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70 巻 6 号 2024［臨床検査アップデート］ 195

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臨床検査アップデート 96

遺伝性網膜ジストロフィ遺伝子検査と遺伝カウンセリング
Genetic testing and counseling for inherited retinal dystrophy
まえ前だあ き こ

田亜希子

Akiko MAEDA

疾病負担が大きな疾患であったが、2017 年に米国はじめにで RPE65 関連網膜症に対し遺伝子治療が承認された。2023 年 8 月には日本でも保険収載され、日本われわれは環境情報の多くを視覚から得ている。

は世界で 40 番目に承認された国になり、不治の病

視覚により、明暗や色、動き、距離などを認知し、であった IRD にはじめての治療法を持つことがで景色や文字、会話をしている相手の表情などを判断きた。RPE65 遺伝子治療（ルクスターナ ）と同時に、している。それゆえに、視覚はわれわれにとって大IRD 遺伝学的検査 PrismGuide

切な知覚であり、視覚障害がわれわれの生き方に甚ムが保険収載されている。本稿では PrismGuide

大な影響を与えることは明らかである。遺伝性網膜IRD パネルシステムについて解説する。

®

TM

IRD パネルシステ
TMジストロフィ（Inherited retinal dystrophy, IRD）は

Ⅰ. IRD原因遺伝子

視覚にとって重要な遺伝子に変化が起こることにより発症する疾患群で、代表疾患は網膜色素変性（Reti-IRD 原因遺伝子は 300 遺伝子以上、RP では 80 遺nitis Pigmentosa, RP）である。RP では網膜視細胞。それぞれが変性・消失することにより、患者は夜盲、視野狭窄、伝子以上あることが報告されている

色覚異常、視力低下などの症状を呈する（図 1）。日の原因遺伝子が決まった疾患を引き起こすわけでは本における失明原因疾患の 2 位であり 、難病に指なく、例えば RHO 遺伝子は常染色体顕性遺伝形式定されている。これまで治療法がなく、心理的にもを示す RP、常染色体潜性遺伝形式を示す RP、常染

1）

2, 3）

図 1 網膜色素変性（RP）患者にみられる視野障害
左：健常人での見え方。右：RPでは求心性視野狭窄がみられることが多い。
神戸市立神戸アイセンター病院〠650 - 0047 兵庫県神戸市中央区港島南町 2 - 1 - 8

Kobe City Eye Hospital(2-1- 8 Minatojimaminamimati, Chuo-ku, Kobe, Hyogo, 650-0047 Japan)（ 23 ）

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色体顕性遺伝形式を示す先天性停止性夜盲の疾患原vitro diagnostics, IVD）として保険適用を目指すこ因になっている。また、RHO 遺伝子の病的バリアとになった。

ントによる常染色体顕性遺伝形式を示す RP におい

Ⅲ. 遺伝カウンセリングても、変異の位置により軽症または重症の臨床症状を呈することが知られている 。RHO 遺伝子が原4）因遺伝子と判明しただけでは臨床有用性としては十原因遺伝子を同定することは治療情報の収集や、分ではなく、多分野からの解釈が必要になっている。

遺伝形式を判断するために有用な情報となる。一方

さらに、RP と診断された場合には 80 以上の原因遺で、遺伝子解析に伴い、①遺伝子は家族で共有する伝子が存在し、臨床診断から原因遺伝子を決定するものであるため、解析結果が本人以外の家族に影響ことは不可能である。このように、IRD 原因遺伝子を与えることがある、②解析結果の家族内での取りの疾患への影響は複雑であり、遺伝子バリアントの扱いに困難が生じる可能性がある、③予期せぬ結果正確な検出だけでなく、検出バリアントの正しい解（二次的所見）を得る可能性があるなどのデメリッ釈が必要である。

ト・懸念が想定される。検査のメリットとデメリッ
トについて遺伝子解析を実施する前に知っておき、Ⅱ. 検査システムの構築

患者自身が遺伝子解析をするのか、しないのかを決定することが重要である。また、遺伝の仕組みを理

米国では 2012 年に、米国眼科学会から遺伝性眼解すること、家系情報から遺伝形式を予測しておく疾患の中でも IRD における遺伝学的検査を推奨すことが原因遺伝子を決定するために必要な情報となる発表があり 、IRD 遺伝学的検査が日常診療としる。これら遺伝に関する相談の場が遺伝カウンセリて行われるようになった。日本では研究としての遺ングである。遺伝子解析時に遺伝カウンセリングを伝子解析は高いレベルで行われていたものの、臨床実施することは日本医学会の「医療における遺伝学検査としての運用はされていなかった。IRD 治療開的検査・診断に関するガイドライン」にもその必要発が進み、治療には原因遺伝子同定が必要なことや、性が明記されている 。実際に、視覚障害の疾病負遺伝形式を解釈するために病的バリアント情報が必

担は患者にとって大きく、遺伝について相談したい、要なことから、遺伝学的検査の必要性が高まったという遺伝カウンセリングへのニーズが高い。しか（図 2）。さらに、患者意識調査においても治療に関しながら、IRD における遺伝カウンセリングは国内する情報を得ることや、遺伝形式を知りたいというではほとんど実施されてこなかった。

5）

7）

ニーズが高いことがわかり 、保険診療下における
6）

Ⅳ. ロービジョンケア

遺伝学的検査の提供が検討されるようになった。多くの遺伝子を同時に解析するがん医療における遺伝子パネル検査と技術的に類似することから、がん遺がん医療では遺伝子パネル検査が実装されてお伝子パネル検査と同様な道のりで、体外診断薬（inり、遺伝学的検査の結果に基づいた医療が提供され経過

網膜変性初期（視細胞変性なし）

網膜変性中期

網膜変性後期（視細胞変性進行中）（視細胞欠失）遺伝子治療

網膜変性末期（二次ニューロン変性）

視細胞&RPE移植

薬物療法（遺伝子特異的）／神経保護
RPE移植

視細胞移植

光遺伝学治療
人工網膜

原因遺伝子同定が必要
図 2 IRD における治療の考え方
疾患の進行度にあわせて治療を選択していくことが見込まれている。特に、疾患初期には治療に原因遺伝子の同定が必要なものが含まれる。

（ 24 ）

197ている。遺伝子変化に応じた分子治療薬を用いた治活訓練、視覚障害者手帳などの相談が実施されてい療が行われているものの、実際に薬剤投与を受けるる。現状では患者の困りごとに対応してロービジョことができた患者は、遺伝学的検査実施者全体のンケアが提供されている。原因遺伝子や病的バリア

8.1％と報告されている 。現状では遺伝学的検査がントから予想される疾患予後を鑑みたロービジョン治療実施に繋がる症例は多くないため、患者が置かケア実施には至っていない。

8）

れた状況に適応するためのサポートとして、遺伝カウンセリングを含む投薬以外の医療提供の重要性が
9）指摘されている 。遺伝学的検査を希望する IRD 患者の中には、重度の視機能障害を伴うものも少なくⅤ. 先進医療「遺伝性網膜ジストロフィにおける遺伝子検査と遺伝カウンセリング」の実施と薬事承認なく、遺伝カウンセリングの中で、将来の視機能やがんパネル検査をモデルに、IRD 遺伝学的検査に生活についての相談を含むロービジョンケアの必要性が明らかになることが多い 。

おいても検査前・検査後の遺伝カウンセリング、解10）

ロービジョンケアとは、ロービジョン者に対して析結果と臨床所見から検出バリアントの臨床的意義様々な面から行われる支援であり、医療的・教育的・付けを担うエキスパートパネルが実施された（図 3）。

職業的・社会的・福祉的・心理的な支援を包括的にパネルに搭載する遺伝子は 1 群から 4 群までの 82表現したものである。発達・成長期である子どもに遺伝子となった（表 1）。国内 2 施設（神戸アイセ

必要なリハビリテーションや、大人の中途障害に対ンター病院、東京医療センター）において、先進医応するリハビリテーションが主な役割とされてい療が実施された。101 名に検査前の遺伝カウンセリる。IRD 医療においては、遮光眼鏡処方、音声パソングが提供され、検査を希望した 100 名に 82 遺伝コンやスマートフォンアプリの紹介、歩行訓練や生子パネルを用いた遺伝学的検査が実施された。41

図 3 遺伝学的検査の進めかた
検査の必要性が主治医から説明され、検査前の遺伝カウンセリングが実施される。検査の説明後に同意が取得された
場合には、採血が実施され、検体は臨床検査室で解析される。解析結果はエキスパートパネルへ返却され、臨床症状とあわせて解析結果の臨床的意義付けと治療についての検討が行われる。エキスパートパネル検討内容は主治医に返却され、患者に開示される。開示後に遺伝カウンセリングが実施される。

表 1 パネル検査に搭載されている 82 遺伝子
1群 治療がある
RPE65
2群 治療研究が進んでいる
ABCA4, BEST1, CEP290, CHM, CNGA1, CNGA3, CNGB1, CNGB3, CYP4V2, LRAT, MERTK, MYO7A,PDE6A, PDE6B, PRPF31, RDH12, RDH5, RHO, RLBP1, RP2, RPGR, RS1, USH2A
3群 日本における網羅的研究で2家系以上で報告あり
ADGRV1, C8orf37, CACNA1F, CDH23, CERKL, CFAP410, CRB1, CRX, DRAM2, EYS, GNAT2, GUCA1A,GUCY2D, IMPDH1, IMPG2, KCNV2, MAK, NR2E3, NRL, NYX, PCARE, PDE6G, POC1B, PRCD,PROM1, PRPF8, PRPH2, RP1, RP1L1, RP9, SAG, SNRNP200, TOPORS, TULP1
4群 海外で複数の報告ありなど
AIPL1, CA4, CDHR1, CLRN1, DHDDS, FAM161A, FSCN2, GRK1, IDH3B, IQCB1, KLHL7, NMNAT1,PDE6C, PRPF3, PRPF6, RBP3, RGR, RGS9BP, ROM1, RPGRIP1,SEMA4A, SPATA7, TTC8, ZNF513（ 25 ）

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名に遺伝子診断（原因遺伝子の同定）をすることがⅥ. IRD遺伝学的検査に向けた体制整備できた。これまでの研究や文献などから主要評価項
目を原因遺伝子同定率 30 - 40％と予想しており、同IRD 遺伝学的検査をはじめるにあたり、日本眼科定率 41％の結果を得たことから、主要評価項目を学会と日本網膜硝子体学会から「遺伝性網膜ジスト達成した。
副次評価項目の一部として、遺伝カウンセリング

ロフィにおける遺伝学的検査のガイドライン」が発の実施割合の調査、ニーズの確認を実施した。遺伝出され、IRD 遺伝学的検査に関する考え方が示されカウンセリングは認定遺伝カウンセラーが実施し、た。
「遺伝性網膜ジストロフィにおける遺伝学的検査検査前後ともに参加者全員に遺伝カウンセリングがの運用指針（遺伝子診断システム版）」「PrismGuide実施可能であった。特に、検査前の遺伝カウンセリ

IRD パネルシステムを用いた遺伝学的検査運用の特ングには患者 1 人あたり 1 時間以上が必要で、現状記事項」が公開され、IRD 遺伝学的検査の進め方にの眼科医師業務に加えて、医師が診療内に遺伝カウついて、また PrismGuideンセリングを提供することは時間的に困難であり、用における具体的な運用方針が示された。さらに、認定遺伝カウンセラーを含む専門職の協力が不可欠「日本における遺伝性網膜ジストロフィのバリアンな結果となっている。検査前のニーズとしては「遺ト解釈基準」が発表され、日本における IRD バリ伝について相談したいと思っていた者」が 60 名でアント評価に関する指針が示された。「遺伝性網膜あったが、「実際に相談したことがある者」は 10 名ジストロフィの原因となりうる主な遺伝子」のリスであり、これまでに遺伝カウンセリングのニーズがトが公開されている。上述の運用指針に基づき、あるものの、そのニーズが満たされていなかった状

IRD 遺伝学的検査を円滑に運用するための組織も設況が浮き彫りとなった。原因遺伝子が同定された

置された。2023 年 12 月には、IRD 遺伝学的検査提41 名には、結果に基づく遺伝形式の説明が実施さ供とエキスパートパネルを実施するエキスパートパれた。患者満足度調査では検査前後ともに満足度はネル施設 12 施設が認定され、運用実施体制が整っ96％と 97％と高く、原因遺伝子の同定の有無で差ている。これらの情報に関しては、日本網膜硝子体は認めなかった。

学会のウェブサイトに公開されている。

TM

IRD パネルシステム運エキスパートパネルでは解析結果の解釈に加え、Ⅶ. 保険収載と今後の課題全例にロービジョンケアに関する検討が行われ、検討結果は遺伝学的検査結果と同時に主治医から患者に伝えられた。結果開示後 1 年時点におけるカルテ

PrismGuideTM

IRD パネルシステムは 2023 年 8 月

調査では、神戸アイセンター病院で先進医療に参加に保険収載された。しかし、検査前後の遺伝カウンした 80 名中 32 名が、支援施設との連携を含めたローセリングとエキスパートパネルによる検討が遺伝学ビジョンケア実施に繋がっていたことが確認でき的検査を保険適用項目として実施する場合には必要た。このことから、遺伝学的検査がロービジョンケであるにも関わらず、これらに保険点数は付与されアへの橋渡しとしての機能を持つことが示された。ていない。また、RPE65 遺伝子治療の適否判断に治療についての情報提供は、RPE65 遺伝子治療使用された場合のみ、保険適用項目として実施可能について 1 名、臨床研究・治験について 24 名に行となっている。遺伝カウンセリング（自費診療）とわれた。全体の 25％に治療に関する情報提供が可

診療の同日実施ができない、エキスパートパネル実能であった。

施のための専門家が確保できないなど、臨床検査とこれらの結果を踏まえ、IRD 遺伝学的検査と遺伝し て の 運 用 が 非 常 に 困 難 な 状 況 と な っ て い る。
IRD パネルシステムは体外診断薬カウンセリングは有用な医療技術であることが認め

PrismGuide

られ、先進医療で検討された 82 遺伝子パネル検査（IVD）であることから、がん遺伝子パネル検査にIRD パネルシステムとして、IRD準ずる保険点数評価が妥当であり、検査の安定供給患者に対する生殖細胞系遺伝子変異プロファイリンにも困難が生じる可能性が高い。これらの課題はグ検査として 2023 年 6 月に薬事承認された。

IRD 遺伝学的検査のみでなく、他疾患における遺伝は PrismGuide

TM（ 26 ）TM

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学的検査の開発と運用にも多大な影響を与える可能性がある。IRD 患者を含む遺伝性疾患患者の利益が損なわれることがないように、課題解決に向けて関連学会との連携が不可欠な状況となっている。

おわりにIRD を告知された患者のほぼ全員が、一度は死を考えるほどの大きな衝撃を受けることが知られている。視覚を失うことへの不安や、遺伝への罪悪11）感などによるためである。しかし、実際には IRDはほとんどが緩徐進行であり、適切な治療やロービジョンケアを受けることにより、長期的に対処することが可能である。また、IRD の遺伝形式としては、下の世代への遺伝リスクの低い常染色体潜性遺伝が最多である。IRD 遺伝学的検査により、治療と遺伝に関する適切な情報へアクセスすることが可能になれば、自身の状況を適切に理解することに繋がり、不安が軽減したり、今後について前向きになれる患者が増えると期待できる。IRD 遺伝学的検査の臨床実装は、IRD 医療にとって、大きな一歩であり、患者とその家族の人生にとって重要な意味があると理解している。

文献1 ）Matoba R, Morimoto N, Kawasaki R,et al.A nationwide
survey of newly certified visually impaired individuals inJapan for the fiscal year 2019: impact of the revision of cri-teria for visual impairment certification. Jpn J Ophthakmol. 2023; 67（3）; 346 -352.
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8 ）厚生労働所健康局 がん・疾病対策課 . がんゲノム医療推進に向けた取り組みについて . 2021.
https://www.mhlw.go.jp/content/10901000/000748554.
pdf（引用 2023/12/25）
9 ）服部浩佳. がんゲノム医療における遺伝カウンセリングの重要性 . IRYO. 2020: 74（3）; 110 -113.
10）吉田晶子 , 前田亜希子 , 髙橋政代 . 遺伝性網膜疾患のカウンセリング- 最先端を行く神戸アイセンター病院の取り組み . あたらしい眼科 . 2020: 37（9）; 1091-1099.
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調査と患者の声から . 臨床眼科 . 2007: 61; 1233-1236.

（ 27 ）