第２６回日本外来小児科学会

2016年8月27日

発熱と血清ナトリウムの関係
ーSIADHの真実を検証するー
くさかり小児科
草刈章にしむら小児科 西村龍夫

抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(Syndrome of Inappropriate Secre;on of An;diure;cHormone:SIADH)• ADHは血漿滲透圧を調節するホルモン• 肺内病変（肺腫瘍、肺炎など）や頭蓋内疾患（髄膜炎など）でしばしば低ナトリウム血症が持続する• 滲透圧が低いにもかかわらず、ADHの分泌が持続→異常、あるいは不適合分泌表１．呼吸器患者の性別、年齢、病名（疑い例も含む）の分布（2011〜2012） N=１７５例
年齢（歳）構成

０〜２

３〜５６〜８９〜１１

１２〜１５合計男

１２４１１７１７５９２

女

１６２５２１１３８８３肺炎

１５２０７４１４７

マイコプラズマ肺炎

１１４３２６２２９１１１溶連菌感染症

１性別

１インフルエンザ

１感冒

１急性中耳炎３１５１２１１咽頭・扁桃炎

２気管支炎
百日咳

２２１１１１２４

図１．呼吸器感染症患者の血清Na値の頻度分布
N=175mEq/L
144
142
140

平均値:137.1±2.65

138
136
134

症例数

132
130
128
126
124
122

0

5

1015

20253035

表２．呼吸器感染症患者の重回帰分析
目的変数Na, 有効データ数=165
次数

変数名

0Β

SE(β)

182.054

11.0527

stdβt値

df

P

1

年齢

0.01315

0.06209

0.01870.21178156

0.83262

男児-0.3643

0.36016-0.0750

1.01155156

0.31333

最高体温-0.0931

0.31274-0.02710.29769156

0.76634

発熱日数0.051190.11028

0.03650.4621156

0.64315

当日体温-1.10270.24302-0.4304

4.53727156

0.00006

白血球数0.000110.000110.21390.936751560.35037

好中球数-0.0000

0.00014-0.07530.32513156

0.74558CRP

0.05979

0.07483

0.06330.79896

1560.4255

最高体温：発病から検査を受けるまでに、家庭で測定されたもっとも高い体温
当日体温：検査当日に家庭で測定されたもっとも高い体温 査直前の体温とは限らない< 回帰の適合度指標 >重相関係数
Ｒ = 0.45442［F = 5.07448 (df1 = 8, df2 = 156) P=0.0000］
決定係数調整後= 0.16580
赤池の情報量規準 AIC = 742.56512

図２．当日の体温と血清Naの散布図
相関係数 -0.4377(P<0.01)

mEq/L
144142140138136

y = -1.064x + 177.91
R² = 0.19132

134
132130353637383940

当日体温：検査当日に記録されたもっとも高い体温

41 ℃

参考資料１Osmolality and electrolytes in cerebrospinal ﬂuid and serum of
febrile children with and without seizures.
Kiviranta T, Tuomisto L, Airaksinen EMEur J Pediatr. 1996 Feb;155(2):120-5. PMID: 8775227

血清ナトリウムについては発熱群は無熱群に比較し、有意に低い
脳脊髄液の浸透圧は体温が高ければ高いほど低くなる●けいれんの有無にかかわらず、発熱患者の血清Na値は無熱患者の値よりも有意に低い
すなわち、体液は希釈される●脳脊髄液の浸透圧、およびNa濃度も体温が上昇するにつれて低下する

Plasma and cerebrospinal ﬂuid arginine vasopressin in
pa4ents with and without fever.
PM Sharples et al; Arch Dis Child. 1992 August; 67(8): 998–1002

発熱患者の74%が135mEq/l未満の低Na血症、無熱患
Seventy four per cent of febrileinfected children were hypo者は8%natraemic (serum sodium less than135 mmol/l) compared with only 8%of the afebrile controls. Plasma AVP
concentra;ons were signiﬁcantly
血漿中のVP(ADH)は有意に発熱患者に高い
higher in the febrile pa;ents(median 2.92 pmol/l, range1.0-23.25, n = 28) than in controls(median 1.67 pmol/l, range 0.57-6.0,n = 14) but there was no signiﬁcantdiﬀerence in cerebrospinal ﬂuid AVP
concentra;ons. There was nodiﬀerence in plasma AVP
VP濃度は髄膜炎と他の発熱性疾患の間に有意差なし
concentra;ons between pa;ents
高VP(ADH)による低Na血症は発熱患者の普遍的現象
with meningi;s and those withinfec;ons not involving the central
nervous system.

Fig. 3. Possible Pathways Connec;ng IL-6to Vasopressin Release
Swart RM et al:Hyponatremia and Inﬂamma4on:The Emerging Role of Interleukin-6 inOsmoregula4on. Nephron Physiol 2011;118:p45–p51

脳血管関門

脳室周囲器官

脳弓下器官と終板器官

視索上核

室傍核

IL-6が直接にVP(ADH)分泌細胞を刺激する

正常なネズミ(WT)とTRPV1ノックアウトネズミ（Trpv)でFigure4. Trpv1/ Mice Show Impaired Heat-Evoked VP-1-Release
加温して体温が上昇するが、滲透圧は変化しない
In VivoSharif-Naeini R et al:TRPV1 Gene Required for Thermosensory Transduc4on and An4cipatory Secre4on fromVasopressin Neurons during Hyperthermia
Neuron. 2008 Apr 24;58(2):179-85(B) Linear regression analysis of therela4on between serum [VP] andcore body temperature in the WT(open circles) and Trpv1/ mice (ﬁlledcircles) reported in (A). The solidline is the best ﬁt through the WT
data obtained by linear regression
正常なネズミでは体温の上昇に応じて血清中のVP(ADH)が増加(slope 113.4 ｱ 40.5 pg.C.ml1, n = 8,r2 = 0.567), whereas the dashed line
TRPV1が介在して起こる現象
is the best ﬁt through data obtained滲透圧の関与は必ずしも必要としないfrom Trpv1/ mice (slope 6.2 ｱ 13.3
pg.C.ml1, n = 16, r2 = 0.015). The
slopes of the lines are sta4s4callydiﬀerent (p = 0.0046).

表３．温度感受性TRPチャンネルの性質
熱い温度で活性化するチャンネル、温かい温度で活性化するチャンネル、冷たい温度で活性化するチャンネルでグループ化した受容体

活性化温度
閾値

発現部位

他の活性化刺激TRPV143℃<

感覚神経・脳カプサイシン・酸・カンフル・アリシン・脂質
2-APB・NO・バニロトキシン・レシニフェラトキ
シンなど

TRPV252℃<

感覚神経・脳・脊髄・肺・肝臓・脾臓・大腸
膀胱上皮・筋肉・免疫細胞

機械刺激・成長因子・2-APB・プロベネシド
リゾリン脂質など

TRPV332〜39℃<

皮膚・感覚神経・脳・脊髄・胃・大腸

2-APB・サイモール・メントール・オイゲノー
ル・カルバクロール・不飽和脂肪酸など

TRPV427〜35℃<

皮膚・脳・膀胱上皮・腎臓・肺・内耳・血管内皮

低浸透圧刺激・GSK1016790 ・脂質・機械刺激・4α-PDDなど

TRPM4
TRPM5warm

心臓・肝臓など
味細胞・膵臓カルシウム

TRPM236℃<

脳・膵臓・免疫細胞など

Cyclic ADP-ribose・H2O2・β-NAD+・ADP-riboseなど

TRPM8<25-28℃

感覚神経・前立腺

メントール・イシリン・膜リン脂質など

感覚神経
エンテロクロマフィン細胞

アリルイソチアネート・アリシン・シナモアル
デヒド・機械刺激？・2-APB・カルバクロール・
アリシン・カルシウム・細胞内アルカリ化・
H2O2などTRPA1<17℃(?)

アリシン（ニンニクの辛味成分）、アリルイソチアネート（ワサビの辛味成分）、シナモアルデヒド（シナモンの辛味成分）
カルバクロール（オレガノの主成分）、サイモール（タイムの主成分）

富永真琴24);TRPチャンネルと感覚ー痛みと温度感覚に焦点をあてて．顕微鏡2011;46:222-226

炎症性メデイエーターによるTRPV1活性化温度閾値の変化
富永真琴：生体はいかに温度をセンスするかーTRPチャンネル温度受容体ー．日生誌2003 ;65:130-137

炎症の存在下では、TRPV1がリン酸化され、活性化の閾値が低下し、より低温で細胞が脱分極するバソプレシン／バソトシン(ADH)の浸透圧調節作用からみた脊椎動物の環境適応と進化
炎症性サイトカイン
体温上昇

今野紀文；比較生理生化学 2014;31:68-74

ADHは水を適宜に摂取できないとき（病気、怪我，環境変化など）、腎からの喪失を制限し、体内に水を確保することを最優先に働くホルモンとして生命進化の歴史に登場した

抗利尿ホルモン(ADH)二面性説とまとめ• ADHは平時は血液浸透圧の調節、危機時（水分を適宜に摂取できな状況）では水確保を優先• 脊椎動物は安心して陸上に生活圏を広げることができるようになり、大繁栄の基礎となった• 輸液治療が普及する前は、感染症患者の治癒に有利に作用• SIADHは点滴治療が一般化して発現するようになったのであり、医原病的側面がある• 発熱患者には輸液は等張液で慎重に行い、外来患者には無理に水分摂取を勧める必要はない