金沢大学病態検査学講座
メンバー

教授

本多政夫 mhonda@m-kanazawa.jp

助教

村居和寿 kmurai@staﬀ.kanazawa-u.ac.jp

協力研究者 (UNC 米国 )：白崎尚芳 takayoshi.shirasaki@gmail.com
協力研究者（医学）：岡田光 okada0922@gmail.com
協力研究者（医学）：李影奕 liyingyi@staﬀ.kanazawa-u.ac.jp
協力研究者（保健）：黒木和之 kkuroki@staﬀ.kanazawa-u.ac.jp
大学院生（博士後期）

金沢大学医学部卒・医学博士
総合内科専門医肝臓学会専門医・指導医
消化器病学会専門医・指導医
内視鏡学会専門医
日本医師会認定産業医

吉田美華（3 年）、王頴（3 年）、呂俊衍（3 年）、石田敦也（2 年）、孔梁好（2 年）
大学院生（博士前期）
川﨑成美（2 年）、角出彩季（2 年）、佐藤悠雅（2 年）、高良紅羽（2 年）、中村明日香（2 年）、荒井雄大（1 年）、川人清玄（1 年）、北村萌（1 年）、佐藤優希（1 年）、武田菜穂（1 年）、鈴木励旺（1 年）、山田雄介（1 年）
学部生
市野晴己、高来理江、高木結菜、中堤千尋、別所美幸、三浦悠太郎
秘書林佳子 yhayashi@mhs.mp.kanazawa-u.ac.jp＜本多研の紹介＞＜本多研の目指すもの＞

研究スタイルには、それぞれの研究室で特徴があります。
一つの事実に基づいて、それを 100 何倍もに応用する研究もあると思います。
本多研が目指しているのはそういう研究ではありません。
本多研は０から１の研究を目指しています。何もないところから新たな真実を見出し、最初の契機となるようなオリジナリティの高い研究を目指しています。

本多研では主に、肝臓の病気の研究を行っています。
肝臓の病気は慢性肝炎、肝硬変、そして肝癌へと進行します。
肝炎を起こす病原体として C 型肝炎ウイルス、B 型肝炎ウイルスがありますが、最近では生活習慣病に起因する非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD)/ 非アルコール性脂肪性肝炎（NASH) による肝障害の増加が見られます。炎症・線維化を伴った慢性肝炎の病態や発癌機序、そして、最終的に肝癌が発症した場合のその治療法についての研究を行っています。

＜研究テーマ 2＞「肝類洞内皮のバリア破綻を契機とするNASHの発症と肝発がん機序の解明」（AMED採択）＜研究テーマ 1＞
肝炎ウイルスに対する新規治療薬の開発「B 型肝炎ウイルス排除に向けた新規治療法の最適化と学術基盤の確立」（AMED 採択）

C 型肝炎は直接作用型抗ウイルス剤 (DAAs) の登場によりウイルス駆除が行われるようになりました。しかし、現在使用されている、DAAs 製剤で日本製のものはありません。すべて外国製のものです。一方、B 型肝炎は治らない感染症です。何とか日本人の手で創薬を作って治したいという気持ちでいます。
私たちはシングルセルの RNA-seq データから、HBV の持続感染
生活習慣病の増加と共に非アルコール性脂肪性肝疾患に重要な 4 つの宿主因子を同定しました（国際特許取得）。
（NAFLD/NASH) が増加しています。NASH の発症機序は明らそれらの宿主因子に対する創薬開発は AMED のＢ型肝炎創薬かではありません。私たちは NASH の発症機序や進展機序に実用化等研究事業に採択され、「B 型肝炎ウイルス排除肝類洞内皮の機能障害が関連していると考えています。に向けた新規治療法の最適化と学術基盤の確立」のため、大型予算「肝類洞内皮のバリア破綻を契機とする NASH の発症との支援を受け、創薬の実現化に向けた研究に取り組んでいます。
肝発がん機序の解明」（本多班）が AMED に継続採択され、NASH の発症機序の解明、肝硬変や肝癌への進行阻止を目指した研究に取り組んでいます。

＜研究テーマ 4＞
肝線維化の分子機構と新規治療法の開発

Editorial

Cover

Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2023;15(3):533-558.
慢性肝炎は進展すると肝硬変へ至ります。肝硬変を治す
私たちは細胞内に侵入した HBV は従来の系路に加えて、治療法の研究について私たちの取り組みを紹介します。
初期エンドソーム（EEs）からトランスゴルジネットワーク電子顕微鏡像を駆使して再構成した類洞の 3 次元モデルを（TGN），次いで小胞体（ER）を経て，核内に侵入するゴルジ逆行示します。赤色が星細胞です。白色はコラーゲン線維です。
性輸送系路を利用していることを発見しました（図右）。この系路
星細胞は類洞内皮に巻き付くように存在しているのが解りまを利用することにより，リソソームからの分解を回避しながらす。星細胞は肝細胞と類洞内皮細胞の間に存在しますが、効率よく核内に侵入でき，HBV の持続感染機構の一つと考えられ類洞内皮から、星細胞の活性化を抑制するシグナルが存在ました。さらに，私たちは HBV のゴルジ逆行性輸送系路がグアニする可能性が示唆されました。私たちは類洞内皮の細胞表面
ンヌクレオチド交換因子（GEF）活性を有する DOCK ファミリーから星細胞のレセプターを介して星細胞の活性化を抑制する分子の一つ DOCK11（Dedicator of Cytokinesis 11）によって制御働きを有する遺伝子を同定しました（特許取得）。その遺伝子されていることを突き止めました。DOCK11 を標的とした新たなの解析を進めることによって、肝類洞微小環境のシグナル伝抗 HBV 薬の開発に繋がることが期待されます。本成果はアメリカ
達を 3 次元的に理解し、肝線維化に有効な治療薬が開発出来消化器病学会（AGA) 機関誌 CMGH の editorial で紹介され、雑誌ると考えています。の cover を飾りました（図左）。また、金沢大学の研究トピックにもプレスリリースされました（2022-11-2)。
＜研究テーマ 6＞
また、4 因子の 1 つである LIPG (Lipase G, Endothelial Type) がヘパトカインと自然免疫応答HBV の細胞内侵入を促進することを見出し、治療法標的として有用である事を見出しています (Hepatol Commun. 2023, in press)。

＜研究テーマ 3＞
PD1抗体/CTLA抗体の効果を既定する腫瘍因子の同定「がん細胞代謝の理解に基づく肝がん免疫抑制機構の本態解明」（AMED採択）

免疫チェックポイント分子の発見は 2018 年本庶佑と James
P. Allison 氏にノーベル賞をもたらしました。現在、阻害剤である PD1 抗体、CTLA 抗体が各種の癌治療で用いられています。
私たちは免疫チェックポイント阻害剤の治療効果を規定する腫瘍側因子を新規に見出しました。この因子を標的とすることで治療効果の改善と新規治療法の開発が可能になります。
本研究は AMED「肝がん微小環境の研究基盤の確立と新規免疫治療標的の探索」(2020-2022)（若手枠 - 村居助教 ) に採択されました。さらに解析を進めることによって、この因子は癌細胞の代謝に重要な働きをしており、癌免疫を制御していることが明らかになりました。本課題は「がん細胞代謝の理解に基づく肝がん免疫抑制機構の本態解明」として新たに AMED に採択されました（2023-)。

肝細胞の再生・増殖シグナルが自然免疫応答と密接に関わっていることを明らかにしました。肝再生・増殖因子である HGFはレセプターである MET と結合し、増殖シグナルが伝わります
が、ヘパトカインの一つである LECT2 が MET と結合し、HGFシグナルと拮抗しながら、自然免疫応答分子である RIG-I を活性化させることを明らかにしました。この機構は免疫応答を利用した癌の新しい治療法に繋がると考えられます。本研究には多くの大学院生や卒研生が関わってくれました。その成果が実り、Nature communication にアクセプトされました。また金沢大学の研究トピックにもプレスリリースされました(2022-7-2)。

＜研究テーマ 5＞
新規再生因子c19orf10は肝再生に有用か
一方、ヘパトカインの１つセレノプロテイン P は RIG-I のmRNA と結合し、活性化を抑制することを Cell host & Microbe2019 に報告しました。本研究成果は、金沢大学や AMED でプレスリリースされました。また、AMED パンフレット 2019に研究内容が紹介されています。

＜研究成果トピック＞

私たちは肝癌症例の血清から新規分泌タンパク質 c19orf10 を同定しました（Int J Cancer. 2011 Oct 1;129(7):1576-85)。興味深いことにその分泌蛋白は後に心筋再生に重要な働きをしていることが明らかにされました。c19orf10(MYDGF) により心筋梗塞の病変が著明に縮小することが解り、心筋再生因子として現在注目されています（Nat Med. 2015）。
私たちは c19orf10(MYDGF) が肝再生や肝線維化の改善にも有用ではないかと考え、研究を開始しています。
その他、研究トピックとして C 型肝炎ウイルス排除後の肝発がんに寄与する新規遺伝子を見つけました。
本遺伝子は血管内皮細胞で発現し、血流によって生じるシェアストレス により誘導され，小胞体ストレス (ER ストレス )応答 を促していました。私たちは「シェアストレス誘導 ER
ストレス関連膜蛋白」(Shear stress-induced transmembraneprotein associated with ER stress signaling（SHERMER）：
シャーマーと名付けました。シャーマーの診断マーカーとして意義や治療標的としての有用性の検討は今後の課題です。
本成果は CMGH に掲載され金沢大学の研究トピックにプレスリリースされました（2023-5-23)。

＜国際学会発表＞

研究成果は積極的に海外の国際学会で発表＜集合写真＞

２０２３年度卒業生と本多研メンバー

２０２２年度卒業生と本多研メンバー

＜院生室＞

＜実験室＞

＜研究テーマと関連する最近の代表的論文＞
Potential utility of l-carnitine for preventing liver tumors derived from metabolic dysfunction-associated steatohepatitis
Lyu J, Okada H, Honda M et al.
Hepatol Commun. 2024 Apr 12;8(5):e0425 ＜研究テーマ 2 及び４＞
Met receptor is essential for MAVS-mediated antiviral innate immunity in epithelial cells independent of its kinase activity
Imamura R, Sato H et al.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Oct 3;120(40):e2307318120. ＜研究テーマ６＞
Nucleos(t)ide analogs for hepatitis B virus infection differentially regulate the growth factor signaling in hepatocytes
Shimizu R, Murai K, Honda M.et al
Hepatol Commun. 2024 Jan 5;8(1):e0351＜研究テーマ 1＞
Functional involvement of endothelial lipase in hepatitis B virus infection
Shirasaki T, Murai K, Honda M et al.
Hepatol Commun. 2023 Aug 31;7(9):e0206. ＜研究テーマ 1＞
Identification of a Transmembrane Protein Involved in Shear Stress Signaling and Hepatocarcinogenesis After a Sustained
Virological Response to Hepatitis C Virus
Nishikawa M, Okada H, Kawaguchi K, Shimakami T, Nio K, Arai K, Yamashita T, Sasaki M, Kaneko S, Yamashita T, Honda M.
Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2023;16(2):263-286. ＜研究テーマ 2 及び４＞
The transcription factor ATF3 switches cell death from apoptosis to necroptosis in hepatic steatosis in male mice
Inaba Y, Hashiuchi E, et al.
Nat Commun. 2023 Jan 23;14(1):167. ＜研究テーマ 2 及び４＞
Hepatitis B Virus Utilizes a Retrograde Trafficking Route via the Trans-Golgi Network to Avoid Lysosomal Degradation
Li YY, Kuroki K, Honda M et al.
Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2023;15(3):533-558. ＜研究テーマ 1＞Comparison of Tofogliflozin and Glimepiride Effects on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Participants With Type 2 Diabetes:
A Randomized, 48-Week, Open-Label, Active-Controlled Trial
Takeshita Y, Honda M et al.
Diabetes Care. 2022 Sep 1;45(9):2064-2075. ＜研究テーマ 2 及び４＞
A single hepatitis B virus genome with a reporter allows the entire viral life cycle to be monitored in primary human hepatocytes
Sumiyadorj A, Murai K, et al＜研究テーマ 1＞
Hepatol Commun. 2022 Sep;6(9):2441-2454.
Leukocyte cell-derived chemotaxin 2 is an antiviral regulator acting through the proto-oncogene MET
Shirasaki T, Honda M et al
Nat Commun. 2022 Jun 8;13(1):3176.
＜研究テーマ６＞
Peptide vaccine-treated, long-term surviving cancer patients harbor self-renewing tumor-specific CD8+ T cells
Mizukoshi E, Nakagawa H et al.
＜研究テーマ３＞
Nat Commun. 2022 Jun 3;13(1):3123
Chronic liver disease enables gut Enterococcus faecalis colonization to promote liver carcinogenesis
Iida N, Mizukoshi E et al.
＜研究テーマ３＞
Nat Cancer. 2021 Oct;2(10):1039-1054.
MicroRNA-10a Impairs Liver Metabolism in Hepatitis C Virus-Related Cirrhosis Through Deregulation of the Circadian Clock
Gene Brain and Muscle Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator-Like 1.
Horii R, Honda M, Shirasaki T et al.
Hepatol Commun. 2019 Sep 26;3(12):1687-1703. ＜研究テーマ１＞
Induction of Selenoprotein P mRNA during Hepatitis C Virus Infection Inhibits RIG-I-Mediated Antiviral Immunity.
Murai K, Honda M, et al.
Cell Host Microbe. 2019 Apr 10;25(4):588-601＜研究テーマ６＞
Prevention of hepatocellular carcinoma by targeting MYCN-positive liver cancer stem cells with acyclic retinoid.
Qin XY, Suzuki H, Honda M, et al.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 May 8;115(19):4969-4974. ＜研究テーマ 2 及び４＞
Deficiency of the hepatokine selenoprotein P increases responsiveness to exercise in mice through upregulation of reactive
oxygen species and AMP-activated protein kinase in muscle.
Misu H, Takayama H, Saito Y, Mita Y, Kikuchi A, Ishii KA, Chikamoto K, Kanamori T, Tajima N, Lan F, Takeshita Y, Honda M, et al.
Nat Med. 2017 Apr;23(4):508-516＜研究テーマ６＞
Branched-chain amino acids prevent hepatic fibrosis and development of hepatocellular carcinoma in a non-alcoholicsteatohepatitis mouse model.
Takegoshi K, Honda M, Okada H, Takabatake R, Matsuzawa-Nagata N, Campbell JS, Nishikawa M, Shimakami T, Shirasaki T, wt al..
Oncotarget. 2017 Mar 14;8(11):18191-18205.
＜研究テーマ 2 及び４＞
Genome-Wide Association Study Identifies TLL1 Variant Associated With Development of Hepatocellular Carcinoma
After Eradication of Hepatitis C Virus Infection.
Matsuura K, Sawai H et al.
Gastroenterology. 2017 May;152(6):1383-1394. ＜研究テーマ 2 及び４＞
Induction of IFN-λ3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection.
Murata K et al.
＜研究テーマ 1＞
Gut. 2018 Feb;67(2):362-371.
Hepatitis B Virus (HBV) Core-Related Antigen During Nucleos(t)ide Analog Therapy Is Related to Intra-hepatic HBV Replicationand Development of Hepatocellular Carcinoma.
Honda M, Shirasaki T, Terashima T, Kawaguchi K, Nakamura M, Oishi N, Wang X, Shimakami T, Okada H, Arai K, Yamashita T, et a l.
J Infect Dis. 2016 Apr 1;213(7):1096-106.
＜研究テーマ 1＞
Inhibition of microRNA-214 ameliorates hepatic fibrosis and tumor incidence in platelet-derived growth factor C transgenic mice.
Okada H, Honda M, et al.
＜研究テーマ 2 及び４＞Cancer Sci. 2015 Sep;106(9):1143-52.
Impaired interferon signaling in chronic hepatitis C patients with advanced fibrosis via the transforming growth factor
beta signaling pathway.
＜研究テーマ１＞
Shirasaki T, Honda M et al.
Hepatology. 2014 Nov;60(5):1519-30.
Hepatic interferon-stimulated genes are differentially regulated in the liver of chronic hepatitis C patients with different
interleukin-28B genotypes.
Honda M, Shirasaki T, Shimakami T, Sakai A, Horii R, Arai K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Okada H, Murai K, Nakamura M, et al.
Hepatology. 2014 Mar;59(3):828-38.
＜研究テーマ１＞
MicroRNA-27a regulates lipid metabolism and inhibits hepatitis C virus replication in human hepatoma cells.
Shirasaki T, Honda M et al.
＜研究テーマ１＞
J Virol. 2013 May;87(9):5270-86.
Association of interleukin-28B genotype and hepatocellular carcinoma recurrence in patients with chronic hepatitis C.
Hodo Y, Honda M et al.
＜研究テーマ３＞
Clin Cancer Res. 2013 Apr 1;19(7):1827-37.
Discrete nature of EpCAM+ and CD90+ cancer stem cells in human hepatocellular carcinoma.
Yamashita T, Honda M et al.
＜研究テーマ３＞Hepatology. 2013 Apr;57(4):1484-97.
Malnutrition impairs interferon signaling through mTOR and FoxO pathways in patients with chronic hepatitis C.
Honda M, Takehana K, Sakai A, Tagata Y, Shirasaki T, Nishitani S, Muramatsu T, Yamashita T, Nakamoto Y, Mizukoshi E, Sakai Y, et al.
Gastroenterology. 2011 Jul;141(1):128-40＜研究テーマ１＞
Identification of a secretory protein c19orf10 activated in hepatocellular carcinoma.
Sunagozaka H, Honda M et al.
＜研究テーマ５＞
Int J Cancer. 2011 Oct 1;129(7):1576-85.
Acyclic retinoid targets platelet-derived growth factor signaling in the prevention of hepatic fibrosis and hepatocellularcarcinoma development.
Okada H, Honda M et al.
＜研究テーマ 2 及び４＞Cancer Res. 2012 Sep 1;72(17):4459-71.
A liver-derived secretory protein, selenoprotein P, causes insulin resistance.
Misu H, Takamura T et al.
＜研究テーマ６＞
Cell Metab. 2010 Nov 3;12(5):483-95.
Differential interferon signaling in liver lobule and portal area cells under treatment for chronic hepatitis C.
Honda M, Nakamura M et al.
＜研究テーマ１＞
J Hepatol. 2010 Nov;53(5):817-26.
Hepatic ISG expression is associated with genetic variation in interleukin 28B and the outcome of IFN therapy for chronic
hepatitis C.
Honda M, Sakai A et al.
＜研究テーマ１＞
Gastroenterology. 2010 Aug;139(2):499-509.
Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C
Tanaka Y et al.
Nat Genet. 2009 Oct;41(10):1105-9.
＜研究テーマ１＞＜公的資金獲得状況

過去 5 年間＞

肝類洞内皮のバリア破綻を契機とする非アルコール性脂肪性肝炎の発症と肝発がん機序の解明（AMED)(2023-）（代表）
B型肝炎ウイルス排除に向けた新規治療法の最適化と学術基盤の確立（AMED）（2022-）（代表）
肝微小環境の構造理解に基づく新たな代謝性肝疾患治療の確立（基盤研究A）（2021-）（代表）
運動と非アルコール性脂肪肝炎の改善をつなぐ制御分子機構の解明（基盤研究B)（2021-）（分担）

Nucleotide analog製剤の宿主免疫賦活機能を利用してB型肝炎のHBs抗原消失向上を目指す治療法の開発および創薬に関する研究（AMED）（2022-）（分担）

肝類洞内皮のバリア破綻と生活習慣病に起因する非B非C型肝炎・肝がん発症機序の解明（AMED）(2020-2022）（代表）
包括的1細胞遺伝子解析技術の肝細胞腺腫の早期診断へ適用（基盤研究C)（2020-2022)（分担）

肝硬変における炎症細胞社会の解明 新学術領域研究 予防を科学する炎症細胞社会学（2017-2021)（分担）
DOCK11ノックダウンによりcccDNA排除の新規抗HBV治療応用への基礎研究（基盤研究C)（2018-2021)（分担）
NAFLD/NASH肝組織リン酸化活性プロファイリングと新規治療標的分子の同定（基盤研究B）（2018-2020）（代表）