慶應義塾大学薬学部・薬学研究科
Keio University
Faculty of Pharmacy
Graduate School of Pharmaceutical Sciences

研究者情報Researcher Directory薬学の未来を拓く先導者・イノベーションを目指して
慶應義塾大学は、厚みのある学術研究の蓄積を基盤として、異分野融合の先端研究を積極的に推し進め、実学（サイヤンス）の発展による社会貢献を目指しています。その中でも薬学部は、有機化学、物理化学、生命科学の基盤
領域と、医療に結びつく実践領域とがコンパクトに融合した研究・教育環境が特徴です。慶應義塾大学 10 番目の有田 誠

三澤 日出巳学部として 2008 年に設置された薬学部は今年度で 17 年目を迎え、塾内他学部や外部研究機関、企業などと多様な分野での連携を深め、その成果を発信し続けています。
薬学部に特徴的な取り組みの一つとして、「創薬研究センター」を挙げることができます。同センターは慶應義塾大学の創薬拠点として、ヘルスサイエンス分野での先進的研究プロジェクトを企業と共同で推進し、研究成果の社会還元と世界をリードする優れた研究者の育成を目指しています。
これらの研究・教育活動を支えるのは、薬学部で活躍する多彩な研究者です。ここ数年の外部資金の獲得状
況を見ても、薬学部は明らかな上昇トレンドを示しています。超高齢化社会における健康増進、自然との共生関係や持続可能な開発目標 SDGs など、今後グローバル社
会の要請に応えるための科学技術イノベーションを担う多様な人材を、慶應薬学部・薬学研究科より輩出していくべきであると思います。
本冊子には、薬学部メンバーの研究内容が紹介されています。現在進行形の多彩な研究活動を知っていただき、皆様のご賛同・ご支援、および発展的な連携のきっかけとなれば幸いです。

慶應義塾大学薬学部長

有田誠

薬学研究科委員長

三澤 日出巳Contents
目次
医療系

生命・生物系
有田 誠

p.8

青森 達

p.44

青山 和正

p.9

秋好 健志

p.45

市川 大樹

p.10

今井 俊吾

p.46

大場 陽介

p.11

今岡 鮎子

p.47

加藤 優

p.12

岩田 紘樹

p.48

金 倫基

p.13

榎木 裕紀

p.49

木村 俊介

p.14

大谷 壽一

p.50

木村 真規

p.15

河添 仁

p.51

近藤 慎吾

p.16

木﨑 速人

p.52

齋藤 義正

p.17

小林 典子

p.53

柴田 淳史

p.18

地引 綾

p.54

髙橋 大輔

p.19

鈴木 小夜

p.55

多胡 めぐみ

p.20

田口 和明

p.56

登美 斉俊

p.21

中村 智徳

p.57

中澤 洋介

p.22

西村 友宏

p.58

長谷 耕二

p.23

野口 幸希

p.59

服部 豊

p.24

堀 里子

p.60

前川 大志

p.25

増井 翔

p.61

松下 麻衣子p.26

松﨑 潤太郎

p.62

三澤 日出巳

p.27

松元 一明

p.63

森﨑 祐太

p.28

山浦 克典

p.64

森脇 康博

p.29

横山 雄太

p.65

米澤 淳

p.66

物理・化学系
池田 和由

p.30

その他

植草 義徳

p.31

石川 さと子

p.67

大江 知之

p.32

漆原 尚巳

p.68

大澤 匡範

p.33

原 梓

p.69

金澤 秀子

p.34

横田 惠理子

p.70

菊地 晴久

p.35

熊谷 直哉

p.36

佐々木 栄太

p.37

須貝 威

p.38

長瀬 健一

p.39

西村 壮央

p.40

花岡 健二郎

p.41

東林 修平

p.42

横川 真梨子p.43

1

Fe a t u r e
脂質クオリティから解き明かす
病態・バイオロジー研究▶代謝生理化学講座 教授 有田 誠

P8

研究動画サイト

腸内細菌叢が炎症性・代謝性・感染性疾患に与える影響の解析▶創薬研究センター 教授 金 倫基

P 13

研究動画サイト

難治性がんの前臨床モデルの構築と創薬研究への応用▶薬物治療学講座 教授 齋藤 義正

P 17

研究動画サイト

胎盤による胎児制御メカニズム▶薬剤学講座 教授 登美 斉俊

P 21

研究動画サイト

宿主 - 微生物間相互作用による免疫制御機構の解明と創薬展開▶生化学講座 教授 長谷 耕二

P 23

研究動画サイト立体構造に基づく創薬・化合物ライブラリーデザイン学

薬物消化管吸収や薬物相互作用の個人差を解き明かす▶生命機能物理学講座 教授 大澤 匡範▶臨床薬物動態学講座 教授 大谷 壽一

P 33

P 50

▶特任准教授 池田 和由

P 30

研究動画サイト

再生医療に用いる
機能性高分子・徐放材料の開発▶創薬分析化学講座 准教授 長瀬 健一

P 39
実験化学と計算化学の協奏的手法による分子合成法の開拓

研究動画サイト

学際情報学基盤で推進する
医薬品適正使用・育薬▶医薬品情報学講座 教授 堀 里子

P 60
新規抗菌化学療法の確立を目指した
基礎及び臨床研究▶薬効解析学講座 教授 松元 一明

P 63

研究動画サイト▶有機薬化学講座 准教授 東林 修平

P 42

有効で安全な医薬品の迅速なアクセス確保を目的とする実学としてのレギュラトリーサイエンス▶医薬品開発規制科学講座 教授 漆原 尚巳

P 68

Fr o n t i e r
Re s e a r c h

慶應義塾大学薬学部・薬学研究科に所属する研究者が発信した、研究成果のプレスリリースを一部
ご紹介します。

平べったくない「ポルフィリン 2.0」の創製

─平面化合物では到達不可能な超機能性分子への展開に期待─

熊谷 直哉 教授
概要：	生命現象は精密制御された生体化学反応により営まれ，平面大環状分子であるポルフィリンはそれら反応群を可能にする代表的な機能性分子機械です。その非平面化アナログとなる新分子
TEQ の創出に成功し，多次元化した高効率生体模倣反応の実現が期待されます。
Xu W. et al., J. Am. Chem. Soc. 145: 2609, 2023.

URL：	https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/files/2023/2/2/230202-3.pdf

腸内細菌由来ポリアミンは大腸粘膜を健全に保つ
長谷 耕二 教授
概要：	腸内細菌叢由来のプトレッシンは、生体に移行し細胞内でスペルミジンへと変換された後、免疫調節や上皮バリア強化を介して大腸粘膜層の健全化に寄与することが証明されました。これより腸内細菌叢と宿主の両者が関与する『共生代謝』の存在が判明しました
Nakamura A et al., Nat. Commun. 12: 2105, 2022.

URL：	https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/files/2021/4/9/210409-1.pdf

肝胆道がんの個別化医療に向けたオルガノイドの確立
─国際多施設共同研究により将来的な展望を提示─

齋藤 義正 教授
概要：	ジョンズホプキンス大学、ケンブリッジ大学、エラス
ムス医療センターとの国際共同研究により、肝胆道がんオルガノイドの樹立成功率など比較検討し、肝胆道
がんオルガノイドを用いた個別化医療の実現に向けた問題点、解決策、将来的な展望を提示しました。
van Tienderen GS et al., Cancer Cell 40: 226, 2022.

URL：	https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/files/2022/2/15/220215-1.pdf

蛍光性分子の新たな消光メカニズムの解明
─蛍光を利用した次世代臨床医療への展開に期待─

花岡 健二郎 教授
概要：	消光団と呼ばれる無蛍光性の色素であるフェニルロー
ダミン類の無蛍光メカニズムを解明しました。これを利用して、病態で高発現する蛋白質に結合して発蛍光する蛍光プローブを開発することで、蛍光による病態の可視化が可能になることが期待されます。
Hanaoka K. et al., J. Am. Chem. Soc. 144: 19778, 2022.
URL： https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/files/2022/10/11/221011-2.pdf

難吸収性抗菌薬の有効性を評価する新手法を構築

─ Clostridioides difficile 感染症治療薬の適正使用及び新規治療薬の開発促進に貢献─

松元 一明 教授
概要：	従来の pharmacokinetics/pharmacodynamics（PK/PD）評価法が適用できない難吸収性抗菌薬について、糞中薬物動態に基づく新たな PK/PD 評価法を構築しました。C. difficile 感染症治療薬の適正使用並びに新規抗菌薬の開発促進に貢献することが期待されます。
Tashiro S et al., Clin Microbiol Infect. 29: 616, 2023.
URL： https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/files/2023/3/16/230316-1.pdf

創薬研究センターについて
創薬を中心とする分野において、慶應義塾内外の関連する研究機関等と密接に協力しながら、創薬研究の成果を広く社会に還元し、健康長寿社会の発展に寄与するとともに、創薬分野における優れた国際的人材の育成を目的としています。

・創薬研究の成果

健康長寿社会の発展

・技術移転

・優れた国際的人材育成

企業・国創薬研究センター
国内外
アカデミア
研究者

研究プロジェクト
運営委員会
慶應義塾大学
他学部

創薬研究センター長

有田 誠

創薬研究センターの目的は、アカデミア研究

組むコンソーシアムが活動し、多くの成果をの社会実装と創薬を先導する人材育成です。

挙げています。

産学連携のプラットホームとして、先端的な創薬モダリティ開発や基盤技術開発に取り創薬研究センター 教授

金 倫基

創薬研究センターは、多様性のある活発なさらにこれらの研究活動を通して慶應義塾

人的・社会的交流によるオープン・イノベー

大学薬学部から次世代を担う研究者を輩出

ションを通じて、人々の健康維持や疾患のする高度人材育成を行う場として 2018 年よ治療・予防に繋がる研究成果を生み出し、り本格稼働しました。

6

創薬研究センター

各プロジェクト紹介
創薬メタボローム研究プロジェクト
Innovative Metabolomics Center for Drug Discovery；iMeC

代謝生理化学講座 教授

有田 誠

創薬メタボローム研究プロジェクト（iMeC）は、最先端の質量分析技術を揃えたオープ
ンイノベーションの研究環境を整え、創薬シーズの探索・評価、新技術開発、および人材育成の場とすることを目的としています。本プロジェクトでは、分析対象に応じて最適化されたメソッドを構築し、生体制御に関わる代謝ネットワークの解明、新しい生理活性物質や創薬標的の探索、医薬品の薬効や体内動態などのメカニズム解明など多岐にわたる病態・バイオロジー研究への応用を目指します。

抗体免疫先進研究プロジェクト

Progressive Research for Immunology and Antibody；Primab

生化学講座 教授

長谷 耕二

抗体免疫先進研究プロジェクト（Primab) は、希少難治性疾患や慢性炎症疾患などに対するアンメッドメディカルニーズに応え、健康長寿社会の実現に貢献することを目的としています。新規抗体医薬の技術開発とシーズ探索を実施するとともに、創薬分野における優れた人材の育成を目指します。

プレシジョン・メディシン分子診断プロジェクト
Project of Precision Medicine and Molecular Diagnostics；PreMo

創薬物理化学講座 教授

花岡 健二郎プレシジョン・メディシン分子診断プロジェクト（PreMo）は、次世代シーケンサーなどを利用した新たな分子診断技術や、HPLC を用いた新たな TDM 技術について薬学部の持つ分析化学的技術や経験に基づき遂行します。また、TDM 用 HPLC システムを広く使ってもらうことで、創薬分野での人材育成も目指します。

Microbiome マイクロバイオーム研究プロジェクト
Microbiome Drug Discovery Project；Microbiome

プロジェクトリーダー 教授

金 倫基

最も身近な共生体である腸内の細菌集団（腸内細菌叢）が生理機能や疾患に与える影響や、その作用メカニズムを明らかにすることを目的としています。多様な疾患モデル動物の活用、マルチオミックス解析により、創薬標的分子となる新規シーズを探索することとともに、創薬マインドを持つ人材育成を目指します。

7

生命・生物系
脂質代謝／炎症の制御／リピドミクス／
リポクオリティ／リピドームアトラス

代謝生理化学講座 教授

有田 誠

lipid metabolism／inflammation／
lipidomics／LipoQuality／
Lipidome Atlas

アリタ マコト
博士（薬学）
Professor
Division of Physiological Chemistry andMetabolism

ARITA Makoto

Ph.D. in Pharmaceutical Sciences
研究概要
生体内には様々な機能を有する生理活性脂質が存在し、また脂質代謝異常が多くの疾患の背景因子であることから、それら生体内の時空間ダイナミクス
制御を分子レベルで明らかにすることは、新たな創薬標的、早期診断、治療法の開発につながる可能性があります。私たちは、生命の脂質多様性（リポク
オリティ）および分布・局在・脂質修飾を総体として捉える「リピドームアトラス」を構築し、生体内で脂質多様性やその局在を創り出し、調節・認識・機能発現するしくみの解明、およびその破綻による疾患解明を目指しています。
これまでに、生体内の脂肪酸やリン脂質の代謝を網羅的かつ定量的に把握するためのリピドミクス解
析システムを構築し、炎症・代謝性疾患の制御において脂肪酸代謝バランスが重要であることを示してきました。中でも、エイコサペンタエン酸（EPA）やドコサヘキサエン酸（DHA）などω３脂肪酸が体内で活性代謝物に変換され、積極的に抗炎症作用を発揮していることを見出してきました。これら内因性の炎症制御性物質をリピドミクスにより包括的に捉え、その生成機構や作用機構を分子レベルで明らかにすることは、炎症を基盤病態とする様々な疾患の病態解明および治療法の開発につながることが期待されます。
連携研究機関の理化学研究所生命医科学研究セン
ター（理研IMS）では、最先端の質量分析・イメージング技術やバイオインフォマティクスを駆使し、生命の脂質多様性および分布・局在・脂質修飾を総体として捉えるリピドームアトラスを創出し、特定の脂質が作り出す局所環境が多細胞システムの動態や機能に及ぼす影響を解明・可視化するための技術基盤の構築を進めています。

Bioactive lipids with various functions exist in livingorganisms, and dysregulation of lipid metabolism is often
associated with human diseases. Thus, clarification of
their spatiotemporal dynamics and regulation at themolecular levels may lead to the development of novel
therapeutics and/or early diagnosis. We aim to construct a
Lipidome Atlas that captures the lipid diversity,
distribution, localization, and lipid modification in tissues,
and are aiming to elucidate how lipid diversity and its
localization are created, regulated, recognized, andfunctionally expressed in vivo, as well as to elucidate
diseases caused by their disruption.
To date, we have developed a LC-MS/MS-basedtargeted lipidomics to monitor fatty acid metabolites
comprehensively, and have identified novel metabolic
pathway and bioactive mediators derived from n-3
polyunsaturated fatty acids. These endogenous lipid
mediators with anti-inflammatory and tissue-protective
actions could lead to the development of novel
therapeutics for diseases when uncontrolled inflammation
is suspected as key components of pathogenesis.
Also in RIKEN-IMS, we are building a technologicalplatform to elucidate and visualize the effects of the local
environment created by specific lipids on the dynamics
and functions of multicellular systems.
主な論文・総説
1.最先端リピドミクスで解き明かす生命の脂質多様性と疾患制御. 生化学 94, 5-13 (2022)
2. A lipidome atlas in MS-DIAL4. Nat Biotechnol 38,
1159-1163 (2020)
3. Elucidation of gut microbiota-associated lipids using
LC-MS/MS and 16S rRNA sequence analyses. iScience23, 101841 (2020)

リピドームアトラスの構築

＠理研IMS8

生命・生物系
分子生物学／がん創薬研究／シグナ
ル伝達／転写制御／エピジェネティック
ス／H3K27me3／ポリコーム抑制複合体2（PRC2）／EZH1/2／プロテオーム解析／CRISPR スクリーニング／次世代シーケンス(NGS)

衛生化学講座 助教

青山 和正
アオヤマ カズマサ
博士（医薬学）
Assistant Professor
Division of Hygienic Chemistry

AOYAMA Kazumasa
Ph.D. in Medicinal Sciences

Molecular biology／Cancer drug discovery／
Cellular signaling／Transcriptional
regulation／Epigenetics／H3K27me3／
Polycomb repressive complex 2 (PRC2)／
EZH1/2／proteome analysis／CRISPR
screening／Next generation sequence (NGS)

研究概要
研究背景：転写抑制因⼦EZH2の機能異常と疾患
ポ リ コ ー ム 抑 制 複 合 体 2(PRC2) の 酵 素 サ ブ ユ
ニットであるEZH1とEZH2は、抑制型のヒストン
修 飾 で あ る ヒ ス ト ン H3 リ ジ ン 27 ト リ メ チ ル 化(H3K27me3)を触媒することで、遺伝子発現を抑制します。EZH1とEZH2は、哺乳類細胞における唯一のH3K27me3を触媒する酵素であり、EZH2
はEZH1と比較して、約20倍の酵素活性を有しています。細胞内の大部分の H3K27me3の導入を担っているEZH2の機能異常は疾患と深く関わります。例えば、骨髄細胞の異形成を特徴とし、高い頻度で急性骨髄性白血病に進展する骨髄異形成症
候群（MDS）において、 EZH2の機能喪失が高頻度に認められています。しかし、EZH2機能喪失型
MDSに関する詳細な分子機構は明らかではなく、有効な治療法も確立されていません。
研究内容： EZH1制御機構を創薬標的に我々はEZH2機能喪失型MDSのマウスモデルを構築し、EZH1がEZH2機能喪失型MDSの維持に必須であることを明らかにしてきました。重要なことに、正常な野生型マウスにはEZH1欠損は限定的な影響しか与えません。EZH1は未知な部分が多い分子であるものの、我々の研究成果はEZH1及びその制御機構は有望な創薬標的であることを意味しています。現在は、プロテオーム解析(BioIDス
クリーニング)やゲノム編集(CRISPRスクリーニン
グ)を駆使して、EZH1制御機構の解明を試みるとともに、 EZH1制御分子が創薬標的となる可能性を検証しています。加えて、EZH2機能低下は他の疾患（がんや神経疾患）や加齢においても示唆されています。同様の方法で、研究を展開し幅広く
医療・科学の発展に貢献していく所存です。

EZH1 and EZH2 are the enzyme subunits of
Polycomb repressive complex 2 (PRC2).They
suppress transcription, through histone H3lysine 27 trimethylation (H3K27me3). EZH1 andEZH2 are the sole enzymes for H3K27me3 inmammalian cells. EZH2 exhibits approximately
20 times enzymatic activity, compared to EZH1.
Dysfuntions of EZH2, responsible for a majorityof cellular H3K27me3, is associated with various
diseases. For instance, in myelodysplastic
syndromes (MDS), characterized by dysplasia ofbone marrow cell and frequently progressing toacute myeloid leukemia, loss of EZH2 function isfrequently observed. However, the detailed
molecular mechanisms underlying EZH2deficient MDS remain unclear, and effective
therapeutic strategies have yet to be established.
We have established a mouse model, revealing
the essential role of EZH1 in maintaining EZH2deficient MDS. Of note, EZH1 loss has only
limited effects on normal wild-type mice. Ourfindings show that EZH1, with many unknown
aspects, and its regulatory mechanisms arepromising drug targets. Now, we are employing
proteome analysis (BioID screening) and genome
editing (CRISPR screening) to elucidate theEZH1 regulatory and validate the potential of
the regulatory molecule as a drug target.
Additionally,
theimplicationofEZH2
dysfunction extends to other diseases (such as
cancer and neurodegeneration) and aging. We
aim to expand our research using similar
approaches and contribute broadly to medicine
and science.
主な論文
1. Aoyama (共同責任著者) et al., Cells, 2022 Jul
13; 11(14), 2187. (Review)
2. Aoyama (共同責任著者) et al., Leukemia,
2021 Apr; 35(4):1156-1165.
3. Aoyama (共同責任著者) et al., iScience, 2018
Nov 30; 9:161-174.
4. Tanaka, Nakajima-Takagi, Aoyama (共同筆頭著者) et al., J. Exp. Med., 2017 Oct 2;
214(10):2901-2913.
5. Mochizuki-Kashio, Aoyama et al., Blood,
2015 Sep 3; 126(10):1172-1183.

9

生命・生物系
多発性骨髄腫／分子・細胞生物学／
免疫学／

病態生理学講座 助教

市川 大樹

Multiple myeloma／Molecular & Cellularbiology／Immunology ／イチカワ ダイジュ
博士（薬学）
Assistant Professor
Division of Clinical Physiology andTherapeutics

ICHIKAWA Daiju
Ph.D. in Pharmacy
研究概要

Despite recent advances in the use of newly developed drugs
including thalidomide and lenalidomide, and bortezomib,
Multiple myeloma (MM) patients with high-risk cytogenetic
aberration such as t(4;14) and/or deletion of chromosome 17
stillshow significantly poor prognosis. To overcome thestuation, our co-worker, Dr. Yanagawa synthesized 29
phthalimide derivatives and screened their anti-tumor activity
against MM cell lines, including those having high-risk
cytogenetic changes. Among these derivatives, it is dound that
TC11 strongly inhibited tumor cell proliferation and also
induced apoptosis in vitro and hirh-risk MM cellsxenografted ICR/SCID mice. Fhtermore, nucleophosmin
1(NPM1) and alpha-tubulin are identified as targets of TC11
using in vitro virus mRNA display developed by Dr.
Yanagawa. A glutarimide moiett of lenalidomide binds to
cereblon (CRBN), which is involved in thalidomide
teratogenicity. However, TC11 does not have the moiety. In
fact, TC11 does not bind to CRBN, suggesting that TC11
lacks in teratogenicity.
We focus on how NPM1 is affected by TC11, for instance,
expression levels, oligomerization, and/or phosphorylation.
To thie end we will test if TC11 induced apoptosis andmitotic abnormalities, generating NPM1-kenockdown MM
cell lines. The results will allow us to develop more
effectivedrugs without teratogenic activity for high-risk MM.

急性白血病や悪性リンパ腫患者の多くは治癒しますが、ハイリスク因子と言われるt(4;14)や17番
染色体欠失を有する多発性骨髄腫(MM)に対してはサリドマイドやレナリドミドといったIMiDs、プロテアソーム阻害薬であるボルテゾミブが使用されているものの未だ治癒には至らず、新しい診断・治療法の開発が切望されています。これまでに我々は、共同研究先である柳川弘志博士らにより合成された２９種類のフタルイミド誘導体の中に強い抗腫瘍効果を示すTC11を見出しています。このTC11はin vitroのみでなくMM細胞株を異種移植したICR/SCIDマウスにおいても同様にMM細胞のアポトーシスを誘導することを示しています。さらに、TC11の結合たんぱく質として柳川博士らにより開発されたin vitro virus(IVV)法によりnucleophosmin1 (NPM1)やα-チューブリンの同定を行っています。レナリドミドはグルタルイミド
環を介してcereblon(CRBN)というたんぱく質に結合することにより、新たに基質としてIKZF1/3やCK1αと結合しユビキチン化依存的に分解をします。
さらに、CRBNを介して催奇形性を有することが報告されています。しかしTC11はグルタルイミド環
をもっておらず、CRBNに結合しないことやIKZF1/3
やCK1αといった基質の分解を誘導することもないことから、催奇形性を有していないことが推測されます。
我々はTC11がNPM1にどのように影響を与えるのか、NPM1ノックダウンMM細胞なども用いてNPM1の発現量、多量体形成、リン酸化といった視点で研究を行っております。さらに既存薬であるレナリ
ドミドとの相違についても調べています。
この中で、レナリドミドに対して感受性を示さないMM細胞株も存在しており、レナリドミドに対して耐性を決定する機構についてDNA microarray
や2D-DIGEといった網羅的な解析を行っています。
TC11はこの耐性MM細胞株においても有効性を示す
ことから、まったく違った機序で抗腫瘍効果を示していることが示されています。
TC11といった新規薬剤候補の標的分子やレナリ
ドミド耐性機序の解明を行い、新規標的分子の同定についてチャレンジし、多発性骨髄腫のハイリ
スク症例に対して、催奇形性を有さず、より有効的で安全な薬剤の開発を目指しています。

主な論文
1) A novel phenylphthalimide derivative, pegylated TC11,
improvespharmacokinetic properities and induces apoptosis ofhigh-risk myeloma cells via G2/M cell-cycle arrest. Aida S,
Hozumi M, Ichikawa D, Iida K, Yonemra Y, et al.
2) NLR Nod1 signaling promotes survival of BCR-engaged
mature B cells through up-regulated Nod1 as a positive
outcome. Hayakawa K, Formica AM, Zhou Y, Ichikawa D,
Asano M, et al.
知的財産
出願番号: 特願2016-207402
発明者: 柳川弘志, 服部豊, 市川大樹, 他「フェニルフタルイミド修飾体及びそれを有効成分とする医薬組成物」

10

生命・生物系
代謝生理化学講座 専任講師

大場 陽介

脂質生物学／リピドミクス／
ミトコンドリア
Lipid biology／Lipidomics／
Mitochondria

オオバ ヨウスケ
博士（薬科学）
Senior Assistant Professor
Division of Physiological Chemistry
and Metabolism

OHBA Yohsuke

Ph.D. in Pharmaceutical Sciences
研究概要
Intracellular organelles, such as mitochondria,
lysosome, and ER, have their own membrane
lipid composition, which determine the identityand function of each organelle. The maintenanceof each organelle function is crucial for cellular
integrity and tissue homeostasis. For instance,
mitochondria are involved in not only energy
production but multiple cellular events including
apoptosis and innate immunity. Disruption of
mitochondrial function is known to play a keyrole in the pathology of several diseases such asneurodegeneration and cancer and also aging,highlighting the importance of the homeostasisof the organelle. Therefore, understanding themembrane lipid quality of organelles leads toelucidate the mechanisms of multiple diseases
and aging. In order to understand the organelle
quality control from the lipid point of view, weapply the combination of rapid organelle
isolation technic and untargeted lipidomics
analysis. With these, we will observe themembrane lipid composition within the organelle,
and elucidate the relationship between theorganelle specific lipid environment and thefunction of the localized protein and organelle
itself. Furthermore, by taking advantage of
untargeted lipidomics technic, we will try to
identify an organelle specific bioactive lipid
which regulates the fate of the organelle.

生体膜脂質クオリティによる細胞機能制御
真核生物の細胞内には生体膜で包まれた多種多様なオルガネラ（ミトコンドリア、小胞体、リソ
ソームなど）が存在します。細胞内オルガネラはそれぞれ異なる特徴的な膜脂質組成を持つことが知られており、その組成は各オルガネラの機能と密接に結びついていると考えられています。私はその中でも特にミトコンドリアというオルガネラに着目しています。ミトコンドリアは二重の脂質膜を持つユニークな構造を持ったオルガネラであり、ATP産生のみならず、細胞死、免疫応答、代謝制御など、細胞の多彩な機能に関わることが知られており、ミトコンドリアの機能低下と、がん、代謝性疾患、神経変性疾患など多くの疾患や老化との関連が数多く報告されています。このことから、オルガネラの膜脂質クオリティを理解することは、疾患や老化のメカニズムの解明、創薬標的の創出にもつながると期待されます。そこで私た
ちは、細胞内オルガネラの単離技術と、標的分子を特定せず網羅的に脂質分子を検出することができる脂質解析技術（ノンターゲットリピドミクス）を組み合わせることで、オルガネラの脂質環境をスループット良く観測し、そこからオルガネ
ラ脂質とそこに局在するタンパク質の機能やオル
ガネラ、細胞、組織の機能との関わりを分子レベルで明らかにすることを目指しています。また、ノンターゲット解析の強みを活かしてオルガネラ
特異的な新規機能脂質の探索および同定にも挑戦し、その生合成経路を解明し、遺伝学的介入により生物学的意義を解き明かします。

主な論文
1) Patron, M. et al. “Regulation of
mitochondrial proteostasis by the proton
gradient.” The EMBO Journal e110476(2022).
2) MacVicar, T.* and Ohba, Y.* at al. “Lipid
signaling drives proteolytic rewiring of
mitochondria by YME1L.” Nature 575, 361365 (2019). *; co-first author.
3) Saita, S. et al. “PARL partitions the lipid
transfer protein STARD7 between thecytosol and mitochondria.” The EMBO
Journal e97909 (2018).
4) Ohba, Y. et al. “Mitochondria-type GPAT isrequired for mitochondrial fusion.” The
EMBO Journal 32, 1265-1279 (2013).

11

生命・生物系
がん化学療法／薬剤耐性／
ストレス応答／がん代謝／
バイオインフォマティクス

分子腫瘍薬学講座 助教

加藤 優

Cancer Chemotherapy／Drugresistance／Stress response／
Cancer metabolism／Bioinformatics

カトウ ユウ
博士（薬学）
Assistant Professor
Division of Molecular Oncological Pharmacy

KATO Yu

Ph.D. in Pharmacy
研究概要
がんにおける代謝のリプログラミング
がん細胞は、旺盛な増殖に伴い、グルコースやアミノ酸の要求性が高いため、正常細胞とは異なる代謝機構を有します。そのため、がんの代謝機
構は治療の標的となると考えられています。実際に、アミノ酸代謝や脂質代謝を標的とした阻害剤の開発が盛んにおこなわれています。

Cancer cells and metabolic reprogramming
Cancer cells with high growth potential have different
metabolic mechanisms than normal cells because ofhigh requirements for nutrients. Therefore, cancer
metabolism is considered to be a therapeutic target.
Indeed, drugs targeting amino acid metabolism and lipid
metabolism have been developed extensively.

ストレス環境におけるがん特異的な生存機構
ストレス条件におかれたがん細胞は、integrated
stress response (ISR) や unfolded protein
response (UPR) などのストレス応答を適切に利用することで生存を可能にしています。また、代表的なドライバー遺伝子であるBCR-ABLが陽性の慢性
骨髄性白血病細胞において、BCR-ABL阻害剤がISRなどのストレス応答を阻害することで細胞死を誘導することを示しています(Kato Y. et al. BBRC,
2018)。こうしたがん特異的なストレス応答制御機
構を標的とすることで新規治療法への道が開けると考えられます。

Cancer-specific survival mechanisms under stressconditions.
Cancer cells under stress conditions utilize stressresponse mechanisms such as integrated stress response(ISR) and unfolded protein response (UPR). We
reported that BCR-ABL inhibitors inhibit stressresponses of BCR-ABL-positive chronic myeloid
leukemia cells under nutrient starvation conditions andinduced cell death. (Yu Kato, et al. BBRC, 2018). Suchcancer-specific stress response mechanisms could bepromising new targets in cancer treatment.
Screening of inhibitors that control stress response
I perform an extensive screening of compounds thatinteract with stress response mechanisms and induce
cancer-specific cell death under stress conditions. I
would like to identify molecular targets of suchcompounds and develop new treatment strategies.

ストレス応答を制御する阻害剤の探索
ストレス条件において、ストレス応答を制御して細胞死を強く誘導する阻害剤の探索を行っています。見出した化合物の標的分子を同定して解析することで、新規治療法の開発につなげることを目的として研究を行っています。

がん代謝

代謝阻害剤

amino acid starvation
perturbed proteostasis

L-asparaginase
Bortezomib

主な論文
Kato Y, Kunimasa K, Sugimoto Y and Tomida A. BCRABL tyrosine kinase inhibition induces metabolic
vulnerability by preventing the integrated stressresponse. Biochem BioPhys Res Commun. 2018, 504,
721-726.

活性酸素
小胞体ストレス アミノ酸飢餓

UnfoldedProtein Response

ATF6

IRE1

PERK

Integrated
Stress Response

GCN2

PKR

がん特異的な代謝機構や代謝阻害剤が誘導する
ストレス条件において、細胞死を誘導する薬剤を探索
HRI

eIF2α
p50 ATF6

XBP1

ATF4

ストレス応答を標的とした新規治療法を考案する

ストレス応答の抑制→細胞死の誘導
12

生命・生物系
腸内細菌／腸管免疫／アレルギー／
腸管感染／炎症性腸疾患／肥満

創薬研究センター 教授

金 倫基
キム

Gut microbiota／Mucosal Immunology／
Allergy／Intestinal pathogen infection／
Inflammatory bowel disease／Obesity

ユンギ

博士（薬学）
Professor
Research Center for Drug Discovery

KIM Yun-Gi

Ph.D. in Pharmaceutical Science
研究概要
My current research focuses include a molecularunderstanding of role of gut microbiota in inflammatory
diseases inside and outside the intestine. By using several
mouse disease models such as colitis, enteric infection, foodallergy, and obesity, I am trying to find key gut microbes andtheir metabolites which influence disease prevention andprogression. Indigestible carbohydrates are my current strong
interest since each of them differentially modulates gut
microbiota composition and metabolites.

近年、腸内細菌叢の構成異常がさまざまな疾患と関連していることが次第に明らかになってきました。そこで私たちは、腸炎、肥満、食物アレル
ギー、腸管感染などのマウスモデルを用いて、各疾患に影響を与える腸内細菌やその代謝産物を多様な腸内細菌利用糖をツールとして探索しています。
1.腸内細菌による腸管感染防御機構の解明
腸内細菌は腸管病原体の定着・侵入を阻止する作用（コロナイゼーションレジスタンス・CR）を持つことが知られていますが、どの腸内細菌がどのようにCRに寄与しているのかについてはよく分
かっていません。そこで現在、腸内細菌によるCRのメカニズムについての解析を行っております。

主な論文 (*corresponding author)
Fujiki Y, Kim YG*. et al.. Gut Microbiome. In press, 2023
Yakabe K., Kim YG*. et al. Cell Rep. 40(11):111332, 2022.
Seki N., Kim YG*. et al. iScience. 25(8):104838, 2022.
Tomioka S., Kim YG*. et al. Cell Rep. 40(3):111087, 2022.
Uchiyama J., Kim YG*. et al. Cell Rep. 38(10):110479, 2022.
Kim YG*. et al. Science. 356(6335): 315-319, 2017.
Kim D, Kim YG* et al. Nat. Med . 22(5):524-30, 2016.
Kim YG. et al. Cell Host Microbe. 15(1): 95-102, 2014.
Kamada N., Kim YG et al. Science. 336(6086):1325-9, 2012.
Kim YG. et al. Cell Host Microbe. 16(9):496-507, 2011.
Kim YG. et al. Immunity. 34(5): 769-80., 2011.
Kim YG. et al. Immunity. 28(2): 246-57, 2008.

1.
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2.腸内細菌がアレルギー疾患に与える影響の解析
アレルギーの発症には遺伝学的要因・環境要因
が深く関わっていることが知られています。近年、この環境要因として腸内細菌叢が考えられるようになりましたが、腸内細菌がアレルギー疾患に与える影響についてはまだよく分かっていません。そこで現在、腸内細菌叢とアレルギー疾患との関連性について検証しています。
3.腸内細菌が肥満に与える影響の解析
腸内細菌叢は、宿主のエネルギー代謝や肥満に影響を与えていることが分かってきていますが、その詳細なメカニズムに関しては、未だ不明な点が多く残されています。そのため、腸内細菌叢が肥満・耐糖能に与える影響についての研究を行っています。
4.腸内細菌が腸炎に与える影響の解析
炎症性腸疾患（IBD; inflammatory bowel disease）
は、腸内細菌が関与する疾患であると言われています。しかし、IBDの発症や制御に腸内細菌叢がどのように関わっているのかは未だ不明です。そこ
でIBDに影響を与える腸内細菌やその代謝産物の同定を行っています。
5.腸内細菌が腫瘍免疫に与える影響の解析
腸内細菌は、腫瘍に対する宿主免疫応答を増強することが、近年報告されています。しかし、腸内細菌による腫瘍免疫増強作用は現象論にとどまっており詳細なメカニズムについては明らかにされていません。そこで、腸内細菌による腫瘍免疫活性化機構についての解析を行っています。

13

生命・生物系
粘膜免疫／腸管／
呼吸器／M細胞生化学講座 准教授

木村 俊介

Mucosal Immunology／Intestine／
Respiratory tract／M cells

キムラ シュンスケ
博士（理学）
Associate Professor
Division of Biochemistry

KIMURA Shunsuke
Ph.D. in Science
研究概要
The mucosal surfaces of respiratory andgastrointestinal tracts are exposed to inhaled
and ingested antigens, and commensal microbes.
The dome-shaped follicle-associated epithelium(FAE), specializing in luminal antigen uptake for
immunosurveillance, is characterized by thepresence of microfold (M) cells . Antigentranscytosis across the mucosal epithelium via M
cells is well documented to initiate mucosal
immune responses
Recent studies have revealed that the uptakeof antigens by M cells is essential for efficientantigen-specific IgA production and that thisprocess likely maintains the homeostasis of
mucosal tissues.
We focus on the molecular mechanisms ofantigen transcytosis via M cells, which will
evolve to the development of new drug delivery
systems and/or elucidation of infection
mechanisms.

呼吸器、消化器は粘膜で覆われ、呼吸、食事によって体内に取り込まれた異物や、微生物が多く存在しています。そのため粘膜組織では免疫系が発達し非常に多くのリンパ球が存在しています。
各所に存在するリンパ濾胞は粘膜に存在する物質に対して抗体を作ることで異物の排除を行うと考えられています。
粘膜表面とリンパ球の間には上皮とよばれる薄い層が存在し両者を隔てています。リンパ球が異物を認識するためには上皮層を越えて抗原として取り込む必要があります。リンパ濾胞上皮にあり、抗原を取り込む役割を持つのがM細胞です。
近年の研究からM細胞が存在しないマウスではリ
ンパ濾胞の成熟が遅れること、微生物に対する抗体産生能が低下することなどが報告され、その重要性が着目されています。
我々はM細胞で特異的に発現する分子の探索を行い、その機能解析を行うことでM細胞の生理的役割を明らかにすることを目的としています。
M細胞が取り込む物質は1µm以上の大きなものを含みます。取り込まれた物質はトランスサイトー
シスという細胞内輸送経路によって、M細胞内を通り上皮下の免疫系細胞へと受け渡されます。上皮細胞でありながらこのような巨大な物質を取り込む細胞は他には知られておらず非常にユニークな細胞です。一方で病原性細菌が体内侵入にM細胞を利用することが報告されています。M細胞トランス
サイトーシス機構を明らかにすることで、薬剤などの人工物の体内への送達方法、病原性細菌の感染機構を明らかにできると考えています。

主な論文
1.Kimura S,et al., Front Immunol. 10:1323, 2019
2.Kimura S, et al., J Exp Med 216(4): 831-846,
2019
3. Kimura S, et al., Sci Rep. 6:33548, 2016
4. Mutoh M, Kimura S, et al., Cell Tissue Res.
364(1):175-84, 2016
5. Kimura S, et al., Mucosal Immunol. 8: 650–
660, 201514

生命・生物系
抗加齢／長寿／エピジェネティクス／
食事・運動・薬物・サプリメント療法／
抗肥満／脂肪細胞

薬物治療学講座 専任講師

木村 真規

Anti-aging／Longevity／Epigenetics／
Dietary-exercise-drug-supplemental
therapy／Anti-obesity／Adipocyte

キムラ マサキ
博士（人間科学）
Senior Assistant Professor
Division of Pharmacotherapeutics

KIMURA Masaki
Ph.D. in Human Science

研究概要
In our laboratory, we are performing the combination
therapy with dietary-, exercise-, and drug･supplementalintervention using laboratory animals which show aging
and/or obesity condition. Now we are trying to find the way
to ameliorate obesity and to get healthy life and longevity by
the dietary-therapy which combines with intermittent fastingand high fat diet, the exercise-therapy which includes freewheel running or motor-driven treadmill running, and the
drug･supplemental-therapy using the insulin-resistance
improving drug (PPARgamma agonist), the epigenome-drug(5-Aza-dc), and the astaxanthin.
And then, we are very interested in the Envirenmental
Enrichment condition that may promote physical activities,
create social communication abilities, and ameliorate cognitive
functions that will produce the healthy life and longevity.
We enjoy our daily research activities and products thatneed the large amount of time and effort while cooperatingwith many researchers and students who make relating
attractive research products.

近年、百寿者と呼ばれる100歳以上の超高齢者の増加が著しく、抗加齢や健康寿命の延伸に対して大きな注目が集まっています。これらの百寿者の多くは痩せ過ぎず適度な体脂肪を有し、様々な物をよく食べ、明るく社交的で行動範囲が広い生活を送っていることが報告されています。
私たちの研究室では、老齢や肥満の実験動物を対象に様々な食事療法、運動療法、薬物・サプリ
メント療法を組み合わせて実施して、健康寿命の延伸につながる方法について研究を行っています。
具体的には間欠的な摂餌制限と高脂肪食の組み合わせによる食事療法や回転ケージやトレッドミル
装置を用いた運動療法、インスリン抵抗性改善薬のPPARγアゴニストやエピゲノム治療薬の5-Azadcの他，アスタキサンチンなどのサプリメントを用いた薬物・サプリメント療法などを行って、肥満の改善や健康増進・寿命延伸などを目標とした研究を行っています。
また最近では環境エンリッチメント(飼育動物の正常な行動の多様性を引き出し、異常行動を減らし、動物の福祉と健康を改善するために飼育環境に対して行われる工夫を指し、採食・空間・感覚・社会・認知などの観点から飼育動物に対して豊かな環境を提供すること)に配慮した環境で実験動物を飼育することの効果について研究を行っており、身体活動量や社会性、コミュニケーション
能力や認知機能の改善を図って新たな健康寿命の延伸方法を模索しています。
これらの研究は地道で時間のかかる実験が多いのですが、他の様々な研究成果や研究者・学生の協力によって、幾つかの興味深い知見が得られています。近い将来に健康増進・寿命延伸に貢献できる成果が得られるように、日々の成果を皆で喜び楽しみながら研究を行っています。

主な論文
Kimura M, et al. The Effects of continuous and withdrawal
voluntary wheel running exercise on the expression ofsenescence-related genes in the visceral adipose tissue of young
mice. International Journal of Molecular Sciences 22: 264,2021. https://doi.org/10.3390/ijms22010264
Yang M, Kimura M, et al. Induction of heme-oxygenase-1(HO-1) does not enhance adiponectin production in humanadipocytes: Evidence against a direct HO-1 - Adiponectin axis.
Molecular and Cellular Endocrinology 413: 209-216, 2015.
Kimura M, et al. Astaxanthin supplementation effects on
adipocyte size and lipid profile in OLETF rats withhyperphagia and visceral fat accumulation. The Journal of
Functional Foods, 11: 114-120, 2014.

15

生命・生物系
医療薬学・社会連携センター
社会薬学部門 助教

がん化学療法／ABCトランスポーター／
薬剤耐性／分子標的治療

近藤 慎吾

Cancer chemotherapy／ABC
transporter／Drug resistance／
Molecular target therapy

コンドウ シンゴ
博士（薬学）
Assistant Professor
Division of Social Pharmacy Center for Social Pharmacy
and Pharmaceutical Care Sciences

KONDO Shingo
Ph.D. in Pharmacy

研究概要
Molecular-target therapy has shown
remarkable efficacy in anticancer-drug
treatment. On the other hand, the appearance ofdrug-resistant tumor cells is a serious problem.
Such cells have various resistance mechanisms
including target mutations, expression of drugefflux transporters, activation of survival signals
and alteration in cell cycle regulation. My
research focuses on the analysis of drug
resistance mechanisms and developmet of new
strategy to overcome drug resistance.

がんの薬物療法において、がんで活性化している分子をターゲットとした分子標的治療が目覚ましい発展を遂げてきました。一方、臨床においては、抗がん剤、がん分子標的治療薬に対する薬剤耐性の獲得が問題となっています。耐性がん細胞
では、標的分子の変異、薬剤排出トランスポー
ターの発現亢進、生存シグナルの活性化、細胞周期関連分子の変化など、様々な原因が複合して薬剤抵抗性を示しています。これらの薬剤耐性メカ
ニズムを解明し、耐性克服方法を開発することを研究の目的としています。

The resistance mechanism of new moleculartarget drugs
Recently, various molecular-target drugs
without tumor-specific mutations have beendeveloped. Such targets includes PLK, CHK1,
WEE1, EZH1/EZH2 and BRD4. Drug-resistantcells are effective tools to identify the factors
responsible for the anticancer effect.

新規分子標的治療薬の耐性機構
近年、細胞周期、DNA修復、エピジェネティクスに関連する分子であるPLK、CHK1、WEE1、BRD4、
EZH1/EZH2など、がん細胞で活性化がみられます
が、必ずしもがん特異的でない標的に対するがん
分子標的治療薬が数多く開発されています。こうした薬に対する耐性がん細胞株を樹立して解析することにより、薬の耐性機構および効果規定因子を明らかにしていきます。また、阻害剤の併用を行うことによる耐性克服方法を明らかにして、臨床への応用を目指しています。

The regulation of the drug-efflux transporters
ABC transporters export various drugs from
cells and cause drug resistance. ABCB5 and
ABCG2 are expressed in cancer stem cells. The
aim of this research is to identify thephysiological substrates and the expression
mechanisms of ABC transporters.

薬物排出トランスポーターの制御
ABCトランスポーターは、抗がん剤やキナーゼ阻害薬を細胞外に排出して、薬剤耐性の原因となります。ABCB5やABCG2は、正常組織の幹細胞やがん幹細胞に高発現しています。ABCB1、ABCG2、ABCC1は、種々の組織で生理活性物質の輸送に働いています。現在は、ABCB1の発現制御機構の解明や、
ABCB5の生理的輸送基質の同定に取り組んでいます。また、がん細胞の生存におけるABCトランス
ポーターの役割について研究しています。

主な論文
Kondo S, et al., BBRC. 523(3):672-677. 2020.
Kato Y, Kondo S, et al., BBRC. 521(1):152-157.
2020.
Kondo S, et al., BMC Pharmacol Toxicol.
15;16:37. 2015.
ABCトランスポーター発現細胞の抗がん剤取り込み低下による薬剤耐性

細胞死を起こす濃度で培養
薬剤耐性機構の解明
細胞生存シグナル
細胞周期
遺伝子変異

Cell number (%)

100

がん細胞

薬剤耐性を示す
がん細胞の樹立

3H-docetaxel (pmol)

薬剤耐性機構の解析

50

0

16

0.1

1
Docetaxel (nM)

10

0.3
0.2
0.1
0

0

10
20
Time (min)30

生命・生物系
難治性がん／前臨床モデル／
オルガノイド培養／最適医療

薬物治療学講座 教授

齋藤 義正

Refractory cancer／Preclinical model／
Organoid culture／Precision medicine

サイトウ ヨシマサ
博士（医学）
Professor
Division of Pharmacotherapeutics

SAITO Yoshimasa
M.D., Ph.D.
研究概要
難治性がんの代表である胆道がんおよび膵臓がん
は早期診断が難しく、現行の化学療法の効果も限定的で、5年生存率は20%以下と予後も極めて不良です。
本研究では、難治性がんに対する画期的な新薬を開発するために、基礎研究から臨床試験までのギャップ（“創薬研究の死の谷”）を埋める前臨床モデルを確立し、最適医療の基盤となるシステムを構築することを目指しています。
近年、幹細胞の新たな3次元培養法として、オルガ
ノイド培養技術が注目されています。これまでに我々は、様々な分化度の肝内胆管がんや胆嚢がん、
膵臓がん、さらにはファーター乳頭部に発生した神経内分泌がんなど希少な症例からもオルガノイドを樹立し、安定的に培養・維持することに成功しています。これらの難治性がんおよび希少がん患者由来のオルガノイドは、生体内の腫瘍と組織学的にも機能的にも高い類似性を示しており、 in vitro でバイオマーカーの探索や治療薬の薬剤感受性の検証を行う
上で極めて強力な研究ツールになります（図1）。
本研究の目標を達成するために、①多数の胆道・膵臓がん由来オルガノイドの樹立およびバンク化、②樹立した胆道・膵臓がんオルガノイドを用いたオミックス解析と個々の患者に特異的なバイオマー
カーの特定、③コンパニオン診断による個々の患者に最適な抗腫瘍薬の選択およびオルガノイドを用いた抗腫瘍薬の薬剤感受性の検証を行っています。
既存の分子標的薬などで期待される効果が認められなかった場合は、新たな治療標的となる新規バイ
オマーカーの開発やドラッグ・リポジショニングによる既存薬ライブラリーを用いたスクリーニングを行うことで、新規治療薬の候補を特定します。以上
から、胆道・膵臓がんに対する革新的な最適医療の基盤となるシステムが構築されることが期待されます（図2）。

17

Biliary tract cancers and pancreatic cancers are aggressive
malignancies characterized by difficulty with early diagnosis and apoor prognosis. Patients with inoperable biliary tract andpancreatic cancers generally receive a chemotherapy regimen of
gemcitabine and cisplatin. However, the effect of these drugs islimited, and the 5-year survival rates of patients are very low.
The aim of this study is to establish in vitro preclinical models forrefractory cancers that may fill the gap between basic research andclinical trials and allow personalized cancer therapy.
The newly developed 3D culture system known as “organoidculture” allows long-term expansion of stem cells into budding
cyst-like structures (organoids) with properties resembling thoseof the original tissues. We have already developed the culture
conditions for organoids derived from biliary tract cancers andpancreatic cancers. We will further establish organoids derived
from various cases of biliary tract and pancreatic tumors andidentify biomarkers and molecular target drugs that are optimalfor each patient. Studies using organoids derived from various
cancer cases could potentially pave the way for development ofprecision medicine for patients with refractory cancers.
主な論文
van Tienderen GS*, Li L*, Broutier L*, Saito Y* et al.（*共同筆頭著者）Hepatobiliary tumor organoids for personalized
medicine: a multicenter view on establishment, limitations andfuture directions. Cancer Cell 40: 226, 2022.
Saito Y et al. Establishment of patient-derived organoids anddrug screening for biliary tract carcinoma. Cell Rep. 27: 1265,
2019.
Saito Y et al. Induction of differentiation of intrahepaticcholangiocarcinoma cells to functional hepatocytes using anorganoid culture system. Sci Rep. 8: 2821, 2018.

生命・生物系
DNA修復／ゲノムストレス／
がん免疫治療／化学放射線治療

分子腫瘍薬学講座 教授

柴田 淳史

DNA repair／Genome stress／
Cancer immunotherapy／
Chemoradiotherapy

シバタ アツシ博士（医学）
Professor
Division of Molecular OncologicalPharmacy

SHIBATA Atsushi
Ph.D. in Medicine
研究概要

Our laboratory aims to elucidate the molecularmechanism underlying DNA double-strand
break (DSB) repair, which is critical for
maintaining genome integrity. We are currently
investigating the interplay between nonhomologous end joining (NHEJ) and homologous
recombination (HR), which are major DSB repair
pathways in human cells. In addition, we aim to
exploit our knowledge of DSB repair to improvecancer therapy by elucidating the mechanism of
immune responses after chemoradiotherapy.

生命の設計図であるDNAを安定に維持することは生物にとって必要不可欠です。一方で、DNAは日々の様々なストレスによって毎日傷ついています。
そのため、我々の細胞は傷ついたDNAを復元するための『DNA修復』という機能を持っています。しかしながら、細胞がどのような規則性の下で、正確なDNA修復を遂行しているかは未だ多くが不明です。私たちはこれまで、DNA損傷の形状、DNA損傷
周囲のクロマチン構造や転写活性が、DNA修復を正確に導くことを世界に先駆けて発見してきました。
DNA修復反応は、傷ついたDNAを治すだけではな
く、細胞全体、さらには周辺組織にまで多様なシグナル伝達経路を活性化させます。現在我々は、DNA損傷後に引き起こされる免疫応答に着目した研究を行っています。新たながん治療として注目される『がん免疫治療（免疫チェックポイント阻害剤）』は、多くのがん種に適応されますが、十分な治療効果を得られない場合が多く、他治療法との併用が必要とされています。併用時のパート
ナーとして放射線治療や化学療法剤が期待され、現在世界中で臨床試験が行われています。放射線治療および多くの化学療法剤は、がん細胞のDNAに傷をつけることでがん細胞を殺傷するのですが、そのDNA損傷と免疫反応がどのような関係性にあるか、未だ多くが分かっていません。そこで私たち
は、国内外の臨床研究者と連携し、分子レベルから臨床検体まで幅広いアプローチによってそのメカニズムを解明することで、新免疫治療薬の開発を行っています。

主な論文
1. Oyoshi et al., & Shibata*
Science Advances, in press
2. Uchihara et al. & Shibata*
Molecular Cell, 82(14):2557-2570, 2022
3. Yasuhara et al. & Shibata*
Cell Reports, 175(2):558-570, 2022
4. Yasuhara et al. & Shibata*Cell, 175(2):558-570, 2018
5. Sato et al. & Shibata*Nature Communications, 8(1):1751
6. Isono et al. & Shibata*
Cell Reports, 18(2):520-532, 2017
7. Shibata et al.
Molecular Cell, 53(1):7-18, 2014
8. Shibata et al.
EMBO J, 30(6):1079-92, 201118

生命・生物系
粘膜免疫／上皮細胞機能／
T細胞分化／自己免疫疾患

生化学講座 専任講師

髙橋 大輔

Mucosal immunity／Epithelial functions／T cell differentiation／Autoimmune
diseases

タカハシ ダイスケ
博士（理学）
Senior Assistant Professer
Division of Biochemistry

TAKAHASHI Daisuke
Ph.D. in Science
研究概要
The human gastrointestinal tract harbors a complex anddynamic population of microorganisms (commensal
microbiota). The gut commensal microbiota and their
metabolites are implicated in the local diseases such as
inflammatory bowel disease (IBD), and systemic autoimmune
and allergic diseases as well.
Commensal bacteria-derived short chain fatty acids (SCFAs)
induces the differentiation of regulatory T cell subsets, whichis essential to prevent the autoimmune responses including thedifferentiation of the autoreactive lymphocytes andproductions of autoantibodies. My research objective is toinvestigate 1) the molecular mechanisms by which commensal
bacteria-derived SCFAs induces the differentiation ofregulatory T cell subsets; 2) how SCFAs-induced regulator T
cells suppress the development of autoimmune diseases such as
rheumatoid arthritis and multiple sclerosis.

近年、我々の消化管内に棲息する腸内細菌が、様々な疾患と関連していることが明らかになってきています。こうした疾患には、炎症性腸疾患といった消化管の病気のみならず、自己免疫疾患、アレルギーなど様々な全身性の疾患が含まれます。
腸内細菌は、腸内で多様な代謝産物を産生し、ホストである我々の体の機能に広範な影響を及ぼしています。中でも、免疫システムに与える影響について基礎研究を行い、そこで得られる知見を基に、腸内細菌が関連する疾患の治療の可能性を検証しています。
1.

腸内細菌が産生する代謝物による、T細胞分化誘導機構の解明
腸内細菌が産生する代謝物の中でも短鎖脂肪酸には、自己免疫疾患の原因となる細胞の機能を制御することができるヘルパーT細胞集団の分化を誘導する生理機能があることがわかってきました。
そこで、その分化誘導のメカニズムの解明に取り組んでいます。さらに、そのようなヘルパーT細胞集団が、免疫システムに与える影響について検証
しています。

主な論文
1. Obata, et al. Nat. Immunol. 15: 571, 2014.
2. Furusawa Y et al. Nature 504: 446, 2013.
3. Mandai et al. Plos One 8: e65488, 2013.
4. Hase et al. Gastroenterology. 145: 625, 2013.
5. Kanaya et al. Nat. Immunol. 13: 729, 2012.
6. Takahashi et al. Gastroenterology. 141: 625, 2011.

2.

腸内細菌とその代謝物による、自己免疫疾患の治癒の可能性の検証
腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸には、自己免疫疾患の発症を抑制できることがわかってきました。
一方で、腸内細菌自体の構成要素が腸免疫組織において、炎症を引き起こすようなT細胞集団を維持することで、自己免疫疾患の発症を誘発することも知られています。腸内細菌による代謝物の産生や腸内細菌自体に介入することで、自己免疫疾患の治療の可能性を検証しています。

19

生命・生物系
サイトカイン／JAK2／STAT5／
慢性骨髄増殖性腫瘍

衛生化学講座 教授

多胡 めぐみCytokine／JAK2／STAT5／
myeloproliferative neoplasm (MPN)

タゴ メグミ博士（薬学）
Professor
Division of Hygienic Chemistry

TAGO Megumi
Ph.D. in Pharmacy
研究概要

Janus kinase 2 (JAK2) is an essential non-receptor typetyrosine kinase for various cytokine signals. A somatic
mutation (V617F) in JAK2 was identified in the majority ofpatients with myeloproliferative neoplasm (MPN). We
clarified that the V617F mutation caused the constitutive
activation of JAK2, exhibiting the cytokine-independent
survival and proliferation of hematopoietic cells. In addition,
we demonstrated that JAK2 mutant behaves as a potent
oncogene product.
However, the mechanisms how JAK2 mutant provokedcellular transformation have not yet been elucidated. We aim
at understanding onset mechanism of MPN by analyzing
JAK2 mutant-induced signaling pathway.
Previously, we found that phosphorylation of EpoR at Y343,
Y460, and Y464 is required for the JAK2 V617F mutant to
exhibit its oncogenic activity through STAT5 activation. We
also showed that the expression of Aurora kinase A (Aurka)
through c-Myc expression exhibited resistance to anti-cancer
drugs.
Our goal is to identify the critical signaling molecules in the
JAK2 mutant-provoked tumorigenesis and found attractive
targets for MPN therapy.

サイトカインは、細胞の分化、増殖、細胞死を制御することで、生体の恒常性を維持する重要な情報伝達物質です。私達は、サイトカインが誘導するシグナル伝達系における中核的な機能を有する分子の一つであるJanus kinase 2 (JAK2) に注目して研究を行っています。JAK2は、サイトカイン受容体と結合し、シグナル伝達経路を担う非受容体型
チロシンキナーゼです。
慢 性骨 髄増 殖 性腫 瘍 (myeloproliferative neoplasm;
MPN) は、赤血球、白血球、血小板などの血球細胞の異常な増加が認められ、稀に骨髄性白血病へと病型が移行することが知られている疾患です。現在までに、MPN患者の大多数において、JAK2のJH2ドメインに点変異 (V617F) が認められることが報告されています (Fig.1)。
これまでに私達は、JAK2変異体が、がん遺伝子として機能することを見出し、その分子機構の解明を試みています。興味深いことに、JAK2変異体
は、赤血球の分化・増殖を誘導するエリスロポエ
チン受容体 (EpoR) と協調的に作用し、発がんシグ
ナルを誘導することが明らかになりました。さらに、JAK2変異体による発がんシグナルには、EpoRのチロシン残基 (Y343, Y460, Y464) のリン酸化を介した転写因子STAT5の活性化が重要であることを明らかにしてきました。また、JAK2変異体発現細胞は、転写因子c-Mycの発現を介して、細胞周期を制御するセリン・スレオニンキナーゼAurora kinase
A (Aurka) の発現を誘導することにより、抗がん剤
耐性を示すことを見出しています (Fig.2) 。
しかしながら、JAK2の点変異が血球細胞の増殖制御機構の破綻を引き起こすメカニズムには未だ多くの不明な点が残されています。私達は、これからも、JAK2変異体のシグナル伝達経路の解析を通して、MPNの発症メカニズムの全貌を解明し、MPNの発症に関わる重要なシグナル分子を標的とした新たなMPN治療法の開発に貢献したいと考え
ています。

主な論文
1) Kawashima A et al. J Immunol. 2017 199(10):3614-3622
2) Uchihara Y et al. PLoS One. 2017 12(8):e0183003.
3) Funakoshi-Tago M et al. Cell Signal. 2017 Feb;31:41-57.
4) Ueda F et al. J Biol Chem. 2017 292(5):1826-1846.
5) Tago K et al. Oncogene. 2015 15;34(3):314-322.

20

生命・生物系
薬物動態／組織関門／
胎盤／輸送体薬剤学講座 教授

登美 斉俊

Pharmacokinetics／Tissue barriers／
Placenta／Transporter

トミ マサトシ
博士（薬学）
Professor
Division of Pharmaceutics

TOMI Masatoshi
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
I am working on research focusing on the “placental barrier,”
which determines drug concentrations in the fetus bymodulating the absorption, metabolism, and excretion ofdrugs. The placental barrier is thus responsible for the toxicity
and safety of drugs in the fetus. The incidence of pregnancy
complications will increase as the maternal age increases, andthe detection of fetal diseases will become easier in the near
future. Therefore, the need for pharmacotherary for pregnant
women and fetuses must further increase. We hope to lead the
movement towards the expansion of pharmacotherary to
pregnant women through our research on the placental barrier.
I have established a base for placental barrier research bydeveloping analytical techniques necessary for elucidation of
its function. I have identified placental barrier transporters
affecting species differences in fetal drug transfer. This
research will enhance the accuracy of the prediction of fetal
safety and efficacy profiles of drugs in humans, and thus will
expand options of drugs that can be used in pregnant women.
In addition, a baby who received poor prenatal nutrition
would be more vulnerable to some lifestyle, psychiatric andneurological diseases in later life. The fetal environment isdirectly controlled by the placenta. Our long-term goal is torealize preemptive care during pregnancy, which can reduce
the future risk of disease in the fetus, through the elucidationof the placental barrier function.

薬物は体内に吸収されても、必ずしも全身に分布するわけではありません。特に、血液脳関門など組織関門が機能する脳や網膜、胎児への薬物分
布は、物質の細胞膜透過を制御する輸送体タンパ
クによる厳密な制御を受けます。中枢・網膜疾患
や妊娠中疾患は、組織到達性や安全性の問題から、
薬物治療の貢献が不十分な領域とされ、関門研究の薬学的意義は大きいといえます。
私たちは、特に胎盤関門に着目した研究を展開しています。今後、出産の高齢化に伴って合併症は増加し、さらに、胎児評価技術の向上に伴って胎児疾患の検出頻度も上昇していきます。そのため、妊婦・胎児への薬物治療ニーズは今後、さらに高まります。しかし、薬物の発生毒性の評価は第一に動物を用いて行わざるを得ず、ヒトでの安全性評価には大きな困難を伴います。胎盤関門輸
送体の中にはヒトだけにあって、ラットにはないものや、ヒトとラットの間で発現量が異なるものがあります。私たちは、胎盤関門の機能を明らかにするために必要な動物、細胞、分子レベルでの解析技術の開発や、技術の導入を行い、胎盤関門の研究拠点として独自の地位を確立してきました。
そして、特に胎児毒性や安全性の種差につながる
胎盤関門輸送体機能の種差を明らかにすることなどを通じて、薬物の胎児中濃度がヒト・ラット間でどの程度違うのか、予測する精度を高め、それら情報を基に妊婦で使用可能な薬物の選択肢をふやすことを目指しています。
今後の医療は疾患の素因をあらかじめ摘み取る
先制医療へとシフトしていきます。生活習慣病や精神・神経疾患の素因が形成される胎児期において、胎児内環境を直接的に制御するのは胎盤関門です。長期的には、胎盤関門機能の理解から、将来の疾患発症リスクを軽減する先制医療を実現させることを大きな目標としています。

主な論文
Tomi M et al., Role of OAT4 in uptake of estriol precursor
16α-hydroxy dehydroepiandrosterone sulfate into humanplacental syncytiotrophoblasts from fetus, Endocrinology, 156,
2704-2712 (2015).
Tomi et al., Role of protein kinase A in regulating steroid
sulfate uptake for estrogen production in human placental
choriocarcinoma cells, Placenta 35, 658-660 (2014).

21

生命・生物系
水晶体／白内障／
加齢

衛生化学講座 専任講師

中澤 洋介

Lens／Cataract／Aging

ナカザワ ヨウスケ
博士（薬学）
Senior Assistant Professor
Division of Hygienic Chemistry

NAKAZAWA Yosuke
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
The quality of our vision is critically dependent on the abilityof the transparent tissues (Lens) in the front of the eye tocorrectly focus light onto the retina at the back of the eye.
This is illustrated by the fact that loss of transparency in thelens, known as a cataract, is the most common cause ofblindness in the world today. It is well known that oxidative
stress plays an important role in the initiation and progressionof a cataract, and active type of oxygen and nitrogen species inthe eye are implicated in the onset of cataract.
My 1st project is to explore the anti-cataract
compound(s) to prevent or delay the onset of cataract. We
found that some anti-compounds could prevent the cataract
formation (1, 2). Interestingly, coffee brew could alsoameliorate cataract onset using selenite-induced cataract model(3)
My 2nd project is to elucidate the function ofAquaporin 0 (AQP0) in the lens. AQP0 is the mostabundant membrane protein in lens fiber cells, where it makes
up more than 60% of the total membrane protein. This
protein has minimal water permeability. Although aquaporin 0(AQP0) is a member of the AQP family, it has limited water
permeability compared with other members. We have first
reproted that AsA could peameate AQP0 pore in vivo, andcontribute the anti-oxidant curculation in the lens (4). And
also we found that AQP0 have cell adhesion-related functions,and we identified of the AQP0 biding domain (5).

私たちが日常生活で得る情報のうち、80%以上は視覚からだと言われていまいます。その視覚を失った状態を失明と呼び、白内障は世界的にみて、失明原因の1位です。白内障は、水晶体が白く濁って光透過を妨げる疾患であり、そのほとんどが加齢に伴い発症する”加齢性白内障”です。日本人
口の高齢化により患者数は年々増加の一途をたどっております。白内障発症を5年遅らせることができれば、患者数を激減させることが出来ることは明らかであり、私は、「白内障発症を5年遅らせる」ことを目的に、いくつかのモデル動物を用いて白内障予防薬・白内障発症遅延薬の探索を行っております (1-3)。
また一方で、水晶体が透明であるのはなぜか、
なぜ何十年もの間透明でい続けることができるのか、不明な点が多いです。私は、透明性維持機構の解明も目指しております。水晶体は特に水晶体に特異的に発現している水チャネルでありますア
クアポリン0(Aquaporin 0: AQP0)に着目し、水晶体での役割と透明性維持への寄与を検討しております。その中で私は、水チャネルであるアクアポ
リン0が、水透過機能だけではなく、アスコルビン
酸透過機能を持つこと(4) 、また水晶体細胞膜の接着にも関与すること(5)) など、他のアクアポリンにはない独自の機能があることを明らかにしてきました。
今後も抗白内障薬の探索と、アクアポリン0研究を進め、近い将来のアクアポリン0を標的とした新規作用機序の抗白内障点眼薬の開発を目指したいと思っております。

References(1). Nakazawa Y et al., Administration of antioxidant
compounds affects the lens chaperone activity and prevents
the onset of cataracts. Biomedicine and pharmacotherapy(2017).
(2). Nakazawa Y et al., Effect of hesperetin on chaperone
activity in selenite-induced cataract. Molecular Vision. (2015).
(3). Ishimori N et al., Roasting Enhances the Anti-Cataract
Effect of Coffee Beans: Ameliorating Selenite-Induced
Cataracts in Rats. Current Eye Research. (2017).
(4). Nakazawa Y et al., Quantitative analysis of ascorbic acidpermeability of aquaporin 0 in the lens. Biochemical andBiophysical Research Communications. (2011).
(5). Nakazawa Y et al., The Extracellular C-loop Domain
Plays an Important Role in the Cell Adhesion Function ofAquaporin 0. Current Eye Research. (2017).

22

生命・生物系
粘膜免疫／腸内細菌／アレルギー
エピジェネティクス／自己免疫疾患

生化学講座 教授

長谷 耕二

Mucosal Immunology／Allergy ／Intestinal microbiota／Epigenetics／
Autoimmune disease

ハセ コウジ
博士（薬学）
Professor
Division of Biochemistry

HASE Koji

Ph.D. in Pharmaceutical Science
研究概要
The incidence of Immune disorders such as allergic diseases
and inflammatory bowel diseases (IBD) in Japan has
increased remarkably for the past several decades.
Abnormalities of mucosal immune response as well as
intestinal microbiota closely correlate with the development of
the immune disorders. The host-microbe interactions establish
immunological homeostasis in the gut, which further raises theimportant question: how do intestinal microbiota affect thehost immune system? To address this question, we havefocused on intestinal microbiota-derived metabolites, andfound that certain metabolites augment Treg cells and IgA
response through epigenetic regulation, eventually preventing
IBD and autoimmune rheumatoid arthritis. These findings
open up new research directions to develop new therapies for
immune disorders by targeting intestinal microbiota andepigenetic machinery.

近年、我が国で増加している花粉症、食物アレ
ルギー、炎症性腸疾患などの免疫アレルギー疾患
は、消化管などの粘膜組織における免疫系や腸内細菌の異常が深く関わっています。そこで、2014年度に本研究室に着任して以来、粘膜免疫や腸内細菌に関する基礎研究から得られた成果をもとに、新たな免疫制御法に基づく創薬基盤の確立を目指しています。
1. 腸内細菌による免疫制御機構の解明
腸内細菌は多様な代謝産物を産生します。その中には、短鎖脂肪酸に代表される生理活性代謝物が多数存在すると予想されるものの、その全体像は不明です。そこで現在、腸内細菌が作り出す多様な代謝物の生理活性を明らかにすることで、腸管における宿主−微生物間相互作用の分子メカニズ
ムの解明にアプローチします。

主な論文 (*corresponding author)

2. 免疫系を標的としたエピゲノム創薬
腸内細菌由来の酪酸は宿主のヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害活性により、ヘルパーT細胞の分化を制御しています。この知見をもとに、
HDACアイソザイム選択的阻害剤を用いて、慢性炎症疾患に対する治療の可能性を検証します。

1.

2.

3.次世代抗体医薬プロジェクトPrimabの推進
創薬研究センター・先進免疫抗体（Primab）プ
ロジェクトではアンメットメディカルニーズの高いアレルギー・免疫関連疾患や感染症の治療を目指した次世代抗体医薬の開発研究を遂行します。
具体的には、アカデミア発の疾患分子標的に対するモノクローナル抗体の作出や、効率的な抗体作製技術の創出に産学連携で取り組んでいます。

3.

4.

5.

23

*Kimura I, *Hase K et al., Maternal gut microbiota in
pregnancy influences offspring metabolic phenotype. Science,
367: eaaw8429, 2020.
*Kimura S, *Hase K et al., Osteoprotegerin-dependent M-cell
self-regulation balances gut infection and immunity. Nat.
Commun. 11: 234, 2020.
Nagai M, *Hase K et al., Fasting-refeeding impacts immune
cell dynamics and mucosal immune responses. Cell 178: 10721087, 2019
Obata Y, *Hase K et al. Epigenetic regulator Uhrf1 is criticalfor functional expansion of colonic regulatory T cells. Nat.
Immunol. 15: 571, 2014.
Furusawa Y, *Hase K, et al. Commensal microbe-derived
butyrate induces colonic regulatory T cells. Nature 504: 446,2013.

生命・生物系
血液腫瘍学／分子・細胞生物学／分子
標的療法／多発性骨髄腫

病態生理学講座 教授

服部 豊

Hematologic oncology ／Molecular &cellular biology／Molecular targetingtherapy／Multiple myeloma

ハットリ ユタカ
博士（医学）
Professor
Division of Clinical Physiology andTherapeutics

HATTORI Yutaka
M.D., Ph.D.
研究概要

Hematological malignancy has come to be curable bypharmacotherapy. Actually, many patients with leukemia andmalignant lymphoma appreciate long term survival. Despite ofrecent development of novel drugs, however, multiple myeloma
is still incurable because the patients occasionally develop
extramedullary diseases and become refractory to any
therapeutic regimens. Two decades ago, I started thalidomide
therapy for myeloma patients. After transient response, mostpatients relapsed sooner or later.
We have challenged to clarify the molecular mechanisms ofmalignant characteristics of myeloma such as extramedullarylesion and chemo-resistance. For example, we found ectopic
expression of epithelial mesenchymal transition (EMT) genes or
reprogramming genes (so called Yamanaka genes) in myeloma
cells. These results suggested that myeloma cells transdifferentiated into cells having solid tumor phenotypes. This
may relate to the malignant characteristics of myeloma.
In collaboration with outside laboratories, we have also
screened various chemical libraries to discover novel myeloma
drugs. For example, teratogenicity is always problematical inthalidomide therapy. After extensive screening, we have isolated
a novel phthalimide-derivative, TC11, which exerts potent antimyeloma effects without binding to a thalidomide-induced
teratogenic molecule, cereblon. Our findings will be extended
not only to myeloma but to solid tumors. We are dreaming cureof all malignant diseases by pharmacotherapy.

造血器腫瘍（血液がん）は、薬物治療によって治癒が期待できる数少ない悪性腫瘍です。実際、白血病や悪性リンパ腫の約半数が化学療法により治癒可能になっています。その一方で、多発性骨髄腫は未だに治癒があり得ない絶対予後不良の造血器腫瘍です。近年、サリドマイドやその誘導体、抗体医薬などの開発により予後は改善しつつある
ものの、多くの症例は早晩再発を来し死に至ります。その理由は、固形癌の転移の如く骨髄外に病巣（髄外病変）を作ったり、治療抵抗性を獲得するためと考えられます。私も今から20年前に、日本で最初のサリドマイド療法を行い、良好な治療効果を経験しました。残念ながらその時のほぼ全ての患者さんは再発を来されました。
我々の研究室では、このような造血器腫瘍の悪性化の分子機構を探り、さらにそれを克服する治療薬の開発にも挑んでゆきます。例えば、我々は骨髄腫細胞に固形癌に発現する上皮間葉系遺伝子
群や細胞分化のリプログラミングに関わるいわゆる山中遺伝子の異所性発現を見出しています。す
なわち、骨髄腫細胞は血液細胞から上皮間葉系細胞に脱分化し、悪性形質を獲得するのではないという作業仮説を提唱しています。
さらに、我々の研究室では、学内外の研究者とコラボレーションを行い、特に予後不良なハイリ
スク骨髄腫細胞のアポトーシス誘導を指標に種々の化合物ライブラリーのスクリーニングを行ってきました。例えば、前述のサリドマイドには常に催奇形性というリスクがついて参ります。しかし、スクリーニングを繰り返し催奇形性の責任分子
cereblonには結合しない新規化合物にたどり着くことができました。今後は、固形癌にも効果が期待できるかを検証を進めて行きます。いつの日にか、造血器腫瘍の患者全員が、薬物治療により天寿を全うできるようになることを夢見ています。

新規化合

破骨細胞

骨 変に対する有効性評価
・破骨細胞の分化・機能への作
・骨芽細胞分化への影響
用

物

物

候補化合
・最適化
・大量合成

骨芽細胞
病

網羅的解析
・IVV法による結合分子の同定
・マイクロアレイ
in vivoにおける検討
マウス移植モデルの作成(増殖抑制、毒性、薬 動
態の評価)

疫

生
産

物

新規化合
投与

、天然 、既存薬）

in vit ro における検討
・増殖抑制を指標にスクリーニング
・サイトカインを指標に免 調節薬のスクリーニング

物

ヒト
骨髄腫
細胞

物

ハイリスク骨髄腫細胞
・MM細胞株・患者検体物

物

化合 ライブラリー（合成化合主な論文
1) Aida S, et al. Biochem Biophysic Res Commun 493: 514520, 2017. (新規フタルイミド体PEG-TC11の開発)
2) Suto Y, et al. Bioorg Med Chem Lett 27: 4558–4563, 2017.
(天然物由来新規骨髄腫治療薬の開発)
3) Hattori Y, et al. Cancer Science;99:1243–1250, 2008. (日本で最初のサリドマイドの臨床研究)
4) Du W, Hattori Y, et al., Blood;109: 3042-3049,2007. (骨髄腫に対する肝細胞増殖因子の分子標的療法)
特許申請
1)特開2017-149658化合物もしくはその薬理学的に許容される塩、抗腫瘍剤、又は活性酸素産生剤
H29.8.31公開 2)特願2016-207402フェニルフタルイミ
ド修飾体及びそれを有効成分とする医薬組成物
H28.10.21出願 3)2012-159297多発性骨髄腫に伴う骨融解症状を診断するための診断剤及びその使用方法
H24.8.23公開

24

生命・生物系
代謝生理化学講座 専任講師

前川 大志

生体膜生物学／コレステロール／
リポキシゲナーゼ／ユビキチンリガーゼ／
インタラクトーム
Membrane Biology／Cholesterol／
Lipoxygenase／Ubiquitin Ligase／
Interactome

マエカワ マサシ
博士（薬学）
Senior Assistant Professor
Division of Physiological Chemistry andMetabolism

MAEKAWA Masashi
Ph.D. in Pharmaceutical Sciences
研究概要

The cell membranes consist of a phospholipid
bilayer including cholesterol and membraneproteins. The membranes are essential for theformation of the plasma membrane as well as
intracellular organelles. The elucidation ofcharacteristics of membrane lipid environments
contributes to the understanding of a variety ofcellular functions mediated by cellular
membranes. We especially focus on oxidized
phospholipids produced through thelipoxygenase-dependent pathway, which could
drastically change their surrounding lipid
environments.
We aim to elucidate novel regulatory
mechanisms of lipoxygenase activation andoxidized phospholipid synthesis. We will also
develop agents to manipulate membrane lipid
environments as therapeutics in future.

私たちの体を構成する細胞は、リン脂質という脂質分子種の二重層から成る「生体膜」により、形成されています。また、生体膜は細胞内部と外界を隔てる細胞膜だけでなく、細胞内の多種多様な細胞内小器官 (オルガネラ)も構成しています。
生体膜はコレステロールや膜タンパク質も含んでおり、リン脂質を含めたこれら生体膜の構成成分の性状 (生体膜脂質環境)を理解する事は、生体膜が織りなす多様な細胞機能の解明と、その破綻が引き起こす疾患の治療法開発に貢献する事ができます。
生体膜リン脂質中の多価不飽和脂肪酸は刺激に応じて、ホスホリパーゼにより細胞内に動員されます。その後、リポキシゲナーゼなどの脂質酸化酵素により、水酸化を受け、酸化脂肪酸に代謝されます。この酸化脂肪酸は脂質メディエーターとして機能する一方で、近年、リポキシゲナーゼ依
存的に産生される酸化脂肪酸を含むリン脂質 (酸化リン脂質)が生体膜脂質環境を局所的に変化させ、周囲の膜タンパク質の機能を制御していることが示唆されています。そこで私は、リポキシゲナー
ゼの機能制御と酸化リン脂質の生合成経路を分子レベルで明らかにすることで、新たな生体膜生物学を導出することを目指しています。
解析の基盤技術として、古典的な生化学、遺伝学、細胞生物学的な手法に加え、脂質イメージン
グ、コムギ無細胞タンパク質合成系とアルファス
クリーンによるインタラクトーム解析、質量分析などの手法を取り入れています。
これらの研究を通して、生体膜脂質環境に対する新たな人為的介入法を開発し、膜タンパク質機
能制御だけでなく、生体膜形態変化、オルガネラ
恒常性維持も含めた、生体膜の新しいバイオロ
ジーを創出したいと考えています。

主な論文 (*: co-first and corresponding author)
1. Hirose,,,, Maekawa et al. Anal. Chem. 95 (30):11410-11419. 2023.
2. Hirose, Maekawa et al. Biomater. Sci. 10(24):7093-7102. 2022.
3. Nishiyama, Maekawa* et al. Life Sci. Alliance.
4 (9): e202101095. 2021.
4. Watanabe, Maekawa* et al. Mol. Biol. Cell. 31(6): 478-490. 2020.
5. Murakami, Maekawa* et al. Cancer Sci. 110(2): 650-661. 2019.
6. Maekawa and Fairn. J. Cell Sci. 128 (7): 14221433, 2015.
7. Maekawa et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
111; E978-E987, 2014.

Membrane dynamics
Transmembrane proteins(ion channels/receptors/adhesion molecules, etc)
Cholesterol

Phospholipids

Cellular membranes

CUL3
Ub

Peripheral membrane proteins(CUL3 ubiquitin ligase, etc)

25

知的財産
1. 特願 2023-178650「γ-グルタミントランスペプ
チダーセ (GGT5) を検出する蛍光色素 」
2. 特願 2020-059546「CBF1結合核酸分子及びその用途」
3. 特開 2019-112320「細胞内輸送を介した膜蛋白質の分解又はリサイクリングの制御剤」
4. 特願 2017-193118「血管新生制御剤及びその利用法」
5.特願 2017-110363「新規ユビキチンリガーゼ及びその利用法」

生命・生物系
がん免疫療法／免疫調整薬／
白血病／多発性骨髄腫／前立腺がん

病態生理学講座 准教授

松下 麻衣子tumor immunotherapy／
immunomodulatory drugs／leukemia／
multiple myeloma／prostate cancer

マツシタ マイコ
博士（医学）
Associate Professor
Division of Clinical Physiology andTherapeutics

MATSUSHITA Maiko
M.D., Ph.D.
研究概要
Cancer immunotherapy is now an attractive treatment option
for various cancers. Especially, immune checkpoint inhibitors,
such as anti-PD1 antibody, are effective in patients withseveral cancers, including melanoma, lung cancer, renal cancer,
gastric cancer, and lymphoma. However, leukemia, multiple
myeloma, prostate cancer, and pancreatic cancer are known tobe resistant to these checkpoint inhibitors. We have identified
novel cancer antigens which are highly expressed in cancer
stem cells of leukemia, prostate cancer, and pancreatic cancer.
We are also investigating immunomodulatory effects of drugs
to enhance anti-tumor effect, which is called immunogenic cell
death.
Our goal is to develop novel combined immunotherapies
using tumor-specific T cells and immunomodulatory drugs
for cure of cancer.

従来、がんの治療は主に手術、化学療法、放射線療法により行われてきました。しかし、近年、がん細胞に対する免疫反応を利用したがん免疫療法が効果的であることがわかり、一部のがんでは標準治療に組み込まれつつあります。
例えば、がんを攻撃するT細胞の抑制シグナルを解除する免疫チェックポイント阻害薬である抗PD1抗体は、悪性黒色腫、肺がん、腎細胞がん、ホジ
キンリンパ腫、胃がんなど種々のがんにおいて薬事承認され、治療に用いられています。
しかし、がんの中でも白血病、多発性骨髄腫、
膵臓がん、前立腺がんなどは、がんのパッセン
ジャー遺伝子変異の数が少ないなどの理由で、抗PD-1抗体単独による治療が効き難いと考えられています。
我々は、免疫チェックポイント阻害薬が効き難
いがんに対する新しい免疫治療法の開発を目指しています。これまでに、がんの再発に関与するがん幹細胞（CSC;cancer stem cell）に発現する新規がん特異抗原を複数見出しており、これらを治療標的とした免疫細胞療法の研究を行っています。
また、別のアプローチとして、がん細胞に作用して、がん細胞の免疫原性を高める薬剤の検討を行っています。特に、免疫学的細胞死(ICD;Immunogenic cell death）という現象に着目し、既存の薬剤や当講座で開発した抗がん剤がICDを強力に誘導し得るかどうかについて、ハイリス
ク多発性骨髄腫細胞株を用いたスクリーニングを進行中です。
以上の研究により、難治がんに対する抗原特異的T細胞と免疫増強薬を用いた新規複合免疫療法の開発を目指しています。

主な論文
1. Matsushita M. Novel treatment strategies utilizing
immune reactions against chronic myelogenous leukemia
stem cells. Cancers 13 (21): 5435, 2021
2. Matsushita M, Saito S, Yokoe S, Ichikawa D, Hattori Y.
Characteristics of a novel target antigen against myeloma
cells for Immunotherapy. Vaccines. 8(4) :579, 2020
3. Ichikawa D, Nakamura M, Matsushita M, et al. A
phenylphthalimide derivative, TC11, induces apoptosis
by degrading MCL1 in multiple myeloma cells. Biochem
Biophys Res Commun. 521: 252, 2020
4. Matsushita M, Kawaguchi M. Immunomodulatory
effects of drugs for effective cancer immunotherapy.
J.Oncol. ID 8653489, 2018
5. Matsushita M, Ozawa K, et al. . CXorf48 is a potential
therapeutic target for achieving treatment-free remissionin CML patients. Blood Cancer J. 7(9): e6012, 2017
知的財産
1. 特許出願085406 [抗腫瘍剤 (T 細胞受容体
遺伝子導入Ｔ細胞)」 2021年5月
2. 特許第6204130号「ペプチド、樹状細胞、細胞
傷害性T細胞、白血病ワクチン、及び白血病受動免疫療法剤」 2017年
3. 特許公開 第2017149658号 「化合物もしくはその薬理学的に許容される塩、抗腫瘍剤、又は活性酸素産生剤」2017年
4. 特許第5984113号「がん免疫療法」2016年
5. 特許公開 第2016207402号「フェニルフタルイ
ミド修飾体およびそれを有効成分とする抗がん剤」2016年

26生命・生物系
筋萎縮性側索硬化症／運動神経／
振戦／迷走神経／アセチルコリン

薬理学講座 教授

三澤 日出巳

ALS／motor neurons／tremor／
vagus nerve／acetylcholine

ミサワ ヒデミ
博士（薬学）
Professor
Division of Pharmacology

MISAWA Hidemi
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
1.筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の病因解明と創薬
ALSでの運動神経の変性（脆弱性）には細胞ごとの違いがあり、速筋(白筋)を動かす運動神経の方が、遅筋(赤筋)を動かす運動神経よりも早く障害されます。この選択的脆弱性を規定するメカニ
ズムの解明は、ALSの原因究明や治療法開発の突破口となると考えられます。本研究では、遅筋型(スロー)運動神経に特異的遺伝子改変を誘導する独自開発システム(下図)を用い、選択的脆弱性のメカニズムを解明し、創薬ターゲットの発見とそこに作用する新薬の開発を目指しています。

1. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an intractable motor
neuron disease that rapidly deprives patients of their motor
ability. Even in seriously ill patients with ALS, eye movements
are relatively spared. Motor neurons controlling white muscles
are more vulnerable compared with those serving red muscles.
Focusing on the fact that disease progression varies dependingon the types of motor neurons, we are conducting research toclarify its mechanisms, aiming to identify the causes of ALS
and to develop treatments for ALS.
2. Essential tremor (ET) is the most frequent movement
disorder which affects elderly people. ET patients havetremors in their upper limbs, head and neck, leading to thedisability of dexterous movements, such as writing, eating andchanging their clothes. Etiology of ET is not well understoodand currently available ET therapies are not satisfactory. We
are studying on pathophysiological mechanisms of ET, aiming
at establishing animal models that recapitulate tremor
symptoms found in ET patients.

2.本態性振戦のメカニズム解明とモデル動物作製
病的な不随意運動のうち最も頻度が高い疾患が本態性振戦 (essential tremor) です。本態性振戦の病態は十分に解明されておらず、有効とされる
薬剤の効果も限定的です。振戦は上肢と頭頸部に強く、書字や食事、着衣などの巧緻運動が困難となりQOLは大きく損なわれます。興味深いことにアルコールは症状を軽減しますが、飲酒は治療法として適切でないため、新薬の開発が求められています。本研究では、本態性振戦のメカニズムを解明してヒト病態を反映したモデル動物を作製することで、創薬基盤の確立を目指しています。

3. The brain ceaselessly receives unconscious sensations fromvarious body parts by way of the vagus nerve. The vagus nerve,in turn, controls various body functions as “theparasympathetic nervous system”. Accumulating evidenceshows that the vagus inputs/outputs have profound impact on
health and disease. We are working to unravel the mystery of
the vagus nerve and to control their activity for future medical
interventions.

3.迷走神経による脳−全身連関の調節メカニズム
迷走神経は全身の多くの臓器・器官に投射して、その活動を調節するとともに、知覚神経として意識に上らない感覚情報を絶えず脳に送っています。
この双方向の情報ルートは、生命維持に重要であるとともに、様々な疾患にも関与するとして注目されています。この意識に上らない体内感覚については、いまだに多くが謎に包まれています。本
研究では、内臓・器官からの内部感覚情報がどのように脳に伝わり、脳内で統合されて各種臓器に指令を出すのかを理解することで、新たな治療・予防パラダイムを作ることを目指しています。

主な論文
Matsuura et al., Sci Rep, 8, 14251 (2018)
Moriwaki et al., PLoS One, 13, e0199829 (2018)
Komine et al., Cell Death Differ, 25, 2130-2146 (2018)
Ishii et al., PLoS One, 12, e0179375 (2017)
Morisaki et al., Sci. Rep., 6, 27354 (2016)27

生命・生物系
神経変性疾患／
筋萎縮性側索硬化症／
神経免疫薬理学講座 助教

森﨑 祐太
モリサキ ユウタ

Neurodegenerative Diseases／
ALS／Neuroimmunology

Assistant Professor
Division of Pharmacology

MORISAKI Yuta
研究概要
Neurodegenerative diseases, such as amyotrophic
lateral sclerosis (ALS) and Alzheimer's disease, aredevastating diseases with high unmet medical needs
for which no effective treatments have been
established. Various factors have been proposed as
the mechanism of neurodegeneration, but theunderlying mechanism remains to be elucidated.
In recent years, the development ofneuroimmunology, which combines neurology andimmunology, has been remarkable, and the
involvement of the immune system inneurodegenerative diseases has been reported. The
disruption of peripheral immunity is considered to
be a factor in neurodegeneration. It is also possiblethat neurodegeneration is caused by an excessive
immune response with "no brakes" condition, as in
autoimmune diseases.
We are currently analyzing the systemic immune
status of ALS mouse model and investigating theeffects of immune cells and related factors on thepathogenesis of ALS. By studying the effects ofimmunity on neurodegeneration from both theactivation and suppression status, we aim toelucidate the pathological mechanisms from a newperspective and to identify new drug targets for ALS.

【神経免疫学の観点から神経変性疾患の病態解析に取り組む】
筋萎縮性側索硬化症（ALS）やアルツハイマー病といった神経変性疾患は、有効な治療法が確立されていないアンメット・メディカル・ニーズの高い疾患であり、発症機構の理解と治療法の開発が急務となっております。神経変性のメカニズムとして異常タンパクの凝集沈着など様々な要因が考えられてきましたが、未だに根本的な発症・進行機構は明らかではありません。
近年、神経学と免疫学を融合させた神経免疫学の発展が著しく、神経変性疾患でも免疫系の関与が報告されています。神経変性疾患の病巣は中枢側ですが、末梢側での獲得免疫や自然免疫の破綻も変性の要因である可能性が考えられています。また、いわゆる自己免疫疾患のように「ブレーキの外れた」状態であるために、過剰な免疫反応により神経変性が生じている可能性も考えられています。
現在、私たちはALSモデルマウスの全身の免疫状態を解析し、各種免疫細胞・関連因子が病態形成に与える影響を検討しています。賦活化・抑制の両面から免疫が神経変性に与える影響を検討することで、新たな観点からの病態メカニズム発見や、創薬
ターゲットとなりうる因子の同定を目指していま
す。

主な論文

・Morisaki Y., et al., LAG-3 expression in microglia
regulated by IFN-γ/STAT1 pathway andmetalloproteases. Front. Cell. Neurosci., 2023
・Adachi K., et al., Depletion of perivascular macrophages
delays ALS disease progression by ameliorating bloodspinal cord barrier impairment in SOD1-G93A mice. Front.
Cell. Neurosci., 2023
・ Tokuda E., et al., A copper-deficient form of mutant
Cu/Zn-superoxide dismutase as an early pathological
species in amyotrophic lateral sclerosis. Biochim Biophys
Acta Mol Basis Dis., 2018
・Tokuda E., et al., Immunochemical characterization on
pathological oligomers of mutant Cu/Zn-superoxide
dismutase in amyotrophic lateral sclerosis. Mol.
Neurodegener., 2017
・Morisaki Y., et al., Selective Expression of Osteopontin
in ALS-resistant Motor Neurons is a Critical Determinantof Late Phase Neurodegeneration Mediated by Matrix
Metalloproteinase-9. Sci. Rep., 201628

生命・生物系
薬学教育研究センター 専任講師

森脇 康博

精神疾患／心的外傷後ストレス障害
ニコチン性アセチルコリン受容体／
内在性神経毒類似タンパク質群
Psychiatric disorder／PTSD／nAChR／
Ly6SF

モリワキ ヤスヒロ
博士（バイオサイエンス）
Senior Assistant Professor
Education Research Center for
Pharmaceutical Sciences

MORIWAKI Yasuhiro
Doctor of Biological Sciences
研究概要
Cholinergic system is well known to be involve in various
psychiatric disorders such as post-traumatic stress disorder(PTSD), depression and schizophrenia. Acetylcholine
receptors (AChRs) are classified into two large families；One
is G-protein-coupled receptors, musucarinic AChRs and otheris ligand-gated ion channels, nicotinic AChRs (nAChRs).
nAChRs respond to not only acetyl-choline but also nicotine.
Recently, it has been reported cotinine, the main metabolite of
nicotine, decreased anxiety and depressive-like behavior, andenhanced fear extinction in mouse models of PTSD.
Amygdala dysfunction that involves hyper-excitability andhyperactivity is a key feature of anxiety disorders, including
PTSD. Also, nAChRs in amygdala have been known tosuppress amygdala hyperexcitability and hyperactivity. Basedon these observations, nAChRs are regarded as therapeutictarget for psychiatric disorders.
A snake venom neurotoxin, α-Bungarotoxin, an antagonist
for nAChRs, has unique three-dimensional structure so called
three-finger domain (TFD). Recent studies clarified this TFDof α-Bungarotoxin is required for binding with nAChRs. In
mammals, interestingly, more than 30 proteins are known tocontain one to three TFD and categorized as Ly6/neurotoxin
superfamily (Ly6SF). Some Ly6SF proteins, such as Lynx1,
Lynx2 and SLURP-1 are reported to modulate nAChR
function, either as allosteric and/or orthosteric modulators, oras antagonists. Recently, we have clarified Ly6H as a novel
nAChRs antagonist. Because, to know the functional changes
of nAChRs in pathological conditions, it need to investigate
the role and expression changes of nAChR modulator, Ly6SF.
On the basis of these findings, our main goal is to elucidate
the role of Ly6SF proteins in pathological mechanisms of
psychiatric disorders, especially PTSD.

アセチルコリン神経系が心的外傷後ストレス障
害（PTSD）やうつ病、統合失調症など多くの精神疾患に関与することが知られています。アセチル
コリンに対する受容体にはGタンパク質共役型受容体であるムスカリン性アセチルコリン受容体とイオンチャネル型受容体であるニコチン性アセチル
コリン受容体（nAChR）があり、nAChRは、その名前の通り、アセチルコリンだけでなくニコチンもリガンドとして認識します。最近、ニコチンがげっ歯類のPTSDモデルにおいて恐怖記憶消去に関与することが報告されました。PTSDでは、扁桃体の過剰興奮および過活動が原因であると考えられており、扁桃体におけるnAChRの活性化が、扁桃体の過剰興奮などを抑制していると考えられています。これらの知見より、nAChRが精神疾患の治療標的として関心が持たれています。
nAChRに対して拮抗作用を有するヘビ神経毒であるα-ブンガロトキシンは、三指構造と呼ばれる特徴的な立体構造を有しています。また、最近の研究により、この立体構造がnAChRの機能を阻害する上で非常に重要であることが報告されました。
興味深いことに、生体内には、三指構造を有する
内在性神経毒類似タンパク質群（Ly6SF）と呼ばれるタンパク質ファミリーが存在します。Lynx1など
幾つかのLy6SF分子に関しては、nAChRに対する阻害作用が報告されていますが、多くは機能が未解
明のままです。私共は、最近、Ly6SFの一つである
Ly6HがnAChRの機能を抑制する分子であることを新たに発見しました。これまで、精神疾患を含む
神経変性疾患の病態解析においては、nAChRの発現変化を捉えることに焦点が当てられてきました
が、Ly6SFの登場により、病態解明においてLy6SFの発現変化も捉える必要性が生じています。私共は正常時および病態時におけるLy6SFの発現変化な
らびに、その作用を解析することで、精神疾患の発症機序の解明を目指しています。

主な論文
Tsuji S. et al., Sci. Rep., 7, 1085 (2017)
Morisaki Y. et al., Sci. Rep., 6, 27354 (2016)
Moriwaki Y. et al., PLoS One, 10, e0140750 (2015)
Moriwaki Y. et al., Int. Immunopharmacol, 29, 71-75 (2015)
Inoue M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 111, 5295-5300(2014)

29

物理・化学系
生命機能物理学講座 特任准教授

池田 和由

創薬／インシリコ／インフォマティクス／
ライブラリーデザイン／化合物ライブラリー
Drug discovery／In-silico/Informatics／
Library design／Compound library

イケダ カズヨシ
博士（生命科学）
Project Associate Professor
Division of Physics for Life Functions

IKEDA Kazuyoshi
Ph.D. in Life Science
研究概要

The process of drug discovery and development needs a hugecost and a long period. The number of approved drugs which
are classified as new molecular entities and new therapeutic
products is not increasing. Recently, public-private
collaborative drug discovery projects to perform a HighThroughput Screening (HTS) have been started in the US,
Europe and Japan. Under those projects, it is important todesign a screening library for finding novel lead-likecompounds. The in-silico is a key technology for analysis of
big-data from the HTS screening and diversity of a large-scale
compound-library.
Our group (Division of Physics for Life Function) joins adrug discovery research project where a cutting-edge researchamong pharmacy, physics, mathematics and IT are required. A
collaboration with pharmaceutical companies and otherindustries is very important for the goal of the project. We are
now developing a novel method for design of drug-likecompounds and candidates using in-silico techniques such as
Bio-informatics, Chemo-informatics and Machine-learning(e.g., AI). We are going to develop a new library-design
method for high-quality compound-library in the next
generation era of drug discovery. It is also important tovalidate the in-silico method by experiment. Especially, we aim
to contribute to structural biology by high-accuracy protein
structure prediction, and collaborate with medicinal chemistry
and synthetic chemistry using Ligand Based Drug Design(LBDD) for hit identification and lead optimization.

薬の開発には、長い期間がかかり開発費用も年々増加傾向にあります。一方、今までにない薬効や新規構造を持つ薬（新薬）の承認数は増えていません。
このような現状を変えるため、現代創薬の出発点であるハイスループットスクリーニング（HTS）を産
官学協働で行う試みが日米欧を中心に進んでいます。
最終的に効率良く画期的な医薬品の候補（リード化合物）を見つけ出すためには、HTSライブラリーのデザイン技術の向上が極めて重要です。「インシリコ（in-silico）」とよばれるコンピューターを使った創薬技術は、HTSから得られる大量データの解析や大規模な化合物ライブラリーの多様性評価に必須な技術として注目されています。
生命機能物理学講座では、産官学の創薬支援研究
プロジェクトに参加しており、そこでは薬学だけでなく、物理学や数学や情報学（IT）など分野横断的な知識と、製薬をはじめ様々な研究所や企業との連携が求められています。我々は、特にバイオ・ケモ
インフォマティクスや人工知能（AI）に代表される
機械学習法などのインシリコ技術を武器に、創薬分子の設計・予測方法の改良、次世代の創薬に求められる高品質な化合物ライブラリーを設計する新たな技術の開発を行っています。また、実験による検証も重要です。特に高精度のタンパク構造予測法による構造生物学実験への貢献や、LBDD（リガンドベー
ス医薬品設計法）を用いたヒット化合物の発見・
リード最適化と共に創薬化学・合成化学との共同研
究による実験的検証などを目指します。

30

物理・化学系
天然物化学／分析化学／
食品化学／分子間相互作用

天然医薬資源学講座 助教

植草 義徳

Natural Product Chemistry／
Analytical Chemistry ／Food Chemistry／
Intermolecular Interaction

ウエクサ ヨシノリ
博士（食品栄養科学）
Assistant Professor
Division of Natural Medicines

UEKUSA Yoshinori
Ph.D. in Food and Nutrition Sciences
研究概要
Analysis of intermolecular interaction of bioactive naturalcompounds with biomolecules

天然物化学と分析化学を基盤として，以下のテーマについて研究を展開しています．
【生物活性成分と生体分子の相互作用解析】
生薬に含まれている生物活性成分（天然物）は，細胞膜やタンパク質といった生体分子と相互作用することでその生物活性を発揮します．生物活性発現機構の本質を理解することは，化合物の生物活性強度を予測するだけでなく，より高い生物活性を有する化合物を創出する上で非常に重要であるといえます．本研究では，生物活性評価を指標に生薬中から活性成分を探索し，分析機器（高速液体クロマトグラフィ，質量分析計，核磁気共鳴装置など）を駆使して生物活性成分と生体分子との相互作用様式を分子（原子）レベルで解明することを目指しています．例えば，これまでにフラボノイド（カテキン類）と細胞膜（リン脂質膜）の相互作用様式を明らかにしています（Fig. 1）．
また，生薬や漢方処方には様々な種類の生物活性成分が混在する多成分系であることから，それら
生物活性成分同士の分子間相互作用解析も取り組んでいます．
【生薬の品質評価法の確立】
生薬は天然由来であることから，同一生薬であっても原産地や採取時期，加工方法などにより品質（含有成分の種類や量）に変動が生じます．
また，保管状態により生薬中の活性成分量は経時的に変化し，その薬効に大きな影響を与えます．
したがって，生薬の品質を保証する上で活性成分の種類や量の把握は重要であり，簡便で効率的な分析法の確立が望まれています．そこで本研究では，生薬の品質評価や基原植物の推定に資する多成分一斉分析法を開発しています（Fig. 2）．

quaternary amine(phospholipid)

Bioactive natural compounds contained in crude drugs exert
various biological activities by interacting with biomolecules
such as cell membranes and proteins. Understanding thenature of the mechanism underlying their bioactivities isimportant not only to predict the activity of the compounds
but also to create novel compounds which possess higher
activity. In this study, I investigate the intermolecularinteraction between bioactive natural compounds andbiomolecules using HPLC, MS, and NMR. For example, I
previously clarified the dynamics, interacting sites, andmechanism of the interaction of flavonoids, catechins, withphospholipid membranes in molecular and atomic levels (Fig.
1). Furthermore, I attempt to reveal the intermolecularinteraction among the bioactive natural compounds in crude
drugs and Kampo medicines.

Establishment of analytical methods for the quality control ofcrude drugs

The composition of natural compounds in a crude drug are
not always the same. It is easily affected by the differences in
the place of origin, harvesting season, and processing. Also, theamount of bioactive natural compounds changes by storage
environment, resulting in the differences of the efficacy of thecrude drug. I attempt to develop simple and high-throughput
methods for simultaneous analysis to apply the quality control
and the identification of the original plant source of crude
drugs (Fig. 2).
1) Uekusa, Y., et. al. PLoS ONE 12, e0174961 (2017).
2) Uekusa, Y., et. al. Biochim. Biophys. Acta 1808,
1654–1660 (2012).

galloyl moiety(ECg)
B ring (ECg)

intensity

Epicatechin gallate(ECg)

Interaction
phosphorus(phospholipid)

carbonyl carbon
(ECg)

0

Phospholipid membranes

Fig. 1. Schematic representation of the interaction between a flavonoid (ECg)and phospholipid membranes as revealed by NMR spectroscopy.

31

10

20

30

40

50 [min]Fig. 2. A representative HPLC chromatogram of the extract preparedfrom a crude drug.

物理・化学系
薬学教育研究センター 教授

創薬化学／薬物代謝化学大江 知之

Medicinal Chemistry／Drug Metabolism

オオエ トモユキ
博士（薬学）
Professor
Education Research Center for
Pharmaceutical Sciences

OHE Tomoyuki
Ph.D. in Pharmacy
研究概要

The evaluation of ADMET properties (absorption, distribution,
metabolism, excretion and toxicity) is inevitable for the final
clinical success of a drug candidate. However, these properties
have not been sufficiently assessed in academic drug discovery
programs. My lab focuses on the development of full-fledged
ADMET assay systems in the academia and ADMET researchbased upon my expertise in the field of organic chemistry,
which has led to the successful discovery of several candidates
that could become Parkinson's disease and anti-cancer drugs.
One area of my research focus includes metabolic activation
which plays critical roles in drug metabolism. Metabolic
activation of drugs to chemically reactive metabolites that arecapable of modifying cellular macromolecules results in acuteand/or idiosyncratic toxicities. Some marketed drugs are known
to generate reactive metabolites and exhibit hepatotoxicity asside effects. I am aiming to design and develop improved drugs
to avoid the formation of reactive metabolites by investigating
the metabolic activation mechanism of such drugs. I have also
succeeded in developing novel fluorescent trapping reagents for
simple detection of various types of reactive metabolites.

創薬研究において、合成した候補化合物の薬物
動態（ADME）や毒性（T）の評価は重要であり、薬効評価と平行して行う必要があります。しかし、従来のアカデミア創薬では、これらが十分に行われてきたとは言えず、in vivoでの薬効評価や開発の段階で問題を生じるケースが多くありました。
そこで、私はアカデミアにおいてもADMET評価の必要性を感じ、本格的な評価系の構築とそれを用いた創薬研究を行っています。これにより、パーキ
ンソン病治療薬や抗がん剤となり得る複数の候補
化合物の創製に成功しています。
一方で、ADMETのM (Metabolism, 薬物代謝)は生
物有機化学的な視点が必要なので、有機化学系研究室としての持ち味を活かせると考え、有機化学を基盤とした独創的な薬物代謝研究を進めています。代表的なものとして代謝活性化についての研究があります。代謝活性化とは、医薬品が代謝を受け、反応性が高い中間体（反応性代謝物）が生
成し毒性が発現することを言います。反応性代謝
物は数々の毒性の原因になると考えられており、それにより臨床開発が中止になったり、市販後重篤な肝毒性等を引き起こし市場から撤退した医薬品も数多くあります。従って、代謝活性化のリス
ク評価は、製薬企業にとって死活問題であり、安全な医薬品創製において不可欠なものです。
私は、肝毒性を示すものの薬効の面で他に代わりがない極めて重要な医薬品に着目し、その代謝活性化機構を解明し、その知見に基づき、最小限の構造変換により安全性の高い改良型医薬品を創製してきました（例：ベンズブロマロン、ジクロ
フェナク、ネビラピン）。また、様々なタイプの反応性代謝物を簡易的に検出する新たな蛍光試薬の創製にも成功しました。

A bsorption
D istribution

代謝安定性

知的財産
パーキンソン病治療薬 増野匡彦, 大江知之, 高橋恭子, 安田大輔, 田﨑嘉一 特願2019-014281 2019/01/30
PCT/JP2020/003462 2020/01/30.

代謝物1代謝活性化を回避する
ドラッグデザイン

代謝物2

薬物代謝

M etabolism

肝毒性を示す
既承認薬

代謝物3

・
・
・

E xcretion
T oxicity

主な論文
1. Y. Tateishi, C. Sibazaki, K. Takahashi, S. Nakamura, Y.
Kazuki, T. Mashino, T. Ohe Synthesis and evaluation of
tofacitinib analogs designed to mitigate metabolic activation,
Drug Metabol Pharmacokinet 43, 100439 (2022).
2. C. Sibazaki, O. Mashita, K. Takahashi, S. Nakamura, T.
Mashino, T. Ohe Development of a fluorescent-labeledtrapping reagent to detect reactive acyl glucuronides, Chem Res
Toxicol 34, 2343-2352 (2021).

改良型医薬品
代謝活性化
機構解析

薬効活性代謝物

代謝活性化

反応性
代謝物

反応性代謝物32

薬理活性：同等
薬物動態：同等
安全性：高物理・化学系
構造生物学／機能メカニズム／疾病関連タンパク質／立体構造に基づく創薬

生命機能物理学講座 教授

大澤 匡範

Structural Biology／Functional
Mechanism／Disease-related Proteins／Structure-guided Drug Development

オオサワ マサノリ
博士（学術）
Professor
Division of Physics for Life Functions

OSAWA Masanori
Ph.D. in Structural Biology
研究概要

Our research is focusing on revealing the functional
mechanisms of a variety of physiological phenomena, based onprotein structure and function at atomic resolutions. Our
background is structural biology, physicochemistry, andbiophysics, utilising nuclear magnetic resonance spectroscopy,
X-ray crystallography, and cryo-electron microscope.
We appreciate the importance of collaborations with otherresearch groups in biology, medical science, chemobioinformatics, and medicinal chemistry, for creating innovative
drugs. Sometimes you may want to know whether or not aligand that you found directly interacts with the protein ofinterest, and if it does, how and where the ligand binds to theprotein. In such a situation, we hope we contribute to yourproject from the structural standpoint.
Currently, we are interested in membrane proteins such asvoltage-gated ion channels and transporters, which relate toarrhythmia, pain, allergy, male infertility, resistance to anticancer drugs, and so on. Also, we are studying proteins
involved in translation, cancer, virus infection.
We hope that we achieve creation of innovative drugs, basedon functional and structural mechanism of proteins we unveil.

生命機能物理学講座は、構造生物学（ＮＭＲ、Ｘ線結晶構造解析、クライオ電子顕微鏡）を基盤とし、疾病関連タンパク質を中心に、生命機能を担うタンパク質や核酸を解析対象として、生命現
象のメカニズムを生体高分子の立体構造に基づいて解明する研究を行っています。
生体高分子の構造解析技術を基盤とする私達にとって、共同研究は生命線です。生命現象を担うタンパク質、疾病関連タンパク質といった創薬
シーズの専門家・製薬企業との共同研究、構造生
物学の出口戦略としての革新的創薬を実現するためのin silico創薬研究者との共同研究、合成化学
者・メディシナルケミストとの共同研究と、産・官・学を問わず、多岐に渡る共同研究を展開しています。
現在、研究対象としているタンパク質は、電位依存性イオンチャネル（不整脈、疼痛、アレル
ギー、不妊治療）、トランスポーター（薬剤耐性、
高脂血症）、ウイルス由来タンパク質（ウイルス感染）、タンパク質の翻訳因子群（がん、幹細胞、ウイルス感染）、がん関連タンパク質などです。
これらのタンパク質は、各種リガンドの結合、膜電位の変化、脂質二重膜中の微量脂質との相互作用などにより、立体構造や運動性が変化します。
様々な摂動により機能変調を受けながら、タンパ
ク質は正常な生理現象を担い、また、機能の不全や過剰亢進があれば疾病へと繋がります。このメカニズムを原子分解能で知ることができれば、タ
ンパク質のどの部位にどのような形の化合物を結合させればよいか、といった創薬戦略を構築することが出来ます。さらに、実際に化合物の探索・
構造最適化研究へと展開することにより、革新的創薬の実現を目指しています。

主な論文
Toyama, Osawa et al., “Dynamic regulation of GDP binding
to G proteins revealed by magnetic field-dependent NMR
relaxation analyses”, Nat. Commun. 8:14523 (2017)
Nozaki, Osawa et al., “Disulfide mapping the voltage-sensing
mechanism of a voltage-dependent potassium channel”, Sci.
Rep. 6, Article number 37303 p1-11 (2016)
Imai, Osawa et al., “Structural basis underlying the dual gate
properties of KcsA”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 107(14),6216-6221 (2010).

NMRおよびX線結晶解析によるタンパク質の⽴体構造決定

NMRによるタンパク質ータンパク質複合体構造解析

Osawa et al. Nat.Struct.Biol (1998)
Kurokawa, Osawa et al. J.Mol.Biol (2001)

Yokogawa, Osawa et al. J.Biol.Chem. (2011)
Mase, Osawa, Yokogawa et al. J.Biol.Chem. (2012)33

物理・化学系
創薬分析化学講座 特任教授

金澤 秀子

機能性高分子／DDS／／遺伝子デリバリー
Functional polymer／Drug delivery
system／ Temperature-responsive
chromatography／Gene delivery

カナザワ ヒデコ
薬学博士
Project Professor
Division of Analytical Chemistry for Drug
Discovery

KANAZAWA Hideko
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
 機能性高分子を用いた新しい分離システムの開発
我々は世界に先駆けて温度やpHなどの環境変化を認識し応答する機能性高分子をHPLCの充填剤に用いた外部環境応答型クロマトグラフィーシステムを開発しました。現在広く用いられている逆相系HPLCでは，有機溶媒を含む溶液を移動相として分離を達成
しています。我々は，外部からの温度変化により分離選択性制御を行うことができる全く新しい概念の分離システムを実現し，医薬品をはじめアミノ酸やタンパクなど様々な物質の分離に成功してきました。
移動相を変化させて分離を行う従来法と大きく異なり，温度等により固定相表面の性質を大きく変化させ，水系移動相のみで分離の最適化を行う新しい発想に基づく分離システムです。有機溶媒を用いず水系の移動相で分離ができるため環境にも優しく，医療現場でも使える患者にも優しいシステムであり，溶媒コストも削減できます。最近では抗体医薬品の精製に成功し，本システムの実現によりバイオ医薬品の製造コスト削減につながるものと期待されます。
 機能性ナノ粒子によるドラッグデリバリーシステ
ム(DDS)に関する研究
機能性高分子をナノ粒子に組み込むことにより刺激応答性・生体親和性などを付与したナノサイズの“インテリジェント”なDDSデバイスを開発しています。我々が用いている機能性高分子は体温付近で親水性を示すため，リポソームなどのナノ粒子に導入することで外側に水和層を形成し，肝臓や脾臓などの細網内皮系組織による取り込みを回避して血中滞留性を向上させることが期待できます。さらに,温度を上昇させることによって内封した薬物を放出するという温度応答性の薬物放出が可能であり，温度により細胞親和性を変化させて細胞取り込み能を制御することができます。現在，温度応答性リポソームを用いたsiRNAデリバリーに成功しており，慶應義塾大学から国内・国際特許を申請しています。

 Development of New Separation System using Functional
Polymer
We developed a temperature-responsive chromatography system
based on functional polymer. The system has the advantage thatanalytes can be separated using only an aqueous mobile phase
under mild conditions, because the surface properties of thestationary phase are controlled by only changing the temperature.
Utilizing this system, biomolecules such as monoclonal antibody
can be separated without any loss of bioactivity.
 Study of Drug Delivery System using Functional
Nanoparticles
Nanoparticles bound to temperature-responsive polymers willremain extremely stable at normal body temperatures. However,
we have proven that if the temperature can be changed justslightly when it reaches a diseased area with cancer cells, cell
uptake will be extremely enhanced. We are also in the process ofconducting applied research on gene delivery such as siRNA withvery promising results. Keio University has already applied for apatent for this technology.
主な論文
1.Kanazawa H. et al. Enhanced Cellular Uptake and Gene
Silencing Activity of siRNA Using Temperature-Responsive
Polymer-Modified Liposome. Int J Pharm, 523, 217-228(2017).
2.Kanazawa H. et al. Temperature-responsive molecular
recognition chromatography phenylalanine and tryptophan
derived polymer modified silica beads.. Analyst, 141(3), 910917 (2016).
知的財産
国内出願番号：特願2015-117429「核酸送達用キャリ
ア, 核酸送達用キット及び核酸送達方法」2015年
国際出願番号：PCT/JP2016/067382「Nucleic aciddelivery carrier, nucleic acid delivery kit, and nucleic acid delivery
method.」2016年,（左）マクロファージ様細胞RAW264.7に取り込まれた蛍光色素内封ナノリポソーム（右）ナノ粒子の電子顕微鏡写真

Temperature-responsive Chromatography

34物理・化学系
天然物化学／多様性指向型合成／
未利用生物／化合物ライブラリー

天然医薬資源学講座 教授菊地 晴久

Natural product chemistry／Diversityoriented synthesis／Unexploitedorganisms／Compound library

キクチ ハルヒサ
博士（薬学）
Professor
Division of Natural Medicines

KIKUCHI Haruhisa
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
Natural compounds have played an important role as asearch source of lead compounds in small molecule drug
discovery due to their high structural diversity. However,in recent years, it has become difficult to discovercompounds containing novel molecular skeletons, andthe importance of natural compounds has declined in
drug discovery. In order to overcome this situation, weare conducting research to create new resources for drug
discovery by presenting structurally diverse naturalcompounds and analogues of natural compounds.

天然化合物はその高度な構造多様性によって，低分子創薬におけるリード化合物の探索源として重要な役割を果たしてきた．しかし，近年では新規分子骨格を含む化合物の発見が困難となり，創薬における重要性も低下しているのが現状である．
このような状況を打破するために，従来法では得られない構造多様な天然化合物および天然化合物
類縁体を提示し，新しい創薬資源を作り上げることを目的とした研究を行っている．
１．多様性指向型合成を活用した新規創薬資源の開発
多様性指向型合成と，従来から行われてきた天然化合物探索とを組み合わせた「多様性拡大抽出物」という手法を提唱している．すなわち，薬用植物などの天然資源の抽出物に対して直接，化合物の分子骨格を変化させるような反応を行うこと
で「多様性拡大抽出物」が得られる．これを分離・精製することで，構造多様性の高い化合物群を得ることができるという手法である．本手法を活用することで，様々なタイプの天然化合物類縁体ライブラリーを構築し，免疫チェックポイント
阻害物質など生物活性物質を見出すことができた．

1. Development of new resources for drug
discovery using diversity-oriented synthesis
We propose a new approach, “diversity-enhanced
extracts”, which is an approach for increasing thechemical diversity of natural-product-like compounds
through a combination of natural product chemistry anddiversity-oriented synthesis. Diversity-enhanced extracts
are obtained from chemical reactions that remodel
molecular scaffolds directly in the extracts of natural
resources. The subsequent isolation of each compound
produced from such reactions affords a diverse naturalproduct-like library of new molecular scaffolds.

２．未利用生物種を活用した新規創薬資源の探索
新たな創薬資源として，植物や菌類・細菌など
従来の天然化合物探索に利用されてきた生物とは異なる「未利用生物」に着目し，これらの生物が産生している化合物を探索し，新規創薬資源として開拓する．例えば，これまでに原生生物の一種である細胞性粘菌の二次代謝産物の網羅的探索を行い，約 40 種の新規化合物を単離・構造決定した．これらの大部分が生物活性を示したことから，
細胞性粘菌は新規創薬資源として有用な生物種であるといえる．

2. Exploration of new resources for drug discovery
using unexploited organisms
As a new drug discovery resource, we focus on“unexploited organisms” which are different fromconventionally used organisms, such as plants, fungi,
and bacteria, for the search of natural compounds. For
example, we have conducted a comprehensive searchfor secondary metabolites of cellular slime mold, andhave isolated and structurally determined about 40 newcompounds. The majority of these compounds showedbiological activity, indicating that cellular slime mold isa useful species as a new drug discovery resource.
主な論文
Kikuchi et al., Two New Terpenes Isolated from
Dictyostelium Cellular Slime Molds. Molecules 2020,25, 2595 .
Kikuchi et al., Construction of a Meroterpenoid-like
Compounds Library Based on Diversity-Enhanced
Extracts. Chem.–Eur. J. 2019, 25, 1106-1112.

35

Kikuchi et al., Removal of the E-olefin Barrier of
Humulene Leading to Unnatural Terpenoid-like
Skeletons. Org. Lett. 2018, 20, 7317-7320

物理・化学系
有機合成／分子デザイン／
触媒／材料化学

分子創成化学講座 教授

熊谷 直哉

organic synthesis／molecular design／catalysis／materials science

クマガイ ナオヤ
博士（薬学）
Professor
Division of Molecular Design

KUMAGAI Naoya
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
Molecular properties are dictated by the threedimensional arrangements of atoms in themolecules. Chemistry is a privileged discipline todesign and construct virtually any types ofmolecular architectures 。 dissecting hitherto
unknown molecular properties. Designing
unconventional molecular structure is a goldstandard to access intriguing molecules eliciting
unexpected
physicochemical
properties.
Functional molecules are globally used andindispensable in human society, and we need todevise better performing molecules to tackle thesocial, medical, and environmental problems in
the world. Exotic new molecules are capable toexhibit game changing properties. The newmolecules from our group have proved theirunparalleled molecular functions e.g. highcatalytic activity to contribute the synthesis oftherapeutics and anti-proliferative effect on
certain cancer cells. We believe that theaesthetic molecules from our group willcontribute to the world in a global sense.

分子の特性は3次元的な原子配列により一義的に規定されます。化学は，自然界にない原子配列を持つ分子を自らデザインし，その性格や表情を調べていくことができる自由度の高い学問領域です。似たような構造特性を持つ分子はやはり似たような性質を帯びますが，敢えてフツーじゃない
分子構造を持つ分子を生み出すと，予想もしていなかった素顔を顕すことがあります。現代社会では様々な分子構造の化合物が生活を豊かにする機能性分子として活躍していますが，似たような分子をつくっても似たような性質しか引き出すことができません。同系統の機能で飛躍的な性能上昇をさせる，あるいは全く異なる分子機能を発現させるといった game changing な分子機能開拓を進めるには，既存の分子構造から脱却した分子デザインを進める必要があります。
分子創成化学講座では，分子デザイン・分子構
築を通して，分子世界の声を聞く研究を日夜進めています。今までに生み出した分子達はいろいろな表情を見せてくれていて，医薬品合成に重要な化学反応の強力な触媒となったり，抗腫瘍活性を示すものもあります。まだ気付いていない性格も持っているかもしれません。生み出した分子を育てていくのと同時に，新たにデザインした分子の構築も続けています。これらの愛着のある分子達が，広い意味での薬学研究として社会を豊かにする働き者の分子として日の目を見るよう，現代の精密有機合成化学の技術を駆使して育てていま
す。

主な論文
1.
2.
3.
4.

36

“oxa-TriQuinoline: A New Entry to Aza-OxaCrown Architectures” Angew. Chem. Int. Ed. 2023,
e202307896.
“TEtraQuinolines: A Missing Link in the Family ofPorphyrinoid Macrocycles” J. Am. Chem. Soc.
2023, 145, 2609.
“TriQuinoline” Nat. Commun. 2019, 10, 3820.
“Unique Physicochemical and Catalytic Properties
Dictated by the B3NO2 Ring System” Nat. Chem.
2017, 9, 571.

物理・化学系
人工タンパク質／自己集合／
薬物送達システム／分子進化

創薬分析化学講座 専任講師

佐々木 栄太Designer Proteins／Self-Assembly／
Drug Delivery System／Directed
Evolution

ササキ エイタ
博士（化学）
Senior Assistant Professor
Division of Analytical Chemistry for Drug
Discovery

SASAKI Eita
Ph.D. in Chemistry
研究概要

Hollow spherical proteinaceous shells arewidespread in nature. They serve as functional
containers for storage, delivery, and productionof biomolecules. We engineer such protein shells
chemically and genetically to create artificial
shells for various applications such as drugdelivery systems.
Among many natural protein shells, we now
focus on bacterial “shell proteins” that selfassemble into the complex shell structures calledbacterial microcompartments (BMCs). Owing to
the recent comprehensive genome analysis,
diverse BMC gene clusters have been foundacross many bacterial phyla. However, theirapplications and usage have been limited due totheir structural complexity.
We are going to engineer and evolve thediverse BMC shell proteins to create artificial
shell structures, which enable to encapsulate
functional macromolecules such as nucleic acids
and proteins, and to bind specific target cells.
The technology developed here would be usefulfor cancer treatments and many otherapplications in life sciences.

自然界において、自己組織化によって形成される中空のタンパク質シェル構造は、物質の輸送、貯蔵、生産などに巧みに利用されています。私たちは、そのような天然のタンパク質シェル構造を遺伝的または化学的に改変することで、天然には無いさまざまな形態・特性・機能を持つ人工タン
パク質シェルを創成し、薬物送達システムなどへ応用することを目指しています。
さまざまなシェルタンパク質が知られている中で、現在私たちは、一部の細菌が有するタンパク
質 性 の マ イ ク ロ コ ン パ ー ト メ ン ト ——BMC(bacterial microcompartment) ——に注目しています。近年の包括的ゲノム解析の結果、BMCと推測される遺伝子クラスターは、機能が明らかでないものを含めて多くの細菌から見つかっています。
BMCのシェル構造は、３量体、５量体、６量体を形成するさまざまな「シェルタンパク質」が複合的に組み合わさって構築されると考えられています。しかし、BMC シェルは、その全体構造の複雑さゆえに、これまでほとんど応用研究に利用することができませんでした。
そこで私たちは、多様なBMC シェルタンパク質
を進化分子工学の力をもちいて改変することで、それ自身の自己集合のみによって均一なシェル構造を形成可能な「人工シェルタンパク質」を創り出すことを試みています。シェルの構造は、（クライオ）電子顕微鏡などによって詳細に解析します。さらに、シェル内部に核酸やタンパク質などの機能性高分子を包み込み、シェルの外部にがん細胞などの標的細胞と特異的に結合するための仕組みを導入することによって、疾病の治療を含む、さまざまな生命現象の制御や分析へと応用することを目指しています。

主な論文
1)

Sasaki E. et al. “Self‐Assembly ofProteinaceous Shells Around Positively
Charged Gold Nanomaterials Enhances
Colloidal Stability in High Ionic Strength
Buffers” ChemBioChem, 21, 74–79 (2020).

2)

Sasaki E. et al. “Structure and Assembly of
Scalable Porous Protein Cages” Nat.
Commun., 8, 14663 (2017).

3)

Sasaki E. et al. “Self-Assembly ofProteinaceous Multishell Structures
Mediated by a Supercharged Protein” J.
Phys. Chem. B, 120, 6089–6095 (2016).

4)

Sasaki E. et al. “Co-opting Sulphur-Carrier
Proteins From Primary Metabolic Pathwaysfor 2-Thiosugar Biosynthesis” Nature, 510,
427–431 (2014).

BMC遺伝⼦クラスター

分⼦進化
シェルタンパク質

機能性⼈⼯シェル（概念図）

37

物理・化学系
有機合成化学／生物活性物質／酵素
触媒有機化学／生物資源化学

有機薬化学講座 教授

須貝 威

Synthetic Organic Chemistry／
Biologically Active Organic Molecules／
Enzyme-catalyzed Organic Chemistry／
Bioresources in Organic Synthesis

スガイ タケシ
農学博士
Professor
Division of Organic and Biocatalytic
Chemistry

SUGAI Takeshi
Ph.D. in Agriculture
研究概要

Synthesis of Physiologically Active Natural Products
To overcome the limit of physiologically active natural
products due to the minute amount, which narrows thepossibility in clinical studies, we are developing robust
reactions as well as synthetic routes for the synthesis of natural
products. As a successful application, we accomplished formal
total synthesis of madindoline A, which is a potential drug ofosteoporosis.

生物活性天然有機化合物の合成
天然有機化合物は医薬シーズの宝庫です。しかし、天然からは微量しか得られず、臨床試験にな
かなか進めないのが現状です。私たちは、有機合成化学の力を駆使し、希少なステロイドやテルペ
ノイド、アルカロイドなどを、全合成によって供給する新しい手法の確立を目指して研究しています。例えば骨粗鬆症治療薬として期待されるマジ
ンドリンAの合成などを達成しました。

Biocatalytic Syntheses
Enzymes, which is essential for our life, also catalyze thetransformations of non-natural or foreign substances under
mild conditions. Taking advantage of those site- and/or
enantioselective reactions, we accomplished an efficientsynthesis of the precursor for drugs, such as ranirestat,bambuterol, mepenzolate, and mexiletine.

酵素触媒合成体内で生命維持に不可欠な働きをしている「酵素」を化学反応の触媒として有機合成に活用する「応用微生物学」の分野で、世界第一級レベルの研究成果を挙げています。例えば、放線菌中に発現・誘導されるニトリルヒドラターゼを利用する
医薬関連物質の合成や、酵母のもつ還元酵素を使った、テルブタリン・バンブテロール・フェニ
レフリンなどの合成です。また、鏡像異性体混合物にリパーゼを作用させ、純粋な鏡像体を取り出す反応を鍵段階として、インフルエンザ治療薬タ
ミフル、COPD治療薬として期待されるメペンゾ
ラート、糖尿病性神経障害治療薬ラニレスタット
前駆体などの合成を達成しています。

Syntheses Utilizing Natural Resources
It is very important to replace the starting compounds withorigin of fossil resource with naturally abundant materials ofbioresources, such as carbohydrates, flavonoids, and theircorresponding glycosylated forms. We accomplishedsemisyntheses of luteolin from naringin and astringin frompiceid, based on the site-selective enzyme-catalyzed
transesterification as the key steps.

天然資源を活用する合成
天然に豊富な糖質やフラボノイドなどを出発原料に選んだ「半合成」にも力を入れています。効率よく合成できるよう「設計図」を自ら考えることと、求められる高い効率を達成するため「位置・立体選択的反応」開拓に取り組んでおり、例
えばワインに含まれ、抗酸化性が高いアストリン
ギンやUV保護作用を持つチャフロシドBの合成に成功しました。

主な論文(1) Synthesis of enantiomerically enriched drug precursors andan insect pheromone via reduction of ketones using
commercially available carbonyl reductase screening kit“Chiralscreen® OH”; Bioorg. Med. Chem., 26, 1304 (2018).
(2) Synthesis of 5-Hydroxy-3’,4’,7-trimethoxyflavone(HTMF) and related compounds and elucidation of theirreversal effects on BCRP/ABCG2-mediated anticancer drug
resistance; ChemBioChem, 20, 210 (2019).
(3) Improved preparation of vitexin from hot water extract ofBasella alba, the commercially Malabar spinach(“Tsurumurasaki” in Japanese) and the application tosemisynthesis of chafuroside B; Biosci. Biotechnol. Biochem.,
84, 1554 (2020).
受賞(1) 2019年度｢酵素触媒の選択性を活用した有用物
質合成法の開拓｣にて、有機合成化学協会賞(2) 2020年度｢高校生から大学生までを惹きつける
生物有機化学と実験｣にて、日本化学会化学教育賞

38

物理・化学系
創薬分析化学講座 准教授

長瀬 健一

分析化学／再生医療／
バイオマテリアル／高分子化学
Analytical Chemistry／Regenerative
Medicine／Biomaterials／
Polymer Chemistry

ナガセ ケンイチ
博士（工学）
Associate Professor
Division of Analytical Chemistry for Drug
Discovery

NAGASE Kenichi
Ph.D. in Engineering
研究概要

Recently, next-generation medicines, such as antibody drugs,
therapeutic cells, viral vectors, and exosomes, have attracted
attention as effective drugs for treating intractable diseases.
However, the separation process of these drugs is costly andmay reduce their activity. To resolve these issues, effective
separation methods using thermoresponsive polymers have been
investigated. Using the developed methods, next-generation
medicines can be separated with maintaining their activity
simply by changing temperature.

近年、従来までの低分子医薬品に加えて、バイ
オ医薬品、治療用細胞、ウイルスベクター、細胞外小胞などの様々な医療モダリティが新規治療薬として用いられています。これらの医薬品の活性を維持したまま、温度制御により低コストで分離
精製・分離分析する技術を開発しています。
1. 抗体医薬品の分離精製技術の開発
抗体医薬品の製造プロセスでは、抗体の活性を維持したまま低コストで分離する方法が求められています。そこで温度制御により分離精製する技術を開発しています。既存の抗体精製法と比較して、抗体の活性を維持したまま、低コストで温度制御により分離精製することができます。

主な論文
・K Nagase* et al., Temperature-modulated antibody drug
separation using thermoresponsive mixed polymer brushmodified stationary phase, Sep. Purif. Technol. 299, 121750(2022).
・K Nagase* et al., Thermoresponsive block copolymer brushfor temperature-modulated hepatocyte separation, J. Mater.
Chem. B, 10(42), 8629-8641 (2022). (Front Cover)・K Nagase* et al., Thermoresponsive mixed polymer brushto effectively control the adhesion and separation of stem cellsby altering temperature, Mater. Today Bio, 20, 100627,(2023).
・ K Nagase* et al., Ethylene glycol-based thermoresponsive
block copolymer brushes with cell-affinity peptides forthermally controlled interaction with target cells, Mater. Design,
233, 112234, (2023).
・K Nagase* et al., Viral vector purification withthermoresponsive-anionic mixed polymer brush modified beadspacked column, Sep. Purif. Technol. 286 120445, (2022).
・K Nagase* et al., Thermoresponsive bio-affinity interfaces fortemperature-modulated selective capture and release of targeted
exosomes, Mater. Today Bio, 18, 100521, (2023).

2. 移植用細胞精製のための低侵襲な細胞分離技術
細胞を移植する再生医療では、治療効果の高い細胞と夾雑細胞の分離精製が必要になります。そこで、細胞に修飾をせずに温度変化を与えるだけで細胞を分離する革新的な細胞分離方法を開発しています。
3. ウイルスベクターの分離精製法の開発
遺伝子治療薬として用いるウイルスベクターの革新的な分離精製技術を開発しています。温度制
御により標的ウイルスの吸着・脱離を制御することで、ウイルスベクターの夾雑物からの分離精製を可能にします。
4. 細胞外小胞の分離精製技術の開発
細胞から分泌されるナノ粒子である細胞外小胞が、診断マーカーや治療モダリティとして注目を集めています。そこで、細胞外小胞を温度制御に
より非破壊で分離精製する技術を開発しています。

39

物理・化学系
天然医薬資源学講座 助教

西村 壮央

天然物化学／多様性指向型合成／
化合物ライブラリー／創薬化学
Natural Product Chemistry／DiversityOriented Synthesis／Chemical Library／
Medicinal Chemistry

ニシムラ タケヒロ
博士（薬科学）
Assistant ProfessorAssistant Professor
Division of Natural Medicines

NISHIMURA Takehiro
Ph.D. in Pharmaceutical Sciences
研究概要
Natural products have been used as the basis formany pharmaceuticals. The diversity of chemical
structures of natural compounds is one of theusefulness of natural compounds. In order toprovide a continuous supply of such molecules for
drug discovery research, we create structurally
diverse compounds based on natural productchemistry, combining natural compounds withsynthetic chemical methods and utilizing
unexploited microorganisms.
We are conducting exploratory research using
cellular slime molds and stramenopiles, whichhave not been exploited in natural productchemistry research and are expected to produce
highly novel compounds. Based on these, we areattempting to produce more diverse compounds by
combining modern culture techniques andmolecular biological knowledge.
We aim to create new molecular structures byutilizing natural compounds, and then breaking
them down and reconstructing them. Molecules
obtained in this way have structures that cannot
be obtained naturally and they will be expected to
be a source for the discovery of usefulpharmaceuticals.
We expect to contribute to the development of
new drugs by constructing a highly uniquecompound library through this approach.

天然資源から得られる天然化合物は、多くの医薬品の基として利用されてきました。天然化合物の持つ化学構造の多様性、すなわち構造多様性が天然化合物が持つ有用性の一つであると考えられています。このような分子を今後も継続的に創薬研究に供給していくために、天然物化学を基盤として、未利用天然資源を用いた手法、天然化合物と合成化学的手法を組み合わせた手法により構造多様な化合物の創出を行っています。
1.未利用微生物を利用した探索研究
未利用微生物を利用した研究では、細胞性粘菌やストラメノパイルと呼ばれる群に属する微生物を利用して探索研究を行っています。これらの微生物はこれまでの天然物化学研究において利用されてこなかった生物種であり、新規性の高い化合物を生産することが期待できます。これらを基に現代の培養技術と分子生物学的知見を組み合わせることで、より多様な化合物の生産を試みています。
2.天然化合物を利用した多様性指向型合成
天然化合物と合成化学的手法を組み合わせた手法では、元々多様な構造を有する天然化合物を利用し、これらを分解・再構築することにより、新
たな分子構造を作り上げることを目的としています。このようにして得られた分子は、天然においては得られることがない構造を有しており、有用な医薬品の探索源となることが期待できます。

主な論文
Nishimura, T. et al. JBIR-155, a Specific Class D β-Lactamase
Inhibitor of Microbial Origin. Org. Lett., 2021, 23, 4415–4419.

このような手法を通して、独自性の高い化合物
ライブラリーを構築することで、新しい医薬品の開発に寄与できると期待しています。

Nishimura, T. et al. Development of a Terpenoid Alkaloid-like
Compound Library Based on the Humulene Skeleton. Chem. Eur.
J. 2016, 22, 15819–15825.

40

物理・化学系
蛍光プローブ／蛍光イメージング／
バイオイメージング／機能性分子

創薬分析化学講座 教授

花岡 健二郎fluorescent probe／
fluorescence imaging／bioimaging／smart molecule

ハナオカ ケンジロウ
博士（薬学）
Professor
Division of Analytical Chemistry for Drug
Discovery

HANAOKA Kenjiro
Ph.D. in Pharmacy
研究概要

Fluorescence imaging is one of the most powerful
techniques for visualizing temporal and spatialchanges of biological phenomena in living cells,
and many fluorescent probes have beendeveloped. In particular, xanthene dyes havefavorable characteristics, such as high watersolubility, high fluorescence quantum yield andhigh molar extinction coefficient, and they havebeen utilized as fluorescent cores for fluorescentprobes. Recently, we have developed new far-red
to near-infrared (NIR) xanthene fluorophores,
Si-rhodamines (SiRs) and TokyoMagentas (TMs),
in which the O atom at the 10-position ofxanthene is replaced with a Si atom. Fluorescentprobes in this color region are highly useful for
multicolor imaging and in vivo imaging. We
expected that fluorescent probes based on themwould open up new possibilities for imaging
biological processes in living biosamples.

生命現象を理解する上で、生きている状態のままの生体で、リアルタイムかつ高い時空間分解能
で生命現象を【視る】ことは、それら理解の基礎となります。そのため、このような観察を実現す
る蛍光イメージングは、近年、生命科学研究において必要不可欠な技術となっています。この蛍光イメージング技術に貢献するツールとして、蛍光プローブの開発研究は極めて重要であります。一般に用いられている蛍光標識試薬は、単にタンパ
ク質や生体小分子などを蛍光ラベル化することで、その分子の挙動を可視化するものでありますが、
一方、対象とする生体分子との化学反応によって、励起波長・蛍光波長・蛍光強度などの蛍光特性が変化する蛍光プローブを開発することで、新たな生命現象を視ることが可能となります。
これまでの蛍光プローブの開発研究では、如何にして発蛍光をoff/on制御するかを中心として、多くの実用的な蛍光プローブが開発されてきました。我々は、本研究分野への新たな切り口の提案を目指し、汎用性の高い蛍光団自体を新たに創製することで、蛍光イメージングの分野を大きく展開することを試みました。特に、従来汎用されている緑色波長領域の蛍光に留まらず、さらに長い
深赤色から近赤外波長領域に渡る新規蛍光団を創製しました。それによって、よりin vivoに近い生体サンプルへの応用、すなわち、高い組織透過性、低いバックグラウンド蛍光や低い光毒性を達成す
る蛍光イメージングおよび、多色蛍光色素を同時に用いたマルチカラーイメージング技術の充実を目指しています。さらに、このような蛍光プロー
ブを用いて、バイオイメージングに留まらず、新たな酵素阻害剤の開発にも取り組んでいます。

主な論文
1) Angew. Chem. Int. Ed. 59, 6015-6020 (2020).
2) J. Am. Chem. Soc. 140, 5925-5933 (2018).
3) J. Am. Chem. Soc. 139, 13713-13719 (2017).
4) J. Am. Chem. Soc. 137, 4759-4765 (2015).
5) Nat. Neurosci. 17, 503-505 (2014).
6) Angew. Chem. Int. Ed. 52, 13028-13032 (2013).
7) Angew. Chem. Int. Ed. 52, 3874-3877 (2013).
8) J. Am. Chem. Soc. 134, 19588-19591 (2012).
9) J. Am. Chem. Soc. 134, 13730-13737 (2012).
10) J. Am. Chem. Soc. 133, 18003-18005 (2011).
11) J. Am. Chem. Soc. 133, 14157-14159 (2011).

41

物理・化学系
有機合成化学／生理活性物質／生体
機能性分子／量子化学計算

有機薬化学講座 准教授

東林 修平

Synthetic Organic Chemistry／
Biollogically Active Organic Molecules／
Biofunctional Molecules／Quantum
Chemical Calculations

ヒガシバヤシ シュウヘイ
博士（工学）
Associate Professor
Division of Organic and Biocatalytic Chemistry

HIGASHIBAYASHI Shuhei
Ph.D. in Engineering
研究概要
Development of Synthetic Methodology of Biofunctional
Molecules - Synthesis of biofunctional molecules such as
drugs and biologically active is an important task for syntheticorganic chemists. Synthesis of complex molecules often
suffered from inefficient conversions and the development of
totally efficient syntheses are still difficult. We study thedevelopment of new synthetic methodology and efficientsyntheses of nitrogen-containing natural products.

生態機能性分子の新規合成法の開拓
医薬品やその候補となる生理活性天然有機化合物などの生体機能性分子の合成化学的供給は、有機合成化学者の重要な使命です。しかし、種々の官能基、ヘテロ原子、複素環を有する複雑な構造の有機化合物を効率的に合成するには、既存の反応・方法・試薬/触媒を用いるだけでは十分ではありません。含窒素天然有機化合物を主なターゲッ
トとして、新しい合成反応、多段階合成法を研究し、生体機能性分子の効率的な生産に貢献することを目指しています。

Elucidation of Fundamental Properties of Organic Molecules- For the development of new synthetic methodologies andbiofunctional molecules, it is important to understand thefundamental physical and chemical properties of the molecules.
We study the physicochemical properties of molecules byexperimental measurements and theoretical calculations for the
production of useful organic molecules.

分子の基礎的性質の解明
新しい合成法、反応試薬/触媒、生体機能性分子を開発するためには、構造、動的挙動、分子間相
互作用、電子受容/供与、光吸収/発光などの分子の基礎的な物理化学的性質、化学反応性を明らかにし、理解することが重要です。各種実験化学的測定と計算化学を駆使して、分子の性質、反応性を総合的に理解し、新しい生体機能性分子の開発に繋がる研究を行っています。

Organic Synthesis by Synergetic Approach of Experiment andComputation - In recent years, quantum chemical calculation
became a powerful tool for understanding and predicting
properties and chemical reactivity of molecules. By employing
the synergetic approach of experiment and computation, we
challenge the development of new synthetic methodology of
biofunctional molecules.

実験化学と計算化学の協奏的手法による有機合成
近年、理論化学と計算機の進歩により、分子の性質や反応性を計算によって精密に分析、理解、予測することができるようになってきました。実験化学と計算化学を組み合わせることで、これまで理解が困難だった現象を理解したり、予測することが可能で、かつ効率的に研究を進められます。
密度汎関数法を主とした量子化学計算を積極的に活用し、実験化学と計算化学を協奏的に用いた手法によって、新しい合成法の開発にチャレンジし
ています。

主な論文
(1) Acid/base-regulated reversible electron transfer
disproportionation of N-N linked bicarbazole and biacridine
derivatives, Chem. Sci. 2015, 6, 4160.
(2) Enantioselective synthesis of a chiral nitrogen-doped
buckybowl, Nature Commun. 2012, 3, 891.
(3) Total synthesis of siomycin A: completion of the total
synthesis, Chem. Asian J. 2008, 3, 1013.
O
HH O

HO
Me
HO2C
H

H

Me

N
N

Me
N
N

Me

H
CO2H
Me
OH

O

O

Me

H

N
HO

HO
Me

H
Me Me

42

O

O

Me
OH

物理・化学系
生命機能物理学講座 専任講師

横川 真梨子構造生物学／膜タンパク質／
タンパク質-タンパク質間相互作用／構造・機能解析
Structural biology／Membrane protein／Protein-protein interaction／Structural and functional analyses

ヨコガワ マリコ
博士（薬学）
Senior Assistant Professor
Division of Physics for Life Functions

YOKOGAWA Mariko
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
Understandings of the structural and functional mechanismof proteins at atomic resolution contribute to the basic
sciences and structure-guided drug design.
We are interested in membrane proteins such as voltagegated ion channels, transporters, and peripheral membraneproteins. We are also studying viral proteins, proteins involvedin translation, and so on. These proteins function under the
dynamic contexts of physiological phenomena. To reveal adynamic aspect of protein structures at atomic resolution, we
utilize combinations of structural biological analyses, such as
NMR and X-ray crystallography.
We generally use an E. coli expression system for structural
analyses and purify the target proteins. Then, we perform
physiochemical, biochemical, and structural analyses. To study
membrane proteins and peripheral membrane proteins, we aim
to establish how to perform structural analyses within
membrane using nanodiscs as membrane mimetics.

タンパク質をはじめとする生体高分子は、生体内において重要な生理機能を担っています。生理的に重要なタンパク質の機能が失われたり、機能が亢進すると、様々な疾患が引き起こされます。
したがって、生体内で重要な生命現象を担うタン
パク質が、どのようにしてその機能を発現しているかのメカニズムを理解することは、生命現象の理解、および創薬の観点から重要です。
私達は現在、イオンチャネルやトランスポー
ターなどの膜タンパク質、膜結合タンパク質、ウイルス由来タンパク質、翻訳関連タンパク質などを対象として研究を進めています。研究対象は多岐にわたりますが、いずれも各種リガンドの結合、膜電位の変化などによりタンパク質の立体構造や運動性が変化することで、生理機能を発揮しています。この機能発現メカニズムを立体構造の観点から解明するため、ＮＭＲ、Ｘ線結晶構造解析な
どの構造生物学的手法を併用し、タンパク質が機能している姿をとらえることを目指しています。
原子分解能の立体構造に基づきタンパク質機能を調節する化合物を設計することで、新規作用点をもつ薬物の創製戦略を構築できます。
立体構造を解析するためには、主に大腸菌を用いて対象タンパク質を大量に発現させ、各タンパ
ク質に適した方法で精製します。生化学的手法や物理化学的手法を用いた性状解析により、調製したタンパク質の生理活性を確認し、機能解析、立体構造解析を行います。対象タンパク質を組換え
タンパク質として調製するため、変異体を用いた機能解析を容易に行うことができます。膜タンパ
ク質や膜結合タンパク質に対しては、ナノディスクと呼ばれる脂質二重膜モデルを利用した解析法の確立を進めており、脂質二重膜中の膜タンパク
質の機能構造の解明や、脂質認識メカニズムの解明を目指しています。

主な論文
1. Yokogawa M., Tsushima T., Noda NN., Kumeta H.,
Enokizono Y., Yamashita K., Standley DM., Takeuchi O.,
Akira S., and Inagaki F., “Structural basis for the
regulation of enzymatic activity of Regnase-1 by domaindomain interactions.” Sci. Rep. 6, 22324 (2016).
2. Yokogawa M., Kobashigawa Y., Yoshida N., Ogura K.,
Harada K., and Inagaki F. “NMR analyses of theinteraction between the FYVE domain of early endosome
antigen 1 (EEA1) and phosphoinositide embedded in alipid bilayer”, J. Biol. Chem., 287(42), 34936-34945(2012).
3. Yokogawa M., Osawa M, Takeuchi K., Mase Y., andShimada I.. “NMR analyses of the Gβγ binding andconformational rearrangements of the cytoplasmic pore of
G protein-activated inwardly rectifying potassium channel
1 (GIRK1).” J. Biol. Chem., 286(3), 2215-2223 (2011).

ナノディスクを用いた脂質と脂質結合タンパク質の相互作用のＮＭＲによる解析 (論文２)(左) イノシトールリン脂質（ＰＩ）を含むナノディスクとＥＥＡ１を用いた、相互作用のＮＭＲ解析の模式図(右）ＮＭＲを用いて明らかにした、ＰＩを含む脂質膜に対するＥＥＡ１の結合様式の模式図

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医療系
臨床薬学／臨床薬理学／
薬学教育

病院薬学講座 准教授

青森 達

clinical pharmacy／clinicalpharmacology／pharmacy education

アオモリ トオル
博士（医学）
Associate Professor
Division of Hospital Pharmacy Science

AOMORI Tohru
Ph.D. in Medicine
研究概要

My specialty is clinical research, epidemiological investigation,and practical training for pharmacy student throughcollaboration with the Department of Pharmacy, Keio
University Hospital.

病院薬学講座の教員として慶應義塾大学病院に拠点を置いて活動しています。薬剤部との緊密な連携のもと、臨床で生じた薬物療法の疑問点や問題点を解決するための臨床研究、カルテ情報やデータベースを用いた疫学調査研究、薬学部と薬剤部との連携による実習教育に関する研究を行なっています。

Individual Differences of Rheumatoid Disease Therapeutics
Azathioprine (AZA) is an immunosuppressive agent. I
examined the relationship between some enzymes thatmetabolize AZA, and the therapeutic effect for Japanese SLE
patients.

リウマチ性疾患治療薬の個人差の要因解析
アザチオプリン (AZA) は炎症性腸疾患や臓器移植、全身性エリテマトーテデス (SLE) などに対して使用される免疫抑制剤です。本研究では、日本
人 SLE 患者を対象に、AZA を代謝する種々の酵素（図参照）の遺伝子型と、治療効果および副作用との関連を調べ、これらの変異が AZA による薬物治療に与える影響を明らかにします。また AZAの細胞内濃度を測定し、代謝酵素の遺伝子変異がどのような機序で治療効果を変動させるかを明らかにします。

Monitoring for the proper use of medicines by AI
Although drugs are used in approved indication diseases,
usages and doses, in case of some cancers or rare diseases,
drugs are used other than approved usage. In this research,
medical records are monitored by AI, and the efficacy andsafety of such medicines are evaluated.
Learning system of representative diseases in practical training
I am establishing a system to manage coverage and continuityof learning on representative diseases for each practicalinternship student, with the Department of Pharmacy, Keio
University Hospital.

AI による医薬品適正使用モニタリング
医薬品は厚生労働省により認可された適応疾患、
用法・用量で使用することが原則です。しかし、一部のがんや希少疾患などの場合には患者さんの状態に合わせて未承認医薬品や、承認済み医薬品
でも認可された用法以外の使い方をする場合があります。
本研究では人工知能 (AI) を用いて、薬剤師による服薬指導や疑義照会の記録をモニタリングしてこのような医薬品の使い方を自動的に検出し、さらにその有効性や安全性を評価する仕組みを構築
します。

主な論文
Watanabe et al., Significant decreases in blood propofol
concentrations during laparoscopic adrenalectomy forphaeochromocytoma. Br J of Clin Pharmacol. 2017 83:22052213 (2017).
Aomori et al., Suppression of antibody to infliximab byazathioprine in a patient with rheumatoid arthritis. Die
Pharmazie. 72: 95-97 (2017).

実務実習における代表的8疾患の学習
平成25年度改訂薬学教育モデル・コアカリキュ
ラムでは、薬学臨床の学修で関わるべき代表的な8疾患を提示し、大学-薬局-病院の連携のもと実務実習生が8疾患への薬物治療に継続的に関わることを求めています。慶應義塾大学病院薬剤部では8疾患への関わりと継続性についての調査票を薬局と連携して使用することで、学習の網羅生と継続性を実習生ごとに管理する仕組みを構築し、その有用性を検討しています。
図. AZA の代謝マップ

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医療系
医学部病院薬剤学教室 専任講師

秋好 健志

薬物動態／薬物相互作用／
遺伝的変異／エピジェネティクス
ＰＫＰＤ／Drug interaction／
Polymorphism／Epigenetics

アキヨシ タケシ
博士（薬学）
Senior Assistant Professor
School of Medicine
Department of Clinical Pharmacy

AKIYOSHI Takeshi
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
In order to optimize the medication based on the backgroundof each patient, a variety of research for dosage adjustmentusing genetic information is in progress. However our
understanding for individual variations of the efficacy andadverse reactions of medicines still remains to be further
investigated. My research topics are the evaluation of thebiological factors which affect the pharmacokinetics (andpharmacodynamics) and the extent of drug-drug interactions(DDI) as follows,(1) The effects of genetic and epigenetic factors on interindividual differences of the protein expression and functionof the metabolic enzyme and transporters
The aim of this research topic is to evaluate the contributionof genetic and/or epigenetic factors such genetic
polymorphism for cytochromeP450 enzyme and transporterand epigenetic regulation by microRNA etc onpharmacokinetic profiles certain drugs.
(2) Investigation of the inter-individual differences in theextent of DDI induced by inhibition/induction of metabolic
enzymes and transporters and modeling & simulation using
IVIVE method. The aim of this research topic is toquantitatively evaluate the contribution of factors which affectthe profiles of DDI induced by inhibition/induction
metabolic enzyme and transporters using in vitro
metabolism/inhibition and uptake method.

患者背景に基づいた薬物治療の個別化を目的に、薬剤の投与量調節のための遺伝子診断が臨床応用されるなど様々な研究が進んでいますが、いまだ、重篤な副作用の発症は後を絶たず、薬効や副作用の個人差についての理解は十分とは言えません。
私は、薬物の体内動態や相互作用の程度を変動させ、個人差の要因となる様々な生化学的影響因子について以下の研究を展開しています。
(1) 薬物代謝酵素やトランスポータの発現や機能に対する遺伝的影響因子と後天的制御因子に関する検討
薬物の吸収や消失に寄与する様々な生体機能蛋白は当該遺伝子の多型など先天的制御によってその発現量や機能の変化が引き起こされます。一方で、それら生体機能蛋白は、様々な環境下（疾患や薬剤暴露など）において post transcriptionalな発現制御や、発現後の安定性の制御を受けています。
これらの先天的または後天的制御因子が、薬物動態学的パラメータに与える影響について、遺伝子多型や、microRNA によるmRNA の分解や転写抑制などを中心に研究を進め、それらを介した体内動
態変動について評価しています。
(2) 薬物代謝酵素やトランスポータを介した薬物相互作用の個人差に関する検討
上記 (1) の変動要因は、薬物相互作用の程度の個
人差の原因ともなります。すなわち、相互作用の程度を規定する、阻害剤の機能蛋白への親和性や基質薬剤の消失経路のうち阻害を受ける経路の割合などが、個人によって変動することで、相互作用の程度が個人によって異なります。私は、薬物代謝酵素やトランスポータなどの生体機能蛋白を介した薬物相互作用の程度について、in vitro 代
謝・阻害実験や、取り込み実験などの手法により、個人差の要因を解明しています。さらに、そこから得られた各種薬物動態 パラメータを in silico
にてmodeling & simulation することで、臨床上の影響についても評価しています。

主な論文
1) Akiyoshi T, et al.,., Analysis of inhibition kinetics of three
beverage ingredients, bergamottin, dihydroxybergamottin
and resveratrol, on CYP2C9 activity. Drug Metabol
Pharmacokinet. 2022. doi: 10.1016/j.dmpk.
2) Akiyoshi T, et al., Time-dependent inhibition of
CYP3A4-mediated midazolam metabolism by macrolide
antibiotics in CYP3A4 genetic variants – comparison withtestosterone metabolism Int J Clin Pharmacol Ther. 2021
3) Akiyoshi T, et al., Comparison of the inhibitory profilesof itraconazole and cimetidine in cytochrome P450 3A4
genetic variants. Drug Metab Dispos, 39 (4), 724-8,
2011

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医療系
医薬品情報学講座 専任講師

今井 俊吾
イマイ

臨床薬学／医療ビッグデータ／
機械学習
Clinical pharmacy／Medical bigdata／
Machine learning

シュンゴ

博士（臨床薬学）
Senior Assistant Professor
Division of Drug Informatics

IMAI Shungo

Ph.D. in Clinical Pharmacy
研究概要
In single or few-center retrospective
observational studies that have been conductedin previously, limited sample size has
contributed to reduced statistical power andinstitutional bias. Thus, researchers and medical
professionals using these research findings must
be cautious in interpreting these results.
To overcome these research limitations, we aim
to expand clinical pharmacy research using
medical big data. By combining medical big data
analysis with machine learning methods, we aim
to construct a clinical prediction model thatwould enable users to easily estimate the risk ofadverse drug reactions and set appropriate
dosage for a wide range of drugs. Presently, we
are also supporting research investigations by
sharing the methods established in our studies
with clinical pharmacists and physicians.

薬剤師が自らのクリニカルクエスチョンに立脚した臨床研究を実施することは、安全な薬物療法の提供に大きく貢献するものと考えます。しかしながら、これまで実施されてきた単施設や少数の施設での後ろ向き観察研究では、限られたサンプ
ルサイズにより生じる検出力低下や、施設間バイアスが発生することは避けられず、研究者やその成果を利用する医療者はこの点に留意した結果の解釈をする必要がありました。
これらの研究限界の打破を目指し、私は医療
ビッグデータを利用した臨床薬学研究を展開しています。具体的には、副作用リスクの高い薬剤の組み合わせ＝ハイリスク処方が、複数の診療科や病院に受診している患者で起きやすい傾向を明らかにしたり、薬剤投与後におこなわれるべき定期的な臨床検査が十分に実施されていない実態を解明するなど、薬剤師の役割の重要性を示唆する知見を創出しています。さらに、医療ビッグデータ
解析と機械学習を組み合わせることで、利用者が簡便に副作用リスクや薬剤の適正投与量を推定可
能な臨床予測モデル構築に取り組んでいます。
現在、これら一連の研究で確立された手法を臨
床現場の薬剤師／医師に還元し、研究を支援する
ことを積極的におこなっています。現場の薬剤師が当たり前に研究を実施し、患者アウトカム改善に寄与する世界を作ることが私の最終目標です。

主な論文
1. Imai S, et al. Using Japanese big data toinvestigate novel factors and their high-risk
combinations that affect vancomycininduced nephrotoxicity. Br J Clin
Pharmacol., 88, 3241-3255 (2022).
2. Imai S, et al. Factors affecting creatine
phosphokinase elevation during daptomycin
therapy using combination of machinelearning and conventional methods. Br J
Clin Pharmacol., 88, 1211-1222 (2022).
3. Imai S, et al. A survey of the status ofmethadone switching in Japan using ahospital-based administrative claims
database. J Clin Pharmacol., 63, 1002-1008(2023).

機械学習を用いたバンコマイシンによる腎機能障害リスク推定モデル（Imai S, et al. J Eval Clin Pract., 25, 163-170(2019) 一部改変）

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医療系
臨床薬物動態学講座 助教

今岡 鮎子

薬物相互作用／消化管吸収／
薬物動態
Drug-drug interaction／Absorption／
Pharmacokinetics

イマオカ アユコ
Assistant Professor
Division of Clinical Pharmacokinetics

IMAOKA Ayuko
研究概要

Multiple medications are sometimes necessary forpharmacotherapy. The drug - drug interaction (DDI) as aconsequence of polypharmacy is a potential risk ofpharmacotherapy.
My research area is the quantitative prediction ofpharmacokinetics drug - drug and drug - food interactions
during the drug absorption process. For example, oral
absorption of new quinolones antibiotics (NQs) is decreasedby the coadministration of antacids containing polyvalent
metal cations. I have evaluated in the in vitro to predict
quantitatively the extent of this DDI using with cultured celllines, as well as the absorption of aluminum was increased by
NQs, suggesting that the chelate can permeate across theintestinal epithelial cell monolayer. Aluminum is notnecessary but possibly harmful for human. The relationshipbetween overdose of aluminum and neurodegenerative diseases
such as Alzheimer’s disease has been reported. Accordingly,
when aluminum-containing drug is administered orally with
NQs in the clinical settings, we may focus not only on thedecrease in absorption of NQs but also the risk ofdevelopment of neurodegenerative diseases resulting fromaluminum.
As mentioned above, I carry out the research to create thescientific evidences to provide the safety and optimal
pharmacotherapy from the viewpoint of pharmacokinetics.

〈消化管吸収過程における
薬物相互作用の定量的解明〉
臨床において施行される薬物治療は、単剤での治療はまれであり、複数の薬剤を用いるケースがほとんどです。そのため、多剤併用により生じる
薬物相互作用は、安全で最適な薬物治療の障壁になる可能性があります。薬の飲み合わせによって薬の効果が変わることや個人によって効き目が違うというのは、今となってはよく知られていることではありますが、それでも薬が効かずに苦しんでおられる患者さんは多くいらっしゃいます。そのため現在は、上市された薬を適切に安全に使用するために、現場で起こりうる薬物間および薬物－飲食物間相互作用について、薬物動態学的観点から研究を行っております。その中でも特に消化管吸収過程における相互作用について検討しています。例えば、ニューキノロン系抗菌薬は、アルミニウムなどの金属カチオン含有制酸剤と併用す
ると、吸収が低下し、それに伴い薬効が低下します。また、この相互作用の程度は、抗菌薬や金属カチオンの種類により異なるとされています。そこで、消化管吸収モデルとして汎用されているヒト大腸がん由来培養上皮細胞を用いて、本相互作
用のメカニズムの詳細の解明や、相互作用の程度を定量的に予測できるか否かについて検討を行っております。また、このときの金属カチオンの吸収動態について検討したところ、ほとんど腸管から吸収されないはずのアルミニウムが、抗菌薬存在下において吸収増大することを確認しました。
これは、難吸収性であるとされているキレート形
成物が細胞単層膜を透過する可能性を示唆しています。一方で、アルミニウムは、ヒトにおいて必須の元素ではなく、過剰摂取するとアルツハイ
マー病などの神経変性疾患につながるとされています。つまり、抗菌薬とアルミニウム含有制酸剤を併用してしまった場合、抗菌薬の吸収が低下するだけではなく、アルミニウムの吸収増大により、神経変性疾患の発症リスクが上昇する危険性があり、臨床においても注意喚起を行う必要があるかもしれません。
以上のように、臨床現場において患者さんに安全で最適な薬物治療を提供するための、根拠に基づいた情報を生み出せるような研究に取り組んで
おります。

主な論文
1. Yotsumoto K, Wada N, Akiyoshi T, Imaoka A, Ohtani H.
5-Fluorouracil treatment alters the expression of intestinal
transporters in rats. Biopharm Drug Dispos. in press.
2. Ishikawa Y, Akiyoshi T, Imaoka A, Ohtani H. Inactivation
kinetics and residual activity o CYP3A4 after treatment witherythromycin. Biopharm Drug Dispos. 38(7): 420-425, 2017.
3. Akiyoshi T, Ishiuchi M, Imaoka A, Ohtani H. Variation in
the inhibitory potency of terbinafine among genetic variants
of CYP2D6. Drug Metab Pharmacokinet. 30(4): 321-324,
2015.
4. Ohtani H, Hakoda R, Imaoka A, Akiyoshi T. In silico
evaluation of warfarin - bucolome therapy. Biopharm Drug
Dispos. 37: 232-242, 2016.
5. Imaoka A, Hattori M, Akiyoshi T, Ohtani H. Decrease in
ciprofloxacin absorption by polyvalent metal cations is not
fully attributable to chelation or adsorption. Drug Metab
Pharmacokinet. 29(5): 414-418, 2014.

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医療系
医療薬学・社会連携センター
社会薬学部門 専任講師

薬局／予防／
口腔ケア／検体測定室
community pharmacy／prevention／oral care／Bioanalytical Labs岩田 紘樹
イワタ ヒロキ
博士（薬学）
Senior Assistant Professor
Division of Social Pharmacy
Center for Social Pharmacy and Pharmaceutical Care Sciences

IWATA Hiroki
Ph.D. in Pharmacy

研究概要Community pharmacies play an important role in maintaining
the health of the local residents and prolonging their healthexpectancy. I research on the roles of community pharmacies
in the prevention and early detection of diseases, and self-care,mainly at Keio University Community Pharmacy.

薬局・薬剤師には、健康寿命延伸のため、地域住民の健康維持・増進を支援する機能（健康サ
ポート機能）が求められています。私は本学附属薬局を研究フィールドの一つとして、疾病の予防や早期発見、セルフケアにおける薬局・薬剤師の貢献について、研究を行っています。

1) Since periodontal disease is related to systemic diseases,
including diabetes mellitus and stroke, oral care is importantfor prevention of systemic diseases. However, only about halfof Japanese adults have regular dental check-ups. I’m trying toreveal if community pharmacies can contribute to themaintenance and promotion of oral health. I found that oral
health check-ups at a community pharmacy had the potential
to change both oral self-care habits and dental consultation
behavior. Additionally, about 80% of dentists agreed the oral
health check-ups at community pharmacies. I presently study
about recognition of community pharmacists against oral careand effects of the check of oral malodor and dysphagia, which
results in the collaboration between community pharmacies
and dental clinics.

１．口腔ケア領域における薬局・薬剤師の貢献
歯周病は糖尿病や脳梗塞など全身疾患の増悪因子になり得ることから、口腔ケアが全身疾患の予防に重要と言えます。しかし約半数の国民は歯科健診を受診していないのが現状です。そこで、薬局・薬剤師による国民の口腔健康の維持・増進に着目しました。これまでに、薬局来局者に唾液を用いた口腔内環境チェック及び情報提供を行うことで、口腔セルフケア習慣や歯科受診行動に変化を促す可能性を見出しました。また、約8割の歯科医師が薬局での口腔内環境チェックに期待していました。今後は、薬局薬剤師の口腔ケア領域における対応への認識を調査するとともに、薬局での口臭測定や嚥下機能チェックの有用性について検証していきます。そして、薬局と歯科医院の連携の構築を目指します。

2) In April 2014, legal and regulatory changes allowed selfblood tests to be performed at community pharmacies as
Bioanalytical Labs. However, only a few pharmacies has beenregistered as Bioanalytical Labs. I conducted a survey ofcommunity pharmacies to reveal the disincentives to the
spread of Bioanalytical Labs at community pharmacies.
Additionally, we constantly hold an event to measure HbA1c
and lipid levels within a community and evaluated theusefulness of the measurement for early detection of lifestylediseases and consultation behavior.

２．検体測定室の普及に関する課題と有用性
2014年4月の法改正により、薬局において利用者の自己採血によりHbA1cや脂質を測定する検体測定室を設置できるようになりました。これまでに、全国の薬局を対象に、検体測定室の普及における課題を調査しました。また、地域住民向けの無料の検体測定イベントを定期的に開催しており、生活習慣病の早期発見や受診行動に対する有用性について検討しています。

主な論文
1）Iwata H, et al. Patient satisfaction with oral health checkups at a community pharmacy and their effect on oral self-care
habits and dental consultation behavior. Drug Discov Ther.,
14: 319-324, 2020.
2）宮﨑源生，岩田紘樹ら．検体測定室の未申請薬局における簡易血液検査の普及を阻害する要因の調査－検体測定室の普及・継続に向けた全国調査研究（第2報）－．医療薬学, 43: 34-40, 2017.
3）岩田紘樹ら．脂質異常症の早期発見における検体測定の有用性および地域住民の病識に関する研究．社会薬学, 35: 80-86, 2016.

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医療系
薬効解析学講座 専任講師

榎木 裕紀

サルコペニア／慢性腎臓病／マイオカ
インSarcopenia／Chronic Kidney Disease／
Myokine

エノキ ユウキ
博士（薬学）
Senior Assistant Professor
Division of Pharmacodynamics

ENOKI Yuki
Ph.D. in Pharmacy
研究概要

Population aging in Japan, where the people are facing a
super-aging society, accelerates a negative cycle of increases inmedical expenses and the burden on the economy due to thedeclining working-age population. Therefore, extending thehealthy life expectancy of the elderly is one of the importantand urgent tasks to slow down the cycle.
Many elderly people are physically, mentally, or sociallyvulnerable (so-called frail). Specifically, vulnerability to healthproblems has increased due to functional changes and reduced
reserve capacity with aging. Sarcopenia (skeletal
muscle atrophy) refers to physical and motor function
deterioration due to skeletal muscle and muscle strength
reductions with aging. It broadly refers to skeletal muscle
weakness due to diseases. Skeletal muscles, making up thelargest organ in humans, has recently attracted attention due
to its various functions, such as metabolism and secretion, as
well as maintenance of the morphology. Many reports havebeen published on the relationship between muscle atrophy
due to diseases and the prognosis, emphasizing the necessity oftherapeutic intervention against the sarcopenia. However,neither effective treatment nor diagnostic markers are available
in today. Therefore, we are investigating the pathology ofsarcopenia to develop a novel therapeutic strategy as ourultimate goal.
In chronic kidney diseases with muscle atrophy, uremic toxins,
the retention solutes such as indoxyl sulfate whichaccumulated in chronic kidney disease, have been
demonstrated to induce the muscle atrophy, revealing themutual relationship between the skeletal muscles and kidneys.
In other parts of my works, we investigated the multiple
pathological roles of uremic toxins (e.g. indoxyl sulfate, pcresyl sulfate or parathyroid hormone) under the chronic
kidney disease condition. In addition, the relationshipbetween the skeletal muscles and multiple organs, such as fat
tissues and liver, has been elucidated. Furthermore, theinvolvement of a secretory factor (so-called myokine) derived
from the skeletal muscles has been demonstrated. Thus, wehave investigated the pathology of sarcopenia from various
aspects.

超高齢社会を迎えた本邦における高齢化の進展は、医療費の増大と生産年齢人口の低下による医療経済の圧迫といった負のサイクルを形成する要因となります。そこで高齢者の健康寿命の延伸はこのサイクルを抑制するための重要な課題の一つであり、窮迫した課題です。
高齢者では身体的、精神的あるいは社会的に脆弱な状態、いわゆるフレイルにある人が多く存在しています。つまり加齢に伴う機能変化や予備能力の低下によって健康障害に対する脆弱性が増加した状態です。フレイルのうち加齢に伴う骨格筋
量や筋力の低下による身体的および運動機能低下に関する病態を指す言葉としてサルコペニア（筋萎縮）が用いられており、広義では疾病に伴う筋力低下全般を示す言葉として用いられています。
骨格筋はヒトにおける最大の臓器であり機能形態の維持のみならず代謝や分泌など様々な機能を有しており、近年着目を浴びています。疾病に伴って生じる筋萎縮が患者生命予後と関連することが数多く報告され筋萎縮に対し治療介入の必要性が求められています。しかしながら有効な治療法や診断マーカーの欠如が問題視されています。そこで私はサルコペニアに対する新規治療戦略の開発を最終目標として、サルコペニア病態機序について研究を行っています。
これまでに筋萎縮が誘導される疾患の一つである
慢性腎臓病において筋萎縮誘導因子として尿毒症
物質の関与を明らかにし、骨格筋-腎間の連関が明らかになりつつあります。その他、尿毒症物質の多様な作用についても明らかにしてきました。加
えて近年、骨格筋と脂肪組織や肝臓といった他臓器との連関や骨格筋由来の分泌因子(マイオカイ
ン：筋作動因子)の関与も示唆されており、これら因子と筋萎縮の関連性について検討を進めています。

主な論文
Enoki Y, et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle. (2017)doi:
10.1002/jcsm.12202.
Sugimoto R, Watanabe H, Ikegami K, Enoki Y, et al., KidneyInt. (2017);91;658-670
Enoki Y, et al., Sci Rep. (2016);6:32084.

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医療系
医学部病院薬剤学教室 教授

大谷 壽一
オオタニ ヒサカズ
博士（薬学）
Professor
School of Medicine
Department of Clinical Pharmacy

個別化医療／個人差／
ファーマコメトリクス／
PKPD モデリング
personalized medication／interindividual variation／
pharmacometrics／pharmacokineticpharmacodynamic modeling

OHTANI Hisakazu
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
Personalized medication is one of the best solutions tomaximize the therapeutic effect and minimize the adverse
reaction. Personalize medication is not only based on thegenetic differences of patients but also non-genetic factors
such as drug interactions, disease state, foods/beverages intake,etc. Among these factors, my research topic are those
responsible for the inter-individual differences ofpharmacokinetics as follows:
1) Factors of the inter-individual difference in the extent ofdrug interactions via the inhibition of metabolic enzymes ortransporters
The extent of these interactions are determined by thefactors (such as the inhibitory potency and concentration of
inhibitor, and the ratio of elimination route inhibited by the
inhibitor). The interindividual differences of these factors
are my research interest.
2) Factors of the inter-individual difference in the oral
bioavailability
Quantitative investigation of the influence of factors suchas food intake, the quality and quantity of foods andbeverages, physicochemical interactions with other drugs or
ingredients of foods and beverages.
3) Extrapolation to humans and PKPD modelingTo create novel clinical evidences from the above results
by using IVIVE (in vitro-to-in vivo extrapolation) and
PBPK (physiologically based pharmacokinetics) approaches.
Pharmacokinetics/pharmacodynamic (PKPD) modeling is
my another research approach to create useful drug
information from the clinical data in the literature.

薬物治療において効果を最大化し、有害作用を最小化するためには、患者の個人差を考慮にいれた、いわゆる個別化医療を提供する必要があります。薬物治療の個別化というと、生体機能蛋白質の遺伝的多形に注目が集まりがちですが、ほかにも、直接的あるいは間接的な薬物相互作用、病態、食事の有無やその状態といった後天的な要因も無視できません。私はこれらのなかで、薬物動態に個人差をもたらす要因に関連して、以下のような研究を展開しています。
1) 薬物代謝酵素やトランスポータの阻害を介した
薬物相互作用に個人差をもたらす要因の解明
これらの薬物相互作用の大小は、阻害剤の阻害
定数 (下図) と体内濃度、基質薬物の消失経路のうち阻害を受ける経路の割合などといった要因により決定されます。これらの要因の個人差について、おもに in vitro あるいは動物を用いた検討を行っています。
2) 薬物の経口バイオアベイラビリティに個人差をもたらす要因の解明
薬物吸収過程では、食事の有無やその量、質、飲食物成分や他の薬物との物理化学的相互作用などが吸収に影響を及ぼしますので、これらの要因について実験的アプローチを行っています。
3) ヒトへの外挿や臨床データのPKPDモデリング1), 2) で得られた結果を、IVIVE (in vitro-to-in
vivo extrapolation) や生理学的母集団薬物動態学などを活用してヒトに外挿し、臨床的に有用な医薬品情報の構築を行っています。また、既報の臨床試験データをもとに、PKPD モデリングの 手 法 を 活用 し て 新 たな 医 薬 品 情報 の 創 成 を行っています。

主な論文
Yajima K, Akiyoshi T, Sakamoto K, Suzuki Y, Oka T,
Imaoka A, Yamamura H, Kurokawa J, Ohtani H.
Determination of single-molecule transport activity of
OATP2B1 by measuring the number of transportermolecules using electrophysiological approach. J Pharmacol
Sci. 153:153-160 (2023)
Kojima M, Machida K, Cho S, Watanabe D, Seki H, Shimoji
M, Imaoka A, Yamazaki H, Guengerich FP, Nakamura K,
Yamamoto K, Akiyoshi T, Ohtani H. The influence oftemperature on the metabolic activity of CYP2C9,CYP2C19, and CYP3A4 genetic variants in vitro.
Xenobiotica. 53:357-365 (2023)
Ohtani H et al., Estimation of absolute oral bioavailability
without performing an intravenous clinical study. Drug
Metabol Pharmacokinet. 38:100392 (2021)

図. CYP2D6 各遺伝的バリアントの活性に対する阻害剤 (テルビナフィン; TER) の阻害特性の差異。
○: CYP2D6.1, ●: CYP2D6.2, ●: CYP2D6.10(Drug Metabol Pharmacokinet 30:321-4, 2015)

50

医療系
医療薬学・社会連携センター
医療薬学部門 准教授

臨床薬学的研究／がん化学療法／
がん治療関連毒性／医療薬学河添 仁

Clinical pharmacy research／Cancer
chemotherapy／Cancer treatmentrelated toxicity／Pharmaceutical caresciences

カワゾエ ヒトシ
博士（薬学）
Associate Professor
Division of Pharmaceutical Care Sciences
Center for Social Pharmacy and Pharmaceutical Care Sciences

KAWAZOE Hitoshi
Ph.D. in Pharmaceutical Sciences
研究概要

We conduct clinical pharmacy research aimed atpreventing or reducing the side effects of cancer
chemotherapy and share the results worldwide.
We also focus on training 'pharmacist-scientists',
developing both clinical and research skills.

がん化学療法に伴う副作用の回避あるいは軽減を目的とした臨床薬学的研究に取り組み、得られた知見を世界へ向けて発信します。また、臨床思
考 と 研 究 思 考 を 兼 ね 備 え た 「 pharmacistscientists」を育成します。
現在、国民の2人に1人はがんに罹患し、3人に1人はがんで死亡する時代となりました。患者さんへ安全で有効ながん化学療法を提供する意義は大きくなっています。一般的に、がん化学療法の治療効果と副作用などのリスクとベネフィットのバ
ランスが重要です。副作用を可能な限り軽減し、治療効果を高めることにより、がん化学療法を受ける患者さんの得られるベネフィットはより増大します。
そこで、臨床的課題に対して、学生・大学院生には、未来の患者へ還元する使命感や社会貢献の志向を醸成し、持続可能な研究活動を後押しして参ります。互いに学び教え合い、共に成長する「半学半教」の精神のもと、「臨床・基礎融合研究」に取り組んでいます。

Balancing the risks and benefits of cancer
chemotherapy for malignant tumours is very
important. Avoiding or reducing the side effectsof cancer chemotherapy can increase the benefitsof chemotherapy, thereby maintaining patient
quality of life and preventing consequentdiscontinuation or dose reduction of cancer
chemotherapy.
1. Dry research
We have created a research environment whereclinical sites and laboratories work incollaboration to provide feedback for clinicalpractice. We have also conducted several
multicenter studies.

1. ドライ研究
我々は臨床現場と研究室が連携する研究環境を構築して、得られた知見を実臨床へ還元します。
慶應義塾大学病院やこれまで私が培ってきた薬剤師、医師らの「人脈」を活かし、多機関共同研究
や特定臨床研究に取り組み、研究成果の社会実装を目指します。

2. Wet research
We also collaborate with the Research Center for
Drug Discovery on the "relationship between gut
microbiome and tumor immune response",
carrying out reverse translational research.

2. ウェット研究
ドライ研究で得られた知見から、リバース・ト
ランスレーショナルリサーチとして「腸内細菌叢と腫瘍免疫応答の関連性」をテーマに、本学創薬研究センターと共同研究を行っています。

主な論文
Tashiro R., et al. Sci Rep 2023; 13: 11962.
Nasu I., et al. J Cancer 2023; 14: 676-88.
Tashiro R., et al. Front Oncol 2022; 12: 898150.
Ishida M., et al. Kidney Int 2022; 102: 666-8.
Kitazume Y., et al. Sci Rep 2022; 12: 6561.
Ozeki R., et al. BMJ Open 2022; 12: e058755.

リスクベネフィット51

医療系
医薬品情報学講座 助教

患者安全／地域医療／学際情報学

木﨑 速人

Patient Safety／
Community Health Care／
Interdisciplinary Information Studies

キザキ ハヤト
修士（薬科学）
Assistant Professor
Division of Drug Informatics

KIZAKI Hayato

M.S. in Pharmaceutical Sciences
研究概要
I am trying to build a system which efficiently
collects and analyzes information on postmarketing issues that cannot be obtained at the
drug
discovery
stage
interactingwithinformatics-related fields.

医薬品の創薬段階で得られる情報には限界があり，上市された時点の医薬品関連情報は不十分である一方，実臨床では有効性・安全性・インシデ
ント・患者ニーズなどに関するさまざまな諸課題が発生します．そのため，市販後の医薬品関連情報の収集とその解析による新たな情報の蓄積に基づく諸課題の解決が極めて重要となります．
私は，薬学に軸足を置き，情報学関連分野とイ
ンタラクションをしながら，創薬段階では得られない市販後の諸課題に関する情報を効率的に収集・解析できる仕組みを構築することを目指しています．具体的には，以下の2点を大きなテーマとして研究に取り組んでいます．

Functions of Community Pharmacies
Although community pharmacies have thepotential to generate a variety of drug-related
information based on various initiatives, there iscurrently a lack of evidence regarding these
initiatives. I am trying to develop a system inwhich a variety of professions in pharmacies cancontribute to the maintenance and improvementof health and collect drug-related information, as
well as to build evidence for such efforts.

地域における薬局の機能に関する研究
地域薬局は，病気の予防や健康サポートに貢献することが可能であり，服薬情報の一元的・継続的把握を行うだけでなく，市販後情報を収集する場としての役割が期待されます．薬局では，さまざまな取り組みに基づくさまざまな医薬品関連情報が生じ得るポテンシャルをもちつつも，こうした取り組みに関するエビデンスは乏しいのが現状です．私は，薬局において多様な職種が地域住民の健康の維持・向上に貢献して医薬品関連情報を収集できる仕組みを開発するとともに，そうした
取り組みのエビデンス構築に取り組んでいます．

Patient Safety in the Community
In the Community settings (not hospitals), it isfundamental that multiple professions work
together to provide care to patients, including
nurses, physicians, pharmacists, caregivers andso on. However, many of these records may not
be fully utilized as information to ensure patient
safety. Therefore, I am trying to extract issues in
actual clinical practice, using records (nursing
care diaries, medication histories, incident
reports, etc.) generated by various professions
within the framework of community medicine.

地域における医療安全に関する研究
近年の高齢化に伴い，高齢者が医療を享受する場は病院から地域へとシフトしてきました．こうした場では，複数の職種が協同して患者と相対することが基本であり，看護師/医師/薬剤師/介護職
をはじめとしたさまざまな職種がケアを提供しています．そうしたケアに伴い，さまざまなケアに関連した記録を各職種で生成していますが，その情報の膨大さや，多職種が関わる難しさ等から，こうした情報の多くは医療安全確保のための情報として十分に利用されていないのが実情です．
そこで私は，地域医療の枠組みの中で，さまざまな職種が生成する記録（介護日誌，薬剤服用歴，インシデントレポート 等）を利用して，実臨床における課題を抽出し，医療安全対策に活かすためのシステムの構築に取り組んでいます．

主な論文
1) Kizaki H, Ota T, Mashima S, Nakamura Y,
Kiyokawa S, Kominato H, Satoh H, Sawada Y,
Hori S. Questionnaire survey investigation of thepresent status of dietetic consultation atcommunity pharmacies from the perspectives ofregistered dietitians and pharmacists, BMC
Health Services Research, 2022.
2) Kizaki H, Yamamoto D, Satoh H, Masuko K,
Maki H, Konishi Y, Hori S, Sawada Y. Analysis
of contributory factors to incidents related to
medication assistance for residents taking
medicines in residential care homes for theelderly: a qualitative interview survey with carehome staff. BMC Geriatr. 2022.

52

医療系
医療薬学・社会連携センター
社会薬学部門 専任講師

社会薬学／セルフメディケーション／
social pharmacy／self-medication／

小林 典子
コバヤシ ノリコ
Senior Assistant Professor
Division of Social Pharmacy
Center for Social Pharmacy and Pharmaceutical Care Sciences

KOBAYASHI Noriko
研究概要

In social pharmacy, we take up various problems of modern
society. It is important to look at a lot of information on
drug problems, social trends and to communicate what isneeded as a function of the pharmacy. In order to respond to
the needs of society, such as promotion of self-medication, it
is necessary to focus on pharmaceutical education. Research iscarried out using various methods such as literature search,questionnaire survey, interview, field work and so on. Current
research is as follows.
· Research on the introduction of refill prescription
Conduct questionnaire survey on pharmacies and pharmacists
towards the introduction of repeatable refill prescriptions andclarify tasks.
· Research on the pharmaceutical accidental ingestion inchildrenInterview about the environment of the family that leads to
misdirection of drugs in children. Especially, grandparents
who are living separately are investigating how they perceive
the accidental ingestion risk of grandchildren who comeoccasionally.
· Research on pharmaceutical education on self-medication
Despite the high social needs for promoting self-medication, it
is difficult to experience self-medication in practical training.
Based on the opinions of students who completed practicaltraining, we aim to build hands-on pre-training based on theexperience at the worksite.

社会薬学では現代社会の抱える様々な問題を取り上げています。薬の問題に関する社会の動きをとらえ、歴史的背景と経過、現在の動向などを調査、研究をすることにより、薬局薬剤師の機能として必要なことは何かを伝えていくことを目的としています。一方で、セルフメディケーションの推進など、社会のニーズに応えるためには、薬学教育にも目を向けることが必要です。研究は文献調査、調査票調査、インタビュー調査、フィール
ドワークなど、様々な手法を用いながら進めています。現在、取り組んでいる研究は以下の通りです。
・リフィル処方箋導入に関する研究
反復使用可能なリフィル処方箋導入に向けた薬局、薬剤師の意識について質問紙調査を実施
し、課題の明確化を行っています。
・小児における医薬品誤飲に関する研究
小児の医薬品誤飲につながる家庭の環境について聞き取り調査を行っています。特に、別居の祖父母が、時々来る孫に対してどのようにリスクを認識しているか検討しています。
・セルフメディケーションに関する薬学生の教育に関する研究セルフメディケーション推進に向けて社会的ニーズが高いにもかかわらず、OTC薬販売やセル
フメディケーションに関しては実務実習での体験が難しいと言われています。
実務実習を終えた５年生の調査では、実務実習前の４年生の実習に実践的な内容を取り入れて、充実化を求める意見が多くあります。本研
究では、実務実習を終えた学生の意見を基に現場での体験をふまえた実践的な実習を構築することを目指しています。

５年生

実習内容についての話し合い

主な論文
鈴木 小夜, 青野 いづみ, 今井 奈津美, 桑原 亜記, 剱田 侑希, 松元 美奈子, 吉田 彩, 渡邊 明日香, 高木 彰
紀, 小林 典子, 佐伯 晴子, 大谷 壽一, 中村 智徳, 木津純子, 学生のニーズに基づき学生主体で構築した新たなアドバンスト服薬指導事前実習の実施とその評価, YAKUGAKU ZASSHI 2017;137(11):1391-1408.
剱田 侑希, 門田 佳子, 鈴木 小夜, 青森 達, 小林 典子,
高木 彰紀, 手塚 淑人, 大谷 壽一, 中村 智徳, OTC薬実習の問題点とその改善のための提案, 医療薬学,
40(2) , 117-123, (2014)

４年生

４年生事前学習（セルフメディケーション実習）

53

医療系
医療薬学・社会連携センター
医療薬学部門 助教

性差医療／更年期障害／膠原病／グルココルチコイド／医薬品の苦味マスキ
ング

地引 綾

Gender-induced Medicine／Climactericdisorder／Connective tissue disease／
Glucocorticoids／Bitter-taste-maskingof drug

ジビキ アヤAssistant Professor
Division of Pharmaceutical Care Sciences
Center for Social Pharmacy and Pharmaceutical Care Sciences

JIBIKI Aya
研究概要

 Optimization of the medical treatment for the disease thatdevelop most commonly in women① Climacteric disorder refers to the various symptoms thatappear in women during climacterium and impairs their QOL
significantly. The main symptoms extensively include
vasomotor symptoms, such as hot flashes, psychoneurotic
symptoms, such as depression. In Japan, Kampo-medicine,especially ‘Women’s three major kampo-medicine’(Kamishouyousan, Keishibukuryogan, Toukishakuyakusan)
are widely used for treatment of climacteric disorder, but somepatient was unresponsive to these therapy. We areinvestigating the factor about unresponsiveness to Kampomedicine for optimization and individualization of the therapy.
② Glucocorticoids are commonly used for the treatment of
autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic
lupus erythematosus. Long-term use or high dose of
glucocorticoids could be risk factor of cardiovascular disease,prevention, prediction and early detection of glucocorticoidinduced side effect are important for reducing the risk. We
have investigated glucocorticoid-induced side effects inpatients treated with glucocorticoids for autoimmune diseases.
We are also investigating glucocorticoid-induced diabetes for
optimization of the therapy.

 女性に多い疾患に対する薬物治療の最適化
病気の発症やメカニズムには、男女で大きな差があるものがあります。私たちは、女性に多い疾患について、薬物治療の最適化を目指した研究を行っています。
①更年期障害は、女性のQOLを著しく低下させる病態です。のぼせ・ほてりをはじめとする血管運動神経症状に加えて、精神神経症状やその他の不定愁訴を多く訴える場合があり、東洋医学的治療として漢方製剤による治療が広く行われています。
女性3大漢方処方といわれる加味逍遥散、桂枝茯苓
丸および当帰芍薬散やその他の漢方製剤を組み合わせることにより多くの女性の更年期症状が緩和されていますが、一方で様々な漢方製剤を使用しても効果が見られず、治療に難渋する患者も存在します。そこで、漢方製剤による治療不応例について、その要因を分析し、更年期障害に対する漢方製剤を中心とした薬物治療の最適化、個別化につなげていきたいと思っています。
②関節リウマチや全身性エリテマトーデスなどの膠原病は、グルココルチコイドが使用されています。長期にかつ高用量で使用される場合も多く、心血管イベント発症を予防するために高血糖、脂質異常症、骨粗鬆症などのグルココルチコイド誘発性副作用の予防や発症予測、早期発見が非常に重要となります。これまで副作用の発現実態調査を行い、どのような副作用がいつ発現するのかについて検討してきましたが、現在はグルココルチ
コイド誘発性糖尿病に注目して発症予測因子の検索や薬物療法の最適化を目指し研究を行っています。

 Masking the bitter taste of medicines
Many active pharmaceutical ingredients taste bitter and thus
are the most common causes of poor drug adherence especiallyto children. To mask bitterness and to facilitateadministration, medicines are generally mixed with food. We
studied candidate foods to conceal the bitterness ofclindamycin using taste sensor and human gustatory sensation
test, we identified, potential candidates for masking thebitterness of clindamycin. We will continue to suggest thebitterness masking method for various pharmaceuticalproducts having bitterness for improving drug adherence.

 医薬品の苦味マスキング
有効かつ安全な薬物治療の実現のために患者の服薬アドヒアランスを向上させることは、薬剤師の重要な責務の一つです。服薬アドヒアランス不良の原因として、医薬品の味が良くないことがあげられます。特に小児では医薬品の苦味が服薬拒
否や服薬困難の主要因となるため、飲食物に混合するなど内服方法の工夫が必要となっています。
私たちは、臨床現場で問題となっているクリンダ
マイシンの苦味について、電子味覚システムおよびヒト官能試験を用いて苦味マスキング候補飲食物を見出しました。今後も服薬アドヒアランス向上を目指し、苦味を有する様々な医薬品に対する
苦味マスキング方法の提案を行っていきます。

主な論文
1. 電子味覚システムとヒト官能試験によるクリン
ダマイシンの苦味抑制飲食物の探索
高木彰紀，久保理絵，地引 綾，青森 達，鈴木
小夜，中村智徳 医療薬学 43(9) 492-501, 2017
2. 膠原病患者におけるグルココルチコイド製剤による副作用発現に関する実態調査
中島 綾，土岐浩介，本間真人，寒河江照美，齋藤玲子，伊藤 聡，住田孝之，幸田幸直
YAKUGAKUZASSHI 129(4) 445-450, 2009

54

医療系
医療薬学・社会連携センター
医療薬学部門 教授

個別化医療／がん化学療法／
薬物療法／薬学教育

鈴木 小夜

Personalized medicine／
Pharmacotherapy ／Medical & Pharmaceutical education

スズキ サヨ博士（医学）
Professor
Division of Pharmaceutical Care Sciences
Center for Social Pharmacy and Pharmaceutical Care Sciences

SUZUKI Sayo
Ph.D. in Medical Science

研究概要
Clinical question 解決のためには基礎研究と臨床研究の両方が不可欠です。より良い薬物治療の実現を目指し「個別化医療（薬物治療の適正化
およびエビデンスの創出）」、そして将来の薬物治療の発展を担う優れた人材育成を目指した「医学/薬学教育研究」を研究テーマの柱としています。
特に「個別化医療」をテーマとする研究の1つとして力を入れているのが、移植片対宿主病（Graftversus host disease：GVHD）の新規治療法開発です。骨髄移植後の難治性合併症であるGVHDはその約半数が一次治療ステロイドに抵抗性であり有効な二次治療は確立されていません。我々は、既に臨床使用されている既存薬剤でGVHD発症にかかわるマクロファージ抑制作用を有する薬剤を見出しており、現在はGVHDマウスモデルを作製しin vivoでの有効性の検証、各種マクロファージ細胞を用いた in vitro 実験により作用メカニズムについて研究中です。
その他、遺伝子の転写発現調節を司る生理活性物質として注目されている胆汁酸の生理的血中濃度範囲内での変動が化学療法感受性に与える影響とそのメカニズムについての血液がんや乳がん細胞や動物モデルを用いた研究なども行っており、Clinical/Research questionを解決し、よりよい
薬物療法の実現に向けた研究に取り組んでいます。
将来の医療を担う優れた人材育成も重要な研究テーマであり、医学/薬学教育研究にも精力的に取り組んでいます。特に世界的課題となっている医療系学生の「プロフェッショナリズム」に関する研究に力を入れており、薬学生のプロフェッショナリズムを定量的に評価して課題を抽出し、問題点に対する指導者の適切な介入がプロフェッショ
ナリズムの向上をもたらすことを日本の薬学教育においては初めて明らかにしました。これらプロ
フェッショナリズムを柱とする医療人教育の他、「既存の薬学教育の評価」や「新しい教育プログ
ラムの開発」に関わる研究では薬学教育学会、日本薬学会などで多数受賞しています。
Human resources cultivating
for medical professionals
in clinical settings

Our goal is to develop further better pharmacological therapy.
One of my 2 major subjects is personalized medicine. We focus
on macrophage-inhibitory effect of one Japanese traditional
kampo medicine as a therapeutic candidate for graft-vs-hostdisease (GVHD) in order to overcome of the steroid-refractory
GVHD, which limited the survival of hematopoietic stem celltransplantation. We are now investigating an efficacy and action
mechanisms of this medicine by using in vivo chronic or acute
GVHD mouse model and in vitro cultured cells, respectively,
supported by JSPS Grants-in-Aid for Scientific Research.
To cultivate human resources who will play important roles in
the clinical settings in the future, the other main subject is a
research of pharmaceutical/medical education, especiallyregarding the medical professionalism. We have demonstrated
for the first time that the main subjects of medical
professionalism of Japanese pharmacy students is lack of“Reflective skills” and is improved by appropriate intervention
by their preceptors.
主な論文
1. Ingenol mebutate inhibits the growth of pancreatic cancer
cells in vitro via STING with an eficacy comparable to thatof clinically used anticancer agents. J Nat Med 2023
Mar;77(2):343-351.
2. Design, Synthesis, and Monoamine Oxidase B Selective
Inhibitory Activity of N-Arylated Heliamine Analogues. ACS
Medicinal Chemistry Letters, 2022;13 (10): 1582–1590.
3. 実務実習生の薬学専門科目に対する自己効力感は実務実習での成功体験に影響を与える.

YAKUGAKU ZASSHI. 2020; 140: 799-808.

4. Renal dysfunction and anemia associated with long-term
imatinib treatment in patients with chronic myelogenous
leukemia. Int J Hematol. 2019, 109(3), 292-298.
知的財産・特許第5461201号「抗がん剤の感受性の判定方法」
・特許第5548693号「抗がん剤の感受性判定方法」
・特許第5548694号「抗がん剤の感受性の判定方法」
など

GOAL

For better pharmacotherapy

Educational research

Basic research / Clinical research To develop and improve better pharmacotherapy
 To teach medical professionalism
 To evaluate the pharmaceutical education system  To resolve clinical problems and questions
and develop new educational curricula for more
effective learning
55

医療系
DDS／ヘモグロビン／
一酸化炭素／難治性疾患

薬効解析学講座 准教授

田口 和明

Drug delivery system／Hemoglobin／
Carbon monoxide／Intractable disorder

タグチ カズアキ
博士（薬学）
Associate Professor
Division of Pharmacodynamics

TAGUCHI Kazuaki
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
Carbon monoxide (CO) is known to cause CO
toxicity at high concentration, but at low
concentration CO demonstrates a variety ofphysiological activities such as antiinflammatory, anti-oxidative, and anti-apoptosis.
Thus, low concentration CO has attracted
interest as a topic of research for its possible
clinically viable applications as a novel
therapeutic agent. However, controlling plasma
CO concentration and disposition in the bodyremain a great challenge. I have attempted todevelop a novel CO delivery system using two
kinds of hemoglobin preparations, red blood cell(RBC) and hemoglobin-vesicles (HbV). The
stability and safety profiles of CO-bound RBC(CO-RBC) and CO-bound HbV (CO-HbV) as COcarriers have been established in animal studies.
Furthermore, the therapeutic potential of these
CO carriers against intractable disorders havealso been demonstrated in experimental animalmodels. At present, my research focuses on
establishing the clinical use of CO-RBC and COHbV.

一酸化炭素 (CO) は、高濃度かつ長時間暴露されることでCO中毒を引き起こす有毒ガスとして広く知られています。一方で、低濃度のCOは、抗炎症・抗酸化・抗アポトーシス作用などの多くの生理活性を示すことが近年の多くの基礎研究の結果から明らかとなっています。そのため、COは新規
医療ガスとしての高いポテンシャルを秘めていま
すが、ガス分子であるCOを生体内に直接投与することは難しく、また、ガス分子の状態で生体内のCO濃度や体内動態をコントロールすることは容易でなく、COを用いた創薬は実現していません。
COは生体内でヘムの代謝過程において恒常的に産生されており、その大部分は血中タンパク質であるヘモグロビンに結合することで体内を移動しています。つまり、ヘモグロビンは内因性のCO
キャリア及びCOリザーバーであると言えます。そこで私は、このヘモグロビンとCOの関係に着目して、ヘモグロビン製剤である「赤血球 (RBC)」と
赤血球代替物製剤として開発が進められている「ヘモグロビン小胞体 (HbV)」を用いてCOデリバ
リーシステムの構築を行っています。これまでに、
CO結合型赤血球 (CO-RBC) とCO結合型HbV(CO-HbV) がCO放出制御担体として必要不可欠な
CO放出性と安全性を有することを明らかにするとともに、難治性疾患モデル動物 (特発性肺線維症・潰瘍性大腸炎・急性膵炎と多臓器不全合併症・出血性ショック・虚血再灌流傷害) を用いた検討によりCOの創薬シーズとしての可能性とその作用メカ
ニズムを実証しています。
現在、CO-RBCとCO-HbVを用いCOの難治性炎症疾患治療薬としての更なる可能性を追求しており、CO製剤の臨床開発を目指して研究を展開して
います。

主な論文
・Taguchi K et al., Biomimetic carbon monoxide
delivery based on hemoglobin vesicles
ameliorates acute pancreatitis in mice via theregulation of macrophage and neutrophil
activity. Drug Deliv. 25(1): 1266-74 (2018).
・ Taguchi K et al., The Use of Hemoglobin
Vesicles for Delivering Medicinal Gas for theTreatment of Intractable Disorders. J Pharm
Sci. 106(9): 2392-400 (2017).

56

医療系
医療薬学・社会連携センター
医療薬学部門 教授

個別化医療／漢方薬・生薬／
分子糖尿病学／薬学教育
Personalized medicine／Kampo
medicine・Natural medicine／
Molecular diabetology／Pharmaceuticaleducation

中村 智徳
ナカムラ トモノリ
博士（薬学）
Professor
Division of Pharmaceutical Care Sciences
Center for Social Pharmacy and Pharmaceutical Care Sciences

NAKAMURA Tomonori
Ph.D. in Pharmaceutical Sciences

研究概要
当部門は、実臨床における様々な問題解決に向けて、（１）個別化薬物治療、（２）東西医薬（和漢薬と現代医薬品）の併用および（３）医療薬学教育の洗練化を三本柱とした研究課題を設定
し、大学院生ならびに卒研生と共に研究に取り組んでいます。以下にそれらの概要を示します。

To solve various problems in practical clinical aspects,
following three-pronged research topic, we are working on
research together with students.

（１）薬剤抵抗性の発現機構解明と薬動力学解析に基づく個別化薬物治療法の構築
抗がん剤や抗生物質等の薬物動態に変動を与える生体内因子や、各薬剤の効果予測候補因子について、分子薬理学的手法を用いた解明に取り組んでいます。当部門では、慶應義塾大学病院薬剤部
および診療科との共同研究を立ち上げ、抗悪性腫
瘍分子標的薬を素材とした臨床研究等を展開中です。さらに、学外の様々な医療施設薬剤部との連携を構築し、臨床的課題の解決に向けた共同研究にも取り組んでいます。

anticancer drugs, antibiotics, etc, we have started collaborative
research with department of pharmacy and some clinicaldepartments at Keio University Hospital, and we aredeveloping clinical research using anti-malignant moleculartargeted drugs. In addition, we are collaborating with someoutside medical facilities towards solving various clinicalproblems.

1) Elucidation of drug resistance mechanism and constructionof personalized medical treatment by PK/PD analysis
To elucidate the in vivo factors affecting the PK/PD of

2) Promotion of proper use of natural medicines such as
Japanese traditional medicine, KAMPO medicines, andanalysis of clinical pharmacological mechanism

To verify the consistency with oriental medical theory indetail, we analyze the factors that prescribe the "SHO" of
Kampo medicines. As part of it, we are conducting research
aimed at establishing proper use by combining Western
medicines with Kampo medicines in collaboration with Center
for Kampo Medicine, Keio University School of Medicine.

（２）和漢薬等天然薬物の適正使用の推進と薬効
薬理メカニズムの解析
漢方薬の「証」の規定因子を科学的に解析し、東洋医学理論との整合性について検証しています。
その一環として、慶應義塾大学病院漢方医学セン
ターと西洋医薬品と和漢薬との併用による適正使用の確立を目的に共同研究を進めています。

3) Refining of pharmaceutical education related topharmaceutical care

To evaluate and verify its usefulness in "advanced exerciseof medication instruction to patients" in the 4th gradepreliminary learning which the 5th and 6th grade student
themselves are planning and implementing as a part of theresearch thesis for graduation, before practical training, we areconducting questionnaire surveys.

（３）医療薬学に関連した薬学教育の洗練化
卒論研究の一環として、学生自らが企画・実施をしている4年次における「アドバンスト服薬指導実習」において、事前学習前、実務実習前・後にアンケート調査を継続的に行い、その有用性を評
価・検証しています。この解析は、更なる実習の改善と、薬学臨床教育の洗練化を目指しています。

主な論文
学生のニーズに基づき学生主体で構築した新たなアドバンスト服薬指導事前実習の実施とその評価.
薬学雑誌 2017: 137: 1391-1408
Significant decreases in blood propofol concentrations during
adrenalectomy for phaeochromocytoma. Br J Clin Pharmacol
2017; 83 (10): 2205-2213
Elevated direct bilirubin: Possible predictors for pseudoaldosteronism: Case-control study. Traditional & Kampo Med
2016; 3 (2): 174-176

57

医療系
胎盤透過性／胎児成長／
妊婦薬物治療／有害事象データ解析

薬剤学講座 准教授

西村 友宏

Placental Transfer／Fetal Growth／
Drugs in Pregnancy／
Adverse Event Database Analysis

ニシムラ トモヒロ
博士（薬学）
Associate Professor
Division of Pharmaceutics

NISHIMURA Tomohiro
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
Many pregnant women require pharmaceutical care. It is
important to avoid adverse fetal events caused by drugs.
Placenta has a pivotal role in transfer of nutrients, gases anddrugs from maternal circulation to fetus. We aim to clarify themolecular mechanisms of placental function in materialtransfer.
Fetal growth is regulated by maternal factors, fetal factors
and placental factors. Maternal factors are biochemical
contents in maternal plasma. Fetal factors primarily indicate
genetic factors. Placental factors are roles of material transfers
between mother and fetus, and biosynthesis and secretion of
hormones. Every factor is essential in normal fetal growth andwe focus on placental factor in terms of drug target andtransfer. Ezrin is an adaptor protein for membrane proteins
and it is significantly expressed in the placenta. We found thatezrin maintains fetal growth using gene knockout mice. The
ezrin knockout mice showed deficiency of hypotaurine, aprecursor of taurine and a physiological antioxidant in fetus.
We continue to clarify the function of ezrin on fetal growth.
It is crucial to unveil molecular mechanism of materialtransfer in placenta in order to understand basic structure
maintaining fetal growth and to establish novel pharmaceuticaltherapy. We have shown the transport mechanism of nutrients,
nutrient analogous drugs, amino acids, and organic osmolytes
across the placenta in molecular level.
Pregnancy-induced hypertension is one of the diseases
frequently observed in pregnant women. Most ofantihypertensive are contraindicated in pregnant women. We
have re-evaluated antihypertensive drugs using clinical adverse
event database and screened the relatively safe drugs in
pregnant women. We aim to develop antihypertensive fromapproved drugs that is compatible for pregnant women.

妊婦における薬物治療は胎児の先天異常回避に最も注意を払わなければいけません。しかし、妊婦においても治療を必要とする場合は多く、危険性を検証し安全性の高い治療を施す方法を開発することは極めて大切です。私たちは、胎児成長に重要な働きをする胎盤因子の解明や、薬剤の胎児移行性、副作用の少ない妊婦治療薬の推定などを行っています。
胎児の成長は、母体因子、胎児因子、胎盤因子によって規定されています。母体因子は主に母体の血液中に含まれる成分など胎児にとっての環境因子です。胎児因子は主に遺伝的要因です。胎盤
因子は、胎盤の機能である物質交換や内分泌器官としての機能です。正常な胎児の成長にはいずれの因子も重要ですが、原因が不明であることが多い胎児成長不全に対する将来の薬物治療の可能性から特に胎盤因子に注目しています。私たちは細胞膜タンパクの機能維持に関わるezrinというタン
パクが胎児成長に関与することを明らかにし、成長不全胎児が抗酸化物質ヒポタウリンの欠乏症状を示すことをマウスも用いて明らかにしました。
胎児成長に関わる胎盤の機能性分子の解明を続けています。
胎盤の基本的な栄養物および薬物の透過機構を解明することは健全な胎児の成長の基盤情報になり、また薬物治療上の戦略を開発するうえでもっとも基礎的な取り組みです。私たちは、核酸および類縁医薬品、アミノ酸、浸透圧調節物質の胎盤透過とその制御機構の解明を行なっています。
妊婦においてもっとも頻度の高い病気の一つに
妊娠高血圧症が知られています。妊娠後期に頻発し、重篤な高血圧が母子の生命の危険にもかかわる病態ですが、一般的な高血圧である本態性高血圧の治療薬剤の大部分は妊婦において禁忌であるという実態があり、治療の選択肢が極めて限定的で本病態の発症予測や治療方法が模索されています。我々は有害事象データベースの独自解析から安全性の比較的高い高血圧をスクリーニングし、将来の治療薬として利用できる可能性を検証して
います。

主な論文
1) Nishimura T, et al., Protective effect of hypotaurine against
oxidative stress-induced cytotoxicity in rat placental
trophoblasts. Placenta, 36(6): 693-698 (2015)
2) Nishimura T, et al., Fetal growth retardation and lack ofhypotaurine in ezrin knockout mice. PLoS One, 9(8):e105423 (2014)
3) Nishimura T, et al., System A amino acid transporter
SNAT2 shows subtype-specific affinity for betaine andhyperosmotic inducibility in placental trophoblasts. Biochim
Biophys Acta. 1838(5): 1306-12 (2014)

58

医療系
トランスポーター／胎盤／関門輸送／
薬物動態

薬剤学講座 助教

野口 幸希

Transporter／Placenta ／Barriertransport／Pharmacokinetics

ノグチ サキ博士（薬学）
Assistant Professor
Division of Pharmaceutics

NOGUCHI Saki
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
物質および方向選択的な胎盤関門における透過の特徴を理解することで、薬物の胎児移行機構および薬物による胎児毒性発生機構を動態学的側面
から明らかにする研究を行っています。胎児内環
境を制御する胎盤関門は、種差の大きな器官です。
ヒト胎児への薬物曝露量を適切に予測するための基盤情報を与えることで、妊婦および胎児への医薬品の適応拡大や創薬に研究成果を繋げ、安全かつ積極的に妊婦や胎児を治療できる選択肢を広げることが目標です。
こ れ ま で 、有 機 ア ニオン 系 薬 物トラ ン ス ポ ー
ターであるorganic anion transporter (OAT) 4に着目し、OAT4が薬物のヒト特異的な体内動態の制御に果た
す役割について研究を行ってきました。OAT4は、ヒトにおいて、胎盤関門の胎児側膜と腎近位尿細管上皮細胞の管腔側膜に発現します。一方、げっ歯類でヒトOAT4相同遺伝子は見出されないことから、OAT4を介した輸送は薬物動態の種差の一因になり得ます。OAT4を介した基質および方向選択的な輸送の検討や胎盤関門組織を用いた検討から、
アンジオテンシン受容体拮抗薬であるolmesartanや
抗ヒスタミン薬であるlevocetirizineについて、OAT4の発現が、ヒトにおける胎児毒性の発生や腎排泄過程に有意に影響する可能性を見出しました。
また、胎盤が関門としての機能を成熟させる過程は、独自の遺伝子発現調節機構によって制御されます。個人差や、妊娠進行、病態時における薬物の胎児移行性の変化を予測する上では、胎盤の関門機能を担う遺伝子や関門の成熟を司る遺伝子の発現調節についての理解が重要です。例えば、
OAT4の胎盤関門における発現については、腎臓とは異なる機構で制御されることや、胎盤での妊娠期特有のエストロゲン合成に関わる遺伝子群と同調して増えることなどを明らかにしつつあります。

Maternal
circulation

Endocrine
substances

Drugs

Signals

Transporters

Placental barrier(Syncytiotrophoblasts)

主な論文
Noguchi S, Nishimura T, Mukaida S, Benet LZ, Nakashima
E, Tomi M: Cellular uptake of levocetirizine by OrganicAnion Transporter 4, J Pharm Sci. 106(9):2895-2898 (2017).
Noguchi S, Nishimura T, Fujibayashi A, Maruyama T, Tomi
M, Nakashima E: OAT4-mediated transport of olmesartan atbasal plasma membrane of human placental barrier, J Pharm
Sci. 104(9): 3128-3135 (2015).

Enzymes

Gene

Placenta

Fetal
circulation

We are working on the mechanism regulating the fetal entry
and toxicity of drugs from the perspective ofpharmacokinetics. Our approach is to understand thesubstance-selective and direction-selective permeation
properties of placental barriers. Placental barriers which
separate materno-fetal circulation and regulate fetal
environment exhibit significant species differences. The goalof our research is to provide platforms to evaluate more
precisely the human fetal concentration, efficacy, and toxicity
of drugs that further contribute to the expansion anddevelopment of pharmacotherapy for pregnant women andfetuses that can be used in safe and aggressive manners.
We have been researching about the role of organic aniontransporter (OAT) 4, a drug transporter, in the regulation ofhuman characteristic pharmacokinetics. Human OAT4 islocalized at the fetal-facing basal plasma membrane ofplacental barriers (syncytiotrophoblasts) and luminal
membrane of renal proximal tubule epithelial cells. On theother hand, the human ortholog of OAT4 has not been
detected in rodents used in animal teratology studies. We havefound the possibility that OAT4 significantly affects the fetal
toxicity and renal excretion of olmesartan (an angiotensin II
receptor antagonist) and levocetirizine (a second generation
antihistamine) through the bidirectional transport studies
using OAT4 expressing cells and human placental chorionicmembrane vesicles.
In order to predict the inter/intra-individual changes of fetal
permeability of drugs in pregnancy progression, complications,and so on, it is important to improve our understanding about
the regulatory mechanisms of the placental gene expressions
involved in the barrier function and governing barrier
maturation. The maturation processes of the placenta’s barrier
functions are controlled by unique placental gene expression
regulations. Regarding OAT4, we are revealing that theplacental transcription of OAT4 is regulated by a different
mechanism from that of the renal one, and its placental
expression is coincident with genes involved in the pregnancy
characteristic estrogen synthesis in the trophoblasts.

Transporters
Drugs

59

医療系
医薬品情報学講座 教授

堀 里子

育薬／地域医療／
医療安全／学際情報学
post-marketing development of drugs／
community health care／patient safety／
interdisciplinary information studies

ホリ サトコ
博士（薬学）
Professor
Division of Drug Informatics

HORI Satoko
Ph.D. in Pharmacy
研究概要

The aim of our research is to promote the properuse of drugs, the post-marketing development ofdrugs (IKUYAKU in Japanese, which may betranslated as “fostering drugs”) and patient
safety. For that purpose, we develop an efficientsystem to collect information on clinical issues(including efficacy and safety of drugs,
incidents/accidents involving drugs, and needs
for pharmaceuticals) from medical care staff andpatients in community health care settings.
Our work will include research on
personalization of pharmacotherapy,
development of systems to avoid medication
errors, and so on.
Key features of our approach will be theinterdisciplinary information studies andcollaborative studies with researchers in otherfields.

医薬品情報学講座では、情報学を基盤とした学際的なアプローチにより、医療や地域社会における諸課題の解決に取り組んでいます。特に、薬学的視座
での疾患予防・治療の個別最適化、育薬と医療安全の推進を中心に据えています。リアルワールド（医療現場，地域や生活の場）における情報（=医療・健康情報）の収集、解析・評価、検証（ラボワークも含む）、それらを通じた新規のエビデンス・シス
テムの創出までを目指しています。
医療・健康情報の収集・共有と活用に関する研究
疾患予防・治療の個別最適化と医療安全を推進す
るうえでは、医療や地域社会における課題やニーズを迅速に捉えることが不可欠です。当講座では、地域薬局を核として医療・健康情報を効率的に収集・共有し、活用するためのヘルスケアモデルの確立と実装を目指しています。これらのモデルを通じて集積された情報を活用して、薬物治療の個別適正化のためのエビデンス創製（副作用予測モデル等）、医療安全のためのエビデンス創製（投薬ミスの事前予測法の確立等）を進めています。このほか、非医療データを医療に活用するための研究（例：SNS からの治療上の悩みや副作用症状抽出技術の開発）にも注力しています。

主な論文
1) Nishioka S, Asano M, Yada S et al.
Sci Rep. 13(1): 15516, 2023.
2) Okazawa Y, Kizaki H, Suzuki N et al.
Patient Prefer Adherence. 17: 3093-3106,
2023.
3) Nishioka S, Watanabe T, Asano M et al.
PLoS One 17(5): e0267901, 2022.
4) Watanabe T, Yada S, Aramaki E et al.
JMIR Cancer 8(2): e37840, 2022.
5) Ikegami K, Hashiguchi M, Kizaki H et al.
J Clin Pharmacol. 62(9): 1151-9, 2022.

医療・健康情報の解析・評価、実装に関する研究
臨床現場における諸課題を解決するための研究として、医薬品の有効性・安全性・経済性に関する新規評価手法の確立や新規エビデンスの創製、機械学習を用いた医薬品取り違え防止システムの開発、薬物治療における意思決定支援のための研究に取り組んでいます。
これらの研究の実施にあたっては、情報やデータを扱う多様な関連分野とのインタラクションや他分野との融合が求められます。このため、当講座では関連分野の研究手法を取り入れた研究や異分野研究者との共同研究に積極的に取り組んでいます。また、医療・介護の現場で働く医療者（薬剤師をはじめとする多職種）や関与者（患者、地域コミュニ
ティも含む）との協働で進める研究が多いのも講座の特徴です。医療や地域社会への研究成果の還元を常に念頭におき、自由で柔軟な発想を大切にしながら、薬学的視座でヘルスケアの未来を創る研究に邁進したいと考えています。

60

医療系
臨床薬理学／薬物動態学／抗体医薬／
バイオトランスフォーメーション

統合臨床薬理学講座 助教

増井 翔

Clinical Pharmacology／
Pharmacokinetics ／Therapeutic Antibody／
Biotransformation

マスイ ショウ
博士（薬学）
Assistant Professor
Division of Integrative ClinicalPharmacology

MASUI Sho
Ph.D. in Pharmacy
研究概要

Therapeutic antibodies play a crucial role inaddressing challenging diseases like tumors andchronic inflammatory diseases. Despite theirsignificance, there exists a gap in knowledge
regarding their pharmacokinetics. To enhancethe effectiveness of antibody-based treatments, it
is essential to gain a precise understanding andassessment of pharmacokinetics and its
associated variables. Currently, my research
focuses on investigating the pharmacokinetics ofantibody drugs targeting tumor necrosis factor-α,
an inflammatory cytokine. The following studies
are being conducted:
 Verification of the Clinical Utility of
Therapeutic Drug Monitoring for Therapeutic
antibodies
 DetectionofBiotransformation
andAssessmentof
its
ImpactonthePharmacokinetics

抗体医薬は昨今の悪性腫瘍や慢性炎症性疾患な
どの難病治療において不可欠な存在ですが、その体内動態に関する情報は不足しています。抗体医薬を用いた治療の最適化において、薬物動態やその変動因子を正確に理解し評価する必要があります。私は、炎症性サイトカインであるtumor necrosis
factor-αを標的とする抗体医薬に着目し、その薬物動態に関する以下の研究を実施しています。
 血中薬物濃度測定の臨床的有用性の検証
抗体治療を続ける中で、一部の患者で治療効果の減弱（二次無効）が生じることがあります。この一因として血中薬物濃度の低下が報告されています。私たちは、インフリキシマブ投与を受ける
関節リウマチ患者を対象に、実臨床での治療薬物濃度モニタリングの有用性を評価しました［論文1,3］。その結果、血中薬物濃度の測定が実臨床での二次無効患者の識別や予測に有用である可能性が示されました。引き続き、抗体医薬の血中濃度測定の臨床的意義について、質的・量的観点から精査して参ります。

主な論文
1. Masui S, Yonezawa A, Nakamura M, et al.
Serum Concentrations of Infliximab and IL6 for Predicting One-Year Discontinuation of
Infliximab Treatment Owing to Secondary
Non-response in Patients with Rheumatoid
Arthritis. Biol Pharm Bull. 46(8), 1112–1119,
2023.
2. Masui S, Yonezawa A, Yokoyama K, et al.
N-terminus of Etanercept is Proteolytically
Processed by Dipeptidyl Peptidase-4. Pharm
Res. 39(10), 2541–2554, 2022.

 バイオトランスフォーメーションの評価
抗体などのタンパク質医薬品が生体内で構造変化を受ける、バイオトランスフォーメーションと呼ばれる事例が報告されつつあります。構造変化
により薬物の作用や体内動態が変化する可能性が懸念されます。私たちは、エタネルセプトのN末端2アミノ酸が関節リウマチ患者血中で切断されることを発見し、この切断反応におけるジペプチジル
ペプチダーゼ-4（DPP-4）の寄与を明らかにしました（下図）［論文2］。抗体医薬の薬物動態を正確に把握するため、未知のバイオトランスフォーメーションとその影響の解明に取り組んで参ります。
末端アミノ酸の切断

抗体医薬のバイ オト ラ ン スフ ォ ーメ ーショ ン 事例エ タ ネルセプ ト のN 末端2 アミ ノ 酸はD PP-4 によ り
切断さ れる （ M a su i S, Ph a r m R e s, 2 0 2 2 ）
DPP-4
NH2

Leu

Pro

Ala

COOH

Gln

脱アミド化などのアミノ酸修飾
糖鎖構造の変化
抗体医薬は分⼦構造上不均⼀であり、その⼀因として⽣体内での構造変化（バイオトランスフォーメーション）がある。

61

医療系
がん診断／細胞外小胞／
マイクロRNA／橋渡し研究

薬物治療学講座 准教授

松﨑 潤太郎Cancer detection／Extracellular vesicle／
microRNA／Translational research

マツザキ ジュンタロウ
博士（医学）
Associate Professor
Division of Pharmacotherapeutics

MATSUZAKI Juntaro
M.D., Ph.D. in Medical Science
研究概要
Extracellular RNAs, including microRNAs, areactively secreted by various cells in our body andhave bioactivity as a tool for intercellularcommunication. Recently, the technology for
analyzing cell-free nucleic acids in body fluids
has been dramatically improved. Our goal is toelucidate the whole picture of the extracellular
RNA-mediated systemic network by using
cutting-edge gene engineering technologies. Byclarifying the functions of extracellular RNAs,
we try to 1) develop new diagnostic tools forearly-stage cancer detection, and 2) develop
innovative therapeutic applications to prevent
cancer development and progression.

内視鏡検査やCTガイド下生検などの技術の進歩により、昨今では多くの固形がんの術前病理診断が可能となりつつあります。しかし検体採取困難
例や、画像では良悪性の判断に難渋する例なども多く、診断補助ツールの開発は重要な臨床課題です。また一般集団を対象とするがん検診として現在本邦において実施されているものは、胃がん、大腸がん、肺がん、乳がん、子宮頸がんの5種に限られます。さまざまながん種に対する低侵襲な早期診断ツールの開発は、治癒切除の機会を増加させ、悪性腫瘍の生命予後の飛躍的向上につながるものと期待されます。
近年、体液中の微量な核酸分析技術が飛躍的に向上しており、これを用いると、従来の腫瘍マーカーと比べて遥かに膨大な情報が体液中から得られることがわかり、いわゆる「リキッドバイオプ
シー」技術として医療現場への応用開発が進んでいます。私たちは、特にmicroRNAなどの血液中のRNAに注目し、これを用いた新たな診断技術の開発
や、既存の薬剤の有効性を予測するコンパニオン
診断の開発を、複数の大学や企業と共同で進めています。
さらに細胞外RNAは、全身の様々な細胞が能動的に分泌し、細胞間コミュニケーションツールとしての生理活性を有することがわかりつつあります。私たちは、新規ゲノム編集技術などを用いてこの細胞外RNAを介した全身ネットワークの全貌を解明することを目標としています。新たな細胞外RNAの機能を明らかにすることを通じて、がん転移抑制や臓器の線維化改善による発がん予防といった、革新的な治療法の開発に向けた研究も行っています。

[主な論文] (*co-first author)
1. Matsuzaki J, Kato K et al. Prediction oftissue-of-origin of early-stage cancers using
serum miRNomes. JNCI Cancer Spectr
7:pkac080 (2023)
2. Asano N*, Matsuzaki J* et al. A serum
microRNA classifier for the diagnosis ofsarcomas of various histological subtypes. Nat
Commun 10:1299 (2019).
3. Urabe F*, Matsuzaki J* et al. Large-scale
circulating miRNA profiling for the liquid biopsyof prostate cancer Clin Cancer Res 25, 3016-3025(2019).
[主な知的財産]
1) 国内特許公開：特開2022-149754「がんの同時検出方法」
2) 国際特許公開：WO2022071601A1「血中エク
ソソームのタンパク質マーカーを利用した
COVID-19重症化予測方法」

62

医療系
薬効解析学講座 教授（母集団）薬物動態学／薬力学

松元 一明（Population） Pharmacokinetics／
Pharmacodynamics

マツモト カズアキ
博士（薬学）
Professor
Division of Pharmacodynamics

MATSUMOTO Kazuaki
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
薬効解析学講座では、医薬品の効果および副作
用、いわゆる薬効を解析することにより、新たな薬物療法の確立を目指して研究を行っています。
医薬品の効果を最大限発揮し、副作用を出来る限り回避するために、薬効に影響を与える要因を解析し、患者個々に最適な薬剤選択ならびに投与法を明らかにしています。また、医薬品の新作用を見出したり、新たな剤形を開発したりすることにより新たな治療法を確立しています。さらに、医療現場における様々な問題点（薬物間相互作用など）を抽出し、臨床研究や基礎研究を展開することにより、医療現場で役立つエビデンスを構築しています。
本講座では、研究を通して、医療現場に真に貢献し得る臨床薬剤師、ならびに、医療現場のニーズに合った医薬品開発ができる研究者の育成を目指しています。

The Division of Pharmacodynamics conducts research,aiming to establish new pharmacotherapy options by
evaluating drug efficacy or the therapeutic and adverse effects
of drugs.
To maximize their effectiveness while avoiding related adverse
events as much as possible, the division analyses influencing
factors, and clarifies optimal drug options and administration
methods for each patient. It also establishes new treatment
methods by identifying new drug activities and developing
new dosage forms. Furthermore, with a view to obtaining
evidence that is useful for medical services, it identifies issues
to be addressed (such as drug-drug interactions), and expands
clinical and basic research.
The division aims to nurture clinical pharmacists to truly
contribute to medical services and researchers with the ability
to develop drugs needed in such services through research
activities.

以下の図には、抗感染症薬の薬物動態学（PK）/
薬力学（PD）理論を示します。抗感染症薬は薬物濃度と抗菌効果、副作用発現との間に一定の関係が示されたことからPKとPDの総合へと発展しました。PK/PDアプローチから最大限の効果、副作用の回避、耐性菌の発現阻止を考慮し、患者個別に最適化した抗感染症薬の投与を行うことが重要です。

主な論文
1. Tanaka Y et al. Anaerobe 2023;84:102789.
2. Igarashi Y et al. Pharm Res 2023;40:2423.
3. Igarashi Y et al. J Antimicrob Chemother 2023;78:991.
4. Tashiro S et al. Pharm Res 2023;40:1799.
5. Tashiro S et al. Clin Microbiol Infect 2023;29:616.
6. Liu X et al. Pharm Res 2023;40:187.
7. Misawa K et al. Int J Antimicrob Agents 2022;60:106669.

63

医療系
医療薬学・社会連携センター
社会薬学部門 教授

社会薬学／保険薬局／口腔ケア／
セルフメディケーション／
ポリファーマシー

山浦 克典

social pharmacy／oral care／
community pharmacy／
self-medication／polypharmacy

ヤマウラ カツノリ
博士（薬学）
Professor
Division of Social Pharmacy
Center for Social Pharmacy and Pharmaceutical Care Sciences

YAMAURA Katsunori
Ph.D. in Pharmacy

研究概要
我が国は平均寿命および高齢化率共に世界一の超高齢国家ですが、世界に類を見ない速さで進行する高齢社会化が国民医療費を増加させ、社会保障制度の存続を脅かす要因となっています。高齢者に多い生活習慣病を治療から予防へシフトさせることが急務であり、これには薬局薬剤師のセル
フケア領域での貢献が鍵を握ると考えます。
社会薬学部門は、附属薬局で保険薬剤師業務にも関わり、薬局を取り巻く諸問題から研究課題を抽出し、セルフケア領域での薬剤師の新たな職能
提言、薬剤師業務の有用性の数値化、薬剤師を支援するツールの開発を研究テーマとしております。

In the Division of Social Pharmacy, we are conducting thefollowing research.

1. 歯周病はギネスブックに認定される世界で最も罹患者の多い病気ですが、糖尿病や脳梗塞ほか生活習慣病の発症・進行に密接に関連しています。
歯周病は口腔乾燥によっても発症リスクが高まり
ますが、500種類以上の医薬品成分が口腔乾燥を引き起すため、我々は薬剤誘発性口腔乾燥に関する研究に取り組んでいます（慶應義塾大学病院総合
診療科と共同研究）。
また、健康サポート薬局が来局者の口腔内の問題点を発見し適切な医療機関に繋ぐこと、日常の口腔ケアを推進することが、健康寿命の延伸と医療費削減につながると考え、薬局薬剤師の口腔ケアに対する意識向上の取り組みと歯科受診促進効果に関する研究を実施しています（厚生労働省研究班）。
また、薬局のセルフケア
機能として、生活習慣病の早期発見における検体
測定室や口腔内環境、心電図測定の有用性に関する研究も行っています。

2. Ensuring the absence of side effects through diligent patient
follow-up during dosing periods is a crucial responsibility forcommunity pharmacists. We are considering effective followup in collaboration with regional clinics. We are also
conducting research on the etiology of polypharmacy with theaim of eliminating polypharmacy. Additionally, we areinvestigating factors necessary for promoting the widespreaduse of refill prescription to enhance their adoption.

1. Preventing and early detection of periodontal disease are
known to reduce the risk of developing diabetes, cerebral
infarction, and other systemic diseases. In other words,
pharmacies working on oral care will reduce medical costs.
Therefore, as a new pharmacist function, we are conducting
research on the practice of oral self-care and collaboration
with dentists. Furthermore, we are conducting research on
medication-induced dry mouth. We are also studying theusefulness of checking a blood test and oral environment testin the early detection of hyperglycemia, dyslipidemia, andperiodontal disease as additional functions of health support
pharmacies.

3. We are working on the development and research of asystem that effectively supports the work of pharmacists andmanaging a patient drug history using “generate AI”.
主な論文
Iwata H, Keisuke N, Kobayashi N, Fujimoto K, Hayashi N,
Yamaura K. Drug Discov Ther, 16: 309-312, 2022
Iwata H, Shibano K, Okazaki M, Fujimaki K, Kobayashi N,
Fujimoto K, Hayashi N, Goto T, Yamaura K. Drug Discov
Ther, 14: 319-324, 2021

2. 服薬期間中の患者フォローアップは薬局薬剤師の重要な責務です。地域診療所との連携により、効果的なフォローアップの在り方を検討しています。また、ポリファーマシーの解消を目的にポリファーマ
シーの成因に関する研究を行っています。
この他、2022年より我が国でも開始された
リフィル処方箋の普及を目指し、普及促進に必要な要因の調査をしています。
3. 薬局薬剤師業務を効率的に支援し、薬剤師の対人業務時間の確保を支援するシス
テムとして、生成AIを活用した薬歴作成支援システムの開発研究に取り組んでいます（東日本メディコムと共同研究）
。

64

医療系
医療薬学・社会連携センター
医療薬学部門 専任講師

薬物動態／薬力学／薬理遺伝学／
母集団薬物動態／抗菌薬／抗がん薬
pharmacokinetic／pharmacodynamic／
pharmacogenomic／population
pharmacokinetic／antimicrobial drug／
anticancer drug

横山 雄太
ヨコヤマ ユウタ
博士（医学）
Senior Assistant Professor
Division of Pharmaceutical Care Sciences
Center for Social Pharmacy and Pharmaceutical Care Sciences

YOKOYAMA Yuta
Ph.D. in Medicine

研究概要
The efficacy of antimicrobial drug is determined by theinterrelationship between the pharmacokinetics（PK）and
pharmacodynamics（PD）. Sulbactam, a potent inhibitor of
β-lactamases, was previously shown to be active against
A.baumannii strains in vitro. Therefore, in vivo PK/PD
analyses of sulbactam were performed using murine thighinfection models of A. baumannii to evaluate the PK/PD ofsulbactam.
The PK/PD index that best correlated with the in vivo effects
was the fT>MIC. We demonstrated that sulbactam was
sufficiently bactericidal when a fT>MIC of ≥ 60% against A.
baumannii thigh infection was achieved（Fig. 1）. Next, we
performed a PK/PD target attainment analysis of sulbactam
against A. baumannii in patients with impaired renal function.
For sulbactam regimens, a Monte Carlo simulation estimatedthe probabilities of attaining the bactericidal target（60%fT>MIC）. The results of the PK/PD target attainment
analysis are useful when deciding the sulbactam regimen basedon the CLcr of the patient.
On the other hand, anticancer drug concentration range ofefficacy and adverse effect are close, drug concentration wascorrelation between efficacy and adverse effect on therapeutic
drug monitoring. The efficacy of cancer drug was associatedwith pharmacogenomics（PGx）. However, various
anticancer drug concentration range of efficacy and adverse
effect has not been known.
Therefore, our propose is to optimize appropriate various
anticancer drug dosing regimen based on PK/PD/PGx in in
vitro and in vivo.

抗 菌 薬 は pharmacokinetics/pharmacodynamics（PK/PD）に基づいて投与されることが推奨されています。近年、β-ラクタマーゼ阻害薬のsulbactam
はin vitro でAcinetobacter baumanniiに抗菌効果がある
こ と が 示 さ れ て お り 、 症 例 報 告 に お い て 、 A.
baumannii 感染症に対してsulbactamが有効であることが報告されています。しかしながら、 A. baumannii
に対するsulbactamのPK/PD関係は検討されていない
ため、最適な投与方法が明らかになっていません。
そ こ で 、 マ ウ ス 大 腿 部 感 染 モ デ ル を 用 い て A.
baumannii に対するsulbactamのPK/PD解析を行い、有効な投与方法の指標となるPK/PDパラメータについて算出しました。さらに、ヒトに対してsulbactamの血中濃度を測定し、母集団薬物動態解析を行う
ことにより、A. baumannii 感染症に対してPK/PDに基づく有効な投与法の検討を行いました。その結果、sulbactamはA. baumannii に対して、時間依存的に効果を示し、fT＞MICが60％の場合に最大殺菌作用を示すことを明らかにしました（Fig. 1）。ヒトにおける母集団薬物動態パラメータおよびMICを考慮して、患者の腎機能毎でのPK/PDブレイクポイ
ントMICに達する投与方法を提案することが出来ました。
一方、がんの化学療法における抗がん薬の有効濃度域と副作用濃度域が近接しているために、血中濃度モニタリングが有効であると考えられています。また、血中濃度と臨床効果および副作用に相関がある報告や抗がん薬の有効性には薬理遺伝学（PGx）が関与することも明らかにされつつあります。しかしながら、各種抗がん薬において有効
濃度域および副作用濃度域が明らかにされておりません。今後、基礎および臨床研究において抗がん薬でのPK/PD/PGxに基づく有効性および安全性が確保された個別至適化による最適投与法を明らかにしていきます。

主な論文
1. Yokoyama Y., Matsumoto K., Ikawa K., Watanabe E.,
Morikawa N., Takeda Y. Population pharmacokineticpharmacodynamics target attainment analysis ofsulbactam in patients with impaired renal function:
dosing considerations for Acinetobacter baumannii
infections. Journal of Infection and Chemotherapy, 21,284-289, 2015.
2. Yokoyama Y., Matsumoto K., Ikawa K., Watanabe E.,
Shigemi A., Umezaki Y., Nakamura K., Ueno K.,
Morikawa N., Takeda Y.
Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of
sulbactam against Acinetobacter baumannii in in vitro
and murine thigh and lung infection models.
International Journal of Antimicrobial Agents, 43, 547552, 2014.

65

医療系
臨床薬理学／薬物動態学／抗体医薬／
リアルワールドデータ

統合臨床薬理学講座 教授

米澤 淳

Clinical Pharmacology／
Pharmacokinetics／Therapeutic
Antibody／Real-world data

ヨネザワ アツシ
博士（薬学）
Professor
Division of Integrative ClinicalPharmacology

YONEZAWA Atsushi
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
Therapeutic antibodies play important rolesin the treatment of cancer, chronic inflammatory
diseases and rare diseases. We carry out realworld data analysis and pharmacokinetic
research of antibody drugs. A key aspect of ourwork is utilizing patient specimens and clinicalinformation. We also collaborate with otherresearch institutes and companies to develop
innovative analytical methods for therapeutic
antibody.

抗体医薬品などのバイオ医薬品が開発され、がんや自己免疫疾患などの様々な難病に対する薬物治療が大きく進展してきました。しかし、治療の中で有効性の消失や副作用発現などを経験する患者が存在しています。臨床現場では、患者ごとに最適な医薬品の選択や用量調節、投与中止の判
断、副作用マネージメントなどの個別化薬物治療の構築が切望されています。
本講座では、分析科学、疫学、臨床薬理学および薬物動態学、それぞれの技術や知識を統合し、実臨床に実装可能な治療最適化のためのエビデンスを創出します。

The following studies are being conducted:
 Basic research on the pharmacokinetics ofbiopharmaceuticals using novel analyticalmethods.
 Clinical pharmacology research to advance
personalized medicine for antibody drugs,
utilizing real-world data.
 Clinical epidemiological research to facilitate
the practical application of therapeutic drug
monitoring (TDM) for antibody drugs.

 薬物動態学的解析
質量分析や抗原結合アッセイを用いた、医薬品
や抗薬物抗体の測定系を確立します。異なる測定系を適切に使い分けることで、血中濃度測定に留
まらず、医薬品の生体内構造変化（バイオトラン
スフォーメーション）の検出や抗薬物抗体の評価を行います。動物などを用いた基礎的研究も行います。また、分析科学や規制科学の専門家である
企業や研究機関と共同して進めています。

主な論文
1. Yonezawa A. Therapeutic Drug Monitoringof Antibody Drugs. Biol Pharm Bull 45:843-6,
2022.
2. Masui S, et al. N-terminus of Etanercept isProteolytically Processed by Dipeptidyl
Peptidase-4. Pharm Res 39, 2541–54, 2022.
3. Nakae K, et al. Potential application of
measuring serum infliximab levels in
rheumatoid arthritis management: A
retrospective study based on KURAMA
cohort data. PLoS One 16: e0258601, 2021

 臨床疫学的解析
日常診療の中で集積された検査値や処方歴、疾患重症度などのリアルワールドデータを解析し、治療の継続や応答性につながる患者特性を見出します。保険請求データベースや電子カルテ、患者
コホートなど、各種リアルワールドデータベースの特性を理解したうえで、適切な解析を実施します。また、貴重な患者検体の分析により、医薬品の有効性や安全性と関連する新たなバイオマー
カーを探索、評価します。

66

その他
薬学教育研究センター 教授

石川 さと子薬学教育／専門職連携教育／
情報科学／ヒューマニティ教育
Pharmacy Education／Interprofessional
Education／Information Literacy／
Humanities Education

イシカワ サトコ
博士（薬学）
Professor
Education Research Center for
Pharmaceutical Sciences

ISHIKAWA Satoko
Ph.D. in Pharmacy
研究概要
It is important for pharmacy students to develop theircommunication skills and attitudes to foster the trust of theirpatients and other medical professionals. For this purpose,humanities education is clearly described as the basis ofpharmaceutical education, but it is difficult to evaluate theoutcome of learning humanities subjects and communication.
The model core curriculum for pharmacy education revised in2013, and it is structured by outcome-based education, andthe students are required to reach the goal at the time ofgraduation. However, there are few objective data to verify
the learning outcome, and it is required to present a clear basis
to society. So the faculty members in pharmacy school are
improving the education program, such as evaluation,
strategies to evaluate the students’ skills.
We have implemented the integrated course for 1st year
pharmacy students comprising “Communication andInformation Sciences” and “Presentation Skills” entailingstudents making appropriate presentations based on small
group discussion results. Questionnaires revealed that the
number of students who felt their presentations were weak
clearly decreased after the class. This result could possibly befurther explored in other courses, such as bioethics orinterprofessional education. We continuously investigate
about learning effect in the field of humanities andcommunication to promote the research for pharmacy
education.

6年制薬学教育が始まって10年以上が経過し、2015年度より改訂版の薬学教育モデル・コアカリ
キュラム（改訂コアカリ）による教育が始まりました。改訂コアカリは学習成果基盤型教育（アウトカム基盤型教育、OBE）に基づき、最初のセク
ション「A基本事項」はすべての領域の基盤として、他の科目と関連させながら学びを深めていくようになっています。OBEの考え方では、記載された目標に卒業時に達していることが求められますので、そのための評価、評価を実現させる学びの場の設定などについて、薬学部教員は実践と改善を繰り返しています。これまでに薬学教育のさまざまな工夫や実践結果が学会等で報告されていますが、学習成果を充分に検証するなど客観的なデータが少なく、社会に対して明確な根拠を示すことが求められています。このような背景から、2016年に薬学教育を学術的な眼で観察する教育研究を推進する目的で日本薬学教育学会が設立されました。
A基本事項の中には、倫理・コミュニケーション
に関する目標、多職種連携に関する目標があります。薬学部の学生は将来どのような分野に進む場
合でも、これらの目標に向かって学ばなければなりません。どの目標も単に知識をつけるのではな
く、人として広い視野を持ち、相手の立場にたって深く考えて行動しなければならないものばかりです。我々は、これらの教育を効果的に実践するための方法や評価、教育改善などについて研究を行っています。これまで、高度情報化社会における情報の取扱いやコミュニケーション／プレゼンテーションスキルを統合して学ぶ授業の効果について検討したり、薬学生が多職種連携協働に積極的に参画するときに、他職種の専門用語を理解するための用語集を作成したりしてきました。たとえば、2014年度の1年生にグループワークを取り入れ、相手に伝わることを意識した内容でプレゼン
テーションを行う授業を行いました。全体プレゼ
ンテーションでは他のグループを評価するとともに、自分の姿を映像でふり返る機会を作り、授業
前後で意識がどのように変化したかアンケートを行ったところ、プレゼンテーションが不得意であるという学生が明らかに減少したことを確認しました（右図）。現在、生命倫理、情報倫理に関しても、これまでの授業内容の学習効果を検証するとともに、今後の授業改善に活かすための考察を重ね、根拠を蓄積しています。

主な論文
1. 石川さと子. ヒューマニティ教育の現状と課題.
YAKUGAKU ZASSHI, 137(4):399-405 (2017). (総説)
2. 石川さと子. 薬剤師・薬学教育からみた専門職連
携コンピテンシー. 保健医療福祉連携, 9(2):128-129(2016). (総説)
3. 石川さと子, 横田惠理子, 飯島史朗. 薬学生の実践的な情報利活用・プレゼンテーション能力の醸
成. ICT活用教育方法研究, 18(1):7-12 (2015).

プレゼンテーションに対する意識の授業前後の比較（文献3）

67

その他
医薬品開発規制科学講座 教授

漆原 尚巳

薬剤疫学／レギュラトリーサイエンス／
医療技術評価Pharmacoepidemiology／Regulatory
Science／Health Technology
Assessment

ウルシハラ ヒサシ
博士（社会健康医学）
Professor
Division of Drug Development andRegulatory Science

URUSHIHARA Hisashi
Dr.PH
研究概要
Our research activities focus on mainly
pharmacoepidemiological research and regulatory science fordeveloping medicines and monitoring its rational use using
various methodologies. Especially, in the community of publichealth, Professor Urushihara is a one of the forerunners inJapan who initiated application of epidemiological methods tolarge-scale real-world healthcare database to generate valid
evidences with greater generalizability than the one produced
by interventional studies. We use several data sources
including electronic health records, claims data, primary datacollection of medical records and field survey, and employ avariety of study designs and methodologies suitable foraddressing socially-relevant research questions in the field of
medicine development and public health. With advancementof information technology including AI/statisticalmethodologies and availability of high volume of healthcare
data, causal estimation in observational studies has become
possible and its potential has been actively investigated in the
filed of epidemiology. We are enhancing the application ofsuch epidemiological skills to large-scale database bypracticing observational studies and proposing its use forregulatory decision making. Such technical innovation should
also involves advancement of regulatory science, on which our
research activities focus as well, to facilitate efficient andeconomical use of deliverables of human research and resourcein healthcare community.

当研究室では、主に医薬品の安全性、有効性評
価を疫学的手法に則り分析評価する薬剤疫学と、研究成果を利用し意思決定を行うための薬事関連制度に関する研究を行っています。
薬剤疫学研究においては、リアルワールド医療情報によるComparative Effectiveness (Safety)
Study、安全性対策・薬事施策変更の影響を評価す
るDrug Utilization Study、患者アウトカム・医療資源消費への影響を評価する疫学研究などについて、近年利用可能となってきた大規模医療情報
データベースに加えて、電子カルテ調査、直接
データ収集を行う社会調査法など、様々な情報源、研究デザインを駆使して、社会に還元できる価値のあるリサーチクエスチョンに対し最適解を見出すべく、医療に関する様々なテーマについて研究
プロジェクトを進めています。特に、製造販売後調査における比較観察研究やデータベース研究が制度化されることから、そこから得られるリアルワールドのエビデンスへの関心、公衆・保健衛生上の重要性はさらに増しています。近年のAIを含めたITC技術と統計手法の目覚ましい進展により、観察データに基づいたより科学的に確からしい（妥当な）、因果推定の根拠となりうるエビデン
スの供給が可能となった現在、このような研究手法の確立と普及を目的に、医療ビッグデータの研究活用を実践しています。
レギュラトリーサイエンスは、種々の定義がありますが、科学技術の成果を価値あるものとして社会に還元するために必要な技術体系として捉え、医薬の世界では、ICHの理念にある通り国際協調の下で、安全で効果的な薬をいち早く患者に届けるための評価体系と捉えられます。当研究室では、承認・市販後安全性監視制度の国際間比較を行い、効率的で有益な制度設計の提言を行っています。

主な論文
1. Urushihara H, et al. Bridge the gap: The need forharmonized regulatory and ethical standards forpostmarketing observational studies.
Pharmacoepidemiology and drug safety 26(11):1299306. (2017)
2. Tanemura N, et al. The need for consumer science andregulatory science research on functional foods withhealth claims What should we do to harmonize scienceand technology with society?. Trends in Food Science &Technology. 67, 280-283. (2017)
3. Narita Y, et al. Cost-effectiveness analysis of EGFR
mutation testing and gefitinib as first-line therapy for
non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 90(1):71-77.
(2015)
4. Urushihara H, et al. Increased risk of acute pancreatitis
in patients with type 2 diabetes: an observational study
using a Japanese hospital database. PLoS One
7(12):e53224. (2012)

68

その他
医薬品開発規制科学講座 准教授

疫学／薬剤疫学／高血圧／がん

原 梓

Epidemiology／Pharmacoepidemiology／Hypertension／Cancer

ハラ アズサ博士（医療薬学）
Associate Professor
Division of Drug Development andRegulatory Science

HARA Azusa

Ph.D. in Clinical Pharmacy
研究概要
Epidemiology is the study of the distribution anddeterminants of health-related states or events(including disease), and the application of thisstudy to the control of diseases and other healthproblems (WHO; http://www.who.int/topics/
epidemiology). I focus on Cardiovascular andCancer Epidemiology and Pharmacoepidemiology.
As a collaborating researcher of large population
studies in Japan (Ohasama study, JPHC study,
and JPHC-NEXT study), in Belgium (TheFLEMENGHO study), and in The Netherlands(The Rotterdam study), I contribute to theconstruction of evidence-based public healthapproaches to prevent cancer and cardiovascular
events.

現代の日本は、高齢化や循環器疾患やがんの増大など様々な課題に直面しています。将来をより豊かで健やかな社会にするためには、国民一人一人の疾病予防の実践が必要と考えられます。循環
器疾患やがんなどの疾病をどのように予防していくことができるかを明らかにするためには、疫学研究が有用です。
疫学とは「特定の人間集団に起こっている健康に関する事象を、確率・統計を主義に用いて客観的に示す科学研究」であり、住民や患者の集団を長期間観察することで、科学的に疾病の原因や、関連する因子を明らかにすることができます。私は、循環器疾患やがんなどの疾病を対象とした疫学研究を行っています。また、薬の使用とその有効性や安全性との関連を評価する薬剤疫学研究にも取り組んでいます。
例えば、岩手県花巻市大迫町の地域住民の方を対象とした「大迫研究」は、1986年に開始された
長期前向きコホート研究で、家庭血圧を用いた世界初の住民ベースの疫学研究という特色を持っており、医療環境下の血圧と比較して、非医療環境下血圧(家庭血圧・自由行動下血圧)が将来の脳心血管疾患をより予測することを明らかにしてきました。私は特に高血圧性臓器障害に対して、非医療環境下血圧や様々な生活習慣がどのように影響を及ぼすか検討を行っています。
その他、日本各地の地域住民を対象とした、我が国を代表する住民コホート「多目的コホート研
究(JPHC研究)」や「次世代多目的コホート研究(JPHC-NEXT研究)」、ヨーロッパにおけるコホート
研究「FLEMINGHO研究（ベルギー）」、「Rotterdam研究（オランダ）」に参画し、がんや循環器疾患等の予防法の確立に向けたエビデンス構築を行っています。

主な論文
1. Wei FF, Hara A, et al. The risk ofnephrolithiasis is causally related to inactive
matrix Gla protein, a marker of vitamin K
status: a Mendelian randomization study in a
Flemish population. Nephrol Dial Transplant.
2018;33;514-522.
2. Staessen JA, Hara A, et al. Blood Pressure
Measurement Anno 2016. Am J Hypertens.
2017;30:453-463.
3. Hara A, et al. Incidence of nephrolithiasis inrelation to environmental exposure to lead andcadmium in a population study. Environ Res.
2016;145:1-8.

69

その他
薬学教育研究センター 准教授

横田 惠理子ヨコタ エリコ

化学物質過敏症／マスト細胞／
薬学教育／倫理教育
multiple chemical sensitivity ／mast cells／
pharmacy education／ethics education

博士（医学）
Associate Professor
Education Research Center for
Pharmaceutical Sciences

AIZU-YOKOTA Eriko
Ph.D. in Medicine
研究概要
1. We’re living in a state surrounded by so many chemicals
which can cause health hazards like poisoning, allergiesor ”multiple chemical sensitivity".
I have focused on insect repellent DEET and insecticideparathyroid as chemicals that are likely to be exposed on adaily. These chemicals are highly safe for human and widelyused. But because of "odorless" of their characteristic that
exposure is hard to notice. By "inhalation", it is possible toinfluence the living body using a variety of pathway such as
absorption through a mucosa in an airway and an alveolus,
signaling transmission via the olfactory receptor stimulation,and uptake into the brain by axonal transport through theolfactory nerve. On the other hand, mast cells are as one of
the effector cells in allergic diseases. Since the activation ofmast cells is observed in inflammatory diseases other thanallergic diseases, a new disease concept called "mast cell
activation syndrome" has been proposed, recently. Therefore,
I consider the involvement of mast cell activation to healthhazard due to DEET or parathyroid, and examining theinfluence to mast cell activation of these chemicals.

研究テーマ１：私たちは、非常に多くの化学物質に囲まれた中で生活をしています。化学物質は、中毒やアレルギーだけでなく、「化学物質過敏症」のような健康被害を引き起こすこともあります。私はこれまで、乳幼児も含め日常的に暴露される可能性の高い化学物質として、昆虫忌避剤
ディートやピレスロイド系防虫・殺虫剤に着目してきました。これらは基本的に安全性が高く、汎用されているのですが、「無臭」のため暴露に気付きにくいという特徴があります。「吸引」によって、鼻腔から気道、肺胞での粘膜を介した吸収、嗅覚受容体を介した刺激の受容とシグナル伝
達、嗅神経への取り込みと軸索輸送による脳への取り込みなど、様々な経路で生体に影響する可能性が考えられます。一方、マスト細胞はアレル
ギーにおけるエフェクター細胞ですが、最近アレ
ルギー疾患以外の他の炎症性疾患でもマスト細胞の活性化が認められることから、「マスト細胞活性化症候群」という新しい疾患概念が提唱されています。そこで、私はディートやピレスロイドによると考えられる健康被害へのマスト細胞活性化の関与を考え、これら化学物質のマスト細胞活性化に対する影響について検討しています。

2. The “6-year education program in pharmacy education
system” is being implemented with the aim of improving thequalities of a pharmacist as specialist in medicines. Because, it
is greatly different from the previous pharmacy education, it isimportant to cultivate the outlook on communicativecompetence and a sense of ethics. Therefore, my second
subject of research is construction of ethics education,
including its evaluation method and teaching materials
creation.

研究テーマ２：薬の専門家である薬剤師の資質向上を目指し、薬学教育６年制が実施されています。
以前の薬学教育とは大きく異なり、コミュニケー
ション能力や倫理観の醸成が重要視されているため、私は倫理教育の構築とその評価方法、さらに教材作成についても研究対象としています。学生が興味をもって主体的に授業に参加するようにな
るには、どのような授業デザインが有効か、また彼らはどのような事象を「生命倫理学的問題」と捉えているのか、などについて授業でのワークシートやアンケート結果から検討しています。

148 *
248 *
1.7
*

4.8

10.9

12

4.8

27

10.9

11

4.4

93

37.5

27

10.9

0

12.1

19.4

12.1

学生が挙げる生命倫理学的問題を包含する事象の解析（日本薬学会第136年会）

37.5

48* 19.4
248

4.4

10.9

100
57

23

70

薬学部の研究者が発明者となっている出願済み特許一覧（出願人：学校法人慶應義塾）

名

称

発明者

出願番号・公開番号・特許番号

核酸送達用キャリア、核酸送達用キット、及び核酸送達方法

金澤 秀子

特許 6796864
WO2016/199895

胆道癌オルガノイド又は膵臓癌オルガノイドの培養用培地齋藤 義正

特許第 7074323 号

癌治療用医薬組成物

齋藤 義正，齋藤 英胤

WO2020/071355

抗がん剤の感受性の判定方法

鈴木 小夜

特許第 5461201 号
WO2009/096196

がん免疫療法服部 豊，松下 麻衣子

特許第 5984113 号

ペプチド、樹状細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、白血病ワクチン、及び白血病受動免疫療法剤 服部 豊，松下 麻衣子

特許第 6204130 号

細胞精製用材料およびその利用

金澤 秀子，長瀬 健一

特開 2021-083409

パーキンソン病治療薬

増野 匡彦，大江 知之
高橋 恭子

WO2020/158870

抗腫瘍剤

松下 麻衣子，服部 豊

特願 2021-085406

炎症性腸疾患の予防又は改善のための組成物、及び腸内細菌叢調節のための組成物

金倫基

WO2023/002939

近赤外線消光団

花岡 健二郎特許第 6462587 号

熱誘導型薬物送達システム

花岡 健二郎，山田 創太

特願 2022-147929

膵臓がんリスクの判定システム、方法、及びプログラム

松﨑 潤太郎，齋藤 義正

特願 2023-003648

免疫原性複合体及び医薬組成物

長谷 耕二，高橋 大輔

特願 2022-191916

核酸検出用蛍光色素

花岡 健二郎，佐々木 栄太
鈴木 杏実

特願 2023-32301

温度制御による細胞外小胞体の分離精製法

長瀬健一

特願 2023-64261

フタロシアニン色素およびその製造方法、並びにフタロシアニン色素を含む薬剤

花岡 健二郎，佐々木 栄太
布施 慶和

特願 2023-122057（出願人：他機関）

名

称

発明者

出願番号・公開番号・特許番号

アレルギー性疾患の予防または治療のための医薬組成物

有田 誠

特許第 6153193 号

2 次元液体クロマトグラフ分析装置および分析法

金澤 秀子

特許 6773446

腸管Ｍ細胞マーカーとしてのＧＰ２の使用

長谷 耕二

特許第 5045992 号

微生物叢由来生物活性分子の組み合わせを含む疾患治療用組成物

長谷 耕二

WO2015/006355

触媒、アミド結合の形成方法、及びアミド化合物の製造方法

熊谷 直哉

特許 6778588

触媒、アミド結合の形成方法、及びアミド化合物の製造方法

熊谷 直哉

特許 6909096

化合物、及び発光化合物

熊谷 直哉

特許 6965083

がんの同時検出方法

松﨑 潤太郎特開 2022-149754

血中エクソソームのタンパク質マーカーを利用した COVID-19 重症化予測方法

松﨑 潤太郎WO2022/071601

血中 RNA を利用した COVID-19 重症化予測方法

松﨑 潤太郎WO2021/251504A1

低分子化合物による内胚葉組織又は器官由来細胞からの幹 / 前駆細胞の作製方法

松﨑 潤太郎WO2020/080550

前立腺がんの検出のためのキット、デバイス及び方法

松﨑 潤太郎WO2020/032228

膀胱がんの検出のためのキット、デバイス及び方法

松﨑 潤太郎WO2019/208671

71

72

芝共立キャンパス
北口

●

駐車場

北 口 6時〜20時

東 口 6時〜20時

3号館
正面口

東口

1号館

みなと
図書館

園

セブン
イレブン

常照院
芝公園
郵便局

増上寺

線

港区役所

inumo
芝公園

浅草

芝
公

都営

東京タワー

芝共立
キャンパス

ファミリー
マート

セブン
イレブン

大門駅

ドコモショップ
都営大江戸線

A6
交番

ザ・プリンス
パークタワー東京

御成門駅（都営地下鉄三田線）A 2 出口徒歩 2 分
大門駅（都営地下鉄浅草線／都営地下鉄大江戸線）A6 出口徒歩 6分
浜松町駅（JR 山手線／ JR 京浜東北線）北口徒歩 10 分

（お問合わせ先）慶應義塾大学 薬学部
芝共立キャンパス学術研究支援課
住所〒 105-8512 東京都港区芝公園 1-5-30
電話
03-5400-2481
FAX 03-3434-5343
E-mail skc-shien@adst.keio.ac.jp

慶應義塾大学薬学部・薬学研究科 研究者情報
発行日：2024 .２ .28
発行人：慶應義塾大学芝共立キャンパス学術研究支援課
印刷・製本：ヨシダ印刷株式会社

北口

世界貿易
センタービル

町駅

増上寺
大門

浜松

ファミリー
マート

2号館

ファミリー
マート

天光院
労働委員会
会館

都営

三田
東京
線
プリ
ンス
ホテ
ル

交番

御成門駅
A2

平日開門時間

正面口 8時〜18時

正薬局

Faculty of Pharmacy
https://www.pha.keio.ac.jp

2024. 2