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モダンメディア

70 巻 2 号 2024［小島三郎記念文化賞］【第５９回 小島三郎記念文化賞】

新型コロナウイルス変異株の特性の解明

さ佐

Ⅰ. G2P-Japanとは

とう藤Kei SATO

けい佳

G2P-Japan の活動とは、新たに出現した新型コロナ
ウイルス変異株の「Phenotype（表現型）」を迅速に

G2P-Japan とは、2021 年 1 月に筆者が発起人とし解明することを目的とした研究活動である、と言いて主宰する、国内の若手研究者有志を中心とする研

換えることができる。

究コンソーシアムである（図 1）。ここではまず、

それでは、ここでの「Phenotype（表現型）」とは

G2P-Japan の活動内容と、役割分担について概説す

なにか？約 3 年間のコンソーシアム研究を通し、筆る。 ま ず、「G2P」と は「Genotype to Phenotype」

者は、迅速に解明すべき「Phenotype（表現型）」との略であり、直訳すると「遺伝型から表現型へ」を

は、新たな変異株の「伝播力（どのくらい流行しや意味する。ここでの「Genotype（遺伝型）」とは、すいのか？）」、「免疫や薬剤からの逃避力（ワクチン

変異を獲得し、進化を続ける新型コロナウイルスの接種で獲得した中和抗体や治療薬は効くのか？）」、

変異株のことである。ウイルス遺伝子の次世代シー

そして、「病原性（重症化リスクは高いのか？）」のクエンス解析によって、変異株が持つ遺伝子変異を3 点に集約されることに気づき、これらをリアルタ

迅速につまびらかにすることは可能となっている。

イムに解明することに努めてきた。2021 年 1 月に

しかし、どのような変異をもっているウイルスであ開始した、G2P-Japan としてのコンソーシアム研究

るかということがわかり、そのウイルスに名前が付

活動によって報告した学術論文の数は、2023 年 12されたとしても、その変異株がもつ変異がウイルス

月半ばの時点で 30 を数える。出現が続く変異株のの「Phenotype（表現型）」にどのような影響を与え性状解明を主たる目的とした研究としては、これまるのかについては、ウイルスの遺伝子配列からだけ

1）
2, 3）
4）
で、イプシロン株 、デルタ株 、ラムダ株 、ミューでは明らかにすることはできない。つまり、現在の株、オミクロン BA.1 株 7, 8）、オミクロン BA.2 株 9）、

5, 6）

オミクロン BA.5 株
株

12）、そしてオミクロン BA.2.75

10, 11）などウイルス学的な性状を世界に先駆けて解明し、それらをリアルタイムに社会に発信してきた。

Ⅱ. G2P-Japanの論文ができるまで
2023 年 12 月現在の、G2P-Japan の活動の流れと主な役割分担について紹介する。まず、筆者の研究室に在籍する伊東潤平助教は、世界中から報告される新型コロナウイルスのゲノム情報を常時モニタリ
ングしている（ちなみに、今夏以降、サーベイラン

図 1 研究コンソーシアム「G2P-Japan」のロゴ
東京大学医科学研究所
感染・免疫部門 システムウイルス学分野〠108 - 8639 東京都港区白金台 4 - 6 - 1

Division of Systems Virology
The Institute of Medical Science, The University of Tokyo(4 - 6 -1 Shirokanedai, Minato-ku, Tokyo, Japan, 108-8639)

（4）

41

ス体制が世界的に脆弱になりつつあり、データベー

うにして中和抗体に対する抵抗性を示すのか、どのスに登録されるウイルスの情報も疎くなりつつある

ようにして融合活性を変化させるのか、などについことは、今後の課題のひとつである）。伊東は、こての考察が可能となる。そして、福原崇介教授（北のビッグデータを自動解析するシステムを開発し海道大学）、田中伸哉教授（北海道大学）、松野啓太た。これにより、現在主流の流行株（2022 年 11 月

准教授（北海道大学人獣共通感染症国際共同研究

現在でのオミクロン BA.5 株）よりも伝播力が高い所）らの北大の研究チームで、ハムスターを用いた（科学的には、「実行再生産数が相対的に大きい」が実験動物感染試験が実施され、新たな変異株の病原

正しい）株を早期に捕捉することに努めている。伊性が評価される。上記のすべての研究は、伊東に東が開発したシステムの導入により、オミクロン

よる新たな変異株の捕捉から約 1 ～ 2 カ月で完了さ

BA.2 株 、オミクロン BA.5 株、そして、次のれる。これらの新たな変異株の「Phenotype（表現の世型）」、すなわち、「伝播力」、「免疫や薬剤からの逃

界最速での捕捉に成功している。伊東が新たな変異避力」、「病原性」などの情報をすべてひとつの論文

株を捕捉したタイミングが、G2P-Japan の研究活動に集約し、新たな変異株の「表現型」として、プレのトリガーとなる。これを号砲にまず、Slack でコプリント（査読付き学術雑誌）に投稿する。プレプンソーシアムメンバーに情報が共有される。近い日リントが公開されると、その内容の概説文と共に X

程で時間を調整し、Zoom で意志共有のためのミー（旧 Twitter）で公表し、新たな変異株の性質に関すティングがなされる。

る科学的知見を社会に発信する。これが、私が主宰

9）

10, 11）

リスクある株として、オミクロン BA.2.75 株

12）コンソーシアムとして取り組む意志が共有されたする G2P-Japan コンソーシアムが編み出した、リア時点で、当研究室において、その変異株のウイルス

ルタイムなウイルス学研究の内実である。

ゲノム配列にもとづいた人工ウイルスの作出が開始

Ⅲ. 変異と病原性される。そのようにして作出された実験材料が、国内の研究チームに分配される。ある変異株の研究の時の分担について例示すると、当研究室と齊藤暁准

本稿では特に、デルタ株 3）とオミクロン BA.1 株 8）

教授の研究チーム（宮崎大学）などで、新たな変異の研究から明らかになってきた、新型コロナウイル株に対して、ワクチン接種者の血清や、過去の流行

スの病原性を規定する因子についての知見を紹介し株に感染した人の血清に含まれる中和抗体が効果的たい。これまでの筆者らの研究によって、ウイルスであるかどうかの検証実験を行う（ワクチン接種者の「病原性」と「融合活性」、そして、「スパイクタの血清は主に、京都大学の高折晃史教授、白川康太

ンパク質の開裂効率」という 3 つのパラメーターに郎助教らの研究グループより、また、感染者の血清関連があることが明らかとなりつつある（図 2）。

は主に、インターパーク倉持呼吸器内科の倉持仁院

図 2 に示す通り、従来株（中国・武漢で最初に発見

長より迅速に提供される）。池田輝政准教授の研究されたウイルスが、スパイクタンパク質に D614G

チーム（熊本大学）では、新たな変異株のスパイクタという変異を獲得して世界中に広がったもの。系統

ンパク質の融合活性を測定する（後述するが、G2P-

的には B.1 あるいは B.1.1 と表記される）に比して、Japan のこれまでの研究によって、スパイクタンパ

デルタ株はすべてのパラメーターが大きく、オミク

ク質の融合活性は、ウイルスの病原性と密接な関わ

ロン BA.1 株はすべてのパラメーターが小さい。

りがあることを見出している）。上記の研究チーム

まず、スパイクタンパク質の開裂効率であるが、に加え、入江崇准教授の研究チーム（広島大学）や、

新型コロナウイルスのスパイクタンパク質は、ウイ

高山和雄講師の研究チーム（京都大学 iPS 細胞研究

ルス産生細胞において、furin という細胞由来のプ所）では、さまざまな培養細胞やオルガノイドを用

ロテアーゼによって切断され、S1 と S2 という 2 ついたウイルス増殖試験が並行して実施される。橋口のサブユニットに分割される。Furin によって切断

隆生教授の研究チーム（京都大学医生物学研究所）を受けるアミノ酸配列は furin cleavage site と称さでは、新たな変異株のスパイクタンパク質の構造がれるが、きわめて興味深いことに、この配列は、新解読される。これによって、新たな変異株がどのよ型コロナウイルスや SARS ウイルス、そして、近縁

（5）

42

で「鍵」として機能する。それによって、近傍に存在する、まだウイルスに感染していない細胞の ACE2を鍵穴として利用し、それぞれの細胞がくっついて
1 つの細胞になってしまう。このような、ウイルス
感染細胞表面のスパイクタンパク質と感染していな
い細胞表面の ACE2 を介した反応のことを「融合」と呼ぶ。この融合活性は、感染細胞を模した、スパ
イクタンパク質を発現した細胞と、ACE2 を発現した

図 2 従来株、デルタ株、オミクロン株のウイルス学的特徴のまとめ

細胞それぞれに、split luciferase を発現させた細胞

スパイクタンパク質の開裂効率をx 軸に、スパイクタンパク質の融合活性をy 軸に、そして、ハムスターモデルにおけるウイルスのにより、病原性を丸の大小で示した。
これまでの筆者らの研究（ref）
従来株に比して、デルタ株はこれら3 つのパラメーターがすべて大きく、オミクロン株はすべて小さいことが明らかとなっている。

13）を共培養することで測定することが可能である 。

すなわち、それぞれの細胞が融合することにより、それぞれの split luciferase が結合し、ルシフェラー
ゼとしての活性を示す。この活性を測定することにより、スパイクタンパク質の融合活性を測定することがの動物由来のコロナウイルスの中で、新型コロナウできる。従来株（parental）のスパイクタンパク質にイルスだけが持つ配列である（ちなみにこのこと比べ、デルタ株のスパイクタンパク質の融合活性はが、いまだに根強い「新型コロナウイルス人工説」

顕著に高く、オミクロン BA.1 株のそれは顕著に低い。

の一因となっている）。従来株（parental）に比べ、この差異は、ウイルスに感染した VeroE6/TMPRSS2デルタ株のスパイクタンパク質は開裂されやすく、細胞の免疫染色でも確認することができる。

S2 サブユニットの割合が大きくなる。これは、furin

そして最後に、それぞれの変異株の病原性を、ハ

cleavage site に存在する、デルタ株が持つ P681R

ムスターを用いて評価した結果を図 3 に示す。従来というたった 1 つの変異によって期待されているこ株（B.1.1）、デルタ株、オミクロン BA.1 株それぞれをとが、筆者らの研究によって明らかにされている。

ハムスターに経鼻接種した後の、体重、2 つの呼吸機

他方、オミクロン BA.1 株は、furin による開裂を受能（Penh と Rpef） 、血中酸素飽和濃度（SpO2）をけづらい。これは、furin cleavage site への変異によ測定した。その結果、従来株とデルタ株においては、るものではなく、スパイクタンパク質全体の構造変顕著体重減少と呼吸機能の異常、および、血中酸素換によるものであると考えられている。オミクロン株

飽和濃度の低下が認められた（図 3） 。その中でものスパイクタンパク質は、従来株のそれに比べ、30

特に、デルタ株と従来株を比較すると、体重減少は近い変異を有している。そのため、スパイクタンパク

デルタ株の方が大きく、また Penh 値の上昇はデル

質全体の構造が変換され、またそれによって、ワクタ株の方が顕著であった（図 3）。これらの結果は、

チン 2 回接種によって獲得した中和抗体や、ロナプ

従来株よりもデルタ株の方が病原性が高いことを示

リープなどの中和抗体製剤が無効化してしまった 。

唆している。他方、オミクロン BA.1 株の場合、体スパイクタンパク質に蓄積した変異は、中和抗体

重減少はほとんど見られず、呼吸機能値や血中酸素からの逃避だけではなく、スパイクタンパク質その飽和濃度にも変化は見られなかった（図 3）。以上

ものの機能にも影響する。その 1 つが、スパイクタの結果は、変異株によって病原性に顕著な差異があ

ンパク質の融合活性である。ウイルス表面に突起す

ること、そしてそれが、培養細胞実験におけるスパ

るスパイクタンパク質は、受容体 ACE2 との「鍵とイクタンパク質の融合活性と開裂効率と関連がある鍵穴」の関係によって、細胞へ侵入するための「鍵」ことを意味している（図 2）。

注

8）

7）

としての役割を果たす。ウイルスに感染した細胞は、
新たなウイルス粒子を産生させるために、細胞の中でさまざまなウイルスのタンパク質を合成する。そこで合成されたスパイクタンパク質の一部は、感染細胞の表面に運ばれ、それ自身が、感染細胞の表面（6）

注 Penh: Enhanced Pause
気道抵抗の間接的指標
Rpef: the ratio of time to peak expiratory flow relative to the total
expiratory time
総呼気時間に対する呼気流量ピークまでの時間の比43

それでは、これら 3 つのパラメーターがなぜ関連合によって感染が山火事のように広がっている様子するのか？筆者は、それが図 4 のデータによってが確認できる。デルタ株の場合、山火事のように広説明がつくと考えている。図 4 は、感染後 1, 3 日

がる感染が最終的には肺全体に広がることによっ目のハムスターの肺門部の細気管支を輪切りにし、て、肺が炎症を起こし、肺炎・重症化に至るものと新型コロナウイルスの N タンパク質を免疫組織化考えられる。すなわち、肺におけるデルタ株の効率学染色した結果である。感染後 1 日目においては、的な感染拡大、および、最初に感染する気管支の上どの株に感染したハムスターであっても大きな差異

皮細胞の破壊というステップに、高い融合活性が寄はなく、どれも細気管支の上皮細胞に感染している。

与していることが想定される。他方、オミクロン

それが、感染後 3 日目の様相は、変異株ごとに劇的

BA.1 株の場合には、スパイクタンパク質の融合活に異なる。
デルタ株の場合、その高い融合活性によっ性が顕著に低く、上皮細胞というバリアを物理的にて、上皮細胞という「バリア」は破壊される。そし破壊することができない。そのため、細胞融合によって、上皮細胞の裏側にある肺の実質細胞との細胞融て肺実質への感染拡大を成し遂げることができず、

8）

図 3 従来株、デルタ株、オミクロン株の病原性
従来株（図中B.1.1）、デルタ株、オミクロンBA.1 株（10,000 TCID50/ハムスター）をそれぞれ 6 匹のハムスターに経鼻接種し、感染後の体重、呼吸機能指標（PenhとRpef）、酸素飽和濃度（図中SpO2）
を経時的に評価した。統計検定は、
時系列データの重回帰解析により実施し、Holm 法で算出したFamilywise Error Rate（FWER）を、図中赤字で示した。

1日

3日

図 4 従来株、デルタ株、オミクロン株に感染したハムスターの肺における感染細胞の分布
感染後 1日（上図）、3日（下図）における感染細胞の分布を、新型コロナウイルスのヌクレオプロテインに対する抗体を用いた免疫組織化学染色により評価した。図中茶色の細胞が、新型コロナウイルスのヌクレオプロテイン陽性の細胞を意味する。肺門部の細気管支を輪切りにした組織像を示す。スケールバー、250 μm。
（図 3, 4 は巻末にカラーで掲載しています）

（7）

44

感染が上皮細胞で留まってしまうことから、オミク

クチン接種ハムスター作出し、即応できるようそれ

ロン BA.1 株の感染は軽症で済むものと思われる。

を維持する必要があると考えている。

それでは、オミクロン株はなぜ高い伝播力を示す

WHO（世界保健機関）は、2023 年 5 月 5 日に、ことができたのか？それについても、図 4 の結果

COVID-19 の「国際的に懸念される公衆衛生上の緊で一部説明することができると考えている。オミク

急事態」の宣言を終了した。時ほぼ同じくして、同ロン BA.1 株は、他の株と同様に、気管支の上皮細年 5 月 8 日、日本政府は COVID-19 を感染症 5 類に胞に感染する。しかし、細胞融合力が弱いために、移行した。つまり、新型コロナは世界から消えてい感染細胞は融合せず、そのままの状態で留まる。そないが、「コロナ禍」は終わりを迎えつつある。そうなると、ウイルスの感染は、感染後 3 日の時点にして、コロナ禍の終わりは、公的資金による研究支

おいても、気管支の上皮細胞に留まり続けることと援の終わりの始まりとも言える。最近、国内外の研なる（図 4）。ここで重要なのは、図 4 右下のパネ究者と会った際、通り一遍の挨拶が終わった後に、ル中央の空白は、気管支の管腔である、という点でどちらからともなく決まって口をつく質問がある。

ある。すなわち、呼気が行き来する気管支そのもの「いつまで新型コロナの研究を続けるつもり？」とに、数日以上もの間、ウイルスに感染した細胞が留いうものだ。

まり続けることを意味する。そうなると、行き来す

これには、研究資金の打ち止めによって研究を止る呼気に直接ウイルス粒子が放出されるため、呼気めざるを得ない、パンデミックの終わりで話題性もなに含まれる感染性のウイルス粒子の量が相対的に多くなったので撤退など、いろいろな事情がある。そくなる。このことにより、オミクロン BA.1 株は、して、自身が元々専門としているウイルスの研究に高い伝播力を獲得することが可能となったのではな

回帰する・したい、という意味合いもある。筆者は

いか、と考えている。デルタ株は、高い細胞融合力

まだしばらく新型コロナに関わる研究領域に身を置を獲得することで、上皮細胞を破壊し、肺のより奥き、これからも研究を進めていきたいと考えている。

深くまで感染を広げる術を獲得することによって伝すこし話は反れるが、その理由についてすこし述

播 力 を 向 上 さ せ た の と は 対 照 的 に、 オ ミ ク ロ ン

べる。「パンデミックへの備え」が世界的にもっとBA.1 株は、肺の内部に入り込まず、気道上皮細胞も充実しているウイルスは、（高病原性鳥）インフという表層に感染を留めることで、ヒトからヒトへ

ルエンザウイルスである。インフルエンザの場合、伝播するような能力に特化するよう進化した点が、頑健な研究体制・手法、国際連携の基盤がすでに構

ウイルス学的観点からは非常に興味深い。

築されている。他方、コロナウイルス研究にそれらが欠けていたことは、今回の新型コロナパンデミッ

Ⅳ. 今後の展望

クからも明らかである。しかし、ここで留意すべきは、今回のパンデミックが、コロナウイルスによる続々と出現する新型コロナ変異株の病原性を評価

初めての感染症有事ではなかった、という点にある。

するにあたり、現実世界においては、大多数の人が21 世紀に入り、SARS, MERS という国際的な感染ワクチン接種を完了しており、新型コロナに対する症有事が 2 度も起きていたにも関わらず、これらの免疫を獲得している状況にある。他方、研究に使用事態が、インフルエンザのような研究体制の整備にするハムスターを含めた実験動物は新型コロナに対資さなかった、という事実には目を向けるべきであする免疫を持っていないため、現実世界の状況が十り、今後の教訓とすべきものであると考える。しか分にモデルできていない状況にある。現実世界の状し、上述のように、パンデミックの中で新型コロナ

況をモデルした病原性試験の実施のためには、実験研究に奔走していた研究者たちが、パンデミック収動物であるハムスターにワクチンを接種し、新型コ束に伴う予算縮小の煽りを受けて、その研究を終了

ロナに対する免疫を賦与した実験動物を作出する必しようとしている、そしてそのような動向は、国内要がある。そして、次の新型コロナ変異株が出現し外で共通である、という事実がある。すなわち、こた際に、現実世界の状況をモデルした実験動物を用れだけの惨事をもたらしたにもかかわらず、過去のいた病原性試験を実施するためには、新型コロナワ

同じ轍を踏み、今回のパンデミックの教訓が次の

（8）

45

「パンデミックへの備え」に活かされないことはき
わめて憂慮すべきであり、またきわめて懸念される事態であると言える。研究支援の終了に伴う研究者
人口の減少は、それを助長するものである。
「パンデミックとたたかう」ために同じ方向を向いて奮闘した 3 年間の経験を無駄にしないためにも、これからは、ウイルス学の基礎研究に限ることなく、臨床研究や疫学、社会学、サイエンスコミュ
ニケーションのあり方など、「新型コロナ」をキーワードとして、より広く深く、連携を発展させていく必要があると考えている。
最後に、次のパンデミックに備えるためには、今回の経験値が絶対に必要である。次のパンデミック
まで、ウイルス研究が下火にならないように、ウイ
ルス学、感染症学を盛り上げていくために。それが、これからの私のこれからの使命だと思っている。

謝辞

このたびは、栄えある本賞にご推挙いただきました、
東京大学医科学研究所の中西真所長、および、祝辞を述べていただきました、同研究所の川口寧副所長に、改めまして深く感謝申し上げます。
また、この度の受賞にかかわる研究に関係するすべてのみなさまに、この場をお借りして感謝申し上げます。特に、私の研究室に所属し、日々研究に勤しむ研究室員の皆様、そして、2021 年 1 月の発足以来、一緒に走り続けてきた研究コンソーシアム「The Genotype
to Phenotype Japan（G2P-Japan）」の皆様には、これまでのご指導ご協力に心より深謝いたします。

文献1 ）Motozono C, Toyoda M, Zahradnik J, et al. SARS -CoV-2
spike L452R variant evades cellular immunity and in-（9）creases infectivity. Cell Host Microbe 2021; 29（7）: 11241136.
2 ）Mlcochova P, Kemp SA, Dhar MS, et al. SARS -CoV-2
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Nature 2021; 599（7883）: 114 - 119.
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4 ）Kimura I, Kosugi Y, Wu J, et al. The SARS -CoV-2 Lambda
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the immune resistance of SARS -CoV-2 Mu variant andthe robust immunity induced by Mu infection. J Infect Dis
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8 ）Suzuki R, Yamasoba D, Kimura I, et al. Attenuated fusogenicity and pathogenicity of SARS -CoV-2 Omicron variant. Nature 2022.
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
9 ）Yamasoba D, Kimura I, Nasser H, et al. Virological characteristics of the SARS -CoV-2 Omicron BA.2 spike. Cell
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10）Yamasoba D, Kosugi Y, Kimura I, et al. Neutralisation
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12）Saito A, Tamura T, Zahradnik J, et al. Virological characteristics of the SARS -CoV-2 Omicron BA.2.75 variant. Cell
Host Microbe 2022; in press.
13）Nasser H, Shimizu R, Ito J, et al. Monitoring fusion kinetics of viral and target cell membranes in living cells using
a SARS -CoV-2 spike protein-mediated membrane fusion
assay. STAR Protocols 2022; in press: doi: https://doi.
org/10.1016/j.xpro.2022.101773.

【第59 回 小島三郎記念文化賞】「新型コロナウイルス変異株の特性の解明」

佐藤佳

図 3 従来株、デルタ株、オミクロン株の病原性
従来株（図中B.1.1）、デルタ株、オミクロンBA.1 株（10,000 TCID50/ハムスター）をそれぞれ 6 匹のハムスターに経鼻接種し、感染後の体重、呼吸機能指標（PenhとRpef）、酸素飽和濃度（図中SpO2）
を経時的に評価した。統計検定は、
時系列データの重回帰解析により実施し、Holm 法で算出したFamilywise Error Rate（FWER）を、図中赤字で示した。

1日

3日

図 4 従来株、デルタ株、オミクロン株に感染したハムスターの肺における感染細胞の分布
感染後 1日（上図）、3日（下図）における感染細胞の分布を、新型コロナウイルスのヌクレオプロテインに対する抗体を用いた免疫組織化学染色により評価した。図中茶色の細胞が、新型コロナウイルスのヌクレオプロテイン陽性の細胞を意味する。肺門部の細気管支を輪切りにした組織像を示す。スケールバー、250 μm。