356

モダンメディア

60 巻 12 号 2014［腸内細菌叢］

シリーズ 腸内細菌叢 3

ヒト腸内ミクロビオータの関与が疑われる話題の疾患
Contribution of gut microbiota to the etiology of human diseases
outside of the gut
わた

渡

なべ

邉

くに

邦

とも

友

Kunitomo WATANABE

られた研究結果に基づいて解説する。

＜キーワード＞Ⅰ. GM の系統組成と機能
腸内ミクロビオータ、系統組成、機能組成、肥満関
腸内ミクロビオータ（GM）の構成の変化と疾患の連代謝異常・慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、アレ

病因との関連性をみていくにあたり、いくつかのポイ

ルギー疾患、精神神経疾患

ントとなると思われる事項、GM の系統（起源を一はじめににする細菌の集団）組成の全体像の概略、Arumgum
M らにより示されたヒトのエンテロタイプ、GM 由来

ヒトの腸内ミクロビオータ（Gut Microbiota : GM）の細菌因子と代謝産物の動態、GM と腸管免疫系とは、古細菌・細菌・真核細胞に属する 100 兆に及ぶのかかわりの一部について簡単に触れておくことに生物群から成る巨大な共同体である。GM は腸管上する。

皮細胞のエネルギー源となる酪酸産生やビタミンの1. GM の系統組成とエンテロタイプ

供給などヒトの健康に重要な役割を演じていることはよく知られてきたが、近年腸管免疫系の正常な機GM を構成する細菌は、門（Phylum）、綱（Class）、

能の発揮のためにも重要な役割を演じていることの目（Order）、科（Family）、属（Genus）、そして種詳細が明らかになってきた。 現在 GM の系統組成（Species）と「系統分類学」に従い、ランク別に整理の変化と疾患との関連に関する研究が活発に展開しされている。（図 1）

1）ている理由の一つには、GM が疾病のプロセスで重GM の最優勢な細菌（全体の 95％以上）は、Fir-

要な役割を演じる腸管免疫系との関係が明らかに

micutes 門（F 門）と Bacteroidetes 門（B 門）であり、なってきた点が大である。

亜優勢論（残りの 5％）を Actinobacteria 門（A 門）、Verrucomicrobia 門（V 門）、Fusobacteria 門（Fu 門）、

さて、GM の系統組成の変化と疾患との関連に関Proteobacteria 門（P 門）などが占めている。

する研究は消化管症状が主症状の疾患群（潰瘍性大3, 4）腸炎など）についての研究が先行したが、消化管症

また、ヒトの腸管の系統組成は 3 つのエンテロタ状が主症状とならない疾患群、例えば、代謝疾患、イプに分類することができる。Bacteroides（B 門）-

アレルギー疾患、自己免疫疾患、精神神経疾患につParabacteroides（B 門）優勢のタイプ 1、Prevotella（Bいての研究へと活発な展開がみられている。

門）-Desulfovibrio（P 門）優勢のタイプ 2、Ruminococ-

2）

ここでは①肥満関連代謝異常・慢性炎症性疾患、

cus（F 門）- Akkermansia（V 門）優勢のタイプ 3 であ②自己免疫疾患、③アレルギー疾患、そして④精神る。タイプ 1 は炭水化物とタンパク質から発酵によっ神経疾患に焦点をあてて、GM の系統組成におけるて得られるエネルギーを原動力とする細菌主体のタ疾患特有の変化について、その変化が示唆する病因

イプ、タイプ 2 は糖タンパクムチンを利用する Pre-

的意義について、主に pyrosequencing 法により得

votella と、その反応を調節できる Desulfovibrio が主

社会医療法人 厚生会 木沢記念病院 中央検査センター
岐阜大学名誉教授〠505 - 8503 岐阜県美濃加茂市古井町下古井590

Department of Laboratory Medicine, Kizawa Memorial Hospital(Simokobi 590, Kobi-cho, Minokamo-shi, Gifu)

（6）

357

最優勢菌群

1a

準（亜）優勢菌群

非優勢菌群
腸内ミクロビオータ
(GM)

1b

1c

図 1 GMを構成する微生物群の概略
1a : 最優勢菌としては Firmicutes（F）門（Clostridia 綱、Erysipelotrichia 綱、Negativicutes 綱）、Bacteroidetes（B）門の 2 門が大部分を占める。Actinobacteria（A）門、Verrucomicrobia（V）門がそれに次ぐ。
1b : 優勢菌に次ぐ亜優勢菌としては、Fusobacteria（Fu）門、Proteobacteria（P）門（Deltaproteobacteria 綱、Epsilonproteobacteria 綱、Betaptoteobacteria 綱、Gammaproteobacteria 綱）、Synergistetes 門、F 門（Clostridia 綱（一部）、Bacilli 綱（Lactobacillales 目）などがあげられる。
1c : また劣性菌として、P 門（Betaproteiobacteria 綱（一部）、Gammaproteobacteria 綱（一部）、A 門（Actinobacteria 綱（一部））、
F 門（Bacilli 綱（一部））、Spirochetae 門、Tenericutes 門などがあげられる。リポ多糖体を保有する門、酪酸産生性の細菌を含む門、ムチン利用能のある門、プロバイオティクスとして使用されている菌株が含まれ門に関する情報を加えた。

1a
F門 Clostridia綱
Clostridiales目*は主要な酪酸産生菌

F門 Erysiperotrichia綱
Erysipelotrichales目

F門 Negativicutes綱
Selenomonadales目
LPS（非定型）を保有

Bacteroidaceae
Bacteroides
Prevotellaceae
Prevotella
Rikenellaceae
Alistipes
Porphyromonadaceae
Parabacteroides
Porphyromonas
Odoribacter

Ruminococcaceae
Ruminococcus*
Faecalibacterium*
Ruminiclostridium(=C.leptum)*
Lachnospiraceae
Blautia(=C.coccoides)
Lachnoclostridium(C.boltae)
Dorea
Ruminococcus (Misclassiﬁed)
Roseburia*(E.rectale)
Anaerostipes* Eubacteriaceae
Butyrivibrio*
Eubacterium
Coprococcus*
Pseudoramibacter

Biﬁdobacteriaceae
Biﬁdobacterium

Erysipelotrichaceae
Erysipelatoclostridium
Solobcterium
Eggerthia

Veillonellaceae
Allisonella
Dialister
Veillonella
Mitsuokella
Megamonas
Acidaminococcaceae
Acidaminococcus
Phascolarctobacterium

Coriobacteriaceae
Atopobium
Collinsella
Slackia

Eggerthellaceae
Eggerthella
Paraeggerthella
Verrucomicrobiaceae
Akkermansia（7）

B門 Bacteroidia綱
Bacteroidales目
LPS(不完全型）保有する

A門 Actinobacteria綱Biﬁdobacteriales目
プロバイオティクスとして使用される細菌株がある

A門 Coriobacteriia綱
Coriobacteriales目

A門 Coriobacteriia綱
Eggerthellales目

V門 Verrucomicrobiae綱
Verrucomicrobiales目
ムチン利用、硫酸塩を遊離

358

1b
B門Flavobacteriia綱
Flavobacteriales目

Fusobacteriaceae
Fusobacterium
Leptotrichaceae
Leptotrichia

Fu門Fusobacteria綱
Fusobacteriales目

Peptostreptococcaceae
Peptoclostridium(C.diﬃicle)
Peptostreptococcus
Clostridiaceae
Clostridium(狭義)Peptoniphilaceae
Finegoldia
Peptoniphilus
Anaerococcus
Parvimonas

酪酸産生菌を含む

F門Clostridia綱
Clostridiales目

P門Deltaproteobacteria綱
Desulfovibrionales目
LPS保有する硫酸還元菌

P門Epsilonproteobacteria綱Campylobacteriales目
LPSを保有する

Synergistetes門Synergistia綱
Synergistales目

Lactobacillaceae
Lactobacillus
Enterococcaceae
Enterococcus
Streptococcaceae
Streptococcus

Flavobacteriaceae
Capnocytophaga
Enterobacteriaceae
Escherichia
KlebsiellaEnterobacter
Morganella
Proteus
Providencia
Succinivibrionaceae
Succinivibrio
Anaerobiospirillum

Desulfovibrionaceae
Desulfovibrio
Bilophila
Campylobacteriaceae
Campylobacter
Helicobacter
Synergistaceae
Pyramidobacter

F門 Bacilli綱
Lactobacillales目
プロバイオティクスとして使用される細菌株がある

P門Gammaproteobacteria綱Enterobacteriales目
LPS(完全型）保有する

P門 Betaproteobacteria綱
Burkholderiales 目
Sutterellaceae
Sutterella
Parasutterella

Methanobrevibacter
Methanomassilicoccus
Metahnosphaera
Sulfobulbus

LPS保有する古細菌Archea
Euryarcheota/Crenarcheota門
TMAを利用する菌がある

1c
Burkholderiales目

P門Betaproteobacteria綱

P門Gammaproteobacteria綱
Non-Enterobacteriales目

Alcaligenes
Burkholderia

Propionibacteriales目
Propionibacterium

Neisseria
Eikenella

Corynebacterium

Corynebacteriales目

Pseudomonadales目

Aeromonas
Brachyspira

Xanthomonadales目
Xanthomonas

Micrococcus

F門Bacilli綱
Bacillales目
Staphylococcaceae
Staphylococcus

Bacillaceae
Bacillus

Penibacillaceae

Pasteurellales目

Paenibacillus

Haemophilus

Tenericutes門
Mollicutes綱

A門Actinobacteria綱

Micrococcales目

Aeromonadales目
Brachyspiralles目

Actinomyces

Neiseriales目

Pseudomonas
Acinetobacter

Spirochaetes門
Spirochaetia綱

Actinomycetales目

Mycoplasmatales目
Mycoplasma
Ureaplasma

真菌Fungi
Ascomycota門/
Blasidiomycota門

その他の細菌
Lentisphaerae門
Planctomycetes門
Deinococcus-Thermus門

原虫
Protozoa

（8）

359

体のタイプ、タイプ 3 はムチン分解菌である Rumino-

酪酸産生菌は F 門の Clostridia 綱（C 綱）Clostridi-

coccus と Akkermansia が主体のタイプである。GM

ales 目（C 目）の Ruminococcaceae（Cluster IV に相当）の系統組成の相違はその機能組成の相違に連結すや Lachnospiraceae（Cluster XIVa に相当）に分類さる。例えば、GM が産生されるビタミン類はエンテれている。

ロタイプにより異なっている。

5）

3. GM と腸管免疫系

2. GM 中の細菌因子と代謝産物

腸管粘膜の免疫学的恒常性は抗炎症的に働く制御

GM には生理活性物質（例えば、菌体成分や細菌性 T 細胞（T regulatory cells : Treg 細胞）と炎症・の代謝産物）が多数存在し、GM の系統組成の変化

自己免疫疾患において組織障害的に働くヘルパー Tと、そして機能変化と連動する。例えば、ディダー細胞（proinflammatory Th17 細胞）のバランスによっム（Diderm、Double membranes）細菌の外膜に存て維持されている。GM の構成菌と菌体成分、例え在するリポ多糖体（LPS）は腸管や全身の炎症と関ば、Bacteroides（夾膜多糖体）、Ruminococcaceae

連する重要な細菌因子の一つである。最優勢の B（Faecalibacterium）、Lachnospiraceae、Akkerman-

門の LPS は生理活性の弱い不完全型 LPS であるが、sia、Prevotella などは腸管免疫系の発達とその維持

P 門 の LPS は 生 理 活 性 の 強 い 定 型 LPS、Fu 門に深く関与していることがわかってきた。また、

Fusobacteriia 綱（Fu 綱）と F 門 Negativicutes 綱（NGM の系統組成の変化が腸管粘膜の炎症のトーンの綱）の LPS は、生理活性の強い非定型 LPS である。

変化と関連することも知られている。（図 2）6）LPS は常に腸管から血漿中に転移しているが、健常

Ⅱ. GM の関与が疑われる話題の疾患時における血漿中の濃度は GM の働きにより一定以下に抑制されている。

3）

また、細菌の代謝産物の一つ酪酸は、腸管上皮細1. 肥満関連代謝異常（/ 慢性炎症性疾患）

胞のエネルギー源で、その増減は上皮細胞の重要なGM が腸上皮の特定の因子（fasting-induced adi-機能であるムチン産生にも影響する。GM で優勢な

B : 腸管免疫系の形成と機能A : 腸管上皮の構造と機能
乳酸産生菌（Lactobacillales Biﬁdobacteriales）
乳酸
酪酸非産生菌
酪酸産生菌（Bacteroidales)（Clostridiales） ムチン分解菌（Selenomonadales)(Verrucomicrobiales)（Prevotellaceae)
酪酸
プロピオン酸、酢酸、コハク酸（Desulfovibrio)

パソゲン(pathogen)パソビオント（Pathobiont）
例：Prevotella

M cellActivated DC

Pro-inﬂammatory
Th17 cells

上皮細胞のムチン合成・tight junction機能正常

異常

健常なGut integrity

Leaky Gut

共生菌（Mutulist）
例：Clostridiales(Ruminococcaceae)
Bacteroidaceae(B.fragilis PSA)
Probiotics株

IFN-γ
TNF-α
IL-17

バランス

バランス

Tolerogenic DC

Anti-inﬂammatory

FOXP3+ Treg cells
IL-10・TGF-βの低下

増加

減少

健康
疾病
健康

疾病

（炎症、アレルギー疾患、自己免疫疾患の誘導）

Brown CT et al. 2011を改変
図 2 腸管の統合性と腸内ミクロビオータ
GM の構成菌は、腸管上皮細胞の構造と機能に、また腸管免疫系の形成とその維持に深く関与している。
従って、GM の系統組成の変化はこれらの機能に影響を与える。

（9）

360

pocyte factor）に作用し、腸管からの糖の吸収を促

Lachnospiraceae）、⑩ unclassified Erysipelotrichaceae

進させ、脂肪細胞を肥大させること、 GM の代謝（F 門 Erysipelotrichi 綱（E 綱）の組み合わせで解析産物である短鎖脂肪酸は、脂肪組織・腸管・交感神

すると両群は 2 つのクラスターに別けられる。さら経節・免疫系組織などに発現する短鎖脂肪酸受容体に、通常の治療またはプロバイオティクスの投与を（G 蛋白共役型受容体）と相互に作用し、エネルギー

受けた NASH 患者 16 名について、治療開始後 6 か

代謝に直接的な影響を及ぼすこと、 肥満患者の月の時点での患者の肝臓内トリグリセライド量の低GM には特徴的な系統組成の変化（B 門の減少と F

下には GM の系統組成の変化には相関がみられて

門 /B 門比の増加）がみられること、さらに肥満患いる。 （図 3 -1）

7）

8）

11）

者の腸管粘膜は慢性の低レベルの炎症の状態にある

次に、NASH の患者（NASH 群子供）に、肥満のと考えられることなど、GM と腸管上皮との密接な子供（Obesity 群子供）、および健康な子供（H 群子こ供）を加えた 3 群を対象とした 16S ribosomal RNA

こでは、肥満関連代謝異常（慢性炎症性疾患）であpyrosequencing 法による GM の解析結果がある。

る非アルコール性脂肪肝炎、2 型糖尿病、心臓血管

NASH 群子供では、B 門、P 門の増加と F 門、A 門

疾患（動脈硬化）における GM の系統組成の変化との低下という変化が認められている。図 3-2 この研

それらの病因との関連性について紹介する。

究で行われているクラスター解析では、NASH 群子

1）非アルコール性脂肪肝炎

供と Obesity 群子供は、エンテロタイプ 2、H 群は相互作用の詳細が明らかになってきている。

9, 10）

肝細胞内に中性脂肪が蓄積する病態（non-alcoholic

エンテロタイプ 1 または 3 に対応していたという。

fatty liver diseases : NAFLD）が脂肪肝である。そ興味ある点は、Obesity 群子供と NASH 群子供では、の中で飲酒歴がないにもかかわらずアルコール性のP 門、Enterobacteriaceae、および Escherichia で H

脂肪肝炎と同様な病理像を呈するのが非アルコール群子供と比較して有意な変化が認められていた点

性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis : NASH）

で、 同 時 に 測 定 し た 末 梢 血 中 ア ル コ ー ル 濃 度 がである。肥満やインスリン代謝異常などにより肝細NASH 群 の み で 有 意 に 高 値 で あ っ た 点 で あ る。

胞への脂肪沈着が起こり、そこに炎症が惹起、線維Escherichia は嫌気性条件下でアルコールを産生す化の進行が起こるという原因説が有力である。

る菌であることから、GM 中の Escherichia の増加に先ず、NASH の患者（NASH 群成人：n=16）の GM

よる血漿中のアルコール濃度の上昇と関連して起の系統組成が 16S ribosomal RNA pyro-sequencing

こった炎症が NASH の病因と関連している可能性

法により、対照群成人（H 群成人：n=22）との比較が指摘されている。 （図 3-2）の下で検討されている。NASH 群で B 門が増加、F2）2 型糖尿病

12）門が低下している。属レベルでは、Bacteroidia 綱（B

2 型糖尿病（Type 2 Diabetes : T2D）は肥満と関綱）Bacteroidales 目（B 目）の Porphyromonadaceae

連するインシュリン抵抗性が主要な原因とされる代（Parabacteroides）が増加、F 門 N 綱 Selenomona-

謝疾患である。糖尿病患者の腸管も低レベルの慢性

dales 目（S 目）の Veillonellaceae（Allisonella）の増加、炎症の状態にあるとされる。 即ち、脂肪食摂取はF 門 C 綱 C 目の Ruminococcaceae（Faecalibacterium）

血漿中の LPS を上昇させる。この状態を代謝性エと Lachnospiraceae（Anaerosporobacter）の減少であ

ンドトキセミア（Metabolic endotoxemia）という。

る。また、NASH 群と H 群との鑑別に有用な鍵とこの代謝性エンドトキセミアは炎症の程度、そしてなる系統を多変量解析で決定すると、以下の 10 種

体重増加を制御し、その結果糖尿病に影響するといの属の組み合わせとなる。即ち① Parabacteroides、うエビデンスがある。また、抗生物質投与により② Faecalibacterium、③ Anaerofilm（F 門 C 綱 C 目）、

GM の系統組成を人為的に変化させると、腸管内の④ Unclassified Succinivibrionaceae（P 門 Gammapro-

LPS 量の減少と代謝性エンドトキセミアの程度が改

teobacteria 綱（Gamma - p 綱）、⑤ Unclassified Por-

善し、炎症の抑制が起こり、その結果として疾病をphyromonadaceae（B 門 B 綱）、⑥ Allisonella、⑦ Bla-

コントロールできることが動物実験により示されてutia（F 門 C 綱 C 目 Lachnospiraceae）、⑧ Anaero-

いる。

13）

sporobacter、 ⑨ Lachnobacterium（F 門 C 綱 C 目（ 10 ）

9）

肥満・糖尿病の患者の GM の系統組成に関して、

361（Wong V W-S et al. 2013を基に作成)①Parabacteroides
Porphyromonadaceae②Faecalibacterium
Ruminococcaceae③Anaeroﬁlm
Ruminococcaceae

Clostridiales目
Clostridiales目全体↓ Clostridia綱⑧Anaerosporobacter
Lachnospiraceae

Clostridia綱全体↓

➄ Porphyromonadaceae(Unclassiﬁed)⑦Blautia & ⑨Lachnobacterium
Lachnospiraceae

Bacteroidales目
Bacteoidia綱F門

LPS（不完全型）保有

22.3%(30.2%)

B門

Erysipelotrichales目
Erysipelotrichia綱

GM

67.6%(61.0%)

Fu門

P門

A門

Fusobacteriales目
Fusobacteriia綱⑩Erysipelotrichaceae (Unclassiﬁed)⑥Allisonella
Veillonellaceae

Selenomonadalaes目
Negativicutes綱
LPS(非定型）保有④Succinivibrionaceae(Unclassiﬁed)

Biﬁdobacteriales目
Actimobacteria綱

Aeromonadales目
Gammaproteobacteria 綱

LPS(非定型）保有

図 3-1 非アルコール性脂肪肝炎（成人）と腸内ミクロビオータ
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）群では、健常（H）群と比較して、B 門・Fu 門・P 門の増加とF 門・A 門の減少という系統
組成変化がみられる。B 門 PorphyromonadaceaeとF 門 Veillonellaceae が増加し、F 門 RuminococcaceaeとLachnospiraceae が減少している。NASH 群とH 群の系統組成の相違を明確に区別するには、①〜⑩の細菌が有用であることが多変量解析で明らかになっている、図中の矢印は、⇑は増加、⇓は減少、⇔は不変を示す。

（Zhu L et al. 2013を基に作成）
PrevotellaPorphyromonas
Porphyromonadaceae

Prevotellaceae

20.7%(3.3%)
エンテロタイプ２

Bacteroidaceae

23.3%(21.0%)

Alistipes
Rikenellaceae

Blautia, Coprococcus,Roseburia…
Lachnospiraceae

2.3%(0.1%)

0.4%(2.0%)
Bacteroidales目
Bacteroidia綱
LPS(不完全型）保有

14.4%(32.2%)
Faecalibacterium, Oscillospira,Ruminococcus
Ruminococcaceae

F門

B門

42.4%(66.8%)

49.1%(28.7%)＊
Enterobacteriaceae

Enterobacteriales目
Gammaproteobacteria綱
アルコール産生菌
2.6%(0.4%)

P門

A門

6.0%(0.9%)(Peptoniphilus,Anaerococcus,Finegoldia..)

Clostridiales目
Clostridia綱

GM

Escherichia

7.0%(18.8%)
Peptoniphilaceae

1.3%(3.2%)

13.6%(4.2%)

Veillonellaceae

4.6%(7.6%)
Selenomonadales目
Negativicutes綱

LPS(定型）保有

LPS(非定型）保有

Campylobacteriaceae

Campylobacteriales目
Epsilonproteobacteria綱
LPS保有
2.06%(<0.1%)

Alcaligenaceae

Burkholderiales目
Betaproteobacteria綱
1.1%(0.21%)

Biﬁdobacterium
Biﬁobacteriaceae

Biﬁdobacteriales目 0.6%(2.1%)
Actinobacteria綱＊相対 %: NASH群 ( H群)

図 3-2 非アルコール性脂肪肝炎（子供）と腸内ミクロビオータ
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）群では、健康（H）群と比較し、B 門・P 門の増加とF 門・A 門の減少という系統組成変化がみられる。B 門では、Prevotellaceae、Porphyromonadaceae が増加、Rikenellacaeae が減少、Bacteroidaceae は不変である。
F 門では、Clostrid 綱の Lachnospiraceae と Ruminococcaceae と Negativicutes 綱の Veillonellaceae が減 少し、Clostridia 綱のFamily XI Incerta Sedis が増加している。P 門では、Enterobacteriales 目の AlcaligenaceaeとCampylobacteriaceae の増加傾向がみられる。各菌群の下に書かれた％は NASH 群での相対％で、（）は H 群での相対％である。

（ 11 ）

362

T2D 患者群（n=18）と non-diabetic controls 群（n=18）性の強い LPS の動態（腸管での LPS 保有菌の増加を対象とした Tag-encoded Pyrosequencing 法と定と腸管からの吸収の増加による代謝性エンドドキセ

量 PCR 法を合わせ用いた研究で、T2D 患者群では、

ミア）が T2D とリンクしてくることを示唆している。

Non-diabetic controls 群に比し、F 門の減少と B 門・

（図 4）

P 門の増加がみられた。B 門/ F 門比が高いと血漿T2D の GM に関するメタゲノム研究（Metagenome-

中グルコース濃度が高くなる。この研究では A 門・

wide association study ： MGWAS）で、患者には①

V 門については差はみられていない。Bacteroides

中等度の系統組成変化の存在、②酪酸産生細菌の減（Bacteroidaceae）＋ Prevotella（Prevotellaceae）の少、③日和見菌の増加、④硫酸還元と酸化ストレス

Blautia（=Clostridium coccoides, Lachnospiraceae）＋

に関する増加を示す機能組成変化が認められること‘Eubacterium rectale’（Lachnospiraceae）に対する比が示されている。 最近、高脂肪食で飼育したマウが高くなると血漿中グルコース濃度は高くなる。

スを用いた最新の研究が、T2D の治療に広く処方

Blautia は非酪酸産生菌で、‘E. rectale’は酪酸産生されているミトコンドリア呼吸鎖複合体を標的とす菌である。ところで、P 門 Betaproteobacteria 綱（以るメトフオルミン（metformin）にはムチン代謝に重下 Beta-p 綱）の存在量は T2D で多く、その増加は要な V 門 Akkermansia の存在量を増加させること、血漿中グルコースの濃度の増加と関連していた。

また腸管上皮のムチン産生細胞を増加させることを

Beta-p 綱の細菌は定型 LPS 保有菌である。また、明らかにした点は興味深い。 硫酸還元の機能変化

Roseburia（Lachnospiraceae）の増加は血漿中グルコーとムチン代謝は関連があるからである。

ス濃度を低下、Prevotella（Prevotellaceae）の増加は

3）動脈硬化15）16）

それを増加させる傾向を示していた。Rosuburia は

動脈硬化は炎症・免疫反応がその病態に関与する

酪酸産生菌で、Prevotella は非産生・ムチン分解菌

血管の慢性炎症性疾患と考えられている。動脈硬化である。 酪酸産生菌群の減少と腸管内の内毒素活と細菌感染・ウイルス感染との関連、口腔細菌との14）（Larson N et al. 2010を基に作成)
Bacteroides
Bacteroidaceae

Clostridia綱
Clostridiales目

Bacteroidales目
Bacteroidia綱
LPS(不完全型）保有

B門*Bacteroidetes/Firmicutes比F門

Bacteroies-Prevotella/ Blautia-E.rectale比：Plasma glucose level と正に相関（P=0.04)

Blautia coccoides& ‘E.rectale‘ (misclassiﬁed)

Clostridia ↓Prevotella
Prevotellaceae

GM

V門

P門

Akkermansia
Verrucomicrobiae綱

A門

Biﬁdobacterium
Biﬁdobacteriales目

Lachnospiraceae

Roseburia
Lachnospiraceae(qPCR法）Ruminiclostridium (＝C.leptum group)
Ruminococcaceae（qPCR法）

Erysipelotrichales目
Erysipelotrichi綱

Lactobacillales目
Bacilli綱(qPCR法）

Sutterella & Parasutterella

Betaproteobacteria綱
Deltaproteobacteria綱

Gammaproteobacteria綱LPS(定型）保有：Pasma glucose level と正に相関(P=0.04)

図 4 2型糖尿病と腸内ミクロビオータ
2 型糖尿病では、B 門・P 門の増加、F 門（Clostridia 綱）の減少がみられる。F 門では、Clostridia 綱の Lacnospiraceae、Ruminococcaceae、Erysipelotrichi 綱の Erysipelotrichaceae の減少がある。P 門の Betaproteobacteria 綱と Deltaproteobacteria
綱の増加がある。Bacteroidetes/Firmicutes 比とBetaproteobacteria の増加は、患者の血漿 glucose levelと正に相関していた。
定量 PCR による検討で、Ruminococcaceae の Ruminiclostridium（＝‘Clostridium leptum’ group）の増加と Lachnospiraceae のRosuburia の減少がみられる。

（ 12 ）

363

関連がこれまで研究されてきたが、17）今、動脈硬化

siella）の細菌の存在が知られていて、フォスファチ

と GM との関連が注目されている。

ジルコリンの添加により増加するヒトの GM に存在

フォスファチジルコリン（phosphatidylcholine）やする細菌としては、F 門（C 綱 : Clostridium）と P

カルニチン（L-carnitine）といった食餌中の成分の門（Gamma-p 綱 : Escherichia、Deltaproteobacteria

GM による代謝が心臓血管障害と関連することが動綱（Delta-p 綱）: Desulfovibrio）などの存在が知られ物実験で明らかになっている。 フォスファチジル

20, 21）ている。 （図 5）すでに GM 中の TMA の増加に

コリンやカルニチンは腸管内でトリメチルアミン

着目した動脈硬化の治療・予防の新戦略が提唱され（TMA）となる。TMA は腸管から吸収され、肝臓のている点は興味深い。TMA を分解する能力を有す

フラビンモノオキシダーゼによりアテローム発生にる Methanomassiliicoccus luminyensis の利用がそれ関与する（proatherogenic）代謝物トリメチルアミ

で、Methanomassiliicoccus は古細菌であることから

ン N-オキシド（Trimethylamine N-oxide : TMAO）「Archebiotics」と命名されている。

18）

22）

18, 19）に代謝される。 （図 5）

2. 自己免疫疾患

フォスファチジルコリンやカルニチン摂取量が多1）1 型糖尿病

い雑食・肉食主義者の群と摂取量が少ない菜食主義者とで、16S ribosomal RNA pyrosequencing 法を

1 型糖尿病（Type 1 Diabetes : T1D）は遺伝因子用いた GM 構成の解析と血漿中 TMAO、カルニチと環境因子の相互作用の結果起こる自己免疫疾患でンおよびコリンの定量を同時に実施した研究があある。GM の系統組成の変化に起因する腸管透過性る。GM の系統組成の変化は血漿中 TMAO レベルの亢進により、膵臓のβ- 細胞を攻撃・損傷させると有意な関連を示していた。被験者のエンテロタイ

抗原の吸収が促進することが発症の引き金と考えらプを決定したところ、Prevotella 優勢なエンテロタれている。抗菌薬投与による GM 系統組成を修飾

イプ 2 の個体の TMAO レベルは、Bacteroides 優勢

すると、T1D の発症・進展を抑制できることが Non-

なエンテロタイプ 1 の個体より高い結果であった。

obese diabetic mice や Bio Breeding diabetes-prone

カルニチンを TMA に代謝する細菌としては、F 門（Crats を用いた動物実験で明らかにされている。

19）

23）

綱 : Sporosarcina）と P 門（Beta-p 綱 : Achromobac-

GM の系統組成と機能組成の両方に迫ることが可

ter、Gamma-p 綱 : Escherichia、Citrobacter、Kleb-

能な優れた手法であるショットガンメタゲノミック
食餌P門
Gammaproteobacteria綱
Escherichia/Klebsiella/Enterobacter

F門
Clostridia綱

L-カルニチン

Betaproteobacteria綱
Achromobacter

フォスファチジルコリン

F門
Clostridia綱
＊

血管

コリン

CVD: Atherosclerosis

GM

Clostridium

Erysipelotrichia綱P門
Gammaproteobacteria綱
Escherichia

Deltaproteobacteria綱
Desulfovibrio

トリメチルアミンオキシド（TMAO)

トリメチルアミン（TMA)
肝臓
メタン(Hepatic Flavin monooxygenase)

トリメチルアミン

Archebiotics
古細菌
Methanomassilicoccus＊A two component Rieske-type oxygenase/reductase(CntAB)

図 5 心臓血管障害と腸管内のフォスファチジルコリンとカルニチン代謝
フォスファチジルコリンとＬ- カルニチンは腸内ミクロビオータの細菌群の働きで、トリメチルアミン（TMA）に代謝される。TMA は門脈から肝臓に達し、肝臓内の酵素によりatherogenic なトリメチルアミンオキシドとなる。腸管の TMA を分解する古細菌がある。

（ 13 ）

364

ス法を用いた研究がある。それによると、T1D の細菌である。 （図 6）25）

子供（T1D 群）には明らかな機能組成異常を示す腸T1D の子供（T1D 群）と健康な子供（H 群）を対

管 MB の系統組成の変化があることが示された。

象とした PCR-DGGE 法による GM の研究がある。

T1D 群では、対照群に比して、B 門・P 門・A 門がこの研究は子供の GM に影響する因子である出産

増加し、F 門・V 門・Fu 門などが減少している結果

様式（自然分娩・帝王切開）と栄養（母乳栄養・人を得ている。B 門では、Bacteroides が増加し、Pre-

工栄養）を考慮して検討対象が選択されている点がvotella が減少している。酢酸・プロピオン酸産生菌

特筆すべき点である。T1D 群ではヒトの GM の多である F 門 Negativicutes 綱 Veillonellaceae は増加し、様性が減少する傾向にあり、T1D 群内の個体の GM

酪 酸 産 生 菌 が 多 く 分 類 さ れ て い る Clostridia 綱の類似性が、H 群との類似性より高く、両群の GM

Ruminococcaceae、Lachnospiraceae、Eubacteriaceaeには相違があることが示されている。B 門・F 門・は減少している。また、乳酸産生菌の F 門 Bacilli

A 門の 3 門における属のレベルで、両群間で有意な綱の Lactobacillales 目と A 門 Bifodobacteriales 目は差異が確認されている。血漿中ブドウ糖レベルと増加している。健常児の腸管には「酪酸産生菌」のHbA1c との関連を検討した多変量解析が行われて存在比が高いのに対して、患児では「酪酸以外の脂おり、血漿中ブドウ糖レベルは Bifidobacterium と肪酸を産生する細菌」の存在比が高い結果であり、Lactobacillus の減少と関連し、HbA1c の上昇は F 門

腸管の完全性を維持するのに必須の成分であるムチ/ B 門比の低下と Clostridium の増加と関連している

ン合成を十分誘導可能とするためには、乳酸産生菌と報告されている。

と酪酸産生菌のコンソーシアムが必須であると考察

2）リウマチ性関節炎

23）されている。 T1D で減少がみられた V 門 Akker-

リウマチ性関節炎（Rheumatoid arthritis : RA）はmansia はムチンを利用する腸管の機能に密接に関遺伝因子と環境因子のコンビネーションによって惹連することが明らかになってきた注目すべき系統の起される全身性自己免疫疾患と考えられている。研24）（Brown CT et al. 2011を基に作成)

Prevotella
Prevotellaceae

酪酸産生菌

Bacteroidales目
Bacteroidia綱

Anaerostipes
Lachnospiraceae

ムチン分解菌

GM

A門

Biﬁdobacteriales目
Actinobacteria綱
乳酸産生菌

Eubacterium
Eubacteriaceae

Clostridiales目
Clostridia綱B 門
Biﬁdobacterium
Biﬁdobacteriaceae

Subdolingranulum&Roseburia
Ruminococcaceae

Faecalibacterium
Ruminococcaceae

Bacteroides
Bacteroidaceae

F門
Veillonella Veillonellaceae

P門

Tenericutes門

Selenomonadales目
Negativicutes綱

V門
Fu門

酢酸・プロピオン酸産生菌
Lactobacillus&Lactococcus&Streptococcus

Fusobacteriales目
Fusobacteriia綱

Akkermansia

ムチン利用菌Verrucomicrobiales目
Verrucomicrobiae綱

Lactobacillales目
Bacilli綱

乳酸産生菌

図 6 1型糖尿病と腸内ミクロビオータ
1 型糖尿病では、健康人と比し、B 門・P 門・A 門が増加し、F 門・V 門・Fu 門が減少している。B 門では、Bacteroides が増加し、Prevotella が減少している。F 門では、酢酸・プロピオン酸産生菌 Negativicutes 綱 Veillonellaceae が増加し、酪酸産生菌が分類されている Clostridia 綱 Ruminococcaceae、Lachnospiraceae、Eubacteriaceae が減少している。また、酢酸・乳酸産生菌の F 門
Bacilli 綱 の Lactobacillales 目と A 門 Bifidobacteriales 目は増 加している。そして、ムチン利 用 菌 V 門 Verrucomicrobiae 綱
Akkermansia が減少している。

（ 14 ）

365

究が進展している口腔ミクロビオータとともに、遺伝学的に異なるという。治療中の CRA 群では、GM も重要な環境因子の一つである。

H 群と同様に検出率は低い。（図 7）26）

RA と診断され、まだ治療開始前の患者群（New-RA の病態では自己抗体の増加と proinflammatory

Onset Rheumatoid Arthritis group : NORA 群）の

T 細胞の増加が認められる。腸管の免疫学的恒常性

GM の系統組成と機能組成の解析が、近年、16S

は、Treg 細胞とヘルパー T 細胞（proinflammatory

rRNA sequencing と shot gun sequencing の併用にTh17 細胞）のバランスによって維持されているが、より行われている。治療中の慢性リウマチ性関節炎

NORA 群で有意に減少している Lachnospiraceae と患者群（Treated rheumatoid arthritis group : CRA

Ruminococcaceae には、抗炎症作用を示す菌種や群）、関節症性乾癬患者群（Psoriasis arthritis 群：

Treg の産生を促進させる菌種を含んでいる。また、PA 群、および健康人（H 群）が対照群である。 そNORA 群で有意に増加している Prevotellaceae はあ

れによると、NORA 群では糞便中の B 門 B 綱 B 目る遺伝的因子をもつ宿主に対して炎症増強作用があPrevotellaceae、F 門 N 綱 S 目 Veillonellaceae、そしることが明らかになっている。さらに、Prevotellaceaeて F 門 E 綱 Erysipelotrichales 目 Erysipelotrichaceae

が優勢に存在する患者の糞便のメタゲノム解析で、の存在量が大で、B 門 B 綱 B 目 Bacteroidaceae、F

テトラハイドロ葉酸の生合成を含むプリン代謝経路

門 C 綱 C 目の Lachnospiraceae と Ruminococcaceae、の有意な減少が確認されている。このことは葉酸ア

そして F 門 N 綱 S 目 Acidaminococcaceae の存在量

ナログと DHF reductase 阻害薬のメトトレキサー

が 小 で あ る こ と が 示 さ れ て い る。NORA 群 と 非トが抗リウマチ薬として使用されていることと関連

NORA 群（H 群、CRA 群そして PA 群）の違いは、して興味深い。

27）

B 門の Bacteroidaceae と Prevotellaceae の存在量である。NORA 群のみが Prevotellaceae 優位であった。

27）

3. アレルギー疾患

その Prevotellaceae は Prevotella copri と同定されて湿疹（Eczema）は今日多くみられる小児の慢性のいる。しかし、日本人由来のこの菌種の基準株とはアレルギー疾患である。遺伝的因子と環境因子の相（Scher JU et al. 2013を基に作成）

対象：NORA患者（New-onset rheumatoid arthritis)と非NORA患者（健常人, Chronic Rheumatoid arthritis患者,Psoriasis arthritis患者）

Prevotella copri～NORA患者で優勢～
Prevotella
Prevotellaceae

DSS-induced colitisの炎症の増悪作用

LPS(不完全型）保有

Bacteroidales目
Bacteroidia綱

B門

Blautia Lachnospiraceae

GMGroup XVI（Unclassiﬁed） Lachnospiraceae

F門

Clostridiales目
Clostridia綱
Ruminococcaceae（Unclassiﬁed）
抗炎症作用/Treg 産生関連

～非NORA患者で優勢～
Bacteroides
Bacteroidaceae

Veillonella Veillonellaceae
Phascolarctobacterium Acidaminococcaceae

Selenomonadales目
Negativicutes綱

Catenibacterium
Eysipelotrichaceae

Erysipelotrichales目
Erysipelotrichi綱

LPS(非定型）保有

図 7 リウマチ性関節炎（治療前）と腸内ミクロビオータ
リウマチ性関節炎の初発例（NORA）群では、対照群に比して、B 門が減少、F 門が増加している。B 門に関して、NORA 群
では Prevotella（P. copri）優勢で、非 NORA 群では Bacteroides 優勢という特筆すべき差がある。また NORA 群で、F 門 C 綱
Lachnospiraceae と Ruminococcaceae の 減 少、F 門 N 綱 Acidamicoccaceae の 減 少、F 門 N 綱 Veillonellaceae と F 門 E 綱
Erysipelotrichaceae の増加がみられる。

（ 15 ）

366

互作用が重要な役割を演じている。乳児の GM とが関わる全身疾患である。宿主の環境因子に対する乳児のアレルギー疾患との関連性については感受性は遺伝因子により高められていると考えられ

DGGE（Denaturing gel gradient electrophoresis）ている。ASD の環境因子としての腸内ミクロビオー

法やマイクロアレイ法を用いた研究がすでに行わタが注目されている。GM は、血流、免疫・内分泌

れ、Bifidobacterium や E.coli が Eczema 関連細菌と系、神経系などを介して、中枢神経系と密接に関係して示唆されている。

することが可能と考えられている。

乳児期の GM の系統組成に影響を与える可能性

本格的な GM の解析が始まり 10 年以上が経過しの高い因子に配慮し、帝王切開により出生、人工栄

た。高い異質性のある症候群のため菌叢解析には困養で育った乳児のみを対象とした、Eczema 患者と難 な 点 が 多 い が、F 門 C 綱 C 目 の Clostridiaceae

対照児の GM の比較が、16S rRNA pyrosequencing（Clostridium）と Lachnospiraceae（Lachnoclostridium法を用いて行われた。その研究結果によると、両群

boltae 等）科そして P 門 Delta - p 綱 Desulfovibrion-

とも P 門、F 門、A 門、B 門の 4 門を主要な門とし

aceae（Desulfovibrio）の 3 科を中心とした細菌群のていたが、対照群では、A 門 A 綱 Bifidobacteriales

増加を特徴とする患者のあるサブグループの存在が目の Bifidobacterium の存在量が有意に大で、対照見えている。（図 8）

群（乳児期早期）では、P 門 Gamma-p 綱 Enterobac-

これらの細菌群の細菌因子（Deltap 綱の細菌の定

teriales 目の Klebsiella と Shigella（＝ Escherichia）

型 LPS 等）と代謝産物（プロピオン酸、硫化水素等）と F 門 Bacilli 綱 Lactobacillales 目の Enterococcusが注目されている。神経発達上重要な時期である乳の存在量が有意に大であること、患児と健常児をこ児期のプロピオン酸の血中レベル・脳内レベルが上の糞便マーカーで区別するには 1 歳以下の帝王切開

昇による細胞内小器官であるミトコンドリアの二次で出生した乳児がよいことが報告されている。この的機能不全とそれに端を発する神経細胞やミクログ

研究は Bifidobacterium と E.coli を「Eczema 関連細リア細胞などの機能異常に、リポ多糖体などを免疫菌」と考える説を支持するものである。

源とする免疫系による修飾が加わって、中枢神経機28）High Density Phylogenic Microarray HIT Chipを用いた別の研究成果がある。これによると、Ecze-

能異常を惹起するようになるとのトランスレーショ
ナル仮説が登場している。

30, 31）ma 患児群（n=15）と対照群（n=19）の GM には 6 ヶ

おわりに月の時点で有意な構成の差がなかったが、18 ヶ月の時点で有意な構成の差が認められ、18 ヶ月の時
点でみた場合、患児群の GM は対照群より多様性

GM の研究は、①健康な GM があるとしたら、そがあり、F 門 C 綱 C 目の Ruminococcaceae と Lach-の系統組成・機能組成の解明、② GM の変化と疾nospiraceae の細菌が多いが、B 門は対照群に比し病との因果関係の解明、③ Pyrosequencing 法では少ないことが示されている。この論文では、Rumi-

検出不可能な非優勢細菌や細菌以外の構成菌の GM

nococcaceae と Lachnospiraceae の細菌は健常成人ででの役割の解明、④患者に益となる GM の修飾方

は優勢に存在している系統の細菌であり、18 ヶ月

法の解明などを目指し、さらに洗練された研究手法の時点での健常児では優勢には存在しない菌群と判を採用しながら、今大きな潮流となっている。

1）

断できるとし、18 ヶ月の時点での患児の GM を「成ここでは GM の関与が疑われる話題の疾患につ人型の GM 系統組成」ととらえている。この「成人いて、系統分類に関心があった筆者の視点でみた系型の GM 系統組成」が、湿疹が遷延する原因と考え

統組成の変化の概略を紹介し、確認された GM のることができると結論している。

系統組成の変化が GM の機能に及ぼす影響、さら29）にそれらと疾病の病因との関連性についての現時点

4. 精神神経疾患～自閉症スペクトラム障害～

でのそれぞれの研究者による解釈、仮説を、それら

自閉症スペクトラム障害（Autism Spectrum Dis-に対する筆者の意見を加え、紹介した。今後、GM

orders : ASD）は神経学的異常に免疫・代謝異常、の系統組成の解析法や機能組成の解析法などの GM

胃腸障害などの併存症を伴った遺伝因子と環境因子研究手法に内在する問題点が改良され、洗練された（ 16 ）

367

Lachnoclostridium Lachnospiraceae

Bacteroides Bacteroidaceae
Bacteroidales目
Bacteroidia綱

Clostridium Clostridaceae
Blautia (B.torque) Lachnospiraceae

Clostridiales目
Clostridia綱

B門
F門

発酵：有機酸（プロピオン酸）産生
インドール・フェノール産生
アミン・アンモニア産生
硫化水素産

LPS(不完全型）保有

硫酸還元細菌：プロピオン酸産生
硫化水素産生GM

P門

V門

発酵：プロピオン酸産生

Desulfovibrio Desulfovibrionaceae

A門

Desulfovibrionales目
Deltaproteobacteria綱
LPS保有*粘膜(生検検体）
Akkermansia (A.muciniphila)

Verrucomicrobiales目
Verrucomicrobiae綱

Biﬁdobacterium

Biﬁdobacteriales目
Actinobacteria綱

Sutterella Sutterellaceae

Burkholderiales目
Betaproteobacteria綱

ムチン利用菌：
硫酸塩遊離

LPS保有

図 8 自閉症スペクトル症候群と腸内ミクロビオータ
ASD（後 退 型）では、F 門 Clostridiaceae と Lachnospiraceae、B 門 Bacteroides、P 門 Desulfovibrio の増 加、A 門 Bifido bacterium の減少が認められている。また、粘膜の生検材料中に、P 門 Betaproteobacteria 綱 Sutterellaceae の Sutterella が増加しているとの報告もある。

手法での解析が行われることにより、GM の変化とこれら疾病の病因との関係の全体像とその詳細が明らかとなっていくと思われる。

文

献1 ）Wu GD and Lewis JD. Analysis of the human Gut Microbiome and Association with Diseases. Clin Gastroenterol
Hepatol. 2013 ; 11（7）: 774 -777.
2 ）Von Hertzen L, Hanski I, Haahtela T. Natural immunity.
EMBO reports. 2011 ; 12（11）: 1089 -1093.
3 ）渡邉邦友, 臨床微生物のための新しい細菌分類体系 . 日
本臨床微生物学雑誌 ; 2014. 24（2）: 7-21.
4 ）Rajilic-Stojanovic M and de Vos WM. The first 1,000 Cultured Species of the human Gastrointestinal Microbiota.
FEMS Microbiol Rev. 2014 ; 38（5）: 996 -1047.
5 ）Arumgum M, Raes J, Pelletier E et al. Enterotypes of thehuman gut microbiome. Nature 2011 ; 473（7346）, 174180.
6 ）Longman RS et al. Microbiota : Host Interaction in Mucosal Homeostasis and Systemic Autoimmunity. Cold
Spring Harb Symp Quant Biol 2013 ; 78 : 193-201.
7 ）Backhed F, Ding H, Wang T et al. The gut microbiota asan environmental factor that regulates fat storage. PNAS
2004 ; 101（44）: 15718 -15723.
8 ）木村郁夫. 腸内細菌を介した食事性栄養認識受容体による宿主エネルギー恒常性維持機構 YAKUGAKUZASSI2014 ; 134（10）: 1037-1042.

9 ）Cani PD, Biiloni R, Knauf C et al. Changes in Gut Microbiota Control Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in High-Fat Diet-Induced Obesity and Diabetes inMice. Diabetes 2008 ; 57
（6）
: 1470-1481.
10）Clemente JC, Ursell LK, Parfley LW et al. The Impact of
the Gut Microbiota on Human Health: An Integrative
View. Cell 2012 ; 148（6）: 1258-1270.
11）Wong V W, Tse CH, Lam T T et al. Molecular Characterization of the Fecal Microbiota in Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis- A longitudinal Study. PLoS One
2013 ; 8（4）: e62885.
12）Zhu L, Baker SS, Gill C, et al. Characterization of Gut Microbiomes in Nonalcoholic Steatohepatitis（NASH）
Patients : A Connection between Endogenous Alcohol and
NASH. Hepatology 2013 ; 57（2）: 601-609.
13）Wellen KE and Hotamisligi Inflammation, Stress, and diabetes The Journal of Clinical Investigation 2005 ; 115（5）:1111-1119.
14）Larsen N, Vogensen FK, van den Berg FWJ et al. Gut Microbiota in Human Adults with Type 2 Diabetes Differsfrom Non-Diabetic Adults. PLOS one 2010 ; 5（2）: e9085.
15）Qin J, Li Y, Cai Z et al. A metagenome-wide association
study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012 ;
490（7418）: 55 -60.
16）Shin NR, Lee JC, Lee Y, et al. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment
improves glucose homeostasis in diet-induced obese
mice. Gut 2014 ; 63（5）: 727-35.
17）Wright SD, Bur ton C, Hernandez M et al. Infectious（ 17 ）

368

Agents Are Not Necessary for Murine Atherogenesis. J
Exp Med 2000 ; 191（8）: 1437-1441.
18）Wang Z ,Klipfell E, Bennett BJ et al. Gut flora metabolismof phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease.
Nature 2011 ; 472（7341）: 57- 63.
19）Koeth RA, Wang Z, Levison BS et al. Intestinal microbiota
metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med 2013 ; 19（5）: 576 -585.
20）Zhu Y, Jameson E, Crosatti M et al. Carnitine metabolism
to trimethylamne by unusual Rieske-type oxygenase fromhuman microbiota. PNAS 2014 ; 111（11）: 4268-4273.
21）Vulevic J, McCartney AL, Gee JM et al. Microbial Species
Involved in Production of 1, 2-sn-Diacylglycerol and Effects of Phosphatidylcholine on Huma Microbiota. Appl
Environ Microbiol 2004 ; 70（9）: 5659-5666.
22）Brugene J-F, Borrel G, Gaci N et al. Archebiotics Proposed therapeutic use of archea to prevent trimethylaminuria and cardiovascular disease. Gut Microbes 2014 ; 5（1）: 5 -10.
23）Murri M, Leiva I, Gomez-Zumaquero JM et al. Gut microbiota in children with type 1 diabetes differs from that inhealthy children : a case-control study. BMC Medicine
2013, 11 : 46. doi : 10.1186/1741-7015 -11-46.
24）Brown CT, Davis-Richardson AG, Giongo A et al. Gut Microbiome Metagenomic Analysis Suggests a Functional

Model for the Development of Antoimmunity for Type 1
Diabetes. PLOS One 2011 ; 6（10）: e25792.
25）Everard A, Belzer C, Geurts L et al. Cross-talk between
Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. PNAS 2013 ; 110（22）: 9066 9071.
26）Scher JU, Ubeda C, Equinda M et al. Periodontal Disease
and the Oral Microbiota in New-Onset Rheumatoid Arthritis Arthritis Rheum 2012 ; 64
（10）
: 3083-3094.
27）Scher JU, Sczesnak A, Longman RS, et al. Expansion ofintestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. Elife 2013, Nov 5 ; 2 : e01202.
28）Hong P-Y, Lee BW, Aw M et al. Comparative Analysis ofFecal Microbiota in Infants with and without Eczema.
PLoS One 2010 ; 5（4）: e9964.
29）Nylund L, Satokari R, Nikkila et al. Microarray analysis
reveals marked intestinal microbiota aberrancy in infants
having eczema compared to healthy children in at-risk foratopic disease. BMC Microbiology 2013 ; 13 : 12. doi : 10.
1186/1471-2180-13-12.
30）渡邉邦友 . 遅発性自閉症の誘導細菌候補としての Desulfovibrio. 実験医学 2014 32（5 増刊）: 167-172.
31）渡邉邦友 . 自閉症スペクトラム障害と腸内ミクロビオー
タの変化～腸内ミクロビオータを標的とした新治療戦
略への道～ . 医学のあゆみ 2014 251（1）: 113-121.

（ 18 ）