July 2019

No.60

JFEテクノリサーチ株式会社

図1

医薬分析 特集号

クリーンルーム外観

医薬品中の元素のスクリーニング

ガイドライン規制 24 元素＋お客様管理元素添加剤

原薬

元素不純物試験法の提案

液剤
その他

試料前処理による溶液化＋管理濃度に適した分析法

製

図3

剤

元素不純物分析の対象化合物

図2 誘導結合プラズマ質量分析装置（ICP-MS）

試験法のバリデーション

簡易バリデーション

医薬品中の元素評価

多品目の迅速分析

図4

元素不純物の評価フロー

医薬分析 特集号

元素不純物分析（ICH Q3Dガイドライン）：日本薬局方JP17第二追補に収載
日本薬局方に従って元素不純物の評価が始まります

Elemental Impurities Test (ICH Guideline Q3D) was Listed in the Japanese Pharmacopoeia
医薬品の安全性がますます重要になる中の毒性や混入リスクに応じた24元素の許容料の完全分解技術を適用することで、数多で、医薬品中の不純物の厳しい管理が求め一日曝露量（PDE）が決定されました。医薬くの賦形剤や賦形剤を含む製剤中の元素不られています。不純物とは、医薬品有効成品中の元素濃度をPDE値と比較する個別評純物を正確に評価してきました。また、µg、分または製剤に残存している不要な化合物価が始まったことで、元素不純物試験は測ngレベルの分析が必要になるPDE値との比です。医薬品の品質、有効性、安全性に関定感度の高い誘導結合プラズマ質量分析法

較評価においても、材料分析における極微するガイドラインを作成している日米EU医薬（ICP-MS）による評価に移行しています。

量元素分析技術が役に立っています。

品規制調和国際会議（ICH）では、不純物の▶これがポイント！

いずれの物質の元素不純物の評価におい管理についても議論を重ね、不純物に関す当社では、2016年からクリーンルームにても、お客様の評価目的や管理基準に応じるガイドライン（ICH Q3）を公開しています。

設置したICP-MSによりGMPならびに信頼性て、医薬品の金属不純物のスクリーニング、当社では、製剤や原薬中の不純物や異物の基準で元素不純物分析を受託してきました

試料の分解法ならびに分析法の確立、確立分析、容器由来の不純物の評価、さらには有（図1・図2）。日本薬局方に試験法が収載されした分析法のバリデーション、限度試験また効成分の確認試験によって、品質管理、許認るまでは、米国薬局方の元素不純物試験法は定量試験を提供しております。元素不純

可申請、技術開発をトータルサポートしていまを用いて、金属・半導体・有機材料など様々物評価の流れの一例を図4に示します。薬局す。その技術のいくつかをご紹介いたします。

な分野で培った極微量元素分析技術を応用方に収載された試験法にもとづいた分析に▶なぜいまこれが？

して、正確かつ精度よい分析を提供してきおいても、対象物質の性状や評価する元素ました。もちろん、第二追補に収載された濃度によって、試料の溶液化方法やICP-MS元素不純物試験法での実績もあります。

での分析条件が異なることがあります。当

医薬品の元素不純物試験がいよいよ本格的に始まります。2019年6月28日、第十七改
正日本薬局方第二追補の一般試験法に「元素これまでに、100を超える医薬品や医薬品社では、お客様のご要望やご質問に対応し、不純物試験法」が、参考情報に「製剤中の元を構成する物質の元素不純物を評価してきこれまで培った技術力で高感度、高精度の素不純物の管理」が収載され、日本薬局方にました。その評価対象物質を図3に示します。

元素不純物評価結果を提供しています。

従った元素不純物の評価・管理となりました。

製剤には、原薬に加えて多種類の賦形剤やこれまでの重金属試験は、限定された種安定剤などの添加剤が混合されています。

類の元素の総量を鉛として求める方法で、元素不純物試験では、鉱物由来の賦形剤元素不純物の評価としては不十分でした。

が容易には分解しない場合があることから、2015年9月に、医薬品の元素不純物ガイドラ

賦形剤の完全な分解は試験実施のポイントイン（ICH Q3D）が日本でも発出され、元素となります。当社は、材料分析における試お気軽にご相談ください。
▶お問い合せ先
分析ソリューション本部 先端医薬分析・解析センター

八尾 泰子

y-yao@jfe-tec.co.jp

High Quality GMP Laboratory Started Operation in Kawasaki !

医薬分析 特集号

川崎地区 高品質GMPラボが本格稼働しました！
▶なぜいまこれが？

ごとに確認試験のワークフローを一元

当社は2016年に先端医薬分析・解析センターを設立し、医薬品の分析評価事的に管理することで、試験結果の誤入も対応しています。
川崎地区の試験室では、確認試験以力や検体の取違ミスを防ぎます。
さらに、 外 に 二 次 元NMR法（COSY、NOESY、業を展開してきました。川崎地区では、 いつ、誰が、どのデータに何をしたのか

HSQC、HMBCなど）により医薬品原薬についての監査証跡を残した試験を実や添加剤などの構造解析を行っていま

2017年に神奈川県より医薬品等適合試
験所の認定を受け、NMRを用いた確認施しています。また、短納期の試験にす。また精密質量分析が可能なLC/MS試験を行っており、このたびNMR装置も対応しています。

を保有し、これによる医薬品やその不純（JEOL社製400MHz）を増設、試験情報

確認試験は、日本薬局方医薬品各条

物の構造解析、医用材料からの溶出物・管理システム（LIMS）（図1）と封じ込めで規定された試験法での実施はもちろ浸出物評価（Extractables and Leachables,装置を導入いたしました。これにより、 んのこと、お客様で規格化された試験E&L）等、医薬品の品質管理に必要な有より高度な品質のNMR確認試験をご提法も同等性試験（同じ結果を得られるか機分析に幅広く対応しています。お気供開始しました
（写真）。

確認）
で当社での試験の妥当性を確認す

軽にご相談ください。

▶これがポイント！

ることで実施しています。また、医薬確認試験は製品が市場に出る前の重品各条で規定されたヘパリンナトリウ▶お問い合せ先要な試験です。高い品質保証と迅速なムへの過硫酸コンドロイチン硫酸の混分析ソリューション本部 先端医薬分析・解析センター納品が必要です。LIMSを導入したこと入を検出する純度試験にも対応していにより、試験検体の受入から報告書作ます。封じ込め設備も設置しています

成までシステム化しました。検体ロット

ので、高薬理活性医薬品の確認試験に

写真

川崎地区

試験結果

鈴木 冬彦

f-suzuki@jfe-tec.co.jp

高品質GMPラボ

検体情報サーバーでLIMS サーバーで一元管理

NMR

天秤

図1

LIMSを使った確認試験

2

封じ込め装置医薬分析 特集号

Evaluation of Chemical Interaction Between Medicines and Package

医薬品と包装システムとの化学的相互作用（E&L）の評価技術▶なぜいまこれが？

中に検出される浸出物（Leachables）を評た溶出試験をデザインすることがポイン価します。それらを合わせた評価法がトとなります。検出された元素についてE&L法と呼ばれています。

リスクアセスメントを実施し、試験法の確立、分析法バリデーション、そして医当社では、医療機器分野において培っ医薬品は製造、輸送、保管及び投与てきた溶出試験のノウハウや医薬品中薬品と包装の相互作用のリスクアセスメの過程で、包装システムの材料と化学の元素不純物分析技術を基に、海外でントを実施する試験（図1）を提案いたし的相互作用を生じる可能性があり、汚の試験方法を取り入れたE&L評価法をます。是非お気軽にご相談下さい。

染物質のモニタリングと抑制が急務と構築しました。ブチルゴム栓付バイアル▶お問い合せ先なっています。米国食品医薬局（FDA） から溶出リスクのある元素について米国のデータによれば、至近では、1年間薬局方を参考に評価した結果を表1に示で1000件といった規模で、この汚染物します。ブチルゴム栓をイソプロパノー分析ソリューション本部 先端医薬分析・解析センター

大澤 弘幸

h-osawa@jfe-tec.co.jp

質に関するリコールが発生しています。 ルで抽出するとSbがそのため、汚染物質に関して高感度か検出されます。Sbはつ高精度な評価方法が求められていま

経口投与では毒性はすが、日本では検討中であり標準化さ低いものの、吸入及れた規格が無いのが現状です。

び注射による投与で▶これがポイント！

はリスク評価が必要

STEP 2
苛酷条件での溶出物をリスト化

STEP 1
情報収集
有害物質の選出

抽出物（Extractables）
試験

包装材料からの汚染調査にはE＆L法です。また、ガラスが用いられています。汚染物質の評価の抽出物でも重金属は、初めに苛酷な条件下で材質から抽出が検出されリスク評

表1される可能性のある抽出物（Extractables） 価が必要です。この包装材料を求めます。リスクアセスメントによりように、包装システ管理すべき元素を決定し、実際の製造ムで使用されているや使用条件下で浸出試験を行い医薬品容器、材料に合わせ▶なぜいまこれが？

STEP 4

E&L

医薬品中への溶出物評価

浸出物（Leachables）
試験

E&Lの評価フロー

各包装材料の抽出条件及び検出元素
抽出溶媒検出元素

ブチルゴム栓イソプロパノール：超純水

Mg, Sb

ガラス容器グリシン溶液

Li, Al, Cr, Fe, Ni,Cu, Zn, Ga, Sr, Zr,Mo, Sn, Sb, Ba, Pb

Profile Analysis of Polysorbates by LC-MS

医薬分析 特集号

LC-MSによるポリソルベートのプロファイル解析

図1

STEP 3

溶出物リスクのある物質の毒性評価
閾値決定能であり、質量情報から各成分の推定適用できます。是非お役立てください。
本技術は、日本薬学会 第139年会（千葉）構造を得ることができます。
図1にLC/MSで分離したPSのトータルにて「LC/MSを用いたPSのプロファイル解イオンクロマトグラム（TIC）を示します。

析」と題してポスター発表を行いました。

近年がん治療などに期待されている複数のピークが分離よく検出できること

バイオ医薬品では、有効成分であるタがわかります。また得られた精密質量

ンパク質の凝集を防ぐ安定化剤として数の解析から、PS20を構成する32種のポリソルベート（PS）が添加されていま分子種を同定することができ、その強度す。PSは多種の分子種で構成され、そデータを用いてPS20製品の存在比（プロファイル）はバイオ医薬のプロファイルを評価し品の開発や製造工程における有効成分ました（図2）。の安定性に影響するため、バイオ医薬

図1に示したTICでは、の安定化・品質管理に重要と考えられ同じような波形のため製ます。今回、高速液体クロマトグラフ

品ごとの違いが確認で質量分析計（LC/MS）を用いたPSのプロきません。しかし分子種ファイル解析技術を開発し、ポリソルごとの評価をした場合、ベート20（PS20）
製品7種：A ～ Gにおけ

図2に示すように製品Aるロット間差を評価しました。とBの比較では、一部の▶これがポイント！

分子種で存在比が2倍以PSの定性分析には、薄層クロマトグ上の差となります。同じラフィー法（厚生労働省通知法）が用い

PS20でもメーカーによりられてきましたが、構成分子種ごとのプロファイルが異なるこ

詳細なプロファイル解析は困難でした。とがわかります。本法は今回使用したLC/MSは、PSを構成するPSのロット間差や、メー多成分のクロマトグラフィー分離が可

カー間差、変 性 評 価に

3

▶お問い合せ先
分析ソリューション本部 先端医薬分析・解析センター

鈴木 冬彦

f-suzuki@jfe-tec.co.jp
製品A

製品B

図1

PS20 のTIC（代表として製品Aおよび製品B）

図2 PS20分子種（32種）
プロファイルの比較（代表として製品Aおよび製品B）
矢印は存在比で2倍以上差がある分子種を示す

医薬分析 特集号

LA-ICP-MSを用いた生体試料のPtイメージング分析

Imaging of Pt in Biological Samples using LA-ICP-MS
適したマイルドな測定条件を確立し、明外にも各種材料におけるLA-ICP-MS技術

瞭な微量元素イメージング像を取得するの適用実績も豊富にございますので、お気軽にご相談ください。

ことに成功しました。図1に代表的な白金▶なぜいまこれが？

製剤であるシスプラチンを投与したマウ▶謝辞

抗がん剤の一つにDNA複製阻害や、 ス腎臓薄片試料のLA-ICP-MS分析結果

試料提供及びご指導いただいた新潟がん細胞の自滅を誘導する効果が期待さを示します。腎髄質側に比べ、腎皮質側大学大学院医歯学総合研究科 斎藤亮彦

れる白金（Pt）製剤があります。効果的でに明らかなPtの集積が認められ、Ptの分特任教授、後藤佐和子 特任助教に感謝

副作用の少ない抗がん剤の開発には、生布状況を視覚的に判断できます。シスプ

申し上げます。
▶お問い合せ先

体組織中での製剤の分布を把握すること

ラチンは副作用として腎毒性を示すことが重要です。
「レーザによる局所分析」とが知られており、本結果は薬理作用との「ICP-MSの高感度検出」を併せ持つレー関連性について重要な知見となることをザアブレーション（LA）-ICP-MSを生体試示唆しています。LA-ICP-MSは、前処理

分析ソリューション本部 分析評価・解析センター

金田 健

t-kaneda@jfe-tec.co.jp

料に適用することで、生体組織中の微量 （蒸着）不要で、大気圧下で分Pt分布を捉え、白金製剤の分布を把握す析することができ、レーザをることが可能となりました。

最小φ4µmまで絞り込むことで▶これがポイント！

腎髄質腎皮質Pt

高局所分析が可能です。また、生体組織中の明瞭な微量元素分布（元電 子 線 マイクロアナライザ、走査型電子顕微鏡
素イメージング）を得るためには、適切な （EPMA）試験片作製と測定条件（レーザ出力・周波 （SEM）では困難とされる1µg/g数・照射径、質量分析条件等）の適正化が程度の微量元素の検出が可能不可欠です。当社では生体試料の分析にです。当社では、生体試料以医薬分析 特集号

100µm

低図1 シスプラチンを投与したマウス腎臓薄片試料のLA-ICP-MS分析結果（左：CCD画像、右：Ptイメージング像）

Evaluation of the Fine Insoluble Foreign Matter/Aggregate on Drug Product Using SEM-EDX

SEM-EDXを用いた製剤中における微細不溶性異物/凝集体の評価

じた、凝集体の分析例を図1に示します。

適化することで、有機物を主とする非導極低加速電圧走査電子顕微鏡（ULV-電性の物質でも無蒸着で観察・分析が可SEM）にて、加速電圧0.6kVで観察をす能です。このほか、熱ダメージを受けやると、10µm程度の凝集体が確認されま

すいものなどは、クライオシステムを併用

人の体内に入る医薬品の品質トラブ

す。凝集体中央部を、物質の違いがわしての観察・分析も承っております。ご興ルは、健康被害の原因となります。しかる反射電子像で見ると、数百nmの明味のある方は是非お問い合わせください。

▶なぜいまこれが？

かし、徹底した品質検査を行っても、 るいコントラストが見られます。この部
100％異物の混入を防ぐことは難しいの分を3kV以下の低加速電圧でEDXマッが現状です。微量な異物でも製品効果ピングを行うことで、明るいコントラスや人体への影響が懸念されるため、どトと対応する位置に、ナノメートルサイのような異物が混入しているかを調べズのFeが分布している様子を可ることが重要です。

視化することができます。

当社が取り組んでいる、製剤中の異当社では、低加速電圧下で元物のイメージングと元素をとらえた一素を特定できるウインドウレスタ端をご紹介いたします。

イプのEDXを最近導入いたしま▶これがポイント！

した。ナノメートルオーダーの分分散されたタンパク質溶液中に異物▶お問い合せ先
機能材料ソリューション本部 ナノ解析センター

塚田 奈穂子n-tsukada@jfe-tec.co.jp
基材

凝集体

析、軽元素の検出などの一歩進んが混入すると、表面電位（ゼータ電位）のだ製剤中異物の分析が可能とな差により、凝集や吸着が生じることが知りました。ご好評いただいている

られています。タンパク質溶液に、異物

ULV-SEMとULV-EDXを駆使し、として酸化鉄を添加した模擬実験で生サンプルに合わせて観察条件を最図1 タンパク質溶液に生じた凝集体のULV-SEM像とEDX
マッピング結果 （a）
低倍の二次電子像、（b）
拡大した二次電子像、（c）
反射電子像、（d）FeのEDXマッピング結果◆このパンフレットの送付中止、宛名変更は jfetecsalesmarketing@jfe-tec.co.jp へご連絡ください
敏樹
JFE-TEC News 〈 2 0 1 9 〉 発行人／蛭田
発行所／JFEテクノリサーチ株式会社 営業企画部

No.60

2019年7月発行〒100-0004 東京都千代田区大手町2－7－1（JFE商事ビル7F）
0120-643-777
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