――医薬品の適正使用に欠かせない情報です。必ずお読みください。――

添 付 文 書 改 訂 の お 知 ら せ2018 年 12 月
製造販売元
販 売 元

（トホグリフロジン水和物錠）
処方箋医薬品：注意-医師等の処方箋により使用すること

この度、標記製品につきまして、インスリン製剤併用製造販売後臨床試験及び GLP-1 受容体作動薬併用製造販売後臨床試験が終了いたしました。これに伴い、添付文書を改訂いたしましたのでお知らせいたします。なお、新しい添付文書を封入した製品がお手元に届くまでには若干の日時を要しますので、今後のご使用に際しましては、下記内容をご参照くださいますようお願い申し上げます。

記
１．改訂内容〔下線改訂部：追記または変更箇所、訂正線部：削除箇所〕
後（2018 年 12 月改訂）

改

使用上の注意2.重要な基本的注意(1)～(11) 省略（現行のとおり）

訂前

使用上の注意2.重要な基本的注意(1)～(11) 省略(12)本剤とインスリン製剤、GLP-1 受容体作動薬との併用における有効性及び安全性は検討されていない。
(12) 省略（現行のとおり）(13) 省略
4.副作用
4.副作用(1)重大な副作用(1)重大な副作用
1）低血糖：他の糖尿病用薬（特にスルホニルウ1）低血糖（1.5～38.6%）：他の糖尿病用薬（特レア剤（14.7%）にスルホニルウレア剤又はインスリン製剤）と）との併用で低血糖（初期症状：の併用で低血糖（初期症状：脱力感、高度の空脱力感、高度の空腹感、発汗等）があらわれる
腹感、発汗等）があらわれることがある。また、 ことがある。また、他の糖尿病用薬と併用しない場合も低血糖（3.3%）が報告されている。低他の糖尿病用薬と併用しない場合も低血糖が報告されている。低血糖症状が認められた場合に血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食は、糖質を含む食品を摂取させるなど適切な処品を摂取させるなど適切な処置を行うこと。た置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害
だし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により剤との併用により低血糖症状が認められた場合
低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投にはブドウ糖を投与すること。（「慎重投与」、 与すること。（「慎重投与」、「重要な基本的注意」、「相互作用」及び「臨床成績」の項参「重要な基本的注意」、「相互作用」及び「臨照）床成績」の項参照）
2）～ 4）省略
2）～ 4）省略（現行のとおり）

1

改訂後（2018 年 12 月改訂）

改

臨床成績
臨床成績
2.併用療法
2.併用療法15）(2)インスリン製剤併用試験（記載なし）
食事療法・運動療法に加えてインスリン治療（基礎インスリン製剤と DPP-4 阻害薬との併用治療を含む）で血糖コントロールが不十分な 2 型糖尿病患者を対象に、16 週間のプラセボ対照二重盲検期にプラセボ又はトホグリフロジン 20mgを 1 日 1 回併用投与した結果は次表のとおりであった。
表 インスリン製剤併用プラセボ対照二重盲検比較試験（16 週時）の結果
投与群及び投与前 HbA1c(NGSP) #1(%)

HbA1c (NGSP) #2 (%)
投与前からの変化量

プラセボとの差

インスリン製剤+プラセボ
0.48±0.089―
8.40±0.65、n=70
インスリン製剤-1.07±0.090＊+トホグリフロジン -0.59±0.069[-1.246,8.53±0.76、n=140-0.890]#1: 平均値±標準偏差#2: 調整最小二乗平均±標準誤差、[95%信頼区間]＊
P＜0.0001
投与群、時点、投与群と時点との交互作用、スクリーニング時の HbA1c、インスリンレジメン及び eGFR を固定効果、HbA1c の投与前値、HbA1c の投与前値と時点との交互作用を共変量とした Mixed Model with RepeatedMeasurements（MMRM）による解析

16 週間の二重盲検期に継続して 36 週間の非盲検期に移行し各群にトホグリフロジン 20mg を 1日 1 回併用投与した。投与前から 52 週時までのHbA1c（NGSP）の変化量（平均値±標準偏差、%）はトホグリフロジン群で-0.76±0.88 であった。
低血糖症の副作用発現割合は 16 週間の二重盲検期のプラセボ群で 15.7%（11 例/70 例）、トホグリフロジン群で 27.9%（39 例/140 例）であった。また、トホグリフロジン群における 52 週間では 38.6%（54 例/140 例）であった。
（記載なし）(3)GLP-1 受容体作動薬併用試験 16）
食事療法・運動療法に加えて GLP-1 受容体作動薬単剤治療中で血糖コントロールが不十分な 2型糖尿病患者（67 例）を対象に、トホグリフロジン 20mg を 1 日 1 回 52 週間併用投与した。投与前（8.57±1.04）から 52 週時（LOCF 法を適用）までの HbA1c（NGSP）の変化量は-0.59±0.99であった（平均値±標準偏差、%）。
最終評価時までの低血糖症の副作用発現割合は、1.5%（1 例/67 例）であった。

2訂前

改訂後（2018 年 12 月改訂）

改主要文献

主要文献

15）興和㈱社内資料：製造販売後臨床試験－イン（記載なし）

訂前スリン製剤併用試験
16）興和㈱社内資料：製造販売後臨床試験－GLP-1受容体作動薬併用試験

２．改訂理由■使用上の注意○「重要な基本的注意」の項
インスリン製剤併用製造販売後臨床試験及び GLP-1 受容体作動薬併用製造販売後臨床試験の成績を踏まえ、「(12)本剤とインスリン製剤、GLP-1 受容体作動薬との併用における有効性及び安全性は検討されていない。
」を削除しました。
○「副作用」の「（1）重大な副作用」の項
インスリン製剤併用製造販売後臨床試験及び GLP-1 受容体作動薬併用製造販売後臨床試験の成績を踏まえ、改訂しました。

■臨床成績
インスリン製剤併用製造販売後臨床試験及び GLP-1 受容体作動薬併用製造販売後臨床試験の成績を追記しました。
また、「1. 改訂内容」にて明示した追記の他に、今回の改訂にあわせて記載整備した箇所もございますので、詳細は最新の添付文書にてご確認ください。

■主要文献
インスリン製剤併用製造販売後臨床試験及び GLP-1 受容体作動薬併用製造販売後臨床試験の社内資料を追記しました。

今回の改訂内容につきましては医薬品安全対策情報（DSU）No.276（2019 年 1 月下旬発行）に掲載される予定です。また、弊社ホームページ https://www.kowa-souyaku.co.jp/及び医薬品医療機器総合機構ホームページ「医薬品に関する情報」https://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/0001.html に最新添付文書が掲載されます。併せてご利用ください。
製品情報お問い合わせ先：興和株式会社 医薬事業部 くすり相談センター
電話：0120-508-514 03-3279-7587
受付時間：9:00～17:00（土・日・祝日を除く）

3日本標準商品分類番号／ 873969

3. 相互作用
本薬は主として CYP2C18、CYP4A11、CYP4F3B 及びアルコール脱水素酵素等により代謝される。
（「薬物動態」の項参照）

併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等

臨床症状・措置方法

機序・危険因子禁忌（次の患者には投与しないこと）

糖尿病用薬との併用時には低 血糖降下作用の増強に糖尿病用薬血糖が起こるおそれがある。 よる。
スルホニルウレア剤
速効型インスリン分泌促 特にスルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、進薬
α-グルコシダーゼ阻害剤 低血糖発現のリスクが増加するおそれがあることから、併用ビグアナイド系薬剤に注意すること。
（「慎重投与」、チアゾリジン系薬剤「重要な基本的注意」、「副作用」
DPP- 4 阻害薬
及び「臨床成績」の項参照）
インスリン製剤
GLP- 1受容体作動薬等

組成・性状

血糖降下作用を増強する薬剤
β- 遮断薬サリチル酸剤モノアミン酸化酵素阻害剤
フィブラート系薬剤等

禁忌を含む使用上の注意の改訂に十分ご留意ください。
（1）
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者（2）重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者〔輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。〕（3）重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者〔インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。〕
成分・含量
添 加 物
色調・剤形
外

トホグリフロジン水和物（ 1 錠中トホグリフロジンとして20mg）
乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、硬化油、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール
6000、タルク、黄色三二酸化鉄
うすい黄色のフィルムコーティング錠（円形・割線入り）形

血糖降下作用を減弱する薬剤 血糖降下作用の減弱により血糖 血糖降下作用の減弱にが上昇するおそれがある。血糖 よる。
副腎皮質ホルモン値、その他患者の状態を十分に甲状腺ホルモン等観察しながら投与すること。
利尿作用を有する薬剤
ループ利尿剤
チアジド系利尿剤等

直径約 6.1mm、厚さ約 3.3mm、重量約 105mg
識別コード122

効能・効果
2 型糖尿病〔効能・効果に関連する使用上の注意〕（1）本剤は 2 型糖尿病 と診断された患者に対してのみ使用し 、1 型糖尿病の患者には投与をしないこと。
（2）重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため、投与しないこと。
（「重要な基本的注意（6）」、「薬物動態」
及び「臨床成績」の項参照）（3）中等度の腎機能障害のある患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。
（「重要な基本的注意（6）」、「薬物動態」及び「臨床成績」の項参照）

用法・用量

通常、成人にはトホグリフロジンとして 20mg を1日1 回朝食前又は朝食後に経口投与する。

使用上の注意1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（1）次に掲げる患者又は状態〔低血糖を起こすおそれがある。〕
1）
脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
2）
栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
3）
激しい筋肉運動4）
過度のアルコール摂取者（2）他の糖尿病用薬（特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤）を投与中の患者〔併用により低血糖を起こすおそれがある。
（「重要な基本的注意」、「相互作用」、「副作用」
及び「臨床成績」の項参照）〕（3）尿路感染、性器感染のある患者〔症状を悪化させるおそれがある。
（「重要な基本的注意」の項参照）〕（4）脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の患者、高齢者、利尿剤併用患者等）〔本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある。
（「重要な基本的注意」、「相互作用」、「副作用」及び「高齢者への投与」の項参照）〕（5）重度の肝機能障害のある患者〔使用経験がなく安全性が確立していない。
（「薬物動態」の項参照）〕
2. 重要な基本的注意（1）本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。スルホニルウレア剤又はインスリン製剤による低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤と併用する場合には、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること。
（「慎重投与」、「相互作用」、「副作用」及び「臨床成績」の項参照）（2）糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。糖尿病以外にも耐糖能異常・尿糖陽性等、糖尿病類似の症状（腎性糖尿、甲状腺機能異常等）を有する疾患があることに留意すること。
（3）本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。
（4）本剤投与中は、血糖値等を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切な治療法への変更を考慮すること。
（5）投与の継続中に、投与の必要がなくなる場合があり、また、患者の不養生、感染症の合併等により効果がなくなったり、不十分となる場合があるので、食事摂取量、血糖値、感染症の有無等に留意の上、常に投与継続の可否、薬剤の選択等に注意すること。
（6）本剤投与により、 血清クレアチニンの上昇又は eGFR の 低下 がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査するとともに、腎機能障害患者における治療にあたっては経過を十分に観察すること。
（7）尿路感染を起こし、腎盂腎炎、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。また、膣カンジダ症等の性器感染を起こすことがある。十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること。
（「副作用」の項参照）（8）本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。脱水、血圧低下等 の異常が 認められた 場合 は、休薬 や補液等の適切な処置を行うこと。
特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者や利尿剤併用患者等）
においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。
（「相互作用」、「副作用」及び「高齢者への投与」の項参照）（9）本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。
（「副作用」の項参照）
1）悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた 場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。
異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
2）特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。
3）
患者に対し、ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感 、 呼吸困難 、 意識障害等）について説明 するとともに、 これらの 症状 が認められた場合には直ちに医療機関を受診するよう指導すること。
（10）排尿困難、無尿、 乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、 その 治療 を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。
（11）
本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。
（12）低血糖症状 を起 こすことが あるので、 高所作業、 自動車の運転等に従事 している患者に投与するときは注意すること。

更に血糖が低下するおそれが 血糖降下作用の増強にある。血糖値、その他患者の よる。
状態を十分に観察しながら投与すること。

プロベネシド利尿作用が増強されるおそれが 本剤との併用により、利あるので、血圧、脈拍数、尿量、 尿作用が増強されるお血清ナトリウム濃度等を確認し、 それがあるため、必要に脱水症状の発現に注意すること。 応じ利尿剤の用量を調整するなど注意すること。
併用すると本剤の C max が 1.22 機序不明倍、AUCが2.33倍に増加する。
（「薬物動態」の項参照）

4. 副作用臨床試験において、1,060 例中 397例（37.5％）に副作用が認められた。主な副作用は血中ケトン体増加 117 例（11.0％）、口渇 80 例（7.5％）、頻尿 80 例（7.5％）
等であった。
（承認時）（1）重大な副作用
1）低血糖（1.5〜38.6％）：他の糖尿病用薬（特にスルホニルウレア剤又はインスリン製剤）との併用で低血糖（初期症状：脱力感、高度の空腹感、発汗等）があらわれることがある。
また、他の糖尿病用薬と併用しない場合も低血糖が報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取させるなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。
（「慎重投与」、「重要な基本的注意」、「相互作用」及び「臨床成績」の項参照）
2）腎盂腎炎、敗血症（頻度不明）：腎盂腎炎があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
（「重要な基本的注意」の項参照）
3）脱水（頻度不明）：脱水があらわれることがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を（「慎重含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されているので、十分注意すること。
投与」
及び「重要な基本的注意」の項参照）
4）ケトアシドーシス（頻度不明）：ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
（「重要な基本的注意」の項参照）（2）その他の副作用
以下のような副作用が認められた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。
5％以上
皮膚

腎臓

1〜 5％未満

1％未満

頻度不明

消 化 器

発疹
そう痒症
尿路感染、尿量増 尿路結石、夜間頻加、尿中ケトン体 尿、尿中β2 ミクロ
陽性
グロブリン増加
便秘、空腹下痢、腹痛

精神神経系

めまい

生 殖 器

性器感染

頻尿

循 環 器

頭痛
陰部そう痒症
血圧上昇、起立性低血圧
上気道炎

呼 吸 器

倦怠感、体重減少
そ の 他 血中ケトン体増加、口渇
5. 高齢者への投与（1）一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
（2）高齢者では脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがあるので、注意すること。
6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与（1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。
〔妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。類薬の動物実験（ラット）
で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。また、動物実験（ラット）
で胎児への移行が報告されている。
〕（2）授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。
〔動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。
〕
7. 小児等への投与
低出生体重児、 新生児、 乳児、 幼児 又は 小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
8. 臨床検査結果に及ぼす影響
本剤の作用機序により、本剤服用中は尿糖陽性、血清1,5 -AG（1,5 -アンヒドログルシトール）低値を示す。尿糖、血清1,5-AGの検査結果は、血糖コントロールの参考とはならないので注意すること。
9. 適用上の注意
薬剤交付時： PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること。
〔PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが 報告されている。
〕

取扱い上の注意〈規制区分〉処方箋医薬品：注意−医師等の処方箋により使用すること〈貯法〉室温保存〈使用期限〉外箱等に表示

包装

PTP：100 錠、140 錠（14 錠 ×10）、500 錠、700 錠（14 錠 ×50）
プラスチックボトル：500 錠

関連情報

承認年月

薬価収載

販売開始

国際誕生

22600AMX00548 2014 年 3月

承認番号2014 年 5月

2014 年 5月

2014 年 3月 2022年3月満了

再審査期間
2018 年12月改訂●詳細は添付文書をご参照ください。添付文書の改訂に十分ご留意ください。