無菌生物

Vol. 53, No. 1 Sept. 1 2023

編集委員会

立

神

谷

茂

白

川

仁

大

﨑
刷

子

刷

所

共

事

務

所

日本無菌生物ノートバイオロジー学会〒210-0821

印

敬

印

株

式

会

社

神奈川県川崎市川崎区殿町 3 -25-12

公 益 財団 法 人 実 験 動 物 中 央 研 究 所 内
小倉

智幸（おぐらTEL （044）201-8520

ともゆき）

内線1325

FAX （044）201-8521
発行所

杏林大学医学部感染症学講座
大㟢敬子（おおさきたかこ）

JOURNAL OF GERMFREE LIFE AND GNOTOBIOLOGY
Vol. 53, No. 1 Sept. 1 2023
Editorial and Publications Committee
SHIGERU KAMIYA MD PhD
HITOSHI SHIRAKAWA PhD
TAKAKO OSAKI PhD
Japanese Association of Germfree Life and Gnotobiology
c/o Tomoyuki Ogura
Central Institute for Experimental Animals
3-25-12 Tonomachi, Kawasaki-ku, Kawasaki, 210-0821 Japan
TEL +81-44-201-8520extension1325
FAX +81-44-201-8521
E-mail jagg@ciea.or.jp
Department of Infectious Diseases
Kyorin University School of Medicine
Dr Takako Osaki

1Vol. 53 No. 1, 2023

第56回

日本無菌生物 ノ ー ト バ イ オ ロ ジ ー 学 会 総会

The Fifty-sixth Annual Meeting of
The Japanese Association of Germfree Life and Gnotobiology
January 21-22, 2023
IseharaPresident Makoto Onizuka

会

長

鬼

会

期

2023年（令和 5 年） 1 月21日（土）・22日（日）会場

東海大学・松前記念講堂・オンライン開催併用

塚

真

仁

2

無菌生物 J. germfree life gnotobiol.

第56回日本無菌生物オートバイオロジー学会総会開催報告
第 56 回 日 本 無 菌 生 物 オ ー ト バ イ オ ロ ジ ー 学 会 総 会会長

鬼塚真仁（東海大学医学部血液腫瘍内科学准教授）

令和 5 年（2023） 1 月21日（土），および22日（日）一氏による「無菌生物学の臨床応用から始まった造血の 2 日間にわたり，第56回日本無菌生物オートバイオ

幹細胞移植の発展と今後の展望」を講演いただきましロジー学会総会が，東海大学医学部付属病院

松前記

た．私自身も造血幹細胞移植に携わって参りましたが，念講堂およびオンライン（Microsoft Teams）での，ハ

本邦における移植医療の黎明期での様々な困難に立ちイブリッドにて開催されました．非会員の参加も受け向かい解決なさってきたお話には，自然と背筋が伸び付け，会員・非会員合わせて50名以上の先生方にご参る思いで拝聴いたしました．今後の無菌生物学と造血加いただきました．神奈川県伊勢原市という必ずしも

幹細胞移植のさらなる進歩を願う力強いメッセージで交通の便が良くない本学での開催にもかかわらず，多ありました．

くの先生方にご参加いただけましたことを感謝申し上

さらに，一般演題も，例年と同様に10演題の発表がげます．当日は，懇親会も準備しておりましたが，新あり，クオリティーの高いご発表を拝聴することがで型コロナウイルス感染症における学内の規制により，きました．いずれも，真摯に討論がなされ，本領域の残念ながら中止することとなり，ご参加の先生方との奥深さをあらためて感じることができる 2 日間であり交流を行うことが叶いませんでした．

ました．

また，当日の運営において，スムーズに進められな

慎重な選考審査のもと2023年度「佐々木正五賞」には，かった点など，ご不便をお掛けしたことをこの誌面を東海大学医学部

今井仁氏が受賞されました．ご発表

通じて，お詫び申し上げます．

いただいた「炎症性腸疾患における病原性共生菌への本総会では，腸内細菌叢と疾患に焦点を当て，シンIgA 応答と臨床応用」は，若い研究者の独創的な研究

ポジウム I では， 2 名のシンポジストから「常在細菌開発であり，まさに佐々木正五賞にふさわしいテーマと宿主免疫の新たな展開」をテーマに，シンポジウムでありました．同時に，多くのご発表が受賞の価値あ

Ⅱでは， 3 名のシンポジストから「がん治療におけるる貴重なご発表であったことを付記いたします．今後

腸内環境の役割と今後の展望」をテーマに，いずれのの皆様方の研究活動が順風でありますことを願ってお先生方からも最先端の意義のあるご講演を賜りました．

ります．

ご参加の先生方の新たな知見や今後の研究活動に大いただきました，東海大学総合研究機構へ厚く御礼申しに役立つ内容であったことと存じます．
また，イブニングセミナーでは，東海大学

最後に，本総会の開催にあたり，一部開催を補助い

加藤俊

上げます．

3

Vol. 53 No. 1, 2023

第56回日本無菌生物ノートバイオロジー学会総会
2023年 1 月21日

伊勢原

会長

東海大学医学部付属病院

鬼塚真仁

松前記念講堂

参加者集合写真（敬称略）
4 段目左から

米澤英雄

上林幸拓

松田正史

細野 朗

髙橋利一

3 段目左から

大西拓人

井上貴史

中村嘉彦

杉本達哉

石井さなえ

2 段目左から

吉村美和

津田真人

大竹正剛

小倉智幸

安藤 潔

石倉知征

浅野妃南

富山香代

高橋志達

岡 健太郎

大﨑敬子

久保允人

國澤 純

大谷直子

鬼塚真仁

神谷 茂

加藤俊一

駒井三千夫

伊藤 守

白川 仁

1 段目左から

大崎雄介

平山和宏

山田裕貴

工藤逸美

4

無菌生物 J. germfree life gnotobiol.

第56回日本無菌生物ノートバイオロジー学会プログラム
シ

ン

ポ

ジ

ウ

ム

Ⅰ

「常在細菌と宿主免疫の新たな展開」
座長

久

保

允

人

（東京理科大学総研機構生命医科学研究所）

１ ．免疫制御における腸内環境の重要性と可能性������������������������������ ７
國澤純（医薬基盤・健康・栄養研究所ヘルス・メディカル連携研究センター＆ワクチン・アジュバント研究センター）
2 ．腸内細菌叢と肥満関連肝がん～ Leaky gut による腸内細菌関連物質の肝移行の関与～ ������������ 9大谷直子（大阪公立大学大学院医学研究科病態生理学）

イ

ブ

ニ

ン

グ

セ

ミ

ナー
座長

鬼

塚

真

仁

（東海大学医学部血液腫瘍内科学）

無菌生物学の臨床応用から始まった造血幹細胞移植の発展と今後の展望�������������������� 11
加藤俊一（東海大学医学部）

5

Vol. 53 No. 1, 2023
シ

ン

ポ

ジ

ウ

ム

II

「がん治療における腸内環境の役割と今後の展望」
座長

安

藤

潔

（東海大学医学部血液腫瘍内科学）
１ ．がん治療領域における CBM588をはじめとする有用菌種併用のエビデンスと今後の展望 ���������� 12岡健太郎，高橋志達（ミヤリサン製薬株式会社研究開発本部）
2 ．発がん過程を制御する腸内共生細菌と宿主の生物界間シグナル���������������������� 14津川仁（東海大学医学部生体防御学領域）
3 ．腸がキレイになると , 治療もうまくいく？～腸内細菌叢とがん治療，そして造血細胞移植～ ��������� 16
福島健太郎（大阪大学大学院医学系研究科血液・腫瘍内科学）

一

般

演

題

セッションⅠ
座長

高

橋

志

達

（ミヤリサン製薬株式会社）
１ ．陽圧完全密閉式個別換気ラックを使用した無菌マウスの飼育����������������������� 00
石倉知征，松田正史（国立研究開発法人理化学研究所生命医科学研究センター（IMS））
2 ．新生仔の鼻腔炎症が腸内細菌叢に及ぼす影響������������������������������ 00
浅野妃南＊，三島由祐子＊＊，大﨑敬子＊＊＊，石井さなえ＊＊（＊杏林大学大学院保健学研究科，＊＊杏林大学保健学部臨床検査技術学科，＊＊＊杏林大学医学部感染症学）
3 ．発酵小麦ふすまの摂取は糞便中の短鎖脂肪酸を増加させ DSS 誘発性大腸炎の改善する ����������� 00
Afifah Zahra Agista，大崎雄介，駒井三千夫，白川仁（東北大学大学院農学研究科栄養学分野）
4 ．造影 X 線検査による無菌コモンマーモセットの盲腸の形態評価 ��������������������� 00
井上貴史（実験動物中央研究所マーモセット医学生物学研究部）
5 ．新しいブタ用アイソレーターの特長と Germ-Free マイクロミニピッグの解剖学的評価 ����������� 00
大竹正剛（静岡県畜産技術研究所中小家畜研究センター）

6
一

無菌生物 J. germfree life gnotobiol.
般演

題

セッション II
座長

鬼

塚

真

仁

（東海大学医学部血液腫瘍内科学）

6 ．炎症性腸疾患における病原性共生菌への IgA 応答と臨床応用����������������������� 00今井

仁＊，＊＊，穂積勝人＊＊＊（＊東海大学医学部健康管理学，＊＊東海大学医学部消化器内科学，＊＊＊東海大学医学部生体防御学）
7 ．腸内細菌叢の攪乱による攻撃行動特性の比較������������������������������ 00
花輪球太＊，渡邉己弦＊＊，三上克央＊＊（＊東海大学医学部医学研究科先端医科学，＊＊東海大学医学部総合診療系精神科学）
8 ．異なる脂肪酸の摂取条件が食品抗原を介した免疫応答に与える影響�������������������� 00
吉村美和，津田真人，細野朗（日本大学生物資源科学部食品生命機能学研究室）
9 ．薬剤耐性プラスミドの接合伝達に対するフラボフォスフォリポールの活性評価��������������� 00
工藤逸美＊，＊＊，岡健太郎＊＊，高橋志達＊＊（＊酪農学園大学獣医学群食品衛生学ユニット，＊＊ミヤリサン製薬株式会社研究開発本部研究部）
１0．酪酸による T 細胞を介した抗腫瘍免疫応答の誘導 ��������������������������� 00
山田裕貴，丹羽みずほ，北原秀悟，岡健太郎，林（ミヤリサン製薬株式会社研究開発本部）

篤史，高橋志達7Vol. 53 No. 1, 2023

免疫制御における腸内環境の重要性と可能性
國澤純（医薬基盤・健康・栄養研究所ヘルス・メディカル連携研究センター＆ワクチン・アジュバント研究センター）

近年，「腸内環境」を対象にした健康増進が注目を集

細菌」「腸管免疫」により構成される腸内環境を理解す

めています．腸は食べ物の消化や吸収をつかさどる組

ることの重要性，そして健康維持・増進のための可能

織ですが，同時に多くの免疫細胞が存在する免疫シス性が注目されています．

テムの一端も担っています．一方，腸管の管腔では，食事を介して摂取した成分が消化・吸収され私たちの本講演では食事や腸内細菌と生体機能，特に免疫と体の一部となるだけでなく，腸内細菌の餌となり，腸の関わりについて，私たちが進めている基礎研究と人内細菌の機能や構成に影響を与えます．さらに，腸内を対象とした研究から得られたビッグデータ解析との細菌は摂取した食品成分を餌とするだけではなく，少融合研究と，創薬や機能を有する食品の開発研究，さし形の変えた「代謝物」として排出し，その代謝物がらには腸内環境から考える個別化／層別化栄養の可能

腸から吸収され，免疫を始めとする生体機能に影響を性や健康社会実現に向けた社会実装について最新の知与えています．これらの背景をもとに，「食品」「腸内見を交え紹介したいと思います．

8

無菌生物 J. germfree life gnotobiol.

Importance and potential of the intestinal environment in the control ofhost immunity
JUN KUNISAWA
Collaborative Research Center for Health and Medicine & Center for Vaccine & Adjuvant
Research, National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition (NIBIOHN),
IbarakiHealth promotion with the keyword "intestinal environment" has attracted much attention. The
intestine is a tissue responsible for digestion and absorption of diets, but it is also an organ where many
immune cells reside. Their functions are affected through interactions with intestinal bacteria and dietarycomponents. Furthermore, dietary components affect the function and composition of intestinal bacteria,
while the intestinal bacteria expel and alter the ingested dietary components as "metabolites", which arethen absorbed through the intestines and affect the immune system and other biological functions.
Therefore, intestinal environment, which is composed of "diet," "intestinal bacteria," and "intestinal
immunity," is considered to play an important role in the maintenance and promotion of healthy
condition. In this talk, I would like to introduce the relationship between diet, intestinal bacteria, andhealth, especially immunity, by integrating basic research and human big data analysis for the drug
discovery, development of functional foods, and the possibility of precision nutrition.

9Vol. 53 No. 1, 2023

腸内細菌叢と肥満関連肝がん～ Leaky gut による腸内細菌関連物質の肝移行の関与～
大谷直子（大阪公立大学大学院医学研究科

Ⅰ．目的，背景等

病態生理学）

モカイン，プロテアーゼや増殖因子等の分泌を促進す

肥満は糖尿病や心血管性疾患だけでなく，様々な種ることで，肝がん促進的ながん微小環境を形成するこ類のがんを促進することが指摘されている．しかし，とを見出した．この肥満関連肝がんモデルにおいては，

どのようなメカニズムで肥満ががんを促進するのかそ

腸管バリアの脆弱化により，グラム陽性細菌の細胞壁の詳細は十分にはわかっていない．近年，腸内細菌叢

成 分 で あ る リ ポ タ イ コ 酸（LTA） が 肝 臓 に 蓄 積 し，が関わる様々な病態変化が明らかになってきている．

TLR2を介する経路により SASP 因子やシクロオキシゲ

本研究では肥満で変化する腸内細菌叢に着目し，腸肝ナーゼ 2 （COX-2）の発現を上昇させていることがわ

軸を介した肝臓微小環境への影響が肝がん発症を促進

かった．その結果過剰産生されるアラキドン酸の COXする可能性を考え，それを検証することを目的とした．

経路の代謝物，PGE2が抗腫瘍免疫を抑制し，肝がんの進展に寄与することが明らかになった．さらに最近私Ⅱ．材料と方法たちは，肝臓に蓄積した LTA が，TLR2依存性にガス

私たちは DMBA を生後 4 ， 5 日のマウスの背中にダーミン D の N 端で形成される小孔を形成し肝星細胞

1 回だけ塗布し，その後，高脂肪食を30週間摂取させ上の小孔から SASP 因子を放出させる機構を見出した．

る全身性の化学発癌マウスモデルを用いた．高脂肪食

この小孔から，IL-1βや IL-33が放出され，IL-33のレセ摂取により肥満したマウスにおいて肝がんの発症が著

プターである ST2陽性制御性 T 細胞を活性化させ，抗しく促進され，このプロトコールを用いた．

腫瘍免疫を抑制し，その結果，肝がんが進展していく
ことを明らかにした．これらの一連の研究により，腸Ⅲ．結果，考察，結論

内細菌由来で肝臓に移行した LTA が，様々な自然免

詳細な解析の結果，二次胆汁酸であるデオキシコー

疫系の炎症を惹起し，肝がんに促進的に作用すること

ル酸を産生するグラム陽性腸内細菌が高脂肪食摂取にが明らかになり，肝がん形成における腸管バリアの重より増加することがわかった．腸肝循環により肝臓に要性が示された．この機能は腫瘍部に脂質の蓄積が多運ばれたデオキシコール酸は，肝臓の間質に存在する

いタイプのヒトの NASH 関連肝がんにおいても認めら

肝星細胞に作用し，肝星細胞では細胞老化と細胞老化れ，このメカニズムがヒトにおいても生じている可能

随伴分泌現象（SASP, senescence-associated secretory性が示された．

phenotype）が生じ，様々な炎症性サイトカインやケ10

無菌生物 J. germfree life gnotobiol.

Gut microbiota and obesity-associated liver cancer by hepatic translocation ofgut microbial factors via leaky gut
NAOKO OHTANI
Department of Pathophysiology, Osaka Metropolitan University, Graduate School of
Medicine, Osaka
Obesity is known to be a risk factor for several types of cancer including hepatocellular carcinoma
HCC(). We previously identified that the enterohepatic circulation of the obesity-induced gut microbiota
metabolite, deoxycholic acid (DCA) induced the cellular senescence and senescence-associated secretory
phenotype (SASP) of hepatic stellate cells, a phenotype that senescent cells secrete inflammatory
cytokines, chemokines, growth factors, proteases and so on. The SASP factors are associated withcreating a cancer promoting tumor microenvironment, suggesting that DCA is one of the crucial factors
to accelerate obesity associated liver cancer. We found that the hepatic translocation of obesity induced
lipoteichoic acid (LTA), a Gram positive gut microbial component, promotes HCC development byenhancing SASP factor expression of hepatic stellate cells through Toll like receptor 2 collaboratively
with DCA. IL-33 was highly induced in senescent hepatic stellate cells (HSCs) in an IL-1β-dependent
manner in the tumor microenvironment. The release of both IL-33 and IL-1β was triggered by LTA, andthe release of these factors was mediated through cell membrane pores formed by the gasdermin D(GSDMD) N-terminus, which was cleaved by LTA-induced caspase-11. We demonstrated that IL-33
release from HSCs promoted HCC development via the activation of ST2-positive Treg cells in the liver
tumor microenvironment. The accumulation of GSDMD N-terminus was also detected in HSCs ofhuman NASH-associated HCC patients, suggesting that similar mechanism could be involved in acertain type of human NASH-associated HCC.

11

Vol. 53 No. 1, 2023

無菌生物学の臨床応用から始まった造血幹細胞移植の発展と
今後の展望
加藤

俊一

（東海大学医学部）

本学会は196８年に宮川正澄先生や佐々木正五先生などによって創設され，初期の10年ほどは無菌生物を使っ本格的な骨髄移植の開発に関する研究が始められ，本学会においても多数の研究が発表された．

ての基礎研究が主体であったが，19７0年代後半になる

19８0年代から90年代には，移植細胞の多様化（末梢と臨床応用に関する研究発表が増加し始め，その中心血幹細胞，臍帯血幹細胞），ドナーの拡大（骨髄バンク，

は骨髄移植時の諸問題であった．

臍帯血バンク），移植適応疾患の拡大（白血病，再生不第二次世界大戦最中の米国の原子爆弾開発のマン

良性貧血，先天性免疫不全症，先天代謝異常など），免

ハッタン計画の研究の中で，Jacobson らはマウスの「造疫抑制療法の進歩（カルシニューリン阻害剤，Ｔ細胞

血幹細胞」を発見した．彼らは，致死量の放射線照射

除去，CD34細胞純化など），前処置法の多様化（骨髄を受けたマウスにおいて脾臓遮蔽を行えば放射線によ

非破壊的前処置），支持療法の発展（抗菌剤，抗ウイル

る造血障害を回避できることを見いだし，この発見がス剤，G-CSF など）などにより骨髄移植は実験的治療

大戦後のヒトにおける骨髄移植の開発研究へと発展しから標準的治療として普及が進み，名称も「造血（幹）ていった．

細胞移植」と改められた．このような進歩の中で無菌

1960年代から19７0年代にかけてシアトルの Thomas

室治療は初期の「完全無菌室」から「簡易型無菌室」へ

らを中心として「近代的骨髄移植」の原理（HLA の適と変化し，腸内殺菌などの無菌化は行われなくなった．

合，移植前処置，GVHD 予防）が確立されたが，移植

2000年代になり，腸内細菌研究の新たな展開があり，前後の無造血期を乗り切るためには無菌室治療が不可

重症 GVHD の治療や諸種の免疫異常を伴う難病に健常

欠と考えられ，無菌室の開発と常在細菌叢の無菌化の

人からの糞便移植が試みられ，一定の効果が認められ技術が進歩した．

るようになっている．

19７0年代のわが国においては，金沢大学の服部絢一

本講演では，東海大学での経験を中心にしながら造教授，大阪府立成人病センターの正岡徹部長などが中血幹細胞移植の進歩の歴史を振り返りながら，今後の心となり，白血病の化学療法に無菌室治療を導入し，さらなる発展について展望してみたい．

12

無菌生物 J. germfree life gnotobiol.

がん治療領域における CBM5８８をはじめとする有用菌種併用のエビデンスと今後の展望
岡

健太郎

高橋

（ミヤリサン製薬株式会社

志達

研究開発本部）

免疫チェックポイント阻害剤（ICI：Immune-checkpoint～20% のヒトの糞便からも分離される常在菌の一種で，inhibitor）として抗 CTLA 抗体イピリムマブが2011年

な か で も MIYAIRI5８８株（CBM5８８） は 日 本， 韓 国，に米国で，抗 PD-1抗体ニボルマブが2014年に日本で承中国，台湾を中心としたアジアでは古くからプロバイ認されて以降，がんの新たな治療法としてがん免疫療

オティクスとして用いられている．

法が注目されている．これら ICI には従来のがん治療

CBM5８８の病原性細菌に対する抑制作用は古くからを上回る有効性が認められている一方でその奏効は限知られており，主に下痢や便秘の改善を目的とした整定的であり，奏功予測バイオマーカーや奏効率に影響

腸剤として使用されているが，近年では小児の抗菌薬を与える因子の探索が進められている．

関連下痢症に対する予防及び治療効果や，制御性 T 細ヒトの腸内には多数の細菌が共生的に定着し常在細胞の誘導能及び炎症時の粘膜における IL-10産生性マク菌叢を形成しているが，近年の次世代シーケンサーのロファージの誘導能による腸炎抑制効果などが報告さ汎用化やメタボローム解析を始めとしたオミクス解析れている．がん領域においては，冨田らが進行非小細技術の進歩により，ヒトマイクロバイオームと様々な胞肺がん患者を対照としたレトロスペクティブ試験に疾患との関連性が解明され，腸内細菌叢が腸管関連疾より，CBM5８８が ICI の奏効率を有意に増強すること

患だけでなく糖尿病や動脈硬化症，うつ病など全身のを報告している 1 ，2 ．さらに，Dizman らによる米国で疾患の発症や進行に関連することが明らかとなってきの医師主導治験成績では，CBM5８８の併用が転移性腎た．さらに最近では，特定の腸内細菌が ICI の奏効率

細胞がんに対する ICI の治療奏効率を有意に上昇させに影響を与えることが報告されるようになり，腸内細ることが報告され 3 ，CBM5８８のがん領域における LBP

菌由来有用菌の探索と Live Biotherapeutic Productsとしての開発も進められている．

（LBP）としての開発が世界中で進められている．

本シンポジウムでは，がん治療領域における CBM5８８

Clostridium butyricum は芽胞形成性の偏性嫌気性グラをはじめとする有用菌種併用のエビデンスについて，

ム陽性桿菌であり，主要な代謝物として酪酸（butyric

CBM5８８を中心に概説するとともに，がん免疫療法のacid）を産生することからその名前が付けられた．10

併用療法としての LBP の今後の展望について紹介したい．

Vol. 53 No. 1, 2023

13

Evidence and future prospects for combination treatment with beneficial bacteria
including CBM588 in cancer immunotherapy
KENTARO OKA and MOTOMICHI TAKAHASHI
R&D Division, Miyarisan Pharmaceutical Co., Ltd., Saitama
Since approvals of anti-CTLA antibody ipilimumab and anti-PD-1 antibody nivolumab as immunecheckpoint inhibitors (ICI), cancer immunotherapy has attracted attention as a new cancer treatment.
Although ICIs have been shown to be more effective, their effects are limited, and further research forseeking biomarkers or response factors on ICI treatment are ongoing.
The recent progress in multi-omics analysis have elucidated the relationship between microbiome andvarious diseases. Recently, it has been reported that some intestinal bacteria affect the response rate of
ICI, and the development as Live Biotherapeutic Products (LBPs) are being promoted worldwide.
Clostridium butyricum is a spore-forming, Gram-positive obligate anaerobe and known as one ofprobiotics. C. butyricum MIYAIRI strain, which was discovered in 1933 by Dr. Chikaharu Miyairi, andused for over ８0 years as pharmaceuticals and feed additives. C. butyricum MIYAIRI 5８８ (CBM5８８),
which was isolated from soil in Nagano Prefecture in 1963, are currently used.
Recently, Tomita et al. reported that CBM5８８ significantly enhanced the response rate of ICI in a
retrospective study on non-small cell lung cancer1,2. In addition, Phase I clinical trial conducted by Dr.
Dizman et al. reported that the combination of CBM5８８ significantly increased the response rate of ICI
treatment for metastatic renal cell carcinoma3.
In our presentation, we would like to outline the evidence for combinational effects of beneficial
bacteria, especially CBM5８８, and introduce the future prospects of LBP for cancer immunotherapy.

References

1. TOMITA, Y., IKEDA, T., SAKATA, S., SARUWATARI, K., SATO, R., IYAMA, S., JODAI, T.,
AKAIKE, K., IZHIZUKA, S., SAEKI, S. & SAKAGAMI, T.: Association of Probiotic Clostridium
butyricum Therapy with Survival and Response to Immune Checkpoint Blockade in Patients with Lung
Cancer. Cancer Immunol. Res., 8(10):1236-1242, doi: 10.115８/2326-6066., 2020.
2. TOMITA, Y., GOTO, Y., SAKATA, S., IMAMURA, K., MINEMURA, A., OKA, K., HAYASHI, A.,
JODAI, T., AKAIKE, K., ANAI, M., HAMADA, S., IYAMA, S., SARUWATARI, K., SAEKI, S.,
TAKAHASHI, M., IKETA, T. & SAKAGAMI, T.: Clostridium butyricum therapy restores the decreased
efficacy of immune checkpoint blockade in lung cancer patients receiving proton pump inhibitors.
Oncoimmunology, 11(1):20８1010, doi: 10.10８0/2162402X.2022.20８1010., 2022.
3. DIZMAN, N., MEZA, L., BERGEROT, P., ALCANTARA, M., DORFF, T., LYOU, Y., FRANKEL P.,
CUI, Y., MIRA, V., LLAMAS, M., HSU, J., ZENGIN, Z., SALGIA, N., SALGIA, S., MALHOTRA, J.,
CHAWLA, N., CHEHRAZI-RAFFLE, A., MUDDASANI, R., GILLECE, J., REINING L., TRENT, J.,
TAKAHASHI, M., OKA, K., HIGASHI, S., KORTYLEWSKI, M., HIGHLANDER S.K. & PAL, S.K.:
Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell
carcinoma: a randomized phase 1 trial. Nat. Med., 28(4):７04-７12, doi: 10.103８/s41591-022-01694-6.,
2022.

14

無菌生物 J. germfree life gnotobiol.

発がん過程を制御する腸内共生細菌と宿主の生物界間シグナル
津川（東海大学医学部

仁

生体防御学領域）

消化管内に共生する細菌は胃を含む消化管内全体にコロニーを形成し，その数はヒト細胞数をはるかに上回る．これ
らの共生細菌はヒトの臓器機能に不可欠な要素であり，生体の恒常性は自身の細胞と腸内細菌の協調により 1 つのシス
テム「超個体」として維持されている．それ故，腸内細菌は疾患の発症にも関与する．The Cancer Genome Atlas（TCGA）のデータベースは消化器がんでは腫瘍組織内に細菌由来の DNA が検出されることを示し，加えて，大腸がんや胃がん
ではがん患者と非がん患者で共生細菌叢に差異が見られることも分かっている．これらの知見から，消化器がんの発生・進展過程に特異的な消化管内共生細菌が関与することは間違いないとされる．しかし，どの様な細菌がどの様にがんの発生・進展過程を制御するのか明らかではない．本演題では，我々の研究室で行っている胃発がんに寄与する胃内共生細菌の特定に向けた戦略と大腸発がんへの関与が疑われる消化管内共生細菌を紹介し，これら細菌による発がん制御シ
グナルについて議論する．

Vol. 53 No. 1, 2023

15

Transkingdom interactions between gut-commensal bacteria and host cell in
regulating oncogenic process
HITOSHI TSUGAWA
Transkingdom Signaling Research Unit, Division of Host Defense Mechanism, TOKAI
University School of Medicine, Isehara
The number of gut commensal bacteria are much more than that of human cells. These commensal
bacteria play a pivotal role for maintenance of human homeostasis. Therefore, gut commensal bacteria
are also known to be strongly involved in the development of several human disease. The Cancer
Genome Atlas ( TCGA ) database indicates that bacterial DNA is detected in tumor tissue ingastrointestinal cancers. In addition, there are also reported to be differences in the composition of gut
microbiota between colorectal- and gastric-cancer patients and non-cancer patients. These findings
indicate that gut commensal bacteria are related to development of gastrointestinal cancer. However, it isuncertain what kind of bacteria regulates the development and process of gastrointestinal cancer. This
presentation will focus oncogenic signaling of gastric cancer and colorectal cancer regulated by gut
commensal bacteria.

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無菌生物 J. germfree life gnotobiol.

腸がキレイになると，治療もうまくいく？
～腸内細菌叢とがん治療，そして造血細胞移植～
福島健太郎（大阪大学大学院医学系研究科

血液・腫瘍内科学）

私たちの腸内には約40兆個もの最近が生息し，腸の支持療法が依然として重要である．その際に用いられ動きをコントロールし消化・吸収を促進したり，免疫る広域抗生物質による腸内殺菌は汎用されているもの

機能を促進したりしている．すなわち，我々ヒトは多の，腸内環境に焦点を当て，全菌叢抑制状態を改善す

数の生きた細菌と共存し，「もちつもたれつ」の関係をることにより予後の改善を目指した研究はいまだ発展築いているといえる．

途上である．近年，腸内細菌叢の異常と移植合併症と1７世紀に微生物の父と呼ばれるレーウェンフックがの関連性が複数の研究で報告され，その改善を目指し

顕微鏡を用いて便中から微生物を発見して以来400年が治療介入が複数検討されている．例えば糞便移植（腸経過し，現在では培養を介することなく直接抽出した内細菌叢移植）はクロストリジオイデス・ディフィシ

DNA に対して網羅的な配列決定が可能になった．すな

ル感染症の治療に使用されるが，GVHD の治療についわち，次世代シークエンシング，とりわけ16S rRNAて複数の報告がある．その一方で糞便移植由来の敗血遺伝子解析により飛躍的に活発化してきた．その中で，症も報告されており，安全性が十分に担保されている

腸内細菌叢の乱れは各種疾患の発症や進展に影響を及とはいえず，改善の余地があろう．プロバイオティク

ぼしている報告があいついでいる．血液悪性疾患の治スやその他の特定の細菌群を加える方法も試みられて療においても，合併症や治療と腸内細菌叢の関連性がおり，今後の発展が期待される分野であることは間違報告されてきた．

いないものと考えられる．

血液悪性疾患においては，同種造血幹細胞移植が唯われわれは造血幹細胞移植患者の便を16S rRNA 解一の根治的治療法であり，近年その適応症例は HLA

析により評価し，移植後腸内細菌叢の安定性が生存と不一致移植や，移植後シクロホスファミド投与法等の関連していること（Kusakabe, 2019），移植後 1 か月目

開発によってその適応は拡大傾向にある．また，これの腸内細菌叢に占める腸球菌の割合が移植後生存と関らの移植前処置の進歩や，感染症予防や治療など支持連することを報告した（Kusakabe, 2020）．さらに，共療法の発展に伴い予後の向上は著しい．しかし，細菌・同研究グループは移植後 1 か月目の腸内細菌叢と慢性

真菌・ウイルス感染症や急性 GVHD などの移植後早期

GVHD 発症の関連に関して報告した（Konishi, 2021）．

合併症と同様，慢性 GVHD，二次発癌，性腺機能の低本シンポジウムでは我々の研究結果を踏まえ，がん治下等の生命を脅かす移植関連合併症が10％以上にみと療における腸内細菌叢研究とその臨床応用について解

められ，移植成績の向上を妨げる原因となっている．

説したい．

またこれらの治療は高度の免疫抑制状態をきたすため，

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Good intestines make the treatment more successful~Gut microbiota , cancer treatment, and hematopoietic cell transplantation~
KENTARO FUKUSHIMA
Department of Hematology and Oncology, Osaka University Graduate School of Medicine,
Suita
Four hundred years have passed since Leeuwenhoek, the father of microorganisms used his
microscope to detect microorganisms in stool in the 1７th century. Currently, there are as many as 40
trillion bacteria in the intestine; they are known to regulate intestinal motility, promote digestion andabsorption, and promote immune function. It has also been reported that abnormalities in intestinal flora
affect the onset and progression of various diseases. They allow comprehensive sequencing of DNA
extracted directly without culture; research by next-generation sequencing (NGS), primarily 16S rRNA
gene analysis, has been instrumental.
Also, intestinal flora has been associated with the disease and treatment of leukemia and otherhematologic malignancies. Allogeneic stem cell transplantation is the only curative treatment forhematologic malignancies; its indications are being expanded by the development of HLA-mismatchedtransplantation and post-transplantation cyclophosphamide regimens. Advances in transplantation
preparation and supportive care, including prevention and treatment of infection, have also significantly
improved prognosis. However, at least 10% of patients who undergo allogeneic stem cell transplantation
develop life-threatening transplant-related complications such as chronic GVHD, secondary cancers, andhypogonadism, as well as early complications such as bacterial, fungal, and viral infections and acute
GVHD.
Supportive care remains important because these complications prevent improvement intransplantation outcomes and because these treatments also cause severe immunosuppression. Althoughbroad-spectrum antibiotics are widely used in these treatments, studies are still evolving to improve
prognosis by focusing on the intestinal environment.
However, many reports suggest that alterations in gut microbiota (i.e., modifications in diversity or
structure) have a poor prognosis, but their role is not fully understood. Recent studies have reported an
association between the abnormal gut microbiome and transplant complications, and therapeuticinterventions to reverse it are being evaluated. For example, fecal transplantation (transplantation ofintestinal flora) has been established to treat C. difficile infection, and there are also now multiple reportsof treatment of GVHD. On the other hand, since sepsis due to fecal transplantation has been reported,
sufficient safety cannot be ensured at present, and improvement of procedure is necessary. In addition,
additional probiotics and certain other bacterial cocktails are being tried, which is a promising area for
future development.
This symposium will review these findings and consider the study of the gut microbiome in cancer
therapy and its clinical applications.

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無菌生物 J. germfree life gnotobiol.

原 稿 執 筆 要 綱
1 ．一般演題の演者と共同発表者は本学会員とします．未入会の方は本学会事務所へ入会申込をしてください．無菌生
物学・ノートバイオロジーに関する新しい知見を有する研究で，未発表のものに限ります．本誌への掲載の可否は編集委員会の審査を経て決定します．編集委員会は加除修正を行うことがあります．掲載論文等の著作権は，本学会に帰属し，当該論文の全部または一部を本学会が認めたネットワーク媒体，その他の媒体において，任意の言語
で，掲載，出版（電子出版を含む）できるものとします．
2 ．原著・総説については英文 Guideline for Authors B をご参照ください．
注１

電子データを下記アドレス宛にお送りください．
日本無菌生物ノートバイオロジー学会事務所
jagg@ciea.or.jp

注2

略語（abbreviation）は初出のところに「略さない語」full term をお示しください．

例）
1 ．演 題 気管支喘息への肺炎マイコプラズマ感染の影響
2 ．発表者 蔵田 訓 田口晴彦＊ 大㟢敬子 花輪智子 米澤英雄 神谷 茂
3 ．所 属 （杏林大学医学部感染症学講座，＊同保健学部免疫学）
4 ．和文要旨（400字）
肺炎マイコプラズマ感染は気管支喘息の増悪因子の……
5 ．キーワード（ 5 項目）
気管支喘息，肺炎マイコプラズマ，無菌マウス，動物モデル，……
6 ．和文抄録 （2000字）
Ⅰ．目的（はじめに，背景，……）
Mycoplasma pneumoniae（M. pneumoniae）は学童から青年……
Ⅱ．材料（対象）
実験動物として BALB/c マウス（雄， 5 週齢）と IQI 系……
Ⅲ．方法
感作初日に M. pneumoniae M129株を超音波により……
Ⅳ．結果
BALB/c マウスの血清中 OVA 特異的 IgE 濃度は……
Ⅴ．考察
M. pneumoniae 菌体抗原による感作は……
Ⅵ．結論
M. pneumoniae ノートバイオート肺炎モデルの肺内サイトカインの検討より……
Ⅶ．謝辞
7 ．表，図・写真（ 5 点以内） Table １．Figure １．……とし，本文中に入る場所を示してください。タイトル，説明および表・図中の文字は英語にしてください。図・写真は，中の文字をふくめ，そのままオフセッ
ト印刷できる原図にしてください。カラー印刷も可。
8 ．英文演題 The effect of Mycoplasma pneumoniae infection on asthma model in mice
9 ．英文発表者（フルネーム，大文字） SATOSHI KURATA, HARUHIKO TAGUCHI*, TAKAKO OSAKI, TOMOKOHANAWA, HIDEO YONEZAWA and SHIGERU KAMIYA
10．英文所属 Department of Infectious Diseases, Kyorin University School of Medicine, Mitaka*Department of Immunology, Faculty of Health Sciences, Kyorin University, Hachioji
11．英文抄録（250 words）
Mycoplasma pneumoniae infection is known as one of the factors deteriorating asthma.……
12．英文キーワード（5項目）
Keywords: asthma, Mycoplasma pneumoniae, germfree mouse, animal model...

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13．引用文献 References は引用順に番号をつけ，本文の引用場所に右肩付けとする．著者（全著者名，大文字），
表題，雑誌・図書の名称（イタリック），巻数（太字），頁数（最初と最後），年の順に記載する．
1 ．TAGUCHI, H., TAKAHASHI, M., YAMAGUCHI, H., OSAKI, T., KOMATSU, A., FUJIOKA,Y. & KAMIYA, S.: Ex­
perimental infection of germfree mice with hyper­toxigenic enterohaemorrhagic Escherichia coli O157:H7, strain 6.
J. Med. Microbiol., 51, 336-343, 2002.
2 ．LINDAHL, G., HEDEN, L­O. & STENBERG, L. : Streptococcal IgA receptors. In: Molecular recognition in hostparasite interactions, Edited by KORHONEN, T. K., MAKELA, P. H. & HOVI, T. New York, Plenum Press, pp.77­
83, 1992.
3 ．SAKAGAMI, T., FUKUDA, Y., TAMURA, K., TANIDA, N. & SHIMOYAMA, T.: Does Helicobacter pylori
promote gastric carcinogenesis? J. germfree life gnotobiol., 31, 25­26, 2001. (in Japanese)
14．連絡先 〒181-8611 東京都三鷹市…… 蔵田 訓
15．TEL（0422）47-…… 内線……
16．FAX（0422）44-……
17．E­mail kurata@……
3 ．倫理指針：ヒトを対象とした研究は「ヘルシンキ宣言」（World Medical Assembly，1964年，2013年追加），人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針に従って行われ，動物を用いた研究は「実験動物の飼養および保管
ならびに苦痛の軽減に関する基準」（平成18年環境省告示第88号）に従って行われ，倫理委員会等で承認されたものでなければならない．

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無菌生物 J. germfree life gnotobiol.

Guideline for Authors
A. Annual meeting proceedings
I. Proceeding manuscripts (oral presentations)
1. Authors and all co­authors must be members of the Japanese Association of Germfree Life and Gnotobiol­ogy (JAGG). Papers submitted for review must convey new unpublished findings from studies in germfree
research or gnotobiology. Manuscripts are accepted for publication following review by the Editorial andPublications Committee. Please prepare manuscripts according to the instructions below, with reference tothe printing sample available through our website.
2. Manuscripts are accepted in both English and Japanese. However, in the case of Japanese papers, the infor­
mation carried in the title page, abstract, and key words must also be duplicated in English. All titles and legends
to tables, figures, and photos, as well as the reference list must be prepared in English regardless ofwhether the papers are prepared in English or Japanese.
The title page of the manuscript should carry manuscript title, name of authors and affiliations, postal ad­
dress, zip code, phone, fax, and e­mail address of the corresponding author.
Begin the manuscript on page two, starting with abstract (within 250 words), five key words, and text (2000words), in the order of: I) Objective (or Introduction), II) Materials (or Subjects), III) Methods, IV) Results,
V) Discussion, VI) Conclusion, VII) Acknowledgments (if any), References, and a maximum of 5 figures,tables, or photos in total.
3. An electronic copy in MS­Word format, tables and figures may be incorporated into the Word file, submitted
as separate Excel or PowerPoint files, or as jpg, pct, eps, or tif images adjusted to actual printing size. Tables
and figures should each be numbered consecutively in Arabic numerals (Table 1, Figure 1), with a title fortables and descriptive legends for figures. The location of tables and figures in the text should be indicated in
the margin of the typescript. Each table and figure should be printed on a separate sheet of paper. The manu­
scripts in the journal are generally printed in black and white. However, if the authors prefer color printing of
figure (s) in the manuscript, additional page charge will be added.
4. Abbreviations must be preceded by the full term at first mention. Use standard units of measure such as: m,
cm, mm, μm, nm, l, ml, μl, kg, g, mg, μg, ng, pg.
5. References should be cited in the text using superscript Arabic numbers, in order of appearance. In the refer­ence list, the references should be numbered, followed by authors (all authors in full, all capitals), title, journalname (italicized, abbreviated according to Index Medicus), volume (boldface), page numbers (first andlast), and year of publication.
Example:1. TAGUCHI, H., TAKAHASHI, M., YAMAGUCHI, H., OSAKI, T., KOMATSU, A., FUJIOKA,Y. &KAMIYA, S.: Experimental infection of germfree mice with hyper­toxigenic enterohaemorrhagic
Escherichia coli O157:H7, strain 6. J. Med. Microbiol., , 336­343, 2002.
2. LINDAHL, G., HEDEN, L­O. & STENBERG, L. : Streptococcal IgA receptors. In: Molecular
recognition in host-parasite interactions, Edited by KORHONEN, T. K., MAKELA, P. H. & HOVI,
T. New York, Plenum Press, pp.77­83, 1992.
3. SAKAGAMI, T., FUKUDA, Y., TAMURA, K., TANIDA, N. & SHIMOYAMA, T.: Does Helicobacter pylori promote gastric carcinogenesis? J. germfree life gnotobiol., , 25­26, 2001. (in Japanese)
6. Manuscripts should be sent by E­mail to jagg@ciea.or.jp.
7. Copyright of manuscripts accepted for publication will become the property of the Japanese Association ofGermfree Life and Gnotobiology (JAGG).
8. The JAGG retains the right to publish accepted manuscripts in part or full in any network or other media
recognized by the Association, in any language (including electronic publishing).
B. Original articles and reviews
I. Original articles
1. Submission of manuscripts to this journal is limited to members of the Japanese Association of Germfree Lifeand Gnotobiology (JAGG) or the International Association for Gnotobiology (IAG), based on material pre­sented at the annual meeting of the JAGG or International Symposium for Gnotobiology.
2. Papers submitted as original articles must convey unpublished findings and conclusions of note from innova­
tive studies capable of contributing to the development of germfree research or gnotobiology.
3. Acceptance of manuscripts for publication will be judged by the Editorial and Publications Committee andreferees.
4. Orginal articles must be prepared in English throughout, in accordance with the instructions for proceeding
manuscripts above, with the exception that there is no limitation in word count or number of tables, figuresand photos.

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II. Reviews
1. Reviews are accepted in either English or Japanese as invited papers as a rule, to be prepared in accordancewith instructions for oral presentation manuscripts.
C. Ethical guidelines
Study protocol must have obtained approval by an appropriate institutional Ethics Committee. Studies on humansubject must also conform to the provisions of the Declaration of Helsinki (as revised in Brazil 2013, Ethical
Guidelines for Clinical Research 2015 Ministry of Health, Labour and Welfare Public Notice 415), and the Eth­ical Guidelines for Epidemiological Research. Animal studies must conform to the Standards for the Rearing,
Housing, and Alleviation of Pain of Experimental Animals (2006 Ministry of the Environment Public Notice 88).
Compliance with these guidelines must be stated within the text of original articles.

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無菌生物 J. germfree life gnotobiol.

CONTENTS
REPORT ON THE FIFTY-SIXTH ANNUAL MEETING OF THE JAPANESE ASSOCIATION OFGERMFREE LIFE AND GNOTOBIOLOGY
Makoto Onizuka

2

PROGRAMS OF THE FIFTY-SIXTH ANNUAL MEETING OF THE JAPANESE ASSOCIATIONOF GERMFREE LIFE AND GNOTOBIOLOGY
Importance and Potential of the Intestinal Environment in the Control of Host Immunity
Jun Kunisawa

7

Gut microbiota and obesity-associated liver cancer by hepatic translocation of gut microbial factors via leaky gut
Naoko Ohtani

9Development and future prospects of hematopoietic stem cell transplantation that began withclinical application of gnotobiology
Shunichi Kato

11

Evidence and Future Prospects for Combination Treatment with Beneficial Bacteria including CBM588 inCancer Immunotherapy
Kentaro Oka and Motomichi Takahashi

12Transkingdom interactions between gut-commensal bacteria and host cell in regulating oncogenic process
Hitoshi Tsugawa

14

Good intestines make the treatment more successful~Gut microbiota , cancer treatment,
and hematopoietic cell transplantation~
Kentaro Fukushima

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