2007 JULY
No. 545

2007 年（平成 19 年）7 月号

第 53 巻 第 4 号（通巻 545 号）

挨拶・巻頭言地球温暖化と感染症………………………………長 井 伸 也（ 2 ）獣医病理学研修会
第 46 回 No.911 リクガメの肝臓、膵臓と十二指腸…麻布大学獣医病理学研究室（ 3 ）第 46 回本 No.919 ブタの嚢胞肝………酪農学園大学獣医病理学研究室（ 4 ）レビュー
胎盤毒性とアポトーシス…………………………………土井邦雄（ 5 ）発行人の交代について……………………（11）お知らせ ……………………………………（12）http://nibs.lin.go.jp/

日生研たより

2（38）

地球温暖化と感染症
長井伸也
今年も猛暑の季節を迎えようとしている。「こんなに暑い日が続くのも地球温暖化の影響だ」という声が其処此処から聞こえてきそうである。
確かに今季はまれに見る暖冬であった。2007 年冬（2006 年 12 月から 2007 年 2 月）の平均気温は全国 63 の気象官署で軒並み冬の平均気温の最高記録を更新し，日本の平均気温は平年に比べて 1.52℃高く，統計を開始した 1899 年以降，第一位タイであった。また，東京都心では 130 年間の観測史上初となる「降雪なし」の記録となった。世界の状況も，2006 年の世界の年平均地上気温は平年に比べて 0.31℃高く，統計を開始した 1891 年以降，3 番目に高い値となった。長期的には，100 年当たり 0.67℃の割合で上昇
し，特に 1980 年代以降に高温となった年が集中している。数年前，筆者がドイツのハンブルグに滞在したとき，街の中心にあるアルスター湖が最近は凍結しなくなったという話を聞いた。このように，世界各地でグローバル・ウォーミング現象が現実のものとなってきている。
さて，このような地球温暖化は感染症の発生にどのような影響を及ぼすのだろうか？ 環境省は，温暖化と人の感染症の発生リスクとの関係を小冊子にとりまとめている（http://www.env.go.jp/earth/ondanka/pamph_infection/full.pdf）。それには，主に媒介動物の生息域や活動に影響を受ける動物媒介性感染症と，汚染された水が原因で生じる水媒介性感染症の発生リスクが増加すると述べられている。
前者の代表疾病のひとつにマラリアが挙げられる。マラリアの病原体は Plasmodium 属の原虫で，この原虫を保有するハマダラカに刺されて感染する。わが国では明治時代から発生の報告がみられたが，その後は激減した。一方で，本原虫の生活環は 15℃以下では回らないこと，ハマダラカが活動できる温度の下限は 8 〜 10℃で最も活発に活動する温度は 25 〜 27℃であることから，WHO の予測によれば，
3 〜 5℃の気温上昇によって流行の危険地域は二割拡大し，患者は年間 5,000 〜 8,000 万人増加するという。今後，東京や大阪がマラリアの多発地域になる危険性も大いに考えられる。後者の水媒介性感染症の代表としてコレラが挙げられる。コレラは Vibrio cholerae という細菌が水を介して経口的に感染して起こる。本菌は海水中のプランクトンと共生しており，海水温が上昇してプランクトンが増えると，本菌も結果的に増加する。さらに温暖化により海面が上昇して汽水域が河川の上流側に延びると，それに伴って増殖したコレラ菌が河川を遡上し，河川水を利用している住民に感染を拡大するおそれがある。
事実，南米では，エルニーニョ現象により海水温が上昇した年に一致して，コレラ患者の発生数が増加している。まさに「コレラが街にやってくる」（藤田紘一郎氏著，朝日新聞社）ような状況が，実際に起こるかも知れない。
家畜の感染症に目を向けると，昨年 9 月から 11 月にかけて，熊本県，鹿児島県を中心とした九州南部地方で，子牛・育成牛を主体にアカバネウイルスの生後感染により脳炎を発症する事例が多発した。
原因として，牛群の抗体保有率の低下やウイルス株の病原性の変化もあろうが，ウイルスを媒介するヌカカの活動の活発化とも関係している可能性が伺える。詳細は疫学調査をまつとしても，他のアルボウ
イルス（チュウザン，アイノ，イバラギ，牛流行熱等）の動向についても今後注意が必要と思われる。
地球温暖化を食い止めるための京都議定書の第一次約束期間（2008 年〜 2012 年）の開始を来年に控え，目標達成に向けての各国の足並みが乱れている。米国やオーストラリアが議定書から離脱したのに続いて，カナダが 6% の削減目標を実質的に断念した。条約に参加している 189 カ国のうち排出量の数値目標を負っているのは 41 カ国だけである。中国やインドなどは削減義務がないため，義務国の排出量を合わせても世界全体の 3 割程度にしかならない。つまり，各国が議定書の削減目標通りに履行できたとしても，まだまだ不十分である上，それすらも達成が危ぶまれている状況である。わが国は 6% の削減義務があるが，2005 年度の排出量は基準年に比べて逆に 8%（速報値）増えている。議定書の示す目標の達成がいかに厳しいかを示している。
人や動物の新興・再興感染症の発生を避けるためにも，地球温暖化はなんとしても食い止めなければならない人類共通の課題である。個人で出来ることは世界人口 66 億分の 1 と微々たるものであろうが，その意識を世界全体に広げるしか他に手立てがない。この夏はできるだけエアコンを止めて，扇風機を活躍させたいと思っている。
（常務理事）

53（4）
，2007

3（39）

リクガメの肝臓、膵臓と十二指腸
麻布大学獣医病理学研究室

第 46 回獣医病理学研修会標本 No. 911

動物：リクガメ（Geochelone sp.）
，雄，2 歳未満の幼体，
体重 160 ｇ。2003 年 12 月から翌年 3 月にかけて 4 回産
卵・孵化した 48 匹のうちの 1 匹。
臨床事項：2005 年 6 月頃から同一ケージ内の複数の子
カメに食欲不振〜廃絶などの症状が現れた。緑色絮状物
を含む尿酸を排泄，脱水，沈鬱，虚脱と徐々に進行し，4 匹が衰弱死した。11 月，同様の症状を示す 4 匹を予後不良として安楽死させ，病理学的に検索した。提出標本はそのうちの 1 匹。
剖検所見：著しく体重減少，重度の脱水，口粘膜蒼白。
膵臓は萎縮性で，大腸など周囲組織と癒着。肝臓は褐色調で，小葉様構造明瞭。
組織所見：膵外分泌細胞核内に好酸性胞状，分葉状ある
いは好塩基性放射状など様々な封入体が観察され，腺房壊死やチモーゲン顆粒の減少がみられた（図 1, 2）。肝臓では一部に肝細胞の腫大があり，肝細胞核内に膵臓と同様の封入体が観察され，肝細胞の壊死も見られた。胆管上皮内にも核内封入体がみられ，好塩基性で花冠状を呈していた（図 3）。また，脈管周囲に少数のリンパ球と時に偽好酸球も浸潤していた。十二指腸は杯細胞の減少，核の腫大を伴う封入体形成があり，上皮内へリンパ球やマクロファージが浸潤していた。この他，消化管全域上皮，尿細管上皮，肺胞上皮，気管支上皮，脈絡膜上皮，脾臓，膀胱移行上皮でコクシジウムを確認した。電顕検索では，好酸性胞状の封入体と一致するトロフォゾ
イト（図 4, bar ＝ 7μm）や好塩基性封入体と一致する
メロントおよび残体と 3 × 0.8μm の三日月状のメロゾ
イトも見られた（図 5）。さらに，マクロガメートサイト（図 6）やミクロガメートサイト（図 7）も見られた。
診断：リクガメの核内コクシジウム症（肝細胞変性と壊死，膵外分泌細胞の変性と壊死，十二指腸腸上皮変性）
考察：核内で生活環を営むコクシジウムは稀であるが，今までに Eimeria, Isospora, Cyclospora で 11 種類報告されている。動物種としては爬虫類，ガチョウ，牛，モグラ，魚類で観察され，特に爬虫類での検出例が多い。爬虫類の核内コクシジウム感染は主としてトカゲで，非病原性あるいは低病原性である。しかしながら，ホウシャ
ガメで核内コクシジウム症の報告があり，6 例中 2 例の発生で腎炎，膵炎，肝炎，腸炎がみられた。これまで，リクガメの核内コクシジウム症の集団発生は 2 例の報告があるだけで，生活環および病原性については不明な点が多く，今後，種の同定を含めさらなる検索が必要である。（宇根有美）
参考文献：
1. Garner, MM et al., Vet. Pathol. 43 : 311 — 320 (2006).
2. Jacobson, ER et al., J. Zoo Wildl. Med. 25 : 95 — 102(1994).

日生研たより4（40）ブタの嚢胞肝酪農学園大学獣医病理学研究室

第 46 回獣医病理学研修会標本 No. 919

動物：ブタ，ランドレース系雑種，約 6 ヶ月齢。

診断：胆管周囲嚢胞

臨床事項：正常豚として屠殺解体された。

考察：ヒトで報告されている胆管周囲嚢胞は胆管周囲腺

剖検所見：内臓検査にて肝臓に漿液性嚢胞が多数観察さ由来の漿液性嚢胞で，胆管由来の嚢胞が肝小葉内で認めれ（図 1），この割面では大小不同の嚢胞は肝臓実質にられるのに対して，胆管周囲嚢胞は門脈域の小葉間結合も観察された（図 1 挿入図）。

組織内で認められる。ブタでは胆管周囲腺は集合胆管固組織所見：観察された嚢胞は主に集合胆管周囲に局在し有層に存在し，中性ムチンを主に含む上皮細胞や神経内（図 2），門脈域から連続した膠原線維に覆われていた分泌細胞から構成され，胆管周囲腺周囲にはデスミン抗（図 3〔挿入図は矢印で指す部位の拡大〕）。この嚢胞は体に陽性を示す紡錘形細胞が存在する。しかし，ブタで孤在性あるいは房状に連続していたが，胆管への開口は

は胆管周囲嚢胞の報告はない。本症例の嚢胞は門脈域の認められなかった。嚢胞を内張りする細胞は円柱から扁結合組織に覆われており，嚢胞を構成する上皮層内に神平で，稀に杯細胞も観察された（図 4）。嚢胞周囲の肝経内分泌細胞が観察されたこと，デスミン抗体を用いた小葉は変形，小型化し，わずかな肝細胞が島状に取り残

免疫染色の結果をあわせると，正常な胆管周囲腺に類似される部位も観察された。その他の所見としてリンパ濾した特徴を持つことが示唆された。これらのことから，

胞形成を伴う慢性非化膿性胆管炎ならびに胆管周囲炎が胆管周囲嚢胞と診断した。（小嶺美紗）

観察されたが，胆汁のうっ滞は観察されなかった。粘液

参考文献：

染色では嚢胞を内張りする円柱上皮細胞は中性ムチンを， 1. Nakanuma, Y. et al., Virchows. Arch. A. 404 : 341 50
杯細胞にはスルフォムチンを含む粘液が認められた。グ(1984).

リメリウス染色では嚢胞を構成する上皮層内に陽性顆粒

2. Nakanuma, Y., J. Gastroenterol. Hepatol. 16 : 1081 1083を持つ細胞も稀に観察された。デスミン抗体を用いた免(2001).

疫染色では，嚢胞周囲に散在性に紡錘形の陽性細胞が認

3. Terada, T. et al., Virchows Arch. 430 : 37 40 (1997).

められた。

53（4）
，2007

5（41）

レビュー

胎盤毒性とアポトーシス
土井邦雄（東京大学名誉教授）
なかから，胎盤毒性の発現機序をアポトーシスとの関連で解明する手掛かりになると思われる 2，3 の要約
胎盤は胎児の発育，成長を正常に維持するためのすべての機能に関わる重要な器官である。化学物質
によって惹起された胎盤毒性は，胎盤機能を障害し，事例について紹介する。
Environmental chemicals
Drugs

Radiation

さらには胎児の発育を阻害すると考えられているが，胎盤毒性に関する研究はやっとその緒に就いたばかDamりである。このミニレビューでは，これ迄に報告さ

Placenta

れている胎盤毒性をアポトーシスとの関連で概観する。ついで，DNA 傷害物質によって惹起された胎

Endogenous factors

Fetus

盤迷路部栄養膜細胞のアポトーシスの molecularpathway に関する我々のグループの研究内容の一部を紹介する。

Fig. 1 Toxicity in pregnant animals.

胎盤の構造と機能序

げっ歯類とヒトの胎盤はともに，子宮内膜組織の妊娠動物は母体・胎盤・胎児からなる複雑系で，間質細胞が増殖して胎児絨毛上皮に対面して脱落膜母体に暴露された化学物質は胎盤を介して胎児に移を形成する「脱落膜胎盤」である。また，絨毛の分行して胎児毒性を惹起し，次世代に重大な影響を及布様式からみると，絨毛が胎包の辺縁に円盤状に形ぼす可能性がある。こうしたことから，妊娠動物を成され，母体子宮に形成される脱落膜に侵入してい用いた毒性試験は，従来，胚・胎児への毒性（致死る「盤状胎盤」であり，絨毛と内膜の接着様式から作用，発育阻害作用，催奇形性）を対象に実施され， みると，栄養膜細胞層が直接母体血液と接している
母体毒性や胎盤毒性に着目した検索報告は少ない。

「血 絨 毛 性 胎 盤」で あ る（Fig. 2）（Rossant and。こ う し た 胎
しかし，化学物質に暴露された妊娠動物では，母体， Cross, 2001 ; Georgiades et al., 2002）
胎盤および胎児のいずれにも毒性が発現する可能性

盤の基本構造の類似性に加え，胎盤発育の分子機構があり，胎児毒性については，化学物質の胎児へのにも多くの類似点が指摘され，げっ歯類はヒト胎盤直接作用に加え，母体毒性および胎盤毒性を介した研究のモデルとして適していると考えられるに至っ間接作用も考慮に入れる必要がある（Fig. 1）。

た (Rossant and Cross, 2001)。

本論文では，まず，胎盤の構造と機能について簡

胎盤は胎児の発育，成長を正常に維持するための単に記載し，ついで，正常あるいは病態下にある胎すべての機能に関わる重要な器官で，母体血液と胎盤におけるアポトーシスの発現について，これまで

児血液間の物質輸送，妊娠関連ホルモンの産生，母に得られている知見を整理して示す。その上で，体免疫による胎児組織拒絶の回避等に寄与している

我々の研究グループによる genotoxic stress を用い（Bauer et al., 1998 ; Watson and Cross, 2005 ; Cross,

た妊娠動物での毒性発現機序に関する一連の実験の2006 ; Moffett and Loke, 2006）。こうした機能の多日生研たより

6（42）くは，迷路部（Labyrinth zone, げっ歯類）・絨毛膜

によって，胎児発育遅延，早産あるいは胚吸収の増絨毛（Chorionic villi, ヒト）を構成する細胞群（栄加と同時に胎盤でアポトーシスが増加することが報

養 膜 細 胞［syncytiotrophoblast, cytotrophoblast］）

告されている。このように，胎盤は内分泌異常，炎によって担われている（Rossant and Cross, 2001 ;症性サイトカインおよび酸化ストレスに感受性が高Simmon and Cross, 2005）。

く，こうした刺激によって惹起されたアポトーシスの増加が胎盤機能を障害し，さらには胎児の成長を阻害すると考えられている。

Labyrinth zone

胎盤内で実験的にアポトーシスが誘導される部位には化学物質によってある程度特異性があり
Maternal blood
Trophoblast layer
Fetal blood（Miller et al., 1996 ; Ejima et al., 2000 ; Waddell et al.,2000）
（Table 1），化学物質によってアポトーシスの誘導経路が異なっている可能性を示唆している。
後述する DNA 傷害物質によるアポトーシスは迷路部栄養膜細胞にほぼ限局して観察されるが，これは栄養膜細胞の増殖活性が高く，DNA 合成が盛んな

Placenta

Fig. 2 Structure of placenta

ことと関連しているものと考えられる。
Table 1. Apoptosis induction in mouse or rat placenta
Distribution of

胎盤におけるアポトーシス
正常な妊娠過程を辿っているヒトやげっ歯類の胎盤では，妊娠中期から後期にかけて様々なタイプのAgent

Labyrinth

Adrenomedullin antagonist, Ara-C,
Bestatin, Ethylnitrosourea,
6-Mercaptopurine, T-2 toxin

Basal

Dexamethasone, LPS

Decidua

L-NAME, LPS

構成細胞にアポトーシスが認められ，胎盤の発育とターンオーバーおよび分娩に重要な役割を果たして胎盤におけるアポトーシスの発現の増加についい る と 考 え ら れ て い る（Smith et al., 1997a :ては，子宮内胎児発育遅延を呈したヒトの胎盤でHalperin et al., 2000 ; Waddell et al., 2000 ; Jurisicova

Fas（Neale and Mor, 2005）あ る い は p53（Levy etet al., 2005）。正常胎盤では，妊娠の経過に伴い，細al., 2002）の 関 与 を，ま た，lipopolysaccharides 投胞 増 殖 や ア ポ ト ーシ ス を 制 御 す る 多 様 な 遺 伝 子

与マウスの胎盤で Fas の関与（Ejima et al., 2000）を，（p53 を含む）の発現が報告されており（Ress et al.,

それぞれ指摘する報告がみられるが，アポトーシス

1999 ; Ishihara et al., 2000 ; Levy et al., 2000 ; Ka etの発現機序の詳細については不明である。

al., 2003），胎盤構成細胞の増殖と死はこれらの遺伝子によって厳密に制御されていると推察されているが，その詳細については不明である。
一方，ヒトでは，胎盤におけるアポトーシスの増Genotoxic stress と胎盤毒性

加が子宮内胎児発育遅延や流早産等と密接に関連し胚・胎児は DNA 傷害物質投与や放射線照射等のていることが報告されている（Smith et al., 1997b ;genotoxic stress に感受性が高く，genotoxic stress

Kokawa et al., 1998 ; Ishihara et al., 2002）。また，実は胎児組織に p53 依存性のアポトーシスや細胞周期

験 動 物 で も，1990 年 代 後 半 以 降，NG-nitro-L-

停止を誘発し，これが先天異常の原因になると考え

arginine methyl ester（Miller et al., 1996），

ら れ て い る（Katayama et al., 2000 ; Wang et al.,lipopolysaccharides（Ejima et al., 2000）あ る い は2000 ; D Sa-Eipper et al., 2001 ; Katayama et al.,glucocorticoides（Waddell et al., 2000）の母体暴露

2002a ; Yamauchi et al., 2004 ; Ueno et al ; 2006）。し53（4），2007

かし，胎盤に対する genotoxic stress の作用につい7（43）期）に投与すると，胎児脳の神経前駆細胞に S 期ては，つい最近我々の研究グループが報告するまで， での細胞周期停止（p53 非依存性）とアポトーシス
ほとんど注目されることはなかった。

（p53 依存性）が引き起こされる（Yamauchi et al.,Genotoxic stress は一般に何らかの胎盤毒性を示

2004a）。胎 盤 で は，ENU の 場 合（Katayama et at

すが，必ずしもアポトーシスの増加を伴う訳ではな

al., 2002b）と同様な変化がより高度に観察された。

い。例えば，妊娠マウスにγ線を照射すると，胎児

す な わ ち，投 与 直 後 か ら 栄 養 膜 細 胞 の 増 殖 抑 制神経前駆細胞の過剰なアポトーシスによる中枢神経（Fig. 3）と投与 6 時間後をピークとするアポトー形成異常が惹起される。しかし，胎盤では，栄養膜シスの増加（Fig. 4）が認められ，胎盤迷路部の萎細胞の増殖抑制が認められるものの，アポトーシス

縮（Fig. 5）と 胎 盤 重 量 の 減 少 が 観 察 さ れ たの有意な増加は認められない。また，5-Azacytidine（Yamauchi et al., 2004b）。また，アポトーシスのピ（5AzC）は cytidine の ア ナ ロ グ で，DNA の メ チ ルークに先立ち，投与 3 時間後をピークに栄養膜細胞化阻害や DNA との付加体形成により DNA を傷害

での p53 蛋白の発現の増加が認められた（Fig. 6）

する。5AzC を妊娠マウス・ラット（中枢神経器官（Yamauchi et al., 2004b）。そこで，アポトーシス発形成期）に投与すると，胎児脳の神経前駆細胞に現の molecular pathway を解明すべく，p53 の関与

G2/M 期での細胞周期停止（p53 非依存性）と核分を中心に，分子生物学的検索を実施した。

裂異常および G1・G2 期でのアポトーシス（p53 依存性）を惹起する（Ueno et al., 2006）。しかし，胎盤では，迷路部栄養膜細胞の増殖抑制と胎盤重量の(%)
5

有意な減少がみられるが，アポトーシスの有意な増4加は認められない（Vlahovic et al., 1999）。

2（1）Ethylnitrosourea（ENU）
ENU は代表的な DNA アルキル化剤で，妊娠マウ
ス・ラット（中枢神経器官形成期）に投与すると，060

起する（Katayama et al., 2005）。同時に，胎盤でも50る（Katayama et al., 2002b）。こうした栄養膜細胞

**

(%)
60

BrdU-labeling index
Ara-C
Cont

40

**
**

20
0

1 3 6 9 12 24 48 hr

3ことから，ENU による栄養膜細胞のアポトーシスには，胎児脳の神経前駆細胞の場合と同様，ゲノムの守護神と称される p53 が関与していることが強く示唆された。
（2）1-β-D-Arabinofuranosylcytosine（Cytosine
arabinoside; Ara-C）
Ara-C は 5AzC と 同 様 cytidine の ア ナ ロ グ で，
DNA polymerase 阻害等によって DNA を傷害する。
Ara-C を 妊 娠 マ ウ ス・ラ ット（中 枢 神 経 器 官 形 成

12

24 hr

Ara-C 6 hr

Ara-C
Cont

**

1 3 6 9 12 24 48 hr

Fig. 3. C hanges of proliferative activity in placental
trophoblast cells following Ara-C-treatment
to pregnant rats（Yamauci et al. 2004b[modified]）.
TUNEL staining

児の発育を阻害するものと考えられる。また，アポ発現の増加が認められた（Katayama et al., 2002b）

9

Cont

への毒性作用が迷路部の機能を障害し，引いては胎トーシスの発現に先立ち，栄養膜細胞で p53 蛋白の

6

Phospho-histone H3 immunostaining(%) Topoisomerase IIαlabeling index
80
70

た，胎盤迷路部の萎縮と胎盤重量の減少が観察され

** **

1

（p53 依存性）とアポトーシス（p53 依存性）を惹をピークとするアポトーシスの増加が認められ，ま

Ara-C
Cont

3

胎児脳の神経前駆細胞に S 期での細胞周期停止

投与直後から栄養膜細胞の増殖抑制と投与 6 時間後

Mitotic index

Cont
TUNEL index

(%)
40

**

Ara-C
Cont

**

30

**

20

**

**

Ara-C 6 hr

10
0

1

3

6

9

12 24 48

hours after treatment

Fig. 4. Induction of apoptosis in placental trophoblast
cells following Ara-C-treatment to pregnant
rats (Yamauchi et al. 2004b. [modified]).

日生研たより

8（44）DNA damage

Thickness of thelabyrinth zone
(48 hr)

(mm)
1.4
1.2

P

1

**

0.8

P

Mdm2
Degradation

p53

p53
**

0.6
0.4
0.2

Cont

0

Cont

Ara-C

Ara-C

Fig. 5. Atrophy of placental labyrinth zone following
Ara-C-treatment to pregnant rats（Yamauchi
et al. 2004b [modified]）.

P

P

p53

target gene

P

Cell cycle arrest
p21
Others 
cyclin G1
Gadd45
PPtarget gene

p53

Apoptosis

Bax
Fas

Fig. 7. p53 and its transcriptional target genes.
p53 immunostaining
Cont
(%)

**

40
30

Phosphorylation

**
**

**

20

Ara-C 3 hr

**

10
0

DNA damage

Ara-C
Cont

Transcriptional
activation

**
1

3

6

BAX

9 12 24 48

hours after treatment

Fig. 6. C h a n g e s o f p 5 3 p r o t e i n e x p r e s s i o n i nplacental trophoblast cells following Ara-Ctreatment to pregnant rats (Yamauchi et al.
2004b [modified]).

一般に DNA が傷害されると p53 蛋白の発現の増Cell cycle arrest
DNA repair

p53
Mitochondrial
pathway

Apoptosis

p21

Fig. 8. Hypothesisof mechanisms involved in Ara-Cinduced placental toxicity in pregnant rats.

（3）T-2 toxin

加とリン酸化が起こる（Fig. 7）。リン酸化された

T-2 toxin は Fusarium 属の真菌によって産生されp53 はその転写標的遺伝子（主に細胞周期停止，アるマイコトキシンで，核酸および蛋白合成阻害作用

ポトーシスおよび DNA 修復に関与）を活性化するを有し，リンパ造血組織，消化管粘膜，表皮等細胞（Fig. 7）
。本実験系においても，p53 の転写標的遺増 殖 活 性 の 高 い 組 織 に ア ポ ト ーシ ス を 惹 起 す る

伝子（Fig. 7）の mRNA の発現の増加が認められた（Doi and Shinozuka, 2006）。Sehata ら（2005）は T-2（Yamauchi et al., 2004b）。なかでもアポトーシスの

toxin を妊娠ラット（中枢神経器官形成期）に投与し，発現に関係する Fas と Bax に着目し，Fas が関与す

母体肝臓，胎盤および胎児肝臓における病変形成とる extrinsic pathway と Bax が 関 与 す る intrinsic

遺伝子発現プロファイルについて検索した。その結pathway について検討した結果，Ara-C によって惹果，母体肝臓（肝細胞），胎盤（迷路部の栄養膜細起される栄養膜細胞のアポトーシスには，Fig. 8 に胞）および胎児肝臓（肝細胞と造血系前駆細胞）に

示 す よ う に，p53 か ら Bax を 介 し た intrinsic

共通して，アポトーシスの発現が認められた（Fig.

pathway（ミトコンドリア経路）が関与しているこ

9）。DNA マイクロアレイ解析でも，この 3 組織にとが強く示唆された（Yamauchi et al., 2007）。

共通して，酸化ストレス関連遺伝子およびアポトー
シス関連遺伝子の発現の増加と脂質代謝関連遺伝子

53（4）
，2007

9（45）

の発現の減少が観察され（Fig. 10），主な遺伝子の発現変化については RT-PCR でも確認された。酸化Liver

ストレス関連遺伝子，特に HSP70 の発現の増加は，T-2 toxin によって酸化ストレスが惹起されたことを示している。酸化ストレスは細胞にアポトーシス，
増殖抑制，転写因子活性化等を引き起こし，また，

Phase I, II enzymes
Gap junction

Oxidative stress genes
Apoptosis

脂質過酸化の原因となってミトコンドリアの機能を障害することが知られている。さらに，脂質代謝関連遺伝子の発現の減少は，酸化ストレスによって脂Pregnancy specific

Lipid metabolism

genes

質代謝が阻害されたことを示唆している。
一方，アポトーシス関連遺伝子については，母体

Coagulation-relatedHeme biosynthesisPhase II enzymes

related gene

Fetal liver

Placenta

肝臓，胎盤および胎児肝臓に共通して，MAPK お
よびそれに関連した遺伝子（MEKK1 と c-jun）の発現の増加が認められたことから，T-2 toxin 投与によって惹起された酸化ストレスが引き金となってFig. 10. S ummary of microarray analysis on dam’sliver, placenta and fetal liver following T-2
toxin-treatment to pregnant rats.

MAPK 経路が活性化され，なかでも c-jun がアポトーシスの誘導に重要な役割を果たしていることが強く示唆された（Fig. 11）。さらに，母体および胎児の肝臓では Bax- αの発現の増加も認められ，肝臓でのアポトーシスの発現には，ミトコンドリア経路

T2Toxin
Oxidativestress（Fig.11）も関与しているものと考えられる。

Metabolic
MEKK1

Caspase-2
Caspase-9

JNK
Liver

TUNEL-labelong index
Labeling index㧔%㧕

*p<0.05, **P<0.01 (Student’ s t-test)#p<0.01, ##p<0.01 (Welch’ s t-test)

**

2.00

1.00

**

*

1

3

6

Labeling index㧔%㧕

#

3.00

#

2.50

#

Control
T-2 Toxin

*

2.00
1.50
1.00
0.50
0.00

1

3

6

9

12
HET

**

9

12
HET

24

Fetal Liver

24

Labeling index㧔%㧕

Placenta
3.50

T-2
T-2 Toxin
toxin

0.50
0.00

5.00
4.50
4.00
3.50
3.00
2.50
2.00
1.50
1.00
0.50
0.00

Control

Caspase-3

Genes

Apoptosis

Fig. 11. H ypothesis of mechanisms involved in
T-2 toxin-induced toxicity in pregnant rats
(Sehata et al. 2005 [modified])##T-2 toxin
##

Bax-α

Control
Control##

1.50:GeneChip analysis

4.00

c-Jun

2.50

##

##

9

12
HET

**
#

1

3

6

24

Fig. 9. Induction of apoptosis in dam’s liver, placenta
and fetal liver following T-2 toxin-treatment topregnant rats (Sehata et al. 2005 [modified]).

今後の課題
化学物質による胎盤毒性に関する報告は現在でも多くはないが，いずれの場合にも胎児発育障害との関連が指摘されており，化学物質の胎児毒性を評価する上で胎盤の検索は不可欠であると考えられる。
最近我々のグループが行った DNA 傷害物質の母体暴露（胎児中枢神経器官形成期）実験で，胎盤毒性の発現に細胞増殖抑制やアポトーシスが深く関与していることが示された。アポトーシスの誘導経路

日生研たより10（46）

については化学物質によって差異があり，今後より

normal and abnormal pregnancies. Gynecol. Obstet.

多くの DNA 傷害物質について検索を行い，それら

Invest., 50 : 84–87.

の結果を比較・検討する必要がある。また，胎盤毒

9. He X. J. et al. 2005. Effects of pregnancy on CYPs

性の発現機序の詳細を明らかにするには，より多角

protein expression in rat liver. Exp. Mol. Pathol.,

的な観点から分子レベルでの検索を実施する必要が78 : 64–70.

ある。さらに，妊娠の時期，特に妊娠後期には母体

10. He X. J. et al. Gene expression profiles of drug-の内部環境が顕著に変化し（de Rijk et al., 2002 ; He

metabolizing enzymes (DEMs) in rat liver during

et al., 2005 ; He et al., 2006），こうした変化が化学物

pregnancy and lactation. Exp. Mol. Pathol., in

質の毒性発現様式を修飾する可能性が考えられるたpress.

め，妊娠の時期を考慮に入れた検索も必要であろう。 11. Ishihara N. et al. 2000. Changes in proliferative
potential, apoptosis and bcl-2 protein expression
in cytotrophoblasts and syncytiotrophoblast in
human placenta over the course of pregnancy.

謝辞

Eddocr. J., 47 : 317–327.

このミニレビューを纏めるに当たって御協力頂い12. Ishihara N. et al. 2002. Increased apoptosis in the

た東京大学獣医病理学教室の関係者各位，特に片山syncytiotrophoblast in human term placenta

圭一博士，山内啓史博士および瀬畑信哉博士に深謝

complicated by either preeclampsia orする。

intrauterine growth retardation. Am. J. Obstet.
Gynecol., 186 : 158–166.
13. Jurisicova A. et al. 2005. Molecular mechanismsof trophoblast survival : from implantation to birth.

引用文献
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function. Mol. Cell. Endocrinol., 140 : 115–120.
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and disease. Reprod. Fertil. Dev., 18 : 71–76.
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perinates and offsprings from dams administeredwith ethylnitrosourea（ENU）. Exp. Anim., 49 : 181–187.

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induces apoptosis and growth ar rest in theneural precursor cell apoptosis requirers p53 andtrophoblastic cells of rat placenta. Biol. Reprod.,

caspase 9 but neither BAX nor caspase 3.

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Development, 128 : 137–146.

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20. Levy R. and Nelson D.M. 2000. To be, or not to

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be, that is the question. Apoptosis in human

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restriction is associated with enhanced p53

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Biol., 43 : 843–846.

629.

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glucocorticoids. Biol. Reprod., 63 : 1913–1917.
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brain lesions. Neurotox. Teratol., 26 : 579–586.

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Nature Rev. Genetics, 2 : 538–548.

37. Yamauchi H. et al. 2004b. Involvement of p53 in

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1 -β- D - a r a b i n o f u r a n o s y l c y t o s i n e - i n d u c e dtoxin-induced liver, placenta and fetal liver lesions

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DNA-damaging agent. Apoptosis, in press.

発行人の交代について

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先般開催されました第 63 回評議員会ならびに第 144 回及び第 145 回理事会での理事改選に伴い，今回，
長井伸也常務理事に発行人を引き継ぐこととなりました。今後も，研究所内外の研究活動等をご理解いただ
くための重要な広報活動のひとつとして「日生研たより」を発行してまいる予定でございます。これまでの本誌のご高覧に対しまして，改めて感謝申し上げますとともに，新発行人になりましても，変わらぬご指導とご鞭撻を賜りますよう，よろしくお願い申し上げます。
（前発行人 井圡俊郎）日生研たより

12（48）

お

知

ら

せ（1）

当研究所の第 63 回評議員会ならびに第 144 回及び第 145 回理事会が，去る平成 19 年 5 月 24 日に開催され，平成 18 年度の事業報告及び収支決算報告が承認・可決されると共に，任期満了に伴う理事，
監事及び評議員の選任が行われました。その結果，下記の通り承認・決定されましたのでお知らせいたします。
1. 評議員
橋本

勉

大谷

明

高橋

英司

波岡 茂郎

上原 伸美

上之薗 博

柏崎

守

藤田

陽偉

信國

卓史

林

研

真板 敬三

菅野

明石 博臣

小川 博之

田中 浩正

小野憲一郎
笹川

岩倉洋一郎

千尋（新任）

梅村

三田村圭二

孝司（新任） 小沼

操（新任）

井圡

茂

俊郎（新任）

2. 理事・監事
氏

名

役 職

担 当

氏

名

役

職

板倉

智敏

理事

上田

進

理事長

布谷

鉄夫

常務理事

研究（所長），受託事業

土井

邦雄

理事

吉村

巖雄

常務理事

管理

永村

武美

理事

実験動物

小澤

義博

監事

研究，企画学術

長谷川篤彦

監事

矢澤

肇（新任） 常務理事

長井伸也（新任） 常務理事

お

知

ら

せ（2）

●創立 60 周年記念シンポジウムの開催について
財団法人 日本生物科学研究所の創立 60 周年を記念して，下記の内容でシンポジウムを開催いたします。
人獣共通感染症研究の第一人者であられる先生方にご講演頂くことになっております。実りあるシンポジウムにするためにも，是非多数の皆様のご参加をお待ちしております。なお参加費は無料となります。
記
タイトル：「新興・再興するヒトと動物の共通感染症 ―その現状と対策を探る」
内

容：ウエストナイルウイルス感染症，日本脳炎，狂犬病，トリインフルエンザ，腸管出血性
大腸菌 O157 感染症，サルモネラ感染症等の人獣共通感染症に関する基礎研究と制御対策に関する講演日時：2007 年 10 月 2 日（火）10 : 00 〜 16 : 50

会

場： 東京大学弥生講堂（一条ホール）

詳細は弊所ホームページをご覧下さい UTL: http//nibs.lin.go.jp
お問い合わせ先：企画学術部 Tel: 0428 33 1056，Fax: 0428 33 1036，E-mail: info@nibs.lin.go.jp

日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（隔月 1 回発行）

（通巻 545 号） 平成 19 年 6 月 25 日印刷
発行所〒 198-0024

生命の「共生・調和」を理念とし，生命体の豊かな明日と，研究の永続性を願う
気持ちを心よいリズムに整え，視覚化したものです。カラーは生命の源，水を表す「青」としています。
表紙題字は故中村稕治博士の揮毫

平成 19 年 7 月 1 日発行（第 53 巻第 4 号）

財団法人 日本生物科学研究所
東京都青梅市新町 9 丁目 2221 番地の 1

TEL0428（33）1056（企画学術部） FAX0428（31）6166
発行人
編集室
印刷所

長井伸也

委

員／小山智洋（委員長），中村圭吾，川原史也

事務／企画学術部

株式会社 精案社（無断転載を禁ず）