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モダンメディア

70 巻 6 号 2024［Master’s Lectures］

Master’s Lectures −25
わが国の抗感染症薬開発史を辿る（後編）
北里大学大村智記念研究所 客員教授
や ぎ さわ

八木澤

もり

守

まさ

正

Morimasa YAGISAWAという極めて深刻な国民病であった。1950 年に始Ⅰ. 米国などからの抗感染症薬の導入

まったストレプトマイシンの製造技術の導入には協和発酵と明治製菓が関わっており、科研化学は日本

米国では、1943 年から始まった表面培養法によ独自の製造技術を開発したが、1952 年 3 月には米るペニシリン混合物の無定形粉末から、1945 年に国と同程度の品質の製剤を、国内需要を充たすに十は深部通気撹拌培養によるベンジルペニシリンの結分な量の生産を達成していた。それらの導入と製造晶を製剤化するまでに、生産技術の改良がなされての経緯についても、筆者の著作

2, 3）を参照されたい。

いた。第二次世界大戦の終結に伴い、日本を占領統

GHQ のサムス大佐は、肺炎、敗血症、外傷・熱治した連合軍総司令官ダグラス・マッカーサーは、傷の二次感染などの急性感染症に対する治療薬のペクロフォード・サムス軍医大佐を総司令部（GHQ）

ニシリン、および国民病であった結核の治療薬のスの公衆衛生福祉局長に任じて、日本の医療制度の全トレプトマイシンの国内生産技術が確立した段階

面的な改革を行ったが、その改革政策の一つにペニで、赤痢、コレラ、チフスなどの従来の伝染病とさシリンの国内生産の確立があった。米国から招聘されていた腸管感染症の治療薬を米国から導入するこれたペニシリン製造の専門家であるジャクソン・

とを企画し、最新の文献を紹介するなどの啓発活動

フォスターの指導の下に、1946 年 11 月から開始さを行った。クロラムフェニコール（1950 年；パーク・れたペニシリンの国内生産は、戦時中の“碧素委員

デービス / 三共）、オーレオマイシン（クロルテト会”における知識も活用され、往時は 70 社以上のラサイクリン；1952 年；レダリー / 武田）、テラマ

製薬企業が製造・販売を行っており、1949 年にはイシン（オキシテトラサイクリン；1952 年；ファ

国内需要を充たして剰余分を輸出するほど急速に発

イザー / 田辺）およびエリスロマイシン（1953 年；展した。その詳細な経緯については、筆者の著作

イーライ・リリー/ 塩野義）の導入は GHQ や厚生

1）を参照されたい。

省は関与せず、日米製薬企業間の輸入・販売契約に

GHQ のサムス大佐は、日本国内におけるペニシ

基づいて行われたが、これは 1952 年 4 月のサンフリン生産技術の定着を評価し、第二の課題として米ランシスコ講和条約（対日平和条約）による日本の国ラトガース大学のセルマン・ワックスマンが 1944

主権国としての独立の回復と関連していたと思われ年に発見した抗結核抗生物質ストレプトマイシンのる。これらの抗生物質医薬品の日本導入の経緯につ製造技術を導入することを企画した。わが国の結核いても、筆者の著作を参照されたい。

4）の記録によると、1950 年の結核は全死亡原因の 1

1950 年以後、日本の製薬企業における創薬の体位を占めており年間死亡者数は 12 万人、人口 10 万制が整う 1970 年代までの間に、欧米から導入され人当たりの死亡率は 146 であり、1951 年の調査でた主な抗感染症薬を概観すると、β-ラクタム系抗は結核患者数は 59 万人、人口 10 万人当たりの罹患生物質が主流であり、表 1 に示すようにペニシリン

率は 698 であり、結核患者の 5 人に 1 人は死亡する

系 6 品目とセファロスポリン系 4 品目の 10 品目と（ 28 ）

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Master’s Lectures
なっている。ベンジルペニシリンは酸性条件下で失Ⅱ. 新規抗生物質探索研究の黄金期活するが、酸性下に安定な誘導体が経口剤として米国で開発されわが国に導入された。ペニシリン耐性
黄色ブドウ球菌感染症が深刻な問題となり、耐性機

一般に 1950 ～ 1960 年代を新規抗生物質探索研究序であるペニシリナーゼによる加水分解に抵抗型の

5）の黄金期 と呼んでおり、その時代の研究姿勢を学

誘導体が米英で開発された。ペニシリンの適応菌種ぶべきであるという温故知新の精神が諭されていは、グラム陽性の球菌と桿菌およびグラム陰性の球る。わが国で、天然の抗生物質がそのまま実用化さ菌に限定されていたが、大腸菌などのグラム陰性桿

れた抗感染症薬は 57 品目あるが、その中の 43 品目

菌にまで拡大されたアンピシリンや緑膿菌を適応菌（75.4％）までが 1951 ～ 1970 年の 20 年間に発見さ種とするカルベニシリンが英国で開発された。セれたものであり、その中の 15 品目（26.3％）がわがファロスポリン系抗生物質の開発は英米の協力の下国における研究開発の成果である。抗菌薬はコリスに進められ、初期の注射剤 2 品目と経口剤 2 品目がチン（1952 年；小山康夫ら）、フラジオマイシン

わが国に導入された。

（1953 年；梅澤濱夫ら）、キタサマイシン（1954 年；

一方、β-ラクタム系抗生物質以外の抗感染症薬秦藤樹ら）、グラミシジン S（1955 年；大谷象平ら）、の導入の経緯をみると、表 2 に示すように各種のカナマイシン（1958 年；梅澤濱夫ら）、ミカマイシン

系統の抗生物質と抗結核薬および抗真菌薬が挙げら（1961 年；梅澤濱夫ら）、ジョサマイシン（1969 年；

れるが、抗生物質の中のゲンタマイシン、ドキシサ

大薗卓ら）、ベカナマイシン（1969 年；梅澤濱夫ら）、

イクリンおよびクリンダマイシンなどは現在でも臨エンラマイシン（1969 年；武田薬品）の 9 品目、抗床使用されており、抗結核薬の中のイソニアジド、真菌薬はオーレオスリシン（1952 年；梅澤濱夫ら）、

ピラジナミドおよびエタンブトールは標準治療法のトリコマイシン（1954 年；細谷省吾ら）、バリオチン

多剤併用療法に用いられている。抗真菌薬のアムホ（1959 年；米原弘ら）、ペンタマイシン（1962 年；

テリシン B は、現在の主流となっているアゾール

梅澤純夫ら）、アザロマイシン F（1966 年；新井守系が開発される以前は、真菌感染症治療のゴールデら）、ピロールニトリン（1966 年；有馬啓ら）の 6

ン・スタンダードであるとされていた。

品目である。それらのパイオニアとも呼べる多くの

表 1 1950 ～ 1960 年代に国外から導入されたβ-ラクタム系抗生物質
系

統

ペニシリン系

分 類
経口吸収型
酵素分解抵抗型

抗グラム陰性菌型
注射剤
セファロスポリン系
経口剤

品目名
（承認年）
フェノキシメチルペニシリン（1956）、フェネチシリン（1960）、プロピシリン（1963）
メチシリン（1961）、オキサシリン（1962）、クロキサシリン（1964）、ジクロキサシリン（1967）、
フルクロキサシリン（1970）
アンピシリン（1963）、カルベニシリン（1969）、ヘタシリン（1969）
セファロリジン（1965）、セファロチン（1965）
セファログリシン（1969）、セファレキシン（1970）

表 2 1950 ～ 1960 年代に国外から導入された各種の抗感染症薬
系 統
品目名
（承認年）
アミノグリコシド系 パロモマイシン（1961）、ゲンタマイシン（1968）
テトラサイクリン系 テトラサイクリン（1954）、デメチルクロルテトラサイクリン（1961）、メタサイクリン（1965）、
ドキシサイクリン（1969）
マクロライド系
カルボマイシン（1954）、オレアンドマイシン（1958）、スピラマイシン（1963）
ペプチド系
バシトラシン（1953）、ポリミキシンB（1954）、グラミシジン（1962）
各種抗生物質ノボビオシン（1957）、リンコマイシン（1965）、フシジン酸（1967）、クリンダマイシン（1970）
合成抗菌薬
各種サルファ剤、各種ニトロフラン剤、ナリジクス酸（1964）、チアンフェニコール
（1968）
イソニアジド（1952）、チオアセタゾン（1952）、バイオマイシン（1954）、パラアミノサリチル酸（1954）、ピラジナミド（1955）、
抗結核薬
サイクロセリン（1957）、チアゾリドマイシン（1959）、カプレオマイシン（1966）、エタンブトール（1966）、エチオナミド（1968）
抗真菌薬
ナイスタチン（1956）、グリセオフルビン（1959）、アムホテリシンB（1961）、ピマリシン（1966）（ 29 ）

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品目は使命を終えて製造中止になったが、コリスチ

物質開発の実績

6, 7）

を残してきた。

ン、フラジオマイシン、カナマイシンおよびジョサ

わが国オリジンのβ-ラクタム系半合成抗生物質

マイシンの 4 品目は現在も臨床使用されている。

の開発経緯を表 4 に示す。ペニシリン系は 5 品目

欧米の新規抗生物質探索研究が製薬企業主導で行にとどまっているが、その中のピペラシリンは世界われていたのに比して、わが国では国立予防衛生研の標準的なペニシリンとなっている。セファロスポ

究所や理化学研究所および大学（東大、京大、阪大）

リン系とセファマイシン系を合わせてセフェム系となどの、公的な機関の主導の下に行われてきたこと呼ぶが、わが国オリジンは合計で 30 品目に達してが特徴であったが、表 3 の中で括弧内に企業名を記

おり、世界の主導的な立場を占めていた。注射用セ入しているように、1970 年代を迎えると製薬企業

ファロスポリンでは、セフォペラゾンとセフェピムによる新規抗生物質の研究開発が盛んになった。

が導出された欧米において繁用されている。セフト
ロ ザ ン は 藤 沢 薬 品 と 湧 永 製 薬 の 共 同 研 究 に より

Ⅲ. 半合成抗生物質の創製

1982 年に創製されたが、国内では開発されておらず、近年の基質特異性拡張型β-ラクタマーゼを産既存の天然抗生物質を、化学合成により優れた特生する耐性菌などによる感染症への有効性が期待さ徴を有する誘導体を得る研究開発は、わが国においれ、米国 Merck 社の子会社となった Cubist 社が、ても製薬企業が主導的となった。初期の誘導体は、

タゾバクタムとの配合剤の複雑性泌尿器感染症におエステル体と塩型の検討による安定性や体内動態のける有効性を証明し 2014 年に米国 FDA、2015 年に改善であったが、1971 年のセファゾリンの開発を

欧州 EMA の承認を得た。その配合剤が日本に里帰端緒として、わが国は世界をリードする半合成抗生

りし、2019 年に承認を得たが、その後の国際共同

表 3 わが国オリジンの各種系統の抗生物質
系

統

品目名
（承認年）
フラジオマイシン（1953）、ジヒドロデソキシストレプトマイシン（1958）、カナマイシン（1958）、ベカナマイシン（1969）、
アミノグリコシド系 リボスタマイシン（1972）、ジベカシン（1974）、アミカシン（1976；ブリストル萬有）、ミクロノマイシン（1981；協和発酵）、
アストロマイシン（1985；協和発酵）、アルベカシン（1990；明治製菓）
キタサマイシン（1954）、アセチルキタサマイシン（1954）、アセチルスピラマイシン（1967；協和発酵）、
ジョサマイシン（1969）、ミデカマイシン（1973；明治製菓）、プロピオン酸ジョサマイシン（1975；山之内製薬）、
マクロライド系
プロピオン酸マリドマイシン（1975；武田薬品）、酢酸ミデカマイシン（1985；明治製菓）、ロキタマイシン（1991；東洋醸造）、
クラリスロマイシン（1991；大正製薬）
ストレプトグラミン系 ミカマイシン（1961）
ペプチド系
コリスチン（1952）、グラミシジンS（1955）、コリスチンメタンスルホン酸（1956；科薬抗生物質）、エンラマイシン（1969；武田薬品）
抗結核抗生物質 エンビオマイシン（1975；東洋醸造）

表 4 わが国オリジンのβ-ラクタム系半合成抗生物質系 統
ペニシリン系

品目名（承認年）
スルベニシリン（1972）、タランピシリン（1977）、ピペラシリン（1979）、レナンピシリン（1986）、アスポキシシリン（1987）
セファゾリン（1971）、セフテゾール（1977）、セフォチアム（1980）、セフスロジン（1980）、セフォペラゾン（1981）、
セファロスポリン系
セフチゾキシム（1981）、セフメノキシム（1982）、セフピラミド（1985）、セフピミゾール（1986）、セフゾナム（1987）、
注射剤
セフェピム（1995）、セフォゾプラン（1995）、セフォセリス
（1998）、セフトロザン（2019）
セフィキシム（1987）、セフテラムピボキシル（1987）、セフポドキシムプロキセチル（1989）、セフォチアムヘキセチル（1990）、
セファロスポリン系
セフジニル（1991）、セフチブテン（1992）、セフプロジル（1992）、セフジトレンピボキシル（1994）、
経口剤
セフカペンピボキシル（1996）
セファマイシン系
セフメタゾール（1979）、セフォテタン（1983）、セフブペラゾン（1985）、セフミノクス（1987）
オキサセファマイシン系 ラタモキセフ（1981）、フロモキセフ（1988）
パニペネム（1993）、メロペネム（1995）、ファロペネム（1996）、ビアペネム（2001）、
ドリペネム（2005）、
ペネム系
テビペネムピボキシル（2009）
モノバクタム系
カルモナム（1987）
β-ラクタマーゼ阻害薬 タゾバクタム（2001）（ 30 ）

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Master’s Lectures
臨床試験の成績に基づき、欧米および国内で院内肺が、その一方で、表 5 に示すように合成抗菌薬の炎と人工呼吸器関連肺炎を含む肺炎への適応拡大が創製研究が行われていた。戦時中のスルファミンやなされている。わが国での開発は行われず表 4 に

スルファピリジンの国内製造で養われた技術は、新含まれていないが、2003 年に武田薬品が創製した

規サルファ剤としてスルファメトキサゾール（塩野セフタロリンは、米国で Cerexa 社が急性細菌性皮義製薬）とスルファモノメトキシン（第一製薬）の膚・皮膚組織感染症と市中肺炎における有効性を証

創製に繋がったが、前者はスイスの Roche 社との明し、2010 年に Abbott 社が FDA から承認を得て共同開発により葉酸拮抗剤であるトリメトプリムとおり現用されている。

の配合剤として、現在はサルファ剤を代表する医薬

経口用セファロスポリンでは、欧米に導出された品となっている。ニトロフラン系抗菌薬の研究開発

セフィキシムが繁用されたが、興味深いことにセフは、国内では富山化学の独り舞台であり 3 品目が創

プロジルは国内で 1992 年に承認を得たが発売され製されていたが、同系統化合物の発がん性が問題視ず、1991 年に米国で承認を受けて発売されており、されて、1970 年代半ばには製造中止となった。

現在も臨床使用されている。また、1989 年に協和

それに代わって合成抗菌薬の中心となったのはピ発酵で創製されたカルバセフェム系のロラカルベフ

リドンカルボン酸系であり、1962 年に米国 Winthropは経口剤であり、国内における各科領域の臨床試験

社が創製したナリジクス酸が 1972 年に第一製薬かで好成績を収めながら、製造原価が高く、予測されら発売された。適応症は尿路感染症と腸管感染症にる薬価では収益が得られないとの判断で、国内での限定されていたが、経口剤でありサルファ剤よりも承認は諦め、米国 Eli Lilly 社へ導出された。米国

切れ味が良いと評価され繁用された。ナリジクス酸

FDA の承認を 1991 年に得て市販されていたが、2006の経口吸収性と生体内代謝の欠点を改良したピロミ

年に製造中止となっている。

ド酸とピペミド酸が国内開発されている。

β-ラクタム系以外の半合成抗生物質は、表 3 の細菌感染症治療薬として合成抗菌薬を表舞台に立アミノグリコシド系のジベカシン、アミカシンおよ

たせ、薬化学領域に新風を吹き込み活性化したのは、びアルベカシンは耐性菌の酵素による不活化を受け1984 年のノルフロキサシンの開発

ず、耐性菌に有効性を示す誘導体として創製された

ロン骨格の 6 位にフッ素を導入して抗菌力を強化

医薬品であり、マクロライド系のロキタマイシンとし、7 位にピペラジン環を導入して体内動態と毒性

クラリスロマイシンは体内動態を改良する目的で創を改善した、フルオロキノロン系合成抗菌薬ノルフ

製された医薬品である。

ロキサシンは米国 Merck 社に導出され、世界の標8）である。キノ

準的な合成抗菌薬となった。ノルフロキサシンに続Ⅳ. 合成抗菌薬の創製

けて、オフロキサシンなどのフルオロキノロン系合成抗菌薬 13 品目が開発され、わが国は合成抗菌薬

米国からの多品目の抗生物質の導入と、国内におにおいても世界の主導的な立場を占めた。2008 年

ける天然抗生物質の探索研究の急速な発展があったのシタフロキサシンまでは、主要な開発対象が難治

表 5 わが国オリジンの合成抗菌薬
系 統
サルファ剤
ニトロフラン剤
ピリドンカルボン酸系

品目名
（承認年）
スルファメトキサゾール（1957）、スルファモノメトキシン（1961）
ジフラジン（1951）、アセチルフラトリジン（1961）、ジヒドロキシメチルフラトリジン（1961）
ピロミド酸（1975）、ピペミド酸（1979）
ノルフロキサシン（1984）、オフロキサシン（1985）、エノキサシン
（1985）、ロメフロキサシン（1990）、
ピリドンカルボン酸系 トスフロキサシン（1990）、レボフロキサシン（1993）、ナジフロキサシン（1993）、フレロキサシン（1993）、（フルオロキノロン系） スパルフロキサシン（1993）、プルリフロキサシン（2002）、ガチフロキサシン（2002）、パズフロキサシン（2002）、
ガレノキサシン
（2007）、シタフロキサシン（2008）、ラスクフロキサシン（2019）
合成抗結核薬デラマニド（2014）（ 31 ）

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性のグラム陰性桿菌感染症であったが、10 年を経

純夫らが 1958 年に発見し、1962 年に実用化された。

た後に開発されたラスクフロキサシン（杏林製薬）

日本は温帯で湿度が高いことから皮膚真菌症が多では、嫌気性菌を含む呼吸器感染症の主要な起炎菌

く、その治療を目的として探索研究が進められ、天に対して優れた抗菌力を有し、肺組織への移行性が然の抗真菌抗生物質であるバリオチン（1959 年；

優れる特徴を活かして、呼吸器感染症を特定の対象米原弘ら）、ピロールニトリン（1966 年；有馬啓ら）、疾患とする開発が行われた。

アザロマイシン F（1966 年、三共）およびシッカニ

わが国の合成抗菌薬の成果の一つとして、2014

ン（1971 年；三共）が実用化9）されている。

年に承認された抗結核薬デラマニド（大塚製薬）が合成抗真菌薬としては、チオカルバミン系のトル挙げられる。国際的に多剤耐性結核の切り札的な治

ナフタート（1965 年；日本曹達）およびリラナフター

療薬とされており、本剤に対する耐性菌の出現を防ト（2000 年；東ソー / 全薬工業）、アリルアミン系の止するために投与対象症例は厳密に管理されている。

ブテナフィン（1992 年；科研 / 久光）、アゾール系のネチコナゾール（1993 年；エスエス）、ラノコナゾーⅤ. 抗真菌薬の創製

ル（1994 年；ツムラ / 日本農薬）、エフィナコナゾー
ル（2014 年；科研）、ルリコナゾール（2016 年；日

世界で最初に実用化された抗真菌薬は、グリセオ
フルビンであると記述されている場合が多いが、実本農薬 / 佐藤）およびホスラブコナゾール（2018 年；
エーザイ / 佐藤）が創製されている（表 6）。

際は 1949 年に国立予研の梅澤濱夫らにより発見さⅥ. 抗ウイルス薬の創製れ、1952 年に軟膏として実用化されたオーレオス
リシンが、世界に先駆けた抗真菌薬である。グリセ
オフルビンは、英国で 1939 年にペニシリウム属真一般に“ウイルス疾患”には“抗生物質は無効”

菌の生産物として発見されていたが、その抗真菌活であるとして、ウイルス性の風邪症候群に対して抗性が確認されたのは 1958 年であった。ポリエン系

生物質を投与する事は“抗生物質の乱用”であり抗真菌抗生物質のナイスタチンは、米国で 1950 年“耐性菌を生じる”原因となるので投与を控えるよに発見され 1954 年に実用化されたが、東京大学伝

うに啓発されている。市販されている抗生物質製剤

染病研究所の細谷省吾らが 1952 年に発見した同系の中に、ウイルス性疾患に対する適応を有する品目のトリコマイシンも、1954 年に日本で実用化されては存在しないので、“抗生物質製剤をウイルス性疾いる。同系のペンタマイシンは、慶大工学部の梅澤患に使用してはならない”という啓発は正しいが、

表 6 わが国オリジンの抗真菌薬・抗ウイルス薬
系 統
品目
（承認年）
抗真菌抗生物質
ポリエンマクロライド系 トリコマイシン（1954）、ペンタマイシン（1962）
キャンディン系
ミカファンギン（2002）
オーレオスリシン（1952）、バリオチン（1959）、アザロマイシンF（1966）、ピロールニトリン（1966）
、
各種の系統
シッカニン
（1971）
合成抗真菌薬ネチコナゾール（1993）、ラノコナゾール（1994）、エフィナコナゾール（2014）、ルリコナゾール（2016）、
アゾール系
ホスラブコナゾール（2018）
チオカルバミン系
トルナフタート（1965）、リラナフタート（2000）
アリルアミン系
ブテナフィン（1992）
その他の系統フェニルヨードウンデシノエート（1953）
抗ウイルス薬
抗ヘルペス薬アメナメビル（2017）
抗インフルエンザ薬
ラニナミビルオクタン酸エステル（2010）、ファビピラビル（2014）、バロキサビル マルボキシル（2018）
抗新型コロナ薬
エンシトレルビル フマル酸（2022）（ 32 ）

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Master’s Lectures“ウイルス性疾患に抗生物質は無効である”というイルス作用と抗腫瘍作用、および除草作用が解明さ

表現は歴史的な背景に基づく観点からは間違いであれている天然の抗生物質であるので“抗ウイルス性ると言わざるを得ない。

抗生物質”と呼ぶことができる。

抗ウイルス作用を有する抗生物質の探索研究は古しかしながら、抗ウイルス薬開発は 1976 年の英く、梅澤濱夫らによる 1951 年のアビコビロマイシ

国における抗ヘルペスウイルス薬アシクロビルの開ンおよび 1953 年のアクロモビロマイシンの発見は、発を端緒として、欧米においてヌクレオシド系抗ウ

世界で最初に行われた系統的な抗ウイルス薬探索研

イルス薬や各種の系統の抗 HIV 薬や抗肝炎ウイル究の成果である。もし、それらの物質が医薬品としス薬などが開発されてきた。わが国ではウイルス性て開発されていれば、“抗ウイルス性抗生物質”と疾患の治療学が欧米ほど盛んではなく、抗ウイルス

いうカテゴリーが設定されていたと思われる。また、薬の開発研究も低調であったが、2010 年の抗イン

現在は細菌の仲間とされているクラミジアは、かつ

フルエンザ薬ラニラミビル（三共）の開発に続けてては細菌にもリケッチアにもウイルスにも属さない

ファビピラビル（2014 年；富山化学）およびバロキ“大型ウイルス”として取り扱われており、1971 年

サビル（2018 年；塩野義）、抗ヘルペス薬アメナメに承認されたミノサイクリンを含めて、それまでのビル（2017 年；アステラス）および抗新型コロナウ

テトラサイクリン系とマクロライド系抗生物質の適イルス薬エンシトレルビル（2022 年；塩野義）の開応菌種に“大型ウイルス”という表示がなされてい発が行われ、抗ウイルス薬開発の領域でも特徴があたので、“ウイルス性疾患には抗生物質は無効である創薬の足跡が残され始めている（表 6）。

る”という表現はなされていなかったのである。

Ⅶ. 抗感染症薬創製の停滞

一方、わが国において 1985 年に「免疫抑制患者
における帯状疱疹」に対する治療薬として承認されたビダラビンは、1960 年に合成されたアデニンアラ

1950 年代に始まったわが国の抗感染症薬の創製ビノシドであるが、同物質は 1969 年に放線菌 Strep-

研究は、1999 年までの 20 世紀には 90 品目以上のtomyces antibioiticus の生産物として米国で発見され新規医薬品を実用化するほどの成果を挙げてきた。

ており、さらに、1979 年に北里研究所の大村研究

その間に国内の製薬企業は国外の企業と提携を結

室 で も 新 種 の 放 線 菌 Streptomyces herbaceus AM-

び、国内における研究開発が遅れている領域の抗感3279 株の生産物として同定されており、その抗ウ染症薬を積極的に国内市場に導入してきた。表 7 に

表 7 1970 ～ 1990 年代に国外から導入された各種の抗感染症薬
系

統

品目
（承認年）
シクラシリン（1971）、アモキシシリン（1974）、カリンダシリン（1975）、カルフェシリン（1977）、ピブメシリナム（1978）、
ペニシリン系
チカルシリン（1979）、バカンピシリン（1981）、メズロシリン（1981）
セファピリン（1976）、セフラジン（1977）、セファセトリル（1977）、セファトリジン（1979）、セフォキシチン（1979）、
セフロキシム（1981）、セフォタキシム（1981）、セフロキサジン（1981）、セファクロル（1981）、セファドロキシル（1982）、
セフェム系
セファマンドール（1983）、セフトリアキソン（1986）、セフタジジム（1986）、セフロキシムアキセチル（1988）、
セフェタメトピボキシル（1993）、セフピロム（1993）
各種β-ラクタム系
クラブラン酸（1985）、スルバクタム（1986）、スルタミシリン（1986）、イミペネム（1987）、アズトレオナム（1987）
アミノグリコシド系
トブラマイシン
（1976）、シソマイシン（1981）、ネチルマイシン（1985）、イセパマイシン（1988）
テトラサイクリン系
ミノサイクリン（1971）
マクロライド系
ロキシスロマイシン（1991）、アジスロマイシン（2000）
パルミチン酸クリンダマイシン（1975）、スペクチノマイシン（1978）、ホスホマイシン（1980）、バンコマイシン（1981）、
各種抗菌性抗生物質
リン酸クリンダマイシン（1982）、ムピロシン（1996）、テイコプラニン（1998）
抗結核薬
リファンピシン（1971）
合成抗菌薬
シノキサシン（1983）、シプロフロキサシン（1988）
抗真菌薬
フルシトシン（1979）、ミコナゾール（1980）、フルコナゾール（1989）、イトラコナゾール（1993）、テルビナフィン（1993）
ビダラビン（1984）、アシクロビル（1985）、ガンシクロビル（1990）、ホスカルネット（1997）、アマンタジン（1998）、
抗ウイルス薬ザナミビル（1999）、バラシクロビル（2000）（ 33 ）

206

1970 年代～ 1990 年代に国外から導入された抗感染が導入されており、抗真菌薬ではトリアゾール系の症薬を挙げているが、国外からの導入品目には新しフルコナゾールとイトラコナゾールや白癬を対象疾いカテゴリーの医薬品が多く、例えばペニシリン系

患とする経口剤のテルビナフィンが導入されている。

のアモキシシリンはアンピシリンのアミノベンジル側

抗ウイルス薬では、抗ヘルペス薬のアシクロビルや鎖のパラ位に水酸基を導入したことにより、経口吸抗インフルエンザ薬のザナミビルが導入され、感染収性が著しく改善された。また、セフェム系のセフォ症治療の領域が大きく拡張された時代であった。

キシチンはセフェム骨格の 7α位にメトキシ基が導日本の創薬は独創性に乏しいと批判を受け、後発入されたことにより、β-ラクタマーゼに対する抵

品の創製を意味する“ゾロ新薬”の開発であると皮抗性が付与されて Bacteroides 属などの嫌気性菌ま肉られていたが、それから 30 年を経た現在の世界で抗菌スペクトルが拡大されている。同じ系統のセではわが国オリジンの抗感染症薬がロングランを続

フォタキシムは難治性感染症を起因するグラム陰

けている。セファゾリン、ピペラシリン、アミカシ性桿菌にまで抗菌スペクトルが拡大されており、第ン、クラリスロマイシン、レボフロキサシンなど世三世代セファロスポリンと俗称されている。同じく

界の標準的な抗感染症薬として汎用されている品目

セフタジジムは緑膿菌に対する抗菌力に優れておが現存していることは、わが国の創薬の実力が世界り、緑膿菌感染症では第一選択薬とされていた。各レベルであったことを如実に物語っている。

種β-ラクタム系のクラブラン酸とスルバクタムは

しかしながら、わが国の抗感染症薬創製の実績を

β-ラクタマーゼ阻害薬であり、イミペネムとアズ

みると、21 世紀を迎えた後の 23 年間にはβ-ラクタ

トレオナムは世界初のカルバペネム系とモノバクタ

ム系抗生物質 5 品目、フルオロキノロン系合成抗菌

ム系の抗生物質であるが、開発当時の最大の課題で薬 6 品目、抗結核薬 1 品目、抗真菌薬 4 品目、抗ウ

あった難治性グラム陰性菌感染症に優れた治療効果

イルス薬 5 品目の合計 21 品目しか実用化されておを示した。

らず、抗感染症薬の創製研究の停滞が指摘されていその他にも、ミノサイクリン、アジスロマイシン、る。そのような日本の抗感染症薬開発力の弱体化のホスホマイシン、バンコマイシン、ムピロシンなど

隙を突いて、欧米から日本国内に導入されてきた抗好ましい特徴を有し、優れた臨床効果を示す抗菌薬

感染症薬を表 8 に示した。抗菌薬を俯瞰すると、β-

表 8 21 世紀を迎えてから日本に導入された抗感染症薬
系 統
抗菌薬
β-ラクタム系
テトラサイクリン系
マクロライド系
ストレプトグラミン系
リポペプチド系
キノロン系
オキサゾリジノン系
抗結核薬
抗真菌薬
キャンディン系
アゾール系
抗ニューモシスチス薬
抗ウイルス薬
抗ヘルペスウイルス薬
抗サイトメガルウイルス薬
抗インフルエンザ薬品目（承認年）
レレバクタム/イミペネム/シラスタチン（2021）
チゲサイクリン（2012）
テリスロマイシン（2003）、フィダキソマイシン（2018）
キヌプリスチン/ダルホプリスチン（2002）
ダプトマイシン
（2011）
モキシフロキサシン（2005）、オゼノキサシン（2015）
リネゾリド（2001）、テジゾリド（2018）
リファブチン（2008）、ベダキリン（2018）
カスポファンギン（2012）
ホスフルコナゾール（2003）、ボリコナゾール（2005）、ポサコナゾール（2020）
ペンタミジン（2009）、アトバコン（2012）

ファムピラビル（2008）
バルガンシクロビル（2004）、レテルモビル（2018）
オセルタミビル（2001）、ペラミビル（2010）
レムデシビル（2020）、モルヌピラビル（2021）、ニルマトレルビル/リトナビル（2022）、
抗新型コロナウイルス薬〔モノクローナル抗体医薬3 品目〕（ 34 ）

207

Master’s Lectures
ラクタム系のレレバクタムはカルバペネム耐性グラ

真菌症治療に有用であり、ボリコナゾールとポサコ

ム陰性菌感染症を対象とするβ-ラクタマーゼ阻害

ナゾールはアスペルギルス症やフサリウム症などの薬であり、テトラサイクリン系のチゲサイクリンは糸状真菌による感染症への適応が承認されている。

多剤耐性アシネトバクター感染症等を対象としてい抗ウイルス薬では帯状疱疹治療薬のファムピラビ

る。マクロライド系のフィダキソマイシンは偽膜性

ル、サイトメガロウイルス感染症治療薬のバルガン

大腸炎等の重篤な感染性腸炎を起炎する Clostrid-

シクロビルおよびレテルモビル、抗インフルエンザ

iodes difficile に有効な経口剤であり、リポペプチド薬のオセルタミビルおよびペラミビルがあり、新型系のダプトマイシンはメチシリン耐性黄色ブドウ球

コロナウイルス感染症治療薬としてレムデシビル、菌（MRSA）感染症に有効な注射剤である。新しいモルヌピラビル、ニルマトレルビル/リトナビルお系統の抗菌薬として登場したオキサゾリジノン系のよび 3 品目のモノクローナル抗体医薬がある。

リネゾリドはバンコマイシン耐性腸球菌感染症によなお、感染症としては特殊であるが、B 型/ C 型

る各種感染症を適応症として承認され、後に MRSA

肝炎ウイルス感染症の治療薬を表 9、エイズの治療

感染症の適応が追加された。同系統のテジゾリドは薬を表 10 にまとめて示している。これらの領域の

MRSA に対する抗菌力が強化されており、副作用が抗ウイルス薬に関してはわが国の研究開発成果は乏軽減されている。抗結核薬のリファブチンは通常のしく、抗 HIV 薬の中のインテグラーゼ阻害薬であ

結核以外に非定型抗酸菌症への適応が承認されておるエルビテグラビルを日本たばこ産業が創製し、米り、ベダキリンはわが国オリジンのデラマニドと共国の Gilead Science 社に導出して配合剤の 1 成分とに、多剤耐性結核菌を対象とする治療薬である。

して実用化されている例と、塩野義製薬と GSK 社

抗真菌薬では、ミカファンギンと同系統のカスポの合弁会社の ViiV Healthcare 社において、創製さファンギンとアゾール系の 3 品目があるが、ホスフれたドルテグラビルおよびカボテグラビルが実用化

ルコナゾールは水溶性が高いので腎機能不全患者のされている例にとどまっている。

表 9 日本で承認された抗肝炎ウイルス薬
系

統

品目
（承認年）
ラミブジン
（2000）、アデホビルピボキシル（2004）、エンテカビル（2006）、テノホビルジソプロキシル（2014）、
抗 B 型肝炎ウイルス薬
テノホビルアラフェナミド（2016）
リバビリン（2001）、テラプレビル（2011）、シメプレビル（2013）、アスナプレビル（2014）、ダグラタスビル（2014）、
バニプレビル（2014）、ソホスブビル/レジパスビル（2015）、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル（2015）、
抗C型肝炎ウイルス薬
エルバスビル（2016）、グラゾプレビル（2016）、ダグラタスビル/アスナプレビル/ベクラブビル（2016）、
グレカプレビル/ピブレンタスビル（2017）、ソホスブビル/ベルパタスビル（2019）

表 10 日本で承認された抗 HIV 薬系

統

逆転写酵素阻害薬（ヌクレオシド系）
逆転写酵素阻害薬（非ヌクレオシド系）

品目
（承認年）
ジドブジン
（1987）、ラミブジン（1997）、ジドブジン/ラミブジン（1999）、アバカビル（1999）、
テノホビルジソプロキシル（2004）、ラミブジン/アバカビル（2004）、エムトリシタビン（2005）、
エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシル（2005）、エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミド（2016）
ネビラピン（1998）、エファビレンツ（1999）、エトラビリン（2008）、リルピビリン（2012）、
ドラビリン（2020）

リトナビル（1997）、ロピナビル/リトナビル（2000）、アタザナビル（2003）、ホスアンプレナビル（2004）、
ダルナビル（2007）、ダルナビル/コビシスタット（2016）
インテグラーゼ阻害薬 ラルテグラビル（2008）、
ドルテグラビル（2014）、カボテグラビル（2022）
進入阻害薬
マラビロク（2008）
カプシドタンパク阻害薬 レナカパビル（2023）
ラミブジン/アバカビル/ドルテグラビル（2015）、エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミド/エルビテグラビル/コビシ
スタット（2016）、エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミド/リルピビリン（2018）、リルピビリン/ドルテグラビル（2018）、
複数系統の配合剤
エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミド/ビクテグラビル（2019）、エムトリシタビン/テノホビルアラフェナミド/ダルナ
ビル/コビシスタット（2019）、ラミブジン/ドルテグラビル（2020）
プロテアーゼ阻害薬（ 35 ）

208

世界のエイズ患者数は 2021 年の推計で 3,840 万が形成されてきた。大手製薬企業に買い取られずに人とされており、表 10 に挙げているような多種多ベンチャー企業が製造販売まで行ったところ、限定様な治療薬が開発され、臨床使用されてきたことは理された臨床適応の範囲での販売では開発に費やした解できるが、わが国のエイズの累積患者数は 35,000

経費が回収できず、結局は破産に追い込まれた実例

人程度であり、それほどまでに多種多様な治療薬がが数件あり、抗感染症薬の創製の停滞状態は解消さ必要であったのか疑問である。しかしながら、わがれないままの現状である。

国における血液製剤の規制上の過誤によりエイズの21 世紀を迎えてからの、国内の抗感染症薬研究発生があった経緯があり、抗 HIV 薬に関しては特開発の空洞化からの復活が喫緊の課題であり、その例的に承認するという、社会的な背景があることをためのプッシュ型 /プル型の研究開発支援策が模索

知っておく必要がある。

されている。抗菌薬と抗真菌薬に関しては、薬剤耐性（AMR）対策が最大の課題であり、創製される耐

おわりに抗感染症薬開発の現状と今後の課題

性菌に有効な新規物質が速やかに実用化され臨床で使用されると共に、その研究開発に費やした費用が回収できるような支援策の実現が望まれている。

2019 年の晩秋に中国湖北省武漢市で発生した新この Master’s Lectures を著述しながら、抗感染型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、翌年 3

症薬の“温故知新”を考えていたが、筆者の恩師で月には世界各地に拡散してパンデミックを引き起こある梅澤濱夫博士は、世界に先駆けて 1949 年に抗し、WHO の集計によると 2023 年 8 月までの 4 年

真菌抗生物質オーレオスリシン、1951 年に抗ウイ間に記録された 8 波の流行において、世界で 7 億 6ルス抗生物質アビコビロマイシン、1953 年に抗腫千万人が罹患し、690 万人が死亡したとされている。

瘍抗生物質ザルコマイシンを発見しており、1969

これは 1918 ～ 1920 年のスペイン風邪より罹患者は年には世界で最初の微生物由来の酵素阻害剤ロイペ

遥かに多く、死亡者は約 10 分の 1 に達しており、

プチンを発見し、その後の高脂血症治療薬などの開感染症の脅威を再認識させる大惨事であった。

発を促した業績が遺されている。梅澤濱夫博士は、その COVID-19 の流行の中で、軽症から重症まで

世界初の抗細菌抗生物質ペニシリンを 1929 年に発の様々な病態の患者を治療するための適切な抗ウイ見した英国のアレキサンダー・フレミング博士、世ルス薬が無く、緊急措置として特例承認された治療界初の抗結核抗生物質ストレプトマイシンを 1944

薬も満足な臨床効果を与えず、抗感染症薬の開発研

年に発見したセルマン・ワックスマン博士、世界初究の停滞による無力さを痛感させられた。特にわがの抗原虫抗生物質トリコマイシンを 1952 年に発見

国では、新薬創製に向けての意気込みが弱々しいだ

した細谷省吾博士を凌ぐ、広範囲の生物活性を有す

けではなく、逆に足を引っ張るような風潮があり、る新規抗生物質の探索研究者であり、創薬を実践し国内で唯一、塩野義製薬が開発したエンシトレルビ

た指導者であったことを改めて認識した。また、現ルについて、無意味な論議を繰り広げて承認を遅ら在の職位を与えて戴いている北里大学の大村智特別せ、多くの患者の苦痛を癒すことが妨害されたこと

栄誉教授は、微生物生産物科学の新たな研究領域をは残念であった。

開拓し、発見した 500 種類を超える新規化合物の中世界的に、大手製薬企業の研究開発対象が利益率の 25 物質余りが実用化され、創薬の実績が重ねらの低い抗感染症医薬品から、利益率の高い代謝性疾れている。それらの研究成果の一つであるイベルメ

患治療薬に移行しているが、米国では大手製薬企業

クチンが熱帯の風土病に苦しむ人々を苦痛から解放ではなく、小規模のベンチャー企業が特徴のある少し多大な恩恵を与えており、その業績を称えるノー

数品目の開発を行い、開発に成功した新規抗感染薬

ベル生理学医学賞が 2015 年に授与されている。本を大手企業が権利を買い取るか、当該ベンチャー企

稿を読む若手研究者が、梅澤濱夫博士や大村智博士

業を合併することにより、製造販売するという構造のような先人の業績を知り、“温故知新”の精神を（ 36 ）

209

Master’s Lectures
基にして抗感染症薬の創薬研究に携わり、後世において高く評価されるような創薬の成果を挙げることを望む次第である。

文

献1 ）Yagisawa M, Foster PJ, Kurokawa T: Historical and hygienic aspects on roles of quality requirements for antibiotic products in Japan : Part 3 - Introduction of technology
and knowledge in the production process and quality control of penicillin from the United States of America. 薬史学誌, 2016; 51（1）: 18 -28.
2 ）Yagisawa M, Foster PJ, Kurokawa T: Historical and hygienic aspects on roles of quality requirements for antibiotic products in Japan : Part 5 - Introduction of technology
and knowledge on streptomycin production from theUnited States of America. Jpn J Antibiot, 2016; 69（4）:235 - 256.
3 ）八木澤守正, Patrick J. Foster, 黒川達夫：我が国におい（ 37 ）て抗生物質医薬品の品質基準の果たした役割に関する
薬史学的・公衆衛生学的考察：第 2 報 ペニシリン及びストレプトマイシンの国産化の達成。薬史学誌, 2015;
50（2）: 131 -142.
4 ）八木澤守正 , Patrick J. Foster, 黒川達夫：我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役割に関する
薬史学的・公衆衛生学的考察：第 7 報 米国からのChloromycetin, Aureomycin, Terramycin及び Erythromycin
等の広範囲抗生物質の導入。Jpn J Antibiot, 2018; 71（6）:311-333.
5 ）Kumazawa J, Yagisawa M: The history of antibiotics: The
Japanese story. J Infect Chemother, 2002; 8（2）: 125-133.
6 ）八木澤守正：抗菌薬を概観する：過去 , 現在, そしてこれから。化療会誌 , 2017; 65（2）: 149 -167.
7 ）平井敬二：日本発の抗菌薬開発の歴史と今後の展望について。化療会誌 , 2020; 68（4）: 499 -509.
8 ）平井敬二：Norfloxacin創薬物語。薬史学誌 , 2020; 55（2）:115 -127.
9 ）八木澤守正：新規抗真菌薬の探索研究。真菌誌, 2004;
45（2）: 77-81.