TOPIC

Data-driven
Kampo Medicineの現状と可能性日本東洋医学会
EBM 委員会シンポジウム（2021 年 8 月 14 日，仙台）

2021年日本東洋医学会・仙台での EBM 委員会シンポジウム「Data-driven Kampo Medicine の現状と可能性」
オーガナイザーによる序文

日本東洋医学会 EBM 委員会アドバイザー

津谷

喜一郎

EBM 委員会20年の歩み ―2015年以降の活動を中心に―
日本東洋医学会理事（EBM 委員会担当）
小松ソフィア病院

元雄

良治

独立行政法人地域医療機能推進機構群馬中央病院

和漢診療科―その概要と研究論文の動向―

日本薬剤疫学会・薬剤疫学とデータベース Task Force 座長

東京薬科大学薬学部

182

医薬品安全管理学

志乃ぶ

ビッグデータ論文を読む際の10か条
東京理科大学工学部

篠崎

177

敏明

漢方薬の薬剤疫学研究に使えるデータベース

今井

172

腫瘍内科・漢方内科

漢方のエビデンス ―RCT とビッグデータ―
小暮

170

智大

情報工学科

187

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022

TOPIC：Data-driven Kampo Medicine の現状と可能性

2021 年日本東洋医学会・仙台での EBM 委員会シンポジウム「Data-driven Kampo Medicine の現状と可能性」
オーガナイザーによる序文
日本東洋医学会 EBM 委員会アドバイザー

津谷 喜一郎2010 年 中 頃 以 降，Big data，Data-driven，Realworld data（RWD）などの用語がメディアに多く登場するようになった。表 1 にインターネットでの各用語の出現頻度を示す。
新しいものが登場すると，飛びつく人，嫌う人，
無関心な人──の 3 種類が現れる。飛びつく人に対し冷や水をかける論文が，以下で 2020. 2. 13 に公表され世界的な話題を呼んだ。
Collins R, Bowman L, Landray M, Peto R. The
magic of randomization versus the myth of realworld evidence. NEJM 2020; 382（7）: 674-8
https://scholar.google.co.jp/scholar?hl=en&as_
sdt=0%2C5&q=collins+peto+real-world&btnG=
こうした状況下で，日本東洋医学会 EBM 委員会に何らかの活動を希望する声が存在した。

この EBM 委員会は 2001 年に設立され，本年 20周年を迎える。現在，3 つのタスクフォース（TF）が活動している。結果は website で公表している。

1． 漢方治療エビデンスレポート（Evidence Reportsof Kampo Treatment: EKAT）
漢方製剤ランダム化比較試験の構造化抄録の作 成 と 公 開（2020 年 現 在 で RCT 502 件，
Systematic Review 10 件）。
http://www.jsom.or.jp/medical/ebm/
2． 漢 方 製 剤 の 記 載 を 含 む 診 療 ガ イ ド ラ イ ン（Clinical Practice Guidelines containing Kampo

表 1 関連用語の出現頻度（Searched on 5 March 2020）
Google “phrase” search

Wikipedia”big data”

20,000 万“ ビッグデータ ”

1,300 万“data driven”

6,000 万“real world data”

products in Japan: KCPG）
漢方製剤の記載を含む診療ガイドラインを検索し，2020 年 8 月現在で全 1,619 件をその質により 3 つに分類しリストを公開。
http://www.jsom.or.jp/medical/ebm/
3． 漢方製剤の標準英文報告（Standards of Reporting
Kampo Products: STORK）
国立医薬品食品衛生研究所（NIHS）生薬部門（DPPN）と，国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所（NIBIOHN）の薬用植物資源研究センター（RCMPR）との共同作成運営に協力するものである。日本で製造販売される 148 種の漢方製剤を用いた研究を英文で公表する際の標準スタイル作成と薬局方や添付文書へのリンクを含めた website を運営。
http://mpdb.nibiohn.go.jp/stork/
また学会学術総会で，これらに関連したシンポジ
ウムなどを開催してきた。関連資料は以下から見ることもできる。
http://www.jsom.or.jp/medical/ebm/doc/index.html

日本東洋医学会 EBM 委員会シンポジウム（2021 年 8 月 14 日，仙台）より

170

600 万

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022

直近では 2018 年に特別企画「論文執筆の最新情報：漢方を世界に発信するために」を開催している。

スとなりうるデータベースの現状と研究の留意点などを，シンポジウムのかたちで提供し，その基本を理解していただき，今後の方向性を，会員とともにビッグデータを用いた研究は，用いられるデータの質，また研究デザインによって，エビデンスの強弱があるようだ。そこで今回は漢方臨床研究のソー考えたい。シンポジウムのタイトルには，用語としては，医学の在り方を示す data-driven を用いることとした。

シンポジウム「Data-driven Kampo Medicine の現状と可能性」
日
座時：2021.8.14（土，Day 2）9:00-11:00（120 分）

長：元雄良治

小暮敏明
プログラム：

日本東洋医学会 EBM 委員会担当理事，小松ソフィア病院
日本東洋医学会 EBM 委員会委員長，群馬中央病院

1．9:00-9:20 （20 分）
元雄良治 日本東洋医学会理事（EBM 委員会担当），小松ソフィア病院「EBM 委員会 20 年の歩み：2015 年以降の活動を中心に」
2．9:20-9:40（20 分）
小暮敏明 日本東洋医学会 EBM 委員会委員長，群馬中央病院「漢方のエビデンス：RCT とビッグデータ」
3．9:40-10:15（35 分）
今井志乃ぶ 東京薬科大学薬学部医療衛生薬学科医薬品安全管理学教室
日本薬剤疫学会・薬剤疫学とデータベース Task Force 座長「漢方薬の薬剤疫学研究に使えるデータベース：その概要と研究論文の動向」
4．10:15-10:50 （35 分）
篠崎智大 東京理科大学工学部情報工学科「ビッグデータ論文を読む際の 10 か条」
5．10：50-11：00 panel discussion（10 分）

171Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022

TOPIC：Data-driven Kampo Medicine の現状と可能性

EBM 委員会 20 年の歩み ─ 2015 年以降の活動を中心に─
日本東洋医学会理事（EBM 委員会担当），小松ソフィア病院

腫瘍内科・漢方内科

元雄 良治

はじめに

EBM 委員会の歴史
図 1 と図 2 は，EBM 委員会の歴史を年表に準じ

EBM 委員会は 2001 年に発足し，2021 年で 20 周年を迎えた 1）。そこで，第 5 期の始まった 2015 年以降の活動を中心にタスクフォース（TF）ごとに，その歩みをまとめ，EBM 委員会の意義を考察した。
2001

2002

2003

2004

2005

2006

てまとめてみたものである。図 1 は 2001 年度から

2013 年度まで，図 2 は 2014 年度から 2020 年度までの活動である。最初の 2001 年から 2004 年までは

2007

2008

2009

委員長：秋葉 哲生「漢方治療における EBM」

EKAT: 漢方治療エビデンスレポート
KCPG: 漢方製剤の記載を含む
診療ガイドライン
KCONSORT: 漢方 CONSORT

エビデンス・レポート
タスクフォース（ER-TF）（Chair: 岡部 哲郎）
EKAT
診療ガイドラインタスクフォース（CPG-TF）（Chair: 津谷 喜一郎）
WHO/WPRO による伝統薬ガイド
ライン・プロジェクトへの対応
KCPG

ベストケース タスクフォース（BC-TF）（Chair: 木元 博史）
葛根湯プロジェクト

担当理事：秋葉 哲生
JSOM 会長：石橋 晃

杉山 貢
石野 尚吾

図 1 日本東洋医学会 EBM 委員会の歴史（2001-2013 年度 *）日本東洋医学会 EBM 委員会シンポジウム（2021 年 8 月 14 日，仙台）より

172

2011

2012

2013

2014

津谷 喜一郎1）2006.6.25. シンポジウム : 漢方の EBM はどうあるべきか
2）2007.6.16 RTD : 劇的に効いた漢方の経験
3）2007.6.17 WS : 適切なコメント作成のために4）2008.6.7 RTD : 劇的に効果のあった症例をエビデンスとするために－葛根湯の有効例から－
5）2009.6.21 フォーラム : 漢方のエビデンスを「つたえる」
RTD: ラウンドテーブル
ディスカッション
WS: ワークショップ

2010

エビデンス・レポート /診療ガイドライン
タスクフォース（ER/CPG-TF）（Chair: 岡部 哲郎）
EKAT, KCPG

エビデンス・
レポート /
診療ガイドライン
タスクフォース（ER/CPG-TF）（Chair:津谷 喜一郎）EKAT, KCPGKCONSORT タスクフォース（Chair: 津谷 喜一郎）
KCONSORT

ベストケース タスクフォース（BC-TF）（Chair: 小川 真生）
葛根湯プロジェクト* 各年度の開始は 6 月津谷 喜一郎

村松 慎一

寺澤 捷年

岡部 哲郎
石川 友章

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022
2014

2015

9 月*

2016

2017

委員長：津谷 喜一郎
エビデンス・レポート

タスクフォース
エビデンス・（ER-TF）
レポート /（Chair: 津谷 喜一郎）
診療ガイドライン
EKAT
タスクフォース（ER/CPG-TF）
診療ガイドライン（Chair:
タスクフォース
津谷 喜一郎）（CPG-TF）
EKAT, KCPG （Chair: 元雄 良治）

2019

小暮 敏明

エビデンス・レポート
タスクフォース（ER-TF）（Chair: 元雄 良治）
EKAT

エビデンス・レポート
タスクフォース（ER-TF）（Chair: 小暮 敏明）
EKAT

診療ガイドラインタスクフォース（CPG-TF）（Chair: 新井 一郎）
KCPG

KCONSORT
タスクフォース（KC-TF）（Chair: 袴塚 高志）
KCONSORTSTORK タスクフォース（STORK -TF）
（Chair: 袴塚 高志）
STORK6）2014.6.29 シンポジウム : ポスト EBM の時代は来たのか
7）2015.6.13 シンポジウム : 診療ガイドラインと漢方
8）2018.6.9 特別企画 : 論文執筆の最新情報 - 漢方を世界に発信するために 9）2020. シンポジウム : Data-driven Kampo Medicine の現状と可能性

STORK: 漢方製剤英文標準引用法*2015 年度のみ ER-TF と CPG-TF の
Chair 交代は 9 月

担当理事： 村松 慎一
会長： 石川 友章

2020

6月

元雄 良治

KCPG

KCONSORT
タスクフォース（KC-TF）（Chair: 津谷 喜一郎）
KCONSORT

2018

元雄 良治

佐藤 弘

伊藤

隆

図 2 日本東洋医学会 EBM 委員会の歴史 (2014-2020 年度 )秋葉哲生委員長のもとで「漢方治療における EBM」というタイトルの活動であった。2005 年度からは津谷喜一郎が委員長となり，エビデンスを「つたえる」
観点からプロジェクトの見直しがなされ，エビデン
ス・レポートタスクフォース（ER-TF），そして診療ガイドラインタスクフォース（CPG-TF）が立ち上がった。さらには，2009 年度からは，KCONSORT

タスクフォース（KC-TF）も加わった。この間，シンポジウム，フォーラム，ラウンドテーブルディス

カッション，ワークショップなどを開催した（図1）。2009 年のフォーラムはこの間の新しい動きが示されている（http://www.jsom.or.jp/medical/ebm/doc/
index.html ）。
タスクフォースは，その後，ER-TF，CPG-TF，そしてこの年（2017 年）に KCONSORT から変わった
STORK タスクフォース（STORK-TF）を 3 本柱として現在に至っている。その後もシンポジウム等を企画・発表し，本 2021 年の第 71 回学術総会でのEBM 委員会のシンポジウムが開催された（図 2）。

EBM 委員会の活動
このように，EBM 委員会の活動は，漢方治療エビデ ン ス レ ポ ー ト（Evidence Reports of Kampo

Treatment: EKAT）2），診療ガイドラインにおける漢方 の 記 載（Kampo description in clinical practiceguidelines: KCPG）3）， 漢 方 製 剤 英 文 標 準 引 用 法（Standards of Reporting Kampo Products: STORK）4）の 3 本柱にまとめられる。
1）漢方治療エビデンスレポート（EKAT）

EKAT は，和文・英文を問わず，医療用漢方製剤を使ったランダム化比較試験（RCT）論文やシステ
マティック・レビューの構造化抄録をウェブ公開している。「エビデンスピラミッド」の頂上付近の研究
デザインの成果を相手にしている。図 3 は EKAT のウ ェ ブ サ イ ト の 実 際 の 画 面 で あ る が，「EKAT，
Kampo」で検索すれば，この画面に ID，パスワード
なしで入れる。カスタム検索の欄があるので，キーワードを入れると，それに関する漢方の RCT が出
173

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022
http://www.jsom.or.jp/medical/ebm/er/index.html

EKAT, Kampo で検索！

がんの支持療法として漢方製剤を使った RCTRCT のみ（症例集積研究は含まれない）

図 3 EKAT のウェブサイト画面

てくる。
たとえば，
「食欲不振」をキーワードにして検索す

ると，食欲不振に対する漢方製剤を使った RCT が出てくる。構造化抄録では，文献の書誌事項，そして前半は 1. 目的，2. 研究デザイン等，世界的な 1987
年の構造化抄録の 8 項目 5）に従った記載で統一されている。後半は漢方的考察，安全性の評価，アブス
トラクターのコメント，さらに，アブストラクター

の氏名と日付，の 4 項目，合計 12 項目が記載されて い る。 構 造 化 抄 録 で の コ メ ン ト は，positive-

negative-positive，すなわち，まず評価して，そして
課題・問題点を指摘し，最後に展望等をポジティブに述べるという形式で統一されている。
EKAT の最近の動向を調べたところ，ほとんどが英語論文であり，各論文の質は向上していた。2020
年以降，発表された論文数が減少しているのは，
2018 年 4 月の臨床研究法の施行や臨床試験登録制度などの認知が進み，以前よりも質の高い臨床試験を実施せざるを得ない環境が考えられる。
1742）診療ガイドラインにおける漢方の記載（KCPG）

KCPG は，Appendix2020 が最新のものである。そのウェブサイトは「KCPG，Kampo」で検索できる。
日本で発刊された CPG において，漢方がどのように記載されているかを 3 つに分類した。タイプ A
は，引用論文が存在し，エビデンスと推奨のグレーディングが記載されているもの，タイプ B は，引用論文が存在するが，エビデンスグレードと推奨のグ
レーディングがないもの，タイプ C は，本文中に漢方という記載はあるものの，引用論文も存在せず，
エビデンスグレードと推奨のグレーディングがないものである。すなわち，タイプ A がもっともしっか
り と 漢 方 が 記 載 さ れ て い る CPG と な る。KCPGAppendix 2020 では 1,619 件の CPG のうち，漢方の記載があるものは 9.2％，149 件で，タイプ A はそのうちの 41 件，27.5％である。CPG における漢方製剤の掲載数の推移を経時的に見てみると，図 4 のように，着実にその数が増えており，タイプ A も順調に増えている。

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022
160

149

合計
Type C

140

132

Type B
120

104

100

60
40
20
0

59

74

82
33

24

24
20

25

28

30

33

11

18

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

21

49

51

39

40

41

2018

2019

2020

37

30

24

44

35

29

27

44
40

91
71

47

118

Type A

80

135

37

28

45

61

図 4 診療ガイドラインにおける漢方製剤の掲載数の推移
日本東洋医学会 EBM 委員会ホームページ KCPG Appendix 2020 より

3）漢方製剤英文標準引用法（STORK）

STORK は漢方製剤を英語論文などで引用するときの標準的方法である 4）。“Stork” は一般英語ではコウノトリを意味するが，「赤ん坊はコウノトリのくちばしで運ばれてくる」「コウノトリが住み着いた家には幸福が訪れる」という言い伝えがあるので，幸せなイメージがある。STORK のウェブサイトは「STORK，Kampo」で検索すると閲覧できる（ID，パスワード不要）。英語のネイティブの人に閲覧してもらうことを目的としているので，すべて英語で記載されている。フロントページを下にスクロールす
ると，「このステートメントにアグリーするか」という質問があるので，イエスをクリックすると，日本
で保険承認されている 148 の漢方処方名がアルファ
ベット順に画面に登場する。日本薬局方に記載されている処方，英文添付文書，そして右端は各処方に関する医療用漢方製剤メーカーからの情報の一覧がある。STORK の使い方は，たとえば麦門冬湯であれ ば，「bakumondoto，see http://mpdb.nibiohn.go.jp/
stork」これで十分な情報が得られ，究極の簡略化と言えよう。実際に，この STORK を引用して書いた論文が次々と出ている 1，6-9）。漢方製剤を使った臨床研究を英語論文で発表する際には，ぜひ STORK を引用していただきたい。

おわりに以上のように，EBM 委員会の活動はエビデンスに基づく漢方医学の確立にとって歴史的な意義を有すると考えられる。EKAT は，日本の診療現場や基礎的・臨床的研究にとって漢方製剤の信頼できるエ

ビデンスの情報源となっている。KCPG により，日本の CPG における漢方製剤の記載の現況を知ることができる。そして，STORK は漢方に関する英語論文執筆の際に漢方製剤の標準的引用法になることが期待される。

【謝辞】 EBM 委員会の活動にご貢献いただいた皆様に心より感謝致します。

文献1）Motoo Y, Arai I, Kogure T, Tsutani K. Review of the first 20
years of the Evidence-Based Medicine Committee of theJapan Society for Oriental Medicine. Trad Kampo Med
2021; 8: 123-9.
2）Motoo Y, Arai I, Tsutani K. Use of Kampo diagnosis in
randomized controlled trials of Kampo products in Japan: asystematic review. PLoS One 2014; 9: e104422.
3）Motoo Y, Arai I, Hyodo I, Tsutani K. Current status of
Kampo（Japanese herbal）medicines in Japanese clinicalpractice guidelines. Complement Ther Med 2009; 17: 14754.
175

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022
4）Motoo Y, Hakamatsuka T, Kawahara N, Arai I, Tsutani K.
Standards of Reporting Kampo Products（STORK）in
research articles. J Integr Med 2017; 15: 182-5.
5）Altman DG, Gardner MJ. More informative abstracts. Ann
Intern Med 1987; 107（5）: 790-1.
6）Yanase T, Kikuchi A, Sasagawa M. Efficacy and safety ofthe traditional Japanese herbal medicine kamikihito forbone marrow suppression, particularly thrombocytopenia,
during chemotherapy for advanced recurrent ovariancancer. Trad Kampo Med 1997; 5: 33-7.
7）Takemoto H, Takahashi J, Hyuga S, Odaguchi H, Uchiyama
N, Maruyama T, et al. Ephedrine alkaloids-free ephedra
herb extract, EFE, has no adverse effects such as

176

excitation, insomnia, and arrhythmias. Biol Pharm Bull
2018; 41: 247-53.
8）Takayama S, Arita R, Ohsawa M, Kikuchi A, Yasui H,
Makino T, et al. Perspectives on the use of ninjin'yoeito inmodern medicine: a review of randomized controlled trials.
Evid Based Complement Alternat Med 2019; 2019:
9590260.
9）Motoo Y, Tomita Y, Fujita H. Prophylactic efficacy ofninjin'yoeito for oxaliplatin-induced cumulative peripheral
neuropathy in patients with colorectal cancer receiving
postoperative adjuvant chemotherapy: a randomized, openlabel, phase 2 trial（HOPE-2）. Int J Clin Oncol 2020; 25:1123-9.

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022

TOPIC：Data-driven Kampo Medicine の現状と可能性

漢方のエビデンス ─ RCT とビッグデータ─
独立行政法人地域医療機能推進機構群馬中央病院

和漢診療科

小暮 敏明

はじめに
今回のシンポジウム「Data-driven Kampo Medicineの現状と可能性」の中で，元雄先生がこれまでのRandomized Controlled Trial（RCT）等での実績を提示された。これを受けた東洋医学会側の基調講演ということで，「漢方のエビデンス : RCT とビッグデータ」という非常に幅の広い領域をカバーするタ
イトルとさせていただいた。
RCT あるいは今回のテーマである医療ビッグデータ解析という手法によって，実臨床の標準化あるいは効率化という命題が，およそ 20 年間，医療の重要な論点となっている。今後さらに普及すると考えられているビッグデータ解析を東洋医学に応用する前に，漢方の臨床の特徴を念頭に置くことが肝要と考えて，いわゆる “ 西洋医学の方法論との相違
点 ” を中心に議論することとした。
まずは漢方の臨床の特徴，続いてこれまで漢方薬
で RCT を実践するために行ってきた工夫を提示し，最後に漢方の臨床を実践する側からビッグデータ解
析へ期待することに触れたいと考えている。

漢方の臨床の特徴
西洋医学は西洋の自然科学を基盤としていることから，要素還元的，すなわち科学的であって，実臨
床において Evidence-Based Medicine（EBM）を実践することに，方法論の矛盾が少なく，非常に合理的と考えられている。

これに対して，漢方医学は東洋の二元論を基盤としていることから，その臨床は多元的で標準化することが困難であることが知られており，“ 個の医療 ”というように表現されることがある 1）。漢方医学と西洋医学の臨床とその臨床試験を図 1-A に提示する。西洋医学では，単一成分である西洋薬を，自然科学をベースとした西洋医学での診断で評価・認識
し，そのアウトカムを観察するという臨床が行われている 2）。すなわち，多元的な要素は排除する方法

論と位置づけられ，科学的と言われるゆえんである。
一方，漢方医学では，無論のこと治療手段として漢方薬を処方する。この漢方薬が，単一の漢方方剤でありながら，それ自体が複合薬物であることから
要素還元的な評価が困難となる。さらに，複合薬物
を西洋医学的な診断以外に伝統医学的な病理概念で患者の病態を認識する，すなわち “ 証 ” に則って漢方薬を投与し，そのアウトカムを観察するという臨床が行われている。したがって，多元的な要素が多いということになり，自然科学の考え方に照らすと科学的ではないということになる。
漢方医学の臨床において，伝統医学的な診断である “ 証 ” を西洋医学での診断（疾病）で評価・認識

すると，1 つの疾病の中に散在する伝統医学的病態の多様性から，複数の漢方薬が投与の候補となり，単一方剤での臨床試験が困難となるわけである（図1-B）。
アトピー性皮膚炎は漢方薬のよい適応とされており，さまざまな漢方薬が投与されることが知られて

日本東洋医学会 EBM 委員会シンポジウム（2021 年 8 月 14 日，仙台）より

177

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022
●漢方医学

●漢方医学
漢方薬
（複合薬物）
単一の漢方方剤

患者（生体）
伝統医学的病理概念
で認識
“証”

結果
（Outcome）

漢方薬 A
B
C

患者（生体）
自然科学をベースとした西洋医学での診断・評価
で認識

結果（Outcome）

複数の方剤が選択の候補になる

多元的な要素が多い

●西洋医学

●西洋医学
西洋薬
（単一成分）

患者（生体）
自然科学をベースとした西洋医学での診断・評価
で認識

結果（Outcome）

西洋薬（単一成分）

患者（生体）
自然科学をベースとした西洋医学での診断・評価
で認識

結果（Outcome）

多元的な要素を排除する

図 1-A

漢方医学と西洋医学の臨床と臨床試験

図 1-B 漢方医学と西洋医学の臨床と臨床試験

いる 3）。アトピー性皮膚炎という西洋医学の疾病で（証）が一致しているために臨床試験が実施しやす括った患者群の中に，温清飲，荊芥連翹湯，当帰飲かったと思われる。

子，白虎加人参湯などさまざまな方剤が投与される患者群が存在するわけである。したがって，アトピー性皮膚炎に対する荊芥連翹湯の有効性と安全性を評価する臨床試験をデザインすると，もともと他の方剤が投与される患者群も試験対象に含まれることになり，有効性の評価が不十分となる。
ただし，そのような状況の中でも，臨床試験が多数行われている方剤が存在することが知られてい漢方薬で RCT を実践するための工夫
漢方における臨床の特徴を念頭に置いたうえでの臨床研究デザイン，すなわち “ 証 ” を考慮した RCTの工夫についておもな手法を 3 つ述べる。

まず初めに，“ 証 ” を考慮して対象を限定する，

層化割りつけ（stratification）デザインという方法がある。これは西洋医学的診断で括られた対象患者のる。大建中湯はこれまでに多くの臨床試験が実施さ中で，陰証の患者あるいは陽証の患者というようれているが，なぜそれが可能であったのかという理に，“ 証 ” を考慮して対象患者を限定するという方由を考えると，漢方的な考え方で診る大建中湯の適法である。漢方薬に特別な方法ではなく，結果への応病態（腹が冷えて痛み，腹部膨満感のあるもの）

影響因子が既知の場合に用いる方法で，西洋医学的と，いわゆる腸閉塞症や術後腸蠕動運動低下の病態には，対象疾病を軽症，中等症，重症に分けて，中がオーバーラップするためと考えられている。西洋等症にのみ対象を限定するなどのデザインがこれに医学的な病態（腸閉塞症）を対象として漢方薬の臨該当する。

床試験を実施することができる，そのような方剤の代表の一つが大建中湯であると言える。

日 本 東 洋 医 学 会 EBM 委 員 会 に よ る EKAT

（Evidence Reports of Kampo Treatment）2016 の時点

で（現在，EKAT2019 が公開されている: 2021.12.

10），RCT が 10 論文以上存在する漢方薬は 25 処方であり，もっとも多い方剤は六君子湯で，大建中湯は 3 番目に多い方剤であった。六君子湯は，NonUlcer Dyspepsia と 古 典 的 な 六 君 子 湯 の 適 応 病 態
178

2 番目に，試走期間を設ける方法がある。実薬とプラセボに割りつけて臨床試験を開始する前に，対象患者に対して実薬である漢方薬を実際に内服してもらい，コンプライアンスが良好な人，あるいは内服すると調子がよいという人のみを限定して RCTを実施する方法で，対象を限定したうえで，実薬かプラセボにあらためてランダムに割りつけて臨床試験を開始するという方法である。西洋医学的には個人差が大きい場合に用いられる方法で，特に心療内Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022

科などの領域で用いられることのある方法とされる。このデザインの長所にプラセボに反応する人を除外できる点がある。

上述した 1，2 の方法で対象患者を限定すると，漢方の臨床においてビッグデータの解析へ期待すること
ビッグデータの解析へ期待することを論じる前

実際に割りつけた後の臨床試験にエントリーする対に，西洋医学，漢方医学にかかわらず，一般論とし

象患者の数が少なくなることが理解できると思う。

てビッグデータ解析への認識が高まっている背景に

この場合に，大規模な 2 群間での比較試験は困難となるため，3 番目の方法論として，自己対照臨床比

ついて提示しておきたい。

まず 1 つ目は，RCT を実施することが物理的に困較試験というデザインを選択する手法がある。いわ難になっているという現状がある。臨床研究費は莫ない場合にもエビデンスが得られやすいデザインとしているという問題である。加えて，倫理上のハー

ゆる N of 1 design というもので，エントリー数が少考えられている。

以上のように提示した，1，2，3 の方法を交えながら，私どもは漢方の臨床において，RCT を実践
4）

し，エビデンスを作ってきた経験がある 。しかしながら，このような証を考慮した RCT を実践する

ことは，経済的・倫理的に実施することが困難になっている現状がある。
“ 証 ” を考慮して対象を限定する層化割りつけとは，単一の漢方方剤を，西洋医学的な診断の患者群の中で伝統医学的な診断である “ 証 ” に当てはまる患者のみを対象として選択する方法である。すなわち，漢方医学で重要な “ 証 ” を考慮しつつ，西洋医学の客観性を担保しておくことになる。しかしながら，“ 証 ” を考慮して層化割りつけを行うという方法論を行う以前に，投与する漢方薬が単一の化学成分ではなく，複合薬物（単一の漢方方剤であっても）であるという問題が存在している。CONSORT 声明（2010）では，25 項目の臨床試験報告に関する統合基準声明がなされており，漢方医学で問題となるのは介入に関する記述であった 5）。複合薬物である漢方薬について “ 品質・規格 ” を記述することが困難であり，漢方薬を構成する生薬や煎じる方法の詳細な記載，HPLC を用いて有効成分量を提示する，など多大な労力を要していた。この問題をクリアする

た め の 方 法 論 と し て，STORK（Standards ofReporting Kampo Products）というプロジェクトがある。漢方処方引用元として，STORK の中の各医療用 漢 方 エ キ ス 製 剤 の ウ ェ ブ サ イ ト（http://mpdb.
nibiohn.go.jp/stork;2021.12.10）を引用すれば，単一の漢方方剤として，その品質と規格を記述できるようになった。

大になっており，RCT を実施するための資金が不足
ドルが高いということがある。この 2 点において，
実際に RCT を実施することが困難な状況にある。

2 つ目に，RCT の対象から外される高齢患者が実臨床で増えているという問題がある。RCT の対象を70 歳以下で臓器病変がない人と限定すると，実臨床では 70 歳以上・何らかの臓器病変を合併している患者が実際には多いことから，RCT の結果と実臨床とで整合性が得られない（外的妥当性が低い）可能性がある。
3 つ目は，治療の選択肢や患者のニーズが多様化
し，すべてを RCT で検証することが困難となっている点である。この問題に関しては，“ 患者のニーズが多様化している ” がキーワードである。
4 つ目は，限られた結果しか得られない RCT では，実臨床に横たわるエビデンスの隙間を埋められないという点である。
以上の中で，漢方の臨床で，RCT が困難となっていた問題点は，治療の選択肢や患者のニーズが多様化し，すべてを RCT で検証することが困難という 3
つ目の問題に類似している。この点に関しては，漢方の臨床では RCT を実践し始めた 1990 年代から言及されていた 6，7）。“ 証 ” という病態認識のために，一つの疾病に対して多彩な方剤が選択される，すな
わち，同病異治（一つの疾病に対して異なった治療が行われること）が運用されており，このことは，患者のニーズが多様化していると捉えることができる。これを解決する方略としてビッグデータ解析への意識が漢方医学の立場からも高まっていると考えられる。
あらためて，この問題を図 1-B で説明すると，一つの疾病を漢方治療する場合には複数の方剤が選択
179

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022の候補となるために，そのおのおのの漢方方剤について RCT で検証することが困難であるということであり，多様なニーズによる問題と言える。この点エビデンスに従って
漢方薬 A を投与については，ビッグデータ解析では，複数の漢方方有剤が選択される実臨床を，“ 漢方治療 ” として解析した例がある 8）。

無が有意に低かったというデータである。注目することは，小半夏加茯苓湯，二陳湯，当帰芍薬散など，
複数の漢方方剤が選択されて投与されているが，漢方治療として評価されている点にあると考えている。RCT では当然として，ケースシリーズ研究であっても単一の漢方方剤での評価が求められるが，ビッグデータでは漢方治療された患者群が実臨床でうまくいっているということを提示できることにな
る。

4 番目に記述した，限られた結果しか得られない
RCT では実臨床に横たわるエビデンスの隙間を埋められないという論点は，漢方の臨床にあてはまる。漢方薬のエビデンスは増えてきたといってもまだ少なく，実臨床ではまさにエビデンスの隙間を埋めるのが困難と言わざるをえない。実際に，エビデンスがある方剤が無効の場合，証に従って他の方剤が選択されるという臨床が日常的に行われていると推測される。漢方診療の多様な診療形態の現状を大まかに図 2 に示した。
疾病 / 症候に対してエビデンスのある漢方薬 A を投与して有効であった場合には継続もしくは廃薬となる。無効であった場合には漢方治療を断念する医師がいる一方で伝統医学的な方法論に則って漢方薬を B，C，D…と有効か否か判定しつつ転方していく医師も多いと察せられる。漢方に従事する立場から
は，後者を含めて包括的に漢方治療の臨床効果と考えているが，その評価は困難であった。しかしながら，このような多様な医療に対しては，漢方の実臨
床を記述することができれば，問題解決の糸口になるかもしれないと考えている。漢方の臨床の一端を記述する論文としては，過去に康永らの Internal
Medicine の論文がある 9）。現状の保険診療下での漢方薬の外来処方（使用）を記述するというもので，お も な 結 果 と し て は，450 万 人 の 登 録 者 の う ち
180

漢方薬 A
を継続・廃棄効

妊娠悪阻の患者に対して西洋薬治療群と漢方薬治療群で予定外入院の頻度を調査すると，漢方治療群

効

漢方治療を断念

伝統医学的な方法論に則って
漢方薬 B, C, D…へ転方

図 2 漢方の臨床―多様な診療形態―

13.5％が医療用漢方エキス製剤を処方しており，
もっともよく処方された方剤は葛根湯，小青竜湯，
麻黄湯であったなどが記述されている。この方法論を理解したうえで，疾病等に焦点を絞って漢方の実臨床を記述するなどの展開が期待される。
ビッグデータの解析によって進展が期待される問
題点をまとめると，
a）漢方の臨床において明確な回答が用意されていない疑問点について，実際の臨床現場でどのように対処されているのかを調査する，b）漢方の臨床がうまくいっていないようだが，どこに問題点があるのかわからない，がある。
a）については現在でも可能になっていると思われる。b）については，自験例だけでは問題点が把握できないため，より大きなデータを見ながら課題を具現化することが可能になってくる。翻って，b）については，漢方の臨床がうまくいっているように思うのだが，本当にうまくいっているのかがよくわからないという疑問点も存在する。この場合にも，より大きなデータを解析することによって課題を明らかにすることができると考えている。この方法論は，一例報告から症例集積研究（いわゆるケースシリー
ズ研究）さらに前向きのレジストリ研究への展開を考えれば理解しやすいと思われる。

まとめ
医療ビッグデータが注目を浴びる中，「漢方のエビデンス : RCT とビッグデータ」というタイトルで漢方薬のエビデンスの特徴について述べた。今後，漢方の臨床においても RCT，あるいはビッグデータ

解析が注目を浴びていくことは間違いないが，それJpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022

らを実施する場合，あるいは結果を解釈する場合には，自然科学的な目線とともに，漢方医学的な考え方を考慮する重要性をここでは指摘しておきたいと
思う。
文

献

1）小暮敏明 . " 証 " の現代医学的解釈． 医学のあゆみ 2001;
202：477-9.
2）小暮敏明，寺澤捷年．複雑系医学としての東洋医学． 医学のあゆみ 2001; 197: 863-7.
3）Yamashita H, Tanaka H, Inagaki N. Treatment of the chronic
itch of atopic dermatitis using standard drugs and kampo
medicines. Biol Pharm Bull 2013; 36: 1253-7.
4）Kogure T, Sato N, Tahara E, Sakai S, Shimada Y, Ochiai H,
et al. Assessment of effects of traditional herbal medicines
on elderly patients with weakness using a self-controlled
trial. Geriatr Gerontol Int 2004; 4: 169-74.
5）津谷喜一郎 , 元雄良治 , 中山健夫 . CONSORT 2010 声明

ランダム化並行群間比較試験報告のための最新版ガイドライン . 薬理と治療 2010; 38: 939-49.

6）寺澤捷年，嶋田豊，小暮敏明，酒井伸也 . 生活習慣病に対する漢方方剤の臨床的有用性の客観的評価 : 高齢者に対する補剤の有効性に関する臨床試験．平成 13 年度科
学技術総合研究委託費地域先導研究 研究成果報告書 :2002; 30-1.
7）寺澤捷年，嶋田豊，小暮敏明 . 生活習慣病に対する漢方
方剤の臨床的有用性の客観的評価．科学技術振興調整費
第 II 期成果報告書．生活・社会基盤研究 伝統医学活用による生活習慣病克服と健康増進 平成 12 年度～ 14 年
度 文部科学省 : 2003; 55-60.
8）Michihata N, Shigemi D, Sasabuchi Y, Matsui H, Jo T,
Yasunaga H. Safety and effectiveness of Japanese herbal
Kampo medicines for treatment of hyperemesis
gravidarum. Int J Gynaecol Obstet 2019; 145: 182-6.
9）Yamana H, Ono S, Michihata N, Jo T, Yasunaga H.
Outpatient Prescriptions of Kampo Formulations in Japan.
Intern Med 2020; 59: 2863-9.

181

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022

TOPIC：Data-driven Kampo Medicine の現状と可能性

漢方薬の薬剤疫学研究に使えるデータベース
─その概要と研究論文の動向─

日本薬剤疫学会・薬剤疫学とデータベース Task Force 座長
東京薬科大学薬学部

医薬品安全管理学

今井 志乃ぶはじめに
わが国では，患者が診療サービスを受けると保険医療機関が請求書を支払機関に提出し，支払いを受けるという仕組みになっている。本稿では，この制度下でつくられる診療データの二次利活用と，漢方薬の事例について述べる。

診療データの種類
診療データを用いた研究を行うにあたっては，診療データそれぞれの特徴を捉えておく必要がある。
レジストリーは，患者単位で収集される疫学的な分析を行うためのデータベースで，がん登録など長きにわたり能動的に収集される場合が多い。電子カ
ルテデータは，医師が記入するカルテを中心に収集されるデータベースで，さまざまな帳票を集めている。退院サマリーは，患者の退院時に医師が作成するサマリーである。DPC データの様式 1 は退院サマリーを形取ったものになっている。

医療機関や開業医，調剤関係のデータベースは診療報酬請求データが基本となっている。医療費の支払い，その保険医療に伴って作成されるデータであり，DPC レセプトも含まれている。これらはそれぞかしかない。
診療データで何か研究をしたい場合は，日本薬剤疫学会のホームページで公開されている一覧表を参考にすることもできる（https://www.jspe.jp/committee/020/0210/）。たとえば国立病院機構本部で収集している 141 病院のデータベースには，NCDA（NHO
Clinical Data Archives）と MIA（Medical Information
Analysis Databank）の 2 種類のデータベースがある。
NCDA は電子カルテデータで，MIA は DPC データと診療報酬請求データが含まれるデータベースであるといった情報が得られる。日本薬剤疫学会の一覧
表では，医療機関ベースと保険者ベース，調剤薬局
ベースといった分類でまとめている。つまり，多数の医療機関から情報を集めたデータベース，あるいは保険者，健康保険組合のデータを集めたデータ
ベース，または調剤薬局から集めたデータベースという分類である。それぞれのデータを使って研究するときに，どのような分類でデータの特徴はどう違うのかという視点にも留意が必要である。
すでに 15 年以上になるが，2003 年に DPC に基づ
く包括医療制度がスタートし，それに伴い，この制度の影響評価を目的としたデータ収集が始まっている。日本における診療データの利活用の広がりは，れの区別が難しく，流通している診療データはこれ

ここが出発点である。産業医科大学の松田晋哉教らの複合形であり組み合わせもデータベースを提供

授，東京医科歯科大学の伏見清秀教授を中心としたする組織に依存する。特に電子カルテデータはオー
ダリングシステムの一部に診療報酬データを含んでいるがデータベースとして提供している組織はわず

DPC 研究班がこの制度を牽引しており，当初から厚生労働省（以下，厚労省）が病院から収集するだけ
ではなく，この研究班で DPC データを収集して制

日本東洋医学会 EBM 委員会シンポジウム（2021 年 8 月 14 日，仙台）より182

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022

度設計や診療報酬の改定等に貢献している 1）。日本

上に必要になってくる。たとえば，研究に際して必の急性期病院を網羅したデータと言えるが，ここで要な変数がデータベースになく，他のデータで代替収集したデータは研究班での利活用に限られている。

することが必要だったのか，妥当性がある変数が使

公的な診療データ，MID-NET は，医薬品医療機®

器総合機構（PMDA）が管理している DPC データと電子カルテのデータを収集した医療機関ベースのわれたのかといった診療データ研究の限界点の記述である。
研究計画時にあまりお勧めできないことをまとめ

診療データである。現在，23 の大学病院などが含まておく。データありきで研究デザインを考える，あ院機構の 141 病院のデータを統合することが発表さ模索すると，研究の目的がずれてしまうことがあれているが，今後，徳洲会系列の 10 病院と国立病るいはデータを見てからリサーチ・クエスチョンをれている。これにより，より症例数の多い分析が期る。また，Ｎ数の多い対象を抽出することや有意差待されている。

が出るアウトカムを選ぶと，すでに存在している

ナショナルデータベース（NDB）は診療報酬支払い機関である，社会保険診療報酬支払基金（社保）と国民健康保険団体連合会（国保）の 2 つのデータソースからなるものである。NDB は，これらの診療報酬請求データと特定健診の情報をまとめたものになり，厚労省で管理している。2020 年の秋にガイドラインが改定され，これらのデータは企業や研究者に開放されているが，現状では申請から利用まで約

1 年かかっている。このデータは日本の人口全体を網羅しているので，そういった視点での研究が必要な場合は利用を検討していただきたい。
参考までに海外のデータベースの一例を紹介すると，米国では Medicare などのデータベース以外にも保険者ごとのデータベースを構築している。一方，
北欧では保険制度自体が税金によって運用されているので，保険者は国である。国民にはパーソナルア
イデンティティーナンバーが提供され，全国民のレジストリーが蓄積されている。たとえば，スウェー
デンのナショナルレジストリーは，1946 年から電子化されており，現在は膨大なデータが蓄積されている。

診療データを研究応用する際の留意点
研究には，計画立案から始まり，データクリーニ
ング，記述的あるいは分析的な統計を行い考察するというステップがあるが，診療データを用いた研究を行う場合は，研究計画時にデータ定義書を作成することが推奨される。これは研究チームの中で必要な変数定義と，データクリーニングの流れを共有するためのツールである。
また，論文おける分析に関する考察が他の研究以

データの範囲でのリアルワールドしか考察できないかもしれない。もちろん，統計的な有意差と臨床的・社会的意義とは，科学的に切り離して検討されるべきなのは言うまでもない。他の研究も同様であるが，まず理想的な研究計画を立て，そこからどのような変数で代替できるのか等をチームで検討する必要がある。

診療データの選択が研究内容にどう影響しているのか
一般的に診療データを用いた研究は，すでに大きなエビデンスがある中で，まだエビデンスギャップの見られるところを埋めていくことが多いだろう。
たとえば，心房細動治療による頭蓋内出血発生後のハイリスク患者に対する抗凝固薬の投与について，脳梗塞等の発症抑制から有効性の評価を行い，さらに再出血イベントの発生を観察するところから安全性の評価を行う場合 , リスクとベネフィットのバランスを考えて抗凝固薬を投与しなければならな
いが，すでに頭蓋内出血を起こした患者に対して抗凝固薬をいつ始めたらいいのかといったことがまだ
エビデンスとして埋まっていないエビデンスギャッ
プである。この研究を行う際には，すでに多くの心房細動患者を対象とした研究があるため，だいたい

72 歳～ 73 歳の患者が対象となることがわかっている 2）。
このようなアウトカム発症年齢が高齢の場合，データベースを使う際の注意点がある。まず医療機関のデータベースを使う場合である。長期間にわたって服薬状況を追跡しなければならないが，医療機関から診療所の医師に紹介されて，患者がデータ
183

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022の外に出るということがある。医療機関の患者識別コードによる追跡しかできないデータが一般的で，
当該医療機関が外来でフォローしている患者のデーとなり，30 万 2,233 症例が同じ手術で抽出可能であった。この 10 年の間に外科系の予防投与のガイ

ドライン等の推奨が進んだこと，また入院患者の入タしかないという限界がある。その点，保険者の院日数を短くするという社会的な動きもあって，こ

データベースでは患者を保険者の識別コードで追跡の投与日数に関しては，ガイドラインに従っている

歳の退職と同時に加入する保険が変更になる。あるた。これは 10 年前の研究で 50％前後だった遵守率

ので，保険者のデータベースからは出ていくことにデータでは，20 年近いデータの蓄積があるので，過することができるので，追跡可能であるものの，65
いは 75 歳では確実に後期高齢者の医療制度に入る症例がほとんどで，従わない症例は 1％程度であっに比較し大きな改善であった。このように，DPCなる。72 歳，73 歳といったアウトカムの好発年齢

去と現在を比較する研究では有用である。

捉えられない可能性があるのでデータベースの選択

再活性化の研究を行った。B 型肝炎ウイルスに既往は，保険者ベースのデータではアウトカムを正確にには注意が必要である。

DPC データを使った研究
わが国の外科手術における抗菌薬予防投与の適正使用要因を検討した研究がある。3 種類の外科手術，ヘルニア，虫垂炎，腹腔鏡下胆嚢摘出術といった，一般的な外科手術を行った患者を抽出し，その診療がガイドラインに従っているかを確認したもので，

DPC データの 2004 年と 2005 年の 7 月～ 10 月の 4 ヵ月のデータを使っている 3）。当時，DPC データはこの 4 ヵ月分の収集しかなく，対象症例は 2 年分で6,823 症例しかなかった。今では少ない症例数だが，当時は 1 病院か 2 病院程度のデータベース研究が始まったばかりだったので，数千の症例は大きなポピュレーションであった。DPC データは入院患者を基本としたデータになっており，当初は外科系の評価をするためにつくられていたので，対象手術が抽出しやすかった。
一方で，この研究を行うにあたり入院患者の電子カルテデータを使った研究も考えられる。電子カル
テデータでは細菌検査の結果がわかり，抗菌薬が予防投与なのか治療投与なのか，あるいは術後の細菌感染に関して何か抽出できるのではないかと考えられる。しかし，前述したように多数の病院で整備されている電子カルテデータがなかったため，DPC
データを使うという選択肢が有効かと思われた。

参考までに紹介すると，この研究の 10 年後に，2014 年から 2015 年の 2 年分の DPC データを使って同じ研究を行っている 4）。先ほど紹介した研究では2 年で 8 ヵ月分だったが，こちらは 2 年で 24 ヵ月分
184

われわれは，AMED の研究班で B 型肝炎ウイルス

感染のある患者に生物学的製剤を投与すると再活性化が起こり，劇症肝炎を起こして亡くなる事例が報告されている。臨床ではガイドラインに従って，まず HBs 抗原のスクリーニングを行う。もし HBs 抗
原が（＋）ならすぐ核酸アナログが投与されるが，HBs 抗原が（－）の患者にも劇症肝炎が発生することがある。それが再活性の de novo と言われる種の肝炎であるということがわかり，何年もかけて対策が検討されてきた。おおよそ 100 人の患者を 1 年観察し，1％，つまり 1 人いるかいないかといった発生率になっているので，どちらかというと大規模に収集されたデータで随時発生率をモニタリングするのがふさわしい研究であった。われわれは検査結果を利用するため，電子カルテデータで研究することにしたものの，対象症例の妥当性を確認するために，やはり医療機関のカルテに戻って，どれだけその患者がいるかを確認しようということで， 4 年分の患者を追い，カルテでもその発生率を確認した 5）。そして，最終的には症例の規模を大きくする必要があり DPC データで，その発生率を算出することになった。この研究の弱点は，B 型肝炎ウイルスの検査頻度が一生に一回行う程度ということであった。すでに B 型肝炎ウイルスがある患者に関しては，さらに検査をすることは少ない。そのため，医療機関ベースのデータではその追跡ができず，一方，保険者ベースのデータでは検査の実施が追跡できても，検査結果はわからないのである。われわれの研究でも，やはりエビデンスギャップが埋まっていない部分があり，今後さらなる検討を考えている。
以上のように，研究目的と診療データのマッチン

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022

グは，研究の計画段階できちんと考えておくべきでれるのではないかと考えられる。これは，過去に日ある。スウェーデンのように国民一人一人のデータ

本のデータベースで関節リウマチの病名をバリデーがあり，患者のレジストリーや疾患別に集められたションした研究が手助けとなるだろう。さらに，漢コホートもある国ではいろいろな研究が考えられる

方薬については過去の研究からステロイド骨格を持が，日本はデータベースがばらばらに存在している

つ構成生薬がいいだろうと考えたが，リアルワール

ので，その特徴を生かしながら研究をしていく必要

ドでの併用の割合も検討しなければならない。あまがあるだろう。

りにも併用されていない場合，比較が成り立たない

漢方の臨床での目的
漢方の臨床での投与目的としては，主となる治療からである。基本となる主薬をメトトレキサートに置いたが，DMARDs や NSAIDs の併用も考えられる。そして，長期にわたって使われているのであれに対して相乗効果を期待して投与する場合と，主とば，入院だけではなく外来のフォローアップに関すなる治療に対して副作用の軽減を期待して投与する

るデータも必要になってくる。もっとも重要なアウ場合，あるいは QOL を向上させる目的で投与する
場合などがある。ここでは，相乗効果を期待して投与した研究例について紹介する。
まずわれわれは，急性期関節リウマチにおけるメ
トトレキサートと漢方薬併用の有用性を検証するために，データベースを用いた研究を検討した。漢方薬の併用によって，関節の痛みが軽減できるのではないかという仮説に対して，多くの前向きな研究が行われているが，例数がそんなにあるとは言えない状況である 6）。実際にリアルワールドではほとんど報告されていない。われわれは，さまざまな薬が併用される臨床での検証を行いたかった。そこで，過去のさまざまな研究，特に中国の研究を参考にしてPECO を組んだ。急性期の関節リウマチ症例でメトトレキサートに漢方薬を併用する群と，メトトレキ
サートだけの群を比較して，関節の痛みが軽減するかどうかを検討する，というところが PECO になる。
では，「急性期」をデータベースで代用するとどうなるのかというと，たとえば急性期の入院では関節の痛みがかなりあり，炎症があるだろう。その際，たとえば ESR や CRP を計って，炎症反応があることがわかると，より急性期という状況が抽出できるだろうと考えた。そう考えると，検査値がわかる
データベースがいいということになる。あるいは，
関節リウマチの症例を病名から抽出することもできるので，病名のコードを ICD-10 で抽出しようと考えることもできる。そうであれば，DPC データでも研究ができる。しかし，その ICD-10 で抽出されるのは本当に関節リウマチの患者だろうか，慢性的にケアされている患者と急性期の患者が同時に抽出さトカムは，関節の痛みを軽減することである。関節リウマチの痛みに関するアウトカムは DAS の比較で行われることが多く，前向きな観察・研究でもDAS が使われていることが多い。そうするとわれわ
れがこの研究をするにあたり，DAS が入力されているものはレジストリーしかないということになる。
仮に，代替のアウトカムを，「補助的に投与されるプ
レドニゾロンの追加の投与量が減少すること」とす
るならば，臨床的にも意義のある報告になるかもしれない。補助的にステロイドが投与されるので，外来でフォローされその投与量が軽減した患者を関節の痛みが少なくなったと仮定することで研究が成り立つわけである。
漢方薬については，有用性を示すために多数の症例が必要であり，投与される患者の状況も一様ではないことから診療データで研究するメリットが沢山ある。一方，必要な情報がデータベースに存在しないなど課題も多い。今後もデータベース研究のメリットを活かし，臨床に有用な情報を報告していき
たい。
文

献

1）Hayashida K, Murakami G, Matsuda S, Fushimi K. History
and profile of diagnosis procedure combination（DPC）:
development of a real data collection system for acuteinpatient care in Japan. J Epidemiol 2021; 31（1）: 1-11.
2）Lee SR, Choi EK, Kwon S, Jung JH, Han KD, Cha MJ, etal. Oral anticoagulation in asian patients with atrial
fibrillation and a history of intracranial hemorrhage. Stroke
2020; 1（2）:416-23.
3）Imai-Kamata S, Fushimi K. Factors associated with
185

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022
adherence to prophylactic antibiotic therapy for elective
general surgeries in Japan. Int J Qual Health Care 2011; 23（2）: 167-72.
4）Imai S, Kiyomi A, Sugiura M, Fushimi K. Healthcare
utilisation associated with adherence to antibiotics for
abdominal surgeries in Japan: cross-sectional analysis ofadministrative database. Int J Qual Health Care 2021; 33（1）: mzab017.
5）Imai S, Yamana H, Inoue N, Akazawa M, Horiguchi H,

186

Fushimi K, et al. Validity of administrative databasedetection of previously resolved hepatitis B virus in Japan.
J Med Virol 2019; 91（11）: 1944-8.
6）Xing Q, Fu L, Yu Z, Zhou X. Efficacy and safety ofintegrated traditional Chinese medicine and western
medicine on the treatment of rheumatoid arthritis: a metaanalysis. Evid Based Complement Alternat Med 2020;
2020: 4348709.

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022

TOPIC：Data-driven Kampo Medicine の現状と可能性

ビッグデータ論文を読む際の 10 か条
東京理科大学工学部

情報工学科

篠崎 智大

はじめに
レセプトデータや診断群分類別包括評価方式（通称 DPC）データに代表される「医療ビッグデータ」の研究応用が進みつつあり，漢方研究においても例
1）

外ではない 。医療ビッグデータには明確な定義づけが存在しないが，①日常診療から網羅的に記録された情報群であること，②特定集団（がん患者登録等）から悉皆的または標本抽出によって得られた大規模調査データであること，といった特徴づけができる。

ではないため，研究仮説（リサーチクエスチョン）を検討するのに必要なデータが都合よく含まれているとは限らない。さらに，上記の「日常診療」や「大規模調査」から直接得られる医療ビッグデータは，原理的に実験的な介入を含まない。これは「実臨床に直結するリアルワールド・エビデンス（RWE）」の提供源として前向きに捉えられることもある。しかし後述するように，RWE とは，扱うデータが RWDかどうかとは別次元で設定されるべき研究目的である。
本稿では，このような医療ビッグデータの「陽」①の「日常診療を反映している」という観点では，の面（大量・安価・「リアルワールド」のデータ）と厳しい適格基準が設けられたランダム化臨床試験「陰」の面（非研究用途・「リアルワールド」ゆえの（RCT）とは比較にならないほど多様な患者データが含まれ，かつ実臨床で実際に行われている治療方
針の下でデータが得られていることから，リアル
ワールド・データ（RWD）の名の下に大きな期待が寄せられている。一方，①と②の「網羅性」「悉皆性」に着目すると，集団代表性を持つ大量データという強みがある。特に，希少疾患や，一般的ではな
い処方パターンでもデータをある程度集めることができることは，医療ビッグデータならではの特長だと言える。
研究応用の観点からは，データの種類（変数・測定項目）と患者数が多いことに加え，半自動的にデータが記録されることでデータ数あたりの測定コ
ストが安価であることも大きな魅力である。一方
で，医療ビッグデータは研究目的に収集されたもの

非実験性）を前提として，医療ビッグデータを用いた研究を読み解く上での論点を「10 か条」として説明していく（なお，ここでの「陰陽」は東洋医学会を意識して洒落こもうとした表現である）。

1.ビッグデータがあれば
RCT が不要になるわけではない
以下の 1 から 4 までは医療ビッグデータの安易な利用に対して注意を喚起する内容である。

1 つめの論点は，医療ビッグデータの限界を知る
ために，RCT の価値を再認識すべきというものである。RCT を構成する要素はいくつかあるが，たとえば，①厳格な適格基準を満たした患者だけを登録，②治療のランダム割り付け先は前もってわからないようにする（隠匿化 concealment という），③必要に日本東洋医学会 EBM 委員会シンポジウム（2021 年 8 月 14 日，仙台）より187

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022

応じて，割り付け結果も患者または医師（またはその両方）にはわからないままとしておく（盲検化blinding という），④患者は一定期間（数日～数年間）の追跡中に多くの臨床項目が定期的に（たとえば 3
カ月おきに）測定され，特に試験で最終的な評価対象となる「エンドポイント」については非常に厳密な測定が行われる。このように，RCT は，・ランダム化によって似たようなグループを作り上げることで，比べたい治療を偏りなく比較できる
・綿密な測定スケジュールと治療レジメンの計画に沿った試験実施が行われれば質の高いデータが得られるという特長を備えている。一方で，・コストあるいは倫理面で実施可能な介入が限られる（たとえば，喫煙行動を促すような介入や，処方を差し控えることが致命的となる薬剤を実験的に割り付けることはできない）
・適格基準により患者の均質化が図られ，追跡期間も限られるが，結果を出すまでには確実に時間を要する
点は RCT に課せられた制約ともいえる。
医療ビッグデータはこの裏返しだと言われることが多いが，「RCT と RWD は一長一短」のような見方はやや楽観的かもしれない。というのも，・データあたりの測定コストが安価で，患者の多様性の大きなデータを含み，既存データベース内で患者ごとの「追跡」時間を長くとることもできる
ことはこの上なく魅力であるが，・比較したい治療の有無で患者背景が大きく異なるだけでなく，疾患自体が治療の有無に影響してしま う「 適 応 に よ る 交 絡（confounding by indication）」が生じやすく，それを説明するようなデー
タを取ることも解析に活かすことも難しい
・データの測定精度が RCT に及ばないだけでなく，測定間隔が患者ごとに異なったり，興味のあるエ
ンドポイントがそもそも測定されていなかったりする・プロトコル規定の治療レジメンのようなものが存在せず，医師によって異なる治療方針が寄せ集めとなったデータとなっているという点からは，「RCT の裏返し」というには医療
ビッグデータの限界を過小評価し過ぎているように188思われる。特に最後の「医師によって異なる治療方

針の寄せ集め」は医療ビッグデータを RWD たらしめる利点のように言われることもあるが，データ解
析の観点からは手放しで持ち上げられるようなもの
ではなく，むしろ比較する「治療」の定義を不明確にする厄介ものの一つである。
1）RCT と RWE の対立？

2020 年の NEJM 誌に「ランダム化のマジックと
RWE の神話」と題する論説が掲載され物議を醸した 2）。この論説に対する主な批判は，「ランダム化を通して得られたエビデンスしか価値を認めないような主張は時代錯誤的な考えだ」というものであった。
言っていること自体はもっともである。しかし，批判としては的外れとまではいかなくても，扇情的なタイトルに反応して主張の一面，言葉尻を捉えたものとなってしまっている（炎上案件とはこういうものである）。
著者らの主張は，①昨今の臨床研究を取り巻く過度な規制のせいで RCT がますますやりにくくなっている，②その垣根を下げてもっと広い状況で RCTを実施できる環境を作っていくべきである，③ RCTができないからといって「RWE」の名の下にデータ
ベース解析に安易に解を求めてはいけない，というものである。確かに RCT には上述のようにさまざ
まな制約があり，現場の臨床的疑問を即時解決できる代物ではない。しかし，こうした制約の中で誰もが納得できる現状最善の医学的証拠（エビデンス）を積み上げていくことが医学・医療の進歩にとってむしろ近道だというのが，この 30 年で根付いてきた「エビデンスにもとづく医療」の思想ではなかったか 3，4）̶̶論説の主旨は，RCT を取り巻く環境の硬直化という問題から目を背け，耳に心地よいが実体があるかどうかわからない「RWE」が跋扈することへの警鐘である。決してデータベース研究が無駄だと切り捨てているわけではない。

2.ビッグデータで相関を示せば因果を示す必要がなくなるわけではない
データ解析の原理原則は統計学にある。統計学とは，標本（手許のデータ）から母集団（データの背後に想定する，結果を適用したい患者集団）の特性を知るための方法論ということができる。「木を見Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022て森を知る」ような推論体系とも言えるかもしれな

えば患者の性別・年齢や重症度などの特性に応じてい。

結果が変わるかという「効果の異質性」に着目しな

医療ビッグデータの悉皆性（全数調査）を思い出

ければいけない。さらに，科学的な一般化とはそのすと，われわれは「母集団」をビッグデータとしてような異質性に対する臨床的な説明可能性からなさ

手にしているなら，もはや治療と結果の因果関係をれるべきである 7）。医療ビッグデータが，こうした示すために統計学に基づいたデータ解析などする必実装上あるいは科学的な一般化に直結するわけでは要はないのではないか，と楽観視する人がいる。しないのである。

かし，これは 2 つの観点から誤解である。

１つめの理由は，因果と相関の区別は，データ数

やデータの悉皆性とは関係がないことである。因果と相関について現在広く受け入れられている考え方
は，・因果：ある患者集団がある治療を受けた結果 vs.

同じ集団が別の治療を受けた結果の比較（同じ集
団の異なる状態の比較）

・相関：異なる状態にある異なる集団の比較（たとえば，データ内で治療を受けたグループと受けていないグループは異なる患者から成っている）というものである

5, 6）。医療において「治療効果」と言ったとき，上の区別で言うと「因果」の方を意図していることは多くの人に納得してもらえるのでは

3.データ数が多ければ，研究者の思いつくほとんどの関連は「統計学的には」有意になる関連の有無に対する「統計学的な」判断根拠として，P 値がよく用いられる（かぎ括弧を付しているのは，P 値が関連の有無を統計学的に証明するものではないのに，そういうものだと信じて運用される
慣習がはびこっているためである 8））。たとえば，治療群間の比較においては疾患の群間差群間差のばらつきが大きい ⇔ P 値が小さいという関係性がある。P 値が小さいと「差がある」
とか「有意」と言うわけである（繰り返すが，このないだろうか。しかし，因果は現実の研究でデータような判断自体が科学的には問題である。ここでとして測定することができないので，われわれはは，このような問題のある行為がビッグデータにデータとして得られる「相関」から因果を知ろうと

よって増長される可能性を指摘している）。

する。このような，相関と因果をつなぐ作業はデー

上式の分子部分の「群間差」はデータ数に応じてタの量や悉皆性でスキップできるようなものではな

系統的に大きくなったり小さくなったりするものでく，不確実さを伴う因果推論（causal inference）のためのデータ解析が必要となる。

2 つめの理由は一般化可能性に対する考え方である。論文の「限界（limitations）」によく書かれる「ランダムサンプリングしていないのでこの結果は一般化可能ではない」という常套句がある。これは逆に言うと，「ランダムサンプリングしていれば，あるいは全数調査であれば，一般化可能性は担保される」ということである。これは，ある研究目的ではそうだろう（たとえば，処方実態を明らかにするプラク
ティス・パターン分析）。しかし，それ以外のほとん
どの研究では，素朴過ぎる言い分である。たとえば，多様な患者を含む大規模データで「治療を受けている集団で疾患が少なくなっていた」ことだけが示されても，現実にはあまり役に立たないだろう。
「どんな人に治療をすればよいか」を知るためには，たとはない。一方で分母の「群間差のばらつき」すなわ
ち，データを取り直して計算した群間差の値どうしのずれは，データ数を増やすほど 0 に近づけることができる（特に，全数調査の場合はデータを取り直してもまったく同じものが得られるので，ばらつき
は理論上 0 となる）。分子が動かずに分母が 0 にいけば，この分数はいくらでも値が大きくなる。結果，

P 値が小さくなってめでたしめでたし……ではない。この特性が次の論点 4 と絡むと，研究の解釈を大きく歪める危険につながる。

4.データを眺めた後で考えられたリサーチ
クエスチョンは割り引いて解釈する
ビッグデータに限らず，結果のいいところ取り（cherry picking）をしたり，結果を見た後に仮説を考えたり（“hypothesizing after the results are known”

189Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022

を縮めて HARKing とよぶ）することは，科学者として欺瞞的で不健全な行為であり避けなければなら化」できることがビッグデータの恩恵ではない。

ない。

6.ビッグデータに最新の手法を応用したからといって目くらましされてはいけない

うのはいくらでも見つかるものである（本当に効果

最近では，回帰モデル以外にも傾向スコア解析・があるのかもしれないし，バイアスの影響かもしれ二重ロバスト推定・操作変数法といった，やや応用ない）。これがビッグデータになると，その群間差の的な手法を用いた医療ビッグデータ研究も増えてい

データを見ていれば，群間差が 0 でない関連といばらつきをいくらでも小さく見せることができるのる 5,9,10）。しかし，こうした解析手法を使うことが結で，「有意差」をつけようと思えばつけられてしまう

果の正しさや妥当性を保証するわけではない。

HARKing を行うような研究者にとっては，医療
ビッグデータでは自分のストーリーに合ったリサー
チクエスチョンを仕立て上げるハードルが低いわけである。もちろん，研究の読み手目線では，実際にリサーチクエスチョンがデータを見る前に設定されたのかどうかを知る術はない。だからこそ，医療
ビッグデータ論文では，後付けされた論理によって研究の流れや結果の解釈に無理がないか，いっそう注意を払うのがよいだろう。

はなく傾向スコアを使うべき」とか「この論文は操（ 論 点 3）
。 性 悪 説 に 立 っ た 見 方 で は あ る が，

5.ビッグデータがデータ解析を
自動化・透明化するわけではない
論点 5 から 7 はデータ解析に関する内容である。

機械学習や人工知能技術など，大規模データで真価を発揮する手法の実装ハードルが下がっていることにより，医療ビッグデータ解析の一部が自動化して行われることがある。たとえば，従来は回帰モデ
ルをああでもない，こうでもないといじり倒していたところを，機械学習は複雑なモデル推定をデータ駆動的に（人間に相談せずに）やってのける。このような「自動化」は解析手順を透明化し，解析者の恣意性や意図を排除して「客観的な」結果につながると期待されることがある。
ビッグデータを用いることで，解析手順内で自動化・透明化される部分が増えることは事実である。
しかし医療ビッグデータであっても，データ前処理や解析に用いる変数選択は人の手で行う必要がある。ここで専門分野のドメイン知識を動員して行わなければ，臨床的に説明可能な結果を得ることは難しい。つまり，責任あるデータ解析結果を報告する
ためには，むしろ解析者の恣意性や意図は排除すべ
きものではない。これらを安易に不要として「自動190

たとえば，「因果推論をしたいなら回帰モデルで作変数を使っているから因果推論をきちんとできている」という主張を目にすることがある。これらは解析手法という「手段」を，その手法を用いて何をしようとしているかという「目的」と取り違えている 9）。

複雑な解析手法を用いることは，結果の信頼性を高めるというより，むしろ知りたい効果が示される「理想の状況」と「現実に得られているデータ」とのギャップの大きさを反映していると見ることもできる。理想と現実が近ければ（たとえばよく計画され実施された RCT など）シンプルな解析方法が説得力のある結果を与えてくれる。この乖離が大きくなる
ほど，複雑な解析方法が必要とされることになる。

7.RWD から RWE が得られるとは限らない
論点 6 は，RWD を使ったからといって RWE が得られるとは限らないという形で掘り下げることができる。RWD として実臨床の何らかの側面を記録してあっても，実臨床にそのまま適用できるデータである RWE として解釈できるとは限らない 10）。RWDと RWE は互いの必要条件でも十分条件でもなく，① RWD を使ってもバイアスまみれのデータ処理や

解 析 方 法 で は RWE は 得 ら れ な い し， ② RWE は

RWD の専売特許というわけではなく実験的研究からも得ることができる。
1）RWD から RWE を得るために

RWD を正しく使うためには，仮想的な臨床試験を組めるとしたらどう計画するかを考えるのが一つの有用なアプローチである。具体的には，自ら RCTを計画するように「適格基準」「治療方針」「ランダJpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022

ム化」
「追跡方法」「エンドポイント」「解析方法」の6 項目を定める。あとはこの仮想 RCT に従うよう，
データベースの個々のデータを取り扱っていく 11）。
ただし，データベースでは実際にランダム化することはできないので交絡変数による層別と因果的な「仮定」で置き換えたり，傾向スコアによる重み付けなどの交絡調整手法で元の解析方法を置き換えたりす る。 こ の よ う な 標 的 試 験 を 模 倣（target trial
emulation）するアプローチは，最近ではイスラエルの新型コロナウイルス感染症ワクチンの有効性を検証した一連の医療ビッグデータ研究でも活用されている 12）。
2）RWE を得るのに RWD は必須ではない

RCT にも実践的な試験（pragmatic trial）という考
え方は古くからあり 3,4），適格基準をゆるく設定し，さらに医師の裁量を許した試験治療方針を比較することが目的とされる。まさに現代で言う RWE 志向の臨床試験と言える。
近年では，医薬品開発・規制の文脈で行われる「堅い」臨床試験（治験）でも，患者の脱落や治療変更といったプロトコル逸脱を前提とした試験計画が求められるようになってきている。日米欧の規制当局と製薬業界の代表者による医薬品規制調和国際会議（通称 ICH）の策定した統計ガイドライン補遺（ICHE9（R1）とよばれている）は，従来の薬効評価にもとづく承認可否の意思決定だけでなく，臨床的に解釈できる比較を求める内容を含む 13）。RWE 志向は
RWD 外でも着実に広がっている。

いはきわめて少数のデータしか残らないこともある。特に希少疾患の場合には，病名自体が個人情報となることもあり，匿名加工されたビッグデータであったとしても扱いに注意が必要となることもある。
しかし，他のデータでは代替できない医療ビッグデータの活用は，今後も間違いなく広がっていくであろう。

9. ない情報を取り上げて研究自体を切り捨てるのではなく，limitation（s）を許容した結果解釈を
医療ビッグデータは研究目的に収集されていない
以上，臨床的に関心のあるアウトカムが測定されていなかったり，交絡調整に必要な変数が含まれていなかったりすることは常である。しかし「データがないからこのデータベース研究自体に価値がない」と研究自体を切り捨てるような短絡的な批判はナンセンスである。医学に建設的に貢献したいのであれ
ば，上記の限界（limitations）を認めたうえで，結果を解釈するために何が必要かを考えるべきであろう。具体的には，たとえば「どのような変数が測定されているべきだったのか」「その変数の影響でどの方向に結果がバイアスされていると考えられるか」ということを念頭に論文を読む。解析者は，このような「バイアス」を明示的に解析モデルに組み込んで，結果の変化を確認することもできる 10）。また，
解析モデルや解析対象データを変えながら結果を確認する感度解析（sensitivity analysis）も，結論の頑健性を見るうえで重要な視点である。

8. ビッグデータでしか検討できない
研究仮説がある点で，特有の価値を有する

10. データベースの解析は誰でもすぐに始められると考えてはいけない

最後の 3 項目（8 から 10）は，ビッグデータの優

データベース研究とは，解析プログラムを都度調

位性，重要性を示す側面を改めて確認する。

整してデータを流し込み，結果が出れば終わり，と

まず，医療ビッグデータでなければ検討できないいうものではない。データベースの構造を知り，研究仮説がある。たとえば，希少疾患や一般的でなデータベースに含まれる情報を把握し，測定情報をい処方のパターンは，悉皆的な調査で初めて明らか

適切なリサーチクエスチョンに翻訳し，実際にデーにできることがあるだろう。あるいは前述のイスラ

タを解析する技術は，一朝一夕に見様見真似で身にエルのワクチン研究の例のように，全国的な大付くものではない。このような専門技能をもつ研究

規模介入の効果検証にもビッグデータは威力を発揮

者たちとの，互いにリスペクトを持った協働が望ま

する。

れる。

12）

ただし，元が数百万～数千万件のビッグデータとはいえ，条件を絞っていけば数十例，数百例，ある191

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 no. 2 2022

おわりに本稿で取り上げた「10 か条」は網羅的でもなければ構造的でもない。すべて日頃から頭に入れておく必要もない。そこで全体のまとめに代えて特に重要だと考えるいくつかの論点を最後に繰り返しておきたい。まず，論点 1 に述べたように，RWD と RCTの対比は過度に単純化されやすく，特にこれらを二項対立させることは不毛である。論点 7 で述べたよ

うに，RWD である医療ビッグデータが無条件に

RWE を創出できるわけではなく，たとえば RWD から RCT を模倣する方法が必要となることがある。

逆に，RCT でも RWE 志向の近年の潮流は無視できず，不完全なプロトコル完遂を前提とした意味のあるリサーチクエスチョン，因果推論などの観察研究
方法論に立脚した研究デザインの設定が議論になっている。

このように，本稿で取り上げた「10 か条」に従うと，RWD（医療ビッグデータ）と RCT データを相補的に用いるだけでなく，お互いを手本にしながらデータの解釈を目指すのが，ビッグデータ時代の新しい研究との向き合い方ではないだろうか。
【謝辞】 有益なご助言と貴重な資料提供をいただきました
津谷喜一郎先生（生存科学研究所），岩上将夫先生（筑波大学），山名隼人先生（東京大学），道端伸明先生（東京大学）に心より感謝いたします。

文献1）康永秀生 . 医療ビッグデータを用いた漢方研究 . 産科と婦人科 . 2019; 8（3）: 951-5.

1922）Collins R, Bowman L, Landray M, Peto R. The magic ofrandomization versus the myth of real-world evidence. N
Engl J Med 2020;382（7）:674-8.
3）Peto R, Collins R, Gray R. Large-scale randomized
evidence: large, simple trials and overviews of trials. J Clin
Epidemiol 1995;48（1）:23-40.
4）Peto R, Baigent C. Trials: the next 50 years. large scalerandomised evidence of moderate benefits. BMJ 1998;317（7167）:1170-1.
5）Hernán MA, Robins JM. Causal Inference: What If. CRC
Press; 2020.
6）篠崎智大 . 治療経過に応じて決まる治療方針の因果効
果 . 医学のあゆみ 2022; 280（5）: 508-16．
7）R o t h m a n K J , G a l l a c h e r J E , H a t c h E E . W h yrepresentativeness should be avoided. Int J Epidemiol
2013;42（4）:1012-4.
8）Wasserstein RL. ASA statement on statistical significanceand p-values. Am Stat 2016;70（2）:131-3. 佐 藤 俊 哉（訳）. 統計的有意性と P 値に関する ASA 声明 . At: https://www.biometrics.gr.jp/news/all/ASA.pdf.
9）篠崎智大 . 傾向スコア解析の考え方 . 整形外科 2020;71（6）:571-6.
10）佐藤俊哉 , 山口拓洋 , 石黒智恵子（編）. これからの薬剤疫学：リアルワールドデータからエビデンスを創る . 朝倉
書店 ; 2021.
11）Hernán MA, Robins JM. Using big data to emulate a target
trial when a randomized trial is not available. Am J
Epidemiol 2016;183（8）:758-64.
12）Dagan N, Barda N, Kepten E, Miron O, Perchik S, Katz
MA, Hernán MA, Lipsitch M, Reis B, Balicer RD.
BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine in a nationwide massvaccination setting. N Engl J Med 2021;384（15）:1412-23.
13）篠崎智大 , 菅波秀規 . 臨床研究におけるエスティマンド .
医学のあゆみ . 2022;280（5）:473-9.