【ポスターセッション】
セッション２： オピオイド鎮痛物質
P8
内因性抗鎮痛系の活性化に及ぼす通電鍼刺激の影響
深澤洋滋、岸岡史郎、前田武彦、清水典史、山本千鶴子、山本博之
深澤洋滋、岸岡史郎、前田武彦、清水典史、山本千鶴子、山本博之
和歌山県立医科大学薬理学教室
Effects of electroacupuncture on the activation of endogenous anti-analgesic system in rats
Yohji Fukazawa, et al, Department of Pharmacology, Wakayama Medical University
Ｐ9

U50488H による熱性痛覚過敏の機序−μ及びによる熱性痛覚過敏の機序−μ及び ORL1 受容体との関連の検討−
関山裕詩 1、内海 潤 ２、角田俊信 1、花岡一雄 1
1
東京大学医学部附属病院麻酔科・痛みセンター、２ 東レ株式会社医薬企画部
Thermal Hyperalgesia Following Peripheral U50488H Administration Is Not Mediated by

μ-opioid or ORL1 Receptors Systems, Hiroshi Sekiyama, et al, Departmentof Anesthesiology and Pain Relief Center, The University of Tokyo Hospital
P10

64-68

神経傷害モデルマウスにおける末梢性モルヒネ鎮痛効果の欠如
川島敏子、植田弘師、井上誠
川島敏子、植田弘師、井上誠(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科分子薬理学研究室）
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科分子薬理学研究室）
Lack of peripheral morphine analgesia in nerve injury type of neuropathic model mice
Toshiko Kawashima, et al, Division of Molecular Pharmacology and Neuroscience,
Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences

69-72

73-75

P11

エンドモルフィン誘発性抗侵害作用における D-Pro2-エンドモルフィンのエンドモルフィンの選択的拮抗性について
櫻田 忍 １、内山弘子 １、渡邊広行 １、溝口広一 １、藤村 努、村山季美枝、櫻田
努、村山季美枝、櫻田 司 ２１２
東北薬科大学機能形態学教室、順天堂大学医学部、
東北薬科大学機能形態学教室、順天堂大学医学部、 第一薬科大学生化
Endomorphins analogues containing D-Pro2 antagonizes endomorphin antinociception in mice
Shinobu Sakurada, et al, Department of Physiology and Anatomy,
Tohoku Pharmaceutical University
76-80

P12

モルフィンの副作用におけるモルフィンとモルフィノンの比較
石田 隆、大石哲也、塚原邦浩、山野 茂、竹之下玲子、喜多秀樹、土岐 智
福岡大学薬学部衛生科学教室
Possible involvement of morphinone in appearance of side effects of morphine
Takashi Ishida, et al, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Fukuoka University

81-84

モルヒネとモルヒネ-６グルクロナイドの脳室内投与後の脳内分布の相違
モルヒネとモルヒネ ６-グルクロナイドの脳室内投与後の脳内分布の相違
黄倉 崇、込山則行、齋藤正典、藤井亜紀、中西美智、山田静雄、木村良平
静岡県立大学薬学部薬剤学教室
Differential brain distribution of morphine and morphine-6-glucuronide after the
intracerebroventricular injection in rats,
Takashi Okura, et al,
Department of Biopharmacy, School of Pharmaceutical Sciences, University of Shizuoka

85-89

ラビット手術麻酔モデルの開発−超短時間作用性μ-agonist，，remifentanil による検討−
ラビット手術麻酔モデルの開発−超短時間作用性μ
林田眞和、福永篤翁、目野亜希、関山祐詩、有田英子、花岡一雄
林田眞和、福永篤翁、目野亜希、関山祐詩、有田英子、花岡一雄
東京大学医学部附属病院麻酔科・痛みセンター
A rabbit model for the study of surgical anesthesia-Validation with ultra-short actingµ-agonist : remifentanil-, Masakazu Hayashida , et al, Department of Anesthesiology
and Pain Relief Center, The University of Tokyo Hospital

90-95

P13

Ｐ14

P15

超短時間作用性μ-agonist:
remifentanil の急性耐性発現−ラビットモデルにおける検討−
超短時間作用性μの急性耐性発現−ラビットモデルにおける検討−
林田眞和、福永篤翁、目野亜希、関山祐詩、有田英子、花岡一雄、福永篤翁、目野亜希、関山祐詩、有田英子、花岡一雄
林田眞和
東京大学医学部附属病院麻酔科・痛みセンター
Acute tolerance development in ultra-short acting µ-agonist : remifentanil in a rabbit model ofsurgical anesthesia/analgesia -, Masakazu Hayashida et al, epartment of Anesthesiology
and Pain Relief Center, The University of Tokyo Hospital
96-99

内因性抗鎮痛系の活性化に及ぼす通電鍼刺激の影響
深澤洋滋、岸岡史郎、前田武彦、清水典史、山本千鶴子、山本博之
和歌山県立医科大学 薬理学教室

Effects of electroacupuncture on the activation of endogenous
anti-analgesic system in rats
Yohji Fukazawa, Shiroh Kishioka, Takehiko Maeda, Norifumi Shimizu,
Chizuko Yamamoto, Hiroyuki Yamamoto
Department of Pharmacology, Wakayama Medical University
Several lines of evidence imply that there exists an endogenous anti-analgesic

Summary:system which is involved in the modulation of opioid analgesia. In this experiment, we designed
to evaluate the site and the duration of anti-analgesic action induced by electroacupuncture (EA),
and the effects of N-methyl-D -aspartate (NMDA) receptor antagonist, MK-801, on theanti-analgesic effect. Male Sprague-Dawley rats were exposed to EA (ST-36 or LI-4; 0.1-msec
duration at 3 Hz for 45 min), and pain thresholds were assessed by the hind-paw pressure test. The
analgesic effect of subcutaneous morphine following EA was significantly attenuated while theelectrical stimulation applied to non-acupoint showed no reduction of the analgesia. The
attenuation was inversely proportional to the time-interval between EA and morphine injection.
When morphine was injected at 120 min after the termination of EA, the anti-analgesic effectinduced by EA completely diminished. The analgesic effect of intrathecal, but not
intracerebroventricular, morphine was attenuated by EA. The pretreatment with intrathecal
MK-801 not only diminished EA-induced antinociception, but also inhibited the attenuation of
intrathecal morphine analgesia following the EA.

These results suggest that the spinal cord

plays a crucial role in the anti-analgesic system induced by EA stimulation, and the NMDA
receptor may be involved in the activation of EA-induced anti-analgesic system.

性化の機序については明らかにされていない。

緒言

われわれはこれまで、電撃フットショックス

オピオイドの鎮痛作用を減弱させる内因性

トレスにより内因性オピオイド系が関与する物質として、コレシストキニン、

抗侵害刺激作用が惹起されるのみでなく、そPhe‑Met‑Arg‑Phe (FMRF) アミド、ダイノルフの後、一過性にモルヒネ鎮痛が減弱すること

ィンおよびノシセプチンなどが報告され、生を明らかにし 3）、内因性オピオイド系の賦活

体内に内因性抗鎮痛系が存在することが示唆

化と内因性抗鎮痛系の活性化の間には密接な

されてきた

1)

。この内因性抗鎮痛系の生理学関係が存在する可能性を示唆してきた。一方、的意義についてはオピオイドの耐性形成に関

内因性オピオイド系が関与する抗侵害刺激作２）

用が経穴通電鍼刺激により惹起されることが与する可能性が考えられているが 、その活64

知られているが 4, 5) 、これまで経穴通電鍼刺した。
鎮痛作用の測定は後肢加圧法に従い、天秤

激と内因性抗鎮痛系の関係についての検討は式加圧装置を用いて後肢足背部を加圧し、足されてない。
一次感覚神経に含有されている興奮性神を引くか、またはもがき行動を指標として痛経 伝 達 物 質 の グ ル タ ミ ン 酸 が N‑methyl‑D

覚閾値圧（重量；g）を 15 分間隔で測定した。

‑aspartate（NMDA）受容体を介して痛み情報

後肢の組織損傷を防ぐため、最大負荷重量はの伝達に関与し、NMDA 受容体が脊髄後角神経

1500 g とした。鎮痛効果の指標は、痛覚閾値

に高密度に分布することが明らかにされていの経時変化および鎮痛曲線下面積（AUC）としる

6）。また、抗鎮痛作用を有するノシセプチ

た。

ンの受容体欠損マウスでは、モルヒネ鎮痛に

通電鍼刺激は、左右の経穴相当部位または対する耐性形成能の減弱が認められているが非経穴部位に鍼灸用ステンレス鍼を刺入し、37）、この NMDA 受容体の拮抗薬がモルヒネ鎮痛

Hz、0.1msec duration の条件下で 45 分間通に対する耐性形成を抑制することが報告され電することによりおこなった。経穴相当部位

8）ている 。これらの結果は、NMDA 受容体が脊として前脛骨筋上部 1/3（ヒト足三里穴相当

髄での抗鎮痛系活性化に関与している可能性

部位：ST‑36）
および第 1 背側骨間筋中央部（ヒを示唆するものである。

ト合谷穴相当部位：LI‑4）を、非経穴部位としては大殿筋中央部を用いた。

そこで今回、経穴通電鍼刺激と内因性抗鎮

モルヒネの投与量は、皮下投与では 7 mg/kg、痛系の関係、ならびに内因性抗鎮痛系に及ぼ

側脳室内投与では 25

す NMDA 受容体拮抗薬（MK‑801）の影響についg、i.t.投与では 10g とした。通電鍼刺激終了 15 分後にそれぞて検討した。

れの投与経路でモルヒネを投与し、モルヒネ

実験方法
実験方法

鎮痛に及ぼす経穴または非経穴通電鍼刺激の実験には Sprague‑Dawley 系雄性ラット

影響を検討した。経穴通電鍼刺激の抗鎮痛作（250用に及ぼす通電鍼刺激‑モルヒネ投与間隔の350 g）を使用した。

側脳室内投与のために、ペントバルビター

影響は、モルヒネの投与時間を通電鍼刺激終ル麻酔下に、定位脳固定装置にラットを固定

了 0 分後、15 分後、30 分後、60 分後またはし、bregma から外側 2 mm、尾側 1 mm の頭蓋

120 分後として検討した。また、MK‑801 は、表面にガイドカニューレを前もって植え込ん

皮下投与では通電鍼刺激開始 15 分前（0.1だ。側脳室内投与は、１週間の回復期間の後、mg/kg）に、i.t.投与では通電鍼刺激直前（3.0g）およびモルヒネ投与直前（1.5

ガイドカニューレを介してインジェクションg）に

カニューレを頭蓋表面から 5 mm 下方に挿入し、処置し、経穴通電鍼刺激による抗侵害刺激作

投与液量 10用および抗モルヒネ鎮痛作用に及ぼす

l を 30 秒間で注入することに

MK‑801 の影響を検討した。

よって行った。脊髄くも膜下腔内（i.t.）投
与は、ペントバルビタール麻酔下に、第２・第３腰髄の椎間よりカニューレ（SP10）を吻側に２cm 挿入固定し、１週間の回復期間の後、薬液５l とカニューレ内洗浄用の生理食塩液 14

l を 30 秒間で注入することにより

結果
1.

経穴通電鍼刺激による抗侵害刺激作用

ST‑36 の通電鍼刺激により痛覚閾値が徐々に上昇し、刺激開始 30 分後には痛覚閾値上昇行った。実験終了後、同じ手法で色素を注入が最大となり、それが刺激終了まで持続した。

し、正確に薬物が投与されていることを確認

65

刺激終了後、痛覚閾値は徐々に下降し、15 分

1700

後には通電鍼刺激前の閾値にまで回復した

**

**

**

**

1200

（Fig. 1）
。LI‑4 通電鍼刺激においても同様

700
200



1500
Control (n=11)-300

ST-36 (n=10)

1000

LI-4 (n=10)

Control

0min

15min

30min

60min 120min

(n=6)

(n=6)

(n=6)

(n=6)

(n=6)

Non-Acupoint (n=10)

*
*

500
*
*
*
*

0
-60

*
*

*
*
*
* *
*

-30

Time interval after EAMor

EA stimulation

*

Fig.
2.
Various
timeintervals
betweenelectroacupuncture (EA) stimulation and morphine
administration.
Morphine (7 mg/kg, s.c.) was
administered at 0 – 120 min after the termination of EA
stimulation. Analgesic effect was expressed as the area
under the pain threshold curve (AUC). EA was appliedby the stimulation of ST-36 point (0.1-msec duration at 3
Hz for 45 min). Each column represents the mean±
S.E.M. of 6 animals. **P <0.01 vs. open column.

*
*

0
30
60
Time in minutes

90

(n=6)

120

Fig. 1. The time course of the electroacupuncture (EA)-induced
antinociception and morphine s.c. analgesia estimated by thehind-paw pressure test. EA was applied to acupoints (ST-36 or
LI-4; 0.1-msec duration at 3 Hz for 45 min). Morphine (7mg/kg, s.c.) was administrated at the point indicated by an arrow.
Each point represents the mean and vertical bars indicate the
S.E.M. *P <0.05, **P <0.01 vs. open circle.

モルヒネの鎮痛作用のそれらとの間に差は認められなかった。

な痛覚閾値の上昇および回復が観察され、両3.

者の痛覚閾値の経時変化および AUC に差は認

経穴通電鍼刺激‑モルヒネ投与間隔
ST‑36 通電鍼刺激後のモルヒネ鎮痛（皮下められなかった。しかし、非経穴刺激により投与）減弱作用における通電鍼刺激‑モルヒネ

痛覚閾値は上昇しなかった。

投与間隔の関係について検討した。ST‑36 通
2.

電鍼刺激によるモルヒネ鎮痛減弱作用は、通経穴通電鍼刺激後のモルヒネ鎮痛

電鍼刺激終了直後のモルヒネ投与が最も強く、モルヒネ 7 mg/kg 皮下投与により、投与45 分後を最大とし、120 分後にはコン

通電鍼刺激‑モルヒネ投与間隔が延長するに

トロール値に回復する鎮痛作用の経時変化が従って徐々に鎮痛作用が回復した（Fig.2）。

認められた。ST‑36 通電鍼刺激による抗侵害

通電鍼刺激終了 120 分後のモルヒネ投与によ刺激作用消失後、すなわち経穴通電鍼刺激終る鎮痛作用は、通電刺激を行わないコントロ

了 15 分後に皮下投与したモルヒネの鎮痛作

ールのモルヒネの鎮痛作用と差は認められず、用は、通電鍼刺激を行わずに皮下投与したモ

抗鎮痛作用は完全に消失した。

Pain thresholds

(g)

30 分

ルヒネの鎮痛作用に比べ有意に減弱した（Fig.
4.

1）
。この経穴通電鍼刺激後のモルヒネ鎮痛は、

モルヒネ投与経路

最大鎮痛効果の抑制として観察されたが、鎮経穴通電鍼刺激によるモルヒネ鎮痛減弱作

痛作用の経時変化は影響を受けなかった。

用とモルヒネ投与経路の関係を検討した。

LI‑4 通電鍼刺激後においても、皮下投与モ

ST‑36 通電鍼刺激終了 15 後に i.t.投与（10ルヒネの鎮痛作用が減弱し、その減弱の程度g）したモルヒネの鎮痛作用は有意に減弱さ

および経時変化は ST‑36 通電鍼刺激後のそれれたが、脳室内投与（25g）したモルヒネとほぼ同様であった。一方、非経穴刺激後ののそれは減弱されなかった (Fig. 3)。LI‑4

皮下投与モルヒネの鎮痛作用の経時変化およ

通電鍼刺激によっても i.t.投与モルヒネのび AUC は、通電鍼刺激を行わず皮下投与した鎮痛作用は減弱されたが、脳室内投与モルヒ
ネのそれは影響を受けなかった。

66

Mor (n=6)

**

1600

1200

MK-801+Mor (n=7)
MK-801+EA+Mor (n=7)

1200

(g)

1500

800

0

400

Control ST-36

i.t.morphine (10
g)

(25

0

LI-4

g)

Control ST-36

500

i.c.v. morphine

C

90

120

**

2000

n.s.

140
1500
90

1000
500

40

0
Non-EAEA

Non-EA EA
MK-801 MK-801

Mor

EA+Mor MK-801 MK-801
Mor
EA
Mor

Fig. 4. Effects of MK-801 on electroacupuncture(EA)-induced anti-analgesic effects. A: The time course of the
EA-induced antinociception and morphine (Mor) i.t. analgesia
estimated by the hind-paw pressure test. B: The area under thepain threshold curve (AUC) of EA-induced antinociception.
C: AUC of morphine analgesia. Morphine (10  g, i.t) was
administrated 15 min after the termination of EA stimulation.
Rats were pretreated with MK-801 (3.5 g, i.t.) just before
EA and morphine (10g, i.t.) was administered in
combination with MK-801 (1.5 g, i.t.) 15 min after EA. EA
was applied to ST-36 point (0.1-msec duration at 3 Hz for 45
min). Each point represents the mean and vertical bars
indicate the S.E.M and each column represents the mean±
S.E.M of 6 to 7 animals. B: **P <0.01 vs. filled column.
C: **P <0.01 vs. open column.

経穴通電鍼刺激による抗侵害刺激作用およびモルヒネ鎮痛減弱作用に及ぼす MK‑801の影響について検討した。MK‑801 の i.t.
1 mg/kg

皮 下 投 与 時 に み ら れ る 異 常 行 動 （ headweaving, circling behavior など）は惹起されなかった。
MK‑801 の 3

030
60Time in minutes****

NMDA 受容体拮抗薬（MK‑801）g）処置により、0.3

-30

B

-10

g +1.5

EA stimulation

0
-60

LI-4

Fig. 3. Electroacupuncture (EA)-induced anti-analgesic
effects on morphine and the routes of morphine
administration. Morphine (10 g, i.t. or 25  g, i.c.v.)
was administrated 15 min after the termination of EA
stimulation. Analgesic effect was expressed as the area
under the pain threshold curve (AUC). EA was applied toacupoints (ST-36 or LI-4; 0.1-msec duration at 3 Hz, for 45
min). Each column represents the mean±S.E.M. of 6 to 9
animals. **P <0.01 vs. open column.

（3.0MK-801Mor1000 MK-801

800
400

5.

EA+Mor (n=6)

A

Pain thresholds

AUC of analgesia (g×hr)**

g を通電鍼刺激直前に i.t.

処置すると、ST‑36 通電鍼刺激による抗侵害

およびＣ）
。

刺激作用はほぼ完全に消失した（Fig. 4 A お
よび B）。ST‑36 通電鍼刺激は、i.t.投与によ考察
AUC of analgesia (g×hr)

るモルヒネ鎮痛を有意に減弱し、Fig. 3 の結果と一致した。MK‑801 の i.t.処置により、i.t.

経穴部位（ST‑36 または LI‑4）の通電鍼刺

激による痛覚閾値上昇は、通電開始 30 分後に投与モルヒネの鎮痛作用は有意ではないが減ほぼ最大に達し、それが 15 分間持続した。通弱される傾向にあった。ST‑36 通電鍼刺激に

電鍼刺激終了後も鎮痛作用は徐々に減弱してMK‑801 の i.t.処置を併用した後の i.t.投与いるものの、完全に回復するには約 15 分間必

モルヒネの鎮痛作用は、MK‑801 の i.t.処置後要とした。また、この経穴通電鍼刺激によるの i.t.投与モルヒネのそれとの間に有意な抗侵害刺激作用は、オピオイド拮抗薬である

差はなく、逆に、MK‑801 の処置をしていない

ナロキソン処置により消失することから 9)、

通電鍼刺激後のモルヒネ鎮痛よりも、やや強通電鍼刺激による痛覚閾値上昇には、内因性

く鎮痛作用が出現する傾向にあった（Fig. 4A67

オピオイドペプチドの関与が示唆されている。

ミン酸受容体が関与している可能性が示唆さ

この抗侵害刺激作用は、非経穴刺激では惹起れた。

されないので、これら経穴刺激に特異的な反応であると考えられる。
経穴通電鍼刺激によりモルヒネ皮下投与
による鎮痛作用は減弱されたが、非経穴刺激ではその減弱は認められなかった。この経穴
通電鍼刺激によるモルヒネ鎮痛減弱作用は、
通電鍼刺激‑モルヒネ投与間隔に逆相関し、通電鍼刺激終了 120 分後のモルヒネ投与では鎮痛作用の減弱が認められなかった。これらの結果は、経

引用文献

穴通電鍼刺激により一過性に活性化する内因

1.

性抗鎮痛系が存在することを示唆するものであり、遊離された内因性オピオイドペプチド

2.

が抗鎮痛系の賦活に関与しているのかもしれない。この経穴通電鍼刺激後のモルヒネ鎮痛

3.

の減弱作用は、モルヒネの i.t.投与により惹起されたが、脳室内投与では認められず、経穴通電鍼刺激による内因性抗鎮痛系の活性化
4.

には、脊髄上部ではなく、脊髄が重要な役割を果たしているようである。
経穴通電鍼刺激による抗侵害刺激作用は、
NMDA 受容体拮抗薬である MK‑801 の i.t.処置

5.

によりほぼ完全に消失したことから、経穴通電鍼刺激による抗侵害刺激作用の発現には、NMDA 型グルタミン酸受容体が関与していると考えられる。モルヒネ i.t.投与による鎮痛6.

作用は、MK‑801 の i.t.処置により減弱傾向にあり、外因性オピオイドの鎮痛作用発現にも7.

NMDA 受容体が関与するとの報告に一致する
10)。この MK‑801 処置後のモルヒネ鎮痛に比し、MK‑801 処置に経穴通電鍼刺激を併用すると、
8.

それ以上の有意なモルヒネの鎮痛は減弱は認められず、経穴通電鍼刺激後のモルヒネ鎮痛減弱作用には、NMDA 型グルタミン酸受容体が9.

関与している可能性が考えられる。
以上の結果より、脊髄には経穴通電鍼刺激
10.

により一過性に活性化される内因性抗鎮痛機構が存在し、その活性化には、NMDA 型グルタ

68

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Activation of brainstem N-methyl-D-aspartate
receptors is required for the analgesic actions ofmorphinegiven
92(1-2):129-138, 2001

systemically.

Pain.

69

U50,488H による熱性痛覚過敏の機序による熱性痛覚過敏の機序‑ 及び ORL1 受容体との関連の検討‑
受容体との関連の検討‑＊

関山裕詩、内海潤＊、角田俊信、花岡一雄
東京大学医学部附属病院麻酔科・痛みセンター＊

東レ株式会社医薬企画部＊

Thermal Hyperalgesia Following Peripheral U50488H Administration Is Not Mediated by
μ-opioid or ORL1 Receptors Systems
Hiroshi Sekiyama, Jun Utsumi＊, Toshinobu Sumida, Kazuo Hanaoka
Pain Relief Center, Department of Anesthesiology,
Faculty of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan＊

Clinical Research Dept., Toray Industries, Inc.Tokyo, Japan

Summary: Evidence for the importance of peripheral opioid analgesic action is mounting, especially in inflamed tissues.
However, we have observed evidence of thermal hyperalgesia following peripheral [kappa]1-opioid agonist administration.
One hypothesis is that thermal hyperalgesia following peripheral [kappa]1-opioid agonist administration may be mediatedby [mu]-opioid or ORL1 receptors systems. In this study, we investigated the role of [mu]-opioid or ORL1 receptors
systems in the thermal hyperalgesia induced by peripheral [kappa]1-opioid administration.
With approval of our Animal care and Use Committee, we used a modified Hargreaves test device to measure withdrawal
latencies to radiant heat stimulation of thermally injured rat hind paw. Under halothane anesthesia, thirty animals received an
intraplantar injection of 120 [mu]g of nor-BNI ( a specific [kappa]1-opioid receptor antagonist; n=10), 30 n mole of[F/G]NC ( [Phe1 [PSI] (CH2-NH)Gly2]-nociceptin-(1-13)NH2, an ORL1 receptor antagonist; n=10), or 1 n mole of CTOP
( a specific [mu]-opioid receptor antagonist; n=10), 30min before intraplantar injection of 250 n mole U50 (U50,488H, aspecific [kappa]1-opioid receptor agonist) in a volume of 20 [mu]l of 10%DMSO. Twenty animals received vehicles(distilled water or Sterile 0.9% physiologic saline; each group n=10), 30min before intraplantar injection of U50. Halothane
was discontinued and withdrawal latencies were tested every 15 minutes for two hours. Data was also presented as adifference score (DS), that is, the latency time of the normal paw subtracted from the latency time of the tested paw. Negative
DS indicated the presence of hyperalgesia. Repeated measure ANOVA followed by Bonferroni test was used for statisticalanalysis.
Thermal hyperalgesia following peripheral [kappa]1-opioid agonist, U50 was prevented by the pre- administration of
peripheral nor-BNI(DS; -1.5 sec). Peripheral [F/G]NC and CTOP did not prevent the thermal hyperalgesia following
peripheral U50 (DS; -9.1 sec and –8.2, respectively). Vehicles (distilled water and sterile 0.9% physiologic saline) did nothave any effects on the thermal hyperalgesia following peripheral U50 (DS; -8.7 sec and –9.2, respectively).
It has been reported that the ORL1 receptor agonist, nociceptin indirectly stimulates nerve endings of nociceptive
primary afferent neurons through a local SP release or that [mu]-opioid receptor activation leads to a sustained increase in69

glutamate synaptic effectiveness at the N-methyl-D-aspartate receptor level, a system associated with central
hypersensitivity to pain. However, the present study demonstrates that thermal hyperalgesia following peripheral[kappa]1-opioid agonist administration is not mediated by [mu]-opioid or ORL1 receptors systems.

緒言
近年、末梢オピオイド受容体を介した鎮痛効果に関する知見が集積しつつある。特に炎症下での有効性を示唆する報告が多い 1‑4。
受容体作動薬のみならず 5 κ‑ 受容体作動薬の末梢鎮痛効果も認められている 6。しかし、一方で opioid‑induced hyperalgesia についての報告も散見され 7、末梢性κ1 受容体も熱性
痛覚過敏に関与するという 8。今回この末梢性
熱性痛覚過敏の機序が 受容体あるいは ORL1受容体を介したものであるかを検討した。

実験方法
体重 300 350g の雄性 SD 系ラットに 2 日間各
2 時間の baselining を施行した。その後右足底に熱傷(56 度 10 秒)を加えた。24 時間後Hargreaves box にて右‑左足底逃避潜時差(difference score: DS)を測定し‑1.5 秒以下の場合を痛覚過敏ラットとした。その後、受容体拮抗薬(1 n mole ,CTOP), κ1 受容体拮
抗薬(120 µg, nor‑BNI), ORL1 受容体拮抗薬(30 n mole , [F/G]NC ( [Phe1 [PSI](CH2‑NH)Gly2]‑nociceptin‑(1‑13)NH2)の各々
前処置 30 分後、κ1 選択的作動薬 U50488H, 250
n mole を右足底に皮内注し、熱刺激による DSを 15 分毎 2 時間測定した（図）9。なお、拮
抗薬の溶媒として蒸留水及び生理食塩水を用いた。
統計処理には repeated ANOVA を用い、有意差が認められた場合 Posthoctest(BonferroniProcedure)を施行した。P<0.05
にて有意差ありと判定した。

70

結果

参考文献

蒸留水及び生理食塩水で前処置したのち

1. Stein C: The control of pain in peripheral tissue

U50 を皮内注した群の DS は各々‑8.7±4.3

by opioids. N Engl J Med 332: 1685-90,1995（秒）、 9.2±2.7（秒）であった。nor‑BNI

2. Coggeshall, R.E., Carlton SM.

Receptor

で前処置したのち U50 を皮内注した群の DS は

localization in the mammalian dorsal horn and‑1.5±3.5（秒）であった。一方 ORL1 受容体

primary afferent neurons.

拮抗薬及び CTOP で前処置したのち U50 を皮内

Brain Research Reviews 24:28-6, 1997.

Brain Research -注した群の DS は各々‑9.1 ±4.9（秒）、 8.2

3. Stein C, Comisel K, Haimerl E, Yassouridis A,±3.0（秒）であった。以上の値は各群での最Lehrberger K, Herz A, Peter K: Analgesic

小の DS で全て 15 分値であった。

effectofintraarticularmorphine

after

arthroscopic knee surgery. N Engl J Med 325:考察

1123-6,1990

最近、中枢や末梢に限らず opioid‑induced

4. Likar R, Sittl R, Gragger K, Pipam W, Blatnig

hyperalgesia あるいは opioid‑induced pain

H, Breschan C, Schalk HV, Stein C, Schafer M:

7,8Peripheral morphine analgesia in dental surgery.

の報告が散見される。また、末梢性κ受容体が末梢鎮痛のみならず痛覚過敏にも関与しPain,76:45-50,1998ている可能性が示唆されている。ORL1 受容体

5. Nozaki-Taguchi N, Yaksh TL: Characterization

作動 薬 nociceptin は間接的 に一次求心性

of the antihyperalgesic action of a novel

ニューロン神経終末から Substance P を放出

peripheral

10µ-opioid

することで痛覚過敏を起こす 。またµ受容体

agonist-loperamide.

においても Fentanyl は NMDA 受容体を介した225-34,1999

11

痛覚過敏を起こす 。

receptor

Anesthesiology

90:

6. Ko MC, Butelman ER, Woods JH: Activation

以前我々も熱性痛覚過敏モデルにおいてof peripheral

opioid receptors

inhibits

U50,488H を末梢投与した場合のが痛覚過敏をcapsaicin-induced

もたらすことを認めた。そこで「U50,488H のrhesus monkeys. J Pharmacol Exp Ther 289:

末梢性熱性痛覚過敏の機序が 受容体あるい378-85, 1999

は ORL1 受容体を介したものである。
」というthermalnociceptionin

7. Colpaert FC., Mechanisms of opioid-induced

仮説を立て検討した。

pain and antinociceptive tolerance: signal

今回の結果より、U50,488H の末梢投与によtransduction. Pain,Feb;95(3):287-8, 2002

る熱性痛覚過敏は 受容体拮抗薬、ORL1 受容8.

体拮抗薬により影響を受けなかった。

Machelska

H,

Pfluger

M,

Weber

W,

Piranvisseh-Volk M, Daubert JD, Dehaven R,
Stein C: Peripheral effects of the κ-opioid
agonist EMD 61753 on pain and inflammation

結語

in rats and humans. J Pharmacol Exp Ther

熱性炎症ラットにおいて末梢κ1 受容体によ

290:354-61,1999

る熱性痛覚過敏には ORL1 及びμ受容体系は

9. Collins JG, Shimada SG: Effects of a

関与していないことが示唆された。

peripherally

limitedmu

opiateagonist(ADL-2-1294) on hyperalgesia resulting fromthermal injury. APS Meeting Abstract,134,
1998

71

10. Inoue M, Kobayashi M, Kozaki S, Zimmer A,
Ueda

H,

Nociceptin/orphanin

11. Celerier E, Rivat C, Jun Y, Laulin JP, Larcher

FQ-inducedA,

ReynierP,

Simonnet

G,Long-lasting

nociceptive responses through substance P

hyperalgesia induced by fentanyl in rats:

release from peripheral nerve endings inpreventive

mice.Proc Natl Acad Sci U S A, Sep

Anesthesiology,92(2):465-72, 2000

1;95(18):10949-53, 1998

72

effectofketamine.,

神経傷害モデルマウスにおける末梢性モルヒネ鎮痛効果の欠如
川島敏子、井上誠、植田弘師
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科分子薬理学研究室

Lack of peripheral morphine analgesia in nerve injury type ofneuropathic model mice
Toshiko Kawashima, Makoto Inoue and Hiroshi Ueda
Division of Molecular Pharmacology and Neuroscience
Nagasaki University Graduate School of Biomedical Sciences
Summary :In clinic, neuropathic pain is reported insensitive to morphine. However, the mechanism of

this morphine-insensitivity is not clear. Here, we demonstrate a possible mechanism ofmorphine-insensitivity to bradykinin (BK)-induced nociception after partial sciatic nerve injury by use ofalgogenic-induced nociceptive flexion test in mice. Intraplantar (i.pl.) injection of bradykinin induced
dose-dependent nociceptive flexion responses in mice. After nerve injury, the dose-response curve ofbradykinin were shifted at about 100 times lower doses. Peripheral morphine treatment (i.pl.) completely
inhibited the BK-responses in sham-operated mice while it had no effect on the BK-induced nociception
in nerve-injured mice. In sham-operated mice, the BK-induced nociception was blocked by intrathecal
NK1 receptor antagonist, CP-99994. However, in nerve-injured mice, MK-801, but not CP-99994
blocked the BK-induced nociception suggesting a switch in spinal neurotransmitter for BK-nociception
after injury. Neonatal capsaicin treatment, which degenerates small diameter primary afferents, abolishedthe BK-induced nociceptive responses in sham-operated mice, but not in injured ones further indicating achange in fiber type that mediates BK-nociception after injury. Pharmacological characterization by useof specific antagonists revealed that BK-responses in sham-operated mice were mediated through B2
receptor, while that in injured mice through B1 receptor. Altogether, these findings suggest that loss ofmorphine analgesia to BK-nociception after nerve injury could be attributed to the functional switch offiber types that mediate BK-responses.
今回、坐骨神経部分結紮マウスを用いて発痛物質誘発性

緒言

屈曲反射試験（ANF 試験）を行い、末梢性モルヒネ鎮痛

神経因性疼痛は難治性の慢性疼痛症候で、帯状疱疹後効果の欠如とそのメカニズムを解析した。

神経痛、カウザルギー、三叉神経痛、糖尿病性神経炎などをはじめ数多く認められる。しかし、最も強力な鎮痛薬として知られるモルヒネでさえも十分な鎮痛効果を示さないことが知られており、未だ理想的な治療薬が存在

実験方法
発痛物質誘発性屈曲反射試験（ANF 試験）1)
マウスを布製の袋に入れ、布にあけた穴から四肢を出ししないのが現状である。

73

それぞれの肢に糸を取り付けた。右後肢に取り付けた糸ことが示された。坐骨神経部分結紮マウスにおいて SP 含

はアイソトニックトランスデューサーに連結し、それにまた神経損傷
有一次知覚神経線維の退縮が生じること 2)、接続されたレコーダーを利用して屈曲反射の軌跡を記録

によりA線維の sproutingが起こり脊髄後角の深層から表した。他の三肢に取り付けた糸は床に固定しマウスを空層への新たな侵入が起こること 3)が報告されていること中に浮かせた状態で保持した。マウスの右後肢足蹠皮下を考慮すると、今回の我々の知見から図 1 のような仮説にカニューレを挿入しこれより薬物を投与し数秒以内にを呈することができる。すなわち、脊髄において SP を遊生じる屈曲反応を侵害反応として評価した。

離する C 線維であるType1 神経が傷害によって退縮し、カプサイシン非感受性線維である Type3 神経が突起伸展

結果を起こすことによって、両者の反応性に変化が生じたの当研究室では ANF 試験を用いて、神経線維の種類と脊更に、神経傷害後に BK 反応がモルヒネ非感受性とな髄における伝達物質から、一次知覚神経線維を 3 種類にったメカニズムとしては、図 2 のようなモデルが考えら分類した。サブスタンスP（SP）、ノシセプチン（N/OFQ）、れる。正常時、BK は Type1 一次知覚神経終末の B2 受容

ブラジキニン（BK）によって刺激されるType1 は脊髄で体に作用し、この反応は同じ線維に存在するμオピオイ

NK-1 受容体を駆動する C 線維、ATP によって刺激されド受容体にモルヒネが作用することによって完全に抑制る Type2 は NMDA 受容体を駆動する C 線維、プロスタされた。しかし、神経傷害時にはモルヒネ非感受性のグランジン I2（PGI2）によって刺激される Type3 はカプ

Type3 神経に存在するB1 受容体へと作用点をスイッチしサイシン非感受性線維であり脊髄で NMDA 受容体を駆たことが示唆された。このようなメカニズムが、神経因であろう。

動する。坐骨神経部分結紮 1 週間を経たマウスにおいて、 性疼痛時のモルヒネ非感受性の一因であると考えられる。
SP、
N/OFQなどのType1反応は消失し、Type2反応はSham群と比較して変化が見られず、Type3 は 100 1000 倍もの低用量で Sham 群と同程度の反応を示し、すなわち過敏応答が認められた。ところが、Type1 を刺激する発痛物質の中で唯一ブラジキニン（BK）のみは、坐骨神経部
分結紮マウスにおいて反応の消失が認められず、Type3反応同様の過敏応答を示した。Sham 群におけるBK 誘発性屈曲反応は足蹠皮下投与したモルヒネによって完全に抑制された。この反応は、足蹠皮下投与した B2 受容体拮
抗薬、脊髄くも膜下腔内投与した NK1 受容体拮抗薬、新図 1 神経因性疼痛モデルにおける疼痛伝達機構の変化

生時カプサイシン処置によっても完全に抑制された。一方、坐骨神経部分結紮マウスにおける BK 反応はモルヒ
ネによりほとんど抑制されなかった。更にこの反応は、Sham 群では全く影響を受けなかった B1 受容体拮抗薬とNMDA 受容体拮抗薬によって完全に抑制され、新生時カ
プサイシン処置による影響は無かった。

考察
本研究の結果から、神経傷害時には Type1 神経を介する反応が消失し、それに伴って Type3 反応が過敏となる

74

図 2 神経因性疼痛モデルにおける BK 誘発性侵害反応のモルヒネ非感受性機構

引用文献
1) Inoue M, Kobayashi M, Kozaki S, Zimmer A, Ueda H.
Nociceptin/orphanin FQ-induced nociceptive responses
through substance P release from peripheral nerve endings
in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 95:10949-10953, 1998
2) Malmberg and Basbaum. Partial sciatic nerve injury in themouse as a model of neuropathic pain: behavioral andneuroanatomical correlates. Pain. 76: 215-222, 1998
3) Woolf CJ, Shortland P, Coggeshall RE. Peripheral nerve
injury triggers central sprouting of myelinated afferents.
Nature. 355: 75-78, 199275

エンドモルフィン誘発性抗侵害作用における D-Pro2-エンドモル
フィンの選択的拮抗性について
櫻田 忍 １、内山弘子 １、渡邉廣行 １、溝口広一 １、藤村 努、村山季美枝、櫻田 司 2
１

東北薬科大学機能形態学、順天堂大学医学部、2 第一薬科大学生化学教室

Endoorphins analogues containing D-Pro2 antagonizes endoorphin antinociception
in ice1

Shinobu Sakurada, 1Hiroko Uchiyaa, 1Hiroyuki Watanabe, 1Hirokazu izoguchi,
2

Tsutou Fujiura, 2Kiie urayaa, 3Tsukasa Sakurada

1

Departent of Physiology and Anatoy, Tohoku Pharaceutical University,

2

Division of Biocheical Analysis, Central Laboratory of edical Sciences, Juntendo University
3

Departent of Biocheistry, Daiichi College of Pharaceutical Sciences

Suary: The antagonistic actions of D-Pro2-endoorphins on inhibition of the paw withdrawal response byendoorphins were studied in ice.

When D-Pro2-endorphin-1 (0.03-0.1 pol) was injected siultaneouslywith i.t. endoorphin-1 (0.5 nol) or endoorphin-2 (5 nol), antinociception induced by endoorphin-1 wasreducedsignificantly,

whereasendoorphin-2-induced

antinociception

was

not

affectedby2

D-Pro -endoorphin-1. Antinociception induced by i.t. endoorphin-2 (5.0 nol) was resuced significantly by
its analogue, D-Pro2-endoorphin-2 (100 pol), but not by D-Pro2-endoorphin-1. These results suggest that
endoorphin analogues containing D-Pro2 are able to discriinate the antinociceptive actions of µ1 andµ2-opioid receptor agonists at the spinal cord level.

作用を発揮し 2,‑4)、さらに、炎症痛や神経因性疼

緒言痛に対しても強力な鎮痛作用を発揮するのである。
新規の内因性オピオイドペプチドであるエンド

これらの作用はいずれもオピオイド受容体アンタ

モルフィン‑１およびエンドモルフィン‑２がウシ

ゴニストであるナロキソンによって拮抗される。

脳およびヒト脳から単離・同定され,両ペプチド

一方、µ‑受容体はµ１およびµ２の２つのサブタは受容体結合実験からµ‑受容体に極めて高い親和イプに分類されてきた。µ（µ１およびµ２）受容体

1)性を示すことが報告されている 。

アンタゴニストのβ‑フナルトレキサミンおよびエンドモルフィン‑１およびエンドモルフィンµ 受容体選択的アンタゴニストであるナロキソ‑２を脳室内および脊髄くも膜下腔内に投与する

ネイジンを用いた薬理学的手法によって分類されと、熱刺激および機械刺激に対して強力な抗侵害

ている。

76

本実験では、内因性µ‑オピオイドアゴニストµ‑受容体選択的アンタゴニストのβ‑フナルトであるエンドモルフィン‑１およびエンドモルフ

レキサミン（40 g/kg, s.c.）前処理後、エンドモ

ィン‑２がµ‑受容体サブタイプのいずれの受容体

ルフィン‑1 （5 nol,i.t.）、エンドモルフィン‑

を介して抗侵害作用を発揮するか、β‑フナルトレ

２ （5 nol, i.t.）および DAGO (20 pol, i.t.)

キサミンおよびナロキソネイジンを用いて検討しをそれぞれ投与すると、いずれも有意な抗侵害作た。

用の減弱が認められた(Fig. 1)。
さらに、エンドモルフィン‑１およびエンド

さらに、µ 受容体選択的アンタゴニストである

モルフィン‑２のdiastereoisoers である[D‑Pro2]

ナロキソネイジン（35 g/kg, s.c.）の前処理によ2‑エンドモルフィン‑１および[D‑Pro ]‑エンドモってエンドモルフィン‑２の抗侵害作用は著しく

ルフィン‑２が特異的な拮抗作用を示すことが認減弱したのに対してエンドモルフィン‑１およびめられた。

DAGO の抗侵害作用にはなんら影響をおよぼさなかった (Fig. 2)。

実験方法
None

100

β-Funaltrexamine

実験には ddY 系雄性マウス（２２ ２５g）を
80

% MPE

使用した。抗侵害効果は、Paw‑withdrawal 法を用いて評価した。マウス右後肢足蹠に熱刺激を加え、逃避反応を示すまでの潜時を仮性疼痛閾値と60
40

して評価した。マウスはあらかじめ刺激に対して20

２.５‑３.５秒で反応するものを選択して用いた。

0

**

DAMGO

**

Endomorphin-1**

Endomorphin-2

また、刺激部位への損傷を最小限にするために、刺激時間は 10 秒とした。得られた測定値よFig.1 Effects of pretreatent with β-funaltrexaine on i.t.

り、％ of axiu possible effect (%PE) を算出しendoorphin-1, endoorphin-2 and DAGO -induced

た。

antinociception in the ose paw withdrawal test. A single

マウス脊髄くも膜下腔内への投与は Hylden とdose of β-funaltrexaine was adinistered s.c. 24 h before

Wilcox の方法を用いて行った。なお、β‑フナル

peptides. Antinociceptive effects were easured 5 in

トレキサミンおよびナロキソネイジンはエンドモ

after i.t. adinistration of the endoorphins or 10 in after i.t.

ルフィンおよび DAGO 投与 24 時間前に s.c.処理しDAGO. Each value represents the ean ± S.E.. for 10

た。

ice.

実験結果

77

＊＊

P＜0.01 copared to each agonist alone.

NLZ+DAMGONLZ+Endomorphin-1
NLZ+Endomorphin-2

100

% MPE

80
60

**

**

40

**
**

**
20

**

** **

**

0
1

5

10

50

100

Antagonist (mg/kg, s.c.)Fig. 2. Effects of naloxonazine on i.t. endoorphin-1-, endoorphin-2- and DAGO-induced antinociception in the ouse
paw-withdrawal test. Graded doses of naloxonazine (NLZ) were adinistered s.c. 24 h before i.t. adinistration ofendoorphin-1, endoorphin-2 and DAGO. Antinociceptive effects were easured 5 in after i.t. adinistration ofendoorphins or 10 in after i.t. DAGO. Each colun represents the ean±S.E.. for 10 ice.

＊＊

P＜0.01 copared to eachagonist alone.

エンドモルフィン‑１およびエンドモルフィン‑２

変化は全く認められなかった （Fig. 3）。

2の diastereoisoers である[D‑Pro ] ‑エンドモル
フィン‑１（0.005‑1.0 pol）および[D‑Pro2]‑エンドモルフィン‑２(25‑100 pol)を i.t. 投与してTableも抗侵害作用は全く認められない。ところが、

endoorphin-2 and their analogues containing
D-Pro

2

[D‑Pro ] ‑エンドモルフィンには特異的な拮抗作

1

Structureofendoorphin-1,

underlined

用があることが認められた。すなわち、エンドモ

Endoorphins

Structure

こされる抗侵害作用は[D‑Pro ] ‑エンドモルフィ

Endoorphin-1

Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2

ン‑１との同時投与によって抑制されたが、D-Pro2-endoorphin-1

Tyr-D-Pro-Trp-Phe-NH2[D‑Pro ]‑エンドモルフィン‑２との併用によってEndoorphin-2

Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2

何ら影響をおよぼさなかった。一方、エンドモル

D-Pro2-endoorphin-2

Tyr-D-Pro-Phe-Phe-NH2

ルフィン‑１(5 nol) の i.t. 投与によって引き起2

2

2

フィン‑２ (5 nol)と[D‑Pro ]‑エンドモルフィン‑
２との i.t.同時投与によって、エンドモルフィ
ン‑2 の抗侵害作用に著しい減弱が認められたが、[D‑Pro2]‑エンドモルフィン‑１との同時投与では

78

c
100

80

80

80

60

60

60

**

40

**

*

% MPE

b
100

% M PE

40

20

**

0
0.03 0.05 0.08 0.1

0.25 1.0

2

100

0

(pmol, i.t.)

25

D-Pro -EM-2*

EM-2 (5 nmol)2+ D-Pro -EM-2 (pmol, i.t.)
none
25
50
100

80
60
**
40
**

**

20

0.05

0.08

100 (pmol, i.t.)

0.1

2

D-Pro -EM-2

CSF (2 µL, i.t.)

80

DAMGO (20 pmol)
2+ D-Pro -EM-1 (pmol, i.t.)

60
40
20

0

0

-20

-20

20

0

*

**
**

0

5
10
15
Time after injection (min)

0.03

100

-20
0

0.005 0.01

D-Pro -EM-1

CSF (2 µL, i.t.)100% M PE% MP E**200(pmol, i.t.)2

EM-2 (5 nmol)

none
0.03
0.08
0.1

40

0.08

D-Pro -EM-1

DAMGO (20 pmol)

CSF (2 µL, i.t.)

60

100

2

EM-1 (5 nmol)2+ D-Pro -EM-1 (pmol, i.t.)

80

50
D-Pro -EM-2

EM-1 (5 nmol)

100

**

2

2

D-Pro -EM-1

**
**

40

20

20

% MPE

% M PE

a
100

5
10
15
Time after injection (min)

20

0

5

None
0.005
0.01
0.03

**

10 15 20 25 30 35
Time after injection (min)40

45

Fig. 3. Effects of D-Pro2-endoorphin-1 and D-Pro2-endoorphin-2 on i.t. endoorphin-1 (a), endoorphin-2 (b) andDAGO (c) in the ouse paw withdrawal test. Endoorphins and DAGO were co adinistered i.t. with D-Pro2-endoorphins.
Each colun represents the ean±S.E.. for 10 ice. ＊＊P＜0.01, ＊P＜0.05 copared to each agonist alone. E-1:
endoorphin-1; E-2: endoorphin-2

考察
エンドモルフィン‑１およびエンドモルフィン

有意に減弱した。一方、エンドモルフィン‑２の‑２は in vivo および in vitro の実験結果から非抗侵害作用はエンドモルフィン‑１よりも極めて常に 受容体に特異性の高い化合物であることが低用量のナロキソネイジンに感受性を示すことか認められている。本実験においても、エンドモル

ら、µ ‑受容体を介して発現する事が示された

フィン‑１およびエンドモルフィン‑２はµ受容体(Fig. 2)。

アンタゴニストであるβ‑フナルトレキサミンの前

これまで、µ１およびµ２受容体の拮抗薬（ ‑フ

処理によってほぼ完全に拮抗された（Fig. 1）。

ナルトレキサミン）およびµ１受容体拮抗薬（ナロさらに、エンドモルフィン‑１およびエンドモル

キソネイジン）が見い出され、µ受容体アゴニスト

フィン‑２の抗侵害作用におけるµ１およびµ２受容の分類が行われてきたが、特異的なµ２受容体拮体サブタイプの関与について検討するため、まず、抗薬は見いだされなかった。しかし、本実験におµ1 受容体選択的アンタゴニストであるナロキソネ

いて、D‑Pro2‑endoorphin‑1 はµ２のアゴニストでイジンの感受性について実験を行った。その結果、あるエンドモルフィン‑１および DAGO の抗侵害作

エンドモルフィン‑１の抗侵害作用は DAGO と同様、用のみに拮抗することが認められ、特異的なµ２

高用量のナロキソネイジンを前処理したときのみ受容体拮抗薬として作用する可能性が示唆され

79

た。

文献

Kastin AJ. Sakurada T. Differntial antagonis of

1) Zadina JE. Hackler L. Kastin AJ. A potent andselective endogenous agonist for the µ-opiate

endoorphin-1

andendoorphin-2

spinalantinociception

bynaloxonazine

and3-ethoxynaltrexone. Brain Research 881, 1-8, 2000

receptor. Nature 386, 499-502, 1997

4) Sakurada, S. Hayashi T. Yuhki . Fujiura T. Kiie .

2) Sakurada S. Zadina JE. Kastin AB. Katsuyaa S.

Yonezawa A. Sakurada C. Takeshita . Sato T.

Fujiura K. urayaa K. Yuki . Ueda H. Sakurada T.

Zadina JE. Kastin AJ sakurada T. Differntial

Differntial involveent of µ-opioid receptor subtypes

antagonis of endoorphin-1 and endoorphin-2

in endoorphin-1- and -2-induced antinociception.

supraspinal antinociception by naloxonazine andEuropean J. Pharacology 372, 25-30, 1999

3-ethyl natrexone. Peptides 23, 895-901.

3) Sakurada S. Hayashi T. Yuhki . Fujiura T. urayaa K.
Yonezawa A. Sakurada C. Takeshita . Zadina JE.

80モルフィンの副作用発現におけるモルフィノンの寄与
石田 隆，大石哲也，塚原邦浩，山野 茂，竹之下玲子，喜多秀樹，土岐 智
福岡大学薬学部衛生科学教室

Possible involvement of morphinone in appearance of side effects of morphine
Takashi Ishida, Tetuya Ooishi, Kunihiro Tukahara, Shigeru Yamano,
Reiko Takenoshita, Hideki Kita, Satoshi Toki
Faculty of Pharmaceutical Sciences, Fukuoka University
Summary: In mice pretreated with morphinone, a toxic metabolite of morphine, by a single i.t. injection,
the analgesic activity of morphine was investigated. The effects of morphinone on naloxone-precipitatedwithdrawal sign (jumping), rectal temperature and gastrointestinal motility by a single s.c. or i.p.
injection were also examined. These effects were compared with control (saline-treated) andmorphine-treated mice. Pretreatment with morphinone decreased the analgesic activity elicited bymorphine depending on a dose. This decrease was observed at 15 min after morphinone challenging, andcontinued until one week. In the morphine-treated mice, the antagonistic action of morphine analgesia
occurred at 6 hr after treatment, and continued until one week though potency of morphine is apparently
low compared to morphinone. Both morhinnone and morphine increased the number of jumping,
lowered the rectal temperature and diminished the gastrointestinal motility in comparison with control
mice. The naloxone-precipitated withdrawal sign (jumping) was seen more frequently inmorphinone-treated mice than in morphine-treated mice. The maximum hypothermic response wasobserved at 1 hr in both morphine- and morphinone-treated mice, and morphinone produced more potent
response when compared at the same dose. In depression of gastrointestinal motility, however, morphine
was more potent than morphinone. These findings suggest that morphinone formed from morphine may
affect morphine analgesia and participate, at least in part, in the appearance of toxic action of morphine.

緒言

ナーゼを見い出し、この酵素によりモルフィ

最近、モルフィンの鎮痛効果にはモルフィンからモルフィノンが生成されることを示

ン自身とその代謝産物であるモルフィン-6-

した 5)-7)。さらにモルフィノンは、モルフィ

グルクロニド双方の関与が明らかになった

ンの脳内１回投与により誘発される耐性の1)-3)。モルフィンは有用な鎮痛薬であるが、耐主役であることも明らかにしてきた 8),9)。今性発現、呼吸抑制など多くの副作用が出現す

回はモルフィンの投与後に見られる副作用

４)

ることも知られている 。これらの作用がモのうち、耐性発現、腸管蠕動運動の抑制、体ルフィン自身によるものか、それともその代

温低下作用およびナロキソン誘発禁断症状

謝産物によるものかは明らかでない場合がについて、モルフィンとモルフィノンを用い多い。当教室では、モルフィン-6-デヒドロゲて比較検討した。

81

実験方法

結果

耐性発現、腸管蠕動運動への影響および体単回投与による耐性発現

温低下作用については、ddY 系雄性マウスをFig.1 に示すようにモルフィノンは、経時使用し、ナロキソン誘発禁断症状については、

的および用量依存的にモルフィンの鎮痛活性

ICR 系雄性マウスを使用した。

を低下させた。また、Fig.2 に示すように、単回投与による耐性発現の比較

モルフィンの脳内単回投与によって起こる抗(1) 生理食塩水に溶かした塩酸モルフィンを鎮痛活性が、投与後4∼6時間から出現し、1週

0.15, 0.25, 0.50, 1.0µ g/body脳内投与し、間にわたり持続した。

15分後にそれぞれ３µ g/bodyの塩酸モル

一方、モルフィノンでは投与後15分より明らフィンを再び脳内に投与して、10分∼120

かな抗鎮痛活性が現れ、1時間後には最高に達分に亘って鎮痛活性をピンチコック法でした。しかもこの効果は1週間にわたり持続し、測定した。

モルフィンより強く発現していることからモ(2) ４µ g/bodyのモルフィノンを前処理後15

ルフィンの耐性発現にモルフィノンが大きく

分，30分，45分，60分，90分，6時間，関わっていることを示唆するものである。

24時間，72時間，168時間後にモルフィンを投与し、それぞれ鎮痛活性を(1)と同様に測定した。また、モルフィンについても
前処理後15分，60分，6時間，24時間，72
時間，168時間後にモルフィンを投与し、鎮痛活性を(1)と同様に測定した。
腸管蠕動運動への影響
モルフィンを1.25，2.5，5.0，10mg/kg，モ
ルフィノンを5.0，10，20mg/kgを各グループ
毎に皮下投与し、30分後デンプンに懸濁した活性炭200µ l/bodyを経口により与えた。その20分後に開腹し腸管中の移動度を計測した。
移動度は生理食塩水を皮下投与した場合を100として計算した。
体温低下作用
モルフィン30mg/kgあるいはモルフィノン
15または30mg/kgを各グループ毎に皮下投与
し、測定開始１時間前，投与直後，1，2，4，
8，16時間後の直腸温度を測定した。
単回投与によるナロキソン誘発禁断症状
モルフィノン10mg/kg、モルフィン10mg/kg、
生理食塩水をそれぞれ腹腔内投与し、２時間後にナロキソン10mg/kgを同様に投与した。
その後60分間のジャンピング回数を観察した。

82

腸管蠕動運動への影響

単回投与によるナロキソン誘発禁断症状

腸管蠕動運動の抑制は、最も低用量で現れddy系のマウスを用いた実験では、ジャンピ

るモルフィンの副作用であり、モルフィノン

ングあるいはストレッチングだけのもの、まが影響するかどうか興味のあるところである。

たはジャンピングとストレッチングの両方をしかし、Fig.3 に示すようにモルフィノンの行うマウスが観察され、評価が困難であった。

作用はモルフィンより弱かった。

そこでIRC系マウスを使用し、指標をジャンピングに絞って観察することにした。同様に処置したグループ内で、良くジャンプするマウ
スは60がかなり困難であった。従って同様の実験を４回行った結果をＦig.5に示している。
また生理食塩水とナロキソンの場合では、ジャンプするマウスも少しはいるが明らかにモルフィンやモルフィノンよりは少なかった。

体温低下作用Fig.4 に示すようにモルフィノンの方が強い体温低下作用を示した。モルフィノンはモルフィンの約半量で同程度の体温低下作用を示した。また、８時間で回復していることか
ら高用量での体温低下作用はそれほど持続的考察なものではないと考えられる。

今回我々はモルフィンとその毒性代謝物モ
ルフィノンを用いてモルフィンの幾つかの副作用についてIn vivoでの検討を試み、興味ある結果を得た。すなわち、モルフィンの単回投与による耐性発現には、モルフィノンが、
直接µ‑レセプターを介し、あるいは他の耐性発現機構に関与している可能性が示唆され、その作用はモルフィノンの用量に依存していることが明らかになった。
また、モルフィンの最も低用量で出現する
便秘についてはED50で比較してモルフィンの方が6分の1の低濃度で蠕動運動を低下させ、83

モルフィノンの方が弱かった。なお、その用以上のように、今回の検討からモルフィン量作用曲線が平行でないことから作用機構にの副作用を考える上で、モルフィノンの寄与は違いがあるものと考えられる。今回の場合の重要性が示された。

は皮下投与であるため、経口投与による検討が必要かもしれない。コデイノンやエチルモ

文献

ルフィノンでは全く逆の結果、すなわち、コデインやエチルモルフィンよりも強く腸管蠕

1) Wolff T, Samuelssun H and Hedner T, Pain, 62,

動運動を抑制することが明らかにされている。
モルフィンの体温低下作用は種々の要因に147 (1995).
2) Wolff T, Samuelssun H and Hedner T, ibid., 68,

より影響がでるので、今回はあえて高用量で209 (1996).

実験を行った。モルフィノンはモルフィンの

3) Stuart-Harris R, Joel SP, McDonald P, Currew

約半量で同程度の体温低下作用を示し、しかD and Slevin ML, Br. J. Clin. Pharmacol., 49,

も用量依存的であった。また、8時間で回復し207 (2000).

ていることから高用量での体温低下作用はそ4) “Goodman & Gilman The Pharmacologic Basis

れほど持続的ではないと考えられる。今回のof Therpeutics” Ninth edition Ed. by Hardman

実験では1時間で最高の体温低下をもたらし

JG and Limbird LE p521 (1996)ている事から投与から2時間までをさらに詳

5) Yamano S, Kageura E, Ishida T and Toki S, J.

しく調べる必要がある。

Biol. Chem., 260, 5259 (1985)

ナロキソン誘発禁断症状については、単回

6) Kumagai Y, Todaka T and Toki S, J.

投与によっても起こると予想されたので、単Pharmacol. Exp. Ther., 225, 504 (1990)

回投与による実験を試みた。マウスによる個7) Toki S and Yamano S, YAKUGAKUZASSHI,

体差が大きく、明解な結論は出なかったが、

119, 249 (1999)

相対的にはモルフィノンの方がモルフィンよ

8) Nagamatsu K, Kido Y, Terao T, Ishida T and

り良くジャンプすることが示された。今回のToki S, Life Sci., 30, 1451 (1982)

ような単回投与では明確な差が観察できなか

9) Ishida T, Kuwahara K and Toki S, J.

ったので、連続投与による検討が必要であろ

Pharmacobid. Dyn., 7, S-71 (1984)

う。

84モルヒネとモルヒネ-6-グルクロナイドの脳室内投与後のモルヒネとモルヒネ グルクロナイドの脳室内投与後の脳内分布の相違黄倉 崇，込山則行
崇，込山則行，
込山則行，齋藤正典，
齋藤正典，藤井亜紀，
藤井亜紀，中西美智，
中西美智，山田静雄，
山田静雄，木村良平
静岡県立大学薬学部薬剤学

Differential brain distribution of morphine and morphine-6-glucuronide after the
intracerebroventricular injection in rats
Takashi Okura, Noriyuki Komiyama, Masanori Saito, Aki Fujii,
Misato Nakanishi, Shizuo Yamada, Ryohei Kimura
Department of Biopharmacy, School of Pharmaceutical Sciences, University of Shizuoka
Summary: We investigated the brain distribution of morphine and morphine-6-glucuronide (M6G) after
intracerebroventricular (i.c.v.) injection of each drug in rats. The CSF concentration of M6G was 5 – 37
times greater than that of morphine at 10, 60 and 120 min after the i.c.v. injection. The apparent
elimination clearance from CSF of M6G was 16 times smaller than that of morphine. The CSF
concentration of M6G in the intrathecal space measured by microdialysis method was 29 – 79 times
greater than that of morphine. M6G was detected in the cerebrum, brainstem, cerebellum and spinal cord
at 2 – 21 times higher concentration than morphine after the i.c.v. injection of each drug. Distribution
volume in rat brain slice of M6G (0.36 mL/g) was three times less than that of morphine (1.1 mL/g) andclose to the extracellular fluid space (0.24 mL/g). These results suggest that relatively high concentrationof M6G remains in the central nervous system after the i.c.v. injection and M6G locates at theextracellular fluid in the brain. The concentration of M6G after the i.c.v. injection may be higher than thatof morphine in the brain extracellular fluid that corresponds to vicinity of opioid receptors, and therefore
M6G may produce potent analgesic effect.
して，モルヒネをM6Gに代謝しないラットを用い，

緒言

脳室内投与した後のモルヒネとM6Gの脳内動態

モルヒネの活性代謝物であるモルヒネ‐6‐グルを比較するため，脳室内に投与した両薬物の脳クロナイド（M6G）は，ラットに脳室内投与した場

脊髄液（CSF）からの消失，脊髄腔内への拡散，合，モルヒネ投与と比べ，100倍以上強い鎮痛作

脳脊髄組織への分布について検討した。さらに

1)用を示す 。この理由として，モルヒネとM6Gの作

脳スライス取り込み法により脳分布容積を求め用するμオピオイド受容体が異なることが示唆さた。

れているが，両薬物の鎮痛活性の違いを説明す
るには至っていない2)。ところでM6Gの脂溶性は

実験方法

モルヒネより約200倍低い 3) ため，両薬物の脳内分布特性は異なることが予想される。しかし，両実験動物

薬物を脳室内投与した後の脳内動態について

SD 系雄性ラット（約300g）

は明らかでない。そこで本研究では，実験動物と脳室内投与後の CSF および脳脊髄組織内薬物85

濃度の測定incubation 後，モルヒネまたは M6G のスライス内ラット側脳室に移植した脳室内投与用カニュ

取り込み量を測定した。同時に細胞外容積マー3ーレより，モルヒネまたは M6G（50 nmol）を，[ H]

カーの[3H]スクロース（9.25 kBq/mL）の脳スライス

スクロース（5 kBq）とともに脳室内投与した。その取り込み量を測定した。スライス取り込み量とメデ

後，10，60，120分に cisternal puncture 法により

ィウム中薬物濃度の比（S/M）より，次式に従い脳CSF（約150µL）を採取し，直ちに下行大動脈より分布容積（Vdbrain）を算出した。

採血後，脳および脊髄を摘出した。なお，

S/M= Vdbrain ・ (1 – e –K ・ t)(4)

モルヒネおよび M6G の定量

cisternal puncture 法により採取した約150µL の
CSF は，脳室全体の CSF に相当すると考えられモルヒネおよび M6G の定量は，Venn ら5)およる 4) 。CSF，血漿および脳脊髄組織（大脳半球，

び Stain-Texier ら6)の方法に従い，HPLC 法により脳幹，小脳および脊髄）ホモジネートの上清は，行った。CSF，血漿，脳脊髄組織ホモジネート上

薬物濃度の定量まで－20℃で保存した。CSF 中

清 は ， 固 相 抽 出 （ Waters, Oasis® MCX ） 後 ，

薬物濃度（CCSF）から，次式に従い消失速度定数

HPLC 試料とした。微小透析法により得た透析液（Ke），分布容積（Vd）ならびに消失クリアランス

は，そのまま HPLC 試料として用いた。

（CL）を算出した。
CCSF = Dose/Vd ・ e –ke ・ t(1)

CL = Ke ・Vd

(2)

結果

微小透析法による脊髄腔内 CSF 中薬物濃度の脳室内投与したモルヒネおよび M6G の CSF から

測定

の消失

ラット脊髄腔内（Th11－L2）に透析プローブを

モルヒネまたは M6G を[3H]スクロースとともにラッ

移植し，上記と同様にモルヒネまたは M6G（50

トに脳室内投与後，CSF を採取し，薬物濃度を3nmol）を[ H]スクロース（5 kBq）とともに脳室内投測定した。Fig. 1に示したように，投与後10，60お

与後，透析液を回収し，薬物濃度を測定した。薬よび120分における CSF 中 M6G 濃度は，モルヒ物投与前にレトロダイアリシス法により測定したプ

ネ濃度の5～37倍高く，M6G の CSF 中濃度時間

ローブ回収率（R）を用いて，次式に従い透析液

曲線下面積（AUCCSF 0-∞）は15.0 %dose・min/µL

中薬物濃度（Cdialysate）から，脊髄腔内 CSF 中薬

で あ り， モ ル ヒ ネ の AUCCSF 0- ∞ の1.5 %dose・物濃度（Cit）を算出した。

min/µL より10倍高値を示した。また CSF 中 M6G

Cit = Cdialysate / R

濃度は，いずれの時間においても[3H]スクロース(3)

脳スライス取り込み実験

濃度と同程度であった。各薬物の消失速度定数

ラット脳スライスをモルヒネ（100 µM）または（Ke）は，それぞれ0.035 min-1（モルヒネ），0.015

M6G（100 µM）を含むメディウム中で5～120分間

min-1（M6G），0.012 min-1（[3H]スクロース），分布CSF concentration(%dose/mL)

1000

100

10

1

0.1
0

30

60

90

120

150

Time (min)86

Fig. 1. CSF concentration profiles ofmorphine (○), M6G (●) and [3H]sucrose( △ ) after the i.c.v. injection in rats.
Morphine or M6G (both 50 nmol) was
injected with [3H]sucrose (5 kBq) into therat ventricle. Rats were sacrificed at 10, 60
and 120 min. Each point represents themean±S.E. of three (morphine, M6G) orsix ([3H]sucrose) rats.

容 積 （ Vd ） は 1.9 mL （ モ ル ヒ ネ ） ， 0.44 mLの消失クリアランス（CL）は6.7 mL/min で，モルヒネの CL（67 mL/min）の1/10であり，[3H]スクロ
ースの CL（3.7 mL/min）とは有意な差はなかっ
た。

1000

CSF concentration in theintrathecal space(%dose/mL)（M6G），0.31 mL（[3H]スクロース）であり，M6G

100

10

1

脳室内投与したモルヒネおよび M6G の脊髄腔

0.1
0

内への拡散

30

60

90

120

150

180

Time (min)

脊髄腔内に透析プローブを移植したラットにFig. 2. CSF concentration in the intrathecal
space of morphine ( ○ ), M6G ( ● ) and[3H]sucrose (△) after the i.c.v. injection in
rats. Morphine or M6G (both 50 nmol) was
injected with [3H]sucrose (5 kBq) into the rat
ventricle. CSF concentration in intrathecal
space was measured by a microdialysis
probe implanted into intrathecal space(Th11-L2). Each point represents the mean
± S.E. of three (morphine, M6G) or six([3H]sucrose) rats.

モルヒネまたは M6G を[3H]スクロースとともに脳室内投与し，微小透析法により脊髄腔内 CSF 中
薬物濃度を測定した（Fig. 2）。各薬物の脊髄腔
内 CSF 中濃度は，投与後15～45分で最高値に達し，以後経時的に減少した。脊髄腔内 CSF 中
M6G 濃度は，モルヒネ濃度より29～79倍高く，[3H]スクロース濃度と同程度であった。
これより求めた M6G の脊髄腔内 CSF 中濃度の AUCit 0-∞は13.1 %dose・min/µL で，モルヒネのた。

AUCit 0- ∞ （0.36 %dose・min/µL）より36倍有意に脳室内投与したモルヒネおよび M6G の脳脊髄高値を示した。また，脊髄腔内 CSF 中モルヒネ濃組織への分布度は，CSF を採取して測定した CSF 中濃度（Fig.

モルヒネまたは M6G（50 nmol）を脳室内投与1）と比較し，投与直後著しく低く，投与後120分

し，10，60および120分後の大脳，脳幹，小脳おで同程度の濃度を示した。一方，脊髄腔内 CSF

よび脊髄内薬物濃度を測定した（Fig. 3）。各組

中 M6G 濃度は，CSF を採取して測定した CSF

織内 M6G 濃度は，投与10分後でモルヒネ濃度

中濃度といずれの時間においても同程度であっの1.9～11.4倍，60分後で5.8～9.5倍，120分後でBrainstem

Cerebrum75
Tissue concentration(%dose/g)

Tissue concentration(%dose/g)

75

50

25

50

25

0

0
10 60 120 10 60 120 (min)Morphine
M6G

10 60 120 10 60 120 (min)Morphine
M6G

Cerebellum

Spinal cord

50
Tissue concentration(%dose/g)

Tissue concentration(%dose/g)

125
100
75
50
25
0
10 60 120 10 60 120 (min)Morphine
M6G

25

0

10 60 120 10 60 120 (min)Morphine
M6G

87

Fig. 3. Concentration of morphineand M6G in the cerebrum,brainstem, cerebellum and spinal
cord after the i.c.v. injection in rats.
Morphine or M6G (both 50 nmol)
was injected into the rat ventricle.
Rats were sacrificed at 10, 60 and
120 min. Each column represents themean±S.E. of three rats.

6.9～20.7倍高かった。また，血漿中にはモルヒネて薬物濃度を測定したところ，CSF中M6G濃度

投与10分後に0.02 %dose/mL のモルヒネが検出

は，いずれの時間においてもモルヒネ濃度より高され，60，120分後には検出されなかった。一方，値を示した。これはM6GのCSFからの消失クリア

M6G を投与後，血漿中 M6G は，いずれの時間

ランスがモルヒネより10倍低く，[3H]スクロースとにおいても検出されなかった。

同程度であるためと考えられる。[3H]スクロースはモルヒネおよび M6G の脳スライス取り込み

脳内で代謝されず，血液脳関門（BBB）または血3

モルヒネ，M6G および[ H]スクロースのラット脳液脳脊髄液関門（BCSFB）を透過しないため，そスライス取り込み量を測定したところ，各薬物のの消失はCSF bulk flow（脳室から脊髄の周りを脳スライス取り込み量は経時的に増加し，いずれ循環し，クモ膜下腔からクモ膜顆粒へと流れ，上の薬物でも120分では定常状態に達した（Fig. 4）。

矢状静脈洞から血液中へと流れるCSFの流れ）

こ れ より 算出し た M6G の 脳分 布容 積は0.36によると考えられる。今回測定した[3H]スクロース

mL/g であり，モルヒネの分布容積（1.1 mL/g）のの消失クリ アラ ン ス は CSF bulk flow rate（ 2.9

3

1/3であった。また，[ H]スクロースの分布容積µL/min）7)に近似し，M6Gの消失クリアランスと有（0.24 mL/g）とは有意な差はなかった。

意な差はなかった。これより，M6GのCSFからの消失のうちCSF bulk flowの占める割合は高く，
M6Gの脳内での代謝や，BCSFBまたはBBBから

Brain slice to medium
concentration ratio (mL/g)

1.5の消失は少ないと考えられる。一方，モルヒネのCSFからの消失クリアランスはM6Gの10倍，[3H]1.0

スクロースの18倍高く，またモルヒネを脳室内投与後，血漿中にモルヒネが検出されたことから，
モルヒネはBBBまたはBCSFBを介して脳側から0.5

血液側へ排出されることが示された。
次に両薬物のCSF中での拡散を調べるために，

0.0
0

30

60

90

120

脊髄腔内に挿入した透析プローブを用いて，脊Time (min)

髄腔内CSF中薬物濃度を測定した。脊髄腔内CSF中M6G濃度は，CSFを採取して測定した脳Fig. 4. Time course of rat brain to
medium concentration ratio of morphine( ○ ), M6G ( ● ) and [3H]sucrose ( △ ).
Slices were incubated at 37 ℃ in themedium containing morphine or M6G(both 100 µM) with [3H]sucrose (9.25
kBq/mL). Each point represents mean ±S.E. of three (morphine, M6G) or six([3H]sucrose) experiments. Solid lines weregenerated from Eq.4.

室内CSF中M6G濃度と同程度であったが，投与直後のモルヒネ濃度では著しい濃度差がみられた。これよりモルヒネの脳室内から脊髄腔内への分布は遅いのに対し，M6Gは脳室内投与後，脊髄腔内まで速やかに分布することが示された。脳室内投与後，M6Gはモルヒネと異なり，脊髄腔内CSFにおいても高濃度存在したことから，脳室内投与により，M6Gは脳内だけでなく，脊髄レベル

考察

でも鎮痛作用を発現する可能性が示された。
続いてモルヒネとM6GのCSFから脳脊髄組織

モルヒネとM6Gをラットに脳室内投与後，CSFへの分布を調べるため，脳室内投与後，大脳，中薬物濃度および脳脊髄組織内濃度を測定し，脳幹，小脳および脊髄における薬物濃度を測定

両薬物の脳内分布について検討した。ラットにモした。脳各部位および脊髄内M6G濃度は，モル

ルヒネまたはM6Gを脳室内投与し，CSFを採取しヒネの場合と比べて1.9～20.7倍高かった。CSFと88

脳細胞間液は，1層の上衣細胞によって隔てら

2) P. B. Osborne, B. Chieng and M. J. Christie:

れており，上衣細胞は細隙結合というゆるい接合

Morphine-6β-glucuronide

部を持っているために，物質の透過性はよいと考

efficacy than morphine as a mu-opioid

えられる。モルヒネ に比べ高い脳脊髄組織内

receptor agonist in the rat locus coeruleus. Br.

M6G濃度を示すのは，高いCSF中M6G濃度にJ. Pharmacol., 131, 1422-1428 (2000)

hasahigher起因すると考えられる。ラット脳スライスへの取り

3) D. Wu, Y.-S. Kang, U. Bickel and W. M.

込み量から算出したM6Gの脳内分布容積は，モ

Pardridge: Blood-brain barrier permeability to

ルヒネの分布容積の1/3であり，細胞外容積の指morphine-6-glucuronide is markedly reduced

3

標となる[ H]スクロースの分布容積と同程度であcomparedった。これより，モルヒネが脳実質細胞に分布す

Dispos., 25, 768-771 (1997)

withmorphine.

Drug

Metab.

るのに対し，M6Gの細胞への分布は極めて少な

4) R. F. Venn and A. Michalkiewicz: Fast reliable

いことが示された。脳室内投与したM6Gが脳脊assay for morphine and its metabolites using

髄組織内に高濃度残存し，さらにM6Gが細胞外

high-performance liquid chromatography and

液に局在するため，細胞膜表面上に存在するオ

native fluorescence detection. J. Chromatogr.,

ピオイド受容体近傍でのM6G濃度は高いと考え

525, 379-388 (1990)

られる。

5) F. Stain-Texier, G. Boschi, P. Sandouk and以上の結果から，脳室内投与した M6G は，モJ.-M. Scherrmann: Elevated concentration of

ルヒネと比較し，CSF からの消失クリアランスが小morphine

さく，脊髄腔内にも高濃度分布すること，脳脊髄extracellular fluid despite low blood-brain

組織内に高濃度残存し，さらに M6G は脳内で細barrier permeability. Br. J. Pharmacol.,128,

胞外液中に局在することが示唆された。この917-924 (1999)

6-beta-D-glucuronide

in

brain

M6G の脳内分布特性から，M6G は脳室内投与

6) T. Seki, N. Sato, T. Hasegawa, T. Kawaguchi

後，作用部位の濃度を反映する脳細胞間液中

and K. Juni: Nasal absorption of zidovudineに高濃度存在することが示唆され，このことがand its transport to cerebrospinal fluid in rats.

M6G の強い鎮痛作用発現に関与することが示

Biol. Pharm. Bull., 17, 1135-1137 (1994)

唆された。

7) K. Takasawa, T. Terasaki, H Suzuki, T. Ooie
and Y. Sugiyama: Distributed model analysisof 3 ´ -azido-3 ´ -deoxythymidine and 2 ´ ,3 ´

引用文献
1) F.

V.

Abbottandmorphine-6-glucuronide:R.

-dideoxyinosine distribution in brain tissue
M.

Palmour:

Analgesic

effects

and cerebrospinal fluid. J. Pharmacol. Exp.
Ther., 282, 1509-1517 (1997)

and receptor binding profile in rats. Life Sci.,
43, 1685-1695 (1988)89

ラビット手術麻酔モデルの開発−超短時間作用性µ‑−超短時間作用性 ‑agonist : remifentanil による検討−
林田眞和 1, 福永敦翁 2, 目野亜希 1, 関山裕詩 1, 有田英子 1, 花岡一雄 11 東京大学医学部附属病院麻酔科・いたみセンター
2 Harbor/UCLA Medical Center 麻酔科

A rabbit model for the study of surgical anesthesia-Validation with ultra-short acting µ‑‑agonist : remifentanilMasakazu Hayashida 1, Atsuo Fukunaga 2, Aki Meno 1, Hiroshi Sekiyama 1,
Hideko Arita 1, Kazuo Hanaoka 1
1 Department of Anesthesiology, The University of Tokyo Hospital
2 Department of Anesthesiology, Harbor/UCLA Medical Center

Summary: We have developed an animal model, which allows for quantification of the depth of surgicalanesthesia/analgesia using both mechanical clamping and electrical stimulation as simulated surgicalincision. After tracheostomy and intravascular cannulation under isoflurane anesthesia, eight rabbits
were placed on a sling that allowed animals to move the head and extremities freely. In spontaneously
breathing animals, inspired isoflurane concentration was reduced stepwise from 3% to 1.5% and then to
0%. Remifentanil was infused at four stepwise increasing infusion rates (0.1, 0.2, 0.4 and 0.8 µg/kg/min).
At each dose of isoflurane and remifentanil, cardiovascular, respiratory, and anesthetic/analgesic
variables including the number of animals unresponsive to clamping the forepaw (non-respondent) andthreshold intensities of subcutaneous electrical stimulation at 2Hz, 5Hz and 50Hz required for the headlift (HLT: pain detection threshold) and escape movement responses (EMT: pain tolerance threshold)were assessed. HLTs and EMTs, especially those at 5Hz, changed in parallel with changing the numberof non-respondent, which represented the level of surgical anesthesia/analgesia. Therefore, HLT and
EMT at 5Hz could be used reliably as quantitative measures of the level of surgical anesthesia/analgesia.
This novel animal model with multimodal tests and monitoring that closely mimics clinical anesthesia
seemed suitable for research of surgical anesthesia/analgesia.

回避反応の有無によって判定されてきた 1)。

緒言

しかし、このような粗雑なテストでは、特に従来、手術を施行できるほど深い麻酔の効単一の対象において、手術のための麻酔や鎮果あるいは鎮痛の効果、すなわち手術麻酔/痛の効果を定量的に評価するのは困難であ鎮痛の効果は、ヒトでも動物でも、実際の皮る 2)3)4)。われわれは、擬似手術刺激として前膚切開あるいは尾や四肢のクランプなど、手肢のクランプと皮下電気刺激を併用した、手術に匹敵する侵害刺激に対する合目的的な術麻酔/鎮痛の効果判定のためのウサギモデ

90

ルを開発した。このモデルにおいては、手術

麻酔/鎮痛の効果の指標として、各測定時点に麻酔/鎮痛の深さないし効果を繰り返し定量

おいて、前肢クランプに対する無反応率できる上に、侵害刺激や麻酔薬あるいは鎮痛(%non-respondent; 8 匹中何%が陽性反応を薬投与に対する呼吸循環の反応を持続的に示さなかったか) を算出した 2)3)4)。

モニターすることが可能である 5)。

対側前肢での皮下電気刺激は、周波数 2Hz，以前の研究で代表的な吸入麻酔薬のイソフ

5Hz，50Hz、持続 1msec の矩形波をこの順

ルレンと同じく代表的な中時間作用性オピに適用し、各周波数における刺激の強さ(電オイド(µ‑アゴニスト)を使用して 5Hz の皮下圧)を０から最高 150volt まで緩徐に増加さ

電気刺激による逃避運動誘発閾値によってせ、頭部挙上反応(head lift=HL)と逃避行動

外科麻酔/鎮痛の深度がよく定量されること反応(escape movement=EM) を誘発する電を発表した。今回は、イソフルレンと超短時

気 刺 激 の 強 さ の 閾 値 を 記 録 し た (HLT と間作用性µ‑アゴニストであるレミフェンタ

EMT)。

ニルを使用して、このモデルのさらなる動作
3. 呼吸循環の反応

性能評価を行った。

収 縮 期 ･ 拡 張 期 ･ 平 均 動 脈 圧(SAP,DAP,MAP)、心拍数(HR)を連続的に、

実験方法

また呼吸数(RR)、および血液ガスを繰り返し

1. 実験系の準備測定した。

体重 2.7-3kg のオスの New Zealand 白ウサ
ギ 8 匹を対象として研究を行った。マスクに4. テスト薬よる 5%イソフルレン (Ｉ) 吸入で麻酔を導Ｉの濃度を 3%から 1.5%、さらに 0%へと入し、3%Ｉ麻酔下で気管切開・挿管し、呼30 分毎に減少させた(予備研究でのウサギに吸は自発呼吸のままとした。耳の動静脈にカおけるＩの最小肺胞濃度 MAC 1) は 1.5%でニューレを挿入し輸液と動脈圧持続モニタあった)。

ーを開始した。膀胱にバルンカテーテルを挿完全覚醒後にレミフェンタニル(R) を 1 つの入し、白熱ランプを使用して直腸温を 38-39ﾟ

持続投与速度 2 時間ずつ４つの投与速度 0.1,

C に保った。

0.2, 0.4 and 0.8 µg/kg/min で計 8 時間にわた動物を頭と四肢を自由に動かせるゴムシーって持続静脈内投与した。R 最終投与の 60 分

ト製のハンモックに吊るし、前肢の掌側皮下

後にナロキソン(Ｎ) 0.1mg/kg を静脈内投与

5mm の深さに一対の針電極を刺入し、Grass

してＦの効果をリバースした。

S48 電気刺激器 (Grass Medical Instruments,

3%, 1.5%, 0%のＩ吸入の最後に、次いで R

Quincy, MA,USA) に接続した。

の各投与速度での持続静注開始 5, 15, 30, 60,
120 分 後 に 、 そ し て Ｎ 投 与 の 15 分 後

2. 侵害刺激とそれに対する行動反応に %non-respondent, HLT と EMT, SAP,

伝統的な手術麻酔深度の評価法として前肢

DAP, MAP, HR, RR および血液ガスを測定

クランプ試験を行った。前肢遠位部 1/4 をゴした。

ムカバー付きの止血鉗子で最長 10 秒間まで律動的にかつ横断的に把持した。動物が「逃5. 統計解析走」「跳躍」様の動作など合目的的回避行動

データは Mean+-SD または Mean+-SEM でを示した場合を陽性反応と見なした 1)。手術表示した。0%Ｉでの、すなわち最初のＦ投与

91

の直前での測定値を baseline として、SAP,

Hz での HLT と EMT は階段状に用量依存性に

DAP, MAP, HR, RR, および 2Hz, 5Hz, 50Hz の増加した(Fig.2)。2Hz,50Hz での HLT と EMT

電気刺激における HLT と EMT の変化を、繰もほぼ同様に変化したが、R 投与終了 60 分後り返し測定の ANOVA と Fischer の PLSD を使に 2Hz,5Hz,50Hz での HLT および 50Hz での用して検定した。％non-respondent の変化は、

EMT は baseline の水準に復し、Ｎ投与後に 5Hz

カイ二乗検定で検討した。測定項目間の相関での EMT は baseline の水準に復した。

は直線回帰分析で検討した。P<0.05 を有意とした。

結果
1. 呼吸循環反応
SAP, DAP と MAP はＩによって投与量依存性に減少した。HR は R 投与後階段状に投与
量依存性に減少した。RR も R 投与後階段状に投与量依存性に減少した。動脈血炭酸ガス
分圧 (PaCO2) は、Ｉ投与により投与量依存性

Fig.1. The change in %non-respondentに増加し、R 投与後は階段状に投与量依存性%nonrespondent =the percentage of animals that didに増加した。以上の測定値は R 投与終了 60

not show aversive behaviors in response to clamping

分後に baseline に復した。

the forepaw, *p<0.05 vs. the baseline value, #p<0.05 vs.
the last value at a previous dose.

2. %non-respondent
Ｉによって%non-respondent は投与量依存性に増加した。1.5%Ｉは半数の動物において前肢クランプに対する回避行動反応を消失させ(つまり本研究においても 1.5%I は 1MAC に相当 )、2MAC に相当する 3%Ｉは全例で回避反応 を 消 失 さ せ た (Fig.1) 。 R 投 与 後に%non-respondent は階段状に投与量依存性に増加し、Ｎ投与後に 0%に復した (Fig.1)。
3. 電気刺激閾値の変化

Fig.2. Changes in HLT and EMT at 5Hz

Fig.2 に 5Hz での HLT と EMT の変化を示す。

*p<0.05 vs. the baseline value,

Ｉ投与中、HLT と EMT はほぼ同様の値を示

value at a previous dose.

#p<0.05 vs. the last

した。５ Hz での HLT と EMT はＩ投与により投与量依存性に増加した。2Hz および 5Hz

4. 電気刺激に対する反応(HLT,EMT)とクラでの HLT と EMT にもほぼ同様の変化が見らンプ試験に対する反応(%non-respondent)の間

れた。

の関係

R 投与後には各周波数において HLT より

各測定時点での、各周波数での HLT と EMTEMT の方が高くなった。 R 投与によって５の平均値は、いずれも%non-respondent と有意92に相関した(すなわち各電気刺激閾値

よってイソフルランとレミフェンタニルの手は%non-respondent と平行して変化した)。そ術麻酔/鎮痛の効果を評価した。クランプの部の中で 5Hz での EMT が %non-respondent と最位に関しては、予備実験で、尾より前肢の方もよく相関した (Fig.3)。テスト薬の麻酔/鎮痛が繰り返しクランプによく耐え、頻回刺激後効果の投与量依存性は 5Hz での EMT によっにも安定した結果が得られたため、また、ブて最も明白に検出できた。

タにおいては尾クランプより前肢クランプの方がより強い侵害刺激であると報告されているため 6) 、本研究では前肢のクランプを採用した。
手術麻酔のテストにおいて、これまでにも時に擬似手術刺激として電気刺激が利用されてきた。しかし、これまでは、多数の対象において、一定の強さの電気刺激に対する回避
反応の有無を測定した集積データから、回避反応を示さない確立を算出して麻酔/鎮痛の効果を判定してきた 1)2)7)8)。今回は、単一対Fig.3. The relationship between the means of

象においても麻酔/鎮痛効果を定量できる可EMT at 5Hz at the time points of the study

能性を狙って、電気刺激強度を弱から強へと

and %nonrespondent

連続的に変化させて特定の行動反応の誘発される刺激閾値を測定した。R 投与後、刺激強度を上げるにつれてまず HL が、次いで EM

考察が誘発された。HLT は刺激が痛みとして感じ

本モデルにおいては、機械的クランプと電られるようになり、覚醒反応を促す閾値 (pain

気刺激を手術刺激に模した侵害刺激として使

detection threshold)、EMT は痛みが絶えがたく用し、行動学的ならびに生理学的反応を同時感じる閾値(pain tolerance threshold)と解釈さにモニターした。今回このモデルによって手れる 9)。

術麻酔/鎮痛の効果を繰り返しかつ定量的に本研究では、HLT と EMT のすべての対が、測定できるか検討した。また、どの周波数の多 か れ 少 な か れ 、 手 術 麻 酔 /鎮 痛 効 果 を 表

電気刺激がこの目的に最もよく適するかを検す %non-respondent と平行して変化した。し討した。

たがってこれらの刺激閾値はいずれも手術麻報告によれば、吸入麻酔薬を使用した場合

酔/鎮痛深度の定量に使用することが可能とでも静脈麻酔薬ないし鎮痛薬を使用した場合

考 え ら れ た 。 そ の 中 で も 5Hz で の EMTでも、クランプなど一定の強い侵害刺激に対が、%non-respondent とよく一致し、最も信頼して対象が行動反応を示さない確立性の高い手術麻酔/鎮痛の効果の指標として(%probability of no response) を統計学的に算使用できると考えられた。

出することによって手術麻酔/鎮痛の効果を
2)3)4)

手術麻酔/鎮痛のテストでは一般に。ただし、こ50-100Hz の電気刺激が侵害刺激として使用さの手法による麻酔/鎮痛の効果の定量には多れてきた 1)2)7)8)10)。ヒトで皮膚表面電極による数例での検討を要する。本研究では前肢クラ刺激を加えた場合、この周波数範囲の電気刺

ンプに対する無反応率を直接算出することに激が最も明白な痛みを生じると報告されてお定量することが可能である93

り 11)、この意味では 50-100Hz での電気刺激がめて有利と考えられた。

手術麻酔/鎮痛のテストには最適かも知れな
い。しかし硬膜外フェンタニルによって生じ引用文献た分節性の鎮痛効果は、5Hz の電気刺激によって最も鋭敏に検出されたという報告が見ら
れる

12)

1)

。本研究においてもテスト薬の麻酔/

Eger ll EI, Saidman LJ, Brandstater B. Minimum
alveolar anesthetic concentration: A standard of

鎮痛効果の投与量依存性は 5Hz での EMT に

anesthetic

よって最も明白に検出できた。また、5Hz で756-763のEMTが 手 術 麻 酔 の 効 果 を 表

2)

potency.

Anesthesiology 1965;

26:

Zbinden AM, Maggiorini M, Petersen-Felix S,

す %non-respondent に最も密に相関した。しLauber R, Thomson DA, Minder CE: Anesthetic

たがって、5Hz での皮下電気刺激は、2Hz や

depth defined using multiple noxious stimuli during

50Hz でのそれより、
手術麻酔/鎮痛の深度を定

isoflurane/oxygen anesthesia l. Motor reactions.

量するための擬似手術刺激として最も適する

Anesthesiology 1994; 80: 253-260と考えられた。

3)

電気刺激閾値、殊に 5Hz での電気刺激閾値

Hung OR, Varvel JR, Shafer SL, Stanski DR:
Thiopental Pharmacodynamics ll. Quantification ofを機械的クランプに対する反応と組み合わせ

clinical and electroencephalographic

た場合、単一対象においても手術麻酔/鎮痛のanesthesia. Anesthesiology 1992; 77: 237-244

効果が繰り返しかつ定量的に測定できた。ま4)

depth of

Ausems ME, Hug, Jr. CC, Stanski DR,

た、すべての電気刺激閾値がナロキソンによBurmるリバース後に baseline の水準に復しており、

alfentanil required to supplement nitrous

今回の電気刺激法では、頻回刺激後も組織損

oxide

傷に由来する感度低下を生じないと思われた。

Anesthesiology 1986; 65: 362-373

実際、電気刺激は組織損傷を生じる可能性が最も低いとされている

11)

5)

AGL:

Plasmaanesthesia

forconcentration
generalofsurgery.

林田真和, 福永敦翁, 目野亜希, 小松郷子, 有田英子, 花岡一雄, 手術麻酔/鎮痛、

効 果 測 定 の た め の 動 物 モ デ ル . JNRC

手術麻酔/鎮痛のための動物としては、動静脈の血管確保が容易であること、行動反応のProceedings 22: 129-133, 2001

みならず呼吸循環の種々の指標のモニターが6)

Eger ll EI, Johnson BH, Weiskopf RB, Holmes MA,

容易にできること、薬物の投与量がヒトでのYasuda N, Targ A, Rampil IJ. Minimal alveolar

それと類似することなどの点で、ウサギはネ

concentration of I-653 and isoflurane in pigs:

ズミ類に大きくまさると思われる 13)。

Definition of a supramaximal stimulus. Anesth
Analg 1988; 67: 1174-1176

7)

結語

Laster MJ, Liu J, ll EI, Taheri S. Electricalstimulation as a substitute for the tail clamp in the

われわれは、擬似手術刺激として機械的ク

determination of minimum alveolar concentration.

ランプと電気刺激の両者を使用した手術麻酔

Anesth Analg 1993; 76: 1310-1312/鎮痛研究のためのウサギモデルを開発した。

8)

Jones RM, Cashman JN, Eger ll EI, Damask MC,

本モデルでは特に 5Hz の電気刺激によって手Johnson BH: Kinetics and Potency of desflurane in

術麻酔/鎮痛の深度を繰り返し正確に定量でvolunteers. Anesth Analg 1990; 70: 3-7

きるのみならず、呼吸循環動態のモニターが9)

容易であり、手術麻酔/鎮痛の研究目的にきわ

Kissin I, Stanski DR, Brown PT, Bradley, Jr. EL:
Pentobarbital-morphine anesthetic interactions interms of intensity of noxious stimulation required94

for arousal. Anesthesiology 1993; 78: 744-749

Carpenter RL: The effect of electrical stimulation at

10) Paalzow G, Paalzow L. The effect of caffeine anddifferent frequencies on perception and pain intheophylline on nociceptive stimulation in the rats.

human volunteers: Epidural versus intravenous

Acta pharmacol toxicol 1973; 32: 22-32

administration of fentanyl. Anesth Analg 1996; 82:11) Notermans SLH. Measurement of the pain threshold

98-102determined by electrical stimulation and its clinical

13) Langerman L, Chaimsky G, Golomb E, Tverskoy M,

application, Part l. Methods and factors possibly

Kook AI, Benita S. A rabbit model for evaluation of

influencing the pain threshold. Neurology 1966; 16:

spinal anesthesia: Chronic cannulation of the1071-1086

subarachnoid space. Anesth Analg 1990; 71:

12) Liu S, Gerancher JC, Bainton BG, Kopacz DJ,

529-53595超短時間作用性µ‑超短時間作用性 ‑agonist : remifentanil の急性耐性−ラビットモデルにおける検討−
林田眞和 1, 福永敦翁 2, 目野亜希 1, 関山裕詩 1, 有田英子 1, 花岡一雄 11 東京大学医学部附属病院麻酔科・いたみセンター
2 Harbor/UCLA Medical Center 麻酔科

Acute tolerance development in ultra-short acting µ‑agonist : remifentanil
in a rabbit model of surgical anesthesia/analgesia Masakazu Hayashida 1, Atsuo Fukunaga 2, Aki Meno 1, Hiroshi Sekiyama 1,
Hideko Arita 1, Kazuo Hanaoka 1
1 Department of Anesthesiology, The University of Tokyo Hospital
2 Department of Anesthesiology, Harbor/UCLA Medical Center

Summary: Although acute tolerance to analgesia develops rapidly during remifentanil infusion, it isunknown whether acute tolerance develops also to its non-analgesic effects. We investigated analgesic,
cardiovascular and respiratory effects of constant-rate remifentanil infusion in a rabbit acute pain model.
Nine tracheotomized, spontaneously breathing and vascularly cannulated rabbits wereplaced on a sling that allowed animals to move the head and legs freely. In conscious
animals, remifentanil was infused at a rate of 0.3µg/kg/min for 360 minutes. Cardiovascular,
respiratory, and analgesic variables including percentage of animals behaviorally unresponsive toclamping the forepaw (%non-respondent) and threshold intensities of subcutaneous electricalstimulation at 5Hz required to evoke the head lift response (HLT: pain detection threshold) and theescape movement response (EMT: pain tolerance threshold) were monitored. By ANOVA and Fischer’s
PSLD, %non-respondent, HLT, EMT and PaCO2 increased significantly and reached their maximums
while blood pressure, heart rate and respiratory rate decreased and reached their minimums within 120
minutes after the start of remifentanil infusion. Thereafter, these variables began to return towardpre-infusion levels despite continuing infusion. Our results indicate that during remifentanil infusion
acute tolerance develops in a few hours not only to its analgesic but also to its cardiovascular as well as
respiratory effects.

それらの鎮痛効果に対する急性耐性が発現

緒言することが報告されている。鎮痛作用以外の、モルヒネ 1)-4)、アルフェンタニル 5)6)、スフェ

例えば呼吸抑制などのオピオイドの作用になどの µ受

対しても急性耐性が成立するか否かを検討

容体アゴニストの定速持続静脈内投与中にした報告は少ない。モルヒネの持続静脈内投ンタニル 7)やレミフェンタニル

8)96与中に、その鎮痛作用に対しては迅速に急性拍数(HR)を連続的に、また呼吸数(RR)、およ耐性が成立する一方、心拍数減少などの循環び血液ガス、特に動脈血炭酸ガス分圧抑制作用、動脈血炭酸ガス分圧上昇などの呼(PaCO2)を繰り返し測定することによって検吸抑制作用に対しては急性耐性が成立しな

討した。

2)9)

。レミフ

イソフルレン麻酔からの全覚醒を確認後、ェンタニルはもっぱら持続静脈投与で使用

6 時 間 に わた る レ ミフ ェ ン タニ ル(R) 0.3

される超短時間作用性 µ受容体アゴニストでµg/kg/min の持続静脈内投与を開始した。R

いことを示唆する報告が見られる、その鎮痛効果にも急性耐性が発現すの投与開始直前 (0 分)から R の投与終了(3608)

ることが最近報告された 。しかし、モルヒ分)の 60 分後(420 分)まで、最初の 30 分間はネと同様、その呼吸循環作用に急性耐性が生

15 分間隔で、以後 30 分間隔で上記測定項目

じないのかどうか検討した報告は見られなを繰り返し測定記録した。

い。今回、ウサギの手術麻酔/鎮痛のモデルを

データは Mean+-SD または Mean+-SEM で使用してレミフェンタニルの鎮痛作用と呼表示した。0 分での測定値を前値として、SAP,

吸循環作用の急性耐性発現の有無を検討しDAP, MAP, HR, RR, および 5Hz の皮下電気刺た。

激における HLT と EMT の変化を、繰り返し

あり

10)

測定の ANOVA と Fischer の PLSD を使用して検定した。％non-respondent の変化は、カイ実験方法二乗検定で検討した。P<0.05 を有意とした。

方法の詳細は他の論文で詳述した 10)11)。体
重約 3kg のオスの New Zealand 白ウサギ９結果

羽においてイソフルレン麻酔下で気管切開・挿管し、呼吸は自発呼吸のままとし、耳R 投与開始後%non-respondent は迅速に上の動静脈にカニューレを挿入した。 動物を昇し、90 分で最大値をとった後減少に転じ、頭と四肢を自由に動かせるゴムシート製の

R 投与終了後前値の 0%に復した。HLT とハンモックに吊るし、前肢の掌側皮下 5mm

EMT も R 開始後迅速に上昇し、それぞれ 60の深さに一対の針電極を刺入し、Grass S48

分と 120 分で最大値をとった後減少に転じ、

電気刺激器

R 投与終了後前値に復した(図１)。

(Grass Medical Instruments,

Quincy, MA,USA) に接続した。

R 投与開始後 SAP は変化しなかったが、レミフェンタニルの鎮痛効果は、最長 10

DAP と MAP は低下し、90 分で最低値をとっ秒間の前肢クランプに対して、何％のウサギ

た後、R 持続投与中 210 分には前値に復した。

が合目的的回避行動を示しさなかったかと

R 投与開始後 HR は迅速に減少し、60 分後にいう、前肢クランプに対する無反応率

最低値をとった後増加に転じ、R 持続投与中(%non-respondent)、および対側前肢での皮120 分には前値に復した(図２)。

下電気刺激(周波数 5Hz，電圧０から最高R 投与開始後 RR は迅速に減少し、120 分

150V までの可変、持続 1msec 矩形波電流)

後に最低値をとった後増加に転じ、R 投与終による頭部挙上反応誘発閾値(HLT=疼痛感

了後前値に復した(図３)。R 投与開始後知閾値)と逃避行動反応誘発閾値(EMT=疼痛

PaCO2 は迅速に増加し、120 分後に最大値を

不耐容閾値)の両者で検討した 10)11)。

とった後減少に転じ、R 投与終了後前値に復レミフェンタニルの呼吸循環効果は、収縮した。

期･拡張期･平均動脈圧 (SAP,DAP,MAP)、心97

*p<0.05 vs. the baseline value,#p<0.05 vs. thebottom value.

考察
今回の研究結果から、レミフェンタニルの持続投与中、その鎮痛効果のみならず、呼吸循環効果も 60-120 分の間に最大効果に至り、その後は持続投与中にも拘わらず効果が減弱することが明らかになった。すなわち鎮痛効果のみならず呼吸循環効果に対しても急性耐性が迅速に生じる。

Fig.1. Changes in HLT and EMT at 5Hz

オピオイドの投与中、その循環作用に対し

during and after remifentanil infusion*p<0.05 vs. the baseline value, #p<0.05 vs. the peakて急性耐性が生じるかどうか検討した報告

value.

はほとんど見られない。しかし、１つの報告においては、モルヒネ持続投与中、鎮痛作用に急性耐性が生じたのに反して、モルヒネ持続投与の開始とともに急減した心拍数がは
モルヒネ持続投与の間中減少したまま経過
しており 2)、モルヒネでは循環作用に対する
急性耐性が生じない可能性が示唆される。
呼吸作用に対して急性耐性が生じるか否か議論がある。モルヒネ持続投与中、鎮痛作用に急性耐性が発生したのに反して、呼吸抑制作用に対する急性耐性は生じなかったと

Fig.2. The change in the heart rate (HR)する報告がある一方 9)、フェンタニルの bolus

during and after remifentanil infusion

投与後呼吸抑制作用に対する急性耐性が急*p<0.05 vs. the baseline value,

速に生じたとする報告がある 13)。

#p<0.05 vs. the

オピオイドの急性耐性の発現には複数のbottom value.

メカニズムが関与することが示唆されている 5)6)14)。耐性発現には異なったメカニズムが種々の割合での寄与するために、検討するオ
ピオイド作用の種類 5)9)、オピオイドの投与量
5)15)、オピオイドの種類そのもの 7) など異なった条件下で耐性発現の特徴が異なってくると考えられる。例えば、モルヒネよりアルフェンタニルでより急速に急性耐性が生じる傾向が見られる 7)。したがって、呼吸循環作用に対する急性耐性が、モルヒネよりフェFig.3. The change in the respiratory rate (RR)

ンタニルやレミフェンタニルでより速く出

during and after remifentanil infusion

現しても不思議ではないと思われる。

98

potency. Anesthesiology 1991; 75: 813-816.

結語

8)

レミフェンタンニルの持続投与中、その鎮

Vinik HR, Kissin I. Rapid development oftolerancetoanalgesia

duringremifentanil

痛作用のみならず、呼吸循環作用に対しても

infusion in humans. Anesth Analg 1998; 86:

迅速に急性耐性が出現する。

1307-1311.
9)Differential development of acute tolerance to

引用文献
1)

2)

analgesia,

4)5)morphine on the mammalian circulation. J

morphine infusion model. Life Science 1989;

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11) 林田真和, 福永敦翁, 目野亜希, 小松郷子,

Cox BM, Ginsburg M, Osman OH. Acute有田英子, 花岡一雄, 手術麻酔/鎮痛効果測

tolerance to narcotic drugs in rats. Br J

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