コーガアイソトープWEBセミナー

ガンマ線滅菌バリデーション
最大許容線量の設定、滅菌線量設定試験、線量分布試験、規格の最新動向について

2024年8月21日
株式会社コーガアイソトープ
松本 敦（ISO/TC198 WG2国内主査）
1

滅菌バリデーションの目的
ガンマ線照射により・製品に付着している微生物が減少する
・製品の物性に変化が生じる（強度・色・臭い）
照射量が多く（線量が高く）なると→ それぞれ影響が大きくなる
滅菌バリデーションの目的①製品性能に問題が生じない上限の線量を決定する。
②滅菌が保証できる下限の線量を決定する。
③上記の2条件(上⇔下限)を満たす照射条件を決定する。
→

安定して継続する必要がある
2

放射線滅菌に関する規格の関係
滅菌バリデーション基準
薬生監麻発1021第5号 （令和4年10月21日）
ISO11137-1
JIS T 0806-1
放射線滅菌の要求事項

滅菌バリデーション基準
要求事項
ISO 13004

ISO11137-2
JIS T 0806-2
滅菌線量の確立
ISO11137-3
JIS T 0806-3
線量測定の指針
ISO/TS 11137-4
TSのためJISなし
照射プロセス管理の指針

JIS T 0806-2附属書JA
滅菌線量の確立(拡張VDmax)
ISO11737-1
JIS T 11737-1

指針

バイオバーデン測定

ISO11737-2
JIS T 11737-2
無菌性の試験

要求事項

3

プロセス開発・バリデーション項目
製造販売業者

コーガアイソトープ（照射受託）

製品適格性の確認

据付適格性の確認 (IQ)

①最大許容線量の設定

運転適格性の確認 (OQ)

②滅菌線量の設定③稼働性能適格性の確認 (PQ)
製品標準書の作成④プロセス有効性の維持プロセス有効性の維持
4

検討・実施内容①ガンマ線照射の影響は？最大許容線量の設定
・ガンマ線滅菌に適さない物質がある・どこまでの線量であれば、問題ないか？
・長期安定性評価と有効期間の設定②滅菌線量設定方法は？滅菌線量の設定
・製品形状・構造、付着菌数による設定方法を検討
・求められる無菌性保証レベル（ＳＡＬ）の確認③照射方法は？線量分布試験の実施
・梱包形態、載荷形態の検討

5

検討・実施内容①ガンマ線照射の影響は？最大許容線量の設定
・ガンマ線滅菌に適さない物質がある・どこまでの線量であれば、問題ないか？
・長期安定性評価と有効期間の設定②滅菌線量の設定方法は？最小線量の設定
・形状、構造、付着菌数による設定方法を検討
・求められる無菌性保証レベル（ＳＡＬ）の確認③照射方法は？線量分布試験の実施
・梱包形態、載荷形態の検討

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最大許容線量とは？
照射を実施する際、製品外装箱を照射容器に充填して照射します。
照射容器
ガン
マ
線製品

照射方向

線量分布

電子レンジで物を温める時と同じように、最大と最小線量の差が生じます。
7

最大許容線量とは？
照射を実施する際、最小線量位置は滅菌線量(例：25kGy)以上照射する必要があるため、最大線量位置は最小線量位置より、高い線量が照射されます。
最大線量位置

照射容器
ガン
マ線

製品

照
射方
向

最小線量位置
線量分布

最大線量位置の線量でも製品に問題が発生しないことを確認します。(最大許容線量の設定)
8

照射による材質劣化とは？
Q：照射により、材質が変化するの？
Ａ：高分子材料に放射線が照射された際、活性点（ポリマーラジカル）が発生し、材料に架橋や分解の影響が現れます。

9放射線照射による強度変化（空気中）
主な高分子材料

強度変化優劣ポリエチレン優

ポリアミド（ナイロン）

優ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）

優

ポリカーボネート良

メタクリル（アクリル）樹脂

良

ポリプロピレン劣※１

ポリアセタール劣※２※１ 耐放射線原料の市販あり※２ 当社と滋賀県立大学で耐放射線品を共同開発中
10

材料選定の際に参考になる資料
AAMI TIR17:2017
Compatibility of materials subject to sterilization
滅菌による材料の適合性
各滅菌法（放射線、EO、湿熱、乾熱、過酸化水素、オゾン）による変化の機構や材質影響が紹介されている。

11

材料選定ガイドライン①①ほとんどのポリマーは、50kGy以下で使用可能です。
しかし、いくつかのポリマー（例：ポリプロピレン、ポリア
セタール、PTFE等）は分解され強度が低下します。
②芳香族ポリマー中に存在するベンゼン環は、安定剤として作用します。スチレン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリスルホン等が該当します。
③酸化防止剤・紫外線安定剤は、耐放射線性を向上させます。
しかし、これらの添加剤が生体適合性に与える影響を考慮する必要があります。

AAMI TIR17:2017より抜粋
12

材料選定ガイドライン②④酸素透過性が低い材料ほど、耐放射線性は上がります。
⑤ポリ塩化ビニル（PVC）とポリカーボネート（PC）は、物理的特性はあまり低下しませんが、低い線量で着色します。

⑥ポリエチレン（PE）、ポリ塩化ビニル（PVC） 、ポリウレタン(PU)は照射臭が多いポリマーです。酸化防止剤の使用、高分子量ポリマーの使用によって、臭気を軽減できる可能性があります。

AAMI TIR17:2017より抜粋
13長期安定性評価と有効期間の設定
最大許容線量で処理した場合でも，製品はあらかじめ定めた有効期間中，機能的な要求事項に適合しなければならない。

２年後 確認用
2年後に試験
照

１年後 確認用

射６ヶ月後 確認用
直後 確認用
加速試験用

1年後に試験6か月後に試験直後に試験
ISO11137-1規格上、加速試験が提案されています(AAMI TIR17)が、「実時間試験の代用にはならない。」（ISO11137-1 A.8.1参照）

滅菌医療機器の製造販売承認（認証）申請が必要な場合、加速試験の結果で申請し、申請中に経時データを取得する方法があります。
14

滅菌医療機器申請上の注意事項• 注意する箇所
別紙記載例１

ウ.線量分布最大線量

ウ.最大許容線量

材料安定性試験は線量分布の最大線量ではありません。

15

滅菌医療機器申請上の注意事項• 通知への対応
現在、医機連・MTJAPANの滅菌WGより、修正版の通知を再度出して貰うように交渉中。
早急な対応が期待できないため、審査官より妥協案が示されていますので、対応して下さい。
ウ.線量分布
最大線量〇〇kGy（最大許容線量〇〇kGy）

16

滅菌医療機器申請上の注意事項• 別添資料 宣誓書（記載例）（最大許容線量での） を追記

参考資料：（一社）日本医療機器産業連合会 法制委員会
変更手続きに関する検討WG QMS委員会 放射線滅菌TF「放射線滅菌製品の滅菌実務と承認申請に関する通知にかかる対応について」
https://www.jfmda.gr.jp/wp/wp-content/uploads/2020/07/0ff1b80459fe470ef648826b1b68c453.pdf

17

【参考】一次包装に関連する技術規格
••

•

•

•

•

JIS T 0841-1:2019（ISO11607-1:2006 Amd.1:2014）
最終段階で滅菌される医療機器の包装－第1部：材料、無菌バリアシステム及び包装システムに関する要求事項
現在ISO最新規格は、ISO11607-1:2019である。
JIS T 0841-2:2019（ISO11607-2:2006 Amd.1:2014）
最終段階で滅菌される医療機器の包装－第2部：成形、シール及びプロセスのバリデーション
現在ISO最新規格は、ISO11607-2:2019である。
ASTM F88/F88M-15
フレキシブルバリア材のシール強度の標準試験法
ASTM F1886/F1886M-16
目視検査によるフレキシブルパッケージングのためのシールの完全性を決定するための標準試験法
ASTM F1929-15
染料浸透による多孔質医療パッケージのシール漏れを検出するための標準試験
方法
ASTM F1980-16
滅菌医療機器バリアシステムの加速劣化の標準ガイド
18検討・実施内容①ガンマ線照射の影響は？最大許容線量の設定
・ガンマ線滅菌に適さない物質がある・どこまでの線量であれば、問題ないか？
・長期安定性評価と有効期間の設定②滅菌線量の設定方法は？最小線量の設定
・形状、構造、付着菌数による設定方法を検討
・求められる無菌性保証レベル（ＳＡＬ）の確認③照射方法は？線量分布試験の実施
・梱包形態、載荷形態の検討

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「滅菌」を保証する
初期菌数＝1000個の例

製品に微生物が存在する確率＝

＝

1,000
100
10
生1
残菌 0.1
数 0.010.001
0.00010.00001
0.000001

D10値

1
100万

100万個の製品に1個の微生物が生残している

理論的に証明する＝滅菌保証
滅菌線量
線量（ｋＧｙ）

SAL：無菌性保証水準（ＳＡＬ＝10-6）0.000001＝10-6＝

1100万に到達20様々な微生物のD10値 D 値：菌数が1/10になる線量
10

黄色ブドウ球菌 0.2kGy

微生物の種類により放射線抵抗性が異なります。

サルモネラ菌0.2-0.8kGy

放射線に弱いStaphylococcus aureus

大腸菌

0.1-0.5kGy

放射線に弱いSalmonella enteritidis

放射線に弱い芽胞形成菌

セレウス菌

緑膿菌 0.1kGy

Escherichia coli

2.1kGy放射線に強い

放射線に弱いPseudomonas aeruginosa

Bacillus cereus

写真：ヤクルト中央研究所HPより
D10値：放射線滅菌の現状と展望（Ⅲ.生薬・漢方）より

21

線量増加と菌数減少
1,000
100
10
生1存
菌 0.1
数 0.010.001
0.00010.00001
0.000001

放射線に強い微生物
弱い微生物が存在する
傾きは放射線抵抗性による

赤線は黒に比べ、放射線抵抗性が強い
黒
赤青線量（ｋＧｙ）
D10値

D10値
（ＳＡＬ＝10-6）
青線は黒に比べ、放射線抵抗性が弱い

医療機器・医薬品に求められる水準

菌数と菌種により滅菌線量が変化する SAL：無菌性保証水準
22

滅菌線量を決める方法
バイオバーデン（BB）:滅菌前の製品に付着した生存している微生物

方法

内容

方法1

製品のバイオバーデンとSDRを持つ微生物群の抵抗性を比較して設定

方法2（2A or 2B）

製品バイオバーデンの抵抗性により設定

15 or 25

製品のバイオバーデンとSDRを持つ微生物群の抵抗性を比較して設定

VDmax

SD

JIS T 0806-2:2014
SDR＝標準抵抗性分布(後ほど説明します)
VDmaxは方法１の考え方を、簡略化した方法です。
23

滅菌線量設定法の選択
バイオバーデン
測定

不可能

方法2

【方法２ 】〇適切な滅菌線量が設定できる
×線量設定コストが高い

VDmax【VDmax】
線量と上限バイオバーデンが決められている。
例）25kGy・・・1,000個以下

可能
VDmax
が適用可？

可能

少しでも線量を下げたい

方法1 または 方法 2
【方法1 】△安全マージンを確保しながら線量を設定△線量設定コストはVDmaxより割高〇線量設定コストが安い
×安全マージンを確保するため、過剰な滅菌線量が設定される。

24

標準抵抗性分布(SDR)（方法1,VDmax）
D10値(kGy)

存在頻度(%)

1.0651.5222.062.532.813.10.8

3.40.43.70.1

4.00.1

4.20.01モデル製品 に各D10値の微生物が表の割合で存在していると仮定する。

D10値(菌数が1/10になる線量)

放射線
抵抗性高い

存在頻度
放射線抵抗性低い
1979年、外科用ガウンから分離したBBに由来し、放射線抵抗性が高くなるように評価したもの。
25

各抵抗性菌群とSDRの生残曲線の関係例）BB＝1000個として・・・

生残菌数

10 3
10 2
10 1
10 0
10-1
10-2
10-3
10-4
10-5
10-60

D10値= 1.0 kGy
D10値= 1.5 kGy
存在頻度＝65.5%
D10値= 2.0 kGy
存在頻度＝22.5%
D10値= 2.5 kGy
存在頻度＝6.3%
D10値= 2.8 kGy
存在頻度＝3.2%
D10値= 3.1 kGy
存在頻度＝1.2%
D10値= 3.4 kGy
SDR
存在頻度＝0.8%
D10値= 3.7 kGy
存在頻度＝0.4%
D10値=標準抵抗性分布の生残曲線
4.0 kGy
存在頻度＝0.1%
D10値= 4.2 kGy
存在頻度＝0.07%
存在頻度＝0.007%

510152025

線量(kGy)26

SDRの規定のSALを達成する線量（kGy）

初期菌数による生残曲線が計算できます
JIS T 0806-2:201427

滅菌線量設定の概要（方法１）
製品のBBが100だったとして・・・
1,000100
生 101
存菌 0.1
数 0.010.001
0.00010.00001
0.000001

検定
線量

滅菌線量

8.0kGy21.2kGy

不合格
合格
合格

線量
（ＳＡＬ＝10-2）（ＳＡＬ＝10-6）

標準抵抗性分布と対象製品の抵抗性分布を比較して滅菌線量を決定する。
28

滅菌線量設定の予備試験

製品形状

バイオバーデン

製品形状・材質・構造より、バイオバーデン測定試験、無菌性の試験方法を検討。
抗菌性の有無？
バイオバーデン情報より、滅菌線量設定方法を検討。

菌数、菌種

29

製品ファミリーの考え方
製品毎に滅菌線量の確立を実施する必要はある？
↓いいえ。製品ファミリーを定義し、代表製品でOK！
【留意点】• 製品ファミリーと代表製品の根拠を文書化すること。
• 各製品のバイオバーデンの変動要因を検討すること。
• 製品ファミリーの代表製品が不合格になった場合、製品ファミリーすべてが不合格になるリスクがあります。

↓
製品ファミリーと代表製品の選定が重要(次項参照)
30

バイオバーデンに影響を与える要素
製品材料、材質
部品・包装
製品形状、寸法
製造プロセス
製造設備、装置製造環境
製造場所

バイオバーデンに影響を与える可能性がある31

ファミリーを代表する製品の検討
ファミリーを代表する製品は、微生物の数・タイプを基準に選定します。
マスター製品 大きな耐滅菌性をもつ製品

類似製品BBの数とタイプが類似している

模擬製品

模擬的に製造した製品
32

候補製品のファミリーへの採択方法
文書での採択製品が類似しており、軽微な相違点のみの場合は文書で定義する。
AAMI TIR 35 5.1＆Annex B 参考

バイオバーデン バイオバーデンの数・タイプで定義する。
での採択

線量監査による 代表製品の検定線量を照射し、無菌性の試験を実施して定義する。
採択（耐放射線性を評価する）

33

参考資料：製品ファミリー【JIS T 0806-2:2014 4項】
製品を製品ファミリーにまとめて、滅菌線量の確立、滅菌線量監査を実施して良い【4.1】。

製品ファミリーの代表製品が滅菌線量の設定・監査に不合格になった場合、製品ファミリーのすべてが不合格になります【4.5】製品ファミリーを定義するための基準を文書化しなければならない【4.2.1】。

製品BBの変動要因【4.2.1】
検討が必要a)原材料の性質・供給源b)構成部品c)製品設計・寸法d)製造プロセスe)製造機器f)製造環境
g)製造場所注意！

製品を製品ファミリーに含めるとき・製品に関連した変動要因が類似し、適正に管理されている【4.2.2】
・バイオバーデンが類似の微生物の数・放射線抵抗性で構成されている【4.2.3】
・複数個所で製造されている場合は、明確な根拠を示し、記録を残す【4.2.4】a)製造場所間の地理・気候条件の差異
b)製造プロセス・環境の差異についてBBに及ぼす影響を考慮する
c)原材料の供給源・生産副資材（水など）バイオバーデン測定と、菌種同定の実施を推奨いたします。
製品ファミリーを代表する製品

次のいずれかで代表する【4.3.1.2】a)マスタ製品b)類似製品c)模擬製品

マスタ製品【4.3.2】
他のメンバー製品より大きな耐滅菌性をもつ製品

製品に存在する微生物の数・放射線抵抗性を基準とする【4.3.1.1】。

次の事項に留意する【4.3.1.3】a)微生物の数b)微生物の放射線抵抗性c)微生物が発生する環境d)製品寸法e)構成部品の数f)製品の複雑性g)製品製造の自動化の程度h)製造環境a)微生物が多い製品
b)放射線抵抗性の強い菌が付着している製品
c)微生物が多い環境で製造された製品d)より大きなサイズの製品e)構成部品が多い製品f)より複雑な製品
g)人手を多く入っている製品
h)微生物が多い環境で製造された製品

模擬製品【4.3.4】【4.3.1.3】項に留意して代表製品を選ぶ必要があります。
通常はマスタ製品を選択します。

類似製品【4.3.3】
同一の耐滅菌性をもつ製品
a)無作為で選択b)？

耐滅菌性が同等以上の模擬製品

その際、各製品のバイオバーデン情報（数・菌種）を把握しておくことを推奨いたします。
その情報は、代表製品を選択した根拠・記録として活用できます。

34

製造頻度による設定方法の適用方法◆単一製造バッチ（製造頻度の目安：3か月間隔）
製造バッチ毎に線量設定を実施します。

製造設定

製造設定

◆複数製造バッチ（日常生産品）
初回に線量設定を実施し、３カ月毎（条件によっては１カ月毎）にバイオバーデン測定と線量監査を実施します。

製造

設定

ＢＢ測定・監査

ＢＢ測定・監査35

VDmax25(単一製造バッチ)
平均バイオバーデンを測定

製造バッチ毎検定線量 照射製品10個×1バッチ
平均バイオバーデンに対応する
検定線量 の決定

製品10個×1バッチ

無菌性の試験（菌の有無を検査）

SAL=10-6 を満たす
滅菌線量 ２５ｋＧｙ の決定

陽性数 １個以下で合格

36

25
VDmax (複数製造バッチ：日常生産品)
平均バイオバーデンを測定

線量
設
定

設定

検定線量 照射製品10個×3バッチ
平均バイオバーデンに対応する
検定線量 の決定

製品10個×1バッチ

無菌性の試験（菌の有無を検査）

SAL=10-6 を満たす
滅菌線量 ２５ｋＧｙ の決定

陽性数 １個以下で合格

37

25
VDmax (複数製造バッチ：日常生産品)

ＢＢ
測定

平均バイオバーデンを測定

製品10個×1バッチ

検定線量 照射線量
監査

監査

３カ月毎

VDmax15 or 17.5
方法1（BB1.5以下） は、1か月毎
無菌性の試験（菌の有無を検査）

陽性数 １個以下で合格

製品10個×1バッチ

３カ月毎※検定線量は滅菌線量設定時の線量38

VDmax SD 法
ISO/TS 13004 から JIS T 0806-2 附属書JA に取り入れられました。2022年10月、ISO 13004へ格上げしました。

線量(kGy)17.5
2022.527.53032.5
35

上限BB
9.0
45220
5,000
23,000100,000
440,000

15kGy / 1.5
VDmax1525kGy / 1,000
VDmax25ISO11137-2※この規格を取り入れていない国もあるので、輸出する際には注意が必要です！
39

医療機器以外の10-5～-3保証方法
Q：放射線での殺菌(滅菌？)を保証する規格はないの？
A：残念ながら国内規格にはありません。
米国のAAMI(エイミー(米国医療機器振興協会))規格に、10-5～-3を保証する方法が規定されています。
VDmaxSD法にて10-5～-3を保証する規格
AAMI TIR76:2021 Sterilization of health care products—Radiation—Substantiation of a selected sterilization doseat a specified sterility assurance level: Method VDmaxSD-S。
AAMIのサイトよりTIR76:2021を購入すると計算ツールのサイトを教えてもらえます！！

40

AAMI TIR76 Calculation Tool

複数製造バッチ
単一製造バッチ
平均バイオバーデン
10-6～10-3で選択

41

AAMI TIR76 Calculation Tool

滅菌線量選択SIPを入力無菌性の試験の検体数を選択可能
10 or 30 or 90

42

AAMI TIR76 Calculation Tool

検定線量 算出値
線量監査時の増加線量43検討・実施内容①ガンマ線照射の影響は？最大許容線量の設定
・ガンマ線滅菌に適さない物質がある・どこまでの線量であれば、問題ないか？
・長期安定性評価と有効期間の設定②滅菌線量の設定方法は？最小線量の設定
・形状、構造、付着菌数による設定方法を検討
・求められる無菌性保証レベル（ＳＡＬ）の確認③照射方法は？線量分布試験の実施
・梱包形態、載荷形態の検討

44

線量分布試験の実施例
最小25kGy～最大40kGyの検証

線量分布費用削減のため、OQ(照射装置線量分布)の最大・最小位置のみで評価することも可能です。

格子状に線量計を取り付け最大線量36.5kGy

製品密度0.19g/cm3

最小線量

最大／最小比1.28

28.5kGy

アラニン線量計

・３回実施して数値を平均します
・線量計の誤差（±５％）を考慮し、範囲内に入ることを確認します。
45

照射容器への充填例

照射容器

最小線量～最大許容線量の幅が狭い場合

ガン
マ線照射方
向製品

例①

例②

線量分布
1号機照射装置線量分布
シミュレーション結果

46

当社の線量トレーサビリティ
国家標準

英国国立物理学研究所（NPL)
校正：２年毎トランスファー
線量計

NPLアラニン線量計
電離箱式線量計

社内常用線量計

同条件で照射アラニン線量計
校正確認：3ヶ月毎
アラニン線量計の校正曲線作成（ラジカル量－線量）

実用照射開始までの流れ
最大許容線量・最小線量の決定
予備試験

最大許容線量の設定

1～2 ｹ月

6 ｹ月 ～
微生物試験
予備試験

滅菌線量設定試験

1～2 ｹ月

1.5 ～３ ｹ月
線量分布試験
2週間

契約・取り決め等

実用
照
射の開始

書類関連

48

実用照射開始後の注意事項（プロセス有効性の維持）※３ヵ月毎のバイオバーデン測定、滅菌線量監査が必要（複数製造バッチの場合）です。
→次回改定予定（2024年内）のISO11137-1では、サンプリング間隔が4ヶ月を超えないことが定義される予定です。

※製品箱形状・重量が変更になるとき、線量分布の再測定が必要になる場合があります。
※仕様書の内容（品目追加、製品形状の変更など）が変更になる場合は、事前に改訂が必要です。

49

滅菌保証の条件「滅菌保証」する条件

無菌バリア【製造業者】• 一次包装の無菌バリア• バイオバーデン安定性• 線量監査バイオバーデン安定性【照射会社】• 線量保証（線量分布）

滅菌保証

線量監査

線量保証
(線量分布)

50

ISO11137’s と JISの最新動向
年/月

ISO規格（版）

年/月

JIS規格

2013/05 ISO/TS 13004:2013(1)2014/09

JIS T 0806-2:2014附属書へ

2013/06 ISO11137-2:2013(3)2014/09

JIS T 0806-2:2014

2013/07 ISO11137-1:2006(1)Amd.1

2015/10

JIS T 0806-1:2015

2017/06 ISO11137-3:2017(2)2022/10

JIS T 0806-3:2022

2018/11 ISO11137-1:2006(1)Amd.2

2022/10

JIS T 0806-1:2022

2020/06 ISO/TS11137-4:2020(1)-2022/06 ISO11137-2:2013(3)Amd.1

遅れてい
ます-

2022/10 ISO13004:2022(1)2024/XX ISO11137-1:20XX

TS規格のため、予定なし
2023年6月、JIS化手続開始
2025年3月末 JIS化見込み
2023年6月、JIS化手続開始
2025年3月末 JIS化見込み
2023年6月、JIS化手続開始
2025年3月末 JIS化見込み

青字：2024年8月21日現在 有効規格
51

微生物試験から実用照射まで
菌数測定

実用照射

滅菌ﾊﾞﾘﾃﾞｰｼｮﾝ

試験
照射

微生物同定

線量設定

ｴﾝﾄﾞﾄｷｼﾝ測定

無菌性の試験

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検定
照射

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