＊＊2023年 3 月改訂（第 3 版）
＊2021年 8 月改訂（第 2 版）

貯法：‌2～8℃、凍結を避けること
有効期間：‌充てん日から3年

日本標準商品分類番号876313

ウイルスワクチン類

生物学的製剤基準

承認番号
販売開始

22300AMX00601000
2011年 8 月

組換え沈降4価ヒトパピローマウイルス様粒子ワクチン（酵母由来）
劇薬
処方箋医薬品：‌注意―医師等の処方箋により使用すること

5. 効能又は効果に関連する注意

2. 接種不適当者（予防接種を受けることが適当でない者）
2.1 明らかな発熱を呈している者
2.2 重篤な急性疾患にかかっていることが明らかな者
2.3 本剤の成分に対して過敏症を呈したことがある者
2.4 上記に掲げる者のほか、予防接種を行うことが不適当な状態にある者

3. 製法の概要及び組成・性状

3.1 製法の概要
本剤は、高度に精製した4価の組換えヒトパピローマウイルス（HPV）6、11、16及び18型L1たん白質ウイルス様粒子（VLP）からなる無菌の懸濁液である。L1たん白質は遺伝子組換え技術から得られた酵母（Saccharomyces cerevisiae
CANADE 3C-5、菌株1895）を培養して製造され、自己集合によりVLPを構築する。各型のVLPは精製後、アルミニウ
ムを含有するアジュバント（アルミニウムヒドロキシホス
フェイト硫酸塩）に吸着させ、緩衝液と混合、製剤化して本剤とする。また本剤は製造工程で、ウシの乳由来成分（カザミノ酸）を使用している。
3.2 組成本剤は、0.5mL中に下記の成分を含有する。
販売名
ガーダシル®水性懸濁筋注シリンジ成分
分量
ヒトパピローマウイルス6型L1たん白
20μg
質ウイルス様粒子
ヒトパピローマウイルス11型L1たん白
40μg
質ウイルス様粒子
有効成分
ヒトパピローマウイルス16型L1たん白
40μg
質ウイルス様粒子
ヒトパピローマウイルス18型L1たん白
20μg
質ウイルス様粒子
アルミニウムヒドロキシホスフェイト
225μg
硫酸塩（アルミニウムとして）
塩化ナトリウム（安定剤）
9.56mg
添加剤
L-ヒスチジン塩酸塩水和物（緩衝剤）
1.05mg
ポリソルベート80（安定剤）
50μg
ホウ砂（緩衝剤）
35μg
3.3 製剤の性状
販売名
pH
浸透圧比
性状

ガーダシル®水性懸濁筋注シリンジ
5.7～6.7
約2（生理食塩液に対する比）振り混ぜるとき、均等に白濁する

4. 効能又は効果

ヒトパピローマウイルス6、11、16及び18型の感染に起因する
以下の疾患の予防○ 子宮頸癌（扁平上皮癌及び腺癌）及びその前駆病変（子宮頸部上皮内腫瘍（CIN）1、2及び3並びに上皮内腺癌（AIS））○ 外陰上皮内腫瘍（VIN）1、2及び3並びに腟上皮内腫瘍（VaIN）1、2及び3○ 肛門癌（扁平上皮癌）及びその前駆病変（肛門上皮内腫瘍（AIN）1、2及び3）○ 尖圭コンジローマ－1－

5.1 HPV6、11、16及び18型以外のHPV感染に起因する子宮頸癌（扁平上皮癌及び腺癌）、肛門癌（扁平上皮癌）又はそれらの前駆病変等の予防効果は確認されていない。
5.2 扁平上皮癌以外の肛門癌に対する予防効果は確認されていない。
5.3 接種時に感染が成立しているHPVの排除及び既に生じている
HPV関連の病変の進行予防効果は期待できない。
5.4 本剤の接種は定期的な子宮頸癌検診の代わりとなるものではない。本剤接種に加え、子宮頸癌検診の受診やHPVへの曝露、性感染症に対し注意することが重要である。
5.5 本剤の予防効果の持続期間は確立していない。

6. 用法及び用量

9歳以上の者に、1回0.5mLを合計3回、筋肉内に注射する。通常、2回目は初回接種の2ヵ月後、3回目は6ヵ月後に同様の用法で接種する。

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1 接種間隔
1年以内に3回の接種を終了することが望ましい。なお、本剤の2回目及び3回目の接種が初回接種の2ヵ月後及び6ヵ月後にできない場合、2回目接種は初回接種から少なくとも1ヵ月以
上、3回目接種は2回目接種から少なくとも3ヵ月以上間隔を置いて実施すること。
7.2 同時接種
医師が必要と認めた場合には、他のワクチンと同時に接種することができる。［14.1.1 参照］

8. 重要な基本的注意

8.1 本剤は「予防接種実施規則」及び「定期接種実施要領」に準拠して使用すること。
8.2 被接種者について、接種前に必ず問診、検温及び診察（視診、聴診等）によって健康状態を調べること。
8.3 被接種者又はその保護者に、接種当日は過激な運動は避け、接種部位を清潔に保つよう指導すること。また、局所の異常
反応や体調の変化、さらに高熱、痙攣等の異常な症状を呈した場合は、速やかに医師へ連絡するよう指導すること。
8.4 ワクチン接種直後又は接種後に注射による心因性反応を含む
血管迷走神経反射として失神があらわれることがある。失神による転倒を避けるため、接種後30分程度は座らせるなどした上で被接種者の状態を観察することが望ましい。
8.5 発生機序は不明であるが、ワクチン接種後に、注射部位に限局しない激しい疼痛（筋肉痛、関節痛、皮膚の痛み等）、しび
れ、脱力等があらわれ、長期間症状が持続する例が報告されているため、異常が認められた場合には、神経学的・免疫学的な鑑別診断を含めた適切な診療が可能な医療機関を受診させるなどの対応を行うこと。
8.6 本剤と他のHPVワクチンの互換性に関する安全性、免疫原性、有効性のデータはない。

9. 特定の背景を有する者に関する注意

9.1 接種要注意者（接種の判断を行うに際し、注意を要する者）
被接種者が次のいずれかに該当すると認められる場合は、健康状態及び体質を勘案し、診察及び接種適否の判定を慎重に行い、予防接種の必要性、副反応及び有用性について十分な説明を行い、同意を確実に得た上で、注意して接種すること。
9.1.1 血小板減少症や凝固障害を有する者
本剤接種後に出血があらわれるおそれがある。

9.1.2 心臓血管系疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、血液疾患、発育障害等の基礎疾患を有する者［9.2、9.3 参照］
9.1.3 予防接種で接種後2日以内に発熱のみられた者及び全身性発疹等のアレルギーを疑う症状を呈したことがある者
9.1.4 過去に痙攣の既往のある者
9.1.5 過去に免疫不全の診断がなされている者及び近親者に先天性免疫不全症の者がいる者
免疫抑制療法、遺伝的欠損、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染あるいは他の要因のいずれかによる免疫応答障害を有する被接種者は、能動免疫に対する抗体産生反応が低下することがある。また、HIV感染患者に対する本剤の安全性、免疫原性及び有効性は十分に評価されていない。［10.2 参照］
9.1.6 本剤の成分に対してアレルギーを呈するおそれのある者
9.1.7 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5 参照］
9.2 腎機能障害を有する者
接種要注意者である。［9.1.2 参照］
9.3 肝機能障害を有する者
接種要注意者である。［9.1.2 参照］
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、予防接種上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ接種すること。［9.1.7 参照］＊9.6 授乳婦
予防接種上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤及び本剤に対する抗体がヒト乳汁中へ移行するかは不明である。
9.7 小児等
9歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
45歳を超える成人を対象とした臨床試験は実施していない。

10. 相互作用

10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等
臨床症状・措置方法
機序・危険因子
免疫抑制剤
抗 体 産 生 反 応 が 低 本剤は、被接種者に抗コルチコステロイド 下 す る 可 能 性 が あ 原を接種し、抗体を産代謝拮抗剤
る。
生させることを目的とアルキル化剤している。免疫抑制剤
細胞毒性剤
等により、免疫機能が［9.1.5 参照］
低下することから、これらの薬剤との併用では、十分な免疫応答が得られないおそれがある。

11. 副反応

次の副反応があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
11.1 重大な副反応11.1.1 過敏症反応（アナフィラキシー（頻度不明）、気管支痙攣（頻度不明）、蕁麻疹（0.4%）等）
11.1.2 ギラン・バレー症候群（頻度不明）
四肢遠位から始まる弛緩性麻痺、腱反射の減弱ないし消失等の症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。
11.1.3 血小板減少性紫斑病（頻度不明）
紫斑、鼻出血、口腔粘膜出血等の異常が認められた場合には、血液検査等を実施し、適切な処置を行うこと。
11.1.4 急性散在性脳脊髄炎（ADEM）（頻度不明）
接種後数日から2週間程度で発熱、頭痛、痙攣、運動障害、意識障害等があらわれることがある。本症が疑われる場
合には、MRI等で診断し、適切な処置を行うこと。
11.2 その他の副反応
10%以上 1～10%未満 0.1～1%未満
頻度不明
感染症及
蜂巣炎
び寄生虫
症
血液及び
リンパ節症
リンパ系
障害
神経系障
頭痛
浮 動 性 め ま 失神（強直間害
い 、 感 覚 鈍 代運動を伴う
麻、傾眠ことがある）
耳及び迷
回転性めまい路障害
胃腸障害
下 痢 、 腹 痛 、嘔吐
悪心

10%以上 1～10%未満 0.1～1%未満
頻度不明
筋骨格系
四肢痛、筋骨 関節痛、筋肉及び結合
格硬直、四肢 痛
組織障害
不快感
一般・全 注 射 部 位 疼 痛 注射部位そ 注 射 部 位 硬 注 射 部 位 血
身障害及（67.8%）、注 う痒感、発 結、注射部位 腫 、 無 力 症 、び投与部 射 部 位 紅 斑 、熱出血、注射部 悪寒、疲労位の状態 注射部位腫脹
位不快感、注
射部位内出血、注射部位
変色、注射部位知覚低下、
注射部位熱感、倦󠄁怠感
臨床検査
白血球数増加注）‌発現頻度は国内臨床試験（027試験、028試験、122試験及び200試験）に基づき算出した。

14. 適用上の注意

14.1 薬剤接種時の注意
14.1.1 接種時（1）誤って凍結させたものは品質が変化しているおそれがあるので、使用してはならない。
（2）冷蔵庫から取り出し室温になってから使用すること。
（3）冷蔵庫から取り出した後は速やかに使用すること。冷蔵
庫から取り出し（25度以下）、72時間以上放置してはならない。
（4）使用前に十分に振り混ぜること。懸濁状態を維持するため、振り混ぜた後、速やかに投与すること。
（5）使用前には必ず、異常な混濁、着色、異物の混入その他の異常がないかを確認すること。本剤は振り混ぜた後、白濁した液剤である。異物や着色が認められた場合には、破棄すること。
（6）本剤を他のワクチンと混合して接種しないこと。［7.2 参
照］（7）本剤は供給時の状態で使用し、希釈又は溶解する必要はない。0.5mLを投与すること。
（8）注射針の先端が血管内に入っていないことを確かめること。
＊＊14.1.2 接種部位
（1）通常、上腕の三角筋部又は大腿前外側部とし、アルコー
ルで消毒した後、接種する。
（2）組織・神経等への影響を避けるため下記の点に注意すること。
・ 針長は筋肉内接種に足る長さで、神経、血管、骨等の筋肉下組織に到達しないよう、各被接種者に対して適切な針長を決定すること。
・ 神経走行部位を避けること。
・ 注射針を刺入したとき、激痛の訴えや血液の逆流がみられた場合は直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。

17. 臨床成績

17.1 有効性及び安全性に関する試験〈子宮頸癌及びその前駆病変、外陰上皮内腫瘍並びに腟上皮内腫瘍、尖圭コ
ンジローマ（女性）の予防〉
17.1.1 国内第Ⅱ相試験（027試験）
18～26歳の女性1,021例（本剤接種群509例、プラセボ接種群512例）
を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較試験を行った1）。
（1）予防効果
本試験のフォローアップ期間の中央値は2.5年であった。HPV6、11、16及
び18型に対する有効性の主要評価については、1年以内に本剤接種を3回とも受け、治験実施計画書から重大な逸脱がなく、また該当する各HPV型に対して、初回接種前から3回目接種の1ヵ月後（7ヵ月時）にわたり、未感染の状態を維持した被験者を対象として、Per-Protocol Efficacy（PPE）解析が行われた。有効性の評価は7ヵ月時の来院の後から実施された。
主要評価項目であるHPV6、11、16及び18型に関連した持続感染又は生殖器疾患（子宮頸部、腟又は外陰の上皮内腫瘍又はこれらに関連した癌、上皮内腺癌及び尖圭コンジローマ）の発生率低下に本剤は有効であった
（表1）。

表1

‌各HPV型に関連した持続感染又は生殖器疾患に対する予防効果注1）

評価項目

本剤

被験
者数

発生
例数

プラセボ

観察
人年

HPV6、11、16及び18型関連
持続感染又は
419
3
776.4
生殖器疾患

被験
者数

発生
例数

観察
人年

422

24

769.1

持続感染

418

3

752.3

422

23

生殖器疾患

419

0

780.8

422

5

－2－

予防効果（%）（95%CI）

87.6（59.2, 97.6）
87.2
737.2
（57.7, 97.5）
100.0
789.6
（-10.4, 100.0）

本剤
評価項目

被験
者数

HPV16及び18型関連
持続感染又は
415
生殖器疾患
持続感染

414

HPV6及び11型関連
持続感染又は
400
生殖器疾患
持続感染

399

発生
例数

プラセボ
観察
人年

被験
者数

発生
例数

観察
人年

1

771.9

417

18

763.8

1

746.3

416

18

731.7

2

743.0

376

7

698.5

2

718.4

376

6

671.0

予防効果（%）（95%CI）

73.1（-41.1, 97.3）
68.9（-74.1, 96.9）（2）免疫原性18～26歳の女性973例（本剤接種群488例、プラセボ接種群485例）のうち3回目接種の1ヵ月後まで当該HPV型に未感染の状態を維持した被験者を対象として、免疫原性を評価した。
3回目接種の1ヵ月後までのHPV6、11、16及び18型の抗体陽転率注2）は、それぞれ99.7%、100.0%、100.0%、99.5%であった。HPV抗体価の幾何平均（GMT）は、それぞれ390.8mMU/mL、579.8mMU/mL、
2,396.4mMU/mL、369.0mMU/mLであった。
注2）‌抗体陽転率は、各HPV型のVLP特異的抗体が、初回接種前に陰性から接種後に陽性となった被接種者の割合を示すもので、HPV感染に対する予防効果を示す被接種者の割合ではない。なお、各HPV型の
VLP特異的抗体はcLIA法で測定した。
（3）免疫反応の持続性
本剤は7ヵ月時にHPV6、11、16及び18型に対するGMTがピークに達し、以後18ヵ月時まで減少し、30ヵ月時にベースラインより高いレベルで安定した。
本試験終了時（30ヵ月時点）においてHPV6、11、16及び18型の抗体陽性 率 注3）は 、 そ れ ぞ れ 9 1 . 8 % 、 9 7 . 5 % 、 9 9 . 1 % 、 5 9 . 3 % で あ っ た 。
HPV18型に対する抗体陽性率注3）は低下したが、HPV18型による感染及び関連疾患に対しても予防効果を示した。
注3）‌抗体陽性率は、各HPV型のVLP特異的抗体が陽性であった被接種者の割合を示すもので、HPV感染に対する予防効果を示す被接種者の割合ではない。なお、各HPV型のVLP特異的抗体はcLIA法で測定した。
（4）安全性
本剤接種後5日間に注射部位にて特定された症状の副反応は、480例中407例（84.8%）に認められ、主なものは疼痛396例（82.5%）、紅斑145例（30.2%）、腫脹122例（25.4%）及びそう痒感24例（5.0%）であった。
また、本剤接種後15日間に、全身性の副反応は480例中66例（13.8%）に認められ、主なものは発熱28例（5.8%）及び頭痛19例（4.0%）であった。臨床検査値異常変動は、479例中4例（0.8%）に認められ、白血球数増加478例中2例（0.4%）等であった。
17.1.2 海外第Ⅲ相試験（013試験）
16～24歳の女性5,455例（本剤接種群2,723例、プラセボ接種群2,732例）を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検群間比較試験（Females United To Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical
Disease；FUTUREⅠ）を行った2）。
予防効果
本試験のフォローアップ期間の中央値は3.0年であった。HPV6、11、
16及び18型に対する有効性の主要評価については、1年以内に本剤接種
を3回とも受け、治験実施計画書から重大な逸脱がなく、また該当する
各HPV型に対して、初回接種前から3回目接種の1ヵ月後（7ヵ月時）にわたり、未感染の状態を維持した被験者を対象として、Per-Protocol
Efficacy（PPE）解析が行われた。有効性の評価は7ヵ月時の来院の後から実施された。
主要評価項目であるHPV6、11、16及び18型に関連したCIN1/2、非浸潤子宮頸癌（CIN3及びAIS）並びに、VIN1/2/3、VaIN1/2/3、外陰癌、腟癌又は尖圭コンジローマの発生率低下に、本剤は有効であった（表2）。
表2 各HPV型に関連したCIN1/2/3、AIS、VIN1/2/3、VaIN1/2/3、外陰癌、‌
腟癌又は尖圭コンジローマに対する予防効果注1）
本剤
被験 発生
観察
者数 例数
人年
HPV6、11、16及び18型関連
CIN1/2/3又
2,241
0
6,575.4
はAIS
VIN1/2/3、
VaIN1/2/3、
外陰癌、腟癌 2,261
0
6,820.4又は尖圭コン
ジローマ
CIN1

被験
者数
2,258

プラセボ
発生
観察
例数
人年

予防効果（%）（95%CI）
100.0（95.1, 100.0）

77

6,548.4

2,279

74

100.0
6,776.5（94.9, 100.0）

2,241

0

6,575.4

2,258

57

CIN2/3又は
2,241
AIS

0

6,575.4

2,258

39

VIN1

2,261

0

6,820.4

2,279

4

VIN2/32,261

06,820.4

2,279

7

VaIN1

2,261

0

6,820.4

2,279

8

VaIN2/3

2,261

06,820.4

2,279

6

被験
者数

尖圭コンジ
2,261
ローマ

94.5
（65.2, 99.9）
94.6（65.5, 99.9）

注1）‌予防効果=（1-（本剤群のイベント発生数／本剤群の追跡期間）／（プラセボ群のイベント発生数／プラセボ群の追跡期間））×100（%）

評価項目

評価項目

100.0
（93.3, 100.0）
100.0
6,574.6（90.1, 100.0）
100.0
6,862.7（-52.4, 100.0）
100.0
6,859.5（30.2, 100.0）
100.0
6,859.4（41.1, 100.0）
100.0
6,863.8（14.5, 100.0）
6,553.8

－3－

本剤
発生
例数

観察
人年

被験
者数

0

6,820.4

2,279

プラセボ
発生
観察
例数
人年
58

6,798.9

予防効果（%）（95%CI）
100.0（93.5, 100.0）

17.1.3 海外第Ⅲ相試験（015試験）
16～26歳の女性12,167例（本剤接種群6,087例、プラセボ接種群6,080例）を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検群間比較試験（FUTUREⅡ）を行った3）。
予防効果
本試験のフォローアップ期間の中央値は3.0年であった。HPV6、11、
16及び18型に対する有効性の主要評価については、1年以内に本剤接種
を3回とも受け、治験実施計画書から重大な逸脱がなく、また該当する
各HPV型に対して、初回接種前から3回目接種の1ヵ月後（7ヵ月時）にわたり、未感染の状態を維持した被験者を対象として、Per-Protocol
Efficacy（PPE）解析が行われた。有効性の評価は7ヵ月時の来院の後から実施された。
主要評価項目であるHPV16及び18型に関連したCIN2/3及びAISの発生率低下に、本剤は有効であった。また、HPV6、11、16及び18型に関連したCIN1/2、非浸潤子宮頸癌（CIN3及びAIS）並びに、VIN1/2/3、
VaIN1/2/3、外陰癌、腟癌又は尖圭コンジローマの発生率低下に対しても、本剤は有効であった（表3）。
表3‌
各HPV型に関連したCIN1/2/3、AIS、VIN1/2/3、VaIN1/2/3、外陰癌、腟癌又は尖圭コンジローマに対する予防効果注1）

本剤
プラセボ
予防効果（%）
被験 発生
観察
被験 発生
観察
（95%CI）
者数 例数
人年
者数 例数
人年
HPV16及び18型関連
CIN2/3又は
96.9
5,306
2 15,657.3 5,262 63 15,479.3
AIS（88.2, 99.6）
HPV6、11、16及び18型関連
CIN1/2/3又
93.8
5,388
9 15,881.1 5,374 145 15,744.0
はAIS（88.0, 97.2）
VIN1/2/3、
VaIN1/2/3、
98.7
外陰癌、腟癌 5,404
2 16,219.2 5,390 150 16,026.1（95.2, 99.8）
又は尖圭コン
ジローマ
93.7
CIN1
5,388
7 15,881.3 5,374 111 15,752.5（86.7, 97.5）
CIN2/3又は
97.2
5,388
2 15,888.4 5,374 70 15,783.1
AIS（89.4, 99.7）
100.0
VIN1
5,404
0 16,222.5 5,390 12 16,178.4（64.1, 100.0）
100.0
VIN2/3
5,404
0 16,222.5 5,390
6 16,187.4（15.3, 100.0）
100.0
VaIN1
5,404
0 16,222.5 5,390
4 16,190.4（-51.2, 100.0）
100.0
VaIN2/3
5,404
0 16,222.5 5,390
4 16,189.8（-51.2, 100.0）
98.5
尖圭コンジ
5,404
2 16,219.2 5,390 132 16,050.5（94.5, 99.8）
ローマ
評価項目

17.1.4 海外第Ⅲ相試験（019試験）
24～45歳の女性3,819例（本剤接種群1,911例、プラセボ接種群1,908例）を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較試験（FUTUREⅢ）を行った4）。
（1）予防効果
本試験のフォローアップ期間の中央値は4.0年であった。HPV6、11、16及
び18型に対する有効性の主要評価については、1年以内に本剤接種を3回とも受け、治験実施計画書から重大な逸脱がなく、また該当する各HPV型に対して、初回接種前から3回目接種の1ヵ月後（7ヵ月時）にわたり、未感染の状態を維持した被験者を対象として、Per-Protocol Efficacy（PPE）解析が行われた。有効性の評価は7ヵ月時の来院の後から実施された。
主要評価項目であるHPV6、11、16及び18型に関連した持続感染、CIN1/2、非浸潤子宮頸癌（CIN3及びAIS）並びに、VIN1/2/3、
VaIN1/2/3、外陰癌、腟癌又は尖圭コンジローマの発生率低下に、本剤は有効であった（表4）。
表4‌
各HPV型に関連した持続感染、CIN1/2/3、AIS、VIN1/2/3、VaIN1/2/3、
外陰癌、腟癌又は尖圭コンジローマに対する予防効果注1）

本剤
被験 発生
観察
者数 例数
人年
HPV6、11、16及び18型関連
持続感染、
CIN1/2/3、
AIS、
VIN1/2/3、
1,601 10 5,273.7
VaIN1/2/3、
外陰癌、腟癌又は尖圭コン
ジローマ
CIN1/2/3又
1,581
1
5,049.9はAIS
CIN2/3又は
1,581
1
5,049.9
AIS
評価項目

被験
者数

プラセボ
発生
観察
例数
人年

1,599

86

1,584

17

1,584

6

5,136.5

予防効果（%）（95%CI）

88.7（78.1, 94.8）

94.1（62.5, 99.9）
83.3
5,056.9（-37.6, 99.6）
5,050.5

評価項目
持続感染

被験
者数

本剤
発生
例数

観察
人年

被験
者数

1,581

9

5,021.0

1,586

85

4,938.3

89.6（79.3, 95.4）

05,284.01,599

7

5,267.3

100.0（30.8, 100.0）

7

100.0
5,267.3（30.8, 100.0）

VIN1/2/3、
VaIN1/2/3、
外陰癌、腟癌 1,600
又は尖圭コン
ジローマ
尖圭コンジ
1,600
ローマ

0

5,284.0

1,599

プラセボ
発生
観察
例数
人年

表7

予防効果（%）（95%CI）

本剤
プラセボ
被験者数 発生例数 被験者数 発生例数
HPV6、11、16及び18型に関連した性器周辺部病変
評価項目〈肛門癌及びその前駆病変、尖圭コンジローマ（男性）の予防〉
17.1.5 国内第Ⅲ相試験（122試験）
16～26歳の男性1,124例（本剤接種群562例、プラセボ接種群562例）
を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較試験を行った5）。
（1）予防効果
本試験のフォローアップ期間の中央値は2.9年であった。HPV6、11、16及
び18型に対する有効性の主要評価については、1年以内に本剤接種を3回とも受け、治験実施計画書から重大な逸脱がなく、また該当する各HPV型に対して、初回接種前から3回目接種の1ヵ月後（7ヵ月時）にわたり、未感染の状態を維持した被験者を対象として、Per-Protocol Efficacy（PPE）解析が行われた。有効性の評価は7ヵ月時の来院の後から実施された。
本剤はHPV6、11、16及び18型に関連した肛門性器部の持続感染（表5）及び肛門内の持続感染（表6）の発生率低下に有効であった。
本剤
被験 発生
観察
者数 例数
人年
HPV6、11、16及び18型関連
HPV6、11、
1 6 及 び 1 8 型 497
31,136.8
に関連
HPV型別

被験
者数

プラセボ
発生
観察
例数
人年

498

21

1,123.2

1,074.0

HPV6型関連479

1

1,099.9

469

7

HPV11型関連

479

01,101.9469

3

HPV16型関連

472

2

1,080.8472

7HPV18型関連

494

01,136.9

485

5

表6

本剤
被験 発生
観察
者数 例数
人年
HPV6、11、16及び18型関連

被験
者数

持続感染

498

494

0

1,116.6

9

1,116.6

1,404

32

尖圭コンジローマ

1,394

3

1,404

28

PIN1/2/3

1,394

0

1,404

4

140

HPV6型関連

1,238

5

1,242

50

HPV11型関連

1,238

1

1,242

18

HPV16型関連

1,288

13

1,268

61

HPV18型関連

1,327

2

1,350

33

90.6
（70.1, 98.2）
89.3（65.3, 97.9）
100.0（＜0, 100.0）
85.5（77.0, 91.3）
90.1（75.3, 96.9）
94.4（64.7, 99.9）
79.3（61.9, 89.6）
93.9（76.3, 99.3）

各HPV型に関連した肛門疾患に対する予防効果注1）

本剤
プラセボ
被験者数 発生例数 被験者数 発生例数
HPV6、11、16及び18型関連
評価項目

予防効果（%）（95%CI）

85.9（52.7, 97.3）

86.1（-8.6, 99.7）
100
1,078.8（-136.9, 100）71.4
1,080.4（-50.0, 97.1）
100
1,110.0（-6.5, 100）

プラセボ
発生
観察
例数
人年

3

表8

AIN1/2/3

194

5

208

24

AIN2/3

194

3

208

13

AIN1

194

4

208

16

持続感染

193

2

208

39

予防効果（%）（95%CI）
77.5（39.6, 93.3）†
74.9（8.8, 95.4）
73.0（16.3, 93.4）
94.9（80.4, 99.4）†‌95.1%CIを計算した。
（2）免疫原性
16～26歳の男性のうち3回目接種の1ヵ月後まで当該HPV型に未感染の状態を維持した被験者を対象として、免疫原性を評価した。
3回目接種の1ヵ月後までのHPV6、11、16及び18型の抗体陽転率注2）は、それぞれ98.9%、99.2%、98.8%及び97.4%であった。HPV抗体価の幾何平均（GMT）は、それぞれ447.0mMU/mL、624.2mMU/mL、
2,402.5mMU/mL、402.2mMU/mLであった。
（3）安全性
本剤接種後5日間に注射部位にて特定された症状の副反応は、1,945例中
1,166例（59.9%）に認められ、主なものは疼痛1,113例（57.2%）、紅斑304例（15.6%）及び腫脹219例（11.3%）であった。また、本剤接種後15日間に、全身性の副反応は1,945例中274例（14.1%）に認められ、主なものは発熱93例（4.8%）及び頭痛107例（5.5%）であった。
17.2 製造販売後調査等〈子宮頸癌及びその前駆病変、外陰上皮内腫瘍並びに腟上皮内腫瘍、尖圭コ
ンジローマ（女性）の予防〉
17.2.1 海外第Ⅲ相試験（015-21試験）（1）予防効果の持続性
16～26歳の女性を対象としたFUTUREⅡ試験（015試験）のフォロー
アップ試験において、HPV16及び18型に関連したCIN2/3、AIS又は子
宮頸癌の発生はなく、本剤の予防効果は持続することが確認された（3回接種後からの期間 中央値：11.9年、最大値：14年、対象被験者数2,536例）。
（2）免疫反応の持続性
16～26歳の女性を対象としたFUTUREⅡ試験（015試験）のフォロー
アップ試験の最終報告において、初回接種後14年時のHPV6、11、16及
び18型の抗体陽性率注3）はそれぞれ90.6%、91.1%、98.3%及び52.4%であった。
17.2.2 海外第Ⅲ相試験（019-21試験）（1）予防効果の持続性
24～45歳の女性を対象としたFUTUREⅢ試験（019試験）のフォロー
アップ試験において、HPV6、11、16及び18型に関連したCIN、AIS又は尖圭コンジローマの発生はなかった（3回接種後からの期間 中央値：
8.7年、最大値：10.1年、対象被験者数685例）（2）免疫反応の持続性
24～45歳の女性を対象としたFUTUREⅢ試験（019試験）のフォロー
アップ試験の最終報告において、初回接種後10年時のHPV6、11、16及
び18型の抗体陽性率注3）はそれぞれ78.7%、85.0%、93.9%及び35.9%であった。

‌各HPV型に関連した肛門内の持続感染に対する予防効果注1）

評価項目

1,394

予防効果（%）（95%CI）

本試験のMen who have sex with men（MSM）サブスタディはMSM
集団の598例を対象に行い、肛門疾患［肛門上皮内腫瘍（AIN）及び肛門癌］の発生に対する本剤の予防効果を評価した。有効性の主要評価には、
Per-Protocol Efficacy（PPE）解析を用いた。本試験のフォローアップ
期間の中央値は2.7年であった。
本剤は初回接種前から3回目接種の1ヵ月後（7ヵ月時）にわたり未感染の状態を維持した男性において、HPV6、11、16及び18型に関連した
AIN1/2/3及び持続感染の予防効果は、表8のとおりであった。

‌各HPV型に関連した肛門性器部の持続感染に対する予防効果注1）

評価項目

性器周辺部病変HPV6、11、16及び18型に関連した持続感染
HPV6、11、16及
1,390
21
1,402
び18型関連（2）安全性
本剤接種後5日間に注射部位にて特定された症状の副反応は、1,889例中
1,443例（76.4%）に認められ、主なものは疼痛1,423例（75.3%）、腫脹
353例（18.7%）及び紅斑273例（14.5%）であった。また、本剤接種後15日間に、全身性の副反応は1,889例中745例（39.4%）に認められ、主なものは頭痛401例（21.2%）及び発熱178例（9.4%）であった。

表5‌各HPV型に関連した性器周辺部病変及び持続感染に対する予防効果注1）

予防効果（%）（95%CI）
100（49.3, 100）（2）免疫原性
16～26歳の男性のうち3回目接種の1ヵ月後まで当該HPV型に未感染の状態を維持した被験者を対象として、免疫原性を評価した。
3回目接種の1ヵ月後までのHPV6、11、16及び18型の抗体陽転率注2）は、それぞれ99.3%、99.8%、100%及び97.1%であった。GMTは、それぞれ
384.1mMU/mL、458.3mMU/mL、2,264.4mMU/mL、365.2mMU/mLであった。
（3）免疫反応の持続性
本試験終了時（36ヵ月時点）においてHPV6、11、16及び18型の抗体陽性率注3）は、それぞれ86.9%、78.0%、92.3%及び60.7%であった。
（4）安全性
本剤接種後5日間に注射部位にて特定された症状の副反応は、554例中328例（59.2%）に認められ、主なものは疼痛303例（54.7%）、紅斑136例（24.5%）及び腫脹118例（21.3%）であった。また、本剤接種後15日間に、全身性の副反応は554例中19例（3.4%）に認められ、主なものは
発熱8例（1.4%）であった。
17.1.6 海外第Ⅲ相試験（020試験）
16～26歳の男性4,065例（本剤接種群2,032例、プラセボ接種群2,033例）を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較試験を行った6）。
（1）予防効果
本試験のフォローアップ期間の中央値は2.9年であった。HPV6、11、16及
び18型に対する有効性の主要評価については、1年以内に本剤接種を3回とも受け、治験実施計画書から重大な逸脱がなく、また該当する各HPV型に対して、初回接種前から3回目接種の1ヵ月後（7ヵ月時）にわたり、未感染の状態を維持した被験者を対象として、Per-Protocol Efficacy（PPE）解析が行われた。有効性の評価は7ヵ月時の来院の後から実施された。
本剤はHPV6、11、16及び18型に関連した性器周辺部病変及び持続感染の発生率低下に有効であった（表7）。

〈肛門癌及びその前駆病変、尖圭コンジローマ（男性）の予防〉
17.2.3 海外第Ⅲ相試験（020-21試験）（1）予防効果の持続性
16～26歳の男性を対象とした試験（020試験）のフォローアップ試験において、HPV6及び11型に関連した尖圭コンジローマ、並びにHPV6、11、16及び18型に関連した性器周辺部病変の発生はなかった（3回接種－4－

後からの期間 中央値：9.5年、最大値：11.5年、対象被験者数917例）。
また、MSMサブスタディにおいて、HPV6、11、16及び18型に関連した
AIN2/3の発生はなかった。
（2）免疫反応の持続性
16～26歳の男性を対象とした試験（020試験）のフォローアップ試験の最終報告において、初回接種後10年時のHPV6、11、16及び18型の抗体
陽性率注3）は、それぞれ79.1%、79.9%、94.9%及び40.2%であった。
〈子宮頸癌及びその前駆病変、外陰上皮内腫瘍並びに腟上皮内腫瘍、肛門癌
及びその前駆病変、尖圭コンジローマの予防〉
17.2.4 海外第Ⅲ相試験（018-11試験）（1）予防効果の持続性
9～15歳を対象とした臨床試験（018試験）に組み入れられた男女を対象としたフォローアップ試験において、女性被験者集団ではHPV16型に関連した持続感染が3例にみられ、HPV6、11、16及び18型に関連した子宮頸癌、CIN、AIS、VIN、VaIN又は尖圭コンジローマの発生はなかった（3回接種後からの期間 中央値：10.0年、最大値：10.7年、対象女性被験者数369例）。男性被験者集団ではHPV6及び16型に関連した持続感染が5例にみられ、HPV6、11、16及び18型に関連した性器周辺部病変の発生はなかった（3回接種後からの期間 中央値：9.9年、最大値：10.6年、対象男性被験者数326例）。
（2）免疫反応の持続性
9～15歳を対象とした臨床試験（018試験）に組み入れられた男女を対象としたフォローアップ試験の最終報告において、女性被験者集団では初回接種後10.5年時のHPV6、11、16及び18型の抗体陽性率注3）はそれぞれ
91.0%、90.1%、97.7%及び61.4%であった。男性被験者集団では初回接種後10.5年時のHPV6、11、16及び18型の抗体陽性率 注3） はそれぞれ86.6%、87.2%、94.1%及び59.6%であった。
17.3 その他
抗体価と長期間にわたる本剤含有HPV型に関連する感染、病変及び疾患の予防効果との相関性については現時点では明確ではない。
17.3.1 国内第Ⅱ相試験（028試験）
9～17歳の女性107例（本剤接種群82例、プラセボ接種群25例）を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較試験を行った7）。
（1）免疫原性
HPV6、11、16及び18型に対する免疫原性の評価は接種開始時に当該HPV型血清抗体陰性であった被験者を対象として、免疫原性を評価した。
3回目接種の1ヵ月後までのHPV6、11、16及び18型の抗体陽転率注2）は、それぞれ97.5%、98.8%、98.8%、98.8%であった。GMTは、それぞれ
674.5mMU/mL、944.5mMU/mL、4,275.4mMU/mL、829.2mMU/mLであった。
また、9～17歳の女性におけるGMTは、18～26歳の女性におけるGMTと少なくとも同程度であった。
（2）免疫反応の持続性
本剤は7ヵ月時にHPV6、11、16及び18型に対するGMTがピークに達し、以後18ヵ月時まで減少し、30ヵ月時にベースラインより高いレベルで安定した。
17.3.2 海外第Ⅲ相試験（007、011、012、015、016、018、019試験）（1）免疫原性9～45歳の女性23,951例（本剤接種群12,634例、プラセボ接種群11,317
例）のうち3回目接種の1ヵ月後まで当該HPV型に未感染の状態を維持した被験者を対象として、免疫原性を評価した。ただし、9～15歳は接種開始時に当該HPV型血清抗体陰性であった被験者を対象とした。
9～45歳の女性における3回目接種の1ヵ月後までのHPV6、11、16及び18型の抗体陽転率注2）は、96.4～99.9%であった。GMTは接種年齢とともに漸減した。年齢に伴うGMTの低下に関わらず、本剤は予防効果を維持した。
（2）免疫反応の持続性
9～45歳の女性を対象にした臨床試験において、HPV6、11、16及び18型の抗体陽性率注3）は7ヵ月時で最も高く、その後減少した。48ヵ月時において、抗体陽性率注3）は9～15歳の女性で最も高く、35～45歳の女性で最も低かった。
17.3.3 海外第Ⅲ相試験（成人女性に対する効果の思春期女性へのブリッジング）
免疫原性
10～15歳及び16～23歳の女性におけるHPV6、11、16及び18型の免疫原性を比較する試験を実施した。3回目接種の1ヵ月後までのHPV6、11、16及び18型の抗体陽転率 注2）はいずれにおいても99.1～100%であった。10～15歳の女性のGMTは16～23歳の女性のGMTを明らかに上回った8）。
統合した免疫原性のデータベースにおいても、同様の結果が得られた9）。
以上より、9～15歳の女性における本剤の有効性は、16～26歳の女性で認められた本剤の有効性と同程度であることが示唆された。
17.3.4 海外第Ⅱ相試験（007試験）
免疫反応の持続性
16～26歳の女性を対象にした臨床試験では、HPV6、11、16及び18型のGMTは7ヵ月時で最も高かった。その後、24ヵ月時までGMTは低下し、以降は少なくとも60ヵ月時までは安定していた10）。
17.3.5 国内第Ⅲ相試験（200試験）
9～15歳の男性101例を対象とした非無作為化、非盲検単群試験を行った11）。
（1）免疫原性
9～15歳の男性のうち接種開始時に当該HPV型血清抗体陰性であった被験者を対象として、免疫原性を評価した。
3回目接種の1ヵ月後までのHPV6、11、16及び18型の抗体陽転率注2）は、それぞれ94.9%、99.0%、99.0%及び99.0%であった。GMTは、それぞれ482.9mMU/mL、1,052.8mMU/mL、3,878.3mMU/mL、
1,114.5mMU/mLであった。
また、9～15歳の男性におけるGMTは、16～26歳の男性におけるGMT（122試験）と同程度であった。
（2）免疫反応の持続性
本試験終了時（30ヵ月時点）においてHPV6、11、16及び18型の抗体陽性率注3）は、それぞれ98.0%、98.0%、99.0%及び93.9%であった。

－5－

17.3.6 妊娠に対する影響
外国の臨床試験において、3回接種の完了前に妊娠が判明した場合は、出産後まで残りの接種を延期した。このような非標準的（所定の用法・用量に準拠しない）投与でも、3回投与後のHPV6、11、16及び18型に対する免疫応答は、通常の0、2及び6ヵ月時の接種を受けた女性と同様であった。
妊娠中の女性を対象に、対照群を設けて適切に実施された試験はない。
しかし、外国の第Ⅲ相臨床試験において、少なくとも1回の妊娠を報告した女性は3,819人（本剤接種群1,894人、プラセボ接種群1,925人）であった。妊娠の転帰が判明している女性（人工妊娠中絶を除く）のうち、自然流産、後期胎児死亡又は先天異常であった妊娠の割合は、本剤接種
群 で は 2 2 . 6 % （ 4 4 6 / 1 , 9 7 3 件 ）、 プ ラ セ ボ 接 種 群 で は 2 3 . 1 %（460/1,994件）であった。
さらに、推定受胎日が本剤又はプラセボ接種の30日以内と30日を超えた場合に分けて妊娠を評価するため、サブ解析を実施した。推定受胎日
が接種後30日以内の妊娠では、本剤接種群において5例の先天異常が認められたのに対し、プラセボ接種群では1例であった。
一方、推定受胎日が接種より30日を超えた妊娠では、本剤接種群において40例の先天異常が認められたのに対し、プラセボ接種群では33例に認められた。観察された先天異常の種類は、接種と妊娠の時間的関係にかかわらず、16～45歳までの女性に一般的に認められるものと一致した。

18. 薬効薬理18.1 作用機序
本剤はヒトパピローマウイルスのL1たん白質からなるウイルス様粒子（VLP）を含有する。このVLPは野生型ウイルス粒子に類似したたん白質であるが、ウイルス由来のDNAを含まないため、細胞への感染能及び増殖能はない。このたん白質はHPVに関連した疾病の原因にはならない。HPVはヒトにのみ感染するが、ヒト以外の動物のパピローマウイルスを用いた試
験により、VLPワクチンは液性免疫を惹起することにより、その効果を発揮すると考えられる。

20. 取扱い上の注意

外箱開封後は遮光して保存すること。

21. 承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

22. 包装シリンジ

0.5mL：1本

23. 主要文献

1）社 内 資 料 ： 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 ［ 0 2 7 試 験 ］（ 2 0 1 1 年 7 月 1 日 承 認 、CTD2.7.6.18）
2）社 内 資 料 ： 海 外 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 ［ 0 1 3 試 験 ］（ 2 0 1 1 年 7 月 1 日 承 認 、CTD2.7.6.16）
3）社 内 資 料 ： 海 外 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 ［ 0 1 5 試 験 ］（ 2 0 1 1 年 7 月 1 日 承 認 、CTD2.7.6.17）
4）社 内 資 料 ： 海 外 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 ［ 0 1 9 試 験 ］（ 2 0 1 1 年 7 月 1 日 承 認 、CTD2.7.6.21）
5）社 内 資 料 ： 国 内 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 ［ 1 2 2 試 験 ］（ 2 0 2 0 年 1 2 月 2 5 日 承 認 、CTD2.7.6.2）
6）社 内 資 料 ： 海 外 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 ［ 0 2 0 試 験 ］（ 2 0 2 0 年 1 2 月 2 5 日 承 認 、CTD2.7.6.2及び2.7.4.2）
7）社 内 資 料 ： 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 ［ 0 2 8 試 験 ］（ 2 0 1 1 年 7 月 1 日 承 認 、CTD2.7.6.19）
8）Block SL, et al. Pediatrics. 2006；118：2135-45.
9）Giuliano AR, et al. J Infect Dis. 2007；196：1153-62.
10）Olsson SE, et al. Vaccine. 2007；25：4931-9.
11）社 内 資 料 ： 国 内 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 ［ 2 0 0 試 験 ］（ 2 0 2 0 年 1 2 月 2 5 日 承 認 、CTD2.7.6.2）

24. 文献請求先及び問い合わせ先MSD株式会社 MSDカスタマーサポートセンター
東京都千代田区九段北1-13-12
医療関係者の方：フリーダイヤル 0120-024-961

25. 保険給付上の注意

本剤は保険給付の対象とならない（薬価基準未収載）。

26. 製造販売業者等
26.1 製造販売元

E-TEMP14-00

－6－