3 号（3 月）2021〕

89

トピックス

トピックス

ビタミン B1 と神経機能障害
9LWDPLQ%1DQGQHXURORJLFDOG\VIXQFWLRQ

超高齢化社会を迎えた日本では高齢の認知症患者が増加し，社会的に特に重要な問題となっている．2013

ク質が産生され，この過剰生産と除去機構の異常によりアミロイド ȕ の沈着と蓄積が起こり，凝集して老人年の厚生労働省の調査では認知症患者は 462 万人と報班を形成することでシナプスの機能不全を誘発する．

告され，2012 年における 65 歳以上の高齢者（3,079 万人）の 15％に該当する ．高齢者の認知症の有病率はまた，Ĳ タンパク質は神経原線維の微小管の安定化や物質輸送に必須のタンパク質であるが，アミロイド ȕ将来的に上昇すると予測されており，2025 年には有病タンパク質の凝集により，Ĳ タンパク質が異常にリン1）率 20％で，600 〜 700 万人の認知症患者が推定されて酸化されて凝集し，神経原線維変化が誘発され神経死いる 2）．世界においても世界アルツハイマー病協会は，2015 年における世界の認知症患者は 4,680 万人で，こなどが惹起される．しかし，抗 ȕ タンパク質抗体や ȕおよび Ȗ- セクレターゼの阻害剤による臨床試験で現在

れは 20 年ごとにほぼ倍増し，2030 年には 7,470 万人，まで有意な効果は認められておらず，アミロイド ȕ の3）2050 年には 1 億 3,150 万人に達すると推定している ．

沈着がアルツハイマーの原因であるとする説に疑問を認知症の原因となる疾患には，アルツハイマー型認知呈する報告もある 4）．また昨年度の本誌トピックスで，症，レビー小体型認知症，脳血管性認知症，前頭側頭アルツハイマー型認知症の原因として酸化ストレスに型認知症などがあり，認知症の約 60％はアルツハイよるミトコンドリア障害がアルツハイマー発症因子にマー型認知症と推定されている（図 1）2）．アルツハイ

なるというミトコンドリアカスケード仮説が紹介され

マー型認知症の原因についてはアミロイドカスケードている 5）．一方，認知症患者の 20％程度に存在すると仮説が有力であるとされている．細胞膜に存在するアいわれるレビー小体型認知症は，大脳皮質などの中枢ミロイド前駆タンパク質に ȕ セクレターゼと Ȗ セクレターゼが作用することによって，アミロイド ȕ タンパ

神経系や自律神経系にレビー小体（神経細胞内に存在する円形の構造物で Į シヌクレインが主な構成成分）

ϭϮϬϬㄆ
▱
⑕᥎ᐃᝈ
⪅
ᩘϭϬϬϬ
ϴϬϬ
䛭䛾௚ϲϬϬ

⾑⟶ᛶ;୓ே咂䜰䝹䝒䝝䜲䝬䞊

ϰϬϬ
ϮϬϬϬ
ϮϬϭϮ

ϮϬϭϱ

ϮϬϮϬϮϬϮϱ

ϮϬϯϬ

ϮϬϯϱ

ϮϬϰϬ

ϮϬϰϱ

ϮϬϱϬ

すᬺ䠄ᖺ䠅

図1

病因による推定認知症患者数（参考文献 2）のデータを基に著者改変）

90

トピックス

〔ビタミン 95 巻が集積し，脳神経細胞死を誘発する．前頭側頭型認知ンフォチアミンはチアミンの吸収改善を目的としたプ症は前頭葉や側頭葉に限定した神経細胞の脱落が認めロドラッグであるが，臨床試験ではベンフォチアミン

ら れ，Ĳ タ ン パ ク 質 や TDP-43（TAR（trans activation投与により脳内のチアミン量を増加させ，脳内におけresponsive region）-DNA-binding protein of 43kDa）タンパるグルコース利用の低下を抑制して認知症の進行を遅ク質などの蓄積が報告されているが，その原因についらせるかどうかについて検討されている 9）．ニコチンては解明されていない．また，認知症は糖代謝異常とアミドについては，モデルマウスを用いた前臨床試験関連性があることが報告されており，糖尿病患者ではで，ニコチンアミドがヒストンデアセチラーゼの阻害認知症のリスクが約 1.5 〜 2.5 倍に増加する事が報告

剤として作用するという結果に基づき，Ĳ タンパク質されている 6）．現在アルツハイマー病の治療に用いらのリン酸化を抑制できるかどうかについて検討するもれている医薬品はドネペジル，リバスチグミン，ガラのである 9）．いずれも，2021 年ごろには治験の結果報ンタミン，メマンチンの 4 種類あり，そのうちドネペ告される予定である．チアミンを用いた臨床試験についジル，リバスチグミン，ガランタミンはコリン仮説にては，過去にも実施され，アルツハイマー型認知症の進基づき開発された医薬品である．アルツハイマー型認行抑制に関する有効性は無いと報告されているが 10），過知症患者では，シナプス間のアセチルコリン量が少な

去の臨床試験についてはアルツハイマー型認知症患者いことが報告されており，コリンエステラーゼ阻害剤が正しく選択されていたかどうかについて疑問が呈さで脳内のアセチルコリンの分解を抑制し，神経シナプれている．現在では，アルツハイマー型認知症患者のス間のアセチルコリン量を増加させることを目的としている．また，アルツハイマー型認知症患者では N-評価方法がかなり確立されてきており，過去の臨床試験について再検討が必要との論議もある．

メチル D-アスパラギン酸受容体が過剰に活性化され，アルツハイマー型認知症とチアミンについては，早神経細胞が障害されることが原因のひとつと考えられている．メマンチンはグルタミン酸神経系の N-メチルン量が減少していることが報告されている 10）．さらに

D-アスパラギン酸受容体拮抗薬で，この受容体の機能脳内のチアミンやチアミン一リン酸の濃度には変化がくからアルツハイマー型認知症患者では，脳内チアミを阻害することによって神経細胞障害を抑制し，認知ないが，チアミン二リン酸が低下しており，慢性的なチ症の進行を抑制すると考えられている．しかし，これアミン二リン酸の低下が認知機能低下につながる可能

らの医薬品はいずれも，根本的な治療薬ではなく，ア性や 11），アルツハイマー型認知症患者では脳内グルコー

ルツハイマー病に特有な脳神経系の変化を抑制するもス代謝が低下していることなども報告されている 12）．のである．一方，2020 年 8 月〜 12 月にかけてアメリカ，

Sang らは，2［18F］フルオロ-2-デオキシ-D-グルコース

ヨーロッパおよび日本でアルツハイマー病の新メカニを用いて PET（陽電子放出断層撮影）によりアルツハイズムの治療薬としてアデュカヌマブの新薬が承認申請

マー型認知症と診断された患者の脳内糖代謝を検討しされた．この新薬はアミロイド仮説に基づいて開発さたところ，認知能力とチアミン二リン酸の濃度に相関れたもので，アミロイドの沈着を防いだり，沈着したアミロイド ȕ を除去してアルツハイマー病の進行を抑は認められたが，アミロイド ȕ タンパク質の沈着とは相関が認められないこと，チアミン欠乏食のマウスに制することが期待されている．

おいて脳内チアミン二リン酸の濃度が低下するとグル症候群に代表される神経系機能障害が誘発されるが，コース代謝が有意に減少することを示した 13）．また，
Yu らは，in vivo および in vitro でチアミン二リン酸がビタミン B1 欠乏による Wernicke 症候群については，神経細胞の機能低下を招くことを報告した 14）．彼らはビタミン誌の特集「ビタミン B1 による認知症の予防・海馬の神経細胞のチアミンピロホスホキナーゼ（TPK）治療」に詳しく紹介されている 7）．本稿ではチアミンを RNAi によって抑制することで，チアミン二リン酸に関する認知症や脳神経機能との関連に関する報告をを減少させると，樹状突起のスパイン密度が減少する

欠乏においては，Wernicke
ビタミン B（チアミン）
1

紹介したい．
Alzheimer’s disease drug development pipeline：2020 にこと，チアミン拮抗物質であるピリチアミンを投与す
ると，同様に樹状突起のスパイン密度が減少すること，

よると，2020 年 2 月現在，アメリカでアルツハイマー

さらに，アルツハイマー型認知症の原因物質と考えら型認知症の臨床試験が実施されている医薬品は第Ⅲ相れているアミロイド ȕ を投与したところ，用量依存的が 36 件，第Ⅱ相が 65 件，第Ⅰ相が 27 件で，そのうち，にスパイン密度が減少し，その減少がベンフォチアミ

ビタミンについてはベンフォチアミンとニコチンアミンの添加によって回復することを報告している 14）．同ドを用いて治験の第Ⅱ相試験が実施されている 8）．ベ様にチアミン欠乏マウスでも，記憶の想起に関与する3 号（3 月）2021〕

91

トピックス

海馬 CA1 領域の神経細胞の樹状突起スパイン密度がことで，NMDA 型グルタミン酸受容体や GABA 受容劇的に低下すること，RNAi により TPK をノックアウ体に結合して興奮を抑制する 18）．通常，亜鉛濃度が 0.1

トしたマウスの脳スライスを用いた実験では，興奮性mmol/L では細胞障害を示さないが，チアミン欠乏状神経伝達の低下と海馬の長期増強の障害が誘発される態になると 0.1 mmol/L の濃度で有意な細胞死を誘発ことを報告した 14）．また，Tapias らは，タウオパチー（Ĳし，その原因は亜鉛によるピルビン酸デヒドロゲナータンパク質による神経変性疾患でアルツハイマー型認ゼの活性低下に起因するアセチルコリン-アセチル知症も含まれる）のモデルマウスを用いてベンフォチ

CoA の代謝異常を引き起こすためであると報告されてアミンを投与することで，寿命の延長や運動機能の改いる 16）．

善が認められ，ミトコンドリアの機能障害や NF-E2

チアミンとベンフォチアミンに関して，認知症に関related factor 2 - antioxidant response element（Nrf2/ARE）

する報告ではないが，Gorlova らは，超音波によって15）．NRF2/ARE

誘発される攻撃性がチアミンやベンフォチアミンに制御系は抗酸化酵素を発現誘導する生体内抗酸化シスよって抑制されることを報告している．超音波の長期経路を活性化することを報告している

テムのひとつである．転写因子である Nrf2 は通常は投与により，AMPA（Į-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メソオ

Keap1 と結合して，抑制された状態にあるが，酸化スキサゾール-4-プロピオン酸）受容体の発現変化，可塑トレスなどの刺激により，Keap1 から Nrf2 が遊離し核性マーカーおよび酸化ストレスが変化し，これらの影内に移行してグルタチオン還元酵素，ヘムオキシゲ響をベンフォチアミンが抑制したという報告である 19）．

ナーゼ-1，カタラーゼなどの抗酸化酵素の発現を誘導

さらに，Vignisse らはストレスを与えるとマウスの海する．ベンフォチアミンは，Keap1 に結合し，Nrf2 の馬神経の新生が抑制されたり，ストレスによる体重の核内移行を誘発することで，抗酸化酵素の発現を誘導減少や不安行動が誘発されるが，それらがチアミンとする（図 2）15）．

ベンフォチアミンによって有意に抑制されることを報

また，Ronowska らは，SN56 細胞（マウス中隔ニューロン由来のハイブリドーマ細胞）を用いて，亜鉛によ告している 20）．
また，栄養素としてチアミンの欠乏が認知機能障害る神経細胞に対する障害がチアミン濃度の低下によを招くことが注意喚起されている．Iimura らは，チアり，増強されることを報告した 16）．亜鉛は鉄に次いでミン欠乏症の胃癌患者の認知機能障害がチアミン投与

体内で 2 番目に多い微量元素であり，タンパク質の補によって回復した事を報告して，経口化学療法患者に因子や構造維持因子として重要な役割を果たしていおけるチアミン欠乏性認知機能低下について注意を呼る．また，カルシウムの次に発見されたシグナル因子

びかけている 21）．一方，Ter Brog らは 1950 年から 2013

としても機能している 17）．脳内にある亜鉛は海馬やグ

年までにヨーロッパ各国で実施された高齢者の栄養状

ルタミン酸作動性神経シナプス小胞に多く含まれ，神況に関する論文 966 件から信頼性の高い 37 件を選定し経細胞の興奮によりグルタミン酸とともに放出されるて解析し，特にチアミン，リボフラビンおよびビタミ࢐ԿηφϪηϗϱϓΧοΠϝϱ֫߇࢐Կ߮ો͹Ҫఽࢢ൅‫׈ݳ‬੓Կ
ʀ142
ʀ*65
ʀ*&/0.HDS
1UI

1UI
$5(

図1

Nrf2-Keap1 制御系とベンフォチアミンによる活性化

転写因子 Nrf2 は制御因子 Keap1 と結合して存在しているが，酸化ストレスなどにさらされると Keap1 による抑制が解除され，Nrf2 が核内に移行して，抗酸化剤応答配列（ARE）のプロモータ部分に結合し，抗酸化酵素関連遺伝子の発現を誘導する．ベンフォチアミンは NAD(P)H: キノン酸化還元酵素（NQO1），グルタチオン還元酵素（GSR），グルタミン酸システインリガーゼ調節サブユニット（GCLM）の mRNA の発現を上昇させた．
（参考文献15) の内容を基に著者作成）

92〔ビタミン 95 巻トピックス

ン D の摂取量が不足している可能性を示唆した 22）．
チアミンでは男性の 50％，女性の 39％が摂取不足であった．Ho൵man はヨーロッパの食事にはチアミン不足がみられ，これが認知症リスクを高めると注意喚起している 23）．

7）中村重信ら（2012）特集「ビタミン B1 による認知症の予防・治療」．ビタミン 86，612-646
8）Cummings J, Lee G, Ritter A, Sabbagh M, Zhong K (2020) Alzheimer's disease drug development pipeline: 2020. Alzheimers
Dement 6, 1-29
9）U.S. National Library of Medicine Clinical Traials. gov. https://

チアミンと脳神経機能については様々な研究が行われており，実験レベルでの有効性が報告されていclinicaltrials.gov/ (2020-12-14)
10）Nolan KA, Black RS, Sheu KF, Langberg J, Blass JP (1991) Aる．医薬品としての有効性については未確定で，今trial of thiamine in Alzheimer's disease. Arch Neurol 48, 81-83

後の更なる検討が必要であるが，近年の報告は，チ11）Mastrogiacoma F, Bettendor൵ L, Grisar T, Kish SJ (1996) Brain

アミン二リン酸は脳神経細胞に影響を与え，その欠乏はアルツハイマー型認知症など認知領域における神経活動に大きな影響を与える可能性があり，特にリスクのある人々には十分なチアミン摂取が必要であることを示唆している．

thiamine, its phosphate esters, and its metabolizing enzymes inAlzheimer's disease. Ann Neurol 39, 585-591
12）Gibson GE, Sheu KF, Blass JP, Baker A, Carlson KC, Harding B,Perrino P (1988) Reduced activities of thiamine-dependent enzymes in the brains and peripheral tissues of patients with Alzheimer’s disease. Arch Neurol 45, 836-840
13）Sang S, Pan X, Chen Z, Zeng F, Pan S, Liu H, Jin L, Fei G, Wang

Key words :vitamin B1, thiamin, Benfotiamine, Alzheimer’s
disease, dementia

C, Ren S, Jiao F, Bao W, Zhou W, Guan Y, Zhang Y, Shi H, Wang
Y, Yu X, Wang Y, Zhong C (2018) Thiamine diphosphate reduction strongly correlates with brain glucose hypometabolism inFaculty of Pharmaceutical Sciences, Daiichi University ofPharmacy,
Keiko Tazuya-Murayama, Makoto Hiromura
第一薬科大学薬学部

田鶴谷（村山）惠子，廣村Alzheimer's disease, whereas amyloid deposition does not. Alzheimers Res Ther 10:26, 1-13
14）Yu Q, Liu H, Sang S, Chen L, Zhao Y, Wang Y, Zhong C (2018)
Thiamine de¿ciency contributes to synapse and neural circuit defects. Biol Res 51:35, 1-9.

信15）Tapias V, Jainuddin S, Ahuja M, Stack C, Elipenahli C, Vignisse J,Gerges M, Starkova N, Xu H, Starkov AA, Bettendor൵ L, Hush-

利益相反自己申告：申告すべきものなし

pulian DM, Smirnova NA, Gazaryan IG, Kaidery NA, Wakade S,
Calingasan NY, Thomas B, Gibson GE, Dumont M, Beal MF（2020.12.25 受付）(2018) Benfotiamine treatment activates the Nrf2/ARE pathway
and is neuroprotective in a transgenic mouse model of tauopathy.
Hum Mol Genet 27, 2874-2892
16）Ronowska A, Gul-Hinc S, Michno A, Bizon-Zygmanska D, Zysk

文献1）朝田隆（2013）都市部における認知症有病率と認知症の生活機能障害への対応，平成 24 年度総括・分担研究報告書，
厚生労働科学研究費補助金認知症対策総合研究事業
2）二宮利治（2015）日本における認知症の高齢者人口の将来推計に関する研究，平成 26 年度総括・分担研究報告書，厚生労働科学研究費補助金厚生労働科学特別研究事業
3）Alzheimer’s Disease International (2015) World Alzheimer Report2015. The Global Impact of Dementia. An analysis of prevalence,incidence, cost and trends.

M, Bielarczyk H, Szutowicz A, Gapsy B, Jankowska-Kulawy A(2019) Aggravated e൵ects of coexisting marginal thiamine de¿cits and zinc excess on SN neuronal cell. Nutritional Neuroscience, 1-11. doi:org/10.1080/1028415X.2019.1641296.
17）Hara T, Takeda TA, Takagishi T, Fukue K, Kambe T, Fukada T(2017) Physiological roles of zinc transporters: molecular and genetic importance in zinc homeostasis. J Physiol Sci 67, 283-301
18）Frederickson CJ, Suh SW, Silva D, Frederickson CJ, Thompson
RB (2000) Importance of zinc in the central nervous system: thezinc-containing neuron. J Nutr 130(5S Suppl), 1471S-1483S
19）Gorlova A, Pavlov D, Anthony DC, Ponomarev ED, Sambon M,

4）Ricciarelli R, Fedele E (2017) The amyloid cascade hypothesis inProshin A, Shafarevich I, Babaevskaya D, Lesсh KP, Betten-Alzheimer's Disease: It's time to Change Our Mind. Current Neu-dor൵ L, Strekalova T (2019) Thiamine and benfotiamine counter-ropharmacology 15, 926-935
5）福井浩二（2020）ビタミン E と Alzheimer’s 病に関する最近の報告．ビタミン 94，29-32
6）Ninomiya T (2014) Diabetes mellitus and dementia. Curr DiabRep 14, 487-495

act ultrasound-induced aggression, normalize AMPA receptor expression and plasticity markers, and reduce oxidative stress inmice. Neuropharmacology 156, 107543-107560
20）Vignisse J, Sambon M, Gorlova A, Pavlov D, Caron N, Malgrange B, Shevtsova E, Svistunov A, Anthony DC, Markova N,

3 号（3 月）2021〕

93

トピックス

Bazhenova N, Coumans B, Lakaye B, Wins P, Strekalova T, Bet-cer. Int J Clin Pharmacol Ther 57, 416-419

tendor൵ L (2017) Thiamine and benfotiamine prevent stress-in-22）Ter Borg S, Verlaan S, Hemsworth J, Mijnarends D, Schols J,duced suppression of hippocampal neurogenesis in mice exposed

Luiking Y, de Groot L (2015) Micronutrient intakes and potential

to predation without a൵ecting brain thiamine diphosphate levels.

inadequacies of community-dwelling older adults. Br J Nutr 113,

Mol Cell Neurosci 82, 126-136.

1195-120621）Iimura Y, Yasu T, Momo K, Kuroda S, Kanemoto Y, Yazawa K,Tsurita G (2019) Thiamine de¿ciency as a possible cofactor causing cognitive dysfunction in a patient with end-stage gastric can-23）Ho൵man R (2016) Thiamine de¿ciency in the Western diet anddementia risk. Br J Nutr 116, 188-189