日本香粧品学会誌〈報Vol. 43, No. 2, pp. 99–108（2019）

告〉無限用量にて適用した種々剤形からのイソプロピルメチルフェノールの皮膚透過性と皮膚内濃度の関係について—ヒト長期投与（安全性）試験の用量設定法ガイドライン策定のための検証結果 その 1—

用量設定法ガイドライン検討委員会 1, *藤 堂 浩 明 ，足 立 浩 章 ，今 井 教 安 2, 5，上中麻規子 2, 6，内 田 崇 志 2, 7，大 谷 道 輝 1, 8 ，
澤 田 美 月 1, 9，成 田 昌 稔 1, 10，西 島 貴 史 2, 11，野 村 宜 史 2, 12，宮 坂 美 行 2, 13，畑 尾 正 人 2，
増 永 卓 司 2, 5，山 口 雅 彦 2, 12，佐 々齊 1 , 14，知 久 真 巳 1, 12，川 田 裕 三 1, 11，古 屋 律 子 1, 15，藤井まき子 1, 16
1, 32, 4Relationship between Skin Permeation and Concentration of Isopropyl Methyl Phenol
Obtained in Vitro Skin Permeation Experiments after Application ofVarious Formulations with an Inﬁnite Dose:
Veriﬁcation Result for Utilization to Dose Setting Method Guideline for
Human Long-Duration Trials (Safety), Part 1
Dose Setting Method Guideline Committee1, *Hiroaki TODO , Hiroaki ADACHI2, 4, Noriyasu IMAI2, 5, Makiko UENAKA2, 6, Takashi UCHIDA2, 7,Michiteru OTANI1, 8, Mizuki SAWADA1, 9, Masatoshi NARITA1, 10, Takafumi NISHIJIMA2, 11,
Yoshifumi NOMURA2, 12, Yoshiyuki MIYASAKA2, 13, Masato HATAO2, Takuji MASUNAGA2, 5,Masahiko YAMAGUCHI2, 12, Hitoshi SASA1, 14, Masami CHIKU1, 12, Hiromitsu KAWADA1, 11,
Ritsuko FURUYA1, 15, Makiko FUJII1, 16
1, 3(Accepted: May 9, 2019)日本香粧品学会
日本化粧品工業連合会
3
城西大学薬学部4
日本メナード化粧品
5
コーセー
6
サンスター
7
花王（カネボウ化粧品）
8
杏雲堂病院薬剤科
9
東京女子医科大学東医療センター
10
医薬品・食品品質保証支援センター
11
花王
12
資生堂グローバルイノベーションセンター
13
ポーラ化成工業
14
SCS コンサルティング
15
エル・シー・エス
16
日本大学薬学部
1
2* Corresponding author： 日本香粧品学会，〒162–0801 東京都新宿区山吹町 358–5（E-mail: jcss-post@bunken.co.jp）

1

Japanese Cosmetic Science Society
Japan Cosmetic Industrial Association
3
Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Josai University
4
Nippon Menard Cosmetic Co., Ltd.
5KOSÉ Corporation
6
Sunstar Group
7
R&D Core Technology, Kao Corporation
8
Division of Hospital Pharmacy, Sasaki Foundation Kyoundo Hospital
9
Tokyo Women s Medical University Medical Center East
10
Drug and Food Quality Assurance Support Center11
Kao Corporation
12
Global Innovation Center, SHISEIDO CO., LTD.
13
POLA CHEMICAL INDUSTRIES, INC.
14SCS Consulting
15
LVMH Cosmetics K.K.
16
School of Pharmacy, Nihon University2

香粧会誌

100Vol. 43 No. 2（2019）

Abstract
The skin concentration of topically applied cosmetic active ingredients is very important for evaluating cosmetics.
However, a large variation is often observed in ﬁnite dose experiments due to the evaporation of volatile components in theformulation and difﬁculties for applying formulation uniformly. In addition, steady-state skin concentration could not be attained even after several hours of application. In this veriﬁcation report, we conducted in vitro skin permeation experimentwith an inﬁnite dose to conﬁrm whether formulation with the highest skin permeation would also show the highest skin concentration. Three formulations, lotion, milk, and cream, and the mixture of these formulations containing isopropyl methyl
phenol (IPMP) as a model ingredient were applied to excised human skin in eight research facilities. The present experiment
was conducted with receptor solution containing 1.0% of Brij 98 in order to increase solubility of IPMP in the receptor ﬂuid
without changing skin integrity. The obtained results were consistent among the facilities in the following order of skin permeation (lotion>milk>cream≅the mixture) and corresponded with that of the skin concentration. This result showed that
evaluation of topical formulations with in vitro skin permeation experiment with an inﬁnite dose could identify the formulation which exhibited the highest steady-state skin concentration of cosmetic active ingredients. In addition, experiment withmixture formulation might reveal changes in skin permeability associated with changes in thermodynamic activity of IPMP
after co-application of several formulations on the skin.
Key words: skin concentration, skin permeation, in vitro skin permeation experiment, inﬁnite dose, ﬁnite dose.

1.

緒

言ることの困難さや基剤中に含まれる揮発成分の蒸発に伴う適用物質の濃度変化のため，無限用量系試験と比較

平成 29 年 4 月 13 日に薬生薬審発 0413 第 1 号「医薬部すると皮膚内濃度や皮膚透過量データのばらつきが大外品に関する臨床評価ガイドラインについて」が発出さきい。また，有限用量系試験では無限用量系とは異なれた。これは，医薬部外品の製造販売承認申請時に添付り物質適用後数時間たっても皮膚内濃度が一定とならすべき資料として求められる「安全性に関する資料」おず（Fig. 1），皮膚内濃度の大小関係は，有効成分の皮膚よび「効能又は効果に関する資料」のうち臨床評価に関透過速度，評価時間等で変化する可能性があるため，皮する資料を作成するうえで留意すべき点等を示すもので

膚内濃度推移を評価するには数多くの試験を行う必要がある。この中で，ヒト長期投与（安全性）試験では，原ある。平成 28 年に発出された「In vitro 皮膚透過試験（In則，実使用部位で実施し，実際の使用方法から想定されvitro 経皮吸収試験）を化粧品・医薬部外品の安全性評価うる皮膚内濃度を考慮した用量設定を行う試験デザインに資するためのガイダンス」2）では，有限用量（半固形が示されている。しかし，実際の試験についての具体的の場合 1〜5 mg/cm2 が，また，液体の場合 10 µl/cm2 までな用量設定法は示されていない。
そこで，日本香粧品学会では，ヒト長期連用試験の用量設定法ガイドライン検討委員会を立ち上げ，ヒト長期投与安全性試験の用量設定において考慮すべき点および処方変更して申請する製剤とヒト長期連用試験済み製剤との透過性比較によるヒト長期投与試験の省略の可否について検討を行った。本実験は，ガイドライン附則「皮膚内濃度比較確認試験」の妥当性を検証するために行った。
皮膚に適用した医薬部外品による効能・効果や安全性は物質の作用発現部位中濃度により決定されるため，皮膚内濃度の測定が重要となる。そのため，種々の検討が行われ，報告されている。In vitro 皮膚透過試験は化粧品や医薬部外品の効果や安全性を評価する方法として用いられている。皮膚適用した有効成分濃度が時間の経過によって減少しない実験系（無限用量系：適用量が推奨使用量の 10〜100 倍以上）の透過試験では，物質の皮膚透過量と皮膚内濃度の大小関係はほぼ一致し，また，皮膚透過プロファイルを用いて算出した皮膚内濃度が，無限用量系での試験から得られた皮膚内濃度と相関することが報告されている 1）。一方，推奨使用量を適用した場合（有限用量系）では製剤を適用面積内に均一に塗布す

Fig. 1. Typical skin permeation and concentration profiles
after application of chemicals with infinite and finite
doses. Skin permeation (a) and concentration (b) proﬁlewith inﬁnite dose. Skin permeation (c) and concentration (d) proﬁle with ﬁnite dose.