日本臨牀 76 巻 増刊号 5 (2018 年 6 月 30 日発行) 別刷

老年医学(上)―基礎・臨床研究の最新動向―

I．老年医学・老化研究の展望

抗加齢医学と老年医学

堀江重郎

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I．老年医学・老化研究の展望
老年医学の展望

抗加齢医学と老年医学
Antiaging medicine and geriatric medicine

堀江重郎

Key words ：抗加齢医学，遺伝子劣化，酸化ストレス，アンチエイジング

1．加齢の社会的価値段階を指す．また，長寿に達することがまれであった時代には，希少性が尊ばれ，そして人生学問は，事象や情報を分類することがまず出

経験の長さを英知として「長老」といったカテ発点となる．例えば胃の異常を訴える患者，排ゴリーで，高齢者は家族や地域集団の意思決定尿の異常を訴える患者から，臓器に生じる異常に重きをなしていた．従って「加齢」はわれわを分類する．社会での生産年齢を基に，乳児にれの社会では「負」の価値を持たない．そこが起こる問題と高齢者に起こる問題を分類する．

「抗加齢」という言葉にいささかざらつきを感研究の手法，対象を分類して，生理学や薬理学，じる部分であろう．

免疫学が生まれてきた．また医学の周辺領域と第二次世界大戦後に日本では定年制が社会体して，法医学，獣医学，行動医学といった分類制に組み込まれるようになった．定年制は年金が出てくる．本稿では抗加齢医学について考えの受給年齢とリンクをしているが，そもそもはてみたい．参考文献は必要最小限としたことを生涯雇用体制の中で，人口過剰の対策としてのはじめにお断りする．

雇用対策，すなわち新陳代謝のためのメンバー

私は抗加齢医学とは，加齢に伴って生じる医チェンジの意味合いが強かったように思う．加学的な負の現象が起こらないように行動する学

えて東洋の文化には隠遁をよしとする文化もあ問領域と考えている．ユニークなのは「抗」とる．世俗を離れることが人格を高めるとさえ考いう漢字が，「負」という価値に対する「行動」えられてきた．定年に到達して「恩給」を貰うを含意することから，「客観的に」観察し分類す

ことは幸福なことと社会的に見なされてきた．

る科学とは，いささか温度差があることであ

アメリカでは，高齢者は必ずしも年齢の価値だ

ろう．

けでは尊敬はされていない．建国以来社会に貢日本を含め東洋の文化には高齢者，長寿者を献するかどうかが尊敬の一つの基準であり，社敬う文化がある．中国古典における「老」は，会からリタイアすると自由度は増すものの社会「老成」に代表されるように人間的成長の最高への発言度は低くなるとされている．これが，Shigeo Horie: Japanese Society of Antiaging Medicine 社 団 法 人 日 本 抗 加 齢 医 学 会 Department of Urology,
Juntendo University, Graduate School of Medicine 順天堂大学大学院医学系研究科 泌尿器外科
0047-1852/18/￥60/頁/JCOPY

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Nippon Rinsho Vol 76，Suppl 5，2018

表 1 加齢による老化メカニズム
表現型

認知力の低下筋肉量と筋力の減少
骨粗鬆症
内臓脂肪の増加心血管機能の低下
酸化ストレスの増加
免疫応答の変化
持続性の炎症
概日周期の変調
交感神経系の活性化と副交感神経系の失調

アメリカには定年制はないことの理由の一つかもしれない．一方で富を得て，仕事を離れて引2．加齢と遺伝子劣化

退することは社会的な成功者の証ではあった．

では医学的には加齢はどのような意味がある

しかし最近のアメリカでは高齢者人口が増え，のか？ まず遺伝子は生存時間が長くなればな

多くの高齢者が職に就いていることから，現在るほどに変異およびゲノム修飾が蓄積していくは高齢者の社会発言力が増しているという論調

宿命にある．遺伝子に変異が起こる原因は活性もある ．

酸素や紫外線などさまざまであるが，受精時が1)

現在，日本ではベビーブーマーの団塊の世代

最も遺伝子変異は少ない．また一般的にエピとその子供の世代が，人口構成上多い集団であジェネティックなゲノム修飾も受精時にはリる．希少性が故に尊重されてきた高齢者がむしセットされている．従って受精後の加齢自体がろ社会の多数となるにつれて，高齢であることゲノムにとってはマイナスとなる．加齢に伴うが無条件で「善」とはならず，高齢者層の医療DNA の傷害とゲノム不安定性により，酸化ス費や福祉の経済負担への不安が社会にまん延しトレスの増加，免疫応答の変化，持続性の炎症，ている．すでに老年学会・老年医学会は，健康概日周期の変調，交感神経系の活性化と副交感度から高齢者を 75 歳とする提案をしている．

神経系の失調が起こり，これらの身体的な表現

この提案が，今後の社会福祉政策に反映されて型として，認知力の低下，筋肉量と筋力の減少，いくことは論をまたないものの，ピラミッド状骨粗鬆症，内臓脂肪の増加，心血管機能の低下の人口構成が台形に変わるとともに，育成人などが生じてくる (表 1)．加齢に伴い，ある口，生産人口，老年人口のようにこれまで年齢

年齢閾値で集団にこのような表現型が多く発生で分けられていた社会階層の分類が曖昧となしてくる場合，あるいは生命の危機や QOL のり，年齢の意義は薄れてくる，いわば「ユニ・妨げとなる場合が老年症候群と分類されていエイジ」の時代が到来しつつある．実際大学生る．一方，慢性腎臓病や心血管疾患は，この加での起業や高齢者の学生は珍しくなくなってき齢による表現型が，特徴的な臓器にのみ特徴的た．ユニ・エイジ社会においては，年齢に関係に出現したものと考えられる．

2)

なく，健康で社会に貢献しているか，何らかの加齢に伴う細胞老化については，染色体の末疾患・障害により生活に支障があるのかが問題

端にあるテロメアの短縮あるいは p16INK4a のとなる．

発現が細胞の老化現象を表す体内時計であることが知られている．テロメアの短縮あるいはp16INK4a の発現は，慢性腎臓病，閉塞性肺疾患，関節リウマチ，HIV に共通に見られる現象

老年医学・老化研究の展望

医学的な変化I

DNA の傷害とゲノム不安定性

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日本臨牀 76 巻 増刊号 5(2018)である．従って未病の段階において，この生物作用が生命にはあると考えられる．このような加齢時計が将来の疾患を予知する可能性があ遺伝子の働きが通常より早く始まったり，あるる ．DNA の傷害は，p53-p21 のゲノムを修復

いは過剰な遺伝子発現があれば，生殖時期に妊する細胞内情報伝達系を活性化する．この系は孕性が低くなり，不妊症とされるかもしれな早期のがんの進展を抑える機構としても働いてい．すなわち「疾患」の誘因になるかもしれいるが，同時に細胞の老化を加速することも知ない．

3)

られている．遺伝子が劣化する原因の一つとして，酸化ストレスが挙げられる．

抗加齢医学は，このような，加齢による遺伝子の劣化および，個体の遺伝子に組み込まれて酸素呼吸をしている生物では，ミトコンドリいる臓器機能を減少させる因子を見いだし，さアで ATP が産生されるときに，電子伝達系からに介入あるいは行動により，遺伝子の経年劣ら活性酸素種(ROS)が同時に産生される．適化を減少させることを目的としている．従っ

切 な 消 去 が な さ れ な い と，ROS は，生 体 のて，抗加齢医学の対象は年齢を問わない，ユDNA，タンパク質，脂質などの構成分子，細ニ・エイジであり，まさに出生直後から抗加齢胞，個体を障害する．加齢に伴って ROS の消医学はスタートする．さらに美容整形に代表さ去能力は低下していく．一方，核内転写因子でれるように，遺伝子ないしその産物が劣化した

ある Nrf2 は抗酸化作用を持つタンパク質の発ことによる表現型を改善することも対象として現を制御している．Nrf2 欠損動物では寿命がいる．また高齢者の社会参画を阻む要因である短縮することから，Nrf2 の活性化は抗加齢医

身体的，精神的な問題の解決も「抗加齢」とし学の標的となる．2 型糖尿病を合併する慢性腎て捉えられる．サプリメントの広告において，臓病に対する Nrf2 を活性化する bardoxolone「朝すっきり起きれた」，「やる気が出て元気がmethyl の臨床試験においては，bardoxoloneみなぎる」などの表現は，背景に高齢者が不眠

methyl には腎機能を保護する作用があることやうつ的な精神状態により ADL の障害がみらが報告されている ．

れることを意味している．抗加齢医学は学際的

4)

ポリフェノールや漢方薬，PDE5 阻害薬，な医学であり，高度に専門分化した既存の医学

CoQ10 には抗酸化作用があることから，遺伝子を統合する意味で，まさにサイロを出た行動医の劣化とその表現型の治療に関する研究がされ学と言える．ている．一方，酸化ストレスは，生命現象に必要でもある．精巣では ROS が産生されないと，精巣機能が低下し，妊孕性が低下すること

3．抗加齢医学の実際から，ROS に応答して消去するためには，ROS遺伝子の劣化を防ぐ科学的な方法論として，の曝露がある程度必要とするという「ホルミーカロリー制限，プチ絶食，運動が挙げられる ．

シス」という考え方もある ．さらにまた生物

この 3 つの行動に共通するメカニズムとして，は世代を維持するために自らを犠牲にするメカサーチュイン遺伝子の関与が挙げられる(図ニズムを持つ．最近の研究で，精巣には加齢と1)．サーチュインは酵母からヒトまで保存さともに自ら，精巣を変性して受精能力を低下されているタンパクであり，ヒストンアセチル化せるメカニズムがあることが分かってきた ．

により転写で緩んだ染色体を再び巻き直すよう精子を生み出す精細管は，加齢に伴い精巣で産な，染色体の構造に関与するタンパクである．

生される物質により，除去されていく．この物

ゲノムは転写時に開いた構造を取るときに活性質をつくる遺伝子を除去すると，精細管は加齢

酸素や紫外線，発がん物質の作用を受けやすによる影響すなわち精巣機能の低下を受けなくい．サーチュインは転写で緩んだ染色体を再びなる．このように遺伝子がすでにコードして，巻き直すことにより，遺伝子の変異を防いでい生存時間に応じて臓器の機能を低下させていくると考えられる．カロリー制限，プチ絶食，運

5)

6)

7)

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遺伝子が同定されてきた．DAF-16/FOXO はカロリー制限絶食
運動

インスリン/IGF-1 シグナルに従って老化速度・+られている ．インスリン代謝に関係する遺伝
10)子に変異が生じると線虫の寿命が著しく延長し，この延長として，カロリー摂取を制限する

SIRT1
タンパク量増加

ことが寿命を延長するというデータが線虫から活性増加

図 1 アンチエイジングの医学的背景

霊長類まで認められている．ここで注意すべきは，長寿と健康(妊孕性)は必ずしも相関しないことである．健康な次世代をつくるためにオス動はサーチュインの発現の上昇，活性の増加をは競争原理にさらされている．競争原理にさらもたらす．薬剤では，テストステロン，PDE5されているオスの寿命は短くなる可能性がある阻害薬，ポリフェノール，漢方薬はサーチュイことが指摘されている．一方メスでは，孫がいンを活性化する．

る集団の祖母は長寿になると同時に集団の孫の一方，サーチュインの発現低下は多くの生活数も多くなる．従って寿命の性差には社会環境習慣病に関与している．タンパクの同化作用にも関与してくる．糖代謝を少なくすることが実は，IGF‑1 や mTOR を介する細胞内情報伝達

験動物の寿命を延ばすこと，さらに糖尿病が系が関与する．これらの系の活性化は，細胞のepidemic ともいうべき増加を見ていることか成長に関与するものの，老化を加速し，生存をら，糖質制限が抗加齢行動として，現在流行し短縮する．一方，代謝のマスタースイッチとなている．しかし極端な糖質制限は，テストステる酵素である AMPK は，カロリー制限によりロンを下げ，筋肉量を減らすことから，生殖競活性化され，mTOR を阻害する．また運動は争には有利ではなくなる．個体のアンチエイジ

AMPK を活性化し，筋肉内でのテストステロングと，集団の健康をどのように考えるのかン濃度と受容体数を増加させる．mTOR 阻害も，人類の大きな問題となるであろう．

薬は実験動物の寿命を延長させるが，筋肉の修臓器機能の低下を外科手術で解消することは復を遅らせることから，ヒトに対する臨床応用「抗老化」手術であるが，同時に副次的な抗加齢は，高齢者では現実的ではない．一方，テスト作用があることが知られている．白内障手術，

ステロンは mTOR とサーチュインを共に活性

股関節の人工関節置換，骨盤臓器脱手術により化することから，性ホルモンは個体の成長とアADL が改善し，うつが改善した，耳垢を除去しンジエイジングの両面に関わっている．て聴力が改善すると認知機能が改善した，前立

中国において，社会を救うことができる仙人は不老不死の技術を習得しているため，少年少腺肥大症のレーザー手術により性機能が改善した，などは抗加齢手術の一端と言えよう．

女のように若々しく美しく生き生きとした容姿をしている．加齢に伴う表現型を「若返らせる」ことは，アンチエイジングの本質である．

4．抗加齢医学と老年医学

実際に幼齢の動物の血液を高齢の動物に注入す

老年医学は，ヒトの年齢に依存して，高齢者ることで神経や筋肉が若返る効果があることがに特徴的な疾患や，身体的，精神的あるいは社示され，関連する分子として GDF11 が関与し会的な機能低下を扱う医学である．抗加齢医学ていることが示されていることから，臓器特異は，受精時から始まる遺伝子の劣化を防ぐため的なアンチエイジングを目的とする抗加齢医学の行動医学であり，年齢には依存しない．老年も今後進化していく可能性がある

医学には社会資本，研究資源，政策へのアクセ．

8, 9)

また，モデル生物においての寿命に関連するスがあり，学際的な学問である抗加齢医学にI
老年医学・老化研究の展望

寿命を決定する遺伝子の発現を調節すると考えNAD /NADH↑

転写後調節49

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は，ヒトの関心と熱意が集まりやすい．抗加齢

おわりに

医学と老年医学は，共に遺伝子の劣化に伴う表現型をいかに予防するかという点で共通してお抗加齢医学は，学際的な医学として，遺伝子り，両者のコラボレーションは，超高齢社会をの経年劣化を防ぐための行動医学である．老年ナビゲートする大きな力になると信じている．

医学とのさらなるコラボレーションを期待する．

 文

献 1) Gabrels ST, US Culture Shift: Respect for Elders. Forget ‘golden’ years, new watchwords for
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