REVIEW

ヒトの卵胞発育と排卵―IVF―ET の臨床から―

生水 真紀夫 ），寺元 章吉 ））千葉大学大学院医学研究院生殖医学）Natural ART Clinic 日本橋

トのうちの

．はじめに

つが選択され（主席卵胞）その後増大を続けて排卵に至る ）．一方，選択されなかった残りの胞状
体外受精胚移植による治療がはじまって 年が過ぎ，卵胞は小型卵胞のまま増大を停止して，排卵（破裂）す

技術や知識の進歩により治療成績は大きく向上した．採ることなく閉鎖する ）（図

卵のための卵巣周期も，自然周期から調節過排卵周期へ

原始卵胞内の卵子は，第）．
還元分裂前期の複糸期で還と移り，一度の採卵で多数の卵子を回収することが可能

元分裂を停止し，卵核包（germinal vesicle）を形成しとなっている．またホルモン検査や超音波検査，さらにた GV 期卵子として観察される．卵胞発育が始まると卵はタイムラプスによる低侵襲の胚観察法が導入されて精子は増大し胞状卵胞になるころまでに meiotic compe-

度の高いモニタリングが可能となり，良好胚作出のため

tency（卵胞から取り出すと還元分裂を再開し，MII（meta-のさまざまな試みが行われている．このような進歩は，

phase II）期卵子にまで成熟する能力）を獲得する ）．

体外受精治療成績の向上という恩恵の他に，それまで目

主席卵胞の顆粒膜細胞には FSH 受容体が発現しており，にすることのなかったヒト初期胚発生などについての知FSH 依存性に顆粒膜細胞の増殖とアロマターゼの発現見を多くもたらしている．

誘導が起こる ）（図ここでは，体外受精によって明らかとなったヒトの妊）．アロマターゼが産生するエスト

ロゲンは顆粒膜細胞の増殖を促し，その結果，主席卵胞）非主席卵胞内卵子におけはさらに増大して大量のエストロゲンを産生する．エス）卵胞破裂における卵子放出不全のトロゲンは卵胞周囲の血管新生を促進するので，主席卵つについて紹介する．これらの知見は，ヒトの妊孕に胞はより多くの血流供給を受け増大が加速される．顆粒

孕についての知見のうち，る還元分裂再開，

関して従来の考えに見直しをせまるものである．

膜細胞の増殖がピークを越えるころになると，LH 受容体が発現して顆粒膜細胞は LH 依存性へと変わる．この．非主席卵胞内で卵子は成熟する

結果，卵胞期後半の FSH が低下した環境でも卵胞は発育を継続することができ，LH サージに反応して卵胞壁

主席卵胞と非主席卵胞の破裂（排卵）をきたす．

成人女性では，原始卵胞の一部が発育を開始しておよ

これに対して，非主席卵胞では顆粒膜細胞増殖は弱く

そ 日をかけて前胞状卵胞にまで発育する ）．前胞状卵

アロマターゼがほとんど発現せず，LH 受容体も誘導さ胞では，増生した顆粒膜細胞が層以上となり隙間なくれない．卵胞期中頃に主席卵胞が産生するエストロゲン

卵子を取り囲む．その後，卵胞の成長・増大に伴い顆粒により血中 FSH 値が低下すると，FSH 依存性のままの膜細胞間に隙間ができ，この隙間が癒合して単一の卵胞

非主席卵胞の顆粒膜細胞は増殖を停止し，変性（閉鎖）腔を形成して胞状卵胞となる．一度に 個あまりの卵胞に陥る ）．この非主席卵胞内に存在する卵子は GV 期卵が同時に発育して胞状卵胞に達すると考えられており，子で，顆粒膜細胞には LH 受容体が発現していないこと

この一群の同期した発育卵胞を卵胞コホートと呼ぶ．こから LH サージに反応することはできず，LH サージのの卵胞コホートは，黄体期後半のプロゲステロン低下に後も還元分裂を再開することなく GV 期に止まっている

伴う FSH 上昇（FSH サージ）に反応して発育増大をはと考えられている ）.

じめるが，月経周期日目頃（〜mm）までにコホー

連絡先：生水真紀夫，千葉大学大学院医学研究院生殖医学〒 ―千葉県千葉市中央区亥鼻 ― ―TEL ： ― ―FAX： ― ―E-mail：shozu＠faculty.chiba-u.jp

自然周期体外受精での観察
小卵胞採卵を併用した体外受精の開発

体外受精における採卵には，FSH 製剤を投与して多数の卵胞を一度に発育させて多数の卵子採取を目指す調

日本生殖内分泌学会雑誌（2020）25 : 9-16

9

生水

真紀夫

他

FSH wave༸⬊ᚄ 20mm

LH surge

ഋཝ

༸⬊㑅ᢥ

㯤య
10

0

-14

0
㯤యᮇ

༸⬊ᮇ

+14

GVཝࢢ
Miosis competency ؒ‫ݫ‬෾࿀
Oocyte competency
図

主席および非主席卵胞の発育と卵子の成熟

LHCGR
CYP19
FSHR

݄
஦
ೳ
ౕ
図

E2

FSH

E2
主席卵胞と非主席卵胞の関係
FSH, follicle stimulating hormone ; CYP , aromatase : LHCGR, luteinizing
hormone/choriogonadotropin receptor.
文献 より改変．

節過排卵周期法と，排卵誘発剤を用いずに自然に発育す

主席卵胞が注目されるようになった．最初に試みられた

る主席卵胞（通常個）からの採卵を目指す自然周期法のは，卵胞期中期の小型卵胞（非主席卵胞と主席卵胞）とがある．後者は，治療費が安く卵巣過剰刺激症候群なから GV 期卵子を採取し，体外で成熟培養して，MII 期

ど重篤な疾患発症のリスクがないこと，自然に選択され（成熟）卵子となったものを体外受精に用いる方法（in

た最も良好な卵子が採取できる可能性があることなどの

vitro maturation ; IVM―IVF）である ）．一方，著者ら はメリットがあり，一部の治療施設で第通常の自然周期法で主席卵胞から採卵を行う際に，その選択となってい周囲に存在する非主席卵胞内卵子を採取して体外受精にる．
自然周期法では，採取される可能な卵子が主席卵胞からの個に限られるため妊娠率が低いことが課題となっている．そこで，主席卵胞以外の卵子供給源として，非10日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.25 2020

用いる方法を開発した ）（図）．この卵子の由来は，主に非主席卵胞に該当と考えられるが，）臨床的には超音波検査で小型の卵胞として同定されること，）LH

ヒトの卵胞発育と排卵―IVF―ET の臨床から―ॵյ࣑ྏ 771໌ʤ771ब‫غ‬ʥɾ30-40ࡂঘཝ๖ʤ3–10mm)

कੰཝ๖
ʛ̐̎mm

MIIཝࢢ

MIIཝࢢ

ର֐ण੠

ᡤҢ৪
図

A

小卵胞採卵を併用した自然周期体外受精胚移植（研究デザイン）

C ࠹ྒྷཝࢢ͹༟པ

1յ໪ೝ৹

2յ໪ೝ৹

90໌

2໌

88໌

75໌

1໌

75໌

ʁ

n=771

162໌ ʁ 3໌

B ೝ৹յ਼
図

कੰཝ๖

յ͹Ί

ঘཝ๖

कੰཝ๖༟པਫ਼ࣉ
ঘཝ๖༟པਫ਼ࣉ

յ

小卵胞採卵を併用した自然周期体外受精胚移植の妊娠成績（生児）
A：採卵を一度だけ実施し，その後得られたすべての胚を一旦凍結し，その後，一周期当たり一胚ずつ移植した．最初の妊娠が得られたときの胚の由来（主席卵胞，小卵胞）で分類した． 回目の妊娠が主席卵胞であった 名のうち， 名のみが余剰の小卵胞由来胚で妊娠したことを示す． 回目の妊娠が小卵胞由来であった 名のうち， 回目妊娠が余剰の小卵胞で得られたものが 名で，主席卵胞で 回目の妊娠を得た症例はなかった． 回以上妊娠した症例はなかった．
B：A を縦に集計した妊娠回数別の人数を示した．
C：最良卵子の由来が確実に決定できたものの数．
での妊娠であったである．

回目が主席卵胞由来，

回目が小卵胞名については，どちらが最良か決定できないので除いて集計した数値

サージ後すなわち排卵期の卵胞であることから，「小卵期法による体外受精胚移植を実施した．主席卵胞の発育胞」と呼んで IVM―IVF に用いられる非主席卵胞とは区をモニターして，採卵日を決定し主席卵胞から採卵した．
その際，主席卵胞の周囲に存在する胞も穿刺して卵子を回収し体外受精に用いた．その結果，ている）．これに対して，小卵胞は成熟卵子を意識して主席卵胞からは合計用いる．

回収され， 名の生児が得られた（図
胞からは，小卵胞採卵併用自然周期体外受精の成績
名の不妊症患者に，小卵胞採卵を併施した自然周―mm の小型卵

別している（IVM―IVF は，卵胞期中期までの卵胞から採取した卵子で，かつ GV 期卵子であることを前提とし個（ ．個/人）の MII 期卵子が
，表

）
．小卵

個（ ．個/人）の MII 期卵子が回収され，名の生児が得られた．結局，

名の不妊症患者に回の自然周期採卵を実施したところ，

名（ ％）のREVIEW

11

生水

真紀夫

他

表
（N＝

小卵胞卵子併用 IVF の回収卵子）

小卵胞も，自然調節の妙を感じさせる．
P

主席卵胞

≥ 個

人

人

回収卵子

， 個

個

最良卵子の約半数が非主席卵胞に存在する＊＜ ．

自然周期で選択される卵胞は最良の卵胞であり，主席
卵胞には最も良好な卵子が存在するので主席卵胞から採卵子成熟度卵を行う自然周期法では効率よく最良卵子を回収できるMII（％）

（ ．）

（ ．）

MI（％）

（ ．）

（ ．）

GV（％）

， （ ．）（ ．）と考えられてきた．しかしながら，われわれの成績によ＊＜ ．

ると，最良卵子（生児になった卵子）が主席卵胞に存在したのは ％（ 人），いずれかの小卵胞に存在したのが ％（ 名）であった（図生児が得られた（図）．この結果は，小卵胞採卵を併用することにより自然周期体外受精の成績は

倍に向上

C）
．すなわち，最良卵子の半数近くは主席卵胞ではなく小卵胞に存在していた．小卵胞採卵の併用により，体外受精胚移植の妊娠率することを示している．さらにこの結果から，小卵胞のが「生理」について下記の示唆が得られた．

小卵胞に存在していることを示している．主席卵胞の卵倍に上昇することは，まさにこの最良卵子の半分が子の半数近くが最良ではない卵子を有していることは驚「小卵胞」内で卵子は成熟するきであった．このことは，異数体などの染色体異常は卵小卵胞から回収された胞選択に関与していないことを示唆しており，異数体の個の卵子のうち ％（個）が MII 期卵子であり，体外成熟培養を行うことな発生が卵胞選択の後に起こることを考慮すると納得でき

く体外受精胚移植治療に用いることができ（表），小る現象である．すなわち，卵胞選択が行われる時期の卵

卵胞由来卵子の成熟率（ ％）は主席卵胞から回収され子は，いまだ GV 期にあり，その後に起こる異数体発生た卵子の成熟率（ ．％）より低いが，小卵胞の MIIを予知することはできないことによると思われる．

期卵子数の総主席卵胞（個）の倍にあたる．これまで閉鎖卵胞内で卵子は成熟しない考えられてきた ）．
今回，この成績はこの考えが必ずしも正しくないことを

小細胞卵子の安全性
小卵胞由来胚盤胞から生まれてきた児の予後について示している．LH サージ後に非主席卵胞内で卵子が成熟調査を行った ）．小卵胞由来の胚盤胞移植を行った

すること，さらにそのなかの相当数の卵子が生児への発名と主席卵胞由来の胚盤胞移植を行った

生能を獲得しているという発見は驚きであった．

コホート研究で，妊娠率，先天異常率を比較した．胚盤
胞当たりの妊娠率（ ．％ vs.

卵胞コホートあたりの生児は．％，p＝． ），出生児あたりの大奇形率（ ．％ vs. ．％），小奇形率（ ．％人
名，vs. ．％）に有意差は見られなかった．観察された奇名， 回以上の妊娠例はなかった（図形率は，わが国の体外受精データベースの奇形率と同等名の妊娠者のうち，回妊娠したのが名よりなる

回のみ妊娠したのが人から採取されであった ）．生児の性比や出生体重，妊娠期間などにつた卵子の妊娠が独立事象であると仮定したときの期待値

いても影響は見られず，小卵胞由来胚を用いた体外受精/ 以下と低かった（p＜ ． ）．この観察は，自然胚移植は，主席卵胞を用いた体外受精と同程度に安全で周期では生児まで発生する能力を獲得する卵子が，周期あることが示唆された．小卵胞由来卵子が胚盤胞に到達つになるよう FSH が調節されていることを示

する確率は，主席卵胞由来卵子より低いものの，一旦胚すものかもしれない．ヒトは，多排卵から単一排卵へと盤胞に達した胚では生児獲得率は卵胞の種別にかかわら進化して，子の生存率を高める方向に進化してきた．こず，およそ ％で一定であった．

B）．複数回の妊娠症例の頻度は，の当たりの単一排卵の実行過程は FSH である．これまで，FSHの分泌調節のセットポイントの目標が排卵数きたが，生児への発生能を有する卵子数と考えてにセットされ小卵胞卵子の成熟機序
非主席卵胞内で卵子が胚盤胞および生児への発生能をのもつ MII 卵子にまで成熟していることが明らかになっ場合，染色体異常率を考慮すると生まれてくる子の数はたが，その卵子成熟のメカニズムは今のところよく分ていると理解する方が適切かもしれない．排卵数がを下回ることになる．非主席卵胞からの卵子も加えると生まれてくる子どもの数が12

日本生殖内分泌学会雑誌となるのは偶然だとして

Vol.25 2020

かっていない．

ヒトの卵胞発育と排卵

LHCGR
Dominant F

MII

CYP19
LHCGR

Small F

―IVF―ET の臨床から―Type 1

GC failure

MII
MII
Type 2GV
図

減数分裂再開機序
前胞状卵胞は FSH 依存性で FSH サージに反応して増大を始める．主席卵胞（DominantF）では，顆粒膜細胞に CYP が発現しその後 LHCGR を発現する．LH サージに反応して，抑制シグナルが解除されて還元分裂が再開される．
小卵胞には，LHCGR が発現しており，LH サージに反応して減数分裂を再開するもの（Type ）と，顆粒膜細胞のアポトーシスにより機能不全をきたし抑制シグナルが低下することにより還元が再開する（Type ）がある．

主席卵胞における卵子成熟機構

小卵胞における卵子成熟機構

発育卵胞の顆粒膜細胞は構成的に cGMP を産生してLH 受容体を発現していないとされる小卵胞（非主席おり，これがコネキシン を介して放射冠細胞に，さら卵胞）内卵子が一部とはいえ，還元分裂を再開する機序にコネキシン を介して放射冠細胞から卵子に移送さはどのようなものであろうか．われわれは，小卵胞卵子

れ，最終的に卵細胞内のホスホジエステラーゼ

A 活性

）

の成熟機序について以下のを抑制している ．この結果，卵細胞では cAMP が高く（図保たれて，還元分裂の再開が持続的に阻止されている．

第つの機序を推定している）．
の機序は，主席卵胞と同様に顆粒膜細胞の LH 受

一方，卵細胞では GPR のリガンド非依存性の活性化に容体を介する機序である（図より恒常的に cAMP が産生されている．

MII 卵子の卵子卵丘複合体（cumulus oocyte complex,

，Type

）
．小卵胞由来LH サージにより顆粒膜細胞の LH 受容体が活性化さCOC）を観察すると，およそ ％の COC で主席卵胞のれると，AREG や EGF の活性化を介して顆粒膜細胞のCOC と同様に卵丘細胞が膨潤し，卵から放射冠細胞がcGMP が低下し，卵細胞の cGMP が低下する．その結離解する所見が認められた．これらの卵丘細胞で，主席A が活性化して卵胞の / 〜 / 程度の LH 受容体 mRNA を検出するこ果，卵 子 の ホ ス ホ ジ エ ス テ ラ ー ゼ）cAMP が低下し解除されて，還元分裂が再開する ．

とができた．したがって，非主席卵胞内の一部の卵胞ですなわち，卵細胞は還元分裂再開のアイドリング状態

は，顆粒膜細胞に LH 受容体が発現し，LH サージに反にあり，顆粒膜細胞からのシグナルで還元分裂再開が持応して還元分裂抑制機序が解除されているものと推定さ

続的に抑制されている．LH サージは顆粒膜細胞に作用れる．小型卵胞の顆粒膜細胞における LH 受容体発現は，して抑制シグナルを解除することにより，卵細胞の自立手術により摘出された卵巣や卵胞穿刺標本で RT―PCR

的な還元分裂再開を許容すると理解される．実際に，卵よっても確認されている ）.

胞内 GV 期卵子が還元分裂を再開する能力を獲得するに

第は，前胞状卵胞の段階での卵胞発育の過程が必要と考え）．卵丘細胞の変性や細胞死により cGMP 産生が低下られている．

の機序は卵丘細胞の機能不全である（図，Type

して還元分裂の抑制ができなくなり卵子の還元分裂が再開するという機序である．小卵胞由来 MII 卵子の COCを観察すると， ％が未熟な COC であった．これらの

REVIEW

13

生水

真紀夫

他

表

自然周期 IVF-ET における破裂卵胞穿刺の妊娠成績

破裂後穿刺
卵子

破裂前穿刺

（n＝

）

（n＝ ， ）

n

％

n

p

RR

［ ％CI］％．

［ ． ― ． ］

Viable，n.s.

．

［ ． ― ． ］

Damaged

，

n.s.

．

［ ． ― ． ］

回収数

％

，

％

＜ ．

成熟度
M II

％

％

n.s.

．

［ ． ― ． ］

M I

％

％

＜ ．

．

［ ． ― ． ］

GV

％

％

＜ ．

．

［ ． ― ． ］

，

発生能
成熟

％

，

％

n.s.

．

［ ． ― ． ］

受精

％

，

％

n.s.

．

［ ． ― ． ］

良好胚盤胞

％

，

％

n.s.

．

［ ． ― ． ］

臨床妊娠

％

，

％

n.s.

．

［ ． ― ． ］

生児

％

，

％

n.s.

．

［ ． ― ． ］

卵丘細胞には核濃縮が多く認められ，TANEL 法でアポの穿刺を行ったところ， ％（トーシスであることが確認され，卵丘細胞のアポトーシ収できた（表スの多く生じたものに MII 卵子が認められる傾向が受子成熟度の判定が不可能であったものを除く）のうち

け入れられた ）．今回の観察は，LH サージ後の観察で％（）の周期で卵子が回）．回収された卵子（変性などにより卵個）が MII 期卵子で，そのうち ％から生児あり，抑制シグナルの低下のみによって還元分裂の再開（ 名）が得られた．破裂前の卵胞穿刺（通常の採卵）が生じたのか，抑制シグナル低下に LH サージが加わっ

では， ％の周期で卵子が回収され，そのうち ％がMII 期卵子で， ％に生児（て生じたものかは区別できない．

名）が得られている．

ブタでは，LH サージ後に卵巣内に残った卵胞の卵子

すなわち，卵胞破裂後にも半数近くの卵子が卵胞内に止の多くが MII 卵子であったとの報告がある ）．マウス卵

まっていること，この卵子は若干過熟であるが生児への巣の観察でも，卵丘細胞の変性した閉鎖卵胞内卵子にし発育能は破裂前に回収された卵子と同等であることが示）

ばしば MII 卵子が認められている ．ヒトにおける卵巣された．この結果は，卵胞壁の破裂と卵子の放出と連続組織での報告は見当たらないが，今後の検討が必要であして起こる過程ではあるが，別のイベントであることをる．

明確に示している．齧歯類の卵巣の組織学的観察では，黄体の中にときどき卵子が発見されることが知られてい．卵胞破裂後に卵子が卵胞内に止まる

る．卵胞壁の破裂が必ず卵子の放出を伴うのではないことはヒトだけの現象ではないように思われる．

体外受精における採卵に関する問題のつは，採卵予年と年にヒト体外受精治療周期で卵胞破裂後

定時刻より前に自然排卵が生じて卵胞穿刺が行えなくなの卵胞穿刺により卵子が回収できたとの報告がなされてることである．これを防ぐために，GnRH アンタゴニス

いる ， ）．当時は，LH サージの検出も困難で超音波検

トや GnRH アゴニスト投与による LH サージの抑制が行査による卵胞のモニタリングも行われておらず，自然周われている．しかしながら，これらの予防処置を実施し期で腹腔鏡下に採卵が行われていた．そのため，腹腔鏡ても早期の排卵が一定の率で発生する．そこでこの問題を施行した際にすでに卵胞が破裂しているという事態がの解決策の時々生じていた．

つとして，われわれは破裂した卵胞の穿刺

年の報告はそのような状況でやむを行い， ％近い卵胞から卵子の回収が可能なことを報なく破裂した卵胞を穿刺してみたところ，卵子が回収で告した ）．

きたという症例の報告であった．その後，同じグループから，破裂後穿刺 名のうち 例で卵子の回収ができたことが報告された ）．このときの報告では妊娠は得ら破裂後の主席卵胞穿刺， 周期の自然周期体外受精周期のうち， ％（れていない．以後，破裂後卵胞穿刺に関する報告は周期）で予定採卵時刻の前に主席卵胞が破裂しているこ

年のわれわれの報告まで見当たらない．これは，とが確認された．この代後半に超音波検査による卵胞モニタリングが導入さ

14

日本生殖内分泌学会雑誌

周期中

Vol.25 2020

周期で破裂後卵胞

年ヒトの卵胞発育と排卵

57%

Follicle rupture

Ovulaon

Extrusion failure43%

図―IVF―ET の臨床から―卵胞破裂，排卵と卵子放出不全
表れ，卵胞の破裂をリアルタイムに認識できるようになったために破裂後に穿刺を試みる機会がなくなったことによると思われる．多くの医師が，卵胞破裂により卵子が

顆粒膜細胞

主席卵胞から回収された COC の成熟度
破裂済み

破裂前

Immature．％．％

Mature．％．％Overmature．％．％others．％．％

すでに放出されていると考えていたと思われる．
卵子放出不全破裂後にも高率に卵胞内に卵子が止まっているという発見は，不妊症患者の観察から得られた知見であり，一Total

般化には注意が必要である．しかしながら，われわれは正常女性においても破裂後の卵子の卵胞内遺残が生じて卵胞から回収された COC に比較して，未熟な COC といる可能性があるのではないかと考えている．これは，過熟な COC が多く，逆に成熟 COC が少なかった（表以下の間接的な状況から示唆される．ヒトの妊孕性は他）．したがって，卵子放出不全の原因の一部が，顆粒の種に比較して低く，周期当たり ． 程度と見積もられ膜成熟と LH サージのミスマッチである可能性が示唆さている．初期胚や流産胚の ％に染色体異常があり流産れた．しかし，破裂後卵胞から回収された COC のうち，もしくは妊娠に至らないとしても，それだけでは ． と約 ％が成熟 COC を有しており，これら多くの卵胞で低い妊孕性を説明するのは難しい．破裂後にも卵子が卵の放出不全の機序は不明である．

胞内に ％残存することは， ． と低い妊孕性を説明する可能性がある．

．おわりに原因不明不妊は，卵管の通過性が正常で精子にも子宮にも異常が認められない．この原因不明妊娠では，体外体外受精の臨床応用により，それまでブラックボック

受精により妊娠が成立しやすいことが知られている．破スの中にあったヒトの妊孕現象について多くの知見が得裂後に卵子が卵胞内に止まった場合には妊娠は成立しなられるようになった．なかでも排卵誘発薬を用いずに自いと考えられるが，体外受精では卵胞から卵子を回収し然周期で行われる体外受精は，正常月経周期に最も近くて子宮内に移植するため，潜在的な卵子の放出不全の治

ヒトの正常な妊孕についてもさまざまな知見を与える．

療となっている可能性がある．実際に，破裂後卵子放出

これまで疑うことのなかった不全が原因不明不妊の原因となっているか，あるいは正天賦の機会となっている．

常周期でも群前発生するような事象なのかは今後の検討が必要である．

常識についても見直す

本講演の内容は，第 回生殖内分泌学会特別講演で発表した．

卵子放出不全の機序
破裂後の穿刺により回収された COC には，破裂前のREVIEW

15

生水

真紀夫

他

引用文献
．Gougeon A（）Dynamics of follicular growth in the human : a model from preliminary results. Hum Reprod,- .
．Gougeon A, Lefevre B（）Evolution of the diametersof the largest healthy and atretic follicles during the human menstrual cycle. J Reprod Fertil ,- .
．Broekmans FJ, Soules MR, Fauser BC（）Ovarian aging : mechanisms and clinical consequences. Endocr Rev,- .
．Kristensen SG, Mamsen LS, Jeppesen JV, Botkjaer JA,
Pors SE, Borgbo T, et al（）Hallmarks of Human Small
Antral Follicle Development : Implications for Regulationof Ovarian Steroidogenesis and Selection of the DominantFollicle. Front Endocrinol（Lausanne） ,.
．Clement F, Monniaux D（）Multiscale modelling ofovarian follicular selection. Prog Biophys Mol Biol,
- .
．Son WY, Chung JT, Herrero B, Dean N, Demirtas E, Holzer H, et al（）Selection of the optimal day for oocyte
retrieval based on the diameter of the dominant follicle in
hCG-primed in vitro maturation cycles. Hum Reprod,.
．Lim JH, Yang SH, Xu Y, Yoon SH, Chian RC（）Selection of patients for natural cycle in vitro fertilization combined with in vitro maturation of immature oocytes. Fertil
Steril ,.
．Teramoto S, Osada H, Sato Y, Shozu M（）Nondominant small follicles are a promising source of mature oocytes in modified natural cycle in vitro fertilization andembryo transfer. Fertil Steril,- .
．Gougeon A, Testart J（）Influence of human menopausal gonadotropin on the recruitment of human ovarianfollicles. Fertil Steril ,- .
．Teramoto S, Osada H, Sato Y, Shozu M（）Pregnancy

16

日本生殖内分泌学会雑誌

Vol.25 2020and neonatal outcomes of small follicle-derived blastocyst
transfer in modified natural cycle in vitro fertilization. Fertil Steril,- .
．Tatsumi T, Jwa SC, Kuwahara A, Irahara M, Kubota T,
Saito H（）No increased risk of major congenital anomalies or adverse pregnancy or neonatal outcomes following letrozole use in assisted reproductive technology. Hum
Reprod ,- .
．Conti M, Hsieh M, Zamah AM, Oh JS（）Novel signaling mechanisms in the ovary during oocyte maturationand ovulation. Mol Cell Endocrinol, - .
．Richani D, Gilchrist RB（）The epidermal growth factor
network : role in oocyte growth, maturation and developmental competence. Hum Reprod Update,- .
．Jeppesen JV, Kristensen SG, Nielsen ME, Humaidan P,
Dal Canto M, Fadini R, et al（）LH-receptor gene expression in human granulosa and cumulus cells from antral and preovulatory follicles. J Clin Endocrinol Metab,
E.
．Okubo T, Shimada M, Segawa T, MIyauchi O, Ohmi K,
M M, et al（）Apoptosis detection protocol in granulosa
cells using TdT-mediated dzuTP nick end labeling method.
journal of Clinical Embryologist ,- .
．Isobe N（）Studies on the relationship between cumulus cells surrounding pig oocytes and its meiotic progression and the application of this relationship to in vitro fertilization. J Fac Appl Biol Sci .
．Sato E, Miyamoto H（）Morphological analysis of resumption of meiosis observed in oocyte of maouse vesicular follicles. Acta Anatomica Nipponica ,- .
．Teramoto S, Osada H, Shozu M（）Prematurely ruptured dominant follicles often retain competent oocytes ininfertile women. Sci Rep,.
．Craft I, Shelton K, Yovich J, Smith D（）Ovum retention in the human. Fertil Steril ,- .
．Stanger JD, Yovich JL（）Failure of human oocyte release at ovulation. Fertil Steril ,- .