2012 MARCH
No. 573

2012 年（平成 24 年）3 月号

第 58 巻 第 2 号（通巻 573 号）

挨拶・巻頭言歴史に学ぶ........................................布 谷 鉄 夫（ 2 ）獣医病理学研修会
第 50 回 No.1021 馬の蹄叉............................ JRA 総研（日競研）
（3）

レビュー
牛ウイルス性下痢ウイルス非構造蛋白質と宿主細胞因子との相互作用........................................明 石 博 臣（ 4 ）アピコンプレクス門原虫が産生する植物
ホルモン様物質とその作用....................................... 永宗喜三郎（12）お知らせ
編集後記 ................................................（16）

http://nibs.lin.gr.jp/2（14）

日生研たより

歴史に学ぶ
布谷鉄夫
今冬も各地で記録的な低温や降雪による被害に見舞われ，自然災害が続いている。昨年来関東圏では有感地震が多く発生し，先日は M7 級の首都直下地震の起こる確率が 4 年以内に 70％という研究結果が大きく報道されたこともあり，昨年の東日本大震災時の巨大津波による無惨な映像がしばしば思い出される。日々報道される被災者の厳しい生活環境や今尚行方不明者の捜索が続けられている現状を見聞きするたびに胸が痛む。また，福島第一原子力発電所の事故は懸念されてきた原発震災が現実のものとなり，計り知れない被害と恐怖・混迷を与えている。科学技術の極致とも言われていた原発であるが，今回の事故は近代文明のもとに形成された安全神話の理念の限界をまざまざと見せつけた出来事であった。電力の大量消費社会を支えるべく効率性を追求し続けてきた結果でもあり，その利便を享受してきた筆者にとっても自身の生活様式を直視し直す機会となった。今回の大震災や原発事故について想定外という言葉をよく耳にするが，これほどの被害に至らずしも過去の歴史から学び，多少なりとも減災はできなかったのだろうか。
東北・関東地域の太平洋沿岸では，以前から大きな津波を伴う地震がいくつかの資料に記録されているらしい。そのうち今回の大震災に匹敵する規模は，菅原道真の時代に遡る 869 年に発生した貞観地震で，太平洋海底のプレート境界から発生した巨大地震と言われている。その後 1611 年，1896 年および 1933 年の三陸地震津波，1960 年にはチリ地震による津波が東北や関東地域の太平洋岸を襲っている（寒川旭著「日本人はどんな大地震を経験してきたのか」）。歴史をたどれば類似規模の巨大地震が資料に残されており，今回の大震災は想定外とはとても言い難い。また，1611 年の大津波の際，津波が到達した地として後世に警告するために建立されたと言い伝えられる神社（波分神社）が仙台市内に現存しているそうであるが，月日と共に伝承は失われその由来を知らない地域住民も多いと言う。地震や津波の発生を予測し，減災に繋げようとする地震予知研究が国策として進められているが，これまで公的に地震の直前予知情報が出されたことはなく，海外でも予知に成功した事例はほとんどないと言う（東京大学出版会「地震予知の科学」）。地震の原
因は地盤の動きによる歪みが解消される過程とされているが，発生するタイムスケールは人の寿命に比べてはるかに長く地理的なスケールも非常に大きいため，いずれ起こるにしても，この地殻変動が具体的に「いつどこで，どの程度に」を，一定の確率や幅を持たせて予測すること可能であっても理論的に予知することが困難であることは自明の理である。現在，観測データを参考にしたシミュレーション手法の研究が進められているらしいが，冒頭の首都直下地震の確率論も過去の履歴がもとになっている。以前大々的に予告された東海地震ではあったが，現実には阪神・淡路大震災と東日本大震災が続発した。
大震災後既に 1 年が経過しているが，復興や未来がさまざまに語られてはいるものの，被災地での進展は
人々の懸命な努力にも関わらず遅々とし捗っていないようである。震災に追い討ちをかけられて日本経済・社会が混迷する中，変化に適応しながら生き抜くためのすべは一人の発想のみでつくれるものではなく，価値観の異なる多くの知恵を集めなければならない。知恵を出し合う仕組みを構築するには顔と顔を合わせながらコミュニケーションする場と風土の醸成が必要であり，知恵を擦り合わせる中で答えが生み出されれば，新たな展望が開けてくる。大地震や津波はこれまで繰り返し起きているが，先人たちは震災により命や財産を失い，日々の生活を破壊されながらもそれらを克服し今日の繁栄を築き上げてきた。時代や状況が変化した時，もとからあった理念や発想のどこを変えるべきかを研究することが重要な気がする。自国の歴史と文化を踏まえた上で理念の有効性を再検証し，その時々に合った発想を実践に移していくことこそ，先人の知恵や歴史を現在に生かすことに繋がる。もう一度現場に立ち返り，変化を見据えてその場に適した再構築を目指していく必要があり，これは我々の身近なところにも当てはまるように思う。
（所長）

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3（15）

馬の蹄叉
JRA 総研（日競研） 第 50 回獣医病理学研修会標本 NO. 1021

1

2

4

3

5

6

動物：馬，サラブレッド，雄，3 歳（競走馬）
臨床事項：初診，左後蹄の蹄叉にイチゴ大の潰瘍と肉芽形成を認め，その後，異臭を放つカスタードクリーム状の白色軟性な角質の増生が進行した。抗生剤，収斂剤，消毒剤の病変部への塗布は全く効果がなく，8 ヵ月後（図1）に全身麻酔下にて病変部を全摘出した。
肉眼所見：蹄叉の前額断面では，全体に白色充実性で，乳頭状の真皮組織が放射状に展開し，表皮組織も真皮に相対するように不完全な乳頭構造を形成していた（図2）。
組織所見：両染性で未角化な表皮細胞および染色抵抗性で明るい膨化した多角形から不整形の不全角化細胞の増生であった（図 3）。不全角化細胞の一部は空胞化
し，空胞内や近隣の角化細胞間に好中球を主体とした単核細胞が浸潤していた（図 4）。一方，真皮にも形質細胞やリンパ球を主体とした単核細胞浸潤が認められた。ワルチンスターリー染色では，黒染した多数の螺旋菌が主に不全角化細胞域に一致して増殖していた（図5）。抗 Treponema pallidum ポリクローナル抗体による免疫染色では，この螺旋菌存在部位と一致して短桿状から螺旋状の陽性所見が得られた（図 6）。また，表皮内浸潤した好中球は同抗体に陽性を示した。TEM 所見では，Treponema 属の超微形態学的特徴と合致する，太さ
約 100 〜 200nm，2 〜 8 本の軸糸をもつ電子密度の高い
螺旋菌が角質細胞間および細胞内に確認された（図 7）。
さらに，Treponema 属特異的な 16SrRNA 遺伝子をター7ゲットとしたタッチダウン PCR では，蹄底および蹄叉の病変から，陽性対照である牛趾皮膚炎由来 Treponema– 16SrRNA 遺伝子と同サイズ（約 200bp）に陽性シグナ
ルが得られた。
診断：トレポネーマ属の感染が認められた馬の慢性増殖性蹄皮炎（いわゆる蹄癌）。
考察：慢性化を辿り，蹄角質の軟化，蹄表皮組織の乳頭状増殖，真皮炎が認められた本症の疾患名は蹄癌である。
蹄癌は，近年，その臨床経過と病変が牛趾皮膚炎と酷似していること，病変部に複数種の Treponema 属が感染していること，それらの数種は牛と馬の双方の病変で分子生物学的に同種であることから発生機序を共有していると推察されている。一方，本症の病理組織学的診断名
は，極めて古くは悪性蹄叉腐爛顆粒性慢性生角膜炎が，近年では増殖性蹄底・蹄叉炎が報告されている。しかし，部位を特定した診断名では，発生場所が蹄底や蹄叉だけではない本症の普遍的な診断名にならない。
そこで今回，
蹄に造詣の深い装蹄学でもっぱら用いられている蹄皮炎を診断名とした。蹄皮とは，蹄角質から蹄真皮までを総じて指す用語であり，英語の pododerm に非常に近い意
味をもつ。
参考文献：
1. Nagamine,C.M. et.al., 2005. J. Vet. Diagn. Invest.
17 : 269 – 271.
2. Moe, K. K. et.al., 2010. J. Vet. Med, Sci. 72 : 235 – 239.

4（16）

日生研たよりレビュー

牛ウイルス性下痢ウイルス非構造蛋白質と宿主細胞因子との相互作用
明石博臣（東京大学大学院農学生命科学研究科獣医微生物学研究室）（PI）を引き起こす。分娩された PI 牛は，その後粘はじめに膜部からの出血を主徴とする粘膜病を発症し，発症宿主のウイルスに対する防衛機構として，イン牛はほぼ 100％死亡する。粘膜病発症牛から ncp お

ターフェロン（IFN）産生を含む自然免疫は昔からよび cp の両生物型のウイルスが分離されるところ知られていたが，その経路についての知見が集積しから，ncp 型が cp 型に変異することにより発病すてきたのはつい最近である。また，自然免疫は IFNると考えられている [1]。

産生のみではなく，アポトーシス経路など，自身のさらに，1980 年代後半に北米で，ncp BVDV に

生存・維持のための細胞内ネットワークと不可分でよる血小板の減少および消化管全体の出血性病変をあることも明らかとなってきた。しかし，個々のウ

伴 う 致 死 率 の 高 い 疾 病，重 症 急 性（severe acute;

イルスに対する宿主の反応はそれぞれ異なっており， SA）BVDV 感染症の流行が報告された [2]。このウ
そのことがウイルス毎に病態が異なる理由にもなっイルスは既知の BVDV とゲノム塩基配列および抗ている。言い換えれば，病態の複雑なウイルスほど， 原性が異なっており，既知のウイルスを BVDV 1，
宿主−寄生体関係が複雑であるとも考えられる。

重症急性 BVDV を BVDV 2 として分類することとフラビウイルス科ペスチウイルス属には，2 種のなった [3]。その後の研究により，BVDV 2 感染症

牛ウイルス性下痢ウイルス（BVDV）を含めて現在

は重症急性症状のみでなく，従来の BVDV 感染症

4 つのウイルス種が分類されているが，いずれも動と同様の病態を示すことも明らかとなった。

物の病原として非常に重要なウイルスである。この

この様に，ウイルスの性質と宿主に及ぼす影響にうち，豚コレラウイルスによって起こる豚コレラは， ついて見た場合，BVDV ほど複雑なウイルスは稀で
日本では家畜（法定）伝染病に指定され，国際獣疫ある。BVDV の宿主・寄生体関係を解き明かすこ

事務局（OIE）のリスト疾病でもある。また，ボーとが出来れば，他のウイルスが引き起こす疾病の解ダー病ウイルスによって起こるボーダー病は，わが明に大きな助けとなるものと考えられる。本研究で国では報告がないものの，めん山羊に呼吸器症状，は，ウイルス蛋白のうちウイルス非構造蛋白（NS）

下痢，流死産，先天性異常子の出産を引き起こし，と宿主因子との関わりについて研究を進めた。

欧米やオーストラリア，ニュージーランドなどの羊飼育地域では経済的に大きな問題となっている。これらのウイルスに共通の特徴として，細胞病原性

牛ウイルス性下痢ウイルス（Bovine viral diarrhea
virus ; BVDV）（cp）および非細胞病原性（ncp）と生物学的性質

BVDV は，フラビウイルス科のペスチウイルス属の異なった 2 種類のウイルス株が存在することが知に分類されるが，フラビウイルス科には節足動物にら れ て い る。中 で も BVDV は，ncp 型（ncpよって媒介されるアルボウイルスを多く含むフラビ

BVDV）から cp 型（cp BVDV）への変換について，

ウイルス属とヒト C 型肝炎ウイルス（HCV）が唯

遺伝子性状に関する多くの研究がなされている。ま一のウイルス種であるヘパシウイルス属も共に所属

た，BVDV 感染牛の病態も大変ユニークである。

している。ペスチウイルス属とヘパシウイルス属はncp BVDV は野外において牛の間で流行を繰り返し

ゲノム構造が類似しており，培養系が知られていなており，軽い呼吸器症状や発熱を示す他，妊娠牛でかった HCV のモデルウイルスとして BVDV が使わ

は胎子感染を起こし，流産や奇形子牛の出産などをれていたこともある。

示すと共に，感染時期によっては胎子に免疫寛容

ウイルスは約 12,300 の塩基からなるプラス 1 本

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5（17）

鎖 RNA をゲノムに持つ，中型の球形ないし不定形より，Toll like receptor 3（TLR 3）経路の活性化阻の粒子形態を示す。ゲノム RNA 鎖の 5 末端には害を行っていることが報告されている。また，Npro

cap 構造を持たず，5 末端側の非翻訳領域に存在すは IRF3 と結合することにより，ユビキチンリガー

る type Ⅲ internal ribosome entry site（IRES）を介ゼである TRIM56 を介してプロテアソーム依存的してリボソームに結合する。ウイルス蛋白は単一のに IRF3 を分解することで，タイプ I IFN 応答を阻

読み取り枠（open reading frame : ORF）からポリ

害することが知られている。

蛋白として翻訳され，細胞およびウイルス由来の蛋
白分解酵素によって，少なくとも 12 の成熟蛋白に開裂される。それぞれの蛋白は，N 末端側から Npro， 牛ウイルス性下痢ウイルス感染症
C，Erns，E1，E2，P7，NS2，NS3，NS4A，NS4B，pro

図 1 に示すように，BVDV では野外において初感は auto-

染時に分離されるウイルスは全て ncp 型である。

protease 活性を持ち，カプシド蛋白である C と自ncp BVDV が初感染した場合，白血球減少症を伴っ身の C 末端の間を開裂させる [4]。C に続いて 3 種

たウイルス血症を示し，しばしば 2 峰性の発熱を見

NS5A，NS5B と名づけられている [3]。Nrnsのエンベロープ糖蛋白（E ，E1，E2）がコードさrns

る。臨床的な変化は軽度の呼吸器疾患および下痢では RNase 活性を持ち，ウイルス構あり，時に不顕性に経過するが，ウイルスには免疫

造蛋白ではあるが，単独で細胞外に分泌もされる

抑制作用があるため混合感染による多様な病型を示れている。E

rns[5, 6]。E1 は E2 と heterodimer を形成する。Eとす場合がある。抗体陰性の妊娠牛に感染した場合，

E2 は homodimer を形成していることが知られておウイルスが胎盤を通過し胎子感染を起こす。妊娠

り，両蛋白ともウイルスの細胞への吸着を阻害する

120 日以降の感染では，流産や小脳形成不全を伴うところから中和抗原として機能するが，receptor で奇形が認められる場合があるが，60 日から 120 日

ある CD46 への結合には主として E2 が関与するとの妊娠初期における感染の場合，免疫寛容を示す考えられている。P7 のウイルス複製における機能

PI 子牛の出産につながる。PI 牛はしばしば発育不は不明であるが，イオンチャネルを形成するところ良を示し，他種微生物の重感染による事故率も高いから粒子組立に働いていると推測されている。

が，外見正常のまま生残する場合もある。PI 牛は

NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A，NS5B はウイ

ウイルスに対する抗体を産生しないため，常に環境

ル ス 粒 子 に は 取 り 込 ま れ な い NS で あ る。

中にウイルスを排泄し，周囲の非感染牛に対する感NS2 – 3 は ncp BVDV で は 非 開 裂 で あ る が，cp染源として重要視される。さらに，PI 牛は粘膜部

BVDV では NS2 と NS3 に開裂する。NS2 は潜在的分からの出血を主徴とし，致死率の高い粘膜病を発に protease 活性を持つが，通常は非活性であると症することが知られている。粘膜病発症牛から，持考えられている。NS3 は N 末側に serine protease

続感染している ncp BVDV と同一の血清型を示す

活性と C 末側に helicase および NTPase 活性を持

cp BVDV が分離されるところから，体内に存在すつ。NS4A は NS3 の serine protease cofactor としてる ncp 型ウイルスが cp 型に変異することにより発働く。NS4B の機能は良く分かっていないが，膜内症すると考えられている。

在性蛋白であり，ウイルスゲノムの複製場所である

1980 年代後半から 1990 年代前半にかけて，北米

膜様構造物の形成に関与していると考えられている。 において激しい血小板減少と出血性病変を伴い，致NS5A の機能として複製複合体の構成要素の一つで死性の高い子牛の SA BVDV 感染症が流行した。ウ

ある他は，現在のところ知られていない。NS5B は

イルスは ncp 型の性状を示し，BVDV 1 と抗原性やRNA dependent RNA polymerase 活性を有し，複製遺伝学的性状が異なるため新しいウイルス種である複合体の主要構成要素である [7]。

とされ，BVDV 2 と名づけられた。その後，BVDV

ウイルスは自然免疫に対抗する蛋白を保有し，感2 の一部のウイルスのみが SA BVDV 感染症を起こ

染細胞内において宿主の防衛反応から逃れているこすことから，SA BVDV 2 と呼ばれるようになったとが，最近多くのウイルスで明らかとなってきた。

[8]。大多数の BVDV 2 は BVDV 1 と類似した病態

rns

BVDV では，Eが 2 本鎖 RNA を分解することにを示す。日本では BVDV 2 の存在が知られていな6（18）

日生研たより図1

主要な BVDV 感染経路と病気 , SAREC

かったが，佐藤らは栃木県の粘膜病発症牛から分離

が KS86 – 1ncp ゲノムに組み込まれることで KS86 –された ncp および cp BVDV が，従来の BVDV 1 と1cp が生じたことを考察している [11]（図 2）。

抗原性が異なることを報告した。Nagai らは 5末粘膜病を発症した PI 牛から分離される cp BVDV の

端非翻訳領域の塩基配列の分子系統樹解析から，こ出 現 メ カ ニ ズ ム に つ い て，① NS2 – 3 開 裂 部 位 にれらのウイルスが BVDV 2 に分類されることを明ubiquitin などの宿主遺伝子が挿入される。② NS2

らかとし，北米での流行とほぼ同時期に既に日本に領 域 に お け る ポ イ ン ト ミ ューテ ーシ ョン に よ り

侵入していたことを報告している [9]。

NS2 の cysteine protease が 活 性 化 す る。③ 宿 主 遺伝 子 お よ び NS3 領 域 が 重 複 し て 挿 入 さ れ る。④NS2 領域に宿主遺伝子が挿入される。⑤ Npro から

BVDV の細胞病原性

NS3 領域の欠損変異体の重感染が認められるなど

Shimizu らは，PI 牛に持続感染していた BVDV 1が報告されていた [12]。この結果 NS3 が感染細胞（KS86 – 1ncp）と抗原性状が異なる BVDV 1（Nose）

内で産生されることにより各 NS の開裂が効率よくを 実 験 的 に 重 感 染 し た と こ ろ 粘 膜 病 を 発 症 し，KS86 – 1ncp と 抗 原 性 状 を 同 じ く す る cp BVDV（KS86 – 1cp）が分離されたことを報告している [10]。
その後 Nagai らは，この 3 株の全塩基配列を決定し，KS86 – 1cp が KS86 – 1ncp と Nose の キ メ ラ ウ イ ル
スであることを明らかとした。また，Nose の 5 末
端側コード領域には Npro コード領域と C コード領域の一部が重複していること，宿主由来の Jiv 遺伝子が挿入されていることを見出し，Nose の細胞病
原性には Jiv が関与していること，およびこの領域

図2

KS86‑1cp 株のゲノム構造

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7（19）行われ，複製複合体の産生量の増加からゲノム複製

cp BVDV 感染細胞上清を紫外線照射により不活が増加することが cp BVDV の出現につながると考化し，ウイルス非感染細胞に添加したところアポえられている。しかし，ゲノムの複製が増加するこ

トーシスを誘導したため，誘導因子の探索を行った。

とが，なぜ cp BVDV の出現につながるかについて

また，cp BVDV 感染細胞において 50 種以上のアポは明確な説明がなかった。

トーシス関連因子の発現について調査した。この結

一方，cp BVDV はマクロファージや感染培養細果，アポトーシスの誘導には TNF – αが関与してい胞において IFN 応答を誘導するが，ncp BVDV はることが，相補鎖の導入や抗体による抑制試験から

IFN 誘 導 能 を 欠 く こ と が 知 ら れ て い る。ま た，

明 ら か と な っ た [13]。cp BVDV 感 染 細 胞 で は，

BVDV 感染細胞では合成 2 本鎖 RNA による抗ウイ

TNF – α，Mx1，iNOS，PKR（2 本鎖 RNA 依存性プ

ルス作用が抑制されること，マクロファージにおいロテインキナーゼ），OAS – 1（オリゴアデニレートても BVDV が 2 本鎖 RNA によって誘導される IFN

シンテターゼ 1）の発現が上昇していた。これらの応答を阻害することが報告されている。これに対し， 因子は 2 本鎖 RNA や IFN によって誘導されること
牛胎子において ncp BVDV 感染では IFN 応答が見が知られている。このため，感染細胞における 2 本られないのに対し，cp BVDV は IFN を強く誘導す

鎖 RNA 量を測定したところ，cp BVDV 感染細胞でることが知られている。IFN 経路と細胞病原性に関は 2 本鎖 RNA 蓄積量が ncp BVDV 感染細胞の 100

わるアポトーシス経路は密接に関連しており，cp倍程度存在した [14]（図 3）。

BVDV の強い IFN 誘導能がアポトーシスを引き起PKR や OAS – 1 は IFN によって誘導され，2 本鎖
RNA を検知することにより，ウイルス核酸の分解こす可能性について考察されてきた。

や蛋白の翻訳阻害を起こすことが知られている。また，これらの因子はアポトーシスの誘導に関連する

1. cp BVDV のアポトーシス経路
cp BVDV がアポトーシスを起こし，内因系経路

ことが報告されている。このため，cp BVDV 感染や酸化ストレスが関与しているという報告があった

細胞において PKR と OAS – 1 を RNAi によってノッ

が，その詳細な経路や何が引き金となるかについてクダウンしたところ，両者を阻害した場合に CPE。これらの結果から，は不明であった。また，炎症性サイトカインであり， の発現が抑制された（図 4）
外因系アポトーシスを誘導することが知られている

cp BVDV の細胞病原性には，内因性経路の他に外TNF – αが cp BVDV の CPE を増強するという報告

因性経路が関与しており，2 本鎖 RNA の蓄積によもあり，cp BVDV のアポトーシス経路について検る PKR と OAS – 1 の誘導が大きな役割を果たして討を行った。

いることが明らかとなった [13]。

図3細胞内ウイルス 2 本鎖 RNA 量の比較

8（20）

日生研たより図4

cp BVDV 感染細胞における PKR および OAS‑1 遺伝子の RNAi による抑制試験

BVDV の病態形成，特に粘膜病について，ncp と顕著な遺伝子発現状況の差が認められなかったのに

cp BVDV の共存が必須であることは既に述べた。

対し，cp BVDV は MDBK 細胞と BFM 細胞に等し

in vitro で得られた知見と in vivo における病態形成

くアポトーシスを誘導するものの，遺伝子発現パの関連性を検討するため，PI 牛脾臓中のウイルス 2

ターンは両細胞間で大きく異なっていた（図 5）。

本鎖 RNA 量と IFN およびアポトーシス関連因子の線維芽細胞である BFM 細胞では，主に IFN 誘導に

発現状況について検討した。その結果，2 本鎖 RNA

関連する因子や炎症性サイトカイン遺伝子の上昇が蓄積量と自然免疫関連因子発現量との間に正の相関認められたのに対し，上皮系の特徴を持つ MDBKが認められた。また，RNA 量の高い個体ではプレ細胞では小胞体ストレス関連因子遺伝子の上昇が顕粘膜病と考えられる病態が顕著であったところから， 著であったが，IFN 応答経路の因子は低いレベルのin vivo においてもウイルス RNA 複製量が宿主の自応答を示したのみであった。その他の因子群につい然免疫誘導や病態形成に重要であることが示唆されても両細胞間において異なる発現パターンが見られ，た [15]。

細胞によって異なる機序で細胞病原性が誘導される
ことが明らかとなった [16]。

2. BVDV 感染細胞のマイクロアレイ解析
栃 木 県 の 齋 藤 ら は，ncp BVDV が CPE を 示 す
MDBK – SY 細 胞 を 報 告 し て い る。も し，従 来 の
MDBK 細胞と MDBK – SY 細胞のアポトーシス経路を比較できれば，ncp BVDV の非細胞病原性について解答が得られる可能性がある。このため，ncp
BVDV 感染時の両細胞における自然免疫関連因子の動態について検討したが，差が認められなかった
ため，MDBK 細胞と BFM 細胞を用いて cp およびncp BVDV 感染時のマイクロアレイ解析を行った。
その結果，ncp BVDV では両細胞とも感染前後で

図5

マイクロアレイを用いた網羅的 mRNA 発現解析

58（2），2012

9（21）胞 体 膜 上 に 共 局 在 し て い た。さ ら に，NS3 はウイルス蛋白と宿主細胞因子との相互作用
インフルエンザウイルスの NS1 やパラミクソウ
イルスの V など，抗 IFN 活性を示す蛋白が知られている。ウイルス感染初期において IFN 応答は大きな役割を果たすため，ウイルスは抗 IFN 活性を示す蛋白を持つ必要がある。BVDV でも，Npro やErns には IFN 応答を阻害する作用が知られている。
さらに，ウイルスは複製のために細胞の機能を借りる必要があるところから，ウイルス蛋白は IFN 経
路のみでなく，様々な細胞内ネットワークの因子とSphK1 のキナーゼ活性を in vitro および in vivo において濃度依存的に抑制した。ウイルス感染細胞において，siRNA による SphK1 ノックダウンやドミ
ナントネガティブ変異体による SphK1 発現抑制を行ったところ，ウイルス RNA の複製増強が認められ た。こ れ ら の 結 果 か ら，BVDV は NS3 ま た は
NS2 – 3 の SphK1 抑制作用によってスフィンゴシン
およびセラミドの蓄積を誘導し，脂質ラフト依存的なウイルス複製を増幅している可能性が示唆された[17]（図 6）。

相互作用を行っている。しかし，BVDV では NS の本来の機能すら詳細に検討されているとは言い難い。
従って，BVDV NS と宿主因子の相互作用の解明は，病原性解析のため是非とも明らかにせねばならない
研究テーマである。

2. NS5A と宿主因子の相互作用
HCV の NS5A は RNA 複製複合体の一部であり，
NS5B と結合することによって RNA polymerase 活性を阻害し，ゲノム複製を調節していると報告されている。また，宿主細胞の IFN 応答因子と相互作

1. NS3 と宿主因子の相互作用
ウイルス蛋白と宿主因子の相互作用を解析する方法はいくつかあるが，イースト 2 ハイブリッド法は
宿主側因子を網羅的に調べることが出来るため良く用いられる。探索するウイルス側蛋白をベイトと呼ぶが，NS3 の N 末側 142 アミノ酸領域をベイトとし て MDBK 細 胞 の cDNA ラ イ ブ ラ リ ー か ら 結 合パートナーを探索した。その結果，スフィンゴシン
キナーゼ（SphK）1 の C 末側 164 アミノ酸をコー
ドする cDNA が同定された。スフィンゴシン 1 リ
ン酸（S1P）は，スフィンゴ脂質で生体膜の構成成分であるが，酵素切断により膜から遊離し，様々な生物学的活性を有する生理活性物質でもある。その作用は細胞の増殖や生存に関与していることが知ら

用し，自然免疫系阻害に働くことも知られている。
さらに，NS5A の過剰発現により，細胞の様々なシグナル経路が活性化されることも報告されるなど，多様な機能を担う蛋白である。これに対し，BVDVの NS5A は 56 – 58 kDa のリン酸化された亜鉛結合性蛋白で，HCV NS5A との構造上の類似性から機能的にも類似していることが推測されているが，
BVDV NS5A に関する知見は少ない。
BVDV の病原性発現における NS5A の機能を知る
目的で，NS3 と同様の手法を用い細胞側の結合パートナーを探索することとした。NS3 では市販の抗体が利用可能であったが，NS5A に対する特異的抗体は無かったため，モノクローナル抗体（MAb）
を 作 成 し た。2 種 の MAb が 得 ら れ，両 抗 体 と もれている。SphK はスフィンゴシンをリン酸化する
ことで S1P を産生する働きを持つ。これに対し，セラミドはスフィンゴシンと脂肪酸鎖が重合した分子であり，細胞の成長停止や細胞死に深く関与することが知られている。従って，SphK はスフィンゴ
シンから S1P を産生することにより，細胞の生死を生存側に傾ける重要な因子である。
組換え NS3 および NS2 – 3 と組換え SphK1 を牛由来細胞に強制発現させ，免疫沈降法によって両者の結合を見たところ，結合が確認された。また，ウ
イルス感染細胞に SphK1 を過剰発現させても同様の結果が得られた。共焦点顕微鏡観察では両者は小

図6NS3 によるスフィンゴ脂質代謝制御

10（22）

NS5A の N 末端領域を認識していた。このうち，

日生研たより3. NS4A と宿主因子の相互作用

MAb 1H12 は BVDV 1 および BVDV 2 を共に検出す

BVDV の NS4A は 64 アミノ酸よりなる分子量 7ることに成功した。この抗体を用いた共焦点レーkDa の蛋白であり，HCV NS4A とサイズ，アミノ

ザー顕微鏡観察では，NS5A は NS3 と共に感染細胞

酸組成，疎水性などが類似している。HCV NS4Aの小胞体膜に局在した [18]。

は様々な宿主細胞シグナル伝達経路と相互作用する

NS5A と結合する宿主因子の探索では，NS5A のことが知られているが，BVDV NS4A の詳細な機能

N 末側領域をベイトとしたスクリーニングを行っや宿主因子との相互作用については全く知られていた 結 果，MDBK 細 胞 の cDNA ラ イ ブ ラ リ ー か らない。このため，NS4A の結合パートナーを探索しNIBP（NIK and IK –βbinding protein）と呼ばれるた結果，3 種の細胞因子が同定された（論文準備中）。

因子を同定することが出来た。NIBP は NIK（NF –そのうちの 2 種は type I IFN 誘導に関わる因子で，

κB inducing kinase）および IKK 複合体中のβと結NS4A との結合により IFN 産生抑制が認められた。

合し，NF –κB の転写活性を増強することが報告さ

もう 1 種の宿主因子は RNA editing に関与し，種々れている。我々は NIBP と NS5A が小胞体で共局在のウイルスで抗ウイルス活性を示すことが報告されすることを確認し，プルダウン法によって両者の結ている。NS4A はこの分子の RNA 結合モチーフと合を確認した。さらに，種々の NIBP 欠損変異体を競合的に結合し，抗ウイルス作用を無効化する役割

作出し，NS5A との結合部位を探索したところ，を果たしていることが示唆されている。この様に，

NIBP アミノ酸配列の 597 から 623 残基が NS5A とBVDV NS4A は他の NS と同様，ウイルスと宿主細の結合に関与していることを明らかとした。また，胞因子との相互作用において重要な役割を担ってい

NS5A を細胞内で過剰発現させた場合，TNF – αにることが明らかとなった。

よる NF – κB の活性化が阻害され，さらにウイル
ス感染細胞において NIBP 遺伝子を siRNA によって抑制した結果，ウイルス増殖が上昇した。これらの成績から，NS5A が細胞因子の NIBP と結合する

おわりにウイルスの病原性発現機構を明らかとすることは，

ことにより，NF – κB の転写活性を抑制し，ウイ

ウイルス学を志すものにとって永遠の命題である。

ルスの増殖を有利に進めていることが示唆された

ウイルス学者はウイルス側の能力を探ることで病気[19]（図 7）。

を理解しようとしてきたが，宿主との相互作用が明らかとならない限りは，発病機構を理解することは不可能である事も良く知られた事実である。細胞内シグナル伝達系は現在でも完全に解き明かされたとは言い難く，このことがウイルスの宿主体内はもちろん，培養細胞内における増殖と，ひいては病原性発現の解析を難しくしている。ウイルスの構造，非構造蛋白と宿主因子の相互作用を理解することは，ウイルスの病原性を明らかとすることにつながるば
かりでなく，宿主因子の機能解析にも大きな助けとなる。また，ウイルスの制御をウイルス側因子ではなく，細胞側因子に影響を与えることで成し遂げる
可 能 性 に も つ な が る こ と が 期 待 さ れ る。我 々 は
BVDV の NS 中少数のものについて宿主因子との反応を明らかにしたに過ぎず，BVDV の病原性発現機序の全体像を描くにはほど遠いのが現状である（図図7NS5A と NIBP の 結 合 に よ る NF‑κB 転 写 活 性
の増強阻止

8）
。しかし，BVDV を含めてウイルス因子と細胞因子との相互作用解析研究は始まったばかりであり，

58（2），2012

11（23）

図8

BVDV ゲノム構造と各種ウイルス蛋白の機能今後大きな成果が期待出来る分野である。若い研究

product of the bovine viral diarrhea virus large

者が従来の考え方にとらわれることなく，独自の手

open reading frame, p20, possesses proteolytic ac-法，独自の考え方で大きな成果を上げることを期待

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レビュー

アピコンプレクス門原虫が産生する
植物ホルモン様物質とその作用
永宗喜三郎（国立感染症研究所

寄生動物部）

れていた「酵母からヒトまで広く保存されている」
1．アピコンプレクス門原虫の進化学的位置
現在，真核生物は 8 つのスーパーグループに大別というフレーズは，今では真核生物の一つのスーパーグループを代表するという意味でしかなくなりできるという説が広く受け入れられつつある（図 1）。 つつある。また，これら 8 つのスーパーグループのその中で哺乳動物や酵母はオピストコンタと呼ばれ中で，実に 7 つのスーパーグループにいわゆる「寄る単一のグループに分類されており，以前よく言わ生生物」が存在している点は，寄生生物の進化を考58（2），2012

図1

真核生物の 8 つのスーパーグループ。各グループに属する代表的な生物と寄生生物も示した。

13（25）

図 2 アピコンプレクス門の進化。アピコンプレクス門に属する生物種は今からおよそ 3 億 5 千万年前以降にそれぞれ分化したと推定されている（Wellems et al .（2009）より改変）[12]。

その後今から約 3 億 5 千万年前以降に，現在のアピえる上で実に興味深い事実である。すなわち，寄生コンプレクス門原虫の種が分化，成立していったも生物は単一の祖先生物から分化したのではなく，のと考えられている [12]。一方で鳥類の祖先が哺様々に進化した生物がそれぞれの事情により「寄乳動物の祖先と分岐したのが約 4 億年前のことであ生」する道を選択したと考えられる。「寄生」といると推定されていることと合わせて考えると [9]，う現象はそれほど魅力的なものなのか，多くの生物

アピコンプレクス門原虫間の進化的距離が想像しやを寄生生物への進化に突き動かしている要因は何か，すいであろう。

非常に面白く興味をそそるテーマであるが，いまだその答えは得られていない。

アピコンプレクス門に属する原虫の大きな特徴の一つとして，アピコプラストと呼ばれるオルガネラ

さて，これらのスーパーグループの中で，著者がの存在が挙げられる。アピコプラストは葉緑体が退興味を持っている対象であるトキソプラズマやマラ

化してできた 4 重膜構造の細胞内小器官であり，通リア原虫が属しているアピコンプレクス門は，アル常の葉緑体は光合成細菌が植物の祖先に取り込まれベオラータと呼ばれるスーパーグループに属していて進化したものとされているが，アピコプラストはる。ア ピ コ ン プ レ ク ス 門 に 属 す る 原 虫 に は 現 在光合成細菌を取り込んだ紅藻類の祖先が原虫の祖先

5,000 種以上が知られており，全てが寄生性の原生生物に取り込まれることによって成立したと考えら生物である [5]。この中にはマラリア原虫やトキソれている [1]（図 3）。そのために，アピコプラスト

プラズマ，クリプトスポリジウムなど人類にとっては独特の四重膜構造をとる。現在ではアピコプラス

大きな脅威となっている感染症の病原体や，バベシ

トは光合成能を失ったものの，脂肪酸合成などの機

アやアイメリアなど獣医，畜産学領域で大きな問題

能を今でも担っており，したがって原虫にとって必になっている病原体が含まれている [6, 13]。
それでは次に，現在考えられているアピコンプレ
クス門原虫の進化の道筋を見てみよう（図 2）。現在報告されている中でアピコンプレクス門原虫に最も近縁な生物はクロメラと呼ばれるサンゴに共生している藻類である [7]。クロメラは光合成能を有しているが寄生能力は持っていない。後述する通り，
アピコンプレクス門原虫の祖先は光合成をしていたと考えられており，クロメラとアピコンプレクス門
原虫の遺伝的近縁性はその傍証の一つとなっている。
クロメラの祖先とアピコンプレクス門原虫の祖先が分岐したのは，およそ 4 億 2 千万年前のことであり，

図 3 アピコプラストの成立機序。通常の葉緑体は光合成細菌（緑）が植物の祖先（ピンク）に取り込まれて進化したものとされているが、アピコ
プラストは光合成細菌を取り込んだ紅藻類の祖
先が原虫の祖先生物（紫）に取り込まれることによって成立したと考えられている。

14（26）日生研たより須のオルガネラである [10]。しかしながらその機能の詳細は不明であり，何故原虫の生存に必須なのかもはっきりとはわかっていない。いずれにしても，
アピコンプレクス門原虫の細胞内には植物が「組み込まれている」ということは今やよく知られている
事実となっている。

2. トキソプラズマ
アピコンプレクス門に属するトキソプラズマは，ほとんどの温血動物の全ての有核細胞に感染能を持
ち，全人類の 1/3 以上，日本人の約 25 − 30％が感染していると言われている非常に広く蔓延している
寄生性原生生物である [3]。多くの感染者にとって

図 4 トキソプラズマの増殖サイクル。宿主に感染したトキソプラズマは最初タキゾイトとして活発に増殖する。その後、原虫は増殖をほとんど停止し、宿主からの免疫応答から逃れるため被嚢したブラディゾイト（シスト）へと分化し、再活性化の機会を待つ。

トキソプラズマ感染は不顕性に経過するが，一方でトキソプラズマ感染症は一度発症すると非常に重篤きるまで長期間生存する。再活性化した原虫は再びな感染症となる。1999 年アメリカ CDC からの報告

ブラディゾイトとなり感染を再拡大し，宿主の組織の中では，トキソプラズマ症は，food borne diseaseを破壊する。

による全入院患者のうち原因の明らかになったものの 4.1％（第 4 位）
，死者数においては 20.7％（第 3位）にもなると推定されている [6]。また，トキソ
プラズマ原虫は HIV 感染者に致死的な脳炎を引き

3. トキソプラズマと植物ホルモン
著者らは最近，トキソプラズマが植物ホルモンの起こして患者を死に至らしめることが知られており， 一種であるアブシジン酸を産生し，原虫はこのホル
ア メ リ カ で の 統 計 に よ る と HIV 感 染 患 者 の 18 –モンにより自身の増殖を調節していることを見出し

25％がトキソプラズマ脳炎を発症することが報告さた [8]。アブシジン酸は高等植物ではセカンドメッ

れている [4]。一方 1999 年 WHO からの報告によ

セ ン ジ ャー で あ る cyclic ADP – robose (cADPR) のると [13]，1998 年の全世界の総死者数の 25％を占

産生依存的に細胞質内へのカルシウム放出を引き起める，感染症による死者のうち，17.3％が AIDS をこすことが知られている。このアブシジン酸をトキ原因として亡くなっている事と合わせて考えると，

ソプラズマに添加すると，原虫の運動や宿主細胞へ

世界中の感染症による死者の約 4％はトキソプラズの侵入に重要な役割を持つマイクロネームタンパク

マ感染症が原因で亡くなっていると見積もることが質の分泌が誘導された。著者らは既に，マイクロできる。

ネームタンパク質の分泌は cADPR 依存的な原虫細トキソプラズマが人に感染した場合，その増殖は胞質内カルシウム濃度の上昇に依存していることをタキゾイトとブラディゾイトという 2 つのステージ

見出していたので [2]，実際にアブシジン酸添加後に分けることができる（図 4）。タキゾイトは宿主に原虫の産生する cADPR を測定したところ，加え細胞内に形成された小胞内で急速に増殖するステー

たアブシジン酸量に依存して有意に上昇していた。

ジで，宿主細胞内への侵入，分裂，宿主細胞からのまた，このアブシジン酸によるマイクロネームタン

脱出と次の宿主細胞への移動と付着を次々と繰り返

パク質分泌は細胞質内カルシウム濃度の上昇に依存し，感染を広げていく。一方，ブラディゾイト，あしていることが確認できた。

るいはシストと呼ばれるステージでの原虫の分裂は

更に我々は MS 解析により，トキソプラズマ原虫

非常に緩慢で，シストは主に中枢神経系や筋肉系にが実際にアブシジン酸を産生していることを証明し存在している。シストとなった原虫は宿主の免疫応た。また，宿主細胞内の原虫に外部からアブシジン

答から逃れ，宿主が免疫抑制状態になり再活性化で酸を加えると，原虫の宿主細胞からの脱出が誘導さ

58（2），2012

れた。更に，植物においてアブシジン酸生合成の特15（27）

酸生合成阻害剤は抗トキソプラズマ薬開発のいい異的阻害剤であることが知られているフルリドンは， リード化合物となる可能性が示唆された。
トキソプラズマにおいてもアブシジン酸生合成を阻害した。そこで原虫の培養をフルリドン処理すると，
トキソプラズマは加えたフルリドンの濃度依存的に4．おわりに宿主細胞からの脱出が阻害された。またこの阻害はマラリア原虫やトキソプラズマを初めとする，多外部からのアブシジン酸添加によって相補できた。

くのアピコンプレクス門原虫はアピコプラストと呼これらのことからアブシジン酸は原虫にとって，宿ばれる紅藻由来の共生器官を持っていることから，

主細胞からの脱出のシグナルになっていると思われ

これらアピコンプレクス門原虫は葉緑体由来の多くた。また，アブシジン酸生合成阻害剤フルリドンのの代謝経路を未だ保持している可能性が考えられて培養中への添加によりアブシジン酸の生合成を阻害いる。事実，アピコンプレクス門原虫はイソプレノ

すると，原虫のシストへの分化が誘導された。以上

イドを合成するための経路（メバロチン経路）を消の結果から，トキソプラズマ原虫はアブシジン酸を失しており，そのためイソプレノイド合成は，植物産生しており，アブシジン酸は原虫内でカルシウムと同じ DOXP – MEP 経路を持つアピコプラストに放出のセカンドメッセンジャーである cADPR 産生

依存していることが知られている [11]。高等植物を誘導し，細胞質内カルシウム濃度を上昇させ，宿において，アブシジン酸の生合成の多くのステップ

主細胞からの脱出やそれに伴う運動と次の宿主細胞

は葉緑体内で行われていることと，アブシジン酸生への侵入を促進する，また一方でアブシジン酸の濃合成はイソプレノイドからβ−カロチンを合成する

度の減少は原虫のシストへの分化を誘導する，といことから開始されることから，おそらくトキソプラ

う一連のシグナルの存在が示唆された（図 5）。

ズマにおいてもアブシジン酸生合成の大部分はアピ

フルリドンは一方で，マウスを用いたトキソプラ

コプラストにおいて行われている可能性が示唆でき

ズマ感染実験において，マウスの致死率を有意に減る。また，アピコンプレクス門原虫において既に光少させた。フルリドンが哺乳動物に対し毒性が弱く， 合成能を失ったアピコプラストが未だ原虫の生存に除草剤として用いられている事実と合わせて考える必須であるという理由の一つに，今回見出されたアと，この結果は，フルリドン，あるいはアブシジン

ブシジン酸生合成経路の存在があるのかもしれない。
さらにアピコンプレクス門原虫が，その進化の過程
でアブシジン酸生合成経路のみを保存し活用してきたとは考えにくい。トキソプラズマを始めとするア
ピコンプレクス門原虫が，アブシジン酸以外の他の植物ホルモンを産生している可能性は充分考えられる。

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図5

トキソプラズマが産生する植物ホルモン、アブ
シジン酸の作用機序。アブシジン酸（オレンジ）の蓄積が原虫細胞質内カルシウム（青）濃度の上昇を引き起こし、原虫は宿主細胞からの脱出やマイクロネームタンパク質（緑）の分泌を開始する。フルリドンはアブシジン酸の生合成を阻害し、原虫の脱出を抑制することによりシストへの分化を誘導する。

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春光うららかな季節となりました。皆様におかれましてはいかがお過ごしでしょうか。
さて今年度の編集委員で行ってまいりました編集作業も，今号を持って終了致します。不慣れな点から行き届かない部分が多々ありましたことを，この場をお借りし深くお詫び申し上げます。次年度は，「堤 信幸」「大嶋 篤」「山下 龍」が編集を担当致します。読者の皆様におかれましては，
季節柄どうかご自愛ください。今後とも，引き続き日生研たよりを御愛読賜りますよう，宜しくお願い申し上げます。
（編集委員長）日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（隔月 1 回発行）

（通巻 573 号） 平成 24 年 2 月 25 日印刷
発行所
生命の「共生・調和」を理念とし，生命体の豊かな明日と，研究の永続性を願う
気持ちを快いリズムに整え，視覚化したものです。カラーは生命の源，水を表す「青」としています。

〒 198 0024

東京都青梅市新町 9 丁目 2221 番地の 1

TEL：0428（33）1056（企画学術部） FAX：0428（33）1036
発行人
編集室
印刷所

表紙題字は故中村⒥治博士の揮毫

平成 24 年 3 月 1 日発行（第 58 巻第 2 号）

財団法人 日本生物科学研究所

林

員／平

事

務／企画学術部志鋒

委修（委員長），堤 信幸，黒田 丹株式会社 精ഛ社（無断転載を禁ず）