JP 6055293 B2 2016.12.27(57)【特許請求の範囲】【請求項１】
水酸基含有有機物と、分子内に脱離基を持つ有機物とを塩基性化合物を用いて縮合させエーテル化合物を製造する方法であって、（１）水酸基含有有機物、および分子内に脱離基を持つ有機物を溶媒に溶解させた後に、または水酸基含有有機物、分子内に脱離基を持つ有機物、および添加剤を溶媒に溶解させた後に、塩基性化合物を加えて反応を開始させること、（２）分子内に脱離基を持つ有機物を過剰量用いること、および（３）反応停止剤として弱酸性水溶液を加えて反応を停止させることを特徴とするエーテル化合物製造法。

10【請求項２】
水酸基含有有機物が、分子内に塩基性条件下で不安定な官能基を有する水酸基含有有機物である請求項１記載のエーテル化合物製造法。
【請求項３】
分子内に脱離基を持つ有機物を３．０当量以上使用する請求項１または２記載のエーテル化合物製造法。
【請求項４】
添加剤がクラウンエーテル、４級アンモニウム塩、または２種類以上の添加剤である請
求項１から３のいずれかに記載のエーテル化合物製造法。
【請求項５】20

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塩基性化合物が水素化ナトリウムである請求項１から４のいずれかに記載のエーテル化合物製造法。
【請求項６】
水酸基含有有機物が、糖誘導体またはアミノ酸誘導体である請求項１から５のいずれかに記載のエーテル化合物製造法。
【発明の詳細な説明】【技術分野】【０００１】
本発明は、エーテル化合物の製造方法に関し、ウィリアムソン合成法を改良し、従来は10困難であった、分子内に塩基性条件下で不安定な官能基を有する水酸基含有有機物を用いても高収率でエーテル化合物を製造できる方法に関する。
【背景技術】【０００２】
エーテル化合物の製造は有機合成において最も用いられる反応のひとつであり、合成化学上最も重要な反応の１つとして挙げることができる。現在エーテル化合物の製造法として最も代表的なものは「ウィリアムソンエーテル合成法」である。この方法はまず、一段目としてアルコールを水素化ナトリウムなどの塩基性化合物（通常水酸基１つに対して１．０から１．５当量）によって対応するアルコキシドへと変換した後、二段目として分子内に脱離基を持つ有機物（通常塩基性化合物に対して０．８から１．０当量）を加えるこ

20とによって目的のエーテル化合物を製造する方法である。しかしながら、このウィリアムソン合成法を用いる場合には一段目に用いる塩基性化合物の強い塩基性により、分子内に塩基性条件下で不安定な官能基を有する水酸基含有有機物を用いた場合、それらの官能基が分解あるいは脱離してしまい目的物の収率が大幅に低下してしまうという問題がある。
【０００３】
この問題を解決する方法としてはＰｏｏｎらによる中性ベンジル化法が既に報告されている。（非特許文献１〜３）。しかしこの方法はベンジル化に用いる試薬が非常に高価であり、また試薬自体がベンジル化のみに対応したものなので他のエーテル化合物の製造には対応できない、さらに反応前に十分に酸化マグネシウムを活性化させる必要があり操作が煩雑になってしまう、あるいはマイクロ波発生装置が必要であるといった設備上の問題

30がある。つまり、現在分子内に塩基性条件下に不安定な官能基を含む水酸基含有有機物の水酸基を任意のエーテル化合物へ変換できる簡便な方法は未だ存在しない。
【先行技術文献】【非特許文献】【０００４】【非特許文献１】Ｋ．Ｗ．Ｃ．Ｐｏｏｎら、Ｓｙｎｌｅｔｔ

３１４２【非特許文献２】Ｋ．Ｗ．Ｃ．Ｐｏｏｎら、Ｊ．

Ｃｈｅｍ．

１，３９２３Ｏｒｇ．

（２００５）
Ｖｏｌ．

７

Ｃｈｅｍ．

Ｖ

（２００６）【非特許文献３】Ｇ．Ｂ．Ｄｕｄｌｅｙら、Ｏｒｇ．
ｏｌ．１０，２４８

Ｂｉｏｍｏｌ．

（２０１２）

40【発明の概要】【発明が解決しようとする課題】【０００５】
本発明の目的は、従来は困難であった、分子内に塩基性条件下で不安定な官能基を有する水酸基含有有機物に対して応用可能な汎用性の高い簡便なエーテル化合物製造法を提供することである。
【課題を解決するための手段】【０００６】
本発明者は上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、通常のウィリアムソン合成法を３ないし４か所改良することで、これまで困難とされてきた分子内に塩基性条件下に弱い50

(3)JP 6055293 B2 2016.12.27

官能基を有する水酸基含有有機物を原料に用いた場合でも高収率でエーテル化合物を製造できるという新たな知見に基づいて完成されたものである。
【０００７】
すなわち、（１）通常、一段目にアルコールと水素化ナトリウムなどの塩基性化合物を反応させてアルコキシドを生成させることが常識とされているウィリアムソン合成法の試
薬の加える順番を変え、１番最後に塩基性化合物を加える。（２）分子内に脱離基を持つ有機物の使用量（当量）を通常より大幅に増加させる。（３）反応を停止する際に、弱酸性水溶液を用いる。（４）１〜３の改良を行った場合でも目的物の収率が悪い場合には添加剤を加える。以上３あるいは４点を改良することで本発明を完成するに至った。
【０００８】

10

つまり、本発明は、以下の通りのエーテル化合物製造法である。
＜１＞

水酸基含有有機物と、分子内に脱離基を持つ有機物とを塩基性化合物を用いて縮合させエーテル化合物を製造する方法であって、（１）水酸基含有有機物、および分子内に脱離基を持つ有機物を溶媒に溶解させた後に、または水酸基含有有機物、分子内に脱離基を持つ有機物、および添加剤を溶媒に溶解させた後に、塩基性化合物を加えて反応を開始させること、（２）分子内に脱離基を持つ有機物を過剰量用いること、および（３）反応停止剤として弱酸性水溶液を加えて反応を停止させることを特徴とするエーテ
ル化合物製造法。
＜２＞

水酸基含有有機物が、分子内に塩基性条件下で不安定な官能基を有する水酸基含20有有機物である＜１＞記載のエーテル化合物製造法。
＜３＞

分子内に脱離基を持つ有機物を３．０当量以上使用する＜１＞または＜２＞記載のエーテル化合物製造法。
＜４＞

添加剤がクラウンエーテル、４級アンモニウム塩、または２種類以上の添加剤である＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のエーテル化合物製造法。
＜５＞

塩基性化合物が水素化ナトリウムである＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のエーテル化合物製造法。
＜６＞

水酸基含有有機物が、糖誘導体またはアミノ酸誘導体である＜１＞から＜５＞のいずれかに記載のエーテル化合物製造法。
【発明の効果】

30【０００９】
本発明のエーテル化合物製造法を用いれば、従来困難であった分子内に塩基性条件下で不安定な官能基を有する水酸基含有有機物を原料に用いた場合でも高収率で様々なエーテル化合物を製造できるため、これまでのウィリアムソンエーテル合成法と比較して格段に汎用性を向上させることに成功した。
【発明を実施するための形態】【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のエーテル化合物製造法は、通常のウィリアムソン合成法とは異なり、（１）水酸基含有有機物、分子内に脱離基を持つ有機物、および必要な場合は添加剤を溶

40

媒に溶解させた後に、塩基性化合物を加えて反応を開始させること、（２）分子内に脱離基を持つ有機物を過剰量用いること、および（３）反応停止剤として弱酸性水溶液を加えて反応を停止させることを特徴とする。
【００１１】
原料として用いる水酸基含有有機物としては、分子内に塩基性条件下で不安定な官能基を有する各種アルコール化合物を使用することができる。水酸基含有有機物の構造としては、直鎖構造であっても、分岐構造であっても、環構造であっても、または部分的に環構造を有する構造であっても、または構造中に直鎖構造や分岐構造や環構造が混在する構造であっても、また環構造が複数連結した構造であってもよい。
水酸基含有有機物の炭素数は特に制限されないが、炭素数１〜５０程度のものが好まし

50

(4)

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い。
水酸基含有有機物の分子内に含まれる水酸基の数に特に制限はないが、１〜２０個程度が好ましい。
【００１２】
塩基性条件下で不安定な官能基としては、エステル、アシル基、イミド、シリルエーテ
ル、カーバメート等が挙げられる。例えばエステルとしてはメチルエステル、エチルエス
テル、ベンジルエステルなど、アシル基としてはアセチル基、ベンゾイル基などの保護基、イミドとしてはＮ−フタロイル基などの保護基、シリルエーテルとしてはｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などの保護基、カーバメートとしてはベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基などの保護基が10挙げられる。
分子内に含まれる塩基性条件下で不安定な官能基の数としては特に制限はないが、１〜１０程度が好ましい。
【００１３】
本発明に用いる分子内に脱離基を持つ有機物の構造としては、直鎖構造であっても、分岐構造であっても、環構造であっても、または部分的に環構造を有する構造であっても、または構造中に直鎖構造や分岐構造や環構造が混在する構造であっても、また環構造が複数連結した構造であってもよい。
分子内に脱離基を持つ有機物の脱離基としては、通常脱離基として用いる官能基であれば特に制限はないが、ハロゲン、スルホン酸エステルなどが好ましい。

20

分子内に脱離基を持つ有機物の使用量は、水酸基含有有機物の水酸基１つに対して１．
０当量を超える過剰量であり、３．０〜２０．０当量が好ましく、５．０〜１０．０当量がさらに好ましい。
【００１４】
本発明に用いる塩基性化合物は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化セシウム、水素化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、金属ナトリウム、金属リチウム、金属カルシウムなどのアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属など通常、ウィリアムソン合成法に供しうる各種の塩基性化合物を使用できるが、アルカリ30金属およびアルカリ土類金属の水素化物か好ましく、特にアルカリ金属の水素化物が好ましい。当該塩基性化合物の使用量としては特に制限はないが、水酸基含有有機物の水酸基１つに対して０．５〜５．０当量が好ましく、１．０〜２．５当量がさらに好ましい。
【００１５】
本発明に用いる添加剤としては特に制限はないが、１種または２種以上の添加剤を用いうる。添加剤としては、各種クラウンエーテルや４級アンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のハロゲン化物などが好ましく、特にクラウンエーテル、４級アンモニウム塩、または２種類以上の添加剤を用いることが好ましい。
本発明に用いる添加剤の使用量に特に制限はないが、水酸基含有有機物の水酸基１つに対して０．５から３．０当量が好ましい。

40【００１６】
本発明に用いる溶媒としては、当該反応において不活性な溶媒の１種または２種以上を用いうる。溶媒としては、シクロヘキサン、イソオクタン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ベンゾトリフルオ
リド等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチ
ル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロメチルシクロヘキサン、ペルフルオロデカリン、３Ｍ社のフロリナート（登録商標）シリーズなどのペルフル

50

(5)

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オロアルキル系溶媒、３Ｍ社のノベック(商標登録)シリーズなどのハイドロフルオロエーテル系溶媒、ＤｕＰｏｎｔ社のＫｒｙｔｏｘ（登録商標）シリーズや、ダイキン工業社のデムナム（登録商標）シリーズ、ソルベイソレクシス社のガルデン（登録商標）シリーズなどのペルフルオロポリエーテル系溶媒が用いられる。また用いる溶媒の量に特に制限はない。
【００１７】
反応の圧力は、減圧下、大気圧下、または加圧下のいずれであってもよい。
反応時間には何ら制限はないが、３０分〜７２時間が好ましい。
反応温度には何ら制限はないが、−３０℃〜４０℃が好ましい。
10【００１８】
当該反応を停止させる反応停止剤としては、生成物に影響を与えない酸性物質であれば特に制限はないが、希塩酸、希硫酸、または各種カルボン酸等の弱酸性水溶液が好ましく、５％〜１０％のクエン酸水溶液がさらに好ましい。
【００１９】
反応終了後は、弱酸性水溶液を用いて反応を停止させたのち、蒸留法、クロマトグラフ
ィー法等の精製工程を経て、目的のエーテル化合物を高純度で取得する。本発明を用いることで得られたエーテル化合物の収率は、水酸基含有有機物を基準に、通常９０モル％程度である。
【実施例】

20

【００２０】
以下に、本発明を実施例を用いて更に詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の具体例を示すもので、本発明を何ら限定するものではない。
【実施例１】【００２１】
分子内にＮ−フタロイル基を持つ化合物１のベンジル化化合物１（６７５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（２７４μＬ，１．
３８ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（８２２μＬ，６．８９ｍｍｏｌ（５．０当量））をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１９時間攪拌した。反応液に５％クエン酸水溶液（２ｍＬ）を加え、反応を停止させた後、酢酸エチルで２回抽出した。

30

有機層を飽和重層水溶液および飽和食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、白色粉末の化合物２（７５８ｍｇ，９５％）を得た。
【００２２】
1化合物２ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）．７６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，．８４（ｔ，Ｊ０．３Ｈｚ，１Ｈ），

Ｊ＝１２．４１Ｈ），，（ｄＨｚ，１Ｈ），（ｄ，２Ｈ），（ｍ，＝Ｈｚ，５Ｈ），

７．６Ｈｚ，，＝Ｊ＝Ｊ＝４．２８（ｍ，Ｈｚ，１Ｈ），（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７８
１Ｈ）．

（ｍ，５．６２（ｄ，３Ｈ），

１

１２．４Ｈｚ，（ｍ，＝（ｄ，＝６．９７Ｊ

３４．４９

１１．７３Ｈ），

３．６５−３１Ｈ），（ｔ，２Ｈ），
Ｊ

７．４９−７．５４Ｈｚ，＝（ｄ，７．２１−７，２８７．６δ

Ｈｚ，４．７７（ｍ，１Ｈ），：９．６１Ｈ），

４．３９−４．４６

６．８４−６．９４

Ｈｚ，５１０．３

５．６１１Ｈ），

．２

＝ＪＪ

（ｓ＝８

７．３２−７．４

７．６３（ｄ，２Ｈ），

７．８６Ｊ

40

(6)

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【化１】

【比較例】
【００２３】
分子内にＮ−フタロイル基を持つ化合物１のベンジル化（従来法）
化合物１（９４０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ10）に溶解し、水素化ナトリウム（１２６ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４０分間攪拌した後、ベンジルブロミド（３２０μＬ，２．６８ｍｍｏｌ（１．４当量））を加え、０℃で３．５時間攪拌した。反応液にメタノール（０．８ｍＬ）を加え、反応を停止させた後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和重層水溶液および飽和食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、白色粉末の化合物２（５１０ｍｇ，４６％）を得た。
【実施例２】【００２４】
分子内にアセチル基を持つ化合物４のベンジル化

20（１）工程１
化合物３（1．７３ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）−テトラヒ
ドロフラン（１５ｍＬ）混合溶媒に溶解し、アルゴン雰囲気下、ピリジン（８５８μＬ，１０．６ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（５６５μＬ，７．９５ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で２時間攪拌した。反応液にメタノール（３ｍＬ）を加え、反応を停止させた後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重層水溶液および飽和食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、白色粉末の化合物４（１．５０ｇ，７７％）を得た。
【００２５】

30
1化合物４ｓ，Ｈ

ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）

３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ（ｄｔ，＝（ｍ，Ｊ

２．８＝２．８

１Ｈ），（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈ），（ｄ，Ｊｚ，＝１Ｈ），

５．５５．５（ｄ，Ｈｚ，Ｈｚ，ＪＨｚ，４．６３
８．９８．２（ｔ，２．１（ｍ，＝Ｈｚ，４．１７Ｈｚ，ＪＨｚ，＝２Ｈ），：１Ｈ），

δ＝１．３７（４．０６−４．１１１Ｈ），４．２０

４．３６−４．４４

８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝

６．８２
９．６Ｈ２Ｈ）．

【化２】

40【００２６】（２）工程２化合物４（２３６ｍｇ，６４０μｍｏｌ）およびベンジルブロミド（３８１μＬ，３．
２０ｍｍｏｌ（５．０当量））をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（３３．５ｍｇ，７６９μｍｏｌ）を加え、０℃で１50

(7)JP 6055293 B2 2016.12.27

６時間攪拌した。反応液に５％クエン酸水溶液（２ｍＬ）を加え、反応を停止させた後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和重層水溶液および飽和食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、白色粉末の化合物５（２６５ｍｇ，９０％）を得た。
【００２７】
1化合物５ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３Ｈ），

１．４１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），

３．６６Ｈｚ，１Ｈ），

３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０２ｓ，

Ｈ

（ｔ，Ｊ

−４．０７＝１Ｈ），

４．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．２６（ｔ，＝６．２Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），（ｄｄ，ＪＪ

４．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１Ｈ），

４．８７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２Ｈ），７．０１（ｄ，ＪＨｚ，４．９１
８．９＝＝＝８．２ＪＪ

δ（ｍ，Ｈｚ，，７．６：（ｄ，Ｈｚ，Ｊ．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），Ｈ）， ７．４１
【化３】

（ｄＪ

，

＝７．３４
７．６＝

（ｄ，（ｄｄＪＨｚ，＝１Ｈ），（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７Ｊ

７．６Ｈｚ，

＝10

４．３５

４．３９

６．８２

（６．２１Ｈ），

１１．７（ｔ，１．３５Ｈｚ，４．７８＝Ｈｚ，２．１＝２２Ｈ）．
20【産業上の利用可能性】【００２８】
本発明によって従来困難とされていた分子内に塩基性条件下で不安定な官能基を有する水酸基含有有機物に対しても高収率で対応するエーテル化合物を製造することが可能になる。このため生理活性化合物の合成に幅広く用いることが可能であり、従って本発明化合物の工業的価値や波及効果は極めて大である。

30

(8)

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フロントページの続き(56)参考文献 特開平８−３３３２９３（ＪＰ，Ａ）
特開昭５１−１１８７１４（ＪＰ，Ａ）
特開２００９−７２７９（ＪＰ，Ａ）
特開昭６１−６８４３５（ＪＰ，Ａ）(58)調査した分野(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｈ

１／００− ９９／００

Ｃ０７Ｃ

１／００−４０９／４４

Ｃ０７Ｂ ３１／００− ６１／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

10