June 2014

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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193（ 47 ）軽症・中等症市中肺炎に対するアジスロマイシン注の有効性・安全性の検討
野口真吾 1）・矢寺和博 1）・川波敏則 1）・山﨑 啓 1）・内村圭吾 3）・
畑 亮輔 3）・立和田 隆 4）・小田桂士 1）・原 可奈子 5）・鈴木 雄 6）・
赤田憲太朗 1）・生越貴明 2）・徳山 晋 5）・井上直征 5）・西田千夏 1）・
渡橋 剛 2）・吉田有吾 4）・川波由紀子 1）・田浦裕輔 6）・石本裕士 1）・
小畑秀登 3）・津田 徹 7）・吉井千春 2）・迎 寛 1）
1）

産業医科大学呼吸器内科学

2）

産業医科大学若松病院呼吸器内科

3）

山口県済生会下関総合病院呼吸器科
4）

北九州市立八幡病院内科
5）

九州労災病院内科

6）

紫川会小倉記念病院呼吸器内科
7）

霧ヶ丘つだ病院（2014 年 4 月 14 日受付）

アジスロマイシン（azithromycin; AZM）は 15 員環マクロライド系抗菌薬で，グラム陽性菌，グラム陰性菌に加え，非定型病原体に対しても幅広い抗菌スペクトルを有す る 薬 剤 で あ る。こ れ ま で に，軽 症 か ら 中 等 症 市 中 肺 炎（community-acquiredpneumonia; CAP）に対する AZM 注射薬の有効性や安全性を前方視的に検討した報告はない。今回，A-DROP における軽症もしくは中等症の CAP を対象として，AZM 注
射 薬 の 有 効 性 お よ び 安 全 性 に つ い て 検 討 し た。CAP 症 例 に 対 し て AZM 注 射 薬500 mg を 1 日 1 回連日投与し，投与後の臨床症状，検査所見，胸部 X 線写真の所見などを総合的に評価し，AZM 投与終了時の臨床効果を判定した。64 例が登録され，有効性解析は 61 例，安全性解析は 62 例について評価した。有効性が解析可能であった

61 例の AZM の有効率は 88.5% であり，A-DROP による重症度別の有効率は，軽症85.2%，中等症 91.2% であった。また，日本呼吸器学会の成人市中肺炎ガイドライン
における細菌性肺炎と非定型肺炎の鑑別に基づいた評価では，非定型肺炎疑い群では 91.7%（12 例中 11 例）と高い有効率を得た。また，AZM と因果関係が否定できな
い有害事象は 19 例 20 件（肝機能障害 15 例，下痢 4 例，点滴部位の血管痛 1 例）で認められたが，いずれも軽度であり，投与終了後には軽快し，AZM の投与を中止した症例はなかった。

AZM 注射薬は，軽症および中等症の市中肺炎に対して有効な薬剤と考えられ，入院管理を必要とするような CAP 症例では有用な治療選択肢となり得ると考えられた。

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アジスロマイシン（azithromycin，略号：AZM, 商Ⓡ

品名；ジスロマック点滴静注用 500 mg ）はマクロ

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呼吸器内科および関連病院を受診し，発熱（≧37.0°C），白血球数（ZKLWHEORRGFHOO:%&）の増加

ライド 系 抗 菌 薬 であり，市 中 肺 炎（community- （9,000/mm3 以上または施設基準の上限以上）また

acquired pneumonia; CAP）の主要な原因菌である肺は 血 清 C 反 応 性 蛋 白（C-reactive protein; CRP）

炎球菌，インフルエンザ桿菌，モラクセラ・カタの 上 昇，胸 部 X 線 写 真 も し く は 胸 部 computed

ラーリス菌などの一般細菌に加え，マイコプラズマ

tomography（CT）にて肺炎像を認め，成人市中肺や肺炎クラミジアなどの非定型病原体に対しても優炎ガイドライン 5）に沿って市中肺炎と診断され，れた抗菌活性を有した薬剤である 1）。また，AZM はかつ，A-DROP 分類による肺炎の重症度が軽症も組織移行性に優れており，血中濃度と比較して，高しくは中等症と判断された患者を対象として，2）

い組織内濃度を示す点が特徴とされ ，これまで錠AZM 注射薬の有効性，安全性を前方視的に検討剤，カプセル剤，ドライシロップなど各種経口製剤した。なお，本研究は産業医科大学の倫理委員会が市中肺炎の外来経口抗菌治療薬として汎用されの承認を受けた後に実施した（H23-148）。ており，有効な薬剤であることが報告されている 3）。
一方で，各種合併症や加齢により消化管機能の （2）方法低下している患者や，経口製剤の服用困難な患者

解析対象症例の年齢，性別，成人市中肺炎ガイにおける肺炎治療においては，消化管からの吸収ドラインにおける A-DROP 分類による重症度およを必要としない注射用抗菌薬がより有用と考えら

び細菌性肺炎と非定型肺炎の鑑別，基礎疾患，れる。平成 23 年 12 月に発売された AZM の注射製

AZM 注射薬の投与期間，血液検査所見（:%&

剤は，経口製剤と異なり，重症度や治療効果に&53EORRGXUHDQLWURJHQ%81血清クレアチニン；1）よって投与期間の調節が可能であり ，また，体6FU DVSDUWDWH DPLQRWUDQVIHUDVH $67 DODQLQH

内動態においても，同錠剤と比較して，血中濃度

DPLQRWUDQVIHUDVH$/7）について調査した。AZMは約 3 倍，AUC0–24 は約 2.2 倍と優れていることがの投与量は 1 日 1 回 500 mg の連日投与（2 時間点2）報告されている 。

滴）とした。AZM 注射薬の臨床効果については，

前述の通り，本薬剤は抗菌スペクトルから CAP 「呼吸器感染症における新規抗菌薬の臨床評価法に対して十分な抗菌薬であり，合併症のない患者 （第二版）」6）を用いて，①発熱，②胸部 X 線写真のに対しては ¿UVWOLQH として推奨されているが 4）， 明らかな改善，③ :%& の改善，④ CRP 値の改善
本邦において，CAP に対する本注射薬の有用性に （最高値の 30% 以下まで）を指標とし，4 項目のうついての臨床評価の報告は少ない。そこで今回， ち 3 項目以上を満たし，3 項目のみ満たす場合は残成人市中肺炎ガイドラインにて，A-DROP における 1 項目に増悪がみられない場合を「有効」と判定

る軽症もしくは中等症に該当する CAP 症例を対し，それ以外を「無効」と判定した。喀痰培養が象として，AZM 注射薬の 1 日 1 回投与の有効性と可能であった症例では，AZM 注射薬投与開始前に安全性に関して前方視的な検討を行った。

喀痰培養を行い，原因菌の分離・同定を行った。

AZM 注射薬の安全性において，肝機能（AST,対象と方法ALT），腎機能（BUN, Scr），について，AZM 投与開始後に施設基準の上限を超える値を呈し，か（1）対象

2012 年 3 月〜2014 年 2 月，産 業 医 科 大 学 病 院

つ，AZM 投与前が施設基準値内であった場合に有害事象と判定した。また，その他の有害事象にJune 2014

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ついても検討した。

67―3195（ 49 ）27 例（44.3%），平均年齢は 58.7±15.9 歳，中等症
34 例（55.7%），平均年齢は 76.7±9.6 歳であった。

結果

両群間の比較では，軽症群で非定型肺炎疑いがより多くみられた。

64 例が登録され，のちに間質性肺炎と診断され

AZM 注射薬の臨床効果については，61 例中 54

た 2 例を安全性・有効性解析非対象症例とした。 例（88.5%）で有効と判断した。また，61 例中 7 例
また，AZM 注射薬の投与 2 日目に解熱するも，新 （11.5%）について，AZM 注射薬が無効と判断した。
たな感染症を合併したため主治医の判断にて抗菌A-DROP による肺炎の重症度別の有効性について薬の変更を行い有効・無効の判定ができないと判，中等症 31/34 例（91.2%）
は，軽症 23/27 例（85.2%）

断した 1 例を有効性解析非対象症例とした。そのであった。また，非定型肺炎疑い例では 11/12 例

結果，安全性に関しては 62 例，有効性に関しては （91.7%）で AZM 注射薬が有効と判断した。

61 例で検討を行った（図 1）。

AZM 注射薬が無効と判定された 7 例について有効性解析の対象 61 症例の背景を表 1 に示す。 表 2 に示す。胸部 X 線写真における陰影の明らか
有効性解析の対象となった 61 例の内訳は，男性な改善なし 7 例，:%& の正常化なし 4 例，CRP の31 例（50.8%），女性 30 例（49.2%），平均年齢は改善なし 7 例，解熱なし 5 例であった。

68.8±15.6 歳であった。基礎疾患としては，37 例

喀痰採取が可能であった 42 例について細菌塗（60.7%）が慢性呼吸器疾患，脳血管疾患，循環器抹培養検査を実施し，30 例から原因菌と推定され疾患，肝・腎疾患，糖尿病など，いずれかの基礎る細菌が分離された。原因菌と推定される細菌の疾患を有していた。成人市中肺炎ガイドラインに

内 訳 を 表 3 に 示 す。Streptococcus pneumoniae（6おける細菌性肺炎と非定型肺炎の鑑別に基づいた例），+DHPRSKLOXVLQÀXHQ]DH（4 例），Staphylococcus

評価では，12 例（19.7%）が 6 項目のうち 4 項目以aureus（3 例），複数菌検出（5 例）などが認めら上を満たし，非定型肺炎の可能性が疑われた。 れた（表 3）。また，S. pneumoniae に関しては，今AZM 注射薬の平均投与期間は 6.2±2.0 日であっ回検出された 6 例のうち，4 例で AZM の最小発育た。また，A-DROP による重症度の内訳は，軽症阻止濃度（PLQLPDOLQKLELWRU\FRQFHQWUDWLRQ0,&）

図 1. 登録症例および解析対象症例

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表 1. 患者背景（有効性解析対象症例 n＝61）が 測 定 さ れ，AZM の 薬 剤 耐 性（≧MIC 2 ȝJPO

上限を超えていた症例において，AZM 投与前値CLSI 基準）が確認されたが（残りの 2 例は未測の 2 倍以上となった症例は ALT 上昇 2 例（3.2%）で定），4 例いずれも AZM 注射薬の有効性についてあった。その他の有害事象については，下痢 4 例は「有効」と判定された（表 4）。

（6.5%），点滴部位の血管痛 1 例（1.6%）を認めた

AZM 注射薬の安全性に関しては，安全性解析
対象症例 62 例のうち 19 例（30.6%），20 件（1 例が，いずれも軽度であり AZM の投与の中止は必要なく，AZM 投与終了後に軽快した。

で下痢および肝障害）で何らかの副作用の発現を認 め た。そ の う ち，肝 機 能 障 害 が 19 例 中 15 例

考察（78.9%）で最も多く認められた。投与前後の肝機能および腎機能検査値の推移をそれぞれ図 3，図

今回の検討では，日本呼吸器学会 成人市中肺4 に示す。各臨床検査値について，AZM 投与前に炎ガイドラインの A-DROP による軽症および中等基準値内であったものが AZM 投与後に基準値症の CAP に対する AZM 注射薬の有効率は全体で（基準値上限の 2 倍以上）を超えたものは，それぞ88.5% と優れた臨床効果を確認することができ

れ AST 8（2）例，ALT 12（1）例，BUN 1（0）例， た。VERGIS らは，入院を必要とする市中肺炎患者

Scr 0（0）例であった。また，投与前に基準値のに お け る AZM 注 射 薬 か ら AZM 経 口 薬 へ の ス

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図 2.

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197（ 51 ）AZM 注射薬投与終了時における臨床効果（有効性解析対象症例 n＝61）

イッチ療法の検討において，有効率が 91.0% で7）あったことを報告しており ，また，FELDMAN らた。また，AZM 注射薬の CAP に対する抗菌薬として最も重要な点の一つとしては，実臨床の場では，軽症から中等症の CAP 患者の検討において， 治療開始時に確定診断をすることが困難な非定型AZM 単剤療法は，米国胸部疾患学会（American

病原体に対して有効な抗菌活性を有しており，有Thoracic Society; ATS）で推奨された AZM 以外の効な治療が可能であることである。本検討におい抗菌薬と比較して同等の有効性を示したと報告して，日本呼吸器学会成人市中肺炎ガイドラインをている 8）。また，国内においては，発売承認前の日用いて非定型肺炎が疑われた群では AZM 注射薬

本人 CAP 患者を対象とした AZM 注射薬の臨床試はより高い有効性が認められた。ARNOLD らは，

験において，AZM 注射薬から AZM 経口薬のス

CAP において，非定型病原体を対象に含む経験的イッチ療法による治療は，84.5% の臨床効果が治療レジメンは早期改善や死亡率の低下を認めた

9）あったと報告している 。本研究は，AZM 注射薬と報告しているように 10），単剤で非定型病原体にのみでの有効性の検討であり，国内においてこれ対する抗菌活性を有した AZM 注射薬では非定型まで同様の報告はなされていないが，軽症・中等肺炎を対象に含めた経験的治療が可能である点は症の CAP に対して有用な薬剤であると考えられ

AZM 注射薬の CAP に対する抗菌薬としての利点198（ 52 ）表 2. 無効例（n＝7）

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199（ 53 ）表 3. 喀痰培養結果（n＝61）

表 4. 主要 2 菌種の MIC 別臨床効果であると考えられる。

群の有効率は，有意差は認めないもののやや高い

重症度別の評価では，中等症群では，基礎疾患傾向がみられた（軽症 85.2%，中等症 91.2%；P＝保有割合において，軽症に比べ多い傾向（軽症0.37）。しかし，今回の検討では各群の症例数が少48.1%，中等症 70.6%；P＝0.07）があり，また，非なく，各群間の有効性の違いについては今後さら定型肺炎疑いが有意に少なかった（軽症 33.3%， なる症例の蓄積による検討が必要であると考えら
中等症 8.8%；P＝0.02）にもかかわらず，中等症れた。

200（ 54 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 3.

AZM 注射薬投与前後での肝機能の変化（安全性解析対象症例 n＝62）

図 4.

AZM 注射薬投与前後での腎機能の変化（安全性解析対象症例 n＝62）

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CAP の原因菌としては，S. pneumoniae の分離頻た。近年，多剤耐性菌の増加が問題となっており，度が最も高く，次いで，+LQÀXHQ]DH，Mycoplasma

市中肺炎において分離頻度が高い肺炎球菌においpneumoniae などが挙げられる

11,12）。本研究では， てもペニシリンやマクロライド耐性の割合が増加

全体の 30/61（49.2%）で細菌が同定され，その中している 3）。しかし，栁原らがマクロライド耐性肺で，S. pneumoniae，+LQÀXHQ]DH が多く検出され炎球菌に対する AZM 単剤療法の有用性について報June 2014

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告しているように 3），今回検出された S. pneumoniae

同様 7），肝機能に対して忍容性があると考えられ

6 例に関しても，4 例でマクロライド耐性を示した。また，腎機能についても，AZM 投与前に Scrたが，いずれの症例も臨床的には有効と判定され値が基準値内であった 42 例は投与後も基準値内て お り，こ れ ま で の 報 告 同 様，AZM 注 射 薬 はで推移し，腎機能への影響は少ないと考えられ

AZM 耐性の S. pneumoniae に対しても有効な薬剤た。と考えられる。また，われわれは過去に CAP にお13）

本検討の結果から，入院管理を必要とするよう，マな軽症および中等症の CAP 患者の抗菌薬治療に

クロライド系抗菌薬に関しては，歯周組織炎の主おいて，AZM 注射薬は有効性および安全性の面要な原因菌である Prevotella 属，Porphyromonasから，有用な治療薬であることが示唆された。ま属，Fusobacterium 属に対して強い抗菌活性を示た，AZM 単剤で一般細菌および非定型病原菌にしており，歯周ポケットへの薬剤移行性も良好で対して有効であることは，2 剤以上の抗菌薬の併嫌気性菌に対する MIC 以上の AZM 濃度が達成さ用療法と比較して，簡潔で，かつ低コストによるれていることが報告されている 14）。

治療が可能であると考えられる。

ける嫌気性菌の重要性について報告したが今回の検討では AZM 注射薬無効例が 61 例中 7例（11.5%）に認められた。これらの 7 例の患者背利益相反自己申告：著者 迎 寛はファイザー株景として，基礎疾患あり / なしがそれぞれ 4/3 例で式会社から資金提供を受けている。

あり，また A-DROP による重症度別では軽症 4例，中等症 3 例であった。一方で，検査所見においては，:%& の値が投与前異常値であった 6 例のうち，2 例で :%& の正常範囲内まで改善，また，残り 4 例では正常値までの改善は認めないものの低下傾向を認めた。2 例を除いて投与開始後 3 日
目で抗菌薬を AZM 注射薬から他の抗菌薬に変更した。また，症例 4 は喀痰培養にて S. pneumoniaeが検出され，AZM に対する薬剤感受性検査は未施行であったが，エリスロマイシンに耐性であり，マクロライド耐性肺炎球菌であった可能性も考えられた。
安全性について，本検討では，30.6% の症例で有害事象を認め，そのうち肝機能障害が 78.9% を占めたが，肝機能障害においては，有害事象共通用語基準（&RPPRQ7HUPLQRORJ\&ULWHULDIRU$GYHUVH

(YHQWV&7&$(）YHUVLRQ15）にて grade 2 まで悪化した 1 例を除けば，いずれも grade 1 であり，肝機能障害により抗菌薬の変更が必要であった症例
はなく，VERGIS らの報告（副作用 11.9%，肝機能障害 7.5%，穿刺部位の痛み・発赤・腫脹 6.0%）と参考文献
1）山田康一，栁原克紀：アジスロマイシン注射用製剤の有効性。呼吸器内科 22: 50〜57, 20122）藤田次郎：呼吸器感染症の動向。日本臨床内科医会会誌 27: 521〜529, 2013
3）YANAGIHARA, K.; K. IZUMIKAWA, F. HIGA, et al.:(I¿FDF\ RI D]LWKURP\FLQ LQ WKH WUHDWPHQW RIFRPPXQLW\DFTXLUHG SQHXPRQLD LQFOXGLQJ
SDWLHQWV ZLWK PDFUROLGHUHVLVWDQW Streptococcus
pneumoniae LQIHFWLRQ ,QWHUQ 0HG  〜535, 2009
4）MIYASHITA, N.; T. MATSUSHIMA & M. OKA: The-56 JXLGHOLQHV IRU WKH PDQDJHPHQW RIFRPPXQLW\DFTXLUHG SQHXPRQLD LQ DGXOWV DQ
XSGDWH DQG QHZ UHFRPPHQGDWLRQV  〜428, 2006
5）日本呼吸器学会 呼吸器感染症に関するガイドライン作成委員会：成人市中肺炎ガイドライン。日本呼吸器学会，東京，2007
6）日本化学療法学会 呼吸器感染症における新規微生物薬の臨床評価法見直しのための委員会
最終報告（確定版）：呼吸器感染症における新規抗菌薬の臨床評価法（第二版）。日本化学療法学会雑誌 60: 29〜45, 2012

202（ 56 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS7）VERGIS, E. N.; A. INDORF, T. M. FILE, et al.:$]LWKURP\FLQ YV FHIXUR[LPH SOXV HU\WKURP\FLQ
IRU HPSLULFDO WUHDWPHQW RI FRPPXQLW\DFTXLUHG
SQHXPRQLD LQ KRVSLWDOL]HG SDWLHQWV DSURVSHFWLYHUDQGRPL]HGPXOWLFHQWHUWULDO$UFK
Intern. Med. 160: 1294〜1300, 20008）FELDMAN, R. B.; D. C. RHEW-<:ONG, et al.:$]LWKURP\FLQ PRQRWKHUDS\ IRU SDWLHQWVKRVSLWDOL]HG ZLWK FRPPXQLW\DFTXLUHG
SQHXPRQLD D  \HDU H[SHULHQFH IURP D
YHWHUDQV DIIDLUV KRVSLWDO $UFK ,QWHUQ 0HG
163: 1718〜1726, 2003
9) ファイザー（株）社内資料：市中肺炎に対す
るアジスロマイシン注射剤から経口剤への切替療法の非対照試験。
10）ARNOLD):-76UMMERGILL, A. S. LAJOIE, etal.$ZRUOGZLGHSHUVSHFWLYHRIDW\SLFDOSDWKRJHQVin community-acquired pneumonia. Am. J.
5HVSLU&ULW&DUH0HG〜1093, 2007

67―3June 201411） ISHIDA, T.; T. HASHIMOTO, M. ARITA, et al.:
(WLRORJ\ RI FRPPXQLW\DFTXLUHG SQHXPRQLD LQKRVSLWDOL]HGSDWLHQWVD\HDUSURVSHFWLYHVWXG\LQ-DSDQ&KHVW〜1593, 1998
12）SAITO, A.; S. KOHNO, T. MATSUSHIMA, et al.:
3URVSHFWLYH PXOWLFHQWHU VWXG\ RI WKH FDXVDWLYHRUJDQLVPV RI FRPPXQLW\DFTXLUHG SQHXPRQLD
LQ DGXOWV LQ -DSDQ - ,QIHFW &KHPRWKHU 63〜69, 2006
13）YAMASAKI, K.; T. KAWANAMI, K. YATERA, et al.:
6LJQL¿FDQFH RI DQDHUREHV DQG RUDO EDFWHULD LQ
community-acquired pneumonia. PLoS ONE 8:e63103, 201314）金子明寛：マクロライド系抗菌薬の使い方
歯科領域。治療学 41: 489〜493, 200715）有害事象共通用語基準（&RPPRQ7HUPLQRORJ\&ULWHULDIRU$GYHUVH(YHQWV&7&$(） YV 日
本語訳 JCOG 版

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67―3203（ 57 ）(I¿FDF\DQGVDIHW\RID]LWKURP\FLQLQIXVLRQLQSDWLHQWVZLWKPLOGRUPRGHUDWHFRPPXQLW\DFTXLUHGSQHXPRQLDSHINGO NOGUCHI1）, KAZUHIRO YATERA1）, TOSHINORI KAWANAMI1）, KEI YAMASAKI1）,KEIGO UCHIMURA3）, RYOSUKE HATA3）, TAKASHI TACHIWADA4）, KEISHI ODA1）,KANAKO HARA5）, YU SUZUKI6）, KENTAROU AKATA1）, TAKAAKI OGOSHI2）,SUSUMU TOKUYAMA5）, NAOYUKI INOUE5）, CHINATSU NISHIDA1）, TAKESHI ORIHASHI2）,YUGO YOSHIDA4）, YUKIKO KAWANAMI1）, YUSUKE TAURA6）, HIROSHI ISHIMOTO1）,
HIDETO OBATA3）, TORU TSUDA7）, CHIHARU YOSHII2）and HIROSHI MUKAE1）
1）'HSDUWPHQWRI5HVSLUDWRU\0HGLFLQH8QLYHUVLW\RI2FFXSDWLRQDODQG
(QYLURQPHQWDO+HDOWK-DSDQ2）'HSDUWPHQWRI5HVSLUDWRU\0HGLFLQH:DNDPDWVX+RVSLWDORIWKH8QLYHUVLW\RI2FFXSDWLRQDODQG(QYLURQPHQWDO+HDOWK-DSDQ3）'HSDUWPHQWRI5HVSLUDWRU\0HGLFLQH
<DPDJXFKLNHQ6DLVHLNDL6KLPRQRVHNL*HQHUDO+RVSLWDO4）'HSDUWPHQWRI,QWHUQDO0HGLFLQH.LWDN\XVKX0XQLFLSDO<DKDWD+RVSLWDO5）'HSDUWPHQWRI,QWHUQDO0HGLFLQH.\XVKX5RVDL+RVSLWDO6）'HSDUWPHQWRI5HVSLUDWRU\0HGLFLQH.RNXUD0HPRULDO+RVSLWDO7）.LULJDRND7VXGD+RVSLWDO
Azithromycin（ AZM ） LV RQH RI PHPEHUHG ULQJV PDFUROLGH DQWLELRWLFV ZLWK ZLGH
VSHFWUXP RI DQWLPLFURELDO HI¿FDF\ IRU *UDPSRVLWLYH DQG QHJDWLYH EDFWHULD DQG DOVR DW\SLFDOEDFWHULD 6R IDU WKHUH KDG EHHQ QR UHSRUWV RI WKH SURVSHFWLYH VWXGLHV HYDOXDWLQJ HIILFDF\ DQGVDIHW\ RI$=0 LQIXVLRQ LQ SDWLHQWV ZLWK PLOG RU PRGHUDWH FRPPXQLW\DFTXLUHG SQHXPRQLD
（CAP）7KLV VWXG\ ZDV FRQGXFWHG WR HYDOXDWH SURVSHFWLYHO\ WKH HI¿FDF\ DQG VDIHW\ RI$=0 LQSDWLHQWV ZLWK PLOG RU PRGHUDWH &$3$=0 PJ ZDV LQWUDYHQRXVO\ DGPLQLVWHUHG RQFH GDLO\DQG WKH FOLQLFDO HIILFDF\ ZHUH HYDOXDWHG E\ FOLQLFDO V\PSWRPV SHULSKHUDO EORRG ODERUDWRU\¿QGLQJV DQG FKHVW ;UD\V 6L[W\IRXU SDWLHQWV ZHUH ¿UVWO\ UHJLVWHUHG DQG HYHQWXDOO\  DQG SDWLHQWVZHUHHQUROOHGIRUWKHHYDOXDWLRQRIFOLQLFDOHI¿FDF\DQGVDIHW\RI$=0UHVSHFWLYHO\7KH
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