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68 巻 10 号 2022［話題の感染症］421

話題の感染症

Clostridioides difficile 感染症：
糞便移植などの新しい治療法を中心にClostridioides difficile infection:
latest treatment including fecal microbiota transplantation

おお大みや宮なお直きNaoki OHMIYA

木る糞便移植（fecal microbiota transplantation: FMT）

はじめにが行われるようになった。本稿では、FMT を含めた CDI の治療を概説する。

2, 3）

Clostridioides difficile 感染症（CDI）は抗菌薬使用

Ⅰ. CDIの治療適応等により腸内細菌叢の数や種類が減少し、菌交代現象が生ずることにより発症する。
アメリカ疾病対策予防センター（Centers for Dis-「2 歳以上で、ブリストル便形状スケールが 5（軟ease Control and Prevention: CDC）発行の「アメリ便）以上の下痢を認め、CDI 検査にて便中のトキシカにおける薬剤耐性の脅威 2019 年レポート」によンが陽性もしくはトキシン産生性の Clostridioides

れば、CDI 患者は抗菌薬使用の適正化により、2015

difficile を分離するか、大腸内視鏡やその病理組織に年を境に徐々に減少傾向であるが、2017 年のアメて偽膜性腸炎を呈する」CDI が治療適応となる 。

リカにおける年間感染者数は 223,900 人、年間死亡

一般的に、ブリストル便形状スケールは 3 ～ 5 が者数は 12,800 人と依然多く、年間の医療コストは正常と言われているが、少しでも軟便（5 以上）に10 億ドルに上る。脅威レベル「urgent（緊急）」の 5

なれば CDI を疑う。また、糞便中トキシン検出の病原体の一つとしてリストアップされ（ちなみに他有無や CDI の重症度と便形状は相関しないと報告の 4 つはカルバペネム耐性アシネトバクター、Can-されている 。世界保健機関（WHO）は、下痢を「24dida auris、カルバペネム耐性腸内細菌科細菌、薬時間以内に 3 回以上もしくは平常時よりも多い便回1）剤耐性淋菌）、政府主導で感染対策が行われている 。

数で泥状または水様便」 と定義しているが、CDI対照的に日本では CDI に関する認識度は低く、医患者は排便が自立していない高齢者が多く、便回数療現場においても行政においても CDI への感染対が正確に把握できないことも多いため、わずかでも策は欧米と比べ著しく遅れている。過去日本では軟便になれば CDI を疑うことが必要である。また、

CDI 発生率は低いとされてきたが、最近の多施設前重症例の麻痺性イレウスや中毒性巨大結腸症を呈す方視的調査において、調査した 12 病院全体の CDIる場合は、下痢を認めないこともあるので注意が必発生率は 7.4/10,000 patient-days と欧米同様に高い要である 。

4）

5）

6）

4）

事が明らかになった。外来受診する下痢患者におい新生児（生後 1 ヶ月以内）の無症候性保菌率はては CDI が疑われないことが多く、日本での市中70％にのぼり、2 歳以下では 33％と報告されている。

感染の実態は不明である 。

これは腸内細菌が未成熟で防御的な細菌叢がないた

2）7）めと言われる 。従って、2 歳未満の下痢患者では、CDI の治療は、バンコマイシンやメトロニダゾー
ル等による抗菌薬治療が主流となるが、繰り返す再まずその他の感染症や非感染性下痢症の原因を調発例に対してはフィダキソマイシンやベズロトクス

べ、それで異常がなければ CDI 検査は推奨されなマブ（トキシン B ヒトモノクローナル抗体）、欧米でい。一方、成人でも無症候性キャリアは多いため、は腸内細菌叢の攪乱（dysbiosis）を劇的に回復させ症状がなければトキシン陽性でも治療は不要であ

藤田医科大学先端光学診療学講座〠470 - 1192 愛知県豊明市沓掛町田楽ケ窪 1 - 98

Department of Advanced Endoscopy,
Fujita Health University School of Medicine(1-98 Dengakugakubo, Kutsukake-cho, Toyoake, Aichi 470-1192)

（1）

422

る。また、各種細菌学的検査は偽陰性、偽陽性があ数は 100 兆個を超えるといわれている。近年、次世るため、症状や経過を鑑みて診断、治療することが代シーケンサーの登場により、培養によらない腸内重要である。

細菌叢の網羅的な解析が可能になると、腸内細菌叢の異常が多くの疾患に関与していることが判明し、Ⅱ. CDIの治療

腸内細菌叢と疾患のかかわりが注目されるようになった。腸内細菌叢の攪乱である dysbiosis は、感CDI の治療の前に、まず使用中の抗菌薬を可能で染性腸炎をはじめとする腸管の感染症のみならず、あれば中止し、脱水や電解質の補正が必要であれば炎症性腸疾患や肝臓疾患、糖尿病やメタボリックシ輸液を行う。

ンドロームなどの代謝疾患、自閉症などの精神疾患など、腸管外の様々な疾患にも関与していることが1. 抗菌薬治療明らかになってきた。腸内細菌をターゲットとした抗菌薬治療は、外来で治療できる軽症例であれば治療としては、以前よりプロバイオティクスやプレメトロニダゾール（1 回 500 mg 1 日 3 回）10 日間バイオティクスが薬剤やサプリメントとして用いら内服が医療経済的に勧められる。ただし、メトロニれているが、近年では dysbiosis を回復させる FMT

ダゾールに対し副作用を生じる場合や、妊婦・授乳が新たな治療選択肢として注目されている。ただし、婦にはバンコマイシン（1 回 125 mg を 1 日 4 回）

現時点で有効性が確立されているのは CDI のみで10 日間内服させる 。血清アルブミン 3g/dL 以下、ある。

4）

末梢血白血球数 15,000/mL 以上、血清クレアチニ

CDI に対する FMT は、近代医学ではアメリカのン 1.5 mg/L 以上、腹部圧痛があるような重症例では、Eiseman らが偽膜性腸炎に対する効果を 1958 年にバンコマイシン（1 回 125 mg を 1 日 4 回）10 日間

発 表 し た の が 最 初 で 、次 い で スウェ ー デ ン の内服が勧められる。さらに 38.5℃以上の発熱、イレ

Schwan らは嫌気的に調整された便を用いた FMT のウス、腹部膨満、血圧低下、巨大結腸症、意識障害

再発性 CDI に対する有効性を 1983 年に発表した 。

等の合併症例ではバンコマイシン 1 回 500 mg を 1

2000 年頃より、高病原性株の出現により重症例含め

日 4 回内服、メトロニダゾール点滴静注 500 mg を

CDI 患者数は増加し

1 日 3 回、内服や胃管投与困難例ではバンコマイシン

Nood ら が FMT 単 回 投 与 で 81 ％、複 数 回 投 与 で

1 回 500 mg/ 100mL 生理食塩水を 1 日 4 回注腸する。

94％の劇的な CDI 再発抑制効果と、腸内細菌叢のそれでも奏功しない場合は外科切除も考慮する 。

多様性回復を示した報告9）

10）

8）

、2013 年にオランダの van11）

12）を皮切りに、FMT は一

初回再発例には、初発時と異なる抗菌薬や超狭域気に世界中に広まった。アメリカやオランダでは全スペクトラムのフィダキソマイシン（1 回 200 mg 1 日

国規模の糞便バンクが設立され、再発性 CDI の治療2 回）10 日間経口投与を行う。2 回目以降の再発例にに用いられている。2017 年に発刊された米国医療疫はバンコマイシンのパルス・漸減療法（125 mg 1 日学学会（The Society for Healthcare Epidemiology

4 回 10 -14 日 間、125 mg 1 日 2 回 7 日 間、125 mg

of America: SHEA）／米国感染症学会（The Infec-

隔日 7 日間、125 mg 2 - 3 日毎 2 - 8 週間）を行う 。

tious Diseases Society of America: IDSA）の改訂ガ

ただ、フィダキソマイシンや抗菌薬治療中に単回イドラインでは、2 回以上の再発例にはバンコマイ点滴静注するトキシン B に対するモノクローナル

シン漸減療法、バンコマイシン後のリファキシミン、抗体（ベズロトクスマブ）は、再発率を半分に抑制

フィダキソマイシンと並んで FMT が推奨されていすると報告されているが、バンコマイシンのパルス・

8）
る 。2021 年に公開された欧州臨床微生物感染症学

漸減療法を含め、いずれも dysbiosis を来した消化会（European Society of Clinical Microbiology and

管微生物叢を回復させる治療ではない。

Infectious Disease: ESCMID）の成人 CDI に対する

8）

治療ガイダンスでは、初期治療は可能な限り dysbi-

2. 糞便移植

osis の原因となった抗菌薬を中止した上で、第一選

ヒトの腸管には 1,000 種を超える腸内細菌が口腔

択肢はフィダキソマイシン、第二選択肢はバンコマ

内から肛門に至るまで幅広く生息しており、その総イシン、どちらも使えない場合はメトロニダゾール（2）423となっている。ベズロトクスマブ（トキシン B ヒ

フィダキソマイシンで治療し、FMT 直前 12 - 48 時

トモノクローナル抗体）はうっ血性心不全患者には間前に抗菌薬は中止することが推奨されている

使用注意だが、高齢（65 歳以上）かつ医療施設発症、・FMT の偶発症。

16）

3 か月以上の長期入院、抗菌薬併用、酸分泌抑制剤

FMT 後に腹痛、腹鳴、下痢が生じることがあるが、投与などの再発リスクの高い場合で、フィダキソマ程度は軽く 1 週間ほどで改善される。誤嚥性肺炎、イシンが使えない場合は使用を検討する。2 回以上

発熱、注腸投与による肛門周囲膿瘍が報告されてい再発した際の第一選択肢は FMT、重症難治性 CDIるに対してはバンコマイシンまたはフィダキソマイシ

群の高齢男性が造血幹細胞移植前後に、研究目的でン、外科治療、および FMT やチゲサイクリン点滴内服した経口カプセルによる FMT 後に、基質特異。2021 年に公開性拡張型βラクタマーゼ（extended spectrum β-された The American College of Gastroenterology

lactamase: ESBL）産生大腸菌による敗血症を発症のガイドラインでも、2 回以上の再発例は FMT がし、2 日後に死亡したと報告された

勧められ、また劇症型でバンコマイシンやメトロニ例はドナースクリーニングが的確に行われていればダゾール点滴静注に不応性で、外科治療を躊躇する防ぐことは可能であったと思われ、しかるべき施設。Ianiro らは再で厳格なスクリーニング検査を行った後に、FMT静脈内投与も考慮となっている

13）

状況では FMT が勧められている

14）

発性 CDI 患者 290 人（抗菌薬治療群 181 人、FMT。重篤なものでは、アメリカで骨髄異形成症候

16）。この死亡事17）を行うことが肝要である。

治療群 109 例）を前向きコホート研究で比較したとⅢ. 当院のCDIに対するFMTの現況

ころ、血流感染症は抗菌薬群 22％に比し、FMT 群は 5％と低く、在院日数でも抗菌薬群 27.8 日に比し
FMT 群は 13.4 日と少なく、90 日後の生存率も抗菌薬

当院ではドナーが見つからない場合の事態に備群 61％に比し、FMT 群は 92％と高かったと報告しえ、糞便バンクを用いた FMT を行っている（特定ている 。

臨床研究 jRCTs041190021）。これまで、3 回以上再・FMT の方法発した CDI 患者 6 例に FMT を施行した。全例下痢

15）

ドナーは 60 歳未満が望ましいとされ、記述式の症状は改善し、再発していない。また、FMT 前は問診と FMT 前 4 週間以内の採血、便検査によるスドナーに比べ腸内細菌のα多様性（Shannon index）クリーニングが必要である。便は排泄後 6 時間以内は有意に低値であったが、FMT 後は徐々に改善し、に処理し、重量としては 50 g 以上、最低でも 30 g が48 週後にはドナーレベルまで回復していた（図 1）。

必要である。具体的には生理食塩水で機械または用

また、便中有機酸濃度も FMT8 週後には酢酸、プ手的に混和、濾過する。凍結する場合はグリセロール

ロピオン酸、酪酸ともドナー便レベルまで回復したを終濃度 10％で添加し - 80℃で凍結、FMT 直前にことを確認している（図 2） 。一例劇的に改善した

37℃の湯浴で融解して 6 時間以内に使用する。CDI症例を提示する。

18）の FMT においては嫌気的条件下での便処理は必須

90 歳代の女性。既存症：認知症。セフェム系抗ではなく、また新鮮便でも凍結便でも CDI に対す生剤の内服後に下痢を発症。全身状態は悪化し、物る効果は同じと報告されている。投与経路は大腸内盗られ妄想や昼夜逆転といった精神症状が出現。メ視鏡による右側結腸への投与と、上部消化管内視鏡トロニダゾール、バンコマイシンの内服投与を行うや経鼻胃管・十二指腸ゾンデからの投与どちらでもも、6 回再発を来たしたため、FMT 目的で当院に有効であると言われているが、2021 年に公開され転院となった。転院当時は寝たきりで、話すこともた The American College of Gastroenterology のできなかったが、孫の便を移植した結果、2 週間後

CDI の予防・診断・治療ガイドラインでは、大腸内にはつかまり立ちで歩けるようになり、その後上述。また、CDI に対すの妄想等の精神症状が消失し、テレビのニュースのる FMT 前には抗菌薬で Clostridioides difficile の菌話までするようになった。また手の震えがとれ、自量 を 減 ら し て お く こ と が 勧 め ら れ、 具 体 的 に は分で箸を使って食事がとれるまでに改善した。FMTFMT 前に少なくとも 3 日間はバンコマイシンか半年～ 1 年後にはむしろ便秘がちとなり、下剤を内視鏡下投与が勧められている

14）

（3）

424

図 1 再発性クロストリジウム・ディフィシル腸炎に対する糞便移植前後便中腸内細菌のα多様性（Shannon index）の変化（文献18）
より転載）（Fujita Medical Journal 2021; 7: 87-98.）

図 2 再発性クロストリジウム・ディフィシル腸炎に対する糞便移植前後便中短鎖脂肪酸の変化（文献18）
より転載）

服するようになった。夜間眠れるようになり、デイ要はあるが、日本でも再発を繰り返す CDI に対しケアセンターにも通えるようになり、家人の介護のFMT が日常診療で行える時代が到来するものと期負担も軽減された。便の解析では、FMT 後にα多待される。

様性がドナーレベルまで回復し、便中の酪酸・酢酸などの短鎖脂肪酸濃度も増加していた文。

2, 18, 19）

献1 ）2019 AR Threats Report. CDC Antibiotic/AntimicrobialResistance（AR/AMR）
2 ）国立感染症研究所、厚生労働省健康局、結核感染症課.
＜特集＞日本の Clostridioides difficile 感染症 . 病原微生物検出情報（月報）Infectious Agents Surveillance Report（IASR）2020; 41 No.3
（No.481）.
3 ）大宮直木 . 特集：消化管疾患と感染の最前線 15. 糞便移植療法の最近の話題 . 診断と治療 2022; 110: 927-932.

おわりにFMT は CDI に対しては腸内細菌叢の構成や多様性、代謝産物を改善させ、疾患のみならず患者のQOL まで向上させ、家族の介護の負担も軽減させうる。今後、手法やドナーの選択に改良を重ねる必（4）4254 ）CDI 診療ガイドライン作製委員会（日本化学療法学会、日本感染症学会）. Clostridium（Clostrioides）
difficile感染症診療ガイドライン : 杏林舎 , 2018.
5 ）Caroff DA, Edelstein PH, Hamilton K, et al. The Bristolstool scale and its relationship to Clostridium difficile infection. J Clin Microbiol 2014; 52: 3437-3439.
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