【4-8 定性的システマティックレビュー】
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BRCA1あるいはBRCA2遺伝子変異をもつ女性にリスク低減乳房切除は勧められるか

HBOCの診断を受けているBRCA1あるいはBRCA2変異を有する女性
RRM（BRRMあるいはCRRM)ICRRMを受けないBRCA1あるいはBRCA2変異を有する女性(サーベイランス群）、不安軽減効果では経時的な変化
リスク低減乳房切除術は、遺伝子診断確定後、乳癌のリスク低減および全生存率の改善を目的に、本人の意思に基づき予防医療として実施される。
臨床的文脈

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非直接性のまとめバイアスリスクのまとめ
非一貫性その他のまとめ
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非直接性のまとめバイアスリスクのまとめ
非一貫性その他のまとめ
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乳癌発症リスク低減効果
わが国の論文はないが、海外の報告はわが国でも適用できると考えられる。
2000年前後までの論文はBRCA遺伝子検査を受けていない乳癌ハイリスク者が含まれている。また、RRSOの既往により、乳癌発症予防のRRMの効果にRRSOの効果が上乗せされる可能性がある。最近は乳頭温存のRRMの報告がみられるが結果は以前と同様のデータですべての報告でincidenceが低下しており、RRM群のincidenceが０の論文が多い。HRが算出できない報告もあるが、全体として非一貫性は認められない。
BRRM、CRRMともに乳癌発症リスク（incidence)を下げることはほぼ確実である
全生存率改善効果
わが国の論文はないが、海外の報告はわが国でも適用できると考えられる。
RRSOの既往の有無により、乳癌発症はもとより卵巣癌発症のリスクの違いが生じる。RRM
群の方がRRSOを受けている割合が高い傾向にある。RRSOを受けている群を分けて検討している報告ではRRSO+RRMのほうがHRが低い（BRRM単独HR:0.25, BRRM+RRSOHR:0.19,
CRRMではすべての報告でOSの改善効果が認められる。BRRMでも同様の傾向が認められるが統計学的な有意差は微妙である。最近、RRMのOS改善はBRCA1変異保持者のみに認められるとする報告あり、今後、さらにサブグループ解析のデータも必要である。
CRRMは総死亡率を有意に下げているがRRSOの影響が排除できていない論文も複数ある。BRRMは総死亡率を下げる傾向があるが統計学的な有意差を認めていない。BRCA1のみOS改善効果を認めたとする報告あり。
RRMの満足度
わが国の論文はない。最近の研究はハイリスク者ではなく、BRCA変異陽性者を対象として実施されている。
アンケートの対象者には、RRMだけではなく、RRM+RRSOを受けている人もいる。その場
合、アンケートの満足度に両群では、異なったQOLを持つ可能性があり、「RRMを受けた人」の満足度としてまとめることができるか、RRSOの影響が強く反映される可能性がある。
すべての報告で、RRMを受けたことに対する満足度は高く、60-100％が満足していると答えており、RRMを受けたことを後悔しているケースは少なく、同じ状況であればもう一度RRMを受けるという割合が高いことは一致している。一方で、コスメティックなボディイメージに対する満足感は様々で総じてRRMをを受けたことに対する満度よりも低い。
すべての論文でBRCA変異陽性者でRRMを受けたことに対する満足度は高い。ただしボディイメージに対する満足度はこれよりも低い。性機能の低下を示している報告もあるがRRMだけではなくRRSOを受けているケースも多く、交絡因子になっている可能性もある。
癌への不安軽減効果
心理社会的研究は、家族歴などから乳癌ハイリスク者としてRRMを受けている女性を対象としている研究が多く、BRCA変異陽性者以外も、遺伝子検査を受けていない乳癌ハイリスク者が多く含まれている。
BRCA遺伝子検査を受けていない人が多く含まれると、遺伝子変異の結果開示後の不安や変異陽性の心的衝撃の影響が加わっていないので結果が異なる可能性がある。
予防的手術により不安軽減や癌発症の心配が少なくなることは一致している。一方で、sexal activityが減少するデメリットも複数の報告がある。アンケートの時期により、それぞれの程度の差は論文により認められるが結論の非一貫性は認められない。
すべての論文でRRM術後、乳癌発症の不安の軽減効果が複数報告されている。RRMによって乳癌発症リスクが低減していることを適切に認識している対象者も多かった。抑うつ気分の改善効果は報告ないが、ベースラインレベルも病的な報告は認められない。

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非直接性のまとめバイアスリスクのまとめ
非一貫性その他のまとめ
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医療コスト
各国の医療事情が異なるため、海外の経済評価をそのままわが国に適応することは難しい。ICERの費用効果的と考えられているのは3万ポンド、米国では5万ドルとされる、わが国では500万円程度とされている。わが国の報告は一報あり、BRCA1変異陽性者ではRRM+RRSOが、BRCA2変異陽性者ではRRMが最も医療経済効果が優れている結果であっ試算の前提となる仮定が、国により異なる。BRCA変異陽性者の乳癌卵巣癌の発症リスク、化学療法のレジメン、術後のサーベイランス法などが異なり、海外のデータをそのままわが国で適用することはできない。わが国のデータは、日本HBOCコンソーシアムの基本データを参照して作成された。
RRM単独での検討は1報のみでコスト節約となっている。またRRSO+RRM, RRSOがサーベイランスと比較してcost effectiveである点は一致している。
医療経済効果はRRSO単独が最もICERが高いとする報告が多いが、RRSO+RRMもcostbenefitがあるとする報告が複数見られる。わが国でもRRMは費用対効果の点からも支持されると考える。

【4-10SR レポートのまとめ】

BRCA 変異陽性者に対して RRM を推奨できるか否かについて、以下の 5 つの観点から検討を行った。
以下、乳癌未発症者に対して実施する A. リスク低減両側乳房切除術（bilateral risk reducingmastectomy: BRRM）と片側乳癌発症者が健常な反対側の乳房を切除する B. リスク低減対側乳房切除術（contralateral risk reducing mastectomy: CRRM）の２つに分けて考える。
１．乳癌リスク減少効果
A. BRRM: ７つの報告があり、いずれも BRRM 群で乳癌発症リスクは減少していた。このうち、３つの研究
で、BRRM 群では遺残乳腺からの癌発症は０であり、ハザード比は解析されていなかった。ここでは Li(2016) らの BRRM, CRRM の乳癌発症リスク、および De FeLice (2015) らによる RRSO の影響を考慮した BRRM の乳癌発症リスクに関するメタ解析のデータを用いた。その後更新期間に新たに採用すべき
RRM 後の incidence に関する論文報告はない。
その結果、BRRM では、RR は 0.11（0.04-0.30）と有意に低下していた。また、BRRM 群では RRSO を受けていない群（RR:0.06(0.01-0.41)）および RRSO を受けた群（RR：0.11（0.01-0.86））とどちらも有意なリスク減少効果を示している。
B. CRRM: ５報採用しうる論文があり、うち 4 つを用いたメタ解析が Li (2016) により行われている。その結果、CRRM 群では RR:0.07(0.04-0.15) と有意に低下していた。BRRM での結果から、RRSO の乳癌発症リスクに与える影響は大きくないと考えられることから、CRRM の乳癌発症リスク減少効果は確実と考えられる。
以上より、BRRM あるいは CRRM により乳がんリスクが低下するのはほぼ確実である。

２．全生存率改善効果
A. BRRM：２つの検討論文があり、メタ解析を行ったところ、ハザード比で有意な総死亡率の低下を示していない。HR＝0.23（0.05-1.02）。1 つの論文では RRSO の影響を排除できたが、もう 1 つの論文では両群間に RRSO を受けた患者の割合に有意差を認めた（54％ vs 38%, P<0.001）。また最近、BRCA1 変異保持者に有意な死亡リスクの低下を示したが、BRCA2 変異保持者には、OS の改善は認められなかったとする報告がみられる。
B.CRRM：2018 年版後に報告された 1 つの論文を加えて５つの検討論文でメタ解析を行った。、メタ解析
では、ハザード比で有意な死亡率の低下を示した。HR=0.48（0.35-0.64）。5 つの論文のうち、1 つは RRSOの影響を分けて検討している。他の 1 つは RRSO の既往者の割合が 80％ vs 66%で有意差なし、ではあるが、残りの 2 報はそれぞれ、71.8％ vs 48.0% (P<0.001), 80% vs 69%(P=0.002)と有意差を持って CRRM群の患者に RRSO を受けている人が多い。CRRM において、RRSO+と RRSO-を分けて検討している報告を見ると、総死亡はそれぞれ７％、12％となっている（Evans, 2013）。CRRM ではメタ解析で有意に総死亡率の減少を示しているが、RRSO の影響を完全に排除できていない点が課題として残る。

３．満足度RRM を受けた人の満足度は各種アンケート調査でも 60-100％と高い。多くの RRM を受ける人は、乳がんリスクのリスク低下を適切に認識しており、癌発症の不安も軽減している。RRM を受けた決断を後悔している人は少ない。ただし、美容的な満足度、ボディイメージの変化、胸部の知覚変化、 sexual activityの低下などが RRM 後の QOL に関する RRM のマイナス要因としてあげられていた。

４．不安軽減効果
関連する論文は９報あった。これらは BRRM および CRRM を分けて検討していないが、すべての論文でBRRM を対象としている。このうち、RRSO により HADS スコアで不安や乳癌発症の心配について小房した研究では、RRM 後 6 ヶ月、1 年後と減少傾向にある。多くの研究で RRM 後に乳癌発症リスクの低下を適切に認識して不安が軽減している。一方、長期的な観察を行った研究では、RRM5 年後の不安がRRM1 年後より上昇している論文が一報見られる。

４．医療効果QOL を加味した医療経済の検討はすべて BRRM を前提としたモデルに基づいて試算されている。
Markov モデルをもとに、各国における乳癌診療に要するコスト、乳癌発症リスク、再発リスク、QOL などを仮定して、試算を行っている。わが国の報告では BRCA 変異保持者が、RRM を３５歳で、RRSO を４５歳で受けた場合、BRCA1 変異陽性者では RRM+RRSO 群が、また BRCA2 では RRM 群が最も費用対効果がよい対策となっていた。また、海外より６つの報告があり、いずれもサーベイランス群と比較して、
RRSO 単独あるいは RRSO+RRM の優位性を示している。RRM 単独でもサーベイランスと比較して ICERは良好な傾向にあるが、RRSO ほど医療経済効果はない。
また、卵巣癌診断後５年以内に RRM を行うことは cost effective でないことが示されている。

【結語】
以上を総括すると、
１．BRRSO、CRRSO ともに乳癌発症頻度を下げることは確実である。BRRM では、RRSO の既往の有無によりこの結論は変わらなかった。
２．BRRSO, CRRSO ともに全生存率について、CRRSO ではハザード比で有意な低下、BRRSO は改善傾向を認めるもののハザード比で有意差は認めなかった。また、CRRM 群では、サーベイランス群と比較して RRSO を受けている割合が高い点が注意を要するが、概ね死亡率の低下と考えて良いと考えられる。
３．不安軽減効果について、RRM 後に改善傾向が見られる。ただし RRM5 年後に不安、抑うつ気分の増加を示す論文がある。また、RRM を受けた BRCA 変異保持者の満足度も高い。
４．生存効果や QOL を加味した医療経済効果の検討では RRM は RRSO には及ばないもののサーベイ
ランスと比較して医療経済コストの面から cost effective であることが示されている。