RNG
Replication of Non Genome

Newsletter

新学術領域研究（研究領域提案型）
多様かつ堅牢な細胞形質を支える
非ゲノム情報複製機構
略称：非ゲノム情報複製
領域番号：７１０３

032021 January

Greeting 領域代表挨拶

新学術領域研究（研究領域提案型）

多様かつ堅牢な細胞形質を支える
非ゲノム情報複製機構（略称：非ゲノム情報複製/７１０３）

032021 January

Organization 組織

With Corona
時代の班研究

総括班
研究代表者
中西 真
（東京大学医科学研究所）

一旦は収束するかという甘い考えを見事に打ち砕かれて、COVID-19 第 3 波が津波の如く押し寄せる中、来年度中旬の中間評価に向けて班研究を推進しなくてはならないというジレンマをどのように切り抜けるのか？今がまさしく領域として最も重要な時期と考えています。前号で述べましたがいつま研究協力者

国際活動支援広報：河本 宏若手育成：古関 明彦

Genevieve Almouzni（京都大学再生医科学研究所）（理化学研究所生命医科学研究センター）
海外連携：村上 洋太（北海道大学大学院理学研究院）

研究支援コア：油谷 浩幸

企画：谷内 一郎

（東京大学先端科学技術研究センター）

外部評価・助言ん。新年からは新たに月に一度は国内外の著名な佐々木 裕之企画しました。是非多くの研究者が集う会にできれ（理化学研究所）
運営協力：岩間 厚志（九州大学生体防御医学研究所）

塩見 美喜子（東京大学大学院理学系研究科）（キュリー研究所）

Kristian Helin

総務：有田 恭平
（横浜市立大学生命医科学研究科）

でも耐えるのみでは領域としての前進はありませ
研究者をご招待して Web での講演会を行うよう

表紙イラスト：尾形 光琳（万治元年（1658 年）- 享保元年 6 月 2 日（1716年 7 月 20 日））「紅白梅図」

研究分担者（メモリアルスローンケタリング癌センター）

Anja Groth（コペンハーゲン大学）

Huck Hui Ng（東京大学医科学研究所）（シンガポールゲノム研究所）

運営協力：石黒 啓一郎

Heinrich Leonhardt（熊本大学 発生医学研究所）（ミュンヘン大学）

運営協力：丹羽 仁史（熊本大学発生医学研究所）

平野 達也

ばと願っております。

（理化学研究所）

計画研究班

A01 非ゲノム情報の基本的複製機構

真

中西 真（東京大学医科学研究所）
鵜木 元香（九州大学生体防御医学研究所）
藤 泰子（東京大学大学院理学系研究科）

研究代表者

研究分担者
研究代表者

有田 恭平（横浜市立大学生命医科学研究科）

研究分担者

東京大学医科学研究所 教授

研究代表者

村上 洋太（北海道大学大学院理学研究院）

研究代表者

石黒 啓一郎（熊本大学発生医学研究所）

研究代表者

油谷 浩幸（東京大学先端科学技術研究センター）
永野 隆（大阪大学蛋白質研究所）

研究代表者

領域代表

中西

CONTENTS
02 領域代表挨拶
04 活動報告

A02 非ゲノム情報複製機構による細胞機能制御

研究分担者

研究分担者
研究代表者

古関 明彦（理化学研究所生命医科学研究センター）
遠藤 高帆（理化学研究所生命医科学研究センター）
岩間 厚志（東京大学医科学研究所）
北村 俊雄（東京大学医科学研究所）

研究分担者

谷内 一郎（理化学研究所）
河本 宏（京都大学ウイルス・再生医科学研究所）

研究代表者

丹羽 仁史（熊本大学発生医学研究所）

研究代表者

公募研究班

A01 非ゲノム情報の基本的複製機構

A02 非ゲノム情報複製機構による細胞機能制御

研究代表者

佐々木 真理子（東京大学定量生命科学研究所）

研究代表者

廣瀬 哲郎（大阪大学大学院生命機能研究科）

06 公募研究班

研究代表者

原田 昌彦（東北大学農学研究科）

研究代表者

松崎 仁美（筑波大学生命環境系）

研究代表者

研究代表者

07 研究業績紹介

加納 純子（東京大学大学院総合文化研究科）

岸 雄介（東京大学大学院薬学系研究科）

研究代表者

池田 陽子（岡山大学資源植物科学研究所）

研究代表者

山田 泰広（東京大学医科学研究所）

15 書籍紹介

研究代表者

高橋 達郎（九州大学大学院理学研究院）

研究代表者

竹林 慎一郎（三重大学大学院生物資源学研究科）

研究代表者

仙石 徹（横浜市立大学）

研究代表者

横林 しほり（京都大学iPS細胞研究所・大学院）研究代表者

鐘巻 将人（国立遺伝学研究所）

研究代表者

深川 竜郎（大阪大学大学院生命機能研究科）

研究代表者

立和名 博昭（がん研究会）

研究代表者

甲斐 歳惠（大阪大学大学院 生命機能研究科）

研究代表者

正井 久雄（東京都医学総合研究所）

研究代表者

前原 一満（九州大学 生体防御医学研究所）

研究代表者

秋山 智彦（慶應義塾大学医学部）

16 アウトリーチ活動紹介
17 コラム丹羽 仁史

18 受賞・人事
R NG Newsletter 03 | 03

Report 活動報告
月刊「細胞」2020年8月号

特集 非ゲノム情報の複製機構（ISDN04127-08）
班員全員が集まる初めての会合、初めての Zoom 開催と質疑応答を含めて 1 人 15 分で発表しました。本領域で本領域班員の執筆によって以下のような研究テーマについての総説が刊行されました。本領域の初物づくしでした。画面共有の切り替えが律速になることをは非ゲノム情報の複製機構の解明を目指していますが、計目指す非ゲノム情報の複製機構の解明に関連する最近の成果を盛り込んだ研究内容が紹介されて考慮し、事前に班員からスライド 1 枚を提出いただき、当画研究班・公募班の研究領域の幅は非常に広く、多角的います。

日は運営側がスライドの切り替えを行い、発表者は自分のなアプローチで目的の達成を十分に成し得る可能性を感じ番が来たらマイクオンで話す形式にしました。これにより当ました。すでに各班の共同研究が活発に行われており、本日は滞りなくプログラムが進行していきました。異分野融合

研究領域の今後の進展が非常に楽しみです。多くの班が未による領域内共同研究と、人的ネットワークの確立に向け発表データを含めた非常に興味深くインパクトの高い研究た貴重な情報交換の場となりました。

成果を発表し、活発な議論が展開されました。

●

総論 多細胞生物体における非ゲノム情報の堅牢性と可塑性（中西 真）●

DNA メチル化複製機構（西山 敦哉・中西 真）●

構造生物学研究から見た DNA メチル化複製の分子機構（有田 恭平）●

PCNA とエピゲノム制御因子の相互作用（シャリフ ジャファル・古関 明彦）●

体細胞分裂から減数分裂へのスイッチ機構（石黒 啓一郎）●

血球系細胞分化過程での非ゲノム情報複製機構（谷内 一郎）●

新規遺伝子導入法による神経幹細胞のニューロン分化開始メカニズムの解明（岸 雄介・桑山 尚大）

発表形式は、発表者がスライドを画面共有し、マイクと第 3 回領域会議〜班員の研究成果発表〜

第 3 回領域会議は 2 日間に分けて開催し、研究分野やインで行うことが多く、このころになるとすべての班員が研究技術が近い班で下記のようなセッションを組んで発表しZoom の使用に慣れており、円滑に会議が進みました。質
疑応答はチャット機能を活用し、質問内容を記載して座長ました。
●

第2回・第3回領域会議を振り返って
新学術領域「多様かつ堅牢な細胞形質を支える 非ゲノム情報複製機構」では、6 月 5 日に第 2 回領域会議、7 月 13/30
日の 2 日間にわたって第 3 回領域会議をオンライン（Zoom）
で開催しました。当初の予定では 6 月中旬に、計画研究班の熊本大学 丹羽先生と石黒先生がホストとなり熊本県のホテル
グリーンピア南阿蘇で領域会議を開催予定でしたが、新型コロナウイルス感染症の拡大防止に向けた自粛要請を受けて、オンライン開催となりました。本稿では各会議の開催の様子と領域内の研究支援活動について紹介したいと思います。
第 2 回領域会議( オーガナイザー : 横浜市大・有田 )研究班では下記の研究支援が可能となっています。

●

DNA 複製と非ゲノム情報（高橋班、鐘巻班、佐々木班、
正井班）●

分裂酵母・植物と非ゲノム情報（村上班、池田班、藤班）●

分化・運命転換と非ゲノム情報 1（岸班、岩間班、北村班）●

タンパク質試料の調製と構造解析支援：有田班●

非コード RNA と非ゲノム情報（廣瀬班、立和名班）●

マウス組織、培養細胞由来タンパク質複合体の精製と●生殖・発生と非ゲノム情報（石黒班、横林班、松崎班、

MS 支援：石黒班
高効率レトロウイルスベクターとレトロウイルスパッケージ
ング細胞：北村班●

mouse inducible KO ES cell lines の提供：丹羽班●

一 細 胞 解 析デ ータ解 析 支 援：トランスクリプトーム、

●

●

●

んでした。途中から、質問者がチャットに「○○先生に質問。」と書き込み、座長が質問者を指名して、質問者がマイクオンにしてやり取りする形式に変えました。
会議終了後はオンライン懇親会を行いました。アルコール持参を推奨し、会議とは違いリラックスしたムードで交流を深めました。個人的にはオフラインで多くの方とお話ししたかったですが、次の機会を楽しみにしています。

セントロメア・ペリセントロメア・テロメアと非ゲノム情報（鵜木班、西山班、加納班、深川班）●

分化・運命転換と非ゲノム情報 2（谷内班、河本班、秋山班）●

ポリコームと非ゲノム情報（古関班、仙石班）

局所特異的 ChIP(iChIP)・gRNA ライブラリーによる網●多層階オミクスと情報解析（油谷班、永野班、前原班、
遠藤班）

Zoom 懇親会の様子

FACS 解析・骨髄移植による造血 chimera mouse 作成：
岩間班

概要説明と、計画研究班が保有する研究支援の紹介が行わが読み上げる形式にしましたが、これはうまくワークしませ丹羽班、甲斐班）ATAC-seq・ナノポア解析 (PromethION)：油谷班
羅的機能喪失スクリーニング系 ( 開発中 )：谷内班に採択された 19 の公募研究班が参加し、関係者が一同に会する初めての場となりました。中西領域代表より本領域の田班、竹林班）、試験管内染色体複製系を用いた支援：中西班〜班員の自己紹介〜

第 2 回領域会議では、9 つの計画研究班に加えて今年度

DNA 維持メチル化と非ゲノム情報（中西班、有田班、山●●カメラをオンにして発表しました。大学の講義などもオンラれました。その後、班員が 2 分間で自己紹介を兼ねて研究●

クロマチン高次構造の解析：永野班

技術と研究内容に関する発表を行いました。本領域の計画●

in vitro リンパ球分化誘導系：河本班

オンライン会議の感想
オンライン会議は出張が不要なので、学生を含めた多くの関係者の参加が可能となりました。第 3 回領域会議では60 アカウントの参加者がありました。学生さんには 1 台のPC を共有して参加するようにお願いしたので、実際の参加者はさらに多かったと思います。この気楽に参加できる環境
が領域会議の活発な議論の展開につながったのは間違いな
いと思います。領域会議の 1 番良い点は、未発表データを含めた活発な議論にあると思います。しかし、Zoomミーティ
ング ID が漏れた場合、数多くある参加者アカウントから無関係のものを同定し排除することは難しく、情報漏洩のリス
第 3 回領域会議集合写真

04 | RNG Newsletter 03

ク管理は今後の課題であると思いました。

R NG Newsletter 03 | 05

A01

公募研究班:非ゲノム情報の基本的複製機構

Research introduction 研究業績紹介

2021年１月より原田昌彦先生が公募班に途中から参画されました。

ヒストンバリアントH2A.Z非ゲノム情報の複製における分子機構と制御クロストーク
通常のコアヒストンとは配列が部分的に異なるヒストンバリアントの導入が、エピジェネ
ティック制御に重要な役割を果たしています。ヒストンバリアント H2A.Z は、酵母、線虫、植 物、脊 椎 動 物 細 胞まで、進 化 的に最も普 遍 的に存 在するヒストンバリアントです。
H2A.Z は DNA 複製終了後に SWR1/SRCAP クロマチンリモデリング複合体によってゲ
ノム上の特定領域のヌクレオソームに導入され、この部位特異的 H2A.Z 導入が、転写・複製・染色体分配、さらには発生・分化・細胞がん化にも重要な役割を果たしています。
H2A.Z 導入部位は多くの遺伝子のプロモーターに検出され、その導入の位置情報は
DNA 複製後も維持されます。しかし、H2A.Z の導入位置を決定する機構、および複製後も H2A.Z 導 入 パ タ ーン が 維 持 され る 機 構 は 不 明 で す。さらに、H2A.Z と H3K4、
H3K27、H3K36、H4K20 ヒストンメチル化、H2A.Z と DNA メチル化とのクロストークも示唆されていますが、その分子機構については不明です。そこで本研究では、出芽酵母、線虫、脊椎動物細胞などのモデル生物実験系を用いて、①遺伝子プロモーター領域における H2A.Z 非ゲノム情報が、どのような分子機構で決定・維持されているのか？ ②H2A.Zの非ゲノム情報が、他のヒストン修飾情報や DNA メチル化情報の複製・維持にどのように関与するか？を、明らかにすることを目指します。

非ゲノム情報複製の破綻が細胞老化蓄積を引き起こす
中西 真（東京大学 医科学研究所 癌防御シグナル分野）
Omori S, Wang T-W, Johmura Y, Kanai T, Nakano Y, Kido T, Susaki EA, Nakajima T, Shichino S, Ueda S, Ozawa M, Yokote K, Kumamoto S, Nishiyama A,
Sakamoto T, Yamaguchi K, Hatakeyama S, Shimizu E, Katayama K, Yamada Y, Yamazaki S, Iwasaki K, Miyoshi C, Funato H, Yanagisawa M, Ueno H, Imoto S,
Furukawa Y, Yoshida N, Matsushima K, Ueda HR, Miyajima A, Nakanishi M.
Generation of a p16 Reporter Mouse and Its Use to Characterize and Target p16high Cells In Vivo, Cell Metab, 32, 814-828 (2020)

研究代表者

原田 昌彦

東北大学大学院農学研究科
分子生物学分野・教授
masahiko.harata.b6@tohoku.ac.jp
https://www.harata-lab.org

非ゲノム情報複製の破綻は、ゲノム情報同様に多細胞生物体

次に、TMA 投与したのちに腎臓と肝臓に対し scRNA-seqの加齢性変化の原因となると考えられている。近年、個体の加解析を行ったところ、様々な細胞種に p16 陽性細胞が存在し齢には老化細胞の蓄積が重要な役割を果たしていることが明らており、生体内における老化細胞の多様さが明らかとなった。

かとなってきた。そこで、個体内において非ゲノム情報複製の破

また、NASH を誘導した肝臓では p16 陽性の肝類洞壁内皮

綻が細胞老化蓄積を促進するのではないかと考えた。しかしな細胞が炎症場を形成し、それにより p16 陰性の LSECs も炎がら、個体内の老化細胞における非ゲノム情報複製破綻を解析

症性のサイトカインを分泌し、炎症場が形成されていることがするためには、加齢個体における老化細胞の可視化・単離シス示唆された。

テムを樹立することが必要不可欠である。

最 後に、p16 陽 性 細 胞の標 識と除 去を目的として、p16

我々は、老化細胞のマーカー遺伝子である p16 遺伝子プロ-CreERT2 マウスと CreERT2 リコンビナーゼ活性依存的にジフテモーターの下流に CreERT2 リコンビナーゼ遺伝子を発現した

リ ア 毒 素 受 容 体 (DTR) を 発 現 す る Rosa26-CAG-lsl-

マウスを樹立し、このマウスと Cre

リコンビ

DTR-tdTomato マウスを交配し、ジフテリア毒素 (DT) 依存的

ナーゼ活性依存的に赤色の蛍光タンパク質 tdTomato を発現に p16 陽性細胞を除去可能な p16-CreERT2-DTR-tdTomato

p16-Cre

ERT2

ERT2

する Rosa26-CAG-lsl-tdTomato マウスを交配し、タモキシ

マウスを樹立した。このマウスに NASH を誘導し DT 投与によフェン (TAM) 依存的に p16 陽性細胞を一細胞レベルで検出・

り p16 陽性細胞を除去したところ、脂肪化と炎症が改善する

単離可能な p16-CreERT2-tdTomato マウスを樹立した。

ことが明らかとなった。

まず p16-Cre-tdTomato マウスに TAM を投与したとこ

ERT2

本研究により、生体内の老化細胞を可視化・単離解析する

ろ、腎臓・肺・肝臓・心臓・脳・小腸・大腸といった臓器にことが可能になった。今後はこのマウスを用いて、非ゲノム状態、

おいて p16 陽性細胞が検出された。また、p16 陽性細胞は増とりわけ DNA メチル化パターンの異常と細胞老化、さらには殖していないが加齢とともに蓄積していくこと、ターンオーバー

個体の加齢性変化との関連を明らかにしていく予定である。

が起きていることが明らかとなった。

Publications
1.

Arimura, Y., Ikura, M., Fujita, R., Noda, M., Kobayashi,W., Horikoshi, N., Sun, J., Shi, L., Kusakabe, M.,
Harata, M., Ohkawa, Y., Tashiro, S., Kimura, H.,
Ikura, T., *Kurumizaka, H. Cancer-associatedmutations of histones H2B, H3.1 and H2A.Z.1 affectthe structure and stability of the nucleosome. Nucl
Acids Res 46, 10007-10018 (2018)

2.

Kusakabe, M., Oku, H., Matsuda, R., Hori, T., Muto,
A., Igarashi, K., Fukagawa, T., *Harata, M.Genetic
complementation analysis showed distinct
contributions of the N-terminal tail of H2A.Z toepigenetic regulations. Genes Cells 21, 122-135(2016)

06 | R NG Newsletter 03

3.

Horigome, C., Oma, Y., Konishi, T., Schmid, R.,
Marcomini, I., Hauer, M.H., Dion, V., Harata, M.,*Gasser, S.M. SWR1 and INO80 chromatin
remodelers contribute to DNA double-strand breakperinuclear anchorage site choice. Mol Cell 55,
626-639 (2014)

4.

Maruyama, E.O., Hori, T., Tanabe, H., Kitamura, H.,
Matsuda, R., Tone, S., Hozak, P., Habermann, F.A.,
von Hase, J., Cremer, C., Fukagawa, T., *Harata,
M. The actin family member Arp6 and the histone
variant H2A.Z are required for spatial positioning ofchromatin in chicken cell nuclei. J Cell Sci 125,3739-3743 (2012)5.

Yoshida, T, Shimada, K., Oma, Y., Kalck, V., Akimura,K., Taddei, A., Iwahashi, H., Kugou, K., Ohta, K.,
Gasser, S.M., *Harata, M. Actin-related protein
Arp6 influences H2AZ-dependent and -independent
gene expression and links ribosomal protein genes
to nuclear pores. PLoS Genet 6, e1000910 (2010)

R NG Newsletter 03 | 07

がん免疫におけるケモカインCCL5発現抑制機構の解明

造血幹細胞の老化メカニズムを発見：
若返りには環境の変化のみでは限界があることを実証

谷内 一郎（理化学研究所 生命医科学研究センター）

岩間 厚志（東京大学 医科学研究所 幹細胞分子医学分野）

Seo W, Shimizu K, Kojo S, Okeke A, Kowhi-Shigematsu T, Fujii SI, Taniuchi I. Runx-mediated regulation of CCL5 via antagonizing two enhancers influences
immune cell function and anti-tumor immunity. Nature Communications. 11:1562 (2020).

Kuribayashi W, Oshima M, Itokawa N, Koide S, Nakajima-Takagi Y, Yamashita M, Yamazaki S, Rahmutulla B, Miura F, Ito T, Kaneda A, and Iwama A. Limited
rejuvenation of aged hematopoietic stem cells in young bone marrow niche. J Exp Med 218(3):e20192283, 2021.

ケモカインは細胞の遊走（細胞走化性 :Chemotaxis）を制御用するゲノム領域を網羅的に探索した。enChIP の結果はノイズ

造血幹細胞は骨髄ニッチに存在し、様々な状況においても血最後に、加齢関連遺伝子の発現制御に重要である DNA メ

する分泌タンパク質であり、例えば多細胞生物の発生過程においが多かったが、ChIP による Runx 結合ゲノム領域や公開エピゲノ

液細胞を供給し続けることで造血システムを維持していますが、チル化の変化を、全ゲノムバイサルファイトシークエンスで解析ては前駆細胞の適切な分化環境への誘導を担う。また炎症部位

ム修飾データベースを活用し、Ccl5 遺伝子から 1.35Mb という個体の加齢に伴い、造血幹細胞は内因性・外因性の多様なスしました。造血幹細胞の加齢に伴う DNA メチル化の変化は、に様々な免疫細胞を集積させ、免疫反応を促進させる役割を持つ。

離れた位置に存在するゲノム領域がもう一つのエンハンサー

トレスに曝露され、質的・量的な劣化を呈します。造血幹細胞

造血幹細胞の機能変化に大きく寄与することが知られています。

ケモカインには多くの種類があるが、CCL5 は CC ケモカインと（Ccl5 遠位エンハンサー）であることを突き止めた。Ccl5 遠位エに焦点を当てた加齢研究はマウスにおいて骨髄移植を用いたモ

しかし、加齢に伴う DNA メチル化変化は若齢骨髄ニッチ環境

呼ばれるケモカインファミリーに属し、炎症時には活性化された

ンハンサーと Ccl5 プロモーターの相互作用にはゲノムオーガナイ

デルを活用し、活発に研究が行われてきました。しかしながら、によっても若齢のパターンに戻ることはありませんでした。
つまり、

CD8 キラー T 細胞やナチュラルキラー細胞（NK 細胞）などからザーである Satb1 タンパクが関与する。この様な離れたゲノム領

加齢が造血幹細胞に与える影響の全容は未だ明らかにされて加齢に伴う造血幹細胞の機能低下に、トランスクリプトームの産生され、CCL5 の主要な受容体である CCR5 を発現している

域間でのクロマチンルーピングがどの様に形成され、維持されるいません。近年、従来の骨髄移植モデルに替わって、放射線照変化よりもエピゲノムの変化の方がより大きく寄与しており、こ他の血球系細胞を炎症局所へ誘導することが知られていた。

のかは本新学術研究領域で解明すべき課題であろう。enChIP

射などの前処置を行わずにマウスへ大量の造血幹細胞を移植のような変化は骨髄ニッチに依存しないことが示唆されました。

CCR5 はヒト免疫不全症ウイルス（HIV）の細胞内侵入の補助分

法はプロモーターの様な特定のゲノム領域から、相互作用するゲする移植法が確立されました（Shimoto et al., Blood, 2017）。

本研究において、造血幹細胞の加齢に伴う細胞内変化は骨子であり、CCR5 遺伝子の変異により HIV 感染に抵抗性を示し、ノム領域を細胞株で探索するには有効な研究手法であり、また通常の骨髄移植では前処置によって骨髄ニッチが本来の構造

髄ニッチの状態に関わらず強固に保持されることが示されましまた CCR5 の阻害剤は HIV 治療薬となる。この様にこれまで

高次クロマチン構造解析にも有用である。

や機能を失ってしまいますが、無処置移植によってレシピエントた。さらに、このような加齢に伴う造血幹細胞の機能低下には、

CCL5 は炎症や HIV 感染症の視点から研究されてたが、最新のさて本研究では Runx 転写因子が二つのエンハンサーに拮抗の骨髄ニッチ環境を正常に維持したままドナー造血幹細胞を遺伝子発現変化よりもエピゲノム変化の方が不可逆的な変化と研究によりケモカインががん細胞に対する免疫応答にも重要な役的に作用する事で能動的に Ccl5 の発現を抑制する機構を明ら移植することが可能となり、今まで不明であった健常な骨髄してより大きく寄与していることが明らかとなりました。今後さ割を果たしていることが明らかになり、がん免疫応答におけるかにしたが、その生理的意義も明らかにした。Ccl5 は組織に定ニッチが造血幹細胞に与える影響を解析できるようになりましらに詳細な解析を行うことで、加齢に伴う造血幹細胞の機能に

CCL5 の機能も注目されている。この様に CCL5 は多彩で重要住している免疫細胞の機能状態を調整に関与し、Ccl5 の発現量た。そこで私たちの研究グループは、20 ヶ月齢の加齢マウスか

不可逆的な影響を与えるメカニズムが明らかになると期待されな機能を有するが、CCL5 遺伝子の発現調節機構は不明であった。

を抑制することで免疫細胞（例えば NK 細胞）は定常状態におら分取した数万個の加齢造血幹・前駆細胞を 8 週齢の若齢マます。

我々は長年 T 細胞での Runx 転写因子の機能を研究してきた。

いて活性化に近い状態になり、がん細胞の転移に対して強い免ウスへ放射線照射などの前処置なしに移植しました。2〜4 ヶRunx 転写因子は標的遺伝子の発現を誘導または抑制するが、疫応答が起こることが明らかとなった。Runx 転写因子は Ccl5

月の経過観察後、骨髄細胞を回収し解析を行いました。比較対

Runx 転写因子の機能を欠損するキラー T 細胞は CC ケモカイが過剰発現にならない様に監視する事でがん免疫応答を増強し象として 10 週齢の若齢マウス造血幹細胞の移植も行いました。

ンファミリー特に CCL5 を過剰に発現することを見出した。このていると考えられる。

生着した加齢造血幹細胞は若齢造血幹細胞と比較して造血結果は、CCL5 の発現が Runx によって能動的に抑制されていることを示す。その分子機構を解明する目的で、Runx 抗体によるクロマチン免疫沈降法 (ChIP) を行い Ccl5 遺伝子の 5kb 上流に Runx 結合ゲノム領域を同定した。遺伝学的解析によ理、このゲノム領域はエンハンサー活性を有していることが判明し Ccl5 近
位エンハンサーと名付け、その機能解明を目的として Ccl5 近位

放射線照射を用いる造血幹細胞移植

若い骨髄

図 1 Ccl5 遺伝子の発現を調節す
る二つのエンハンサー。5kb 上流に
近 位エンハンサーが、1.35Mb 離れた位置に遠位エンハンサーが存在
し、共に Runx 転写因子によりその機能が抑制されている。

が骨髄球に偏っていることが明らかとなりました。以上から、加障害されたニッチ
前処置（放射線照射等）なしの造血幹細胞移植

齢造血幹細胞は若齢骨髄ニッチに移されても、その幹細胞機能は改善しないことが分かりました（図 1）。次に、RNA シーク
エンス解析をを実施しました。その結果、加齢造血幹細胞と若認められましたが、若齢骨髄ニッチに移植された加齢造血幹細キラー T 細胞からの CCL5 の発現は影響を受けないことが判明

胞は若齢の遺伝子発現パターンに大きく戻ることが明らかとなし、活性化したキラー T 細胞で Ccl5 遺伝子の発現誘導を担うりました。本移植実験系において可逆的に変動する加齢関連

若い造血幹細胞

他のエンハンサーの存在が示唆された。このもう一つのエンハン遺伝子は、代謝に関連する遺伝子が多く含まれており、加齢に若いニッチ

図 2 ナチュラルキラー（NK）細胞依存的な B16-F10 メラノーマ肺転移モデルにおいて Ccl5 近位エンハンサー欠損マウスは野生型と比較して腫瘍増殖が有意に抑制される。

伴う造血幹細胞の代謝性変化は骨髄ニッチの変化に大きく依存する可能性が示唆されました。

トランスクプトーム
大幅な若返り若い骨髄ンサー欠損により定常状態での Ccl5 発現は消失するが活性化

08 | RNG Newsletter 03

若い骨髄細胞への分化が持続的に障害されるとともに、分化の方向性

齢造血幹細胞の遺伝子発現プロファイルには明らかな違いが究手法である enChIP 法を実施し、Ccl5 プロモーターと相互作

加齢骨髄細胞を生み出す能力が低く、若齢骨髄においても多能性前駆エンハンサー欠損マウスを解析した。その結果、Ccl5 近位エンハサーを同定する目的で CRISPR/Cas9 技術を応用した最新の研

放射線

加齢

健常な骨髄

AAA

多能性前駆細胞骨髄球

加齢造血幹細胞
加齢ニッチ

リンパ球

幹細胞の機能若返りなし

DNAのメチル化
有意な変化なし

R NG Newsletter 03 | 09

クローン性造血におけるASXL1変異の意義―ヒストン修飾因子を超えたシグナル伝達分子としての役割―
藤野 赳至, 北村 俊雄（東京大学 医科学研究所 細胞療法分野）
Fujino T, Goyama S, Sugiura Y, Inoue D, Asada S, Yamasaki S, Matsumoto A, Yamaguchi K, Isobe Y, Tsuchiya A, Shikata S, Sato N, Morinaga H, Fukuyama T,
Tanaka Y, Fukushima T, Takeda R, Yamamoto K, Honda H, K. Nishimura E, Furukawa Y, Shibata T, Abdel-Wahab O, Suematsu M, and Kitamura T : Mutant
ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway: Nat. Commun. 2021, in press

ポリコームタンパク質が引き起こす
非ゲノム情報制御による大脳領域化制御岸 雄介（東京大学大学院 薬学系研究科）
Eto H, Kishi Y*, Yakushiji-Kaminatsui N, Sugishita H, Utsunomiya S, Koseki H, Gotoh Y*. The Polycomb group protein Ring1 regulates dorsoventral
patterning of the mouse telencephalon. Nature Communications Nov 11 2020, 11: 5709 (2020)

一見健康に見える高齢者においても、体細胞変異を伴ったク

観察期間において、ASXL1-MT 発現細胞は経時的に増加し、大脳の背側に位置する大脳皮質と腹側に位置する大脳基底胞の分化運命が背側化したことが示唆された。これらの結果か

ローナルな造血が起こり、造血器腫瘍の発症リスクが上昇するこ

最終的に造血幹細胞分画を占拠するに至った。これらの結果から、

核は、認知機能や運動調節などを連携しながら制御する重要なら、PcG は腹側に位置する神経幹細胞が腹側の性質を獲得すとが知られている。このような現象はクローン性造血（Clonal

ASXL1-MT は機能が低下した異常な造血幹細胞を加齢に伴っ部位である。脳が発生する際には、背腹軸に沿ってそれぞれのるのに重要な役割を果たすことがわかった。

hematopoiesis: CH）と呼ばれ、血液疾患に限らず、心筋梗塞て増加させ、その集団を拡大させることが明らかとなった。

部位に存在する神経幹細胞が異なる種類のニューロンやグリア

では、PcG はいかなるメカニズムを介して神経幹細胞の運命

や脳梗塞のような血管病変のリスクも上昇させることから、その以上の病態を説明するメカニズムとして、ASXL1-MT が脱ユ細胞を生むことで部位特有の機能の獲得に貢献する。例えばを制御しているのだろうか？ PcG はヒストン H3 のリジン 27

進展機序の解明は喫緊の課題である。特筆すべきことに、CH でビキチン化酵素である BAP1 と協調し、AKT を脱ユビキチン化

ニューロンには大きく分類して興奮性ニューロンと抑制性ニューにトリメチル化（H3K27me3）などの非ゲノム情報を修飾するは DNMT3A, TET2, ASXL1 を含むヒストン修飾因子の変異が高することを明らかにした。安定化した AKT は AKT/mTOR 経路

ロンが存在するが、大脳においてこれらは発生期に背側と腹側ことで遺伝子発現を抑制することが知られている。そこで PcG

頻度に同定される。DNMT3A および TET2 欠失マウスの解析にを活性化し、造血幹細胞の細胞周期の進行とその増殖を促進しの神経幹細胞からそれぞれ産み出される。この脳の場所（背腹による遺伝子発現への影響を調べるために、Ring1 欠損細胞より、これらの変異を有する造血幹細胞では自己複製能が亢進し、た。その一方、活性化した AKT/mTOR 経路はミトコンドリアで軸という位置の情報）に従った神経幹細胞の形成においては、を用いて網羅的遺伝子発現解析を実施したところ、興味深いこ

造血細胞のクローナルな増殖が起こると考えられている。その一の代謝亢進、活性酸素の増加、そして DNA 損傷の増加を引き

大脳の最も背側の領域（背側正中線）から分泌されるモルフォとに腹側神経幹細胞において BMP や Wnt の遺伝子の発現が方、ASXL1 変異を有するマウスモデルでは、造血幹細胞の機能起こした。これは造血幹細胞の機能を低下させるだけでなく、ゲンの BMP と Wnt が神経幹細胞を「背側化」し、一方最も腹増加していることがわかった。重要なことに、古関先生にご協力はむしろ低下することが示されており、ASXL1 の機能異常と CH

ASXL1 の変異自体が新たな遺伝子変異を惹起し、悪性化に寄側の領域から分泌される Shh が「腹側化」に貢献することがわ

いただき CUT&Tag 法にて H3K27me3 や Ring1B のゲノムの因果関係はほとんど解明されていなかった。

与することを示唆する所見である。mTOR 阻害薬であるラパマイ

かっていた。しかし、どのようにして特定の場所の神経幹細胞か上の局在を調べたところ、背側正中線以外の領域で BMP やそこで、本研究では変異型 ASXL1（ASXL1-MT）を発現する

シンを高齢マウスに投与すると、造血幹細胞の細胞周期は静止

らのみ BMP、Wnt、Shh が発現するのかは不明であった。

Wnt の遺伝子座に集積していることがわかった。さらに BMP

ノックイン（KI）マウスの解析を通じ、ASXL1 変異が CH を惹起期に戻り、異常な増殖は抑制された。さらに、ミトコンドリアの活

今回我々は、様々な組織の発生や幹細胞の制御に重要なエや Wnt が腹側神経幹細胞で異常に活性化すると、腹側モルする分子機序の解明を試みた。若齢（12 週）の ASXL1-MT KI

性化、活性酸素の増加、DNA 損傷の増加、そして造血再構築

ピジェネティック因子であるポリコーム群タンパク質に注目してフォゲン Shh の発現が抑制されてしまうことも明らかになった

マウスでは、血液学的な異常は認められず、造血器腫瘍も発症し能の低下はすべてレスキューされた。したがって、AKT/mTOR

解析を進めた。まず、理化学研究所古関明彦先生との共同研（図）。これらの結果から、PcG は BMP や Wnt の背側正中線なかった。骨髄中の造血幹細胞は減少し、既報と同様に移植後経路の活性化は、ASXL1-MT による造血幹細胞の機能異常の究により PcG の必須構成因子である Ring1 タンパク質を神経以外の領域での発現を抑制することで、腹側神経幹細胞の適の造血再構築能は低下していた。次に、CH の頻度は加齢に伴っ主要な原因であることが明らかになった。

系で欠損したマウスを作成して、胎生早期大脳における背側・切な分化を促していることがわかった。

て増加することから、生後約２年が経過した高齢マウスの解析を本研究により、ASXL1 変異は造血再構築能の欠如した異常な

腹側神経幹細胞の分化を解析した。すると興味深いことに、腹幹細胞が体を作り上げる過程において、特定の細胞種に分行った。加齢した ASXL1-MT KI マウスは、造血器腫瘍を発症

造血幹細胞を増殖させることで、CH を引き起こすことが示唆さ側領域に存在する神経幹細胞において、背側の神経幹細胞の化すると、その他の細胞種分化に関わる遺伝子群は抑制される。

しないものの、白血球の減少と貧血の進行が認められた。若齢マれた。本来、ASXL1-MT はヒストン修飾を変化させることでその運命決定に関わる因子（Pax6）を発現するようになった一方、本研究では、そのような幹細胞の運命決定において PcG が背

ウスとは対照的に、造血幹細胞は顕著に増加していたが、その骨作用を発揮すると考えられてきたが、それに加えてシグナル伝達

腹 側 の 神 経 幹 細 胞 の 運 命 決 定 に関 わる因 子（Nkx2.1 や腹軸に携わるモルフォゲンという重要な因子の遺伝子座上の非髄再構築能は低下していた。さらに、ヒトで起こる CH により近経路に直接作用することで、病態形成に寄与することが明らかに

Gsx2）の発現が減少することがわかった。このとき、大脳腹側ゲノム情報を「領域特異的に」修飾し、抑制することを初めて示い条件で ASXL1 変異の影響を検討するため、Mx1-Cre トランなった。本研究の結果は、ASXL1 変異を有する CH が治療可能

領 域 では 興 奮 性 ニュー ロンのマスター 制 御 因 子 であるした。今後 PcG がいかにしてこのような時間と場所に依存した

ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス と ASXL1-MT KI マ ウ ス を 交 配 し、な病態である可能性を示唆しており、造血器腫瘍の予防的治療

Neurog1 の発現が増加し、抑制性ニューロンのマスター制御

非ゲノム情報の修飾を行っているのかを示すことで幹細胞の運ASXL1-MT をモザイクに発現するマウスを確立した。18 か月のに道が開かれることが期待される。

因子である Ascl1 の発現が低下した。つまり、腹側神経幹細命制御の基本原理の解明に近づけると考えられる。

図10 | R NG Newsletter 03

変異型 ASXL1 による AKT/mTOR 経路の活性化は造血再構築能の低下した異常な造血幹細胞を増幅させる

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AID2法は培養細胞からマウスに至るまで迅速なタンパク質分解制御を可能にする
鐘巻 将人（国立遺伝学研究所）

新規のMEIOSIN標的遺伝子:
C19ORF57の減数分裂組換えにおける機能解析
石黒 啓一郎（熊本大学 発生医学研究所）

Yesbolatova A., Saito Y., Kitamoto N., Makino-Itou H., Ajima R., Nakano R., Nakaoka H., Fukui K., Gamo K., Tominari Y., Takeuchi H., Saga Y., Hayashi
K., and Kanemaki MT. The Auxin-Inducible Degron 2 Technology Provides Sharp Degradation Control in Yeast, Mammalian Cells, and Mice. Nature
Communications 11, 5701 (2020)

Takemoto K., Tani N., Takada Y., Fujimura S., Tanno N., Yamane M., Okamura K., Sugimoto M., Araki K., Ishiguro K. Meiosis-specific C19orf57/4930432K21Rik/BRME1
modulates localization of RAD51 and DMC1 to DSBs in mouse meiotic recombination. Cell Reports 31, 107686 https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107686 (2020)

タンパク質の細胞内機能を調べるには、細胞から標的タンパを施した AID2 の開発に成功した（図 1）。AID2 法では、デグ

石黒班では減数分裂のスイッチを入れる遺伝子 MEIOSIN を露出した DSB 部位には通常 single strand DNA（ssDNA）

ク質を取り除いて何が起きるのかを調べることが有効である。

ロンタグ自体は従 来と同じであるが、変 異 型 E3 リガ ーゼ発見した際に、それによって数百種類におよぶ減数分裂に関わ結合因子が結合することが知られている。減数分裂では、通常

この目的のため、タンパク質を迅速に分解除去することを可能

OsTIR1(F74G) と新規リガンド 5-Ph-IAA を利用する点が異る遺 伝 子 が 一 斉に活 性 化されることを明らかにしていた型の ssDNA 結合因子（RPA）以外に、減数分裂期に特異的ににするプロテインノックダウン技術が注目を集めている。

なる。HCT116 細胞を用いた実験では、AID2 においてはリガ（Ishiguro et al. Dev Cell 2020）。それらの中には機能未解明

発現する ssDNA 結合因子（MEIOB, SPATA22）の存在が知

我々は植物が持つオーキシン応答経路を異種細胞に移植す

ンド非添加時の分解が抑制され、従来比 1/670 のリガンド濃のまま、まだ十分に解明されていない遺伝子が多く残されていられている。C19ORF57 は減数分裂型の ssDNA 結合因子

ることにより、デグロンタグを付加した標的タンパク質を植物ホ度で作用し、さらに分解除去もより短時間になった（図 2）。従ることもわかっていた。今回、そのうちの一つの正体不明の遺伝

MEIOB, SPATA22 に 結 合 して、BRCA2/RAD51 の DSB へ

ルモンオーキシン添加により迅速分解するオーキシンデグロン

来の AID 法ではリガンド非存在時の分解のため変異細胞作成

子 C19ORF57 についてより詳細な解析を行った。

のリクルートを調節していることが示唆された。さらにノックアウ（AID）法を開発し（Nishimura et al. Nat. Meth., 2009）、ゲ

が困難なタンパク質に対しても、AID2 変異細胞を作成するこ

質量分析法を駆使した解析の結果、C19ORF57 が BRCA2

トマウスを用いた検証の結果、減数分裂組換えの素過程がうま

ノム編集と組み合わせることにより AID 変異細胞を作成する方とが可能になり、1µM 5-Ph-AA 以下の低濃度リガンドで、よと結合することが判明した。先行研究により、乳がん抑制遺伝

く進行せずに精子形成が不全となることが明らかとなった（図法を確立していた（Natsume et al. Cell Rep., 2016）。世界りシャープな標的タンパク質除去が可能になった。

子産物 BRCA2 は RAD51 リコンビナーゼとともに DNA 損傷

２）。通 常、哺 乳 類 細 胞では DSB に対して非 相同末 端 結 合

中で AID 法は利用されており、強力なプロテインノックダウン

さらに、OsTIR1(F74G) と GFP- デグロンレポーターを導入

修復に働く重要な働きがあることが知られていた。C19ORF57（NHEJ）の仕組みによって修復される傾向が高いことが知られ技術として認識されている。しかしながら、AID 法にはデグロンしたトランスジェニックマウスにおいて、5-Ph-IAA を腹腔投与

は減数分裂組換えの開始時に、BRCA2/RAD51 を DSB に呼ている。C19ORF57 は減数分裂組換えの際に、相同染色体をび寄せる役割を果たしていることが明らかとなった（図 1）。

付加した標的タンパク質がオーキシン非存在時にも弱く分解さすることにより、レポーターの迅速な分解除去が可能になるこれる傾向があることや分解誘導時に添加するオーキシン濃度がとを示すことに成功した（図 3）。一連の研究により、AID2 が100-500 µM と高濃度である問題点があった。また、原理的培養細胞のみならず、マウス個体を用いた研究に使用できるこ

この研究により C19ORF57 が生殖細胞内の DNA 損傷修にはマウスに応用することが可能であるものの、これまで誰もマとが示された。理論上は AID2 を全ての非植物真核生物に応復で重要な役割を演じていることが示されたが、MEIOSIN の指

ウスへの応用に成功していなかった。

用できるため、今後様々な生物種への応用が行われるとともに、令下で働くことが予想される他の機能未解明の遺伝子の働きに培養細胞やマウス個体を用いた研究に役立つことが期待される。

ついてはまだ十 分に解 明されていない。今 後はこれら他の

このような状況において、我々はケミカルバオロジー的改良鋳型にした相同組換えがより有利に働くように機能していることが推測された。

MEIOSIN 標的遺伝子の働きも同時に解明することにより、減数分裂の理解に大いに貢献することが期待される。

図 1 AID2 の作用原理

12 | RNG Newsletter 03

図 2 HCT116 細胞における AID と AID2 の比較実験(A)GFP-mAID レポーターの発現量を 4 時間リガンド処理した後に定量した。(B) 同様のレポーター実験を様々なリガンド濃度で行った。(C)RAD21 に mAID-Clover を導入した変異細胞をリガンド処理して発現量の経時変化を顕微鏡観察した。

図 3 トランスジェニックマウスを利用したレポー
ター分解実験(A)TG マウスの腹腔にリガンド投与後 6 時間後のレポーター発現量を観察した。(B) 親マウスにリガンドを投与し、胎児のレポータ発現の経時変化を観察した。

図 1 減数分裂組換えのときに起きる DNA
損傷修復のメカニズム

図 2 マウスを使ったゲノム編集により C19ORF57 の働きを阻害する実験

R NG Newsletter 03 | 13

Publication

書籍紹介「もっとよくわかる！エピジェネティクス」
を上梓してゲノムの可動性DNAを鎮静化する新たな機構

鵜木 元香（九州大学 生体防御医学研究所）

藤 泰子（東京大学大学院 理学系研究科 生物科学専攻）
To TK, Nishizawa Y, Inagaki S, Tarutani Y, Tominaga S, Toyoda A, Fujiyama A, Berger F, Kakutani T. RNA interference-independent reprogramming of
DNA methylation in Arabidopsis. Nature Plants, 6: 1455-1467 (2020).

可動性で増殖する性質を持つ DNA 配列（転移因子）は、脊

んど調べられてこなかった。

2020 年 9 月 25 日に「もっとよくわでもあり、この壮大な計画が終わるの

とっては、エピジェネティック制御機構

かる！エピジェネティクス」という本を、かと危惧していたが、あれよという間には揺らぐというのが前提にある。本新羊土社から上梓させて頂いた。この本

フェース I が終了し、現在はフェース II

学術領域には申請段階から参加させは私の所属研究室主催者の佐々木裕に突入している。またゲノム編集技術て頂いたが、「揺らぎ」の側面からの研椎動物や陸上植物のゲノムの大部分をしめ、ゲノム進化に大きく東京大学大学院理学系研究科の藤泰子助教と角谷徹仁教授

之教授が 2011 年に企画を引き受け、が開発され、それがエピゲノム編集に

究課題はこれまでにいくつか採択され貢献する。その一方で、転移因子はその潜在的な転移能力からのグループは、シロイヌナズナの非 CG 配列のメチル化およびヒ2014 年に私が教授から依頼されて執応用され、今年のノーベル化学賞の受てきたので、「厳格性」の側面に焦点をゲノム安定性の脅威や癌などの疾病の原因となる。このため、染ストン H3K9me を消失する変異体を用いて、ゲノム中の転移因

色体の主要な構成タンパク質であるヒストンタンパク質の特異的子からこれら抑制目印が喪失した後に、抑制修飾をになう酵素

筆を開始し、COVID-19 のおかげ（？）

賞者が当該技術の開発者だったのは当てようという意見にまとまったのを印

な翻訳後修飾や DNA のメチル化などに代表されるエピジェネを再導入するにより、これらの抑制目印の新たな確立過程を直で出張がなくなった教授がようやく目感慨深い。

象深く覚えている。揺らぎが関与する

ティックな機構により抑制されている。

接的に調べることに成功した。この解析により、転移因子中の非を通すことができて、出版に漕ぎ着け

この本を執筆するにあたり相当数の現象は興味深いものが多いが、揺らぎた。図が 101 にものぼり、最終的には論文を読み、分野によって「エピジェは厳格性の破綻から生じるので、本新イラストレーターさんに書き下ろしてもネティクス」の捉え方や研究方法に幅学術領域が目指す「エピゲノム（＝非ゲ

植物のゲノムにおいて転移因子は、ヒストン H3 タンパク質のコード領域の抑制目印が確立する際には既知の RNA 干渉機構

９番目のリジン残基のメチル化（H3K9me）や、DNA 中のシトが重要な一方で、転移因子中の遺伝子コード領域（転移因子のシン（C）のメチル化などで抑制される。一般的にシトシンのメチ増殖に必要な酵素などをコードする遺伝子領域）においては、

らったが、作成にはかなりの労力を要があることを学んだ。著者らはこの本

ノム）の正確な維持機構の理解」は非

ル化は、グアニン（G）の直前にあるシトシン（CG 配列）に多く、

RNA 干渉とは独立な経路に依存して、H3K9me と非 CG 配列

した（「もっとよくわかる！免疫学」を執の中で、エピジェネティック制御機構を常に重要だと感じている。

このような CG 配列のメチル化は、維持メチル化機構によって細の抑制目印が正確かつ効率的に回復することが示された（図１）。

筆された本領域の河本宏先生は、全て門番になぞらえ、厳格性と柔軟性（＝

この本では最後に「エピジェネティ

ご自分で図を書かれたそうで、脱帽で揺らぎ）の２面性を持つことを伝えるこ

クス研究のこれから」として、四次元ヌす）。今、2014 年当時の初稿を読みとに腐心した。例えば、生殖・発生のクレオームプロジェクトにも触れた。今返すと、改めてこの間のエピジェネティ

分野では、エピゲノムが揺らいでしまう

後、エピジェネティクス研究はトランス

クス分野の進展に目を見張る。当時は、と個体は生まれないので、この分野にオミクス研究の１項目となり、空間 -胞分裂後にまでメチル化の有無が継承される。植物でよく見ら

さらに、これら抑制目印の回復が起こらない少数の転移因子をれる CG 配列以外の配列（非 CG 配列）のメチル化は、非 CG

調べることで、ヒストン H3K9me の除去に関わる酵素、ヒスト

メチル化を修飾する酵素がヒストン H3K9me を多く含む領域

ンタンパク質 H2A のバリアント（アミノ酸配列がわずかに異なにリクルートされ、また、H3K9me を修飾する酵素が非 CG 配る分子種）
、CG 配列のメチル化、およびこれらの目印への転写

列のメチル化を多く含む領域にリクルートされる相互依存的関からのフィードバックが抑制修飾の新規確立に重要なことが示係を持つため、これらの修飾も染色体の分裂後に継承される。

唆された。これらの因子は植物のみならず動物にも保存されて大規模シーケンサーを用いた解析が携わる研究者は、エピジェネティック

時間軸も加え、個体レベルでの統合理

これらの「継承」機構に加えて、転移因子特異的に抑制修飾をいるため、本研究により明らかとなった植物の抑制目印を確立

一般研究室に普及し始めた頃でコスト制御機構は基本的には厳格であると解を目指す学問の一部になると思う。

「確立」する機構として、小分子 RNA が遺伝子抑制にはたらくする機構は、他の生物にも保存されている可能性があり、今後がまだ高く、国際ヒトエピゲノムコンの認識を持っている人が多いと思う。

次の 10 年、基礎生物学のさらなる発RNA 干渉と呼ばれる機構の役割が良く研究され、その重要性

この新たな経路の分子機構解明が大きな波及効果を持つと期が示されてきた。一方で、RNA 干渉に依存しない経路は、ほと待される。

ソーシアム（IHEC）が始動し始めた頃

しかし、病気や老化などの研究者に

展とその社会的応用が楽しみである。

図 転移因子を抑制する機構のモデル図
CMT（非 CGメチル化酵素）とSUVH（H3K9メチル化酵素）の相互増強によって抑制修飾が「維持」される。一方、抑制修飾の「確立」は、非コード領域における短い RNA の経路に加え、これとは独立の経路がコード領域で働く。後者には CG メチル化とヒストンバリアントが関わる。
「維持」経路は修飾を拡張するため、RNAi による経路とよらない経路とが相互に補い合う。

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図 6 エピゲノムのもつ２面性（「もっとよくわかる！エピジェネティクス」より）

図 71 門番の見逃し（「もっとよくわかる！エピジェネティクス」より）

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Column コラム

Outreach アウトリーチ活動

1「第 77 回サイエンスカフェ @ ふくおか」で講師をしました

ゲノムに非ず、とは？

2020 年 12 月 11 日（金）に、『ふたごの個性の謎に迫る！〜遺伝子にはスイッチがついている？』というタイトルで、「第 77 回サイエンスカフェ@ ふくおか」の講師を務めました。
「サイエンスカフェ＠ふくおか」の目的は、九大はじめ福岡県内の科学リソースを使い、多くの福岡県民の方に科学への興味を持って頂くことで、九大社会連携推進室の企画でおよそ月 1 回のペースで開催されています（主催：九州経済調査丹羽仁史（熊本大学発生医学研究所 教授）

協会・ＢＩＺＣＯＬＩ、後援：福岡県）。今回は COVID19 感染拡大防止のためオンライン開催となりましたが、参加者に DNA の析出実験（エタノール沈殿）を体験してもらうため、事前に自宅に豚肉の Proteinase K

冒頭から私事で恐縮ですが、私が制御までを想定します。しかし、このイデアとしては、我ながらなかなかよく

処理液とエタノールを分注したチューブを送付しました。当日、実際に DNA を目にした参加者からは、「出

胚性幹細胞の研究を始めてから、はや研究班の素晴らしいところは、そういできたと自画自賛していたのですが、ました！すごい。初めてみました。」「こんなに大きいのですね！」など次々と感想がチャットに書き込まれ、３０年になります。私が研究を始めた

う常識的な観点を超越して、細胞種特

世の中はそう甘くなく、じきに同じアイ

頃、「ゲノム」というのは、仮想的存在

異的なゲノム活性化状態の複製機構

デアが Repli-ATAC-seq 法として論でした。大きなゲル板で RI まみれのに、転写因子ネットワークまでをも含文発表されてしまいました。かねてより、

電気泳動をして、バンドのラダーをせっめてしまった、懐の深さです。

世界には少なくとも３人は同じアイデ

大好評でした。今回は、前半でゲノム編集食物の話などタイムリーなトピックスも含めたゲノム DNA の話をして、後半でエピジェネティック制御機構を遺伝子の「スイッチ」に例えて、ミツバチやソライロアサガオの表現型、幼少期のケアとストレス耐性（幼少期にケアしてもらえないとグルココルチコイド受容体のプロモーターがメチル化する）など身近な例をせと目で読んで、解読できるのはせい

転写因子による遺伝子発現制御は、アを持つ研究者が存在すると感じてき

ぜい５００塩基なので、全ゲノム情報

ゲノムにプログラムされた機構ですのましたが、これほどのビンゴはひょっとが解読されるというのは、人類がいつで、どちらかといえば、ジェネティック

するとiPS 以来かもしれません。しかし、火星探査に成功するのかというのと同な制御ですが、ゲノム研究という時に、これにめげずに頑張りますので、皆様すよ」と言ったら、納得されていました。参次元の話くらいにしか思っていません

転写因子の話はなかなか入れてもらえ温かい目で見守ってやってください。

加人数は満員御礼の定員 40 名（異分野でした。それが、ヒトゲノムが解読され、ません。一方で、転写因子の機能は標の教授、市議会議員、病院長、保育園経

次世代シークエンサーが発達して、今的ゲノム領域のエピジェネティック制

営者など多彩）で、非常に活発な質疑応答

やゲノムは研究者にとっては日常的な御に依存し、ゲノムの細胞種特異的エがあり、多くの方にゲノム、エピゲノムにつ存在となりました。転写因子の機能解

ピジェネティック制御は、かなりの部

いての理解を深めて頂くことができました析においても、ChIP-seq でゲノムのど分で転写因子による遺伝子発現制御

こに結合しているのかをまず調べるこに依存しています。だからといって、エとが、作法の一つとなっています。

ピジェネティック研究にも、転写因子豊富に説明しました。参加者の中に一卵性双生児の方（九大教授）もいらっしゃって、兄弟でストレスに強いそうで、「それは幼少期にご両親が可愛がってくださったからで（九大・鵜木）。

2

熊本県立八代中学校での特別講義を終えて2020 年 11 月 13 日に県立八代中学校に招聘され、当研究所の研究内容についての出前講義を行いました。会場の体育館に入ると私たちの名前が記された垂れ幕が掲げられていて、大人数の拍手で出迎えて研究はなかなか入れてもらえません。

究者に非ず、みたいな時代に、あえて大昔には、特定領域研究で転写班とゲノムに非ざる研究をする、というのは、いうのがあったのですが、最近の転写

なかなか挑戦的かつへそ曲がりな話で因子研究者は、身の置き所が見つかあります。しかし、細胞の状態がほぼらない状況でありました。

１つしかない大腸菌のような生物はさ

こうやって幸いにも、非ゲノム非エピておき、多細胞生物においては、ゲノジェネティックの転写因子ネットワーとマウス発生工学、iPS 細胞と再生医療についての講

ムは細胞種ごとに異なる活性化状態とク研究者がこの研究班に入れていただ

義を行いました。講義後の質疑応答では、なぜマウス

なり、細胞の分化状態を決定していまきました。この幸運をどう生かすか？申では近親交配が出来てヒトでは駄目なのか、再生医療

す。この細胞種特異的なゲノム活性化

請時には、ない知恵を絞って、複製さで直せる病気がどれくらいあるのかなど、本質的な質状態は、細胞分裂を経て正しく複製された DNA 鎖にどのタイミングで転写問をする生徒もいて、若い人達のサイエンスへの興味れなければなりませんので、ゲノム活

因子結合は復活するのかを、新製鎖を引き出すための取り組みの意義を改めて強く感じま性化状態を制御する因子の出番とな

標識と ATAC-seq を組み合わせて解ります。普通こう考えると、その分子機析する、という提案をしました。締め構として、まあ所謂エピジェネティック

切り直前の３日ほどでひねり出したア

もらった時には少々気恥ずかしかったですが、中学生から見ると大学・研究所の研究者と接するのは特別な機会であることを実感しました。私は主に ES 細胞した。
（熊大・遠藤）16 | RNG Newsletter 03

そんな、ゲノムを研究しなければ研R NG Newsletter 03 | 17

Awards / Human Resources 受賞・人事
人 事

受 賞

人 事

受 賞

受 賞

人 事

2020.4.1
北村班の合山准教授が東京大学新領域創成科学研究科の教授に昇任しました。

2020.8.21
北村班の藤野赳至さんが国際実験血液学会トラベルアワードを受賞されました。

RNG
Replication of Non Genome

2020.11.1
熊本大学発生医学研究所の石黒啓一郎独立准教授が教授に昇進されました。

2020.11.17
岩間班の一色佑介さん（現ウェイルコーネル医科大学留学中）が ASH Abstract Achievement Awardを受賞されました。

Newsletter2020.11.27
北村班の劉瀟瀟さんが『令和 2 年度 創立記念研究成果発表会』の Best presentation 第３位を受賞されました。

2020.12.1
九州大学理学研究院

生物科学部門の高橋達郎准教授が教授に昇進されました。

Schedule 今後の活動予定
今年度はコロナ禍の状況で対面での領域会議、全能性班との合同若手勉強会、日本遺伝学会での「非ゲノム情報複製」共催シンポジウムの開催が中止となり、領域活動に大きな影響が出ました。この状況が収束するまで当面オンラインでの会合が続くことが見込まれますが、各班の研究活動は概ね支障なく継続されているのが幸いです。2021年より定期的に国内外の研究者を招いて非ゲノム情報複製Webinarを実施することとなりました。オンライ
ンセミナーは対面での学会、シンポジウムとは違った気軽さもあります。是
非多くの方々の参加と活発な議論をお願いします。以下は現時点で計画されている領域活動ですが、状況によって変更もありうることをご了承ください。
第38回染色体ワークショップ・第19回核ダイナミクス研究会 共催
日時：2021年1月16〜21日
第1回非ゲノム情報複製Webinar
日時: 2021年1月21日
演者：立花 誠先生（大阪大学・生命機能研究科）
新冨 圭史先生（理化学研究所）
小布施 力史先生（大阪大学・理学研究科）
胡桃坂 仁志先生（東京大学・定量研）
第2回非ゲノム情報複製Webinar
日時: 2021年2月17日
演者：有村 泰宏博士（ロックフェラー大学）
エピジェネティクス研究会共催
日時: 2021年3月30〜31日
新学術領域「非ゲノム情報複製」班＋「全能性」班合同若手勉強会
日時: 2021年6月
細胞生物学会 共催シンポジウム
日時：2022年6月
場所：東京・タワーホール船堀

新学術領域研究「多様かつ堅牢な細胞形質を支える非ゲノム情報複製機構」

RNG Newsletter
第3号 2021年1月発行

編集人 石黒 啓一郎
発行人 中西 真
発行所 非ゲノム情報複製ニュースレター編集室
東京大学医科学研究所
癌・細胞増殖部門 癌防御シグナル分野〒108-8639 東京都港区白金台461
TEL 03 5449 5341
E-mail mkt naka@ims.u tokyo.ac.jp
印刷所 株式会社トライス

https://non-genome.com

新学術領域研究（研究領域提案型）
多様かつ堅牢な細胞形質を支える
非ゲノム情報複製機構
略称：非ゲノム情報複製
領域番号：７１０３

032021 January