研究最前線

マウスや魚類、昆虫など多くの生物にとって、匂いは生きていく上でとても重要な情報である。例えば、餌の匂いには近づき、天敵の匂いからは逃げる。交尾相手を選ぶときも匂いは重要な判断材料となる。
匂いの情報は、どのように入力され、どのような経路を通って脳に伝わり、そして行動が引き起こされるのだろうか。
脳科学総合研究センター（BSI）シナプス分子機構研究チームの吉原良浩チームリーダー（TL）は、ゼブラフィッシュやマウスを用いて、
きゅう か く匂い入力から行動出力までの複雑な嗅覚神経系のメカニズムを解き明かそうとしている。

匂いと行動。その間をつなぐ。

ムでは、匂いの入力から行動という出力へと至る嗅覚神経系のメカニズムを、分子や細胞、回路などさまざまな視点から解明しようとしています」と吉原 TL。

は■ 嗅覚は生きていく上で不可欠な感覚まったことはありませんか。生物は、匂嗅覚は、哺乳類だけでなく、鳥類、爬「街を歩いているとき、おいしそうないを感知して、さまざまな行動を起こし

虫 類、両生類、魚類、そして昆虫にも匂いに吸い寄せられ、お店に入ってします。私たちシナプス分子機構研究チーある。さらには、単細胞生物にも嗅覚にちゅう似た機能がある。
「嗅覚は、進化的に最も古い感覚で、生物が生きていく上で欠かせないものです。特に、餌の探索、危険からの逃避、交尾の相手を探す、という三つの行動において嗅覚が重要な役割を担っています」
吉原 TL は、ゼブラフィッシュを使った三つの実験の映像を示した。一つ目の実験では、水槽の左側から餌の抽出物を入れる。目に見えるものは何もないが、ゼブラフィッシュは左側に集まっていく。
自分にとって有益なもの、好きなものの匂いに引き付けられ、探しているのだ。
二つ目の実験では、水槽の左側からゼブラフィッシュの皮膚の抽出物を入れる。ゼブラフィッシュは急に激しく泳ぎ回るようになり、しばらくすると動きを止めた。ゼブラフィッシュやキンギョ、コイなど、多くの淡水魚の皮膚には警報物質が含まれている。敵に襲われたりして傷を負うと皮膚から警報物質が分泌され、仲間に危険を知らせる。実験でゼブラフィッシュが激しく泳ぎ始めたのは、警報物質の匂いから遠ざかろうと逃げていたためだ。動きを止めたのは、フリージングと呼ばれる恐怖反応の一つであ
嗅覚受容体の発現嗅覚受容体は、嗅細胞の先端部にある嗅繊毛に存在している。写真は 2 種類の嗅覚受容体を、それぞれに特異的な抗体を用いて二重蛍光免疫染色を行い、嗅上皮を表面側から観察したもの。一つの嗅細胞では赤あるいは緑の 1色のみが観察されることから、一つの嗅細胞は 1種類の嗅覚受容体だけを発現していることが分かる。

06 R I KE N NE WS 2014 M arc hる。三つ目の実験では、水槽に雄を入れ、左側から雌の卵巣の抽出物を入れた。
ゼブラフィッシュは左側に集まってきた。

撮影：STUDIO CAC

吉原良浩（よしはら・よしひろ）
脳科学総合研究センター
シナプス分子機構研究チーム
チームリーダー

1961年、大阪市生まれ。薬学博士。京都大学大学院薬学研究科博士課程修了。

1989年より大阪バイオサイエンス研究所研究員。大阪医科大学助教授などを経て、1998年より現職。

姿は見えないが匂いがするので、交尾原理によって嗅覚神経系は精緻な配線
ばく だいの相手を探しているのだ。

を実現し、莫大な種類の匂い分子の検「多くの生物にとって嗅覚は、生きて出・識別を可能にしているのです」

いくために、また子孫を残すために、とそう ぼうす」
なぜゼブラフィッシュなのだろうか。
ゼブラフィッシュは、インド原産の体長

嗅球の糸球体には、僧帽 細胞という4cm ほどの淡水魚である。ゼブラフィッ

神経細胞の樹状突起が伸びている。こシュには、実験に使うモデル動物としてこで嗅細胞からの情報を受け取り、僧帽の利点がいくつもある。多産、繁殖・飼細胞の長い軸索を通って高次嗅覚中枢

育が容易、迅速な発生、胚や稚魚の体生物は、どのように匂いを感知するのへと情報が伝えられる。これを、二次嗅が透明で発生・発達過程を生きたままだろうか。匂いの正体は、さまざまな化覚神経回路と呼ぶ。高次嗅覚中枢は、観察できる点などだ。また、嗅覚神経回ても重要な感覚なのです」■ 匂い入力から行動出力まで学物質で、匂い分子と呼ばれている。
びくう

きゅう

鼻 腔の奥は、嗅 細胞という神経細胞がきゅう じょう ひ並んだ嗅 上 皮で覆われている。鼻の中

きゅう ひ

しつ

へん とう

哺乳類では嗅 皮質や扁桃 体などに当た路の基本的な要素や構造は、哺乳類とる領域だ。そこで匂いが認知される。そ同じだ。しかも、哺乳類より嗅覚受容体の結果に応じて、近づけ、逃げろ、交や神経細胞の数が少ない分、扱いやすに入ってきた匂い分子は、嗅細胞の表尾相手を見つけろ、といった指令が出い。マウスやショウジョウバエなどで使面にある嗅覚受容体に結合する。嗅覚て、行動が引き起こされるのだ。

われている、特定の遺伝子を欠損させる受容体は、ヒトでは約 350 種類、マウス

1991 年、嗅覚受容体の遺伝子が初めノックアウトや、特定の遺伝子を導入すでは約 1,500 種類、ゼブラフィッシュでて見つかり、嗅覚神経系の研究は大きくるトランスジェニック、特定の細胞で任は約 300 種類ある。ただし、一つの嗅細進んだ。しかし、「匂い入力から行動出意の遺伝子を発現させる技術など、さま胞で発現する嗅覚受容体は 1 種類だけ力までの間には、依然としていくつものざまな遺伝学的な手法を使うことができだ（タイトル図）。また、匂い分子はそのブラックボックスがあります」と吉原 TLるのも、大きな利点だ。

化学構造によって結合する嗅覚受容体は言う。
「私たちは、ゼブラフィッシュをが決まっている。つまり、1 個の嗅細胞使うことで、入力から出力まで嗅覚神経■ 匂い分子と嗅覚受容体を結び付けるは、特定の共通構造を持った匂い分子系のメカニズムを解明しようとしていま「匂い分子が嗅覚受容体に結合するこだけに反応するのだ（図1）。
嗅細胞の嗅覚受容体に匂い分子が結図 1 ゼブラフィッシュの嗅覚神経系脳合すると、その情報が嗅細胞から伸びる

鼻きゅう きゅう

軸索を通って、脳の先端にある嗅 球 へ伝えられる。これを、一次嗅覚神経回路
し きゅうと呼ぶ。嗅球には、糸 球 体と呼ばれる
小さな丸い構造がたくさん並んでいる。
嗅覚受容体

同じ嗅覚受容体を発現している嗅細胞

糸球体
記憶

嗅細胞の軸索は集束し、特定の糸球体へつな情動認知がる。
「同じ嗅覚受容体を発現している嗅細胞は、嗅上皮では散らばって存在

匂い分子

嗅上皮に並んでいる嗅細胞は、それぞれ 1種類の嗅覚受容体だ
けを発現し、特定の共通構造を有する匂い分子と結合する。同じ嗅覚受容体を発現する嗅細胞の軸索はすべて、嗅球の特定の糸球体へつながる。糸球体へ伝えられた匂い分子の情報は、僧帽細胞を通って高次嗅覚中枢へ伝 達され、匂いの 認 知、記 憶、行動などを引き起こす。

僧帽細胞しています。それが、嗅球で分類、整理されるのです。 1 嗅細胞─ 1 嗅覚受容体 と 1 嗅覚受容体─１糸球体 という嗅上皮

嗅球

高次嗅覚中枢R I K E N N E W S 2 0 1 4 M a rc h 07

研究

最前線とが、嗅覚の出発点です。しかし、どのそうした中、吉原 TL らは最近、遺伝質が発現するトランスジェニックゼブラ匂い分子がどの受容体に結合するのか、学的な手法を駆使し、プロスタグランジフィッシュを作製し、それぞれの軸索をその対応はまだ十分には分かっていませン F2αの嗅覚受容体を特定することに可視化した。その結果、繊毛嗅細胞とん」と吉原 TL。生物の行動にとって重成功。同じ手法を使い、さまざまな匂い微絨毛嗅細胞それぞれの軸索は、嗅球要だと分かっている匂い分子ですら、嗅分子について嗅覚受容体を特定する研の異なる糸球体につながっていることが覚受容体が不明なものも多いのが現状究を進めている。

確認できた（図 2）。

だ。プロスタグランジン F2αもその一つだった。

■ 嗅細胞と糸球体のつながりを見る

吉原 TL らは、いろいろな匂い物質について、それらがどの糸球体を活性化さプロスタグランジン F2αは哺乳類や同じ種類の嗅覚受容体を発現していせるのかを徹底的に調べていった。
「例

魚類において、雌が産生する重要な生る嗅細胞から伸びる軸索は特定の糸球

えば、アミノ酸は嗅球の外側部、胆汁酸理活性物質で、排卵や産卵を促す。魚体へ集束する──これは嗅覚神経系のは前方の背側部、ヌクレオチドは外側後類ではプロスタグランジン F2αが体外重要な原理だが、魚においてどの種類部、プロスタグランジン F2αは腹側の内にも放出されてフェロモンとして機能すの嗅細胞の軸索が嗅球内のどの糸球体側部にある糸球体を活性化させます。しることが、1980 年代に報告されていた。

へつながっているかを厳密に調べること

かも、化学構造が似ている匂い分子がフェロモンとは、同じ種類の個体間で作は、非常に難しかった。吉原 TL らは、結合する嗅細胞の軸索が集束する糸球用して生理変化や行動を誘発する化学遺伝学的な手法を駆使した解剖学的解体は、互いに近くに存在し、クラスター物質の総称であり、プロスタグランジン

析によって、それを可能にした。

を形成していました。整然とした 匂いせん もうび じゅう も うF2αは雄の魚の性行動を促す。フェロ

繊毛嗅細胞と微 絨 毛嗅細胞は、異なモンも嗅覚受容体に結合することで感知るタイプの嗅覚受容体を発現している。

されるのだが、プロスタグランジン F2α

繊毛嗅細胞では赤色の蛍光タンパク質、の受容体は分かっていなかった。

微絨毛嗅細胞では緑色の蛍光タンパク
図 2 嗅細胞から嗅球の糸球体への一次嗅覚神経系の可視化
上は嗅 細胞に緑 色の蛍光タンパク質を発現させたゼブラフィッシュの頭部。嗅上皮、嗅球、終脳の位置を示す。下は、繊毛嗅細胞に赤色蛍光タンパク質、微絨毛嗅 細胞に緑 色蛍光タンパク質を発現させたゼブラ
フィッシュの嗅球。2 種類の嗅細胞の軸索は、嗅球の異なる領域にある糸球体へとつながっている。

地図 が嗅球表面に展開されていることが分かってきたのです」■ 神経細胞 1個を可視化する
吉原 TL らは 2009 年、1匹の魚において二次嗅覚神経系のたった1 個の僧帽細胞だけを遺伝学的な手法で蛍光標識し、細胞体から伸びた軸索が、どこを通って、どのように枝分かれし、高次嗅覚中枢のどこにたどり着くのか、その神経投射パターンを可視化することに成功した（図 3）。この僧帽細胞の軸索は、右と左たづな かくの終脳を通って、右側の手 綱 核につながっている。この手綱核は間脳の背側に位置し、左右二つあるが、左側の手綱核にはつながっていない。神経回路が左右非対称になっているのだ。何らかの機能的な役割があるのだろう。

側方から観察08 R I KE N NE WS 2014 M arc h

背側から観察「私が知りたいのは、嗅球から高次嗅関連情報

2013年8月7日プレスリリース「おやっ、危険なにおい？−嗅覚の鋭敏さを生み出す新規分子「グーフィー（Goofy）」を発見−」
2009年4月15日プレスリリース「左右非対称な神経回路の存在を嗅覚系で発見」

覚中枢へのつながり方にどのような法則その実現には、「行動を定量化して解があるのか、ということです。1 例だけ析できるシステムをつくることが重要」

では何とも言えません」。そこで、僧帽と吉原 TL は指摘する。
「熱意をもって生細胞を1 個ずつ可視化していく実験を地

物の行動を見ることが不可欠です。ぼん

道に続け、これまでに100 個以上の僧帽やりと見ていたのでは、重要な変化を見細胞の神経投射パターンを可視化する過ごしてしまいます。幸い、私たちの研ことに成功した。法則を見つけるには、究チームには熱意をもって実験を楽しうまく分類することが重要だ。僧帽細胞み、鋭い観察眼を持った人が集まっていの樹状突起の位置から、どの糸球体がますから、順調に進むでしょう」。匂い神経回路の始点かが分かる。そこで、入力から行動出力までの嗅覚神経回路単一標識された僧帽細胞を始点となるが明らかになる日は、そう遠くないに違糸球体クラスターごとに分類し、神経回いない。

さくじ路の特徴を解析した。その結果、索 餌

しかし、それで研究が一段落、という行動や危険逃避行動、性行動に関わるわけではないようだ。
「ある匂いをかい匂いの情報は、それぞれ特定の経路をだときに、ふと子どものころの記憶がよ通って高次嗅覚中枢へと伝えられることみがえったことはありませんか」と吉原が分かってきた。このような研究はショ「匂いは、記憶を蓄え、誘起するのTL。

ウジョウバエでは行われていたが、脊椎です。例えば、サケが生まれた川に帰っ動物では初めてである。てきて産卵するのは、自分が生まれた川の匂いを覚えているからだと考えられて■ 脳の奥へ嗅細胞から嗅球、そして嗅球から高次嗅覚中枢への神経回路が少しずつ見います。私たちは、ゼブラフィッシュを使って匂いと記憶のメカニズムを明らか

僧帽細胞

嗅上皮

嗅球

樹状突起

軸索

終脳

手綱核
（左）

手綱核
（右）

図 3 1 個の僧帽細胞の遺伝子工学的標識法による可視化ある糸球体クラスター（mdG）から情報を受け取る嗅球の僧帽細胞は、その軸索を右と左の終脳を介して、右側の手綱核へと投射している。にする研究を始めています」

えてきた。吉原 TL が次に狙っているの餌の探求や危険からの逃避、交尾の2013 年には、グーフィーという分子が嗅は、脳のさらに奥だ。つまり、匂い分子相手を探すなどの行動は、生まれながら覚の鋭敏さに関わっていることを、マウの情報が高次嗅覚中枢のどこで認識さに持っている本能的な嗅覚行動だ。そスを用いて明らかにした。

れ、どのように行動が引き起こされていれに比べて、記憶のように生まれてから「実は、これからマウスを使ってやりるか、その神経回路を明らかにすること。

学習する嗅覚行動についての解明は、さたい新しいことがあります」と吉原 TL はまず、匂いを感知して索餌行動や危険らなる困難が予想される。
「難しいから、言う。
「嗅覚と意識の関係について手を逃避行動などを起こすときに脳のどこがやりがいがあるのです」と吉原 TL は笑付けたいのです。1998 年に BSI で研究活性化されているかを可視化し、脳のう。

チームを立ち上げてから15 年が過ぎ、各領域がどのような役割を担っているの研究チームではマウスを使った研究も機も熟しました」。意識──脳科学の究かを明らかにしていくことを目指す。関

行っている。
「ゼブラフィッシュを使って極的な課題に、解剖学、生理学、遺伝学、係する神経回路が分かってきたら、その神経回路を明らかにし、マウスでは嗅覚分子生物学、行動学などあらゆる知識回路を遮断し、行動が起きなくなるかをに重要な遺伝子や分子を見つけ、そのや技術を総動員し、挑む。

検証していく計画だ。

機能を明らかにしようとしています」。

（取材・執筆：鈴木志乃／フォトンクリエイト）

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