大規模副作用データベースを用いたがん薬物療法に関する薬学的検討

A Pharmaceutical Study of Cancer Chemotherapy by Using Large Voluntary
Reporting Databases of Adverse Effects

平成 30 年度入学

奥中真白

(Okunaka, Mashiro)

1981 年以降、がんは我が国における死因別死亡数の第 1 位である。抗がん薬は腫瘍縮小効果をもたらす一方で、副作用のために減量・中止を余儀なくされる場合が少なからずある。そこで近年、抗がん薬と副作用発現の関連性を可視化する方法の 1 つとして、各国で整備されている副作用自発報告データベースを用いた解析が注目されている。これらのデータベースは市販後医薬品を対象とした自発報告を情報源とするため、報告バイアスや医薬品の使用総数が不明といった限界点への留意が必要であるが、併用薬や既往歴など多様な症例に対する単一施設では集積不能な莫大な情報量を特徴とする。そのため抗がん薬においても臨床上の副作用発現傾向を帰納的に把握するためのツールと成り得ると考える。本研究では、大規模副作用自発報告データベースを用いた抗がん薬の副作用解析を実施し、がん薬物療法の代表的な副作用である下痢と好中球減少症に関してデータベース解析の有用性を検証した。

1. イリノテカン（CPT-11）含有化学療法レジメンによる下痢の特徴解析
CPT-11 は、切除不能な結腸直腸癌に対して広く使用されている。CPT-11 の用量制限毒性である遅発性下痢は、経口フッ化ピリミジン系製剤であるフルオロウラシル（5-FU）やテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（S-1）と併用した場合に高発現することが知られているが、下痢発症傾向と発現時間の違いに着目して、CPT-11+フッ化ピリミジン系製剤併用レジメンを比較した報告は存在しない。
そこで大規模副作用自発報告データベースを用いて CPT-11 含有レジメンにおける下痢を解析した。
主に日本国内で普及している S-1 の副作用情報をより多く入手するため、独立行政法人医薬品医療機器総合機構(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency:PMDA)が公開する医薬品副作用データベース（Japanese Adverse Drug EventReport database: JADER）を用いて、CPT-11 含有レジメン；「CPT-11 単剤」「CPT11+5-FU」「CPT-11+S-１」および比較対照；「S-1 単剤」「5-FU 単剤」の 5 つのレジメンを対象として、下痢の報告オッズ比（Reporting odds ratio; ROR）（図1）を算出し、各レジメンの推定下痢発症率と下痢薬物間相互作用の判定を行った。薬物間相互作用は、例えば医薬品 A と医薬品 B 併用時には医薬品 A 投与サブグループ内で医薬品 B の下痢 ROR シグナル陽性、かつの医薬品 B 投与サブグループ内で医薬品 A の下痢 ROR シグナル陽性であった場合のみ相互作用ありと判定した。さらにヒストグラムと Weibull 形状パラメーターβによる下痢発症時期の比較を行った。
結果より CPT-11 は S-1 との併用により下痢発現が上昇し、他の CPT-11 含有レジメンと比較しても CPT-11+S-1 は有意に下痢を引き起こしやすい傾向が見られた。また薬物間相互作用判定から、CPT-11 投与群で S-1 の下痢 ROR シグナル陽性かつ S-1 投与群で CPT-11 の下痢
ROR シグナル陽性であり、CPT-11 とS-1 の併用は薬物間相互作用として下痢が発現しやすい事が明らかとなった（表1）。さらに発症時間解析の結果、CPT-11 含有レジメンは全てβ>1（＝摩耗故障型）であり遅発的な下痢発現に分類された。そのなかでも、CPT-11+S-1 の下痢(β=2.208)は他の CPT-11 含有レジメンと比較してβがより大きく、特に遅発的な下痢を引き起こしやすいことが明らかとなった。この理由として、併用する S-1単剤 (β=2.075)の影響が示唆された(図 2, 3）。

これまで下痢の発症傾向と発現時期に着目し、各 CPT-11 レジメンの違いを比較した報告は存在せず、今回の情報は CPT-11 による下痢の傾向を可視化した新たな知見である。本研究より、CPT-11+S-1 の併用は薬物相互作用として下痢が生じやすいだけでなく、他の CPT-11 含有レジメンと比較しても遅発的な発症傾向があることが明らかとなった 1)。この遅発性下痢の原因として、S-1 は１４日間継続内服する投与スケジュールであるため、持続的な腸管粘膜損傷によって遅発的な発現を認めたと考えられる。本知見は CPT-11 による下痢予測および対策の一助になることが期待される。実臨床において明確な根拠なく感じた副作用発現傾向について、大規模副作用自発報告データベースの利用は、客観的に評価する手段の一つとなり得ることが確認できた。

2. 好中球減少症を引き起こしやすい抗がん薬の特徴解析
好中球減少症は、しばしば抗がん薬の用量制限毒性となり治療の遅延や抗がん薬投与量の減少にも繋がる。次治療での好中球減少症を予測する上で、患者個々がこれまでに経験した副作用歴に基づくリスク比較は重要である。そこで大規模副作用自発報告データベースを用いて、全ての抗がん薬を包括的した好中球減少症リスクと特徴を解析した。
より多くの種類の抗がん薬を網羅するため、JADER より膨大な情報量を含む米国食品医薬品局 (U.S. Food and Drug Administration: FDA)が公開する自発報告副作用データベースである FDA Adverse Event Reporting System (FAERS)を用いた。
FAERS に報告された全抗がん薬を対象に好中球減少 ROR を算出し、Volcano plotを作成することで各抗がん薬における好中球減少症リスクを調査した。さらに好中球減少症の特徴を把握するため、階層クラスター分析および主成分分析を実施した。
Volcano plot の結果より、右上にプロットされた医薬品は統計学有意かつ好中球減少 ROR が大きいこと表しており、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質などの細胞障害性抗がん薬が好中球減少症と強く関連することが示された(図４) 2)。
また階層クラスター分析より、好中球減少症の特徴によって抗がん薬は 2 つのクラスター（クラスター１：細胞障害性抗がん薬 [エピルビシン、ビノレルビン、シクロホスファミドなど]や細胞障害性抗がん薬と併用するモノクローナル抗体[ベバシズマブやトラスツズマブなど]）、クラスター２：プロテインキナーゼ阻害薬[レゴラフェニブやイマチニブなど]や免疫チェックポイント阻害剤[ニボルマブやイピリムマブなど]）に分類された。さらに主成分分析の結果より、ローディングプロッ
トで表された好中球減少症を説明する主成分のうち、第２主成分は報告件数と一致する可能性が示唆された（図５）。そこで第２主成分を除外して分析を行ったところ、第１主成分（好中球減少症の発症しやすさ）と第３主成分（感染症の発症しやすさ）の二次元で抗がん薬による好中球減少症の説明が可能となった（図６）。
図６で作成したローディングベクトルを使用して医薬品と好中球減少症の関係を視覚化したところ、抗がん薬のうち細胞障害性抗がん薬（すなわち、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、白金製剤、植物性アルカロイド）は、感染性好中球減少症との関連が見出された（図７）。
これまで抗がん薬を包括した好中球減少症の比較報告は存在しない。今回 FAERSを用いたことで、臨床試験間で分散していた各抗がん薬の好中球減少リスクの網羅的な比較が可能となった。本研
究より、感染性好中球減少症の発症有無と抗がん薬の作用機序別による関連を可視化することが可能であった。今後より詳細な解析を行うことで 患 者個々に合わせた好中球減少予測に寄与することが期待される。

3. 結論
実臨床における医薬品情報である大規模自発報告副作用データベースを用いることで、CPT-11+フッ化ピリミジン製剤の下痢や網羅的な好中球減少リスクなど経験的であった抗がん薬と副作用の関連性を定量的に説明することが可能となった。臨床薬剤師は、日々進化するがん化学療法の開発にあわせて新規の副作用情報を収集していく必要がある。これらの情報を帰納的に把握する手法としてデータベース解析は有用である。今回の解析より得られた傾向をさらに深く探索することは、既報の情報を補完し抗がん薬の副作用マネジメントの一助となり得ると考えられる。最後に、自発報告副作用データベースは製造販売業者および医療機関からの副作用報告を集積した情報源である。今後もデータベース解析を活用していくためにも、臨床薬剤師が医療機関での副作用を確認し副作用報告に繋げていくことが重要である。

《 参考文献》

1) Okunaka M., Kano D., Matsui R., Kawasaki T., Uesawa Y., Pharmaceuticals(Basel)., 14, 377 (2021).
2) Okunaka M., Kano D., Matsui R., Kawasaki T., Uesawa Y., Pharmaceuticals(Basel)., 14, 681 (2021).