2018 OCTOBER
No. 609

第 64 巻 第 4 号（通巻 609 号）
2018 年（平成 30 年）10 月

挨拶・巻頭言ニューコミュニティの包容力.................................... 古 我 知 史（ 2 ）レビュー
マラリアワクチン開発の現状と展望〜 Let's get back to the basic? 〜.................................. 案 浦健（ 3 ）
自然免疫による腸管免疫の制御.................................. 岩倉洋一郎（ 8 ）おしらせ
特許取得情報 ................................. （20）

2（58）

日生研たよりニューコミュニティの包容力
古我知史
経済学の理論は混沌としている。現代資本主義社会で起きている現象を後追いで理屈付けできても未来の出来事を理論的にほぼ正確に予測するのは不可能だ。技術革新の第四次の波が押し寄せるイノベーションの量子的跳躍が期待される中で、確固たる成長は見えず、生産性は伸び悩み続けている。
一方現代の産業革命の旗手となった米国 FAANG（Facebook、Apple、Amazon、Netﬂix、
Google）や中国 BAT（Baidu、Alibaba、Tencent）の猛烈な成長力と社会インパクトは日増しに強くなっている。日本のトップ企業のトヨタ自動車の年齢が 80 歳を超えて時価総額 25兆円をなんとか維持する中、これら 8 社の平均年齢は 20 歳そこそこで 1 社当たり 70 兆円の時価総額にも達する。今や国家よりも強大な存在感と実際の影響力を持つ企業群だ。明らかに既存の国家に代表されるオールドコミュニティに成り代わってこれら急成長のグローバル
企業が求心力のある新たな帝国（ニューコミュニティ）を地球上に形成しつつある。
これらのニューコミュニティに自然に馴染んでいる現代の個人のライフスタイルも大きく変容しその人生もライフシフト 100 年時代に突入した。若い世代は既にデジタルネイティブで続く世代はバーチャルネイティブだ。50 歳代半ば以上の旧人類はその多くがデジタルデバイド（デジタル技術による分断と断裂）されて時代に取り残された遺物と化した。
FAANG や BAT のように成長できない不祥事連発の旧態依然の我が日本の大企業群。多くの経営者が遺物の世代で占められているのが成長阻害要因の一つとなっている。
昔は個人の生活の延長線上に会社の生活があり、その間には整合性も親和性もあった。戦後の昭和では自宅が黒電話で会社も少し進んだ黒電話だった。公私のライフスタイルは繋がっていた。今や、個人の生活はノマド、デジタル、モバイル、バーチャルをリアル（現実）としているにも関わらず、会社での生活は通勤、据置パソコン、会議、電話、紙・印鑑である。日本ではこの断裂が顕著だ。どちらが良いとか悪いとかではなく、個人と会社の生活にデバイドができてしまった。もちろん FAANG や BAT のニューコミュニティでは個人と会社の生活が完全に繋がっている。個人のライススタイルに沿った人生で希求するゴールを会社の仕事で実現しようとするのだから、個人の成長が会社の成長と直結連動している。自明の理としてこれらニューコミュニティは圧倒的な求心力と自然な権威を創り出すのである。
日本の皆さんも昭和の猛烈な高度成長期がこれと同様だったことを思い出してほしい。
冒頭の経済学理論の懸念に戻ると、現代経済の成長の限界と生産性の伸びの鈍化は、この個人と会社の分断、アナログとデジタル世代の断裂、技術革新の取り込みのデバイドが進む
新時代に適応できない側の旧人類が、日本をはじめ地球上の世界の至る所に衰退しながらも残存していることが原因ではないかと思える。ただ残存しているだけならばまだしも、これらの旧勢力が依然として権力や権益、規制や旧制度を牛耳っているからなお罪深い。歴史に尋ねればこの辺りで革命が起きるのだが、現代社会の構造と技術に支えられた権力の体制はその勃発や顕在化を許さない。従って、このような急成長のグローバル企業群が正攻法でイノベーションを進め、圧倒的な便益の提供で革命世代を囲い込むしかないのだ。
私の達観はこうだ。これらの分断と断裂は早晩ブレークスルーで解消される。進化した新人類がその革新的英知とイノベーションの実現力で、旧人類とその旧態依然とした組織や企業を、圧倒的なパワーと寛容な優しさでニューコミュニティの中に包み込み同化することができる。これは確信になりつつある。その日は近い。
（評議員）

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3（59）

レビュー

マラリアワクチン開発の現状と展望〜 Let's get back to the basic? 〜
案浦健（国立感染症研究所・寄生動物部）

イーブな渡航者などがマラリアに感染した場合、急はじめにマラリアのワクチン開発は、困難を強いられる。

性・重度の経過をとり脳症、腎症、肺水腫などを起して死亡することが多い。

その要因の一つとしてマラリア原虫が真核生物であ

マラリア原虫の生活環は、ハマダラカの吸血ととることが挙げられ、複雑な生活環や巧妙な免疫回避

もに注入されるスポロゾイト（SPZ）が、肝細胞内機構を持つため、シンプルなウイルスや細菌の場合に侵入・増殖（肝内期）後、血流中に放出され、赤とは異なりワクチン開発は難航している。そこで本血球に寄生・増殖（赤血球期）を繰り返す（Fig. 1）。

稿では、これらマラリアに関して概説するとともに、 この肝内期の感染はヒトには症状を起こさないが、ワクチン開発の現状と展望、特に最近注目されてい赤血球期への移行後は様々な炎症反応を引き起こする原虫生ワクチン（Whole Organism Vaccine）の開ため、発熱・貧血・脾腫などの症状を呈する。その発などについて、最新の知見を含め紹介させて頂く。 後、赤血球期のマラリア原虫の一部は雄あるいは雌である生殖母体となり、これら雌雄の生殖母体を吸血したハマダラカの体内にて、原虫は増殖した後にI. マラリア；背景とマラリア原虫の生活環
熱帯・亜熱帯地域を中心に広く流行するマラリア

SPZ となり唾液腺に集積し、次のヒトへの感染を成立させる。

は、世界三大感染症の一つであり、年間の罹患者は
約 2 億人以上、死亡者は 44 万人以上にもおよぶ疾患である [1]。流行地では、これまでに薬剤を塗布

Ⅱ . マラリアワクチンの概要

した蚊帳の配布やアルテミシニン併用療法など、

マラリア原虫は獲得した寄生戦略（多重族遺伝子

様々な対策が試みられているがその征圧には至って群や遺伝子多型などの発達）により、防御免疫の標いない [2]。現在の日本におけるマラリアは、その的となる抗原部位を多様に変化させることから、ワ

全てが輸入症例であり年間約 50 〜 100 例が報告さクチン開発は困難を強いられる。マラリアワクチン

れており警戒が必要である。

の開発は、組換え抗原などを使用するサブユニット

ヒトのマラリアは、熱帯熱マラリア、三日熱マラ

ワクチンと、生きたマラリア原虫をそのままワクチ

リア、四日熱マラリア、卵形マラリアの 4 種と、人ン株として使用する原虫生ワクチンに分けられる。

獣共通感染症としてサルマラリアも報告され近年問より多くの研究が進められているサブユニットワク

題となっている。マラリアによる死亡者の多くは熱チンは、マラリア原虫の生活環を断つ 3 箇所が想定

帯熱マラリアによるもので、死亡者の約 90％はサされ、標的とする抗原や効果などが異なる（Fig. 1）。

ハラ砂漠以南に居住する 5 歳以下の子供である。こ原虫生ワクチンに関しては 3 つの異なるストラテ

れら流行地域の子供はマラリア感染に対して抵抗力ジーが存在し、その効果と開発段階などについて説のない子供は死に至るが、生き残った子供は繰り返

明させて頂く（Fig. 2）。

し感染することで免疫を獲得し、その後感染しても重症化しないようになる。そのため感染流行地域の

1. サブユニットワクチン

大人は、マラリア原虫を不顕性として保有するケー①スポロゾイト・肝内期を標的とするワクチン開発

スが多数あり、体調不良・栄養状態・免疫能の低下

最も先行するマラリアワクチンは RTS, S/AS01などにより発症する例が散見される。一方で、ナ（製品名 ; Mosquirix）は、残念ながらその効果は極4（60）

日生研たよりめ て 限 定 的 で あ る。こ の RTS, S/AS01 は、主 に進められてきたが、これらの分子は抗原多型性が極SPZ と肝内期の原虫に対して効果を示し、SPZ の表

めて高く [5]、免疫効果を示す抗体価との相関、ワ

面を覆うタンパク質 CSP の部分配列を元にデザイ

クチン効果の持続性と有用性などに関しては疑問がンされており、これまでに、イギリスの GSK と米残る。

国の PATH（MVI）などのパートナーシップにより一方で、大阪大学微生物病研究所の堀井俊宏教授

遂行されている。RTS, S/AS01 は、CSP の CTL エ

ら に よ っ て 開 発 さ れ て い る BK – SE36 は、SERA5

ピトープに、B 型肝炎ウイルス由来の HBs を融合の一部を元にデザインされた SE36 を用いている。

タンパク質として作製した抗原であり、細胞性免疫

これまでに BK – SE36 は、マラリア高度流行地域の標的となりうる。2012 年に報告された第Ⅲ相臨（ウガンダ）にて第 Ib 相臨床試験を実施し、72％の床試験の途中経過によると、生後 6 〜 12 週の乳児

マラリア発症防御効果を確認している [6]。BK –での有効率は 31％であり、以前に報告された生後 5SE36 は、抗原部位の多型性が極めて低く、また 6〜 17 か月の乳幼児での有効率 56％を大きく下回っ〜 10 歳の低年齢層において顕著に高い抗体応答がた [3]。また種々の解析結果から RTS, S/AS01 のワあり、効果の持続性も観察されている。また近年

クチン効果の持続性は極めて短く（5 年目以降は全

CpG – ODN（K3）核酸アジュバントを用いた臨床

く効果がなく、負の効果も確認 [4]）、今後ワクチン試験により、抗体価の上昇も確認している。現在、効果をいかに長期間持続できるよう改良できるかがブルキナファソにおいて第Ⅱ / Ⅲ相臨床試験が実カギとなる。これらの結果を踏まえ WHO は条件付施中であり、今後さらなる研究により、日本発のマき で し か RTS, S/AS01 を 推 奨 せ ず、こ れ ら がラリアワクチンの製品化が期待されている。

“Disappointing Results Blunt Hopes for Malaria③伝播阻止ワクチン

Vaccine”と言われる所以である。しかし、RTS, S/

伝播阻止ワクチンは、ハマダラカ体内でのマラリ

AS01 は一定の効果を示した数少ないワクチンであ

ア原虫の増殖を阻害することを目的としたユニーク

り、今後の発展が期待されている。

なワクチン戦略である。この伝播阻止ワクチンは、②赤血球期に対するワクチン

ワクチン接種を受けた本人に対しては直接的な効果

赤血球期の原虫に対するワクチンは、発症・重症はないことや、抗体価の持続性などに疑問は残るが、化予防に効果を発揮するワクチンが主流である。こ

標的抗原の変異性が低く、宿主免疫を回避した原虫

れまでに MSP – 1 や AMA – 1 などのワクチン開発がに対しても有効であることから注目されている。現

SPZ

スポロゾイト・肝内期
ワクチン

伝播阻止
ワクチン

♂
♀
Fig. 1

赤血球期
ワクチン

マラリア原虫の生活環とワクチン標的部位

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5（61）

在、Pfs25 や Pvs25 などを中心とした複数の候補抗試験において凍結保存した RAS をヒトに直接静脈

原の第 I 相臨床試験が行われている。本邦において注射（Direct venous inoculation ; DVI）にて免疫し、も、愛媛大学の坪井敬文教授らにより精力的な研究

100％の発症予防効果を得ている [7]。この論文はが展開されている。

非常に偉大なマイルストーンである。これまでに凍結保存した RAS を皮下あるいは皮内投与した場合

2. マ ラ リ ア 原 虫 生 ワ ク チ ン（Whole Organismには、免疫付与効果が低かったことが報告されておVaccine）

り、接種ルートの違いによりワクチン効果に違いをマラリアの生ワクチン戦略は、SPZ から肝内期に生じる可能性が強く示唆されていた。
（接種ルート

対するワクチン開発がほとんどである（Fig. 2）。その違いにより SPZ の肝臓への到達度が異なることの優位性として、肝内期の感染時には症状は呈さず、は動物実験により証明されており [8]、静脈注射に一方で免疫付与効果は極めて高く、感染防御を期待

よる接種が肝臓への到達度が最も高く、免疫付与効

できることがあげられる。この生ワクチンは、液性果も高い。
）現在、RAS（製品名 ; PfSPZ）はアメリ免疫だけではなく細胞性免疫も付与できることから、

カ FDA の fast track をマラリアワクチンで唯一取得

極めて高い発症予防効果と長期間の免疫持続が証明（2016 年 9 月）しており、タンザニアやギニアなど

されている唯一のマラリアワクチンである。原虫ので第Ⅲ相臨床試験を実施中であり精力的な研究が実増殖をコントロールする手法により以下の 3 つに分施され、その効果に期待が高まっている。

けられる。

② Genetically attenuated parasite【GAP ; 遺 伝 子 改① Irradiated sporozoite【RAS；マ ラ リ ア 原 虫 を 感

変原虫株を用いる方法。肝内期の原虫増殖に必須な染させたハマダラカに放射線照射を行い、原虫の染遺伝子を欠損させることで増殖を停止させ、赤血球

色体 DNA にダメージを与え肝内期での増殖を失わ期に移行しない原虫株を作製し、免疫に使用する方せたワクチン株を用いる方法。播種された RAS は、法。GAP は、肝細胞侵入後も増殖・生存するが、肝細胞侵入後は 増殖できず死滅し免疫を付 与 す

その後死滅し免疫を付与するため、RAS よりも低る。
】RAS は、米国 Sanaria の Hoffman 博士らによ用量でワクチン効果が高い。
】GAP は、オランダのり精力的な臨床試験が展開されている。近年の報告

ラ イ デ ン と ナ イ メ ーヘ ン の グ ル ープ、シ ア ト ル

で圧巻だったのは、2013 年に Hoffman 博士らのグSBRI のグループらによって精力的な研究が展開さ

ループが Science にて発表した論文で、第Ⅱ相臨床れている。これまでに様々な動物実験などにより、

血管
肝細胞

野生株

SPZ
RAS

GAP

CVac

1 原虫
Fig. 2

数万原虫
マラリア原虫生ワクチンの種類と原虫死滅ステージ

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日生研たより高いワクチン効果と長期持続が証明されており [9]、 してくれる。
現在オランダにてヒト臨床試験が実施中である（〜2018 年 10 月 終 了 予 定）。オ ラ ン ダ の グ ル ープ とSanaria が 共 同 で 開 発 し た GAP（製 品 名；PfSPZ –Ⅲ . まとめと展望

GA1）を用いた進行中の臨床試験は、安全性の確認

RTS, S/AS01 は最も研究が進んでいるマラリアワ

だけでなく、実際のマラリア原虫への感染防御・ワ

クチンであるが、このワクチンによるマラリア根絶

ク チ ン 効 果 を 判 定 す る CHMI（controlled humanは困難だろうと予想されている。マラリアワクチン

malaria infection）も計画に含められている。この開発をサポートする MVI は、2030 年までに①流行

臨床試験は “遺伝子組み換えをした感染性の寄生地域において 75％以上の高い予防効果を示すワク虫” を “ヒト体内に直接静脈に注入する” 世界初のチンの開発

トライアルであり、そのインパクトの大きさは計り開発知れない。この臨床試験が成功すれば RAS 同様、標を達成するためには、原虫生ワクチンの開発や、速やかにマラリア流行地での臨床試験へと発展する

伝播阻止ワクチンの開発が大きなカギとなる可能性

ことが予定されており、その結果・効果は大変興味が高い。特に “ワクチン概念のオリジナル” に近い深い。

原虫生ワクチン開発は “ポスト RTS, S/AS01” の筆③ Chemoattenuated SPZ vaccine【CVac ; ク ロ ロ キ

頭であり、現在進行中のマラリア流行地での臨床試

ンなど抗マラリア薬を内服しながら、管理されたマ験結果によって、その真価が問われる段階にきてい

ラリア原虫の SPZ を播種する方法。クロロキンはる。マラリアの撲滅には、一つのワクチンや単一プ

肝内期の原虫を殺滅できない。そのため原虫は、肝ロジェクトのだけでは不可能であり、様々なアプ内型は通常通り増殖後に赤血球期に移行しその後クローチを総合することで初めて可能になると考えら②多角的なアプローチによるワクチンを大きな目標として掲げている。これらの目

ロロキンにより殺滅され免疫を付与する。
】CVac は、 れ、今後の結果・対策から目が離せない段階に来て主にオランダのナイメーヘンのグループや、ドイツのテュービンゲンのグループによって精力的な研究が展開されている。オランダでの臨床試験では、被いる。
果たして、ヒトはマラリアに打ち勝てるのだろうか… ?

験者は 12 〜 15 匹の熱帯熱マラリア陽性ハマダラカ
による吸血を月 1 度、計 3 回行った。その結果、10人全員の被験者がマラリア感染に対して完全な発症

引用文献

防御効果を示し [10]、そのワクチン応答は SPZ か1. WHO World Malaria Report 2017.

ら肝内期に対するものであった [11]。またテュー

2. Trape, J.F., Tall, A., Diagne, N., Ndiath, O., L y,

ビンゲンのグループによる臨床試験では、DVI によA.B., Faye, J., Dieye – Ba, F., Roucher, C.,

り 5.12 × 104 の原虫を 4 週間おきに 3 回免疫されBouganali, C., Badiane, A., Sarr, F.D., Mazenot, C.,

た 9 人全員がマラリア原虫の感染に抵抗性を示す素Tour é – Baldé, A., Raoult, D., Dr uilhe, P.,

晴らしい結果を報告した [12]。この報告は、RAS

Mercereau – Puijalon, O., Rogier, C., Sokhna, C.

の結果よりも投与原虫量が少なく免疫回数も少ない

2011. Malaria morbidity and pyrethroid resistance

ため大変有益な報告であり、DVI の安全性や今後のafter the introduction of insecticide – treated

GAP の発展性を加味すると大変興味深い。
（CVac

bednets and ar temisinin – based combination

は原虫が肝内期をフルに増殖後に死滅し免疫を付与

therapies : a longitudinal study. Lancet Infect Dis.

する。RAS は全く増殖しないので大量の原虫を播11（12）: 925 – 32.

種する必要性がある）この CVac を用いた感染流行

3. RTS, S Clinical Trials Partnership, Agnandji, S.T.,地域での応用は、感染コントロールの観点などから

Lell, B., Fernandes, J.F., Abossolo, B.P., Methogo,

困難が予想されるが、研究手法・得られる結果・情B.G., Kabwende, A.L., Adegnika, A.A.,

報が極めて卓越しており、今後の次世代マラリアワ

Mordmüller, B., Issifou, S., Kremsner, P.G.,

クチン開発を考える上で、極めて有益な情報を提供

Sacarlal, J., Aide, P., Lanaspa, M., Aponte, J.J.,

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，2018

7（63）

Machevo, S., Acacio, S., Bulo, H., Sigauque, B.,

from a Central sub – Saharan African origin.

Macete, E., Alonso, P., Abdulla, S., Salim, N.,

Vaccine. 31（9）: 1334 – 9.

Minja, R., Mpina, M., Ahmed, S., Ali, A.M., Mtoro,

6. Palacpac, N.M., Ntege, E., Yeka, A., Balikagala, B.,

A.T., Hamad, AS., Mutani, P., Tanner, M., Tinto,

S u z u k i , N . , S h i r a i , H . , Ya g i , M . , I t o , K . ,H., D'Alessandro, U., Sorgho, H., Valea, I.,

Fukushima, W., Hirota, Y., Nsereko, C., Okada, T.,

Bihoun, B., Guiraud, I., Kaboré, B., Sombié, O.,

Kanoi, B.N., Tetsutani, K., Arisue, N., Itagaki, S.,

Guiguemdé, R.T., Ouédraogo, J.B., Hamel, M.J.,

Tougan, T., Ishii, K.J., Ueda, S., Egwang, T.G.,

Kariuki, S., Oneko, M., Odero, C., Otieno, K.,

Horii, T. 2013. Phase 1b randomized trial and

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7. Seder, R.A., Chang, L.J., Enama, M.E., Zephir,

Njuguna, P., Chilengi, R., Akoo, P., Kerubo, C.,

K.L., Sar war, U.N., Gordon, I.J., Holman, L.A.,

Maingi, C., Lang, T., Olotu, A., Bejon, P., Marsh,

James, E.R., Billingsley, P.F., Gunasekera, A.,

K., Mwambingu, G., Owusu – Agyei, S., Asante,

Richman, A., Chakravar ty, S., Manoj, A.,

K.P., Osei – Kwakye, K., Boahen, O., Dosoo, D.,

Velmurugan, S., Li, M., Ruben, A.J., Li, T., Eappen,

Asante, I., Adjei, G., Kwara, E., Chandramohan,

A.G., Stafford, R.E., Plummer, S.H., Hendel, C.S.,

D., Greenwood, B., Lusingu, J., Gesase, S.,

Novik, L., Costner, P.J., Mendoza, F.H., Saunders,

Malabeja, A., Abdul, O., Mahende, C., Liheluka,

J.G., Nason, M.C., Richardson, J.H., Murphy, J.,

E., Malle, L., Lemnge, M., Theander, T.G.,

Davidson, S.A., Richie, T.L., Sedegah, M.,

Drakeley, C., Ansong, D., Agbenyega, T., Adjei, S.,

Sutamihardja, A., Fahle, G.A., L yke, K.E.,

Boateng, H.O., Rettig, T., Bawa, J., Sylverken, J.,

Laurens, M.B., Roederer, M., Tewari, K., Epstein,Sambian, D., Sarfo, A., Agyekum, A., Martinson,

J.E., Sim, B.K., Ledgerwood, J.E., Graham, B.S.,

F., Hoffman, I., Mvalo, T., Kamthunzi, P., Nkomo,

Hof fman, S.L.; VRC 312 Study Team. 2013.

R., Tembo, T., Tegha, G., Tsidya, M., Kilembe, J.,

Protection against malaria by intravenous

Chawinga, C., Ballou, W.R., Cohen, J., Guerra, Y.,

immunization with a nonreplicating sporozoite

Jongert, E., Lapierre, D., Leach, A., Lievens, M.,vaccine. Science. 341（6152）: 1359 – 65.

Ofori – Anyinam, O., Olivier, A., Vekemans, J.,

8. Ploemen, I.H., Chakravarty, S., van Gemert, G.J.,

Carter, T., Kaslow, D., Leboulleux, D., Loucq, C.,

Annoura, T., Khan, S.M., Janse, C.J., Hermsen,

Radford, A., Savarese, B., Schellenberg, D.,

C.C., Hof fman, S.L., Sauer wein, R.W. 2013.

Sillman, M., Vansadia, P. 2012. A phase 3 trial of

Plasmodium liver load following parenteral

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sporozoite administration in rodents. Vaccine. 31

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（34）: 3410 – 6.

4. Olotu, A., Fegan, G., Wambua, J., Nyangweso, G.,

9. Annoura, T., van Schaijk, B.C., Ploemen, I.H.,

Leach, A., Lievens, M., Kaslow, D.C., Njuguna, P.,

Sajid, M., Lin, J.W., Vos, M.W., Dinmohamed,

Marsh, K., Bejon, P. 2016. Seven – Year Efﬁcacy ofA.G., Inaoka, D.K., Rijpma, S.R., van Gemert, G.J.,

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F., Franke – Fayard, B., Klop, O., Hermsen, C.C.,

5. Tanabe, K., Mita, T., Palacpac, N.M., Arisue, N.,

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Tougan, T., Kawai, S., Jombart, T., Kobayashi, F.,

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8（64）

日生研たより– 70.

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Mast Q, Roeffen W, Snounou G, Rénia L, van der（19）: 7862 – 7.

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C.L., Mengue, J.B., Gebru, T., Ibáñez, J., Sulyok,

11. Bijker, E.M., Bastiaens, G.J., Teirlinck, A.C., van

M., James, E.R., Billingsley, P.F., Natasha, K.C.,

Gemer t, G.J., Graumans, W., van de Vegte –Manoj, A., Murshedkar, T., Gunasekera, A.,

Bolmer, M., Siebelink – Stoter, R., Arens, T.,

Eappen, A.G., Li, T., Stafford, R.E., Li, M., Felgner,

Teelen, K., Nahrendor f, W., Remarque, E.J.,

P.L., Seder, R.A., Richie, T.L., Sim, B.K., Hoffman,

Roeffen, W., Jansens, A., Zimmerman, D., Vos, M.,

S.L., Kremsner, P.G. 2017. Sterile protection

van Schaijk, B.C., Wiersma, J., van der Ven, A.J.,

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Hermsen, C.C., Scholzen, A., Sauer wein, R.W.

レビュー

自然免疫による腸管免疫の制御
岩倉洋一郎（東京理科大学生命医科学研究所・総合研究院ヒト疾患モデル研究センター）は独立したシステムと捉えられていたが、TLR な
1. はじめにどの自然免疫受容体と呼ばれる分子群の解析によっ

自然免疫は原始的な生体防御システムであり、無て、両者は非常に密接な関係があることがわかって脊椎動物にも存在することが知られている。病原体

きた。図 1 に示す様に、樹状細胞やマクロファージに感染した時早期に防御効果を発揮するもので、抗などに発現した自然免疫受容体は、細菌細胞壁のリ菌蛋白質や補体、C–reactive protein（CRP）のよう

ポポリサッカライド （LPS）やウイルスの 2 本鎖に直接病原体に結合してこれを不活化するものや、

RNA などの種々の病原体に特徴的な分子パターン

インターフェロン（IFN）のように宿主細胞に作用（PAMPs）を認識することにより、種々のサイトカ

して抗ウイルス性を誘導するもの、あるいは、トルイン・ケモカインの産生を誘導する。これらのサイ様受容体（TLR）の様に病原体を認識することにトカイン・ケモカインは他の細胞に作用して直接遊よって細胞を活性化し、種々のサイトカインや活性走を誘導したり、活性化して抗菌蛋白質や ROS の化酸素種（ROS）を誘導することにより、病原体を産生を誘導したりする一方で、ナイーブ T 細胞に排除するシステムまで、種々の分子が関与する（図

作用して Th1 や Th2、Th17 などのそれぞれの病原1）。獲得免疫系の様な特異性や免疫記憶は無いもの

体に特異的なヘルパー T 細胞サブセットの分化をの、広範な病原体に対し、すばやく対応できるのが誘導することによって、獲得免疫系を活性化し、感特徴である。しかし、従来自然免疫系と獲得免疫系

染防御に当たることがわかってきた。C 型レクチン

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，2018

9（65）

細菌・ウイルス
PGN LPS Flagellin
CpG DNA
真菌
2 4 5 9C-typeウイルス
lectins
RLR

IL-12

Th1

IL-4

Th2

TGF-β
+ IL-6

Th17

T細胞 TGF-β

Treg

TLRs
Ag

TCR

細菌
NLR

サイトカイン サイトカイン
自然免疫担当細胞（樹状細胞、マクロファージなど）

活性酸素
抗菌ペプチド
増殖／分化
遊走

標的細胞

（マクロファージ，好中球、血管内皮上皮細胞など）図 1 感染防御、免疫制御における自然免疫受容体の役割
TLR や CLR、RLR（Rig‑like receptor）、NLR（Nod‑like receptor）などの自然免疫受容体は種々の病原体に特徴的な PAMPs を認識することによって種々のサイトカインを産生し、それぞれ特異的な T 細胞サブセットの分化誘導や、他の免疫担当細胞の活性化、増殖、あるいは遊走を促し、感染防御や炎症応答に於いて重要な役割を果たす。

受容体（C – type lectin receptor : CLR）はこのようものがあり、これらは細胞を活性化する役割を持つな自然免疫受容体の一つである。

ことが予想された。一方、細胞質内に抑制性のシグ

CLR ファミリー蛋白質は、細胞外に糖鎖認識領

ナルモチーフである ITIM を持つものも知られてお域（Carbohydreate – recognition domain：CRD） とり、多様な生理活性があることが示唆されている。

呼ばれる糖鎖を認識する領域を持つ一群の膜蛋白質

実 際、Dectin – 1 や Dectin – 2、Mcl、Mincle な ど 多

2+で、Ca 依存的に糖鎖を認識することからこの名前

くの ITAM を持つ C 型レクチンは、真菌や結核菌が付けられた。このファミリーには 100 を超える蛋などに特徴的な PAMPs を認識することによって細白質分子が含まれるが、このうち、Dectin – 1、及胞を活性化し、感染防御に重要な役割を果たすことび Dectin – 2 をコードする遺伝子はマウスでは 6 番

が わ か っ て き た [1, 2]。し か し、最 近、DCIR や

染色体（人では第 12 番染色体）上に他のファミリー

Mincle、MICL、CLEC2、DNGR – 1 な ど の C 型 レ遺伝子と共にクラスターを成して存在する（図 2）

クチンは、PAMPs ではなく（あるいは、だけでは［1, 2］。我々はこの領域の人での相同領域が関節リなく）、自己抗原を認識し、免疫系や骨代謝系の制御、ウマチや多発性硬化症、I 型糖尿病、全身性エリテ

リンパ菅形成、発がん制御など、多様な生物活性をマトーデス（SLE）、クローン病などの自己免疫、発揮することが分かってきた [3 – 5]。現在、これら

あるいはその可能性が疑われている疾患と連鎖しての分子が生体内で果たす役割について、大きな注目いること、及び、マウスの関節リウマチモデルにおが集まっている。本稿では Dectin – 1 及び Dectin – 2

いて、これらの遺伝子の発現亢進が認められたことを中心に、これらの分子が感染防御、及び免疫系のから、この領域に注目し、解析を進めている。

恒常性維持において果たす役割について述べる。

この領域にマップされる C 型レクチンの中には、
細 胞 質 内 に 活 性 化 シ グ ナ ル を 伝 え る ITAM
（Immunoreceptor tyrosine – based activation motif）

2. Dectin‒1 はβグルカンの受容体であり、真菌感染防御に重要な役割を果たすと呼ばれるモチーフを持つものや、ITAM を持つ

C 型レクチンファミリー分子のうち、Dectin – 1

FcRγや DAP10 などのアダプター蛋白質と会合する

は 43 kD の II 型膜蛋白質で、細胞外に 1 個の CRD

10（66）日生研たよりDectin-1
cluster

Dectin-2
cluster
Chr 6

DCAR2 DCIR DCAR1 Dectin-2 Mcl

MICL

MincleClec12b CLEC2 DNGR-1 Clec1a Dectin-1
CRD

a-mananFcRg

DAP10/12

ITAM

ITIM

ITAM

Syk

SHP-1

PI3K/Syk

Autoimmune
Bone metabolism
Fujikado et al.,Nat. Med., 2008;
Maruhashi et al.,J. Imm., 2015

Fungi
Mite
Mycobacte
rium
Saijo etal.,
Immunity,
2010

FcRg
ITAM
Syk

TDM
FcRg

TDM

Necrotic
cells

FcRg

ITAM

ITAM

Syk

Syk

Mycobacterium
Miyake et al.,Immunity, 2013

Podoplanin

Uri acidb-glucan

ITIM

ITIM

SHP-1/2

SHP-1/2

Fungi
Mycobacterium
SAP130
Yamasaki etal.,Nat. Immunol.,
2008;PNAS,
2009

Apoptotic
cells
AML
Neumann et al.,Immunity,
2014
van Rhenen etal., Blood
2007

HemiITAM
Syk

Lymphvasculogenesis
Bertozzi etal.,Blood, 2010

ITAM
Syk

No motif

Necrotic cells
Crosspresentation
Sancho et al.,Nature, 2009

HemiITAM
Syk

Fungi
Saijo etal.,
Immunity,
2007

図 2 Dectin – 1 及び Dectin – 2 クラスターに含まれる C 型レクチン受容体
上段にはマウスにおける Dectin2、及び Dectin – 1 遺伝子クラスターを示す。中段はそれぞれの遺伝子産物を示しており、それぞれの蛋白質は共通して細胞外に糖鎖結合領域（CRD）を持つ。CLEC2、DNGR – 1、Dectin – 1 など
は細胞質内に ITAM あるいは Hemi – ITAM と呼ばれる活性化シグナルモチーフを持つのに対し、DCAR2、DCAR1、
Dectin2、Mcl、Mincle などは ITAM を持つ FcRg や DAP10 などと会合する。一方、DCIR や MICL、Clec12b な
どは抑制性のシグナル伝達に関与する ITIM モチーフを持っている。Clec1a にはこれらのモチーフは見つかっていない。下段にはこれまでの報告を示している。

を有し、細胞内には ITAM に類似した hemi – ITAM

リン酸化酵素（Syk）が会合することによって活性モチーフが存在する。当初、樹状細胞（DC）に特化され、下流で CARD9 – NF – κB 経路が活性化さ異的に発現する C 型レクチンとしてクローニング

れることにより、TNF や IL – 1、IL – 23 などのサイされたが [6]、その後、マクロファージや好中球にトカインの発現が誘導される（図 5）。さらに、Sykも発現することがわかった。また、この分子は、βの活性化は活性化酸素種（ROS）の産生を促す [8]。

グルカンに結合することが示され [7]、Dectin – 1 欠
損マウスを使った研究により、このマウスから分離

Dectin – 1 や Dectin – 2 の欠損マウスは Pneumocystis

した DC ではβグルカンによる炎症性サイトカイン

carinii や Candida albicans などの真菌に対して易感の発現誘導が著しく低下していることなどから、こ染性となる事から、真菌感染防御に重要な役割を果の分子がβグルカンの受容体として機能しているこ

たしている事がわかった（図 3）[9]。興味深い事は、とが示された（図 3）[8]。一方、Dectin – 1 の近傍

Dectin – 1 刺 激 に よ っ て 誘 導 さ れ る IL – 1 や IL – 23にマップされる別の C 型レクチンである Dectin – 2

な ど の サ イ ト カ イ ン は、優 先 的 に IL – 17A や IL –は、αマンナンの受容体である事がわかった [9]。

17F を産生する Th17 細胞分化を誘導する事である

ところで、βグルカンやαマンナンはカビや酵母、（図 5）[9]。IL – 17A/F は好中球を感染局所に遊走きのこなどの真菌の細胞壁の重要な構成成分である

させたり、抗菌ペプチドの産生を誘導するのに重要（図 4）。これらの受容体にそれぞれのリガンドが結であり、欠損マウスは Candida に対して易感染性

合すると、Dectin – 1 は細胞質内の hemi – ITAM に、となる事から、真菌感染防御に重要な役割を果たしまた、Dectin – 2 は会合した FcRγ鎖上の ITAM にていると考えられる [9]。また、これらのサイトカ

64（4），2018

11（67）C

A
WT
Dectin-2 KO

Dectin-1 KO

D

B
WT

WT

Dectin-1 KO
Dectin-2 KO
Dectin-2 KO

図 3 βグルカンの受容体は Dectin‑1a であり、αマンナンの受容体は Dectin‑2 である
A、B : 骨髄細胞から分化誘導した樹状細胞を試験管内でβグルカン（Sparassis crispa glucan：SCG）（A）、またはαマンナン（CAWS）（B）で刺激した場合の、TNF 産生を示した。C、D : Dectin1 欠損マウス（C）、あるいは、
Dectin‑2 欠損マウスにそれぞれ Pneumocystis carinii 、あるいは Candida albicans を感染させ、その後肺中の菌数、及び生存率を測定した。KO : 欠損マウス、WT : 野生型マウス
A、C : 文献 8、及び B、D : 文献 9 より引用。

インはγδ T 細胞や 3 型自然リンパ球（ILC3）など除に関与している。Th17 細胞分化には TGF – βとからも IL – 17 A/F の発現を誘導する事が知られてIL – 6 が関与しており、IL – 17A、IL – 17F、IL – 22 ないる [10]。従って、Dectin – 1 や Dectin – 2 は、真菌どを分泌する事によって自己免疫の発症やアレル

細胞壁のβグルカンやαマンナンを認識する事によ

ギー応答などに関与している [11、12]。この他、り、ROS の産生を誘導すると共に、IL – 17A/F の産

TGF – βによって誘導される Treg 細胞は CTLA4 を生を促して、感染防御に重要な役割を果たしている

発現し、IL – 10 や TGF–βなどを分泌する事により、ものと考えられる（図 3、5）[8、9]。

免疫応答を抑制する事が知られている。
IL – 17 ファミリーには IL – 17A から IL – 17F まで

3. IL‒17A/F は真菌や細菌の感染防御に重要な役割を果たしている

6 種類のファミリーメンバーが知られており、それCD4 陽性の T 細胞には役割の異なる幾つかのサ– NF – κB あるいは MAPK の活性化を介して、種々ブセットがある事が知られており、それぞれ異なるのサイトカインなどの遺伝子の発現を誘導する事が役割を果たしている（図 1）。例えば、Th1 細胞は知られている（図 6）[12]。IL – 17A と IL – 17F はア

IL – 12 によって分化誘導され、主に IFN – γを分泌

ミノ酸同一性が 50％と非常にホモロジーが高く、して、結核菌の様な細胞内で増殖する細菌の排除やそれぞれホモ 2 量体が同じ受容体に結合する上、ヘ癌免疫に関与している。また、Th2 細胞は IL – 4 にテロダイマーを形成し、同じ受容体に結合する事がよって誘導され、IL – 4、IL – 6、IL – 13 などを分泌知られている。従って、IL – 17A と IL – 17F は同じする事によって抗体産生やアレルギー、寄生虫の排様な生物活性をもつ事が予想された。ところが、IL

ぞれ受容体に結合することによって、Act1 – TRAF6

12（68）日生研たより真菌（カンジダ）の細胞壁の構造
αマンナン
真菌

きのこ

βグルカン

酵母

長鎖β1-3グルカンにβ1-6分岐鎖

Netea et al., Nat. Rev. Micro., 2008

カビ
海藻

海藻由来
ラミナリン

HO
HO

CH2OH
O
HO

HOH2 C
HO
O

O HO
O
OH

O CH HOH C
2
2
O HO
O
OH

O

HOH2 CHOOOH

HOH 2CO HOOOHHOH 2C O
2 HO
O
O
OH
OH

HOH 2C
HO
O

O
OH
３

長鎖β1-3グルカンにβ1-6分岐鎖

昆布

図 4 βグルカンの由来とその構造
きのこやカビなどの細胞壁はαマンナンやβグルカン、キチンなどの多糖類で構成されている（文献 21 より引用）。
細胞壁に含まれるβグルカンは 1‑3β‑glucan ポリマーに 1‑6βグルカン分岐がついた構造をしており、非常に大きな分子量を持ち、不溶性である。一方、昆布などの褐藻類に含まれるラミナリンは分子量が 1,500 〜 50,000 程度の比較的低分子であり、高分子βグルカンは Dectin‑1 に結合して活性化するのに対し、低分子βグルカンは結合してもシグナルを伝えることができず、逆に高分子βグルカンの結合を拮抗的に阻害する。

Dectin-1 Dectin-2β-glucansa-mannans

ITAM

Syk

ITAM

FcRg

アレルギー？
自己免疫？
癌？

Syk

獲得免疫系

真菌
細菌

抗菌ペプチド
CARD9

Raf-1

MAPK

ROS

AP1

インフラマソーム

BCL10 MALT1

好中球

Caspase1
NF-kB

p65

?
c-Rel

IL-1b

IL-17A
Th17
γδT
ILC3

IL-17F
上皮細胞

Pro-IL-1b

IL-23
樹状細胞
マクロファージ
図 5 Dectin‒1 及び Dectin‒2 による真菌、及び細菌感染防御メカニズム
Dectin‒1 及び Dectin‒2 はそれぞれ真菌上のβグルカン、及びαマンナンを認識し、Syk‒Card9‒NFκB 経路を活性化することにより、IL‒1 βや IL‒23 などのサイトカインの産生を誘導する。一方、Syk は活性酸素種（ROS）の産生を誘導し、病原体を殺傷する。また、産生されたサイトカインは IL‒17A、IL‒17F 産生能を持つ Th17 細胞分化を誘導したり、γδ T 細胞あるいは ILC3 細胞から IL‒17A、IL‒17F 産生を誘導する。また、上皮細胞は IL‒17Fを産生するが、その誘導メカニズムはよくわかっていない。IL‒17A 及び IL‒17F はともに好中球を感染局所に遊走させるとともに抗菌ペプチドを誘導して、菌を排除する。一方、IL‒17 は獲得免疫系を活性化することが知られており、最終的に病原体を排除するのに重要な役割を果たす一方で、アレルギーや自己免疫にも関与する可能性が示
唆されている。文献 1 より改変。

64（4），2018

13（69）

IL-17A and F

Act1 Act1
TRAF6

TRAF6

TAK1

TAK1

IL-17RD

Unknown

IL-17RA

unknown

Act1 Act1

Act1 Act1

TRAF3

IL-17D

IL-17RE

IL-17C

IL-17E (IL-25)

IL-17RB

IL-17RC

IL-17RA

IL-17B

IL-17RA

IL-17F

IL-17A

TRAF6?
TRAF6

?

TAK1?

FnIII

ERK
MAPK

MAPK

MAPK

SEFIR
AP1

NF-κB

C/EBP

AP1

NF-κB

C/EBP

AP1

NF-κB

図 6 IL‒17 ファミリーとその受容体ファミリーIL‒17 ファミリーは IL‒17A から IL‒17F まで 6 つのファミリー分子が知られている。一方、受容体は IL‒17RA/IL‒
17RC ヘテロ二両体、及び IL‒17RA/IL‒17RB、IL‒17A/IL‒17RE などが知られ、それぞれ IL=17A 及び IL‒17F、IL‒17B 及び IL‒17E、IL‒17C が結合することが知られている。IL‒17D の受容体、及び IL‒17RD のリガンドはまだ知られていない。これらの受容体の下流では Act1、TRAF6、MAPK、NF‒κB などが活性化され、種々のサイトカ
インが誘導される。文献 12 より引用、一部改変。

– 17A の欠損は関節リウマチモデルである IL – 1 受

防御に於いて重要な役割を果たしている事が示唆さ

容体アンタゴニスト（IL – 1Ra）欠損マウスの関節れた。

炎の発症をほぼ完全に抑制するのに対し、IL – 17F
欠損はほとんど影響を与えなかった [13]。同様の事は実験的自己免疫性脊髄炎（EAE）に於いても認4．Dectin‒1 欠損マウスは DSS 誘導大腸炎に耐性であるめられた。従って、IL – 17A が自己免疫疾患の発症

近年、腸の粘膜が炎症を起こし下痢や腹痛を引きに深く関与するのに対し、IL – 17F の関与は低い事

起こす炎症性腸疾患の患者が徐々に増加しており、が分かった。ところで、IL – 17A/F 二重変異マウス

難病情報センターによれば患者数は 20 万人を突破

は SPF 環境下でも日和見感染を受け易く、口周辺

している。今から 40 年前には、患者数が 1000 人に部の粘膜部位に黄色ブドウ球菌の感染が頻繁に見ら満たなかった事を考えると、驚異的な患者数の増加れる事を見出した [13]。また、病原性大腸菌の一種である。同じ様に花粉症などのアレルギーも増加しである Citrobacter rodentium を感染させた場合も ILていると言われており、国民の 1/3 が何らかのアレ– 17A/F 二重変異マウスで感受性が非常に高く、IL –ルギーに苦しむ時代になってしまった。その原因と17A あるいは IL – 17F 単独欠損マウスでも感受性がして、環境汚染や清潔度の向上など色々な事が言わ亢進していた。これらの欠損マウスではβ – ディ

れているが、まだはっきりとした結論が得られていフェンシンなどの抗菌ペプチドの発現が非常に低下ないのが現状である。

していた事から、抗菌ペプチドの産生低下がこれらところで、βグルカンは酵母やキノコ、海藻などの細菌の増殖を許したものと考えられた。従って、の食品に豊富に含まれており、その受容体である

IL – 17F の機能としては免疫応答より、むしろ感染

Dectin – 1 が大腸で発現していた事から、大腸では

14（70）日生研たよりDectin – 1 シグナルが活性化される可能性が考えら

Dectin – 1 欠 損 の 影 響 は 認 め ら れ な い。さ ら に、れた。そこで、我々は Dectin – 1 シグナルが腸管免Dectin – 1 欠損マウスで増殖の見られた L. murinus

疫に及ぼす影響を検討した。マウスの飲用水中に 1を無菌動物に移植したところ、Treg 細胞が増加し〜 4％程度デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）をて来ることが認められた（図 8D）。これらの結果か加えるとヒトの潰瘍性大腸炎に似た大腸炎を発症す

ら、Dectin – 1 欠損マウスでは腸管で L. murinus がる事が知られている。野生型マウスに DSS 誘導大増殖し、その結果 Treg が増えるために炎症が抑制

腸炎を誘導したところ、体重減少を引き起し、2 週されることがわかった。

程度で死亡してしまうのに対し、Dectin – 1 欠損マ

Dectin – 1 欠損マウスでは多くの抗菌蛋白質の発ウスの場合は体重減少の程度が軽く、死亡するもの

現は正常であるにも拘らず、S100A8 と呼ばれる抗はいない事を見出した（図 7）[14]。DSS 誘導大腸菌ペプチドの発現が特異的に減少していることが分炎は無菌動物では発症しない事から、腸内細菌の関かった [14]。S100A8 は S100A9 とヘテロダイマー

与を疑い、Dectin – 1 欠損マウスの腸内細菌を無菌を形成し、グラム陽性菌、特に L. murinus の増殖の野生型マウスに移植したところ、これらのマウスを 特 異 的 に 抑 制 し、他 の Alcaligenes fecalis やは DSS 誘導大腸炎に対し耐性となる事がわかった

Eschericia な ど の 増 殖 に は 関 与 し な い。従 っ て、

（図 8A）。そ こ で、腸 管 の 細 菌 叢 を リ ボ ソ ーム

Dectin – 1 欠損マウスでは S100A8/A9 による抑制が16SRNA の解析によって調べたところ、特定の乳酸外れるために、優先的に L. murinus の増殖が促進

桿菌（Lactobacillus murinus）の割合が 5 倍以上増されると考えられる（図 9）。L. murinus が Treg 細加している事を見出した（図 8B）。また、興味深い

胞 の 分 化 を 誘 導 す る メ カ ニ ズ ム と し て は、L.

事に Dectin – 1 欠損マウスでは免疫応答抑制能を持murinus が腸管の粘膜固有層に存在する樹状細胞につ Treg 細胞の割合が大幅に増えており、これが大作用すると特異的に TGF – βと IL – 10 の発現が誘腸炎が抑制される原因であると考えられた（図 8C）。 導され、これらのサイトカインによって Treg の分化が誘導されることがわかった [14]。大腸に多く

実際、Treg 細胞が存在しない Rag2 欠損マウスではA
体重Survival rate（%）

100
80
60

WT

40

20
0
1

2

3

4

5

6

７

8

9

10 11 12 13

Days after colitis induction

B

Body weight（%）

K0* ** **

100
90

重症度

** **

Disease activity index

生存率

* *

80
70
60
50

5

6

７

8

9

10

11

12

Days after colitis induction

13

4

*

3.5
3

*

* **

**

2.5
2
1.5
1
0.5
0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Days after colitis induction

C

図 7 Dectin‑1 欠損マウスは DSS 誘導大腸炎に対し、耐性を示す
A : 飲水中への 2％ DSS 投与後の野生型、及び Dectin‑1 欠損マウスの生存率、体重、及び重症度の比較。B、C :DSS 投与 11 日後の大腸の長さ（B）及び大腸の病理像（C）。文献 14 より引用。

64（4），2018

15（71）

存在する A. faecalis や E. coli にはそのようなサイト

達する。このラミナリンは Dectin – 1 に結合するが、カイン誘導能はなく、Treg 誘導能も見られない。

分子量が小さいため、シグナルを入力できず、逆に大きな分子量をもつβグルカンの Dectin – 1 への結5．低分子βグルカン投与により、DSS 誘導大腸炎を抑制できる合を競合的に阻害する。そこで、我々はラミナリン

ところで、Dectin – 1 に刺激を入れるβグルカン

リンを食べさせたマウスは、DSS 誘導大腸炎に対の由来は何なのだろうか。Iliev らは、通常の SPF

し耐性となる事が分かった [14]。この時、炎症性サ

マウスには真菌が常在しており、Dectin – 1 を欠損

イトカインである TNF の産生と好中球の浸潤が低させると真菌が異常に増殖するために、DSS 誘導

下するとともに、Dectin – 1 欠損マウスと同様に、大腸炎が増悪化することを報告した [15]。ところ

腸管での L. murinus の増殖と Treg の増加が認めらが、我々の動物室で飼育している SPF マウスではれたため、低分子βグルカンが Dectin – 1 を阻害し真菌は全く検出されず、βグルカンは食餌中に含またことにより抗菌蛋白質の発現が減少し、このためれることが示唆された [14]。実際、βグルカンフ

乳酸桿菌が増殖して Treg 細胞の分化を促し、化学

リーの食餌を食べさせると、DSS 腸炎が軽症化し物質誘導大腸炎に耐性になったものと考えられたた [16]。そこで、次に食餌中に Dectin – 1 阻害剤を

（図 10）。

を食餌に混ぜてその影響を検討したところ、ラミナ

加え、その影響を見た。昆布などの褐藻類に含まれるラミナリンはβグルカンの一種であるが、酵母やあり比較的低分子量（5 千程度以下）である。ラミ

6. Dectin‒1 シグナルにより IL‒17F の発現が誘導され、IL‒17F を中和する事により大腸炎の発症を阻止することができる

ナリンは藻類の貯蔵糖質であり、夏から秋にかけて

次に、腸管で Dectin – 1 シグナルが抗菌蛋白質の盛んに生産され、最大で乾燥重量の 30 〜 40％にも発現を誘導するメカニズムについて検討した。DSS

きのこに含まれるβグルカンとは異なり、可溶性でA.

Clec7a-/-→WT
WT→WT

Lactobacillus %in total microﬂora

B. 25
20
15
10
5
0

C.

D.
% in total LP cell

% in LPLs

**

2.5

*

2
1

Clec7a-/-Foxp3+CD4 T cells

Foxp3+ CD4＋ T cell
3

WT

*

2.0
1.5
1.0

0

WT

Clec7a-/-GF

Lact.-NB Alcali.-NB

図 8 Dectin‑1 欠損マウスでは乳酸桿菌が増加しており、乳酸桿菌は制御性 T 細胞（Treg）を誘導する
A : 野生型あるいは Dectin‑1（Cleca）欠損マウス由来の糞便を野生型マウスに食べさせた後、2％ DSS を投与し、体重変化を調べた。B : 糞便中の全 Lactobacillus 屬の割合。C : 大腸粘膜固有層に存在する Treg 細胞（Foxp3 陽性）の全リンパ球に占める割合。D : L. murinus を無菌動物に移植し、5 週後の Foxp3 陽性 Treg 細胞の割合。文献 14より引用。

16（72）

日生研たより

通常状態
腸管内腔

デクチン１阻害状態
乳酸菌
クロストリ
ラミナリン ジウム菌

乳酸菌
クロストリ
ジウム菌

βグルカン
抗菌ペプチドデクチン1

抗菌ペプチド傷害

IL-17F
樹状細胞
マクファージ

IL-12

Treg
細胞
腸管内皮固有層
図9

TGF-b
IL-17F IL-10

TNF

傷害

SCFA

Treg
細胞
炎症性細胞

炎症

炎症

Dectin‑1、あるいは IL‑17F 阻害による炎症性大腸炎の抑制（文献 14 及び 17 より改変）

誘導大腸炎を誘導したのち、大腸における種々の炎胞が増加し、IL – 10 の産生が増加する一方で、IFN症性サイトカインの発現を調べたところ、Dectin –– γの産生が低下していた（図 12D、E）。これらの

1 欠損マウスで IL – 17F の発現が特異的に減少して結 果 は、通 常 は Dectin – 1 シ グ ナ ル に よ っ て IL –いることがわかった（図 11A）
。また、大腸の粘膜

17F が誘導され、それが抗菌蛋白質を産生させるこ

固有層の樹状細胞やマクロファージには Dectin – 1とによってこれらの細菌の増殖を抑制しているのにが発現しており、βグルカンによって IL – 17F の発対し、抗体によって IL – 17F が阻害されると、抗菌現を誘導することができること（図 11B）
、IL – 17F

蛋白質が減少し、 Treg 誘導能を持つ細菌の増殖がによって、腸管上皮細胞から S100A8 の発現を誘導

起こり、Treg が増加することにつながっているこ

で き る こ と（図 11C）か ら、Dectin – 1 は IL – 17Fとを示している（図 9）。Dectin – 1 を欠損させた場の発現を介して抗菌蛋白質の発現を誘導しているこ合 と IL – 17F を 欠 損 さ せ た 場 合 と で、共 に L.

とがわかった [16]。

murinus の増加は認められるものの、C. XIVa の増

そこで、次に我々は IL – 17F あるいは IL – 17A を

加は IL – 17F を阻害した場合にのみ見られるなど、抗体によって阻害した場合の DSS 誘導大腸炎に対両 者 の 表 現 型 は 必 ず し も 一 致 し な い。従 っ て、する影響を検討した。図 12A に示す通り、抗 IL –Dectin – 1 の作用の一部は IL – 17F を介するものの、

17F 抗体が予想通り、大腸炎の発症を抑制したのに必ずしもそれだけでは説明できないことがわかる。

対し、抗 IL – 17A はむしろ大腸炎を悪化させた [17]。
抗 IL – 17F 抗体で処理すると、大腸の萎縮は軽減され（図 12B）、大腸では Lactobacillus murinus と共に、

7. 自然免疫受容体の腸管免疫に於ける役割

やはり Treg 誘導能を持つ Clostridium cluster XIVa

我々の腸管には数百種類、1015 にも達する腸内細が顕著に増加していた（図 12C）
。この菌の増加に菌が生息している事が知られており、これらの細菌

は抗菌蛋白質の一つである Phospholipase A2 などが宿主の免疫系に大きな影響を及ぼしている事が最が関与していることがわかった。また、抗 IL – 17F

近の研究で分かってきた。例えば、SFB とよばれ抗体処理マウスでは、大腸で Foxp3 陽性の Treg 細る細菌は、サイトカインの一つである IL – 17 を分

64（4），201817（73）

A.
105

14* *** ** ***

12

非投与

80
75
70

Curdlan
0

2.5

4

5

6

7

200
100

Naive

Control Laminarin

Cell number (×104/colon)

*

300

0

8

9.5 11 Days

非投与

6Laminarin

4
2
0

***
0

好中球

TNF

400
Cytokine (pg/ml)

1

8

**

4

*

10

6
4
2

0

2.5

L. murinus
15

8

1

5

0
Control Laminarin

Control Laminarin

56CD25+Foxp3+CD4+ T

85

B.

Curdlan

10

90

65

大腸炎重症度95

Laminarin

Bacteria rDNA
(Relative to b-actin)

体重 (%)

100

78** ***

9.5

11 Days

Treg
3

***

2
1

0

Control Laminarin

図 10 低分子βグルカン（ラミナリン）による DSS 誘導大腸炎の抑制
Ａ：5％ラミナリンを飲用水に混ぜ、3 日間投与した後、DSS 誘導大腸炎を誘導し、この時の体重変化と下痢の重症度を示した。コントロールとして長鎖βグルカンであるカードランを用いた。B：粘膜固有層細胞によるサイトカ
イン産生、好中球の浸潤、糞便中の L. murinus の割合、および大腸粘膜固有層に於ける Foxp3 陽性 Treg 細胞の割合。
文献 14 より引用。

泌する Th17 と呼ばれる T 細胞を選択的に分化させ、である低分子βグルカンを投与した場合、乳酸桿菌

炎症を増悪化させる [18]。一方、IL – 10 を出して炎が 増 加 す る 事 が わ か っ て い る（唐 ら、未 発 表）。

症を抑制する Treg 細胞を分化誘導する Clostridium

Dectin – 1 以 外 に、例 え ば TLR シ グ ナ ル の 異 常 に菌のようなものも知られている [19]。これらの菌

よっても腸内細菌叢の変動が見られることが報告さは、腸管免疫だけでなく、脊髄での炎症など、他のれており、腸管粘膜層で発現する様々な自然免疫受臓器の免疫応答にも影響を及ぼす事が知られている。

容体は絶えず食物成分や常在細菌、真菌などから刺人でも炎症性腸疾患の患者では、Treg 誘導能を持激を受けて、サイトカインや抗菌蛋白質の発現を誘つ Clostridium 菌や乳酸桿菌の割合が減少している

導することによって腸内菌叢が影響を受けていると事から、人でもマウスと同じ様に Dectin – 1 シグナ

思われる。それぞれの菌は特徴的に Treg を誘導しルを介して腸内フローラが変化し、Treg 分化を調たり、あるいは Th1、Th2、Th17 などの Th 細胞を節している可能性が示唆されている [10、20]。

分化誘導したりすることにより、腸管の免疫的な雰

ところでこれらの腸内細菌叢は、腸管内に分泌さ囲気、即ち炎症やアレルギー応答を起こし易いかどれる IgA 抗体や抗菌蛋白質等によって制御されてうか、が決定されているのではないだろうか。現在、

い る他、食事によっても大きな影響を受けること

食品成分を認識する自然免疫受容体は、Dectin – 1が分かっている。当然、食物は細菌にとっても栄養以外は、DNA を認識する TLR9、ペプチドグリカン源であり増殖にとって重要な要素であるが、それだを認識する TLR2 など、ごくわずかでしかない。今

けでなく、本総説で示したように、食品成分の中に後、個々の食品成分に対応する自然免疫受容体を明は自然免疫系を介して、腸内細菌叢に影響を与える

らかにすることによって、より精密な腸内細菌叢のことが考えられる。実際、人に Dectin – 1 の阻害剤

調節機構や腸管の免疫恒常性の維持機構が明らかに

18（74）日生研たよりA
Relative expression

WT
Clec7a-/-

図 11 Dectin‒1 は IL‒17F の発現誘導を介して抗菌蛋白質の発現を誘導する
A：Dectin‒1 欠損により、大腸粘膜固有層では IL‒17F の発現が特異的に低下する。B：大腸粘膜層より CD11b+ 細胞（CD11c+ 及び CD11c−細胞を含む）を分離し、βグルカン（curdlan）で刺激した時の Il17f mRNA の発現。C：
大腸の器官培養に IL‑17F を加えた時の抗菌蛋白質（S100A8）の発現誘導。文献 16 より引用。

なるものと考えられる。さらに、このような食品成を引用した。

分とその受容体の関係を明らかにすることにより、食事を介して腸内の細菌叢を我々の健康に好ましい状態に改善し、延いては炎症やアレルギー、癌など

参考論文

を予防、治療することに繋がるものと考えている。

1. Saijo, S., and Iwakura, Y. Int. Immunol., 23, 467（2011）.
2. Drummond, R. A., et al., Eur. J. Immunol., 41, 276

謝辞（2011）.

本著に述べられたβグルカンの受容体が Dectin –3. Yabe, R., et al., in “Glycoscience:Biology and1 であることを同定した研究は西城忍博士（現千葉M e d i c i n e ”, I S B N : 9 7 8 – 4 – 4 3 1 – 5 4 8 4 0 – 9 ）,大学真菌医学研究センター准教授）が中心に行った

Springer Japan, 1319
（2015）.

ものであり、Dectin – 1 の腸管免疫における影響は

4. Brown, G. D., et al., Nat. Rev. Immunol., https : //当研究室の唐 策博士が中心に行ったものである。

doi.org/10.1038/s41577 – 018 – 0004 – 8（2018）.

また、東京薬科大学の大野尚人教授にはβグルカン

5. Kaifu, T., and Iwakura, Y., in “C–Type Lectinやαマンナンの生化学的解析や調製において大変おReceptor in Immunity”,（ISBN : 978 – 4 – 431 –世話になった。心より感謝申し上げたい。なお、本56013 – 5）
, Springer Japan, 101（2016）.

稿の一部は、「βグルカンの基礎と応用」（大野尚仁

6. Ariizumi, K. et al., J. Biol. Chem., 275, 20157

監修；株式会社シーエムシー出版）（2018）の「β（2000）.

グルカン受容体と自然免疫」（岩倉洋一郎著）の項

7. Taylor, P. R., J. Immunol., 169, 3876（2002）.

64（4），2018

19（75）B

A

C

D

図 12 IL‑17F を阻害すると大腸炎は抑制されるのに対し、ILL‑17A を阻害しても抑制されない
DSS 投与前 12 日前より 3 日ごとに抗 IL‑17F、または抗 IL‑17A、非感作 IgG などを投与し、その後 2％ DSS 含
有飲用水を与えた。A：抗体投与による大腸炎の重症度の変化。B：抗体投与 4 週後の大腸長。C：抗体投与 2 週後の糞便中の Lactobacillus 属及び Clostridium Cluster XIVa の割合。D：大腸粘膜固有層における Foxp3+Treg、及び IL‑10 陽性、IFN‑γ陽性細胞の割合。文献 17 より引用。

8. Saijo, S., et al., Nature Immunol., 8, 39（2007）.
9. Saijo, S., et al., Immunity, 32, 681（2010）.
10. Akitsu, A., et al., Nat. Commun., 6, 7464.
（2015）.
11. Iwakura, Y., et al., Immunological Rev., 226, 57 –79（2008）.

16. K a m i y a , T. , e t a l . , M u c o s a l I m m u n o l . ,doi : 10.1038/mi.2017. 86（2017）.
17. Tang, C., et al., Nat. Immunol., doi : 10.1038/
s41590 – 018 – 0134 – y（2018）.
18. Goto, Y., et al., Immunity, 40, 594 – 607（2014）.

12. Iwakura, Y., et al., Immunity, 34, 149（2011）.

19. Atarashi, K., et al., Nature, 500, 232（2013）.

13. Ishigame, H., et al., Immunity, 30, 108（2009）.

20. Frank, D. N., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

14. Tang, C., et. al., Cell Host & Microbe, 18, 183（2015）.
15. Iliev I. D., et al., Science, 336, 1314,（2012）.

.
104, 13780（2007）
21. Netea, M. G., et al., Nat. Rev. Microbiol., 6, 67（2008）.

20（76）日生研たより

特

許

取

得

情

報

弊所では平成 29 年 12 月 8 日に下記の特許権を取得いたしましたので、ここにその概要を報告いたします。
【発明の名称】 豚流行性下痢の予防又は治療方法、ワクチン、及びワクチンキット【特 許 番 号】 特許第 6253210 号【出 願 日】 平成 28 年 8 月 17 日
【特 許 権 者】 一般財団法人日本生物科学研究所、日生研株式会社【発 明 者】 佐藤哲朗、小祿和希、大島義之、古谷嘉章、堤信幸【要約】 課題：豚流行性下痢（PED）ウイルス（PEDV）に特異的な中和抗体の産生誘導活性、及び液性免疫応答の誘導活性に優れ、効率よく PED を予防又は治療することができる PED の予防又は治療方法、ワクチンキット、経口又は経鼻投与用ワクチン、及び筋肉内投与用ワ
クチンを提供すること。解決手段：PEDV の生ワクチンとアジュバントとを経口投与及び経鼻投与のいずれかで豚に投与する第 1 の投与工程と、前記 PEDV の不活化ワクチンとア
ジュバントとを筋肉内投与で前記豚に投与する第 2 の投与工程と、を含む PEDV の予防又は治療方法である。

【産業上の利用可能性】
本発明の豚流行性下痢の予防又は治療方法、ワクチンキット、経口又は経鼻投与用ワクチン、及び筋肉内投与用ワクチンは、豚流行性下痢ウイルスに特異的な中和抗体の産生誘導活性、及び液性免疫応答の誘導活性に優れるため、豚流行性下痢の予防又は治療に好適に利用可能である。
●特許の概要第1の投与工程

第2の投与工程

生ワクチン＋
アジュバンド

不活化ワクチン＋アジュバンド経口または経鼻投与

筋肉内投与

日生研たより・高い中和抗体応答の誘導
・IgA抗体応答の誘導
・遺伝学的グループⅡ株に対する予防効果

昭和 30 年 9 月 1 日創刊（年 4 回発行）（通巻 609 号） 平成 30 年 9 月 25 日印刷
発行所
生命の「共生・調和」を理念とし、生命体の豊かな明日と、研究の永続性を願う
気持ちを快いリズムに整え、視覚化したものです。カラーは生命の源、水を表す「青」としています。
表紙題字は故中村⛲治博士による揮毫です。

平成 30 年 10 月 1 日発行（第 64 巻第 4 号）

一般財団法人日本生物科学研究所〒 198 0024

東京都青梅市新町 9 丁目 2221 番地の 1

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