生体情報統合技術開発チーム
Ç™Ç±ÇÃÉsÉNÉ`ÉÉÇflå©ÇÈÇΩÇflÇ…ÇÕïKóvÇ≈Ç∑ÅB

Technology and Development Team for BioSignal Program

生体応答情報技術開発サブチーム
Subteam for BioSignal Integration
サブチームリーダー

土井貴裕（医博）

Takahiro DOI, M.D., Ph.D.
生体は常に外界からの刺激に応答して生命の維持を目標とする。さらに、
主にマウスを用いることによって、行っているが、そこには複雑な情報伝達ネットワークが生体維持機構を支えるサイトカインの生体内情報伝達

関与している。この外界からの刺激によって活性化され系、そのネットワーク機構の解析を個体レベルにより行る伝達経路のネットワーク機構を解析することは、様々い、その異常が及ぼす生体応答への影響、がん化の機構、な生体応答および各種リソース（実験モデル動物、実験

免疫不全状態の解明に寄与する。その結果として得られモデル植物、細胞材料）の特性の解明に繋がる。これをた情報を個体レベルにおいて再構築し、ヒト疾患モデル目的として、遺伝子発現からタンパク質動態まで含めたマウスとしてさらなるメカニズムの解明、治療技術の進

特性プロファイリングのための大規模な網羅的解析シス

歩に貢献するバイオリソースの開発を図る。我々は、生テムを構築し、遺伝子から細胞、組織そして個体の各レ

体内情報伝達系の機構解明のために、数多くの情報伝達

ベルにおいて活用し、個々のバイオリソースの極めて詳因子の中でも主として腫瘍壊死因子と転写因子 NF-κB

細なる情報を得て、付加価値の飛躍的向上を図ることをに焦点を当て解析を進めている。

事業内容
1. 発がん過程における情報伝達ネットワーク機構の解析
2. アポトーシスにおける情報伝達ネットワーク機構の解析
3. 免疫制御機構における情報伝達ネットワーク機構の解析
4. 発生過程における情報伝達ネットワーク機構の解析

職員とメンバー構成
サブチームリーダー 土井

貴裕（平成 14 年 1 月〜）

開発研究員

三瀬

節子（平成 14 年 9 月〜）

BRC 研究協力員

内山典子（平成 14 年 5 月〜平成 18 年 3 月）

安田優子（平成 16 年 4 月〜 11 月）

市野

晃（平成 16 年 5 月〜 11 月）

山中理華（平成 16 年 12 月〜平成 17 年 8 月）

新倉潤子（平成 16 年 12 月〜平成 19 年 1 月）

西尾香織（平成 18 年 6 月〜平成 20 年 2 月）

福田

美幸（平成 19 年 8 月〜平成 20 年 3 月）

藤崎

太美子（平成 20 年 5 月〜平成 20 年 9 月）

田中

可恵子（平成 20 年 5 月〜）

坂田

ひろみ（平成 20 年 8 月〜）

小川

ちいみ（平成 20 年 9 月〜）

桑原和子（平成 17 年 8 月〜平成 19 年 12 月）

鈴木

かおり（平成 20 年 2 月〜）

城崎幸介（平成 19 年 5 月〜 12 月）

秘書
研修生― 138 ―

RIKEN BRC Annual Report 2006 〜 2007

生体応答情報技術開発サブチーム
Subteam for BioSignal Integration

土井サブチームリーダー、三瀬、鈴木、田中、藤崎

年次計画と成果
転写因子 NF-κB について：
転写因子 NF-κB は、当初リンパ球の分化を制御する

増殖、細胞のがん化に至るまで広汎に渡っている（図 1）。

制御因子としてクローニングされた。その後の研究に

NF-κB は、Rel homology domain を有する 5 つの遺伝子

よって、生体応答の情報伝達系、中でも外界からの刺激、からなるファミリーを形成している（図 2）。生体内では、情報を核内に伝達する重要な因子であることが明らかに二量体を形成し、活性化された後、核内に移行して様々なった。その関与する領域は、免疫に限らず発生・分化、な遺伝子の転写活性を制御している。

サイトカイン

成長因子

紫外線

病原体

リン酸化酵素

Cell

アダプター

NF-κBの活性化

発生・
分化因子

遺伝子の活性化

接着因子

細胞死の制御因子
免疫応答因子

図1

成長因子
転写因子

生体応答
発がん

免疫応答

生体応答と転写因子 NF-κB

転写因子 NF-κB は、外界からの刺激に応じて活性化さ

個体発生
細胞分化
生存

れ、様々な遺伝子を活性化することによって生体応答を制御している。

NF-κB は生体応答を制御する重要な転写因子である！

RelA
RelB

LZ

c-Rel

RHD

TAD

RHD

TAD

RHD

二量体形成

551 aaA

557 aaTAD

B
図2

619 aaNF-κB ファミリー

転写因子 NF-κB は、Rel ホモロジー

P52 (p100)

RHD

p50 (p105)

RHD

898 aaドメインを持つ５つのメンバーから

RHD : R elホモロジードメイン
969 aaアンキリンリピート

TAD : 転写活性化ドメイン― 139 ―

なるファミリーを形成している。

RIKEN BRC Annual Report 2006 〜 2007

生体応答情報技術開発サブチーム
Subteam for BioSignal Integration

1. 発がん過程における情報伝達ネットワーク機
非投与群～腫瘍 (-)

構の解析
発がん過程においては、様々な因子が関与する複雑なネットワーク機構の存在が想定されている。我々は、発がんネットワーク機構における転写因子 NF-κB の関与

投与群～腫瘍 (+)を解明することを目的として解析を行っている。
（1）RNA 干渉法を用いた PTEN 遺伝子の機能解析
がん抑制遺伝子 PTEN は、がん発症に関与しているこ

図4

AOM と DSS で誘発した大腸のマクロ画像とが示唆されているものの、PTEN 欠損マウスが胎生期

Azaoxymethane(AOM) と Dextran Sulfate(DSS) を投与した大腸には、のごく初期に致死となるために、その機能解析が困難で矢印に示すようながんが発生した。

A. PTEN siRNA 導入細胞の変化＊ siRNA による発現の変化あった。我々は、PTEN の発現を有効に抑制する RNA
干渉法を開発し、その発現をほとんど欠失した細胞を作出して解析を行った。この細胞は、接着能の喪失という表現型を呈した。解析の結果、FAK ならびにアクチン
ファイバーの減少といった細胞骨格系の異常が関与していることを見出し、PTEN が細胞骨格の制御機構において機能することが示唆された（図 3）。さらに、チップ

B. アレイによる遺伝子発現の解析

アレイを用いた網羅的遺伝子発現解析から、この現象がRNA 干渉法における非特異的な発現制御によるものではないことを検定した。
（2）実験的大腸がんモデルを用いたがんの発生過程における NF-κB の作用機序の解明
これまでに示されてきた数々の大腸がんモデルマウ
スの中で大腸に限局した発がんを示すモデルに注目し、転写因子 NF-κB 欠損マウスを用いて大腸がんの発生機構における転写因子 NF-κB の役割を解析する試
み を 行 っ て い る。Azaoxymethane(AOM) の 腹 腔 投 与 とDextran Sulfate(DSS) の飲水投与によって、10 週間の後に大腸がんの発生が見られると報告されている。
我々は、
C57BL/6 を用いて検定した結果、100% の発症を確認しC. PTEN Knockdown

siRNA PTEN-2 vs. siRNA PTEN-3による細胞骨格の変化た（図 4）。これに基づき、TNF 欠損マウス、ならびに
c-Rel 欠損マウスについて誘発実験を行った。その結果、野生型マウスに比較して TNF 欠損マウスでは発症率が低いこと、c-Rel 欠損マウスでは差がないこと、が明らかになった。今後は、他の NF-κB 欠損マウスを用いて大腸がんの誘発実験を行い、転写因子 NF-κB の作用機序の解明に向けて解析を進める予定である。

図3

RNA 干渉法を用いた PTEN 遺伝子の機能解析

RNA 干渉法によって PTEN 遺伝子の発現を欠失させたところ、細胞の接着能の喪失という表現型を見出した。さらにこの現象が RNA 干渉法の非特異的な発現制御ではないことを併せて見出した。

― 140 ―

RIKEN BRC Annual Report 2006 〜 2007

生体応答情報技術開発サブチーム
Subteam for BioSignal Integration

2. アポトーシスにおける情報伝達ネットワーク
機構の解析方でタンパク質の発現解析から、Caspase-8 の活性化を阻害する因子である c-FLIP が RelA 欠損細胞では欠失しc-FLIP の強制発現によっていることを検出した。さらに、て RelA 欠損細胞のアポトーシスが回避されることから、（1）腫瘍壊死因子（TNF）による細胞死の機構
腫瘍を特異的に細胞死に至らしめる因子として同定さRelA による抗アポトーシス機構では c-FLIP が重要な働れた腫瘍壊死因子（TNF）は、生理的状態に置いては細きをしていること、さらに RelA が間接的に c-FLIP の発胞死を引き起こすことはないことが示されてきた。我々

現制御に重要な役割を担っていることを明らかにした。

は、以前に転写因子 NF-κB の個体レベルでの解析を行

現在、RelA と c-FLIP の発現の関連について詳細な解析うために遺伝子欠損マウスを作出し、RelA 欠損マウスを進めている。

が胎生期に致死を起こすことを見いだした。さらに、次線維芽細胞とは異なり、RelA 欠損リンパ球は TNF にに作出した TNF/RelA 両欠損マウスが、胎生致死を回避

よる細胞死は起こさない。この現象については、リンして出生することを見出した。これらのことから我々

パ球では RelA の機能を同じ NF-κB ファミリーであるは、転写因子 NF-κB が TNF によって引き起こされるア

c-Rel が代償していることが予想された。一方 RelA 欠損

ポトーシスに拮抗する作用を有していることを示した。

マクロファージは、TNF によってアポトーシスが引き

TNF による細胞死の機構を解明するために、最初に起こされた。c-Rel 欠損マクロファージは TNF によってRelA 欠損線維芽細胞を用いて解析を行った。その結果、細胞死を起こさないことから、マクロファージの抗アポ

TNF による細胞死では Caspase-8 をイニシエーターとす

トーシス機構においては、RelA のみが重要な働きをしる Caspase 依存性の径路が活性化される一方、ミトコンていることが明らかとなった。さらに我々は、その細胞ドリアが関与する細胞死の機構は活性化されていない

死の機構が線維芽細胞と同様に Caspase-8 をイニシエー

ことを明らかにした。更に我々は、RelA によって活性ターとする Caspase 依存性の経路によることを明らかに化される抗アポトーシス遺伝子を同定することを目的した。

として、チップアレイによる網羅的発現解析を行った。

以上のことから、RelA は TNF による細胞死に拮抗す

興味深いことに、代表的な抗アポトーシス遺伝子群でる働きを担っていること、組織によっては c-Rel もそのある Bcl-2 ファミリーは検出されず、IAP（Inhibitor of

働きを担うことを見いだした。

Apoptosis Protein）遺伝子群は検出された。しかしなが（2）リポポリサッカライド（LPS）による細胞死の機構

ら、IAP 遺伝子群の導入によっても TNF による RelA 欠

マクロファージは通常 LPS によって活性化を受ける。

損細胞のアポトーシスは回避されなかった。
このことは、

ところが、RelA 欠損マクロファージはバクテリアのRelA が決定的な抗アポトーシス遺伝子を直接転写活性

細胞壁成分である LPS によって細胞死が引き起こされ化しているのではないことを示すものであった。その一た（図 5）。このアポトーシスの径路では、Caspase-8 を

A. Viability of macrophages
120

E. Signal transduction
C. Cytochrome c release% S urvival

100
80
60
40
20
0

WT

RelA KO
N one

TN F

c-Rel KOLP S

D. Mitochondria change

R atioB. Caspase
activity
C aspase
activity
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

図5

RelA とアポトーシス

RelA 欠損マクロファージは LPS によってアポトーシスを起こす。一方、c-Rel 欠損
マクロファージはアポトーシスを起こさない。その機序には、カスペースとミトコン

C aspase-3 C aspase-8 C aspase-9
W T ; none
K O ; none

W T ; LP S
K O ; LP S

ドリアの経路が関与していることを見出し

W T;TN F
KO ;TN F

た。

― 141 ―

RIKEN BRC Annual Report 2006 〜 2007

生体応答情報技術開発サブチーム
Subteam for BioSignal Integration

初めとする Caspase 群の活性化と、Cytochrome c release

防御機構を営んでいる。特に、NF-κB および TNF は自を初めとするミトコンドリアが関与するアポトーシス

然免疫機構において重要な働きをしていると推測されて機構の活性化が起こっていることを検出した。さらに、

きたものの、
これまでに決定的な証明はなされていない。

TNF/RelA 両欠損のマクロファージでも同様に LPS に

我々はこれに着目し、自然免疫機構において NF-κB お

よって細胞死を起こすことから、この細胞死は LPS に

よび TNF が果たす役割の解明を試みている。

よって誘発された TNF によるものではなく、LPS の直（1）感染に対する生体防御機構における転写因子 NF-κB

接的な効果であることを確認した。以上のことから、マの作用機序の解析

クロファージにおいては、RelA が Caspase 依存性・非RelA 欠損マウスは胎生期致死であるため、造血能お依存性の両径経路において細胞死に拮抗するための重よびリンパ球の機能を解析することを目的として、胎児要な役割を果たしていること、LPS の受容体（Toll-like

肝を移植して骨髄の再構築を試みた。その結果、RelA

Receptor 4）からアポトーシスを活性化する経路があるを欠失した骨髄から成熟したリンパ球が出現したが、ことが明らかとなった。現在、Toll-like Receptor 4 から

in vitro においては各種増殖刺激に対する反応性がややCaspase-8 の活性化に至る経路の同定、ならびにミトコ

低下していることを見いだした。次に我々は、RelA 欠

ンドリアの活性化に至る経路の同定を進めている。な

損リンパ球の感染防御機能を解析することを目的とし

お、c-Rel 欠損マクロファージは LPS による細胞死は起て、RelA 欠損骨髄を再構築したマウス個体（Ly5.1）にこさないことから、RelA のみが LPS による細胞死を制Leishmania major を感染させた。その結果、感染部位の御する因子であることも明らかにした。また、RelA 欠

著明な腫脹を呈し死亡した。これは、感染によって誘損線維芽細胞、RelA 欠損リンパ球は共に LPS による細発されるべき TH1 型リンパ球を欠損する Balb/c と同様胞死を起こさないことから、LPS による細胞死はマクの症状であった。さらに、in vitro におけるリンパ球のロファージに特異的な現象であり、かつ感染に対する解析から、RelA 欠損リンパ球は TH1 型リンパ球への誘免疫反応の第一段階において LPS によって活性化され導能が低下していること、感染防御に必須である TNF 、るべきマクロファージが LPS によって死滅することは、

IL-12、IL-6、窒素酸化物（NO）の産生能ならびに Fas

RelA の欠損が免疫機構に大きな影響を及ぼすことを示の発現が著しく低下していることを見いだした（図 6）。

唆するものであった。

このことから、RelA が感染防御機構に大きな役割を果
c-Rel 欠損マウスは、たしていることが示唆された。一方、

3. 免疫制御機構における情報伝達ネットワーク

同様の実験においても重症化することはなかった。この機構の解析ことから、自然免疫機構においては RelA が重要な働き

生体は、外界から侵入してくる病原体に対し、自然免をしていることが明らかとなった。

疫ならびに獲得免疫の機構によってこれを排除する感染
A. Sensitivity to Leishmania

C. Fas expressionaB. Expression of NO sythetase

図6

リーシュマニア感染と NF-κB

RelA 欠損マウスでは、マクロファージのバクテリア殺傷能が低下し、リュー
シュマニア感受性が亢進した。

― 142 ―

RIKEN BRC Annual Report 2006 〜 2007

生体応答情報技術開発サブチーム
Subteam for BioSignal Integration（2）転写因子 NF-κB 欠損による重症免疫不全マウスのκB や TAC-H のような免疫不全は呈しなかった。以上のことから、自然免疫機構において NF-κB が TNF と協調

解析
我々がこれまでに作出した RelA および c-Rel ならび的に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

に TNF を 欠 損 す る 2 系 統 の マ ウ ス（TNF-κB： TNF-/-（3）サイトカイン産生における転写因子 NF-κB の役割

RelA-/-、TAC-H：TNF-/- c-Rel-/- RelA+/-） は、 通 常 のの解析

飼育室では生後数週間にて死亡する（図 7）。これらの転写因子 NF-κB のサイトカイン産生における役割を

マウスの死因を解析した結果、いずれも病原性の低い

解明することを目的として、NF-κB 欠損マウスのマク菌（Pasteurella pneumotropica、Staphylococcus aureus）に

ロファージを用いてサイトカイン産生能の解析を行っよって重篤な感染症が引き起こされ、それによるショッた。その結果、NF-κB 欠損マウスにおいて上記に記しク死であることを見出した。このことは、これらのマウたように、IL-12 および IL-6 の著しい産生能の低下並びスが従来にない重症免疫不全マウスであることを示してに各サイトカインの遺伝子発現の低下を見出した。さらいる。TNF-κB については、NO の産生能が著しく低下に我々は、IL-23 遺伝子の著しい発現低下を見出した。

していること、TH1 型リンパ球が誘導されないことが

我々は、IL-23 の p19 サブユニットに注目し、プロモー判明した。一方 TAC-H は、好中球およびマクロファー

ターを解析することを通して、その発現制御機構の解析

ジ の 菌 殺 傷 能 の 低 下（Nitiric oxide な ら び に Reactiveを行った。レポーターアッセイの結果、IL-23 の p19 サ

oxygen の著しい産生能の低下；図 8）、自然免疫機構にブユニット遺伝子のプロモーター上には、NF-κB の結

おいて重要な役割を果たしているサイトカイン（IL-6）合部位が複数存在し、中でも -105 から -96 の部分がきの産生能の低下が見られた。さらに、TNF 欠損マウス、わめて重要であることを同定した（図 8）。自己免疫性

RelA 欠損骨髄の再構築マウス（TNF 産生能は有してい脳炎の発生に重要な役割を果たす IL-23 の産生が NF-κBる）ならびに TNF+/+ c-Rel-/- RelA+/- のマウスは、TNF-

欠損マウスにおいて著しく低下していることから、転写

TNF-/- c・Rel-/- RelA+/+
TNF-/- c・Rel-/- RelA+/図7

TNF/c-Rel/RelA 欠損マウスの生存率

TAC-H(TNF-/- c-Rel-/- RelA+/-) マ ウ ス は、
黄色ブドウ球菌によって重篤な感染症を引き起こし死亡した。

Figure-1: Expression analysis

図8

Figure-2: Reporter assay

サイトカイン遺伝子の発現調節と NF-κB

各種サイトカインの発現解析の結果、RelA KO、c-Rel KO マクロファージでは、いずれも発現が低下していた。

― 143 ―

RIKEN BRC Annual Report 2006 〜 2007

生体応答情報技術開発サブチーム
Subteam for BioSignal Integration

因子 NF-κB が実験的自己免疫疾患の発症に重要な役割を果たしていることが示唆された。現在、NF-κB 欠損

4. 発生過程における情報伝達ネットワーク機構の解析

マウスを用いて実験的自己免疫性脳炎の誘発を試み、自己免疫疾患における NF-κB の役割の解明のための解析（1）発生過程における転写因子 NF-κB の役割の解析
発生過程における転写因子 NF-κB の役割を解明するを個体レベルにおいて進めている。
（4）炎症性疾患（潰瘍性大腸、Crohn 病）における転ことを目的として、我々は NF-κB ファミリー遺伝子群の欠損マウスを用いて解析を進めてきた。ショウジョウ

写因子 NF-κB の作用機序の解明
近年、潰瘍性大腸、Crohn 病の発症が増加してきてバエにおいては、NF-κB ホモログの Dorsal は発生過程いる。その発生機序に転写因子 NF-κB が関与しているにおいて背腹決定に重要な役割を果たす。ところがマことが示唆されているが明確な証拠は示されていない。

ウスにおいては、NF-κB を欠損しても（RelA あるいは

我々は、転写因子 NF-κB 欠損マウスを用いて潰瘍性大c-Rel の一方の欠損マウスにおいて）、発生の異常は見ら腸、Crohn 病に酷似した疾患状態を誘発し、その病態をれない。従って、c-Rel および RelA が互いに欠損を補填解析することによって、転写因子 NF-κB の関与を明らしていることが推測された。
このことを解明するために、かにすることを目的に解析を進めている。疾患の誘発に

我々は RelA および c-Rel の両因子を欠損させたマウス

は、Dextran Sulfate を飲水投与し、病態観察ならびに関を作製した。このマウスは、TNF による胎生致死が見連組織での炎症関連遺伝子群の発現解析を行っている。

られた。胎生致死を回避するために作出した TNF/c-Rel/

我々は、C57BL/6 を用いて検定した結果、100% の発症

RelA の欠損マウスは、出生するものの生後まもなく死を確認した。これに基づき、TNF 欠損マウス、ならび亡した。原因は、出生直後の肺胞の拡張が無いことによに c-Rel 欠損マウスについて誘発実験を行った。その結る呼吸不全であることが判明した（図 10）。これは、胎果、正常型マウスに比較して TNF 欠損マウスでは症状

生期末期から新生児期における肺の発生異常を示すもの

が軽減すること、c-Rel 欠損マウスでは重症化すること、であり、転写因子 NF-κB が発生に関与することを示すが明らかになった（図 9）。今後は、他の NF-κB 欠損マ

初めての発見である。TNF/c-Rel/RelA の欠損マウスでは、ウスを用いて大腸炎の誘発実験を行い、転写因子 NF-κB

この時期の肺において肺胞拡張を担う 2 型肺胞上皮が存の作用機序の解明に向けて解析を進める予定である。

在するものの、この細胞が本来分泌する肺胞サーファクタントが産生されていないことを検出した。これまでの解析ではこの欠損マウスの他の組織に著明な異常が見られないことから、転写因子 NF-κB が肺の発生、特に周Ratio（100％ of Day-0）

B W change

産期の肺形成に極めて重要な働きをしていることが明らかとなった。

110
100
90

T N F/c-R el K O
c-R el K O
TN F KOWTD S S (-)

80
70
60
0

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10

D ays
図9

DSS 投与による大腸炎の誘発と病態の観察；発症

Dextran Sulfate(DSS) 投与によって遺伝子欠損マウスに大腸炎を誘発した。病態の変化を体重の変化によって解析した。

図 10

TNF/c-Rel/RelA 欠損マウス肺の組織像

TNF/c-Rel/RelA 欠損マウスの新生児は、肺の拡張不全によって死亡することが明らかとなった。

― 144 ―

RIKEN BRC Annual Report 2006 〜 2007

生体応答情報技術開発サブチーム
Subteam for BioSignal Integration（2）リンパ球の発生過程における転写因子 NF-κB の役割の解析築を試みた。その結果、RelA/c-Rel 二重欠損骨髄から成熟したリンパ球、血球系細胞が出現するものの、リ

NF-κB が本来リンパ球の発生段階において発現する

ンパ球の数は極めて少なく、顆粒球の過剰増殖が見ら遺伝子の制御因子としてクローニングされたことから、れた。このことから、RelA および c-Rel はリンパ球系

RelA および c-Rel がリンパ球の発生・分化に重要な役の発生には必須であることが明らかとなった。RelA/

割を果たすと信じられてきた。RelA 欠損マウスは胎生

c-Rel 両欠損骨髄の解析から、IL-7 および IL-7 receptor

期致死であるため、胎児肝を移植して骨髄の再構築をの発現の著しい低下、さらに B リンパ球の発生に不行った結果、RelA 欠損骨髄から成熟した血球、リンパ可欠と考えられている Pax-5、EBF の著しい発現低下

球が出現することを見いだしたことは先述の通りであるが見られ、このことがリンパ球の発生の阻害原因と（図 11）。c-Rel 欠損マウスでは、RelA 欠損マウスと同様なっていることを検出した。以上のことから、c-Relに成熟した血球、リンパ球を有することは他の研究者にならびに RelA が協調的に、リンパ球の発生初期に必よって示されている。このことは、RelA あるいは c-Rel

須である IL-7、IL-7 receptor Pax-5 および EBF の発現の一方の欠損だけではリンパ球の発生に大きな影響がなに不可欠な働きをしていることが明らかとなった。

いことを示すものであった。そこで我々は、RelA および c-Rel を共に欠損するマウスを作製し、その骨髄再構

図 11

RelA/c-Rel 欠損マウスの解析

RelA/c-Rel を欠失した骨髄からは、リンパ球が発生しない。
このことから、RelA および c-Rel は、リンパ球の発生に必須であり、その機能は、一方によりもう一方の欠損を代償できることが明らかとなった。

― 145 ―

RIKEN BRC Annual Report 2006 〜 2007

生体応答情報技術開発サブチーム
Subteam for BioSignal Integration

研究発表（誌上発表）【原著論文】 * は査読制度がある論文誌
1. Mise-Omata S., Obata Y., Iwase S., Mise N., Doi T.:

5. Kuroda E., Noguchi J., Doi T., Uematsu S., Akira S.,“Transient strong reduction of PTEN expression by

Yamashita U.: “IL-3 is an important differentiation factor

specific RNAi induces loss of adhesion of the cells.”

for the development of prostaglandin E2-producing

Biochem. Biophy. Res. Comm. 328, 1034-1042 (2005).*

macrophages between C57BL/6 and BALB/c mice.”
European J. Immunol. 37: 2185-2195 (2007).*

2. Akashi-Takamura S., Doi H., Takahashi K., TanimuraN., Saitoh S., Adachi Y., Doi T., Shimozato T., Miyake

6. Mise-Omata S, Kuroda E., Niikura J., Yamashita U.,

K.: “Agonistic Antibody to Toll-like receptor 4/MD-2

Obata Y., Doi T. S.: “A Proximal kB Site in the IL-23 p19

Protects Mice from Acute Lethal Hepatitis Induced by

Promoter Is Responsible for RelA- and c-Rel-Dependent

Tumor Necrosis Factor.” J. Immnnol. 176, 4244-4251

Transcription.” J. Immunol. 179: 6596 - 6603. (2007).*(2006).*
3. Suzuki S., Singhirunnusorn P., Nakano H., Doi T., Saiki【著書】

I., Sakurai H.: “Identification of TNF-alpha-responsive

1. 土井 貴裕 , 清澤 秀孔： “ 治療を巡る最新の進歩 ―NF-κB p65-binding element in the distal promoter of the

新規機能性 RNA 分子による遺伝子発現プロファmouse serine protease inhibitor SerpinE2.” FEBS Lett.

イリング；マイクロ RNA とナチュラルアンチセン

580, 3257-3262 (2006).*

ス RNA”, 別冊 医学の歩み 消化器疾患 Ver.3-State ofArts：I 消化管（食道・胃・腸）, 245-251(2006).

4. Piao J. H., Yoshida H., Yeh W. C., Doi T., Xin Xue,
Yagita H., Okumura K., Nakano H.: “TRAF2-dependent

2. 三瀬 節子 , 土井 貴裕：「老化・老年研究のための動canonical pathway is critical for the development of

物実験ガイドブック； 自己免疫性疾患モデルマウ

peyer’s patches.” J. Immunol. 178, 2272-2277 (2007).*ス」, 日本基礎老化学会編 , 188-194 (2008).

研究発表（学会発表）【国際会議】
1. Mise-Omata S., Kuroda E., Yamashita U., Obata Y., Doi

immune system, Cold Spring Harbor Laboratory, NY,

TS.: “Regulation of interleukin-23 p19 gene expression

April (2008).

by NF-κB.” 20th IUBMB International Congress ofBiochemistry and Molecular Biology and 11th FAOBMBCongress, Kyoto, Jun. (2006).

【国内会議】
1. 土井 貴裕 , 清澤 秀孔 , 吉木 淳 , 平岩 典子 , 安部 一

2. Doi TS., Mise-Omata S., Hiraiwa N., Ike F., Yoshiki

俊 , 大久保 和央 , 瀬野 龍一郎： “ マウスがん組織に

A., Kasai K., Obata Y.: “Transcription factor NF-κB is

おけるアンチセンス RNA の発現解析 ”, 日本ＲＮＡ

essential at neonatal stage.” 20th IUBMB International

学会第 27 回年会 , 弘前 , 8 月 (2005).

Congress of Biochemistry and Molecular Biology and2. 土井 貴裕： “ アンチセンス RNA による遺伝子発現

11th FAOBMB Congress, Kyoto, Jun. (2006).

調節機構の解析とがんの診断・治療に向けての応用 ”, 新しい RNA/RNP を見つける会 2005, 鶴岡 , 9

3. Mise-Omata S., Kuroda E., Obata Y., Doi TS.: “NF-κB

月 (2005).

RelA subunit is required for NOS2 and Fas expression
but not TH1 induction to acquire the the resistance
Lishmania major.” Gene expression & signaling in the

3. 三瀬 節子 , 土井 貴裕： “NF-κB/RelA subunit plays a― 146 ―

RIKEN BRC Annual Report 2006 〜 2007

生体応答情報技術開発サブチーム
Subteam for BioSignal Integration

critical role in macrophage apoptosis.” 第 35 回日本免13. 三瀬 節子 , 土井 貴裕： “The expression of interleukin-

疫学会総会・学術集会 , 横浜 , 12 月 (2005).

23 p19 subunit is dependent on NF-κB c-Rel and RelA
molecules.” 第 37 回日本免疫学会総会・学術集会 ,4. 三瀬 節子 , 黒田 悦史 , 新倉 潤子 , 内山 典子 , 山下
優毅 , 小幡 裕一 , 土井 貴裕：“NF-κB によるインター
ロイキン 23 (IL-23) p19 サブユニットの発現調節 ”,
第 28 回日本分子生物学会年会 , 福岡 , 12 月 (2005).
5. 土 井 貴 裕 , 三 瀬 節 子 , 笠 井 謙 次： “Transcription
factor NF-κB plays a critical role on pulmonary function
at neonatal stage.” 第 28 回日本分子生物学会年会 , 福
岡 , 12 月 (2005).
6. 三瀬 節子 , 土井 貴裕：“ 転写 因子 NF-κB/RelA サブ
ユニットはマクロファージのアポトーシスを制御している ”, 第 35 回日本免疫学会総会 , 横浜 , 12 月
(2005).
7. 土井 貴裕 , 三瀬 節子 , 池 郁夫： “TAC-H mice are
extremely susceptible to Staphyloccocus aureus.” 第 35回日本免疫学会総会 , 横浜 , 12 月 (2005).
8. 三瀬 節子 , 黒田 悦史 , 杉浦 勉 , 山下 優毅 , 小幡 裕
一 , 土 井 貴 裕： “NF-κB RelA subunit is required forthe expression of iNOS and Fas but not Th1 induction toacquire the resistance to Leishmania major.” 第 36 回日本免疫学会総会 , 大阪 , 12 月 (2006).
9. 土井 貴裕 , 三瀬 節子 , 小幡 裕一： “Characterizationof lymphocytes lacking RelA and c-Rel.” 第 36 回日本
免疫学会総会 , 大阪 , 12 月 (2006).
10. 土井 貴裕 , 三瀬 節子：“New characterization of mousetumors with expression profiling of antisense RNA.” 第
66 回日本癌学会ワークショップ , 横浜 (2007).
11. 土井 貴裕 , 三瀬 節子： ” 転写因子 NF-kB はリンパ球の発生に必須である ”, 第 30 回日本分子生物学会
年会 , 横浜 (2007).
12. 土 井 貴 裕 , 三 瀬 節 子： ”Enhanced intestinal
inflammation induced by dextran sulfate sodium in NFκB deficient mice.” 第 37 回日本免疫学会総会・学術集会 , 東京 (2007).

― 147 ―

東京 (2007).