京速コンピュータ「京」を知る集い in 名古屋 ２０１２年１月２８日（土）スーパーコンピュータが解き明かす生命の不思議

秋山 泰 （Yutaka Akiyama）
東京工業大学 大学院情報理工学研究科
1目次
１）生命の設計図（ゲノム）の理解
２）病因の“システム的”な解明
３）創薬・医療の高度化

４）スパコンと私

2スーパーコンピュータが切り拓く
生命の設計図（ゲノム）の理解

3

人間・家族

体中の全ての細胞に同じ遺伝情報がある

ヒト細胞

核ゲノム

＝

ミトコンドリア
ゲノム

DNA
二重らせん

ヒトの染色体
１番 ～ ２２番染色体
4

Ｘ 染色体、Ｙ 染色体

書籍 “Genomes3”より引用

4

ゲノム：

遺伝情報の総体

細胞内の全DNA

英語ではGenome （＝Gene 遺伝子 + ome 総体)

遺伝子： 遺伝情報の要素単位

英語では Gene
あるタンパク質を合成するなど１つの役割に対応

遺伝子
転写（DNA）

ゲノム
生命の設計図（メッセンジャーRNA）

遺伝子のコピータンパク質
原図：瀬々潤准教授（東工大）（メッセンジャーRNA）
翻訳

細胞を支える部品や、細胞で働く役者となる
5

ゲノム配列の個人差• SNP （Single Nucleotide Polymorphism)「単塩基多型」と訳される。スニップ。
約1000塩基あたり１塩基程度の個人間差違。
ただし人口の１％以上の頻度で存在するもの。

JPMA

例： ヒト１２番染色体 ALDH2遺伝子 （お酒を飲んで赤くなるか？）

父母から受け継いだ２本の染色体がどちらも*2型だと酒に弱い。
アルコールが分解されてできるアルデヒドの処理に時間がかかる。
日本人では*1/*1型の人が約56%、*1/*2が約38%、*2/*2が約4%。

g (*1型)
a (*2型)6

病気と連関するSNPを探したい
ゲノム配列の個人差（SNP)

ヒトゲノム上では約５０万ヶ所の候補SNPがある！

・・
・
２０万人
・・
・

我が国の「バイオバンクジャパン」には約２０万人、47疾患の貴重なデータがある。
（個人の情報は厳格に切り離されており、どの患者さんの情報かは判らない）
7

血液検査の項目の平均値がSNP型によって大きく変わる例も発見

白血球数

細胞分裂関連遺伝子の個人差で赤血球数の平均値が異なる
赤血球数

血液型B型はHb値が平均0.1 mg/dl 高い
血色素
ヘモグロビン

血液型 B型は女性の貧血が21%少ない

ヘマトクリット

血液細胞数のゲノムワイド関連解析（GWAS）, Kamatani Y. ほか. Nature Genetics, 2010年2月

8

GGT1内のあるSNPがTTの人はCCの人より、γGTPが 平均でGGT

女性は4.0、男性は7.4低い

γ-GPT
肝機能. ALP（基準値 110-354 U/L）
4つのSNPの遺伝型によりALP

最大で99も平均値が違う

胆道
肝機能、骨AST

ALT

個人ごとのSNP型によって健康診断の基準が変わる？
「オーダーメイド健康診断」が必要なのではないか？

提供： 鎌谷直之博士（理研／スタージェン）9ハードディスク価格 （MByte / １ドル)

新型シークエンサ （文字数／＄）
５ヶ月ごとに倍

参考：ハードディスク （MB／＄）
１４ヶ月ごとに倍旧型シークエンサ（文字数／＄）
１９ヶ月ごとに倍１ドル当たりのＤＮＡ配列読取り文字数
５年ごとに ４０００倍超ＤＮＡ配列読取りの価格 （文字数 / １ドル)

新型DNAシークエンサの衝撃

西暦
Lincoln Stein, Genome Biology, vol. 11(5), 2010 を翻訳

10地球上の生命は微生物群と相互作用しながら生存する

内部環境共生系

外部環境共生系
微生物と化学物質が地球環境の根幹を形成

土壌圏の微生物水田、畑地、森林等

水圏の微生物
海洋、河川、養殖場等

植物の微生物
茎、葉、根の常在菌

産業系の微生物排水処理場、ゴミ産廃場
極限環境の微生物
南極、地下生命圏、熱水

ヒトの微生物
ヒト（健康と病態）の腸内、口腔、皮膚常在菌

微生物メタゲノム情報

宿主情報
大気・河川・森林・農場など 生物と微生物で埋め尽くされている日本国土の情報化

家畜・魚類・昆虫の微生物
牛や豚、シロアリ等の腸内・ルーメン常在菌

環境情報

黒川 顕 教授（東工大）の原図から一部改変 11

微生物メタゲノム解析の圧倒的な加速が可能に
メタゲノム解析とは：
たとえば土壌中や、人の腸内にいる多数の微生物を分離培養せず、一網打尽にそのまま丸ごと解析

速度向上比

従来の並列計算機（144コア）： ４００時間（１７日間）「京」の1/8 利用：
１時間で解析可能に
10000
9000
8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0

8 run (54.5M reads)
16 run (109M reads)
32 run (218M reads)
64 run (436M reads)
768

1536
3072
6144
「京」の利用ノード数

12288
角田、石田、秋山（東工大）

17

スーパーコンピュータが切り拓く病因の“システム的”な解明

13遺伝子はネットワークで動く
ゲノム

細胞転写
翻訳

タンパク質

タンパク質はドッキングする。
相互作用関係の複雑な網。

「木を見て森を見ず」では、病因の解明に到達できない。
抗がん剤に耐性ができる、等。

L. Giot ら Science, 2003.

14遺伝子発現の違い
遺伝子 1 遺伝子 2

ゲノム

遺伝子 1 遺伝子 2遺伝子のコピー（メッセンジャーRNA）

ある個人について、全ての細胞は同じゲノム（生命の設計図）を持っている。肝臓も腎臓も脳も皮膚も、元々は全て同じ設計図。
しかし細胞は役割を認識し、「コピーのしかた」（遺伝子発現）が臓器ごとなどに異なっている。がん等の病気では、その種類ごとに特定の遺伝子グループの発現量に変化が見られることがある。

15

違いを調べる個人差

組織間差

時間による差種差

瀬々潤准教授（東工大）の原図を一部改変

16

ネットワークの違いから診断
がんの「個性」を、遺伝子ネットワーク全体として理解。
がんの再発リスクの高さが評価できるようになってきた。
遺伝子ネットワークは変幻高再発リスク

神経細胞

癌
軟骨細胞

低再発リスク

筋肉細胞
Klf4

Sox2

Oct3/4癌

肺がん細胞に特効薬ゲフィチニブを投与した
ときのネットワーク挙動を解析

ゲノム異常

数万CPUコアが必要となる
きわめて複雑な確率計算

宮野悟教授（東大医科研／理研）の原図を改変

17

スーパーコンピュータが切り拓く
創薬・医療の高度化

18抗インフルエンザウィルス薬の開発
Flu ウィルスのゲノム解析で１０種のタンパク質が発見された

宿主細胞内でのウィルス増殖の機構が解明された

NCBI Web
より引用

ノイラミニダーゼ酵素 (NA)

インフルエンザウィルスが作り出す「ノイラミニダーゼ酵素」の機能を邪魔できれば、たとえ細胞内で増殖しても宿主の細胞膜から離れて移動できない19

ノイラミニダーゼ酵素(NA) のくぼみ（ポケット）部分にぴったりはまり込み、NAの役割を邪魔（阻害）するような構造を持った化合物を、計算機上で、探す競争が世界中で繰り広げられた。
ザナミビル（商品名 リレンザ）

オセルタミビル（商品名 タミフル）

ビオタ社 (1989)

ギリアド・サイエンス社 (1996)

ペラミビル（商品名 ラピアクタ）

バイオクリスト社

精密な「分子軌道法」計算の理論や、並列計算のための技法は日本のお家芸！
しかし、あまりにも膨大な計算コストのため従来までは創薬現場で使いにくかった。
各阻害薬とノイラミニダーゼ酵素の結合予測 分子軌道法シミュレーション （尾渡・秋山, 2009） 20

血栓症の形成過程のシミュレーション 提供：
高木周博士（理研）
vessel wall

red blood cell

多数の赤血球や血小板を含んだ血流計算

platelet

GPIbα-vWFbond

血小板，血管壁間の分子間結合に関する動的モンテカルロ計算
現状：毛細血管が対象「京」では：心筋梗塞の対象となる直径数mm程度の冠動脈の計算が可能

GPIbα

リガンド-受容体分子の相互作用に関する分子動力学計算

GPIbα
N-terminalvWF
A1 domain21

超音波治療器開発用シミュレーション 提供：
高木周博士（理研）

医用画像データとCADデータを直接利用するHIFUシミュレータ
Array Transducer

Head side

Tissues on the path of US propagation
Acoustic Impedance[10^6 kg/m^2.s]

GeometricalFocus

Skin（皮膚）1.76

Adipose(脂肪）1.38

Muscle（筋肉）1.66

Bone（骨）6.98

Liver（肝臓）

1.69

国産初
実機設計のための詳細シミュレーション

Gallbladder（胆嚢） 1.48

Foot side

現状：低解像度・ミリ秒スケール
超音波伝播シミュレーション
焦点制御なし焦点制御あり時間反転法による肝腫瘍焼灼シミュレーション「京」では：高解像度・実機設計
用詳細計算＆秒スケール腫瘍
焼灼シミュレーション
22

スパコンと私：大規模バイオ計算への２０年

23

日本

RWCプロジェクト (1997)
愛称 PAPIAクラスタ (Akiyama, GIW’98)
Pentium Pro 200MHz × 64ノード
理論最大性能 12.8 GFLOPS
ローカルディスク： 4GB／ノード OS: NetBSD + SCore
世界初
インターネット上で無料の並列計算 ７０カ国超から利用

24

米国 セレラ・ジェノミクス社 (1999)
私企業でありながら国際共同研究プロジェクトを出し抜いてヒトゲノム解読を行ったベンチャー企業（クレイグ・ベンター社長）
当時としては破格の計算機投資
DEC Alpha
１２００CPU
理論最大性能1.3 TFLOPS
20 TBディスク

管制センターのような司令室フロアを埋め尽くす計算機群

25

日本

産総研CBRC
愛称(2001)

MAGIクラスタ （NEC製）

CPU コア数: 1040
ノード数：
520
CPU:
Pentium III
933MHz, Dual
Memory:520GB
Disk:
19,152GBOS:
RedHat Linux 7.1
並列OS: SCore 4.1
2001年 秋32bit 級ＰＣクラスタ限定では米国NCSAを抜きLinpack世界一
成果例：
単粒子画像解析、GPCR遺伝子予測、麹菌ゲノム解析
BESPA
SEVENS
GeneDecoder

653.8 GFLOPS（ピーク性能の67%）
26

日本

産総研CBRC
愛称(2005)
Blue Protein（IBM製）

Core数:
Node数：
CPU:
Memory:Disk:8192
4098
P440改
2TB
20TB

バイオ向けはこれではダメ！と交渉
米国側設計よりも I/O ノードを倍増
2005年 春

18.2 TFLOPS
成果例：
プリオン
解析

（ピーク性能の80%）
世界総合第８位
創薬候補化合物スクリーニング CoLBA

27

日本

東京工業大学(2010)
計算ノードより上位の層は東工大が設計そのものに関与した。
（単に購入したものではない）

2010年 秋

愛称 TSUBAME2.0（NEC／HP製）
我が国初の“ペタコン”

1.192 PFLOPS（ピーク性能の52%）
世界第４位（現在５位）

省エネ 世界第２位

28

生命情報解析へのハードル• 高い計算能力– 膨大なデータの組み合わせ、複雑な確率計算• メモリやストレージ（ハードディスク）も大量に必要– １つのジョブがTB(テラバイト）級のデータを利用する• 高機能言語やライブラリが必要– 数個～数十個のアプリを複合して問題を解くこともバイオ系研究
問題の構造が複雑パソコンのクラスタから出発

物理系研究
問題の構造はシンプル
手作り並列計算機から出発

高機能言語やライブラリを多用する

アセンブリ言語による究極の高速化

29まとめ「京」の世界一高速なハードウェアと、神戸（計算科学研究機構など）に集まる人材

ゲノムの理解病因の明解
創薬・医療

写真提供：（独）理化学研究所

30