２０２１年３⽉３１⽇
配信先：
文部科学記者会、科学記者会、大学記者会、新潟県政記者クラブ、大阪科学・大学記者クラブ

報道機関各位新潟⼤学

東京⼤学

東 京 医 科 ⼤ 学
⼤阪⼤学

肝硬変に対するエクソソームを⽤いた
新たな治療法の可能性− 肝硬変への新たな再⽣医療を⽬指して −新潟⼤学⼤学院医⻭学総合研究科消化器内科学分野の寺井崇⼆教授、⼟屋淳紀講師、⽵内卓
特任助教は、東京⼤学定量⽣命科学研究所発⽣・再⽣研究分野の宮島篤特任教授、同研究所ゲノム情報解析研究分野の⽩髭克彦教授、東京医科⼤学医学総合研究所分⼦細胞治療研究部⾨の落⾕孝広教授、⼤阪⼤学⼤学院医学系研究科免疫細胞⽣物学の⽯井優教授、菊⽥順⼀准教授との共同研究で、⽇本に患者が 40 万⼈程度いると考えられる肝硬変に対し、間葉系幹細胞(#1)から産⽣され⾮常に⼩さく、安定な細胞外⼩胞・エクソソーム(#2)がマクロファージ(#3)を介して治療効果を発揮することを明らかにしました。またインターフェロンγ(#4)で刺激した間葉系幹細胞の産⽣するエクソソームは肝硬変に対する治癒促進効果をもつマクロファージを誘導する為に必要な物質を含むことも明らかにしました。この成果は、肝硬変に対する新たな有効物質の同定や、エクソソームを⽤いた新たな治療法の開発につながる可能性があります。

【本研究成果のポイント】
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間葉系幹細胞から産⽣されるエクソソーム、特にインターフェロンγであらかじめ刺激した後に産⽣されるエクソソームは、内容物の有効成分がより濃縮されており、肝硬変の組織修復に重要な働きをもつマクロファージを組織修復に働くように変化させることを明らかにしました。

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インターフェロンγであらかじめ刺激された間葉系幹細胞から産⽣されるエクソソームを取り込んだマクロファージはより効率的に肝臓の障害部に移動し、肝硬変の組織修復に働くことを明らかにしました。

現在、効果的な肝硬変の線維化改善や再⽣促進を促す薬がない中、この新たな発⾒は有効な肝再⽣療法へとつながる可能性があります。

図1

Ⅰ．研究の背景肝硬変は B 型肝炎、C 型肝炎、脂肪肝、アルコール摂取などが主な原因で⻑期に肝臓が障害を受け、徐々に線維化（線維に置きかわり硬くなる）が進み⻩疸、腹⽔、肝性脳症、静脈瘤破裂、肝細胞癌などを来す致死的な疾患で、⽇本に患者さんは 40 万⼈程度います。肝臓は、元々障害を受けても再⽣しやすい臓器として知られていますが、ひとたびこの肝障害が進⾏し硬くなり再⽣しにくい肝硬変の状態に⾄った肝臓では、その線維を溶かし肝臓の機能を元にもどす⾮侵襲的な治療法はなく、肝臓そのものを置き換えてしまう肝移植しかないのが現状です（図1）。新潟⼤学⼤学院医⻭学総合研究科消化器内科学分野では、2017 年より国内最初の他家間葉系幹細胞を⽤いた肝硬変に対する企業治験（PhaseⅠ、Ⅱ）を開始しました。⼀⽅、海外では⾃⼰のマクロファージという⾎液の細胞を⽤いた治療法の開発が⾏われています。これまで本
研究グループは基礎研究として、間葉系幹細胞は他の細胞に指令を出す『指揮細胞』として働き、実際に肝臓で働くマクロファージに指令を与えて肝硬変の組織修復を促すことを明らかにしてきました (STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE 2019)。今回新たに、間葉系幹細胞から産⽣される 100nm 前後の細胞外⼩胞（エクソソーム）、中でもインターフェロンγにて間葉系幹細胞を刺激した後に産⽣されるエクソソームがマクロファージに影響を与えて、肝硬変に⾮常に⾼い治療効果を⽰すことをマウスモデルで明らかにしました。
Ⅱ．研究の概要
インターフェロンγであらかじめ刺激した間葉系幹細胞から産⽣されるエクソソームは⽣体内で⾮常に安定であり、その内部には多くのタンパク質や miRNA などの情報伝達物質が含まれており、インターフェロンγの刺激前のエクソソームとは性質が異なることを明らかにしました。この性質の変わったエクソソームは情報伝達役として、肝臓の死細胞除去や線維化の改善など組織修復に重要な働きをするマクロファージに取り込まれます。そして、これらのマクロファージが肝硬変の障害部位や線維化の領域に集まり、肝硬変の組織修復に重要な働きをしていることを明らかにしました（図 2）。さらに、エクソソームだけを投与する治療でも、その産⽣元である間葉系幹細胞そのものを投与する治療と同等以上の治療効果が得られることも明らかにしました。今回の成果で重要な点は、間葉系幹細胞の治療効果にエクソソームが重要な働きを担っていることと、そのエクソソームの中に含まれる有効物質をあらかじめ変えることにより、より⾼い治療効果が期待できることを明らかにした点です。
図2

Ⅲ．研究の成果
今後、細胞を投与する治療と共に、細胞を投与せずエクソソームのみを投与する治療法が開発される可能性があることを⽰しました。また、そのエクソソームの内容物を変えることで治療効果も変わることも明らかにしました。これらの研究成果は今まで肝臓の線維化改善、再⽣促進に働く有効な薬物がなかった現状に⼀⽯を投じる結果と考えています。
Ⅳ．今後の展開
この成果より、今後有効成分を更に選択し、有効成分だけを⽤いた治療や、有効成分をより濃縮したエクソソームを投与する治療法なども考えられます。現在、新潟⼤学⼤学院医⻭学総合研究科消化器内科学分野では、国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構（AMED）の肝炎等克服実⽤化研究事業（肝炎等克服緊急対策研究事業）より研究資⾦を受け、エクソソーム治療の開発に向けた研究を⾏っています。
Ⅴ．研究成果の公表
これらの研究成果は、2021 年 3 ⽉ 30 ⽇、npj (Nature Partner Journals) RegenerativeMedicine 誌に掲載されました。

論⽂タイトル：Small extracellular vesicles derived from interferon-γ pre-conditioned
mesenchymal stromal cells effectively treat liver fibrosis
著者：Suguru Takeuchi, Atsunori Tsuchiya, Takahiro Iwasawa, Shunsuke Nojiri, Takayuki
Watanabe, Masahiro Ogawa, Tomoaki Yoshida, Katsunori Fujiki, Yuta Koui, Taketomo Kido,Yusuke Yoshioka, Mayu Fujita, Junichi Kikuta, Tohru Itoh, Masaaki Takamura, Katsuhiko
Shirahige, Masaru Ishii, Takahiro Ochiya, Atsushi Miyajima, Shuji Terai
doi: 10.1038/s41536-021-00132-4【⽤語解説】#1. 間葉系幹細胞：⾻髄、脂肪組織、臍帯組織、⻭髄などに含まれる細胞で、⽐較的培養が容易で、他家細胞（他⼈の細胞）を⽤いても異常な免疫反応を起こすことなく、抗炎症、抗線維化、抗酸化、⾎管新⽣などの作⽤をもたらすことが知られています。現在このような効果を期待し、多くの分野で間葉系幹細胞を⽤いた治療が⼀部実臨床で⽤いられたり、治験が⾏われたりしています。
#2. エクソソーム：細胞から分泌される脂質⼆重膜で覆われた直径 50-150 nm（ウイルスと同じくらいの⼤きさ）の細胞外⼩胞です。その表⾯には細胞膜由来の脂質、タンパク質を含み、内部には核酸（マイクロ RNA、メッセンジャーRNA、DNA など）やタンパク質など細胞内の物質を含んでいます。近年、エクソソームはこれらの物質を介した細胞間情報伝達に⾮常に重要な働きをすることがわかっています。現在、エクソソームを利⽤した診断、治療への応⽤展開への流れが世界で加速しています。
#3. マクロファージ：⽩⾎球の⼀種で直径 15〜20μm の⽐較的⼤きな細胞で、全⾝の組織に広く分布しており、肝臓では特に多く分布しています。⾃然免疫（⽣まれつき持っている防御機構）において重要な役割を担っています。また、⽣体内をアメーバ様運動する遊⾛性の⾷細胞で、死んだ細胞やその破⽚、体内に⽣じた変性物質や侵⼊した細菌などの異物を捕⾷して消化し、清掃屋の役割を果たします。肝臓では、線維化悪化にも改善にも働くことが知られ、線維化改善をさせる性質を持つマクロファージへ誘導することが重要と考えられています。
#4. インターフェロンγ：主に T 細胞や NK 細胞から分泌されるサイトカインで、⽩⾎球による炎症を強化する作⽤をもちます。またマクロファージや樹状細胞を刺激して細菌を貪⾷殺菌させる作⽤もあります。本研究では間葉系幹細胞に作⽤し、組織修復マクロファージを誘導するエクソソームの産⽣を促すことを明らかにしました。

本件に関するお問い合わせ先【研究内容に関すること】
新潟⼤学⼤学院医⻭学総合研究科消化器内科学分野
教授

寺井崇⼆（てらいTel：025-227-2202しゅうじ）

E-mail：terais@med.niigata-u.ac.jp

東京⼤学定量⽣命科学研究所
発⽣・再⽣研究分野
特任教授

宮島篤（みやじまTel：03-5841-7884

あつし）

E-mail：miyajima@iqb.u-tokyo.ac.jp

ゲノム情報解析研究分野
教授

⽩髭克彦（しらひげ

Tel：03-5841-0756かつひこ）

E-mail：kshirahi@iqb.u-tokyo.ac.jp

東京医科⼤学医学総合研究所 分⼦細胞治療研究部⾨教授

落⾕孝広（おちやたかひろ）

E-mail：tochiya@tokyo-med.ac.jp
⼤阪⼤学⼤学院医学系研究科免疫細胞⽣物学教授

⽯井准教授

菊⽥優（いしいまさる）

順⼀（きくたTel：06-6879-3881

じゅんいち）

E-mail：mishii@icb.med.osaka-u.ac.jp【広報担当】
新潟⼤学広報室
Tel：025-262-7000

E-mail：pr-office@adm.niigata-u.ac.jp

東京⼤学定量⽣命科学研究所総務チーム
Tel：03-5841-7813

E-mail：soumu@iqb.u-tokyo.ac.jp

東京医科⼤学総務部 広報･社会連携推進課
Tel：03-3351-6141（代表） E-mail：d-koho@tokyo-med.ac.jp
⼤阪⼤学⼤学院医学系研究科広報室
Tel：06-6879-3388

E-mail：medpr@office.med.osaka-u.ac.jp