超活性抗腫瘍性海洋天然物の全合成研究
Synthetic Studies on Ultrapotent Antitumor Marine Natural Products（日本化学会推薦）

代表研究者 中央大学

不破 春彦

Chuo UniversityHaruhiko FUWANeaumycin B is a structurally complex 28-membered macrolide, which was isolated from a marine-derived
actinomycete bacterium of the genus Micromonospora. This natural product shows ultrapotent and highly selective
cytotoxic activity against the U87 human glioblastoma cell line with an LD50 value of 6.4 × 10−8 µM. Here we report on
our study toward the total synthesis of neaumycin B, which is based on a late-stage convergent assembly of the 28membered macrolactone skeleton via linchpin-type palladium-catalyzed cross-coupling reactions and a Horner–Wadsworth–Emmons macrocyclization. We have successfully completed the stereocontrolled synthesis of the southernhemisphere acyclic domain of neaumycin B through our tandem olefin cross-metathesis/hemiacetalization/intramolecular
oxa-Michael addition. We have also synthesized the spiroacetal domain of the northern hemisphere by chartering an
intramolecular alkyne diol double hydroalkoxylation, albeit with moderate diastereoselectivity. Further investigations willbe warranted to develop an efficient and stereocontrolled synthesis of the northern hemisphere of neaumycin B.

研究目的

本研究は、海洋放線菌 Micromonospora 属から単人類の長い歴史の中で、漢方薬をはじめとして、離・構造決定された neaumycin B の全合成を目的と動植物の二次代謝産物は疾病の治療や健康の増進にした(Fig. 1)。本天然物の平面構造は二次元 NMR 解役立てられてきた。20 世紀後半から、海洋生物の二析により決定され、立体配置は生合成遺伝子クラス次代謝産物である海洋天然物が、新奇な医薬資源とター情報と J 値および NOE/ROE 相関に基づく立体して興味を集めている。最近、海洋天然物を構造基配座解析により帰属された。Neaumycin B は、スピロ盤とする初の抗悪性腫瘍薬としてエーザイ株式会社

アセタールを含む複雑な 28 員環マクロリド骨格をがハラヴェンを上市し、話題となった。

有し、全合成のターゲットとして挑戦的である。ま

海洋天然物には特異な構造と強力な生物活性を有た、本天然物はヒト脳腫瘍細胞株 U87 に対しフェムする化合物が見いだされており、これら化合物は従トモル濃度で選択的な毒性を示し、その選択性はヒ来にないメカニズムで生物活性を発現することが期

ト卵巣がん細胞株 SK-OV-3、ヒト乳腺がん細胞株待される。したがって、海洋天然物は天然物創薬のMDA-MB-231 およびヒト結腸腺がん細胞株 HCT116可能性を拡げる重要な役割を担っている。しかし、に対しそれぞれ約 200、7.7 万、6 万倍であることか

海洋天然物の多くは生産生物から極微量しか得られら、その活性発現機構にも興味が持たれる化合物でず、物質供給基盤が脆弱である問題を抱えている。

ある。

さらに、多官能性で複雑な海洋天然物そのものを意のままに分子変換することは、先進的な有機化学を研究経過用いても困難である。このため、海洋天然物を構造Neaumycin B (1)は、C3–C17 南半球フラグメント 2

基盤とする天然物創薬には、天然物およびその人工と C20–C41 北半球フラグメント 3 とを、C18–C19 ユ改変体を効率的かつ柔軟に取得できる全合成法の開ニット 4 をリンチピンとするクロスカップリングに発が不可欠となっている。

より連結し、共役トリエンを立体選択的に構築した後、Horner–Wadsworth–Emmons (HWE)反応によるマ位置選択的還元開裂を検討した。水素化ジイソブチ

クロ環の閉環を経て全合成できるものと計画した

ルアルミニウム(DIBALH)を用いて反応を行うと、極(Fig. 1)。南半球フラグメント 2 は酸素官能基を多数

低温では転換率が 60%前後に留まり、0 °C 付近まで有するが、独自に開発したタンデム反応を用いるポ

昇温するとアセタールが除去される副反応がしょう

リオール合成法を基盤として合成することにした。

じた。そこでアランを還元剤に用いたところ、シク

一方、北半球フラグメント 3 は金錯体を用いたアルロペンチルメチルエーテル(CPME)溶媒中−65 °C でキンジオールの分子内ヒドロアルコキシ化を鍵工程

反応が円滑に進行し、ジオール 10 を収率 71%、単一として合成することを考案した。の構造異性体として与えた。この段階で 10 の立体配

Me置を Rychnovsky 法で確認した。その後、6 段階の変41

MeO

Me換を経てアルデヒド 11 に誘導した。

O
1920O

HO
MeMeO

1817

OTBDPSOMe

HO+2OH
MeMeO

HOOPMB

Meneaumycin B (1)

14

Me

7
LiAlH4, LiI
Et2O, −95 °C

I

19O

TBSO
MeMeO

OOOMe
Me2N

4MeO
P
MeO
O+I
TBSO
TBSO
Me3OOMe

MeOPMB

O

O

95%

O2N

MeOPMB

11OH

OH
928

LiAlH4, AlCl3CPME, −65 °C, 71%

3

OPMBOTBDPSOTBDPS

MeMeO
OPMB

2NMe2Fig. 1 Neaumycin B (1)の合成計画

OH+O
MeO
PMeO

OTBDPS

販原料より容易に調製できる既知化合物 5 と 6 を、Meし、ケトン 7 を収率 59%、アセタール炭素におけるOTBS

13

ジアステレオ選択性 1.3:1 で得た。本反応はオレフィ(S)-2-Me-CBS, BH3•THF
THF, −20 °C

MeO

連結しつつ、1,3-ジオキソラン環を立体選択的に構築
O

quant, dr 12:1

OPMB
Me12
NaHMDS, THF−78 to 0 °C

OTBDPS

MeO

Michael 付加が連続的に進行するものであり、ジエチ

TBSO
TBSO
MeOPMB
Me7

ルエーテル中室温で Zhan catalyst-1B (Zhan-1B)と17

CSA を触媒に用いることで、最も良好な収率で 7 をMeO

IOTBS

TBSOTBSO
Me

選択的に還元し、アルコール 8 を収率 95%、単一のOTBS

ジアステレオマーとして得た。この段階でニトロ基2子密度を向上させた。次に化合物 9 のアセタールのOTBS

97%, E/Z >20:1

ン交差メタセシス、ヘミアセタール化、分子内 oxa-を還元してジメチルアミノ基に変換し、芳香環の電O

OPMB

TBSO
TBSO
Me与えた。続いてケトン 7 を森らの方法に従って syn

CHO
OTBS

1110single regioisomer!

南半球フラグメント 2 の合成を Fig. 2 に示す。市
我々の研究室で独自に開発したタンデム反応により

TBSO
Me6 steps

OH
MeO

OTBS

OTBDPS
H2, Pd/C
aq HCHO, EtOH

1118

MIDAB

17OTBDPS

MeO

95%, dr >20:1

MeO

Bu3SnOPMBO

4120MeO

OMe
MeO

13O2N6 (2.5 equiv)OHOO59%, dr 1.3:1
at acetal carbon

Me3OTBDPS

Zhan-1B
o-NO2C6H4CHO
CSA, Et2O, rt5O

3OPMB
Me4 steps

OMe

Fig. 2 南半球フラグメント 2 の合成

OH14アルデヒド 11 とホスホン酸エステル 12 ((R)-ロシを良好な収率かつジアステレオ選択性で得た。続いュエステルから 7 段階で調製した)を HWE 反応によて化合物 18 のシリルエーテル化、不斉補助基の還元り連結し、a,b-不飽和ケトン 13 を収率 97%、E/Z >20:1除去、生じたアルコールの酸化によりアルデヒド 19で得た。続いて 7 位の立体配置を制御するため、(S)-へ誘導した。化合物 19 に対し別途調製したアルキン

2-Me-CBS oxazaborolidine (CBS 試薬)と BH3•THF を20 のリチウムアセチリドを付加したところ、所望の用いて Corey–Bakshi–Shibata 還元を種々の反応条件プロパルギルアルコール 21a とそのジアステレオマにて検討した。その結果、量論量の CBS 試薬とー21b を収率 98%、ジアステレオマー比 1.7:1 で得

BH3•THF を用いて THF 中−20 °C で反応を行ったとた。これらジアステレオマーはシリカゲルカラムク

きに、最も良好な収率と立体選択性でアリルアルコロマトグラフィーにて容易に分離可能であった。化

ール 14 を与えた。所望の主生成物はシリカゲルカラ

合物 21a のベンゾイル化と酸処理によりアルキンジムクロマトグラフィーにて単離し、その絶対配置はオール 22 に変換した。また、化合物 21b については

新 Mosher 法にて決定した。その後、4 段階の変換を安息香酸を用いた光延反応と酸処理を行うことで 22経て、南半球フラグメント 2 の合成を達成した。に誘導した。化合物 22 の金錯体を用いた分子内ダブ

次に、北半球フラグメントのモデル化合物 15 の合ルヒドロアルコキシ化を種々の反応条件下で検討し成を検討した(Fig. 3)。まず既知のアルデヒド 16 とエた。その結果 1,2-ジクロロエタン中室温にて、触媒

ステル 17 の安孫子―正宗アルドール反応により C25量の(Ph3P)AuCl, AgNO3 および CSA で処理することおよび C26 位の立体配置を制御してアルコール 18で、スピロアセタール 23 を収率 64%、ジアステレオマー比 1.5:1 で得た。本反応は金錯体、銀塩および反TBDPSO

Me+BnNTBDPSO

応溶媒を中心に検討したが、上記の結果がマスバラ
OH BnN25SO2Mes2680%, dr >20:1OMeMePhSO2Mesンスとして最良であった。スピロアセタール位におMeけるジアステレオマー比を向上させるための熱力学18

的平衡条件下での異性化は、副生成物や分解物を伴Ph

OOO

Cy2BOTf, Et3N
CH2Cl2, −78 °C to rt

CHO

16

1. TESCl, imidazole, 85%
2. DIBALH, 87%
3. TEMPO, NaOCl, 90%

17い、収率の低下を招いた。化合物 23 のベンジル基を過水素分解で除去した段階で、スピロアセタールにMe
OBnn-BuLi, THF−78 °C to rt
98%, d.r. 1.7:1

TBDPSO

関するジアステレオマーをシリカゲルカラムクロマ

20OTESMeOTES

トグラフィーにて分離できた。分子内ダブルヒドロCHO

アルコキシ化の主生成物が所望の立体配置を有する

19立体異性体であることを NOESY 実験にて確認した。

MeOTESMeTBDPSO

OBn27OTES

X Y考察

21a: X = OH, Y = H
21b: X = H, Y = OH

本研究では neaumycin B の南半球フラグメント 2

TBDPSOfor 21a:
1. BzCl, py, 97%
2. PPTS, 99%
for 21b:
1. BzOH, DIAD, Ph3P
2. PPTS, 80% (2 steps)の立体選択的合成および北半球のスピロアセタール

MeOHOBnMeOH

合成においては、当研究室で独自に開発したタンデOBz22

ム反応によるポリオール合成法を駆使して 11, 13 および 14 位に酸素官能基を立体選択的に導入した。すTBDPSOO29O
MeOBn
Me(Ph3P)AuCl, AgNO3
CSA, DCE, rt

なわち市販原料に由来する 14 位の不斉炭素原子を64%, d.r. 1.5:1 at C29

起点として分子内 oxa-Michael 付加により 13 位の立OBz体制御を行ったのち、13 位の不斉情報を利用した森

23
TBDPSO
H2, Pd(OH)2/C
EtOH, rt, 93%

らの 1,3-syn 還元で 11 位の不斉炭素原子を構築した。
O29O
then separationof diastereomers

モデル 15 の立体選択的合成を達成した。化合物 2 のMeOHMeOBz
15Fig. 3 北半球フラグメントのモデル化合物 15 の合成

最後に 11 位ヒドロキシ基を配向基とした位置選択的なジオキソラン環の還元開裂により、11, 13 および 14 位のポリオールモチーフを合成した。また、合成終盤で HWE 反応により炭素鎖を伸長し、CBS 還元にて 7 位の立体制御を行なうことで、南半球フラのジアステレオ選択性は予測できていないが、熱力グメント 2 の合成を効率的に完了した。本合成はス学的平衡条件で安定なジヒドロピラノン中間体を経ケーラビリティにも問題がないことを確認しており、 由するため、穏和な反応条件であれば収率よく所望今後の全合成に向けて信頼性の高い合成法を確立でのジアステレオマーを与えるものと期待されるので、きたものと考えている。

今後検討していく予定である。

一方、化合物 15 の合成ではアルデヒドとリチウム

また、本天然物の全合成においては、南半球フラアセチリドのカップリング反応により炭素鎖を収束

グメント 2 および北半球フラグメント 3 を連結し、的に構築したのち、金錯体を分子内ダブルヒドロア

28 員環マクロラクトン骨格を構築する合成戦略も重ルコキシ化によりスピロアセタールを形成した。本

要なポイントとなる。現段階では Burke らの N-反応では C29 位に関する 2 種類のジアステレオマー

methyliminodiacetic acid (MIDA) boronate をリンチピが速度論的に生成したのち、オキソカルベニウムインに用いた Stille 反応と鈴木―宮浦反応により、タンオンを経由して熱力学的平衡により所望の立体配置デムに共役トリエン構造を構築する予定である。まを有する立体異性体の比率が増大していくものと期

た、マクロラクトンの閉環には HWE 反応を用いる待されたが、種々の反応条件の検討にもかかわらず、ことを計画している。

副反応としてベンゾイルオキシ基の脱離を抑制することができなかった。そのため、C29 位の立体選択研究の発表性が低い段階で反応を停止し、生成物を回収するこ口頭発表とが不可欠であった。所望の化合物 15 を主生成物と1.

◯竹下宏也，須貝智也，不破春彦，Neaumycin B

して単離することはできたものの、収率および立体の南半球部分の立体選択的合成，日本化学会第選択性は不満足な水準に留まり、全合成を完成させ

101 春季年会，講演番号 A09-2am-14，2021 年 3

るにはより効率的でスケーラブルな合成法の開拓が月 20 日，オンライン開催．

必要と考えている。

2.

◯竹下宏也，須貝智也，不破春彦，Neaumycin B

問題となっているスピロアセタールの構築においの南半球鎖状部分の立体選択的構築，第 80 回有て、反応中間体としてオキソカルベニウムイオンを機合成化学協会関東支部シンポジウム，講演番経由する合成法では、速度論的条件ではジアステレ号 A-02，2020 年 12 月 18 日，オンライン開催．

オ選択性が低く、熱力学的平衡条件では副反応が抑制できないことが見込まれる。そこで、別法として

誌上発表

共役アルキニルケトンに対する分子内ダブル oxa-1.

H. Takeshita, T. Sugai, H. Fuwa, Stereoselective

Michael 付加反応を考案した。本反応は中間体として

Synthesis of the Southern Hemisphere Acyclic

ジヒドロピラノンを経由し、オキソカルベニウムイ

Domain of Neaumycin B, J. Org. Chem. 2021, 86,

オンの生成を回避できる。速度論的な反応条件下で6787–6799.