Trace Nutrients Research 28 : 40−44（2011）

原 著

カキ抽出エキスパウダーの安全性および機能性に関する報告1）

西 堀 頼 史 ，鈴 木 陽 子 1），岸 浪 昌 礼 1），藤 澤紘 1），
2）
2）
永 岡 茂 樹 1），山 崎 則 之 1），松 井 博 之 ，松 田 芳 和＊1）2）（ 株式会社新薬開発研究所 ， 日本クリニック株式会社中央研究所＊＊）

Study of Safety and Functionality in Oyster Extract Powder
1）

1）

1）

1）

Yorifumi NISHIHORI , Yoko SUZUKI , Masahiro KISHINAMI , Hiro FUJISAWA ,
1）
1）
2）
2）
Shigeki NAGAOKA , Noriyuki YAMAZAKI , Hiroyuki MATSUI and Yoshikazu MATSUDA
1）
New Drug Development Research Center, Inc.
2）
Central Research Institute, Japan Clinic Co., Ltd.

Summary
Oyster is an old worldwide food containing abundant nutritional elements including many kinds of minerals such aszinc, nucleic acid, glycogen, and amino acids. It is reported that Oyster Extract Powder exhibits several physiologicalactivities including anti-platelet aggregation eﬀect in human and experimental animals. Recently, possible interaction between medical drugs and health foods has attracted the public attention, and in some health foods, occurrence of druginteraction is reported by concomitant ingestion with medical drugs. This time, we investigated the safety and possible
drug interaction of Oyster Extract Powder in rabbits and rats.
Safety assessment by a 90 days repeated oral dose toxicity study in rats revealed no signiﬁcant toxic eﬀects of Oyster Extract Powder. Possible drug interaction was investigated with anti-platelet aggregation drugs including aspirin
and ticlopidine, and anti-blood coagulation drug, warfarin, and no interaction was observed with any drugs. From theseresults, it was conﬁrmed that Oyster Extract Powder is a safety health food showing no possible drug interaction with
anti-platelet aggregation and anti-blood coagulation drugs.
In addition, glutathione level in hippocampus was analyzed since it was reported that Oyster Extract Powder increased glutathione levels. Then, signiﬁcant increase in total glutathione level in hippocampus was noticed by administration of Oyster Extract Powder.

カキは，種々の生体への有効性，機能性が報告されていいて検討を行った。安全性試験としては，ラットを用いてる。カキを原材料としたカキ抽出エキスパウダー（日本ク90 日間反復投与により検討を行った。医薬品との相互作リニック株式会社）は，5ʼ-AMP，cAMP，イノシンなど用については，血小板凝集抑制薬であるアスピリン及びチの核酸関連物質及びミネラルを含有し，ラットを用いた検クロピジン，血液凝固抑制薬であるワルファリンを用いて

1）

2）

討 ，ヒトを用いた検討 で，いずれも血小板凝集抑制作検討を行った。
また，前骨髄性白血病細胞 HL60 を用いた in vitro での用を有することが報告されている。
近年，医薬品と健康食品の併用による相互作用が注目さ検討により，カキ抽出エキスの添加により濃度依存的に細れており，一部の健康食品では，医薬品との併用による相胞内グルタチオン含量が増加すること，ヒトを用いた検討互作用の発現が報告されている。グレープフルーツジュー

において，カキ抽出エキス摂取により，血中グルタチオンス，セントジョーンズワート，イチョウ葉エキスなどの健が増加することが報告されている

康食品と医薬品との併用により，医薬品の効果が増強あるら，今回，ラットにカキ抽出エキスパウダーを投与した際

3）

いは減弱されることはよく知られている 。

4 ‑ 6）。このようなことかの，海馬グルタチオン含量について検討を行った。

以上のことより，今回，カキ抽出エキスパウダーについて，安全性ならびに医薬品との相互作用について動物を用

所在地：北海道恵庭市戸磯452‑1（〒061‑1405）
所在地：京都市右京区太秦開日町10‑1（〒616‑8555）＊＊＊― 40 ―実験方法

3．海馬のグルタチオン含量の検討
前述の 2.2 血液凝固抑制薬との相互作用の試験の，採血

1．カキ抽出エキスパウダーのラットにおける 90 日間反復後の動物を用いて実施した。採血後に速やかに冷却下で海経口投与毒性試験

馬を摘出し重量を測定した。グルタチオン量は，Total

カキ抽出エキスパウダー含有食品の安全性評価の一環とGlutathione Quantiﬁcation Kit（㈱同仁化学研究所）を用して，カキ抽出エキスパウダーを 90 日間反復経口投与しいて測定した。

たときの毒性についてラットを用いて検討した。
投与開始時 5 週齢の Crl : CD(SD)（SPF）ラット雌雄を実験結果用いた。雌雄各 6 匹で媒体（注射用水），カキ抽出エキスパウダーを 1000 及び 2000 mg/kg/day の投与量で，90 日1．カキ抽出エキスパウダーのラットにおける 90 日間反復間反復経口投与した。安全性の評価は一般状態観察，体重経口投与毒性試験

推移，摂餌量，尿及び血液検査，臓器重量，病理解剖学的いずれの群においても死亡例は認められなかった。

及び病理組織学的検査を指標に行った。

一般状態観察，体重推移，摂餌量及び臓器重量では，カキ抽出エキスパウダー投与による影響を示唆する変化は認

2．医薬品との相互作用の検討
2.1

められなかった。

血小板凝集抑制薬との相互作用

尿，血液検査，病理解剖学的及び組織学的検査について

カキ抽出エキスパウダーと血小板凝集抑制薬のアスピリンあるいはチクロピジンとの相互作用について，ウサギをは，カキ抽出エキスパウダー投与による影響を示唆する変化は認められなかった。

用いて確認を行った。
10 〜 13 週齢の Kbs:JW（Healthy）雄性ウサギを用いた。 2．医薬品との相互作用の検討
ウサギに媒体（注射用水）あるいはカキ抽出エキスパウ

2.1

血小板凝集抑制薬との相互作用ダーを，1 日 1 回 7 日間経口投与を行った。投与 7 日目のアスピリンとの併用試験では，コラーゲン及びアラキド

カキ抽出エキスパウダーの投与 30 分後に，血小板凝集抑ン酸による凝集は，いずれもアスピリン投与前値を 100 %制薬（アスピリンあるいはチクロピジン）を経口投与した。とした時の凝集率の変化は，投与後 30 分及び 3 時間に A

血小板凝集抑制薬の投与前及び投与後 30 分並びに 3 時間群と比較してアスピリン単独投与の B 群は有意な低値を示後に採血を行い血小板凝集率の測定を行った。得られた凝した。B 群と比較してカキ抽出エキスパウダーを併用した集率及び投与前値を 100 %とした時の変化で評価を行った。 C 及び D 群では，統計学的な差は認められなかった（Fig. 1）。
凝集惹起物質として，アスピリン投与の場合は，コラーゲ

チクロピジンとの併用試験では，ADP 及びトロンビンン及びアラキドン酸，チクロピジン投与の場合は，ADPによる凝集は，いずれもチクロピジン投与前値を 100 %と及びトロンビンを用いた。群構成は，対照群，血小板凝集した時の変化において，投与後 30 分及び 3 時間に A 群と抑制薬 単独投与群，血小板凝集抑制薬及びカキ抽出エキ比較してアスピリン単独投与の B 群は有意な低値を示し

スパウダー併用群として，カキ抽出エキスパウダーは 2 用た。B 群と比較してカキ抽出エキスパウダーを併用した C量設定した。投与量は，アスピリンは 50 mg/kg，チクロ及び D 群では，統計学的な差は認められなかった（Fig. 2）。

ピジンは 100 mg/kg，カキ抽出エキスパウダーは 200 及び 500 mg/kg とした。

2.2

2.2

び活性化部分トロンボプラスチン時間共に，A 群と比較

血液凝固抑制薬との相互作用

ワルファリンとの併用試験では，プロトロンビン時間及血液凝固抑制薬との相互作用

カキ抽出エキスパウダーと血液凝固抑制薬のワルファリしてワルファリンの B 群は有意な延長を示した。B 群とンとの相互作用について，ラットを用いて確認を行った。
6 週齢の Crl : CD(SD)（SPF）雄性ラットを用いた。ラッ

比較してカキ抽出エキスパウダーを併用した C 及び D 群
では，統計学的な差は認められなかった（Fig. 3）。

トに媒体（注射用水）あるいはカキ抽出エキスパウダーを，1 日 1 回 7 日間経口投与を行った。投与 6 日目のカキ抽出3．海馬のグルタチオン含量の検討

エキスパウダーの投与 30 分後に，血液凝固抑制薬（ワル海馬の総グルタチオン量の測定において，カキ抽出エキファリン）を経口投与した。ワルファリンの投与 24 時間

スパウダーを投与していない A 及び B 群と比較して，カ後に採血を行い，プロトロンビン時間及び活性化部分トロキ抽出エキスパウダーを投与した C 及び D 群は，有意なンボプラスチン時間を測定した。群構成は，対照群，血液増加が認められた（Fig. 4）。

凝固抑制薬 単独投与群，血液凝固抑制薬及びカキ抽出エキスパウダー併用群として，カキ抽出エキスパウダーは 2用量設定した。投与量は，ワルファリンは 1 mg/kg，カキ抽出エキスパウダーは 200 及び 500 mg/kg とした。
― 41 ―

120

Fig.1-A10010080**

6040**‫ ې‬A㸯Oyster Extract Powder 0 mg/kg㸡 Aspirin 0 mg/kg‫ ۔‬B㸯 Oyster Extract Powder 0 mg/kg㸡 Aspirin 50 mg/kg‫ ڷ‬C㸯 Oyster Extract Powder 200 mg/kg㸡 Aspirin 50 mg/kg‫ ڦ‬D㸯Oyster Extract Powder 500 mg/kg㸡 Aspirin 50 mg/kg

20

Ratio of change (%)

Ratio of change (%)

Fig.1-B120

806040‫ ې‬A㸯Oyster Extract Powder 0 mg/kg㸡 Aspirin 0 mg/kg‫ ۔‬B㸯 Oyster Extract Powder 0 mg/kg㸡 Aspirin 50 mg/kg‫ ڷ‬C㸯 Oyster Extract Powder 200 mg/kg㸡 Aspirin 50 mg/kg‫ ڦ‬D㸯Oyster Extract Powder 500 mg/kg㸡 Aspirin 50 mg/kg

20**

**
0

0

0

0.5

1.5

12

2.5

3

0

0.5

Time after administration 㸝hr㸞

1.5

1

2

2.5

3Time after administration 㸝hr㸞

Fig. 1 Eﬀects of Oyster Extract Powder and Aspirin on the platelet aggregation in rabbits.
Fig.1‑A) Collagen 16 µg/mL aggregation time courseFig.1‑B) Arachidonic acid 75 µg/mL aggregation time course
Data are expressed as mean ± S.E. of 6 rabbits. ** p < 0.01 A vs B by student t-test

Fig.2-AFig.2-B

120

100

Ratio of change (%)

Ratio of change (%)

120

80

*60

100

*
80

60

4040**‫ ې‬A㸯Oyster Extract Powder 0 mg/kg㸡 Ticlopidine 0 mg/kg‫ ۔‬B㸯 Oyster Extract Powder 0 mg/kg㸡 Ticlopidine 100 mg/kg‫ ڷ‬C㸯 Oyster Extract Powder 200 mg/kg㸡 Ticlopidine 100 mg/kg‫ ڦ‬D㸯Oyster Extract Powder 500 mg/kg㸡 Ticlopidine 100 mg/kg

200000.51.5122.5‫ ې‬A㸯Oyster Extract Powder 0 mg/kg㸡 Ticlopidine 0 mg/kg‫ ۔‬B㸯 Oyster Extract Powder 0 mg/kg㸡 Ticlopidine 100 mg/kg‫ ڷ‬C㸯 Oyster Extract Powder 200 mg/kg㸡 Ticlopidine 100 mg/kg‫ ڦ‬D㸯Oyster Extract Powder 500 mg/kg㸡 Ticlopidine 100 mg/kg

20

300.5

Time after administration 㸝hr㸞

1.5

122.5

Time after administration 㸝hr㸞

Fig. 2 Eﬀect of Oyster Extract Powder and Ticlopidine on the platelet aggregation in rabbits.
Fig.2‑A) ADP 16 µmol/L aggregation time courseFig.2‑B) Thrombin 0.5 U/mL aggregation time course
Data are expressed as mean ± S.E. of 6 rabbits. * p < 0.05, ** p < 0.01 A vs B by student t-test

35

50

Fig.3-A

45

30

**

**
2540
35

Time (sec)Time (sec)Fig.3-B

30
25

20
15

20
10

15
10

5

500





A㸯
B㸯
C㸯
D㸯

Oyster Extract Powder 0 mg/kg㸡
Warfarin 0 mg/kg
Oyster Extract Powder 0 mg/kg㸡
Warfarin 1 mg/kg
Oyster Extract Powder 200 mg/kg㸡 Warfarin 1 mg/kg
Oyster Extract Powder 500 mg/kg㸡 Warfarin 1 mg/kg




A㸯
B㸯C㸯
D㸯

Oyster Extract Powder 0 mg/kg㸡
Warfarin 0 mg/kg
Oyster Extract Powder 0 mg/kg㸡
Warfarin 1 mg/kg
Oyster Extract Powder 200 mg/kg㸡 Warfarin 1 mg/kg
Oyster Extract Powder 500 mg/kg㸡 Warfarin 1 mg/kg

Fig. 3 Eﬀects of Oyster Extract Powder and Warfarin on blood coagulation in rats.
Fig.3‑A) Prothrombin time
Fig.3‑B) Activated partial thromboplastin time
Data are expressed as mean ± S.E. of 10 rats. ** p < 0.01 A vs B by student t-test― 42 ―34.00**㸡##Glutathione (mol / g tissue)

3.50

**㸡##

3.00
2.50
2.00
1.50
1.00
0.50
0.00




A㸯
B㸯C㸯
D㸯

Oyster Extract Powder 0 mg/kg㸡
Oyster Extract Powder 0 mg/kg㸡
Oyster Extract Powder 200 mg/kg㸡
Oyster Extract Powder 500 mg/kg㸡

Warfarin 0 mg/kg
Warfarin 1 mg/kg
Warfarin 1 mg/kg
Warfarin 1 mg/kg

Fig. 4 Eﬀects of Oyster Extract Powder and Warfarin on hippocampal glutathione in rats.
Data are expressed as mean ± S.E. of 10 rats.
##p < 0.01 vs B by Dunnett multiple comparison test.
** p < 0.01 vs A by student t-test

考 察

ADP 受容体 P2Y12 と共役する抑制性 G 蛋白質 Gi の機能を阻害し，cAMP を増加させ，さらに，血小板内の遊離今回試験に供したカキエキス（カキ抽出エキスパウダー，2+Ca 濃度を抑えることにより，各種血小板凝集因子によ日本クリニック㈱）は，独自の製法でカキのエキスを抽出る凝集反応を抑制することが知られている。今回，ウサギし，製品化されたものである。本製品の特徴は，瀬戸内，を用いて，血小板凝集抑制作用を指標に相互作用の有無に主に広島で収穫された生牡蠣を使用し，日本クリニック㈱ついての確認を行った。凝集惹起剤としては，アスピリン独自の製法である，湯煎抽出法により，最も有効性の高いについては，コラーゲン及びアラキドン酸，チクロピジンエキスを使用した製品である。

については，ADP 及びトロンビンを使用した。ヒト血液以上より，今回，カキ抽出エキスパウダーの安全性，医薬品との相互作用及び機能性についての検討を行った。

を用いた血小板凝集抑制作用の検討に汎用されるアドレナリンについては，ウサギ血小板ではアドレナリンによる血9）

ラットを用いた 90 日間反復投与による安全性の評価で小板凝集は惹起されないことから ，アドレナリンは使用は，カキ抽出エキスパウダー投与による影響を示唆する変しなかった。以上により検討を行った結果，カキ抽出エキ化は認められなかった。今回の検討より，無毒性量は，雌スパウダーの併用は，アスピリンあるいはチクロピジンの雄共に 2000 mg/kg/day（ヒトの推奨量の 120 倍）を超え血小板凝集抑制作用に影響を与えず，相互作用は示さないるものと推察された。また，カキエキスの安全性に関することが確認された。なお，今回用いたカキ抽出エキスパウ報告では，細菌を用いた復帰突然変異試験においても陰性

ダーの投与量は，ヒト推奨量の 12 及び 30 倍であり，相互7）の結果が得られており ，マウスを用いた催奇形性試験に作用を評価するに十分な投与量であると考えられる。
ワルファリンは，血栓塞栓症の治療・予防に処方されておいても催奇形性は認められないという報告がなされてい8）いる抗凝固薬であり，血液凝固に働くビタミン K に拮抗る 。
次に，医薬品との相互作用についての検討を行った。カ1）することで血液凝固を抑制する。また，血漿タンパク質と2）の結合率も高く，相互作用がしばしば問題とされる薬であで，いずれも血小板凝集抑制作用を有することが報告される。今回は，プロトロンビン時間及び活性化部分トロンボている。したがって，血小板凝集抑制薬あるいは血液凝固プラスチン時間を指標に，ワルファリンとの相互作用につ抑制薬との併用により，相互作用の発現が懸念される。こいての検討を行った。その結果，カキ抽出エキスパウダー

れらのことより，今回，血小板凝集抑制薬としては，アスの併用は，ワルファリンの血液凝固抑制作用に影響を与えピリン及びチクロピジン，血液凝固抑制薬としてはワルず，相互作用は示さないことが確認された。

キエキスは，ラットを用いた検討 ，ヒトを用いた検討

ファリンを用いて相互作用の有無についての確認を行った。

以上の結果をまとめると，カキ抽出エキスパウダーは，アスピリンは，アラキドン酸カスケードに関与するシクラットを用いた 90 日反復毒性試験において，投与によるロオキシゲナーゼを抑制することにより血小板凝集抑制作影響を示唆する変化は認められなかった。一方，変異原性用を示すことが知られている。チクロピジンは，血小板の及び催奇形性に関しては，いずれも陰性であることが報告― 43 ―

物 2：265．

されており，安全な食品であることが再確認された。更に，カキ抽出エキスパウダーは，血小板凝集抑制作用を有する

3）内田信也，山田静雄（2007）食品・サプリメントと医薬品との相互作用．ぶんせき 9：454．

ことが報告されているが，この作用は，血小板凝集抑制薬及び血液凝固抑制薬との間に相互作用を示さないことが確

4）H Tapiero, KD Tew (1996) Increased glutathion ex-

アルツハイマー病（AD）は進行性の神経変性疾患であpression in cells induced by Crassostera gigas extract(JCOE). Biomed & Pharmacother 50 : 149．

り，海馬でのアミロイドβ（Aβ）やタウの凝集・蓄積に5）L Gate, M Schltz, E Walsh, S Dhalluin, G Nguyenba,

起因する神経変性が病態に関与すると考えられている。

H Tapiero, KD Tew (1998) Impact of dietary supple-

AD の発症は酸化ストレスの増強と関連し，ビタミン E

ment of Crassostera gigas extract (JCOE) on glutathi-などの抗酸化物質の摂取が AD の発生率を低下させるという疫学的研究報告がある 。更に，培養神経細胞を用い

one levels and S-transferase activity in rat tissues.
In vivo 12 : 299．

た研究で，過酸化水素の暴露により，細胞内の還元型グル6）H Tapiero, KD Tew, S Dhalluin, G Nguyenba, Vタチオン（GSH）が低下し，引き続いて細胞死が観察さSoupramanien, J Kouyate (1998) The antioxidant ef-11）

fects of Crassostera gigas extract (JCOE) in humanvolunteers. In vivo12 : 305．

認された。

10）

れることが報告されている 。また，カキエキスは，スーパーオキシド・ヒドロキシラジカルについて，濃度依存的な消去作用を示し，過酸化水素による細胞障害に対しても，
12）7）日本クリニック㈱，未発表

濃度依存的な抑制作用を示すことが報告されている 。こ8）Toshiaki Watanabe, Yoshikazu Matsuda, Takao Ohta

れらのことより，今回，カキ抽出エキスパウダーを 1 週間

and Yukio Shibata (1998) Eﬀects of Oyster Extract on

投与したラットの海馬中のグルタチオン含量の測定を行った。その結果，カキ抽出エキスパウダーの投与により，海Teratogenicity and Embryonic Development in ZincDeﬁcient Mice Trace Nutrients Research 15 : 73‑8．

馬中の総グルタチオン量で有意な増加が認められた。この

9）周藤俊樹（2003）実験動物の血小板凝集能の測定法．
日本血栓止血学会誌 14（3），265 ‑ 269.

結果は，カキ抽出エキスパウダーが，老化及び認知症の予10）今泉和則，原英彰，伊藤芳久，田熊一敞，布村明彦

防に有用である可能性が高いことを示唆している。

（2007）神経細胞死と神経変性疾患の最先端研究．日文 献

本薬理学雑誌 130，144 ‑ 482.
11）福島哲郎（2010）新規神経栄養因子様低分子化合物

1）杉野徳和，太田隆男，大久保雅啓，奥村重雄，坪内凉

T-817MA の薬効薬理．日本薬理学雑誌 136，11 ‑ 14．

子，服部雅康，柴田幸雄（1986）かき成分の血小板凝12）T Yoshikawa, Y Naito, K Masui, T Fujii, Y Boku, S

集能におよぼす影響．微量栄養素研究 3：61 ‑ 68.

Nakagawa, N Yoshida, M Kondo (1997) Free radical-2）大田隆男，柴田幸雄（1988）カキ抽出エキスの血小板

scavenging activity of Crassostera gigas extract (JCOE)

凝集に与える影響−核酸成分を中心として．糖尿病動― 44 ―Biomed & Pharmacother, 51, 328．