研究最前線

脳の構成要素といってまず思い浮かぶのは、神経細胞、そして血管だろう。実は、脳の構成要素にはもう一つ、グリア細胞がある。
グリア細胞の役割は、脳の構造や代謝を維持し、神経細胞の働きを助けることだと考えられてきた。
ところが、脳科学総合研究センター（BSI）神経グリア回路研究チームの平瀬 肇 チームリーダー（TL）は、「グリア細胞の一種であるアストロサイトは、神経細胞の働きを助けているだけではない」と言う。
アストロサイトは、学習や記憶の形成に不可欠なシナプス可塑性にも関わっていることが分かってきたのだ。
生きたままの動物の脳を観察することで初めて明らかになってきた、アストロサイトの多様な機能を紹介しよう。

グリア細胞“アストロサイト”は脳内で何をしている？
■ 脳を構成する 3 要素

「脳は、神経細胞と血管、そしてグリア情報の伝達と処理を担う。核が入ってい「私が注目しているのは、アストロサ細胞で構成されています。アストロサイる細胞体から、情報を出力する1 本の軸イトと呼ばれる細胞です。あまりなじみ

トはグリア細胞の一種です」（図1）

索と、情報を入力するたくさんの樹状突のない細胞かもしれません」と平瀬 TL。

神経細胞は、脳の中心的な細胞で、起が出ている。情報は神経細胞の中を電気信号として伝わっていく。血管は、細胞に必要な栄養と酸素を運ぶ。

樹状突起

では、グリア細胞の機能は？ 「中枢神経系のグリア細胞には、オリゴデンドロサイト、ミクログリア、アストロサイト、NG2 陽性細胞の 4 種類が知られていま

血管

軸索神経細胞アストロサイトす。グリア細 胞は、英 語 では supportcell、日本語では支持細胞とも呼ばれます。その呼び名のとおり、情報の伝達や処理には関与せず、神経細胞の働きを助ける細胞だといわれていました」
オリゴデンドロサイトは神経細胞の軸索に巻き付いて、電気信号を効率よく伝える絶縁体の役割をしている。NG2 陽性細胞はオリゴデンドロサイトに分化する前の前駆細胞だ。ミクログリアは脳に前シナプス

オリゴデンドロサイト

おける免疫機構を担っており、死んだ細胞を食べて処理するなど貪食細胞のような一面もある。

神経伝達物質後シナプス受容体「私たちが注目しているアストロサイ

ミクログリアトの主な機能は、シナプスから放出されNG2 陽性細胞た神経伝達物質の回収だと考えられてきました」と平瀬 TL。神経細胞同士は
イラスト：矢田 明

図 1 脳の構成要素
脳は、神経細胞と 4 種類のグリア細胞、血管から構成される。情報は神経細胞の中を電気信号として伝わり、シナプスで神経伝達物質に変換されて次の神経細胞へと伝えられる。アストロサイトはシナプスと血管を覆っている。

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シナプスという構造を介して接続し、情報の受け渡しを行っている（図1）。情報を送り出す側を 前シナプス 、受け取る

撮影：STUDIO CAC

平瀬 肇（ひらせ・はじめ）

脳科学総合研究センター
神経グリア回路研究チーム
チームリーダー1972年、広島県生まれ。Ph.D. 英国ロンドン大学（UCL）コンピュータサイエン
ス学部卒業。同大学大学院神経科学研究科博士課程修了。米国ラトガース大学博士研究員、コロンビア大学博士研究員などを経て、2004年より理研脳科学総合研究センターユニットリーダー。2011年より現職。

側を 後シナプス と呼ぶ。情報は神経数 mV しか変化しない。そのため、アス光を捉える。近赤外線は可視光より波細胞の中を電気信号として伝わってくる

トロサイトは情報の伝達には関わってい長が長いため散乱されにくく、深部の蛍が、前シナプスと後シナプスの間に数万ないと考えられるようになった。ただし光分子も励起できるという特徴がある。

分の 1mm ほどの隙間があり、電気信号アストロサイトの実験は、脳を 0.3mm ほ「アストロサイトが本当は何をしていは伝わらない。そのため、電気信号は前どの厚さで切り出した切片を使って行わるのかを突き止めたい。電気的には静かシナプスで神経伝達物質と呼ばれる化れてきた。細胞は数時間生きているが、なアストロサイトが細胞内 Ca2＋濃度をダ学物質に変換され、隙間に放出される。

本来の活動をしているかどうかは分からイナミックに変化させて活動する様子をその神経伝達物質が後シナプスの表面ない。
「アストロサイトの働きを知るには、見たことで、強く思うようになりました」にある受容体と結合すると、再び電気信

生きたままの動物の脳で、その活動を捉号に変換されて次の神経細胞の中を伝える必要があります」■ アストロサイトから分泌されたタンパク質が神経活動を調整わっていく。神経伝達物質をアストロサ
ス間の情報伝達の時間を制限し、より頻■ 活動を生きたままの状態で見る
平瀬 TL は、英国のロンドン大学大学回路研究ユニット（2011 年から研究チー繁に情報を送れるようになっている。

院で博士号を取得した後、米国のラトム）を立ち上げた。これまでの研究をいガース大 学で 研 究を行った。そしてくつか紹介しよう。

イトが速やかに吸収することで、シナプ

れいき

平瀬 TL は 2004 年、BSI で神経グリア■ シナプスと血管をつなぐ
なぜ平瀬 TL はグリア細胞の中でもア2003 年、2 光子励 起 顕微鏡と細胞内の平瀬 TL は、まず S100βというタンパカルシウムイオン（Ca ）濃度を感知すク質に注目した研究に着手。
「S100βはストロサイトに注目したのだろうか。
「アる蛍光色素を使い、生きたままのラットアストロサイトに特異的に発現し、Ca2＋ストロとは 星の という意味です。たくの脳でアストロサイトの細胞内 Ca2＋濃と結合して細胞内 Ca2＋濃度を一定に保さんの小さな突起があり、それらの突起度が上昇する様子を世界に先駆けて観つと考えられていました。てんかんや統がシナプスと血管を覆っています（図1、察した。ちなみにアストロサイトの場合、図 2）。脳の構成要素である神経細胞とCa2＋は細胞内の小胞体やミトコンドリア血管を密接につなげているのです。そのに貯蔵されており、そこから放出されて様子から、神経細胞の補助だけでなく、細胞内 Ca2＋濃度が上昇する。膜電位が神経細胞の情報伝達機能、ひいては記変化しないのは、Ca が細胞外から入っ憶など脳の機能に重要な働きをしているてくるわけではないためだ。のではないかと考えたからです」「途中 1 年間、コロンビア大学で研究「アストロサイトの活動を捉えた例は、をしました。そこで、まだ珍しかった 2ほとんどありませんでした」と平瀬 TL は光子励起顕微鏡に触れ、操作技術を学指摘する。神経細胞が活動すると、細べたおかげです」と平瀬 TL。従来の蛍胞の外からイオンが流れ込み、細胞膜光顕微鏡では可視光の青や緑の光を当2＋血管2＋の内側と外側で電位差が生じる。この膜て、1 個の蛍光分子が 1 個の光子を吸収電位を計測することで神経細胞が活動して励起状態となって発する蛍光を捉えしているかどうかが分かる。しかし、活る。2 光子励起顕微鏡では近赤外線を当動時に数十 mV も膜電位が変化する神て、1 個の蛍光分子が 2 個の光子を同時経細胞に対してアストロサイトはわずかに吸収して励起状態となって発する蛍アストロサイトの突起

図 2 アストロサイトの顕微鏡写真
アストロサイトにはたくさんの小さな突起があり、シナプ
スと血管を覆っている。右上は、血管を取り巻いている部分の拡大。
（撮影：三嶋恒子 研究員）

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研

究最図 3 シナプス可塑性にアストロサイトが関与する経路
マイネルト基底核から放出された
アセチルコリンは、アストロサイ
ト表面の受容体に結合し、細胞内Ca2＋濃度の上昇を引き起こす。すると、アストロサイトからアミノ酸の D- セリンが放出され、後シナプ
ス表面の NMDA 受容体に結合する。NMDA 受容体が活性化し、シナプス可塑性が誘導されて情報伝達効率が増強される。

前線①マイネルト基底核からのアセチルコリン放出②アストロサイトの細胞内 Ca2＋濃度上昇
アストロサイト

Ca2＋濃度上昇

アセチル
コリン

D- セリン③D- セリンの放出と NMDA受容体の活性化

NMDA 受容体④シナプス
可塑性の誘導

前シナプス

後シナプス合失調症の患者さんの脳脊髄液で S100学習の形成の基本的なメカニズムだとさβの濃度が高くなることも知られていまれている。
「私は、アストロサイトはシナ

平瀬 TL は、一連の実験結果を次のよれなかった。

す。アストロサイトでつくられる S100βプス可塑性にも関与しているのではない

うに解説する。
「これまでマイネルト基が、神経活動に何らかの影響を与えてかと予測し、アストロサイトの活動とシ底核からのアセチルコリンの分泌がシナいるのではないかと考えたのです。BSIナプス可塑性との関連を生きたままの動プスの可塑性を直接誘導すると考えられ行動遺伝学技術開発チームの糸原重美

物の脳で調べてみることにしました。こていました。私たちの実験によって、マTL との共同研究で S100βの遺伝子を欠れは誰もやったことがない実験でした」

イネルト基底核から放出されたアセチル損させた動物でさまざまな実験を行った

麻酔をしたマウスのひげに圧縮空気

コリンはアストロサイトの細胞内 Ca2＋濃を吹き付けて刺激すると、大脳皮質の神度の上昇を引き起こし、アストロサイト脳の主要な興奮性神経伝達物質であ経細胞が活動する。またマイネルト基底に D セリンを放出させる。それによりるグルタミン酸が放出されると、アスト核を刺激すると、アセチルコリンが分泌初めてシナプス可塑性が誘導されることロサイトの表面にある受容体に結合すされる。この二つの刺激を同時に繰り返が 分かりました」（ 図 3）。この成果は結果、驚くべき発見がありました」

る。すると、アストロサイト内から S100すと、神経細胞活動が増大する。シナ「シナプス可塑性2011 年に発表された。

βが細胞外に分泌され、その S100βがプスの伝達効率が増強され、シナプスについては神経細胞を中心に研究が進神経細胞の活動を調整していたのだ。

可塑性が誘導されたのだ。このときのアめられてきましたが、アストロサイトもストロサイトの細胞内 Ca 濃度の変化含めることでメカニズムの理解が深まるを 2 光子励起顕微鏡で調べた。のではないかと期待しています」

グルタミン酸など神経細胞から放出される神経伝達物質がアストロサイトから2＋も放出されているという報告は、それますると、刺激している間、アストロサでにもあった。しかし、アストロサイト

イトの細胞内 Ca2＋濃度が顕著に上昇すから分泌されるタンパク質が神経伝達ることが分かった。このときアストロサ■ 微弱な電流が神経細胞を活性化する2016 年 3 月にも興味深い成果が発表

物質と同様に神経活動を調整しているこ

イトは D セリンというアミノ酸を放出すされた。それは毛内 拡 研究員が中心とが明らかになったのは、世界で初めてることも明らかになった。D セリンは、となって行われた研究によるものだ。
「大だ。この成果は 2008 年に発表された。

後シナプス表面の NMDA 受容体に結合

学院では、シナプスを介さない神経細胞S100βが分泌される仕組みが分かった

する。NMDA 受容体はグルタミン酸がことで、てんかんや統合失調症の予防や結合する受容体だが、その活性化には治療薬の開発につながると期待される。

D セリンあるいはグリシンの結合も必

もう ないひろむ

要で、またシナプス可塑性と深く関わっ■ 記憶にアストロサイトが直接関与？ている受容体として知られている。

ぼんやりしているときより、集中してD セリンの放出がアストロサイトのいるときの方が物を覚えられる。集中し活動の結果であるかどうかを確かめるたているときには、目の奥に位置するマイめ、BSI 発生神経生物研究チームの御子

ネルト基底核という領域からアセチルコ

柴克彦 TL との共同研究で、細胞 Ca2＋リンという神経伝達物質がたくさん分泌濃度の変化が起きないようにした遺伝され、シナプスでの伝達効率が増強され子組み換えマウスでも同様の実 験をる。シナプスの情報伝達効率が変わるこ行った。すると、細胞外の D セリンのとを シナプス可塑性 といい、記憶や増加、そしてシナプス可塑性も誘導さ

10 R I KE N NE WS 2016 S ep t e m be r

毛内 拡 研究員

撮影：STUDIO CAC

蛍光輝度変化率︵% ︶58.73

tDCS
陽極
陰極

0秒

10 秒

20 秒

30 秒

図 4 経頭蓋直流電気刺激中のマウス大脳皮質における Ca

40 秒

5.34

関連情報

2016年7月6日プレスリリース
加齢に伴うグリコーゲンの脳内分布変化を可視化

2016年3月22日プレスリリース
微弱な電気刺激が脳を活性化する仕組みを解明

2011年12月7日プレスリリース
記憶や学習の能力にグリア細胞が直接関与

濃度の変化

2＋

右脳上の頭蓋骨に陽極を置き、陰極は首の筋肉に設置し、0.1mA で 10 分間、経頭蓋直流電気刺激（tDCS）を行った。電気刺激開始直後から左脳を含む大脳皮質全体にわたって Ca2＋濃度の上昇が起き、電気刺激を与えている間だけ著しく増加した。大きな応答変化はアストロサイトによるもので、神経細胞の応答は変化していない。

2008年10月22日プレスリリース
脳内のグリア細胞が分泌するS100βタンパク質が神経活動を調節

tDCS 陽極
導電性ゲル
頭蓋骨
脳組織

微弱な直流電流前シナプス

濃度が上昇します。その結果、アストロサイトから何らかの分子が放出され、シアストロサイト

ナプスの伝達効率が増強されたと考えら

グリア伝達

ノルアドレナリン拡散放出?

れます。直流電流を流したことによる炎シナプス伝達の増強

2＋濃度

Ca上昇症などは見られないこと、またストレス環境下で飼育してうつ状態になったマウスに対して行うとうつ状態が改善されることも実証しました」
（図 5）

陰極へ

tDCS のメカニズムが明らかになって後シナプスきたことで、医療として用いる際の安全

図 5 経頭蓋直流電気刺激がマウスのシナプス情報伝達の増強を起こす経路指針の目安にもなるだろう。
「アストロサ

マウスの頭蓋骨の上から脳に微弱な直流電流を流すとノルアドレナリンの放出が促進され、アストロサイト表面の受容体に結合する。するとアストロサイトの細胞内 Ca2＋濃度が上昇し、その結果、シナプスの情報伝達効率が増強される。アス
トロサイトから何らかの情報伝達物質が放出され、シナプスの機能を調節していると考えられている。

イトから放出され、シナプス可塑性を誘の情報伝達について研究していました。

Ca2＋濃度に応答して蛍光を発するタンまずは、それを明らかにしたい。そして、神経細胞が活動すると電気信号を発生パク質をアストロサイトと一部の神経細アストロサイトを標的とした、うつ病なします。その電気が細胞から漏れて周胞に発現させたマウスを使用した。研究

ど精神疾患の新しい治療法の開発につ囲の神経細胞に影響を与えているのでチームで開発した遺伝子組み換えマウなげたい」と毛内研究員は展望する。

はないか、と考えられています。また、スだ。
「アストロサイトだけに蛍光タンパ外から脳に電流を流すことで神経細胞ク質を発現させたかったので、実は失敗■ 拡散による情報伝達“ グリア伝達 ”の活動を変えられるはずです。そうした作なんです」と平瀬 TL は笑う。
「でも「神経細胞はシナプスを介してポイン研究をする中で、経 頭蓋直流電気刺激使ってみると、蛍光が非常に明るいのでトからポイントへ情報を伝達します。一法（tDCS）という手法に興味を持ったのマウスの頭蓋骨ごしでも観察できるなど方、アストロサイトは細胞内 Ca2＋濃度のが始まりです」と毛内研究員。

利点も多く、今では非常に有用なマウス上昇に伴ってさまざまな情報伝達物質をだと自負しています」

放出し、それが拡散することで神経細導する分子の正体は分かっていません。

けい とう がい

tDCS は、頭皮の上から1〜2mA の極めて微弱な直流電流を10 分ほど流してマウスの頭蓋骨の上から微弱な直流胞の機能を調節していることが分かって脳を刺激するものだ。ヒトでは、記憶力電流を流すと、アストロサイトの細胞内きました。そうした グリア伝達 は気が向上する、気分が爽快になる、うつ病

Ca 濃度が一時的に非常に高くなった分などの形成に関わっているのではないの症状が改善する、といった報告があ2＋（図 4）。薬理実験から、この細胞内 Caかと想定しています」と平瀬 TL。
「私たる。米国やドイツでは医療行為として認濃度の上昇には、ノルアドレナリンといちは最近、エネルギー源の一つであるグ可され始めているが、その作用メカニズ

う注意や覚醒などと関わっている神経伝リコーゲンがアストロサイトに豊富に貯ムは分かっていない。

達物質が作用していることが明らかに蔵されており、その局在が脳の部位に2＋

そこで毛内研究員らは、微弱な直流なった。毛内研究員はこの実験結果をよって異なることを明らかにしました。

電流を流したときに神経細胞とアストロ次のように解説する。
「微弱な直流電流

アストロサイトには、まだ知られていな2＋サイトの細胞内 Ca 濃度がどのようにを脳に流すとノルアドレナリンが放出さい機能があるのかもしれません。今後、変化するかを、生きたままの動物で観察れ、それがアストロサイト表面の受容体より詳細に調べていきます」

することにした。この実験では、細胞内に結合し、アストロサイトの細胞内 Ca2＋

（取材・執筆：鈴木志乃／フォトンクリエイト）

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