スモン調査研究協議会研究報告書
No.
9

昭和 46年度キノホルム部会研究報告

昭和 47年 3月

スモン調査研究協議会

HairyAppearanceo
f the Green Tonguewith Hyperkeratosis(Microphotographo
fUnstainedMaterial)
GreenTonguei
na Patient with SMON'"やt．
Dark Green Urine Excr
etedfrom aPatient with
SMON

GreenFecesExcretedfrom aPatient withSMON

Crystallin
eandAmorphousMaterialintheSedimento
ftheGreenUrine(Microphotograph)スモン調査研究協議会

昭和 46年 度

倉野岡好木田沢八山米

進夫三郎之夫郎名士雄臣
次忠郎夫次郎男蔵郎雄夫学理夫夫智猛之五太
良喜忠成豊五靖邦三正勝邦良正義淳博逸忠善寿忠康
和国英

回目田京野保頭田月方川田野光合岩坂木江内村
久父

故

池上浮右字浦江太大緒小奥奥金河黒小白祖武田俵椿豊花松三雄

キ ノ ホ ノレム 部 会 員 名 簿

国立衛生試験所毒性部
東京歯科大学衛生学教室
東京大学薬学部衛生裁判化学教室
京都大学医学部第 1内科
京都大学薬学部薬品分析学教室
国立衛生試験所放射線化学部
国立予防衛生研究所病理部
東京大学医学部病理学教室
岡山大学医学部神経精神医学教室
岡山大学医学部公衆衛生学教室
岡山大学医学部病理学教室
千葉大学医学部内科
大阪大学徴生物病研究所
札幌医科大学衛生学教室
日本大学医学部駿河台病院臨床病理科
九州大学医学部脳神経病研究所神経内科
岡山大学医学部第 l内科
東京大学医学部脳研究所病理部
名古屋大学医学部第 l内科
熊本大学医学部病理学教室
東京大学薬学部薬品化学分析教室
岡山大学医学部微生物学教室
新潟大学脳研究所神経内科
東京大学医学部脳研究所神経内科
東京大学薬学部製剤学教室
放射線医学綜合研究所障害基礎研究部第 4室
徳島大学医学部第 1内科
名古屋大学医学部第 l生化学教室
東京大学医学部解剖学教室
京都府立医科大学病理学教室
五十音順

序部会長江頭靖之
キノホルム部会は本協議会が46年度から部会制をとる Kあたって新た K設けられた部会である。ととに部会成立のいきさっと研究目標等を記し， あわぜてとれまでの研究進捗情況の概要を述べて序 Kかえたい。

年の秋，本協議会が発足した当時スモンの原因 Kついてすで K感染説，話がいささか遡るが，昭和44
ビタミン欠乏ないし代謝障害説，各種の中毒説からアレノレギ一説まで各様の推測が公となわれていた。
それぞれκ
大なり小なりの根拠があったが，スモン患者の発生情況．臨床症状や剖検所見までも説明する Kは具体的な証拠が不充分で，説得力 K乏しかった。そのような折であったから協議会は，会員を疫学，臨床，病原，病理という四つの方法論的専門分野K分け，まずスモ ンの原因究明への確実な足掛 りを求めるための研究組織をつ くった。当時ス モン患者発生K地域集積性があるととが強調されたため、 ウイノレス，マイコプラスマを含む徴生物が原因として有力視された。一方症状の一つである
年 初 夏 Kは糞便や尿まで緑色 tてするこ緑舌を執劫K追求したグループの着目がやがて実を結び，翌45とがあるとの緑色物質がキノホルムの鉄キレー ト 物であると同定された。との成果は別のグノレーフ·~

よって直ち陀スモン患者のキノホノレ ム剤服用調査へと進められた。その結果キ剤への疑が深まるととも（に早くも 9月上匂Kは厚生省 K よってキ剤使用見合せという行政措置がとられた。その後全国のスモン患者を対象とした服用調査成績もキノホノレム原因説を支持する結果となったが，とれを否定するデータは少なかった。とのようにして昭和46年度を迎えた。 具体的 Kウイノレスやキノホノレムという原因因子が挙げ られてくると，それら因子の一つ一つを充分 K検討するととが当然とられるべき方針でありそれ K向って会員の専門知識を集約的 K動員することが要請された。なぜならばその解決は患者諸氏の不安の軽減や治療対策と病気の予防方針決定のため K緊急かっ切実だからである。従って研究組織の中に も，端的K徴生物とキノホノレ ムを標携した研究グループを作るとと tてなった。同時 K協議会は冒頭 K述べた通J!k 班制から部会制Kと発展的な編成替えをお、こない，徴生物部会 とキノホノレム部会 とが，疫学 ・保健社会，治療予後，病理の各部会とならんで編成された。

キノホノレム部会の発足 Kあたって ，先ずスモン患者の発生状況，臨床的事項，病理所見 Kついての特殊性を列挙し，と れらがキノホノレムKよって説明できるか否かを検討 し そ れ ぞれの項 目について調査，確認，検索等を要する問題点とその重要度とを整理した。その中 Kは，外固にたけるキ剤使用の実状を知る ζ と，感染説の有力な根拠とな った病院の症例 Kついてキ剤服用調査をする ζ と，低発‑ 1‑1

生地域の住民の服用情況についての諸調査なよびキ剤を服用してい左いスモ ン患者の精査が含まれていたが，ナで K疫学臨床関係の 2部会が実働しているので，との方面の研究はすべて両部会 K任せるととにした。
いきないキノホル ム部会はそれ以外，言いかえると実験室的手段でな となえる範囲で，キノホノレムとスモ ンとの関係の有る無しをあきらかKするための研究を担当するとと Kなった。その結果として，キノホノレム部会という名称からすれば，キノホルム関係の臨床 ・疫学等を含むべきである K もかかわらず，内容的 K全領域 K及ばないとと Kなった。とれを多少とも補ったとすれば，協議会がとの年度から各部会Kなける発表や討論の内容をその都度全員 K速報するという方法をとったとと．年度末の協議会総会十てないて綜合討論の時間を予定したとと，なよび臨床各科所属の会員のうち実験室的手段Kよるデータを発表してきた方は当部会員 Kj:,，願いした ζ とである。
以上のような事情から，協議会研究報告書の 46
年度のシリ ーズの編集K際しても，キノホルム服用者 K関する臨床 （治療予後 ）疫学等のデータはすべてそれぞれの部会報告 K収録され，本キノホノレ ム
部会報告には含まれていないととをとくにな断りしてなかねばなら左い。

目前の課題である キノホノレムとスモンとの因果関係を実験室内の研究手段によって明らか Kするた
めK次の 4重点研究目標をかかげた。 I）キノ ホノ
レ ムを経口投与するとと Kよって ，実験動物 K， できれば 2種以上の動物Kスモン患者の定型的病変にできるだけ近い病変を起させるととが急がれた。
とれが確実 Kなればキノホルム K よる人体スモン研究 K対して有力な基盤が得られ，それをモデルとして各方面への進展が可能になる。 2）因果関係を明らかKする上で次 K重要なのは投与されたキノホノレム自身が神経系 K達しそ ζK障害が起るまで滞留しているか否かの問題であり， 3）同時K体内キノホノレムの定性的定量的の証明法が是非とも開発されなければ左らない。とれはスモン症例 Vてなけ
るキ剤服用の有無の客観的証明 K欠かせないし，さら Uては動物種や個体問の発症の難易を攻める一つの重要な手掛りも与えるととが期待される。 4）キノ ホ
ノ
レムの体内への吸収，その後の代謝過程と神経その他への作用機構の研究も欠かせない。
以上のような研究目標をかかげ， しかも限られた予算をできるだけ効率よ〈使うため K，標識キノホルムやピーグル犬のよう念高価念研究材料を共同購入する方法もとられた。そのため Kある部会員

Kは自由な発意 Kもとずいた研究が後廻し K1.
lるようなととも生じたと思うが，幸 K部会員の協力が得られた。年度内 K3回開かれた当部会の研究会にないて研究発表とならんで，研究方針や結果の整理 Kついても長時間討論された。

f

実験室内手段 Kよって達成すべき第 lの目標はイヌ ，ネコを用いて略々達せられた

米その後本報告書ができあがるまで K，サノレとウサギ tてついてもキ剤経口投与によ って脊髄のゴノレ束に明らかな病変が発生したという発表があった。
‑ 1‑すなわちそれらの動物の神経の病理組織像は，人体スモンの定型的組織変化と同じ範噂 K属する病変と判断され，その投与法， 1日投与量，投与期間などKついても患者例とそれほどかけ離れた条件ではないといってよかろう。第 2の目標K対して標識キノホノレムが有効 K使われて病変部への滞留など注目すべき成果が得られたが，長期間 Kわたる実験 Kついては予算上も施設，技術の点でも制約があって問題が将来 K残された。第 3の目標 Vてつい ては，有力友生化学的な らび K組織化学的証明法が開発されて応用の道が開かれたのは大きな収種であった。第 4の目標に対する研究もすぐれた発想にもとずいたデータが数多く発表された。 一方，中毒過程の追求 K必要な基礎的知識の積上げの不足もなないきれず，すべての過程が早急 Kは解明され左いとしても，原稿締切 hの後 Kも着々と成果があがbつ込あるととはまと とK喜びドてたえない。
以‑IV‑上目

次i

スモン調査研究協議会キノホルム部会員名簿

・・・・・・・・・・・・・・・・・・

序

・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ii

1.キノホルムの毒性に関する研究・・・・・・・・・・・・・・・・・・

2.マウスのキノホルム長期経口投与実験

・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 10

3.キノホルムの螢光介析

・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 16

4.キノホルムの体液中濃度の測定（Ⅰ）

・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 22

5.キノホルムの体液中濃度の測定（Ⅱ）

・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 27

6.キノホルムの体液中濃度の測定（Ⅲ）

・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 29

7.Chinoform-14C の代謝（第一報〉

・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 31

8.ウズラを用いたキノホルム投与実験

・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 38

9.キノホルムによると思われる肝内閉塞性黄疸・・・・・・・・・・・・・・・・―v ―147

10.キノホルムの神経毒性に関する動物実験・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 49

11.標識キノホルムの生体内分布，代謝・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 84

12.キノホルム投与量と発症の関係 Retrospective の調査・・・・・・・・・・・・・ 133

13.カニクイ猿を使用してのキノホルムの経口投与実験

・・・・・・・・・・・・・・・ 136

14.乳化剤の配合がキノホルムによるスモン発症に及ぼす影響

・・・・・・・・・・・・ 139

15.CMC が経口投与したキノホルムの血中出現に及ぼす影響

・・・・・・・・・・・・ 144

16.キノホルムを投与した動物血清の血球凝集反応

・・・・・・・・・・・・・・・・・ 148

17.SMON 患者血清のマススペクトログラフによる微量成分元素の分析・・・・・・・・ 151

18.SMON および実験的キノホルム中毒における末梢神経病変の形態学的比較研究

19.Gunn rat に対する Chinoform の長期投与成績・・・・・・・・・・・・・・・ 162

20.スモンの病理学的研究 キノホルムの組織化学的証明について― vi―

・・・ 156

・・・・・・・・・ 166

21.スモン患者の血清ヨウ素とキノホルムの関係

・・・・・・・・・・・・・・・・ 182

22.キノホルムグルクロナイドの代謝・排泄・・・・・・・・・・・・・・・・・ 184

23.胆汁酸によるキノホルムの可溶化・・・・・・・・・・・・・・・・・ 186

24.血清キノホルムの微量定量法

・・・・・・・・・・・・・・・・・ 187

25.肝・腎中のキノホルムの微量定量法

・・・・・・・・・・・・・・・・・ 190

26.スモン剖検例の臓器中のキノホルムの測定成績・・・・・・・・・・・・・・・ 193

27.キノホルムによるラットの末梢神経障害の電子顕微鏡的観察・・・・・・・・ 195

28.キノホルム投与による臓器金属含有量の影響・・・・・・・・・・・・・・ 198

29.C 1 4 -キノホルムのラット生体内における分布・・・・・・・・・・・・・・ 201

30.C 14 -キノホルム排泄の化学的形態

・・・・・・・・・・・・・・・ 204

31.キノホルム投与ラットの末梢神経代謝・・・・・・・・・・・・・・・ 207

32.放射線標識キノホルムのマウス，イヌの神経系への摂取，分布，および滞留― vii ―・・ 210

33.培養神経組織（鶏胚脊髄後根神経節）におけるキノホルムの影響・・・・・・・ 227

34.ラットに於けるキノホルムの消化管吸収に及ぼす製剤化の影響・・・・・・・・ 236

35.標識キノホルムの代謝，分布に関する研究・・・・・・・・・・・・・・・・・ 244

36.キノホルム糖尿病家兎の作成（繰返し静注） ・・・・・・・・・・・・・・・・・ 261

37.キノホルム糖尿病家兎の尿中メチルマロン酸（MMA）排出・・・・・・・・・・ 265

38.キノホルムの carbonic anhydrase（Zn 含有）に対する阻害効果

39.キノホルムの睡眠に及ぼす影響

・・・・・・・ 267

・・・・・・・・・・・・・・・ 270

40.ミトコンドリアの呼吸調節におよぼすキノホルムおよびその類似物質の作用 ・・・ 278

41.キノホルムのミトコンドリアへの影響―キノホルムの脱共役作用とキレートイオンとの関係

・・・・・・・ 280

42.蛙の座骨神経の活動電位および蛙腹部上皮の短絡電流および蛙皮抵抗におよぼすキノホルムの影響化学的形態

43. 14 C-キノホルムの組織切片へのとり込み― viii ―・・・・・・・・・ 281

・・・・・・・・・・・・・・・ 283

44.キノホルムのラット脳へのとりこみについて・・・・・・・・・・・・・・・・・ 284

45.実験的キノホルム中毒の神経病理 （Ⅰ）一次知覚ニューロン

46.後根神経節培養に及ぼすキノホルムの影響・・・・・・・・・ 287

・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 293

47.キノホルムの障害作用に対する増強因子の研究―各種農薬前処理による障害加算性の追求

・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 302

48.キノホルム投与家兎の筋電位と病理所見との対比― ix ―

・・・・・・・・・・・・・・・ 313