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トピックス

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トピックス

骨格筋における異所性脂肪蓄積に対するレチノイン酸受容体アゴニストの抑制効果,QKLELWRU\H൵HFWVRIUHWLQRLFDFLGUHFHSWRUDJRQLVWVRQHFWRSLFIDWDFFXPXODWLRQLQVNHOHWDOPXVFOH

類の幹細胞が存在する．これらの細胞は骨格筋の維持はじめにと修復に重要な役割を果たす．サテライト細胞は転写

骨格筋の量と質の低下は，運動機能の低下をもたら因子である Pax7（paired box 7）陽性細胞であり，骨格筋し，日常生活に支障をきたす恐れがある．近年，骨格を構成する筋線維の形質膜と基底膜の間に存在する．

筋における脂肪浸潤が注目されている．この脂肪浸潤

成熟した骨格筋では通常サテライト細胞は休止状態でに関与する脂肪は異所性脂肪とよばれ，本来脂肪が蓄あるが，損傷などの物理的な刺激により活性化し，Pax7積されないはずの肝臓や心臓，膵臓，骨格筋に蓄積すの下流に位置する筋分化制御因子が発現する．その結る．一般的に，脂肪は皮下脂肪と内臓脂肪に大別されるが，異所性脂肪はこれらと異なり第 3 の脂肪とよば果，筋分化が引き起こされ，損傷した骨格筋は再生される．
一方，血小板由来増殖因子 Į 受容体（platelet-derivedれる．肝臓や膵臓に異所性脂肪が溜まると臓器障害がgrowth factor receptor Į；PDGFRĮ）陽性細胞である FAPs引き起こされ，非アルコール性脂肪肝炎（NASH）や 2は，健康な骨格筋に豊富に存在しており，サテライト細1）型糖尿病のような疾患につながるリスクが高まる ．

胞と同様に筋線維の基底膜に隣接している．FAPs も通骨格筋における異所性脂肪の蓄積は筋機能の低下をも常骨格筋で静止状態であるが，損傷を受けると活性化たらすと考えられる．その代表的な疾患に Duchenne

する 3）．FAPs は間接的に筋形成に関与しており，サテ2）型筋ジストロフィーがある ．Duchenne 型筋ジストロ

ライト細胞に作用することでその機能を発揮する 5）．

フィーはジストロフィンをコードする遺伝子の変異に活性化された FAPs はパラクライン因子を分泌するこより引き起こされ，病状が進行すると筋線維の数と断とで，サテライト細胞が分化しやすい環境を作り出す．

面積が減少し，間質の線維化や脂肪化がおこる．そのFAPs が分泌する因子の一つに WISP1（WNT1 inducible

結果，筋力が低下し，歩行困難などの運動機能障害にsignaling pathway protein 1）が挙げられる 6）．

陥る．これらのように異所性脂肪の蓄積は様々な障害

FAPs は間葉系幹細胞の一種として知られており，を引き起こすため，異所性脂肪形成のメカニズムを理脂肪細胞や線維芽細胞に分化する 7）8）．筋線維間の脂解し，さらにその予防方法と治療薬を開発する必要が肪蓄積は FAPs によって引き起こされ，筋ジストロある．

フィーにおける異所性脂肪が FAPs 由来であることが骨格筋における異所性脂肪の供給源として骨格筋間示されている 2）．このように FAPs の脂肪細胞への分葉系前駆細胞（¿bro-adipogenic progenitors；FAPs）が同化に関するさらなる研究は，骨格筋における異所性脂3）定された ．最近の研究により，FAPs の脂肪細胞への分化がレチノイン酸受容体（retinoic acid receptor；RAR）アゴニストにより阻害されることが明らかになった 4）．

肪が関与する疾患の治療につながると期待される．

治療薬としての RAR アゴニスト

本稿では，FAPs について概説し，異所性脂肪蓄積の治

FAPs の脂肪細胞への分化は RAR アゴニストにより療薬候補となりうる RAR アゴニストに関する最近の知阻害されることが知られている 9）．RAR は核内受容体見について紹介する．

であり，生体内ではレチノイドの一つである全トランスレチノイン酸（ATRA）をアゴニストとして結合する

骨格筋における異所性脂肪の供給源であるFAPsことで，転写因子としての機能を発揮する．RAR は，骨格筋にはサテライト細胞と FAPs の少なくとも 2 種体（retinoid X receptor；RXR）とヘテロダイマーを形成

もう一つのレチノイド受容体であるレチノイド X 受容240

トピックス〔ビタミン 96 巻して標的遺伝子のプロモーター領域に存在するレチノ肪細胞へ全く分化せず，ヘテロ欠損 ES 細胞では脂肪イン酸応答エレメント（retinoic acid response element；細胞への分化が抑制された．これらの結果より，脂肪RARE）に結合することで，標的遺伝子の発現を促進す細胞への分化には PPARȖ が必要であり，PPARȖ の発る．RAR には，Į，ȕ，Ȗ の 3 つのサブタイプが存在する．

現量に依存して分化の程度が決まると推測された．一

これまでにいくつかの RAR アゴニストが治療薬として方で，C/EBPĮ を欠損したマウスから単離した線維芽臨床で使用されており，RARĮ と RARȕ に対するアゴ細胞では脂肪細胞への分化が抑制され，PPARȖ の発現ニストであるタミバロテン（Am80）は，ATRA 耐性の急は認められなかった 16）．C/EBPȕ と C/EBPį に関しては，性前骨髄球性白血病の治療薬として使用されている 10）．

どちらか片方の遺伝子を欠損したマウスから単離したRARȕ と RARȖ に対するアゴニストであるアダパレン

線維芽細胞では脂肪細胞への分化は完全に阻害されな（ADP）は，皮膚疾患の治療薬として期待されており，かった．しかし，C/EBPȕ と C/EBPį の両方の遺伝子を現在ニキビ治療薬として使用されている．また，ADP欠損している場合は脂肪細胞への分化は完全に阻害さはがん細胞の増殖抑制作用を有しており，抗がん療法

れ，PPARȖ と C/EBPĮ の発現はみられなかった 17）．こへの可能性を秘めている 11）．

れらの結果より C/EBPȕ と C/EBPį は C/EBPĮ と PPARȖの上流に存在し，C/EBPĮ と PPARȖ の発現を調節する脂肪細胞への分化に関わる遺伝子と推測された．

肥満や糖尿病などの生活習慣病が世界規模で問題となっており，脂肪に関して広く研究されている．脂肪細胞への分化には，転写因子であるペルオキシソーム

骨格筋の異所性脂肪蓄積を抑制する RAR アゴ
ニスト

増殖剤活性化受容体 Ȗ（peroxisome proliferator-activatedreceptor Ȗ；PPARȖ），CCAAT/enhancer-binding protein（C/が，初期の脂肪細胞の分化において重要な役割を果たEBP）Į，C/EBPȕ，C/EBPį が重要な役割を果たしていす 18）-20）．C/EBPȕ の発現とリン酸化が阻害されると，る 12）．PPARȖ には，選択的スプライシングの産物としステロール調節エレメント結合タンパク質 1a（sterolて PPARȖ1，PPARȖ2，PPARȖ3 の 3 種のアイソフォー

responsive element binding protein 1a；SREBP1a） とムが存在する．マウス胎児線維芽細胞株 NIH-3T3 細胞PPARȖ2 の発現が阻害される 20）．SREBP1a の発現は C/

C/EBPȕ に関してはその発現と Thr188 でのリン酸化に PPARȖ2 を発現させると，脂肪細胞への分化が促進EBPȕ のリン酸化を介した GSK3ȕ 活性に依存しており，される 13）14）．一方，Evan ら 15）は脂肪細胞への分化がSREBP1a の発現をノックダウンすると PPARȖ2 と C/可能な ES 細胞を利用して，PPARȖ ホモ欠損 ES 細胞

EBPĮ の発現が阻害される 20）．ATRA や RAR アゴニスとヘテロ欠損 ES 細胞が脂肪細胞へ分化するか否かを

トは脂肪細胞への分化に対して強力な阻害剤としての評価した．その結果，PPARȖ ホモ欠損 ES 細胞では脂役割を果たすことが知られている 21）．白色脂肪細胞の図1

様々な RAR agonist

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トピックス

前駆細胞株であるマウス前脂肪細胞株 ST-13 細胞やし，線維芽細胞への分化を促進することが示唆された．

3T3-F442 細胞，マウス線維芽細胞株 3T3-L1 細胞の脂そこで Col1a1 mRNA と Col3a1 mRNA の発現レベルの肪細胞への分化がレチノールやその代謝物である上昇が棘上筋において線維性組織の蓄積をもたらしてATRA により抑制された 22）-24）．3T3-L1 細胞においているのかを検討するため，CD1530 を経口投与したマ

ATRA は C/EBPȕ の誘導を阻害しないが，C/EBPȕ の転ウスの棘上筋の筋肉切片でのコラーゲンが van Gieson25）．また ATRA は C/EBPĮ と PPARȖ染色によって染色された．しかし，vehicle 群と比較しの誘導と脂肪細胞の分化を阻害した．さらに 3T3-F442て有意な差はなく，Shirasawa らの設定した実験条件で写活性を阻害した細胞において ATRA は C/EBPȕ のリン酸化を阻害し，は，CD1530 は組織の線維化に影響をおよぼさなかっ

SREBP1a，PPARȖ2，C/EBPĮ をコードする遺伝子の発た．骨格筋におけるコラーゲン産生の増加は，骨格筋現を抑制した 24）．の機能を損ない，骨格筋の異所性脂肪の蓄積に対するRAR アゴニストによる脂肪細胞への分化の抑制効果

RAR アゴニストの利点が相殺される可能性がある．しは，骨格筋における異所性脂肪にも有用である可能性

たがって著者らが述べているように，RAR アゴニスト4）がある．Shirasawa ら は，脂肪浸潤モデルマウスから骨格筋における異所性脂肪の前駆細胞である FAPs をの臨床応用を考慮するのならば，RAR アゴニストの投与による Col1a1 mRNA と Col3a1 mRNA の発現レベル

単 離 し，RARȕ と RARȖ に 対 す る ア ゴ ニ ス ト で あ るが増加した点に関してはさらに検討する必要がある．

ADP，あるいは RARȖ 選択的アゴニストである CD437

以上の結果より，RAR アゴニストが PPARȖ 上流での 存 在 下 で 培 養 し た． そ の 結 果，ADP と CD437 は作用することで骨格筋における異所性脂肪の生成は抑FAPs の脂肪細胞への分化を抑制した．このとき C/制されることが示唆された．一方で，RAR アゴニストEBPȕ のリン酸化におよぼす ADP と CD437 の影響に関しては調べられていないが，3SDUȖ mRNA および C/が骨格筋でのコラーゲン産生を増加する可能性があるHESĮ mRNA の発現は ADP と CD437 によって有意に低下した．したがって，ADP と CD437 が PPARȖ およびことについては，今後の研究に注目が寄せられる．

おわりにC/EBPĮ の上流に作用して脂肪分化を抑制すると推測

本稿では，骨格筋における異所性脂肪の治療薬としされた．RAR アゴニストが FAPs の脂肪細胞への分化を抑制したので，彼らは RAR アゴニストが in vivo にて 期 待 さ れ る RAR ア ゴ ニ ス ト に つ い て 紹 介 し た．
ATRA や RAR アゴニストは脂肪細胞への分化に対すおいて脂肪浸潤を抑制するかを検証した．棘上筋に脂る強力な阻害剤としての役割を果たすことが知られて肪浸潤が誘発されるモデルマウスに RARȖ 選択的アゴいる．Shirasawa ら 4）の研究成果により，この作用が骨ニストである CD1530 を 4 週間経口投与した．その結格筋における異所性脂肪の蓄積を抑制するのに有効で果，棘上筋における脂肪が占める面積は，CD1530 投
与 に よ っ て 有 意 に 減 少 し，3SDUȖ mRNA と &HESĮあることが示唆された．骨格筋の異所性脂肪の治療薬として mTOR 経路の阻害剤であるラパマイシンや脂肪mRNA 発現レベルも減少した．さらに in vivo のデータ

酸代謝に関与するタンパク質である FABP4 の阻害剤を確固たるものにするため，同様のモデルマウスにが有効であるかもしれない 26）-28）．しかし，ラパマイシ

ADP を筋肉注射して脂肪浸潤の程度が評価された．そンは副作用が大きく，FABP4 の阻害剤は現在臨床で使の結果，ADP 投与によって脂肪浸潤が著しく減少する用されていない．一方，RAR アゴニストの中には現在ことが明らかとなった．
FAPs は脂肪細胞への分化のほか，コラーゲンの生臨床的に使用されているものがあり，それらの薬剤については安全性に関する情報が利用できる．したがっ成を担う線維芽細胞へも分化する．そこで，RAR アゴて，彼らの研究成果は異所性脂肪の治療に貢献する発ニストにより FAPs の脂肪分化が抑制されるときのコ見である．他の疾患に対する治療薬としての RAR ア

ラーゲン生成が評価された 4）．まず FAPs を脂肪細胞へ分化誘導すると，Col1a1 mRNA と Col3a1 mRNA のゴニストの適応拡大を今後さらに期待したい．

発 現 レ ベ ル は 減 少 し た． 一 方，FAPs を ADP ま た は
CD437 存在下で培養すると，Col1a1 mRNA と Col3a1

Key words :fatty infiltration, fibro-adipogenic progenitors,mRNA の発現レベルが増加した．in vivo でも同様に
CD1530 の経口投与により，棘上筋の Col1a1 mRNA とmuscle stem cells, retinoic acid receptor agonist,skeletal muscle

Col3a1 mRNA の発現レベルは増加した．これらの結果

Division of Applied Life Sciences, Graduate School of Life

より，RAR アゴニストは FAPs の脂肪への分化を抑制

and Environmental Sciences, Osaka Prefecture University

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Rina Tatsumi, Tomoya Kitakaze, Naoki Harada, Ryoichi10）Tobita T, Takeshita A, Kitamura K, Ohnishi K, Yanagi M, Hiraoka
A, Karasuno T, Takeuchi M, Miyawaki S, Ueda R, Naoe T, Ohno

Yamaji
大阪府立大学大学院生命環境科学研究科応用生命科学専攻
辰巳〔ビタミン 96 巻トピックス理奈，北風智也，原田直樹，山地亮一

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