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保医発０６３０第４号
平成２２年６月３０日

地都都殿

厚生労働省保険局医療課長『
アトモキセチン塩酸塩製剤の小児期ＡＤ/1ｍ患者の成人期へ継続使用について

アトモキセチン塩酸塩製剤については､本年６月３日開催の薬事・食品衛生審議会医薬品第１部会において、薬物治療経験のある小児期ＡＤ/1ｍ患者が18歳を超えて本剤を継続使用すること等について審議された結果、継続使用の安全性及び有効性に関して大きな問題は認められていないとの結論が得られたところです。

これを踏まえ､Ｊアトモキゼチン塩酸塩製剤の小児期ＡＤ/1ｍ患者の成人期への継続使用に関する添付文書の改訂について」（平成２２年６月１４日付薬食審査発0614第１０号。別添参照｡）のとおハ同製剤の添付文書の「効能ｑ効果に関連する使用上の注意」が変更されました。

上記変更に伴う本製剤の保険適用上の留意事項は下記のとおりですので、貴管下の保険医療機関、審査支払機関等に対して周知徹底をお願いいたします。

、,M@記

本製剤の効能・効果に関連する使用上の注意において、「１８歳未満で本剤により薬物治療を開始した患者において、１８歳以降も継続して本剤を投与する場合には、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に投与するとともに、定期的に本剤の有効性及び安全性を評価し､,有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと｡」と記載されているので乱使用に当たっては十分留意すること。

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ヘ、

勺必蕊食審査兇０６１４第１０号
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平成２２年６月１４日

各[鱗）

衛生主管部（局）長殿厚生労働省医薬食品局審査管理課長■ 夕

アトモキセチン塩酸塩製剤の小児期AD/ＨＤ患者の成人期への｡！継続使用に関する添付文書の改訂について『
アトモキセチン塩酸塩製剤（販売名：ストラテラカプセル５ｍｇ、同１０ｍｇ、同25ｍｇ）の小児期隠AD/ＨＤ患者の成人期への継続使用について、今般《下記のとおグーり添付文書を改訂することとしましたので、ご了知の上ず貴管下の医療機関α薬局等に対してご周知頂くようお願いします．
．なお本件については、平成２２年６月３日に開催された薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会において（別添１）について、差し支えないとのご意見をいただいたところです回「記

アトモキセチン塩酸塩製剤の小児期ＡＤ/ＨＤ患者の成人期への継続使用について、mM@

薬物治療経験のある小児期ＡＤ/ＨＤ患者が､１８歳を超えて本剤を継続使用すること等について、安全性及び有効性に関して大きな問題は認められていないことを踏まえ対添付文書の現行の｢効能ｑ効果に関連する使用上の注意」の項に、以下の文言を追記することが適当である。人
｢18歳未満で本剤により薬物治療を開始した患者において、１８歳以降も継続して本剤を投与する場合には､治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に投与するとともに､定期的に、本剤の有効性及び安全性を評価し、有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。」

ウー(別添１）平成２２年６月３日薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会資料（抜粋）

ストラテラカプセル５ｍｇ他の小児期ＡＤ/ＨＤ患者の成人期への継続使用について〜．
平成２２年６月３日

医薬食品局審査管理課
１．背景ストラテラカプセル5mg､同10mg､同25ｍｇ(以下、「本剤」という｡）
は、小児期における注意欠陥／多動性障害（AD/HD）の効能・効果を有する医薬品であり、有効成分はアトモキセチン塩酸塩である｡日本では平成２１年４月に承認されている。

日本ではＡＤ/ＨＤの効能・効果を有する医薬品は、本剤及びコンサータ錠

１８ｍｇ他（有効成分は塩酸メチルフェニデート、以下､ｒコンサータ」とい、う｡）のみであり、その適応は両者とも小児期に限定されている。
そのため、第２０回未承認薬使用問題検討会議（平成２１年３月１０日）において、日本小児神経学会.、日本小児精神神経学会､日本小児心身医学会、日本精神神経学会、日本児童青年精神医学会及び患者会よりＡＤ/ＨＤ治療薬の成人への適用に対する要望が寄せられていることが報告されている(参考１)。また医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議（平成２２年２月８日に第１回開催）においても、本剤の成人ＡＤ/ＨＤ患者への適応について、要望が寄せられているところである。
2．現状（１）成人ＡＤ/ＨＤ患者に対する欧米の適応について

米国において､本剤は2002年1'月Iこ小児及び青年期並びに成人期のＡＤ/ＨＤを適応症として承認されている。

欧州各国では、英国で2004年５月に小児及び青年期のＡＤ/ＨＤの効能・効果で承認されたのを最初に、ドイツ、オランダ、スウェーデン、イタリア
及びデンマークで小児及び青年期のＡＤ/ＨＤを効能･効果として承認されている。なお、欧州各国では成人期における本剤の使用についても添付文書に‐おいて｢本剤による治療によって､明らかなベネフィットが認められた青年升では､症状が成人期においても継続しているならば成人期においても治療を継続することが適切な場合がある。しかし、成人になってからストラテラを服用開始することは適切ではない」と記載されている。
（２）日本人の成人ＡＤ/ＨＤ患者に対する治験について

本剤については治験実施時及び小児期の両方でＡＤ/ＨＤの基準を満たし
１３

、

●ｰ

た１８歳以上のＡＤ/ＨＤ患者を対象に、日本人を含むアジア人によるプラセボ対照二重盲検比較試験及びその長期継続投与試験が現在実施されており、本剤の製造販売者によれば、これらの試験成績に基づき、本剤の成人期AD/ＨＤ患者への追加適応に関する承認事項一部変更承認申請が行われる予定とされている。
（３）国内における成人ＡＤ/ＨＤ患者に対する使用実態について本剤の製造販売者の平成２２年１月の調査によれば、１５０人強の１８歳以上のＡＤ/ＨＤ患者が､本剤を小児期から継続的に使用していると推計されており、これまで400名以上の患者が、１８歳を超えたとの理由で本剤の服用を中止したと推計されている。

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３−国内臨床試験における継続例等での有効性及び安全性

国内臨床試験（第Ⅱ/Ⅲ相試験（B4Z･JE･IjYBC試験）及び長期継続試験（B4Z‑JE･IjYDA試験）の併合）において、試験期間中に１８歳以上となった症例（12例）及び18歳未満であった症例（229例）における平均ADHＤ

ＲＳ．Ⅳ'日本語版（医師用）合計点の経時推移は下図のとおりであり、いず０４００．２０．
５３１︐０００れの群においても有効性が維持された。
婆志如︵匡還圏︶婆塞畏唾望・皇︵三雪卦、"0#１

０３６９１２１５１８２１２４２７，３０３３３６３９４２．４５４８
アトモキセチン投与日数（月）．．、

年齢・・・18歳宋潤…18歳以上

図平均ADHDRS･IＶ日本隔版（医師用）合計点の推移

またず試験期間中に１８歳となった症例（12例）における個別症例の平均ＡＤＨＤＲＳ｡Ⅳ日本語版(医師用)合計点の経時推移は下図のとおりであり、ほとんどの症例では、１８歳に達した時点以降であっても有効性が維持されていた。なお､投与５ヶ月で中止した１例でば投与中止時のスコアが悪化していたが、本症例における本剤投与後のＡＤＨＤＲＳ弓Ⅳ日本語版（医師用）

lAttentionDeficit/HyperactivityDisorderRatingScaleoIVParentVersion：
InvestigatorAdministeredandscored･以下、ADImRS‑IVと略す。
２１句

合計点は不安定に推移し変動が大きく、投与中止時においても投与前に比べ改善は認められていた。
4００３０２

墾一壷如︵屋屋塵︶塁麗畏匡０１

鯵一三室逗

撫発
●、０､０３６９１２１５１８２１２４２７．３０３３３６３９４２４５４８、アトモキセチン投与日数（月）18鰻以降のADHDRS合計点は黒丸と冥線で示した。

図賦験期間中に18歳となった症例の経時推移〆

試験期間中に１８歳以上となった症例及び１８歳未満であった症例における有害事象は､１８歳以上で100％(12/12例)、１８歳未満で96.9％(222/229例）であり、主な事象は下表のとおりであり、特に大きな差異はなく、１８歳以上で死亡又はその他の重篤な有害事象は認められていない。．
表国内臨床脚験における１８歳以上及び18歳未満での有害事象発現状況
18歳以上
18歳未満
229
1２
評価例数
96.
9(222）
有害事象
100.
0(12）
､
５７．
２(131）
50.0(6)
鼻咽頭炎
腹痛
上気道の炎症
下痢
傾 眠 ．
胃腸炎．
アレルギー性鼻炎
血圧上昇
タンパク尿
頭痛へ
発現率（%）（発現例数）

24.
0(55）
21.
4(49）
20.
1(46）
16.
6(38）
15.
3(35）
軍9.2(21）
②
②35.
4(81）

16.7②.・ユ6.7(2)167(2)
16.
7(2)16.7(2)16.7②
16.7②
16.7(2)8.3(1)

なお､試験期間中に18歳以上となった12例のうち、実際に18歳に達した時点以降で有害事象が認められた症例は８例(66.7％)であり、その内訳は、下表のとおりであった。

３３

●
●

旬
己

表１８歳以上で罷められた有害事象
事

症例１
症例２
症例３症例４症例５症例６症例７
症例８

馬,#象

名

．

尿検査異常、尿中タンパク陽性、洞性徐脈アレルギー性鼻炎、鼻咽頭炎。

体位性めまい、鼻咽頭炎、奪麻疹､､血中尿酸増加、タンパク尿浮動性めまい
胃腸炎、タンパク尿．

鼻咽頭炎、帯状庖疹、 尿中ブドウ糖陽性
頻脈

鼻咽頭炎、アレルギー性結膜炎

国内製造販売後の自発報告データ（2009年６月１９日〜2009年１２月１８日）において、年齢が１８歳以上の症例で認められた有害事象（本剤との因．
果関係の有無に係らず､本剤の投与中又は投与後に発現した治療上好ましくない全ての事象）は１０件４例（適応外使用４件､自殺企図、傾眠､､アレル#ギー性皮膚炎、鼠径部痛、死亡、骨折各１件).であり、そのうち重篤な有害事象は３件２例（自殺企図、死亡及び骨折）であったが、自殺企図及び骨折は同一症例であり、本剤投与前より自殺念慮を有していたこと、死亡は火災事故によると判断され､これら２例は報告医により本剤との因果関係は否定されている。なお、これらの有害事象のうち本剤との因果関係が否定できな
い副作用は２件２例（アレルギー性皮膚炎《鼠径部痛各１件）のみであり、/、すべて非重篤である。

以上のように､､本剤の国内臨床試験成績及び製造販売後のデータに基づくと、本剤の投与を１８歳未満に開始し、有効性が認められ、臨床的に投与の継続が必要と考えられる症例については､１８歳を超えて本剤を継続投与した場合でも､本剤投与時のリスクが小児期と比較して増大する可能性は低く、

、
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1《

定期的に有効性及び安全性を確認しながら投与することで､本剤投与時のベネフィットはリスクを上回るものと考えられる。
４〆まとめ．

現在、小児期にＡＤ/ＨＤを発症し、１８歳以上になっても薬剤治療が必要と判断された患者に対して、適応を有する治療薬は国内に存在しないこと、
このような患者に対する薬物療法について､関連学会等から医療上の必要性が高く早急に対応すべき旨の要望書が提出されていること、欧米等諸外国においては､小児及び青年期にＡＤ/ＨＤを発症し成人した患者に対する本剤の０９…継続投与が認められていること､本剤の製造販売者は本剤の成人AD/ＨＤ患者に対する効能･効果を取得する目的で､現在治験を実施し開発を進めているこど､現在の知見からは、薬物治療経験のある小児期ＡＤ/ＨＤ患者が､１８歳を超えて本剤を継続使用することについて､安全性及び有効 性に関して大４｡
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ず･きな問題は認められていないことを踏まえ、添付文書を（別紙１）のとおり改定することは差し支えないものと考えられる。

なお'、その際には製造販売者に対して、適切な患者のみに本剤が投与されるよう、製品情報概要、インタービューフォーム、適正使用ガイド、患者及びその保護者向けの医薬品ガイド等に本剤の対象患者を明記する、また治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ本剤の投与が継続されるよう､本剤の投与中は定期的に有効性及び安全性を確認するよう医療従事者に対して注意喚起を行うことを求めることとする。

また、現在実施されている日本人の成人ＡＤ/ＨＤ患者が参加している治験成績が得られた段階で、再度､i１８歳以上へ本剤の投与を継続することが適切であるか検討することとする。

、

３、

５

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守凸

(別紙１）

ストラテラカプセル5ｍｇ，１０ｍｇ，２５ｍｇの添付文書改定（案）について(現在）＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
１．６歳未満及び１８歳以上の患者における有効性及び安全性は確立していない６［｢臨床成績｣の項参照］
へ

２．ＡD/ＨＤの診断は、米国精神医学会の精神疾患の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ*）等の標準的で確立した診断基準に基づき慎重に実施し、基準を満，たす場合にのみ投与すること。…
＊DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(変更案）＜効能・効果に関連する使用上の注意＞●

１．６歳未満及び18歳以上の患者における有効性及び安全性は確立していない。
［｢臨床成績」の項参照］
２．

１８歳未満で本剤により薬物治療を開始した患者において１８歳以降も継続
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１'
(して本」を投与する場合には治療上の有益性と危険性を考慮して慎こ投与するとともに定期的に本剤の有効性及び安全性を評価し有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。

３．ＡD/ＨＤの診断は、米国精神医学会の精神疾患の診断・統計マニュアル（DSM*）等の標準的で確立した診断基準に基づき慎重に実施し、基準を満たす場合にのみ投与すること。
＊DiagnosticandStatisticalManUalofMentalDisorders