第56回 東レ科学振興会科学講演会記録
平成18年9月22日 東京 有楽町朝日ホール

免疫学の100年−血清療法から抗体医薬へ−

大阪大学大学院生命機能研究科教授

岸本忠三

先ほど谷口先生が非常に詳しく免疫の仕組と、そういう病気の炎症、燃えているのが治

みの話をされました。免疫とは読んで字のごまっても大人になってきたときに非常に小さ

とく疫、伝染病、感染症から体を守る働きでな身長のままになります。

す。しかしながら免疫の働きが狂うことによ

この子供にIL−６という分子を受け付ける

り、あるいは正常に働くことによっても病気

受容体、レセプターに対する抗体が与えられを引き起こすことがあります。私は今日は、ました。それから18カ月後のこの子供です。

先ほど話のありました北里柴三郎の抗毒素、

ハワイの海で水泳を楽しんでいます。すべて抗体の発見から始まった100年の免疫の流れ、の症状が消失しました。そしてこの18カ月のその中で私のライフワークであるIL−６（イ間に身長が18cm増加し急速に成長しました。

ンターロイキン６）の研究がどのように生まIL−６とは何か。どうしてその受容体を抗体れ、そしてどのようにして病気を治す抗体医でブロックすることがこのようなドラマティ

薬につながってきているかといったような話

ックな効果を生むのか。それが最初のイントをさせていただきたいと思います。

ロダクションであり、最後の結論のところへ

私のスライドはほとんど英語で、先ほどかつながっていきます。

ら見ていると谷口先生は非常にわかりやすい

先ほどから話がありましたが、谷口先生は日本語のスライドにされています。最初のス

中世ヨーロッパのペストの図を出されました。

ライドで驚いたことは、「うさぎ」と平仮名

私はそれよりずっと前の、4000年前のエジで書いてありました。これでは幼稚園の子供

プトのピラミッドの図を出します（図１）。

でもわかるのではないかと思いました。申しこの中央の女性は尖足状態になっています。

訳ありませんが、私の場合は英語ですが、英麻痺から回復した足の図です。たぶん小児麻

語の字は何も見ていただかなくても、私の話、痺から回復した女性を描いているのであろう

大阪弁がわかっていただければ、図だけ見てと言われています。この4000年の昔から、いただいてだいたいわかると思いますので、ヒトはこういう病気に対して非常な恐れをいそういうお話をします。

だいてきました。それがこういう図になってこれは５歳の子供です。若年性特発性関節残っているのだろうと思います。しかしその症という病気を患っています。毎日高い熱が原因はまったくわかりませんでした。何千年出ます。全身の関節が腫れます。そして皮膚も人はこういう病気との闘いの中で生きてきに発疹が出ます。それから脾臓も肝臓も腫れました。

ます。心内膜に水もたまります。原因はまっしかし20世紀の科学の進歩は、その病気がたくわかりません。そして発症したら、そのどうして起こるかということを明らかにしま

時点で成長が止まります。身長が伸びなくなした。電子顕微鏡の発見はこの小児麻痺を引ります。したがって問題は早く治療をしない

き起こすウイルスを発見しました。そして
13

所では小児麻痺は少しずつ発生しますが、大部分の小児麻痺はなくなりました。
4000年の昔エジプトのピラミッドの壁画に描かれた病気は、一つのウイルスを見つけること、そしてそのウイルスを試験管の中で大量に培養する方法に成功するという一つの発見が、世界中から小児麻痺を未来永劫なくすことに成功しました。これは一つの医学の研究がいかに大きなインパクトを与えるかということの一つの例です。そういうことでわれわれの平均寿命は、この100年の間に２倍に増加しました。40歳代から80歳代になりました。その最も大きな要素は、感染症をコ
ントロールしたということです。
平均寿命を伸ばした一番大きな原因は、子供の感染症による死亡を防いだということ、それから高齢者の肺炎による死亡を防いだこ
図１とです。細菌感染症に対して抗生物質、そし1950年にハーバード大学のエンダースは、てウイルス感染症に対してワクチンというこ

このウイルスを試験管の中で培養することにとが、寿命を２倍に増やすことに成功しまし

成功しました。細菌は自分で自分が増えるこた。寿命が伸びすぎてきたがために認知症ととができます。したがって培養液の中に入れかいろいろなほかの病気が起こるようになり、ておけば増えます。しかしウイルスは自分でまた問題になっていますが、根本は感染症を自分を増やす仕組みを持っていませんから、

コントロールしたことが寿命を非常に大きく試験管の中で増やすことができません。しか伸ばすことに貢献しました。

しヒトの細胞にうまく感染させ、その中で増近代医学のスタートは19世紀末のベルリン

やす方法を使うことによって、エンダースはとパリで起こりました。一つはロベルト・コ

大量のウイルスを試験管の中で増やすことにッホによる、病気を起こす細菌の発見です。

成功しました。

結核を起こす結核菌を始めとして、破傷風をウイルスをたくさんつくることができると起こす破傷風菌であるとか、コレラを起こすいうことは、ウイルスを不活化したり、弱毒コレラ菌であるとか、炭疽病を起こす炭疽菌化して予防注射のワクチンをつくることがでであるとか、彼らのグループは病気を引き起きることにつながりました。われわれが子供こす細菌を次々と発見していきました。

のころには、小児麻痺は日本で非常に広く流一方、独仏競争の只中にあったフランスの

行がありました。1960年に非常な流行があ

パリでは、パスツールが、いかに致死的な菌りました。そこで国は生ワクチンを導入し、であっても、それを弱毒化して投与することそれを投与することを始めました。翌年からによって病気を防ぐことができる予防注射と小児麻痺は激減しました。そして現在日本かいう概念を確立します。彼はそれに対してワら小児麻痺は消えました。2000年、西太平

クチンという名前をつけます。それよりまた洋地域から小児麻痺は消滅したとWHOは報100年前にジェンナーが種痘を成功させてい告しました。しかしまだアフリカとか中東のます。ウシの天然痘のウイルスはワクチニア

戦乱の地では、生ワクチンを与えられない場ウイルスと呼びますから、それに敬意を表し

14

て、パスツールはすべての予防注射をワクチ

ウマでつくらせた抗血清を与え、子供を死かンと呼ぶことを提唱し、予防注射という概念ら救った、病気を治したということが、抗血を確立しました。そこへ留学したのが先ほど

清、抗毒素、抗体の発見に対して第１回のノの話にありました北里柴三郎です。

ーベル賞が与えられた理由になりました。

北里柴三郎は破傷風の毒素を、最初はどう

その後、蛇に噛まれたときとか、いろいろいう理屈かわからなかったけれども、毒でもなことで抗血清療法が使われるようになりま

少しずつ与えれば体は慣れるであろうというした。しかし問題は、ウマの血清は異種の蛋ことで、ウマに破傷風の毒素を少しずつ与え白質です。人間に与えれば、それに対して人ていきました。そうするとウマが痙攣を起こ

間の体は反応し、それを排斥し、あるいはそして死ぬような量の破傷風の毒素を与えてもれに対してアレルギーを起こすということでウマは死ななくなりました。なぜ死ななくな

何回も与えることができない。血清療法は何ったか。彼は大量の破傷風の毒素を与えたウ

回も与えることができないということになりマの血清中に破傷風の毒素を中和する抗毒素

ます。しかしそれから100年の医学の進歩は、というものができていることを発見しました。

これからお話ししますように抗体を与えるこ

その当時一緒に研究に加わってきたエミとによって病気を治療しようということに進

ル・フォン・ベーリングは、ジフテリアの毒

んできました。抗体医薬は、いまや何兆円の素でも同じようなことをしました。そしてジ市場になってきました。たぶんこれからの10

フテリアの毒素を中和するような抗毒素は、年、20年、21世紀の前半は抗体医薬が中心

破傷風の毒素は中和しない。破傷風の毒素をになるだろうと言われています。

中和するような抗毒素は、ジフテリアの毒素

あとでお話ししますが、がんの細胞を特異は中和しない。それぞれは非常な特異性を持的に見分けて、それだけを殺しにいくというって相手を見分け、そしてその毒素を中和す

ことは、特異性というのは抗体にしかないもるようなものが血清中にできてくる。抗毒素のです。したがって抗体医薬は大きな進歩をができてくる。それは1890年のするだろうと思われます。100年前の近代医

Natureのペーパーになりました。

学が病気の治療に応用された一番最初がジフ

1901年に設定された第１回のノーベル賞

テリアに対する血清療法でした。そして100は抗毒素の発見に対して与えられました。先年を経て免疫学の進歩は、次に害にならないほどの話にありましたが、それは北里柴三郎

かたちで抗体を使うことに進んできました。

に対してではなく、エミル・フォン・ベーリ

今日はその血清療法から抗体医薬へというングに対してでありました。それはなぜなの100年の歴史をお話ししたいと思います。

か、いろいろな理由がありますが、エミル・

1960年代に免疫学の進歩は抗体の構造を微

フォン・ベーリングは主にジフテリアの抗毒に入り細にわたって明らかにしました（図２）。

素の研究をしました。彼はそのあとウマをジ

北里、ベーリングが破傷風やジフテリアの

フテリアの毒素で免疫し、毒素を中和するよ毒素に対して抗毒素を見つけてノーベル賞をうになったウマの血清を、ジフテリアにかかもらったころに、フランスのモナコの海洋研った子供に与えて子供の命を救いました。当究所にリシェという人がいました。モナコは時のヨーロッパの子供の死亡の原因の最も大海洋観光国で、秋口になってくると地中海できなものはジフテリアに感染することでした。

海水浴をしている人がクラゲに噛まれて足がジフテリアの毒素は心臓の筋肉を麻痺させま腫れる。何とかそれを治す方法はないかと、す。それで心臓麻痺を起こして、ジフテリア

モナコの王様はリシェに命令します。リシェに感染した子供が死にます。抗生物質のないが考えたことは、それは簡単なことだ。10年時代です。彼はジフテリアの毒素を中和する

ぐらい前に北里とベーリングはウマにジフテ
15

飼う場所がなかったということが、第13回のノーベル賞につながることになりました。
それではなぜ同じように毒素を注射したのに、一方は抗血清療法につながる抗毒素ができ、一方ではアナフィラキシーショックになったか。それはそれから50年近くを経て石坂公成、照子夫妻（当時デンバーの小児喘息研究所）によって、それはできてくる抗体の種
類が違うことによって防御に働くこともあれ
ば、アナフィラキシーを、アレルギーを起こ
図２ 抗体の構造

すこともある。アレルギーの原因となるIgEと言われる抗体を発見します。

リアの毒素や破傷風の毒素を注射し、抗血清細菌やウイルスを殺し、毒素を中和して体をつくり、それで治療をした。同じことで、を守る働きをするIgGの抗体と、病気を引き

クラゲやイソギンチャクの毒素を注射して抗起こすIgEの抗体とは何が違うかというと、血清をつくり、それを噛まれたところに打て

尻尾の部分が違う。たとえば同じ毒素を認識ば足は腫れない。しかしモナコの海洋研究所

する抗体であっても、これは破傷風の毒素ではウマを飼うような大きな場所はなかった。

あるとか、ジフテリアの毒素であるとか、あウマでもイヌでも同じことです。それは当然

るいはインフルエンザのウイルスであるとかそうです。ですからイヌでやろう。

いうことを認識するのはここの場所（Fab）

イヌにクラゲの毒素を注射しました。まずで認識する（図３）。先ほど抗体の遺伝子が少量の毒素を注射して免疫しておいたイヌに、再構成とか何とか言われましたが、それはこ２回目にたくさんの毒素を注射してもたぶん体は腫れないであろう。それで１カ月ぐらい
して注射をしました。そうすると何が起こったか。前もって少しの毒素を注射しておいた
犬は、すべてショックを起こして死にました。
何もしていない犬はちょっとぐらい大量のク
ラゲの毒素を注射しても体が腫れるぐらいで、別にショックを起こして死ぬこともありませんでした。
そこで彼が気づいたことは、免疫とは両刃の剣である。ジフテリアや破傷風の毒素を中和して病気を治すこともあれば、逆にショックを起こして殺してしまうこともある。守りに働く免疫が、逆にショックを起こさせる働きになった。prophylaxisに対する逆の言葉でanaphylaxis、アナフィラキシーショックという概念を確立します。免疫は両刃の剣である。アナフィラキシーショックの発見は
1913年の第13回のノーベル賞になります。
それはモナコの海洋研究所が小さくてウマを16

図３ IgGとIgE疹になる、消化管で起これば強烈な下痢をしたり、腹痛を起こしたりする消化管のアレルギーが起こってくることになります。
したがって抗体の種類に違いがある。抗体の尻尾の部分の違いを見分ける受容体がどの細胞の上にあるかということが、守る働きになったり、病気を起す働きになったり、免疫の二面性を決めることになるということが1960年代から70年代にかけて明
図４ 肥満細胞らかになりました。しかしなかなか難しいことは、40年前にすでに花粉

この部分（Fab）で起こります。そのあと抗症の、喘息の、蕁麻疹の原因はIgEであると体が生物学的活性を発揮してウイルスを殺しいうことはわかっています。そしてどうしてたり、毒素を中和したり、あるいはアレルギ

病気が起こるかということもわかっています。

ー反応を起こしたりするのはここの部分

しかしながらいまだにたくさんの人が花粉症（Fc）の違いにかかわってくる。ここの部分に悩みます。去年は一番花粉がたくさん飛ん（Fc）が違うことがいい働きをしたり、悪いだ。「どないしたらいいんや、早いこと何と働きをしたりする。ここの部分（Fc）がひかせい。理研のアレルギー研究所があるやな

っつく受容体がどの細胞の上にあるかといういか。そこにようけ金かけとるやないか。そことによって決まります。

こを何とかせい」ということになりました。

これはヒスタミンを大量に持っている肥満

それで私が言ったことは、40年前に、どう細胞と呼ばれる皮膚だとか肺とか消化管とか、して起こるかがわかっているんです。40年前

あるいは鼻だとかに大量にあるヒスタミンをにわかっていてもいまだにそれをうまくコン

大量に持つ細胞です（図４）。この細胞の表

トロールすることができない。体というのは面にはIgEと呼ばれる抗体をくっつける受容それほど複雑なものです。来年やれとかいう体があります。たとえば花粉が入ってきたとのはできないのです。40年かかっても、理屈きに、その花粉に対してIgEの抗体ができたはちゃんとわかっていてもなかなかできないら、あるいは先ほどのはクラゲの毒素をイヌ生命というのは、病気というのはそれほど難に免疫したときに、そのイヌではその毒素にしいことです。

対してIgEの抗体ができた。IgEの抗体はこいずれにしてもそういうふうにして抗体のの細胞の上にひっつく受容体ですから、この構造、そして違った種類の抗体がある。そし上にひっついてくる。もう一度毒素が入ってて守るほうと病気を起こすような抗体がある

きたら、この上で抗原抗体反応が起こる。そということは分かった。そうするとその次は、

うすると大量のヒスタミンが、それが引き金

そういう抗体はどうしてできてくるのか。なになって出てくる。体中でそれが起こったら、ぜイヌではIgEの抗体ができやすく、ウマで血管から全部水が出ていき、そしてショック

は毒素を中和するような抗体ができたのか。

を起こして死んでしまう。それが鼻や目で起花粉が体の中に入ってきたらIgEの抗体がなこったら、止めどもなくくしゃみが出て、鼻ぜできやすいのか。同じようにスギの花粉が水が出て、あるいは目が真っ赤になるという飛んでいてもアレルギーになる人とならない

いわゆる花粉症になる。皮膚で起これば蕁麻

人がなぜあるのか。そういう問いかけが出て
17

くるはずです。そうすると抗体はどうしてつくられるのかということがその次のターゲッ
トになってきました。
そして1968年にリンパ球には２種類ある。
Bリンパ球とTリンパ球がある（図５）。Bリ
ンパ球は抗体をつくる。しかしBリンパ球が抗体を作るためにはTリンパ球が存在しなけ
ればならない。ということは、Tリンパ球は何か物質を出して、そしてBリンパ球に抗体をつくれと指令しているに違いないというこ
図５ Tリンパ球とBリンパ球とになります。そこでわれわれが考えたことは、Tリンパ球から何か分子が出て、それがBリンパ球に働いて抗体をつくらせる。抗体というものがなかったら人間は１日として生きていくことができない。あるいは病気を起すこともありますが、ウイルス感染、細菌感
染、毒素から体を守るわけです。それは生命にとって必須のことです。その必須の現象にかかわる分子を見つけることは、たぶん非常にいい仕事になるだろう。
そこで1972年にわれわれは、Tリンパ球は何か分子を出している。そしてBリンパ球に抗体をつくれと指令している（図６）。その

図６

分子は何かということが、それからのわれわれの研究のターゲットになりました。そして1986年に、Bリンパ球に働いて抗体をつくらせる分子の一つが明らかになりました。その遺伝子が単離され、その構造が決定されました（図７）。そういうふうにして非常に微量な物質、100万個のTリンパ球が１ngと言われるぐらいのこの分子をつくります。１ng
は、１gの1000分の１のmgの1000分の１のμgの1000分の１ですから非常に微量なものです。
しかしその遺伝子が採られ、分子生物学の方法を使って大量の分子を試験管の中でつくることができるようになるといろいろなことが明らかになってきました。まず何が明らかになってきたか。この分子は長い間いろいろな研究室で世界のいろいろな場所でいろいろ

図７ I L−６の構造（出典：William Somerset al, The EMBO Journal, 16, 1997）

18

違った名前をつけて研究されてきた分子であることが明らかになってきました。いろいろな名前をつけて研究されてきたけれども、本きてきました。なぜネズミのお腹に油をうっ

体はみんなこの分子であったことが明らかにたら抗体産生細胞のがんができるのかというなった。

のが、彼の一つの研究の対象になりました。

たとえばplasmacytoma growth factorとは

そういうことがわかることは、抗体産生細胞

どういうことかというと、1960年代にわれのがんはどうしてできるのか、ミエローマはわれが免疫学の研究を始めたときの免疫学のどうしてできるのかということにつながりま

中心課題は抗体の構造を明らかにすることです。

した。北里、ベーリングは抗毒素を発見し、ネズミのお腹の中に油をうつわけですから、抗体がわかり、IgGとIgEの抗体があること

ものすごく強い炎症が起こります。そして肉がわかり、抗体はどういう構造をしているか芽腫ができます。その肉芽腫の中から抗体産というのが1950年、60年代の免疫学の中心

生細胞のがんができてきます。それを調べて課題でした。抗体の構造を研究する材料はとみるとその肉芽腫、炎症の場所からは非常にいうと、抗体をつくる細胞、リンパ球ががん

大量の抗体産生細胞を増殖させるになって増え、そして非常に単一な抗体分子

plasmacytoma growth factorという分子が出を大量につくっている多発性骨髄腫という患ていることが明らかになりました。その分子者の血清でした。そこには大量のIgGとか、は何なのかというのが、それから延々と追い

抗体産生細胞ががんになっているから大量の求められました。そしてその構造が明らかに抗体をつくります。その血清から抗体を分離なりました。それはわれわれが抗体をつくらし、その構造を研究するのが当時の免疫学のせる分子として採ってきたIL−６の遺伝子の研究でした。

構造がわかってから１年後でした。それはネ

そうすると多発性骨髄腫というがんになっズミのIL−６であるということでした。といた患者を待つことになります。これはだいた

うことは、お腹に油をうつ、炎症を起こさせい年のいった人に起こってきますが、どこかる。そうするとそこで大量のIL−６がたぶんに多発性骨髄腫、ミエローマになっている人

つくられる。それがミエローマ、プラズマサがいないか。骨髄腫の患者があそこの病院にイトーマを起こしてくるのだろうということいるとなると飛んで行って血をもらってくる。

になります。事実人間の多発性骨髄腫の患者

血を抜くというのは、γグロブリンが非常にの骨髄では非常に大量のIL−６がつくられる

増えますから、血液の粘度が上がって詰まりということがわかりました。

やすくなりますから、抜いて入れ換えるのは

hepatocyte stimulating factorという名前治療法です。しかし何か人の不幸を待っていでも研究されていました。われわれが病気にるような感じがあります。

なって医者に行くと、医者が最初に測るのはわれわれもそうやって血を抜いてやってい血沈やCRPです。血沈が非常に早いとか、たのですが、そうすると研究者の願いは、何

CRPの値が高いということになると何かある。

とか自由自在にネズミに、実験動物に抗体産

どこかに何か炎症があるか、がんがあるか。

生細胞のがんをつくることができないか。当何かいいことでないことがどこかで起こって然それは考えられることです。それに成功しいるということでわれわれは詳しく調べるこ

たのがアメリカ癌研究所のマイケル・ポッタとになります。

ーという人でした。彼がやったことは非常に昔、私は大学を卒業してすぐに医者になり、単純なことで、白いネズミのお腹にパラフィ

日曜日とかにどこかの診療所でアルバイトすンオイルをうつことにした。油をネズミのおるときに、しんどいから注射してくださいと腹にうっていますと、半年から１年たつと非か点滴してくださいとか、たくさん患者が来常に高率に抗体産生細胞のがんがお腹からでるけれど、何でもないとしていたら重要な病
19

気を見落とす危険がある。そのときに血沈をいうのは、ヒポクラテスは、「病気とは血の測ってみて非常に早かったら、これはちゃん

濁りである」と記載しています。血の濁りととフォローしなければいけないという一つのいうのは血液中に急性期蛋白が増えることで証拠になります。

す。CRPが増える、フィブリノーゲンが増え血沈が早くなる、CRPが高くなるというこ

る、アミロイド蛋白が増える。そういう急性とは炎症のある場所、あるいはがんの場所か

期蛋白が増えることを、彼は血の濁りと表し

ら何か分子が出て、それが肝臓の細胞に働く。

ました。病気とは血の濁りである。

肝臓の細胞は常にアルブミンをつくっていましたがってそれを引き起こすhepatocyte

すが、アルブミンをつくるのをやめて急性期

stimulating factorは非常に重要なものだとい蛋白と呼ばれる一連の蛋白をつくれという指うことになります。それはいろいろ研究が続令を出します。それらはCRPであったり、血けられました。そしてそれもやはりIL−６が沈を早くさせるフィブリノーゲンであったり、わかったときに、それを研究していた人は、アミロイド蛋白であったり、ハプトグロビン、

どうも同じようなものらしいということで、

ヘモペキシンといったような一群の蛋白質を

抗体をくれとか、IL−６をくれということで、肝臓はつくり始めます。アルブミンをつくる

hepatocyte stimulating factorはIL−６であのをやめてそういうものをつくります。

ることが明らかになりました。ということは、したがって炎症が長引く、がんができてく

IL−６はそういう急性期反応を引き起こす分ると、別にアルブミンが失われるわけではな子である。医者がCRPや血沈を測り、何か悪いのに低アルブミン血症で栄養状態が悪くない部分があると考えていたのは、IL−６を測ります。そういうことを引き起こしている分っていたことであることが明らかになりまし

子、炎症の場所あるいはがんの場所から出てた。

肝臓に働き、そういうことを引き起こしていということは、IL−６は抗体をつくらせる

る分子は何かというのが、その当時、70年代

分子として見つかってきたけれど、これは病から80年代の研究の一つの対象でした。それ

気と非常に深い関連があるということになりに対してhepatocyte stimulating factor、肝ました。事実IL−６の遺伝子を受精卵に入れ

臓細胞の刺激因子という名前をつけて研究さたネズミをつくり、IL−６が非常に大量に出れていました。それが非常に重要なことだとるようになると、このように脾臓が腫れ、リンパ節が腫れ、そして抗体産生細胞が大量に増えてくるネズミができます（図８）。白い種類のネズ
ミの遺伝的背景に入れ換えますと、典型的な抗体産生細胞のがんができてくることになります。それは昔マイケル・ポッターがお腹に油を打って抗体産生細胞のがんができたことは、IL−６を増やしてい
たんだということの証明になりました。現在ではIL−６の遺伝子を放り込んである種の遺伝的な背景のネズミに、自由自在に抗体産生細胞のがんをつくる、どんどんと

図８ I L−６トランスゲニックマウス

20

がんをつくってくるネズミをつくることができるようになりました。それが使増やす本体かということになりました。しかわれています。

しながらそうでもないということがわかってヒトの抗体産生細胞のがん、多発性骨髄腫

きた。赤血球が減るような状態になると腎臓という病気は抗体産生細胞のがんであるにかでエリスロポエチンがたくさんつくられ、そかわらず、抗体産生細胞がたくさんある扁桃

して赤血球を増やすようにします。ところが腺とかリンパ節からできてこない。それは骨血小板が減るような病気、血小板に対する抗髄の中からできてきて、そして骨を溶かしま体ができて、血小板が壊れていくような病気、す。そこはIL−６が非常に大量にある場所、そして出血が起こってくる病気がありますが、血液をどんどんつくってくる場所です。血液

そのときにはIL−６は別に増えない。というをつくることにもIL−６は非常に重要な分子

ことは、IL−６は血小板を増やす生理的な分です。したがって抗体産生細胞のがんはIL−子ではないということがわかりました。その６が非常に大量にある骨髄の中からできてきあと血小板は肝臓でつくられるトロンボポエ

ます。そして骨を溶かします。IL−６は骨をチンという分子で増えることが明らかになり溶かす分子です。それはあとからリウマチ病ました。肝硬変とか肝臓が悪くなると血小板のところで話をしますが、多発性骨髄腫は抗が減ってくるというのは、そういうことによ体産生細胞がたくさんあるリンパ節や扁桃腺ります。

からなぜできなくて、骨髄からできてきて骨IL−６の遺伝子のないネズミをつくります

を溶かす病気なのかということの説明もつきと、ウイルスを感染させても抗体の産生が非ます。

常に悪くなる。ウイルスに対する抗体の産生

それでIL−６の遺伝子を放り込み、抗体産が悪くなる。あるいはテルペン油を筋注して生細胞のがんができるネズミをつくります。

強烈な炎症を起こさせても急性期反応があまそのネズミを詳細に解析してみると、骨髄にり起こらなくなることがわかりました。IL−

非常にたくさん、多核な細胞が増えてくる。

６はたしかに抗体を作らせる分子であるととこれは何かというと、血小板をつくる細胞でもに、急性期反応を起こさせる分子でもあるす。その当時1980年代の後半、もうすでにし、抗体産生細胞をがんにする分子でもある

赤血球をつくらせるためにはエリスロポエチということが明らかになってきました。

ン、白血球をつくらせるためにはG−CSFとそうするとその次は、どういうふうにしていうサイトカインが必要であることがわかっ

そういういろいろな作用を発揮するのか。そていました。しかし血小板をつくらせる分子のためにはまずIL−６を受け付ける細胞の表は明らかになっていませんでした。血小板も面上の受容体はどういう構造をしているのか

非常に大事で、がんの化学療法をやると白血がわからなければなりません。1988年にい球も減るけれど、血小板も減ります。血小板

ろいろなサイトカインの先頭を切ってIL−６

はだいたい二、三十万の値をわれわれはみんの受容体の構造を明らかにしました。そのあなもっていますが、それが数万とか１万を切とIL−６の受容体を取りましたという論文をる状態に落ちてくると必ずどこかから大きなNature

出血が起こります。それが脳で起こると致命もユニークなことはないと切られてしまいま

的になります。したがって白血病の化学療法した。しかしとかをやる場合には血小板輸液を常にしなけました。

ればならない。

に出したら、そのときには別に何Scienceはそれを受け付け

ところがおもしろいことが89年、90年に血小板を増やすものはないか。そうすると見つかってきます。ほとんどすべてのサイト

IL−６の遺伝子を放り込んだネズミは血小板

カイン、先ほど言ったエリスロポエチンもイがものすごく増えてくる。IL−６が血小板をンターフェロンもIL−２といわれる分子も、
21そういう分子の受容体の構造が同じ方法を使信号も非常に共通でよく似ています。IL−６って次々と明らかになります。そうすると、の信号が過剰に伝わることによって抑える分

それらは全部非常によく似た構造をしている。

子がたくさんできてくる。そうするとそれはサイトカイン、インターロイキン、インター成長ホルモンの信号も抑えてしまうというこ

フェロン、それと造血因子、そういうもののとがたぶんあるのだろう。だからIL−６が過受容体は非常によく似た構造をして一つのフ剰に出てあの病気が起こってくるわけですが、ァミリーをつくっていることが明らかになりそうすると成長ホルモンの信号まで抑えてしました。これはアメリカのジェネンテックのまう。だから成長が止まってしまう。ところ

グループが、成長ホルモンの受容体の構造をがIL−６の信号が過剰に伝わらないように抗明らかにした

体で抑えてやったら、成長ホルモンの信号がScienceの表紙の図です（図９）。

伝わるようになって身長も伸びてくるということが解釈できるのではないだろうかと考えています。
赤血球を増やすエリスロポエチンも受容体はよく似た構造をしています。同じような信号系を使います。細胞の中へシグナルを伝える。そして抑える仕組みがあります。それで同じ抑える仕組みを使います。そうすると
IL−６が過剰に入ったら、エリスロポエチンの赤血球を増やす信号も伝わらなくなります。
それが慢性炎症とか、たとえばリウマチで、あるいはがんで貧血が非常に強くなってくることの一つの説明になるのではないか。リウマ

図９ 成長ホルモンの受容体構造（出典：Science）

チ様関節炎の人は貧血になります。ところが
IL−６の受容体をブロックする抗体をやりま

ここで一番最初の写真を思い出してほしい

すと、貧血は急速に改善します。そういうシのです。IL−６の受容体に対する抗体を与えグナルがレセプター（受容体）からどう伝わたら、身長がまったく伸びなくなっていた子

るか。そのシグナルがどういうふうに抑えら供は急速に身長が増えるようになりました。

れて適正なシグナルになるようにされている

IL−６の信号をブロックしたら身長が急速にか。体の仕組みから明らかになってきました。

増えました。このあとでお話ししますが、どうしてIL−６の信号は細胞内へ伝わるか、あるいはIL−６の信号が過剰に伝わったら、それは自分を抑える分子もつくる。そういうことが次々と明らかになりました。そこで信号を抑える分子、たとえばIL−６の信号が非常に過剰に伝わったら、そうすると自分自身を抑える、自分の信号を抑える分子ができてくる（図10）。
この分子は共通であって、先ほどの成長ホ
ルモンの受容体の構造と、IL−６の受容体の構造とはファミリーでよく似ています。中の22

図10 サイトカインの信号を抑える仕組み

そういうふうに抑える仕組みがあっても非出たことがこういう炎症症状を起こしている

常に大量にこういう分子が出続けますと病気ことがわかりました。IL−６が異常に出るこになります。これは80年代にわれわれが最初とによっていろいろ病気が起こってくることに見つけた病気です。カルディアックミクソ

がわかりました。そうするとIL−６の信号をーマ（心房内粘液腫）という病気です（図ブロックしてやればこういう病気の治療にな11）。心臓の心房の中に良性の腫瘍ができまるのではないかとわれわれは考えました。

す。粘液腫です。したがってこれは粘液の部

IL−６の受容体に対する抗体をつくる（図分で、これが細胞ですが、これは細胞をIL−12）。そしてそれで治療をする。それは100６に対する抗体で染めているわけで、強く黒年前の抗血清療法からつながってくる考え方

く染まっているのというのは、この細胞が大です。しかし10年前、15年前、1990年ぐら

量のIL−６をつくっているということを見ついの日本の薬をつくるところ、あるいは医者けたわけです。

の常識からしてみたら15万（分子量）の蛋白を薬として与えるということは理解されませんでした。薬というのは低分子の化合物だ。
そんな抗体みたいなものを与えて治療をするとはどういうことか。1990年代の初めではまだそういう感じでした。
しかしわれわれはそれに対する抗体をつくりました。まず抗体そのままで、もしヒトのIL−６の受容体に対する抗体をつくれば、それはほかの動物でつくるわけですから、たとえばネズミでつくれば、それは異種の蛋白になりますから、ウマのジフテリアの抗血清療

図11 心房内粘液腫法と同じことになります。しかしこの10年、20年の進歩はそれをそういうことではなし

心房内粘液腫という病気は内科の教科書に書いてありますが、心臓の心房内に粘液腫がに、ヒトのかたちに変えることができるという方法ができました。

できる。急速に大きくなる場合もある。そう北里の血清療法からモノクローナル抗体をすると血流を阻害する。したがって手術で取つくるという技術ができた。そしてその抗体り去らなければならない。しかしながら興味をヒト型化するという抗体工学技術ができまあることは、心房内粘液、心臓の中に良性の腫瘍ができるのに、患者は非常に強い炎症症状を呈する。関節が腫れて痛くなる人もある。
熱も出る、貧血にもなる。CRPや血沈が早くなる。なぜかわからない。しかし手術でこの粘液腫を取り去ってしまったらすべての症状は消失する。原因はわからないというのが、その当時の内科の教科書の記載でした。
これをIL−６に対する抗体で染めてみると、
この腫瘍は非常に大量のIL−６をつくっているということがわかる。そうするとIL−６のいろいろな作用から、IL−６が非常に大量に

図12 I L−６受容体抗体による治療コンセプト

23

図13

した。そして2000年初めから世界初のヒト

ルで免疫すれば、これはヒトの抗体をつくり型抗体医薬品が発売されるようになりました

ます。そして牛乳の中に大量の抗体ができて（図13）。

きます。それを精製してヒトに与えればいい。

さらに進んでその先を考えてみると、1950年代後半、60年代からペニシリンがつたぶん21世紀の抗生物質はこういう抗体に変わっていくだろうと考えられています。

くられ、ストレプトマイシンがつくられ、そがんに対して、あるいはこれからお話しす

してたくさんの抗生物質がつくられ、細菌感るリウマチとか、そういう炎症性疾患に対し染症は克服されたと考えられました。しかして抗体医薬が次々とつくられるようになってながら抗生物質に耐性の菌が次々と出てくるきました。たとえばCD20という分子に対すようになりました。MRSAを始めとして緑る抗体は、Bリンパ球の上にある分子です。

膿菌も、ほとんど抗生物質の効かない菌がた

それに対する抗体はBリンパ球の白血病ある

くさん出てくるようになりました。抗生物質

いはリンパ肉腫で、これはアメリカの高齢者を新しく変えていっても、またそれに抵抗性に非常に多いい病気ですが、それに対する抗の菌ができてきます。やはり一番特異的で、体医薬はブロックバスター（大型医薬品）にしかも効果を発揮するのは抗体です。そうすなりました。それからたぶんご存じかと思いるとそういう細菌に対する抗体をつくり、そますが、乳がんの細胞の表面にある抗原に対れを与えるというのがたぶん21世紀の感染症して働くハーセプチンという抗体がつくられに対する抗生物質に替わる治療法になってく

ました。

るだろう。

それからアバスチンは血管を増生させる、細菌やウイルスに対する抗体は一つの抗原

血管をどんどんつくっていくことを起こさせ決定基に対する抗体だけではなしに、いろいる分子に対する抗体です。がんはどんどん増ろな抗体が混じっているほうが有利です。大

えていきますから血液を大量に要求します。

量の抗体をつくるためにどうするか。ウシのしたがってがんの周囲にはたくさんの血管が抗体をつくらせる遺伝子、染色体全部をヒト

できてきます。肝臓のエコーで見て何か異常の染色体と入れ換えたウシがつくられました。

なものがある。それはがんかどうか。それはそれでBSEが心配とか何とか言っているプリ

周辺にたくさんの血管がどんどん集まってきオンの遺伝子は消してしまう。そして抗体のているかどうかで、がんかどうかはだいたい

遺伝子の載っている染色体は全部ヒトに替え見当がつきます。そうすると血管を増生させる。そういうウシがつくられてきました。こる、増やすことを防げば、がんの治療になるのウシをたとえば緑膿菌で免疫すれば、肺炎はずです。そういうふうにしてつくられたア球菌で免疫すれば、インフルエンザのウイス

バスチンという抗体は、がんに対する有効な24

たヒトの受容体に対するネズミの抗体のここの部分だけを残す。
そしてあとをヒトのIgGに替える。さらにもっと進めて、ほんのわずかのアミノ酸だけをネズ
ミのものを残し、あとを全部ヒトに替える。そうするとこれはヒトの抗体と同じことで、しかもヒトの受容体に結合していきますから効果を発揮することになります。これは遺伝子の上でつくり、そして培養細胞の中で
図14 ヒト型化 I L−６受容体抗体増やす。こういうふうにして順番にスケールアップして現在１

治療薬になるだろうと思われています。

万リットル、10トンタンクで培養して、IL−

それからリウマチに最初に使われたのはレ６の受容体に対する抗体がつくられています。

ミケードという炎症を起こさせるTNFといこれは中外ロシュでやられていますが、宇都う分子に対する抗体です。これも世界中でど宮工場にはこの10トンタンクが８基つくられれだけたくさん売られているかということは、ました（図15）。

どれだけ効果を発揮しているか。病気に貢献

この抗体は共通名がトシリズマブ、商品名しているかということですが、年間数千億円

はアクテムラという名前で出ています。キャの売上になっています。このTNFの抗体をッスルマン病というまれな病気に対しては、つくったニューヨーク大学のビルチェックとその病気にだけ限るということで、昨年からいう教授は私の友達ですが、彼は最近それのマーケットで治療に使われています。リウマ

特許料の一部ということで120ミリオンをニ

チ様関節炎と、先ほど述べた若年性特発性関ューヨーク大学に寄付して研究所を一つつく節症に対しては、日本ではフェーズⅢのトラりました。どれだけ多く売れているか、役立イアルが去年終わり、現在厚労省に申請審査っているかということの証拠です。

されています。世界ではロシュによって41カ

そういうふうにして抗体医薬は次々とつく国で、いま4000人の人を対象にした最後のられています。それぞれのがんにそれぞれ特フェーズⅢがたぶん今年中に終わることにな

有な分子に対する抗体をつくれば、そのがん細胞だけを基本的にやっつけるはずです。そうするとほかの体のほかのことに影響を及ぼさずにがんを殺すことができます。それは100年前の抗血清療法が新しいモノクローナ
ル抗体をつくる、それをヒト型化する抗体工学の進歩を経て、いま抗体医薬として薬の大きな部分を占めるようになってきました。たぶんこれからもがんに対して最もよく使われるだろうということです。
これはわれわれのIL−６の受容体に対する抗体の模式図ですが（図14）、最初につくっ

図15 I L−６受容体抗体の製造タンク25

っています。

病も調べてみたら同じようにヒトヘルペスウ

キャッスルマン病は累累とリンパ節が腫れ

イルス８型が活性化している。ヒトヘルペス

ます。そして高い熱を出し、栄養状態が悪く

ウイルス８型がウイルスのIL−６をつくる。

なり、γグロブリンが増え、血沈やCRPは天ウイルスのIL−６はヒトのIL−６の受容体にを突くほど高くなり、毎日高い熱を出す。累は結合しないけれど、その信号を伝える分子

累とリンパ節が腫れていますからどこをとっに結合し、ヒトのIL−６を大量につくらせる。

ても具合が悪い。治療法としては大量のステ

そういうことがわかってきました。

ロイドホルモンをやるしかないという病気でそこでヒト型化したIL−６受容体抗体が10す。なぜそれが起こるか。リンパ節を見てみ年前に最初のこの患者に与えられました。20

るとたくさんの抗体産生細胞がぎっしりと浸代の男性です。毎日高い熱を出していました。

潤しています。そのリンパ節をとって染めて解熱剤でしか熱は下がらない。CRPや血沈がみると胚中心と呼ばれるところがIL−６に対天を突くほど高くなり、貧血になります。そする抗体で非常に強く染まる。侵されているれでこの抗体が大阪大学の倫理委員会を通しリンパ節は大量のIL−６をつくっている。患て審査を経て与えられました。そうするとま者の血清でもIL−６の値が非常に高い。そうったく熱が出なくなりました。血沈やCRPはいうことを真ん中に置いたら、いま言ったよ

ゼロに落ちました。貧血は改善しました。腫うな貧血になる。熱が出る。血沈が高い。

れていたリンパ節は消失しました。

CRPが高くなる。痩せてくる。γグロブリン

これは非常にまれな病気ですから、30例の血症を呈するというような症状は全部説明がこの病気に対して治療実験が行われました

つきます。

（図16）。CRP（C反応性蛋白）はゼロに落ち

なぜそういう病気になるか。わかってきたました。アミロイド蛋白もゼロになりました。

ことは、ヒトヘルペスウイルス８型が関わる

アミロイド沈着症があったのも消えました。

ということです。エイズの患者ではカポジ肉

貧血が改善しました。アルブミンも、栄養状腫という特殊な血管のがんができます。カポ

態も改善しました。IgGは正常状態に落ちまジ肉腫からは新しいヘルペスウイルス、ヒト

した。すべての患者でよくなりました。現在

ヘルペスウイルス８型が見つかりました。ヘ

この抗体はこの病気に限って使われています。

ルペスウイルスとは、熱の花といわれるのはそれでリウマチ様関節炎です。1986年に単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス１

IL−６の遺伝子が単離されたときに、すでに型です。それから帯状疱疹を起こすヘルペス

われわれはリウマチの関節の滑膜からは大量

ウイルス、それからエプスタイン・バーウイルスと、順番にヒトのヘルペスウイルスは７型まで見つかっています。
新しい８型がエイズのカポジ肉腫の患者の場所から見つかりました。
このヘルペスウイルス８型はヒトのIL−６とよく似たウイルスのIL−６の遺伝子を持ちます。ウイルスのIL−６をつくります。それは血管を増生しま
すし、そういうことからエイズの患者のカポジ肉腫はヒトヘルペスウイルス８型がそういうものをつくらせることによって起こります。キャッスルマン
26

図16 キャッスルマン病の治療実験結果

のIL−６がつくられていることを見出していいます。

ました。そしてIL−６の生理的、病理的作用

これは（B）同じような関節炎を起こさせを考えに入れれば、リウマチの症状もみんなる実験操作をしているわけです。遺伝的なバ説明がつきます。だからといってリウマチにックグラウンドも同じです。しかしまったくこの因子がかかわっているかどうかは、それ

関節炎は起こっていません。このネズミ（A）

だけではわかりません。これは動物でリウマとこのネズミ（B）は何が違うか。このネズチによく似た炎症、関節炎を起こさせたもの

ミ（B）はIL−６の遺伝子をなくしたネズミです（図17）。これは（C）正常の関節で、です。こういう関節炎をこの実験の操作で起赤いのは軟骨で、関節腔が保たれて正常な関こしてくるというのは、最終的にIL−６が働節です。この関節炎を起こさせると（A）炎いているからであるということが証明されま症細胞が浸潤し、軟骨は全部破壊され、関節す。

腔がなくなるという強烈な関節炎を起こしてそこでこれは８年前の、最初の60歳の女性に対して与えられた例です。この人は10年来
リウマチ様関節炎を患っています。どの薬も効かない。ステロイドホルモンしか効かない。
しかし骨粗鬆症を起こしていて、腰椎に圧迫骨折がある。それでは使えないということでこの患者に最初に与えられました。それでCRPがゼロに落ちました。フィブリノーゲンも減少しました。朝のこわばりも、関節の腫脹も痛みも軽減しました。それで８年経っていますが、いまはもう正常に自転車で買い物にスーパーマーケットへ行くと言っています。
これはフェーズⅡのトライアルのときの、先ほど150億円寄付したという抗TNF抗体と、その効果を比較したもので（図18）、ACR20とはアメリカリウマチ学会の改善度20％、50％、70％です。50％とはほとんど症状が消える。この抗体の効果は抗TNF抗体とほとんど変わらないか、よい効果を与える。これは去年終わった500人を対象にしたフェー

図17 ネズミの実験的関節炎

図18 抗 I L−６受容体抗体のフェーズⅡトライアル27

これは先ほどの若年性リウマチ様関節炎で、
横浜市立大学の小児科で最初に行われた15例の患者のフェーズⅠ/Ⅱですが、熱のエピソードが全部消えます。それからお医者さんの
アセスメントが改善します。ゼロになります。
CRPとか、血沈とか、貧血とか、血小板とか、
アルブミンとか、全部正常になります。ここに英語で書いてあるのは、アメリカのニューヨークの10歳の子供です。３年前ですが、ア
メリカではその当時、FDAは子供に与える
図19 抗体のフェーズⅢトライアルの結果ことを承認していませんでした。それでこの子供はロンドンで行われている臨床実験に参ズⅢのトライアルで（図19）、ACR20が約加するためにロンドンへ行きました。その父

90％になっている。ACR50が70％です。い親の手紙ですが、ベッドからの上り下りもき

ままでどの生物製剤も抗リウマチ薬も、つかったのが、この治療をしたロンドンでは

ACR20改善度が90％に達する、あるいはミュージアムやシアターを楽しんだと書いてACR50が70％に達するという薬はいままであります。できるだけ早くアメリカでもできになかったわけで、非常にドラマティックなるように働きかけてほしいというのがこの手効果を発揮します。骨の破壊の進行も止めま

紙でした。

す。

抗TNF抗体は大人のリウマチ様関節炎にこれはほかの抗リウマチ薬は何を使ってもは効果があります。ところがこの病気にはまよろしいという患者の１年後で、このようにったく効きません。したがって、この抗体とどんどんと関節の破壊が進んでいきます。こ抗TNF抗体は作用のメカニズムがまったくれはこの抗体を使ったもので、骨の破壊は止違うということです。何か根本的なところでまります。これも同じことでコントロールを修復している。リウマチの患者もIL−６の値

見てもらったら骨の破壊が進んでいきます。

が下がってくる。そこで何が違うか。どこにところがこの抗体を使ったほうはほとんど進

IL−６は働くのか。IL−６はどういう役割をみません。骨の関節の破壊を止めます。した

しているのかが、今年になって話題になり始がって発症してからすぐに、早く使えばまっめました。

たく正常に治るだろうということが予測されTリンパ球のうちでTH17というリウマチます。関節の骨の破壊を止めた例は些少です。

とか、そういう自己免疫疾患を起こすことにそれを数値化したものがこれです。

関係するTリンパ球と、そういうことを抑え興味あることは、これはIL−６そのものをるTリンパ球がある。IL−６はこの病気を起中和する抗体ではなしに、IL−６の信号を伝こすTリンパ球をどんどん増やす。そして抑える受容体を塞ぎ、信号をブロックしていまえるTリンパ球はなくしてしまうという可能す。ところが患者の血清中に増えていたIL−性があることが明らかになりました。そうす

６の量もどんどんと減っていきます。というるとわれわれのIL−６の信号を伝えなくしたことはこういう病気になるときに何か免疫系ということは、病気を起こすTリンパ球をつが異常になっている。そしてIL−６が異常にくらなくし、そして病気を抑えるTリンパ球

出るようになっている。IL−６の信号を抑えを増やすことにつながっているのではないか

ることによって、その異常を修復してきていということになります。そうするとどうしてることを表します。

この抗体が効いたか。それともう一つ元へ戻28

図20 TH17とI L−６って、どうして病気になってくるのかということがわかることになります。
これは病気を抑えるTリンパ球です（図20）。
それがIL−６を加えることによってほとんど消えてしまう。IL−６は病気を抑えるTリン
パ球をなくしてしまっている。逆に抗体を与えることによって、そのTリンパ球が増えてくるということがわかってきました。これからわれわれがやっていくことは、どういう仕組みで調節しているTリンパ球の働きをIL−
６は抑えてしまうのか。どうしてTH17という病気を起こすリンパ球を増やしてくるのか、
病気の治療前と治療後でそれが変わるかということを明らかにしていくことになります。
時間になりましたので、これで終わります
が、このようにしてわれわれの抗体をつくらせる分子の研究は、35年を経て多くの人に使われる抗体医薬としての開発につながりました。さらにそれを通して今度はその抗体がどうして効くのかというメカニズムの研究は、
どうしてそういう病気が起こるのかという問題の解決につながっていくことになるだろうと思います。
29