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モダンメディア

68 巻 2 号 2022［小島三郎記念文化賞］【第５７回 小島三郎記念文化賞】

ヒト T 細胞白血病ウイルス1 型の病原性発現機構の解明
Molecular pathogenesis of human T-cell leukemia virus type 1（HTLV-1）

まつ

松

おか

岡

まさ

お

雅 雄

Masao MATSUOKA

はじめにられてきたが、ATL では Tax は発現していないこ
とも多く、発がん機構には大きな謎が残されていた。

高月博士らによる成人 T 細胞白血病（adult T-cell

Ⅰ. ATL 細胞における Tax 発現

leukemia: ATL）の疾患概念の提唱を契機として、
ヒト T 細胞白血病ウイルス 1 型（human T-cell leukemia virus type 1: HTLV-1）はヒトにおける最初のHTLV-1 は構造遺伝子 gag, pol, env 以外に複数のレトロウイルスとして発見された。この疾患概念の制御遺伝子、アクセサリー遺伝子をコードしている。

確立と原因ウイルスの発見には日本人研究者が大き殆どのウイルス遺伝子はプラス鎖にコードされるな貢 献をしており、 世 界に誇りうる成果である。

が、 マ イ ナ ス 鎖 は HTLV-1 bZIP factor（HBZ）を

HTLV-1 がコードする tax が発がんに重要だと考えコードしている（図 1）。ATL 発がんの原因ウイルス

LTR

gag

pol

env

pX
tax
rex

LTR

mRNAs
gag,pol

An

env

An

taxIV

An

rexIIIAn

p21III

An

p12I

An

p13II
An

p30II

HBZ

An

図 1 HTLV-1 がコードする遺伝子
HTLV-1プロウイルスは両端にlong terminal repeat（LTR）を有し内部にgag, pol, envという構造遺伝子と制御遺伝子（tax, rex）
、アクセサリー遺伝子（p12, p13, p30, HBZ）をコードしている。HBZはマイナス鎖にコードされ 3 側 LTR から転写されるが、他のウイルス
遺伝子はプラス鎖にコードされ 5 側 LTR から転写される。

熊本大学大学院生命科学研究部
血液・膠原病・感染症内科学講座 教授〠860 - 8556 熊本市中央区本荘 1 - 1 - 1

Department of Hematology, Rheumatology and Infectious Diseases,
Faculty of Life Sciences, Kumamoto University(1-1-1 Honjo, Chuo-ku, Kumamoto-shi, Kumamoto)

（4）

25

遺伝子としては tax が注目されてきた。In vitro でDNA を標的として脱アミノ反応により C-to-T 変異

Tax により T リンパ球が不死化できることや、Tax をを生じる。これがプラス鎖では G-to-A 変異となる。

発現したトランスジェニックマウスで腫瘍の発生が確

TGG が標的となり TGA, TAG というストップコド

認できたことから、Tax が ATL 発がん機構においてンが出来てウイルスタンパク質が出来なくなり、ウは重要であると考えられてきた。しかし、ATL 患者

イルス複製が阻害される。tax 遺伝子のナンセンス

検体における Tax 発現は明らかではなく、in vitro

変異を含む HTLV-1 プロウイルスの多くの変異はのデータと大きく異なっていた。臨床検体解析こそウ

APOBEC3G によるものと考えられ、ウイルス感染

イルス発がん機構を明らかにするキーであると考え新時から存在したことが推測された。また、5’側 LTR

鮮 ATL 細胞の解析を進め、約半数では Tax が発現の欠失のうち、約半数は、やはりウイルス感染時にできないことを明らかにした 。この Tax 発現不活形成されていることが明らかになった 。これらの化機構には 3 つのメカニズムが存在した。1）tax 遺結果から、このようなプロウイルスを有する ATL

伝子転写のプロモーター・エンハンサーである 5’側細胞ではウイルス感染時から Tax は存在しないこ

側 LTRlong terminal repeat（LTR）の欠失 、2）5’とが示された。しかし、全ての ATL 細胞はプロウの DNA メチル化 、3）tax 遺伝子のナンセンス変イルスを有しており、特に pX 領域と 3’
側 LTR は異・欠失・挿入である（図 2） 。Tax が腫瘍化の初保存されていた。この部分はマイナス鎖に存在する期には必要であるが、ATL となった時点では Tax

HBZ をコードする部分であり、3’側 LTR は HBZ のが必要ではなく、そのために Tax 発現を抑制する

プロモーターであることに気付いた。この結果はようなプロウイルスの変化が起こっていると想定さ

HBZ こそが ATL に重要であることを示している。

5）

1）

2）

3）

4）

れていた。

Ⅱ. HBZ の重要性

1. Tax ナンセンス変異はウイルス感染時に生じる
Tax 遺伝子のナンセンス変異は約 10％の ATL 症

ATL における HBZ の重要性を検討するために例で認められた。HTLV-1 プロウイルスの塩基配列

ATL 症例での発現を解析したところ、全ての ATLを解析してみると多くが G-to-A 変異であり、その症例で発現していることが確認できた。この HBZ

配 列 に 傾 向 が あ る こ と を 見 出 し た。 こ の 配 列 はの ATL 細胞における意義を明らかにするために、

APOBEC3G の標的配列であった 。APOBEC3G は

HBZ 発現を short hairpin RNA で抑制したところ、細胞が有する抗レトロウイルス因子であり、レトロ

ATL 細胞の増殖が抑制されることが明らかとなっウイルスの逆転写反応の際にマイナス鎖一本鎖

6）た 。CD4 陽性 T リンパ球に特異的に HBZ を発現4）するトランスジェニックマウスを作成したところ、T
１）5’側LTRの欠失
5’-LTR

gag

pol

env

pX

リンパ腫と皮膚や肺での炎症性疾患の発症が認めら

3’-LTRれた 。このことから、HBZ が HTLV-1 によって引7）

き起こされる腫瘍と炎症性疾患の両方に重要なウイ
欠失ルス遺伝子であることが示された。

２）5’側LTRのDNAメチル化

1. HBZ による感染細胞免疫形質への影響

DNAメチル化

HTLV-1 は体内では CD4 陽性 T リンパ球に感染

３）tax遺伝子のナンセンス変異、欠失しているが、その感染細胞は CD4, CD45RO, CD25,
CCR4 陽性であることが明らかになっていた。これ

tax遺伝子は制御性 T リンパ球に類似した免疫形質であり、
図 2 Tax 発現抑制機構

HTLV-1 が特殊な CD4 T リンパ球に感染している

ATL 細胞では3 つの機構により約半数の症例ではTax が発現できない。1）tax 遺伝子のプロモーター・エンハンサーである
5 側 LTRの欠失、2）5 側 LTRのDNAメチル化、3）tax 遺伝子のナンセンス変異、欠失である。

ことを示している。Foxp3 遺伝子は制御性 T リン
パ球のマスター遺伝子であり、制御性 T リンパ球で発現している。ATL では高率に Foxp3 陽性であ

（5）

26

ることが報告されていた。HBZ トランスジェニック

2. HBZ mRNA はタンパク質をコードするだけでマウスでは CD4 陽性 T リンパ球が高率に Foxp3 をなく RNA として機能する

発現しており、T リンパ腫でも Foxp3 陽性であるこ
7）とが多かった 。その機構として HBZ が Smad2/3,

HBZ は T リンパ球の増殖を促進するが、first co-p300 と結合して TGF -β経路を活性化して Foxp3 遺

don の ATG を TTG に変換してタンパク質を産生で伝子の転写を促進することを明らかにした 。HBZ

きない HBZ RNA も増殖を促進する。一方、全てのは Foxp3 だけでなく、CCR4, TIGIT など制御性 T

コーディング領域を silent mutation に換えタンパク

リンパ球に関連する分子の発現も誘導しており、質は産生できるが RNA としては大きく異なる HBZ

HBZ により発現細胞が制御性 T リンパ球様に変換

変 異 体 は 増 殖 を む し ろ 抑 制 す る こ と が 判 明 した

。 こ の よ う に HBZ は（図 3）。このことから HBZ RNA が細胞増殖作用を

HTLV-1 感染細胞、ATL 細胞の免疫形質を決定して有することが明らかとなり、HBZ mRNA はタンパいる。この形質は制御性 T リンパ球に類似している。

ク質をコードするだけでなく、RNA 自身も機能を制御性 T リンパ球は様々な免疫抑制分子を発現し有する bifunctional RNA であることが示された。

8）

されることが示された

9, 10）て免疫を抑制する機能を有しており、生体の恒常性

3. HBZ RNA の核局在機構維持に重要なリンパ球である。このような免疫抑制
機能は、感染細胞が宿主免疫から逃避する上で有利

HBZ は タ ン パ ク 質 を コ ー ド す る だ け で な く、に作用すると推測される。また、制御性 T リンパmRNA 自身が long non-coding RNA のように機能

球は全身の臓器・組織に分布しており、感染細胞がを発揮している。それでは HBZ mRNA の細胞内で様々な臓器へ浸潤し、特に精液・母乳に移行する上の局在はどうなっているのであろうか？この疑問に。このように答 え る た め に HBZ mRNA を 高 感 度 に 検 出 す る

HTLV-1 が感染細胞を制御性 T リンパ球様細胞に変

FISH 法を用いて解析した。ATL 細胞株、患者由来

換することはウイルスの生き残り戦略から見ても極ATL 細胞で多くの HBZ mRNA は核に局在していめて合目的であろう。

た。この核局在の機構を明らかにするために HBZで重要となる特性を有している

11）

0.4
HBZ
TTG
SM

1

621

0.3
ATG was replaced by TTG.

All CDS was altered by silent mutations

Proteinempty HBZ TTG SM
HBZ

0.2
0.1

α-tubulin

0
1

2
3
Days

4

WT
TTG
Control
SM: silent mutation

図 3 HBZ RNA が T 細胞株の増殖を促進する
ヒトT 細胞株であるkit225に野生型、変異型 HBZを導入して増殖へ及ぼす影響を解析した。
HBZの開始コドンであるATGをTTGに換えタンパク質を産生できない変異体（TTG）は野生型と同様にT 細胞株の増殖を亢進するが、HBZコーディング領域にsilent mutationを入れ同じタンパ
ク質を産生するが RNAとして配列が大きく変わった変異体（SM）ではむしろ細胞増殖を抑制する。

（6）

27

mRNA のポリ A 鎖を解析したところ、HBZ mRNA

染を起こしていると考えられる。このような機構はのポリ A 鎖は短いことが明らかになった。転写活

宿主免疫からの攻撃を最小化する有効な手段と推性の強いプロモーターを使って HBZ を発現させる定される。

とポリ A 鎖が長く、細胞質に局在し、本来のプロモー

Ⅳ. HTLV-1 は血液幹細胞に感染するターである 3’側 LTR を使うとポリ A 鎖が短く核に局在していた。このようにプロモーターが局在を決。核に局在する

ニホンザルには HTLV-1 の近縁ウイルスであるサ

HBZ は T 細胞株の増殖を促進し、細胞質に存在す

ル T 細胞白血病ウイルス 1 型（STLV-1）が存在す

る HBZ では、そのような活性が認められなかった

る。STLV-1 感染ニホンザルを使って STLV-1 感染

ことから HBZ mRNA の局在が機能と結びついてい細胞の分布、ウイルス遺伝子発現を解析した。HBZることも明らかになった。ヒトレトロウイルスであに相当する STLV-1 bZIP factor（SBZ）は様々な臓るヒト免疫不全ウイルス 1 型（HIV-1）もアンチセ器・組織で発現していたが、tax は骨髄と末梢血でンス鎖転写産物 ASP をコードしており、HBZ と同のみ発現していた様に核に局在しポリ A 鎖が短いことも見出した。

性を示唆するため、骨髄で新規感染が起こっており、このように核局在と RNA としての機能はレトロウ

血液幹細胞への感染が考えられた。この可能性を検

イルスに共通する機構であることが示唆される。

討するために HAM 患者の末梢血から CD4 T リン

める因子であることが示された

12）。Tax の存在は新規感染の可能

14）

パ球、CD8 T リンパ球、B リンパ球、単球、好中球をⅢ. Tax の一過性発現分離して次世代シークエンスを使って HTLV-1 プロウイルスの組み込み部位を解析したところ、異なる

HTLV-1 のプラス鎖にコードされる Tax は免疫原

14）
血球系で同一の組み込み部位を多数認めた 。これ性が高く、細胞傷害性 T リンパ球の標的となっていは血液幹細胞への HTLV-1 感染を示唆している。さる。このため感染細胞、ATL 細胞は Tax を発現す

らに免疫染色で Tax を好中球で検出して、好中球

ると細胞傷害性 T リンパ球に認識され破壊される。

の HTLV-1 感染を確認した。われわれがこの成果を最初に樹立された ATL 細胞株である MT-1 は一部報告して以降、この結果を支持する論文が発表されの細胞がウイルス抗原を発現していることは古くかた。ATL 患者にニボルマブを投与して急性増悪が起ら知られていた。われわれは Tax の発現を short-

こった症例の T 細胞受容体遺伝子再構成と HTLV-1

hairpin RNA で抑制すると徐々にではあるが全てのプロウイルスの組み込み部位を調べたところ、3 例

MT-1 細胞が死滅することを見出した。この結果か

中 2 例では同じ HTLV-1 プロウイルス組み込み部位

ら一部の細胞が一過性に Tax を発現している可能であるが異なる T 細胞受容体遺伝子再構成が見出性を考え、Tax 応答性のプロモーターを使ったレされたポーターを作成した。このレポーターを導入したの未熟な血液系細胞に HTLV-1 が感染して、その後、

MT-1 細胞では Tax の発現は一過性（約 17 時間）で感染細胞が分化したことを示している。感染した血。さらに一過性の Tax

液幹細胞に由来する感染細胞が全体のどの位を占め発現はトランスクリプトームの変化を引き起こし、るかという点に関しては明らかではないが、かなり

NFκB 反応性遺伝子群、抗アポトーシス遺伝子の発の感染細胞が感染血液幹細胞に由来する可能性があ

現が増加していた。この一過性の Tax 発現の影響は、る。このような幹細胞への感染はどのような意義が特に抗アポトーシス遺伝子を高発現する細胞群で持あるのであろうか？新規感染の際には Tax の発現続しており、細胞増殖の維持に重要であることが示が必須であり、その際には細胞傷害性 T リンパ球された。Tax 発現は酸化ストレスなどで誘導された。

から攻撃を受ける可能性が高い。骨髄は低酸素の状

Tax はセンス鎖のウイルス遺伝子の転写を著しく亢態であり細胞傷害性 T リンパ球が抑制されている。

進し、ウイルス粒子の産生、新規感染を引き起こす。

このため HTLV-1 にとっては Tax を発現しやすい環

Tax は宿主免疫の標的となっているため、通常は発境と言えるであろう。感染した細胞は HBZ によっ

現せずにストレスが加わった状況で発現し、新規感て制御性 T リンパ球様の細胞へと分化していくことあることを明らかにした

13）

（7）

。これは T 細胞受容体再構成が起こる前

15）

28

により末梢で Tax を発現する必要性を無くし宿主免

炎症性サイトカインである IL - 6 も HBZ トランス

疫機構から逃れることができるという利点がある。

ジェニックマウスで上昇しており、インターフェロ
ンガンマと同様に炎症・発がんに関与することが想Ⅴ. 炎症と発がん定された。しかし、驚くことに IL - 6 ノックアウト
マウスと HBZ トランスジェニックマウスの交配実

Infective dermatitis、糞線虫症を合併した HTLV-1

験では、HBZ による炎症と発がんが著しく高頻度キャリアで ATL の発症が多いことが報告されておに起こることが明らかとなった 。その機序として、り、炎症が ATL 発症と関連することが想定されて

HBZ が IL - 6 受 容 体 か ら の シ グ ナ ル を 伝 達 す る

いた。HBZ を CD4 陽性 T リンパ球で特異的に発現

STAT1, 3 と結合してシグナルを変容させているこ

するトランスジェニックマウスでは T リンパ腫ととが示唆された。同時に IL -10 の産生が増加して、炎症（皮膚炎・肺胞症）が起こる。このため HBZ は、細胞増殖に作用していることも明らかになった。

炎症と発がんという HTLV-1 が引き起こす病態の両IL -10 は免疫抑制性サイトカインであり、免疫を抑方に関与することが明らかになった。それでは炎症

制して感染細胞への攻撃を回避すると共に、HBZと発がんに関連はあるのであろうか？ HBZ トラン

は通常増殖には作用しない IL -10 からのシグナルを

スジェニックマウスではインターフェロンガンマが増殖促進へと変えている事が分かった。このように上昇していたことから、その関与を疑いインター

HBZ はサイトカインシグナルを変調させ感染細胞

フェロンガンマノックアウトマウスと HBZ トランの増殖、病原性発現へと向かわせている。

17）

スジェニックマウスの交配実験を行った。その結果、

Ⅵ. HBZ、tax と感染機構、病原性の関連

インターフェロンガンマを欠失する HBZ トランス
ジェニックマウスでは、炎症と発がんの両者が抑制
16）されることが示された 。このようにインターフェ

HBZ と tax というプロウイルスのマイナス鎖とロンガンマが関与する炎症が発がん促進に作用してプラス鎖にコードされるウイルス遺伝子は全く異ないることが明らかになった。

る役割を担っている（図 4）。感染細胞、ATL 細胞

Tax

 新規感染・ウイルス複製に必須
 一過性の発現
 高い免疫原性 発がんtax(IV)ORF IVHTLV-1プロウイルス

5’LTR gag

pol

pX

env

3’LTR

HBZ

HBZタンパク質

HBZ RNA 免疫形質 (Foxp3, CCR4,
effector/memory, TIGIT)

 増殖
 抗アポトーシス

 増殖
 弱い免疫原性
 持続的発現 発がん

図 4 HBZ と Tax の作用
マイナス鎖にコードされるHBZはタンパク質とRNAの両方が機能する。感染細胞、ATL 細胞の制御性 Tリンパ球様の免疫形質はHBZに依存しており、細胞増殖も促進する。HBZタンパク質の免疫原性は弱く細胞傷害性 Tリンパ球にも認識されにくい。プラス鎖にコードされるTaxは間歇的に発現し新規感染に必須である。免疫原性が高いために細胞傷害性 Tリンパ球の標的となっている。

（8）

29

の免疫形質を決定しているのは HBZ であり、制御
性 T リンパ球様の形質は宿主免疫から逃れる上で有利に作用する。さらに HBZ により増殖も維持される。HBZ タンパク質の免疫原性は低く細胞傷害性 T リンパ球に認識されにくいが、HBZ RNA として機能することにより宿主免疫から逃れている。しかし、HBZ は新規感染を起こすことはできない。
新規感染には Tax が必須であり、間歇的な発現により宿主免疫機構に曝される時間を最小化している。このように HTLV-1 は巧妙に生体内で生存しており、次の個体への感染機会を担保するような戦略を取っている。HTLV-1 の病原性は、このウイルスの戦略と密接に関連している。

おわりに
HTLV-1 が ATL の原因ウイルスであることが明らかとなってから 40 年が経過した。ウイルスがどのような機構で ATL、HAM を引き起こすのかが明らかになりつつあり、その解明はこの予後不良な疾患の新たな治療法開発に繋がることが期待される。今回、小島三郎記念文化賞という素晴らしい賞を受賞し、さらに HTLV-1 の病原性を明らかにして行きた
いと決意を新たにしております。心から御礼申し上
げます。

文

献

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