TOPIC

リスク管理計画（RMP）と漢方製剤
第 38 回和漢医薬学会
学術大会シンポジウム（2021 年 9 月 4 日，金沢）

2021年第38回和漢医薬学会学術大会・金沢でのシンポジウム「リスク管理計画（RMP）と漢方製剤」オーガナイザーによる序文
東京有明医療大学 津谷喜一郎
国立医薬品食品衛生研究所

生薬部 袴塚高志

ファーマコビジランスとはなにか？
－世界の現状と漢方製剤－
一般財団法人医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団 古閑RMP とはなにか？―PMDA での考え方―
医薬品安全対策第一部（併任）新薬審査第一部 稲田

国家公務員共済組合連合虎の門病院

薬剤部 林

安全性委員会 香取征典

非臨床から見た医薬品毒性評価の難しさ
独立行政法人医薬品医療機器総合機構
新薬審査第三部

西村

将大

昌洋

漢方製剤の安全性確保における業界・企業活動
日本漢方生薬製剤協会

晃

322
327

独立行政法人医薬品医療機器総合機構

医療現場での RMP の利活用

320

331
336
341

次平

特別発言

日本東洋医学会医療安全委員会の考え方と活動
日本東洋医学会医療安全委員会担当理事
飯塚病院

漢方診療科

田原

英一

345

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TOPIC：リスク管理計画（RMP）と漢方製剤

2021 年第 38 回和漢医薬学会学術大会・金沢でのシンポジウム「リスク管理計画（RMP）と漢方製剤」
オーガナイザーによる序文
津谷喜一郎 東京有明医療大学保健医療学部
袴塚 高志 国立医薬品食品衛生研究所生薬部

和漢医薬学会は 1967 年に和漢薬シンポジウムとして創設され 1984 年に現在の名前になった。この間，漢方製剤のリスクや副作用を取り上げたセッ

ションは調査した範囲では見つからない。あまり光を浴びない領域であるようだ。
本シンポジウムで当初取り上げようとしたのは漢方製剤のリスク管理の現状についてであった。日本の漢方製剤は通常の新薬とは異なり，前臨床の段階での動物などを使ったリスク評価を経ずに医療用医薬品として，1967 年から 1981 年の 14 年間で 148 品

目が承認された。その後 40 年間，新たに承認されたものは存在しない。また 1985 年から 2014 年まで

30 年近い歳月をかけて「再評価」がなされた，という西洋薬からみると特異な経過をもつ。
本シンポジウムのタイトルにある「リスク管理計

下記のプログラムから成り立つ。前半は，1）PVの世界的動向，2）PMDA としての RMP について，

さらにその 3）医療現場での利活用が示された。本

シンポジウムのタイトルは活発な活動がある RMPからとったものである。ここまでは医薬品全般についてであり，後半で，4）漢方製剤の安全性確保の業

界活動について，また 5）天然物製剤の医薬品毒性
評価の難しさについて，それぞれのエキスパートにより論じられた。最後に日本東洋医学会の担当理事の田原英一氏による特別発言があった。
本シンポジウムは大会長の元雄良治（金沢医科大学名誉教授）の支援のもとに開催された。座長は，袴塚と，日本薬科大学大学院薬学研究科の新井一郎が務めた。

なお，2021 年 8 月 14 日開催の第 71 回日本東洋医学会学術総会（仙台）での日本東洋医学会 EBM 委画」（Risk Management Plan: RMP）は「ファーマコビ

員会シンポジウム「Data-driven Kampo Medicine の化」（Risk Minimization: RM）の 2 面からなる。ビ

えるデータベース：その概要と研究論文の動向」とジランス」（Pharmacovigilance: PV）と「リスク最小

現状と可能性」1）では「漢方薬の薬剤疫学研究に使ジランスの原意は「夜を徹して見守る」で，PV と「ビッグデータ論文を読む際の 10 か条」も報告されを指す。広義には，リスクをアウトカム評価項目とれらにより今後の漢方薬のより合理的な使用への道したランダム比較試験なども含まれる。

が築かれることが期待される。

とはいかなるものかということを確認し，その上参考文献

は狭義には従来の医薬品市販後の「副作用自発報告」

そこで，本シンポジウムは広く，医薬品の RMP

で，それをどのように漢方製剤の安全性確保のために活かすかという点についてともに考えるというこた。新しい研究領域が形成されつつあるようだ。こ1）Data-driven Kampo Medicine の現状と可能性 . 薬理と治療 2022; 50（2）: 170-92.

とを意図した。
第 38 回和漢医薬学会学術大会シンポジウム リスク管理計画（RMP）と漢方製剤 （2021 年 9 月 4 日，金沢）より

320

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

第 38 回和漢医薬学会学術大会シンポジウム 2021 年 9 月 4 日，金沢

「リスク管理計画（RMP）と漢方製剤」
日
座時：2021.9.4（土，Day 1） 9:00-11:40（160 分）

長：袴塚

高志

国立医薬品食品衛生研究所生薬部

新井一郎

日本薬科大学大学院薬学研究科

プログラム：

1．09:00-09:25（25 分）
古閑 晃 一般財団法人医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団「ファーマコビジランスとはなにか？−世界の現状と漢方製剤−」
2．09:25-09:50（25 分）
稲田将大 PMDA 医薬品安全対策第一部（併任）新薬審査第一部「RMP とはなにか？− PMDA での考え方−」
3．09:50-10:15（25 分）
林 昌洋 虎の門病院 薬事専門役・治験事務局長「医療現場での RMP の利活用」〈10:15-10:25 break〉
4．10:25-10:50（25 分）
香取征典 日本漢方生薬製剤協会安全性委員会「漢方製剤の安全性確保における業界・企業活動」
5．10:50-11:15（25 分）
西村次平 PMDA 新薬審査第三部「非臨床から見た医薬品毒性評価の難しさ」
6．11:15-11:25（10 分）
田原英一 日本東洋医学会医療安全委員会担当理事
特別発言「日本東洋医学会医療安全委員会の考え方と活動」
11:25-11:40（15 分）
panel discussion

321Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

TOPIC：リスク管理計画（RMP）と漢方製剤

ファーマコビジランスとはなにか？
─世界の現状と漢方製剤─

一般財団法人医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団

古閑晃

ファーマコビジランスにおける世界と日本の現状について説明し，漢方製剤のファーマコビジランス
における課題についても触れてみたい。

ファーマコビジランスとは

日米欧のファーマコビジランスの比較
日米欧の市販後のファーマコビジランス，安全性評価のベースとして，自発報告制度がある。違いとしては，日本ではすべての新薬に再審査制度が適用

ファーマコビジランスの定義として，有害な作用されて，使用成績調査などの調査が行われている。

やそのほかの問題の発見，評価，理解と予防に関す

この使用成績調査は，リスク管理計画における追加

る科学と行動，という WHO の定義がある。地域によっては，ファーマコビジランスとは有害作用の発見，評価までをファーマコビジランスの範疇としているが，本シンポジウムの趣旨から考えて，ここでは狭義のほうの定義，すなわち有害作用の発見，評価に絞って述べてみたい。リスクコミュニケーショ
ンである理解と予防に関しては，今回は対象外とする。

ファーマコビジランスがなぜ市販後に必要なのか
開発段階の治験の限界としてよく使われる 5 too’sという言葉がある。せいぜい１万例くらいの少ない
症例数，画一的な投与方法，限られた症例・年齢・期間である。治験にはこうした限界があって実際の市販後の臨床現場の実態とは異なるため，市販された後にはリアルワールド下での検証が欠かせない。
そのため市販後のファーマコビジランスが必要なのである。

の安全性監視化計画として行われるもので，ほぼすべての新薬で実施されている。米国の場合は，Post

Marketing Requirement，欧州では Post Authorization
Safety Study といって安全性に懸念がある場合にのみ，企業に検証する義務があるとされている。すな
わち，通常はほぼ自発報告制度だけで事足りているということになる。
このように，日米欧には共通して自発報告制度があるが，ここではこの制度がいかに役立っているかについて述べてみたい。
図 1 は，EU で安全性の理由から市場撤退した薬剤での意思決定に用いられた研究デザインの文献から引用した。たとえばロフェコキシブではケースレ
ポート，すなわち自発報告である。それからケース
コントロール研究，コホート研究，さらには複数の
RCT，メタアナリシス，こういったいろいろな研究のエビデンスが総合されて市場撤退に至っている。
ここで見方を少し変えて縦に見ていくと，ほぼ 20製品が市場撤退したことがわかり，そのほとんどに自発報告が寄与していることがわかる。

第 38 回和漢医薬学会学術大会シンポジウム リスク管理計画（RMP）と漢方製剤（2021 年 9 月 4 日，金沢）より

322

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

自発報告が基盤！

図 1 EU で安全性の理由で市場撤退した薬剤での意思決定に用いられた研究デザイン（2002 ～ 2011 年）
BMJ Open. 2014 Jan 15; 4（1）: e004221.

ほかにも，大規模なデータベースを使うことが多いケースコントロール研究，コホート研究，RCT や

きないということがある。
過少報告の中にも，報告されやすいものと報告さメタアナリシスといった研究も寄与しているもの

れにくいものがある。報告されやすいものとしての，自発報告が基盤であることがわかるだろう。

は，新薬や未知の副作用，重篤な副作用，あるいは

自発報告の長所とバイアス
ファーマコビジランスの基盤として，先に自発報告と述べたが，それには主に 4 つの長所がある。

まずは，シグナルの発見に有効である。単純で安マスコミ報道などによって報告数が増えることがある。
また，薬の副作用として一般に知られているスティーブンス・ジョンソン症候群のような重篤な皮膚の疾患等は比較的多く報告されている。

価，決してお金がかかるものではない。通常は迅速どれぐらい報告されているかというと，上述したに，医師が副作用を経験したら比較的すぐに報告しとおり，種々の要因によって相当変動するが多くてている。また，すべての薬剤が常に対象となっている。どんなに古い薬でも，もし副作用が起こればすぐ報告するという制度である。
一方で，よいことばかりではなく，さまざまなバ
イアスがある。主には過少報告である。すなわち，すべての副作用が報告されるわけではないので，これがもしすべて報告されると行政側は大変なことになってしまうが，そもそも医師が副作用と認識しても 10％くらい 1）である。これはイギリスのデータである。おそらくデータが取りにくいので正確な数字ではないが，日本はもっと低いだろう。

安全性評価の基本と漢方での課題
安全性評価の基本として，ICH E2E（安全性監視計画）という国際的に合意されたガイドラインがある。その annex（付録）に，安全性監視計画のためいない場合には報告されないし，あるいは制度自身のツールとして以下のものが示されている。よく使に関する認識不足がある。医師自身がこういった制

用される順に並んでいると言ってもいいだろう。

度を知らないということと，忙しくてとても報告でまずは自発報告，ここには日本特有の制度である
323

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022
タイプ A

タイプ B

タイプ C

必要で十分な原因

必要な原因

寄与原因

例
鎮静剤による眠気
抗がん剤による脱毛

アナフィラキシーショック
Stevens Johnson Syndrome
再生不良性貧血

ステロイド白内障
経口避妊薬による血栓症・乳がん
β刺激剤吸入と突然死特徴
比較的高用量
高用量でより頻繁で重症
薬理学的作用時間的関連性あり
特異性あり
実験的に確認されている
予見できる

低頻度
他の発生要因あり
自然発生率は低い
機序不明
時間的関連性あり
特徴的，特異的，重篤，可逆的自然発生率の増加
発症までの期間が長いかさまざま
特徴的、重篤、持続的機序は不確か薬剤の寄与割合は小さい

検討に適した方法
臨床試験（Phase Ⅲ , Ⅳ）
コホート研究処方イベントモニタリング
自発報告・症例文献報告
動物実験

自発・症例文献報告
処方イベントモニタリング
症例対照研究疾患登録
大規模情報源

症例対照研究長期コホート研究
大規模情報源長期間の処方イベントモニタリング

図 2 Mayboom による副作用のタイプ分類 1997 年
Mayboom RHB, et al. Principles of signal detection in pharmacovigilance. Drug Safety 1997; 16（6）: 355-65. より著者改変

市販直後調査が含まれる。次に積極的サーベイラン
ス，これは残念ながら日本ではあまりなじみのないものが多い。
さらには比較観察研究がある。そのなかには横断研究や症例対照研究，コホート研究など大規模なデータベースを用いたものがあるが，日本では，少なぜエビデンスヒエラルキーが適さないのか
市販後のファーマコビジランスは安全性を見るた
めに時間が勝負である。エビデンスヒエラルキーの上位に属している RCT では，結果が得られるまでに数年という多大な時間を要する。RCT は理想ではしずつ増えてはいるものの，残念ながらまだ実績とあるが，安全性評価を目的としたランダム割付は倫

してはほとんどない。

理的ではない。したがって，なかなか実施が困難で標的臨床研究のなかには RCT やメタアナリシスなどが含まれる。記述研究は，リスク管理計画を策定する際に必要となるいろいろなバックグラウンドの情報を得るものがツールとして上げられている。

Evidence-Based Medicine（EBM）におけるエビデンスヒエラルキーと，前述した ICH E2E の研究デザ
インを対比してみると，よく使われる受動的サーベ
イランスや，自発報告の強化は，症例報告，ケースシリーズに該当する。すなわち，よく使われるので，エビデンスヒエラルキー上では非常に低位に属している。標的臨床研究はエビデンスヒエラルキーの上
位に多いにもかかわらず，なかなか行われていないという逆の相関が見られている。
324ある。
評 価 に つ い て は， た と え ば ア ナ フ ィ ラ キ シ ー

ショックのように 1 症例の評価だけで因果関係が特定される場合もあるが，背景発現率の高い事象は比較群がなければ評価できない。心血管系事象や発がん性を示す自発報告があったとしても，個別の症例だけでは報告できず，投与群と非投与群との比較でしかわからないということがある。要は，副作用の種類別の評価が適しているということになる。
もう少しかみ砕いた説明を，副作用の種類とその評価に焦点を当てた図 2 で示す。タイプ A のような薬理作用に基づく反応の場合，量が増えるとほとん
どの人に起こる。しかし，特異体質的反応は誰にでJpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

も起こるわけではなく，ある特定の人にしか起こら

処方名や医薬品コードが国際化されていない状況がないタイプの反応である。

ある。津谷先生のご尽力もあって，少しずつ国際化

具体的な例としては，たとえば漢方でよく問題となっている副作用では，偽アルドステロン症，腸間膜静脈硬化症，これが正しいかどうかはよくわからないが，薬を飲むたびに症状が悪化・進行する薬理作用の延長ということかもしれない。
また，漢方薬を長期服用している患者での腸間膜
静脈硬化症等が該当する可能性がある。漢方ではタされている状況になりつつあるが，このような現状
では，WHO のデータベースでも困難だろう。

これまで問題となった漢方薬の副作用のタイプ

は，多くはタイプ A と B である。したがって，個別症例評価で十分だったが，一部議論となっている黄連，黄柏，大黄等の発がん性はタイプ C になる。生

殖毒性（タイプ C）についても，自発報告だけでは

イプ B の副作用として，薬剤性肝障害や，間質性肺評価できないということがある。

炎が有名だが，これは通常，薬を飲んでいない人にこれらを解決するためには，欧米で見られるようは起こり得ない。肝障害などはアルコールやウイルに，生殖毒性については，妊娠登録制度を構築してス，それ以外には薬剤性しかない。肥満もあるが，前向きに評価することが王道である。しかし，残念

これは脂肪肝なのでそういった場合にはタイプ B とながら，わが国では企業自身がまだ取り組みができ言われている。このような副作用の場合には，薬とていない。現状では，唯一，国立成育医療研究センの時間的関連性や様子を見ることで個別症例の評価

ターがネットワークを作ってこうした情報を集めてができるのである。

いるので，そこに企業が参画することで理論的に可もっとも厄介なものとして，個別症例では評価ができないタイプ C がある。これは背景発現率が高能ではある。
一方で，発がん性については難しく，自由には使く，薬剤が原因であるかどうかが個別の症例では区えないが，大規模データベースであるナショナル

別できない。漢方では最近少し議論になっている発

データベースを使ったヒトでの長期の観察研究が必

がん性の問題がある。漢方を長年服用している老人要になる。発がん性は時間を要するため，長期の，ががんを発症した，あるいは漢方薬を服用した妊婦

時間的に串刺ししたデータベースが重要であるが，が流産，先天性異常の新生児を出産したといった場

わが国ではまだインフラが整っていないため，容易

合には，いくら個別症例報告が集まってきても，因ではない。最近義務化されているがん登録は，決し果関係がわかるものではなく，投与群と非投与群のてすべてきちんと登録されているわけではないの比較でしか結論が得られない。

で，アウトカムを見るのは難しいだろう。

漢方では何が問題か
一般的な安全性評価についてここまで述べてきたが，漢方では何が問題なのだろうか。私自身は漢方については，まったくの素人であるが，第三者の意見として述べてみたい。

1 つは，シグナル検出のためのデータマイニングがよく行われるが，漢方はほかの薬にくらべ副作用
報告数の絶対数は決して多くはない。これはバイアスのところで述べたように，新薬でもないかぎりなかなか報告されないことがある。したがって大きな期待はできない，新たな副作用を見つけづらいと言えるだろう。
日本で駄目なら，世界中のデータを合わせればい
いだろうという意見もあるが，残念ながら，漢方の一般の医薬品でも，発がん性についてはさまざまなエピソードがある。たとえばある糖尿病治療薬では，非臨床の動物実験で，オスのラットにヒトの 2倍量を投与したところ，膀胱がんの形跡が認められたことがあった。ほかの動物では認められなかったが，いろいろな研究が観察研究で 50 報以上実施されたにもかかわらず結果はさまざまだったため，膀
胱がんに関する添付文書での注意書きは日本でも海外でも付与されたままである。
パーキンソン病治療薬でも，臨床試験で前立腺がんのリスクが上昇したことで，一時米国では添付文書で警告が発せられた。その後，海外での大規模なデータベースを用いた観察研究では，リスクはないことが判明して，この警告表示がなくなったという例があった。2 つの事例ではあるが，発がん性につ325

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

薬理作用に基づく副作用や特異体質的反応では，いて検証していくことがいかに難しいか，これは海外でも同様である。

まとめ
ファーマコビジランスとは，医薬品に関する有害な作用やそのほかの問題の発見，評価，理解と予防

自発報告の評価で十分である。ヒトでの発がん性といった長期に及ぶ薬剤の影響や生殖毒性を検証する
ためには，動物実験や自発報告だけでは困難で，ヒトでの大規模データベースを用いた観察研究や妊娠登録制度の構築が必要であると考えている。

に関する科学と行動である。日米欧では制度上での大きな違いはない。医薬品の安全性評価に関しては，自発報告が基盤となるが，さまざまな研究デザ
インを組み合わせることで初めて総合的な評価が可
能となる。

326

文

献

1）Patrick Waller, Mira Harrison-Woolrych 著 . 久保田潔 監
訳．安全性監視入門第 2 版 . じほう；2018.

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

TOPIC：リスク管理計画（RMP）と漢方製剤

ＲＭＰとはなにか？ ─ＰＭＤＡでの考え方─
独立行政法人医薬品医療機器総合機構
医薬品安全対策第一部（併任）新薬審査第一部

稲田

将大

初めに漢方の市販後安全対策について説明し，その後，RMP の概要，事例，通知等について紹介していきたい。

漢方の市販後安全対策
図 1 は，平成 28 年度～令和 2 年度の 5 年間に給付が決定された請求事例の原因薬を集計したものである。健康被害救済業務に関係した，医薬品医療機器総合機構（PMDA）の令和 2 年度事業年度業務実績から一部抜粋している。直近 5 年間で年に約 70 件

該事例では，2011 年～ 2020 年の間に，小柴胡湯加

桔梗石膏を使用した患者に対して，間質性肺炎の発現が認められるような副作用が PMDA に複数報告された。因果関係評価の結果，因果関係が否定できない副作用報告が数例集積していた。集積結果を踏
まえ，小柴胡湯加桔梗石膏の添付文書を改訂する方

針で外部の専門委員と専門協議を行い，PMDA で評価した因果関係評価の妥当性や添付文書の変更案の妥当性等について意見を伺った。
その結果，因果関係が否定できない症例が複数集の副作用原因医薬品として漢方製剤が挙がっている。

積しており，添付文書の「重大な副作用」の項に間

次に，漢方製剤で多く報告されている副作用につ質性肺炎を記載することが妥当ではないかといったを用いて発現上位の副作用を抜粋した結果，上位のに添付文書の「重大な副作用」の項に間質性肺炎をいて，PMDA の医薬品副作用データベース（JADER）

ものとして，薬物性肝障害を初め，間質性肺疾患や腸間膜静脈硬化症が挙がっていた。

意見をいただいた。その結果を踏まえ，2021 年 5 月
追記し，注意喚起を行った。
他の医薬品と比較すると，漢方製剤での副作用の図 2 では，直近の漢方製剤における添付文書の改発現はそれほど多くはないが，市販後に未知の副作

は，直近 3 年度の国内症例のうち，医薬品と事象と因果関係が否定できない症例が複数集積している場

訂指示事例を載せている。なお，症例集積に関しての因果関係が否定できない症例の集積数となっている。

用が少なからず報告されており，その症例の中から合には，添付文書の改訂等が行われる。
改訂された添付文書を医療現場にフィードバック

最近の品目では，2021 年 5 月に小柴胡湯加桔梗石

していくことも大切だが，それだけではなく，市販た。また，2018 年 2 月には，サンシシ，サンシシ含つのリスクとして管理していくことも大事である。

膏の間質性肺炎に関する添付文書の改訂が行われ有製剤の腸間膜静脈硬化症に関する添付文書の改訂が行われた。
次に，小柴胡湯加桔梗石膏の事例を紹介する。当後に新たなリスクが認められた場合には，それを一医薬品（漢方）のベネフィット・リスク
医薬品（漢方）には必ずリスクがある。製薬企業

第 38 回和漢医薬学会学術大会シンポジウム リスク管理計画（RMP）と漢方製剤（2021 年 9 月 4 日，金沢）より

327

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022
健康被害救済業務関係

（単位：品目数）
平成 28 年度

平成 29 年度

平成 30 年度

令和元年度

令和 2 年度

中枢神経系用薬

658

680

659

663

588

循環器官用薬

82

95

111

99

90

呼吸器官用薬

72

86

82

112

81

消化器官用薬

171

167

149

162

157

ホルモン剤

270

170

192

258

314

血液・体液用薬

59

31

31

59

66

その他の代謝性医薬品

109

124

124

131

140

アレルギー用薬

32

49

49

45

49

漢方製剤

67

69

69

71

77

抗生物質製剤

307

310

310

326

340

化学療法剤

176

176

176

197

214

生物学的製剤

146

87

87

51

48

診断用薬

46

73

73

67

75

＊ PMDA の令和 2 年度事業年度業務実績（数値データ集）より，一部抜粋。
なお，平成 28 年度～令和 2 年度の 5 年間に給付が決定された請求事例の原因薬を集計したものである。

図 1 副作用原因医薬品の推移（平成 28 年度～令和 2 年度）

改訂指示年月

医薬品名

副作用

症例集積＊

2021 年 5 月

小柴胡湯加桔梗石膏

間質性肺炎

1例

2018 年 2 月

サンシシ
サンシシ含有製剤

腸間膜静脈硬化症

4例
0～4例

2014 年 7 月

茵蔯蒿湯

腸間膜静脈硬化症

4例

2014 年 2 月

抑肝散（医療用）心不全
横紋筋融解症

2例
1例

図 2 直近の漢方製剤における添付文書の改訂指示事例
直近 3 年度の国内症例のうち，医薬品と事象との因果関係が否定できない症例の集積数。

＊

や行政機関は，医薬品（漢方）のベネフィットがリ
スクを上回るように，慎重かつ適正に使用できるよ
うにしていく必要がある。そのためには情報が不可
欠であり，添付文書や RMP もその情報源の一つになる。これらの情報に従って適切に使用されて初めて医薬品や漢方として役立つ存在になると考える。

薬のライフサイクルとリスクの最小化
リスクを最小化するためには何が必要だろうか。
3 つほど挙げたいと思う。
1 つ目は，開発～審査の段階で明らかになったリ
328

スクを市販後に情報提供することである。

2 つ目は，臨床試験，非臨床試験等のデータを審査の中で評価する過程において，不足している情報が出てくる場合があるが，これら不足した情報を市販後に調査・確認することである。
3 つ目は，市販後に新たに明らかになったリスクをできる限り早く情報提供することである。
各段階で関わる製薬企業，行政機関，医療従事者
等が，「リスク管理として，何故その活動を行っているのか？」を理解しておく必要があるが，こういった一連のリスク管理の計画を一つにまとめたものがJpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

RMP である。

RMP とは
RMP は，リスク管理の見える化と言うこともあるが，大きく分けて 3 つの事項から成り立っている。
1 つ目は，安全性検討事項である。非臨床試験，臨床試験，市販後の副作用情報等から，リスクとして特定されたもの，潜在的なものまたは不足している情報についてまとめられている。
2 つ目は，医薬品安全性監視活動である。安全性検討事項に対して，安全性情報等を収集する活動についてまとめられている。後述するが，使用成績調
査，製造販売後臨床試験等が情報収集の手段としてある。
3 つ目は，リスク最小化活動である。安全性検討事項に挙げられているリスクを最小化する活動となっている。具体的には，添付文書等の資材を使った情報提供がある。

RMP の概要

リスクがあると考えられているのか，を読み取ることができる。
医薬品安全性監視活動では，医薬品安全性監視活動の内容とその選択理由が記載されているが，この内容には通常の活動と追加の活動がある。
通常の活動は，すべての品目で共通して実施するものであり，副作用症例の情報収集，措置報告，研究報告等が該当する。
追加の活動は，必要に応じて実施する活動であり，市販直後調査を初め，使用成績調査や製造販売
後臨床試験，最近ではデータベース調査等がある。
医薬品安全性監視活動の欄からは，各リスクに対してどのような手法を用いて情報収集，調査を行っているのか，選択理由と併せて説明されている。
リスク最小化活動についても活動の内容とその選択理由が記載されている。ここでも通常の活動と追加の活動があり，通常の活動としては，添付文書や患者向医薬品ガイドが該当する。
追加の活動としては，市販直後調査や医療従事者・患者向け資材の作成と配布等がある。スーグラ

安全性検討事項では，リスクとして何が設定され錠においては，通常のリスク最小化活動に加えて追ているのかが確認できる。医薬品安全性監視活動で加のリスク最小化活動として，医療従事者向けの資は，現在実施している活動が確認できる。リスク最材と患者向けの資材の作成・配布が設定されている。

小化活動では，添付文書以外で情報提供されている

医療従事者向けの説明にこのような資材を上手く資材等が確認できる。

ここでは，スーグラ錠の RMP を例に説明する。

利用して説明することもできる。また，患者向けの資材も作成されているので，たとえば，低血糖の症

スーグラ錠では，安全性検討事項の重要な特定され状，予防法，対処法等の説明について資材を使ってたリスクとして低血糖が設定されている。安全性検患者に説明することも可能である。

討事項は細かく分けると 3 つから構成されており，

1 つ目が重要な特定されたリスクであり，医薬品との関連性が明らかとなっている重要なリスクである。2 つ目が重要な潜在的リスクであり，医薬品との関連性が疑われるが，十分確認されていない重要なリスクである。3 つ目が重要な不足情報であり，安全性を予測する上で十分な情報が得られていない
重要な情報である。
安全性検討事項の欄には，リスクとした理由も記載されており，非臨床，臨床試験データからの情報，
製造販売後の副作用の集積状況等が簡単にまとめられている。また，必要に応じて関連する資料や文献を引用して簡潔に記載している。まとめると，安全性検討事項からは，どういった理由で，どのようなRMP の事例
次に，RMP の事例として，RMP の「重要な特定されたリスク」と添付文書の「重大な副作用」の項との関係について紹介する。

ある医薬品の市販後に副作用 X に関する症例が複数 PMDA に報告され，その副作用報告に対して

因果関係評価を行ったところ，因果関係が否定できない症例が複数集積していた。その状況を踏まえて，外部の専門委員と専門協議を行い，因果関係評
価の妥当性と添付文書での改訂文言の妥当性について意見を伺った。
その結果，因果関係が否定できない症例が複数集積しており，添付文書の「重大な副作用」の項に副329

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

作用 X を記載して注意喚起をしていくことが妥当

書の改訂等の情報提供を行い，追加のリスク最小化

その結果を踏まえて，その医薬品の製造販売業者

RMP と添付文書は別々の文書であると認識されている方がいるが，まずはそういった副作用がどういったリスクに該当するのかを考えて，その情報提供の手段である添付文書という媒体を使って情報提供していくことが適切な対応になる。そのため，
RMP と添付文書を切り離して考えるのではなく，合わせて検討していくことが重要である。

ではないかとの意見をいただいた。

に対して，「機構は，因果関係が否定できない症例が複数集積していることから，副作用 X が重要な特定されたリスクに該当すると判断したため，RMP を改訂していただきたい。また，通常のリスク最小化
活動である添付文書の「重大な副作用」の項に副作

用 X を追記した上で，医療現場等に情報提供してほしい。
」と伝達した。

それに対して，製造販売業者からは以下のような回答があった。
「専門協議の結果を踏まえて，弊社としては，添付活動に関しては実施しなかった。

RMP の通知等について
ここでは，代表的な RMP の通知を紹介する。

まず 1 つ目が，「医薬品リスク管理計画指針につ

文書の「重大な副作用」の項に副作用 X を追記した

いて」である。これは，RMP の基本的な考え方がまな特定されたリスクに該当するとは考えていないた

スク管理計画の策定について」である。これは RMP

添付文書の改訂はするものの，RMP は改訂しなが，「医薬品リスク管理計画書の公表について」であいと考える。ただ，弊社としては，副作用 X が重要

め，RMP は改訂しない予定である。」

いという製造販売者の説明は妥当なのだろうか。一緒に考えてみたいと思う。
機構としては，まず，副作用症例等の情報，ここでは副作用 X になるが，これが重要な特定されたリスクまたは重要な潜在的リスクに該当するかどうかというところから考えている。
「医薬品リスク管理
計画指針について」という RMP の通知の「重要な特定されたリスク」の項も参考に，そういったリス

とめられた通知となっている。2 つ目は，
「医薬品リの作成の手順等がまとめられた通知になる。3 つ目る。これは RMP の公表の手続等がまとめられた通知になる。4 つ目が，「医薬品リスク管理計画に関する質疑応答集（Q&A）について」である。いずれも

PMDA の HP からダウンロードが可能なので，RMPを学ぶ上で参考にしてほしい。

「今日からできる！How to RMP」について
これは PMDA のウェブサイトから無料で閲覧でクに該当するかどうかを確認している。今回の事例

きる動画であり，「RMP ってなに？編」「RMP を使っると判断したため，まずは RMP の改訂をしていたになっている。

では，副作用 X が重要な特定されたリスクに該当す

だきたい旨を伝達した。

ただ，RMP を改訂すればそれで済むというわけではなく，添付文書と違い RMP を確認しない方が一定数いることも考え，通常のリスク最小化活動である添付文書の改訂も行い，添付文書のどの項に記載して情報提供していくべきか，また追加のリスク最小化活動を別途実施した方がよいのかを併せて検討している。
今回の事例では，重要な特定されたリスクである

副作用 X に対するリスク最小化活動として添付文

330てみよう！編」という 20 ～ 30 分で視聴できる構成「RMP ってなに？編」では，RMP はどのような位置づけの文書なのか，RMP にはどのようなことが書いてあるのか，といった内容が簡単に解説されている。

「RMP を使ってみよう！編」では，どういった場

面で RMP を活用できるのか，病院や薬局でどのよ

うに RMP を活用しているのか，といった内容が簡単に紹介されている。是非ご視聴いただき，RMP に対する理解を深めていただきたい。

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

TOPIC：リスク管理計画（RMP）と漢方製剤

医療現場での RMP の利活用
国家公務員共済組合連合虎の門病院

林

薬剤部

昌洋

薬物や薬物療法に内在するリスクが問題となるこスク・バランスの破綻に対する対策としてコンセンとがある。わが国では，添付文書に基づいて正しい

サスになっており，ファーマコビジランスの延長線

目的で正しく使われていたにもかかわらず，入院・上にあると位置づけられている。

治療や死亡に至るような重大な副作用が発生した際に請求が認められると，治療費や死亡給付金を受け取ることができる副作用被害救済制度がある。重大

ロフェコキシブは，胃腸障害が少なく世界的に使われていた解熱鎮痛剤・消炎鎮痛剤である。12 ヵ月ぐらいまでは差はないが，2 年，3 年経過すると，な副作用に遭遇してしまった患者にとって，薬物療

心血管イベントによって入院または死亡に至る率が法のベネフィット・リスク・バランスは成り立って上がってしまうという安全性の重大な問題点が発見いないことになる。一方，本日のテーマである RMP

されて販売中止になった。こういった長期投与によは集団でのリスクを管理し最小化するという考え方

り生じる問題，被験者数の問題，合併症の軽い患者の中に存在している。

を組み入れて行う治験という問題など，実臨床にお新薬が承認された段階では，5 too’s といって，限られた症例であったり，日本人の症例が少なかった
り，治験では長期投与試験でも 52 週程度のデータしかなく，すべてがわかっているわけではないという制約がある。そのなかで，医療現場の医師，薬剤師は患者さんの安全を守りながら，ベネフィット・
リスクのバランスを成り立たせなければならない。
本稿では，病院薬剤師としてチーム医療に参加し，医師と共に処方設計や患者の副作用モニタリングにかかわっている立場から RMP について述べてみたい。

治験時から市販後へ一貫した薬のリスク管理を目指し生まれた RMP
RMP はグローバルな ICH の場で，テーマ E2E として，添付文書だけでは防げないベネフィット・リ

いてベネフィット・リスクを破綻させてしまう課題に治験時から市販後に一貫して対処する観点から

ICH E2E として RMP が作られた。
ファーマコビジランスの観点から，副作用・有害
事象は PMDA に報告し，市販後情報をさらに集積しアップデートしていく必要がある。そのなかで，通常は重篤なもの，未知なものを報告することが基本となっているが，たとえば，RMP において潜在リ
スクや重要な不足情報に位置づけられるものは，必ずしも重篤，未知でなくとも報告する価値が高いと考えている。

RMP の現場での利活用のモチベーション
医療現場の医師・薬剤師にとって，添付文書やインタビューフォームのような要約情報に対して，

RMP は審査報告書の中から，安全性に関する事項

第 38 回和漢医薬学会学術大会シンポジウム リスク管理計画（RMP）と漢方製剤（2021 年 9 月 4 日，金沢）より

331Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022を抽出し，そのための安全対策を要約した適正使用

もっとも大切なことは，個人はエラーを犯すかもし情報とも認識されている。

れないが，医療という組織活動ではエラーあるいは一般的な添付文書での注意喚起は，通常のリスク

リスクを防止しなければいけないという原則であ

加えて，さらなる安全対策が，追加のリスク最小化とが重要であり，認知度は上がってきてはいるもの

最小化策と位置づけられている。RMP にはこれに策として記載されている。
追加策のなかには，副作用の起こる時期や対策，モニタリングのための検査に関する判断根拠を詳細に書いた医療従事者向けの適正使用資材，他には患者さん向けのインフォームドコンセントを兼ねた，
リスクにどう対処するのかを説明した資材が作られることがある。
特に，患者が在宅で治療する際には，患者教育の観点から，患者指導資材が追加リスク最小化のために作られることがあり，これを確実に利活用し情報提供する業務が薬剤師に求められている。さらには，薬剤師自らが副作用をモニタリングに基づき，安全性を確保するための処方設計を行う取り組みが求められている。
添付文書に書かれていないような医療現場への追加リスク最小化策が承認条件として求められている

とき，RMP はこれを知る唯一の情報源となる。また，個々の医師，薬剤師が同じ品質で RMP に基づ

く安全管理を行うためには，病院としてフォーミュ
ラリーあるいはプロトコールをつくっていく方策も実践されてきている。

医療現場における RMP の認知度
RMP に関して，北里大学成川教授を班長とするAMED 研究において病院薬剤師を対象にした調査が行われている。RMP 制度がスタートしてまだ間もない平成 27 年の調査では，RMP の認知度を問うと，「よく知っている」「知っている」は 5 割程度であった。しかし，それから 2 年たった平成 29 年の調査では，認知度が 8 割近くになっており，RMP は
医療現場に浸透していることがわかる。
RMP のどの部分に注目して読んでいるのかという調査では，安全性検討事項や，リスク最小化計画の概要，つまり追加のリスク最小化策の状況を見ている薬剤師が多かった。このことから RMP の使い方を理解して活用していることがわかったが，RMP
は個人が利用するだけのものではない。医療安全で332る。そのためには，組織的に RMP を利活用するこの，まだ完全に満足できるところまではいっていないように感じている。

RMP は，添付文書等の適正使用情報に加えて，追加の安全対策や重要な特定されたリスクについての情報が，製造販売元の責任において作られ，新薬の販売と同時に医療現場に提供されて周知されなければならない。しかし，十分に浸透していない可能性があるため調査を行ったことがある。
平成 30 年に各施設の薬剤部長，あるいは医薬情報課長にアンケート調査を行ったところ，MR が新薬の紹介をする際，常に RMP を説明するという例
はとても少なく，「まず説明しない」という施設が75％あり，「時々説明している」と合わせると，大半が適正使用の担い手である MR から医療現場にRMP が届いていないことがわかった。この調査にもとづいて，製薬団体との話合いの場では，ぜひ医療現場に新薬の発売と同時に RMP を届けていただき，適正使用が進むようにしてほしいという要望を伝えている。

医療現場における RMP の利活用の具体例
在宅での治療で使用する薬剤の中には，患者向けの追加のリスク最小化資材が作成されているものがある。これを使った薬学的患者指導がどのような状
況にあるのか紹介したい。

もちろん RMP を一人一人のスタッフが読み，書かれている内容について業務を遂行することをコンセンサスにすることは大事だが，人間がやることなので，それだけでは取りこぼしが出ることがある。
万に一つも取りこぼさないための具体例の一つとして，虎の門病院では薬剤師は，必ず RMP を使って，追加のリスク最小化のための患者指導を行うことを組織として決め，認識するための RMP 資材連絡票

が処方箋や薬袋とともに出力されるシステムが構築されている。医療機関では，これに併せて薬剤師法に定められた服薬指導として，薬の使い方や効果，
服用中の注意，副作用など気づいてほしいことを記Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022
①放置すると重篤化することがある副作用の名
称が理解

28.6％

②副作用の初期症状として注意すべき体調変化につ
いて理解
7.1
％

16.1％

37.5％
55.4％

55.4％

12.5％
33.9％

39.3％

51.8％

⑤副作用リスクよりも，効果による健康上のメリットが上回ることについて理解

16.1％

44.6％

図1

10.7％

37.5％

④副作用の初期症状を知れば，早めに対処しリスクが軽減できることを理解③副作用に気付いた際の対処法を理解

53.6％

十分理解

3点

ある程度理解2点

一部理解あり1点

理解できない

0点

RMP 追加リスク最小化策としての患者向け資材に関する理解度調査結果載した文書を使用している。

RMP において追加リスク最小化策として作成された患者向け資材は，スタッフが容易に利用できる
よう調剤室の近くに備えておき効率化を図っている。病棟における指導に加えて，薬剤師外来などで使用することもあり，これらの資材を使うことをルール化している。

追加リスク最小化策に関する
服薬指導内容に関する患者理解度
前述の指導業務に関して，日常業務として患者指導記録があるので，この記録をもとに，RMP で定めしているか」「その副作用の初期症状としてどんな体
調変化に注意すべきか」「副作用に気づいた際に対処法を理解しているか」に関してとした。また，副作用の初期症状を知っていれば，早めに対処できるので，「リスクを自ら軽減することができるのかどうか」「副作用のリスクよりも効果によるベネフィットが上回るから治療している」といったことが理解されているかどうか，いずれも 4 段階で評価した。

結果を見ると，放置すると重篤化する副作用のこと，また，どういった体調変化に気づけばいいのかについて，大半の患者は理解していた。そして，気づいた際にどうすればいいのか，また，そのことにた追加リスク最小化の内容が患者に理解されている

よって，薬のベネフィット・リスクが成り立つので，のかどうか調査した。

自ら早めに気づくことが大事なことも理解してい記録から調査する内容は，「放置すると重篤化することがある副作用にどんなことがあるのかを理解る，ということがわかった（図 1）。

まったく理解できない，という 0 点の方はいな
333Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

かったが，それぞれの項目で，正確に言えない，また，理解があやふやな方が 10％～ 15％くらいいる

ことも明らかとなった。このような患者に対しては，理解を深めるための再度の薬学的指導や支援が必要と思われる。

欧米での RMP への取り組み
医療現場では，RMP 制度によって設定されていト・リスクを最適化するためのもの，あるいはユー
ティリティーやコストも含めて最適化するためのコンセンサスをまとめた医薬品集になっている。
新薬の採用に際しては，各診療科の責任者が病院長に採用申請を出すが，薬事委員会で検討されるので，薬剤部が医薬品の情報の調査，企業へのヒアリ
ング，文献調査を行っている。それぞれの病院の中でどのような安全対策が必要なのか，たとえば，危る追加のリスク最小化活動を，個人としてだけでな

険薬に指定する，専門医だけが使用する，診療科をく組織的に行っていることを紹介した。これらの活限定する，入院時に使用する等を決めている。

動は，通常の業務に上乗せされるので，医師・薬剤師の業務自体が複雑になり，職員教育も含めて負荷

骨粗鬆症治療薬のヒト化抗スクレロスチンモノク

ローナル抗体の RMP の事例では，重要な特定されがかかるので，効率的に医療になじませていく必要たリスク，重要な潜在リスク，そして追加のリスクがある。

最小化策などを見ながら，他の医薬品情報と併せてRMP への取り組みは，ICH E2E での国際的な決定事項であり，EU では RMP，米国では REMS（Risk
Evaluation and Mitigation Strategies）と名称が異なる
が，同じ E2E を元にしており，各国でそれぞれの法
令に合わせて取り組んでいる。
米国では，スタートした後，FDA で医療現場のス
テークホルダーや患者を集め，RMP が現場で有効に使われているのか，効果が上がっているのかが検討された。そして，医療現場にいるステークホル
ダーにとって，REMS を実施することが負担になっていないか，その負担を軽減しながら現場に導入す
るにはどういった配慮が必要かを検討して，具体化していくためのミーティングが行われており公表されている。
医療現場には大学病院もあり，地域の基幹病院や診療科に特化した中小病院もあるので，こういった多様な特性に配慮して，うまく REMS が実施できるように落とし込んでいく柔軟な対応も必要になってくる。REMS は，添付文書だけでは管理がリスクに傾いてしまうベネフィット・リスクを成り立たせるための重要なツールであることを，すべてのステー
クホルダーがコンセンサスとして行わなければならないとする報告書が出されている。

フォーミュラリーへの落とし込み
最近，ジェネリック使用推進のためのフォーミュ
ラリーという話を聞くことがある。米国でも普及しているフォーミュラリーは，医薬品のベネフィッ
334

院内採用時の取り扱い，フォーミュラリーの必要性について検討した。この薬について，当院で注意すべきだと判断した内容に RMP の潜在的なリスクと位置づけられた心血管イベントがあった。

大動脈および血管の石灰化巣にスクレロスチンの発現が確認されていたことから，この薬によるスク
レロスチンの阻害は，血管の石灰化を促進・悪化させる理論的な懸念があることが記載されていた。重篤な心血管系事象についてプラセボを対照とした第Ⅲ相試験では，プラセボ群との違いが見いだされていなかった。一方，アレンドロネートを対照とした第Ⅲ相試験では不均衡，つまりリスクの増加が見られることがわかった。
一貫した結論になっていないので潜在リスクとされているが，われわれの施設の患者さんに対して，リスクが及ぶことはないか評価した。米国アムジェン社の第Ⅲ相試験のデータを参照すると，337 試験と 142 試験はプラセボ対照とアレンドロネート対照

で 1 年間服用した後，デノスマブあるいはアレンドロネートで 3 年目までフォローアップしているが，こちらの試験のほうが強く有効性が検出されており，安全性に関しては RMP に書かれているように，

337 試験ではまったく違いがないにもかかわらず，
142 試験では心血管医イベントのリスクが増加していた。
この違いを調べてみると，患者背景に違いがあったのではないかということが見いだされた。142 試
験では，337 試験と比べて過去１年以内に脳卒中やJpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

・内分泌代謝科，整形外科限定採用薬
・下記の基準を満たす患者を対象とする。
・下記の患者は除外対象とする。

Ⅰ . 患者選択の考え方
1．椎体圧迫骨折が 2 箇所以上
2．椎体圧迫骨折は 1 箇所だが，半定量法で評価してグレード 3（最重要）3．骨密度 T- スコア － 2.5 以下かつ既存脆弱性骨折あり（部位は問わない）
4．骨粗鬆症と診断されているが他の骨粗鬆症治療薬の使用が困難
Ⅱ . 除外すべき患者
1．過去１年以内に心筋梗塞あるいは脳卒中を発症した患者（米国添付文書禁忌）
2．透析中の患者
図 2 院内の適正使用フォーミュラリ立案
虎の門病院 2019 年 3 月，4 月薬事委員会審議，5 月採用

心筋梗塞に罹患していた患者さんが多く認められてこのように，重要な特定されたリスク，重要な潜在

いて，こういう患者さんがリスクの背景因子になっ的リスクを自らの医療機関の診療内容と比較考慮しているのではないかということが考察されたのである。

ながら RMP と向き合っている。

この事例については，半年後の 9 月の時点で，警われわれは日本の添付文書に基づき仕事をしてい告の内容が追記され，効能・効果等にも，使う患者

るが，時々海外の添付文書を参照してリスクの発生を選択することや心筋梗塞の患者に注意することが状況を調べることがある。米国の添付文書の警告欄追加されている。われわれの施設で行ったフォーには，「who have had a myocardial infraction or stroke

within the preceding year」と記載されており，1 年以
内に該当イベントがあった人には使用を控えるように，と注意喚起されていた。
当院の受診患者の中には，脳卒中あるいは心筋梗
塞の方が多数おり，また透析患者さんの中には，血管が石灰化した患者さんが多数いることを把握していた。骨代謝を専門とする内分泌代謝科や整形外科の医師と薬剤師が委員会で検討し，ベネフィットの大きい患者さんに限定して使用することを決め，１
年以内に心筋梗塞と脳卒中のあった患者さんや，透析中の患者さんも石灰化が考えられるので使用を控
えようという院内のフォーミュラリーを決定した（図 2）。この協議には 3 ヵ月間の月日がかかった。

ミュラリーによる安全対策は妥当なものだったと考
えている。

おわりに
ここまで，RMP の利活用の具体例を示しながら医療機関における RMP の利活用について述べてきた。国民全体のベネフィット・リスク・バランスをプラスにするためのこの取組みは非常に重要だと認識している。RMP の追加リスク最小化策をもれなく，そして無理なく，どのように医療に実装していくのかについては，医療現場側の工夫も必要になる
し，企業や行政の担当者とのコミュニケーションが必要になると考えている。

335

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

TOPIC：リスク管理計画（RMP）と漢方製剤

漢方製剤の安全性確保における業界・企業活動
日本漢方生薬製剤協会

香取

安全性委員会征典

日本漢方生薬製剤協会（以下，日漢協）では，医薬品のリスク管理として，リスク・マネジメント・
プラン（RMP）の考えに沿った「医薬品安全性監視活動」および「リスク最小化活動」のさまざまな取り組みを行っている。
ここでは，その取り組みを説明するとともに，企業で実施されている適正使用の推進に資する研究活動，ならびに日漢協が目指す更なる適正使用の確立

として，「漢方の将来ビジョン 2040」の一部を紹介する。

日本漢方生薬製剤協会（日漢協）の取り組み

RMP の概要と医療用漢方製剤の位置づけ
RMP としての「医薬品リスク管理計画書」の作成
は，2013 年 4 月 1 日以降に製造販売承認が申請された品目に適用されており，医療用漢方製剤も含むそれ以前に承認されている製品については，本計画書の作成・提出は求められていない。しかし，われわ
れはこの RMP の考えに基づき，「医薬品安全性監視活動」と「リスク最小化活動」を実践してきた。

医薬品安全性監視活動としての情報収集活動
通常，各企業は，「医薬品，医療機器等の品質，有日漢協は，日本製薬団体連合会の業態別団体 15

効性及び安全性の確保等に関する法律」および厚生者で構成されている。2021 年 7 月 1 日現在の会員会

討・評価を行い，独立行政法人医薬品医療機器総合団体の一つとして，漢方・生薬製剤等の製造販売業
社は 62 社である。

日漢協は，会員相互の密接な連携のもと，高品質な漢方製剤等の安定供給と，普及・発展を図り，国民の健康への貢献と医薬品業界の発展を目的に活動している。
その中で，安全性委員会は，添付文書「使用上の注意」の改訂のみならず，各種，適正使用に資する資材作成と情報提供，会員間での安全性情報の共有，会員相互の研鑽等を実践している。会員は 29 社

32 名で医療用漢方製剤のすべての製造販売業者が加盟している。

労働省令に基づき自社製品の副作用情報の収集・検機構（以下，PMDA）に報告する。

安全性委員会は，各企業における副作用情報の検討において，他社の副作用情報等の共有や報告後の厚労省・PMDA からの指示・相談事項の窓口機能を担っている。

表 1 に，PMDA の「医薬品副作用データベース」

より 2007 年 4 月から 2017 年 3 月の 10 年間にわたる副作用症例を抽出し，漢方・生薬製剤が占める割合を示した。この 10 年では，漢方・生薬製剤の副作用の報告件数における全体への占める比率には，大きな変化がないと考察している 1）。

調査した 10 年間の漢方・生薬製剤における副作

第 38 回和漢医薬学会学術大会シンポジウム リスク管理計画（RMP）と漢方製剤（2021 年 9 月 4 日，金沢）より

336

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022
表 1 年度別の副作用件数の推移
2007
年度

2008
年度

2009
年度

2010
年度

2011
年度

2012
年度

2013
年度

2014
年度

2015
年度

2016
年度

総計

全体の報告件数

32,391

36,122

37,10939,486

41,97245,56043,84755,45657,194

61,864451,001

漢方・生薬製剤
報告件数

192

204

230

248

281

305

291

289

308

268

2,616

比率（％）
0.59％
（漢方・生薬 / 全体）

0.56％

0.62％

0.63％

0.67％

0.67％

0.66％

0.52％

0.54％

0.43％

0.58％

年度

用名の内訳を表 2 に示した。日頃，医療用漢方製剤表 2 報告されているおもな副作用名の内訳
件数

比率
（％）

間質性肺疾患

561

21.4％

肝機能異常

254

9.7％

3

低カリウム血症

215

8.2％

4

肝障害

204

7.8％

5

薬物性肝障害

157

6.0％

6

偽アルドステロン症

143

5.5％

7

腸間膜静脈硬化症

97

3.7％

8

肺障害

93

3.6％

9

肺炎

87

3.3％

10

横紋筋融解症

67

2.6％

11

急性肝炎

46

1.8％

12

薬疹

42

1.6％

13

黄疸

37

1.4％

14

ミオパチー

21

0.8％

15

好酸球性肺炎

17

0.6％

心不全

13

0.5％

大腸炎

13

0.5％

うっ血性心不全

13

0.5％

心室性頻脈

13

0.5％

多形紅斑

13

0.5％

発熱

12

0.5％

中毒性皮疹

10

0.4％

特発性腸間膜静脈硬化症

10

0.4％

アナフィラキシーショック

9

0.3％

急性好酸球性肺炎

9

0.3％

心室細動

9

0.3％

血中クレアチンホスホキナーゼ増加

9

0.3％

肝炎

8

0.3％

上記以外

434

16.6％

合計

2,616

100.0％の使用において留意していただいている間質性肺順位炎，肝機能障害，低カリウム血症に関連する副作用

1
2

名が上位を占めているが，一方で，サンシシ含有製剤における「腸間膜静脈硬化症」の報告件数が 7 番
1）目に位置していることが確認できる 。

このサンシシ含有製剤における「腸間膜静脈硬化症」を事例に追加の情報収集活動について説明したい。

サンシシ含有製剤における事例
2013 年 8 月と 2014 年 7 月に，4 処方の「使用上の注意」に「腸間膜静脈硬化症」が記載され，原因の 1 つとして，サンシシ含有の漢方薬の長期服用がより知られるようになった。加えて，同時期に，厚生労働科学研究費補助金にて 2012 年から実施されていた「腸間膜静脈硬化症」の全国調査の分析結果が公表され，臨床における “ 腸間膜静脈硬化症 ” と“ サンシシを含む漢方薬 ” の実態が明らかにされた。
当時，安全性委員会では，「使用上の注意」を追記した黄連解毒湯，加味逍遙散，辛夷清肺湯，茵蔯蒿
湯も含めたすべてのサンシシ含有製剤において，新たな注意喚起の必要性などを検討するために，追加の情報収集活動を実施している。
検討に際しては，医学専門家として，松井敏幸先生（福岡大学筑紫病院 消化器内科 教授（当時）），清
水誠治先生（大阪鉄道病院 消化器内科 部長（当時））にアドバイザーとして協力していただき，「MP 症例

調査研究会」を立ち上げ，先の全国調査の分析結果をベースに，各症例の詳細調査を実施し，症例情報の充実を図るとともに，適正使用に資する新たな資材作成などを行った。

16

17
18

19

20

副作用名

337

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

その後，2018 年には，PMDA との相談を経て，

風通聖散での件数が多く寄せられていたことから，サンシシを含有するすべての製品において，「重大医療用のみならず一般用の下敷きも作成し，薬局・な副作用」の項に “ 腸間膜静脈硬化症 ” が追記され薬店に対しても情報提供を行った。その際には，併るとともに，新たに「重要な基本的注意」の項も設せて，一般使用者向けの啓発用パンフレットも作成

けることとなった。

して店頭に設置した。

「リスク最小化活動」としての情報提供活動
医療用漢方製剤の「使用上の注意」の記載につい加えて，薬剤師の先生方からいただく服薬指導の際の質問を Q&A 形式で取りまとめた資材もある。
大黄含有製剤の尿染や，食物アレルギーを有する患ては，以前は，同一処方でありながら製品間で記載者に対する留意事項等を専門医に監修していただき

内容が異なっていたため，医療現場で混乱を招く恐取りまとめている。

れがあった。そのため，当時の厚生省の指導のもと，「医療用漢方製剤 148 処方「使用上の注意」の業界統一と自主改訂」を作成し，1995 年に「使用上の注意」の記載の統一を図った。

添付文書の作成および提供は通常の情報提供活動の範疇だが，日漢協として製品間の統一を図ったこ

腸間膜静脈硬化症についての情報提供資材「腸間膜静脈硬化症」は，わが国で初めて報告され，疾患概念が確立されたものである。本疾患は，比較的まれな原因不明の腸疾患とされている。

安全性委員会では，2013 年 8 月の黄連解毒湯，加とは大変意義のある取り組みであったと考えている。

味逍遙散，辛夷清肺湯の改訂と併せて，「腸間膜静脈本書は，処方ごとの記載事項を定めるとととも硬化症」の疾患概念，診断，原因としてのサンシシに，それぞれの記載根拠として該当通知や参考文献

含有の漢方薬の一覧を取りまとめ，広く医療関係者も整理している。巻末には，関連通知を付録としてに情報提供を行った。

盛り込み，現在も各企業において活用していただいている。

「リスク最小化活動」としての追加の情報提供活動

その際の情報提供資材は，先ほど述べた，MP 症

例調査研究会のアドバイザーである松井敏幸先生（福岡大学筑紫病院 消化器内科 教授（当時）），清水誠治先生（大阪鉄道病院 消化器内科 部長（当時））の監修のもと，厚生労働科学研究費補助金にて 2012

安全性委員会では，適正使用の推進に関する情報

年から実施されていた「腸間膜静脈硬化症」の全国提供資材を作成して日漢協のホームページに掲載

調査結果をもとに，臨床における発生実態，診断，し，広く医療関係者，一般使用者に情報提供を実施

治療，予後についての解説を取りまとめている。

している。日漢協ホームページの TOP 画面の右上のタブ “ 漢方・生薬情報 ” をクリックすると “ 漢方薬の副作用・安全性の情報 ” を見ることができる（図1）。
情報提供資材として，医療従事者向けに作成した下敷き「カンゾウ含有医療用漢方製剤による低カリウム血症の防止と治療法」がある。カンゾウと低カリウム血症の関係，低カリウム血症による影響，心電図の動き，治療法等を専門医に監修していただき
該当製品の一覧（当時）も記載している。
防風通聖散の下敷きは，2004 年当時，肝機能障害の副作用報告が増加したことに伴い，PMDA に相談のうえで作成したものである。
当初寄せられた副作用を確認すると，一般用の防3382018 年 2 月のサンシシを含有するすべての製品に対する追加の注意喚起の際には，本資材を更新し，再度，医療関係者に情報提供を行った。

適正使用の推進に資する企業における研究活動の事例
ツムラ抑肝散エキス顆粒（医療用）の副作用発現頻度調査では，3,000 例を超える抑肝散服用患者における服用後の副作用の発現状況を観察研究として前向きに調査し，臨床検査値異常も含めた副作用の発現頻度を把握した。本調査結果より，ツムラ抑肝散エキス顆粒（医療用）の使用実態下における副作
用の発現頻度は，3141 例中 136 例の発生であったことから 4.3％であることが確認され，追加解析としJpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

図 1 日漢協ホームページを通じた情報提供て，副作用別や服用期間別，患者背景別の層別解析において，ポリファーマシーの視点をも含めた安全も取りまとめた

性データの蓄積についても提言されている。

2, 3）

。

同じく，ツムラ抑肝散エキス顆粒を用いた臨床薬

加えて，多成分系医薬品である漢方製剤等に関す物動態試験の結果では，近年の分析技術の進歩にる「リポジショニングや新剤形等のための品質保証

よって，これまで検出限界等より測定が難しいとさおよび承認申請に資するガイドライン」の研究がすれていた成分も測定が可能となり，漢方のような多成分系医薬品の臨床薬物動態研究が進んでいる。本

すめられ，2021 年 7 月 19 日には，
「医療用漢方製剤

において剤形が異なる製剤の追加のための生物学的研究は，新薬開発時に行われる臨床薬物動態試験と同等性評価に関する基本的考え方」の通知が発出さ同等の基準で実施され，甘草由来のグリチルレチン

れた。

酸や，薬効薬理研究からの釣藤鈎のガイソシジンメ

本通知によって今後，新規漢方製剤の上市の可能

チルエーテルやヒルステイン等，複数の成分の動態性が高まるなか，上市の際には「医薬品リスク管理を示している 。

計画書」の作成が必要になると思われる。これまで

4）

今後のさらなる適正使用に向けて漢方製剤は，近年のエビデンスの充実を背景に，教育・診療・研究の側面で大きな伸展を遂げた。今後，ますます高齢社会が進むなかで，漢方が国民の健康と医療にさらに貢献するための提言を検討する

医療用漢方製剤で取り組んできた経験などを踏まえ，事前に計画書として明文化し，適正使用の推進に努めていきたい。

漢方の将来ビジョン 2040
日漢協では「漢方将来ビジョン」の提言をベース場として，2016 年から「国民の健康と医療を担う漢に，「漢方の将来ビジョン 2040」を公表し，ビジョン）が発足し，漢方医療を取り巻く課題と対応策に立」を掲げ，安全性の確保と適正使用の推進に取りついて議論が重ねられている。

組んでいく意思を示している。医薬品の製造販売企

方の将来ビジョン研究会」（以下、漢方将来ビジョ

2021 年 2 月に更新された最新の提言内容では，漢ン１として「さらなるエビデンス集積と有用性の確業として，薬機法等の遵守体制について広く情報を方が国民の健康と医療にさらに貢献するための６つ

共有し，会員会社間での安全管理体制構築の質の均の提言が示されており，そのなかには，高齢者医療一化を図るとともに，さらなる高度化を目指してい339

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きたい。加えて，適正使用に資する情報提供資材を必要な情報提供を積極的に行うなど，今後も，漢方一層充実させるとともに，今以上に医療関係者，一製剤等の安全対策について万全を期していきたいと般使用者に情報が届くような工夫として，ウェブサ

考えている。

イトを通じた情報発信の強化や講演会等の活用にも取り組みたいと考えている。

おわりに2012 年 4 月 11 日通知の「医薬品リスク管理計画
指針について」は，医療用漢方製剤に直接的に適用されているわけではないが，われわれは，その考え方を理解し，医薬品安全性監視活動ならびにリスク最小化活動を業界・企業レベルで取り組んでいる。
今後，一層の適正使用推進に向けて，漢方将来ビジョンの提言，ならびに日漢協で策定された「漢方の将来ビジョン 2040」に従い，業界・企業活動をさらに推進させていきたい。
日漢協の会員会社は，漢方製剤等に関する副作用情報の収集・評価を適切に行い，適正使用の推進に

340

文

献

1）香取征典．特集 薬剤師と漢方の最新の話題：II. 漢方製剤への安全性の取り組み . 漢方と最新治療 2018；27（1）：48-52．
2）久田孝光 , 牧綾子 , 香取征典 , 元木和幸 . 薬剤の臨床 ツ
ムラ抑肝散エキス顆粒
（医療用）の副作用発現頻度調査．
診断と治療 2014；102（10）：1577-89．
3）久田孝光 , 牧綾子 , 香取征典 , 元木和幸 . 訂正 ツムラ抑肝散エキス顆粒
（医療用）の副作用発現頻度調査．診断と治療 2016；104（5）：640-7．
4）Hiroyuki Kitagawa, Masaya Munekage, Kengo Ichikawa,
Ian Fukudome, Eri Munekage, Yuka Takezaki.et al.
Pharmacokinetics of Active Components of Yokukansan, aTraditional Japanese Herbal Medicine after a Single Oral
Administration to Healthy Japanese Volunteers: A CrossOver, Randomized Study. PLOS ONE. 2015; 7: 1-14.

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TOPIC：リスク管理計画（RMP）と漢方製剤

非臨床から見た医薬品毒性評価の難しさ
独立行政法人医薬品医療機器総合機構
新薬審査第三部

西村

次平

医療用漢方製剤は 148 処方，一般薬は 294 処方がターゲット作用に由来するものと，それとは関係の

洋ハーブや漢方製剤，医療用医薬品では漢方製剤等

オンターゲット毒性は過剰な薬理作用により生じが市販，処方されているが，こうした生薬や漢方製る毒性を意図する。たとえば，糖尿病であれば低血剤は，これまでヒトにおける投与実績や有効性・安糖，抗凝固剤であれば出血，免疫抑制を薬理作用と全性等のデータがあるものが開発されている。ヒトする剤であれば過度の免疫抑制等であり，薬効の延への投与実績が十分にある生薬・漢方の製品開発

長線上に想定されるものがオンターゲット毒性であは，既存のストラテジーに基づき，開発が進められる。一方，オフターゲット毒性は，主となる薬理作る。また，既存の医療用医薬品の漢方製剤に効能を用に関連しない毒性であり，その他に，不純物や代追加等していくストラテジーも考えられる。さらに

謝物の毒性，遺伝毒性，刺激性，光毒性等のさまざは，これまでに開発されていない生薬や漢方に関し

まな毒性が含まれる。

添付文書情報として公開されている。一般薬では西ないオフターゲット作用に由来するものがある。

て，ヒトへの投与実績がないもの，投与実績が十分

発毛剤のミノキシジルは，当初は血管拡張作用ににないものを，新規に開発していくというストラテ

基づく降圧剤として開発されていたが，臨床試験のジーもあるかもしれない。

有害事象における異常発毛に注目して，それを主薬

本稿では，ヒトへの投与実績がない，または十分理作用として開発されている。このように，オンにない多成分系としての生薬・漢方製剤を新規に開ターゲット毒性とオフターゲット毒性については，

発することを想定した際の毒性評価の留意点につい

何を主薬理作用ととらえるかで，毒性の判断も変わ

て述べる。

り得る。

なお，本稿で述べる見解は，医薬品医療機器総合機構（PMDA）の公式な見解ではなく，あくまでも個人的な見解であることに留意願いたい。

オンターゲット毒性とオフターゲット毒性
医薬品の毒性の基本的な考え方になるが，薬剤による生体影響とは，目的とする薬理作用と，それに加えて有害なもの，つまり毒性によるものが考えられる。毒性には，薬効の延長線上に生じ得るオン

生薬・漢方製剤は多成分であることから，生薬・漢方製剤のどの成分にどのような作用があるのか，
何がオンターゲット毒性で何がオフターゲット毒性なのかを明確に特定することは困難であることが予想される。たとえばある成分 A が作用 A を有しており，それがヒトへの外挿性のない肝臓の変化を生じさせることが知られている場合，A 以外の成分の作用も肝毒性に寄与している可能性も考えられることから，どの成分による影響かを切り分けて考えるこ

第 38 回和漢医薬学会学術大会シンポジウム リスク管理計画（RMP）と漢方製剤（2021 年 9 月 4 日，金沢）より

341

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022とは多くの場合困難である。そのため，漢方製剤を対象患者の安全性を担保していくことになる。仮に用いた毒性試験において認められた所見について

ヒトへの投与実績がない，または十分にない生薬・は，厳格な毒性評価を行うことになると考える。

漢方製剤を医療用医薬品として開発していく場合に実施すべき毒性試験
一般的な医療用医薬品の開発に必要な非臨床試験

も，通常の医療用医薬品の開発と同様に，ICH M3（R2）ガイドラインに基づく対応が必要である。必要な毒性試験は，含有・配合する成分，認められるは，「医薬品の臨床試験及び製造販売承認申請のた薬理作用や毒性，予定する臨床試験の用法・用量をめの非臨床安全性試験の実施についてのガイダン

含むデザインや対象疾患等により，個々のケースでス」について（平成 22 年 2 月 19 日付け薬食審査発0219 第 4 号）（以下，「ICH M3（R2）ガイドライン」）に記載されており，図 1 で示した毒性試験を必要な時期に実施した上で，実施予定の臨床試験での一般的な医療用医薬品の開発に必要な非臨床安全性試験
１
２
３
４
５
６
７

単回投与毒性
反復投与毒性
遺伝毒性
がん原性
生殖発生毒性
局所刺激性
その他の毒性：急性毒性の評価：毒性変化と無毒性量の把握：遺伝毒性物質の検出：発がん性の評価：生殖発生毒性の評価：投与局所における障害性の評価：光毒性評価，免疫毒性評価，併用投与毒性試験，依存性試験など＋
安全性薬理試験 ：心血管，中枢神経，呼吸器系の評価

図 1 生薬・漢方製剤の毒性評価の留意点＜実施すべき毒性試験について＞
薬食発第 1121-2 号 別表 2-（1） 改変

平成 26 年 11 月 21 日

異なる場合があるので留意すべきである。

毒性試験に用いる被験物質
低分子医薬品と多成分系である生薬・漢方製剤との違いをまとめた図 2 を以下に提示する。多成分系の生薬・漢方製剤の品質については，低分子医薬品と異なり，管理することが困難であることが想定されることから，ヒトへの安全性を担保するにあたり，予定する臨床試験で用いる被験物質と同様の製造・抽出法等で製造した被験物質を用いて毒性試験を実施する必要があると考える。また，生薬・漢方
製剤は生薬由来の医薬品に該当すると考えられることから，ガイドライン的には，「新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドラインの改定について」（平成 14 年 12 月 16 日付け医薬審発第1216001 号），「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインの改訂について」（平成
15 年 6 月 24 日付け医薬審発第 0624001 号），「「潜低分子医薬品と多成分系としての生薬・漢方製剤の違い
低分子医薬品

生薬・漢方製剤

含有成分

単一の有効成分

数百の多成分

LC クロマトの様子

単一ピーク

数百のピーク

活性本体の正体単一の有効成分そのもの

多くの場合，未解明

活性本体の数

一つ

おそらく複数

不純物の考え方

有効成分のピーク以外

個別

確認試験の方法

活性本体の特性に基づく確認

指標成分の薄層クロマトグラフィー

定量法の対象

活性本体そのもの

定量指標成分

●生薬の局方収載において，多くの場合，・確認試験あるいは定量法の策定において，指標成分が設定されている・該当する指標成分の規格等が一般試験法の試薬・使役の項目に収載される● 17 局より，参考情報に，「生薬等の定量指標成分について」が収載されている

図 2 生薬・漢方製剤の毒性評価の留意点＜毒性試験に用いる被験物質について＞
https://www.nihs.go.jp/kanren/iyaku/20151029-dpp.pdf より342

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022
毒性試験の投与量⇒被験物質の毒性のプロファイルを明らかにする，ヒトにおける安全性を担保するための適切な用量設定が必要

ICH M3（R2）：『1.5

一般毒性試験のための高用量選択』

設定可能な用量・毒性試験における最大耐量（MTD）
・十分に高い全身曝露量が得られる用量（臨床における曝露量に対して 50 倍）・曝露の飽和が起こる用量・投与可能な最大用量（MFD）
・意味のない高用量を避けるための限界量（1000 mg/kg）*（* なお，1000 mg/kg/ 日の投与量での平均暴露量が臨床における暴露量の 10 倍未満で，かつ，臨床用量が 1 g/ 日を超えるような場合は，毒性試験の投与量は 10 倍の暴露量，2000 mg/kg/ 日あるいは MFD のうちより低い用量を限界量とすべきである。2000 mg/kg/ 日の投与量での暴露量が臨床における暴露量に達しないような稀な状況では，MFD までのより高い用量を考慮すべきである）

図 3 生薬・漢方製剤の毒性評価の留意点＜毒性試験の投与量について＞

在的発がんリスクを低減するための医薬品中 DNA

めの基本的な考えが記載されている（図 3）。たとえ

インについて」の一部改正について」（平成 30 年 6剤の血中濃度を考慮した設定（ヒトの血中曝露量の反応性（変異原性）不純物の評価及び管理ガイドラ
月 27 日付け薬生薬審発 0627 第 1 号）及び「医薬品の元素不純物ガイドラインの改正について」（令和 2
年 6 月 26 日付け薬生薬審発 0626 第１号）の適用外

であり，「医薬品の残留溶媒ガイドラインの改正について」（令和 3 年 8 月 13 日付け薬生薬審発 0813

第 3 号）
は適用されると考える。ただし，個々のケースで上記ガイドラインの考え方が参考になる場合があるので，必要に応じて参考にすべきである。

毒性試験に用いる動物種

ば，毒性学的な観点を考慮した設定（最大耐量），薬50 倍や血中曝露量の飽和等），投与可能な最大投与量の観点からの設定，限界量に基づく設定等である。漢方製剤を用いた毒性試験の投与量設定についても，同様の考えが利用可能である。なお，血中曝露量に基づく評価が可能であれば，血中曝露量に基づく投与量設定も可能だが，多くの場合，最大耐量，投与可能な最大量，一般毒性試験における限界量に基づき投与量が設定される。

毒性試験における血中曝露量の評価

毒性試験は，適切な動物種を用いた試験を行わな

医療用医薬品の場合，通常，毒性試験の一環としければ，ヒトへの安全性を担保するための情報として，血中曝露量を評価するためのトキシコキネティての価値が乏しくなる。

クス検査が実施される。そのため，動物における薬漢方製剤を用いた毒性試験の動物種の選択に際し剤の血中曝露量と毒性発現の関係性が把握可能であて，薬理作用の観点からの理由を含め特別な理由がり，さらに，ヒトにおける血中曝露量が明らかにある場合には，当該理由を踏まえた上で動物種を選なった際には，毒性試験で得られた毒性所見のヒト択することになるが，特段の理由がない場合には背における安全性やリスクを推察することが可能とな景情報が豊富な動物種を選択する。

り，さらに臨床試験での用量を考える際にも有益な毒性試験の投与量
毒性試験の投与量については，先に述べた ICH
M3（R2）ガイドラインに，一般毒性のための高用量の選択として反復投与毒性試験の高用量設定のた情報となる。一方，多成分系である生薬・漢方製剤においては，多成分系であるが故に，どの成分が活性本体であるか，毒性発現に寄与しているのか，科学的に解明されていないケースも多い。生薬・漢方製剤は多成分の集合体としての生薬あるいは漢方処343

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

方エキスを総体として有効成分（原薬）と見なされて，留意事項を述べた。それら生薬・漢方製剤の毒る。多成分の中からそれを代表する「指標成分」が性評価は，原則，通常の医療用医薬品と同じく，設定され，指標成分はできる限り当該生薬に特徴的な成分が選ばれるものの，かならずしも有効性のマーカーではなく，単なる品質管理のためのマーカーである場合もある。生薬・漢方製剤のトキシコ
キネティクス検査に関しては，実施可能性の問題が存在すると考えるものの，毒性発現と全身曝露との関係性を把握するために，毒性学的・科学的に有用であると考えられる成分については，トキシコキネ
ティクス検査を実施すべきである。

おわりに今回，生薬・漢方製剤の開発する観点から，ヒトへの投与実績がない，またはヒトへの投与実績が十分にない新規の生薬・漢方製剤の毒性評価に関し

344

ICH M3(R2) ガイドラインを踏まえた毒性試験が必要であり，個々に応じて，必要な毒性試験が変わるので，留意が必要である。また，多成分系である生薬・漢方製剤のトキシコキネティクス検査には実施可能性の問題も存在すると考えられるが，ヒトへの安全性の観点からは，毒性学的・科学的に有用であると考えられる成分についてはトキシコキネティク
ス検査を実施すべきであり，毒性発現と血中曝露量との関係性を明らかにすべきである。新規の生薬・漢方製剤を開発に際しては，毒性領域以外にも，品質や有効性の領域にわたり，多くの課題に遭遇することが予想される。そのため，PMDA における対面助言制度を活用の上，開発を進めることが有用と考える。

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

TOPIC：リスク管理計画（RMP）と漢方製剤

特別発言

日本東洋医学会医療安全委員会の考え方と活動
日本東洋医学会医療安全委員会担当理事
飯塚病院

田原

漢方診療科

英一

東洋医学会の医療安全委員会の活動について
日本東洋医学会医療安全委員会は，2017 年 7 月よう医療関係者向けに対応に関わる手順書をまとめた。これは，すでに「日本東洋医学雑誌」にアクセプトされ，今後ホームページなどでも公開していく

り発足し，当初対応すべき課題として，漢方薬の副予定である。内容についても，東京で東洋医学会総作用および漢方診療におけるヒヤリ・ハットについ会シンポジウムを開催し多くの方に参加していただて調査を行い，周知方法について検討することに

いた。

なった。
委員会の短期の目標として，まず漢方薬による副作用情報の発信，すなわち副作用に関する注意喚起

漢方診療に関わるインシデント・
アクシデント事例について調査を行うため，副作用に関する学会としての見解をま

日本東洋医学会教育指定研修施設に対してアン

とめる必要があった。また，漢方薬に関係する医療

ケートを行い，収集した事例について一部紹介した

事故への注意喚起を行うため，まずはヒヤリ・ハッい。また，日本医療機能評価機構が医療事故情報収トを洗い出し，多施設アンケートの実施が必要であ集事業としてインシデント・アクシデントを収集ると考えた。

し，オープンアクセスが可能になっていたものか

長期的には，まずは副作用に関わる手順書の作ら，漢方診療に関わる事例を収集し分析した内容

成，周知を目指し，シンポジウムや研修会を開催しで，これは薬局，一般病院が対象となるが，そこでて周知していきたい。

報告されている漢方薬のインシデント・アクシデン

副作用情報はデータベース化し，5 年程度で見直トについてまとめ，すでに「日本東洋医学雑誌」にしができればよいだろう。また，ヒヤリ・ハットの掲載されている。特に生命予後にかかわる偽アルド

洗い出しによるインシデントの抑制，漢方薬の適正ステロン症，間質性肺炎，肝障害についてまとめら

使用の推進として，漢方薬ポリファーマシーや高齢れている。

社会における適正使用，西洋医学的使用における適正使用についても今後介入していきたい。
医療安全委員会では，これまでに実施した活動として，まず漢方薬による副作用情報，特に偽アルドステロン症，間質性肺炎，肝障害について，過去の報告事例をもとに，学会員はもちろん，漢方薬を扱代表的な漢方薬の副作用・相互作用である，薬剤性間質性肺炎については，黄芩含有方剤が原因となることが多く，発生頻度は 10 万人対 4 人／年間で，50 歳～ 70 歳代に多く，投与 1 ～ 5 ヵ月後に発症するということで，漢方専門医から漢方を処方する機会のあるすべての関係者にわかりやすくなるように

第 38 回和漢医薬学会学術大会シンポジウム リスク管理計画（RMP）と漢方製剤（2021 年 9 月 4 日，金沢）より

345

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 3 2022

記載している。

漢方領域のインシデント・アクシデント事例
漢方専門施設における漢方領域のインシデント・
アクシデント事例を収集・分析し，医療事故の発生
予防，再発防止を推進する目的で調査を行った。

調査期間は 2019 年 6 月～ 12 月で，対象は日本東洋医学会指定研修施設，教育病院 19 施設に勤務す
る医師，看護師，薬剤師である。

調査方法は，過去に経験したインシデント・アク
シデント事例の実態とその対策についてアンケート形式を採用しデータを収集した。この調査には漢方専門施設が対象のインシデント・アクシデント調査という意味がある。また，本研究については，北里研究所の倫理委員会の承認を受けて実施している。
影響度レベルが収集できた 247 例を見ると，半数以上が実施されなかったという「レベル 0」相当になる。しかし，仮に実施されていた場合，軽度の影響となっていたケースが 80 例あった。

患者への実害がなかったという「レベル 1」は，半数以上が病棟でのケースで，53 例あった。その多くは投薬ミスである。処置や治療を行わなかった軽度の影響である「レベル 2」は，診察室，すなわち医師レベルで発生しており，10 例あった。これは主に副作用の発現になる。

簡単な処置や治療を要したという中等度レベル「レベル 3a」は 4 例で，そのうち 3 例が主に副作用の発現であった。

漢方診療におけるリスクマネジメントのポイント
個々の問題には，それぞれ独立した事情もある

346

が，全体を俯瞰して浮かび上がってきた漢方診療におけるリスクマネジメントのポイントをまとめてみた。

1 つは，漢方薬の副作用に対する認識不足があり，
甘草，麻黄，黄芩，附子などの取扱いの間違いが発生していた。漢方薬は諸手で安全と言える薬ではな
く，副作用などの点でリスクを持っているという認識がまだまだ欠けていたと考えられる。
処方・調剤の際のグラムや包などの量の間違い，
漢字，外観，番号，メーカーによる類似性による間違いもしばしば認められている。この点は，各メーカーに協力いただければ，今後改善が期待できる分
野だと思われる。
医師，薬剤師には，特に頻用生薬への先入観などからくる間違いもある。漢字の類似，これは見た目であったり，発音であったりするが，その類似性についても，何らかの改善策が検討できるかもしれない。異物の混入や去加の多い甘草，附子に対する注意も重要なポイントになるだろう。
病棟では，忙しい業務のさなか，これは漢方薬に限らず西洋薬でも同じかもしれないが，薬に対する認識の甘さや認識の低さ，気持ちの緩みが現れているのではないかと思う。
日本東洋医学会医療安全委員会では，これまでの活動を踏まえ，今後は副作用情報を更新・啓蒙し，
ヒヤリ・ハット情報の更新・啓蒙も行い，これらに関するｅラーニングや専門医試験，医療安全講習での公開などを通して周知徹底を目指していきたい。
また，次なるターゲットとして，漢方薬ポリファー
マシーの現状調査を検討中である。