資料
国内未承認放射性医薬品の現状について（6）Isotope News 4 月号 (No.768)「資料」神谷孝子様

公益社団法人日本アイソトープ協会
医学・薬学部会
放射性医薬品専門委員会 i

国内未承認放射性医薬品の現状について（６）〈開発，承認の経緯〉
はじめに
131

AZEDRA（ I- メタヨードベンジルグアニジン
公益社団法人日本アイソトープ協会（MIBG））は，MIBG スキャン（診断用のメタヨー
国内未承認薬は，「海外では既に販売承認されて医学・薬学部会ドベンジルグアニジンシンチグラフィ）陽性の，切臨床実績が認められているが，日本国内では未販売
放射性医薬品専門委員会i
除不能，局所進行性又は転移性の全身治療を必要とあるいは保険適用外等の理由で使用できない薬剤」と定義される。この国内未承認薬に関する情報は，新しはじめにい医薬品の開発・普及を促進する上で有益である。そする，成人又は 12 歳以上の小児の褐色細胞腫及び傍神経節腫に対する治療用放射性医薬品として，2018 年 7 月に米国 FDA の承認を受けた 1）。
こで，日本アイソトープ協会医学・薬学部会放射性国内未承認薬は、「海外では既に販売承認されて臨床実績が認められているが、日本国内医薬品専門委員会では，日本放射性医薬品協会の協褐色細胞腫は副腎に発生する稀な腫瘍であり，アでは未販売あるいは保険適用外等の理由で使用できない薬剤」と定義される。この国内未承力を得て，我が国における新しい放射性医薬品の開ドレナリン（エピネフリン）やノルアドレナリン（ノ認薬に関する情報は、新しい医薬品の開発・普及を促進する上で有益である。そこで、日本発・普及の促進のために，放射性医薬品分野におけルエピネフリン）といったホルモンの産生を亢進し，アイソトープ協会医学・薬学部会放射性医薬品専門委員会では、日本放射性医薬品協会の協る国内未承認薬の現状を総覧する目的で，「国内未高血圧や頭痛，動悸，発汗といった症状を引き起こ力を得て、我が国における新しい放射性医薬品の開発・普及の促進のために、放射性医薬品承認放射性医薬品の現状について」を本誌 2013 年
す。このようなタイプの腫瘍が副腎以外に発生した分野における国内未承認薬の現状を総覧する目的で、「国内未承認放射性医薬品の現状につ4 月 号（No.708, pp25-43），2014 年 5 月 号（No.721,場合を傍神経節腫と呼ぶ。褐色細胞腫及び傍神経節いて」を本誌 2013 年 4 月号（No.708, pp25-43）、2014 年 5 月号（No.721, pp62-63）、2015pp62-63），
2015 年 11 月 号（No.739，pp57-61），2017 年腫は多くの場合ノルエピネフリントランスポーター
年 11 月号（No.739，pp57-61）、2017 年 2 月号（No.749，pp47-51）、2018 年 8 月号（No.758、2 月号（No.749，pp47-51），2018 年 8 月号（No.758，を高発現しており，ノルアドレナリン類似体であるpp53-55）に掲載した。本専門委員会では、その後も引き続き国内未承認薬に関する情報をpp53-55）に掲載した。本専門委員会では，その後もMIBG を高く取り込む性質がある。そこで放射性ヨ収集し、随時本誌にて紹介していくことにしており、今回新たな国内未承認薬について情報
引き続き国内未承認薬に関する情報を収集し，随時ウ素で標識した MIBG が褐色細胞腫及び傍神経節を得たので、ここに紹介したい。なお、この情報は 2020 年 3 月時点のものであるため、参本誌にて紹介していくことにしており，今回新たな腫の診断に使用されるようになり，我が国において考にされる場合はご留意いただきたい。
国内未承認薬について情報を得たので，ここに紹介は 2011 年には 123I 標識 MIBG に褐色細胞腫の診断したい。なお，この情報は 2020 年 3 月時点のものであるため，参考にされる場合はご留意いただきたい。
AZEDRAの効能追加が認可され，臨床使用されている。一方，
131

I で標識した MIBG を用いた褐色細胞腫及び傍神経節腫に対する核医学治療（アイソトープ内用療法）

AZEDRAの臨床研究が海外で進められていたが，近年，米国で一般名：iodine-131、131I-iobenguane（注射薬）
131
一般名：iodine-131， I-iobenguane（注射薬）
行われた 68 名の褐色細胞腫及び傍神経節腫患者に対
iodine 131 (I 131) meta-iodobenzylguanidine（MIBG）
する 131I-MIBG 治療の臨床試験 IB12B
iodine 131（I 131）meta-iodobenzylguanidine（MIBG）（NCT00874614）
において，十分な安全性と高い治療成績が得られた

構造式：
NH2
N
H131I

構造式：
＜開発、承認の経緯＞

ことから，今回 FDA により認可され，「AZEDRA」+として上市されるに至った。なお，131I はβ壊変し，放出される主なβ線の平均エネルギーは 191.6 keV（最大エネルギー606 keV）
，主な γ 線のエネルギーはNH2

364.5 keV，また半減期は 8.021 日である 1）。
参考文献 1）より引用参考文献 1)より引用

Isotope News

2020 年 4 月号

AZEDRA（131I-メタヨードベンジルグアニジン（MIBG））は、MIBG スキャン（診断用のメタヨードベンジルグアニジンシンチグラフィ）陽性の、切除不能、局所進行性又は転移性の全身治療を必要とする、成人又は 12 歳以上の小児の褐色細胞腫及び傍神経節腫に対す

No.76851

〈標的への集積機序〉

78％が褐色細胞腫，21％が傍神経節腫，1％が両方

AZEDRA は，上記のようなノルアドレナリンのであり，また，50％の患者に肺転移もしくは肝転移類似物質であり， I-MIBG と同様に主に，ノルエがあり，61％に骨転移があった。事前の治療として

123

ピネフリントランスポーターを介して細胞内に取りは，88 ％ が 手 術，50 ％ が 放 射 線 外 照 射，31 ％ が込まれ，ノルアドレナリン貯蔵顆粒に貯えられる 。

131AZEDRA は細胞内に取り込まれた後，細胞内に蓄4％が他の全身療法を受けていた。事前治療の回数積したは中央値が 2 回であった。

2,3）

I から放出されるβ線の作用により，薬剤131を取り込んだ細胞及び周囲の細胞に対して殺傷効果

I-MIBG，31％が化学療法，15％がキナーゼ阻害剤，

本試験の治療成績としては，68 人中 17 人（25％）の患者において高血圧治療薬の減量を達成することを発揮する。

ができた。また RECIST に基づく判定では，15 人（22％）の患者において治療効果が観察され，その〈臨床成績〉
AZEDRA の臨床試験（IB12B）は，再発又は切除不能で，局所進行性又は転移性の褐色細胞腫又は傍うちの 53％については治療効果が 6 か月以上継続した。

神経節腫の患者 68 名を対象に，単群，非盲検，多施設共同試験として実施された 1）。 本試験では，患〈体内動態〉

者は 12 歳以上で，治癒を目的とした治療に対してAZEDRA の 分 布 容 積 は 2,893 ± 592 mL/kg で あは対象外であった。また，事前の褐色細胞腫又は傍り，血液からの分布相半減期は 0.37 ± 0.22 時間，神経節腫の治療後に増悪したか，もしくは化学療法血液からの終末相半減期は 35 ± 14 時間であった。の適応がなかった患者を対象とした。その他の適格

AZEDRA は肝臓での代謝を受けずに腎排泄され，基準として，明確な MIBG に対する親和性，少な

累積腎排泄量は投与 24 時間後までに 50 ± 10％，

く と も 1 つ の 腫 瘍 部 位 が CT，MRI 又 はI-MIBG

120 時間後までに 80 ± 10％であった。尿中に排泄スキャンで特定されていること，カルノフスキー指された放射能は 0〜6 時間後では 94％，6〜24 時間

数が 60 以上，中枢神経系病変が無いこと，1 回目後では 93％が未変化体として存在しており，微量の薬剤投与前 30 日以内に高血圧治療法の変更のなな代謝物として，IB11 試験における 11 名の 55％のいことが定められた。

患者で遊離の 131I- ヨウ化物イオンが，また，2 人の131

主要評価項目として，少なくとも 6 か月以上継続して高血圧治療薬が 50％以上減量した患者の割合患者から，それぞれメタヨード馬尿酸又はメタヨード安息香酸ビスグアニジンが検出された。とした。また，総合治療効果は RECIST（ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumors version 1.0；固形がんの治療効果判定のための基準 第 1 版）に基づき判定された。

〈吸収線量〉AZEDRA を投与された患者の臓器又は組織の推定被ばく線量を表 1 に示す 1）。

本試験において，74 名の患者に対して線量評価のための AZEDRA が投与された後，その中から 68 人の〈副作用〉患者が初回の AZEDRA 治療を受け，そのうち 50 人の成人の患者 21 人を対象とした IB12 試験及び成人患者は，90 日以上の間隔をあけて 2 回目の AZEDRA

又は 12 歳以上の小児を対象とした IB12B 試験の 2 つ治療を受けた。まず，線量評価には，体重が 50 kg よの臨床試験において，治療量の AZEDRA を投与さり重い患者には 185 MBq〜222 MBq（5 mCi〜6 mCi）
，れた患者，合計 88 人の副作用としては，グレード 450 kg 以下の患者には 3.7 MBq/kg（0.1 mCi/kg）がの 血 小 板 減 少（33 ％）， グ レ ー ド 4 の 好 中 球 減 少投与された。また，治療量としては 62.5 kg より重（16％），グレード 4 の貧血（7％）等の骨髄抑制がい患者には 18,500 MBq（500 mCi）
，62.5 kg 以下の認められた 1）。
IB12B 試験において 1 回目の投与後に患 者 に は 296 MBq/kg（8mCi/kg） が 投 与 さ れ た。

グレード 4 の好中球減少となった患者の好中球数がなお，68 人の患者の年齢の中央値は 55 歳（16 歳〜最低となるまでの期間の中央値は 36 日（27〜55 日），72 歳），57％が男性であった。原発腫瘍としては，グレード 3 以下まで回復するまでの期間の中央値は52

Isotope News

2020 年 4 月号

No.768

表1

臓器／組織における AZEDRA の推定被ばく線量

甲状腺ブロックのために，少なくとも AZEDRA

臓器／組織投与放射能あたりの平均吸収線量（mGy/MBq）

臓器／組織投与放射能あたりの平均吸収線量（mGy/MBq）の投与 24 時間前と投与後 10 日間は継続して無機ヨ唾液腺1.499 ± 1.134

卵巣0.126 ± 0.046

大腸下部壁

1.184 ± 0.356

膵臓0.117 ± 0.054

めに，少なくとも AZEDRA の投与 1 日前と投与後甲状腺0.779 ± 1.409

副腎0.116 ± 0.059

膀胱壁0.614 ± 0.142

子宮0.112 ± 0.041

大腸上部壁

0.514 ± 0.138

胃壁

0.100 ± 0.033

肝臓0.509 ± 0.862

胸腺0.083 ± 0.027

腎臓

0.360 ± 0.163

筋肉0.082 ± 0.024

脾臓

0.343 ± 0.495

赤色骨髄0.079 ± 0.022

ウ素を投与する。また，膀胱の被ばくを低減するた
1 週間は継続して 1 日 2 L 以上の水分補給をさせる。
カテコラミンの取り込みを減らす，もしくはカテコラミンの貯蔵を減らす作用のある薬剤は，AZEDRAの投与の少なくとも 5 半減期前から中止し，少なくとも AZEDRA 治療後 7 日間はこれらの薬剤の投与

肺0.323 ± 0.344

乳房0.070 ± 0.024を行わない。AZEDRA の投与 30 分前には制吐剤の心臓壁

0.272 ± 0.215

皮膚0.063 ± 0.018

小腸0.194 ± 0.042

精巣0.061 ± 0.036投与を行う。

骨形成細胞0.151 ± 0.044

脳0.057 ± 0.028

胆嚢壁0.146 ± 0.094

全身0.107 ± 0.045

血小板数が 80,000/μL 以下又は絶対好中球数が1,200/μL の患者に対しては初回治療を行わない。
血小板数及び好中球数がベースライン又は正常範囲に戻るまでは 2 回目の治療は行わない。また，1）血12 日（8〜22 日）であった。また，2 回目の投与後小板数が 25,000/μL，絶対好中球数が 500/μL 未満

では，グレード 4 の好中球減少となった患者の好中又は致死的な貧血が 7 日以上続く，2）発熱性好中球数が最低となるまでの期間の中央値は 43 日（38球減少，3）血小板数が 50,000/μL で活動性の出血〜47 日），グレード 3 あるいはそれよりも良いレベルがある場合は 2 回目の投与量を減らす。更に，1 回目にまで回復するまでの期間の中央値は18.5日（8〜31日）の治療後に肺炎を発症した場合は 2 回目の治療は行であった。

わない。

88 人の患者のうち 6.8％の患者において 12 か月

2 回目の治療は 1 回目の治療から少なくとも 90 日〜7 年の間に骨髄異形成症候群又は急性白血病を発以上あけ，骨髄抑制を考慮して投与量を減らす。2 回症した。また 18 か月後に大腸癌，27 か月後に肺腺目治療の推奨投与量は，62.5 kg より重い患者には癌を発症した患者が 1 人ずつ認められた。更に，3 人

15,725 MBq（425 mCi），62.5 kg 以 下 の 患 者 に は（3.4％）の患者において甲状腺機能低下が認められ，259 MBq/kg（7 mCi/kg）とする。また，1 回目で線機能が最も低下するまでの期間はそれぞれ 4 か月，量評価の結果から投与放射能を減らす場合は，それ1 か月以内，18 か月であった。11％の患者においてぞれ推奨投与量の 85％の放射能とする。

血圧上昇が投与 24 時間以内に発生した。腎毒性に
関 し て は，7 ％ の 患 者 で 腎 不 全 又 は 急 性 腎 障 害，22％の患者で有意な糸球体ろ過率の減少が認められた。
〈使用上の注意事項〉
AZEDRA の推奨投与量は，線量評価に対して，体重が 50 kg より重い患者には 185 MBq〜222 MBq（5 mCi〜6 mCi），50 kg 以下の患者には 3.7 MBq/kg（0.1 mCi/kg）とし，治療に対して，62.5 kg より重い患者には 18,500 MBq（500 mCi）
，62.5 kg 以下の患者には 296 MBq/kg（8 mCi/kg）とする。ただし，線量評価により対象臓器における線量が閾値を超えていた場合は，線量が閾値内になるように投与放射能を調整する。

〈 参 考 文 献 〉
1） 製品添付文書 URL：
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/
label/2018/209607s000lbl.pdf
2） Tobes.MC., et al., J Nucl Med., 26, 897-907（1985）
3） Sisson.JC., et al., J.Nucl.Med., 28,1620-1624（1987）
ｉ 放射性医薬品専門委員会
委員長：佐治 英郎（京都大学学術研究支援室），委員：秋澤 宏行（昭和薬科大学），荒野 泰（千葉大学名誉教授），小野口 昌久（金沢大学医薬保健研究域），川井 恵一（金沢大学医薬保健研究域），
菊池 敬（北里大学病院），桒原 健（日本病院薬剤師会），間賀田 泰寛（浜松医科大学光尖端医学教育研究センター），丸野 廣大（虎の門病院）（任期：2020 年 3 月まで）

Isotope News

2020 年 4 月号

No.76853