インドール誘導体における 分子間 interrupted Pummerer 反応の開発とピロロ
インドリンアルカロイド 合成への応用
Development of Intermolecular Interrupted Pummerer Reaction with IndoleDerivatives and Application to Synthesis of Pyrroloindoline Alkaloids

平成 27 年度

論文博士申請者
指導教員

田湯 正法

(Tayu, Masanori)

齋藤望

ス ル ホキシドと酸無水物か ら生成するスルホニウム 中間体 は合成化学上、
重 要 な反応中間体であ り、そ の反応形式は以下に示す 2 種類に大別でき る(Fig. 1)｡ 1)

ひとつ は、Pummerer 転位のように スルホニウム の α-プロトンの脱離を経由する反応 である (Path a)。もうひとつは、Swern 酸化に代表される よ う に ス ル ホ ニ ウ ム の 硫 黄 原 子 へ の 求 核 剤 (電 子 豊 富 な ヘ テ ロ 原 子 や アル ケ ン 、 ア ル キ ン 、 芳 香 環 ) の 攻 撃 を 経 由 す る 反 応 で (Path b)､interrupted
Pummerer 反応と称されている。

この interrupted Pummerer 反応の例として、スルホキシドと トリフルオロ
酢 酸 無 水 物 (TFAA) か ら 生 じ た ス ル ホ ニ ウ ム に 分 子 内 求 核 種 が 攻 撃 し 、 ス
ルフェニルアミンを与える 反応 (Scheme 1) 2) が挙げられる。

ま た、 所属した研究室 の天然物 合成研究 において (Scheme 2)､N-アセチルスルホキシド1aとTFAAとの反応はPummerer環化を起こし (Path a)､これに対し､N-無置換体1bではinterrupted Pummerer反応に 起因するインドール2α位置換反応が見出 されている (Path b)｡ 3) しかし､interrupted Pummerer反応は このように特有な基質での反応に 限られ、より一般的な合成法としては 未開拓であった。

そ こ で 演者は 、本反応 の一般性 および合成 化学的有用性 を 求め､分子間反応 へ の展開 を試みた 。その結 果､分子間interrupted Pummerer反応による イ ンドール化合物の新規官能基化反応とピロロインドリン骨格構築反応を開発し、生物活性天然物の合成と不斉 反応への展開に成功したので、以下に これらの概要を述べる 。

1. イ ンドール 2α 位官能基化反応の開発 4,5)
Scheme 2 の分子間反応として、 テトラヒドロカルバゾール 2 にジフェニルスルホキシドと TFAA を反応させた後 、メタノールを作用 させたところ 、目 的 と す る 2α 位 メ ト キ シ 基 置 換 イ ン ド ー ル 3a が 収 率 32% で 生 成 し た(Scheme 3)。 種々反応条件を検討した結果 、ジメチルスルホキシド (DMSO)と TFAA を用いた場合に 3a が高 収率 (95%) で得られた 。次に、本反応条件の下、 求核剤の種類 について検討した結果、窒素や 芳香族求核剤、Grignard

試薬が 高収率で対応する 3 を与えた 。また、基質として 2 以外の様々な 2,3二置換インドールを用い て も､目的の反応が首尾よく進行し 、本反応の 一 般性を明らかにした (Fig. 2)。

なお、本反応のメカニズム を Scheme 4 のように考察した。 すなわち、スルホニウム 4 が 2 と反応し､生じた 中間体 5 の脱プロトン化により 6 を形成した後 、加えたメタノール が 2α 位へ攻撃し 3a を与えたものである 。

2-1. 3a 位置換ピロロインドリン骨格構築反応の開発 6,7)
次に、トリプタミン 7 を基質に、DMSO と TFAA から生じるスルホニウムを作用 させ､その後 、求核剤として N-メチルイ ンドールを加えると 、3a 位 置換ピロロインドリン 8 が収率よく得られた。これは 、生じた イミニウム中間体 9 の側鎖での環化 、続く 10 の 3a 位での置換反応により 8 が生成したものである (Scheme 5)。さらに詳細に反応条件を検討した結果、DMSO とトリフ
ルオロ メタ ンスル ホ ン酸無 水物 (Tf 2 O) の組 合 わせ が 、目 的 のピロ ロイ ンド

リン 8 を高収率 (95%) で与えることを明らかにした。続いて 、求核剤の適用範囲を検討した結果 、窒素求核剤や芳香族求核剤などを 3a 位に導入できた。
以 上 より､本反応は 緩和な条件下で様 々 な 3a 位 置換ピロロ インドリン の 効率的ワンポット合成 法になることがわかった 。

なお、ここで形成されるピロロインドリン 骨格は多くの生物活性天然物の基本骨格であ るため 、本反応を鍵工程とする(±)-psychotriasine (12) の短工程合成を 行い、本反応が天然物合成にも極めて有効な手法 になることを明らかにした (Scheme 6)｡2-2. ビスピロロインドリン骨格の構築 6)
続いて､基質 7a に対し求核剤としてもう一分子のトリプタミン 7a をワンポットで反応させた ところ、中間体 10 での求核剤 7a の置換 、環化の連続反応により、7a がホモ 二量化したビスピロロインドリン 13a を得た (Scheme7)。さらに、基質 7a とは構造の異なる 求核剤 7b や 7c を用いるとヘテロ二量体 13b や 13c がそれぞれ生成し た。最近、ビスピロロインドリン合成に興味が持たれるなか、困難とされる ヘテロ 二量化 を初めてワンポット 反応で 実現させた。なお 13a-c は官能基変換により､それぞれ(±)-folicanthine (14) と(±)-calycanthidine (15)､(±)-chimonanthidine (16) へ導いた。

3. キラルスルホキシドを用いたエナンチオ選択的 反応への展開 8)
次 に ､ キ ラ ル ス ル ホ キ シ ド を 用 い 、 エ ナ ン チ オ 選 択 的 分 子 間 interruptedPummerer 反応へ展開し、3a 位置換ピロロインドリン の不斉合成法の開発 を目指した。まず、Scheme 5 の不斉化として、基質 7d と求核剤 N-メチルインドールとの反応で、キラルスルホキシド 17a-d を検討した｡その結果､プロピオニトリル溶媒中､C 2 対称性を有するチオフェンスルホキシド 17a と TFAAの 組合わせで 高い エナンチオ選択性 が発現し､(–)-8a を与え ることがわかった (Scheme 8)｡ 続いて、N-メチルインドール以外 の求核剤としてアニリンやN,N-ジメチルアニリンなどでも高いエナンチオ選択性で 3a 位に導入できた 。
また、Scheme 7 の不斉化として、トリプタミンからビスピロロインドリン 骨格も構築できた。さらに、ent-17a を用い る本不斉反応 を Scheme 6 のラセミ合成法に適用し、(+)-psychotriasine (12) の合成を達成 した 。

4. 結 論本研究において演者は、これまで基質特有な反応でしかなかったinterrupted Pummerer 反応を分子間反応 に展開し、その反応の一般性と合成化学的有用性を明らかにした 。すなわち、DMSO と酸無水物を用い るインドール 2α 位官能基化反応と 3a 位置換ピロロインドリン骨格構築反応を 確 立するとともに、キラルスルホキシドを 利用した 3a 位置換ピロロインドリン骨格の高エナンチオ選択的 構築法 を開発した。さらに、これらの知見を基に、
光 学 活性ピロロインドリン アルカロイド の全合成 も可能になったことから 、関連生物活性リード化合物探索への 展開が期待される。

《引用 文献》
1) Horiguchi Y., Sonobe A., Saitoh T., Toda J., Sano T., Chem. Pharm. Bull., 49, 1132
(2001).
2) Bravo P., Zanda M., Zappalà C., Tetrahedron Lett., 37, 6005 (1996).
3) Kawasaki T., Suzuki H., Sakata I., Nakanishi H., Sakamoto M., Tetrahedron Lett., 38,3251 (1997).
4) Higuchi K., Tayu M., Kawasaki T., Chem. Commun., 47, 6728 (2011).
5) Tayu M., Higuchi K., Inaba M., Kawasaki T., Org. Biomol. Chem., 11, 496 (2013).
6) Tayu M., Higuchi K., Ishizaki T., Kawasaki T., Org. Lett., 16, 3613 (2014).
7) Tayu M., Ishizaki T., Higuchi K., Kawasaki T., Org. Biomol. Chem., 13, 3863 (2015).
8) Tayu M., Suzuki Y., Higuchi K., Kawasaki T., Synlett, in press.