大規模有害事象データベースを用いた感染症薬物療法に関する安全性評価

Safety Assessment of Adverse Events in Anti-Infective Therapies Using
Large-Scale Adverse Event Databases

平成 30 年度入学

菅裕亮（Kan, Yusuke）

抗菌薬および抗ウイルス薬等を用いた抗菌化学療法とワクチンによる感染症予防は感染症に対する重要な薬物療法 として普及している 。これらは多様な背景を有する 患者および健常者に投与される可能性がある ため、限られた被験者集団に依存する臨床試験では十分な安全性 情報の取得が困難であると考えられる。薬剤師には患者から様々な医薬品の副作用に関する相談が寄せられる一方で 、医療機関で医薬品と副作用の関係について収集可能な情報は限られている 。そ こ で 、医 薬 品 と 副 作 用 の 関 連 性 を 評 価 す る 手 段と し て 、報 告 件 数 が 多 く 軽 微 な 副 作 用 も 解 析 可 能 で あ る 大 規 模 有 害事象自発報告データベースを用いた解析に着目した。本研究では、
服 薬 指 導 と 情 報 提 供 の 質 の 改 善 の た め に 、 医療機関に還元し得る 感染症薬物療法における医薬品やワクチンの安全性に関する知見の獲得を目指して以下の項目を 検討した。
（１）抗菌薬による 味覚・嗅覚障害：抗菌薬による味覚障害等は重篤になるとアドヒアランス低下に伴う病態の悪化を引き起こし、患者の生活の質（Quality of life; QOL）に大きな影響を 与える可能性がある。医療機関では本症のような副作用を発症した患者から相談を受け、情報提供を行う場面に遭遇することがある。そこで、抗菌薬と味覚・嗅覚障害の関連性や発症時期、さ ら に関連する因子とな り得る患者情報を明らかにする ことを目的とし て 、医薬品有害事象自発報告データベースを 使用して抗菌薬に起因した味覚・嗅覚障害に関する薬物と患者の特徴を解析した。
（２）COVID-19 ワクチン接種後の血栓・塞栓症：新 型 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感染 症（ C O V I D - 1 9 ）に 対 す る C O V I D - 1 9 ワ ク チ ン の 投 与 が 推 進 さ れる 中 、本 ワ ク チ ン に よ る 様 々 な 副 反 応 の 報 告 は 接 種 率 に 対 し て 多 大な 影 響 を 与 え た 。 し か し 、 こ れ ま で の COVID-19 ワ ク チ ン に 関 連し た 血 栓 症 の 報 告 は 少 数 例 に 限 ら れ た 情 報 に 依 存 し 、医 療 機 関 で 収集可能な情報は限られていたため副反応に関する十分な情報提供が 困 難 な 状 況 で あ っ た 。そ こ で 、患 者 に 提 供 し 得 る 情 報 の 明 確 化 を目 的 と し て 、ワ ク チ ン に 関 す る 有 害 事 象 自 発 報 告 デ ー タ ベ ー ス を 用い た COVID-19 ワ ク チ ン 接 種 後 に お け る 血 栓 症 と そ の 発 症 時 期 の解析を試みた。
1. 抗菌薬による味覚・嗅覚障害の 特徴解析
味覚・嗅覚障害は多様な薬物が誘発する副作用であ り、患者 QOL を著しく低下させる可能性がある。本症は重篤な副作用との認識が低く、副作用情報として収集することが難しい。そのため、医療機関で利用できる味覚・嗅覚障害と医薬品に関する情報は限られており、十分な情報を提供できない 場合がある。抗菌薬に由来するこれらの 副作用による患者 QOL の低下を防ぐ、若しくは早期に発見し重篤化させないためには、抗菌薬と味覚・嗅覚障害の関係性や発症時期、患者背景による影響 等の安全性情報が必要である。しかし、日本の医薬品副作用データベースでは味覚・嗅覚障害の報告数 が限られて い る こ と か ら 解 析 が 困 難 で あ っ た 。 一 方 、 米 国 FDA Adverse Event
Reporting System（FAERS）は軽微な副作用情報 の収集に適している。そこ
で、抗菌薬による副作用情報を、1997 年 11 月から 2017 年 3 月まで情報を含む FAERS データベースを用いて調査した。 各医薬品の味覚・嗅覚障害誘発シグナルは報告オッズ比（Reporting odds ratio: ROR）

注目する有害事象

それ以外の有害事象

注目する薬物ab

それ以外の薬物

cdと Fisher の正確検定による P値を用いて評価した（図１）。まの95％信頼区間

た、特定の併存疾患の影響を除図 1. 報告オッズ比の計算式

外することによって交絡因子の調整を行うことで 、検出されたシグナルを再評価した 。さらに、多重ロジスティック回帰分析により患者背景を考慮した調整 報告オッズ比（AdjustedReporting odds ratio: AdROR）
100-log[P値]を算出した。一方、抗菌薬に関連10した味覚・嗅覚障害の発現時期による特徴を明らかにするため

1に、有害事象の発症様式を推定0.1
1する Weibull 形状パラメーター

2lnROR

図 2. 抗菌薬と味覚・嗅覚障害の関係

β を算出した。味覚・嗅覚障害

誘発シグナルは、6 種類の抗菌薬において検出された（図 2）。シグナル検出さ れ た 6 種類の 抗菌薬 のうち交絡因子 の 調整後に検出されたシグナル を再投与経路

全データ

非高血圧群

非循環器疾患群

非精神疾患群

非腎疾患群（経口/注射）[%]RORRORRORRORRORROR

アモキシシリン（ 55/21 ）1.09

0.640.70

0.620.660.65アジスロマイシン（ 72/15 ）

5.50

2.96

2.81

2.75

2.75

2.89

シプロフロキサシン（ 54/27 ）

1.04

0.57

0.56

0.56

0.55

0.61

クラリスロマイシン（ 70/13 ）

7.67

2.26

2.61

2.42

2.31

2.40

クリンダマイシン（ 48/32 ）

2.15

0.76

0.74

0.69

0.68

0.59

ドキシサイクリン（ 61/17 ）

1.48

3.51

3.38

3.16

3.04

3.47

レボフロキサシン（ 56/22 ）

1.59

1.72

1.53

1.62

1.54

1.69

モキシフロキサシン（ 74/16 ）

2.84

1.92

2.23

1.83

2.21

2.28

医薬品名

非悪性腫瘍群: シグナル検出あり: シグナル検出なし

図 3. 抗菌薬と味覚・嗅覚障害の交絡因子調整後のグナル検出の再評価

AdOR95%信頼区間

P値

報告年度

0.99

( 0.98 - 1.00 )0.0021

高齢者 (≧60)

1.17( 1.13 - 1.21 )<.0001性別 (男性)0.88( 0.85 - 0.91 )<.0001は偽陽性である可能性が示された(併) 高血圧1.06( 1.00 - 1.11 )0.0430(併) 循環器疾患

0.59( 0.54 - 0.64 )<.0001（図 3）。多重ロジスティック回帰分(併) 精神疾患

1.09( 1.02 - 1.16 )0.0135(併) 腎疾患

0.35( 0.24 - 0.47 )<.0001(併) 悪性腫瘍

1.49( 1.44 - 1.55 )<.0001

アジスロマイシン

2.78( 1.94 - 3.84 )<.0001

クラリスロマイシン

4.14( 3.24 - 5.20 )<.0001

クリンダマイシン

1.44( 0.52 - 3.13 )0.4149ドキシサイクリン4.80( 3.00 - 7.23 )<.0001

レボフロキサシン

1.67( 1.19 - 2.27 )0.0018

モキシフロキサシン

2.40( 1.47 - 3.68 )0.0002※ (併): 併存疾患

表 1. 味覚・嗅覚障害と患者背景の解析評価した結果、クリンダマイシンで析により、味覚・嗅覚障害と関連の強い患者背景として性別、高血圧、精神疾患、および悪性腫瘍が関与する可能性が示された 。抗菌薬では交絡因子調整後のシグナル検出結果と同様の結果を示し た（表 1）。一方、抗菌薬による味覚・嗅覚障害の発症までの期間（中央値）は 2〜5 日程度であった（表２）。本
研究から併存疾患の関連につ形状パラメータ

中央値 四分位範囲
(日)
25%
75%

n医薬品

β*95%CI

アモキシシリン0.42( 0.37-0.48 )5242117

アジスロマイシン

0.54( 0.50-0.57 )216361

シプロフロキサシン

0.60( 0.53-0.68 )418109クラリスロマイシン

0.41( 0.40-0.43 )217810レボフロキサシン

0.41( 0.38-0.45 )5132229

モキシフロキサシン

0.45( 0.40-0.50 )

4112145

いてその特徴を考慮する必要*形状パラメータβ＜1の場合、比較的早期に発現する*形状パラメータβ＝1の場合、一定のペースで発現する性が考えられる。さらに、抗菌

表２.抗菌薬と味覚・嗅覚障害の発現時間解析*形状パラメータβ＞1の場合、比較的遅発的に発現する薬による味覚・嗅覚障害は、比較的投与 初期に発症する傾向 が示唆された 1) 。
本 研 究において味覚・嗅覚障害 と関連が強いと 示された抗菌薬の投与で は 、患者へ味覚・嗅覚障害発現の可能性について情報提供し 、早期発見に務めることが重要である。特に、味覚・嗅覚障害発症に関連した背景を複数有する患者には、服薬指導の際に副作用情報を提供すると共に、抗菌薬投与開始後少なくとも 1 週間は 患者の状態を注意深 く観察することが望まれ る。
2. COVID-19 ワクチン接種後の塞栓および血栓 症における発現 傾向の解析
新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する世界的なワクチン接種が 進 む 中 、 COVID-19 ワ ク チ ン 接 種 後 の 塞 栓 お よ び 血 栓 症 （ Embolic andThrombotic Events : ETEs） が続けて報告された 2) 。しかし、 これまでの

COVID-19 ワクチンの種類と ETEs に関する報告の多くは少数の症例に基づくものが多く、そ の関係性も明らかにされていない。ワクチン接種と副反応に関する相談が増える一方で、医療機関で把握できるワクチンと ETEs に関連した情報は限られていた。接種者の 誤った認識や副反応に対する不安 はワクチン接種の機会を失わせる可能性がある。そこで、ワクチン接種における ETEs 発症の傾向 等の情報を明らかにすることによって、薬剤師が情報提供の際に利用可能な安全性情報 の獲得を目指した。本研究はレトロスペクテ
ィブなフォーマコビジランス研究として、2020 年 1 月 1 日から 2021 年 6 月18 日までの Vaccine Adverse Event Reporting System（VAERS）データベースを解析した。VAERS データベースは新たなワクチン における稀な副反応であっても迅速に収集することが可能であることから 、本研究において有用なデータベースであると考えられた 。報告オッズ比（ROR）を算出する事により COVID-19 ワクチンの種た。さらに、ワクチンの種類に応じた COVID-19 ワクチン接-log[p値]

類 と ETEs の 関 連 性 を 調 査 し種後の ETEs 発症様式の把握を試みた。COVID-19 ワクチンのｍRNAワクチン ⇦ lnROR ⇨ アデノウイルスベクターワクチン

タイプと ETEs の関係の解析か

図 4. COVID-19 ワクチンと ETEs の関係

ら、アデノウイルスベクターワクチン投与後 の ETEs に関連 する副反応のう
形状パラメータn

ワクチン種

β*

95%信頼区間mRNAワクチン

0.830.82 - 0.856884

アデノウイルス1.06
ベクターワクチン1.02 - 1.101549

中央値
（日）

四分位範囲

25%

75%

621711421*形状パラメータβ＜1の場合、早期に有害事象の発現が高く以降減少*形状パラメータβ＝1の場合、時間によらず有害事象の発現が一定

ち 9 件でシグナルが検出された（図 4）。また、ｍRNAワクチンにおける ETEs の発現様式 は β <1 であり 比*形状パラメータβ＞1の場合、時間経過に伴い発現が増加

表 3.ワクチン接種における ETEs の発現時間解析

較的早期に発症する傾向

が観察された。一方 、アデノウイルスベクターワクチン では β<1 であり比較的遅発的に発症する傾向が観察された（表 3）。本研究から、COVID-19 ワ
クチンのうちアデノウイルスベクターワクチンでは ETEs との強い関連が示された。さらにｍRNA ワクチンでは比較的早期に発症する傾向がある一方、アデノウイルスベクターワクチンではｍ RNA ワクチンに比べ遅れて 発症する傾向が示された 3) 。したがって、医療従事者は接種者の ETEs に関連した患者背景に配慮し 投与するワクチンを選択 する必要がある。さらに、医療従事者はワクチン接種後の接種者を注意深く観察し、アデノウイルスベクターワクチン接種後 1 週間程度は ETEs 発症 の可能性を検討する必要がある。
3. 結論
本研究を通じて、抗菌薬の味覚・嗅覚障害およびワクチンと ETEs の関連性および発現時期に関する情報提供を可能とした。薬剤師は医薬品の有害事象に関して様々な情報を収集し、患者へ発信する責務がある。しかし、服薬指導や副作用発症時 の情報提供に際し 、薬剤師は医薬品と副作用の関係性について評価することが困難であり、患者に有益な情報を提供できない場合がある。本研究の成果は 服薬指導等の薬剤師業務における有用な情報になると考える。一方、本研究は多様なバイアスを含む自発報告データベースの シグナルの解析のみで達成されているため、精度の高い情報とはいえない。本研究をきっかけとして 、医薬品やワクチンと有害事象の関係の 更なる厳密な調査が行われることにより、 的確な安全性情報が発信されること を期待する。
《参考文献》1)

Kan Y., Nagai J., Uesawa Y., Scientific reports ., 11, 9625 (2021).

2)

Greinacher A., Thiele T., Warkentin TE., Weisser K., Kyrle PA.,
Eichinger S., N Engl J Med ., 22, 2092-2101(2021).

3)

Kan Y., Asada M., Uesawa Y., PLOS ONE., 17, e0269268 (2021).