新年度挨拶

特集 妥協なく心から打ち込める生き方― 都医学研の新型コロナウイルスへの取り組み ―CONTENTS◆特集……………………………………………………… 1

・新年度挨拶
・妥協なく心から打ち込める生き方― 都医学研の新型コロナウイルスへの取り組み −◆Topics …………………………………………………… 5・ユビキチンで標識された損傷ミトコンドリアがオートファジーで分解される作用機序を解明
・野生型マウスを用いたタウ蓄積の脳内伝播モデル
・構造の異なるαシヌクレイン線維はプロテアソーム阻害の違いにより異なる病理を誘導する
・睡眠-覚醒に伴う「脳内エネルギー変動」を発見
・人工オリゴ糖化合物による新しいsiRNA安定化手法の開発
・思春期の時点で抱いていた価値意識が高齢期の幸福感を予測する◆開催報告………………………………………………… 11

Apr. 2021

No.041

・第10回 都医学研シンポジウム
・2020年度 第3回 都医学研都民講座
・第35回 サイエンスカフェ in 上北沢◆編集後記………………………………………………… 12

新年度挨拶
理事長

田中 啓二

実際、米国における COVID-19 による死者は、45 万人を越えています。日本の感染者数 40 万人、死者数 6,500 人
余と比べますと、米国の人口が約 3 倍とは言え、その感染状況は極めて深刻な事態と言えます。ペストやスペイ
ン風邪に続く衝撃的な大型感染症 COVID-19 が医療制度の整った 21 世紀に来襲するとは、世界中の多くの人が予期していなかったと思われます。私自身も歴史的な物語としか思っていなかったパンデミック感染症の到来を、生きている間に経験するとは思いもよりませんでした。
この COVID-19 の襲撃を目の当たりにして、家族や近しい人々の感染が現実のものに感じられてきますと、日々

都医学研 NEWS の新年度の挨拶文に暗澹たる世相に漠然とした不安に苛立ちを募らせざるを得ません。

ついて記載せねばならないことは、断腸の思いでありま す。 勿 論、 重 症 急 性 呼 吸 器 症 候 群 コ ロ ナ ウ イ ル ス 2

新型コロナウイルス感染症 COVID-19 には、不思議な（SARS-CoV-2）が引き起こした新型コロナウイルス感染

ことが色々とあります。感染症は一般に発展途上国など

症 COVID-19 のパンデミック（大流行）のことです。一

弱者の多い地域で拡大する傾向にありますが、COVID-19

昨年の末、中国武漢で顕在化した新型コロナウイルス感は欧米などの先進国でも増加の一途を辿っています。勿染症は、空路や海路など交通機関の発達で、瞬く間に世論、ウイルスは人種を選びませんので、この事態は不思界の隅々まで広がりました。本年 1 月 20 日、バイデン米議でないのかもしれませんが、それにしても COVID-19

国新大統領は、就任演説で「米国の歴史の中で、今ほどの強い感染力は、世界中を恐怖の淵に誘い込みました。

試練や困難に満ちた時代は殆どなかった。100 年に 1 度出

また日本やアジア圏では、欧米に比較して、感染率・死現するか否かのウイルスが静かに蔓延り、米軍が第 2 次

亡率が桁違いに低いことは驚くべきことです。この地域

世界大戦で失ったのに匹敵する命を 1 年間で奪った」と性の違いには、人種（遺伝子）や環境・生活習慣の違い、述べました。現在（2 月上旬）、COVID-19 の累計感染者

BCG 接種の有無（交差免疫）など様々な理由が喧々諤々

数は全世界で 1 億人を越え、米国が約 1/4 を占めます。

に議論されてきましたが、何が主たる要因であるのかは、
都医学研 NEWS Apr. 2021 No.041

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依然として不明なようです。しかしその解明はパンデミッ

あることは、論を待ちません。そして一国のみが一時的

クなウイルス禍をグローバルに克服するためのヒントににウイルスの駆逐に成功しても、感染力の強いウイルス

なるかも知れません。新型コロナウイルスの伝播ルートの場合、国外から侵入して再度感染を引き起こす可能性ですが、飛沫感染や接触感染が主で空気感染は殆どないが高いので、世界が連帯してパンデミック感染症に打ちと考えられています。そのための感染予防措置が国内外勝つような仕組みを構築してゆく必要があると思われまで様々に講じられていますが、その核心は詰まるところす。

人の移動による接触を抑制することに尽きるようであります。現在、日本では、COVID-19 の〝第 3 波〟の途上に細菌やウイルスなどの病原体に対する免疫を獲得するあり、2 回目の緊急事態宣言が発出されていますが、そのワクチンは、感染症に対する最も有力な予防手段であり、効果は覿面で 1 回目の時と同様、発出後 2 週間程度が経感染発症や重症化の阻止などの治療効果も期待できます

過しますと、感染者数は明らかに減少に転じているようので、COVID-19 がパンデミックになって以来、世界のです。しかし欧州ではさらに厳しいロックダウン（都市

多くの国々でワクチンの開発が、メガファーマ（巨大製封鎖）が長い間強制力をもって施行されていますが、感薬企業）を中心に強力に推し進められてきました。ワク

染者数はやや低減傾向にあるものの激減するという事態

チンには従来型の弱毒性ワクチン・不活化ワクチンがよには至っていないようです。これも不思議なことです。

く知られていますが、今回の COVID-19 ワクチンの場合、

しかし社会活動、経済活動、文化活動には、人々の接触

DNA ワクチン、mRNA ワクチン、ウイルスベクターワクが不可欠でありますので、人類の生存と繁栄を考えます

チンなど新手法による開発戦略が導入されました。とくと、人の移動抑制による活動制限が大きな問題を孕んでに mRNA ワクチンは、不安定という欠陥があるものの開いることは、言うまでもないことです。何れにしまして

発時間が極端に短縮できる他、ウイルスの変異による強も感染症対策は行政による強制的な措置によらずに、個々

毒化に対しても設計図の書き換えのみで容易に対応でき人が罹らない・感染させないための生活規範を十分に意る利便性もあるようです。通常、新しいワクチンの開発

識することがとても重要であると思われます。

には、約 10 年程度の長期間を要することが常識でしたが、新型コロナウイルスに関しては異例ずくめであり、何と 1

有史以来、数多の感染症が人類を脅かしてきましたが、年足らずの凄まじいスピードでワクチン開発に成功して我々が根絶できたのは唯一天然痘のみで、その他の新興・接種に至っています。この背景には、勿論、莫大な開発

再興感染症は、大規模感染に至らなくても絶えず世界各

資金が投じられたこともありますが、これらの新規モダ地で散発的に発生しています。従ってこの新型コロナウ

リティワクチンの開発は、2003 年に発生した SARS 以後

イルスを撲滅させることは、至難と思われますので、人の基礎研究が進んでいたこと、作製されたワクチンの安類はこのウイルスとの共生を図らざるを得ないのかも知

全性や有効性を検証する「非臨床試験」や「第 1 から第 3れません。理想的には「ゼロコロナ」を目指すべきですが、相の臨床治験」が異例の短期間で進められたこと、また現実的には「ウイズコロナ」を甘受しつつアフターコロ

生産・供給体制の強化や薬事申請・審査承認の迅速化がナの時代を生きてゆくしか手段はないように思われます。

図られたことなどが主な要因と考えられています。しか世界を俯瞰しますと、現在なお COVID-19 は減少傾向にもこれらの新規モダリティワクチンは、感染防御に対しあるとはいえ、依然として収束の兆しは見えていません。

て 90％以上という非常に高い有効性を示しており、獲得殆どの国々において COVID-19 は筆舌に尽くし難い社会免疫（抗体による液性免疫やキラー T 細胞による細胞性的、経済的、文化的被害を引き起こしています。この想免疫）のみならず自然免疫も誘導できているようです。

像を絶する富の損失は、世界戦争の如き悲惨さを人類にもたらしています。これらの損失は、COVID-19 が克服でワクチンの唯一の懸念は、安全性です。ワクチンは健

きれば、途轍もない時間を要するとしても、復興によっ

康な人や基礎疾患のある人に接種するので安全性を担保て補填できるようになると思われますが、失われた命はすることが極めて重要であります。しかし COVID-19 ワ

二度と甦りません。従って、命を守ることが最も重要でクチンは余りにも短期間で市場に出たので、当初、多く

2

新年度挨拶
の免疫学者たちから安全性の検証が十分でないとの批判臨床試験では有効性が確認されています。現在、臨床治がありました。しかし現在までの接種状況を見聞する限験を視野にいれた迅速なワクチン開発を目指しています。

り、高熱や倦怠感など弱い副反応が報告されているもの

COVID-19 の最新の情報や研究動向については、当研究所の深刻な副反応（接種直後の強いアレルギー反応である

HP の「新型コロナウイルス関連サイト」欄に随時掲載しアナフィラシキー、数週間後に出る神経障害、接種後のていますので、ご覧頂ければ幸いです。

ADE 抗体依存性感染増強など）は殆ど出ていないようです。しかしなお副作用の懸念は完全には払拭されていま

人類は、幾度も悲惨な疾病に襲われながらもその都度せんので、長期間の慎重な検証が今後必要と思われます。

試行錯誤しながら知恵を絞り、知性を働かせてそれらをワクチン接種には、発症予防のベネフィットと副作用の克服してきました。新型コロナウイルス対策で培ってきリスクを見極めることが肝要ですが、それにはワクチンた経験と知識は、次に到来することが予見される未知のに関する正確な情報が必要です。現在、開発が進んでい感染症の予防や治療に大いに役に立つであろうことは、るワクチンの詳細については、日本感染症学会が、昨年

疑いの余地がありません。また中世に発生したペストは、末に「COVID-19 ワクチンに関する提言（第１版）」を発筆舌し難い甚大な損害で人類を脅かしましたが、ペスト表していますので、ご参照ください。COVID-19 ワクチ

終息後には「再生・復活」を意味するルネッサンスといン接種の是非については、なお議論の余地があるとしま

う歴史上かつてない優れた文化運動を西欧にもたらした

しても、究極的なウイルスの撲滅には、集団の大部分がと言われています。
「歴史は繰り返す」の喩えのように、今、免疫を持ち感染の連鎖を断ち切れる「集団免疫」の成立

立ち往生している新型コロナ禍ではありますが、それがが不可欠です。集団免疫の獲得には、多くの人たちがワ収束した後に大きなうねりとなって巻き起こるであろう、

クチンを接種することが必要であると思われます。現在

輝きに満ち溢れた人類の魅惑的な世界の到来を信じたい

までの外国の報告では、感染率が数十％の国でも国民のと思います。

半分以上がワクチンを接種してもまだ集団免疫は成立していないようです。地球規模にワクチン接種が拡大して、多くの国々で集団免疫が成立できることを期待したいのですが、集団免疫については、まだ不明なことも多いようです。
最後になりましたが、COVID-19 対策に関しては、我が
都医学研も様々に取り組んでいます。その詳細は、本年の都医学研 NEWS 1 月号に正井所長が詳述していますので、ご覧頂きたいと思います。特に東京 iCDC（東京感染症対策センター）には、疫学研究の西田淳志社会健康医学研究センター長や、都民の抗体検査を実施している小原道法特別客員研究員が参画しています。西田センター長のグループは、東京都の主要繁華街夜間滞留人口の推移を携帯電話の位置情報から解析して、定期的に東京都「旧東海道歩き」余話
一昨年の 2 月、日本橋から旧東海道歩きを開始し、8 月には京都三条大橋から同時に歩き始めた畏友永田和宏さん（歌人・細胞生物学者）と中間地点の袋井宿で再会、親しい仲間たちも集まって大宴会をしたことは、昨年の挨拶文に記しました。その後熱田神宮のある名古屋の宮宿まで到達し、昨年中には東海道を踏破できると信じきっていましたが、この街道歩きは COVID-19 の来襲によって中断を余儀なくされています。何と言っても「街道歩き」
は、不要不急の外出の典型であり、新型コロナウイルス
感染症が終息するまでの停滞は止むを得ないことですが、本年中に新型コロナ禍事情が改善され、「街道歩き」が再開できることを希望しています。

新型コロナウイルス感染症モニタリング会議に報告しています。また小原研究員のグループが行っている膨大な
都民の抗体検査は、COVID-19 の市中感染の動向把握のヒントになりますし、加えて同グループは、現在、安全性の高いワクシニアウイルスベクターを用いた有用なワクチン開発を行っており、すでにモデル動物を用いた非

都医学研 NEWS Apr. 2021 No.041

3妥協なく心から打ち込める生き方― 都医学研の新型コロナウイルスへの取り組み ―副所長（新型コロナ対策特別チーム 統括責任者） 糸川 昌成

科学者であること。それは何物にも代えがたいと思え

究員は 14 の都立・公社病院の協力で毎月 3,000 例の抗体る対象に、妥協なく心から打ち込める生き方ではないだを測定し、都内の感染の推移を東京 iCDC（東京感染症対ろうか。昭和から平成初期の東京に、白木博次という病策センター）へ報告した。小原研究員は、天然痘ワクチ

理学者がいた。昭和 23 年に起きた帝銀事件の平沢貞通容

ンに使用実績があるワクシニアウイルスを用いて新型コ疑者の鑑定書に、彼は精神科医としての臨床経験と、神ロナウイルスのワクチンを開発し、ワクチンを接種した

経病理医としての解剖経験に基づいて疑問を抱いた。平

モデル動物で抗体産生実験を成功させた。小原研究員が沢容疑者は狂犬病ワクチンの後遺症であるコルサコフ症

開発したワクチンは温度安定性が高いため、冷蔵か室温候群に罹ったが、鑑定では刑事責任能力が認められるで保管が可能だ。また、研究員から提案された 6 件の新と判断されたからだ。鑑定書は白木の上司である内村祐

型コロナウイルス研究も進行中であり、4 月以降、成果を之東大教授が作成したものだったが、この問題に妥協な

順次発表する予定である。

註）

く打ち込んだ彼は、昭和 40 年に平沢死刑囚の再鑑定を求特別チームは、何物にも代えがたいと思える対象としめる意見書を東京高裁へ提出したのだ。あるとき国会で、て新型コロナウイルスを選んだ。妥協なく心から打ち込

白木は「医療における黒字とは」との質問に答弁したこ

める生き方を全うされた白木博次の DNA は、間違いなくとがある。
「早く病気が発見され、そして早く治療され、

都医学研へと受け継がれている。

早く社会に復帰することであり（中略）、難病になったな
らば、それを社会の連帯責任において守る」ことが黒字だと文献）。彼は、何物にも代えがたいと思える対象に難病を選んだ。「弱い患者のためなら、どのようなことでも努力する」と述べた美濃部都知事の言葉に共感し、府中療育センター院長を引き受ける際、併設して心身障害の病態と発生予防の研究所の設立を求め、それが東京都神経科学総合研究所となったのだ。その後、東京都臨床医学総合研究所と東京都精神医学総合研究所の設立に都参与

東京 iCDC の「疫学・公衆衛生チーム」メンバーとしてモニタリング会議（2021 年 1 月 21 日）で人流データを報告する西田研究員として関与し、それらが現在の都医学研へと連なっている。
昨年 5 月、都医学研では新型コロナ対策特別チーム（特別チーム）を発足させ、所を挙げて新型コロナウイルスに立ち向かっている。新年度挨拶で理事長から御案内のように、特別チームの西田淳志社会健康医学研究センター
長は、携帯電話の位置情報を用いた主要繁華街における夜間滞留人口（人流データ）をモニタリングすることで、新規感染者数の推移を予測して都の新型コロナウイルス対策を支援している。第 1 波と第 2 波の際の繁華街夜間
滞留人口と実行再生産数との時系列分析から、第 3 波の感染拡大・収束を事前に予測した。小原道法特別客員研4

東京 iCDC の「微生物解析チーム」メンバーとしてモニタリング会議（2021 年 1 月 28 日）で抗体検査の結果を報告する小原研究員

註：コルサコフ症候群：失見当識（場所・時間が分からない）、記
銘障害、健忘、作話（作り話）を主症状とする症候群
文献：証言記録「特定疾患対策に関する問題について―『難病』とは何か」「第 68 回国会衆議院社会労働委員会議録 16 号」
画像：「東京動画（https://tokyodouga.jp/）」より

Topics
ユビキチンで標識された損傷ミトコンドリアがオートファジーで分解される作用機序を解明
ユビキチンプロジェクトの山野晃史主席研究員、松田憲之参事研究員らは「ユビキチンで標識された損傷ミトコンドリア
をオートファジー分解に導く分子機構 ～ Ubiquitin - OPTN（Optineurin）- ATG9A axis の発見～」について米国科学
雑誌 Journal of Cell Biology に発表しました。
ユビキチンプロジェクト 主席研究員

生命の基本単位である細胞の中は、複雑な膜系構造が発達し

山野 晃史

るメカニズムには多くの謎が残されていました。

ており、多様な生命活動を維持する基盤となっています。その

今回、我々はユビキチンとオートファジーを橋渡しするタ一つであるミトコンドリアはエネルギーの大部分を合成する、ンパク質である OPTN に着目しました。顕微鏡で OPTN の細胞に欠かすことのできない構造体です。しかし、ミトコンド

細胞内分布を観察すると、損傷ミトコンドリアとオートファ

リアはエネルギー合成の代償として、ある一定の割合で損傷をジーのコンタクトサイトに集積することがわかりました。次受け、細胞にとって害となってしまいます。通常、損傷を受けに OPTN がどのようにしてオートファジーを損傷ミトコンド

たミトコンドリアは、オートファジーによる浄化作用によってリアへとリクルートさせているかの実態に迫りました。細胞

選択的に分解され、細胞はその恒常性を保っています。しかし、内のタンパク質間相互作用を蛍光輝点に変換して検出できる

分解システムが何らかの原因で上手く機能しなくなると、パーFluoppi と呼ばれるシステムを用いて、OPTN と相互作用すキンソン病などの神経変性疾患を発症すると考えられていまる因子を探索した結果、ATG9A と呼ばれるオートファジーのす。神経変性疾患は加齢とともに発症するケースが多く、超高活性化に必須のタンパク質を同定できました。さらに OPTN-

齢化社会を迎える日本において、その発症の根本的な原因を解ATG9A の相互作用を特異的に阻害すると、損傷ミトコンドリ

明することは非常に重要です。

アが正しく分解できないことがわかりました（図 1）。これら

私が所属するユビキチンプロジェクトでは遺伝性パーキンソの結果は OPTN-ATG9A がユビキチン修飾された損傷ミトコン病の原因遺伝子に注目して、損傷ミトコンドリアの分解メカ

ンドリアをオートファジーへと導くデコーダーであることを示

ニズムを研究しています。これまで、Parkin や PINK1 と呼ばしています（図 2）。

れる遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子産物が損傷ミトコンド

本研究によって、損傷ミトコンドリアの標識であるユビキチ

リアを特異的に検知して、「ユビキチン」と呼ばれる目印を付ンがオートファジーシグナルとして読み出される仕組みが解明

加することを明らかにしてきました。しかし、ユビキチン標識できました。今後も Fluoppi などの手法を応用し、損傷ミトコ

された損傷ミトコンドリアがオートファジーによって認識されンドリア分解の理解をさらに深めていきたいと考えています。
参考文献
Yamano K, Kikuchi R, Kojima W, Hayashida R, Koyano F, Kawawaki J,
Shoda T, Demizu Y, Naito M, Tanaka K, and Matsuda N.
Critical Role of Mitochondrial Ubiquitination and the OPTN-ATG9A
Axis in Mitophagy
J. Cell Biol.（2020）219: e201912144
doi: 10.1083/jcb.201912144.

Topics
図 1 Fluoppi という方法では、野生型 OPTN（緑）と ATG9A（赤）は共局在する（重ね合わせで黄色になる）ため、OPTN と ATG9A が相互作用していることがわかります。しかし、OPTN のある部分に変異を導入した変異型 OPTN では ATG9A と共局在しなくなります。
このような変異型 OPTN の存在下では、損傷ミトコンドリアの分解が強く阻害されました。

図 2 本研究からユビキチンで標識された損傷ミトコンドリアは OPTNATG9A の相互作用を介して、オートファジーで分解されることが明らかとなりました。

都医学研 NEWS Apr. 2021 No.041

5Topics
野生型マウスを用いたタウ蓄積の脳内伝播モデル
認知症プロジェクトの鈴掛雅美主任研究員、長谷川成人参事研究員らは「野生型マウスを用いたタウ蓄積の脳内伝播モデル」について英国科学誌 Brain Communications に発表しました。

認知症プロジェクト 主任研究員

鈴掛 雅美

アルツハイマー病などの神経変性疾患脳内では神経細胞内にことが知られています。試験管内でタウの線維を作るには添加

タウタンパク質が蓄積した病理構造物が出現します。近年の研剤が必要で、これまでヘパリンが使用されてきましたが、私た

究から、タウ蓄積病理の脳内分布の拡大（= 脳内伝播）が疾患

ちは用いる添加剤によって異なる構造のタウ線維が形成されるの進行に深く関与していることがわかってきました。そのためことを見出しました（図１）。添加剤としてデキストラン硫酸

タウの脳内伝播を標的とした治療法が確立できれば上記疾患のを用いて作製したタウ線維を野生型マウス脳内に注入すると、進行を抑制できる可能性が高いと考えられ、タウ蓄積の脳内伝注入から 1 か月でタウ蓄積病理の形成が認められました。さ播を再現するモデル動物が求められています。

らに時間経過に伴い、注入部位と神経連絡をもつ部位への伝播が見られました。タウ線維の注入によってマウス脳内に誘導されたタウ病理は、アルツハイマー病でみられるタウ蓄積病理と研究の概要
アルツハイマー病患者さんの多くは遺伝性ではないことか

同様の染色性を示し、タウのリン酸化抗体、チオフラビン染色、ら、私たちは野生型マウス（遺伝子改変していない普通のマウ

ガリアス染色に対して陽性であることがわかりました（図２）。

ス）を用いてタウ蓄積病理および脳内伝播を再現したいと考え

以上の結果から、野生型マウス脳内に合成のタウ線維を注入ました。さらに汎用性を高めるため、合成のタウタンパク質をすることによりタウ蓄積病理の形成および脳内伝播を再現する

用いたモデル作製を試みました。

モデルマウスを確立することができました。このモデルマウス

アルツハイマー病患者さんの脳に蓄積したタウは構造変化をはタウ伝播、すなわち疾患の進行過程のメカニズム解明や、タ起こして不溶性化しており、その際アミロイド線維構造をとる

ウ伝播を標的とした新たな治療法開発への応用が期待されます。

添加剤：ヘパリン

添加剤：デキストラン硫酸

200 nm

200 nm

図１. 合成タウタンパク質から作成したタウ線維の電子顕微鏡観察図
加える添加剤によって異なる構造のタウ線維が形成されます。添加剤としてヘパリンを加えると長いタウ線
維（左）が、デキストラン硫酸を加えると短く微小なタウ線維（右）が形成されました。ヘパリン添加によってできたタウ線維はマウス脳内に注入してもタウ蓄積病理を誘導しないことが知られています。

Topicsタウのリン酸化抗体 (AT8)100 µm

チオフラビン染色

100 µmガリアス染色50 µm

図２. マウス脳内に誘導されたタウ蓄積病理の染色図
合成タウタンパク質から作製したタウ線維を注入後、マウス脳の切片を作成し染色を行いました。マウス脳内で形成されたタウ蓄積病理はアルツハイマー病患者脳でみられるタウ蓄積病理と同様の染色性を示し、タウのリン酸化抗体（AT8）、チオフラビン染色、ガリアス染色に対して陽性でした。

6構造の異なるαシヌクレイン線維はプロテアソーム阻害の違いにより異なる病理を誘導する認知症プロジェクトの鈴木元治郎主席研究員、長谷川成人参事研究員らは「構造の異なるαシヌクレイン線維はプロテアソーム阻害の違いにより異なる病理を誘導する」について米国科学雑誌 eLife に発表しました。
認知症プロジェクト 主席研究員

鈴木 元治郎アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患では多くの場＋で形成したα Syn 凝集体を注入したマウスではα Syn 凝集

合その病気に特徴的なタンパク質の凝集体の蓄積が患者脳で観体はほとんど蓄積しませんでした（図右）。これらの凝集体を察されます。パーキンソン病、レビー小体型認知症などではαマウス初代培養神経細胞に導入した場合も同様で、KCl- で形

シヌクレイン（α Syn）というタンパク質の凝集体の蓄積が観成したα Syn 凝集体を導入した神経細胞でのみα Syn 凝集体

察され、これらの疾患はαシヌクレイノパチーと総称されます。

の蓄積が顕著に認められました。どのような機序で KCl- で形凝集体が蓄積する部位と神経変性が起きる部位が相関すること成したα Syn 凝集体のみがα Syn 凝集体の蓄積を誘導したかから、α Syn 凝集体自身がαシヌクレイノパチーの病因であを調べたところ、KCl- で形成したα Syn 凝集体は、Ｃ末端領ると考えられます。しかし、α Syn 凝集体にどのような毒性域が露出した構造をもっており、プロテアソームと呼ばれるタがあるのか？α Syn 凝集体により異なる疾患が引き起こされンパク質複合体と相互作用し、その活性を阻害することが明らるのはなぜか？などはわかっていませんでした。

かになりました（図左）。

まず、大腸菌を用いて精製した可溶性のα Syn タンパク質

今回の結果から、α Syn 凝集体の毒性はその構造により異を生理的条件の塩（KCl：塩化カリウム）の存在下（KCl ＋）

なり、プロテアソームと結合し活性を阻害するという毒性を有と非存在下（KCl-）で凝集体を形成し、得られた凝集体は異なするものが存在することが明らかになりました。また、α Syn

る構造を持つことを確認しました。これらの凝集体を野生型の構造の違いにより引き起こされる病理が異なることの原因がマウスの脳内に注入したところ、KCl- で形成したα Syn 凝集

明らかとなり、今後αシヌクレイノパチーの発症メカニズムの体を注入したマウスではα Syn 凝集体が蓄積しましたが、KCl

解明につながることが期待されます。

図 αシヌクレインは C 末端領域に負に荷電した領域（青）がある。塩（KCl）の非存在下で凝集体を形成すると C 末端領域の静電的反発により、C 末端領域が露出した構造の凝集体が形成される。この凝集体の露出した C 末端領域がプロテアソームと相互作用し、その活性を阻害すると考えられる（左上）。このような構造の凝集体をマウスや細胞に導入するとリン酸化αシヌクレインの蓄積が誘導される（右上）。一方、塩の存在下で凝集体を形成すると、静電的反発が抑えられ、C 末端領域が埋没した構造の凝集体が形成される。この凝集体はプロテアソームと相互作用をせず、その活性も阻害しないと考えられ（左下）、αシヌクレインの蓄積をほとんど誘導しない（右下）。

都医学研 NEWS Apr. 2021 No.041

7Topics
睡眠 - 覚醒に伴う「脳内エネルギー変動」を発見
睡眠プロジェクトの夏堀晃世主席研究員、本多真副参事研究員は「睡眠 - 覚醒に伴う『脳内エネルギー変動』を発見」について英国科学誌 Communications Biology に発表しました。

睡眠プロジェクト 主席研究員

夏堀 晃世

動物の脳内では、細胞のあらゆる活動に必要なエネルギーのに大きく増加しました。この結果から、脳の神経細胞内エネル枯渇を防ぐため、エネルギーレベルを常に一定に保つ仕組みがギーは常に一定に保たれるのではなく、エネルギー需要が高ま存在すると考えられています。その一例として、神経活動が活る動物の覚醒時に増加することが分かりました。一方でレム睡発化する覚醒時に脳血流が増加し、エネルギー源である酸素や眠中には、エネルギー供給に働く脳血流の増加にもかかわらず

グルコースが脳内へ積極的に供給されることが知られていま

神経細胞内 ATP が大きく低下したことから、神経細胞のエネす。しかしこれらの仕組みにより、生きた動物の脳内で、細胞

ルギー消費が何らかの理由で著しく亢進している可能性が考えのエネルギーレベルが確かに一定に保たれているかどうか、こられます。今後は本研究で得られた知見をもとに、動物の覚醒

れまで明らかにされていませんでした。

時に脳の細胞内エネルギーを増加させる代謝調節機構を明らか

そこで我々は、細胞のエネルギー分子である ATP（アデノシン三リン酸）の濃度を、生きたマウスの脳から直接計測しまにします。また、レム睡眠中にみられる脳のエネルギー消費活動の解明を目指します。

した。その結果、大脳皮質の神経細胞内 ATP 濃度はマウスの覚醒時に最も高く、マウスが覚醒からノンレム睡眠（*1） に入ると低下し、さらにレム睡眠（*2）に入ると大きく低下す
ることを発見しました（図参照）。次に、細胞の ATP 合成に必要なグルコース等を供給する脳血流を計測したところ、マウス

用語解説*1）ノンレム睡眠：睡眠の状態の一つで、睡眠の初期に多く出現する。
脳波が徐波（1-4Hz）メインとなることから徐波睡眠とも呼ばれる。
*2）レム睡眠：急速眼球運動（REM）を伴う睡眠。ノンレム睡眠の後に多く出現し、夢と関連する。身体は休息状態にあるが、脳は活性化し脳波のシータ波成分（4-7Hz）が増加する。

の覚醒時と比較してノンレム睡眠中にやや増加し、レム睡眠中

神経細胞内
ATP濃度

覚醒 ノンレム
睡眠

レム
睡眠

覚醒

時間

脳血流量
大脳皮質全域で
ATP（白）が増加

低下

Topics

マクロ
顕微鏡観察

覚醒脳

レム睡眠脳

図 . 動物の睡眠 - 覚醒に伴う大脳皮質の神経細胞内 ATP 変動 .
大脳皮質の神経細胞内 ATP 濃度はマウスの覚醒時に最も高く、レム睡眠中に最も低下した。
脳血流量はレム睡眠中に最も増加した。
（出典：Natsubori et al., 2020, Commun. Biol.）8人工オリゴ糖化合物による新しい siRNA 安定化手法の開発～ siRNA 医薬品開発への応用が期待～
分子医療プロジェクトの入江敦主任研究員（現カルパインプロジェクト）、芝崎太参事研究員（現病院等連携支援センター
客員研究員）は「人工オリゴ糖化合物による新しい siRNA 安定化手法の開発」について英国科学誌 Scientific Reportsに発表しました。
カルパインプロジェクト 主任研究員

1. 研究の背景

入江 敦

3. 今後の展望

現在実用化されている医薬品の多くは、体内で病気の原因と私たちが開発した ODAGal4 による siRNA 安定化手法になっている分子の働きを阻害することによって治療効果を発揮

よって、siRNA の安定性を大きく向上させることが可能となしますが、既存の医薬品によって働きを抑えることができないりました。今後私たちの研究がさらに発展し、安定性の高い

病気の原因分子が未だに多く存在します。人工的な核酸の一種

siRNA 医薬品の開発が実現できれば、siRNA 医薬品の投与量である siRNA*1 は、生体内に取り込まれると任意の遺伝子のや投与頻度を減らすことにつながり、患者さんの通院や経済的働き（遺伝子発現）を阻害し、特定のタンパク質の産生をブロッ

負担を減らすことが期待できます。

クできる画期的な分子です。そこで siRNA は、今までの医薬品が効かなかった様々な病気に対する新しい治療薬として開発が期待されていますが、RNA 分解酵素によって容易に分解される不安定な性質を持ち、siRNA 医薬品実用化の障壁となっています。
2. 研究の概要
siRNA 分子は、２本の RNA 鎖がらせん状に並んだ形（二重らせん構造）を取っています。東京理科大学薬学部の和田猛教授らのグループは、RNA 二重らせんに特異的に結合することによって RNA 二重鎖構造を安定化して siRNA の分解を防ぐ、人工オリゴ糖化合物・オリゴジアミノガラクトース 4 量体（ODAGal4）を開発しました。和田教授らのグループと私

用語解説*1 siRNAsiRNA は 21-23 塩基対からなる RNA 二重鎖構造を持つ人工核酸化合物です。生体内で DNA の遺伝子配列情報は、メッセンジャー RNA（mRNA）に写し取られ、この mRNA の配列をもとにして、遺伝情報に書き込まれた特定のタンパク質が合成されます。mRNA の配列情報に相補的な（特異的に結合する）配列を持つ siRNA を細胞内に取り込ませると、siRNA は、その mRNA に特異的に結合して mRNA を分解させる特性があります。つまり、特定の mRNA に相補的な siRNA を作製して細胞内に取り込ませると、結果的に特定のタンパク質の合成のみを抑えることが可能となります（この現象を siRNA による遺伝子
発現抑制作用と呼びます）。
*2 ホスホロチオエート修飾
リン酸に含まれる酸素原子の１つまたは複数を硫黄原子に置き換えたものをホスホロチオエートと呼びます。DNA や RNA といった核酸にホスホロチオエート修飾を施すと、核酸分解酵素による分解が減少するため、核酸の安定化手法として広く使用されています。

たちのグループは共同で研究を行い、ODAGal4 が数多くの種類の siRNA の二重らせん構造を安定化し、RNA 分解酵素による分解を防ぐことを見出しました。また、ホスホロチオエー
ト修飾 *2 を施した siRNA と ODAGal4 を組み合わせると、飛躍的に siRNA が安定化されることも明らかとなり、その効果は、既存の siRNA 安定化手法を大きく上回るものでした。さらに、ODAGal4 とホスホロチオエート siRNA の組み合わせ
は、siRNA の遺伝子発現抑制活性に影響を及ぼさず、また、細胞毒性を示すことがなく、安全性が高いことがわかりました。

図 ODAGal4 は siRNA の二重らせん構造に結合し、RNA 分解酵素（RNase）による分解を防ぐ。ODAGal4 はホスホロチオエート修飾型 siRNA と組み合わせたときに、特に高い安定化効果を示す。

都医学研 NEWS Apr. 2021 No.041

9Topics
思春期の時点で抱いていた価値意識が高齢期の幸福感を予測する～ 60 年以上にわたる大規模コホート調査によるエビデンス～
社会健康医学研究センターの山﨑修道副参事研究員、西田淳志センター長らは「思春期の時点で抱いていた価値意識が高齢期の幸福感を予測する～ 60 年以上にわたる大規模コホート調査によるエビデンス～」について英国科学誌 The
Journal of Positive Psychology に発表しました。
社会健康医学研究センター 心の健康ユニット 副参事研究員

山﨑 修道

今回の分析により、思春期の時点で抱いていた「興味や好奇研究の背景
世界人口の高齢化にともない、高齢期の幸福感を支える要因

心を大切にしたい」という価値意識（内発的動機）が強いと、の解明に国際的関心が集まっています。特に、出生から高齢期

高齢期の幸福感が高まり、「金銭や安定した地位を大切にしたまでの人生を連続的に俯瞰し、若い頃のライフステージ（思春い」という価値意識（外発的動機）が強いと、幸福感が低くな

期・青年期など）のどのような要因が高齢期の幸福感を高める

ることを明らかにしました。親の社会経済的地位や、本人の学のか、そうした問いを人生縦断的な実証研究（ライフコース疫歴によらず、この関係が認められました。加えて、自己コント

学研究）によって明らかにすることが期待されています。

ロール力が低く生きづらさを抱えやすい若者が、外発的動機が強い場合は、高齢期の幸福感の指標である人生満足感が顕著に低くなることが分かりました（図）。

世界最長コホートデータの分析
社会健康医学研究センターでは、ロンドン大学と共同研究を行い、第二次世界大戦直後に英国全土で開始され 60 年以上に若者支援施策への示唆

わたって継続されてきた大規模追跡調査のデータを分析し、思若者に対して経済的な成功や安定を目指すように強調するよ

春期の時点で抱いていた価値意識が、高齢期の幸福感を予測す

りも、自身の興味や好奇心をはぐくむ教育環境を作っていくこることを世界ではじめて明らかにしました。

とが、活力ある超高齢化社会の実現に向けて重要な対策であると示唆されます。今後は、どのような教育施策が若者一人一人

思春期の価値意識と自己コントロール力が高齢期の幸福感に影の興味・好奇心を支えるために有効なのか、長期追跡研究から響する明らかにしていく必要があります。

思春期は、成人した後の人生のあり方に大きな影響を与える
時期ですが、思春期の何が高齢期の幸福感に影響を与えるか、
今まで実証的には明らかになっていませんでした。

Topics
図 自己コントロール力が低い若者（オレンジ色）が、外発的動機を強く抱いた場合、高齢期の人生満足度が顕著に低くなる。

10

開催報告
第 10 回 都医学研シンポジウム（2020 年 11 月 27 日 開催）「ゲノム機能解析の進展とその医科学への応用」
ゲノム医学研究センター 副センター長

川路 英哉

11 月 27 日（金曜日）、「ゲノム機能解析の進展とその医科機能研究の幅広さと有効性を垣間見ることができました。また、学への応用」をテーマに、第 10 回都医学研シンポジウムを開京都大学 井上詞貴先生や筆者からは遺伝子発現調節領域の催しました。ヒトゲノムの塩基配列決定以降、飛躍的に進んだ

機能解析手法である大規模並列レポーターアッセイや CAGE

ゲノム科学の成果を元に、ゲノム情報を医療に活用する取り組（Cap Analysis of Gene Expression）が紹介されると共に疾みが近年進んでいますが、ゲノムの大部分は依然として役割が患研究への応用例が提示され、ゲノム機能研究の更なる可能性不明なまま残されています。そこで本シンポジウムでは、最前を展望することができました。

線で活躍する研究者から、最新のゲノム機能解析やその医科学への応用に関する知見をご紹介いただきました。

筆者としても得るものの多い時間となりましたが、これは参加者にとっても同様であったことがアンケート結果より見て取

熊本大学大学院 岩本和也先生からは精神疾患を、都立駒込れました。新型コロナウイルス感染拡大をうけ止むを得ずオン

病院での診療も担当されている東京薬科大学 原田浩徳先生かライン方式での開催となりましたが、想定外にも「オンライン

らは血液がんの一種である骨髄異形成症候群を、大阪大学 橋が良かった」という声が多数

本浩介先生からは疾患ではなく特別に長生きをされた方々を切あり、ゲノム機能研究にとっり口としたゲノム・遺伝子解析研究をご紹介いただきました。

てもシンポジウム開催方法の

先天的ゲノム DNA 変異でない体細胞変異の解析や、DNA 塩

観点からも、新型コロナウイ

基配列置換を伴わないエピゲノム変化、細胞一つずつからの遺ルス感染収束後の活動に刺激

伝子発現測定といった様々な解析手法を用いて、患者症例や長を与える意義深いシンポジウ

寿の方におけるゲノム・遺伝子の特徴が次々と示され、ゲノムムになったと思います。

2020 年度 第 3 回 都医学研都民講座（2020 年 12 月 12 日 開催）「記憶を創り操作することは可能か？」

副所長・学習記憶プロジェクトリーダー

開
催
報
告

12 月 12 日（土）、「記憶を創り操作することは可能か？」

位置づけ、これが様々な脳高次機能のと題して、富山大学卓越教授の井ノ口馨先生を講師に第 3 回発現に果たす役割を解明しようという、

都医学研都民講座を開催しました。

最近始められた研究についても紹介がしかるべき講堂などで開催するべき都民講座ですが、コロナありました。「やってみなけりゃわから下での開催と言うことでオンライン開催となりました。とはいない」という信条のもと、歳をとるご

え単にスライドを映してお話しをするだけとならぬような臨場とに斬新な研究テーマを設定し、革新感をもたせるため、当研究所中央映像室の協力も得て講義形式的な成果を次々とあげてきた大器晩成の講演を行いました。

型の井ノ口先生の研究の成果と研究に

講演では、記憶情報をコードする記憶痕跡細胞の人為的操作

対する姿勢

により、外部から記憶情報の連合や消去などが可能なことを示

は、 私 自 身す実験データを紹介していただきました。また記憶の貯蔵場所も同じ研究が最初は海馬であったものが、時間経過とともに大脳皮質に移者として見動していくこと、大人になっても起こる神経細胞の新生がこの倣いたいも

記憶情報の転移を担っていること、多くの感覚刺激や自発的なのと大いに運動が神経細胞新生に有用であることなどを紹介していただき感銘を受けました。また無意識下での脳神経活動をアイドリング状態と

ました。

齊藤 実

左：富山大学卓越教授 井ノ口先生
右：齊藤副所長

都医学研 NEWS Apr. 2021 No.041 11

開催報告
第 35 回 サイエンスカフェ in 上北沢（2020 年 12 月 13 日 開催）「脳はどのようにしてできるのか？

－脳ができる仕組みとその進化の歴史を紐解く－」
脳神経回路形成プロジェクトリーダー

丸山 千秋「脳はどのようにしてできるのか？ －脳ができる仕組みとそ

講演中は研究室の学生さん（研修生）2 名にも質問対応スタッの進化の歴史を紐解く－」と題して、サイエンスカフェをオン

フとして待機していただき、皆さんから次々と Q ＆ A に書き

ラインで開催しました。

込まれる質問に回答いただきました。参加者アンケートでは、

コロナ禍の日曜日の開催とあってステイホーム中の中学生、「脳の細胞が動く動画を見ることができ、とても面白かった」「こ

高校生の若い世代を中心に多くの方にご参加いただきました。

のようなかたちで現在進行形の科学的研究に触れさせていただ

前半は、ヒトの心のありかとしての脳発見の歴史や、他の動物

けて、とても得をした気持ちです」「脳のできる仕組みが分か脳に比べた際のヒト脳の特徴、脳は騙されやすい面があること

りやすかった。学校の授業はもっとかたく、理解できない部分についてクイズも交えながら解説しました。ヒトと他の動物脳もあったので今回参加してよかった」といった御意見が数多くの一番の違いとして、哺乳類脳は 6 層構造からなる大脳新皮

寄せられました。

質を持つという特徴があることをお話ししました。それを実感していただくために、マウス大脳新皮質の層構造を実際の顕微鏡で脳深部まで撮影した画像をお見せし、層構造のでき方について説明しました。後半は、現在研究室で行っているサブプレー
トニューロンの新機能発見の話や、神経細胞移動と脳進化の関係についてお話し、最先端技術を用いた脳科学研究の話題にも触れました。
最後に、隈元拓馬主席研究員が、「（脳）進化について」と題して、進化の過程で、生物種ごとにどのような脳構造を持つよ

後列左から研修生の和田さん、隈元研究員
前列左から研修生の阿知波さん、丸山プロジェクトリーダー

うになったのかについてミニ講演を行いました。例えば、爬虫類では、嗅球が発達し、逆に小脳は小さく、鳥類では、嗅球は退化しているものの、視覚に依存するため中脳と、運動や平衡感覚に関わる小脳が発達しているなど、脳の形態は持ち主の身体の形や生理機能に対応していることをお話ししました。

編集後記
文永 11（1274）年、通説では 2 〜 3 万人ともいわれる蒙古軍が博多湾から上陸しました（元寇・文永の役）。侵攻は失敗しましたが、理由は諸説あって分かっていません。ただ、一騎討に拘って苦戦したという通説とは、当時の武士の様子は異なっ
おおよろい

にかわ

たようです。大宰府で防衛にあたった鎌倉武士団が着用した大鎧は、牛革を膠で加こざね工した小札と鉄片で表面が覆われて矢や刀を通しにくく、楯を必要としないため馬
上片手で日本刀が自由に使えました。そのうえ、和弓の最大飛距離は 246 メートルと、蒙古短弓の 198 メートルを 50 メートル近くも上回っていました。
蒙古軍の刀

開
催
報
告

は単層の鋼鉄製で折れないように刀身を厚くしたため重かったのに対し、日本刀は軟鋼と硬鋼の二重構造のため折れにくく軽量で、しApr. 2021

かも湾曲しているため馬上から振り下ろしても刺さNo.0412021 年 4月発行

らず抜き切れました文献）。鎌倉武士団を助けた物作り●編集発行のお家芸は、幕末に蘭学を学んだ理数系武士団へ受け継がれ、現在の科学者へと連なります。本号でもお家芸のにじむ 11 の記事をお届けいたします（糸川）。
文献：播田安弘 日本史サイエンス 講談社 2020

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集団騎馬突撃「蒙古襲来絵詞（模本）（九州大学附属図書館所蔵）」
を改変〒 156−8506 東京都世田谷区上北沢 2−1−6
TEL：03−5316−3100（代）
FAX：03−5316−3150
E-mail：toiawase@igakuken.or.jp
https：//www.igakuken.or.jp/●印刷／有限会社雄久社