研究フロンティア（平成２３年度学術奨励賞受賞論文）

高 LH 環境は FSH 誘導性の卵胞発育を抑制する―アジア系女性に典型的な non-obese PCOS の病態解明を目指して―
折坂誠

福井大学医学部産科婦人科はじめにり，２００
３年に欧州生殖医学会（European Society for Human Reproduction and Embryology）とアメリカ生殖

多 嚢 胞 性 卵 巣 症 候 群（polycystic ovary syndrome ;医学会（American Society for Reproductive Medicine）

PCOS）は，)「両側卵巣に多数の小卵胞を形成（多嚢の合同ワークショップ開催に至った．そこで新たに合意胞卵巣）」し，*「無月経・稀発月経など月経異常」，さされた診断基準は，)「無排卵あるいは稀発排卵」，*

らには+「卵巣局所の男性ホルモン（アンドロゲン）過「アンドロゲン過剰に伴う男性化徴候あるいは高アンド剰」を３大主徴とする難治性の無排卵症である．PCOSロゲン血症」，+「超音波検査による多嚢胞卵巣所見」の発症頻度は性成熟期女性の約５〜１０％とけっして低くの３項目のうち２項目を満たすものとされている（ロッなく，Stein と Leventhal によって初めて報告されて以テルダム診断基準２００３）
［３，４］
．

来［１］
，７５年以上経った現在でも排卵障害や不妊症のロッテルダム診断基準２００３は現在最も汎用されている深刻な原因であり続ける．PCOS は多種多様な病態を包が，NIH 診断基準１９９０からの移行（基準緩和）に際し括する症候群であり，表現型の人種差も大きいことから，て，)「多嚢胞卵巣とアンドロゲン過剰を呈するが排卵その病因を一元的に説明するのは著しく困難とされる．

周期は保たれているケース」と，*「多嚢胞卵巣と排卵

本稿では，PCOS の診断基準に関する歴史的変遷を概説

障害を呈するがアンドロゲン過剰は明らかでないケー

したうえで，日本を含めたアジア系女性で高頻度にみらス」という，２つのカテゴリーが新たに追加されたことれる肥満を伴わない PCOS（non-obese PCOS）の病態を留意しておきたい．

解明を目指した in vitro モデルの成績についてご紹介したい．

その後も，ロッテルダム診断基準２００３に異を唱える北米のグループ（Androgen Excess Society）が，)「アンドロゲン過剰徴候（多毛あるいは高アンドロゲン血

欧米における PCOS 診断基準の変遷症）」と，*「卵巣機能不全（無排卵・稀発排卵あるいは多嚢胞卵巣）」の両者を満たすべきとする AES ガイド

PCOS の診断基準は，北米でアンドロゲン過剰が最重ライン２００６を再提唱するなど［５］，人種差が比較的乏視されるのに対し，ヨーロッパでは超音波検査による多しい欧米でさえ PCOS 診断基準に関する混乱は続いて嚢胞卵巣所見が重要視されてきた．

おり，未だ意見の一致をみていないのが現状である．

１９９０年に NIH が初めて提唱した診断基準では，PCOSは卵巣性アンドロゲン過剰症候群と位置付けられ，)「慢日本産科婦人科学会が提唱する性的な無排卵・稀発排卵」，および*「アンドロゲン過PCOS 新診断基準２００７剰に伴う男性化徴候（多毛など）あるいは高アンドロゲン血症」の両者を呈するものと制定された（NIH 診断基準１９９０）［２］．

日本を含むアジア系女性では，欧米と比較して血中のアンドロゲンレベルが低く，多毛など男性化徴候の出現その後の臨床知見の蓄積に伴い，PCOS の病態や表現頻度も低いことが以前より知られており，人種差を考慮型がより広範にわたる可能性が指摘されるようになしつつ欧米の診断基準とも矛盾しない，本邦の現状に即した PCOS 診断基準の確立が求められてきた．日本産連絡先：折坂 誠，福井大学医学部産科婦人科〒９１０―１
１９３ 福井県吉田郡永平寺町松岡下合月２３―３
TEL：０７７６―６１―３１１１
FAX：０７７６―６１―８１１７E-mail : orisaka@u-fukui.ac.jp

科婦人科学会は，１９９３年に提唱した独自の診断基準（日産婦診断基準１９９３）について，いくつかの問題点や諸外国の動向を踏まえながら再検討を重ねたうえで，２００７年に新しい診断基準（日産婦新診断基準２００７）を公表して

日本生殖内分泌学会雑誌（2012）17 : 27-31

27折坂誠図１

卵胞発育におけるメイン制御システムの変遷

いる［６］
．

続く前胞状卵胞から胞状卵胞への移行期は，発育制御

日産婦新診断基準２００７では，)「無月経・稀発月経・のメインシステムが卵巣内局所調節からゴナドトロピン無排卵周期などの月経異常」，*「超音波検査による多（特に FSH）へと切り替わるターニングポイントであり，嚢胞卵巣所見」，+「血中アンドロゲン高値あるいは黄卵胞が FSH 依存性を獲得するうえできわめて重要なス体化ホルモン（LH）高値・卵胞刺激ホルモン（FSH）テージといえる（図１）．この前胞状卵胞から胞状卵胞正常」の３項目をすべて満たすべきとしている．この新への移行期に，莢膜細胞/アンドロゲン系の活性が過剰診断基準は，ロッテルダム診断基準２００３との互換性を強亢進した場合，（後述のように）FSH に対する卵胞の反く意識しながらも，アンドロゲン過剰について下垂体〜応異常（排卵誘発剤に対する無・低反応）につながる可卵巣系のアンドロゲン活性亢進と解釈し，LH 高値を男能性がある．

性化活性の指標に採用した点が独創的である［７］．日
産婦新診断基準２００７は，判定基準の設定から除外診断にアジア系女性では non-obese PCOS が典型的である至るまで細心の注意が払われており，本邦の生殖医療の現状に即した「いまの最善解」といえよう．

PCOS における卵胞発育停止の本態は，卵巣局所における LH 作用の過剰発現と，それに伴う卵巣アンドロゲ

卵胞発育におけるアンドロゲンの役割ン活性の過剰亢進と考えられている．PCOS は多様な病態を包括しており，LH 作用やアンドロゲン活性が亢進

卵胞がゴナドトロピン依存性を獲得する以前の初期発する病因にも人種差があるかもしれない．すなわち，)

育過程（原始卵胞〜前胞状卵胞）では，卵胞を構成する欧米女性に典型的なインスリン抵抗性を伴う肥満型卵子・顆粒膜細胞・莢膜細胞の３者間のクロストーク

PCOS では，高インスリン血症が卵巣局所の LH 作用をが，発育制御の main regulator であることが明らかに相加的に増強するのに対して，*アジア系女性に典型的なっている（図１）．これまで莢膜細胞由来のアンドロな non-obese PCOS では高 LH 血症を特徴としており，ゲンは，顆粒膜細胞のアポトーシス誘導を介して卵胞閉卵巣局所の高 LH 環境がアンドロゲン活性の亢進をきた鎖を促進するなど［８］，卵胞発育のあらゆるステージす可能性が推測されている．

に対して抑制的・阻害的に作用すると考えられてきた．

日本産科婦人科学会の PCOS に関する全国調査では，ところが近年，莢膜細胞で産生される至適レベルのアン

本邦における肥満型 PCOS の頻度は２６〜３３％であり，ドロゲンは，初期の卵胞発育を促進的に制御する重要な大 半 が non-obese PCOS で あ っ た と 報 告 さ れ て い るプレーヤーの１つであり［９］，このアンドロゲン作用［６］．われわれが経験した PCOS 症例においても，肥を制御するのは卵子由来の成長分化因子（GDF９）であ満型 PCOS は２割にすぎず，non-obese PCOS が８割をる可能性も報告されている［１０］．

占めていた．このような現状を背景に，本邦の PCOS

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日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.17 2012

高 LH 環境は FSH 誘導性の卵胞発育を抑制する―アジア系女性に典型的な non-obese PCOS の病態解明を目指して―

図２LH はラット前胞状卵胞の発育を促進する
O：卵子，G：顆粒膜細胞，T：莢膜細胞，Scale bar：１００μm

診療に際して，欧米で強調されるインスリン抵抗性をそ

高 LH 環境は FSH 受容体の発現抑制を介してのままあてはめるのはいささか短絡的であり，アジア系

FSH 依存性の卵胞発育を阻害する

女性に特徴的な高 LH 環境が莢膜細胞/アンドロゲン系に及ぼす（悪）影響も考慮すべきでないかと考える．

前胞状卵胞を高 LH 環境で４日間培養すると，卵胞中の FSH 受容体の発現が抑制されていた．さらには，高LH は莢膜細胞のアンドロゲン産生を介してLH 環境で前培養した前胞状卵胞を FSH で刺激してみる

前胞状卵胞の発育を促進すると，FSH が本来呈するはずの卵胞発育促進効果が有意に減弱していた．

従来，初期の卵胞発育と LH の関連を調べた報告は皆これらの事実は，「LH 刺激によって前胞状卵胞が胞無であった．そこで筆者らは，アジア系女性に典型的な状卵胞サイズまで大きくなったとしても，それらの卵胞non-obese PCOS の in vitro モデル作成を目標に，ラッ

では FSH に対する反応性が減弱している」可能性を示

ト卵胞培養系を高 LH 環境に曝すことにより，LH が前唆する．なお LH による発現抑制は FSH 受容体に特異

胞状卵胞の FSH 依存性獲得プロセスにどのような影響的であり，LH 受容体の発現は促進もダウンレギュレーを及ぼすのか検討した．

ションもされない．

幼若雌ラットの卵巣から単離した前胞状卵胞を種々のアンドロゲンを用いて同様な実験を行ったところ，ア濃度の LH で刺激したところ，LH は濃度依存的に卵胞ンドロゲンは前胞状卵胞の発育を濃度依存的に促進した発育を促進し，前胞状卵胞を胞状卵胞サイズ（＞直径が，LH 刺激でみられたような FSH 受容体の発現抑制は２００μm）へ増大させた．培養卵胞を鏡検すると，顆粒膜観察されなかった．すなわち LH が FSH 受容体発現に細胞と莢膜細胞はいずれも増殖し重層化していた（図及ぼす影響を，莢膜細胞由来のアンドロゲン作用だけで２）．
このときのステロイド産生を調べると，LH はアンド説明するのは困難であり，LH による何らかの直接効果の存在が推測された．

ロゲン産生とその律速酵素である１７α―ヒドロキシラーゼ発現を促進した．LH は前胞状卵胞の発育を促進する

おわりにが，培養系にアンドロゲン受容体の特異的阻害剤を添加すると，LH 誘導性の卵胞発育は完全に抑制された．

前胞状卵胞から胞状卵胞への移行期は，発育制御のメ以上の事実は，「LH 刺激によって莢膜細胞で産生さインシステムが卵巣内局所調節から FSH に切り替わるれたアンドロゲンが，その卵胞発育促進効果を発揮するターニングポイントであり，卵胞が FSH 依存性を獲得ことにより，前胞状卵胞の発育を促進した」可能性を示するうえできわめて重要なステージである．この時期に唆する．

non-obese PCOS でみられるような高 LH 環境に曝され

ちなみに，実際の不妊治療で高齢女性に排卵誘発を試ると，莢膜細胞由来のアンドロゲン作用によって前胞状みる際，pure FSH 製剤よりも LH 成分を含む hMG 製

卵胞から胞状卵胞への発育が促進される可能性がある．

剤の方が効果的なことは経験的によく知られている［１１］．

しかしながら，高 LH 環境を背景に増大した卵胞は FSHに対する通常の反応性を失っており，FSH 依存性をうまく獲得できないために，小卵胞以降の発育・成熟過程研究フロンティア

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折坂誠

図３

Non―Obese PCOS の病態メカニズム（仮説）〜高 LH 環境は FSH 依存性の卵胞発育を抑制する〜が障害されている可能性が推測された（図３）．
PCOS では，クロミフェンや FSH 製剤になかなか反り安全かつ効果的でないか」といった治療上の工夫を模索しながら，不妊診療と基礎研究を続けている．

応せず，やむなく FSH を増量した途端に卵胞が５個も１０個も発育してしまうという，排卵誘発剤に対する ca-謝pacity の狭さをしばしば経験する．ひょっとすると，少本稿は２０１
１年度日本生殖内分泌学会学術奨励賞を受賞した研究についてまとめたものです．本稿の執筆の機会を与えてくださった日本生殖内分泌学会理事長 苛原 稔 教授，第１６回日本生殖内分泌学会学術集会長 宮本 薫 教授に心より感謝申し上げます．

なくとも non-obese PCOS では，高 LH 環境に伴う FSH受容体の発現抑制がこれらの誘因の１つかもしれない．
筆者らは，PCOS の主病因を「GnRH パルス分泌異常辞に起因する高 LH 血症」に求めるつもりはない．高 LH血症はむしろ，何らかの理由により排卵障害とプロゲステロン分泌不全が先行し，２次的に GnRH パルス分泌

引用文献の制御異常（持続亢進）に陥ったことに伴う続発性変化と考えるのが妥当であろう［１２，１３］．
それでもなお non-obese PCOS でみられるような高LH 血症を放置すれば，卵巣局所の高アンドロゲン環境が増悪し，卵胞の発育障害がより深刻化するという，負のスパイラルに陥りかねない．
PCOS 研究の現状について，病因はともかく，治療に結びつく病態解明と治療法の開発が要請されている［１４］．今回の研究成果にもとづき，例えば「挙児希望を有する non-obese PCOS に対して，まずプロゲステロン補充療法やエストロゲン・プロゲステロン補充療法（カウフマン療法や低用量ピルなど）を行い，血中の LH/アンドロゲンレベルを低下せしめたうえで，クロミフェンや（少量の）FSH 製剤を用いて排卵誘発した方がよ30

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.17 2012

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