ORIGINAL ARTICLE

doi: 10.1111/j. 1463-1326.2009.01132.x

非アルコール性脂肪性肝疾患および正常肝脂肪を有する閉経前肥満女性の体重管理におよぼすXanthigenTM（ザンシゲン）の効果
M.Abidov,1

Z.Ramazaonov, 2

R.Seifulla 3

andS.Grachev4

1

Institute of Immunopathology, Russian Academy of Natural Sciences, Moscow, Russia

2

National Bioscience Corporation, Chester, NY, USA

3

Russian Center for Professional Sport Education and Training, Russian Academy of Natural Sciences, Moscow, Russia

4Sechenev Medical Academy, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russia

目的：非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）および正常肝脂肪（ NLF）量を有する非糖尿病の閉経前肥満女性ボランティアにおいて Xanthigen（褐色海藻由来のフコキサンチン＋ザクロ種子油［PSO］）が体重、体脂肪、肝臓脂質および血液生化学におよぼす作用、ならびに Xanthigen とその個々の構成成分が安静時
エネルギー消費量（REE）におよぼす作用を調査すること。
方法：16 週間二重盲検無作為化プラセボ対照試験。食品記録データ、身体組成、 REE（NAFLD のボランティア 41 名のみ）および血液サンプル分析を、肝脂肪量 11%以上（NAFLD）n=113 と 6.5%以下（NLF）n=38 の非糖尿病かつ閉経前の肥満女性 151 名を対象として 16 週間にわたり 1 週間に 1 回評価した。
結果：Xanthigen-600/2.4 mg（300 mg PSO + 2.4 mg フコキサンチン含有 300 mg 褐色海藻抽出物）により、次の値が統計学的に有意に減少した。すなわ
ち、体重（NAFLD 群 5.5 ± 1.4 kg、NLF 群 4.9 ± 1.2 kg、p < 0.05）、胴囲（NAFLD 群のみ）、体脂肪量（NAFLD 群 3.5 ± 1.9 kg 、 p < 0.001；NLF
群 3.6 ± 0.7 kg 、p < 0.05）、肝脂肪量、肝酵素（ NAFLD 群のみ）、血清トリグリセリド、および C 反応性タンパク質。体重減少 、体脂肪量、肝脂肪量の減
少は、NAFLD 患者よりも NLF 患者の方で早期に観察された。フコキサンチン（ > 2.4 mg）と Xanthigen-400/1.6 mg（200 mg PSO + 1.6 mg フコキサンチ
ン含有 200 mg 褐色海藻抽出物）はプラセボに比して NAFLD 被験者の REE を有意に増加させた。
結論：Xanthigen は非糖尿病の肥満女性の減量を促進し、体脂肪量と肝脂肪量を減量させ、肝機能検査値を改善した。 Xanthigen とフコキサンチンは REE も増加させた。本製品は肥満の管理における有望な栄養補助食品であると考えられる。
キーワード：

フコキサンチン、肝脂肪、ザクロ種子オイル、安静時エネルギー消費量（ REE）、トリグリセリド、体重減少

Received 1 May 2009; returned for revision 06 July 2009; revised version accepted 15 July 2009, published 13 October 2009

はじめに減量は NAFLD の改善と相関していることが多い[10]。したがって、効果

過体重や肥満の人には肝臓と血清中のトリグリセリド（TG）の上昇がみら的などの 体重管理プログラム でも、身体組成 、肝脂肪量および肝 機能検査

れることが多く、この上昇が非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、イン

値の改善 の他に、より健康的 な脂質血液プロ フィールならびに炎 症の生物

スリン抵 抗性、メタボリック シンドロームお よび最終的に燃料性 の脂肪症

学的マーカー値の低下を標的と しているはずである。

（fuel adiposity）の発現と肥満の一因となる[1-3]。肝酵素および慢性的

本試験の目的は、標準的な植物由来の栄養補助食品 Xanthigen および各構

炎症の指標（血清 C 反応性タンパク質［CRP］値など）も NAFLD 状態で成成分を使用して 16 週間の体重管理プログラムの安全性と有効性を評価は上昇する傾向がある[4]。1980 年に Ludwig が初めて使用した NAFLDすることであった。Xanthigen の構成成分はフコキサンチンを含有する褐という用語は TG 蓄積を示し、アルコール性肝臓疾患に似ているが、アル色海藻抽出物とザクロ種子油（PSO）由来のプニカ酸（PA）である。

コール摂取がごくわずかな人でも発症する [5]。西洋諸国の一般母集団におフコキサンチンは食用褐色海藻の主要なカロテノイドである[11]。また、

ける NAFLD 有病率は 9%である[6]。しかし、肥満の人の NAFLD 有病率

褐色海藻は、 -3 18:3--リノレン酸および-3 20:5 エイコサペンタエン

は 23%～31%である[7]。本症状の有病率が男性よりも女性で高いことか酸などの n-3 脂肪酸にも富んでいる[12]。フコキサンチンの減量特性が次ら、性別は NAFLD 発症において重要な役割を果たしている。 NAFLD は慢のいくつ かのメカニズムを介 するものである ことが 動物実験で明 らかにさ性肝臓疾 患の主要な形態の一 つであり、 メタ ボリックシンドロー ム の肝臓れている。

要素の背景にある最もよくみられる異常として認識されている [8]。肝臓脂ミトコンドリア脱共役タンパク質 1（UCP1）の誘導[13]。このタンパ

肪蓄積の 程度は、肥満被験者 ・非肥満被験者 ともに内臓脂肪量お よびイン

ク 質が 細胞代 謝のあ る段 階を脱 共役す るこ とによ り安静 時エ ネルギ ース リン 抵抗性 と明確 に相 関して いる。 この ことか ら、肥 満度 指数（ BMI）

消費量（REE）を増大させる[14]。フコキサンチンは白色脂肪組織（WAT）に関わらず、NAFLD での肝臓脂肪浸潤は内臓脂肪蓄積の影響を受ける可能中の UCP1 遺伝子の発現をアップレギュレートして、WAT の減少と性があることが示唆されている[9]。

KK-Ay マウスの有意な体重減少に寄与している [15]。

Correspondence :Musa Abidov, MD, Professor of Medicine, Institute of Immunopathology, Russian Academy of Natural Sciences, Moscow 121351, Russia.
E-mail :abidovmusa@gmail.com© 2009 Blackwell Publishing Ltd

Diabetes, Obesity and Metabolism, 2009

1





グリセロール 3 リン酸脱水素酵素活性の阻害による脂肪細胞分化およ（毎日の アルコール摂取量が 推奨量を超えて おり、肝機能検査に 影響する

び脂質蓄積の抑制。グリセロール 3 リン酸脱水素酵素ノックアウト動可能性がある）の既往歴を有する女性は、本試験から除外した。登録時に、物はマッチングさせた対照群と比較して BMI が低く、WAT 量が 40%

血液を採 取しアルコール摂取 のマーカーであ る血清脱シアル化ト ランスフ

減少し、空腹時血糖値が低いことが判明している [16]。

ェリンの有無を検査し[22]、脱シアル化トランスフェリンの検査結果が陽脂 質産 生遺伝 子発現 に関 与する ペルオ キシ ソーム 増殖剤 応答 性受容 体性の被験者は本試験から除外した。コンプライアンスを確実にするために、

（PPAR）のダウンレギュレーション[16]。

同試験は試験期間を通じて毎週繰り返した。

Xanthigen は、ラットでの TG 低下作用が認識されている褐色海藻由来の

安静時エネルギー消費量（ REE）の試験(n=41)は、単純無作為化法を用い

-3 脂肪酸の供給源でもある [12]。-3 脂肪酸を補助的に投与すると中等て 、 右 記 の よ う に 11 群 に 割 り 付 け た 。： プ ラ セ ボ (n=3) 、度に上昇した血清 TG が正常化することが明らかにされている [17]。

Xanthigen-200/0.8mg （ 100mg PSO + 0.8mg フ コ キ サ ン チ ン 含 有

PA は 9-cis、11-trans 共役リノレン酸（9c、11t、13c-CLNA）であり、100mg 褐色海藻抽出物、n=3）、Xanthigen-400/1.6mg（200mg PSO +PSO の主要な構成成分（>70%）である[18]。PA 投与による TG 低下特性

1.6mg フ コ キ サ ン チ ン 含 有 200mg 褐 色 海 藻 抽 出 物 、 n=3 ）、および抗肥満特性も報告されている [19,20]。ラットでは、5%PA を含有

Xanthigen-600/2.4mg （ 300mg PSO + 2.4mg フ コ キ サ ン チ ン 含 有する実験的食事療法を用いて対照群と比較した際に WAT の有意な（27%）

300mg 褐色海藻抽出物、n=4）、Xanthigen-1000/3.6mg（500mg PSO減少が認められた[19]。In vitro のヒト肝細胞中において、 PA が TG なら+ 4.0mg フコキサンチン含有 500mg 褐色海藻抽出物、n=4）、フコキサ

びに低比重リポタンパク質であるアポリポタンパク B100 の産生と分泌をンチン -1.6mg（n=4）、フコキサンチン -2.4mg（n=4）、フコキサンチン抑制することも明らかにされ た[20]。

-4.0mg（n=4）、フコキサンチン-8.0mg（n=4）、PSO-1500mg（n=4）、本 16 週間無作為化プラセボ対照臨床試験の目的は、NAFLD と診断された、

PSO-2000mg（n=4）（表 2）

も しく は正 常肝 脂肪（ NLF） を有 する 非糖 尿病 かつ 閉経前 の肥 満女 性を対被験者 1 日の食事摂取量は 1800 kcal に制限し、食事の組成は炭水化物

象として、フコキサンチン、PSO、およびその合剤（Xanthigen™）の経口

50%、タンパク質 30%、脂肪 20%であった。食品と飲料の全ては、朝食、投与の作用を調査することであった。NAFLD の女性ボランティアからなる

昼食、夕食それぞれに B、L、D のラベルを貼り付けて提供された 。また、サブグループを選択し、本試験の活性化合物に由来する REE への可能性と被験者に は提供された食品と 飲料のみを摂取 し、食物摂取量を毎 日記録す

しての作 用を評価した。これ は身体活動によ るエネルギー消費量 の増加がるように指示した。

同疾患の治療に重要な役割を果たすためである。

参加者にはプラセボ、PSO、フコキサンチンもしくは Xanthigen の指定摂取量を、16 週間にわたり 1 日 3 回食事前 15～30 分に服用するように指示

材料と方法

し、人体測定学的、生理学的および生化学的分析のために 1 週間に 3 回来患者院するように求めた。

本試験の被験者集団は、ロシアの National Academy of Natural Sciences（国立自然科学アカデミー）を介して募集した NAFLD および非 NAFLD の倫理に関する陳述

非糖尿病かつ閉経前の肥満女性であった。合計 151 名のボランティアが体本試験中 に、ヒトボランティ アの道徳的な採 用に関する関連の 組 織規制お重管理および REE 試験への参加に同意した。その内訳は NAFLD ボランテ

よび政府 規制の全てに準拠し ていたことを、 著者らは証明する。 治験実施

ィア 113 名と NLF ボランティア 38 名であった。非糖尿病かつ閉経前の肥計画書の 最終版は試験開始前 に地元の倫理委 員会 の承認を受けた 。被験者

満女性参加者の NAFLD 集団 113 名と NLF 集団 38 名のうち 72 名（n=72）

は口頭お よび書面により試験 デザインの説明 を受け、参加のため の 同意書が、二重 盲検プラセボ対照無 作為化試験への 参加に同意した。本 試験ではを提出した。本試験はヘルシンキ宣言 2000 年版に従って実施された。

主要有効 性評価項目として体 重、体脂肪量と 肝脂肪量、血液生化 学検査値を使用した。両集団に共通する選択基準は BMI >30 kg /m 2 であった。

総合的な体重および体脂肪分析

NAFLD 集 団 の 被 験 者 を 、 単 純 無 作 為 化 法 を 用 い て 同 数 ず つ

人体測定 学、体重、体脂肪量 および肝脂肪量 を、登録時および試 験期間を

Xanthigen-NAFLD（n=36）群とプラセボ-NAFLD（n=36）群に割り付け通じてその後 1 週間に 1 回評価した。身長は 0.5 cm 間隔、体重は薄着のた。NFL 集団の参加者も同様の方法を用いて同数ずつ Xanthigen-NLF（n =被験者で 25 g 間隔、体周囲は 0.5 cm 間隔で測定した。二重エネルギー X19）群とプラセボ-NLF（n=19）群に割り付けた。

線吸収測定法（Lunar Radiation、米国ウィスコンシン州マディソン）を使最初の NAFLD 群 113 名に属し、NAFLD の診断を受けた非糖尿病の肥満女用して全身スキャンを実施した [23]。除脂肪量および脂肪量を、4-コンパ

性参加者の別の群（n=41）を、REE の測定を主要目的とした二重盲検プラートメントモデルを使用して試験で作成した方程式から算出した [24]。

セボ対照試験に登録した。
NAFLD 集団の選択基準は、肝脂肪量 11%以上、血清アラニンアミノトラ

肝脂肪量の分析

ンスフェラーゼ（ALT）42 U/l 以上、アスパラギン酸アミノトランスフェ

医師が NAFLD/NLF の参加者に対して、従来の方法に従って、3.5-MHz 線

ラーゼ（AST）46 U/l 以上、-グルタミルトランスフェラーゼ（ GGT）44

形変換器付きの Acuson 128-XP/10 スキャナーを使用した肝臓の磁気超音

U/l 以上、および CRP 6.0 mg /L 以上であった。NLF 集団の主な選択基準

波検査（magnetic hepatic ultrasound scanning）を実施しスクリーニン

は肝脂肪量 6.5%以下であった。

グを行った[25]。肝脂肪量の定量には画像誘導陽子磁気共鳴分光法を使用

妊娠検査 陽性もしくは糖尿病 の女性は 、全群 で本試験から除外し た。後者

した。肝脂肪率は S fat を S fat と Swater の合計値で除し、得られた値を 100の除外基準は「空腹時グルコースが 100 mg/dL 超」および「標準的な 75倍して算出した[25]。

g 経口ブドウ糖負荷試験の結果が異常」であった[21]。血清学検査で B 型
または C 型肝炎陰性の女性を本試験の対象とした。脂肪代謝に影響することが既知である薬剤を服用している女性もしくは過度のアルコール摂取© 2009 Blackwell Publishing Ltd

Diabetes, Obesity and Metabolism, 20092

© 2009 Blackwell Publishing Ltd

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安静時エネルギー消費量の測定

結果

REE の測定はこれまでに説明されているように間接熱量測定法を用いて実人口統計とベースライン特性

施した[26]。酸素は電気化学的酸素センサーを使用して測定し、二酸化炭

合計 151 名の非糖尿病かつ閉経前の肥満女性を募集し 、113 名が NAFLD

素は赤外線二酸化炭素センサー（ Ametec Carbon Dioxide Analyzer、米基準を満たした。この集団のボランティアの平均年齢は 36.7 ± 2.5 歳、国ペンシ ルベニア州ピッツバ ーグ）を使用し て測定した。測定前 には毎回

平均体重は 93.8±2.2 kg、体脂肪量は 42.2 ± 1.9 kg、および血漿 TG はO 2 と CO 2 の混合ガスにより機器のキャリブレーションを行った。酸素消費193 ± 17 mg/dL であった。38 名の女性の肝脂肪量は 6.5%以下であっ

速度（VO 2）と二酸化炭素産生（VCO 2 ）を算出し、1 分間隔でプリントア

た 。 こ の 集団 の ボラ ン ティ ア の 平均年 齢 は 35.2 ± 3.2 歳 、 平 均 体重はウトした。エネルギー消費量は別項に記載の方程式を用いて VO 2 と VCO 2

94.2 ± 1.8 kg、体脂肪量は 43.0 ± 1.7 kg、および血漿 TG は 176 ± 12から得た[27]。毎週反復される REE の変動係数により信頼性の評価を実施

mg/dL であった。NAFLD 女性 72 名と NLF 女性 38 名が、体重、体脂肪量した。拡 張期および収縮期血 圧 はこれまでに 説明された 方法に従 って分析および肝 脂肪量に対する作用 を評価する二重 盲検プ ラセボ対照無 作為化試した[28]。

験への参加に同意した。体重は 92～96 kg であり、年齢は 36 ± 12 歳であった。NAFLD 群の残りの女性（n=41）は、REE の測定を主要目的とす

血液サンプル採取と分析

る二重盲検プラセボ対照試験への参加に同意した。彼女らの平均体重は

EDTA ナトリウム（1 g/L）添加チューブに静脈血サンプルを採取 した。血91.5 ± 4.4 kg であり、平均体脂肪量は 40.4 ± 3.7 kg であった。

液サンプルは、16 週間の試験期間中に 1 週間に 1 回朝に採取した。血漿サ

血漿 ALT、AST、GGT 酵素値および GRP 値は加入基準として評価した。本

ンプルは、血液採取から 1 時間以内に 4C、600 g、15 分の遠心分離で調試験参加被験者の ALT、AST、GGT 酵素の血清濃度範囲、血清 CRP、およ製した。 遠心分離を行なうま で血液サンプル は暗所で冷蔵保存し た。血漿び拡張期/収縮期血圧測定値を表 1 に要約する。

サンプルは直ちに一定分量に分割し、アルゴン下 -70C で保存した。
血清 ALT、AST および GGT 酵素値を登録時および試験期間を通じて 1 週

安全性

間に 1 回評価した。静脈血は、一晩絶食後の朝に採取した。血清中の AST、

Xanthigen、フコキサンチン、PSO およびプラセボ（オリーブ油）は、16

ALT および GGT 酵素値は、これまでに記載された方法を使用して分析した週間の臨床 試験を完了した試験参 加者全員 にお いて良好な忍容性を示 した。

[29]。CRP は、ペルオキシダーゼ標識ウサギ抗ヒト CRP 抗体（DK2600、

また、主観的/客観的副作用の報告はなかった。

デ ン マ ー ク 、 Glostrup、 Dako） お よ び ポ リ ク ロ ー ナ ル 抗 CRP 捕 捉 抗 体（polyclonal anti-CRP capture antibody）を使用した高感度 2 部位酵素

体重に対する Xanthigen の効果

結合免疫測定法で測定した。CRP 標準血清をキャリブレーション用に使用

臨床試験の開始時において、Xanthigen-600/2.4mg とプラセボ群の集団した。本検定の作業領域での検出限界は、すでに説明されているように 0.1

および集団間で体重と体脂肪の明らかな違いは無かった。（表 1）

mg/L で確定されている[30]。血清 TG 値は Bucolo の方法（1973 年）を試験開始 5 週目までの間、プラセボ（図 1a,b）と比べて明らかな体重差は使用して判定した。

見られなかった。統計学的に有意に体重減少が表れたのは、試験開始より、
6 週～8 週目の Xanthigen-NLF（図 1b）と Xanthigen-NAFLD（図 1a）

栄養補助食品類で見られた。

本 臨 床 試 験 で は 、 フ コ キ サ ン チ ン 0.8mg を 含 有 す る 褐 色 海 藻 抽 出 物

NLF と NAFLD 群に於いて、試験完了時（16 週間）には十分な体重減少がXanthigen を 100mg と 70%以上のプニカ酸（PA）を含有する 100mg の見られた。Xanthigen-NAFLD 群は、平均 6.9±1.9kg の体重減少となり、ザクロ種 子油が懸濁したもの を用いている。 フコキサンチンのソ フトゲル

94.1±2.1kg から 87.2±3.7kg に減少した（p<0.05、ベースライン比較）。

カプセルは、オリーブ油（ 100mg）に懸濁させた、同じくフコキサンチン

プラセボ群に於いては、平均 1.4±0.7kg の体重減少となり、93.5±2.4kg

0.8mg を含有する褐色海藻抽出物（100mg）を用いて製造した。プラセボ

から 92.1±2.8kg に減少した（p=NS、ベースライン比較）。ボランティアと PSO のカプセルは、それぞれ 200mg のオリーブ油と PSO を用いた。

の Xanthigen-NAFLD 群は、プラセボ群（p<0.05）に比べて、5.5±1.4kg

摂取群間で の栄養補助食品類の外 観および感触 の同一性を維持するた めに、（12.1lb）の体重減少が見られた。（図 1）

ソフトゲル カプセルは全て青色のゼラチンを使用して作成した。フコキサ

試験完了時、ボランティアの Xanthigen-NLF 群の体重は、94.5±2.1kg か

ンチン 0.8%以上を含有する褐色海藻抽出物、 PSO および一番絞りのオリら 88.2±1.9kg（p<0.05）に減少し、プラセボ群の体重は、 93.9±1.4kg

ーブ油は、スペインの Polifenoles Naturales, S.L.社（POLINAT）から供で、試験スタ ート時は 92.5±1.5kg であ った（ p=NS）。 Xanthigen-NLF給された。ソフトゲル栄養補助食品は全て、ロシア、モスクワの Russian群の参加者は、プラセボ-NLF 群（p<0.05）に比べて、4.9±1.2kg（10.8lb）

National Center for Professional Sport Performance and Education が減少した。試験完了時、Xanthigen-NAFLD と Xanthigen-NLF 群間におい製造している。

て、統計学的に有意な体重減少差は表れなかった。（図 1）統計

体脂肪と肝脂肪に対する Xanthigen の効果

データは平均値±SE として表す。REE に対する栄養補助食品の作用は、測

体重減少による、体脂肪減少との相互関係を示す。試験完了時、定を 3 回繰り返して解析した。ベースライン時点 での摂取群間の差は 1 元

Xanthigen-NAFLD 群において、体脂肪は 42.3±2.2kg から 37.9±2.9kg

配置分散分析（Super ANOVA、Abacus Concepts 社）により判定した。

に減少した（p<0.001、プラセボ比較）。プラセボ群の体脂肪は、試験開始

p< 0.05 で、統計学的な有意差ありと判断した。各摂取群とプラセボ群と時から（42.1±1.7kg）試験完了時（41.2±2.3kg（ p=NS））で変化が無かの間の差も全て P<0.05 であり、統計学的に有意であると判断した。

った。Xanthigen-NAFLD 群は、プラセボ群よりも 3.5±1.9kg（7.72lb）© 2009 Blackwell Publishing Ltd

Diabetes, Obesity and Metabolism, 20094

体脂肪が減少した。

胴囲に対する Xanthigen の効果

Xanthigen-NLF 群の体脂肪は、試験開始時 43.3±2.9kg から試験完了時

Xanthigen-NAFLD 群において、試験完了時、胴囲は 110.6±1.6cm から

38.1±3.2kg に減少した（p<0.05）。プラセボ群の体脂肪は、試験開始時

105.0±5.6cm（p<0.05、プラセボ比較）；プラセボ群の胴囲は、 109.2±

42.7 ± 2.4kg 、 試 験 完 了 時 41.1 ± 2.9kg （ p=NS ） で 変 化 が 無 か っ た 。

1.4cm から 107.5±1.5cm（p=NS ）で保たれていた。

Xanthigen-NLF 群は、プラセボ群よりも 3.6±0.7kg（7.94lb）体脂肪がXanthigen-NLF 群においては、胴囲に対して強い痩身効果が表れ、 103.1減少した。試験完了時、Xanthigen-NAFLD と Xanthigen-NLF 群間におい±1.7cm から 98.7±2.1cm に減少した（p=NS）。；プラセボ群の胴囲は、て、統計学的に有意な体脂肪減少差は表れなかった。

102.2±1.4cm から 100.5±1.6cm に変化した（p=NS）。（表 1）

Xanthigen-600/2.4mg （ 300mg PSO + 2.4mg フ コ キ サ ン チ ン 含 有300mg 褐色海藻抽出物）摂取した、Xanthigen-NAFLD は 8 週目まで、
また、Xanthigen-NLF は 6 週目まで、肝脂肪に対する効果は表れなかった。
試験完了時、Xanthigen-NAFLD 群における肝脂肪は、15.3±4.1%から 9.4±3.1%（ p<0.001、プラ セボ比 較） に減少し た。 プラ セボ群の 肝脂肪は 、試験開始時（15.7±3.7%）、試験完了時（14.2±3.8%；p=NS）と横ばいであった。（図 2）
Xanthigen-NLF 群の肝脂肪は、5.1±1.5%から 3.4±1.8%に減少した。；
プラセボ群の脂肪肝は、変化無しであった（ 5.3±1.1％から 4.6±1.4%；p=NS）。試験完了時、Xanthigen-NLF 群の肝脂肪は、プラセボ群と比べて統計学的に有意に表れた（p<0.05）。

血清トリグリセリドに対する Xanthigen の効果
Xanthigen-600/2.4mg は、NAFLD と NLF 肥満対象者に対して体重減少と体脂肪減少を誘発させ、血清トリグリセリド（ TG）値も変化させた。
（表1）試験完了時の Xanthigen-NAFLD 群の TG 値は、195±19mg/dl から
158±21mg/dl に減少した（p<0.05、プラセボ比較）；プラセボ群の TG
値 は 、 191 ± 15mg/dl か ら 180 ± 17mg /dl に 変 化 し た （ p=NS ）。
Xanthigen-NLF 群の TG 値は、177±12mg /dl から 155±14mg/dl に減少した（p=NS、プラセボ比較）；プラセボ群の TG 値は、174±12mg/dl から 168mg/dl に変化した（p=NS）。

血漿アミノ基転移酵素値に対する Xanthigen の効果
Xanthigen-600/2.4mg 摂取の NAFLD 肥満対象において、血漿 ALT、AST、
GGT 酵素が有意に減少した。（表 1）Xanthigen-NAFLD 群の ALT 値は、48±7U/l から 26±7U/l に減少し、AST 値は 51±5U/l から 29±6U/l に低下、GGT 値は 47±4U/l から 31±5U/l に減少した。これらの数値は、プラセボ群と比較しても明らかに異なっていた（ p<0.05）。これらの酵素レベ
ルは、試験完了後も 2 週間、正常範囲内で持続が見られた（データ非公開。
NLF 集団における血漿アミノ基 転移酵素の基準値は、NAFLD 集団に比べて統計的に余り有意差は見られなかった。（表 1）試験完了時、AST、ALT、
GGT 酵素は、Xanthigen-NLF 群では、統計学的に有意差は得られなかった。

血漿 C 反応性タンパク（CRP）に対する Xanthigen の効果
Xanthigen-NAFLD 群では、血漿 CRP 濃度が、6.2±2.4mg /l から 3.64±© 2009 Blackwell Publishing Ltd

Diabetes, Obesity and Metabolism, 20095

2.2mg/l に減少した（p<0.05、プラセボ比較）。Xanthigen-NLF 群では、200mg 褐色海藻抽出物、n=3）摂取は、REE に対して試験完了時点で統血漿 CRP 濃度が、5.4±2.6mg /l から、試験完了時には 3.9±1.8mg /l に減計学的に有意差が見られた。この群では、 REE が 6.02±0.17kJ/min.から少した（p<0.05）。（表 1）6.43±0.22kJ/min.上昇し（p<0.05）、16 週目では、プラセボ群と比べて血圧に対する Xanthigen の効果

591±210kJ/24 時間上昇した（p<0.05）。

Xanthigen-NAFLD 群 で は 、 収 縮 期 の 血 圧 が 138±6mmHg か ら 119±

Xanthigen-600/2.4mg （ 300mg PSO + 2.4mg フ コ キ サ ン チ ン 含 有

6mmHg に下がり、拡張期の血圧は 91±4mmHg から 79±3mmHg に下が300mg 褐色海藻抽出物、n=4）および、Xanthigen-1000/3.6mg（ 500mgった。収縮期および拡張期の血圧の変化は、プラセボ群（ p<0.05）に比べPSO + 4.0mg フコキサンチン含有 500mg 褐色海藻抽出物、n=4）の 1て統計学的に有意差が見られた。（表 1）

日摂取群では、摂取後たった 5 週間で REE の上昇を記録した。（表 2）そXanthigen-NLF 群では、収縮期の血圧が 128±6mmHg から 112±6mmHg

れ ぞ れ 、 Xanthigen-600/2.4mg は 、 5.87 ± 0.30kJ/min. か ら 6.43 ±に下がり、拡張期の血圧は 93±2mmHg から 77±3mmHg に下がった。収0.43kJ/min.、Xanthigen-1000/4.0mg は、5.92±0.12kJ/min.から 6.47

縮期および拡張期の血圧の変化は、プラセボ群（ p<0.05）に比べて統計学±0.33kJ/min.という結果が 5 週間で得られ、ベースライン（p<0.05）と的に有意差が見られた。（表 1）

プ ラ セ ボ 群 （ p<0.05） と 比 べ て 統 計 学 的 に 有 意 差 が 見 ら れ た 。 試 験 完 了
16 週目では、Xanthigen-600/2.4mg の REE は、5.87±0.30kJ/min.から

安静時エネルギー消費量に対する Xanthigen とザクロ種子油の効果7.03±0.33kJ/min.に 上昇 し （ p<0.05）、プ ラ セボ 群と 比 較し た最 終 増加

試験開始後 2 週間、どのグループ（計 41 名に対して、計 11 群に分けられ、量は、1612±317kJ/24 時間であった（p<0.05）。Xanthigen-1000/4mg

3 名ずつのボランティアが 3 群、4 名ずつのボランティアが 8 群で構成さの REE は、5.92±0.12kJ から 7.09±0.28kJ に上昇し、プラセボ群と比較

れ る ） に も 変 化 は 見 ら れ な か っ た 。 PSO（ ザ ク ロ 種 子 油 ）、 オ リ ー ブ 油 、した 16 週目の最終増加量は、1628±290kJ であった（p<0.05）。これら

Xanthigen-200/0.8mg （ 100mg PSO + 0.8mg フ コ キ サ ン チ ン 含 有

異なる 2 群においては（Xanthigen-600/2.4mg と Xanthigen-1000/4mg）、100mg 褐色海藻抽出物、n=3）摂取のいずれもが、REE に対してベース

統計学的に有意差は見られなかった。

ライン（p=NS）とプラセボ群（p=NS）とを比べても、試験期間中に、有意な差が見られなかった。
Xanthigen-400/1.6mg（200mg PSO + 1.6mg フコキサンチン含有© 2009 Blackwell Publishing Ltd

Diabetes, Obesity and Metabolism, 20096

量に関連するものと考えられる。
Xanthigen の TG 低下、抗炎症および体重促進メカニズムは、その 構成成分の個々の作用に基づくものと考えられる。すなわち、0.8%フコキサンチ
ン標準化褐色海藻抽出物、海藻性-3 脂肪酸および 70%PA 含有 PSO である。
文献記載のデータによると、食用 PSO は血清 TG 値を有意に低下させうることが示唆されている[19, 20]。ザクロの実由来の PA が-9 デサチュラー
ゼ（脂肪 代謝酵素）を抑制す ることは明らか にされており、これ は肝臓での TG 蓄積を低下させる PSO の作用を説明するメカニズムと考えられる[19, 20]。-3 脂肪酸が肝臓脂肪酸の-酸化を促進させることが報告されていることから、褐色海藻性 -3 脂肪酸は血清および肝臓中の TG 濃度を低下させるもう一つのメカニズムとも考えられる[33]。フコキサンチンと
-3 脂肪酸の同時摂取により、この脂質低下メカニズムはさらに促進されるものと考えられ、このことにより肝臓中の食事性-3 脂肪酸量が増加し得る[34]。
NAFLD 肥満患者では、通常 CRP、AST、ALT、GGT などの肝臓の炎症と損
フ コ キ サ ン チ ン 単 体 の 用 量 反 応 と し て 、 １ 日 摂 取 フ コ キ サ ン チ ン 1.6mg

傷に関するマーカ ーが上昇する [4]。 GGT の活性上昇は、動脈性高血圧、（n=4）は、REE は試験を通して、統計学的有意差は見られなかった。2.4mg

肝脂肪の蓄積および中心性肥満に関連している [1]。血漿 ALT の高値は、肝（ n=4）に したフコキサンチ ン単体で僅かな 効果を確認し、結 果として、臓でのイ ンスリン感受性低下 および成人の糖 尿病発症リスクの増 大と関連

REE は 5.85±0.27kJ から 6.39±0.17kJ/min.上昇した（p<0.05）。

している 。内臓脂肪の多い人 々では、体内で の炎症プロセスの亢 進、血漿16 週間、フコキサンチンを 4.0mg/日（n=4）摂取した REE は、5.92±

中酸化 LDL の増大[35]、および CRP 値の増大を来す場合が多く、これに0.16 から 6.72±0.22kJ/min.上昇を表した（p<0.05）。この群の最終増加

よりインスリン抵抗性、 メタボリックシンドローム および 2 型糖尿病の発量は、ベースラインと比べて 1152±290kJ/24 時間上昇し、プラセボ群と症が予測される[36]。一方、肥満患者での体重と脂肪の有意な減少により、比べて 1100±295kJ/24 時間上昇した（p<0.05）。

炎症と炎症マーカーのダウンレギュレーションが引き起こされ [8]、この所

フ コキ サンチ ン単体 とし て、も っとも REE の 有意 差が大 きかっ たの は、

見は我々の Xanthigen-600/2.4 mg 試験と類似している。

8.0mg 群（n=4）であると確認した。REE は、6.04±0.24kJ/min.から 7.37

Xanthigen 摂取群で観察された血圧正常化作用は、体重、体脂肪量および±0.35kJ/min.上昇し（p<0.001）、最終増加量は、ベースラインと比べて肝脂肪量、血清 TG、炎症マーカーおよび肝酵素の有意な減少の結果である

1915±246kJ/24 時間上昇し、プラセボ群と比べて 1857±260kJ/24 時間

可能性が 高い。本剤の広範な メカニズムはフ コキサンチンの特定 の脂肪酸上昇した（p<0.001）。フコキサンチン 4.0mg 群（p<0.05）に比べて、構成に由 来するものであるか もしれない。空 腹時血漿中に特異的 な脂肪酸

フコキサンチン 8.0mg の方が、REE において統計学的に有意差が表れた。

が存在す ることが、炎症マー カーの値に顕著 な影響を及ぼすこと も考えら

結果は、表 2 と図 3 に纏める。

れる。例えば、低αリノレン酸含量は CRP の高値に関連しており、一方、
血漿 n-3 脂肪酸の高含量は炎症誘発性マーカーの低値および抗炎症マーカ

考察

ーの高値と関連している [37-39]。これまでに考察したように、 PA は構造

Xanthigen-600/2.4 mg 試験の結果が示唆するところでは、本剤（300 mg

的にリノ レン酸とリノール酸 に関連しており 、独特な作用メカニ ズムを有PSO + 2.4 mg のフコキサンチンを含有する 300 mg 褐色海藻抽出物）おしている。例えば、PA 以外の共役リノール酸（CLA）もしくは共役リノレ

よびその 個々の構成成分には 、非糖尿病、肥 満女性ボランティア の体重、ン酸異性 体混合物から構成さ れる食事を摂取 している動物では、 体重の有体脂肪およ び肝脂肪量を減少させ る点で臨床的 に重要な抗肥満特性が ある。

意 な 減 少 に も 関 わ ら ず イ ン ス リ ン 抵 抗 性 と 脂 肪 肝 [33,34]が 誘 発 さ れ た

Xanthigen-600/2.4 mg は、NAFLD と診断された参加被験者の肝脂肪量[33]。

低 減 に 特 に 有 効 で あ っ た 。 こ の 作 用 が 肝 脂 肪 量 に 対 す る

Xanthigen の体重減少メカニズムの重要な構成成分は、REE に対する作用

Xanthigen-600/2.4 mg の直接作用により仲介されているのか、もしくはによって 左右されるものと考 えられる。摂取 群あたりの被験者数 が少ない

体重減少 を促進させることに より仲介されて いるのかどうか は判 定できなために（被験者 41 名を 11 実験群に分割）、本試験のこの部分の結果は慎か っ た 。 興 味 深 い こ と に は 、 NLF（ 正 常 肝 脂 肪 ） 量 の 肥 満 被 験 者 で は 、重にレビ ューすべきである。 しかし、我々は 有望な結果を得てい る。これ

Xanthigen-600/2.4 mg 補給が、肝脂肪量が高値の被験者よりも有意に早は統計解 析により、いくつか の摂取群の間で 有意差が明らかにさ れたため

期 に 奏 効 し て い る 。 し か し 、 試 験 終 了 時 点 で は Xanthigen-NAFLD 群 とであった。PSO 単独ではなく、フコキサンチンと Xanthigen 両方での栄養

Xanthigen-NLF 群 と の 間 で 体 重 お よ び 脂 肪 量 の い ず れ に 関 し て も 統 計 的

補給は、NAFLD 肥満女性で REE を増大させた。フコキサンチン単独の最有意差はなかった。特に、両群（ NAFLD 群と NLF 群）は統合せずに個別

小有効摂取量は、我々の試験では 2.4 mg であった。フコキサンチンの摂に解析した。両群の代謝特性 （肝酵素と TG 値）が異なっているために、取量を 1.6 mg に低下させると、それ自体は有効ではなかったが、PSO 200

我々はこ の方法により結果の 解析を 行なうこ ととした。結果的に 、統計的

mg（Xanthigen-400/1.6 mg/日）と共に補給した場合、本試験の 16 週に有意な結果が検出されたため、併合解析を行なう必要はなくなった。

までに REE の有意な増大がみられた（p<0.05）。PSO を増量すると REE

TG の肝臓蓄積と体幹部脂肪は密接に関連した所見である[31]。Xanthigen

はさらに増加した。フコキサンチン誘発性の REE 増加に対して PSO が、は、体幹部脂肪と正の相関性を有する CRP などの炎症指標の正常化に関与相乗的で 摂取量依存性の作用 を及ぼし得るこ とをこれらの結果は 示唆してすると考えられる[32]。本試験では、この正常化は Xanthigen 誘発性の減いる。フコキサンチン誘発性の REE 刺激に対する PSO の相乗的作用は、© 2009 Blackwell Publishing Ltd

Diabetes, Obesity and Metabolism, 20097

PSO およびその構成成分である PA に特異的なものであった。それは CLA

Basel: Birkh¨auser Verlag Basel, 1995; 215–226.

を含む他 の油で代用した場合 に、同様の臨床 結果が得られなかっ たからで

12.

Murata M, Ishihara K, Saito H. Hepatic fatty acid oxidation

ある（データ未掲載）。募集ボランティア数が少なかったために、本試験のenzyme activities are stimulated in rats fed the brown

この部分 が事実上探索的なも のとなっている 。これらの結果には 、さらに

seaweed, Undaria pinnatifida (Wakame). J Nutr 1999; 129(1):

大規模の被験者数による確認が必要であると考える。

146–151.

我々の知る限りでは、本試験は Xanthigen の抗肥満作用を報告した最初の13.

Maeda H, Hosokawa M, Sashima T, Funayama K,Miyash ita K.

臨床的エビデンスであり、NAFLD 肥満患者ならびに慢性炎症指数の上昇に

Fucoxanthin from edible seaweed, Undaria pinnatifida, shows

特に関連するものである。 Xanthigen は、部分的には REE 刺激に由来し、antiobesity effect through UCP1 expression in white adipose

また広範 な抗炎症性作用およ び代謝正常化作 用にも由 来して体重 と体脂肪

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を減少させるのかもしれない。ザクロ油がフコキサンチンの REE 刺激作用

14.

の促進に役立ち得ることを本試験は示唆している。 UCP タンパク質の発現

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と誘導に対するフコキサンチンと Xanthigen の作用は本試験の目的ではな

15.

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いが、これまでに齧歯動物で実証されているように、 REE の増大はフコキ

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