2015/11/20

日本眼科医会 記者懇談会 2015年11月25日

日本記者クラブ黄斑疾患に対する抗VEGF療法
加齢黄斑変性を中心に
聖路加国際病院 眼科
大越貴志子※本資料の無断転載・無断使用を固く禁じます

VascularEndothelial
Growth Factor(VEGF)
血管内皮増殖因子

禁転載
VEGFは血管内皮細胞の分裂を促進させる増殖因子として1989年にサイエンス誌に報告された。

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VEGFの作用• 血管新生作用–血管内皮細胞の分裂、増殖を促進• 血管透過性因子–血管透過性亢進–（ヒスタミンの5000倍）• 炎症細胞の走化因子–炎症細胞の動因

禁転載

ＶＥＧＦが関連する眼疾患• 病的な血管新生• 血管透過性亢進– 加齢黄斑変性– 近視性脈絡膜新生血管– 特発性脈絡膜新生血管– 網膜血管腫状増殖– 増殖糖尿病網膜症– 血管新生緑内障– 未熟児網膜症– 糖尿病黄斑浮腫– 網膜静脈分枝閉塞症– 網膜中心静脈閉塞症– その他の黄斑浮腫

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加齢黄斑変性
ＡＭＤ：Age-related Macular degeneration
視力0.01

視力0.1

禁転

載

脈絡膜新生血管（CNV）
網膜下出血

著しい網脈絡膜の瘢痕形成

滲出性変化

禁転載
視細胞
色素上皮細胞禁視力の根源は網膜の視細胞

転

載

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加齢黄斑変性• 欧米– 40歳以上の白人の視力0.01未満の失明原因の第一位（５４．４％）– 88歳以上では18.5％（5人に一人）• 日本– 近年増加
– 久山町疫学調査• 50歳以上の1.3％– 中途失明原因の4位

加齢黄斑変性は増加傾向（福岡 久山町研究）
1998年→2007年• 男性 1.7％→2.2％• 女性 0.5％→0.7％•
計0.9％→1.3％• およそ80人に一人が加齢黄斑変性。

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加齢黄斑変性の症状

禁正常な方の目の見え方

転載

加齢黄斑変性の目の見え方

加齢黄斑変性の種類•滲出型（1.2％）– 脈絡膜に新生血管が発生– 新生血管から出血し、網膜が障害される– 進行が早く急激に視力が低下•萎縮型（0.1％）– 網膜の細胞が加齢により変性– 老廃物が蓄積し栄養不足に陥る– 進行は緩やか52015/11/20

萎縮型

禁

有効な治療なし

浸出型

転載

VEGF阻害剤

滲出型加齢黄斑変性の治療

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浸出型加齢黄斑変性の治療
脈絡膜新生血管を抑えること

禁 転 載
新生血管

加齢黄斑変性の新生血管の多くは中心窩下に発生

禁転

禁載

転載

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レーザー光凝固術
禁転載• 中心窩外• 傍中心窩
• 中心窩下禁転載

光線力学療法（ビズダイン療法）

禁転載

ビズラスＰＤＴシステム690Ｓ
ビスダイン®

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光線力学療法PDT後2週間

禁転載

抗ＶＥＧＦ療法VEGF:血管内皮増殖因子
新生血管を抑える薬を眼の中に注射します。

禁転載

2008年7月 VEGF阻害剤承認

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MARINA試験、ANCHOR試験における視力の変化
ANCHOR +10.7 ***ルセンティス® 0.5mg群

10
最高矯正視力スコアの平均変化量

MARINA +6.6 ***ルセンティス® 0.5mg群5024681012

禁141618転2022

載
24 （月）-5
ANCHOR -9.8
PDT群

-10-15MARINA -14.9
シャム注射群***p＜0.0001 vs. シャム注射群、PDT群
分散分析

期間
Rosenfeld PJ et al: N Engl J Med 2006; 355: 1419-31Brown DM et al: Ophthalmology 2009; 116: 56-65

抗ＶＥＧＦ薬硝子体注射
注入
レーザー手術室禁転載

10

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禁転載

VEGF阻害剤と適応承認
加齢黄斑変性Pegaptanib (抗VEGF165アプタマー）

加齢黄斑変性
近視性脈絡膜新生血管
Ranibizumab(抗VEGF抗体のフラグメント）

網膜静脈閉塞症の黄斑浮腫
糖尿病黄斑浮腫

Aflibercept（遺伝子組み換え融合糖蛋白）112015/11/20

加齢黄斑変性の分類• クラッシックCNV– 中心窩外– 中心窩下– 傍中心窩

• オカルトCNV• Type I• Type II

禁• 狭義AMD
転 載• PCV• その他のCNV

ＩＰＳ細胞を用いた加齢黄斑変性治療

高橋政代先生12

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VEGF阻害剤の承認
２００８年７月

禁２０１３年８月

転載

禁２０１４年２月

転載

近視性脈絡膜新生血管 糖尿病黄斑浮腫

加齢黄斑変性禁転 網膜静脈分枝閉塞症
載
網膜中心静脈閉塞症

糖尿病黄斑浮腫
糖尿病網膜症の病態のひとつ

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糖尿病
平成14年

平成9年

糖尿病が強く疑われる人

約740万人

約６９０万人糖尿病の可能性を否定できない人

約880万人

約680万人

合計

約1620万人

約１３７０万人

出典：厚生労働省 平成14年度糖尿病実態調査

糖尿病網膜症• 50歳～60歳代の糖尿病患者の38.3％に網膜症（平成2年 厚生労働省糖尿病調査研究班による合併症調査）• 糖尿病患者 740万人• → 50から60歳の約300万人が網膜症を発症していると推定

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増殖糖尿病網膜症
NVE（網膜新生血管）
線維血管膜

禁転

載

NVD（乳頭新生血管）
網膜剥離

中途失明原因厚生労働省 視覚障害認定１級の原因疾患
平成3年

糖尿病網膜症
緑内障

17.8％
12.1％

平成19年

白内障

20.9%

網膜色素変性症
強度近視

19.0%

その他

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毎年3000人が糖尿病網膜症で失明

なぜ糖尿病網膜症が重要か？
• 先進国における労働年齢人口における主な失明
原因• 最も発症頻度の高い糖尿病の細小血管合併症の1つ− （糖尿病患者が網膜症を発症する率は15.0% ～23.0%）− 2型糖尿病では視覚機能の低下が初診時の症状であることも多い• 糖尿病患者のほとんどが最終的に網膜症を発症しうる

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糖尿病黄斑浮腫が社会に及ぼす影響
糖尿病セルフケアへの影響:1•

医薬品の説明書および栄養表示を読む•

血糖値の検査•

足の傷や痛むところのチェック•

来院のための運転経済的影響:2•

就職および就業の維持•評価および治療の実施に伴う時間および費用

1. Peters CM, et al. ARVO 2012. Poster A645; 2. Chen E, et al. Curr Med Res Opin. 2010;26(7):1587–1597.

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糖尿病網膜症• 世界で9300万人• 糖尿病黄斑浮腫

2100万人禁転載

画像提供：Dr Alfredo Garcia Layana

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糖尿病黄斑浮腫

禁転

毛細血管瘤

障害された毛細血管載
正常な毛細血管

滲出液

画像提供：Dr Alfredo Garcia Layana

膨化した網膜正常網膜

DME = 糖尿病黄斑浮腫

禁転

網膜色素上皮載35

糖尿病黄斑浮腫から黄斑萎縮へ
黄斑浮腫

黄斑萎縮

禁転載
社会的失明

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VEGF and Retinal Permeability
700

*
*

600

ControlP<0.050**P<0.001**

Percent of Control

500

*400

禁300

70,000 MW
Dextran転載

200

VEGF

100

000
110.020.230.20
260.80851.401452.00 VEGF (ng/eye)
20 Est. Conc. (ng/ml)
11 Animals

Aiello, LP., et al. Diabetes. 1997;46:1473-1480.

糖尿病黄斑浮腫の治療• 1985年：レーザー治療（黄斑局所光凝固）• 1992年：硝子体手術• 2002年：ステロイド局所療法• 2014年：抗ＶＥＧＦ療法承認

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糖尿病網膜症および黄斑浮腫のレーザー光凝固術
限局性および黄斑格子状レーザー光凝固術3,4

汎網膜光凝固術（PRP）1,2

禁汎網膜光凝固術

転載

限局性レーザー光凝固術

黄斑格子状レーザー光凝固術

CSME = Clinically Significant Macular Edema
1. Ciulla TA, et al. Diabetes Care. 2003;26(9):2653–2664; 2. Stefansson E, et al. Trans Am Ophthalmol Soc. 1981;79:307–334;
3. ETDRS Research Group. Arch Ophthalmol. 1985;103:1796–1806; 4. Bandello F, et al. Eye (Lond). 2012;26(4):485–493.

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レーザー治療を上回る効果のエビデンスが確立された抗VEGF療法
Mean Change in Visual Acuity (Letters)* at Follow-up Visits
1110DRCR-net

31％が黄斑凝固を ラニビズマブ単独受けている。

987

Ranibizumab+
prompt laser

ラニビズマブ＋レーザー

6

Primary outcome time point

5

禁4

転載

レーザー単独3

Sham+prompt
laser

Ranibizumab+
deferred laser
Triamcinolone+prompt laser

2

トリアムシノロン＋レーザー

100 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100104* Values that were ±30 letters were assigned a value of 30

40

P-values for difference in mean change in visual acuity from sham+prompt laser at the 52-week visit:ranibizumab+prompt laser <0.001; ranibizumab+deferred laser <0.001; and triamcinolone+prompt laser=0.31.

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黄斑局所光凝固術のEBM
Early treatment of diabetic retinopathy study（ETDRS) 1985年
％
30

延期群25

視力
低下％

禁20

転直ちに黄斑凝固15載
deferral
immediate1050612161824283236

月

25年間にわたり、糖尿病黄斑浮腫の唯一のエビデンスに基づいた治療治るのに何本注射必要？
• 毎月注射を打ってゆくことは患者さんの負担につながる？
• 副作用は？

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ＤＲＣＲ－net 5年成績

禁転載

即時レーザー併用群

遅延レーザー群

1年目

8本

9本

2年目

2本

3本

3年目

1本

2本

4年目

0本

1本

5年目

0本0本

計

11本

15本

抗VEGF療法のまとめ• 加齢黄斑変性をはじめとする様々な黄斑疾患に近年適応承認がとれて使用されている。
• 従来の治療に比較して効果が高い薬であるが、定期的に注射を打ってゆかなければならないので、経済的、かつ身体的に患者負担になっている。
• 今後長期持続性の薬剤や、薬価が低い薬が開発されることが期待される。

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人は情報の80％以上を視覚を通じて得ている。

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