Dec. 2016

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―6367（ 19 ）2011 年から 2015 年までの Streptococcus pneumoniae の各種抗菌薬に対する感受性の変動
坂田宏

旭川厚生病院小児科（2016 年 10 月 7 日受付）

2011 年から 2015 年までに旭川厚生病院小児科で診療した患者から分離されたStreptococcus pneumoniae 1578 株の感受性を penicillin G（PCG），cefotaxime（CTX），
ceftriaxone（CTRX），cefditoren（CDTR），meropenem（MEPM），erythromycin（EM），
levoﬂoxacin（LVFX）について測定した。有意差は得られなかったが，PCG の MIC が0.1 μg/mL 未満（penicillin susceptible S. pneumoniae）の株が 2011 年の 55.5% から 2015
年には 64.0% に増加し，2 μg/mL 以上（penicillin resistant S. pneumoniae）の株は 14.8%から 9.5% に減少した。2011 年から 2015 年にかけて 0.12 μg/mL 以下の株が CTX は18.9% か ら 28.9%, CTRX は 20.5% か ら 30.2%, CDTR は 29.2% か ら 40.9%, MEPM は69.6% から 80.6% に増加した。EM は毎年 2 μg/mL 以上の耐性株が約 90% と高率であった。LVFX は 8 μg/mL 以上の耐性株が 2013 年以降に毎年 1 株ずつ検出された。

はじめに対象と方法

Streptococcus pneumoniae は小児における髄膜2011 年 1 月から 2015 年 12 月までに旭川厚生病炎，肺炎，中耳炎などの主要な原因菌の一つであ院小児科を受診し，細菌感染症が疑われた小児のる。1980 年代後半より，ペニシリン耐性株が増加

血液，髄液，喀痰，上咽頭スワブ，耳漏から検出し，従来のペニシリン系薬やセフェム系薬では十された S. pneumoniae を対象とした。細菌感染症を分な効果が得られない例が少なくなかった。その疑った患者ではあるが，喀痰，上咽頭スワブからた め，Haemophilus inﬂuenzae に お け る β-ラ ク タ

分離された場合に，原因菌か保菌状態かの詳細なマーゼ非産生性 ampicillin 耐性株の増加とあわせ検討は行っていない。同一患者から複数の株が検て，抗菌薬適正使用の契機となった。著者は 2001

出されている場合には以下の原則によって 1 人 1年から 1 病院ではあるが，S. pneumoniae の耐性頻株とした。同一人から複数回検出されている時に度を追跡している 。今回は 2011 年から 2015 年

は，当該年の中で最も早く検出された株だけを評に，小児の臨床材料から分離された S. pneumoniae

価した。同一人から同日に分離された株では髄液，の各種抗菌薬感受性を検討したので報告する。

血液，喀痰，耳漏，上咽頭スワブの順で採用した。

1）感 受 性 を 測 定 し た 薬 剤 は penicillin G （PCG）
以 外 に，注 射 薬 と し て cefotaxime （CTX），

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ceftriaxone （CTRX）， meropenem （MEPM）， 経69―6

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を有意差ありとした。

口 薬 と し て cefditoren （CDTR）， erythromycin（EM），levoﬂoxacin（LVFX）の計 7 薬剤である。

成績

これらの薬剤について日本化学療法学会標準法に準じた微量液体希釈法 2）に準じ，マイクロスキャ

Table 1 にそれぞれの抗菌薬における MIC90 のン WalkAway（ベックマン・コールター株式会社） 年次変動を示した。PCG は 2011 年が 2 μg/mL でで MIC（Minimal inhibitory concentration）を測定あったが，2012 年以降は 1 μg/mL であった。2013

し た。耐 性 の 基 準 は CTX と CTRX は 4 μg/mL 以

年以降 CTRX は 1 μg/mL から 0.5 μg/mL, CDTR は上， CDTR は 2 μg/mL 以 上， MEPM は 1 μg/mL 以

1 μg/mL 以上から 0.5 μg/mL に低下した。

上，EM は 1 μg/mL 以上とした 。
3）

Fig. 1 に PSSP の頻度の推移を示した。2011 年

検 討 し た 株 は 2011 年 391 株， 2012 年 330 株， に PSSP は 55.5% であったが，2015 年に 64.0% に2013 年 344 株，2014 年 271 株，2015 年 242 株の合増加していた。一方，PRSP は 2011 年に 14.8% で計 1578 株である。分離した患者の年齢は生後 7 日あったが，2015 年に 9.5% に減少していた。

から 14 歳までで，毎年 1 歳以下が約 50% を占めてFig. 2 に注射薬の CTX, CTRX, MEPM の成績を示した。この 3 剤に耐性を示す株は認めなかっいた。

S. pneumoniae の 分 類 は PCG に 対 す る MIC

た。CTX は各年ともに 0.5 μg/mL の株が最も多く，が 0.1 μg/mL 未 満 を penicillin susceptible S.

30〜40% を 占 め て い た。0.12 μg/mL 以 下 の 株 はpneumoniae（PSSP），0.1 μg/mL 以上 2.0 μg/mL 未満

2011 年には 18.9% であったが，2015 年に 28.9%を penicillin intermediate resistant S. pneumoniaeと増加していた。一方，1 μg/mL 以上の株は 2011（PISP）， 2.0 μg/mL 以 上 を penicillin resistant S.

年に 19.9% であったが，2015 年には 9.1% と減少

pneumoniae（PRSP）とした。

していた。CTRX は各年ともに 0.25 μg/mL の株が

本研究は疫学研究に関する倫理指針（平成 20 年最も多く，2011 年に 33.4%, 2015 年に 43.8% と増文部科学省・厚生労働省告示）に従って加していた。0.12 μg/mL 以下の株は 2011 年にはい る。有 意 差 の 検 定 は StatMateIII for Macintosh

20.5% であったが，2015 年に 30.2% と増加してい（アトムス）によりカイ二乗検定を行い，p＜0.05た。一方，1 μg/mL 以上の株は 2011 年に 25.3% で改正版

Table 1. S. pneumoniae における各抗菌薬の MIC90（μg/mL）の変化

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69―6369（ 21 ）Fig. 1. S. pneumoniae の penicillin G に対する感受性分布の年次推移

Fig. 2. S. pneumoniae の cefotaxime, ceftriaxone, meropenem に対する感受性分布の年次推移（単位：μg/mL）

あ っ た が， 2015 年 に は 7.8% と 減 少 し て い た。 42.1% と 増 加 し て い た。0.12 μg/mL 以 下 の 株 は

MEPM は 0.12 μg/mL 以 下 の 株 は 2011 年 69.6%,

2011 年に 29.2% であったが，2015 年には 40.9%

2015 年に 80.6% に増加した。と増加していた。EM は毎年 2 μg/mL 以上の株がFig. 3 に経口薬の CDTR, EM, LVFX の成績を示

90% 前後という高率のままで，大きな変動を認めした。CDTR は各年ともに 0.25 μg/mL の株が最もなかった。LVFX は 2011 年と 2012 年は 0.5 μg/mL多く，2011 年には 32.7% であったが，2015 年に

以 下 の 株 が 最 も 多 か っ た が， 2013 年 以 降 は

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Dec. 2016Fig. 3. S. pneumoniae の cefditoren, erythromycin, levoﬂoxacin に対する感受性分布の年次推移（単位：μg/mL）

1 μg/mL の株が最多となり，8 μg/mL 以上の耐性株が 2013 年以降毎年 1 株ずつ検出された。

著者の別の研究で，2001 年から 2015 年まで，毎年 1 〜 2 か月間に小児の臨床材料から分離された S. pneumoniae について MIC とペニシリン結合考案

蛋白（PBP）遺伝子変異を測定し，MIC では PSSPが増加しているが，その多くは 1 箇所 pbp2x の変著者は 2001 年から 2010 年にほぼ同様な方法異を有している株であることを示した 4）。今回ので，4581 株の S. pneumoniae の PCG, CTX, CTRX,成績でも，PSSP は増加しているが，PRSP が出現

MEPM に対する感受性を測定した 。その中のする以前の PSSP とは異なった耐性遺伝子変異を2006 年から 2010 年までの合計の成績と今回の有している株と推測された。

1）

2011 年から 2015 年の合計の成績を比較すると，著者の成績とほぼ同時期に，臨床材料から分離

PSSP が 45.1% から 62.1% に有意に増加していたされた S. pneumoniae の感受性を測定した報告と（p＜0.05）。 CTX で は 0.25 μg/mL 以 下 の 株 がしては千葉県における 2012 年から 2013 年の成32.2% から 49.7% に，MEPM は 0.12 μg/mL 以下の績 5）があるが，著者の成績と同様に PSSP の増加

株が 60.3% から 77.3% に，それぞれ有意に増加しと β-ラクタム系薬に対する感受性株の改善が認めていた（p＜0.05）。

られた。2011 年から 2012 の岐阜県と愛知県におEM は耐性株が 90% 前後と多くを占めており， ける成績では，MIC と耐性遺伝子を測定し，2008
この 5 年間で大きな変化は認めなかった。LVFX年から 2009 年の成績と比較して PSSP は増加してでは，最多の MIC が 0.5 μg/mL 以下から 1 μg/mL

いるが，遺伝子変異を認めない PSSP は変わらなに上昇したことと 8 μg/mL 以上という明らかな耐かったことを報告している 6）。

性株が 2013 年以降毎年 1 株ずつであるが計 3 株検出されたことが注目される。

全国の 22 の小児科施設が参加する小児科領域耐性菌研究会が調査した 2012 年に集積した 370

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株 の 成 績 7）で も，PSSP が 50.5%, PISP が 39.2%,

PRSP が 10.3% と PRSP が減少し，PSSP が過半数を占めており，PSSP の増加は全国的な傾向と考えられた。その他の薬剤についても著者の成績とほぼ同様であった。

2010 年 に 小 児 用 の キ ノ ロ ン 系 薬 と し て
tosuﬂoxacin が市販され，その使用量が増加している。小児におけるキノロン薬耐性菌についての報告は認められないが，成人では 2.7% と報告 8）されており，今後，小児科領域でさらに増加する危険性があるので，注意して追跡することが必要である。
感受性菌が増加している理由として抗菌薬使用の適正化が進んだことが考えられるが，大きな要素として，結合型肺炎球菌ワクチン（PCV）の普及がある。本邦における耐性株の頻度は，7 価結合型肺炎球菌ワクチンに含まれる血清型の株において高いことを CHIBA ら 9）が報告している。そして，PCV の普及によって，ワクチン含有血清型が著しく減少し，耐性菌の低下につながったと考えられる。しかし，耐性遺伝子を有している株が少なくないことが推測されることから，今後耐性化を促進する圧力とならないよう，抗菌薬の適正使用に配慮が必要である。
謝辞

S. pneumoniae の集積と解析に多大な御協力をいただいた 2011 年から 2015 年までに，旭川厚生病院小児科に勤務された医師，および旭川厚生病院臨床検査技術部門細菌検査室の臨床検査技師の皆さまに深謝いたします。
利益相反Meiji Seika ファルマ株式会社から講演料をうけている。

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文献1）坂田 宏：2001〜2010 年までの Streptococcus
pneumoniae のβ-lactam 抗菌薬に対する感受性の変動。小児感染免疫 23: 395〜400, 20122）日本化学療法学会抗菌薬感受性測定法検討委
員会：微量液体希釈による MIC 測定法（微量液体希釈法）―日本化学療法学会標準法―。
Chemotherapy 38: 102〜105, 1990
3）Clinical and Laboratory Standards Institute:
Performance standards for antimicrobial
susceptibility testing; 24 th informational
Supplement M100-S24, 20144）坂田 宏：2001 年から 2015 年までの小児呼吸器感染症患者から分離された Streptococcus
pneumoniae と Haemophilus inﬂuenzae に お ける 抗 菌 薬 感 受 性 お よ び penicillin-bindingprotein 遺伝子変異の変動。日本化学療法学会
雑誌 64: 76〜81, 20165）静野健一，高橋弘志，村田正太，他：小児科領域における薬剤耐性化の 2007 年全国調査― 肺 炎 球 菌 の 感 受 性 ―。感 染 症 学 雑 誌 89:437〜444, 20156）舟 津 桃 李，水 永 真 吾，福 田 淑 子，他：岐 阜
及び愛知県内で分離された肺炎球菌の各種抗菌薬に対する感受性サーベイランス（2011年〜2012 年）。Jpn. J. Antibiotics 68: 225〜242,
20157）佐藤吉壮，豊永義清，花木秀明，他：小児科
領域感染症における耐性菌に関する 2012 年度サーベイランス。日本化学療法学会雑誌 62:118〜128, 20148）SHOJI, H.; T. TAKUMA & Y. NIKI: Molecularanalysis of levoﬂoxacin-resistant Streptococcus
pneumoniae in Japan. Showa Univ. J. Med. Sci.
26: 181〜190, 2014
9）CHIBA, N.; M. MOROZUMI, M. SHOUJI, et al.:Changes in capsule and drug resistance ofPneumococci after introduction of PCV7, Japan,2010–2013. Emerg. Infect. Dis. 20: 1132〜1139, 2014

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The change of susceptibility of Streptococcus pneumoniae strains
isolated from pediatric patients atAsahikawa Kosei Hospital between 2011 and 2015
HIROSHI SAKATA
Department of Pediatrics, Asahikawa Kosei Hospital
The susceptibility of 1578 Streptococcus pneumoniae strains isolated from pediatric patientsat Asahikawa Kosei Hospital between 2011 and 2015 was tested to penicillin G（PCG ）,cefotaxime（ CTX ）, ceftriaxone（ CTRX ）, cefditoren（ CDTR ）, meropenem（ MEPM ）,erythromycin（ EM ）and levofloxacin（ LVFX ）. Although no significant differences wereobserved, the percentage of strains with a minimal inhibitory concentration（MIC）of PCG of＜0.1 μg/mL increased from 55.5%（2011）to 64.0%（2015）, whereas that of strains with MIC of≥2 μg/mL decreased from 14.8% to 9.5%. From 2011 to 2015, the percentage of strains with MIC≤0.12 μg/mL increased from 18.9% to 28.9% for CTX, from 20.5% to 30.2% for CTRX, from29.2% to 40.9% for CDTR, and from 69.6% to 80.6% for MEPM. EM-resistant strains with MIC≥2 μg/mL accounted for as much as approximately 90% each year. One LVFX-resistant strainwith MIC ≥8 μg/mL has been detected each year since 2013.