Dec. 2016

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―6349（ 1 ）説〉
高齢者肺炎における予防の重要性〜マクロライド療法の試み〜
宮下修行・加藤幹・河合泰宏・沖本二郎

川崎医科大学総合内科学 1（2016 年 10 月 11 日受付）
わが国では肺炎が死因の第 3 位であり，肺炎死亡例の約 97% は高齢者で，高齢者肺炎の多くは誤嚥が関与すると考えられている。高齢者は，基礎疾患がなくても一度肺炎に罹患すると入院を契機に身体機能が低下し，日常生活動作の低下する患者が多い。臥床が長期化すると足腰が弱り，それまでの日常診療に戻れなくなり，肺炎治癒後も自宅に帰れず，施設に転所するケースが多い。このような状況に陥った場合，肺炎を繰り返す患者が多く，抗菌薬治療を繰り返すことで耐性菌が出現するリスクも高まる。すなわち，高齢者では肺炎予防が重要であることは論を待たない。

はじめにわが国の高齢者肺炎の特徴と原因肺炎は日本人の死亡原因の中で第 3 番目であ肺炎は，その病態から市中肺炎，院内肺炎，医り，肺炎死亡の 97% 以上は 65 歳以上の高齢者で療・介護関連肺炎に分類されており，高齢化が進占められている。高齢者では，自然免疫，獲得免

むわが国では医療・介護関連肺炎の占める割合が疫のいずれも減弱しており，食事や運動なども加高い。高齢者の肺炎の主な原因は何か？

齢に伴う免疫反応の低下に影響している。免疫応症機序は若年者と異なり複雑であるが，全国 22

答細胞の機能に関しては，マクロファージ，樹状病院の 589 例の肺炎患者（72.6±28.32 歳，男性：その発細胞などの抗原提示能や，単球，マクロファージ， 377 例，女性：212 例）を対象とした検討では，高好中球の遊走，接着，貪食能は，比較的加齢の影

齢者の多くは誤嚥が原因であることが判明した

響を受けにくいと考えられている。一方，液性免 （図 1）1）。その後の医療・介護関連肺炎（多くが高疫に関しては，抗体の親和性の低下など機能の低齢者肺炎）の解析でも，その原因として誤嚥の多下があるとされている。また高齢者では，循環すいことが分かっている 2〜4）。

る T 細胞の数はそれほど減少しないが，T 細胞が肺炎は日本人の死亡原因の中で第 3 位である調節する免疫応答は減弱するといわれている。

が，1 度の肺炎で死亡する症例は重症例や免疫抑制患者など特殊病態下を除いて少ない 4）。すなわ
ち，高齢者肺炎・誤嚥性肺炎の大きな特徴は繰り350（ 2 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 1．入院肺炎症例における誤嚥の関与

TERAMOTO, S., et al.: J. Am. Geriatr. Soc. 56: 577〜579, 2008 から引用

返し発症することであり，予防が重要となる。ている。転院患者の半年後の経過は，肺炎の再発や基礎疾患の増悪をきたして再入院となった患者

高齢者肺炎の予防の重要性がもっとも多く，入院前の場所に戻れた高齢者は厚生労働省は『国民の健康寿命が延伸する社

わずか 20% であった（表 3）4）。肺炎は治る病気で会』に向けた予防・健康管理に関する取組のひとあるが，高齢者が肺炎に一旦罹患すると認知症がつとして，高齢者肺炎の予防推進を挙げている。 高率に発症し，介護が必要な状態に陥る場合があ
どの程度の高齢者肺炎患者が健康寿命を損なうのるため，健康寿命に直接影響することを認識しなか？

ければならない。

我々の検討では，寝たきり患者を除く医療・介護関連肺炎患者（80.1±12.8 歳）の 35% で日常生活動作が低下し，14% が寝たきり状態となる

誤嚥性肺炎の発症機序からみた予防法

4）。また，食事形態が普通食ことが判明した（表 1）

誤嚥性肺炎の発症機序は，大脳基底核の不顕性4）。 脳梗塞によってドパミン作動性神経の機能低下をから変更となった患者が 22% も存在した（表 2）

食事形態が普通食から介護食に変更されると，普生じ，これに連なる迷走神経知覚枝の機能が低下

通食の患者と比べて有意に肺炎を罹患し入院するするため，咽頭や気管支粘膜の刺激を受けた迷走率が増加し，経管栄養患者ではさらに入院率が増

神経知覚枝からのサブスタンス P の遊離・放出が加することが判明している。実際，日常生活動作減少する 5）。このため，生体防御機構の活性化にの低下した患者や食事形態が変更となった患者のよる高齢者肺炎の予防にはサブスタンス P 濃度を多くは肺炎治癒後も家庭に帰ることが出来ず，リ増加させて嚥下反射・咳反射を正常化する作用がハビリテーション目的で慢性期病院へ転院となっ要求される。さらに口腔ケアや腸管蠕動運動の改Dec. 2016

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69―6351（ 3 ）表 1．肺炎罹患後の退院時の日常生活動作（ADL）と予後

KATO, T., et al.: J. Infect. Chemother. から引用

表 2．肺炎治癒後の栄養摂取方法と食形態の変化

KATO, T., et al.: J. Infect. Chemother. から引用

善，栄養状態の向上，ワクチンなどの総合戦略が中球，マクロファージ）への移行が良好であり，重要であることは論をまたない。しかし，これら細胞内濃度は血中濃度の数十倍に至る。これら食の手法を用いても限界があり，これらの戦略に加細胞が感染部位へ化学遊走し，食細胞の菌貪食がえた新しい試みが必要である。

引き金となり抗菌薬が感染組織中へ遊離する。すなわち食細胞が drug delivery system（DDS）の担マクロライド系抗菌薬の特性
マクロライド系薬の大きな特徴は，組織移行性が極めて優れていることで，中でも食細胞内（好体として機能し，これが本薬の炎症局所への高い移行性と関連している。
さらに 14 員環，15 員環マクロライド薬（クラリ352（ 4 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 3．肺炎治癒後に転院した患者の半年後の転帰

KATO, T., et al.: J. Infect. Chemother. から引用

スロマイシンなど）は抗菌活性以外の薬理作用と能の改善が誤嚥性肺炎を予防する可能性がある。

して，biological response modiﬁer（BRM）としての作用が明らかにされ，気道の炎症を改善することが知られている。これは通常の急性感染に対す誤嚥性肺炎発症予防を目的とした
マクロライド療法の試み

イド薬が抗菌活性を持たない緑膿菌の持続感染例

1）肺炎既往のある高齢者の肺炎発症抑制効果に対しても有効であることから，その作用機序はマクロライド系薬の長期投与が行われた高齢者

生体側への作用（サイトカイン，ケモカイン産生において，長期投与前後での肺炎発症頻度を比較抑制，気道過分泌抑制など）と菌側への作用（菌した検討では，肺炎発症頻度に統計学的な有意差

体外毒素・酵素産生抑制，バイオフィルム形成抑が認められなかった 10）。ただし，投与前 1 年間に制，quorum sensing 抑制など）などによると考え肺炎による入院歴を有する 11 例においては，マ。さらに，RS ウイルス，ライノウクロライド系薬長期投与前 1 年間に比べて投与後イルスおよび季節性インフルエンザの増殖抑制作

1 年間の肺炎発症頻度は有意に減少した（図 2）。

用も報告されている。マクロライド系薬は気道上これらの結果，すべての高齢者におけるマクロラ皮における抗菌活性物質デフェンシンの分泌促進

イド系薬長期投与の肺炎抑制効果は確認できな作用も有する。

かったが，肺炎の既往のある高齢者では肺炎発症

る治療とは全く異なった投与法であり，マクロラられている

6, 7）

誤嚥性肺炎は，嚥下反射と咳反射の低下が大き頻度を減少させる効果が期待された。

な要因であるが粘液線毛輸送機能の低下も関与す
動を賦活化することにより粘液線毛輸送能が改善

2）びまん性嚥下性細気管支炎患者の増悪予防効果

し，気道のクリアランスの正常化にも貢献する可びまん性嚥下性細気管支炎は嚥下性肺疾患の一8, 9）。このため，反復性誤嚥種で，炎症所見の乏しい誤嚥性肺炎と報告されてに対する気道の炎症抑制効果に加え粘液線毛輸送

いる 11, 12）。誤嚥性肺炎患者の胸部 CT 画像所見をると考えられている。マクロライド系薬は線毛運能性が指摘されている

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69―6353（ 5 ）図 2．マクロライド系薬長期投与症例での肺炎による入院回数の推移

YOSHIKAWA, H., et al.: J. Palliat. Med. 17: 749〜750, 2014 から引用

図 3．びまん性嚥下性細気管支炎症例（88 M, 脳血管障害，パーキンソン病）へのマクロライド療法後の画像の変化解析したところ，びまん性粒状陰影の存在する症

クラリスロマイシン 200 mg/ 日を使用した。クラ

例が存在し，少量の誤嚥を繰り返している病態とリスロマイシン投与群では胸部 CT で粒状陰影の考えられている。一方，びまん性汎細気管支炎は， 消失または改善が約 2 週間後からみられ，投与期慢性副鼻腔炎を有し，嚥下性肺疾患とは異なった間中は陰影の再燃をみなかった（図 3）。追跡調査

機序で気道や細気管支領域の病態を引き起こし， 中，マクロライド投与群で 8 例，非投与群で 18 例
マクロライド療法が有用である 13）。に入院を必要とする増悪がみられた（RR 0.36,我々は，川崎医科大学ならびに関連施設で経験

95% conﬁdence interval 0.15〜0.82, p＝0.012）14）。

したびまん性嚥下性細気管支炎様患者 68 症例を副作用は全例で確認されなかった。これらの事実

マクロライド投与群と非投与群に分割し，2 年間

は，誤嚥性肺炎の一部の症例でマクロライド療法

追跡調査を行った 14）。マクロライド系抗菌薬にはが有用である可能性を示唆している。

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図 4．びまん性嚥下性細気管支炎症例での抗菌薬を必要とする増悪患者の累積

MIYASHITA, N., et al.: J. Am. Geriatir. Soc. 64: 665〜666, 2016 から引用

おわりに

参考文献

超高齢化社会において，高齢者肺炎・繰り返す

1）TERAMOTO, S.; Y. FUKUCHI, H. SASAKI, et al.:High incidence of aspiration pneumonia incommunity- and hospital-acquired pneumonia
in hospitalized patients: a multicenter,
prospective study in Japan. J. Am. Geriatr. Soc.
56: 577〜579, 2008
2）MIYASHITA, N.; Y. KAWAI, H. AKAIKE, et al.:Clinical features and the role of atypical
pathogens in nursing and healthcare-associatedpneumonia （NHCAP）: differences between ateaching university hospital and a community
hospital. Intern. Med. 51: 585〜594, 2012
3）MIYASHITA, N.; Y. KAWAI, T. TANAKA, et al.:Detection failure rate of chest radiography forthe identiﬁcation of nursing and healthcareassociated pneumonia. J. Infect. Chemother. 21:492〜496, 2015
4）KATO, T.; N. MIYASHITA, Y. KAWAI, et al.:Changes in physical function after
hospitalization in patients with nursing andhealthcare-associated pneumonia. J. Infect.
Chemother. doi:10.1016/j.jiac.2016.06.005

誤嚥性肺炎症例はますます増加することが予測される。しかし，誤嚥性肺炎の発症予防が徹底されているとは言い難いのが我が国の現状である。誤嚥性肺炎の予防の根本は口腔ケア，腸管蠕動の亢進，サブスタンス P を低下させる薬剤の減量・中止であるが，これらに加えサブスタンス P を賦活化させる薬剤の投与，さらに粘液線毛輸送能の改善は誤嚥性肺炎の予防に効果が期待される。
利益相反自己申告
著者

宮下修行は，第一三共（株），ファイザー（株），アステラス製薬（株），大正富山医薬品（株）
より講演料を受けている。他の著者は申告すべきものはなし。

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5）YAMAYA, M.; M. YANAI, T. OHRUI, et al.:Interventions to prevent pneumonia amongolder adults. J. Am. Geriatr. Soc. 49: 85〜90,20016）FRIEDLANDER, A. L. & R. K. ALBERT: Chronic
macrolide therapy in inﬂammatory airways
diseases. Chest 138: 1202〜1212, 2010
7）SCHULTZ, M. J.: Macrolide activities beyond
their antimicrobial effects: macrolides in diffuse
panbronchiolitis and cystic fibrosis. J.
Antimicrob. Chemother. 54: 21〜28, 20048）SHIBUYA, Y.; P. J. WILLS & P. J. COLE: The effectof erythromycin on mucociliary transportability
and rheology of cystic fibrosis andbronchiectasis sputum. Respiration 68: 615〜619, 2001
9）TAKEYAMA, K.; J. TAMAOKI, A. CHIYOTANI, et al.:Effect of macrolide antibiotics on ciliary
motility in rabbit airway epithelium in-vitro. J.
Pharm. Pharmacol. 45: 756〜758, 199310）YOSHIKAWA, H.; K. KOMIYA, K. UMEKI, et al.:

69―6355（ 7 ）Long-term macrolide antibiotic therapy may
prevent the development of pneumonia in theelderly. J. Palliat. Med. 17: 749〜750, 201411） MATSUSE, T.; T. OKA, K. KIDA, et al.: Importanceof diffuse aspiration bronchiolitis caused bychronic occult aspiration in the elderly. Chest
110: 1289〜1293, 1996
12）MATSUSE, T.; S. TERAMOTO, H. MATSUI, et al.:Widespread occurrence of diffuse aspiration
bronchitis in patients with dysphagia,
irrespective of age. Chest 114: 350〜351, 1998
13）HOMMA, H.; A. YAMANAKA, S. TANIMOTO, et al.:Diffuse panbronchiolitis: a disease of thetransitional zone of the lung. Chest 83: 63〜69,1983
14）MIYASHITA, N.; Y. KAWAI, T. KATO, et al.:Macrolide therapy for prevention ofexacerbation in patients with diffuse aspiration
bronchiolitis. J. Am. Geriatir. Soc. 64: 665〜666, 2016

Importance of prevention in pneumonia in elderly—Attempted use of macrolide therapy—
NAOYUKI MIYASHITA, MIKI KATO, YASUHIRO KAWAI and JIRO OKIMOTO
Department of Internal Medicine 1, Kawasaki Medical School
Pneumonia ranks as the third leading cause of death in Japan. About 97% of patients who die
because of pneumonia are elderly, with aspiration generally thought to be involved in themajority of cases of pneumonia in elderly. Once an elderly individual contracts pneumonia, their
physical function often declines and their activities of daily living diminish with hospital
admission, even in individuals with no underlying disorders. Prolonged conﬁnement to a bed andimmobility leads to weakening of the legs and back, making it difﬁcult for elderly patients toattend daily outpatient clinics, often leading to admission to nursing facilities for the aged insteadof returning to their own home, even after curative treatment for pneumonia. Most such patients
repeatedly develop pneumonia and repeated antibiotic treatment enhances the risk of theemergence of resistant organisms. It is beyond doubt, therefore, that prevention of pneumonia isof vital importance in the elderly.