RNG
Replication of Non Genome

Newsletter

新学術領域研究（研究領域提案型）
多様かつ堅牢な細胞形質を支える
非ゲノム情報複製機構
略称：非ゲノム情報複製
領域番号：７１０３

01
2019 November

Greeting 領域代表挨拶

ご挨拶
新学術領域研究（研究領域提案型）

多様かつ堅牢な細胞形質を支える
非ゲノム情報複製機構（略称：非ゲノム情報複製/７１０３）

01

2019 November

表紙イラスト：河本 宏（京都大学 ウイルス・再生医科学研究所）
複製フォークで非ゲノム情報が複製されていく様子。
領域代表らしき人物が、ゲノムの複製過程を観察している。

平成から令和へと改元する年に、新学術領域研究「非能をどのように制御するのかほとんど分かっておらず、こゲノム情報複製」領域を発足することになりました。多細れらを対象とした研究も緒に就いたばかりです。

おいて「多細胞生物の基本原理」という新たな１ページ

胞生物は多様な性質を持った細胞集団から構成されて「ゲノム情報」は主に DNA の塩基配列により規定されを加えるべく領域の総力をあげて取り組んで参ります。

います。この多様な細胞性質は個々の細胞の持つ「ゲノていますが、「非ゲノム情報」は DNA メチル化やヒストン

本領域の発展にご支援、ご協力いただきますようお願い

ム」と「非ゲノム」によりコードされる遺伝情報により規修飾、非コード RNA や高次クロマチン構造、さらには申し上げます。

定されています。多細胞生物体を形成・維持するために広義の転写因子ネットワークなどの多階層にわたる因子

はこれら多様な性質を持つ細胞は、それらの性質を保っと、これらの相互作用により規定されています。これらのたまま増殖する必要があります。そのためには「ゲノム」

複雑さに加え、非ゲノム情報を解析する技術も未だ十分および「非ゲノム」によりコードされた遺伝情報は細胞増とは言えません。本領域は領域内の連携を強化すること殖過程において正確に複製されなければなりません。こでこれらの困難を克服し、多細胞生物体の基本原理でれまでの長年にわたる「ゲノム情報複製」研究の成果は、ある “多様な細胞形質を生み出し、それらを安定的に維ゲノム複製機構そのものの解明による分子生物学の進歩持しながら細胞複製する仕組み” の解明を目指します。

のみならず、腫瘍学や発生学などの多くの生物学分野に

また細胞分化のように細胞形質を変換する過程におい大きな貢献を果たしてきました。他方、「非ゲノム情報」て、「非ゲノム情報」複製機構がどのように制御されるのがどのように複製され、またそれらの分子機構が細胞機かについても明らかにしていきます。

Organization 組織

研究代表者

02 領域代表挨拶
02 組織
04 エッセイ05 計画研究班
14 活動報告16 アウトリーチ活動
17 コラム中西 真

18 スケジュール

研究分担者

国際活動支援広報：河本 宏若手育成：古関 明彦（京都大学再生医科学研究所）（理化学研究所生命医科学研究センター）（キュリー研究所）

総務：有田 恭平

海外連携：村上 洋太

Kristian Helin（横浜市立大学生命医科学研究科）（北海道大学大学院理学研究院）（メモリアルスローンケタリング癌センター）

Anja Groth

研究支援コア：油谷 浩幸

企画：谷内 一郎

（東京大学先端科学技術研究センター）（理化学研究所）（コペンハーゲン大学）

運営協力：岩間 厚志

Huck Hui Ng

外部評価・助言（東京大学医科学研究所）（シンガポールゲノム研究所）

佐々木 裕之運営協力：石黒 啓一郎

Heinrich Leonhardt（九州大学生体防御医学研究所）

塩見 美喜子（東京大学大学院理学系研究科）

平野 達也（理化学研究所）

運営協力：丹羽 仁史（熊本大学発生医学研究所）

非ゲノム情報複製機構による細胞機能制御

研究分担者

Genevieve Almouzni（熊本大学 発生医学研究所）

非ゲノム情報の基本的複製機構（東京大学医科学研究所）

研究協力者（ミュンヘン大学）

真

A02

中西 真

中西 真

中西

A01

研究代表者

（東京大学医科学研究所）領域代表

東京大学医科学研究所 教授

計画研究班

総括班

CONTENTS

令和を迎えた新たな時代の幕開けに、生物学分野に

鵜木 元香（九州大学生体防御医学研究所）

藤 泰子（東京大学大学院理学系研究科）

研究代表者

古関 明彦

（理化学研究所生命医科学研究センター）
研究分担者

遠藤 高帆

（理化学研究所生命医科学研究センター）
研究代表者

岩間 厚志

研究代表者

（東京大学医科学研究所）（横浜市立大学生命医科学研究科）

北村 俊雄

有田 恭平
研究代表者

村上 洋太

（北海道大学大学院理学研究院）
研究代表者

石黒 啓一郎（熊本大学発生医学研究所）
研究代表者

油谷 浩幸

（東京大学先端科学技術研究センター）
研究分担者

研究分担者

（東京大学医科学研究所）
研究代表者

谷内 一郎

（理化学研究所）
研究分担者

河本 宏

（京都大学ウイルス・再生医科学研究所）
研究代表者

丹羽 仁史

（熊本大学発生医学研究所）

永野 隆（大阪大学蛋白質研究所）

R NG Newsletter 01 | 03

計画研究班:非ゲノム情報の基本的複製機構

Essay エッセイ

新学術領域：多様かつ堅牢な細胞形質を支える非ゲノム情報複製機構「非ゲノム情報複製領域キックオフに際して」
塩見 美喜子（東京大学 理学系研究科 生物科学専攻）

私 の 専 門 は RNA 生 物 学である。

残された十年足らずで piRNA 機構

RNA 生物学とは、RNA ないし RNAの全てを理解することを目標とする私

結合タンパク質の物性や生合成、機能にとって、クロマチンやエピジェネティ

折しも新学術領域「非ゲノム情報複を対象とする研究領域で、転写からクスを無視することは最早不可能であ製」を率いる中西真総括と古関先生か

RNA プロセシング〜細 胞 内 局 在〜

り、あれやこれやと学生とともに格闘ら総括班評価委員にとご提案いただい核・細 胞 質 輸 送〜翻 訳〜RNA 修 飾する毎日が続いている。新しい研究領た。計画班代表そして分担者を拝見す〜分解に至るまで広い範囲に及ぶ。

域への参入は、異国の地に初めて訪ると、世界的に著名なエピジェネティク

研究材料も、単細胞からヒト細胞と多れる時のように胸がときめく。が、万ス、DNA 複製、幹細胞研究者が名を種多様、ウイルスを扱う研究者も多い。

事順調に進むかというと、もちろん世連ねている。今後５年に渡り、これら専

私がこれまでに関わったテーマも、核の中そんなに甘くはない。皆さんご存

門家の講義を受ける機会を無償で得た

RNA 結合タンパク質 hnRNP の機能

知 の ように、Molecular Biology of

ことを、幸運といわずして何といおうか。

および核 - 細胞質間輸送機構、脆弱the Cell - Sixth Edition の P. 200

先日、札幌で行われた第一回領域班会X 症候群の原因遺伝子 fmr1 の機能には H3K9me3 は gene silencing

議では、既に多くのことを学ばせていた（ちなみに fmr1 産物は RNA 結合タと書かれている。一 方、piRNA 遺 伝

だいた。ご恩返しとして、今後は RNA

ンパク質 で 翻 訳 に 関 わる）、そして子座として知られる piRNA クラスタ

生物学の領域と本領域研究の歩み寄り

RNA サイレンシングと多岐にわたる。

は、H3K9me3 によってみっちり覆わの機会を設け、新奇発想につながるよ

が、RNA のさらに向こう側に位置する

れているが、細 胞に有り余るほどのう新風をふきこむなど、少しでも貢献でゲノムやクロマチン、DNA 複製は、私

piRNA を生み出す。思考は停止し「まきたら幸甚である。同時に、若手研究

にとって単純に遠い存在で「範疇外」

じか」と独り言ちる。解決のヒントを求者や女性研究者の育成など、わが国のであった。しかし、昨今の研究によっ

めて時間を見つけては関連論文を読ん

生命科学領域が孕む課題に関しても協て、私 の 現 在 の 研 究 対 象 で あ る

でみるが、因子や複合体の多様性、そ力しつつ取り組めたら幸いである。

PIWI・piRNA が、細胞質のみならず、して 因 子 名 で す ら RDP や PCNA、核でも標的トランスポゾンを抑制する

H3K27ac、H3K4me1 やらアルファ

こと、また、その作用機構の解析から、

ベットと数字の羅列が続き、何がどれ

核 局 在 型 PIWI・piRNA は、まず 標

で、誰が誰のパートナーなのか、責任的 RNA に 作 用し→RNA pol II を 抑因子なのかも次第にわからなくなり眠え→DNA をメチル化し（ハエ以外）→気を誘う。piRNA 機構関連因子も随ヒストンをメチル化して→ヘテロクロマ

分多い。生物間で異なる因子が同じチンを誘導することが見出され、これ機 能を担うなど研 究 者 泣 かせなとによって私自身も否応なく、ゲノム・ク

ころもあるには ある。が、そ れでもロマチン領域へと誘（いざな）われる

Zucchini や Avocado、P-element

こととなった。

induced wimpy testis（Piwi）といっ

04 | RNG Newsletter 01

た因子名は、有機的で優しい（と、思うのは私だけでしょうか笑）。

A01

DNAメチル化によるゲノム情報安定化機構の解明
近年のがんなどのゲノム不安定疾患や、遺伝子改変動物の解析から、DNA メチル化複製機構が上位でゲノム複製や安定性維持を制御することが明らかとなっているが、その分子基盤は全くわかっていない。我々はこれまで、DNA メチル化と DNA 鎖の共役した複製機構について、その全貌を分子構造学的に明らかにしてきた。ごく最近、DNA 複製後に生じたヘミメチル化 DNA により集積した UHRF1 が、DNMT1 のみならず岡崎フラグメント
連結に関わる LIG1 の集積も制御していることが示された。さらに、シロイヌナズナを用いた遺伝学的解析からも、UHRF1 変異体が DNA 複製ストレスに対して選択的に感受性を示すことが分かった。これらの結果は DNA メチル化複製が岡崎フラグメントの連結制御を介してゲノム安定性に重要な役割を果たすことを強く示唆している。一方、哺乳類において受精直後の初期発生段階でゲノムワイドな受動的 DNA 脱メチル化が起こるが、その分子機構やゲノム情報維持における役割はほとんど解明されていない。我々はツメガエル卵抽出液を用いた無細胞生化学的手法を用いて、受動的 DNA 脱メチル化の再構成実験系を樹立した。以上の知見や解析技術を基に、本研究では DNA メチル化複製機構によるゲノム
安定性維持機構の本体を理解することを目的とする。具体的には、UHRF1 依存的な
LIG1 リクルートの分子機構、UHRF1 非存在下において生じる岡崎フラグメントの連結異常について解析を行い、DNA メチル化不全がゲノム不安定性をもたらす仕組みを明らかにする。また、遺伝性ゲノム不安定疾患である ICF 細胞を用いて、DNA メチル化複製制御によるゲノム安定化機構を解析する。研究期間の後半においてはゲノムワイドな受動的 DNA
脱メチル化に焦点をあて、その分子機構を明らかにするとともに、受精卵の初期発生過程
におけるゲノム安定性維持に果たす役割を明らかにする。

研究代表者

中西

真

東京大学医科学研究所・教授
mkt-naka@ims.u-tokyo.ac.jp
http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/
cancer-cell-biology/hp2018/01index.html

研究分担者

鵜木

元香

九州大学生体防御医学研究所
准教授
unokim@bioreg.kyushu-u.ac.jp
http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/epigenome/members.html

研究分担者

藤

泰子

東京大学大学院理学系研究科
助教
tkt@bs.s.u-tokyo.ac.jp
http://www.bs.s.u-tokyo.ac.jp/~iden/

Publications
1.

Nishimura, K, et al., Nakanishi, M. Cdk1-mediated
DIAPH1 phosphorylation maintains metaphasecortical tension and inactivates the spindle assembly
checkpoint at anaphase. Nature Commun 10, 981(2019)

2.

Johmura, Y, et al., Nakanishi, M. Fbxo22-mediated
KDM4B degradation determines selective estrogen
receptor modulator activity in breast cancer. J Clin
Invest 128, 5603-5619 (2018)3.

Ishiyama, S, et al., Nakanishi, M. Structure of the
DNMT1 reader module complexed with a unique
two-mono-ubiquitin mark on histone H3 reveals thebasis for DNA methylation maintenance. Mol Cell 68,
350-360 (2017)4.

Shimada, M, et al., Nakanishi, M. Essential role ofautoactivation circuitry on Aurora B-mediated
H2AX-pS121 in mitosis. Nature Commun 7, 12059(2016)

8.

Nishiyama, A, et al., Nakanishi, M. Uhrf1-dependent
H3K23 ubiquitylation couples maintenance DNA
methylation and replication. Nature 502, 249-253(2013)

5.

Johmura, Y, et al., Nakanishi, M. SCFFbxo22-KDM4A
targets methylated p53 for degradation and regulates
senescence. Nature Commun 7, 10574 (2016)

9.

6.

Johmura, Y, et al., Nakanishi, M. Necessary andsufficient role for a mitosis skip in senescenceinduction. Mol Cell 55, 73-84 (2014)

Unoki M, et al. CDCA7 and HELLS mutations
undermine nonhomologous end joining incentromeric instability syndrome. J Clin Invest.
129:78-92.(2019)7.

Hirokawa, T, et al., Nakanishi, M. CBP-93872 inhibits
NBS1-mediated ATR activation, abrogating
maintenance of the DNA double-strand break-specificG2 checkpoint. Cancer Res 74, 3880-3889 (2014)

10. Maenohara S, Unoki M, et al. Role of UHRF1 in denovo DNA methylation in oocytes and maintenancemethylation in preimplantation embryos. PLoS
Genet. 13:e1007042.(2017)
11. To, T.K., et al., DNA methylation within transcribedregions. Plant Physiol 168, 1219-1225 (2015)

R NG Newsletter 01 | 05

A01

計画研究班:非ゲノム情報の基本的複製機構

計画研究班:非ゲノム情報の基本的複製機構

A01

DNAメチル化とH3K9me3の確立と維持の構造基盤

ヒストン修飾Eraserによる抑制的エピゲノムの維持・変動制御機構の解明

DNA メチル化やヒストン H3K9 のメチル化は、クロマチンの構造変換を制御する遺伝子
発現抑制的な非ゲノム情報である。これらの非ゲノム情報が発生・分化過程でどのように確立し、そして多細胞形質体を維持するために体細胞分裂後にどのように複製されていくのかは不明な点が多い。本研究では、非ゲノム情報による遺伝子発現抑制の確立と複製に関わる構造基盤として、ユビキチン化された複製因子 PAF15 による DNA 維持メチル化、
UHRF1 によるヒストン H3 や PAF15 の ユ ビ キ チン 修 飾 の 確 立、SETDB1 による
H3K9me3 の確立に注目し、それぞれの分子機構を構造生物学的な観点から明らかにする。
【研究項目 1】ユビキチン化 PAF15 による processivity な DNA 維持メチル化機構の解明
DNA クランプである PCNA と相互作用する複製因子 PAF15 は、DNA 複製と連携して DNA 維持メチル化を制御する新たな因子である。K15 と K24 がユビキチン化された
PAF15（PAF15Ub2）は、DNA 維持メチル化酵素 DNMT1 を複製サイトに呼び込む。
PCNA：PAF15Ub2：DNMT1:DNA の複合体構造をクライオ電子顕微鏡による単粒子
解析で決定し、複製と連携した DNA 維持メチル化の新たな分子機構の解明を目指す。
【研究項目 2】UHRF1 によるマルチモノユビキチン修飾の形成機構の解明
DNA 維持メチル化では DNMT1 はマルチプルにモノユビキチン修飾を受けたヒストン
H3 や PAF15 によって DNA メチル化サイトに呼び込まれる。しかし、UHRF1 が触媒する
ヒストン H3 や PAF15 のマルチモノユビキチン修飾の形成機構は不明である。本項目では、
UHRF1：E2 酵素：基質複合体を X 線結晶構造解析やクライオ電子顕微鏡で解明し、UHRF1 が触媒するマルチモノユビキチン修飾の形成機構の解明を目指す。

細胞分化・自己複製におけるエピゲノムの維持と変化にはクロマチン構造を規定するヒストン修飾酵素（Writer）および脱修飾酵素（Eraser）の協調的制御が重要である。しかし、この過程における Eraser の機能はほとんど明らかではない。我々はヒストン H3K9 メチル化（H3K9me）で規定されるヘテロクロマチンに基づく抑制的エピゲノムの維持・変動機構を優れたモデル生物である分裂酵母を用いて解析している。その中で H3K9me-Eraser
である Epe1 がヘテロクロマチンを統合的に制御していることを見いだした ( 図 ) 。ゲノム上には潜在的なヘテロクロマチン形成部位が散在し、偶発的にヘテロクロマチンを形成し表現型の変化を引き起こす。Epe1 は Eraser としてこの異所的ヘテロクロマチン (ectopic
heterochromatin: EHC) を除去するだけでなく、脱メチル化活性非依存的に EHC 形成を積極的に阻害する。一方 Epe1 は構成的ヘテロクロマチンに局在し、G2 期に RNAi に依存するヘテロクロマチン形成を活性化し次の S 期の前に十分な量の H3K9me を蓄積することでヘテロクロマチンの安定維持を促している。つまり、Epe1 は Eraser としてだけではなく、ヘテロクロマチン形成を促進するという逆の機能をもち、ゲノム全体の H3K9meによる抑制的エピゲノムの維持・制御に中心的な役割を果たしていることになる。本研究では以下の点を明らかにする (1) 遺伝学・生化学・構造解析等を駆使して、上記 Epe1 によるヘテロクロマチンの消去、活性化制御の分子機構を解明する。(2) 分裂酵母では環境変化、有性生殖過程への分化の時にヘテロクロマチンのパターンが変動する。この時にEpe1 が果たす役割を明らかにする。(3) 分裂酵母でみられた Eraser による抑制的エピゲ
ノム制御機構がより複雑な生物でも機能するのか、その普遍性について明らかにする。

研究代表者

有田 恭平

横浜市立大学生命医科学研究科
准教授
aritak@yokohama-cu.ac.jp
http://www-mls.tsurumi.yokohama-cu.ac.jp/
xtal-mls/members/kyouhei/index.html

研究代表者

村上

洋太

北海道大学大学院理学研究院
教授
yota@mail.sci.hokudai.ac.jp
http://wwwchem.sci.hokudai.ac.jp/~bo/【研究項目 3】ユビキチン化 SETDB1 によるヒストン H3K9me3 の確立・複製機構の解明
H3K9me3 の確立・複製を行う SETDB1 は、SET ドメイン内の insertion loop のモ
ノユビキチン化が、SET ドメインの構造形成（folding）と活性に重要である。ユビキチン化
SETDB1 の立体構造を X 線結晶構造解析で決定し、ユビキチン化による SETDB1 のCoupled Folding and Activation 機構を解明すし、ユビキチン化と連携したヒストン
H3K9me3 の確立・複製機構を解明する。

Publications

Publications

1.

Jimenji T., et al., Arita K. Structure of PCNA incomplex with DNMT1 PIP box reveals the basis forthe molecular mechanism of the interaction. BBRC
516, 578-583 (2019)4.

Ferry L., et al., Arita K., Defossez PA. Methylation of
DNA Ligase 1 by G9a/GLP recruits UHRF1 toreplicating DNA and regulates DNA methylation. Mol
Cell 67, 550-565 (2017) 年 8 月

7.

Arita K. et al. Recognition of modification status on ahistone H3 tail by linked histone reader modules ofthe epigenetic regulator UHRF1. Proc Natl Acad Sci
USA 109 12950-12955 (2012)1.

Sorida M. et al., Regulation of ectopic
heterochromatin-mediated epigenetic diversificationby the JmjC family protein Epe1. PLoS Genet 15:
e1008129. (2019)5.

Kawakami, K. et al. A novel RNAi protein, Dsh1,
assembles RNAi machinery on chromatin to amplify
heterochromatic siRNA. Genes & Dev 26, 1811-1824(2012)

2.

Kori S., et al., Arita K. Structure of the UHRF1
Tandem Tudor Domain bound to a methylated
non-histone protein, LIG1, reveals rules for binding
and regulation. Structure 27, 485-496 (2019)5.

Unoki M., Arita K. et al. Lysyl 5-Hydroxylation, aNovel Histone Modification, by Jumonji Domain
Containing 6 (JMJD6) J. Biol. Chem. 288, 6053-6062(2013)

8.

Arita K. et al. Recognition of hemi-methylated DNA
by the SRA protein UHRF1 by a base-flipping
mechanism. Nature 455 818-821 (2008)

2.

Kajitani, T. et al., Ser7 of RNAPII-CTD facilitates
heterochromatin formation by linking ncRNA to RNAi.
Proc Natl Acad Sci USA 114, E11208-E11217 (2017)

6.

Nakama, M. et al., DNA-RNA hybrid formation
mediates RNAi-directed heterochromatin formation.
Genes to Cells 17, 218-233 (2012)9.

6.

Nishiyama A. et al., Arita K. Nakanishi M.
Uhrf1-dependent ubiquitylation of histone H3 atlysine 23 couples maintenance DNA methylation and
DNA replication. Nature 502, 249-253 (2013)

Suzuki, S. et al., Histone H3K36 trimethylation isessential for multiple silencing mechanisms in fission
yeast. Nuc Acid Res 44, 4147-4162 (2016)7.

Ishiyama S., et al., Arita K. Nakanishi M. Structure of
the Dnmt1 reader module complexed with a unique
two-mono-ubiquitin mark on histone H3 reveals thebasis for DNA methylation maintenance. Mol Cell 68,
350-360 (2017)

Arita K. et al. Structural basis for histone N-terminal
recognition by human peptidylarginine deiminase 4.
Proc Natl Acad Sci USA. 103, 5291-5296 (2006)

3.

3.

Shimada A., et al., Phosphorylation of Swi6/HP1
regulates transcriptional gene silencing atheterochromatin. Genes & Dev 23, 18-23 (2009)

10. Arita K. et al. Structure basis for Ca2+-induced
activation of human PAD4. Nat.Sstruct. & Mol. Biol.
11, 777-783 (2004)

4.

Oya, E. et al., Mediator Directs Co-transcriptional
Heterochromatin Assembly by RNA
Interference-Dependent and -Independent Pathways.
Plos Genet 9, e1003677 (2013)8.

Dohke K., et al., Fission yeast chromatin assembly
factor 1 assists in the replication-coupled
maintenance of heterochromatin. Genes to Cells
13,1027-43 (2008)06 | RNG Newsletter 01

9.

Kato, H., et al., RNA polymerase II is required for
RNAi-dependent heterochromatin formation. Science309, 467-469 (2005)

10. Nakagawa H. et al., Fission yeast CENP-B homologs
nucleate centromeric heterochromatin by promoting
heterochromatin specific histone tail modifications.
Genes & Dev 16, 1766-1778 (2002)

R NG Newsletter 01 | 07

A01

計画研究班:非ゲノム情報の基本的複製機構

計画研究班:非ゲノム情報の基本的複製機構

減数分裂における高次クロマチン構造の確立機構の解明

複製サイクルにおけるエピゲノム情報と高次クロマチン構造との連携の解明

生殖細胞では通常の体細胞型細胞周期の機構を転用しながらも体細胞分裂から減数分
裂への切り替えに伴って、減数分裂に特化されたクロマチン構造の再構築が起きている。
DNA メチル化、ヒストン修飾、非ヒストンクロマチン結合タンパク質によって半保存的に非ゲノム情報複製を行う体細胞とは対照的に、この再構築は減数分裂直前の pre-meiotic
S 期を境にむしろその構造を解消するように働くと推定される。とりわけ減数第一分裂前期は細胞周期の G2 期に相当するが、体細胞では見られないユニークな染色体動態が観察される。減数分裂仕様のクロマチン構造の再構築や細胞周期の制御の実態解明には未だ多くの課題が残され国際的にも攻め倦んでいる。
我々はこれまで、減数分裂に特異的なクロマチン結合因子について研究を行ってきた。
本研究では、①pre-meiotic S 期のクロマチン再構築を支えるメカニズムの解明、②体細胞分裂から減数分裂への遷移期の高次クロマチンドメインの解析、2 つの角度から検討を行い、生殖細胞系列と体細胞系列の非ゲノム情報複製に関わる様式の違いを本質的に決定付けるメカニズムの解明を目指す。

多細胞生物における細胞の多様性は、エピゲノムやクロマチン高次構造など細胞種特異的な「非ゲノム情報」に基づいて生ずる。非ゲノム情報もゲノム情報と同様に細胞周期サイクルに沿って複製されるが、その二者の複製には密接な関連があり、例えばゲノム情報が早期に複製されるクロマチンドメインでは非ゲノム情報の複製がより忠実に行われる。しかし非ゲノム情報は従来均一と見なされてきた細胞集団内においても細胞毎に異なる上に、細胞集団を対象とする解析では細胞周期進行に沿って連続的に追跡することも容易ではなく、非ゲノム情報の複製と制御に関する研究は困難であった。
これらエピゲノムの多様性を理解するには一細胞からエピゲノム修飾・遺伝子発現・オー
プンクロマチンなどのマルチオミクス情報を取得する技術開発が必須である。１細胞 Hi-C
法はクロマチン高次構造（空間情報）のみならず細胞周期上の擬似的な位置（時間情報）
を同一細胞から得ることができる。本研究課題では脂肪細胞・心筋細胞分化系、オルガノ
イド３次元培養系や領域内研究者との連携によって、細胞の運命選択に伴うエピゲノム情報の複製および制御、さらには高次クロマチン構造との連携を１細胞解像度で明らかにすることを目指す。

研究代表者

石黒 啓一郎熊本大学発生医学研究所
独立准教授
ishiguro@kumamoto u.ac.jp
http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/
bunya_top/chromosome-biology/

A01

研究代表者

油谷 浩幸

東京大学先端科学技術研究センター教授
haburata-tky@umin.ac.jp
https://www.genome.rcast.u-tokyo.ac.jp

研究分担者

永野

隆

大阪大学蛋白質研究所・特任教授
takashi.nagano@protein.osaka-u.ac.jp

Publications
1.

Ishiguro K. The cohesin complex in mammalianmeiosis. (Review) Genes Cells 24, 6-30. (2019)2.

Ishiguro K., et al. Zscan4 is expressed specificallyduring late meiotic prophase in bothspermatogenesis and oogenesis. In Vitro
Cell.Dev.Biol. 53, 167-178 (2017)

3.

4.

Ishiguro K., et al. Expression analysis of theendogenous Zscan4 locus and its coding proteins inmouse ES cells and preimplantation embryos: In
Vitro Cell.Dev.Biol. 53, 179-190 (2017)
Ishiguro K., et al. The cohesin REC8 prevents
illegitimate inter-sister synaptonemal complex.
EMBO reports 17, 783-784 (2016)08 | RNG Newsletter 01

Publications
5.

Kumar R., Ishiguro K., et al. MEI4: a central player inthe regulation of meiotic DNA double strand breakformation in mouse. J. Cell Science 128, 1800-1811(2015)

9.

Ishiguro K., et al. A new meiosis-specific cohesin
complex implicated in the cohesin code forhomologous pairing. EMBO report 12, 267-275(2011)

1.

Nomura S, Aburatani H, et al. Cardiomyocyte geneprograms encoding morphological and functionalsignatures in cardiac hypertrophy and failure. Nat
Commun. 9:4435 (2018)5.

Matsumura Y, Aburatani H, et al. H3K4/H3K9me3
Bivalent Chromatin Domains Targeted byLineage-Specific DNA Methylation Pauses Adipocyte
Differentiation. Mol Cell. 60:584-96 (2015)

6.

†Kim J., †Ishiguro K. (†: equally contributed), et al.
Meikin is a conserved regulator of meiosis-I-specifickinetochore function. Nature 517, 466-471 (2015)

10. Ishiguro K. et al. Chromosome cohesion in mitosis
and meiosis. (Review) J.Cell Science 120, 367-369(2007)

2.

Hama N, Aburatani H, et al. Epigenetic landscapeinfluences the liver cancer genome architecture. Nat
Commun. 9:1643 (2018)

6.

Nagae G, Aburatani H, et al. Tissue-specificdemethylation in CpG-poor promoters during cellulardifferentiation. Hum Mol Genet. 20:2710-21 (2011)7.

Ishiguro K., et al. Meiosis-specific cohesin mediates
homolog recognition in mouse spermatocytes.
Genes Dev. 28, 594-607 (2014)

3.

Hiraike Y, Aburatani H, et al. NFIA co-localizes withPPARγ and transcriptionally controls the brown fat
gene program. Nat Cell Biol. 19:1081-1092 (2017)7.

Wendt KS, Aburatani H, et al. Cohesin mediates
transcriptional insulation by CCCTC-binding factor.
Nature. 451:796-801 (2008)8.

Shibuya H., Ishiguro K., et al. The TRF1-binding
protein TERB1 promotes chromosome movement
and telomere rigidity in meiosis. Nat. Cell Biol
16:145-156 (2014)4.

Kondo A, Aburatani H, et al. Extracellular Acidic pH
Activates the Sterol Regulatory Element-Binding
Protein 2 to Promote Tumor Progression. Cell Rep.
18:2228-2242 (2017)

8.

Nagano T, et al. Cell-cycle dynamics ofchromosomal organization at single-cell resolution.
Nature 547, 61-67 (2017)

9.

Nagano T. et al. Comparison of Hi-C results using
in-solution versus in-nucleus ligation. Genome Biol
16, 175 (2015)

10. Nagano T et al. Single-cell Hi-C reveals cell-to-cellvariability in chromosome structure. Nature 502,
59-64 (2013)

R NG Newsletter 01 | 09

A02

計画研究班:非ゲノム情報複製機構による細胞機能制御

計画研究班:非ゲノム情報複製機構による細胞機能制御

ポリコム群による抑制ドメインの複製機構の解明

幹細胞の運命決定に関わる
クロマチン複製機構の解明

ポリコム群は、主に発生過程や分化に寄与する遺伝子群を標的として作用する抑制性のエピジェネティック因子である。したがって、ポリコム群による抑制は可塑性に富んだものであり、発生過程で標的遺伝子群はその発現のオンオフを繰り返すこともあれば、安定なエピジェネティックインヘリタンスを確立することもある。このような機能的な多様性に阻まれて、ポリコム群による抑制が、分裂後の細胞へ伝達されエピジェネティックインヘリタ
ンスが確立するメカニズムは今も大きな疑問として残されている。最近、我々はポリコム群のひとつとして遺伝学的に同定されてきた EPC が、DNA 複製メカニズムとカップルし、DNA メチル化維持、複製後ヌクレオソーム再構築メカニズム、ヒストンヴァリアントのローディング、コヒーシンとリンクすることを見出した。この発見は、ポリコム群と DNA 複製メ
カニズムのリンクを理解していくために、重要な入り口を与えた（図）。本研究の中では、①
DNA メチル化維持メカニズムが、複製後におこるであろうポリコム群の再構築過程にどのように寄与するのか？、及び、②複製後に起こるヌクレオソーム再構築メカニズムや異型ヒ
ストンのローディングは、どのようにポリコム群の再構築過程に寄与するのか？という２つの問題にチャレンジする。これらに加えて、古関は本研究班で用いる遺伝資源の開発や維持のための基盤を提供する。研究分担者の遠藤は、バイオインフォマティクスの専門家であり、本研究班におけるインフォマティクス解析の基盤を提供する。

幹細胞の細胞形質が細胞分裂後も娘細胞に継承される過程が自己複製であり、その破綻が分化といえる。この幹細胞の運命決定に関わるのが細胞分裂時のクロマチン複製様式である。エピゲノム修飾も含めてクロマチンは自己複製時には対称性に、分化時には非対称性に複製されることが想定されるが、その実態は確認されていない。岩間は、造血幹細胞とその分裂によって生じる 2 つの娘細胞のシングルセル解析を行い、それらのクロマチ
ン複製様式を明らかにする。具体的には油谷・永野と共同で、シングルセル ATAC-Seq
によるオープンクロマチン領域解析、シングルセル Hi-C 解析によるトポロジカル関連ドメイン (TAD) 解析、ならびにシングルセル RNA-seq を行い、造血幹細胞の分裂様式をク
ロマチン複製と遺伝子発現の観点から理解する。北村は、多様なヒストン修飾が複製される分子機構について、なかでも細胞が分裂する際に一番早く複製されると言われているヒストン H3K4 のメチル化の複製機構を中心として調べる。北村らは、ゲノム上で ASXL1
結 合 が H3K4me3 と相 関すること、ASXL1 が CDK1 によってリン酸 化されること、
ASXL1 が MLL と結合すること、変異型 ASXL1 ノックイン（ASXL1-MT-KI）マウスの
H3K4me3 が低下し、造血幹細胞が減少することを明らかにし、ASXL1 が細胞分裂に伴うヒストン H3K4me3 複製に重要な役割を果たすこと、その破綻が造血幹細胞の減少および機能低下を誘導するという仮説を立てた。本研究ではアフリカツメガエルの ASXL や
MLL 遺伝子をクローニングし、卵母細胞抽出物を利用して DNA 複製再構成系を構築し、
ASXL1 とヒストン修飾（H3K4me3）複製の関係を明らかにする。

研究代表者

古関 明彦

理化学研究所
生命医科学研究センター
チームリーダーharuhiko.koseki@riken.jp
https://www.ims.riken.jp/labo/4/
index_j.html

A02

研究代表者

岩間

厚志

東京大学医科学研究所・教授
03aiwama@ims.u-tokyo.ac.jp
http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/molmed/

研究分担者

北村

研究分担者

遠藤 高帆

理化学研究所
生命医科学研究センター
上級研究員
takaho.endo@riken.jp
https://www.ims.riken.jp/labo/3/
index.html

Publications
1.

2.

3.

4.

Isono, K., et al., *Koseki, H. SAM Domain
Polymerization Links Subnuclear Clustering of PRC1
to Gene Silencing. Dev Cell 26, 565-577 (2013)*Kondo T., et al., *Koseki, H. Polycomb Potentiates
Meis2 Activation in Midbrain by Mediating Interactionof the Promoter with a Tissue-Specific Enhancer. Dev
Cell 28, 94-101 (2014)

Publications
by NP95 Binding to Hemimethylated DNA. Cell Stem
Cell 19, 81-94 (2016)5.

6.

*Endoh, M., et al., *Koseki, H. PCGF6-PRC1
suppresses premature differentiation of mouseembryonic stem cells by regulating germ cell-related
genes. Elife 6. e21064 (2017)
Almeida, M., et al., *Brockdorff, N. PCGF3/5-PRC1
initiates Polycomb recruitment in X chromosome
inactivation. Science 356, 1081-1084 (2017)Blackledge, NP., et al., *Klose, RJ. Variant PRC1
complex-dependent H2A ubiquitylation drives PRC2
recruitment and polycomb domain formation. Cell
157, 1445-59 (2014)7.

Sharif, J., et al., *Koseki, H. Activation of
Endogenous Retroviruses in Dnmt1−/− ESCs
Involves Disruption of SETDB1-Mediated Repression*Dong, Y., et al.,*Koseki H. EPC1/TIP60-mediatedhistone acetylation facilitates spermiogenesis inmice. Mol Cell Biol 37, e00082-17 (2017)8.

Conway, E., et al., *Bracken, AP. A Family of

10 | RNG Newsletter 01

俊雄

東京大学医科学研究所・教授
kitamura@ims.u-tokyo.ac.jp
http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/clinical_oncol/
laboratory.html

Vertebrate-Specific Polycombs Encoded by the
LCOR/LCORL Genes Balance PRC2 Subtype
Activities. Mol. Cell, 70, 408-421 (2018)

1.

*Yakushiji-Kaminatsui, N., et al., *Koseki H. Variant
PRC1 competes with retinoic acid-related signals torepress Meis2 in the mouse distal forelimb bud.
Development 145, pii: dev166348. doi:
10.1242/dev.166348 (2018)2.

10. Ikawa, T., et al. Conversion of T cells to B cells byinactivation of polycomb-mediated epigenetic
suppression of the B-lineage program. Genes Dev
30, 2475-2485 (2016)

3.

9.

4.

Miyagi S, Iwama A, et al. The chromatin binding
protein Phf6 restricts the self-renewal of hematopoietic
stem cells. Blood 133, 2495-2506 (2019)
Wang C, Iwama A, et al. Ezh2 loss promotes
transformation of early T cell precursors bypropagating pathogenic DNA hyper-methylation at
T-cell developmental regulator genes. J Clin Invest
128, 3872-3886 (2018)
Sashida G, Iwama A, et al. The loss of Ezh2
cooperates with an active JAK2 mutant in thepathogenesis of myelofibrosis and sensitizes
tumor-initiating cells to bromodomain inhibition. J
Exp Med 213, 1459-1477 (2016)
Koide S, Iwama A, et al. Setdb1 maintains

hematopoietic stem and progenitor cells by
restricting the ectopic activation of
non-hematopoietic genes. Blood 128, 638-649 (2016)
5.

6.

7.

Sashida G, Iwama A, et al. Ezh2 loss promotes
development of myelodysplastic syndrome but
attenuates its predisposition to leukemictransformation. Nat Commun 5, 4177 (2014)
Yamazaki S, Iwama A, et al. Non-myelinating
Schwann cells in the mouse bone marrow niche
maintain haematopoietic stem cell hibernation
through TGF-β signaling. Cell 147, 1146-1158 (2011)
Oguro H, Iwama A, et al. Poised lineage specificationin multipotent hematopoietic stem and progenitor
cells by the polycomb protein Bmi1. Cell Stem Cell 6,279-286 (2010)8.

Asada S, Kitamura T, et al. Mutant ASXL1
cooperates with BAP1 to promote myeloid
leukaemogenesis. Nat Commun 9, 2733 (2018)

9.

Nagase R, Kitamura T, et al. Expression of mutant
Asxl1 perturbs hematopoiesis and promotes
susceptibility to leukemic transformation. J Exp Med
215, 1279-1247 (2018)

10. Inoue D, Kitamura T, et al. Myelodysplastic
syndromes are induced by histone
methylation–altering ASXL1 mutations. J Clin Invest
123, 4627-4640 (2013)

R NG Newsletter 01 | 11

A02

計画研究班:非ゲノム情報複製機構による細胞機能制御

計画研究班:非ゲノム情報複製機構による細胞機能制御

血球系細胞分化過程での非ゲノム情報複製機構の解明

クロマチン複製における転写因子ネットワークの継承機構の解析

多細胞生物の発生過程で起こる細胞形質の継承過程では、細胞分裂時の正確なゲノム情報の複製に加え、DNA メチル化やヒストン翻訳後修飾などの化学修飾性コード、高次クロマチン構造、非コード RNA を含めた非ゲノム情報の継承が必須である。しかしながら、このような非ゲノム情報は可塑性を有し、それ故に書き換えによる細胞形質の改変が可能であり、多細胞生物に於いて同じゲノム情報を持ちながら多様な細胞種を生み出す基本原理として機能する。即ち、細胞分裂時に非ゲノム情報は状況に応じた改変と精密な複製が緻密に制御される必要がある。
これまでに、血球系細胞の分化過程で、DNA メチル化や抑制的ヒストン修飾といった非ゲノム情報の複製不全により細胞形質が転換される（例えば抑制的ヒストンの複製機構障害による T 細胞から B 細胞への細胞形質転換）成果を挙げ、また T 細胞内で系列特異的に３次元的な高次クロマチン構造が形成され、転写因子の標的遺伝子群を一括して制御する為の transcriptional regulatory foci として機能する可能性を示唆する結果を得てきた。これらの成果を更に発展させる目的で、本研究課題では、1. DNA メチル化維持と細胞分化、2. ヒストン修飾維持と細胞分化、3. 高次クロマチン構造の維持機構 に焦点をあてた課題を設定し、Crispr/Cas9 を用いた網羅的な分子機能喪失系を活用し、非ゲノ
ム情報複製に関与数する分子の同定を試み、血球系細胞分化過程での細胞形質の継承と改変を制御する非ゲノム情報複製機構の解明を目指した研究を行う。

細胞種特異的転写因子群の発現は、それらの相互制御状態が、特定の細胞外シグナル
入力下で安定に維持されることにより達成される。このような転写因子群のシグナル入力
依存的な相互制御状態は、「転写因子ネットワーク」と呼ばれる。増殖能を持つ細胞においては、転写因子ネットワーク活性も、正確に複製されて娘細胞へと継承される必要がある。しかし、ゲノム複製と転写因子ネットワーク活性の維持ないしは遷移が、どのような分子機構で制御されているのかは、極めて重要な問題であるにもかかわらず、未だに明らかにはできていない。そこで、本計画研究においては、新学術領域の連携を生かし、DNA 複製ならびに細胞分裂に伴い、転写因子はどのようにゲノムへの結合を回復し、転写因子ネッ
トワーク活性を維持するのか、ないしはそれを遷移させ細胞を分化させるのか、鍵になる転写因子を同定し、その機能を明らかにすることを目的とする。申請者はこれまでに特定領域研究や CREST 研究などの支援を受け、マウス ES 細胞における転写因子 Oct3/4,
Sox2, Esrrb, Klf2, Klf4, Klf5 などの機能を解明してきた。さらに、これらの研究成果を踏まえ、細胞分化状態を規定するための、転写因子のシグナル入力依存的な相互制御状
態を「転写因子ネットワーク」として改めて定義し、概念形成の観点からも貢献してきた。
本計画研究が首尾よく達成されれば、その概念のさらなる明確化が進むとともに、細胞分化状態の操作技術開発にも貢献することが期待できる。

研究代表者

谷内 一郎

理化学研究所・チームリーダー
taniuchi@rcai.riken.jp
https://www.ims.riken.jp/labo/20/cv.html

A02

研究代表者

丹羽

仁史

熊本大学発生医学研究所・教授
niwa@kumamoto-u.ac.jp
http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/
bunya_top/stem_cell_biology/

研究分担者

河本

宏

京都大学
ウイルス・再生医科学研究所教授
kawamoto@infront.kyoto-u.ac.jp
http://kawamoto.frontier.kyoto-u.ac.jp

Publications
1.

Kojo S., et al., Taniuchi I. Runx-dependent andsilencer-independent repression of a maturation
enhancer in the Cd4 gene. Nat. Commun. 9:3593,(2018).

2.

Taniuchi I. CD4 helper/ CD8 cytotoxic T celldifferentiation. Annual Rev Immunol. 36:579-601(2018).

3.

Wada H., et al., Taniuchi I. Requirement for intron
structure in activating the Cd8a locus. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA. 115:3440-3445 (2018).

4.

Kojo S., et al., Taniuchi I. Priming of
lineage-specifying genes by Bcl11b is required forlineage choice in post-selection thymocytes. Nat.
Commun. 8:702 (2017).

12 | RNG Newsletter 01

Publications
5.

6.

7.

8.

Kakugawa K., et al., Taniuchi I. Essential roles of
SATB1 in specifying T lymphocyte subsets. Cell Rep.
19:1176-1188 (2017).
Tanaka H., et al., Taniuchi I. Epigenetic Thpok
silencing limits the time window to choose CD4+
helper-lineage fate in the thymus. EMBO J.
32:1183-94 (2013).

9.

Genes Dev 30: 2475-2485 (2016).

1.

Niwa, H.* The principles that govern transcription
factor network functions in stem cells. Development
145, dev147520(2018)5.

Ikawa T., et al., Kawamoto H. An essential
developmental checkpoint for production of the T celllineage. Science. 329: 93-96 (2010).

Niwa, H.*, et al. A parallel circuit of LIF signaling
pathways maintains pluripotency of mouse ES cells.
Nature 460, 118-122 (2009)2.

Nakai-Futatsugi, Y.* and Niwa, H.* Zscan4 isactivated after telomere shortening in mouseembryonic stem cells. Stem Cell Reports 6, 1-13
(2016)

6.

Masui, S.*, et al. Pluripotency governed by Sox2 via
regulation of Oct3/4 expression in mouse embryonicstem cells. Nat Cell Biol 9, 625-635 (2007)

10. Wada H., et al., Kawamoto H. Adult T-cellprogenitors retain myeloid potential. Nature 452:
768-772 (2008).

Setoguchi R., et al., Taniuchi I. Repression of theTranscription Factor ThPOK by Runx Complexes in
Cytotoxic T Cell Development. Science 319:816-819(2008).

3.

Ikawa T., et al., Kawamoto H. Conversion of T cells
to B cells by inactivation of polycomb-mediatedepigenetic suppression of the B-lineage program.

4.

Adachi, K., et al. Context-dependent wiring of Sox2
regulatory networks for self-renewal of embryonicand trophoblast stem cells. Mol Cell 52, 380-392(2013)

7.

Niwa, H.* How is pluripotency determined andmaintained? Development 134, 635-646 (2007)

8.

Niwa, H.*, et al. Interaction between Oct3/4 andCdx2 determines trophectoderm differentiation. Cell
123, 917-929 (2005)

9.

Niwa, H.*, et al. Quantitative expression of Oct-3/4
defines differentiation, dedifferentiation or
self-renewal of ES cells. Nat Genet 24, 372-376(2000)

10. Niwa, H., et al. Self-renewal of pluripotent embryonicstem cells is mediated via activation of STAT3. Genes
Dev 12, 2048-2060 (1998)

Martello, G., et al. Esrrb is a pivotal target of the
GSK3/Tcf3 axis regulating embryonic stem cell
self-renewal. Cell Stem Cell 11, 491-504 (2012)

R NG Newsletter 01 | 13

Report 活動報告
キックオフシンポジウム

第一回領域会議レポート

2019年9月4日/東京大学医科学研究所

2019年9月22日〜23日/北海道大学・理学部

2019 年 9 月 22 日（日）〜23 日（月）、北海道大学・理学部（世話人は、これまで生化学、細胞生物学、腫瘍学、免疫学、血液学、

村上洋太）において、本新学術領域の第 1

病理学、一細胞クロマチン解析技術、タンパク立体構造の各回領域会議が開催された。北海道に迫る台風の影響も懸念

分野において本領域の研究目的と合致した研究成果をあげてされたが、本領域の計画研究代表者・分担者・研究協力いる。このような多様な解析技術と多角的なシステムを駆使し者に、領域評価者の先生方、文部科学省学術調査官の方にて、非ゲノム情報複製研究を相互に補完して遂行できる体制も加わって頂き、総勢 33 名の参加で開催された。

が立ち上がったと実感された。さらに、様々な専門性・技術

冒頭に中西真領域代表から領域の課題や今後の目標につ背景を持つ研究者による領域内相互の連携によって今後の研いて改めて説明があった。この場では、DNA メチル化やヒス究推進が一層期待されることが認識された。また本会議にはトン修飾などの共有結合修飾性コード、高次クロマチン構造、領域評価者として、佐々木裕之先生（九州大学・生医研）、

広義の転写因子ネットワークなどの動的に変動する多様な塩見美喜子先生（東京大学・理学系研究科）に参加頂いた。

非ゲノム情報を、細胞周期の進行に伴い正確に複製される性懇親会での佐々木先生のご挨拶において、現行の新学術領域

質のものであると捉え、細胞分化、自己複製、癌化の文脈に研究制度が最後となる今年度に多くの申請の中から採択され

おいて、これらがどのように維持され生命現象を制御するかたことへの祝辞と、この領域の発展性を示して 5 年間を駆けを明らかにするという本領域の方針の共有がはかられた。9抜けるよう激励の言葉で締めくくられ、本領域への期待の高

つの計画研究課題について、研究代表者と分担者、研究協さが伺われた。

力者から 14 演題の発表があった。非公開の会議として各計（熊大・石黒）画研究課題のうち現在進行中の未発表のものを中心に活発
2019 年 9 月 4 日（水）東京大学医科学研究所においての領域と比較してもユニークな階層縦断的な計画研究体制な議論が行われた。本質を問う様々なコメントや質疑応答を

本新学術領域「非ゲノム情報複製」キックオフシンポジウムが特色であることが紹介された。さらに基盤技術支援を充通して各計画班の研究内容の相互理解が深まり、新たな領が開催された。シンポジウムは一般公開の形で行われ班員関

実させて油谷・永野らによる少数細胞による高次クロマチン

域内連携に結びつける戦略の提案と意見交換がなされた。

係者と合わせて総勢 70 名ほどの参加があり盛況に終わった。

解析技術や、遠藤によるデータ統合と数理モデルなどと密

この領域会議を振り返ると、本領域の計画班が単にそれぞ

シンポジウムの冒頭では、中西領域代表から本領域が課接に連携する体制を目指すことも紹介された。

れ個別のテーマの研究者の集まりではなく、「非ゲノム情報複題とする「非ゲノム情報複製」の概要について説明があった。

引き続いて、9 つの計画研究課題について研究代表者か製」のメカニズム解明という大きな目標に向かう連携体制でこの場では『遺伝情報は、ゲノム情報のみならず、DNA メチ

ら発表があり、活発な議論や情報交換が行われた。各計画

発進したことが伺えた。本領域計画研究班を構成する研究者

ル化、ヒストン修飾、高次クロマチン構造、広義の転写因子研究が目指す具体的な方向性や領域内の相互連携の礎とな

ネットワーク、非コード RNA を含めた “非ゲノム情報” による技術について議論が行われて、班員の相互理解が深まる

り構成される。非ゲノム情報が複製される機構の全貌を明らシンポジウムであると共に、一般聴衆をはじめ公募班への応かにし、細胞分裂や減数分裂に伴っておこる細胞の分化や募を検討する研究者に向けての「非ゲノム情報複製」研究の自己複製などの生命現象がどのように制御されるかを解明

強力なアピールの場ともなった。さらに懇親会の場においてすることを目的とする。』という本領域の目的が共有された。

も引き続いて活発な意見交換が行われた。

若手海外派遣 国際学会渡航記

有田班・郡 聡実（横浜市立大学大学院 生命医科学研究科 博士課程 1 年）

2019 年 8 月 18 日 〜 23 日 に 開 催 さ れ た 32nd

れな英語での発表に最初は不安と緊張でいっぱいでした。

さらに、『非ゲノム情報が各階層の多様性だけでなく、階層

またキックオフシンポジウムに先だって総括班会議も行わ

European Crystallographic Meeting（ECM32）ヨーロッ

実際にポスター発表や質疑応答を行い、自分の英語力の未間の相互作用によってコードされることが明らかになりつつれた。本会議には計画研究代表者・分担者と総括班評価

パ結晶学会に参加し、ポスター発表を行いました。会場の熟さを痛感しましたが、それと同時に他国の研究者と議論すある』という昨今の研究の進展状況を考慮して、過去の既存委員として平野達也先生（理研）、塩見美喜子先生（東大・ウィーン大学は、観光地になるほどの歴史的な建物です。講るのは新鮮かつ刺激的で、非常に有意義な時間を過ごすこ理）、学術調査官の大石由美子先生、浅野謙一先生に参加

演が行われたホールの天井にはシャンデリア、壁一面に彫刻ととができました。視野の広がりや英語学習のモチベーション

を頂き意見交換を行った。本領域の概要と運営体制につい壁画が飾られており、芸術に疎い私でも圧倒されました。オーの向 上を実 感し、今 後のて中西領域代表から説明があったのち、国際活動支援、先プニングセレモニーでは管楽器の生演奏でスタートし、さすが研究生活において糧となる

端技術の共有、共同研究の推進、HP や News letter を通は “芸術と音楽の街ウィーン” と感銘を受けました。

貴重な経験となりました。

しての成果発信などの広報活動、今後の活動スケジュール

本ポスター発表では、DNA 維持メチル化に必須の因子

最後になりましたが、このなど、総括班の活動方針が確認された。また領域審査の際である UHRF1 と複製因子 DNA Ligase 1 の複合体の X

ような素晴らしい機会を与の審査部会からの評価コメントや評価委員からの意見が共線結晶構造解析について報告しました。さらに、立体構造情

えてくださった指導教員の有された。

報を基に明らかにした、相互作用に重要なアミノ酸残基の有田恭平准教授にこの場

同定と LIG の結合に伴う UHRF1 の構造変化について議論をお借りして厚く御礼申ししました。今回が初めての国際学会ということもあり、不慣上げます。

（熊大・石黒）14 | RNG Newsletter 01

R NG Newsletter 01 | 15

Outreach アウトリーチ活動

1

第 21 回 免疫サマースクール 2019in 愛媛 講師

2019 年 7 月 29 日 〜8 月 1 日 第 21 回 免疫サマースクール 2019in 愛媛にて、本領域計画班の谷内一郎と河本宏が講師として招聘され講演を行いました。詳細は以下の HP で紹介されています。
https://ss2019.jp （理研・谷内、京大・河本）2です。とは言っても、それまでは主に培

第1回

養細胞中心の研究であったため、このままの技術では複雑な非ゲノム情報の複製機構は手が出ないだろうと考え、

領域代表

当時フランスモンペリエでゲノム複製研

中西究をやっていた西山さんに教室に来て真（東京大学医科学研究所 教授）

いただきました。西山さんもカエルの系
で非ゲノム情報複製研究ができるのでこの度は新学術領域研究 “非ゲノムきました。自分の研究者人生の特徴は、はと考えていたので、まさに同じ目的を

情 報 複 製” の News Letter をご覧い

これまで一切研究テーマを与えられた

共有しながら研究を開始することがでただきありがとうございます。第一回のことがなく、全く自由にさせていただいきました。まずは最も解 析しやすい

エッセイということで、領域代表の中西たことです。大学院生時代からポスドク、DNA メチル化の複製（維持メチル化）が自分の研究生活を振り返りながら今

さらには今に至るまで上の先生からをやってみようと言うことになり、幸運後の抱負についてお話しさせていただ“こいつは何を言っても聞かないやつにも DNA メチル化酵素 DNMT1 のヘ合わせて、本領域共催のブースとして開催されたものです。
「DNA、ゲノムという言葉くらいは聞いたことがきます。私は昭和 60 年に名古屋市立

だ” と思われたのかも知れません。こん

ミメチル化部位への集積にヒストン H3あるけど、何なのか実体がわからない」という子供から大人までを対象に、DNA のエタノール沈殿を体験し大学医学部を卒業いたしました。もとな研究者は本当に稀だと思います。

のユビキチン化が重要であることを発てもらう企画です。実際に本物の DNA を見てもらい、ゲノムにコードされる遺伝情報やゲノムにはコードさ

もと祖父が研究者であったことから幼助教（当時は助手）時代に個体や細胞見して Nature 誌に発表することがでれないが形質が伝達する非ゲノム情報について理解を深めてもらう狙いで行われました。体験型のプチ実

少の頃から何となく自分が研究者になの老化に興味を持ち細胞周期が関わるきました。当時は古関さんらが発見し験は好評で多くの方々に楽しんでもらいました。実物の DNA を見た上で、DNA・ゲノムは生物学の基本概るような予感がしていました。医学部のではと考えて研究を開始し、留学中

た UHRF1（Np95）が 同 定できれば念であるばかりではなく、健康、食品、考古学、警察捜査など一般社会の様々な場面に浸透していることが在学中もごく自然に研究者を目指す気には CDK 阻害タンパク質、さらに独立

DNA 維持メチル化の基本制御機構は持ちが高まり、生化学教室に出入りししてからは細胞周期チェックポイントと全て分かったといった状況で、“今更ながら研究の真似事をさせていただき

ほとんどすべてのテーマを自分で設定しDNA 維持メチル化ですか？” という雰ました。当時はあまり真面目な学生でてきました。細胞周期は、酵母からヒト囲気でした。
しかし、分かっていると思っなく授業への出席も良い方ではなかっに至るまでよく保存された細胞分裂をていることでも新しい系を使って解析たですが、研究室には毎日顔を出して制御する分子基盤で、がん遺伝子・がすれば重要な発見ができると信じてお実験するという生活でした。その頃のん抑制遺伝子の発見と相まって 1990

りました。その後の研究成果を含めて、トラウマか、今でも学生の出席を取る

年代後半は本当に多くの研究者が凌ぎDNA メチル化複製機構の全貌をあることが苦手で、自分の講義などは聞きを削った領域でした。しかしながらその程度解明することができたのは本当にたいものが聞けば良いといった、まあ

後、周期進行の基本制御機構が明ら幸運でした。今後これらの経験をヒスト

何ともいい加減な状況です。大学卒業

かとなり徐々に領域から研究者が減り、ン修飾や高次クロマチン構造の複製機

後すぐに生化学の大学院に入学したの現在では細胞周期進行を精力的に研構につなげていければと思っております。

ですが、当時の教授が “こいつは将来究している研究者はほとんどいなくなり遺伝情報の正確な複製は多細胞生研究者として使い物にならないかもしました。このような状況で、何とか次世

物体形成・維持にとり最も重要なものれない” と考えたのか、大学院生時代

代の細胞周期研究を開拓したいと考えです。技術や解析法にとらわれず、多に “臨床研修を受けなさい” と半ば強て非ゲノム情報の複製と細胞周期との彩な非ゲノム情報の複製機構を一つ一制的に内科の研修を受けさせられまし

関連を明らかにしたいと思いつきましつ明らかにしていくことで、多細胞生物た。今となってはこの頃の経験が、自た。それまでの細胞周期研究は平たくの本質に迫りたいと考えております。領分の研究者人生に大きな影響を与え言えばゲノム情報をいかに安定に複製

域終了時にどこまでたどり着けるかわ

たと思っています。その後自治医大、米し、２つの娘細胞に分配するのかといかりませんが精一杯頑張ってまいりま

国ベイラー医科大学、国立長寿研、母う問題を解明するもので、単純にこれすので、どうぞよろしくご指導お願い申校、東大と移動しながら研究を続けてを非ゲノム情報に広げようと考えたわけ

し上げます。

本領域共催 熊本大学発生医学研究所「DNA を見てみるプチ実験コーナー」

2019 年 9 月 28 日（土）に熊本大学発生医学研究所にて、丹羽班、石黒班による一般公開「DNA を見てみるプチ実験コーナー」が実施されました。これは学園祭（本九祭）での発生医学研究所一般公開に解説され、多くの質問もありました。
（熊大・丹羽、石黒）

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Column コラム

R NG Newsletter 01 | 17

Schedule 今後の活動予定
本領域の共催・後援となる学会シンポジウムの開催や班員が関わる企画の予定を紹介いたします。
東大・理研共同セミナー
日時：2019年12月2日
場所：東京大学医科学究所
Invited speaker :Dr. Heinrich Leonhardt (University of Munich) 国際支援
Dr. Pierre-Antoine Defossez (Paris Diderot University)
分子生物学会ワークショップ エピジェネティック制御異常と癌進展 共催
日時：2019年12月4日（世話人：岩間）分子生物学会フォーラム 有性生殖における染色体/クロマチン/核動態
日時：2019年12月5日（世話人：石黒）
分子生物学会ワークショップ エピゲノム複製機構が解き明かすゲノム安定性とクロマチンオーガニゼーションのクロストーク 共催
日時：2019年12月6日（世話人：鵜木 西山）
Invited speaker :Dr. Heinrich Leonhardt (University of Munich) 国際支援
九州大学生医研セミナー 共催
日時：2019年12月9日
場所：九大生医研（世話人：鵜木）Invited speaker :Prof. Ueli Grossniklaus (University of Zürich)Prof. Pierre-Antoine Defossez (Paris Diderot University )Prof. Heinrich Leonhardt (University of Munich) 国際支援
第37回染色体ワークショップ, 第18回核ダイナミクス研究会 共催
日時：2019年12月22〜24日 場所：新潟県月岡温泉

新学術領域研究「多様かつ堅牢な細胞形質を支える非ゲノム情報複製機構」

RNG Newsletter
第1号 2019年11月発行

編集人 石黒 啓一郎
発行人 中西 真
発行所 非ゲノム情報複製ニュースレター編集室
東京大学医科学研究所
癌・細胞増殖部門 癌防御シグナル分野〒108-8639 東京都港区白金台461
TEL 03 5449 5341
E-mail mkt naka@ims.u tokyo.ac.jp
印刷所 株式会社トライス

https://non-genome.com

第1回国際シンポジウム
日時：2020年3月17〜18日
場所：京都大学 紫蘭会館
Invited speaker :Dr. Kristian Helin (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) 国際支援
Dr. Huck Hui Ng (Singapore Genome Institute) 国際支援
Dr. Bing Zhu (Chinese Academy of Science)
Dr. William J Greenleaf (Stanford University)
Dr. Xin Chen (Johns Hopkins University)
国際シンポジウム2nd HMGU-Japan symposium
新学術領域「クロマチン潜在能」との共催
日時：2020年3月27〜28日
場所：東京大学山上会館
speaker：有田 石黒
第14回日本エピジェネティクス研究会年会 共催
日時：2020年5月21〜22日
場所：愛知県名古屋市 ウインクあいち
第２回領域会議
日時：2020年6月21〜22日
場所：熊本 阿蘇グリーンピア
第92回日本遺伝学会大会 共催シンポジウム
日時：2020年9月16〜18日
場所：熊本くまもと県民交流館パレア