昭和初期の伝染病研究所（医科学研究所前身）

医科学研究所は，１８９２年に設立された私立衛生会附属伝染病研究所を前身としています。創立時より細菌学を中心とした微生物学・免疫学の基礎研究を展開するとともに，病院を擁し，研究所で製造したワクチンや抗血清を用いて診療に当たっていました。すでに基礎から臨床への橋渡し研究 トランスレーショ
ナルリサーチ を実践していたといえます。１９６
７年に，伝染病を主な研究対象とする伝染病研究所は医科学研究所に改組されました。この改組にあたってはいろんな議論がありました。ひとつは研究所のあり方についての本質的な議論でした。二つの考え方があり，一つは「大学附置研究所は本来比較的限局された明確な研究課題を持ち，その標榜課題に向かって研究所の全力を集中すべきである」という考えであり，
もう一つは，「東京大学のようにわが国を代表する総合大学では，比較的自由に問題を取り上げ重点的に複数の柱を持って研究を行う研究所があってしかるべき」という考えです。後者の考え方が多くの大学人に支持され，特定のミッションを明確にした名前ではなく，「医科学研究所」という多様性を容認する名前がつけられました。ただし，疾病を対象とする研究所であり，改組後も引き続き病院を附属させ続けることとなりました。
生命科学，基礎医学研究の成果をいち早く臨床の場に生かすためにはトランスレーショナルリサーチの実践の仕組みを構築することが重要であるという認識の下，わが国のみならず米国をはじめとする先進国ではそのための施策が講じられています。現在，わが国の大学で医学部附属病院と独立した病院を有しているのは医科学研究所だけであり，高度な医療レベルを保ち重篤疾患を対象としたトランスレーショナル
リサーチを実践するモデルを提供することが期待されています。改組以来医科学研究所は「がん」「感染症」を中心に「その他の難治疾患」も視野に入れた基礎研究を展開し，国際的に高く評価される成果をあげています。医科学研究所の基礎研究部門で生み出される成果のみならず，「がん」「感染症」を中心とした外部の疾患研究の成果とも連携して先端医療開発を強力に推進することは，高いレベルの研究を推進す
ることとあわせて，医科学研究所の使命といえます。
基礎医学，生命科学を深め，そこから得られる多くの情報を統合的に理解し，さらにその理解に基づいて先端的な医療を開発するために，医科学研究所では教職員，研究員，大学院生約１，
０００人が，白金台キャンパスで，奄美実験施設で，そして北京感染症拠点で活動しています。
所 長

清 木 元 治The predecessor of the Institute of Medical Science was founded as a private institute in１８
９２under the name The Institute for Infectious Disease . Focused since its founding on expanding basic
research in microbiology and immunology and at the same time possessing a hospital, the instituteproduced vaccines and antisera, and applied these effectively in medical diagnosis and treatment.
Bridging fundamental studies with clinical application, it is fair to say that they were already practicing translation research. In１
９６７, having up until then targeted its research mainly against communicable diseases, the Institute for Infectious Disease was reorganized into the Institute of Medical Science. At the time of this reorganization, there was much heated debate. The essential dispute
was over the proper role of a single research institute, and there were two lines of thinking. The
first was that a university affiliated research institute, by its nature, should have a relatively clear
and confined research task, and concentrate all its energies and research on championing thattask. The opposing argument was that at a flagship university of our country such as the University of Tokyo, it is most appropriate for an institute to have multiple pillars of research with relative freedom to take up research tasks. The people of the university mostly supported the latter
way of thinking, saying that it was not necessary to define a specific mission by giving it a name,and instead chose Institute of Medical Science, a name connoting approval for research diversity.
However, as a research institute targeting illness, it was decided that the institute should continue
to maintain its affiliated hospital following the reorganization.
In order to speed the movement of results from life science and basic medical research to theclinic, advanced countries such as ours as well as the USA implement policies to create systems for
putting translational research into practice. Currently among our country’s universities, the Institute of Medical Science, University of Tokyo (IMSUT) is the only medical research institute to haveits own independently affiliated hospital. and it is anticipated that it can offer a model for implementing translational research targeting serious illnesses with high level medical care. Since its reorganization, IMSUT has expanded basic research with emphasis on cancer and infectious diseases
while also including other serious ailments in its sphere of research, and has garnered high international recognition for its accomplishments. Besides promoting high level research in IMSUT’s own
basic research departments, IMSUT is to cooperate with external research on cancer and infectious
diseases to contribute powerfully to the development of state―of―the―art medical treatment.
The teaching staff, researchers and graduate students of IMSUT, together about１
０
０
０individuals
carrying out their activities on the Shirokanedai campus, the Amami Research Facility, and the
Beijing Joint Laboratories, are deepening our knowledge of basic medical and life science, taking
gathered information to achieve integrated insights, and then taking those insights as the basis fordeveloping leading edge medical care.
Motoharu Seiki, Ph. D., Dean

平成２
０年（２
０
０
８）１
０月１
０日撮影

目 次

CONTENTS沿 革

HlSTORY …………………………………………………………………………４

機 構

ORGANIZATlON ……………………………………………………………６

研究活動

RESEARCH ACTIVITIES

感染・免疫部門

Department of Microbiology and Immunology……………………………………１４

細菌感染分野Division of Bacterial Infection ……………………………………………………１
５

宿主寄生体学分野

Division of Host-Parasite Interaction ……………………………………………１
６

ウイルス感染分野

Division of Virology ………………………………………………………………１７

感染遺伝学分野

Division of Infectious Genetics …………………………………………………１
８

炎症免疫学分野

Division of Mucosal Immunology ………………………………………………１９

癌・細胞増殖部門

Department of Cancer Biology ……………………………………………………２０

癌細胞シグナル分野

Division of Oncology ………………………………………………………………２１

腫瘍細胞社会学分野

Division of Cancer Cell Research ………………………………………………２２

人癌病因遺伝子分野

Division of Molecular Pathology …………………………………………………２
３

分子発癌分野Division of Cellular and Molecular Biology ……………………………………２４

腫瘍分子医学分野

Division of Biochemistry …………………………………………………………２５

腫瘍抑制分野Division of Genetics ………………………………………………………………２６

基礎医科学部門

Department of Basic Medical Sciences …………………………………………２７分子細胞情報分野

Division of Molecular Cell Signaling ……………………………………………２８

神経ネットワーク分野

Division of Neuronal Network ……………………………………………………２９分子構造解析分野

Division of Biomolecular Imaging…………………………………………………３０

遺伝子動態分野

Division of Molecular Biology ……………………………………………………３１

染色体制御分野

Division of Structural Biology ……………………………………………………３２

寄付研究部門等

DONATION LABORATORIES

細胞ゲノム動態解析（ビー・エム・エル）寄付研究部門

Division of Cellular Proteomics (BML) …………………………………………３
３

再生基礎医科学寄付研究部門

Division of Molecular and Developmental Biology(SBI, TOMY)…………………………………………………………………………３４

先端医療社会コミュニケーションシス
テム社会連携研究部門

Division of Social Communication System for Advanced ClinicalResearch ……………………………………………………………………………３
５

システム生命医科学技術開発共同研究ユニット

Division of Systems Biomedical Technology …………………………………３６

附属研究施設RESEARCH FACILITIES

ヒトゲノム解析センター

Human Genome Center ………………………………………………………………３
７

ゲノムデータベース分野

Laboratory of Genome Database ………………………………………………３
８

DNA情報解析分野

Laboratory of DNA Information Analysis ………………………………………３
９

ゲノムシークエンス解析分野

Laboratory of Molecular Medicine ………………………………………………４
０

シークエンス技術開発分野

Laboratory of Genome Technology ……………………………………………４
１

シークエンスデータ情報処理分野

Laboratory of Sequence Analysis ………………………………………………４２

ゲノム機能解析分野

Laboratory of Functional Genomics ……………………………………………４
３

機能解析イン・シリコ分野

Laboratory of Functional Analysis in Silico

公共政策研究分野

Department of Public Policy………………………………………………………４
５

ヒト疾患モデル研究センター…………………………………４
４

Center for Experimental Medicine …………………………………………………４
６

細胞機能研究分野

Laboratory of Cell Biology ………………………………………………………４７

遺伝子機能研究分野

Laboratory of Gene Expression and Regulation ……………………………４８

先端医療研究センター

Advanced Clinical Research Center ………………………………………………４９

分子療法分野Division of Molecular Therapy……………………………………………………５
０

細胞療法分野Division of Cellular Therapy ………………………………………………………５１

感染症分野

Division of Infectious Diseases …………………………………………………５２

臓器細胞工学分野

Division of Bioengineering ………………………………………………………５
３

免疫病態分野Division of Clinical Immunology …………………………………………………５４

臨床ゲノム腫瘍学分野

Division of Clinical Genome Research …………………………………………５
５

幹細胞治療研究センター

Center for Stem Cell and Regenerative Medicine ………………………………５
６

幹細胞治療部門

Division of Stem Cell Therapy ……………………………………………………５
７

幹細胞制御分野

Laboratory of Stem Cell Regulation ……………………………………………５
８

幹細胞探索分野

Laboratory of Developmental Stem Cell Biology ……………………………５
９

病態解析分野Laboratory of Diagnostic Medicine ……………………………………………６０

FACSコアラボラトリー

FACS Core Laboratory ……………………………………………………………６
１

幹細胞移植部門

Division of Stem Cell Transplantation …………………………………………６２幹細胞シグナル制御部門

Division of Stem Cell Signaling …………………………………………………６３

ステムセルバンク

Stem Cell Bank ……………………………………………………………………６４

感染症国際研究センター

International Research Center for Infectious Diseases ………………………６
５

高病原性感染症研究部門

Department of Special Pathogens ………………………………………………６６

感染制御部門Department of Infectious Disease Control ……………………………………６７

感染制御部門微生物学分野

Division of Microbial Infection ……………………………………………………６
８

感染制御部門ウイルス学分野

Division of Viral Infection …………………………………………………………６
９

感染制御部門細菌学分野

Division of Bacteriology …………………………………………………………７
０

病原微生物資源室

Pathogenic Microbes Repository Unit …………………………………………７
１

疾患プロテオミクスラボラトリー

Medical Proteomics Laboratory ……………………………………………………７
２

実験動物研究施設

Laboratory Animal Research Center ……………………………………………７４

遺伝子解析施設

Laboratory of Molecular Genetics ………………………………………………７
５

奄美病害動物研究施設

Amami Laboratory of Injurious Animals …………………………………………７
６

アジア感染症研究拠点

IMSUT Research Center for Asian Infectious Diseases ………………………７７

フロンティア研究拠点

Frontier Research Initiative …………………………………………………………７
８

附属病院

Research Hospital

先端診療部…………………………………………………………………７９

Department of Advanced Medical Science ……………………………………８０

血液腫瘍内科

Department of Hematology／Oncology …………………………………………８
１

感染免疫内科

Department of Infectious Diseases and Applied Immunology………………８２

小児細胞移植科

Department of Pediatric Hematology／Oncology ………………………………８３

アレルギー免疫科

Department of Rheumatology and Allergy ……………………………………８
４

ゲノム診療部

Department of Applied Genomics ………………………………………………８５

放射線科

Department of Radiology …………………………………………………………８６

外科

Department of Surgery ……………………………………………………………８７

関節外科

Department of Joint Surgery ……………………………………………………８８

麻酔科・手術部

Department of Anesthesia and Surgical Center ………………………………８９

医療安全管理部

Department of Clinical Trial Safety Management ……………………………９
０

医療情報部

Department of Medical Information System……………………………………９１

セルプロセッシング・輸血部

Department of Cell Processing and Transfusion ……………………………９２

検査部

Department of Laboratory Medicine ……………………………………………９
３

中央材料部

Department of Medical Supply Center …………………………………………９３

治療ベクター開発室Core Facility for Therapeutic Vectors …………………………………………９４

教育活動

EDUCATION ……………………………………………………………………９５

沿 革

HISTORY
1892：The Institute for Infectious Disease, a private institutefounded by Dr.Shibasaburo Kitasato.
1899：The institute was transferred to the Ministry of Internal
Affairs.
1906：The new building of the institute was built in Shiroganedai, Minatoku.
1914：The institute was transferred to the Ministry of Education.
1916：The institute was incorporated into the University of Tokyo.
1947：The institute offered about half of its personnel, facilities,
and space to establish the “National Institute of Health”,
under the control of the Ministry of Public Health andWelfere.
1965：Laboratory Animal Research Center
1966：Amami Laboratory of Injurious Animals.
1967：The name of the institute was changed to the Institute ofMedical Science. Its primary aims and scope had been
defined as basic and applied studies of diseases of
medical importance. The institute contained 18 research
departments (Bacteriology, Bacterial Infection, Immunology, Virology, Viral Infection, Parasitology, Allergology,
Reproductive and Developmental Biology, Oncology,
Cancer Cell Research, Tumor Biology, Pathology, Fine
Morphology, Molecular Neurobiology, Cell Chemistry,
Molecular Biology, Internal Medicine, Surgery) and threefacilities (Laboratory Animal Research Center, Amami
Laboratory of Injurious Animals, Hospital)
1968：Department of Tumor Virus Research.
1969：Department of Molecular Oncology, Radiology(Hospital).
1970：Department of Organ Transplantation.
1970：Laboratory of Biological Products.
1972：Internal Medicine and Surgery were renamed to, Infectious Diseases and Clinical Oncology, respectively.
1972：Laboratory of Culture Collection, Department of Transplantation Surgery (Hospital).
1974：Department of Genetics.
1974：Course of Tropical Medicine had been held.
1976：Department of Pathological Pharmacology.
1976：Department of Laboratory Medicine (Hospital).
1978：Medical Cyclotron Laboratory (Hospital).
1980：Laboratory of Molecular Genetics.
1981：Department of Biochemistry, Department of Infectious
Disease and Applied Immunology (Hospital).
1987：Department of Molecular and Developmental Biology.
1989：Laboratory of Culture Collection had been changed toLaboratory of Molecular Medicine.
1990：Department of Blood Transfusion (Hospital).
1991：Human Genome Center (Laboratory of Genome Database), Surgical Center (Hospital).
1992：The institute celebrated 100th anniversary of its establishment.
Human Genome Center (Laboratory of Genome Structure Analysis).
1993：Human Genome Center (Laboratory of DNA Information
Analysis).
1994：Medical Cyclotron Laboratory was abolished.
Department of Clinical AIDS Research.
1995：Donation Laboratories of Gene Regulation, Stem Cell
Regulation ( AMGEN ) and Cell Processing ( ASAHICHEMICAL).
1996：Laboratory of Molecular Medicine was remodeled into
Human Genome Center (Laboratory of Molecular Medicine and Laboratory of Genome Technology).
Donation Laboratory of Hemopoietic Factors (CHUGAI).
1997：Donation Laboratory Genome Knowledge Discovery
System (HITACHI).
Department of Advanced Medical Science (Hospital).
1998：Molecular and Developmental Biology though renamedin Japanese, retained the same English name.
DNA Biology and Embryo Engineering and Molecular
Oncology were made to change to Center for Experimental Medicine
Transplantation Surgery was renamed to Pediatric Hematology Oncology
1999：Welfare Building “Shirokane Hall” was renovated.
Auditorium was renovated.
Old Parasitology Building was renovated to new “SNPS
Building”.
Donation Division of Gene Regulation (Eisai) was
closed.
2000：The former 23 departments were reorganized to three
departments(Microbiology-lmmunology, Cancer Biology and Basic
Medical Sciences).
Department of Pathological Pharmacology, Departmentof Clinical Oncology, Department of Infectious Diseases,
and Department of Transplantation Surgery were renamed to Division of Molecular Therapy, Division of Cel-

明治２５年：大日本私立衛生会附属伝染病研究所設立。
（初代所長：北里柴三郎）
明治３
２年：内務省所管の国立伝染病研究所となった。
明治３９年：現在の港区白金台に新築移転した。
大正３年：文部省に移管。
大正５年：東京帝国大学附置伝染病研究所となった。
昭和２２年：厚生省所管の国立予防衛生研究所が設置され，本研究所職員の約半数が移籍した。
昭和２２年：東京帝国大学は東京大学となった。
昭和４０年：実験動物研究施設が設けられた。
昭和４１年：奄美病害動物研究施設が設けられた。
昭和４２年：伝染病研究所が医科学研究所に改組し，「感染症・がんその他の特定疾患に関する学理及びその応用の研究」を目的とすることになった。医科学研究所は，研究部１
８部門［細菌，細菌感染，免疫学，ウイルス，
ウイルス感染，寄生虫，アレルギー学，獣医学，制癌，癌細胞学，癌体質学，病理学，微細形態学，化学，細胞化学，生物物理化学，内科学，外科学］，附
属施設３施設［実験動物研究施設，奄美病害動物研
究施設，病院（２診療科：内科，外科）］で発足した。
昭和４３年：癌ウイルス研究部が設けられた。
昭和４４年：癌生物学研究部及び附属病院に放射線科が設けられた。
昭和４５年：臓器移植生理学研究部が設けられた。
昭和４５年：生物製剤試験製造施設が設けられた。
昭和４７年：内科学，外科学研究部は，感染症，癌病態学研究部と改称された。
昭和４７年：微生物株保存施設及び附属病院に人工臓器移植科が設けられた。
昭和４９年：細胞遺伝学研究部が設けられた。
昭和４９年：熱帯病学研修制度が発足した。
昭和５
１年：病態薬理学研究部が設けられた。
昭和５１年：附属病院に検査部が設けられた。
昭和５３年：附属病院に中性子診療部が設けられた。
昭和５５年：遺伝子解析施設が設けられた。
昭和５６年：生物有機化学研究部及び附属病院に感染免疫内科が設けられた。
昭和６３年：分子生物学研究部が設けられた。
平成元年：生物製剤試験製造施設の改組・転換により分子病態研究施設が設けられた。
平成２年：附属病院に輸血部が設けられた。
平成３年：生物有機化学研究部の改組・転換により細胞生物化学研究部，また，ヒトゲノム解析センター（ゲノムデー
タベース分野）及び附属病院に手術部が設けられた。
平成４年：創立１００周年を迎え，記念式典等挙行した。
ヒトゲノム解析センターにゲノム構造解析分野が設けられた。
平成５年：ヒトゲノム解析センターにDNA情報解析分野が設けられた。
平成６年：附属病院の中性子診療部が廃止され，エイズ診療部が設けられた。
平成７年：遺伝子制御（エーザイ）寄付研究部門，幹細胞シグ
ナル分子制御（アムジェン）寄付研究部門及び細胞プ
ロセッシング（旭化成）寄付研究部門が設けられた。
平成８年：分子病態研究施設の改組・転換により，ヒトゲノム
解析センターにゲノムシークエンス解析分野及びシー
クエンス技術開発分野が設けられた。
造血因子探索（中外製薬）寄付研究部門が設けられた。
平成９年：ゲノム知識発見システム（日立）寄付研究部門が設けられた。病院にプロジェクト診療部が設けられた。
平成１
０年：分子生物学研究部が分子細胞制御研究部と改称された。獣医学研究部，癌生物学研究部の改組，転換により，ヒト疾患モデル研究センターが設けられた。人工臓器移植科が小児細胞移植科と改称された。
平成１
１年：生協が改修され，白金ホールとして竣工した。
大講堂が改修された。
旧寄生虫棟が改修され，標準SNPS解析棟として竣工した。
遺伝子制御（エーザイ）寄付研究部門が終了した。
平成１２年：改組が認められ，従来の２３研究部から３部門（感染免疫部門，癌細胞増殖部門，基礎医科学部門）になった。
病態薬理学研究部，癌病態学研究部，感染症研究部，
人工臓器生理学研究部が廃止され，新たに分子療法分野，細胞療法分野，感染症分野，臓器細胞工学分野が発足し，これらを統合する先端医療研究センターが新設された。
ヒトゲノム解析センターに新たに３分野（シークエ

４

沿 革

HISTORY
lular Therapy, Division of Infectious Diseases, and Division of Bioengineering, respectively, and The Advanced
Clinical Research Center was established to unify four
Divisions.
Three divisions (Laboratory of Seguence Analysis,Laboratory of Functional Genomics, Laboratory of Functional in Silico ) were added in Human Genome Center.
Laboratory of Culture Collection was abrogated.
Donation Division “Genetic Diagnosis (OTSUKA)” wasestablished.
Donation Division of Genome Knowledge Discovery
System (HITACHI) was closed.
Donation Division of Cell Processing (ASAHI CHEMICAL and NISSHO)
2001：Department of Clinical AIDS Rrsearch was reorganized
into Department of Genomic Medicine and Departmentof Safety Management in the Hospital, and Division ofClinical Immunology in the Advanced Clinical ResearchCenter. At the same time, five clinical departments were
unified into three Departments of Internal Medicine, Surgery and Radiology.
Donation Division of Proteomics Research (ABJ & Millipore).
The Medical Science Museum was built and opened.
2002：Donation Division of Cellular Proteomics (BML).
2003：General Research Building and Hospital Building werecompleted. Three donation laboratories／divisions were
established.
Donation Laboratory of Biostatistics (Kyoto univ―IMSUT)
Donation Division of Neural Signal Information (NTT―IMSUT)
Donation Division of Stem Cell Engineering (Tooth Regeneration) (Denics, Hitachi Medical)
2004：The University of Tokyo became the National Universities corporation University of Tokyo and was renamed inaccordance with the law establishing the National Universities corporation (Heisei１
５law No. 112).
Donation Division of Advanced Clinical Proteomics (Shimadzu, Toppan).
Donation Division of Functional Proteomics Research(Koryokai).
2005：The Division of Special Pathogens, the Division of Infectious Disease Control, and the Pathogenic Microbes Repository Unit were newly established, each within the
newly established International Research Center for Infectious Diseases.
In addition, the Division of Microbiological Infection, Division of Viral Infection and Division of Bacterial Infection
were newly established.
Donation Division of Molecular and Developmental Biology (Oriental, Tomy, Softbank).
Donation Division of Exploratory Research (Ain Pharmaciez).
2006：Research Center for Asian Infectious Diseases wasfounded in Beijing.
Donation Division of Stem Cell Engineering (Denics, Hitachi Medico) relaunched as Donation Division of Stem
Cell Engineering (Hitachi Plant Technologies, Denics,
ArBlast)Laboratory Center for Proteomics Research was reorganized into the Medical Proteomics Laboratory as a
new research facility in October.
Donation Division of Cell Processing renewed its contract with the CERES Consortium.
2007：Division of Systems Biomedical Technology was
founded.
Donation Division of Cellular Genome Proteomics renewed its contract with BML.
Frontier Research Initiative was launched.
2008：Division of Stem Cell Therapy, Center for Stem Cell andRegenerative Medicine was established as a new research facility.
Donation Division of Exploratory Research was reorganized into Division of Social Communication System for
Advanced Clinical Research in October.
A nursery school named “The Institute of Medical Science Temporary Nursery Facility (Himawari Nursery
School)” came under direct University of Tokyo administration in October and was renamed “Todai Shirokane
Himawari Day Nursery”.

ンスデータ情報処理分野，ゲノム機能解析分野，機能解析イン・シリコ分野）の増設が認められた。
微生物株保存施設が廃止された。
ゲノム情報応用診断（大塚製薬）寄付部門が設けられた。
ゲノム知識発見システム（日立）寄付研究部門が終了した。
細胞プロセッシング（旭化成）寄付研究部門が旭化成とニッショーの２社の寄付研究部門として再発足した。
平成１
３年：病院が改組され，病院のエイズ診療部が廃止され，病院にゲノム診療部，医療安全管理部，先端医療研究センターに免疫病態分野が新設された。同時に，内科，外科，小児細胞移植科，感染免疫内科，臓器移植科を廃止し，内科，外科，放射線科の３診療科に統合された。
プロテオーム解析（ABJ & Millipore）寄付研究部門が設けられた。
近代医科学記念館を開設した。
平成１４年：細胞ゲノム動態解析（ビー・エム・エル）寄付研究部門が設けられた。
平成１
５年：総合研究棟・新病院棟が竣工した。バイオスタティ
スティクス人材養成ユニット（京都大学―医科学研究所）が設けられた。神経情報シグナル共同研究ユニット（NTT―医科学研究所）が設けられた。
幹細胞組織医工学（歯胚再生学）（デニックス・日立メディコ）寄付研究部門が設けられた。
平成１６年：国立大学法人法（平成１５年法律第１
１２号）により東京
大学は国立大学法人東京大学と改称となった。
先端臨床プロテオミクス共同研究ユニット（島津製作所・凸版印刷）が設けられた。
機能プロテオミクス共同研究ユニット（幸良会）が設
けられた。
平成１
７年：感染症国際研究センターが新設されその下に高病原性感染症部門，病原性微生物資源室，感染制御部門が新設された。さらに感染制御部門の下に微生物学分野，細菌学分野，ウィルス学分野の３分野が新設された。
再生基礎医科学（オリエンタル・トミー・ソフトバンク）寄付研究部門が設けられた。
探索医療ヒューマンネットワークシステム（アインファーマシーズ）寄付研究部門が設けられた。
平成１
８年：アジア感染症研究拠点が中国・北京に開設された。
幹細胞組織医工学（歯胚再生学）（デニックス・日立メディコ）寄付研究部門が幹細胞組織医工学（日立プ
ラント・デニックス・アルブラスト）寄付研究部門として再発足した。
既存の蛋白質解析室を改組し，附属研究施設として疾患プロテオミクスラボラトリーを新設した。
（１
０月）
細胞プロセッシング（CERES）寄付研究部門を更新した。
平成１
９年：システム生命医科学技術開発共同研究ユニットが設けられた。
細胞ゲノム動態解析（ビー・エム・エル）寄付研究部
門を更新した。
フロンティア研究拠点が開設された。
平成２０年：附属研究施設として幹細胞治療研究センターを新設した。
探索医療ヒューマンネットワークシステム寄付部門が終了し，先端医療社会コミュニケーションシステム社
会連携研究部門が設けられた。
（１０月）
臨時授乳室（ひまわり保育園）が，全部局対象の保育園に移行し，新たに「東大白金ひまわり保育園」として開園した。
（１
０月）

５

機 構

ORGANIZATION

研究部
感染・免疫部門

研究部
Research
Departments

Department of Microbiology and
Immunology
細菌感染分野Division of Bacterial Infection
免疫調節分野Division of Immunology
Division of Host-Parasite Interaction
宿主寄生体学分野
ウィルス感染分野
Division of Virology
感染遺伝学分野
Division of Infectious Genetics
炎症免疫学分野
Division of Mucosal Immunology
癌・細胞増殖部門
Department of Cancer Biology
癌細胞シグナル分野
Division of Oncology
腫瘍細胞社会学分野
Division of Cancer Cell Research
癌遺伝形質分野
Division of Cancer Genomics
人癌病因遺伝子分野
Division of Pathology
分子発癌分野Division of Cellular and Molecular
Biology
腫瘍分子医学分野
Division of Biochemistry
腫瘍抑制分野Division of Genetics
基礎医科学部門
Department of Basic Medical Sciences
Division of Molecular Cell Signaling
分子細胞情報分野
神経ネットワーク分野
Division of Neuronal Network
分子構造解析分野
Division of Biomolecular Imaging
脳神経発生・分化分野
Division of Molecular Neurobiology
遺伝子動態分野
Division of Molecular Biology
染色体制御分野
Division of Molecular and Developｰ
mental Biology

寄付研究部門等
Donation Laboratories etc...
細胞ゲノム動態解析（ビー・エム・エル）寄付研究部門
Division of Cellular Peoteomics （BML）
再生基礎医科学寄付研究部門
Division of Molecular and Developmental Biology（SBI;TOMY）
先端医療社会コミュニケーションシステム社会連携研究部門
Division of Social Communication System for Advanced Clinical Research
システム生命医科学技術開発共同研究ユニット
Division of Systems Biomedical Technology

ヒトゲノム解析センター
Human Genome Center
ゲノムデータベース分野
Laboratory of Genome Database
ゲノム構造解析分野
Laboratory of Genome Structure Analysis
DNA情報解析分野
Laboratory of DNA Information Analysis
ゲノムシークエンス解析分野
Laboratory of Molecular Medicine
シークエンス技術開発分野
Laboratory of Genome Technology
シークエンスデータ情報処理分野
Laboratory of Sequence Analysis
ゲノム機能解析分野
Laboratory of Functional Genomics
機能解析イン・シリコ分野
Laboratory of Functional Analysis in Silico
公共政策研究分野
Department of Public Policy
ヒト疾患モデル研究センター
Center for Experimental Medicine
細胞機能研究分野
Laboratory of Cell Biology
遺伝子機能研究分野
Laboratory of Gene Expression & Regulation
先端医療研究センター
Advanced Clinical Research Center
分子療法分野Division of Molecular Therapy
細胞療法分野Division of Cellular Therapy
感染症分野
Division of Infectious Diseases
臓器細胞工学分野
Division of Bioengineering
免疫病態分野Division of Clinical Immunology
臨床ゲノム腫瘍学分野
Division of Clinical Genome Research
幹細胞治療研究センター
Center for Stem Cell and Regenerative Medicine
幹細胞治療部門
Division of Stem Cell Therapy
幹細胞制御分野
Laboratory of Stem Cell Regulation
幹細胞探索分野
Laboratory of Developmental Stem Cell Biology
病態解析分野Laboratory of Diagnostic Medicine
FACSコアラボラトリー
FACS Core Laboratory
幹細胞プロセシング部門
Division of Stem Cell Processing
幹細胞移植部門
Division of Stem Cell Transplantation
幹細胞シグナル制御部門
Division of Stem Cell Signaling

感染症国際研究センター
International Research Center for Infectious Diseases
高病原性感染症研究部門
Department of Special Pathogens
感染制御部門Department of Infectious Disease Control
感染制御部門微生物学分野
Division of Microbial Infection
感染制御部門ウイルス学分野
Division of Viral Infection
感染制御部門細菌学分野
Division of Bacteriology
病原微生物資源室
Pathogenic Microbes Repository Unit
疾患プロテオミクスラボラトリー
Medical Proteomics Laboratory

所長
Dean
附属研究施設共通施設
所長オフィス
Dean’s Office

実験動物研究施設
Laboratory Animal Research Center
遺伝子解析施設
Laboratory of Molecular Genetics
奄美病害動物研究施設
Amami Laboratory of Injurious Animals
アジア感染症研究拠点
Research Center for Asian Infectious Diseases
フロンティア研究拠点
Frontier Research Initiative

Research Facilities

Common Research Facilities

経営戦略室
企画室
国際連携室
アウトリーチ室

Office of Strategic Management
Executive Project Coordination Office
Office of International Relations
Science Information Office

知的財産室
利益相反アドバイザリー室
安全衛生管理室研究倫理支援室

Office of Intellectual Property
Advisory office on Academic-Commercial Relations
Office of Health and Safety
Research Ethics Support Office

事務部

６

Department of Advanced Medical Science
Internal Medicine
Infectious Diseases and Applied Immunology
Allergy Immunity
Pediatric Hematology/Oncology
Hematology/Oncology
Applied Genomics
Radiology
Surgery
Joint Surgery
Anesthesia and Surgical Center
Clinical Trial Safety Management
Medical Information System
Cell Processig and Transfusion
Laboratory Medicine
Medical Supply CenterCore Facility for Therapeutic Vectors
Pharmacy
Nursing Quarters

動物センター
写真室
放射線管理室
図書室等

Animal Center
Photographic Laboratory
Radioisotope Center
Library etc...

総務課
General Affairs Division

庶務係
人事係
研究助成係

経理課
Finance Division

総務係
財務係
経理係
用度係

Administration Office

教授会
Faculty Meeting

病院
先端診療部
内科
感染免疫内科アレルギー免疫科
小児細胞移植科
血液腫瘍内科
ゲノム診療部
放射線科・放射線部
外科
関節外科
麻酔科・手術部
医療安全管理部
医療情報部
セルプロセッシング・輸血部
検査部
中央材料部
治療ベクター開発室
薬剤部
看護部

医事係
栄養管理室
図書係
プロジェクト経理係
施設第一係
施設第二係
（ITサービス室）

構内配置図

MAP OF THE INSTITUTE

看護師宿舎

集会所 ひまわり
保育 園

室

治療ベクター開発

裏門

合同ラボ棟

ク
レ
ス
ト
ホ
ー
ル

N

旧
ゲ
ノ
ム 危険物
解 倉庫
析
セ
ン
タ
西門
ー

三
号
館
三
号
館

二号館

解剖室

臨床研究Ｂ棟

研究棟（別館）ヒトゲノム
解析センター

キャナー室

旧シンチス

臨床研究A棟

旧リニアック室

特高変電室
四号館

動物
センター

総 合
研究棟

病院建物

病院 ）
附属 MRI棟
旧
B棟
C棟（
病院 棟）
附属 診療
院
病
（旧
附属A棟 ）
院棟
病
（

アムジェン
ホール（3）

一

館

号

二号館

白金ホ

ール

表
門

近代医科学
記念館

２号館
１号館
３号館

４階
３階
２階
１階
地階

写真室，電話交換室
感染症分野，分子療法分野，先端診療部，ゲノム診療部，プロジェ
クト経理事務室，オーダーメイド医療実現化プロジェクト事務局，
中国拠点プロジェクトオフィス
腫瘍分子医学分野，臨床ゲノム腫瘍学分野，施設係，安全衛生管理室，ITサービス室，図書室，国際連携室，アウトリーチ室，経営戦略室，研究倫理支援室，小会議室１，小会議室２，多目的ホール
臓器細胞工学分野，看護部，医療安全管理部，総務課，経理課，
FACSコアラボラトリー
細胞療法分野，技術室，顕微鏡コアラボ

４階
３階
２階
１階
地階

オープンスペースラボ
新領域創成科学研究科メディカルゲノム専攻
新領域創成科学研究科メディカルゲノム専攻，大講義室，小講義室
特別推進研究実験室
分子構造解析分野

ヒトゲノム解析センター
４階
３階
２階
１階
地階

遺伝子解析施設，癌細胞シグナル分野
癌細胞シグナル分野，腫瘍抑制分野
神経ネットワーク分野，染色体制御分野
感染症国際研究センター
疾患プロテオミクスラボラトリー（培地室，微細形態解析），病理
組織サービス室

４号館

動物センター

４階
３階
２階
１階

ゲノムデータベース分野，シークエンスデータ情報処理分野
公共政策研究分野，ゲノム機能解析分野
理化学研究所
放射線管理室

附属病院Ａ棟（病院棟）
４階
３階
２階
１階
地階

人癌病因遺伝子分野，免疫病態分野
細胞機能研究分野
宿主寄生体学分野，感染遺伝学分野
RI研究施設，放射線管理室
RI研究施設実験動物センター

総合研究棟

合同ラボ棟

３階
２階
１階

再生基礎医科学寄付研究部門
細胞ゲノム動態（ビー・エム・エル）寄付研究部部門，システム生
命医科学技術開発共同研究ユニット
疾患プロテオミクスラボラトリー（蛋白質情報解析）

８階 大会議室（北），小会議室（南）
７階 病棟
６階 病棟
５階 病棟
４階 病棟
３階 手術部
２階 検査部，放射線部，中央材料部
１階 外来，薬剤部
地階１階 薬剤部，栄養管理室，放射線管理室
地階２階 エネルギーセンター

附属病院Ｂ棟
１階

検査部

アムジェンホール

附属病院Ｃ等幹細胞治療研究センター（共同研究）

２階
１階

旧ゲノム解析センター
２階
１階

先端医療社会コミュニケーションシステム社会連携研究部門
ゲノムシークエンス解析分野（共同研究）

臨床研究Ａ棟
４階
３階
２階

臨床細胞工学室
治療ベクター開発室
治療ベクター開発室
さいたいけつ１階 研究用肝細胞臍 帯 血バンク
地階１階 機械室，受電室
地階２階 ゲノムシークエンス解析分野

研究棟（別館）

８階 機能解析イン・シリコ分野，DNA情報解析分野
７階 ゲノムシークエンス解析分野
６階 シークエンス技術開発分野，理化学研究所
５階 遺伝子動態分野，腫瘍細胞社会学分野
４階 分子細胞情報分野，炎症免疫学分野
３階 ウイルス感染分野，細菌感染分野
２階 幹細胞治療研究センター，実験動物研究施設
１階 遺伝子機能研究分野，分子発癌分野
地階１階 実験動物センター
地階２階 機械室

２階
１階

治療ベクター開発室

放射線科，関節外科
セルプロセッシング・輸血部

臨床研究Ｂ棟
１階

細胞療法分野高次機能（幹細胞治療）研究分野（幹細胞制御領域）
疾患制御ゲノム医学ユニット

クレストホール
２階
１階

遺伝子動態分野（共同研究）
ゲノムシークエンス解析分野（共同研究）

７

近代医科学記念館

MAP OF THE INSTITUTE

T
O

G
E

P

R

L

N

D

M
I

C

Q
K

N

H

F

A

J
B

AFirst Building
BSecond Building
CThird Building
DFourth Building
EHuman Genome Center
FAnimal Center
GOpen Laboratory Building
HHospital Building A （New Hospital Building）
IGeneral Research Building
JAmgen Hall

AThe First Building

４th floor
３rd floor

２nd floor

１st floor

１stBasement

Photographic Laboratory
Division of Infectious Diseases, Division of Molecular Therapy, Advanced
Medical Science, Applied Genomics,
BPO（Beijing Project Office）
Division of Biochemistry, Division ofClinical Genome Research, IT service
room, Library
Division of Bioengineering, Division ofClinical Trial Safety Management, Administration Office
Division of Cellular Therapy

KOld Human Genome Center
LClinical Research Building A
MHospital Building B （Old Clinical Center）
NHospital Building C （Old MRI Facility）
OClinical Research Building B
PResearch Building （Annex）
QCrest Hall
RCore Facility for Therapeutic Vectors
SMedical Science Museum
TTodai Shirokane Himawari Day Narsery

BThe Second Building

４th floor
３rd floor

２nd floor

１st floor
１stBasement

Open Collaboration Laboratory
Graduate School of Frontier Sciences,
Department of Medical Genome Sciences
Graduate School of Frontier Sciences,
Department of Medical Genome Sciences
Open Collaboration Laboratory
Division of Biomolecular Imaging

８

S

CThe Third Building

４th floor
３rd floor
２nd floor
１st floor
１st floor

Basement

Laboratory of Molecular Genetics, Division of Oncology
Division of Oncology
Division of Neuronal Network
International Research Center for Infectious Diseases
Medical Proteomics Laboratory（Culture Media Section, Fine Structure
Analysis）
Laboratory of Histopathology

DThe Fourth Building

４th floor
３rd floor
２nd floor
１st floor
１st floor
Basement

Division of Pathology, Division ofClinical Immunology
Division of Cell Biology
Division of Host―Parasite Interaction,
Division of Infectious Genetics
Radioisotope Center
Radioisotope Center

EHuman Genome Center

４th floor
３rd floor
２nd floor
１st floor

GOpen Laboratory Building

３rd floor
２nd floor

１st floor

FAnimal Center

Laboratory of Genome Database,
Laboratory of Sequence Analysis
Department of Public Policy, Laboratory of Functional Genetics
RIKEN SNP Research Center
Radioisotope Center

HHospital Building A

Division of Molecular and Developmental Biology
Division of Cellular Proteomics, Division of Systems Biomedical Technology
Medical Proteomics Laboratory（Proteome information analysis）

IGeneral Research Building

８th floor

７th floor
６th floor
５th floor

JAmgen Hall

MHospital Building B

KOld Human Genome Center

NHospital Building C

３rd floor

OClinical Research Building B

２nd floor

２nd floorst

１ floorDivision of Exploratory Research （Donation Laboratory）
Division of Advanced Clinical Proteomics

１st floor

LClinical Research Building A
４th floor
３rd floor
２nd floor
１st floor
１st floor
Basement
２nd floor
Basement

Division of Cell Processing （CERES）
Division of Cell Processing （CERES）
Core Facility for Therapeutic vectors
Laboratory of Stem Cell Therapy
Advanced Clinical Research Center
Laboratory of Molecular Medicine

４th floor

Division of Cellular Therapy

１st floor

PResearch Building （annex）
２nd floor

Laboratory of Stem Cell Therapy （Laboratory ofStem Cell Regulation）, FACS Core Laboratory

１st floor

QCrest Hall
Division of Molecular Biology, Division of Advanced
Clinical Proteomics

１st floor
Basement

Laboratory of Functional Analysis in
Silico, Laboratory of DNA Information
AnalysisLaboratory of Molecular Medicine
Laboratory of Genome Technology,
RIKEN
Division of Molecular Biology, Divisionof Cancer Cell Research
Division of Molecular Cell Signaling,
Division of Mucosal Immunology
Division of Virology, Division of Bacterial Infection, Pathogenic Microbes
Repository Unit
Center for Stem Cell and Regenerative Medicine, Laboratory Animal Research Center
Laboratory of Gene Expression &Regulation, Division of Cellular andMolecular Biology
Animal Center

RCore Facility For Therapeutic Vectors
SMedical Science Museum

９敷地・建物

BUILDING AREA

所在地：医科学研究所／東京都港区白金台４丁目６番１号

Address：IMSUT／４‐６‐１, Shirokanedai Minato-ku, Tokyo

奄美病害動物研究施設／鹿児島県大島郡瀬戸内町大字手安字須手８
０２
Amami Laboratory of Injurious Animals／８
０２Yasude, Setouchi-cho, Oshima-gun, Kagoshima
建敷地
Total land space

建面積
Occupied land space

m３
６
８，
９
０
７

港 区 地 区
Minato Area
研
究所
Institute
病院
Hospital
小Building

物

延面
積
Total floor space

m３

m３

１
２，
８
８
１

６
０，
０
３
０

３，
０
１
９

１
８，
１
２
７

計

６
８，
９
０
７

１
５，
９
０
０

７
７，
１
５
７

奄 美 地 区
Amami Area

８，
８
３
４

８
０
５

８
０
５

計
Total

７
７，
７
４
１

１
６，
７
０
５

７
８，
９
６
２

Sub Total

（平成２
０．
１
１
（２
０
０
８．
１
１）
）

主要建物 内 訳

Physical Structure
名

１号館
２号館
３号館
４号館

Name

称

構 造
Structure

First Building
Second Building
Third Building
Fourth Building

R５―１
R４―１
R４―１
R５―１

総合研究棟 General Research Building
附属病院Ａ棟（病院棟） Hospital Building A（New Hospital Building）
附属病院Ｂ棟（旧診療棟） Hospital Building B（Old Clinical Center）
附属病院Ｃ等（旧MRI棟） Hospital Building C（Old MRI Facility）
旧リニアック室 （old lineac accelerator room）
旧シンチスキャナー室 （old scintiscanner room）
解剖室 （Autopsy room）
臨床研究Ａ棟 Clinical Research Building A
臨床研究Ｂ棟 Clinical Research Building B
治療ベクター開発室 Core Facility for Therapeutic vectors
研究棟（別館） Research Building（Annex）
合同ラボ棟 Open Laboratory Building
ヒトゲノム解析センター Human Genome Center
動物センター Animal Center
アムジェンホール Amgen Hall
旧ゲノム解析センター Old Human Genome Center
クレストホール Crest Hall
看護師宿舎 Nurses Residence
ひまわり保育園
集会所 meeting place...Assembly house
白金ホール Shirokane Hall
近代医科学記念館 Medical Science Museum
その他 Other Facilities
計 Total
凡例

Ｒ：鉄筋コンクリート造（steel）reinforced concrete
Ｗ：木造 wood

Ｓ：鉄骨造

R８―２
R８―２
R２―１
R２
R１
R１
R１
R５―２
B１
S１
R２
S３
R５―１
R５
S２
S２
S２
R４
W１
W１
S２
R１

建面積
Occupied
land space

延面積
Total floor
space

m３
３，
５
３
３
８
０
４
８
９
８

m３
１
３，
５
３
７
４，
０
９
９
５，
５
９
２

８
３
４
１，
７
５
０
１，
１
６
５
８
０
３
２
２
５
６
３
７
７
１
５
３
２
５
２
２
６
８
２
３
１
２
３
９
６
７
０
８
４
３
４
７
５
２
４
１
２
６
７
２
４
９
４
５
７
２
１
１
２
４
８
３
９
６
３
０
４
２
４
４

４，
４
１
１
１
２，
６
０
４
１
６，
３
６
９
２，
２
８
５
４
５
７
６
３
７
７
１
６
１
２，
５
４
２
２
６
８
２
３
１
４
６
８
１，
９
９
５
４，
５
５
４
３，
７
９
８
４
８
２
５
３
６
４
８
０
１，
３
７
５
１
７
２
２
７
６
６
２
４
３
０
３
３
９
８

１
５，
９
０
０

７
７，
１
５
７

Steel（frame）construction

１
０

建築年月
Date of construction

昭 ９．３
（１
９
０
９．３）
昭４
５．３
（１
９
７
０．３）
昭５
８．９
（１
９
８
３．９）
平 ７．２
（１
９
９
５．２）
平１
５．３
（２
０
０
３．３）
平１
５．３
（２
０
０
３．３）
昭５
３．３
（１
９
７
８．３）
平 ８．３
（１
９
９
６．３）
昭３
９．
１
０
（１
９
６
４．
１
０）
昭４
６．３
（１
９
７
１．３）
昭１
５．
１
０
（１
９
４
０．
１
０）
昭４
８．３
（１
９
７
３．３）
昭４
１．３
（１
９
６
６．３）
平１
４．３
（２
０
０
２．３）
昭１
７．３
（１
９
４
２．３）
平１
３．３
（２
０
０
１．３）
平 ９．３
（１
９
９
７．３）
昭４
５．
１
２
（１
９
７
０．
１
２）
平 ８．３
（１
９
９
６．３）
平 ４．２
（１
９
９
２．２）
平 ９．３
（１
９
９
７．３）
平 ６．３
（１
９
９
４．３）
平２
０．
１
０
（２
０
０
８．
１
０）
昭２
５．
１
０
（１
９
５
０．
１
０）
平１
２．１
（２
０
０
０．１）
平１
３．３
（２
０
０
１．３）

Ｂ：コンクリートブロック造

concrete block予 算

ACCOUNTS
予
算
Budget

（平成１
９年度）
（２
０
０
７）

【運営費交付金】 Subsidies for Management Expenses
研
人 件 費 合 計
Labor Cost（Personal Expense）
物件

費

General Expense（Material Item Expense）

計
Total

究
Institute

所（単位：千円）（unit：１，
０
０
０yen）

病
院
Research Hospital

計
Total

１，
７
５
９，
６
８
１

１，
１
８
１，
５
３
９

２，
９
４
１，
２
２
０

２，
７
８
６，
４
７
１

２，
５
５
０，
２
６
８

５，
３
３
６，
７
３
９

４，
５
４
６，
１
５
２

３，
７
３
１，
８
０
７

８，
２
７
７，
９
５
９

【外部資金】 Income from External Sources
研究 費 補 助 金
Research Grants

１，
６
３
９，
１
６
２

受 託 研 究 費Contract Research

１，
８
０
７，
８
１
７

共 同 研 究Collaborative Research

４
９
５，
３
０
３

寄

附
金
Donations
計
Total

３
６
６，
９
８
１
４，
３
０
９，
２
６
３

病
院
Research Hospital
１．病床数 Beds（Number of Beds）

（平成２
０．
１
０現在）
（２
０
０
８．
１
０）

内 科 系
Internal

外 科 系
Surgery

計
Total

１
０
０

３
５

１
３
５床

２．患者延数 Number of Patients

（平成１
９年度）
（２
０
０
７）

内
科
Internal

外科
Surgery

放射線科
Department of Radiology

計
Total

外
来
Outpatient

２
１，
６
２
９

３，
５
３
８

３
８
６

２
５，
６
５
３

入
院
Inpatient

１
７，
７
３
７

６，
４
２
３

０

２
４，
１
６
０

※ 院内措置等として血液腫瘍内科，感染免疫内科，アレルギー免疫科，小児細胞移植科，関節外科，麻酔科を設置
Within the hospital, we have established the department of Hematology, the department of
Infectious Deseases and Applied Immunology, the department of Rheumatolory and Allergy,
the department of Pediatric Hematology-Oncology, the department of Joint Surgery, and thedepartment of Anesthesia.
３．病院収入 Income from Research Hospital

（平成１
９年度）
（２
０
０
７）

外
来
Outpatient

入院
Inpatient

計
Total

１，
１
０
２，
３
６
７，
４
９
１

１，
３
２
２，
８
０
０，
７
３
５

２，
４
２
５，
１
６
８，
２
２
６

図
書
Library
（平成２
０．
３末現在）

蔵

書
Books

定期刊行物
Periodicals

洋書
Western-language

和書Japanese-language

４
７，
１
２
７

７，
４
０
６

５
４，
５
３
３

９
６
４

３
２
２

１，
２
８
６種類

１
１

計
Total

職 員

STAFF
所
長
Dean

清木 元治
Motoharu Seiki
現員（平成２
０．
１
１．
１現在）

教 授
准教授
講 師
助 教
助 手
事務職
技術職

研究所
Institute
３
１
２
１
６
５
３
３
４
１
４
３
１
９
８

Professor
Associate Professor
Lecturer
Assistant Professor
Research Associate
Official
Technical Official
計 Total

病 院
Hospital
１
６
６
１
８

計
Total
３
２
２
７
１
２
７
１
３
５
０
１
５
４
３
４
９

９
１
１
１
１
５
１

特定有期雇用教職員 Fixed-term Project Staff（特定）短時間有期雇用教職員 Fixed-term Part-time Staff

職
名
人数
特任教授 Project Professor
３
特任准教授 Project Associate Professor
８
特任講師 Project Lecture／Project Assistant Professor
４
特任助教 Project Research Associate／Project Assistant Professor ２
７
特任研究員 Project Researcher
５
７
学術支援専門職員 Project Academic Support Specialist １
６
学術支援職員 Project Academic Support Staff
７
特任専門職員 Project Specialist
３
薬剤師（有期雇用） Pharmacist
３

職
名
人数
特任教授 Project Professor
１
特任研究員 Project Researcher
１
２
学術支援専門職員 Project Academic Support Specialist
３
学術支援職員 Project Academic Support Staff
４
３
事務補佐員 Assistant Clerk
４５
技術補佐員 Technical Assistant３
５
教務補佐員 Part-time Academic Affairs Staff
１
３
技能補佐員 Part-time Chauffer
１
７
医員 Member of the medical staff
５
専門研修医 Specialist medical intern
３
医療技術補佐員 Assistant Medical technician
４
看護技術補佐員 Assistant Nurse
２

大学院生 Graduate Students
研

究

（平成２
０．
１
０．
１現在）

修士
博士
Master Course（Master s Program） Doctoral Course（Doctoral Program）

科 Graduate School

医
学
系
理
学
系
農学生命科学
薬学
系
情報理工学系
新領域創成科学
総 合 文 化

Graduate School of Medical Science
Graduate School of Science
Graduate School of Agricultural and Life Sciences
Graduate School of Pharmaceutical Sciences
Graduate School of Information Science and Technology
Graduate School of Frontier Sciences
Graduate School of Arts and Sciences
計 Total

８
１
４
０
０
２
８
６
１
１
１
１

１
０
７
１
８
０
０
３
７
４
０
２
０
２

計
Total
１
１
５
３
２
０
０
５
１
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０
１
３
１
３

（平成２
０．
１
０．
１現在）

研

究

生

Research Students

１
４

事 務 部 Administration
事務部長
今 泉 光 史Secretary General Koushi Imaizumi
総 務 課 長
総務課副課長
総務課副課長（医事担当）
栄養管理室長専 門 職 員庶 務 係 長人 事 係 長
研究助成係長図 書 係 長

糸 井
小 林
宮 坂
畠 山
鈴 木
田 村
住 谷
佐久間
柳 原

和
建
安
高
俊
啓
恵

昭
夫
佳
年
博
一
介
淳
子

１
２

経 理 課 長
経理課副課長専 門 員（プロジェクト経理担当）

鈴 木
塩 田
吉 澤

敏
俊
邦

人
仁
夫

専 門 職 員（総務担当）
財 務 係 長経 理 係 長用 度 係 長
施設第一係長
施設第二係長プロジェクト経理係長

相
近
藤
石
山
片
寺

治
明
聖
泰
雅

義
彦
一
史
久
透
貴

見
崎
塚
本
岡
内

博

歴代所長
初

代

事務取扱
第 ２ 代
第 ３ 代
第 ４ 代
第 ５ 代
第 ６ 代
第 ７ 代
第 ８ 代
第 ９ 代
第１
０代
第１
１代
第１
２代
第１
３代
事務取扱
第１
４代
第１
５代
第１
６代
第１
７代
第１
８代
第１
９代
第２
０代
第２
１代
第２
２代
第２
３代
第２
４代
第２
５代

北 里
福 原
青 山
林
長 与
宮 川
三田村
田 宮
長谷川
武 田
長 野
工 藤
山 本
佐 々
常 松
佐 々
山 本
下 條
積 田
小 高
豊 島
木 幡
廣 澤
田
新 井
山 本
清 木

!

FORMER DEANS

柴三郎
鐐二郎
胤 通
春 雄
又 郎
米 次
篤志郎
猛 雄
秀 治
徳 晴
泰 一
正四郎
郁 夫
学
之 典
学
正
寛 人
亨
健
久眞男
陽
一 成
光 昭
賢 一
雅
元 治

歴代病院長
初

代

第 ２ 代
第 ３ 代
第 ４ 代
第 ５ 代
事務取扱
第 ６ 代
第 ７ 代
第 ８ 代
第 ９ 代
第１
０代
第１
１代
第１
２代
第１
３代
第１
４代
第１
５代
第１
６代
第１
７代
第１
８代

高
守
柴
二
宮
田
美
北
石
稲
真
大
藤
三
秋
島
浅
岩
山

木
屋
山
木
川
宮
甘
本
橋
生
下
谷
井
輪
山
田
野
本
下

明２
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１
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大４．
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大５．
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４
大８．
６．
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昭９．
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昭６
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平１
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１〜平１
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３
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平１
９．
４．
１〜

Shibasaburo Kitasato
Ryojiro Fukuhara
Tanemichi Aoyama
Haruo Hayashi
Mataro Nagayo
Yoneji Miyagawa
Tokushiro Mitamura
Takeo Tamiya
Shuji Hasegawa
Yoshiharu Takeda
Yasuichi Nagano
Masashiro Kudo
Ayao Yamamoto
Manabu Sasa
Yukinori Tunematu
Manabu Sasa
Tadashi Yamamoto
Hiroto Shimojo
Toru Tsumita
Takeshi Odaka
Kumao Toyoshima
Akira Kobata
Kazushige Hirosawa
Mitsuaki YoshidaKen−ichi Arai
Tadashi Yamamoto
Motoharu Seiki

１
８
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２〜１
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０
０
７〜

FORMER DIRECTORS OF THE RESEARCH HOSPITAL

友 枝
伍 造
五郎作
謙 三
米 次
猛 雄
義 夫
治
幸 雄
綱 政
啓 明
杉 士
源七郎
史 朗
暢 夫
馨
茂 隆
愛 吉
直 秀

明２
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９．
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４〜大３．
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大３．
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５〜大９．
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大９．
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平１
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６〜

１
３

Tomoe Takagi
Gozou Moriya
Gorosaku Shibayama
Kenzo Futaki
Yoneji Miyagawa
Takeo Tamiya
Yoshio Mikamo
Osamu Kitamoto
Yukio Ishibashi
Tsunamasa Inou
Keimei Mashimo
Sugishi Ootani
Genshitiro Fujii
Shiro Miwa
Nobuo Akiyama
Kaoru Shimada
Shigetaka Asano
Aikichi Iwamoto
Naohide Yamashita

１
８
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０
０
６〜

■感染・免疫部門 DEPARTMENT OF MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY
The scope of our research in this department includes the
elucidation of the molecular interactions between pathogens
and the host that are necessary for the establishment of infectious diseases, molecular recognition of self and non―self by the
immune system, and modulatory mechanisms of host defence
systems. Understanding the molecular bases for such processes will be applied to the development of novel approaches
for preventing or controlling infectious diseases and immune
disorders. The department is composed of several groups
working on bacterial infection, viral infection, host―parasite relationships, molecular and cellular immunology, mucosal immunity, compromised host genetics and developmental gene regulation. Although each research group has particular interests ineither the pathogen or the host, their research is not limited to
one or other of these biological systems. Rather, their researchcovers a wide range of dynamic interactions between microbes
and the host in the development of infectious diseases and thedistinction between self and non―self in immune systems. Our
department has been successfully promoting basic research in
the area of infection and immunity in collaboration with manyother groups in this and other countries. In addition, we haveactively engaged in promoting collaborative projects with various groups in pharmaceutical companies and clinical laboratories for the development of drugs, vaccines and immunobiomaterials. The growing concern in emerging and re―emerging in-

本研究部門では，感染とその発症の分子機構，免疫における自己・非自己の分子識別および生体防御調節機構の解明を行ない，それらを感染と免疫に関連する疾患の制御ならびに予防に応用することを目指している。現在は細菌感染，ウイルス感染，宿主寄
生体学，免疫調節，炎症免疫学，感染遺伝学の６つの分野と，さらに寄付研究部門（細胞ゲノム動態解析分野）を加えたグループから構成されている。これらの研究グループでは病原体と宿主の一方にのみ片寄ることなく，分子，細胞から個体レベルまでを包含した幅広い研究を展開していることが特徴である。また本研究部門
では，国内外の大学および国公立研究機関と積極的な共同研究を行ない多くの学術的成果をあげてきたが，一方で，それらの知見
を感染症や免疫病の予防や治療へ応用するための新技術あるいは創薬の開発を目指して，医薬品関連企業や臨床医等との共同研究も積極的に推進している。近年の新興・再興感染症の出現により病原微生物，感染免疫，感染遺伝学およびゲノム創薬の研究の重要性が再認識されているが，この方面の研究者は我が国では少ない。そこで本研究部門は，感染・免疫学の我が国の中核として研究交流活動を推進するとともに，次世代の優秀な研究・教育者を育成することも重要な使命の一つとしている。

fectious diseases demands further support of the basic research that we have developed in our department. Our department, as one of the pioneer groups in our country, strongly endeavours to promote and expand our research activity, our collaborations with other groups engaged in studies of infection
and immunity, and the training and professional development ofyoung independent investigators through studies in the department.

図１
インフルエンザウイルスのゲノムRNAは８本にわかれており，これらは核蛋白質やポリメラーゼとともにRNP複合体を形成している。ウイルスが増殖する際，RNP複合体がどのようにウイルス粒子内に取り込まれるのかは長年の謎だったが，規則的に並ぶ８本のRNPが１セットとなって取り込まれることが明らかになった。
Figure 1
The genome of influenza A virus is fragmented into eight RNP complexes
in which the RNA segments are associated with viral polymerase and nucleoprotein. However, the mechanisms how these RNPs are incorporated
into virions is not understood. Recently we revealed that a set of eight RNPs
that were arranged in a distinct pattern (a central complex surrounded byseven peripheral complexes) was incorporated into each virion.

図２
赤痢菌に感染したMDCK細胞〈緑：LC３（オートファジー），赤：phalloidin（アクチン），青：LPS（赤痢菌）〉
Figure 2
Autophagy induced by the Shigella. Accumulation of GFP–LC3 aroundbacteria is shown. MDCK／GFP–LC3 cells infected with the Shigella icsB mutant for 4 h have been stained with anti–LPS antibody (blue) and rhodamine–
phalloidin (red)／

図３
Villous M Cell（絨毛Ｍ細胞）の発見
Fig. 3
Discovery of intestinal villous M cells.

１４細菌感染分野
教 授
講 師
助 教
助 教

笹
医学博士 三医学博士 小医学博士 鈴
医学博士

川
室
川
木

DIVISION OF BACTERIAL INFECTION

千
仁
道
仁

Professor: Chihiro Sasakawa, Ph. D.

尋
美
永
人

Lecturer: Hitomi Mimuro, Ph. D.
Assistant Professor: Michinaga Ogawa, Ph. D.
Assistant Professor: Masato Suzuki, Ph. D.

本研究分野では，主要な消化器系粘膜病原細菌である赤痢菌，
ヘリコバクターピロリ，腸管病原性大腸菌の病原性および感染成立にいたる細菌と宿主の相互作用を分子レベルで明らかにすることを目標に研究を行っている。さらにその知見をもとに，ワクチンの開発，マウス等動物を用いた疾患モデルの開発ならびに細菌
感染症の診断，予防，治療等へ応用することを意図している。
¸ 赤痢菌
赤痢菌は開発途上国において乳幼児の下痢症による死亡例の約５割を占める細菌性赤痢の起因菌である。本菌は腸管下部に到達後粘膜上皮へ侵入する。さらに上皮細胞内では菌体の一極でアクチン重合を誘導して細胞内・隣接細胞へ拡散する。赤痢菌の粘膜上皮への感染に伴う細胞内のシグナル伝達，細胞骨格再構成，細胞死誘導機構等を明らかにするとともに，赤痢菌のタイプÁ分泌装置から分泌されるエフェクター分子による宿主自然免疫反応制御の分子機構を解明する。これらの知見に基づいて新規赤痢ワクチンの開発を行う。
¹ へリコバクターピロリ
ヘリコバクターピロリは胃上皮細胞に長期間持続感染し，胃炎，胃潰瘍，胃癌，MALTリンパ腫のリスクファクターとして注目されている。本菌は胃上皮細胞へIL―８を誘導し，また同時に菌から胃上皮細胞へCagAエフェクターを分泌する。その結果，上皮細胞の増殖シグナルが活性化される一方細胞死が抑制される。本菌の感染により誘導される，炎症，細胞増殖，細胞死に関わる菌と宿主の相互作用を解明し，また本菌の長期間持続感染機構を明らかにしてその制御法の開発を目指す。
º 腸管病原性大腸菌
病原性大腸菌は，保有する病原因子により，消化管，尿路，髄膜といった様々な組織を標的として感染し多様な病態を形成する。そのなかで腸管病原性大腸菌（およびO１
５
７：H７）は腸管上皮細胞へ密着後，タイプÁ分泌装置を通じてエフェク
ターを分泌することにより上皮細胞機能を様々に修飾し炎症性の下痢を引き起こす。本菌の感染により阻害される細胞機能を明らかにし，病態形成に至る菌と宿主の相互作用を細胞，組織，個体レベルで解明する。

Our main area of interest is in the molecular interaction ofpathogenic bacteria such as Shigella , Helicobacter pylori , orenteropathogenic Escherichia coli with host epithelial cells at
the early stages of infection. Our major concern is the elucidation of molecular mechanisms underlying the processes leading to infectious diseases, which include bacterial attachment toor invasion of host cells, intracellular multiplication, cell―cellspreading, and modulation of or evasion from host innate immune responses. The ultimate aim of these research programsis the development of attenuated vaccines, the construction ofanimal models, and improvement in the diagnosis and prevention of bacterial infection.
¸ Shigella invade colonic epithelial cells, where the pathogen can multiply and spread within and into neighboring cellsby exploiting actin polymerization at one pole of the bacterium. During bacterial infection, strong inflammatory responses are elicited from the host cells. To elucidate the bacterial infectious process at molecular, cellular and tissue levels, we are currently making efforts to identify the bacterial
factors and their target host factors or functions. We also intend to elucidate the bacterial strategies used to modulate or
elude the host innate immune system.
¹ Helicobacter pylori is responsible for the majority of gastricinfectious diseases worldwide. H. pylori colonizes the antrum
and corpus of the gastric mucosa and its presence is associated with severe pathologies such as choronic gastritis andgastroduodenal ulcer disease, mucosa―associated lymphoidtissues (MALT) lymphoma and gastric adenocarcinoma. We
aim to uncover the molecular mechanisms of the long―termbacterial infection of colonic epithelial cells and elucidate theroles of bacterial effectors.
º Pathogenic E. coli are diverse, including various E. coli
spp. causing watery diarrhoea, bloody diarrhoea (hemorrhagic colitis), inflammatory diarrhoea, urinary tract infection
or meningitis／sepsis. We are currently focusing on enteropathogenic E. coli (EPEC), since, as a model for O157 infection,
EPEC attaches to the intestinal epithelium and effaces brushborder villi by secreting a subset of effectors via the type III
secretion system. We intend to elucidate the roles of bacterial
effectors and the host responses such as cell death, inflammation and cell―cell dissociation.

図１
赤痢菌は腸上皮細胞の代謝回転を抑制し、感染の足場として利用する。

図２
ピロリ菌のCagAは、胃粘膜上皮細胞の発癌関連シグナルを攪乱する。

Fig. 1
Shigella induces cell―cycle arrest to promote bacterial colonization of intestinal epithelium.

Fig. 2
H. pylori CagA hijacks host cancer―associated signaling in gastric epithelial cells.

１５宿主寄生体学分野
教 授
助 教

DIVISION OF HOST―PARASITE INTERACTION

Professor: Hideo Iba, Ph. D.

伊 庭 英 夫
医学博士 水 谷 壮 利
理学博士

Assistant Professor: Taketoshi Mizutani, M.D.
Cellular mechanisms for the surveillance and exclusion of expression by intragenomic parasites such as provirus and retrotransposon are now being recognized as an important host cell
defense system in the cell nuclei. Our goal is to elucidate molecular mechanisms involved in host―parasite interaction by
analyzing epigenetical regulation of gene silencing or activation
observed in both viral and host genes. We have biochemicallyshown how SWI／SNF chromatin remodeling complex activates
the two transcription factors, AP―1 and NFκB, which are known
to be essential for inflammation and immunity. We have also reported the essential roles of Brm type SW／SNF complex in thestable expression of such retrovirus as MuLV and HIV―1. Lackof this complex would play an important role in the latent infection of HIV―1.
Recently, RNA silencing (also designated as RNA interference) that involves such small molecules as short interfering(sh)RNA or micro(mi)RNA, have been shown to be the major
strategy of plant for the plant virus protection. We are now examining whether human cells also utilize RNA silencing to suppress virus replication by inducing cellular immunity or by detecting viral replication intermediates. By developing genome―
wide promoter prediction algorithm for human miRNA genes
and subsequent verification, we identified several important
regulatory networks formed by important miRNAs (Figure 2)
and showed that miR―21 is involved in macrophage differentiation and tumor formation. We are currently developing new
retroviral vectors that express or suppress specific miRNA for
more detailed analysis of this molecule.

細胞がゲノム中に存在するレトロウイルスやレトロトランスポ
ゾンのようなゲノム内のparasiteの存在を認識しその発現を抑制するエピジェネティカルな機構は，細胞核内における宿主の重要な防御系と捉えられるようになってきた。我々は，感染細胞内で繰り広げられる激しい宿主・寄生体間の相克に注目し，これまで未知であったエピジェネティクスに関わる宿主因子，特にクロマチン構造変換因子，SWI／SNF複合体（図１）が，レトロウイル
スや宿主の遺伝子の活性化や発現抑制（gene silencing）を行なう機構の解明を行っている。これまでに，この複合体が炎症，免疫に広く関わる２種の転写因子，AP―１とNFκBをどのような機構で活性化をするのかを示したのみならず，特にBrm型SWI／
SNF複合体が，HIV―１をはじめとするレトロウイルスの安定な発現に必須であり，その欠失がHIV―１の潜伏感染に重要な働きをすることを示してきた。
ま た 我 々 はmicro（mi）
RNAやshort interfering（si）
RNAといった低分子RNAによるRNA silencing（RNA干渉）が植物のみならず哺乳動物においても，ウイルスに対する防御反応等に使用されている可能性を追求している。これまでに，ゲノムワイドにヒトmiRNA遺伝子のプロモータを予測するアルゴリズムの開発とその検証を行ない，重要なmiRNA 遺伝子が形成する重要な
１がマク制御ネットワーク（図２）を明らかにし，すでにmiR―２
ロファージへの分化やヒト癌において果す機能を示している。現
在，特定のmiRNAを異所発現したり，これを特異的に失活させるウイルスベクターを開発して，さらに解析を進めている。

図２
miR―２１と NFIB 遺伝子が形成する発現制御ネットワーク
miR―２１遺伝子の発現は通常そのプロモーター上にある負の制御因子NFIB
１遺伝子が活性化を受けると高レにより抑制されている。AP―１により miR―２
１が蓄積してその標的である NFIB mRNAの翻訳が低下する。こベルのmiR―２１の発現はますます安定化することになる（double―negativeの結果，miR―２
feedback 制御）。

図１
SWI／SNFクロマチン構造変換因子が相互作用するタンパク質群
がん遺伝子（赤字）やがん抑制遺伝子（緑字）の産物，さらには病原ウイ
ルスのタンパク質（青字）が数多く含まれていて，この複合体が細胞の多くの機能にかかわっていることが示唆される。

Figure 2
A gene regulatory network formed between the miR ― 21 and NFIB genes.
miR ― 21 gene expression is usually suppressed by a negative regulator,
NFIB which binds in miR ― 21 promoter. When its expression is activated by
AP―1, the accumulated miR―21 suppresses its target, NFIB. Reduction of
NFIB levels in turn stabilizes miR―21 expression through a double―negative
feedback mechanism.

Figure 1
Proteins that interact with SWI／SNF chromatin remodeling factor. Many
oncogene products (red), tumor suppresser gene products (green) and proteins of pathogenic viruses (green) are included among them, showing the
involvement of this complex in many human biological processes.

１６

ウイルス感染分野
教 授
准教授
助 教
助 手
助 教
特任助教

DIVISION OF VIROLOGY

Professor: Yoshihiro Kawaoka, D.V.M., Ph. D.

河 岡 義 裕農学博士
堀 本 泰 介獣医学博士 五 藤 秀 男
医学博士
坂井（田川）優子
獣医学博士 下 島 昌 幸
獣医学博士 岩附（堀本）研子
獣医学博士

Associate Professor: Taisuke Horimoto, D.V.M., Ph. D.
Assistant Professor: Hideo Goto, D.V.M., Ph. D.
Research Associate: Yuko Sakai―Tagawa, Ph. D.
Assistant Professor: Masayuki Shimojima, D.V.M., Ph. D.
Project Assistant Professor:

Kiyoko Iwatsuki―Horimoto, D.V.M., Ph. D.
Molecular Pathogenesis of Influenza and Ebola Virus Infections
Viruses can cause devastating diseases. The long―term goal of
our research is to understand the molecular pathogenesis of viraldiseases, using influenza and Ebola virus infections as models. Interactions between viral and host gene products during viral replication cycles determine the consequencs of infection (i.e., the characteristics of disease manifestation, whether limited or widespread); hence, our research has centered on such interactions inthese viral infections.
1 Transmission of avian influenza viruses to humans
Since 1996, H5N1 avian influenza A viruses have been enzootic in Asia. These viruses are highly pathogenic in poultry andwere directly transmitted to humans. In 1997 and 2004, infection
by these viruses resulted in significant human mortality. We are
studying the molecular basis of high virulence of this virus in
mammals and the viral determinants that allowed direct transmission of the virus from birds to humans.
2 Influenza virus assembly
The formation of virus particles involves interactions among viral proteins as well as interaction between viral and cellular proteins. To understand the mechanism of virion formation, we areinvestigating viral RNA incorporation into virions by analyzing theinteraction among viral and host molecules.
3 Reverse genetics (technology for generation of influenza viruses
entirely from cloned cDNA)
We have established a system for the generation of influenza
viruses entirely from cloned cDNAs. Using this system, influenza
viruses containing any desired mutation can be made. With thistechnology, we are attempting to establish novel influenza vaccines and influenza―based gene delivery vectors.
4 Role of Ebola virus proteins during viral replication
Ebola virus causes hemorrhagic fever in humans and nonhuman primates, resulting in mortality rates of up to 90％. Even so,
little is known about the molecular pathogenesis of Ebola virus infection or the pathophysiologic events that occur in primates during infection with this virus. Studies of this virus have been hampered by its extraordinary pathogenicity, which requires biosafetylevel 4 containment. To circumvent this problem, we developed anovel complementation system for the functional analysis of
Ebola virus glycoproteins. Using this system, we are studying thefunctions of the glycoprotein and the nature of Ebola virus receptors. We are also interested in Ebola virus replication. Thus, weare investigating the assembly process of this virus and the structural basis of the interactions of the viral proteins involved in replication.

インフルエンザおよびエボラウイルス感染症
ウイルスは，時として，重篤な疾病を引き起こす。私達は，インフルエンザウイルスとエボラウイルスをモデルに，どのようなメカニズムでウイルスが疾病を引き起こすかを解明することを目的としている。ウイルスが宿主で増殖するには，ウイルスを構成している分子と様々な細胞の分子とのインターラクションが重要である。そこで，私達は，ウイルスが疾病を引き起こす際に関わるウイルス分子と細胞因子の関係に焦点を絞り，研究を進めている。
１ 鳥インフルエンザウイルスのヒトへの伝播
１９９６年以来，H５N１型の鳥インフルエンザウイルスがアジアで流行しており，１
９９７年ならびに２００
４年にはヒトに伝播し，多くの人が死亡した。この流行の特徴は，トリに１００％致死的な強毒株がヒトに直接伝播したことである。現在，本ウイルスの哺乳動物における病原性ついて調べている。
２ インフルエンザウイルスのアセンブリー
ウイルス粒子の形成にはウイルスと細胞の両方の分子のイン
ターラクションが重要である。ウイルス粒子形成のメカニズムを明らかにするために，ウイルスRNAのウイルス粒子への取り込みについてウイルスと細胞の両方の分子のインターラク
ションを解析している。
３ リバース・ジェネティクス（インフルエンザウイルスの人工合成法）を用いた新規ワクチンならびにワクチンベクターの確立
私達はインフルエンザウイルスをcDNAから合成する方法を確立した。この方法を用いることにより，変異インフルエンザ
ウイルスを自由自在に作製することが出来る。本法を用いて，新規生ワクチンならびに外来遺伝子伝達ベクターの作製を行っている。
４ エボラウイルス蛋白質の機能
エボラウイルスはヒトおよびヒト以外の霊長類に致死的な出血熱を引き起こす。しかし，本ウイルスの研究にはP４レベルの研究施設が必要なため，日本ではエボラウイルスそのものの研究は行えない。そこで，私達は，自分自身の表面糖蛋白質の代わりにエボラウイルスの表面糖蛋白質を持つリコンビナント・水泡性口炎ウイルスを作製し，この糖蛋白質の機能の解析を行っている。さらに，本ウイルス感染の詳細を明らかにする
ために，エボラウイルスのアセンブリーおよびウイルス蛋白質
間の相互作用について研究している。

図１
H５ HAの結晶構造と、ヒト型レセプター（SAα２，６Gal）との結合に関与するアミノ酸図２
発育鶏卵およびMDCK細胞で増殖能の高いH５N１ワクチンシードウイルス

Fig. 1
Crystal structure of the H5 HA and location of mutations conferring SAα2,
6Gal―binding capacity.

Fig. 2
High―yield vaccine seed viruses for production of egg―based or MDCK
cell―based H5N1 inactivated vaccines.

１７感染遺伝学分野
教 授
助 教

DIVISION OF INFECTIOUS GENETICS

Professor: Kensuke Miyake, M.D., Ph. D.

三 宅 健 介医学博士 赤司
（村）
祥子
医学博士

助 教

農学博士

助 教

医学博士

Assistant Professor:

Sachiko Akashi-Takamura, M.D., Ph. D.
Assistant Professor: Takahisa Furuta, D.V.M., Ph. D.
Assistant Professor: Shin-ichiroh Saitoh, Ph. D.

古 田 隆 久斉 藤 伸一郎

Infectious diseases are threats not only to us humans but
also to insects such as flies. The Toll receptor was identified asa pathogen recognition molecule in flies. Interestingly, we humans have similar molecules, Toll–like receptor (TLR), and use
them for pathogen recognition in the innate immune system.
We probably have 11 or 12 TLRs that recognize a variety ofpathogen products such as: bacteria–derived lipopolysaccharide, peptidoglycan, and unmethylated DNA; and virus–derived
double–strand RNA. Our division focuses on recognition molecules for lipopolysaccharide (LPS), the pathogen product thatmost potently activates our immune system. Due to such potent
activity LPS has been implicated in a number of diseases suchas endotoxin shock.
LPS is recognized by CD14, TLR4, and MD–2. We discovered MD–2 as a molecule associated with TLR4 and showedthat MD–2 is indispensable for LPS responses. We also discovered another cell surface complex RP105／MD–1 and showedthat RP105／MD–1 has an important role in B cell responses to

当分野は，感染免疫大部門に所属し，宿主と病原体との相互作用を宿主側から検討することをテーマとしている。具体的には自然免疫における病原体認識機構の解明を目指している。これまで
Ｂ細胞表面分子RP１
０
５（CD１
８
０）
，会合するMD―１，Toll―like receptor ４（TLR４）に会合するMD―２のクローニングと進んできた。その結果，RP１
０
５，MD―１，TLR４，MD―２はグラム陰性菌の膜構成糖脂質リポ多糖（エンドトキシン，LPS）の認識に関わることがわかってきた。免疫とは自己と非自己を識別する機構であり，その識別はリンパ球によってアミノ酸配列の違いを認識することによると考えられていたが，TLRやRP１
０５など，抗体やＴ細胞レセプターとは異なる認識分子が存在し，宿主と病原体の認識識別を行っていることがわかってきた。TLRは自然免疫における病原体認識を担っている。これまで免疫学はハエや昆虫の感染防御機構を説明する事ができなかったが，TLRの発見により，発生学と同程度の広い概念的な枠組みを獲得することになった。
０
５―MD―１によるエンドトキシン認識機構
TLR４―MD―２やRP１はまだ分子レベルでの理解にはいたっていない。このエンドトキ
シン認識機構を明らかにすることが当分野のメインテーマである。エンドトキシンは病原体成分の中で最も強くヒトの免疫機構を活性化する。言いかえると，ヒトがもっとも警戒する病原体成分といえる。その強い活性のために多くの疾患との関連が指摘されており，エンドトキシン認識機構を解明することで，エンドト
キシン関連疾患の病態解明，新たな治療法の開発に貢献したい。

LPS. Despite identification of the recognition molecules, LPS
recognition mechanisms are poorly understood. We are trying
to understand molecular mechanisms underlying LPS recognition. Understanding LPS recognition mechanisms would contribute to a novel therapeutic intervention of diseases such as
endotoxin shock.

図１
グラム陰性菌の膜構成糖脂質エンドトキシンの認識に関わる分子群。エン
ドトキシンはCD１４に結合しTLR４―MD―２に認識されシグナルが伝達される。
RP１
０
５―MD―１もＢ細胞のエンドトキシン応答を制御する。
Fig. 1
Endotoxin recognition molecules: CD14, TLR4–MD–2, and RP105–MD–1
Endotoxin binds to CD14, and is recognized by MD–2 and TLR4, which delivers a signal that activates innate and acquired immune responses.

１８炎症免疫学分野
教 授
講 師
助 教
助 教

DIVISION OF MUCOSAL IMMUNOLOGY

Professor: Hiroshi Kiyono, D.M.D., Ph. D.

清 野宏
薬学博士 國 澤純
医学博士 幸義 和
医学博士 佐 藤 慎太郎
医学博士

Lecturer: Jun Kunisawa, Ph. D.
Assistant Professor: Yoshikazu Yuki, M.B.A., Ph. D.
Assistant Professor: Shintaro Sato, Ph. D.
Mucosal tissues, such as respiratory and digestive organs, continuously contact toforeign substances through breathing, eating and drinking. Mucosal immune system
plays an important role in preventing the microorganisms (e.g., influenza virus andSalmonella ) infection invading through mucosal sites. In addition, mucosal immune
system contributes to the maintenance of mucosal homeostasis by creating symbiotic
interaction with commensal bacteria and inducing immunological tolerance against
food antigen. We currently focus on the elucidation of the mucosal immune system forthe development of mucosal vaccine against infectious diseases and mucosal immune therapy for mucosa―associated diseases, such as food allergy and inflammatory diseases.
¸ Molecular and cellular characterization of M cell for the development of mucosal
vaccine and rice―based vaccine, MucoRice.
We developed a monoclonal antibody NKM１６―２―４specific for murine M cells andshowed that NKM１６―２―４could be used as an effective mucosal vaccine antigen delivery vehicle for M cell―targeting. We also demonstrated that rice―based vaccine system, MuocRice was shown to be a new bioreactor for the production of vaccine antigen, and an innovative cold―chain and needle／syringe free oral vaccine delivery system. By using these novel technologies, we develop new generation vaccines forpathogenic bacteria and viruses¹ Crosstalk between host mucosal immune system and environmental factors forthe maintenance of mucosal homeostasis
Mucosal immune system achieves immunological homeostasis through the interaction with environmental factors such as commensal microbiota and food―derived
materials. It has been considered that its abolishment leads to the undesired mucosal
immune diseases such as food allergy, rhinitis, and intestinal bowel diseases. The
aim of this project is to investigate how mucosal immune system use commensal microbiota and food―derived materials in their development and maintenance of immunological homeostasis. These studies will provide a novel strategy for prospective
mucosal immune therapy.
º Unique organogenesis and development of mucosa―associated lymphoid tissues(MALT)
MALT are key site for the induction and regulation of mucosal immune responses.
In spite of their structural and functional similarities, it has been understood that totallydifferent molecular mechanisms are involved in organogenesis and development ofPeyer s patch (PP) found in intestine, nasopharynx―associated lymphoid tissue(NALT) and tear duct―associated lymphoid tissue (TALT). In this project, we have tried
to reveal unique molecular and cellular mechanisms of NALT and TALT organogenesis, and of migration of lymphocytes into each lymphoid tissue. These studies will give
us further understanding of mucosal immune regulation system, and lead to new typemucosal immune therapy for influenza infection, allergic rhinitis and conjunctivitis etc.

呼吸器や消化器などの粘膜組織は，呼吸，飲食などの生命活動を通じ，常時外来異物に曝されている。感染という視点で見てみると，傷口を介して感染する破傷風菌や蚊などを媒介とするマラリアなどを除き，インフルエンザやサルモネラ菌を始めとするほとんどの病原体は粘膜面を介して感染してくる。これら粘膜面を介して侵入してくる病原微生物に対する第一線の生体防御において中心的な役割を担っているのが粘膜免疫システムである。また同時に，粘膜免疫システムは我々が日々摂取している食餌性抗原や常在菌に対しては免疫寛容を誘導することで生体内の恒常性や共生関係を維持している。我々は粘膜免疫の正の応答である免疫活性と負の応答である免疫寛容のメカニズムを解明することで，各種感染症に対する粘膜ワクチンや食物アレルギー，潰瘍性大腸炎などの粘膜関連免疫疾患に対する新規治療法の開発を試みている。
１．粘膜ワクチン開発に向けたＭ細胞の分子・細胞学的基盤研
究とムコライス（MucoRiceTM）への応用
我々は世界に先駆けてＭ細胞特異的モノクローナル抗体NKM
１
６―２―４の作製に成功した。さらに，この抗体がワクチン抗原の経粘膜投与においてＭ細胞特異的抗原送達分子として使える事も明らかにし，Ｍ細胞標的ワクチン開発に成功した。また経口ワクチ
ン開発に向けて，冷蔵保存・注射器・注射針不要な次世代ワクチンとしてのコメ型経口ワクチン，MucoRiceTMの開発に成功した。現在これらの新規技術を用いて，病原細菌，ウイルスに関する新しいワクチンの開発を進めている。
２．粘膜免疫システムによる恒常性維持機構の解明と粘膜免疫療法への応用粘膜免疫システムは生体由来分子を介した制御機構だけではな
く，常在細菌や食餌性成分などの外的環境因子とも相互作用する
ことで，その発達と恒常性を維持している。本研究においては，
これら生体内因子・外的環境因子を介した粘膜免疫制御機構を解明することで，粘膜免疫の活性化・抑制化機構を利用した免疫療法や食物アレルギー，花粉症などの粘膜免疫関連疾患に対する新規予防・治療法の開発を行っている。
３．組織分化・発生における粘膜免疫システムのユニーク性解
明と新規粘膜免疫療法への展開
粘膜免疫システムの司令塔は粘膜関連リンパ組織である。腸管，鼻咽頭，涙道にそれぞれ発達するパイエル板，鼻咽頭関連リンパ組織（NALT），涙道関連リンパ組織（TALT）は，その組織発生，成熟に異なる分子メカニズムを必要とすることがわかってきた。本研究では特にNALTとTALTに注目し，それらのユ
ニークな組織形成メカニズムや免疫担当細胞の遊走機構の解明を通じて粘膜における免疫応答制御の理解を深め，インフルエンザ
やアレルギー性鼻炎，結膜炎などへの新規粘膜免疫療法の開発に向けた展開を試みている。

図２
外的環境因子を介した粘膜免疫制御。腸管を始めとする粘膜組織には常在細菌や食餌性成分が存在し，宿主免疫系の制御を行っている。これらは粘膜免疫の発達に必要不可欠であるのと同時に，その構成異常は粘膜免疫疾患の発症につながる。すなわち，外的環境因子／粘膜免疫システムの相互作用を
分子・細胞レベルで解明することは，新規粘膜免疫療法の開発につながると期待される。
Fig. 2
Immunological crosstalk between host mucosal immune system andenvironmental factors. Environmental factors (commensal microbiota andfood―derived materials) regulate the development and disorder of mucosal immune system through the production of bioactive materials. Thus,
elucidation of immunological crosstalk between mucosal immune systemand environmental factors will lead to the development of novel mucosal
immune therapy.

図１
コメ型経口ワクチン「MucoRiceTM」開発の概略図
Fig. 1
Diagrammatic illustration of the rice―based mucosal vaccine MucoRiceTM

１９

■癌・細胞増殖部門 DEPARTMENT OF CANCER BIOLOGY
Formation and development of cancer are a multi―step process that involves alteration of structure and function of various
genes involved in regulation of cell growth, differentiation, andcell―cell and cell―extracellular matrix interaction. These genes
include oncogenes, tumor suppressor genes, and their relatives. In the Department of Cancer Biology, we try to establish
molecular mechanisms of tumor formation and development
basing on these gene products. To do so we apply various approaches, such as gene manipulation in cells and mice, proteomics, genomics, bioinformatics, structural biology, chemical
biology, imaging and so on. Our goal is to understand ¸ how
the cell growth and differentiation are regulated, ¹ molecularbasis of invasion, metastasis, tumor angiogenesis, º mechanisms of malignant transformation by tumor viruses, and »pathogenic mechanisms of human cancer. Needless to say theoutcome of our research should be the subjects of translational
research. Ongoing researches are as follows.
1. Analysis of structure, expression, and function of cancer related genes that include oncogenes and tumor suppressor
genes.
2. Studies on signal transduction and gene expression thatare relevant to cell transformation as well as growth and differentiation of normal cells.
3. Studies of cell cycle regulation and chromosome redistribution in mitosis.
4. Studies on cell―cell interaction, cell motility, and organization of cytoskeleton.
5. Molecular mechanisms of tumor angiogenesis, invasion,and metastasis.
6. Molecular pathogenesis of malignant tumors that include
tumor virus―associated neoplasms.

細胞が癌化し，悪性化する過程には複数の癌関連遺伝子の変
異，発現変化が関わっている。癌遺伝子や癌抑制遺伝子等の癌関連遺伝子の機能解析をベースにして，癌の発症・進展に関する分子機構の解明を目指す。特に，細胞内シグナル伝達，細胞周期，
細胞運動・接着の制御を解析し，正常細胞の増殖・分化・細胞死との対比において細胞癌化や癌の悪性化・浸潤転移の本質を探る。そのためには，ゲノム情報やプロテオーム情報の解析とともに，遺伝子改変癌モデルマウスの作成解析や，イメージング技
術・構造生物学・化合物生物学のアプローチを積極的に取りこんだ研究を推進する。その成果を，臨床部門との連携でトランス
レーショナルリサーチへと発展させることを意識していることは言うまでもない。
現在進めている具体的な研究テーマは以下のとおりである。
¸ 癌遺伝子／癌抑制遺伝子の機能解析¹ ゲノム解析，プロテオーム解析による発癌の分子機構º 細胞周期研究» 細胞接着・細胞間相互作用に関する研究¼ 癌細胞の増殖・悪性化・細胞死に関わるシグナル伝達研究，
遺伝子発現制御研究½ 癌細胞の浸潤・転移に関わる細胞・細胞外マトリックス相互作用に関する研究¾ 実験病理学２０

癌細胞シグナル分野
教 授

理学博士

准教授

理学博士

助 教

理学博士

助 教

医学博士

フロンティア拠点助教 理学博士

山
大
鈴
中
横

DIVISION OF ONCOLOGY

Professor: Tadashi Yamamoto, Ph. D.

本
雅
杉 美 穂
木
亨
澤 敬 信
山 一 剛

Associate Professor: Miho Ohsugi, Ph. D
Assistant Professor: Toru Suzuki, Ph. D.
Assistant Professor: Takanobu Nakazawa, Ph. D.
Project Assistant Professor: Kazumasa Yokoyama, Ph. D.
We are interested in clarifying the roles of oncogenes andanti―oncogenes in malignant transformation and in normal cellfunction. Currently, our studies are mainly focused on the protein phosphorylation events relevant to various cellular signaling pathways. We are interested in knowing how phosphorylation and dephosphorylation molecularly switch on and off critical events involved in malignant transformation, in cell differentiation and growth, in spindle formation and chromosome distribution in mitosis, and in synaptic plasticity in central nervous
system. Following studies are in progress by applying modern
techniques of gene manipulation in cell as well as in mice,mass spectrometric analysis of purified proteins, cell imaging,and structural biology.
¸ Molecular mechanisms by which receptor tyrosine kinases
such as ErbB２ and Alk transmit signals to the machineries
for gene regulation present either in the cytoplasm and／or in
the nucleus.
¹ Roles of Tob family of anti―proliferative proteins in suppression of tumor development, regulation of apoptosis, and regulation of gene expression. The role of the CCR４―NOT
deadenylase complex, which interacts with Tob family proteins, is of particular interest.
º Roles of the targets of the Src family protein―tyrosine
kinases in the central nervous system. Among the targets,
the NMDA receptor, novel RhoGAPs, PI３K p８
５ subunit―interacting proteins are of particular interest.
» Molecular mechanisms underlying the M―phase progression in mitosis. Particular interests are on the roles of chromokinesin Kid and novel substrates, such as Kiz, of Polo―likekinase １ in chromosome distribution and spindle formationin mitosis.

癌遺伝子・癌抑制遺伝子の産物に着目し，細胞増殖・分化・機能発現における細胞内シグナル伝達機構を解析する。特に蛋白質
リン酸化反応による生体機能制御に着目し以下の研究を展開している。
¸ 受容体型チロシンキナーゼと細胞増殖制御
ヒト癌の発症・進展に関わる受容体型チロシンキナーゼ
ErbB２やAlkなどを見出し，それらを介する細胞内シグナル伝
達系の解析を進めている。
¹ Tobファミリー蛋白質による細胞増殖・遺伝子発現制御
受容体型チロシンキナーゼ下流で見出した細胞増殖抑制性
Tobファミリー蛋白質やそれに会合するNdrキナーゼによる細胞癌化について研究を進めている。またTobと会合するCCR４―NOT複合体の脱アデニル化活性に依存したRNA代謝と遺伝
子発現制御について研究を進めている。
º チロシンリン酸化反応による神経可塑性の制御
SrcファミリーキナーゼFynの標的としてNMDA受容体や新規RhoGAP蛋白質，PI３キナーゼ活性促進蛋白質等，神経組織
特異的な蛋白質を見出している。それらの機能解析から学習・記憶などの分子機構の理解を深める。
» 細胞周期制御に関する研究
クロモキネシンKidを見出し，Ｍ期染色体分配における役割を追求している。またＭ期キナーゼPlk１の標的蛋白質として
Kiz等の新規蛋白質を見出しそれらによる紡錘体形成やＭ期進行制御に関する研究を進めている。

図１
上：SrcファミリーキナーゼによるNMDA受容体リン酸化
左下：NR２Aサブユニットのチロシンリン酸化は
NMDARのチャネル活性を制御する。
右下：NR２Bサブユニットのチロシンリン酸化は扁
桃体での情動制御に関わる。
Fig. 1
Top: Tyrosine phosphorylation on NMDAR
Bottom left: Phosphorylation of NR２A subunit isrelevant to the channel activity of NMDAR.
Bottom right: Tyrosine phosphorylation of NR２B isinvolved in amygdala dependent learning andemotional behaviors.

図２
上：Tob蛋白質と会合するCCR４―NOT複合体
下：TobがPABP（PolyA結合蛋白質）やCCR４―NOT複合体に会合してmRNAの安定性や翻訳制御に関わる（提唱）。
Fig. 2
Top: Tob interacts with the CCR４―NOT deadenylase complex
Bottom: Possible involvement of Tob in regulationof mRNA stability and mRNA translation throughits interaction with PABP and CCR４―NOT.

２
１

図３
上：クロモキネシンKidによる染色体分配；Kidは染色体腕の配列，紡錘体長の維持，染色体の一塊化を制御する。
下：Plk１によるＭ期進行の調節。Kizunaなど新規基質を同定している。
Fig. 3
Top: Chromokinesin Kid is important for chromosome distribution by three mechanisms: regulation of polar ejection force, spindle microtubule,and chromosome compaction.
Bottom: Polo―like kinase １ phosphorylates multiple substrates, such as Kizuna, to control M phaseprogression.

腫瘍細胞社会学分野
教 授
講 師

DIVISION OF CANCER CELL RESEARCH

Professor: Motoharu Seiki, Ph. D.

清 木 元 治理学博士 越 川 直 彦
医学博士

Lecturer: Naohiko Koshikawa, Ph. D.
Cell surface is the major interface for cell communication withthe environment. Many proteins on the cell surface are involvedin this process and these include various types of ligands, receptors, cell adhesion molecules, and accessory molecules.
These proteins are regulated not only at transcription level but
also by post―translational regulations such as glycosylation,

組織を構成する細胞の増殖，分化，死，およびその機能は，細胞の内外における複雑な情報伝達システムによって制御され，その結果は，組織や器官の機能として表現される。細胞への情報は，可溶性因子，細胞間接着，細胞と細胞外基質との接着，など
多様であり，しかもそれらが相互にクロストークしあって高次の細胞制御システムを形成している。
細胞表面は細胞が外界と情報を交換する主要なインターフェー
スであり，そこにはシグナルの授受やその制御にかかわる分子として，増殖因子やサイトカインなどのリガンドや各種受容体，イ
ンテグリンをはじめとする細胞外基質への接着分子，カドヘリン
をはじめとする細胞接着分子などが多数存在している。これらの分子は遺伝子発現のレベルで制御される以外に，糖鎖付加などの翻訳後修飾，小胞と細胞膜を介した輸送および逆輸送による制御も受けている。しかし，一旦，細胞外に発現された分子の機能変換や消去は蛋白質分解酵素（プロテアーゼ）の働きに大きく依存している。蛋白質分解はすべての蛋白質に適用される制御であり，しかもその過程は不可逆的であるところに特徴がある。細胞外にはセリンプロテアーゼやメタロプロテアーゼに属する分泌型
プロテアーゼや膜型プロテアーゼが多数存在しており，それぞれの酵素に対応した標的蛋白質のプロセッシングを介して細胞機能を制御している。なかでも膜型プロテアーゼの一群は細胞と細胞外環境とのインターフェースで働く酵素として，細胞が周辺の微小環境を制御するための重要な役割を担っている。
がんの悪性化は，細胞の増殖と死を制御する仕組みの破綻に加えて，細胞社会を維持する仕組みの破綻を伴って進行する。細胞外プロテアーゼの制御異常もその一端であり，がん細胞の増殖のみならず，浸潤・転移の促進に様々なレベルでかかわっている。
また，がん間質における腫瘍血管新生においてもこれらのプロテアーゼは重要な働きをしている。当研究分野では特に膜型プロテアーゼによる細胞機能制御システムに着目して以下のような研究を行っている。
１．膜型プロテアーゼがどのような基質を細胞表層で切断し，その結果がどのように細胞機能を制御するシグナルへと変換されるのかを明らかにする。
２．細胞の機能発現と連動して膜型プロテアーゼが用いられる
際に重要な，酵素の輸送，局在，活性制御の仕組みを明らかにするとともに，そこに関与する分子を同定する。
３．生体における膜型プロテアーゼの役割を遺伝子欠損マウス
や組織特異的欠損マウスを作成して解析する。酵素の欠損から個体レベルでの機能にいたる分子的な機序を明らかにする。
４．がんにおける膜型プロテアーゼの制御異常とその意義を解析し，がんの制御手法の開発に応用する。

vesicle transport, internalization, and subcellular localization
etc. Proteolysis is also an important post―translational system
to regulate the fate of all the proteins in an irreversible manner.
Most of the extracellulr proteases belong to serine― or metallo―
proteases, and they are of particular importance in regulating
the proteins in the extracellular milieu. These proteases areeither secreted or membrane―anchored forms. Our group has
been particularly interested in the membrane―anchored proteases that play critical roles in regulation of the proteins at thecell―ECM (extracellular matrix) interface and act as important
modulators of cellular functions.
Cancer cells develop as a result of multiple defects in theregulatory systems for cell growth and death. According to theprogression of cancer, the systems regulating cell communication in tissue also break down successively. Aberrant usage ofproteases is frequently associated with malignant tumors andcontributes to the rapid tumor growth and spread to secondary
sites. The aim of our study is to understand the cellular strategy
to use the membrane proteases, such as MT1―MMP, to regulate tumor cell functions in tissue environment and to apply ourknowledge to cancer therapy.

MT1−MMPによる細胞機能制御

生体内でのMT１―MMPの役割

２２

人癌病因遺伝子分野
教 授
准教授
助 教

DIVISION OF MOLECULAR PATHOLOGY

Professor: Yoshinori Murakami, M. D., Ph. D.

村 上 善 則医学博士 伊 藤 彰 彦
医学博士 櫻 井 美 佳
医学博士

Associate Professor: Akihiko Ito, M. D., Ph. D.
Assistant Professor: Mika Sakurai, Ph. D.
The Division of Molecular Pathology aims to elucidate themolecular mechanisms underlying the multistage carcinogenesis of human tumors, especially those of cell adhesion incancer invasion and metastasis, through approaches in molecular genetics, cellular biology and experimental pathology.
The ultimate goal of this division is to identify and characterize molecular targets for the prevention, diagnosis, and treatment of human cancer.
1. Functional analyses of the CADM1／TSLC1―cascade incell adhesion and tumor progression.
It is well known that the cell adhesion is essential for homeostasis of epithelial tissues, while its disruption triggers
cancer invasion or metastasis. The CADM1 ／ TSLC1 is a tumor suppressor gene that we have previously identified by its
tumor suppressor activity of lung cancer cells in nude mice.
The CADM1 encodes an immunoglobulin superfamily cell adhesion molecule (IgCAM), which is expressed in most epithelial tissues, including the brain, testis and lung. On the other
hand, the CADM1 is often inactivated by promoter methylation during the progression of various tumors such as non―small cell lung cancer. We have reported that CADM1 protein
participates in cell adhesion through homodimers on the cell
membrane. We have further demonstrated that CADM1 binds
to the actin―binding proteins, 4.1s, and members of PDZ―containing proteins, MAGuKs, and forms a novel cascade involved in cytoskeleton, as well as cell polarity. Numerous
studies have been investigated in molecular mechanisms ofcancer invasion or metastasis because they are the most critical issues to determine the prognosis of cancer patients.
However, only a limited knowledge was obtained so far about
the role IgCAM in cancer. We are, thus, going to investigate
the molecular mechanisms of IgCAM, including CADM1, incell adhesion and cell morphology, and to elucidate thepathological significance of their aberrations in human tumorigenesis.
2. Investigation of mast cell adhesion in inflammatory diseases.
Cell adhesion also plays an important role in the interaction
between the cells from different tissues, while its alteration
could cause various systemic disorders, including cancer metastasis and numbers of inflammatory diseases. Mast cell is aunique cell involved in various inflammatory diseases, suchas bronchial asthma. Attachment of mast cells to different
cells mediates stimulatory signals to release the granules likehistamines, which directly triggers local inflammation. Detailed
mechanism of mast cell adhesion in such inflammation, however, is not elucidated yet. We have previously identified that
CADM1 is implicated in mast cell adhesion to the neuronalcells, pulmonary smooth muscle cells, or peritoneal cells andcould trigger various diseases like neuritis or bronchialasthma. We are going to elucidate the physiological andpathological significance of mast cell adhesion in these disorders mainly through approaches of experimental pathology.

人癌病因遺伝子分野では，ヒト多段階発癌の分子機構，特に浸潤，転移に関わる細胞接着分子群の生理的，病的意義を，分子遺伝学，細胞生物学，実験病理学的手法を用いて解明することにより，癌や種々の疾患の予防，診断，治療に役立つ新たな分子標的を同定することを目的として研究を進めている。
１．細胞接着分子CADM１／TSLC１を含む分子経路の癌進展における意義の解明
細胞接着は上皮の恒常性の維持に必須であり，その破綻は，癌の浸潤，転移を引き起こす。免疫グロブリン・スーパーファミ
リー細胞接着分子（IgCAM）をコードするCADM１／TSLC１
は，ヌードマウスにおける肺癌細胞の腫瘍形成能の抑制を指標として同定された癌抑制遺伝子である。正常では脳，精巣，肺など
多くの上皮で発現するが，非小細胞肺癌をはじめ様々な腫瘍では，その進展に伴い，遺伝子プロモーターのメチル化などにより不活化する。CADM１タンパク質は，細胞膜上でホモ二量体を形成し細胞接着に関与し，細胞内ではアクチン結合タンパク質４．
１
群やPDZを含む裏打ちタンパク質MAGuK群と結合し，細胞骨格，細胞極性を制御する新しい分子経路を形成する。癌の浸潤，転移は癌患者の予後を大きく規定することから，その抑制の分子機構について多くの研究がなされているが，IgCAMの意義については，これまでに限られた知見しか得られていない。人癌病因
遺伝子分野では，CADM１をはじめとするIgCAMの細胞接着や細胞増殖における役割を解明し，その異常の癌化における意義を明らかにしようとしている。
２．マスト細胞における細胞接着の意義の解明
細胞接着は異なる組織由来の細胞間の相互作用にも重要であり，その異常は癌転移，種々の炎症など個体レベルでの疾患成立に関与する。この中で，マスト細胞は全身の様々な組織で，細胞接着を介する刺激によってヒスタミンなどの顆粒を放出し，局所での炎症反応を惹起することにより，喘息，神経炎などの疾患の発症に深く関与する。しかし，マスト細胞の接着分子の詳細については，十分な理解が得られていない。人癌病因遺伝子分野では，CADM１が，マスト細胞と神経細胞，肺平滑筋細胞，腹膜細胞などとの接着に関わり，神経炎，気管支喘息などの発症に関与することを見出し，実験病理学的な手法を用いて，その生理的，病的意義を明らかにしようとしている。

図CADM１／TSLC１の関わる分子経路２３分子発癌分野
教 授
准教授
助 教
助 教

井
薬学博士 秋薬学博士 合薬学博士 山薬学博士

DIVISION OF CELLULAR AND MOLECULAR BIOLOGY

Professor: Jun―ichiro Inoue, Ph. D.

上 純一郎
山 泰 身
田
仁
口 憲 孝

Associate Professor: Taishin Akiyama, Ph. D.
Assistant Professor: Jin Gohda, Ph. D.
Assistant Professor: Noritaka Yamaguchi, Ph. D.
Our goal is to understand the molecular mechanisms of disease pathogenesis and oncogenesis by elucidating normal regulation of intracellularsignal transduction and gene expression involved in cell proliferation anddifferentiation. In particular, following projects are going on.
1) Elucidation of molecular mechanisms of NF―κB activation by the TRAF―
mediated signals and that of pathogenesis induced by abnormal regulation of TRAF signaling.
We have identified TRAF５and TRAF６as signal transducers of CD４０, areceptor essential for B cell proliferation and differentiation, and demonstrated that activation of TRAF６as a ubiquitin ligase by its oligomerization is
one of the maechanisms for signal transduction. Furthermore, we have generated TRAF６―deficient mice to show that the impaired TRAF６signal resultsin osteopetrosis, autoimmune disease, and hypohidrotic ectodermal dysplasia, in which mice have impaired development of skin appendices including
hair follicles, sweat glands and teeth. We are currently trying to identify molecular mechanisms of these abnormal phenotypes observed in TRAF６―deficient mice, since these disease are also observed in human.
2) Elucidation of roles of NF―κB in oncogenesis.
Upon stimulation, activation of NF―κB is transient due to a negative feedback regulation of this signal in normal cells. However, we have learned thatin about４
０％ of tumor cell line NF―κB is constitutively activated. It has beenreported that the constitutive activation of NF―κB may be involved in malignant phenotypes of tumor cells. We are currently trying to identify molecularmechanisms of the constitutive activation of NF―κB and its target genes involved in malignant phenotypes.
3) Elucidation of molecular mechanism to regulate self―tolerance in thymus
Immunological tolerance to self―antigens or harmless antigens occurs inhealthy body. Our research focuses on identifying molecular mechanism toestablish self―tolerance in thymus, a lymphoid organ to generate self―tolerant T―cells and regulatory T―cells. We have found that receptor activator of０, which belong to TNF―receptor superfamily, coNF―κB (RANK) and CD４
operatively induce development of thymic medullary epithelial cells(mTECs) essential for inducing self―tolerance in thymus. At present, we are
０ in mTECs in adtrying to identify down―stream signals of RANK and CD４
dition to searching the molecular mechanism by which mTECs induce self―
tolerance. We are also trying to establish an artificial system to regulate immunological tolerance in order to develop a new therapy to treat immune
diseases or cancer.

細胞増殖・分化の制御メカニズムを細胞内シグナル伝達と遺伝
子発現の二つの側面から明らかにし，それらの異常によって引き起こされる疾患の発症や癌化の分子機構を理解することを目的として以下の研究を推進している。
１）TRAFタンパク質を介するシグナル伝達による転写因子NF―
κBの活性化機構とその異常による疾患発症機構の解明
Ｂ細胞の増殖分化に必須な受容体CD４０のシグナルを伝達し転写因子NF―κB及びAP―１を活性化するTRAF５とTRAF６を同定し，ユビキチン結合酵素であるTRAFが多量体形成により活性化されることがシグナル伝達の機構の一部であることを明らかにした。さらにTRAF６遺伝子欠損マウスを作成し，TRAF６を介するシグナルの異常により骨大理石病，自己免疫疾患，及び汗腺や毛包等の皮膚附属器の形成不全を伴う無汗性外胚葉形成不全症等を発症することを見出した。これらの疾患はヒトでも発症することからTRAF６遺伝子欠損マウスを用いて発症機構を詳細に解析している。
２）癌化における転写因子NF―κBの役割解明
正常細胞におけるNF―κBの活性化は，負のフィードバック制
御機構により一過性である。しかし，我々の解析では癌細胞のおよそ４０％においてNF―κBが恒常的に活性化されており明らかに
NF―κBの制御機構が破綻している。この恒常的NF―κB活性化が癌の悪性化に関与することが報告されていることから，現在，
NF―κBの恒常的活性化の分子機構とその標的遺伝子の解明を進めている。
３）胸腺における免疫寛容誘導システムの分子基盤解明
自己組織や無害な外来抗原に対する免疫応答を抑制する免疫寛容システムは，個体の恒常性維持に不可欠である。我々は，免疫寛容システムを担う組織の一つ，胸腺に着目し，その免疫寛容誘導の分子メカニズム解明を進めている。これまでに，TNFレセ
プターファミリーに属するRANKとCD４０のシグナルが協調的に作動することで，胸腺を構成する細胞の一群である髄質上皮細胞が分化し，免疫寛容を誘導することを発見した。現在，そのシグナル伝達系や胸腺髄質上皮細胞による免疫寛容誘導の分子機構について詳細な解明を行っている。またその知見を利用し，自己免疫疾患などの免疫病を克服する方法論の開発や癌治療への応用を目指している。

図２
胸腺髄質上皮細胞による免疫寛容誘導機構の模式図
胸腺の髄質上皮細胞は，末梢組織に特異的に発現するタンパク質を異所的に発現し，それを未熟なＴ細胞に提示することで，自己の組織へ応答するＴ
細胞を除去すると考えられている。我々は，RANKとCD４０のシグナルが協調的に機能することで，成熟した髄質上皮細胞の分化を制御することを発見した。

図１
TRAF６シグナルの生理機能
TRAF６シグナルは，炎症反応，自然免疫応答，リンパ節形成，免疫寛容，
破骨細胞形成，皮膚附属器形成，神経細胞の分化と細胞死に関与している。
発癌におけるTRAF６およびNF―κBの関与を解析中である。

Fig. 2
Schematic figure of T―cell self―tolerance induced by medullary epithelial
cells in thymus. It is proposed that thymic medullary epithelial cells (mTECs)
promiscuously express a lines of peripheral tissue specific antigens andpresent them to immature thymocytes, thereby eliminating self―tissue specific T―cells. We found that RANK and CD４０signals cooperatively regulate
the development of mature mTECs and self―tolerance.

Fig.１
Physiological roles of the TRAF６signal.
The TRAF６signal is involved in inflammation, innate immune response,
lymph node origanogenesis, self―tolerance, osteoclastogenesis, development of epidermal appendices, and development of nervous system. Its involvement in oncogenesis is currently under investigation.

２４

腫瘍分子医学分野
准教授

医学博士

DIVISION OF BIOCHEMISTRY

Associate Professor: Seiichi Takasaki, Ph. D.

高 崎 誠 一

第三の鎖とも呼ばれる「糖鎖」は，タンパク質等に共有結合して生体内に広く存在し，その構造は発生や細胞の分化，成熟の過程や疾病に伴って変化する。当研究グループでは，糖鎖のシグナ
ル分子としての直接的な役割，タンパク質の生理機能を制御するという間接的な役割の解明が，核酸や蛋白質のみでは説明しきれない生理的，病理的現象の解明にとって重要と位置付け，研究を進めている。
１）糖鎖によるタンパク質や細胞の機能発現の調節機構の解析
細胞接着分子として知られるインテグリンファミリー蛋白質
群は細胞外マトリックス（ECM）や細胞表面に発現するリガンドへの結合を介して，細胞内のシグナル伝達系を活性化し，発生，創傷治癒，ガン細胞の浸潤，転移に深く関わっている。
細胞の増殖や運動の接触阻害からの逸脱，原発巣からの脱着，
血管基底膜のECM成分への接着能の変化等を特徴とする癌細胞の特性の理解にとって，インテグリン機能の制御機構の解明は重要課題となっており，二つの方向からこの問題に取り組んでいる。一つは，細胞の悪性化に伴って変化することが知られているグリコシル化によってインテグリンの機能がどのように変化するのかを解明することである。他は，インテグリンと結合する細胞表面のリガンド分子（デイスインテグリン）を同定し，それらとの結合によってインテグリン機能がどのような影響を受けるかを解明することである。
２）セレクチンに対する天然のリガンドの解析
セレクチンと糖鎖リガンドの結合は癌転移，炎症部位への白血球の動員，リンパ球のホーミングに深く関わっている。現在，不明な点が多いE―セレクチンに対する癌細胞上の糖鎖リ
ガンド，リガンドのキャリアタンパク質の解析を進めている。
３）糖鎖認識を介する細胞間相互作用の解析
細胞膜を介した情報の交換は，多細胞生物にとって必須である。細胞膜の多くのタンパク質に結合している糖鎖が，細胞間の認識機構に関わっていることを解明するためには，糖鎖を認識するタンパク質の同定が重要である。そのため，これまでに多価糖鎖プローブを作製し，それらとプロテオミクスを結びつける手法を取り入れることによって，ブタやマウスの卵透明帯
上の糖鎖を認識する精子側のタンパク質の同定に成功し，その有用性を示してきた。現在，この方法を導入して新規の糖鎖認
識タンパク質の発見，同定を進めている。

Sugar chains bound to the polypeptide chains widely occur inthe body, and their structures change during development andcell differentiation and in pathological states. Our objective is toelucidate direct and indirect roles of the sugar chains and to unveil mechanisms working in physiological and pathologicalprocesses in concert with genome― and proteome― based approaches.
¸ Regulation of functions of proteins and cells by sugar chain
The binding of integrins, a family of adhesion receptors, toligands present within the extracellular matrix or expressedon the surface of other cells leads to the activation of intra―
cellular signaling cascades that regulate diverse processes
such as embryogenesis, wound healing, and invasion andmetastasis of tumor cells. For a better understanding of abnormal behavior of tumor cells including deviation from contact inhibition of growth and movement, detachment from primary sites, and altered binding to ECM, it is important toknow how integrin s function is regulated. We approach theissue from two different aspects. The first is to solve howfunction of integrins is affected by their transformation― associated glycosylation change. The second is to identify disintegrins which might be cell surface ligands for integrins andto solve how integrin function is affected by disintegrins.
¹ Analysis of selectin ligands
Interactions of selectins with their carbohydrate ligands are
involved in metastasis of tumor cells, migration of leuko―
cytes to the inflamed sites and homing of lymphocytes. We
are studying carbohydrate ligands and their career proteins
which are not well characterized.
º Sugar recognition mechanism involved in fertilization
Cellular communication through plasma membrane is essential for multi―cellular organisms. Identification of sugarrecognition molecules is important to show that sugar chainsfound in most membrane proteins are involved in intercell―ular recognition. We have so far succeeded in identification ofsugar binding sperm proteins which recognize pig zona pellucida glycoproteins of eggs by using newly developed multivalent oligosaccharide probes and proteomics approach. Now,
finding and identification of new sugar binding proteins are in
progress.

図１
癌細胞の転移の過程における細胞接着異常

図２
多価糖鎖プローブによる細胞表面糖鎖結合分子の検出

Fig. 1
Disordered cell adhesion in the process of metastasis

Fig. 2Detection of sugar binding proteins by multivalent oligo―saccharide probe２５腫瘍抑制分野
教 授
准教授
助 教
助 教

山
理学博士 樋工学博士 真
理学博士 手理学博士

DIVISION OF GENETICS

Professor: Yuji Yamanashi, Ph. D.

梨 裕 司
口
理
嶋 隆 一
塚
徹

Associate Professor: Osamu Higuchi, Ph. D.
Assistant Professor: Ryuichi Mashima, Ph. D.
Assistant Professor: Tohru Tezuka, Ph. D.
The major interest of this division is in molecular signals that
regulate a variety of cellular activities, aiming to address how
deregulated cellular signals cause neoplastic, immune, neural,
metabolic, or developmental disorders. Our goal is to understand molecular bases of tumorigenesis and other intractablediseases in order to reveal therapeutic targets. Currently, we
are investigating negative regulatory mechanisms of signaling
downstream of protein―tyrosine kinases (PTKs) and patho-

我々は悪性腫瘍やその他の難治性疾患を克服する為に，広く細胞機能を制御するシグナル伝達機構全般をその研究課題としている。具体的には，細胞機能制御の破綻として発症する腫瘍，発生発達障害や免疫・神経疾患等の基盤となるシグナル伝達機構に関して，未知のシグナル分子やシグナル複合体を同定し，生理学的もしくは病態生理学的な視点から，それらの機能と作用機構の解明を進めている。現時点での主要な研究課題としては，従来から進めている蛋白質チロシンキナーゼ（PTK：protein―tyrosine
kinase）の下流における抑制性シグナル分子の生理機能とその破綻による造血器腫瘍や免疫疾患の解析に加え，骨格筋の運動神
経支配に必須のシナプスである神経筋接合部（neuromuscularjunction）におけるPTKシグナルの解析等に重点を置いている。また，新たな研究課題の基盤とすべく，新規のシグナル経路，シグナル分子の探索やシグナル伝達の時空的な解析等を間断なく実施している。
１．抑制性Dokファミリー分子によるシグナル伝達機構の解析
最近，独自に単離した細胞内ダプター分子（Dok―１）とその類縁分子であるDok―２が造血と免疫機構の恒常性の維持に必須の抑制因子として機能していることを発見した。そこで，この知見を基に，抑制性Dokファミリー分子全体（Dok―１／２／３）による造血と免疫機構の制御機構を解明して行く。
２．細胞内因子（Dok―７）による受容体型キナーゼ活性化機構の解析
新たなDok類縁分子として単離したDok―７について，それが，受容体型PTK（MuSK）を細胞内から活性化し，神経筋接合部の形成に必須の役割を果たすことを発見した。また，その遺伝病として，DOK７型筋無力症を発見している。そこで，この受容体型PTKの新たな制御機構の解析を進め，DOK７型筋無力症な
どの受容体型PTKの機能異常に関連する疾患の克服を目指す。
３．新たな細胞内シグナル伝達機構の探索
他のDokファミリー分子（Dok―４／５／６）を含め，細胞機能の制御に重要な未知のシグナル伝達機構を探索し，その実体を解明して行く。

physiological roles of them in turmorigenesis and immune disorders. Also, we are investigating molecular mechanisms of
PTK―signaling, especially those regulating neuromuscular synaptogenesis, which is essential for neural control of skeletal
muscle contraction.
1. Roles of Dok―family proteins in negative regulation of hematopoietic cell signaling.
We have demonstrated that Dok―1 and its closest homolog
Dok―2 play essential roles as negative regulators in hematopoiesis and immune system. Based on these findings, we further
investigate roles of all Dok―family proteins that are preferentially expressed in hematopoietic cells.
2. Regulatory mechanisms of receptor PTK by intracellular
protein Dok―7.
We have identified a new member of Dok―family proteins,
Dok―7, and found that it can activate receptor PTK MuSK. We
have also reported that Dok―7 is essential for neuromuscularsynaptogenesis and established a new disease entity, DOK７
congenital myasthenia. Based on these findings, we investigate
this novel regulatory mechanism of receptor PTK and pathophysiological role of Dok―7.
3. Search for novel signaling pathways regulating cellular activities.
We investigate novel signaling pathways that play importantroles in regulation of various cellular activities, including thosemediated by Dok―4／5／6.

図１
Dok―１／２は造血や免疫シグナルの抑制因子として受容体型PTKや受容体と共役した非受容体型PTKの下流で機能している。

図２
Dok―７は細胞内から受容体型PTKであるMuSKの活性化を誘導し，神経筋シナプスの形成に必須の役割を果たす。

Fig. 1
Dok―１／２plays a role as negative regulators in downstream signaling of receptor PTKs or receptor―coupled non―receptor PTKs.

Fig. 2
Dok―７ induces activation of receptor PTK MuSK and plays an essential
role in neuromuscular synaptogenesis.

２６

■基礎医科学部門 DEPARTMENT OF BASIC MEDICAL SCIENCES
Department of Basic Medical Sciences is composed of Divisions of Molecular Biology, Structure Biology, Cellular and Molecular Signaling, Molecular Neurobiology, Neuronal Network,
Molecular Genetics and Structural Biology.
Department of Medical Sciences played an important role in
the Institute of Medical Sciences, the University of Tokyo inleading basic bioscience by producing unique and original results. Department of Basic Medical Sciences is a functional
complex of variety of research subjects and techniques collaborating each other. A couple of project laboratories, Human
Genome Center and Center for Experimental Medicine, are established from this department.
Division of Molecular Biology, Division of Structure Biology
and Division of Cellular and Molecular Signaling are grouped in
Basic Bioscience field. There are two laboratories, Division of
Molecular Neurobiology and Division of Neuronal Network in
the field of Neuroscience. There is one Donation Laboratoriy for
Molecular & Developmental Biology.
We set up two divisions as a Common Core Facility in the
Department of Basic Medical Sciences: 1) Division of Structural
Biology which is composed of Biomolecular Imaging and Fine
Morphology unit, and 2) Division of Molecular Genetics. These
Common Core Facilities provide new techniques.

基礎医科学部門は，分子細胞情報分野，染色体制御分野，遺伝
子動態分野，脳神経発生・分化分野，神経ネットワーク分野，分子構造解析分野，遺伝子解析施設，再生基礎医科学寄付部門より構成されており，医科学研究所における基幹部門のうちの重要な部分を担っている。歴史的にみると基礎的なオリジナルな研究をする部門として位置づけられており，常に多様性とユニークな研究グループの集合体である。
本部門からいくつかのプロジェクト研究が巣立ち発展して行き，現在のゲノムセンター，ヒト疾患モデル研究センターとなっている。
基礎医科学部門を分類すると以下の様になる。基礎生命科学部
門は遺伝子動態分野，染色体制御分野，分子細胞情報分野から構成され，脳神経科学部門は脳神経発生・分化分野と神経ネット
ワーク分野から構成される。寄付部門として再生基礎医科学分野がある。共通部門として遺伝子解析センターがあり，もう一方の分子構造解析分野では生体一分子イメージングユニットと微細形
態ユニットからなり，生体分子構造解析や電子顕微鏡や光学顕微鏡による解析が中心となる。
この共通部門では研究を進める一方で，技術開発も行ない，設備も含めて医科学研究所全体に広かれた共通部門として位置づけ
ている。

２
７

分子細胞情報分野
教 授
准教授
助 教
助 教

斎
医学博士 武
薬学博士 舘医学博士 冨
理学博士

藤
川
林
田

DIVISION OF MOLECULAR CELL SIGNALING

Professor: Haruo Saito, Ph. D.

春 雄
睦 寛
和 夫
太一郎

Associate Professor: Mutsuhiro Takekawa, M．D., Ph. D.
Assistant Professor: Kazuo Tatebayashi, Ph. D.
Assistant Professor: Taichiro Tomida, Ph. D.
When exposed to environmental stresses, such as osmotic
shock, radiation, and oxidative stress, cells respond adaptively
through intracellular signal transduction and signal processing.
Because such adaptive responses are so fundamentally important for cell survival, it is believed that significant conservationof molecular mechanisms exists between lower and higher eukaryotic organisms. Nonetheless, their molecular mechanisms
are yet only vaguely understood. This laboratory, which is established in the year 2000, aims to study the molecular mechanisms underlying the adaptive responses of the yeast and human cells, utilizing the complementary advantages of the two
experimental systems.
¸ Yeast (Saccharomyces cerevisiae)
Budding yeast is particularly suitable to study fundamental
cellular mechanisms, because with this organism highly advanced genetic analyses can be easily combined with biochemical studies. We will study the yeast signal transduction
pathway that mediates its adaptive response to hyper―osmotic stress. Specifically, we aim to elucidate: the molecularmechanism of osmosensing by a histidine kinase; roles of thecytoskeleton in osmosensing and in osmoadaptation; regulation of the osmosensory (HOG) MAP kinase cascade; androles of protein phosphatases in negatively regulating theosmo―adaptive signal transduction.
¹ Human cells.
It has been elucidated, by us and others, that homologous
MAP kinase cascades and protein phosphatases are involved in osmo―adaptive responses of both yeasts and mammalian cells. In mammalian cells, however, the osmostress―
responsive MAP kinase cascades can be also activated bydiverse environmental stresses, such as UV and gamma radiation, genotoxins, and oxidative stress. Thus, it is anticipated that there are multiple upstream sensing mechanisms,
each of which eventually activates the same stress―responsive MAP kinase cascades. We will investigate the molecularmechanism by which the cells detect the diverse environmental stress conditions, and mechanisms by which thestress―responsive MAP kinase cascades are activated.

外界からの物理化学的ストレス刺激（高浸透圧，紫外線，放射線，オキシダントなど）を受けた細胞は，細胞内の特定のシグナ
ル伝達システムを利用して遺伝子発現を調節し，環境変化に適応する。このようなプロセスは細胞にとって極めて重要な機構であり，酵母から哺乳類に至るすべての真核細胞生物に相同な分子機構が存在する。しかしながら，その詳細については未だ不明な点が多い。当研究部では，このような外界からのストレス刺激に対する細胞の情報伝達機構を解明すべく，出芽酵母と哺乳類細胞のそれぞれの長所を利用して研究を行っている。
¸ 酵母（Saccharomyces cerevisiae）
酵母では高度な遺伝学的手法と生化学的手法を容易に併用できるので，細胞の基本的な分子機構を研究するには極めて有力な生物である。当研究部では，酵母の高浸透圧ショックに対する適応反応に関わる情報伝達系を解析する。とくに，ヒスチジ
ンキナーゼによる浸透圧変化の検出機構，浸透圧変化の細胞骨格への影響，浸透圧ストレスによるMAPキナーゼカスケードの活性化とその細胞内情報伝達機構，ホスファターゼによる情報伝達の負の制御などを中心に研究を進める予定である。
¹ 哺乳類細胞ヒトストレス応答，MAPキナーゼカスケードは，高浸透圧のみならず，DNA損傷，過酸化物，さらにTNFαやTGFβな
どのサイトカインによっても活性化され，ストレスを被った細胞の運命決定や炎症，免疫応答の制御に中心的な役割を果たしている。哺乳類細胞のストレス応答シグナルの制御機構は，より多彩であると考えられるが，当研究部では，ヒト細胞のストレス感受機構とMAPキナーゼカスケードの活性化および活性阻害機構に関与する分子を同定し，その制御メカニズムを解明する。さらに，ストレス応答シグナル伝達システムによって調節される細胞機能，生理機能を明らかにし，その異常によって引き起こされる種々の疾患克服への応用を目指す。

図１
酵母を高濃度の食塩などによる浸透圧ショックにさらすと，活性化された
Hog１MAPキナーゼは迅速に細胞質から核へ移動する。この実験では，Green
Fluorescent Protein (GFP) と融合することによって，Hog１を可視化している。

図２
哺乳類細胞にGADD４５関連遺伝子を導入するとストレス応答MAPキナーゼ
経路を活性化し，アポトーシスを誘導する。

２８

神経ネットワーク分野
教 授
准教授
助 教
助 教

真
医学博士 関医学博士 渡医学博士 城
医学博士

鍋
野
部
山

俊
祐
文
優

DIVISION OF NEURONAL NETWORK

Professor: Toshiya Manabe, M. D., Ph. D.

也
子
子
治

Associate Professor: Yuko Sekino, Ph. D.
Assistant Professor: Ayako M. Watabe, Ph. D.
Assistant Professor: Yuji Kiyama, Ph. D.
Our major research interest is the molecular mechanisms ofhigher brain functions in mammals such as emotion, and learning and memory. We are especially focusing on the roles offunctional molecules localized in synapses, for instance, neurotransmitter receptors, signal transduction molecules and adhesion molecules, in neuronal information processing. We are examining receptor functions, synaptic transmission and plasticity, and their roles in the whole animal with electrophysiological,
optical imaging, biochemical, molecular biological and behavioral approaches.
１．Molecular and cellular mechanisms of hippocampal synaptic plasticity.
２．Roles of tyrosine phosphorylation in synaptic plasticity.
３．Roles of adult neurogenesis in synaptic transmission andplasticity.
４．Adhesion molecules and synaptic plasticity: functional
analysis of cadherin etc.
５．Functional and morphological plasticity at presynaptic terminals.
６．Analysis of muscarinic acetylcholine receptor functions.
７．Roles of intracellular signaling molecules in synaptic plasticity: functional analysis of Ras etc.
８．Neuromodulators and synaptic plasticity: acetylcholine etc.
９．Roles of metabotropic glutamate receptors in synaptic plasticity.
１０．Molecular mechanisms of metaplasticity: plastic regulationof synaptic plasticity.
１
１．Synaptic plasticity in the amygdala and emotions.
１２．Regulation of hippocampal functions by inputs from extrahippocampal neurons.

私たちは，情動や記憶・学習などの高次脳機能の分子機構を解明するため，シナプスに局在する機能分子の役割に特に焦点を当てて研究を進めている。具体的には，神経系の情報伝達に関与す
る神経伝達物質受容体，シグナル伝達分子，細胞接着分子などをおもな研究対象としている。研究手法としては，電気生理学，膜電位変動の光学測定，生化学，分子生物学，行動学などの方法を駆使して，受容体機能やシナプス伝達，シナプス可塑性を解析
し，これらが動物個体においてどのような役割を果たしているかを明らかにすることを目指している。
１．海馬におけるシナプス可塑性の分子・細胞機構の解明
２．シナプス可塑性におけるチロシンリン酸化の役割の解明
３．シナプス伝達と可塑性における成体ニューロン新生の役割の解明
４．細胞接着分子とシナプス可塑性：カドヘリンなどの細胞接着分子の機能解析
５．シナプス前終末における機能的および形態的可塑性の解析
６．ムスカリン性アセチルコリン受容体の機能解析
７．シナプス可塑性における細胞内シグナル伝達分子の役割：
Rasなどの機能解析
８．シナプス可塑性におけるアセチルコリンなどの神経調節物
質の役割の解明
９．代謝型グルタミン酸受容体のシナプス可塑性における役割の解明
１０．メタ可塑性の分子機構：シナプス可塑性の可塑的調節機構の解明
１
１．扁桃体におけるシナプス可塑性と情動
１
２．海馬外神経核入力による海馬神経回路機能の制御機構
１a

１b

２a

図１
動物モデル（マウス）を用いた電気生理学
a．マウスの海馬切片を用いた電気生理学実験法。
b．シナプス可塑性の例。テタヌス刺激によるシナプス伝達長期増強現象。

２bFig. 1
Electrophysiology using the mouse as an animal model.
a. An electrophysiological technique in a hippocampal slice.
b. An example of synaptic plasticity: long―term potentiation induced by tetanic stimulation.
図２
動物モデル（マウス）を用いた行動学
a．モリス水迷路による記憶学習機能の解析
b．ロータロッド試験による運動機能の解析
Fig. 2Behavioral study using the mouse as an animal model.
a．Analysis of learning and memory function using a Morris water maze.
b．Analysis of motor function with a rotarod test.

２９分子構造解析分野
教 授
特任助教

DIVISION OF BIOMOLECULAR IMAGING

Professor: Eisaku Katayama, M. D., D. M. Sc.

片 山 栄 作工学博士 小 塚淳
医学博士

Project Assistant Professor: Jun Kozuka, Ph. D. in Engineering
Structural Biology of Single Molecule : Three―dimensional(3―D) structural analyses of functioning protein complex in solution and in live cells
Protein molecules or their complex form The Molecular Machines of Life which play crucial roles in extra― or intracellularenvironments. We have been developing the means to visualize the structure of individual particles under functional states,
and to study their molecular mechanism through 3―D structural
analyses of their images without averaging. Utilizing our novel
methodology of 3―D image analyses, together with new high―performance marker probes, we are challenging the real―timeintracellular dynamics and high―resolution structural analysesof several protein complex including molecular―motors and receptor molecules.

『１分子の構造生物学』：溶液中・細胞内において機能遂行中の蛋白質複合体の立体構造解析
蛋白質は「生命の分子機械」として，単独であるいは複合体の形で細胞内外における重要な生命機能を果たしている。われわれはそのような粒子１個１個が現場で働く状況を急速凍結電子顕微鏡法により直接観察し，３次元構造解析などを介してそのはたらきの分子メカニズムを追及するためのさまざまな手法の開発を続けてきた。既にほぼ完成した１分子の３次元画像解析法，
そして，蛋白質工学を用いて開発した新たな高分解能標識法を駆使して，生きた細胞内で機能を果たしつつある細胞骨格関連の分子モーター，あるいは受容体蛋白質分子の実時間ダイナミクス解析そして高分解能の３次元構造解析に挑んでいる。

図２
上パネル：蛋白質の顔（特定の方向から見た基本構造）とその表情（基本構造からの構造変化）を解析するための「構造差分解析法」。急速凍結レプリ
カ像と，原子モデルより作成したシミュレーション像からそれぞれに特徴的な表面のパターンを抽出し，それらを定量的に比較することにより，レプリ
カ像が蛋白質をどの面から見たものか，またそれがどのように変化しているかを知ることが可能となった。右はその解析結果の例。実像とモデル像は良く合致している。
中パネル：滑り運動中のミオシン頭部構造のアナログである架橋ミオシンの平均化像。５方向の投影像からその原子モデル（下段）を再構築した。
ADP／Piの解離に連動してレバーアーム部分が伸展し，それがパワーストロー
クとなってアクチンを動かすと考えられる。
下パネル：急速凍結フリーズレプリカ法は細胞内蛋白質複合体の構造解析にも適用できる。図は神経細胞内in situにおけるイノシトール３燐酸受容体，およびリアノジン受容体の直接像。両者とも単粒子解析法により決定された
平均化した構造と一致している。右は新たに開発した電子顕微鏡・蛍光顕微
鏡兼用の高分解能標識の模式図。これにより蛋白質複合体中のサブドメインの局在位置まで直接観察できる見込みである。
Fig. 2Top panel: Differential image analysis to define Protein s Face (basic
structure observed from certain side) and its Facial Expression (structuralchange from the standard state). By quantitative comparison of extracted
feature patterns of real replica and simulated images, we might discriminate
the observed side of the target protein and its delicate, possibly function―related changes. Sample images are indicated on the right. True images
nicely match with artificial model images.
Flow―chart to conduct the Structural Biology of Single Molecule . Basictechniques are quick―freeze deep―etch replica electron microscopy, 3―D
image reconstruction from tilted micrographs and Differential image analysis as below.
Center panel: Averaged replica images of chemically―crosslinked myosin
head as a good analogue of the intermediate structure during actomyosin
sliding. Five projections were used to reconstruct its atomic model shown on
the bottom. Simple extension of the lever―arm would generate the Power―
Stroke to form rigor structure, that slides actin―filament.
Bottom panel： Freeze―replication is readily applicable to the analyses of
intracellular protein―assembly in situ . The structures of Inositol―trisphosphate and Ryanodine―receptor molecules are shown as examples. Right figure depicts the schematic drawing of our novel probe―module for electron
and fluorescence microscopy. Use of such probes might enable us to define
the location of specific subdomains in the target protein―assembly.

図１
上パネル：
「１分子の構造生物学」の基本となる急速凍結フリーズレプリカ
電子顕微鏡法を用いれば，機能遂行中の蛋白質複合体を１ミリ秒以内に凍結固定し，高いコントラストの実像を得ることが可能である。ここには滑り運
動開始前と運動中のアクトミオシンの電子顕微鏡像を示す。上は硬直複合体。各ミオシン分子の細長い形状の２個の頭部を介してアクチン・フィラメ
ントに結合する。下は滑り運動中のクロスブリッジ。ミオシン分子は１個の頭部のみでアクチンに結合し，丸まった形状を示す。
下パネル：われわれの解析により明らかとなったアクチン滑り運動中のクロスブリッジの挙動。従来の『首振り説』とは異なりミオシン頭部は２段階の構造変化を起こすらしい。
Fig. 1
Top panel: Use of quick―freeze deep―etch replica electron microscopy enables to fix protein complex under functional states within 1 millisecond, providing high―resolution high―contrast images. Shown here are actomyosin
rigor complex (upper panels) and crossbridges during actin―sliding movement (lower panels). Individual myosin molecules appear elongated andbind actin through two heads under rigor conditions, while those during sliding look rounded and binds actin through one head.
Bottom panel: Schematic drawing of crossbridge behavior elucidated by
our analyses. Unlike conventional Tilting―crossbridge hypothesis , conformational change of myosin head might involve two kinds of movements,

３０

遺伝子動態分野
教 授

理学博士

准教授

理学博士

特任准教授

医学博士

助 教

理学博士

助 教

理学博士

特任助教

理学博士

中
伊
山
大
倉
石

村
藤
村
内
橋
黒

DIVISION OF MOLECULAR BIOLOGY

義
耕
康
将
洋

Professor: Yoshikazu Nakamura, Ph. D.

一
一
子
司
史
亮

Associate Professor: Koichi Ito, Ph. D.
Project Associate Professor: Yasuko Yamamura, Ph. D.
Assistant Professor: Shoji Ohuchi, Ph. D.
Assistant Professor: Hiroshi Kurahashi, Ph. D.
Project Assistant Professor: Akira Ishiguro, Ph. D.
RNA no longer stands behind DNA or protein but stands infront of DNA and protein. Recent achievements and discovery
in biological sciences clearly emphasized the importance of
RNA in life ― the discovery of RNA interference, molecular mimicry between protein and RNA, and ribosome structure at
atomic resolution. Moreover, the completed human genome
project revealed, to our great surprise, the existence of a large. These ncRNAs
amount of protein―noncoding RNAs（ncRNAs）
can be classified into two types: one, like antisense and microRNA, those function with the sequence complementarity to
the target mRNA or DNA, while the other, like aptamer, thosefunction independent of the sequence complementarity.
In our laboratory, we aim to:１）uncover the natural aptamers
encoded in human genome; and２）create artificial aptamers totarget proteins of therapeutic interest. By studying these naturaland artificial RNA aptamers, we hope to clarify superior potential of RNA, which would be highly beneficial to the development of RNA medicine and the comprehensive understandingof human genome RNA function.
In addition to these RNA oriented study, two lines of translation orientated studies are in progress: １）to uncover the molecular mechanism of translation termination and the molecularbasis of mimicry between translation factors and tRNA; and２）
to investigate the prion nature associated with yeast translation factor Sup３
５.

これまでDNAの陰で脇役と見られていたRNAが，ポストゲノム研
究の中心に躍り出てきた。生命活動の調節など驚くほど多彩な働きを持つRNAの機能や構造が次々と発見された。遺伝子の発現を抑制する「RNA干渉」，タンパク質がRNAと似た構造を持つ「分子擬態」，ヒ
トゲノムの陰のプログラムとされる膨大な「ジャンクRNA」の存在など――。生命の誕生からその発展を演出してきたRNAの役割を深く洞察し，病気の原因解明や新たな医薬開発につなげたい。
１．機能性RNA
２０万 種 類 と も 予 想 さ れ る ヒ ト の ノ ン コ ー デ ィ ン グRNA
（ncRNA）の大部分は，配列相補性に依存せずに機能するタイプと予想され，未開の新大陸に等しい。これらは，タンパク質と同レベ
ルの個性ある立体構造を形成して，様々な生体分子と相互作用するとみられる。そのような性質をもつ分子は「アプタマー」と総称される。ncRNAに内蔵された天然アプタマーを探索し，ncRNA研究の分子基盤を確立する。
２．RNA創薬
RNAの試験管内人工進化（SELEX）法を利用して，標的タンパ
ク質を認識するRNA分子（アプタマー）を創成することができる。
アプタマーは標的分子の立体構造を認識できるため，この性質を利用して抗体を凌ぐRNA医薬（RNAスーパー抗体医薬）の開発を行う。
３．分子擬態と翻訳研究
我々は，翻訳因子によるtRNA分子の擬態という現象を発見して，遺伝暗号解読に残された難問だった，終止コドン解読の仕組みを解明し（ペプチドアンチコドンの発見，２０００年），タンパク質によるRNAの分子擬態という生物学の新しい概念を提出した。分子擬態の機能的・構造的な分子基盤の確立と翻訳終結の分子機構の解明を目指す。
４．酵母プリオン
出芽酵母では，解離因子の一つがプリオン様の性質［PSI ＋］を表わす。酵母をモデル系としてプリオン発症，伝搬の分子機構の解明
を目指す。

図１
分子擬態。tRNAの構造を擬態する翻訳因子の結晶構造。解離因子RF２は，矢印のペプチド・アンチコドンを使って終止コドンを解読する。

図２
標的タンパク質eIF４Aとアプタマーの結合モデル。

Fig. 1
Molecualr mimicry between tRNA and translation factors. Of these translation factors, release factor RF２deciphers stop codons using peptide anticodon marked by the arrow.

Fig. 2The predicted structure of RNA aptamer bound to its target protein eIF４A.

３
１

染色体制御分野
教 授
准教授
助 教
助 教

濡
理学博士 石農学博士 西理学博士 塚理学博士

DIVISION OF STRUCTURAL BIOLOGY

Professor. Osamu Nureki, Ph. D.

木
理
谷 隆一郎
増 弘 志
崎 智 也

Associate Professor. Ryuichiro Ishitani, Ph. D.
Assistant Professor. Hiroshi Nishimasu, Ph. D.
Assistant Professor. Tomoya Tsukazaki, Ph. D.
Our research aim is to understand various life phenomena at
an atomic resolution. We determine tertiary structures of proteins and nucleic acids that are crucial for biological processes
by X―ray crystallography, generate hypotheses how their functions emerge from the structures, and demonstrate the hypotheses by in vitro and in vivo analyses of mutants designed
based on the structures and computer simulation.
Membrane protein projects
Five senses (touch, taste, hearing, eyesight and smell) areessential for higher eukaryotes to determine their actions in response to environmental insults. We promote structure determination of the sensing receptors complexed with ligands to elucidate the general mechanism of how external chemical andphysical stimuli activate and change the conformation of thesensing receptors (channels) to form a novel interaction withthe coupled G proteins or to change the cation permeability. We
are further promoting X―ray crystallography of metal transporters and membrane translocon to elucidate the fundamental
mechanism of the specific substance transportation throughlipid bilayer membrane.
Non―coding RNA projects
Transfer RNA (tRNA) acts as an adaptor molecule to link thegenetic code (in messenger RNA) to a specific amino acid.
tRNA is initially transcribed by RNA polymerase as a precursor
RNA with long extensions at the 5’ and 3’ terminus. Maturationof tRNA into a functional RNA requires processing of the extensional sequences, chemical modifications and specific aminoacylation. The post―transcriptional chemical modifications contribute to the structural stabilization and the specific codon recognition by tRNA. We are promoting structure determination of
the tRNA―maturating enzymes in a complex with tRNA (precursor) to especially elucidate the dynamic mechanism of theirhighly specific chemical reactions.
Structure―based cancer research ↑We promote X―ray crystallography of various oncogenic
products or signal transduction proteins in a complex form toprovide the structural basis for the mechanism of how their dysfunction cause cancer and metastasis of cancer cells. We
mainly focus on growth factor receptors, oncogenic mediatorsand transcriptional factors, which transduce the TGF―β and
Wnt/β―catenine signals. We are also promoting the project on
innate immunity. Our final goal is to design a novel and effective anti–cancer drugs with minimum side effects, on the basisof their atomic structures.

タンパク質や核酸が標的分子と相互作用して機能を発現するメカニズムを「立体構造」から解明し，生命機能を原子分解能レベ
ルで理解する。当研究室では，これらの理解に向けて，生物学的に重要なタンパク質・核酸の立体構造をＸ結晶構造解析により決定し，さらに，解明した構造から得られる知見を実証するために，計算機シミュレーション解析および機能解析を行っている。
１．膜を介した物質輸送・エネルギー変換機構
細胞膜は，外界からの物質の取り込み，排出，情報伝達，エネ
ルギー合成といった重要な機能を担っている。我々は，マグネシ
ウム輸送体MgtEをはじめとするイオン輸送体について構造・機能解析を行い，その機能の本体である輸送の駆動機構，輸送する
基質の識別機構，輸送の制御機構の解明を目指している。また，細胞質で新規に合成されたタンパク質を膜を通して輸送し，また膜へ組込むSecトランスロコンマシーナリーが緻密かつダイナ
ミックな構造変化によって基質タンパク質を膜透過・膜組込みさせる詳細な分子機構の解明を目指している。さらに，高等真核生
物の温覚チャネルであるTRP受容体および嗅覚・味覚に働くＧ
タンパク質共役受容体（GPCR）の研究を推進し，物理的・化学的刺激が感覚受容体を活性化して，膜の脱分極に変換される分子機構の解明を目指している。
２．非翻訳RNAの高次生命機能発現機構
ヒトゲノムが解読された結果，遺伝子がわずか２％を占めるのにすぎないのに対し，全ゲノムの約７割がRNAに転写されており，うち５割のRNAがタンパク質に翻訳されず（non―coding
RNA：ncRNA），独自に機能を果たしている。我々は，タンパ
ク質の翻訳過程で中心的な役割を果たすncRNAである転移RNA（tRNA）がプロセシングおよび様々な化学修飾を受けて成熟し，特異的なアミノ酸と結合する酵素反応の，各段階のスナップ
ショットの構造を解析し，ダイナミックな反応機構を原子分解能レベルで明らかにしている。また，リボソーマルRNAの修飾にかかわるsnoRNAや，micro RNAに関連した因子の機能・構造解析を行っている。
３．シグナル伝達と発がん・転移の分子機構
発がんは，細胞分化のシグナルが抑制される，あるいは細胞増殖シグナルが恒常的に促進されることで起こる。これら細胞シグナル伝達にかかわる因子間の相互作用を，原子レベルで解明する
ことは，科学的に重要なだけではなく，発がんや転移を制御する
薬剤（抗がん剤）の理論的設計につながる。当研究室では，この発がんの分子機構を原子レベルで解明することを目指し，がん遺伝子産物と標的タンパク質の複合体の構造解析を行っている。

３２

細胞ゲノム動態解析（ビー・エム・エル）寄付研究部門 DIVISION OF CELLULAR PROTEOMICS (BML)
特任教授
特任助教

Project Professor: Seisuke Hattori, Ph. D.

服 部 成 介医学博士 張 田豊
理学博士

Project Assistant Professor: Yutaka Harita, M. D., Ph. D.

プロテオミクス技術による細胞内シグナル伝達系の解析
現在プロテオミクス研究に頻用されている２次元ゲル電気泳
動は分解能が充分でないために，シグナル伝達系のような微量因子は解析対象から漏れている。この欠点を克服するため，２次
元ゲル電気泳動の前に対象とする因子群を濃縮・精製することで，僅かな変化も効率的に解析することができる。

Signal transduction studies by proteomic analyses
Two―dimensional gel electrophoresis is a general tool for proteomic studies. However, proteins of low abundance such as
factors involved in signal transduction have been overlooked
hidden behind huge spots of proteins of cytoskeleton or metabolic enzymes. To overcome this problem, we combined prefractionation techniques with 2―D gel.

新規キナーゼ基質の同定
特定のキナーゼを活性化した細胞および阻害剤を用いて活性化を抑制した細胞からそれぞれリン酸化タンパク質を精製し，２次元ゲル電気泳動によりそのパターンを比較した。その結果，ERK（extracellular signal―regulated kinase）基質の候補として数十のスポットを同定した。これまでに３０個のスポット中のタンパク質の決定したが，約半数はERKキナーゼカスケードの構成因子や既知の基質であり，このアプローチの有効性が示された。残り半数のタンパク質は新規ERK基質と考えられ，その機能解析を行っている。
同様な方法で，p３
８ MAPキナーゼの新規基質としてBAG２（Bcl―２ associated athanogene―２）を同定している。またこれOne method is phosphoprotein purification. Phosphoproteins
were purified from cells in which a kinase of interest was either
activated or suppressed. Samples were analyzed by 2―D elec-までリン酸化ペプチドの精製に適用されてきたIMAC（immobilized metal affinity chromatography）の条件を検討し，リン
酸化タンパク質の精製に応用できることを示している。

cell immunosynapse formation will be identified by this approach.
文献
Harita Y, Kurihara H, Kosako H, Tezuka T, Sekine T, Igarashi
T, Hattori S. Neph1, a Component of the Kidney Slit Diaphragm,
Is Tyrosine―phosphorylated by the Src Family Tyrosine Kinase
and Modulates Intracellular Signaling by Binding to Grb2. J Biol
Chem. 283: 9177―9186, 2008.
Han MY, Kosako H, Watanabe T, Hattori S. Extracellular signal–regulated kinase/mitogen―activated protein kinase regulates actin organization and cell motility by phosphorylating theactin cross―linking protein EPLIN. Mol Cell Biol. 27: 8190―8204,
2007.
Kobayashi M, Katagiri T, Kosako H, Iida N, Hattori S. Global
analysis of dynamic changes in lipid raft proteins during T―cell
activation. Electrophoresis 28: 2035―2043, 2007.
Machida M, Kosako H, Shirakabe K, Kobayashi M, Ushiyama
M, Inagawa J, Hirano J, Nakano T, Bando Y, Nishida E, Hattori
S. Purification of phosphoproteins by immobilized metal affinity
chromatography and its application to phosphoproteome analysis.
FEBS J. 274: 1576―1587, 2007.
Ueda, K. Kosako, H. Fukui, Y., and Hattori, S. Proteomic identification of Bcl2―associated athanogen 2 as a novel MAP
kinase―activated protein kinase 2 substrate. J. Biol. Chem. 279,
41815―41821.

trophoresis. By this approach we succeeded in the identificationof nearly 30 substrates of ERK (extracellular signal―regulated
kinase). About half of the identified proteins are known ERK
substrates, indicating the efficacy of our approach. We also
identified novel p38 MAP kinase substrate by a similar approach. Also, we analyzed raft membrane fractions from activated or quiescent T―cells, which revealed that proteins having
PH domains are recruited to raft fractions upon activation.
Since this fraction contains T―cell receptor, components for T―

Ｔ細胞シグナリングの解析
Ｔ細胞と抗原提示細胞の間には免疫シナプスとよばれる構造が形成され，効率的なシグナル伝達を行なう。この際にＴ細胞受容体を中心とした免疫シナプスはラフト画分において形成される。
したがってラフト画分の構成タンパク質を網羅的に解析すること
により，どのようなタンパク質が免疫シナプス形成の関与するか検討している。これまでにAktキナーゼ，Gap１m，SWAP７０，
DEF―６などの因子を同定している。これらの因子はいずれもPH領域を持ち，PIP３結合活性を有する因子なので，PI３―キナーゼの下流で機能すると考えられる。

３
３

再生基礎医科学寄付研究部門
特任教授
特任助教

DIVISION OF MOLECULAR AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY (SBI, TOMY)

Project Professor: Sumiko Watanabe, Ph. D.

渡 辺 すみ子
工学博士 佐 藤 伸 哉
医学博士

Project Assistant Professor: Shinya Satoh, Ph. D.
Our ultimate goal is to understand molecular mechanisms underlying the signal transduction from membrane to nucleus regulatingstem cells for their self renewal and differentiation into particular celllineage and tissues. For these purposes, we work on various organs
and cells including neural, dental, lymphoid and hematopoietic celllineages as well as pluripotent embryonic stem cells. As in vivo models, we use monkey, mice, and zebrafish for the studies of molecularmechanisms of differentiation and development of tissues and organs.
The specific activities are as follows：¸ Molecular mechanisms of retinal development in vertebrate¹ Retinal specific transcriptional regulationº Identification of retinal stem cells» Regeneration of retinal cells from mouse ES and iPS cells bytransplantation.
¼ Expansion of haematopoietic stem cells by manipulation of cytokine signals.
By using different tissue systems and animal models, we aim to reveal fundamental as well as specific mechanisms of stem cell regulation. Understanding basic mechanisms of cell proliferation and differentiation will help us to develop novel strategies with which to manipulate the stem cells for their amplification and differentiation into
specific cell lineages.

私達の研究室では網膜を主なる標的器官として，幹細胞からの組織の分化とその制御における発生メカニズムを分子レベルで明らかにし，再生につなげていく研究を行なっている。この研究の背景には血液・免疫細胞のサイトカインシグナルによる幹細胞制御の研究で蓄積した技術と知見があり，この応用により，より時空的なダイナミズムをもち３次元構築をもつ網膜の研究へと展開している。モデル系として種々の遺伝子操作マウス，培養細胞，組織に加え，ゼブラフィッシュを使用し，分子細胞生物学，生化学，発生工学などの手法を駆使し，分子レベルのメカニズムから個体レベルの組織形成に至る制御機構について研究をおこなっている。さらに最近霊長類研究としてマーモセットモン
キー，また再生研究としてiPS細胞を用いた研究も開始した。
具体的な研究テーマは
１．網膜発生の制御機構と関連遺伝子の研究。特異的遺伝子発現の解明。
２．マウス網膜幹細胞の同定と単離，増幅，再生への応用。
３．ES，iPS細胞を用いた，網膜，血液細胞の再生。
４．核内受容体ネットワークの網膜発生での役割解析
５．マーモセットをもちいた霊長類網膜発生，再生研究
６．血液，免疫細胞の発生分化における細胞系列の決定機構であるが，異なる組織を扱うことにより組織幹細胞の共通原理と組織特異的機構を明らかにする事を目標にしている。これらの研究により幹細胞の同時，増幅と特定の細胞系列への分化についての分子基盤を明らかにし，幹細胞医工学や再生医学の基盤技術開発に貢献することが期待される。

親株ES cells

RXを導入したES cells

図２
ES細胞による網膜再生。マウスES細胞に網膜特異的遺伝子RXを導入してフィーダー細胞上で神経系に誘導すると，遺伝子導入されたES細胞は遺伝子
発現パターンなどが親株とまったく異なる神経細胞に分化した。図には神経マーカーbeta tubulinで染色した像を示す。この遺伝子導入ES細胞をin vitro
でホスト網膜に移植すると網膜の一部の亜集団に分化し，またそれらの細胞は機能的なシナプスを作っていることが電気生理により示された。
Fig. 2
Neural differentiation of mouse ES cells and their derivatives with ectopic
expression of retinal specific RX gene. Parental ES cells and modified ES
cells have different morphology and gene expression patterns when they
are differentiated into neural cells. When the modified ES cells were transplanted into host mouse retina, the cells differentiated into subsets of retinal
cells, and their functional synaptic formation was confirmed by electrophysiology.

図１
ゼブラフィッシュによる解析。ゼブラフィッシュは発生が早く胚が透明なので観察が容易であり，また過剰発現，ノックダウンの実験を極めて容易に行うことができる。またマウスと遺伝子構造も似ているためマウス遺伝子の迅速な解析系としても利用することができる。図は網膜特異的遺伝子rx１のプ
ロモーター領域を単離し，その制御下でEGFPを発現させた写真。マウスrx１
プロモーターを導入した場合も同様に網膜特異的にEGFPが発現する事から転写調節機構が保存されている事が予想される。
Fig. 1The zebrafish is an excellent model vertebrate for the analysis of CNS development for many practical reasons including high similarity of its genetical and structural organization with that of other vertebrates, including mammals. In addition, another advantage of using the zebrafish is that knockdown and overexpresion experiments can be done easily. We cloned promoter region of retinal specific gene, rx１, and this figure shows retinal specific expression of EGFP under regulation of rx１promoter in the zebrafish.
Mouse rx１ promoter―EGFP was also expresses retinal specific manner inzebrafish, indicating common mechanisms underlie in mouse and zebrafish.

図３
網膜細胞系譜の決定と幹細胞の同定，単離。未分化な網膜を様々な指標で分離しその増殖能と分化能を検討している。図はその一例で脳の神経幹細胞の指標としてしられるSSEA―１が未分化網膜の辺縁部に存在していること，ほとんどのSSEA―１陽性細胞は増殖していることを示す。SSEA―１細胞を単離して培養すると，他の細胞より強い増殖能を示すことからSSEA―１が網膜の未分化プロジェニター細胞の指標となることが示唆された。
Fig. 3
Identification and isolation of retinal stem cell from mouse embryo: Using
various markers, we examined proliferation and differentiation abilities of
sub―population of immature neural retina. This figure shows one of thesemarkers, SSEA―１, which is known as a marker of neural stem cells in brain,
are expressed in the ciliary marginal zone of the immature retina. SSEA―１
positive cells are proliferating and in vitro culture of these cells showed highproliferating activity of them, indicating that the SSEA―１is a marker of retinal
progenitor cells in the mouse.

３４

先端医療社会コミュニケーションシステム社会連携研究部門 DIVISIONOFSOCIALCOMMUNICATIONSYSTEMFORADVANCEDCLINICALRESEARCH
特任准教授
特任助教
特任助教

Project Associate Professor: Masahiro Kami, M.D., Ph. D.

上昌 広
医学博士 田 中 祐 次
医学博士 松 村 有 子
医学博士

Project Assistant Professor: Yuji Tanaka, M.D., Ph. D.
Project Assistant Professor: Tomoko Matsumura, M.D., Ph. D.

¸ 研究の目的
当共同研究ユニットは，先端医療や探索医療の確立・普及のための基盤整備の一環として，特に，国民の理解および社会のコンセンサスを得ることに重点を置き，医療におけるメディア的方法論の研究することを目的とする。
現在，国内では東京大学医科学研究所をはじめ多くの施設が，先端医療の確立・普及そして探索医療（Translational Research（TR））の推進に取り組んでいる。先端医療の発展により新薬や検査方法の開発が進み，分子標的療法やモノクローナル抗体など新しい抗がん剤も出現した。がんや緩和医療，疼痛管理，生活習慣病などの分野の治療薬および検査方法の開発は引き続き，進んでいくものと考えられる。副作用の少ない薬が今後も次々に開発されれば，在宅治療にも応用しやすいことから，新しい治療体制
や薬の配給システムが確立されていくであろう。
また高齢化に伴い，がんや生活習慣病などに対しての国民の医療に対する関心も高まっている。医療情報は新聞，雑誌，フリー
ペーパー，インターネットなど様々なメディアを通じて国民に提供されるようになった。
しかし他方，治療の開発に重要な先端医療やTRに対しての国民の理解は乏しく，社会のコンセンサスも得にくい状況がある。
ボトルネックとなっている要素のひとつとしては，国民への情報提供が不十分であることが考えられる。先端医療やTRの推進には研究者，医療者，患者，家族，法曹界，行政など幅広い人々への情報提供が必要であるが，製薬企業などは国民への医療情報の提供に関して規制があり，詳細な医療情報の提供が十分にできない。そのため，大学，研究室，病院などがその役割を果たさなけ
ればならない。
すなわち先端医療を根付かせていくためには，アカデミアからの情報を，様々な媒体を有機的に活用しながら国民に伝達することが必須であり，そのような情報伝達を担い研究する分野が求められる。
東京大学医科学研究所は，先端医療とTRを推進する医療側の最適施設であり，先端医療やTRに関しての社会のコンセンサスを得るためのPublic Relations （PR）活動を行うことのできる施設である。研究所の研究成果を社会や国民に還元し，先端医療
やTRを理解した患者や家族がTRへの参加を望めば併設する附属病院での対応が可能である。一方，株式会社アインファーマシー
ズ，株式会社あさひ調剤，株式会社アインメディカルシステムズ
は，調剤薬局などの業務に携わる企業グループであり，患者や家族などへ医薬品情報の提供を行っている。その中で患者や家族ががん医療に強い興味を持っていることを知ると同時に，その開発等に関わる先端医療やTRについては国民が無理解・無関心であることに強い問題意識を持つこととなった。そこで国民や社会の理解が向上することを期待し，先端医療やTR分野からの情報発信等の担い手となる東京大学医科学研究所との共同研究が必要であると考えた。かつては医薬品情報等は病院から患者へ提供されていたが，院外処方が推奨されてきた現在では院外薬局から患者への情報伝達網が発展してきていることに鑑みれば，この共同研
究は医科学研究所とアインファーマシーズグループ両者のみならず患者とその家族，
ひいては国民の益に資するものと期待される。
以上より，当共同研究ユニットは先端医療や探索医療の確立・普及のための基盤整備を行うこと，とりわけ医療におけるメディア的方法論の研究を目的とし，国民の理解および社会のコンセンサスを得ることに重点を置く研究を行う。
¹ 研究課題先端医療・TRと社会との連携のボトルネックとなる項目を抽出し，その解決方法を提言する。想定されるボトルネックの中で以下の３つを本共同研究ユニットの主たる研究課題とする。
１）先端医療やTRに対する国民理解と社会とのコンセンサス
に関する研究先端医療やTRに関して，新聞，雑誌（専門誌，一般誌），
冊子，オンラインメディアなどを通じ専門家から国民まで広く情報を発信していく。そして，情報が発信元からどのように伝達されどのように人の行動に影響していくのかなど調査
し，国民への認知度を高めるための効果的な方法について研究する。また，このような実践的活動を通して先端医療やTRに対する国民の理解と社会のコンセンサスに関する研究を行う。
２）先端医療やTRへの患者リクルート法に関する研究
先端医療およびTRを推進するためには，国民の理解を得ることのみならず患者が積極的にTRに参加できるようになることが重要である。そこでまず患者動態の調査などを通じて患者リクルート状況を把握する。その調査をもとに地域，
医師会，行政，メディアなどとの至適連携の構築を図るための方法研究や，社会的コンセンサス形成と先端医療やTRへ参加する患者の受診動態に関する研究を行う。
３）先端医療やTRに対する司法や行政の影響に関する調査研究
医師法２１条など医療への司法の介入による萎縮医療が国民的話題になっている。また同時に，副作用，合併症，安全性や有効性に関しての研究論文数が２００
７年後半より激減していることも事実である。このように司法と医学・医療研究との相互関係が密接になっていく現状に鑑み，訴訟問題や医療崩壊などが先端医療やTRへ与える影響等を調査し，司法や行政と先端医療およびTRとの関係に関して調査研究を行い，その成果を専門誌並びに一般誌他マスメディアなどを通じ社会に提言していく。

¸ Research objectives
The objective of this collaborative research unit is to study the media―related methodologies used in medicine, with particular emphasis on raisingpublic awareness and obtaining a social consensus as part of infrastructuraldevelopment towards establishing and disseminating advanced medicine
and translational research.
Currently, many facilities in Japan, including the Institute of Medical Science, the University of Tokyo, are working to establish and disseminate advanced medicine, and promote translational research (TR). Advances inmedicine have led to the development of new drugs and inspection methods, as well as the emergence of a number of anticancer drugs, including
molecular―targeted therapy and monoclonal antibodies. Therapeutic drugs
and inspection methods in the fields of cancer and palliative therapy, pain
control, and lifestyle―related diseases, etc. are likely to continue moving forward. The continued future development of drugs with few side effects will
likely lead to the establishment of new systems of treatment and drug distribution for their simple application to home treatment.
Moreover, as the population ages there has been increased interest in
public healthcare for cancer and lifestyle―related diseases. Medical information for the public is now provided through a variety of media channels, including newspapers, magazines, free publications, and the internet.
At the same time, however, public awareness of advanced medicine andTR, both essential for further development of medical treatment, remains
poor, making it difficult to obtain a social consensus. One of the reasons forthis bottleneck is probably because of the inadequate provision of medical
information to the public. Although the promotion of advanced medicine andTR requires that medical information be available to a wide range of people,
including researchers, medicine providers, patients, their families, the legal
community and the government, pharmaceutical companies are regulatedwith regard to the medical information they can provide to the public and are
unable to provide detailed information. Consequently, universities, research
departments and hospitals must fill this role.
More specifically, in order to ensure that advanced medicine takes root, it
is fundamental to convey information from academia to the general publicthrough the integrated use of various media, which necessitates a field of research responsible for transmitting this kind of information.
The Institute of Medical Science, the University of Tokyo is the optimum
facility in the field of medicine for promoting advanced medicine and TR. It isalso a facility capable of conducting public relations (PR) activities for obtaining a social consensus with regard to advanced medicine and TR. It
would be possible for research institutes to inform society and the public ofresearch results, and for affiliated hospitals to cater to patients or families
who are both familiar with advanced medicine and TR and who want to participate in TR studies. Meanwhile, Ain Pharmaciez, Inc., Asahi―Chozai, Ltd.,and Ain Medical Systems, Inc. a group of companies involved with dispensing pharmaceuticals, are providing patients and their families with information on drugs and medicine. Through this process we have come to learn
that patients and their families have a pronounced interest in cancer treatments and we have become acutely aware that unfamiliarity and apathy
among the general public poses a problem with regard to advanced medicine and TR as they pertain to the further development of such treatments.
Therefore, in hopes of increasing awareness among the public and society,we deemed it necessary to conduct collaborative research with the Instituteof Medical Science, the University of Tokyo, a leader in sending out information from the fields of advanced medicine and TR. Taking into account thefact that hospitals once provided patients with information on drugs andmedicine, while nowadays patients are recommended non―hospital prescriptions, which has led to the development of a patient information network from non―hospital pharmacies, this collaborative research promises tobenefit not only the Institute of Medical Science and the Ain Pharmaciezgroup but the general public as well.
Thus, the objective of this collaborative research unit is to conduct infrastructural development for establishing and disseminating advanced medicine and translational research, especially research on the media―related
methodologies used in providing medicine, with particular emphasis on raising public awareness and obtaining a social consensus.
¹ Research projects
To select areas in which coordination between advanced medicine／TRand society is bottlenecked and to propose solutions. From among all possible bottlenecked areas, this collaborative research unit will primarily focus
on the following three items.
1) Research on public awareness and social consensus on advanced
medicine and TR
Specialists send out a wide array of information on advanced medicine and TR to the public through newspapers, magazines (specialized
and general interest publications), brochures, and online media, etc. We
will examine how this information is communicated from the source andhow it affects people s behavior, then study effective methods for raisingpublic awareness. Through these types of pragmatic studies, we willthen conduct research on public awareness and social consensus onadvanced medicine and TR.
2) Research on methods for recruiting patients to participate in advanced medicine and TR
In order to promote advanced medicine and TR, it is important not
only to gain an understanding from the general public but also for patients to proactively participate in TR. Therefore, we will first analyze thestate of patient recruitment through patient behavioral surveys and soforth. Based on these surveys, we will then study methods for building a
structure of optimal cooperation between communities, medical associations, government and media, etc. We will also study social consensus―building and the dynamics of medical exams of patients who participate in advanced medicine and TR.
3) Survey research on the influence of the judicial system and government on advanced medicine and TR
Negative defensive medicine has become a topic of national concern
due to judicial intervention in medicine as exemplified by Article 21 of
the Medical Practitioners Law. At the same time, the number of studies
on side effects, complications, safety and effectiveness have dropped
dramatically since the second half of 2007. Taking into account this kindof close mutual relationship between the judicial system and medical research, we will examine the effects that legal issues and disruptions inmedical care have had on advanced medicine and TR, conduct survey
research on the relationship between the judicial system, government,
advanced medicine and TR, and make recommendations to society
based on the results through specialized journals, general interest
magazines, and other media channels.

３５

システム生命医科学技術開発共同研究ユニット DIVISION OF SYSTEMS BIOMEDICAL TECHNOLOGY
特任准教授

医学博士

Project Associate Professor: Noriko Gotoh, M. D., Ph. D.

後 藤 典 子Our major research interest is to elucidate the molecular mechanisms
regulating cancer cells, stem cells, cancer stem cells and development. Our
team has two important research directions: One is to clarify the basic principles underlying biology and the other is to apply the knowledge extracted
from the basic principles to translational medicine. In particular, we are focusing on growth factor signaling, such as fibroblast growth factor (FGF) andepidermal growth factor (EGF). In order to achieve the goal, we take approaches of systems biology, in combination with conventional methods ofmolecular biology. For systems biology we play major roles as biologists in
wet lab and have active collaboration with bioinformatitian in dry lab. In thisinstitute we have close collaboration with Laboratory of DNA Information
Analysis, Human Genome Center. With the combinational approaches wechallenge to new fields, cancer systems biology and stem cell systems biology.
1. Identification of new biomarkers and molecular targets of lung cancers
by systems biology approach
Our hypothesis is that elucidation of the molecular mechanisms of addiction of lung epithelial cells to EGF receptor tyrosine kinase (RTK) signaling
leads us to identify new biomarkers and molecular targets of lung cancer.
We are currently constructing simulation model of EGF signaling by using
Cell Illustrator. To build the model, we analyzed time―course events of transcription that are initiated in lung epithelial cells stimulated with EGF with orwithout gefitinib, an inhibitor of EGF RTK used in clinic for treatment of lungcancer. Newly obtained long―term time―course gene expression profiles reveal enormous transcript actions that can be divided into several groups byusing literature based knowledge and a statistical time―series model. Gene
expression profiles obtained by mRNA analysis are being confirmed at protein levels in order to reflect them in the simulation model. The time course
analysis has also disclosed novel candidates of individual biomarkers andsignatures for prediction of the efficacy of the drug or for prognosis of lungcancer. Our approach would certainly advance personalized medicine in thenear future.
2. Molecular mechanisms of cancer initiation, progression, invasion andmetastasis: establishment of breast cancer model
The hypothesis of cancer stem cells is that a small population in cancer
tissues has ability to self―renew, serving as a reservoir for all the rest of thecancer cells. To clarify the mechanisms how small numbers of cancer stem
cells expand and make a large tumor, we attempted to establish a mousemodel using breast cancer cell lines. We introduced luciferase reporter into
several breast cancer cell lines by lentivirus and isolated the CD24−／low CD
44＋ population, that are believed to be enriched with cancer stem cells, andthe control population (CD24＋ CD44＋). We implanted CD24−／low CD44＋ andcontrol population to the mammary fat pads of NOD―SCID mice and examined tumor growth by in vivo imaging using the luciferase reporter. Using thismodel, we are currently analyzing the complex time series molecularmechanisms of tumorigenesis arisen from cancer stem cells.
3. Signal transduction mechanisms through RTKs for tumorigenesis, stem
cell maintenance, and development
FGF and EGF RTKs play major roles for a variety of physiological andpathological aspects of biology, including developmental biology, stem cellbiology, and cancer biology. We focus on FRS2 family of adaptor／scaffolding docking proteins, as key intracellular signal regulators of these RTKs.
The FRS2 family has two members, FRS2α and FRS2β. FRS2α serves asa control center in FGF signaling. Indeed, FRS2α knockout mice and micewith mutated its Shp2―binding sites exhibit a variety of phenotypes due todefects in FGF signaling in vivo. On the other hand, FRS2β inhibits EGF
signaling, resulting in inhibition of EGF―induced cell proliferation and celltransformation.
a. Molecular mechanisms of self―renewal and proliferation of neuralstem cells and trophoblast stem cells in response to FGF
b. Involvement of FRS2β in brain function
c. Molecular mechanisms of inhibition of tumorigenesis by FRS2β
d. Analysis of physiological and pathological roles of FRS2α andFRS2β using conditional or conventional knockout mice, or knock―inmice.

当研究分野では，癌と幹細胞に注目し，基礎研究から臨床へと連続する研究を展開することを目標にしている。どうして癌という病気になるのか，幹細胞はどのようなしくみで体内に維持されているのか，その詳細な分子機構を，最先端の分子生物学，細胞
生物学的手法を駆使して解明することを目標にしている。解析には，現在萌芽期にあるシステム生物学的理論も組み合わせることにより，システム生命医科学なる新たな分野の創出も目標のひとつとしている。その基礎研究から得られる成果を軸に，癌の早期発見や個々の患者に最適な治療法を選択するための診断マーカーの抽出，そして新しい抗がん剤開発のための新たな分子標的の発見を試み，トランスレーショナルリサーチを視野に入れた研究へと展開している。さらに，幹細胞を用いた再生医療の可能性についても取り組んでいる。現在以下のプロジェクトが進行中である。
１．システム生物学的アプローチによる肺癌の診断マーカー及び分子標的の探索
癌は，我が国の死亡原因の第一位となる重要な疾患である。特に肺癌は近年増加の傾向を示し，世界的にも肺癌による死亡者数
は，全癌死の一位を占めている。しかし現状では，肺癌の早期発見や個々の患者に最適な治療法を選択するための診断マーカーについては，未だ確立されたものはない。本プロジェクトでは，数理・統計学の専門家と連携する事によってシステム生物学的手法を取り入れ，非小細胞肺癌を統合的に理解する為のスタンダード
モデルシステムの構築を行っている。その過程で，肺癌の早期発見や個々の患者に最適な治療法を選択するための診断マーカーや新規分子標的を抽出し，細胞株などを用いた分子生物学実験及び臨床検体等を用いてその評価を行っている。
２．癌の発症，進展，浸潤，転移と癌幹細胞―乳癌をモデル系として
近年乳癌始め種々の癌において，癌幹細胞の存在が示唆され，世界的に研究が盛んに行われている。癌幹細胞は，組織幹細胞のように自己複製すると同時に，分化し増殖能の高い娘細胞を生み出して，ヘテロな癌細胞からなる癌組織を構築すると考えられつつある。本プロジェクトでは，乳癌細胞株を用いて，乳癌幹細胞からの癌の発症，進展，浸潤，転移の過程を追跡できるマウスモ
デルを構築し，動的に変化する癌という病態の統合的な理解を見指している。その過程で，癌幹細胞内の新規分子標的や癌の早期あるいは再発診断マーカーの探索を行っている。
３．増殖因子受容体と癌，幹細胞，発生，再生医療
病的状態である癌や，生理的現象である個体発生や幹細胞の維持という生命現象を動かしている主役の分子群として，増殖因子
受容体型チロシンキナーゼである，FGF受容体やEGF受容体は重要である。本プロジェクトでは，これら代表的増殖因子受容体の細胞内シグナル伝達の鍵分子として，アダプター／ドッキング
分子FRS２ファミリー分子に注目している。FRS２ファミリー分
子には，FRS２αとFRS２βの二分子が存在する。FRS２
αは，FGF
受容体の細胞内シグナル伝達の司令塔として活躍している。
FRS２
αノックアウトマウスあるいは一部機能欠失変異マウスには，様々な発生異常がおこる。一方，FRS２βは，EGF受容 体ファミリーシグナル伝達を包括的に抑制することにより，癌抑制分子として機能していることが示唆されている。これに関連する
以下のプロジェクトが進行中である。
ａ．FGFによる神経幹細胞及び胎盤幹細胞の自己複製及び増殖の分子機構ｂ．FRS２βの神経系における役割
ｃ．FRS２βによる癌抑制の分子機構の解析
ｄ．FRS２βノックアウトマウス並びにFRS２
αコンディショナ
ルノックアウトマウスを用いた個体レベルでの機能解析

図１
FGFシグナルの司令塔FRS２αは，様々な発生過程において重要な役割を果たす。
Figure 1
FRS2α is a control center in FGF signaling in vivo. Frs2α null mouse embryos showed early embryonic lethality due to a failure of maintenance oftrophoblast stem (TS) cells. TS cells are dependent on FGF4 and localized
in extraembryonic ectoderm (ExE). The wild type ExE is positive in pERK
staining but it is weak in the mutant. The Frs2α2F／2F mice have a variety of developmental defects and some of them are reasonably explained by failureof FGF signaling.

図２
癌のシステム生物学
Figure 2
Overview of the approach of cancer systems biology

３
６

■ヒトゲノム解析センター HUMAN GENOME CENTER
The aim of the Human Genome Project is to contribute to oursociety through development of diagnostic methods, novel
treatment, and prevention for diseases. The project also provides very important and fundamental information for molecularand cell biology. Our Genome Center was established in 1991
as a central research center for the Japanese Human Genome
Project and now consists of eight research laboratories as indicated below.
Each laboratory of Human Genome Center conducts the advanced research in human genome analysis, particularly thefield related to genes susceptible to diseases, and also provides resources and information for genome research. We also
have seminars to transfer technology as well as to use various
computer programs.

ヒトゲノム解析研究は疾病の診断，予防，治療法の開発などを通し人間社会に大きく貢献することを目的とするものであり，また，生物学の発展に欠かすことのできない基盤研究である。東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センターは，このような医学・生物学研究の将来にとって欠くべからざるプロジェクトを推進していくためのわが国の中心拠点として平成３年度に設置され，その後の整備により平成１
２年度からは８分野体制となっている。
ヒトゲノム解析センターの各分野においては世界的なレベルでの先端的研究と共に，研究資材の提供や技術指導などの講習会の開催，あるいは，国内・国外からゲノム研究を目指す若手研究者を受け入れ，その教育指導なども行っている。さらに，情報系の分野においては，国際的な協調のもとにデータのバンキングやデータベースなどの構築を行っている。

３７

ゲノムデータベース分野
教 授
助 教
助 教

理学博士

LABORATORY OF GENOME DATABASE

Professor: Minoru Kanehisa, Ph. D.

金 久實
片 山 俊 明川 島 秀 一Assistant Professor: Toshiaki Katayama
Assistant Professor: Shuichi Kawashima
For deciphering and utilizing ever―increasing amounts ofgenomic data, a systemic view is required with an approach tounderstanding a blueprint of how life systems are organizedfrom the set of genes in the genome. A major component of thisapproach is bioinformatics in the post genome era, where novel
methods need to be developed for modeling and in silico
analyses of higher―level biological systems such as cells andorganisms.
In this laboratory, we have been analyzing genome sequences and developing gene annotation databases based on
the information obtained from various genome projects. In addition, we have been constructing a knowledge base of molecularinteraction networks in the cell. Our efforts are integrated in the
KEGG PATHWAY database covering metabolic, signaling, andvarious other pathways. Our next challenge is to computerizemore complex life phenomena, such as cell―cell interactions,environmental effects, human diseases, and drug responses.
Methods to represent and model these phenomena are not wellestablished yet and we hope that our databases will enable development of many new approaches.
We also have a mission to provide biological database services and bioinformatics analysis services as an information infrastructure for life science researchers. Thus far, we have developed the following services.
1) HiGet: biological database entry retrieval system with thefull―text search engine for major biological databases
2) SSS: sequence similarity search system integrating
BLAST, FASTA, SSEARCH, TRANS and EXONERATE
against various sequence databases.
3) KEGG DAS: distributed annotation system for the complete
genomes in KEGG
4) KEGG API: SOAP/WSDL based web service for utilizing
the KEGG resource within the client program
5) EGassembler: integrated pipeline to assemble EST sequences

急増するゲノムの情報を真の意味で解読し有効利用するには，ゲノムにコードされている遺伝子の集合から生命システム全体の設計図を理解するアプローチが求められている。その中核となるのがポストゲノム時代のバイオインフォマティクスで，細胞・個体など高次の生命システムをコンピュータの中でモデル化し統合的に解析するための手法を開発する必要がある。
本研究分野では，ヒトをはじめ様々な生物種のゲノム解析プロ
ジェクトから得られたゲノムの情報をもとに，配列解析や遺伝子
アノテーションデータベースの構築を行ってきた。それに加えて，分子間のつながりを表現した知識ベースの整備を進めている。その一つとして，細胞の基本的な機能である代謝やシグナル伝達などの知識をパスウェイマップという形でデータベース化してきた。これらの成果はKEGGデータベースの一部として公開されている。さらに，細胞間相互作用や病気など複雑な生命現象のデータベース化を進めている。これらの現象をモデル化するための標準的な方法は確立されておらず，我々のデータベースをもとに現在世界中で様々な試みが行われている。
一方，研究コミュニティに対するバイオインフォマティクス・
インフラストラクチャーの提供も我々のミッションである。これまでに，以下のような生物学データベース検索システムや解析サービスを開発し，インターネットで公開している。
１）生物学データベースの全文検索によるエントリ取得サービス
HiGet（http:／／higet.hgc.jp／）２）統合ホモロジー検索システムSSS（http:／／sss.hgc.jp／）
３）ゲノムの分散アノテーションシステムKEGG DAS（http:／／
das.hgc.jp／）
４）KEGGに対するSOAP／WSDLによるウェブサービスKEGG
API（http:／／www.genome.jp／kegg／soap／）
５）EST配列のアセンブルを行うパイプラインシステムEGassembler（http:／／egassembler.hgc.jp／）

図１
ヒトの病気に関するパスウェイ一覧（http:／／www.kegg.jp／kegg／pathway.
html#disease）

図２
腎細胞癌のKEGG PATHWAY

Fig. 1The list of the human disease pathways in KEGG

Fig. 2
Renal cell carcinoma pathway in KEGG

３８

DNA情報解析分野
教 授
准教授
助 教
特任講師
特任助教

宮
博士
（数 理 学） 井
博士（情報科学） 長
博士
（理
学） 山
博士
（情 報 学） 玉
理学博士

LABORATORY OF DNA INFORMATION ANALYSIS

Professor: Satoru Miyano, Ph. D.

野
悟
元 清 哉
 正 朗
口
類
田 嘉 紀

Associate Professor: Seiya Imoto, Ph. D.
Assistant Professor: Masao Nagasaki, Ph. D.
Project Lecturer: Rui Yamaguchi, Ph. D.
Project Assistant Professor: Yoshinori Tamada, Ph. D.

この分野は，生命をシステムとして理解し，それを創薬や治療へとつなげていくために必要なシステムバイオロジーの計算戦略を構築することをミッションとしています。生命科学は超多次元・超ヘテロな大規模データを出し
つつあります。そのためのデータ解析技術と生体生命シミュレーション技術の融合を行うことにより，情報の抽出，構造化，そしてシミュレーションを行い，医科学・生命科学の新しい展開に寄与します。スーパーコンピュータ
システムはそのために不可欠のインフラで，このシステムを用いて次の３つのテーマを柱に研究を行っています。
¸ 遺伝子ネットワーク研究と薬剤標的遺伝子の探索：マイクロアレイを用いて得られる遺伝子発現データと様々のゲノムワイドな遺伝子関連情報（タンパク質相互作用，タンパク質細胞内局在情報など）使って遺伝子ネットワークを推定するための種々の方式，特に，ベイジアン・ネット
ワーク，状態空間モデル，ブーリアン・ネットワークなどを基にして，数千個の遺伝子からなる遺伝子ネットワークのモデル化・推定・解析の研究を行った。計算によって推定された遺伝子ネットワークを用いて薬剤標的
遺伝子の探索や病気や薬剤応答に関する遺伝子ネットワークの探索研究で成果を得ている。その一つに，HUVECを用いて３５１の遺伝子をsiRNAでノックダウンしたデータから推定したネットワークで，TNF―αで刺激したHUVECにおいて炎症とアポトーシスを制御しているハブ遺伝子を見つけている。
¹ 生命システムのモデル化とシミュレーションの研究：遺伝子制御情報やシグナル伝達などの生命システムに関する知識やデータを電子的に整理する技術及び，それに基づいてシミュレーション可能なモデルを構築する技術を開発することで遺伝子機能や生命システムの解析を可能とする情報技術を開発した。その成果はCell Illustratorというパスウェイのモデリン
グとシミュレーションのためのソフトウェアとして商用化されている。また同時に，生命システム情報を記述するための言語としてCSML（Cell
System Markup Language）（http:／／www.csml.org／）を開発し，このCell Illustratorに用いている。
º ペタスケール計算による生命科学・医科学への応用技術の研究：１秒間に数ペタ回（１０１５）の計算を行うことができる次世代スパコンが５年以内に世界の様々のところで稼動し始める。この次世代スパコンにより，これまで計算能力の点から入り込むことができなかった領域のための技術開発に取り組んでいる。現在，数万ノード規模に対応できる次世代スパコンによる大規模遺伝子ネットワーク推定技術開発を行っている。これにより，ヒト全遺伝子を対象としたネットワーク解析を目指している。また，生命システムのシミュレーションモデルおいても計算能力の壁があり，ペタス
ケール計算の能力を用いることにより，個人の観測データをパスウェイな
どのシミュレーションモデルに適切に融合するシミュレーション技術を開発している。

The recent advances in biomedical research have been producing large―scale, ultra―high dimensional, ultra―heterogeneous data. The mission of this laboratory is to create computational strategy for systems biology and medicine towards translational bioinformatics. The supercomputer system is the indispensable infrastructure for this mission. The following three topics are rigorously investigated.
¸ Gene network analysis: We developed a series of computational methods for mining gene networks from DNA microarry gene expression data and various genome―wide information such as protein―protein interactions, etc. Bayesian
networks, state space model, and Boolean networks are investigated for modeling, estimating and analyzing gene networks consisting of several thousands genes. This gene network technology has been applied for searching drug―response pathways. As a case, it was applied to HUVEC microarray data of 351 siRNA gene knock―downs and the computationally inferred HUVEC networks unraveled some hub
genes regulating inflammation and apoptosis in TNF―αtreated HUVEC.
¹ Modeling and simulation of biological systems: We developed a software tool Cell Illustrator (CI) with which we canmodel and simulate various biological mechanisms and pathways in cells by organizing and compiling biological data andknowledge. For this software, we created a new notion called
Hybrid Functional Petri Net with extension as its architecture.
Simultaneously, we have been developing an XML format
Cell System Markup Language (CSML ver. 3.0) (http:／／www.
csml.org／) for describing biological systems with dynamics
and Cell System Ontology (CSO 3.0). Since CI employs
CSML／CSO and equips biology―oriented sophisticated GUIs,
we can model very complex biological processes like with adrawing tool.
º Peta flops computing for biomedical research applications:
Since 2006, this laboratory has been involved with the
RIKEN s grand challenge project for life sciences called The
Next―Integrated Life Simulations which aims at developing
software applications that will enable us to simulate and analyze the processes that take place within living organisms,
from the molecular level to the level of the whole body. We
are developing (i) peta―scale computational methods for inferring molecular networks of tens of thousands nodes, and(ii) a new statistical and computational method called data
assimilation that blends simulation models and observational data rationally.

図１３５１の遺伝子のsiRNAノックダウンによるDNAマイクロアレイ解析データから計算されたヒト血管内皮細胞遺伝子ネットワーク。TNF―α処理のもとで，炎症とアポトーシスを制御している新たなハブ遺伝子群。

図２
Cell Illustrator上のパスウェイモデルと，そのシミュレーションモジュールを用いて初期条件を様々に変えたときの動きを２次元及び３次元プロットしたもの。

Fig. 1
Gene network computed from the microarray data based on 351 siRNAknock―downs of HUVEC. New hub genes regulating inflammation and apoptosis under TNF―α treatment.

Fig. 2Cell Illustrator pathway model and its module executing the user specified
multiple initial conditions at once and displaying the result with 2D or 3D
plots.

３９

ゲノムシークエンス解析分野
教 授
准教授
助 教
助 教

中
医学博士 醍
医学博士 松医学博士 前医学博士

LABORATORY OF MOLECULAR MEDICINE

Professor: Yusuke Nakamura, M. D., Ph. D.

村 祐 輔
醐 弥太郎
田 浩 一
佛
均

Associate Professor: Yataro Daigo, M. D., Ph. D.
Assistant Professor: Koichi Matsuda, M. D., Ph. D.
Assistant Professor: Hitoshi Zembutsu, M. D., Ph. D.
We are working on the identification of clinically useful datafrom human genome sequence as a post genome―sequence
project. To develop novel diagnostic and／or therapeutic strategies to human diseases including cancer, we are carrying out
the identification and functional analysis of genes associatedwith the human diseases. Through genome―wide expression
profile analyses in various human cancers by means of cDNA
microarray containing 32,256 genes or ESTs, we have identified genes related to the sensitivity of their treatment such as
chemotherapies and radiotherapies. Using these data, we havebeen further exploring systems to predict the sensitivity of treatment. In addition, we are searching for genes associated with
their drug responsiveness and adverse effects using wholegenome―SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) analysis,

ヒトゲノム解析研究の第一段階であるヒトゲノムのDNA塩基配列の解読が完了し，今後はこのゲノム上に存在する遺伝子の機能解析，特に疾患関連遺伝子解析研究が重要となってくる。当研
究室では，体系的多型情報解析および体系的発現情報解析による，がんをはじめとした疾患に関与する遺伝子の同定・機能解析
を通じて，臨床的な観点から疾患の画期的診断法および治療法の開発につながる基盤的研究を行っている。現在までに３
２，
２
５
６個
の遺伝子を配置したcDNAマイクロアレーを独自に構築しており，これを用いたヒトの種々のがんにおける遺伝子発現情報解析
から，抗がん剤や放射線感受性に関与する遺伝子群を同定し，これらの発現情報に基づいた感受性予測システムの開発を行っている。また，SNPs（Single Nucleotide Polymorphisms）解析では，易罹患性や薬の効果・副作用に直接関連する遺伝子を同定し，その成果を元に，薬の効果や副作用の予測システムの開発を目指している。最終的には，これらの予測システムを用いて，様々な疾患の患者に対して，治療前に適切な治療方法を行うオー
ダーメイド医療の実現を目指している。さらに，われわれは，ヒトのがんで最も重要ながん抑制遺伝子であるp５３の標的遺伝子を単離し，その生理的機能を解明することによって，がん発症の機序解明と，それを応用した遺伝子治療の開発を目指している。
１）SNPsを利用した疾患遺伝子研究（慢性糸球体腎炎（ループス腎炎）
・クローン病（Crohn s disease）
・脳梗塞・筋萎縮性側索硬化症（ALS）など）
２）SNPsを利用した易罹患性や薬の効果・副作用に関連する遺伝子の同定および予測システムの開発
３）ゲノムワイドcDNAマイクロアレーを用いた遺伝子発現情報解析による抗がん剤をはじめとする薬剤・放射線感受性予測シ
ステムの開発４ ） がん抑制遺伝子p５３標的遺伝子の単離とその機能解析によるp５３の生理機能の解明および遺伝子治療の基盤的研究

which may facilitate the development of prediction systems of
the adverse effects. The final goal of our study is the applicationof these prediction systems into clinics and the realization of
personalized medicine. Additional projects include the identification of downstream target genes of tumor suppressor p53.
The characterization of physiological functions of the target
genes may be useful not only for the clarification of human carcinogenesis but also for its clinical application to therapies. The
main projects are as follows;
1) Isolation of genes associated with human disease such as
lupus nephritis, Crohn s disease, cerebral infarction,
Amyotrophic lateral sclerosis, by comprehensive SNPs―
analysis2, 3) Establishment of prediction systems of the effectivenessand adverse effects of treatment including anti―cancer drugs
and radiotherapies using whole genome―SNPs analysis or
cDNA microarray4) Identification and functional analysis of p53―target genes.

Fig. 1Strategy for establishment of personalized medicine and development ofmolecular targeted drugs using genome―wide cDNA microarray or wholegenome―SNPs analyses.

Fig. 2
Personalized medicine

４０シークエンス技術開発分野
教 授
助 教

LABORATORY OF GENOME TECHNOLOGY

Professor: Yusuke Nakamura, M. D., Ph. D.

中 村 祐 輔理学博士 浜 本 隆 二
医学博士

Assistant Professor: Ryuji Hamamoto, Ph. D.
The determination of human genome sequence has been completed as a result of human genome project. Thus, it is now crucial
to clarify the function of genes in the genome. Particularly functional analysis of genes associated with human diseases is a matter of great importance. Microarray that enables to detect expression of thousands of genes with an experiment is a powerful tool forthe research of carcinogenesis in terms of basic research as well
as clinical research. We fabricated our in―house microarray slides
containing 32,256 genes or ESTs that contains almost all genes in
the human genome. We have performed expression profile analyses of breast cancer, lung cancer, esophageal cancer, pancreaticcancer, renal cell carcinomas, bladder cancers, prostate cancer
and soft tissue tumors using the cDNA microarray in combination
with LMM (Laser Microbeam Microdissection). To obtain the precise expression profile of human cancers, we selectively collectedcancer cells by LMM from clinical tissues that are a mixture of cancer cells, stromal cells, endothelial cells, and infiltrating lymphocytes (Fig. 1). We also analyzed expression profiles of 30 normal
human tissues. Through these microarray data, we have identified
several candidate genes that are overexpressed in cancer cells
and not expressed in vital organs, as candidates for novel molecular targets of therapeutic drugs, antibodies, and peptide vaccine
and／or diagnosis of human cancers. Particularly, through the expression profiles of soft tissues tumors, we found that Frizzled
homologue 10 (FZD10 ), a member of Frizzled family, is exclusively
up―regulated in synovial sarcoma (SS) and its expression is not or
hardly detectable in normal organs. Treatment of two SS cell lines
with small interfering RNA decreased the protein expression of
FZD10 specifically and suppressed their cell growth. Furthermore,monoclonal antibody (MAb) to FZD10 we established was shownto have specific binding activity against FZD10 on cell lines expressing FZD10. We confirmed the specific binding activity of thisMAb in vivo after injection of fluorescent―labeled MAb intraperitoneally or intravenously into the mice carrying synovial sarcoma
xenografts by the use of the in vivo fluorescent imaging system(Fig. 2). Moreover, a single intravenous injection of the ９０Y―radioisotope―conjugated MAb drastically suppressed tumor growth ofsynovial sarcoma in mice without any severe toxicity. Taken together, we are strongly confident that anti―FZD10 MAb could be
utilized as the novel treatment modality for synovial sarcoma andother FZD10―positive tumors.

ヒトゲノム解析研究の第一段階であるヒトゲノムのDNA塩基配列の解読が完了し，今後はこのゲノム上に存在する遺伝子の機能解析，特に疾患関連遺伝子解析研究が重要となってくる。数万
種類もの遺伝子について一度に発現情報を得ることができるマイクロアレーを利用した解析は，とりわけ，がん研究において威力を発揮し，臨床的な観点からのがん研究を進める上でも重要な役割を担うと考えられる。当研究室ではヒトの全遺伝子を網羅した
３２，２５
６個の遺伝子を配置したcDNAマイクロアレーを独自に作製し，これを用いて乳癌・肺癌・食道癌・膵臓癌・腎細胞癌・膀胱癌・前立腺癌・軟部肉腫をはじめとしたさまざまな種類の癌における遺伝子発現プロファイルの解析を行っている。また，癌組織の組織学的不均一性を考慮して，LMM（Laser Microbeam
Microdissection）法により，選択的に癌細胞を採取し，より正
確な癌の遺伝子発現情報を取得している（Fig.１）。さらに，約３０
種類のヒト正常臓器の遺伝子発現情報データベースも構築しており，これらの発現プロファイルを比較することで，正常臓器特に生命維持に重要な臓器には発現を認めず，癌細胞のみで発現亢進を認める遺伝子をそれぞれの腫瘍に対する新たな診断および分子
標的治療薬，抗体薬，癌ペプチドワクチン開発のための分子標的
候補遺伝子として，その機能解析を行っている。現在までに複数の分子標的候補遺伝子を同定した。その中のひとつとして，滑膜肉腫において高頻度に発現亢進を認めるFrizzled homologue １０（FZD１０）は，７回膜貫通型受容体をコードし，正常臓器では，ほとんど発現が認められない遺伝子である。RNA干渉法による発現抑制実験の結果，FZD１０は滑膜肉腫細胞の増殖に重要な分子であることがわかった。抗体治療薬の開発を目指して，抗FZD１０マウスモノクローナル抗体を樹立したところ，ヌードマ
ウスxenograftにおいて高い特異性を持って腫瘍に集積性を示した（Fig.２）。さらに，イットリウム９０放射性同位体を標識した抗体を同様のマウスに単回投与したところ，顕著な抗腫瘍効果を認めた。現在，この抗体を用いた滑膜肉腫およびFZD１０の発現の認められる癌における治療薬開発を目指している。

36,864Fig.２(a) In vivo fluorescence imaging of synovial sarcoma (SS) tumor―bearing
mice after injection of fluorescent (Alexa６４7)―labeled Mab. Fluorescence―labeled Mabs were administered at a dose of ２
０μg per mouse intraperitoneally. All fluorescence images were acquired with a ６０―second exposure
time (f／stop＝2) before injection, immediately after injection (0 hour), 24, 48
and 96hours, (b) Representative images of dissected organs (liver, spleen,kidney, pancreas and colon), and tumors from xenograft nude mice.

Fig.１
cDNA microarray system using the cancer and normal cells purified withlaser microbeam microdissection (LMM).

４１

シークエンスデータ情報処理分野
教 授
講 師

LABORATORY OF SEQUENCE ANALYSIS

Professor: Minoru Kanehisa, Ph. D.

金 久實
理学博士 渋 谷 哲 朗
理学博士

Lecturer: Tetsuo Shibuya, Ph. D.
To understand biological systems from the genome information and develop medical and other practical applications, it isnecessary to perform an integrated analysis of chemical information on substances and their reactions, added to the analysis of genes and proteins. The integration of genomics andchemistry has been emphasized in the pathway database
KEGG and the LIGAND database has been made publicly
available for many years.
We are now extending the KEGG LIGAND database to include not only small compounds and reactions but also glycans, lipids, and peptides, especially active peptides synthesized both in the ribosome and non―ribosome systems. The

ゲノムの情報から生命のシステムを理解し医療や産業へつなぐには，遺伝子やタンパク質の網羅的な解析と同時に，化合物や化学反応の網羅的な解析が必要なことは言うまでもない。代謝経路
データベースKEGGでは当初よりこれらケミカル情報を蓄積し，公共的に利用可能なLIGANDデータベースとして広く提供してきた。
近年この分野の競争がますます激しさを増してきたが，我々は次の戦略として，低分子化合物とその反応だけでなく，糖鎖，脂質，さらに特に活性ペプチドなどの生体高分子も含めた化学反応
系の統合的なデータベース構築を開始し，そのために化合物，糖鎖，ペプチドの構造を統合的に入力できるKegDrawツールも開発している。
ゲノムが直接的に規定する遺伝子と遺伝子産物の総体である「遺伝子ユニバース」に対して，ゲノムが間接的に規定するこれ
ら化学反応系を「ケミカルユニバース」と呼び，両者の融合によるケミカルユニバースの網羅的解析をケミカルゲノミクスと呼んでいる。ケミカルゲノミクスのための基本的な情報技術として，化合物の化学構造（グラフ）や糖鎖の一次構造（ツリー）を解析するアルゴリズムと実用的なソフトウェアの開発を行っている。
また，ゲノムの情報から生命のシステムを理解し，医療や産業につないでいく課程においては，ケミカルゲノミクスの問題以外でも様々な計算機で扱わないといけない問題がある。例えば創薬，一塩基多型解析，マイクロアレイ解析，ゲノム解析といった様々な局面で計算機を用いた解析が必須である。しかしそれらの問題は情報科学的に見て，解くことが非常に困難であることが多い。本研究室では，そのような多くの問題に対し，グラフ理論，
組み合わせパタン照合アルゴリズム，学習理論の研究を中心として，それらの解析アルゴリズムの構築やその解析を行っていく。

Chemical Genomics Project aims at developing a new pictureon the whole reaction network consisting of small chemicalcompounds to biological macromolecules. We are currently developing computational technologies for chemical genomics,
such as graph―based methods for analyzing chemical compounds and reactions, tree―based methods for analyzing glycan structures, and KegDraw, a tool for drawing structures ofcompounds, glycans and peptides.
There are many other problems to solve with computers
other than chemical genomics when we analyze genomes tounderstand biological systems or to develop medical and industrial technologies. These include drug design, SNPs analyses,
genome sequence analyses, microarray analysis, etc. But
many of these problems are very difficult to solve from a viewpoint of computer science. We also focus on the development
and analysis of algorithms for these problems, through research on graph theory, combinatorial pattern matching theory,and learning theory.

図１
ケミカルゲノムデータベース
Fig. 1
Chemical genome database.

４２

ゲノム機能解析分野

LABORATORY OF FUNCTIONAL GENOMICS

教授（客員） 理学博士

Visiting Professor: Gregory Mark Lathrop, Ph. D.

准教授

Associate Professor: Ryo Yamada, M. D., Ph. D.

グレゴリー マーク ラスロップ
医学博士 山 田亮

１.

Overview
Genome sequences of homo sapience and many other species were decoded and genetic diverseness among them isready to be untangled. Besides the inter―species variations, theintra―species genetic heterogeneity is being investigated as theorigin of complexness of biologic phenomena. Genetic polymorphisms construct the intra―specific heterogeneity and single
nucleotide polymorphisms（SNPs）and copy number polymorphisms（CNPs）among the polymorphisms are the major targets of genetic epidemiology studies to identify risk―variants ofvarious human phenotypes. Actually genome―wide association（GWA）studies to identify disease―related genetic polymorphisms have been actively carried out with multiple confident
and promising findings. Because of advancements in genotyping technologies, the scale of GWA studies has been progressively enlarged. This scale―up has produced multiple statisticalproblems to be solved. We study these genetic polymorphisms
from statistical and mathematical aspects and they are grouped
into two parts. One part is on the genetic heterogeneity itself inthe context of population genetics and the other part is on theinterpretation of data from genetic epidemiology studies, such
as GWA studies.
As a compound in nature, the DNA sequence is under pressure to maximize the heterogeneity of the sequence. Under themost random condition, all bases of the sequence would bepolymorphic, and all bases and all sets of bases are mutuallyindependent. At the other extreme, under the least random condition, all DNA molecules would be clones. In living organisms,
the number of polymorphic sites in the DNA sequence is limited
due to the requirements for reproduction and as a result of selection and genetic drift, against which opposite forces act to increase heterogeneity（e.g., mutation and recombination）. A major research target following the completion of the genome sequence is the investigation of intra―species variations, among
which diallelic single nucleotide polymorphisms are the mostcommon. Genetic variations within a population give rise to linkage disequilibrium（LD）, and the use of the genetic history of
the population and LD mapping is a very promising method for
identifying genetic backgrounds of various phenotypes. We develop new methods to quantify the heterogeneity and complexity of population of DNA sequence so that various researches
based on genetic heterogeneity will benefit.
GWA studies are resulting in many useful findings. The scaleof such studies is increasing along with rapid progress in genotyping technology. This increase in scale necessarily increases
the degree of dependence among individual tests in GWA studies. The inter―test dependence is problematic because almost
all the conventional statistical methods assume independence
among multiple tests. One of the major sources of inter―test dependence is allelic association due to LD and population structure. This problem has been well aware of since SNP―based LD
mapping became popular. There are some other origins of inter―test dependence that are less noticed but similarly troublesome as allelic association; the inter―test dependence due toapplication of multiple genetic models to individual markers anddue to study designs, such as the usage of common controls
and subjects with comorbidity for multi―phenotype studies,
which is currently common particularly in the gigantic study design. Besides the multiple sources of inter―test dependency, thevariable inflation of test statistics due to biased sampling is oneof the unavoidable consequences of enlarged sample size, because the genetic epidemiology studies on complex genetic
traits target relatively weak factors, which means sample size ofthem should be more than thousands and subsequently makes
idealistic random sampling from homogeneous population impossible. These problems that complicate the interpretation ofdata of GWA studies are mutually related and there is no
straight―forward solution of them all together. We decompose
the difficulty into parts, i.e., the problem of LD, population structure, multiple genetic models, study design and characterize
their problem and propose solution of the individual problems at
the beginning and also attempt to improve the interpretation ofdata of GWA studies as a whole.
CNP is another major target of genetic epidemiology studies
as the origin of phenotype heterogeneity. Test statistics for
CNP data are not well established yet. We characterize availability of conventional statistical methods and investigate potential for development of newer statistics for them.
Along with these basic researches to develop new methods,
we collaborate with multiple research groups in and out of the
IMS―UT for the interpretation of genetic epidemiology data withthe conventional statistical methods.

ヒトおよびその他の多くの種のゲノム配列が同定された今，それらの生物学的意義を説き明かすことが課題である。種間の遺伝的多様性とともに，種内の遺伝的多様性は，生物現象の複雑さの起源として解明されることが期待されている。種内の遺伝的多様性を構成する遺伝子多型は，一塩基多型（SNP）やコピー数多
型（CNP）などを含み，ヒトの様々な形質のリスク多型として遺伝疫学の対象となっている。そのような遺伝疫学解析の中に位置するゲノムワイド関連解析（GWA）が大規模に展開され，いくつもの確実で有為な成果をもたらしている。このGWAは，遺伝子多型タイピング技術の向上により，その規模が拡大し続けている。このスタディ規模の拡大は，データの統計学的評価に新たな課題をもたらしている。われわれは，このように遺伝疫学の基礎をなす遺伝子多型を統計学・数学的側面から研究している。研究は大きく２分できる。１つ目は，遺伝的多様性そのものを集
団遺伝学的立場から，どのように表現・把握するかというものであり，もう１つは，遺伝子多型を用いた，GWA研究データの統計学的解釈方法に関するものである。
DNA分子は自然界の分子であるから，その多様性が増大する
方向に圧力を受けている。DNA分子が，生物の遺伝子としての役割を持たず，熱力学の法則に従うとすると，すべての塩基箇所
は多型性を有し，DNA高分子のあらゆる箇所は相互に独立な状態になる。これが，DNA分子配列が多数あるときの分子配列の多様性の最大化した状態である。他方，DNA分子群の配列がすべて同一であるとき，それは，クローンな状態であり，これが，DNA分子集団としてもっとも多様性の少ない状態である。DNA
が生物の遺伝子として働くとき，熱力学の法則が単純にはあては
まらず，多様化に歯止めがかけられる。それによって，種内のDNA配列には，多様性を持つ箇所と持たない箇所とが生じてくる。このように，DNA配列には種として存続するための制約があるが，その制約の範囲内で，生物種内のDNA配列は多様性を保持している。種内配列多様性を決める主要要素は，変異・遺伝的浮動・交差／組み換えであるが，これによって，集団のDNA配列上の多型の間には，連鎖不平衡（LD）と呼ばれる関係が生じる。このLDの存在をゲノム全体で利用して形質に影響する遺伝要素を探索するのが，GWAである。われわれは，このLDを数理的に捉える手法について研究を進めている。
GWAは多くの有用な成果をもたらしている。そのスタディス
ケールは，ジェノタイピング技術の向上により，飛躍的に拡大している。このスタディスケールの拡大は，GWAにおいて繰り返される関連検定間に相互依存性をもたらし，これが，GWAスタ
ディのデータの解釈上の大きな課題となっている。なぜならば，従来の統計検定手法においては，原則として，複数の検定同士は独立であることを仮定するからである。GWAにおいて，この検定間非独立性をもたらす要素には次のようなものがある。多型のアリル間に相関があることによる，検定間非独立性。このアリル間相関は，LDによって生じる場合と集団の不均一によって生じる場合とがある。前者はGWAがLDを利用した解析手法であることから避け得ないものであるし，後者もスタディスケールの拡
大にともなって，必要サンプル数が数千から数万に及ぶ今，均一な集団からのランダムサンプリングは事実上不可能となっていることから，不可避である。検定間非独立性をもたらす別の要素として，複数の遺伝的モデルを検定する，という問題もある。たとえ単一の多型について検定するとしても，異なる遺伝的モデル（仮説）を立て，それらをそれぞれ検定する必要が生じることがあるが，この場合，複数のモデルに対応する検定同士は非独立である。これら，検定間非独立性の由来は複数に渡るがそれらは相互に影響しあっており，単純に個別の問題として切り分けることができない。しかしながら，これらの多様な課題を一度に解決することは，非常に困難であるので，われわれは，最終的な目標として，総合的な解決策を提示することを念頭に置きながら，個々の課題ごとに分離しその課題の特性を評価し，解決方法についての検討を加える段階を進めている。これらは，主にSNPを用いた解析手法にあてはまることであるが，CNPに関しても，SNPにおける知見を拡張して適用することを進めている。
これらの新規解析手法の開発のほか，世界的にコンセンサスの得られた解析手法を用いた，遺伝疫学データの解析を東京大学医科学研究所およびそれ以外の研究グループと共同研究の形で実施
している。

４
３

機能解析イン・シリコ分野
教 授
准教授

LABORATORY OF FUNCTIONAL ANALYSIS IN SILICO

Professor: Kenta Nakai, Ph. D.

中 井 謙 太理学博士 木 下 賢 吾

理学博士

Associate Professor: Kengo Kinoshita, Ph. D.
The term in silico in the name of our laboratory may not be
so familiar; it is analogously used with more commonly―usedterms in biology, such as in vivo (in the living organism) andin vitro (in the test tube). Namely, in silico means in the silicon chip , which means with computers . Thus, the mission of
our laboratory is to computationally analyze the functions ofgenes, which are encoded in genome sequences.
The term function of genes may also need some explanation as it refers to two things: one is the biochemical function,
which is the function of each gene product by itself (e.g., substrate specificity), while the other is the biological function,
which is the global process in which each gene product participates (e.g., development or glycolysis). The necessity of understanding both meanings of the funetrons of genes is reflected in
our two lines of research activities.
More specifically, Prof. Nakai is an expert of sequence analysis, with an emphasis on the analysis of transcriptional regulatory regions. For example, his group has systematically analyzed the transcription factor―binding sites in bacterial promot-

本研究分野名における「イン・シリコ」とは，生物学でよく用いられるin vivo（生体内で），in vitro（試験管内で）などの用語のアナロジーから生まれた言葉で，「シリコンチップ内で」，つまり「計算機で」という意味である。すなわち，当研究室は，生物のゲノムにコードされた遺伝子の機能をコンピュータを使って解析する目的で，２０００年より設置され，２００３年から現在の体制がスタートしている。
「遺伝子の機能」という用語はあいまいさを含んでおり，遺伝子産物であるタンパク質の基質特異性などの素子としての機能（生化学的機能）と，発生や糖代謝などの生物学的機能の二つに大きく分類できる。つまり，個々の遺伝子は，生化学的機能と生物学的機能の二つの側面から理解されるべきものであるが，本研究分野においても，その二つの側面からの研究を有機的な形で連携しつつ行うことを目標としている。
教授の中井は配列解析の専門家で，最近は遺伝子の転写制御領域の配列解析に力を入れている。たとえば，比較的単純で，かつゲノム比較解析のやりやすい，バクテリアの転写制御情報を網羅的に解析したり，東大新領域の菅野純夫研究室との共同研究で，ヒトやマウスのプロモータ領域の解析を行っている。これらの研究の基礎として構築したデータベースDBTBSとDBTSSは世界的に利用されつつある。転写制御領域の情報は機能的に関連する遺伝子を組織的に制御する仕組みを含むので，遺伝子の生物学的機能の解明に役立つ。
一方，准教授の木下はタンパク質の立体構造解析の専門家で，タンパク質表面の三次元形状から機能を予測する研究などを行ってきた。この研究は，リガンド結合などの生化学的機能解明に直接結びつくだけでなく，タンパク質―タンパク質相互作用部位などを通して，生物学的機能解析にも道を拓くものである。
両者の研究が今後さまざまな局面で接点をもちつつ，それぞれ発展していくことにより，また種々の実験系研究室との共同研究
を通して，いわゆるポストゲノム研究において，着実な貢献を果たしていくことを目指している。

ers. Collaborative studies with Prof. Sumio Sugano s group arealso under way to analyze the promoter structure of higher organisms. The analysis of transcriptional regulation is useful tounderstand the biological function of genes because it clarifies
how a set of genes is regulated in a coordinated way.
On the other hand, Assoc. Prof. Kinoshita is an expert of protein structure analysis, with an emphasis on the prediction ofprotein function through their 3D surface structure. His study
will be useful for the understanding of not only the biochemicalfunctions of genes, such as ligand―protein binding, but also
their biological functions through the clarification of protein―protein interaction networks.
We expect that the above two lines of studies will interact andstimulate each other in many aspects. Through such an interaction as well as through many collaborations with experimentalgroups, we wish to make steady and significant contributions to
the post―genome analyses.

Fig. 1
Example of promoter modeling. From a given set of muscle―specific promoters, its probabilistic model is made and its prediction result was verified
experimentally (by a collaborator)

Fig. 2
Example of a sociable protein

４４公共政策研究分野

DEPARTMENT OF PUBLIC POLICY准教授

博士（保健学） 武Associate Professor: Kaori Muto, Ph. D. in International Health

特任助教

博士
（学術）

Project Assistant Professor: Hyunsoo Hong, Ph. D. in Cultural Anthropology

藤 香 織
洪
賢 秀

Department of Public Policy, launched in June２００６, engagessocial science research regarding medical sciences and society. We pay careful attention to potential impact brought by
medical science research towards public health, medical care,social welfare, labor, family, community, culture and education.
With the vulnerable―oriented perspectives, such as patients,
the challenged, research participants and their family members,
we promote our research to be a leading research center withparticular emphasis on the social, ethical, and regulatory dimensions affecting the introduction of novel technologies into
health care systems and other social systems.
Furthermore, we accept any request for conducting survey orpolicy studies on these bioethical and regulatory issues; surrogacy, organ donation from living donors, human cloning, research ethics oversight, and religious refusal of blood transfusion.
We also support the Office of Research Ethics of the IMSUT.
We welcome any consultation on human protections prior to
protocol submission to the IRB, develop and provide research
ethics training programs designed for researchers and monitor
ongoing research.
The followings are some examples of our research activities.
１．Ethical, legal and social support and survey for the Leading
Project to Realize the Personalized Medicine（MEXT）
For this project, lead by Professor Yusuke Nakamura since２００２, we conduct some surveys towards research participants for seeking better communication between participants
and scientists and for obtaining information from the researchsites. We conduct online questionnaire survey towards research coordinators, who work for obtaining consent fromparticipants and input clinical information. We also conduct
questionnaire survey towards participants for obtaining participants feedback. We edit and issue newsletters called as
Biobank News for participants and the public quarterly.
２．Policy studies regarding genetic testing¸ Research on ethical, legal, social and financial aspects
regarding pharmacogenetic testing
Current development on pharmacogenetics based on
personal genome is pretty dramatic. We conduct several
researches on standard and quality of consent process, financial impact to health insurance system and so on.
¹ Comparative political studies on direct―to―consumer genetic testing
We compare regulative solution on direct―to―consumer
genetic testing among several countries, including the UK,
the USA, China, Taiwan, South Korea and Japan. Numerous genetic testing, evidence―based or with no evidence,are sold by various ways of provision. These countries takeseveral political options to regulate these companies. We
have just finished baseline survey.
º Quality assurance of genetic testing for hereditary neurological disorders
Presymptomatic and diagnostic genetic testing for hereditary neurological disorders has various implications
from perspectives of family life course. We conduct action
research to help their decisions and life planning in cooperation with neurologists, community consultants, advocacy groups and clinical genetics units.
３．Café Sciantifique avec l art
As one of the outreach activities, promoted by The３rd Science and Technology Basic Plan by the Japanese government, we organize Café Sciantifiques for better social andscientific communication. Our Café Sciantifiques, called Sci／
Art Café , aim to feature the unique cross point between art
and science for those who seldom communicate with science. We held the first Sci／Art Café titled as Rhythm generated by networking at the World Rhythm Summit in April
２００８, followed by the second Sci／Art Café Doing Science,
doing art at the Medical Science Museum of the IMSUT in
October２
０
０
８.

２
０
０
６年６月ヒトゲノム解析センターに新設された公共政策研
究分野は，先端医科学と社会との接点に関する研究を実施する人
文・社会科学の研究室です。医科学研究がもたらす保健，医療，
福祉，労働，家族，地域，文化，教育などへの影響を重視し，患者，障害当事者，研究参加者，そして，その家族の暮らしに根ざした視点に基づく政策研究分野の拠点となることを目指しています。
また，社会情勢の変化に応じて，代理出産，生体臓器移植，ヒトクローン胚研究，倫理審査委員会のあり方，宗教的輸血拒否に対する対応など，先端的な医科学・医療に関する制度・政策に関する調査研究を随時受託しております。
さらに，医科学研究所内の「研究倫理支援室」を担当しており，所内で実施される研究に対する事前相談，教育研修，モニタリングなどの支援をおこなっています。
ここでは，現在当研究室で実施している研究の一部を紹介します。
１．文部科学省リーディングプロジェクト「個人の遺伝情報に応じた医療の実現プロジェクト」の倫理・法・社会面での支援と調査研究
中村祐輔ヒトゲノム解析センター長がプロジェクトリーダー
を務める標記研究プロジェクトにおいて，研究の現場と研究者の距離を縮小し，研究の推進戦略に現場の声を取り入れるための調査研究を実施しています。インフォームド・コンセントや臨床情報の収集・入力を担当しているメディカル・コーディ
ネーター（MC）に対して業務を振り返ってもらうためのウェブ調査や懇談会，研究参加者に対する質問紙調査，研究参加者のためのニューズレター「バイオバンク通信」の編集・発行などを実施しております。
２．遺伝学的検査に関連した政策研究¸ 薬理遺伝学的検査に関する倫理・法・社会・経済面に関する調査研究
個人の遺伝情報に基づき，薬の利きやすさ，薬の容量，副作用の程度などを予測する個別化医療のための研究が進んでいます。公共政策研究分野では，こうした医療の実現をにらんだ諸政策・制度に関する研究を実施しています。具体的には，このような遺伝学的検査の実施にあたってのインフォー
ムド・コンセントのあり方，医療費に与える影響の予測などです。
¹ 消費者に直接販売される（direct―to―consumer）遺伝学的検査の有り方に関する調査研究
医療機関を経由せず，インターネットなどを通じて消費者に直接販売される遺伝学的検査について，英国，米国，中国，台湾，韓国，日本におけるビジネスの現状と規制や質保証政策に関する調査研究を実施しています。販売されている
遺伝学的検査の種類は様々であり，また国によって議論を主導する主体と実際の規制はかなり多様な状況にあることな
ど，今後の日本での政策形成の基礎となる調査を終えたところです。
º 遺伝性神経難病の遺伝学的検査のあり方に関する調査研究
稀少な遺伝性神経難病に関する遺伝学的検査の実施については，患者・家族のライフコースからみて様々な課題があります。神経内科，地域の難病相談窓口，当事者団体，遺伝子診療部などが連携して，どのようにして地域で患者・家族の暮らしを支えていくべきか，難病対策や地域保健政策の観点から研究を実施しています。
３．サイエンス・カフェの実施
第三期科学技術基本計画で推奨されているアウトリーチ活動のひとつとして，研究者の社会コミュニケーションの向上，一般の人々の科学コミュニケーションの促進を目指したサイエン
ス・カフェを実施しています。当分野では，科学研究と芸術活動の共通点に着目し，両者の接点となる話題をとりあげること
で，日頃科学研究に触れる機会は少ないものの，芸術活動への関心は高い層の参加を促すことを目指し「サイ・アート・カ」として企画・開催しております。２００８
フェ（Sci／Art Café）
年４月にはワールド・リズム・サミットという音楽イベントの場で「ネットワークが生み出すリズム」と題して実施し，同
年１０月には医科学研究所内の近代医科学記念館において「サイエンスすること，アートすること」を開催しました。

４
５

■ヒト疾患モデル研究センター CENTER FOR EXPERIMENTAL MEDICINEThe Center for Experimental Medicine was established in
April, 1998. It consists of three laboratories, Laboratory of DNA
Biology and Embryo Engineering, Laboratory of Cellular Biology and Laboratory of Gene Expression and Regulation, restructured from the Department of Veterinary Medicine and theDepartment of Oncology. The operation of this center is carriedout with the Laboratory of Experimental Animals, since all thefour laboratories share the closely related jobs such as the instruction of the handling of animals, teaching how to make theschedules of animal experiments and how to perform the experiments, operation and management of the animal center,etc.
The Center for Experimental Animals will be working for ten
years from the establishment and will have to be renewed in
2008.
The purposes of the center are to develop animal models forhuman diseases and regeneration medicine to analyze thosemodels. For accomplishing these purposes, we try to devise theanimal experimental systems by developing the embryo engineering technologies as well as recombinant DNA technologies
that link the genome science and genome medicine.

ヒト疾患モデル研究センターは，旧獣医学研究部，旧癌生物学研究部を改組転換し，１研究分野を加えた３研究分野をもって，平成１０年４月，医科学研究所の付属研究施設として発足した。
研究センターの目的は，現代の医科学研究に欠かせないヒト疾患のモデルを開発し，解析することである。また，遺伝子操作を始めとする新たな胚操作法を開発し，実施することによって，医科学研究所における動物実験システムを，ゲノム医科学からゲノム医療の開発につなげる科学的実証的なシステムにすることを目的とする。
ヒトの病気の研究は，古くから様々に行われてきた。目的は，個体に起こる苦痛の原因の解明と，その除去法の探求とである。
苦痛は，通常，個体の部分の異常から生じるが，治療は，常に個体を対象として行われる。また，部分に原因があっても，その影
響は，個体全体に及ぶことが常であることから，研究の対象は，ヒトの個体である。しかし，ヒトは実験の対象にはならない。そこで，科学的実証的な医学研究は，動物実験を通して行われてきたのである（実験医学）。これまで用いられた動物は，疾患の「症状モデル」がほとんどであり，ヒト疾患と同一の原因をもつ
ものは，きわめて希であったといえる。
この長い研究の歴史上に，近年，画期的な進歩がもたらされた。遺伝子工学の進歩によって，ヒトの多くの疾患が，何らかの遺伝子の機能異常に原因があることが明らかにされ，ヒト疾患の研究に，遺伝子機能の研究が不可欠になった。即ち，ヒト疾患モデルとして，個体の遺伝子操作によって作られる実験動物が，動物実験の中心的役割を担うことになったのである。
現在の処，マウス個体の特定の遺伝子を欠失させたり，過剰発現させたり，特定の時期にだけに発現をONやOFFにさせたりす
ることなどが出来る技術が確立されている。さらに，体細胞の核移植が，様々な動物種で可能であることから，体細胞の遺伝子操作を経た核を，個体にすることは，それ程難しい技術ではなくなってきた。即ち，実験動物は，遺伝子操作を経て，ヒトと原因を同じくする疾患のモデル（ヒト疾患モデル）となりうるのである。
ヒト疾患モデル研究センターでは，個体を対象とする医学研究の実証的研究の最も重要な動物実験システムの創造を，実験動物の開発を通して行い，また幹細胞治療などの先端医療研究も優れた実験動物の系を用いて行うものである。
センターの運営は，密接に関係する実験動物研究施設と一体になって行われ，動物実験の指導，動物センターの運営と実験動物の管理とを分担する。

４６

細胞機能研究分野
教 授
助 教
助 教
助 教

岩
獣医学博士 角医学博士 西科学博士 藤理学博士

LABORATORY OF CELL BIOLOGY

Professor: Yoichiro Iwakura, D. Sc.

倉 洋一郎
田
茂
城
忍
門 範 行

Assistant Professor: Shigeru Kakuta, Ph. D., D. V. M.
Assistant Professor: Shinobu Saijo, Ph. D.
Assistant Professor: Noriyuki Fujikado, Ph. D.
Recent development of transgenic techniques has made it
possible to directly analyze the functions of a particular gene ina living animal. These techniques have also made it possible toproduce various animal disease models. Autoimmune diseases, tumors, and infectious diseases are our major concerns,
and by producing transgenic mice as well as gene knockout
mice, we are attempting to elucidate pathogenesis at the molecular level, especially in correlation with the roles of cytokines.
¸ Production and analysis of rheumatoid arthritis models
By producing transgenic mice carrying the HTLV―I
genome, we have first shown that this virus can cause
chronic arthritis in animals. Recently, we have also found that
IL―1 receptor antagonist-deficient mice develop arthritis resembling rheumatoid arthritis in humans. We are now elucidating mechanisms of the autoimmunity and bone destruction, trying to cure inflammation and reconstruct the bone lesion.
¹ Production and analysis of AIDS models
We have produced HIV genome introduced-transgenic
mice as a model for healthy HIV carriers in humans, and are
now studying the mechanisms of HIV gene activation andhelper T cell depletion. We are also trying to produce micethat are susceptible to HIV by introducing the receptors andother human―specific host factors for HIV infection.
º Reprogramming of adult somatic cells into pluripotent stem
cells and its application to organ reconstitution.
Successful production of cloned animals by nuclear transplantation has demonstrated that maternal cytoplasmic factors are capable of reinitialize differentiated somatic cells into
undifferentiated state. Moreover, it was shown that adult somatic stem cells had still high developmental potential. These
stem cells could differentiate into all the three embryonicgerm layers when they formed chimeras with normal blastocysts. We are now analyzing the molecular mechanisms ofreprogramming of somatic cells.

多くの病気は外来性の遺伝子の侵入（感染）や内在性の遺伝子の異常によって引き起こされる。発生工学的手法によってこれらの遺伝子を操作した個体を作製することにより，個々の遺伝子の機能と疾病との関係を理解することを目的とする。自己免疫疾患
や，癌，感染症などを対象として，種々のサイトカインの発症における役割を中心に解析を進めている。
¸ 関節リウマチモデルの作製と発症機構の解析
成人T細胞白血病の原因ウイルスであるHTLV―Iのトランス
ジェニックマウスを作製し，このウイルスが自己免疫性の慢性関節炎を引き起こすことを初めて明らかにした。また，IL―１
レセプターアンタゴニストを欠損させたマウスも，同じく関節リウマチによく似た関節炎を発症することを見いだした。自己免疫，および骨破壊のメカニズムを明らかにし，関節炎の治療と骨再生を試みる。
¹ エイズモデルの作製と発症機構の解析
HIV遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを作製し，HIV遺伝子の活性化機構や，ヘルパーT細胞の減少メカニ
ズムを解析している。また，HIVの感染・増殖に関与するヒト型宿主遺伝子の導入によりHIV感受性マウスの作製を目指す。
º 体細胞初期化メカニズムの解明と新規再生医療技術の開発
最近体細胞の核を受精卵に移植することにより体細胞を初期化できることが分かり，特定の体細胞を自由に種々の臓器細胞に変換できる可能性が示された。体細胞初期化のメカニズムを明らかにすると共に，関与する因子の同定，単離を目指す。

図１（左側）
IL-１レセプターアンタゴニストノックアウトマウス（A）と関節の病理像（B，C，D）
高い頻度で関節炎を発症し，自己免疫疾患モデルとして有用である。
Fig. 1
IL-1 receptor antagonist knockout mouse (A) and the histopathology of thejoint. (B, C, D) These mice develop inflammatory arthropathy at high incidence and are useful as a model for rheumatoid arthritis.
図２（右側）
IL―１過剰シグナルによる自己免疫性関節炎の発症
Fig. 2
Excess IL―１signaling causes autoimmune arthritis.

４７

遺伝子機能研究分野
教 授
助 教
助 教
助 教

吉
獣医学博士 市医学博士 佐医学博士 市
医学博士

田
瀬
藤
瀬

LABORATORY OF GENE EXPRESSION AND REGULATION

Professor: Nobuaki Yoshida, M. D., D. M. Sc.

進 昭
広 武
充 治
多恵子

Assistant Professor: Hirotake Ichise, D. V. M., Ph. D.
Assistant Professor: Mitsuharu Sato, Ph. D.
Assistant Professor: Taeko Ichise, Ph. D.
¸ There are many genes being isolated, including the ones
whose functions are not clearly understood, through the recent development of molecular biology. Gene targeting technology has revealed many aspects of gene functions in vivo.
Knock out mice offer the opportunities of not only analyzing
the complex gene function in vivo, but also presenting various human disease models, where new therapeutic approaches can be explored. To allow more detailed dissectionof gene function, we introduce a point mutation or to disrupt
gene in certain lineages (or stages) using Cre―loxP system, a

当研究分野のキーワードはジーンターゲティング，ES細胞，
リンパ管であり，ポストゲノムとして重要な遺伝子機能解析を行うとともに，再生医療に向けたES細胞の自己複製能の解析，モデルマウスを用いたリンパ管の発生分化の研究を行っている。
¸ ノックアウトマウスを用いた遺伝子機能の解析
ヒトゲノムにおいて遺伝子は約３万個と予想され，そこから非常に多くのたんぱく質が作られていると考えられている。
従って遺伝子を自在に改変してその機能を解析するという遺伝
子改変マウスの作成が重要であり，その手法も複雑になってきている。当研究分野ではノックアウトマウス作成をベースに，
Cre―loxPシステムを用いた点突然変異の導入や組織特異的な遺伝子欠損マウスの作成，誘導型の遺伝子不活性化などのコン
ディショナルジンターゲティングを用いて，遺伝子機能の詳細
な解析およびヒトの疾患モデルの開発を行っている。
¹ ES細胞の自己複製能の解析
ES細胞（胚性幹細胞）は，すべての組織・細胞に分化し得る幹細胞であり，その幹細胞としての自己複製能の解明は，体性幹細胞の分離とex vivoでの増殖への応用へとつながる，iPS
細胞の臨床応用へ向けても重要な研究課題である。我々はES細胞で重要な機能を果たしているPTBやエピジェネティック
スに関与する分子の遺伝子改変ES細胞やノックアウトマウス
を用いて，その基礎的研究を行っている。
º リンパ管の発生分化の解析
当研究分野で発見されたリンパ管発生異常を呈する突然変異
マウスなどを用いて，現在まであまり解明が進んでいないリンパ管の発生分化の研究を行っている。リンパ管研究は，癌組織におけるリンパ管新生やリンパ性転移の解明にもつながる重要な研究課題でもある。変異遺伝子座の決定のほか，リンパ管を標識するトランスジェニックマウスの作成，リンパ管特異的
ノックアウトマウス作成などを通じて，リンパ管の発生分化，その機能を多角的に研究している。

図１
支持細胞上の未分化ES細胞

図２
ES細胞のブラストシストへのマイクロインジェクション

Fig. 1
Undifferentiated ES cells on
feeder cells

Fig. 2
Microinjection of ES cells into thecavity of blastocyst

method of conditional gene targeting.
¹ ES cells, which are widely used for gene targeting, are theonly stem cells being cultured in vitro. Thus, understanding
the molecular basis of self―renewal of ES cells is the key toaccomplish the ex vivo expansion of somatic stem cells, andto further elucidate the nature of iPS cells. By using several
gene―manipulatated ES cells, we are analyzing the functionalrole of PTB, as well as the importance of the epigenetic modification in ES cells.
º The lymphatic development in mammals has been poorly
understood because of the lack of a suitable model mouseshowing lymphatic abnormalities. We recently found andmaintained a new spontaneous mutant mouse line which develops chylous ascites and lymphedema. In order to understand the mechanism of lymphatic development and functions in more detail, we are also generating various knock―out／knock―in mouse lines including a conditional knock out
mouse.

図５
Cre／loxP遺伝子組換えによる内皮細胞特異的な変異型SV４０T抗原の発現を利用して、マウスの内皮細胞を体外培養下で解析する方法を開発した（A）。
リンパ管内皮細胞は、リンパ管内皮マーカーであるLyve―１（赤）およびProx―１（緑）陽性細胞として検出される（B）。
本方法によって、血管・リンパ管の発生あるいは機能に異常をきたすマウ
スから内皮細胞を得ることで、細胞生物学的解析を展開することが可能である。
Fig. 5(A) Conditionally immortalized endothelial cells can be obtained fromtransgenic mice expressing SV40 tsA58 large T antigen under the control ofa binary expression system based on Cre／loxP recombination.
(B) tsA58 T antigen―positive endothelial cell population contains lymphatic
endothelial cells expressing Lyve―1 (red) and Prox―1 (green). Our transgenic
cell culture system is useful for studying endothelial cell biology of mutant
mice.

図４
図３
Cre-loxPシステムを用いたジーン
キメラマウス（右2匹）と対照マウ
ターゲティングス（左2匹）
Fig. 3
Chimeric mice (right two) andcontrol mice (left two)Fig. 4
Gene targeting with Cre-loxP
system４８

■先端医療研究センター ADVANCED CLINICAL RESEARCH CENTER
The mission of IMSUT is to advance our basic understandingof infectious diseases, cancer and other intractable diseases
and ultimately, to control them. Since its reorganization, IMSUT
has expanded and promoted basic research with emphasis on
cancer and infections diseases while also including other serious ailments in its sphere of research from both the molecularbiological and genomic approach.
Advanced Clinical Research Center (ACRC) was founded atyear 2000 and is to compose of research groups which collaborate with basic research groups to translate the research products and concepts into practising at the IMSUT Research Hospital.
ACRC also performs clinical sciences or designated project
diseases such as hematological malignancies, cancers, HIV/AIDS and Immune–mediated disorders. The ACRC aims totranslate its own research outcomes into early clinical trials andalso to undertake the feed back experiments based on its own
clinical experiences.
For this purpose, the ACRC attempts to develop the novel
therapies against the above disorders utilizing Genome medicine, cell therapy, immune therapy, gene therapy, and molecular target therapy. Moreover, each division performs the research in order to utilize effectively the products and conceptsof basic research to apply the bedside. In addition, each division performs the research to solve the problems of the bedside as well as to propose the idea of the bedside problems tothe basic researchers.
To accomplish this purpose, each division is needed toclosely work together and collaborate in parallel with inside andoutside basic researchers.
At the moment, ACRC is consisted of 7 divisions: namely Division of Molecular Therapy and Division of Cellular Therapy inwhich professional hematological oncologists are working, Division of Infections Diseases in which professional HIV/AIDS andInfections disease doctors are working, Division of Clinical Immunology in which professional rheumatologists and allegologists are working, Division of Bioengineering and Division ofClinical Genome Research in which professional surgical oncologists are working. All are the group of physician scientists.
In addition ACRC has the Division of Medical Data Processing
Network System.

医科学研究所の設置目的は「感染症，癌，その他の特定疾患に関する学理及びその応用の研究」である。この目的に添った重点領域として感染症や癌を特定し，分子生物学的視野，ゲノム的視点も中軸に据えて基礎生命科学を推進しているが，これら基礎研究と連携して附属病院への診療への橋渡し的存在の研究分野の集合体が先端医療研究センターといえよう。１９９７年の外部評価で「医科研病院は未来医療の開拓を目指すヒトゲノム解析，ヒト疾
患モデル研究，先端医療の３センターの連携に基づく研究成果の臨床研究展開の場として現状を踏まえた実現可能な具体的計画を提示し実践する必要がある」と勧告され，これらを実現するた
めに２０００年に先端医療研究センターが設立された。先端医療研究センターの使命は，特定の疾患に関する研究成果を早期臨床試
験として臨床応用するトランスレーショナルリサーチと，附属病院で実践される血液腫瘍・癌，感染症や免疫疾患の問題点を解明し，さらに次世代の治療法に結実させる，ベッドとベンチを双方向に結んだクリニカルサイエンスの実践である。アプローチとしては，ゲノム医療，細胞療法，免疫療法，遺伝子治療，分子標的療法などを用いて各種疾患の新規治療法開発にとり組む。さらに各研究分野は，基礎研究の成果を効率よく臨床現場に結実するための研究を行い，また臨床から見て必要とされる研究課題を科学的視点から自らの研究分野で行うと共にさらに基礎系研究者に呈示していく。このためには，上記疾患についてセンターを構成する各研究分野が相互に連携すると同時に，所内外の基礎系研究者との連携も密接にすることが不可欠である。
現在センターには，血液腫瘍の専門医である内科医師及び小児科医を中心とした分子療法分野および細胞療法分野，HIV感染症の専門医の内科医を中心とした感染症分野，膠原病アレルギーの専門医の内科医を中心とした免疫病態分野，腫瘍外科医の専門医である臓器細胞医工学分野および臨床ゲノム腫瘍分野からなり，physician scientistの集団である。また先端医療研究セン
タースタッフの多くは臨床医でもあり，他の大学病院と比較して診療スタッフの少ない研究所附属病院の診療業務を支援しつつ研究を行っている。

図
医科学研究所の組織構成と先端医療研究センターの位置づけ
Fig.
Organization of IMSUT and position of ACRC

４９

分子療法分野
教 授

医学博士

准教授

医学博士

特任准教授

医学博士

特任助教

医学博士

助 教

医学博士

DIVISION OF MOLECULAR THERAPY （ADVANCED CLINICAL RESEARCH CENTER）

東
高
各
小
幸

Professor: Arinobu Tojo, M. D., D. M. Sc.

條 有 伸
橋
聡
務 秀 明
林 誠一郎
谷
愛

Associate Professor: Satoshi Takahashi, M. D., D. M. Sc.
Project Associate Professor: Hideaki Kagami, DDS, Ph. D.
Project Assistant Professor: Seiichiro Kobayashi, M. D., D. M. Sc.
Assistant Professor: Ai Kotani, M. D., D. M. Sc.

当研究室は臨床部門として医科研付属病院血液・腫瘍内科を抱え，主に白血病・リンパ腫など難治性血液疾患に対する細胞・遺伝子・タンパク質・低分子化合物を利用した新規治療法の開発を目指している。また，その基盤的研究として，細胞生物学および分子生物学的な手法を用いて正常造血機構やその破綻に起因する白血病やリンパ腫など各種病態の解析に取り組んでいる。
¸ 各種ウイルスベクターによる治療遺伝子の導入とその効果に関する前臨床研究：
染色体転座に起因する融合遺伝子の機能は，それを有する白血病細胞の生存維持に重要である。このような白血病特異的融合遺伝子mRNAを選択的に切断するshRNAの効果を培養細胞のシステムで検討している。例として，BCR―ABL mRNAを特異的に切断するマキシザイムやshRNAをレンチウイルスベ
クターによってPh染色体陽性白血病細胞に導入し，生物学的作用を調べている。レトロウイルスなど他のウイルスベクターによる造血細胞への遺伝子導入も検討している。
¹ 抗体やサイトカインなどのリガンドを用いて標的細胞へ薬剤を特異的に送達するターゲティング技術の開発ならびに分子標的治療薬の前臨床研究：
特定の組織・細胞に発現する接着分子や表面抗原，サイトカ
イン受容体を指標として抗ガン剤・生理活性物質を供給する細胞標的療法やサイトカインと融合させた細菌毒素を用いてそのレセプター発現細胞のみを駆逐する標的トキシン療法の開発に取り組んでいる。また，白血病細胞に対する新規シグナル伝達阻害剤の効果や移植後の移植片対宿主病に対するサイトカイン
合成阻害剤の効果を検討し，これらの臨床応用を模索している。
º キメラ遺伝子やテロメレース逆転写酵素遺伝子など腫瘍特異的遺伝子の発現ならびにWntシグナル，Notchシグナルの活性化を指標とする腫瘍幹細胞の動態解析と治療における分子標的の探索：
悪性腫瘍の効果的・根治的治療のためには腫瘍幹細胞の排除が必要である。そこで，造血器腫瘍，特に白血病の幹細胞の同定とその性状解析を目的としてウイルスベクターによるマーキ
ング技術やフローサイトメトリーを利用した研究を行っている。
» 幹〜前駆細胞と間葉系細胞の相互作用に基づく正常および異常造血機構の解析：
生体内での造血は正常・異常を問わず，造血微小環境との相互作用によって維持されている。これを試験管内で模倣するため，造血支持能力を有する骨髄由来ストローマ細胞と正常ない
し異常造血細胞との共培養系を利用した解析を行っている。薬剤に対する反応性や分化・増殖に及ぼす外来遺伝子発現の影響をこの系で検討している。

The main theme of our research is toward the developmentof novel therapeutic options against intractable hematologicaldisorders including leukemia and lymphoma. For this purpose,
we are making every effort to master the mechanisms of normal and neoplastic hematopoiesis on the basis of molecularand cellular biology.
¸ Preclinical study of therapeutic gene transfer mediated byvarious viral vectors : We mainly use a lentiviral vector system for therapeutic gene transfer into leukemic or normal hematopoietic cells because of its high transduction efficiency.
Currently, we focus on application of RNAi technology for inactivation of leukemia―specific mRNA such as BCR―ABL in amodel system.
¹ Preclinical study of targeted drug delivery using various
cell―targeting strategies and novel molecular target agents :We are developing various cell―targeting strategies using cytokines, adhesion molecules as well as monoclonal antibodies. PEG―liposome has been applied for this purpose. In addition, we have made two types of cytokine derivatives by genetic engineering for preclinical study. We are also studying
anti―leukemic effects of a novel signal transduction inhibitor
and anti―GvHD effects of a novel cytokine synthesis inhibitor
for the future clinical trial.
º Analysis of tumor stem cells and search for molecular targets for their elimination : Cure of malignant tumors requires
eradication of tumor stem cells. As a representative model fortumor stem cells, we are studying the identification and characterization of leukemia stem cells using cell tracking strategies and flow cytometry.
» Analysis of normal and neoplastic hematopoiesis based on
their interaction with microenvironments : Not only normal but
also neoplastic hematopoiesis can be supported by the specific interaction between stem／progenitor cells and bone marrow microenvironments. To simulate this cell to cell contact invitro , we are using a co―culture system in which stem／progenitor cells are overlaid on the layer of hematopoiesis―supporting stroma cells. This co―culture system is applied for determination of drug sensitivities and gene transfer effects.

図１
白血病（腫瘍）幹細胞の研究

図２
Xenograftモデルを用いた臍帯血移植関連の前臨床研究

５０細胞療法分野
教 授
准教授
助 教
助 教

DIVISION OF CELLULAR THERAPY

Professor: Toshio Kitamura, M. D., D. M. Sc.

北 村 俊 雄医学博士 辻浩一郎
医学博士 川 島 敏 行
医学博士 北 浦 次 郎
医学博士

Associate Professor: Kohichiro Tsuji, M. D. D. M. Sc.
Assistant Professor: Toshiyuki Kawashima, M. D., D. M. Sc.
Assistant Professor: Jiro Kitaura, M. D.
Our major interest is to elucidate the mechanisms of leukemogenesis, self―renewal of hematopoietic stem cells, and thecontrol of cell division and differentiation. We use retrovirus―
mediated efficient gene transfer and functional expression cloning for the experiments. Purposes of our research projects are
to clarify the underlying mechanisms of cell differentiation, proliferation and transformation and eventually develop new strategies in the molecular targeted therapy of leukemia and cancer.
1. Molecular aspects of leukemia, myelodysplastic syndromes(MDS) and myeloproliferative disorder (MPD): We generatemodel mice for leukemia, MDS, and MPD, and investigate the
etiology of these disieases using the model mice. Recently, it
has been reported that mutations in a transcription factor
AML―1 are frequently found in MDS patients. We have shownthat mouse bone marrow cells transduced with the mutant
AML―1 often induced MDS―like symptoms in a mouse BMT
model, some of which progressed to acute leukemia. Thesemouse BMT models are now being used to clarify the molecular basis for leukemic transformation of MDS and to develop therapy models.
2. Co―ordinate control of cell division and differentiation bysmall GTPases: Using retrovirus―mediated functional cloning,
we identified a GTPase activating protein (GAP)
MgcRacGAP／Cyk４ that enhances macrophage differentiation. We found 1) MgcRacGAP plays critical roles in completion of cytokinesis; 2) MgcRacGAP binds STAT3 and enhances transcrptional activation of STAT3, thus inducing
STAT3―dependent differentiation of M1 cells; 3) Nuclear
translocation of activated／phosphorylated STAT3／5 requires
Rac1 and MgcRacGAP. Thus, MgcRacGAP／small GTPases
play distinct roles during cell division and interphase.
3. STAT3 inhibitors: STAT3 is implicated in cell transformation and is constitutively activated in most cancers, We established a screening method for IL―6 signal inhibitors, and identified two small molecule inhibitors for STAT3. Our compounds inhibited the JAK／STAT pathway. They are notkinase inhibitors but inhibited nuclear transport of activated
STAT3／5. We attempt to develop anti―cancer drugs using
these inhibitors as lead compounds.
4. A novel PIR family expressed on mast cells: We searched
for membrane and secreted proteins derived from mast cellsby retrovirus―mediated signal sequence trap. The purpose ofthis project is to understand the mechanisms for allergy andeventually to develop the new therapy. We identified eight homologous receptors LMIR1―8 related to the NK inhibitory receptor. LMIR1 and LMIR3, harboring ITIM motifs in the cytoplasmic domain, work as inhibitory receptors. Other LMIRs
are activating receptors, associating with adapter proteins
DAP10, DAP12 or FcRγ leading to cell activation upon ligation of the receptors. Functional analysis of LMIR is now underway through establishment of monoclonal antibodies
against LMIRs, generation of knockout mice and identificationof LMIR ligands.

当研究部ではレトロウイルスを利用した効率の良い遺伝子導入
法と機能性発現クローニング法を利用して種々の研究を行っている。現在の研究課題は造血系悪性腫瘍，造血幹細胞，血液細胞の分化増殖などであり，これらの研究を通じて細胞の分化・増殖・癌化の分子機構を明らかにし，分子標的療法など白血病や癌の新しい治療法の開発につなげることが当研究部の目標である。
¸ 白 血 病，骨 髄 異 形 成 症 候 群（MDS），骨 髄 増 殖 性 疾 患（MPD）の分子生物学：白血病，MDS，MPDのモデルマウ
スを作成し，解析することによって，これらの疾患の発症メカ
ニズムを調べる。最近，MDSにおいて転写因子AML―１の突然変異が高率に検出されることが報告された。我々はマウス骨髄移植モデルにおいて変異AML―１がヒトMDSと同様の症状を誘導し，一部のマウスは白血病に移行することを示した。このマウスMDSモデルを利用して白血病への移行の分子機構の研究や治療モデルの樹立を行っている。
¹ 低分子Ｇ蛋白質による細胞分裂と分化の統合的調節：我々は機能性発現クローニング法によりマクロファージ系細胞の分化関連遺伝子としてMgcRacGAPを同定した。その後の研究で，１）MgcRacGAPは分裂期には中央帯においてAurora B
によりリン酸化され，サイトキネシスの終了に重要な働をする
こと，２）間期においてはMgcRacGAPが転写因子STAT３と結合して転写活性を高めることにより細胞分化を誘導すること，３）活性化STAT３／５の核移行にMgcRacGAPとRac１が必
要 で あ る こ と，が 明 ら か と な っ た。こ れ の 結 果 は
MgcRacGAPおよびRhoファミリー分子が細胞周期において異なる役割を果たすことを示している。
º STAT３阻害剤：STAT３はほとんどすべての固形がんで恒常的に活性化され，癌化に関与すると考えられている。我々が開発したIL―６シグナル伝達阻害スクリーニング法によって同定した阻害剤はJAK／STAT経路を抑制したが，キナーゼ阻害剤
ではなく，活性化したSTAT３／５の核内移行を妨げた。現在，この化合物をリードとして抗がん剤開発を目指している。
» マスト細胞に発現する新しいPIRファミリー：アレルギーのメカニズムを理解し治療法を開発することを最終的目的として，マウス骨髄由来マスト細胞が発現する膜蛋白質および分泌蛋白質をシグナルシークエンストラップ法によりスクリーニン
グした。NKレセプターファミリーに類似した８つのレセプ（ヒトでは６種類）を同定した。LMIR１とLMIR
ターLMIR１―８３は細胞内にITIMモチーフを有する抑制型レセプターであるのに対して，他のLMIRはアダプター蛋白質DAP１
０，DAP１２あるいはFcRγと会合して細胞を活性化する活性型レセプター
で あ る。LMIRは 新 し いPIR（paired Ig receptor）フ ァ ミリーであり，活性型レセプターは，主に顆粒球，単球，樹状細胞，マスト細胞に発現が認められることから自然免疫に重要な働きをすることが考えられる。現在，単クローン抗体作成，
ノックアウトマウス樹立，リガンド同定などを通じてLMIR
ファミリーの機能を解析している。

図１
レトロウイルスベクターを利用した遺伝子導入の応用：さまざまな細胞への効率の良い遺伝子導入と機能性発現クローニング
Figure１
Applications of retrovirus―mediated gene transter: High―efficiency genetransfer into a variety of cells amd functional expression cloning５１

感染症分野
教 授
講 師
助 教
助 教

DIVISION OF INFECTIOUS DISEASESProfessor: Aikichi Iwamoto, M.D., D.M. Sc.

岩 本 愛 吉医学博士 小田原隆
医学博士 鯉 渕 智 彦
医学博士 立 川
愛（旧姓川名）
医学博士

Lecturer: Takashi Odawara, M.D., D.M. Sc.
Assistant Professor: Tomohiko Koibuchi, M.D., D.M. Sc.
Assistant Professor: Ai Kawana―Tachikawa, D.M. Sc.
¸ HIV―1 and cellular immunity
Cytotoxic T lymphocytes (CTLs) play a pivotal role in HIV―1
infection. A fraction of the virus―derived proteins are processed to peptides in the proteasome, assembled with MHC
class I molecules in the rough endoplasmic reticulum andpresented on the surface of the infected cells as peptide―
MHC (pMHC) molecules. T―cell receptors (TCRs) on the surface of CTLs recognize the pMHC molecules, leading to CTL
activation. Activated CTLs exert immune pressure on HIV―1
in infected individuals. There is a high prevalence of HLA―A＊
2402 (A24) in the Japanese population and we have been focusing on the CTL epitopes presented by A24. We previously
reported that HIV―1 with a stereotypic substitution from Y(Nef138―10 (wt)) to F (Nef138―10 (2F)) at the 2nd position in
an immunodominant HLA―A＊2402 (A24)―restricted CTL epitope in the Nef protein (Nef138―10) has a strong selective advantage in A24―positive patients. We have characterized
TCR repertoire of CTLs which recognize Nef138―10 (wt) and／or Nef138―10 (2F) in the context of A24 and found that CTLs
reacting the mutant had a very restricted TCR repertoire. We
also made monoclonal antibodies against pMHCs.
¹ Viral set point of HIV―1
After infection, plasma HIV―1 attains a peak level during
the acute phase. In the chronic phase, patients HIV―1 viralloads are relatively fixed at the individual level, called set
point. The set point is correlated with the prognosis; diseaseprogression is rapid in the patients with high set point andvice versa. CTLs appear to play an important role to control
the set point, however, precise mechanism is not known. We
are analyzing the patients with high or low set points using
fluorescent microbeads system and DNA microarray system.
º Drug resistance of HIV―1
We are developing new methods for drug resistance assay
using fluorescent microbeads and so on.
» HIV―1―related diseases.
Sexually transmitted infections such as syphilis, HHV―8,
HSV, HBV are popular among patients who were infectedwith HIV―1 through unprotected sexual intercourse. Carrierrate of HBV in HIV―1 infected population is higher than thegeneral population. We reported that HBV in the great majority of HIV―1／HBV co―infected patients is genotype A insteadof genotype C which is popular in Asia and the Pacificthrough vertical transmission. It is inferred that many westernviruses are spreading domestically through unprotected sexual intercourse.

先端医療研究センター・感染症分野は，附属病院・感染免疫内科の感染症診療に深く関わりながら，ウイルス学，免疫学，分子生物学等の手法を駆使し，感染病態の解析，診断や治療に関する技術開発などを行っている。
¸ HIV―１と細胞性免疫
感染個体内におけるHIV―１の制御には，HIV―１特異的細胞
傷害性T細胞（CTL）が重要だと考えられている。CTLは，感染細胞内で分解されたHIV―１由来のたんぱく質のうち主要適合抗原（HLA）クラス¿分子上にペプチドとして結合したもの（pMHC）を，Ｔ細胞 受 容 体（TCR）を 介 し て 認 識 す る（図参照）。われわれは，日本人の約７割に相当するHLA―A＊
２
４
０
２（A２
４）陽性者におけるCTLエピトープを中心に解析を進めている。これまでに nef 遺伝子内部に存在するCTLエピ
０（wt）: RYPLTFGWCF）では，野性型のトープ（Nef１
３
８―１
エピトープを持つHIV―１は個体内から選択的に排除される一０（２F）: RFPLTFGWCF）は個体内
方，２F変異型（Nef１３８―１
で持続感染し，さらに日本人の間で流行していることを報告した。抗原提示側については，pMHC特異的な単クローン抗体を作製することに成功した（論文作成中）。CTL側については，２F変異型エピトープに反応するTCRのレパートリーが極めて限られていることを発見した（論文投稿中）。
¹ HIV―１のセットポイントを規定する因子
感染後血液中に現れたHIV―１は，急性感染期に一過性のピークを示し，その後無症候期には安定したウイルス量を示す
ようになる。セットポイントと呼ばれるこの値は患者ごとに異なる。セットポイントは予後と相関し，高い患者では病気の進行が速く，低い患者では進行が遅い。セットポイントを規定する因子としては，CTLが重要と考えられているが，詳細は明らかではない。われわれは医科研附属病院に通院中のHIV―１
感染者のセットポイントに注目し，傾向マイクロビーズを使ったサイトカイン・ケモカインの検索や，DNAマイクロアレイを使ったリンパ球中の発現解析を行っている。
º HIV―１の薬剤耐性研究
蛍光マイクロビーズを使った新たなHIV―１耐性検査法の開発，新たな標的を持つ抗HIV―１薬に対応した迅速な診断法の開発を行っている。
» HIV―１関連疾患
感染経路が性行為であるHIV―１感染者では，梅毒，HHV―
８，HBVなどの感染既往が多い。HIV―１感染者のHBVキャリ
ア頻度は一般人口より高い。HIV―１／HBV重感染した性感染者のHBVジェノタイプを解析したところ，アジア型のＣではな
く，ほぼ全員欧米型のAジェノタイプHBVに感染していた。
この結果は，HIV―１のみならず，HBVも性感染により欧米型のウイルスが日本国内で伝播していることを示唆している。
Japanese hemophiliacs

Sexual transmission

図１４を発現しており，HLA―A２
４陽性の個体内では日本人の約７０％がHLA―A２
nef 遺伝子内のCTLエピトープ（Nef１３８―１０）の第２位のアミノ酸に変異が生
４陰性の個体では，血友病者と比べて性感染者で高頻度じる（Y→F）。HLA―A２０１）。
にこの変異が認められた（P ＜０．
Fig. 1
The great majority of Japanese expresses HLA―A24. HIV―1 replicating in
HLA―A24 (＋) individuals has an amino acid substitution at the 2nd position(Y→F) of a CTL epitope in nef gene (Nef138―10). The same amino acid substitution was found in HLA―A24 (−) individuals infected through unprotected
sexual intercourse but not in hemophiliacs (P ＜0.01).

５２

臓器細胞工学分野
田中
医学博士 地学術博士 佐

教 授

医学博士

特任准教授

医学博士

助 教
助 教

原
野
主
藤

DIVISION OF BIOENGINEERING

Professor: Hideaki Tahara, M.D., Ph. D.

秀 晃
賢 二
将 久
まりも

Project Associate Professor: Kenji Nakano, M.D., Ph. D.
Assistant Professor: Masahisa Jinushi, M.D., Ph. D.
Assistant Professor: Marimo Sato. Ph. D.
The goal of our division is to perform the research to develop innovative cancer immunological therapy including the ones with gene therapy strategies. To this end, we havebeen close collaboration with the clinical investigators of various hospitals including Research Hospital of IMSUT.
1. Basic Research projects to develop innovative cancer therapy1) Interleukin―23 (IL―23), a cytokine which is composed of the p40 subunit sharedwith IL―12 and the IL―23―specific p19 subunit, has been shown to preferentially act
on Th1 effecter／memory CD4＋ T―cells and induce their proliferation and IFN―γ
production. The IL―23 is also reported to act on Th17―CD4＋ T―cells which are involved in inducing tissue injury. In this study, we examined the anti―tumor effects associated with systemic administration of IL―23 and their mechanisms in mouse tumor
system. Systemic administration of high―dose IL―23 was achieved using in vivo electroporation of IL―23 plasmid DNA into the pre―tibial muscles of C57BL／6 mice. The
IL―23―treatment was associated with significant suppression of the growth of pre―existing MCA205 fibrosarcoma and prolongation of the survival of treated mice without
significant toxicity, when compared with those of the mice treated with EGFP. Although the therapeutic outcomes were similar to those with the IL―12―treatment, theIL―23―treatment induced characteristic immune responses distinctive to those of IL―
12―treatment. The IL―23 administration even at the therapeutic levels did not induce
detectable IFN―γ concentration in the serum. In vivo depletion of CD4＋ T―cells,
CD8＋ T―cells or NK cells significantly inhibited the anti―tumor effects of IL―23. Furthermore, the CD4＋ T―cells in the lymph nodes in the IL―23―treated mice showedsignificant IFN―γ― and IL―17―response upon anti―CD3 mAb stimulation in vitro.
These results and the ones in the IFN―γ― or IL―12―gene knock―out mice suggestthat potent anti―tumor effects of IL―23 treatment could be achieved when the Th1
type response is fully promoted in the presence of endogenously expressed IL―12.
2) The role of molecules involved in apoptotic cell phagocytosis in compromising antitumor immunity and promoting tumorigenesis
Recent studies have unfolded that the engulfment and processing of apoptotic
cells by professional phagocytes mediate an important role in inducing immunosuppression and attenuating antitumor immunity. We demonstrated that apoptotic cell―recognized opsonins milk―fat globule―EGF8 (MFG―E8) as well as T cell immunoglobulin mucin protein (TIM)―1／4 critically contribute to form immunosuppressive environments through the peripheral expansion of Foxp3＋regulatory T cells. We further identified MFG―E8 as a major regulator of antitumor immunity in murine and human cancer. MFG―E8 is produced at high levels by tumor―associated macrophages,
dendritic cells, and myeloid suppressor cells, and mediates tumor growth and metastasis through the acquisition of apoptosis resistance, epithelial―mesenchymal transition, and the promotion of tumor angiogenesis.
Notwithstanding the pivotal role of MFG―E8 in accelerating malignant phenotype, itremains unclear whether MFG―E8, and other family of opsonins, such as Tim―1／4,
and their downstream signaling components, have functional properties on rendering
tumors with resistance to various anti―cancer regimens, such as chemotherapy andtargeted therapy. We have been in process of elucidating the molecular and immunological machinery of MFG―E8―mediated modification of the therapeutic efficacy ofanti―cancer modalities, by which may explore new strategy to restrain tumorigenesis
in clinical settings.
2. Preclinical research projects
1) Generation of mature dendritic cells fully capable of T helper type 1 polarization
using a bacterial product, OK―432, combined with prostaglandin E2
Dendritic cell (DC) administration appears to be a very promising approach as theimmunotherapy of cancer. The results of clinical studies have been suggested thatthe nature and the magnitude of antitumor immune responses are critically affectedby DC functions including production of Th1―inducing cytokines, activation of the Tcell subsets and NK cells, and migration from peripheral tissues to T cell area of thedraining lymph nodes. Administration of immature DCs could fail to fully stimulate
antigen―specific immune responses and might induce tolerance in some conditions.
In this study, we developed the measures to obtain fully mature DCs and comparedin detail with the effects of maturation stimulus termed MCM―mimic, which is a mixture of recombinant cytokines and PGE2 mimicking the content of monocyte―conditioned medium. Using DCs derived from monocytes of advanced cancer patients inthis study, we have shown DCs stimulated with OK―432 alone showed phenotypes
similar to those of mature DCs induced using MCM―mimic with better secretion of
IL―6 and IL―12. However, these DCs were found to have poor migratory capacity associated with the marginal expression of CCR7. When OK―432 was combined with
PGE2, CCR7 expression and migratory capacity of DCs were significantly improved
without impairing other immuno―stimulatory functions. These results suggest that
OK―432 stimulation combined with PGE2 could be applicable as an alternative to
MCM―mimic in clinical trials, which require fully matured DCs to induce Th1―type immune responses against tumor cells even in the patients with advanced cancer.
2) Development of immune―gene therapy against malignant melanoma
We have been shown in mouse tumor models that intra―tumoral injection of DCstransduced to express IL―12 genes can induce potent and systemic anti―tumor immunity. Based on these results, we are planning to initiate Phase I clinical trial of IL―
12―DC gene therapy against the patients with advanced malignant melanoma. We
have been performing preclinical research on the safety and the efficacy of this strategy. The clinical grade adenviral vector will be produced and supplied by the Core
Facility of Therapeutic Vector of IMSUT.
3. Feed―back research on the early phase clinical trials
1) Immuno―monitoring on the patients enrolled in the clinical trials of cancer immunological therapy
It is essential to analyze the immune responses in the patients enrolled in the clinical trials to further develop immunological therapies. In order to facilitate these activities, we have developed the assays which are reproducible and objective. Using
these assays, we are now in the process of analyzing the immune response of thepatients in detail.

当研究分野は，附属病院外科診療科および先端医療研究センターの他研究部門と緊密な連携を持ち，固形腫瘍に対する遺伝子治療および免疫療法の開発を主題として研究している。これらの研究成果は，附属病院等における早期（第１，２相）の臨床試験などを通じて実際の臨床開発が既に行われている。
１．腫瘍に対する新規免疫療法・遺伝子治療の基礎研究
１）新規サイトカインIL―２
３を用いたがん免疫治療の基礎的検討
IL―２３は，樹状細胞の分泌するサイトカインであり，メモリータ
イプのTh１細胞を刺激して，Th１細胞の維持・活性化およびIFN―γの産生を促進する。また，Th１
７細胞に作用して，IL―１
７産生を誘導することが報告されている。我々は，IL―２
３の全身投与による抗腫瘍効果とその免疫反応誘導の機序について検討している。マウス皮下腫瘍モデルにおいて，IL―２
３ cDNAをin vivo electroporation（IVE）法により前頚筋肉内にて発現させることによりIL―２３
蛋白を全身投与したところ，IL―２
３はIL―１２と同等の抗腫瘍効果を持つことが判明した。また，このIL―２３の抗腫瘍効果は，CD４＋あ
るいはCD８＋細胞の生体内での除去により消失し，NKならびにNK―T細胞の除去においては有意な減弱が見られた。IFN―γノッ
クアウト（KO）マウスを用いたところ，IL―２３の抗腫瘍効果は完全に消失した。また，IL―１２（p３５）KOマウスでは，IL―２３投与の抗腫瘍効果が有意に減弱した。以上の結果より，IL―２
３の全身投与はTh１およびTh１７両者の免疫反応を強く促進し，ワクチン療法でのadjuvantとして使用できる可能性が示唆された。これらの抗腫瘍効果およびその作用機序を用いた新しいがん免疫療法開発の可能性を検討している。
２）内因性抗腫瘍免疫応答の検討
近年腫瘍細胞微小環境（tumor microenvironment）に存在す
る血管内皮細胞，炎症細胞など非腫瘍細胞が発癌，腫瘍進展促進に果たす分子機構が明らかにされつつある。特に注目されるのは，マクロファージなどミエロイド系の免疫細胞が腫瘍浸潤，転移能に深く関与している点である。我々は，メラノーマなど種種のヒト癌組織や担癌マウスを用いた詳細な解析により，非癌部に比して癌部での上皮性増殖因子スーパーファミリーであるMilk
fat globule―EGF８（MFG―E８）発現が増強すること，更にMFG―
E８が主に腫瘍浸潤マクロファージなどミエロイド細胞に於いて高率に発現することを見出した。腫瘍浸潤ミエロイド細胞より高率に産生されるMFG―E８が，腫瘍増殖，転移能活性と抗腫瘍免疫能活性抑制の双方に重要な役割を担うことで，腫瘍ワクチンによる抗腫瘍効果を負に制御する主要因子として機能すると考え，この検討を発展させている。
２．新規免疫療法・遺伝子治療開発のための前臨床研究
１）DCの効果的な成熟化の解析
DCは腫瘍拒絶抗原を用いた腫瘍免疫療法の中心的な存在である
細胞障害性Ｔ細胞（CTL）を誘導する強力な抗原提示細胞である
ことが知られている。我々は，本邦でBiological ResponseModifier（BRM）としてすでに臨床使用されているOK４３２による刺激を検討してきたが，刺激の際にさらにプロスタグランディンE２を加えることによりDCの共刺激因子の発現やサイトカイン産生能を抑制することなく，CCR７の発現を高め，in vivoにおける最適化
DCを誘導できることを見出した。これらの結果から，前臨床研究を進め，附属病院外科診療科において早期臨床研究が開始された。その際の情報を解析し，基礎検討結果より推察されたとおり，OK４
３２とPGE２にて刺激されたDCは，安全でありかつ所属リンパ節への誘導能や免疫重機能も有することが明らかとなった。
２）悪性黒色腫に対する免疫遺伝子治療の開発
我々は，マウス腫瘍モデルを用いた検討により，IL―１２遺伝子を導入したDCを腫瘍局所に投与することにより生体内で抗原が暴露された結果，非治療病巣の増殖を抑制することが可能なほど強い
全身的細胞性免疫（Th１型免疫）反応を誘導することが可能であることを示した。これらの結果を基にした臨床試験開始のために，医科研治療ベクター開発室を利用して臨床グレードのInterleukin―１
２（IL―１
２）アデノウイルス・ベクター（Ad―IL―１
２）の作
製を進め，臨床グレードのAd―IL―１
２を用いた癌免疫遺伝子治療の臨床試験の遂行を計画している。臨床試験開始のためには，種々の安全性・有効性に関する前臨床検討が必要であるため，これらを進めている。
３．探索的臨床試験の結果解析研究
１）各種癌免疫療法の参加者における免疫モニタリング
癌免疫療法を今後発展させていくためには，他治療との併用により効果を求めることを視野にいれながら，誘導し得た免疫能を免疫モニタリングなど多角的に解析・評価し，次の展開につながる整備された臨床試験を積み上げていく努力が必要である。我々は，再現性が高く，客観的な評価に耐えうる免疫モニタリング法を開発し，附属病院外科診療科にて行われた探索的臨床試験の結果解析研究を行っている。

５３

免疫病態分野
教 授

医学博士

准教授

医学博士

特任講師

医学博士

特任助教

医学博士

特任助教

医学博士

森
田
岩
山
矢

本
中
田
崎
持

DIVISION OF CLINICAL IMMUNOLOGY

幾
廣
哲
裕
忠

Professor: Chikao Morimoto, M. D., D. M. Sc.,

夫
壽
史
人
徳

Associate Professor: Hirotoshi Tanaka, M. D., D. M. Sc.
Project Lecturer: Satoshi Iwata, M. D., D. M. Sc.
Project Assistant Professor: Hiroto Yamazaki, M. D., D. M. Sc.
Project Assistant Professor: Tadanori Yamochi, Ph. D.
Our division was founded in２
００
０at ACRC to provide the methods for medical treatment and care for autoimmune diseases and other immune―mediated disorders as well as to develop the advanced therapy to curethe above diseases. Our research purpose is to determine the structure and function of cell surface molecules
expressed by human lymphocytes as well as the regulatory mechanisms of transcriptional factors involved in
immune function and other important cellular functions and thereby to understand how the immune systems
work. Through such novel insights, we attempted to elucidate immunopathophysiology of the above immunological disorders on the cellular, molecular and genetic levels and ultimately to establish the novel rational
therapies for them. Ongoing projects are as follows;
１） Structure and function of CD２
６and its application for bedside:
We have identified new costimulatory ligand for CD２
６, Caveolin, and CD４
５as the binding protein for CD
２
６. We are now determining the precise binding domain of CD２
６with these proteins and the biological significance of these proteins. Utilizing the above system, we will develop the immunoregulatory drugs which
inhibit these interactions. Moreover, we have developed the humanized CD２
６ monoclonal antibodies totreat CD２
６positive tumors such as T―cell lymphoma, malignant mesothelioma, as well as autoimmune diseases and GVHD and plan to perform phase I／II clinical trial in early next year. Moreover, we plan to performthe translational research against autoimmune disorders utilizing CD２６ligand caveolin―１fusion protein.
２） Role of Cas―L and its clinical application:
Cas―L（Crk―associated substrate lymphocyte type）is a docking protein downstream to beta１integrins.
We have found that Cas―L is associated with TGF―beta―mediated signaling pathway and NF―κB pathway.
Through the analysis on the protein―protein interaction between components of these two signaling pathway and Cas―L, we aim at exploring the possible therapeutic application of Cas―L or its related products inthe treatment of malignancies, autoimmune disorders, and osteoporosis. By utilizing gene targeting approach, we aim at determination of further the biological function of Cas―L.
３） Molecular biology of nuclear receptors:
We have been working with transcriptional regulation of gene expression by nuclear receptors. Mainly wewill focus on the glucocorticoid receptor and pharmacologically develop selective modulator of receptor
function.
４） Conditional regulation of gene expression by the hypoxia―inducible factor:
We are currently working with the hypoxia―inducible factors, which are members of the basic helix―loop―
helix PAS transcription factor. Our aim is identification of its activation pathway and application to various
angiogenic diseases including ischemic vascular diseases, cancers, diabetic retinopathy, and rheumatoid
arthritis.
５） Transcriptional regulation by NF―κB:
NF―κB is considered to be a major player which activates a set of genes in inflammatory conditions andimmune reactions. We have recently identified novel activation mechanism of NF―κB. Further studies will
merit to develop novel antiinflammatory and／ or immunosuppressive drugs.
６） Structure and function of human chemokine receptors and other７―spanner type receptors:
We showed the expression of chemokine receptors was crucial to antigen presentation by dendritic cells.
Preliminarily, receptors for prostaglandins, similar７transmembrane spanner―type receptor to chemokine
receptor were expressed in various inflammatory sites. Analysis of prostaglandin receptors in immunocytes
is under extensive study.
７） Identification of cancer steam cells:
We have already identified cancer steam cells for T―cell lymphoma and B cell lymphoma and are now determining the function of these cells and search for more reliable marker of these cancer stem cells.

免疫病態分野は２０００年に新設され，膠原病を中心とする自己免疫疾患，免疫異常症，免疫不全症などの診療や先端治療開発をめざす。研究面では特にリンパ球表面に発現される機能分子の構造と機能及び炎症に関する転写因子や核内リセプターの免疫機能制御機構を細胞生物学，分子生物学
手段や遺伝子工学的手段を用いて明らかする。得られた知見を切り口として上記の難治性疾患の病
態を細胞・分子・遺伝子レベルで明らかにし，それに基づく先端医療開発に努める。現在進行中のプロジェクトは以下のとおりである。
１）CD２
６／DPPIVの構造と機能の解明と創薬への応用
５CD２６分子の新たなリガンドとしてカベオリン―１を同定したがその生物学意義やCD２６とCD４との結合ドメインを同定してその蛋白・蛋白相互作用の阻害による免疫制御薬の開発をめざす。
GVHDや自己免疫疾患及びCD２
６陽性腫瘍へのCD２６抗体療法の開発のため既に良質のヒト化
CD２６抗体を作製した。来年早々にCD２６陽性である悪性胸腫中皮腫，悪性リンパ腫へのヒト化
CD２６抗体の第¿／À相臨床治験を計画している。またCD２６の共刺激リガントであるカベオリン融合蛋白の自己免疫疾患へのトランスレーショナルリサーチへの基礎的研究も進行中である。
２）Cas―L（Crk―associated substrate lymphocyte type）の生物学的機能の解明とその治療応用
リンパ球において，β１インテグリンの下流に位置する細胞内シグナル伝達蛋白である，Cas―
L（Crk―associated substrate lymphocyte type）と相互作用する系として，TGF―βからのシグナル伝達経路とNF―kB経路を見出した。これらの経路を構成する蛋白質とCas―Lとの相互作用・構造活性相関の解析を通じて，種々の癌や，自己免疫疾患，骨粗鬆症への治療応用の可能性を探索する。またCas―Lノックアウトマウスを用いての創薬研究も進行中である。
３）核内レセプターの分子生物学的研究と創薬への応用
グルココルチコイドレセプターなどの核内レセプターによる転写調節機構を解明し，作用分離型核内レセプター作動薬を創成することをめざす。
４）酸素分圧による遺伝子発現制御機構の解明と臨床応用
低酸素応答性転写因子などをモデルに，酸素分圧による転写制御機構を究明し，虚血性心疾
患，悪性腫瘍，糖尿病性網膜症，関節リウマチなどの疾患病態の理解をめざす。
５）NF―κB活性化機構の解明
炎症，免疫応答に関連する遺伝子の発現をコントロールする転写因子の代表であるNF―κBに焦点をあて，新たな活性化機構を究明し治療薬開発へと展開させる。
６）ケモカイン受容体等７回膜貫通型受容体の構造と機能受容体への単クローン抗体の作製により，樹状細胞にも多くのケモカイン受容体が発現し，炎症反応の進展維持に寄与していることを報告した。同様の見地からプロスタグランジンの炎症への関与を追求すべく，プロスタグランジン受容体の免疫担当細胞での発現を解析する。
７）癌幹細胞
種々の抗ガン剤への抵抗性の１つとして癌幹細胞の存在がいわれている。Ｔ細胞リンパ腫，Ｂ細胞リンパ腫において癌幹細胞を既に同定し，現在その機能，よりよいマーカーの同定及び臨床的意義の解析を行い，新たな治療薬開発をめざす。

図６の臨床応用CD２
６／DPPIV分子のT細胞受容体由来シグナルモデル及びCD２
Fig.
A model of CD２
６／DPPIV at TCR mediated T cell signaling and its clinical use

５４臨床ゲノム腫瘍学分野
教 授
助 教

DIVISION OF CLINICAL GENOME RESEARCH

Professor: Yoichi Furukawa, M. D., Ph. D.

古 川 洋 一薬学博士 山 口 貴世志
医学博士

Assistant Professor: Kiyoshi Yamaguchi, Ph. D.
Launched in April２００７, our research division aims for the application of human genome information to clinics. We have been working
on the following three projects;１）the identification of novel diagnostic and therapeutic strategies of human cancer,２）prediction of sensitivity of anticancer drugs, and３）effective screening and genetic diag. Renosis of hereditary non―polyposis colorectal cancer（HNPCC）
sults of these projects will lead to the development of effective
anti―cancer drugs, realization of personalized treatment, decrease indeath of cancer through the early detection of tumors.
１. Identification of novel molecular targets for the treatment of human cancers
We earlier analyzed expression profiles of colorectal, gastric, hepatocellular carcinomas, and intrahepatic cholangiocarcinomas incollaboration with Laboratory of Molecular Medicine, Human
Genome Center, IMSUT. As a result, we identified a set of genes
whose expression levels were augmented in the tumors. We selected, for further analysis, genes associated with growth of tumor
cells.
We identified SMYD３ among the genes whose expression waselevated in the colorectal cancers and hepatocellular carcinomas.
Functional analyses unveiled that SMYD３is a histone H３lysine４―
specific methyltransferase, and that SMYD３ transactivates down. and WNT１０B through the direct
stream genes such as NKX２８
binding to their promoter regions in collaboration with an RNA
helicase and RNA polymerase II. Wild type SMYD３enhanced thegrowth of NIH３T３ cells and its knockdown by the treatment with
SMYD３ siRNA resulted in the induction of apoptosis in colorectal
and liver cancer cells. These data indicated that SMYD３should be
a promising target for the development of novel anti―cancer drugs.
We also showed that tumor cells express both a full―length and acleaved forms of SMYD３ protein. Interestingly, the cleaved form
lacking N―terminal ３４ amino acids showed higher methyltransferase activity than the full―length form, suggesting that the N―terminal region may modulate the enzymatic activity. We found that
SMYD３ methylated vascular endothelial growth factor receptor―１（VEGFR１）in addition to histone H３. The methylated residue waslysine８３１located in the kinase domain of VEGFR１. The methylation enhanced its kinase activity, suggesting that SMYD３may playa role in angiogenesis of colorectal cancer and hepatocellular carcinoma. These findings may contribute to the development of novel
therapeutic approaches to human cancer.
２. Prediction of sensitivity of Gefitinib to lung cancer
We are working on a prospective study of the prediction of sensitivity of Gefitinib（Iressa）in patients with lung adenocarcinoma.
Therefore, we started a prospective study to evaluate two prediction systems in collaboration with Human Genome Center, Department of Applied Genomics, and Department of Infectious Diseases
and Applied Immunology in Research Hospital, IMSUT, in September２００４. One was developed in Laboratory of Molecular Medicine,
Human Genome Center, IMSUT, a prediction system using expression of１２genes that were identified by expression profile analysis
of lung adenocarcinomas sensitive to Gefitinib and those insensitive. The other was assessed by mutation in EGFR , a target of Gefitinib, which was reported from other laboratories. We will compare
the efficacy of these two systems at the end of this study.
３. Genetic diagnosis of HNPCC
Hereditary non―polyposis colorectal cancer （HNPCC） is an
autosomal dominant hereditary disease accompanied by tumors
arising mainly in the colon and other associated organs, such as
stomach, renal pelvis, and endometrium. We carried out a projectof registration of Japanese HNPCC patients and genetic analysis incollaboration with Japanese Study Group for Colorectal Cancer.
Mutations in MSH２, MLH１, and MSH６, three responsible genes
for HNPCC were analyzed using genomic DNA from colorectal
cancer patients who fulfilled the revised Amsterdam criteria. Using
the data of this project, we have identified factors associated with
mutation in the genes, and are trying to develop a sensitive screening strategy to identify patients with mutation using family history
and clinical information. This study will decrease the number of patients who may die of HNPCC through the effective identification ofpatients and their involvement in a surveillance program for the
early detection of tumors.

本研究分野は２０
０７年４月に新設された研究分野です。ゲノム情報をがん医療へ応用する為に，我々は次の３つのプロジェクトを推進しています。すなわち，¸ヒトがんに対する新規治療標的分子の同定とその機能解析，¹抗がん剤の感受性予測によるオーダーメイド医療の実
現化，º家族性腫瘍である遺伝性非ポリポーシス大腸癌患者の，より効果的な発見および診断法の開発です。これらのプロジェクトは，より有効な癌治療法の開発，個人に応じた安全な医療の提供，早期発見によるがん死亡者の減少に役立つものと期待されます。
¸ ヒトがんに対する新規治療標的分子の同定では，ヒト大腸癌，胃癌，肝癌，肝内胆管癌のゲノムワイドな遺伝子発現プロファイルから，腫瘍特異的に発現する遺伝子群を同定しました。それらの遺伝子の中から，増殖に関与している新たな治療標的分子の同定と機能解析を行っています。大腸癌や肝癌で高発現している遺伝子 SMYD
３を同定し，その機能解析によってSMYD３がヒストンH３リジン４
特異的なメチル基転移酵素であること，RNA helicase・RNA po８や WNT１０B などの下lymerase IIと転写複合体を形成し，NKX２．
流遺伝子プロモーター領域に直接結合し，転写を活性化することを発見しました。野生型のSMYD３はNIH３T３細胞の増殖を促進し，
siRNAによるSMYD３の発現抑制は，大腸癌や肝癌細胞の増殖を阻害しアポトーシスを誘導することから，SMYD３が新たな抗癌剤開発の有望な標的分子であることを示しました。この他，癌細胞では全長のSMYD３タンパクの他に，Ｎ末端３４アミノ酸を欠失した切断型タンパクを発現していること，この切断型タンパクは全長タンパ
クよりも高いメチル基転移酵素活性を示すことを見出しました。また，SMYD３が血管内皮増殖因子受容体（VEGFR１）のキナーゼド
メインの中の，８
３
１番目のリジンをメチル化することも発見しました。VEGFR１のメチル化は，そのキナーゼ活性を増強しました。このことは，SMYD３が血管新生にも関与する可能性を示唆しています。これらの知見は，腫瘍増殖・進展を抑制する方法の開発に役立
つものと期待されます。
¹ 抗がん剤の感受性予測では，肺がんに対するゲフィチニブの感受性予測のプロスペクティブ・スタディーを行っています。ヒトゲノ
ム解析センターの研究で開発された１２種類の遺伝子発現による感受性予測アルゴリズムと，上皮成長因子受容体（EGFR）の遺伝子変異解析による感受性予測の両方を行っています。この研究はヒトゲ
ノム解析センター，附属病院感染症内科，ゲノム診療部，検査部との共同研究で，２００４年９月から開始されました。研究終了後に，それぞれの予測方法の有用性を評価する予定です。
º 遺伝性非ポリポーシス大腸癌患者（HNPCC）の，より効果的な発見および診断法の開発では，大腸癌研究会との共同研究「HNPCCの登録と遺伝子解析プロジェクト」データをもとに，日本人HNPCC
患者の遺伝子異常と相関する臨床病理学的因子を抽出し，より効果的な患者の発見アルゴリズム開発を行っています。HNPCCは，大腸の他，胃や腎盂，子宮体などの関連臓器に腫瘍を発生する常染色体優性の遺伝性疾患です。一般大腸癌の２〜５％を占めると言われていますが，臨床診断基準では見逃される症例が少なくありません。我々は，家系情報と臨床情報を利用した感度の高いスクリーニ
ング方法を構築して，HNPCC患者をもれなく診断し，サーベイラ
ンスプログラムを提供することで早期に関連腫瘍を発見し，関連腫瘍で亡くなる患者を減少させることを目標としています。

Fig.１
新規がん治療標的分子SMYD３の機能解析

５５

■幹細胞治療研究センター CENTER FOR STEM CELL AND REGENERATIVE MEDICINE
Center for Stem Cell and Regenerative Medicine waslaunched in April 2008 as a core research center for stem cell―based medicine. The Center aims to translate research outcomes of stem cell biology into pre―clinical and clinical studies.
It also serves to clarify various clinical problems using cutting―

人工臓器や移植に代わる２
１世紀の医療として，あるいは癌治療の新しい治療戦略として再生医療が注目されているが，その成否の鍵を握るのはES細胞やiPS細胞に代表される幹細胞である。加えて再生医療は人類の健康のみならず経済・産業・社会にも大きな影響を与えると予想されることから，幹細胞研究は国家レベルの熾烈な競争を生み出している。我が国においても幹細胞に関する研究環境を整備し，すみやかに基礎研究を臨床につなげる体制を確立しなければ，我が国の再生医療は世界から取り残され，知的所有権や経済活動にも影響し，将来大きな社会的コスト負担に繋がることが予想される。このように幹細胞に関する研究
環境ならびにトランスレーショナル研究体制の整備と人材の育成
は喫緊の重要課題である。
このような状況下，平成２０年４月，東京大学医科学研究所に幹細胞治療研究センターが設置された。医科学研究所では，平成
１
４年より文部科学省リーディングプロジェクト「再生医療の実
現化プロジェクト」で設置されたFACSコアラボラトリー，研究
用幹細胞リソースバンクの幹細胞探索領域，幹細胞制御領域の研究者，先端医療研究センター，ヒト疾患モデル研究センター，基幹部門ならびに幾つかの寄付講座に所属する研究グループなどが活発に幹細胞・再生医療・移植医療について研究活動を行なってきた。本センターは再生医療研究の核となる組織を作り，学内にある知的・人的資源を集約し，我が国における再生医療実現のための先導的な知識・技術を有機的に結びつけることを目指す。
本センターは幹細胞プロセシング部門，幹細胞治療部門，幹細胞移植部門，幹細胞シグナル制御部門の４部門よりなり，先端医療研究センターの既存研究分野から２名の教授が兼任教員としてセンターの運営に参画する。さらに独立准教授が率いる幹細胞制御領域分野，幹細胞探索領域分野，病態解析分野，支援業務を行なうFACSコアラボラトリー，文部科学省「再生医療の実現化」リーディングプロジェクトの支援によって設置されたステム
セルバンクより構成され，所内各研究センター及びグループとの連携を図り，基礎研究から臨床までを含む組織横断的な研究体制を構築している。臨床用の細胞プロセシング技術やヒトES細胞の樹立・取り扱いなど，最先端の医療技術に習熟した高度医療技術者の育成，医科研病院と連携した基礎研究から臨床応用へのト
ランスレーショナルリサーチシステムの確立など，研究，臨床，教育の全ての面で大きな期待がかけられている。

edge research tools. The center has four divisions: Division ofStem Cell Signaling, Division of Stem Cell Therapy, Division ofStem Cell Processing, and Division of Stem Cell Transplantation. In addition to these four divisions, the center has 3 small
research laboratories: Laboratory of Stem Cell Regulation,
Laboratory of Developmental Stem Cell, and Laboratory of Diagnostic Medicine. The activity of stem cell research at the center has been supported by FACS Core Laboratory. More recently, with the emerging importance of iPS cells, the Center, as
part of the project for the Realization of Regenerative Medicine
by the Ministry of Education, Sports, Science, Culture andTechnology, is in the process of establishing a Stem Cell Bank.

５６

幹細胞治療部門
教 授
助 教
助 教
特任助教

中
医学博士 紙
医学博士 大医学博士 金医学博士

DIVISION OF STEM CELL THERAPY

Professor; Hiromitsu Nakauchi, M.D., Ph. D.

内 啓 光
谷 聡 英
津
真
子
新

Assistant Professor; Akihide Kamiya, Ph. D.
Assistant Professor; Makoto Otsu, M.D., Ph. D.
Project Assistant Professor; Shin Kaneko, M.D., Ph. D.
The purpose of the laboratory is to contribute to the discoveryof new disease, the understanding of the pathogenesis, and thedevelopment of novel therapy by combining knowledge andtechnology of immunology, molecular biology, virology, and cellular biology. Currently, we are focusing on the study of stem
cells in various tissues and organs.
¸ Stem cell regulation and regenerative medicine
Stem cells are generally defined as clonogenic cells capable of both self―renewal and multilineage differentiation. During development and regeneration of a given tissue, suchcells give rise to non―self―renewing progenitors with restricted differentiation potential, and finally to functionally mature cells while maintaining primitive stem cells. Because of
these unique properties, stem cells offer the novel and exciting possibility of regenerative medicine. The goal of our research is to elucidate the mechanisms of stem cell self―renewal and differentiation to provide novel approaches to thetherapeutic intervention in the treatment of organ failure.
¹ Disease & therapeutic models targeting stem cells
The unique properties of stem cells make them ideal target
cells for gene and cell therapy. We have been developing anefficient transplantation system for hematopoietic and otherstem cells. This includes isolation of stem cells, establishment of efficient transplantation systems, and development ofdisease models.
In addition, our goal is to develop a novel clinical gene andcell therapy by using these technologies targeting stem cells.

本分野は，免疫学，分子生物学，細胞生物学，発生工学などの基礎医学の知識や方法論を臨床医学と結びつけることにより，新しい病気の発見，病態の解明，治療法の開発に貢献することを最終的な目標としている。現在は，骨髄，肝臓，神経系など，いろいろな組織に存在する幹細胞を同定し，その分化と自己複製を制御することにより，臓器再生という治療戦略を確立することを目指して研究を進めている。
¸ 幹細胞制御と再生医学
２
１世紀の新しい医学として再生医療が注目されているが，その鍵を握るのが幹細胞である。幹細胞は種々の細胞系譜に分化できる能力「多分化能」と，多分化能を保持したまま増殖する能力「自己複製能」を兼ね備えた細胞で，組織・臓器の発生・修復・維持に重要な役割を果たしている。いろいろな組織に存在する幹細胞を同定し，未分化性維持や特定の細胞系譜へのコミットメントの機構，分化と自己複製の制御，幹細胞ニッ
チならびにニッチシグナルの同定，といった幹細胞に共通な機構の解明を目指している。
「幹細胞生物学」という新しい学問分野を確立するとともに，そこで得られた知見を新しい治療戦
略につなげることが研究面での目標である。
¹ 幹細胞を利用した疾病モデル・治療モデル
自己複製能および多分化能を有する幹細胞は，遺伝子治療や細胞療法の分野においても極めて有用な細胞である。将来的に臨床医学にトランスレーションすることを目指し，幹細胞を利用した新しい治療概念のデザインを試みている。たとえば，骨髄破壊的な前処置を必要としない造血幹細胞移植法の確立，胚盤胞補完によるキメラ動物を利用した臓器再生，核移植技術を利用した疾病モデルブタなど，発生工学や免疫学，血液学の手法を駆使した疾病モデル，治療モデルを作成している。

図１
ES細胞より分化誘導した巨核球，
血小板および蛍光標識されたES細胞を胚盤胞に注入したところ。
Figure 1
Megakaryocytes and platelets
generated form ES cells. Injectionof fluorescence―labeled ES cells
into blastocysts

５７

幹細胞制御分野
准教授
助 教

LABORATORY OF STEM CELL REGULATION

Associate Professor; Koichi Hattori, M.D., Ph. D.

服 部 浩 一
医学博士 ハイズィーッヒ・ベアーテ
医学博士

Assistant Professor; Beate Heissig, M.D., Ph. D.
Hematopoietic stem cells (HSCs) are adult stem cells foundmainly in the bone marrow. They provide the blood cells required for daily blood turnover and for fighting infections. HSCs
are easy to obtain, as they can be either aspirated directly outof the bone marrow or stimulated to move into the peripheral
blood stream (cell mobilization), where they can be easily collected. HSCs derived from the bone marrow (bone marrowtransplantation) or umbilical cord blood (umbilical cord bloodtransplantation) have been used for decades to treat blood cancers (e.g. leukemia) and other blood disorders.
Sustained hematopoiesis in the bone marrow, however, depends on the self―renewal of the resident HSCs. The region
where these HSCs are hypothesized to self renew is called thestem cell niche. Others and we identified components of the
HSC niche in the bone marrow, including cells of the osteoblastic lineage, extracellular matrix molecules and molecular signaling interactions between the stem cells and niche cells. But
many questions still await answers concerning the organizationof the stem cell niche and which cues these niche cells provide
for stem cells to fulfill their designated functions. Mesenchymal
stem cells are another well―characterized population of adultstem cells found in the bone marrow that can be obtained inquantities appropriate for clinical applications, making themgood candidates for use in tissue repair, as they have the potential to differentiate into various tissues including fat cells, cartilage, bone, tendon and ligaments, muscles cells, skin cells
and even nerve cells.
We demonstrated that HSCs reside within the osteoblastic
niche. We showed that a protease called matrixmetalloproteinase―9 (MMP―9), and a stem―cell―active cytokine, Kit―ligand(also known as Stem Cell Factor), were involved in HSC mobilization. We demonstrated that various stressors, as may occur
during tissue injury, via MMP―9―mediated release of Kit―ligand
promotes stem cell proliferation and mobilization. We recently
demonstrated that activation of MMPs is partly regulated by the
fibrinolytic system causing the release of Kit―ligand and thatthese factors are critical for bone marrow reconstitution. Ourlaboratory recently showed that G―CSF, chemokines, and angiogeneic factors promoted the mobilization of bone marrow―derived cells through activation of MMPs and showed that certain
cells functioned as a vascularization HUB during neoangiogenesis. We also analyzed the mechanism underlying the regulation of neoangiogenesis in cancer. We could demonstrate thatvarious chemokines, and angiogeneic factors promoted the formation of an abnormal vasculature, which involved certain adhesion molecules. This abnormal vasculature ultimately supported tumor cell growth, because it prevented that cancer
drugs to reach the actual tumor side.
Our laboratory studies the role of proteases in regulating hematopoiesis and angiogenesis (new blood vessel formation),with specific focus on the ability of these cells to promote tissue
regeneration or promote tumor growth. We are also interested
in determining the underlying mechanism involved in hematopoietic stem cell differentiation and mobilization.

造血幹細胞をはじめとする成体組織幹細胞は，骨髄移植や臍帯血移植に代表されるが如く，最も臨床応用の実現性が高い幹細胞集団とされている。造血幹細胞は既に，顆粒球コロニー刺激因子（G―CSF）をはじめとする各種の生体因子によって，骨髄の幹細胞ニッチから末梢血中へと動員することが可能となっているが，こうした各種成体組織幹細胞のニッチの所在特定は，幹細胞生物学における重要課題とされており，その生体内動態についても不明な点が多い。加えて近年，胚葉の枠を越えて分化する極めて可塑性に富んだ細胞集団が骨髄中に存在することも示唆され，再生医療に対する衆目の期待も相まって，骨髄及び骨髄由来細胞の機能解析は，以前にも増して目覚ましい勢いで進められてきている。
本研究室では，こうした生体内幹細胞／前駆細胞の再生，動員機序の解明とその制御を主題としており，ある種の組織幹細胞が臓器構成細胞へと分化成熟し，臓器構築へと関与していく一連の組織再生過程の詳細を解析し，最終的にはその成果を何らかの形で臨床へフィードバックすることを目標としている。生体内組織
再生の中でも，様々な生理学的ストレスによってダメージを受けた代表的な造血組織である骨髄そして血管の再生新生機構の解明
は本研究室が特に力を入れて取り組んでいる研究分野の一つであり，これまで骨髄細胞の再生におけるマトリックスメタロプロテ
イナーゼ（MMP）の活性上昇及びこれによって誘導されるKit―
ligandのプロセシングの重要性を指摘，最近はMMPの活性化が生体内血液線維素溶解系によって制御されていることを報告した。またG―CSFをはじめとする造血因子，ケモカイン，さらには一連の血管新生因子が，MMPの活性化を介して幹細胞を含む
骨髄由来細胞の動員を促進することを明らかにし，こうした細胞の一部が，末梢組織中で血管新生HUBとして機能していることを示した。本研究室では，これらに加え，一連のケモカイン，血管新生因子と様々な接着分子との相互作用及び腫瘍増殖に伴う異常血管新生の機序の分析を進めており，これらの基礎実験結果を踏まえた癌治療法の開発までをその本研究室主題の範疇と捉えて
いる。

（図説）
線溶系因子プラスミンの生成はMMP―９の活性化とサイトカインプロセシングの促進を介して骨髄細胞の再生と分化増殖を促進する
Illustration (Figure legend)
Plasmin in turn can activate MMPs, thereby releasing chemo／cytokines.
These factors can regulate the hematopoietic stress response by promotingbone marrow cell proliferation, differentiation, and marrow reconstitution.

５８

幹細胞探索分野
特任准教授

医学博士

LABORATORY OF DEVELOPMENTAL STEM CELL BIOLOGY

Project Associate Professor; Hideo Ema, M.D., Ph. D.

依 馬 秀 夫

Stem cell biology provides basic knowledge and tools for regenerative medicine, particularly for stem cell therapy. Hematopoietic stem cells (HSCs) are not only the best studied stem
cells but also an excellent model for studying other stem cells.
However, the molecular mechanisms of their self―renewal anddifferentiation remain poorly understood. In this project, wehave addressed fundamental biological questions such as: 1)
What is molecular basis in HSCs to support their self―renewal?
2) How is the HSC fate determined intrinsically and extrinsically? 3) What is a differentiation manner of HSCs? 4) How are
epigenetic changes associated with differentiation in HSCs? 5)
Is there any cell cycle regulation specific for HSCs? 6) What aremolecular interactions between HSCs and their niches? Moreover, as adult HSCs have limits in self―renewal potential, we
have sought more primitive HSCs in developing embryos in order to understand the mechanism for a robust in vivo expansion of HSCs, that is the most wanted procedure in stem cell―based regenerative medicine.

幹細胞を用いた新しい再生医療を実現化するための基礎研究を行っています。本領域では特にマウス造血幹細胞をモデルとして「幹細胞の自己複製と分化の分子機構の解明」を目指しています。具体的には造血幹細胞の能力を支持する分子基盤，造血幹細胞の運命を制御する細胞内外のシグナル，造血幹細胞の分化様式と分化に伴うエピジェネティックな変化，造血幹細胞に特有な細胞周期に興味があります。また，生体内での造血幹細胞制御を明らかにするため，特定のニッシェシグナルの同定を試みています。一方，発生生物学的観点から造血幹細胞の前駆細胞を同定することによって造血幹細胞増幅機構を明らかにし，再生医療に役立てたいと考えています。

Fig. 1. A simplest model for HSC regulation
Most HSCs are hibernating in particular niches. It is important to know how individual cell cycle status is orchestrated among a number of HSCs. HSCs take one of three choices self−renewal, differentiation, or apoptosis via cell
division.

Fig. 2 Analysis of asymmetric division in HSCs
We have adapted a paried daughter cells assay to the studying of fate determination in HSCs. Single HSCs divide
once in the presence of cytokines (e.g., SCF+TPO). Following division, each daughter cell is separated by micromanipulation and is individually injected into a lethally irradiated mouse together with competitor cells.

５９病態解析分野
特任准教授

医学博士

LABORATORY OF DIAGNOSTIC MEDICINE

Project Associate Professor: Nobukazu Watanabe, M.D., Ph. D.

渡 辺 信 和Laboratory of Diagnostic Medicine was established in January 2009 for the purpose of mediating between stem cell research in the Center for Stem Cell and Regenerative Medicine
and transplantation and regenerative medicine. Present objective is attempting to make transplantation safer through theclinical research with transplantation hospitals. Our clinical researches are as follows; analysis of patho―physiology after
HLA―mismatched transplantation using FACS―based methodof chimerism analysis (HLA―Flow method), the influences of
HLA mismatch on induction of cytomegalovirus―specific T cells,
and regulation of immunosuppressant by Th1 cytokine assays.

病態解析分野は，幹細胞治療研究センターにおける幹細胞研究と移植再生医療を橋渡しする目的で，２００
９年１月に新設された。当面の目標は，医科研附属病院をはじめとする全国の移植施
設との臨床研究を通じて，造血細胞移植後の病態解析を行い，より安全な移植の実現をめざすことである。現在進めている研究
テーマは，新規キメリズム解析法（HLA―Flow法）を使用した
HLAミスマッチ移植後の病態解析，HLAミスマッチ移植におけるサイトメガロウイルス特異的Ｔ細胞の獲得，およびTh１サイト
カイン解析による免疫抑制剤調節法の３つである。

図１
新規キメリズム解析法を使用した白血病再発の早期診断
臍帯血移植後２８
１日目に，造血幹・前駆細胞マーカー陽性分画でレシピエント由来の細胞が急増した。３２
０日目に同分画でドナー由来細胞とレシピエント由来細胞をそれぞれソーティングしてFISH解析した結果，レシピエント由来細胞のみ白血病関連遺伝子が陽性であった。
Figure１
Early diagnosis of leukemia relapse using the new method of chimerism analysis
On day 281, frequencies of recipient―derived cells in the CD34＋CD45dim fraction were clearly increased compared with thoseon day 159. We sorted the donor― and recipient―derived CD34＋CD45dim cells on day 320 followed by analysis of AML1／ETO fusion signals using FISH. Recipient―derived CD34＋CD45dim cells but not donor―derived ones showed fusion signals.

６０FACSコアラボラトリー
教授
（室長）
特任准教授

FACS CORE LABORATORY

Professor: Hiromitsu Nakauchi, M.D., Ph. D.

中 内 啓 光（兼）医学博士 渡 辺 信 和

医学博士

Project Associate Professor: Nobukazu Watanabe, M.D., Ph. D.

当コアラボは，２００
４年４月に文科省『再生医療の実現化プロ
ジェクト・研究用幹細胞バンク整備領域』の一環として，幹細胞の分離支援を目的に開設された。当初より共通利用施設として医科研内・外の研究者にも開放し，FACSを使用した細胞分離・解析支援を行っている（URL：http:／／www.facscore.com／）。２００
５
年４月から，医科研附属病院との共同研究で，FACSを用いた臨床検査法の開発も行っている。２００８年４月，新設された幹細胞治療研究センター（センター長：中内啓光教授）へ移管され，研究棟（別館）から１号館１階に移転した。現在稼働中のFACS
機器は，Becton Dickinson社の最新鋭高速セルソーターである
FACS Aria（３レーザー，１
０カラー解析とソーティングが可能）が２台，side population（SP）解析が可能なFACS Vantage
SE（３レーザー，６カラー解析とソーティングが可能）が１
台，それにFACS Calibur（２レーザー，４カラー解析が可能）
が２台である。また，世界でもっとも信頼性のあるFlowJo解析
用ソフトウェア（Treestar社）が所内のどのコンピュータからも利用できるライセンス契約を結び，データを持ち帰って自分の研究室で解析することを可能にした。その他，FACSに関するコ
ンサルテーションや，FACSおよびFlowJoの取り扱い講習会も随時行なっている。

FACS Core Laboratory was established in April 2004 for the
purpose of sorting stem cells by The Project for Realization ofRegenerative Medicine in Ministry of Education, Culture,
Sports, Science and Technology―Japan. From the beginning,

図１
FACSコアラボラトリーの高速セルソーター群

図２
FACS Ariaの内部

Figure 1
FACS Arias and FACS Vantage SE in FACS Core Laboratory

Figure 2
The inside of FACS Aria

we open this laboratory to researchers inside and outside IMSUT for common use and support cell sorting and analysis using FACS (URL: http:／／www.facscore.com／). From April 2005,
we started collaboration with IMSUT Research Hospital to develop new FACS―based methods of clinical examination. In
April 2008, this laboratory was transferred to the Center for
Stem Cell and Regenerative Medicine, and moved from the Research Building (Annex) to the First Building. In addition of 2
FACS Caliburs (2 lasers, 4―color analysis), we have 3 cell sorters; 2 FACS Arias (3 lasers, 10―color analysis and sorting) and1 FACS Vantage SE (3 lasers, 6―color analysis and sorting)which is specialized for side population (SP) analysis. To makeevery PC in IMSUT accessible to FlowJo software which is themost reliable analytical software in the world, we contractedwith Treestar Inc. for introduction of FlowJo site license. In addition, we consult for FACS and hold lecture classes for FACS
and FlowJo software.

６１

幹細胞移植部門
教 授
准教授

DIVISION OF STEM CELL TRANSPLANTATION

Professor: Arinobu Tojo, M. D., D. M. Sc.

東 條 有 伸医学博士 高 橋
聡

医学博士

Associate Professor: Satoshi Takahashi, M. D., D. M. Sc.
We are conducting clinical stem cell transplantation, especially using unrelated cord blood as a promising alternative donor in IMSUT research hospital. We are also engaged in theclinical and basic research for promotion of transplantation as
well as regenerative medicine.
1) Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT)Our facility is a main hub of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) centers in Japan. In close association with
Department of Hematology/Oncology in the IMSUT researchhospital, as many as 500 cases of allogeneic HSCT have been
performed and HSCT―related complications including acute/chronic GVHD and opportunistic infection have been treateduntil 2007. Recent years unrelated cord blood has turned to be
our major stem cell source in HSCT. Since 1998 we have performed more than 250 cases of cord blood Transplantation(CBT) in adults and demonstrated outstanding clinical results
among domestic and overseas HSCT centers. During such atransition of our stem cell source, immunological reconstitution
from the CB graft, optimal use of immunosuppressive agents aswell as viral infection/ reactivation are becoming our main
theme to be elucidated, and we are now approaching these issues in collaboration with other divisions in the center.
2) iPS cell and hematopoietic stem cell (HSC) research
Recent development of induced pluripotent stem (iPS) cells
has suggested the possible application of reprogrammed somatic cells to individualized therapy for intractable disorders.
We are trying to generate iPS cells using lentiviral vector andtetracycline―inducible gene expression system for introducing
and expressing 3 or 4 factors required for generation of iPS
cells with relatively homogeneous genetic background. We arealso challenging to reprogram mature blood cells into HSC according to the similar strategy used for iPS cells.

当部門では，附属病院・血液腫瘍内科と連携して同種造血幹細胞移植，特に非血縁者臍帯血をドナーとする移植を実践しながら，その治療成績向上を目的とする臨床研究ならびに万能細胞や造血幹細胞に関する基盤的研究を遂行している。
¸ 造血幹細胞移植療法に関する臨床研究
血液腫瘍内科は我が国有数の実績を誇る造血幹細胞移植実施施設であり，２００
７年度までに約５００例以上の同種造血幹細胞移植を施行しており，同時に急性・慢性移植片対宿主病（GVHD）や日和見感染症など移植関連合併症の治療も行っている。公的臍帯血バンク設立後は成人に対する非血縁者間臍帯血移植を積極的に
推進し，１
９
９
８年以来現在まで約２５０例という単一施設としては世界でもトップクラスの移植件数と世界最高水準の移植成績を誇っている。移植に用いる幹細胞ソースが骨髄から臍帯血へ変遷している状況において，より重要な課題となっている臍帯血移植後の免疫再構築，臍帯血移植における至適免疫抑制法，移植後のウイ
ルス感染症（再活性化）の研究に他部署の協力を得て取り組んでいる。
¹ 万能細胞および造血幹細胞に関する研究
近年報告されたinduced pluripotent stem cell（iPS細胞）
は，個々の体細胞から作製可能なES細胞同等の多能性を有する万能細胞であるため，作製効率の改善や癌化回避の安全保証，各組織への分化誘導方法の確立が可能になれば究極のオーダーメイ
ド再生医療が実現する。また同時に，iPS細胞の樹立は，遺伝子操作およびエピゲノム上の変化によって分化した体細胞を幹細胞へ初期化（リプログラミング）可能であることを明らかにした。
当部門では，レンチウイルスとテトラサイクリン応答性遺伝子発現システムを用いてiPS細胞樹立に必要な３〜４遺伝子の導入・発現を行い，遺伝学的に均一なiPS細胞を効率よく作製する実験系の確立をめざしている。さらに，成熟血球から造血幹細胞へリプログラミング可能かどうかの検討も行っている。

６２

幹細胞シグナル制御部門
教 授
助 教
助 教

DIVISION OF STEM CELL SIGNALING

Professor: Toshio Kitamura, M. D., D. M. Sc.

北 村 俊 雄生命科学博士 北 浦 次 郎
医学博士
川 島 敏 行医学博士

Assistant Professor: Jiro Kitaura, M. D., Ph. D.
Assistant Professor: Toshiyuki Kawashima, M. D., Ph. D.
Our major interest is to elucidate the mechanisms of pluripotency, self―renewal and the control of cell division and differen-

東京大医科学研究所幹細胞シグナル制御部門では，レトロウイ
ルスベクターを利用した効率の良い遺伝子導入法と機能性発現ク
ローニング法を用いて種々の研究を行っている。これまで悪性腫
瘍・造血幹細胞・血液細胞等の分化・増殖機構を明らかにしてきた。こうした研究を通じ，iPS細胞をはじめとする多能性幹細胞や造血幹細胞の分化・増殖機構を明らかにし幹細胞制御技術を確立するとともに，新しい再生医療ツールを開発することが我々の目標である。
¸ シグナルシークエンストラップ法SST―REX法による抗iPS
機能抗体の作成の試み：
我々は画期的な膜及び分泌蛋白同定法であるシグナルシーク
エンストラップ法SST―REXを開発，これを用いがん細胞，免疫細胞等の表面抗原分子を網羅的にスクリーニングしてきた。
本研究では，SST―REXを用い，１）iPS細胞特異的な表面抗原を網羅的に検索，表面抗原の細胞カタログ化を進めるとともに，抗iPS細胞抗体を作成する。２）こうした抗体を用いてiPS
細胞の標準化，分離の効率化，未分化iPSの除去など効率的な再生医療のツールを開発する。３）またiPS細胞特異的な表面抗原とリプログラミング機構，iPS細胞の未分化維持機構との関連，分化能に対する影響を検討し，iPS細胞技術のイノベー
ションを図る。
¹ STAT３阻害剤と恒常的活性化型STAT３変異体：
悪性腫瘍シグナル伝達解析の過程で転写因子STAT３に注目し，その活性化変異体の作成や阻害剤のスクリーニングを行っている。ES／iPS細胞のシグナル伝達で重要とされるLIFシグ
ナルの下流にSTAT３が動いていることがしられ，今後はこうしたSTAT３制御という観点から，ES／iPS細胞の未分化性維持機構や分化能を制御するツールを開発をめざす。
º 新しいレトロウィルスベクターの開発：
われわれはこれまで効率の良い遺伝子導入法としてpMX，pMY，pMZからなるレトロウィルスベクターとPLAT―E，
PLAT―A，PLAT―Fからなるパッケージング細胞によるレトロ
ウイルスベクターシステムを開発してきた。現在ルシフェラー
ゼをマーカー遺伝子とするベクター（pMX―IL），GFP，RFPとのfusion protein作成ベクター，Cre―loXPシステムを用いた挿入遺伝子を除去するシステム，micro RNA, shRNA発現
ベクター等の開発を現在行っており，今後こうした新しいツールを用いてES／iPS細胞や未分化性や多分化能，血液幹細胞の分化能を検索していく予定である。

tiation of stem cells like ES cells, iPS cells, and hematopoietic
stem cells. We have developed the retrovirus―mediated efficient gene transfer and several functional expression cloning
systems, and utilized these system to our experiment. We are
now conducting three major projects related to stem cells:1) Screnning of surface antigens on iPS cells with SST―REX
2) Applications of STAT3 inhibitors to stem cells 3) Development of new retrovirus vectors, to characterize stem cells,
clarify underling mechanisms of reprogramming, maintenanceof pluripotency, and differentiation, and eventually to develop
new strategies for regenerative medicine.
1) Screnning of surface antigens on iPS cells with SST―REX
We have developed a retrovirus mediated signal sequence
trap method, SST―REX as a c―DNA library screening tool forsurface and secreted antigens, and searched surface antigens cancer cells or immune cells.
In the first phase of this project, we apply SST―REX to iPS
cells in order to identify iPS―specific surface antigens, establish cell―based libraries of these antigens, cell catalogs , anddevelop iPS―specific antibodies. As the second phase, we
use these antibodies to develop the methods for standardization, identification and manipulation of iPS cells in order toopen a feasible way to regenerative medicine. As the third
phase, we also investigate the roles of iPS―specific antigens
in the processes of reprogramming or maintenance of ES/iPS
cells in order to develop effective tools for producing thesestem cells.
2) Applications of STAT3 inhibitors to stem cells
LIF―STAT3 signaling is one of the most important signals in
ES/iPS cells, especially in murine ES cells in which LIF is the
only maintenance factor for the present. We established ascreening method for inhibiting IL―6 signal, and identified two
small compounds as STAT3 inhibitors. We also identified
several constitutive active STAT3 mutants in our study of IL―6
signaling. In this project, we utilize these agents to investigate
the mechanisms of reprogramming of somatic cells, maintenance and differentiation of ES/iPS cells and eventually to develop the tools to control these processes.
3) Development of new retroviral vectors
We developed an effective retroviral transduction system
consisted of vectors named as pMX, pMY, pMZ and packaging cells as PLAT―E, PLAT―A, and PLAT―F. We are trying todevelop new vectors including those with luciferase maker(pMX―IL), vectors for GFP or RFP fusion proteins, vectors
with lox sequences for deletion of inserted genes with Cre―
loxP systems, and vectors for miroRNA or shRNA. We utilize
these vectors for researching stem cell biology and also fordeveloping the innovative tools for regenerative medicine.

６３

ステムセルバンク
特任准教授

医学博士

STEM CELL BANK

Project Associate Professor: Koji Eto, M.D., Ph. D.

江 藤 浩 之The STEM CELL BANK was established by the support of
the Project for Realization of Regenerative Medicine, starting in
２００
８. The STEM CELL BANK belongs to the Center for Stem
Cell and Regenerative Medicine, Institute of Medical Science.
The Stem Cell Bank conducts（i）optimization and standardization of a protocol to establish disease―specific iPS cell lines forbroad range of medical and pharmacological studies, and（ii）
supply of preserved iPS cells. Additionally the Bank conducts
basic research on the generation of blood cells such as platelets in vitro from human ES cells ／ human iPS cells. The research program aims at the development of safe and stable
blood supply for transfusion independent of blood donation.

東京大学ステムセルバンクはIPS細胞技術に関する基盤技術の確立と普及を目的に文部科学省再生医療の実現化プロジェクト「 IPS細胞技術プラットフォーム の構築に係る業務」の支援の基に幹細胞治療研究センター内に設置された。本バンクでは，¸ヒトiPS細胞樹立の最適化・樹立された細胞の標準化，¹東京
大学におけるiPS細胞取り扱い技術の普及，患者からの同意書の作成・検体取得方法の確立などを行なうとともに，医学研究，創薬研究などにとって貴重なヒト細胞資源であるIPS細胞等を保存し，学内外の研究者に供給する役割りを担う。一方，研究面では，ヒトES細胞・ヒトiPS細胞から効率よく血小板をはじめとする各種血液細胞を誘導する技術を確立することで献血に依存しない輸血の実現を目指す。

６４

■感染症国際研究センター INTERNATIONAL RESEARCH CENTER FOR INFECTIOUS DISEASESSARS and avian influenza serve as warnings of the threats
posed by emerging infectious diseases. The global impact ofthese and other emerging infectious diseases dictated establishment of a research environment aimed at preventing andmitigating the consequences of global disease agents. Although vaccines play a major role in the control of infectious
diseases, basic research towards identification of causative
agents and development of treatment measures are essential
to managing emerging infectious diseases. Thus, academic institutions have a compelling responsibility to provide such information, which will be used to establish control measures by responsible government agencies.
Inasmuch, the Institute of Medical Sciences, University of Tokyo and the Research Institute for Microbial Diseases, Osaka
University jointly established the International Research Center
for Infectious Diseases in 2005, with the express purpose of
training infectious disease specialists and undertaking researchwhich will ultimately promote the control of infectious diseases.
Foundational to this charge, the Center will sponsor cuttingedge biomedical research in infectious diseases, including
identification and characterization of new pathogens and development of novel vaccines.
To accomplish this, the International Research Center for Infectious Diseases at the Institute of Medical Sciences, University of Tokyo is composed of the following departments andunit:
１．Department of Special Pathogens
Studies in this department focus on the control of known
diseases caused by highly pathogenic organisms and characterization of newly emerging pathogens, in collaboration
with scientists abroad.
２．Department of Infectious Disease Control
Work undertaken by this department include developmentof measures for disease prevention, including vaccines, aswell as establishment of treatment regimens for infectious
diseases lacking recognized therapy protocols, in collaboration with research centers located in other countries.
３．Pathogenic Microbes Repository Unit
To promote research in infectious diseases, a pathogen repository is an essential resource. Thus, the Pathogenic Microbes Repository Units of both the Institute of Medical Sciences, University of Tokyo and the Research Institute for Microbial Diseases, Osaka University have now been centralized to promote operational efficiency.

SARSならびに鳥インフルエンザの流行は，新興感染症の脅威について警鐘を鳴らした。新興・再興感染症の国際性を踏まえ，我が国の感染症対策は研究体制から見直し，早急に研究連携体制の整備を行う必要があった。感染症に対する最も一般的な防衛対策がワクチンであることは論を待たないところであるが，新興感染症に対しては病原体の同定や，新たに治療法を開発することについても大学における研究組織が積極的に基礎的研究を展開し，新興感染症発生時に対応する公的機関が利用できるような基礎的知識を供給しなければならない。
このような背景を踏まえ，平成１７年に感染症対策と感染症研
究者養成のため，東京大学医科学研究所と大阪大学微生物病研究所に共同で感染症国際研究センターが設置された。本センター
は，両研究所が有機的な共同研究体制を組むことにより，新規病
原体の同定や解析，新規のワクチン開発等，感染症に対する先端的な医学・生物学研究と人材養成の拠点となることを目指している。
本センターは以下の二つの研究部門と「病原微生物資源室」から構成されている１．
「高病原性感染症研究部門」
既知の高病原性感染症に関する対策研究を行うとともに，未知の新興感染症の発生に対しては，海外と共同して病原体の解明などを行っている。
２．
「感染制御部門」
ワクチンの開発や，発症予防法の開発を推進するとともに，海外研究拠点を活用しつつ難治性あるいは治療法の確立していない感染症の克服をめざした対策研究を行っている。
３．
「病原微生物資源室」
感染症に対する研究・教育遂行のためには病原微生物株を適正に維持・保存し，研究・教育現場へ供給するシステムが不可欠である。これまで重要な役割を果たしてきた東京大学医科学研究所の微生物株保存室と大阪大学微生物研究所の菌株保存室を統合運営し，データベースの共通化を含め組織の充実と発展を図っている。

６５高病原性感染症研究部門
教 授
教 授
特任助教
特任助教
特任助教
特任助教

甲 斐
獣医学博士 河 岡
獣医学博士 野 田
獣医学博士 藤 田
医学博士
海老原
農学博士
倉 石
農学博士

DEPARTMENT OF SPECIAL PATHOGENS

Professor: Chieko Kai, DVM, Ph. D.

知恵子
義 裕
岳 志
賢太郎
秀 喜
武

Professor: Yoshihiro Kawaoka, DVM, Ph. D.
Project Assistant Professor: Takeshi Noda, DVM, Ph. D.
Project Assistant Professor: Kentaro Fujita, DVM, Ph. D.
Project Assistant Professor: Hideki Ebihara, Ph. D.
Project Assistant Professor: Takeshi Kuraishi, Ph. D.
１．Morbillivirus
Our laboratory is doing research on mechanism of infection and replication of morbilliviruses (meales virus, canine distemper virus and rinderpest
virus). We developed reverse genetics system for these viruses, and constructed recombinant viruses expressing EGFP or firefly luciferase. Using
these recombinant viruses, we analyze susceptibility of cells to infection andsearch for molecules involved in infection. Morbilliviruses use signaling lymphocyte activation molecule (SLAM) as a receptor. However, the presenceof alternative pathway using the other receptor (s) was suggested, since recombinant viruses could infect SLAM–negative cells. We showed that SLAM
–independent morbillivirus infection was inhibited by heparin. We are trying
to identify the novel receptor molecule (s) for morbilliviruses. We have also
developed minigenome system by which we can easily analyze transcription and replication of the morbilliviruses, and analyze the cis –acting elements of viral genome and amino acid regions of viral proteins involved intranscription and replication. Based on the in vitro data, we construct recombinant viruses and analyze the characteristics of the viruses in vitro andpathogenicity in vivo .
２．Filoviridae
Ebolavirus causes severe hemorrhagic fever with high mortality rates of
up to 90%. Currently, no effective vaccines and antiviral drugs are available.
The long–term goal of our research is to elucidate the molecular mechanisms of Ebolavirus replication. Interactions between viral and host geneproducts during viral replication cycles are essential for viral morphogenesis
and determine the consequence of infection. Hence, using mammalian expression systems of viral proteins, our research has centered on interactions between virus and host and the roles of individual viral proteins in viral
infection.

当部門では，既知の高病原性感染症に関する対策と研究，ならびに未知の病原体が発生した際には，海外と共同して病原体の解明を行っている。
１．モルビリウイルス属
本研究分野では，モービリウイルス（麻疹ウイルス，イヌジステン
パーウイルス，牛疫ウイルス）の感染・複製機構に関する研究を行なっている。我々はこれらのウイルスにおいて，リバースジェネティ
クス系を確立し，EGFPやluciferase遺伝子を発現する組換えウイルスを作製した。これらのウイルスを用いて，様々な細胞のウイルスへの感受性や，ウイルスの細胞への感染に関与する分子の解析を行なっている。モービリウイルスは，細胞のsignaling lymphocyte activation
molecule（SLAM）をレセプターとして利用するが，SLAM陰性細胞へも感染することから，SLAM以外のレセプターの存在することが示
唆され，またSLAM非依存的な細胞への感染をヘパリンが阻害することを明らかにした。現在新規レセプターの同定も進行中である。また
簡便にウイルスの転写や複製を解析出来るminigenome系を確立し，転写・複製に関与する遺伝子領域や，複製蛋白の領域の解析を行なっている。その結果を基に組換えウイルスを作製して，in vitroでの性状とin vivoでの病原性を解析している。
２．フィロウイルス科
エボラウイルスは，時として致死率１００％の出血熱を引き起こす，最も危険な病原体のひとつである。しかしその予防法や治療法は，現在もまだ確立していない。
私達の目的は，エボラウイルスの増殖機構を明らかにすることである。ウイルスが宿主細胞で増殖する際には，ウイルスゲノムや蛋白質同士の相互作用，あるいはウイルス蛋白質と細胞性因子との相互作用が欠かせない。そこで私達は，哺乳類細胞における蛋白質発現系を用いて，個々のウイルス蛋白質の機能解析や，ウイルス蛋白質と細胞性因子の特異的相互作用に焦点を絞り研究を行っている。

図３
リバースジェネティクス：非感染性エボラウイルス粒子の人工合成法
Fig.３
Reverse genetics system for generation of Ebolavirus particles.

図１
EGFP発現組換えCDVの作製 左：位相差像 右：蛍光像
Fig.１
Recovery of recombinant CDV expressing EGFP. Left panel: phase contrast, Right panel: fluorescence image

図２
ヘパリンによるCDV感染阻害 青：偽感染細胞 緑：ヘパリン非添加時
赤：ヘパリン添加時（１mg／ml）

図４
エボラウイルス感染細胞：無数のエボラウイルス粒子が細胞表面を覆って
いる

Fig.２
Inhibition of CDV infection by heparin. Blue line: mock―infected, Greenline: without heparin, Red line: with heparin（１mg／ml）

Fig.４
An Ebolavirus ―infected cell. Numerous filamentous viruses cover the cellsurface.

６６

感染制御部門
教 授
教 授

DEPARTMENT OF INFECTIOUS DISEASE CONTROL

Professor: Aikichi Iwamoto, M. D., D. M. Sc.

岩 本 愛 吉医学博士 笹 川 千 尋
医学博士

Professor: Chihiro Sasakawa, D. M. Sc.
Work undertaken by this department includes developmentof measures for disease prevention, including vaccines, as wellas establishment of treatment regimens for infectious diseases
lacking recognized therapy protocols.
1. HIV and respiratory viruses (Iwamoto Lab)
The major targets of research in our laboratory are HIV andrespiratory viruses. Our research is based on the clinic in theaffiliated hospital. Briefly, our main subjects are:¸ Pathogenesis of HIV: The research is focused in themechanism how HIV escapes from the immune pressureand destroy the immune system eventually.
¹ Research to avoid adverse event of drugs: Cotrimoxazole is used for the prophylaxis and treatment of Pneumocystis pneumonia in HIV―infected patients. Adverse events

本研究部門では，ワクチンの開発や，発症予防法の開発を推進するとともに，難知性あるいは治療法の確立していない感染症の克服を目指した対策研究を行っている。
１．HIVおよび呼吸器ウイルス（岩本研究室）
我々は，HIVを中心に患者さんの診療に基づいた感染症研究を行っている。診療上の重要な問題点を研究する一方，研究室での成果を臨床にトランスレーションすることを目指している。現在の主な研究テーマは以下の通りである。
¸ HIVの病原性研究：HIVが宿主の免疫機構をすり抜け，免疫能を破壊していく根本的な機構を解明することを目標に，研究を行っている。
¹ 薬の副作用回避のための研究：免疫不全の進行したHIV
感染者が日和見感染症に罹患することを予防するため，しばしばST合剤が用いられる。しかし皮膚発疹等の副作用がかなり高率に発生するため，代謝酵素であるN―アセチルトラ
ンスフェラーゼに焦点を当てて，副作用を回避するための研究を行っている。
º 呼吸器ウイルス感染症の迅速診断法の研究：呼吸器ウイル
ス感染症の診断のために独自に開発したLAMP法と免疫ク
ロマトグラフィー法，多種類のウイルスを同時に検出できる
PCR―蛍光ビーズ法などを比較検討している。また，フィー
ルドでのウイルス検出をより簡便かつ鋭敏にするため，臨床検体からウイルスゲノムを抽出する方法を検討している。
２．消化管系粘膜病原細菌（笹川研究室）
多くの病原細菌は消化管の粘膜上皮を足場として感染・定着
し，さまざまな疾患を引き起こす。粘膜上皮は，微生物に対するバリアーとして機能しており，粘膜へ感染した菌は，自然免疫シ
ステムにより認識され，非特異的・特異的免疫により迅速に処理される。しかし，病原細菌の多くは，これらの生体防御機構を巧みに回避・抑制することにより粘膜バリアーへ定着することができる。これまでの研究により，粘膜病原細菌は，粘膜バリアー機能や炎症・免疫応答をさまざまに制御するための，高度に進化した感染システムを備えていることが示唆されているが，いまだに不明な点が多い。本研究分野では，ヘリコバクターピロリ，赤痢菌，腸管病原性大腸菌をモデルとして，病原細菌の粘膜バリアーへの感染・定着メカニズム，炎症・免疫応答の回避機構，およびそれらに関わる病原因子と宿主因子の相互作用と病態形成における役割を，分子，細胞，組織，個体の各々のレベルで包括的に理解することを目指す。また得られた知見をもとに，安全なワクチンの開発，感染モデル動物の開発，および感染制御に応用することを行っている。

(AEs) such as skin rush are fairly frequent. We have been
analyzing the surrogates to predict the AEs.
º Rapid molecular diagnosis of respiratory pathogens: We
developed LAMP primers for several respiratory pathogens. We are comparing the diagnostic power of LAMP,
Immunochromatography and multiplex PCR／fluorescentbeads methods. We are trying to develop a better sputum
solvent for the field research.
2. Mucosal pathogenic bacteria (Sasakawa Lab)
Many pathogenic bacteria infect gastrointestinal tract andcolonize over or within the epithelium, by which bacterial infection causes various diseases. Mucosal epithelium act as intrinsic barriers against microbes, since they possess innate andacquired immune systems to detect and exclude invading bacteria. Nevertheless, many pathogenic bacteria are able to circumvent and suppress host innate defense and immune systems. Recent studies have indicated that mucosal pathogenic
bacteria have highly evolved infectious systems able to escapefrom host defense system. However, we must still admit thatwhat we know about bacterial infectious strategies is just the
tip of the iceberg . We are currently highlighting bacterial infectious systems such as colonization of mucosal barrier, escapefrom host inflammation and immune responses, and strength of
the infected foothold, especially in the context of molecular, andcellular levels of interplay between Shigella, Helicobacter pylori
and pathogenic E. coli and their respective targeting host cellular factors. Our work thus includes studying toward a comprehensive understanding of how the bacterial effectors respond to
induce pathologic features, from the viewpoints of molecular,
cellular, tissues, and whole animal levels. The ultimate aim ofour research is the development of attenuated vaccines, construction of animal models, and improvement in diagnosis andprevention of bacterial infection.

図笹川研究室では，病原性細菌の感染成立とそれにおける宿主細胞及び免疫応答を研究している。これらの基礎研究の知見を基盤に，より安全なワクチンの開発を目指す。
Fig.
Our major concern is the discovery of novel bacterial infectious systems
and host cellular and immune responses. We aim to link between basic andapplied research to develop new attenuated Shigella vaccines.

６７

感染制御部門微生物学分野 DEPARTMENT OF INFECTIOUS DISEASE CONTROL, DIVISION OF MICROBIAL INFECTION
教 授
特任助教

Professor: Tetsuro Matano, M.D., D.M. Sc.

俣 野 哲 朗医学博士 武 内 寛 明
医学博士

Project Assistant Professor: Hiroaki Takeuchi, D.M. Sc.
This division, established in February 2006, is working on Microbiology and Immunology to elucidate the molecularmechanism of viral replication in vivo . We focus on HIV, arepresentative virus inducing chronic persistent infection. Ourcurrent projects are clarification of AIDS pathogenesis and development of an AIDS vaccine.
Most well―known pathogenic viruses exhibit their pathogenic
characteristics in the presence of innate immune responses but
are contained by acquired immune responses. In HIV infections, however, acquired immune responses fail to control viremia and allow persistent viral replication leading to AIDS progression. For clarifying the mechanism of persistent viral replication and developing an effective AIDS vaccine interferingwith its establishment, we are working on acquired immune responses in non―human primate AIDS models of simian immunodeficiency virus (SIV) infections.
We have been studying cytotoxic T lymphocyte (CTL) responses that are crucial for HIV control and developed a recombinant Sendai virus vector vaccine regimen that efficiently
elicits virus―specific CTL responses. A preclinical trial of this

当研究分野は平成１
８年２月に設立された。感染免疫学に視点をおき，「個体レベル」のウイルス複製機構を「分子レベル」で捉えることをテーマとしている。慢性ウイルス感染症の代表であるHIV感染症を対象とし，以下の２点を目的とした研究を進めている。
¸ エイズ発症機序の解明¹ エイズワクチン開発
病原性ウイルスとして知られているものの多くは，自然免疫の壁をのりこえ病原性を発揮するが，感染後に誘導される獲得免疫を中心とした宿主防御免疫によって排除される。しかし，HIV感染症では，獲得免疫の誘導が認められた後もウイルス複製が制御されず，慢性持続感染が成立しエイズ発症に至る。我々は，このHIV慢性持続感染成立機序を解明し，さらにはその成立を阻止するエイズワクチンを開発することを目的として，サル免疫不全ウイルス（SIV）感染霊長類動物エイズモデルを用いた研究を進めている。
これまでに，HIV複製抑制に中心的役割を担う細胞傷害性Ｔ
リンパ球（CTL）を効率よく誘導するセンダイウイルスベク
ターワクチンシステムを開発し，これを用いてワクチン誘導
CTLによるHIV複製制御の可能性を示すことに成功した。さらに，サル主要組織適合遺伝子複合体（MHC）の解析を加え，ワクチンによりエイズウイルス複製制御に至る世界で唯一のサル群を樹立した。現在，この独自のシステムを用いて，HIV複製制
御につながる免疫機序の解明を進展させるとともに，ウイルスと宿主の攻防の結果生じるウイルスゲノムの進化についての解析を進めている。これらの研究は，我々が臨床応用をめざしているエ
イズワクチンの今後の方向性を決めるうえでも極めて重要である。
なお，霊長類動物感染実験については，医薬基盤研究所霊長類
医科学研究センターにて行っている。サルMHC解析については，東京医科歯科大学木村彰方教授，近畿大学宮澤正顯教授等との共同研究にて進めており，エイズワクチン開発研究について
は，国立感染症研究所およびディナベック社との共同研究にて進めている。

vaccine system has, for the first time, shown that vaccine―induced CTL can control SIV replication and, by analyzing major
histocompatibility complex (MHC) haplotypes, found a group of
macaques showing vaccine―based control of SIV replication.
Taking advantage of this novel system, we are now trying toelucidate the immune mechanism for HIV control and analyzing
viral genome evolution as a result of the interplay between thevirus and the host. These studies contribute to establishment of
our AIDS vaccine system leading to its clinical trial.
Our non―human primate experiments are performed at
Tsukuba Primate Research Center, National Institute of Biomedical Innovation. The macaque MHC analysis is proceedingin collaboration with Prof. Akinori Kimura in Tokyo Medical and
Dental University and Prof. Masaaki Miyazawa in Kinki University. The AIDS vaccine development research is in collaboration with National Institute of Infectious Diseases and DNAVEC
corporation.

６８

感染制御部門ウイルス学分野 DEPARTMENT OF INFECTIOUS DISEASE CONTROL, DIVISION OF VIRAL INFECTION
准教授

獣医学博士

川 口

Associate Professor: Yasushi Kawaguchi, D. V. M., Ph. D.

寧To date, approximately 130 herpesviruses have been identified, affecting most animal species. These viruses are associated with a variety of diseases such as encephalitis, malignancy and mucocutaneous diseases in human and animals.
The objective of our research is to understand the mechanisms
by which herpesviruses replicate in cells, survive and manifest
diseases in their hosts. Our goal is to apply our fundamental
findings for control of herpesvirus infections and developmentof viral vectors and manipulated viruses in human therapy. We
are currently working on two human herpesviruses (herpes simplex virus and Epstein―Barr virus).

ヘルペスウイルス科に属するウイルスは，牡蠣などの無脊椎動物から，魚類，鳥類，ほ乳類などを含む脊椎動物に至るまで幅広く分布しており，現在までに１３０種類以上のヘルペスウイルスが発見されている。ヒトを宿主とするヘルペスウイルスは８種類あり，神経疾患，粘膜性疾患，皮膚疾患，腫瘍性疾患といった様々な病態を引き起こす。また，馬，牛，豚などの家畜や，犬，猫などの伴侶動物には，それぞれ固有のヘルペスウイルスがあり，宿主に重篤な病気を引き起こす。当研究室では，ヘルペスウ
イルスのプロトタイプである単純ヘルペスウイルス，癌ウイルスであるEpstein―Barrウイルスをモデルとして，ヘルペスウイル
スの増殖機構，生体内での生存戦略，病原性発現機構の解明を試みている。これらの基礎研究を通して，（i）ヘルペスウイルス感染症に対する制御法の確立，（ii）ウイルスを調教（改変）し，ヒト疾患に対する遺伝子治療ベクターやウイルス療法などに利用することを目指している。

図１
大腸菌遺伝学を利用したヘルペスウイルスの改変系

図２
生きた感染細胞におけるヘルペスウイルス粒子およびトランスゴルジネッ
トワークにおける粒子成熟の場の可視化

Fig. 1
Reverse genetics system for generation of recombinant herpesviruses
using E. coli genetics

Fig. 2Visualization of herpesvirus particles and virus assembly sites in trans―
Golgi network in live cells.

図３
ヘルペスウイルスで保存されているプロテインキナーゼ（CHPK：conserved herpesvirus protein kinase）は，宿主細胞プロテインキナーゼcdc２を模倣する。CHPKとcdc２は標的因子の同一アミノ酸残基をリン酸化する。
Cdc２は，転写，翻訳，アポトーシス，核膜，クロマチン，細胞骨格といった様々な細胞機構を制御している。cdc２様の活性をもつプロテインキナーゼをウイルスが保持することは，増殖の大部分を宿主細胞機構に依存しているウ
イルスにとって理にかなっていると考えられる。
Fig. 3
Conserved herpesvirus protein kinases (CHPKs) mimic a cellular protein
kinase cdc２. It is advantageous for the virus that the protein kinase encodedby the virus expresses a cdc―２―like activity to modulate the cellular environment, since cdc２ regulates a variety of cellular processes including transcription, translation and structural changes in the nuclear envelope, cytoskelton and chromosomes.

６９感染制御部門細菌学分野 DEPARTMENT OF INFECTIOUS DISEASE CONTROL, DIVISION OF BACTERIOLOGY
准教授

歯学博士

Associate Professor: Ichiro Nakagawa, DDS, Ph.D.

中 川 一 路A number of pathogenic bacterial pathogens have been developing a variety of mechanisms to evade from the host defence
mechanism, and to maximize their virulence for surviving. For
counterattacking to bacterial infection, our immune system has
also acquired the various defence mechanisms in the evolution.
Our major research interests are to elucidate the bacterial evolution to escape from the host immune responses, and cellular defence mechanisms against the bacterial pathogens. Especially, we
focus the analysis of recognition molecules and the cellular defence mechanism against the intracellularly invading pathogens.
１．Intracellular host defense mechanism
Elimination of pathogenic bacteria harboured within host cells
is crucial for host defence. The endocytic degradation pathway
has been thought to be the only system against such intracellular pathogens. We demonstrated that the autophagic machinery,a bulk degradation system for cellular components, effectively
eliminates the pathogenic group A Streptococcus (GAS) that
has invaded non―phagocytic cells. Macroautophagy, usually referred to simply as autophagy, is a physiologically important cellular process for the bulk degradation of organelles and cytosolic proteins. The cytoplasm―derived contents of the autophagosomes are degraded by lysosomal hydrolases. This lysosomal degradation system is thought to be required for thenon―selective degradation and recycling of cellular proteins.
However, the recognition mechanism of the intracellular bacteria by the autophagic degradation system has not well understood. We are investigating the intracellular recognition molecules to induce autophagy, and the bacterial factors recognizedby this new surveillance system, especially targeting major gram―positive bacterial pathogens such as streptococci and staphylococci.
２．Comparative genomic analysis for pathogenic bacterial evolution.
Comparative genomic analyses indicate that the genes withinclosely related bacterial species are highly conserved, with the
exception of inversions, translocations, phage integrations, andthe mobile genetic elements. In particular, the genomic arrangement regions by inversion and translocation form a specific genetic segment called the plasticity zone . The genes in plasticity zones have undergone genetic reorganization to a muchhigher degree than the rest of the chromosome, and this isthought to be related to the diversity of pathogenic bacterial
phenotypes. Only comparative genomic analyses based onwhole genome sequences can provide useful information about
genomic organization. To develop effective prevention strategies or new therapeutic methods for bacterial infection, it is necessary to understand the biology of this organism at the
genomic level. We are trying to analyze the genomic organization during the evolution how the pathogenic bacteria acquire
the virulence genes to evade from the host defense systems.

病原性細菌は，宿主の免疫機能を回避する様々な能力を身につけることにより進化してきた。また，対抗する宿主も，細胞の持つ様々な機能を駆使して，感染防御を行っている。我々の研究分
野では，このような病原性細菌の進化と，これに対抗する生体内，特に細胞内の感染防御機構を明らかにすることに焦点を絞り，研究を進めている。
１．細胞内の感染防御機構について
我々の研究室では，細胞内に侵入する病原性細菌に対する防御機構の１つとして，細胞内に侵入するＡ群レンサ球菌が，上皮細胞内の自食作用（オートファジー）によって，捕獲・分
解されていることを明らかとしてきた。自食作用は，生理的な役割としては細胞内のアミノ酸レベルを一定に保つために，細胞が飢餓状態に陥った場合に動員されるメカニズムで，細胞内の小器官やタンパク質を非選択的に分解することが知られている。なぜ，このような非選択的な分解機構が細胞内に侵入した菌を選択的に捕獲し，分解できるのか，その分子メカニズムは明らかとはされていない。そこで，細胞内のどのような分子が細胞内に侵入した菌を認識し，オートファジーの誘導を引き起こすのかについて解析を進めている。また，グラム陽性菌の代表的な菌種であるレンサ球菌やブドウ球菌を用いて菌のどのような分子が認識されるのかについても解析を行っており，宿主因子・菌体因子双方から感染防御機構について解析を進めている。
２．病原性細菌の進化
病原性細菌は，生体の防御機構に対抗するため，ゲノムの再構成や，外来性遺伝子の取り込みなど様々な方法を用いて進化してきたと考えられる。例えば，ある菌は，ヒトの表層に生息できるような機構を維持し，また，あるものは，細胞内に侵入することにより，自己の生存を計る。近年のゲノム解析の急速な進歩により，数多くの病原性細菌のゲノムが明らかとなってきた。このような様々な菌種のゲノム情報を比較することによ
り，どのような課程を経て病原性を獲得してきたのかについて，上記の感染防御機構の回避メカニズムをモデルとして解析を行っている。

図２
Ａ群レンサ球菌ではファージの挿入により，ゲノム構造そのものが変化
し，進化の引き金となっている。ファージ領域の病原性遺伝子を含む領域
は，相同組換えにより病原性遺伝子を入れ替えて，新たなファージとなる。

図１
細胞内に侵入したＡ群レンサ球菌は自食作用（オートファジー）によって捕獲・分解される。写真は，共焦点レーザー顕微鏡によるＡ群レンサ球菌をとらえたオートファゴソーム（緑）。

Fig. 2
Schematic diagram of phage―related rearrangements by chromosomal inversion in group A streptococci. Two phages integrated equidistant from theter region exchange their virulent cassettes. int: integrase gene of phage region. tox indicates superantigen, mitogenic factor, or streptodornase genes.

Fig. 1
Intracellularly invading group A streptococci (GAS) are acquired by autophagy. (Photo) Confocal microscopic images of autophagosomes with GAS
compartments (green).

７０病原微生物資源室
教 授
特任助教

PATHOGENIC MICROBES REPOSITORY UNIT

Professor: Chihiro Sasakawa, Ph. D.

笹 川 千 尋医学博士 Minsoo Kim
医学博士

Project Assistant Professor: Minsoo Kim, Ph. D.

当室は，日本全国の大学，国公立研究所をはじめ，地方自治体の衛生試験所，医療関係技術者養成学校，病院検査室，食品検査室，企業の研究室など
へ，あらゆる試験の標準となる病原性細菌の分譲活動を行っている。２００５年より，感染症国際研究センター・病原微生物資源室として，大阪大学微生物学研究所との協力・連携体制をとっている。
我々の社会は，海外渡航者の増加，食品をはじめとする輸入拡大，O１５７などの食中毒の発生，バイオテロにより，種々の高度病原細菌（強毒菌）に脅かされる危険をはらんでいる。また，高度医療の拡充，高齢化社会，HIV
感染の拡大により，医療現場での日和見感染起因菌・多剤耐性菌の迅速な同定と治療への応用が重要である。
細菌学や感染症学を専門とする研究者や臨床従事者のニーズは一段と高まっており，研究と教育の充実は目下の緊急課題である。的確な研究・教育遂行のためには，由来の確実な病原微生物株を適正に維持・保存して，研究・教育現場へ供給するシステムが不可欠である。しかし日本国内での病原
微生物と感染症の研究の場は主に大学にあるため，保存，供給体制はほとん
ど整備されておらず，個々の研究者の退職や組織の解体・再編などで貴重な菌株が消減の危機に直面している。さらに，生物多様性条約のもとで，病原微生物の海外からの提供，購入は困難になりつつある。
このような状況下において，当資源室では，A病原細菌基準株を研究・教育，検査業務の陽性コントロールとして提供すること，B社会的に重要性の高い病原細菌を整備すること，C大学や公的研究機関での実習・研究のために提供することを目的として，病原微生物の収集・保存・病原性解析・及び分譲を行っている。当資源室が現在保有する約１，５００株は主要な病原細菌をほぼ網羅したコレクションであり，その中にはOrskovの病原性大腸菌のコレクションなど国際的に貴重な菌株や，国内では当資源室にしか保有されていない病原細菌が数多く存在する。また，国立大学が独立行政法人化された
現在では，病原微生物は付加価値のある生物資源として確保すべきものであり，当資源室の菌株提供事業の必要性は高い。さらに，細菌感染分野の研究
基盤を活用して収集細菌のゲノムおよび病原性に関する遺伝子情報を整備することは，基準株としての有用性を担保する上で重要である。本資源室は，我が国の感染症対策および医学微生物学の教育・研究に，今後も貢献することが期待されている。
¸ 細菌菌株の収集・保存・データ管理
現在下記６項目に該当する病原細菌の代表的標準株とその派生株を網羅的に収集する必要があると考え，収集目標としている。
ａ）ゲノム配列決定株の網羅的収集
ｂ）院内感染起因菌（日和見菌・薬剤耐性菌）ｃ）病原性大腸菌（腸管・尿路・髄膜感染起因菌，赤痢菌，EPEC，O１５７など）ｄ）細胞内寄生菌（非定型抗酸菌，偏性細胞内寄生菌）ｅ）人獣共通病原細菌（獣医学領域での主要病原細菌）（ブルセラ菌（ブルセラ症），レプトスピラ菌（レプトスピラ症）など）
ｆ）新興細菌感染症起因菌・大規模感染症起因菌（ヘリコバクターピロ
リ，サルモネラ，ウェルシュ菌など）寄託収集した菌株は，生化学的性状を精査した後に，適切な株を選択して保存するとともに，データベースを構築して一般にも一部公開している。
¹ 菌株の分譲
全国の研究機関，病院検査室，医学系教育機関などへ菌株を分譲している。また，日本細菌学会との連携のもと，認定菌株の分譲も行っている。
º 病原性解析による分譲菌株への付加価値創造
細菌感染分野と共同で病原微生物，とくに病原性大腸菌，新興細菌感染症起因菌の病原性解析をおこなっている。これらの情報をユーザーへ提供することで，分譲菌株に，当室独自の付加価値を付与している。

This laboratory was established as the Laboratory of Culture Collection in 1972 tocollect, conserve and supply various standardized pathogenic bacteria. Since its establishment, we have distributed pathogenic bacteria to universities, public research
institutes, hygienic laboratories of local governments, medical correlation technologist training schools, hospital laboratories, food laboratories, and research laboratories of companies of all over Japan. Our laboratory was recently renamed the International Research Center for Infectious Diseases, Pathogenic Microbes Repository
Unit in April 2005 with a cooperation system with the Research Institute for Microbial Diseases, Osaka University.
Our society is always threatened by emerging and reemerging infectious diseases with various kinds of altitude pathogenic microbes owing to increased foreign
tourism, import increase including food, food poisoning such as the O―157 epidemic, and bioterrorism. In addition, by advanced medical developments, the aging
society, and increased HIV infection, the quick identification of and therapy for opportunistic infection causative agents and multiple drug resistance bacteria havebecome important in the medical field.
The need for researchers and clinical practitioners specialized in bacteriology andinfectious diseases has risen remarkably, and the substantial study and education
required is an emergent problem. For thorough study and education, knowledge ofbacteriology, a system of collecting pathogenic microorganism strains of reliable origin, to maintain and save them appropriately, and to provide them to cutting―edge
researchers or educational establishments is indispensable. However, in Japan, research into pathogenic microorganisms and infectious diseases is performed mainlyin universities, where there is no system for conservation and supply. Therefore,
valuable bacterial strains have faced disappearance. Furthermore, under the
CARTAGENA PROTOCOL ON BIOSAFETY for conventions of biological diversity,
the provision and purchase of pathogenic microorganisms from foreign countries
has become difficult.
In such circumstances, we are collecting, saving, and analyzing the pathogenicityof microorganisms and distributing pathogenic bacteria to 1) offer type cultures as apositive control in research, education and examinations, 2) prepare pathogenic
bacterial strains that have socially high importance, and 3) offer microbes to universities or public research organizations for training or research. We possess about
1,500 strains that almost cover the main pathogenic microbes, including strains
valuable internationally such as pathogenic E. coli of Orskov s collection, which isstored only in our laboratory in Japan. Furthermore, it is important to secure theirutility as type cultures by preparing genomic and genetic information about thepathogenicity of our bacterial collection based on the researches of the Division ofBacterial Infection. Thus, our laboratory is expected to contribute to countermeasures against infectious disease, and to the education and research of medical microbiology in our country.
¸ Collection, preservation and data management of bacterial strains
It is necessary for us to collect representative type strains and the derivativesof pathogenic microbes corresponding to the following six items.
ａ）Comprehensive collection of genome sequencing strains.
ｂ）The causative agents of hospital―acquired (nosocomial) infection, such as opportunistic infectious bacteria and antibiotic―resistant bacteria.
ｃ）Pathogenic Escherichia coli associated with the intestinal and urinary tract ormeningeal infections, including Shigella , EPEC and EHEC O―157.
ｄ）Intracellular bacterial pathogens such as Mycobacterium avium and obligate
intracellular bacteria.
ｅ）Zoonotic agents causing brucellosis (Brucella ), leptospirosis (Leptospira ),and so on.
ｆ）Pathogens causing newly emerging infections and outbreaks, such as Helicobacter pylori , Salmonella spp. and Clostridium perfringens .
We dissect the biochemical properties of bacterial strains collected by deposition, and maintain them appropriately. We are also opening the database of ourcollection to the public.
¹ Distribution of bacterial strains
We are distributing bacterial strains to research organizations, hospital laboratories, and medical educational institutions throughout the country. In addition,
under cooperation with the Japanese Society for Bacteriology, we are distributing
authorized bacterial strains.
º Value―added creation of a bacterial strain collection by pathogenic analysis
We are analyzing the pathogenicity of pathogenic microorganisms, especiallypathogenic E. coli , the pathogenicity of new bacterial infection causative agentsin cooperation with the Division of Bacterial Infection. Our collection has originaladded value by offering this information to users.

図１
自動細菌同定・感受性測定装置による各種細菌の検査同定

図２
黄色ブドウ球菌（左）と緑膿菌のコロニー（右）Fig. 1
Identification of various bacteria with automatic analyzer for bacterial
identification and drug susceptibility test.

Fig. 2
Staphylococcus aureus (left) and Pseudomonas aeruginosa grown on
agar plate (right).

７１

疾患プロテオミクスラボラトリー
教 授
准教授
助 教
特任助教

井
理学博士 大医学博士 相医学博士 尾薬学博士

MEDICAL PROTEOMICS LABORATORY

Professor: Jun―ichiro Inoue, Ph. D.

上 純一郎
海
忍
良
洋
山 大 明

Associate Professor: Shinobu Imajoh―Ohmi, D. Sc.
Assistant Professor: Hiroshi Sagara, Ph. D.
Project Assistant Professor: Masaaki Oyama, Ph. D.
The mission of our laboratory is to develop technologies forprotein research that enable us to analyze complex cellular
systems leading to a variety of diseases such as cancer and infection. We mainly focus on the researches based on advanced
technologies regarding mass spectrometry and electron microscopy for precise measurement of dynamic behaviors offunctional protein networks.
We are also engaged in collaborative researches regarding
electron microscopy (Dr. Sagara), mass spectrometry (Dr.
Oyama), peptide synthesis and purification of proteins and theirfunctional analyses (Dr. Imajoh―Ohmi) and have made a substantial contribution to many scientific achievements.
Group I (Associate Professor: Shinobu Imajoh―Ohmi, D. Sc.)
Our major research interest is to understand cellular eventson the basis of structural changes and dynamics of proteins.
¸ Various proteases such as caspases, calpain and proteasomes are involved in signal transduction for apoptotic cell
death. Caspase 3／7 cleaves calpastatin, an endogenous inhibitor protein for calpain, during apoptosis. Subsequently,
calpain is activated and suppresses cell death. In polymorphonuclear (PMN) leukocytes actin is cleaved by a serine
protease into a 40―kDa form lacking amino―terminal region
essential for cytoskeletal polymerization. Proteolysis of actin
in PMN apoptosis remains to be elucidated.
¹ We have been analyzing activation of zymogens and proteolysis of substrate proteins in situ in various states of cellsby means of cleavage―site―directed antibodies that specifically recognize a terminal region of proteolyzed polypeptides
but do not bind native proteins (Fig. 1).
º Promyeloid cells become resistant to cytotoxic anti―Fas antibodies and lipopolysaccharide after differentiation into
monocyte／macrophage―like cells. The differentiation may affect the cell―surface expression of the apoptosis receptors,
and death signaling downstream of receptor―coupled pro-疾患プロテオミクスラボラトリーは，様々な生命現象や疾患のメカニズムをタンパク質レベルで明らかにすることを目的として設立された研究施設で，ナノフロー型液体クロマトグラフィー―
質量分析計システムや電子顕微鏡を中心とする先端的なプロテ
オーム解析技術の基盤構築を進めている。更にゲノム科学の進展によって得られた大量の遺伝子配列情報を基に，細胞内タンパク質の動態を網羅的に計測することによって，生命をシステムとして理解する新しい研究パラダイムの創成を目指している。
また当ラボラトリーは電子顕微鏡（相良），質量分析（尾山），
ペプチド合成及びタンパク質調製と機能解析（大海）に関する研究支援も積極的に展開し，所内外の研究者との共同研究を通して多くの成果を上げている。
グループ１（大海 忍 准教授）
高次細胞機能をタンパク質分子の構造変化や動態に基づいて理解することを目指している。
¸ 細胞死にかかわるプロテアーゼに関する研究
アポトーシスの情報伝達にはカスパーゼ群をはじめとする
種々のプロテアーゼがかかわっている。これらのタンパク質分解系の相互作用に焦点をあて横断的解析を中心に研究を進めている。特に，活性型カスパーゼ，あるいは標的タンパク質が限定分解を受けて生じたポリペプチドに対する切断部位特異抗体を作成し，細胞レベルでのプロテオリシスを解析している（図１）。また，自発的アポトーシスを呈する好中球ではアクチンが特異なプロテオリシスを受ける。好中球におけるアクチン分解と細胞死や形態変化さらに食細胞機能との関係を調べている。
¹ 合成ペプチドを活用した新しい細胞生化学的手法とプロテオ
ミクス方法論の開発研究
タンパク質の翻訳後修飾や構造変化を細胞レベルで解析する
ために，合成ペプチドを利用して特殊抗体を作成している。切断部位特異抗体はプロテアーゼで限定分解された断片を，リン酸化部位特異抗体はリン酸化を受けたタンパク質を特異的に認識する。これらの抗ペプチド抗体を用いて細胞ごとの生化学反応を可視化することができる（図１）。最近は，切断部位特異抗体をペプチドライブラリーを用いて評価し（図２），抗体をプロテオーム解析に活用することやペプチドを併用してタンパ
ク質の構造変化や構造機能相関を推定することも試みている。

図１
細胞死を誘導したヒトT細胞Jurkatをポリ（ADP―リボース）ポリメラーゼに対する切断部位特異抗体で染色した。PIによる核染色（赤色）に対してFITC
で緑色に染まっているのがアポトーシス細胞。
Fig. 1Cleavage―site―directed antibody against caspase―3―catalyzed poly (ADP―ribose) polymerase stain apoptotic human T Jurkat cells (green). Cellular
DNA is stained in red with propidium iodide.
図２
ファージディスプレイ法による抗体の特異性評価
Fig. 2The evaluation method for cleavage―site―directed antibodies by pahge
display.

７２

º 食細胞の増殖・分化と細胞死に関する研究
単球／マクロファージ様に分化した細胞はFas抗原やリポ多糖受容体を介した細胞死に対して耐性を示す。このとき，受容体に共役するタンパク質分解酵素であるカスパーゼ８の活性化を含めて以降の連鎖反応が抑制される。サイトカインによってアポトーシス感受性が変化し，これは細胞増殖とも関わるらしい。耐性化の分子機構を追究している。
» 細菌感染ストレスに対する応答と細胞死に関する研究
赤痢菌は，感染時に宿主のマクロファージに侵入して細胞死を惹起する。細胞は分化の状態によって異なった死に方をする。変異株を用いた解析で，赤痢菌との相互作用によって誘導される細胞死は，菌の病原性に関わらない典型的なアポトーシ
スと細胞侵入性赤痢菌によって引き起こされる非アポトーシス型細胞死に区別されることが判明した。したがって，細菌感染
時にはこれらの細胞死が拮抗していると考えられる。赤痢菌の病原性にかかわるタンパク質とアポトーシス情報伝達系宿主分子との相互作用を中心に解析を進めている。
グループ２（尾山大明 特任助教）
１．プロテオミクスとシステムバイオロジーによるシグナル伝
達ネットワークの全体像の解明
シグナル伝達系は細胞の増殖・分化などの複雑な生命現象を広く制御することが知られている。我々はタンパク質の安定同位体ラベル（SILAC）による高精度相対定量技術と高感度
nanoLC―MS／MSシステムによるショットガンプロテオーム解析技術を組み合わせ，リン酸化シグナルネットワークの構成因子に関するダイナミクスデータを包括的に取得するシステムを確立した（図３）。本システムで得られたデータに基づく数理
ネットワーク解析を通して，文献情報に基づく既存のパスウェ
イ構造を包括的に検証・修正することにより，疾患ごとのリン
酸化ネットワークに関する特性の理解と新たな創薬ターゲットの探索に向けた理論的な解析基盤の構築が可能になる。
２．ヒトプロテオームの複雑な全体像を規定する翻訳開始シス
テムの解明
ヒトゲノム配列の解読と並行し，転写産物の網羅的な配列解
析も国際レベルで精力的に進められてきたが，我々は低分子タンパク質に焦点を絞った高感度質量分析により，mRNAの５ ―端非翻訳領域に由来する翻訳産物を世界で初めて直接同定する
ことに成功した。さらに二次元nanoLC―MS／MSシステムを用いた大規模プロテオーム解析により，選択的な転写開始やスプ
ライシングによる転写産物の構造調節，並びに翻訳開始部位の調節によって規定される多様な低分子タンパク質コード領域の存在が明らかになり，ヒトプロテオームの多様性に寄与する翻訳開始制御システムの新たな一端が示された。
グループ３（相良 洋 助教）
脊椎動物の網膜は発生期に中枢神経系の一部が突出することにより形成され，中枢神経系と同様の層状の細胞構築を示す。網膜最外層の視細胞で受容された光刺激は，二次ニューロンである双極細胞，さらに神経節細胞へと伝えられるが，その間に水平細胞，アマクリン細胞などによる情報統合が行われ，眼球を出ると
きにはすでにある程度の形態認識，動きの速度・方向などの認識が行われている。これらの情報処理は網膜におけるシナプスを介した神経回路により実現されると考えられるが，そのメカニズムについては未知の部分が多い。特にその形態学的基盤については
電子顕微鏡が研究に用いられ始めた初期の研究で数多く試みられたが，その情報量の多さゆえにいずれも限定的な解析にとどまっている。近年のコンピュータの能力の飛躍的な進歩と遺伝子導入
による特異的細胞の染色技術，さらには電子線トモグラフィー等の電子顕微鏡技術の発達により網膜における神経回路の網羅的解
析が不可能ではなくなろうとしている。当研究室ではこれらの技術を駆使して網膜における情報処理の機構を明らかにしたいと考えている。

tease, caspase―8 is suppressed in apoptotic response.
» Shigella is phagocytosed by macrophages but induces cell
death of the phagocytes mobilized by innate defense system.
The cell death seems to be related to host―cell―invasing activity of bacteria as well as differentiation state of the phagocyte. Molecular mechanism of the infection―induced cell
death is under investigation in focus of interactions between
cell―death―related proteins and bacterial factors.
Group II (Project Assistant Professor: Masaaki Oyama, Ph. D.)
1. Comprehensive description of signaling transduction networks by proteomics and systems biology
Signal transduction system is known to widely regulate
complex biological events such as cell proliferation and differentiation. We have established an integrated framework foranalyzing phosphoproteome dynamics using a highly sensitive nanoLC―MS／MS system coupled with Stable Isotope Labeling by Amino Acids in Cell culture (SILAC) technology (Fig.
3). Mathematical modeling based on system―wide signaling
dynamics data enables us to refine literature―based pathway
structures and define disease―related regulatory networks,
leading to generating a platform for theoretical identification ofpotential drug targets on a network―wide scale.
2. Expanding landscape of the human short ORFeome
In parallel with the human genome projects, human full―length cDNA data has also been intensively accumulated.
Our previous mass spectrometric analysis of small proteins
expressed in vivo provided the first direct evidence of translation of upstream short ORFs in the human full―length cDNAs.
In―depth proteomics analysis using a two―dimensional
nanoLC―MS／MS system revealed a novel post―transcriptional
system that augmented the complexity of the human shortproteome via alternative use of diverse translation start sites
coupled with transcriptional regulation through alternative
promoters or splicing.
Group III (Assistant Professor: Hiroshi Sagara, Ph. D.)
Vertebrate retinae have multi―layered structure similar tothe central nervous system reflecting their developmental origin from the embryonic central nervous system. The photoreceptor cells in the outer most layer of the retina receive lightstimuli. The information of the light is then transferred to thesecondary neuron, bipolar cells, and next to the third neuron,ganglion cells that send their axons to the brain. During thisprocess, horizontal cells and amacrine cells participate in the
integration of the information. The integration of the light information takes place through the neural circuits that are formedby the synaptic connection between neural cells. But themechanisms underlining this integration process remain unclear. Early fine morphological studies revealed only limited
information because of their complexity. Recent progress inelectron microscopy techniques, such as electron microscopic tomography, molecular biological techniques that enable us to stain only a specific species of cells, and the rapid
improvement of the power of computers make it not impossible to analyze. We are trying to analyze the integration
mechanisms of the light information within the retina making
full use of these techniques.

図３
SILAC―nanoLC―MS／MSシステムによるショットガンリン酸化プロテオー
ム解析

図４
マウス大脳皮質におけるシナプス結合の様子

Fig. 3
Shotgun phosphoproteome analysis based on SILAC―nanoLC―MS／MS
system.

Fig. 4Complex synaptic junctions between neural cell processes in the mouse
cerebral cortex.

７
３

附属施設

ATTACHED FACILITIES

実験動物研究施設

LABORATORY ANIMAL RESEARCH CENTER

教 授

農学博士

Professor: Chieko Kai, D. V. M., Ph. D.

助 教

農学博士

Assistant Professor: Misako Yoneda, D. V. M., Ph. D.

助 教

甲 斐 知恵子
米 田 美佐子
理学博士 佐 藤 宏 樹

Assistant Professor: Hiroki Sato, Ph. D.
Our major research interests are to elucidate molecularmechanisms of pathogenicity and species specificity of minus
and single strand RNA viruses (Mononegavirales) and to control viral diseases. For these purposes, we are studying virus
replication and identifying viral and host factors important for
the expression of pathogenicity using a novel reverse genetics
technique in this field. We are also developing new virus vaccines and virus vectors by genetic engineering.
¸ Molecular mechanisms of pathogenicity and species specificity of mononegavirales
We use our novel system which allows generation of morbilliviruses (measles virus, rinderpest virus, canine distemper
virus) and Nipah virus from cDNA and thus enables engineering of the mononegavirales. Morbilliviruses are highly contagious, show various pathogenicities and considered as oneof the most important causative agent of disease in each
host. In collaboration with INSERM in France, we also succeeded for the first time in establishment of reverse genetics
system for Nipah virus which induces encephalitis in humanwith high mortality rate. We study the roles of virus components and host factors including virus receptors in viral replication, pathogenicity and species specificity. These mechanisms were also analyzed in animal experimental models
which show typical symptoms usually observed in natural affected hosts.
¹ Development of new virus vaccines against morbilliviruses
and of virus vectors.
Using our novel technique of genetic engineering, we aredeveloping attenuated and／or multivalent vaccines. We also
attempt to use the viruses as novel targeting vectors for cancer.
º Mechanisms of developing pathological degeneration incentral nervous system
Using rodent models which show genetically nervous
symptoms with spongiform degeneration in CNS, we are analyzing the mechanisms of cell death and the molecular basis.
In animal research center, more than 30，
000 mice, mainlytransgenic or knockout, are kept for researches of IMSUT, andthe technical staffs support their breeding, frozen storage of
eggs, microbiological cleaning.

RNAウイルスの病原性発現機構および種特異性決定機構を解明し，ウイルス病の発症や流行を防御することを目標としている。そのためにウイルスの複製や伝播機構，それに必要な生体内因子などについて，分子レベルから個体レベルに至る一連の研究を手掛けている。さらに新しいワクチンやウイルスベクターの開発も行っている。一方では遺伝的疾患モデルを用いた神経病変発現機構の解析を行っている。
具体的テーマは以下に示した。
¸ モノネガウイルス感染症の病原性および種特異性の分子機構。
我々は，マイナス鎖一本鎖RNAウイルス（モノネガウイルス）であるモービリウイルス（麻疹ウイルス：MV，牛疫ウイルス：RPV，犬ジステンパーウイルス：CDV）及びニパウイルスにおいてcDNAからウイルスを作出し，遺伝子操作を可能にしている。特にイヌや宿主域を越えて野生動物界でのエマージングウイルスとして問題となった
CDVではこのリバースジェネティックス系の樹立に初めて成功しMV,
RPVでも確立した。モービリウイルスは致死率も高く，免疫抑制や免疫撹乱，持続感染と再活性化，種を越えた伝播など多くの問題を持
ち，それぞれの宿主で最も重要な疾病の一つである。我々はそれぞれに対して自然な病態を再現する世界でもまれな動物感染実験モデル系を確立し，これらの比較研究によりヒトの疾患を総合的に理解する基礎研究を行っている。また，人に対し高い致死率の脳炎を誘発するニパウイルスにおいても，フランスINSERMとの共同研究により世界で初めてのリバースジェネティックス系の確立に成功した。このような新しい遺伝子操作系を開発できたことによって，遺伝子から個体に至る病原性発現や種特異性機構の研究を可能にした。これらを用い，ウイルス複製機構や病原性発現機構に関わるウイルス遺伝子および生体側因子の解明を目指して研究を進めている。
¹ モービリウイルスを用いた新しいウイルスワクチンおよびベクターの開発。
モノネガウイルスの特徴を生かし，新手法の遺伝子改変により人為
的弱毒化，多価ワクチンおよび新型ワクチンの開発，さらに癌細胞を標的とした新しいターゲティングベクターの可能性も研究している。
º 遺伝的疾患ラットを用いた海綿状脳症発現機構の解明。
遺伝的海綿状脳症を示すラットを用い，その病態メカニズムに関する分子機構の解明を進めている。
附属する実験動物センターではトランスジェニックやノックアウト
マウスを中心とした約３万頭のマウスが維持され，技術スタッフが飼育管理し，受精卵による凍結保存，微生物学的クリーニングを行っている。

図２
GFP遺伝子を挿入した組換えCDVの感染によって形成された多核巨細胞に見られたGFPの発光。
Fig.２
Induction of fluorescence in syncytium infected with recombinant CDVwith GFP gene

図１
CDVのリバースジェネティックス系の概略図
Fig.１
Model of Reverse genetics for CDV

７４

遺伝子解析施設
教 授
助 教
助 手

LABORATORY OF MOLECULAR GENETICS

Professor: Izumu Saito, M. D., D. M. Sc.

斎 藤泉
医学博士 鐘ヶ江 裕 美
医学博士 近 藤 小 貴
医学博士

Assistant Professor: Yumi Kanegae, Ph. D.
Research Associate: Saki Kondo, Ph. D.
In this laboratory we actively work to develop novel and efficient methods aiming efficient cancer―specific gene therapy
and regulation of gene expression. The research projects below
are in progress.
¸ Development of a single―type cancer―specific and efficient vector: This new vector is a thoroughly improved version of previously―developed double―infection vector andefficiently expresses a therapeutic gene selectively in cancer
cells. We intend to develop a vector that selectively kills cancer cells present even as disseminated form among normal
cells.
¹ Improvement of high―capacity adenovirus vector: The
helper―dependent (HD) adenovirus vector, which lacks mostof the viral genome and bears large DNA up to about 30kb, isdifficult to produce high yield and hence is not popular. We
develop a high―yield HD vector using newly―constructed FLP―expressing cell lines and obtain promising results. We expect that this vector can be used as a vehicle in various fields
of basic research other than gene therapy, with low antigenicity and long duration of expression, and tissue―specific expression under the control of genomic promoter up to 30kb.
º Development of an efficient method for exchanging a genelocated on the genome using RMCE (recombinase―mediatedcassette exchange) technique: We have developed a method
for transferring or exchanging a DNA sequence on the adenovirus genome onto the target sequence that had been introduced beforehand, and the method has been patented.
We are improving the method further and pursue possibilities
to application in the fields of basic research including development／regeneration and of future gene therapy.
Besides the research field, Saito in this laboratory serves asa head of the committee in this institute dealing with gene―modified organism and with microorganism in research, andgives advises under the related laws.

当施設は，アデノウイルスベクターと組換え酵素Cre及びFLPを用いた高効率がん細胞特異的遺伝子治療法および新規遺伝子発現制御法の開発を精力的に行っており，以下のプロジェクトを現在推進している。
¸ 単一型がん特異的高度発現ベクターの開発：すでに開発した
二重感染法を根本的に改良したがんの遺伝子治療用のベクターであり，がん細胞だけに高度に目的遺伝子を発現する。臓器全体あるいは全身的に投与して，転移した微細ながん細胞だけを死滅させる新しい遺伝子治療法を開発する。
¹ 大容量アデノウイルスベクターの実用化：アデノウイルスゲ
ノムの全遺伝子を除去し，約３０kbまでの外来DNAを搭載できるアデノウイルスベクターはhelper―dependent（HD）ベク
ターといわれているが，作製法が極めて非効率で普及していない。現在，独自のFLP発現細胞株を用いて高効率のHDベク
ターを開発中であり有望な結果が出ている。免疫原性の少ない
長期発現持続ベクターや３０kbまでのプロモーター領域ゲノム
DNAによる組織特異的発現など，遺伝子治療研究以外の基礎
研究への画期的な応用も期待している。
º 遺伝子置換法を用いた染色体上遺伝子の改変法の開発：アデノウイルスベクター上の配列をRMCE（recombinase―mediated cassette exchange）法により染色体上にあらかじめ導入
した標的配列へ高効率で組込むあるいは置換する方法を既に開発し特許を取得している。この技術をさらに改良し，染色体上の遺伝子改変技術の発生再生工学を含む基礎研究への利用や将来的には遺伝子治療への応用の可能性を追求する。
研究面以外に，当施設の斎藤は遺伝子組換え生物安全委員会の委員長を務めており，所内の組換え生物および研究用微生物の安全管理を担当している。

図２
組換えアデノウイルスを用いたCre／loxP系による発現制御系
Fig. 2
Regulation of gene expression using recombinant adenovirus producing
Cre recombinase

図１
がん特異的遺伝子治療ベクター
Fig. 1
Cancer―specific promoter for gene―therapy

７５奄美病害動物研究施設
教 授
准教授

AMAMI LABORATORY OF INJURIOUS ANIMALS

Professor: Chieko Kai, D.V.M., Ph. D.

甲 斐 知恵子
農学博士 服 部 正 策

農学博士

Associate Professor: Shosaku Hattori, D.V.M., Ph. D.

奄美病害動物研究施設は昭和４０年に南西諸島の奄美大島に設置された。設置目的は，亜熱帯に位置する奄美大島で，熱帯性風土病の対策研究を行うことほかに，東洋区に属する同地域の動物の医学的研究を行うことであった。平成１７年度からは，医科学研究所と大阪大学微生物研究所による国際感染症研究センターの付属施設にも組み込まれた【ハブに関する研究】
ハブは奄美大島，徳之島，沖縄本島およびその周辺の島々に分布する大型の毒蛇で，南西諸島では年間２００名近い咬症患者が発生している。住環境内のハブの個体数を減らすことを目的としたモデル研究を行い，咬症者は次第に減少してきている。
また，ハブ自身がもつハブ毒に対するインヒビターの応用研究
では，出血毒や筋壊死毒に対する阻害活性を持つ蛋白質が明らかになっている。
【リスザル，ヨザルの人工繁殖】
現在ではワシントン条約などの動植物の保護条約の発効により，実験用霊長類の輸入はきわめて難しい情勢になっている。
本施設では小型で温和な性質の実験用霊長類として南米原産のリスザル，ヨザルの人工繁殖を行っている。現在は，熱帯に多くの患者を抱えるマラリアの感染モデル動物として有用性が期待されている。
【野生動物の関する研究】
奄美大島から沖縄にかけて生息する動物はアジア南部に生息する東洋区の動物と同じ起源を持つ種類が多く，旧北区に属す
る日本本土の動物とは異なっている。アマミノクロウサギやトゲネズミ，ケナガネズミなどは中新世の遺残種として他の地域には見られない遺伝的形質を持っている。これらの固有種を生物学的資源としてとらえ，その遺伝的特性や生物学的特性を解明することは，奄美大島全体の生物多様性の保護などにも貢献できると期待されている。
また最近移入種として定着したマングースの生態系に与える影響調査も，ハブの個体数動向との関係から研究を行っている。
【霊長類を用いた感染実験】
霊長類を用いたP２，P３レベルの病原性解析を行うことができる実験設備では，現在までに，麻疹ウイルス，ヘルペスウ
イルス，マラリア原虫の感染実験を行った。

This Laboratory was established in 1965 in Amami―oshimaIsland in order to study on endemic diseases involving parasite,arthropods, and venomous snakes in the tropics or subtropics.
The Amami―oshima Island belongs to the Nansei Islands andthe fauna is quite different from that in mainland of Japan. Since
its establishment, trials have been carried out to utilize small
mammals found unique in the island as experimental animals in
addition to studies on prevention of Habu bites. As well known,successful eradication of filariasis from this island is one of themonumental works of the laboratory. Our present works are as
follows:
1) Research of Habu control.
Phospholipase A2 and its isozymes isolated from Habu
venom have myonecrotic activity and hemorrhagic activity,
and T2 protease has hemorrhagic activity. The binding proteins isolated from serum of Habu inhibit myonecrotic activityof phospholipase A2 and its isozymes.
2) Reproduction of squirrel monkeys.
The squirrel monkey, Saimiri sciurea, is widely distributedin Central and South America. This monkeys are used to basic experiments on the infection and vaccination models formalaria.
3) Research of wild animals
Amami―oshima Island is a habitat of animals and plants indigenous to the Nansei Islands. These animals occur originally in the Oriental region, including the Amami rabbit, theAmami spiny rat, the Okinawa long―haired rat.
Recently, the Java mongoose, Herpetologica javanicus
grew in the wild as invasive carnivore. The population of themongoose increases year by year and the habitat range is
extending to south area in the Island. It is necessary to remove the invader to defend nature.
4) Infection experiment using the primates.
The animal facilities for infection experiment using the primates were folly accomplished. The research on the pathogenicity of measles virus has been performed using theseequipments.

図１
ハブ毒のカラムクロマトグラフィー（Chromatography of venom proteinsfrom Habu）

図２
奄美大島の固有種とマングース（Endemic species of the Amami Is. andmongoose）

７
６

アジア感染症研究拠点
教 授
教 授
特任教授
特任教授
特任教授
特任准教授

岩
獣医学博士 河理学博士
吉人類学博士 林
医学博士
北
医学博士
松
医学博士

IMSUT RESEARCH CENTER FOR ASIAN INFECTIOUS DISEASESProfessor: Aikichi Iwamoto, M. D., D. M. Sc.

本 愛 吉（兼）岡 義 裕（兼）
池 邦 人
光 江
村 義 浩
田 善 衛

Professor: Yoshihiro Kawaoka, D. V. M., Ph. D.
Project Professor: Kunito Yoshiike, D. Sc.
Project Professor: Mitsue Hayashi, Ph. D.
Project Professor: Yoshihiro Kitamura, M. D., Ph. D.
Project Associate: Professor Zene Matsuda, M. D., Ph. D.
IMSUT Research Center for Asian Infectious Diseases is
supported by a contract research fund (2005―2010) from the
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology(MEXT). IMSUT has established two joint laboratories in Beijing
in collaboration with the Institute of Biophysics and Institute ofMicrobiology, Chinese Academy of Sciences (IBPCAS and IMCAS, respectively), a collaborative research program with Harbin Veterinary Research Institute (HVRI), the Chinese Academyof Agricultural Sciences, and the IMSUT project office in Beijing.
a. Laboratory of Structural Virology and Immunology (LSVI)LSVI belongs to the Center for Infection and Immunity of
IBPCAS, which is the national establishment of Brain and Cognitive sciences, and Protein science. Researchers in LSVI are
involved in the study of structure and function of viral proteins.
Study of the host―virus interactions is another major focus. Protein engineering techniques useful for the diagnosis and therapy of infectious diseases are being developed.
b. Laboratory of Molecular Immunology and Molecular Microbiology (LMIMM)
LMIMM has been settled in IMCAS new buildings. It
equipped with a 120 m２ BSL 2 laboratory and 50m２ officespaces. In LMIMM, scientists from both countries are involvedin the molecular studies of emerging and reemerging viral infectious diseases.
c. Collaborative Research Program with HVRI
We are studying the pathogenesis of the highly pathogenic
avian influenza H5N1 viruses in mammals at a BSL3 laboratoryof HVRI. We have shown that an H5N1 virus, isolated from ahuman in China, replicated in the lower respiratory tract ofrhesus macaques, causing severe lung damage. We also determined the molecular basis of the differences in pathogenicity
between two H5N1 isolates from pigs in Fujian Province, southern China in mice. In addition, we have conducted molecularsurveillance of H5N1 viruses isolated in Asian countries.
d. IMSUT Project Office
The IMSUT project office was set up in Beijing. It manages
the project―hire personnel and the Japanese side budget forcollaboration.

アジア感染症研究拠点は，文部科学省の「新興・再興感染症拠点形成プログラム」の支援を受け平成１
７年度にスタートした。
医科研を中心に，東京大学，熊本大学，理化学研究所，国立国際医療センターの研究者が国内研究グループを形成するとともに，北京市の中国科学院生物物理研究所（IBPCAS）及び微生物研究
所（IMCAS）に日中連携研究室を設置し，医科研の教員が常駐
して共同研究を行っている。さらに，中国農業科学院ハルビン獣医学研究所（HVRI）では高病原性鳥インフルエンザウイルス（HPAIV）の共同研究を行っている。また，中国における研究活動を支援するため，IMSUTプロジェクトオフィスを北京市に設置している。
ａ．構造ウイルス学および免疫学研究室（LSVI）
LSVIはIBPCAS内の感染・免疫学研究センターに所属している。IBPCASはタンパク質科学，脳・認知科学の領域で優れた実績を持つ研究所で，LSVIではウイルスタンパク質の構造や機能を解析するとともに，ウイルスと宿主の相互作用の研究を行っている。また，診断や治療に役立つタンパク質工学の技術開発を行っている。
ｂ．分子免疫学および微生物学研究室（LMIMM）
LMIMMはIMCASのオリンピックキャンパス内の新館に設立された。１２０平米のBSL２相当実験室と５０平米のオフィススペー
スからなる。LMIMMでは，日中の研究者が新興再興ウイルス
感染症を対象に，基礎医学研究および臨床医学研究の見地から分子ウイルス学研究および分子疫学研究を行っている。
ｃ．HVRIとの共同研究プログラム
HVRIのP３施設を利用して，中国で分離したH５N１ HPAIVの動物感染実験を中心に研究を行っている。これまでに，人から分離したH５N１ウイルスがサルに重度の下部呼吸器疾患を引き起こすことや，ブタから分離したH５N１ウイルスの中には，ニワトリに対する病原性が異なるものが存在することなどを明らかにした。また，アジアにおけるH５N１ウイルスの流行状況調査なども行なっている。
ｄ．北京プロジェクトオフィス
北京プロジェクトオフィスでは日本側の予算などを管理し，日中連携研究室や中国における日中共同研究を支援している。

図１
中国科学院生物物理研究所（IBPCAS）全景とLSVI
Fig. 1IBPCAS and LSVI

図２
中国科学院微生物研究所（IMCAS）全景とLMIMM

図３
中国農業科学院ハルビン獣医研究所（HVRI）とBSL３実験

Fig. 2IMCAS and LMIMM

Fig. 3
HVRI and BSL3 experiment

７
７

フロンティア研究拠点
特任講師
特任助教
特任助教
特任助教
特任助教

中 江
医学博士
ハイシッヒ
バイオサイエンス博士 山 下 理
理学博士
山 本 勝
理学博士
横 山 一
農学博士

FRONTIER RESEARCH INITIATIVE

Project Lecturer: Susumu Nakae, Ph. D.

進
ベアーテ
宇
良
剛

Project Assistant Professor: Beate Heissig, MD., Ph. D.
Project Assistant Professor: Riu Yamashita, Ph. D.
Project Assistant Professor: Katsuyoshi Yamamoto, Ph. D.
Project Assistant Professor: Kazumasa Yokoyama, Ph. D.
The Frontier Research Initiative is managed under the theme
adopted by the University of Tokyo, Promotion of Independence for Young Investigators (representative: President Hiroshi Komiyama), funded by Program for Improvement of Research Environment for Young Researchers from the Ministryof Education, Culture, Sports, Science and Technology (MEXT).
In cooperation with the university―wide program steering committee, the office of program supervision established within theInstitute of Medical Science supports the research and trainingof mainly Frontier Research Team Leaders (currently one individual) and four Frontier Researchers. Various professors fromwithin the Institute serve as mentors, offering guidance and advice on research and training matters.
[Nakae Group]
Regulatory roles of mast cells in immune responses
Our goals are to understand the molecular mechanism of development of allergic diseases such as asthma and dermatitis
using gene―deficient mice.
[Heissig Group]
Cross―talk between hematopoiesis and angiogenesis: Understanding the role of hematopoietic cells in the regulation of angiogenesis[Yamashita Group]
Genome―wide sequence analysis of transcription and translation regulation[Yamamoto Group]
Analysis of the activation mechanism of the osmoreguratory
HOG MAP kinase pathway in yeast[Yokoyama Group]
Analysis of the NYAP family―mediated signaling pathway inneurons

フロンティア研究拠点は，文部科学省科学技術振興調整費「若手研究者の自立的研究環境整備の促進プログラム」において採択された東京大学の課題「卓越した若手研究者の自立促進プログラム」（代表：小宮山宏）によって運営されている。全学のプログ
ラム運営委員会と連携をとりながら，医科学研究所内に設置したプログラム統括室，支援事務室が中心となってフロンティア研究チームリーダー（現在１名）およびフロンティア研究員４名の研究・教育活動を支援している。若手研究者には，それぞれ医科学研究所の中から教授がメンターとしてついており，研究・教育
活動の指導・助言を行っている。
［中江グループ］
マスト細胞による免疫調節機構の解析
本研究室では，喘息や皮膚炎といったアレルギー疾患の発症及び病態形成の分子機構を明らかにすることを目的としている。そのようなアレルギーを遺伝子欠損マウスに発症させ，疾患の発症との関わりを遺伝子レベルから個体レベルで明らかにしていく。
［ハイシッヒグループ］
生体内造血及び血管新生機構の解明と相互関連の理解［山下グループ］
配列情報を元にしたゲノムワイドな転写・翻訳制御機構の解明［山本グループ］
出芽酵母における高浸透圧応答性HOG MAPキナーゼ経路の活性化機構の解明［横山グループ］
NYAPファミリーによる神経細胞特異的なシグナル伝達機構
および生理的意義の解明

図２
気道抵抗値の測定
喘息を誘導したマウスの重症度を写真のような機器を用いて精度よく評価
を行う。
Fig.２
Evaluation of airway hypersensitivity in mice
The severity of airway inflammation in mice is assessed by using these instruments.

図１「卓越した若手研究者の自立促進プログラム」東大医科研における運営体制
Fig.１
Management System of Promotion of Independence for Young Investigators in IMSUT

７８

■附属病院RESEARCH HOSPITAL
Even after all the Japanese national universities were transformed into the national―university corporations in April 2004,
the Hospital of the Institute of the Medical Science, the University of Tokyo (IMSUT) remained to be the only one Research
Hospital in the country. A brand new 8–story hospital building isequipped with 135 beds including 6 completely biological clean
rooms, out―patient clinic, advanced diagnostic and therapeuticmachines and so on. At the moment, Research Hospital mainly
targets hematological malignancies, solid tumors, infectious
diseases, autoimmune disorders as project diseases. Based on
advanced and human treatment, Research Hospital, together
with the Advanced Clinical Research Center, aims at clinicalstudies on pathogenesis and interventional studies. The operational structure of Research Hospital is divided into three units;¸ advanced medical care unit, ¹ care support unit and ºsafety management unit. These units are further supported by
the nursing department, pharmacy and administration office.
The advanced medical care unit consists of medical and surgical groups, in which professional subgroups provides high standard treatment. In 2006, Research Hospital recruited an orthopedician who is experienced with hemophiliac joint surgery.
Also a physical therapist was recruited with the cooperative
support by the Department of Rehabilitation of the University ofTokyo Hospital. With these two specialists, Research Hospitalcan improve the total care for the hemophiliacs with infectious
diseases. The care support unit consists of Radiology, Cell―
processing and Transfusion Service, Surgical Center, Laboratory Medicine, Medical Supply Center and Department of Medical Information System. Research Hospital is armed with many
advanced medical equipment, however, no medical engineer(ME) had been allocated. With the cooperative support by the
Department of Medical Instrumentation of the University of Tokyo Hospital, Research Hospital could recruit a ME in 2005. ME
is allocated to the Surgical Center and takes care of all the
medical instrumentation in the Research Hospital. The safety
management unit is directly under the supervision of the director of the hospital and responsible not only for the medical
safety issues but also for the rationality, safety and ethical issues of the protocol for the translational research. Research
Hospital is a small but unique hospital with high standard careand full of medical sciences in collaboration with Advanced
Clinical Research Center, Human Genome Center, Center for
Experimental Medicine, three major basic research departments in IMSUT and other groups outside IMSUT. In 2008,
Center for Stem Cell and Regenerative Medicine has been established, which is expected to facilitate cell therapies. All theactivities and mission of Research Hospital can not be coveredby the fixed operational expenses. Research Hospital has been
supported by external funds such as Funding for Cancer Translational Research, Coordination, Support and Training Program
for Translational Research and other external funds.

２００
４年４月より国立大学が法人化し，ほとんどの大学病院は
国立大学法人直属もしくは医学部附属となった。医科学研究所附属病院は，全国で唯一の国立大学法人附置研究所附属病院（研病）である。２
０
０
３年度に完成した８階建ての新病院棟には，１３５床の入院病床（７階は６床の完全無菌病室を備えた無菌病棟）と外来，最新鋭の医療機器や手術室等が配備されている。現在は血液腫瘍，固形癌，感染症，自己免疫疾患等，医科学研究所の設置目的に合致した疾患を主要対象（プロジェクト）疾患とし，最先端の診療を基礎に先端医療研究センターと一体となって各疾患の病態研究や，臍帯血移植を中心とした造血幹細胞移植，固形癌に対する新しい探索臨床研究（トランスレーショナル・リサー
チ）を推進している。研病の運用組織は法人化とともに見直され，¸診療運営組織，¹診療支援組織，º医療安全管理組織の３つの機能的な運用組織を，薬剤部，看護部，事務部が包括的に支える構成とした。診療運営組織は，先端総合診療部のもとに研病の総力をもって最先端かつ全人的な診療に当たる体制とし，その中に内科系及び外科系の専門診療グループを形成している。
２００
６年度には血友病関節症の経験の深い整形外科医一名と東京大学医学部附属病院・リハビリテーション部との連携により理学療法士一名を採用し，感染症を有する血友病者の診療科横断的な総合診療体制を確立するとともに，手術室稼動の向上に勤めている。診療支援組織は放射線部，セルプロセッシング・輸血部，検査部，手術部，中央材料部，医療情報部等から構成され，小回りの効く形で研病の診療を支えながら，それぞれの部門で切磋琢磨している。先端医療機器を備えた研病であるがMEが配置されていなかったため，東京大学医学部附属病院・医療機器管理部との連携により２００
５年度よりMEを一名採用し，機器管理・運用に勤めている。医療安全管理組織は，医療事故対策という意味での安全管理に責任を持つばかりではなく，研病の特性としてのトラン
スレーショナル・リサーチの合理的なプロトコール作成，安全性や倫理性の確認等のうえでも極めて重要な役割を有している。ヒ
トゲノム解析センターを始め，ヒト疾患モデル研究センター，基礎医科学大部門など所内の基礎研究成果はいうまでもなく，国内外の優れた成果を臨床応用する場として機能することを目指す。
２００
８年よりヒト幹細胞治療センターが設置され細胞療法がさらに発展すると期待される。がんトランスレーショナル・リサー
チ，橋渡し研究支援推進プログラムをはじめとする外部資金の援助を受け，トランスレーショナル・リサーチの実践に可能な限りの努力を行っている。

東京大学医科学研究所附属病院 運用機能概念図

７９

先端診療部
教 授

医学博士

講 師

医学博士

助 教

医学博士

助 教

医学博士

助 教

医学博士

特任講師

医学博士

山
中
大
磯
高
長

DEPARTMENT OF ADVANCED MEDICAL SCIENCE

下
岡
野
尾
橋
山

直
隆
秀
直
直
人

Professor: Naohide Yamashita, M. D., Ph. D.

秀
志
樹
之（兼）
之（兼）
三（兼）

Lecturer: Takashi Nakaoka, M. D., Ph. D.
Assistant Professor: Hideki Ohno, M. D., Ph. D.
Assistant Professor: Naoyuki Iso―O, M. D., Ph. D.
Assistant Professor: Naoyuki Takahashi, M. D., Ph. D.
Project Lecturer: Hitomi Nagayama, M. D., Ph. D.
Department of Advanced Medical Science was established in September 1997. We are planning and performing several projects described below to develop new therapies for several diseases, including cancer and ischemic disorders. ¸ First, we participate in the peptide vaccine clinical trial at IMSUT hospital. We are investigating, ¹serological identification of melanoma antigens by recombinant expression cloning, º analysis the role of newly identified non―coding
RNA, » analysis on the mechanisms of cardiac outflow tract development, and ½ analysis of the Gradient Expression of Genes in Human Colonic Mucosa,¸ Laboratory of Molecular Medicine, Division of Advanced ClinicalProteomics, Human Genome Center, IMSUT (Nakamura Laboratory) has identified several new epitope―peptides that were up―
regulated in several kinds of cancer. Based on these data, phase I／
II clinical trial to cancer patients were developed by Nakamura
Laboratory. Among these trials, we are engaged in the clinical trials
on the patients with either esophageal, gastric or pancreatic cancerfrom May 2008 at IMSUT hospital.
Outline of the clinical trial
Purpose: Feasibility and efficacy of combined modality intervention
using tumor―associated／tumor vessel―specific peptide vaccination with or without chemotherapeutic agents in case of advanced／inoperable or therapy―resistant cancer patients. All peptides are restricted to HLA―A＊2402 or HLA―A＊0201, both arecommon HLA alleles among the Japanese human population.
Primary endpoints: Safety of peptide vaccination (phase I) and timeto progression of cancer (phase II). As these trial are phase I／IIa
study to confirm the feasibility, eligibility criteria is restricted to theend―stage cancer patients with no expected alternative therapy.
Secondary endpoints: Immune response (ELISPOT, Perforin／FoxP
3 FACS, in vitro CTL assay etc.) ＆ Tumor regression (Imaging
study, tumor marker, etc.).
Design: vaccination of peptides, emulsified with incomplete Freundadjuvant is planned two times weekly for 8 weeks with or without
standardized chemotherapy.
Estimated Enrollment: 14. Estimated period: one year.
cancerHLA
peptidesAdjuvant
chemotherapy
Esophageal cancer A2402 URLC10, TTK, KOC1
none
A0201 URLC10, VEGFR1／R2 none
TS―1
Pastric cancer
A2402 URLC10, KOC1,
VEGFR1／R2
A0201 URLC10, VEGFR1／R2 TS―1
Pancreatic cancer
A2402 VEGFR1
GEM
A0201 VEGFR1
GEM¹ Serological identification of melanoma antigens by recombinant
expression cloning
We previously conducted dendritic cell therapy on 10 melanoma
patients and 6 thyroid cancer patients. Remarkable tumor reductions were observed in two of melanoma patients. We aimed to
identify some of the unique antigens targeted by dendritic cell therapy in these patients. To identify the target antigens, we first employed two―dimensional electrophoresis combined with Western
blots analysis and matrix―assisted laser desorption ionization―timeof flight／mass spectrometry (MALDI―TOF／MS) methods. Throughthis strategy, carbonic anhydrase II was identified as an antigen
that elicited serum antibody response to dendritic cell therapy inthe patient. To further extend this study, We have constructed
cDNA libralies from the melanoma tissues and have been performing SEREX (serological identification of antigens by recombinant
expression cloning) by using sera from melanoma patient.
º Analysis of Dnm3os , a non―coding RNA for skeletal development
Dnm3os, a non―coding RNA (ncRNA), contains three micro
RNAs; miR―199a, miR―199a＊ and miR―214, whose functions remain entirely unknown in mammals. We introduced the lacZ gene
into the Dnm3os locus to recapitulate its expression pattern anddisrupt its function in collaboration with Department of Physiological Chemistry and Metabolism, Division of Biochemistry and Molecular Biology, University of Tokyo. Dnm3os lacZ／lacZ mice exhibitedseveral skeletal abnormalities and most homozygous pups diedwithin 1 month. Now, the project to investigate the molecularmechanisms responsible for skeletal abnormalities in Dnm3
os lacZ／lacZ mice is under way.
» Analysis on the mechanisms of cardiac outflow tract development
The heart defect (hdf) mouse is a recessive lethal mutation andshows defective formation of the cardiac outflow tract during development. Since CSPG2 locus is disrupted in hdf mouse by transgenic insertion, hdf is a good model system to analyze the functionof CSPG2. In this study, we identified that the migration of neuralcrest (NC) cells towards pharyngeal arches was disrupted in the
hdf／hdf embryos. Moreover, massive apoptosis occurred in the cephalic mesenchyme of hdf／hdf embryos. Since NCC plays key
roles in the formation of cardiac outflow tract, further analysis is under way.
¼ Analysis of the Gradient Expression of Genes in Human Colonic
MucosaUlcerative colitis is characterized by continuous inflammation extending from rectum to oral colonic mucosa. Epidemiological data
have provided incontrovertible evidence that both genetic and environmental factors are important in the disease susceptibility. We
speculate that the gradient expression of genes in human colonicmucosa might be related to the disease development and progression. First, we chose the genes whose expression levels were reported to increase toward the distal colon. Next, we evaluated theexpression levels of these genes throughout the GI tract and inother tissues by northern blot analysis. As a result of this analysis,
some genes showed the expression gradient to increase toward
the distal colon. We have generated rabbit polyclonal antibodies
against the protein encoded by the gene. We are currently examining whether or not expression of the gene has effect on cellular proliferation.

先端総合診療部は１９９７年にプロジェクト診療部として発足
し，病院全体の診療に関係するとともに先端医療の臨床部門を担当する役割を担っている。この他に臨床プロトコール作成のための前臨床研究も行っている。活動状況は以下の通りである。
¸ 医科学研究所ヒトゲノム解析センターゲノムシークエンス解
析分野によって各種癌において発現の亢進しているエピトープ
ペプチドが明らかにされてきている。これらの解析データを基に中村研において開発された「癌を標的にしたペプチド療法」の中で胃癌・食道癌・膵癌の患者に対する癌ワクチンプロト
コールを本診療部が担当し，２０
０
８年５月より医科学研究所病院において遂行中である。
プロトコールの概要
対象：標準療法不応，切除不能再発進行癌（¿／À相）。
主目的：がん患者に対するペプチドワクチン治療の安全性（¿相），無増悪期間（TTP）（À相）。
副次目的：免疫学的評価（ペプチド刺激によるin vitro CTL誘導能，CD８分画とTregの推移）及び腫瘍縮小効果に関連する情報（腫瘍縮小効果と腫瘍マーカーの推移）。
投与方法：HLA―A＊２
４０２またはHLA―A＊０２０１拘束性ペプチド
を週２回投与，８週連続投与する。プロトコールによっては通常の化学療法を併用する。
症例数：評価可能症例数が１４名に達した時点で終了。予定期
間：１年間¹ 樹状細胞を用いた悪性腫瘍に対する腫瘍免疫療法における反応例の解析
臨床研究として，悪性腫瘍に対する樹状細胞を用いた腫瘍免疫療法を行い，２つのプロトコルを既に終了している。この臨床研究は細胞プロセシング寄付研究部門と協同で実施した。
はじめのプロトコルは第Â期悪性黒色腫を対象とし，１０例の患者さんにこの治療を施行したが，経過中２例において腫瘍の著明な退縮を認めた。これらの例におけるユニークな腫瘍免疫の関与を明らかにする目的で標的抗原の探索を行っている。
現在までにMALDI―TOF／MSを用いた解析でCarbonic anhydrase IIが同定された。そのほかの標的抗原の探索の目的でメラノーマ組織からcDNAライブラリーを作成し，SEREX法（serological identification of antigens by recombinant expression cloning）による解析を行っている。
º 非翻訳RNA，Dnm３osの骨格形成における役割
非 翻 訳RNAのDnm３osはmiR―１
９９a，miR―１
９
９a＊，miR―２
１４の３個のマイクロRNAの前駆体であるが，その役割に関しては現在明らかでない点が多い。東京大学代謝生理学教室（栗原研）の共同研究でDnm３osノックアウトマウス（Dnm
３os lacZ／lacZ）を作成し，機能解析を行っている。Dnm３os lacZ／lacZは骨格異常を有し，多くのホモマウスは授乳期に死亡した。現在Dnm３os lacZ／lacZの骨格異常の分子機作に関して解析を行っている。
» 胎生期心臓発生における流出路形成機構に関する解析
hdf マウスはLacZ応答遺伝子のトランスジェニックマウス
作製中に出来たストレインであり，心形成不全のために胎生致死に至る。この蒸すではCspg２遺伝子座に遺伝子挿入された
結果，Cspg２遺伝子の発現が傷害されていることが知られている。ホモ胎仔において胎生期９日目に神経提細胞の遊走が傷害されていること，頭部間充織においてアポトーシスが認められることが明らかになったが，神経提細胞は心血管流出路形成にも重要であることが知られており，更に解析を行っている。
¼ 大腸遠位側において発現する遺伝子・蛋白質の同定
潰瘍性大腸炎は非特異的慢性の炎症性疾患であるが，病変部が直腸から連続的に口側へと進展する特徴を有する。この病変部の進展が疾患関連遺伝子の大腸における部位的な発現勾配によるものではないかと考えた。
以前の報告などより大腸遠位側にて強く発現すると予測される遺伝子を選択し，これらの遺伝子について臓器別，消化管部
位別RNA発現量をノザンブロットにより比較した。その結果，数種の遺伝子について大腸遠位側での発現増加が確認された。その遺伝子の発現蛋白に対するペプチド抗体を作成し，現在，腸管での蛋白の局在や大腸癌細胞株を用いて細胞増殖への影響について検討している。

８０内科（血液・腫瘍内科） DEPARTMENT OF HEMATOLOGY／ONCOLOGY
教 授

医学博士

准教授

医学博士

准教授

医学博士

助 教
助 教

医学博士

助 教
助 教

医学博士

助 教

医学博士

東
高
内
大
湯
大
塚
幸

條
橋
丸
井
地
野
田
谷

Professor: Arinobu Tojo, M. D., D. M. Sc.

有 伸
聡
薫
淳
晃一郎
伸 広
信 弘
愛

Associate Professor: Satoshi Takahashi, M. D., D. M. Sc.
Associate Professor: Kaoru Uchimaru, M. D., D. M. Sc.
Assistant Professor: Jun Ooi, M. D.
Assistant Professor: Koichiro Yuji, M. D., D. M. Sc.
Assistant Professor: Nobuhiro Ohno
Assistant Professor: Nobuhiro Tsukada, M. D., D. M. Sc.
Assistant Professor: Ai Kotani, M. D., D. M. Sc.
Our general interest is focused on planning and performing
novel therapeutic strategies for intractable hematological disorders.
1) Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT)As many as 600 cases of allogeneic or autologous HSCT
have been performed and HSCT―related complications including acute／chronic GvHD and opportunistic infection have beentreated until 2008. We developed recombinant human G―CSF
and played a leading role in demonstrating its remarkable usefulness in HSCT. Based on our achievement as a main hub of
HSCT centers in Japan, we greatly contributed to found the Japan Marrow Donor Program (JMDP) and have been continuously working for JMDP in not only transplantation but also collection of unrelated donor marrows. Recent years unrelated
cord blood has turned to be our major stem cell source in
HSCT. Since 1998 we have performed up to 200 cases of CBTin adults, which appears a distinguished experience in theworld. During such a transition of our stem cell source, immunological reconstitution from the CB graft as well as the pathophysiology of GVHD and GVL is becoming our main theme tobe elucidated, and we are now engaged in the basic research
on novel therapeutic application of CB HSC and mesenchymal
stem cells.
2) Cell and Molecular Targeted Therapy
Humanized anti―CD20 monoclonal antibody (rituximab) andAbl―specific tyrosin kinase inhibitor (imatinib mesylate) are representative promising drugs in the field of cell and moleculartargeted therapy. We are trying to apply these drugs to otherdisorders than those originally approved for use (B cell lymphoma and CML, respectively). In addition, we are also performing basic studies on macromolecular agents including recombinant toxins and immunoadhesins as well as small molecule agents such as novel kinase inhibitors and cytokine synthesis inhibitors.

当科では難治性血液疾患に対する新規治療法の開発を目的として下記の基礎的・臨床的研究を計画・遂行中である。
¸ 造血幹細胞移植療法に関する研究
当科は造血幹細胞移植実施機関として我が国有数の実績を誇る。２００
５年度までに約５００例以上の同種・自家造血幹細胞移植を施行しており，同時に急性・慢性移植片対宿主病（GVHD）
や日和見感染症など移植関連合併症の治療も行ってきた。この間，遺伝子組換え型ヒト顆粒球コロニー刺激因子（G―CSF）の開発に携わり，本薬剤が移植医療の種々の局面できわめて有用であることを世界に先駆けて明らかにした。また，公的骨髄バンクの設立にあたって中心的な役割を担い，１
９
９
２年の設立
以来約７
０件の非血縁者間骨髄移植と約１
２０件の非血縁者骨髄採取を担当してきた。その後，１９９７年の臍帯血バンク設立後は成人に対する非血縁者間臍帯血移植を積極的に推進し，１９９８
年以来現在まで約２００例という単一施設としては世界でもトップクラスの移植件数と世界最高水準の移植成績を誇っている。
当科における移植幹細胞の主たるソースがこのように変遷する
状況下で，より重要な課題となっている臍帯血由来細胞（造血幹細胞，免疫担当細胞，間葉系細胞）を利用する細胞療法の基礎的研究ならびに臍帯血移植後の免疫再構築，GvHD，移植片対腫瘍効果（GVL）の解析に他部署の協力を得て取り組んでいる。
º 細胞ならびに分子標的療法に関する研究
Ｂ細胞リンパ腫に対する抗CD２０モノクローナル抗体（リツキシマブ）と慢性骨髄性白血病に対するチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ）の臨床導入を契機に，ガン治療における細胞ならびに分子標的薬剤の開発が加速度的に進んでいる。当科では，これらの薬剤の新たな適応疾患を検討する臨床研究を実施
するいっぽう，他の高分子製剤（イムノトキシン，イムノアドヘシン）や低分子化合物（キナーゼ阻害剤，サイトカイン産生阻害剤）の臨床応用を模索するための基礎的研究に取り組んでいる。

図２
当科における臍帯血移植の成績―疾患リスク別３年無病生存率―

図１
当科における同種移植の年次推移

８１

感染免疫内科
教 授

医学博士

講 師

医学博士

講 師

医学博士

助 教

医学博士

助 教

医学博士

DEPARTMENT OF INFECTIOUS DISEASES AND APPLIED IMMUNOLOGY

Professor: Aikichi Iwamoto, M. D., D. M. Sc.

岩 本 愛 吉（兼）
小田原
隆（兼）
藤 井
毅
遠 藤 宗 臣鯉 渕 智 彦（兼）Lecturer: Takashi Odawara, M. D., D. M. Sc.
Lecturer: Takeshi Fujii, M. D., D. M. Sc.
Assistant Professor: Tokiomi Endo, M. D., Ph. D.
Assistant Professor: Tomohiko Koibuchi, M. D., D. M. Sc.
The Department of Infectious Disease and Applied Immunology (DIDAI) was founded in 1981, and started clinic and research works for HIV infection since 1986. DIDAI is also a major center for tropical diseases including treatment and pre―travel clinic for malaria in Japan where risk management for international infectious diseases is poorly organized. Recently,
we have taken up development of rapid and convenient molecular diagnostic methods for acute respiratory infections withthe prospect of emerging infectious diseases.
1. Clinical activities and clinical studies for HIV infection
Approximately 350 outpatients and 4―8 inpatients with HIV infection are under our medical care, and the numbers are still increasing. As shown in the figure, the number of HIV―infectedpatients managed in IMS hospital transiently decreased by halfbecause of establishment of AIDS center in International Medical Center of Japan. However, the number is increasing steadily as Japanese statistics of HIV―infected patients.
Since the introduction of highly active antiretroviral therapy(HAART; combination therapy with 3 or 4 antiretroviral agents)
in 1996, it has become possible to control proliferation of HIV
and recover patients immunodeficiency. However, they have tocontinue HAART for whole their lives. Since long―term HAART
may cause long―term toxicity, drug resistance, medical care inflation, etc., the effort to develop therapeutic vaccine which may
contain HIV without HAART is mandatory. We conducted aphase 1 clinical trial utilizing autologous dendritic cells (DCs)pulsed with CTL epitope―peptides. The safety of peptide―loaded DCs was confirmed in HIV―positive patients. Two of thefour participants showed specific response after administrationof peptide―loaded DCs. However, the viruses rebounded in allparticipants and the vaccination did not affect viral set point after treatment interruption. Further effort to induce more potent
HIV―specific immunity is needed.
2. Treatment of tropical diseases
We take care of 5―15 patients with malaria every year. Patients with dengue fever and typhoid fever as well as rickettiosis
and Lyme disease were also admitted. We prescribe preventive
medicine for malaria and inoculate therapeutic vaccines
against tetanus and rabies for patients who had animal bites
abroad. We started i―consultations for tropical diseases in
2004, and responded to more than 80 queries from overseas
travelers. Numbers of foreigners with HIV infection are increasing as the Japanese society becomes international.
3. Development of diagnostic methods for acute respiratory
infections
Emerging respiratory infectious diseases are actual threat inthe 21st century. There are many conventional respiratory infections which resemble clinically severe acute respiratory syndrome (SARS) and H5N1 avian influenza. Rapid and sensitive
diagnostic tests are necessary. We are trying to develop new
diagnostic methods for acute respiratory infections, utilizing
LAMP (Loop―Mediated Isothermal Amplification) and fluorescent―coated micro beads array system.

感染免疫内科は１９８１年に設置され，１９８
６年よりヒト免疫不全ウイルス（HÂ）感染症の診療および研究をおこなっている。また，感染症に対する危機管理が不十分な我が国において，マラリ
アなどの熱帯病の治療や予防の指導などもおこなっており，我が国有数の国際感染症の診療機関でもある。さらに最近では，新興感染症への対策を念頭に置いて，急性呼吸器感染症に対する迅速で簡便な核酸診断法の開発研究をおこなっている。
１．HIV感染患者の診療と臨床研究
現在，外来患者約３５０名，入院患者４―８名のHÂ感染者の診療を行っており，その数は増加の一途をたどっている。下図に示
すように医科研附属病院で診療を行っているHÂ感染者数は，
１
９９
６年に国立国際医療センターにエイズセンターが設置された際にほぼ半減したが，その後は日本のHIV感染者数の統計と同様に確実に増加している。
１９９
６年にhighly active antiretroviral therapy（HAART：抗HIV薬を３〜４種類併用する治療）が導入されて以来，HIV感
染者のウイルス量をコントロールし細胞性免疫を回復させることが可能となった。しかしながら，感染者は実質上ほぼ生涯に渡って治療を続ける必要があるため，抗HIV薬の長期毒性，薬剤耐性，医療費などが問題であり，HAARTを中断してもHIVの増殖
をコントロールできる治療ワクチン研究が必要である。われわれは，患者末梢血から誘導した自己樹状細胞にHIV由来CTLエピ
トープペプチドを添加したワクチンをHAART施行中の患者に接種し，HIVに対する特異的細胞性免疫を賦 活 化 し た の ち に
HAARTを中断する第¿相臨床試験を実施した。ワクチンにより誘導された特異的免疫でHAART中断後のHIV増殖を制御できるか否かを検討するのが最終的な目的である。ワクチンの安全性が確認され，臨床試験参加者４例中２例ではワクチンに対する免疫応答を確認したが，HIVの再増殖を抑制するまでの効果はみられなかった。強力で安全なアジュバンドの開発，効果的な標的の発見等，有効なワクチンの開発に向けた取り組みが必要とされている。
２．国際感染症
熱帯，亜熱帯に旅行して感染した熱性疾患の診療を行い，例年
５〜１
５例のマラリアを始め，デング熱やチフス等の治療を行っている。ダニを媒介とするリケッチア症やライム病の受診例もある。マラリア流行地への渡航前の予防内服処方や，海外での咬傷に対する狂犬病ワクチンや破傷風トキソイド接種の依頼も多い。
日本の国際化に伴い外国人のHIV感染者の診療機会も増加している。また，２００
４年からはホームページ上にメーリングリストを公開して，海外渡航者からの電子メールによる健康相談を受け付けており，これまでに約８０件の質問が寄せられている。
３．急性呼吸器感染症の診断法の開発
近年，様々な重篤な新興・再興感染症の発生が世界的に大きな問題となっている。特に，SARS（重症急性呼吸器症候群）やH
５N１鳥インフルエンザに酷似した呼吸器感染症は数多く，病原体の正確な鑑別診断は極めて重要である。われわれは，実際の臨床
由来検体を用いて，LAMP法（Loop―mediated Isothermal Amplification）や蛍光マイクロビーズアレイシステムなどの核酸検出法を駆使して，より迅速かつ簡便な病原体診断法の開発を進め
ている。

８
２

小児細胞移植科
准教授
助 教

DEPARTMENT OF PEDIATRIC HEMATOLOGY／ONCOLOGY

Associate Professor: Kohichiro Tsuji, M. D., D. M. Sc.

辻浩一郎（兼）
医学博士 海老原 康 博
医学博士

Assistant Professor: Yasuhiro Ebihara, M. D., D. M. Sc.
Department of Pediatric Hematology/Oncology was established in April, 1998. We engage in the treatment of pediatrichematological diseases such as leukemia and aplastic anemia
mainly by hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), andpediatric solid tumors, immunodeficiencies and congenital
metabolic diseases, which are also targets of gene therapy, will
be included in our area. So far about 50 cases of HSCT havebeen carried out in cooperation with HSCT team in our hospital.
In particular, unrelated HSCT or HLA mismatched HSCT werecarried out for high risk patients. We are currently focusing on
the following projects.
¸ Cord blood transplantation (CBT)In cooperation with Department of Hematology／Oncology,
we engage in CBT, and the outcome is comparable to that ofallogeneic bone marrow transplantation. In addition, we arecharacterizing HSC in CB by the methods of cellular and molecular biology to expand CBT.
¹ ex vivo expanded stem cell transplantation
Ex vivo expansion of human hematopoietic stem cells(HSC) is one of main projects and research for clinical application of the expanded HSC is being undertaken. A novel
system using NOD/ SCID mice is expected as a useful
method for evaluation of human transplantable HSC.
º Clinical application of human ES and iPS cells
Human embryonic stem (ES) cells, as well as CB, originate
from the period before birth, and can be maintained as undifferentiated cells in culture without apparent limits. The totipotent capacity of human ES cells suggests their possibility asa novel cell source for regenerative medicine. We are aiming
at the establishment of the method for efficient production of
HSC for therapeutic transplantation and functional mature
blood cells for transfusion medicine from human ES cells.
Based on the technology for the differentiation of human ES
cells, we are also aiming at the clinical application of humaninduced multipotent stem (iPS) cells.

小児細胞移植科は１９９８年４月に開設された新しい診療科で，現在は白血病・再生不良性貧血などの血液疾患に対する造血幹細胞移植を中心に診療を行っているが，将来的には小児の固形腫
瘍・免疫不全症・先天性代謝異常症などの遺伝子治療の対象となる疾患の診療も視野に入れている。現在までに約５０例の造血幹細胞移植の実績があり，予後不良の原疾患や再発期症例が多い
中，非血縁者間移植やHLA不一致移植にも積極的に取り組んでいる。以下に現在進行中のプロジェクトを示す。
¸ 臍帯血移植当科は，血液腫瘍内科と協力して，積極的に臍帯血移植に取り組み，同種骨髄移植と同等の治療成績を得ている。また，臍
帯血移植の一層の発展を目的として，臍帯血中の造血幹細胞の性質を，細胞生物学及び分子生物学的手法を用いて解析している。
¹ 増幅造血幹細胞移植
ヒト造血幹細胞の体外増幅は，当科の主テーマの一つであり，ここで確立されたヒト造血幹細胞の体外増幅技術の臨床応用をめざしている。特に，最近開発されたNOD／SCIDマウスを用いたヒト造血幹細胞評価システムは，増幅造血幹細胞移植の有効な前臨床試験として期待されている。
º ヒトES細胞及びiPS細胞の臨床応用
ヒト胚性幹細胞（ES細胞）は，臍帯血と同じく，出生前を起源とし，未分化性を維持した状態で，半永久的に増殖可能な幹細胞で，多能性を有することから，再生医療の細胞ソースとして期待されている。我々は，２００
２年に文部科学省の承認を得て，ヒトES細胞から，移植医療のための造血幹細胞，及び，輸血医療のための成熟血液細胞への分化誘導法の開発を行なっている。さらに，これらの技術を基盤として，ヒト人工多能性幹細胞（iPS細胞）の臨床応用も目指している。

図１
４＋細胞）
ヒト臍帯血中の造血幹細胞／前駆細胞（CD３図２ヒト胚性幹細胞Fig.１
Hematopoietic stem／progenitor cells in human umbilical cord blood cells(CD34＋cells).

Fig.２
Human embryonic stem cells.

８３アレルギー免疫科
教 授

医学博士

准教授

医学博士

病院講師

医学博士

助 教

医学博士

助 教

医学博士

助 教

医学博士

森
田
細
河
吉
大

DEPARTMENT OF RHEUMATOLOGY AND ALLERGY

Professor: Chikao Morimoto, M. D., D. M. Sc.

本 幾 夫
中 廣 壽
野
治
崎
寛
川 賢 忠
沼
圭

Associate Professor: Hirotoshi Tanaka, M. D., D. M. Sc.
Lecturer: Osamu Hosono, M. D., D. M. Sc.
Assistant Professor: Hiroshi Kawasaki, M. D., D. M. Sc.
Assistant Professor: Noritada Yoshikawa, M. D., D. M. Sc.
Assistant Professor: Kei Ohnuma, M. D., D. M. Sc.
Our department is founded in 2001 to tackle systemic autoimmune inflammatory diseases including rheumatoid arthritis,
systemic lupus erythematosus and vasculitic syndromes andmanages increasing number of those in―and out―patients. We
provide patients personalized and evidence―based medical
service. In collaboration with the Division of Clinical Immunology, ACRC, we are aiming such clinical research that definitely
contributes to establishment of novel therapeutic approach,based on the recent achievement in the division, especiallyconcerning functional analysis of lymphocyte surface molecules and transcription factor research on inflammation.
1) Advanced medical treatment and care for collagen vasculardiseases
Musculoskeletal disorders are now considered to be one of
the major causes of disability in elderly persons. Concerning
rheumatoid arthritis (RA), more than 700 thousands people
are suffering from the disease in Japan. Given the recent development of anti―rheumatic drugs, we are trying to settle thedisease down to remission, with starting anti―rheumatic drugs
and／or immunomodulators immediately after diagnosis is
made. After development of biologically active agents including anti―TNFα antibody (infliximab) and soluble TNFα receptor (etanercept) which could induce clinical and even rediological remission, treatment for RA may shift from care tocure. These advanced therapy targeting immune reaction
might be more important for immune―mediated diseases andwe should scientifically evaluate for efficacy and safety issues.
Glucocorticoids are still a key player in treatment of patients with these rheumatic disorders. However, occurrenceof side effects of glucocorticoids is not idiosyncratic but dose―and duration―related. Close monitoring not only their therapeutic but also effects enables us to minimize the dose andduration of the therapy. Especially, prevention of osteoporosis is of our current pharmacological concern. On the other
hand, we have been working with dissociation of therapeuticantiinflammation from side effects of glucocorticoids and recently identified a prototypical compound for that purpose.
2) Development of novel advanced therapy
CD26 is a T cell costimulatory molecule with dipeptidyl
peptidase IV (DPPIV) enzyme activity in its extracellular region and is able to cleave selected biological factors such as
chemokines to alter their functions. We have shown that anti―
CD26 antibody could suppress proliferation of T cell andother CD26 positive tumor cells. We have developed the humanized anti―CD26 monoclonal antibodies to treat CD26
positive tumors such as T―cell lymphoma, malignant mesothelioma, as well as autoimmune diseases and GVHD andplan to perform phase I／II clinical trial in early next year.
The soluble form of CD26 is present in serum and recombinant soluble CD26 can enhance antigen induced T cell proliferation and sensitivity to doxorubicin and etoposide. We havedescribed that serum soluble CD26 contributes to the immunopathogenesis of HIV infection and appears to be usefulas a new disease activity measure for SLE. We have alsomeasured soluble CD26／DPPIV levels in sera and synovial
fluid from patients with RA and found significant decrease ofserum soluble CD26 and its specific DPPIV activity. We plan
to examine the effect of TNF―αblocking therapy (infliximab or
etanercept) on serum levels of soluble CD26／DPPIV in patients with RA and its clinical significance. We have examinedsoluble CD26 and its specific DPPIV activity in serum of patients with asbestosis in collaboration with Okayama Rosai
Hospital and also inflammatory bowel diseases, such as
Crohn s disease or ulcerative colitis in collaboration with Gastrointestinal Unit, School of Medicine, Keio University.

アレルギー免疫科はリウマチ・膠原病患者を主な診療対象として２００
１年４月に開設された診療科で，外来・入院患者数は毎年増加の一途をたどっている。個々の患者さんにとって最善の，しかも可能な限りエビデンスにもとづいた医療を提供すべく努力している。一方で，先端医療研究センター免疫病態分野との密接な連携のもとに，先端治療開発に向けた臨床研究にも積極的に取り組んでいる。同分野では，リンパ球表面に発現される機能分子の構造と機能および炎症に関する転写因子や核内レセプターの免疫制御機構に関しての研究成果が蓄積されており，膠原病をはじめとした難治性免疫疾患の病態解明，先端的治療法の開発にフィードバックすることをめざしている。
１）リウマチ・膠原病の先端医療
骨関節疾患は社会の高齢化とともに増加の一途を辿っている。なかでも関節リウマチの患者さんは現在，日本国内で約７０万人に達し，その罹病率は国民の約０．
５％と言われている。
関節リウマチは多くの関節をおかす原因不明の疾患であり，患者のQOLを障害することから社会問題にもなっている。当科
では診断確定後早期から抗リウマチ薬を積極的に使用して寛解導入を目指す治療を行っている。関節リウマチの治療は，生物学的製剤の出現により大きく進歩し，従来の疼痛を緩和したり
短期のQOL改善を目ざしたCareから免疫病態を標的にした治療による病気の進行阻止，寛解を目ざしたCureへシフトしている。現時点で，抗TNFα抗体（インフリキシマブ），TNFα受容体（エタネルセプト）などの生物学的製剤が関節リウマチの炎症の沈静化，機能回復，骨の修復などの効果を示している。免疫反応を標的とした治療が先端医療において重要な位置を占めるものと思われるが，今後ますます安全性と有用性の科学的検証が重要と考えている。
全身性エリテマトーデスなどの膠原病の治療において副腎皮質ステロイド療法は現在も中心的存在である。感染症や骨粗鬆症などの副腎皮質ステロイド薬の副作用に対する対策を積極的に実施するとともに，副腎皮質ステロイド薬の抗炎症・免疫抑制作用と副作用を分離しうる薬剤の開発をめざした基礎研究も展開されている。また，間質性肺炎や血管炎，肺高血圧症などの難治性病態に対しても免疫抑制薬をはじめとした実験的治療に積極的に取り組んでいる。
２）先端治療開発
CD２
６分子はＴ細胞の共刺激分子であり，dipeptidyl peptidase IV酵素活性を有しケモカインなどの機能発現を制御して炎症や免疫応答に深く関与している。抗CD２６抗体はＴ細胞および種々のCD２６陽性細胞の増殖を抑制することから，自己免疫疾患やGVHDなどの免疫病，CD２６陽性の癌の治療への可能性が示唆されている。CD２６抗体療法の開発のためにヒト化抗CD２６抗体を作製し，来年度中にCD２６陽性である悪性胸膜中皮腫，悪性リンパ腫へのヒト化抗CD２６抗体の第¿／À相臨床治験を計画している。
血清中には可溶性CD２６が存在し，我々はこれまで免疫増強作用や抗がん剤の増強作用があることを示し，免疫病態に寄与している可能性を示してきた。これまでもHIV感染症や全身性エリテマトーデスにおいての臨床的意義を明らかにしてきた。現在，生物学的製剤による治療による関節リウマチ患者での可溶性CD２６の臨床的意義を明らかにすると同時に，岡山労災病院との共同研究で悪性胸膜中皮腫，慶應病院消化器内科との共同研究でクローン病や潰瘍性大腸炎での可溶性CD２６についても臨床研究を続けている。

８４

ゲノム診療部
教 授

医学博士

DEPARTMENT OF APPLIED GENOMICS

Professor: Yoichi Furukawa, M. D., Ph. D.

古 川 洋 一（兼）Our department provides appropriate information for clients who
are anxious about hereditary diseases or condition associated withgenetic abnormalities. We carry out three clinical projects, genetic
counseling, genetic testing, and support of prospective studies for
personalized medicine.
1. Genetic counseling and related activities.
Forming a clinical team comprising of doctors specialized in human
genetics, counseling nurses, and medical psychologists, we provide
genetic counseling for clients. We deal with individuals who haveanxiety for a wide range of hereditary diseases, or conditions associated with genetics. We have taken care of clients who were afflictedwith anxiety about hereditary diseases such as Huntington s disease,retinitis pigmentosa, G6PD deficiency, hemophilia, and neurofibromatosis, non―hereditary problems such as Down s syndrome and osteogenesis imperfecta, and consanguinity. In collaboration with counseling nurses and medical psychologists, we also took psychologicalcare of the clients.
2. Genetic diagnosis
We provide genetic tests for various hereditary diseases. When clients visit our clinics for genetic tests, they are obliged to have genetic
counseling in advance. Given detailed information including merit anddemerit of genetic tests, the clients are asked whether they agreewith or disagree with the testing. In the Genetic Counseling Committee, we also assess their condition in various points of views. Afterapproval of the committee and repeated informed consent, the clients
may have genetic tests. For example, we provide genetic tests for
HNPCC, an autosomal dominant hereditary disease accompanied bytumors arising in various organs such as colon and rectum, stomach,renal pelvis, and endometrium. Mutations in MSH2 , MLH1, and MSH
6, three responsible genes for HNPCC are analyzed, and the results
are informed to clients after re―agreement with the disclosure. We
may carry out follow―up counseling for clients when it is needed.
3. Support of prospective studies for personalized medicine
We support a prospective study of the prediction of sensitivity ofGefitinib (Iressa) in patients with lung adenocarcinoma. Expression
profile analysis in Laboratory of Molecular Medicine, Human Genome
Center, IMSUT identified 12 genes discriminating lung adenocarcinomas sensitive to Gefitinib from those insensitive. A prediction system
was developed using expression of the 12 genes. On the other hand,
two studies reported that mutation in EGFR , a target of Gefitinib, wasassociated with sensitivity to the drug. In September 2004, a prospective study to analyze both expression profiles and EGFR mutation in tumor tissues prior to treatment with Gefitinib was started incollaboration with Human Genome Center, Division of Clinnical
Genome Research, and Department of Infectious Diseases and Applied Immunology in Research Hospital, IMSUT. We support this project by providing an out―patient clinics for the applicants.

ゲノム診療部は，遺伝や遺伝子が関与するさまざまな病気や状況について悩みがあるクライアントに，遺伝学の知識とゲノム情報をもとに適切な情報を提供する診療部です。診療内容として
は，¸遺伝カウンセリング，¹遺伝子診断，ºオーダーメイド医療研究の支援を行っています。
遺伝カウンセリングは，医師，臨床心理士，看護師が協力してクライアントの相談に対応する体制をとっています。クライアン
トが遺伝病の体質を受け継いでいるかどうかの相談や，自身が病気でなくとも家族の遺伝に関する悩みなど，さまざまな相談に対応してカウンセリングを行っています。ハンチントン病や網膜色素変性症，G６PD酵素欠損症，血友病，神経繊維腫症などの遺伝性疾患，あるいはダウン症，二分脊椎症，近親結婚など，遺伝や遺伝子に関連した問題を抱えた人々がこれまで当科の遺伝相談を受けました。臨床心理士，看護師の協力を得て，クライアントの心理面の支援も行っています。
遺伝子診断は遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）などの遺伝病の診断の他，がんにおける遺伝子診断も行っています。ク
ライアントが遺伝子検査を希望する場合は，検査の前に必ず遺伝
カウンセリングを受けてもらいます。遺伝子検査によって得られるメリット，デメリットを説明し，希望を確認します。遺伝カウンセリング検討会議で妥当性を検討し承認された後に，再度クライアントに説明を行い，同意の確認が得られた方のみ遺伝子検査を提供します。HNPCCの遺伝子解析は，HNPCCの原因遺伝子であるMSH２，MLH１，MSH６の３つの遺伝子を解析します。解析結果は開示の意思を確認してから，お知らせします。検査後も必要に応じてフォローアップ・カウンセリングを行います。
オーダーメイド医療の支援では，肺癌に対する抗がん剤ゲフィ
チニブ（イレッサ）の感受性予測試験を行っています。ヒトゲノ
ム解析センターでは，肺癌の遺伝子発現プロファイル解析によって，イレッサに対する感受性と相関する１２種類の遺伝子を同定しました。これら１２遺伝子の発現を用いて，イレッサに対する感受性予測アルゴリズムが開発されました。一方海外のグループ
が，イレッサの標的である上皮成長因子受容体（EGFR）の遺伝
子異常が，薬剤の効果と関係すると報告しました。そこで２００４
年９月から，イレッサ投与前に両方の方法を用いた感受性予測を行う前向き試験を，ヒトゲノム解析センター，臨床ゲノム腫瘍
学分野，附属病院感染症内科と共同で行っています。参加を希望する患者には，当院遺伝カウンセリング外来を受診していただき，プロジェクトの説明と参加の意思を確認いたします。

８
５

放射線科
准教授
講 師
助 教

DEPARTMENT OF RADIOLOGY

Associate Professor: Yusuke Inoue, M. D., D. M. Sc.

井 上 優 介医学博士 桐 生
茂
医学博士 渡 辺慎
医学博士

Lecturer: Shigeru Kiryu, M. D., D. M. Sc.
Assistant Professor: Makoto Watanabe, M. D., D. M. Sc.
The role of imaging technologies in clinical medicine is expanding along with advances in instruments and information
technology. We evaluate various diseases using advanced imaging technologies, such as multislice CT, MRI, and SPECT.
Image―based diagnosis and evaluation of therapeutic effecthave critical importance in translational research in the Research hospital as well as in routine clinical practice. As ourown research activities, we are developing and sophisticating
methodologies for the noninvasive evaluation of various biological processes and are applying them to the investigation ofin vivo biology and pathophysiology.
Our main research projects are as follows:
1) Development and application of clinical imaging techniques
Medical imaging technologies permit noninvasive assessments of the morphology and function of the organs and tissue in healthy or diseased human beings. We are developing
and improving the image―based methods for clinical diagnosis and evaluation of in vivo physiology, and are applying
such techniques to the analysis of the pathophysiology ofvarious diseases.
2) Functional MRI of higher brain function
Functional MRI detects the foci of neuronal activity noninvasively and is accepted as a potent tool of brain research.
We are investigating the mechanism of higher brain function
by functional MRI mainly combined with psychological tasks
acting on emotional activity. Our aim is to elucidate the neuronal basis of human behavior through an understanding of themechanisms of emotion.
3) Molecular imaging of small laboratory animals
The role of in vivo molecular imaging for preclinical studies
is expanding. Imaging technologies permit repeated assessment of individual animals to evaluate disease progression,therapeutic effect, and pharmacokinetics. Each animal can beused as its own control, leading to greater reliability of the results even when a small number of animals are used. We areinvestigating the technical aspects of small animal imaging
using MRI and optical imaging, as well as its application tobiomedical studies. Although MRI is recognized as a powerfulmodality for small animal experiments, high cost and low research accessibility often preclude the use of MR imaging inbiomedical experiments. We are studying technical aspects ofsmall animal imaging using a compact MRI system, suitablefor widespread use, and are applying the developed methods
to disease―model experiments. Optical imaging is a novel
technology for in vivo imaging of whole animals and includes
bioluminescence imaging and fluorescence imaging. In vivo
bioluminescence imaging noninvasively visualizes the whole―body distribution and magnitude of luciferase gene expression using a sensitive CCD camera. Fluorescence imaging
enables visualization of the whole―body kinetics of various
fluorescence―labeled probes in addition to expression ofgenes encoding fluorescent proteins. We are investigating
optical imaging, with special emphasis on bioluminescenceimaging, from the aspect of technologies and applying it toexperiments of tumor model animals.

医用画像は，機器の進歩や情報技術の発達に支えられて，臨床医療および臨床医学における重要性を増している。当科ではマルチスライスCT，MRI，SPECTといった高度画像技術を用いて様々な疾患の評価を行っている。画像を用いた診断や治療効果判
定は，一般診療のみならず，医科学研究所病院における橋渡し研
究支援のためにも欠かせないものになっている。独自の研究活動
として，画像技術を利用して様々な生物学的過程を非侵襲的に評価する方法の開発，改良を行っている。さらに，これらの方法を
生体機能の解明，疾患の病態解析に応用している。
当科の主たる研究プロジェクトは以下のようなものである。
１）臨床画像技術の開発と応用
医用画像技術を用いると，非侵襲的に患者や健常者の臓器・組織の形態，機能を評価できる。我々は，医用画像を用いた疾患診断技術，生体機能測定技術を開発・改良し，さらに疾患の病態解明に応用している。
２）脳機能MRIによる高次脳機能の研究
脳機能MRIは神経活動部位の非侵襲的な検出を可能とし，脳機能の有力な研究手段として広く認められている。我々は脳機能MRIを用い，主に情動の活性に影響するような心理学的負荷をかけて，高次脳機能メカニズムを研究している。情動のメカニズムを理解し，人の振る舞いの神経学的背景を明らかにすることを目指している。
３）小動物における分子イメージング研究
近年，前臨床研究におけるインビボ分子イメージングの役割が増大している。画像技術を用いると，疾患の進行，治療効
果，薬物動態などを各個体で繰り返し評価できる。その個体自身をコントロールとして使用できるため，使用する動物が少なくても高い信頼性をもつ結果が得られる。我々はMRIや光イ
メージングを用いた小動物画像について，技術的研究を行うとともに，生物学的・医学的研究への応用を進めている。MRIは小動物実験のための有力な手段と認められているものの，費用がかさみ，実験に使用できる環境が限られているために，医科学実験でのMRIの使用は必ずしも広がっていない。我々は普及に適した小型MRI装置を用いた小動物撮像技術の開発，改良と疾患モデル実験への応用に取り組んでいる。光イメージ
ングは動物の全身を生きたまま撮影する新しい技術であり，生体発光画像法と蛍光画像法がある。生体発光画像法では，ルシフェラーゼ遺伝子と高感度CCDカメラを用いて，生きた動物
内の遺伝子発現を，全身的，定量的に繰り返し画像化できる。
蛍光画像法は遺伝子発現のみならず，多様な蛍光標識薬剤の体内動態を可視化する。我々は，生体発光画像法を中心に蛍光画像法も併用して，技術開発と腫瘍モデル動物実験への応用に取り組んでいる。

図１
腫瘍モデルマウスの非侵襲的イメージング（Ａ．MRI，Ｂ．生体発光画像）。
Fig. 1
Noninvasive imaging of a tumor model mouse (A. MRI, B. bioluminescence imaging).

８
６

外科

DEPARTMENT OF SURGERY

准教授

医学博士

教 授

医学博士

特任准教授

医学博士

講 師
助 教

医学博士

助 教

医学博士

助 教

医学博士

助 教

医学博士

篠
田
中
伊
釣
金
畑
地

Associate Professor: Masaru Shinozaki, M. D., Ph. D.

崎
原
野
藤
田
本

大
秀 晃（兼）
賢 二（兼）
精 彦
義一郎
彰
啓 介
主 将 久（兼）Professor: Hideaki Tahara, M. D., Ph. D.
Project Associate Professor: Kenji Nakano, M. D., Ph. D.
Lecturer: Akihiko Ito, M. D.
Clinical Associate: Giichiro Tsurita, M. D., Ph. D.
Clinical Associate: Akira Kanamoto, M. D., Ph. D.
Clinical Associate: Keisuke Hata, M. D., Ph. D.
Assistant Professor: Masahisa Jinushi, M. D., Ph. D.
We have provided medical service under the friendly partnership with Division of Bioengineering, the Advanced Clinical Research Center. Our service can be classified to the following
two categories.
A. Common Surgical Service
We performed standard surgery against solid tumors, suchas esophageal cancer, gastric cancer, colorectal cancer, andbreast cancer, with excellent outcome.
Our referral patients include those for translational research.
However, in our opinion, some of the unresectable cancer patients could be resectable. We performed hepatectomy for primary or metastatic cancer and oophorectomy for ovarian metastasis without major complications, resulting in prolonged survival. There was emergent intestinal resection due to perforation from the metastasis.
In the Institute, we have relatively large amount of patientswith infectious disease, and more cases with HIV would havebeen operated than other hospitals. These include pancreaticodeodenectomy and abdominal perineal resection.
The operations in our department were not limited to malignancy. Laparoscopic cholecystectomies and choledocostomy
have been performed. New surgeons in our department are experienced clinicians for inflammatory bowel disease, so suchoperations get increased in number as well. Additionally, newtechnique in laparoscopic surgery was introduced and is now
ready for application in colorectal diseases.
B. Translational Research
We have conducted clinical trials of cancer vaccine therapy
derived from novel tumor associated antigens, which wasscreened in Human Genome Center, and vaccine therapy derived from tumor vascular endothelial cells against advanced
malignancies. Furthermore, we initiated clinical trials of melanoma vaccine in combination with IL―2 and melanoma vaccinewith fully matured dendritic cells to induce Th1 type immune responses.
¸ Clinical trials completed
A Phase I clinical trial of tumor specific vaccine using epitope peptides derived from a novel tumor associated antigen RNF43 against advanced colorectal cancer.
B Phase I clinical trial of epitope peptides based vaccine
targeting tumor vascular endothelial cells against advanced cancer patients such as gastric cancer, colorectal
cancer, breast cancer and GIST.
¹ Clinical trials：no longer recruiting
A Phase I clinical trial: Adjuvant use of epitope peptides
based vaccine targeting tumor vascular endothelial cells inpatients with surgically resected pancreatic cancer.
B Phase I clinical trial of epitope peptides based vaccines
both targeting RNF43 and VEGFR2 in patients with advanced colorectal cancer.
º Clinical trials on going
A Phase I／IIa clinical trial of melanoma vaccine using gp
100 derived peptides restricted to HLA―A＊2402. From theresults of phase I clinical trial of melanoma vaccine using
gp100 derived peptides, phase I／IIa clinical trial of melanoma vaccine using gp100 derived peptides were performed. HLA―A＊2402―restricted gp100 derived peptide wasused with IFA and interleukin (IL―2) in order to augment foranti―tumor immunity. Eighteen melanoma patients wereenrolled until 2007 without severe adverse effects.
B Phase I clinical trial of melanoma vaccine using gp100
derived peptides restricted to HLA―A＊2402 with fully matured dendritic cells to induce Th1 type immune responses.
Dendritic cells (DC) administration appears to be very
promising for immunotherapy against cancer. To further
magnify the immune responses and obtain the clinicalbenefits, we have focused on the gp100―int4 peptide
loaded DC vaccination. However, our preceding phase I
clinical trial showed dysfunction of immature DC derived
from cancer patients. Therefore, we developed a new culture method to obtain the fully matured DC that is capableof T helper type1 (Th1) polarization. From these backgrounds, we are going to utilize this fully matured DC to thephase I clinical trial of peptide vaccinations. Five melanoma patients were enrolled until 2007, and the protocols
were well tolerated so far.
» Clinical trials under development
Development of gene therapy using dendritic cells
In close collaboration with Core Facility for Therapeutic
Vectors, we are developing clinical application of IL―12 genetransducted dendritic cells for cancer patients.

外科では先端医療研究センター臓器細胞工学分野等の協力の元，診療を行って来た。その活動は手術・内視鏡検査などの一般臨床分野と最新の研究成果をヒトに対して適応するトランスレー
ショナルリサーチ分野に大別できる。
Ａ．一般臨床分野
手術においては，食道癌・胃癌・大腸癌・乳癌等の固形腫瘍に対して標準的な手術を行い，良好な成績が得られている。
当科の特徴としてトランスレーショナル・リサーチ目的に紹介された症例が多いことがあげられる。このため，他院で「手術不能」との診断で来られた患者さんのうち当院にて手術可能と判断される症例も比較的多い。例えば，原発性肝癌，転移性肝癌に対する肝切除術，卵巣転移に対する卵巣切除術などが挙げられる。
また，小腸転移から生じた小腸穿孔に小腸切除術が行われることもあった。
医科学研究所は前身が伝染病研究所であった経緯から以前より感染症患者が多い。HIV症例に生じた手術症例が外科で手術されることも他施設より高頻度であろう。
良性疾患に対する外科治療も行われている。胆石症に対する腹腔鏡下または開腹胆嚢摘除術，総胆管結石症に対する総胆管切開術や，腸閉塞症，痔核，鼠径ヘルニア，十二指腸潰瘍穿孔などの手術治療が行われている。本年春に外科医師が増員されてからは，その専門である炎症性腸疾患に対する手術症例が急増している。さらに近年，全国的に症例数が増加している腹腔鏡手術を行う環境も整ってきた。
消化器内視鏡に関して，内科に所属する消化器内視鏡医と共同し数多くの症例を安全かつより苦痛の少ない方法で上部消化管および下部消化管の検査をしている。
Ｂ．トランスレーショナル・リサーチ分野
ヒトゲノム解析センターで新たに腫瘍抗原として同定されたエピトープペプチドを用いた進行癌に対する癌ワクチン療法や，悪性黒色腫に対するエピトープペプチドとIL―２を用いたワクチン
療法（Phase I／IIa）を開始し，さらに，成熟樹状細胞を用いたワクチン療法も立ち上げて症例を重ねている。
¸ すでに完了した第¿相臨床試験
A 進行大腸癌に対する新規癌関連抗原RNF４
３由来ペプチドを用いたワクチン療法（第¿相臨床試験）
B 進行胃癌・大腸癌・乳癌・GISTに対する腫瘍新生血管を標的としたペプチドワクチン療法（第¿相臨床試験）¹ 終了予定の第¿相臨床試験
A 膵癌に対する術後補助療法としての腫瘍新生血管を標的としたペプチドワクチン療法（第¿相臨床試験）
B 進行大腸癌に対するRNF４
３およびVEGFR２の両者を標的としたペプチドワクチン療法（第¿相臨床試験）º 現在進行している第¿相，第I／IIa相臨床試験
４０２拘束性エピトープペプ
A 悪性黒色腫に対するHLA―A＊２
チドとIL―２を用いた腫瘍特異的ワクチン療法（第¿／Àa相臨床試験）
悪性黒色腫に対する第¿相臨床試験の安全性，臨床効果を
４０２拘束性エピトープペプチ
踏まえて，gp１００由来HLA―A＊２
ドとIL―２を用いた腫瘍特異的ワクチン療法（第¿／Àa相臨床試験）を実施している。IL―２の投与目的は，腫瘍特異的
細胞障害性Ｔ細胞の誘導を増強するためである。この試験の最終的な目標は，臨床効果の判定と安全性の確認，ペプチド特異的な免疫反応の有無の確認である。
２００
７年度までに１８名がこの臨床試験に参加され，重大な副作用は生じていない。
４０２拘束性エピトープペプ
B 悪性黒色腫に対するHLA―A＊２
チドとTh１タイプの免疫反応を誘導する成熟樹状細胞を用いたワクチン療法第¿相臨床試験
樹状細胞療法は癌に対する免疫療法として注目されている。Th１タイプの免疫反応を誘導する成熟樹状細胞の培養法を確立し，本臨床試験で用いる。安全性を主目的に免疫反応として臨床的有用性を副次目的に検討する。２
０
０
７年度まで
に５名がこの臨床試験に参加され，重大な副作用は生じていない。
C 進行大腸癌に対する腫瘍新生血管関連遺伝子VEGFR１，VEGFR２由来HLA―A２拘束性エピトープペプチドを用いた腫瘍新生血管特異的ワクチン療法とUFT／UZEL化学療法の併用療法，および進行大腸癌に対する新規癌関連抗原遺伝子
RNF４
３，TOMM３
４と腫瘍新生血管関連遺伝子VEGFR１，
４拘束性エピトープペプチドを用いた
VEGFR２由来HLA―A２
腫瘍特異的ワクチン療法とUFT／UZEL化学療法の併用療法（第¿／Àa相臨床試験）
２００８年５月より開始された臨床試験であり，計６名がエントリーしたが重大な副作用は生じていない。
D 進行乳癌に対する腫瘍新生血管関連遺伝子VEGFR１，VEGFR２由来HLA―A２拘束性エピトープペプチドを用いた腫瘍新生血管特異的ワクチン療法，および進行乳癌に対する
４拘束性エピトープ
新規癌関連抗原遺伝子TTK由来HLA―A２ペプチドを用いた腫瘍特異的ワクチン療法（第¿／Àa相臨
床試験）
Cと同様に本年５月に開始された臨床試験である。現在のところ重大な副作用の発現は見られない。
» 現在開発中の臨床試験
樹状細胞を用いた遺伝子治療の開発
治療ベクター開発室と密接な連携を図りながら，アデノウイ
２遺伝子を導入した樹状細胞を，腫ルスベクターを用いてIL―１
瘍局所に投与する遺伝子治療を計画している。

８
７

関節外科

DEPARTMENT OF JOINT SURGERY

講 師

竹 谷 英 之医学博士

Lecturer: Hideyuki Takedani, M. D., D. M. Sc.
Previously, the orthopedic examination of hemophilia patients had been done, starting in June 2003, by Dr. Takedani ona once―a―month basis. However it had not been possible to doorthopedic surgical treatment. The Department of Joint Surgery
was newly established this April for orthopedic examination andsurgery for hemophilia patients. One orthopedic surgeon and
one physical therapist were assigned to this new department.
Hemophilia is the congenital disease with a lack of factor VIII
or factor IX. It is estimated that there are more than 4000 patients in Japan. Symptoms include recurrent bleeding such as
percutaneous bleeding, intra―articular bleeding and intra―muscluar bleeding. This leads to joint dysfunction and develops into
hemophilic arthropathy in youth. Especially in adults, at least
one of the major joints is affected with severe damage because
of insufficient supplementation with concentrates during the juvenile time, and many of them are unfortunately infected withHIV and／or HCV. Internationally, for hemophilic arthopathy,
synovectomy or total joint arthroplasty has been performed;
however there are not many hospitals in which those orthopedic surgical treatments were performed for hemophilia patients
because of difficulties with hemostasis and HIV infection.
Our department has been focusing entirely on orthopedic examinations and will develop the capacity for orthopedic surgery.
We will also research the process of intra―articular bleeding

血友病外来は平成１
５年６月より月に一回，国立病院機構福井病院から竹谷が非常勤講師として診察を行っていたが，手術患者の受け入れは行っていなかった。主に血友病性関節症に対する整形外科的な診察・手術を行うことを目的として今年，関節外科が新設され，医師１名と理学療法士１名が配置された。
血友病は先天性の第Æ因子あるいは第Ç因子欠乏症で，国内には４，０００人以上の患者がいると推定されている。症状としては反復する出血が特徴的で，皮下出血，関節内出血そして筋肉内出血
が主な出血部位である。この出血により関節機能が低下し，さらに関節変形（血友病性関節症）へと若年期から進行する。特に成人の重症血友病患者の多くは，幼少期に十分な止血管理を受けられなかったために，大関節のうち少なくとも一つは末期の血友病
性関節症に陥っている。また血液製剤によるウイルス感染を合併している患者も多い。このような関節に対して人工関節置換術が，また出血を繰り返す関節に対しては関節鏡視下滑膜切除が国
際的には行われているが，止血管理やHIV感染合併の問題から，日本国内では血友病に対する整形外科手術を積極的に行う施設は少ないのが現状である。
関節外科の目標として，福井病院が担っていた全国の血友病性関節症をもつ患者に対する診察と治療を根付かせ発展させていく
ことや，ほとんど解明されていない血友病性関節症の発生機序について，基礎的な研究を行っていきたい。

leading to arthropathy, which is not well understood.

８８

麻酔科・手術部
准教授
助 教

DEPARTMENT OF ANESTHESIA and SURGICAL CENTER

Associate Professor: Mieko Chinzei, M. D., Ph. D.

鎮 西 美栄子
医 学 士 今 村 佐知子

医学博士

Assistant Professor: Sachiko Imamura, M. D.
We handled 136 surgical cases and 467 cases of diagnostic
or interventional procedures in 2007. The examinations andsurgeries to develop new diagnostic and therapeutic procedures are performed besides the usual examinations and surgeries. We cooperate with other department to promote someprojects of the research institute.
About 10 cases a year of bone marrow collections from blood
relatives or non―relatives are handled under general anesthe-

手術部では一般業務として年間１３６件の手術・侵襲的手技と，
４
６
７件の診断的検査を行っている（２００７年度）。先端医療としての，新しい診断技術，治療方法の開発のための検査，検体採取，手術手技の開発を中心とし，一般医療としての検査，手術も行われている。また，研究所病院としてのプロジェクト診療に関して，受け入れと対策も行っている。
骨髄移植に関して，年間約１０例の，血縁者，非血縁者の骨髄採取を行い，日本の骨髄採取におけるセンター的地位を占めている。麻酔科としては，骨髄提供者の周術期の安全確保と無痛下の早期回復をめざして，麻酔方法の検討を行っている。
本院の性格上，感染症患者が多く，検査，手術時の安全対策を常時徹底，見直しして，より安全性の高い管理をめざしている。
現在行っている研究は，麻酔分野における先端医療の一環として，よりよい麻酔，術後鎮痛をめざして，鎮痛のメカニズムの解明，新しい鎮痛薬の開発，さらに，手術，麻酔，輸血の侵襲を最小限に押さえるための研究である。

sia. Our hospital is one of the leading hospital for bone marrowtransplantation in Japan. We have tried to give anesthesia assafely as possible and to give early recovery without any pain
for the patients receiving bone marrow collections.
We have managed a lot of patients with infectious diseases.
We are improving the management of these patients not to
spread infection.
The purpose of our advanced research in anesthesiology is
how to keep patients during and after anesthesia as stable as
they are before anesthesia. We are studying the mechanismsof analgesia, developing new analgesic agents, and studying
how to minimize the invasive response to surgical stimulation,
anesthesia and blood transfusion.

８９医療安全管理部
准教授
特任助教

DEPARTMENT OF CLINICAL TRIAL SAFETY MANAGEMENT

Associate Professor: Fumitaka Nagamura, M. D., D. M. Sc.

長 村 文 孝医学博士 小 林 誠一郎（兼）医学博士

Project Assistant Professor: Seiichiro Kobayashi, M. D., D. M. Sc.
Department of Clinical Trial Safety Management (DCTSM)
was established in 2001. The aims of DCTSM are: to support and to watch that clinical trials in Research Hospital,
especially in the case of translational research (TR), should
be conducted appropriately; to prevent and to manage
medical accidents.
Advices and pre―review on protocols of clinical studies including translational researches: Appropriate protocol is indispensable for carrying out the clinical trials with scientific andethical appropriateness. For the researchers assistance, we advise on the study designs and protocols as needed. We ask
principle investigators to submit the protocol so as to give advices and to point out the safety concerns before submitting to
the Institutional Review Board. Our tasks on advices for clinicalstudies are opened not only for the Research Hospital, but also
for other institutes.
Activities of Translational Research Coordinator (TRC) andClinical Research Coordinator (CRC): The activities of researchcoordinators are important to conduct studies smoothly and to
manage the relationship with participants. In TR, sufficient concerns on the rights and the understandings of participants
themselves should be paid compared with other clinical researches. TRCs have been organized to solve the problem described above, and they consist of nurse, pharmacist, psychologist, dietician and clinical laboratory technologist. DCTSM collaborates with the chief of TRC, director of pharmacy, on theactivities of TRC. Exclusive CRC belongs DCTSM and takes
part in clinical trials from pharmaceutical companies and medical doctor initiative studies to maintain GCP requirements
Support and monitor of clinical studies in the Research Hospital: To check the process of the study, procedures, and examination and reports on Adverse Events is essential for clinical studies to guarantee the qualities and ethics of studies. We
hold TRC meeting weekly to discuss and to dissolve the problems of studies. We perform the monitoring after the completionof study, and report to Director of the Research Hospital andprincipal investigators.
Prevention and management of medical accidents: We ask
staffs of the Research Hospital to submit “Reports on medical
problems” on medical incidents and accidents to analyze and to
manage them. We hold the instructive opportunities on medical
accidents two times a year for the enlightenments of staffs. At
medical accidents and according to the needs, “medical accident―response meeting” are held for the management.

医療安全管理部は医科学研究所附属病院内で行われるトランス
レーショナルリサーチを中心とした臨床試験が科学的・倫理的に適切に施行される事を支援・検証する部門として平成１３年に設立された。また，附属病院内での医療事故防止や対策にも中心的な役割を担っている。
プロトコール作成に関する助言ならびに治験審査委員会前のプ
レ・レビュー：科学的・倫理的に妥当な臨床研究を行うためには
適切なプロトコールを作成することが不可欠である。そのため，
医療安全管理部では研究のデザインや解析方法などに関する助言を随時行っており，治験審査委員会前にプロトコールの提出を責任医師に要請し，改善点や改良点について助言している。また，臨床試験に関して施設の内外を問わず相談に応じている。
トランスレーショナルリサーチ・コーディネーター（TRC）
・
クリニカルリサーチ・コーディネーター（CRC）活動：臨床試
験施行時にコーディネーターの関与は円滑な運営と被験者保護のうえで不可欠である。トランスレーショナルリサーチでは被験者の試験に対する理解と倫理面に充分配慮しなくてはならない。そのため看護師，薬剤師，臨床心理士，栄養士，検査技師よりなるTRCを組織しているが，TRCの責任者である薬剤部長とともにこの活動を支援している。また，CRCが医療安全管理部に配属されており，製薬会社からの治験や医師主導の臨床試験に参加
し，GCPに沿った治験を支援している。
院内臨床試験の支援・監視：臨床試験の質と遂行の妥当性を保証するために，毎週開催されるTRC会議で問題点を検証・検討している。臨床試験終了時にはモニタリングを行っている。
医療事故対策：医療事故防止・対策のために職員に「医療上の問題報告書」によりインシデント・アクシデント報告を求め，これらの事象の検討や対策を講じる他，講習会の開催，マニュア
ル・手順の逐時的見直しを行っている。必要に応じて医療事故緊急対策会議を開催し，速やかな対応を行っている。

９０

医療情報部
部 長
助 教

DEPARTMENT OF MEDICAL INFORMATION SYSTEM

Professor: Naohide Yamashita, M. D., Ph. D.

山 下 直 秀（兼）医学博士 高 橋 直 之
医学博士

Assistant Professor: Naoyuki Takahashi, M. D., Ph. D.
The Department of Medical Information System aims to facilitate safe and efficient medical care by developing and operating hospital information system (HIS), in conjunction with subsidiary systems of various sections. Our main activities are as
follows:¸ Operation, Maintenance, and Supervision of the Online Ordering System
Research Hospital has adopted an online ordering system inMarch 2001, which enables instantaneous transmission of instructions (requests) input at terminals to the subsidiary systems of Laboratory Medicine, Pharmacy, and Nutritional Management, as well as Medical Affairs. The renewal of the online
ordering system in March 2007 facilitated digitalization and uniform management of medical information, and enhanced coordination with subsidiary systems, which led to great increase of
the efficiency of medical care service. Moreover, in order to prevent misidentification of patients when administering a medicine or transfusing blood, patient authentication system using
bar―coded wristbands was introduced.
The Department of Medical Information System is engaged inoperation, maintenance, and supervision of this ordering system, and strives for safer and more efficient hospital information
system, following the decisions made by Hospital Medical Information Network Steering Committee.
¹ Promotion of Sharing the Medical Information
For realization of safe medical care, it is indispensable toshare among the health professionals within a hospital, general
medical information as well as patient information. Our department has launched a web―based in―hospital information sharing system which functions as schedule manager and bulletinboard but also provides the staffs with various health―related information.
º Collection and Transmission of Information Related toTranslational Research
In fiscal year 2007, as part of the program “Coordination,
Support and Training Program for Translational Research” ofthe Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, a project called “Translational Research and Advancement Center”, stating The University of Tokyo as its implementing agency, was adopted. Department of Translational Research Information System was newly established within the
Department of Medical Information System of Research Hospital and presently takes a role in gathering and transmitting information related to translational research both domestic andinternational, lying within Information and Education Division of
TR Promotion Center of the above―mentioned project. Its website (http:／／www.ims.u―tokyo.ac.jp／TRIS／index.html) is being operated since April 2008.

医療情報部は，病院情報システム（HIS：Hospital Information Systems）の確立と運用を通して，各部門との連携のもと，院内での医療行為の安全かつ効率的な実施を支援することを目的として活動しています。日常業務として，¸オーダリングシ
ステムの運用・保守・管理，¹病院内情報共有化の推進，更に
２００
８年４月より，ºトランスレーショナルリサーチ（TR）関連情報の収集と発信にあたっています。
¸ オーダリングシステムの運用・保守・管理
医科学研究所附属病院では，オーダリングシステムが２００
１年
３月から稼働し始めました。これによって，診療端末で入力された指示（依頼）の内容が，検査，薬剤，栄養管理の各部門に迅速に伝達されるとともに，医事会計にも反映されるようになりました。２００
７年３月にはシステムが更新され，医療情報のデジタ
ル化，一元管理，および各部門との連携がより一層推し進められた結果，診療業務が大きく効率化されました。また，新病院棟の運用開始と合わせて，血液製剤，薬剤などを投与する際の取り違えミスを防止するために，バーコード付きリストバンドによる患者認証システムが導入されました。
医療情報部は，オーダリングシステムの運用・保守・管理に携わるとともに，各部署の医療情報担当者から構成される病院医療情報ネットワーク運営委員会において審議された内容・方針に基づき，より安全で効率的な医療情報システムの構築に取り組んでいます。
¹ 病院内情報共有化の推進
医療安全のためには，院内の医療従事者の間で，患者さんの情報だけでなく様々な医療情報の共有化が不可欠です。医療情報部
では，オーダリングシステム稼働と同時に病院内情報共有システ
ムを開発し，医療従事者のスケジュール管理や掲示板としての機能に加えて，院内および院外の医療関連情報を提供しています。
º トランスレーショナルリサーチ（TR）関連情報の収集と発信
２００
７年度に，文部科学省のプロジェクト「橋渡し研究支援拠点形成プログラム」の一環として，東京大学を実施機関とする「先端医療の開発支援拠点形成と実践」というテーマが採択されたのを受けて，医科学研究所附属病院医療情報部の一部門として
TR情報室が設立されました。現在，TR情報室は，上記プロジェ
クトにおいて，TR推進センター内の情報・教育部門の中に位置づけられ，医療安全管理部の協力のもとで，国内外のトランス
レーショナルリサーチ（TR）関連情報の収集と発信を行う役割を担うことになっています。その業務の一環として，２０
０
８年４
月 よ り，
ホ ー ム ペ ー ジ（http:／／www.ims.u―tokyo.ac.jp／TRIS／
index.html）を公開しています。

９１

セルプロセッシング・輸血部
教 授
講 師

DEPARTMENT OF CELL PROCESSING AND TRANSFUSION

Professor: Arinobu Tojo, M. D., D. M. Sc.

東 條 有 伸医学博士 長 村 登紀子
医学博士

Lecturer: Tokiko Nagamura―Inoue, M. D., Ph. D.
Our department manages the transfusion medicine in thehospital including transfusion related examinations. since 2004,
transfusion ordering IT system has been introduced for the protection of transfusion accident. In addition, this department is
responsible for the supportive function of hematopoietic stem
cell transplantation including bone marrow, peripheral bloodand cord blood and also various immunotherapy and gene therapy as advanced medicine. Recently the cell processing is an
important part of translational research (TR) developed frombasic medicine such as immunology, genomic analysis andmolecular pathogenesis research. The human derived cells
processing has been developing under the domestic and international regulations. We are encouraged to follow the principleof cGMP for the cell collection from donor／patient, cryopreservation, culture and transfusion／transplantation.
In the recent researches, to improve the results of hematopoietic stem cell transplantation, we study 1) expansion of effector T cells against leukemic cells, 2) expansion of regulatory
T cells to prevent and／or treat GVHD and 3) the factors influenced on the engraftment. In addition, we have been managed
Tokyo Cord Blood Bank (IMSUT) and, started cord blood processing for research use through the project of Research Cord
Blood Bank for regenerative medicine. We are also interested
in the tissue stem cells derived from umbilical cord blood andcord for the regenerative medicine.
In 2006 April, we moved to the new room with clean room in
Building C of the clinic, where ordinary blood product processes
are performed. For the purpose to implement the advanced
Cell processing projects, Room for Clinical Cellular Technology(RCCT) has been established in 1997. RCCT projects from2006 include 1) Cord blood cell processing for banking, 2)
thawed cord blood cell washing and 3) Regenerative therapy ofosteoblastic cell derived from bone marrow mesenchymal cells(by Division of Stem Cell Engineering (Tooth regeneration)).
Our department is the relay point to implement these advanced
cell therapy.

当輸血部は病院内の輸血オーダー・製剤管理から輸血関連検査
といった輸血関連業務にあたっている。２００
４年から院内IT化に伴い輸血オーダーリングシステムが導入され，輸血事故の防止に努めている。一方こうした日常業務に加えて当部門は研究所病院としての性格から，骨髄・末梢血幹細胞移植，臍帯血移植に代表される造血幹細胞移植，先端医療としての種々の免疫療法，遺伝子治療をサポートする責務を有している。現在の細胞治療は免疫学，ゲノムの解析や分子病態の解明といった基礎的研究から展開されるTranslational Research（TR）の中で重要な部分を占める。このTRが進められていく中で，ヒト由来の細胞の取り扱いについて国内外の規制体系もまた整備されつつある。当部門は特に細胞治療を安全で効果的に進めていく上でドナーや患者からの細胞採取・保存，培養，輸注または移植までの臨床研究の一連の流れをcGMPの概念に沿って再整備を進めている。
一方研究分野においては 血液悪性疾患の治療成績の向上を目指して，１）再発抑制のためのEffector T細胞の増幅，２）移植後の移植片対宿主病（GVHD）の予防・治療のための制御性Ｔ
細胞の増幅および免疫解析，３）造血幹細胞移植の生着に影響する因子の解析等の基礎研究を進めている。なお２００
６年度より東京臍帯血バンクと共同で移植用臍帯血バンクの運用を，２００８年
より研究用幹細胞臍帯血バンクを運用している。今後は更に臍帯血・臍帯からの組織幹細胞分離の検討を進める。
なお２
００
６年４月 輸血部は臨床Ｃ棟に移転し，輸血部内新設
クリーンルームにて日常の輸血製剤の処理等が可能になった。また TR細胞治療の推進を目的として１９９
７年より臨床研究Ａ棟に臨床細胞工学室（Room for Clinical Cellular Technology：
RCCT）が設置され，臨床細胞工学室運営委員会のもと当輸血部
は現行プロジェクトの研究部門とともにその運営に当たっている。RCCTはクリーン・ルームと，遺伝子導入細胞を取り扱える
臨床用P３ルームを備えている。２００
６年度以降，ここでは東京臍
帯血バンク バンキングのための細胞処理，解凍臍帯血の洗浄処
理，骨髄間葉系細胞からの歯槽骨再生のプロジェクトが使用している。このユニットは各診療科の先端医療，細胞治療のコアとされており，当輸血部はこうした治療の中継点となっている。
http:／／www.ims.u―tokyo.ac.jp／Cell_Processing_and_Transfusion

図１
セルプロセッシング・輸血部 見取り図

９
２

検査部

DEPARTMENT OF LABORATORY MEDICINE

Associate Professor: Naoki Oyaizu, M. D., Ph. D.

小柳津 直 樹助 教
医学博士 磯 尾 直 之
臨床・衛生検査技師 １
４名
准教授

医学博士

Assistant Professor: Naoyuki Isoo, M. D., Ph. D.

The Department of Laboratory Medicine, consisting of 7
divisions―clinical physiology, hematology, biochemistry, serology, bacteriology, molecular diagnosis and pathology, engages in laboratory analysis and diagnosis utilizing cutting―edge technology. Since the Hospital was designated as thecenter of translational research (TR), the Department has
dramatically evolved and transformed itself into the one thatcan meet the needs of TR. Last year, the Department established the TR Verification Lab in conformity with the GMP
standards. The Lab has steadily been in operation to promote TR while providing comprehensive analysis and verification of the safety of biologic material and scientific effectiveness that went through experimental treatments.

当検査部は生理，血液，生化学・血清，細菌，遺伝子解析，病理の７部門より構成され，附属病院より提出される臨床検体の検
査解析，診断にあたっている。近年の分子標的薬の開発とその臨
床導入，各種免疫病態・感染症病態解析の検査要請に対する態勢を整え遺伝子解析室およびフローサイトメトリー室も設置し高度の検査解析を実施している。当附属病院が探索型臨床研究（トランスレーショナルリサーチTR）の拠点に指定されたのを期に，検査部全体をTR対応型，統合的解析・検証部門に大きく進化・転換しつつある。TR推進のためには，ヒトに投与する生物製剤の安全性検証，また研究的治療を施行した被験臨床検体からの科
学的有効性検証作業が不可欠となる。検査部では，文科省橋渡し
研究予算をもとにGMP基準に準拠したTR検証室を新たに開設し，その稼働状態に入っている。

図１
TR検証室：生物製剤受け渡し窓口（左図）と無菌試験用内部クリーンベンチ（右図）

中央材料部
准教授

医学博士

MEDICAL SUPPLY CENTER

Associate Professor: Mieko Chinzei, M.D., D.M. Sc.

鎮 西 美栄子

Major roles of Department of Medical Supply is to sterilize
and supply a variety of medical appliance such as surgical instruments, medical tubing, and circuits for ventilators, which areused in operating rooms, surgical as well as medical wards andoutpatient clinics. Sterilization is conducted by 3 staffs underguidance of a department director and a head nurse, using several sterilizers including washer―disinfectors, autoclaves and aplasma sterilizer. Our roles also include supply and quality control of the medical appliance.

従来の中央材料部の業務は，¸医療材料の保管・管理・払い出
し，および¹医療材料の洗浄・消毒・滅菌の２本立てであったが，平成１６年２月への新病院棟２Ｆへの移動に伴い¸の業務はSPDに移管され，現在は¹の業務が遂行されている。現在の人
員は部長および師長（いずれも手術部との兼務）以下の３人の委託職員であり，設備としてはウオッシャー・ディスインフェク
ター２台，オートクレーブ２台，プラズマ滅菌器１台を有する。主業務として病棟・外来・手術室で使用する鋼性小物（手術器具など）やその他の医療材料（エアウェイや呼吸器回路など）の洗浄・消毒・滅菌を施行しており，また，それに付随する物流管理業務（物品定数管理，品質管理，期限切れチェック，部署定数保管庫の点検，物品管理状態の用度課への定期的報告）も遂行
している。

９
３

治療ベクター開発室
教授
（室長）
客員研究員
特任助教

CORE FACILITY FOR THERAPEUTIC VECTORS

Professor: Hideaki Tahara, M. D. Ph. D.

田 原 秀 晃（兼）
生命科学博士 中 村 貴 史
歯学博士
片 野 尚 子医学博士

Guest Researcher: Takafumi Nakamura, Ph. D.
Project Assistant Professor: Hisako Katano, D. D. S. Ph. D.
It is hoped to establish novel therapies for malignant tumorsthat shows extremely high resistance to present treatment. Oneof them is advanced medicine such as gene therapy, cell therapy and oncolytic therapy. In the translational research, theCore Facility for Therapeutic Vectors (CFTV) has been to support clinical trials that require the genetic modification and／or ex

従来の治療法により十分な治療効果が期待できない各種悪性腫
瘍疾患に対しては，安全で効果的な新しい治療法の開発が望まれている。その一つが遺伝子治療と呼ばれる先端的治療法である。
この治療においては，治療効果を持っている遺伝子を細胞に発現させるための運び屋（ベクター）が必要不可欠となる。そのために２００
１年８月，患者に投与することができる品質（cGMP：current Good Manufacturing Practice）を持つベクターの製造とそれを体系的に貯蔵を行う「ベクターユニット」，およびベクターによる遺伝子導入の対象となる細胞の調製を行う「セルユニット」からなる治療ベクター開発室が本邦のアカデミアとして初めて設置された。現在，当研究室では早期臨床試験の実施を目
指し，以下の３つの探索的臨床研究（Translational Reseach）
プロジェクトを支援している。
１．
「ヒトInterleukin―１２遺伝子発現アデノウイルス導入樹状細胞を用いた癌免疫遺伝子治療」（医科研附属病院・外科）
遺伝子組換えアデノウイルスの全塩基配列を組込んだコスミ
ドDNAより，Working Cell Bank ２９３細胞を用いてアデノウ
イルスベクターを製造している。現在，最終産物の品質検査を実施中であり，十分な品質が保証された後，各種審査会での承認を経て，実際の癌患者に投与する臨床試験が予定されている。
２．
「進行悪性黒色腫に対するgp１００由来エピトープペプチドと適正成熟化樹状細胞を用いたワクチン療法」（医科研附属病院・外科）
細胞分離システムELUTRAを用いたCD１４陽性細胞の濃縮とOK―４
３
２／PEG２による適性成熟化樹状細胞の培養後，ペプチドパルスによる腫瘍抗原提示樹状細胞を作製し，実際のメラノーマ患者に投与する臨床試験を実施中である。
３．
「ウイルス療法の臨床研究―遺伝子組換え単純ヘルペスウイ
ルスを用いた悪性腫瘍の標的治療―」（東大附属病院・脳神経外科）
Working Cell Bank Vero細胞を用いて腫瘍溶解性単純ヘル
ペスウイルスを製造している。現在，最終産物の品質検査を実施中であり，十分な品質が保証された後，各種審査会での承認を経て，実際の癌患者に投与する臨床試験が予定されている。

vivo manipulation of patients tissues under current Good
Manufacturing Practice (cGMP) conditions. The CFTV is organized with two distinct units; 1) vector unit, 2) cell unit. The following three projects are now in progress in the CFTV.
1. Cancer gene therapy using IL―12 transduced dendritic
cells; we have prepared the graded―virus vector which contains a purified replication―defective recombinant adenoviral
vector encoding human interleukin―12 driven by a CA promoter.
2. Vaccine therapy with peptide―loaded dendritic cells for advanced melanoma; we have finalized standard operating procedures for preparing clinical―grade dendritic cells stimulatedwith OK―432／PGE2 and loaded with the peptide from gp100,
a melanoma―associated antigen. The clinical trial of cancer
vaccine therapy is now ongoing for melanoma patient.
3. Oncolytic virus therapy using genetically engineered herpes simplex viruses (HSV) for malignant brain tumors; thepreparation of graded―virus vector has been performed using
the established master and working cell banks for producing
HSV.

Fig. 2CFTV is to support translational research for advanced medicine such as
gene therapy, cell therapy and oncolytic therapy between the bench and the
bed side.

Fig. 1The design of the facility accommodates the applicable specifications ofcurrent Good Manufacturing Practice (cGMP)

９４

■教育活動EDUCATION

The Institute of Medical Science, The University of Tokyo (IMSUT), is prominent as an institution for graduate education. It
provides an ideal environment for young people interested infollowing a career in scientific research. Drawing upon diverse
backgrounds in medicine, physics, chemistry agricultural biology, pharmacology, and informatics, the faculties of the various
divisions teach a wide range of courses to a similarly diverse
cross―section of elite graduate students. Putting this strength togood use, the University of Tokyo has now established the new
Department of Medical Genome Sciences, to pursue interdisciplinary studies within the Graduate School of Frontier Sciences.
Through IMSUT s strenuous efforts, this program was launchedin fiscal year 2004, with the Shirokanedai campus housing
many participating laboratories as well as three of the six
courses that make up the program s core curriculum. Thus, with
IMSUT s strong cooperation, cross―discipline education and research is expanding. The professors and staff members do nothave heavy teaching obligations, and can thus concentrate on
guiding students in their laboratory research. The departments
and divisions frequently collaborate and interact closely witheach other.

東京大学医科学研究所は，大学院制度を中心にした研究者の養成機関としても大きな実績をもち，医科学分野の研究者を目指す
若い人々に理想的な教育環境を提供している。 各研究分野の教員は医学系，理学系，農学生命科学，薬学系，情報理工学系，新領域創成科学，総合文化研究科のいずれかの教員として，大学院学生を受け入れている。特に「学融合」を追求して東京大学大学院に新設された新領域創成科学研究科のうち，メディカルゲノム
専攻は，医科学研究所が協力することにより平成１
６年度に発足したものである。同専攻の３基幹講座は白金台キャンパスにも研究室を持ち，医科学研究所との強い連携のもとで領域横断的な教育・研究を展開している。教育機関としての特徴は，研究者を目指す大学院学生が中心であり，教員は学生に対する講義や実習の義務が少なく，研究室で若手の育成に専念できることにある。
また，学生も教員も，多様な学問的背景と興味をもつ人々が，研究室の垣根を越えて盛んに交流していることも，大きな特色であろう。 これらの人的条件と，優れた研究環境とを活かして，以下に述べるような特色ある教育制度も機能している。
医科学研究所独自の教育コースとして制度化されているものとしては，大学院実習，大学院セミナーなどがある。
大学院実習とは，各研究室が所内他研究室のごく少数（１人から４人程度）の大学院学生に１週間から２週間の間実験を指導するというシステムである。大学院学生にとっては，それぞれの研究分野の研究者から直接に技術と考え方を修得する絶好の機会である。
大学院セミナーは，大学院学生を対象とした毎週のセミナーシ
リーズであり，年ごとにテーマを設定して全国から研究者を招待して開催される。テーマの設定には大学院学生の希望が反映され，履修は大学院の単位として認められている。
また新領域創成科学研究科メディカルゲノム専攻の講義は医科学研究所内でも聴講できる仕組みができている。
情報について，医科学研究所は恵まれた条件をもっている。ヒ
トゲノム解析センターのゲノムデータベース部門などには，コンピュータ専門家が教職員としてそろっており，講習会が繰り返し開かれている。
その他に頻繁に開かれる学友会セミナーやインフォーマルなセ
ミナーで，国内外の研究者から直接研究の進展を学ぶことができる。
図書室は２４時間体制でほぼいつでも利用貸出できる。コン
ピュータによる文献検索システムも整備している。

The programs provided by the Institute include graduate
laboratory courses and an annual graduate seminar series.
In the graduate laboratory courses, each of the divisions provides a short (1―2 weeks) laboratory course to several graduate
students. This provides excellent introductions to the various
fields by the researchers actively engaged in them.
The graduate seminar series is a 6―month long seminar series by speakers invited from all over the country. The graduate
students are involved in choosing the series theme.
IMSUT has excellent compuer facilities. Courses in genome
informatics are held frequently to train beginners. There aremany computer experts in the Human Genome Center as wellas in other departments.
The students learn about the most recent developments fromdistinguished research leaders―both domestic and foreign―infrequent IMS (Gakuyukai) seminars and other informal seminars.
Reflecting the ambition and dedication of our faculty and students, the library is open 24 hours per day and has a computerized literature search system.

９
５

案内図

LOCATION AND TRANSPORTATION

新宿方面

Ebisu

日吉方面

D

Todai-IkakenByoin-Nishimon

Meguro

首
都
高
速
２
号
線

庭
園
美
術
館

Hiroobashi
銀座方面

都バス

東京大学医科学研究所

東大医科研
病院西門

目黒ランプ

B 都バス

広尾橋

広尾

（東京メトロ日比谷線）

︵
Ｊ
Ｒ
山
手
線
︶

目
黒

Hiroo
HIBIYA LINE（Subway）

恵比寿Inst.of
Medical Science
Univ.ofTokyo
白金高輪方面

西門

自
然
教
育
園

表門

Shirokanedai

NAMBOKU LINE

白金台 A MITA LINE

目 黒 通 り

都ホテル

白金台駅前

目黒駅東口

八芳園

Shirokanedai-ekimae

桜

C

田

清
正
公
前

り

通

方面

田
五反

高輪警察署

都バス

品川
Shinagawa

YAMANOTE LINE

横浜方面

（SUBWAY）

東京方面

交通機関
8 東京メトロ南北線・都営地下鉄三田線白金台駅２番出口下車，徒歩３分
9 JR山手線目黒駅東口から都バス£東京駅南口行または大井競馬場行
で，白金台駅前下車。あるいは，都バス千駄ヶ谷行または新橋駅前
行で，東大医科研病院西門下車。
: JR品川駅から都バス目黒行で，白金台駅前下車。
; 東京メトロ日比谷線広尾駅そばの都バス広尾橋から目黒駅行で，東大医科研病院西門下車。
Accessa. Shirokanedai Station on the Namboku or Mita subway line. Exit No.2. 3 minute walk.
b. From the east exit of JR Meguro Station of Yamanote Line, take the bus(No.98) for Tokyo-eki-Minamiguchi or (No.93) for Ooi-Keibajo and get off at the
Shirokanedai-ekimae bus stop. Or, take the bus (No.77) for Sendagaya or(No.86) for Shimbashi-ekimae and get off at the Todai-Ikaken-Byoin-Nishimon
bus stop.
c. From JR Shinagawa Station, take the bus (No.93) for Meguro and get off at
the Shirokanedai-ekimae bus stop.
d. Take the bus (No.77, or 86) for Meguro from the Hiroobashi bus stop near Hiroo Station on the Hibiya subway line and get off at the Todai-Ikaken-ByoinNishimon bus stop.

住所
〒１
０
８―８６３
９ 東京都港区白金台４―６―１
Address
4-6-1, Shirokanedai Minato-ku，Tokyo 108-8639

９
６

平成２
０年１
１月１日 発行―――――――― 発行 ――――――――
〒１
０
８―８
６
３
９ 東京都港区白金台４―６―１
東京大学医科学研究所
http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imswww/index-j.html
電
話 ０
３（３
４
４
３）８
１
１
１（代表）
ファクシミリ ０
３（５
４
４
９）５
４
０
２
電 信 記 号 TODAIIKAKEN TOKYO
印刷 勝美印刷（株）昭和初期の伝染病研究所（医科学研究所前身）