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トピックス

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亜酸化窒素（笑気）とビタミン B12
Nitrous oxide and vitamin B12

するしびれ，歩行障害などが挙げられている．ほとん

はじめにどの例において，ビタミン B12 の注射または経口投与

亜酸化窒素（笑気）は長年にわたって麻酔薬として用が有効であったが，死亡例や，幼児において発達障害いられ，安全性の高い麻酔薬とされてきたが，1956 年にを 起 こ し た 例 も 報 告 さ れ て い る． こ れ ら の 例 は，笑気麻酔後に重篤な骨髄抑制が起こった例が報告され，Lassen らの報告とは異なり，長期間の使用ではなく，笑気麻酔後の有害事象の報告がその後も相次いだ 1）．

長くても数時間までの笑気麻酔であった．

ビタミン B12 欠乏による神経障害としては，亜急性連笑気による有害事象の起こるリスクとして，笑気濃度

合 性 脊 髄 変 性 症（subacute combined deJeneration of theと麻酔時間の他にも，ビタミン B12 低栄養状態の例で起spinal cord；SCDC）が良く知られており，笑気の有害こりやすいと述べられており，例えば悪性貧血患者が笑事象として最初の報告は血液障害であったものの，以気麻酔を受け，骨髄・神経障害を起こした例が報告され下に述べるように，SCDC を含む神経障害も多く報告ている 4）．また 8 週間の間に 2 回，笑気麻酔を受け，上されている．医療用笑気の添付文書には，「ビタミン下肢の麻痺，排泄障害など，重症・広範な神経障害を起B12 の不活性化により造血機能障害や神経障害を起ここした例が，Lacassie ら 5）により報告されている．メチレすことがあるので，患者の観察を十分に行い，このよンテトラヒドロ葉酸還元酵素（methylenetetrahydrofolate

うな症状があらわれた場合にはビタミン B12 を投与す

reductase；MTHFR）は，510- メチレンテトラヒドロ葉酸を，2）るなど適切な処置を行うこと」と明記されている ．

5-メチルテトラヒドロ葉 酸 に 変 換 する酵 素 で あり，近年使用頻度が低下しているものの，現在でも笑気MTHFR に は C677T というよく知られ た 遺 伝 子 多 型

は眼科や歯科において，麻酔薬として広く用いられて（SNP）が存在し，677C → T の変異をホモで有する TT

おり，その他薬物乱用としての使用も世界的に社会問型では，MTHFR 酵素活性が非常に低くなる．Lacassie

題となっている．笑気による健康障害は多くの報告がらが，このような重症の神経障害が起こった原因を調みられ，麻酔科領域では警告がなされているが，ビタべるため，有害事象発生後遺伝子検査を行ったところ，ミンの分野では十分知られていないと思われたので，この患者は TT 型のホモであった．

今回トピックスとして紹介することとした．

笑気麻酔
破傷風では筋の痙攣が起こり，呼吸管理が必要となる例があり，Lassen ら 1）は 1956 年，このような例に，亜酸化窒素の乱用
麻酔薬としての利用以外に，亜酸化窒素は薬物乱用としても，社会的問題になっている．
笑気ガスを吸引すると，多幸感・酩酊状態になるこ

数日間笑気麻酔を用いたところ，4 〜 17 日後に重症のとから，2011 年頃からイギリスで「風船ガス」，「シバ骨髄抑制が起こったことを報告しており，その中にはガス」の名称で乱用されるようになった．わが国にお死亡例が含まれていた．骨髄検査が行われた 1 例においても，2015 年頃から規制の強まった脱法ドラッグにいて，悪性貧血において典型的にみられるような，巨代わり乱用されるようになり，自転車のパンク修理用赤芽球性変化が認められたと述べられている．その後などと目的を偽り販売されていたが，2016 年 2 月に医も多数の症例報告がなされており，Chi 3）が 2018 年に薬品医療機器法の指定薬物となったことから，医療用報告したそれまでの既報の要約によると，発症は早いなど目的以外での販売や所持，使用が禁止された 6）．

ものでは 2 日後であったが，遅いものでは 2 か月後という例もあった．症状としては，下肢から体幹に進展

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トピックス

システマティックレビュー〔ビタミン 96 巻性低下により，プロピオニル CoA やメチルマロニルCoA 蓄積が起こり，脂肪酸代謝異常が起こる．しかし，2019 年に，亜酸化窒素による健康障害に関するシスアデノシル B 12 の生成障害をきたす先天性代謝障害患

テマティックレビューが発表された 7）．文献検索の結者において SCDC は起こらないなど，メチルマロニル果，513 件の論文が見いだされ，最終的に 85 件（100 例）

CoA ムターゼ経路では説明できない事実もあり，メチが選ばれた．100 例のうち，57 例が乱用，25 例が手術オニンシンターゼ経路が注目を浴びるに至った．

時，9 例が職業性曝露，6 例が疼痛管理によるものであっ

メチオニンシンターゼ活性低下の結果，メチオニン・た．76 例が長期使用，24 例は単回使用であった．MRI

テトラヒドロ葉酸・S アデノシルメチオニン（SAM）産検査が施行された 75 例中 51 例において，SCDC に特生が低下する．メチル基供与体である SAM 減少の結徴的な，T2 強調画像における高信号域が認められた．

果，myelin basic protein のメチル化が障害され，それ100 例中 96 例において自覚症状を伴い，四肢のしびれによる髄鞘不安定化が想定される．ビタミン B12 中の（80％），歩行障害（58％）などが主なものであった．

コバルトは，1 価または 3 価である．メチオニンシンター

WHO の基準による貧血（ヘモグロビン；男性＜13 J/ゼは，1 価コバルトを含むビタミン B12 の高い反応性dL，女性＜12 J/dL）は 558％にみられ，巨赤芽球性貧を触媒に利用しているが，亜酸化窒素はビタミン B12血の指標である平均赤血球容積（MCV）100fL 以上は分子内の 1 価コバルトを酸化してしまい，Co＋ が酸化418％で認められた．血液中ビタミン B12 濃度は，欠されたことにより，ビタミン B12 はメチオニンシンター乏と考えられる 150 pmol/L 未満が 707％であり，血液中ホモシステイン高値（15 ȝmol/L 以上）およびメチルゼの補酵素作用を果たすことができなくなる 10）11）．メマロン酸高値は，それぞれ 903％，938％にみられた．

亜酸化窒素の作用はみられないことも，メチオニンシチルマロニル CoA ムターゼに対しては，このようなまた，笑気麻酔後の SCDC に限ったシステマティッンターゼの関与を示唆すると考えられたが，神経組織クレビューも発表されている 8）．152 件の論文が見いにおいて SAM 含量が低下していないなど，この説にだされ，最終的に 32 件（39 例；男性 22 例，女性 17 例）合致しないデータも得られている．最近では，補酵素が解析対象となった．ビタミン B12 欠乏または軽度の作用ではなく，ビタミン B12 のサイトカイン・成長因

不足は，39 例中 31 例で認められ，うち 26 例は消化器子への作用に注目した説も発表されており，笑気によ疾患によるビタミン B12 吸収障害によると考えられた．

る SCDC 発症機構は，まだ解明されていない状態であ症状としては，脊髄後索障害によると考えられる深部る．

知覚や振動覚の低下が，39 例中 26 例で認められた．
笑気麻酔時間と SCDC からの回復の間には，全体として有意の関係はみられなかったが，わずか 1 〜 2 時間

笑気麻酔の現況
近年，笑気麻酔が用いられる頻度は減ってきている．の笑気麻酔後に，SCDC を発症した例が挙げられてお静脈麻酔薬が進歩し，笑気麻酔の必要性が低下したこり，短時間の笑気麻酔でも SCDC が発症し得るものととに加え，術後の悪心・嘔吐が多く，職業的曝露を無考えられる．

機構
このような有害事象が起こる機構について，詳細な総説が発表されている 9）．ビタミン B12 は，ミトコン視できないなどの問題点や，さらに最近では，大気中に放出された亜酸化窒素が紫外線の作用によって一酸化窒素となり，温室効果ガスとして地球温暖化への悪影響することも懸念されている．
しかし，歯科麻酔としては現在も広く用いられておドリアにおいてアデノシル B12 の形でメチルマロニル

り，アメリカ小児歯科学会のガイドラインでは，笑気CoA ムターゼの補酵素として，あるいは細胞質におい麻酔の使用禁忌としてビタミン B12 欠乏症が挙げられてメチル B12 としてメチオニンシンターゼの補酵素とている 12）．また，イギリスの小児歯科ガイドラインにして作用することから，これらいずれかの酵素反応のおいても，笑気麻酔の注意事項として，ビタミン B12障害が想定される．

欠乏症が挙げられている 13）．

メチオニンシンターゼ経路においては，ビタミン以下，個人的見解を含むことをご容赦頂きたい．笑

B12 と葉酸が密接に関連するが，葉酸欠乏症において気麻酔は，日本において全体としては使用頻度が減少

は，巨赤芽球性貧血は起こっても，SCDC のような脊したものの，歯科や眼科の麻酔としては，現在でも広髄障害は起こらないことから，メチルマロニル CoA

く用いられている．本稿を書くにあたって，歯科・眼ムターゼ経路の関与がまず考えられた．この酵素の活科クリニックの Zebsite を複数閲覧したが，笑気麻酔12 号（12 月）2022〕

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トピックスの特徴として，「リラックス効果・術後も身体に残らな3い・副作用の心配が少ない」などの利点が挙げられて

青

静岡県立総合病院
未空 1，田中

リサーチサポートセンター
清 23いた．注意事項に関しては，「笑気麻酔の使えない方」
として，ビタミン B12 欠乏症が挙げられている例もあっ

利益相反自己申告：申告すべきものなし

たが，この注意事項の記載はほとんど意味を持たないと考えられる．

（202299 受付）

ビタミン B12 欠乏・不足者の割合は少なくないと考えられるが，明確な臨床症状を呈するのは，そのごく一部にすぎない．麻酔を受ける患者の中で，自分のビ文

タミン B12 栄養状態を把握している人など，ほとんど献いないと思われる．かつて笑気麻酔が，大病院の大き1）Lassen HC Henriksen E Neukirch F .ristensen HS (1956な手術に対して用いられていた際には，血液中ビタミ

Treatment of tetanus; severe bone-marroZ depression after

ン B12 濃度までは測定されなかったとしても，術前に血液検査が行われ，既往歴として麻酔科医により胃切除の有無なども聴取されており，ビタミン B12 欠乏症リスクがある程度はスクリーニングできていた可能性がある．しかし，現在の歯科や眼科麻酔において，笑prolonJed nitrous-oxide anaesthesia Lancet 270 527-302）住 友 精 化（ 笑 気 ガ ス ）https://ZZZinfopmdaJojp/Jo/pack/1116700X1088_1_06/（2022-09-21）
3）Chi SI (2018 Complications caused by nitrous oxide in dental
sedation J Dent Anesth Pain Med 18 71-784）SinJer MA La]aridis C Nations SP Wolfe GI (2008 Reversible

気麻酔を受ける患者の全身的スクリーニングが行われnitrous oxide-induced myeloneuropathy Zith pernicious anemia:ているのかどうか懸念される．

case report and literature revieZ Muscle Nerve 37 125-95）Lacassie H- Na]ar C Yonish B Sandoval P Muir HA Mellado P

おわりに(2006 Reversible nitrous oxide myelopathy and a polymorphism

ビタミン B12 欠乏症の原因としては，吸収障害が最も重要であるが，亜酸化窒素（笑気）は全く異なる機構で，ビタミン B12 の補酵素作用を阻害する．亜酸化窒in the Jene encodinJ 510-methylenetetrahydrofolate reductase BrJ Anaesth 96 222-56）花尻（木倉）瑠理（2016）「危険ドラッグ」とは その検出事例の変遷．医薬ジャーナル 52，629-632

素（笑気）は，吸入麻酔薬として長く使用されてきたが，7）Oussalah A -ulien M Levy - Hajjar O Franc]ak C Stephan Cビタミン B12 作用障害による多数の有害事象の報告に

LauJel E Wand]el M Filhine-Tresarrieu P Green R Guéant -L

よって，近年笑気麻酔の用いられる頻度は急激に低下(2019 Global burden related to nitrous oxide exposure in medical

している．また，亜酸化窒素は薬物乱用によるビタミ

and recreational settinJs: A systematic revieZ and individual

ン B12 作用阻害や健康障害も報告されているが，これも日本では禁止された．しかし，歯科や眼科の麻酔としては，今でも広く用いられているものの，亜酸化窒素（笑気）によるビタミン B12 の作用障害については，あまり広く知られていないように思われたので，トピックスとして紹介した．

patient data meta-analysis J Clin Med 8 5518）Patel .. Mejia Munne -C Gunness VRN Hersey D Alshafai N
Sciubba D Nasser R Gimbel D ChenJ - Nouri A (2018 Subacutecombined deJeneration of the spinal cord folloZinJ nitrous oxide
anesthesia: A systematic revieZ of cases &OLQ1HXURO1HXURVXUJ173 163-168
9）Hathout L El-Saden S (2011 Nitrous oxide-induced B12 de¿ciency
myelopathy: Perspectives on the clinical biochemistry of vitamin

Key words :vitamin B12 nitrous oxide subacute combined
deJeneration of spinal cord methionine synthase
methylmalonyl CoA mutase
1

Faculty of Health and Nutrition Osaka Shoin Women’s

B12 J Neurol Sci 301 1-810）Sanders RD Weimann - Ma]e M (2008 BioloJic e൵ects of nitrous
oxide: a mechanistic and toxicoloJic revieZ $QHVWKHVLRORJ\ 109707-2211）Chan MT Peyton P- Myles PS Leslie . Buckley N .as]a -Paech M- Beattie WS Sessler DI Forbes A Wallace S Chen Y

UniversityTian Y Wu W.; and the Australian and NeZ Zealand ColleJe of2

Faculty of Nutrition .obe Gakuin University

Anaesthetists Clinical Trials NetZork for the ENIGMA-II

3

Research Support Center Shi]uoka General Hospital

investiJators (2016 Chronic postsurJical pain in the Evaluation ofMisora Ao  .iyoshi Tanaka

Nitrous Oxide in the Gas Mixture for Anaesthesia (ENIGMA -II

1

大阪樟蔭女子大学

trial Br J Anaesth 117 801-811

2神戸学院大学123

健康栄養学部

栄養学部12）American Academy of Pediatric Dentistry (2021 Use of nitrous

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トピックス

〔ビタミン 96 巻oxide for pediatric dental patients The Reference Manual of(2002 U. National Clinical Guidelines in Paediatric Dentistry

Pediatric Dentistry ChicaJo Ill American Academy of Pediatric

ManaJinJ anxious children: the use of conscious sedation inDentistry 2021 338-43

paediatric dentistry Int J Paediatr Dent 12 359-72

13）Hosey MT; U. National Clinical Guidelines in Pediatric Dentistry