10

総新潟がんセンター病院医誌

説

肝細胞癌発症をうながすB型肝炎ウイルスならびにC型肝炎ウイルスの役割分子機構への展望：セントロメア領域アルファサテライトDNAやレトロ
トランスポゾン変異を見逃す国際がんゲノムコンソーシアム解析の難点（腫瘍ウイルスインテグレーションを含めて）Perspectives on the Molecular Mechanistic Roles of Hepatitis B Virus andHepatitis C Virus in the Development of Hepatocellular Carcinoma: A Drawbackof Analyses by the International Cancer Genome Consortium Overlooking
Mutations of Centromeric Alpha Satellite DNA or Retrotransposons.
（Including Tumor Virus Integration）
小

方

則

夫

Norio OGATA
要

旨

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma: HCC）の疫学上B型肝炎ウイルス（hepatitis B virus:
HBV）とC型肝炎ウイルス（hepatitis C virus: HCV）の関与は確実である。前者は複製中に染色体へ組込まれドライバー変異とみなされる。後者は複製中に核内には存在しない。
HCC全体では数種のコアドライバー遺伝子が同定されたが多くはHBV・HCVの関与は不明である。
自験例を含め旧来よりHBV DNAが高頻度に反復配列に組込まれ，また染色体再編成を起こすことが知られていた。これら知見は，短鎖リード型シーケンサーの普及により長年看逃されてきたが，長鎖リード型シーケンサーの登場により最近注目されるようになった。
染色体セントロメアを構成するアルファサテライトDNAやレトロトランスポゾンがHBV組込みの好標的であることも発見された。これら反復配列の重要性について，腫瘍ウイルス学を俯瞰しつつ概説したい。国内では初めての論点であろう。
病院の近未来のがんゲノム研究・診療の方向性を示唆する参考となれば幸甚である。

はじめに
19７0年代後期から始まったヒトウイルス感染と腫瘍の分子生物学的研究の先鞭をつけた分野が，肝炎
ウ イ ル ス と 肝 細 胞 癌（hepatocellular carcinoma:
HCC） 並 び に ヒ ト パ ピ ロ ー マ ウ イ ル ス（humanpapilloma virus: HPV）と子宮頸癌であった。
時代が下り，1989年にヒトゲノム計画（Human
Genome Project: HGP）構想発表，2008年に国際がんゲノムコンソシアム（International Cancer Genome

Consortium: ICGC），次いで全ゲノムがん種横断的
解 析 プ ロ ジ ェ ク ト（Pan-Caner Analysis of Whole
Genomes: PCAWG）が発足した。本邦はHCCを対象に国立がん研究センターや理化学研究所等による大規模研究が展開中である。日本肝臓学会の役割は，
かつては熱気のあった新しいゲノム変異発見の方向は消失した。HGP終了宣言後も，解読が技術的に困難だったセントロメア等のヘテロクロマチン領域は
未 解 析 で あ っ た。 し た が っ てPCAWGが"wholegenome"と謳っても正確でない。もちろんその功

新潟県立がんセンター新潟病院 臨床検査部，内科
Key words：B型肝炎ウイルス（Hepatitis B Virus），C型肝炎ウイルス（Hepatitis C Virus），
肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma），アルファサテライトDNA（Alpha Satellite DNA），
レトロトランスポゾン（Retrotransposons），腫瘍ウイルスインテグレーション（Tumor Virus Integration）

第 62 巻績ははかりしれないが，今後は発生や発癌への関与が明白な反復配列の研究が本格化しよう。
これら背景を踏まえ，B型肝炎ウイルス（hepatitis
B virus: HBV）やC型肝炎ウイルス（hepatitis C virus:
HCV）のHCC発症機構について，ウイルス腫瘍学の基本を俯瞰しつつ，junk DNAとまでいわれた反復配列が新しい技術の登場により主役となりつつある過程を概説したい。
本稿が，新潟県立がんセンター新潟病院（以下，当院）の方向として，既知遺伝子を対象とする現在のゲノム医療を充実させつつ，別方向から進展する
ウイルス腫瘍学および近未来の研究・臨床の中心となる可能性がある反復配列の発癌機構に思いを馳せ
る参考となれば幸甚である。

Ⅰ

11

第 1 号（2024 年 2 月）

経緯と背景筆者が考える悪性腫瘍研究におけるmilestonesとなる発見・契機は下記のとおりである。
1 がん遺伝子の発見
1 ）動物腫瘍ウイルスと動物がん遺伝子
1904年にニワトリ白血病ウイルス，1911年にはニワトリ肉腫ウイルスが発見され，後者は発見者の名からRaus sarcoma virus（RSV）と命名された 1 ）。ゲ
ノ ム に 存 在 す る 腫 瘍 の 原 因 遺 伝 子， が ん 遺 伝 子（oncogene）は，肉腫の意味からsrcと命名された。
2 ）RNA依存性DNAポリメラーゼ，逆転写酵素
19７0年，RSVにおいてRNAをDNAへ転写する酵素が発見された 2 ， 3 ）。以降，RNA腫瘍ウイルスはレトロウイルスと呼称されるようになった。
3 ）動物・ヒト細胞に存在するがん原遺伝子
19７9年，上記，RSVのがん遺伝子src（v-src）が正常なニワトリ細胞染色体DNAに存在することが発見された（c-src）4 ）。がん原遺伝子（protooncogene）の端緒である。
4 ）ヒトがん遺伝子としてのrasの登場
1982年に至り，ヒト膀胱癌や肺癌 5 ， 6 ）のDNAを断片化し，培養細胞に導入することにより細胞が悪性化した。この事象に伴う遺伝子変異がprotooncogeneであるc-Ha-ras（HRAS）やc-Ki-ras（KRAS）の 1 個の塩基置換であることが見出され，科学者たちに衝撃を与えた。同時に，別個の潮流をたどってきた動物レトロウイルス研究とヒト腫瘍研究とが結びついた瞬間でもあった。
筆者らは世界的にヒト固形癌での検索報告が乏しかった時代にHCC組織におけるHRAS変異を検索した ７ － 9 ）。結果はnegative dataであったが，現在の悪性腫瘍RAS群変異頻度データの基礎となっている。
以降，多くのがん遺伝子・がん抑制遺伝子が発見され，細胞内分子カスケードが解明されていった。

2 ヒト腫瘍ウイルスの発見
1 ）Epstein Barrウイルス（Epstein-Barr virus: EBV）
1964年，最初に発見されたヒトDNAウイルスである。バーキットリンパ腫細胞に発見された10）。
2 ）ヒトTリンパ好性ウイルス（human T-lymphotropic
virus: HTLV）
1980年，最初に発見されたヒトRNAウイルス（レトロウイルス）である11）。
3 ヒトゲノム計画とその後のゲノム完全解読1 ）HGP構想
1989年に米国が打ち出した。1990年代に進展し2003年にはユークロマチン領域の95％，全配列の92％を解読し，終了した12）。
2 ）ICGC・PCAWG発足
2008年にがんのゲノム変異の包括的カタログを作成する目的で発足した。
3 ）ヒトゲノム完全解読
ヘテロクロマチン領域の，i）セントロメア，ii）
テロメア，iii）リボソーム，がすべて解読されたのはつい最近，2022年 5 月のことである13）。
4 がんゲノム診療
1 ）精密医療戦略（Precision Medicine Initiative）
2015年，米国から100万人以上のゲノム情報等を収集し，生活習慣病，がん，等の精密医療につなげる計画が宣言された14，15）。
2 ）米国FDAの承認
201７年 5 月， マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト 不 安 定 性（microsatellite instability: MSI）高度の悪性腫瘍患者に臓器横断的にpembrolizumabを承認した。同年11月には遺伝子パネル検査FoundationOneⓇ CDx等を承認した16）。

Ⅱ

感染症と悪性腫瘍

WHOはすべての悪性腫瘍の原因の15％以上が未知なものを含む感染症であり，うち10％がウイルス感染症であるとしている1７）。
１ 腫瘍ウイルスの条件
下記が参考となる18）。
1 ）疫学的エビデンスが存在する。
2 ）腫瘍細胞内にウイルスゲノムが持続的に存在する。染色体へのウイルスゲノム組込みの形態をもつことが多い。
3 ）ウイルスゲノムが細胞増殖促進活性を保有するモデルが存在する。
4 ）ウイルスが持続的に，自身が持つがん遺伝子を発現する，または，宿主遺伝子に対して，がん遺伝子の活性化・がん抑制遺伝子の不活化，細胞増殖や細胞周期に関与する遺伝子・蛋白を修飾する，等の影響を与える。

12

新潟がんセンター病院医誌
表1

悪性腫瘍発症に因果関係がある病原微生物

微生物
ウイルス

十分なエビデンス

有限のエビデンス

口腔癌・咽頭癌・舌癌

喉頭癌

Human papilloma virus
Type 16

肛門癌
女性器癌・男性器癌
子宮頸癌
Type 18

子宮頸癌

口腔癌
喉頭癌
肛門癌
女性器癌・男性器癌

Type 31

子宮頸癌

Type 33

子宮頸癌

肛門癌
女性器癌・男性器癌

Type 1

皮膚癌

Types 5, 8

皮膚癌

Types 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59

子宮頸癌

Types 26, 53, 66, 6７, 68, ７0, ７3, 82

子宮頸癌

Hepatitis B virus

肝細胞癌

胆管細胞癌

Hepatitis C virus

肝細胞癌

胆管細胞癌

非ホジキンリンパ腫
非ホジキンリンパ腫
Epstein-Barr virus

鼻咽頭癌

胃癌

ホジキンリンパ腫

子宮頸癌

非ホジキンリンパ腫

Lymphoepithelioma-

・バーキットリンパ腫

like carcinoma

・免疫抑制関連リンパ腫（LELC）

・リンパ節外NK/T細胞リンパ腫
Human immunodeficiency virus 1

肛門癌

肝細胞癌

カポジ肉腫

皮膚癌

子宮頸癌

女性器癌・男性器癌

眼腫瘍
非ホジキンリンパ腫
Human gammaherpesvirus 8

カポジ肉腫
Primary effusin lymphoma

Human polyoma virus 5
Human T- lymphotropic virus 1

メルケル細胞癌
成人T細胞白血病／

皮膚癌

リンパ腫
細菌

Helicobacter pylori

胃癌
低分化型B細胞リンパ腫
MALTリンパ腫

吸虫

Schistosoma japonicum

大腸癌・
肝細胞癌・胆管細胞癌

Schistosoma haematobium

膀胱癌第 62 巻図1

13

第 1 号（2024 年 2 月）

2018年の感染症関連癌の人口10万人あたり年齢調整罹患率，上位 3 ウイルスの世界地理的分布
A. Human papilloma virus, B. Hepatitis B virus, C. Hepatis C virus.
（文献1７）を改変して引用）

2

悪性腫瘍の原因となる病原微生物（表 1 ）
国 際 が ん 研 究 機 関（International Agency for
Research on Cancer: IARC）により認定されている11
種類の病原微生物と悪性腫瘍をウイルス別に改変して表 1 に提示する19）。

3

 PV，HBV，HCVが関連する癌の世界地理
H的な頻度（図 1 ）2018年 の 年 齢 調 整 罹 患 率（Age-standardized
incidence rates: ASIR）は，i）Helicobacter pylori，ii）
HPV，iii）HBV，iv）HCVの順に高い。これらのうちウイルス関連癌の世界地理的分布を図 1 に示す1７）。

14
Ⅲ

新潟がんセンター病院医誌

HCC発症に関連するウイルス

IARCが認定していないウイルスも記載する。
肝炎ウイルス発見以前から"病原微生物"による肝炎発症とその後のHCC発症は気づかれていた20）。
１ 血液媒介型ウイルス
1 ）HBV1968年にHBVが発見され21），血清マーカーが開発された。19７3年，本邦でのWHO会合において，新潟大学・金沢大学，等からHCC患者血清にHBs抗原
が高率に発見されることが発表された。世界的には台湾からの報告22）が圧巻である。
2 ）HCV1989年にHCVが発見され23，24），血清マーカーが開発された。1990年，いまだ特異性に問題はあったが国立感染症研究所，等からHCC患者血清にHCV抗体が高率に発見されることが発表された。世界的には南アフリカからの報告25）が最初である。
3 ）デルタ／D型肝炎ウイルス（delta / hepatitis D
virus: HDV）
HBVのヘルパー作用で複製する特殊なウイルスである26）。
B型慢性肝炎重症化の一因であり2７，28），重症肝炎から肝硬変へ移行する頻度は高いため，HCC関連の可能性はある。
4 ）GB／G型肝炎ウイルス（GB virus-C / hepatitis G
virus: GBV-C/HGV）
哺乳類霊長目タマリン（Saguinus Oedipus等）に継代感染が可能で，歴史上最初に肝炎ウイルス候補に挙げられていた29）。
筆者らがゲノムの一部を単離し日本に初めて紹介
し た 30）。 そ の 後， 全 ゲ ノ ム が ク ロ ー ニ ン グ さ れた31）。肝炎患者血清に存在することは判明し32，33），
HCC患 者 血 清 で も 検 索 さ れ た が 陰 性 結 果 で あ った34）。現在では「肝炎ウイルスではない」という結論に達している。
2 ア デノ随伴ウイルス（adeno-associatedvirus: AAV）
非常に弱い免疫反応しか引き起こさず病原性なしとされ，遺伝子治療においてベクターとして利用されてきた。
ところが2015年にAAV-2 がHCC染色体に組込まれていることが判明し35），その後も追認されている。
余談ながら，2022年以降，本邦を含め35ヵ国で原因不明の小児肝炎が1000例以上報告され，少数ながら死亡例も存在した。最近，米国と英国とから論文が発表され，本ウイルスの関与が示唆された36－38）。
発症時期が，新型コロナウイルス感染症（Coronavirus
Disease 2019 : COVID-19）対策の緩和時期と一致することから，本来は無害なウイルスとはいえ，ロッ

クダウン中に小児の免疫系が訓練されなかったため発症した可能性が挙げられている。

Ⅳ H
 CCをHBV関連またはHCV関連とする根拠の問題点
多くの統計は，HBV関連HCCはHBs抗原陽性者（持続感染者），HCV関連HCCはHCV抗体陽性者（持続・既往感染者），とする。
1 血 清HBs抗 原 陰 性HCC組 織 に お け るHBVDNAの存在欧州グループから血清HBs抗原陰性HCC染色体に100％ HBV DNAの組込みが存在するという報告がなされ世界を驚かせた39）。真相は不明のままである。
筆者らの検討では，血清HBVマーカーがすべて陰性のHCC16例には全例に検出されなかった。しかし血清HBs抗原陰性・HBc抗体陽性HCC 8 例中 3
例には検出された。HBs抗原陽性HCC21例には全例に検出された40，41）
2 血清HBc抗体（図 2 ）血清HBs抗原陰性・HBc抗体陽性者はHBV既往感染者とされ，HCC発症がHBV関連か否か，という問題がつきまとう。
1 ）陽性頻度の概略（図 2 A）
かつてHBc抗体測定は凝集法（IAHA法）が普及していたがWHO基準法（EIA法・CLIA法）に変更
後42） は国内データが乏しいため，病院受診者のうち血清HBs抗原陰性者，各年代10年刻みで100名ず
つ計７00名を調査した43）。
結果は広島県赤十字血液センター調査研究とほぼ同様であった。日本人は，1920年代生まれの人々がほぼ40％の高い感染率であり，驚きであった。同時に，HBV既往感染者をすべてHCC発症高危険群とみなす道理はないと考える。
2 ）力価判定の功罪（図 2 B）
凝集法（IAHA法）では，HBs抗原陰性でもHBc抗体が高力価陽性（凝集価212以上）で200倍希釈血
清でも陽性者は，HBV持続感染者であるとされた。
WHO基準法は定量検査ではないため厳密な力価判定はできない42）。
筆者らの成績では，200倍希釈血清でS/CO値10.0
以上者はHBV持続感染者であるかもしれない 44）。
HBV免疫刺激が持続しているためと考えている。
3 ）偽陰性の問題
HBc抗体検査は偽陰性を示すことがある45）。
4 ）血清HCV抗体陽性HCC例における意義
HBc抗体陽性がHBVの一過性感染を示すのか持続性感染を示すのかで病的意義は異なる。多数の論文があるが，定説はない46，4７）。

第 62 巻15

第 1 号（2024 年 2 月）

図2

血清HBc抗体

A．生年別血清HBc抗体陽性頻度（文献43）の公表内容）
B．原血清・200倍希釈血清とHBs抗原・HBV DNAとの関連（文献44）の公表内容）

16

新潟がんセンター病院医誌

図3

HCC細胞内におけるHBVゲノムの存在様態

A．HBV複製環
B．HBVゲノムの検出，上覧：宿主DNAのSouthern blot法，バンドは組込み体・スメアは複製中間体を示す（a，d：制限酵素処
理なし，b，e：HindIII処理，c，e：BamHI処理），下欄：複製中間体の特徴付け（U：制限酵素処理なし，B：BamHI処理，
S1：S1 nuclease処理）
C．模式図（A，B：文献41，49，51，53）より転載，C：自作）

Ⅴ

B型肝炎（図 3 ）腫瘍ウイルスの条件であるHCC細胞内のHBVの存在が検索された。
1 HBV複製環（図 3 A）
HBVゲノムは部分 2 本鎖DNAであり，複製環は

図 3 Aに示すとおりである。
2 HBVゲノム存在様態（図 3 B， 3 C）
1 ）組込み体Southern blot法によりHBV DNAは染色体に組込まれて存在すると判断できる。症例間で共通するパ
ターンはない41，48，49）。

第 62 巻17

第 1 号（2024 年 2 月）

図4

HCC細胞内におけるHCVゲノムの存在様態

A．HCV複製環
B．HCVゲノムの検出．左欄：宿主RNAのNorthern blot法，バンドがゲノム長＋RNAを示す，右欄：複製中間体である－RNA検出（RT-PCR産物）
C．模式図（A，B：文献54，55）より引用，C：自作）同一症例，同時発症した複数のHCCでも組込みパターンは異なる。多中心性発生を示す50，51）。
2 ）複製中間体
複製中間体の証明は，Southern blot法による各DNA形態の検出41，48－51，53） やNorthern blot法によるRNAの検出52）を根拠とする。

Ⅵ

C型肝炎（図 4 ）腫瘍ウイルスの条件であるHCC細胞内のHCVの存在が検索された。

１

HCV複製環（図 4 A）
ゲノムはプラス鎖 1 本鎖RNAであり，複製環は
図 4 Aに示すとおりである。
2 HCVゲノム存在様態（図 4 B， 4 C）
1 ）組込み体
染色体への組込みはない。
2 ）複製中間体
複製中間体の証明は，転写過程のマイナス鎖RNAであり，ウイルス量が少ないためNorthern blot法では検出が困難であるため54）RT-PCR 法による検出55）を根拠とする。

18

新潟がんセンター病院医誌
表2

腫瘍組織におけるウイルスゲノム・トランスクリプトの存在
腫瘍

ウイルス
ゲノム／組込みウイルス
トランスクリプト

組込みに伴う高発現遺伝子

腫瘍との
関連

＋／＋

＋

STX17

あり

高頻度のウイルス（属）Human papilloma virus
Types 16, 18, 33

頭頚部癌

TEX10

DOLPP1
NR4A2

LINC00111
ETS2

PHLDB2

PLGRKT

Types 18, 33

子宮頸癌

＋／＋

＋

ERBB2

あり

PVT1

CEACAM5
MAMLD1

Types 6, 45

膀胱癌

＋／？

？

Hepatitis B virus

肝細胞癌

＋／＋

＋

N/A
TERT

あり

CCNA2
TEKT3
THRB

CDK15
Epstein-Barr virus（Human herpes virus 4）

胃癌

＋／＋

＋

あり

食道癌

＋／？

N/A

大腸癌

＋／？

N/A

頭頚部癌

＋／？

N/A

リンパ腫

＋／？

N/A

膵癌，等

－ §／－

－

なし

胃癌

＋／－

－

なし

肝細胞癌

＋／＋

？

N/A

腎細胞癌

＋／＋ §§？

あり

慢性＋／＋ §§？

あり

Roseolovirus属
Human herpesvirus 6A, 6B, ７
Cytomegalovirus属
Human herpesvirus 5
要注意のウイルス（属）Adeno-associated virus 2
Human endogenous retrovirus
Type 1

リンパ球性
白血病
§

血液細胞に存在germ lineから存在
N/A: not applicable : 記載なし§§

Ⅶ 瘍ウイルスインテグレーション腫（表 2 ）P C AW G に お い て 2 6 5 8 症 例 を 解 析，3 5 6 症 例（13％）に23ウイルス属が検出された18）。その一部

を表 2 に示す。
1 高頻度のウイルス
1 ）HPV
HPV18は複数検体に共通してTALDO1への組込みを認めた。

第 62 巻19

第 1 号（2024 年 2 月）

図5

若年無症候性HBVキャリアに発症したHCCのHBV DNAと細胞DNAの解析

A．HBV DNA probeによるHCC組織・非癌部肝組織Southern blot法，
B．HBV DNA組込みクローン（HCCはcYSC・非癌部肝組織はcYSN1）probeによる正常胎盤組織Southern blot法（cYSC probeにより約1７0塩基対倍数ladderを認める），
C．cYSCとcYSN1のHBV DNA変異構造（両者とも断裂・逆位を示す），
D．cYSCとcYSN1のHBV DNA-細胞DNA接合部の塩基配列（前者はα-Satを巻き込んで逆位重複構造をとる）（文献58）より転載）

HPV16は複数検体に共通する遺伝子への組込みは認めなかった。長鎖ノンコーディングRNAのうち発癌に関係するLINCO00111やPVT1への組込みと高発現が認められた。
2 ）HBV
複数検体に共通して認められた遺伝子は，TERT，
KMT2B等であり，組込みにより高発現する遺伝子
はTERT等であった。
3 ）EBV
学名はhuman herpes virus 4 である。
最も多種の腫瘍組織に存在する。胃癌・大腸（結腸・直腸）癌・頭頚部癌・リンパ腫とは因果関係ありとする見解が多い。

4 ）Roseolovirus属
学名はhuman herpes virus 6 A, 6 B, ７ である。
膵癌・胃癌・大腸癌，等多くの組織に検出されるが，非癌部やリンパ球にも検出され，またゲノム組込みやトランスクリプトは検出されず，腫瘍の原因とは考え難い。
5 ）Cytomegalovirus 属
学名はhuman herpesvirus 5 である。
胃粘膜病変を引き起こすが，腫瘍の原因とは考え難い。
2 要注意のウイルス
1 ）AAV
前述したように，HCC染色体に組込みが検出さ20

新潟がんセンター病院医誌
表3

ヒトゲノム計画終了以前に発表されたHCCゲノムへのHBV DNA組込み（統合）報告者（発表年）＊

検体数
遺伝子

§

c-erb B1 or B2

p53（TP53）

cyclin A2（CCNA2）

retinoic acid reseptor gene

1

Zhang X-K.（1992）

3

Zhou Y-Z.（1988），Meyer M.（1992），Becker SA.（1996）

1

Wang J.（1990）

1

Dejean A.（1986）（RARA or RARB）
反復配列

ミニサテライトDNA

2

Berger I.（198７）

サテライト 3 DNA

2

Shaul Y.（1986），Nagaya T.（198７）

4

Shih C.（198７），Ogata N.（1990），Meyer M.（1992），Tsuei DJ.（1994）

1

Quade K.（1992）

4

Nagaya T.（198７），Chen J-Y.（1994）

1

Zhou Y-Z.（1988）

逆位重複

７

Mizusawa H.（1985），Tokino T.（198７），Shih C.（198７），Zhao Y-Z.（1988），
Ogata N.（1990）

欠失

5

Rogler CE.（1985），Hino O.（1986），Tokino T.（1990）

転座

6

Hino O.（1986），Tokino T.（198７），Meyer M.（1992），Pineau P.（1996），
Becker SA.（1996）

アルファサテライト DNA
レトロトランスポゾンLINE†

レトロトランスポゾンSINE ††
ARS

†††

染色体再編成＊文献60）の表 2 を改変して引用。
（ ）内は現在の名称†
LINE: Long interspersed nuclear elements: 長鎖反復配列††
SINE: Short interspersed nuclear elements: 短鎖反復配列†††
ARS: Autonomously replicating sequences: ヒト自律複製配列§れた。
2 ）ヒト内在性レトロウイルス（human endogenous
retrovirus: HERV）
数百万年前にgermline cellに感染し逆転写酵素によりDNAに変換，染色体に組込まれ，ヒトゲノムの10％近くを占める。
HERVに似たERV1 が最も発現しており，i）慢性リンパ球性白血病細胞に強発現，ii）腎細胞癌の予後に相関する，とされる。

Ⅷ
1

 BV DNAのHCC細胞染色体への組H込み様態

 験症例でのアルファサテライトDNAへの組
自込み（図 5 ）1 ）症例
2７歳 女 性， 血 清HBs抗 原 陽 性・HBe抗 原 陰 性，
ALT/AST値正常で，近医にて「無症候性HBVキャ
リアなので受診の必要なし」と言われてきた。
「右季肋部の張る感じ」を主訴に初診，CTにて肝右葉に径40mm腫瘤，AFP 10,000ng/mL超で，HCCの診断のもと肝右葉切除を施行した。非癌部肝組織の病理所見は非特異的所見のみであった。

2 ）HBV DNA組込みと分子クローニング，構造決定（図 5 ）
HCC組織・非癌部組織からHBV組込みを有する
染色体DNAを分子クローニングして解析した。結果，HCC細胞へのHBV組込み部位はアルファサテ
ライトDNA（alpha satellite DNA: α-Sat）でありHBVとともに逆位重複を生じていた。非癌部肝組
織ではunique配列であった56－58）。
2 HCC染色体へのHBV DNA組込み報告総覧
1 ）ヒトゲノム計画終了以前のまとめ（表 3 ）大阪大学・Matsubara研究室が世界をリードしていた。
当時は塩基配列の特徴づけが困難であったため，遺伝子への組込みは少ない。α-Sat等サテライト
DNA群・長鎖反復配列（long interspersed nuclear
element: LINE）・短鎖反復配列（short interspersed
nuclear element: SINE）等への組込みが多く，また染色体再編成も多い59，60）。
2 ）ヒトゲノム計画終了以降のまとめ（表 4 ）
通 覧 し て，i）TERT・TERT プ ロ モ ー タ ー，ii）
KMT2Bへの組込みが共通して高頻度で，iii）サイクリン遺伝子群への組込みも共通する。他は，多数の

第 62 巻表4

21

第 1 号（2024 年 2 月）

ヒトゲノム計画終了以降に発表されたHCCゲノムへのHBV DNA組込み（統合）またはHBV RNA融合

報告者

Totoki Y.

Fujimoto A.

Zhao L-H.

Chang Y-S.

Wheeler DA.

Alvarez EG.

（発表年）（2014）＊（2016）＊＊（2016）＊＊＊（2023）＊＊＊＊（201７）⁑（2021）⁑⁑

対象例国籍

日本・米国

日本

中国

台湾

解析検体数

503

300

426

254

196

296

世界（ICGC） 世界（ICGC）

内訳
408

268

426

254

196

296

†

15

24

0

N/A

N/A

0

combined

0

8

0

N/A

N/A

0

HCC
ICC

HBV関連

11７

82

426

106

44

51

HCV関連

212

159

0

82

35

N/A

HBV+HCV関連

0

4

0

19

0

N/A

非B非C

150

55

0

28

0

N/A

1７

14

101

11

2

11

6

4

31

15

5

4

CCNE1

1

1

７

4

1

2

0

0

0

1

1

0

CCNA2

0

1

8

4

1

0

ALOX5

SOX5

PTPRD

CC2

GLI2

N/A

遺伝子／
プロモーター
（共通）
TERT

KMT2B
CCND1
（独自）

ZFPM2

SLC1A7

UNC5D

MYO19

SLC35F3

CCNND2

ほか

KIF26B

SENP5
RGS22

MARK1
EML4

MGAT4C

ST8SIA1

CH507-513H4.1

KCNH1

LINCO1885

ZFPM2

NRG3

RP11-25H12.2

AHRR

FN1

FAM157A

RRBP1
BPTF

PFTK

ANKRD30BL

NIRD2DDX11L5

ほか

ほか

ペリセント
ロメア §

N/A

遺伝子間
領域 §

N/A

N/A

順列・逆位重複

N/A

＋¶

N/A

N/A

N/A

0

欠失

N/A

＋¶

N/A

N/A

N/A

23

転座

N/A

＋¶

N/A

N/A

N/A

７

XRCC5
ANKRD17
反復配列

ほか

DDX11L1

NF1

NPAS3

NCOR2

DDX11L9

ほか
N/A

染色体再編成

＊

＊＊

＊＊＊

＊＊＊＊

文献61）より引用， 文献62）より引用，
文献63）より引用，
文献65）より引用，⁑⁑ 文献66）より引用。
†
ICC: Intrahepatic Cholangiocarcinoma: 肝内胆管細胞癌§
特定塩基配列の記載なし。
¶
HBV DNA組込みとの関係は記載なし。
N/A: not applicable: 記載なし。
⁑

文献64）より引用。

22

新潟がんセンター病院医誌

A.

Alpha satellite DNA :tandem array of a 171bp repeat

inverted duplication with HBV DNA

Centromere
HBV DNAHBV DNA integration

B.

Kinetocore
MutagenExposuressuch asHBV integration
HCV relations ?

図6

HBV DNAのα-Satへの組込みとHCC発症仮説

A．自験例で検出したHBV DNA組込みを起点とするα-Sat逆位重複
B．セントロメア変異が原因となる染色体再配分の異常が誘導するaneuploidy

第 62 巻23

第 1 号（2024 年 2 月）

遺伝子・プロモーターに組込まれる61－65）。TERTは，染色体末端のテロメア短縮を修飾する。KMT2Bは，ヒストンのリジンメチル化を媒介しゲノム安定性・
細胞周期・核構造調節，等に機能する。
Illumina社等の多種の短鎖リード型"次世代"シーケンサーを使用した論文では，反復配列の塩基特徴の記載はなく，またHBV DNA組込みに伴う染色体再構築の報告も現れなかった61－65）。理由は，原理上この方法では，反復配列の解析は困難であり，また長大なDNAは切断されてしまうためである61－65）。
Oxford Nanopore Technologies（ONT）社の長鎖リード型"新世代"シーケンサーを使用した論文は2021年に登場した66）。HBV DNA組込みに伴う染色体再構築が高頻度に検出された66）。しかしDNA抽
出技術の問題か，十分解析できたのはわずか 9 例であった66）。
３ 新技術によるウイルスDNAの反復配列への高頻度組込みの発見
2021年，その名もrepeat-aware virus integration
callerと 呼 称 さ れ るSurVirus ® に よ る 解 析 の 結 果，
HPVとHBVとが高頻度に各癌細胞のα-SatやLINEに組み込まれていることが発見された6７）。
本論文は重要性と正当性を謳うため，30年の時間を超えて筆者らの論文58）を引用している。
４ α-Sat，反復配列の変異による発癌機序1 ）α-Sat（図 6 ）染色体セントロメアは，細胞分裂時の正常な染色体配分に機能し，その障害はaneuploidyを引き起こす。α-SatはそのDNA要素で1７1塩基の順列反復から な り 数 メ ガ 塩 基 対 に 及 ぶ。 ル ー プ 構 造 を と り
fragileである68，69）。セントロメア不安定をもたらす
α-Sat変異は様々な原因で起こり，そのひとつに
mutagen曝露がある。HBVはmutagenと考えてよい。
2 ）レトロトランスポゾン
RNAに転写後，逆転写酵素によりDNAに複写されゲノムを移動する。ヒトゲノムの，LINEは1７％，
SINEは10％をそれぞれ占める７0，７1）。
LINE変異は，PCAWGの2954例の解析で，全悪性腫瘍の35％に存在し，移動（組込み）に際して，染色体の欠失や転座・増幅を引き起こし，がん抑制遺伝子の喪失またはがん遺伝子の活性を誘導する７2）。
i）食道癌，ii）頭頚部癌，iii）肺癌，iv）胃癌・大腸（結腸・直腸）癌，に高頻度である。本論文は，短鎖リード型シーケンサー使用の結果であるため，「真実はもっと高頻度のはず」と言及している。
SINE変異は，遺伝性非ポリポーシス大腸癌においてMSH2・MLH1変異を誘導する組換えが最初の報告である７3）。

Ⅸ

HCC遺伝子変異の総覧とゲノム医療

おおよそ下記のようにまとめることができる。
1 遺伝子・経路の変異
高頻度の変異は，i）テロメア維持の変異，すな
わちTERT・TERTプロモーター変異が約60％，ATRX
変 異 を 加 え る と 約 ７ 0 ％，i i）W N T 経 路 変 異（C T N N B1・A X I N1・A P C 等 ） が 約 ７ 0 ％，i i i）
PIK 3 CA経路変異（NF1等）が45％，iv）TP53変異が約30％，v）クロマチン修飾の変異（ARIDA1・
ARID2等）が約10％である61，62）。
HBV関連HCCではHBV DNAのTERTへの組込みとTERTプロモーター変異は相互排他的である。また
ATRX変異が多い。
HCV関連HCCでは TERT プロモーター変異が多い。CTNNB1・ARIDA1変異も多い。
2020年 のPCAWGに よ る 総 括 でHCCで は，i）
TP53，ii）CTNNB1，iii）ARID1A，iv）TERT，等がドライバー遺伝子とされる７4）。
2 ゲノム医療への展望
1 ）druggableな 遺 伝 子 変 異 は，KIT・FGFR3・
FGFR1・JAK1・EGFR・METに検出されたが，各0.5～1.5％とごく低頻度である61）。
2 ）肝臓学領域で先端的病院は上記に対するパネル検査を展開している。変異遺伝子に対応するマルチキナーゼ阻害薬の選択治療が良好な効果をあげている７5）。

おわりに
ICGCは，がんに関わるエクソームカタログを完成したと思う。遺伝子領域はヒトゲノムのわずか1.5％である。反復配列は再検討されるべきで，やり直すとヒトゲノムのおよそ50％となる。
HBV・HCV感 染 は，HBVの 組 込 み は パ ッ セ ン
ジャーではなくドライバーであることは認められているが，両ウイルスともに多種類の遺伝子変異との関連は不明のままである。
筆者らのα-Satや反復配列の論文58）が，30年を経て海外から，まさに時空を超えて注目されることは
心躍ることであり，今後の展開が楽しみである。
HCCのみならず悪性腫瘍とα-Sat・反復配列の関連の論点は国内では初めてであろう。本稿が，当院の近未来のがん診療・研究の方向を示唆する参考となれば幸甚である。

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本論文内容に関連する著者の利益相反：なし