive proteins (e.g. ASK3) to identify the cellularsensor and transducer for the osmotic stress signaling. We are also studying on the phenotype of

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ASK KO mice in several pathological conditions such as cancer metastasis and acute organ injury.
Moreover, we are recently interested in the single cell analysis and preparing a methodology toanalyze the signal transduction of a single cell in response to oxidative stress.
2. Sekinei Group
This group is studying on mitochondria-resident stress-responsive molecules PGAM5. We
previously revealed that PGAM5 was localized in inner mitochondrial membrane through its
N-terminal transmembrane domain and was cleaved in this domain by mitochondrial rhomboid
protease PARL in response to mitochondrial membrane potential loss. We recently identified
novel regulators of PGAM5 cleavage by using established quantitative evaluation system of theamount of cleaved PGAM5. In addition to this, we also identified that PGAM5 KO mice wereresistant to several metabolic stresses (EBioMedicine, 2016). In addition to above mitochondrial
resident proteins, we were also focusing on oxidative stress-responsive genes KLHDC10 and
identified that KLHDC10 KO mice were resistant to TNF-induced acute inflammation model.
3. Hattori Group
This group is studying the physiological functions of ASK family proteins. Our recent topic is
mainly focusing on the function of ASK1 in adipose tissues. A number of studies suggest thatbrown adipose tissue, a type of adipose tissue, has an ability to dissipate energy in the form ofheat and is considered as a potential therapeutic target for metabolic diseases. We found that
ASK1 regulates brown adipocyte maturation through the induction of several genes, which are
involved in critical function of brown adipocytes. We are now investigating the precise
mechanism how ASK1 pathway controls the transcriptional mechanism, which might provide us
novel information on regulation of brown adipose tissue activity. In addition, we are currently
searching for novel ASK1 functions in other tissues, especially putting emphasis on the cell deathmachinery.
4. Homma Group
This group takes over Fujisawa Group’s project from April. We are focusing on the molecularmechanisms underlying the inherited forms of the motor neuron disease, amyotrophic lateralsclerosis (ALS). Although more than 100 different Cu, Zn superoxide dismutase (SOD1)
mutations are identified in ALS patients, it remains controversial whether all of them exert
common toxicities. Recently, we have found that ALS-linked pathogenic SOD1 mutations induce
a common conformational change in SOD1. Based on this model, we are currently investigating
the precise mechanism of SOD1 conformational change and therapeutic interventions for ALS
model mice using low molecular weight compounds.

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Laboratory of Protein Metabolism
MURATA, Shigeo. Professor, Molecular and Cell Biology
YASHIRODA, Hideki. Associate Professor, Molecular Biology and Yeast Genetics
HAMAZAKI, Jun. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
HIRAYAMA, Shoshiro. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
Research Subjects:
Protein degradation plays an important role in the control of a diverse array of basic cellular
activities by rapidly and unidirectionally catalyzing biological reactions. The degradation
machinery in eukaryotic cells consists of two main systems; one mediated by theproteasome and the other by autophagy. The proteasome, in collaboration with asophisticated ubiquitin system used for selection of target proteins, selectively degrades
short-lived regulatory proteins as well as abnormal proteins that must be eliminated fromthe cells (figure 1).
Pioneering work from the 1980s revealed that the active 26S proteasome with amolecular mass of 2.5 MDa is comprised of two subcomplexes: a catalytic core particle(CP; alias 20S proteasome) and one or two terminal 19S regulatory particles (RPs). The CP
forms a packed particle, resulting from axial stacking of two outer  rings and two inner rings, which are made up of seven structurally similar α and β subunits, respectively; therings form an α1-7β1-7β1-7α1-7 structure. The β1, β2, and β5 catalytic subunits, as threonine
proteases, are associated with caspase-like, trypsin-like, and chymotrypsin-like activities,
respectively. In 1994, work in vertebrate proteasome led to the discovery of the"immunoproteasome" whose β1, β2, and β5 units are replaced by the structurally related andIFN-γ-induced β1i, β2i, and β5i, respectively, which emphasized their specialized functionsin immune responses (i.e., functioning as a professional antigen processing enzyme). Lately,
we identified another unique "thymoproteasome", which contains a novel catalytic subunit,
designated 5t, which is expressed exclusively in the thymus. We found that β5t-deficient
mice displayed defective thymic development of CD8+ T cells, suggesting a key role forthymoproteasome in the development of the MHC class I-restricted CD8+ T cell repertoire
during thymic positive selection.
Our discovery of two proteasome assembling chaperones (PAC1/2 and PAC3/4
heterodimeric complexes) represents another breakthrough in the field of proteasome
research as it defines the possible mechanisms of mammalian 20S proteasome assembly. We
also identified four novel chaperones (p27, p28, Rpn14 and S5b), which are involved in theassembly of the base subcomplex in the 19S regulatory particle. In addition, we further
revealed that the TRC40/GET pathway is involved in the proteasome assembly.
It is now clear that proteasome-mediated proteolysis controls various biologicallyimportant processes, such as cell-cycle control, immune responses, metabolic regulation anddevelopmental programs. On the other hand, the incidences of intractable diseases, such as
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cancers, infectious diseases, and neurodegenerative diseases, have been increasing lately
especially in the elderly population. In this context, there is general agreement thatdysfunction of the intracellular proteolysis machinery is a common abnormality in thosediseases. Under this theme, we have been developing a multipronged approach for the
analysis of intracellular proteolysis, focusing on the 20S and 26S proteasomes as the major
objective, specifically in mammal. We emphasize here that the aforementioned results
represent our own original work, which have been published in prestigious scientificpeer-reviewed journals, positioning our group as the world authority in this field. Similar toour previous fruitful work, we are confident that the proposed project will contribute to thecreation of new bioscientific field and the development of new therapies for the
aforementioned diseases. Notwithstanding the above achievements, there are still many
unanswered yet important questions in this field.
We will continue to gain further insights into the molecular mechanisms involvedin the structures, functions, and regulations of proteasomes. The following section describes
in a brief format of the main hypotheses and goals of our project.
1) Studies to determine the molecular mechanisms underlying the 26S proteasome assemblyby identifying intermediates produced by knock down of each proteasome subunit and as
yet unknown chaperones that are involved in the assembly of 19S RPs and 26S
proteasomes, analogous to PAC1-4 for 20S proteasomes2) Studies on the thymoproteasome designed to determine the mechanisms of its
thymus-specific expression and assembly. These studies will also identify antigenic
peptides generated by the β5t-containing thymoproteasome that govern positive selectionof CD8+ T cells.
3) Studies to analyze many uncharacterized PIPs (proteasome interacting proteins)
identified by using the LC-MS/MS system.
4) Studies designed to identify various novel factors involved in transcription, assembly,
activity, and localization of the proteasome by genome-wide RNAi screening and genetic
screening in Drosophila, nematode, and yeast.
5) Studies to isolate new compounds responsible for up- or down-regulation of proteasome
activities that could be targeted for treatment of certain diseases.

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Figure 1: Diverse functions of the ubiquitin-proteasome system in eukaryotes

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DEPARTMENT OF PHARMACY
Laboratory of Chemistry and Biology
URANO, Yasuteru
Professor, Chemical Biology
HANAOKA, Kenjiro Associate Professor, Chemical Biology
UENO, Tasuku
Assistant Professor, Chemical Biology
TERAI, Takuya
Assistant Professor, Chemical Biology
KOMATSU, Toru
Project Assistant Professor, Chemical Biology
Research topics:
One of the great challenges in the post-genome era is to clarify the significance of biologicalmolecules directly in living cells/organisms. The expression and metabolism of these molecules
are precisely regulated in terms of time and space. If we can visualize (or manipulate) a moleculein action, it will be possible to acquire biological information that is unavailable when dealing
with cell homogenates. One promising approach to achieve this goal, we believe, is to design andsynthesize functional sensor molecules, which allow biological information (e.g. Ca2+ influx,
enzyme activity, oxidative stress) to be monitored by spectroscopic methods. For this purpose,
we have developed a number of fluorescent probes and smart MRI agents for intracellularmessengers, and successfully applied them to living cells and organisms. We have also succeeded
in developing functional photosensitizers that inactivate target molecules or induce oxidative
stress to specific cells.
1. Design, synthesis and biological application of novel sensor molecules for cellularsignaling molecules, such as Ca2+ ion, reactive oxygen species, or various enzymes.
2. Design and synthesis of novel MRI probes/bioluminescence for in vivo imaging.
3. Application of fluorescent probes to optical imaging of cancer.
4. Development/application of fluorescent probes for diagnostic applications.
5. Establishment of a methodology to monitor the behaviors of the proteins of interest withfluorescent molecules.
6. Establishment of chemically inducible cellular signal perturbation techniques.

Research highlights in 2015:
1. Development of a Series of Near-infrared Dark Quenchers Based on Si-rhodamines andTheir Application to Fluorescent Probes (J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4759-4765)
Near-infrared (NIR) fluorescent probes based on the Fo�rster resonance energy transfer(FRET) mechanism have various practical advantages, and their molecular design is
generally based on the use of NIR dark quenchers, which are non-fluorescent dyes, as

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cleavable FRET acceptors. However, few NIR dark quenchers can quench fluorescence in
the Cy7 region (over 780 nm). In this study, novel Si-rhodamine-based NIR dark
quenchers (SiNQs), which show broad absorption covering this region, were developed.
They are non-fluorescent independently of solvent polarity and pH, probably due to freerotation of the bond between the N atom and the xanthene moiety. SiNQs can easily be
structurally modified to tune their water-solubility and absorption spectra, enabling flexible
design of appropriate FRET pair for various NIR fluorescent dyes. The usefulness of
SiNQs was confirmed by designing and synthesizing a NIR fluorescent probe for matrix
metalloproteinase (MMP) activity using SiNQ780. This probe could detect MMP activity
in vitro, in cultured cells and in a tumor-bearing mouse, in which the tumor was clearlyvisualized by NIR fluorescence. Thus, SiNQs will be useful for the development of a wide
range of practical NIR fluorescent probes.

(A) Structure of developed probe(B) in vivo imaging of MMP activity at tumor site

2. Artificial Ligands of Streptavidin (ALiS): Discovery, Characterization, and Application
for Reversible Control of Intracellular Protein Transport (J. Am. Chem. Soc. 2015, 137,
10464-10467)
Chemical biology aims to utilize chemical methods and tools to understand and control
complex biological systems, and one of the most widely used systems consists of biotin
and its partner protein, (strept)avidin. Biotin and (strept)avidin have surprisingly largebinding constants (Kd = 1014-1016 M-1), but its small dissociation rate constant (2.4 × 10-6s-1) is not always desirable because quick and complete regeneration of free streptavidin is
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required in applications such as protein purification and cell manipulation. In this study,
artificial ligands of streptavidin (ALiS) with association constants of ∼106 M−1 werediscovered by high-throughput screening of the compound library stored at Drug
Discovery Initiative at The University of Tokyo, and their binding characteristics,
including X-ray crystal structure of the streptavidin complex, were determined. Unlike
biotin and its derivatives, ALiS exhibits fast dissociation kinetics and excellent cellpermeability. The streptavidin-ALiS system provides a novel, practicalcompound-dependent methodology for repeated reversible cycling of protein localization
between intracellular organella.
(A) Flow of screening and thediscovered inhibitor ALiS-1(B) Control of membrane trafficking by thediscovered inhibitor

3. Identification of tissue-restricted bio-reaction suitable for in vivo targeting byfluorescent substrate library-based enzyme discovery (J. Am. Chem. Soc. 2015, 137,
12187-12190)
Tissue-restricted bioreactions can be utilized to design chemical-biological tools andprodrugs. In this study, novel tissue-restricted bioraction was discovered by afluorescent-substrate-library-based enzyme discovery approach to screen tissue extracts
for enzymatic activities of interest.

Assay-positive candidate proteins were identified

by diced electrophoresis gel assay followed by peptide mass fingerprinting. We
discovered that pyruvyl anilide is specifically hydrolyzed by carboxylesterase 2 (CES2),
which is predominantly localized in the liver and kidney.

The usefulness of the

pyruvyl targeting group/CES2 enzyme pair was confirmed in model drug delivery
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system to target the 7-amino-4-methylcoumarin fluorophore specifically to the liver andkidney in vivo. Our screening approach should be useful to find other masking
group/enzyme pairs suitable for development of fluorescent substrates and prodrugs.

(A) Discovery of tissue-restricted enzymatic activities.

(B) Tissue-selective delivery ofdrugs by pyruvyl amides

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Laboratory of Protein Structural Biology
SHIMIZU, Toshiyuki. Professor, Structural Biology and X-Ray Crystallography
OHTO, Umeharu. Lecturer, Diffraction Structural Biology
TOMA, Sachiko. Assistant Professor, Diffraction Structural Biology
Research Topics:
Our research is focused on structural biology of proteins and nucleic acids, mainly onhuman enzymes, immune-system proteins such as antibodies, and receptors. In theelucidation of three-dimensional structures, X-ray crystallography is extensively used since
it provides us with structural information on their functions and biological roles which arealso required for drug design. Our structural studies utilize interdisciplinary methods
including molecular biology, biochemistry, computational chemistry, crystallography, andsynchrotron radiation techniques. Hence, our efforts are also aimed at developments of thesemethods. The undergoing research areas are summarized as given below:
1. Diffraction structural biology elucidating three-dimensional structures of proteins using
X-ray crystallographic methods.
2. Analyses of structures and functions of biological macromolecules with crystallographic
and computational methods using both in-house and synchrotron X-ray equipment.
3. Structural studies of proteins in innate immunity.
4. Structural studies of nuclear proteins and their complexes
5. Structural studies of proteins in signal transduction.
Structure studies of TLR8 and TLR9
Innate immunity is the first line of defense against microbial infections. Microbial
components are recognized by a variety of pathogen sensors such as Toll family of receptors (TLR).
The Toll-like receptors (TLRs) are a family of pattern-recognition receptors that recognize microbial
components and initiate subsequent immune responses. Ten members of the human TLR family(TLR1 to TLR10) have been identified to date. The extracellular domains have leucine rich repeats(LRRs) and are responsible for binding so-called “pathogen-associated molecular patterns”. TLR7
and TLR8 recognize ssRNA, and TLR9 recognizes CpG-DNA, initiating innate immune responses.
TLR8
For a long time, TLR8 was thought to be an ssRNA receptor, as cells that express TLR8s respond tossRNA. The fact that the same receptor can be activated by both chemical ligands and ssRNAs was
intriguing, as these molecules differ drastically in size and chemical property. Structural studies of
TLR8-ssRNA complexes have unraveled this mystery.
It was discovered that TLR8 is not simply a ssRNA receptor, but also an uridine receptor. The crystal
structure of human TLR8 and 20-mer ssRNA complexes revealed that rather than binding directly tothe full-length ssRNA, TLR8 binds to RNA degradation products at two distinct sites (Figure).
Electron density for uridine mononucleoside was observed at the first site, while that of a

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dinucleotide (UG) was observed at the second site . The first site is identical in structure to chemical
ligand binding sites, and accommodates the ssRNA degradation product uridine. The second bindingsite is located at the interior of the TLR8 ring structure, and is sandwiched between the concave
surface and the Z-loop to accommodate ssRNAs that are greater than 2-mer in length. The overall
structure of the TLR8-ssRNA complex is essentially identical to that of the chemical ligand-boundform of TLR8, indicating that binding of uridine and dinucleotide to TLR8 induces activated form of
the TLR8 dimer. As the dinucleotide binding site is located outside of the TLR8 dimerizationinterface, binding at that site alone would not induce the TLR8 activation.
These structural observations are further confirmed by biophysical and biochemical analyses.
Among the mononucleosides (uridine, guanosine, cytidine, thymidine, and adenosine), uridine
shows the highest affinity for TLR8 with a Kd value of 55 μM, as determined by Isothermal
Titration Calorimetry (ITC) analyses. Moreover, neither 5'-UMP nor 3'-UMP can bind to TLR8,
suggesting that uridine must be in its mono-nucleoside form for binding to occur. This is well
supported by structural analyses, as the incorporation of phosphate groups at either the 5' or 3'
position of uridine would clash with TLR8 molecules. Although TLR8 shows a preference for
uridine, the affinity of uridine for TLR8 alone (Kd of 55 μM) is still weaker than those of chemical
ligands (e.g. Kd of 0.2 μM for R848). This difference is reconciled by synergistic associations thattake place in the presence of ssRNA, as demonstrated in cell-based assays. It was observed thatssRNA binding at the second binding site potentiates the affinity of uridine for TLR8 by 50 fold (Kdof 1.0 μM). Among all mononucleosides, only uridine can prominently activate TLR8 when costimulated with ssRNA. These results suggest that oligonucleotide binding at the second binding site
promotes uridine binding at the first site, possibly via allosteric regulation.
Recognition of chemical ligands by TLR8 is mediated by three types of interactions: stacking
interactions between TLR8 and aromatic moiety of ligands, hydrogen bonds, as well as interactions
between the alkyl substituent on the ligands and hydrophobic pockets formed between the TLR8
protomers. The former two interactions are conserved in uridine recognition. The lack of thehydrophobic interaction between uridine and TLR8 may account for the weak affinity of uridine for
TLR8, and therefore TLR8 activation requires further potentiation from ssRNA binding.

Fig. Structure of TLR8 in complex with ssRNA

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TLR9
TLR9 recognizes CpG DNA, a DNA sequence with Cytosine-phosphate-Guanine dinucleotide(CpG) motif that is specific to bacterial and viral DNA 3 4. The activation of TLR9 by CpG DNA
leads to the release of interferon and inflammatory cytokines. TLR9 thereby has a potential to be atarget for the vaccine adjuvant or therapeutic agents for viral infections and allergy diseases.
Although TLR9 has been studied extensively since its discovery in 2000, the way it functions,especially from a structural point of view, remains unknown.
We determined the crystal structures of the LRR domain of TLR9 in three forms: unliganded,inhibitory DNA bound, and CpG DNA bound forms 5.
The ring-shaped monomer structure of TLR9, where its N- and C-termini directly interact (Fig. A).
In the crystal structures, the unliganded and inhibitory DNA bound forms of TLR9 are monomeric(Fig. A and B). Upon ligand binding, TLR9 and CpG-DNA complex forms a 2:2 complex with the
CpG-DNA wedged between the two TLR9 protomers in an extended conformation (Fig. C). The
dimerization of TLR9 brings the two C-termini in close proximity and would induce the associationof the intracellular TIR domain, leading to the activation, while the unliganded and inhibitory DNA
bound forms of TLR9 were unable to associate the TIR domain.
The CpG DNA binds to the groove formed at the lateral face of the ring structure near the Nterminus in one protomer and simultaneously to the lateral face of the C-terminal side of the otherprotomer, thus act as a molecular glue to bridge the two TLR9 molecules and induce the activatedform. The bases of the CpG motif are accommodated in the groove and engage in multiple specificinteractions with TLR9, which defines the specificity of the TLR9 toward CpG dinucleotide. In
addition, the flanking regions of the CpG motif further strengthen the interaction between TLR9 and
CpG DNA.
The inhibitory DNA binds to the concave surface of TLR9 forming stem-loop structures withintramolecular three or four base-pairs. The high affinity of the inhibitory DNA is achieved mainly
through the recognition of the backbone of the stem-loop structures. Since the binding site for the
inhibitory DNA partially overlaps with that for agonistic CpG DNA, inhibitory DNA competes forthe binding site with agonistic CpG DNA and thereby inhibits the TLR9 activation.
These structural analyses enable us to understand the detailed agonistic CpG DNA and inhibitory
DNA recognition and activation mechanism of TLR9 and also open a new avenue for developing thenovel therapeutic agents targeting TLR9.

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Fig. Structures of TLR9
Crystal structure of human Roquin-2 and its complex with constitutive decay element
RNA
Roquin mediates the mRNA degradation by recognizing the constitutive decay element(CDE) in the 3' untranslated region of the target genes followed by recruiting thedeadenylation machinery. The deficiency or dysfunctions of Roquin have been associatedwith autoimmunity and inflammation. To establish the structural basis for the CDE RNA
recognition by Roquin, we determined the crystal structures of the ROQ domain of humanRoquin-2 in the ligand-free and the CDE-derived RNA-bound forms. The ROQ domain ofRoquin-2 folded into the winged helix structure where the wing region showed the structural
flexibility and acted as a lid for the RNA binding. The CDE-RNA, forming a stem-loop
structure, bound to the positively charged surface of ROQ domain, and was mainly
recognized via direct interactions with the phosphate-backbone in the 5' half of the stem
loop and its triloop, and indirect water-mediated interactions. The structural comparison
with Roquin-1 revealed the conserved feature of the RNA binding mode. Therefore, it issuggested that Roquin proteins function redundantly for the mRNA degradation.

Fig. Crystal structure of Roquin-2 in complex with RNA

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Laboratory of Microbiology
SEKIMIZU, Kazuhisa. Professor, Biochemistry, Molecular Biology
KAITO, Chikara. Associate Professor, Biochemistry, Molecular Biology
HAMAMOTO, Hiroshi, Assistant Professor, Biochemistry, Molecular Biology
MATSUMOTO Yasuhiko. Assistant Professor, Biochemistry, Molecular Biology

We identified novel antibiotics “Lysocin E” using silkworm bacteria infection model.
Kaikosin E has strong bactericidal activity. We revealed that Lysocin E has novel
mechanism and potent therapeutic effect against mouse infection model. We are now trying
to develop this antibiotic for a human clinical.

Structure of lysocin E

We identified rsmI, rsmH, ksgA genes encoding 16S rRNA methyltransferases as novel
virulence genes in S. aureus using a silkworm infection model. The gene-knockout mutantsfor rsmI, rsmH, or ksgA had attenuated virulence in silkworms and were sensitive tooxidative stress. In the presence of oxidative stress, the rsmI/rsmH double mutant or ksgAmutant exhibited decreased translation fidelity. In addition, administration of

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N-acetyl-L-cysteine, a free-radical scavenger, restored the killing ability of these knockout
mutants in silkworms. These findings suggest that 16S rRNA methyltransferases maintains
translation fidelity in oxidative environment of host animals and contributes to S. aureus
virulence.

Ribosomal RNA methyltransferases are required for oxidative stress resistance(Kyuma et al., Biochimie; Kyuma et al., FEBS J.)

Matsumoto et. al. revealed that mevalonate produced by HMG-CoA reductase isrequired for peptidoglycan synthesis for Staphylococcus aureus cell growth.
3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase, a mevalonate
synthetase, is required for the growth of Staphylococcus aureus. Three mutantspossessed single-base substitutions in the mvaA gene, which encodes HMG-CoA
reductase, show a temperature-sensitive phenotype. The phenotype wassuppressed by the addition of mevalonate or farnesyl diphosphate, which is a
product synthesized from mevalonate. Farnesyl diphosphate is a precursor ofundecaprenyl phosphate that is required for peptidoglycan synthesis. The rate of
peptidoglycan synthesis was decreased in the mvaA mutants under the
non-permissive conditions and the phenotype was suppressed by the addition ofmevalonate. Our study suggests that mevalonate synthesis pathway is a novelanti-bacterial target for treatment against infection by Staphylococcus aureus.

－366－
－
385 －
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Adjunct Laboratory
Laboratory of Bioorganic Chemistry
HASHIMOTO, Yuichi. Professor, Bioorganic Chemistry
ISHIKAWA, Minoru. Associate Professor, Medicinal Chemistry
FUJII, Shinya, Lecturer, Chemical Biology
YACHIDE, Tomomi, Assistant Professor, Medicinal Chemistry
YAMAGUCHI, Takao, Assistant Professor, Chemical Biology
Research topics:
The aims of this laboratory are to discover and produce new bio-active compounds based on
bio-organic and medicinal chemistry, and to use them to gain an understanding of life
phenomena. As methodology, two approaches named “multi-template approach” and“dramatype approach” are being applied.
“Multi-template approach”:
Almost all of the target molecules of bio-active compounds are proteins. There exists fifty toseventy thousands different proteins in our body. Although the number of the humanproteins are such a so large, their fold structures, i.e., three-dimensional spatial structures
ignoring chemical nature of amino acid side chains, are thought to be far better conserved inevolution than the amino acid sequences. Progress in structural biology and molecular
evolution researches concluded that, the number of the fold structure types are quite limited
to as few as approximately only one thousand. Therefore, a given single fold structure might
be characteristic of, and distributed to, 50 to 70 human proteins on average, and one might
expect that a single scaffold structure which is spatially complementary to one fold structure
might serve as a multi-template for structural development of ligands that would specificallyinteract with 50 to 70 different human proteins. The multi-template approach should beapplicable to recently evolving technique called shotgun approach and/or
polypharmacology.
“Dramatype approach”:
Many life phenomena are controlled by the expression, localization, and degradation ofproteins. Thus far, research on chemical control of the expression of proteins has succeeded
in discovering and producing various nuclear receptor ligands. At the same time, functional
molecules that regulate life phenomena through modification of proteolysis have been
designed and produced. It has become possible to destroy target proteins at any time, andthis is expected to serve as a new technique for the functional analysis of proteins withincells. Our objective is to use the tools we have discovered to elucidate the bioresponse
network. In addition, we are designing and synthesizing molecules that control the folding
－－1－
386 －
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process of proteins, in relation to possible treatment of protein-degenerative diseases,
including retinitis pigmentosa and Niemann-Pick type C disease. These diseases are caused
by mutation of specific disease-causing protein, at least in part. Sometimes the mutant
proteins are folding-defective and retained within the cell on endoplasmic reticulum. One
possible approach to treat such type of diseases would be application of pharmacologicalchaperones that facilitate folding and trafficking of folding-defective proteins. We createdseveral types of small compounds which act as pharmacological chaperones toward mutant
proteins which cause retinitis pigmentosa and Niemann-Pick type C disease. These
pharmacological chaperones, as well as small molecules which induce degradation of target
proteins (vide supra), are compounds that control dynamic structure–based
function/localization of proteins, and they will open up new domains in medicinal chemistryof bioresponse modifiers.
[A]

[B]

Fig. 1. Pharmacological Chaperone [A] and Protein Knockdown Approach [B]

－－2－
387 －
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Laboratory of Molecular Pharmacokinetics
KUSUHARA, Hiroyuki. Professor, Membrane Transport (Kidney and Brain)
MAEDA, Kazuya. Lecturer, Membrane Transport (Liver)
HAYASHI, Hisamitsu. Assistant Professor, Development of a novel therapy and diagnostic method
for pediatric liver diseases
MIZUNO, Tadahaya. Project Assistant Professor, Functional characterization of orphan transporters
Research Subjects:
The pharmacokinetic properties of drugs are critical factors governing theirpharmacological/adverse effects in the body, which determine their exposure to the target molecules.
A major reason for failures in drug development is attributed to unsuitable pharmacokinetic properties,
resulting in insufficient exposure to the target. Therefore, it is important to predict the disposition of
new drug candidates particularly during the early stage of drug development, and select those with
optimal pharmacokinetic properties for further development. One of the major research interests ofthis laboratory is the development of a method to predict the disposition of drugs in the body(absorption, hepatic and renal elimination,【 In tes tine】

and distribution). As one of the determinant

Ab so rp tio nfactors of drug disposition, we have focusedon transporters which regulate the permeationof compounds with a low molecular weightacross the plasma membrane (Figure 1).
Inaddition,weare

P-g p/M DR1

M RP2 BC RP O AT Ps P EP T1 A SB T

M RP3

B loo d【 K id n ey】
P-gp/
O C T N 1/2
M R P 2/ 4OA T P sOA T 4 P E P T1 / 2
MD R1

BIlia ry e xc re tio n

Figure 1. Responsible transporters for drug disposition
Blood

in drug disposition and drug response, andinvolvingP-g p/ M RP2 B C R P B SE P
MDR1

also

transporters causing interindividual variations
interactions【 Liver】
atp1 /2/4 /NTCP OOATO CT1 O A T2MRP 3
P-C /B/ 8

O C T 1/2 O AT 1/ 3

Urinary ex cretion

investigating the genetic variations in thesedrug-drug

O AT P s

D

drug

D

I

D

KidneyLiver D
I

D
I

I
I

transporters (Figure 2). We have identified atransporter (MATE) responsible for the druginteractions with cimetidine, a well-known

D

Bile
D

I

D

I

Blood
I

Hepatocyte

★ D
★ D

代 謝酵素
I

I

Portal vein

★

D
I

I

D
D

D

D

D

I
D

I

D
D

I

★ D

drug which causes drug interactions in the

I

I

D

D

Bile

Intestine

D

D

D

I

D

代謝酵 素 D
D

I
I

D

I

D

D

D
D

I

D

I
I

I

urinary excretion of cationic drugs. As a new

D

Feces

D
I

→Portal vein

Urine

Blood

approach for quantitative analysis of druginteractions, we adopted a cluster Newton

Figure 2. Target sites of drug-drug interactions

method that provides group of solutions by taking large sets of initial values, and thereby, improving

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－
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the efficiency and reliability of the physiologically-based pharmacokinetic model analysis of druginteractions. Analysis of the drug interaction between pitavastatin and cyclosporin A was successful.
Besides the conventional drug interaction study, we propose the application of PET imaging forinvestigating the drug transporters which determine the local drug concentrations, and metabolome toidentify endogenous compounds which can be used to evaluate the drug transporter activities.
Some transporters are responsible for disease. We are starting a research to help thetherapy of such diseases through the regulation of intracellular transport and sorting of the transport
proteins. The hereditary defect of BSEP function causes progressive familial intrahepatic cholestasis
type 2 (PFIC2), which develops in childhood and leads to the end stage liver disease without livertransplantation. So far, we have found that the dysfunction of BSEP in PFIC2 patients is attributed to
the reduced BSEP expression at the cell surface, and that 4-phenylbutyrate (4PB), a
clinically-approved drug for urea cycle disorders, is a potent anti-cholestatic drug, because this agent
significantly induces the cell surface expression of BSEP (Figure 3). Now, clinical study is underway
to investigate the therapeutic effect and safety of 4PB in the patients with PFIC2.

PFIC2 patients
Blood

Healthy people
Blood

Bile acid

Hepatocyte
BSEP

Bile

4PBA treatment
Blood

Bile acid

Hepatocyte

Bile acid

Hepatocyte

BSEP

BSEP

Bile

Bile

Figure 3. Change in BSEP expression at the cell surface under intrahepatic cholestasis and
4PB-treated condition

More than 400 Solute Carrier (SLC)-type transporter genes have bene identified in humangenome, however, the physiological roles of 30% of the genes remained unknown. Thesetransporters are referred to as orphan transporter. To elucidate the function of orphan transporters
will lead to deep understanding important substances transport mechanisms in the living body. We
have started to investigate the physiological roles of orphan transporters whose expression is
induced under disease conditions. SLC-X was found as one of the genes that expression is induced
upon arteriosclerosis. Association of SLC-X expression and inflammation is now underinvestigation.

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－
389 －
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Current research topics of our laboratory are as follows:
1. Prediction of drug disposition from in vitro data, interindividual variations in drug dispositionand drug-drug interactions using a physiologically-based pharmacokinetic model
2. Clarification of transport systems in liver, kidney and the blood-brain and blood-cerebrospinal
fluid barriers
3. Elucidating the drug-drug interaction mechanisms involving drug transporters
4. In vivo real-time pharmacokinetic analysis using PET imaging
5. Regulation of intracellular transport and sorting of transporters as a novel therapy for thetransporter-related diseases.
6. Elucidation of the physiological importance of orphan transporters

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Laboratory of Chemical Pharmacology
IKEGAYA, Yuji. Associate Professor, Neuroscience, Pharmacology
KOYAMA, Ryuta. Associate Professor, Neuroscience, Pharmacology
SASAKI, Takuya. Assistant Professor, Neuroscience, Pharmacology
NAKASHIMA, Ai. Assistant Professor, Neuroscience, Pharmacology
Research Topics:
We have focused our research on the pharmacological analysis of the central nervous system,with a goal of understanding brain functions using pharmaceutical agents as tools.
Historically a number of effective drugs for brain diseases were found accidentally before
the detailed analysis of diseases. Analyses of these drugs have led to an understanding of
the actual cause of these diseases. Therefore, it makes sense to apply various
pharmacological drugs to analyze brain functions. Furthermore, in order to understand brain
function, it is necessary to combine information of whole animal with cellular andmolecular data. The following are our current research topics.
1. Neocortical Rebound Depolarization Enhances Visual Perception.
Animals are constantly exposed to the time-varying visual world. Because visual
perception is modulated by immediately prior visual experience, visual cortical neurons
may register recent visual history into a specific form of offline activity and link it to later
visual input. To examine how preceding visual inputs interact with upcoming information
at the single neuron level, we designed a simple stimulation protocol in which a brief,orientated flashing stimulus was subsequently coupled to visual stimuli with identical ordifferent features. Using in vivo whole-cell patch-clamp recording and functional
two-photon calcium imaging from the primary visual cortex (V1) of awake mice, we
discovered that a flash of sinusoidal grating per se induces an early, transient activation as
well as a long-delayed reactivation in V1 neurons. This late response, which started
hundreds of milliseconds after the flash and persisted for approximately 2 s, was also
observed in human V1 electroencephalogram. When another drifting grating stimulus
arrived during the late response, the V1 neurons exhibited a sublinear, but apparently
increased response, especially to the same grating orientation. In behavioral tests of miceand humans, the flashing stimulation enhanced the detection power of the identicallyorientated visual stimulation only when the second stimulation was presented during thetime window of the late response. Therefore, V1 late responses likely provide a neuralbasis for admixing temporally separated stimuli and extracting identical features intime-varying visual environments.

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2. Visual cortical prosthesis with a geomagnetic compass restores spatial navigation in blindrats.
Allocentric sense is one of the major components that underlie spatial navigation. In blindpatients, the difficulty in spatial exploration is attributed, at least partly, to the deficit ofabsolute direction perception. In support of this notion, we announce that blind adult rats
can perform spatial tasks normally when externally provided with real-time feedback of
their head directions. Head-mountable microstimulators coupled with a digitalgeomagnetic compass were bilaterally implanted in the primary visual cortex of adult rats
whose eyelids had been sutured. These "blind" rats were trained to seek food pellets in a
T-shaped maze or a more complicated maze. Within tens of trials, they learned to manage
the geomagnetic information source to solve the mazes. Their performance levels andnavigation strategies were similar to those of normal sighted, intact rats. Thus, blind rats
can recognize self-location through extrinsically provided stereotactic cues.
3. The use of photoactivated adenylyl cyclase (PAC) for the study of axonal morphogenesis
Spatiotemporal regulation of axonal branching and elongation is crucial in thedevelopment of refined neural circuits. cAMP is a key regulator of axonal growth;
however, whether and how intracellular cAMP regulates axonal branching and elongation
remain unclear, mainly because tools to spatiotemporally manipulate intracellular cAMPlevels have been lacking. To overcome this issue, we utilized photoactivated adenylyl
cyclase (PAC), which produces cAMP in response to blue-light exposure. In primarycultures of dentate granule cells transfected with PAC, short-term elevation of
intracellular cAMP levels induced axonal branching but not elongation, whereas
long-term cAMP elevation induced both axonal branching and elongation. The temporal
dynamics of intracellular cAMP levels regulated axonal branching and elongation
through the activation of protein kinase A (PKA) and exchange protein directly activatedby cAMP (Epac), respectively. Thus, using PAC, our study for the first time reveals that
temporal cAMP dynamics could regulate axonal branching and elongation via different
signaling pathways.
4. Hypoperfusion-induced neuronal network activity in the mouse forebrain
Neuronal activity in the brain is sensitive to changes in oxygen supply. We examined theimpact of hypoxic states on neuronal network activity patterns in the mouse brain using
in vivo extracellular electrophysiological recordings of the thalamus, dorsal hippocampus,
and neocortex when cerebral hypoperfusion was induced by unilateral carotid artery
occlusion. We found that the occlusion triggered a rapid change in the power of the local
field oscillations, representing changes in network activity patterns. In the hippocampus,
but not in the neocortex, the power changes became less pronounced with time, and no
significant changes were observed 30 min after the occlusion, meaning that recovery
－370－
－
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occurred with time. We also tested whether chronic hypoperfusion states induced by theocclusion for up to a week alter neuronal activity. In the hippocampus, no changes were
induced in the power of the local field oscillations by the chronic occlusion. Taken all,these results indicate that certain neuronal populations in the hippocampus maintaininternal neurophysiological homeostasis against cerebral hypoperfusion.

－371－
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Laboratory of Biomedical and Pharmaceutical Analysis
SANTA, Tomofumi. Project Professor, (- 2015.3) Analytical Chemistry
Research topics:
Our research interest lies in the development of the sensitive and selective determination
methods for the biologically important compounds. Current topics include,
1. Design and synthesis of the derivatization reagents for high-performance liquid
chromatography with fluorescence detection or mass spectrometric detection.
The development of a sensitive and selective determination of the trace level compounds
is essential to elucidate their biological roles and functions in living systems. Recently,
high-performance liquid chromatography (HPLC) has been frequently used for this purpose,
since its separation efficiency is very high and it can adopt various detection methods
suitable for the target compounds. However, all the compounds are not suitable for thesensitive analysis with HPLC, and thus chemical derivatization is often used to improve theseparation efficiency and to enhance the detectability of the target compounds. So far
numerous derivatization reagents were synthesized for this purpose. Among them, thereagents having benzofurazan (2,1,3-benzoxadiazole) structure have the following
advantages; (i) the molecular size is rather small and thus their reactivity to the target
compounds is high; (ii) the structure is moderately hydrophobic and thus the generated
derivatives are suitable for the separation on HPLC. We are now developing the
benzofurazan derivatization reagents for HPLC with fluorescence detection or mass
spectrometric detection.
2. Development of the sensitive and selective determination methods for bio-related
compounds.
We have reported the determination methods of the bio-related compounds such as aminoacids, fatty acids, antioxidants, antibiotics, endogenous cannabinoid receptor ligands,
endogenous inhibitors of nitric oxide synthase, modulator of neurotransmitters, biologically
active peptides. These methods were used for the study on the biological roles and functionsof these compounds. We are now developing the sensitive and selective determination
methods of several kinds of biologically important compounds using HPLC withfluorescence or mass spectrometric detection as well as the benzofurazan derivatization
reagents.
3. Development of the screening methods for the inherited metabolic disorders.
The aim of the screening of the inherited metabolic disorders is the early detection andtreatment of clinically important disorders to minimize morbidity and mortality in earlychildhood. In Japan, phenylketouria, maple syrup urine disease, homocystinuria,
galacrosemia, congenital hypothyroidism and congenital adrenal hyperplasia are routinely
screened. The markers of these disorders have been analyzed by enzyme-linked
immunosorbent assay and enzymatic assay methods such as Guthrie test or Beutler test.
－371－
－
394 －
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Recently, tandem mass spectrometry was introduced to analyze amino acids andacylcarnitines in blood samples, which enabled to detect various kinds of disorders related
to amino acids, organic acids and fatty acids metabolism. However, there are a lot ofdisorders which are not detected by the usual tandem mass spectrometric methods. Using
liquid chromatography with tandem mass spectrometry after derivatization with the
benzofurazan regents, we have reported the determination methods for very long chain fatty
acids and di-carboxylic acids having five or six carbon atoms, the marker metabolites ofperoxisomal disorders and organic acidemias such as glutalic acidemia, respectively. We are
now developing the screening methods for the several kinds of inherited metabolic
disorders.

－372－
－
395 －
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Laboratory of Clinical Pharmacokinetics
SUZUKI, Hiroshi. Professor, Clinical Pharmacokinetics/Dynamics
TAKADA, Tappei. Lecturer, Clinical Pharmaceutical Sciences
AMEMIYA, Takahiro. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
IKEBUCHI, Yuki. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
OHNO, Yoshiyuki. Research Associate, Clinical Pharmacokinetics, Drug Information
KARIYA, Yoshiaki. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
TAKAYAMA, Kazuo. Research Associate, Clinical Pharmaceutics, Drug Information
MAYUZUMI, Tomoko. Research Associate, Clinical Pharmaceutics, Drug Information
YAMANASHI, Yoshihide. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
TOYODA, Yu. Project Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
HONMA, Masashi. Project Associate Professor, Clinical Pharmaceutical Sciences
Research Subjects:
It is evident that molecular function of one element cannot always be assigned to only
one function at the whole body level, because one to one simple correspondence is notcommon in our body. It is also true that the understanding of the relationship between adrug and its ultimate target is not sufficient to predict the pharmacological/toxicologicaleffects. We need to understand not only detailed molecular machinery of drug target, butalso its environment surrounding the target (ex. other associated proteins, signaling
molecules, etc.), where and when it works, and finally how it behaves as functional unit inour body. This is a basic idea trying to understand “living body” as “system”. By further
promoting this idea to “system pharmacology”, we will be able to identify molecular targets
which are related to the pharmacological/toxicological output in clinical situation or even at
early drug development stage. Based on this concept, following projects are now ongoing:
1. Elucidation of molecular mechanisms which controls in vivo disposition of lipids /vitamins / urate, and establishment of new therapy for lifestyle-related diseases based onthese integrated understanding.
2. Elucidation of dynamic regulatory mechanisms of bone resorption / bone formation, andestablishment of new therapy for bone metabolic disease based on those integrated
understanding.
3. Establishment of the way to quantitative understanding and prediction of pharmacologicaland adverse effects of drugs directed against particular molecular target. Finally, these
outputs would be feedbacked to early drug development stages.

－373－
－
396 －
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4. Elucidation of molecular mechanisms related to adverse effects of drugs using large-scale“-omics“ analysis. Finally, the quantitative information would be applied to develop
strategies to prevent / treat the adverse effects.
5. Establishment of simple methods for systematic prediction of drug-drug interactions(DDIs) for more than thousands combinations of drugs based on information available
from in vivo clinical studies. The method is applicable to the adjustment of dose regimens
in actual pharmacotherapy. Furthermore, we developed pharmacokinetic interaction
severity classification system (PISCS) which can be used to improve descriptions in the
drug labeling with regard to DDIs by utilizing our in vivo-based prediction method.

－374－
－
397 －
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Laboratory of Pharmaceutical Regulatory Science
FUJIWARA, Yasuhiro. Affiliate Professor (also Strategic Oncology Bureau, National
Cancer Research Center)
ONO, Shunsuke. Associate Professor, pharmaceutical regulation
Established in 2004, our missions are to conduct research on pharmaceutical regulation
and also to develop human resources in the area of pharmaceutical R&D. This laboratoryis the first of its kind to be established within a national university
Research Topics:
1. Performance of pharmaceutical regulation in Japan
2. Drug safety and regulatory measures
3. Clinical development and drug pricing in Japan
4. Clinical evaluation on adverse drug reactions and adverse events
5. Decisions on indication changes during approval process
6. Pricing mechanism for new drugs
7. Clinical development in global pespective
8. Risk-benefit evaluation methodologies
A unique feature of this laboratory is training programs which aim to develop humanresources in pharmaceutical sectors. We hold courses of lectures and self-oriented
educational opportunities aimed mainly at industry and regulators (RC; regular course, andIC; intensive course), in addition to a set of lectures for graduate students, as well as forundergraduates.

Academia

Industry

Administration(1) Regular Course (RC)A half-year course open for reviewers and the industry. This
course provides attendees with up-to-date knowledge on
global guidelines, statistics and data management
methodology, and other topics that are of importance fordrug development and evaluation.
(2) Intensive Course (IC)The Intensive Course (IC) is a 1 or 2-day intensive educationalcourse, held 1-2 times annually(3)Graduate School Lecture (GSL)
The 15 lectures are designed to teach students and researchers
adequate evaluation of drugs, and to recognize how
pharmaceutical sciences works in developing new and efficient
drugs that should benefit healthcare.

－375－－ 398 －
目次へ◆ Graduate Program for Leaders in Life Innovation (GPLLI) Laboratory ◆Masaru Kato, (Ph.D., University of Tokyo, 1999), Project Associate Professor
Research Outlines:
Nanomaterials and nanomedical system are expected as technologies in the next
generation. However, the evaluation techniques for the physical properties and risk
assessment of these newly developed materials with high accuracy and efficiency have notbeen reported too much. In this project, we are developing a practical purification andevaluation methods for these materials. In addition, we develop new photoresponsive
nanoparticles for analyzing cellular reactions. The concrete project is a mechanism study ofthe formation of the nanoparticles.
1. A preparation of size-controlled nanoparticles with encapsulated functional molecules
Functional molecule-containing nanoparticles are a promising tool for drug delivery
systems (DDSs) and regenerative medicine, and could broaden the potential applications of
nanoparticles. However, as the functionality of any nanoparticle is greatly dependent on its
size and the molecule it encapsulates, controlling these factors is vital to their practicalapplication.
Although many different methods have been developed for the preparation of
nanoparticles containing functional molecules, there are still difficulties in preparing
nanoparticles with not only a controlled size, but also a capability to encapsulate a variety ofmolecules (including proteins). This stems from the fact that common preparation methods
utilize a surfactant and organic solvent that can denature proteins. Thus, there is a great needto develop a fast and simple procedure for the preparation of functional molecule-containing
nanoparticles with a controlled size. We have developed a method of preparing
nanoparticles from a four-armed polyethylene glycol (PEG) star polymer, which canencapsulate a range of functional molecules such as proteins and siRNA by wrapping themin the mesh structure formed during polymerization. This polymerization under surfactantfree physiological conditions (roomaddition ofvortexleavingwater
temperature with no organic modifier) is
ideal for the preparation of nanoparticles
containing fragile biomolecules. In thisyear, we developed a preparation
procedure that can control the type and nucleation
growthhalt
quantity of the molecule encapsulated
Fig. 1 Schematic image of a nanoparticle preparation.
within size-controlled nanoparticles
－376－
－
399 －
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APS (10 mg/mL)
APS (20 mg/mL)
APS (30 mg/mL)

Differential Intensity (%)

Differential Intensity (%)

Differential Intensity (%)

Differential Intensity (%)

Differential Intensity (%)

Differential Intensity (%)

through a greater understanding of the polymerization reaction of the star polymer used. The
polymer and APS concentration, as well as the ionic strength of the preparation solution,
were examined to better understand the formation mechanism of the nanoparticles and how
it could be used for size control (Fig. 2).
In the formation mechanism of the nanoparticles shown in Fig. 1, it is believed that only
nucleation occurs during vortex mixing based on the fact that no nanoparticles wereobserved immediately after this period. Instead, nanoparticle growth occurs during theholding time, as evidenced by the fact that nanoparticles were observed after this time, andthat their size increased with an increase in holding time (Fig. 2e). The inverse correlation
between particle size and vortex intensity can be explained by the fact that the quantity of
APS consumed through reaction with oxygen in the reaction tube is increased withincreasing vortex intensity, thereby reducing the effective quantity of APS that can be used
for polymerization of the star polymer. This reduced quantity of APS results in the small
nanoparticles seen in Fig. 2b. By varying the preparation conditions, it proved possible toproduce nanoparticles with a sizea) star polymer concentrationb) APS concentration
30
30
of anywhere between 20 and 200
0.3
30 mg/mL
15 mg/mL
0.25
25 mg/mL
20 mg/mL
nm (Fig. 2f). This study has
0.2
20 mg/mL
30 mg/mL20
20
shown that nanoparticles with
10
10
various encapsulated functional
molecules can be easily prepared
0
0
0
100
200
by vortex mixing suitable
0
100
200
Diameter (nm)Diameter (nm)c) ionic strengthd) holding temperaturechemicals and allowing them to
30
30
24℃
0.01M
24℃
0.01 M
react at room temperature. Using
30℃
30℃
0.1M
0.1 M
40℃
40℃
1M
this method, the type and
1M
20
20
50℃
50℃
concentration of the encapsulated
1010molecule has no effect on the size
distribution of the nanoparticles,
0
0
0
100
200
300
400
0
100
200
but the size can be mainly
Diameter (nm)Diameter (nm)e) holding timef)controlled by varying the vortex
30
30
20 min20min
intensity, the polymer and APS
30 min
30min
60 min1hconcentrations, and the duration
20
20
of the post-mixing reaction. By
10
10
allowing precise control over thequantity and type of encapsulated,
0
0
0
100
200
300
0
100
200
as well as the nanoparticle size,
Diameter (nm)Diameter (nm)this method has great potential foruse
indeveloping
new Fig. 2 DLS analyses of nanoparticles prepared using different (a)nanoparticles for a wide range of concentrations of the star polymer, (b) concentrations of APS, (c) ionicstrengths, (d) holding temperatures, and (e) holding times.
applications.
－377－
－
400 －
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Education Center for Clinical Pharmacy
SHIMADA, Ichio. Professor
ARAI, Hiroyuki. Professor
SAWADA, Yasufumi. Project Professor
KANAI, Motomu. Professor
SUZUKI, Horoshi. Professor
SANTA, Tomofumi. Project Professor
KUSAMA, Makiko. Lecturer (- 2015.3)
YAMAMOTO, Takehito. Lecturer (2015.4 -)Education Center for Medical Pharmaceutics is in charge of the in-house clinicalpharmacy education for the undergraduates, and practice for clinical pharmacy incommunity and hospital settings. The center also provides pharmaceutical common
achievement tests (PhCAT) for students who have finished their in-house clinicaltraining. PhCAT is the examination to evaluate the basic abilities of students required
in on-site practice for clinical pharmacy, and is made up of Computer-Based Testing(CBT) to assess student’s knowledge and Objective Structured Clinical Examination(OSCE) to assess student’s skills and attitude.
In 2015, eleven students completed PhCAT, and practice for clinical pharmacy in a
pharmacy and in a hospital pharmacy.

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401 －
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東京大学大学院薬学系研究科

研 究・教 育 年 報
第 ２０ 巻
平成 28 年９月 30 日
発

発

行

行：東京大学大学院薬学系研究科〒113－0033

文京区本郷 7 - 3 - 1

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