J Cardiol 2005 Aug; 46（2）: 63 – 70

冠攣縮性狭心症における病態の活動性と血清 C 反応性蛋白値に関す
る検討
片山

直之

中尾

浩一

堀内

賢二

Disease Activities and Serum CReactive Protein Levels in Patients
With Vasospastic Angina Pectoris
Naoyuki KATAYAMA, MD
KoichiNAKAO, MD

Kenji

HORIUCHI, MD

笠 貫宏HiroshiKASANUKI, MD, FJCC＊

本 田

喬

TakashiHONDA, MD, FJCC＊

Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Objectives. To evaluate the relationship between serum C-reactive protein（CRP）levels and diseaseactivities of vasospastic angina pectoris.
Methods. We reviewed 284 consecutive patients who underwent the coronary artery vasospasm provocation test with intracoronary administration of acetylcholine. No patient had significant organic stenosis in
the coronary artery on control angiography. No patient was given nitrates, calcium channel blockers,
aspirin or statins before the provocation test. Serum CRP levels were measured on the day before theprovocation test.
Results. Significant transient coronary artery stenoses associated with chest symptoms and ST-T
changes in electrocardiogram was found in 132 patients（positive group）, but the remaining 152 showed no
spasm（negative group）. Serum CRP levels were significantly higher in the positive group than in the negative group（0.29 ± 0.12 vs 0.08 ± 0.06 mg/dl, p ＜ 0.01）. Furthermore, high frequency of angina pectoris（＞− 3 times/week）, low dose of acetylcholine required to induce vasospasm, provocation of total occlusionand provocation of multivessel spasm were associated with significantly higher serum CRP levels in thepositive group. Multivariate logistic regression analysis showed low dose of acetylcholine required toinduce vasospasm as the strongest predictor of elevated levels of serum CRP（p ＜ 0.001, odds ratio 4.52,
95% confidence interval 2.00−10.44）.
Conclusions. Serum CRP levels were related to the inductivity of coronary artery spasm in patients clinically suspected of having vasospastic angina pectoris. Inflammation may be important in the disease activity through the endothelial dysfunction of coronary artery trees.
─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────J Cardiol 2005 Aug ; 46（2）: 63−70

Key Words
Coronary vasospasm
Endothelium

Acetylcholine

はじめにAngina pectoris C-reactive proteinは局所的な炎症によって全身性に惹起されるサイトカ
インに活性化された肝細胞で合成される急性期反応物

冠攣縮性狭心症の病態・機序はいまだ完全には解明質の一つで，非特異的ではあるが，鋭敏な炎症の指標

されていないが，動脈硬化を基礎とした血管内皮機能とされている6,7）．器質的動脈硬化病変を有する狭心障害が重大な影響を及ぼしていると考えられてい症例においては，その病態の活動性を反映しうること

1−5）

る

．一方，C 反応性蛋白（C-reactive protein : CRP）

が報告されているが 8），冠攣縮性狭心症例における病──────────────────────────────────────────────
済生会熊本病院 心臓血管センター : 〒 861−4193 熊本県熊本市近見 5−3−1 ; ＊東京女子医科大学 循環器内科，東京Cardiovascular Center, Saiseikai Kumamoto Hospital, Kumamoto ; ＊ Department of Cardiology, Tokyo Women s Medical University,
Tokyo
Address for correspondence : KATAYAMA N, MD, Cardiovascular Center, Saiseikai Kumamoto Hospital, Chikami 5−3−1,
Kumamoto, Kumamoto 861−4193 ; E-mail : naoyuki@estate.ocn.ne.jp
Manuscript received February 7, 2005 ; revised March 30, 2005 ; accepted April 1, 2005

63

64

片山・中尾・堀内 ほか

勢との関係は明らかでない．
冠攣縮性狭心症の活動性が血清 CRP 値に関連する

対象と方法
対

器質的有意狭窄が認められなかった場合には，続けてAch 負荷冠攣縮誘発試験を実施する旨も説明して同意か否かを検討した．

1

実施の同意を得た．さらに，対照冠動脈造影において象を取得した．
統計的解析には StatView J-5.0 を用いた. 連続変数は
平均±標準偏差で示し，2 群間の比較には対応のない

2000 年 9 月− 2004 年 9 月の 4 年間に，早朝安静時にStudent の t 検定を用いた．3 群間の比較には一元配置

おける胸部症状（胸痛，胸部圧迫感，胸部絞扼感）の複分散分析法を用いたのち，Tukey-Kramer 法による数回の自覚から冠攣縮性狭心症を疑われて済生会熊本

post-hoc test を行った．非連続変数の出現頻度の比較

病院心臓血管センタ ーに入院し，アセチルコリン

はχ2 検定または Fisher の直接確率計算法で行った．い（acetylcholine : Ach）負荷冠攣縮誘発試験を施行されたずれの場合も p ＜ 0.05 を有意差の判定とした．多変量295 例のうち，284 例が以下の除外基準に該当しな

解析は単変量解析で有意であった因子に関して，ロジかった．1）心筋梗塞の既往，2）経皮的冠動脈形成

スティック回帰モデルを用いて行った．

術・冠動脈バイパス術の既往，3）対照冠動脈造影に結おける器質的有意狭窄［American Heart Association（AHA）分類 75%9）以上］の存在，4）感染症，自己免疫果

対象 284 例中，132 例は冠攣縮誘発が陽性，残りの性疾患などの炎症性疾患の併存，5）肝・腎機能障害，

152 例は陰性と判定された．陽性群 132 例中，11 例は悪性疾患の併存，6）Ca 拮抗薬，硝酸薬，アスピリン，

左冠動脈に対する Ach 負荷のみで攣縮を誘発して造影スタチンの服用歴．

所見，症状が自然寛解せずに遷延して硝酸イソソルビ

この 284 例を後ろ向きに検討した．

ドを投与されたため，右冠動脈に対する Ach 負荷は行われなかった．

2

方法

Ach 負荷冠攣縮誘発試験の前日に血液検査を施行し

1

患者背景

て，血清 CRP 値を N-アッセイ LA CRP-S D-type（ニッ

年齢，性，冠危険因子，腎機能などのいずれに関し

トーボーメディカル製）によるラテックス凝集比濁法ても冠攣縮誘発陽性群と陰性群との間に有意差は認めで測定した．

られなかった（Table 1）．

Ach 負荷冠攣縮誘発試験では，Judkins 法を用いて対冠攣縮誘発の有無と血清 CRP 値

照冠動脈造影を施行したのち，左冠動脈から生理食塩2

水 5 ml に希釈した Ach 20，50，100μg を漸増的に冠注

血漿 CRP 値は冠攣縮誘発陽性群で陰性群よりも有した．それぞれの Ach 負荷は 20 秒間で行い，冠注開意に高値だった（0.29 ± 0.12 vs 0.08 ± 0.06 mg/dl, p ＜始 1 分後に冠動脈造影を行った．冠注後 3 分間以上の0.01 ; Fig. 1）．

経過を待ってから，つぎの用量の Ach を負荷した．左症状の出現頻度と血清 CRP 値

冠動脈に対する誘発試験終了後，右冠動脈に対しても

3

同様の方法で Ach 20，50μg を負荷した．誘発陽性は，

冠攣縮誘発陽性 132 例中，23 例は検査前の特異的胸冠動脈造影上 AHA 分類 90% 以上の狭窄または完全閉部症状（安静時胸痛，圧迫感，絞扼感）の出現頻度が週塞を惹起して，かつ特異的胸部症状の再現と心電図上3 回以上，64 例は週 1 回または 2 回，45 例は週 1 回未で明らかな ST-T 変化とを随伴した場合と定義した．

満だった．血清 CRP 値は週 3 回以上群で最も高値を示

Ach 負荷により冠攣縮を誘発して 5 分間以上経過してし，週 1 回未満群との間に有意差を認めた（0.36 ±も造影所見，症状が自然寛解しなかった際は，その時0.09 vs 0.30 ± 0.11 vs 0.24 ± 0.14 mg/dl, p ＜ 0.05 ;点で硝酸イソソルビド 2.5−5 mg を冠注して，以降のFig. 2）．

Ach 負荷は中止した．対象すべてについて，検査の前日に冠動脈造影に関して，本人と家族とに説明を行い
J Cardiol 2005 Aug; 46（2）: 63 – 70

冠攣縮性狭心症と C 反応性蛋白値

Table 1（

65

Patient characteristics
Positive group（n＝132）

Negative group（n＝152）p value

Age（yr, mean±SD）

61±8

63±7

0.21

Male/female

76/56

84/68

0.70

Diabetes mellitus

24（18）

23（15）

0.49

Hypertension

28（21）

35（23）

0.71

Hyperlipidemia

15（11）

14（9）

0.55

Cigarette smoking

49（37）

48（32）

0.33

Family history of ischemic heart desease

5（4）

4（3）

0.58

Serum creatinine（mg/dl, mean±SD）

0.9±0.4

0.8±0.5

0.26

Prior myocardial infarction00Prior percutaneous coronary intervention00Prior coronary artery bypass grafting

0

0

）
: %.

Fig. 1 Provocation of coronary artery vasospasm andserum CRP levels
CRP ＝ C-reactive protein.

4

冠攣縮誘発に要した Ach 用量と血清 CRP 値

冠攣縮誘発陽性 132 例中，56 例は陽性所見の出現に

Fig. 2 Frequency of angina and serum CRP levels＞ 3 times/week ＝ frequency of angina pectoris was−more than 3 times a week ; Once or 2 times/week ＝ frequency of angina pectoris was once or 2 times a week ;＜ Once a week ＝ frequency of angina pectoris was lessthan once a week. Other abbreviation as in Fig. 1.

左冠動脈に対する 50μg までの Ach 負荷しか要さなかった（低用量群）が，残りの 76 例は左冠動脈に対す

比 べ て 有 意 に 高 値 だ っ た（ 0.34 ± 0.09 vs 0.26 ±る 100μg または右冠動脈に対する Ach 負荷を要した

0.15 mg/dl, p ＜ 0.01 ; Fig. 4）．

（高用量群）．血清 CRP 値は，低用量群が高用量群に比 べ て 有 意 に 高 値 だ っ た（ 0.42 ± 0.10 vs 0.19 ±6 多枝攣縮誘発の有無と血清 CRP 値

0.14 mg/dl, p ＜ 0.01 ; Fig. 3）．

冠攣縮誘発陽性 132 例中，47 例は多枝攣縮を誘発した（多枝攣縮群）が，残りの 85 例は 1 枝攣縮を誘発す

5

完全閉塞誘発の有無と血清 CRP 値

冠攣縮誘発陽性 132 例中，44 例は冠動脈造影上で完全閉塞を誘発した（完全閉塞群）が，残りの 88 例はAHA 分類 90% または 99% 狭窄までしか現れなかった（非閉塞群）．血清 CRP 値は完全閉塞群で非閉塞群とJ Cardiol 2005 Aug; 46（2）: 63 – 70

るのみにとどまった（1 枝攣縮群）．血清 CRP 値は多枝攣縮群で 1 枝攣縮群と比べて有意に高値だ った（0.39 ± 0.10 vs 0.22 ± 0.13 mg/dl, p ＜ 0.01 ; Fig. 5）．

66

片山・中尾・堀内 ほか

Fig. 3 Dose of acetylcholine required to induce spasm
and serum CRP levels
Abbreviation as in Fig. 1.

Fig. 5 Provocation of multivessel spasm and serum
CRP levels
Abbreviation as in Fig. 1.

Fig. 4 Provocation of total occlusion and serum CRP
levelsAbbreviation as in Fig. 1.

71 枝攣縮誘発の部位と血清 CRP 値

Fig. 6 Location of single vessel spasm and serum CRP
levels
LAD ＝ provocation of spasm in left anterior descending artery ; LCX ＝ provocation of spasm in left circumflex artery ; RCA ＝ provocation of spasm in right coronary artery. Other abbreviation as in Fig. 1.

1 枝攣縮 85 例中，21 例は左前下行枝に，17 例は左回旋枝に，47 例は右冠動脈に誘発された．血清 CRP下）
での攣縮誘発（p ＜ 0.001），完全閉塞誘発（p ＜ 0.01），

値は前 2 者で後者に対して有意に高値を示した

多枝攣縮誘発（p ＜ 0.01）だった．これら 4 因子につい（0.33 ± 0.11 vs 0.31 ± 0.14 vs 0.14 ± 0.13 mg/dl ; p ＜て多変量解析を行ったところ，いずれも有意な正の規0.05 ; Fig. 6）．

定因子であったが，中でも低用量 Ach での攣縮誘発が最も強力だった（p ＜ 0.001，オッズ比 4.52，95% 信頼

8血清 CRP 高値の規定因子

冠攣縮誘発陽性 132 例に関して，血清 CRP 高値（＞−
0.30 mg/dl）の規定因子を確定するために単変量解析，

区間 2.00−10.44 ; Table 2）．

考察

多変量解析を行った．単変量解析で血漿 CRP 高値と冠動脈硬化病変における血管内皮由来の血管弛緩因

有意な相関を示したのは，症状の出現頻度が週 3 回以子の放出不全から，動脈硬化に起因する内皮機能障害

上（p ＜ 0.01），低用量 Ach（左冠動脈に対する 50μg 以が冠攣縮の発生に寄与するところが大きいと考えられ
J Cardiol 2005 Aug; 46（2）: 63 – 70

冠攣縮性狭心症と C 反応性蛋白値

Table 2

67

Predictors of elevated serum C-reactive protein levels
p value

Odds ratio

Frequency of angina pectoris ＞− 3 times/week

＜0.05

2.82

1.02−7.83

Vasospasm provocation by low dose acetylcholine＜0.001

4.52

2.00−10.44

Provocation of total occlusion

＜0.01

3.64

1.59−8.34

Provocation of multivessel spasm

＜0.01

4.04

1.73−9.43

95% con dence intervalている2）．一方，病理組織学的検討により冠動脈にお検討の結果に影響を及ぼしたことが考えられる．1 枝

ける動脈硬化性プラークのびらんおよび破裂部位には

攣縮誘発部位別の血清 CRP 値の比較においては，左多数の炎症細胞が発現していることが示されてお冠動脈に攣縮を誘発した 38 例（左前下行枝 21 例，左10）り ，動脈硬化性病変の発生，進展には炎症が重要な
11）

回旋枝 17 例）で右冠動脈に誘発した 47 例よりも有意役割を担っていることが示唆されている ．冠攣縮性

な高値を示した．同じ 1 枝攣縮誘発例であるならば，狭心症においても，血中好酸球の増多や血清フィブリ

血清 CRP 値も同程度であることが予想される．しかノゲンの高値
13）12），血中マクロファージ刺激因子の高14）し，左冠動脈誘発例には左冠動脈に対する Ach 負荷の値 ，血清 CRP の高値 などが報告されており，炎症みで自然寛解しない造影所見，症状を惹起したため硝の関与が考えられている．本検討は，冠攣縮性狭心症

酸イソソルビドを用いて右冠動脈に対する負荷を続行における病態の活動性が血清 CRP 値によって測られできなくなった 11 例を含んでいる．こうした例におた炎症の程度と相関した可能性を示唆するものであいても右冠動脈に対する負荷を行っていれば，攣縮をる．

誘発した可能性があると考えられる．動脈硬化性の冠Ach 負荷冠攣縮誘発試験は冠攣縮性狭心症に対する動脈疾患においては血管内皮機能障害がび漫性に存在

感度，特異度ともに 90% 以上と優れているが，冠攣すること18,19）や，冠攣縮性狭心症における冠動脈の収縮を誘発しうる Ach 用量は被験者によって異なり，約縮性の異常は特定の部位に限局されるものではなく半数の例で最大用量（左冠動脈に対して 100μg，右冠て，心外膜冠動脈全体にび漫性に存在すること20）が示動脈に対して 50μg）を要したとの報告がある15）．本検されている．冠攣縮性狭心症の活動性が冠動脈床全体

討の多変量解析においては，低用量 Ach（左冠動脈にで汎発的に高まっているのならば，先に行う左冠動脈

対して 50μg 以下）による易攣縮誘発が血清 CRP 高値に対する Ach 負荷時に陽性所見が現れたことが考えらの最も強力な規定因子であり，冠攣縮性狭心症の病態

れる．

の活動性を強く反映したことを示唆するものである．

また，Ach 負荷冠攣縮誘発試験は左右冠動脈に選択

完全閉塞を誘発した 44 例についても，最初の負荷で的に攣縮を誘発しうることや，Ach の作用時間が短くある左冠動脈に対する Ach 20μg のみで誘発された 5

大部分の例で硝酸薬を投与することなく誘発された攣

例や，最終の負荷である右冠動脈に対する 50μg まで

縮が短時間で自然寛解することから，多枝攣縮の証明を要して誘発された 7 例などが混在していた．このこに適している16）．これまでの報告では多枝攣縮は攣縮とから，活動性に差があると考えられ，これらを一つ

誘発陽性例中の 30−76% を占めるとされていの群として扱ったのは適切ではなかった可能性がある16,21−23）．本検討においては 132 例中，47 例（36%）でる．上記の左冠動脈に対する Ach 20μg のみで完全閉あったが，1 枝攣縮誘発のうち 11 例は左冠動脈に対し塞を誘発した 5 例と，右冠動脈に対する 50μg までをてのみで Ach 負荷を中止せざるをえなかったもので，要した 7 例との血漿 CRP 値は同等であったが，有意差多枝攣縮誘発例数を過少評価しているかもしれない．

を生じるには例数が寡少であったかもしれない．

多枝攣縮誘発群においては 1 枝攣縮誘発群よりも血清15−17），当院でも冠攣縮誘発

CRP は有意に高値を示した．冠攣縮性狭心症の活動試験における Ach 負荷を，まず左冠動脈に対して行っ性が左右冠動脈において全汎的に高まって，汎冠動脈たのち，右冠動脈に対して行っている．この順序が本

床的に攣縮の易誘発性が亢進して，その結果として複これまでの報告と同様にJ Cardiol 2005 Aug; 46（2）: 63 – 70

68

片山・中尾・堀内 ほか

本検討はいくつかの限界を含んでいる．第 1 に血清数の部位に攣縮が惹起されたのかもしれない．
ニフェジピン，ジルチアゼムなどの Ca 拮抗薬によCRP 値の測定に高感度測定法を用いなかったことで24），ある．ただし，今回のラテックス凝集比濁法に用いた．一方，血清 CRP 値は器質的試薬（ニットーボーメディカル製 N-アッセイ LA CRP-

冠動脈病変を有する安定狭心症，不安定狭心症例におS D-type）は，高感度 CRP 測定法としてのアメリカ食

27,28），

品医薬品局の認証は受けていないが，検出限界

それを冠攣縮性狭心症例に関しても敷衍しうるか否か（0.004 mg/dl），同時再現性（変動係数 2% 以下）ともにはわからない．冠攣縮性狭心症例に対する Ca 拮抗薬，優れている．また，高感度測定法として認可されてい硝酸薬投与による血清 CRP 値の逓減と病態の安定のる試薬（デイド・ベーリング製 N-ラテックス CRP II）

る薬物療法で冠攣縮性狭心症の予後は改善したが25,26）

突然死の報告もある

ける有害心事故発生の予知因子とされているが14）報告もある ．また，スタチン製剤は血清脂質低下作との間に強い相関性（X ＝ N-ラテックス CRP II，Y ＝用とは独立して抗炎症作用も有することが報告されてN-アッセイ LA CRP-S D-type，Y ＝ 0.9271X ＋ 0.009，．冠攣縮性狭心症の活動性が血清 CRP 値に

r＝ 0.99898，n＝ 97）を有することが確認されている37）．

反映されるのならば，Ca 拮抗薬，硝酸薬という従来第 2 に左冠動脈に対する Ach 負荷のみで強い陽性所見の抗攣縮薬に加えてスタチンやアスピリンの投与も，を誘発したため，右冠動脈に対する負荷を行わなかっ病勢の安定という点からは有効かもしれない．

た 11 例を 1 枝攣縮誘発群の一部として扱ったことでいる

29−31）

近年，CRP は単に炎症の指標であるのみならず，ある．多枝攣縮誘発の可能性もあったかもしれない．

血管壁局所に発現して動脈硬化の発生・進展に直接関除外すべきかとも考えたが，本誘発試験の手順におけ与していることが免疫組織学的な方法で確かめられてる左冠動脈の先行性が，冠攣縮性狭心症の活動性の反おり，CRP の免疫反応性が冠動脈内膜厚と正の相関

映に対する影響に関しても検討すべきかと思われた．

32）を示したこと ，補体系を活性化することによって動33）

脈硬化の形成を促進していること ，内皮細胞におけ34）る接着分子の発現を惹起していること ，単球の動員35）に関与していること ，低比重リポ蛋白を貪食して泡第 3 に予後に関する検討を行っていない点である．冠攣縮性狭心症例における病態の活動性が，予後にいかに影響しうるのかに関しては検討の余地が残っている．

36）

沫細胞の形成に関与していること などが示されてい結る．本研究においても局所での CRP の働きが結果に論影響した可能性はあるかもしれない．血清 CRP 値の

血清 CRP 値は冠攣縮性狭心症例における誘発試験

上昇が冠攣縮性狭心症の活動性亢進の原因なのか結果

での易攣縮性や特異的症状の頻度などと相関した．こなのか明確に知るのは困難であるが，動脈硬化病変にのことは，炎症が汎冠動脈床的な血管内皮機能障害における CRP の発現が血清 CRP 値にいかに反映されるより，冠攣縮性狭心症の病態の活動性に重大な役割をかに関しては検討の余地が残っている．

担っていることを示唆するものである．

要目

約

的 : 血清 C 反応性蛋白（CRP）値と冠攣縮性狭心症における病態の活動性との相関の有無を検討する．
方法 : 臨床徴候から冠攣縮性狭心症を疑われて，アセチルコリン負荷冠攣縮誘発試験を施行した 284 例を後ろ向きに検討した．対照冠動脈造影で器質的有意狭窄が認められた例や検査前に Ca
拮抗薬，硝酸薬，アスピリン，スタチンの服用歴のある例は含まれていない．血清 CRP 値は検査の前日に測定した．
結

果 : 132 例では胸部症状と心電図上の ST-T 変化を伴う一過性の冠動脈有意狭窄を誘発した（陽性群）が，残りの 152 例では冠攣縮を誘発しなかった（陰性群）．血清 CRP は陽性群で陰性群よりも有意に高値だった（0.29 ± 0.12 vs 0.08 ± 0.06 mg/dl, p ＜ 0.01）．さらに，陽性群においては，高頻度（週 3 回以上）の症状出現，低用量アセチルコリンでの攣縮誘発，完全閉塞の誘発，多枝攣縮の誘J Cardiol 2005 Aug; 46（2）: 63 – 70

冠攣縮性狭心症と C 反応性蛋白値

69発が血清 CRP 高値と有意に相関した．ロジスティック回帰モデルを用いた多変量解析では，低用
量アセチルコリンでの攣縮誘発が血清 CRP 値上昇の最も有力な規定因子だった（p ＜ 0.001，オッズ
比 4.52，95% 信頼区間 2.00−10.44）．
結論 : 臨床的に冠攣縮性狭心症が疑われた例において，血清 CRP 値は冠攣縮の易誘発性と相関した．このことは，炎症が汎冠動脈床的な血管内皮機能障害により，冠攣縮性狭心症の病態の活動性に重大な役割を担っていることを示唆するものである．

J Cardiol 2005 Aug; 46（2）: 63−70

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