研 究・教 育 年 報
第 25 巻（2020．1 ～ 2020．12）

東京大学大学院薬学系研究科

序

文

本「研究・教育年報」第25巻は、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部における令和２年（2020）
１月から12月までの１年間の研究・教育活動の記録であり、また、令和３年（2021）６月末日時点
での現況とそこに至る歴史を簡潔にまとめたものである。本書は、本研究科・学部の研究・教育活動、及びその自己評価を、広く社会に向けて公開、報告するためのものである。
本「研究・教育年報」シリーズは、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部が、その現況を社会に公開し、かつ、１年間の活動の自己点検・評価を目的として刊行してきたものである。平成４年（1992）に平成２年（1990）１月～３年（1991）12月の研究・教育活動報告を収めた第１巻を刊行して以来、
平成13年度（2001）まで（全６巻）は２年毎に刊行していた。その後、本研究科・学部の活動に対してより短期１年間毎の評価が必要になったことや社会や大学内の状況の変化が速くなっていることに鑑み、第７巻（平成14年度（2002））からは毎年刊行することとした。
本書は、本研究科の関係者は勿論、東京大学の他研究科、薬系大学、産業界、官界等の関係方面に広く頒布するように努めてきた。また、外国からの来訪者への利便性等も考え、第７巻より英語の要約版を巻末に収載してきたが、第12巻（平成19年（2007））からは、この部分の内容をより充実したものとした。
なお、第21巻（平成28年（2016））からは冊子体による印刷を止め、PDFデータによる作成のみとした。

2021年９月
大学院薬学系研究科長・薬学部長

船津

（ｉ）

高志

◇東京大学大学院薬学系研究科・薬学部の目標
薬学は、医薬の創製からその適正使用までを目標とし、生命に関わる物質、及び、その生体との相互作用を対象とする超領域的学問体系である。東京大学大学院薬学系研究科・薬学部は薬学の主要かつ重要な分野において、国際的に最高水準の研究活動を行い、これに裏付けられた教育活動に
よって薬学の多様な分野の指導者となる人材の養成を行うことを使命とする。本研究科はこれらの活動により、基礎生命科学を推進するのみならず、製薬産業における創薬活動の展開、医療機関における薬物治療の進歩、及び医療行政に寄与し、また、広く薬剤師の活動を支援して、社会に貢献するものである。
◇沿 革
明治元年６月
同 ６年７月
同 ７年４月
同 ９年12月
同 10年４月
同 19年３月
同 20年
同 30年６月
大正８年４月
昭和22年10月
同 24年５月
同 28年４月
同 30年４月
同 33年４月
同 34年４月
同 38年４月
同 40年４月
同 41年４月
同 48年４月
同 51年４月
同 53年４月
平成８年４月
同 ９年４月
同 13年４月
同 14年９月
同 15年４月
同 16年４月
同 16年10月
同 18年２月
同 18年４月
同 18年４月
同 19年４月
同 20年４月

神田和泉町に医学校が開設される。
医学校に予科２年、本科３年の製薬学科が開設される。
東京医学校と改称される。
東京医学校が本郷に移転する。
東京大学創立に伴い、医学部製薬学科に改組される。
学制改革に際し、帝国大学医科大学と改称され、製薬学科は廃止される。
帝国大学医科大学薬学科として復興される。
東京帝国大学医科大学薬学科と改称。
東京帝国大学医学部薬学科と改称。
東京大学医学部薬学科と改称。
国立学校設置法が公布され、新制度による東京大学医学部薬学科となる。
新制度による大学院として、化学系研究科薬学専攻修士課程が設置される。
大学院化学系研究科に薬学専攻博士課程が設置される。
東京大学医学部薬学科が分離独立して薬学部が設置され、薬学科が置かれる。
製薬化学科設置。
大学院化学系研究科に製薬化学専攻修士・博士課程が設置される。
大学院化学系研究科が改組され、大学院薬学系研究科が設置される。
附属薬害研究施設設置。
千葉市畑町に附属薬用植物園が設置される。
附属薬害研究施設が廃止され、同施設部門の転換等により、大学院薬学系研究科に生命薬学専攻修士課程が設置される。
大学院薬学系研究科に生命薬学専攻博士課程が設置される。
薬学科及び製薬化学科を統合して薬学科１学科とする。
大学院重点化により、分子薬学専攻、機能薬学専攻、生命薬学専攻の３専攻に改組｡
医薬経済学及び創薬理論科学寄付講座が開設される。
ファーマコビジネス・イノベーション寄付講座（平成14年９月～同31年３月）が開設される。
創薬科学連携客員講座が開設される。
医薬品評価科学講座、産学連携共同研究室（塩野義）が開設される。
医薬品情報学寄付講座が開設される。
総合研究棟完成。
学校教育法、薬剤師法の改正により、薬学部が薬科学科（４年制）と薬学科（６年制）の２学科となる。
医薬政策学（東和薬品）寄付講座が開設される。
アステラス創薬理論科学寄付講座が開設される。
専攻再編により、大学院に統合薬学専攻を新設、４専攻体制となる。

（ii）

同 22年３月
同 22年４月
同 23年４月
同 24年４月

同 24年６月
同 24年10月
同 25年10月
同 26年４月
同 27年４月
同 29年４月
同 29年７月
同 30年10月
同 30年11月
同 31年４月
同 31年４月
令和２年４月
同２年10月

先端創薬棟完成
大学院修士課程に既存の４専攻を統合して薬科学専攻が設置される。
医薬政策学寄付講座が名称変更し、引き続き設置される。（平成27年10月更新）
大学院博士後期課程（修業年限３年）に既存の４専攻を統合して薬科学専攻が設置される。
薬学博士課程（修業年限４年）薬学専攻が設置される。
医療薬学高度教育開発センターが設置される。
疾患細胞生物学寄付講座（平成24年10月～同29年９月）が設置される。
文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」の支援の下、ワンス
トップ創薬共用ファシリティセンターが設置される。
医療薬学高度教育開発センターが医療薬学教育センターと改称される。
医薬品情報学寄付講座が育薬学寄付講座（平成27年４月～同32年３月）に名称変更
し、設置される。
ヒト細胞創薬学寄付講座が設置される。
脳神経疾患治療学社会連携講座が設置される。
化学物質安全性評価システム構築社会連携講座が設置される。
ITヘルスケア社会連携講座が設置される。
大学院薬学系研究科に協力講座として細胞分子化学講座、発生病態学講座、応用免疫学講座が設置される。
医療薬学教育センター、ワンストップ創薬共用ファシリティーセンターが東京大学
基本組織規則第44条に基づく大学院薬学系研究科附属施設となる。
蛍光医療化学社会連携講座が設置される。
タンパク質分解創薬社会連携講座が設置される。

（iii）

目

次

序
文
Ⅰ．概
況
1．令和２年（2020）の主な出来事 .....................................................................................
2．研究科・学部の概要......................................................................................................

1

3．現 勢 .........................................................................................................................
Ⅱ．授業科目1．大学院 .........................................................................................................................

15

2．学 部...........................................................................................................................
Ⅲ．各教室の研究業績概況
薬科学専攻
薬化学教室 ....................................................................................................................

35

天然物合成化学教室 .......................................................................................................
有機合成化学教室 ..........................................................................................................

53

4

31

43
71

天然物化学教室.............................................................................................................. 84
基礎有機化学教室 .......................................................................................................... 94
附属薬用植物園.............................................................................................................. 104
生体分析化学教室 .......................................................................................................... 106
生命物理化学教室 .......................................................................................................... 114
衛生化学教室 ................................................................................................................. 120
生理化学教室 ................................................................................................................. 131
分子生物学教室.............................................................................................................. 139
遺伝学教室 .................................................................................................................... 147
細胞情報学教室.............................................................................................................. 157
蛋白質代謝学教室 .......................................................................................................... 162
協力講座（医科学研究所・幹細胞分子医学分野）・細胞分子化学 ...................................... 166
協力講座（定量生命科学研究所・病態発生制御研究分野）・発生病態学............................. 170
タンパク質分解創薬社会連携講座 .................................................................................... 175
薬学専攻
薬品代謝化学教室 .......................................................................................................... 179
蛋白構造生物学教室 ....................................................................................................... 188
免疫・微生物学教室 ....................................................................................................... 195
協力講座（定量生命科学研究所・免疫・感染制御研究分野)・応用免疫学................................ 200
分子薬物動態学教室 ....................................................................................................... 205
薬品作用学教室.............................................................................................................. 218
機能病態学教室.............................................................................................................. 230
協力講座（医学部附属病院薬剤部)・臨床薬物動態学 ......................................................... 240
医薬品評価科学教室 ....................................................................................................... 252
育薬学寄付講座 ................................................................................................................. 257
ヒト細胞創薬学寄付講座 .................................................................................................... 262
医薬政策学寄付講座 .......................................................................................................... 268
脳神経疾患治療学社会連携講座 .......................................................................................... 280
化学物質安全性評価システム構築社会連携講座 ................................................................... 284
ITヘルスケア社会連携講座 ................................................................................................. 291
国際卓越大学院 ................................................................................................................. 297
医療薬学教育センター ....................................................................................................... 299
ワンストップ創薬共用ファシリティセンター ....................................................................... 303
Ⅳ．英文概要

Ⅰ．概況

１．令和２年（2020）の主な出来事

１月

・薬品代謝化学教室の荻原洲介大学院生、小松徹特任助教、浦野泰照教授らが、緑茶に含まれるカテキンが遺伝子発現に関わるタンパク質の機能を制御する新たな仕組みを解明
・蛋白構造生物学教室の 平野良憲助教らが植物の根に重力方向を伝える新しい因子の発見
・天然物合成化学教室の伊藤寛晃助教、三浦健介大学院生、神谷光一大学院生、井上将行教授
らが、抗がんデヒドロペプチド系天然物ヤクアミドBの固相全合成に成功
・有機合成化学教室の土門憲史 博士、藤吉浩平 学部生、川島茂裕 特任講師、山次健三 助教、
金井求 教授らが、セリン／スレオニンキナーゼ様のリン酸化を進行する化学触媒系を開発
・薬品代謝化学教室の沼澤宏治大学院生、花岡健二郎准教授、浦野泰照教授らが、動物体内で葉酸受容体を高発現しているがん部位を、短時間ではっきりと蛍光検出する新たな蛍光試薬を開発

２月

・薬品作用学教室の石川智愛 大学院生、池谷裕二教授らが、海馬ニューロンが受けるシナプス
入力 を大規模に可視化することで、近傍のシナプスが特定の順番で反復入力 （シークエン
ス入力）を受けることを発見
・有機合成化学教室の布施拡 大学院生、三ツ沼治信 特任助教、金井求 教授らの研究グループ
が、クリーンなアルコール酸化触媒システムの開発に成功
・薬品作用学教室の宮脇健行 大学院生（研究当時）、池谷裕二 教授らが、マウス全脳血管ネッ
トワーク可視化手法の開発に成功

３月

・薬品代謝化学教室の坂本眞伍 大学院生、小松徹 特任助教、浦野泰照 教授らが、血液中の１分子レベルの酵素活性検出に基づく新たな病態診断法を開発

５月

・基礎有機化学教室の宮本 和範 准教授、内山 真伸 教授らの研究グループが炭素二原子分子（C2）の常温化学合成に世界で初めて成功
・機能病態学教室の富田泰輔 教授、堀由起子 講師、邱詠玟 大学院生らと、新潟大学脳研究所の池内健 教授らが、新規Aβ産生制御分子CIB1の同定に成功
・薬品代謝化学教室の浦野泰照 教授、両角明彦 大学院生、医学系研究科生体情報学の神谷真子 准教授らが、新しい原理に基づく細胞内で自発的に明滅を繰り返す色素の開発に成功
・衛生化学教室の田中悠貴 大学院生、嶋中雄太 助教（研究当時）、新井 洋由名誉教授、河野望 准教授らが、非アルコール性脂肪性肝疾患の発症機構を解明
・天然物化学教室の翟睿 大学院生、森貴裕 助教、阿部郁朗 教授らが非リボソームペプチドの

－－1－
1－

環化機構を解明
７月

・有機合成化学教室の田辺駿 大学院生、三ッ沼治信 特任助教、金井求 教授のグループが、安定なアルケンを活性化してアルデヒドと反応させるハイブリッド触媒システムの開発に成功
・天然物合成化学教室の藤野遥 博士、福田卓海 大学院生、長友優典 講師、井上将行 教授が、核酸系抗生物質ヒキジマイシンの全合成に成功
・遺伝学教室の小坂元 陽奈大学院生、小幡 史明講師、三浦 正幸教授が、全身炎症における腸内フローラの寄与を発見

８月

・天然物化学教室の何海兵 大学院生、森貴裕 助教と阿部郁朗 教授らが、テルペン環化酵素の秘められた機能を発見
・遺伝学教室の藤澤侑也 大学院生（研究当時）、篠田夏樹 助教、三浦正幸 教授らが、細胞混雑時に生きたまま細胞が脱落する仕組みを解明

９月

・遺伝学教室の山内俊敬 大学院生、三浦正幸教授、小幡史明 講師が腸内細菌によるプリン体の制御機構を発見

１０月 ・天然物合成化学教室の高田悠里 博士、伊藤寛晃 助教、井上将行 教授らの研究グループが、抗生物質グラミシジンAの副作用の低減に成功
・生理化学教室の竹田穣 大学院生、知念拓実 助教、北川大樹 教授らが、酵素活性制御の場としての中心体機能を解明
・蛋白構造生物学教室の張志寛 助教、大戸梅治 准教授、 清水敏之 教授と大日本住友製薬株
式会社の共同研究チームがクライオ電子顕微鏡 (Cryo-EM) 分析を用いて高分解能でのTLR7/
新規阻害剤の複合体構造を解明
１１月 ・遺伝学教室の樫尾宗志朗 助教、三浦正幸 教授が血中代謝産物を介した組織修復の遠隔制御機構を発見
・分子生物学教室の衛藤光 大学院生、岸雄介 講師、後藤由季子 教授が大脳皮質と基底核を作り分ける初めのメカニズムを発見
・分子生物学教室の青山幸恵子 特任研究員、岡崎朋彦 助教、後藤由季子 教授がウイルス感染
防御における”認識”場と”応答”場をつなぐ新しい鍵因子を発見
１２月 ・薬品作用学教室の井形秀吉 大学院生、佐々木拓哉 特任准教授、池谷裕二 教授が新しい学習に必要な脳の情報リプレイを解明

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2－

＜受 賞 等＞・後藤由季子 教授（分子）2020年秋 紫綬褒章 受章

・淡川 孝義 准教授（天然）Kenji Mori Medal 受賞

・花岡健二郎 准教授（代謝）第3回島津奨励賞

・小山 隆太 准教授（薬作）

Hiruma/Wagner賞 受賞

・小幡 史明 講師（遺伝）令和2年度年度文部科学大臣表彰若手科学者賞 受賞

・堀 由起子 講師（病態）Catalyst Award 受賞

・伊藤 寛晃 助教（天合）2021年度日本薬学会奨励賞 受賞

・佐々木拓哉 助教（当時）（薬作）

令和2年度年度文部科学大臣表彰若手科学者賞 受賞

・中嶋

令和2年度日本神経科学学会奨励賞 受賞

藍 助教（薬作）

・竹内 春樹 特任准教授（化学安全）

令和2年度年度文部科学大臣表彰若手科学者賞 受賞
令和2年度ジョセフ・アルトマン記念発達神経科学賞受賞
2020年度グッドデザイン賞
日本味と匂学会研究奨励賞 受賞

－－3－
3－

２．研究科・学部の概要◇略史

東京大学薬学部は明治６年（1873）に創設された東京医学校製薬学科にその源流を発するが、明治10年（1877）の東京大学創立にともない医学部薬学科へと改組され、医学部の一学科となった。その後昭和14年（1939）に京都帝国大学に医学部薬学科が設立されるまで、日本の国立大学における唯一の薬学教育研究組織であった。昭和33年（1958）４月に薬学部として独立し、東京大学の10番目の最も若い学部となった。昭和48年（1973）４月には、附属薬用植物園が設置された。さらに、平成９年（1997）大学院重点化が行われ、大学院薬学系研究科として組織の編成替えが行われた。このような伝統ある歴史の中で、東京大学大学院薬学系研究科・薬学部は一貫して近代～現代の薬学教育・研究の発展に中心的役割を果たしてきており、本学の中で最も古く、かつ最も新しい大学院研究科・学部としての特徴を有している。その詳細は、根本曾代子著「日本の薬学（東京大学薬学部前史）」南山堂（1981）
を参照されたい。

◇運営組織
平成９年（1997）４月の大学院重点化により、分子薬学専攻、機能薬学専攻、生命薬学専攻の３専攻を有する大学院薬学系研究科がスタートしたが、平成20年（2008）には、さらに統合薬学専攻
を加えて組織を再編し、４専攻体制となった。その後、平成18年度（2006）に開始した新しい薬学部
教育課程（４年制薬科学科と６年制薬学科）の年次進行に伴って、平成22年（2010）４月に既存の４専攻を統合して、大学院修士課程に薬科学専攻を、さらに平成24年（2012）４月には、薬科学専攻の博士後期課程（３年制）と６年制薬学科に基礎を置く薬学専攻の博士課程（４年制）を併設する二専攻の体制となった。薬科学専攻には有機薬科学講座（薬化学教室、有機反応化学教室（平成31年（2019）４月より「天然物合成化学教室」と名称変更）、有機合成化学教室、天然物化学教室、基礎有機化学教室、薬用植物化学教室）、物理薬科学講座（生体分析化学教室、生命物理化学教室）と生物薬科学講座（衛生化学教室、生理化学教室、分子生物学教室、遺伝学教室、細胞情報学教室、蛋白質代謝学教室）が配置され、薬学専攻には創薬学講座（薬品代謝化学教室、蛋白構造生物学教室、免疫・微生物学教室）、医療薬学講座（分子薬物動態学教室、薬品作用学教室、機能病態学教室）と社会薬学講座（医薬品評価科学講座）が置かれている。薬剤師教育の強化に向けて、平成26年度（2014）より医療薬学教育センターを設置した。両専攻の専任教員と下記に示した寄付講座・社会連携講座の特任教員が、薬学系研究科の大学院教育を担当している。また、学部は大学院所属の教員が教育を担当する学科目制の組織として整備された。附属薬用植物園、医学部附属病院薬剤部、定量生命科学研究所（３部門）、医科学研究所（２部門）も大学院薬学系研究科を主たる担当としており、本研究科及び学部の研究・教育を担当している。さらに、大学院医学系研究科、大学院新領域創成科
学研究科、定量生命科学研究所、医科学研究所、アイソトープ総合センター及び環境安全研究セン
ターの教授、准教授が大学院薬学系研究科を副担当としており、本研究科及び学部の研究・教育に協力している。
他方、大学と社会との連携、及び、創薬研究・教育の一層の推進を図る目的で、平成13年（2001）
４月に「創薬理論科学」寄付講座（平成23年（2011）３月終了）を、平成14年（2002）９月には「ファーマコビジネス・イノベーション」寄付講座（平成31年（2019）３月終了）を、平成15年（2003）

－3－
－
4－

４月には、「創薬科学」産学連携客員講座（平成27年（2015）３月終了）を、平成16年（2004）10
月には「医薬品情報学」（平成27年（2015）４月より「育薬学」と名称変更）寄付講座を、平成18年（2006）４月にはそれまでの「医薬経済学」寄付講座をさらに発展・充実させるため「医薬政策学（東和薬品）」寄付講座（平成23（2011）年４月に「医学政策学」寄付講座に名称変更）を、平成
24年（2012）10月には「疾患細胞生物学」寄付講座（平成29年（2017）９月終了）を、平成29年（2017）４月にはヒト細胞を使った各種創薬評価系を作りその適合性を確立することにより、創薬、医療に貢献することを目的とした「ヒト細胞創薬学」寄付講座を設置した。また平成29年（2017）７月には、脳神経疾患における疾病発症分子機構の解明を通じ、新薬創薬標的分子の同定と画期的創薬ア
プローチの確立を目指す「脳神経疾患治療学」社会連携講座を、平成30年（2018）10月には、ヒト細胞を利用し化学物質、気体物質の有効性・安全性評価系を確立することを目的とした「化学物質安全性評価システム構築」社会連携講座を、同年11月にはICT利活用による医薬品開発と適正使用のイノベーションにおける研究を行う「ITヘルスケア」社会連携講座を、令和2年４月には臨床医学において実用的な診断薬となりうるアクティベイタブル蛍光プローブの開発および実用化を目指し、臨床医学と有機化学の橋渡し研究および周辺技術の開発を行う「蛍光医療化学」社会連携講座を、
同年10月には標的とするタンパク質を選択的に分解する新しい技術を開発し、その技術を基にした創薬研究を行う「タンパク質分解創薬」社会連携講座を設置した。令和２年（2020）10月時点での寄付講座開設数は３、社会連携講座開設数は５である。
医療薬学教育センター及びワンストップ創薬共用ファシリティセンターが平成31年（2019）４月に東京大学基本組織規則第44条に基づく大学院薬学系研究科附属施設となった。
研究科教授会・教授総会は、前記の薬科学専攻、薬学専攻及び寄付講座・社会連携講座等の教員によって組織され、大学院教育会議は、上記関係分野の他部局教員を含めて組織されている。薬学の基盤をなす学際性を反映した組織として、その有機的連携が最大限図られているといえる。
大学運営に対する寄与は、平成17年（2005）４月から桐野豊教授が、平成29（2017）年４月から
松木名誉教授が東京大学理事・副学長に就任したほか、教員が総長補佐や学内の各種委員を兼任する形で、小規模ながら一教育研究部局としての義務と役割を十分果たしている。
平成16年度（2004）から国立大学法人となったことに伴い、物件費のみならず人件費についても他の独立行政法人と同様の総額管理方式が導入された。東京大学においては、各部局に採用可能な人員の総数「採用可能数」が割り当てられ、これには、従来の国家公務員定員削減率に対応する効率化係数に加え、新規事業のための総長枠を確保するための全学協力係数を適用することが決定された。適切な人員の確保は、益々高度化、多様化する薬学研究・教育の遂行上、大きな課題であるが、今後は、外部資金により雇用される特任教員や非常勤職員の寄与が益々増大するものと考えられる。
東京大学は平成12年度（2000）に定年の延長（３年ごとに定年を１年延長し、最終的に65歳とする）を決定したが、そのときに、教授に対する任期制の導入等、適切な措置を同時にとることが望ましいとされていた。本研究科では、教授に対する任期制の導入は国際慣行に必ずしも沿ったものでないことから、慎重に検討してきたが、講座制をとる限り、これを任期制とカップルさせるのが妥当であるとの結論に到達した。そして、平成15年度（2003）より、55歳以上の教員に任期制を適用することを決定した。これは、本研究科・学部の教員が55歳に達したときに任期制（任期＝５年）に移行すること、60歳に達する１年前に、再任のための評価・審査を受けて、審査に合格すれば再任可とするものである。

－4－
－
5－

平成22年度（2010）に長野哲雄教授が研究科長に就任してからは、研究科の執行体制を強化すべく、
正・副研究科長、研究科内の主要委員会委員長、及び事務長等から構成される運営委員会が設置された。
運営委員会は毎月２回程度定例開催されており、執行部のイニシアティブの強化と諸種の案件に対する迅速な対応が図られている。また、平成30年度（2018）からは副研究科長を２名体制とした。

－5－
－
6－

◇学部教育東京大学は、現在教養学部を有する唯一の国立大学である。そして、教養学部において、充実した
リベラルアーツ教育により広い視野を持たせる教育を行い、その上で、進学選択制度により、専門分
野を選ばせるという学部教育システムを有している。
教養学部２年次の夏に進学選択が行われ、専門学部への進学が内定する。薬学部は、約85名の学生を受け入れているが、その内訳は、理科Ⅱ類から７割－８割、理科Ⅰ類から２割－３割である。薬学部への進学希望者は例年非常に多く、進学が最も難しい学部の一つになっている。女子学生は２割－３割である。
本学部では伝統的に実験が重視され、全員が有機化学、生物有機化学、物理化学、生化学、薬理学等の実習を一年間毎日行う。また、医学部附属病院薬剤部における実習が３年次において４日間行われている。全学部の中で最もハードといわれる本学部の教育課程であるが、その意義を教員、学生ともに理解し、努力が続けられている。学生は４年次に前記した教室（協力教員の研究室を含む。）に学生の希望によって配属され、１年間、大学院学生とともに教員の直接指導のもとに卒業研究を行い研究の神髄を学ぶ。ほとんどの学生がこの経験を土台にして、実験の基礎トレーニングを身に着け大学院に進学することになる。講義の学生評価については、平成13年度（2001）から実施しており、その結果は、講義担当教員が講義を改善するための参考資料として活用されている。薬学教育におけるFaculty Developmentについては、日本薬学会教育部会によるプログラムにすでに多くの教員が参加している。
平成18年（2006）４月に、学校教育法・薬剤師法の改正により、東京大学薬学部は、４年制「薬学科」を廃止して、従来の制度を引き継ぐ４年制「薬科学科」（入学定員72人）及び高度な能力を有する医療系薬剤師の養成に特化した６年制「薬学科」（入学定員８人）の２学科を設置した。
６年制薬学科においては、薬剤師国家試験に対して積極的な取組みを行っており、勉強時間などについても配慮している。
平成27年（2015）４月からは、東京大学全体のカリキュラム改革による新学事歴（４ターム制）の導入に伴い、授業時間を１コマ105分とした時間割再編成を実施のうえ、２か月で１単位の授業を完結するという新たなカリキュラムをスタートさせた。

◇薬学教育の改善・充実について
近年、医療における薬剤師の果たすべき役割が質量ともに増大し、その業務内容が高度化していることに鑑み、薬学教育の内容や教育年限が議論されてきた。平成14年（2002）１月21日の薬剤師問題懇談会（文部科学省、厚生労働省、国公立大学薬学部、私立薬科大学・薬学部、日本薬剤師会、及び日本病院薬剤師会の６者による懇談会（「６者懇」と略称されている））において、今後検討すべき課題について合意が成立した。この合意に基づいて、46（当時）の全薬系大学（薬学部・薬科
大学）は、日本薬学会を議論の場として、教育内容に関して検討を重ねた結果、改革の方向性が示され、その具体的内容として薬学教育の核となるカリキュラムを平成14年（2002）９月に「薬学教育モデルコア・カリキュラム、薬学教育実務実習、卒業実習カリキュラム」にまとめた。本学薬学部では、平成14年度（2002）の国公立大学薬学部長（科長・学長）会議の議長大学として、平成14年（2002）12月28日、29日に臨時国公立大学薬学部長（科長・学長）会議を開催した。そこで、薬学

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教育の改善充実の基本的方向について議論し、薬学教育年限を含めた将来の教育理念及び制度について取りまとめた。
６者の間で、薬剤師養成教育の内容及び教育年限に関して、大筋で意見の一致を見たことは大きい前進であり、この合意を受け最終的に以下の薬学教育制度が制定された。
すなわち、薬学部及び薬学系研究科に、学部４年間＋大学院５年間のコース（学部4年制コース）と学部６年間＋大学院４年間のコース（学部６年制コース）を設置し、それぞれのコース（学科）で薬学部卒業あるいは薬系大学院修了後の多様な進路に対応した教育を行うことになった。前者のコースは薬学研究者養成を主目的としたものであり、後者のコースは薬剤師養成を目的としたものである。この制度は平成16年度（2004）国会で学校教育法及び薬剤師法が改正されたことに伴い、平成18
年度（2006）入学者から正式に適用された。薬剤師国家試験受験資格については、学部６年制コースを卒業した者には従来と同様に国家試験受験資格が与えられるが、研究者養成を主目的とする前者の学部４年制コースの場合にも、さらに薬系大学院修士課程を修了すると共に、６年制コースと同じ教
育内容（国家試験受験に必要な科目、病院実習、薬局実習など）を履修した場合に受験資格が認定されることになった。このコース修了者に対する受験資格は12年の時限であるが、薬学研究者になる者の中で、臨床現場の医療を体験し、それに基づいて国民医療に役に立つ薬学研究を行う者にとっては非常に意義ある制度である。
従来、本学の薬学部卒業者の多くは薬剤師国家試験を受験し、薬剤師の免許を取得しているが、その主たる就職先は大きく二つの部門に分けられる。一つは薬学研究者として大学や国研あるいは企業の研究所などで医療に関する生命科学を基礎から支える部門であり、他方は薬剤師として大学病院の薬剤部等で直接医療に関与する部門である。本学の卒業者は前者の部門に関連する職に就く場合が多いが、今回の教育制度改革では、この研究者養成教育と薬剤師養成教育を明確に分離した。更に、現在では大学院教育においては前者の部門では研究の高度化・専門化と同時に、課題探求能力の育成を目指した、より一層の充実が求められており、後者の部門では薬剤師としての職能教育として近年の高度医療に対応し、かつ臨床現場に即した薬剤師教育を行うことが必要と考えられている。
この様な背景の下、本学部では平成18年度（2006）から学部４年制コースの薬科学科と学部６年制コースの薬学科を設置し、更に平成22年度（2010）は修士課程に薬科学専攻を設置し、平成24年度（2012）には博士課程に薬科学専攻及び薬学専攻を設置した。これにより世界に通用する高いレベルの薬学研究者の養成とともに高度の医療薬剤師の養成のための教育を行う体制を整えることとなった。学部定員の割り振りは薬科学科９割（72名）、薬学科１割（８名）としている。
今後とも、本研究科・学部は、大学院重点化大学としての国立大学法人東京大学のacademic schoolとしてacademic programとprofessional program共に最高水準の教育研究を追究し、冒頭に掲げた本研究
科・学部の使命の達成を目指す。

◇大学院教育学部卒業者の大部分は、大学院薬学系研究科修士課程に進学を希望する。入学試験は、本学他学部、他大学からの受験者を含めて厳正に実施される。本学部学生に一切の特典はない。博士後期課程は修士課程の約半数が進学しており、また、例年他大学からの学生も入学してきている。現在、本研究科に在籍する大学院学生は修士課程と博士後期課程を合わせると学部学生の約２倍に達し、名実ともに

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大学院に重点が移っているといえる。博士、修士両課程とも最終年次に厳しい部内公開による研究業
績発表会及び論文審査会が行われるが、ほぼ全員が学位を取得している。昼夜を問わず、また休日返上で研究に没頭する学生が多く、狭隘な環境の中、防災や健康管理の面で多くの問題を抱えていたが、平成16年（2004）３月末に竣工した新総合研究棟（第Ⅰ期工事，7,500平米）に加え、平成18年（2006）
春には第Ⅱ期工事分（4,000平米）が竣工し、施設・設備面では大幅に改善された。
大学院教育のさらなる充実のため、博士課程学生に対するResearch Assistantとしての採用や、生命科学技術国際卓越大学院プログラムなどにより支援を行っている。平成18年（2006）４月の学校教育法・薬剤師法改正により、本研究科修士課程（入学定員100人）は、平成22年（2010）４月に従来の４専攻（分子薬学、機能薬学、生命薬学、統合薬学）を廃止し、「薬科学専攻」を設置した。平成24年（2012）４月には、我が国のアカデミア・創薬産業の育成や高度医療・医薬行政の推進を図るため、本研究科博士課程（博士後期課程50人）は、従来の４専攻を廃止し「薬科学専攻」を設置するとともに、６年制薬学科を基礎とする、臨床的な研究課題を追求する高度な専門性と優れた能力を有する先導的薬剤師の養成と創薬科学研究のニーズにも応え得る４年制博士課程の「薬学専攻」（入学定員10人）を新設した。
「薬学科履修プログラム」（１学年８人以内）は、本学教養学部に平成18～29年度（2006～2017）に入学し、本学薬学部薬科学科（４年制）を卒業し、修士課程を経て、本研究科博士後期課程に進学した者に対して、薬剤師国家試験受験資格を与えるために開設され、令和3年度（2021）現在では、８人がこのプログラムを履修している。
４年制博士課程（薬学博士課程）では、本研究科独自のカリキュラムとして、研究室と研究科内外の関連施設が連携し、各現場において社会のニーズに応え得る実践的な方法論と問題意識・主体性を習得することを目的とした「医療薬学実践研究」、「社会薬学実践研究」及び「創薬学実践研究」を当該課程学生向けの授業科目として開講している。

◇研究活動
本研究科・学部の教員は極めて広範な基礎研究分野において、それぞれ活発な研究活動を展開し、多数の学術論文を発表し、国際的にも高い評価をうけている。国の内外からの研究者の訪問も多く、国際交流も活発に行っている。多くの文化勲章、学士院賞受賞者などを輩出した本学部の伝統は健在で、現在も多くの教員が国内外の数々の賞を受けている。平成30度（2018）年は宇井名誉教授が文化功労者に選定されるとともに、長野名誉教授が日本学士院賞を受賞した。
本研究科・学部は、教授・准教授・助教・大学院学生・学部卒研生・研究生からなる完全な小講座
研究体制（１教室構成員：平均20～35名）をとっている。共同研究者としてそれぞれの役割と評価が正しく行われるよう配慮され、それが研究の活性化の大きい原動力になっている。
平成14年度（2002）に公募された文部科学省の21世紀COEプログラム・生命科学分野において、本研究科の「戦略的基礎創薬科学」プロジェクトが採択された。杉山雄一教授をプロジェクトリーダーとし、薬学系研究科の教員及び分子細胞生物研究所の一部の教員の参加により実施され、学問としての「創薬科学」を創成するための拠点形成を目的とした本プログラムは、中間評価において最高ラン
クの評価を受けた。さらに、21世紀COEプログラムを充実・発展させ、国際的に卓越した教育研究拠点の形成を図る目的で実施された後継の「グローバルCOEプログラム」には、平成20〜24年度（2008

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～2012）に「疾患のケミカルバイオロジー教育研究拠点―メディカルサイエンスの未来を創造する医薬融合」、「学融合に基づく医療システムイノベーション」、「次世代型生命・医療倫理の教育研究拠点
創成－学際的・国際的ネットワークの構築－」の３プログラムに本研究科の教員が参加した。さらに
これらの３プログラムを統合した「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プログラム」が、文部科学省の博士課程教育リーディングプログラムに平成23年度（2011）に採択され、ライフサイエ
ンス分野の将来を担う人材育成を行っている。平成21〜24年度（2009～2012）には、日本学術振興会（JSPS）の組織的な若手研究者等海外派遣プログラム事業に採択され、若手研究者の人材育成、教職員の国際化再教育を推進した。また、平成26年度（2014）より「東京大学スーパーグローバル大
学創成支援「戦略的パートナーシップ構築プロジェクト」への参加を通じて、大学院学生の海外派
遣及び海外研究者の招へいを行い、教育の国際化を推進している。

◇社会との連携
本研究科・学部の教員は、文部科学省、厚生労働省、農林水産省などの各種委員、また関連する諸学会の会長、理事、評議員、各種委員、研究助成・推進諸団体などの役員等々に就任している者が多く、わが国の行政、文化各方面での貢献には著しいものがある。これら大学と社会との深い関わりを通じ、大学の運営、研究・教育の実践のなかに貴重な体験が反映されている。
次世代を担う若者に薬学の実態を知って貰うため、高校生と父兄や高校教師を対象とした「高校生のための薬学講座」を開催していたが、平成14年度（2002）以降は、東京大学オープンキャンパスの一環として研究室見学を開催している。少人数グループに分かれて研究室を見学し、各教室の教員よ
り最先端の薬学研究の説明を受けている。また、あわせて模擬講義も開催し、参加者は皆熱心に講義・説明に聞き入っており、研究に対する鋭い質問もある。参加者から寄せられた感想によれば、毎回非
常に好評である。
前記した教員の学外での貢献に加え、本研究科・学部では多数の学外からの研究員を受け入れている。現在、企業等からの約20名の受託・共同研究員、研究生が研究を行っている。研究員は約２年の研鑚を積んで学位（博士）を取得するケースが多い。一方、非常勤講師として産・官・学から本研究科・学部の教育に参画している方々は現在80名余りにのぼり、開かれた学部、大学院としてすでに実績を上げているといえる。外国人研究者を招待し公開講演会を行うことも多い。
本研究科・学部はウェブサイト（http://www.f.u-tokyo.ac.jp/）を開設し、薬学部・大学院薬学系
研究科の活動に関するup-to-dateな情報を提供している。薬学部に興味のある高校生、本学教養学部の学生、薬学系研究科に関心のある他学部、他大学の方々、さらには薬学系研究科の各教室でどのような研究が展開されているか詳しい情報が欲しい専門家やＯＢ諸氏に利用されている。また、毎年10月頃に開催される東京大学ホームカミングデイにあわせて、薬友会総会が開催されている。

◇産業界との連携
平成16年度（2004）に国の機関から国立大学法人へと移行したことに伴い、東京大学は法人格を有することとなり、知的所有権を保持できるようになった。法人化後の東京大学は、産学連携の推進及び関連する諸問題を検討・解決するための産学連携本部を設立（平成28年（2016）からは産学協創推進本部に名称変更）し、そのための建物として産学連携プラザが竣工し専任教員の配置も行われた。

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本研究科・学部においてもこれに呼応して、薬学部産学推進委員会を設置し、積極的な産学連携活動を行い、平成14年（2002）には「薬学分野における研究成果の特許化・事業化の考え方と実際」シ
ンポジウムを開催した。本シンポジウムの内容は、「産学連携の新しい流れ－創薬から臨床試験まで－」と題する書籍（エルゼビア・サイエンス社、平成14年（2002）12月刊行）に収められている。
実際に起業に踏み切った教授もいる。また、相当数の教授が企業のコンサルタントを務めている。
産学連携を推進し、「創薬基礎科学」を創成するためには、主要な製薬企業との共同研究が必須である。このため、企業の研究者を連携客員講座（創薬科学）客員教員として招へいすることとし、そのための概算要求を行い、平成15年度（2003）に教授２名、助教授１名が認められ、博士課程学生定
員２名の増員が認められた。
「新総合研究棟（Ⅱ期）」の竣工、及び、「既設老朽建物の改修」後には研究室スペースにある程度の余裕が生じることから、これら連携客員講座客員教員と本研究科・学部の教員との間で共同研究室をもつ計画を進めてきたが、新棟Ⅱ期の竣工を待たずに、塩野義製薬株式会社と本学桐野教授との共同研究を遂行する産学連携共同研究室が本館内の空きスペースを利用して開設された。産学連携共同
研究室は、平成18年度（2006）には山之内製薬（現アステラス製薬）、エーザイ、コーセーを加え、計４研究室が稼働した。また、これらの共同研究は、基礎的・探索的研究に限らず、創薬研究の下流部分（開発関連）の研究領域においても進められた。このため、「医薬経済学寄付講座」（日本製薬工業協会の寄附による）、及び「PBI寄付講座」に加えて、「医薬品評価科学講座（Pharmaceutical
Regulatory Science）」等を設置するなど、dry laboratoriesの充実を図っている。平成16年（2004）10
月に開設された「医薬品情報学寄付講座」（平成27年（2015）に「育薬学寄付講座」に名称変更）や
平成18年（2006）４月に開設された「医薬政策学（東和薬品）寄付講座」もその一環である。
「医薬品評価科学講座」は、平成15年度（2003）に国に対して設置要求（平成16年度（2004）概算
要求）を行ったが、平成16年度（2004）からの法人化による制度の変更により、必ずしも明確な結果が得られなかった。しかしながら、東京大学総長の裁量により、平成16年度（2004）から「医薬品評
価科学講座」として設置された。このような速やかな決定が可能となったことは、法人化のメリットの一つと言えよう。

◇外国人留学生・国際交流
現在、薬学系研究科・薬学部の外国人留学生（学部学生、大学院学生、博士研究員）は60名を超えており、毎年増加傾向にある。アジア諸国からの留学生が多いが、中近東やアフリカ、ヨーロッパ諸国、北米や中南米からの留学生や博士研究員も増えつつある。学部学生は、平成14年（2002）に初めて国費留学生１名が進学して以来、ほぼ毎年１名－２名の国費・私費の学部留学生が在籍していたが、最近では２名から３名の学部留学生が在籍している。
大学院学生の場合、真面目に努力し、学位を取得、国費留学生の場合は帰国して母国でのアカデミ
アで職を得る者が多いが、私費留学生は日本で就職する者が増えている。学部学生は、大学院に進学する者がほとんどである。奨学金の不足、大学の留学生宿舎の不足により、生活面で種々の困難はあるが、小さい部局のメリットを生かし、国際交流室が一貫した、きめ細かな個別サポートで対応している。
所属する研究室や国際交流室と在籍する留学生・博士研究員との関係は緊密で、危機管理につい

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ても問題がない。また、留学生・博士研究員のほとんどは、日本語や日本文化に対する興味も深く、
国際交流室の運営する薬学部日本語教室や企画する日本文化体験、見学旅行などに参加するものが多い。
在学生の海外「留学」は、大学の国際化推進に伴って、学部学生、大学院学生ともに関心が高まっている。Core-to-Core Program 国際フォトテラノスティクス共同研究教育拠点のグローバルカリキ
ュラムの一環として海外サマーインターンシップ（派遣）プログラムに、平成29年（2017）は薬学系の大学院博士課程学生１名が参加し、約２か月間の短期留学を行った。また、ライフイノベーション・
リーディング大学院「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プログラム（GPLLI）」の学外実習の一環として、海外サマーインターンシップ（派遣）プログラムに大学院修士課程学生８名が短期留学を行った。加えて、議論力を強化するワークショップがドイツ（修士課程学生１名・博士課程学生１名）、英国（修士課程学生３名・博士課程学生２名）、米国（修士課程学生１名・博士課程学生１名）、イスラエル（博士課程学生１名）で実施された。さらに、臨床発実用化マネジメント人材養成
拠点「東京大学医療イノベーションイニシアティブ」のコースの一環として、２名の日本人修士課程
学生が海外の企業や研究機関でのインターンシップを行った。
学部学生についても、平成25年（2013）から東京大学奨学金付き夏期短期プログラムなどに応募する学生が着実に増えている。平成27（2015）年には、全学交換プログラムで、初めて、２名の学部学
生が英国・米国の大学に１年間留学した。また、理系分野における女子学生の活躍推進を目的とした米国Johnson & Johnson社からの寄付に基づき、薬学部が幹事部局として、海外短期研修プログラ
ム“Rikejo” Initiativeを立ち上げ、東大理系６学部の女子学生14名（内２名が留学生）が、米国
Johnson & Johnson本社・研究施設、及びスタンフォード大学において平成30年（2018）２月に２回目の２週間にわたる研修を行った。
上記のように博士課程学生や学部学生に対する組織的な海外派遣を充実させてきた一方で、今までできなかった修士課程学生ならびに若手研究者の海外派遣、特に修士課程学生の国際学会発表や若手研究者の中長期的派遣による共同研究等が、JSPS の組織的な若手研究者等派遣事業（平成 22 年（2010）３月～平成 25 年（2013）２月）により実現した。また、平成 26 年度（2014）後期に採択された、文部科学省のスーパーグローバル大学創成支援に係る戦略的パートナーシップ構築プロジェクト（第一期）
では、薬学系研究科が英国ケンブリッジ大学プロジェクトの学内責任部局となり、平成 27 年
（2015）
11 月にケンブリッジ大学で開催された第１回 Strategic Partnership UTokyo-Cambridge Joint
Science Workshop に薬学系研究科の修士課程、博士課程の学生が参加した。さらに、平成 29 年（2017）１月に箱根で開催された第２回 Strategic Partnership UTokyo-Cambridge Joint Science Workshopにはケンブリッジ大学 Cambridge Institute for Medical Research(CIMR)の PI を招へいし、薬学系の若手教員と修士課程、博士課程の学生も多数参加した。第二期では、参加部局として、平成 29
年（2017）９月に、Core-to-core プログラム、GPLLI プログラムと共催で CIMR–University of Tokyo
2017 Student Symposium 及び CIMR–UTokyo Symposium 2017 を開催し、合計 10 件の PI と 15 件の学生による口頭発表及びディスカッションを行った。
また、海外サマーインターンシップ（受入れ）については、Core-to-Core Program ナノバイオ国
際共同研究教育拠点による受入れに限らず、特に欧米の大学から学部学生、大学院修士・博士課程学
生のインターンシップ生が急増している。また、Amgen Scholarship Programによる２か月間の学部

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サマーインターンシップ生の受入れも毎年継続している。士課程学生に対する組織的な海で、現在において国際交流の面では、遡って、平成25年（2013）４月に、韓国成均館大学薬学部との部局間学術交流協定を締結した。両国の医薬品開発環境、レギュレーションについて、双方が教育研究面で認識を共有し、国際感覚を強化することが期待される。さらに、同年10月にスウェーデン・イエテボリ
大学サールグレンスカ・アカデミーとの部局間学術交流協定（平成20年（2008）10月締結）を更新した。協定締結以来、毎年１名のサールグレンスカ・アカデミー大学院学生の受入れが継続している。
平成26年（2014）１月には、大学院学生特に博士課程学生の交流を目的として、ボン大学リサー
チトレーニンググループ1873とも部局間学術交流協定を締結した。また、平成26年（2014）５月に担当部局として、米国・テキサス大学M.D.アンダーソン癌センターとの大学間学術交流協定（平成21年（2009）５月締結）を更新した。テキサス大学M.D.アンダーソン癌センターとの交流は博士課程
大学院学生の相互派遣を行うことが中心的な活動であり、双方で高い評価が定着している。さらに、
平成26年（2014）８月に担当部局として、オランダ・ライデン大学との大学間学術交流協定（平成21年（2009）８月締結）を更新した。
平成27年（2015）４月には、担当部局としてタイ・チュラロンコン大学との大学間学術交流協定（昭和60年（1985）２月締結）を更新した。大学間協定は、大学全体としての組織が主導できる国
際交流として基盤的役割を担うものであるが、本研究科とチュラロンコン大学とは長年に亘るJSPSの拠点大学方式による交流の経緯があり、チュラロンコン大学の研究者側に本研究科との交流に対する期待が大きい。
平成29年（2017）２月には、中国・瀋陽薬科大学との部局間学術交流協定（平成９年（1997）２月
締結）を更新した。協定締結以来、学生交流、特に瀋陽薬科大学の大学院学生の受入れが恒常的に継続している。また、平成30年（2018）４月には、韓国成均館大学薬学部との部局間学術交流協定を更新した。

◇研究費
平成16年（2004）４月より、国立大学は法人化して新たなスタートをきった。これに伴い、文部科学省から国立大学運営のために配分される予算は、使途自由な運営費交付金に統一された。これは研究科・学部運営の基盤をなすものであるが、光熱水費に消費される額も大きく、研究費に十分に充当することが難しい状況である。そこで、研究者が科学研究費補助金を初めとする競争的資金を獲得することにより、多様で独創的な研究開発に継続的・発展的に取り組めている。
（財務状況は
P15～17参照）
このように、各教員は優れた業績を背景にこれら研究費の獲得に努力し、教員一人当たりの獲得額
は本学の中でもきわめて高いと考えられるが、研究の高度化、多様化は益々研究費獲得の必要性を増大させている。

◇施設・設備本研究科・学部は、これまで年次的に増改築を繰り返してきたので、建物は新旧継ぎ接ぎで機能性に著しく欠ける部分が多く、研究室は狭隘で、通路にまで実験装置が所狭しと並べられている状況に

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あった。また、既存建物の多くは、耐震基準の低かった昭和42年（1967）以前に建築されており、老朽建築物がかなりの部分を占めた。このような状況の中で、平成８年（1996）11月にオープンした薬学図書館（三共株式会社の寄付による）は、教員・学生にとって唯一のオアシスのような施設となった。充実した図書閲覧室に加えて、情報端末室やラウンジをも備えており、教員・学生に研究・教育活動の為の快適な空間を提供している。平成14年（2002）６月には、寄付講座のための教育研究棟（２階建て、延べ床面積263平米）が竣工したが、焼け石に水であり、狭隘化の状況が長く続いた。
幸いなことに、平成13年度（2001）第二次補正予算で、薬学系総合研究棟（延べ床面積約7,500平
米、NMR研究室を含む）の新営（第Ⅰ期工事）が進められた。平成14年（2002）８月より埋蔵文化財調査が始められ、平成15年（2003）には建築のための基礎工事が開始され、平成16年（2004）３月に竣工し、８月までには９研究室及びNMR研究室の移転が完了した。それに引き続いて、民間企業からの寄附金）による第Ⅱ期工事（延べ床面積約4,000平米）が進められていたが、平成18年（2006）
春に、併せて11,500平米の、地下１階、地上10階建て新館がバス通り沿いに完成した。さらにこの新営第Ⅱ期工事と同時に、平成16年度（2004）の概算要求事項で耐震補強を兼ねた大規模な改修第Ⅰ期工事（旧館東側の延べ床面積約2,000平米）も完了した。
また、平成22年（2010）３月に先端創薬棟が竣工した。（エーザイ株式会社の寄付による）こうした数年間の建物新営・改修工事の進展によって、研究室の狭隘化は少しずつ解消されており、現在の建物延べ床面積は、寄付講座教育研究棟が竣工した平成14年（2002）時点の約16,000平
米から、約27,000平米に達している。また、平成19年（2007）前半に改修第Ⅱ期工事（本館北側の延べ床面積約2,900平米）が完了したことに伴い、西館１階の旧事務室エリアに新たに西講義室が設置されたほか、研究活動の一部を研究科の外で強いられてきたファーマコビジネス・イノベーション寄付講座、医薬品情報学寄付講座、医薬品評価科学などの研究室が、全て研究科内に収容されることとなった。また平成20年（2008）には、手狭であった南館１階の第一、第二講義室を改修し、新たに南講義室を開設、学生の利便を図ると同時にＳ１セミナー室を設置した。
研究設備は教員の努力によって、主として競争的研究資金により、各種先端機器類が設置され、研究の進展に大きく貢献している。各種先端機器の集約管理を目指し、平成25年（2013）に「共同利用機器運営委員会」を設置し、共用機器の運営について議論をすすめ、産業界を含む外部研究者へ共用機器の利用機会を提案する「最先端創薬基盤のワンストップ共用による産学連携創薬推進事業」を立案し、文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」に採択された。同年8月よりワンストップ創薬共用ファシリティセンターとして発足した。
また、本研究科の付属施設として、検見川キャンパスに薬用植物園があるが、これは薬学関係学部
設置基準要項に定められた必須の施設である。遠隔地にあるために、教育施設としての機能にはやや難点があるが、研究施設として今後一層活用していく方針である。なお、新営された薬学系総合研究棟の講堂の屋上約100㎡は、薬用植物園の一部として整備された。

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3.現勢
3．現
勢
◇組織（令和２年12月31日現在）◇組織（令和２年12月31日現在）
薬 科 学 専 攻

有機薬科学講座

薬化学
有機反応化学
有機合成化学
天然物化学

大学院薬学系研究科

基礎有機化学
薬用植物化学（薬用植物園）
物理薬科学講座

生体分析化学
生命物理化学

生物薬科学講座

衛生化学
生理化学
分子生物学
遺伝学
細胞情報学
蛋白質代謝学
細胞分子化学（協力講座）（医科研）
発生病態学（協力講座）（定量研）

薬 学 専 攻創薬学講座

薬品代謝化学
蛋白構造生物学
免疫・微生物学
応用免疫学（協力講座）（定量研）

医療薬学講座分子薬物動態学
薬品作用学
機能病態学
臨床薬物動態学（協力講座）（病院）

社会薬学講座医薬品評価科学附属薬用植物園
附属医療薬学教育センター
附属ワンストップ創薬共用ファシリティセンター

薬

学

部

薬 科 学 科
薬 学 科
寄 付 講 座育薬学
医薬政策学
ヒト細胞創薬学

社会連携講座タンパク質分解創薬
蛍光医療化学
脳神経疾患治療学
化学物質安全性評価システム構築
ITヘルスケア
国際卓越大学院
産学連携共同研究室（塩野義）
国際交流室

事

務

庶務チーム

部

教務チーム（学部・大学院）
会計チーム（経理・研究協力）
執行チーム
図書チーム

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◇財政（平成26年度～令和元年度決算額）（単位：千円）事項人 件 費 （Ａ)

平成27年度
809,788平成28年度
809,470

平成29年度
838,563

平成30年度859,287

令和元年度
854,169

385,3120
3,008,732
4,203,832

397,58102,841,287
4,048,338

371,49703,183,385
4,393,445

431,55303,059,526
4,350,366

521,3700

運営費交付金
施設整備費
外 部 資 金計（Ａ）＋（Ｂ）

物件費（B)
合〔外部資金の内訳〕
・受託研究費（単位：千円）

事
受

託

項
研

究

平成27年度
平成28年度
平成29年度
平成30年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
11
31,02910
40,868930,428944,421

・受託研究員費事
受

託（単位：千円）

項

研

究

員

平成27年度
平成28年度
平成29年度
平成30年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
9
4,454
7
3,897
7
3,062
4
1,948

・共同研究経費
事
共

同

令和元年度
件数
金額
4
1,985
（単位：千円）

項

研

令和元年度
件数
金額
8
2,306

究

経

平成27年度
平成28年度
平成29年度
平成30年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
費
61
80,56284 124,714
90 268,824 117 242,534

・寄附金

令和元年度
件数
金額
115 138,901（単位：千円）事
寄項
附

平成27年度
平成28年度
平成29年度
平成30年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
件数
金額
金 112 295,740
98 261,209 105 304,428
86 284,735(競争的資金の内訳)
・文部科学省科学研究費補助金の獲得状況
平成27年度件数
金額
特別推進研究新学術領域研究
基盤研究（Ｓ）
基盤研究（Ａ）
基盤研究（Ｂ）
基盤研究（Ｃ）
挑戦的萌芽研究
挑戦的研究（萌芽）若手研究（Ａ）
若手研究（Ｂ）
若手研究
研究活動スタート支援特別研究員奨励費
国際共同研究加速基金（国際共同研究強化）
合

計

令和元年度
件数
金額

（単位：千円）平成28年度
平成29年度
平成30年度
件数
金額
件数
金額
件数
金額
1
26,0002 101,400
2 120,900
37 261,049
48 379,567
44 345,320
7 187,720
8 315,770
6 174,578
7 101,140
7
86,5808
96,20014
59,08523
96,191
20
53,95021
30,29918
28,102
21
33,02021
38,675
10
16,62611,170
620,8001545,500980,600951,4807
44,07012
24,05013
25,8708
14,560
4
5,720
2
2,990
5
7,150
9
17,94082
77,59070
69,54080
72,274

22
8
5
11
25
17
7
9
4
92

185,341
387,530
68,12056,16036,92032,11049,53015,7305,330
97,010--1

14,300

-

-

-

-

200

933,781214

903,498

219

1,199,07

225

1,025,20－12－－ 16 －

令和元年度
件数
金額

・文部科学省科学研究費補助金以外の競争的研究資金獲得状況
担当機関

競争的資金名称(単位：千円）平成27年度

平成28年度

平成29年度

平成30年度

件

件

件

件

金額

金額

文部科学省

科学技術試験研究
委託事業

-

- -

文部科学省

研究開発施設供用等促進費補助金

1

37,556 －文部科学省

先進的医療イノベーシ
ョン人材養成事業

1

50,400 1

41,328

日本学術振興会

二国間交流事業2

2,250 3

日本学術振興会

研究拠点形成事業 －

－

金額

金額

件数

-

－ －

－

－ －

－ －

－

1

31,800 －

－

5,848

2

3,600

1

2,450

－ －

－

1

15,840 －

－

-

- -

-

-

-

－

－

先端研究助成基金助成

日本学術振興会

金（最先端・次世代研究
開発支援プログラム）

科学技術振興機構

戦略的基礎研究推進事業（ＣＲＥＳＴ)

350,440 １

55,2291

39,5202

42,135

科学技術振興機構

若手個人研究推進
事業（さきがけ）5

63,221 5

50,5702

31,200380,665

戦略的創造研究推
科学技術振興機構 進事業（さきがけネ －ットワーク）

－ －

－

1

2,600

1

10,4001

32,500 1

23,400１20,8001

32,500

ｾﾝﾀｰ・ｵﾌ・ﾞｲﾉﾍﾞｰｼ－
ｮﾝ（COI）ﾌﾟﾛｸﾞﾗﾑ

－ 1

8,999

2

9,100

2

8,450

－ －

－

1

8,000

1

6,800

－

－ １

8,000

1

10,0001

10,000

戦略的創造研究推
科学技術振興機構 進事業（A-STEP）

-

- -

－

-

－ －

－

戦略的創造研究推
科学技術振興機構 進事業（ERATO）

1

281,400 1

283,4811

科学技術振興機構 先導的物質変換領域-- －国際科学技術共同研究推進事業(SICORP)－

日本医療研究開発 医療研究開発推進
機構
事業費補助金1

先端計測分析新技
科学技術振興機構 術・機器開発事業
科学技術振興機構

世界に誇る地域発

科学技術振興機構 研究開発・実証拠点 －（ﾘｻｰﾁｺﾝﾌﾟﾚｯｸｽ）

革新的研究開発
科学技術振興機構 推進ﾌﾟﾛｸﾞﾗﾑ（ImPACT）

科学技術振興機構

1

93,983

－ －

－ －

－

－ －

－

1

650

1

9,100

706,839 １

524,3952

420,3822449,919－13－－ 17 －

72,280

令和元年度
金額

日本医療研究開発 戦略的創造研究推進
事業
機構

6

269,230 6

279,3709350,2209344,478

日本医療研究開発 国家課題対応型研究開発推進事業機構

1

41,600 1

41,6003

66,3002

61,291

4

46,200 3

34,2503

32,4792

22,971

1

11,405 2

27,173

１

20,097

1

3,908

１

9,997

1

18,108

次世代がん医療創生

日本医療研究開発 研究事業(次世代がん研究シーズ戦略的育機構
成プログラム)日本医療研究開発 創薬支援推進事業・創薬総合支援事業機構
日本医療研究開発
創薬支援推進事業機構
日本医療研究開発 医薬品等規制調和・評
価研究事業
機構

1

3,500 2

51,887

3

26,722

1260

日本医療研究開発 創薬基盤推進研究事
業
機構

2

32,575 3

53,6804

50,3203

29,910

日本医療研究開発 難治性疾患実用化研
究事業
機構

1

20,300 17,880

249,2802

67,300

日本医療研究開発 革新的がん医療実用
化研究事業
機構

1

2,500 1

2,000

1

5,200

3

21,243

日本医療研究開発 再生医療実用化研究
－
事業
機構

－ －

－

3

6,450

2

3,950

－

－ －

－

1

5,000

1

12,400

日本医療研究開発 医療分野研究成果展－
開事業（ACT-MS）
機構

－ －

－

2

4,550

2

3,315

日本医療研究開発 感染症研究革新イニシ
－
アティブ
機構

－ －

－

1

1,300

1

1,300

日本医療研究開発 老化メカニズムの解
明・制御プロジェクト
機構

－

－ －

－

2

74,1002

74,100

日本医療研究開発 国際科学技術共同研－
究推進事業(SICORP)
機構

－ －

－ －

－

1

3,250

－

－ －

－ －

－

2

25,300

日本医療研究開発 戦略的国際脳科学研－究推進プログラム
機構

－ －

－ －

－

2

19,500

2,600

4

1,700

再生医療の産業化に

日本医療研究開発
向けた評価基盤技術
機構
開発事業

次世代治療・診断実現

日本医療研究開発のための創薬基盤技機構
術開発事業

厚生科学研究費補
助金・委託費32,800 4

農業・食品産業技術 ｲﾉﾍﾞｰｼｮﾝ創出基礎的研究推進事業
総合研究機構

-

- －

厚生労働省

－ 18 －
－14－

2,200

5

－ －

－ －

－

農林水産省

農林水産業・食品産業
科学技術研究推進事
業

18,450 1

農林水産省

カイコによるヒト・動物用医薬品の開発委
託事業

-

36

合

計

5,811

1

7,180 －

－

－

－

- －

－ －

－ －

－

－

－

1,663,166 39

1,507,101 59

1,377,567 57

1,460,686－ 19 －－15－◇ 施 設 面 積 （令和元年12月31日現在）
区

分

本

館

教育研究棟

資料館

薬品倉庫

先端創薬棟 総合研究棟

計

建築面積

3,206

134

361

133

113

1,390

5,337

延床面積

13,630

260

1,263

133

337

11,45327,076

薬用植物園
建築面積

515

土地面積

6,123

◇ 講座数及び附属施設 （令和元年12月31日現在）
講

座等

附属施設（千葉市）

２専攻、６大講座（31教室）

１◇ 蔵書冊数及び所蔵雑誌種数 （令和2年12月31日現在）
蔵
和書

14,317

◇ 職
教

員

1４

冊

洋

書

計

和

50,819

蔵

書

437

雑

誌

洋

書

種

数
計

443

880

計 事務職員 技術職員 小

計 合

数 （令和元年12月1日現在）
師助８

特定有期雇用教職員

50

所

数

36,502

授 准教授 講1８

書教 特任教授 特任准教授 特任構師 特任助教 小

2４

３

３

３

（特定）短時間勤務
有期雇用教職員

75

－15－
－
20 －

1７

90

20

1

21

計

111

最近５年間
（５月１日現在）
最近５年間
学 生 学生数
数 （５月１日現在）(女子内数) [留学生内数]
３ 年
薬科学科（平２０～）

４年

学部
薬学科

５年
６年
計

１ 年

修士
課程

２ 年

計

１ 年

２ 年
博士
後期
課程
３ 年

計

１年

２年
薬学
博士
課程

３年

４年

計

合

計

定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
募集人員
現員
定員
現員

平成２８年度
平成２９年度
平成３０年度8080
80
90 (19) ［2］78 (16) [1]82 (26) [1]727272
77 (15) [1]79 (14) [2]
77 (14) [2]88810 (6)
8 (3)
9 (5)
8
8
8
4 (2)
10 (6)
8 (3)
8
8
8
7 (2)
5 (2)
10 (6)
176
176
176
188 (44) [3] 180 (41) [3] 186 (54) [3]
100
100
100
100
100
100
87 (18) [5] 87 (18) [3] 88 (20) [8]
100
100
100
100
100
100
108 (26) [11] 106 (23) [12] 105 (28) [16]
200
200
200
200
200
200
195 (44) [15] 193 (41) [15] 193 (48) [24]
50
50
50
50
50
50
43
(8) [2] 47(8) [1] 41 (12) [2]
50
50
50
50
50
50
59 (11) [6] 50(8) [5] 53 (12) [5]
50
50
50
50
50
50
65 (13) [9] 56 (15) [8] 65 (18) [9]
150
150
150
150
150
150
167 (32) [17] 153 (31) [14] 159 (42) [16]
10
10
10
10
10
10
3 (2)
3 (1)
2 (1)
10
10
10
10
10
10
5 (2)
4 (3)
7 (2)
10
10
10
10
10
10
3 0
4 (1)
5 (2)
10
10
10
10
10
10
5 0
3 0
5 (2)
40
40
40
40
40
40
16 (4)
14 (5)
19 (7)
526
526
526
566 (124) [33] 540 (118) [29] 557 (151) [40]

令和元年度
80
86
72
75
8
10
8
9
8
10
176
190
100
100
83
100
100
103
200
200
186
50
50
42
50
50
52
50
50
72
150
150
166
10
10
6
10
10
4
10
10
7
10
10
5
40
40
22
526
564

令和２年度

(163) [51]

80
86
72
84
8
8
8
10
8
10
176
198
100
100
87
100
100
95
200
200
182
50
50
43
50
50
49
50
50
72
150
150
164
10
10
3
10
10
8
10
10
4
10
10
7
40
40
22
526
566

(186) [53]

(1)
(4)

3
11

0
(8)

(24)

[4]

(18)

[1]

(8)
(5)
(5)
(60)

[5]

(18)

[4]

(33) [22](51) [26]

(9)

[3]

(19)

[7]

(18)

[9]

(46) [19]

(1)

[1]

(1)

(2)

(2)

(6)

[1]

(39)

[1]

(20)

[4]

(4)
(8)
(6)
(77)

[5]

(24)

[7]

(27) [14](51) [21](11)(14) [10](27) [12](52) [25]

(1)

[1]

(2)

[1]

(1)

(2)

(6)

※4年次に学科が決まっていない学生は薬科学科に集計しております。

学 部
研究生等
大学院

研究生
聴講生
研究生
外国人研究生

1
1
3
6

(1)
(1)
(1)
(2)

2
13

(9)

－ 21 －

6
6

(2)
(6)

4
5

[3]

[2]

最近５年間教

最近５年間（学部新４年生）
教 室 配 属教室配属者数者 数 （学部新４年生）

室

薬

名

平成28年度 平成29年度平成30年度 令和元年度 令和２年度

化

学

1

1

天然物合成化学（平成30年度まで有機反応化学）

5

3

2

5

5

有

学

5 (1)

5 (1)

5

4 (1)

6 (3)

学

2

2

2

2

2

機

天

合

然

成

化

物

化

2

基

礎

有

機

化

学

6 (4)

5

5 (1)

5 (1)

5 (3)

薬

品

代

謝

化

学

5 (1)

4

6 (1)

3 (2)

6 (1)

生

体

分

析

化

学

5

6 (3)

2

5

6 (2)

生

命

物

理

化

学

5

2

5 (1)

3 (2)

蛋

白

物

学

4 (1)

2

2 (1)

2 (2)

2

構

造

生

衛

生

化

学

6 (2)

5 (1)

3

1

2

生

理

化

学

3

0

5 (2)

5 (3)

6 (2)

分 子 生 物 学 （ 平 成 25 年 度 ま で 生 体 異 物 学 ）

5 (2)

5 (2)

4

5 (2)

5 (3)

遺

学

5 (2)

5 (2)

5 (2)

6 (2)

5 (2)

学

5 (3)

5 (2)

4

4

5 (2)

学

3

4 (2)

4 (2)

4 (3)

5 (2)

免疫・微生物学（平成28年度まで微生物薬品化学）

2 (1)

5 (1)

6 (2)

4 (2)

3

分

学

4

6 (1)

5 (1)

4 (1)

5 (1)

学

5 (1)

5 (1)

3 (1)

4

5

機 能 病 態 学 （ 平 成 26 年 度 ま で 臨 床 薬 学 ）

5 (1)

2

2

5 (1)

6 (1)

1

2

2 (2)

2

伝

細
蛋

胞

情

白

子

薬

質

薬
品

報
代

物

謝

動

作

態
用

臨

床

分

子

解

析

学

医

薬

品

評

価

科

学

0

3

附属施設薬

用

植

物

園

1

1

学

2 (1)

2

1 (1)

3 (1)

2

2

2

2 (1)

87 (21)82 (16)76 (16)75 (24)83 (22)

0

5 (1)

4

5 (2)

4 (1)

0

5 (1)

4

5 (2)

4 (1)

87 (21)87 (17)80 (16)80 (26)87 (23)

育薬（平成26年度まで医薬品情報学）

寄付講座 医薬政策学

ファ ー マ コビジ ネ ス ・ イ ノ ベ ー シ ョ ン

社会連携講座 IT

ヘ

ル

ス

ケ

ア

学 部 内 小 計
医学 部附 属 病 院 薬 剤 部
学 部 外 小 計合計※（ ）は女子で内数－ 22 －

最近４年間事

最近４年間
学 部 卒 業 者
進 路 状 学部卒業者進路状況
況
項

卒
業
者
進 入 学 等
東京大学薬学系研究科修士課程

平成２８年度
薬科学科
薬学科
76 (15)73 (15)70 (14)6 (2)1

平成２９年度
薬科学科
薬学科
73 (13)69 (13)64 (10)

5 (2)
1 (1)

平成３０年度
薬科学科
薬学科
74 (14)70 (13)66 (10)1 (1)東京大学薬学系研究科薬学博士課程

令和元年度
薬科学科
薬学科

7 (4)
1

69 (18)67 (17)62 (15)9 (4)1東京大学総合文化研究科修士課程

東京大学工学系研究科修士課程
東京大学医学系研究科修士課程

211

東京大学学際情報情報学府修士課程

1

東京医科歯科大学医歯学総合研究科博士課程

岡山大学医学部学士入学
筑波大学医学部
大阪大学医学部
神戸大学医学部学士入学
カリフォルニア大学バークレー校
マカオ大学大学院
マギル大学大学院
ボストンカレッジ化学

1
2

1

1 (1)
1 (1)

1 (1)

1 (1)
1 (1)
1 (1)

東京大学薬学部薬学科学士入学
東京医科歯科大学医学部学士入学

1 (1)
1 (1)

慶応義塾大学大学院医学研究科

名古屋大学医学部学士入学
航空大学校

1 (1)

1

東京大学医学部附属病院 薬剤部研修生

就職
アステラス製薬㈱エーザイ
中外製薬㈱生化学工業㈱ファイザーR＆D
東レ㈱ヤンセンファーマ株式会社
日本調剤
東京大学附属病院
聖路加国際病院㈱アインホールディングス
アルフレッサ㈱ウエルシア薬局
浜松医科大学
厚生労働省
講談社
農林水産省
特許庁
アイ・エム・エスジャパン
アビームコンサルテイング
アクセンチュア
Ａ．Ｔ．カーニー
伊藤忠商事㈱㈱エム・シー・アイ
株式会社Link-U

0

5 (2)

4 (1)

6 (4)

2 (1)

8 (4)
1

1 (1)
1

1
1 (1)
1 (1)
1 (1)
1 (1)

1

1
1
1 (1)
1

1 (1)
1

クインタイルズ・トランスナショナル・ジャパン㈱グローバルテクノロジーサービス㈱セメダイン㈱ダイレクト出版株式会社
トーア再保険㈱㈱メディックメディア
ボストン・コンサルティンググループ
ヤフー株式会社
広貫堂
マッキンゼー・アンド・カンパニー（株）サンリオ
協和発酵キリン（株）（株）カネカ
三井住友信託銀行（株）
第一三共（株）
そ
の
他

1
1 (1)
1
1 (1)
1
1

2 (1)

3

1 (1)
1
1
1 (1)
1 (1)
1
1
1 (1)
1

1

※(

－ 23 －)は女子で内数最近５年間非常勤講師勤務先一覧
最近５年間
非常勤講師勤務先一覧
現

職 （勤 務 先 等）

東京大学
工学系研究科
医学系研究科
農学生命科学研究科
医学部附属病院
理学系研究科
公共政策大学院
公共政策学連携研究部
分子細胞生物学研究所
定量生命科学研究所
アイソトープ総合センター
先端科学技術研究センター
国際本部日本語教育センター
トランスレーショナル・リサーチ・イニシアティブ
創薬機構
未来ビジョン研究センター
北海道大学
東北大学
旭川医科大学
筑波大学
群馬大学
千葉大学
東京医科歯科大学
東京工業大学
富山大学
山梨大学
浜松医科大学
京都大学
大阪大学
神戸大学
愛媛大学
宮崎大学
長崎大学
徳島大学
鳥取大学
名古屋大学
杏林大学
慶應義塾大学神戸薬科大学
国際医療福祉大学
昭和大学
帝京大学
帝京平成大学東京有明医療大学
東京医科大学
東京薬科大学
同志社女子大学
東邦大学
獨協医科大学
星薬科大学
武蔵野大学
明治薬科大学横浜薬科大学
横浜市立大学
城西大学
北里大学
日本薬科大学聖マリアンナ医科大学
大船中央病院
国立相模原病院
銀座肌クリニック
医療法人鉄蕉会
武蔵国分寺公園クリニック
国立医薬品食品衛生研究所
国立環境研究所
国立保健医療科学院
国立研究開発法人理化学研究所
国立研究開発法人 国立成育医療研究センター
国立研究開発法人 量子科学技術研究開発機構

平成２８年度 平成２９年度 平成３０年度

令和元年度

令和２年度

2
1
23

3
2
21
1
2

2
1

2
1

1

1
2

1
1

1
1

1

1

2

2

1

1

1
1
2

1

1
2
1
1
1
1
1

1
1

1

1

1

1
1
1

1
1
1

1
1
1
1

1

1

1
1
1

1

1

1

1

1
1

1
5

3

24

22

2
1
21

1

1

1

1
1

1
1

1

1

1

1

1
1
1
1
2
1
1
1
1
1

1

1
1
2
1
1
1

1

1

3

1
2
1
3
1
1
1
1
1
1
1
1

1
1
1
1

1

1

1
1

1

1

1

1

1
1
1

1

1

1
1
1

1

2

1

2
2
1

1
1

1
1

1

1

1

1
1 24 －
－
1
1

1
1

1
1

1
1
1

1
1

1

2

1
1

北里大学
日本薬科大学聖マリアンナ医科大学
大船中央病院
国立相模原病院
銀座肌クリニック
医療法人鉄蕉会
武蔵国分寺公園クリニック
国立医薬品食品衛生研究所
国立環境研究所
国立保健医療科学院
国立研究開発法人理化学研究所
国立研究開発法人 国立成育医療研究センター
国立研究開発法人 量子科学技術研究開発機構

国立遺伝学研究所
国立研究開発法人国立がん研究センタ（旧独立行
東京都医学総合研究所
東京都健康長寿医療センター
公益財団法人医療機器センター
公益社団法人東京薬剤師会
公益財団法人がん研究会
公益財団法人川崎市産業振興財団
独立行政法人 医薬品医療機器統合機構
全国薬害被害者団体連絡協議会
日本製薬工業協会
日本慢性疾患セルフマネジメント協会
臨床研究開発センター
旭化成ファーマ㈱アステラス製薬㈱㈱インテージヘルスケア
エーザイ㈱
大塚製薬㈱
㈱コスモ・ピーアール㈱経営共創基盤
生化学工業㈱第一三共㈱武田薬品工業㈱田辺三菱製薬㈱㈱地域経済活性化支援機構
中外製薬株式会社
東レ㈱日本製粉㈱日本たばこ産業㈱㈱ライフサイエンスマネジメントアソシエイト
協和発酵キリン㈱セルラー・ダイナミクス・インターナショナル・ジャパン㈱㈱明治ホールディングス
ミラバイオロジクス㈱㈱SEEDSUPPLY㈱アインホールディングス㈱ファストトラックイニシアティブ
株式会社ＬＴＴバイオファーマ
シューレディンガー株式会社
ノボノルディスクファーマ株式会社
大塚メディカルデバイス株式会社
TFOSコンサルティング
その他
合

計

1

1

2
2
1

1
1

1
1

1

1

1

1
1
1
1

1
1

1
1

1
1
1

1
1

1
1

1

2

2

1

1

1
1

1
1
1
2

2

2
1

2
2

2
5

1

1
1
1

1

1

1
1
1
1
1

1

2

2

1

2
1

2
1

2
1

1

1

1
1

1
1
1

1

1

1

1

1

1

1

1

1
1
1

2
1

1

1
1

1
1

1
1
1
1
1
2

3
1
1
1
1
1

3
77

－ 25 －

3
74

6
82

2
82

3
95

最近５年間 論文博士学位授与数一覧
最近５年間 論文博士学位授与数一覧
事

項

授
勤

与

者

平成２７年度 平成２８年度 平成２９年度 平成３０年度 令和元年度

数

18

9

8

11

16

学

3

0

0

2

6

業）

13

8

8

8

9

研究所等（国公立）

0

1

0

1

1

そ

2

0

0

務

先

内

大
研究所（企

の

訳

他

0

最近５年間
大学院
入試状況・学生定員充足率
最近５年間
大学院
入試状況・学生定員充足率
課程

専

攻

名

薬科学

修士
課程
計

薬科学

博士
後期
課程
計

薬

学

薬学
博士
課程
計

区
分
入学定員
志願者数
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
倍 率
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
倍 率
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
入学者数
充足率
入学定員
志願者数
倍 率
入学者数
充足率

平成２８年度

平成２９年度

平成３０年度

令和元年度

令和２年度

100 人
128 人
97 人
97.00 ％
100 人
128 人
128.00 ％97 人
97.00 ％
50 人
65 人
51 人
102.00 ％50 人
65 人
130.00 ％51 人
102.00 ％10 人
8人
3人
30.00 ％
10 人
8人
80.00 ％
3人
30.00 ％

100 人
118 人
96 人
96.00 ％
100 人
118 人
118.00 ％96 人
96.00 ％
50 人
73 人
56 人
112.00 ％50 人
73 人
146.00 ％56 人
112.00 ％10 人
7人
5人
50.00 ％
10 人
7人
70.00 ％
5人
50.00 ％

100 人
119 人
93 人
93.00 ％
100 人
119 人
119.00 ％93 人
93.00 ％
50 人
61 人
53 人
106.00 ％50 人
61 人
122.00 ％53 人
106.00 ％10 人
4人
3人
30.00 ％
10 人
4人
40.00 ％
3人
30.00 ％

100 人
110 人
88 人
88.00 ％
100 人
110 人
110.00 ％88 人
88.00 ％
50 人
66 人
54 人
108.00 ％50 人
66 人
132.00 ％54 人
108.00 ％
10 人
10 人
7人
70.00 ％
10 人
10 人
100.00 ％7人
70.00 ％

100 人
114 人
90 人
90.00 ％
100 人
114 人
114.00 ％90 人
90.00 ％
50 人
58 人
53 人
106.00 ％50 人
58 人
116.00 ％53 人
106.00 ％10 人
6人
3人
30.00 ％
10 人
6人
60.00 ％
3人
30.00 ％

－ 26 －

令和元年度 大学院修了者進路状況（修士課程）
令和元年度 大学院修了者進路状況（修士課程）
事
修

了

項

令和元年度
薬科学

【専攻別修了者】

91(25)

者

研究・留学等【専攻別人数】東京大学大学院薬学系研究科
東京大学大学院総合文化研究科
京都大学大学院医学系研究科
チューリッヒ工科大学DCHAB
バーゼル大学大学院科学研究科
就 職 等【専攻別人数】（株）ALBERTEAファーマ（株）
IQVIAサービシーズジャパン（株）
IQVIAソリューションズジャパン（株）
JPモルガン
PwCコンサルティング合同会社
アサヌマコーポレーション（株）
アサヒビール（株）
アステラス製薬（株）（独）医薬品医療機器総合機構
エーザイ（株）小野薬品工業（株）（株）カネカゴールドマン・サックス（株）資生堂シンプレクス（株）
塩野義製薬（株）
信越化学工業（株）
ジャフコグループ（株）
住友化学（株）太陽ホールディングス（株）
武田薬品工業（株）
大日本住友製薬（株）
第一三共RDノバーレ（株）
中外製薬（株）
デュポン（株）
特許庁
日本ロレアル（株）
ノボノルディスクファーマ（株）
フューチャー（株）（株）ベイカレント・コンサルティング（株）マネーフォワード
マッキンゼー合同会社（株）リンカル（株）臨海
未定－ 27 －

47(12)
43(12)111
144(13)
1
1
1
1
1
2(1)
1(1)
1
2(1)
2(1)
1(1)
1
1
1(1)
1(1)
1(1)
3
1
1(1)
2
1
1
1
1
1
1
1
1(1)
1(1)
1
1
1

1(1)
1
1
3(1)
※（ ）は女子で内数令和元年度 大学院修了者進路状況（博士後期・薬学博士課程）
大学院修了者進路状況（博士後期・薬学博士課程）
令和元年度
事

項
【専攻別修了者】

薬科学

薬学

50(9)

4(2)

13(3)
3(1)
3(1)
1
1
1
1(1)
1
2

1(1)

37(6)
1
1
1
1
2
3(2)
1(1)
4
1
1
2
1
1
1(1)
5(1)

3(1)

研究・留学等【専攻別人数】東京大学大学院薬学系研究科
東京大学
東京工業大学
日本医科大学
バーゼル大学
フランスモンペリエ分子遺伝学研究所（研発）理化学研究所
未定
就 職 等【専攻別人数】（株）HashPort
Meiji Seikaファルマ（株）
NABLAS（株）（株）Preferred Networks
アステラス製薬（株）（独）医薬品医療機器総合機構
エーザイ（株）小野薬品工業（株）
塩野義製薬（株）
田辺三菱製薬（株）
武田薬品工業（株）
第一三共（株）
大日本住友製薬（株）
千葉大学医学部附属病院
中外製薬（株）
東海大学付属病院
東京大学
ノバルティスファーマ（株）
久光製薬（株）マックスプランク研究所（株）ミルボン（株）羊土社未定－ 28 －

1(1)

2(1)

1
3
2
1
1
1
1
2(1)
※（ ）は女子で内数最近５年間
見学･研修訪問学校一覧
最近５年間見学･研修訪問学校一覧
平成２８年度 平成２９年度 平成３０年度 令和元年度 令和２年度◎ 中 学 校
秋田県大館市立第一中学校
秋田県秋田大学教育文化学部附属中学校○

富山県富山市立八尾中学校
愛知県西尾市立幡豆中学校
大阪府四天王寺中学校
鳥取県国立鳥取大学附属中学校○○◎ 高 等 学 校
北海道北嶺高等学校
茨城県立土浦第一高等学校
埼玉県立大宮高等学校
埼玉県立所沢北高等学校
東京都鴎友学園女子高等学校
東京都穎明館高等学校
東京都立調布北高等学校
神奈川県鎌倉学園高等学校
長野県立長野高等学校
山梨県立都留高等学校
富山県立魚津高等学校
富山県立富山中部高等学校
静岡県立清水東高等学校
愛知県立岡崎高等学校
三重県立松阪高等学校
三重県立四日市高等学校
三重県高田高等学校
兵庫県立姫路東高等学校
奈良県西大和学園高等学校
福井県立藤島高等学校
島根県立松江北高校
岡山県立津山高等学校
岡山県明誠学院高等学校
広島県立広高等学校
広島県広島市立基町高等学校
広島県修道高等学校
広島県ノートルダム清心高校
広島市立基町高等学校
徳島市立高等学校
福岡県立修猷館高等学校
福岡県立筑紫丘高等学校
長崎県純心女子高等学校
熊本県立熊本高等学校
宮崎県宮崎学園高等学校◎ 中等教育学校
東京都立南多摩中等教育学校

○

○

○
○
○
○

〇
○
○

○

〇

○
○
〇
○
〇
〇
○
○

○
○

〇

〇
○
○
○
○
○

○
○

○

〇
〇
○
○

○
○

○
○

○

○

－ 29 －〇

最近５年間

官公庁インターシップ参加者数一覧

最近５年間 官公庁インターシップ参加者数一覧

左＝学部
平成２８年度

平成２９年度

厚生労働省

1

経済産業省

1

文部科学省

2

令和元年度

平成３０年度

令和２年度

2
2

1

2
1

防衛省
内閣官房

右＝大学院

1
1

原子力規制庁

2

警察庁

1

都庁

－ 30 －

Ⅱ．授 業 科 目

(2)薬学系研究科授業科目表
自 2020年４月
至 2021年３月

２０２０年度

共通科目

大学院薬学系研究科
担

科目番号

授

業

科

目

当

教

授業科目一覧
単位数

員
学期

職

名

氏

名

教 授
教 授
教 授
准教授
講 師
講 師
特任講師

大和田 智彦
井上 将行
金井
求
尾谷 優子
長友 優典
生長幸之助
川島 茂裕

430009120 基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅱ

教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
准教授
准教授

阿部 郁朗
船津 高志
清水 敏之
淡川 孝義
角田
誠
上田 卓見
大戸 梅治
谷内出 友美430009130 基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅲ

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
准教授
講 師
講 師
講 師
特任講師

北川 大樹
後藤 由季子
三浦 正幸
一條 秀憲
村田 茂穂
岩間 厚志
山本 一夫
堀
昌平
青木 淳賢
新藏 礼子
岡田 由紀
秋光 信佳
河野
望
名黒
功
八代田 英樹瀬戸口 留可
福山 征光
岸
雄介
小幡 史明
畠 星治

430009140 基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅳ

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
特任教授
特任教授
客員教授
客員教授
客員教授
客員教授
准教授
特任准教授
特任准教授

楠原
池谷
富田
鈴木
岩坪
關野
今村
澤田
津谷
木村
鳥居
小山
佐藤
竹内

430009110 基 礎 薬 科 学 特 論 Ⅰ－ 31 －

洋之
裕二
泰輔
洋史
威
祐子
恭子
康文
喜一郎
廣道
慎一
隆太
宏樹
春樹

講

演

義

習

(ﾀｰﾑ)

S1

２

S2

S1

２

S2

S1

２

S2

S1
S2

２

実
験
・
実
習

備

考

430009200 ケミカルバイオロジー特論

430009220 生 体 分 子 解 析 学 特 論

430009240 細430009260 分

430009280 疾430009300 医430009320 社

胞

子

患

療

会

生

生

生

薬

薬

物

物

物

学

学

学

学

学

特

特

特

特

特

論

論

論

論

論

特任准教授
客員准教授
講 師
講 師
講 師
講 師
特任講師

清水 央子
五十嵐 中
前田 和哉
堀 由起子
本間
雅
高田 龍平
伊藤 弦太

教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
准教授
特任准教授

阿部
内山
浦野
宮本
花岡
淡川
平野

郁朗
真伸
泰照
和範
健二郎
孝義
圭一

教 授
教 授
准教授
准教授
准教授

船津
清水
角田
大戸
上田

高志
敏之
誠
梅治
卓見

教 授
教 授
特任教授
准教授
特任准教授
講 師
特任講師

北川 大樹
青木 淳賢
關野 祐子
河野
望
竹内 春樹
福山 征光
畠 星治

教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
准教授
講 師

三浦 正幸
一條 秀憲
村田 茂穂
岩間 厚志
名黒
功
八代田 英樹
小幡 史明

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
講 師

後藤 由季子
新藏 礼子
岡田 由紀
山本 一夫
堀
昌平
瀬戸口 留可
岸
雄介

教 授
教 授
教 授
教 授
教 授
准教授
講 師
講 師
講 師
講 師
特任講師

楠原 洋之
池谷 裕二
富田 泰輔
鈴木 洋史
岩坪
威
小山 隆太
前田 和哉
堀 由起子
本間
雅
高田 龍平
伊藤 弦太

特任教授
客員教授
客員教授
客員教授
特任准教授
特任准教授
客員准教授

今村 恭子
澤田 康文
津谷 喜一郎
木村 廣道
佐藤 宏樹
清水 央子
五十嵐 中

－ 32 －

A1

２

A2

A1

２

A2

A1

偶数年度開講２

A2
奇数年度開講A1

２

A2
偶数年度開講A1

２

A2
奇数年度開講A1

２

A2
偶数年度開講A1
A2

２

奇数年度開講各講師
科 科学 学英 英語 語特 特論 論 各講師

集中
２ ２
集中

客員教授
客員教授藤原藤原康弘
康弘 A1 A1２ ２
医 品
薬 評
品 価
評 科
価 学
科 特
学論
特 論 准教授
430009360
430009360
医 薬
准教授 小野小野俊介
俊介 A2 A2

楠原洋之
洋之 S1 S1２ ２430009380
クリニカルサイエンス特論 教 教授 授 楠原430009380
クリニカルサイエンス特論
講 講師 師 前田
前田和哉
和哉 S2 S2

薬科学専攻（修士課程）
薬科学専攻（修士課程）
単位数
単位数
科目番号
科目番号 授 授 業 業 科 科 目 目

担 担当 当教 教員 員

実
学期
学期
講 講演 演験
(ﾀｰﾑ)
(ﾀｰﾑ)

・
義 義習 習実
習

薬 薬
科 科
学 学
特 特
別 別
研 研
究 究
Ⅰ Ⅰ薬学系研究科担当教員
薬学系研究科担当教員 通年
通年

実
験
・
実
習

備 備考 考

修士課程
20 20修士課程
必修科目
必修科目

薬科学専攻（博士後期課程）
薬科学専攻（博士後期課程）
単位数
単位数
科目番号
科目番号 授 授 業 業 科 科 目 目

担 担当 当教 教員 員

実
学期
学期
講 講演 演験
(ﾀｰﾑ)
(ﾀｰﾑ)

・
義 義習 習実
習

薬 薬
科 科
学 学
特 特
別 別
研 研
究 究
Ⅱ Ⅱ薬学系研究科担当教員
薬学系研究科担当教員 通年
通年

実
験
・
実
習

備 備考 考博士後期課程20 20博士後期課程
必修科目
必修科目

薬学専攻（薬学博士課程）
薬学専攻（薬学博士課程）
単位数
単位数
実
学期
学期
講 講演 演験
(ﾀｰﾑ)
(ﾀｰﾑ)

実
験
・
実
習

医 医
療 療
薬 薬
学 学
実 実
践 践
研 研
究 究三浦正幸、他
430007100
430007100
三浦正幸、他

通年
通年

４ ４

社 社
会 会
薬 薬
学 学
実 実
践 践
研 研
究 究三浦正幸、他
三浦正幸、他
430007200
430007200

通年
通年

４ ４

創 創
薬 薬
学 学
実 実
践 践
研 研
究 究三浦正幸、他
三浦正幸、他
430007300
430007300

通年
通年

４ ４

科目番号
科目番号 授 授 業 業 科 科 目 目

担 担当 当教 教員 員

・
義 義習 習実
習薬 薬学 学特 特別 別研 研究 究薬学系研究科担当教員
薬学系研究科担当教員 通年
通年

備 備考 考薬学博士課程20 20薬学博士課程
必修科目
必修科目

－ 33 －

生命科学技術国際卓越大学院
担
科目番号

授

業

科

目

当

教

単位数

員
学期 講

職

名

氏

名

演

(ﾀｰﾑ)

義

習

実
験
・
実
習

備

430030000 生命科学技術国際卓越講義

教

授

村田

茂穂

通年 ２

選択

430030010 生命科学技術俯瞰講義

教

授

村田

茂穂

S1

２

必修

２

選択

考

S2
430030020 生命科学技術社会実装論

教

授

村田

茂穂

A1
A2

430030030 生命科学技術実験実習

教

授

村田

茂穂

通年

430030040 生命科学技術実践演習

教

授

村田

茂穂

通年

２

選択

430030050 生命科学技術セミナー

教

授

村田

茂穂

通年

１

選択

各担当教員

通年

２

必修

430030060 生命科学技術特別演習

２ 選択※上記授業科目は、生命科学技術国際卓越大学院の登録者以外は履修できない。
注意事項
１．授業科目の履修について履修登録（学部及び他研究科履修含む）は指定された期間内にUTASで行ってください。
なお、「特別研究」は最終年次にまとめて成績が付きますので、履修登録をする必要はありません。
２．授業科目の日程詳細について
各授業科目の日程（各コマの担当教員、講義タイトル等）については、各タームの始めに掲示をするので、適宜確認してください。（薬学博士課程の各実践研究は別途指示します）
３．学部の科目、他研究科の科目等を履修した場合の単位について
修士課程及び薬学博士課程において、学部の科目あるいは他研究科の科目を履修した場合には、
本研究科教育会議において審議の上、４単位まで各課程の修了に必要な単位とすることができます。単位認定を希望する者は、各タームの履修登録期間中に単位認定願を教務チームへ提出してください。
ただし、生命科学技術国際卓越大学院の科目については、各課程の修了に必要な単位とすることはできません。
４．授業科目の成績評価について履修した授業科目の成績評価に関し、明らかにそれが授業担当教員の誤りだと思われるなどの疑義が生じた場合には、成績の通知を受けてから１か月以内に授業担当教員へ直接問い合わせをすることができます。
なお、上記をもってもなお不服がある場合、教務チームへ申し出てください。

－ 34 －

令和２年度
令和２年度

薬学部授業科目一覧： 薬科学科の必修
薬学部 ④
授業科目一覧

４ ： 薬科学科の選択⑥：薬 学 科 の必 修 ６：薬 学 科 の選 択④：薬科学科の必修 ４：薬科学科の選択
学 科 の 必 修 ６：薬 学 科 の 選 択＊⑥：薬： 指定なし（履修できるが修得単位は卒業要件の単位とはならない）＊：指定なし（履修できるが修得単位は卒業要件の単位とはならない）
２年生Ａ１ターム
科

目

単位

内

担当教員

分 析 化 学 Ⅰ

１ 三田④⑥

有 機 化 学 Ⅱ

１ 大 和 田 智 彦 酸と塩基、求核置換反応、脱離反応など、④⑥ 尾 谷 優 子 有機反応の理解のための基本的な概念について学びます。
【火・３】

分 子 生 物 学茂穂
１ 村田④⑥ 八代田英樹

生命科学を理解するために必要な分子生物学の基礎を学びます。
【火・４】

細 胞 生 物 学

１ 富田④⑥ 福 山
青木

泰輔
征光
淳賢

生命科学を理解するために必要な細胞生物学の基礎を学びます。
【水・２】

放

学

１ 秋光
④⑥

信佳

医 学・薬 学 の 諸 分 野 で 不 可 欠 な ア イ ソ ト ー プと 放 射 線 の 基 礎 と 応 用 ，生 物 影 響 等 に つ い て講義します。
【水・３】

有 機 化 学 Ⅰ

１ 井上
④⑥

将行

立体化学、構造化学、酸化と還元などの有機化学の基礎を学びます。
【水・４】

物 理 化 学 Ⅱ

１ 船津④⑥ 角 田高志誠

重 要 な 熱 力 学 的 概 念 の 理 解 と ，薬 学 で 重 要 な系の物理化学的考え方と手法について講義
します。
【木・２】

機 能 形 態 学

１ 三浦・
岸 薬物療法や病態を理解するための基礎知識④ ⑥ 池 谷 ・ 小 山 と し て 、各 臓 器 の 構 造 と 機 能（ 解 剖 学・生 理
富 田 ・ 一 條 学）を学びます。
【木・３】
名黒・小幡

物 理 化 学 Ⅰ

１ 上田
④⑥

射

化

智文

容
【曜日・時限】

卓見

分析の基礎、溶液中の化学平衡、化学物質の定性・定量分析、機器を用いる分析法について学びます。
【火・２】

量 子 化 学 と 分 光 法 を 理 解 す る こ と に よ り ，物
理化学的概念の修得を目指します。
【木・４】－ 35 －

薬

学

概

論

生 物 統 計 学

１ 教務委員会④⑥

薬 学 と い う 学 問 の ア ウ ト ラ イ ン ，歴 史 ，将 来
像を分かりやすく説明し，産業，医療など，
社 会 と の 関 わ り を 考 え ま す 。ま た ，最 新 の 薬学研究の一端を学びます。
【金・３】

１ 五十嵐
４６

医薬品の評価に使われる統計学的な方法と実験法に関する講義と演習です。
【金・４】

中

２年生Ａ２ターム
科

目

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

有 機 化 学 Ⅳ

１ 金井
求 カルボニル化合物の典型的な反応性について④⑥ 生 長 幸 之 助 学びます。
【火・２】分 析 化 学 Ⅱ

１ 船津④⑥ 角 田高 志 化 学 物 質 の 定 性 分 析 、機 器 を 用 い る 分 析 法 、分
誠 離 分 析 法 、臨 床 現 場 で 用 い る 分 析 技 術 に つ い て
学びます。
【火・３】

物 理 化 学 Ⅲ

１ 清水④⑥

敏 之 蛋白質構造の階層性、様々な分子間相互作用、酵素の構造や酵素反応論について学びます。
【火・４】

微 生 物 学 ・ １ 堀
化 学 療 法 学 ４⑥ 新 藏

昌 平 ウ イ ル ス 、細 菌 な ど の 微 生 物 に 関 す る 基 礎 的 知
礼 子 識 、微 生 物 に よ る 感 染 症 、抗 菌 薬 や ワ ク チ ン の作用機構について学びます。
【水・２】

発 生 遺 伝 学

１ 三浦
４６ 小 幡正 幸 発生遺伝学の概説とモデル動物を用いた創薬
史 明 科学への応用を講義します。
【水・３】

薬

１ 池谷
④⑥

裕 二 薬 理 学 の 基 礎 を 学 び 、自 律 神 経 系 や 循 環 系 に 作用する薬物の作用を理解します。
【水・４】

理

学

Ⅰ

機 能 生 物 学

１ 後 藤 由 季 子 生命科学を理解するために必要な細胞高次機④⑥ 岸雄 介 能の基礎を学びます。
【木・２】

病

学

１ 富田
④⑥

泰 輔 細 胞 と 組 織 の 病 理 変 化 ，臨 床 疾 患 の 分 類 や ，その病態，治療について解説します。
【木・３】

薬物動態制御学１ 楠原④⑥ 前 田洋 之 医薬品開発ならびに医薬品の適正使用を実現
和 哉 するために、医薬品の体内動態特性を定量的に理解するための理論体系である薬物速度論を説明するとともに、体内動態の個人間変動理－ 36 －

を生じる要因について解説します。
【木・４】
有 機 化 学 Ⅲ

１ 内山④⑥ 宮 本平野

真 伸 置換反応，ラジカル反応, 酸化還元反応，付和 範 加反応などの化学反応論と化学反応を理解す
圭 一 るために重要な有機電子論について学びま
す。
【金・３】

創

１ 金井
④＊ 池 谷求 製 薬 企 業 で 成 功 し た 研 究 者 を 中 心 に ，創 薬 の 実
裕 二 際と将来像を語ってもらいます。
【金・４】
他

薬

科

学

３年生Ｓ１ターム科

目

単位

ｲﾝﾀﾗｸﾃｨﾌﾞ
有

機

化

学

担当教員

理

学

Ⅱ

容
【曜日・時限】

金 井 ・ 井 上 演習やグループディスカッション形式を交えながら、有機化学の基礎を概観、復習します。
４ ６ 大 和 田・内 山
１

阿部・浦野
薬

内

１

【月・２】

池谷

裕 二 中 枢 神 経 系 、内 分 泌 系 、免 疫 系 に 作 用 す る 薬 物の 薬 理 作 用 に つ い て ，身 体 機 能 お よ び 精 神 機 能の観点から整理して理解します。
【火・２】

④⑥

衛

生

化

学

１ 河野
４⑥

望 環境物質の生体に与える影響について解説し
ます。
【水・２】

床

薬

理

学

１ 楠原
＊⑥ 荒 川洋 之 疾 患 の 病 態 生 理 か ら 薬 物 動 態 ，臨 床 薬 理 ，臨 床
義 弘 試 験 ま で ，薬 物 治 療 の 基 本 と 臨 床 開 発 に つ い て
他 臨 床 的 側 面 か ら 学 び ま す 。ま た ，癌 の 診 断 ，治療 ，臨 床 治 験 の 実 際 を ，臨 床 病 理 ，内 科 ，外 科 ，放 射 線 科 等 の 専 門 家 か ら 学 び ，病 気 と し て の 癌の理解を目指します。
【木・２】

薬 学 実 習 Ⅰ

５

有機・薬化

④⑥ 天 合 ・ 合 成

有機化学の基本的実験操作の習得，基礎的単位反応と応用的合成反応の習得。
【月～金・午後】

薬 学 実 習 Ⅱ

３

天然・分析

④ ⑥ 植 物 園・代 謝

生 物 有 機 化 学 基 礎 実 験（ 天 然 有 機 化 合 物 の 抽
出，単 離 ，同 定 及 び 生 合 成；吸 光 法 及 び 蛍 光 法の基礎と応用，高速液体クロマトグラフィーの 基 礎 と 実 際 ； 薬 物 代 謝 反 応 実 験 ，酵 素 反 応
速 度 解 析 ； 薬 用 植 物 園 見 学 ）。
【月～金・午後】－ 37 －

３年生Ｓ２ターム
科

目

単位

内

担当教員

有 機 化 学 Ⅴ

１ 阿 部④⑥ 淡 川

有 機 化 学 Ⅵ

１ 浦 野 泰 照 医薬品の代謝および創薬化学の基礎、炭水④ ⑥ 花 岡 健二郎 化 物 と 合 成 ポ リ マ ー の 化 学 に 関 す る 講 義 で
井 上 英 史 す 。P-450を 中 心 に 酵 素 誘 導 、遺 伝 多 型 、代謝反応様式、酵素反応機構などを分子レベ
ル で 解 説 し 、医 薬 品 の 分 子 設 計 、化 合 物 ラ イ
ブラリー、リード化合物など創薬研究の基
礎、炭水化物や合成ポリマーなどの高分子についても学びます。
【火・２】

がん細胞生物学・ １ 一 條
バ イ オ 医 薬 品 ４６

医薬品情報学１
４⑥

薬 学 実 習 Ⅲ

澤 田
佐 藤

郁 朗
孝 義

容
【曜日・時限】

秀 憲
他

生物活性を有する天然有機化合物の化学と，生合成の基礎を学びます。
【月・２】

癌の発生から進行に関する生物学及び癌の臨床と治療法，とくに薬物療法に関する講
義です。
【木・２】

康 文 医薬品情報の標準化や薬物作用の定量化に
宏 樹 関する方法論等、医療現場に対して有用な新規医薬品情報構築法について概説する。
【金・２】

３ 物 化 ・ 動 態④⑥ 構 造物理化学基礎実験（薬物の体内動態データの取得及び解析法、タンパク質の物理化学的解析法およびタンパク質間相互作用の構
造生物学的解析、Ｘ線解析法による分子構造 の 解 析 と 立 体 構 造 の 理 解 ）。
【月～金・午後】

３年生Ａ１ターム
科

目

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

分子生 理化学

１ 北川
４６ 福 山大 樹 ホルモンなど細胞外シグナル分子の受容と情
征 光 報伝達について，最新の知見を解説します。
【月・２】

医 薬 化 学 Ⅱ

１ 大和田智彦④６ 阿 部 郁 朗

生 理 活 性 物 質・医 薬 分 子 の 有 機 化 学 ，分 子 設計の有機化学を学びます。
【水・２】

疾 患 代 謝 学

１ 村田 茂穂
４⑥ 八 代 田 英 樹
河野望

代 謝 一 般 と 、そ の 破 綻 に よ り 引 き 起 こ さ れ る
様々な疾患について解説します。
【木・２】－ 38 －

医 薬 化 学 Ⅰ

１ 金井④６ 井 上求
将行

医薬合成を目標とする高いレベルの合成化
学 ，遷 移 金 属 化 学 ，複 素 環 ，天 然 物 合 成 化 学などの講義です。
【金・２】

薬 学 特 別 講 義 １ 教務委員会（ 前 半 ） ４⑥

生 命 に 関 わ る 職 業 人 に 必 要 な 倫 理 観 、コ ミ ュ
ニケーションスキルなどについて学びます。
【集中】

薬学実務実習Ⅰ

１ 医 学 部④⑥ 附 属 病 院
薬 剤 部

薬物代謝酵素の遺伝子多型判定を通して，今後の医療を考える上での遺伝子多型の意義やその解釈の仕方，さらにはヒトゲノム・遺伝子を対象とした研究を行う上での正しいプロセス，倫理指針の遵守の重要性を学ぶ。
【集中】

薬 学 実 習 Ⅳ

５ 免疫・生理④⑥ 遺 伝 ・ 分 子
衛 生(1) 生 理 化 学 実 験
血糖値の調節（代謝生理学実験）培 養 細 胞 の 増 殖 応 答（ ア イ ソ ト ー プ 実 験 ）(2) 分 子 生 物 学 実 験
培養細胞を用いた分子生物学の基礎実験(3) 遺 伝 学 実 験
モデル動物を用いた分子遺伝学の基礎実
験(4) 微 生 物 実 験
微 生 物 基 礎 実 験 ，抗 生 物 質 ，遺 伝 子 操 作 の基礎実験【月～金・午後】

３年生Ａ２ターム
科

目

単位

内

担当教員

容
【曜日・時限】

医 薬 化 学 Ⅲ

１ 内山④＊ 浦 野真伸
泰照

医 薬 品 開 発 に 必 須 の 有 機 化 学 の 講 義 で ，有 機
反 応 化 学 ，生 体 関 連 反 応 及 び 生 理 活 性 物 質 の化 学 の 基 礎 を 解 説 し ま す 。ま た 光 機 能 性 分 子
を 中 心 に 、ケ ミ カ ル バ イ オ ロ ジ ー 研 究 を 基 礎
から解説します。
【月・２】

天 然 物 化 学

１ 阿部
４⑥ 淡 川
野口

郁朗
孝義
博司

局方収載生薬を中心とする天然由来薬物の起源，
成 分 ，評 価 ，応 用 及 び 植 物 バ イ オ テ ク ノ
ロジーについて学びます。
【火・２】

生 物 物 理 学

１ 船津
４６ 清 水
上田

高志
敏之
卓見

生体の階層性（分子から個体まで）と各階層について学びます。
【木・２】－ 39 －

医薬品安全性 １ 一條
学
４ ⑥ 名黒薬 学 実 習 Ⅴ

秀 憲 医 薬 品 の 安 全 性 の 科 学 的 裏 付 け を 、生 体 の ス
功 トレス応答という観点を軸に、分子生物学、他 細 胞 生 物 学 、病 態 生 理 学 な ら び に 社 会 学 的 な視点から解説します。
【金・２】３ 薬作・病態④⑥ 細 情 ・ 蛋 白全身動物，摘出器官を用いた基礎薬理学実験 。 病 理 標 本 の 観 察 ，組 織 化 学 ， 細 胞 内 シ グ
ナ ル 伝 達 機 構 の 解 析 ，出 芽 酵 母 を 用 い た 遺 伝子実験。
【月～金・午後】

薬学特別講義 １ 教務委員会（ 後 半 ） ４⑥

生 命 に 関 わ る 職 業 人 に 必 要 な 倫 理 観 、コ ミ ュ
ニケーションスキルなどについて学びます。
【集中】

４年生（薬科学科）
科

目

薬学卒業実習

単位
20
④

担当教員
各

教

内

室

容

薬学部（病院薬剤部を含む）の教室に配属となり、薬学研究の第一線に参加します。

４～６年生（薬学科）
科

目

単位

担当教員

薬 学 実 習 Ⅵ

20⑥

各

薬学実務実習Ⅱ４⑥

薬学実務実習Ⅲ

薬学実務実習Ⅳ

教

内

容

室

薬 学 部 の 教 室 に 配 属 と な り 、薬 学 研 究 の 第 一線 に 参 加 す る と 同 時 に 、病 院 薬 剤 部・薬 局 に行く前の自主的な研究・学習を行う。

三田

智文
他

患 者・生 活 者 本 位 の 視 点 に 立 ち 、薬 剤 師 と して病院や薬局などの臨床現場で活躍するため に 、薬 物 療 法 の 実 践 と チ ー ム 医 療・地 域 保
健医療への参画に必要な基本的事項を修得します。薬学実務実習Ⅱ では、薬学実務実
習 Ⅲ・Ⅳ に 先 だ っ て 、大 学 内 で 、薬 剤 師 業 務に 必 要 な 基 本 的 知 識 、技 能 、態 度 を 修 得 し ま
す。

10
⑥

山本

武人
他

病 院 薬 剤 師 の 業 務 と 責 任 を 理 解 し ，チ ー ム 医
療 に 参 画 で き る よ う に な る た め に ，調 剤 お よび 製 剤 ，服 薬 指 導 な ど の 薬 剤 師 業 務 に 関 す る
基本的知識，技能，態度を修得する。

10
⑥

澤田
佐藤

康 文 薬 局 の 社 会 的 役 割 と 責 任 を 理 解 し ，地 域 医 療
宏 樹 に参画できるようになるために，保険調剤，
他 医 薬 品 な ど の 供 給・管 理 ，情 報 提 供 ，健 康 診
断 ，医 療 機 関 や 地 域 と の 関 わ り に つ い て の 基
本的な知識，技能，態度を修得する。

－ 40 －

薬学卒業実習

20
⑥

各

教

室

薬 学 部（ 病 院 薬 剤 部 を 含 む ）の 教 室 に 配 属 となり、薬学研究の第一線に参加します。

－ 41 －

Ⅲ．各教室の研究業績概況

薬科学専攻◆ 薬化学教室 ◆教 授

大和田 智彦(おおわだ・ともひこ)

昭和 57 年東京大学薬学部卒、昭和 59 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：名古屋市立大学薬学部教授、博士（薬学）准教授尾谷 優子（おたに・ゆうこ）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教、博士（薬学）研究の概要
薬化学教室の研究目標は「新しい化学現象の発見（構造）と機能（生物活性）ある物質の創製（機能）」である。すなわち構造と機能の融合（インテグレーション）である。基礎的な純粋化学研究か
ら派生した分子構造論を生物活性等の分子の機能に関係づける化学（科学）の創出に興味がある。
新しい構造は新しい機能を作り出し、新しい機能は新しい構造に由来する。その一環としてアミド
及び関連官能基の非平面化という独特な有機構造化学の発見をもとに新たな分子構造論の展開とその基礎研究を機能性物質創製に展開することを中心課題としている。分子の構造（形）が、反応性・結合特性・構造特性・生物活性などの物質の機能に与える影響を調べ、その原理を追求するとともに、その原理を利用して構造を改変し機能の最適化や新しい機能を創造することにある。単なる現象の記述に留まることなく、常に「なぜ」そうなるのかという疑問を本質的な課題として持ちつつ、その「なぜ」に対してもっとも妥当な一つの解釈やさらに一般化した概念（言葉）を生み出すように努力している。さらに機能（生物活性）ある物質の創製に中心をおく研究も脂質を中心に行っている。この場合の構造は動的挙動を含めたリガンドとタンパク質の相互作用に注目している。物質として新規な物質創製も盛んに行われている。また研究には三次元構造の詳細や分子間の相互作用の解析が必要であるため、計算化学と組み合わせて実験化学の考察に利用し現象の根底にある構造
化学の概念の抽出に用いている。
１．特異な構造特性を持つ分子の合成と機能（1-1）非平面アミドオリゴマーを利用した最小単位ヘリックス構造の構築
多くのタンパク質は、α- ヘリックスやβシートなどの規則的な折りたたみ構造を基盤として高次構造を形成する。この規則性形成の主要因として、全てのペプチド結合（アミド結合）が硬い平面構造をとるために主鎖が取りうる形が制限されること、および主鎖内の水素結合により構造が安定化されることが挙げられる。また、タンパク質の折り畳みの律速段階の一つに環状アミノ酸であるプロリンのアミド結合回転の異性化があり、アミド結合の非平面化が異性化速度に与える影響は興味が持たれる。また短鎖ペプチドには高い生物活性を示す物質が多く存在するが、酵素によるアミド結合の加水分解による不安定さや動態の問題から医薬品に直結しにくいと考えられている。水
素結合に依存する短鎖ペプチドの構造は、周囲の親疎水性の変化に依存する点がペプチド医薬の問題点であると考えられる。
本研究課題は生物が本来持たない構造特性を有するアミノ酸誘導体を用いた時にどのような高次
－33－
－
43 －

構造が作られるかを解析することを目的とし、最終的には周囲の親疎水性に依存しないペプチドの構造化を目標とし、その非天然型の規則構造を用いる創薬デザインの方法論を展開したい。具体的には、水中でも安定な自己組織的な規則構造（ヘリックス構造）の構築を最小単位の原子数で実現することを研究目標に掲げている。非平面化した三級アミド結合を有する二環性のプロリン誘導体（図１）に着目し、そのオリゴマーがヘリックス構造のような規則的に繰り返す構造に折りたたまれるかを解析する。これまでにホモテトラマー（４残基）以上で規則構造化が出現することを示唆した。最近、本オリゴマーに置換基を導入した誘導体をデザイン・合成し、最小単位の２残基以上で高度に構造を制御したシスアミド型ヘリックス構造を構築することに成功した（図２）。現在、
規則構造のさらなる制御を検討中である。
アミド結合の異性化

非平面アミド

非平面アミド

剛直な環構造↓新規な規則構造および安定性の開拓
プロリン

二環性アミノ酸
図１ 非平面アミドの発見

NOE

図 2 シスアミド型ホモオリゴマーの高次構造（左：溶液構造、右：計算構造）（1-2）新しい放出様式による一酸化窒素（ＮＯ）供与物質の設計と機能
７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンのＮ-ニトソロアミンも非平面化している。すなわち、Ｎ−ＮＯ結合が弱くなっている。一方で、Ｎ−ニトソロアミンはｐＨが中性条件下では自発的に結合解裂を起こすことはない。一方、チオールの共存下では、硫黄原子の求核的な攻撃によって、硫黄原子にＮＯ基が移動するＳ−トランスニトロソ化反応を引き起こす新しい機能物質であることが判明した（図３）。生成したＳ−ニトロソチオールのＳ−ＮＯ結合は自発的に解裂して一酸化窒素（ＮＯ）を放出する。これは７−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの構造特性を利用した新しい放出機序をもつ一酸化窒素（ＮＯ）供与物質と見なすことができる。さらに、チオール（システイン等）を選択的にニトロソ化することでタンパク質の機能制御物質の創製を目指している。また本Ｎ-ニトソロアミンは可視光領域にニトロソアミノ基の吸収をもち、可視光を吸収して N-NO 結合が開裂することが判明しつつあ
－34－
－
44 －

る。本トランスニトロソ化反応をアドレナリン受容体の内在化阻害活性に応用している。

図３ N-ピラミッド型 N-ニトロソアミンのチオールへのトランスニトロソ化反応
２．新しい反応の発見と合成への応用
陽イオン中間体（ジカチオン）の化学、芳香族化合物の多官能基化への応用
大部分の医薬品は多官能基化された芳香族化合物を含む。それゆえ、官能基に多様性を持たせつつ位置選択的に効率的に多官能基化された芳香族化合物を合成することは、医薬品、機能性分子、生理活性物質の設計・合成に不可欠な基盤化学である。多官能基化された芳香族化合物の合成は、鈴木—宮浦反応を始めとする金属触媒を用いる反応によって画期的に進展しているが、原料である置
換基を有する芳香環の生成はいまだ大きな制約がある点は、本質的な問題の解決に至っていないことが理解できる。
本研究は芳香族化合物と電子不足な求電子試薬の反応の高効率化や、置換基の制限の回避を目論
むもので、脱離基の脱離能を強酸中水素結合によって高進させるものである。
Ar

1.0 eq.
Entry Substrate

Products
O

1

2

MeO

O

MeO

N
H

MeO
MeO

MeO

Yield

a)

92%

O

CH2Cl215 min, 20°C

N
H

Entry Substrate

4

5

F

Products
MeO

51%

N
H

Ar

Yielda) Entry Substrate

75%

Cl

MeO

O

7

S

Cl

Br

Cl

61%
9

O
MeO

N
H
Cl

N
H

4%

MeO

MeO

MeO

O

O

O

O
N
H

MeO
OMe
HN

HN

OMe
O

a) Isolation yieldsb) 5.78 g of p-chlorlanisole and 10.8 g of N-phenylcarbamate were employed.
c) >99%e.e.

図４ 強酸中の水素結合の関与による求電子活性種の生成
－35－
－
45 －

70%

Cl

O

Br

MeO

O

83%b) 8

N
H

MeO

50%

N
H

S
Cl

O

Yielda)Products

F

N
H

6
N
H

O
N
H

MeO

40%

O
MeO

MeO

O

TfOH

MeO

O
N
H

3

O

79%

N
H

MeO

O

+

70%c)

3. 特徴ある機能（生物活性等）を持つ有機分子の設計・合成の研究
膜タンパク質と相互作用するケミカルモジュレーターのデザインと合成
膜タンパク質（イオンチャネル、膜レセプター、トランスポーター）の機能解明もしくは機能調整を可能とする有機分子の合成となぜその有機分子が膜タンパク質の機能を変化させることができる
かの文字通りの原子レベルでの構造化学
的な解析を最終目標として研究している。
単に活性の強弱を明らかにするだけではない。

図 5 脂質メディエーターに基づく創薬研究（3-１）リン脂質を基盤とした膜タンパク質と相互作用するケミカルモジュレーターのデザインと合成
Lysophosphatidylserine（lysoPS）はマスト細胞の脱顆粒促進や細胞遊走活性を示す生理活性脂質である。この生体内物質の構造を元にデザインした化合物は lysoPS の活性を凌駕するスーパアゴ
ニストになり、最近提唱された GPR34 ではない、脱顆粒に関する未知の受容体の存在を明らかにした。一方、GPR34 の機能について近年別のグループが報告している。そのため GPR34 について
もその活性化分子の創製は興味が持たれる。また共同研究者によって発見された lysoPS 受容体へのサブタイプ選択性、活性増強化を行っている。lysoPS 受容体は免疫の活性化、抑制化に関与しており炎症の関わるすべての疾患に興味を持っている。機能（生物活性）ある物質の創製の中心を課題であり、もっとも注力している研究課題である。一方で基礎的なサイエンスととしてリガンドとタンパク質の動的挙動を含めた相互作用に注目している。

図 6 脂質メディエーターの合成
－36－
－
46 －

（3-２）イオンチャネル（カルシウム活性化カリウムチャネル）開口調節分子やトランスポーター
機能調節分子の創製
イオンチャネルは古くから創薬のターゲットであり、チャネルの開閉を制御する様々な小分子が開発されてきた。しかし内在性リガンドのないチャネルに対して一般に応用可能な分子設計戦略がなく、またその戦略を評価応用するケミカルバイオロジー手法が進展していないため、有効な小分子の探索と同定には多大な労力と時間が必要とされる。チャネルの開閉を制御に有効な有機分子の効率的な開発のためには生理的な刺激に対するチャネルの開閉機構などの知見に基づいた設計戦略が必要であるが、それら機構の多くは依然未解明である。
イオンチャネルに加えてグルタミン酸トランスポーターの調整を行う分子創製にも興味を持っていて既にいくつかの研究を発表している。

4. 理論計算を用いる構造化学・反応機構の解析・生物活性物質の設計
反応性や構造特性を解釈する際、軌道相互作用の概念は有効である。π面選択性に関する軌道位
相環境の相違を議論してきた。このような概念は計算科学を通じて数値化され有機分子の構造や反応経路の研究には実験的証拠が必要であるが、実験的には入手できない構造情報や反応経路におけるエネルギーを算出して反応経路を提案することを行っている。分子動力学計算をはじめエントロ
ピー項を考慮した計算研究も実施している。多くの計算テーマは実験テーマとの組み合わせで行わ
れる。

教育の概要
薬化学教室は、学部教育において、学部 2 年生の A1 ターム「有機化学 II」、学部 3 年生の S1 ター
ム「インターラクティブ有機化学演習」（分担）、学部 3 年生の A1 ターム「医薬化学 II」を担当し学部教育に貢献している。
「有機化学 IＩ」は薬学部の有機化学の基盤教育科目であるという認識から、
スミス「基礎有機化学」（化学同人）の求核置換反応を中心に教科書を分担している。実際は講義プ
リントを配付し、さらにアドバンスな内容も含めている。
「インターラクティブ有機化学演習」では教室の教員全体で連携して担当している。
「医薬化学 II」では有機分子の設計のための論理・概念と化学の教育を講義し、通常の有機合成化学、有機反応化学の講義とは別の視点での、有機化学の構
造化学概念を生命科学・創薬化学へつなげるために独自の資料に基づき講義している。また、学部3 年生 S1 タームの「薬学実習 I」を担当し、芳香族化合物の化学の講義（「有機化学Ｉ」）と実験をつなぐ実験実習を行っている。また学部薬学科選択の学生に対して CBT 試験の実施を担当し薬剤師教育にも積極的に参画し貢献している。大学院教育では、夏学期に開講される「基礎薬科学特論 I」
を毎年分担担当している。すべての分野の大学院生が履修する基礎科目であるとの前提で、立体選択性の根幹を担う反応面選択性を題材として分子軌道相互作用概念の基礎と応用について講義している。大学院での研究に役立つ基盤的な知識の再確認と発展概念について講義することにより大学
院教育に貢献している。

－37－
－
47 －

自己点検・評価
当研究室では、教室メンバー全員が参加しての実験報告会と論文紹介（コロキウム）もしくは問題演習を毎週各１回ずつ行っている。これらとは別に 2−3 週間ごとの小規模な報告会も実施している。本研究室での大学院教育の目標は １）質問する・質問に答える能力の開発 ２）自分の研究
結果の報告・解説能力の取得。研究ストーリーが語れること ３）研究分野での常識的な有機化学
反応の知識の獲得や有機合成化学のセンスを磨く４）英語での説明・質疑応答能力の開発 ５）ロ
ジックのある研究の遂行能力、段取り能力 を身につけることである。そのため日々実験状況についてディスカッションを行い、時にテーマグループごとに会合を持って方向性を議論するとともに、セミナーで演習を取り入れ、有機化学の基礎知識の拡充に努めている。また国内で行われる有機化
学、メディシナル化学関連の学会、討論会、セミナーに、発表大学院生を中心に参加させ、早い時期から刺激を受けることを推奨している。論文紹介（コロキウム）では、広く興味を持った事柄について発表する事も推奨している。また近年の留学生の教室への参加から、日本人学生に対しては
多くの場合英語での議論や発表を奨励し、外国人学生には日本語での議論や発表を推薦している。
双方の国際化を試みている。
大学院生の研究成果において学問的に高い完成度が要求されるようになり、また広い視野と真に独創性を持った人材が社会から切望されている。卒業後のキャリアーパスの１つである製薬企業や医薬品開発企業の国際化によって、研究開発に従事するものが博士の学位を有し、語学に長けているという国際的な標準が日本においても浸透しだした。そのため大学院生自身の資質も考慮して博士後期課程への進学を推奨・支援していく。また優秀な留学生を受け入れ教育することで、１０年後、20 年後の日本の状況を見据えた世界的規模の研究者ネットワークを構築していきたい。有機化
学・有機合成化学・有機反応機構論を中心に高度な視野を身につけた当教室出身者は、国内外の研究機関（留学も含む）、大学、製薬企業などで創薬・化学・農薬に関する研究職・開発職さらに諸官
庁での薬事行政などに広く活躍している。
当該年度は新型コロナウイルス感染のため研究室の活動も大きく制限された。対面でのセミナーが実施出来ず残念ながら上記の目標は達成されていない。オンラインのセミナーは相互のコミュニケーションが難しく、また以前の様に黒板に書いてみることも簡単にはできず、問題点の理解や解決が大きく停滞した。

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

学 術 論 文1

Membrane phospholipid analogues as molecular rulers to probe the position of the hydrophobic contact point oflysophospholipid ligands on the surface of G-protein-coupled receptor during membrane approach.
Sayama M, Uwamizu A, Otani Y, Inoue A, Aoki J, Sekijima M, Ohwada T.
Biochemistry, 2020, 59:1173-1201.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biochem.0c00061

－38－
－
48 －

2

Editorial
Excellence in Medicinal Chemistry Research from Japan
Shaomeng Wang, Gunda Georg, Minoru Ishikawa, Tomohiko Ohwada, Satoshi Shuto, Takayoshi Suzuki
Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63, 17, 8877-8879 (Editorial)
Publication Date (Web): August 25, 2020
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01314

3

Sequential Suzuki-Miyaura Coupling / Lewis Acid Catalyzed Cyclization: An Entry to Functionalized
Cycloalkane-Fused Naphthalenes
Mahecha-Mahecha, Camilo; Lecornué, Frédéric; Akinari, Sumita; Charote, Thomas; Gamba-Sanchez, Diego;
Ohwada, Tomohiko; Thibaudeau, Sébastien
Organic Letters, 2020, 22, 16, 6267–6271 Publication Date: August 5, 2020,
DOI:https://doi.org/10.1021/acs.orglett.0c02020

4

Non-naturally-occurring Regio Isomer of Lysophosphatidylserine Exhibits Potent Agonistic Activity Towards G
Protein-coupled Receptors,
Nakamura, Sho: Sayama, Misa; Uwamizu, Akiharu; Jung, Sejin; Ikubo, Masaya; Otani, Yuko; Kano, Kuniyuki;
Omi, Jumpei; Inoue, Asuka; Aoki, Junken; Ohwada, Tomohiko
Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63, 17, 9990–10029. Publication Date (Web): July 28, 2020.
DOI:https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01126

5

Conformational preference of bicyclic β-amino acid dipeptides
Yuko Otani, Seokhwi Park, Tomohiko Ohwada
Chirality, 2020, 32, 790–807.
First published: 01 April 2020
DOI: https://doi.org/10.1002/chir.23220
SPECIAL ISSUE ARTICLE: This article is part of the Special Issue: In honor and memory of Prof. Koji Nakanishi

6

Exploiting a C–N bond Forming Cytochrome P450 Monooxygenase for C–S Bond Formation
Iori Morita, Takahiro Mori, Takaaki Mitsuhashi, Shotaro Hoshino, Yoshimasa Taniguchi, Takashi Kikuchi, Kei
Nagae, Norihiro Nasu, Makoto Fujita, Tomohiko Ohwada, Ikuro Abe
Angewandte Chemie International Edition Early View First published: 30 December 2019, Volume59, Issue10,
March 2, 2020, Pages 3988-3993.
DOI: 10.1002/anie.201916269

－39－
－
49 －

7

Peptide-based Short Single β-Strand Mimics without Hydrogen Bonding or Aggregation
Luhan Zhai, Yuko Otani, Yukiko Hori, Taisuke Tomita and Tomohiko Ohwada
Chemical Communications, 2020, 56, 1573 – 1576.
The article was first published on 19 Dec 2019. DOI: 10.1039/C9CC08378B

8Synthesis of Medium-Ring-Sized Benzolactams by Using Strong Electrophiles and Quantitative Evaluation of
Ring-Size Dependency of the Cyclization Reaction Rate
Hiroaki Kurouchi and Tomohiko Ohwada
Journal of Organic Chemistry, 2020, 85, 2, 876-901.
Publication Date: December 4, 2019, https://doi.org/10.1021/acs.joc.9b02843＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

国内学会発表●日本薬学会第 140 年会（国際会議場・京都）２０２０年３月２６日～２８日
1． 3 月 26 日 口頭発表 26I-am03S
トリプトファン環化体三級アミドの cis-trans 平衡制御
○笠原 彰友 1、尾谷 優子 1、大和田 智彦 1 (1. 東大院薬)2． 3 月 26 日 口頭発表 26I-am04
ビスチオエステル-ジスルフィド可逆反応による二環性β-アミノ酸骨格を有する三級アミドのシス-トランス平衡の制御○朴 碩輝 1、尾谷 優子 1、大和田 智彦 1 (1. 東大院薬)3． 3 月 26 日 口頭発表 26J-am03S
多価不飽和脂肪酸の立体配座解析と代替化合物のデザイン○Wu Mian1、佐山 美紗 1、林 真理子 2、佐藤 薫 3、高橋 華奈子 3、尾谷 優子 1、大和田 智彦 1 (1. 東大院薬、
2. 国際医福大医、3. 国立衛研)
4． 3 月 26 日 口頭発表 26J-am06S
p53-MDM2 / MDMX 間相互作用を阻害するヘリックス分子の構造最適化○蘇 奥澤 1、王 思遠 1、佐田 あかね 2、尾谷 優子 1、大木 理恵子 2、大和田 智彦 1 (1. 東大院薬、2. 国立がん研セ・研)
5． 3 月 26 日 口頭発表 26I-am05S
チオアセトアニリドのシス−トランス異性化における置換基効果

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－
50 －

○宋 舒緯 1、湯 玉蘭 1、尾谷 優子 1、池田 博隆 1、山口 健太郎 2、稲垣 都士 1、大和田 智彦 1 (1. 東大院薬、
2. 徳島文理大香川薬)6． 3 月 26 日 口頭発表 26J-am05S
リガンドデザインに基づく LysoPS 受容体 P2Y10 の疎水性結合様式の推定と検証○陳 露瑩 1、佐山 美紗 1、尾谷 優子 1、上水 明治 2、井上 飛鳥 2、青木 淳賢 2、大和田 智彦 1 (1. 東大院薬、
2. 東北大院薬)7． 3 月 26 日 口頭発表 26J-am04S
脂質リガンド、リゾホスファチジルセリン特異的 G タンパク質共役型受容体に対するアンタゴニストの創生○佐山 美紗 1、井久保 仁也 1、陳 露瑩 1、Yan Ge1、尾谷 優子 1、上水 明治 2、井上 飛鳥 2、青木 淳賢 2、大和田 智彦 1 (1. 東大院薬、2. 東北大院薬)●第 64 回日本薬学会 関東支部大会（オンライン開催） ２０２０年９月１９日
8． 口頭発表 B-03
アミノカルボン酸を基質とした Friedel-Crafts アシル化反応○呉昊、澄田明成、尾谷優子、大和田智彦 （東大院薬）
9． 口頭発表 D-06
Design and Synthesis of Inverse Agonists for Lipid Mediator Lysophosphatidylserine Receptors○Yan Ge 1、Misa Sayama 1、Luying Chen 1、Akiharu Uwamizum 1、Yuko Otani 1、Asuka Inoue 2、Junken Aoki 1、Tomohiko Ohwada 1（1 東大院薬、2 東北大院薬）
10． 口頭発表 D-08
チオアセトアニリドのシス-トランス異性化に与える効果の解析○宋 舒禕 1、湯玉蘭 1、尾谷優子 1、池田博隆 1、兵頭直 2、山口健太郎 2、稲垣都士 1、大和田智彦 1 （1 東大院
薬、2 徳島文理大香川薬）
11． 口頭発表 D-09
リゾホスファチジルセリン受容体 P2Y10 の活性化構造の解明と化合物による検証○陳露瑩 1、佐山美紗 1、尾谷優子 1、上水明治 2、井上飛鳥 2、青木淳賢 1、大和田智彦 1 （1 東大院薬、2 東北
大院薬）●第 49 回複素環化学討論会（オンライン開催） ２０２０年９月２４～２６日
12． 9 月 26 日 口頭発表 3〇-08
トリプトファン環化体によるペプチドコンフォメーションの制御○笠原彰友、尾谷優子、大和田智彦 （東大院薬）

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●反応と合成の進歩 2020 特別企画シンポジウム（オンライン開催） ２０２０年１１月９～１０日
13. 11 月 9 日 口頭発表 1〇-06
p53-MDM2/MDMX 間相互作用を阻害する非天然ヘリックス分子の創製○尾谷優子 1、蘇 奥澤 1、王 思遠 1、翟 璐晗 1、佐田あかね 2、大木理恵子 2、長門石 暁 3、津本浩平 3、奈良雅
之 4、川幡正俊 5、山口健太郎 6、大和田智彦 1 （1 東大院薬、2 国立がん研究センター研究所、3 東大院工、4 東医歯大教養、5 昭薬大薬、6 徳島文理大香川薬）●第 80 回有機合成化学協会 関東支部シンポジウム（オンライン開催） ２０２０年１２月１８日
14． 口頭発表 B21
トリプトファン環化体による特定プロリンコンフォメーションの構築○笠原彰友、尾谷優子、大和田智彦 （東大院薬）＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
特記事項

第 49 回複素環化学討論会 （９月２４日-２６日、２０２０年）で、博士課程１年の 笠原 彰友 君が発表した講演演題「トリプトファン環化体によるペプチドコンフォメーションの制御」に Heterocycles Award が授与されました。 笠原君の益々の活躍を祈るとともに、大変な状況下、学会を開催して頂きました菅博幸先生、
戸田泰徳先生に感謝いたします。

－42－
－
52 －

◆ 天然物合成化学教室 ◆
教 授

井上 将行

講 師

長友 優典

(いのうえ・まさゆき)
平成 5 年東京大学理学部卒、平成 10 年同大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東北大学大学院理学研究科 助教授、博士(理学)(ながとも・まさのり)
平成 19 年東京理科大学理学部 I 部卒、平成 24 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 助教、博士(薬学)助 教伊藤 寛晃 (いとう・ひろあき)
平成 20 年東京大学薬学部卒、平成 25 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：富士フイルム株式会社勤務、博士(薬学)

助 教

萩原 浩一

助 教

藤野 遥

(はぎわら・こういち)
平成 25 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 博士後期課程中退、博士(薬科学)(ふじの・はるか)
平成 26 年東京大学薬学部卒、平成 31 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：Yale 大学化学科 博士研究員、博士(薬科学)

研究の概要
天然物合成化学教室は、有用な活性をもつ複雑な天然有機化合物の全合成、そのための新しい反応・合成法・戦略の開発と天然物の構造と機能をモチーフとした新機能分子の創出を主要テーマとしている。創薬にとって重要な有機化学の総合的な基礎研究を展開している。
当教室での研究基盤分子は、タンパク質などの生体高分子に強力に作用する極性官能基が密集した天然物と、生体高分子そのものの機能をもちうる巨大ペプチド系天然物である。タンパク質などの生体高分子に比べ分子量が圧倒的に小さい生物活性天然物は、多様な環状構造や官能基をもつことで、その機能情報を高密度に集積している。一方、その構造は最適・最小化されており、部分構造の欠如は、しばしば劇的な機能低下につながる。つまり天然物を、医薬や生物機能制御物質として応用するためには、その三次元的原子配列を完全に再現(全合成)する必要がある。しかし、強力な機能を持つ極性官能基密集型天然物や巨大ペプチドの全合成には、現在でも一般的な方法論が存在しない。我々は、このような高機能天然物の全合成を高度一般化するための反応・合成法・戦略の開発に取り組んでいる。さらに、自由自在に三次元構造を操れる有機合成化学を武器に、天然物が持たない化学的性質を付与した新機能分子や小型化されたタンパク質の創出を目指す。具体的には主に以下に挙げる課題について研究を行っている。
1. 全合成のための新しい反応・合成法・戦略の開発
多数の極性官能基を含む天然物の合成を計画する場合、官能基をどのように組み込むか、分子の酸化度をどのように上げるかという、合成の成否を左右する重要な問題に直面する。往々にして合成標的分子特有の三次元構造に起因する、反応性・化学選択性・立体選択性などの制御に問題が生じる。それらを回避するために適切な保護基の利用が必須となり、一般的に工程数が著しく増大す
－－Ｘ－
53 －

る。また従来法では、同じ炭素骨格に対して異なる官能基を持つ類縁体の合成には、異なる合成ルートを考案しなくてはならないという大きな課題も残されている。
炭素ラジカル種を介した炭素–炭素(C–C)結合形成反応は、高化学選択的であり、中性条件下進行するため、天然物の全合成において強力かつ実践的な手法になりうる。そこで我々は、高度に極性官能基化された部分構造の収束的連結への展開を目指し、α-ヘテロ炭素ラジカル種を用いた C–C 結合形成反応の開発に取り組んでいる。具体的には比較的弱い C–Te 結合が穏和な条件下均等開裂す
る性質に着目し、α-ヘテロ有機テルリドを炭素ラジカル前駆体として用いてきた。
本年度は、昨年度までに確立した α-アルコキシアシルテルリドからの脱一酸化炭素を伴う、分子間ラジカル付加反応を発展させ、高酸化度アルコキシラジカルと高酸化度アルデヒドを連結する反応を開発した。さらに本法を用いて、ポリオール天然物ヒキジマイシン(1-1)の全合成を達成した。以下詳細を述べる。
1-1. アルデヒドへの分子間ラジカル反応の開発と核酸系抗生物質ヒキジマイシンの収束的全合成

Scheme 1-1. Retrosynthetic analysis of hikizimycin (1-1).
重要な生物活性を示す天然物には、高度にヒドロキシ化された非分岐炭素鎖(ポリオール構造)が部分構造として多く見られる。しかし、多くの酸素官能基が存在すると、利用できる C–C 結合形成
反応の種類が大きく制限されるため、ポリオール構造の立体選択的な構築は未だ困難な課題である。
我々は本課題の解決に向け、アルデヒドへの分子間ラジカル付加戦略の開発に着手した。
ヒキジマイシン(1-1, Scheme 1-1)は、Streptomyces A-5 より単離された核酸系抗生物質であり、抗菌・駆虫活性を示す。構造的特徴として、C1, C6 位にそれぞれシトシンおよび 3-デオキシ-3-アミノグルコース(C12-C17)がグリコシド結合した、10 連続不斉中心を有するヒコサミン部位(C1-C11)が挙
－Ｘ－
－
54 －

げられる。1-1 の複雑な化学構造のため、これまでに報告された全合成は、27 工程を要する Schreiberらによる 1 例のみにとどまる。我々は、未だ前例の乏しい、温和な中性条件下進行する炭素ラジカ
ル 1-B のアルデヒド 1-5 への分子間付加反応を鍵とする 1-1 の収束的な全合成を達成した。
逆合成解析を Scheme 1-1 に示す。1-1 のシトシンおよび 3-アミノ-3-デオキシグルコース部位は、TMS-シトシン 1-2 ならびに糖供与体 1-3 を用いて 1-4α へ位置選択的に導入する。2 回のグリコシル化の際に新たに生じる 1α, 12β の立体化学は、供与体としてそれぞれ作用する 1-4α の C1 位および1-3 の C12 位のアセタール隣接位である C2, C13 位上のベンゾイルオキシ基からの隣接基関与により制御できると期待した。第 2 級アルコール 1-4α は、炭素アニオン 1-A とアルデヒド 1-5 へと逆合成できる。しかし本アニオン条件下において、高度に複素官能基化された 1-A からの N4-Phth 基のβ 脱離や、多数の酸素官能基を有する 1-5 の損壊など、反応系の望まない複雑化が予想された。
一方、温和な中性条件下進行するラジカル反応は、酸素および窒素官能基に対して高い官能基許
容性を示し、その高い反応性から、立体的に込み入った炭素–炭素(C–C)結合形成を容易にする。そこで我々は、炭素ラジカル 1-B の 1-5 への分子間付加による高酸化度炭素骨格 1-4α の構築を着想した。さらに炭素ラジカル 1-B の前駆体として、α-アルコキシアシルテルリド 1-7 を設計した。1-5 お
よび 1-7 は、D-マンノース(1-6)および D-ガラクトース誘導体 1-8 よりそれぞれ合成する。1-6 および1-8 は、ヒコサミンの有する 10 個のうち 6 個の立体化学(C2, C3, C7-C10)を予め有する。そのため、ヒコサミン合成における官能基変換を最小限とする、1-1 の短工程かつ収束的な全合成が達成できると予想した。

Scheme 1-2. The present strategy for challenging radical addition to aldehyde.
しかし、アルデヒドへの分子間ラジカル付加の実現は、極めて挑戦的である。これは、炭素ラジ
カル 1-9 とアルデヒド 1-10 の付加により生じるオキシルラジカル中間体 1-11 が、原系よりエネルギ
ー的に不安定であり、逆反応である β 開裂が優先するためである(Scheme 1-2A)。
我々は既に、Et3B/O2 存在下、α-アルコキシアシルテルリド 1-12 を前駆体とする電子不足な炭素–
炭素二重結合への分子間付加を開発している(Scheme 1-2B)。すなわち、Et3B/O2 条件下生じるエチル
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ラジカルが駆動する 1-12 の炭素–テルル結合の均等開裂によるアシルラジカル 1-C の生成と、続く脱一酸化炭素を経て、α-アルコキシ炭素ラジカル 1-D が生じる。続いて、求核的な 1-D の求電子的なエノン 1-13 への共役付加の後、生じたラジカル中間体が Et3B により捕捉されることで、エチルラジカルの放出と同時に、ホウ素エノラート 1-E が生成する。1-E の後処理により、付加成績体 1-14が得られる。我々は、この Et3B が示すラジカル開始剤・捕捉剤としての二面性を利用することで、1-D のアルデヒド 1-15 への不可逆的な分子間付加の実現を着想した。つまり、ここで生じるホウ素
アルコキシド 1-F は安定であり、後処理によりアルコール 1-16 へと導けると予想した。

Scheme 1-3. Preparation of 1-7 and 1-5.
初めに、鍵反応のラジカル前駆体となる α-アルコキシアシルテルリド 1-7 を得た(Scheme 1-3A)。
トリオール 1-8 のうちエカトリアル配向の C2, 3 ヒドロキシ基を選択的にベンゾイル保護し、C4 ア
ルコール 1-17 を得た。次いで、1-17 のヒドロキシ基の SN2 反転を含む 2 工程の変換を経てフタルイ
ミド 1-18 とした。1-18 に硫酸存在下、無水酢酸を作用させ、メチル基とトリチル基のアセチル基への交換を経て、アシラール 1-19 を得た(1-19α : 1-19β = 1 : 8.3)。本 C1 位立体異性体混合物 1-19 を、
クロロアセタール 1-20 を経る 2 工程の変換により、単一の立体化学を有するアシラール 1-19α へと導いた。ジアセテート 1-19α を低温条件下 i-Bu2AlH で処理することで、1 級アセチル基を選択的に除去した。得た 1 級アルコールを AZADO 酸化に付し、カルボン酸へと導いた。このカルボン酸を
クロロギ酸イソブチルで処理し、混合酸無水物としたのち、(PhTe)2 から還元的に別途調製したアルミニウムテルロレートを作用させ、α-アルコキシアシルテルリド 1-7 を誘導した。
次に、アルデヒド 1-5 を合成した(Scheme 1-3B)。D-マンノースから 3 工程の変換により、既知のビスアセトニド 1-21 へと導いた。1-21 の 1 級アルコール上の TBDPS 基を、2 工程で 1-22 のベンゾイル基へと変換した。最後にジチオセタール 1-22 を水銀塩存在下、加水分解に付すことで、アルデ
ヒド 1-5 を得た。

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Scheme 1-4. Intermolecular radical addition of α-alkoxyacyl telluride 1-7 and aldehyde 1-5.
続いて、高度に酸素官能基化された α-アルコキシアシルテルリド 1-7 を前駆体とする、アルデヒ
ド 1-5 への分子間ラジカル付加を検討した(Scheme 1-4)。C1-C5 フラグメント 1-7、C6-C11 フラグメ
ント 1-5 および Et3B の CH2Cl2 溶媒中の混合物に対して酸素を作用させた。その結果、当初の作業
仮説通りラジカル付加は円滑に進行し、所望の付加成績体である C6-アルコール 1-4α を、副生成物の C6 位エピマーである 1-4β との立体異性体混合物として、65%の合計収率で得た(1-4α : 1-4β = 2.2 :1)。以上のように、10 連続不斉中心を有する高度に酸化された C1-C11 ヒコサミン誘導体 1-4α を、立体選択的な C5(sp3)-C6(sp3)結合形成により一挙に構築することに成功した。
本反応の C5, C6 位立体選択性は、置換基同士の立体反発に起因すると推定される。Et3B と酸素存在下、脱一酸化炭素を経て α-アルコキシ炭素ラジカル 1-B へと変換される際に、1-7 の有する C5 位の立体化学は一旦失われる。テトラヒドロピラン環上の置換基同士の立体反発が最小化される、いす型 1-Ba に比して、ラジカル軌道と隣接する C4-N 結合の*軌道との相互作用が最大化される、舟型 1-Bb がより安定である。この際、1-Bb 上の嵩高いフタロイル基が分子上面を遮蔽することで、反応が分子下面から進行し、C5 位の立体選択性が制御された。一方、ビスアセトニドを有するアルデヒド 1-5 への付加の段階においては、Felkin-Anh 様のモデルを用いることで 1-5α、1-5β の 2 種の遷移状態が想定できる。このうち 6β 体を与える遷移状態 1-5β は、剛直な 6,6-シス縮環構造上に存在するメチル基との立体反発により、付加が妨げられる。そのため、1-5α からの反応が優先した結果、6α 立体選択性が発現した。すなわち、適切な 1-7, 1-5 上の保護基の組み合わせを用いることで、遷移状態の三次元構造が規定され、所望の立体選択性の発現につながった。

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Scheme 1-5. Completion of the total synthesis of hikizimycin (1-1).
最後に、ラジカル付加により得たヒコサミン誘導体 1-4α に対して TMS シトシン 1-2 およびアミノ糖 1-3 を酸性条件でのグリコシル化により導入することで、1-1 の全合成を達成した(Scheme 1-5)。
まずグリコシル化に先立ち、1-4α の O6-O11 位の保護基の変換を行った。すなわち、1-4α の 6 位ア
ルコールを Bn 基により保護し、ベンジルエーテル 1-23 とした。続いて、BF3·OEt2 触媒条件下 1,3プロパンジチオールを用いることで、1-23 の O7-O10 ビスアセトニド部位を、C1 アシラールおよびC6 ベンジルエーテル存在下、化学選択的に除去した。生じたテトラオールを無水酢酸で処理し、ペンタアセテート 1-24 を得た。1-24 に対して、TMSOTf 存在下、TMS-シトシン 1-2 を作用させることで、C1 位選択的な N-グリコシル化が進行し、シトシンが導入できた。生じた合成中間体の C20
位のアミンをベンゾイル基で保護することで、C1α-ベンゾイルシトシン導入体 1-25 を、単一の異性体として得た。次に、O6 位へのアミノ糖 1-3 の導入に先立ち、1-25 の O6 位上の Bn 基を、DDQ を用いて除去し、O6-アルコール 1-26 とした。1-26 に対して、TMSOTf とトリクロロアセトイミデー
ト 1-3 を用いる Schmidt グリコシル化を行うことで、所望の 12β 体を有するヒキジマイシン保護体
1-27 を主生成物として得た(1-27 : C12-epi-1-27 = 1.8 : 1)。2 個のグリコシル化反応は、様々な官能基を損なうことなく化学選択的に進行し、またベンゾイルオキシ基からの隣接基関与による高い C1α,
C12β 立体選択性を示した。最後に、1-27 上の 12 個のアシル基を加溶媒分解により一挙に除去し、ワンポットでアジ基をアミンに加水素分解することで、1-1 の全合成を達成した(最長 17 工程) 。
以上のように、3 種の六炭糖 1-8, 1-6, 1-3 および TMS-シトシン 1-2 を出発原料に用いる、高酸化度核酸系天然物 1-1 の収束的な全合成を達成した。Et3B と酸素による、アルデヒド 1-5 への新規かつ官能基許容性の高い分子間ラジカル付加を実現し、高度に酸素官能基化された 1-4α を合成した。
本鍵反応により、余分な炭素鎖伸長および続く立体選択的な酸素官能基導入を回避し、合成ルート
を簡略化した。さらに、ラジカル付加や 2 回のグリコシル化を含む一連の化学変換において、高度に酸化された反応中間体上の各複素官能基に対してそれぞれ適切な保護基を設計・配置することで、高い化学・位置・立体選択性を発現させた。温和なラジカル化学を利用する本合成戦略は、多様な高酸化度生物活性物質の全合成に展開できる。

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2. 生物活性天然物の全合成研究
我々は高度に酸化された炭素環を持つテルペノイド、ステロイドおよびポリケチドを標的とし、全合成効率化を目的とした研究を遂行している。全合成研究における課題設定は、環状構造に様々な置換基を持つ化合物群に対する統一的かつ短工程合成法の開発である。本年は、顕著ながん細胞
成長阻害活性を有する 5 つのブファジエノリドの全合成を達成した。以下にその詳細を示す。
2-1. ブファジエノリド類の全合成
ブファジエノリド類は、AB シス CD シス縮環したステロイド骨格の C17 位に β 配向の 2-ピロンを有する天然物群であり、がん細胞に対して強力な成長阻害活性を示す。従来の合成では、反応性の高い 2-ピロンの導入に多段階の変換が必要であり、2-ピロンをカップリング反応で直接導入した例はない。2-ピロンの構築には強酸中の加熱など過酷な反応条件が用いられているため、脱水反応の競合を避けるべく、C14 位ヒドロキシ基は 2-ピロン構築後に導入する必要があり、高酸化度類縁体の合成は実現困難であった。そこで、温和な反応条件下での立体選択的な C17 位 2-ピロンの導入と、反応性の高い 2-ピロンを損なわない変換を経るブファジエノリド類の全合成研究を行った。その結果、ブファリン(2-1)、ブフォゲニン B (2-2)、ブフォタリン(2-3)、バルガロブフォトキシン(2-4)
および 3-(N-スクシニルアルギニニル)ブフォタリン(2-5)の全合成を達成した。以下に詳細を示す。
逆合成解析を Scheme 2-1 に示す。ブファジエノリド 2-1−2-5 は、C16 位に酸素官能基を有する共通の中間体から合成することとした。C17 位の立体化学は、エポキシド 2-6 の立体特異的な 1,2-ヒドリド移動で導入する。2-ピロンは、スズ 2-7 との Stille カップリングで導入することとし、2-6 をビニルヨージド 2-8 へと逆合成した。2-8 が有する 7 つの立体化学は、その 4 つをすでに有する市販化合物 2-9 から構築する。

Scheme 2-1. Synthetic plan for bufadienolides 2-1−2-5.
まず、ジケトン 2-9 からビニルヨージド 2-8 を 8 工程で合成した(Scheme 2-2)。2-9 から文献既知の方法で C3,5 位の立体化学を導入し、ケトン 2-10 とした。続いて伊藤・三枝酸化によりエノン 2-11を合成し、生じたオレフィンを異性化することで 2-12 へ変換した。2-12 に対する向山水和反応でヒ
ドロキシ基を位置・立体選択的に C14 位へ導入しアルコール 2-13 を得た後、ビニルヨージド化で2-8 を合成した。

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Scheme 2-2. Synthesis of vinyliodide 2-8.
続いて、
2-8 とスズ 2-7 との Stille カップリング反応で 2-ピロンを連結し、2-14 とした (Scheme 2-3)。
2-14 に対して m-CPBA を作用させた。その結果、2-ピロンを損なうことなく化学・立体選択的にエポキシ化が進行し、2-6 が得られた。2-6 へ Lewis 酸として InCl3 を作用させると、6 環性化合物 2-15が得られた。本変換の反応機構を以下のように推定した。まず InCl3 で活性化されたエポキシドの開環反応により、中間体 2-16 を経て 2-17 を与える。続いて、生じたオキソカルベニウムイオンに対するインジウムアルコキシドの求核攻撃が進行し、アセタール 2-18 となる。InCl3 が再び Lewis 酸として作用しラクトンのカルボニル酸素を活性化することで、開環反応とともにカルボキシラート
2-19 が生じる。最後に、カルボキシラートが C13 位メチル基の反対側から 5/5 シス縮環構造を形成するように C17 位へ求核攻撃し、
立体選択的に 2-15 を与えたと考察した。
Lewis 酸を検討した結果、2-6 に対し TMSOTf を作用させた際、C17 位に所望の立体化学を有するケトン 2-20 が得られた。本反応では、2-6 の C14 位ヒドロキシ基のシリルエーテル化と続くエポキシドの開環反応によって、2-21 を経て 2-22 が生じる。中間体 2-22 の C16 位ヒドロキシ基が、嵩高く電子供与性の TMS 基で一時的に保護されたために 2-ピロンへの環化が抑制され、1,2-ヒドリド移動が進行し所望の 2-20 を与えたと解釈できる。

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Scheme 2-3. Construction of desired stereochemistry at C17 position.
C16 位ケトンの還元と官能基化を経て、5 つのブファジエノリドの全合成を達成した(Scheme 2-4)。
2-20 のカルボニル基を立体選択的に還元し、アルコール 2-23 を得た。続いて 2-23 のシリル基を除去することで、ブフォゲニン B (2-2)を合成した。また、2-23 のヒドロキシ基をアセチル化した後にシリル基を除去し、ブフォタリン(2-3)へと導いた。一方、2-23 を Appel 反応に付すことで、ブロミド 2-25 を得た。続いて、酸素雰囲気下、Et3B と n-Bu3SnH を作用させブロミドを還元した。最後に、酸性条件下でシリル基を除去し、ブファリン(2-1)の合成を達成した。さらに、DIC を用いて 2-3 とカルボン酸 2-26a および 2-26b をそれぞれ連結し、得られたアシル化体 2-27a および 2-27b を酸性条
件にて脱保護することで、バルガロブフォトキシン(2-4)および 3-(N-スクシニルアルギニニル)ブフォタリン(2-5)をそれぞれ合成した。
さらに、合成した 2-1−2-5 および C17 二重結合を有する副生物のヒト乳がん細胞株 MCF-7 に対する増殖抑制活性を sulforhodamine B (SRB) アッセイにより評価した。その結果、ブファリン(2-1)が最も強い細胞増殖抑制活性を示した。各化合物の MCF-7 に対する増殖抑制活性を比較した結果、C16 位疎水性官能基、C3 位のヒドロキシ基および C17 位の β 配向の 2-ピロンの存在が強力な活性に重要であることが分かった。

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Scheme 2-4. Total synthesis of five bufadienolides 2-1−2-5.
温和な反応条件下、立体選択的な 2-ピロン導入を実現し、5 つのブファジエノリドの全合成を
13−16 工程で達成した。従来法では達成困難であった、C14 位ヒドロキシ基および 2-ピロンを損なわない直接的な合成経路を、本合成によって実現した。今回確立した 2-ピロンの立体選択的な構築
法は、高酸化度ブファジエノリド類の合成への応用が期待できる。
3. 天然物類縁体の網羅的全合成と機能解析強力な生物活性を有する天然物は、医薬品等の有用な生体機能分子を創出するための非常に優れた構造基盤である。応用に向けて、天然物の複雑な機能を詳細に理解することは重要であり、効率的な類縁体合成と機能解析はそのための有効な手段の 1 つである。我々は、天然物の構造と機能をモチーフとした天然物類縁体の網羅的全合成と機能解析を課題として研究を遂行している。
本年は、抗がん活性ペプチド系複雑天然物ヤクアミド B (3-1)ならびにイオンチャネル形成天然物グラミシ
ジン A (3-2)を構造基盤とした研究を展開した。以下に詳細を述べる。
3-1. ヤクアミド B および幾何異性体の固相全合成と機能解析
ヤクアミド B (3-1、Figure 3-1)は、希少深海海綿 Ceratopsion sp.から単離されたペプチド系複雑天然物であり、4 つの β,β-ジアルキル α,β-不飽和アミノ酸構造[デヒドロイソロイシン(ΔIle)およびデヒ
ドロバリン(ΔVal)]を含む多数の非タンパク質構成アミノ酸残基と特異な N 末端および C 末端構造
(N-terminal acyl group = NTA, C-terminal amine = CTA)を有する。当研究室におけるこれまでの機能研
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究によって、3-1 はミトコンドリアに存在する FoF1-ATP 合成酵素に結合することが明らかにされた。
さらに、3-1 は同酵素の ATP 合成を阻害し、逆反応である ATP 加水分解を亢進する作用を持つことも示された。どちらの作用も細胞内 ATP 濃度の低下に寄与するため、これが 3-1 の種々のヒトがん細胞株に対する顕著な増殖抑制活性の作用機構であることが想定されている。
3-1 の特異な作用は新規抗がん薬シーズとして魅力的である一方、さらなる応用展開のためには、
効率的な分子構築法の開発が求められていた。本研究は、迅速な類縁体合成に資する 3-1 の効率的な固相全合成法の確立を目的とした。

Figure 3-1. Structure of yaku'amide B (3-1).
汎用性の高い 3-1 の固相全合成法を確立するためには、Fmoc 法と容易に組み合わせることが可能
な ΔIle 部位の立体選択的構築法が必要であった。我々は、メトキシ基とトリフルオロメチル基を有するホスフィノフェノールエステル 3-3 とアルケニルアジド 3-4 を水含有溶媒中で混合する無痕跡型 Staudinger ライゲーションにより、第 2, 4, 6 残基の ΔIle 部位を有する Fmoc 保護ジペプチドの E/Z
選択的な構築を実現した(Scheme 3-1)。これらのジペプチドユニットは、カップリング時の E/Z 異性化を抑制するためにエナミド部位を Boc 基で保護した 3-5 として固相合成に用いた。

Scheme 3-1. Preparation of dipeptide units by the modified traceless Staudinger ligation.
固相担体には Wang-ChemMatrix 樹脂 3-6 を採用した(Scheme 3-2)。ΔVal 部位を有する固相担持ジペプチド 3-10 は、樹脂にアルケニルアジド 3-7 を担持した 3-8 とホスフィノフェノールエステル 3-9を混合し、固相での無痕跡型 Staudinger ligation により構築した。N 末端の Fmoc 基の除去と Nα-Fmoc
アミノ酸の HATU, HOAt を用いた連結によりペプチド鎖を伸長し、ジペプチドユニット 3-5a, 3-5b,
3-5c の PyBOP, HOAt を用いた縮合と、続く Boc 基の Eu(OTf)3 を利用した選択的除去により ΔIle 部
位の固相導入を実現した。3-18 の N 末端に NTA ユニット 3-19 を COMU を用いて導入し、全体構
造 3-20 を構築した後、AlMe3 とアミン 3-21 から調製したアルミニウムアミドを用いることで、エス
テル−アミド交換による CTA ユニットの導入と樹脂からの切り出しを実現し、24 工程、総収率 9.1%
で 3-1 の固相全合成を達成した。

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Scheme 3-2. Solid-phase total synthesis of 3-1.
本合成法は、多様な 3-1 の類縁体および他の α,β-不飽和アミノ酸含有ペプチドの迅速かつ効率的な合成を可能とする。実際に本合成法を応用して 3-1 の幾何異性体 7 種類の網羅的合成と機能解析も達成した。
3-2. グラミシジン A の類縁体ライブラリー構築と評価による生物活性改変
生物活性天然物は優れた機能や高い生体適合性を有するため、古くから創薬基盤分子として重要性が認識されている。その一方で、天然物そのものが薬として活用される例は限られる。多くの場
合、望みの性質を満たすための構造改変および最適化を経て医薬品として用いる。一般的に、選択圧によって既に有用な生物活性を獲得した天然物よりも優れた性質を持つ人工化合物を合理的に設
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計することは決して容易ではなく、わずかな構造改変によって著しく生物活性が低下したり、消失したりする例は枚挙にいとまがない。意図に反した生物活性の低下を防ぐためには、多数の構造類
縁体合成と評価による十分なデータ蓄積が有効だが、有効な情報量を得るためには一般的に長大な期間と労力を要する。
このような背景から、
生物活性天然物の創薬応用可能性を拡大するためには、目的を満たす分子を迅速かつ効率的に得るための方法論の確立が求められる。
我々は、これまでに one-bead-one-compound (OBOC)アプローチを利用した天然物類縁体群の一挙創出と評価により、優れた機能を示す天然物類縁体創出に取り組んできた。本研究では、イオンチ
ャネル形成ペプチド系天然物であるグラミシジン A (3-2, Figure 3-2)を基盤構造として採用した。3-2は 15 残基からなるペプチド系天然物であり、D,L-アミノ酸が交互に配列する特異な構造を有する。
3-2 は細胞膜内で β6.3-ヘリックスと呼ばれる 1 ピッチ 6.3 残基のらせん構造 2 量体を形成し、1 価カ
チオン(Na+, K+, H+)が透過するイオンチャネルとなる。3-2 はこのイオンチャネル形成能に起因して、抗菌活性、哺乳細胞毒性、溶血活性といった多様な生物活性を示す。本研究では、OBOC アプロー
チによる構造多様化を利用して 3-2 と脂質膜構成分子との相互作用を変調し、3-2 の強力な抗菌活性を保持しながら、望ましくない哺乳細胞毒性と溶血活性を制御することを目的とした。

Figure 3-2. Structure of gramicidin A (3-2). Three-dimensional structure of 3-2 (PDB ID: 1MAG) is also
displayed.
3-2 の類縁体ライブラリーの構築は、酸性条件下で安定な HMBA リンカーを結合した TentaGel ビーズ(3-22, 13584 個)上で実施した(Scheme 3-3)。
Fmoc 法を基盤とした split-and-mix 合成により、
第 4、6、8、10、12 および 14 残基として疎水性のロイシン(L)およびバリン(V)、水素結合性のスレオニン(T)および N-メチルアスパラギン(N')をランダムに導入し、類縁体のペプチド鎖を構築した。N 末端
へのホルミル基導入と続く側鎖の脱保護を行った後、それぞれのビーズをマイクロプレートに分配し、エステル-アミド交換で 2-アミノエタノール部位を C 末端へ導入すると同時にビーズから遊離させ、4096 種類からなる 3-2 の類縁体ライブラリーを構築した。これらのイオンチャネル活性、P388
細胞に対する毒性、Streptococcus pyogenes (Ａ群溶血性レンサ球菌)に対する抗菌活性評価とタンデム
質量分析による構造決定を実施した。その後、構造特性に基づいて 10 種類の類縁体を選出した。
これらの類縁体に関する詳細な機能評価により、特に重要な特性を示す新規類縁体 3-23, 3-24,
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3-25 を初めて見出した。
第 4 残基 V 置換体である 3-23 は、
イオンチャネル活性(50%効果濃度: EC50)、
哺乳細胞毒性(P388 に対する 50%阻害濃度: IC50)、溶血活性(10%溶血濃度: HC10)、抗菌活性(最小発育阻止濃度: MIC)の全てが天然物である 3-2 を上回っており、特に S. pyogenes および Streptococcus
pnuemoniae(肺炎レンサ球菌)に対してそれぞれ 3-2 の 4 倍、8 倍の抗菌活性を示した。第 4, 12, 14 残
基 V 置換体である 3-24 は、S. pyogenes および S. pnuemoniae に対して 3-2 よりも強力な抗菌活性を示すにも関わらず、哺乳細胞毒性は 3 分の 1 に、溶血活性は 7 分の 1 にそれぞれ低下していた。さらに、第 8 残基 T、第 14 残基 V 置換体である 3-25 においては、S. pnuemoniae に対する強力な抗菌活性(MIC 8.3 nM)を保持したまま、哺乳細胞毒性(IC50 390 nM)と溶血活性(HC10 >3000 nM)が大幅に低減されることが明らかになった。

Scheme 3-3. Construction and evaluation of a 3-2-based analogue library. Structures and activities ofanalogues 3-23, 3-24, and 3-25 are also displayed.

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以上より、OBOC アプローチにより、天然物の大規模な構造機能相関を短期間で明らかにし、優れた活性特性を有する化合物を効果的に選出できることを実証した。大規模な構造多様化と機能評
価に基づく本戦略は、ペプチド系天然物の分子機能を基盤に当該分子群の応用可能性を拡大する方法論として、さらなる展開が期待される。

教育の概要
天然物合成化学教室が学部で担当した講義は、
有機化学Iおよび医薬化学Iである。
有機化学Iでは、駒場における一般教養の有機化学から薬学部における専門教育としての有機化学への架け橋として、
立体化学・構造化学の基本的概念に関し、基礎事項ならびにその適用例について解説し、有機化学の基礎理論の習得を目指す。医薬化学Iでは、標的分子(医薬品や天然物などの有機分子)に対する合成方法・戦略を立案するための基礎(逆合成・反応の選択性制御など)を学ぶ。大学院の授業は、基
礎薬科学特論Iとして、最先端の有機合成化学研究を紹介、解説する。具体的には、複雑な有機分子における配座の制御、配座と反応の選択性、天然物の全合成に関して、歴史的な例と最先端の成果を交え講義を行っている。
学部生対象の「薬学実習I」において、「アミノ酸合成」を担当している。ここでは、それまでの実習において習得した有機化学実験を行うための基本的実験操作を組み合わせ、多段階の構造変換
反応を経て、重要な生体内物質であるアミノ酸(フェニルアラニン)の合成を行っている。通常の有機化合物とは異なる性質を示す水溶性有機化合物を、高収率・高純度にて合成するために必須となる実験技術、および危険な薬品の適切な取り扱いの習得を、教育の重点としている。
教室配属の学部学生および大学院生の研究に関する教育は、最先端の有機化学研究への参画を通じて行なっている。当研究室では、新規反応開発、生物活性物質の全合成、生物活性物質の機能解析といった創薬における不可欠な一連の研究を行っていることから、各々の研究課題における深い
専門性と共に、周辺分野の知識取得によって、有機合成化学を基盤とした幅広い意味での創薬化学を教育している。有機合成は、当教室の根幹分野であるため、学部配属時には、早急に知識・技術が習得できるように、特に密に教育をおこなっている。また、合成した有機分子の構造、生物作用を高い分解能で解析し、その分子特性を自力で理解できるように、機器分析、生物活性測定の理解にも力を入れている。教室内で、相互が研究テーマの意義・方向性を理解し、研究上の問題解決能力の開発を促進するために、一ヶ月に1回の研究発表を全員に課している。また、論文紹介により、最先端の研究成果の理解とプレゼンテーション能力の向上を、有機反応機構の問題会を通じ、知識習得を促進している。年度末には学位論文を提出しない全ての学生にも1年間の研究成果をAnnual
Reportとして提出させることで、実験データ集積の訓練や自己の研究活動の客観的な自己評価と未来へ向けた計画立案をさせている。研究成果を国内外の学会で積極的に発表、討論する事による研究発表能力やコミュニケーション能力の向上を目指している。

自己点検・評価
井上教授は、天然物合成化学教室を主宰し、研究室の多岐にわたるテーマを統合的に処理し、強力に推進している。業績面では、様々な成果が、多くの一流国際誌に掲載されて国際的に高い評価
－－Ｘ－
67 －

を得ている。また、国内外の教育研究施設でセミナー・講演・講義を行った。様々な一流国際誌の査読に携わると共に、The Journal of Organic ChemistryのAssociate Editor、The Chemical RecordのEditorial Board、Organic SynthesesのBoard of Editors、Natural Product ReportsおよびOrganic Chemistry
FrontiersのAdvisory Board、またTetrahedron/Tetrahedron LettersのConsulting Editorを務めた。さらに、International Society of Heterocyclic ChemistryのPresidentを務めた。教育面では、有機化学I (学部)の全体と医薬化学I (学部)の半分、基礎薬科学特論I (大学院)の三分の一を担当した。
長友講師は、研究室に所属する学部、大学院学生の実験指導と学位論文の執筆指導を行った。研
究面においては、ラジカル反応を活用した独自性の高い炭素骨格構築法の開発および応用展開、ならびに複雑な構造を有する天然有機化合物の効率的な全合成研究を担当した。教育面では薬学実習
Ｉ(学部3年生対象)を担当した。有機化学合成的な実験技術の習得のみならず、薬品や実験器具の取り扱い方など、安全に有機化学実験を遂行するための知識も指導し、有機化学の基礎を学生に理解してもらうことに努めた。また、教養学部1年生を対象とした初年次ゼミナール理科を担当し、創薬における有機化学の貢献について講義した。さらに、本学大学院農学系研究科の非常勤講師として天然物合成化学について講義した。
伊藤助教は、ペプチド系複雑天然物の固相全合成法の確立を基盤とした高活性類縁体群の迅速創出と評価、類縁体合成を利用した作用機構解明と、創薬応用を目指したケミカルバイオロジー研究を展開した。教育面では、学部1年生および学部3年生向けのオムニバス講義の一部のほか、薬学実
習Ⅰにおいて学部3年生を対象とした有機合成化学に関する実験指導を担当し、対面での指導機会が制限される中での実技面や内容の補足に重点を置いた部分的なオンライン化対応も行った。また、研究室に所属する学部、大学院学生の実験指導を行った。さらに、名古屋市立大学の非常勤講師として、天然物類縁体合成と応用に関する講義を行った。
萩原助教は、複雑構造を有する天然有機化合物の全合成研究を行った。ブファジエノリド類の統一的全合成の研究成果は、Organic Letters 誌の Most Read Articles of the Month に選出され、また、C19
ジテルペンアルカロイドの合成研究の成果は、Tetrahedron 誌の Editor’s Choice Collection に選出されるなど高い評価を受けた。
教育面では、学部 3 年生に対して実験指導を行う薬学実習Ⅰを担当した。
また、研究室に所属する学部および大学院学生に対して実験指導を行った。
藤野助教は、ラジカル反応を鍵とする高酸化度複雑天然物の全合成研究を展開した。その研究成果は、The Reaxys PhD 2020 Finalistに選出されるなど、高く評価されている。教育面では、薬学実習
Ⅰにおいて学部3年生に対する実験指導を担当した。また、研究室に所属する学部、大学院学生の実
験指導を行った。

学 術 論 文1) S. Shimizu, K. Hagiwara, H. Itoh, M. Inoue, “Unified Total Synthesis of Five Bufadienolides,” Org. Lett.
2020, 22, 8652–8657.
2) M. Nagatomo, K. Zhang, H. Fujino, M. Inoue, “Et3B/Et2AlCl/O2-Mediated Radical Coupling Reaction
between α-Alkoxyacyl Tellurides and 2-Hydroxybenzaldehyde Derivatives,” Chem. Asian J. 2020, 15,3820–3824.
3) Y. Iwahashi, Y. Toyama, S. Imai, H. Itoh, M. Osawa, M. Inoue, I. Shimada, “Conformational Equilibrium
－Ｘ－
－
68 －

Shift Underlies Altered K+ Channel Gating as Revealed by NMR,” Nat. Commun. 2020, 11, Article
number: 5168.
4) Y. Takada, H. Itoh, A. Paudel, S. Panthee, H. Hamamoto, K. Sekimizu, M. Inoue, “Discovery ofGramicidin

A Analogues

with

AlteredActivities

byMultidimensional

ScreeningofaOne-Bead-One-Compound Library,” Nat. Commun. 2020, 11, Article number: 4935.
5) T. Fukuda, M. Nagatomo, M. Inoue, “Total Synthesis of Diospyrodin and Its Three Diastereomers,” Org.
Lett. 2020, 22, 6468–6472.
6) K. Minagawa, D. Kamakura, K. Hagiwara, M. Inoue, “Construction of the ABCE-ring Structure of
Talatisamine via Decarboxylative Radical Cyclization,” Tetrahedron 2020, 76, 131385.
7) H. Fujino, T. Fukuda, M. Nagatomo, M. Inoue, “Convergent Total Synthesis of Hikizimycin Enabled byIntermolecular Radical Addition to Aldehyde,” J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 13227–13234.
8) T. Teratani, Y. Mikami, N. Nakamoto, T. Suzuki, Y. Harada, K. Okabayashi, Y. Hagihara, N. Taniki, K.
Kohno, S. Sibata, K. Miyamoto, H. Ishigame, P.-S. Chu, T. Sujino, W. Suda, M. Hattori, M. Matsui, T.
Okada, H. Okano, M. Inoue, T. Yada, Y. Kitagawa, A. Yoshimura, M. Tanida, M. Tsuda, Y. Iwasaki, T.
Kanai, “The Liver–Brain–Gut Neural Arc Maintains the Treg Cell Niche in the Gut,” Nature 2020, 585,
591–596.
9) H. Itoh, K. Miura, K. Kamiya, T. Yamashita, M. Inoue, “Solid-Phase Total Synthesis of Yaku’amide B
Enabled by Traceless Staudinger Ligation,” Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 4564–4571.
10) J. Mao, H. Itoh, K. Sakurai, M. Inoue, “Phospholipid-Dependent Functions of a Macrocyclic Analogue ofthe Ion-Channel-Forming Antibiotic Gramicidin A,” Chem. Pharm. Bull. 2020, 68, 173–178.
11) D. Kamakura, H. Todoroki, D. Urabe, K. Hagiwara, M. Inoue, “Total Synthesis of Talatisamine,” Angew.
Chem., Int. Ed. 2020, 59, 479–486.

総 説・著 書12) 井上将行, 徳本皓太郎, 加治拓哉, 伊藤寛晃, “ライソシン E を基盤とした OBOC ライブラリー構
築と評価による新規抗菌類縁体の探索,” MEDCHEM NEWS 2020, 30, 84–88.

受 賞
1) 福田卓海(博士課程 2 年), “ヒキジマイシンの収束的全合成,” 第 18 回次世代を担う有機化学シンポジウム 優秀発表賞
2) 藤野遥, The Reaxys PhD Prize 2020 ファイナリスト
3) 鎌倉大貴(博士課程 3 年), “タラチサミンの全合成,” 第 61 回 天然有機化合物討論会 奨励賞

招 待 講 演－－Ｘ－69 －1) M. Inoue, “Radical-Based Approach for Synthesis of Complex Natural Products,” 19th CSCB Annual
Symposium, Dublin, Ireland, Online, December 11, 2020 (Plenary Lecture)2) 井上将行, “ラジカル反応による複雑分子構築の単純化,” 名古屋大学生命農学研究科, 名古屋大学, 愛知県, 名古屋市, オンライン, 2020 年 11 月 25 日
3) 井上将行, “ラジカル反応による複雑分子構築の単純化,” 第 10 回ケムステ V シンポ「天然物フィロソフィ」, オンライン, 2020 年 10 月 29 日
4) 井上将行, “ライソシン E の構造に基づく新規人工抗菌ペプチド群の網羅的創出,” 第 93 回日本
細菌学会総会, ウインクあいち, 愛知県, 名古屋市, 2020 年 2 月 21 日
5) 井上将行, “薬を創る化学,” EMP プログラム, 東京大学, 東京, 2020 年 1 月 18 日

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◆ 有機合成化学教室 ◆教 授

金井 求（かない・もとむ）

平成１年東京大学薬学部卒、平成 4 年同大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、理学博士

特任准教授

川島 茂裕（かわしま・しげひろ）

平成 15 年東京大学理学部卒、平成 20 年同大学大学院理学系研究科博士課程修了
理学博士

講 師

生長 幸之助（おいさき・こうのすけ）

平成 15 年東京大学薬学部卒、平成 20 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

山次 健三（やまつぐ・けんぞう）

平成 17 年東京大学薬学部卒、平成 22 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

三ツ沼 治信（みつぬま・はるのぶ）

平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
近年の生物科学の進歩により多くの創薬ターゲットの分子機構が解明されてきている一方で、優れた薬理作用が期待できる分子であっても複雑な構造を持つために合成コストが高くなり、医薬品の開発候補から除外されてしまうことがある。
分子構造の多様性は本来無限であるにもかかわらず、合成技術の問題から医薬候補になる分子構造は限定されているからである。我々は、このような創薬の現状に対し、「触媒」をキーワードとして医薬品開発に貢献するべく研究に取り組んでいる。
まず第一に、複雑な構造を持つ分子を短工程かつ地球環境を汚染せずに合成できる革新的な新規触媒を開発し、合成技術の問題で排除されてきた分子をも医薬候補物質として利用可能にすることを目指している。これまでの多くの合成法では、反応性の高い官能基がある場合、意図しない反応により触媒の活性が失われることを避けるため官能基を保護する手法を取ってきた結果、合成効率が著しく低下している。これに対し、我々は銅や鉄などの汎用金属を用いた遷移金属触媒の活性が極性官能基により失われにくいことに着目し、官能基の保護が不要となる合成法の確立に取り組んでいる。第二に、我々の開発した触媒的反応を用いることで、既存の有機合成化学では実現できなかった効率の高い生物活性化合物の合成経路の開拓に取り組んでいる。第三に、生物活性物質およびバイオロジカルツールの創製を目指した研究に関しても検討を行っている。第四に、人工触媒を応用した新概念疾病治療という「触媒医療」の確立を目指した研究プロジェクトが進行している。
また、2017 年 6 月より新学術領域研究「分子合成オンデマンドを実現するハイブリッド触媒系の創製」がスタートし、実現すれば大きなインパクトを持つものの従来は不可能であった、極めて効率の高い有機合成反応を開発する研究プロジェクトが進行している。
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1. 貴金属フリーのハイブリッド触媒系によるアルコールからの水素放出反応の開発
アルコールの酸化反応は有機合成において最も頻繁に用いられる反応形式の一つである。アルコールの酸化におけるもっとも効率的な形式として、触媒的脱水素反応が知られている。化学量論量の酸化剤を用いずに、エネルギーキャリアとしても注目されている水素分子のみを放出するため、近年注目されている反応形式である。しかしながら、これまでに報告されているアルコールの触媒的脱水素反応は、過酷な反応条件や低反応性といった課題を持つものに限られており、改善の余地を残していた。我々はこれまで開発してきたハイブリッド触媒系を応用することで、温和な条件下
かつ高い反応性を示すアルコールの脱水素反応が達成できるのではないかと考えた。まず、我々はアルコールのα-OH 位の C-H 結合をラジカル的に活性化可能な光酸化還元触媒と有機触媒の組み合
わせを見出した。そして、それに基づき、検討を進めたところアルコールの脱水素反応が、室温・可視光照射条件下という温和な条件で進行することを見出した。

2. 三成分ハイブリッド触媒系を用いたアリル位 C(sp3)-H 結合活性化によるアルデヒドの直接的アリル化反応の開発
アルデヒドの触媒アリル化反応は汎用性のある合成中間体であるホモアリルアルコールの合成法として確立されているが、工程数や原子効率の観点から改善の余地がある。アルケンのアリル位
C(sp3)-H 結合から直接的にアルデヒドの触媒的アリル化反応を達成できれば、水素原子の移動のみを伴う理想的なホモアリルアルコール合成法となり得る。今回我々はフォトレドックス触媒、水素原子移動(HAT)触媒、クロム触媒からなる三成分ハイブリッド触媒系により、アルケンのアリル位
C(sp3)-H 結合から直接的なアルデヒドの触媒的アリル化反応を達成した。本反応は豊富に存在する
有機合成原料として魅力的な炭素資源アルケンを含む、様々なアルケンを直接的に変換することが可能であり、また室温、可視光照射といった温和な反応条件のため高い官能基許容性を有する。ク
ロム触媒に対して不斉配位子を用いることによって不斉アリル化反応へと展開することも可能であ
った。

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3. 光触媒を用いた N-ヘテロ芳香環のヒドロキシアルキル化
N-ヘテロ芳香環の C(sp2)-H 結合のアルデヒドへの付加反応は、医農薬合成における有用な中間体を与える。しかし、N-ヘテロ芳香環 C(sp2)-H 結合は酸性度が低く、従来法では強塩基が必要であった。そこで、温和な条件かつ原子効率に優れた N-ヘテロ芳香環のヒドロキシアルキル化反応の開発に取り組んだ。検討の結果、光触媒と有機触媒を組み合わせ、ラジカル的にアルデヒドのホルミル
C-H 結合を活性化することで所望の反応が進行することを見出した。

4. クロム触媒を用いたアルデヒドの直鎖選択的アルキル化
カルボニル化合物の求核的アルキル化反応は有機合成化学において重要な反応のひとつである。
従来法では、有機リチウム試薬や有機マグネシウム試薬を用いた手法が広く用いられるものの、その高い反応性や塩基性のために官能基許容性が低いという問題点がある。今回我々は、アルケンとSchwartz 試薬からヒドロジルコニウム化により生成するアルキルジルコニウム種をクロム触媒と組み合わせることで可視光照射下、温和な条件でのアルデヒドのアルキル化反応を達成した。ここでは可視光照射下、炭素-ジルコニウム結合の均等開裂により生じる炭素ラジカルをクロム触媒が捕捉することでアルキルクロム種が生じ、反応が進行すると想定している。本反応は末端アルケンおよび内部アルケンにおいても適用可能で、直鎖選択的にアルキル化反応が進行する。また、本反応は高い化学選択性を示し、無保護アルコールを含む様々な官能基を有する複雑基質への適用も可能で
あった。

－－
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5. シリカート/ボレート結合弱化触媒を用いるアルコールα位選択的 C-H アルキル化反応
可視光レドックス―水素原子移動（PC-HAT）ハイブリッド触媒系は、不活性 C(sp3)-H 結合を穏和な条件下に変換可能とする強力な方法論である。しかしながらほとんどの場合、結合解離エネル
ギー（BDE）が最小もしくは最もヒドリド性の高い C(sp3)-H 結合のみが優先的に変換される。化合物中の官能基と相互作用することで BDE を低下させる「結合弱化現象」を利用することができれば、新たな戦略に基づく位置選択的 C-H 変換が触媒制御によって実現されるのではないかと考えた。
この方針下に DFT 計算によって結合弱化触媒候補の絞り込みを行ったところ、シリカート種・ボレ
ート種の形成がアルコールα位 C−H 結合の BDE を 3～7 kcal/mol 低下させ、一方で中性シリルエー
テル・ボウ素エステル形成はそのような効果を示さないことも明らかとなった。既報の PC-HAT 触媒系（Ir-quinuclidine 系）と協働させる想定でケイ素およびホウ素化合物のスクリーニングを行った
ところ、触媒量の Martin スピロシランおよび電子不足ジアリールボリン酸-エタノールアミン錯体が想定通り結合弱化触媒として働き、アルコールα位選択的な C-H アルキル化反応を促進させることを見いだした。

6. トリプトファン修飾法を用いる抗体―葉酸コンジュゲートの創製と抗体依存性細胞傷害能
抗体ベースの治療機能を拡張するべく、様々な小分子コンジュゲート製剤の検討が行われている。
抗体コンジュゲートがエフェクター機能を維持するには、Fc 領域の重要な残基が保存されていなく
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てはならない。従来のリジン/システイン修飾によって製造されるコンジュゲートではエフェクター
領域のタンパク質認識を妨げたり、ネイティブな抗体構造を維持できない可能性が指摘されている。
一方で、Fc 領域に存在するトリプトファン残基はそれぞれ独立しており、必要に応じて選択的に修飾できれば、エフェクター領域の認識を妨げることがないと予想された。そこでがん細胞リガンドとして知られる葉酸を抗体にコンジュゲートさせ、葉酸受容体α陽性のがん細胞に作用させたところ、Fab 領域非依存的にがん結合し、なおかつ NK 細胞による抗体依存性細胞障害能（ADCC）を誘起することも示された。この結果から、トリプトファン選択的なコンジュゲートは Fc 機能の低下を最小限に抑えられることが示唆された。

7. 高い官能基許容性を有する水酸基の触媒的単段階リン酸化反応の開発
水酸基のリン酸化反応は生命科学・物質科学において極めて重要な化学反応である。例えば、タンパク質のセリン/スレオニン/チロシン残基のリン酸化は、立体構造の変化や他タンパク質との相互作用部位の形成を誘起する代表的な翻訳後修飾であり、細胞内シグナル伝達をトリガーする細胞
生物学の基本的な素過程である。また、水酸基のリン酸化反応の生成物であるリン酸モノエステル
は、医薬品や天然物に見られる構造であり、その生理活性に重要な役割を持つ場合も多い。したがって、これら物質の機能解析あるいはこれら機能性物質を効率よく生産する上で、ポリペプチドや医薬品などの多官能基化された基質中の水酸基を、単段階かつ高効率でリン酸化する化学的手法は極めて重要であるが、そのような手法は存在しなかった。本報告では、ホスホエノールピルビン酸
カリウム塩（PEP-K）をリン酸ドナー、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（TBAHS）を触媒としてそれぞれ用いる、水酸基の触媒的単段階リン酸化反応の開発に成功した。本手法は、医薬品な
どの多官能基化された低分子、糖誘導体、無保護ポリペプチド中の水酸基を極めて高い官能基許容性でリン酸化することが可能である。31P NMR および質量分析解析により、PEP-K と TBAHS とから前例のないリン酸—硫酸混合酸無水物が生じ、これが真のリン酸ドナーとして働いていることが示唆された。本手法は生物学・医薬学・物質科学に至る様々な分野で有用な多官能基化リン酸モノ
エステルを簡便かつ高効率で調製する極めて有用な反応である。

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OH

O
HO P
O
O
KO OH
OPO3H2

OH
HO

O
H

HO

H

O

O

N
H

H

O

BnO

, NBu4HSO4 (cat)OOO O OH
O
N
N S
N
P
HO
HO O P OH HOOOOKOPO3H2
HO

POSOP

O
O

O

O

PEP-K (P donor)

NBu4

H2O3PO
BnO

O
H
N

OH

OMe

H
N

O
H
N
P
N
HO
O
H O
O
O

O

O

O

O
OH
P
O

H2 N

O
OH
P
O

O
N
H

O

O

HN
O

OH
H
N

O

OH
NH
O

O

NH

H
Catalytic single
step phosphorylation NH2 O
OBn
N
BnO
OBn
N
N
O
Ser/Thr kinase-likeOBn
chemoselectivity (no TyrOH
phosphorylation)
H
H
OHigh functional group-tolerance
New phosphorylating active species

8. 生理的条件下で活性化されるリジン残基アシル化触媒の開発
 リジン残基のアシル化修飾はタンパク質の翻訳後修飾として、あるいはタンパク質の機能解析のためのラベル化方法として重要な化学反応である。その目的として N,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP）が触媒として使われるが、DMAP はその塩基性のために生理的条件下においてほとんどがプロトン化され不活性化されている。したがって、生理的条件下でむしろ活性化され高いアシル化活性を発揮する触媒を開発できれば、化学的手法によるタンパク質アシル化の有用性を拡張できることが見込まれる。本報告では、ヒドロキサム酸—ピペリジン共役触媒が DMAP よりも優れた求核触媒になり、タンパク質のリジン残基を高効率でアシル化出来ることを見出した。求核触媒中心であるヒドロキサム酸は生理的条件下で脱プロトン下を受けることで活性化される。さらに興味深いことに、
ヒドロキサム酸とアシルドナーから生じる活性なアシル基：アシルヒドロキサメートは、細胞内に豊富に存在する求核剤であり細胞内反応の阻害剤として働くグルタチオンによる不活性化
を DMAP よりも受けにくいことがわかった。

－－
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9. 薬物送達システムに利用可能な、安定で切断可能なリンカー構造の開発
 高い効果と低い副作用を両立するがん治療法の開発は極めて重要である。なかでも抗体薬物複合体に代表される、がん特異的送達部位と制がん剤とを切断可能なリンカー構造で連結した薬物送達システムは、そのがん選択性の高さゆえに副作用の低減が期待できる。しかし、がん部位以外では安定で、がん部位で特異的に切断されるリンカーの開発は容易ではない。本報告では、薬物中の水酸基に導入可能な、カルバメート構造とエステル構造とからなる切断リンカーを開発した。本リン
カーはカーボネート構造からなる従来のリンカー部位よりも安定であるにも関わらず、がん細胞で高発現しているカテプシン B によって特異的に切断されて薬物を放出する。本リンカー構造は、抗体薬物複合体などの薬物送達システムに広く応用可能であると期待される。

10. タンパク質の化学合成のためのペプチド連結触媒の開発
 タンパク質の化学合成技術は、翻訳後修飾などを有するタンパク質を均質な形で合成しその機能を解析する方法、あるいはタンパク質医薬品の供給方法として重要である。タンパク質の化学合成
は、短いペプチド断片同士を連結し長いペプチド鎖へと伸長することによって行われる。したがって、ペプチド同士を連結する反応を促進する触媒あるいは添加剤の開発は極めて重要である。本報
告では、徳島大学の大高教授との共同研究により、我々がヒストンタンパク質の位置選択的アシル化触媒として見出した DSH 触媒が、ペプチド連結反応の効果的な添加剤として機能することを見
出した。
Me

N

Me

NCL catalyst superior to MPAA
Applicable to desufurization

N

Applicable to synthesis of lactam and lactone peptides

SH

11. ヌクレオソーム中のヒストンを超高効率でアセチル化できる触媒システムの開発
ヒストンの翻訳後修飾は、エピジェネティクスにおける重要な化学的プロセスである。生理的条件下でヒストンの翻訳後修飾を調節する化学的アプローチは、エピジェネティックなメカニズムの解明や治療のためのユニークなツールとなる。本研究では、DMAP 系触媒（PDP または 16DMAP）と最適な電子密度を持つフェニルアセテート（PAc-gly）を組み合わせることで、ヒストンのリジン残基を高収率かつ選択的にアセチル化する新しい化学システムを開発した。PAc-gly は触媒非存在下ではタンパク質のアセチル化をほとんど起こさず、加水分解もほとんど受けなかったが、DMAP
－－
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を用いた触媒存在下ではほぼ定量的にヒストンのアセチル化を促進した。
この高い反応性は、触媒、アセチル供与体、反応するリジンからなる複合体を介して、アシルピリジニウム生成ステップの遷移状態が安定化されているためと考えられる。この化学システムをアフリカツメガエルの精子クロマチン（XSC）に適用した。XSC は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼによるアセチル化には反応しないが、今回の開発した化学システムによって約 90％の収率でアセチル化することができた。
アセチル化された XSC は、アフリカツメガエル抽出系での DNA 複製を強く阻害したことから、細胞周期の進行には適切なレベルのヒストンのアセチル化が重要であることが示唆された。
Histone acetylation:
Yield up to ~100%

Nucleosomal
histoneAcetylation yield [%]DMAP-based
catalyst
Time-dependent manner
Catalyst + PAc-gly
100

Ac Ac

Ac

Ac

+

Ac

Ac

PAc-gly8060Unique biological tool

40
20
0

Inhibition of DNA
replication

Lys residues
18 in H3

12. アミロイド光損傷のナノスケール解析
 タンパク質が誤ったフォールディングをおこしてアミロイドへと凝集する過程は、アルツハイ
マー病、パーキンソン病など、様々な疾患の発症に関与する。今回、原子間力顕微鏡と蛍光顕微鏡
を組み合わせた時間分解的な相関解析により、光酸素化触媒のアミロイドへの作用を一線維レベルで解析することに成功した。すなわち、光酸素化触媒がβラクトグロブリンから生じるアミロイド
線維に結合し、ここに光を照射することでアミロイド線維が切断される様子が初めて観察された。
パーキンソン病に関わるαシヌクレインでも同様の現象が観察され、アミロイド線維の切断にはヒスチジン残基の酸素化が関係していることも示唆された。アミロイド線維の形態に対する光触媒反応の影響は、これまで巨視的あるいは間接的にしか解析できなかったが、今回、切断の様子を一線維レベルで直接観測できた点は意義深い。

－－
－
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13. 化学的に連結された非凝集性 Aβ 部分ペプチド三量体の設計・合成・性質
 Aβ の合成法を応用することにより、足場構造としての環状ペプチドに Aβ 鎖を導入した三量体オリゴマーを合成した。環状ペプチドにスルホ基、リン酸モノエステル基、マロニル基を導入した検討から、オリゴマーは負電荷数に依存して安定性が向上した。さらに、本オリゴマーは、Aβ のシード核として機能すること、アミロイド特有のクロス β シートを形成可能であること、そして神経細胞毒性を示すことが明らかとなった。これらの結果から、当該オリゴマーは、安定でありながらも、毒性を含めたアミロイドオリゴマーとしての特性を備えていることが示唆された。

教育の概要
有機合成化学教室では、薬学部の講義として「有機化学 IV」、「医薬化学 I」、および、「インタラクティブ有機化学」の一部を担当している。「有機化学 IV」では三年生を対象に、カルボニル基の反応とアミンの反応を中心とする講義を行っている。「医薬化学 I」では三年生を対象に、医薬合成を目標とする高いレベルの合成化学と遷移金属の化学を教えている。「インタラクティブ有機化学」では三年生を対象に、ラジカル反応とカルボニル α 位での反応の理解を深める演習を行っている。有機化学の大学院講義においては有機金属化学の最先端の研究を解説している。
研究の項で述べたように、有機合成化学教室ではこれまで精密有機合成のための新手法の開拓とこれらを駆使した生物活性物質の合成を手掛けてきた。これをさらに発展的に展開させるべく、触媒をキーワードにした医薬開発への貢献を目指し研究に取り組んでいる。教室に所属する大学院生
は研究活動を通して複雑な化合物の合成戦略を考える力と同時に、反応機構に基づく化学反応を解析する力、未知化合物の構造解析する力など合成化学者に必要な幅広い教養が養われる。また多数の外部との共同研究を通じて創薬につながる教育研究を行っている。教室のセミナーでは研究報告と文献紹介が定期的に行われており、研究報告会では国際化に対応した人材を輩出するため、英語での報告、議論を行っている。研究成果を国際誌に発表する際も英語で論理的に論述するための指導をすると共に国際学会を含む諸学会で発表する機会を増やすように努めている。最近の教室の出身者の多くは国の内外の研究機関、大学、企業などで創薬に関する業務や合成化学の基礎研究に従事し、活躍している。

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自己点検･評価
当教室では「新規分子触媒を開発し、それを用いて生命現象を探索する分子を合成する」ことが薬学における有機合成化学の使命であると考え、研究を行ってきた。中でも、「触媒」をキーワー
ドに医薬開発に貢献するべく新たな研究に取り組んでいる。具体的な研究課題としては既に述べたとおり下記の４つを掲げている。第一に「新しい触媒反応の開発」、第二に「複雑な構造を持つ化
合物の効率的合成」、第三に「新規生物活性物質の探索およびバイオロジカルツールの創製」、第四に「触媒医療概念の確立」である。
これらの研究課題に関して継続テーマに関する成果を含め 2020 年には、15 報が国際誌に学術論文として報告され、特許出願 8 件を行うことができた。多数の共同研究の要請もあり、順調に研究が進展している。更に、国内 5 件、国外 3 件の招待講演があり、当教室の研究成果が国内外から注目されていることを示していると考えている。

学 術 論 文
(1)“Catalytic Acceptorless Dehydrogenation of Aliphatic Alcohols” Hiromu Fuse, Harunobu Mitsunuma,
Motomu Kanai, J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 4493-4499.

(2)“Catalytic Allylation of Aldehydes Using Unactivated Alkenes” Shun Tanabe, Harunobu Mitsunuma,
Motomu Kanai, J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 12374-12381.

(3)“Photocatalytic redox-neutral hydroxyalkylation of N-heteroaromatics with aldehydes” Hiromu Fuse,
Hiroyasu Nakao, Yutaka Saga, Arisa Fukatsu, Mio Kondo, Shigeyuki Masaoka, Harunobu Mitsunuma,
Motomu Kanai, Chem. Sci., 2020, 11, 12206-12211.

(4)“Chromium-Catalyzed Linear-Selective Alkylation of Aldehydes with Alkenes” Yuki Hirao, Yuri
Katayama, Harunobu Mitsunuma, Motomu Kanai, Org. Lett., 2020, 22, 8584-8588.

(5)"Identification of Bond‐Weakening Spirosilane Catalyst for Photoredox α‐C-H Alkylation of
Alcohols" Kentaro Sakai, Kounosuke Oisaki, Motomu Kanai, Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 337-343.

(6)"Synthesis of Tryptophan–Folate Conjugates" Katsuya Maruyama, Katarzyna Joanna Malawska,
Natsuki Konoue, Kounosuke Oisaki, Motomu Kanai, Synlett 2020, 31, 784-787.

(7)"Induction of ADCC by a folic acid–mAb conjugate prepared by tryptophan-selective reaction toward
folate-receptor-positive cancer cells" Hiroshi Tagawa, Katsuya Maruyama, Koichi Sasaki, Natsuki
Konoue, Akihiro Kishimura, Motomu Kanai, Takeshi Mori, Kounosuke Oisaki and Yoshiki Katayama,
RSC Adv. 2020, 10, 16727-16731.

(8)"A Bond-Weakening Borinate Catalyst that Improves the Scope of the Photoredox α-C–H Alkylationof Alcohols" Kentaro Sakai, Kounosuke Oisaki, Motomu Kanai, Synthesis 2020, 52, 2171-2189.

(9)" Catalytic Chemoselective O-Phosphorylation of Alcohols " Kenji Domon, Puripat Maneeporn, Kohei
Fujiyoshi, Miho Hatanaka, Shigehiro A. Kawashima, Kenzo Yamatsugu, Motomu Kanai, ACS Cent.
Sci. 2020, 6, 283-292.

(10) " Hydroxamic Acid-Piperidine Conjugate is an Activated Catalyst for Lysine Acetylation under
Physiological Conditions " Shinsuke Mizumoto, Siqi Xi, Yusuke Fujiwara, Shigehiro A. Kawashima,
Kenzo Yamatsugu, Motomu Kanai, Chem. Asian J. 2020, 15, 833-839.
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(11) " A Stable and Cleavable O-Linked Spacer for Drug Delivery Systems " Kei Ito, Toshifumi Tatsumi,
Kazuki Takahashi, Yohei Shimizu, Kenzo Yamatsugu, Motomu Kanai, Chem. Pharm. Bull. 2020, 68,
212-215.
(12) " Sulfanylmethyldimethylaminopyridine as a Useful Thiol Additive for Ligation Chemistry in
Peptide/Protein Synthesis " Kento Ohkawachi, Daishiro Kobayashi, Kyohei Morimoto, Akira
Shigenaga, Masaya Denda, Kenzo Yamatsugu, Motomu Kanai, Akira Ohtaka, Org. Lett. 2020, 22,5289-5293.
(13) “Synthetic hyperacetylation of nucleosomal histones” Hidetoshi Kajino, Tomomi Nagatani, Miku
Oi, Tomoya Kujirai, Hitoshi Kurumizaka, Atsuya Nishiyama, Makoto Nakanishi, Kenzo Yamatsugu,
Shigehiro A. Kawashima, Motomu Kanai, RSC Chem. Biol., 2020, 1, 56-59.
(14) “Nanoscale view of amyloid photodynamic damage” Patricia Bondia, Joaquim Torra, Caterina. M.
Tone, Taka Sawazaki, Adrian del Valle, Begona Sot, Santi Nonell, Motomu Kanai, Yohei Sohma,
Cristina Flors, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 922-930.
(15) “Design, synthesis, and properties of a chemically-tethered amyloid-β segment trimer resistant tointer-trimer mis-aggregation” Kiyomichi Shinoda, Motomu Kanai, Yohei Sohma, J. Org. Chem. 2020,85, 1635-1643.

受 賞 関 連
金井 求

名古屋 Siliver Medal

三ツ沼 治信

第 18 回 JISEDAI Symposium Lectureship Award

大型研究プロジェクト
金井 求 科学技術振興機構
     新学術領域研究 (研究領域提案型)
     分子合成オンデマンドを実現するハイブリッド触媒系の創製 (2017 年 6 月～2022 年 3 月)

特     許(1)

金井求、川島茂裕、山次健三、梶野英俊、特願 2020-089593、「アシル基ドナー分子」、
2020 年 05 月 22 日出願(2)金井求、 生長幸之助、 笹本晃生、平野遼、松本拓也、特願 2020-024974「ペプチド合成
法」、2020 年 2 月 18 日出願(3)金井求、 生長幸之助、 丸山勝矢、石山隆史、関陽平、米国 62/977730 「アミノ酸残基
選択的な不可逆／可逆生体分子修飾法」、202 年 2 月 18 日出願(4)金井求、山次健三、巽俊文、児玉龍彦、杉山暁、徳山英利、坂田樹里、戸田雄三、塚越雅
信、特願 2020-77058 「ビオチン改変二量体とデュオカルマイシンのコンジュゲート」、
2020 年 2 月出願(5)

金井求、山次健三、巽俊文、高橋和希、児玉龍彦、山下雄史、杉山暁、塚越雅信、戸田雄三、西垣純爾、特願 2020-017910 「フタロシアニン染料と抗体又はペプチドとのコンジュ
ゲート」2020 年 2 月 5 日出願
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(6)

金井求、山次健三、巽俊文、児玉龍彦、杉山暁、鷲山幸信、高橋和弘、趙松吉、右近直之、
粟生木美穂、戸田雄三、塚越雅信、特願 2020-072117 「ビオチン改変二量体とその診断
および治療的利用」、2020 年 1 月出願(7)相馬洋平、金井求、城野柳人、大井未来、62/960864、「メチレンブルーを母骨格とする新
規光触媒」

(8)

相馬洋平、金井求、永島臨、富田泰輔、堀由起子、小澤柊太、PCT/JP2020/44846、「低侵襲的な脳内酸素化を可能とする新規光触媒」2020 年 12 月 2 日出願

書 籍、総 説(1)「化学触媒によるエピゲノム操作研究」、山次健三、川島茂裕、金井求、Chemical Biology,
2020, 13, 6-10.

(2)“Chemical Catalyst-Mediated Selective Photo-oxygenation of Pathogenic Amyloids” Yohei Sohma,
Motomu Kanai, Handbook of In Vivo Chemistry in Mice: From Lab to Living System 2020, Eds.
Katsunori Tanaka, Kenward Vong, Wiley-VCH, pp 355-371.

(3)「プレプリントと ChemRxiv―化学系学術出版の新潮流」、生長 幸之助、薬学図書館, 2020,
65, 182-187.

招待講演、依頼講演等
金井 求
2020/2/20
2020/2/21
2020/7/30
2020/12/5

Institut de Biologie Physico-Chimique, Paris, “Chemical catalysis targeting
biomacromolecules”
Department Chemie, LMU München, Chemical Biology of Epigenetic Modification,“Chemical catalysis targeting biomacromolecules”
広島大学・大学院医系科学研究科（薬）「生体分子機能の制御と拡張を目指す化学」
令和 2 年度 日本化学会関東支部 群馬地区 研究交流発表会「ハイブリッド触媒：複数の触媒が奏でる重奏曲」（on line）

川島 茂裕2020/3/28

日本薬学会 第 140 年会、京都、「ヒストンアシル化触媒による合成的エピゲノ
ム操作」

生長 幸之助2020/3/11

University of Alberta, “Chemoselective Protein Modification Using Organoradicals”

2020/11/17

サイエンスアゴラ 2020「ポストコロナ時代の研究開発とは（化学分野）」

相馬洋平
2020/1/24

7th 千葉大学キラリティネットワーク研究会「神経変性疾患治療を目指した生体内人工触媒反応」
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プレスリリース(1)

安定なアルケンを活性化してアルデヒドと反応させるハイブリッド触媒（東大プレスリリース、）

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◆ 天然物化学教室 ◆教授阿部 郁朗（あべ・いくろう）

昭和 59 年東京大学卒、平成元年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職： 静岡県立大学薬学部准教授
博士 (薬学)准教授

淡川 孝義（あわかわ・たかよし）

平成 18 年東京大学卒、平成 23 年同大学大学院農学生命科学研究科博士課程修了
博士（農学）

助教

森 貴裕（もり・たかひろ）

平成 22 年静岡県立大学卒、平成 28 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬科学）助教

牛丸 理一郎（うしまる・りいちろう）

平成 23 年名古屋大学卒、令和元年テキサス大学オースティン校化学科博士課程修了
博士（化学）

研究の概要
有機化学を基盤とした、生命現象の解明とその人為的な制御に関する研究は、ポストゲノムの時代にあって、今後ますます飛躍的な発展が期待される。一方、今後の医薬資源の開発について考えた場合、多様性に富む化合物群をいかに効率良く生産し、創薬シードとして提供できるか、が鍵になる。本教室では、以下のテーマを中心に、今後の医薬資源研究をリードする、ケミカルバイオロ
ジー領域の研究を展開している。
⑴

天然物の生合成（ゲノムマイニング、メタゲノム、生合成工学）
資源が枯渇しつつある現代にあって、従来の方法論による天然物の探索供給が困難になりつつある。そこで新たな方法論として、遺伝子資源の活用により効率的な創薬シードの探索供給が可能になる。ポストゲノムの時代、遺伝子工学やバイオインフォマティクスの進歩と相まって、今が絶好のチャンスといえる。遺伝子の設計図をもとにした人為的な生合成の改変や非天然型新規化合物の創出、といったことも既に現実のものになりつつあり、天然物に匹敵する化合物ライブラリーの構
築や、希少有用物質の安定供給も可能になる。
⑵

酵素と生体触媒（構造機能解析、酵素工学、反応機構）
二次代謝酵素の中には、微妙な構造の違いで基質や生成物の特異性が大きく変化するものがあり、これが天然物の分子多様性をもたらす大きな要因の一つとなっている。よって、これらはタ
ンパク質の立体構造に基づく合理的な機能改変と分子多様性創出の格好のモデルといえる。また、ポリケタイドやテルペノイドなどの基本骨格を構築する酵素の中には、きわめて広範な基質
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特異性を示すものがあり、こうした潜在的な触媒能力を活用することで、創薬シードとなりうる
非天然型新規化合物の効率的な生産が可能になる。一方、酵素反応機構についても未解決の問題が多く残されており、酵素の精密機能解析に基づく反応機構の解明によって、新たな触媒概念の確立や人工酵素の設計などが期待される。
⑶

生物活性物質の探索（単離構造決定、合成、作用機序）
天然物化学の研究に、生物活性物質の探索と単離構造決定を欠かすことは出来ない。天然物の構

造や機能には時として想像を遥かに超える斬新さがあり、それが天然物研究の一つの醍醐味でもある。一つの新しい天然物の発見が、後に新たな研究領域創成への礎になった例も枚挙にいとまがな
い。こうしたいわゆるモノトリの技術は一朝一夕にしてなるものではなく、長年のノウハウの蓄積が重要である。これを絶やすことなく、さらに高めていかなければならない。天然物の生物活性作用発現機構の解明や、細胞内情報伝達系に作用する天然物の探索などにも取り組んでいく。
研究手法としては、基質やプローブの合成、単離構造決定など、低分子化合物の取り扱いから、遺伝子操作、酵素タンパクの結晶化や変異酵素の作成に至るまで、有機化学を基盤としながら、生
化学、分子生物学、構造生物学、物理分析化学、さらには、醗酵工学や代謝工学に至るまで、多領域の学問分野の手法を取り入れている。
当該年度の主な具体的な研究実績としては、以下のものが挙げられる。
１．非リボソームペプチドの環化機構の解明
環状ペプチドは薬理活性が期待できる重要な化合物グループであるものの、化学反応によるペプチド環化
反応は制御の難しい反応である。一方、温和な条件下において高い選択性でペプチドを環化する「ペプチド環化酵素」は、副産物の少ないクリーンな触媒としての応用が期待される。
本研究ではペニシリン結合タンパク質（PBP-type TE）に分類される非リボソームペプチド環化酵素 SurEの触媒機能と環化機構を解明した。SurE は直鎖状のペプチド鎖の両端を認識し、N 末端と C 末端のアミノ酸残基間でアミド結合を形成し、環状ペプチドを効率的に合成することが明らかとなった。またSurE はC 末端
残基に D-アミノ酸、N 末端残基に L-アミノ酸を有する基質を選択的に受け入れ、中央部のアミノ酸残基に対しては寛容な選択性を示した。SurEによるヘテロキラルなアミノ酸残基間での環化はhead-to-tail 型の非リボソーム環状ペプチドの生合成一般に共通した事象であること、さらには従来の非リボソームペプチド環化
酵素と PBP-type TE の環化点の立体化学が鏡像関係にあることを見出した。また SurE の反応機構に対する詳細な知見を得るため X 線結晶構造解析を行った。本酵素ファミリーの立体構造を初めて明らかにし、タンパ
ク質構造情報を基に変異体を作製することで、環化反応に関わるアミノ酸残基を同定した。さらに D-アミノ
酸と L-アミノ酸との間のヘテロキラルな環化反応は自然界のほぼ全ての環状非リボソームペプチドにおいても共通の機構であることが明らかとなった。さらに SurE の寛容な基質特異性と放線菌細胞内で改変した非リボソームペプチド合成酵素を組み合わせることで非天然型環状ペプチドの合成にも成功した。
本研究ではPBP-type TE の反応機構を解明するとともに、それが試験官内と細胞内の両方で寛容な基質許容性を示すことを明らかにした。今後、PBP-type TE をベースとした生体触媒や合成生物学的手法の開発により、環状ペプチドの新しい供給法の確立につながることが期待される。
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２．テルペン環化酵素によるプレニル基転移機能の発見
テルペノイド化合物は、自然界において最も構造多様性に富んだ化合物群であり、80,000 を超える種類が単離されている。テルペノイド化合物の中には、抗マラリア薬アルテミシニン、抗がん剤タキソール、香料リモネンに代表されるように、生理活性や機能性等を有する市場価値の高い化合物が数多く含まれ、さまざまな分野で活用されている。このテルペノイド化合物の構造多様性は、最小単位であるジメチルアリル二リン酸（DMAPP）と C5 単位イソペンテニル二リン酸（IPP）を縮合する酵素の生成物特異性、生産されたイソプレニル二リン酸を受け入れ、環化反応を触媒するテルペン環化酵素の環化様式、さらには環化後の酸化酵素などによるテルペノイドの修飾反応により構築される。これまでに多くのテルペン環化酵素の機能解析、立体構造解析が行われているが、本酵素が環化反応以外に、別の新たな触媒機能を併せ持つことについては分
かっていなかった。
本研究では、カビ由来の I 型新規テルペン環化酵素の機能解析を目的として、イソプレノイ
ドを過剰に蓄える大腸菌発現システムに当該酵素を異種発現したところ、テルペン環化産物に加え、意外なことに、複数のプレニル化されたインドール化合物が生産されていることを見いだした。そこで、試験管内で精製した酵素に対してさまざまな芳香環を含む化合物を作用させたとこ
ろ、インドール化合物に加え、ナフタレン化合物を基質として認識し、プレニル基転移反応を触媒することが判明した。この新たに見いだされた機能は、生体内で過剰に蓄積したイソプレノイ
ドが示す毒性を低減するための防御機構の一つとも推測される。I 型テルペン酵素は、これまでに解析されている芳香環プレニル基転移酵素群とはアミノ酸配列の相同性や進化的な関連性を示さず、I 型テルペン環化酵素が固有に併せ持つ新たな触媒能であることが示唆された。そこで、異なるカビ由来の I 型テルペン環化酵素や、植物由来の I 型テルペン環化酵素に対してプレニル基転移活性の試験を行った結果、これらの酵素においてもプレニル基転移反応が進行し、この新奇な機能が生物種を超えて広く保存されていることが示された。
さらに、複数の酵素について、酵素と基質類似化合物との複合体構造を取得し、酵素反応中において芳香環化合物がどのような形で活性部位に結合しているかを考察した。得られた複合体
構造に基づき活性部位のアミノ酸残基に対して変異を導入することで、各活性部位構成アミノ酸
残基の役割と重要性を確認した。その結果、プレニル基転移反応においては、本来の基質のイソ
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プレン部分が結合する疎水性ポケットに芳香環化合物が結合し、反応が進行することを明らかにした。
本研究では、I 型テルペン環化酵素に秘められていた新たなプレニル基転移酵素としての機能を発見し、その新奇な機能の一般性を明らかにした。本研究を通して、I 型テルペン環化酵素群の分子進化に関する科学的議論の発展が期待される。さらに今後、同様にして、既知の酵素の反応生成物の精査を重ねることでさまざまな酵素が併せ持つ、さらなる潜在触媒能力の発見も期待
できる。

教育の概要
天然物化学教室では、薬学部の講義として、｢有機化学 V｣と｢天然物化学」を担当している。「有機化学 V」では、薬学における有機化学の基礎として、天然物を中心とした生体物質の化学、生物
活性、生合成を講義している。この中には、生体物質の分離精製法や、スペクトル解析による構造決定法、生合成研究法、植物バイオテクノロジーの基礎など天然物化学研究の最新の研究法も含まれている。天然物化学の教育は、ともすれば個々の化合物に個別的な、また記述的なものになりがちであるが、生合成的な分類体系を先ず理解させることにより、多様な構造からなる天然物を、医薬品資源となるケミカルプールとして把握しやすくする工夫を凝らした講義となっている。「天然物化学」の講義では、局方収載の天然薬物を中心に、世界各国で伝統薬として用いられる薬用植物、
また、近年生物活性天然物のソースとして研究の進展が注目されている海洋天然物、等を取り上げ、構造と生物活性、生合成、医薬資源としての評価等、医薬品資源としての天然物の重要性の理解を図っている。
大学院の講義では、「基礎薬科学特論 II」や「ケミカルバイオロジー特論」において内外の天然物化学の最先端研究についての講義を行っている。この中では、研究テーマの設定に至った着想や、あらたな研究法の開発、得られた成果の実用化への展望などについても詳述し、天然物研究の魅力
や、重要性が十分伝わるような講義となっている。
研究の項にあるように、当教室では天然物の生合成研究を中心に展開している。最先端の天然物

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研究では、従来の有機化学的な研究法はもとより、生化学、分子生物学、構造生物学等多様な研究法の導入が必須であり、「天然物化学」は「天然物科学」へと脱皮しつつある。当教室に在籍する学部学生、大学院生には、これら多様な研究法の基礎となる幅広い知識と技術の習得を要求している。現在の研究テーマで用いる題材生物も、放線菌などのバクテリアから、糸状菌、高等植物、動物と多彩であり、生物種の違いにより自ずと研究法にも大きな差が生じる。個々の学生がその全てに関わるわけではないとしても、研究室の他のメンバーのテーマや研究内容、研究手法については、
誰もが十分に理解し、また議論ができるよう期待している。定期的に開催される教室のセミナーや研究報告会に参加し、議論に加わることにより、天然物の分離精製、スペクトルによる構造解析、生合成酵素の機能解析、生合成遺伝子のクローニングなど幅広い実験技術およびその基礎理論に習熟できるよう配慮している。また、研究報告会では、実験の計画、手法、結果と解釈を過不足なく整理して報告できるよう、プリントの作成やプレゼンテーションの仕方にも重点を置いて指導している。目的を達することのできなかった実験についても、どこにその原因があるかを参加者全員で議論し、情報を全員で共有し研究室の財産として継承することを心がけている。研究の成果は、国際学術誌に報告しているほか、テーマにより薬学会、生薬学会、天然有機化合物討論会、化学会、農芸化学会などで発表し、また国際学会での発表も奨励している。
当研究室出身者の多くは、大学、公立の研究機関、製薬、食品、化粧品等の民間企業の研究所で医薬品や機能性食品などの研究開発業務についているほか、官公庁で活躍している人材も多い。

自己点検・評価2009 年５月に阿部郁朗教授が着任し 11 年が経過した。2011 年より淡川孝義助教が着任、2013
年 8 月より松田侑大助教が着任、2014 年 4 月より森貴裕助教が着任した。なお、2015 年３月に脇本敏幸准教授が異動となり、2015 年 4 月より岡田正弘准教授が着任した。また、2015 年９月に松田侑大助教、2016 年３月に森貴裕助教が退職した。2017 年３月に中村仁美助教が着任し、１２月に退職した。2017 年５月に岡田正弘准教授が異動となった。2018 年１月に森貴裕助教が着任した。2020 年 1 月より牛丸理一郎助教が着任した。
｢天然物化学｣という学問分野は、自然界に存在する天然有機化合物の単離構造決定、生物活性、
構造活性相関、全合成、生合成、化学生態学、起源生物の分類・進化等々広範な学際領域にわたる
総合科学である。薬学系における天然物化学は、歴史的には、天然薬物の有効成分の解明、医薬品開発のための新リード化合物の探索を中心として発展してきた。現在においても新規リード化合物探索において天然物が重要なケミカルプールとして期待されているのは、天然物の示す構造多様性、
またそれによってもたらされる生物活性の多様性に由来している。当教室では、天然物化学のカバ
ーする領域の中でも、天然物の構造多様性をもたらす「生合成」に焦点を絞り、生合成経路の確立、生合成酵素の機能解明・発現制御、生合成酵素の機能改変、生合成酵素遺伝子による微生物・植物の二次代謝工学を目標に、より先鋭化した研究を展開してきた。
具体的な研究テーマは、研究の概要の項に記したとおりであるが、いずれも天然物の基本炭素骨格を構築する生合成酵素の機能解析が鍵となる研究である。研究開始当初、これらの酵素遺伝子に関する研究は国際的にもほとんど例がなく、遺伝子の探索に苦労したが、最近では多種の天然物生
産生物種のゲノム配列情報が明らかにされ、新規生合成酵素遺伝子のクローニングは比較的容易に
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なり、当該年度においても新規生合成酵素遺伝子の取得、そのコードする酵素タンパクの精密な機能解析を達成した。研究成果は、いずれも国際学術誌に掲載され、また、国際学会の招待講演としても発表され、高い評価を得ている。この間公表した研究成果は、薬学領域のみならず理学系、農学系、また産業界の天然物化学研究者からも注目され、国内外から共同研究の申し込みも多い。今後は、これらの機能ゲノム学的研究の成果を、合成困難な稀少有用天然物の大量供給系の開発や、機能変換酵素を合理的にデザイン・作製するタンパク工学、またそれら酵素遺伝子を同種異種生物
へ導入発現する代謝工学、により多様な新規天然物からなるケミカルライブラリーの構築などへと展開し、天然物を利用した創薬研究に新たな局面を開拓していきたい。

学

1)

術

論 文

Enzymology and biosynthesis of the orsellinic acid derived medicinal meroterpenoids. Tao H, Abe I.

Curr Opin Biotechnol. 69, 52-59 (2020).
2)

Exploiting the potential of meroterpenoid cyclases to expand the chemical space of fungal
meroterpenoids. Mitsuhashi, T., Barra, L., Powers, Z., Kojasoy, V., Cheng, A., Yang, F., Taniguchi,
Y., Kikuchi, T., Fujita, M., Tantillo, D. J., Porco, J. A. Jr., Abe, I. Angew. Chem. Int. Ed., 59,
23772-23781 (2020).

3)

Discovery of the cryptic function of terpene cyclases as aromatic prenyltransferases. He, H., Bian,
G., Herbst-Gervason, C. J., Mori, T., Shinsky, S. A., Hou, A., Mu, X., Huang, M., Cheng, S., Deng,
Z., Christianson, D. W., Abe, I., Liu, T. Nature Commun., 11, Article number: 3958 (2020).

4)

Chemistry of fungal meroterpenoid cyclases. Barra, L., Abe, I. Nat. Prod. Rep., 38, 566-585 (2020).

5)Structural diversification of andiconin-derived natural products by α-ketoglutarate-dependent
dioxygenases.Bai, T., Matsuda, Y., Tao, H., Mori, T., Zhang, Y., Abe, I. Org. Lett., 22, 4311–4315(2020).

6)

Acyltransferase that catalyses the condensation of polyketide and peptide moieties of goadvionin
hybrid lipopeptides. Kozakai, R., Ono, T., Hoshino, S., Takahashi, H., Katsuyama, Y., Sugai, Y.,
Ozaki, T., Teramoto, K., Teramoto, K., Tanaka, K., Abe, I., Asamizu, S., Onaka, H. Nature

Chemistry, 12, 869–877 (2020).
7)

Heterochiral coupling in non-ribosomal peptide macrolactamization.Matsuda, K., Zhai, R., Mori, T.,
Kobayashi, M., Sano, A., Abe, I., Wakimoto, T. Nature Catalysis, 3, 507-515 (2020).

8)

Total synthesis and structural revision of kasumigamide, and identification of a new analogue.
－86－
－
89 －

Kuranaga, T., Matsuda, K., Takaoka, M., Tachikawa, C., Sano, A., Itoh, K., Enomoto, A., Fujita,
K., Abe, I., Wakimoto, T. ChemBioChem, 21, 3329-3332 (2020).
9) Molecular basis for sesterterpene (C25) diversity produced by plant terpene synthases. Chen, Q., Li,
J., Liu, Z., Mitsuhashi, T., Zhang, Y., Liu, H., Ma, Y., He, J., Shinada, T., Sato, T., Wang, Y., Liu,
H., Abe, I., Zhang, P., Wang, G. Plant Commun., 1, Article number: 100051 (2020).
10) Nonheme iron- and 2-oxoglutarate-dependent dioxygenases in fungal meroterpenoid biosynthesis.
Abe, I. Chem. Pharm. Bull., 68, 823-831 (2020).
11) Biosynthesis of medicinally important plant metabolites by unusual type III polyketide synthases.Abe,
I. J. Nat. Med., 74, 639–646 (2020).
12) Anti-Vpr activities of homodrimane sesquiterpenoids and labdane diterpenoids from Globba
sherwoodiana rhizomes. Prema, Kodama, T., Wong, C. P., El-Desoky, A. H., Awouafack, M. D.,
Nyunt, H. H. W., Ngwe, H., Abe, I., Morita, H. Fitoterapia, 146, 104705 (2020).
13) Three new quassinoids isolated from the wood of Picrasma javanica and their anti-Vpr activities.
Prema, Wong, C. P., Kodama, T., Nugroho, A. E., El-Desoky, A. H., Awouafack, M. D., Win, Y.
Y., Ngwe, H., Abe, I., Morita, H., Morita, H. J. Nat. Med., 74, 571–578 (2020).
14) Biosynthesis of biscognienyne B involving an unprecedented cytochrome P450-dependentalkynylation. Lv, J.-M., Gao, Y.-H., Zhao, H., Awakawa, T., Liu, L., Chen, G.-D., Yao, X.-S., Hu,
D., Abe, I., Gao, H. Angew. Chem. Int. Ed., 59, 13531-13536 (2020).
15) Identification and characterization of N9-methyltransferase involved in converting caffeine into nonstimulatory theacrine in tea. Zhang, Y.-H., Li, Y.-F., Wang, Y., Tan, L., Cao, Z.-Q., Xie, C., Xie,G., Gong, H.-B., Sun, W.-Y., Ouyang, S.-H., Duan, W.-J., Lu, X., Ding, K., Kurihara, H., Hu, D.,
Zhang, Z.-M., Abe, I., He, R.-R. Nature Commun., 11, Article number: 1473 (2020).
16) Deciphering the biosynthetic mechanism of pelletierine in Lycopodium alkaloid biosynthesis. Wang, J.,
Zhang, Z.-K., Jiang, F.-F., Qi, B.-W., Ding, N., Hnin, S. Y. Y., Liu, X., Li, J., Wang, X.-H., Tu,
P.-F., Abe, I., Morita, H., Shi, S.-P. Org. Lett., 22, 8725-8729 (2020).

総説・著書・教科書・特許
著書
1) Matsuda, Y., Abe, I. "1.14 -Fungal meroterpenoids" Comprehensive Natural Products
－87－
－
90 －

III: Chemistry and Biology, Vol. 1, Elsevier, Chapter 14, pp. 445-478 (2020).
2) Abe, I., Tang, Y., Townsend, C. "1.01 - Overview and Introduction" Comprehensive
Natural Products III: Chemistry and Biology, Vol. 1, Elsevier, Chapter 1, pp. 1-3(2020).
3) Awakawa, T., Liu, X. "2.18 - Hapalindole-Type Alkaloid Biosynthesis" Comprehensive
Natural Products III: Chemistry and Biology, Vol. 2, Elsevier, Chapter 18, pp. 486499 (2020).
4) Nakashima, Y., Mori, T., Abe, I. "α-Ketoglutarate-dependent enzyme AndA involved inanditomin biosynthesis" Encyclopedia of Inorganic and Bioinorganic Chemistry, Wiley,
DOI: 10.1002/9781119951438.eibc2735 (2020).
5) Mori, T. "Enzymatic studies on aromatic prenyltransferases" J. Nat. Med., 74, 501–
512 (2020).
招待講演
1)

阿部郁朗：2020.12.15「非ヘム鉄-α ケトグルタル酸依存性酸化酵素に関する研究」第 22 回
生体触媒化学シンポジウム(オンライン)

2)

淡川孝義：2020.11.20「微生物二次代謝酵素の精密機能解析と物質生産に関する酵素工学研究」2020
年度酵素工学研究会、(オンライン)

国際交流、及び社会への貢献
1)

阿部

郁朗：Fellow of The Royal Society of Chemistry2)

阿部郁朗：Faculty Member: Faculty Opinions (Faculty of 1000)

3) 阿部 郁朗：Editorial Board Member: Journal of Biological Chemistry4)

阿部郁朗：Section Editor: Comprehensive Natural Products IIII

5)

阿部

郁朗：Editorial Board Member: Natural Products and Bioprospecting

6)

阿部郁朗：Editorial Board Member: Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences7)

阿部郁朗：Guest Editor: J. Ind. Microbiol. Biotechnol. "Natural Products"

8)

阿部

郁朗：Executive Committee Member: TERPNET
－88－
－
91 －

9)

阿部

郁朗：Committee Member: SIMB, Natural Products10) 阿部

郁朗：Advisory Member: Phytochemical Society of Asia

11) 阿部

郁朗：Co-organizer: PACIFICHEM, Biosynthesis of Natural Products12) 阿部

郁朗：Member: American Society of Biochemistry and Molecular Biology

13) 阿部

郁朗：Member: American Society of Pharmacognosy14) 阿部 郁朗：Section Editor: Comprehensive Natural Products III
15)

阿部 郁朗：日本薬学会 生薬天然物部会 常任世話人

16) 阿部

郁朗：日本生薬学会 評議員、会長

17) 阿部

郁朗：天然有機化合物討論会

18) 阿部

郁朗：酵素工学研究会 役員（委員）19) 阿部

郁朗：植物化学研究会（植物化学シンポジウム）世話人、代表

20) 阿部

郁朗：公益財団法人 薬理研究会 評議員

21) 阿部

郁朗：公益財団法人 上原記念生命科学財団

22) 阿部

郁朗：公益財団法人 サントリー生命科学財団

23) 阿部

郁朗：科学技術振興機構（JST）未来社会創造事業 外部専門家

24) 阿部

郁朗：科学技術振興機構（JST）創発的研究支援事業 外部専門家

25) 阿部

郁朗：日本学術振興会 科学研究費委員会 専門委員

26) 阿部

郁朗：日本学術振興会 特別研究員等審査会、国際事業委員会 専門委員

27) 阿部

郁朗：農業・食品産業技術総合研究機構競争的資金事業 専門委員

世話人

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－
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委員
委員

28) 阿部 郁朗：厚生労働省 薬事・食品衛生審議会 臨時委員
29) 阿部 郁朗：厚生労働省 食品規格部 会員
30) 阿部 郁朗：文部科学省 大学設置・学校法人審議会
31) 阿部

専門委員

郁朗：新学術領域（研究領域提案型）平成 28～32 年度 生物合成系の再設計による複雑骨格機能分子の革新的創成科学「生合成リデザイン」代表

－90－
－
93 －

◆ 基礎有機化学教室 ◆
教 授

内山 真伸

(うちやま まさのぶ)

平成 5 年東北大学薬学部卒、平成 7 年東京大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：理化学研究所准主任研究員、博士（薬学）准 教 授

宮本 和範（みやもとかずのり）

平成 14 年徳島大学薬学部卒、平成 16 年同大大学院薬学研究科博士前期課程修了
前職：徳島大学大学院薬科学教育部 助教、博士（薬学）

特 任 准 教 授

平野 圭一（ひらのけいいち）

平成 16 年東京大学薬学部卒、平成 21 年 Münster 大学大学院博士課程修了
前職：JSPS 特別研究員、Dr. rer. nat.

助 教

王 超（おうちょう）

平成 14 年北京大学理学部化学科卒、平成 19 年北京大学大学院化学系研究科博士課程修了
前職：JSPS 特別研究員（定着促進）、博士（理学）特 任 助 教金澤 純一朗（かなざわじゅんいちろう）平成 23 年東京大学薬学部卒、平成 25 年東京大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：日本たばこ産業株式会社 研究員、博士（薬科学）

研究の概要"原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって物質を科学する"
１．物質科学・生命科学を支援する高度分子変換法の開発（反応化学・合成化学）
２．有機化学、無機化学、金属化学の枠を超えた周期表横断型化学（元素化学）
３．中間体・遷移状態の構造化学と反応機構の解明（物理化学・分光学・理論計算）
４．合成化学・分光学・計算化学を基盤とした物質創製（物質科学・生命科学）

－37－
－
94 －

基礎有機化学教室では、1）物質の性質・現象を分子・原子・電子といった“化学の言葉”として理解し（観る・知る）、2）原子どうしの結合を自在に操る反応を開発する（創る）、3）機能ある物
質をつくりだす（産む）ことを目指し、日々研究を行っています。
分子レベルでの「ものづくり」は現代社会を支えるキーサイエンスの一つです。私たちの研究室
では、1 m の 1/10 億 (ナノメートル；nm) 以下という小さな小さな分子を緻密に構築する技術の開発に取り組んでいます。また、そのためにはこの小さな世界での出来事を正確に探る必要があります。ここで有効になるのが、計算化学・理論化学であり、物理化学・分光学です。最近の分光学・理論計算の進歩によって、物質を形成する電子の状態や、分子が反応するスナップショットを正確に予測・再現できることがわかってきました。合成化学・分光学・理論計算の３つ手法を柱として、分野横断型の元素化学/有機化学を展開し、生命現象の解明・新たな物質科学の創出に挑んでいます。

元素の特性を活かした分子変換法の開発
1.室温条件下での二原子炭素（C２）化学合成
二原子炭素（C2）の発生には従来、その発生にはアーク放電や多重光子励起など極めて強烈な物
理化学的エネルギーが必要であるとされており、化学的手法によって基底状態の C2 を発生させることは不可能とされてきた。我々は強力な脱離能を有する超原子価ヨウ素化合物に着目し、アルキ
ニル-λ3-ヨーダンを用いることで、室温下、基底状態の C2 をフラスコ内で発生させることに成功した。また、種々の実験から C2 は炭素－炭素四重結合性を有する一重項ビラジカルとしての性質を示すことを見出すとともに、グラファイトやカーボンナノチューブ、フラーレン（C60）など炭素材料のボトムアップ素子として利用できる可能性も示した。

－38－
－
95 －

2. 求核的ジボリル化反応を基盤とする 1-ボラフェナレンの合成
ホウ素は炭素と安定結合を形成し、地殻での存在量も豊富であるため医薬品および機能性材料研究において魅力的な元素である。近年、ホウ素を含む芳香族炭化水素類（B-PAH）は新たな機能発
現のプラットフォームとして注目を集めており、その自在な合成法の開発が求められている。我々は、未開拓骨格である 1-ボラフェナレンに着目し、sp2 カルバニオンにてジボロンを活性化する戦略の下、高収率・高化学選択的な 1-ボラフェナレン類の合成法を開発した。これにより多様な分子構造の設計・合成が可能になり、1-ボラフェナレン骨格が不斉円偏光発光（CPL）をはじめとする機能の創出に大きなポテンシャルを有することを示した。

3. [1.1.1]プロペランのシリルホウ素化反応
ビシクロ[1.1.1]ペンタンは、医薬化学や材料科学においてベンゼン環や内部アルキン、t-ブチル基の類縁体として広く用いられる嵩高い三次元炭素骨格である。そのため、さらなる構造の多様化法が求められており、[1.1.1]プロペランの非対称化を伴う化学反応はその強力な手段となる。我々は酸素存在下、[1.1.1]プロペランがシリルボラン試薬の Si–B 結合に挿入し、橋頭位がケイ素ならびにホウ素で置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタンが生じることを見出した。これらの官能基は段階的に変換することが可能であり、ベンゼン環をビシクロ[1.1.1]ペンチル基で置換した生理活性物質の誘導体合成を行なった。

－39－
－
96 －

3. シラカルボン酸を用いたケイ素ラジカルの化学
ケイ素は合成ビルディングブロックに用いられるだけでなく、生理活性分子や機能性材料の構成要素として用いられる重要元素である。我々は含ケイ素化合物合成の新しい戦略として、光を利用して安定な前駆体であるシラカルボン酸からケイ素ラジカルを発生する手法の開発に取り組んだ。
有機光触媒によるカルボキシラートアニオンの酸化、引き続く脱炭酸を経て生じるシリルラジカル
は電子不足および電子豊富なアルケンと反応し、多様な有機ケイ素化合物を与える。また、このコンセプトは有機ゲルマニウム化合物にも拡張可能であり、新たな化学の足がかりとなるものである。

教育の概要
基礎有機化学教室は、薬学部の講義として、学部総合科目「化学薬学概論」、学部２年生 W ター
ム「インタラクティブ有機化学」、A2 ターム「有機化学 III」
、学部３年生 S1 ターム「有機化学演習
II」、W ターム「医薬化学 III」、を担当し学部教育に参画している。
「化学薬学概論」、「インタラクティブ有機化学」「有機化学演習 II」では教員が連携して担当している。
「有機化学 III」ではラジカルの化学、多重結合への求電子付加反応の化学、フロンティア軌道論、芳香族化合物の化学などを中心に、薬学の根源である分子構造からその物性・機能を考える力を身につけられるよう講義をおこなっている。
「医薬化学 III」では有機分子の設計のための論理・軌道概念と化学の教育を講義し、
－40－
－
97 －

合成化学、反応化学とは別の視点での有機化学の電子構造化学概念とその生命科学・創薬化学への応用を、学生の理解と考える努力を促すよう作成した資料を基に解説を行なっている。また、学部３年生には「薬学実習 I」の最初のセクションを担当し、基礎的な実験技術の習得だけではなく、安全に有機化学実験を行うための知識等についても丁寧に指導を行っている。大学院では「ケミカ
ルバイオロジー特論」を担当している。
「ケミカルバイオロジー特論」では、計算化学を概説し、医薬化学を指向した基礎有機化学と構造有機化学について講義している。
研究室内では、「原子・電子レベルで現象を理解し、分子の自在構築によって物質を科学する」という研究目標を達成すべく、人材育成を行なっている。創薬研究には、有機化学・物理化学・計算化学等の幅広い教養とともに自らが考える力を併せ持つ必要がある。日々の研究においては一人一人とのディスカッショ
ンを密に行ない、研究テーマから各種実験技術の習得等、綿密な教育を心がけているのと同時に、自由な発想に基づく各自のアイデアを重視している。当教室におけるセミナーでは、研究報告および文献紹介を定期的に行ない、研究の理解・プレゼンテーション及び議論する能力の習得に力を入れている。セミナーにおいては学年に関係なく活発な議論が行なわれることが当教室のセミナーの特長である。さらに研究室外においても積極的に研究室メンバーが関連学会・シンポジウムに参加することを奨励し、国内外の研究者との意見交換によって自身の研究の意義を再確認し、視野を広げることにも努めている。研究活動において英語による議論は重要であり、教室内での外国人研究員を含めた論理的な議論はもとより、メンバー
を海外へ派遣する機会も設けており、国際的に活躍できる人材育成を実践している。

自己点検･評価
本年度は、博士課程の学生を筆頭に、修士課程学生、４年生が研究室スタッフとともに日夜研究活動に励み、学会等で成果発表を行っている。さらに当教室では他の研究グループとの共同研究も盛んであり、それらの成果は国際誌に学術論文として掲載されている。こうした業績は国内外からの注目を浴びており、多数の受賞など広く評価を受けている。
当教室では化学を基盤とし、物質科学・生命科学への貢献、これまでの有機化学・無機化学の枠を超えた元素化学の構築、さらに計算化学・物理化学によるより深い理解を目標として研究を行っている。同様に、そのような幅広い分野で活躍し、国際的にリーダーシップを発揮できる人材を今後輩出していくことでさらなる発展としていきたい。
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
学 術 論 文1.

Zn(II)2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline stimulates cultured bovine aortic endothelial cell proliferation
Takehiro Nakamura, Eiko Yoshida, Chika Yamamoto, Yasuyuki Fujiwara, Ryo Takita, Masanobu
Uchiyama,* and Toshiyuki Kaji*
RSC Adv., 2020, 10, 42327–42337.

2.

Synthesis and Properties of Liquid Pyrazine Dyes
Jae-Young Lee, Tetsuya Aoyama, Masanobu Uchiyama, Shinya Matsumoto*Dyes Pigm., 2020, 174, 108030.

－41－
－
98 －

3.

Chennat-Type Synthesis of 1,4-Dihydropyridine Derivatives in Water: Role of a Hydrogen-Bonding
Network
Shigeki Isomura, Mayu Anzai, Chieka Kobayashi, Yoshinori Okuno, Kazunori Miyamoto, Masanobu
Uchiyama, and Yasuo Sato*
ChemistrySelect, 2020, 5, 2075 –2077.

4.

Analysis of Nitrogen Mustard Degradation Products via Post-pentafluorobenzoylation Liquid
Chromatography-Tandem Mass Spectrometry
Mai Otsuka,* Hajime Miyaguchi, Masanobu Uchiyama
J. Chromatogr. A, 2020, 461306.

5.

1-Phosphino-1,3-butadiene Derivatives Incorporated with Dibenzobarrelene Skeleton: Synthesis andPhotophysical Properties
Akihiko Ishii,* Chiharu Kikushima, Yuki Hayashi, Nobuhiko Ohtsuka, Norio Nakata, Atsuya Muranaka,
Yusuke Tanaka, and Masanobu Uchiyama
Bull. Chem. Soc. Jpn., 2020, 93, 1430–1442.

6.

DFT Study on the Biosynthesis of Preasperterpenoid A: Role of Secondary Carbocations in the
Carbocation Cascade
Hajime Sato,* Mami Yamazaki, and Masanobu Uchiyama*
Chem. Pharm. Bull., 2020, 68, 487–490.

7.

Practical Synthesis of Ethynyl(phenyl)-λ3-iodane Using Calcium Carbide as an Ethynyl Group Source
Takahiro Hashishin, Taisei Osawa, Kazunori Miyamoto,* Masanobu Uchiyama*
Front. Chem., 2020, 8, 12.

8.

Helicenes Fused with Hexafluorocyclopentene (HFCP): Synthesis, Structure, and Properties
Tomohiro Agou,* Masaki Kohara, Yuuki Tamura, Keisuke Yamada, Katsuki Shiizuka, Takaaki Hosoya,
Yoshiyuki Mizuhata, Norihiro Tokitoh, Yuki Hayashi, Yusuke Moronuki, Akihiko Ishii, Yusuke Tanaka,Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama, Shigeyuki Yamada, Tsutomu Konno, Hiroki Fukumoto,*
Toshio Kubota*
Eur. J. Org. Chem, 2020, 1871–1880.

9.

Super-chiral vibrational spectroscopy with metasurfaces for high-sensitive identification of alanine
enantiomers
Takumi Iida, Atsushi Ishikawa, Takuo Tanaka, Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama, YasuhikoHayashi, and Kenji Tsuruta*
Appl. Phys. Lett., 2020, 117, 101103.

10.

BF3-Catalyzed Skeletal Rearrangement of 7-En-2-ynones to endo-Type Cyclic Dienes
Daisuke Sato, Yuichiro Watanabe, Keiichi Noguchi, Junichiro Kanazawa, Kazunori Miyamoto,
Masanobu Uchiyama,* and Akio Saito*
Org. Lett., 2020, 22, 4063–4067.

11.

Shelf-stable (E)- and (Z)-Vinyl-λ3-chlorane: A Stereospecific Hyper-vinylating Agent
Yuichiro Watanabe, Taisei Takagi, Kazunori Miyamoto,* Junichiro Kanazawa, and Masanobu
Uchiyama*
－42－
－
99 －

Org. Lett., 2020, 22, 3469–3473.
12.

Synthetic Studies on Pactamycin: a Synthesis of Johnson’s Intermediate
Yusuke Miura, Hitoshi Ouchi, Makoto Inai, Taisei Osawa, Junichiro Kanazawa, Masanobu Uchiyama,
Mitsuru Kondo, and Toshiyuki Kan*
Org. Lett., 2020, 22, 3515–3518.

13.

Cubane Chirality via Substitution of “Hidden” Regular Tetrahedron
Nana Yoshino, Yumi Kato, Yuuya Nagata, Craig M. Williams, Mei Harada, Atsuya Muranaka, Masanobu
Uchiyama, and Seijiro Matsubara*
Org. Lett., 2020, 22, 4083–4087.

14. A Remarkably Air-Stable Quinodimethane Radical Cation
Mei Harada,# Masaru Tanioka,# Atsuya Muranaka,* Tetsuya Aoyama, Shinichiro Kamino, and Masanobu
Uchiyama* (#: equall contribution)
Chem. Commun., 2020, 9565–9568.
15. Lipshutz-type Bis(amido)argentate for Directed ortho Argentation
Noriyuki Tezuka,* Keiichi Hirano,* Andrew J. Peel, Andrew E. H. Wheatley, Masanobu Uchiyama*
Chem. Sci., 2020, 11, 1855–1861.
16. Decarboxylative Bromination of Sterically Hindered Carboxylic Acids with Hypervalent Iodine(III)Reagents
Ayumi Watanabe,# Kenta Koyamada,# Kazunori Miyamoto,* Junichiro Kanazawa, Masanobu
Uchiyama*(#: equall contribution)
Org. Process Res. Dev., 2020, 24, 1328–1334.
17. Copper-Catalyzed Electrophilic Etherification of Arylboronic Esters with Isoxazolidines
Seiya Katahara, Tenga Takahashi, Kengo Nomura, Masanobu Uchiyama,*, Takaaki Sato,*, Noritaka
Chida*
Chem. Asian J., 2020, 15, 1869-1872.
18.

Ring-Opened Hemiporphyrazines: Helical Molecules Exhibiting Circularly Polarized Luminescence
Yusuke Tanaka,# Tomotaka Murayama,# Atsuya Muranaka,* Eiyu Imai, and Masanobu Uchiyama* (#:equall contribution)
Chem. Eur. J., 2020, 26, 1768–1771.

19.

Silaboration of [1.1.1]Propellane: Storable Feedstock for Bicyclo[1.1.1]pentane Derivatives
Masaki Kondo, Junichiro Kanazawa,* Tomohiro Ichikawa, Takumi Shimokawa, Yuki Nagashima,
Kazunori Miyamoto, and Masanobu Uchiyama*
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 1970–1974.

20.

A Direct S0→Tn Transition Sheds Light on the Mystery of Photoreaction of Heavy-Atom-Containing
Molecules
Masaya Nakajima,* Sho Nagasawa, Koki Matsumoto, Takahito Kuribara, Atsuya Muranaka, Masanobu
Uchiyama, Tetsuhiro Nemoto*Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 6847–6852.

－－43－
100 －

21. Shimalactone Biosynthesis Involves Spontaneous Double Bicyclo‐Ring Formation with 8π‐6πElectrocyclization
Isao Fujii,* Makoto Hashimoto, Kaori Konishi, Akiko Unezawa, Haruka Sakuraba, Kenta Suzuki, Harue
Tsushima, Miho Iwasaki, Satsuki Yoshida, Akane Kudo, Rina Fujita, Aika Hichiwa, Koharu Saito,
Takashi Asano, Jun Ishikawa, Daigo Wakana, Yukihiro Goda, Ayumi Watanabe, Mamoru Watanabe, Yui
Masumoto, Junichiro Kanazawa, Hajime Sato, and Masanobu Uchiyama*
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 8464–8470.
22. Sila- and Germa-Carboxylic Acids: Precursors for the Corresponding Silyl and Germyl Radicals
Ning-Xin Xu,# Bi-Xiao Li,# Chao Wang,* and Masanobu Uchiyama*(#: equall contribution)
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 10639-10644.
23.

Rhodium-Catalyzed Highly Diastereo- and Enantioselective Synthesis of A Configurationally Stable
S-Shaped [11]Helicene-Like Molecule
Suzuka Kinoshita, Ryota Yamano, Yu Shibata, Yusuke Tanaka, Takashi Matsumoto, Kazunori
Miyamoto, Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama, and Ken Tanaka*
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 11020-11027.A

24.

Intramolecular Benzyne–Phenolate [4+2] Cycloadditions
Hiroshi Takikawa, Arata Nishii, Hiromu Takiguchi, Hirotoshi Yagishita, Masato Tanaka, Keiichi Hirano,
Masanobu Uchiyama, Ken Ohmori,* and Keisuke Suzuki*
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 12440–12444.

25.

Near-Infrared-III Absorbing and Emitting Dyes: Energy Gap Engineering of Expanded Porphyrinoids
via Metallation
Wang Yue,# Koki Ogasahara,# Daisuke Tomihama, Radomir Mysliborski, Masatoshi Ishida*, Yongseok
Hong, Yusuke Notsuka, Yoshihisa Yamaoka, Tomotaka Murayama, Atsuya Muranaka, Masanobu
Uchiyama, Shigeki Mori, Yuhsuke Yasutake, Susumu Fukatsu, Dongho Kim*, and Hiroyuki Furuta*(#:equall contribution)
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 16161-16166.

26.

Biosynthesis of Indole Diterpene Lolitrems: Radical-Induced Cyclization of an Epoxyalcohol Affording a
Characteristic Lolitremane Skeleton
Yulu Jiang, Taro Ozaki, Mei Harada, Tadachika Miyasaka, Hajime Sato, Kazunori Miyamoto, Junichiro
Kanazawa, Chengwei Liu, Jun-ichi Maruyama, Masaatsu Adachi, Atsuo Nakazaki, Toshio Nishikawa,
Masanobu Uchiyama, Atsushi Minami, and Hideaki Oikawa*Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 17996-18002.

27.

Nucleophilic Diboration Strategy Targeting Diversified 1-Boraphenarene Architectures
Keiichi Hirano* Kensuke Morimoto, Shota Fujioka, Kazunori Miyamoto, Atsuya Muranaka, andMasanobu Uchiyama*
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 21448–21453.

28.

Synthesis of a Black Dye with Absorption Capabilities Across the Visible-to-Near-Infrared Region: A
MO-Mixing Approach via Heterometal Coordination of Expanded Porphyrinoid
Yue Wang, Hiroto Kai, Masatoshi Ishida,* Sabapathi Gokulnath, Shigeki Mori, Tomotaka Murayama,
－－44－
101 －

Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama, Yuhsuke Yasutake, Susumu Fukatsu, Yusuke Notsuka,
Yoshihisa Yamaoka, Mamiko Hanafusa, Michito Yoshizawa,* Gakhyun Kim, Dongho Kim,* andHiroyuki Furuta*
J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 6807–6813.
29.

Preparation, Spectroscopic Characterization and Theoretical Study of a Three-Dimensional Conjugated70 π-Electron Thiophene 6-Mer Radical Cation π-Dimers
Toshihiro Fujiwara, Atsuya Muranaka,* Tohru Nishinaga,* Shinobu Aoyagi,* Nagao Kobayashi,
Masanobu Uchiyama, Hiroyuki Otani, and Masahiko Iyoda*
J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 5933–5937.

30.

Enantioselective Synthesis of Planar Chiral Zigzag-Type Cyclophenylene Belts by Rhodium-Catalyzed
Alkyne Cyclotrimerization
Juntaro Nogami, Yusuke Tanaka, Haruki Sugiyama, Hidehiro Uekusa, Atsuya Muranaka, Masanobu
Uchiyama, and Ken Tanaka*
J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 9834–9842.

31.

DFT Study of a Missing Piece in Brasilane-Type Structure Biosynthesis: An Unusual Skeletal
Rearrangement
Hajime Sato* Takahiro Hashishin, Junichiro Kanazawa, Kazunori Miyamoto and Masanobu Uchiyama*J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 19830-19834.

32.

Room-temperature Chemical Synthesis of C2
Kazunori Miyamoto,*,# Shodai Narita,# Yui Masumoto, Takahiro Hashishin, Mutsumi Kimura, Masahito
Ochiai, Masanobu Uchiyama* (#: equall contribution)
Nature Commun., 2020, 11, 2134.
総 説・著 書1.

生体分子の動きをまるごと高精度に予測して創薬へ（私が量子コンピューターに期待すること）
金澤 純一朗・内山 真伸
現代化学, 2020, 591, 49–50.（特集：量子コンピューター）2.

二原子炭素（C2）：「１段階合成、たった２つの炭素、３種のナノカーボン、４つの結合」
宮本 和範・内山 真伸
現代化学, 2020, 591, 47–53.

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
学 会 発 表一 般 講 演1.

日本薬学会第 140 年会, 2020 年 3 月 28 日, 京都, アルキニルヨーダンを用いた二原子炭素の発生を鍵とする炭素材料形成反応（東京大学、理化学研究所）橋新 崇広, 大澤 泰生, 成田
将大, 増本 優衣, 宮本 和範, 内山 真伸.
－－45－
102 －

2.

日本薬学会第 140 年会, 2020 年 3 月 26 日, 京都, 光を活用したホウ素ホウ素結合活性化法:
アルキンの四重ホウ素化反応の開発（東京大学、理化学研究所）永島 佑貴, 行森 大貴, 内山真伸.

3.

日本薬学会第 140 年会, 2020 年 3 月 26 日, 京都, 非常に安定なπ共役系ラジカルカチオンの合成、構造および性質（東京大学、理化学研究所）原田 芽生, 谷岡 卓, 村中 厚哉, 神野 伸
一郎, 内山 真伸.

4.

日本薬学会第 140 年会, 2020 年 3 月 28 日, 京都, 三価のビニルクロランの合成とその有用性（東京大学、理化学研究所）渡邊 勇一郎, 高木 泰成, 宮本 和範, 内山 真伸.

5.

日本薬学会第 140 年会, 2020 年 3 月 28 日, 京都, 多彩なシロール類の合成を指向した新規
trans 選択的ヒドロシリル化反応の開発（東京大学、理化学研究所）池内 俊哉, 平野 圭一, 内
山 真伸.

6.

日本薬学会第 140 年会, 2020 年 3 月 28 日, 京都, 可視光下での C(sp3)–N 結合切断型立体
選択的なアルケンの官能基化反応の開発（東京大学、理化学研究所）楊 沢コン, 王 超, 内山真伸.

7.

日本薬学会第 140 年会, 2020 年 3 月 27 日, 京都, 多変量解析を用いた ESI-MS におけるイオン化効率の予測（東京大学、理化学研究所）大塚 麻衣, 宮口 一, 内山 真伸.

8.

日本化学会第 100 春季年会, 2020 年 3 月 25 日, 野田, 光による B–B 結合の新たな活性化法の開発:末端アルキンの四重ホウ素化反応（東京大学、理化学研究所）行森 大貴, 永島 佑貴, 内
山 真伸.

9.

日本化学会第 100 春季年会, 2020 年 3 月 26 日, 野田, 円偏光発光を示すらせん型金属錯体を用いたキラル認識（東京大学、理化学研究所）村山 智崇, 田中 裕介, 村中 厚哉, 内山真伸.

10.

日本化学会第 100 春季年会, 2020 年 3 月 22 日, 野田, カルボランアニオン骨格を基盤とした新規弱配位性アニオン種の合成とその性能評価（東京大学、
理化学研究所）渡部 衛, 北沢 裕,
金澤 純一朗, 宮本 和範, 内山真伸.

11.

日本化学会第 100 春季年会, 2020 年 3 月 22 日, 野田, 求核的ホウ素化を基盤とするホウ素
ドープ芳香族炭化水素類の新規合成法開発（東京大学、理化学研究所）森本 賢介, 藤岡 昌汰,平野 圭一, 内山真伸.

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
各 種 受 賞1.

2020 年 5 月, 中国優秀私費留学生奨励賞, 楊 沢コン

2.

2012 年 12 月, 有機合成化学協会 研究企画賞（ADEKA）, 金澤 純一朗＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

－－46－
103 －

◆ 附属薬用植物園 ◆教授阿部 郁朗（あべ・いくろう）

昭和 59 年東京大学卒、平成元年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職： 静岡県立大学薬学部准教授
博士 (薬学)

研究の概要
人類にとっての薬には有史以前から主として植物が用いられており、長い間の試行錯誤（人体実験）により淘汰され残ったのが現在の生薬（薬用植物）と考えることができる。そして、近代薬学
は薬用植物の成分研究（単離・構造決定・合成）で始まったと言っても過言ではない。近年、抗生物質や生物製剤の割合が増えてきてはいるが、植物由来の医薬品の重要度が減るものではなく、新
たな医薬品としてタキソールやビンブラスチンなどが発見されてきている。このように、薬用資源としての植物の研究はすでに完結したものではなく、いまだ発展途上であり、世界的に見れば資源の奪い合いと言ってもよい。英国のキュー植物園を見るまでもなく、遺伝子資源の確保に植物園が果たした役割は重要であり、薬局方に植物起源の医薬品が収載され続ける限り、薬学教育を行う薬学部は薬用植物園を維持・運営・発展させていく責務がある。
薬用植物園では植物園としての資源と環境を有効に利用し、植物組織培養を基盤技術として、主として薬用植物、裸子植物を材料とした組織培養による有用二次代謝産物の生産をめざして研究を行っている。薬用植物の組織培養に関しては、ムラサキや薬用ニンジンなどの培養細胞の工業生産例があるが、多くの植物では培養したからといって二次代謝産物が生産されるわけではなく、この点に関して画期的なブレークスルーが求められている。とくに、二次代謝産物の生合成経路およびその制御機構が明らかになれば、培養による生産にとどまらず、その応用の可能性は無限である。

教育の概要
学部学生の講義として、天然物化学、インタラクティブ有機化学の講義を分担している。薬学部のカリキュラムでは植物に関連するものがきわめて少ない。講義では生の植物に触れること、薬用植物あるいは生薬に対する興味をひきおこすことを心がけている。
また、大学院修士課程の講義として基礎薬科学特論Ⅱの講義を分担している。
例年、学生実習として６月上旬の金曜日に薬用植物園の見学を行っている。しかし、今年は新型
コロナウイルスの影響によりオンライン実習となったが、薬用植物と生薬学についての解説動画を撮影することで、薬用植物の意義や重要性が十分に伝わるよう心がけた。

－－95－
104 －

自己点検・評価
2004 年度、薬学系総合研究棟の新営と同時に講堂屋上に屋上緑化の一環として薬用植物園が建設された。面積は 100 ㎡程度と狭いが、樹木も成長し、芝も根付き、また、薬用植物のラベルを設置したことにより植物園らしくなってきた。今後とも植栽する植物の充実を図っていきたい。
日常の検見川キャンパスの薬用植物園の管理は非常勤の技能補佐員と行っているが、現状を維持するのが精いっぱいである。また、栽培標本植物のデータベース化および古くなったラベルの更新が進行中である。

社会への貢献一般の見学についても都合が許す限り対応しているが、最近、熟年者のグループ（生涯大学、植物関係サークル）が増加してきている。今後、薬用植物講習会のような形で施設の公開を積極的に進めていく必要があろう。

－－96－
105 －

◆ 生体分析化学教室 ◆
教

授

船津

高志

(ふなつ・たかし)

昭和 57 年早稲田大学理工学部卒、昭和 62 年同大大学院理工学研究科博士課程退学
前職：早稲田大学理工学部教授、理学博士

准教授

角田

誠

(つのだ・まこと)

平成 8 年東京大学薬学部卒、平成 12 年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
薬学博士

助

教

岡部

弘基

(おかべ・こうき)

平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 19 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京都医学研究機構臨床医学総合研究所研究員、博士（薬学）

特任助教

白崎

善隆

(しらさき・よしたか)

平成 14 年早稲田大学理工学部卒、平成 19 年同大大学院理工学研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院理工学研究科特任助教、博士（理学）

研究の概要
当研究室では、生体分子が機能している様子や相互作用している様子を１分子解析すること
により生命機能を解明しようとしている。このために、１分子イメージングが可能な超高感度
蛍光顕微鏡システムの開発を行っている。さらに、蛍光相関分光法を組み合わせることにより細胞内の微小環境における生体分子の定量を行っている。また、酵素反応、生体分子間相互作
用を近接場光で１分子検出するためのナノ構造デバイス（Zero-mode waveguides）の開発など、
バイオナノテクノロジーの新たな技術開発にも取り組んでいる。このデバイスを用いると解離定数が数μM より大きい弱い生体分子間相互作用を１分子解析することが可能である。生体分子を単にイメージングするだけでなく、μTAS（マイクロ化学集積分析システム）によって作製した微小流路を用い、破砕した細胞から特定の分子を分離・回収できるオンチップ生体分子ソーターも開発している。この技術と cDNA ディスプレイの手法を組み合わせることにより新機能を有するタンパク質を創製したり、標的分子に結合するアプタマーやアゴニストのスクリー
ニングが可能になり創薬への応用が期待される。また、超高感度蛍光顕微鏡技術およびμTAS
技術を応用し、１細胞遺伝子発現解析技術の開発にも取り組んでいる。当研究室の具体的な研究内容は、１．リボソームに代表される生体分子機械の動作原理の解明、２．１分子検出顕微鏡による細胞機能解析、３．マイクロ・ナノデバイスによる分析科学技術の開発、４．分泌応
答の１細胞解析である。2020 年の主な研究業績を以下に示す。

オンチップ LC によるアミノ酸とケト酸の同時分析法の開発【背景と目的】
分岐鎖アミノ酸アミノ基転移酵素 BCAT は、分岐鎖アミノ酸を含む 4 種アミノ酸(Glu, Val,
Leu, Ile)と分岐鎖ケト酸を含む 4 種ケト酸(KG, KIV, KIC, KMV)を双方向に変換する酵素である(図 1)。近年 BCAT は慢性骨髄性白血病の悪性化に重要な役割を果たしていることが明らかに
－110－
－
106 －

され、また BCAT は乳がんや肝がんなど様々な疾患で発現量が変化することが知られている。BCAT 代謝物であるアミノ酸とケト酸の分析法の開発はこれ
らの疾患の診断に応用できる可能性がある。
本研究では、迅速な BCAT 代謝物の分離分析法開発のためにピラーアレイ

図 1. 分岐鎖アミノ酸アミノ基転移酵素 BCAT の代謝物

カラムを導入したマイクロチップを用いた(図 2)。
ピラーアレイカラムはマイクロサイズの柱(ピラー)がチップ流路に規則的に配置された構造を取っており、その構造の均一性から従来の粒子充填型カラムよりも高い分離能を有することが示されている。
汎用 HPLC を用いてアミノ酸とケト酸の同時分析法を確立したのちに、ピラーアレイカラムを用いた迅
速分析を試みた。

図 2. A) 本研究で用いた LC チップの外観
図B) ピラーアレイカラムの電子顕微鏡【方法】

ピラーアレイカラムは半導体加工技術を用いて一辺 2 cm のシリコン基板上に作製し、分離流路表面を C18 修飾した。アミノ酸とケト酸はそれぞれ 4-fluoro-7-nitro-2,1,3-benzoxadiazole(NBD-F), 1,2-diamino-4,5-methylenedioxybenzene (DMB)を用いて蛍光誘導体化を行った。オンチ
ップ LC による分析においては、蛍光顕微鏡にて検出を行った。
【結果・考察】1. 汎用 HPLC によるアミノ酸とケト酸の同時分析法の開発
本汎用 HPLC で確立されているアミノ酸とケト酸
それぞれの誘導体化条件を基に、同時分析の検討を行った。診断へ応用する際の利便性を考慮し、アミノ酸とケト酸を含む試料に対し二種類の蛍光誘導体化反応を直列で行うこととした。アミノ酸の NBD
誘導体化→ケト酸の DMB 誘導体化の順で反応を行ったところ、DMB-ケト酸のピークのみが小さくなった。前半の NBD 誘導体化に原因があると考え、

図 3. NBD 誘導体化の反応時間と DMBケト酸のピーク高さの関係

図 4. 最適条件における 4 種 NBD-アミノ酸と 4 種 DMB-ケト酸のクロマトグラム

－111－
－
107 －

NBD 誘導体化の反応時間を変えて DMB-ケト酸のピーク高さを測定したところ、反応時間の増加に伴い DMB-ケト酸のピークは高くなった(図 3)。
この結果から NBD 誘導体化の反応時間を 15 分とし、また移動相の最適化も行った。図 4 に示すように、MeCN/5 mM クエン酸バッファー(pH 6.0)を移動相とすることで、75 分以内に内標準を含めた全ての NBD-アミノ酸と DMB-ケト酸を分離することができた。
2. オンチップ LC によるアミノ酸とケト酸の同時分析法の開発
1. の結果を基に、オンチップ LC による分析を検討した。光学系は図 5 に示すように作製し、ファンクションジェネレータを用いて二種類の LED 励起光源を一定の周期で切り替えること
で、NBD-アミノ酸と DMB-ケト酸のクロマトグラムを一台の蛍光顕微鏡で同時に取得した。移動相の検討を行った結果、MeOH/H2O/TFA=10/90/0.1 の混合溶媒を用いることで内標準を含めた NBD-アミノ酸と DMB-ケト酸を 3 分以内に同時に分離することができた(図 6)。NBD-アミノ酸および DMB-ケト酸の検量線はそれぞれ 10–200, 50–1000 µM の濃度で直線性を示し(r2>0.991)、
本分析法の検出限界(0.1–17 fmol)は従来 LC による分析法の 3–13 分の 1 であった。また、確立した分析法をヒト血漿試料に応用し、血漿中の分岐鎖アミノ酸および分岐鎖ケト酸を定量することができた。

図 6. オンチップ LC による A) 標品と B) 血漿サンプルのクロマトグラム。上段: DMB-ケト酸, 下段: NBD-アミノ酸
図 5. 同時分析の光学系【総括】
本研究では迅速な BCAT 代謝物の定量分析を目的として、ピラーアレイカラムによるアミノ酸とケト酸の同時分析法の開発を行った。従来 LC を用いて NBD-F と DMB による選択的な蛍光誘導体化条件を確立したのちに、ピラーアレイカラムを用いて分析対象化合物の 3 分以内での分離と高感度な定量、および血漿中の分岐鎖アミノ酸および分岐鎖ケト酸の定量を達成した。
今後の展望として、様々な臨床サンプルへ本法を応用することで疾患と生体中の BCAT 代謝物
濃度の関連を調べることと、LC チップだけではなくポンプや蛍光検出部も小型化することで分析系全体を小型化し、オンサイト分析を見据えたコンパクトな分析系を実現することを目指
す。

－112－
－
108 －

教育の概要生体分析化学教室では、薬学部の講義として「物理化学Ⅱ」、「分析化学Ⅱ」、「生物物理学」
を担当し、薬学における分析化学の位置づけから始まり、物質の物性、反応性、固有の性質などを利用する分離法、検出法の概要を講義している。また、単分子検出法やナノテクノロジーを用いた最新の分析法の講義を行い、学生が将来、薬学の広い領域で研究するに当たって必須の知識を与えるべく努力している。大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅱ」、「生体分子解析学特論」を担当し、生物物理学ならびに分析化学的研究の最先端をトピックスとして紹介している。
教室に所属する大学院生は、研究の項で述べた課題の一部の研究に参加することによって、生物物理学者・分析化学者としての訓練を受ける。微量物質や生体試料の取り扱いに関する基本、分離分析法や蛍光・化学発光検出法の基礎、培養細胞を用いた実験、さらには単分子検出法を用いた単分子レベルでの生命現象の解明など、生物物理学および分析化学の基本から最先端までを理解し実践するよう指導している。教室のセミナーでは、研究報告と文献紹介が定期的に行われている。さらに研究グループ毎のミーティングを定期的に行い、将来、研究者として自立していけるように、一人ひとりの学生の個性に合わせたきめ細かい指導を行っている。
大学院生による研究成果は、英文で海外の学術誌に報告している。また、日本生物物理学会、
日本分析化学会、日本薬学会、さらには国際学会でも多数発表し、関係科学者から高く評価されている。最近の教室出身者の多くは、国内外の研究機関、大学、製薬企業などで、分析化学の研究および関連した創薬開発業務に就いている。

自己点検･評価
船津高志は、2014 年より革新的イノベーション創出プログラム（COI STREAM）（研究代表者：片岡一則、期間 2013 年～2021 年）の研究分担者として、マイクロ RNA によるガンの早期診断法を引き続き開発している。
岡部弘基は、2018 年に日本科学技術振興機構戦略的創造研究推進事業さきがけ研究（研究領
域「熱輸送のスペクトル学的理解と機能的制御」）に研究課題「生細胞内熱計測による温度シグ
ナリング機構の解明」が採択され、研究を展開している。
白崎善隆は、2017 年より日本科学技術振興機構戦略的創造研究推進事業さきがけ研究（研究領域「生体における微粒子の機能と制御」において研究課題「内因性微粒子の放出と細胞間伝播の現場を可視化する技術の開発」を実施した。また、2020 年より AMED 先端計測分析技術・機器開発プログラム（要素技術タイプ）に研究課題「細胞分泌実時間イメージング法に基づく
機能的細胞診システムの創生」に研究代表として採択され、研究を展開している。
これらの研究資金を得て、一分子生物物理学、分析科学に関する論文を複数発表することができ、それぞれの分野で注目を集めている。

－113－
－
109 －

学

術

論

文

1) Hiroshi Kuroki, Hirotaka Koyama, Yusuke Nakatani, Takashi Funatsu, Shigeyoshi Horiike,
Makoto Tsunoda. Development of an automated sample injection system for pillar array columns.
Chromatography. Chromatography 41(1): 59-62 (2020). doi: 10.15583/jpchrom.2019.022
2) Naoki Inomata, Ryohei Inaoka, Kohki Okabe, Takashi Funatsu, Takahito Ono. Short-term
temperature change detections and frequency signals in single cultured cells using a
microfabricated thermistor. Sensing and Bio-Sensing Research 27: 100309 (2020). doi:
10.1016/j.sbsr.2019.100309
3) Mikihisa Muta, Ryo Iizuka, Tatsuya Niwa, Yuanfang Guo, Hideki Taguchi, Takashi Funatsu.
Nascent SecM chain interacts with outer ribosomal surface to stabilize translation arrest. Biochem.
J. 477 (2): 557-566 (2020). doi: 10.1042/BCJ20190723
4) Hironori Kato, Kohki Okabe, Masato Miyake, Kazuki Hattori, Tomohiro Fukaya, Kousuke
Tanimoto, Shi Beini, Mariko Mizuguchi, Satoru Torii, Satoko Arakawa, Masaya Ono, Yusuke
Saito, Takashi Sugiyama, Takashi Funatsu, Katsuaki Sato, Shigeomi Shimizu, Seiichi Oyadomari,Hidenori Ichijo, Hisae Kadowaki, Hideki Nishitoh. ER-resident sensor PERK is essential for
mitochondrial thermogenesis in brown adipose tissue. Life Sci. Alliance. 3 (3): e201900576 (2020).
doi: 10.26508/lsa.201900576
5) Takuya Fujiwara, Takahiro Ito, Takashi Funatsua, Makoto Tsunoda. Analysis of intracellular αketo acids by HPLC with fluorescence detection. Anal. Methods. 12: 2555-2559 (2020). doi:
10.1039/d0ay00556h
6) Masaru Kato, Yumi Fujita, Takuya Iizuka, Kyohei Nozaki, Sho Takano, Takashi Funatsu,
Yoshihiro Sano, Shuhei Murayama, Koji Karasawa. Extraction of urinary cell-free DNA by using
triamine-modified silica particles for liquid biopsy. Anal. Bioanal. Chem. 412(23): 5647-5652(2020). doi: 10.1007/s00216-020-02784-5
7) Beob Soo Kim, Mitsuru Naito, Rimpei Kamegawa, Hyun Jin Kim, Ryo Iizuka, Takashi Funatsu,
ShingoUeno,

Takanori

Ichiki, Akihiro

Kishimura,

KanjiroMiyata.

Photo-reactive

oligodeoxynucleotide-embedded nanovesicles (PROsomes) with switchable stability for efficient
cellular uptake and gene knockdown. Chem. Commun (Camb). 56(66): 9477-9480 (2020). doi:
10.1039/d0cc01750g
8) Masatoshi Wakamori, Kohki Okabe, Kiyoe Ura, Takashi Funatsu, Masahiro Takinoue, Takashi
Umehara. Quantification of the effect of site-specific histone acetylation on chromatintranscription rate. Nucleic Acids Res. 48(22): 12648-12659 (2020). doi: 10.1093/nar/gkaa1050
9) Momoka Nishimura, Yuki Nomura, Moritoki Egi, Norihiko Obata, Makoto Tsunoda, Satoshi
Mizobuchi. Suppression of behavioral activity and hippocampal noradrenaline caused by surgicalstress in type 2 diabetes model mice. BMC Neurosci. 21: 8 (2020). doi: 10.1186/s12868-020-0556y
10) Chang Xu, Xin Li, Debin Zeng, Ying Liu, Yuhang Gao, Makoto Tsunoda, Shiming Deng, Xi Xie,
Rong Wang, Lu-shuang Li, Yanting Song, Yingxia Zhang. Amino Acid Profiling Study of Psidium
guajava L. Leaves as an Effective Treatment for Type 2 Diabetic Rats. Evid-Based Compl. Alt.
－114－
－
110 －

2020: 9784382 (2020). doi: 10.1155/2020/9784382
11) Chun-Fang Chang, Kenji Hamase, Makoto Tsunoda. Analysis of Total Thiols in the Urine of a
Cystathionine β-Synthase-Deficient Mouse Model of Homocystinuria Using Hydrophilic
Interaction Chromatography. Molecules 25: 1735 (2020). doi: 10.3390/molecules25071735
12) Xin Li, Debin Zeng, Yiyi Liao, Makoto Tsunoda, Yingxia Zhang, Xi Xie, Rong Wang, Lushuang
Li, Wenting Hu, Shiming Deng, Yanting Song. Magnetic nanoparticle-assisted in situ ionic liquid
dispersive liquid-liquid microextraction of pyrethroid pesticides in urine samples. Microchem. J.
159: 105350 (2020). doi: 10.1016/j.microc.2020.105350
13) Nao Nitta, Takanori Iino, Akihiro Isozaki, Mai Yamagishi, Yasutaka Kitahama, Shinya Sakuma,
Yuta Suzuki, Hiroshi Tezuka, Minoru Oikawa, Fumihito Arai, Takuya Asai, Dinghuan Deng,
Hideya Fukuzawa, Misa Hase, Tomohisa Hasunuma, Takeshi Hayakawa, Kei Hiraki, Kotaro
Hiramatsu, Yu Hoshino, Mary Inaba, Yuki Inoue, Takuro Ito, Masataka Kajikawa, Hiroshi
Karakawa, Yusuke Kasai, Yuichi Kato, Hirofumi Kobayashi, Cheng Lei, Satoshi Matsusaka,
Hideharu Mikami, Atsuhiro Nakagawa, Keiji Numata, Tadataka Ota, Takeichiro Sekiya, Kiyotaka
Shiba, Yoshitaka Shirasaki, Nobutake Suzuki, Shunji Tanaka, Shunnosuke Ueno, Hiroshi Watarai,
Takashi Yamano, Masayuki Yazawa, Yusuke Yonamine, Dino Di Carlo, Yoichiroh Hosokawa,
Sotaro Uemura, Takeaki Sugimura, Yasuyuki Ozeki, Keisuke Goda. Raman image-activated cellsorting. Nat Commun.11(1): 3452 (2020). doi: 10.1038/s41467-020-17285-3
14) Akihiro Isozaki, Hideharu Mikami, Hiroshi Tezuka, Hiroki Matsumura, Kangrui Huang, Marino
Akamine, Kotaro Hiramatsu, Takanori Iino, Takuro Ito, Hiroshi Karakawa, Yusuke Kasai, Yan Li,
Yuta Nakagawa, Shinsuke Ohnuki, Tadataka Ota, Yong Qian, Shinya Sakuma, Takeichiro Sekiya,
Yoshitaka Shirasaki, Nobutake Suzuki, Ehsen Tayyabi, Tsubasa Wakamiya, Muzhen Xu, Mai
Yamagishi, Haochen Yan, Qiang Yu, Sheng Yan, Dan Yuan, Wei Zhang, Yaqi Zhao, Fumihito Arai,
Robert E Campbell, Christophe Danelon, Dino Di Carlo, Kei Hiraki, Yu Hoshino, Yoichiroh
Hosokawa, Mary Inaba, Atsuhiro Nakagawa, Yoshikazu Ohya, Minoru Oikawa, Sotaro Uemura,
Yasuyuki Ozeki, Takeaki Sugimura, Nao Nitta, Keisuke Goda. Intelligent image-activated cellsorting 2.0. Lab Chip 20(13): 2263-2273(2020). doi: 10.1039/d0lc00080a

総

説・著

書

1) Takuya Fujiwara, Ryoto Inoue, Takuma Ohtawa, Makoto Tsunoda. Liquid-chromatographic
methods for carboxylic acids in biological samples. Molecules 25: 4883 (2020)2) 角田 誠 「化学発光分析法, 生物発光分析法」 「薄層クロマトグラフィー, ペーパークロマトグ
ラフィー フローインジェクション分析法」 アップデート薬学機器分析学, 廣川書店 (2020)3) 岡部弘基「細胞や臓器の局所温度がなぜ重要か―温度シグナリングを利用する生命現象
概論―温度シグナリング研究への誘い」実験医学 38 (9): 1481-1483 (2020)4) 岡部弘基「細胞機能を担う細胞内温度シグナリング」実験医学 38 (9): 1484-1487 (2020)5) 岡部弘基「蛍光性ポリマー温度センサーを用いた生細胞内の温度イメージング」 細胞 52(14): 790-793 (2020)
－115－
－
111 －

6) Mai Yamagishi, Osamu Ohara, Yoshitaka Shirasaki. Microfluidic Immunoassays for Time-Resolved
Measurement of Protein Secretion from Single Cells. Annual review of analytical chemistry (Palo
Alto, Calif.), 13(1): 67-84 (2020).

招

待

講

演

1) Makoto Tsunoda “Analysis of Branched-Chain Amino Acids Using On-chip Liquid
Chromatography” Analytical and Bioanalytical Conference (Analyticon-2020) virtual, 2020.11.6
2) 岡部弘基「温度生物学」量子生命先端フォーラム 2020 夏の勉強会、2020 年 8 月 20 日、オンライン3) 岡部弘基「Direct observation of mRNA inside of RNA granules」日本生物物理学会第 58 回年
会、2020 年 9 月 17 日、オンライン
4) 岡部弘基「Thermal Biology 温度と生命の関係を探る温度生物学」日本伝熱学会

特定推進

研究「細胞内における熱・物理的環境」第 1 回ワークショップ、2020 年 9 月 28 日、オンライン5) 白崎善隆「細胞外小胞放出の 1 細胞解析」第 58 回日本生物物理学会年会、2020 年 9 月
18 日、オンライン6) 白崎善隆「炎症性細胞死の 1 細胞イメージング」第 27 回日本免疫毒性学会学術年会、2020
年 9 月 27 日、オンライン
7) 白崎善隆「１細胞分泌実時間イメージングが映し出すダイナミックな炎症応答」第 7 回
JCR ベーシックリサーチカンファレンス、2020 年 10 月 23 日、東京

社会への貢献
船津高志：
早稲田大学ナノテクノロジー研究所
一般社団法人日本生物物理学会
日本バイオイメージング学会

招聘研究員

代議員
会長

科学技術振興機構さきがけ研究「熱輸送のスペクトル学的理解と機能的制御」領域
バイザー
角田

誠：

順天堂大学大学院医学研究科
東京神学大学
日本薬学会

協力研究員

非常勤講師
物理系薬学部会若手世話人

日本分析化学会代議員

クロマトグラフィー科学会

役員

Editor, Chromatography
Editorial Advisary Board Member, Heliyon
Editorial Advisory Board, Chromatographia
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－
112 －

領域アド

Editorial Advisory Board, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis
Guest Editor and Analytical Chemistry Section Editor, Molecules岡部弘基：

量子生命科学会

評議員

量子生命科学会

運営委員

バイオサーモロジーワークショップ幹事
独立行政法人科学技術振興機構

研究者

一般社団法人日本生物物理学会

公益社団法人

日本伝熱学会白崎

分野別専門委員

特定推進研究委員

善隆：

一般社団法人日本 Cell death 学会

評議員

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－
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◆生命物理化学教室◆
教 授

嶋田 一夫

(しまだ いちお) * ２０年３月まで

昭和 53 年東京大学卒、昭和 55 年同大学大学院理学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教授、理学博士
併任：独立行政法人産業技術総合研究所、研究顧問

准 教 授

上田 卓見（うえだたくみ）

平成 12 年３月東京大学卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：バイオ産業情報化コンソーシアム特別研究職員、薬学博士

助 教

幸福 裕 （こうふくゆたか）

平成 14 年３月東京大学卒、平成 21 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学特任研究員、薬学博士

研究の概要
蛋白質は生命現象のさまざまな局面において重要な役割を果たしている。例えば、生体内に導入された薬物も、多くの場合、受容体蛋白質と特異的な相互作用を行うことによって、薬理作用を発現している。一方、ヒトなど様々な生物種のゲノムプロジェクトは、われわれに飛躍的に充実した遺伝子配列データ－ベースを提供し、生命現象を鳥瞰的に捉えることの可能性を示した。
すなわち、分子生物学的、細胞生物学的および構造生物学的手法により、遺伝子産物でありかつ生体機能発現の実体である蛋白質の機能解明を行うことが今後の生命科学研究、創薬研究において必須である。
核磁気共鳴法は（NMR）は、水溶液中の蛋白質の立体構造を研究する唯一の物理化学的手法である。NMR 法の特徴は、蛋白質、核酸、糖などの生体高分子の静的および動的構造情報を、原子レベ
ルの分解能で抽出できる点にある。したがって、生体高分子全体を対象にして、NMR による徹底的な解析を行えば、その立体構造ならびにその機能発現機構を明らかにすることが可能である
当研究室では構造生物学的アプローチにより、蛋白質による分子認識と情報伝達の分子機構の解明を進めている。
(1)蛋白質による分子認識
蛋白質の機能発現にあたり、初期のそして極めて重要な事象は、分子認識である。蛋白質がいかにして対象を認識し、その結果何が誘発されるか、そして他の生体物質とどのような生体内ネット
ワークを構築しているか、この問いに答えることが、生命現象の理解につながると考える。
我々は、NMR 法によるアプローチに加え、分子生物学的手法を導入し、蛋白質の分子認識を理解することを目指している。
(2)生命現象の構造生物学的理解
NMR の進歩により、溶液中における生体分子の立体構造を基盤として生命現象を語ることができる様になった。我々は、ディスタンスジオメトリー法により生理活性蛋白質および免疫系蛋白質の
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－
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水溶液中における動的立体構造を決定し、その構造と機能の相関を解明している。また、従来、構造解析の対象として困難であった膜蛋白質に対しても、NMR 測定法および膜蛋白質精製法の開発・改良を通し、膜蛋白質・リガンド相互作用解析戦略の確立を目指している。
(3)NMR による研究法の開拓
ポストゲノムにおける最重要研究テーマは、遺伝子産物である蛋白質がいかにして他の蛋白質および核酸などの生体高分子と相互作用し機能発現しているかを原子レベルの精度で解明することである。そこで、蛋白質－蛋白質、蛋白質－核酸、蛋白質－糖および蛋白質－生体膜間相互作用解明のための NMR 測定・解析法の開発を行っている。

教育の概要
生命物理化学教室は、学部の講義として「物理化学１」のすべてと、「構造分子薬学」、「生物物理学」の一部を担当している。
「物理薬学１」では、薬学部進学内定者に対して、主として分光学の基礎となる量子化学の講義を行っている。また、「構造分子薬学」では、薬学部進学者に対して構造生
物学の主要な手法の一つである核磁気共鳴法の原理および応用を、また、「生物物理学」では、薬学領域で繁用される種種の分光法を講義している。また、大学院の講義として「基礎薬科学特論 II」、「生体分子解析学特論」の一部を受け持ち、
構造生物学の先端的研究内容の紹介などを行っている。
研究室員は与えられた研究テーマを通して、分子生物学・生化学的手法および核磁気共鳴法をはじめとした分光法による構造生物的手法を習得し、生命現象を分子および原子レベルで捉え考察できるようなる。研究室セミナーでは、研究報告および文献紹介を行っている。セミナーの目的は、主として論理的思考能力および研究内容の表現能力の向上である。また、研究により得られた成果
は、国内外の学会および国際誌に発表し、その評価を仰ぐとともに、各人がサイエンスの向上に貢献することを目指している。
研究室出身者は、研究機関、大学、企業、公官庁に就職し、活躍している。

自己点検・評価
本研究室では、生命現象の解明と創薬研究への応用を目指し、構造生物学的手法の一つである、
核磁気共鳴法を用いて、手法の開発および応用を行っている。
本年度は、NMR 法を用いた、リガンド依存的な GPCR の活性化機構の解明を行ったので、下記に概要を示す。
G 蛋白質共役型受容体 (G protein-coupled receptor, GPCR) は、血中のホルモンやシナプスの神経伝達物質の受容体として機能する。現在市販されている医薬品の 30%以上は GPCR を標的とする。
GPCR は、細胞外のリガンドにより活性化すると、細胞内の G 蛋白質を活性化して、cAMP 濃度変化などの細胞内シグナルを誘起する。
NMR 法は，生理的環境に近い水溶液中において，タンパク質の立体構造を原子レベルで解析可能
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な手法である。GPCR を含む膜タンパク質については，他の構造生物学的解析でよく用いられる界面活性剤ミセル可溶化状態に加えて，10 nm スケールの平面膜を膜骨格タンパク質により安定化したナノディスクでの解析も可能である。
他の構造生物学的手法と同様，NMR 解析においても，活性を保持した GPCR を少なくとも0.1 mg 程度，異種発現などにより得る必要がある。NMR 解析では，1H，13C，15N などの NMR
感受性の原子核を観測する。そこで，GPCR を均一，あるいは部位選択的に 13C または 15N で
図 1 GPCR の NMR 解析で用いられる標識

標識し，1H-13C または 1H-15N の相関スペクトル

NMR 解析では GPCR を部位選択的に 13C またを測定することが有効である（図 1）。
特に GPCRは 15N で標識し，1H-13C または 1H-15N の相関

は，界面活性剤ミセルやナノディスク中で高分

スペクトルを測定することが有効である。左子量となるため，NMR 測定感度が課題になるこ

図では，メチオニンのメチル基を選択的 13Cとがある。このような場合に，観測するメチル標識した例を示す。右図のように，観測する基を選択的に 1H-13C あるいは主鎖アミド基を

1

H の周囲を選択的に 2H（D）で標識すること選択的に 1H-15N 標識した上で，その周囲を高度で高感度測定が可能になる。

に 2H（D）標識することで高感度化が可能である（図 1）。

GPCR の NMR 解析においては，安定同位体標識を導入したメチル基の 1H-13C あるいはアミド基の 1H-15N など，「プローブ」の数に対応した NMR シグナルが観測される（図 2A）。各 NMR シグナ
ルの観測周波数（化学シフト）は，プローブ周辺の化学環境，すなわち立体構造を反映する。各種リガンドを添加した条件において，NMR 測定をおこない，その化学シフトを比較することで，リガンド結合の影響やそれにともなう構造変化が生じた部位を抽出できる（図 2A）。また，GPCR が複数の構造の間を交換している場合，その NMR シグナルの化学シフトやシグナル強度は，各状態の量比やその状態間の交換速度にしたがって，様々に変化する。逆に，様々なパラメータを仮定した
NMR スペクトルの線形シミュレーションをおこない，それを実測の NMR スペクトルと比較することで，各状態の量比およびその間の交換速度を見積もることができる（図 2B）。
NMR 法を用いることで，GPCR の立体構造を可視化することも可能である。一般に，NMR 法を用いた低分子量タンパク質の構造決定では，核オーバーハウザー効果（NOE）を利用して 7 Å以内にある 1H 原子核スピン間の距離を測定する手法が一般的である。しかしながら，界面活性剤ミセル
中の GPCR など，高分子量タンパク質では NOE の測定感度が不十分な場合がある。このような場合でも有効な方法として，システイン残基の側鎖に不対電子を含む官能基を導入し，常磁性緩和促
進効果（PRE）を用いて，電子スピンと 1H 原子核スピンの距離を測定する方法がある。この方法では，電子スピンから 20 Å以内に存在する多数の核スピンの距離が同時に測定できるため，特に膜貫通ヘリックスの再配置をともなうような分子全体の構造変化の検出に適している。我々は，様々な位置に電子スピンを導入した複数の試料を用いて PRE 解析をおこない，GPCR のグローバル構造を可視化できることを示した（図 2C）
。

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図 2 GPCR の NMR 解析で得られる情報(A) 左図：ロイシンを選択的に 15N および部分 2H 標識した β2-アドレナリン受容体（β2AR）の逆作動薬（Carazolol）
・作動薬（Formoterol）結合状態の 1H-15N 相関スペクトル。右図：逆作動薬と作動薬で大きく化学シフトが変化したアミド基を β2AR の逆作動薬結合型構造（PDB ID:
2RH1）にマッピングしたもの。逆作動薬と作動薬の違いにより，構造が大きく影響を受けた部
位が抽出できる。
(B) 左図：ロイシンを選択的に 15N および部分 2H 標識した β2AR の L212 由来 NMR シグナルについて，様々なリガンド結合状態のスペクトルを重ね合わせたもの。ISO：Isoproterenol，Fm：
Formoterol，Olo：Olodaterol，Cle：Clenbuterol，Alp：Alprenolol，Cz：Carazolol。右図：NMR の線形シミュレーションにより最も確からしいとされた β2AR の 3 状態平衡モデル。下の数値は各リガンド結合状態での 3 状態の量比を示す。
(C) 左図：PRE 解析にて取得できる距離情報の模式図。細胞内側の 1 箇所に導入した不対電子を含む官能基（スピンラベル；黒●）と，膜貫通領域を含む多数の残基に導入した安定同位体標識（NMR プローブ；灰●）の距離情報を抽出できる。右図：PRE 解析により構築した β2AR の作動薬結合状態の構造（PDB ID: 6KR8）。様々な位置にスピンラベルを導入した複数の試料でPRE 解析をおこなうことで，GPCR のグローバル構造を可視化できる。
逆作動薬が結合した不活性型の GPCR，および作動薬と G タンパク質が結合した GPCR について
はＸ線結晶構造解析や極低温電子顕微鏡解析により，多くの構造生物学的知見が蓄積されている。
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一方で，作動薬依存的な GPCR のシグナル伝達機構を考える上で重要な，作動薬のみが結合した
GPCR の構造については，活性に影響を与えうる熱安定変異や融合タンパク質が導入されていることが課題であった。我々は，上述の PRE の手法を用いることで，作動薬のみが結合したβ2-アドレナリン受容体（β2AR）の立体構造を解析した。従来解かれていた，作動薬と G タンパク質が結合したβ2AR の構造では，第 6 膜貫通ヘリックス（TM6）が外側に大きく開いているのに対し，作動薬のみが結合したβ2AR の構造では，TM6 は TM3 および TM5 と接する位置にとどまっていた（図3A）。一方で，逆作動薬が結合した不活性型構造と比較すると，TM6 は細胞内側からみて時計回りに回転していた。これにより形成される TM3/5/6 の疎水性のクラスターを G タンパク質が認識することで，TM6 が外側へシフトし，G タンパク質複合体へと移行することがわかった。

図 3 NMR 解析による β2AR 活性化機構の解明(A) β2AR の逆作動薬結合状態，作動薬のみ結合状態，作動薬と G タンパク質結合状態の構造。
いずれも β2AR 主鎖をリボンモデルで表示し，細胞内側からみたものを示す。大きく構造変化
する TM5 と TM6 の位置を示すとともに，TM6 上の G タンパク質相互作用残基である A271・
T274・L275 を CPK モデルで表示する。
(B) NMR 解析から明らかになった β2AR の構造平衡。TM5 と TM6 の特徴的な構造変化を示す。
TM5 と TM6 には，それぞれ F208-L212 と T283-L287 の位置に折れ曲がりが存在している。ロド
プシン型 GPCR で保存された P/I/F モチーフを形成する P211・I121・F282 および TM5 と TM6の構造変化で重要な L230 と A265 を示す。
また，GPCR はリガンド結合により，そのシグナル伝達活性が変調するが，その程度はリガンドにより様々に異なる。我々は，様々にシグナル伝達活性の異なるリガンドが結合したβ2AR について，化学シフトやシグナル強度の変化を見出した（図 2B）。そこで，これらの構造平衡の詳細を NMR
スペクトルの線形シミュレーションにより見積もった。その結果，シグナルを流さない不活性型構造に加えて，部分活性型構造と完全活性型構造の 2 状態が存在し，リガンドに応じてこれらの間の
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量比が変化することがわかった（図 3B）。この構造平衡を考慮することで，リガンドによるβ2ARのシグナル伝達活性の違いも明確に説明できるようになった。
以上のように，NMR 法を用いた解析により，作動薬により活性化された GPCR の構造は，G タン
パク質などの細胞内因子が結合した状態とは大きく異なっており，活性が異なる複数の構造間をゆれ動く，動的な平衡にあることが明らかになった。

学 術 論 文1. Structural equilibrium underlying ligand-dependent activation of β2-adrenoreceptor.
Shunsuke Imai, Tomoki Yokomizo, Yutaka Kofuku, Yutaro Shiraishi, Takumi Ueda, Ichio ShimadaNat. Chem. Biol. (2020) 16(4), 430-439. doi: 10.1038/s41589-019-0457-5
2. Activation of adenosine A2A receptor by lipids from docosahexaenoic acid revealed by NMR.
Takuya Mizumura, Keita Kondo, Masatoshi Kurita, Yutaka Kofuku, Mei Natsume, Shunsuke Imai, Yutaro
Shiraishi, Takumi Ueda, Ichio Shimada
Sci. Adv. (2020) 6(12), eaay8544. doi: 10.1126/sciadv.aay8544
3. Structural basis for two-way communication between dynein and microtubules.
Noritaka Nishida, Yuta Komori, Osamu Takarada, Atsushi Watanabe, Satoko Tamura, Satoshi Kubo, Ichio Shimada,
Masahide Kikkawa
Nat. Commun. (2020) 11(1), 1038. doi: 10.1038/s41467-020-14842-8
4. Real-Time In-Cell NMR Reveals the Intracellular Modulation of GTP-Bound Levels of RAS.
Qingci Zhao, Ryu Fujimiya, Satoshi Kubo, Christopher B Marshall, Mitsuhiko Ikura, Ichio Shimada, Noritaka
NishidaCell Rep. (2020) 32(8), 108074, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108074
5. Conformational equilibrium shift underlies altered K+ channel gating as revealed by NMR.
Yuta Iwahashi, Yuki Toyama, Shunsuke Imai, Hiroaki Itoh, Masanori Osawa, Masayuki Inoue, Ichio ShimadaNat. Commun. (2020) 11(1), 5168. doi: 10.1038/s41467-020-19005-3

その他
なし

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◆ 衛 生 化 学 教 室 ◆教 授

青木 淳賢（あおき・じゅんけん）

昭和 62 年東京大学薬学部卒、平成 4 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

准教授

河野 望（こうの・のぞむ）

平成 14 年東京大学薬学部卒、平成 19 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

助 教

可野 邦行（かの・くにゆき）

平成 19 年東北大学薬学部卒、平成 24 年東北大学大学院薬学研究科博士課程修了
薬学博士

特任助教 川名 裕己（かわな・ひろき）
平成 23 年東北大学薬学部卒、平成 28 年東北大学大学院薬学研究科博士課程修了
薬科学博士

特任助教 近江 純平（おおみ・じゅんぺい）
平成 24 年同志社大学生命医科学部卒、平成 29 年同志社大学生命医科学研究科博士課程修了
理学博士

研究の概要
生体膜脂質の生物学
１. 生理活性リゾリン脂質の生理・病態機能２. 生体膜脂質の生合成・リモデリング
３. 生体膜脂質による膜結合タンパク質の制御
生体膜は、リン脂質二重層とほぼ同量の蛋白質によって形成されており、細胞を外界と区別する
障壁のみならず、細胞内の様々なオルガネラを形成する非常に重要な構造物である。衛生化学教室
は、細胞の基本構造の一つである「生体膜」の新しい生理機能の解明を目指している。特に、生体膜の主要構成成分であるリン脂質を中心に、その合成・維持および修復の分子機構、生理活性脂質（脂質性メディエーター）の産生における生体膜脂質の役割、生体膜のダイナミックな活動（細胞分裂・膜輸送・ドメイン形成等）における生体膜脂質の役割、膜結合性蛋白質の生体膜脂質による制御、といった観点から研究を展開している。
脂質は水にほとんど溶けず、かつ遺伝子から直接翻訳されて産生される物質ではないため、研究対象としては扱いにくい物質であるが、非常に重要な研究対象である。我々は脂質の特性を克服する技術を長年にわたり蓄積してきており、これを武器にオリジナリティーの高い研究を目指している。
細胞の外層に存在するリン脂質は脂肪酸の切断や酸化修飾などの受けやすく、リゾリン脂質や酸化リン脂質を生じやすい。当研究室では、このようなリゾリン脂質や酸化リン脂質が G proteincoupled receptor (GPCR) を介して生理活性を発揮することに着目し、受容体の同定、産生酵素の同
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定、さらにそれらを介した生理病態機能の解明を目指している。
また、高等動物にユニークな PUFA の機能として、PUFA が酵素的な酸化反応などによって様々な生理活性脂質へと変換され、急性炎症反応を正や負に制御することが知られている。我々は酸化リン脂質特異的ホスホリパーゼ A2 を同定しており、そのノックアウトマウスの脂質メタボローム
解析から新規生理活性脂質代謝経路を明らかにしている。さらに、この新規生理活性脂質代謝経路の生理学的意義を明らかにする為に、培養細胞やマウス個体を用いて表現型解析を行っている。
2020 年における主な研究成果を以下に述べる。

組織切片上での生理活性リゾリン脂質の可視化
生理活性リゾリン脂質であるリゾホスファチジン酸（LPA）およびスフィンゴシン１リン酸（S1P）は、生体内で局所的に産生され、その近傍の受容体に認識されて機能するオータコイド様シグナル分子である。従って、LPA や S1P の研究においては、これら脂質が産生される「場」を明らかにするのが重要な課題の一つとなっている。近年、抗体やプローブを必要としないラベルフリーなイメージング手法として、質量分析（MS）イメージングが着目されており、実際にこの技術を応用することでいくつかのリン脂質およびその代謝物の局在を組織切片上で可視化した例が報告されている。しかし、上述の LPA や S1P のようなシグナル脂質は組織における存在量が極微量のため、従来の手法ではイメージングが非常に困難な分子とされてきた。そこで我々は、組織切片上で標的分子を化学的に誘導体化する方法を応用し、LPA および S1P に対して高感度かつ特異的なMS イメージング系の構築を試みた。
誘導体化の標的として、LPA および
S1P に共通する化学構造であるリン酸モノエステルに着目し、この構造を特異的に認識する Phos-tag を誘導体化試薬として用いた。Phos-tag は生理的条件下でリン酸モノエステルを捕捉する機能性分子であり、その結果として標的分子とカチオン性複合体を形成することから、MS

図１ Phos-tag 誘導体化 MS イメージング法の概要

イメージングにおけるイオン化に有利となると想定した。検討の結果、予想通り
Phos-tag は LPA および S1P とそれぞれ複合体を形成することが確認された。さらに我々はこの Phos-tag 複合体をイオン化するのに最適なマトリクスを探索し、組織切片上での誘導体化反応を最適化し、Phos-tag 誘導体化 MS イメージング法を完成させた（図１）。
この新たな MS イメージング法を用いてマウスの脳を解析したところ、LPA と

図２ マウス小脳における高空間分解能 MS イメージング（lateral resolution 10 µm）

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S1P の様々な脂肪酸分子種を脳の異なる領域において、従来法と比較して高感度にイメージングすることに成功した（図１）。なお、健常組織における S1P のイメージングは本研究が初めての成功例である。また、本手法は高空間分解能 MS イメージング（10 µm lateral resolution）にも適用可能
で、この空間分解能は、単一神経細胞によって構成される小脳の層構造における脂質の分布の違いを明確に区別することを可能にした（図２）。さらに本誘導体化法はリン酸モノエステルを認識する性質上、この構造を有するセラミド１リン酸（C1P）やホスファチジン酸（PA）のような様々なリン脂質の同時可視化が可能であった（図１、２）。
以上の結果から、この Phos-tag 誘導体化 MS イメージング法は LPA・S1P の局在解明の手法として非常に有用であり、今後の MS イメージングにおける標準手法となることが想定される。さらに、リン酸化は多くの代謝物にとって共通する修飾反応であることから、リン脂質以外の様々な代謝物
イメージングへの応用が期待された。
【文献】
Taiga Iwama, Kuniyuki Kano, Daisuke Saigusa, Kim Ekroos, Gerhild van Echten-Deckert, Johannes Vogt,
and Junken Aoki, Development of an On-Tissue Derivatization Method for MALDI Mass Spectrometry
Imaging of Bioactive Lipids Containing Phosphate Monoester Using Phos-tag. Anal. Chem. 2021, 93, 8,
3867–3875

血漿中の生理活性リゾリン脂質リゾホスファチジン酸の正確な測定法の開発
上述のリゾホスファチジン酸（LPA）は妊娠や炎症疾患、ガン、心筋梗塞といった様々な生理・病理状況下において特定の部位における産生が亢進し、その一部は血液に反映される。従って、
血中 LPA は種々の疾患バイオマーカーとして有用である可能性が我々を含めた複数の臨床研究か
ら明らかになりつつある。しかし、血中 LPA 濃度の絶対値はそれぞれの研究において大きなばらつきがあり、例えば、たとえ健常人の血液であっても、血中 LPA 濃度はそれぞれの論文において最大で数百倍もの違いがある（数 100 nM〜数 10 µM）。この理由の１つが、血液検体における LPAの産生・分解のコントロールの難しさにあり、これが血中 LPA をバイオマーカーとして使用する際の大きな障壁となっていた。そこで本研究では、血中 LPA を正確に測定するためのシンプ
ルかつ効果的な血液のハンドリング方法を開発することを目的とした。
血液には LPA の産生系としてオートタキシン（ATX）として知られる産生酵素、およびATX の基質となるリゾリン脂質が豊富に含まれているため、常に LPA 産生が活発に起きている。さらに、血液には LPA の分解酵素（LPA 脱リン酸化酵素）を細胞表面に発現する種々の血球成分も存在するため、ATX によって産生された LPA は直ちに分解を受け、この産生と分解の

図 1 本研究で確立した測定方法と、これによって求めた
正確なマウス・ヒト血中 LPA 濃度

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バランスによって定常レベルの LPA が規定されていると想定された。従って、採血直後の全血の状態では産生と分解両方をバランスよく抑制する必要があり、我々は EDTA 採血した全血を直ちに
on ice に移動することでこれを達成できることを実証した。一方で、全血を遠心処理によって血漿に変換した後は、LPA の分解系がなくなるため、LPA 産生酵素 ATX をその阻害剤の添加によって完全に抑制することが重要であることがわかった。この一連の血漿調整方法を適用することで、マウス、ヒト、いずれの検体においても LPA のサンプル調整間のアーティファクトな産生変動が顕著に抑制可能となった（図１）。さらにこの手法でマウス、ヒトの血漿を調整し、LC-MS/MS 分析
したところ、いずれの種においても血中 LPA 濃度は 40-60 nM 程度と、従来報告されていた LPA よりも低い値であることが明らかとなった（図１）。この事実は、既存の多くの論文では血液サンプ
ルの取り扱いの間にアーティファクトな LPA 産生が起きていることを意味している。また我々は、この手法を応用することで、マウスにおいて血中 LPA に日内周期があることを新たに見出した。
以上の結果から、本研究で我々が確立した血液のハンドリング方法は、臨床検体中の正確なLPA 濃度を知るために有用であることが示された。
【文献】
Kuniyuki Kano, Hirotaka Matsumoto, Nozomu Kono, Makoto Kurano, Yutaka Yatomi, Junken Aoki,
Suppressing postcollection lysophosphatidic acid metabolism improves the precision of plasma LPA
quantification. J Lipid Res. 2021 Jan 30;62:100029

教育の概要
衛生化学教室では、薬学部の講義として A1 タームに行われる「細胞生物学」、A2 タームに行われる「疾患代謝学」、および S2 タームに行われる「衛生化学」を担当している。
「細胞生物学」に関しては、生物系各研究室（機能病態学、生理化学 各教室）と連携して、生物薬学の基礎研究者に留まらず、基礎医学、さらには２１世紀のバイオサイエンスの担い手となる人材の育成を意識した講義を行っている。「疾患代謝学」においては、蛋白質代謝学教室と連携して、生体構成成分の基本的な代謝とその破綻によっておきる代謝性疾患について講義を行った。薬学的に重要と考えられる代謝性疾患を基本的な代謝と合わせて解説することにより、代謝経路に関する知識の定着と代謝性疾患のより深い理解を与えることを目指している。また衛生化学に関しては、他大学・研究所の非常勤講師を招き、薬剤師の人材育成を意識した講義をおこなっている。学生からのフィードバックを参考に、より良い講義内容になるように努めている。
大学院講義では、細胞生物学特論の取りまとめ教室として全 13 回の講義を企画した。オーソド
ックスな細胞生物学に加えて、複雑系、合成生物学、生物物理などの切り口から迫った細胞生物学の講義も取り入れ、非常に刺激のある講義内容を提供することができたと考えている。
衛生化学教室では「世界に通用する高いオリジナリティーを持つ研究」を目指している。単に既存の研究の模倣ではなく、常に独創性の高い研究を行うことは容易ではない。そのために研究室での教育としては、最先端の情報に敏感であることはいうまでもなく、「各個人が自分の考えをはっきりと持つ」ことを重要視している。大学院の研究生活では生体成分の取り扱い方、生化学、分子

－126－
－
123 －

生物学、遺伝学など様々な技術を習得することになるが、「単にテクニックを学ぶだけではなく、しっかりとした研究に対する考え方を持てる人材」の育成を目指している。
さらに、国際的に通用するサイエンティストを養成する一環として、衛生化学教室の大学院生を対象として、外国人講師を招いた英会話教室を開いている。週一回のペースであるが、大学院生が積極的に英会話を習得しようとする機会を与えられたと考えている。

自己点検･評価
本年度の研究成果として我々は、生理活性リゾリン脂質の検出系に関して、２種類の新規手法を開発し、論文として報告することができた。リゾホスファチジン酸（LPA）は、心筋梗塞、神経障害性疼痛などのバイオマーカーとして期待されており、開発した LC-MS/MS による手法を用いる臨床診断応用が期待される。また、LPA やスフィンゴシン１リン酸（S1P）などの生理活性リ
ゾリン脂質、組織切片上での検出が困難であり、これまで組織細胞レベルでの検出は困難であった。
質量顕微鏡と組み合わせた技術で、LPA や S1P の検出が可能となったことで、生理活性リゾリン脂質産生酵素阻害剤、KO マウスとの組み合わせで、生理活性リゾリン脂質の生体内での機能解明がさらに進むことが期待される。これ以外にも、生体内脂質に関する多くの研究が進行中である。
以上のように、研究は順調に進展していると評価できる。

－127－
－
124 －

学 術 論 文
1.

Dietary cis-9, trans-11-conjugated linoleic acid reduces amyloid β-protein accumulation and upregulatesanti-inflammatory cytokines in an Alzheimer's disease mouse model.
Fujita Y, Kano K, Kishino S, Nagao T, Shen X, Sato C, Hatakeyama H, Ota Y, Niibori S, Nomura A,
Kikuchi K, Yasuno W, Takatori S, Kikuchi K, Sano Y, Tomita T, Suzuki T, Aoki J, Zou K, Natori S,
Komano H.
Sci Rep. (2021) 11:9749.

2.

Suppressing postcollection lysophosphatidic acid metabolism improves the precision of plasma LPA
quantification.
Kano K, Matsumoto H, Kono N, Kurano M, Yatomi Y, Aoki J.
J Lipid Res. (2021) 62:100029.

3.

Development of an On-Tissue Derivatization Method for MALDI Mass Spectrometry Imaging of
Bioactive Lipids Containing Phosphate Monoester Using Phos-tag.
Iwama T, Kano K, Saigusa D, Ekroos K, van Echten-Deckert G, Vogt J, Aoki J.
Anal Chem. (2021) 93:3867-3875.

4.

LPIAT1/MBOAT7 depletion increases triglyceride synthesis fueled by high phosphatidylinositol
turnover.
Tanaka Y, Shimanaka Y, Caddeo A, Kubo T, Mao Y, Kubota T, Kubota N, Yamauchi T, Mancina RM,
Baselli G, Luukkonen P, Pihlajamäki J, Yki-Järvinen H, Valenti L, Arai H, Romeo S, Kono N.
Gut. (2021) 70:180-193.

5.

N6-methyladenosine (m6A) is an endogenous A3 adenosine receptor ligand.
Ogawa A, Nagiri C, Shihoya W, Inoue A, Kawakami K, Hiratsuka S, Aoki J, Ito Y, Suzuki T, Suzuki T,
Inoue T, Nureki O, Tanihara H, Tomizawa K, Wei FY.
Mol Cell. (2021) 81:659-674.e7.

6.

Filopodium-derived vesicles produced by MIM enhance the migration of recipient cells.
Nishimura T, Oyama T, Hu HT, Fujioka T, Hanawa-Suetsugu K, Ikeda K, Yamada S, Kawana H,
Saigusa D, Ikeda H, Kurata R, Oono-Yakura K, Kitamata M, Kida K, Hikita T, Mizutani K, Yasuhara K,
Mimori-Kiyosue Y, Oneyama C, Kurimoto K, Hosokawa Y, Aoki J, Takai Y, Arita M, Suetsugu S.
Dev Cell. (2021) 56:842-859.e8.

7.

Understanding the underlying molecular pathways by which Mboat7/Lpiat1 depletion induces hepatic
steatosis.
Tavaglione F, Kono N, Romeo S.
－128－
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125 －

J Lipid Res. (2021) 62:100047.
8.

S1PR3-G12-biased agonist ALESIA targets cancer metabolism and promotes glucose starvation.
Toyomoto M, Inoue A, Iida K, Denawa M, Kii I, Ngako Kadji FM, Kishi T, Im D, Shimamura T, Onogi
H, Yoshida S, Iwata S, Aoki J, Hosoya T, Hagiwara M.
Cell Chem Biol. (2021) S2451-9456(21)00004-0.

9.

Inhibition of autotaxin activity ameliorates neuropathic pain derived from lumbar spinal canal stenosis.
Uranbileg B, Ito N, Kurano M, Kano K, Uchida K, Sumitani M, Aoki J, Yatomi Y.
Sci Rep. (2021) 11:3984.

10. Establishment of a Measurement System for Sphingolipids in the Cerebrospinal Fluid Based on Liquid
Chromatography-Tandem Mass Spectrometry, and Its Application in the Diagnosis of Carcinomatous
Meningitis.
Sakai E, Kurano M, Morita Y, Aoki J, Yatomi Y.
J Appl Lab Med. (2020) 5:656-670.
11. Urinary autotaxin concentrations are associated with kidney injury.
Morita Y, Kurano M, Morita E, Shimamoto S, Igarashi K, Sawabe M, Aoki J, Yatomi Y.
Clin Chim Acta. (2020) 509:156-165.
12. Non-naturally Occurring Regio Isomer of Lysophosphatidylserine Exhibits Potent Agonistic Activity
toward G Protein- Coupled Receptors.
Nakamura S, Sayama M, Uwamizu A, Jung S, Ikubo M, Otani Y, Kano K, Omi J, Inoue A, Aoki J,
Ohwada T.
J Med Chem. (2020) 63:9990-10029.
13. The Crystal Structure of Angiotensin II Type 2 Receptor with Endogenous Peptide Hormone.
Asada H, Inoue A, Ngako Kadji FM, Hirata K, Shiimura Y, Im D, Shimamura T, Nomura N, Iwanari H,
Hamakubo T, Kusano-Arai O, Hisano H, Uemura T, Suno C, Aoki J, Iwata S.
Structure. (2020) 28:418-425.
14. Cryo-EM structure of the human PAC1 receptor coupled to an engineered heterotrimeric G protein.
Kobayashi K, Shihoya W, Nishizawa T, Kadji FMN, Aoki J, Inoue A, Nureki O.
Nat Struct Mol Biol. (2020) 27:274-280.
15. Identification of Potent In Vivo Autotaxin Inhibitors that Bind to Both Hydrophobic Pockets andChannels in the Catalytic Domain.

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－
126 －

Kawaguchi M, Okabe T, Okudaira S, Hama K, Kano K, Nishimasu H, Nakagawa H, Ishitani R, Kojima
H, Nureki O, Aoki J, Nagano T.
J Med Chem. (2020) 63:3188-3204.
16. Differential anatomical and cellular expression of lysophosphatidic acid receptor 1 in adult mouse brain.
Kajitani N, Okada-Tsuchioka M, Kano K, Omori W, Boku S, Aoki J, Takebayashi M.
Biochem Biophys Res Commun. (2020) 531:89-95.
17. Antioxidant vitamins and lysophospholipids are critical for inducing mouse spermatogenesis under organ
culture conditions.
Sanjo H, Yao T, Katagiri K, Sato T, Matsumura T, Komeya M, Yamanaka H, Yao M, Matsuhisa A,
Asayama Y, Ikeda K, Kano K, Aoki J, Arita M, Ogawa T.
FASEB J. (2020) 34:9480-9497.
18. Structure and selectivity engineering of the M1 muscarinic receptor toxin complex.
Maeda S, Xu J, N Kadji FM, Clark MJ, Zhao J, Tsutsumi N, Aoki J, Sunahara RK, Inoue A, Garcia KC,
Kobilka BK.
Science. (2020) 369:161-167.
19. Heterotrimeric G Protein Subunit Gαq Is a Master Switch for Gβγ-Mediated Calcium Mobilization by
Gi-Coupled GPCRs.
Pfeil EM, Brands J, Merten N, Vögtle T, Vescovo M, Rick U, Albrecht IM, Heycke N, Kawakami K,
Ono Y, Ngako Kadji FM, Hiratsuka S, Aoki J, Häberlein F, Matthey M, Garg J, Hennen S, Jobin ML,
Seier K, Calebiro D, Pfeifer A, Heinemann A, Wenzel D, König GM, Nieswandt B, Fleischmann BK,
Inoue A, Simon K, Kostenis E.
Mol Cell. (2020) 80:940-954.e6.
20. Structure of the dopamine D2 receptor in complex with the antipsychotic drug spiperone.
Im D, Inoue A, Fujiwara T, Nakane T, Yamanaka Y, Uemura T, Mori C, Shiimura Y, Kimura KT,
Asada H, Nomura N, Tanaka T, Yamashita A, Nango E, Tono K, Kadji FMN, Aoki J, Iwata S,
Shimamura T.
Nat Commun. 2020 11:6442.
21. Update on LIPID MAPS classification, nomenclature, and shorthand notation for MS-derived lipid
structures.
Liebisch G, Fahy E, Aoki J, Dennis EA, Durand T, Ejsing CS, Fedorova M, Feussner I, Griffiths WJ,
Köfeler H, Merrill AH Jr, Murphy RC, O'Donnell VB, Oskolkova O, Subramaniam S, Wakelam MJO,
Spener F.
J Lipid Res. (2020) 61:1539-1555.
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127 －

22. Human adiponectin receptor AdipoR1 assumes closed and open structures.
Tanabe H, Fujii Y, Okada-Iwabu M, Iwabu M, Kano K, Kawana H, Hato M, Nakamura Y, Terada T,
Kimura-Someya T, Shirouzu M, Kawano Y, Yamamoto M, Aoki J, Yamauchi T, Kadowaki T,
Yokoyama S.
Commun Biol. (2020) 3:446.
23. Identification of novel biomarkers of hepatocellular carcinoma by high-definition mass spectrometry:
Ultrahigh-performance liquid chromatography quadrupole time-of-flight mass spectrometry anddesorption electrospray ionization mass spectrometry imaging.
Nagai K, Uranbileg B, Chen Z, Fujioka A, Yamazaki T, Matsumoto Y, Tsukamoto H, Ikeda H, Yatomi
Y, Chiba H, Hui SP, Nakazawa T, Saito R, Koshiba S, Aoki J, Saigusa D, Tomioka Y.
Rapid Commun Mass Spectrom. (2020) 34 :e8551.
24. Analysis of urinary sphingolipids using liquid chromatography-tandem mass spectrometry in diabetic
nephropathy.
Morita Y, Kurano M, Sakai E, Nishikawa T, Nishikawa M, Sawabe M, Aoki J, Yatomi Y.
J Diabetes Investig. (2020) 11:441-449.
25. Elevated phosphatidylserine-specific phospholipase A1 level in hyperthyroidism.
Nakawatari K, Kurano M, Araki O, Nishikawa M, Shimamoto S, Igarashi K, Aoki J, Murakami M,
Yatomi Y.
Clin Chim Acta. (2020) 503:99-106.
26. Membrane Phospholipid Analogues as Molecular Rulers to Probe the Position of the Hydrophobic
Contact Point of Lysophospholipid Ligands on the Surface of G-Protein-Coupled Receptor during
Membrane Approach. Sayama M, Uwamizu A, Otani Y, Inoue A, Aoki J, Sekijima M, Ohwada T.
Biochemistry. (2020) 59:1173-1201.
27. Genetic deletion of Autotaxin from CD11b+ cells decreases the severity of experimental autoimmune
encephalomyelitis.
Ninou I, Sevastou I, Magkrioti C, Kaffe E, Stamatakis G, Thivaios S, Panayotou G, Aoki J, Kollias G,
Aidinis V.
PLoS One. (2020) 15:e0226050.
28. Metabolic Dysregulation of the Lysophospholipid/Autotaxin Axis in the Chromosome 9p21 Gene SNP
rs10757274.

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128 －

Meckelmann SW, Hawksworth JI, White D, Andrews R, Rodrigues P, O'Connor A, Alvarez-Jarreta J,
Tyrrell VJ, Hinz C, Zhou Y, Williams J, Aldrovandi M, Watkins WJ, Engler AJ, Lo Sardo V, Slatter
DA, Allen SM, Acharya J, Mitchell J, Cooper J, Aoki J, Kano K, Humphries SE, O'Donnell VB.
Circ Genom Precis Med. (2020) 13:e002806.
29. Signal profiling of the β1AR reveals coupling to novel signalling pathways and distinct phenotypic
responses mediated by β1AR and β2AR.
Lukasheva V, Devost D, Le Gouill C, Namkung Y, Martin RD, Longpré JM, Amraei M, Shinjo Y,
Hogue M, Lagacé M, Breton B, Aoki J, Tanny JC, Laporte SA, Pineyro G, Inoue A, Bouvier M, HébertTE.
Sci Rep. (2020) 10:8779.
30. Palmitate induces cardiomyocyte death via inositol requiring enzyme-1 (IRE1)-mediated signaling
independent of X-box binding protein 1 (XBP1).Yamamoto T, Endo J, Kataoka M, Matsuhashi T,
Katsumata Y, Shirakawa K, Isobe S, Moriyama H, Goto S, Shimanaka Y, Kono N, Arai H, Shinmura K,
Fukuda K, Sano M.
Biochem Biophys Res Commun. 526:122-127 (2020).

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総 説・著 書
1. 組織切片上の代謝物を可視化する技術:質量顕微鏡法
可野邦行、青木淳賢
糖尿病学 2020 123-1352.

リン脂質の脂肪酸組成を決定するリゾリン脂質アシル基転移酵素
青木淳賢、川名裕己

生体におけるリン脂質の性状と機能性 2020 61-87
3.

リン脂質 sn-1 位脂肪酸リモデリングの生物学的意義
青木淳賢、川名裕己

アグリバイオ Vol.5(2),2021（115）13-（119）17
4.

脂質メディエーターのターゲット分析
北芳博，山田真希，可野邦行

実験医学別冊；メタボロミクス実践ガイド 2021 123-135.

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◆ 生 理 化 学 教 室 ◆教授

北川 大樹（きたがわ・だいじゅ）

平成 17 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：国立遺伝学研究所 教授、博士（薬学）講師

福山 征光（ふくやま・まさみつ）

平成８年京都大学大学院農学研究科修士課程修了
平成 14 年米国カリフォルニア大学サンタバーバラ校 Ph.D.プログラム修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 助教、Ph.D.

特任講師 畠星治（はた・しょうじ）
平成 23 年東京医科歯科大学生命情報科学教育部 博士後期課程修了
前職：ドイツ・ハイデルベルク大学分子生物学研究所 ユニットリーダー、博士（理学）助教

知念 拓実（ちねん・たくみ）

平成 26 年筑波大学大学院生命環境科学研究科 博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任助教、博士（農学）

研究の概要
生理化学教室では、多段階のプロセスにより達成される細胞分裂の分子機構を理解し、新規抗がん剤開発などの創薬応用に発展させることを目指しています。細胞分裂は発生過程や生体の恒常性維持を考える上で重要であり、多様な分子マシナリーの協調的な働きにより駆動されています。特に、中心体の複製や分裂期
紡錘体形成を介する染色体分配が適切に行われることは、ゲノム安定性維持に必要です。これら素過程の基本原理をタンパク質と非コード RNA の関与を中心に、細胞生物学、生化学、分子生物学、生物物理学、構造生物学、シミュレーションなど幅広い手法を融合することにより解き明かします。また、当教室では、生体におけるより広範囲な生理応答を細胞レベルで捉え、in vitro で再構築し、その分子基盤を解明することを目指しています。生命現象は生体を構成する個々の細胞の自発的な細胞機能、そして連続的かつダイナミッ
クな細胞間相互作用をもって達成されます。生体内で起こる様々な生理応答を細胞レベルで再現し、最新の細胞遺伝学的手法により素過程を分子レベルで明らかにし、ここで得られた知見を個体レベルでの理解に還元するアプローチを試みています。

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薬学を含む最近の基礎生命科学領域の進展によって、細胞分裂を進行させる各プロセスの分子基盤とその調節機構に関わる理解が進み、創薬の標的と評価系の開発という課題に対して、様々な視点でのアプローチが可能になっています。特に、抗がん活性を有する薬剤の標的分子探索の観点からも非常に注目の集まる研究分野です。当教室においても、基礎生物学研究に主軸を置きながらも、独自の視点に立脚した細胞分裂阻害剤の開発に着手しています。多様なヒトがん細胞における分裂様式の共通性と特殊性に着目しながら、普遍的な細胞分裂機構に介在する基本原理の理解と、副作用の少ない低分子化合物の創生を可能にする標的分子の同定を進めています（図 1）。
以下に、当教室で進めている最近の研究テーマを紹介します。

1．中心小体間結合の分子機構
細胞分裂に伴い、遺伝情報を運ぶ染色体(DNA)が複製されて倍加し、娘細胞に均等に分配されることはよく知られています。このときに染色体を 2 方向に引っ張っているのが、微小管とよばれる繊維状の構造体であり、この微小管形成の中心として働くのが中心体です。この中心体の数や機能に異常が生じると、染色体を適切に分配できず、ゲノム不安定化に起因する癌などの疾患に繋がることが知られています。中心体の構造はその核として機能する２つの母・娘中心小体とそれを取り囲む中心体マトリクス(PCM)から構成されています。細胞分裂前に母中心小体
から娘中心小体が複製されますが、形成されたばかりの娘中心小体は細胞分裂の間、母中心小体に近接して存在します。しかしながら、細胞分裂時における母・娘中心小体ペアの結合メカニズムについては未知な部分が多く残っていました。当教室では、これまでに母・娘中心小体間の結合とゲノム安定性維持に必須な中心体因子複合体（Cep57-PCNT 複合体)を発見しました（図２）。
また、小頭症や高発癌性の遺伝性疾患である多彩異数性モザイク症候群の原因遺伝子 Cep57 とそのパラ
ログ Cep57L1 の機能解析から、細胞内における中心小体間結合の異常が、疾患患者に見られる染色体不安
定性の原因であることを突き止めました。通常は、S 期中に複製された娘中心小体は母中心小体の近傍で結
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合状態にあり、分裂期終期に解離することが知られています。Cep57・Cep57L1 の発現を抑制した細胞では、形成途中の娘中心小体が母中心小体の側面から解離し、それらの中心小体の側面から、中心小体が新たに再複製することを見出しました。この結果は、これまで全く不明であった中心小体間結合の分子基盤の一旦を明らかにするものです。また、細胞周期間期における中心小体結合の維持が、再複製を抑制するのに極めて重要であることが初めて示されました。実際に、Cep57・Cep57L1 の発現を抑制した細胞では、過剰複製された中心小体が高頻度に染色体分配異常を引き起こすことを見出しています。この研究成果は、中心小体複製の回数を制御する新たな機構を提示するばかりでなく、中心小体増幅を原因とする癌や遺伝子疾患の発症機構の解明につながることが期待されます。
さらに、現在は中心小体形成初期の分子機構に焦点を当て研究を展開しています。中心小体はカートホイール構造を基底部に有する極小（直径~100nm）の複雑な構造体です。このスケールは光学顕微鏡の理論限界である 200nm 以下であり、その構築過程を解析することが非常に困難でした。当教室は、最新の超解像顕微鏡技術を解析に導入し、これまでに~30nm の分解能を達成しています。ヒト培養細胞における中心小体構築の初期過程、特にカートホイール構造の形成過程の解析に焦点をおき、超解像、且つ時系列に沿った中心小体の構築過程を観察することに成功しました（図 3）。さらに、無細胞蛋白質合成法、Lipid Monolayer 複合体形成法、構造生物学的解析などの多彩で独創的な手法を融合することで、進化的に保存された因子である HsSAS-6 が９回対称のリング様の複合体を形成し、カートホイール構造の中心部のコン
ポーネントとして重要であることを明らかにしました。これらの結果は、中心小体という複雑な細胞内構造体が段階的に構築される発端となる分子機構を示すものです。
2. 中心小体複製メカニズム
中心小体の数を正確に制御するためには、複製の起点となる場所を制限するメカニズムが必要です。通常、テンプレートとなる母中心小体の周囲に一か所だけ複製起点が形成されることで、１コピーの新しい中心小体が形成されます。ヒト細胞においてこの制御に関わる重要因子として同定されている Plk4、STIL、および
HsSAS6 に当教室では着目しています。これらの遺伝子を過剰発現させると複製起点が多数形成され、中心小体が過剰に複製されることから、これらが複製起点を一か所に制限するメカニズムに深く関わっていることが示されています。Plk4 をマスター制御因子とする分子生物学的なカスケードについては、ある程度の知見が得られつつありますが、詳細な分子メカニズムは解明すべき点が多く残されています。特に、これら因子が協調的に単一の複製起点を形成するメカニズムを理解するためには、中心小体周囲の直径数百ナノメー
トルという微小空間における分子のダイナミックな特性に関する情報が必要です。いつどこに関連因子が集まり、どのような相互作用により単一の複製起点を形成するのか？直接的に分子の挙動を可視化するイメー
ジング技術、分子の特性や相互作用を解析する生化学的アプローチ、さらに、実験データを基に分子の動態をシミュレートする数理モデリングを組み合わせ、多角的にこの課題に取り組んでいます。

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中心小体複製のマスター制御因子である Plk4 はリン酸化活性を持ち、自己リン酸化による制御メカニズムの存在が示唆されていました。最近、当教室によりリン酸化依存的な Plk4 の重要な特性が明らかになりました。まず、非リン酸化状態の不活性型 Plk4 は凝集しやすい性質、すなわち自己集合により塊を作りやすい性質を持ちます。次に、自己リン酸化された活性型 Plk4 では自己集合する性質が弱まり、塊から解離して動き回りやすい性質を持つようになります。この活性型 Plk4 は、動き回りながら周囲の不活性型 Plk4 を活性化することで、周辺にある Plk4 の解離を促進する可能性が示唆されました。これらの Plk4 の性質から、Plk4の自己組織化メカニズムによる中心小体複製起点の制御モデルを提唱しました（図 4）。超解像イメージン
グにより、中心小体周囲の Plk4 は約 200 nm 周期の規則的な空間パターンを持つという、自己組織化メカニ
ズムの存在を支持するデータも得られました。さらに、これらのデータを基に数理モデルを作成し、そのシミュレーション結果からも、Plk4 の自己組織化による複製起点の制御モデルが支持されました。STIL や
HsSAS6 が関与することでさらに堅固なシステムが構築されている点も、解明を進めています。それぞれの因子がどのように協調しながら正確な中心小体複製プロセスを進めるのか？各
因子の時間的・空間的情報を解析しながら、分子ダイナミクスの変化や複数のフィードバック
ループなどが複雑に絡み合うネットワークの詳細を解明していきます。
さらに、中心小体複製を制御するメカニズムを明らかにするために、中心小体が一細胞あたり数百程度増幅される多繊毛細胞を新しいモデル系として確立しました。中心小体を複数同時に形成することが可能な未解
明の構造体である Deuterosome に着目し、その細胞内動態と形成過程の解析に取り組んでいます。既にDeuterosome の主要な構成因子である Deup1 が特徴的な凝集活性を有することを見出しており、コピー数が一つに限定される通常の中心小体複製のシステムと比較検討することで、両者の理解が飛躍的に進むと期待されます。
3. 中心小体と中心体マトリクスにより協調的に促進される細胞分裂メカニズム
哺乳類の体細胞では、微小管形成の起点として働く中心体の働きにより、効率よく二極性を有した紡錘体が形成されます。中心体は中心小体とその周りを取り囲む中心体マトリクス（PCM）から構成され、分裂期において中心体上に集積してくる PCM の働きにより微小管を形成します。しかしながら、ヒト細胞の分裂期進行に対する、PCM の各因子や中心小体の寄与は正確には明らかになっていませんでした。
そこで本年度は、PCM の主要構成因子である CDK5RAP2 や Cep192、また Pericentrin の抑制と中心小体の除去を組み合わせ、それぞれの分裂期進行への寄与を解析しました。PCM 構成因子を抑制したところ、Cep192 の抑制により分裂期の遅延が起きた一方で、Pericentrin と CDK5RAP2 の同時抑制では分裂期の遅延は見られませんでした。Pericentrin は PCM の足場として機能することで Cep192 を PCM にリクルートする働きを持ちます。そこで、Pericentrin と CDK5RAP2 の同時抑制時の Cep192 の中心体局在を STED 顕微鏡で詳細に観察したところ、Cep192 のマトリクス様の集積は有意に抑制されていることが示されました。一方で、Cep192 は中心小体の壁には維持されており、これにより効率的な紡錘体形成が為されることが示唆され

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ました。これは、分裂期に起きる中心体への PCM の集積は効率的な分裂進行において必須ではなく、中心小体に保持されている Cep192 により分裂期進行の速度が担保されることを示しています。
続いて、中心体の倍化を制御する PLK4 キナーゼの特異的な阻害剤 centrinone を処理して、中心小体を除去した後に、PCM の構成因子の機能抑制や局在解析を行い、中心小体非存在下における PCM の機能を解析しました。その結果、中心体を一つに減らした細胞においては、中心小体を持たない極に CDK5RAP2 とPericentrin が集積し、Cep192 をリクルートすることで分裂期の進行の効率を保つことが示されました。以上の結果から、中心小体とPCM の足場として機能する CDK5RAP2 とPericentrin は協調して Cep192 を紡錘体極にリクルートすることで、効率的な細胞分裂を保証することが示されました (図 5)。
4. 生殖機能の老化や個体の寿命に寄与する遺伝学的経路の解明
女性の卵子は加齢にしたがい染色体異常を示すものの割合が上昇しますが、その原因として細胞分裂における染色体分離の異常が考えられています。また、ヒトの女性やシャチのメスは、生殖能力を失っても比較的長い期間生き続けるという、動物の中では非常にユニークな生殖期間と寿命との関係を示します。線虫は、分子遺伝学的アプローチを得意とするモデル動物で、飼育環境下ではヒトやシャチのようにライフステージの半ばから生殖機能の低下が見られることが知られています。そこで本研究室では、線虫をもちいて生殖機能の老化と個体の寿命を規定する遺伝学的経路の探索をおこなっています。これまでに、突然変異誘発剤処理した線虫より、野生型線虫と比較して生殖期間が顕著に延長した変異体を単離することに成功しました。今後、これらの単離した変異体の責任遺伝子の同定と解析を進める予定です。
また、適切な食餌制限は健康寿命を延伸することが線虫やラットなど多くの動物種で古くから観察されてきました。成長期における食餌制限は、寿命の長さに影響を与えるだけでなく、個体の成長速度にも作用します。このことから、個体成長と老化進行の両者に関与する共通の栄養応答機構が存在することが明らかとなってきました。そこで当研究室では、個体成長と老化の両者を司る未知の栄養応答機構を、線虫を用いて探索してきました。突然変異体誘発剤処理した線虫より、脂肪酸やアミノ酸を欠乏した餌を与えても、成長を一時停止できない変異体をスクリーニングし、複数の変異体を単離することに成功しました (図 6)。さらにこれらの変異体の中には、野生型より寿命の短いものが存在することを見出しています。現在はこれらの変異体群の責任遺伝子の同定と解析を進めており、個体成長と老化進行を司る栄養応答機構の解明を目指し
ています。
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教育の概要生理化学教室では、学部の講義として、2 年生の A1 タームに「細胞生物学」（必修科目）の一部と 3 年生の A1 タームに「分子生理化学」（選択科目）を担当しています。「細胞生物学」
では、個体成長と老化進行を司る栄養応答機構について解説します。「分子生理化学」では、先ず実験科学（Experimental Sciences）で対象とする実験の系について概説し、引き続きホルモンな
どの細胞外シグナル分子について、その発見の経緯、エピソードを交えながら、また各種の内分泌疾患との関わりを解説します。その後、細胞外シグナル分子が細胞膜においてどのように識別・受容され、そのシグナルを細胞の内側へと伝達するかの分子機構について解説します。後半は、受容体刺激を介して生理応答の発現へと導く細胞内での普遍的なシグナル伝達経路を中心に解説し、どのような実験から、新しい発見が導かれたかについても紹介します。
大学院講義としては、「基礎薬科学特論 III」（毎年開講）と「細胞生物学特論」（隔年開講）の一部を担当しています。生物系薬科学分野に含まれる生化学、分子生物学、細胞生物学、分子遺伝学、疾患生物学等の基礎を学ぶ「基礎薬科学特論 III」では、定量的な視点を含めて細胞のシグナル伝達系の基礎について解説します。また、衛生化学教室等と共に担当する「細胞生物学特論」では、細胞における広範なシグナルの受容と応答に関わる最先端の研究が、当該教室のスタ
ッフと外部講師によって紹介されます。実際に先端領域の研究を推進している若手の研究者から、自身の研究成果やその周辺領域のトピックス、さらに今後の研究動向が解説され、知的興奮が得られるような内容となっています。
教室配属直後の 4 年次卒業研究では、個別の研究テーマの開始に先立ち、約 1 ヶ月間は教室内の全教員によって実施される共通メニューから、原著論文の読み方や個体・細胞から分子レベルに至る様々な実験手法を幅広く習得する機会が与えられます。この過程で教室の各研究テーマの概要と様々なアプローチを学び、その後の各自の研究テーマの推進にとっても重要である多くの教室員と議論できる環境を養います。
教室のセミナーとしては、全教室員が参加する集談会において研究報告と文献紹介が週 1 回の頻度で行われています。この集談会に加えて、個別の研究グループ単位によるセミナーや教授室でのリトリートも適宜行われており、これらの機会を通じて研究の発表・計画能力が養われるよう指導しています。さらに、教室訪問者や海外留学から帰国した教室出身者による公開セミナー
を適宜開催し、他の先端領域の研究に触れて幅広い視野をもつ機会も設けています。また、大学院生による研究成果の公表においては、学術雑誌への論文掲載に加えて、国内の関連する主要学会（生化学会、分子生物学会、細胞生物学学会、薬学会など）、さらに ASCB、EMBO 会議のような国外での学術集会においても、できるだけ早い時期に発表できる機会を与えています。

自己点検・評価
生理化学教室では、堅田利明教授の定年退官の後、平成 30 年に国立遺伝学研究所より北川大樹教授が配置換で着任となりました。現在は、福山征光講師、知念拓実助教が在籍しており、また令和元年にはハイデルベルグ大学ユニットリーダーであった畠星治が特任講師として採用されました。この教室改変に伴い、教室員が苦楽を共有できる新しい研究体制と魅力あるテーマのもとで、研究
－135－
－
136 －

教育のさらなる進展を期待しています。さらに、2021 年度を含めて今後数年間はこれまでの研究
成果が論文として公表されることが期待されます。

学

術

論

文

1. Chiyoda, H. et al. Caenorhabditis elegans PTR/PTCHD PTR-18 promotes the clearance of
extracellular hedgehog-related protein via endocytosis. Plos Genetics, 17, e1009457 (2021)

2. Kei K Ito, Koki Watanabe, Haruki Ishida, Kyohei Matsuhashi, Takumi Chinen, Shoji Hata, Daiju
Kitagawa. Cep57 and Cep57L1 maintain centriole engagement in interphase to ensure centriole
duplication cycle. Journal of Cell Biology, 220, e202005153 (2021)
3. Takumi Chinen, Kaho Yamazaki, Kaho Hashimoto, Ken Fujii, Koki Watanabe, Yutaka Takeda, Shohei
Yamamoto, Yuka Nozaki, Yuki Tsuchiya, Daisuke Takao and Daiju Kitagawa. Centriole and PCM
cooperatively recruit CEP192 to spindle poles to promote bipolar spindle assembly. Journal of Cell
Biology, 220, e202006085 (2021)
4. Takumi Chinen, Shohei Yamamoto, Yutaka Takeda, Koki Watanabe, Kanako Kuroki, Kaho
Hashimoto, Daisuke Takao and Daiju Kitagawa. NuMA assemblies organize microtubule asters
to establish spindle bipolarity in acentrosomal human cells. EMBO journal, 39, e102378. doi:
10.15252/embj.2019102378 (2020)
5. Yutaka Takeda, Kaho Yamazaki, Kaho Hashimoto, Koki Watanabe, Takumi Chinen andDaiju Kitagawa. The centriole protein CEP76 negatively regulates PLK1 activity in the cytoplasm forproper mitotic progression. Journal of Cell Science, 133, jcs241281. doi: 10.1242/jcs.241281 (2020)

総説・著書、その他

6. Shohei Yamamoto and Daiju Kitagawa. Emerging insights into symmetry breaking in centriole
duplication: updated view on centriole duplication theory. Current Opinion in Structural Biology, 6, 8-14,
doi: 10.1016/j.sbi.2020.08.005 (2020)
7. Kaho Hashimoto, Takumi Chinen and Daiju Kitagawa. Mechanisms of spindle bipolarity establishment
in acentrosomal human cells. Molecular and Cellular Oncology, 7, 1743899, doi:
10.1080/23723556.2020.1743899 (2020)

－136－
－
137 －

8. Yutaka Takeda, Kanako Kuroki, Takumi Chinen and Daiju Kitagawa. Centrosomal and Noncentrosomal functions emerged through eliminating centrosomes. Cell Structure and Function, 45, 5764, doi: 10.1247/csf.20007 (2020)
9. Kei K. Ito, Koki Watanabe and Daiju Kitagawa. The Emerging Role of ncRNAs and RNA-Binding
Proteins in Mitotic Apparatus Formation. Noncoding RNA, 6, 113, doi: 10.3390/ncrna6010013 (2020)
10. Hisashi Tadakuma and Daiju Kitagawa. Overview of the "biophysics in nano-space" session at the57th annual meeting of the biophysical society of Japan. Biophysics Reviews, 12, 283-285, doi:
10.1007/s12551-020-00646-z (2020)
11. 松橋恭平, 北川大樹 中心体の構造と細胞分裂 生体の科学, vol. 71, No.4, 338-342, 2020

国内での口頭・ポスター発表
総数

２５ 件

非常勤講師発令、他大学講義・講演、社会への貢献等
北川 大樹
日本細胞生物学会評議員
日本生化学会評議員
薬学教育評議会 生化学分野担当教員
日本薬学会 生物系薬学部会 世話人
大学院講義・講演: 広島大学、愛知県医療療育総合センター発達障害研究所

－137－
－
138 －

◆分子生物学教室 ◆教

授

後藤 由季子（ごとう・ゆきこ）

昭和 62 年東京大学理学部卒、平成 4 年同大大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京大学分子細胞生物学研究所教授、理学博士

講

師

岸

雄介（きし・ゆうすけ）

平成 17 年東京大学工学部卒、平成 22 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教、博士（工学）助教岡崎 朋彦（おかざき・ともひこ）

平成 18 年東京大学工学部卒、平成 23 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科特任助教、博士（工学）助教川口 大地（かわぐち・だいち）

平成 16 年東京大学工学部卒、平成 21 年同大大学院新領域創成科学研究科博士課程修了
前職：ソーク研究所博士研究員、博士（生命科学）

特任助教 原田 雄二（はらだ・ゆうじん）
平成 27 年東京大学薬部卒、令和 2 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了

研究の概要
生物の発生過程において、個々の細胞は増殖と生死を厳密に制御されながら、様々な形質を持
つ細胞へと分化する。分子生物学教室では、脳が構築されるプロセスや、自然免疫応答、がん化等の生命現象を“細胞の運命決定”という観点から分子レベルで理解することを目指している。
特に、・脳発生および成体における神経幹細胞の運命制御
・神経幹細胞およびニューロンにおけるエピジェネティクな制御・ウィルス感染応答について、「細胞内シグナル伝達」がいかにして細胞外からの情報を解釈し、どのように細胞死・増殖・分化・運動という細胞の重要な運命制御につなげているのかについて理解することを目的として、以下に述べるような研究を行っている。
・脳発生および神経幹細胞の運命制御
・神経幹細胞およびニューロンにおけるエピジェネティクな制御
我々生命体が発生する際に、受精卵は分裂して直接個々の機能細胞を作りだす訳ではなく、まず各々の組織の幹細胞を産み出し、その組織幹細胞が主軸となって様々な種類の細胞を作りだし
機能的集団を作りだす。組織幹細胞は、発生の間、未分化なまま増殖しながら、かつ一方で色々な分化細胞を産み出しその組織を構築する、という非常に興味深い細胞である。では、どうやって幹細胞は適切に増殖と分化を制御し秩序だった組織を形成できるのだろうか？

－142－－ 139 －

特に神経系という組織においては、神経回路の素子である様々な種類のニューロンやグリア細胞を「正しい場所に」「正しい数」配置することが 機能的なネットワークを作る前提として必須である。したがって、神経幹細胞の運命がどのように制御されるかが、この複雑で精巧な脳という組織を正しく作り上げるための鍵を握っていると言える。我々は、哺乳類神経系をモデルに「幹細胞とは何か（分子的にどのようにその機能が規定されているのか）」に迫り、また幹細胞を通じて脳という魅力的な組織の構築原理に迫りたいと考えている。
発生期における神経幹細胞の分化ポテンシャルの制御
神経幹細胞（神経系前駆細胞）は、様々な種類のニューロンとグリア細胞（アストロサイト、
オリゴデンドロサイト）を産み、 脳を構築する元となる細胞である。脳の発生過程において、神経幹細胞がどの細胞を生み出すかは厳密に制御されている。例えば大脳新皮質の神経幹細胞は、深層のニューロンから表層のニューロンへと皮質内の配置順序に従って次々と産みだすニューロ
ンの種類を変える 。新しく生まれたニューロンはすぐに皮質表面にむかって移動し、既に生まれたニューロンの層の外側に配置されるというルールがあるために、神経幹細胞の中の時間情報が、皮質における空間情報に変換されることになる。従って、「なぜ皮質内でニューロンが整然と層構造を作って 配列しているのか」を知るための手がかりは「神経幹細胞がいかにして時間情報を
適切な運命転換につなげているのか」という問題に少なくとも一部帰着する。
また、神経幹細胞はいつでもニューロンを産んでいるわけではない。脳発生の初期においては、
神経幹細胞はニューロンもグリアも生み出さず、ひたすら対称分裂してまず神経幹細胞の数を増やす（expansion phase）（この間の神経幹細胞は神経上皮細胞 neuroepithelial cell とも呼ばれる）。
ある時期になると神経幹細胞はニューロンを生み出すようになり、前述のように次々と異なるタ
イプのニューロンを産む（neurogenic phase：ニューロン分化期）（この期間の神経幹細胞は放射状グリア radial glia とも呼ばれる）。ニューロン分化期における神経幹細胞の多くは非対称分裂し、神経幹細胞とニューロンをひとつずつ産むことが観察されている。そしてニューロン分化期が終わるとグリアの一種アストロサイトを産む（gliogenic phase：グリア分化期）。この神経幹細胞の運命転換のタイミングを制御することは、最終的な脳の大きさや機能を決定するため、厳密に決定される必要がある。
我々はこれまでに、いくつかのクロマチン制御因子（ポリコーム群タンパク質、HMGA タンパ
ク質群）がこの運命転換の制御に重要であることを見出してきた。そして神経幹細胞の分化能が時期を経て制限されていく過程で、クロマチンが核全体で凝集していく現象を発見した。クロマ
チンとは遺伝情報が書き込まれている DNA とタンパク質の複合体のことで、この凝集状態は遺伝子の転写に大きく影響することがわかっている。 また、このクロマチンの凝集に関わる因子として HMGA タンパク質群を同定し、 HMGA による核全体でのクロマチンの凝集が神経幹細胞の分化能の制限に重要であることが示唆された。グローバルなクロマチン状態が変化することは、ゲノム全体での遺伝子の転写パターンに影響を与える可能性がある。そのため我々は、グローバ
ルなクロマチン状態の変化が、細胞の性質を規定する基盤として重要な役割を果たしているのではないかと仮説を立てて実験を進めている。
成体期のマウス脳における神経幹細胞の運命制御について－143－－ 140 －

神経幹細胞は、発生期だけでなく成体の脳にも存在し、一生の間ニューロンを作り続けている
ことが明らかになってきた。この成体における新生ニューロンは、ある種の学習や記憶、また本
能的・生得的な行動において必須の役割を果たしていることが示されて来ている。そして新生ニ
ューロンの数の減少は、学習能力の低下や鬱などの精神疾患との相関が示されている。更に脳の損傷時には神経幹細胞が活性化して、損傷修復に寄与する可能性も示唆されている。そこで我々は、成体における神経幹細胞がどのように制御されて長期間維持され、必要に応じて正しい数と種類の新しいニューロンを作っているのか、を明らかにすることを目指し、正しい脳の働きの理解につなげたいと考えている。
我々はこれまでに、成体神経幹細胞の分裂頻度を低く保つ責任因子（p57）を同定した。 そして興味深い事に、p57 をノックアウトしてから長期間経つと成体神経幹細胞の数が減少してしまうことを見つけた。従って、神経幹細胞の分裂できる回数には上限があって、素早く分裂しすぎるとその上限にすぐに達してしまい、分裂しなくなることが示唆された。つまり、成体神経幹細胞は出来るだけ分裂頻度を抑えることによって自身を長期間（一生）保っていると考えられる。
また、運動や神経活動などの刺激に応じて p57 タンパク質が減少する事が、成体神経幹細胞の活性化を引き起こすことも明らかとなった。以上のように p57 による成体神経幹細胞の細胞周期の制御が、短期的なニューロン新生の亢進と長期的なニューロン新生の維持の両方において重要な役割を果たす事が分かってきた。さらに、老マウスにおいてはじめて p57 をノックアウトすると、加齢によって減少したニューロン新生が再活性化されることも確認された。私たちは、このような発見を介して高齢化社会/ストレス社会において脳機能の低下を軽減することに貢献した
いと考えている。
大脳新皮質の領野形成メカニズムについて
哺乳類の大脳新皮質は構造的特徴の違いからヒトでは５０あまりの「領野」に区分されている。
各領野は特定の脳機能と関連しており、対応する機能によって「運動野」「体性感覚野」「視覚野」「聴覚野」などと名付けられている。各領野のニューロンはそれぞれ領野特異的な遺伝子発
現プロファイルや神経ネットワークを築くことで異なる機能を担っていると考えられている。従って、領野の形成メカニズムの解明は「脳の機能発現」の理解に密接に繋がる重要な課題である。
しかしながら、どのようなメカニズムにより領野の個性が獲得されるのかについては不明な点が多く残されている。
これまでの研究から、領野の個性決定には胎生早期の神経幹細胞において発現する遺伝子群が貢献していることが示唆されている。このことから、胎生早期の大脳新皮質神経幹細胞は均一な細胞集団ではなく、大脳新皮質内の異なる位置において異なる性質を獲得している可能性が考えられる。そこで我々は、胎生早期の大脳新皮質において領域特異的に発現する遺伝子を探索し、それらの遺伝子が領野の個性決定にどのように貢献するのかを調べている。領野形成の異常は、統合失調症や自閉症などの様々な神経疾患の原因となっているとも考えられおり、その形成メカ
ニズムの解明は疾患治療にも繋がることが期待される。
以上の脳発生および神経幹細胞に関する研究は、我々の脳の構築に関する理解につながるだけ
でなく、神経幹細胞を用いた再生医療や精神疾患治療への重要な基盤となると考えている。
－144－－ 141 －

・ウィルス感染応答
分子生物学教室では、自然免疫応答の系においても、個々の細胞が細胞外から受け取ったシグ
ナルを（細胞内の情報と合わせて）どのように解釈し細胞運命に反映させるのかについて研究を進めている。例えば、ウイルス感染における自然免疫応答では、外敵の侵入を感知した細胞かイ
ンターフェロン応答やアポトーシスなどを引き起こすが、これらの応答がどのように 決定されるのかについては十分にわかっていない。これらのプロセスを細胞内シグナル伝達経路に着目し解析している。 これらの研究は、細胞が環境に応じてさまざまな応答を起こす仕組みの理解と、新
たな製薬標的の発見に貢献することが期待される。
ウイルス感染に対する防御機構について
高等哺乳動物は、ウイルスの感染の初期においては自然免疫系を用い、後期においては獲得免疫系を用いてウイルスに対抗する。自然免疫応答の中でも特に中心的な役割を担うのが、液性因子一型インターフェロン（typeⅠ IFN）を介した応答である。ウイルス感染が起こり、一部の感染細胞から分泌された typeⅠIFN は自身や周囲の細胞にウイルス複製を制限する活性を与え、”抗ウイルス状態”へと導き、 感染細胞からウイルスを排除する。実際、typeⅠIFN を受容できないマウスは、野生型マウスに比べウイルス増殖が亢進し、早く死に至ることが報告されている。
また、抗ウイルスの生体防御には、typeⅠIFN 産生とは別に感染細胞が細胞死を誘導する機構が知られている。これは、感染細胞を取り除くことで感染拡大を抑制できるからであると考えられている。 従って、感染細胞は自身の生存を犠牲にし、他の細胞や個体の生存を優先するというプ
ログラムを有しているとも考えられる。typeⅠIFN 産生と細胞死の誘導という宿主応答は、どちらも感染個体の生存に貢献すると考えられるが、typeⅠIFN 産生では細胞が維持されるのに対し、細胞死では文字通り細胞が失われる。従って感染細胞の運命という点では、どちらの戦略を選ぶのかが非常に重要である。しかしながら、ウイルス感染における typeⅠIFN 産生と細胞死誘導の使い分け機構が存在するかは分かっていなかった。
我々は、MAPKKK の ASK1 がウイルス RNA による IFN-βと細胞死の誘導に必要であることを見いだした。また、ASK1 のファミリー分子 ASK2 が、ASK1 を介した抗ウイルス応答のうち細胞死の誘導のみに選択的に寄与する鍵分子であることも見いだした。このことから、細胞は ASK1と ASK2 を介した IFN 産生と細胞死誘導の使い分け機構を有していると考えられる。非常に興味深いことに、ASK1 の発現は組織間で比較的一定であるのに対し、ASK2 の発現は肺や皮膚等の上皮組織で特に高く、脳や心臓等の非上皮組織では低いことが知られている。細胞死の誘導は、感染細胞を除去することで感染の拡大を防ぐことができるというメリットがあるが、同時にその細胞の持つ重要な機能を失うデメリットを伴う。損傷時の修復の早い上皮組織においてはそのデメ
リットが軽減されることが考えられる。従って、修復の早い上皮組織においては IFN 産生に加えASK2 を介した細胞死の誘導が、一方の心臓や脳といった修復の遅い非上皮組織においては細胞死を用いずに主に IFN 産生によってウイルス感染に対抗しているという可能性が考えられる。
ウイルス感染時の細胞死は組織の傷害を招く危険性があり、他方のⅠ型 IFN 産生はウイルス感－145－－ 142 －

染に続く二次的な細菌感染に対する抵抗力を下げる可能性がある。従って、IFN 産生と細胞死という二つの応答は感染個体にとって常に有益であるとは限らない。我々は、細胞がウイルス感染に対するⅠ型 IFN と細胞死の誘導を使い分けていることを見出した。使い分け機構の解明は、抗ウイルス応答の使い分けを人為的に操作する可能性につながる。そして、感染細胞の抗ウイルス応答の使い分けを人為的に制御することは、抗ウイルス応答が個体に与える悪影響を回避しながら、ウイルスを排除する治療方法の確立に貢献出来ると期待している。

教育の概要
分子生物学教室では、学部の講義として「機能生物学」を担当し、生命体の成り立ちを細胞レ
ベル・分子レベルで理解し、生物系薬学を学ぶための基盤となる知識と技能の習得を目指して講義を行った。
分子生物学教室配属の学生に対しては、世界をリードする独創性の高い研究を推進する力を養
うための教育・指導を行っている。教室メンバー全員が参加する研究室セミナーでは、研究の進
め方、まとめ方、プレゼンテーションの仕方について指導するだけでなく、教室メンバー全員で活発なディスカッションを行い、自由な発想/自分の考えを持って主体的に研究することを評価する指導を行っている。大学院生については積極的に国際学会に参加する機会を与え、海外から研究者を招くなど世界で通用する研究者の育成を目指している。

自己点検･評価教授の後藤は、2013 年 10 月に分子生物学教室教授に着任し、「生命の根幹をなす細胞社会を構築する原理（特に個々の細胞運命が決定する仕組み）を分子レベルで理解する」という目標に
向かって研究を進めている。分子生物学教室には、脳発生・幹細胞・エピジェネティクス、自然
免疫応答をテーマとした 3 つのグループがある。それぞれ扱う生命現象は多様だが、研究グルー
プ間でのディスカッションが活発に行われており、相乗的な研究活動を行っている。後藤教授は、AMED 研究領域「健康・医療の向上に向けた早期ライフステージにおける生命現象の解明」において研究課題「胎児における神経幹細胞の制御はいかにして生後脳の発達と自閉症様行動に影響するか」（2019-2024 年）で、科研費基盤 S に研究課題「神経幹細胞の分化運命を決める統合的メカニズムの解明」（2015-2019 年）また、科研費新学術領域「脳構築における発生時計と場の連携」で研究課題「神経幹細胞の発生タイマー実行因子の解析」（2016-2020 年）でそれぞれ採択されており、これまで明らかにしてきた神経幹細胞の分化ポテンシャル制御に関する知見を基盤に、現在新たな研究に取り組んでいる。

－146－－ 143 －

学

術

論

文

1.

Eto, H., Kishi, Y., Yakushiji-Kaminatsu, N., Sugishita, H., Utsunomiya, S., Koseki, H. and
Gotoh, Y.
The Polycomb group protein Ring1 regulates dorsoventral patterning of the mousetelencephalon.
Nat. Comm. 11, 5709, 2020.

2.

Aoyama-Ishiwatari, S., Okazaki, T., Iemura, S., Natsume, T., Okada, Y. and Gotoh, Y.
NUDT21 links mitochondrial IPS-1 to RLR-containing stress granules and activates hostantiviral defense.
J. Immunol. 206, 2020.

3.

Nagahama, K., Sakoori, K., Watanabe, T., Kishi, Y., Kawaji, K., Koebis, M., Nakao, K., Gotoh,
Y., Aiba, A., Uesaka, N. and Kano, M.
Setd1a insufficiency in mice attenuates excitatory synaptic function and recapitulates
Schizophrenia-related behavioral abnormalities.
Cell Rep. 32 (11):108126, 2020.

4.

Kuwayama, N., Kishi, Y., Maeda, Y., Nishiumi, Y., Suzuki, Y., Koseki, H., Hirabayashi, Y. and
Gotoh, Y.
In utero gene transfer system for embryos before neural tube closure reveals a role for
Hmga2 in the onset of neurogenesis.
bioRxiv. 2020.

5.

Imaizumi, Y., Furutachi, S., Watanabe, T., Miya, H., Kawaguchi, D. and Gotoh, Y.
Role of the imprinted allele of the Cdkn1c gene in mouse neocortical development.
Sci. Rep. doi: 10.1038/s41598-020-58629-9, 2020.

6.

Tsuboi, M. and Gotoh, Y.
Endfoot regrowth for neural stem cell renewal.
Nat. Cell Biol. 22, 3-5, 2020. news & views.
総説・著書、その他
岸 雄介・桑山 尚大
新規遺伝子導入法による神経幹細胞の ニューロン分化開始メカニズムの解明
月刊「細胞」Topics from special edition
細 胞 52（9）, 57-61 2020
学 会 発 表国際発表/招待講演
1.

Naohiro Kuwayama, Daichi Kawaguchi, Yusuke Kishi and Yukiko Gotoh : Epigenetic
regulation of neural stem-progenitor cell fate in the developing mouse neocortex, 2nd
Neuroepigenetics & Neuroepitranscriptomics’ Conference, 2020/3/3-6 (3/4), Nassau,
Bahamas2.

Yukiko Gotoh: First line defense mechanisms against viral infection, AMED International
Symposium, 2020/1/31-2/1 (2/1), Miyazaki

国内発表/口頭－147－－ 144 －

1.

岸雄介、坂井星辰、川路啓太、後藤由季子：ニューロン分化過程におけるクロマチン構造変化の役割、第 43 回日本分子生物学会年会、2020/12/2-4、オンライン開催

国際発表/ポスター
1. Tomohiko Okazaki, Moe Inoue, Yukiko Gotoh: A division of labour for the type i interferon
and apoptosis induction after viral infection, AMED International Symposium, 2020/1/312/1(2/1), Miyazaki
2. Akisawa Satomi, Tomohiko Okazaki, Yukiko Gotoh: Identification of immune cells
protecting from lethal viral infection in the central nervous system, AMED International
Symposium, 2020/1/31-2/1(2/1), Miyazaki
3. Yusuke Kishi, Tanita Miriam Frey, Seishin Sakai, Keita Kawaji and Yukiko Gotoh:
Chromatin regul ation during neural development, German-Japanese Developmental
Neuroscience Meeting 2020, 2020/1/11-13(1/12), Kyoto
4. Yujin Harada, Mayumi Yamada, Itaru Imayoshi, Daichi Kawaguchi and Yukiko Gotoh:
Mechanistic links between cell cycle arrest and postnatal/adult neural stem cells at themouse subventricular zone, German-Japanese Developmental Neuroscience Meeting 2020,
2020/1/11-13(1/13), Kyoto
5. Naohiro Kuwayama, Yusuke Kishi, Yurie Nishiumi and Yukiko Gotoh: Elucidation of the
expansion-to-neurogenic phase transition in neocortical neural progenitor cells, GermanJapanese Developmental Neuroscience Meeting 2020, 2020/1/11-13(1/12), Kyoto
6. Naoya Yuizumi, Yujin Harada, Takehiko Sunabori, Masato Koike, Masaki Wakabayashi,
Yasushi Ishihama, Yutaka Suzuki, Daichi Kawaguchi and Yukiko Gotoh: Maintenance ofneural stem/progenitor cells by the lysosomal biosynthesis regulator TFEB, GermanJapanese Developmental Neuroscience Meeting 2020, 2020/1/11-13(1/11), Kyoto
7. Hanae Omiya, Shima Yamaguchi, Takaaki Kuniya, Daichi Kawaguchi, Masahide Seki,
Yutaka Suzuki and Yukiko Gotoh: Fate determination of ependymal cells and adult neuralstem cells during brain development, German-Japanese Developmental Neuroscience
Meeting 2020, 2020/1/11-13(1/13), Kyoto
8. Lingyan Fang, Takaaki Kuniya, Daichi Kawaguchi and Yukiko Gotoh: Roles of the ECMregulator TIMP3 in the genesis of adult neural stem cells, German-Japanese Developmental
Neuroscience Meeting 2020, 2020/1/11-13(1/11), Kyoto

国内発表/ポスター
1. 外川 諒也、湯泉 直也、原田 雄仁、川口 大地、青柳 良平、有田 誠、可野 邦行、青木 淳
賢、後藤 由季子：胎生期神経系前駆細胞における脂質代謝の解析 (英題:Analysis oflipid metabolism in embryonic neural progenitor cells)、第 43 回日本分子生物学会年会、2020/12/2-4（12/2） オンライン開催
2. 北⻄祐貴、椙下紘貴、後藤由季⼦、平⽥祥⼈：リカレンスプロットを使用した胎生初期胚ク
ロマチン構造の再構成、第 43 回日本分子生物学会年会、2020/12/2-4（12/4）、オンライン開催
3. 坂井 星辰、岸 雄介、後藤 由季子：Single cell analysis of chromatin accessibility－148－－ 145 －

during differentiation of cortical neurons、第 20 回 東京大学生命科学シンポジウム、
2020/10/30-31（10/31）、オンライン開催
4. Akisawa Satomi, Tomohiko Okazaki,Yukiko Gotoh: Identification of immune cells
protecting from lethal viral infection in the central nervous system. 第 20 回生命
科学シンポジウム、2020/10/30-31（10/31）、オンライン開催 ポスター賞受賞
5. 岡崎朋彦、野崎啓史、後藤由季子: 新規細胞内翻訳後修飾による細胞の抗ストレス応答制御機構の解析、第 6 回北大部局横断シンポジウム、2020/10/19、オンライン開催－149－－ 146 －

◆遺伝学教室◆
教授

三浦 正幸（みうら・まさゆき）

昭和 58 年東京都立大学理学部卒、昭和 63 年大阪大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所脳科学総合研究センターチームリーダー、博士（理学）講師

小幡 史明（おばた・ふみあき）

平成 19 年東京農工大学農学部卒、平成 24 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科助教、博士（薬学）助教樫尾 宗志朗（かしお・そうしろう）

平成 25 年東京大学薬学部卒、平成 30 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（薬科学）助教

篠田 夏樹（しのだ・なつき）

平成 26 年東京大学薬学部卒、平成 30 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学大学院薬学系研究科特任助教、博士（薬科学）

研究の概要
多細胞動物が受精卵から作られる発生過程では一度作った細胞を除去するプログラム細胞死が見られ、形態形成や分化異常細胞の除去に関わる。このような機能を持つことが明らかではない場所
でもプログラム細胞死は広範に観察されるため一度作った細胞を除去するという一見無駄に見える現象であるように考えられてきた。しかし、遺伝学的にプログラム細胞死を操作する研究から、細胞死は発生過程を経て形成された細胞社会において単なる不要細胞の除去といった消極的な現象ではなく、周りの細胞に働きかける重要な働きがあることがわかってきた。プログラム細胞死実行の中心分子はカスパーゼだが、カスパーゼを生体で抑制する研究から、このシステインプロテアーゼが非細胞死性に細胞増殖や細胞分化、運動性の制御といった多彩な働きをすることが明らかになってきた。遺伝学教室では細胞死そのもの、カスパーゼの生体機能解明をとおして、巧妙に制御される生体組織構築機構を明らかにする研究を行なっている。
発生や再生でおこるダイナミックな組織構築や、成体では健常な恒常性維持のために組織同士や環境との相互作用が活発に行われる。生体の表現型は環境、栄養、腸内細菌、遺伝的な背景といった多様な因子によって制御されるが、個体を一生に渡って追跡可能なショウジョウバエを用いてその分子メカニズムを新たな切り口で解明していく。遺伝学教室では細胞社会における個々の細胞の役割や調節、組織の維持機構を遺伝子レベルで明らかにするために、遺伝学的な操作、生体イメージングに加え、生化学や代謝産物、腸内細菌叢の分析を取り入れて研究を進めている。遺伝学的な研究に適した生物であるショウジョウバエを主に用いて、細胞や分子の振る舞いを生体
イメージングによって明らかにし、生命現象を担う分子の働きを明らかにする研究を行っている。
また、これまで分子レベルでの解析があまり行われてこなかった動物の特徴的で魅力的な現象を解明すべく、遺伝学的な研究で培ったアプローチや考え方を基礎に、分子レベルの研究から切り込
んでいる。

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1. 細胞混雑時に生きたまま細胞が脱落する仕組み
発生時には上皮融合が様々な組織形成でおこる。融合領域では両側から移動して来た細胞がぶつかるために、力がかかり細胞は混雑する状況がつくられる。この状態の解消に寄与する仕組みの１つのが融合領域での細胞脱落である。我々の研究と同じく、発生過程で融合するショウジョウバエ蛹期の胸部形成をモデルとして行われた研究から２つの仕組みが提示されていた。一つは細胞混雑によって細胞が生きたままはじき出され、その後に細胞接着性を失った細胞ではカスパーゼが活性化されてアポトーシスが誘導されるとするもの（Marinari et al., Nature 2012）である。その一方で、カスパーゼ活性化は脱落そのものに必要でありア
ポトーシスを起こして排除されるとするもの(Levayer et al., Curr Biol 2016)も報告されていた。以前に我々はマウス胚の神経管閉鎖過程でおこる上皮融合領域では非典型的なアポトーシスによって細胞脱落がおこることを見出していた（Yamaguchi et al., JCB 2011）。これらの先行研究から、我々は上皮融合にともなう細胞脱落がこれまでにない特徴的な仕組みで実行されていると考え、生体イメージングと遺伝学的なス
クリーニングとを組み合わせた独自のアプローチによってその解明に取り組んだ。
上皮融合領域での細胞混雑による脱落におけるカスパーゼの必要性に関して、アポトーシス経路に関係する遺伝子を胸部上皮でノックダウンし、生体イメージングでその影響を調べた結果、アポトーシス経路が細胞脱落に必要なことが明らかになった。この結果は Levayer らの結果を支持し、Marinari らの研究ではカ
スパーゼ経路の抑制が不十分だったことを示唆する。Moreno らはカスパーゼ活性化に関して EGF 受容体シグナルの減弱が一因であることを示しているが、この経路だけでは脱落を完全には説明できなかった（Moreno
et al., Curr Biol 2019）。そこで未知の細胞脱落因子を探るために、メカノセンシング、細胞運動、スト
レス応答経路に関わる遺伝子をスクリーニングした結果、活性酸素種（Reactive Oxygen Speices: ROS）の産生に関わる遺伝子が細胞脱落に関わることが明らかになった。
NADPH オキシダーゼ(NOX)をノックダウンするとカスパーゼ活性化の抑制と脱落の抑制がみられた。この時、EGF 受容体シグナルには影響を与えなかったため、NOX がカスパーゼ活性化に必要な新たな経路に関わる遺伝子であることがわかった。NOX は上皮融合時にその融合領域である正中線で発現が上昇し、発現上昇を示した細胞の８割以上が脱落した。NOX によって作られたスーパーオキシドは、スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)によって過酸化水素に変換されることによって消去される。SOD の過剰発現は予想通りカスパーゼの活性化と脱落を抑制した。
正常発生での細胞脱落を観察するとカスパーゼは活性化しているにも関わらず、細胞は形を保ったまま上皮から脱落していた。また、細胞膜の破壊を調べるヨウ化プロピジウム染色をしても脱落細胞は染色されなかったことから、細胞膜は壊れていないことがわかった。したがって、脱落する細胞はカスパーゼを活性化
していながら生きた状態で脱落していることが示唆された。過酸化水素を消去するカタラーゼの過剰発現はカスパーゼ活性には影響を与えなかったが、脱落細胞においてアポトーシスに特徴的な核や細胞の断片化を増加させた。これらのことから細胞混雑では ROS（スーパーオキシドと過酸化水素）の使い分けによって生きた状態で細胞脱落を可能にする仕組みの存在が示唆された。

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本研究によって細胞混雑による細胞脱落では、カスパーゼ活性化と、活性化後におこる
アポトーシス形態変化
制御が ROS の使い分け
によって制御されていることが明らかになった。細胞混雑による細胞脱落は細胞競合の一つとも考えられている。
細胞競合は性質の異なる細胞集団が出会った時に、どちらかの細胞集団が排除される現象で、発生での細胞の質的な制御、がん原性変異を持つ細胞の排除、老化細胞の排除などに関わることが示されている。細胞混雑によって細胞がカスパーゼを活性化をする
ものの、生きた状態で排除されることを示した今回の結果は、細胞競合によって排除されたがん原性変異を持つ細胞が、さらに転移することをも考えさせる(Fujisawa et al., iScience 2020)。
2. 血中代謝産物を介した組織修復の遠隔制御損傷した組織の修復は生体の恒常性維持に重要であり、このメカニズムが破綻すると予後の悪化、ひいては個体の死を招く。近年の分子生物学の発展によって傷害を受けた組織がどのように修復されていくのか、その分子機構が明らかになってきたが、修復中の組織に対して周囲の組織がどのように働きかけ、修復をサポートしているかの理解は進んでいなかった
ショウジョウバエ幼虫には成虫原基と呼ばれる、成虫の器官の元となる上皮組織が存在しており、成虫原
基は古くから再生能力を持つことが知られていた。ショウジョウバエは局所的かつ一過的な遺伝子操作を簡便に行える優れた実験系が発達している。さらに、個体内において、複数の組織で同時にかつ独立して遺伝子操作を行う技術が発達してきた。我々は以前の研究において、成虫原基への一過的な組織傷害の誘導を行
いつつ、そこからの修復過程をサポートする遺伝子を「離れた組織」で解析する実験系を構築した(Kashio
et al., PNAS 2016)。この系を用い、脂肪体においてアミノ酸の一種であるメチオニン代謝の適切な調節が成虫原基における組織修復に必須であることを示したが、実際にどのような代謝産物が修復に寄与するかは不明だった。
そこで、修復初期の体液（昆虫には血管がないため体液が脊椎動物の血液に相当する）メタボローム解析
によって、修復時における体液中の代謝産物組成の変化を追ったところ、血中のトリプトファン量が傷害を受けた個体で高いことが判明した。トリプトファンは哺乳類においては肝臓でその多くがキヌレニンに代謝されているため、ショウジョウバエにおいて肝臓と同様の働きをする脂肪体の働きに着目した。その結果、成虫原基の修復時に脂肪体で活発に起こっているトリプトファン-キヌレニン代謝経路が変化し、脂肪体でのみ人為的にトリプトファン-キヌレニン代謝を阻害したところ、遠隔的に成虫原基の修復が阻害されることが判明した。特に、トリプトファン-キヌレニン代謝の最下流の代謝産物であるキヌレン酸の産生が修復

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に必要とされたことから、トリプトファン-キヌレニン代謝を阻害して修復できなくなった個体にキヌレン酸を餌に混ぜて経口投与したところ、修復能力の回復が見られた。
さらに、我々が以前報告したメチオニン代謝との関係を調べるため、脂肪体内で S-アデノシルメチオニン産生を阻害したところ、トリプトファン-キヌレニン代謝の阻害と同様に血中のキヌレン酸量が減少し再生が阻害された。これらの結果から、修復期におけるメチオニン代謝とトリプトファン代謝同士のつながりも明らかになった(Kashio and Miura, iScience 2020)。
本研究によって、脂肪体のトリプトファン-キヌレニン代謝が血中のキヌレン酸
を介して遠隔的に修復に寄与することが明らかになった。今後の課題として、脂肪体が離れた組織の損傷をどう感知して、どのようにメチオニン代謝やトリプト
ファン代謝を変化させるのかといった、傷害組織と脂肪体のコミュニケーションを介在する因子を明らかにする必要がある。これらの代謝経路はショウジョウバ
エからヒトまで広く共通することから、似たような修復制御機構がヒトにも存在する可能性がある。興味深
いことに、マウスの心臓が虚血によるダメージを負った際に、キヌレン酸投与によってそのダメージが緩和されることが報告されているため、本研究成果を応用した、新たな治療法の開発も期待さる。
3．腸内細菌種特異的な自然免疫活性化による老化亢進
ショウジョウバエの腸内細菌には主に Acetobacter と Lactobacillus という 2 種の細菌が定着している。
これまでにショウジョウバエ幼虫に対し、成長に影響しない程度の低濃度の酸化剤を摂食させると、Acetobacter の選択的な除去がなされ、平均寿命が最大 30%延長されることが明らかとなった(Obata et al.,Nat Commun 2018)。そこでショウジョウバエ腸内における Acetobacter の有無がどのように生理状態及び寿命に影響するかを知る目的で、メタボローム解析を行った。その結果、若齢時にはコントロール群と酸化剤
摂取群の間には大きな変化は認められない一方、老齢時にその差が大きくなることが分かった。そのようなパターンに当てはまる代謝物として、アラントインがあった。アラントインはプリン体代謝の最終産物であり、プリン体量のバイオマーカーである。ヒトでは尿酸からアラントインを合成する酵素の活性が欠失しているため尿酸の形で余剰なプリン体を排出するが、マウスやショウジョウバエではアラントインまで分解してから排出する事が出来る。解析の結果、ショウジョウバエでは加齢に伴ってアラントインが増加したが、
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Acetobacter 除去下でこの増加が抑制された。野生型にアラントインを摂取させても寿命の短縮が起こらな
い一方、プリン体であるアラニンを摂取させると寿命の短縮が起こるため、プリン体量の増加そのものが健康寿命短縮の一因である可能性が示唆された。またアラントインは高糖食や高タンパク質食など、寿命短縮が見られる状況で共通して増加した事から、プリン体増加と個体老化の間には高い相関がある事も示唆された。

Acetobacter は加齢に伴う IMD/TNF 経路による炎症を惹起する細菌種である。組織特異的な遺伝学的解析を行った結果、Acetobacter は尿細管における IMD 経路の活性化を起こしており、それがアラントイン増加の原因となっている事が明らかとなった。実際、ノトバイオート解析の結果、単離された Acetobacter
persici がこの経路の活性化に十分であることが示された。この事から老化過程で増えるプリン体量は、主に Acetobacter persici による尿細管炎症応答が原因となっており、その抑制が健康寿命延伸の一つの機構となっている事が明らかとなった(Yamauchi et al., iScience 2020)。
このような宿主免疫・代謝経路の刺激以外に、直接的に腸内細菌によるプリン体の産生の可能性が考えられたため、単離した腸内細菌種をショウジョウバ
エ餌で培養し、その培養液中の代謝物分析を行った。興味深いことに A. persici も L. plantarum
もショウジョウバエ餌中のプリン体を増加させるどころか、むしろ減少させた。その減少程度は、

L. plantarum の方が遥かに強力であった。したがって、L. plantarum は、餌中プリン体を減少させることで、宿主プリン体増加を抑制する可能性が示唆された。実際、L. plantarum で培養した餌を食べさせると、体内アラントイン量が減少した。このような解析を通じて、2 つの腸内細菌が異なる方法で宿主プリン体量に影響することが明らかとなった(Yamauchi et al., iScience2020)。

教育の概要
遺伝学教室は、学部の講義として「発生遺伝学」の全て、「機能形態学」の講義および講義全体のとりまとめ、「教養部総合科目」、「薬学実務実習」の一部を担当している。「発生遺伝学」
では、学部２年生に対して分子遺伝学的な研究を取り入れた発生生物学全般を教えた。ショウジ
ョウバエやマウスといったモデル生物の遺伝学的な手法を用いた研究として、個体レベルでの遺伝子・分子機能解析の基礎に加え、環境と発生、進化と発生に関しても講義を行った。細胞を用いた遺伝子機能解析と、個体での遺伝子機能解析の、それぞれの特徴を生かした解析をすること
が、個体を対象とする疾患の研究には重要となってくる。遺伝子の機能を個体レベルで明らかにする発生遺伝学は、遺伝学、分子生物学、生化学、細胞生物学の知見が総合される。よって、バイオサイエンスの基礎とこの講義を学ぶことで、分子が個体レベルでどのように作用しているの

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か、さらに遺伝子編集・胚操作など社会的にも取り上げられることの多い研究領域を理解することが出来るようになると考えている。「機能形態学」では、｢泌尿器・生殖器系の発生と機能｣｢消化管・肝臓の構造と機能｣についての基礎的な講義を行った。大学院においては基礎薬科学特論IIIで｢モデル生物を用いた遺伝学的医学研究｣および「宿主・菌叢相互作用」を担当した。また
分子生物学特論では「プログラム細胞死の仕組みと生理機能」「組織再生研究の展開」「腸内細菌による代謝制御」「カスパーゼの非細胞死性機能の分子機構」の講義を行った。講義以外では「遺伝学実習」を担当し、ショウジョウバエを用いた細胞死、感染症に関する基礎実験に関して、対面実習ができなかったためオンラインでの教材を作成し、データ解析やディスカッションを通して教育した。
遺伝学教室では、研究室セミナー（週一回）で研究の進め方、まとめかたや、プレゼンテーシ
ョンの仕方を指導している。このセミナーは国際的な学会で研究者と交流することを想定して英語でおこなっている。個々の研究テーマに関しては教員と学生とが密にディスカッションを行い、研究の方向性や結果の解釈、研究倫理などを指導している。また、文献紹介のグループセミナー
も頻繁に行っている。大学院生は国内外の学会に積極的に参加して、世界的なレベルで自分の研究の立ち位置を知り、先端研究を推進する力を養っている。

自己点検･評価
遺伝学教室の研究アプローチは、生命現象にじっくり向き合い、面白い現象を自らが見出し、その分子メカニズムの解明を個体を用いて行っていくスタイルに特徴がある。そのために、個体レベルから分子レベルまでの先端技術を取り入れた研究をすべく、遺伝学と生体イメージング、分子生物学、細胞生物学、生化学を垣根なく用いて研究を進めている。細胞社会からなる動物組織での細胞機能
調節、細胞運命決定、恒常性の維持、さらには組織間の連関による生体の調節機構を解明することを主眼に「分子の働きを個体で観察し操作する」ことによって生命現象を理解する研究を行っている。
三浦教授は、上記、非細胞死性のカスパーゼの生理機能の研究に加え、科学研究費助成事業
基盤研究（S）「細胞死を起点とした細胞外コミュニケーションの発動と生理機能」における研究を行っている。SAM は、栄養素としてのメチオニンから S-adenosylmethionine synthase(Sams)により合成される代謝物である。SAM を腸上皮細胞で特異的に低下させると Upd3 が放出される。一方、SAM は腸幹細胞では細胞自律的に増殖を制御していることも明らかとなった。腸幹細胞は、SAM の低下を感知して、翻訳が低下する。このような翻訳の抑制は、eEF2 翻訳因子の SAM 依存的な特殊なタンパク質修飾（ジフタミド化修飾）を介している事が示唆された（Obata et al., Dev Cell 2018; Tsuda-Sakurai and Miura, JB 2019;
Tsuda-Sakurai et al., GTC 2020）。
マウス神経管閉鎖時は、神経系形成に必要な急激な細胞数の増加と神経系細胞の分化とが同時進行することに加え、大量の細胞死が神経上皮の特に融合面で大量におこる特徴を持つ。中脳領域においては、アポトーシス阻害は神経管閉鎖後にモルフォゲン Wnt1 発現領域の減少と細胞運命制御の逸脱を生じることを見出した（Matsumoto et al., Dev Biol 2020）。

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ショウジョウバエネクローシス個体の解析から予想外の免疫応答の制御も明らかになった。ネクローシス
個体では Toll 経路の活性化に加え、IMD 経路の活性化もおきる。IMD 経路の活性化はネクローシス個体の腸内で Gluconobacter が増殖する dysbiosis が生じることに起因していた。そして、この dysbiosis がネクローシス個体の寿命が短くなる原因の一つであることを明らかにした（Kosakamoto et al., Cell Rep 2020）。
AMED 老化メカニズムの解明・制御プロジェクト、老化機構・制御研究拠点の分担研究者として「老化臨界期を決める体内機構」2017 年の 10 月から開始した。メチオニン・SAM による寿命制御の機構と老化臨界期との関連を調べる目的で、メチオニン制限食を若齢期・あるいは老齢期に限定して投与した。その結果、若齢期におけるメチオニン除去においてのみ寿命延長傾向が認められた。腸は栄養吸収組織だが、腸上皮恒常性破綻が個体老化を進める要因として注目されている。メチオニン制限における腸の応答を臨界期前後で比較したところ、老齢個体ではその応答性が大きく減弱していることを見出した。一方、若年の腸においては
特定の転写因子によって制御される一連の遺伝子群の変動が示唆され、従って老化臨界期前後でこのような転写因子の活性調節が崩れる可能性が考えられる。
小幡講師は AMED「宿主と微生物叢間クロストーク・共生の解明と健康・医療への応用」研究領域にて、「腸内細菌により駆動される成人病胎児起源説 DOHaD の分子機構解明」の研究を行なっている。若齢期に暴露される一過的な環境要因が、生涯に渡って病気と健康に影響すること(DOHaD)が示
唆されているが、そのメカニズムの解明は未だ立ち遅れている。DOHaD を駆動するメカニズムは、遺伝子発現のエピジェネティックな制御や、組織の不可逆的な変化が知られているが、腸内細菌組成の変化もあることが示唆されてきた。我々のショウジョウバエを使った研究から、発生中の酸化剤摂取が成体の代謝を変化させ、寿命を延長する事が明らかになった(Obata et al., Nature Comm., 2018)。この現象において酸化剤
は、腸内細菌組成を不可逆的に変化させ、それによって寿命を延長させることが示された。そのメカニズム解明のため、メタボロームを行なったところ、加齢依存的・腸内細菌依存的なプリン代謝物変動が明らかとなった（Yamauchi et al., iScience, 2020）。この様なプリン代謝物の変動は、高糖食や高タンパク質食、
高プリン食などの寿命短縮条件によっても認められる。その機構が、腸内細菌による自然免疫経路である IMD/TNFR の賦活化作用によるものである可能性が示唆されている。この様な自然免疫活性化
は、腸内細菌 Lactobacilli 属にはあまりなく、菌種特異的な生体調節機構が推察される。さらに、発生中の栄養組成を変化させることによる個体寿命・生理状態への影響を解析しており、特定のアミノ酸の制限により特異的な生体反応の存在が明らかとなってきた。これについては、科学研究費助成事業基盤研究（B）「神経の栄養プログラミング機構の解明」による支援を受け、研究を行っている。
樫尾助教はショウジョウバエ遺伝学と代謝分析を軸として、組織再生の研究に取り組んできた。
既存の再生研究は修復部位に焦点がおかれてきたが、傷害を受けていない組織の応答が遠隔的に組織再生を制御することを見出した。これまでに、ショウジョウバエ幼虫の脂肪体（哺乳類の肝臓と白色脂肪組織に相当する器官）のメチオニン代謝が翅成虫原基の再生時に応答し、再生に不可欠であることを明らかにしている（Kashio et al., PNAS, 2016）。さらに脂肪体がどのように再生を遠隔制御するかの分子メカニズムの解明に向け、体液のメタボローム解析を行った。結果、脂肪体におけるメチオニン代謝がキヌレニン代謝に影響を与え、体液中の下流代謝産物であるキヌレン酸の再生への寄与が明らかとなった(Kashio and Miura, iScience, 2020)。加えて、代謝産物受容システムに加え体液中の分泌性タンパク質の観点から、遠隔的再生制御機構のさらなる解明に取り組んでいる。現在はさらに、個体老化におけるキヌレニン代謝の制御機構に加え、メ
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チオニンおよびキヌレニン代謝の主要な制御組織である脂肪体の発生および成長老化におけるリモデリングを酵素の動態や変遷から解析している。
篠田助教は、科学研究費助成事業の若手研究による支援を受け、「カスパーゼ反応場から読み解く,
その非細胞死性の機能」の研究を行っている。ショウジョウバエを用いた研究からこれまでに、カスパーゼが非細胞死性に器官サイズを制御することを見出した（Shinoda et al., PNAS, 2019）。さらに、カスパーゼの非細胞死性の機能の包括的な理解を目指し、近接依存性標識手法の適用によるカスパーゼ相互作用因子の同定や細胞内の局所的なカスパーゼ活性化の可視化と操作の方法論を構築した。現在は、前述の方法論から同定した因子に関して、カスパーゼの非細胞死性の機能への関与を中心に、ショウジョウバエを用いて解析している。さらに、カスパーゼの非細胞死性の機能の一般性を検証するため、哺乳類細胞を用いたカスパーゼの非細胞死性の機能の解析も開始した。また、ショウジョウバエの翅成虫原基の器官サイズ「制動」機構を理解するべく、器官サイズの成長停止を直接的に研究対象とした方法論も構築した。現在は、前述の方法論を用いて、器官サイズ「制動」に関与する遺伝子のスクリーニングに取り組んでいる。

学

術

論

文

1) Kashio, T., and Miura, M.: Kynurenine metabolism in the fat body non-autonomously regulates
imaginal disc repair in Drosophila. iScience 23, 101738, 2020.
2) Matsumoto; Y., Yamaguchi, Y., Hamachi; M., Nonomura, K., Muramatsu; Y., Yoshida, H., Miura,
M.: Apoptosis is involved in maintaining the character of the midbrain and the diencephalon
roof plate after neural tube closure. Dev. Biol. 468, 101-109, 2020.
3) Yamauchi, T., Oi, A., Kosakamoto, H., Akuzawa-Tokita, Y., Murakami, T., Mori, H., Miura, M.,
and Obata, F.: Gut bacterial species distinctively impact host purine metabolites during
ageing in Drosophila. iScience 23, 101477, 2020.
4) Fujisawa, Y., Shinoda, N., Chihara, T., and Miura, M.: ROS regulate caspase-dependent celldelamination without apoptosis in the Drosophila pupal notum. iScience 23, 101413, 2020.
5) Kosakamoto, H., Yamauchi, T., Akuzawa-Tokita, Y., Nishimura, K., Soga, T., Murakami, T., Mori,
H., Yamamoto, K., Miyazaki, R., Koto, A., Miura, M., and Obata, F. :Local necrotic cells
trigger systemic immune activation via gut microbiome dysbiosis in Drosophila. Cell Rep. 32,
107938, 2020.
6) Numasawa, K., Hanaoka, K., Saito, N., Yamaguchi, Y., Ikeno, T., Echizen, H., Yasunaga, M.,
Komatsu, T., Ueno, T., Miura, M., Nagano, T., and Urano, Y.: A fluorescent probe for rapid,
high-contrast visualization of folate-receptor-expressing tumors in vivo. Angew. Chem. Int.
Ed. 132, 6071-6076, 2020.

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7) Tsuda-Sakurai, K., Kimura, M., and Miura, M.: Diphthamide modification of eEF2 is requiredfor gut tumor-like hyperplasia induced by oncogenic Ras. Genes Cells 25, 76-85, 2020.
8) Martínez-Lagunas, K., Yamaguchi, Y., Becker, C., Geisen, C., DeRuiter, M. C., Miura, M.,
Fleischmann, B., and Hesse, M.: In vivo detection of programmed cell death during mouse heartdevelopment. Cell Death Diff. 27, 1398-1414, 2020.

総説・著書、その他
1) 小幡史明、三浦正幸、ショウジョウバエを利用した老化研究、細胞 53, 16-18, 2020
2) 平雄介、篠田夏樹、三浦正幸、細胞死の可視化、臨床免疫・アレルギー科 74, 558-565, 20203) 益田周、樫尾宗志朗、三浦正幸、モデル生物を用いた臓器連関の遺伝学的研究、臨床免疫・アレルギー科 74, 117-123, 2020
【国際学会講演】
1) Miura, M.: Regulation of intestinal-stem cell proliferation by methionine metabolism, 5th Asia
Pacific Drosophila Research Conference, 2020. 1. 6-10, Pune, India【国際学会ポスター発表】
1) Kashio, S., Masuda, S., and Miura, M.: Tissue nonautonumus requirement of fat body
tryptophan-kynurenine metabolism for drosophila disc repair, 5th Asia Pacific Drosophila
Research Conference, 2020. 1. 6-10, Pune, India
2) Kashio, S., Masuda, S., Miura, M: Non-Autonomous Regulation of Tissue Repair by Systemic
Factors and Sensing System in Drosophila. AMED-CREST International Symposium. 2020. 1.31-2.1,
Miyazaki, Japan.
【国内学会講演】1）篠田夏樹、花輪望未、三浦正幸: 細胞死実行カスパーゼの非細胞死性機能に関わる, カスパーゼ周辺微小環境の解析、第93回日本生化学会大会、2020. 9. 14-16、Web開催
2）篠田 夏樹、ショウジョウバエ実行カスパーゼ Dcp-1 と Drice の周辺微小環境の違いから探るその非細胞死性機能の解析、第一回細胞死コロキュアム、2020.11.11-12、Web 開催
3）小幡史明、小坂元陽奈、三浦正幸、ショウジョウバエ遺伝学を用いたアミノ酸生物学、第43回日本分子生物学会年会、2020. 12. 2-4. オンライン

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4）小坂元陽奈、三浦正幸、小幡史明: 非必須アミノ酸がもたらす栄養応答と寿命制御、第43回日本分子生物学会年会、2020. 12. 2-4. オンライン開催
5）三浦正幸：モデル生物を用いた栄養による腸の恒常性維持機構、日本学術会議第一部心理学・教育学委
員会主催公開シンポジウム、日本学術会議、2020.2.1、東京非常勤講師発令、他大学講義・講演等
三浦正幸：非常勤講師
群馬大学医学部

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◆ 細胞情報学教室 ◆
教

授

一條 秀憲

(いちじょう・ひでのり)

昭和 60 年東京医科歯科大学歯学部卒、平成 2 年同大学大学院歯学研究科博士課程修了
前職：東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 教授、歯学博士

准 教 授

名黒 功

(なぐろ・いさお)

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学 大学院薬学系研究科 講師、薬学博士

助教

藤澤貴央（ふじさわ・たかお）

平成 18 年東京大学理学部卒、平成 23 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任助教

山内翔太（やまうち・しょうた）平成 19 年東京大学理学部卒、平成 24 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

研究の概要
細胞情報学教室では細胞内シグナル伝達機構の包括的理解を大きなテーマとし、細胞生物学ならびに分子生物学的手法に加えて薬理学的ならびに生理学的アプローチも研究手法として駆使し、｢標的分子と分子機構」を解析する中で、常に「個体と疾患と創薬」を意識しながら新しい薬学の方向性を模索している。
個体を構成する個々の細胞は、様々な細胞環境の変化に常時曝されるとともに、それらに正確かつ迅速に反応することを要求されている。細胞は様々な刺激を細胞内外のセンサーもしくはレセプ
ター（受容体）を介して認識し、瞬時にしてそれらの変化に対する対処方法（例えば細胞増殖や細胞分化）を決めなければならず、そのために細胞の中には分子間相互作用を介した高度な細胞内情
報処理システムが発達していると考えられている。そして最近の研究により、細胞の生死も実は細胞自身が内包するこの分子間の情報伝達システムを介して決定されることが明らかになってきている。紫外線、熱、浸透圧、酸素、重力そして様々な医薬品などの刺激は、限度を越えると細胞の持つシグナル伝達機構を利用して細胞を殺すが、細胞がこのようなストレスにうまく対処できない場
合、様々な疾患の原因となる。事実、癌、免疫疾患、循環器疾患、神経変性疾患など、多様な疾患の原因としてストレス応答の異常が極めて重要な働きをすることが明らかになりつつある。教室の主要な研究課題である「ストレスのシグナル伝達機構ならびに細胞死の分子メカニズム」を解明す
ることは、薬学分野において薬剤の選択、安全性評価という観点からも重要である。
１．ASK ファミリーキナーゼのシグナル伝達機構
私たちが現在特に注目している研究対象は、世界に先駆けて私たちが見いだした ASK１(Apoptosis Signal-regulating Kinase 1)という細胞死ならびにストレス応答のシグナル制御に関わる分子である。ASK１は MAP キナーゼスーパーファミリーに属するシグナル伝達分子であり、細胞外からの刺激、特に様々なストレス（例えば紫外線、浸透圧、抗癌剤、増殖因子除去等）や細胞障害性サイトカイン（TNF, Fas−L 等）等によって強く活性化され、その情報をタンパク質リン酸化のカ
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－
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スケードを介して下流（核やその他の細胞内器官）へと伝達する役目を担っていることが明らかになってきた。そして、ASK１シグナル伝達経路が活性化された結果、多くの細胞種において細胞死（アポトーシス）が誘導されることから、ASK１がストレスによる細胞死の重要なメディエーターであることも判明した。さらに最近、ASK１の活性を特異的に制御する分子群を同定する
ことにより、様々なストレスが最終的に ASK１−MAP キナーゼ系の活性化に至る経路の分子メカ
ニズムの解明に迫ってきた。一方、ASK１活性は、細胞の種類や状態によっては、細胞死のみならず細胞分化や逆に細胞生存に必須のシグナル伝達系として働く場合もあることを突き止め、ノッ
クアウト動物の作成・解析を含めて、ASK1、ASK2、ASK3 から構成される ASK ファミリー分子群を巡る生と死と分化のシグナル伝達の研究を展開している。
２．細胞死ならびにストレスのシグナル伝達機構
ASK1-MAP キナーゼ系活性化の生物学的意義はストレス反応としてのアポトーシス誘導もしくは分化/生存の誘導であることを明らかにしてきた。特に神経細胞においては、ASK1-MAP キナー
ゼ系の活性化程度依存性に分化/生存もしくはアポトーシスが誘導されることを突き止め、さらにその分子機構としてカスパーゼの活性化ならびに転写因子制御の可能性を示した。さらに最近、
ASK1 ノックアウトマウスの解析等から ASK1 が様々な神経変性疾患の原因として注目されている
小胞体ストレスによるアポトーシスに必須の分子であることを明らかにした。また、カルシウム負荷や自然免疫機構における細胞応答反応に ASK1 が必須であることを明らかにした。また近年、私たちが同定した ASK3 は、浸透圧ストレスに対して両方向性にユニークな応答を示すことが明らかになり、 ASK3 活性制御機構の解明は、未だ哺乳類細胞で実体が明らかとなっていない「浸透圧センサー」の発見につながるものと期待されている。また、私たちは ASK ファミリーとその制御因子の解析を通じて、小胞体ストレスの新たな誘導・応答機構の発見に成功するとともに、遺伝性
ALS の原因遺伝子としても知られる変異型 SOD1 の解析から、野生型 SOD1 が亜鉛欠乏を小胞体ス
トレスに変換して細胞内亜鉛のホメオスタシスを制御している「亜鉛濃度センサー」として機能していることを解明している。さらには、ミトコンドリア内膜局在プロテインホスファターゼとして世界に先駆けて同定した PGAM5 が、ミトコンドリア膜電位の低下に伴って切断されることを見いだし、PGAM5 の膜内切断機構の解析が、ミトコンドリア膜電位低下を伴う「ミトコンドリアスト
レスセンサー」の実体とそこから発信される新たなストレスシグナル伝達機構の解明につながる可能性を提示している。

教育の概要
細胞情報学教室が担当した講義は、学部では医薬品安全性学（薬物依存、薬の開発と安全性、催
奇形性、非臨床試験による安全性評価、リスクアセスメント、臓器毒性各論、薬物アレルギー）、
がん細胞生物学および機能形態学の一部である。学部における教育方針は、くすりというものをトータルに理解してもらうことを主眼にしている。すなわち、くすりが生体に与える効果を理解する
ための基礎としての生理学、末梢組織における各種薬物の薬理作用の解説ばかりでなく、薬の安全使用や創薬といった医療的・社会的側面というように、関連領域をカバーするようつとめ、くすりが生まれてから広く使用されるまでを俯瞰的に捉えられるように心がけている。
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－
158 －

大学院の授業は、最先端の生命科学のトピックを解説している。具体的には、細胞内情報伝達に関して、教室員に外部講師も含めて講義を行っている。
教室配属の学生・大学院生の教育は、世界で最先端の研究に参画させることが第一であると考えている。最近の傾向では、研究対象がどうしても分子・細胞レベルに集中しがちである。しかしながら、くすりの最終目標が個体としてのヒトの健康に貢献するものである以上、分子レベルの研究を行っていても個体レベルまでインテグレートする能力を身につけることも薬学部における分子生物学としての使命である。そこで当教室では入室直後には分子生物学、細胞生物学の基本手技を一通り経験させながらも、可能な限りノックアウト動物等を用いた in vivo の動物実験を義務づけ、出来るだけ個体・器官レベルでの解析になじませるようにしている。
国際的に通用する優秀な研究者を育成するためには、早いうちから学生を国際的な研究発表・討論の場になじませるような教育法が必要と考えられる。従って当教室では、大学院生に少なくとも年１回の英語によるプログレスミーティング発表を課すと共に、イエテボリや欧米各国の主要大学からの留学生を積極的に受け入れると共に、オクスフォードへのサマーインターンをはじめ、なるべく海外経験を積ませるよう送り出しに配慮している。

自己点検･評価
細胞情報学教室は、教授の一條が 2002 年９月から本務として着任し、「ストレス応答シグナルの包括的理解」という大きな目標に向けて新たな研究体制作りを行ってきた。グループ毎の主要な研究テーマに関しては独自性を有する一方で、研究手法やアイディアに関するグループ間の共有や共通理解は年々深化しており、多様な集団のもつ特有の長所が研究の進展に寄与してきたことが感じられる。業績面では、一流国際誌に順調に論文が掲載され、教室全体としての方向性は多様性の中にも、ストレスシグナル研究として一貫している。一條は国内外の教育研究施設で数多くのセミナ
ー・講演・講義を行うとともに、多くの一流国際誌の査読ならびに編集に携わった。教育面では、「医薬品安全性学」（ストレス応答）、「がん細胞生物学」、「機能形態学」（骨・軟骨）の一部ならびに「基礎薬科学特論 III」、
「ケミカルバイオロジーⅡ」を担当した。
名黒准教授は、研究面においては引き続き ASK3 や NFAT5 を中心とした浸透圧ストレス応答における研究を行い、リン酸化、遺伝子発現、細胞代謝という多角的な視点から浸透圧ストレスの生理的意義について解析を進めた。特に、ASK3 による浸透圧センシングについて、液-液相分離を介したシステムが存在することを新たに見出した。参画している新学術領域「オルガネラ・ゾーン」
においては、引き続きゲノムワイド siRNA スクリーニング、化合物スクリーニングの技術支援を行った。研究業績については、国際誌に論文を複数発表するとともに、国内の学会においてワーク
ショップなどで研究発表を行った。学会運営等については、昨年に引き続き日本細胞生物学会の代議員を務めた。教育面では、駒場の 1 年生に対する『初年次ゼミナール』の統括をした。学部生に対する『機能形態学』の講義で｢心臓の構造と機能｣の項を、『医薬品安全性学』の講義で「ストレス応答（III）」と「薬害と医療品の安全管理」を担当した。大学院生に対する『分子生物学特論』の講義で「体内における浸透圧環境の意義と役割」を担当した。薬学実習 V において、「大腸菌を用いたリコンビナントタンパク質の精製」を担当し実施した。講義、実習全て今年度はオンライン
で行った。
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藤澤助教は、研究面においては、神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態分子機構の解析と新規ALS治療薬の基盤開発、亜鉛欠乏ストレス応答研究に取り組んだ。研究成果について
は、第93回日本生化学会大会と第43回日本分子生物学会年会における発表を行なった。教育面においては、学部３年生に対する『薬学実習Ⅴ』のうち「大腸菌を用いたリコンビナントタンパク質の精製」を担当し、実施した。また、大学院講義「分子生物学特論」を担当した。
山内特任助教は、研究面においては、細胞老化の分子機構の解析を行った。細胞老化マーカー
p16 の発現誘導に関わる遺伝子をゲノムワイド siRNA スクリーニングにより同定し、解析を進めている。また、細胞老化における ASK ファミリーキナーゼの役割を解析している。教育面においては、薬学実習 V「ストレス応答の分子機構」と大学院講義「基礎薬科学特論Ⅲ」の一部を担当すると共に、薬学実務実習委員として、「OSCE」の一部を担当した。

学 術 論 文1.

Ito-Kureha, T., Miyao, T., Nishijima, S., Suzuki, T., Koizumi, S., Villar-Briones, A., Takahashi, A., Akiyama,N., Morita, M., Naguro, I., Ishikawa, H., Ichijo, H., Akiyama, T. and Yamamoto, T. The CCR4-NOT
deadenylase complex safeguards thymic positive selection by down-regulating aberrant pro-apoptotic gene
expression.
Nat. Commun., 11, 6169 (2020). doi: 10.1038/s41467-020-19975-4

2.

Takenaka, S., Fujisawa, T., Ichijo, H.

Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) as a therapeutic target

for neurological diseases.
Expert Opin. Ther. Targets, (review article), 24, 1061-1064 (2020).
3.

Hattori, K., Wakatsuki H., Sakauchi, C., Furutani, S., Sugawara, S., Hatta, T., Natsume, T. and Ichijo, H. βadrenergic receptor signaling evokes the PKA-ASK axis in mature brown adipocytes.
PLOS ONE, 15, e0232645 (2020). doi.org/10.1371/journal.pone.0232645

4.

Nakamura, R., Numata, T., Kasuya, G., Yokoyama, T., Nishizawa, T., Kusakizako, T., Kato, T., Hagino, T.,
Dohmae, N., Inoue, M., Watanabe, K., Ichijo, H., Kikkawa, M., Shirouzu, M., Jentsch, T.J., Ishitani, R.,
Okada, Y., Nurek, O. Cryo-EM structure of the volume-regulated anion channel LRRC8D isoform identifies
features important for substrate permeation.
Commun. Biol., 3, 240 (2020). doi.org/10.1038/s42003-020-0951-z.

5.

Sugawara, S., Kanamaru, Y., Sekine, S., Maekawa, L., Takahashi, A., Yamamoto, T., Watanabe, K., Fujisawa,T., Hattori, K. and Ichijo, H. The mitochondrial protein PGAM5 suppresses energy consumption in brown
adipocytes by repressing expression of uncoupling protein 1.
J. Biol. Chem., 295, 5588-5601(2020). Doi. 10.1074/jbc.RA119.011508

6.

Yoshikawa, M., Iriyama, T., Suzuki, K., Sayama, S., Tsuruga, T., Kumasawa, K., Nagamatsu, T., H omma, K.,
Naguro, I., Osuga, Y., Ichijo, H. and Fujii, T. ASK1 promotes uterine inflammation leading to pathologicalpreterm birth.
Sci. Rep., 10, 1887 (2020). doi.org/10.1038/s41598-020-58653-9.

7.

Kato, H., Okabe, K., Miyake, M., Hattori, K., Fukaya, T., Tanimoto, K., Beini, S., Mizuguchi, M., Torii, S.,
Arakawa, S., Ono, M., Saito, Y., Sugiyama, T., Funatsu, T., Sato, K., Shimizu, S., Oyadomari, S., Ichijo, H.,
Kadowaki, H. and Nishitoh, H. ER-resident sensor PERK is essential for mitochondrial thermogenesis in

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brown adipose tissue.
Life Science Alliance, 3, pii: e201900576 (2020). doi.org/10.26508/lsa.201900576
8.

Homma, K., Takahashi, H., Tsuburaya, N., Naguro, I., Fujisawa, T. and Ichijo, H. Genome-wide siRNA
screening reveals that DCAF4-mediated ubiquitination of optineurin stimulates autophagic degradation of
Cu/Zn superoxide dismutase.
J. Biol. Chem., 295, 3148-3158 (2020).

他大学の非常勤講師
一條秀憲は、以下の大学の非常勤講師を務めた。
・ 北海道大学大学院歯学院
・ 鶴見大学・ 大阪大学微生物病研究所（招へい教員）
・ 岡山大学

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◆蛋白質代謝学教室◆
教授

村田 茂穂（むらたしげお）

平成 6 年東京大学医学部卒、平成 12 年同大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所 主席研究員、博士（医学）准教授

八代田 英樹（やしろだひでき）

平成 5 年東京大学理学部卒、平成 10 年同大学院理学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所 主任研究員、博士（理学）助教

濱崎 純（はまざきじゅん）

平成 20 年首都大学東京理学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（理学）助教平山 尚志郎（ひらやま

しょうしろう）

平成 22 年京都大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会特別研究員、博士（理学）

研究の概要
細胞内でタンパク質は絶えず合成と分解を繰り返しており、その動態は時空間的に厳密に制御されている。20 世紀の生命科学は DNA から RNA、そしてタンパク質に至るセントラルドグマが中心課題であり、ヒトゲノム解読はその象徴であった。次に残された課題は生命システムの最も重要な担い手であるタンパク質の動態制御を理解することである。タンパク質の動態研究の中心の一つが、細胞内におけるタンパク質の分解システムの解明である。細胞内タンパク質分解系を構成する遺伝子はヒトゲノム総遺伝子の 10%を占めることが知られており、その重要性とともに複雑性を窺い知ることが出来る。しかし、ゲノム情報からはタンパク質の寿命がどのように制御されているのかを知ることは出来ない。
蛋白質代謝学教室では主要な細胞内タンパク質分解系であるユビキチン・プロテアソームシス
テム（UPS）による生体制御機構をテーマとし、UPS がタンパク質の寿命を制御する機構の理解と、その破綻に起因する様々なヒトの疾患の病態解明及び創薬標的の探索を目指して研究を推進している。プロテアソームは酵母からヒトに至る全ての真核生物に高度に保存された複合体型タ
ンパク質分解酵素であり、ユビキチン化されたタンパク質の分解に必須の酵素である。細胞内でタンパク質分解を実行するプロテアソームは 26S プロテアソームと呼ばれる構造体であり、プロ
テアーゼ活性を有する 20S core particle (CP)の両端に 19S 調節因子が会合したものである。20S CP
は 14 種類、計 28 個のサブユニット(α1-7, β1-7 が 2 セット)により構成され、19S 調節因子は６個の ATPase 活性を有するサブユニット(Rpt1-6)よりなる ATPase リングに 13 個の non-ATPase サブユ
ニット(Rpn1-3, 5-13, 15)が会合した複合体であり、構造上 base(基底部; Rpt1-6, Rpn1, 2, 13)と lid(蓋部; Rpn3, 5-9, 11, 12, 15)に区分される（図１）。

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また、脊椎動物には全ての真核生物において保存され て い る 構 成 型 20S core
particle (CP)に加えて免疫プ
ロテアソームとさらに胸腺にのみ発現が見られる胸腺
プロテアソームが存在している。構成型プロテアソー
ムと免疫プロテアソーム、
胸腺プロテアソームとの違

図 1：プロテアソームの構成と構造

いは触媒サブユニットにあり構成型プロテアソームがもつβ1、β2、β5 サブユニットが免疫プロテ
アソームではβ1i、β2i、β5i に、胸腺プロテアソームではさらにβ5i がβ5t に置き換わってβ1i、β2i、β5t となっている（図１）。
当研究室では酵母、培養細胞、マウスを実験材料とし、細胞生物学、分子生物学、生化学、発生
工学的手法を駆使して解析を行っているが、最終的には哺乳類個体レベルでの理解を目指している。2020 年の主な研究概要は以下の通りである。
•

O-GlcNAc 化修飾はプロテアソーム機能低下時にプロテアソームターンオーバーを促進し細胞死を抑制する
プロテアソームはユビキチン化タンパク質の分解を担うタンパク質分解複合体である。プ
ロテアソーム機能の変調は老化や神経変性疾患、がんを含む数多くの疾患に関与していることが最近の研究から示唆されているが、プロテアソーム機能低下への代償的な生体応答機構
はほとんど明らかにされていない。
本研究において、プロテアソーム機能低下時の細胞死抑制因子を探索するゲノムワイド
siRNA スクリーニングとプロテアソーム阻害剤処理時に発現が亢進する因子を同定することを目的とした RNA シーケシング解析を組み合わせることにより、hexokinase1(HK1)の発現亢
進を介した O 結合型 N-アセチルグルコサミン(O-GlcNAc)化修飾の亢進がプロテアソーム機能低下時のプロテアソーム機能維持および細胞死抑制に必要であることを明らかにした。さらに O-GlcNAc 化修飾は、Nrf1 を介したプロテアソームサブユニットの転写活性化とは異なる経路でプロテアソームターンオーバー(プロテアソームの合成と分解)を促進し、プロテアソー
ム機能を維持していることを明らかにした (図 2)。現在は O-GlcNAc 化修飾がプロテアソー
ムターンオーバーを促進するメカニズムに着目し、解析中である。

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図２：O-GlcNAc 化修飾がプロテアソーム機能低下時に細胞死を抑制するメカニズム

教育の概要
蛋白質代謝学教室では、薬学部の講義として 4 学期に行われる「分子生物学」を担当した。また 2009 年より新たに開講された「疾患代謝学」（6 学期）を衛生化学教室と担当した。大学院講義
では、生命科学研究を行っている学生に対してタンパク質分解についての理解を深めるべく、基礎から最先端に及ぶ内容の講義を行った。
教室配属の学生・大学院生に対しては、既存の研究の隙間を埋める研究ではなく、新しい分野を築くような独創性の高い研究を指向するよう配慮した研究テーマを設け、既存の概念にとらわれすぎないよう自由な発想を評価する教育・指導を心掛けている。教室員全員が参加する週一回の仕事セミナー、もしくは論文セミナーを通じて、研究の進め方、研究に対する考え方、プレゼン
テーションなどの指導をスタッフ全員で行うとともに、教授と一対一で研究の進捗状況を議論する機会を毎週設けている。

自己点検･評価
当教室は 2007 年 12 月にスタートした研究室である。設備面では 2008 年に教室の大規模な改修工事を行い、必要な実験設備・試薬をほぼ揃え、2009 年に大型機器として DNA シークエンサー、
質量分析装置、共焦点顕微鏡を導入した。その後もハイコンテントスクリーニング用の機器やフローサイトメーターなどを導入し、さらに様々な研究テーマに対応できるよう実験設備を整備中
である。
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研究室に属している学生は 20 名を超え、学生の人数が増えたことにあわせて研究テーマも広げている。プロテアソーム遺伝子の発現調節やストレス応答との関係、質量分析装置を用いた網羅的なタンパク質の同定などに関する研究が進行中である。タンパク質分解と細胞老化との関連に着目した研究テーマや新学術領域研究「ケモテクノロジーを利用したタンパク質分解制御」も開始した。
教育面においては、疾患代謝学を衛生化学教室と担当し、タンパク質とアミノ酸代謝に関する授業を引き続き行っている。

学
1.

術

論

文

Yasuda S, Tsuchiya H, Kaiho A, Guo Q, Ikeuchi K, Endo A, Arai N, Ohtake F, Murata S, Inada T,
Baumeister W, Fernandez-Busnadiego R, Tanaka K, Saeki Y. Stress- and ubiquitylation-dependent
phase separation of the proteasome. Nature 578, 296-300 (2020) doi: 10.1038/s41586-020-1982-9.

2.

Waku T, Nakamura N, Koji M, Watanabe H, Katoh H, Tatsumi C, Tamura N, Hatanaka A, Hirose S,
Katayama H, Tani M, Kubo Y, Hamazaki J, Hamakubo T, Watanabe A, Murata S, Kobayashi A. NRF3POMP-20S proteasome assembly axis promotes cancer development via ubiquitin-independent
proteolysis of p53 and Rb. Mol Cell Biol 40: e00597-19 doi: 10.1128/MCB.00597-19.

3.

Hashimoto E, Okuno S, Hirayama S, Arata Y, Goto T, Kosako H, Hamazaki J, Murata S. Enhanced OGlcNAcylation mediates cytoprotection under proteasome impairment by promoting proteasome
turnover in cancer cells. iScience 23 (2020) doi: 10.1016/j.isci.2020.101299.

4.

Hamazaki J, Murata S. ER-resident transcription factor Nrf1 regulates proteasome expression andbeyond. Int J Mol Sci. 21 (2020) doi: 10.3390/ijms21103683

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◆ 協力講座（医科研）
・細胞分子化学講座 ◆教 授

岩間 厚志 (いわま・あつし)

昭和 62 年 新潟大学医学部卒、医学博士
前職：千葉大学大学院医学研究院 教授
助 教

大島 基彦 (おおしま・もとひこ)

平成 13 年 東北大学理学部化学科卒、平成 20 年筑波大学大学院人間総合科学研究科 博士課程修了
前職：千葉大学大学院医学研究院 助教
助 教

中島 やえ子 (なかじま・やえこ)

前職：千葉大学大学院医学研究院 助教
助 教

山下 真幸 (やました・まさゆき)

平成 16 年 東京大学医学部医学科卒、平成 26 年 慶応義塾大学大学院医学研究科 博士課
程修了
前職：コロンビア大学メディカルセンター 海外特別研究員

研究の概要“幹細胞を分子レベルで理解し、応用する”
幹細胞は自己を複製する能力（自己複製能）および多様な細胞に変化する能力（分化多能性）の両方を有する細胞であり、個体の発生・維持において基幹となる細胞です。当研究室では、幹細胞の自己複製機構の分子基盤を明らかにすることを主題とし、「幹細胞生物学」の真髄となる真理の探究とともに、先端医療の確立に貢献する研究を目指しています。また、幹細胞制御機構の破綻が多くの疾患につながることが明らかになり、その理解も重要なテーマとして取り組んでいます。特に、自己複製能を有する極少数のがん幹細胞の存在が、白血病を始めとして様々な腫瘍で確認されており、がん幹細胞システムと正常幹細胞システムとの異同についても重要なテーマとして研究を進めていきます。これらの研究から得られる知見を、再生医療・がん治療につなげることが最終的な目標です。
1. 造血幹細胞のエピジェネティクス
造血幹細胞は全ての血液細胞を作り出すもととなる細胞です。造血幹細胞の機能維持には DNA のメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティック制御機構（ゲノム塩基配列の変化を伴わない遺伝子制御機構）が重要であることが明らかになっており、私たちの研究室ではヒストン修飾に関わるポリコーム群複合体関連因子に注目し、造血制御におけるその役割を解析しています。また、ポリコーム群複合体関連因子である EZH2 や BCOR, ASXL1 はその遺伝子変異が骨髄異形成症候群や
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急性骨髄性白血病などの造血器腫瘍で見出されており、ポリコーム群複合体関連因子の機能破綻と疾患の発症・進展と関わりに関してマウスモデルを用いて明らかにしようとしています。さらに、
これらポリコーム群複合体関連因子の変異を持つ造血器腫瘍の治療標的の探索も行なっています。
2. 造血幹細胞と炎症
造血幹細胞はすべての血球を作り出す能力を持ったまれな細胞であり、成体哺乳類では主に骨髄に存在します。普段、造血幹細胞は静止期（G0期）と呼ばれる状態にあり、滅多に細胞分裂をしま
せんが、感染や抗がん剤投与、放射線照射などによって血球が失われると、造血幹細胞はそれを素早く察知して細胞分裂を開始し、増殖と分化を繰り返して必要な血球を供給します。実は、このよ
うな造血再生の過程では炎症が重要な役割を果たしており、造血幹細胞は周囲の炎症性物質を直接検知し、自己複製や分化といった自らの振る舞いを可逆的に変化させることが最近明らかになってきました。また、加齢や造血器腫瘍の発症に伴って骨髄に慢性的な炎症が生じ、造血幹細胞の振る舞いを継続的に変化させることもわかってきています。私たちは、炎症性サイトカインや炎症の原因となるダメージ関連分子パターンに注目し、それらに応答した造血幹細胞が分裂様式を変化させる分子機構を解明し、造血異常の予防法や治療法の開発につなげることを目指しています。
3. 造血幹細胞の加齢変化
個体生涯に渡ってあらゆる血球細胞を供給し続ける造血幹細胞ですが、近年、加齢に伴い内因性・外因性の様々なストレスに暴露されてダメージを蓄積することで、質的・量的な機能低下を示すことが明らかとなってきました。マウスの場合、若齢期の造血幹細胞は多様な成熟血球細胞にバラン
ス良く分化します。一方、老齢期の造血幹細胞はリンパ球への分化能が低下し、逆に顆粒球・単核球といった骨髄球に分化能が大きく偏ります。これら造血幹細胞の加齢特性は、貧血や免疫系の減弱、白血病などの老化関連疾患の温床になると考えられています。我々はエピジェネティクス修飾とトランスクリプトームの観点から、造血幹細胞の老化特性と機能低下の分子機序を明らかにすることを目指しています。
4. 骨髄異形成症候群の解析
骨髄異形成症候群 (MDS) は、骨髄中の造血幹細胞の異常に起因する造血器疾患で、異形成や血球減少の系統数、芽球の割合や染色体異常などにより、様々なサブタイプに分類されます。MDS はリスクに応じて異なった治療法を選択する必要があるので、適切なリスク評価が非常に重要ですが、予後予測に基づく病態の層別化は未だ不十分な点が多いのが現状です。そこで私たちは、分子基盤に基づく新規の予後予測システムの開発と新規治療標的の同定を目的として、MDS 患者の骨髄検
体から CD34+CD38-造血幹細胞および CD34+CD38+ 前駆細胞分画を純化し、RNA-seq による遺伝子発現解析と、 ATAC-seq によるオープンクロマチン領域解析、targeted deep sequencing (TDS)による癌関連遺伝子変異の同定を行いました。得られた情報を元に、既存の予後予測システム
IPSS-R や薬剤治療反応性などと関連する変化について、機械学習を用いた抽出などを試みていま
す。

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教育の概要大学院で担当する講義では、幹細胞、がん、エピジェネティクスの内容を基盤とした基礎医学に関する講義を行っている。到達目標は、幹細胞、がん、エピジェネティクスの領域における最先端の研究動向を理解し、研究活動を展開しうる研究者ないし知的リーダーの育成においている。
当研究室では実験報告会と論文紹介を毎週実施している。また各自の実験の進捗状況報告会も頻繁に行い、論理的に考えること、他者にわかりやすくまとめて説明すること、将来を見据えた計画性をもって実験を遂行する訓練を行っている。

自己点検･評価
加齢に伴う造血幹細胞の特性変化のエピジェネティクス解析について、研究の進捗があり、興味深い課題が複数見出されている。これについては、今後教員を中心に本テーマに携わる研究員を増員するなどして、研究推進体制を強化するとともに、シングルセルエピジェネティッ
ク解析を実施するなど、研究の質の向上も同時に実施していく。また、炎症がどのように造血幹細胞の自己複製・分化や形質転換に関わるかについてのプロジェクトは、立ち上げてまだ間もないが、この研究は加齢に伴う造血幹細胞の特性変化の解析につながる内容であり、相互に強化し合うプロジェクトである。それぞれの研究成果を統合しながら、研究を進めていくことが肝要と考えている。産学連携研究として造血再生に関連したプロジェクトも開始し進展が見られている。造血腫瘍に関する新しいマウスモデルや治療法探索のプロジェクトも進展が見られ、これからの展開が楽しみである。

************************************************************************************

学 術 論 文1. Kaito S and Iwama A. Pathogenic impacts of dysregulated polycomb repressive complex function inhematological malignancies (Review). Int J Mol Sci 22(1):74, 2020.
2.

Zhong C, #Kayamori K, Koide S, Shinoda D, Oshima M, Nakajima-Takagi Y, Nagai Y, Mimura N,#

Sakaida E, Yamazaki S, Iwano S, Miyawaki A, Ito R, Tohyama K, Yamaguchi K, Furukawa Y, Lennox
W, Sheedy J, Weetall M, *Iwama A. Efficacy of the novel tubulin polymerization inhibitor PTC-028 formyelodysplastic syndrome. Cancer Science 111(12):4336-4347, 2020.
3.

Kurosawa S and *Iwama A. Aging and leukemic evolution of hematopoietic stem cells under various
stress conditions. (Review) Inflamm Regen 40:29, 2020.

4.

Takahashi S, Nobuhisa I, Saito K, Harada K, Osawa M, Takaho E, Iwama A, and Taga T. Sox17-mediatedexpression of adherent molecules is required for the maintenance of undifferentiated hematopoietic
cluster formation in midgestation mouse embryos. Differentiation 115:53-61, 2020.
－－3－
168 －

5.

Yokomizo-Nakano T, Kubota S, Hamashima A, Sun Y, Bai J, Iimori M, Morii M, Kanai A, Tanaka D,
Oshima M, Ohyashiki K, Harada Y, Iwama A, Harada H, Osato M, and Sashida G. RUNX3
overexpression represses RUNX1 to drive the transformation of myelodysplastic syndrome. Cancer Res
80(12):2523-2536, 2020.

6.

*Miyagi S and *Iwama A. PHF6 in the regulation of normal and malignant hematopoiesis. Curr Opin
Hematol 27(4):248-253, 2020.

7.

Shrestha R, Sakata-Yanagimoto M, Maie K, Oshima M, Ishihara M, Suehara Y, Fukumoto K, NakajimaTakagi Y, Matsui H, Kato T, Muto H, Sakamoto T, Kusakabe M, Nannya Y, Makishima H, Ueno H, Saeki
R, Ogawa S, Chiba K, Shiraishi Y, Miyano S, Mouly E, Bernard O, Inaba T, Koseki H, Iwama A, and Chiba
S. Molecular pathogenesis of progression to myeloid leukemia from TET-insufficient status. Blood Adv
4(5):845-854, 2020.

8.

Iwahana T, Okada S, Kanda M, Oshima M, Iwama A, Matsumiya G, Kobayashi Y. Novel myocardial
markers GADD45G and NDUFS5 identified by RNA-sequencing predicts left ventricular reverse
remodeling in advanced non-ischemic heart failure: a retrospective cohort study. BMC Cardiovasc Disord20(1):116, 2020.

9.

Takaishi K, Takeuchi M, Tsukamoto S, Takayama N, Oshima M, Kimura K, Isshiki Y, Kayamori K, Hino
Y, Oshima-Hasegawa N, Mitsukawa S, Takeda Y, Mimura N, Ohwada C, Iseki T, Nakamura S, Eto K,
Iwama A, Yokote K, Nakaseko C, Sakaida E. Suppressive effects of anagrelide on cell cycle progression
and the maturation of megakaryocyte progenitor cell lines in human induced pluripotent stem cells.
Haematologica 105(5):e216-e220, 2020.

－－4－
169 －

◆ 協力講座（定量研）
・発生病態学講座 ◆
教 授

岡田 由紀

(おかだ・ゆき)

平成 10 年 北海道大学獣医学部卒業
平成 14 年 同大大学院獣医学研究科博士課程修了
前職：東京大学定量生命科学研究所准教授、博士（獣医学）

助 教

藤原 靖浩

(ふじわら・やすひろ)

平成 20 年 米国州立ハワイ大学マノア校 CTAHR 学部卒業
平成 25 年 岡山大学大学院自然科学研究科修了
前職：東京大学定量生命科学研究所博士研究員、博士（学術）

助 教

羽田 政司

(はだ・まさし）平成 23 年 名古屋大学農学部卒業
平成 28 年 東京大学大学院農学研究科博士課程修了
前職：理化学研究所（BRC）日本学術振興会特別研究員（PD）、博士（農学）研究の概要
DNA 塩基配列の変化を伴わずに遺伝子発現や細胞表現型の変化をもたらす転写調節機構「エピジェネティクス（epigenetics）」は、多細胞生物においてはその細胞運命決定に重要な役割を果たす。従って個体発生においては、個体を形成する全ての細胞が、それぞれの細胞種に特異的なエピ
ゲノム制御を受けながら増殖・分化を繰り返すことで、諸臓器が形態的・機能的に成熟していく。
哺乳動物の雄性生殖細胞は生後、始原生殖細胞から分化した前精原細胞の一部が組織幹細胞である精子幹細胞となる。精子幹細胞は非対称分裂によって幹細胞を維持し続けるのと同時に、娘細胞である分化型精原細胞を産生する。後者は一定回数分裂したあと減数分裂期に入り、四倍体である
精母細胞を経て、減数分裂終了後には一倍体細胞である精子細胞となる。精子細胞はさらに頭部（核）凝縮、尾部伸長を進めながら分化して精子となり、最終的には精巣上体に泳出されて妊孕性を獲得する。この一連の精子形成過程において、雄性生殖細胞は形態学的にも機能的にも劇的な変化を遂げるが、この大きな変化を支える主要な分子基盤がエピジェネティクスである。
発生病態学講座では、この雄性生殖細胞の増殖分化に関わるエピジェネティックダイナミクスを明らかにすべく、研究を遂行している。生殖細胞の分化段階に応じて、以下のようなテーマ・アプ
ローチで研究に取り組んでいる。

１：精子クロマチン構造と経世代効果、臨床的応用に向けた研究
減数分裂期を終えた雄性生殖細胞は一倍体細胞となり、精子形成に向けて更なる分化を開始する。
このときヒストンの大部分（90％以上）はクロマチンから脱落し、代わりにプロタミンと呼ばれる
小型塩基性蛋白質がクロマチンを置換する。これによって精子クロマチンは高度に凝縮し、精子は妊孕性を獲得するに至るが、ごくわずかに残存するヒストンの生理学的意義は長年不明のままであ
－－1－
170 －

る。近年、雄個体が受けた様々なストレスが精子のエピゲノム変化を起こし、さらに次世代に受け継がれる、所謂エピゲノムの経世代効果が様々な動物種で報告されていることから、このわずかに残存するヒストンのプロファイリングやゲノム局在の同定、経世代効果は、本研究分野においてその詳細を喫緊に解明すべきの課題のひとつである。
我々は精子残存ヒストンのバリアントや修飾形態を網羅的に探索し、生殖細胞特異的 H2A バリア
ント TH2A における新規のリン酸化を見出した。またこのリン酸化修飾は Haspin と呼ばれるリン酸化酵素で触媒されること、さらに減数分裂中期（metaphase）や精子核凝縮などの染色体凝縮時にのみ特異的に起こることを見出した。この現象は卵子でも共通しており、さらに卵子におけるTH2A リン酸化の程度は、マウス個体の加齢によって著しく減弱することを見出した。即ち、TH2Aのリン酸化は、新規の染色体凝縮マーカーであるのみならず、卵子の加齢マーカーとしても有用であることを示した（Hada et al., Chromosoma, 2017）。
さらにこの TH2A を含む精子残存ヒストンの局在を、精子クロマチンに至適化した改変クロマチ
ン可溶化方法の開発と並行して検討した。その結果、精子残存ヒストンの大半は非遺伝子領域に局在する一方で、メチル化修飾を受けたヒストンはその修飾に依存して特徴的なゲノムエレメント上に残存することを見出した（Yamaguchi et al., Cell Rep., 2018）（図１）。この残存パターン
はマウス個体の加齢によって変化することを見出し、現在その経世代効果を検討中である。さらに精子ヒストンの除去に、ヒストンのユビキチン化が関与することを、ノックアウトマウスの表現型解析を通じて明らかにした（Kim et al., Cell Rep., 2020）.

図１．精子ゲノムにおける残存ヒストンの修飾特異的局在のモデル
このような精子クロマチン研究は専らマウスを用いて実施してきたが、「不妊治療大国」とも呼ばれる我が国のニーズの高まりを鑑み、生殖補助医療クリニックと連携してヒト精子を用いた研究を開始した。DNA の断片化は精子の臨床検査項目のひとつとして普及しつつあるが、その原因ともなり得るクロマチンに関する検査項目は皆無である。また上述のように、エピゲノム研究分野では
近年、エピゲノム情報の経世代遺伝現象が大きな注目を集めている。これらの事実を考慮すると、精子エピゲノムのクオリティチェック方法の確立は急務である。現在は次世代シーケンス技術を用いてヒト精子クロマチンの定量を試みており、精子間のクロマチン構造の不均一性を見出すことができた。さらに医療機関と提携して、診断に有用な精子染色試薬の開発などを進めている。

－－2－
171 －

２：減数分裂期の軸構造形成に関わる因子の同定と機能解析
減数分裂は、父方由来と母方由来の染色体が遺伝情報の部分的な交換を行うことで、次世代に遺伝的多様性を与える役割を担っている。第一減数分裂前期は、DNA 二本鎖切断、相同組換え、相同染色体の対合、交差、分裂等の分子イベントを経ながら進行するが、これらの一連の過程の多くが染色体軸上で行われている。染色体軸は哺乳類の場合、コヒーシンとシナプトネマ複合体とよばれる二種類の因子によって構成されている。この軸構造は、減数分裂の開始とともに形成され始め、そこに HORMAD タンパク質(HORMAD1、HORMAD2)などが局在することで各イベントに必要な因子を軸上に呼び寄せる。さらに、HORMAD タンパク質は対合の起きていない染色体軸に沿って局在し、ホモログシナプシスを監視することで知られている。しかし、決定的な DNA 結合ドメインを含まない
HORMAD タンパク質が、染色体軸に局在する分子メカニズムはこれまで不明であった。本研究では、
HORMAD1 の染色体軸への局在メカニズムおよび減数分裂特異的コヒーシンである RAD21L/REC8 との相互作用を解明を試みた。その結果、第一減数分裂前期の軸形成初期において、HORMAD1 は、RAD21L および REC8 とごく近接して局在していた(図)。そして、各因子の KO マウスを用いた解析から、HORMAD1 のクロマチン上の局在は、軸形成前にコヒーシンによって媒介され、この HORMAD1とコヒーシンとの相互作用は SYCP2 によって部分的にサポートされている事が明らかとなった。さらに、その後の軸形成過程においても、HORMAD1 は RAD21L および REC8 と部分的に近接した局在パターンを示し、協調する事で軸形成に寄与している事が明らかとなった。

図２. 初期の軸形成が起こるプレ
レプトテン精母細胞の染色体標本。
HORMAD1 と RAD21L を免疫染色により蛍光標識し、超解像顕微鏡を用いた観察像。

教育の概要
大学院で担当する講義では、エピゲノムと生殖分野研究に関する最近のトピックを交えながら、
エピゲノム研究の有用性や発展性を分かりやすく大学院生に紹介している。生殖研究は現在のところ薬学的介入度の低い分野であるが、そこに新たなニーズ・シーズを見出せる人材の育成が、本分野の発展には必要不可欠である。
研究室における大学院生の研究指導は、未だ答えのない問いに挑む論理的思考の習得と主体性の育成に注力している。そのためには、情報収集力・論文読解力・発表力といった基本的な要素に加え、定量生命科学研究所は年 1 回、外国人アドバイザーを含めたアドバイザリーカウンシルが開催
－－3－
172 －

され、学生とのディスカッションが設けられることから、週 1 回の研究室ミーティングを英語で行っている。英語のプレゼンテーション能力向上はもちろん、他者に分かりやすく順序立てて説明す
ること、実験室内で起こっている細かなことにもアンテナを張って、知識や技術を幅広く貪欲に吸収することを促している。大学院生には学位研究テーマの遂行を通して、基本的なものから最新のものまで様々な実験手技を自ら体験・取得させる。実験手技を習得させることで自らが主体的に研究を進められる環境を整える。当研究室で博士号を取得した学生の多くがアカデミアのキャリアを選択し、研究者として国内外で活躍している。

************************************************************************************

学 術 論 文Fukuda E, Tanaka H, Yamaguchi K, Takasaka M, Kawamura Y, Okuda H, Isotani A, Ikawa M, Shapiro VS,
Tsuchida J, Okada Y, Tsujimura A, Miyagawa Y, Fukuhara S, Kawakami Y, Wada M, Nishimune Y, *Goshima
N. (2021) “Identification and characterization of the antigen recognized by the germ cell mAb TRA98 using ahuman comprehensive wet protein array.” Genes Cells. 26(3):180-189.
Kim CR, Noda T, Okada Y, Ikawa M, *Baek SH. (2021) “Protocol for isolation of spermatids from mousetestes.” STAR Protoc. 8:2(1):100254.
Fujiwara Y, Horisawa-Takada Y., Inoue E., Tani N., Shibuya H., Fujimiya S., Kariyazono R., Sakata T., Ohta
K., Araki K., Okada Y., Ishiguro KI. (2020) “Meiotic cohesins mediate initial loading of HORMAD1 to thechromosomes and coordinate SC formation during meiotic prophase” PLoS Genet. 16(9):e1009048.
Kim CR., Noda T., Kim HK., Kim G., Park SW., Na YW., Oura S., Shimada K., Bang I., Ahn JY., Kim YR.,
Oh SK., Choi HJ., Kim JS., Jung I., Kee H., Okada Y., Ikawa M., Baek SH. (2020). “PHF7 Modulates BRDT
Stability and Histone-to-Protamine Exchange during Spermiogenesis”. Cell Rep. 32(4):107950.
Tsuboyama K, Osaki T, Matsuura-Suzuki E, Kozuka-Hata H, Okada Y, Oyama M, Ikeuchi Y, Iwasaki S,
Tomari Y (2020) “A widespread family of heat-resistant obscure (Hero) proteins protect against protein
instability and aggregation.” PLoS Biol. 2020 Mar 12;18(3):e3000632. doi: 10.1371/journal.pbio.3000632.
Zhang J., Fujiwara Y. (co-first author), Yamamoto S., *Shibuya H. (2019), “A meiosis-specific BRCA2
binding protein recruits recombinases to DNA double-strand breaks to ensure homologous recombination”.
Nature Communications, 10(1):722.
Fine A.D., Ball R.L., Fujiwara Y., Handel M.A., *Carter G. W. (2019), “Uncoupling of transcriptomic andcytological differentiation in mouse spermatocytes with impaired meiosis”. Molecular Biology of the Cell,
－－4－
173 －

30(5):717-728.
Makino Y, Jensen NH, Yokota N, Rossner MJ, Akiyama H, Shirahige K, *Okada Y. (2019) “Single cell RNAsequencing identified Dec2 as a suppressive factor for spermatogonial differentiation by inhibiting Sohlh1
expression.” Sci Rep. 9: 6063.

－－5－
174 －

◆ タンパク質分解創薬社会連携講座 ◆教授

村田 茂穂（むらた・しげお）
平成 6 年東京大学医学部卒

平成 12 年同大大学院医学系研究科博士課程修了

前職：東京都臨床医学総合研究所主席研究員、博士（医学）特任教授 内藤 幹彦（ないとう・みきひこ）

昭和 57 年東京大学薬学部卒

昭和 62 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了

前職：国立医薬品食品衛生研究所部長、博士（薬学）研究の概要
疾患メカニズムを明らかにし、疾患の原因となっている分子に直接的に作用する分子標的薬を開発することは、創薬の基本的な考え方の一つである。標的タンパク質が細胞外もしくは細胞膜上に存在する場合抗体等のバイオ医薬品を開発し、一方細胞内に存在する酵素等に対しては細胞膜を透過する小分子阻害剤を開発することが近年の主な創薬手法となっている。しかし細胞内には阻害可能な酵素活性を持たないタンパク質（Scaffold タンパク質、転写因子等）も数多く存在する。これらのタンパク質に対して小分子阻害剤を開発する事は一般に難しく、細胞が発現する全タンパク質のうち約７０％はアンドラッガブルな標的と言われている。
タンパク質分解創薬社会連携講座では、細胞内の様々なタンパク質を分解する
PROTAC/SNIPER 技術等、従来アンドラッガブルとされてきた細胞内の標的タンパク質に対する創薬を可能にする新しい創薬プラットフォーム技術の開発研究を行っている。またこれらの技術を基盤とする創薬研究を製薬企業と共同で進めている。具体的な研究課題の推進にあたっては、
アカデミア研究者と企業研究者が有機的な共同研究を遂行できるよう研究チームを組織し、実践的な創薬と教育との両立を目指す。
当該講座における具体的な研究テーマは以下の通りである。
1. タンパク質分解を誘導する新しい技術の開発
Proteolysis Targeting Chimera（PROTAC）、Specific and Nongenetic IAP-dependent Protein Eraser（SNIPER）は、標的タンパク質に結合するリガンドと E3 ユビキチンリガーゼに結合するリガ
ンドを繋いだキメラ化合物であり、細胞内で標的タンパク質を強制的にユビキチン化してプロ
テアソームによる分解を引き起こす。標的リガンドを置換することによって様々なタンパク質を狙って分解する化合物を合理的に設計できるため、汎用性の高い創薬プラットフォーム技術になると考えられている。標的タンパク質の分解には、IAP、CRL4CRBN、CRL2VHL 等の E3 リガーゼがこれまで主に利用されてきたが、600 種類以上存在すると言われる E3 リガーゼの中でPROTAC/SNIPER に利用できる E3 リガーゼはごく一部にすぎない。新規 E3 リガーゼに結合するリガンドを開発し、標的タンパク質の分解に利用できる E3 リガーゼのレパートリーを拡充する。また脱ユビキチン化酵素阻害による標的タンパク質の分解についても研究を進めている。

－244－
－
175 －

2. タンパク質分解技術を基盤とする創薬研究
具体的な創薬標的タンパク質を対象として、これを分解する新規 PROTAC/SNIPER 化合物を開発する。特に疾患との関連が明確ながん特異的融合タンパク質等を分解する化合物の開発を進めている。

教育の概要
タンパク質分解創薬社会連携講座では蛋白質代謝学教室と連携し、ケミカルバイオロジーを利用したタンパク質分解技術に関する基礎知識を学部学生に与えている。また大学院学生の教育では「分子生物学特論」を担当し、タンパク質分解を基盤とする創薬研究の最新知識を幅広く伝えることに努めている。当該講座では配属学生を募集していないため、ラボメンバーにおける教育は行っていないが、蛋白質代謝学教室との有機的な連携体制の中で学生が最新設備を利用しながら研究を展開できる体制を整えている。

自己点検･評価
本講座は 2020 年 10 月に開設され、村田茂穂教授（兼任）と内藤幹彦特任教授が専任教員として着任した。
当該講座においては、「タンパク質分解を基盤とする新規創薬技術の確立」を目指している。薬学部南館地下１階のスペースに研究室をセットアップし、新規 E3 リガンド開発、新規活性化合物のデザイン、化合物の活性評価等を行うための設備設置、環境整備を進めた。

総
1)

説

・

著

書

・

論

説

N. Shibata, N. Ohoka, G. Tsuji, Y. Demizu, K. Miyawaza, K. Ui-Tei, T. Akiyama, M. Naito.
Deubiquitylase USP25 prevents degradation of BCR-ABL protein and ensures proliferation of
Ph-positive leukemia cells. Oncogene. 2020;39(19):3867-78.

2)

T. Shoda, N. Ohoka, G. Tsuji, T. Fujisato, H. Inoue, Y. Demizu, M. Naito, M. Kurihara. Targeted
Protein Degradation by Chimeric Compounds using Hydrophobic E3 Ligands and Adamantane Moiety.
Pharmaceuticals (Basel). 2020;13(3).

3)

M. Ishikawa, S. Tomoshige, Y. Demizu, M. Naito. Selective Degradation of Target Proteins by
Chimeric Small-Molecular Drugs, PROTACs and SNIPERs. Pharmaceuticals (Basel). 2020;13(4):74.

4)

K. Yamano, R. Kikuchi, W. Kojima, R. Hayashida, F. Koyano, J. Kawawaki, T. Shoda, Y. Demizu, M.
Naito, K. Tanaka, N. Matsuda. Critical role of mitochondrial ubiquitination and the OPTN-ATG9A
axis in mitophagy. J Cell Biol. 2020;219(9):e201912144.

5)

H. Yokoo, N. Ohoka, M. Naito, Y. Demizu. Design and synthesis of peptide-based chimeric molecules
to induce degradation of the estrogen and androgen receptors. Bioorg Med Chem. 2020;28(15):115595.

－245－
－
176 －

6)

内藤幹彦、プロテインノックダウン技術の沿革と今後の展開、実験医学、2020 年、38 巻、第14 号、pp. 2300− 2304.

7)大岡伸通、内藤幹彦、キメラ化合物 PROTAC/SNIPER の作用機序と新たな開発の動向、実験医学、2020 年、38 巻、第 14 号、pp. 2321− 2325.

8)

柴田識人、内藤幹彦、脱ユビキチン化酵素阻害によるプロテインノックダウン、実験医学、2020 年、38 巻、第 14 号、pp. 2337− 2341.

9)大岡伸通、内藤幹彦、標的タンパク質を分解する新しい低分子医薬モダリティ、実験医学増刊、2020 年、38 巻、第 15 号、pp. 2644− 2650.

学
1)

会

発

表

Targeted Protein Degradation by Small Molecules，Mikihiko Naito，2020 年 10 月
学会総会 広島 シンポジウム.

－246－
－
177 －

第 79 回日本癌薬 学 専 攻◆ 薬品代謝化学教室 ◆教 授

浦野 泰照（うらの・やすてる）

平成 2 年東京大学薬学部卒、平成 7 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
東京大学大学院医学系研究科教授、博士（薬学）准教授

花岡 健二郎（はなおか・けんじろう）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師（2011 年 10 月まで）
、博士（薬学）助 教

上野 匡（うえの・たすく）

平成 13 年東京薬科大学薬学部卒、平成 18 年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会海外特別研究員 (2011 年 3 月まで)、博士（薬学）特任助教 小松 徹（こまつ・とおる）
平成 16 年東京大学薬学部卒、平成 21 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：日本学術振興会海外特別研究員、博士（薬学）研究の概要─ 新たな学問領域の開拓を目指す ─
21 世紀の生命科学の方向として、「生きている状態」の細胞、生体組織あるいは in vivo 系における生体分子を時々刻々の変化に対応して動的に捉え、その変化に伴う生命現象を明らかにする事が挙げられる。このような動的生命科学はポストゲノム研究として重要視されているプロテ
オミクスやメタボロミクス、あるいは細胞内ネットワーク解析研究に通じるものである。生体内で実際に起こっている真の生理現象を解明・解析するためには、生きている状態における生体分子の働きをその場（in situ）で明らかにすることが重要であると我々は考えている。このような動的解析の重要性を示す端的な例として、カルシウムイオン（Ca2+）がある。発生や神経系における Ca2＋の機能が詳細に明らかになった背景には、生きている状態の細胞や組織から Ca2+ を的確に捉えるセンサー分子（蛍光プローブ）の存在があった。Fura-2 や Fluo-3 に代表される
Ca2+ 蛍光プローブは生理的条件での Ca2+ の動きを高感度に検出し、多くの情報を与えてきた。
我々が解き明かしたいと望んでいる question は、細胞や生体組織のいつ、どこで、どれほどの生体分子が生成し作用しているのか（生体分子の濃度変化あるいは細胞内分布）、生体分子は細胞内でどのように作用しているのか、といったことである。これらの問題点を解決するために
我々は、生体分子と反応あるいは結合してその特性（主には蛍光強度）が大きく変化する分子プ
ローブを自らの手で開発し生体イメージングを行うことによって、生理的条件に近い状態での標的分子の働きを明らかにする研究を進めてきた。
当研究室が目指している上記の研究分野は「ケミカルバイオロジー（chemical biology）」と総称されているが、これは「生命を化学で捉える学問」と言うこともできる。この研究分野は、近年急速な発展を見せているが、その内容は、伝統的な｢薬学｣とも通じる部分が大きい。わが国における｢薬学」とは、分野で言えば有機化学、分子生物学、物理化学、薬理学などの多くの学問に基づいた複合的な生命科学であり、その応用として創薬科学があると言える。また、これを方法
－181－
－
179 －

論的に定義すれば、「薬」という機能分子を化学の力で設計・合成し生体へと応用することによって、生理現象、並びにその異常としての疾患の機能解明と治療を行う学問とも考えられる。上記の点を踏まえたとき、当研究室の中心的な研究テーマである「生体へと応用可能な光機能性分子の設計・合成と、それを用いた生命現象の機能解析」がケミカルバイオロジー、そして「薬学」の真骨頂を発揮する研究であることは自ずと理解されよう。
─ 研究分野のオリジナリティー ─
前項で述べたような新たな分野の研究を開拓するために、当研究室では、有機化学、生物学、物理化学の多岐に亘る知識とこれに係る最先端の研究機器を駆使して研究に臨んでいる。この様な学際的研究手法は欧米の最先端の研究施設でこそ一般的になりつつあるが、日本においてはまだ例が少ない。我々の研究グループは早くからこの研究スタイルを取り入れて数々の先駆的な研究成果を挙げており、特に、「蛍光イメージングを基盤としたケミカルバイオロジー」の分野において、わが国は勿論、世界的に見ても先駆け的研究を進めてきたトップランナーの研究室であると自負している。
以下、2020 年に当教室で研究され論文等に報告された内容について、代表的な２つを挙げて説明する。

1. 葉酸受容体発現腫瘍を迅速かつ高コントラストで in vivo 可視化する蛍光プローブの開発
葉酸受容体（FR）は，葉酸の取り込みに関与する膜タンパク質で，卵巣癌や子宮内膜癌の細胞では α アイソフォーム（FR-α）が過剰に発現している．例えば，上皮性卵巣がんの 90〜95％
は FR-α を過剰発現しており，これまでに葉酸結合蛍光色素である葉酸-FITC が患者の術中腫瘍
特異的蛍光イメージングに有用であったことが報告されている．しかし，FITC は緑色の蛍光を発するため，深部組織のイメージングには適しておらず，組織への浸透性が高く，自家蛍光が少ないためバックグラウンド信号が小さい近赤外（NIR）領域（650-900 nm）で発光する色素プ
ローブの開発が望まれている．しかし，既存の葉酸結合型近赤外蛍光色素は，組織への非特異的な吸着を示し，マウスの腫瘍を鮮明に画像化するためには，最大で 24 時間の洗浄期間を必要とした．このため，我々は，このような長い洗浄操作を必要とせず，FR を発現する腫瘍を in vivo
で迅速かつ高コントラストで検出するのに適した近赤外蛍光プローブを開発することを目的とし，研究に着手した．
葉酸のグルタミン酸部分にリンカー部分を結合したプローブを設計・有機化学的に合成した（Figure 1a）．このプローブを用いることで，バックグラウンドの蛍光が非常に低く，余剰のプローブを除く洗浄操作を行うことなく，葉酸受容体発現の高コントラスト画像を迅速に得ることができた．次に，この 2 つの蛍光プローブを ex vivo のマウス胚に適用し，ヒト FR-α のマウス
オルソログである内因性に発現した葉酸結合タンパク質 1（Folbp1）を可視化した．まず，FolateSiR-1 を，生後 8.5 日目の胚に適用した．生きている胚を 20 μM の FolateSiR-1 で 37℃で
－182－
－
180 －

Figure 1. a) Structure and photophysical properties of fluorescent probes for detection of
folate receptors.

Figure 2. a) Schematic of folate receptor (=Folbp 1)
expression in mouse embryo; The regions reported toshow folate receptor expression are shown in gray. b)
Fluorescence image of mouse embryo incubated with 20
μM FolateSiR-1.

30 分間染色し，すぐに蛍光イメージングを行った．神経管閉鎖領域は，他の領域に比べて強い蛍光を示したが，胚全体では弱い蛍光が観察された（Figure 2b）．種々検討により，FolateSiR1 は，Folbp1 発現領域を染色し，この染色パターンは葉酸と競合することが確かめられた．
さらに，FolateSiR-1 をマウスモデルにおける腫瘍の in vivo 蛍光イメージングに応用した．
KB 細胞を皮下接種して作製した担癌マウスに FolateSiR-1 を尾静脈から静脈内投与した．FR-αを発現している腫瘍は，FolateSiR-1 を注入してからわずか 30 分後に，極めて低いバックグラ
ウンド（TBR は最大 83）で明確に可視化された（Figure 3a）．さらに，FolateSiR-1 の術中腫瘍検出への応用の可能性を検討するために，患者由来の卵巣腫瘍組織と腫瘍に隣接する領域の正常組織からなる組織マイクロアレイを用いた．
FolateSiR-1 は，卵巣腫瘍組織の可視化に成功したが，正常組織との結合はほとんど見られなかった（Figure 3b）．さらに，組織マイクロアレイの蛍光像は，免疫染色像とよく一致した（Figure 3b）．
このことから，FolateSiR-1 がヒトでの腫瘍を可視化できる可能性が示された．
本研究において我々はベンゼン環部位 2 位にカルボン酸を有するローダミン色素の構造を利用することで迅速，かつ高選択的な葉酸受容体の可視化を可能とする近赤外蛍光プローブ FolateSiR-1の開発に成功した．本プローブは将来，生物学分野の研究や臨床医学分野の研究に貢献すると期待される．本研究成果は，Angew. Chem. Int. Ed.
誌に掲載された．

－183－
－
181 －

Figure 3. a) Fluorescence images of KB tumor-bearing
mouse injected with 100 μM FolateSiR-1 in 100 μL
saline. b) The ovarian cancer tissue microarray was
incubated with 5 μM FolateSiR-1 and 2.9 μM DAPI
(nuclear stain) in PBS containing 0.05 % Tween 20(PBST) for 2 h.

2. 生体サンプル中の酵素の１分子レベルの活性検出に基づく疾患診断の基盤構築
生体内には数千種類の酵素が存在しており、これらの活性異常がしばしば疾患の成り立ちと関係していることが知られている。このような酵素の活性検出による疾患診断の可能性については、
activity-based diagnostics としてその有用性に期待が集まっているが、現在用いられている酵素
活性の検出手法の多くは血液中などの体液中に希釈されて存在する微少量の酵素の活性を検出す
るには不十分であることが多い。
本研究では、酵素活性を高感度に検出する有機小分子蛍光プローブ技術と、１分子レベルの高精度計測を可能とするマイクロチップ技術という異なる分野の技術を融合させることで、生体サンプル中の多数の酵素の活性を１分子レベルで網羅的に検出する方法論を確立し、これまでの方法論では検出が困難であった血液中のごく微少量の疾患関連酵素を超高感度に検出することを可能とした。１分子酵素活性計測法は、希釈した酵素の溶液を数十フェムトリットルスケールのご
く微小な反応容器が数十万個連結したマイクロチップ内に封入し、この中での酵素反応を観察することで１分子レベルの酵素活性を検出する方法論で、個々のタンパク質の構造的、機能的ゆらぎの理解などの高精度な生化学研究に活用されてきた。この手法を血液中の多様な酵素の同時検出に利用するため、個々の酵素が持つ活性の違いを見分けることによって、反応容器内の酵素の種類を区別するというアイデアをもって、複数の異なる色の有機小分子蛍光プローブを用いてこれらの活性の違いをパラメーター化することで分離検出をおこなうことを可能とした。これにより、血液中に存在する多様な酵素のはたらきを１分子レベルで理解することが可能とし、血中のALP（alkaline phosphatase）、ENPP（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase）と呼ばれる酵素群の活性を１分子レベルで検出する方法へと発展させ、すい臓がん患者血漿中でENPP3 という酵素の活性が有意に向上していることを見出し、これを用いた新たなすい臓がんの早期診断手法の開発に向けた端緒を拓くことに成功した。
血液中の疾患関連酵素の機能変化を高感度に検出することを可能とする本研究成果は Science

Advances 誌に掲載された。

図：アッセイ系の概念図（左）と、すい臓がん患者血漿中の酵素ENPPの検出結果（右）
。

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－
182 －

教育の概要薬品代謝化学教室では、学部講義として３年生前期の S2 タームに「有機化学Ⅵ」の講義を担当している。これは薬物代謝に関する講義と炭水化物に関する講義から成る。代表的薬物代謝酵素である P-450 を中心に、テーラーメイド医療や遺伝的多型、酵素誘導などのトピックスを盛り込みながら代謝学のポイントをわかりやすく授業している。また、化学と医薬の関わりについて
化学系教室が共同で講義する「医薬化学Ⅲ」（３年生後期、A2 ターム） についても半分を担当
し、ケミカルバイオロジーの基礎から応用までを講義している。また、３年生の学生実習Ⅱにつ
いても、一部を担当している。この実習においては、① P-450 の反応を理解することを目的とした、ラット肝ミクロソームを用いた酵素反応実験、および ② 蛍光プローブの設計とその応用について理解するための分析化学実験、の２項目を実施している。テキストに書いてある操作を盲目的に行うだけでなく、実験の意味やデータの解釈について考えさせるよう工夫しながら、口頭試問やレポートを課している。薬局実習前の薬剤師教育にも貢献しており、CBT 実施をサポートすると共に、４年生の事前学習についても処方箋と疑義照会について講義を一部担当している。大学院においては、有機化学系の他研究室と共同で「ケミカルバイオロジー特論」を担当している。この講義は有機化学の最先端研究についてオムニバス形式で紹介するものであるが、当研究室担当分はケミカルバイオロジーを中心とした内容の中で特に、バイオイメージングを中心に、基礎から応用まで当該研究分野の深い理解を目指した内容で、薬品代謝化学教室のスタッフ
が、それぞれの専門性を生かした講義を行っている。
４年生からは各研究室配属になり本格的な研究をスタートさせることになるが、この研究室における教育については、各々の研究テーマに関する教員との日常的な discussion に加えて、週２回行われるセミナーが中心的な役割を果たしている。１回は実験報告会であり、他の１回は最新文献の紹介である。実験報告会は１人おおよそ１時間かけて行い、実験・研究内容が質疑応答により吟味されることになる。この報告会において、研究者としての考え方が定着するよう訓練される。実験報告会は、研究者の養成に主眼をおいた教育の重要な一環と位置づけており、学生は一人前の研究者になるための基礎トレーニングとして必要な、自分の研究成果の発表の仕方を学ぶこととなる。特に、「研究データを正確に、かつわかりやすく、自らの言葉で説得力を持って記述・論述できるか」「実験データの解釈や論理展開に問題はないか」「研究のオリジナリティーや方向性について自分なりにしっかりと考えているのか」等の点を厳しく問うことで、学生の成長を促している。
次に大学院生が個々に行っている研究について述べる。当教室では学際的学問である薬学の特徴を考え、有機化学と同時に薬理学、分析化学など幅広い学問領域に精通した薬学における指導者としての教育を行っており、単なる技術者教育は行っていない。この点から各人に別々の大きな研究テーマを与えており、チームを組んで一つのテーマを分割して課すことは行っていない。
当研究室では研究結果に対して、（１）オリジナリティー、（２）他研究へのインパクト、（３）実用化、という３つのハードルを越えることを求めており、これらは世界に通じるレベルの研究者になるための教育となる。現在のところ我々の教室の博士課程修了者はいずれも実用可能な独創的機能分子を創製しており、この成功体験はアカデミックな研究機関あるいは民間企業の研究所に進んだ際に大きな財産となっている。また修士課程修了者・学部卒業者においては、製薬
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業界を初めとする幅広い民間企業や官公庁に就職しており、研究を通して学んだ論理的なものの考え方、主体的な仕事の仕方を自らの武器として大いに活躍している。

自己点検･評価
下記の外部からの評価に見られる通り、2020 年の当研究室の研究・教育活動は非常に活発で意義あるものであったと自己評価している。具体的な外部からの評価を以下に示す。
－ 発表論文に対する評価 －学術論文リストに示すように、Journal of the American Chemical Society、Angewandte

Chemie International Edition、Science Advances などのトップジャーナルへの論文発表をおこない、その存在感を内外に強くアピールした。また、これらの論文の主著者が、いずれも当研究室で教育を受けた大学院生であることは、当研究室における教育活動が高レベルでおこなわれており、学生が主体性を持って研究を進めていることの表れであると言える。また、これら発表した研究成果に関して、共同研究や試薬譲渡依頼も多数あり、個々の研究の注目度の高さがうかがえる。このことは当研究室の研究レベルの高さと国際性をよく表している。
－ 国家プロジェクトへの採択 －浦野泰照は 2017 年より国立研究開発法人日本医療研究開発機構「次世代がん医療創生研究事業」の研究代表者として採用されている。小松徹は 2020 年より国立研究開発法人科学技術振興
機構 研究成果展開事業 大学発新産業創出プログラム（START）の研究代表者として採用されている。

学 術 論 文1) "Metabolic Pathway-oriented Screening Targeting S-Adenosyl-L-Methionine Reveals
the Epigenetic Remodeling Activities of Naturally Occurring Catechols" Shusuke
Ogihara, Toru Komatsu, Yukihiro Itoh, Yuka Miyake,Takayoshi Suzuki, Kouichi Yanagi,
Yusuke Kimura, Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka, Hirotatsu Kojima, Takayoshi Okabe,
Tetsuo Nagano, and Yasuteru Urano

J. Am. Chem. Soc., 142, 21-26 (2020)
2) "Rational Design of A Near-infrared Fluorescence Probe for Ca2+ Based on PhosphorusSubstituted Rhodamines Utilizing Photoinduced Electron Transfer" Shodai Takahashi,
Kenjiro Hanaoka, Yohei Okubo, Honami Echizen, Takayuki Ikeno, Toru Komatsu,
Tasuku Ueno, Kenzo Hirose, Masamitsu Iino, Tetsuo Nagano and Yasuteru Urano

Chem. Asian J., 15, 524-530 (2020)3) "Hypoxia-Inducible Factor-1 Alpha Maintains Mouse Articular Cartilage ThroughSuppression of NF-κB Signaling" Keita okada, Daisuke Mori, Yuma Makii, Hideki
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Nakamoto, Yasutaka Murahashi, Fumiko Yano, Song Ho Chang, Yuki Taniguchi,
Hiroshi Kobayashi, Hiroaki Semba, Norihiko Takeda, Wen Piao, Kenjiro Hanaoka,
Tetsuo Nagano, Sakae Tanaka, and Taku Saito

Sci. Rep., 10, Article number: 5425 (2020)
4) "A Fluorescent Probe for Rapid, High-Contrast Visualization of Folate-ReceptorExpressing Tumors in Vivo" Koji Numasawa, Kenjiro Hanaoka, Naoko Saito,
Yoshifumi Yamaguchi, Takayuki Ikeno, Honami Echize, Masahiro Yasunaga, Toru
Komatsu, Tasuku Ueno, Masayuki Miura, Tetsuo Nagano and Yasuteru Urano

Angew. Chem. Int. Ed., 59, 6015-6020 (2020)5) "Multiplexed Single-Molecule Enzyme Activity Analysis for Counting Disease-Related
Proteins in Biological Samples" Shingo Sakamoto, Toru Komatsu, Rikiya Watanabe,
Yi Zhang, Taiki Inoue, Mitsuyasu Kawaguchi, Hidehiko Nakagawa, Takaaki Ueno,
Takuji Okusaka, Kazufumi Honda, Hiroyuki Noji, and Yasuteru Urano

Sci. Adv., 6, no. 11, eaay0888 (2020)6) "Real-time in vivo Imaging of Extracellular ATP in the Brain with a Hybrid-type
Fluorescent Sensor" Nami Kitajima, Kenji Takikawa, Hiroshi Sekiya, Kaname Satoh,
Daisuke Asanuma, Hirokazu Sakamoto, Shodai Takahashi, Kenjiro Hanaoka, Yasuteru
Urano, Shigeyuki Namiki, Masamitsu Iino, Kenzo Hirose

eLife 9:e57544 (2020)
7) "Covalent Self-Labeling of Tagged Proteins with Chemical Fluorescent Dyes in BY-2
Cells and Arabidopsis Seedlings" Ryu Iwatate, Akira Yoshinari, Noriyoshi Yagi, Marek
Grzybowski, Hiroaki Ogasawara, Mako Kamiya, Toru Komatsu, Masayasu Taki,
Shieghiro Yamaguschi, Wolf B. Frommer, Masayoshi Nakamura

Plant Cell, 32, 3081-3094 (2020)
8) "Antibody Clicking as a Strategy to Modify Antibody Functionalities on the Surface ofTargeted Cells" Toru Komatsu, Etsu Kyo, Haruki Ishii, Kyoji Tsuchikama, Aiko
Yamaguchi, Tasuku Ueno, Kenjiro Hanaoka, and Yasuteru Urano

J. Am. Chem. Soc., 142, 15644-15648
9) "A Cytosolically Localized Far-Red To Near-Infrared Rhodamine-Based Fluorescent
Probe for Calcium Ions" Koji Numasawa, Kenjiro Hanaoka, Takayuki Ikeno, Honami
Echizen, Tomoe Ishikawa, Masakazu Morimoto, Toru Komatsu, Tasuku Ueno, Yuji
Ikegaya, Tetsuo Nagano and Yasuteru Urano

Analyst, 145, 7736-7740 (2020)10) "How Viscous is the Solid-like Structure at the Interface of Ionic Liquids? A Study
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Using Total Internal Reflection Fluorescence Spectroscopy with a Fluorescent
Molecular Probe Sensitive to High Viscosity" Naoya Nishi, Takashi Yamazawa, Tetsuo
Sakka, Hiroki Hotta,Takayuki Ikeno, Kenjiro Hanaoka and Hiromi Takahashi

Langmuir, 36, 10397-10403 (2020)11) "Calciprotein Particle-Induced Cytotoxicity via Lysosomal Dysfunction and Altered
Cholesterol Distribution in Renal Epithelial HK-2 Cells" Rina Kunishige, Mai
Mizoguchi, Asako Tsubouchi, Kenjiro Hanaoka, Yutaka Miura, Hiroshi Kurosu,
Yasuteru Urano, Makoto Kuro-o and Masayuki Murata

Sci. Rep., 10, 20125 (2020)

学 会 等 で の 招 待 講 演 ・ 特 別 講 演
浦野泰照
1.

“Intraoperative Rapid Imaging of Tiny Tumors by Novel Fluorogenic Probes for
Exopeptidases”, 7th US-Japan Workshop on Biomarkers for Cancer Early Detection, 2020
年 1 月 26 日

2.

“Intraoperative Rapid Imaging of Tiny Tumors by Novel Fluorogenic Probes for
Exopeptidases”, 7th Annual International Congress for Fluorescence Guided Surgery, 2020年 2 月 15 日

3.

「ケミカルバイオロジーからケミカルメディシンへ ～臨床検体のバイオイメージングに基づく新医療技術の創製～」，名古屋大学医学部後援会, 2020 年 2 月 20 日

4.

「ライブイメージングに基づく新たながん医療技術の創製」, 第 109 回日本病理学会総会 共催セミナー, 2020 年 7 月 6 日

5.

“Novel in vivo imaging system with newly developed activatable luminescent probes”, 第93 回日本生化学会 「生物発光イメージングの最前線」, 2020 年 9 月 16 日

6.

「エキソ型ペプチダーゼ活性検出蛍光プローブの開発による術中迅速微小がんイメージングの実現」, 日本放射線影響学会, 2020 年 10 月 16 日

7.

「オリジナル化学プローブの開発によるがん蛍光イメージングの実現」, 第 3 回蛍光ガイド手術研究会, 2020 年 10 月 16 日

8.

「化学プローブを精密にデザインして新しい医療を創製する」, 日本化学会 君たちの将来と化学の未来 － 東大で過ごす化学な週末, 2020 年 10 月 24 日

花岡健二郎
1.

「動物体内での pH 測定を目指した近赤外レシオ型蛍光プローブの開発」第 58 回 日本生物物理学会年会 2020 年 9 月 17 日 オンライン

2.

「活性硫黄種を検出する蛍光プローブの開発と産生酵素の阻害剤スクリーニングへの応用」フォーラム 2020：衛生薬学・環境トキシコロジー 2020 年 9 月 4 日 オンライン

3.

「活性硫黄分子の産生酵素に対する選択的阻害剤の開発」第 93 回 日本生化学会大会 2020
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年 9 月 15 日 オンライン
小松徹
1. 「Diced electrophoresis gel アッセイ法を用いた疾患関連酵素の探索」，第 71 回日本電気泳動学会総会，2020 年 11 月 12 日
2.

「酵素活性の網羅的解析（enzymomics）に基づく新規疾患診断技術の開発の試み」，東北大学 生命科学研究科 生命科学 web セミナー，2020 年 5 月 13 日

3.

“Development of Enzymomics Platform for Screening Altered Enzymatic Functions in
Diseases”, The 7th International Postgraduate Conference on Pharmaceutical Sciences(iPoPS 2020), 2020 年 2 月 28 日

上野匡
1.

「Novel Actin Binding Scaffold for Visualization and Manipulation」JSPS core to coreprogram, Function of Mathematics and Biology, 2020 年 10 月 26-28 日オンライン

受 賞
花岡健二郎 第 3 回島津奨励賞、2020 年 12 月
小松徹

日本電気泳動学会 第 21 回奨励賞（服部賞）、2020 年 11 月

坂本眞伍

第 93 回日本生化学会大会・若手優秀発表賞、2020 年 9 月

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◆ 蛋白構造生物学教室 ◆教 授

清水 敏之（しみず・としゆき）

昭和62年東京大学薬学部卒、平成元年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職: 横浜市立大学生命ナノシステム科学研究科准教授、博士（薬学）准教授

大戸 梅治（おおと・うめはる）

平成14年東京大学薬学部卒、平成19年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

助 教

平野 良憲（ひらの・よしのり）（平成 31 年 1 月 1 日着任）

平成14年北海道大学薬学部卒、平成19年同大大学院薬学系研究科博士課程修了、前職: 横浜
市立大学木原生物学研究所特任講師、博士（薬学）

助 教

張 志寛（ちょう・しかん）（令和 2 年 1 月 1 日着任）

平成26年Fudan Univ.卒、平成29年東京大学大学院薬学系研究科博士前期課程修了、令和元年
同大大学院薬学系研究科博士課程中退、修士（薬科学）

研究の概要
タンパク質の三次元構造（立体構造）に関する知見は、医薬創製はもとより、その活性や機能を理解するうえで必須のものであり、さらに、分子および原子のレベルでの生体物質の相互作用、リガンド認識や酵素反応の機構、タンパク質の分子進化について新たな知識を与える。蛋白構造生物学教室では、タンパク質の三次元構造の詳細をＸ線回折法により解明する回折構造生物学を教育と研究の一つの柱としている。さらに近年発展著しいクライオ電子顕微鏡による単粒子解析にも注力
しておりもう一つの柱としている。
当教室では、自然免疫に関わるタンパク質、情報伝達に関わるタンパク質、翻訳後修飾に関わるタンパク質などを主な対象とし、試料の大量発現、精製、性状解析から、三次元構造の解析までの構造生物学研究を展開している。
このような研究を通じて、タンパク質の大量発現と高純度精製、タンパク質や核酸と結合するリガンドの三次元構造に基づく分子設計、遺伝子変異によって生ずる変異タンパク質と疾患との関わりの解明なども志向している。これら目標に向けて必要とされる構造研究の方法論、構造知見の利
用法、設備と機器を構築し、これらを駆使する教育研究の体制を整えている。
１．研究基盤の構築
構造生物学の研究では、微量にしか得られない生体試料を大量に調製する必要がある。この面では、ヒトや真核生物に由来するタンパク質を大量に発現させて、結晶化のために高度に精製するシステムの構築に取り組んできた。発現系としては、大腸菌 E. coli、バキュロウィルスによる培養昆
虫細胞のシステム、ショウジョウバエ S2 細胞、HEK293 細胞を採用している。とくに、アスパラ
ギン(N)結合型糖鎖が付加されている自然免疫系の Toll-Like Receptor（TLR）とその関連タンパク
質では S2 細胞のシステムを用いる大量発現と精製に現在重点的に取り組んでいる。
Ｘ線の散乱、回折や吸収を利用する物理化学的な理論と手法の基盤として、シンクロトロン放射
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光を用いるＸ線回折法、さらにはＸ線小角散乱法も積極的に利用してきた。研究の環境･設備面では、熱力学的測定によって結合定数を決定できる等温滴定カロリメトリー（ITC）装置、結晶化ロ
ボット、遺伝子組み換え実験を迅速かつ安全に行うための P2 レベル対応の培養実験室を有し、タンパク質大量発現のための細胞培養用の 10 L 培養スケールのジャーファーメンター装置などが整備されている。また、分子量の大きなタンパク質の構造解析では極めて強力な手段となりつつある
クライオ電子顕微鏡による単粒子解析にも注目し、構造解析に向けた試料調製、解析ソフトの整備を行いつつある。
１．クライオ電子顕微鏡構造解析による TLR7 の阻害機構可視化
生命体には細菌やウイルスなどの病原体の侵入と感染を探知し反撃するため、自然免疫システムという先天的に備わる防御機構が発達している。Toll 様受容体 (Toll-like receptor, TLR) は多くの動物にある自然免疫受容体の一つであり、自然免疫システムにおいて中心的な役割を果たす。ヒトでは10 種類の TLR が発現されており、病原体固有のリポ多糖、タンパク質分子および核酸などの分子パターンを認識し、免疫反応を活性化し防御反応を引き起こす。そのうちの TLR7 は一本鎖 RNAの受容体として知られ、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルスおよびコロナウイルスなどが引き起こす感染症に深く関与する。近年、TLR7 を標的とした自己免疫疾患の分子治療法が世界中の研究グループおよび製薬企業により開発されているが、これらの治療薬候補による TLR7 の阻害機構の分子メカニズムは解明されていない。
共同研究先である大日本住友製薬のチームは、TLR7 の強力な低分子アゴニストを起点とし、様々な誘導体化合物を合成し TLR7 の阻害活性を評価した結果、TLR7 に対する特異的かつ強力な阻害剤である Cpd-6 および Cpd-7 を創出した。さらに、Cpd-7 の治療効果を評価するため、全身性エリ
テマトーデス (SLE) モデルマウスに投与した結果、腎炎発症の抑制および生存率の改善が見られた。
我々はクライオ電子顕微鏡 (高エネルギー加速器研究機構, 理化学研究所放射光科学研究センター
および東京大学の Cryo-EM 施設) および X 線結晶構造解析 (高エネルギー加速器研究機構―PF
BL5A & PF-AR NE3A) を併用して、TLR7 が上記の阻害剤による動的な構造変化を引き起こすことを観察した。具体的には、TLR7/アゴニスト複合体構造はクローズ型二量体のコンフォメーション
を、TLR7/Cpd-6 複合体構造はクローズ型二量体およびオーブン型二量体の 2 種類のコンフォメー
ションを、TLR7/Cpd-7 複合体構造は主にオーブン型二量体のコンフォメーションを形成していた。
これらの結果から、Cpd-6 および Cpd-7 により誘導される TLR7 二量体は、クローズ型（活性化型）とオープン型（不活性化型）のコンフォメーション間の動的な平衡状態のため、安定な活性化状態を保持できず、不活性の阻害状態となると結論付けた（図１）。
さらに、TLR7 による Cpd-7 の認識の分子メカニズムを可視化するため、東京大学 Cryo-EM 施設のTitan Krios 電子顕微鏡を用いて、2.8 Å の高分解能で TLR7/Cpd-7 の分子構造を解明した (図２)。
本構造は世界で初めて報告された TLR7/阻害剤複合体の分子構造である。Cpd-7 は二分子の TLR7が形成する二量体界面中に存在する新たに同定された阻害剤結合部位に特異的に認識されていた。
近年、TLR7 はウイルス感染症や自己免疫疾患の治療ターゲットとして注目を浴びており、TLR7の阻害機構の分子基盤が重要な知見だと考えられる。この成果は TLR7 の阻害機構を理解するうえ

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－
189 －

で重要な構造的基盤を提供し，TLR7 をターゲットとした自己免疫疾患の画期的な治療薬の開発が進むと期待される。

図１ TLR7 の阻害機構

図２. TLR7/Cpd-7 複合体の Cryo-EM 三次元マップおよびその構造(Cartoon モデル: TLR7 分子; 球モデル: Cpd-7)
２．ヒストンアセチル化酵素 GCN5 の N 末ドメインはユニークな構造をもつユビキチンリガーゼである
相同性の高い GCN5 や PCAF はヒストンアセチル化酵素と知られており、特に GCN5 は SAGA 複合体のサブユニットである。GCN5 には低分子量と高分子量の 2 つのアイソフォームが知られている。低分子量アイソフォームはアセチル基転移酵素ドメインとブロモドメインからなるが、分子量の大きなアイソフォームは低分子量アイソフォームがもつドメイン以外に、N 末側に PCAF と相同性のある PCAF_N ドメインを有する。PCAF はユビキチンリガーゼ活性をもち、PCAF_N ドメインがその活性を担うことが示唆されていたが、PCAF_N ドメインがどのような構造をもつか、GCN5にもユビキチンリガーゼがあるかどうかは不明であった。
我々は GCN5 に注目し、GCN5 にもユビキチンリガーゼを有することを生化学敵に示し、さらに
PCAF_N ドメインの構造を X 線結晶解析により決定した。その結果 PCAF_N ドメイン全体に類似性をもつ構造は報告されていないが、その構造を詳細に検討すると Zn イオンを含む領域（Zn 領域）、MSL3 というタンパク質とよく似た構造を持つ領域、この 2 つを結ぶ領域という３つの領域から構成されていることがわかった（図３）。特に Zn 領域はユビキチンリガーゼによくみられる
リングフィンガーと同様、2 つの Zn イオンが配位している構造であった。しかしながら Dali 探索
プログラムによってもリングフィンガーと類似しているという結果は得られなかった。その構造を
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詳細に検討したところ、Zn イオンに配位の仕方やトポロジーなど典型的なリングフィンガーとは全く異なるものであった（図４）。Zn イオンが配位していることはアミノ酸配列からだけでは予測できず、立体構造を解析して初めて判明したことである。さらに PCAF_N ドメインだけでもユビキチンリガーゼ活性をもつことがわかった。

図３ PCAF_N ドメインの構造

図４ Zn 領域の比較 左 PCAF_N ドメインの Zn 領域 右 リングフィンガードメインの一例

教育の概要
蛋白構造生物学教室では、薬学部の２年生の講義として「物理化学Ⅲ」を担当している。また、｢構造分子薬学」（３年生を対象）の講義の半分と、｢生物物理学」（３年生）の３分の１を分担している。
「物理化学Ⅲ」では、双性イオンであるアミノ酸の化学的な性質、タンパク質の構造の階層性、
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－
191 －

分子間相互作用、反応速度論、タンパク質などの三次元構造と酵素反応についての構造論的な基礎を中心に、清水が講義している。この構造化学の教育は、生体での分子の相互作用を原子と分子のレベルで理解する上では不可欠なものであり、三次元構造に立脚した分子論的な見方が薬学教育では一層重要になるとの認識に基づいている。「構造分子薬学」では、結晶構造解析の基本的な事項、
すなわち結晶化、回折現象、結晶構造因子、位相決定などを講義している。これは、生命物理化学教室による核磁気共鳴法に関わる講義と併せて、大戸が担当している。
「生物物理学」では、構造生物学によるタンパク質リン酸化酵素、分子スイッチとして働く
GTP 結合タンパク質（三量体 G タンパク質、低分子量 G タンパク質）、自然免疫に関わるタンパ
ク質を取り上げ、構造からどのようなことがわかったかを講義している（清水）。
薬学部の３年生の実習としては、物理化学系教室による「薬学実習Ⅲ」のコースのひとつを主に
大戸、平野、張が担当しており、そこではタンパク質の精製から結晶化、回折実験までを行う。具
体的には、陽イオン交換樹脂を利用して鶏卵から卵白リゾチームを精製する。こうして自ら精製したタンパク質を適当な結晶化条件のもとで結晶化を行う。さらに析出したリゾチーム結晶をキャピ
ラリーに封入した後、Ｘ線を照射し静止写真を撮影する。また、すでに用意した回折データを処理することにより結晶の格子定数を決定し、さらに用意された電子密度に対しアミノ酸をあてはめていくモデリング操作をコンピュータグラフィクス上で行っていく作業を行う。なお、薬学実習Ⅲでは、学生を３グループに分け、担当教室が各グループを４日間のコースで履修させるものとしている。
大学院講義としては、「基礎薬科学特論Ⅱ」を清水が担当している。この講義では、生体分子のＸ線結晶構造解析法、NMR による構造解析と、蛍光法、質量分析法による高感度分析に関する講義と、天然有機化合物の生合成機構、ケミカルバイオロジーによる創薬に関する講義をオムニバス形式で行われる。分担では、構造生物学の基礎と応用として、タンパク質などのＸ線回折法による三次元構造の解析を、基礎理論から実際までを簡潔かつ系統的に示し、当教室での回折構造生物学の研究例も採りあげている。
さらに、隔年で行われる「生体分子解析学特論」を分担している。この講義は、Ｘ線結晶解析、
核磁気共鳴法、１分子蛍光イメージング法や生体分子の高感度分析法などの原理を解説し、生体分子の構造と機能の解析法と応用例を紹介するものである。分担では、４回の講義で、物質によるＸ
線の散乱と回折に関する理論的な基礎、結晶構造因子による電子密度の算出、Ｘ線回折の測定法、タンパク質結晶の性質、タンパク質の構造解析法まで、実際例を挙げながら、詳説している。
教室に所属する学部生と大学院生は、先に述べた研究に参加することによって、回折構造生物学の理論と技術はもとより、遺伝子組み換えや細胞培養の操作、培養装置による大量発現と最適化、分離精製、性状の評価などに関する操作、技術、解析法など、分子生物学、構造生物学、放射光科
学および機器分析学の理論と手法を実践的に習得している。さらに、コンピュータの利用、三次元
グラフィクスなど計算科学的なソフトウェアと機器の駆使についても身に付けさせている。
教室のセミナーでは、全員が月末に行われる実験報告にて進捗状況を報告し、さらにはおおむね半年に一度研究の進捗状況を報告する個人報告会を開催している。一方、研究に関連する最新の学
術文献の紹介発表とその検討が、「演習」として精力的に毎週行われる。研究報告では、実験資料を整理させ、目標の設定と発想、理論と方法の面でのアプローチ、結果の解釈と考察・評価を、正確なプレゼンテーションと緻密な討論を通じて行うよう指導している。大学院生による研究成果は、
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英文の学術誌等へ報告させ、また、日本蛋白質科学会、日本生化学会、日本結晶学会をはじめ、国際会議やシンポジウムなどでも積極的に発表させ、関係研究者との情報の交換と評価を仰いでいる。
また、タンパク質Ｘ線結晶学の理論的な背景を理解するため、毎週一回「タンパク質の X 線結晶解析法（ドレント著）」の輪読会を全員で行っている。

自己点検･評価
蛋白構造生物学教室は、薬学領域に於ける機器分析学、物理化学、構造科学と構造生物学の教育研究を担うものとして、回折法による構造科学と構造生物学の研究を展開してきた。我々の目標である「タンパク質をはじめとする生体高分子ならびにその複合体の立体構造を原子レベルで決定することによって、その分子機能と関連する生命現象を理解すること」を目指し薬学・医科学として重要なターゲットに向けた構造生物学的な研究を進めている。近年発展著しいクライオ電子顕微鏡
による単粒子構造解析にも積極的に取り組み、今年度クライオ電子顕微鏡を用いた構造解析の論文を報告することができた。
今年度は新型コロナによる影響のため研究の制限を余儀なくされ、授業や研究室セミナー、輪読会もリモートとなってしまった。今まで当たり前のように行えたことが不可能となり苦難の一年間であった。まだこの状況は続く可能性はあるがなんとか克服していきたい。リモートは悪いことば
かりでなく資料を簡単にシェアすることができるなど良い点もあった。今後は対面とリモートの良い点をうまく利用していくことが大切だと思われる。来年度はさらに研究を加速していき構造解析を推進していくことによって論文発表していきたいと考えている。

学 術 論 文1. Structural analysis reveals TLR7 dynamics underlying antagonism (2020)
Shingo Tojo, Zhikuan Zhang, Hiroyuki Matsui, Masahiro Tahara, Mitsunori Ikeguchi, Mami Kochi, Mami
Kamada, Hideki Shigematsu, Akihisa Tsutsumi, Naruhiko Adachi, Takuma Shibata, Masaki Yamamoto,
Masahide Kikkawa, Toshiya Senda, Yoshiaki Isobe, Umeharu Ohto and Toshiyuki Shimizu
Nat Commun. 11, 5204
2. Crystal structure of FYCO1 RUN domain suggests possible interfaces with small GTPases (2020)
Sakurai, S., Shimizu, T., Ohto, U.
Acta Cryst F76, 326-333
3. Crystal structure of GCN5 PCAF N-terminal domain reveals atypical ubiquitin ligase structure (2020)
Sachiko Toma Fukai, Ryota Hibi, Takao Naganuma, Makishito Sakai, Shinya Saijo, Nobutaka Shimizu,
Michihiro Matsumoto and Toshiyuki Shimizu
J. Biol. Chem. 295, 14630-14639

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4. Crystal structure of TEX101, a glycoprotein essential for male fertility, reveals the presence of tandemly
arranged Ly6/uPAR domains (2020)
FEBS letters 594, 3020-3031
5. Redox-dependent PPARγ/Tnpo1 complex formation enhances PPARγ nuclear localization and signaling(2020)
Teratani T, Tomita K, Toma-Fukai S, Nakamura Y, Itoh T, Shimizu H, Shiraishi Y, Sugihara N, Higashiyama
M, Shimizu T, Inoue I, Takenaka Y, Hokari R, Adachi T, Shimizu T, Miura S, Kanai T.
Free Radic Biol Med. 156, 45-56
6. Targeting the innate immune receptor TLR8 using small-molecule agents (2020)
Sakaniwa K and Shimizu T
Acta Cryst D76, 621-629
7. Rationally designed small-molecule inhibitors targeting an unconventional pocket on the TLR8 proteinprotein interface (2020)
Jiang S, Tanji H, Yin K, Zhang S, Sakaniwa K, Huang J, Yang Y, Li J, Ohto U, Shimizu T, Yin H.
J.Med.Chem. 63, 4117-4132
8. Homeostatic and pathogenic roles of GM3 ganglioside molecular species in TLR4 signaling in obesity(2020)
Kanoh H, Nitta T, Go S, Inamori K, Veillon L, Nihei W, Fujii M, Kabayama K, Shimoyama A, Fukase K,
Ohto U, Shimizu T, Watanabe T, Shindo H, Aoki S, Sato K, Mika Nagasaki M, Yatomi Y, Komura N, Ando H,
Ishida H, Kiso M, Natori Y, Yoshimura Y, Zonca A, Cattaneo A, Letizia M, Ciampa M, Mauri L, Prinetti A,
Sonnino S, Suzuki A, and Inokuchi J
EMBO J. 39, e101732

口頭発表・ポスター発表など
口頭発表

0 件（国際学会 0 件、国内学会 0 件）

ポスター発表1 件（国際学会 0 件、国内学会 1 件）

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◆ 免疫・微生物学教室 ◆教 授

堀 昌平（ほり・しょうへい）

平成 5 年東京大学薬学部卒、平成 10 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所統合生命医科学研究センターチームリーダー、博士（薬学）准教授瀬戸口 留可（せとぐち・るか）

平成 11 年慶応大学理工学部卒、平成 17 年京都大学大学院医学研究科博士課程修了
前職：理化学研究所統合生命医科学研究センター 上級研究員、博士（医学）

助 教

中島

啓（なかじま・あきら）

平成 15 年京都大学薬学部卒、平成 24 年東京大学大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京農工大学大学院農学研究院特任助教、博士（医学）特任助教 村上 龍一（むらかみ・りゅういち）
平成 22 年東京大学薬学部卒、平成 27 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：中外製薬株式会社鎌倉研究所研究員、博士（薬学）

研究の概要
免疫系は、「自己」「非自己」を識別し、生体の恒常性を維持するシステムとして進化してきた。免疫系が規定する「自己」とは、遺伝的拘束を受けつつも、時々刻々変化する外部・内部環境と相互作用しながら適応的に形成され変容してゆく。免疫系がどのようにして「自己」に対する寛容を確立・維持してゆくのかという問題は免疫学における中心的課題の一つであり、この免疫寛容機構の破綻は自己免疫疾患、炎症性疾
患、アレルギー性疾患、がん、慢性感染症など様々な疾患の発症に関係するため、医学的、薬学的にも重要な問題である。免疫・微生物学教室の目標は、このダイナミックな「自己」の形成、変容の原理を解明し、その変容の一形態として様々な疾患を理解して制御（予防・治療）する方法を見出すことである。
近年、「自己」に対する免疫寛容と免疫恒常性の獲得・維持において、制御性 T 細胞(regulatory T cells;Treg)と呼ばれる T 細胞サブセットが中心的な役割を担っていることが明らかになってきた。我々は、scurfy
変異マウスおよびヒト自己免疫疾患 IPEX 症候群の原因遺伝子として同定された転写因子 Foxp3 が、Treg
選択的に発現する分子マーカーであり、その発生・分化と機能を司る“マスター転写因子”として機能することを明らかにして Treg の分子基盤を解明した。そして、scurfy マウスに発症する致死的な自己免疫疾患の原因が機能的な Treg の欠損にあることを示し、Treg が自己免疫寛容と免疫恒常性の確立・維持において必須の役割を担うことを証明してきた。当教室では、「自己」の形成・変容の仕組みを Treg という切り口から解明すべく、主にマウスを用いた遺伝学的、免疫学的、分子生物学的、生化学的手法を駆使して研究している。
近年、Treg は炎症や組織環境の変化といった細胞外環境からの様々な擾乱に対して、Treg としての機能を安定的に維持する“安定性”を持ちながらも、遺伝子発現を可塑的に変化させて多様な炎症環境や組織環境に適応して適切に機能する“適応性”を示すこと、そして Treg の安定性あるいは適応性の破綻が自己免疫疾患の発症に直結することが明らかにされてきた。我々は、Treg による免疫制御メカニズムを理解し、Treg を人為的に操作して様々な疾患を治療するためには、Treg の安定性と適応性を保証するメカニ
ズムを明らかにすることが本質的な課題であると考え、研究に取り組んでいる。
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1. 制御性 T 細胞の系列安定性
我々は、Treg は Foxp3 発現と抑制機能を記憶して不可逆的に運命決定を受けた安定な細胞系列であり、Foxp3 発現と抑制機能の安定性はエピジェネティックな遺伝子発現制御メカニズム、特に Foxp3 遺伝子のTreg-specific demethylation region (TSDR)と呼ばれるエンハンサー領域の DNA 脱メチル化により保証されていることを明らかにしてきた。現在、TSDR 脱メチル化という Treg 固有のエピゲノム形成メカニズムの解明に取り組んでおり、T 細胞受容体(TCR)シグナル依存的機構と Foxp3 依存的機構について研究を進めている。
TCR 依存的機構については、末梢のナイーブ T 細胞から TCR 刺激とサイトカイン TGF-β を加えてFoxp3 発現を誘導する in vitro 系において、TSDR 脱メチル化と Foxp3 依存的な免疫抑制活性には強く持続的な TCR シグナルが重要であり、さらに TCR シグナル伝達経路のなかでも mTOR 経路が特に重要であることを明らかにしている。また、同様の培養系で未成熟な胸腺細胞から Foxp3 発現を誘導させた場
合も、強い TCR 刺激依存的に TSDR 脱メチル化が亢進することが分かった。現在、強く持続的な TCR シ
グナルがどのように DNA 脱メチル化を制御しているのか、その分子メカニズムの解明に取り組んでいる。
また、我々は Foxp3 依存的 Treg エピゲノム形成機構の存在を示唆する知見を得ている。すなわち、レト
ロウイルスベクターを用いて Foxp3 を強制発現させたナイーブ T 細胞をマウス個体に移入することにより一部の Foxp3 導入 T 細胞で内在性 Foxp3 発現が誘導され（以下、内在性 Foxp3+ T 細胞と表記)、その細胞において TSDR 脱メチル化が進行することを明らかにしている。この内在性 Foxp3+ T 細胞の誘導メカニズ
ムを明らかにするために、RNA-seq 解析を行い、内在性 Foxp3+ T 細胞において選択的に活性化している
転写因子やシグナル経路を予測した。その結果、Foxp3 発現誘導に寄与することが知られている IL2/STAT5 シグナルなどがその候補因子としてあがってきた。現在、それら候補因子について、ノックダウンや強制発現の系を用いて、内在性 Foxp3+ T 細胞の分化メカニズムの解明を目指している。
2．Treg の適応性
我々は Foxp3 による Treg 分化と機能の制御メカニズムを明らかにするために、IPEX 症候群患者において同定されている Foxp3 変異に着目し、変異を導入したノックインマウスモデルを作製して解析することでTreg 分化と機能に与える影響を詳細に解析してきた。その結果、Treg が活性化してエフェクター型サブセ
ットに分化し、皮膚、肺、大腸などの特定の非リンパ組織への集積する過程を選択的に障害することにより組織選択的な自己免疫疾患を惹起する Foxp3A384T 変異を見いだした。そして、Foxp3A384T 変異マウスにおけるエフェクター型 Treg の分化と組織集積障害の一因は転写因子 BATF の発現抑制にあること、この変異は Foxp3 の DNA 結合特異性を拡げる機能獲得型変異であり、そのために Batf などの一部の標的遺伝子の発現が選択的に障害されることを明らかにした。このことは、Treg が自己免疫疾患を制御するためには多様な組織環境、炎症環境に適応して機能する能力（適応性）が重要であり、BATF が Treg の適応性を制御する重要な役割を担っていることを示している。現在我々は、Treg の適応性制御メカニズムを明らかにし、それを様々な疾患の治療に応用するために、（1）BATF による Treg 適応性制御メカニズムの解明とその治療応用、（2）Foxp3A384T 変異マウスにおける組織選択的な Treg 適応障害メカニズムの解明を中心にして研究を進めている。
（1）BATF による Treg 適応性制御メカニズムの解明とその治療応用
これまでに、Treg 特異的 BATF 欠損 (Foxp3Cre x Batfflox) マウスと Treg 特異的 BATF トランスジェニック(Foxp3Cre x ROSA26loxP-stop-loxP-BATF) マウスを作製・解析した結果、BATF がエフェクター型 Treg の分化と
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組織への集積に必須の役割を担っていること、BATF 発現を増強することでエフェクター型 Treg を増やせることを明らかにした。そして、Treg において BATF は Foxp3 と協調してエフェクター型 Treg に高発現する遺伝子の発現を制御し、エフェクター型 Treg の組織集積を促進することを見出した。また、このような
BATF の機能には TCR を介した抗原刺激が必須であることを明らかにした。さらに、試験管内においてBATF と Foxp3 は協調して強く持続的な TCR 刺激による活性化誘導細胞死を抑制すると同時にエフェク
ター型 Treg に特徴的な分子の発現を促進することで、エフェクター型 Treg の細胞集団のサイズを増加させることが明らかとなった。現在、この試験管内で観察された現象がマウス生体内でも起こっているのかについて検証を進めている。
BATF 発現増強によるエフェクター型 Treg 増加が、組織に生じる様々な疾患の予防もしくは治療に活用できるかを検証した。エフェクター型 Treg が増加する Treg 特異的 BATF トランスジェニックマウスに LPS
誘導性急性肺障害を惹起すると病態進行とともに生じる体重減少が野生型マウスと比べ緩和されることが明らかになった。
（2）Foxp3A384T 変異マウスにおける組織選択的な Treg 適応障害メカニズム
Foxp3A384T 変異マウスでは、皮膚、肺、大腸など特定の組織においてエフェクター型 Treg が減少し、それらの組織選択的な自己免疫疾患を発症する。我々は、この変異によって制御性 T 細胞（Treg）の TCR
レパトアに組織選択的欠損（“穴”）が生じるためにこれらの組織においてのみ免疫寛容が破綻して炎症が惹起されるという仮説を立てた。この仮説を検証するために、単一の TCRβ鎖を発現する Foxp3A384T 変異
マウスを交配により樹立し、炎症が起こる肺組織の Treg および通常型 T 細胞（Tconv）の TCR レパトアおよび遺伝子発現を単一細胞レベルで解析した。結果、Foxp3A384T 変異マウスの肺では、TCR 刺激を強く受けクローン増殖したと考えられる Treg が減少しており、仮説通り Treg の TCR レパトアに欠損があることが示された。今後は、Foxp3A384T 変異マウスで炎症が生じていない肝臓組織の Treg、Tconv においても TCR
レパトアおよび遺伝子発現を単一細胞レベルで解析することで、Foxp3A384T 変異マウスでは自己免疫疾患を発症する組織でのみ TCR レパトアの欠損がみられるのか、もしそうなら、そのメカニズムは何かについて検証を行う予定である。
また、Foxp3A384T 変異マウスにおいて組織選択的にエフェクター型 Treg が減少する分子機構についても研究を進めている。これまでに、Foxp3A384T 変異体は Batf プロモーターに野生型 Foxp3 よりも強く結合し、フォークヘッド (FKH) 認識配列依存的にプロモーター活性を低下させることを明らかにしている。そこで、Batf プロモーターの FKH 配列に変異を導入したマウスを CRISPR/Cas9 システムにより作製し、Foxp3A384T
マウスと交配させてエフェクター型 Treg 破綻と組織炎症における BATF 発現抑制の寄与を検討した。その結果、Batf プロモーターの FKH 配列に変異を導入した Foxp3A384T 変異マウスでは Treg における BATF
発現が野生型マウス程度まで回復するのに対し、エフェクター型 Treg の減少や組織の炎症は回復しない
ことが明らかになった。このことから、Foxp3A384T 変異マウスでは BATF 発現抑制とは独立にエフェクター型
Treg の減少が起きていることが示唆され、現在その分子基盤について解明すべく研究を進めている。

教育の概要
免疫・微生物学教室は、学部の講義として「微生物学・化学療法学」（2 年生 A2 ターム）を担当した。「微生物学・化学療法学」は堀と薬学系研究科兼担教員の新蔵礼子教授（定量研・応用免疫
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学）で分担し、細菌、ウイルスなどの微生物に関する基礎的な知識、微生物によって引き起こされる疾患のメカニズム、抗菌薬・ワクチンによる感染症の治療法・予防法について講義を行うとともに、生体の恒常性維持におけるマイクロバイオータの役割など最近の知見を含めて講義した。大学
院講義としては、「基礎薬科学特論 III」のなかで「実験ノートの役割」について堀が講義を行った。
当教室では、教室所属の大学院生並びに学部 4 年生に対して、将来の生命科学、創薬科学を世界レベルで牽引する独創的で主体的な科学者を育成することを目標にして教育を行っている。教室メンバー全員が参加する研究報告会（コロキウムと呼んでいる）と論文紹介（セミナー）を通して、研究の新規性と意義を学生が自分の言葉で説明できるようになることに重点を置くとともに、データのまとめ方、研究の進め方、プレゼンテーションの仕方などについて指導を行っている。そして、研究テーマごとの教授を交えたグループミーティングを隔週で行い、生データと実験ノート（プロトコール）をもとに議論を行っている。また、免疫学の基礎を学ぶために、学部 4 年生と教科書（Janeway’s Immunobiology, 9th edition）の輪読会を、学術論文の読み方について学ぶために、セミナーとは独立した論文の抄読会を行った。

自己点検･評価
当教室は 2016 年 10 月より堀昌平教授が着任し、研究室体制と研究テーマが大きく変わった。2017
年 1 月より中島啓助教、同年 3 月より村上龍一特任助教が加わった。2019 年 1 月には前任の関水和久教授（現名誉教授）時代から在籍していた垣内力准教授が岡山大学薬学部教授に昇任し、異動した。2020 年 4 月より瀬戸口留可准教授が加わった。2020 年 4 月には学部 4 年生 3 名を新たに迎え、他に大学院博士課程 1 年生 3 名、大学院修士課程 2 年生 6 名、同 1 年生 3 名、学部 6 年生 1 名、学部 5 年生 1 名とともに研究を進めた。2020 年度は、COVID-19 の流行により研究生活が制限される中スタッフ、博士課程の学生、修士課程の学生を中心に教室独自の発見が多くなされ、オンラインで行われた東京大学生命科学シンポジウムなどで発表を行った。今後、これらの成果が論文として発表されることが期待される。

学 術 論 文1) 中島啓、桝本志樹、堀昌平：制御性 T 細胞と免疫寛容－アレルギー疾患における制御性 T 細胞の役割－．アレルギー 69: 310-317, 20202) Honda K and Hori S. Role of regulatory T cells in mucosal immunity. Principles of Mucosal

Immunology (Garland Science), pp. 123-133, 2020

招 待 講 演1)

堀昌平「制御性T細胞による免疫制御」第64回日本薬学会関東支部大会、オンライン開催、2020年9月19日

2)

Hori S. Molecular control of regulatory T cell development and function by the transcription factor
Foxp3 and T cell receptor signals. 東京大学医科学研究所学友会セミナー、オンライン開催、2020
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年9月4日3)

Setoguchi R. Chronic interferon-g stimulation impairs memory CD8 T cell maintenance. 東京大学医科学研究所学友会セミナー、オンライン開催、2020年9月4日

社会への貢献堀昌平1) Frontiers in Immunology, Associate Editor2) International Immunology, Associate Editor3) 日本免疫学会 評議員
4) 日本免疫学会 学術委員会委員
5) 日本免疫学会 研究構想推進委員会委員
6) 一般財団法人 学会誌刊行センター 監事
7) 岡山大学医学部 非常勤講師
8) 岩手医科大学大学院薬学研究科 非常勤講師
村上龍一
1) 日本免疫学会 免疫若手アカデミー 若手実行メンバー

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◆ 協力講座（定量研）
・応用免疫学講座 ◆
教 授

新藏 礼子

(しんくら・れいこ)

昭和 61 年京都大学医学部卒、平成 8 年同大大学院医学研究科博士課程修了
前職：奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科教授、医学博士

助教

森田 直樹

(もりた・なおき)

平成 26 年大阪大谷大学 薬学部 卒業、平成 31 年大阪大学大学院医学系研究科博士課程修了
大阪大学大学院リーディングプログラム 生体統御ネットワーク医学教育プログラム修了
前職：東京大学定量生命科学研究所特任研究員、博士（医学）

助教

森 智行

(もり・ともゆき)
平成 13 年佐賀大学農学部応用生物科学科 卒業、平成 21 年奈良先端科学技術大学院大学バ

イオサイエンス研究科博士後期過程修了、平成 21 年奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエン
ス研究科博士研究員、平成 27 年奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科 特任助教
前職：奈良先端科学技術大学院大学先端科学技術研究科 助教、博士（バイオサイエンス）

研究の概要
私たちは免疫システムのなかでも B リンパ球が産生する抗体に注目して研究を進めている。抗原
刺激を受けると Bリンパ球は activation-induced cytidine deaminase (AID)という酵素を発現し、抗体の抗原結合力を変化させる体細胞突然変異とともに、抗体の攻撃力を変えるクラススイッチが誘導される。両者は感染防御に重要な役割を担っておりともに AID が必要で、AID による DNA 切断が引き金となって抗体遺伝子に変異が導入される。DNA 変異はゲノム安定性に対する大きな危険要素となり、これがうまくコントロールされないと細胞のがん化を引き起こす。私たちは体細胞突然変異だけが特異的に障害される AID 変異体、また、AID 酵素の標的と現在考えられている DNA 上のシトシンに対する脱アミノ活性を欠くがクラススイッチ誘導活性を持つ AID 変異体を見つけ、これらの変異体ノックインマウスを解析することにより、体細胞突然変異とクラススイッチの分子メカ
ニズムの解明を目指す。同時に、これらの抗体遺伝子編集基礎研究の成果を、炎症性疾患、感染症、アレルギーなどの治療薬開発につなげることを目指す。
＜研究テーマ＞
1) 腸管 IgA 抗体による腸内細菌制御機構の解明
応用免疫学講座のメインテーマは「腸管 IgA 抗体による腸内細菌叢制御機構の解析とその応用」である。腸内常在細菌叢の異常(dysbiosis)が多くの疾患の発症に関連しており、各種疾患の治療とdysbiosis の改善は密接に関連すると考えられている。腸内細菌の刺激によって宿主の免疫系は成熟し IgA 抗体の産生が始まる。そして腸内細菌の刺激によって産生される IgA 抗体が腸内常在細菌叢を制御するというように、腸内常在細菌と宿主の免疫系は相互に作用している。腸内常在細菌叢は少なくとも 100 種以上の菌種で構成されており、食事や抗生物質などの外的要因で日々変化している。このような状況において、腸管 IgA 抗体が腸内常在細菌の何を認識して腸内細菌叢を制御す
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るかについてはほとんど明らかにされておらず、漠然と腸内細菌に結合して何らかの制御を行っていると考えられてきた。この疑問に答えるために私たちはマウスの小腸 IgA 産生細胞からハイブリ
ドーマを作製し、各モノクローナル IgA 抗体が認識する腸内常在細菌由来分子を同定してきた。そして腸内細菌叢制御に有用な IgA 抗体とはどのような抗体かを見極めるべく研究をしている。
抗体のクラススイッチは正常に起こるが体細胞突然変異が障害されているマウス（AIDG23Sマウス）の病態解析から、細菌に強く結合するIgAを産生できないと腸内細菌の異常増殖(dysbiosis)や腸炎が発症することを明らかにした（Wei M & Shinkura R et al. Nat Immunol. 12:264-70, 2011）。
この病態の治療には野生型マウス由来の腸内細菌に強い結合力を持つIgA抗体を経口で補充することが有効ではないかと考え、野生型マウスの腸管IgA産生細胞からハイブリドーマを多数作製して、その中から多くの腸内細菌に最も高い結合力を示したW27モノクローナル抗体を選択した。質量分析によりW27が認識する大腸菌の抗原分子を特定した。W27抗体が特異的に認識したのはserinehydroxymethyltransferase（SHMT）という代謝酵素であり、その分子内エピトープ(EEHI)も同定した。W27抗体はこのエピトープ部分のアミノ酸の違いを識別して、大腸菌のSHMTとL. caseiのSHMTを識別することを明らかにした。さらにW27抗体は大腸菌の増殖を抑制したが、L. caseiの増殖は抑制せず、すなわち、「悪い菌」を識別して結合しその増殖を抑え、一方で「良い菌」には結合しないため「良い菌」の増殖を阻害せずにこのIgA抗体は腸内細菌叢を制御しているという作業仮説が成り立つことがわかった。また、SHMTのエピトープ部分がEEHI配列を持つ細菌をリストアップすると、ほとんどが大腸菌や多くの病原菌を含むProteobacteriaであることがわかり、W27抗体は「悪い菌」をまとめて制御するためにマウスの中で選択された抗体であることが示唆された。
実際、W27抗体をAIDG23Sマウスに経口投与することで、腸内細菌叢のバランスが変化し、腸管のB細胞の過剰増殖を抑制し炎症を抑制する大腸の制御性T細胞（Treg細胞）を誘導することも示した。
W27抗体をマウス腸炎モデル（DSS誘導性腸炎、およびT細胞移入腸炎）に経口投与し、腸内細菌叢
変化を介したW27抗体の腸炎抑制効果も確認した （図１）(Okai & Usui et al. Nature Microbiol
1:16103, 2016, Okai & Usui et al. Gut Microbes 6:1, 2017)。

図１ W27 抗体による Dysbiosis の改善と臨床応用への期待
現在、W27 抗体の細菌に対する効果の詳細な分子メカニズムを解析すると同時に、病原菌に対して
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201 －

増殖抑制効果を持つ IgA 抗体のスクリーニングを行い、候補 IgA 抗体が腸内細菌の何を識別して制御するのかを解析中である。
2) 体細胞突然変異機構とクラススイッチの分子レベルでの解析
AID は抗体遺伝子の限られた箇所に能動的に切断を誘導することで変異や組み換えを起こすが、この機構がどのように制御されるのかは未だ完全に明らかにされていない。私たちは、体細胞突然変
異とクラススイッチが解離する AIDG23S マウスとクラススイッチと DNA 脱アミノ活性が解離する
AIDN51A マウスを作製した。今後、これらのマウスを解析することで、AID による抗体遺伝子編集の分子メカニズムを明らかにする。
3) IgA 選択的誘導によるアレルギーの根本的治療
このテーマは、IgA への選択的クラススイッチ誘導による花粉症根本治療薬の開発を目指すものである。アレルギーの根本治療はアレルゲンの体内侵入を減らし免疫系のアンバランスを是正することである。私たちは、図２に示したように、免疫反応のアウトプットを横道にそらし（IgA への選択的クラススイッチ誘導）、IgE 産生を減少させるだけでなく IgA による粘膜防御を強固にしてアレルゲンの侵入を減らし、おおもとの Th2 優位な状況をも是正しようという、今までのアレルギ
ー治療にはなかった試みである。IgA へ
選択的にクラススイッチを誘導する化合物をスクリーニングした結果、すべての化合物がプロテインキナーゼ
C(PKC)活性化剤であった。PKC 活性化剤は一般的に発ガン性を有するが、私た
ちは、発ガン性のない PKC 活性化剤（Bryostatin1）を見出し、 ‘免疫調節剤’として、特許出願
した（PCT/JP2017/029518）。 Bryostatin1 はアルツハイマー病治療薬として臨床第２相試験が実施されており、安全性に関しても問題ない。すでにマウスのアレルギーモデルにおいて、Bryostatin1 の腹腔内投与により肺胞洗浄液と血清中の IgE 抗体値の低下、肺胞洗浄液中の好酸球数の減少、鼻掻き回数減少などアレルギー症状の改善を確認しており、今後は Bryostatin1 による
IgA 選択的誘導の分子メカニズムを明らかにして実用化につなげる。

教育の概要
当研究室では研究報告会（プログレス）と論文紹介（ジャーナルクラブ）を隔週で実施している。また学生による実験の進捗状況報告は毎週一回個々に行ない、研究の方向性を論理的に見極め、次のステップへと計画性をもって実験を遂行するように指導を行っている。学部で免疫学の講義を受けていない学生が多いので、免疫学の基礎を学ぶために、教科書（Immunobiology, 9thedition）の輪読会を週一回行なっている。
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学部の講義として掘 昌平教授担当の「免疫学」（3 年生 S1 ターム）と「微生物学・化学療法学」（2 年生 A2 ターム）の一部を担当した。

自己点検･評価
当教室は 2018 年 11 月より新藏教授が定量生命科学研究所に着任し、その後に無菌マウス飼育設
備その他の研究室整備を行っており、2019 年度は研究環境がほぼ整備された。森田助教が 2019 年
7 月から、2020 年４月から森助教がスタッフとして研究室に参加し、ようやく学生の指導体制も整いつつある状況である。
新藏教授は、AMED CREST「微生物叢」において研究課題「腸管 IgA 抗体による腸内細菌叢制
御機構の解明」（2017-2023 年）で、採択されており、腸内細菌制御を介した疾病の予防や治療への IgA 抗体を利用したあらたな戦略を模索している。

************************************************************************************
新藏 礼子
学 術 論 文1. (1) Huynh HH, Morita N, Sakamoto T, Katayama T, Miyakawa T, Tanokura M, Chiba Y, Shinkura R,
Maruyama J. Functional production of human antibody by the filamentous fungus Aspergillus oryzae.
Fungal Biol.and Biotechnol. 2020,7:7 doi: 10.1186/s40694-020-00098-w.
総説・著書など
該当なし
招待講演（国際）
1. Intestinal IgA as a modulator of gut microbiota. Immunology Seminar of Fudan University (China)
2020.11.13
2.

Intestinal IgA as a modulator of gut microbiota. MCRI seminar (Web)
2020.9.24

3.

Intestinal IgA as a modulator of gut microbiota. Science Webinar 2020.7.1

招待講演（国内）
1.

Intestinal IgA as a modulator of gut microbiota
Bio Japan 2020 （横浜）2020.10.14

2.

腸管 IgA 抗体による腸内細菌制御
第４８回 日本臨床免疫学会総会 基礎―臨床シンポジウム「マイクロバイオーム」
ウエブ開催 2020.10.15

3.

腸管 IgA 抗体による腸内細菌叢制御
鳥取大学染色体工学研究センターセミナー （鳥取）2020.2.21

－－4－
203 －

受賞
該当なし
森田 直樹
総説・著書など
1 、 2020 年 4 月 生化学 「腸内細菌が作る乳酸・ピルビン酸による腸管免疫の活性化」
vol.92,No.2,2020
2、2020 年 4 月 感染 炎症 免疫 「腸内細菌由来代謝産物を介した小腸 CX3CR1+細胞における樹状突起伸長の制御機構」53-55,2020
3、2020 年 5 月 消化器・肝臓内科 「消化管免疫における乳酸菌の新知見」385-392,2020
論文
1. Huynh HH, Morita N et al. Functional production of human antibody by the filamentous fungus
Aspergillus oryzae. Fungal Biology and Biotechnology. 2020. 10.1186/s40694-020-00098-w.
学会発表
該当なし
受賞
該当なし
森 智行
総説・著書など
該当なし
論文
1. Kim, S. Y., Mori, T., Chek, M. F., Furuya, S., Matsumoto, K., Yajima, T., Ogura, T., and Hakoshima, T.
(2021) Structural insights into vesicle amine transport-1 (VAT-1) as a member of the NADPH-dependentquinone oxidoreductase family. Sci Rep 11, 2120
2. Murase, K., Moriwaki, Y., Mori, T., Liu, X., Masaka, C., Takada, Y., Maesaki, R., Mishima, M., Fujii, S.,
Hirano, Y., Kawabe, Z., Nagata, K., Terada, T., Suzuki, G., Watanabe, M., Shimizu, K., Hakoshima, T., andTakayama, S. (2020) Mechanism of self/nonself-discrimination in Brassica self-incompatibility. Naturecommunications 11, 4916
学会発表
該当なし
受賞
該当なし

－－5－
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◆ 分子薬物動態学教室 ◆教 授（薬学博士） 楠原 洋之（くすはら・ひろゆき）
平成 7 年東京大学卒、平成 9 年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了

講 師（薬学博士） 前田 和哉（まえだ・かずや）（※2020 年 6 月より准教授）
平成 11 年東京大学卒、平成 14 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

助 教（薬学博士） 林 久允（はやし・ひさみつ）
平成 15 年東京大学卒、平成 18 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退

助 教（薬学博士） 水野 忠快（みずの・ただはや）
平成 21 年東京大学卒、平成 26 年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了

研究の概要
生命は生体内における物質の質的な変化、量的な流れの微妙な調節によって保たれている。薬物の作用もまた生体内の薬の動きによって大きく影響を受ける。試験管の中では薬理作用を持つ化合物も、生体内に投与した場合には必ずしも期待される効果が得られない事があるのは周知の事実である。これは投与された化合物の濃度や暴露時間を十分確保できないためである。従って、生体内での薬の動きを予測し、薬効が期待できるのかどうか早い段階で評価する方法論の開発は、医薬品開発のリスクを大きく軽減することができる。また、薬の排泄経路についても、単一の消失経路では薬物間相互作用や遺伝子多型など個人差の影響を受けやすいため、複数の排泄経路を持つ医薬品を開発することが、より安全な医薬品による疾病治療には必要である。その上で、標的臓器に選択的に薬を分布させるようなドラッグデリバリーシステ
ム(DDS)を開発し、薬の体内動態を制御することで、医薬品による疾病治療の効率が飛躍的に上昇することが期待される。当研究室では、これを最終目標におき、薬の体内動態における支配要因の解析、特に生体膜透過機構の解明を行っている。これまで、医学、薬学の分野では、個体レベルでの現象の本質（機構）を理解するために、臓器、細胞、蛋白、遺伝子レベルへと遡る解析的な研究が推進され、大いなる成果をあげてきた。しかしながら、こうして解明された分子レベルの個々のパーツの機能をもとにして、個体レベルでの現象を定量的に再構築する事を可能にするような方法論が開発されない限り、“効果と安全性の予測と制御”という上記の目的を果たすことはできない。医薬品が最終的に薬効を発揮するためには、(1)投与部位から循環血中への吸収過程、(2)代謝、排泄などの解毒過程、(3)薬効、副作用に関わる組織への移行過程、(4)薬効に関わる受容体への結合、それに続く薬効発現などの諸過程を経なければならない。
これらの諸過程は、臓器血流、細胞内外の pH 差、電位差などの生理解剖学的パラメータと、血中、組織中の蛋白への結合性、生体膜透過性、輸送担体（トランスポーター）および代謝酵素と薬物の相互作用、薬効および副作用に関わる受容体への結合、情報伝達過程などを表す生化学的パラメータにより表現することが可能である。従って、これらパラメータを適切な数学モデルに組み込むことにより、“薬の投与量、投与
経路”、“投与される患者の病態”という入力情報から、“薬効および副作用の発現”という出力を予測する
事を試みており、既にいくつかの成功例を得ている。実際に動いている実験手法は、細胞生物学、分子生物学の研究室と同様のものが多いが、その背景となっている“生体内でのダイナミックな薬物分子、蛋白分
子の動きを定量的に解析する”という基本理念において、他の研究室との違いがあると考えている。現在、具体的に進行している研究テーマは下記の７つに分けることができる。
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１．生理学的薬物速度論モデルによる薬物体内動態予測法の確立
薬物の血中濃度の時間推移は、１）肝での代謝、排泄クリアランスおよび腎での排泄クリアランス、２）種々の組織への分布の程度（分布容積）により記述することができる。これらパラメータを、種々の in vitro 実験
系（単離細胞膜、遊離細胞、灌流臓器）で得た測定値（代謝、輸送、結合）をもとに、生理解剖学的パラメー
タと統合し、適切な数学モデルを用いて予測する方法論を開発している。肝クリアランスや肝取り込み、胆汁中排泄クリアランス、消化管吸収クリアランスなどについては動物種差が大きいため、ヒト凍結肝細胞、胆管側膜ベシクル、肝ミクロソーム、P450 やトランスポーターの遺伝子発現系などを用いた in vitro 輸送実験、代謝実験で得られたデータをもとに、ヒト体内動態を予測することを試みている。また近年、種々の薬物相互作用に基づく副作用の発現が問題となっており、医薬品開発においてそのリスクを定量的に予測することは重要な課題となっている。薬物相互作用により変動する体内動態の要因としては、薬物の吸収、血漿
蛋白結合、トランスポーターによる生体膜透過および代謝が挙げられる。現在、主に代謝、排泄における薬物間相互作用を、in vitro 実験に基づいてできるだけ精度よく予測するための方法論について検討している。こうした研究は、最終的には副作用の少ない医薬品の開発、使用法の確立につながるものであり、“薬学研究”に関わる者としての使命を感じながら研究を進めている。
生理学的薬物速度論モデルを用いて、cyclosporin A や rifampicin など OATP1B 基質と薬物相互作用を引き起こす薬物（perpetrator）について、OATP1B1 に対する競合阻害を想定して、OATP1B 基質となる薬物の体内動態モデルと連結することで、薬物相互作用を定量的に説明することに成功している。また、後述するように、OATP1B 基質となる生体内で生成する代謝物のcoproporphyrin I (CP-I)や胆汁酸
の

硫

酸

抱

合

体

(Glycochenodeoxycholate-3sulfate 等)を利用した薬物相互作用予測が進められている。我々は 、 OATP1B 阻 害 薬 で あ る
rifampicin 300mg, 600mg の 2 用量での経口投与によって生じる
CP-I の血漿中濃度の変動を定量的に説明することができるモデ
ルおよびモデルパラメータを決定した。今後、このモデルを利用することで、臨床薬物相互作用試験を組むことなく、臨床開発の早期の段階で、他の OATP1B 基質薬
物と併用した際の薬物相互作用

図 1 生理学的モデルと内在性バイオマーカーを利用した新規薬物による OATP1B 介在性薬物相互作用リスク評価のた
めのスキーム

リスクの定量的な予測精度を高めることが期待される。

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２．薬物の血液脳関門・血液脳脊髄液関門透過機構の解明および脳内動態予測法の確立
In vivo での脳内動態を予測するためには、血液と中枢とのインタフェースである血液脳関門・血液脳脊髄液関門を介した薬物輸送能力を知ることが必要である。血液脳関門・血液脳脊髄液関門の関門機構はそれぞれ内皮細胞間あるいは上皮細胞間に形成されているタイトジャンクションなど解剖学的特徴に由来するものと解釈されてきた。最近の速度論的、分子生物学的研究により、”いったん脳毛細血管内皮細胞内に取り込まれた薬物が、P-glycoprotein(P-gp)などのトランスポーターにより能動的に血液中に汲み出される結果、みかけ上正味の脳移行が制限されている”ことが明らかにされている。従って、トランスポーターや代謝酵素など異物解毒機構の基質認識特性を逆に利用することで、関門の薬物透過性も制御できると考えている。
従来の血液脳関門の in vitro モデル細胞は、tight junction 形成能が低く、薬物の血液脳関門透過性を
in vitro で評価することは困難であった。近年、サル初代培養細胞脳毛細血管内皮細胞（ラット周皮細胞やアストロサイトとの共培養）や iPS 由来の血液脳関門モデル細胞(iPS-BMEC)が利用可能となった。そこで、セルカルチャーインサートに各種細胞を単層培養し、種々薬物の透過性を評価した。その結果、初代培養細胞では、P-gp 輸送活性は維持されているものの、BCRP 輸送活性は認められなかった。反対に、iPS-BMEC では、BCRP 輸送活性は維持されているものの、P-gp 輸送活性は認められない（図 2）など、in vivo での知見とは一致しない特徴を明らかにした。また、これらモデル細胞において、水溶性の高いカチオン性薬物である YM155 は、明確な頂側膜方向から基底膜方向（血液から CNS 方向に対応）の輸送を示した。SLC35F2 が iPS-BMEC の頂側

図 2 iPS-BMEC における BCRP プローブ薬(dantrolene)と P-gp プローブ薬(quinidine)の経細胞輸送における方向性

膜に発現することから、その細胞内取り込みに関わると考えられる。サル脳毛細血管内皮細胞とラットペリサイト、アストロサイトとの共培養モデルにおいて、十分に経内皮細胞電気抵抗（TEER）値が高い細胞では、薬物透過試験を実施できることを確認した。iPSBMEC とは異なり、P-gp の輸送機能は十分に検出されたものの、ＢＣＲＰの輸送機能は検出限界以下であり、改善の余地がある。また、血液脳関門における核酸（ＡＳＯ）の透過機構の解析にも取り組み、脳毛細血管内皮細胞に発現するスカベンジャー受容体に注目し、過剰発現細胞において細胞内蓄積量の増加が認められた。ＡＳＯの脳送達に関連することが期待される。

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３．薬物の肝胆系輸送および消化管吸収の定量的予測に資する新規実験ツールの開拓・予測法の開発
肝臓が薬物の主な解毒臓器である事を考えると、薬物の肝臓への取り込み、胆汁排泄機構を解明することの重要性は言うまでもない。当教室では既に種々のアニオン性、カチオン性化合物の肝への取り込みに、飽和性のある輸送担体を介すると考えられる輸送が関わる事を速度論的手法により明らかにしてきた。現在では、げっ歯類やヒトにおいて医薬品の肝臓での異物解毒において重要な役割を果たす一連のトランスポーターの全貌が明らかになりつつある。例えば、有機アニオン
性化合物の肝取り込みには、主に OATP フ

図３：ヒト肝臓における薬物の異物解毒に関与しうる

ァミリーの各トランスポーター、胆汁酸に関し

主な薬物トランスポーターては、主に Na+-taurocholate cotransporting
polypeptide (NTCP)が、また有機カチオン化合物の輸送には、organic cation transporter (OCT)ファミリーが重要な寄与を果たす一方で、胆汁排泄機構としては、種々の一次性能動輸送担体(MRP2, P-gp, BCRP,
BSEP 等)の関与がノックアウト動物等を用いた検討から明らかとなっている（図３）。
当研究室では、遺伝子発現細胞を用いた各トランスポーター分子種の機能解析、基質特異性の解析、薬物の膜透過輸送における各トランスポーターの寄与率を定量的に評価する方法論の構築を進め、寄与率には物性の類似した薬物間でも多様性があることを明らかにした。近年、多くの薬物について代謝酵素とトランスポーターの両方の基質となる薬物が報告されてきている。このような場合の肝臓における異物解
毒効率の決定要因としてのトランスポーター・代謝酵素の相対的な重要性を明確にすべく in vitro 実験系の構築や in vivo 臨床試験による実証研究を多数進めてきた。現在では、このような考え方は、”extended
clearance concept“として国際的にも認知されるようになり、クリアランスの律速段階を考えることの重要性を知らしめるに至った。
また、肝胆系輸送の新たな研究ツールとして、ヒト肝細胞を免疫不全かつ肝障害マウスに移植すると、肝実質細胞だけがヒト肝細胞に置換されるヒト肝臓キメラマウスおよびそこから単離した肝細胞を用いて、ヒト
in vivo 肝胆系輸送の再現が可能であるかについて定量的検討を実施した。その結果、少なくとも肝取り込
み過程においては、PXB マウス由来の肝細胞を用いたところ、従来のヒト凍結肝細胞から得られたヒト肝クリアランスの予測結果とほぼ同等の性能を発揮することが示唆された。さらに、sandwich 培養系を用いた胆汁排泄クリアランスも in vivo のデータをある程度再現可能であることを見出した。

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ヒトにおける薬物の消化管吸収については、より
ヒト消化管に生理的に近い実験系を構築すべく、
筑波大学医学部との共同研究により手術残余のヒ
ト新鮮消化管を用いた Ussing chamber 法による消化管吸収予測系の構築を行った。その結果、各種取り込み・排出トランスポーターの機能が確認され、また、代謝・トランスポーター基質や非基質を含む複数の薬物について Ussing chamber 系を用
いて包括的にヒト消化管吸収率の予測を実施した
ところ、きわめて良好な予測性を示した。さらに、実験動物（マウス・サル・イヌ）由来の消化管検体より

図 4 ヒト新鮮消化管検体を用いた Ussing
chamber 法による薬物の消化管吸収性の予測

crypt 領域を単離し、腸管幹細胞を安定的に培養する系を確立し、in vitro 実験系として複数の代謝酵素・トランスポーター活性を維持した新規実験系の確立へ向けて基礎検討を開始した。また、興味深いことに crypt を採取した部位の遺伝子発現パターンが分化細胞においてもある程度維持されることを見出しており、今後、消化管吸収の部位差・種差の検討への活用へと展開する予定である。
４．薬物間相互作用の分子機構の解明および相互作用リスクの定量的な予測法の確立
通常、臨床での薬物治療を考えた場合、単剤による治療よりむしろ複数の薬物が併用投与されるケースが多く、時として予期せぬ作用減弱や副作用発現が見られるケースがある。我々は特に、薬物動態学的相互作用、すなわち薬が作用標的部位（レセプターなど）
での濃度推移を支配する各段階（代謝酵素、トランスポーター）における相互作用に着目し、In vivo での相互作用を定量的に評価しうる in vitro 実験系およびその評価法の構築を目指して研究を進めてきた。
薬物間相互作用の予測において、創薬の初期段階
では、対象としている薬物の体内動態パラメータに関

図４：メタボローム解析の活用による内する情報は極めて限られており、それ故、簡便な予測在性基質をプローブとした代謝酵素・ト法が望まれる。その上、リスクの早期把握の観点からランスポーターの in vivo phenotyping

false-negative な予測を避ける方法としては、阻害剤の理論上最大濃度を考えた static model の適用が適しているといえる。我々は、OATP1B を介した相互作用について、いち早く文献の網羅的な探索及び invitro パラメータの収集を行い、既知の事例を使って static model を用いた相互作用リスクの予測性を向上させるための方法論について構築してきた。この解析に供する阻害定数の測定法として、基質により阻害定数が異なることがあり得ることから、複数の基質薬物の中からもっとも小さい Ki 値を与える化合物を選別した。また、cyclosporin A の pre-incubation 時間依存的な阻害強度の増大が、基質によらずおこることを明らかにしてきた。また、阻害試験の簡便化・迅速化を実現するため、OATP1B1 基質として利用可能な蛍光基質を同定した。
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薬物間相互作用の評価は、その機序に関連した代謝酵素やトランスポーターに対する選択性の高い薬物を用いて評価されてきた。ここ数年、内在性基質を薬物相互作用の代替プローブとして利用することを提唱している（図４）。これまでに腎薬物トランスポーターOCT2、MATE1、OAT1 および OAT3 に対する内在性バイオマーカーを報告してきた。肝有機アニオントランスポーターOATP1B 群についても、胆汁酸硫酸抱合体が、OATP1B 阻害時あるいは機能低下を引き起こすことが既知の遺伝子変異を有する被験者群において、生体内により蓄積することを示し、OATP1B を介した薬物相互作用のリスク評価のためのバイオマーカーとして利用可能であることを報告している。血清代謝物のゲノムワイド関連解析のデータに基づいて、
新たな OCT2 内在性バイオマーカーとして期待される化合物(N-methyladenosine)を新たに見出した。腎ト
ランスポーターMATE1/2-K の阻害剤(pyrimethamine)を用いた薬物相互作用試験により、ピリメタミンの用
量依存的に N-methyladenosine の腎クリアランスの低下が認められ、腎クリアランスの低下はメトホルミンと良好な相関関係を示することを確認した。これらのプローブを利用することで、外来からプローブ薬物を投与する負担が軽減され、創薬研究ならびに臨床研究でトランスポーターの in vivo における機能変動要因
およびそのインパクトが定量的に明らかになるものと期待される。
５．PET を用いた in vivo リアルタイム動態解析
薬物の肝胆系輸送や腎尿細管分泌など①血液側から細胞内への取り込み、②細胞内から血中への排出、また③細胞内から胆汁中・尿中への排泄と複数の素過程で構成されるクリアランス経路の解析、ならびに脳内薬物濃度など、血漿中濃度が指標とならない場合の動態解析を目的として、非侵襲的に組織中濃度の時間推移を測定することができる PET 研究を、理化学研究所分子イメージング科学研究センター、放射線医学総合研究所分子イメージング研究センターおよび京都大学薬学研究科と共同研究により進めてきた。これまでに(15R )-TIC-Me、SC-62807、dehydropravastatin、oseltamivir、metformin、pitavastatin、
PTV-F1 などのＰＥＴプローブ化を進め、臨床研究において、トランスポーター介在性薬物相互作用が、血中動態ならびに肝臓や腎臓内動態に与える影響を評価可能であることを示している。薬物トランスポータ
ー基質となる[18F] pitavastatin （HMG-CoA 還元酵素阻害薬）について、ラットで薬物体内動態試験を実施し、阻害剤によるトランスポーター機能阻害、トランスポーター遺伝子欠損により生じる血中動態および肝臓内動態の変動を捉えることができることを、実験動物を用いて実証した。本試験は、[18F] pitavastatinを用いた臨床試験のためのフィジビリティスタディ試験と位置づけている。
６．小児肝臓難病の病態解明、診断・治療法の開発に関する研究
小児期発症の胆汁うっ滞性肝疾患群（推定発症率 1/2,500）には、自然軽快する疾患、早期の治療介入により救命できる疾患、治療法がなく救命できない疾患など多様な疾患が含まれる。しかしながら、現行の診断技術では発症早期の疾患鑑別に難渋するケースが散見される。また半数以上の症例では、原因の明確な特定に至らない。これらの課題克服のために新たな診断法、治療法の開発が切望されている。本背景より以下の研究に取り組んでいる。
・Bile salt export pump（BSEP）を標的とした医薬品開発研究（図５）

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Bile salt export pump(BSEP)は、肝細胞の毛細胆管に面した細胞膜に発現し、肝細胞内の胆汁酸を毛細胆管中へと排泄する ABC トランスポーターである。BSEP の遺伝子変異が原因で発症する進行性家族性肝内胆汁うっ滞症２型(PFIC2)は、最も重篤な小児肝臓難病の一つとして知られる。当研究室では、本疾患の肝内胆汁うっ滞が、BSEP の細胞膜発現量の減弱に起因することを明らかにした後、本機序に基づく創薬研究を推進し、尿素サイクル異常症治療薬のブフェニール(NaPB; sodium
phenylbutyrate)が、BSEP の細胞膜発現量を増強する新規薬理作用を有することを独自に発見した。

図５：BSEP を標的とした医薬品開発研究

さらに PFIC2 患児 3 例を対象に NaPB の有効性、安全性を検証する探索的臨床試験を実施し、本薬剤の服用により、全ての PFIC2 患児において臨床所見(黄疸、原疾患に伴う難治性掻痒感・睡眠障
害など)、肝機能検査値、肝組織病理像が有意に改善することを確認した。本結果を受け、NaPB の
当該効能に関する保険収載に向け、2016 年 11 月より研究者主導の治験を開始し、2020 年 9 月に審査当局への申請に必要となるデータ取得に至った。承認申請予定企業との臨床データ提供に関する契約の締結、審査当局への申請前相談も完了しており、2021 年度中に保険収載される見込みである。
PFIC2 以外にも BSEP の細胞膜発現量の低下が病態進展と関連する肝疾患が多数知られている。当研究室では、NaPB が当該疾患にも有効である可能性を示すエビデンスを臨床研究により取得している。しかしながら、
当該薬効の発現には高用量が必要なため、自覚症状が速やかに改善す
る疾患を除き服薬アドヒアランスの低下が観察された。また、疾患によっては自己肝での生存期間の延長が期待できるほどの十分な臨床効果が得られなかった。そこで、NaPB の薬効発現機序に根差した、より高活性の医薬品開発を目指した研究を進めている。
・診療情報・生体試料を基盤とした小児肝臓難病の克服研究（図６）
小児肝臓難病に関する診療情報、生体試料は国内外を問わず集積して
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図６：CIRCLe の概要

いないため、上記NaPBの実用化研究では、研究遂行に要するリソース収集に非常に多くの時間、労力を割いた。本経験から、当該疾患の研究基盤を確立すべく、関連学会の支援を受け、これらリソースを集約・共有するプラットフォーム(CIRCLe)を構築した。本リソースを利活用した仮説構築・検証により、病態機序が不明の難病、診断・治療法が未確立の難病の克服に向けた研究を推進している。治療指針の異なる難病
を類似疾患群から鑑別する方法の開発、小児期発症の肝内胆汁うっ滞症の新規原因遺伝子の同定、病態重篤度・進行度の評価を可能とする肝病理スコアの確立など、実臨床に直結する成果が続々と得られており、今後CIRCLeは、本疾患領域研究の根幹へと進展するものと期待される。
７.

多変量解析による低分子化合物の理解と活用
薬動力学という言葉が指すように薬物動態と薬力学は密接な関係にある。近年は薬物の作用に着目した研究も展開している。
オミクス解析は、その網羅性により試料が持つ生物学的情報を恣意性なく数値情報へと変換する方法論と捉えることができる。特にオミクスデータを多変量として教師無し解析に供することで、既存の生物学的知見に捉われることなく試料の特徴を抽出することが可能である。特定の低分子化合物で処理した培養細胞のオミクスデータは、低分子化合物の特徴を反映する多変量であり、当該化合物の性質理解に資する。当研究室では因子分析を化合物の作用解
析の観点で改良した Orthogonal Linear Separation Analysis

図７：OLSA による薬物の作用分離解析(OLSA)を独自に開発している（図７）。OLSA は化合物の処理群と対照群のオミクスデータの差分を入力とし、化合物の作用の線形分離を可能とする解析手法である。化合物の作用は複合的であり、一般に副次作用は主作用に埋もれ解析対象にならず、開発者でさえ想定しない作用を持つことがしばしば報告されている。これまでに本手法を用いて、市販化合物の潜在的な ER ストレス誘導能の検出に成功している他、分離することで通常の解析では見出せない構造類似化合物の作用弁別に成功している。
オミクスデータの他に、化合物の構造情報やハイスループットアッセイ結果のデータベース (DB)、ある
いは薬物の有害事象報告や大規模診療 DB 等、低分子化合物を記述する多変量は数多く存在しており、
現在これらについても解析基盤を構築している。各階層の生物学的な意義を考慮した上で化合物を多変量として記述し教師なし解析に供することで化合物同士の関係性や特性を理解し、薬物動態特性や毒性の理解、並びに化合物の作用理解に取り組んでいる。

－234－
－
212 －

教育の概要分子薬物動態学教室では、薬学部の講義として A1 タームに「薬物動態制御学」、A2 タームに「製剤設計学」を担当している。「薬物動態制御学」では、定量的に薬物動態を解析するための薬物速度論の基礎と invitro 試験に基づいた体内動態予測法、薬物動態を制御するための機構（代謝、輸送、結合）の分子実体、
薬物間相互作用やこれらの遺伝子多型による個体間変動について講義を行っている。「製剤設計学」では、医薬品吸収の改善方法の１つであるプロドラッグ、抗体やペプチドなど高分子の体内動態、固体医薬品の溶解性及び安定性に影響を与える結晶形、粉体の基本特性や製剤設計、標的臓器に選択的に薬を分布させるドラッグデリバリーシステム(DDS)の考え方について講義している。いずれの講義においても、薬物
動態学、製剤設計学の基本的な考え方をベースとして、薬効の増大、副作用の低下と薬物動態の関連について理解すること、薬物動態パラメータの変動と血中・組織中動態とを関連づけることで、薬物動態の最適化について理解することに注力し、医薬品の開発・設計過程におけるこの学問領域の重要性を強調している。大学院講義では、「クリニカルサイエンス特論・臨床薬理学」、「基礎薬科学特論 IV」を他の研究室と共に担当している。講義では、基礎薬科学としての薬物動態学、医薬品の探索・開発の観点から観た薬物
動態学、臨床薬理学の重要なパーツとしての薬物動態学それぞれの観点から、医薬品応答性の個人間変動や薬物性肝障害について、先端領域の研究がどのようなアイディアのもとで生まれてくるのか、研究を発展させるにあたっての知的興奮が伝わることを念頭においている。「クリニカルサイエンス特論・臨床薬理学」
では、本学教員のほか、外部講師にも講義を依頼し、臨床薬理学が対象とする多岐に渡る分野の講義を充実させている。
研究の項で述べたように、分子薬物動態学教室では、薬物動態を支配する肝臓、腎臓、脳、小腸および癌におけるトランスポーターの研究、薬物動態特性を試験管レベルから個体レベルへと再構築する研究においては、世界をリードする研究を展開している。教室に所属する大学院生は、これら研究に参加することによって、研究手技の取得、研究を自分で展開させることができる能力の獲得に向けた訓練を受ける。実験動物の取り扱いに関する基本、灌流組織の取り扱い、in vitro での単離細胞、培養細胞、膜ベシクルの取り扱い、分子生物学、細胞生物学的手法、トランスポーターの遺伝子変異の検出法、などを学ぶことを目標とする他に、得られた in vitro データと in vivo データを連結させるために数学モデルに基づいた解析法などについても訓練をうける。教室のセミナー（大学院生として必修のセミナー）では、研究報告（コロキウム）、文献を基に考え方を訓練するセミナー（バイオセミナー）が各々、週１回のペースで行われている。コロキウムでは、１人 10 分程度の発表をすべて英語で行っている。各人は 2 ヶ月に１回ほどの頻度で発表する。さらに年に 1～2 回、自分の研究領域をまとめ、自分の研究の進行状況と今後の展開について、十分時間をかけて議論するセミナーも行っている。これらを通して研究の目的やオリジナリティー、世界的な研究の流れにおける位置づけを明確に意識させること、目的達成に必要な要素を自分で発見させるように教育している。大学院生による研究成果は、後述にあるように英文で海外の学術誌に報告する他、院生には自らの研究の位置づけを明確にさせるために、積極的に和文総説などの執筆の機会を与えている。国内では、日本薬物動態学会、日本薬剤学会、臨床薬理学会など関連する学会での発表機会を与えており、ベストポスター賞も毎年複数受賞している。研究室の卒業生は、主に製薬企業において薬物動態・臨床薬理分野の研究開発に従事している。

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213 －

自己点検･評価
研究室では、研究の概要の項に記載されているように、医薬品の体内動態支配要因の解析および生体
膜透過機構の解明を行っている。個体レベルでの現象の本質（機構）を理解するために、臓器・細胞・蛋
白・遺伝子レベルへと遡る解析的な研究を行うと共に、遺伝子レベルから個体レベルへの定量的な再構築を行うための方法論の開発を行っている。
当研究室の研究が外部から評価されている目安として、招待講演が挙げられるが、2020 年に楠原は 5 回、前田は 3 回、国内外の学会で招待講演を行っている。トランスポーターに関する基礎科学（トランスポータ
ーによる内因性基質の輸送やその動的制御など、生物学的意義に関わる事象の細胞生物学、分子生物学的手法による解明など）や、トランスポーター研究が医薬品開発において果たす役割（in vitro データから in vivo 薬物動態パラメータの予測、薬物間相互作用による薬物動態変動の予測など）、薬物相互作用評価のための内在性バイオマーカーについて、成果発表を行っている。研究成果は、薬学領域の雑誌である Pharm. Res.、J. Pharm. Sci.、薬物動態学領域の雑誌である Drug Metab. Dispos.、Drug Metab.
Pharmacokinet.、薬剤学領域である Mol. Pharmaceutics.、臨床薬理学領域の雑誌である Clin. Pharmacol.
Ther.や Clin. Pharmacol. Ther. Pharmacometrics Syst Pharmacol.などと多岐にわたり、当研究室の特徴である、多角的な視点から研究を遂行するという目標に近づいていると思われる。近年、プロファイル研究にも着手し、プロメディコとの共同研究により新たに Orthogonal Linear Separation Analysis (OLSA)を開発し、本手法を用いた研究成果を Sci Rep 誌に発表した。そのほか、内部・外部の複数の研究室、製薬企業と共同研究を行い、その成果を論文発表している。
その研究報告は、非常に多方面の研究者から引用されており、例えば、脳、腎臓における有機アニオン
輸送に重要な働きをする Oat3 を世界に先駆けて同定した報告 (Kusuhara H, et al J Biol Chem. 1999))は今日までに 400 回引用されている。また、2012 年 2 月に米国食品医薬品庁（FDA）より、医薬品開発における薬物間相互作用試験に関するドラフトガイダンスが発表されたが、その中にも当研究室の成果が多数
引用、もしくは考え方が活用されている。例えば、トランスポーターを介した薬物間相互作用の static modelによる予測精度の検証に関する研究（Yoshida K et al., 2012）は、FDA の薬物相互作用に関わるガイドライン中で引用されており、今日までに 102 回引用されている。また、動物実験ならびに In vitro データを生理学的モデルで統合することで、プラバスタチ ンのヒト体内動態特性を予測できることを示した論文（Watanabe T et al J Pharmacol Exp Ther. 2009）は、今日まで 268 回引用されている。
楠原は、国内外の製薬企業と薬物相互作用に利用可能なバイオマーカー研究を推進している。前田准教授は 2013 年より、PMDA、厚生労働省が中心となり改定作業を進めている日本版新薬物相互作用ガイドライン策定のための幹事会メンバー、トランスポーターワーキンググループメンバーとして主にトランスポー
ターが関わる相互作用部分のガイドライン執筆に中心的な役割を果たし、現在は、ICH-M12 におけるガイ
ドラインの国際調和の国内専門家委員会のメンバーとして、自らの研究成果の社会還元にも貢献している。
また、PMDA の専門委員として、複数の新薬の承認申請に対し審査所見を提出した実績がある。海外および国内製薬企業とも共同研究を実施し、共著で論文を発表している。研究室の大学院生の研究成果も、ポスター賞を複数受賞している。
当研究室の研究が、この領域の世界の研究の流れを作っているという自負をもってスタッフおよび学生も研究に取り組んでおり、今後もこの流れを継続、発展させていきたいと考えている。

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学 術 論 文（国際誌のみ）
1.

Mori D, Kimoto E, Rago B, Kondo Y, King-Ahmad A, Ramanathan R, Wood LS, Johnson JG, Le VH,
Vourvahis M, David Rodrigues A, Muto C, Furihata K, Sugiyama Y, Kusuhara H. Dose-Dependent
Inhibition of OATP1B by Rifampicin in Healthy Volunteers: Comprehensive Evaluation of Candidate
Biomarkers and OATP1B Probe Drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr;107(4):1004-1013. doi:
10.1002/cpt.1695. Epub 2020 Jan 1. PMID: 31628668; PMCID: PMC7158214.

2.

Mori D, Ishida H, Mizuno T, Kusumoto S, Kondo Y, Izumi S, Nakata G, Nozaki Y, Maeda K, Sasaki Y,
Fujita KI, Kusuhara H. Alteration in the Plasma Concentrations of Endogenous Organic AnionTransporting Polypeptide 1B Biomarkers in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Treated with
Paclitaxel. Drug Metab Dispos. 2020 May;48(5):387-394. doi: 10.1124/dmd.119.089474. Epub 2020
Feb 29. PMID: 32114508.

3.

Mizutani A, Sabu Y, Naoi S, Ito S, Nakano S, Minowa K, Mizuochi T, Ito K, Abukawa D, Kaji S, Sasaki
M, Muroya K, Azuma Y, Watanabe S, Oya Y, Inomata Y, Fukuda A, Kasahara M, Inui A, Takikawa H,
Kusuhara H, Bessho K, Suzuki M, Togawa T, Hayashi H. Assessment of Adenosine Triphosphatase
Phospholipid Transporting 8B1 (ATP8B1) Function in Patients With Cholestasis With ATP8B1
Deficiency by Using Peripheral Blood Monocyte-Derived Macrophages. Hepatol Commun. 2020 Sep
26;5(1):52-62. doi: 10.1002/hep4.1605. PMID: 33437900; PMCID: PMC7789840.

4.

Zen Y, Kondou H, Nakazawa A, Tanikawa K, Hasegawa Y, Bessho K, Imagawa K, Ishige T, Inui A,
Suzuki M, Kasahara M, Yamamoto K, Yoshioka T, Kage M, Hayashi H. Proposal of a liver histologybased scoring system for bile salt export pump deficiency. Hepatol Res. 2020 Jun;50(6):754-762. doi:
10.1111/hepr.13494. Epub 2020 Mar 25. PMID: 32073700

5.

Morita K, Mizuno T, Kusuhara H. Decomposition profile data analysis of multiple drug effects identifies
endoplasmic reticulum stress-inducing ability as an unrecognized factor. Sci Rep. 2020 Aug
4;10(1):13139. doi:10.1038/s41598-020-70140-9. PMID: 32753643; PMCID: PMC7403579.

6.

Kudo T, Inano A, Midorikawa S, Kubo H, Hayashi K, Nakashima S, Fukushima C, Maeda K, Oriuchi N,
Irie S, Yamashita S, Kusuhara H. Determination of the Kinetic Parameters for 123I Uptake by the
Thyroid, Thyroid Weights, and Thyroid Volumes in Present-day Healthy Japanese Volunteers. HealthPhys. 2020 Apr;118(4):417-426. doi: 10.1097/HP.0000000000001144. PMID: 32015244.

7.

Izumi S, Nozaki Y, Kusuhara H, Hotta K, Mochizuki T, Komori T, Maeda K, Sugiyama Y. Relative
Activity Factor (RAF)-Based Scaling of Uptake Clearance Mediated by Organic Anion Transporting
Polypeptide (OATP) 1B1 and OATP1B3 in Human Hepatocytes. Mol Pharm. 2020 Feb 3;17(2):722723. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c00025. Epub 2020 Jan 21. Erratum for: Mol Pharm. 2018 Jun
4;15(6):2277-2288. PMID: 31961160.

8.

Danoy M, Tauran Y, Poulain S, Arakawa H, Mori D, Araya K, Kato S, Kido T, Kusuhara H, Kato Y,
Miyajima A, Plessy C, Sakai Y, Leclerc E. Analysis of hiPSCs differentiation toward hepatocyte-like
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215 －

cells upon extended exposition to oncostatin. Differentiation. 2020 Jul-Aug;114:36-48.
doi:10.1016/j.diff.2020.05.006. Epub 2020 May 19. PMID: 32563741.
9.

Lee W, Koyama S, Morita K, Kiriake A, Kikuchi R, Chu X, Lee N, Scialis RJ, Shen H, Kimoto E,
Tremaine L, Ishiguro N, Lotz R, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y. Cell-to-Medium Concentration
Ratio Overshoot in the Uptake of Statins by Human Hepatocytes in Suspension, but Not in Monolayer:
Kinetic Analysis Suggesting a Partial Loss of Functional OATP1Bs. AAPS J. 2020 Oct 15;22(6):133.
doi: 10.1208/s12248-020-00512-6. PMID: 33063163; PMCID: PMC7561564.

10. Nakaoka T, Uetake Y, Kaneko KI, Niwa T, Ochiai H, Irie S, Suezaki Y, Otsuka N, Hayashinaka E,
Wada Y, Cui Y, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y, Hosoya T, Watanabe Y. Practical Synthesis of[18F]Pitavastatin and Evaluation of Hepatobiliary Transport Activity in Rats by Positron Emission
Tomography. Mol Pharm. 2020 Jun 1;17(6):1884-1898. doi:1021/acs.molpharmaceut.9b01284. Epub2020 May 14. PMID: 32271581.
11. Nagaya Y, Katayama K, Kusuhara H, Nozaki Y. Impact of P-Glycoprotein-Mediated Active Efflux on
Drug Distribution into Lumbar Cerebrospinal Fluid in Nonhuman Primates. Drug Metab Dispos. 2020
Nov;48(11):1183-1190. doi:10.1124/dmd.120.000099. Epub 2020 Aug 29. PMID: 32862147.
総説
12. Mizuno T, Morita K, Kusuhara H. Interesting Properties of Profile Data Analysis in the Understanding
and Utilization of the Effects of Drugs. Biol Pharm Bull. 2020;43(10):1435-1442. doi: 10.1248/bpb.b2000301. PMID: 32999153.
13. Yee SW, Do TP, Huang SM, Krauss RM, Kusuhara H, Sugiyama Y, Unadkat JD, Giacomini KM.
Expanding Precompetitive Multisector Collaborations to Advance Drug Development andPharmacogenomics. Clin Pharmacol Ther. 2020 Jan;107(1):96-101. doi: 10.1002/cpt.1691. Epub 2019
Nov 27. PMID: 31774556.
14. Burt T, Young G, Lee W, Kusuhara H, Langer O, Rowland M, Sugiyama Y. Phase 0/microdosing
approaches: time for mainstream application in drug development? Nat Rev Drug Discov. 2020
Nov;19(11):801-818. doi: 10.1038/s41573-020-0080-x. Epub 2020 Sep 8. PMID: 32901140.

受賞
道場一祥 第 15 回トランスポーター研究会年会 優秀口頭発表賞
第 27 回 HAB 研究機構学術年会 最優秀ポスター賞
第 14 回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム 優秀口頭発表賞
日本薬物動態学会第 35 年会 優秀口頭発表賞
楠原洋之 DMPK Editors’ Award for the Most Excellent Article in 2019
(共著者として 1 位、2 位、3 位の計 4 報)
前田和哉 DMPK Editors’ Award for the Most Excellent Article in 2019
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(筆頭著者として 2 位、3 位、共著者として 1 位、3 位)
2019 Highly Cited Review Award for Biological and Pharmaceutical Bulletin (BPB)
楠原洋之 第 41 回日本臨床薬理学会学術総会 優秀発表賞 （三宅健之の研究成果）

国内・国際学会での招待講演
楠原 洋之
1. 新適塾「未来創薬への誘い」第４９回
医薬品開発における薬物動態研究の意義：薬物トランスポーターの事例を中心として
2020年1月15日/大阪
2. 第6回 分子薬剤学 東北セミナー
薬物トランスポーターの体内動態における役割と個人間変動
2020年2月28日/東北大学・仙台
3. 先端創薬科学講座セミナーコース2020
新規化合物のヒト体内動態予測の現状と課題
2020年10月30日/東大薬・東京
4. Forth Drug Transporters International Forum
Quantitative assessment of transporter-mediated drug-drug interactions using endogenous biomarkers
2020年11月21日/オンライン開催
5. THE 16th SUGIYAMA LABORATORY RIKEN OPEN SYMPOSIUM
Advances in the endogenous biomarkers for transporter-mediated drug drug interaction risk assessment
2020年11月16日/理化学研究所・横浜
前田 和哉
1. 第15回 杉山特別研究室（理研）公開シンポジウム
Recent progress in newly-developed cell systems for the characterization of pharmacokinetic properties ofdrugs
2020年2月7日/理化学研究所・横浜
2. 第417回CBI学会講演会
薬物相互作用の予測：今できること、できないこと
2020年11月10日/日本教育会館・東京
3. 第16回 杉山特別研究室（理研）公開シンポジウム
Characterization of the intestinal transport of drugs with human-derived tissue samples
2020年11月19,20日/理化学研究所・横浜

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◆ 薬品作用学教室 ◆
教授

池谷 裕二

(いけがや・ゆうじ)

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

准教授

小山 隆太(こやま・りゅうた)平成13年東京大学薬学部卒、平成18年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任准教授

佐々木 拓哉(ささき・たくや)

平成17年東北大学薬学部卒、平成22年東京大学大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）助 教

中嶋 藍(なかしま・あい)

平成18年東京大学理学部卒、平成23年同大大学院理学系研究科博士課程修了
博士（理学）

特 任 助 教松本 信圭

(まつもと・のぶよし)

平成23年東京大学薬学部卒、平成29年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

研究の概要
薬理学は、文字通り『薬を理解する』学問であり、「くすりはなぜ効くか？」という疑問に答え、新薬開発の方向性を示すことを目的としている。当教室では、脳を対象に研究を展開している。薬理学の強みを発揮し、薬をツールとしても使いこなしていることから、『薬を使って脳を究める』
をキャッチフレーズにしている。脳を研究する場合には、従来は、個体→脳→神経回路→神経細胞→分子と要素分解的なアプローチが多くとられてきた。しかし、脳機能については、逆は成り立たない。つまり、それぞれの素子が集合すると非線形的な統合的挙動を示すからである。還元的なアプローチを否定するものではなく、各素子の情報も重要である。従って、分子やシナプスレベルでの解析を行いつつ、神経回路の挙動や個体動物の行動を解析することが必要なので『ミクロの解像度を維持しつつマクロに脳機能を解析する視点』方針が重要となっている。教室においては、文字通り分子から個体までを研究対象に、中枢神経系薬理学および神経科学の粋を集めて研究を行っている。一つの研究室でこれほど幅広い研究アプローチを実践し、業績をあげているのは世界的にも珍しい。本年の主な研究成果は以下のようである。
１．全脳血管ネットワーク可視化に成功
脳は 3 次元上に広がる血管ネットワークによって栄養供給を受けています。また、血管と組織中の物質交換は、多様な細胞からなる血液脳関門によって制御されています。そのため、血管ネットワークの構造と機能、それらの周囲組織との関係を記述することは、脳の栄養供給様式の理解に重要であることが推察されます。しかし、このような研究は技術的な問題からこれまで進んできませんでした。例えば、薄層切片を用いた古典的な組織学では血管は切断されるため、その接続関係の情
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報は失われてしまいます。接続関係を調べるためには標本を 3D で観察する必要がありますが、血管の 3D 観察に古くから用いられている血管腐食鋳造法は、微小血管の可視化に優れないのに加え、周囲の分子情報を保存できない、という問題を抱えています。その点、組織透明化法は、標本を 3D観察できるのみならず、血管周囲の分子情報を保存できるので、前述の問題を解決することが期待されます。ただし、透明化手法は既存の血管染色手法とは相性が悪く、周囲分子を保存したまま全脳血管の構造を捉えることは困難でした。この問題点を克服するために、独自の蛍光モノマーを用いた血管鋳造法と、それに最適化された組織透明化手法を開発しました。本手法 SeeNet は、ほぼ全ての脳血管を明瞭に可視化しつつ、周囲の組織中に存在するタンパク質の抗原性や、緑色蛍光タン
パク質（GFP）等がもつ蛍光を保存していました。更に、本手法の応用例として、動脈と静脈を区別した全脳血管のイメージングにより、これまで未知だった、皮質と海馬の細動脈/細静脈を繋ぐ微小血管を報告しました。SeeNet は、発現分子が紐づけられた脳血管の３次元トレーシングや、血管の構造・機能と周囲の細胞との関係を調べるのに有用なツールとなり、脳梗塞や脳出血などの脳血管障害の病態解明に貢献するのみならず、機能的 MRI 信号の解読への一助になることが期待されます。
２．人工知能に実装されていない新たな脳内アルゴリズムの発見
脳を構成するニューロンは、シナプスと呼ばれる結合を介して、他のニューロンに情報を伝えます。
各ニューロンが単独で情報を担うわけではなく、複数のニューロン集団が特定のパターンで発火することで情報をコードすると考えられています。個々のニューロンは樹状突起と呼ばれる枝分かれした線維を伸ばしており、樹状突起の先端には「スパイン」と呼ばれるシナプス後部（情報の受け手）が多数存在します。樹状突起は複雑に分岐しており、どのスパインがいつ入力を受けるのかというシナプス入力の時空間パターンによってもニューロンの活動様式は大きく変化します。ニューロンの発火シークエンスの存在は広く知られてきましたが、実験技術の制約から、こうした発火シークエンスが下流のニューロンにどのように伝達されるか、すなわち下流の細胞におけるシナプス
入力の時空間パターンに関しては明らかになっていませんでした。本研究では、SW を発生する特殊な海馬培養スライスを用いることで、SW 時のシナプス入力の時空間パターンを可視化に取り組みました。具体的には、海馬の発火シークエンスが SW を伴い CA3 野から CA1 野へ伝わることに着目し、SW 時のシナプス入力の時空間パターンを CA1 野のニューロンから観察しました。海馬培
養スライスを用いてシナプス入力を大規模に可視化した結果、特定のシナプスで繰り返し入力を受けるシークエンス入力の存在を証明しました。さらに、シークエンス入力は SW 時に発火する特定のニューロンのみで観察され、わずか 10 µm という局所に収束することが明らかになり、神経回路が極めて緻密な配線メカニズムを有することがわかりました。今回発見したシークエンス入力は、外部入力がない環境で再構成された脳回路においても観察されることから、脳回路が生来備えている普遍的な原理の 1 つである可能性があります。
３．アストロサイト機能の調節による記憶メカニズムの解明
アストロサイトは、脳を構成する主要な細胞種の一つであり、脳の恒常性と機能を維持する役割を持っている。例えば、アストロサイトは記憶の形成に影響を及ぼすということが知られていた。しかしながら、その過程を制御するアストロサイト内のシグナル伝達は十分には明らかになっていな
かった。そのようなシグナル伝達が明らかになれば、神経細胞ではなく、アストロサイトを標的と
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した脳機能調節が可能となる。そこで、細胞内シグナル伝達に重要な分子である cAMP に着目し、光刺激に応じて細胞内の cAMP レベルを増加させるアストロサイトを持つ新規遺伝子改変マウスを作製した。このマウスを利用することで、光刺激によるアストロサイトの cAMP の増加は、シナプ
ス可塑性を誘導し、記憶を調節することを発見した。さらに、アストロサイトの cAMP の増加は、アストロサイトから神経細胞へのエネルギー供給を促進させることでシナプス可塑性と記憶の調節を誘導する可能性を示した。研究は、シナプス可塑性と記憶におけるアストロサイト cAMP の重要性を示し、脳機能調節のためのストラタジーとして、神経細胞だけでなく、グリア細胞の役割に光を当てた。また、将来、生体内のアストロサイトの機能を調査するための新しい方法を提供した。
４．海馬場所細胞における記憶の順位付け再生の解明
動物は、適切な行動戦略を新しく学習する際に、報酬や労力を適切に評価する必要がある。我々は、このような情報処理を実現する脳領域として海馬に着目し、ラットに迷路課題を解かせて、報酬を得るために新しい行動戦略を学習する時に、海馬の神経細胞群の活動および情報再生がどのように変化するか調べた。解析の結果、動物が学習を進めるにつれて、海馬の神経回路が効率的な情報表
現を形成し、学習に重要なエピソードをより頻繁にリプレイすることを発見した。このことから、
海馬の神経回路は、学習した出来事や行動戦略に優先順位を付けて、リプレイできる性質があることが証明された。本研究成果は、機械学習を効率的に進めるための計算アルゴリズムを考案する上でも、重要な布石となる。
５．嗅回路構築の原理の解明
高等動物の脳のもつ高度な情報処理能力は、神経細胞が構築する複雑かつ精緻な神経回路によって担われている。個々の神経細胞は発生の過程で自らが担う機能的役割に従って神経個性を獲得し、それに基づいて回路を形成する。神経回路の破綻は重篤な神経疾患の原因であることから、その形成機構を明らかにすることは、神経科学における重要なテーマのひとつとなっている。
マウス一次嗅覚系においての神経個性は、発現する嗅覚受容体の種類によって決定される。同一の嗅覚受容体を発現する嗅細胞は、互いにその軸索を収斂させ嗅球の特定の糸球体へと投射する。嗅覚受容体は神経活動を介して軸索選別分子の遺伝子発現レベルを調節することで糸球構造への軸索の配線を制御する。しかしながら、嗅細胞において活動電位の発生に重要な役割を示す環状ヌクレ
オチド依存性チャネル(CNG チャネル)をノックアウトしたマウス(CNG-KO マウス)では、糸球体への軸索の分離に大きな差は見られないことから、一次嗅覚回路の形成においては神経活動の低下に対して補償機構が働いているものと考えられる｡その具体的なメカニズムを明らかにするため、我々は嗅細胞において神経活動依存的な発現を示す軸索選別分子をマイクロアレイ法によって網羅的に同定し、野生型および CNG-KO マウスの嗅球におけるこれらの細胞接着分子の発現パターンの多様性を解析した。クラスタリング手法による解析の結果、発現している軸索選別分子の組み合わせは異なるものの、糸球体ごとの分子コードの多様性は神経活動が低下する CNG-KO マウスにおいても野生型マウスと同程度に保たれていることが明らかとなった。これらの結果から、神経活動の変化に対して糸球体における軸索選別分子の発現多様性が恒常的に維持されていることで、自身とそれ以外の軸索を選別し嗅覚受容体の種類に応じた糸球体への配線することが可能になっていると推察
される。
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６．内側前脳束の電気刺激が神経活動に与える影響の解明
脳内報酬系は内側前脳束を中心とする領域であり、内側前脳束は、中脳の腹側被蓋野のドパミン作動性神経細胞の軸索の一部である。内側前脳束への電気刺激と特定の行動を条件付けによって結びつけることによって、動物は条件付けされた行動を繰り返しおこなうことが示されてきた。しかしながら、内側前脳束への電気刺激によって中枢や末梢の活動がどのように変化するかはほとんど明らかになっていなかった。そこで我々は、ラットの内側前脳束に刺激電極を慢性留置し、同時に脳皮質電図、心電図、頸部筋電図の記録電極を慢性留置した。そして、内側前脳束を刺激することで、中枢の活動（脳皮質電図）と末梢の活動（心電図、頸部筋電図）がどのように変化するかを調べた。
その結果、内側前脳束の電気刺激によって、一次体性感覚皮質の脳波が変化することが明らかになった。一方で、心電図には影響を与えなかった。また、このような脳波の変化は電気刺激の強度依存的であり、刺激間隔には非依存であった。内側前脳束と特定の行動への結びつけについては、このような中枢神経活動の変化を考慮しながら検討を進める必要がある。

教育の概要
薬品作用学教室では、薬学部の講義として第４学期に「薬理学Ⅰ」、第５学期に「薬理学Ⅱ」、一貫した薬理学教育に取り組んでいる。
「薬理学Ⅰ」では、薬理作用の基本概念、自律神経系作用薬、局所麻酔薬、末梢性筋弛緩薬などを講義している。並行して４学期に行われる「機能形態学」では、五つの講座が連携して、人体臓器の構造と生理を教えている。そのうち当教室では、興奮性膜の一
般生理、シナプス、イオンチャネル、血圧の調節、呼吸器を分担している。日程を調節して、薬理学Ⅰと合わせて理解しやすいように工夫している。
「薬理学Ⅱ」では中枢神経系作用薬を中心に講義をしている。一貫した薬理学教育により、学部学生は４学期から６学期に亘り、人体生理学、薬理学の基礎、自律神経系薬理学、体性神経系薬理学、循環系薬理学、中枢神経系薬理学、腎臓薬理学、消化器系薬理学、眼薬理学、免疫・炎症薬理学、代謝系薬理学、一般用医薬品の薬理学などを系統立てて受講することが可能になっている。学生実習では、行動薬理学、循環器薬理学、平滑筋薬理学を通して、薬の作用を直接「目で見る」ことを行い、競合的拮抗と非競合的拮抗など薬理作用の基本原理を理解することに重点を置いている。
薬品作用学教室に配属された学生に対しての教育にも力を入れている。研究の起承転結を体験す
ることを通して優れた研究能力をトレーニングすることは当然のこととして、医薬は個体に対して作用するのであり、決して細胞や臓器単位だけで作用するわけではない。従って、薬を理解するた
めには分子レベルから全身動物まで幅広い知識と視点で薬理作用を捉えなければならないことを徹底的に教えている。
さらに、研究者は英語でも、日本語でもコミュニケーションやプレゼンテーションの能力が必須であると考え、様々な工夫をして鍛えている。教室に配属されてきたまだ専門知識をもたない新人に自分の研究を短時間で如何に魅力的に説明できるかを競わせ、英語での研究報告や文献紹介さらに指名ディスカッションも定期的に行っている。また、国の内外を問わず学会発表の機会を積極的に与えている。教室の卒業生は、「10 年、20 年経っても世界に通用する薬理学研究者」になると確
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信している。

自己点検・評価
一つの教室でこれほど幅広く神経科学をカバーしているところは類を見ない。薬理学をベースにしているので、生体の機能発現解析を重視している。文字通り分子生物学から個体の行動までの研究を具現化している。脳の働きの基本には，ニューロン同士が巧みにつながり「配線」された神経回路があることが知られている。しかし，どこまで微細な構造のレベルまで機能的な配線がなされているかについては知られていない。当該年度では、多くの神経細胞の活動を観察できる大規模記録法や独自のスパイン・イメージング技術を用いて世界初の知見を得ることができ、同業界に大きなインパクトを与えた。
学生及び大学院生の教育にも力を入れており、佐々木拓哉講師を特任准教授にシフトアップする
ことにより、さらなる教育拡充を図った。研究室内の定期セミナーでも、発表コンテンストや英語での発表を学生に課し、学生のコミュニケーション能力およびプレゼンテーション能力の涵養にも力を入れている。この成果は、第 143 回日本薬理学会関東部会
第 20 回東京大学生命科学シンポジウムなどで大学院生が優秀発表彰を受賞するなど、実績としても現れている。また、小山隆太准教授がHiruma/Wagner Award を、佐々木特任准教授が文部科学大臣表彰若手科学者賞を、中嶋藍助教が日本神経科学学会奨励賞を受賞するなど、スタッフの目覚ましい成果をあげていることは特筆すべき点である。
薬理学の体系的な講義も他の薬系大学を凌駕するものと自負しているが、配布するプリントをさらに分かり易くすることや、関連する最近の時事トピックを紹介することにも力を入れている。

******************************************************************************

学 術 論 文1.

Nakashima, A., Ihara, N., Ikegaya, Y., Takeuchi, H. Cell type-specific patterned neural activity instructs
neural map formation in the mouse olfactory system. Neurosci. Sci., in press.

2.

Ogaki, A., Araki, T., Ishikawa, M., Ikegaya, Y., Koyama, R. A live imaging-friendly slice culture method
using collagen membranes. Neuropsychopharmacol. Rep., 40:307-313, 2020.

3.

Numasawa, K., Hanaoka, K., Ikeno, T., Echizen, H., Ishikawa, T., Morimoto, M., Komatsu, T., Ueno, T.,
Ikegaya, Y., Nagano, T., Urano, Y. A cytosolically localized far-red to near-infrared rhodamine-based
fluorescentprobe for calcium ions. Analyst, 145:7736-7740, 2020.

4.

Ishikawa, T., Kobayashi, C., Takahashi, N., Ikegaya, Y. Functional multiple-spine calcium imaging frombrain slices. STAR Protoc., 1:100121, 2020.

5.

Yesbolatova, A., Saito, Y., Kitamoto, N., Makino-Itou, H., Ajima, R., Nakano, R., Nakaoka, H., Fukui,K., Gamo, K., Tominari, Y., Takeuchi, H., Saga, Y., Hayashi, K., Kanemaki, M.T. The auxin-inducible
－240－
－
222 －

degron technology gives sharp degradation control in 2 yeast, mammalian cells, and mice. Nat.
Commun., 11:5701, 2020.
6.

Miyake, K., Yagi, S., Shikano, Y., Aoki, Y., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Acute effects of ethanol on
hippocampal spatial representation and offline reactivation. Front. Cell. Neurosci., 14:571175, 2020.

7.

Hoang, H., Sato, M.A., Shinomoto, S.,Tsutsumi, S., Hashizume, M., Ishikawa, T., Kano, M., Ikegaya, Y.,
Kitamura, K., Kawato, M., Toyama, K. Improved hyperacuity estimation of spike timing from calcium
imaging. Sci. Rep., 10:17844.2020.

8.

Yagishita , H., Nishimura, Y., Noguchi, A., Shikano, Y., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Urethane anesthesia
suppresses hippocampal subthreshold activity and neuronal synchronization. Brain Res., 1749:147137,
2020.

9.

Yamashiro, K., Aoki, M., Matsumoto, N., Ikegaya, Y. Polyherbal formulation enhancing cerebral slow
waves in sleeping rats. Biol. Pharm. Bull., 43:1356–1360, 2020.

10. Andoh, M., Ikegaya, Y., Koyama, R. Microglia modulate the structure and function of the hippocampus
after early-life seizures. J. Pharmacol. Sci., 144:212-217, 2020.
11. Andoh, M., Ikegaya, Y., Koyama, R. Microglia in animal models of autism spectrum disorders. Prog.
Mol. Biol. Transl. Sci., 173:239-273, 2020.
12. Orita, K., Sawada, K., Matsumoto, N., Ikegaya, Y. Machine-learning-based quality control ofcontractility of cultured human-induced pluripotent stem-cell-derived cardiomyocytes. Biochem. Biophy.
Res. Commun., 526:751-755, 2020.
13. Andoh, M., Koyama, R. Exercise, microglia, and beyond – workout to communicate with microglia.
Neural Regen. Res., 15:2029-2030, 2020.
14. Araki, T., Ikegaya, Y., Koyama, R. Microglia attenuate the kainic acid-induced death of hippocampal
neurons in slice cultures. Neuropsychopharmacol. Rep., 40:85-91, 2020.
15. Nishimura, Y., Fukuda, Y., Okonogi, T, Karasuyama, H., Osakabe, N., Ikegaya, Y., Yoshikawa, S.,
Sasaki, T., Adachi, T. Dual real-time in vivo monitoring system of the brain-gut axis. Biochem. Biophy.
Res. Commun., 524:340-345, 2020.
16. Miyawaki, T., Morikawa, S., Susaki, E. A., Nakashima, A., Takeuchi, H., Yamaguchi, S., Ueda, H. R.,
Ikegaya, Y. Visualization and molecular characterization of whole-brain vascular networks with capillary
resolution. Nat. Commun., 11:1104, 2020.
17. Ishikawa, T., Ikegaya, Y. Locally sequential synaptic reactivation during hippocampal ripples. Sci. Adv.,
6:eaay1492, 2020.
18. Ogaki, A., Ikegaya, Y., Koyama, R. Vascular abnormalities and the role of vascular endothelial growth
factor (VEGF) in the epileptic brain. Front. Pharmacol., Front. Pharmacol., 11:20, 2020.
19. Motegi, Y., Sato, M., Horiguchi, K., Ohkura, M., Gengyo-Ando, K., Ikegaya, Y., Fusamae, Y., Hongo, Y.,
Suzuki, M., Ogawa, K., Takaki, M., Nakai, J. Confocal and multiphoton calcium imaging of the entericnervous system in anesthetized mice. Neurosci. Res., 151:53-60, 2020.
20. 大柿安里、池谷裕二、小山隆太、てんかん新規治療標的としての神経血管ユニット、BIO
Clinica、35:89-92, 2020.
－241－
－
223 －

21. 池谷裕二、河村満、誰もが「でこぼこ」の脳を持っている、BRAIN and NERVE、72:187-192,
2020.
22. 池谷裕二、ASCEPT-PAGANZ合同年会2019に参加して、日本薬理学雑誌、155:120, 2020.
23. 大柿安里、池谷裕二、小山隆太、てんかん脳における血管異常、Medical Science Digest、
46:104-107, 2020.
24. 周至文、池谷裕二、小山隆太、光活性化アデニル酸シクラーゼ（PAC）の利用によるアストロ
サイト機能の解明、細胞、2:33-36, 2020******************************************************************************

学 術 集 会 発 表1.

Sato M.(D1), Matsumoto N., Ikegaya Y., Decoding the language of speech from neural activity of rats,
International Symposium on Artificial Intelligence and Brain Science(Tokyo), 10-12 October 2020, e1002.

Katori K.(D2), Ikegaya Y., Takeuchi H., State-dependent odor representation in the Piriform Cortex,
International Symposium on Olfaction and Taste (ISOT) 2020 (Portland→online), 3-7 August, 318

3.

invited speaker Takeuchi H., Nakashima A., Ihara N., Ikegaya Y., Cell-type specific patterned activity
specify gene expression patterns for olfactory circuit formation, International Symposium on Olfaction
and Taste (ISOT) 2020(Portland)→online, 3-7 August,

4.

Sato, Y.(D1), Ikegaya. Y. Dynamics of amygdalar neuronal membrane potentials coupled withneocortical slow oscillations, 12th FENS Forum of Neuroscience (Glasgow→online), 11-15 July 2020,
2440 FENS-IBRO/PERC grant

5.

Nakano R.(D1), Ihara N., Morikawa S., Nakashima A., Kanemaki M., Ikegaya Y., Takeuchi H., Auxinmediated rapid degradation of targeted proteins in neurons, International Symposium on Olfaction and
Taste (ISOT) 2020(Portland), 20-14 June, 390

6.

Yamashiro, K. (B4), Ikegaya, Y., Matsumoto, N. Decoding texture information from rat somatosensory
cortical neurons using CNN. GPU Technology Conference 2020 (GTC 2020). (San Jose) Mar 22-26,
2020. P21855. (Note: Switched to the digital online conference from March due to the coronaviral
pandemic)

7.

Takuya Sasaki, Large-scale recordings of brain and peripheral organ signals from freely moving rodents,
9th Basic and Clinical Neuroscience Congress (Iran, online), 4 December 2020

8.

Takuya Sasaki, Spatial learning and memory replays in the hippocampus, Virtual DANDRITE Lecture(Denmark, online), 10 September 2020

9.

Takuya Sasaki, Deciphering multi-dimensional physiological data from systemic organs, The 7thInternational Postgraduate Conference on Pharmaceutical Sciences(Noda), 29 February 2020

10. 柴田裕介、吉本愛梨、 松本信圭、池谷裕二 、Delayed rewards retain reinforcement effects on the
rat nose-poke behavior 、第30回日本神経回路学会全国大会 (オンライン)、2020年12月3日、
C000049
－242－
－
224 －

11. 小野寺純也(D2)、永田英孝、池谷裕二、小山隆太、Neuronal brain-derived neurotrophic factor
manipulates microglial dynamics、第20回東京大学生命科学シンポジウム(オンライン)、2020年10月31日、147
12. 河野玲奈(D1)、池谷裕二、小山隆太、BUbbly Dense Organization (BUDO): A novel structure of
microglia in early postnatal mouse brain、第20回東京大学生命科学シンポジウム（オンライン）、
2020年10月31日、146、ポスター賞
13. 鹿島哲彦(M2)、池谷裕二、大脳皮質への経蓋光刺激によるChR2発現ニューロンの活性化、第20回東京大学生命科学シンポジウム（オンライン）、2020年10月31日、145
14. 木下慎一(D2)、 池谷裕二、 小山隆太、海馬硬化におけるアストロサイトとシナプスの関係の免疫組織化学的検証、第143回日本薬理学会関東部会(オンライン)、2020年10月24日、D-5
15. 中野利沙子(D1)、森川勝太、鐘巻将人、池谷裕二、竹内春樹、神経系におけるオーキシン誘導性タンパク質高速分解系の構築、第143回日本薬理学会関東部会(長野→オンライン)、2020年
10月24日、D-1、Young Investigator Award
16. 紺野大地(D3)、鈴木隆文、松本信圭、池谷裕二、Multiple attractors in ongoing neural activity inthe rat visual cortex、 第２回脳科学サロン「脳とAI」 （オンライン）、2020年10月10日、617. 八木佐一郎(D3）、池谷裕二、佐々木拓哉、新奇環境の探索を介した海馬場所細胞による再活性、2020年10月10化パターンの変化の解析 、 第２回脳科学サロン「脳とAI」 （オンライン）
日、1018. 河野玲奈(D1）、池谷裕二、小山隆太、生後初期のマウス脳内におけるマイクログリアの新形態
BUbbly Dense Organization (BUDO)の発見、第1回脳科学サロン「グリアによる脳機能の制御」（オンライン）、2020年8月15日、419. キムギュリ(M2)、河野玲奈、永田英孝、池谷裕二、小山隆太、アミロイドβによるシナプス消失と神経活動の関連性、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日～8月1
日、LBA-049
20. 柳下晴也(M1)、西村侑也、池谷裕二、佐々木拓哉、ウレタン麻酔が海馬CA1錐体細胞群の発火特性に与える影響、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日～8月1日、
LBA-016
21. 星雄高(研究員)、柴崎貢志、池谷裕二、小山隆太、Stress-induced activation of thermosensitive
TRPV4 enhances microglial phagocytosis of neural stem cells. 第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日～8月1日、3O10a-1-03
22. 小此木闘也(D2)、山中章弘、池谷裕二、佐々木拓哉、マウス迷走神経の投射方向選択的な光操
作、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日～8月1日、3P-154
23. 鹿山将(D4)、池谷裕二、佐々木拓哉、腹側被蓋野ドパミン神経細胞の活性化は末梢免疫の応答を引き起こす、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日～8月1日、3P-149
24. 山城皓太郎(M1)、池谷裕二、松本信圭、Decoding of surface textures from local field potentials inthe somatosensory cortex of a behaving rat、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年
7月29日～8月1日、3P-080
25. 小野寺純也(D2)、池谷裕二、小山隆太、Transplantation and temporally-regulated replacement of
microglia in a whole mouse brain、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日
－243－
－
225 －

～8月1日、3P-056
26. 竹内春樹、A non-Hebbian activity-dependent mechanism underlying olfactory circuit formation、 ジョセフアルトマン記念発達神経科学賞受賞講演、第43回日本神経科学大会（神戸→オンライン）、2020年7月29日～8月1日、3AL02m
27. 河野玲奈(D1）、池谷裕二、小山隆太、BUbbly Dense Organization (BUDO): A novel structure of
microglia in early postnatal mouse brain、第43回日本神経科学大会（神戸→オンライン）、2020年7月29〜8月1日、3P-048
28. 佐藤由宇(D1)、池谷裕二、新皮質slow oscillation中の扁桃体基底外側核ニューロンの膜電位変動、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日～8月1日、2P-132、国内
Travel Award
29. 平木俊光(D3)、池谷裕二、小山隆太、Microglia disrupt auditory information processing in theepileptic brain、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日～8月1日、2P-062
30. 荒木匡(D1)、森川勝太、池谷裕二、小山隆太、マイクログリアはてんかん脳における神経回路の恒常性を維持する、第43回日本神経科学大会 (神戸→オンライン)、2020年7月29日～8月1
日、2P-054
31. 石川智愛、池谷裕二、Locally Sequential Synaptic Reactivation During Hippocampal Ripples、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日～8月1日、2P-044
32. 竹内春樹、中嶋藍、伊原尚樹、池谷裕二 (シンポジウムオーガナイザー)、神経活動パターン
依存的な嗅覚神経回路の精緻化、 第43回日本神経科学大会（神戸→オンライン）、2020年7月
29日～8月1日、1S04a-04
33. 中野利沙子(D1)、伊原尚樹、森川勝太、中嶋藍、鐘巻将人、池谷裕二、竹内春樹、Auxinmediated rapid degradation of targeted proteins in hippocampal neurons、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日～8月1日、1P-274
34. 鹿野悠、池谷裕二、佐々木拓哉、ラット海馬・線条体の神経発火がエンコードする数分単位の時間経過の解析、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日～8月1日、1P153
35. 三宅功朔(M1)、八木佐一郎、青木勇樹、池谷裕二、佐々木拓哉、 Effects of alcohol on the
representation of hippocampal place cells and neural reactivation、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日〜8月1日、1P-149
36. 八木佐一郎、池谷裕二、佐々木拓哉、報酬時と休憩時の海馬場所細胞の再活性化パターンの比較、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日～8月1日、1P-148
37. 岡田桜(D3）、池谷裕二、佐々木拓哉、 嫌悪刺激を伴うT字迷路課題における背側-腹側海馬の活動 、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日～8月1日、1P-147
38. 吉本愛梨、柴田 裕介、鈴木岳之、松本 信圭、池谷 裕二、Stimulating the medial forebrain
bundle modulates central and peripheral functions、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、
2020年7月29～8月1日、1P-129、国内Travel Award
39. 紺野大地(D3)、鈴木隆文、松本信圭、池谷裕二、ラット視覚皮質における自発的神経活動の離散的な拡散パターン、第43回日本神経科学大会(神戸→オンライン)、2020年7月29日～8月1
日、1P-093
－244－
－
226 －

40. 河野玲奈(D1)、池谷裕二、小山隆太、生後初期のマウス脳内におけるマイクログリアの新形態
BUbbly Dense Organization (BUDO)の発見、第142回日本薬理学会関東部会(東京→オンライン)、2020年6月6日、O-05
41. 八木佐一郎(D3）、池谷裕二、佐々木拓哉、新奇環境の探索を介した海馬場所細胞による再活性化パターンの変化の解析 、第142回日本薬理学会関東部会（千葉→オンライン）、2020年6月6日、O-0442. 吉本 愛梨、山城 皓太郎、鈴木 岳之、池谷 裕二、松本 信圭、睡眠中のラットの中枢および末梢神経活動に対するラメルテオンの効果、第142回日本薬理学会関東部会(東京→オンライン)、2020年6月6日、O-02、優秀発表賞
43. 荒木匡(M2)、森川勝太、池谷裕二、小山隆太、成体脳における新生神経細胞シナプス形成のマ
イクログリアによる制御、日本薬学会第140年会 (京都)、2020年3月28日、C002625
44. 伊原尚樹(D3)、中嶋藍、池谷裕二、竹内春樹、神経活動パターンに依存した嗅覚神経回路の形
成機構、日本薬学会第140年会(京都)、2020年3月28日、28L-am10S
45. 河野玲奈(M2）、池谷裕二、小山隆太、生後初期のマウス脳内におけるマイクログリアの新形
態BUbbly Dense Organization(BUDO)の発見、日本薬学会第140年会(京都)、2020年3月28日、
28L-am05S
46. 佐藤元重(M2)、松本信圭、池谷裕二、ラット 神経活動からの人間の音声言語の復号化、日本薬学会第140年会(京都)、2020年3月28日、27K-am01S
47. 中山亮太(D3)、池谷裕二、佐々木拓哉、社会的敗北ストレス経験の記憶固定化における腹側海馬神経活動、日本薬学会第140年会(京都)、2020年3月27日、27Q-am019S
48. 吉本愛梨、山城皓太郎、鈴木岳之、池谷裕二、松本信圭、自由行動下および睡眠中のラットの神経活動に対するラメルテオンの効果、日本薬学会第140年会(京都)、2020年3月27日、27Kam02S
49. 西村侑也(D3)、池谷裕二、佐々木拓哉 、海馬ニューロン群の同期発火時の内側前頭前皮質ニューロンの膜電位変動の解析、日本薬学会第140年会(京都)、2020年3月26日、26Q-am094S
50. 星雄高(D3)、柴崎貢志、池谷裕二、小山隆太、社会性ストレス応答における温度受容体TRPV4の関与、日本薬学会第140年会(京都)、2020年3月26日、26I-pm01S
51. 中野利沙子(M2)、伊原尚樹、森川勝太、中嶋藍、鐘巻将人、池谷裕二、竹内春樹、神経細胞におけるオーキシン誘導性タンパク質高速分解システムの利用、第93回日本薬理学会年会(横浜)、2020年3月16日、1-YIA-25
52. 大内彩子(D4)、佐藤元重、池谷裕二、海馬歯状回局所回路をリバースに伝播する脳情報動態の解明、第93回日本薬理学会年会(横浜)、2020年3月16日、1-SS-52
53. 小此木闘也(D1)、鹿野悠、西村侑也、山中章弘、池谷裕二、佐々木拓哉、自由行動下げっ歯動
物における迷走神経の投射方向選択的な生理機能の解析、第93回日本薬理学会年会(横浜)、2020年3月16日、1-SS-04
54. 柴田裕介、佐藤元重(M2)、松本信圭、池谷裕二、 Influence on decoding accuracy of EEG in
denoised EMG using machine learning. 第93回日本薬理学会年会(横浜)、2020年3月16日、1-P-135
55. 折田健(M2)、澤田光平、松本信圭、池谷裕二、機械学習を用いたヒトiPS由来心筋細胞の収縮性評価、第93回日本薬理学会年会(横浜)、2020年3月16日、1-P-132
－245－
－
227 －

56. 井形秀吉(D3)、池谷裕二、佐々木拓哉、海馬における優先順位付けされた経験のリプレイ、第93回日本薬理学会年会(横浜)、2020年3月16日、1-P-035
57. 三宅功朔(M1)、八木佐一郎、青木勇樹、池谷裕二、佐々木拓哉、 Effects of alcohol on the
representation of hippocampal place cells、第93回日本薬理学会年会(横浜)、2020年3月16日、1-P030
58. 大内彩子(D4)、佐藤元重、池谷裕二、海馬歯状回局所回路をリバースに伝播する脳情報動態の解明、第93回日本薬理学会年会(横浜)、2020年3月16日、1-P-012
59. 佐藤由宇(M2)、池谷裕二、扁桃体ニューロンからの生体内ホールセル記録の試み、第93回日本薬理学会年会(横浜)、2020年3月16日、1-YIA-27
60. 鹿山将(M3)、池谷裕二、佐々木拓哉、腹側被蓋野ドパミン神経細胞の神経活動は末梢免疫に影響を与える、第29回神経行動薬理若手研究者の集い(横浜)、2020年3月15日、3-5
61. 中山亮太(D3)、池谷裕二、佐々木拓哉、 Ventral hippocampus is necessary for consolidation ofsocial defeat memory.、第10回武田科学振興財団 薬科学シンポジウム(大阪)、2020年1月24日、
33
62. 佐々木拓哉、老化における多臓器連関解明に向けた生理学的アプローチ、第43回日本分子生物学会年会(オンライン)、2020年12月4日
63. 佐々木拓哉、脳ネットワークと人工知能回路の類似点と相違点、若手・中堅脳科学研究者のオンライン勉強会 第５回セミナー(オンライン)、2020年11月30日
64. 佐々木拓哉、不安様行動における脳と末梢臓器活動の変化、生理学研究所研究会「生体システ
ム統合機構としての情動」（オンライン）、 2020年9月16日
65. 池谷裕二、薬理学と創薬と薬物治療 ― AIの現在と未来を考える、第93回日本薬理学会年会(横浜)、学術会議後援シンポジウム「技術革新が拓く機能医科学研究の新しいかたち」、2020
年3月18日
66. 佐々木拓哉、迷走神経スパイク信号の直接計測と操作による多臓器相互作用の解析、第93回日本薬理学会年会(横浜)、2020年3月17日
67. 佐々木拓哉、自由行動動物の中枢末梢同時記録法、自然科学研究機構 分野融合型共同研究事
業ワークショップ(岡崎)、2020年2月19日
68. 池谷裕二、医療と薬理学 ― AIの現在と未来を考える、第30回日本医療薬学会年会(オンライン)、特別講演4、2020年10月24日～11月1日
69. 池谷裕二、脳と AI、そして医療へ、第22回日本ヒト脳機能マッピング学会(オンライン)、特別講演、2020年8月29日
70. 佐々木拓哉、行動実験において観察される脳末梢活動の解析、第29回神経行動薬理若手研究者の集い(横浜)、2020年3月15日******************************************************************************

一般社会への貢献
2020年2月7日、池谷裕二、長崎大学教育学部附属小学校 講演
2020年11月20日、池谷裕二、静岡県校長会教育研究会 講演
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2020年11月21日、池谷裕二、ヒューマンキャンパス高等学校 講演
2020年12月3日、池谷裕二、鹿児島県立楠隼中学校・高等学校 講演

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229 －

◆ 機能病態学教室 ◆教授

富田 泰輔（とみた・たいすけ）
平成７年東京大学薬学部卒

平成９年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、博士（薬学）客員教授 鳥居 慎一（とりい・しんいち）（バーミリオン・セラピューティックス株式会社 社長 を併任）
昭和 59 年岐阜薬科大学薬学部卒 平成 12 年東京大学分子細胞生物学研究所博士課程修了、薬学博士

講

師

堀 由起子

（ほり・ゆきこ）

平成 16 年東京大学薬学部卒

平成 21 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科助教、博士（薬学）

助

教

高鳥 翔

（たかとり・しょう）

平成 17 年東京大学薬学部卒

平成 22 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了

前職：名古屋大学医学部博士研究員、博士（薬学）特任助教 樽谷 愛理（たるたに・あいり）

平成 21 年首都大学東京都市教養学部卒 平成 29 年首都大学東京大大学院理工学研究科博士課程修了
前職：東京都医学総合研究所常勤研究員、博士（理学）

研究の概要
機能病態学教室では、疾患基礎研究を通じて治療・予防・診断法の開発につながる発見を目指すと同時に、新しい基礎研究分野を開拓することを目標として研究を行っている。基本的な研究方針としては、各種疾患、特に神経精神疾患に関連して、発症原因を分子レベルで明らかにすること、そのプロセスの中で生じる病気のメカニズムを解明し、そして新たな創薬標的分子機構の同定につなげていくことを最大の目的としている。同時に、その過程で明らかになる基礎生物学的な発見についても興味を持って研究を深め、展開していこうとしている。
主な研究対象として、有効な治療法の見出されていないヒトの神経精神疾患であり、少子高齢化社会において大きな問題となっているアルツハイマー病（AD）と自閉症スペクトラム症候群（ASD）、パーキンソン病（PD）の分子・細胞病態メカニズム解明を研究テーマとしている。また
2019 年からは、新たに筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭葉変性症（FTD）、多系統萎縮症（MSA）、
レビー小体型認知症（DLB）に関連する分子病態についても解析を進めている。同時に、有機化
学、構造生物学を専門とする研究者との共同研究を積極的に行い、これらの疾患に対する治療薬開発の端緒となるような研究を目指している。またこれらの疾患研究を通じて見出してきた知見を基に、タンパク質代謝システムおよびそのシグナル伝達メカニズムが、中枢神経系の生理機能やシナプス可塑性において果たしている役割についても研究を展開している。またリアルワールドデータ（RWD）の取得と基礎研究へのフィードバックを目指し 2017 年から開始した介護施設に
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おける認知症予防コホート研究についても継続して進めている。
具体的な研究テーマは次の通りである。
1. Aβ代謝メカニズム（産生、分泌、分解）とその制御の研究
AD 患者脳における特徴的な病理変化として、神経細胞死に加えて、老人斑と神経原線維変化の蓄積と沈着が挙げられる。老人斑の主要構成成分はアミロイド β ペプチド（Aβ）であり、前駆体タンパク質である APP が β および γ セクレターゼの２つのプロテアーゼによって切断を受けて産生される。当教室では家族性 AD の原因遺伝子として見出されたプレセニリンが γ セクレターゼの酵素サブユニットとして機能していることを見出したことを契機に、γ セクレタ
ーゼの切断メカニズムの解明とその制御法の解析を生化学、分子生物学、細胞生物学的手法、
さらに有機合成化学研究者との共同研究によるケミカルバイオロジーを駆使して進めてきた。
当教室の独自技術である、システインの反応性を利用した生化学的構造解析手法 Substituted
cysteine accessibility method については、その技術論と成果をとりまとめて Review として発表した。また昨年より解析を進めていた、第一・第三膜貫通領域の連動した構造的ダイナミクスと Aβ 産生活性、更に AD 治療薬の候補化合物として開発されていた γ セクレターゼモジュレーターの作動機序についても引き続き解析を進めた。
また AD 発症リスクに関わる遺伝学的因子である EphA4 について、細胞生物学的な解析を行い、神経細胞における β セクレターゼ活性を担っている BACE1 の発現を制御していることを見出した。加えて、孤発性 AD 患者において EphA4 mRNA が低下していることを見出し、孤発性患者における老人斑形成メカニズムの一つに EphA4 が関わっていることを報告した。加えて、Aβ 産生に関わる遺伝子を CRISPR/Cas9 スクリーニングによって網羅的に解析し、責任分子の一つとしてカルシウム結合タンパク質 Cib1 を見出した。細胞生物学的な検討により、Cib1
は γ セクレターゼのエンドソーム・リソソーム輸送や細胞表面膜へのリサイクリング輸送に影響を与え、Aβ 産生を変化させていることを見出した。また Cib1 発現量が孤発性 AD 患者脳で低下していることを、公開されている mRNA 発現データベースや、日本人コホートにおける発現解析研究などにより明らかにした。このように Aβ 産生に関わる遺伝子発現が AD 患者において変動しているという発見は、脳内 Aβ 量制御の破綻が AD 発症に関わるとするこれまでの知見と合致するものである。
2. Aβ蓄積後に生じる細胞病態の理解と診断法開発
近年、孤発性アルツハイマー病患者では脳脊髄液における Aβ のクリアランス抑制が見られることが報告され、脳内における Aβ 産生と分解のバランスの異常が長期に渡ることにより老人斑蓄積を惹起し、アルツハイマー病発症に至ることが推測されている。そこで Aβ 分解シス
テムの理解は孤発性アルツハイマー病の治療・予防・診断法の開発に繋がる可能性があると考え、特にアストロサイトと Aβ 代謝システムについて着目し、新規 Aβ 分解酵素としてKallikrein-related peptidase（KLK7）を同定し研究を進めている。これまでに認知症薬として認可されているメマンチンが KLK7 発現量上昇作用を持つことを明らかとした。そのメカニズム
として、アストロサイトにおける NF-κB シグナルが関わっていることを見出し、そのシグナ
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ルを変動させる低分子化合物を脳実質内に直接投与にすることによって脳内 Aβ 量が変動することを明らかにした。今後、末梢からの NF-κB シグナル阻害剤の投与を試み、治療法としての可能性を追求する。
一方、炎症性脂質メディエーターと Aβ 分解活性を変化させる可能性を考え解析を行い、
GPCR の一つである GPR120 が関与することを見出していた。そのメカニズムとして、GPR120
シグナルが Aβ 分解活性を保持しているメタロプロテアーゼのうち、MMP14 やその阻害剤である TIMP3 や TIMP4 の発現を制御していることを見出し、ω3 脂肪酸メディエーターによる脳内 Aβ 量制御メカニズムを明らかとした。
脳内に Aβ が蓄積しているにもかかわらず症状を示さない「プレクリニカル AD」の簡便診断に利用可能と思われる血液バイオマーカーAPP669-711 ペプチド産生酵素 ADAMTS4 の発現制御機構の解析を進めた他、本ペプチドが AD モデルマウス脳内においてもアミロイド斑において蓄積していることを見出した。
3. 患者脳に蓄積するアミロイド形成機構解明と制御
当研究科有機合成化学教室金井求教授、相馬洋平チームリーダーと開発を進めている光酸素
化触媒については、AD モデルマウスにおいて蓄積した Aβ が速やかに減少すること、またそのメカニズムとして培養細胞系の実験によりミクログリアの関与が考えられたことから、脳内のミクログリア数を減少させる CSF-1R 阻害剤である PLX3397 をマウスに投与し、その上で酸素化 Aβ の代謝を検討した。その結果、酸素化 Aβ の分解が有意に抑制されたことから、光酸素化による迅速な凝集 Aβ 量の低下はミクログリアによる貪食を促進しているためであると考えられた。
また Aβ やタウと同様に凝集し線維を形成するαシヌクレインについても光酸素化触媒による酸素化を行うことで、シード依存性の線維伸長反応が有意に抑制されることを見出し、光酸素化技術が広く様々なアミロイドーシス関連タンパク質に適用可能であると考えられた。
4. アルツハイマー病におけるミクログリアの病的機能解明
ゲノムワイド関連解析から見いだされた複数の遺伝学的 AD リスク因子が脳内炎症性細胞の一つであるミクログリアに高発現していることが知られるようになり、注目を集めている。これ ま で に INPP5D や DAP12 、 TREM2 に つ い て モ デ ル マ ウ ス を 用 い た 解 析 を 行 い 、TREM2-DAP12-INPP5D シグナルが Aβ 蓄積によって生じるミクログリアの応答性や増殖性に影響することを明らかとしてきた。また TREM2 シグナルを欠失したマウスでは Aβ 斑周囲に集族出来ないこと、更に INPP5D を欠失させることでこの集族が回復することを見出した。
またミクログリアによる Aβ 貪食とこれまでに同定されてきた様々なリスク因子について網羅的な遺伝学的スクリーニングと薬理学的解析を進め、線維化した Aβ に対するミクログリアの反応性に TREM2 が必要であることに加え、その細胞内シグナルとして Syk や PLCγ などが関わっていることを見出した。また PLCγ はミクログリアにおける ApoE 産生を制御する因子であることを明らかとした。これらの結果は、ミクログリアが AD 発症リスクを決定する重要な脳内環境制御細胞であることを示している。

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5. パーキンソン病の分子病態メカニズム解明
家族性 PD を発症する家系の研究から、様々な遺伝子変異が PD の原因となることが明らかになっている。そのなかでも LRRK2 は複数の複数の機能ドメインを有する巨大なキナーゼであり、内因性 LRRK2 によるリン酸化が検出できる唯一の Rab として Rab10 と相互作用する分子の網羅的解析に加え、LRRK2 活性化因子である Rab29 についても同様の解析を開始し、LRRK2 を中心とした Rab ネットワークおよびシグナル伝達経路の包括的な解析を進めている。
LRRK2 阻害剤を慢性投与された動物において認められる、肺胞細胞におけるリソソーム関連オルガネラである層板小体の肥大化のメカニズム解析を目的とし、層板小体の網羅的プロテ
オミクスを行い、リソソーム関連分子群が同定され、その肥大化に関わっている分子としてBORCS6 を同定した。また培養細胞において、LRRK2 阻害剤処理がリソソームの局在変化を惹起することを見出し、関連する Rab およびエフェクターの同定を進めている。
Rab29 については Proximity labeling 法による近傍タンパク質の網羅的プロテオミクス解析を行い、小胞体－ゴルジ輸送に関わるタンパク質を複数同定した。そこで Rab29 がこの分泌経路にどのように関わるかについて細胞生物学的解析を展開している。
6. αシヌクレイン蓄積病態伝播機構の解明
PD や DLB、MSA 患者脳において蓄積しているαシヌクレインについては、リコンビナント
αシヌクレイン線維や、患者脳由来の異常型αシヌクレインが凝集核（シード）となり、プリオン様伝播を引き起こすことが試験管、培養細胞、動物モデルで実証されている。そこでこれ
らの疾患の発症及び進行機序の解明を目指し、現在確立されているプリオン様伝播実験モデル
を用いて凝集体形成及び伝播のメカニズムや患者脳に蓄積した異常型タンパク質凝集体のプリオン様性質に関する研究、さらにはその構造生物学的解析を進めている。
これまでに生化学的解析や電子顕微鏡による観察により DLB や MSA に由来するαシヌクレ
イン線維は大腸菌由来のαシヌクレイン線維と構造が異なることが示唆されていることから、
これら患者脳由来線維を再構成し、クライオ電顕により構造を精密に解析する目的で検討を行っている。更にαシヌクレインに対して結合する PET プローブ候補化合物の相互作用様式を同様に解析し、将来的には PD、DLB、MSA を見分けることができる PET イメージングプローブの開発を目指している。
7. 神経細胞シナプス接着分子の代謝メカニズムと機能Aβ 産生を行うセクレターゼの研究を行っていく中で、神経細胞をつないでいるシナプスに存在する接着分子が基質となっていること、その多くが自閉症スペクトラムや統合失調症、精神遅滞、てんかんなどの発達障害に関連していることを見出した。これまでに自閉症スペクトラム症候群や統合失調症の原因遺伝子としても同定されている Neuroligin ファミリー分子のタンパク分解による制御機構を明らかとしてきた。
また興奮性シナプス、抑制性シナプスの形成や維持に関わるシナプスオーガナイザーが自閉症や精神遅滞の原因遺伝子として見いだされていることから、逆にこれらの疾患に対する環境要因がシナプス形成に影響しているのではないかと仮設を立てた。そして妊娠マウスに対して自閉症の環境要因として知られている抗てんかん薬バルプロ酸（VPA）を投与することにより、
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その産仔において社会性行動の異常が認められるモデルを利用して生化学的解析を進め、機能
未知の接着分子 Lingo 2 が VPA 投与によるシナプス形成異常に関わっている可能性を見出した。
そして Lingo 2 が ADAM プロテアーゼにより切断を受け、その結果生じる分泌型 Lingo 2 に興奮性シナプスオーガナイザーとしての機能が認められた。今後その詳細を解明すると同時に、
ヒト iPS 細胞由来神経細胞などを用いて解析を行う。
8. 認知症予防運動プログラムの開発
プレクリニカル AD に対する先制医療は、症状を呈していない、いわゆる未病期に対する介入となることから、全国民が保険によってカバーされる本邦においてはその有効性に加えて治療期間や治療費そのものをどのように決定するか、が大きな問題となる。その観点から薬物以外の方法での認知症予防法の開発が強く求められている。近年、運動が認知機能の低下や認知症の予防に繋がる可能性があるという報告が相次いでいることから、介護施設運営を含めた複数の企業と共同で、認知症予防に寄与しうる運動プログラムの開発を行い、その有効性を報告していた。本コホートについては引き続き解析を進めると同時に、参加者の睡眠データの取得を開始し、睡眠と運動、認知機能の関連について検討を進めている。
2020 年 3 月頃からはコロナ禍となり各施設の本プログラムの実施は見合わせているが、これまでのデータをとりまとめ、長期間継続することで参加者においては MoCA-J による認知機能の上昇が認められ、運動プログラムの有用性が確認された。

教育の概要
機能病態学教室では「病理学」を通じて様々な疾患・病的現象に関する基礎知識を学部学生に与えている。またこれまで担当した「機能形態学」における脳および筋肉の機能と構造に関する講義に加え、「細胞生物学」における細胞とオルガネラの構築、それらを観察する光学顕微鏡・電子顕微鏡技術に関する講義を担当している。生物系基礎教育について薬理・病理系の薬学実習 V
では顕微鏡を通して自らの目で組織・細胞のかたちを体得する「形態学」と「免疫細胞化学」を経験する機会を提供すると同時に、疾患モデル動物切片の観察を通じてヒトとモデル動物の違いについて理解を深めることができるようにしている。大学院学生の教育では「基礎薬科学特論」「医
療薬学特論」を担当し、鳥居客員教授とともに疾患研究に関わる技術や、近年急速に開発が進められている抗体医薬、核酸医薬そして遺伝子治療における最新情報に関するレクチャーを含め、昨今の製薬トレンドを教育している。さらに 2017 年に開設された脳神経疾患社会連携講座と連携して学部教育、大学院教育を進めることで、疾患基礎研究や神経科学分野の最新知識を幅広く伝えることに努めている。
ラボメンバーに対しては、一方法に偏らず、形態学、生化学、遺伝学、細胞生物学、分子生物学、イメージング技術などの様々な手法を必要に応じて利用するように努めさせている。そのためには、疾患と関係のないような基礎的な生命科学の最新知識を理解・吸収することが重要であり、幅広く様々な知識を身につけるように指導している。実際に指導をしている教室スタッフとは日常的なディスカッションに加えて、二ヶ月に一回程度、全スタッフと学生１～３人による少
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人数ミーティングを行い、実際の生データ及び実験ノートをチェックしながら、研究の方向性を含めたディスカッションを行っている。基本的な研究テーマとしては疾患メカニズムの理解と治療・予防法の解明を目指したものがほとんどであるが、その研究途上において見出される基礎生
物学的知見についても見逃すことなく議論し、希望する場合には疾患研究から離れて基礎研究を展開することも許容している。一方、ラボ内での研究が多様化している現状で、メンバー間での情報共有が疎かにならないように、毎月の研究成果を手短にまとめた月報を提出させ、必ずラボ内で回覧されるようにしている。同時にグループ内でも論文輪読会を行い、お互いの知識を高め研鑽を積んでいくことを推奨し、疾患研究と基礎研究の両輪を回しながら進める研究環境こそが個々の研究に対して win-win をもたらすという考え方を持たせるように心掛けている。
研究成果を発表することは、研究者としてもっとも重要なスキルの一つとして考えている。そこでラボセミナーを週一回ないし二回開催し、実際に実験成果を報告するプログレスレポートと、最新の原著論文について紹介すると同時に私見を述べるジャーナルクラブを開催している。セミ
ナーにおいては輪番で二名以上のディスカッサントを設定し、積極的な質問を行うよう、努めさせている。と、同時にチェアーを設け、発表時間のマネージメントを行う練習を行っている。そのため発表者としては、一定の時間内に、他人にわかりやすく解説できるとともに充分に質疑応
答に答えることができるような訓練を積めるようにしている。発表資料については英語で作成することを必須としており、常に研究内容、成果発表を英文で表現することを意識させている。博
士課程においては英文での原著論文の原稿を自分で仕上げるように指導する他、国際学会での発表を必ず行うようにしている。
前任の岩坪威教授が主宰する医学系研究科神経病理学分野、および脳神経疾患社会連携講座とは親密な研究協力体制をとっており、機器や試薬に加えて実験結果をシェアし、情報共有を進めている。加えて、一ヶ月に一回、神経病理学分野、東京大学医学部附属病院神経内科と合同セミナーを行っている。こちらでの発表は修士もしくは博士課程の学生にとっては一年に一回程度となっているため、それぞれの研究テーマについてまとまったトーク内容として 20-30 分の英語でのプレゼンテーションを行うこと、またディスカッションについても英語で行うこととしており、国際学会での発表を視野に入れた訓練を行うようにしている。
2020 年はコロナ禍のため、4 月から全てのセミナーをオンライン化した。一方でラボメンバー
間でのコミュニケーションを重視し、活動制限レベルが緩和され十分に感染対策が可能であると判断された秋以降、ラボセミナーについては換気を十分に行った上で対人距離をとり、マスク着用の上、対面で行った。一方学会についてはほぼ全てオンライン学会となり、ラボメンバーに対面での発表の機会が失われてしまったことは残念でならない。今後対面での学術発表が再開されることが期待され、そのための指導を継続すると同時に、オンラインでの研究発表というスタイ
ルにも慣れるように様々な機会を設けていくべきと考えている。

自己点検･評価
当教室は 2014 年 4 月より富田泰輔が主任教授に就任し、堀由起子助教（2019 年に講師に昇任）、
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高鳥翔助教によるフルメンバーの体制で研究および教育を進めた。また 2016 年からは伊藤弦太特任助教（2017 年に脳神経疾患治療学社会連携講座特任講師に就任）、2017 年からは樽谷愛理特任助教が加わり、研究体制がさらに充実した。特に各スタッフが神経変性疾患の病態生化学を背景としつつ、それぞれ得意とする研究分野が、プロテアーゼの酵素学と分子細胞病態（富田）、個体・組織イメージング解析学（堀）、電子顕微鏡を活用した超微細形態学（高鳥）、凝集タンパク質のプリオン生物学（樽谷）と異なることで、教室内での幅広い研究分野を十分にサポートできるス
タッフ構成となっている。また伊藤弦太特任講師とは継続して共同研究を行うことで、引き続きキナーゼの酵素学、病態生化学に関する研究指導体制を維持している。加えて 2017 年からは神経変性疾患に対する創薬研究に造形の深い鳥居慎一客員教授を迎え、近年急速に開発が進められている中・高分子医薬品開発に関する最新情報を取り入れながら研究を展開することが可能となった。
当教室の研究目標は、「疾患の基礎研究を通じて新しい生物学を開拓する」ことである。すなわ
ち、疾患という生体の異常な状態を理解するためには、正常な状態がどのようなものであるかを把握している必要がある。一方で生理的な状態を理解するためには様々な機能欠失・亢進を人工的に導入し、異常な状態を観察する。このサイクルが疾患基礎研究と基礎生物学の根幹をなしており、その結果お互いの裾野を拡げ、新たな生物学が切り拓かれてきたと考えている。また新しい生物学の知見が革新的な創薬研究に繋がることはこれまでの歴史的な経緯を考えても当然である。従って当教室では、治療・予防法を目指した応用研究のみならず、基礎生物学への展開を常に見据えた研究ポリシーを中心に据えている。
実際、競争およびトレンドの移り変わりが激しい神経変性・精神疾患研究分野において、重要
かつオリジナリティの高いテーマを見出し、世界との競争を意識しながら着実に進めるように研究を進めている。これまではアルツハイマー病研究において培ってきた経験を活かし、プロテアーゼによるタンパク質分解・代謝の異常と疾患発症メカニズムにおける分子病態解明、という研究テーマを主軸としてきた。しかし最近では、炎症反応、慢性化、臓器連関、バイオマーカーなどをキーワードとして、疾患の原因となる分子変容が複合的に作用し生じる細胞レベルでの病態の理解、更には生体システムの破綻としての病態を捉える研究展開を意識し方向性を拡張つつある。同時にスタッフ数の拡充に伴いパーキンソン病の研究を開始し、疾患基礎研究を行う研究室としての多様性を高め、様々な視点から疾患メカニズムを深く追求する体制を整えつつある。
様々な技術や知見を持つ外部の研究者・グループとの共同研究は必須であると考えている。その経験を通じて、自らの視野を広げ神経変性・精神疾患研究分野に新しい展開をもたらすことも、常に意識して研究を進めている。研究科内共同研究として、有機合成化学教室や薬化学教室、産学連携共同研究室（塩野義）との共同研究成果が出版もしくは投稿に至った。学外の研究グルー
プとしても、東京都医学総合研究所、新潟大学脳研究所、英国 MRC LMB との共同研究成果が発表された。また幾つかのテーマについては製薬企業との共同研究も始めており、神経精神疾患に対する新たな治療・予防・診断法開発に向けて進みつつあると自負している。特に 2017 年からはバイオジェン・ジャパンとの共同研究を強力に推進するべく、脳神経疾患治療学社会連携講座を設立し、有機的な連携体制を整え、新たな創薬に向けた疾患基礎研究、そして疾患モデルの確立
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－
236 －

に向けた研究を進めている。
なお 2020 年はコロナ禍となり、4 月から 7 月までほぼすべての実験を中止とし、マウスや細胞の維持など最低限に留め、メンバーの登校・出勤を基本的に禁止とした。しかしその期間中でも研究・教育活動を維持すると同時にメンバー間のコミュニケーションを確保するべく、各種オン
ラインツールを利用したセミナー、勉強会を行った。またラボ内での三密を回避できるよう、ア
クリル板の設置、ビニールによる飛沫防止策などをその期間に進めた。本学の活動制限レベルが緩和された後には、ラボ内での感染・クラスター化を未然に防ぐように最大限に注意を払うようにメンバーに伝達しながら、様子を見ながらラボでの実験を再開させた。年末にはかなりの研究
プロジェクトにおいて安全に実験を再開することができた。一方コロナ禍は収束には至っておらず、引き続き社会情勢を鑑みながら、感染に注意した実験・研究・教育体制を築くようにしたいと考えている。

学
1)

術

論

文

Tamura K, Chiu YW, Shiohara A, Hori Y, Tomita T*: EphA4 regulates Aβ production via BACE1
expression in neurons. FASEB J 34(12):16383-16396, 2020. doi: 10.1096/fj.202001510R. PMID:
33090569

2)

Yumoto T, Kimura M, Nagatomo R, Sato T, Utsunomiya S, Aoki N, Kitaura M, Takahashi K,
Takemoto H, Watanabe H, Okano H, Yoshida F, Nao Y, Tomita T*: Autism-associated variants impair
the synaptogenic activity of neuroligin 4X by various molecular mechanisms. Mol Autism 11, Article
number: 68, 2020. doi: 10.1186/s13229-020-00373-y. PMID: 32873342

3)

Schweighauser M, Shi Y, Tarutani A, Kametani F, Murzin AG, Ghetti B, Matsubara T, Tomita T, Ando
T, Hasegawa K, Murayama S, Yoshida M, Hasegawa M, Scheres SHW, Goedert M. Structures of
α-synuclein filaments from multiple system atrophy. Nature 585(7825):464-469, 2020. doi:
10.1038/s41586-020-2317-6. PMID: 32461689

4)

Chiu YW, Hori Y, Ebinuma I, Sato H, Hara N, Ikeuchi T, Tomita T*: Identification of Calcium andintegrin-binding protein 1 as a novel regulator for Aβ production by CRISPR/Cas9. FASEB J 34(6):7661-7674, 2020. doi: 10.1096/fj.201902966RR. PMID: 32307772

5) Zhai L, Otani Y, Hori Y, Tomita T, Ohwada T: Peptide-based short single β-strand mimics, withouthydrogen bonding or aggregation. Chem Comm 56: 1573 -1576, 2020. doi: 10.1039/c9cc08378b.
PMID: 31930273

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－
237 －

総
1)

説

・

著

書

・

論

説

Cai T, Tomita T*: Structure-activity relationship of presenilin in γ-secretase-mediated intramembranecleavage. Semin Cell Dev Biol 105:102-109, 2020. doi: 10.1016/j.semcdb.2020.02.006. PMID:
32171519

2)

竹本亮太、高鳥翔、富田泰輔：アルツハイマー病の発症機序における TREM2 の関与 医学のあゆみ

3)274(12): 1207-1208, 2020

富田泰輔：アルツハイマー病の病態におけるアストロサイトの役割

脳神経内科

93(4):

403-409, 2020

招
1)

講

演

富田泰輔：アルツハイマー病におけるアミロイドβの病的機能解明と治療・予防法開発 2020
年2月5日

2)

待

エーザイ・サイエンティフィック・サロン 東京

Taisuke Tomita: Novel strategies for enhanced amyloid clearance in the Alzheimer disease brain
February 15, 2020. The 15th nternational symposium on Geriatrics and Gerontology. Obu

3)Taisuke Tomita: Enhanced microglial clearance of dementia-associated aggregated proteins byphotooxygenation technology. February 19, 2020. The 18th Mind Brain Conference, Hamamatsu

4)富田泰輔：アルツハイマー病の予防・治療薬開発に向けた分子細胞病態解明
日

5)名古屋市立大学医学部セミナー

首都大学東京セミナー

東京

富田泰輔：アルツハイマー病の予防・治療薬開発に向けた分子細胞病態解明
日

7)

名古屋

富田泰輔：アルツハイマー病におけるアミロイドβの病的機能解明と治療・予防法開発 2020
年3月4日

6)

2020 年 3 月 32020 年 3 月 5名古屋大学環境医学研究所セミナー 名古屋

富田泰輔：認知症を克服せよ：アルツハイマー病の先制医療法開発

2020 年 8 月 25 日 五月

祭シンポジウム オンライン
8)

Taisuke Tomita: The pathological link of glial pathway with amyloid clearance in Alzheimer disease.
2020 年 9 月 1 日 第 61 回日本神経学会学術大会 岡山

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－
238 －

9)

Taisuke Tomita: Understanding the molecular microglial pathology in Alzheimer disease. 2020 年 9 月
12 日

第 63 回神経化学会大会 オンライン

10) 富田泰輔：アルツハイマー病におけるミクログリア分子病態の解明

2020 年 9 月 14 日 第93 回日本生化学会大会 東京
11) Taisuke Tomita: Pathogenic mechanisms and novel therapeutic approaches for Alzheimer disease.
September 17, 2020. The third interdisciplinary Workshop within the strategic partnership between the
University of Tokyo and the Stockholm Trio. Online
12) Taisuke Tomita: Pathogenic mechanisms and novel therapeutic approaches for Alzheimer disease.
October 8, 2020. GeNeDis 2020 Online13) 富田泰輔：アルツハイマー病に対する先制医療・予防法の開発に向けて 2020 年 10 月 16 日
FDD セミナー オンライン
14) 富田泰輔：認知症の撲滅に向けて＜予防・治療法の開発の現状と未来＞ 2020 年 10 月 17 日
東京大学ホームカミングデイ

オンライン

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－
239 －

◆ 医学部附属病院薬剤部 ◆教 授

鈴木 洋史（すずき・ひろし）

1984年東京大学卒、1987年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教授、薬学博士

講 師

高田 龍平（たかだ・たっぺい）

1999年東京大学卒、2004年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教、薬学博士

講 師

本間 雅（ほんま・まさし）

1997年東京大学卒、1999年同大学大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学医学部 薬理動態学寄付講座 特任准教授、薬学博士

助 教

雨宮 貴洋（あめみや・たかひろ）

2002年昭和薬科大学卒、2013年東京大学大学院医学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

池淵 祐樹（いけぶち・ゆうき）

2007年東京大学卒、2012年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

苅谷 嘉顕（かりや・よしあき）

2006年東京大学卒、2011年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

宮田 大資（みやた・ひろし）

2012年東京大学卒、2018年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

助 教

山梨 義英（やまなし・よしひで）

2005年東京大学卒、2010年同大学大学院薬学系研究科博士課程修了、薬学博士

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－
240 －

研究の概要薬物の適正使用には科学的根拠が求められ、薬物と相互作用する生体内因子の理解が必要不可欠である。ここでいう生体内因子には薬効標的、副作用標的に加え、薬物の吸収、代謝、分布、排泄に関わる輸送体や酵素などあらゆる相互作用因子が相当する。しかし、既に臨床で用いられている薬物ですら薬効標的、副作用標的の不明なもの、体内動態主要支配因子の定量的な議論が不十分なものが多く存在し、薬物の適正使用を行っていく上では解決されるべき問題点として残されている。
また、治療法そのものが確立されていない疾患も未だ多く存在し、それら疾患においては発症機構の解明、薬効標的の探索などの基礎研究が急務である。さらには、各生体要素の分子レベルでの機能と、生命活動全体において果たしている機能の関係は、単純な一対一対応では理解できないことが判ってきており、薬物と単一標的分子の関係のみの考慮では臨床効果を評価・予測する上では不十分である。最終的には、薬剤、標的分子を取り巻く他の多種分子がどのように組み上がって全体を構成し、どこに位置して機能し、全体としてどのように動作しているのかを明らかにする必要があり、これはすなわち生命活動を「システムとして理解」することに対応している。以上の共通理念のもと、薬剤部においては、ここ数年にわたり、種々疾患領域において薬効標的・副作用と想定される複数候補分子の中から、最も密接に関連する標的分子を同定する、あるいは創薬段階の初期において、発現しうる効果・副作用を包括的に予測するなど、現在では未だ解決困難な問題点に関して、システム薬理学の手法を用いて解決することを目指して研究を行っている。一方で、日常の臨床現場で用いられている薬物の用法・用量の最適化に関する研究、あるいは薬物相互作用に関する網羅的かつ定量的な情報提供法の確立に向けた研究も継続して行なっており、科学的根拠に基づいた薬物療法支援として既にその一部は臨床にフィードバックされて活用され始めている。上記のように、薬剤部における研究と業務の相互循環の体制が確立しつつあるといえる。
以下に、薬剤部で行われている個々の研究テーマについて具体例を示す。
１．尿酸・コレステロール・脂溶性ビタミンなどの生体内輸送を制御する分子メカニズムを解明し、それらの統合的理解に基づく生活習慣病治療法の確立を目指した研究
生体内には数多くの輸送体（トランスポーター）が存在し、各々が特異的な輸送基質の認識性や組織発現・細胞内局在を有することにより生理機能を発揮している。薬剤部研究室では、尿酸・コ
レステロール・脂溶性ビタミンなどの内因性物質の輸送を担うトランスポーターに着目し、分子生
物学的・細胞生物学的手法や各種動物モデルを用いた基礎研究と診療情報やヒト検体を用いた臨床研究の両側面から解析を進めている。個々のトランスポーターの新たな生理基質・生理機能や発現調節機構を明らかにするとともに、得られた知見を統合的に理解し生体を一つのシステムとして捉えることにより、新たな生活習慣病治療法を確立することを目指し研究を行っている。具体的な研究対象としては、脂質の恒常性維持において重要な役割を果たす胆汁脂質（胆汁酸・リン脂質・コ
レステロール）の胆汁排泄を担い、種々の遺伝性疾患の原因遺伝子であるトランスポーター群（BSEP/ABCB11、MDR3/ABCB4、ABCG5/G8（Yamanashi Y, et al., Gastroenterology, 2011 など））
や、脂質異常症治療薬エゼチミブ（ゼチーア）の薬理標的であり、消化管上皮細胞刷子縁膜・肝細胞毛細胆管膜を介した脂溶性物質の吸収に働く Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）（Takada T, et al.,Science Translational Medicine, 2015 など）、尿酸の生体外への排出を担い、高頻度に見られる遺伝子
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－
241 －

多型が血清尿酸値や痛風発症リスクに大きな影響を与えることが明らかとなった BCRP/ABCG2（Matsuo H, et al., Science Translational Medicine, 2009; Ichida K, et al., Nature Communications, 2012など）、新規尿酸トランスポーターとして同定された GLUT12/SLC2A12 （Toyoda Y, et al., Proc Natl

Acad Sci U S A, 2020）などが挙げられる。
２．骨吸収・骨形成に関わるシグナル分子の動的制御メカニズムを解明し、それらの統合的理解に基づく骨代謝疾患治療法の確立を目指した研究
骨は成長が終わってからも、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成を受けて絶えず代謝され、このバランスの破綻が様々な骨代謝疾患の原因となる。生体における骨吸収レベルを最終的に決定する Receptor Activator of NF-κB (RANK) ligand (RANKL) は、2011 年以降の研究から、骨芽細胞が骨基質内に埋め込まれることで分化に至る骨細胞が主要な供給源であることが明らかにされ、薬剤部研究室においても、生体内の環境を模した骨細胞と破骨前駆細胞の共培養によって効率的に成熟破骨細胞への分化が促進されることを見出している （Honma M, et al., J Bone Miner Res, 2013）。一方で、細胞内での RANKL の緻密な局在制御機構 （Kariya Y, et al., J Bone Miner Res, 2009 など） を踏まえると、骨芽細胞における生理的な役割には疑問が残されていた。薬剤部研究室では、①成熟した破骨細胞からは
RANK を搭載した細胞外膜小胞が分泌され、②骨芽細胞に発現する RANKL を介して細胞の分化・石灰化を促進するシグナルを発生させることを明らかにした （Ikebuchi Y, et al., Nature, 2018）。従来はリガンド分子としての機能が知られていた RANKL が、シグナルの受容体としても機能する双方向性のシグナル分子であることが明らかとなった初めての報告であり、骨吸収から骨形成への円滑なカップリングを担う因子の一つであることが示唆された。RANKL を介して骨芽細胞に入力されるこのシグナルは、③複数の RANKL
分子を空間的近傍に集積・架橋されることがトリガーとなって発生することに着目し、さらに、④RANKL への結合性を有する抗体分子を改変することで、骨吸収に対する抑制能と骨形成の促進活性を併せ持つバイ
ファンクショナルな生物学的製剤の開発を試みている。骨粗鬆症に対する第一選択薬であるビスフォスフォ
ネート製剤などは、長期的な骨吸収の抑制に伴い骨代謝回転が停滞し、顎骨壊死等の重篤な副作用リスクを高めることが問題として指摘されており、この克服に繋がることが期待される。
３．創薬段階で意図しなかった分子に対する作用を包括的に考慮した、分子標的抗がん剤の薬理・
毒性発現メカニズムの定量的理解と、臨床応用および新規創薬手法の確立を目指した研究
2000 年代に入り、抗 Her2 モノクローナル抗体トラスツズマブが転移性乳がんの治療薬として発売されたのを皮切りに、新しい分子標的薬が続々と上市され、がん薬物療法は長足の進歩を遂げている。特に近年、種々のチロシンキナーゼ阻害作用を有する小分子化合物（TKI）が数多く開発され、従来の治療成績を大きく凌駕する成果があげられており、現在も多数の TKI に関して臨床開発が進行中である。一方、TKI においては、抗体医薬で得られる極めて高い標的選択性を達成することは難しく、実際には開発段階で想定された標的以外のキナーゼ分子に対しても阻害プロファ
イルを有する（オフ・ターゲット）ことが明らかとなってきており、これが薬効の延長線上で捉えられない副作用発現プロファイルの違いにつながる可能性が指摘されている。薬剤部研究室ではこれまで、臨床用量での血漿中非結合型薬物濃度プロファイルと、ヒト・キナーゼに対する網羅的阻
害プロファイルを基に、臨床使用した際の作用・副作用の発現プロファイルの予測を目指した検討を行ってきた。これらオフ・ターゲット阻害の特徴として、プライマリ・ターゲットと比較して阻
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－
242 －

害が弱く、臨床における血中濃度範囲で阻害率が大きく変動し得るという点があり、副作用発現の個人差に繋がる可能性もあることから、将来的には個別化医療への展開も目指している。例を挙げると、EGFR を薬理標的とする TKI で非小細胞肺癌に対する治療に用いられるゲフィチニブとエルロチニブに関して、エルロチニブ治療群で発症頻度の高い副作用である皮膚障害に着目して検討を進めた。その結果、エルロチニブのオフ・ターゲットとなっている STK10 の阻害によってリンパ球の活性化が生じ、皮膚障害が増悪するというメカニズムが明らかとなっている。この他の複数のTKI に関しても包括的に検討を進めており、いくつかの毒性標的キナーゼに関する基礎研究結果に関しては臨床への応用を意図した臨床研究を開始する段階にあり、臨床・創薬への実用化を目指している。
４．大規模オミクス解析を用いて、薬物の副作用発現に関わる分子メカニズムを解明し、それらの定量的な理解に基づく副作用発現の予防・治療法の確立を目指した研究
医薬品の候補化合物を見つけ、開発を開始してから上市に至るまでの成功確率は 0.13%と極めて低く、また臨床開発を開始した後の成功確率も 1 割程度に過ぎない。この効率の悪さの主要な原因
として、毒性・副作用の発現があげられる。2000 年の調査では、臨床開発中断の原因の半分以上は、薬理効果と安全性・毒性のバランスが期待と異なるためとされ、毒性予測の精度が低いことがボトルネックとなっているのが現状である。また上市後でも、トログリタゾンのように薬物自体の毒性が問題となり市場から撤退された薬物、あるいはセリバスタチンのように、薬物相互作用という
薬物動態上の問題が安全性の懸念となり市場から撤退された薬物もあり、その損失は多大である。
特に、薬物自体の有する本質的な毒性としては、発生頻度が他に比べて高く、かつ予測が難しいた
めに、医薬品開発上最も問題となる肝毒性が挙げられるため、薬剤部研究室ではこの点に焦点を当てた研究を継続的に進めている。これまでに薬物誘発性肝障害発症患者で見出された種々リスク因
子を事前にラット個体あるいは培養肝細胞に負荷しておくことで、薬剤単独、あるいは過去に提唱されているアダクト生成を指標とした評価方法に比べて、精度良く各薬剤の特異体質性肝障害誘発リスクの評価が可能となることを確認している。入院患者のカルテ調査を進めるとともに、事前リスク因子が薬物と協調して障害を惹起する分子メカニズムについての解明も並行して行なっている。
５．薬剤部の業務研究
臨床における薬剤師の重要な業務として、医薬品情報の提供が挙げられるが、特に近年では、日々膨大な量の医薬品情報が報告されており、情報過多の状況となっている。そのため、薬剤師には膨大な医薬品情報の品質を正確に評価し、本質を見極め、臨床に還元できる形で再構築して提供することが求められている。このことを念頭に、薬剤部においては、チトクロム P450（CYP）を介した薬物相互作用の情報提供に関する研究、急性期病棟における薬物の投与量設計に関する研究をはじめとして、幅広い業務研究を実施している。
CYP の阻害及び誘導は臨床上も重大な問題であるが、組み合わせが膨大であるが故に網羅的な予測は困難であり、添付文書の記載も臨床において相互作用に適切に対処するには質量ともに不十分であることから、FDA が新しいガイダンスを発表するなど、世界的にも注意喚起の改善の試みが盛んである。そのような背景から、薬剤部では少数の臨床試験の結果から 3 つの本質的なパラメー
ター、すなわち原因となる CYP 分子種の経口クリアランスに対する代謝寄与率（CR）、阻害剤の
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－
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活性阻害率（IR）および誘導剤によるクリアランス増加（IC）を抽出し、多数の CYP3A4, 2D6, 2C9の基質と阻害剤、さらに CYP3A4 の誘導剤の組み合わせで、AUC の変化率を予測し、実際の相互作用試験による報告値と比較したところ、予測精度は非常に良好であった。さらに、この方法で予測された相互作用の AUC 変化の程度と、日本、米国、英国の医薬品添付文書の相互作用の注
意喚起の程度とを比較検討した結果、相互作用を生じる組み合わせが、添付文書に記載されていない、相互作用の程度の判別基準が不明確である、などの可能性が示された。そこで我々は、薬物相互作用による薬物動態の変化と安全域を考慮した網羅的な注意喚起がなされるべきであると考え、PISCS (Pharmacokinetic interaction severity classification system) を提案した。PISCS は東大病院における医薬品情報提供に応用しており、この取り組みは国内外で注目を集めている。
また、急性期病棟でよく施行される持続血液濾過透析導入時の抗菌薬の投与量についても、現状
では経験的な投与量が用いられ、血中濃度コントロールに難渋するケースも多い。そこで薬剤部では、臨床データの詳細な解析を行うことで、持続血液濾過透析による薬物クリアランスは透析液流量と薬物のタンパク結合率から精度よく予測できることを見出した。
さらに、この予測法に基づき、持続血液濾過透析導入時の論理的な抗菌薬投与量ノモグラムを作成し、実臨床における情報提供に応用している。これらの成果や取り組みは、学術論文をはじめ各種学会や総説で発表され、大きな注目を集めている。
一方で、薬剤師による薬剤関連業務の質的向上を目指した研究も精力的に行っている。チーム医療においては、薬剤師には薬剤の適正使用に対してより本質的かつ積極的に貢献することが求められている。そこで、薬剤部ではチーム医療において薬剤師が副作用の早期発見・発生防止に貢献している事例の収集・解析をはじめ、医療において薬剤師がその能力を発揮するために必要となる対応策の提言、および今後の薬剤業務の中心となるべき 6 年制課程の薬学生に対する長期実務実習のあり方に関する調査研究などの一連の調査研究を厚生労働省科学研究費補助金の補助を受け実施してきた。さらには、薬薬連携を目指した薬歴情報共有システムの開発や、抗悪性腫瘍薬調製時に問題となる調製者の被曝に関する定量的解析と防御法の開発など、薬剤関連業務の改良を志向した研究も積極的に展開している。

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教育の概要医学部附属病院薬剤部では、薬学部をはじめとして、医学部医学科、医学部健康総合科学科において以下のような講義および実習を実施している。
１．薬学部・薬学系研究科
１-１ 薬学部
薬学部学生を対象として「医療薬学」（薬学科、薬科学科ともに必修）の講義を担当した。ここでは、医療の中での薬学について習得することを目標に、医療制度、医薬品の有効性と安全性、薬剤師の業務（調剤、製剤、病棟活動）、 重要な疾患に対する薬物治療、臨床薬物動態学、薬物相互作用などについて講義した。また、薬学実務実習では、遺伝子多型に基づく個別化医療について理解を深めることを目的として、10 月の 4 日間に遺伝子多型判定を実施した。この実習を行うことにより、微量の生体試料からのゲノム DNA 抽出と増幅を行う技術の習得、多型判定結果の解釈に関する知識の習得、さらには臨床研究を実施する上で必要な倫理的配慮・個人情報保護に関する考え方の習得も可能である。また、病院薬剤部の担う薬剤師教育の重要性は、平成 18 年度より開始した薬学部 6 年制教育への移行によりますます高まっているため、この点についても積極的な教育業務を展開している。長期実務実習として、東京大学、東京薬科大学、昭和薬科大学、星薬科大学、武蔵野大学、慶應義塾大学、東京理科大学からの薬学部実習生に対し、2.5 ヶ月間の現場教育を行った。
１-２ 薬学系研究科
大学院では、講義「基礎薬科学特論 IV」（S1 および S2、2 単位、毎年開講）、クリニカルサイエンス
特論（S1 および S2、2 単位、毎年開講）、医療薬学特論（A1 および A2、2 単位、隔年開講）を分担で担当している。
１-３ 研究室所属学生
薬剤部配属の学生に対しては、研究セミナーや文献紹介セミナーを通じて最新の研究動向や基礎学力の向上を図ると同時に、研究を進めるために必要となる論理的思考法やプレゼンテーション能力を獲得するための教育を行っている。さらに、薬剤部職員による実務検討会やコロキウムなどを通して医療薬学の現場を学ぶことにより、薬学を臨床に適用していくための応用学力も身につけることとなる。
薬剤部研究室出身の卒業生は、薬剤師として臨床に知識を還元するだけでなく、十分な基礎研究の経験、医療現場で薬学教育を受けた経験を活かし、病院や大学のアカデミアポストで教育・研究を継続するケース、製薬企業における研究・開発部門や厚生労働省、文部科学省、特許庁などの官公庁に進むケースなども多く、幅広い分野で活躍している。

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２．医学部・医学系研究科
医学部医学科学生の教育としては、5・6 年次医学部臨床実習の一部として、3 日間の臨床薬剤学実習を実施し、適正な処方設計とリスクマネジメントなど薬物療法を実践するために必須な知識を教育している。医学系研究科大学院生に対しては、「病因・病理学」の選択講義を担当し、薬物療法に関する基礎知識、特に臨床的に重要な薬物動態学的、薬力学的な考え方を教育している。また、
医学部健康総合科学科学生に対しては、必修講義「薬理学・毒性学」の臨床薬物動態学を担当している。さらに、初期教育の一環として、教養学部１年生を対象に前期の週 1 回夕方 90 分×3 回に渡りゼミを担当し、薬剤部での研究・業務について見学・講義を行っている。

自己点検・評価
薬剤部は薬学の基礎と臨床応用の接点に位置しており、医療における薬学の応用を常に課題として考えている。臨床での薬物療法においては、効果を最大限に、副作用を最小限にすることが目標となるが、この目標の達成には薬学を基盤とした科学的根拠が必要である。このような最適な薬物療法を裏付ける研究が Evidence-Based Medicine（EBM）に必要不可欠と考え、研究を進めている。
研究内容は、従来からの pharmacokinetic / pharmacodynamic (PK/PD) 解析および薬物動態関連遺伝子多型と医薬品の薬効・副作用発現の個人差に関する研究に加え、遺伝性疾患の発症機構解析、
脂質代謝、尿酸代謝および骨代謝機構の解析と創薬・個別化医療への応用研究を進めている。倫理委員会の承認のもと、患者血液サンプル等を利用した様々な研究が進行中である。
薬剤師の日常業務と密接した医薬品情報提供に関する研究においては、ここ数年取り組んできた
薬物相互作用の網羅的予測に関する研究が学術的に国内外から高く評価され、シンポジウム等で多数の依頼講演を行なっている。さらに、東大病院における医薬品に関する情報提供にも利用され、その成果は着実に実務へと還元され始めている。

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246 －

＜原著論文＞(1)

Akashi A, Nakayama A, Kamatani Y, Higashino T, Shimizu S, Kawamura Y, Imoto M,
Naito M, Hishida A, Kawaguchi M, Takao M, Matsuo M, Takada T, Ichida K, Ooyama H,
Shinomiya N, Matsuo H. A common variant of LDL receptor related protein 2 (LRP2)
gene is associated with gout susceptibility: A meta-analysis in a Japanese population.

Hum Cell. 2020;33:303-07.
(2)

Fujikawa H, Sakamoto Y, Masuda N, Oniki K, Kamei S, Nohara H, Nakashima R,
Maruta K, Kawakami T, Eto Y, Takahashi N, Takeo T, Nakagata N, Watanabe H, Otake
K, Ogata Y, Tomioka NH, Hosoyamada M, Takada T, Ueno-Shuto K, Suico MA, Kai H,
Saruwatari J, Shuto T. Higher blood uric acid in female humans and mice as a protective
factor against pathophysiological decline of lung function. Antioxidants (Basel).
2020;9:387.

(3)

Higashino T, Morimoto K, Nakaoka H, Toyoda Y, Kawamura Y, Shimizu S, Nakamura T,
Hosomichi K, Nakayama A, Ooyama K, Ooyama H, Shimizu T, Ueno M, Ito T, Tamura T,
Naito M, Nakashima H, Kawaguchi M, Takao M, Kawai Y, Osada N, Ichida K, Yamamoto
K, Suzuki H, Shinomiya N, Inoue I, Takada T, Matsuo H. Dysfunctional missense variantof OAT10/SLC22A13 decreases gout risk and serum uric acid levels. Ann Rheum Dis.
2020;79:164-66.

(4)

Kawamura Y, Toyoda Y, Ohnishi T, Hisatomi R, Higashino T, Nakayama A, Shimizu S,
Yanagi M, Kamimaki I, Fujimaru R, Suzuki H, Shinomiya N, Takada T, Matsuo H.
Identification of a dysfunctional splicing mutation in the SLC22A12/URAT1 gene causing
renal hypouricaemia type 1: A report on two families. Rheumatology (Oxford).
2020;59:3988-90.

(5)Mitsuboshi S, Yamaguchi R, Uchida H, Kamoshida S, Hashi H. Inappropriate sales of
hypochlorous acid solution in Japan: An online investigation. Infect Control Hosp

Epidemiol. 2020:1-2.
(6)

Nakashima A, Ichida K, Ohkido I, Yokoyama K, Matsuo H, Ohashi Y, Takada T,
Nakayama A, Suzuki H, Shinomiya N, Urashima M, Yokoo T. Dysfunctional ABCG2 gene
polymorphisms are associated with serum uric acid levels and all-cause mortality inhemodialysis patients. Hum Cell. 2020;339:559-68.

(7)

Nakayama A, Nakatochi M, Kawamura Y, Yamamoto K, Nakaoka H, Shimizu S,
Higashino T, Koyama T, Hishida A, Kuriki K, Watanabe M, Shimizu T, Ooyama K,
Ooyama H, Nagase M, Hidaka Y, Matsui D, Tamura T, Nishiyama T, Shimanoe C,
Katsuura-Kamano S, Takashima N, Shirai Y, Kawaguchi M, Takao M, Sugiyama R,
Takada Y, Nakamura T, Nakashima H, Tsunoda M, Danjoh I, Hozawa A, Hosomichi K,
Toyoda Y, Kubota Y, Takada T, Suzuki H, Stiburkova B, Major TJ, Merriman TR,
Kuriyama N, Mikami H, Takezaki T, Matsuo K, Suzuki S, Hosoya T, Kamatani Y, Kubo
M, Ichida K, Wakai K et al. Subtype-specific gout susceptibility loci and enrichment of
selection pressure on ABCG2 and ALDH2 identified by subtype genome-wide
－264－
－
247 －

meta-analyses of clinically defined gout patients. Ann Rheum Dis. 2020;79:657-65.
(8)

Okamoto K, Asano S, Yamamoto T, Toyono T, Yamaguchi R, Okada Y, Okugawa S, Suzuki
H, Moriya K, Aihara M. Poor penetration of cefcapene into aqueous humor after oral
administration of cefcapene pivoxil to patients undergoing cataract surgery. J InfectChemother. 2020;26:312-15.
(9)Oriyama T, Yamamoto T, Nara K, Kawano Y, Nakajima K, Suzuki H, Aoyama T.
Prediction of the permeability of antineoplastic agents through nitrile medical gloves byzone classification based on their physicochemical properties. J Pharm Health Care Sci.
2020;6:23.

(10) Panthee N, Ono M, Yamamoto T, Ikemura M, Tanaka T, Itoda Y, Suzuki H. Evaluation of
spinal cord protective threshold of serum memantine, an NMDA receptor antagonist, in a
rabbit model of paraplegia. Indian J Thorac Cardiovasc Surg. 2020;36:598-607.
(11) Saito H, Toyoda Y, Hirata H, Ota-Kontani A, Tsuchiya Y, Takada T, Suzuki H. Soy
isoflavone genistein inhibits an axillary osmidrosis risk factor ABCC11: In vitro screening
and fractional approach for ABCC11-inhibitory activities in plant extracts and dietaryflavonoids. Nutrients. 2020;12:2452.
(12) Saito H, Toyoda Y, Takada T, Hirata H, Ota-Kontani A, Miyata H, Kobayashi N, Tsuchiya
Y, Suzuki H. Omega-3 polyunsaturated fatty acids inhibit the function of human URAT1,
a renal urate re-absorber. Nutrients. 2020;12:1601.
(13) Toyoda Y, Takada T, Miyata H, Matsuo H, Kassai H, Nakao K, Nakatochi M, Kawamura
Y, Shimizu S, Shinomiya N, Ichida K, Hosoyamada M, Aiba A, Suzuki H. Identification of
GLUT12/SLC2A12 as a urate transporter that regulates the blood urate level inhyperuricemia model mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117:18175-77.
(14) Toyoda Y, Takada T, Saito H, Hirata H, Ota-Kontani A, Kobayashi N, Tsuchiya Y, Suzuki
H. Inhibitory effect of citrus flavonoids on the in vitro transport activity of human uratetransporter 1 (URAT1/SLC22A12), a renal re-absorber of urate. NPJ Sci Food. 2020;4:3.
(15) Toyoda Y, Takada T, Suzuki H. Febuxostat inhibited axillary osmidrosis risk factor
ATP-binding cassette transporter C11 in vitro. J Dermatol. 2020;47:1198-99.
(16) Watanabe K, Kage H, Nagoshi S, Toyama K, Ohno Y, Shinozaki-Ushiku A, Nakazaki K,
Suzuki H, Kurokawa M, Nagase T. Dual EGFR and ABL tyrosine kinase inhibitor
treatment in a patient with concomitant EGFR-mutated lung adenocarcinoma andBCR-ABL1-positive CML. Case Rep Oncol Med. 2020;2020:4201727.
(17) Yamanashi Y, Takada T, Yamamoto H, Suzuki H. NPC1L1 facilitates sphingomyelin
absorption and regulates diet-induced production of VLDL/LDL-associated S1P.

Nutrients. 2020;12:2641.
(18) 鈴木悠平, 折山豊仁, 山本武人, 奈良克彦, 徳田篤志, 中島克佳, 長瀬幸恵, 高田龍平, 鈴木洋史. エトポシド注射用製剤の輸液ポンプ使用条件下における希釈後安定性の評価. 医療薬学.
2020;46:100-8.

－265－
－
248 －

(1)

＜総 説・解 説＞
Takada T, Nishimura T. Preface. Drug Metab Pharmacokinet. 2020;35:1.

(2)

荻上尚樹. 透析と服薬. 透析ケア. 2020;26:144-45.

(3)

高田龍平. コレステロールはどうやって吸収されるの？－コレステロールと脂溶性ビタミンの吸収の秘密－. 現代化学. 2020;587:30-33.

(4)山口諒, 大野能之. 表在性皮膚真菌症における経口抗真菌薬の薬物相互作用マネジメント. 薬
局. 2020;71:102-06.

(5)

山本武人. 臨床研究でよく用いられる統計処理の方法 こんな時はこの方法. 日本腎臓病薬物療法学会誌. 2020;9:13-18.

(6)山本武人. 【急性血液浄化法 2020-'21 －ガイドライン、スタンダード、論点そして私見－】
iv. 急性血液浄化療法施行中の患者管理 薬剤調節. 救急・集中治療. 2020;32:539-48.

(7)

山本武人, 森屋恭爾. 【ここがキモ!いまはこうする 肝疾患 vs.薬物療法 肝機能評価&薬物性肝障害マネジメントに強くなる】(第 5 章) 薬物性肝障害(DILI)へのアプローチ DILI の慢性化. 月刊薬事. 2020;62:356-61.

(8)

大野能之. 審査報告書から見る 新薬の裏側 (第 36 回) コララン錠 2.5mg, 5mg, 7.5mg (イバ
ブラジン塩酸塩). 月刊薬事. 2020;62:145.

(9)大野能之. 生理学的変化に応じた薬物動態の考え方. 調剤と情報. 2020;26:1224-30.

(10) 大野能之. 腎機能低下患者（保存期）および透析患者における抗がん薬の投与量調整. 薬局.
2020;71:2637-41.
(11) 大野能之. 病気とくすり 2020 薬物動態と相互作用. 薬局. 2020;71:1636-41.
(12) 本間雅, 苅谷嘉顕, 鈴木洋史. 進め!! 医療薬学研究 (第 4 回) 臨床で遭遇する問題点を端緒とするリバース・トランスレーショナル研究. 月刊薬事. 2020;62:653-57.
(13) 豊田優, 高田龍平. メタボロミクスを活用した職業性胆管がんの研究―トランスポーターに着目した生体外異物の体内動態制御の視点から. 別冊・医学のあゆみ 「メタボローム解析
UPDATE」. 2020:109-14.
(14) 山口諒. 【薬物動態・薬物相互作用・薬物アレルギーから最適化 スペシャル・ポピュレーシ
ョンの抗菌薬投与設計】(第 2 章) 特殊な患者背景 抗菌薬と薬物相互作用をもつ薬剤服用中の患者服用中の患者. 月刊薬事. 2020 年 7 月増刊号. 2020;62:2002-09.
(15) 山本武人. 【薬物動態・薬物相互作用・薬物アレルギーから最適化 スペシャル・ポピュレー
ションの抗菌薬投与設計】(第 2 章) 特殊な患者背景 腎機能低下患者 AKI 患者. 月刊薬事.
2020;62:1945-53.
(16) 大野能之.【薬学的管理の質が上がる! デキる薬剤師の薬物相互作用マネジメント】
基礎編 現
場 で CR-IR 法 や PISCS を 運 用 す る う え で の ポ イ ン ト と 注 意 点 . 調 剤 と 情 報 .
2020;26:1594-98.
(17) 大野能之.【薬学的管理の質が上がる! デキる薬剤師の薬物相互作用マネジメント】
基礎編 薬
物相互作用の臨床的重要性とマネジメントの考え方. 調剤と情報. 2020;26:1590-93.
(18) 高田龍平. コレステロール吸収輸送体 NPC1L1 と病態・薬物治療. 別冊・医学のあゆみ 「トランスポーターのすべて」. 2020:128-35.
(19) 大野能之. 腎と透析に関連した薬物動態情報の見方. 日本透析医会雑誌. 2020;35:358-63.
－266－
－
249 －

(20) 山本武人. 理論で学ぶ・血液浄化と薬物動態. 日本集中治療医学会雑誌. 2020;27:821-25.
(21) 鈴木洋史. 病院薬剤業務の発展と薬剤学. 薬剤学. 2020;80:265.
(22) 荻上尚樹, 山本武人. 【肝障害時の薬物療法 肝機能を考慮したマネジメントの基礎と実践】
薬物性肝障害の早期発見・対応の実践ポイント. 薬局. 2020;71:3589-695.
(23) 宮田大資, 高田龍平. 【肝障害時の薬物療法 肝機能を考慮したマネジメントの基礎と実践】
肝障害を合併する患者の薬物療法マネジメント

脂質異常症×肝障害. 薬局.

2020;71:3606-13.
(24) 小久江伸介. レビー小体型認知症のくすり. スズケンファーマ. 2020;23:7.
(25) 小久江伸介. レビー小体型認知症とは. スズケンメディカル. 2020;23:15.
(26) 大野能之. 【肝障害時の薬物療法 肝機能を考慮したマネジメントの基礎と実践】肝障害時の薬物動態の考え方. 薬局. 2020;71:3572-80.
(27) 白根達彦. 【肝障害時の薬物療法 肝機能を考慮したマネジメントの基礎と実践】肝障害を合併する患者の薬物療法マネジメント 血栓塞栓症×肝障害. 薬局. 2020;71:3615-22.

－267－
－
250 －

＜国際学会での招待講演＞(1)

Takada T, Toyoda Y, Miyata H, Satsu H, Matsuo H, Ichida K, Suzuki H.
Functional Cooperation of Physiological Urate Transporters and Their Modification by
Food Components.

International Meeting of the JAACT: JAACT2020
2020年11月17日〜20日;Web開催.
(2)

Takada T, Toyoda Y, Miyata H, Matsuo H, Ichida K, Suzuki H.
ABCG2, a physiologically and pharmacologically important exporter in humans.

8th FEBS Special Meeting: ABC Proteins – from Genetic Disease to Multidrug
Resistance
2020年3月1日〜7日;Innsbruck, Austria.

＜社会への貢献＞(1) 研究会の主催
地域薬局の薬剤師を対象とし、調剤技術についての教育・啓蒙、および薬薬連携を目的とした「薬薬連携スキルアップセミナー」の主催（年 6 回程度）
病院内外の薬剤師を対象とした「処方と薬の情報研究会」（シンポジウム）の主催（年 2 回程度）
(2) 実務実習生の受け入れ
薬学部 6 年制教育の一環として、2.5 ヶ月間の実務実習生を受け入れている（年間 4 期）
(3) 研修生の受け入れ
卒後教育として、薬剤師免許取得者を対象とした半年間の研修生を受け入れている

－268－
－
251 －

◆ 医薬品評価科学講座 ◆客員教授 藤原 康弘（ふじわら・やすひろ）（医薬品医療機器総合機構 理事長）
1984 年 広島大学医学部卒、医学博士

准教授

小野 俊介（おの・しゅんすけ）

1987 年 東京大学薬学部卒、1989 年 同大学大学院薬学系研究科修士課程修了、1996 年 ハーバード大学公衆衛生大学院修士課程修了、薬学博士

研究の概要
医薬品評価科学講座は、平成 16（2004）年 4 月に薬学系研究科に設置されて以来、大学院・薬学部学生のみならず、広く社会人をターゲットとした医薬品評価科学の教育・研究に取り組んでいる。
本講座の目的は、医薬品そして医薬品研究開発に関係する技術の社会的価値を考えるための理念（principle）と倫理（ethics）を明確に示しつつ、現実の諸問題に対して社会科学的なアプローチを行い、医薬品評価をめぐる社会の構造を明らかにすることである。この目的を達成するため、新薬の研究開発、承認審査、そして患者への使用に至るあらゆる局面に、分析目的に応じた適切な科学の考え方・手法を適用する。医薬品領域の実践的な研究により、ますます複雑さを増す医薬品をめぐる社会的課題の全貌を把握し、自らの視座とその限界を自覚しながら適切な対応を提案することができる人材の育成を目指す。
本講座の研究は、医薬品の価値、研究・開発・規制の諸相の活動をモデル化し、検討すべき仮説を設定した上で、現実のデータによって実証分析を行い、結果の解釈を行うという社会科学の基本的なスタイルをとる。すなわち医学・薬学領域において自然科学と社会科学を融合させる試
みに取り組んでいる。こうした研究の性格を反映して、本講座の研究成果は論文等の形で公表されるだけでなく、専門家が参加するシンポジウム、政策論議の場、メディア等においても事実

図 1 添付文書の改訂と市販前・市販後の情報量（模式図）

を伝える基礎資料として広く活用されている。
狭義の医学・薬学の枠を超えた幅広い研究テーマに取り組むため、学内外の研究・行政機関等の研究者、実務担当者とも共同で研究・教育を実施している。
本講座でこれまで取り組んできた研究課題の例は次のとおりである。
(1) 薬事関連行政のパフォーマンス評価に関する研究（承認審査の効率の評価等）(2) 医薬品の副作用と安全性に関する措置の発生に関する研究
－268－
－
252 －

医薬品の添付文書改訂と市販前、市販後の情報仕組みの解析（図１）。
(3) 医薬品開発のグローバル化と日本における治験実施に関する研究
三極で着手されている治験は、欧米に比べて少ない。日本企業を含むグローバル企業は、
グローバル開発の着手時期の選択を経済的な合理性のもとで行っているという仮説を検討している。
(4) ドラッグラグに関する研究(5) 医薬品評価における地域差（人種差、評価者の差、規制の違い等）の研究(6) 薬価の設定根拠に関する研究(7) 世界の臨床試験の実施状況と関係する地政学的な要因に関する研究(8) いわゆるリスクベネフィットに関する評価方法の妥当性に関する研究(9) 日米の添付文書の構成・内容を決定する要因に関する研究

教育の概要
本講座は設立以来、多数の卒業研究生（４年制、６年制）、修士・博士課程の学生、海外からの研究生、社会人研究生を受け入れている。教室における定例セミナー、教員との定期的な対面指導、書面指導（宿題）を介して、医薬品規制・開発領域の法律・ガイドラインに関する単なる外形的な知識・ノウハウではなく、社会科学の学問体系（計量経済学、ミクロ・マクロ経済学、厚生経済学、ゲーム理論、社会学、論理学など）の包括的な理解を目指した教育指導を行っている。講義の形では、大学院講義、医薬品評価科学レギュラーコース（RC）を学内外の多数の学生、実務家、専門家、研究者に提供してきた（図 2）。本講座で教育・研修を受けた学生・受講生は、製薬企業、医薬品開発支援企業、行政機関（厚生労働省、文部科学省、総務省、経済産業省、農林水産省、医薬品医療機器総合機構）、医療機関、金融機関、コンサルティング企業等で活躍中である。
(1) 大学院講義「医薬品評価科学特論」（冬学期）
平成 17 年度に開講し、令和 2 年度で 16 期目を迎えた。全 15 回程度の講義を通じて、新薬研究

図2
医薬品評価科学講座の教育プログラム

開発・承認審査の学問的背景となる薬効評価の理論及び方法、新薬研究開発の最前線の状況、意思決定科学の応用等についての理解を深めることを目的とする。学内の大学院生のみならず、製薬企
業・公的機関等に所属する社会人も科目等履修生として受講している。
－－269－
253 －令和 2 年度の受講者数は約 60 名である。
(2) 医薬品評価科学レギュラーコース（Regular Course, RC）
平成 17 年度に開講し、令和 2 年度は 16 期目となった。新薬研究開発に携わる実務担当者、承認審査業務担当者、アカデミア研究者を対象に、新薬開発のより実践的な知識・ノウハウを教育・訓練するコースを本講座が企画・運営している。
本コースは、製薬企業の実務担当者と規制当局たる厚生労働省・医薬品医療機器総合機構の承認審査担当者が机を並べて共にトレーニングを受けるという貴重な機会を提供しており、受講者からは例年高い評価を受けている。本講座がアカデミアの中立的な立場から医薬品規制に関する研究・教育を実践しているからこそ可能なコースである。医薬品開発に伴う困難な課題を解決するためのディスカッション（グループワーク）も教育手段として用いており、講義だけでは教育が不十分な領域の各人の理解の促進を図っている。
令和 2 年度の受講者数は約 120 名である。
(3) 教室内の教育教室に配属された学生は、医薬品研究開発、承認審査の方法論、計量経済学的なデータ分析方法
について基礎的な訓練を受けた後、さらに臨床試験、経済学、統計学（計量経済学）について学習
し、与えられた研究テーマについて教員の密接な指導の下で調査・研究を行う。社会人学生も同様な基礎学習を行いつつ、教員と相談しながら自らテーマを決めて研究を行う。研究室セミナーおよび文献紹介は、毎週木曜日夕方に開催する。
(4) その他主催セミナー等
北里大学薬学系大学院医薬開発学講座との合同セミナーを開催している。社会人学生を含む両講座の全学生が研究の進捗状況について発表を行い、深いレベルでの質疑応答がなされる。

自己点検･評価
本講座の目的は、社会における医薬品や新技術の価値を考えるための基本理念と方法を念頭において現実の諸問題に対する科学的評価を実践し、医薬品をめぐる社会構造を明らかにすること、そして、そうした学問的な取り組みに参加する能力・背景知識を持った人材を社会に供給することにある。この目的達成に向けて着々と研究教育を推進している。本講座には、2020 年 12 月現在、博士課程学生（社会人学生含む）19 名、修士課程学生 2 名、研究員 1 名が在籍する。主催する大学
院講義、医薬品評価科学レギュラーコース、その他講演会ののべ参加者数が教室設立以来 2,000 人を超えていることからも明らかなとおり、本講座の提供する教育訓練の機会は、医薬品関連企業及び規制当局の人材育成プログラムの中に広く組み入れられている。こうした実績・経験をさらに発展させ、今後も各分野の先端的知識・技術の活用と社会的要請への対応の両視点から、創薬および医薬品評価における高度な意思決定ができる人材の育成を目指して積極的に教育・研究活動を続けて
いく。

－270－
－
254 －

学 術 論 文
1.

Kenji Harada, Kazuki Toriyabe, Shunsuke Ono. Survey of Japanese Orphan Drug Program: Factors
Related to Successful Marketing Approval. Journal of Clinical Pharmacology 2020; 60(1): 117-124.
DOI: 10.1002/jcph.1501.

2.

Tadashi Toki, Shunsuke Ono. Assessment of factors associated with completeness of spontaneousadverse event reporting in the United States: a comparison between consumer reports and healthcare
professional reports. Journal of Clinical Pharmacy & Therapeutics 2020; 45: 462-469. DOI:
10.1111/jcpt.13086.

3.

Can Wu and Shunsuke Ono. Exploratory analysis of the factors associated with success rates ofconfirmatory randomized controlled trials in cancer drug development. Clinical Translational Science2020. doi.org/10.1111/cts.12852.

4.

Yasuo Sugitani, Naoko Sugitani, Shunsuke Ono. Quantitative preference of treatment for lung cancerfrom patients’ perspective: A systematic literature review. The Patient: Patient-Centered Outcomes
Research 2020. doi.org/10.1007/s40271-020-00434-7.

5.

Shunsuke Ono. Drug safety and pharmaceutical regulation in the age of global development.
Translational Regulatory Science 2020; 2(3): 115–117. Doi: 10.33611/trs.2020-015

学会発表・講演1.

小野俊介. モダリティの多様化とレギュレーションのバランス. Translational and Regulatory
Science シンポジウム. 2020.1.15, 東京.

2.

杉谷康雄, 小野俊介. 離散選択実験法による国内肺がん治療についての定量的患者選好調査（一般演題）. 第 79 回日本癌学会学術総会. 2020.10.1-30, 広島.

3.

松崎達彦, 小野俊介. 新医薬品の臨床試験データパッケージ構成の分析. 日本薬学会レギュラトリーサイエンス部会第 6 回若手フォーラム. 2020.11.7, 島根（online）.

4.

坂本宗一郎, 小野俊介. 薬食安指示による医薬品添付文書改訂の要因に関する研究. 日本薬学会レギュラトリーサイエンス部会第 6 回若手フォーラム. 2020.11.7, 島根（online）.

5.

澁江雄太, 小野俊介. 第 1 相試験における薬力学的検討の実施に関する探索的な分析. 第 41回日本臨床薬理学会学術総会. 2020.12.4, 福岡.

6.

坂本宗一郎, 小野俊介. 薬食安指示による添付文書改訂に関わる要因の分析. 第 41 回日本臨床薬理学会学術総会. 2020.12.5, 福岡.

7.

松崎達彦, 小野俊介. 新医薬品の承認申請における臨床試験データパッケージの構成に影響する要因の探索. 第 41 回日本臨床薬理学会学術総会. 2020.12.5, 福岡.

8.

加藤聡, 小野俊介. 米国で迅速承認された抗悪性腫瘍薬の迅速承認要件及び根拠試験の関係.
第 41 回日本臨床薬理学会学術総会. 2020.12.5, 福岡.

9.

浅田隆太, 清水忍, 中村治雅, 小野俊介, 山口拓洋. ネガティブな結果を含む臨床試験に基づ
く臨床試験計画時の留意点の一覧表の検討. 第 41 回日本臨床薬理学会学術総会. 2020.12.5,－－271－255 －福岡.

社会への貢献
医薬品研究開発のエキスパート向けに医薬品研究開発、評価、承認審査に求められる高度な概念知識に関する出張講義（全 10 回からなる講義シリーズ）を 2012（平成 24）年から実施している。
これまでに医薬品企業・開発支援企業 26 社（延べ数）において、延べ 500 人以上に対して講義を行った。複雑化・多様化する規制・ビジネス環境において必須の背景知識であるにもかかわらず、
通常の薬学・医学の教育では系統的に学ぶことが困難な倫理、経済学、不確実性・統計学、交渉・ゲーム理論、論理学・分析哲学などにおける重要な概念が医薬品・医薬品評価の現実のビジネスといかに関わっているか、それらの概念を適用することでどのような問題が解決可能となるか（あるいは解決不可能であることが分かるか）を、豊富な実例を用いて初学者にも分かりやすく解説する。
医薬品研究開発や規制に関する単なるノウハウや実務的知識の提供とは一線を画した別次元の「社会人向けリベラルアーツ教育」の実践であり、日本の医薬品産業界の多様な人材の知的底上げを図るための自主的な試みとして企業の人事・研修担当から好評を得ている。2020 年はバイエル薬品、
大日本住友製薬、杏林製薬で講義を実施した。
また、東京理科大学、北里大学、千葉大学、城西国際大学（薬学部）において医薬品評価科学、
医療経済学に関する講義を実施している。

－272－
－
256 －

◆ 育薬学講座 ◆客員教授

澤田 康文（さわだ・やすふみ）

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 51 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了、薬学博士
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任教授

特任准教授

佐藤 宏樹（さとう・ひろき）

兼担（本務：東京大学大学院情報学環 准教授）
平成 14 年九州大学薬学部卒、平成 16 年同大大学院薬学府修士課程修了、博士（創薬科学）
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任助教

特任助教

柳 奈津代（やなぎ・なつよ）

平成元年東京薬科大学薬学部卒、平成 30 年千葉大学大学院医学薬学府博士課程修了、博士（医学）
前職：東京大学大学院薬学系研究科 学術支援専門職員

研究の概要
切れ味の鋭い医薬品が次々に上市され、さらに医薬分業が大きく進展する中、医薬品適正使用・
育薬と医療安全の推進がきわめて重要な課題となっている。これらを隘路なく進めるためには、医師・薬剤師・看護師などの医療従事者や、製薬企業の技術者・研究者・実務者、行政担当者、医療サービス提供者、介護サービス提供者、更に医療消費者の果たす役割が大きいことは言うまでもない。
具体的には、市販後の諸問題（医薬品が関係したトラブル、医薬品に対するニーズなど）を的確に捉え、医療/介護現場・製薬現場にフィードバックするとともに、捉えた問題を解決するために、製品を改良したり、医薬品情報を改訂するなどの提案を行うことになる。このような市販後の諸問題に対処する活動は、速やかにかつ確実に実践することが求められている。
一方で、市販後の諸問題に鋭く反応し、問題を解決する能力をもった医療/介護現場、製薬現場などで活動する人材を養成することも不可欠である。そのためには、実際に生じた市販後の諸問題を多く取り入れた実践的な教材を作成するとともに、それを活用した臨場感にあふれる医薬品や処方の適正で的確な評価、更に医療安全に資する研修システムを新たに構築する必要がある。
我々は、市販後の諸問題を的確に捉え、それらを解決するための種々の調査システムを構築するとともに、当該システムに指導的に参画できる医療/介護現場と製薬現場などの人材を育成することを目的として研究に取り組んでいる。
以下に、我々が取り組んでいる主要な研究テーマを記す。
医薬品適正使用に関する情報、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集・解析・評価・提供
に関する研究真に医療・介護現場のニーズにマッチした研究を行うために、また大学で得られた研究成果を医療現場に還元するために、大学と医療・介護現場の間の情報交換は必要不可欠である。また、教育
－－1－
257 －

面でも、医療・介護現場には臨床事例という教育素材があふれており、これを収集することは大学にとって重要である。さらに、医療・介護現場における教育にも、大学は積極的にかかわって社会貢献を進めていかなければならない。
これらを実現するためには、医薬品情報や教育コンテンツなどを効率的に収集・解析・評価・提供するためのシステムとプラットフォーム、メディアが必要となる。さらに、それらのシステムから見出された医薬品適正使用上の課題を解決するための育薬研究の推進も重要である。
我々は、医薬品適正使用に関する情報、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集・解析・
評価・提供に関する以下の研究をおこなっている。
(1) 地域薬局・薬剤師コミュニティにおけるヒヤリ・ハッと・ホッと事例収集システム(2) 薬局における医薬品副作用情報収集・解析システム(3) 地域薬局における管理栄養士によるヒヤリ・ハッと・ホッと事例収集システム(4) 後発医薬品進化のための市販後情報収集・評価システムと MR 研修システム(5) 高齢者介護・看護における医薬品適正使用・育薬推進システム(6) 一般用医薬品適正使用推進をめざす登録販売者間情報交換・研修システム(7) 医薬品に関連するトラブルの予測と製品進化に関する育薬研究

教育の概要
当講座は、2004 年 10 月に設置された寄付講座であり、薬学部４年生（2015 年度まで）
・３年生（2015 年度より）を対象に「医薬品情報学」を開講している。特に市販後の薬学、すなわち医薬品適正使用、育薬、医薬品ライフタイムマネジメントなどに関する教育を提供している。このほか、大学院薬学系研究科「基礎薬科学特論 IV」および「社会薬学特論」の一部を担当している。
配属学生としては、本学大学院修士課程１名、薬学部薬学科（６年制課程）の６年生２名、５年生２名、薬学部薬科学科（４年制課程）の４年生２名に育薬研究の指導を行った。
社会貢献教育としては、澤田らが九州大学において構築したインターネットサイト（薬剤師間情報交換システム；アイフィス）を、東京大学に異動後も実地に運用することにより、全国の薬剤師（2020 年末現在で約 17,000 名）に対して週一回のメールマガジンを配信し、地域薬剤師教育に貢献している。これに加えて 2005 年からは医師・歯科医師を対象として、医薬品情報提供サービスを開始した。2020 年末現在、全国で約 6,500 名の医師・歯科医師に研修コンテンツを配信している。さらに、澤田らは福岡市内において、10 年間以上にわたり地元薬剤師会と共催で育薬セミナーを毎月２回主催し、地域薬剤師教育に貢献してきた。2005 年からは、東京都文京区においても同様のセミナー「育薬セミナー」を継続してきた（2007 年より、セミナーの主催を特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター（本学教員を中心に 2006 年 8 月に設立された）に移管）。福岡市の会場と文京区の会場に加え、唐津市の会場（2008 年～2013 年）、前橋市の会場（2013 年～2019 年）、大阪会場（2014 年～2016 年）をインターネットテレビ会議システムでつないだ遠隔セミナーとして発展的に開催していたが（各会場の受講者数の合計は約 100 名/回）、
新型コロナウイルス感染症の流行のため、後述の VOD による開催で代替し、開催を継続した。また、インターネットを活用した VOD（video on demand）方式によるコンテンツの提供も開始し、全国の薬剤師が自宅のパソコンでセミナーを受講することを可能としている（2020 年開講分の受講者
－－2－
258 －

数は約 300 名）。

自己点検･評価
当講座は、2004 年 10 月に設置された寄付講座である。寄付講座設置から 15 年以上が経過し、医薬品情報学・育薬学の研究を大きく発展させてきた。2020 年 4 月より第 4 期がスタートし、育薬研究の基盤となる医薬品市販後情報の収集・解析・評価・提供に関してさらなる発展を目指すとともに、「消費・医療・介護現場などで発生する諸問題の予測・回避と医薬品進化の促進」をテーマとした基礎と応用研究を目指している。競争的資金の獲得や医療・介護提供企業との共同研究の締結などを進め、研究活動を順調に推進することができたと考えている。
社会貢献活動に関しても、前述のように、特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメン
トセンターと連携して、医療現場の医師、薬剤師、登録販売者、管理栄養士を対象に積極的な活動を展開している。これは、当講座の研究成果としての教育・研修システムの社会的実装・社会貢献活動と位置づけることができる。

学 術 論 文1.

Park H, Satoh H, Miki A, Maki H, Asai K, Shiraishi A, Urushihara H, Sawada Y.
Medications and fall risk: a case–control study in nursing home residents in Japan.

Aging Clin Exp Res. 32(5): 885-892, 2020. doi: 10.1007/s40520-019-01265-92.

Kabeya K, Satoh H, Hori S, Miura Y, Sawada Y. Threshold size of medical tablets andcapsules: based on information collected by Japanese medical wholesaler. Patient

Prefer Adherence. 14: 1251-1258, 2020. doi: 10.2147/PPA.S253663
3.

Kabeya K, Satoh H, Hori S, Miura Y, Sawada Y. Characteristics of "Hard-to-Use"
Press-Through-Package Sheets: An Analysis of Information Collected by Marketing
Specialists of a Japanese Medical Wholesaler. Patient Prefer Adherence. 14: 12671274, 2020. doi: 10.2147/PPA.S254040

4.

木﨑速人, 白石朗, 鳥居雄治, 石井貴之, 馬来秀行, 三木晶子, 佐藤宏樹, 山本大輔, 小西
ゆかり, 舟橋健一, 臼井順信, 堀里子, 澤田康文. ワークショップを用いた、介護施設における介護スタッフ・看護師・薬剤師の連携に関する問題点の抽出とその対応策の検討－介護施設入居者の適正な服薬を目指した取り組み－. 医薬品情報学. 22(1): 44-52, 2020. doi:
10.11256/jjdi.22.44

5.

馬来秀行, 朴恵林, 三木晶子, 佐藤宏樹, 小西ゆかり, 澤田康文. 介護施設スタッフの医薬品関連業務に関する実態および意識調査. 薬学雑誌. 140(10): 1285-1294, 2020. doi:
10.1248/yakushi.20-00056

6.

児島惠美子, 柳奈津代, 佐藤宏樹, 堀里子, 澤田康文. 現場薬剤師の薬剤師国家試験実務関連問題に対する意識と評価. 医薬品情報学. 22(4):185-192, 2020. doi:
10.11256/jjdi.22.185

－－3－
259 －

著
1.

書

澤田康文, 佐藤宏樹 著, 龍原徹 監.「ポケット医薬品集 2020 年版」, 南山堂（2020.1）

総説・連載
1.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報, 26(1): 140-143, 2020.

2.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報, 26(2): 308-313, 2020.

3.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報, 26(4): 803-807, 2020.

4.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報, 26(5): 975-979, 2020.

5.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報, 26(6): 1153-1157, 2020.

6.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報, 26(8): 1534-1539, 2020.

7.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報, 26(9): 1643-1647, 2020.

8.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報, 26(11): 2039-2044, 2020.

9.

澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報, 26(12): 2142-2148, 2020.

10. 澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報, 26(13): 2340-2343, 2020.
11. 澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報, 26(14): 2471-2475, 2020.
12. 澤田康文. 今月のヒヤリ・ハッと・ホッとした話. 調剤と情報, 26(16): 2942-2947, 2020.
13. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 一包化薬の服用に関するトラブル事例. 日経ドラッグイ

ンフォメーションプレミアム版. 267: PE025-029, 2020.
14. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 貼付薬に関するトラブル事例. 日経ドラッグインフォ

メーションプレミアム版. 269: PE022-024, 2020.
15. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 過量使用に関するトラブル事例. 日経ドラッグインフォ

メーションプレミアム版. 271: PE014-016, 2020.
16. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ 服薬指導に関するトラブル事例. 日経ドラッグインフォ

メーションプレミアム版. 274: PE019-021, 2020.
17. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ アルコールとの相互作用に関するトラブル事例. 日経ドラッグインフォメーションプレミアム版. 276: PE022-024, 2020.
18. 澤田康文. ヒヤリハット事例に学ぶ ツロブテロールの使用に関するトラブル事例. 日経ドラッグインフォメーションプレミアム版. 278: PE020-021, 2020.
19. 木﨑速人, 柳奈津代, 佐藤宏樹, 三木晶子 著, 堀里子, 澤田康文 監. 新薬まるわかり 緑内
障・高眼圧症治療薬（選択的 EP2 受容体作動薬）エイベリス点眼液 0.002%. 日経ドラッグイ

ンフォメーションプレミアム版. 268: PE022-024, 2020.
20. 木﨑速人, 久保田緑, 佐藤宏樹, 三木晶子 著, 堀里子, 澤田康文 監. 新薬まるわかり 過活動膀胱治療薬（選択的 β3 アドレナリン受容体作動薬）ベオーバ錠 50mg. 日経ドラッグイン

フォメーションプレミアム版. 270: PE022-024, 2020.
21. 木﨑速人, 加藤木俊廣, 佐藤宏樹, 三木晶子 著, 堀里子, 澤田康文 監. 新薬まるわかり ア
ルコール依存症 飲酒量低減薬 セリンクロ錠 10mg. 日経ドラッグインフォメーションプレミ

アム版. 273: PE018-020, 2020.
22. 木﨑速人, 小林彩乃, 佐藤宏樹, 三木晶子 著, 堀里子, 澤田康文 監. 新薬まるわかり GnRH
アンタゴニスト レルミナ錠 40mg. 日経ドラッグインフォメーションプレミアム版. 275:
－－4－
260 －

PE022-024, 2020.
23. 木﨑速人, 勝田直子, 佐藤宏樹, 三木晶子 著, 堀里子, 澤田康文 監. 新薬まるわかり 選択
的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬 ミネブロ錠 1.25mg, 2.5mg, 5mg. 日経ドラッグイン

フォメーションプレミアム版. 277: PE016-018, 2020.
24. 澤田康文. [DI]県薬/県病薬・ヒヤリハット事例徹底解析コーナー〈70〉. 薬苑(山形).
68(2): 11-17, 2020.
25. 澤田康文. 広島県 モバイル DI 室・事例報告〈31〉. 広島県薬剤師会誌. 286: 82-83, 2020.
26. 澤田康文. 広島県 モバイル DI 室・事例報告〈32〉. 広島県薬剤師会誌. 287: 55-57, 2020.
27. 澤田康文. 広島県 モバイル DI 室・事例報告〈33〉. 広島県薬剤師会誌. 289: 50-51, 2020.
28. 澤田康文. 広島県 モバイル DI 室・事例報告〈34〉. 広島県薬剤師会誌. 290: 83-84, 2020.
ほか

社会への貢献薬剤師卒後研修、医療従事者向け情報提供
・育薬セミナー 2020（e-learning 型）、24 回配信/年
・医薬品情報提供誌（DLM ジャーナル）の執筆・編集、2 回/月・インターネットを介した薬剤師間情報交換システムにおける情報提供、1 回/週・インターネットを介した医師向け医薬品情報提供システムにおける情報提供、1 回/月ほか（以上、詳細は｢教育の概要｣の項参照）
その他
澤田康文
・特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター 理事長・センター長
佐藤宏樹
・特定非営利活動法人 医薬品ライフタイムマネジメントセンター 理事

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261 －

特任教授

◆ ヒト細胞創薬学寄付講座 ◆關野 祐子(せきの・ゆうこ)

昭和55年東京大学薬学部卒、平成3年医学博士号取得（東京女子医科大学）
医学博士

客員教授

澤田 光平

(さわだ・こうへい)

昭和53年東京大学薬学部卒、昭和58年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

教授（併任） 池谷 裕二(いけがや・ゆうじ)

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
薬学博士

研究の概要
本研究室では、主にヒト iPS 細胞由来の心筋細胞と神経細胞を用いた薬理試験法や毒性試験法の開発研究を行っている。動物実験中心の医薬品非臨床試験は、動物実験の３Rs (Replacement,
Reduction and Refinement)の原則的理念に基づいて、ヒト細胞の利用にシフトせざるを得ない状
況になっている。本講座はこのような時代の到来を先取りし、ヒト細胞を利用した創薬を中心に据えた「ヒト細胞創薬学」という新しい学問の創出をめざしている。この新学問の創出においては、大学における教育研究だけではなく、産業界と規制当局を交えた研究展開が必要であり、本講座はそのプラットフォームを提供することを目指している。本講座は 2017 年 4 月に開講し、横河電機(株)、
富士フイルム和光純薬（株）、AGC(株)、LSI メディエンス(株)、の 4 社の寄付で支えられている。
講座の開講 2 年目の 2018 年 4 月に、關野（せきの）祐子博士が特任教授として着任して現在に至っている。關野特任教授は、ヒト iPS 細胞由来心筋細胞を使った安全性薬理学試験法の開発を手掛けて来た。ヒト iPS 細胞由来心筋細胞による心毒性評価系の確立と国際標準化に関する国の大型プロジェクトを主導して、国際的な大規模バリデーションに取り組んだ実績を持つ。澤田光平客員
教授は、ヒト iPS 細胞由来心筋細胞を用いた医薬品の安全性評価に国内で初めてとりかかった人物
であり、關野らとともに国プロジェクトにおいて国内外のバリデーション研究をリードした。
本講座は、両名の協力体制により運営されており、iPS 創薬関連の最新の情報と知識を集約し、寄付企業が提供する最先端技術を駆使して、ヒト iPS 細胞を活用した新たな医薬品の評価試験法を開発することをミッションとしている。さらに本講座は、学内において薬品作用学教室、社会連携講座（化学物質安全性評価システム構築）と密に連携している。最先端の iPS 細胞創薬関連情報の収集のみならず、企業ニーズと規制ニーズをにらみつつ、医薬品の新しい薬効評価技術や安全性評
価技術開発に取り組んでいる。薬学部として、ヒト iPS 細胞由来の臓器細胞を使っての薬理試験開発と標準化に関する研究を、産官学の密な連携体制で実践できる研究室は、他に類を見ない。
本寄付講座のミッションは以下のとおりである。
１．ヒト細胞を使って、医薬品の開発研究・毒性試験・薬理試験に資する実験方法を確立して、人体への薬効評価や副作用予測に関する精度を向上し、臨床試験のコスト削減を実現する。疾患
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患者から確立した疾患モデル細胞により、新たな創薬ターゲットを探索する。
２．動物実験の倫理性が問われる中、ヒト細胞を使った種々の化学物質等評価系を確立して、動物実験代替法開発をリードする研究活動を行う。
３．iPS 細胞を使った評価系の標準化を規制当局と連携して推進することにより、ヒト細胞を使った試験法の応用範囲の拡大に努める。レギュラトリーサイエンスを推進し、ガイドラインの整備などを通じて、産業界の活性化を図る。
４．同じ興味をもつ異分野の研究者が、non-competitive な環境で研究を行える研究プラットフォームを提供する。
５．教育面では、世界をリードする研究を通じ、国際感覚を持つ人材の輩出のための育成を行い、国際マーケットの獲得にも貢献する。

研究成果と今後の展望
１．ヒト iPS 細胞由来心筋細胞を用いた新規化合物の心毒性評価
創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム（略称：BINDS）のケミカルシーズ・リード探索ユニット（構造展開領域）における研究課題「実践創薬ナレッジとイノベーションで拓くリード創出（実践創薬ナレッジで拓くワンストップアカデミア創薬リード創出）」（研究機関：東京大学、研究担当
者：宮地弘幸）の支援として、「in vitro 心毒性評価」の担当を開始した。ヒト iPS 細胞由来心筋細胞の細胞外電位を 48 ウェル多点電極システムで記録し、被験物質を投与して 30 分間にわたり hERG
チャネル阻害作用に特徴的な Field potential duration（FPD）の延長、第２ピークの消失、Early
afterdepolarization（EAD）の出現を観察した。2020 年度は、5 種類の被験物質の作用を調べた。その結果、物質 A は 3 μM で FPD の延長がみられ、10 μM で EAD が出現した。物質 B は 1 μM の実験例の一部で FPD の延長が観察され、３ μM では第 2 ピークが消失し、10 μM で EAD が出現した。他の 3 つの化合物では変化がみられなかった。リード創出の段階で、ヒト PS 細胞由来心筋細胞を用いた細胞外電位記録による催不整脈リスク評価を行うことでヒット確率の向上が期待される。
２．培養細胞を使った評価系周辺の機器、デバイス、細胞、基材等の開発
ラット胎児脳の海馬から作成した凍結神経細胞を用いて、NMDA 型グルタミン酸受容体活性により樹状突起スパインから神経細胞特異的アクチン結合タンパク質ドレブリンが消失することを指標とする薬理試験のプロトコールを決定した。現時点ではヒト iPS 細胞由来神経細胞では成熟した樹状突起スパインが形成されていないが、今後ヒト iPS 細胞由来神経細胞の成熟度は、①ウエスタ
ンブロット、PCR 法によるドレブリン A の発現、②ドレブリンの樹状突起スパイン内への局在、③NMDA 型グルタミン酸受容体刺激によるドレブリン局在の移動、これらの 3 つの指標により評価することができる。
本方法を用いて、漢方薬エキスと生薬成分（オンジ、チョウトウコウ、テヌイフォリン、ジオス
ゲニンなど）の神経細胞シナプスへの直接作用を評価し論文発表を行った。本法が薬理試験として有用であることを示した。
日本化学工業協会と 2019 年に研究委託契約を締結した研究課題「学習記憶障害をもたらすグルタ
ミン酸受容体結合化合物の発達神経毒性・神経毒性を評価するインビトロ試験法の構築」を継続して行っており、共焦点定量イメージサイトメーター（CQ1；横河電機）を用いた画像解析のアルゴ
－ －－
263 －

リズムを構築し、ハイスループットで取得された免疫組織染色の画像から定量的なデータを取得することが可能となった。
３．レギュラトリーサイエンス関連の研究成果
2020 年より、厚生労働行政推進調査事業費補助金（医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエン
ス政策研究の研究課題「若年者を対象としたより効果的な薬物乱用予防啓発活動の実施等に関する研究」の研究分担の「若年者違法薬物防止の啓蒙活動のためのエビデンス収集」を開始した。
大麻などの違法薬物は若年者に対しては長期的に正常な脳機能を障害する恐れが懸念される。そこで若年者の大麻摂取がいかに危険であるかについて、実験科学的なエビデンスを収集して一般社会に提示し若年者違法薬物使用防止の啓蒙活動を行う。本研究では大麻などの違法薬物が発達段階の心身に対して与える影響のメカニズムを、培養神経細胞のシナプス後部構造の形態的な変化や樹状突起長を指標としたアッセイ法を使って明らかにすることを目的とした。ラット胎仔由来凍結神経細胞（SKY ニューロン）の培養 7 日目から 2 週間 10 µM CP55940 存在下で神経細胞を培養すると、神経細胞数は control 群に比べて 64.2％にまで減少したが、低濃度では生細胞数に変化は無かった。一方、神経細胞の興奮性シナプスである樹状突起スパイン数を示すドレブリンクラスター数
は， CP55940（0.1, 0.3, 1, 3 µM）存在下で増加し、ドレブリンが過剰集積する樹状突起スパイン
が数多くみられた。これらの結果から，シナプス機能が未成熟な時期に慢性的にカンナビノイド受容体がアゴニストにさらされると, シナプス後部構造が異常な形態を示すことが判った。若年期の大麻の乱用は神経細胞機能の正常な発達過程を障害し，記憶, 認知, 精神運動能力への影響, 報酬と快楽の反応および痛みの知覚に影響を与えることが示唆され、若年者の大麻使用禁止を啓蒙する科学的エビデンスを提供することができた。
「 ICH-S7B 改 訂 の 国 際 的 な 動 向 」 に つ い て は 、 FDA 主 催 の Comprehensive in vitro
Proarrhythmia Assay (CiPA)のステアリングコミッティーメンバーとして情報収集を行っている。
また、Health Environment Sciences Institute（HESI）の理事として、アウトリーチ活動を行っており、種々の医薬品の安全性評価法の国際バリデーション研究の実施についての国際議論に参加している。2020 年 11 月に開催された第 17 回 DIA Japan Annual Meeting 2020 に参加して、「日本からの国際ルール創成アプローチ」というタイトルで、ルールの国際化に向けた日本からの情報
発信について発表し、パネル討論を行った。
先端技術を社会実装する際に必要とされる規制整備についてあらかじめ多角的な検討を行うためのルール・オブ・ルールを導入する必要があると考え、日本学術会議・薬学委員会に先端医療技
術の社会実装ガバナンスの課題検討分科会」の設置を提案した。
４．iPS 細胞の創薬応用に関するプラットフォーム作り
ＡＭＥＤ再生医療実現拠点ネットワークプログラム「2.5 次元共培養系を用いたヒト神経細胞シ
ナプス成熟法の開発」分担研究の担当を開始した。ヒトグリオーマ細胞との 2.5 次元共培養系で作成されたヒト iPS 細胞由来神経細胞の分化成熟度を評価する方法として、神経ネットワーク形成に伴う電気活動の変化および神経伝達物質受容体の機能成熟を評価するフェノタイプアッセイ法を開発する。凍結ラット胎仔由来神経細胞を多点電極上に播種し神経活動電位を測定したところ、同期していない活動電位が培養 7 日後から出現し、その後 1 週間かけて徐々に同期的なネットワークバーストが増加した。ネットワークバーストの出現がシナプス機能成熟の指標となる。今後、この変化を定量的に評価する解析法を考案する。神経伝達物質受容体の機能成熟を評価するカルシウムイ
メージング法を適応するマイクロ流路の検討を開始した。ATP、GABA、グルタミン酸を灌流し、細胞内カルシウム濃度の変化を観察する。各伝達物質への反応性の違いにより成熟化を判定する。
－－－
264 －

５．東京大学成果活用スタートアップ企業との連携
東京大学事業化推進助成制度 GAP ファンドプログラム（第五期）に「血液サンプル中の脳由来ドレブリン分解産物測定法の開発」が採択された（2019 年 11 月から 2020 年 10 月）。本研究開発においてエピトープ解析を担当したアルメッド株式会社は、2020 年 4 月より東京大学アントレプレナー
ラボへの入居が認められ、東京大学成果活用スタートアップとして活動を開始した。
６．教育・普及
iPS 細胞利用の知識・技術・利用法の教育活動の一環として、医薬品の開発プロセスにおけるヒト iPS 細胞の有用性についての講演やセミナーの依頼を受けて、啓蒙活動を行っている。Nikon ウ
エビナーにおいて「創薬における iPS 細胞由来神経細胞の有用性」の講演を行った。また、第 17
回 DIA 日本年会おいて「国際ルール組成におけるインサイドアウト in 新規医療評価技術の普及に向けたルール・オブ・ルールの考え方」の発表を行った。
教育としては、博士号取得を希望する社会人を指導している。
７．日本学術会議 アディクション分科会での活動
日本学術会議 アディクション分科会のメンバーとして、特に規制に関する問題に取り組んでおり、世界各国の麻薬・覚せい剤取締に関する規制やアディクションの問題解決への取り組みを調査した。「アディクション問題克服にむけた学術活動のあり方に関する提言」の中で、「薬物依存症者の社会復帰のための新しいガイドラインの作成」部分を担当した。提言は、2020 年 4 月 15 日に
日本学術会議から公開された。
日本学術会議薬学委員会に第 25 期新設分科会として、分科会「先端医療技術の社会実装ガバナン
スの課題検討分科会」の設置を提案し、令和 3 年 1 月設置予定で審議されている。
８．国際的な学術・学会活動
ヒト細胞を使った薬理試験や安全性試験は、国内外での需要があるため、グローバルニーズを随時把握していく必要がある。年に 2 回の HESI 理事会への参加と年会に参加した。また、HESI が主催する CiPA や神経細胞に関する多点電極のチームの電話会議に参加した。

教育の概要
講義は、薬学特別講義で「創薬における非臨床試験法の解説」、細胞生物学特論で「神経細胞のアクチン細胞骨格と記憶」を担当した。群馬大学医学系研究科の社会人大学院生 1 名の研究委託を受けて博士号の取得のための研究教育を行っている。また、企業からの論文博士の論文作成指導を行っている。

自己点検・評価
ヒト iPS 細胞由来の分化心筋細胞を用いた新規安全性薬理試験法の標準化に関する国のプロジ
ェクトをリードした実績を持つ二人の研究者が本講座の研究開発を担当しており、製薬企業が必要とする試験法の開発を出口に据えた研究開発を実現している。本講座の研究の特徴は、レギュラト
リーサイエンスを熟知した研究者がアカデミアに求められる新規性の高い研究を行い、メカニズムに基づいた薬理試験法を提案している点である。2020 年 4 月には、バイオベンチャーであるアル
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メッド株式会社が東京大学南研究棟アントレプレナーラボに入居し、東京大学の研究成果利用企業
としてスタートした。アルメッド社 GAP ファンドプログラムの研究成果である成熟した神経細胞に発現するドレブリン A の認識抗体を利用した事業を展開している。さらに、本講座で開発してきた培養神経細胞によるフェノタイプスクリーニング法を利用した事業を展開する予定である。
本講座では、医薬品の薬理試験法の開発から公定化までのプロセスと企業ニーズを踏まえての基礎研究を展開することができる。この研究拠点が東京大学大学院薬学系研究科に設置され、iPS 細胞を使った創薬研究を産官学の連携のためのプラットフォームが出来たことは、iPS 細胞を使った創薬研究をオールジャパン体制で推進するために重要である。また製薬企業への就職を目指している学生にとっては大変に良い情報収集源となりえるので、本講座の存在意義は非常に大きい。大学
院入試説明会での聴講者の感想は、企業との連携や応用がわかりやすい、動物実験の代替法の普及に役立つ、など、本講座の特徴をとらえて面接にくることから、本講座の研究活動の方向性については問題ないと考えている。
ヒト iPS 細胞由来心筋細胞を使った安全性薬理試験法はほぼ完成しており、今後は受託研究として新規化合物の毒性試験を行い、アカデミア創薬に貢献する。2019 年の GAP ファンドの獲得に加え、2020 年からは日化協の研究委託の獲得、基盤研究Ｂの獲得、ＡＭＥＤ研究への参加、など研究費獲得も順調である。今後は中枢神経系の in vitro 試験法としてドレブリンクラスター法を採用して試験法として標準化し、化合物ライブラリーから神経細胞のドレブリン発現量を制御する化合物をスクリーニングしていく予定である。また、ドレブリンが血中のバイオマーカーとして利用できる可能性について検討する。これらの活動を総括すると、創薬を目指す研究室として本格的な活動が開始されたと言える。
論文発表
1.

Fukushima H, Yoshioka M, Kawatou M, López-Dávila V, Takeda M, Kanda Y, Sekino Y,
Yoshida Y, Yamashita JK. Specific induction and long-term maintenance of high purity
ventricular cardiomyocytes from human induced pluripotent stem cells. PLoS One, 2020
Nov 2;15(11):e0241287. doi: 10.1371/journal.pone.0241287. eCollection 2020

2.

Kobayashi Y, Okada T, Miki D, Sekino Y, Koganezawa N, Shirao T, Diniz GB, Saito Y.
Properties of primary cilia in melanin-concentrating hormone receptor 1-bearing
hippocampal neurons in vivo and in vitro. Neurochem Int. in press

3.

Koganezawa N, Sekino Y, Kawakami H, Fuchino H, Kawahara N, Shirao T. NMDA
receptor-dependent and -independent effects of natural compounds and crude drugs on
synaptic states as revealed by drebrin imaging analysis. Eur. J. Neurosci. in press

学会発表
1.

Optimization of algorithms to quantify changes in drebrin distribution induced byglutamate stimulation of cultured neurons for a confocal quantitative image cytometer 間瀬省吾、関野祐子、白尾智明、光岡俊成、第 63 回 日本神経化学会大会、2020/9/10 – 2020/9/12, 国内、ポスター
2.

In Vitro Cardiac Safety Evaluation for Repurposed COVID-19 Drugs by Using Human
－－－
266 －

iPS Cell-Derived-Cardiomyocyte with Gelatin Fiber Scaffold, Saotome T, Baba A, Kato E,
Joko S, Shimada N, Matsuzaki Y, Endo T, Ikegaya Y, Sekino Y, Sawada K, Safety Pharmacology
Society Virtual Meeting, 2020/9/14-1, 国外, Poster/ Oral
3.

Toshinari Mitsuoka, Ruri Kikura-Hanajiric, Yuko Sekino, A high-throughput system forquantitating IC50 of new psychoactive substances having NMDAR inhibition used drebrin
immunocytochemistry. The 10th International Society of Radiation Neurobiology
Conference, (2020 March 13-14), 国際学会（国内開催）
4.

Noriko Koganezawa, Yuki Kajita, Hiroyuki Yamazaki, Takashi Saito, Yuko Sekino,

Takaomi C Saido and Tomoaki Shirao, Decreased immunoreactivity of drebrin around
amyloid plaques in Alzheimer’s disease model mouse. The 10th International Society ofRadiation Neurobiology Conference, (2020 March 13-14), 国際学会（国内開催）

一般社会への貢献
シンポジウム・講演
1.

国際ルール組成におけるインサイドアウト in 新規医療評価技術の普及に向けたルール・オブ・
ルールの考え方,関野祐子,第 17 回 DIA 日本年会 2020, 2020/11/10, 国内, 口頭 Web

2.

創薬における iPS 細胞由来神経細胞の有用性＠培養細胞を最適に行うための評価技術セミナー
シリーズ第 4 回：New ノーマル～ここまでできる画像解析～ Nikon ウエビナー、令和 2 年 10
月 30 日 国内

3.

Introduction of the proposal from the addiction subcommittee, the science council of Japan, to
promote understanding and overcoming addiction in Symposium “Academic trends towards
understanding and overcoming addiction.” Yuko Sekino, 第 43 回日本神経科学大会, 2020/7/29―8/1, 国内, 口頭 web

－ －－
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◆ 医薬政策学講座 ◆客員准教授
五十嵐 中（いがらし・あたる)
2002 年東京大学薬学部卒、2008 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任助教
滕 麗達（てん・りだ)
2001 年北京大学医学部薬学院卒、2007 年 University College London (UCL) School of
Pharmacy, University of London (MPhil/PhD)修了
PhD (Pharm.)

研究の概要
１．個別の医薬品・医療技術の費用対効果評価⑴ 禁煙治療の経済評価
喫煙関連疾患の１人あたり医療費の推計を行った。2008（平成 20）年度のデータで推計した喫煙関連疾患の医療費は 2002 年度推計のものよりも概ね増加しており、喫煙関連疾患によって多くの医療費がかかることおよびこれを避けるために早期に禁煙することの意義が示唆された。
また、禁煙治療への参加を促すために、個人ごとに将来的な健康状態および医療費への影響をシミュレーションするソフトを開発した。禁煙によるメリットを視覚化し、禁煙プログラムに参加するきっかけとなることが期待できる。
さらに、禁煙政策が禁煙企図率に及ぼす影響についてのコンジョイント分析を実施し、増税だけでなく、公共性の高い空間での喫煙への罰金、禁煙治療の適応拡大、警告表示の強化、禁煙治療提供施設などの施策を同時に実施することは、喫煙者の禁煙企図率の向上に資することが示された。価格のみを変動させた場合は、500 円までの値上げで禁煙企図率は喫煙者の 6.7%,
600 円でも 53.3%にとどまる。しかし他の戦略を 1 つ選択して、値上げと同時に実施した場合
禁煙企図率は上昇し、500 円で 10.6%（適応拡大）〜25.9%（罰金）、600 円で 65.5% （適応拡大）〜84.9%（罰金）が見込めると推計された。
これらの研究に加え、2011 年度から喫煙者・非喫煙者双方が「妥当」と考えるタバコ価格
およびタバコ政策のあり方を探索すべく、コンジョイント調査を計画した。2011 年はパイロット調査を行い、本調査は 2012 年に実施した。調査の結果、価格弾力性が-0.5 と大きい場合
でも、700 円程度までの値上げは集団として許容されうることが示された。価格弾力性が-0.3
－273－
－
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の場合、理想価格 （縦軸の集団選好が最大となる価格）は 1,050 円程度となった。
そして 2012 年度から、複数回の禁煙試行をシミュレートできる Discrete Event Simulation モ
デルについて、日本版のモデルを構築すべく、データの収集を開始した。2013 年には、日本人の現在喫煙者と過去喫煙者を対象に web 調査を行い、喫煙経験者の詳細な禁煙実態に関する分析を行った。この結果は、Current Medical Research and Opinion 誌に掲載された。さらに日本データを組み込んだ上での分析を行い、Applied Health Economics and Health Policy 誌に受理された。
あわせて、喫煙にともなう超過医療費および超過生産性損失に関して、医療経済研究機構の2010 年度の推計手法を踏襲しつつ、医療費および超過リスクの双方について可能な限り最新のデータを用いた上での再推計を行った。これまで行った喫煙との因果関係が十分 (レベル 1)と評価された疾患のみを組み込んだ分析に加えて、能動喫煙に関して因果関係が「示唆されているが十分でない（レベル 2）」と評価された疾患、具体的には大腸がん・喘息・認知症も加えた分析を行った。
因果関係レベル 1 のみを組み込んだ場合、2015 年度の超過医療費は能動喫煙由来が医科
医療費 1 兆 1,078 億円・歯科医療費 1,016 億円 (能動合計 1 兆 2,094 億円)、受動喫煙由来が3,295 億円、合計 1 兆 5,388 億円となった。超過介護費用・火災関連費用・清掃関連費用は、それぞれ 1,714 億円・975 億円・16 億円となった。すべての費用を合計すると、2015 年の喫煙に伴う超過コストは 1 兆 8,093 億円と推計された。
因果関係レベル 2 まで組み込んだ場合、2015 年度の超過医療費は能動喫煙由来が医科医
療費 1 兆 2,578 億円 (1,499 億円増加)・歯科医療費 1,016 億円 (能動合計 1 兆 3,594 億円)となった。受動喫煙分の 3,295 億円 (受動喫煙はレベル 2 組み込みなし)を加えると、合計 1 兆 6,888億円となった。超過介護費用・火災関連費用・清掃関連費用は、それぞれ 2,617 億円 (903 億円増加)・975 億円・16 億円となった。すべての費用を合計すると、2015 年の喫煙に伴う超過コストは 2 兆 500 億円と推計された。
2020 年度は、「禁煙プログラムの費用対効果評価モデル（個々の禁煙プログラムの期待費
用・期待生存年・期待 QALY を評価できるモデル）」をより簡略化したものを活用し、喫煙率の低下によってもたらされる将来の総医療費削減効果の推計を行った。絶対値での 1%・5%・10%の減少がもたらす喫煙関連疾患の生涯医療費削減効果は、割引 2%の場合男性で 2,898 億円・1
兆 4,500 億円・2 兆 8,989 億円。女性で 2,787 億円・1 兆 3,939 億円・2 兆 7,877 億円となる。
無割引の場合は男性で 4,954 億円・2 兆 4,768 億円・4 兆 9,535 億円。女性で 5,290 億円・2 兆6,452 億円・5 兆 2,904 億円となった。

⑵ 肝炎治療薬の医療経済評価
肝炎領域は、B 型肝炎・C 型肝炎ともに高価で著効を示す薬剤の開発が進められ、医療経済評価のニーズも大きい。この分野について、肝炎の自然史モデルを構築すると共に、治療薬の経済評価を行った。マルコフモデルを構築した上で、ジェノタイプ 1 型の C 型肝炎治療薬ハーボニー （ledipasvir/sofosbuvir）
・ヴィキラックス（ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir）およびジェノタイプ 2 型の C 型肝炎治療薬ソバルディ（sofosbuvir）に関して医療経済評価を実施し、
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いずれの薬剤も費用対効果に優れることを示した。これらの結果は、2016 年に Current Medical
Research and Opinion 誌 (ソバルディ・ハーボニー)ならびに Journal of Medical Economics 誌 (ヴィキラックス)に投稿・掲載された。
あわせて、現在ハイリスクの患者に限定されている B 型肝炎ワクチン投与を定期接種化（全新生児を対象）することの費用対効果評価を実施した。再活性化の有無や生産性損失の算定法、肝炎ウイルスの感染率など、種々の状況を変化させた感度分析を行ったが、いずれも費用対効
果は悪かった。ワクチン費用そのものよりも、投与時の手技料部分や、接種にともなう生産性損失の影響が大きかった。同時接種の実施など、固定費用部分を削減することが望まれた。
⑶ ワクチンの医療経済評価
現在定期接種化が議論されているワクチンにつき、厚生労働科学研究「ワクチンの医療経済性の評価」研究班のもとで、研究班で作成した「ワクチン接種の費用対効果推計法」に従って、
HPV・肺炎球菌（小児及び大人）・百日咳ワクチンの医療経済評価を行った。
さらに、継続的な課題として、肝炎ワクチンおよび肝炎治療薬の医療経済評価モデルの構築と、ロタウイルス・ワクチン（2011 年承認）の医療経済評価をすすめている。2013 年は、これらの評価を行うとともに、小児肺炎球菌ワクチンの種別変更（７価ワクチンから 13 価ワクチン）に関する費用対効果の再計算と、7 価ワクチン接種終了者に対する 13 価ワクチン追加接種の費用対効果評価を実施した。
また包括的なワクチンの費用対効果評価法の確立をめざし、標準的なガイドラインを作成した。これに加えて、現在 23 価ワクチンのみが定期接種化されている成人の肺炎球菌ワクチン
について、最新のエビデンスに基づいた 23 価・13 価双方の費用対効果の評価を実施した。
具体的には、マルコフモデルを構築し、高齢者に対して 1) ワクチン接種を行わない 2)
PPSV23 の単独接種 3) PCV13 の単独接種 4) PPSV23-PCV13 の連続接種 の 4 戦略の費用対効
果を、QALY をアウトカムとする費用効用分析により評価した。医療費支払者の立場からの分析を実施した。
期待費用・期待 QALY ともに、連続接種>PCV13 単独接種>PPSV23 単独接種>ワクチン接種
なしの順序となった。接種なしを比較対照とした ICER は、PCV13 単独接種が 328 万円/QALY、
PPSV23 単独接種が 438 万円/QALY、連続接種が 553 万円/QALY となり、単独接種の戦略は一般的な費用対効果の基準値 (5-600 万円/QALY)を下回り、連続接種は基準値付近の値となった。
現行の日本の戦略 (PPSV23 の単独接種)と比較した場合の ICER は、PCV13 単独は 179 万円/QALY と基準値を下回ったが、連続接種は 3,370 万円/QALY と、大きく基準値を上回った。
2020 年度は、新たに承認された 9 価 HPV ワクチンについて、国内・海外の先行研究などを参考にして HPV 感染から子宮頸がん発症に至る自然史モデルを改めて構築し、ジェノタイプ
分布・QOL データについても国内データを組み込んだ上で、ワクチン接種の費用対効果を非接種を比較対照として分析した。
具体的には、未接種・4 価 HPV ワクチン接種・9 価 HPV ワクチン接種の 3 つの戦略について、生涯の医療費とアウトカム ( 質調整生存年 QALY, 子宮頸がんの発症数、子宮頸がんの死亡数 )を推計した。結果は、戦略ごとの費用の差を、獲得 QALY の差で除した、1QALY
獲得あたりの増分費用効果比 ICER で提示した。ICER の値は小さいほど「費用対効果に優れ
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る」とされ、絶対的基準としては 1QALY あたり 500-600 万円以下であれば費用対効果が良好と判断できる。ICER の結果は、効果持続期間を 10 年とすると 4 価 HPV ワクチン vs
未接種で 712 万円・9 価 HPV ワクチン vs 未接種で 420 万円となった。100 万人あたりでみると、ワクチン導入による子宮頸がんの死亡数と罹患数減少は 4 価 HPV ワクチンで 40
人・522 人、9 価 HPV ワクチンで 104 人・1,098 人となった。効果持続期間として 15 年以上を仮定すると、いずれのワクチンも費用対効果は良好となった。検診の受診率引き上げ( 80 % )の ICER は 175 万円/QALY と、ワクチン接種よりも費用対効果に優れる結果になった。現時点では、他のがん種への予防効果(ワクチンの費用対効果を相対的に改善する)や副反応のデータ(相対的に悪化する )は組み込んでおらず、より精緻な分析が必要である。
⑷ 大腸がん検診への CT colonography（CTC）導入に関する医療経済評価
2009 年時点で、部位別がん死亡率で男性の第 3 位、女性の第 1 位となっており、早急な対策が必要な疾患である。早期発見時の予後の良さから大腸がん検診を通じた早期発見が望まれる
が、侵襲性の内視鏡検査の受診率が約 6 割と低迷しておりその目的を果たせていない。そこで、非侵襲性の CTC の大腸がん検診への導入による受診率の向上による、早期発見の実現が期待されている。今研究では、大腸がんの病態モデルを構築し、CTC 導入時の効果を臨床的側面、費用的側面の両者から評価し、その費用対効果を推計した。分析結果は、 Value in Heatlh

Regional Issue に掲載された。2014 年は、検査結果に応じて検診の間隔を変化させる戦略について、内視鏡および便潜血検査の頻度に応じて設定した戦略の費用対効果を評価するモンテカ
ルロシミュレーションモデルを構築し、JJCO 誌に掲載された。2018 年には、内視鏡の検診間隔の設定に関するモデル分析を行い、こちらも JJCO 誌に掲載された。2020 年には、国立がん研究センターのデータから得られた大腸がんリスクスコアに基づいた検診を実施した場合の費用対効果を推計し、Digestive Endscopy 誌に掲載された。
⑸ 慢性疼痛に対する pregabalin の費用対効果評価
慢性疼痛（腰痛）に対するリリカ （pregabalin）の費用対効果を、通常治療を比較対照として費用効果分析で評価した。QOL および生産性損失を評価するために、前向きの臨床試験を実施しつつ比較を行った。結果として、リリカの ICER は日本の閾値を大きく下回り、費用対効果は良好であることが示唆された。結果は、Clinico Economics and Outcomes Research 誌に掲載された。これを拡張して、頚部放散痛に関する同様の分析を実施中である。
⑹ 心房細動に対するカテーテルアブレーションの費用対効果評価
心房細動 （AF）経験者に対するカテーテルアブレーションの費用対効果を、薬物治療のみの場合を比較対照として費用効用分析により評価した。心血管リスクスコア （CHADS2 スコア）で層別化した場合、中等度リスク以上 （スコア 3 以上）ではアブレーションおよびダビガトランを併用する戦略が最も費用対効果に優れることを明らかにした。結果は、JJCO 誌に掲載予定である。
⑺ 肺高血圧症治療薬のネットワークメタアナリシス
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肺高血圧症の治療に用いられる各種薬剤について、その相対的有用性を評価すべく、ベイズ
統計の手法を用いたネットワーク・メタアナリシスを実施した。6 分間歩行能をアウトカムとした RCT を収集し、結果の量的統合を行った。結果は、⑻ 胃食道逆流症 (GERD)治療薬のネットワークメタアナリシス
胃食道逆流症の治療に用いられる各種薬剤について、その相対的有用性を評価すべく、階層ベイズ法に基づいたネットワーク・メタアナリシスを実施した。内視鏡的治癒・維持をアウトカムとした RCT を収集し、結果の量的統合を行った。
⑼ ロボット支援下腹腔鏡手術の費用対効果評価
腎細胞癌患者に対するロボット (da Vinci)支援下の腎部分切除術の費用対効果評価を実施した。従前の術式 (腹腔鏡及び開腹)では全摘除のみの適用になる T1b 期の腎細胞癌患者に対し、
da Vinci の導入により、より腎機能を温存できる部分切除術の適用が可能となる。腎機能の温存に伴い、慢性腎不全・透析導入例の減少を通して、長期の医療費削減および QALY の改善が見込まれる。モデルを構築した分析により、da Vinci の導入は腹腔鏡手術・開腹手術の双方に対して dominant (費用削減・効果改善)になることを明らかにした。

２．医療経済評価の方法論の開発および QOL 評価・疾病負担評価⑴ 医療経済評価における非関連費用の取扱い
医療経済評価では、評価される医療技術の導入により消費量が変化する医療資源について、分析の立場も加味したうえで費用に含めるのが原則であり、医療費は費用として含まれる。
医療費は、介入によって直接影響を受ける「関連医療費」と生命予後等の延長により間接的に影響が及ぶ「非関連医療費」に分類でき、前者の「関連医療費」を費用として含めることに異論はないものの、後者の「非関連医療費」の取り扱いに関しては種々の議論がある。ただし、一般的な医療経済評価において「非関連医療費」は分析に含めないことが多い。そこで「非関連医療費」の医療経済評価での取り扱い方を整理し、「薬剤疫学」誌においてその取扱い方についての提言を行った。
⑵ EQ-5D-5L 質問票の日本版タリフ作成
完全な健康を 1・死亡を 0 とする QOL 値の評価ツールとして、EuroQOL グループが開発した指標である EQ-5D-3L は世界で繁用されている。英国 NICE やオーストラリア PBAC、フランス HAS をはじめとする各国の医療技術評価 （HTA）機関でも、EQ-5D-3L が推奨されている。しかし EQ-5D-3L は、回答者が 1.0 （完全に健康）に集中しがちになる天井効果（Ceiling effect）の問題が指摘されてきた。この問題に対処すべく、項目はそのままで水準を5 段階にした EQ-5D-5L が開発され、日本語版の質問票は 2012 年に確定した。2013 年は、EuroQOL 本文の認証を受けた上で、日本版のタリフ （換算式）を作成する研究を開始した。
具体的には、調査のための専用ソフトウェア EQ-VT の日本語版作成の補助をするとともに、パイロット調査を実施し、調査プロトコールを確定した。2014 年に、東京・名古屋・大阪・
新潟・岡山の 5 箇所で 200 人ずつ、合計 1,000 人の調査を実施し、時間得失法 （Time Trade－277－－
272 －Off）に基づいた推計結果を EuroQOL meeting に発表した。2015 年に論文を保健医療科学誌に投稿・掲載した。
あわせて、小児〜青年向けのサブバージョンである EQ-5D-Y や、高齢者など自己回答が難しい集団に対する代理回答者用の EQ-5D-Proxy について、修正日本語版の開発に向けた調査を実施し、確定させた。

⑶ 働く女性の健康に関する QOL・生産性損失調査
月経困難症が働く女性に与える影響について、QOL および生産性損失の双方を推計する web調査を実施した。月経困難症の尺度には MDQ スコアを用い、MDQ スコアが悪化するほど
QOL が低下し、生産性損失も増大することが明らかになった。超過生産性損失の推計額は、総計で 9,800 億円となった。
３．その他
1. 電子お薬手帳システム “HARMO” の展開
処方薬の情報を薬局単位でなく個人単位で記載するお薬手帳は、薬の飲み合わせの問題を未然に防止する意味で有用である。しかし紙ベースのお薬手帳は、持参忘れや紛失の問題も多く、十分に活用されているとは言い難い状況にある。そのため、複数の電子お薬手帳システムがこれまで提案されてきたものの、多くは QR コードおよびスマートフォンの使用が必須で、多剤併用の問題が多く発生する高齢者への普及可能性や、災害時の活用可能性には問題があった。
これらを解決すべく、クラウドベースで個人情報をもたない形のお薬手帳システム”HARMO”の監修と開発補助を行った。2012 年から川崎市宮前区にて社会実験を開始し、その後川崎市
全域・横浜市・神戸市・滋賀県・札幌市・東京都世田谷区にも展開ずみである。また、川崎及び横浜での結果を薬学会に発表した。
あわせて、HARMO の双方向性を活かしつつ、匿名性を保持した患者アンケートツールとしての活用可能性を探るべく、糖尿病・皮膚疾患患者に対する QOL 調査を実施中である。2018 年の ISPOR Asia-Pacific Conference で発表予定である。
2. 認知症疑い例を検出できるアルゴリズムの開発
大田区医師会および医療法人至高会と協力の上、家族などでも実施可能な「認知症疑い」をチェックできるアルゴリズムの開発を行った。具体的には、医師会の協力のもと 15 項目の「認知症が疑われる行動」を確定し、高齢者検診の受診者に対して 15 の行動の有無を調査す
るとともに、改訂長谷川式簡易知能評価スケール （HDS-R）での認知機能チェックを同時に実施した。
ステップワイズ法を用いたロジスティック回帰により、15 項目から「複数の作業を同時にできない」「お金の計算ができない」「季節に合う洋服を選べない」「同じものを何度も買ってくる」の 4 項目が有意な設問として抽出された。この結果からオッズ比を基にした重み付けにより、「認知症疑い （HDS-R スコア 20 点以下） 」の判定アルゴリズムを構築した。感度は93.9%, 特異度は 82.1%となった。この結果は日本薬学会で発表するとともに、General Medicine
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273 －

誌に採択された。あわせて、簡単に検査ができるアプリケーションを開発・頒布する予定である。
3. 虐待のコスト推計
日本子ども家庭総合研究所と共同で、児童虐待の社会的損失を広範に推計する研究を実施した。具体的には、1）虐待死亡にともなう生産性損失

2）心的外傷の治療に必要な医療費 3）

教育機会を奪われたことにともなう生涯年収の低下 4）犯罪率増加・離婚増加・自殺増加・生活保護受給増加にともなう社会的損失 などの項目ごとに、たばこの超過医療費と同様に過剰リスクをベースにして推計を行った。結果として、虐待の年間費用は 1 兆 6,000 億円にのぼる
ことが明らかになった。この結果は、Children and youth service review 誌に掲載された。同様の手法を用いて、子どもの貧困の社会的コストを推計中である。
4. 弘前大学検診プロジェクトと連携したコスト推計
弘前大学の岩木健康増進プロジェクトで取得・集積された健診データの経年推移傾向から、
10 年間の年齢階層別認知症発症率を予測した。さらに、青森県の年齢階層別人口から青森県
全体での予測発症者数を求め、先行研究に基づく認知症の重症度別の一人あたりの費用を用いて、医療費負担を推定した。これを、COI 開始前の傾向が継続した場合の推定値と比較し、COI 開始による啓発効果によって、削減される医療費を求めた。また、政府統計に基づく医療費でなく、弘前市で実際に用いられている医療資源量に基づく医療費から、COI の費用削減効
果を推計するため、弘前市との協議・交渉を支援した。

教育の概要
１．学部教育学部教育としては 2003 年度より「生物統計学」の講義を担当しており、さらに 2015 年度より「公衆衛生学」の講義を実施している。
２．大学院教育
隔年開講の「社会薬学特論」の講義を実施している。
3．講座の学生などの教育講座としては、2020 年 12 月時点で、大学院博士課程が 11 名、修士課程が 3 名配属されている。また、研究員が 8 名（そのうち外国人 1 名）
、大学院研究生が 2 名いる。

自己点検･評価
本講座は、2001 年４月に開設された医薬経済学寄付講座を 2006 年４月に引き継いだものである。

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実験室を持たないドライラボとして、人文社会科学との融合領域での研究・教育と、より社会に開かれた活動を指向している。これまでに構築した研究・教育の基礎を生かし、具体的・多面的な研究活動を実践している。

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業績目録
研究業績(2020 年 1 月－12 月)
１．学術論文1.

Igarashi A, Hunt B, Wilkinson L, Langer J, Pollock RF. Lower Drug Cost of Successfully Treating
Patients with Type 2 Diabetes to Targets with Once-Weekly Semaglutide versus Once-weekly
Dulaglutide in Japan: A Short-Term Cost-Effectiveness Analysis. Adv Ther. 2020; 37(10): 4446-57.

2.

Matsuoka K, Igarashi A, Sato N, Isono Y, Gouda M, Iwasaki K, Shoji A, Hisamatsu T. Trends incorticosteroid prescriptions for ulcerative colitis and factors associated with long-term corticosteroid
use: analysis using Japanese claims data from 2006 to 2016. J Crohns Colitis. 2020: jjaa172.

3.

Ohno S, Shoji A, Hatake K, Oya N, Igarashi A. Cost-effectiveness analysis of treatment regimens withobinutuzumab plus chemotherapy in Japan for untreated follicular lymphoma patients. J Med Econ.
2020; 23(10):1130-41.

4.

Sekiguchi M, Igarashi A, Sakamoto T, Saito Y, Esaki M, Matsuda T. Cost-effectiveness analysis ofcolorectal cancer screening using colonoscopy, fecal immunochemical test, and risk score. J
Gastroenterol Hepatol. 2020; 35(9): 1555 - 61. doi: 10.1111/jgh.15033.

5.

Igarashi A, Fukuda A, Teng L, Ma FF, Dorey J, Onishi Y. Family caregiving in dementia and its impact
on quality of life and economic burden in Japan-web based survey. J Mark Access Health Policy. 2020 ;
8(1):1720068.

6.

Nakanishi M, Igarashi A, Ueda K, Brnabic AJM, Treuer T, Sato M, Kahle-Wrobleski K, Meguro K,
Yamada M, Mimura M, Arai H. Costs and Resource Use Associated with Community-Dwelling Patientswith Alzheimer's Disease in Japan: Baseline Results from the Prospective Observational GERAS-J
Study. J Alzheimers Dis. 2020; 74(1):127-38.

7.

Naito Y, Mishima S, Akagi K, Igarashi A, Ikeda M, Okano S, Kato S, Takano T, Tsuchihara K,
Terashima K, Nishihara H, Nishiyama H, Hiyama E, Hirasawa A, Hosoi H, Maeda O, Yatabe Y,
Okamoto W, Ono S, Kajiyama H, Nagashima F, Hatanaka Y, Miyachi M, Kodera Y, Yoshino T,
Taniguchi H. Japan society of clinical oncology/Japanese society of medical oncology-led clinicalrecommendations on the diagnosis and use of tropomyosin receptor kinase inhibitors in adult andpediatric patients with neurotrophic receptor tyrosine kinase fusion-positive advanced solid tumors,cooperated by the Japanese society of pediatric hematology/oncology. Int J Clin Oncol. 2020; 25(3):403-17.

8.

Kaneko Y, Kawahito Y, Kojima M, Nakayama T, Hirata S, Kishimoto M, Endo H, Seto Y, Ito H, Nishida
K, Matsushita I, Kojima T, Kamatani N, Tsutani K, Igarashi A Hasegawa M, Miyasaka N, Yamanaka
H. Efficacy and safety of tacrolimus in patients with rheumatoid arthritis - A systematic review andmeta-analysis. Mod Rheumatol. 2021; 31(1): 61-9.

9.

Kojima M, Nakayama T, Tsutani K, Igarashi A, Kojima T, Suzuki S, Miyasaka N, Yamanaka H.
Epidemiological characteristics of rheumatoid arthritis in Japan: Prevalence estimates using a
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276 －

nationwide population-based questionnaire survey. Mod Rheumatol. 2020 Nov; 30(6): 941-7.
10. 五十嵐中, 饗場郁子, 正路章子, 岩崎勝彦, 齋藤快路,他. 進行性核上性麻痺の社会的・経済的負担に関する推計. 薬理と治療 2020; 48(6): 911-26.
11. 山口裕子, 岩崎勝彦, 正路章子, 小久保欣哉, 五十嵐中. 大規模アンケート調査に基づく EQ5D-5L を用いた日本のがん患者の QoL 評価. Therapeutic Research 2020; 41(12): 949-55.
２．総説・解説1.

五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 54 回 英 NICE の仮決定・最終決定とは. 医薬経済, 1601:
20-1, 2020.

2.

五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 55 回 臓器横断型がん治療薬をめぐる NICE の動き. 医薬経済, 1603: 18-9, 2020.

3.

五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 56 回. 英 NICE の CAR−T 評価「CDF 推奨」で決着. 医薬経済, 1605: 18-9, 2020.

4.

五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 57 回. 英 NICE の新基本原則 13 項目. 医薬経済, 1607:
18-9, 2020.

5.

五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 58 回. 「COVID－19」各国の状況 医薬経済, 1609: 18-9,
2020.

6.

五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 59 回. 「COVID－19」に関する英 NICE の動き 医薬経済, 1611: 18-9, 2020.

7.

五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 60 回. 米 ISPOR・COVID－19 基調講演の中身 医薬経済,
1613: 22-3, 2020.

8.

五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 61 回. 米 ICER、レムデシビル価格は「妥当」 医薬経済,
1615: 24-5, 2020.

9.

五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 62 回. 米国発コロナ薬・ワクチンの価格設定方法 医薬
経済, 1619: 22-3, 2020.

10. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 63 回. レムデシビルをめぐるフランスの動き 医薬経済,
1621: 22-3, 2020.
11. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 64 回. カナダでのレムデシビル評価は 医薬経済, 1623:
16-7, 2020.
12. 五十嵐中. 間違いだらけの HTA 第 65 回. NICE 評価手法改訂案の中身は？ 医薬経済, 1625:
22-3, 2020.
13. 五十嵐中. 疼痛治療と医療経済. Pharma Medica 2020; 38(12): 65-8..
14. 五十嵐中. 免疫治療薬の医療経済. JOHNS 2020; 36(4): 502-4.
15. 五十嵐中. ロタウイルスワクチンの費用対効果. 臨床と微生物 2020; 47(2): 171-5.

３．著書
1.

五十嵐中, 佐條麻里. 統計学わかりません!! 東京図書, 2020.

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４．学会発表
1.

五十嵐中. くすりの費用対効果とその政策応用. ISPOR ハンズオンセミナー, 2020.1.18, 東京.

2.

五十嵐中. くすりの費用対効果って? 公益財団法人薬学振興会 先端創薬科学セミナー2019.
2020.2.7, 東京.

3.

五十嵐中. じん肺診断への低線量 CT 検診導入の費用対効果評価. 第 27 回日本 CT 検診学会シンポジウム「低線量 CT 肺がん検診の現状と今後」2020.2.8, 東京.

4.

五十嵐中. くすりの費用対効果評価-GERD における分析を例に- 第 41 回日本病院薬剤師会
近畿学術大会.ランチョンセミナーLS3 2020.2,15, 神戸.

5.

五十嵐中. Value Based Medicine の考え方と手法. 新潟医療福祉大学 医療経済・QOL 研究セン
ター 第７回セミナー. 2020.3.7, 新潟.

6.

五十嵐中. 放射線治療に関するオカネの話（緩和的治療の費用対効果とは）. 緩和・支持・
心のケア 合同学術大会 2020 ランチョンセミナー 「放射線によるがん医療の今」. 2020.6.25,
京都 (web).

7.

五十嵐中. 認知症と費用対効果, 認知症と HTA. エーザイ株式会社勉強会, 2020.7.7, 東京.

8.

五十嵐中. リアルなリアルワールドデータとは？HTA と PRO. JMDC オンラインセミナー「RWD x PRO の価値」. 2020.7.29, 東京.

9.

五十嵐中. GERD 治療薬の価値をどう考える? 費用対効果の考え方. 第 5 回タケキャブフォー
ラム. 2020.8.29, 東京.

10. 五十嵐中. くすりの費用対効果とは? GERD における分析を例に. 第 99 回日本消化器内視鏡学会コーヒーブレイクセミナー,2020.9.2, 京都.
11. 五十嵐中. 命かオカネ？命とオカネ？パンデミック時代のくすりの費用対効果. 公益財団法人
日本感染症医薬品協会 メディカルサイエンスセミナー. 2020.9.4, 東京.
12. 五十嵐中. 医療ニーズと価値評価. 2020 創薬基盤推進研究事業. 医療ニーズ調査成果発表会.
2020.9.7, 東京.
13. Igarashi A. Pricing System, Market access environment, HTA in Japan. EMAUD 2020 (web), 29 Sep.
2020.
14. 五十嵐中. 命かオカネ？命とオカネ？くすりの費用対効果. 化学工学会第 51 回秋季大会 WEB
講演会. 2020.9.24, 仙台 (web).
15. 五十嵐中. 前立腺癌治療の費用対効果について考える. Yokohama Blueline Urology Collaboration.
2020.9.29, 横浜.
16. 五十嵐中. なぜ今、医療資源の適正配分なのか. 第 3 回 DIA HEOR ワークショップ. 2020.10.1,
東京.
17. 五十嵐中. くすりの費用対効果評価とは？GERD を例に. 日本病院薬剤師会 関東ブロック第50 回学術大会. 2020.11.1, 東京.
18. 五十嵐中. 女性の病気とオカネの話. 第 35 回日本女性医学会学術集会 教育講演 5. 2020.11.22,
東京.
19. 五十嵐中. 生活習慣病治療の費用対効果評価. ACADEMY for intergrated patient-centered care.
2020.12.5, 東京.

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５．学外講義・その他【五十嵐中】
東京大学大学院医学系研究科
東京薬科大学薬学部
武蔵野大学薬学部
聖路加国際大学大学院公衆衛生学研究科
横浜市立大学医学群

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◆ 脳神経疾患治療学社会連携講座 ◆教授

富田 泰輔（とみた・たいすけ）
平成７年東京大学薬学部卒

平成９年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科准教授、博士（薬学）特任講師 伊藤 弦太（いとう・げんた）平成 15 年東京大学薬学部卒

平成 17 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了

前職：東京大学大学院薬学系研究科特任助教、博士（薬学）研究の概要
超高齢化社会を迎え、認知症などの脳神経疾患に対する診断・予防・治療薬の創成は強く求められている。しかし現段階では様々な疾患においてそれぞれ有効な薬剤が非常に限定されているのが現状である。そこで脳神経疾患治療学社会連携講座においては脳神経疾患における疾病発症
分子機構の解明を通じ、新規創薬標的分子の同定と画期的創薬アプローチの確立を目指し研究を遂行する。同時に、脳神経疾患創薬の次世代創薬に関わる人材の育成を実施する。
特に脳神経疾患の中でもアルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）の発症機構解明を通じ、予防・治療薬開発における鍵分子（群）を同定し、その特異的制御による予防・治療効果を
主に病態モデルを利用して検討する。と同時に、早期もしくは特異的診断に利用可能なバイオマ
ーカーの探索を行う。それぞれの研究課題の推進にあたっては様々な分野のアカデミア研究者と企業研究者、そして創薬研究に興味を持つ学生とが協調的に共同研究を遂行できるように進めることで、具体的な創薬技術の確立、かつ実践的な教育効果の達成を目指す。
当該講座における具体的な研究テーマは以下の通りである。
1. 障害を受けた神経回路システムを回復する革新的脳神経疾患創薬アプローチの開発
現在、AD 治療薬として開発が進められている抗 Aβ 抗体は脳内に老人斑として蓄積した Aβの除去を想定している。一方、AD 患者脳においては老人斑は一定の体積を占め、その中に存在する神経突起は変性し機能を喪失、もしくは低下していると推定されている。またこの Aβ蓄積後に生じる神経変性過程については神経細胞内におけるタウ凝集と引き続くタウ病態の伝播が関与すると考えられており、タウ発現を低下させる核酸医薬や伝播機構を抑制する抗タ
ウ抗体の開発が進められている。すなわち抗 Aβ 抗体、抗タウ抗体によって蓄積凝集病態を除去できたとしても神経機能の賦活化が生じるかどうかについては不明である。そこで抗 Aβ お
よびタウ医薬によって蓄積した Aβ やタウが除かれた後に、どのようにして神経回路および機能を回復するか、という観点からのアプローチが今後必要になると考えられるが、現在までにそのような試みがなされていない。そこで Aβ が蓄積し、さらにタウの異常凝集によって神経機能が低下する新規 AD モデルマウスを樹立し抗体医薬による影響を確認すると同時に、障害を受けた神経突起への機能賦活化、神経回路再構築を目指した創薬研究を行う。
この目的のため、これまでに新規 AD モデルマウスとして APP およびとタウ遺伝子に改変を
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－
280 －

加えたマウスを作出した。そして加齢したこれら病態モデルマウスにおける Aβ、タウ蓄積病
理の形成を確認した。今後、神経変性への影響、さらには抗体医薬などを用いてこれら蓄積病態の除去を行い、損傷した神経回路の回復過程に介入するためのプラットフォームとして確立する。
2. 中分子・高分子医薬による脳神経疾患治療薬開発に対する技術開発
近年開発が急ピッチで進められている抗体医薬、核酸医薬は中分子・高分子医薬に相当する。
これらの医薬品は脳内移行性が顕著に低いことが推測され、実際抗体医薬については投与した
うちの 0.1%程度が脳に入ることが示されており、製造コストを考える上で大きな問題と想定されている。また核酸医薬については髄注が行われているが多くの患者への適用を考えると困難である。そこでこれら中分子・高分子医薬品を高効率で脳内へ届ける新規技術の開発を行う。
がんや本態性振戦の治療に用いられている集束超音波に着目し、頭蓋骨外から脳に照射することにより、末梢から投与した抗体の脳移行を改善できるか、マウスモデルを用いて検証を進めている。
3. 細胞内小胞輸送システムおよび凝集タンパク質のクリアランスと神経変性疾患発症メカニズ
ムの関連解明と創薬研究
AD、PD ともに早期発症型家族性変異や全ゲノム解析により同定された遺伝学的リスク
Variation は、細胞内小胞輸送に関連するタンパク質や、そのメカニズムを制御する酵素をコードする遺伝子上に認められている。それぞれ Aβ、タウ、α-synuclein などのタンパク質の異常
凝集が疾患の原因と考えられていることから、これら細胞内小胞輸送システムの変容と凝集タ
ンパク質の代謝すなわちクリアランス機構への影響を検討することで新規創薬標的分子の同定につながることが期待される。また近年、タンパク質分解の主要なオルガネラであるリソソームの異常と AD や PD の発症について関連が示唆されつつある。
そこで、PD の原因遺伝子のひとつである Leucine-rich repeat kinase 2（LRRK2）がリソソームの機能や恒常性維持に果たす役割に着目し研究を進めたところ、培養細胞において LRRK2 がリソソームの細胞内局在を制御することを見出した。また関連する分子として、Rab12、RILPL1を同定した。リソソームの細胞内局在は、オートファゴソームとの融合や細胞外分泌に影響することが近年明らかになりつつある。この LRRK2 によるリソソーム局在制御のメカニズム解
明は、リソソームの異常が PD の病態形成にどのように関与するかを理解する手がかりとなる可能性がある。
一方、Lrrk2 ノックアウトマウスでは、肺においてリソソーム関連オルガネラである層板小体の肥大化が見られた。興味深いことに、プロテオミクス解析により層板小体局在量が変化するタンパク質を網羅的に同定したところリソソーム局在に関連するタンパク質が複数同定された。そしてその一つである BORCS6 が層板小体の肥大化機構の責任分子であることを見出した。これらの結果をもとに、LRRK2 がリソソームやその関連オルガネラの恒常性維持にどのように関与するかを明らかにしていく。

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教育の概要脳神経疾患治療学社会連携講座では機能病態学教室と連携し、「病理学」において特に神経変性疾患に関して病的現象に関する基礎知識を学部学生に与えている。また大学院学生の教育では「基礎薬科学特論」「医療薬学特論」を担当し、核酸医薬や抗体医薬など近年精神神経疾患領域において開発が進められている分野の最新知識を幅広く伝えることに努めている。一方、当該講座では配属学生を募集していないため、ラボメンバーにおける教育は行っていないが、常勤研究員とのディスカッションを毎週行っており、研究の進捗を管理すると同時に、情報交換を行っている。
また機能病態学教室との共同研究を進めており、有機的な連携体制の中で学生が最新設備を利用しながら研究を展開できる体制を整えている。

自己点検･評価
本講座は 2017 年 7 月より富田泰輔が教授（兼任）として開設され、同年 9 月からは伊藤弦太特任講師が専任教員として着任した。加えて 3 名の常勤研究員から構成されている。
当該講座においては、「新規創薬標的分子の同定と画期的創薬アプローチの確立」を目指している。その目的のため、2017 年に使用を開始した、薬学部西館地下１階のスペースについて、集束
超音波照射装置を用いた動物実験や免疫組織化学を行うための設備設置、環境整備を更に進めた。
また、PD 原因遺伝子 LRRK2 がリソソームやその関連オルガネラのホメオスタシスを制御していることを見出した。これは、リソソーム恒常性とその維持機構という基礎生物学的興味だけでな
く、PD 治療薬としての LRRK2 阻害剤の安全性という観点からも重要であると考えている。Lrrk2
ノックアウトマウスの表現型と同様に、阻害剤を投与した動物においても肺における層板小体の形態異常が見られている。長期投与により生じうる副作用の回避策を提示する意味でも本研究は重要であると考え積極的に推進している。同時に、新規 AD モデルマウスとして、APP およびタウ遺伝子に改変を加えたマウスを作出し蓄積病態の解析を進めると同時に、今後の薬理学的実験に向けて十分な量を確保しつつある。今後、蓄積病態に対する中分子・高分子医薬品の効果を検証するとともに、その脳内移行を高効率で行う新規治療法の開発に向けた基礎的研究を推進する。
なお 2020 年はコロナ禍となり、一旦、マウスや細胞の維持など最低限に留め、メンバーの出勤を基本的に禁止とした。またラボ内での三密を回避できるよう、アクリル板の設置、ビニールによる飛沫防止策などをその期間に進めた。本学の活動制限レベルが緩和された後には、ラボ内での感染・クラスター化を未然に防ぐように最大限に注意を払うようにメンバーに伝達しながら、様子を見ながらラボでの実験を再開させた。年末にはかなりの研究プロジェクトにおいて安全に実験を再開することができた。一方コロナ禍は収束には至っておらず、引き続き社会情勢を鑑みながら、感染に注意した実験・研究体制を築くようにしたいと考えている。

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学
1)

発

表

Kyohei Ito, Genta Ito, Taisuke Tomita: Regulation of intracellular lysosomal positioning by LRRK2.
2020 年 10 月 31 日

2)会

BIOUT 東京

Fumiaki Yoshida, Ryota Nagatomo, Misaki Kimura, Genta Ito, Sho Takatori, Taisuke Tomita:
Elucidation of molecular mechanism that induce abnormal excitatory synapse formation in valproic
acid-induced rodent model of autism spectrum disorders. 2020 年 10 月 31 日

3)

Kyohei Ito, Genta Ito, Taisuke Tomita: Regulation of intracellular lysosomal positioning by LRRK2.
2020 年 12 月 2 日

4)

BIOUT 東京

第 43 回日本分子生物学会年会 オンライン開催

Lejia Xu, Genta Ito, Taisuke Tomita: Proximity labeling of Rab29 revealed its potential involvement in
the ER-Golgi trafficking. 2020 年 12 月 2 日 第 43 回日本分子生物学会年会 オンライン開催

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◆ 化学物質安全性評価システム構築社会連携講座 ◆
教授(兼)

池谷 裕二

(いけがや・ゆうじ)

平成５年東京大学薬学部卒、平成10年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

客員教授

澤田 光平

(さわだ・こうへい)

昭和53年東京大学薬学部卒、平成58年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
博士（薬学）

特任准教授

竹内 春樹

(たけうち・はるき)

平成16年東京大学理学部卒、平成21年同大大学院理学系研究科博士課程修了
博士（理学）

研究の概要
医薬品も含め様々な化学物質は心臓をはじめとして多くの臓器に対して有害作用を及ぼすことが知られており、これら臓器毒性の少ない化学物質を開発するために一般に実験動物を用いた安全性試験が実施されている。しかし、ヒトと動物との種差の問題、また動物愛護の観点から動物を使用しない実験で代替できれば社会的に大きく役立つと考えられている。近年、ヒト細胞をもとに作られたヒト分化細胞標本が利用できるようになり、安全性試験に用いる取り組みが進められている。
社会連携講座においてもヒト iPS 細胞由来分化細胞を用いた新たな評価系の構築を目指している。
本年の主な研究成果は以下のようである。
１－１．ヒト iPS 細胞由来神経細胞を用いた神経毒性評価法の検討(ダイキン共同研究)
冷媒では急性吸入曝露試験をはじめとする短期間で高濃度を曝露する試験において麻酔性をはじめとする神経系への影響を評価しており、これら試験の代替法として、ヒト iPS 細胞由来神経細胞を用いた評価法の確立を検討した。
陽性対照物質として、既存冷媒の中から、毒性試験で試験動物に神経毒性が報告されている 3 物
質(R123, R125, R134a)を用いた。ヒト iPS 細胞由来の神経細胞として CDI Japan の iCell DopaNeurons（Dopa）、iCell GABANeurons（GABA）および iCell GlutaNeurons（Gluta）を 7 日間以上培養したものを実験に使用した。神経活動は Ca 蛍光測定で記録した。蛍光指示薬として、cal520-AM（AAT
bioquest、）Ca イメージング測定には、共焦点定量イメージサイトメーターCQ1（横河電機）を使用した。解析には CellPathfinder（横河電機）および Python の時系列解析コマンド（seasonal_decompose）
を用い、神経発火の波形を抽出し、ガス曝露の前後で発火の回数を比較した。
発火した細胞数に関して、Dopa を用いた時には R125 および R134a で曝露による発火細胞数の減少傾向がみられた。Gluta と GABA の混合を用いた時には、4:1 混合では R123 曝露による細胞数減少がみられたものの、その他の条件では曝露による影響はみられなかった。
発火した回数に関して、Dopa および Gluta と GABA の 6:1 混合では何れの物質についても曝露による影響はみられなかった。Gluta と GABA の 4:1 混合を用いた時は、R125 および R134a 曝露による発火回数の減少傾向が
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みられた。一方 R123 はいずれの細胞系でも 5 分間曝露で発火した細胞数が減少するものの、10 分
間曝露では回復傾向を示した。発火回数に関して、Gluta と GABA の混合培養は、Dopa に比べてバラツキが大きく２種類の細胞を混合した事による影響、もしくは培養条件が最適ではない可能性が考えられた。
iCell DopaNeurons にガス状物質を曝露した後、経時的な発火細胞数を観察することで、曝露したガス状物質の神経毒性（麻酔性）を予測できる可能性が示された。

1-2．ヒト由来腎臓細胞を用いたフッ素化合物の腎毒性評価法の開発(ダイキン共同研究)
既存のフルオロカーボン(冷媒を含む)の長期反復投与毒性では、肺、肝臓および腎臓が主な標的臓器となっている。本年度は腎臓に着目し、フッ素化合物に関する反復毒性試験の代替法として、
ヒト由来腎近位尿細管細胞(HK-2)を用いた in vitro 試験法について検討した。動物を用いた毒性試
験で腎臓への影響が報告されている２物質（MNE および DTP）を本試験に供した。24 時間もしくは 48 時間曝露後の HK-2 細胞について、ATP、GSH ならびに ROS の量を測定した。MNE 曝露
では、細胞中の ATP 量（24h: 1.11 倍、48h: 0.97 倍）および ROS 量（24h: 1.12 倍、48h: 1.03 倍）
は Control 群に比べて大きな差は無く、曝露時間による差も小さかった。一方、GSH 量について
は、24 時間曝露で 0.7 倍と減少したものの、48 時間曝露では 0.94 倍となり Control 群とほぼ変わらない値であった。
DTP 曝露群では、細胞中の ATP 量（24h: 0.35 倍、48h: 0.18 倍）および GSH 量（24h: 0.16 倍、
48h: 0.15 倍）は大きく減少し、48 時間の方が低い値を示した。ROS 量については、24 時間曝露で1.62 倍、48 時間曝露で 1.43 倍を示した。DTP については毒性との関連が示唆される変化がみられた。この結果から、1～2 日間フッ素化合物を曝露した HK-2 細胞中の ATP 量、GSH 量、ROS 量を測定することで、腎細胞に対するフッ素化合物の毒性影響を予測できる可能性が示された。
2-1．市販 hiPSC 心筋細胞で作製したシートの電気刺激応答性の比較と薬剤応答性評価における収縮波形解析（AMED 研究）
hiPS-CM を用いた収縮評価システムに関し多くの検討がされているが、市販細胞の収縮力を直接測定する技術あるいはその解析方法も確立されていない。
そこで、入手可能な市販細胞、Pluricyte,
iCell, AscleStem を用いて作成した心筋シート標本から収縮力を測定し、頻度－収縮関係（FFR）
および 1 Hz 下での薬剤応答試験で得られた収縮波形の波高値と収縮持続時間のパラメーターについて詳細な解析を行った。
どの細胞シートも数 100uN 以上の収縮力を示し、ヒトの生理的な拍動の 1 Hz 刺激に応答した。
3 種類のシートはそれぞれで異なる弛緩スピードの性質を示した。FFR では、Pluricyte は 70 bpm
付近まで FFR (+)またはフラット、iCell と AscleStem は FFR (-)またはフラットを示した。
Verapamil は 30 uM で波高値が落ち、弛緩スピードが遅くなった。Mexiletine は 100 uM で不整脈を示した。Digoxin は 1 uM で波高値が上がり、弛緩スピードが速くなった。Omecamtive は 1
uM で弛緩スピードが遅くなった。
本システムなら様々なメーカーの hiPS 心筋細胞からのシート作製、波高値および duration といったパラメーターを用いて、収縮力の刺激頻度応答性、薬剤応答性評価が可能であり、新規化合物の非臨床試験の安全性・毒性評価において有用であることが示唆された。
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2-2．ヒト iPS 細胞由来心筋細胞シートを使っての薬理学的評価 （日本光電との共同研究）
ヒト iPS 細胞由来心筋細胞は自律で拍動し、また収縮力においては収縮頻度が増加すると収縮力が低下するという陰性の頻度－収縮関係（FFR）など幼若心筋の特徴を示し、更にβ受容体刺激に対して収縮力が増加しないといった課題が見出されている。高頻度持続刺激を負荷することによってこれらの幼若性指標が改善されるということが報告されている。今回、ヒト iPS 細胞由来心筋細胞 sheet 標本（東京女子医大心筋）に高頻度刺激（2Hz、48-72hr）を与え、FFR および陽性変力
作用薬物の作用を検討した。高頻度刺激によって FFR は陽性に変化した。収縮力増強薬物（ Isoproterenol, Dobutamine, Mirlinone, Digoxin,Levosimendan, Omecamotive, お よ び
BayK8644）におて、収縮力が自律拍動群に比べ有意に増加した。高頻度刺激を付加することにより、成熟心筋に近い生理的応答が得られることが明らかになった。
３．ゼラチン繊維不織布を用いた薬理評価系構築の取り組み(日本毛織との共同研究)
ゼラチンは動物の皮膚などの結合組織の主成分であるコラーゲンから抽出されたアミノ酸ポリマ
ーで、親水性、細胞接着性などに優れているため、細胞培養の基材として古くから用いられている。
日本毛織(株)が開発したゼラチンハイドロゲル繊維不織布（Genocel®）は繊維同士が結合したネッ
トワーク構造を有し、長期培養にも安定で、収縮変形能と変形回復能に優れていることも示されており、心筋細胞、神経細胞など薬理評価における新たな３D 培養足場材としての可能性が考えられている。
3-1．iPS 細胞由来心筋細胞の収縮評価系
今回の実験には心筋細胞が長軸方向に配向しやすいように市販の Genocel®より繊維径の細いゼ
ラチン繊維から構成されたゼラチン繊維不織布（GHFN）を用いた。ヒト iPS 細胞由来心筋細胞（iCell® Cardiomyocytes２）の播種後、3 日目からゼラチン繊維長軸方向に縦長の心筋細胞が整列し、サルコメアの縞模様も明瞭になった。アクチン繊維はゼラチン繊維に沿って伸展し、ゼラチン
繊維の交点を介して連結し、ネットワーク構造を形成した。培養７日目以降では GHFN 全体が同期拍動を示した。１5 日間培養することで、サルコメア長はおよそ 2μm で成体心筋細胞と同様な構造的特性を示した。カルシウムイメージのタイムラプス動画からカルシウムレベルと心筋の動きを同時に評価することが可能であった。Isoproterenol（β-受容体作動薬）、Milrinone（PDE3 阻害薬）
および Digoxin（Na-K ポンプ抑制薬）の陽性変力作用が確認できた。この結果はゼラチン繊維３D
足場材上で培養しただけでペーシングと同様の成熟促進効果があることを示唆する。Digoxin 高濃度による細胞内局所での Ca 振動の検出、また、抗がん剤 Nilotinib 長期暴露によるミトコンドリアの断片化の像など、心毒性メカニズム解析にも利用できることが示された。
3-2. ヒト iPS 細胞由来心筋細胞ゼラチン繊維モデルを用いた、COVID-19 治療候補薬として臨床使用されたリポジショニング薬物の催不整脈作用および収縮障害作用の予測
iCell cardiomyocytes2 (FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc.)をゼラチン繊維基材に播種し 6-9 日培養した。薬物の作用を評価するために、カルシウム（EarlyTox）および明視野タイムラプス画像を記録し、それぞれ催不整脈作用および収縮障害の解析に用いた。薬物は、クロロキン（CQ）
、ハ
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イドロキシクロロキン（HCQ）およびアジスロマイシン（AZM）を用い、CQ および HCQ 単独作
用、AZM の併用効果を検討した。CQ, HCQ は単独でも催不整脈作用が認められた。CQ, HCQ とAZM(3 μM)を併用することで、CQ, HCQ 単体よりも催不整脈リスクが低減する一方で、収縮力低下のリスクが増加した。収縮力が低下した際の CQ, HCQ と AZM の併用系では、AZM 濃度(3 μM)は臨床濃度より 5.5 倍高いものの、CQ, HCQ 濃度は臨床濃度よりも低い濃度であった。CQ, HCQ
を他の薬剤と使用する際は、低濃度の使用においても、催不整脈性リスクに加え、心収縮障害リス
クを評価すべきである。ヒト iPS 細胞由来心筋細胞ゼラチン繊維モデルは薬物による心臓への副作用予測に有用であることが示された。
3-3. ゼラチン繊維足場材を用いて作製したヒト iPS 細胞由来神経細胞ネットワークモデルでの invitro 薬理評価
医薬品の中枢神経系に対する作用の検討において in vitro ヒト iPS 細胞由来神経細胞ネット
ワークは有用なシステムである。しかし、このような神経ネットワーク構造を安定的に構築し、長期間維持することは未だ、十分には達成できていない。ゼラチン繊維足場材を用いることによって神経細胞のクラスタ-ネットワークを保持することができれば、長期に安定的な神経ネットワークを作製できると期待して検討を行った。実験には iCell DopaNeurons (FUJIFILM Cellular
Dynamics Inc.) を使用した。ラミニンコートゼラチン繊維足場材に細胞を播種後、2 日目からニューライトの伸展が見られ、培養を続けることで神経突起がお互いに結び付いて広い範囲での神経ネットワークが形成された。このネットワークは 2 週間後でも安定に維持されており、Ca 蛍光シグ
ナルで広い範囲で同期バーストが発生することも観察された。この標本において、K-channel
blocker の 4-aminopyridine は発火頻度を増加させたが、発火の周期性を消失させた。Dopamine
は同期性を変化させず発火頻度を上昇させた。Dopamine 受容体抑制薬の droperidol は周期的発火の間隔を短縮し、Ca 蛍光シグナルも減少させた。以上から、ゼラチン繊維足場材を用いることによって長期安定な in vitro 神経ネットワーク薬理評価システムの構築が可能であることが示唆された。
４. 低温乾燥方式による国産杉パネル【SUGINOKA】プロジェクト
木材を建材として利用するには木材を高温で十分に乾燥させる必要がある。この場合、短期間で乾燥を終えることができるためコストを下げるという利点がある反面、木材に含まれる天然の香り
成分（フィトンチッド）が揮発してしまうというデメリットがあった。そこで、従来とは異なる低温条件下で杉材を乾燥させることで、フィトンチッドが残ること、そしてその香り成分に睡眠の質を向上させる効果があることを動物実験で明らかにした。
国産杉材の付加価値向上を目指し、大学、森林組合、製材・建材メーカー、住宅メーカーの 4 団体が連携してこの低温乾燥杉材を建材として利用することを提案し、グッドデザイン賞を受賞した。また審査委員セレクションの‘私の選んだ一品’にも選ばれ、GOOD DESIGN MARUNOUCHI において展示された。
５．神経活動依存的な回路構築原理の解明
高等動物の神経回路は、遺伝的プログラムに加えて、臨界期に生じる神経活動に依存した回路の精緻化を経て完成される。この活動に依存した回路の可塑的な変化は、所謂ヘブ則“Neurons
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that fire together wire together”に表されるように、神経細胞間の同期的な発火活動によると多くの教科書に記載されている。
我々は、神経活動に依存した回路形成の基本原理を理解するべく、嗅覚系をモデルに研究を行っている。マウス嗅覚系は、細胞の「神経個性」が発現する嗅覚受容体の種類で標識できるという点で、回路形成の研究において極めて優れたモデル系となっている。高速カルシウムイメージン
グ及びオプトジェネティクスによる嗅神経細胞の活動の観察、操作を通じて、嗅覚神経細胞は細胞のサブタイプ（発現する嗅覚受容体の種類）に依存して固有な神経活動パターンを持つこと、そしてその活動パターンが神経回路の形成に関わる遺伝子群の発現量を調節し回路構築に寄与することを明らかにした。この発見は、既存のヘブ則には当てはまらない回路形成モデルであるだ
けでなく、神経細胞の電気生理学的特性がいかに物理的実体へと変換されうるのかという神経科学の課題に対して重要な示唆を提供した。

自己点検・評価
快適な社会の実現に向けて日々新しい化学物質が開発されているが、このような新規の物質を上市するには動物を用いた毒性試験によって安全性を評価する必要がある。しかし、動物試験は大量のサンプルと膨大なコストがかかるだけなく、結果が得られるまでには長い期間を要する。これは企業にとって大きな負担となり、新規開発を遅らせる大きな要因となっている。また、倫理上の観点から動物実験は世界的に減少の方向に向かっている。いわゆる 3R の原則【Replacement（代替）、Reduction（削減）、Refinement（改善）】に基づき、定量的構造活性相関を用いた毒性予測や細胞を用いた毒性評価といった代替法の開発が近年急速に進められている。
このような状況を鑑みると、ヒト iPS 細胞を利用した安全性評価は、今後の中核をなす実験手法となる。現時点では、細胞間によるロット差や実験によるばらつきにより foolproof な手法になっていない。評価系の構築を目指す本講座の趣旨は今後ますます重要性が高まるものと予想される。加
えて、当講座が研究報告例の極めて少ないガス状化学物質に着目している点も注目すべき点である。
プロジェクトは始まったばかりであるが実験系は動きつつあり今後大きな進展が期待できる。
また、産学連携という言葉が大々的に謳われて久しいが未だ研究室と社会の現場との間に大きな隔たりが存在する。本社会連携講座は、企業の研究・開発者とアカデミアの研究者とが気軽に交流できる環境を提供するよう努めている。
また本年は、竹内春樹准教授が文部科学大臣表彰若手科学者賞及びジョセフ・アルトマン記念発達神経科学賞を受賞した。
******************************************************************************

学 術 論 文

Nakashima A, Ihara N, Ikegaya Y, Takeuchi H.
“Cell type-specific patterned neural activity instructs neural map formation in the mouse olfactory system”
Neurosci Res., F doi: 0.1016/j.neures.2020.06.007, 2020

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

伊原尚樹、中嶋藍、池谷裕二、竹内春樹“嗅覚神経回路の形成に必要な遺伝子発現パターンはニューロンのスパイク発火列によって規定される” 臨床免疫・アレルギー科、NO.73(4)：442-448、2020 年 4 月******************************************************************************

学会発表

竹内春樹、中嶋藍、伊原尚樹、池谷裕二 (オーラル シンポジウムオーガナイザー)“The possible existence of neural activity code linking firing patterns and gene expression” 第 43 回日
本分子生物学学会年会 （神戸→オンライン）,2020/12/2-4, AJ0267



竹内春樹、中嶋藍、伊原尚樹、池谷裕二 (招待講演)“神経細胞の自発活動に基づく回路の精緻化” 「細胞を創る」研究会 13.0（東京→オンライン））,2020/11/12



中野利沙子、森川勝太、鐘巻将人、池谷裕二、竹内春樹 “神経系におけるオーキシン誘導性タンパク質高速分解系の構築” 第 143 回日本薬理学会関東部会（長野→オンライン）,2020/10/24, Young Investigator Award

竹内春樹“神経可塑性―時間的活動パターンに基づく回路の精緻化―” 日本味と匂学会研究奨励賞受賞
講演、第 54 回日本味と匂学会（柏→オンライン））,2020/10/19-23

Takeuchi H., Nakashima A., Ihara N., Ikegaya Y., Cell-type specific patterned activity specify gene
expression patterns for olfactory circuit formation, International Symposium on Olfaction and Taste (ISOT)
2020(Portland)→online, 3-7 August

Katori K., Ikegaya Y., Takeuchi H., State-dependent odor representation in the Piriform Cortex, International
Symposium on Olfaction and Taste (ISOT) 2020(Portland)→online, 3-7 AugustNakano R., Ihara N., Morikawa S., Nakashima A., Kanemaki M., Ikegaya Y., Takeuchi H., Auxin-mediatedrapid degradation of targeted proteins in neurons, International Symposium on Olfaction and Taste (ISOT)
2020(Portland)→online, 3-7 August

竹内春樹“A non-Hebbian activity-dependent mechanism underlying olfactory circuit formation” ジョセフアル
トマン記念発達神経科学賞受賞講演、第 43 回日本神経科学大会（神戸→オンライン））,2020/7/29-8/1, 3AL02m

竹内春樹、中嶋藍、伊原尚樹、池谷裕二 (オーラル シンポジウムオーガナイザー)“神経活動パターン依存的な嗅覚神経回路の精緻化” 第 43 回日本神経科学大会（神戸→オンラ
イン）,2020/7/29-8/1, 1S04a-04



中野利沙子、伊原尚樹、森川勝太、鐘巻将人、池谷裕二、竹内春樹 “Auxin-meidated rapid
degradation of targeted proteins in hippocampal neurons” 第 43 回日本神経科学大会（神戸→オンラ
イン）,2020/7/29-8/1, 1P-274



加藤英里子、日向裕人、加川友己、久保寛嗣、谷口智彦、吉永貴志、馬場 敦、
池谷裕二、澤田 光平、“hiPSC-CM sheet を用いた薬剤の収縮力評価における電気刺激条件の重要性”、日本安全性薬理研究会第 11 回学術年会（オンライン）、2020/3/25-31, 10、（※最優秀研究発表賞受賞）

早乙女俊樹、馬場敦、島田直樹、遠藤利朗、池谷裕二、澤田光平、“新規ゼラチン繊維ネット
ワークを用いたヒト iPS 細胞由来心筋細胞の薬剤応答性評価”日本安全性薬理研究会第 11 回学術年会（オンライン）、2020/3/25-31, 15
－241－
－
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

加藤英里子、日向裕人、加川友己、久保寛嗣、谷口智彦、吉永貴志、馬場敦、池谷 裕二、澤田光平、
“ヒト iPS 細胞由来心筋細胞シートを用いた薬剤の収縮評価方法の最適化”、第 47 回
日本毒性学会学術年会、2020/6/29~ 7/ 1、P-83E

谷口智彦、日向裕人、加川友己、加藤英里子、馬場敦、久保寛嗣、吉永貴志、澤田光平、“ヒト iPS 細胞由来心筋細胞シートに対する数日間連続刺激による収縮機能向上”、第 47 回日本毒性学会学術年会、2020/6/29~ 7/ 1、P-160



早乙女俊樹, 馬場敦, 島田直樹, 遠藤利朗, 池谷裕二, 澤田光平、“ゼラチン繊維ネットワークを用いたヒト iPS 細胞由来心筋細胞の安全性評価”、第 47 回日本毒性学会学術年会、
2020/6/29~ 7/ 1、P-226



Eriko Kato, Yuto Hinata, Yuki Kagawa, Hirotsugu Kubo, Tomohiko Taniguchi, Takashi Yoshinaga,
Atsushi Baba, Yuji Ikegaya, Yasunari Kanda, Kohei Sawada, “Evaluation of Acute and Long-Term
Drug Effects on Contractility at 1 Hz Electrical Pacing with Human Induced Pluripotent Stem CellDerived Cardiac Cell Sheet-Tissues”, , Safety Pharmacology Society Virtual Meeting, 2020/9/14~ 17,069

Toshiki Saotome, Atsushi Baba, Naoki Shimada, Toshiaki Endo, Yuji Ikegaya, Kohei Sawada,“Human
iPS Cell-Derived Cardiomyocytes Aligning on Flexible Gelatin Fiber Network Show Contraction andPharmacological Responses Relevant to Human Heart”, Safety Pharmacology Society Virtual Meeting,2020/9/14~ 17, 071

Yuka Matsuzaki, Toshiki Saotome, Atsushi Baba, Naoki Shimada, Toshiaki Endo, Yuji Ikegaya, Kohei
Sawada, “In Vitro Drug Evaluation Model of Human iPS Cell-Derived Neural Cell by Using Novel
Gelatin Fiber Scaffold”, Safety Pharmacology Society Virtual Meeting, 2020/9/14~ 17, 072

Toshiki Saotome, Atsushi Baba, Eriko Kato, Shigeki Joko, Naoki Shimada, Yuka Matsuzaki, Toshiaki
Endo, Yuji Ikegaya, Yuko Sekino, Kohei Sawada, “In Vitro Cardiac Safety Evaluation for Repurposed
COVID-19 Drugs by Using Human iPS Cell-Derived Cardiomyocyte with Gelatin Fiber Scaffold”,
Safety Pharmacology Society Virtual Meeting, 2020/9/14~ 17, 073

Tomohiko Taniguchi, Yuto Hinata, Yuki Kagawa, Hirotsugu Kubo, Eriko Kato, Atsushi Baba, Kohei
Sawada, Takashi Yoshinaga, “Improvement of Contractile Function of Human iPS Cell-Derived
Cardiac Cell Sheets by Electric Stimulation for Several Days”, Safety Pharmacology Society Virtual
Meeting, 2020/9/14~ 17, 074******************************************************************************

一般社会への貢献


産学連携プロジェクト
グッドデザイン賞 受賞 「低温乾燥方式による国産杉パネル【SUGINOKA】
」

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290 －

◆ IT ヘルスケア社会連携講座 ◆特任教授

今村 恭子（いまむら・きょうこ）2018.11 就任―現職

昭和 57 年

熊本大学医学部卒、医学士

平成 2 年

東京慈恵会医科大学、医学博士

平成 7 年

London School of Hygiene and Tropical Medicine, University of London, PhD (HealthServices Research)

前職：

ヤンセンファーマ株式会社 Scientific Relations Officer

平成 29 年 東京大学大学院薬学系研究科
ファーマコビジネス・イノベーション寄附講座特任教授
平成 30 年 11 月 1 日「ＩＴヘルスケア社会連携講座」(新規開講)特任教授

研究の概要
IT ヘルスケア社会連携講座は、従来の臨床開発における大きな課題であったクリニカル・アウト
カムのデータ収集に革新的技術やネットワーキングを導入することで患者中心の医薬品開発を目指す
企業との共同研究講座として、平成 30 年 11 月 1 日に東京大学大学院薬学系研究科に開講しました。
また、科学的倫理的なヘルス・プロモーションの実現に向けて、患者中心の服薬管理・指導に貢献す
る薬剤師のプロフェッショナリズムの育成に必要な研究も行っていきます。
1．治験・調査のパラダイムシフト
近年の医薬品開発の対象疾患が希少化するなかで、在宅や遠隔で臨床データを収集する医療機
器やプログラムの開発も相次いでいる。これらを用いた治験や製販後調査・臨床研究において信頼性の高いデータを効率良く入手するために必要な組織体制の整備やコンセンサス作りについて、具体的なデータ収集を通して研究する。
2．適正使用のパラダイムシフト
医薬分業により調剤薬局での服薬指導に薬剤師の専門的貢献が期待されるが、組織的な縦割りや調剤以外の服薬情報が共有されない等の課題がある。患者単位でデータを把握し、ヘルス・プロモーションに資する薬剤師の育成と全人的なエビデンスに基づく服薬指導を実現するために必要な研究を行う。
3．患者参加型の医薬品開発の実現
企業中心型ではなく患者中心型の医薬品開発を実現するためには相互のニーズに対する把握と医薬品開発プロセスに対する理解が必要不可欠であり、開発可能性の探索や社会的妥当性の評
価にも重要である。国内外での患者会活動に資する情報の提供や意見交換など、産官学で必要な活動を支えるツール研究と開発を行う。

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291 －

４．リアルワールドデータの探索的解析による疾患疫学と医療イノベーションの実現
大規模に集積された医療情報データベースから最大限の知見を導き出し、全国の患者および治療実態のマップや長期の治療フローの解析を行うと同時に、各医療データベースの評価を行う。
必要な医療情報インフラ構築や、日本の RWD のあるべき姿を提言し、医療イノベーションの実現を目指す。

教育の概要
教育活動として、学内では主に大学院生を対象とした講義を担当し、講座に配属中の学生と所属する研究員によるコロキウムやセミナーを定期的に開催します。また、社会啓発活動の一環として、IT
ヘルスケアの関連団体と共に希少疾患・難病を対象とした医薬品開発や医療ブロックチェーン技術の開発と応用、国際プログラムによる製薬医学教育、等の学生や社会人を対象とした公開講座や系統講義を開催し、教育の推進と共に研究成果の発表を行っていきます1.

講義
目的：患者中心の視点を導入した医薬品開発と服薬管理に必要な ICT や IoT の利活用を紹介し、変遷する国際的な研究開発と社会的役割について講義する。
内容： 2020 年 1～12 月は開催なし

2.

公開講座
目的：革新的な臨床データ利活用や薬剤師の役割、患者支援の在り方などに関する話題を幅広く扱い、また学外にも参加機会を提供する。
内容：①希少疾患連絡会：2020/3/13②2020 RDD 東大薬学部：2020/2/9②患者・市民参画のための学習プログラム 「共に学ぶオンライン・ゼミ」
2020/5/20,5/27,6/17,6/24,7/15,7/22,8/19,8/26,9/16,9/30,10/14,10/28,11/11,11/25,1/13/
1/27,2/10,2/24,3/10,3/24

3.

ゼミナール
目的：通常講義の発展編と位置付け、幅広い分野のスキル・知識を能動的に育成する機会とする。
内容：2020 年 1～12 月は開催なし

研究教育としては、社会人特別選抜大学院生、研究生および受託研究員の受け入れを推進し、薬学と IT とのクロスオーバー人材の育成に努めている。2018 年１１月に発足した当研究室は、学部生 2名、大学院修士課程１名、大学院博士後期課程 2 名、大学院博士課程 1 名、大学院博士課程薬博 1
名、研究生 2 名、研究員 10 名、特別研究員 1 名の体制で、内部研究進捗発表の場である「IT ヘルス
ケア社会連携講座コロキウム(通期）」をはじめ、本講座の研究活動に精力的に従事している。

－290－
－
292 －

自己点検･評価
当研究室は 2018 年 11 月 1 日にネオファーマジャパン株式会社、株式会社クロエとの社会連携講座として開講しました。その後 8 社が参画し現在に至ります。現在の共同研究企業は下記の通りです。
契約開始日

社名

1

2018/11/1 ネオファーマジャパン株式会社

2

2018/11/1

3

2019/3/1 シミック株式会社

4

2019/3/1 塩野義製薬株式会社

5

2019/3/1 中外製薬株式会社

6

2019/7/1 アストラゼネカ株式会社

7

2019/7/1 田辺三菱製薬株式会社

8

2019/7/1 株式会社エヌ・ティ・ティ・データ

9

2019/7/1 ＳＣＳＫ株式会社

株式会社クロエ（2019/4/22 に３H ホールディングス株式会社に変更）

10 2019/12/17 アフラック生命保険株式会社
４つの研究テーマ（１．治験・調査のパラダイムシフト ２．適正使用のパラダイムシフト ３．患者参加型の医薬品開発の実現 ４．リアルワールドデータの探索的解析による疾患疫学と医療イノベーションの実現）につきまして研究を進めて参ります。
論 文・総 説
書誌事項
今村恭子. 臨床評価 Vol 47, No 2, Nov
2019, 221-225
今村恭子. 臨床評価 Vol 47, No 2, Nov
2019, 263-264
今村恭子. 臨床評価 Vol 47, No 2, Nov
2019, 303-314
D.Criscuolo, K.Imamura, I.Klingmann.
Frontiers in Pharmacology Vol 11,
Article 12, 1-4, Feb 2020 doi:
10.3389/fphar.2020.00062
津田達志, 大倉政宏, 福田由理子, 今村恭子. 臨床評価 399-410, Vol.47 , No.3 ,2020
PD.Stonier, H.Silva, A.Boyd,
D.Criscuolo, FJ.Gabbay, K.Imamura, GLF.
Kesselring, S.Kerpel-Fronius, H.Klech
and I.Klingmann. Frontiers inPharmacology Vol 11, Article 282, 1-7,
19 March 2020
doi.org/10.3389/fphar.2020.00282

論文タイトル
第 19 回国際製薬医学大会(ICPM)2018 年大会（東京）：医薬品開発の将来Overview:国際製薬医学大会(ICPM)2018 年の大会（東京）の成果と 2020 年大会（ローマ）への展望
翻訳：ワークショップ４患者中心の医薬品開発（ラウンドテーブル）
論説：患者中心の医薬品開発の背景と革新的データ戦略
The Specialist in Medicines Development (SMD) as a
Vocational Program in Pharmaceutical Medicine: theJapanese and Italian Experience.

執筆者
今村

今村
今村
今村

今村
日本の医薬品開発関係者における PPI の意識調査
今村
Evolution of competency-based education and training
in pharmaceutical medicine: potential use of the setof core competencies Co-Authors

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293 －

書誌事項

論文タイトル

O.Kloiber et al. 臨床評価 Vol 48, No 1,
2020, O.Koiber, D.Greco, M.Gerais, 渡邉裕司、
今村 恭子、山本洋一、松山琴音、齊尾武郎、栗原千絵子. 臨床評価 Vol 48, No 1,
2020, H.Nonomura, K.Imamura. Asian Pacific
Journal of Health Economics and Policy
Vol.3 July 2, 2020【DOI】
10.6011/apj.2020.02
N.Tsutumi, C.Kurihara, K.Matsuyama,
K.Tsukahara, K.Yoshida, T.Tsuda, H.Oi,
Y.Tokai, N.Nagano, K.Imamura. Clin Eval
48 (2) 2020
今村恭子 CosmoPR Newsletter, 2020 年 9月 16 日http://cosmopr.co.jp/ja/patientengagement-public-engagement/
Clinical Research Profesionals No.80・
81, p.34-36, 2020/10・12

第 40 回日本臨床薬理学会学術総会（2019 年）会長企画シンポジウム「ヘルシンキ宣言」－新たな潮流と直面する課題

医学情報誌ドクターサロン
バイオサイエンスとインダストリー「産業と行政」Vol.79, No.3, 2021, p240-245
Clinical Research Profesionals No.82,
p.16-18, 2021/2
Ciin Eval 49 (1) 2021 p.29-39
Ciin Eval 49 (1) 2021, p.93-108

Ciin Eval 49 (1) 2021 , p.109-15

第 40 回日本臨床薬理学会学術総会（2019 年）会長企画シンポジウム 国際共同研究における研究倫理の新潮流フォロー
アップ・セッション ラウンドテーブルディスカッション今村

今村

Utilization of information and communication
technology in IRBs as a countermeasure against the
COVID-19 outbreak and future challenges

今村

今村
患者中心の医薬品開発に向けた道筋とは？

これから目指す認定 SMD
オンライン診療と臨床試験 -decentralized clinical
trials について
COVID-19 危機を乗り越えるための社会連携の在り方 科学的エビデンスとリスクコミュニケ―ションの重要性、超えるべき日本の壁国際認定への道半ば
A study on a strategic model to implement remote
auditing
COVID-19 臨床試験の科学と倫理：プラセボ対照と試験終了
後アクセスをめぐって
Forum 患者・市民参画活動報告「ヘルシンキ宣言」を患者・市民が読んでみた！～グラフィックレコーディングを活用した理解促進の取り組みとインフォームド・コンセン
トを中心とした気づき～：Part 2
第 4 章「より良い政策討議のための情報基盤／データ基盤の強化」

臨床評価 Vol. 48, No.2, Oct. 2020

Using Information and Communication Technology in
IRBs as a response against the COVID-19 outbreak（原著論文：筆頭著者）

Clinical Research Professionals No.76
2020/3

連載／［Comic］治験のひと（3）(監修)
ACRP Meeting & Expo 2018 Report（構成）臨床評価 Vol. 49, No.1, May. 2021

今村

Information sources and changes in health behaviour
in Japan: a cross-sectional online survey

日本医療政策機構『医療システムの持続可能性とイノベーションの両立 タスクフォース有識者報告書』

Clinical Research Professionals No.78
2020/7
Clinical Research Professionals No.79
2020/10
Clinical Research Professionals No.80・81 合併号 2020/12

執筆者

連載／［Comic］治験のひと（4）(監修)
連載／［Comic］治験のひと（5）(監修)
連載／［Comic］治験のひと（6）(監修)
A Study on a Strategic Model to Implement Remote
Auditing（原著論文：筆頭著者）「ヘルシンキ宣言」を患者・市民が読んでみた！ Part 1
（共著）

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今村
今村
今村

今村
今村
今村
今村

清水

筒泉

筒泉
筒泉
筒泉
筒泉
筒泉
筒泉
筒泉

書誌事項
Translational and Regulatory Sciences(投稿中)
Clinical Research Professionals No. 83
2021/4

論文タイトルInternational comparison of remote review practicesof IRBs during the Covid-19 pandemic between Korea
and Japan（原著論文：筆頭著者）
未来の患者ために，今，患者が臨床開発に参画するには？
～DIA 日本年会 2020 セッション報告～

執筆者
筒泉

筒泉

著 書
2020 年 1～12 月は該当なし

学 会・講 演イベント

2020/1/18

シミック・アッシュフィールド主催「MAアカデミー集合研修」

データベース研究清水2020/2/5

技術情報協会主催セミナー

医療ビッグデータ／リアルワールドデータ解析のポイント： 実践編清水2020/2/9

RDD 東大薬学部

講演：患者・市民参画(PPI)コンソーシアムのご紹介今村2020/5/21

R&D 支援センター主催セミナー

医療ビッグデータとリアルワールドデータ（RWD）の活用と実践清水2020/6/9

大日本住友製薬株式会社社内講演会
シミック・アッシュフィールド主催「MAアカデミー集合研修」

講演：患者市民参画（PPI）による患者中心型医薬品開発の実現

今村

データベース研究清水

サイエンス & テクノロジー主催セミナー

治験での RCA/CAPA 技法シリーズ：ステップ 1(Basic 編)～QMS を理解し、効果的な Issue Management を養う～

筒泉

2020/7/16

サイエンス＆テクノロジー主催セミナー

医薬品の開発、販売活動にむけた医療ビッグデータ／リアルワー
ルドデータ解析入門～データベースの概要、特徴と活用、解析のための基本知識を学ぶ～清水（2019/9）-2020/7

日本医療政策機構『医療システムの持続可能性とイノベーションの両立 タスクフォース』

タスク４「より良い政策討議のための情報基盤／データ基盤の強化」（筆頭著者）

清水2020/7/22

サイエンス & テクノロジー主催セミナー

治験での RCA/CAPA 技法シリーズ：ステップ 2(Advance 編)～より多くの事例で RCA を行い CAPA を立てる～

筒泉

2020/7/28

DIA Student OBOG 勉強会

講演：患者中心の医薬品・医療機器の研究開発を考える今村

2020/8/24

サイエンス & テクノロジー主催セミナー

国際共同臨床試験で求められる記録と必須文書～ICH-GCP と GCP
省令のギャップと実務における対策～

筒泉

2020/8/25

サイエンス & テクノロジー主催セミナー

治験での RCA/CAPA 技法シリーズ： ステップ 3(Train the
Facilitator／Trainer 編)～ファシリテーター／トレーナースキ
ルを身につける～

筒泉

2020/9/12

第 10 回レギュラトリーサイエンス学会

座長講演：Decntralized Clinical Trial (DCT)-医療機関への来院に依存しない臨床試験手法-の日本での実現に向けて今村

2020/9/17

第 8 回 DIA クリニカルオペレーション&モ
ニタリング ワークショップ

講演：患者・市民参画コンソーシアム（PPI Consortium inJapan）の目指す将来の Patient Engagement

今村2020/9/28

サイエンス & テクノロジー主催セミナー

治験での RCA/CAPA 技法シリーズ： ステップ 4( Interview skill編 ) ：原因分析におけるインタビュー技法を学ぶ

筒泉

2020/9/29

サイエンス & テクノロジー主催セミナー

グローバル GCP 監査入門～Global に通用する知識と感覚を養おう～

筒泉

2020/10/3

第 58 回日本医療・病院管理学会学術総会

シンポジウム『世界最大の医療データベース・NDB の実際』
講演「日本の RWD の課題と NDB への期待」

清水2020/6/13
2020/6/16

演題名

講演
者

講演期日

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295 －

講演期日

イベント

演題名

講演
者

清水

2020/10/30

第 11 回日本製薬医学会年次大会

シンポジウム『次世代医療基盤法 ～リアルワールドデータ
RWD ）の利活用と今後の展望～ 』講演「カルテ情報は RWD 解析のゲームチェンジャーか？ ~電子カルテデータに対する探索的な取り組み~」（仮題）

2020/10/31

第 11 回日本製薬医学会年次大会<シンポジウム７>アジア各国における製薬医学のベストプラクティス
座長：Best pratices of Asian NMAs of IFAPP

今村

2020/11/8

DIA-Japan 総会

How do we collaborate with current patients in drug
development process for future patients? ～ Let's think
about "PPI" as if it would be your action～ tomorrow.～

筒泉

2020/11/12

RQA

A Study on Strategic Model for Remote GCP Auditing

筒泉

2020/11/18

サイエンス & テクノロジー主催セミナー

リモート SDV を中心としたリモートモニタリング導入とリモート
監査の試み

筒泉

2020/11/25

神戸大学主催「臨床研究推進セミナー」

創薬研究のクオリティー 向上にむけた産官学の取り組み～リモー
ト監査モデルの開発を中心に～

筒泉

2020/12/2

臨床研究リスク管理研究会

座長：臨リ研オープンセミナー第３回デジタルヘルスセミナー ~オンライン診療を医薬品開発にどう活かすか？~今村

2020/12/4

第 41 回日本臨床薬理学会学術総会

2020/12/11

厚生労働省上級者臨床研究コーディネータ
ー養成研修

講演：一般シンポジウム 20 医薬品開発への患者参画（指定発言）
講演：最近の臨床研究に関する法・制度・トピックス（研究への患者・市民参画）

社会への貢献今村恭子
・一般社団法人 日本 ACRP 理事
・International Federation of Associations of Pharmaceutical Physicians andPharmaceutical Medicine (IFAPP), President
・Director, Global PharmaTrain Certification Board, SMD program
・一般社団法人 PPI JAPAN 理事（退任）・一般社団法人医療開発基盤研究所（2020/6 設立） 代表理事

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－
296 －

今村
今村

◆ 国際卓越大学院 ◆（兼任）准教授

滝田 良（たきた・りょう）

平成 13 年東京大学薬学部卒、平成 18 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所副チームリーダー、博士（薬学）

特任助教

渡邉

康平（わたなべ・こうへい）

平成 25 年千葉大学工学部卒、平成 30 年同大大学院工学系研究科博士課程修了
前職：ドイツ・ミュンスター大学博士研究員、博士（工学）

教育の概要
東京大学国際卓越大学院プログラムは、最先端研究と多様な学術の中核として、修博一貫（又は学修博一貫）の学位プログラム制度を基本とした国際的に卓越した大学院教育プログラムを構築するものであり、教育研究を通して優秀な学生を更に育成することにより、新しい価値創造の試みに果敢に挑戦するとともに、他分野や異文化との積極的な対話と協働を進め、その知見を主
体的な行動によって社会にフィードバックできる人材（高度な「知のプロフェッショナル」）を育成することを目的としている。
その枠組みの中で生命科学技術国際卓越大学院（WINGS-LST）は、「ヒトの健康に寄与する人
材」の育成を目標として、医工薬理各研究科の生命科学技術の最先端研究に係わる教員が、専門能力・俯瞰力・展開力の 3 つを鍛え、新しい学問分野を創造できる人材の育成を目指すものである。博士課程教育リーディングプログラム「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プロ
グラム（GPLLI）」において確立された、研究科の枠を堅持しつつも分野横断的・統合的な視野と知識の獲得を目指した方針による講義・演習等の良い面を踏襲しながら、特に分野の枠にとらわ
れない俯瞰的な視点を身につけるべく、受け身でなく能動的に自分の研究の一部として行う「融合研究の実践トレーニング」などを導入した新たな事業である。具体的には、所属研究室における確固とした専門能力を確立した後、学内外との共同プロジェクト、企業インターン、海外インターンを通して自分の研究を俯瞰する能力や、他の研究者を巻き込んで展開する力を鍛えることが目標である。コース生は「知のプロフェッショナル」として研究を実践し、また経済的なサポートを受ける。
薬学系研究科の下記の教員が、プログラム教員として本プログラムに参画している。
村田 茂穂 教授（薬学系幹事）
井上 将行 教授、金井 求 教授、後藤 由季子 教授、船津 高志 教授、堀 昌平 教授、
浦野 泰照 教授、楠原 洋之 教授、清水 敏之 教授、富田 泰輔 教授
平成 30 年度の文部科学省の「卓越大学院プログラム」事業に採択され、製薬企業をはじめとする 9 社を連携先機関が加わった新たな体制 で「生命科学技術国際 卓越大学院プログラム（WINGS-LST）」がスタートした。現在、薬学系研究科からは厳格な候補者資格審査によって選抜された 12 名の 1 期生（平成 30 年度）および 14 名の 2 期生（平成 31 年度）が参画している。
今年度、応募者 35 名の中から、書類及び面接審査によって 15 名を新たに選抜した。
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－
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自己点検･評価
講義に加えて、薬学系研究科のプログラム教員 10 名の教授が主宰する各研究室において学内実習として
他研究科のコース生を受け入れ、実習を行うなど専門能力・俯瞰力・展開力を身につける演習が行われている。
実践演習は、各プログラム生が海外も含む学外における演習内容を企画立案することから始まる。そして、実際に立案した企画に沿って、アメリカ、ドイツなどの大学や企業へと赴き、遺伝
子組み換え技術やタンパク質シミュレーションプログラムなどを取り入れ、ライフサイエンスにおける重要課題の解決に取り組んできた。また、各コース生発案による研究室・研究科をまたいだ共同研究支援も行われており、異分野融合研究の端緒となり得る機会を生み出している。2020
年はコロナ禍の影響で留学などの機会が損なわれた代替として、オンライン学会への参加を奨励した。
さらにはプログラム全体の全員参加の催しとして、“全体会議”と“コロキウム”の二つを行なった。本プログラムでは研究を土台とした交流を通じて生命科学技術の「解明」「技術」を両輪とした異分野融合研究の推進を目指している。その一環として全体会議では医工薬理から参画する全てのプログラム生が自身の研究についてのポスター発表を行った。例年は一堂に会して実地にて開催していたが、コロナ禍の状況を鑑み、今年はオンラインで開催した。プログラム生は異分野の教員からの多角的なフィードバックを得ることができ、また異分野のプログラム生間同士での情報共有の場ともなった。コロキウムもオンラインで開催し、学生、教職員、連携機関から総勢およそ 200 名が参加した。企業、アカデミア、サイエンスコミュニケーター、それぞれの観点からの COVID-19 に関する講演、COVID-19 をテーマとしたグループワークを通じて、現在のライフサイエンスにおける問題認識能力、論理的思考能力、コミュニケーション力などを培う場となった。
ま た 、 生 命 科 学 技 術 国 際 卓 越 講 義 と し て 、Weill Cornell Medicine, Helen and Robert Appel
Alzheimer’s Disease Research Institute の Li Gan 教授による講演会をオンラインにて行った。薬学系
研究科のみならず他研究科からも多くの参加者があり、ライフサイエンスにおける最先端の研究について触れ、ディスカッションを行う貴重な機会となった。また、講演会後に Li Gan 教授と積極的に希望するプログラム生 2 名との個別のディスカッションの機会を設けた。
加えてライフサイエンスにおける最新論文のファーストオーサーを招いて学生が論文の解説及びディスカッションを行う WINGS 輪読会を月に一回定期的に開催し、最新の研究に関して医薬理工の分野の垣根を越えて理解を深める取り組みを行なっている。
これらをはじめとして生命科学技術分野における研究能力・異分野融合研究の推進能力・社会実装能力・国際化に関する育成体制を高いレベルで実現すべく、他研究科と協力しながら取り組んでいる。

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◆ 医療薬学教育センター◆
センター長・教 授（兼任）一條 秀憲（いちじょう・ひでのり）（2020.3 まで）
昭和 60 年東京医科歯科大学歯学部卒、平成 2 年同大学大学院歯学研究科博士課程修了
前職：東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 教授、歯学博士

センター長・教 授（兼任）船津 高志（ふなつ・たかし）（2020.4 就任）
昭和 57 年早稲田大学理工学部卒、昭和 62 年同大大学院理工学研究科博士課程退学
前職：早稲田大学理工学部 教授、理学博士

教 授（兼任）三浦 正幸（みうら・まさゆき）（2020.4 就任）

昭和 58 年東京都立大学理学部卒、昭和 63 年大阪大学大学院理学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所脳科学総合研究センターチームリーダー、理学博士

客員教授（兼任）

澤田 康文（さわだ・やすふみ）

昭和 49 年東京大学薬学部卒、昭和 51 年同大大学院薬学系研究科修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任教授、薬学博士

教 授（兼任）鈴木 洋史（すずき・ひろし）

昭和 59 年東京大学薬学部卒、昭和 62 年同大大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 助教授、薬学博士

客員教授

津谷 喜一郎（つたに・きいちろう）（2020.4 就任）

昭和 54 年東京医科歯科大学医学部卒、昭和 58 年同大大学院医学研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任教授、医学博士

特任教授

三田 智文

(さんた・ともふみ)

昭和 56 年東京大学薬学部卒、昭和 61 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 准教授、薬学博士

准教授（兼任）花岡 健二郎（はなおか・けんじろう）

平成 12 年東京大学薬学部卒、平成 17 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科講師、博士（薬学）特任准教授（兼任）佐藤 宏樹（さとう・ひろき）

兼担（本務：東京大学大学院情報学環 准教授）
平成 14 年九州大学薬学部卒、平成 16 年同大大学院薬学府修士課程修了
前職：東京大学大学院薬学系研究科 特任助教、博士（創薬科学）

講 師（兼任）山本 武人(やまもと・たけひと)

平成 13 年東京大学薬学部卒、平成 16 年同大学大学院薬学系研究科博士課程中退
前職：東京大学 医学部附属病院薬剤部 薬剤主任、博士（薬学）教育の概要
本センターは、2012 年 6 月に、新しい薬学教育課程における教育・研究体制の充実を目指して、
医療薬学高度教育開発センターとして設置された。2014 年 4 月に、教育 6 年制薬学科教育課程の
－－1－
299 －

更なる充実のため、医療薬学教育センターに改称された。現在、実務実習事前学習（薬学実務実習
Ⅱ）、薬学共用試験（CBT、OSCE）、実務実習病院実習（薬学実務実習Ⅲ）、実務実習薬局実習（薬学
実務実習Ⅳ）を担当している。

１．薬学共用試験（１）CBT（Computer-Based Testing）
2020 年 1 月 24 日、薬学科 4 年生 10 名、薬学科履修プログラムの大学院生 2 名、計 12 名を対象として CBT を実施した。CBT は薬学共用試験センターの実施要項に従って実施した。CBT では、
ゾーン１（物理系薬学（30 問）、化学系薬学（35 問）、生物系薬学（35 問）：合計 100 問）、ゾーン
２（医療薬学[薬理・薬物治療系]（60 問）、医療薬学[情報系]（15 問）、医療薬学[薬剤系]（35問）：合計 110 問）、ゾーン３（基本事項（10 問）、薬学と社会（20 問）、衛生薬学（40 問）、薬学臨床（30 問）：合計 100 問）の合計 310 問を出題した。310 問中正答率 60％以上を合格とした。
（２） OSCE（Objective Structured Clinical Examination）
2020 年 1 月 21 日、薬学科 4 年生 10 名、薬学科履修プログラムの大学院生 2 名、計 12 名を対象として OSCE を実施した。OSCE では、１）患者・来局者応対、２）薬剤の調製、３）調剤監査、
４）無菌操作の実践、５）情報の提供、の 5 領域の 6 課題について評価した。OSCE では、2 人の評
価者が評価表を用いて 1 名の受験生を評価した。評価には、本学部の教員(内部評価者)だけではな
く、外部評価者として、他薬科大学・薬学部の教員、病院・薬局の薬剤師も加わった。評価は課題ごとに行い、細目評価で評価者 2 名の平均点が 70%以上かつ概略評価で評価者 2 名の合計点が 5 以上を合格とした。

２．実務実習薬局実習
2020 年は、薬学科 5 年生 10 名、薬学科履修プログラムの大学院生 2 名を対象として、文京区内の 7 薬局および台東区内の 1 薬局において 11 週間（2 月 24 日～5 月 10 日）の薬局実習を実施した。
実習期間中である 4 月 7 日に新型コロナウイルス感染症の拡大に伴う緊急事態宣言が発出されたため、臨地実習は 4 月 7 日までとし、4 月 8 日以降は遠隔実習とした。臨地実習の期間中に、実習施設ごとに 1 回の薬局訪問の機会を設け、指導薬剤師および大学教員、実習生との面談により、実習の進捗や達成度の確認と指導を行った。また、遠隔実習の期間には、大学が作成した臨床事例を題材とした課題を提供し、遠隔実習のサポートを行った。さらに、薬局実習を通じて実践的な問題発
見・解決能力の向上を図ることを目的として、指導薬剤師と大学教員の連携による課題解析実習プ
ログラムを実施した。本プログラムは、学生自らが薬局実習の中から医薬品適正使用上の問題点や疑問点などを収集し、調査・解析を行った結果を、大学教員・指導薬剤師を交えて議論するものである。なお、例年であれば実務実習終了後に課題解析発表会（薬局実習報告会）を開催しているが、本年度は緊急事態宣言下であったことから、課題の提出のみとした。

－－2－
300 －

３．実務実習病院実習2020 年は、薬学科 5 年生 10 名、薬学科履修プログラムの大学院生 2 名を対象として、東京大学医学部附属病院において 8 週間（8 月 24 日～10 月 18 日）の病院実習を実施した。病院実習
は新型コロナウイルス感染拡大の影響のため、実習期間を 8 週間に短縮されたが、モデル・コアカ
リキュラムに準じた実習プログラムに従って円滑に実施された。また、実習期間中に 3 回の病院訪問の機会を設け、指導薬剤師、大学教員および実習生が参加する面談・ディスカッションを通じて、実習の進捗状況や達成度の確認と指導を行った。
４． 実務実習事前学習
病院実習、薬局実習に先立って、大学内で調剤および製剤、服薬指導などの薬剤師職務に必要な基本的知識、技能、態度を修得することを目標として、薬学科 4 年生 8 名、薬学科履修プログラ
ムの大学院生 4 名、計 12 名を対象として事前学習（薬学実務実習Ⅱ）を実施した（2020 年 11 月2 日～）。事前学習は、ほぼ全ての研究室の教員が参加し、薬学教育モデル・コアカリキュラム（平成 25 年度改訂版）に記された学習内容に従って実施した。また、大学独自のプログラムとして、事前学習と実務実習との一貫性を強化することを目標に、「処方中の主な医薬品の特徴、処方意図、留意点、監査、調剤、服薬指導のポイントをまとめて発表する」処方解析演習をはじめ、「医療の中の漢方薬」、「緩和ケア」、「災害医療」などの授業を行った。また、医学、看護等の医療系学部（学科）との合同授業を行った。なお、一部の講義・演習では、医師、病院薬剤師等、医療現場で最先端の業務に従事している方々を非常勤講師として招いた。なお、2020 年は、講義はオンラインで実施した。「事前学習のまとめ」では、事前学習の内容を総合的に学習するとともに、知識、技能、態度の修得状況の確認を行った。

自己点検･評価
薬学共用試験 CBT、OSCE は薬学共用試験センターの実施要綱に従って実施した。試験は公正かつ厳格に実施できた。
薬局実習では、新型コロナウイルス感染症拡大の影響により実習期間の約 4 割で遠隔実習にせざるを得なかったものの、いずれの薬局においても、モデル・コアカリキュラムに準じた実習プログ
ラムがおおむね実施された。また、遠隔実習において、臨床事例を題材とした課題を提供するなどのサポートを大学として行い、実習の円滑な実施に貢献できた。さらに、薬局実習を通じて実践的な問題発見・解決能力の向上を図ることを目的として実施した、大学教員と指導薬剤師との連携による課題解析実習プログラムにより、医療現場における課題解決プロセスを実践的に習得することができた。
病院実習では、新型コロナウイルス感染拡大の影響により実習期間を 8 週間に短縮せざるを得なかったものの、モデル・コアカリキュラムに準じた実習プログラムに沿った実習が行われた。特に本学では全ての実習生が医学部附属病院で実習することから、実務実習事前学習との一貫性を強化することが可能であり、実習生にとって有意義なものであった。
－－3－
301 －

事前学習は、薬学部のほぼ全ての研究室の教員が参加して実施し、薬学教育モデル・コアカリキ
ュラム（平成 25 年度改訂版）に記された学習内容に従って適切に実施できた。また、大学独自プ
ログラムの授業、医療現場の最先端で業務に従事する医師・薬剤師の授業は、学生にとって有意義であった。成績は、筆記試験、技能試験、授業態度により適切に評価されていると思われる。

－－4－
302 －

◆ ワンストップ創薬共用ファシリティセンター ◆センター長（兼任）・教 授

村田 茂穂（むらた・しげお）

平成 6 年東京大学医学部卒、平成 12 年同大大学院医学系研究科博士課程修了
前職：東京都臨床医学総合研究所主席研究員、医学博士

共用促進リエゾン ・ 准教授

滝田 良（たきた・りょう）

平成 13 年東京大学薬学部卒、平成 18 年同大大学院薬学系研究科博士課程修了
前職：理化学研究所副チームリーダー、博士（薬学）組織の概要
当研究科には薬学研究分野における先端的機器が多数配備されている。この機器群の一部を共用機器と定義して集約管理することで、以下のメリットが期待される。(1) 適切な維持・管理・課金体制の整備により、研究科内外の研究者による機器利用の要望を満たす、(2) 研究科内における最先端機器のニーズを定期的に聴取・把握し、研究科共通機器整備を目的とした事業申請の母体となる、(3) 高度な技術を持つ研究者および大学院生を育成し、産業界との連携を深める。
上記のねらいを念頭に、2013 年 3 月、堅田研究科長（当時）、および前センター長である一條教授を中心に共用可能機器に関するアンケートが実施され、研究科内における機器情報を共有化
するとともに、母体となる共用機器群を構成するに至った。研究科内に設置された「共同利用機
器運営委員会」において、この共用機器の運営について議論をすすめ、産業界を含む外部研究者
へ共用機器の利用機会を提案する「最先端創薬基盤のワンストップ共用による産学連携創薬推進事業」を立案し、文部科学省「先端研究基盤共用・プラットフォーム形成事業」に採択された。
同年 8 月 30 日よりワンストップ創薬共用ファシリティセンターとして、正式に事業が開始された。
2013 年 10 月より共用促進リエゾンとして、東・松沢准教授が正式に本組織に加わった。松沢准教授の転出後、2014 年 4 月より藤澤特任助教が着任し、同年 12 月に退職した。2016 年は東特任准教授、高木・渡辺特任研究員がセンターの実務を担当した。同年 5 月に、文部科学省「新たな共用システム導入支援プログラム」に採択され、同年 9 月に東准教授の栄転後、10 月より加藤特任准教授が着任した。2017 年は、4 月に村田教授がセンター長に着任し、新たなスタートを切った。12 月には加藤准教授が栄転された。2018 年 1 月には、高橋技術専門職員が着任した。同年
4 月より着任した滝田特任准教授は、10 月より准教授となった。設備面では、産学連携部との連携により 2019 年度に 3 台の機器の増設を行うなど、機器の拡充・維持に努めている。また、当センターは 2019 年 4 月より東京大学基本組織規則第 44 条に基づく大学院薬学系研究科附属施設となった。
現在の運営組織としては、本事業の運営に係る基本方針を決定・推進する運営委員会はセン
ター長、各機器の責任を担う教員 4 名、共用促進リエゾン 1 名、事務担当者 1 名の計 7 名で構成されている。また、実務としてはセンター長、共用促進リエゾン、特任研究員・技術専門職員を中心に恒常的な機器の管理、利便性の拡充、研究活動を行なっている。

－311－
－
303 －

自己点検･評価
本事業の点検ポイントとして、以下の３点について述べる。
1. 共用施設の基盤整備：
研究科内における共用機器の効率的な運用、新規導入機器の機種選定、保守点検の支援範囲等、共用機器に関する諸問題を検討する上で、実際の共用機器の利用状況（利用時間はどの程度の長さか、複数教室に利用されているか）に関するデータを継続的に取得することが重要と考えられた。この視点に立ち、2014 年 4 月より利用状況調査を開始し、2020 年も継続した。各共用機器の利用時間・利用教室数のデータが年単位で蓄積されており、今後の機器の導入・保守点検等の運営に役立てたい。
2. 研究科内部・外部利用者の共用利用の促進：
研究科内利用者に対し普段はなじみのない機器を紹介することにより、共用機器が広く活用されると考えられた。共用機器の特徴と使用法を紹介する技術セミナーを 2020 年には 3 回開催した。さらに最先端機器の長期デモンストレーションなどを行うことにより、様々な教室の研究員が体験できる場を設定することができた。
研究科外利用者向けの課題募集は、産業界・学術界の潜在的要望である問題の即時解決というニーズを踏まえ、随時募集で行った。
研究科外より応募のあった共用利用課題については、運営委員会の下に、センター長を含む各機器の責任を担う教員 3 名、共用促進リエゾン 1 名を合わせた計 4 名で構成される課題選定委員会を設置し、公平・公正に審査を行った。即時解決のニーズに応じ、メールによる迅速な審議を実施した。課題選定の基準として、①施設共用課題の先端性・発展性・新規性、②研究成果の基礎的研究や技術開発分野への貢献度、③研究成果の産業基盤技術進展に対する重要性・発展性、④研究課題の社会的意義、及び産業経済、地域経済への貢献度、を設けた。
研究科外の共用利用課題として、2020 年は学部外より 29 件（学術界 21 件、産業界 8 件）の実施があり、全部で 14 機種の利用があった。
薬学部事務会計チームの全面的支援を受け、課金制度に必要な請求システムを運用している。
3. 広報活動：センターホームページを介して情報提供を頻繁に行った。共用機器利用事業の周知と利用課題の募集を目的に、以下の行事で積極的に広報活動を行った。
・公益財団法人薬学振興会 FDD セミナー（2020 年 11 月 6 日、オンライン）
東京大学生命科学技術国際卓越大学院プログラム（WINGS-LST）と連携し、そのホームペー
ジ上にセンターの紹介動画を掲載するなど利用拡大に努めている。
さらにセンターが行った研究成果について学術雑誌への投稿、学会発表などを行った。
以上のように、基盤整備、共用利用の促進、広報活動の 3 点において、必要な取組みができたと考えている。

－312－
－
304 －

研究の概要「多様な結合・元素・反応場を活用する触媒設計指針と有用官能基導入法の開発」「高活性・高選択性を実現する分子メカニズムの解明」「開発した反応を基盤とする生命科学・物質科学へのアプローチ」などを目指した研究に着手し、学内外の研究チームと共同研究を含め有機化学を中心とした研究を行なっている。センターの機器や幅広い分野の研究者が結集する“地の利”を活かしたユニークな環境での研究展開を目指す。2020 年の主な研究概要は以下の通りである。
１．水を酸素源とする銅触媒芳香族水酸基化反応
生体分子への応用と特異な反応性を志向して、水を反応場とする遷移金属触媒反応の開発に取り組んでいる。中でも銅は安価、低毒性、炭素－ヘテロ元素間の速やかな還元的脱離などの特長を有することから、銅触媒による炭素－酸素、炭素－窒素結合形成反応に着目した。スクロース
あるいはα-メチルグルコシド存在下、水中における銅触媒芳香族水酸基化反応は効率的に進行し、効率的にフェノール誘導体を与えることを見出した。本反応は、空気雰囲気下にて進行する、副反応が抑制され高選択的に目的のフェノール誘導体を与える、ヘテロ芳香環を含む様々な芳香族化合物に適用可能であるなどの特長を有する。本反応機構について検討した結果、コントロー
ル実験などから銅 1 価 ⇄ 3 価のサイクルが関与する酸化的付加−還元的脱離機構が示唆された。活性種と想定された銅−α-メチルグルコシド錯体について網羅的に安定構造を探索した。図１に一例 と し て 、 最 安 定 構 造 (INT1) か ら DFT 計 算 (@M06-2X/SDD&6-311+G*/SMD(water)//M06-

2X/SDD&6-31+G*/SMD(water)) により検討した反応経路を示す。ヨードベンゼンの酸化的付加により生じた INT2 を経由して、目的のフェノール体 (INT4) を効率よく与えた。一方、副反応として想定される糖配位子のアリール化やビアリールエーテルの生成は立体障害などから高い活性化
エネルギーを必要とし、本反応が副生成物を生じることなく高選択的に進行する起源を明らかにした。

図１

銅触媒芳香族水酸基化反応の反応経路の比較

－313－
－
305 －

２．anti-選択的ヒドロマグネシウム化反応
シンガポール南洋理工大学 千葉 俊介 教授グループとの共同研究により、様々な金属ヒドリド
種の創製とその特異な反応性の解明に取り組んでいる。系中で水素化ナトリウム (NaH) とヨウ化
マグネシウム (MgI2) から発生させたマグネシウムヒドリド種とアリールアルキン基質との反応は、
anti-選択的にヒドロマグネシウム化が進行することを見出した（図 2）。生じたアルケニルマグ
ネシウム種は種々の求電子剤との反応により立体選択的に多置換アルケンを与える。実験的に系中で生成する MgH2 種が活性種と示唆された。モデル反応として MgH2 ダイマー種によるジフェ
ニルアセチレンの還元過程について DFT 計算 (@ωB97X-D/6-311++G**/SMD(THF)//ωB97X-D/631++G**）を行った。anti-ヒドロマグネシウム化反応は遷移状態 TSanti を経由し、アルキンへの
ヒドリドの付加とともにマグネシウムカチオンが隣接の炭素へ移動する極性機構によって反応が進行する。これは置換基の顕著な電子的効果および立体的効果を示す実験結果を支持する。一方、
syn-体を与える TSsyn においては基質の大きな歪みが必要となり、anti-体を与える反応経路に比べ不利であった。さらに生成が想定されるヘテロレプティックな MgHI 種について同様の計算を行
い、MgHI 種の場合には syn-選択的な反応となることを見出し、MgHI 種が活性種ではないことを実験結果と合わせて裏付けた。また、実験的には反応プロファイルにより、理論的には異性化に必要な活性化エネルギーが非常に大きいことから、生成したアルケニルマグネシウム種の synanti 異性化が起きないことを確認した。

図２

anti-選択的ヒドロマグネシウム化反応とその反応機構

学 術 論
1.

文

Cu(I)/sucrose-catalyzed hydroxylation of arenes in water: the dual role of sucrose
Kohei Watanabe, Mio Takagi, Ayakao Watanabe, Shigeo Murata, and Ryo Takita
Org. Biomol. Chem. 2020, 18, 7827-7831.

2.

Stereo-controlled anti-hydromagnesiation of aryl alkynes by magnesium hydrides
－314－
－
306 －

Bin Wang, Derek Yiren Ong, Yihang Li, Jia Hao Pang, Kohei Watanabe, Ryo Takita, and Shunsuke
Chiba
Chem. Sci. 2020, 11, 5267-5272.
3.

Biaryl cross-coupling enabled by photo-induced electron transfer
Hirohito Hayashi, Bin Wang, Xiangyang Wu, Shi Jie Teo, Atsushi Kaga, Kohei Watanabe, Ryo
Takita, Edwin K. L. Yeow, and Shunsuke Chiba
Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 2223-2231.

4.

Leaving Group Ability in Nucleophilic Aromatic Amination by Sodium Hydride-Iodide Composite
Jia Hao Pang, Derek Yiren Ong, Kohei Watanabe, Ryo Takita, and Shunsuke Chiba
Synthesis 2020, 52, 393-398.

－315－
－
307 －

Ⅳ．英 文 概 要

As of April 1, 2020

SCHOOL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
THE UNIVERSITY OF TOKYO
http://www.f.u-tokyo.ac.jp/

Contents
Mission Statement -------------------------------------------------------------------------------------Short History -------------------------------------------------------------------------------------------Administrative Staffs -----------------------------------------------------------------------------------

310
310
311

DEPARTMENT OF PHARMACEUTICAL SCIENCES ----------------------------------Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry ---------------------------------Laboratory of Synthetic Medicinal Chemistry -------------------------------------Laboratory of Synthetic Organic Chemistry ---------------------------------------Laboratory of Natural Product Chemistry - -----------------------------------------Laboratory of Advanced Elements Chemistry -------------------------------------Experimental Station for Medical Plant Studies -----------------------------------Laboratory of Bio-Analytical Chemistry -------------------------------------------Laboratory of Physical Chemistry ---------------------------------------------------Laboratory of Health Chemistry -----------------------------------------------------Laboratory of Physiological Chemistry ---------------------------------------------Laboratory of Molecular Biology ---------------------------------------------------Laboratory of Genetics ----------------------------------------------------------------Laboratory of Cell Signaling ---------------------------------------------------------Laboratory of Protein Metabolism --------------------------------------------------Laboratory of Cellular and molecular chemistry ---------------------------------Laboratory of Pathology and Development ------------------------------------------

312
312
315
318
327
330
334
335
337
340
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353
357
359

DEPARTMENT OF PHARMACY --------------------------------------------------------------Laboratory of Chemistry and Biology ----------------------------------------------Laboratory of Protein Structural Biology ------------------------------------------Laboratory for Immunology and Microbiology -----------------------------------Laboratory of Applied Immunology -------------------------------------------------Laboratory of Molecular Pharmacokinetics ----------------------------------------Laboratory of Chemical Pharmacology ---------------------------------------------Laboratory of Neuropathology and Neuroscience ---------------------------------Laboratory of Pharmaceutical Regulatory Science ------------------------------Laboratory of Clinical Pharmacokinetics --------------------------------------------

362
362
364
369
371
373
377
382
385
386

Education Center for Clinical Pharmacy -----------------------------------------------------

388－ 309 －Mission Statement
Pharmaceutical Sciences by definition is an academic field that covers development ofpharmaceuticals and their applications. The field encompasses fundamental, life-related
substances and their interactions with life.
The mission of the School of Pharmaceutical Sciences at the University of Tokyo is toachieve the highest standard in academic research as well as in training and educating thefuture leaders of pharmaceutical sciences through the world-class research activities atboth undergraduate and graduate levels. With this mission, our undergraduate and graduate
schools aim not only to promote development of basic life sciences, but also to contributeto the development of new drugs in the pharmaceutical industries. And furthermore, we
pursue development of clinical studies at medical institutions, contribution to governmental
policies on medical and pharmaceutical affairs, and contribution to our society by supporting
extensively the pharmaceutical specialists and pharmacists.
Short History
The organization of pharmaceutical education in Japan began in 1877 with the establishmentof a Pharmaceutical Institute (later Division of Pharmacy) in the Medical Faculty of this
University. For the first 10 years, instruction was given by foreigners, and in particular a Dutchchemist Dr. J. E. Eijkman. He left a large amount of fine work in the study of components ofvarious domestic medicinal plants.
For the next 25 years, from 1887 to 1912, Japanese who had returned from studies inGermany took over the education of students, carried out valuable investigations of their own,
and also established the ground for pharmaceutical organic chemistry in Japan. Three chairs
were provided: for Organic and Medicinal Chemistry, Pharmacognosy, and Health Chemistry.
During the next 25years, from 1913 to 1938, the chairs of Pharmaceutical Technology,
and of Chemistry of Organotherapeutic Medicine (Present Physiological Chemistry) were
established, and in 1939 the chair of Analytical Chemistry was founded.
After World War II, the chairs of Pharmaceutics and of Chemical Pharmacology wereadded, making eight laboratories in all. In 1958, the Division of Pharmacy separated fromthe Faculty of Medicine and became an independent School of Pharmaceutical Sciences,including Graduate School of Pharmaceutical Sciences and Faculty of Pharmaceutical
Sciences for Undergraduate Course. In 1959, the School gained more laboratories to makethem 13 altogether: Organic and Medicinal Chemistry, Pharmacognosy and Phytochemistry,
Health Chemistry, Physiological Chemistry, Analytical Chemistry, Pharmaceutics, Chemical
Pharmacology, Synthetic Medicinal Chemistry, Biophysics, Physical Chemistry, Microbial
Chemistry, Pharmaceutical Synthetic Chemistry, and Physiochemical Analysis.
In 1966 the Research Institute for Chemical Hazards, and in 1973 the Experimental Station
for Medicinal Plant Studies were founded. In 1976, the Research Institute for Chemical
Hazards was abolished, and instead three Laboratories were established: Laboratory of－ 310 －

Toxicology and Pharmacology, Laboratory of Cancer Biology and Molecular Immunology,
and Laboratory of Bio-Organic Chemistry and Medicinal Chemistry. In 1996, the newest
Laboratory of Neuropathology and Neuroscience was founded.
In recent years, significance of the research and graduate education at the School of
Pharmaceutical Sciences became profound. To meet such demands, the School was
reorganized in 1997 along with the new system, so called “Graduate School Priority System”,
and the Graduate School of Pharmaceutical Sciences were reformed into three Divisions, that
is, Pharmaceutical Chemistry, Pharmaceutical Biology, and Pharmaceutical Technology.
In 2008, Division of Integrated Pharmaceutical Sciences was newly established.
The School not only continues to advance fundamental research in the pharmaceutical sciences, butalso responds to the increasing demands of society for the appropriate application ofpharmaceuticals with a new 6-year undergraduate pharmacy program started in 2006.
Highly-skilled pharmacist training is required for recent advancements in treatment and theseparation of medical practice and drug dispensing. Our school has now both 4-year and 6-year
courses in undergraduate education. Along with this restructuring, the School established apharmaceutical sciences master's course (first two years of the doctoral course) that the 4-year
undergraduate students can advance to in April 2010, a 3-year pharmaceutical sciences doctoral
course, and a 4-year pharmacy doctoral course that undergraduate students in the 6-year course canadvance to in 2012. The Graduate School of Pharmaceutical Sciences has created a new frameworkfor graduate education in which two doctoral specialties are managed flexibly.

ADMINISTRATIVE STAFFS
Dean: FUNATSU, Takashi. Professor
University Senators: FUNATSU, Takashi. Professor
MIURA, Masayuki. Professor
Head of Administration Office: SATO, Hiroyuki－ 311 －DIVISION OF PHARMACEUTICAL CHEMISTRY
Department of Medicinal Chemistry
Laboratory of Organic and Medicinal Chemistry
OHWADA, Tomohiko. Professor, Ph. D., Organic and Medicinal Chemistry
OTANI, Yuko, Associate Professor, Ph. D., Molecular Architectures and Computations
Research Topics:
1. New Approach to Functionalizing Aromatic Compounds Based on Designed
Superelectrophiles: Aromatic structures provide basic architecture for developing
functionalized materials such as Active Pharmaceutical Ingradient (API). However,methods for chemoselective, regioselective and stereoselective introduction of various
functional groups onto aromatic rings are still limited in terms of their applicability. This
project aims to provide a novel approach to functionalizing aromatic compounds by meansof development of the chemistry of newly designed superelectrophiles, i.e., highly
electrophilic organic species. The direct amidation of aromatic compounds is one of therecent finding (shown below).

2. Synthesis of New Compounds Exhibiting Characteristic Structural Features andProperties: We revealed and utilize the structural features of a bicyclic amine,
7-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives, which induce non-planarization of amide
functionalities upon N-amide bond formation. This feature can be also applicable torelated π-functionalities. For example, N-nitrosamines of the relevant bicyclic amine+

take non-planar structures, which lead to potential NO/NO donors. Aliphatic
N-nitrosoamines of 7-azabicyclo[2.2.1]heptanes could undergo heterolytic N-NO bondcleavage. Based on the observation of reduced rotational barriers of the N-NO bonds insolution and nitrogen-pyramidal structures of the N-nitroso group in the solid state, we
postulate that N-NO bond cleavage of N-nitrosamines is enhanced by a reduction of the
double bond character of the N-NO bond. These bonding features facilitatetransnitrosation reactivities as show below. We applied this chemistry to inhibit
internarization of β2-adrenerin receptor upon activation of agonist through S-nitrosationof Cys residues of G-protein kinese 1 (GPK1).
－316－
－
312 －

Nitrogen pyramidalization is also found in the N-amide derivatives of
7-azabicyclo[2.2.1]heptanes. Oligomers based on N-pyramidalized amide linkage ofbicyclic β-amino acid derivatives are also studied. Helical structures are generated asshown below. On the other hand, heterooligomer induced beta-strand structure without
involvment of hydrogen-bonding.

3. Design and synthesis of intelligent molecules: We have a great interest in synthesis ofchemical modulators which control biological phenomena through interactions withmembrane proteins, that is phospholipid-like modulators which is relevant to newmembrane receptors
Medicinal cgemistry of phospholipid-like modulators Lysophosphatidylserine (lysoPS)
has been known as an exogenous inducer to potentiate histamine release from mast
cells (MCs), though even at submicromolar concentrations. LysoPS is also proposed tocontrol immunological events. LysoPS(18:1) is one of the endogenous lysoPS. In theinitial stage of this project, through our SAR studies on lysoPS derivatives against MC
degranulation, we identified lysoPT, a threonine-containing lysophospholipid and its
2-deoxy derivative as novel strong agonists. LysoPT and its 2-deoxy derivative induced
histamine release from MCs both in vitro and in vivo at a concentration less than
one-tenth that of lysoPS. Notably, lysoPT did not activate a recently proposed lysoPS
－317－
－
313 －

receptor on MCs, GPR34, demonstrating the presence of another undefined receptor
reactive to both lysoPS and lysoPT that is involved in MC degranulation. Thus, thepresent strong agonists, lysoPT and its 2-deoxy derivative, will be useful tools tounderstand the mechanisms of lysoPS-induced activation of degranulation of MCs. We
are now interested in design and synthesis of lysoPS derivatives which show potent andsubtype-selective agonists to lysoPS receptors, GPR34, P2Y10 and GPR174.

4. Computational Studies of Organic Reactions, Structural Basis and Drug Design.
Application of ab initio molecular orbital/DFT calculations are carried out as a part ofefforts to understand the structural features, selectivities, and reaction mechanisms.
Computer-assisted design of the molecules are also important. Combination ofcomputational works with experimental observations is highly encouraged.
Summary of Research Presentations in 2020
(1) Publications: 8 papers (including one commentary).
(2) Presentations in symposiums: 14 presentations.
(3) Student Awards: 1 awards (in symposiums).
(4) Articles in Japanese: 0
Summary of Social Activities in 2020
(1) Regional President of Japanese Society of Organic Synthetic Chemistry(2) Editorial Advisory Committee Member of Journal of Medicinal Chemistry (American
Chemical Society)

－318－
－
314 －

Laboratory of Synthetic Natural Products Chemistry
INOUE, Masayuki. Professor, Organic Chemistry, Natural Product Synthesis
NAGATOMO, Masanori. Lecturer, Natural Product Synthesis
ITOH, Hiroaki. Assistant Professor, Bioorganic Chemistry
HAGIWARA, Koichi. Assistant Professor, Natural Product Synthesis
FUJINO, Haruka. Assistant Professor, Natural Product Synthesis
Research Topics:
The goal of our research program is efficient, practical, and flexible syntheses of
biologically important natural molecules. At the core of this research program is thedevelopment of new strategies for concisely assembling architecturally complex natural
products. These synthetic developments would enable the unified synthesis of new
artificial analogues by modification of natural product templates. The new synthetic
methods for the natural products and the synthetic analogues will allow us to tailor andenhance their drug-like properties to gain control over diverse signal transductions, thereby
offering new research methods for the study of life science.
1. Total Synthesis of Natural Products with Polyhydroxylated Carbon Chains Enabled byIntermolecular Radical Addition to Aldehyde
In 2020, we reported the efficient total synthesis of hikizimycin (1-1), which has the mostdensely functionalized structure among nucleoside antibiotics and exhibits potent
anthelmintic activity. A central 4-amino-4-deoxyundecose of 1-1 possesses 10 contiguous
stereocenters on a C1-C11 linear chain and is decorated with a cytosine base at C1 and a
3-amino-3-deoxyglucose at C6-OH. These distinctive structural features of 1-1 make it anextremely challenging target for de novo construction. The present synthesis was
accomplished from three hexose and cytosine structures in a convergent fashion. To
assemble the densely oxygenated 4-amino-4-deoxyundecose core structure of 1-1, we first
designed and devised a novel radical coupling reaction between multiply hydroxylated
aldehydes and α-alkoxyacyl tellurides with the installation of the desired C5,6-stereocenters,
demonstrating the generality and efficiency of this process. Subsequent attachments of thecytosine and the 3-azide-3-deoxyglucose were realized through selective activation of theC1-acetal and selective deprotection of the C6-hydroxy group. Finally, the 3 amino and 10
hydroxy groups were liberated in a single step to deliver the target 1-1. Thus, thecombination of the newly developed radical-coupling and protective-group strategies
minimized the functional group manipulations, and thereby enabled the synthesis of 1-1 inonly 17 steps (longest linear sequence).

－－X－
315 －

2. Total Synthesis of Highly Oxygenated Polycyclic Natural Products
Efficient assembly of densely oxygenated and highly fused natural products remains to be
one of the most challenging tasks in organic synthesis. Our current program is focused on
the establishment of synthetic routes to complex polycyclic natural products. In 2020, we
reported the unified total synthesis of five bufadienolides bufalin (2-1), bufogenin B (2-2),
bufotalin (2-3), vulgarobufotoxin (2-4), and 3-(N-succinyl argininyl) bufotalin (2-5). Afterthe steroidal tetracycle with cis-fused A/B and C/D rings was constructed, the D ring wascross-coupled with a 2-pyrone moiety at C17 and stereoselectively epoxidized. TMSOTf
promoted a stereospecific 1,2-hydride shift from the epoxide to establish the β-oriented
2-pyrone at C17. Functional group manipulations furnished 2-1−2-5 in 13−16 steps. The
synthesized compounds 2-1−2-5 potently inhibited the growth of MCF-7 human breast
cancer cells.

3. Comprehensive Total Synthesis and Functional Analysis of Natural Products
Chemical synthesis of biologically active natural products and their functional analysis are

－－X－
316 －

highly important to develop more useful seeds for drug discovery. In 2020, we achieved
the solid-phase total synthesis of yaku'amide B (3-1) by constructing α,β-unsaturated aminoacid moieties through the modified traceless Staudinger ligation. In addition, we achieved
the discovery of new antibacterial peptides by constructing and evaluating gramicidin A(3-2)-based analogue library by one-bead-one-compound (OBOC) approach.
Randomization of six residues using four amino acids generated a library comprising 4096
peptides. Microscale screenings, tandem mass spectrometry sequencing, and detailed
functional evaluation revealed that three analogues exhibited significantly attenuatedmammalian cytotoxicity and hemolytic activity while maintaining the potent antibacterial
activity against Streptococcus pneumoniae.

－－X－
317 －

Laboratory of Synthetic Organic Chemsitry
KANAI, Motomu. Professor
KAWASHIMA, Shigehiro, Associate Professor
OISAKI, Kounosuke. Lecturer
YAMATSUGU, Kenzo, Assistant Professor
MITSUNUMA, Harunobu, Assistant Professor
Research Topics:(1) Development of new catalytic reactions, (2) robust, short, and concise synthesis of
biologically significant molecules, (3) design and synthesis of chemical biological tools, (4)development of catalysis medicine.
1. Acceptorless Dehydrogenation of Alcohols by Noble-Metal-Free Hybrid Catalyst System
We developed the first acceptorless dehydrogenation of aliphatic secondary alcohols to ketones
under visible light irradiation at room temperature by devising a ternary hybrid catalyst systemcomprising a photoredox catalyst, a thiophosphate organocatalyst, and a nickel catalyst. The
reaction proceeded through three main steps: hydrogen atom transfer from the α-C–H bond ofan alcohol substrate to the thiyl radical of the photo-oxidized organocatalyst, interception of thegenerated carbon-centered radical with a nickel catalyst, and β-hydride elimination. The reaction
proceeded in high yield under mild conditions without producing side products (except H2 gas)from various alcohols, including sterically hindered alcohols, a steroid, and a pharmaceuticalderivative. This catalyst system also promoted acceptorless cross-dehydrogenative esterificationfrom aldehydes and alcohols through hemiacetal intermediates.

2. Catalytic Allylation of Aldehydes with Unactivated Alkenes Mediated by
Photoredox/HAT/Chromium Ternary Hybrid Catalysis
Catalytic allylation of aldehydes is an important reaction in synthetic organic chemistrybecause of the versatility of homoallylic alcohols as synthetic intermediates. The methodology
is highly established, however, there is room for improvement in view of step and atom
economy in the preparation of allyl nucleophile reagents. We developed a ternary hybrid catalyst－－－ 318 －

system for catalytic allylation of aldehydes using unactivated alkenes including feedstock lower
alkenes, which are attractive staring materials for organic synthesis due to their wide availability.
The catalyst system is composed of a photoredox catalyst, a hydrogen atom transfer (HAT)
catalyst, and a chromium catalyst. This reaction proceeds with the various substrates bearing
sensitive functional groups under mild conditions such as visible light irradiation and room
temperature. Asymmetric reaction is also possible by introducing a chiral ligand for thechromium catalyst.

3. Photocatalytic Redox-Neutral Hydroxyalkylation of N-Heteroaromatics with Aldehydes
N-Heteroarylation of aldehydes affords hydroxyalkylated N-heteroaromatics as importantintermediates for the synthesis of pharmaceuticals and agrochemicals. In conventional methods,
however, strong base was required for deprotonation of highly acidic C(sp2)-H bond in
N-heteroaromatics. Therefore, we envisioned the development of N-heteroarylation ofaldehydes which proceeded under mild conditions with excellent atom economy. As a result, wedeveloped hybrid catalysis comprising an acridinium photoredox catalyst and a thiophosphoricacid organocatalyst to activate the formyl C-H bonds in aldehydes and achieved the desired
N-heteroarylation of aldehydes. Due to the high functional group compatibility, this method wasapplicable to drugs and their leads.

－－－ 319 －

4. Chromium-Catalyzed Linear-Selective Alkylation of Aldehydes with Unactivated
Alkenes
We developed a chromium catalyzed linear-selective alkylation of aldehydes using
alkylzirconium species generated in situ from a wide range of alkenes and Schwartz’s reagent.
The reaction proceeded under mild conditions at ambient temperature and visible lightirradiation. Photochemical homolysis of the C–Zr bond afforded alkyl radicals, which were thentrapped by a chromium catalyst to generate the alkylchromium(III) species for polar addition toaldehydes. Linear-alkylated products were selectively obtained from both terminal and internal
alkenes. Due to the high chemoselectivity, the reaction was applicable to highly functionalized
substrates.

5. α- C-H Alkylation of Alcohols Using Silicate/Borate Bond Weakening Catalysts
The visible light photoredox-hydrogen atom transfer (PC-HAT) hybrid catalysis is a
powerful methodology for the conversion of inactive C(sp3)-H bonds under mild conditions.
However, in most cases, only the C(sp3)-H bonds with the lowest bond dissociation energy(BDE) or the most hydridic one are preferentially converted. We hypothesized thatsite-selective, catalyst-controlled C-H functionalization could be realized if "bondweakening" phenomenon are taken, which lowers the BDE by interacting with specificfunctional groups. According to DFT-based compound screening, the formation of silicate
or borate species reduced the BDE of the α-CH bond of alcohols by 3-7 kcal/mol, while theformation of neutral silyl ethers and boron esters had no such effect. On the other hand,neutral silyl ether or boronic ester formation had no such effect. The screening of silicon andboron compounds in cooperation with the previously reported PC-HAT catalytic system(Ir-quinuclidine system) revealed that catalytic amount of Martin’s spirosilane and anelectron-deficient diarylboric acid-ethanolamine complex behaved as bond-weakening
catalysts, as expected, and these new systems promoted the alcohol α-selective C-H
alkylations.

－－－ 320 －

6. Synthesis of Antibody-Folate Conjugates Using Tryptophan-Selective Modification
and Confirmation of their Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity
A variety of small molecule-antibody conjugates have been investigated to extend
antibody-based therapeutic capabilities. To maintain the effector functions of antibody
conjugates, key residues in the Fc region must be conserved. However, antibody conjugates
produced by conventional lysine/cysteine modifications may prevent protein-protein
interaction on the effector region or fail to maintain the native antibody structure. On theother hand, tryptophan residues in the Fc region are separated each other. If they can beselectively modified as needed, the protein-protein interaction of the effector region will not
be interfered. We conjugated folic acid, which is known as a cancer cell-targeting ligand, tothe antibody using tryptophan modification. When the conjugate was applied to folate
receptor -positive cancer cells, it bound to ther cells in a Fab region-independent mannerand also induced antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) by NK cells. These
results suggest that tryptophan-selective conjugates can minimize the loss of Fc effector
functions.

function.

－－－ 321 －

7. Catalytic Chemoselective O-Phosphorylation of alcohols
Phosphorylation of alcohols is a fundamentally important reaction in both life science andphysical science. Product phosphate monoesters play key roles in living organisms, natural
products, pharmaceuticals, and organic materials. Most of the chemical methods to date forsynthesizing phosphate monoesters, however, require multistep sequences or are limited to
specific types of substrates possibly due to harsh conditions. An alternative way to enable
the simple production of phosphate monoesters from highly functionalized precursor
alcohols is, thus, highly desired. We reported a catalytic phosphorylation of alcohols withhigh functional group tolerance using tetrabutylammonium hydrogen sulfate (TBAHS) andphosphoenolpyruvic acid monopotassium salt (PEP-K) as the catalyst and phosphoryl
donor, respectively. This method enables the direct introduction of a nonprotected
phosphate group to the hydroxy group of a diverse menu of alcohol substrates, including
functionalized small molecules, carbohydrates, and unprotected peptides. Nuclear magnetic
resonance, mass spectrometric, and density functional theory analyses suggest that an
unprecedented mixed anhydride species, generated from PEP-K and TBAHS, acts as anactive phosphoryl donor in this reaction. This operationally simple and chemoselective
catalytic phosphorylation allows for the efficient production of densely functionalized
O-phosphorylated compounds, which are useful in diverse fields including biology andmedicine.

OH

O
HO P
O
O
KO OH
OPO3H2

OH
HO

O
H

HO

H

O

O

N
H

H

O

BnO

, NBu4HSO4 (cat)OOO O OHO
N
N S
NHO P HO O P OH HOOOOKOPO3H2
HO

POSOP

O
O

O

O

PEP-K (P donor)

NBu4

H2O3PO
BnO

O
H
N

OH

OMe

H
N
O

O

O
OH
P
O

O
H
N
P
N
HO
O
H O
O
O

O

H2 N

O
OH
P
O

O
N
H

O

O

HN
O

OH
H
N

O

OH
NH
O

O

NH

H
Catalytic single
step phosphorylation NH2 O
OBn
N
BnO
OBn
N
N
O
Ser/Thr kinase-likeOBn
chemoselectivity (no TyrOH
phosphorylation)
H
H
OHigh functional group-tolerance
New phosphorylating active species

8. Hydroxamic Acid-Piperidine Conjugate is an Activated Catalyst for Lysine
Acetylation under Physiological Conditions
Lysine acylation of proteins is an essential chemical reaction for posttranslational
modification and as a means of protein modification in various applications.
N,N-Dimethyl-4-aminopyridine (DMAP) derivatives are widely-used catalysts for lysine
acylation of proteins; however, the DMAP moiety mostly exists in a protonated, and thus
deactivated, form under physiological conditions due to its basicity. An alternative catalytic－－－ 322 －

motif furnishing higher acylation activity would further broaden the possible applications ofchemical lysine acylation. We herein report that the hydroxamic acid-piperidine conjugate
Ph-HXA is a more active catalytic motif for lysine acetylation than DMAP underphysiological conditions. In contrast to DMAP, the hydroxamic acid moiety is mostly
deprotonated under aqueous neutral pH, resulting in a higher concentration of the activatedform. The Ph-HXA catalyst is also more tolerant of deactivation by a high concentration of
glutathione than DMAP. Therefore, Ph-HXA might be a suitable catalytic motif for target
protein-selective and site-selective acetylation in cells.

9. A Stable and Cleavable O-Linked Spacer for Drug Delivery Systems
Anti-cancer chemotherapy with good efficacy and fewer side effects is highly desirable. A
drug delivery system comprising a cancer-targeting module and a cytotoxic agent connectedwith a cleavable linker is promising for reducing side effects. The development of acleavable linker satisfying the requirements of both stability and cleavability, however, isdifficult, especially when a carbonate moiety is used for conjugating the linker to a hydroxygroup in a drug of interest. We herein report a new stable linker comprising carbamate andester spacers, which can be introduced on a hydroxy group of a drug. This linker is morestable in aqueous neutral buffer than a corresponding carbonate-type linker, and releases a
payload anti-cancer drug, SN-38, through a two-step sequence upon cathepsin B treatment.
This linker may have potential use in other drug delivery systems to lower side effects byselectively transporting cytotoxic drugs to tumor cells.

－－－ 323 －

10. Sulfanylmethyldimethylaminopyridine as a Useful Thiol Additive for Ligation
Chemistry in Peptide/Protein Synthesis
Sulfanylmethyl-installed
dimethylaminopyridine,
2-sulfanylmethyl-4dimethylaminopyridine, has an acidic thiol group comparable to that in aryl thiols due to theformation of a zwitterion consisting of a thiolate anion and a pyridinium cation. It can beused as an additive for native chemical ligation. The alkyl thiol in the compound allows it to
be used for the one-pot native chemical ligation−desulfurization protocol in peptide
synthesis. The utility in the synthesis of cyclic peptides was demonstrated.
Me

N

Me

NCL catalyst superior to MPAA
Applicable to desufurization

N

Applicable to synthesis of lactam and lactone peptides

SH

11. Synthetic Hyperacetylation of Nucleosomal Histones
Post-translational modifications of histones are a critical chemical process in epigenetics.
Chemical approaches to modulating post-translational modifications of histones underphysiological conditions provide unique tools for elucidation of epigenetic mechanisms andfor therapeutic purposes. We reported combinations of a DMAP-based catalyst (PDP or
16DMAP) and a phenyl acetate with optimal electron density (PAc-gly) as a new chemicalsystem for high-yield, selective synthetic acetylation of histone lysine residues. Although
PAc-gly itself caused little background protein acetylation and underwent little
unproductive hydrolysis, the DMAP-based catalysts promoted almost quantitative histone
acetylation. This high reactivity is likely due to a stabilized transition state of therate-determining acyl pyridinium-formation step through a ternary complex composed of
the catalyst, the acetyl donor, and the reacting lysine. We applied this chemical system to
Xenopus laevis sperm chromatin (XSC). XSC is unreactive to histone acetyltransferase-mediated acetylation, but was approximately 90% acetylated under our reaction
conditions. Acetylated XSC strongly inhibited DNA replication in the Xenopus egg extract－－－ 324 －

system, suggesting the importance of a proper level of histone acetylation for cell cycle
progression.
Histone acetylation:
Yield up to ~100%

Nucleosomal
histoneAcetylation yield [%]DMAP-based
catalyst
Time-dependent manner
Catalyst + PAc-gly
100

Ac Ac

Ac

Ac

+

Ac

Ac

PAc-gly8060Unique biological tool

40
20
0

Inhibition of DNA
replication

Lys residues
18 in H3

12. A nanoscale view of amyloid photodynamic damage
A combination of time-resolved optical spectroscopy and nanoscale imaging has been used to
study the complex binding to amyloids of a photocatalyst that selectively photo-oxygenates
pathogenic aggregates, as well as the consequences of its irradiation. Correlative atomic force
microscopy (AFM) and fluorescence microscopy reveals topography-dependent binding of thedye to model β-lactoglobulin fibers, which may also explain the observed difference in their
response to photodegradation. We provide direct evidence of the photosensitization of singlet
oxygen by the photocatalyst bound to amyloid fibers by direct detection of its NIR
phosphorescence. The effect of singlet oxygen at the molecular level brings about nanoscalemorphological changes that can be observed with AFM at the single-fiber level. We also finddifferential response of two -synuclein mutants to photodamage, which can be rationalized by
the presence of amino acids susceptible to photo-oxygenation. Overall, our results help tounravel some of the complexity associated to highly heterogeneous amyloid populations, andcontribute to the development of improved phototherapeutic strategies for amyloid-relateddisorders.

－－－ 325 －

13. Design, synthesis, and properties of a chemically-tethered amyloid-β segment trimer
resistant to inter-trimer mis-aggregation
The oligomer species of amyloid-β peptide (Aβ) may be relevant to the development of
Alzheimer disease. Isolating specific oligomer species of Aβ (i.e., dimers, trimers, tetramers,etc), however, is difficult due to the transient, labile property of the oligomers. Here, we
improved the resistance to inter-trimer mis-aggregation of chemically-tethered Aβ25-35 trimers
by introducing charged structures to the cyclic peptide tether that is covalently attached to theAβ chain. The resistance to aggregation of the chemically-tethered trimers positively correlatedwith the number of negative charges at the tether. Thus, chemical trimer possessing threemalonic acids at the tether exhibited high resistance because of the attenuated self-association
by anionic repulsion. In addition, the malonic acid-trimer possessed amyloidogenic properties
such as cross β-sheet structures, seeding activity, and cytotoxicity. This is the first study
demonstrating that chemical modifications at the non-Aβ component enhance the resistance toaggregation of chemically-tethered Aβ oligomers, by which the structural integrity of Aβ is
maintained. Biological/biophysical evaluations of the inter-trimer aggregation resistant trimer
may offer new, useful insights into the pathological functions of Aβ oligomers.

－－－ 326 －

Laboratory of Natural Products Chemistry
ABE, Ikuro. Professor, Natural Products Chemistry
AWAKAWA, Takayoshi. Lecturer, Biosynthesis of Natural Products
MORI, Takahiro. Assistant Professor, Biosynthesis of Natural Products
USHIMARU, Richiro. Assistant Professor, Biosynthesis of Natural Products
Research topics:
1. The biosynthesis of natural products (genome mining, engineered biosynthesis)
2. The enzyme biocatalysts (structure-based engineering, mechanistic studies)3. The search for bioactive substances (isolation, structure elucidation, synthesis)
The main focus of our research has been to understand the mechanism of formation of awide variety of naturally occurring substances. A multidisciplinary approach involving
synthesis, enzymology, molecular biology, and structural biology is employed to address
fundamental problems at the interface of chemistry and biology.
In our laboratory, we study the process of biosynthesis of natural organic compounds
produced by plants and microorganisms, using not only the foundation discipline of organic
chemistry, but also incorporating the methods of biochemistry and molecular biology in aneffort to understand the enzymes that catalyze each biosynthesis reaction and the functions
and control mechanisms of the genes that govern their expression at the molecular level. In
addition, we are expanding our research into "engineered biosynthesis", by which rational
systems for the biological production of new and useful substances can be designed andconstructed, based on the mechanisms of biosynthesis that have been brought to light. Further,manipulation of the enzymes responsible for generating the core skeletons ofpharmaceutically important secondary metabolites lead to production of biologically active"supra-natural" products with remarkable structural diversity. We are also carrying out
research on the mechanisms by which the bioactivity of natural products is expressed, whileat the same time searching for natural products that work in intracellular signaling.
Developing effective strategies to discover and exploit new small molecules is integral to thesuccess of future drug discovery efforts.

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－
327 －

Current topics include,
1. Heterochiral coupling in non-ribosomal peptide macrolactamization
Cyclic peptides are an important group of compounds with potential pharmacologicalactivities. However, peptide cyclization by chemical methods is in general difficult to control.
On the other hand, peptide cyclases, which cyclize peptides with high selectivity under mild
conditions, are expected to be applied as useful catalysts.
In this study, we have elucidated the catalytic function and cyclization mechanism ofSurE, a non-ribosomal peptide cyclase classified as a penicillin-binding protein (PBP-typeTE). SurE recognizes both ends of a linear peptide chain and forms an amide bond between
the N-terminal and C-terminal amino acid residues. The cyclization between heterochiralresidues by enzymes in this protein family was found to be a common event in thebiosynthesis of head-to-tail non-ribosomal cyclic peptides. In addition, we performed X-ray
crystallographic analysis to obtain mechanistic knowledge of the reaction of SurE. The threedimensional structure of this enzyme family was determined for the first time, and the aminoacid residues involved in the cyclization reaction were identified by constructing mutants
based on the structural information. The heterochiral cyclization between D- and L-aminoacids was found to be a common mechanism in almost all cyclic non-ribosomal peptides innature. Furthermore, by combining the permissive substrate specificity of SurE with amodified non-ribosomal peptide synthase in actinomycete cells, we successfully createdunnatural cyclic peptides.
In this study, we elucidated the reaction mechanism of PBP-type TE and showed that itexhibits tolerant substrate specificity both in the test tube and in the cell. Future developmentof biocatalytic and synthetic biological methods based on PBP-type TE is expected to lead tothe establishment of new methods for the supply of cyclic peptides.

2. Discovery of the cryptic function of terpene cyclases as aromatic prenyltransferases
Terpenoid compounds are a structurally diverse group of compounds in nature, with
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328 －

more than 80,000 species having been isolated. Although many terpene cyclizing enzymes
have been functionally and structurally characterized, it is not known whether these enzymes
have a new catalytic function other than cyclization. In this study, in order to analyze thefunction of a new type I terpene cyclase from fungi, we heterologously expressed the enzyme
in E. coli and found that several prenylated indole compounds were produced in addition to
the terpene cyclization products. Further, we obtained the complex structures of several
enzymes with substrate-like compounds to examine how the aromatic compounds are boundto the active site during the enzymatic reaction. By introducing mutations into the amino acidresidues of the active site based on the obtained complex structures, we confirmed the roleand importance of the amino acid residues constituting each active site. In this study, we
discovered a new function of type I terpene cyclase as a prenyltransferase, and proposed thegeneral nature of this novel function. We expect to discover more potential catalytic abilities
of various enzymes by examining the reaction products of known enzymes.

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－
329 －

Laboratory of Advanced Elements Chemistry
UCHIYAMA, Masanobu. Professor, Elements Chemistry and Theoretical Chemistry
MIYAMOTO, Kazunori. Associate Professor, Synthetic and Physical Organic Chemistry
HIRANO, Keiichi. Specially Appointed Associate Professor, Synthetic Organic andOrganometallic Chemistry
WANG, Chao. Assistant Professor, Organic and Organometallic Chemistry
KANAZAWA, Junichiro. Specially Appointed Assistant Professor, Synthetic and Theoretical
Chemistry
Our laboratory focuses particularly on the development of breakthrough synthetic
processes and on the creation of new materials utilizing combined synthetic organic
chemistry, physical chemistry, and computational chemistry perspectives. Tools forchemo-, regio- and stereo-selective introduction of various functional groups into
organic molecules are still quite limited in their applicability. Therefore, one of ouraims is to provide novel approaches to functionalize organic compounds, especially bymeans of newly designed ate complexes. Success here will provide powerful tools fordesigning and creating new functional molecules. We also pursue research in a wide
range of chemistry-related topics, including organometallic chemistry, organic
chemistry, medicinal chemistry, macromolecular chemistry, spectroscopy, theoreticalchemistry, and biochemistry. We aim to explore unexplained phenomena that may
open new windows to materials science, supported by experimental, theoretical, andspectroscopic studies.
Research Topics:
Design of New Molecular Transforming Methodologies Taking Advantage of
Characteristics of Elements:
1. Room Temperature Chemical Synthesis of Diatomic Carbon (C2)
Diatomic carbon (C2) was believed to require extremely high-physicochemical energy such as anelectric carbon arc or multiple photon excitation for its generation and be experimentallyunachievable in a ground state. We succeeded in the generation of ground stated C2 in a flask atroom temperature by using alkynyl-λ3-iodane with a hyper-leaving ability. On the basis ofexperimental outcomes, C2 was found to have a singlet biradical character with a quadruple bondand potential utilities to enable bottom-up syntheses of graphite, carbon nanotubes, C60, etc.

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330 －

2. Synthesis of 1-Boraphenalenes Based on Nucleophilic Diboration
Boron is an attractive element in the fields of medicinal chemistry and materials sciences due tothe stable nature of C–B bond and its abundance in the earth crust. Boron-doped polyaromatichydrocarbons (B-PAHs) have been thus attracting large attention as a platform for unprecedented
functions. We focused on largely unexplored architecture, 1-boraphenalene, and achieved its
high-yielding and chemoselective synthesis via nucleophilic activation of diborons with
sp2-carbanions. This methodology offers a flexible design and synthesis of various moleculararchitecture and showed potentials of 1-boraphenelenes in materials science.

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331 －

3. Silaboration Reaction of [1.1.1]Propellane
Bicyclo[1.1.1]pentane is a bulky three dimensional carbon framework, which is utilized as ananalogue of benzene rings, internal alkynes, and t-butyl group in medicinal chemistry and materials
science. Thus, methodologies for its diversification are strongly anticipated, and desymmetrization
reactions of [1.1.1]propellane are powerful for the purpose. We achieved silaboration of[1.1.1]propellane by employing PhMe2Si–Bpin in the presence of oxygen, andbicyclo[1.1.1]pentane decorated with a silyl- and a boryl moiety at the bridgehead positions was
obtained in high yield. These functionalities were elaborated stepwise and an analogue of abiologically active compound, of which the benzene ring was replaced with bicyclo[1.1.1]pentane,
was synthesized.

4. Chemistry of Silyl Radical using Sila-carboxylic Acid as Precursor
Organosilicons are enjoying widespread usages as synthetic building blocks, biologically active
substances, and functional materials. As a new strategy for the synthesis of organosiliconcompounds, we explored a methodology to generate silyl radical via oxidation of sila-carboxylate
and subsequent decarboxylation. This silyl radical reacts with both of electron-deficient and -richalkenes to give diverse organosilicons. This concept can be extended to organogermaniums, which
will surely open up a new field of chemistry.

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333 －Experimental Station for Medical Plant Studies
ABE, Ikuro. Professor, Natural Products Chemistry
Plants have been used as a medicine for human beings since prehistoric times, andour present herbal medicines (medicinal plants) have been selected by the process of trial anderror (human experimentation) over a long period of time. It is not an exaggeration to saythat modern pharmaceutical sciences started as component research on medicinal plants(isolation, structural determination, and total synthesis). Recently though, the ratios of theantibiotic and the biologics have been increasing, while the importance of the medicine fromoriginal plant doses has not decreased. Furthermore, taxol and vinblastine have been
discovered as a new medicine. Thus, the research on plants as a medicinal resource has notbeen concluded, but is still ongoing. Many countries are scrambling to obtain natural
resources for global medicines. The role that the botanical garden has played in securing thegene resource is important, even without seeing the Cue Botanical Garden in Britain. In
addition, the Faculty of Pharmaceutical Sciences has an obligation to maintain, to manage,and to develop the medicinal plant garden as long as that the medicines from the originalplants are kept in the pharmacopoeia.
Research topics:
In our laboratory, we are trying to produce useful secondary metabolites from medicinal andgymnosperm plants using plant tissue culture techniques. Concerning the plant tissue
culture of the medicinal plants, there are examples of the industrial production of stoneweed
and ginseng cultured cells. In most of the plants, the secondary metabolites are not produced,
even if they are cultured; and a significant breakthrough is required for this to happen. In
particular, if the biosynthetic pathway of the secondary metabolites and their controllingmechanism are clarified, not only production by culture is possible, but also the range ofpotential applications is unlimited.
Although many secondary metabolites produced by plants are not clarified their own
role for plants themselves, it makes clear that a part of secondary metabolites work as theirdefense system against the environmental organisms. About 80% of medicines used today
are derived from natural source or derived from natural compounds. Until now, secondary
metabolites from plants are recognized as the important chemical library for the developmentof medicines. Our research projects are: biosynthesis of diterpene alkaloids, especially toclarify the biosynthetic origin of alkyl amine using stable isotope labeled precursors; thesearch for anti-microbial compounds from the cultured tissues of medicinal plants andcultured mycelia of medicinal mushrooms.

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334 －

Laboratory of Bio-Analytical Chemistry
FUNATSU, Takashi. Professor, Biophysics
TSUNODA, Makoto. Associate Professor, Bio-Analytical Chemistry
OKABE, Kohki. Assistant Professor, Biophysics
SHIRASAKI, Yoshitaka. Project Assistant Professor, Biophysics
Overview:
The purpose of our research is to elucidate intercellular functions of bio-molecules bydeveloping new techniques that provide supersensitive detection. These techniques include
a single molecule imaging using fluorescence microscopy, manufacturing nano-devices thatallow observation of weak bio-molecular interactions using evanescent field illumination. We
also developed the methods utilizing the combination of luminescence spectroscopy and highperformance liquid chromatography. These techniques let us to determine dynamic changes
in molecular functions in living cells, bringing us to contribute further understanding of
biological functions. The details are as follows:
Research summary:Nanoscale dynamics and localization of single endogenous mRNAs in stress granules
Stress granules (SGs) are cytoplasmic messenger ribonucleoprotein granules
transiently formed in stressed mammalian cells. Although SG components have been wellcharacterised, detailed insights into the molecular behaviour inside SGs remains unresolved.
Here, we investigated nanoscale dynamics and localisation of endogenous mRNAs in SGs
combining single mRNA tracking and super-resolution localisation microscopy. First, wedeveloped a methodology for tracking single mRNA molecules within dense structures likeSGs, employing 2’-O-methyl RNA probes labeled with a blinking fluorophore (Fig.1). Single
mRNA tracking revealed that although mRNAs in SGs are mainly stationary (~40%), theyalso move in a confined (~25%) or freely diffusing (~35%) manner (Fig.2). The superresolution localisation microscopy showed that the mRNAs in SGs are heterogeneously
distributed and partially form high-density clusters (Fig.3). Finally, we simultaneously
performed single mRNA tracking and super-resolution microscopy in SGs to analyse therelationship between single mRNA behaviours and the nanoscale structures. Qualitative andquantitative analyses showed that single mRNA trajectories are mainly found around highdensity clusters. Furthermore, we observed some mRNA molecules are actually slowed downwhen they become closer to those clusters, indicating that these clusters anchor mRNA
molecules. These results suggest that SGs have a highly organised structure that enables
dynamic regulation of the mRNA distribution at the nanoscale, which is responsible for theordered formation and wide variety of functions of SGs.

－337－
－
335 －

a

b

Fig. 1. Blinking-based single mRNA tracking methodology. (a) Exemplary single-molecule fluorescence
time traces for 2MeSiR. Poly(U)22 2’-O-methyl RNA-bound fluorophores were attached to the coverslip
and the measurements were performed in the presence of 14.3 mM 2-mercaptoethanol. The fluorescence
time courses were recorded just after starting excitation. (b) Exemplary fluorescence images of poly(A)+mRNA in living COS7 cells before switching off (left) and trajectories (right). Poly(A)+ mRNA molecules
were visualized with 2’-O-methyl RNA oligonucleotides labeled with 2MeSiR. The red broken lines on theimages indicate the positions of the nuclei in cells. The trajectories were arbitrary colored to make themdistinguishable.

Fig. 2. Tracking of single endogenous poly(A)+ mRNA in stressed COS7 cells. (a) Exemplary trajectories
of single endogenous poly(A)+ mRNAs in a stressed COS7 cell. Trajectories are overlaid on theconventional image color-coded based on the diffusion modes: diffusive (orange), confined (green) andstationary (blue). Scale bar, 5 μm. The boxed area in the left image indicated with white broken lines isshown at a higher magnification in the right image; scale bar, 1 μm. (b) Mean squared displacement as afunction of time for poly(A)+ mRNA in the cytoplasm and SGs with the same color-code as in a (mean ±s.e.m. for trajectories; n > 76 trajectories from 9 cells.

abFig. 3. Super-resolution imaging of mRNA in SGs in fixed cells. (a) Exemplary images of poly(A)+ mRNA
distributions around SGs acquired by conventional widefield microscopy (left) and super-resolution
localization microscopy (right). COS7 cells were treated with 0.5 mM sodium arsenite for 45 minutes.
Scale bars, 500 nm. (b) Exemplary of clusters detection with DBSCAN. Localization points shown in (a)were plotted after extraction of SGs regions (left). Core regions in SGs were automatically detected with
DBSCAN algorithm (middle). Core regions were overlaid on the total localization points (right). Scale bars,
500 nm.
Acknowledgement: We thank Prof. Yasuteru Urano and Dr. Mako Kamiya (The University of Tokyo) for
providing us 2MeSiR.

－338－
－
336 －

Laboratory of Physical Chemistry
SHIMADA, Ichio, Professor, (Structural biology)
UEDA, Takumi, Associate Professor, (Structural biology, Molecular biology)
KOFUKU, Yutaka, Assistant Professor, (Structural biology, Molecular biology)
Research Topics:
The research in our laboratory is focused on protein structure and dynamics, and on
the relation of these to protein function. NMR and molecular biological techniques are themain tools used to address these problems. We are also interested in the NMR
methodology for investigation for larger proteins. This research includes the following
topics:1. Structural basis of molecular recognition in membrane proteins and the related toproteins.
2. Structure basis of enzymatic reaction
3. Structure-based drug design
4. Development of NMR methods for larger proteins
NMR methodologies developed by our groups
Background
Advances in structural biology techniques have greatly accelerated the structural
determinations of proteins and their complexes, and thus increasing numbers of
three-dimensional structures are now available in the Protein Data Bank. However, anindividual structure can provide only limited information about its functions, since thestructure itself yields few clues about the specific target recognition. Therefore, structural
analyses of protein-protein interactions are required to reveal the mechanism of theirfunctions. Several attempts have been made to investigate protein-protein interactions byusing NMR. Especially, NMR methods that use chemical shift perturbation and/orhydrogen-deuterium (H-D) exchange for the main-chain amide groups of the complex havefrequently been used to identify the interfaces of larger protein-protein complexes withmolecular weights of over 50K in solution.
Principle of the cross-saturation method
The principle of the cross-saturation (CS) method is schematically described in
Fig.1 Protein I, with residues to be identified as the interface residues, is uniformly labeledwith 2H and 15N, and then it forms a complex with a non-labeled target protein (protein II).
Accordingly, the complex is composed of molecules with low and high proton densities.
In the case of large proteins, if the aliphatic proton resonances are irradiatednon-selectively using an RF field with a frequency corresponding to the aliphatic proton
resonances, then not only the aliphatic resonances but also the aromatic and amide ones in
－339－
－
337 －

the target protein are instantaneously saturated. This phenomenon is well known as thespin diffusion effect. Although the protein uniformly labeled with 2H and 15N is notdirectly affected by the RF field, the saturation can be transferred from the target molecule(protein II) to the doubly-labeled molecule (protein I) through the interface of the complex,by cross relaxation. If the proton density of the doubly-labeled molecule is sufficiently low,then the saturation transferred to the doubly-labeled molecule is limited to the interface.
Therefore, we can identify the residues at the interface of protein I by observing the
reductions of the peak intensities in the 1H-15N HSQC spectra measured by TROSY
coherence transfer.

Fig.1

Recent results
The lipid composition of the plasma membrane is a key parameter in controlling signaltransduction through G protein-coupled receptors (GPCRs). Adenosine A2A receptor(A2AAR) is located in the lipid bilayers of cells, containing acyl chains derived fromdocosahexaenoic acid (DHA). For the NMR studies, we prepared A2AAR in lipid bilayers of
nanodiscs, containing DHA chains and other acyl chains. The DHA chains in nanodiscs
enhanced the activation of G proteins by A2AAR. Our NMR studies revealed that the DHA
chains redistribute the multiple conformations of A2AAR toward those preferable for G
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－
338 －

protein binding. In these conformations, the rotational angle of transmembrane helix 6 issimilar to that in the A2AAR-G protein complex, suggesting that the population shift of theequilibrium causes the enhanced activation of G protein by A2AAR. These findings provide
insights into the control of neurotransmissions by A2AAR and the effects of lipids on various
GPCR functions.

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－
339 －

Laboratory of Health Chemistry
AOKI, Junken. Professor, Lipid Biology
KONO, Nozomu. Associate Professor, Lipid Biology
KANO, Kuniyuki. Assistant Professor, Lipid Biology
KAWANA, Hiroki. Assistant Professor, Lipid Biology
OMI, Jumpei, Assistant Professor, Lipid Biology
Research Topics:

1. Biosynthesis, remodeling and restoration of membrane phospholipids# Functional analysis of phospholipid acyltransferases# Functional analysis of phospholipases
2. Exploration of new bioactive lipids# Functional mediator lipidomics using LC-MS/MS# Metabolism and functional analyses of PUFA-derived lipid mediators in allergy
and metabolic syndrome.
3. Roles of lipids in membrane dynamics (membrane traffic and cell division)# Roles of lipids for retrograde membrane traffic# Roles of lipids for endocytic recycling and degradation
4. Regulation of membrane proteins by membrane lipids# Identification of PUFA-sensitive genes/proteins# Homeostasis of membrane lipids
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－
340 －

Laboratory of Physiological Chemistry
KITAGAWA, Daiju. Professor, Molecular and Cell Biology
FUKUYAMA, Masamitsu. Lecturer, Molecular Biology and Genetics
HATA, Shoji, Project Lecturer, Molecular and Cell Biology
CHINEN, Takumi, Assistant Professor, Cell and Chemical Biology
Overview:
Our laboratory mainly focuses on understanding the mechanisms of cell division, with aparticular emphasis on the molecular basis and theoretical model of centrosome duplication.
We are also interested in elucidating how divergent molecular machineries, including a protein
complex and protein-lncRNA complex, regulate somatic and meiotic cell division. Based onthese studies, we then explore a new approach to develop a novel anti-cancer therapy. To thisend, we currently use the combination of innovative and multi-disciplinary methods including
molecular biology, biochemistry, biophysics, structural biology, genetics, computer simulationand cell biology.
Furthermore, to understand molecular mechanisms and basic principles underlying a wider
range of biological phenomena in vivo, we are also trying to establish a forward genetic
approach with in vitro reconstitution of human cell-cell communication.

－344－
－
341 －

Research summary:
The research projects currently underway are followings:
1. Mechanisms of centriole formation and centriole engagement
Centriole duplication occurs once per cell cycle to ensure robust formation of bipolar spindles
and proper chromosome segregation. Each newly-formed daughter centriole remains
orthogonally connected to its mother centriole until late mitosis. The mechanisms underlying
centriole formation remain poorly understood. At the onset of procentriole formation, astructure called the cartwheel is formed adjacent to the pre-existing centriole. SAS-6 proteins
are thought to constitute the hub of the cartwheel structure. However, the exact function of the
cartwheel in the process of centriole formation has not been well characterized. In this study,
we focused on the functions of human SAS-6 (HsSAS-6). Using in vitro reconstitution withrecombinant HsSAS-6, we first observed its conserved molecular property forming the central
part of the cartwheel structure. Furthermore, we uncovered critical functions of the cartwheel
using a combination of an auxin-inducible
SAS-6-degron system and super-resolution
microscopy in human cells. Our results
demonstrate that the cartwheel is required not
only for the initiation of centriole formation,
but also for the stabilization of centriole
intermediates. Moreover, after procentriole
formation, HsSAS-6 is necessary for limiting
Plk4 accumulation at the centrioles and thereby
suppressing the formation of potential sites for
extra procentrioles. Overall, these findings
illustrate the conserved and fundamental
functions of the cartwheel in centriole
duplication.
The replicated new centriole (daughter
centriole) remains in close proximity to the pre-existing centriole (mother centriole) throughout
interphase and mitosis, and this mother-daughter centriole engagement disappears after cell
division. The loss of mother-daughter centriole engagement is important as a licensing
mechanism for the centriole duplication in the next cell cycle. Premature separation of motherdaughter centrioles during mitosis induces ectopic microtubule-nucleating centrioles and leads

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－
342 －

to abnormal chromosome segregation. Thus, the maintenance and loss of centriole engagement
is essential for proper centrosome duplication and genome stability, but the mechanisms
involved remain poorly understood. Based on our analysis, we have identified Cep57L1 as a
critical factor for mother-daughter centriole engagement during interphase. However, itremained unclear how Cep57L1 specifically regulates the association between mother anddaughter centrioles. We found that Cep57 (centrosomal protein 57kDa), the gene responsible
for MVA syndrome, and its paralog Cep57L1 inhibit excessive replication of centrioles. In cells
in which Cep57 and Cep57L1 expression was suppressed, the daughter centriole was separated
from the side of the mother centriole, and a new centriole is formed from each side of theseparated centrioles. We also found that, in such situation, the over-duplicated centrioles caused
a high frequency of chromosome segregation defects. These findings indicate that Cep57 andCep57L1 cooperatively maintain the centriole engagement during interphase and thus ensure
the occurrence of centriole duplication only once per cell cycle.
2. Centrosome duplication mechanisms
To accurately control the number of centrioles, mechanisms to limit duplication sites are
required. Only one duplication site is formed around the template centriole, such that one
copy of centriole is newly formed. We have been focusing on Plk4, STIL and HsSAS6, whichhave been identified as key factors involved in this regulation in human cells. Overexpressionof these genes results in the formation of many duplication sites and excessive copy numbersof centrioles, suggesting that they are deeply involved in the mechanism that restricts the
duplication site to one place. While molecular biological cascades have been revealed,detailed molecular mechanisms remain to be elucidated. In particular, in order to understandthe mechanism by which these factors cooperate to form a single duplication site, it isnecessary to gain insight into the dynamic properties of molecules in the microspace aroundcentrioles. How do the factors gather and generate a single duplication site? We are working
on this issue by combining imaging techniques that directly visualize molecular behavior,biochemical approaches that analyze molecular properties and interactions, and mathematicalmodeling that simulates molecular dynamics based on experimental data.
3. The redundancy of PCM and centriole for mitotic progression in human cells.
The mitotic spindle, a large cytoskeletal structure, ensures faithful chromosome segregation. In
somatic animal cells, centrosomes, the major microtubule organizing centers, move apart during
the G2 phase to assemble a bipolar mitotic spindle. The microtubule-organizing activity of

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－
343 －

centrosomes depends on the pericentriolar material (PCM) that surrounds one or two centrioles.
However, the individual functions of the centriole and PCM in mitosis remain elusive. In thisyear, we revealed the redundancy of centriole and PCM scaffold proteins, pericentrin and
CDK5RAP2, in mitosis. By systematic depletion of PCM proteins, we revealed that CEP192,
but not pericentrin and CDK5RAP2, was crucial for bipolar spindle assembly in human culture
cells. We further showed that CEP192 remained at centriole walls in pericentrin/CDK5RAP2
double-depleted cells. There results suggest that the CEP192 at centriole wall is sufficient for
efficient mitotic progression. Next, to understand the functions of PCM independently ofcentriole, we removed centrioles by using centrinone, a PLK4 specific inhibitor. We found that
pericentrin and CDK5RAP2 recruited CEP192 at the acentriolar spindle pole and facilitatedbipolar spindle formation in mitotic cells with one centrosome. Overall, these data suggest thatthe centriole and PCM scaffold proteins cooperatively recruit CEP192 to spindle poles andfacilitate bipolar spindle formation for efficient mitotic progression.
4. Mechanisms that regulate reproductive span and longevity
Human female fertility declines at an accelerated rate around the age of 35. This occurs partly
because of the increased frequency of chromosome mis-segregation during oogenesis.
Besides, human females lose fertility long before the end of life, which is a unique feature
only observed in few animal species such as killer whales and short-finned pilot whales. In
order to understand the mechanisms that regulate reproductive span and longevity, we use C.
elegans, which has served as a pioneer model for aging research. Our ongoing genetic
screening has identified multiple mutants that show prolonged reproductive span. In addition,
we have also isolated mutants that show shortened lifespan, potentially due to excessive
nutrient-responsive signals. We expect determination of the responsible genes for thesemutants and their further characterization to gain novel insights into the mechanisms thatgovern reproductive span and longevity.

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－
344 －

Laboratory of Molecular Biology
GOTOH, Yukiko. Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience, Signal
Transduction
KISHI, Yusuke. Lecture, Molecular and Cell Biology, Neuroscience
OKAZAKI, Tomohiko. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal
Transduction
KAWAGUCHI, Daichi. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience
HARADA, Yujin. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Neuroscience
Research Projects
1. Regulation of neural stem/progenitor cell fate during mouse neocortical development
We are currently tackling fundamental questions in neurobiology and stem cell biology
including- what defines the ‘stemness’ or ‘differentiation potential’ of NSCs?; Whatmechanisms govern the temporal fate switch of NSCs during neocortical development? (whatis the timer?) ; which embryonic cells are the origin of adult NSCs and what are special about
these cells?; what regulates the diversity of neuronal and astrocytic subtypes, and whatcoordinates their area-specific organization? Through answering them, we would like tounveil basic mechanisms of brain development and to obtain knowledge useful forregenerative medicine.
- Epigenetic control of neural stem/progenitor cell fate
Tissue stem cells in the developing central nervous system (CNS), called neural stem cells(NSCs) or neural precursor/progenitor cells (NPCs), produce various neuronal and glial cell
types in a developmental stage-dependent manner. The temporal and spatial regulation of
NSCs’ differentiation potential is key for precise formation of the complex structure of the
CNS.
Throughout development, the differentiation potential changes as NSCs pass through phasesof expansion, neurogenesis, and astrogenesis. Interestingly, both cell intrinsic and cell
extrinsic mechanisms appear to be important for these transitions. We are interested in
examining the mechanisms underlying the timing of these transitions. The timing of thetransition between the neurogenic and astrogenic phases is critical for brain development, inparticular because the length of the neurogenic phase is an important parameter in determining
the number of neurons in each brain region. We found that the polycomb group complex(PcG) restricts neurogenic competence of NPCs and promotes the transition of NPC fate fromneurogenic to astrogenic.
Moreover, PcG represses the promoter of the proneural gene neurogenin1 and 2 in adevelopmental stage-dependent manner and serves as a developmental timer. We found thatPcG also plays an essential role in regulating NPCs’ fate transitions within the neurogenic
phase, which occur as the switch from producing one neuronal subtype to another. We are－139－－ 345 －

now investigating the mechanism by which PcG acts in a local- and developmental timedependent manner. As this is a common and important issue for the fate control of tissue stem
cells, we hope that our work will shed light on general mechanisms of stem cell fate control.
Previous studies on chromatin regulation have mainly focused on specific genomic loci.
Surprisingly, we found that, in addition to “local” changes in the chromatin state at specificloci, the “global” chromatin state in the whole genome changes during neural development.
This work revealed that HMGA proteins mediate the open chromatin state in early-stage
NSCs, conferring on them the neurogenic potential.
- Signaling pathways that regulate neural stem/progenitor cell differentiation
We have been investigating signaling pathways that control the NSC fate and differentiation.
We found that the transcription factor Stat3 maintains the NSC pool and uncovered that there
is crosstalk between Stat3 and the Notch effectors Hes1/5, playing an essential role inmaintenance of NSCs. We also found that Wnt/beta-catenin signaling instructs neuronaldifferentiation of NSCs and promotes production of neuronal progenitors in the neocortex,
whereas PDK1-Akt signaling promotes GABAergic neuronal production in the ganglioniceminences.
In the developing neocortex, once NSCs commit to becoming neurons, they stop dividing
and start to migrate toward the pial surface. Thus, we asked what mechanisms couple neuronalfate commitment, cell cycle arrest, and neuronal migration. First, we found that the cdk
inhibitors p57 and p27 contribute to coupling cell cycle arrest and neuronal migration.
Furthermore, our works indicates that Scratch1 and Scratch2 are the missing link that couples
neuronal fate commitment and the onset of migration- proneural transcription factors, which
promote neuronal fate commitment, also induce the expression of Scratch proteins, which inturn trigger the delamination of newborn neurons from the ventricular surface by suppressing
the expression of E-cadherin and other proteins essential for cell adhesion. Since Scratch
proteins belong to the Snail superfamily that mediates the epithelial-to-mesenchymaltransition (EMT) in various contexts, onset of neuronal migration can be considered an EMTlike process.
During the neurogenic phase of mammalian brain development, only a subpopulation of
NSCs differentiates into neurons. Our results support the notion that different levels of Dll1
expression among NPCs works through cell-cell interactions, most likely through the NotchDelta lateral inhibitory signaling pathway, to mediate the selection of differentiating cells.
Dll1 is an essential feedback signal from differentiating cells that suppresses excess neuronaldifferentiation and maintains the NSC pool both in the embryonic and adult brain.

- Mechanisms that regulate the generation and maintenance of adult NSCs
－140－
－ 346 －

In contrast to the embryonic NSCs that quickly and sequentially produce a variety of neuralcell types in a limited time, adult NSCs have a very different mission. Namely, they have to
produce the same sets of neural cell types for a very long time (a lifetime) with little changes
in their differentiation potentials. We are very much interested in the differences between
embryonic and adult NSCs and in trying to find the molecular basis of these differences.
One prominent feature of adult NSCs is their low frequency of cell division, just like manyother adult tissue stem cells. To elucidate the role of the slow cell cycle/infrequent division in
adult NSC biology, we identified a cell cycle inhibitor responsible for their slow cell cycle.
This inhibitor, the cdk inhibitor p57, is highly expressed in adult NSCs and is reduced uponneurogenic stimuli such as running and kainic acid injection, resulting in the release from thecell cycle arrest. Importantly, while a short-term deletion of p57 increases adult neurogenesis,
a long-term deletion of p57 decreases the number of adult NSCs and neurogenesis. This
indicates that the slow cell cycle of adult NSCs is essential for preventing the exhaustion ofthese cells.
Adult NSCs are supported and controlled by a microenvironment (niche), which is essential
for their maintenance. We found that the Notch ligand, Dll1, is a critical part of this niche andis essential for NSC maintenance. Dll1 is expressed in “activated” NSCs and, surprisingly,
segregated asymmetrically to one daughter cell during mitosis. Dll1-inheriting cells thencommit to the neuronal fate and send the signal for NSC maintenance to the other daughter
cell, resulting in asymmetric cell fate between the two daughter cells of an NSC. This study
thus unveils that the sister cell is an important “niche” for NSC maintenance. The asymmetricsegregation of Dll1 is likely important in maintaining the NSC pool size through divisions.
- Molecular mechanisms responsible for neocortical arealization
The neocortex, the most complex brain structure, is unique to mammals. It is responsible forsensory perception and cognition, as well as control of our motor systems. In its tangential
dimension, the neocortex is organized into subdivisions referred to as “areas” that are
distinguished from one another by major differences in their cytoarchitecture andchemoarchitecture, connectivity, patterns of gene expression, and specialized functions.
Although of inarguable importance, the mechanisms controlling arealizaion of the neocortex
still remain elusive. Previous studies have revealed that several genes expressed in neocorticalneural stem cells during early embryonic stage contribute to specify the identities andproperties of neocortical areas. We have been trying to identify genes expressed in specificregions in early embryonic neocortex, and investigating the roles of those genes in neocorticalarealization.

2.Roles of stress-activated MAP kinase in cell death and innate immunity
Previously, we identified MAP kinase and its activator (MAPKK) in growth factorstimulated mammalian cells as well as in Xenopus oocytes. A subgroup of our lab is－141－－ 347 －

continuing the study on MAPK signaling, now focusing on a member of the stress-activated
MAPK superfamily, JNK.
JNK plays a pivotal role in cell death induced by a variety of cellular stresses. Several
proapoptotic proteins, including Bad and FOXO3a, commonly become associated with 14-33 upon phosphorylation by survival-mediating kinases such as Akt and localized in thecytoplasm. We found that phosphorylation of 14-3-3 by JNK releases Bad and FOXO3a from
14-3-3 and promotes their mitochondrial translocation, allowing them to induce apoptosis,
thereby antagonizing the effects of Akt signaling.
We found that JNK is also responsible for the enhancement of Ca2+-evoked release of
secretory vesicles by NGF treatment in PC12 cells. JNK directly associates with andphosphorylates synaptotagmin-4, causing it to become localized to mature secretory vesicles,
and enhancement of their Ca2+-evoked release. These results have revealed a previously
unrecognized molecular link between peptidyl growth factors and secretory machinery.
Currently, we are investigating the roles of stress-activated MAPK pathways in innate
immunity. At early stage of viral infection, host cells employ two strategies to prevent viral
expansion: interferon (IFN) response and apoptosis. It is, however, unknown what conditions
might discriminate between the usage of these two strategies and what molecular mechanisms
would underlie such discrimination. We are now working on identifying the mechanisms thatmediate the choice between these two host defense strategies.

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Laboratory of Genetics
MIURA, Masayuki. Professor, Molecular Genetics of Cell Death
OBATA, Fumiaki. Lecturer, Molecular Genetics of Physiology
KASHIO, Soshiro. Assistant Professor, Molecular Genetics of Regeneration and Metabolism
SHINODA, Natsuki, Assistant Professor, Molecular Genetics of Development
Research Subjects:
Research interests in our Lab are cell fate decision, cell specification, cell behavior and cellcommunications in multicellular organisms. Our research topics of this year are as below.
1. ROS regulate caspase-dependent cell delamination without apoptosis
Genetic screening revealed the mechanisms of crowding-induced cell delamination governed by
NADPH oxidases and ROS in Drosophila. We identified the unique feature of crowding-induced celldelamination.

NADPH oxidases (Nox and Duox) are required for caspase-3 activation anddelamination. Caspases are activated in delaminating cells; however, delaminating cells are alive anddo not show any apoptotic changes except for caspase activation. Interestingly, delamination wasincreased by Catalase overexpression, suggesting the suppressive effect of H2O2 on delamination.
Since Catalase expression in caspase-3 activated cells showed more extrusion and typical apoptotic
nuclear/cell fragmentation, H2O2 inhibits the events that occurs after initial caspase-3 activation andthereby cells undergo delamination without apparent apoptotic features. These findings suggest the
opposite control of the apoptotic pathway by ROS species before and after caspase-3 activation during
cell delamination of the pupal notum. Live cell delamination is observed during epithelialmesenchymal transition (EMT) during development and cancer metastasis. Our finding of live celldelamination with sub-lethal caspase activation could be helpful to understand cell delamination undermechanical stress and/or in cancer metastasis (Fujisawa et al., iScience 2020).

2. Tryptophan-Kynurenine (Trp-Kyn) metabolism in the fat body remotely controls the repair ofwing discs
The molecular mechanisms for tissue repair have been extensively studied; however, understanding
the non-autonomous aspects of tissue repair remains elusive. Previously, we established a temporal
tissue ablation system in Drosophila, which enables us to manipulate Gal4/UAS-mediated gene
expression in any organ, independent of the timing of tissue damage with a Q system (Kashio et al.,PNAS 2016). By utilizing this “Dual system”, we demonstrated that Methionine (Met) metabolism in
the fat body, a counterpart of liver and white adipose tissue, remotely controls the repair of wing discs,
while its mediators are still unknown. With further metabolome analysis in Drosophila larval
hemolymph, we found that the Tryptophan (Trp) level was higher in the disc-ablated larval
hemolymph compared to non-damaged larvae. Tryptophan-Kynurenine (Trp-Kyn) metabolites show

－347－
－
349 －

colorful traits in various biological processes involved in inflammation, immune response, hostmicrobiome signaling, and neuronal excitability, however, the contributions on tissue repair is still
obscure. Rate-limiting steps of Trp-Kyn pathway are actively proceeded in the Drosophila fat body.
Significantly, fat body specific impairment of Trp-Kyn pathway hampered disc repair and the level of
KynA in hemolymph was down-regulated. Furthermore, oral administration of KynA rescued the nonregenerative phenotype by impairment of the Trp-Kyn metabolism. Interestingly, fat body specific
impairment of S-adenosylmethionine (SAM) synthesis from Met hampers the upregulation of the
KynA level in hemolymph at the early stage of disc repair, indicating the connection between MetSAM metabolism and Trp-Kyn metabolism. Our present findings demonstrate the unexpected tissue
interactions based on Trp-Kyn metabolism in the fat body and highlight the involvement of KynA asa systemic mediator of tissue repair (Kashio and Miura, iScience 2020).

3. Microbiota promotes ageing through species-specific immune activation
The gut microbiota of our Drosophila strains in the laboratory has two major bacterial species,
Acetobacter and Lactobacillus. We previously demonstrated that an early-life diet with oxidant
induces an irreversible change in microbial composition, highlighted by absence of Acetobacter andenriched Lactobacilli. This microbiota shift during development can be passed on to the adult or next
generation and triggers persistent physiological remodelling and increases longevity (Obata et al., Nat
Commun, 2018). A follow-up study has shown that purine metabolism is likely to be responsible forlifespan extension by the remodeled microbiome. These is an age-related increase of purine
metabolites, which is induced by an activation of IMD/TNFR innate immune pathway in renal tubules(malpighian tubules) stimulated by Acetobacter persici. On the other hand, Lactobaciilus plantarum
sharply decreases dietary purines. Therefore, the microbial composition influencing purine levels in
distinctive bacteria-specific pathways determines age-related deregulation of purine homeostasis(Yamauchi et al., iScience, 2020)

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Laboratory of Cell Signaling
ICHIJO, Hidenori. Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
NAGURO, Isao. Associate Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
FUJISAWA, Takao. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
YAMAUCHI, Shota. Project Assistant Professor, Molecular and Cell Biology, Signal Transduction
Research Subjects:
Cells respond to environmental changes by activating signal transduction pathways, which
culminate in the induction of homeostatic responses. The failure to adequately sense, generate
and transduce these signals results in tissue degeneration, auto-immunity or neoplastictransformation. One of the major research subjects of this laboratory is to understand the signalingmechanisms involving the MAP kinase pathways in the context of stress response and humandisease. This includes the initiation and transduction of the stress signals through Apoptosis
Signal-regulating Kinase (ASK) family MAP kinase signaling cascades.
Current topics:
Mammalian ASK family is composed of three closely related members, ASK1 ASK2 and ASK3.
ASK family members belong to the MAP kinase kinase kinase (MAP3K) family, which activates
both the JNK and p38 MAP kinase pathways. ASK family signaling cascades constitute pivotal
signaling pathways in various types of stress response. We have particularly been interested incloning and analyzing the molecules that control ASK family activity. By employing yeast twohybrid screening, pull-down MS analysis and genome-wide siRNA screening, we havesuccessfully identified various molecules that regulate the activity and function of ASK family
proteins. We also explore by using knock-out animals the roles of ASK family and their upstream
and downstream signaling components in various diseases including cancer, inflammation,neurodegeneration and cardio-vascular diseases.
Research Projects
1. Naguro Group
This group is studying on the cellular stress response through ASK family proteins, especially
focusing on osmotic and oxidative stress. One of the main projects is a research on ASK3 andNFAT5 in osmotic stress response. We have identified that ASK3 regulates the WNK1-SPAK/OSR1
pathway which is involved in osmotic stress response and the control of systemic blood pressure in
the kidney. And, we found that ASK3 KO mice exhibit hypertensive phenotype through themisregulation of the WNK1-SPAK/OSR1 pathway. Recently, we are also focusing on therelationship between cellular metabolism and osmotic stress. We have established a genome-widesiRNA screening system searching for the regulators of osmo-responsive proteins (ASK3 andNFAT5) to identify the cellular sensor and transducer for the osmotic stress signaling. The screening
system is also used in study of cellular organelle, which is promoted in a Grant-in-Aid for Scientific

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Research on Innovative Areas “Organelle Zone”. We are studying molecular mechanisms
underlying the mode of cell death induced by oxidative stress. We also have been engaged in the
study of cell competition observed between WT cells and Scribble depleted cells, focusing on themolecular entities that govern interaction of these cell.
2. Fujisawa Group
This group is focusing on the molecular mechanisms underlying the inherited forms of the motor neuron
disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Cu, Zn superoxide dismutase (SOD1) is one of thecausative genes for ALS. We found that ALS-linked pathogenic SOD1 mutations induce a common
conformational change in SOD1. ALS-linked SOD1 mutants interact with an endoplasmic reticulumresident membrane protein Derlin-1, triggering motor neuron death. Based on this model, we reported
an inhibitor of SOD1-Derlin-1 interaction, which ameliorates pathology in an ALS mouse model.
Recently, we have found that wild-type SOD1 adopts a mutant-like conformation under zinc-deficientconditions. We are currently investigating the molecular mechanism of conformational alteration inwild-type SOD1 under zinc deficiency.

3. Yamauchi Group
This group is studying the molecular mechanism of cellular senescence. Cellular senescence refers
to stress-induced irreversible cell cycle arrest and has recently been implicated in organismal aging.
We performed a genome-wide siRNA screen for genes required for the expression of the cellularsenescence marker p16 in response to DNA damage and mitochondrial dysfunction. We haveidentified several novel regulators of cellular senescence and are examining their roles. We are also
examining the roles of ASK family kinases in cellular senescence.

－351－
－
352 －

Laboratory of Protein Metabolism
MURATA, Shigeo. Professor, Molecular and Cell Biology
YASHIRODA, Hideki. Associate Professor, Molecular Biology and Yeast Genetics
HAMAZAKI, Jun. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
HIRAYAMA, Shoshiro. Assistant Professor, Molecular and Cell Biology
Research Subjects:
Protein degradation plays an important role in the control of a diverse array of basic cellular activities byrapidly and unidirectionally catalyzing biological reactions. The degradation machinery in eukaryotic
cells consists of two main systems; one mediated by the proteasome and the other by autophagy. The
proteasome, in collaboration with a sophisticated ubiquitin system used for selection of target proteins,
selectively degrades short-lived regulatory proteins as well as abnormal proteins that must be eliminatedfrom the cells (figure 1).

Figure 1: Diverse functions of the ubiquitin-proteasome system in eukaryotes
Pioneering work from the 1980s revealed that the active 26S proteasome with a molecular massof 2.5 MDa is comprised of two subcomplexes: a catalytic core particle (CP; alias 20S proteasome) and
one or two terminal 19S regulatory particles (RPs). The CP forms a packed particle, resulting from axial
stacking of two outer α rings and two inner β rings, which are made up of seven structurally similar α
and β subunits, respectively; the rings form an α1-7β1-7β1-7α1-7 structure. The β1, β2, and β5 catalytic
subunits, as threonine proteases, are associated with caspase-like, trypsin-like, and chymotrypsin-like
activities, respectively. In 1994, work in vertebrate proteasome led to the discovery of the"immunoproteasome" whose β1, β2, and β5 units are replaced by the structurally related and IFN-γ-－ 353 －

induced β1i, β2i, and β5i, respectively, which emphasized their specialized functions in immune
responses (i.e., functioning as a professional antigen processing enzyme). Lately, we identified anotherunique "thymoproteasome", which contains a novel catalytic subunit, designated β5t, which is expressed
exclusively in the thymus. We found that β5t-deficient mice displayed defective thymic development of
CD8+ T cells, suggesting a key role for thymoproteasome in the development of the MHC class Irestricted CD8+ T cell repertoire during thymic positive selection.
Our discovery of two proteasome assembling chaperones (PAC1-PAC2 and PAC3-PAC4
heterodimeric complexes) represents another breakthrough in the field of proteasome research as it
defines the possible mechanisms of mammalian 20S proteasome assembly. We also identified fournovel chaperones (p27, p28, Rpn14 and S5b), which are involved in the assembly of the basesubcomplex in the 19S regulatory particle. In addition, we further revealed that the TRC40/GET
pathway is involved in the proteasome assembly.
It is now clear that proteasome-mediated proteolysis controls various biologically important
processes, such as cell-cycle control, immune responses, metabolic regulation and developmental
programs. On the other hand, the incidences of intractable diseases, such as cancers, infectious diseases,
and neurodegenerative diseases, have been increasing lately especially in the elderly population. In thiscontext, there is general agreement that dysfunction of the intracellular proteolysis machinery is acommon abnormality in those diseases. Under this theme, we have been developing a multipronged
approach for the analysis of intracellular proteolysis, focusing on the 20S and 26S proteasomes as the
major objective, specifically in mammal. We emphasize here that the aforementioned results represent
our own original work, which have been published in prestigious scientific peer-reviewed journals,
positioning our group as the world authority in this field. Similar to our previous fruitful work, we areconfident that the proposed project will contribute to the creation of new bioscientific field and thedevelopment of new therapies for the aforementioned diseases. Notwithstanding the above
achievements, there are still many unanswered yet important questions in this field.
We will continue to gain further insights into the molecular mechanisms involved in the
structures, functions, and regulations of proteasomes. The following section describes in a brief formatof the main hypotheses and goals of our project.
1) Studies on the thymoproteasome designed to determine the mechanisms of its thymus-specificexpression and assembly. These studies will also identify antigenic peptides generated by the β5tcontaining thymoproteasome that govern positive selection of CD8+ T cells.
2) Studies to analyze many uncharacterized PIPs (proteasome interacting proteins) identified by using
the LC-MS/MS system.
3) Studies designed to identify various novel factors involved in transcription, assembly, activity, andlocalization of the proteasome by genome-wide RNAi screening and genetic screening in yeast.
4) Studies to isolate new compounds responsible for up- or down-regulation of proteasome activities
that could be targeted for treatment of certain diseases.

－ 354 －

Research topics in 2020•

Enhanced O-GlcNAcylation mediates cytoprotection under proteasome impairment by
maintaining proteasome activity in cancer cells.
The ubiquitin-proteasome system (UPS) degrades ubiquitinated proteins and essential for
maintaining cellular homeostasis. Recent studies showed that alteration in proteasome activity is
associated with aging and some diseases such as neurodegeneration and cancer. However,mechanisms to compensate for proteasome dysfunction in mammalian cells remain unclear.
Here, we report that hexokinase 1 (HK1) is required for cell survival under proteasome inhibition
through increasing protein O-GlcNAcylation. Knockdown of O-GlcNAc transferase (OGT) and
OGT inhibitor treatment strongly suppressed proteasome activity and induced cell death incombination with a proteasome inhibitor bortezomib (BTZ) treatment. O-GlcNAcylation regulates
proteasome activity in a Nrf1 independent manner, indicating that O-GlcNAcylation is a novel
cellular response to compensate for proteasome dysfunction (Figure 2). Moreover, combined
treatment with BTZ and OGT inhibitors synergistically induced cell death in BTZ resistant cells in
vitro, and suppressed tumor growth in vivo. We also demonstrate that O-GlcNAcylation maintains
proteasome activity by accelerating turnover of proteasomes.
Our results suggest that enhanced O-GlcNAcylation compensates for proteasomes dysfunction by
maintaining proteasome activity, and provide novel therapeutic targets for anticancer treatment.

Figure 2: Mechanism for cytoprotection by O-GlcNAcylation under proteasome impairment.

－ 355 －

Published papers
1.

Yasuda S, Tsuchiya H, Kaiho A, Guo Q, Ikeuchi K, Endo A, Arai N, Ohtake F, Murata S, Inada T,
Baumeister W, Fernandez-Busnadiego R, Tanaka K, Saeki Y. Stress- and ubiquitylation-dependent
phase separation of the proteasome. Nature 578, 296-300 (2020) doi: 10.1038/s41586-020-1982-9.

2.

Waku T, Nakamura N, Koji M, Watanabe H, Katoh H, Tatsumi C, Tamura N, Hatanaka A, Hirose S,
Katayama H, Tani M, Kubo Y, Hamazaki J, Hamakubo T, Watanabe A, Murata S, Kobayashi A.
NRF3-POMP-20S proteasome assembly axis promotes cancer development via ubiquitinindependent proteolysis of p53 and Rb. Mol Cell Biol 40: e00597-19 doi: 10.1128/MCB.00597-19.

3.

Hashimoto E, Okuno S, Hirayama S, Arata Y, Goto T, Kosako H, Hamazaki J, Murata S. Enhanced
O-GlcNAcylation mediates cytoprotection under proteasome impairment by promoting proteasome
turnover in cancer cells. iScience 23 (2020) doi: 10.1016/j.isci.2020.101299.

4.

Hamazaki J, Murata S. ER-resident transcription factor Nrf1 regulates proteasome expression andbeyond. Int J Mol Sci. 21 (2020) doi: 10.3390/ijms21103683－ 356 －

Adjunct Laboratory
Laboratory of Stem Cell and Molecular Medicine, Center for Stem Cell Biology andRegenerative Medicine, The Institute of Medical Science
IWAMA, Atsushi. Professor, Stem Cell and Molecular Medicine
OSHIMA, Motohiko. Assistant Professor, Stem Cell and Molecular Medicine
NAKAJIMA, Yaeko. Assistant Professor, Stem Cell and Molecular Medicine
YAMASHITA, Masayuki. Assistant Professor, Stem Cell and Molecular Medicine“Understand the nature of stem cells at a molecular level, and apply our knowledge to
medicine”
Stem cells are a distinct type of cells that are capable of both making a copy of themselves(self-renewal) and changing into a variety of other cell types (multipotency), thus being
essential for embryonic development and tissue homeostasis. Our laboratory aims at
unraveling the molecular basis for their self-renewal ability, exploring the essence behindstem cell biology, and performing cutting-edge research that contributes to establishment ofstate-of-the-art therapy. In fact, deregulation of stem cells often results in a wide range of
diseases, and we are also working to understand how stem cell deregulation leads to suchdiseases. In particular, a few self-renewing “cancer stem cells” play a significant role indevelopment and relapse of leukemia and many other types of tumors, and we are interested
in what aspect of cancer stem cells is distinct from normal stem cells and therefore
therapeutically targetable. Our final goal is to understand molecular mechanisms that regulate
stem cell behavior and apply our knowledge to regenerative medicine and cancer therapy.
Research topics:
Hematopoietic stem cells and inflammation
Hematopoietic stem cells (HSCs) are a rare cell population residing in bone marrow (BM)of adult mammals, which are capable of giving rise to all lineages of blood cells. In thesteady state, HSCs are in quiescence and rarely undergo cell division. However, upon acutehematopoietic injury such as infection, chemotherapy and irradiation, HSCs rapidly initiate
cell division, undergo multiple rounds of proliferation and differentiation, and provide
necessary amount of blood cells. Recently, it has been shown that inflammation plays apivotal role in this regeneration process. Indeed, HSCs directly sense multiple inflammatory
cues and reversibly switch their cell division mode from self-renewal to differentiation.
Moreover, chronic inflammation occurs in BM during aging and tumor development, whichcauses continuous changes in HSC behavior. Our research scope is to understand molecularmechanisms whereby HSCs change their division pattern upon inflammation, with the aim
to develop novel strategies for reversing or preventing abnormal hematopoiesis.
－－1－
357 －

Aging phenotype of hematopoietic stem cell
For a lifetime, HSCs have supplied all blood cells. Recently, HSCs also decline stemness
ability and numbers because of intrinsic and extrinsic stress damage. In the mouse model,
young HSCs differentiate into balanced myeloid and lymphoid lineages. On the other hand,
aged HSCs preferentially differentiate myeloid cells and relatively decline the lymphoid cells.
These HSCs aging phenotypes reflected that higher prevalence of anemia, compromised
adaptive immunity, and causing leukemia. This project goal is understanding the molecularmechanism of HSC aging in terms of epigenetic modification and transcriptome.
Epigenetics of hematopoietic malignancies and aging
Myelodysplastic syndrome (MDS) is a hematological disorder which arises from mutationsin hematopoietic stem cells (HSCs). Various subtypes of disease exist based on the dysplasia
and cytopenia, the number of dysplastic lineages, the percentage of blasts and karyotype.
Treatment decision depends on the type of MDS so that the risk assessment is very important,while the MDS classification based on the prognosis is still insufficient at the present. In theaim of establishing new prognostic system and identifying novel therapy targets, we purified
CD34+CD38- hematopoietic stem cells and CD34+CD38+ progenitor cells, then performed
RNA-seq for transcriptome analysis, ATAC-seq for open chromatin region analysis, targeteddeep sequencing (TDS) for identifying pathogenic gene mutations. From these results, we aretrying to identify putative targets that correlated with prognostic system IPSS-R or with the
response to treatment using machine learning.

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358 －

Adjunct Laboratory
Laboratory of Pathology and Development
OKADA, Yuki. Professor, Germ cell development, Epigenetics
FUJIWARA, Yasuhiro, Assistant Professor, Germ cell development, Cell biology
HADA, Masashi. Assistant Professor, Embryological engineering, Epigenetics
Research topics:
Our laboratory has been focusing on elucidating the physiological roles of epigenetics,
especially histone modifications and chromatin structure, during spermatogenesis andsubsequent early embryogenesis. The following two projects have been ongoing.
1) Understanding the global architecture of sperm-retained histones
In mammals, sperm is the only cell possessing chromatin without histones. However, asmall amount of histones are still retained in sperm, and their function has been a bigquestion in the field (Okada & Yamaguchi, 2017). We previously generated transgenic mice,in which histone eviction and retention during spermiogenesis can be visualized in live mice
(Makino et al., 2014, Kojima et al., 2018). We also identified novel phosphorylation in agerm cell-specific H2A variant (known as TH2A), and Haspin as its kinase (Hada et al.,2017a, Hada et al., 2017b). Importantly, the pTH2A was specifically accumulated in(peri)centromere of meiotic chromosome and condensed sperm chromatin, suggesting that
pTH2A is involved in the centromere phosphorylation network, and also a new indicator ofchromatin condensation.
More recently, we developed a method for efficient solubilization of highly condensed
sperm chromatin by using Nucleoplasmin. This method enabled us to determine thegenome-wide localization of sperm-retained histones by ChIP-seq and found thatsperm-retained histones are mainly localized in gene desert, while modified histones areenriched in specific gene elements depending on the modification (Yamaguchi et al., 2018)(Figure 1). More recently, we also demonstrated the critical role of histone ubiquitylation inhistone-protamine replacement during spermiogenesis (Kim et al., 2020).

－－1－
359 －

Figure 1. A model of modification-specific localization of retained histones in sperm
genome2) Functional analyses of factors involved in meiotic axis formation
Meiosis is a specialized cell division that generates genetic diversity in the next generation
by exchanging part of paternal and maternal genetic information. During meiotic prophase I,
homologous chromosomes undergo pairing/synapsis, recombination, crossing over, anddivision on the chromosome axis. The chromosome axis consists of meiotic cohesins(RAD21L and REC8) and synaptonemal complex (SYCP2 and SYCP3). It is also known
that HORMAD proteins (HORMAD1 and HORMAD2) localize along the unsynapsed
chromosome axes and that they promote the recruitment of DNA double-strand break (DSB)
factors such as SPO11 to chromosomal axes in early axis formation and monitor homolog
synapsis. However, the molecular mechanism by which HORMAD proteins, which do notcontain a definitive DNA-binding domain, localize to the chromosomal axes is still unclear.
This study aims to clarify how HORMAD1 is recruited on chromosomal axes and to reveal
its molecular mechanism. Through the image acquisition using N-STORM super-resolution
microscope, it was clarified that HORMAD1 also shows localization patterns that are in partclose to RAD21L and REC8 in the subsequent axis formation process (figure 2). Moreover,from analysis of mice in which each factor was knocked out, it became clear that the
localization of HORMAD1 on chromatin was mediated by meiotic cohesin before axis
formation, and that the interaction between HORMAD1 and cohesin was partially supported
by SYCP2.

Figure 2. A chromosome sample of a preleptotene spermatocyte in which early synapsis
occurs. The specimen was fluorescently labeled with HORMAD1 and RAD21L byimmunostaining and observed using a super-resolution microscope.

－－2－
360 －

Recent publications
Fukuda E, Tanaka H, Yamaguchi K, Takasaka M, Kawamura Y, Okuda H, Isotani A, Ikawa
M, Shapiro VS, Tsuchida J, Okada Y, Tsujimura A, Miyagawa Y, Fukuhara S, Kawakami Y,
Wada M, Nishimune Y, *Goshima N. (2021) “Identification and characterization of theantigen recognized by the germ cell mAb TRA98 using a human comprehensive wet protein
array.” Genes Cells. 26(3):180-189.
Kim CR, Noda T, Okada Y, Ikawa M, *Baek SH. (2021) “Protocol for isolation of
spermatids from mouse testes.” STAR Protoc. 8:2(1):100254.
Fujiwara Y, Horisawa-Takada Y., Inoue E., Tani N., Shibuya H., Fujimiya S., Kariyazono R.,
Sakata T., Ohta K., Araki K., Okada Y., Ishiguro KI. (2020) “Meiotic cohesins mediate
initial loading of HORMAD1 to the chromosomes and coordinate SC formation during
meiotic prophase” PLoS Genet. 16(9):e1009048.
Kim CR., Noda T., Kim HK., Kim G., Park SW., Na YW., Oura S., Shimada K., Bang I.,
Ahn JY., Kim YR., Oh SK., Choi HJ., Kim JS., Jung I., Kee H., Okada Y., Ikawa M., Baek
SH. (2020). “PHF7 Modulates BRDT Stability and Histone-to-Protamine Exchange during
Spermiogenesis”. Cell Rep. 32(4):107950.
Tsuboyama K, Osaki T, Matsuura-Suzuki E, Kozuka-Hata H, Okada Y, Oyama M, Ikeuchi Y,
Iwasaki S, Tomari Y (2020) “A widespread family of heat-resistant obscure (Hero) proteinsprotect against protein instability and aggregation.” PLoS Biol. 2020 Mar
12;18(3):e3000632. doi: 10.1371/journal.pbio.3000632.
Zhang J., Fujiwara Y. (co-first author), Yamamoto S., *Shibuya H. (2019), “A
meiosis-specific BRCA2 binding protein recruits recombinases to DNA double-strand
breaks to ensure homologous recombination”. Nature Communications, 10(1):722.
Fine A.D., Ball R.L., Fujiwara Y., Handel M.A., *Carter G. W. (2019), “Uncoupling oftranscriptomic and cytological differentiation in mouse spermatocytes with impaired
meiosis”. Molecular Biology of the Cell, 30(5):717-728.
Makino Y, Jensen NH, Yokota N, Rossner MJ, Akiyama H, Shirahige K, *Okada Y. (2019)“Single cell RNA-sequencing identified Dec2 as a suppressive factor for spermatogonial
differentiation by inhibiting Sohlh1 expression.” Sci Rep. 9: 6063.

－－3－
361 －

DEPARTMENT OF PHARMACY
Laboratory of Chemistry and Biology
URANO, Yasuteru
Professor, Chemical Biology
HANAOKA, Kenjiro Associate Professor, Chemical Biology
UENO, Tasuku
Assistant Professor, Chemical Biology
KOMATSU, Toru
Project Assistant Professor, Chemical Biology
Research topics:
One of the great challenges in the post-genome era is to clarify the significance of biologicalmolecules directly in living cells/organisms. The expression and metabolism of these molecules
are precisely regulated in terms of time and space. If we can visualize (or manipulate) a moleculein action, it will be possible to acquire biological information that is unavailable when dealing
with cell homogenates. One promising approach to achieve this goal, we believe, is to design andsynthesize functional sensor molecules, which allow biological information (e.g. Ca2+ influx,
enzyme activity, oxidative stress) to be monitored by spectroscopic methods. For this purpose,
we have developed a number of fluorescent probes and smart MRI agents for intracellularmessengers, and successfully applied them to living cells and organisms. We have also succeeded
in developing functional photosensitizers that inactivate target molecules or induce oxidative
stress to specific cells.
1. Design, synthesis and biological application of novel sensor molecules for cellularsignaling molecules, such as Ca2+ ion, reactive oxygen species, or various enzymes.
2. Design and synthesis of novel MRI probes/bioluminescence for in vivo imaging.
3. Application of fluorescent probes to optical imaging of cancer.
4. Development/application of fluorescent probes for diagnostic applications.
5. Establishment of a methodology to monitor the behaviors of the proteins of interest withfluorescent molecules.
6. Establishment of chemically inducible cellular signal perturbation techniques.

Research highlights in 2020:
1. A Fluorescent Probe for Rapid, High-Contrast Visualization of Folate-Receptor-Expressing
Tumors in Vivo (Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 591, 6015–6020)
Folate receptors (FRs) are membrane proteins involved in folic acid uptake, and the alpha isoform(FR-α) is overexpressed in ovarian and endometrial cancer cells. For example, 90–95% of epithelial
ovarian cancers overexpress FR-α, and a folate-linked fluorescent dye, folate-FITC, was previously
employed for intraoperative tumor-specific fluorescence imaging in patients. However, FITC emits
green fluorescence, and is unsuitable for imaging deep tissues. For this purpose, dyes emitting in the

－358－
－
362 －

near-infrared (NIR) region (650–900 nm) are most useful because tissue penetration is high andautofluorescence is low, resulting in a low background signal. However, existing folate-linked NIR
fluorescent dyes show nonspecific adsorption on tissues, and require a washout period of up to 24 h
to clearly image tumors in tumor-bearing mice. Therefore, we aimed to develop a NIR fluorescentprobe suitable for rapid, high-contrast detection of FR-expressing tumors in vivo, without the needfor a washout procedure.
In the molecular design of our folate-linked fluorescent dyes, we chose to conjugate the linker
moiety to the folate glutamate moiety and found a promising NIR fluorescent probe for detecting FR,
FolateSiR-1, along with a control compound, FolateSiR-2, which has a very similar chemical
structure to FolateSiR-1. It was confirmed that the probe could rapidly provide high-contrast imagesof Folate receptors without any washout procedure, due to the very low background fluorescence.
Next, we applied these two fluorescent probes to ex vivo mouse embryos to visualize endogenously
expressed folate-binding protein 1 (Folbp1), the mouse orthologue of human FR-α. We firstly
applied FolateSiR-1 to embryos at day 8.5 post coitum. The living embryos were stained with 20 μM
FolateSiR-1 for 30 min at 37 ˚C and fluorescence imaging was quickly performed. The neural tube
closing region showed a strong fluorescence compared with other regions, while a weakfluorescence was observed throughout the embryo FolateSiR-1 appears to stain Folbp1-expressing
regions in a folic acid-competitive manner.
We further applied FolateSiR-1 to in vivo fluorescence imaging of tumors in mouse models.
FolateSiR-1 was intravenously injected through the tail vein into tumor-bearing mice prepared by
subcutaneous inoculation of KB cells. FR-α-expressing tumors were clearly visualized with anextremely low background (TBR up to 83) just 30 min after injection of FolateSiR-1. To further
investigate the potential applicability of FolateSiR-1 for intraoperative tumor detection, we utilized atissue microarray of patient-derived ovarian tumor tissues and normal tissues from regions adjacent
to tumors. FolateSiR-1 successfully visualized ovarian tumor tissues, while exhibiting little binding
to normal tissues. Furthermore, the fluorescence image of the tissue microarray closely matched theimmunostaining image confirming the ability of FolateSiR-1 to visualize human tumors.
2. Establishment of single enzyme activity profiling for discovery and detection of disease-related
alteration of enzymatic activities in living samples (Sci. Adv., 2020, 6, eaay0888)
In this study, we established an ultra-sensitive method for identifying multiple enzymes inbiological samples by utilizing a multiplexed microdevice-based single-molecule enzymatic assay.
We used a paradigm in which we “count” the number of enzyme molecules by profiling their single
enzyme activity characteristics toward multiple substrates. In this proof-of-concept study of thesingle enzyme activity-based protein profiling (SEAP), we were able to detect the activities ofvarious phosphoric ester-hydrolyzing enzymes such as alkaline phosphatases, tyrosine phosphatases,
and ectonucleotide pyrophosphatases in blood samples at the single-molecule level and in a
subtype-discriminating manner, demonstrating its potential usefulness for the diagnosis of diseases
based on ultra-sensitive detection of enzymes.
－359－
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363 －

Laboratory of Protein Structural Biology
SHIMIZU, Toshiyuki. Professor, Structural Biology
OHTO, Umeharu. Associated Professor, Structural Biology
HIRANO, Yoshinori. Assistant Professor, Structural Biology (Jan. 1, 2019~)
Zhang Zhikuan, Assistant Professor, Structural Biology (Jan. 1, 2020~)
Research Topics:
Structural biology seeks to provide a complete and coherent picture of biologicalphenomena at the molecular and atomic level. The three-dimensional structure ofmacromolecules at an atomic level can create an actual picture of how they work. Thesedays, structural biology is also called structural cell biology and/or structural life science,and is changing into the research field toward life science. Our laboratory aims at achieving
a comprehensive understanding of structure/function relationships of key cellularcomponents and processes, and roles in living cells. In the elucidation of three-dimensional
structures, X-ray crystallography is extensively used since this method provides us withdetailed structural information on the biological functions and roles. We also take aninterdisciplinary approach, combined with methods of biophysics, biochemistry, molecularbiology, genetic and protein engineering. Moreover, we take small angle X-ray scattering(SAXS) and cryo-electron microscopy (cryo-EM). SAXS can provide a wealth of structural
information on biomolecules in solution and is compatible with a wide range ofexperimental conditions. Cryo-EM has triggered a revolution in structural biology and has
become a newly dominant discipline. Especially, single particle cryo-EM has become apowerful method for atomic structure determination. With these structural biologicalapproaches, we can obtain the information on three dimensional structures that are requiredfor drug design and discovery.
The undergoing research areas are summarized as given below:
1. Structural analyses of proteins and nucleic acids using X-ray crystallography and small
angle X-ray scattering
2. Structures of immune-system proteins and their complexes
3. Structures of proteins in signal transduction and their complexes
4. Single particle analysis by cryo-electron microscopy
1. Structural analysis reveals TLR7 dynamics underlying antagonism

－363－
－
364 －

TLR7 recognizes pathogenic single-stranded RNAs (ssRNAs) and plays a crucial role in the innate
immune response to viral infections, such as human immunodeficiency virus 1 and influenza virus.
Our previous structural studies of TLR7 elucidated the homo-dimeric activated form of TLR7. The
activated TLR7 dimer contains two distinct ligand-binding sites. Small-molecule agonists, including
imiquimod, guanosine and 2’,3’-cGMP bind to site 1 in the dimerization interface and directly
induce the formation of the activated TLR7 dimer, while uridine-containing ssRNAs bind to site 2
and allosterically enhance the binding affinity of site 1 ligands for TLR7.

We take advantage of electron microscopy (EM) to capture the possible conformational
dynamics associated with TLR7 antagonism. Crosslinked dimeric TLR7 proteins preparedwith or without the addition of ligands were used for EM analysis. The TLR7/Cpd-3(agonist) complex exclusively adopted a closed-form conformation which is in good
agreement with the crystal structure. Surprisingly, the 3D-reconstruction of TLR7/Cpd-6(weak antagonist) yielded two major types of TLR7 dimer: one was the closed form which
was also observed in the crystal structure, and the other was the open form, identified bythis study, in which two TLR7 promoters were separated from each other at the bottom of
their ring structures. In contrast, Cpd-7 (strong antagonist) induced only the open form of
TLR7, which was well fitted to that observed with the TLR7/Cpd-6 complex (Fig.1). Basedon our structural analyses and the results of biomedical and in silico studies, we cansummarize the mechanism of TLR7 ligand action (Fig. 1). Cpd-1, Cpd-2, Cpd-3 and otherknown TLR7 agonists induce a closed form structure which activates TLR7. The antagonist
Cpd-6 induces TLR7 conformational dynamics between the open and closed forms, andinhibits TLR7 activation. The more potent antagonist Cpd-7 predominantly or exclusively
induces an open form structure in TLR7 and displays stronger inhibition than Cpd-6.

Fig. 1. TLR7 agonists and antagonists
The chemical structures of these compounds are shown.

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－
365 －

Fig.3 Binding mode of antagonist to the TLR7 open-form structure
Model of TLR7 ligand action. Unliganded TLR7 is monomeric. Agonists induce the closed form of
TLR7 alone, leading to activation. Cpd-6 induced a rapid equilibrium between TLR7 closed andopen forms and inhibited TLR7 activation. Cpd-7 predominantly induced the closed form of TLR7,
causing stronger inhibition than Cpd-6.

2. Crystal structure of GCN5 PCAF N-terminal domain reveals atypical ubiquitin
ligase structure
Post-translational

modificationof proteinsregulates

many

biologicalprocesses.

Acetyltransferases transfer acetyl groups to lysine residues on target proteins and are one of
the major types of post-translational enzymes. General control non-derepressible 5 (GCN5)
is one of the best characterized histone acetyltransferases (HATs) that promotetranscriptional activity. GCN5 is the enzyme subunit of the SAGA (Spt-Ada-Gcn5acetyltransferase) complex and modifies multiple lysine residues on histone H3 in vitro.
Metazoans possess two GCN5 isoforms that arise from alternative splicing. The lower
molecular weight isoform (isoform 2) is similar in size and function to yeast GCN5,
consisting of an acetyltransferase (AT) domain and a bromodomain at the N and C termini,
respectively. The higher molecular weight isoform (isoform 1) contains an N-terminal
extension that has high similarity to the N-terminal domain of PCAF, termed PCAF_N
domain, which is conserved only among vertebrate.
Ubiquitination is also a post-translational modification that targets lysine residues. This
modification regulates many cellular processes, including cell division and immune
responses, among others. Ubiquitination is achieved by the sequential reaction of ubiquitinactivating enzyme (E1), ubiquitin-conjugating enzyme (E2), and ubiquitin ligase (E3),
which is responsible for the ligation of ubiquitin onto a substrate in conjunction with the E2.
E3s plays a pivotal role in selecting substrates and to date, three classes of E3 have been
identified: RING (really interesting new gene), HECT (homologous to E6AP C-terminus)
－365－
－
366 －

and RBR (RING-between-RING).
It has been reported that in addition to acetyltransferase activity, PCAF also harbors
ubiquitination activity (16) and it has been demonstrated that PCAF acts as an E3 ligase
targeting human Hdm2, human Gli1, and human CIITA and promotes self-ubiquitination.
PCAF_N is identified as a domain containing ubiquitin E3 ligase activity and the longer
isoform of GCN5 possesses PCAF_N domain. However, whether GCN5 functions as an E3
enzyme remains to be determined. Here, we demonstrated that GCN5 exhibited ubiquitination
activity in a similar manner to PCAF and its activity was supported by the ubiquitin-conjugating
enzyme UbcH5. Moreover, we determined the crystal structure of PCAF_N domain at 1.8 Å
resolution and found PCAF_N domain folds into a helical structure with a characteristic binuclear
Zn region, which was not predicted from sequence analyses. The Zn region is distinct from that ofknown E3 ligase structures, suggesting this region may form a new class of E3 ligase.

Figure 3 Crystal structure of mGCN5 PCAF_N domain
Overall structure of mGCN5 PCAF_N domain. The Zn region, connective region, and MSL3-likeregion are colored in blue, yellow, and green, respectively. Two Zinc ions are drawn using a spheremodel and colored gray. Disorder regions are indicated by the dotted line.

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Figure 4 Zn coordination in the Zn region and comparison of the Zn region and RING domain
Cα-trace models and topological diagram of the Zn region of mGCN5 PCAF_N (blue) (left) andtypical RING domain (sky blue) (right). C and H denote the Zn-coordinating Cys and His,
respectively. The Zn region sequence of mGCN5 PCAF_N domain, and the RING domain sequence
are shown below. The consensus sequence of the RING domain are shown in red.

－367－
－
368 －

Laboratory for Immunology and Microbiology
HORI, Shohei, Professor, Immunology, Molecular Biology
SETOGUCHI, Ruka, Associate Professor, Immunology, Molecular Biology
NAKAJIMA, Akira, Assistant Professor, Immunology, Molecular Biology
MURAKAMI, Ryuichi, Project Assistant Professor, Immunology, Molecular Biology
Research overview
The ultimate goal of our laboratory is to understand the basic principles that govern
immunological self-tolerance and tissue homeostasis. While it is well established that“recessive” or cell-intrinsic mechanisms of tolerance, namely clonal deletion and anergy ofautoreactive lymphocytes, do operate in the immune system, accumulating evidence
indicates that natural self-tolerance is rather dominant, based on cell-extrinsic regulation of
auto-aggressive lymphocytes by a distinct functional class of T lymphocytes, called
regulatory T (Treg) cells that express the transcription factor Foxp3 and are committed toimmune-suppressive and tissue-protective functions. The notion that Foxp3-expressing Treg
cells play a central role in the establishment and maintenance of immunologicalself-tolerance and homeostasis is well illustrated by the discovery that defective generationor function of Treg cells underlies the development of a fatal autoimmune, inflammatory,
and allergic disease in Foxp3-mutant mice and humans suffering from the IPEX syndrome.
Findings that Treg cells exert tissue-protective or immune-suppressive functions under
diverse circumstances have raised the question of what mechanisms ensure the robustness ofTreg cell functions, and thus of immunological tolerance, in the face of unpredictable
perturbations from the environment such as infection or inflammation. To answer thisquestion, we have focused on the mechanisms that ensure the stability and adaptability ofTreg cells in changing environments.
We have previously shown that, although Treg cells exhibit phenotypic plasticity, theyretain epigenetic memory of, and thus remain committed to, Foxp3 expression andimmune-suppressive and tissue-protective functions. We are now addressing themechanisms underlying this epigenetic memory of Treg cell phenotype and function.
Another focus of our research is to understand how Foxp3 and Treg cells regulate
immunological self-tolerance and tissue homeostasis in changing environments. To address
this question, we have addressed how Foxp3 mutations found in human IPEX impinge on
Treg cells in vivo using knock-in mutagenesis in mice. Our analysis revealed that, while themajority are loss-of-function mutations, one particular missense mutation, namely the
Foxp3A384T mutation, acts as an “edgetic” perturbation that specifically alters Foxp3
interactions with specific target genes by expanding the DNA-binding specificity of Foxp3.
Furthermore, this mutation preferentially impairs the ability of Treg cells to adapt to certain
non-lymphoid tissue environments and thereby leads to tissue-restricted autoimmunity.
Mechanistically, repressed BATF expression contributes to the defective generation and
－365－
－
369 －

accumulation of such tissue Treg cells. By taking advantage of this unique Foxp3 allele, weare currently investigating how Treg cells adapt to diverse and fluctuating tissue
environments.

－366－
－
370 －

Adjunct Laboratory
Laboratory of Applied Immunology
SHINKURA Reiko. Professor, Immunology
MORITA, Naoki. Assistant Professor, Immunology
MORI Tomoyuki. Assistant Professor, Immunology
Research topics:
The immune response has evolved to protect us from pathogenic infectious agents and toxic
foreign substances. In acquired immune response, antigen stimulation of B cells induces two
distinct genetic alterations in the immunoglobulin (Ig) loci: somatic hypermutation (SHM)
and class switch recombination (CSR), both of which require an enzyme, activation-induced
cytidine deaminase (AID). After these processes, among diversified Ig repertoire, selected
high-affinity Igs efficiently defend host. AID plays a crucial role in host defense but it
introduces DNA cleavage into Ig loci and aberrantly into non-Ig loci causing lymphoma. Our
aim is to answer ‘how AID’s activity targets Ig loci specifically’ using AID mutant protein
and mutant knock-in mice and to understand the precise molecular mechanism of SHM and
CSR.
Recently dysbiosis (gut commensal microbial imbalance) is frequently reported to be
associated with illnesses such as inflammatory bowel disease (IBD), obesity, cancer, etc. We
found that the high-affinity intestinal IgA produced by SHM is important to control nonpathogenic gut bacteria as well as pathogens. Our main question is how intestinal IgA
recognizes and targets a huge variety of gut bacteria. We have isolated a useful monoclonal
IgA to modulate gut microbiota leading to symbiosis (balanced host-microbial relationship ingut).
We aim at applying the findings of our basic research to practical medicine.
Major Research Topics
1. Mechanism of gut microbial regulation by intestinal IgA
We generated hybridomas from IgA producing cells in small intestine of wild type mice. We
selected W27 monoclonal IgA as a best gut microbial modulator because of its strong binding
ability specifically against colitogenic bacteria. We are analyzing the bacterial target molecule
for W27 to control microbial community, and will elucidate the reason why IgA selects thattarget in the point of physiological view. We aim at the development of therapeutic W27 IgA
antibody.
2. Molecular mechanism of SHM
We have found that a N-terminal mutant AID (G23S; glycine to serine mutation at the 23rdAA) showed defective SHM but relatively intact CSR both in vitro and in vivo, suggesting
the N-terminus of AID may be the domain responsible for SHM-specific co-factor binding.
Through the search of SHM-specific co-factor, we will understand how AID distinguishes
SHM from CSR.
－－1－
371 －

3. Search for IgA CSR inducer
Upon antigen stimulation B cells can undergo CSR to IgG, IgE or IgA isotype. However,what induces B cells to each isotype specifically is not completely understood. We focus on
searching a novel IgA CSR inducer, which may drive IgA CSR instead of IgE CSR at mucosal
surface, helping prevent allergy, as well as enhance the mucosal immunity.

－－2－
372 －

Laboratory of Molecular Pharmacokinetics
KUSUHARA, Hiroyuki. Professor, Drug Transport
MAEDA, Kazuya. Associate Professor, Drug Transport
HAYASHI, Hisamitsu. Assistant Professor, Translational and reverse-translational research on
pediatric liver diseases
MIZUNO, Tadahaya. Assistant Professor, (1) Computational Systems Pharmacology, (2) Functional
Characterization of Orphan Transporters
Research Subjects:
The pharmacokinetic properties of drugs are critical factors governing theirpharmacological/adverse effects in the body, which determine their exposure to the target molecules.
A major reason for failures in drug development is attributed to unsuitable pharmacokinetic properties,
resulting in insufficient exposure to the target. Therefore, it is important to predict the disposition of
new drug candidates particularly during the early stage of drug development, and select those with
optimal pharmacokinetic properties for further development. One of the major research interests ofthis laboratory is the development of a method to predict the disposition of drugs in the body(absorption, hepatic and renal elimination,【Intestine】

and distribution). As one of the determinantAbsorption

factors of drug disposition, we have focusedon transporters which regulate the permeationIn

addition,

weare

MRP2 BCRPOAT Ps PEPT1 ASBT

MRP3

Blood

P-gp/
OATPsOAT4PEPT1/ 2
OCTN1/2
MRP2/4
MD R1

BIliary excretion

Figure 1. Responsible transporters for drug disposition
Blood

in drug disposition and drug response, andinvolvingP-gp/ MRP2 BCRP BSEP
MDR1

also

transporters causing interindividual variations
interactions【Liver】
Oatp1/2/4/
NTCP OATPOCT1 OAT2MRP3-C/B/8

OCT1/2 OAT1/3

Urinary excretion

investigating the genetic variations in thesedrug-drug

OATPs【Kidney】

of compounds with a low molecular weightacross the plasma membrane (Figure 1).

P-gp/
M DR1

D

drug

D

KidneyLiver D
I

D
I

I

I

transporters (Figure 2). As a new approachfor quantitative analysis of drug interactions,
we adopted a cluster Newton method (CNM)

I

D

D

Bile
D

I

Blood Portal vein

代謝酵素

I

Hepatocyte

D

I

★ D

I

I

D

D
I

I

D

★ D

★ D

D

D

I
D

I

that provides group of solutions by taking

D
D

I

★ D
I

I

D

D

Bile

Intestine

D

D

D

I

D

代謝酵素 D
D

I
I

D

I

D

I

D

D

D

D

I

I

I

large sets of initial values, and thereby,
improving the efficiency and reliability of thephysiologically-based

pharmacokinetic

Feces

D

D
I

→Portal vein

Urine

Figure 2. Target sites of drug-drug interactions

－367－
－
373 －

Blood

(PBPK) model analysis of drug interactions. We successfully applied CNM to construct several kinds
of PBPK models for the prediction of drug-drug interaction risks. Besides the conventional druginteraction study, we propose the application of PET imaging for investigating the drug transporters
which determine the local drug concentrations, and metabolome to identify endogenous compounds
which can be used to evaluate the drug transporter activities in vivo in human (which are now referred
to as endogenous biomarkers for drug transporters).
Bile salt export pump (BSEP, encoded by ABCB11), an ABC transporter localized on thecanalicular membrane (CM) of hepatocytes, mediates biliary excretion of bile acids (BA). Its
dysfunction impairs bile formation, a liver condition called intrahepatic cholestasis (IC). Currently, theonly therapeutic approach for severe IC is liver transplantation. We have shown that the dysfunction of
BSEP in IC is associated with its decreased expression on the CM and then searched potential
compounds to restore BSEP expression. Sodium 4-phenylbutyrate (NaPB), a drug approved for urea
cycle disorder (UCD), was found as the candidate. Animal experiments and retrospective study in
UCD patients indicated that treatment with NaPB increases BSEP expression on the CM and thereby
its function (Figure 3). Clinical study in three patients with PFIC2, the most severe form of IC caused
by mutation in ABCB11, showedthat NaPB therapy markedly
improvedbiochemical

tests,

clinical symptoms, and liver
histopathology. Based on thesefacts, we have started clinical
trial to obtain approval for new
indications of NaPB for IC.

Figure 3. Increased BSEP expression on the CM by NaPB treatment

－368－
－
374 －

The

omics

data

of

cultured cells treated with specificlow-molecular-weight compounds are
multivariate data that reflect thecharacteristics of the compounds andcontributetounderstanding

theproperties of them. In our laboratory,
we have developed Orthogonal Linear
Separation Analysis (OLSA), which isan improved version of factor analysis
from the viewpoint of compound

Figure 4. Spectral decomposition strategy of drug effectwith OLSA to discover unrecognized aspects

action analysis (Figure 4). OLSA is an analytical method that enables linear separation of compound
effects. The effects of compounds are complex, and it has been reported that secondary effects are
generally buried in the main effects and not analyzed, and even the developers often have
unexpected effects. Using this method, we have succeeded in detecting the potential ER
stress-inducing ability of commercial drugs, and have also succeeded in discriminating the effects ofstructurally similar compounds that cannot be found by conventional analysis. (Figure 4). In addition
to omics data, there are many multivariate data describing low-molecular-weight compounds, suchas structural information of compounds, database (DB) of high-throughput assay results, adverse
event reports of drugs, and large-scale medical DB. We are currently constructing analysis platforms
for these multivariate databases. By describing compounds as multivariate data with consideration of
the biological significance of each layer and using unsupervised analysis, we are trying tounderstand the relationships and properties among compounds, and to understand pharmacokinetic
properties and toxicity, as well as the effects of compounds.

Current research topics of our laboratory are as follows:
1. Prediction of drug disposition from in vitro data, interindividual variations in drug dispositionand drug-drug interactions using a physiologically-based pharmacokinetic model
2. Clarification of transport systems in liver, kidney and the blood-brain and blood-cerebrospinal
fluid barriers
3. Elucidation of the drug-drug interaction mechanisms involving drug transporters
4. In vivo real-time pharmacokinetic analysis using PET imaging
5. Translational and reverse-translational research on pediatric liver diseases.

－369－
－
375 －

6. Elucidation of pharmacological effects with profile data analysis
7. Elucidation of the physiological importance of orphan transporters

－370－
－
376 －

Laboratory of Chemical Pharmacology
IKEGAYA, Yuji. Professor, Neuroscience, Pharmacology
KOYAMA, Ryuta. Associate Professor, Neuroscience, Pharmacology
SASAKI, Takuya. Assistant Associate Professor, Neuroscience, Pharmacology
NAKASHIMA, Ai. Assistant Professor, Neuroscience
MATSUMOTO, Nobuyoshi. Assistant Professor, Neuroscience
Research Topics:
We have focused our research on the pharmacological analysis of the central nervous system,with a goal of understanding brain functions using pharmaceutical agents as tools. Historicallya number of effective drugs for brain diseases were found accidentally before the detailed
analysis of diseases. Analyses of these drugs have led to an understanding of the actual causeof these diseases. Therefore, it makes sense to apply various pharmacological drugs to analyze
brain functions. Furthermore, in order to understand brain function, it is necessary to combine
information of whole animal with cellular and molecular data. The following are our current
research topics.
1. Visualization and molecular characterization of whole-brain vascular networks withcapillary resolution.
Structural elucidation and molecular scrutiny of cerebral vasculature is crucial forunderstanding the functions and diseases of the brain. Here, we introduce SeeNet, a method
for near-complete three-dimensional visualization of cerebral vascular networks with highsignal-to-noise ratios compatible with molecular phenotyping. SeeNet employs perfusion ofa multifunctional crosslinker, vascular casting by temperature-controlled polymerization of
hybrid hydrogels, and a bile salt-based tissue-clearing technique optimized for observation ofvascular connectivity. SeeNet is capable of whole-brain visualization of molecularly
characterized cerebral vasculatures at the single-microvessel level. Moreover, SeeNet reveals
a hitherto unidentified vascular pathway bridging cerebral and hippocampal vessels, thus
serving as a potential tool to evaluate the connectivity of cerebral vasculature.
2. Locally sequential synaptic reactivation during hippocampal ripples
The sequential reactivation of memory-relevant neuronal ensembles during hippocampal
sharp-wave (SW) ripple oscillations reflects cognitive processing. However, how adownstream neuron decodes this spatiotemporally organized activity remains unexplored.
Using subcellular calcium imaging from CA1 pyramidal neurons in ex vivo hippocampal
networks, we discovered that neighboring spines are activated serially along dendrites toward
or away from cell bodies. Sequential spine activity was engaged repeatedly in different SWs
in a complex manner. In a single SW event, multiple sequences appeared discretely indendritic trees, but overall, sequences occurred preferentially in some dendritic branches.
－369－
－
377 －

Thus, sequential replays of multineuronal spikes are distributed across several
compartmentalized dendritic foci of a postsynaptic neuron, with their spatiotemporal features
preserved.
3. Manipulation of astrocytic function modulates memory
Astrocytes play a key role in brain homeostasis and functions such as memory. Specifically,
astrocytes express multiple receptors that transduce signals via the second messenger cAMP.
However, the involvement of astrocytic cAMP in animal behavior and the underlying glialneuronal interactions remains largely unknown. Here, we show that an increase in astrocytic
cAMP is sufficient to induce synaptic plasticity and modulate memory. We developed amethod to increase astrocytic cAMP levels in vivo using photoactivated adenylyl cyclase(PAC) and found that increased cAMP in hippocampal astrocytes at different time points
facilitated memory formation but interrupted memory retention via NMDA receptordependent plasticity. Furthermore, we found that the cAMP-induced modulation of memory
was mediated by the astrocyte-neuron lactate shuttle (ANLS). Thus, our study unveils a roleof astrocytic cAMP in brain function by providing a novel tool to modulate astrocytic cAMPin vivo.
4. Prioritized experience replays by hippocampal cell ensembles
Animals learn appropriate spatial navigation strategies to a goal through repeated experiences.
The hippocampus plays an important role in spatial learning. Here, we designed a spatial
learning task in which rats learned to take a specific check point to a fixed goal in a twodimensional open field. After the rats completed the well-trained task, a rewarded check point
was replaced to a different point. The rats first showed exploratory behavior throughout thefield after the reward replacement but then learned a new optimized route. During this learning
phase, hippocampal CA1 neurons increase synchronous events associated with sharp-wave
ripple. The synchronous events recruit specific sets of neuronal ensembles and included
prioritized replays of important episodes. These results suggest that the contents ofhippocampal neuronal reactivation are prioritized for learning, supporting reinforcement of a
specific behavior pattern.
5. Combinatorial expression of axon-sorting molecules ensures robustness to neural activity
changes for neural map formation in the mouse olfactory system
The development of precise neural circuits is initially directed by genetic programming andsubsequently refined by electrical neural activity. In mice, olfactory sensory neurons (OSNs)
expressing the same odorant receptor (OR) converge their axons to a specific set of glomeruli
in the olfactory bulb (OB). The OR regulates gene expression of axon-sorting molecules forglomerular segregation through neural activity. However, the KO mice for the cyclic
nucleotide-gated (CNG) channel, a key component for generating neural activity, show minor
－370－
－
378 －

defects in glomerular segregation, indicating a compensatory mechanisms against a reduction
in neural activity. In this study, we conducted comprehensive gene expression analysis ofactivity-dependent genes expressed in OSNs, and found several cell-adhesion molecules thatshowed OR-correlated mosaic patterns in the OB of CNG-KO mice. Interestingly, thesemolecules exhibited more diverse expression patterns in the OBs of CNG-KO mice than inthose of wild-type mice. Cluster analysis revealed that the diversity of CNG-KO glomeruli ingene expression patterns of axon-sorting molecules was comparable to that of wild-type
glomeruli, even though different sets of molecules contributed to generating their varieties.
We speculate that the homeostatic regulation of glomerular diversity confers robustness
against activity changes to glomerular segregation.
6. Effects of electrical stimulation to the medial forebrain bundle on neural activity
The brain reward system is composed mainly of the medial forebrain bundle (MFB), axonsof dopaminergic neurons in the ventral tegmental area. Previous studies have reported that an
animal repeats specific behavior that is associated with electrical stimulation to MFB.
However, it remains almost unknown how central and peripheral activities are modulated by
the electrical stimulation to MFB. To address this question, we implanted a stimulationelectrode in MFB and recording electrodes for electrocorticograms, electrocardiograms andnuchal electromyograms of an unrestrained rat. We found that the electrical stimulation to
MFB modulated extracellular oscillations in the rat primary somatosensory cortex in a
specific frequency band, whereas the stimulation did not alter the cardiac activity. We
additionally demonstrated that this modulation of neural oscillations were dependent on thestimulus intensity, not on the stimulus intervals.
Publications:
1. Nakashima, A., Ihara, N., Ikegaya, Y., Takeuchi, H. Cell type-specific patterned neuralactivity instructs neural map formation in the mouse olfactory system. Neurosci. Sci., inpress.
2. Ogaki, A., Araki, T., Ishikawa, M., Ikegaya, Y., Koyama, R. A live imaging-friendly slice
culture method using collagen membranes. Neuropsychopharmacol. Rep., 40:307-313,
2020.
3. Numasawa, K., Hanaoka, K., Ikeno, T., Echizen, H., Ishikawa, T., Morimoto, M.,
Komatsu, T., Ueno, T., Ikegaya, Y., Nagano, T., Urano, Y. A cytosolically localized farred to near-infrared rhodamine-based fluorescentprobe for calcium ions. Analyst,
145:7736-7740, 2020.
4. Ishikawa, T., Kobayashi, C., Takahashi, N., Ikegaya, Y. Functional multiple-spine
calcium imaging from brain slices. STAR Protoc., 1:100121, 2020.
5. Yesbolatova, A., Saito, Y., Kitamoto, N., Makino-Itou, H., Ajima, R., Nakano, R.,
Nakaoka, H., Fukui, K., Gamo, K., Tominari, Y., Takeuchi, H., Saga, Y., Hayashi, K.,
－371－
－
379 －

Kanemaki, M.T. The auxin-inducible degron technology gives sharp degradation control
in 2 yeast, mammalian cells, and mice. Nat. Commun., 11:5701, 2020.
6. Miyake, K., Yagi, S., Shikano, Y., Aoki, Y., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Acute effects of ethanol
on hippocampal spatial representation and offline reactivation. Front. Cell. Neurosci.,
14:571175, 2020.
7. Hoang, H., Sato, M.A., Shinomoto, S.,Tsutsumi, S., Hashizume, M., Ishikawa, T., Kano,
M., Ikegaya, Y., Kitamura, K., Kawato, M., Toyama, K. Improved hyperacuity estimationof spike timing from calcium imaging. Sci. Rep., 10:17844.2020.
8. Yagishita , H., Nishimura, Y., Noguchi, A., Shikano, Y., Ikegaya, Y., Sasaki, T. Urethane
anesthesia suppresses hippocampal subthreshold activity and neuronal synchronization.
Brain Res., 1749:147137, 2020.
9. Yamashiro, K., Aoki, M., Matsumoto, N., Ikegaya, Y. Polyherbal formulation enhancing
cerebral slow waves in sleeping rats. Biol. Pharm. Bull., 43:1356–1360, 2020.
10. Andoh, M., Ikegaya, Y., Koyama, R. Microglia modulate the structure and function of
the hippocampus after early-life seizures. J. Pharmacol. Sci., 144:212-217, 2020.
11. Andoh, M., Ikegaya, Y., Koyama, R. Microglia in animal models of autism spectrum
disorders. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci., 173:239-273, 2020.
12. Orita, K., Sawada, K., Matsumoto, N., Ikegaya, Y. Machine-learning-based quality
control of contractility of cultured human-induced pluripotent stem-cell-derived
cardiomyocytes. Biochem. Biophy. Res. Commun., 526:751-755, 2020.
13. Andoh, M., Koyama, R. Exercise, microglia, and beyond – workout to communicate withmicroglia. Neural Regen. Res., 15:2029-2030, 2020.
14. Araki, T., Ikegaya, Y., Koyama, R. Microglia attenuate the kainic acid-induced death ofhippocampal neurons in slice cultures. Neuropsychopharmacol. Rep., 40:85-91, 2020.
15. Nishimura, Y., Fukuda, Y., Okonogi, T, Karasuyama, H., Osakabe, N., Ikegaya, Y.,
Yoshikawa, S., Sasaki, T., Adachi, T. Dual real-time in vivo monitoring system of thebrain-gut axis. Biochem. Biophy. Res. Commun., 524:340-345, 2020.
16. Miyawaki, T., Morikawa, S., Susaki, E. A., Nakashima, A., Takeuchi, H., Yamaguchi, S.,
Ueda, H. R., Ikegaya, Y. Visualization and molecular characterization of whole-brain
vascular networks with capillary resolution. Nat. Commun., 11:1104, 2020.
17. Ishikawa, T., Ikegaya, Y. Locally sequential synaptic reactivation during hippocampal
ripples. Sci. Adv., 6:eaay1492, 2020.
18. Ogaki, A., Ikegaya, Y., Koyama, R. Vascular abnormalities and the role of vascularendothelial growth factor (VEGF) in the epileptic brain. Front. Pharmacol., Front.
Pharmacol., 11:20, 2020.
19. Motegi, Y., Sato, M., Horiguchi, K., Ohkura, M., Gengyo-Ando, K., Ikegaya, Y., Fusamae,
Y., Hongo, Y., Suzuki, M., Ogawa, K., Takaki, M., Nakai, J. Confocal and multiphoton
calcium imaging of the enteric nervous system in anesthetized mice. Neurosci. Res.,
－372－
－
380 －

151:53-60, 2020.

－373－
－
381 －

Laboratory of Neuropathology and Neuroscience
TOMITA, Taisuke. Professor, Neuropathology and Neuroscience
TORII, Shinichi. Visiting Professor, Drug Discovery and Development
HORI, Yukiko. Lecturer, Neuropathology and Neuroscience
TAKATORI, Sho. Assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
TARUTANI, Airi. Project assistant Professor, Neuropathology and Neuroscience
Research Subjects:
The aim of our laboratory is that understanding the molecular pathogenesis ofneurodegenerative and psychiatric diseases to develop novel approaches to therapeutic, prevention,and diagnosis. Also, we are pursuing novel basic science by understanding the molecular basis of
diseases. Especially, we are studying Alzheimer disease, autism spectrum disorder, and schizophrenia
to identify the pathological mechanisms and therapeutic targets of these diseases at molecular levels.
To understand the disease condition, we have to realize the basic mechanisms of cells and livingorganisms, and vice versa. We believe that this disorder-to-normal cycle in research is a basis ofmodern disease and basic biology, and bolsters both scientific areas by novel knowledge andtechnology. From this standpoint, we proceed with disease-oriented molecular and cellular research ina multidisciplinary manner by mutual collaborations with organic chemists, structural biologists,
physicians, and pharmaceutical companies.
Research Topics:
1. Research on Aβ metabolism (production, secretion and clearance) and its regulatory mechanisms
2. Understanding the cellular pathology after Aβ deposition towards the development of diagnostics
3. Elucidation of the mechanism of amyloid formation deposited in the brains of patients
4. Investigation of the pathological function of microglia in Alzheimer disease
5. Understanding the molecular pathomechanisms of Parkinson disease
6. Elucidation of the molecular mechanism of propagation of α-synuclein pathology
7. Biological and pathological roles of synaptic adhesion molecules in psychiatric disorders
8. Development of exercise program for dementia prevention
Recent results:
EphA4 regulates Aβ production via BACE1 expression in neurons.
We conducted a cell biological analysis of EphA4, a genetic factor involved in the risk ofdeveloping AD, and found that it regulates the expression of BACE1, which is responsible for βsecretase activity in neurons. In addition, we found that EphA4 mRNA is decreased in patients withsolitary AD. These data suggest that EphA4 is involved in one of the mechanisms of senile plaque－ 382 －

formation in solitary patients.
Identification of Calcium and integrin-binding protein 1 as a novel regulator for Aβ production by
CRISPR/Cas9.
We comprehensively analyzed the genes involved in Aβ production by CRISPR/Cas9
screening and found the calcium-binding protein Cib1 as one of the responsible molecules. Cell
biological analyses revealed that Cib1 affects endosomal and lysosomal trafficking of γ-secretase andrecycling trafficking to cell surface membranes, thereby altering Aβ production. We also found that
Cib1 expression is decreased in the brains of patients with solitary AD, based on published mRNA
expression databases and expression analysis studies in a Japanese cohort.
GPR120 signaling controls the amyloid-β degrading activity of matrix metalloproteinases.
The possibility of altering inflammatory lipid mediators and Aβ-degrading activity wasconsidered and analyzed, and GPR120, one of the GPCRs, was found to be involved. We found thatGPR120 signaling regulates the expression of MMP14 and its inhibitors, TIMP3 and TIMP4, among
the metalloproteinases that retain Aβ-degrading activity. These molecular axes are involved in themechanism by which ω3 fatty acid mediators regulate Aβ levels in the brain.
Photo-oxygenation inhibits the formation of amyloids.
Previously we identified that the accumulation of Aβ rapidly decreases in AD model miceby catalytic photo-oxygenation. Since microglia are thought to be involved in the degradation of brain
Aβ, we administered PLX3397, a CSF-1R inhibitor that decreases the number of microglia in the brain,
to mice and examined the metabolism of oxygenated Aβ. We examined the metabolism of oxygenatedAβ. The results showed that the degradation of oxygenated Aβ was significantly suppressed,
suggesting that the rapid decrease in the amount of aggregated Aβ by photo-oxygenation is due to theenhancement of phagocytosis by microglia.
We also found that the seed-dependent fibrillar elongation of α-synuclein, which aggregatesand forms fibrils like Aβ and tau, was significantly suppressed by photooxygenation catalyzed byphotocatalytic oxygenation, suggesting that photo-oxygenation technology can be widely applied tovarious amyloidosis-related proteins.
Elucidation of the molecular pathomechanisms of Parkinson disease
Studies of families that develop familial PD have revealed that various genetic mutations
are responsible for PD. Among them, LRRK2 gene encodes a large kinase with multiple functional
domains. As the only Rab10 whose phosphorylation by endogenous LRRK2 can be detected, we havestarted a comprehensive analysis of molecules interacting with Rab10. In addition, we have started to－ 383 －

analyze Rab29, a LRRK2 activator Rab protein, and are now conducting a comprehensive analysis of
the Rab network and signaling pathways centered on LRRK2.
Lamellar body hypertrophy in alveolar cells in animals chronically treated with LRRK2
inhibitors has been identified, though its mechanism remains unclear. To analyze the mechanism ofhypertrophy of the lysosome-associated organelle, we performed comprehensive proteomics of thelamellar body and identified a group of lysosome-associated molecules. Among them, BORCS6 was
identified as a molecule involved in the enlargement. We have also found that LRRK2 inhibitor
treatment induces the localization changes of lysosomes in cultured cells, and we are working to
identify the relevant Rab and effectors.
For Rab29, we performed a comprehensive proteomic analysis of neighboring proteins using
the Proximity labeling method and identified several proteins involved in ER-Golgi transport. We are
now developing a cell biological analysis of how Rab29 is involved in this secretory pathway.
Autism-associated variants impair the synaptogenic activity of neuroligin 4X by various molecularmechanisms.
Several genetic alterations, including point mutations and copy number variations in NLGN
genes, have been associated with psychiatric disorders, such as autism spectrum disorder (ASD) and
X-linked mental retardation. NLGN genes encode neuroligin (NL) proteins, which are adhesion
molecules that are important for proper synaptic formation and maturation. NL4X was found toundergo proteolytic processing in human neuronal cells. Almost all NL4X variants caused a substantial
decrease in the levels of mature NL4X and its synaptogenic activity in a heterologous culture system.
Intriguingly, the L593F variant of NL4X accelerated the proteolysis of mature NL4X proteins locatedon the cell surface. In contrast, other variants decreased the cell-surface trafficking of NL4X. Notably,protease inhibitors, as well as chemical chaperones, rescued the expression of mature NL4X. These
data suggest that reduced amounts of the functional NL4X protein on the cell surface are a common
mechanism by which point mutants of the NL4X protein cause psychiatric disorders, althoughdifferent molecular mechanisms are thought to be involved. Furthermore, these results highlight thatthe precision medicine approach based on genetic and cell biological analyses is important for thedevelopment of therapeutics for psychiatric disorders.

－ 384 －

Laboratory of Pharmaceutical Regulation and Science
FUJIWARA, Yasuhiro. Affiliate Professor (Chief Executive, Pharmaceuticals and Medical
Devices Agency)
ONO, Shunsuke. Associate Professor, pharmaceutical regulation
Established in 2004, our missions are to conduct research on pharmaceutical regulation
and also to develop human resources in the area of pharmaceutical R&D. The scope of
research in this laboratory covers a broad range of topics, including clinical evaluation,
pharmacoepidemiology, health economics, and regulation.
Research Topics:
1. Performance of pharmaceutical regulation in Japan
2. Drug safety and regulatory measures
3. Clinical development and drug pricing in Japan
4. Clinical evaluation on adverse drug reactions and adverse events
5. Decisions on indication changes during approval process
6. Pricing mechanism for new drugs
7. Clinical development in global perspective
8. Risk-benefit evaluation methodologies
A unique feature of this laboratory is training programs which aim to develop humanresources in pharmaceutical sectors. We hold courses of lectures and self-oriented
educational opportunities aimed mainly at industry and regulators (RC; regular course, andIC; intensive course), in addition to a set of lectures for graduate and undergraduate
students.

Academia

Industry

Administration(1) Regular Course (RC)A half-year course open for reviewers and the industry. This
course provides attendees with up-to-date knowledge on
global guidelines, statistics and data management
methodology, and other topics that are of importance fordrug development and evaluation.
(2) Intensive Course (IC)The Intensive Course (IC) is a 1 or 2-day intensive educationalcourse, held 1-2 times annually(3)Graduate School Lecture (GSL)
The 15 lectures are designed to teach students and researchers
adequate evaluation of drugs, and to recognize how
pharmaceutical sciences works in developing new and efficient
drugs that should benefit healthcare.

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Laboratory of Clinical Pharmacokinetics
SUZUKI, Hiroshi. Professor, Clinical Pharmacokinetics/Dynamics
TAKADA, Tappei. Lecturer, Clinical Pharmaceutical Sciences
HONMA, Masashi. Lecturer, Clinical Pharmaceutical Sciences
AMEMIYA, Takahiro. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
IKEBUCHI, Yuki. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
KARIYA, Yoshiaki. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
MIYATA, Hiroshi. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences, Drug Information
YAMANASHI, Yoshihide. Research Associate, Clinical Pharmaceutical Sciences
Research Subjects:
It is evident that molecular function of one element cannot always be assigned to only
one function at the whole body level, because one to one simple correspondence is notcommon in our body. It is also true that the understanding of the relationship between adrug and its ultimate target is not sufficient to predict the pharmacological/toxicologicaleffects. We need to understand not only detailed molecular machinery of drug target, butalso its environment surrounding the target (ex. other associated proteins, signaling
molecules, etc.), where and when it works, and finally how it behaves as functional unit inour body. This is a basic idea trying to understand “living body” as “system”. By further
promoting this idea to “system pharmacology”, we will be able to identify molecular targets
which are related to the pharmacological/toxicological output in clinical situations or evenat early drug development stage. Based on this concept, following projects are now
ongoing:
1. Elucidation of molecular mechanisms which controls in vivo disposition of lipids /vitamins / urate, and establishment of new therapy for lifestyle-related diseases based onthese integrated understanding.
2. Elucidation of dynamic regulatory mechanisms of bone resorption / bone formation, andestablishment of new therapy for bone metabolic disease based on these integrated
understanding.
3. Establishment of the way to quantitative understanding and prediction of pharmacologicaland adverse effects of drugs directed against particular molecular target. Finally, these
outputs would be feedbacked to early drug development stages.
4. Elucidation of molecular mechanisms related to adverse effects of drugs using large-scale“-omics“ analysis. Finally, the quantitative information would be applied to develop
strategies to prevent / treat the adverse effects.
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5. Establishment of simple methods for systematic prediction of drug-drug interactions(DDIs) for more than thousands combinations of drugs based on information available
from in vivo clinical studies. The method is applicable to the adjustment of dose regimens
in actual pharmacotherapy. Furthermore, we developed pharmacokinetic interaction
severity classification system (PISCS) which can be used to improve descriptions in the
drug labeling with regard to DDIs by utilizing our in vivo-based prediction method.

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Education Center for Clinical Pharmacy
ICHIJO, Hidenori. Professor (- 2020.3)
FUNATSU, Takashi. Professor
MIURA, Masayuki. Professor
SAWADA, Yasufumi. Visiting Professor
SUZUKI, Hiroshi. Professor
TSUTANI, Kiichiro. Visiting Professor
SANTA, Tomofumi. Project Professor
HANAOKA, Kenjiro. Associate Professor
SATOH, Hiroki. Project Associate Professor
YAMAMOTO, Takehito. Lecturer
Education Center for Medical Pharmaceutics is in charge of the in-house clinicalpharmacy education for the undergraduates, and practice for clinical pharmacy incommunity and hospital settings. The center also provides pharmaceutical common
achievement tests (PhCAT) for students who have finished their in-house clinicaltraining. PhCAT is the examination to evaluate the basic abilities of students required
in on-site practice for clinical pharmacy, and is made up of Computer-Based Testing(CBT) to assess student’s knowledge and Objective Structured Clinical Examination(OSCE) to assess student’s skills and attitude.
In 2020, twelve students completed PhCAT, and practice for clinical pharmacy in a
pharmacy and in a hospital pharmacy.

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