2023 OCTOBER
No. 629

第 69 巻 第 4 号（通巻 629 号）2023 年（令和 5 年）10 月

挨拶・巻頭言どうする？地球温暖化.................................. 佐々木伸雄（ 2 ）レビュー
狂犬病 Neglected Tropical Diseases
and One Health..................................... 西園 晃（ 3 ）ネコのメルケル細胞癌の起源およびパピローマウイルスによる発癌機構に関する研究..................................伊 藤 宗 磨（10）日生研たより 69（4），20232（50）

どうする？地球温暖化
佐々木伸雄
この夏は暑い。毎日汗を拭きながらの生活である。この原稿を書いている 8 月前半で東京の猛暑日はすでに例年の日数を超え、最も暑い夏だそうである。本文の内容に対し、何を言っているの、と思われる方もいると思う。暑さボケということでご勘弁いただきたい。
SDGs や地球温暖化の抑制という言葉が巷に溢れて久しい。地球温暖化に関しては、二酸化炭素等の増加をいかに防止し、21 世紀末における気温上昇をどのように抑制するかが最重要課題である。これ
らについてはすでに膨大な量の文章や情報が書かれ、子供でも必ず知っている。今や経済も企業もこの言葉をキーワードとして用い、それに沿った形での活動を考えないと生き残れないそうである。
確かに台風の威力は強くなっているようであり、過去数年を見てもハリケーン、サイクロンの被害は以前より激しい。今年の夏には、暑さと雨の少なさにより、アメリカのアリゾナ砂漠では 100 年以上
前から生えているサボテンが枯れた、というニュースも出ていた。さすがのサボテンも自身の体内に蓄えていた水分が枯渇したのかもしれない。
すでに南極や北極の氷の量は減少傾向にあり、太平洋やインド洋の海抜 1 メートル程度の島々は水没の危機に晒されている。ヒマラヤやアラスカなどの氷河も年々減少し、大規模な土砂崩れも心配されている。世界の海岸線は徐々に後退し、そこに住む住民は移動を余儀なくされると心配される。
私のような臍曲がりは、本当に地球が温暖化するのか、地球にはまだまだわかっていないことも多い
のに、そんなに簡単に予想できるのか、と思ってしまう。約 1 万年前の最終氷河期の後はかなり温暖な気候が続き、現在より海水面は高かったという。縄文時代の海岸線は今よりもかなり内陸側にあった。
青森の三内丸山遺跡は結構内陸にあるが、当時は現在より海に近かったのではないかと推測されている。
海流や海水温は気候に大きな影響がある。これらに対する両極の影響は強い。深い海の海流である深海流は両極から流れ出る氷の量に影響されるという。最近かなり解析が進んでいるとはいえ、地球そのものもまだまだわからないことだらけである。
地球の気温に最も大きな影響を及ぼす太陽の活動はどうか。もう 20 年位前になるが、ある天文学者
が、通常 11 年周期で変動する黒点活動が異常に弱くなっていると書いていた。黒点は観測が容易であって、ガリレオ・ガリレイの時代から記録があるそうである。その時の黒点活動は、17 世紀後半に見られたマウンダー極小期に類似するとしており、その時代は、ロンドンは冬にはテムズ川が氷結するほどの寒い時期（小氷期）であった。今後同様な気象状況になりうる、とその本は予測していたが、実際には全く同じような暑さが続いた。最近同様の説（2030 年代に小氷期が来る）が出されているが、そのような気候が実際に出現するかどうかは全くわからない。しかし、地球の気候に対する太陽の影響という要因は常にあると思われる。
とはいえ、少なくとも夏の日本は熱帯〜亜熱帯である。徐々に温暖化は進んでいるようである。東京
でもまだ数は少ないとは言え、最近はクマゼミが鳴いており、また湘南地域に多い台湾リスもそろそろ東京に進出するのでは、と言われている。日本の南西地域に多いマダニが媒介する重症熱性血小板減少症（SFTS）も少しずつ北上している。まあ、これはイノシシ、鹿の増加が大きな原因かもしれないが。
今後の地球環境の変化により、このような地域により発生率の異なる感染症が、家畜の世界でも増加してくるかもしれない。それらに対する対策も常に頭に入れた活動が要求されているようである。
（評議員）

日生研たより 69（4）
，2023

3（51）

レビュー

狂犬病

Neglected Tropical Diseases
and One Health西園晃（大分大学

医学部

微生物学講座）

狂犬病は狂犬病ウイルスの感染によって引き起こ系に侵入し、脳内に達する（15〜100 mm/day）。ウ

されるウイルス性脳炎で、発症後の有効な治療法は

イルスは脳内全域で増殖し、その結果ウイルス性脳無く致死率はほぼ 100％ である。また、ヒトを含め炎が惹起される。狂犬病の臨床症状を形作る特徴的た全ての哺乳動物が感染し発症しうる代表的な人獣な神経症状と致死的病原性は中枢神経の形態的な細共通感染症の一つである。発症を予防する方法は確

胞破壊を伴わないことが多い。その後ウイルスは神立されているが、未だに発症後の有効な治療法は無経を介して遠心性に全身へと拡がる。感染末期には、い。

感染発症動物の唾液中に排出され、咬傷を介して次狂犬病ウイルスはモノネガウイルス目ラブドウイの宿主に感染する。咬傷以外の感染経路として、エ

ルス科リッサウイルス属に属する弾丸状の形状をしアロゾルの吸入、角膜移植や臓器移植などの非定型たウイルスである。狂犬病ウイルス以外のリッサウ的事例の報告も知られている［18］。

イルスも狂犬病ウイルスと同様の病原性を有するとさ れ て い る。ウ イ ル ス 遺 伝 子 は 12 kbp の 非 分 節
RNA ゲノム、マイナス鎖であり、5 つの構造タン

1．狂犬病の疫学

パク質の情報がコードされている（N、P、M、G、

狂犬病は、アジア・アフリカを中心に世界中で毎L 遺伝子）。G タンパク質は N 型糖鎖が付加された

年約 5 万人以上が感染・死亡し、その大半は 10 歳

タンパク質で、エンペロープ上に露出しており、ウ

以下の小児であるといわれている。また、多くは都イルスと宿主の細胞表面レセプターへの吸着に重要

市からは離れた農村地域での報告である［7］。これな働きを有している。また、G タンパク質はワクチ

らの理由から公衆衛生上重大な問題として、World

ンにより誘導される中和抗体のターゲットとしてもHealth Organization（WHO）には（顧みられない）

重要である。伴侶動物や家畜をはじめ、全ての哺乳

Neglected Tropical Diseases の一つに挙げられてい動物が狂犬病ウイルスに感受性を有するが、中でもる。主にヒトへの感染源になるのは、アジア・アフ

イヌがヒトへの狂犬病を媒介する最も重要な感染源

リカではイヌやネコなどの伴侶動物、欧州・北米・となる。野生動物では、キツネ、スカンク、アライ

南米ではコウモリ、キツネ、アライグマなどの野生

グマ、コヨーテ、コウモリが重要な感染源となり得動物である。我が国においては、明治から昭和初期る。特にコウモリは、リッサウイルスの媒介動物とまで慢性的にイヌ由来の狂犬病が流行していたが、しても重要である。狂犬病ウイルスの伝播は通常、

昭和 25 年の狂犬病予防法の制定によって国内の狂感染動物の咬傷により成立する。ウイルスは咬傷部

犬病は昭和 31 年に制圧された。日本のような狂犬

位から体内に侵入後、末梢の筋肉細胞等で増殖し、病清浄国はまれであることは忘れてはならない。

その後末梢神経より軸索を介して逆行性に中枢神経

従って、海外渡航時における健康管理やワクチン接

4（52）

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種、輸入感染症医療においては、この疾患が発生す

しては、剖検脳を用いた組織学的所見（免疫組織学る可能性があることを常に頭に念頭に入れておくべ

的観察、蛍光抗体法）、ウイルス分離（マウス神経きである。実際に 2006 年には京都市と横浜市で、芽細胞株（Neuroblastoma cell）を用いた培養、乳2020 年には豊橋市で帰国後に狂犬病を発症した輸飲みマウスへの脳内接種）、脳組織からの RT – PCR

入感染症例が報告されている［20］。また、2013 年

法 に よ る ウ イ ル ス 遺 伝 子 の 増 幅、にはこれまで狂犬病清浄国であった台湾でイタチア

Immunochromatographic test による抗原検出などナグマから狂犬病ウイルスが検出されたことから、である。抗狂犬病中和抗体の有無を確認する方法と野生動物についても監視体制が必要であると考えらし て WHO や World Organization for Animal Health

れる［8］
。

（WOAH）は Fluorescent Antibody Vir us
Neutralization Test（FAVN）や Rapid Fluorescent
Focus Inhibition Test（RFFIT）を推奨しており［16,2．ヒトの狂犬病の臨床症状

27］、主に狂犬病ワクチン接種後に中和抗体価の上

狂犬病罹患動物からの咬傷や引っ搔き傷などによ昇を確認する場合や動物へのワクチン接種などの狂り咬傷を受けると平均して 2〜3 か月の潜伏期間の犬病対策を評価する目的で実施される。しかし、こ後に、曝露部位の搔痒感、食欲減退、風邪様症状なれらの方法は細胞培養、生きたウイルスの使用、バどの前駆症状が現れる。これらの進行は曝露部位とイオセーフティへの配慮などを考慮する必要があり、その重症度、あるいは曝露された動物種に依存する。 限 ら れ た 実 験 室 で し か 実 施 で き な い［2, 17］。
急性神経症状期（2〜10 日）には、狂犬病の典型的

Enzyme – Linked Immunosorbent Assay（ELISA）は、症状と言われる恐水症状や恐風症、唾液の過剰分泌、 中和抗体の予測に利用可能な唯一の方法であり、ウ
幻覚症状、高熱、麻痺などのいわゆる「狂騒型」のイルス中和検査よりも安全かつ容易に実施できる検臨床症状をたどり、最終的には誤嚥性肺炎や呼吸不査法であるが、キットが比較的高価であり、ウイル

全、心筋障害、不整脈などにより 100％ が死に至る。 ス中和検査に代わる完璧な検査法ではないとされて2 割程度では明らかな急性症状を呈さずに失禁や麻いる［23］。Immunochromatographic test の原理を痺などから昏睡に至る「麻痺型」の病型を呈する場

応 用 し た、Rapid Neutralizing Antibody detection

合もある。

test（RAPINA）法は、狂犬病ウイルスの G タンパ
ク質特異的抗体を間接的に測定するもので、簡便、迅速、安価な検査法である。そのため、高度なスキ

3．狂犬病の診断
狂犬病の診断は大きく生前診断と死後診断に分け

ルや洗練された機器を必要とせず、高感度、迅速かつ簡便に実施することができる［11, 15］。

られる。生前診断では、病歴聴取（流行地域における動物咬傷歴および渡航歴）、画像診断（MRI で T2
高信号、EEG で徐脈）、実験室内診断（皮膚生検組

4．狂犬病の予防法（曝露前と曝露後）

織 や 角 膜 印 圧 検 体 の 蛍 光 染 色 法、唾 液 か ら の

この不治の病に対抗する医学面からのアプローチ

reverse transcriptase Polymerase Chain Reaction

は 19 世紀にルイ・パスツールによって確立され、（RT – PCR）法）などが挙げられる。死後診断法と現在もその基本はほとんど変わっていない。1955

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，2023

5（53）

年頃からは動物の神経組織から分離したウイルスを染局所におけるウイルスの中和を期待して行われる

用いて孵化鶏卵や培養細胞で作製したワクチンが開もので、0 日目のワクチン接種と同時期に行わなけ

発 さ れ、現 在 で は ヒ ト 2 倍 体 細 胞 ワ ク チ ン

れ ば な ら な い。ヒ ト 抗 狂 犬 病 免 疫 グ ロ ブ リ ン（HDCV）、精製ベロ細胞ワクチン（PVRV）、精製鶏（Human Rabies Immunoglobulin : HRIG）の 用 量 は

胎児線維芽細胞由来ワクチン（PCECV）が組織培

20 IU/kg で、ウマ抗狂犬病免疫グロブリン（Equine

養型狂犬病ワクチンとして世界的に流通している。

Rabies Immunoglobulin : ERIG）は用量 40 IU/kg 投

いずれのワクチンも、WHO の国際基準では 1 バイ

与である。しかし、現実には RIG 製剤は高価であ

アル当たり 2.5 IU（国際単位）以上の抗原量を含有ること、流通が十分ではないことなどの理由から、していることになっている［27］。

世界的に不足しているのが現状である［1］。また、

狂犬病は潜伏期が比較的長いため、曝露後でも潜ERIG は HRIG に比べてかなり安価であるが、副反伏期間中にワクチンを複数回接種して免疫を賦与す

応 が み ら れ る と い う 欠 点 が あ る。曝 露 前 予 防 法ることで発症を阻止することが可能であり、曝露後（Pre – Exposure Prophylaxis : PrEP）は、獣 医 師 や

発症予防法（Post – Exposure Prophylaxis : PEP）と狂犬病ワクチン製造工場従事者、研究者あるいは洞呼ばれる。狂犬病（疑）動物に咬まれる等の場合に窟探検家など定期的に高い曝露リスクにある者に行は、WHO の指針に従い、曝露の程度に応じ組織培うことが勧められるが、一般の渡航者や海外居住者

養不活化ワクチンの複数回接種を行う。WHO ではでは曝露リスクに応じた PrEP の推奨を行うべきで曝露の程度が「カテゴリーⅡ」曝露以上の PEP は、あろう。

傷口の洗浄に加えてワクチン接種をするよう推奨している。一般的な PEP のレジュメは、ワクチン 1
アンプルを 0、3、7、14 日目に筋肉内に 1 カ所ずつ

5．狂犬病根絶に向けた対策（One Health）

計 4 回接種する方法（筋肉内接種法）、0.1 mL を 0、

狂犬病を撲滅するためには、咬傷曝露を受けたヒ

3、7 日目に皮内に 2 カ所ずつ計 3 回接種する方法

トヘの対策のみならず、動物への対策の両面から成（皮内接種法）、および 1 アンプルを 0 日に 2 カ所のる “One Health” の取り組みが欠かせない。イヌは筋肉内接種後、7、21 日目に 1 カ所筋肉内接種する

ヒトの狂犬病の重要な感染源であることから、野ザ グ レ ブ 法 で あ る［19］。皮 内 接 種 法 は わ ず か

犬・放浪犬の摘発・淘汰、イヌの登録制度・ワクチ

0.1 mL のみの投与量であるが、筋肉内接種 1.0 mL

ン接種制度の確立、イヌへの効果的なワクチン免疫と同等の有効性を有しているとされている［27］。

方法の開発、ワクチンや狂犬病診断に対する獣医師

アジア諸国では、咬傷患者が多く訪れる診療施設にへの指導などは最も重要な対策の一つである。動物

おいて費用対効果が高い方法として採用されている。 用狂犬病ワクチンは、家畜やペット用として非経口
重症咬傷、すなわち皮膚を貫通する咬傷やひっかき用ワクチン（注射用ワクチン）と野生動物や放浪犬

傷、粘膜や傷のある皮膚をなめられることによって

用 と し て 経 口 用 ワ ク チ ン（Oral Rabies Vaccine :曝露される「カテゴリーⅢ」曝露にはワクチン接種

ORV）が用いられている［16］。日本国内で流通しに 加 え て、抗 狂 犬 病 免 疫 グ ロ ブ リ ン（Rabiesている動物用狂犬病ワクチンは、狂犬病 TC ワクチ

Immunoglobulin : RIG）の投与も必要である。RIG

ン「KMB」（KM バイオロジクス株式会社）、狂犬の接種は、ワクチン接種による抗体の上昇以前に感病ワクチン – TC（株式会社微生物科学研究所）、日日生研たより 69（4），2023

6（54）

生研狂犬病 TC ワクチン（日生研株式会社）、松研

ルスの取り組みは不十分である。狂犬病流行国の多狂犬病 TC ワクチン（松研薬品工業株式会社）であく は Low and Middle – Income Country（LMIC）でる。いずれも HmLu 細胞培養狂犬病ウイルス RC・あり、政府による動物ワクチンへの予算確保自体がHL 株を 10 mL（1 バイアル）あたり 108.5 TCID50 以

困難な場合が多い。我々は、より効率的に動物の狂上含有した不活化注射用ワクチンである。諸外国で犬病診断からヒトへの曝露後治療を行うためのシスは動物へのワクチン接種は 3 年毎に行っているが、テム構築を目的に、2018 年から「フィリピンにお我が国では、毎年のワクチン接種が義務付けられてける狂犬病排除に向けたワンヘルス・アプローチ予いる。過去の日本でのイヌの抗体保有調査では、2防・治療ネットワークモデル構築」を進めている

回 以 上 の ワ ク チ ン 接 種 で 97.8％ が 有 効 抗 体 価（図 1）。これまでにストローを用いた脳サンプルの（0.5 IU/mL）以上であり、97.9〜100％ が 2 年目以採取方法と Immunochromatographic test を組み合

降も有効値以上を持続していた［22］。ヨーロッパ

わせた安全、迅速かつ簡便な診断方法の開発［13］諸国やアメリカでは、伴侶動物への注射用ワクチンと情報共有システムを用いて獣医系診断ラボ、地域の ほ か、ORV に よ り 野 生 動 物 の 狂 犬 病 を コ ン トの保健担当者、地域住民とを連携させたネットワー

ロールしている。ORV は 1978 年にスイスで初めてクシステムを開発し、担当者らと共に対象地域で実使用されてから現在までに 11 種類が開発・改良さ

装 し て き た。さ ら に、対 象 地 域 に お け る KAP

れ、野 生 動 物 の 狂 犬 病 を 効 果 的 に 抑 制 し て き た（Knowledge, Attitude and Practices）調査［4］や狂［21］。このような背景から、将来的には、放浪犬の

犬病疑い動物の疫学調査［12］により得られた情報

狂犬病コントロールへの応用が期待されている［3,を基に、教育資材の作成を進めている。

21］。しかし、動物へのワクチンのみでは、ワンヘ

ワンヘルス・アプローチ予防・治療ネットワークモデル構築

安全、迅速かつ簡便な
診断方法
•
•

ストローを用いた脳サンプルの採取方法
immunochromatographic test

情報共有システムを用いたネットワークシステム
Rabies Network Model

簡便・迅速なかつ精度が高い抗体検査方法

RAPINA test

イムノクロマトグラフィックテスト

(+)
（＋）
(-)
（−）

図１ 「フィリピンにおける狂犬病排除に向けたワンヘルス・アプローチ予防・治療ネットワークモデル構築」の概要

日生研たより 69（4）
，2023

7（55）

基礎医学、疫学の側面から、さらには予防・治療
6．狂犬病発症後の治療に関する試みへ向けた臨床的側面までも包含した総合的研究を紹前述した通り、狂犬病は一度発症すると致死的な介 し た。先 に 述 べ た よ う に、狂 犬 病 は 典 型 的 な

感染症であり、効果的な治療方法は現在までに確立

Neglected Tropical Diseases で あ る。現 在 WHO、されていない。唯一、抗狂犬病生物製剤を使用せずFood and Agriculture Organization of the United

人為的に昏睡状態を作り出し抗ウイルス剤を投与す

Nations（FAO）、WOAH、Global Alliance for Rabies

る、いわゆるミルウォーキープロトコルにより狂犬

Control（GARC）は、2030 年までにイヌを介した病から生還した患者が報告されているが［24］、そ狂犬病を撲滅するため、各国を支援している。狂犬の後の多くの症例が失敗に終わったため、現在では病のような人獣共通感染症は動物への対策や咬傷患使用を中止することが提案されている［9］。現在者への治療など、その制御と予防は煩雑である。し我々は、抗ウイルス薬である T – 705（6 – fluoro – 3 –たがって、医療・獣医療・行政など多部門にわたるhydroxy – 2 – pyrazinecarboxamide）が狂犬病の PEP

One Health アプローチは、本疾患の撲滅のためにとして利用できないか検討を進めている。T – 705も必要不可欠な取組みである。

は、favipiravir として知られ、インフルエンザウイ
ルスに対する抗ウイルス化合物として最初に発見され［6］、その後、幅広い RNA ウイルスに対する活参考文献

性が示されるようになった［5］。宿主細胞の酵素に1. Bourhy, H., Goudal, M., Mailles, A., Sadkowska – Tod-

よ っ て T – 705 – リ ボ フ ラ ノ シ ル – 5ʼ – ト リ フ ォスys, M., Dacheux, L. and Zeller, H. 2009. Is there aフェート（T – 705 – RTP）に変換されるプリンアナ

need for anti – rabies vaccine and immunoglobulins

ログで、ウイルス RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ

rationing in Europe ? Euro Surveill. 14 : 19166.

に対して chain termination や変異原として作用す

2. Cliquet, F., Aubert, M. and Sagné, L. 1998. Develop-

ると予測されている［6］。近年、T – 705 の曝露後

ment of a fluorescent antibody virus neutralisation

投与がウエストナイルウイルスおよび西部ウマ脳炎

test（FAVN test）for the quantitation of rabies – neu-

ウイルスに有効であることも報告されている［10,tralising antibody. J. Immunol. Methods 212 : 79 – 87.

14］。我々は T – 705 の狂犬病ウイルスに対する抗ウ

3. Cliquet, F., Guiot, A. L., Aubert, M., Robardet, E.,

イルス効果を検討し、T – 705 がマウス神経芽細胞

Rupprecht, C. E. and Meslin, F. X. 2018. Oral vaccina-

腫細胞において、ウイルスの増殖を効果的に抑制す

tion of dogs : A well – studied and under valued tool

ること、また狂犬病ウイルス感染マウスに T – 705

for achieving human and dog rabies elimination. Vet.

を 300 mg/kg/day の用量で接種 1 時間後から 7 日

Res. 49 : 61.

間経口投与すると、罹患率および死亡率が有意に改

4. Dizon, T. J. R., Saito, N., Inobaya, M., Tan, A., Reñosa,善することから、狂犬病ウイルスに対して抗ウイル

M. D. C., Bravo, T. A., Endoma, V., Silvestre, C.,ス効果があることを明らかにしてきた［25, 26］。こSalunga, M. A. O., Lacanilao, P. M. T., Guevarra, J. R.,のことから、RIG の代替治療法として期待され、今Kamiya, Y., Lagayan, M. G. O., Kimitsuki, K., Nishizo-

後はより実用的な使用方法についても検討を進めて

no, A. and Quiambao, B. P. 2022. Household survey

いくつもりである。

on owned dog population and rabies knowledge in se-日生研たより 69（4），2023

8（56）lected municipalities in Bulacan, Philippines : A
cross – sectional Study. PLoS Negl. Trop. Dis.
16 : e0009948.

82 : 169 – 171.
11. Manalo, D. L., Yamada, K., Watanabe, I., Miranda, M.
E. G., Lapiz, S. M. D., Tapdasan, E., Petspophonsakul,

5. Furuta, Y., Komeno, T. and Nakamura, T. 2017. Favipi-

W., Inoue, S., Khawplod, P. and Nishizono, A. 2017. A

ravir（T – 705）
, a broad spectrum inhibitor of viral

Comparative Study of the RAPINA and the Virus –RNA polymerase. Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol.

Neutralizing Test（RFFIT）for the Estimation of Anti-

Sci. 93 : 449 – 463.

rabies – Neutralizing Antibody Levels in Dog Samples.

6. Furuta, Y., Takahashi, K., Kuno – Maekawa, M., San-

Zoonoses Public Health 64 : 355 – 362.

gawa, H., Uehara, S., Kozaki, K., Nomura, N., Egawa,

12. Mananggit, M. R., Kimitsuki, K., Saito, N., Garcia, A.

H. and Shiraki, K. 2005. Mechanism of action of

M. G., Lacanilao, P. M. T., Ongtangco, J. T., Velasco, C.

T – 705 against influenza virus. Antimicrob. Agents

R., Rosario, M. V. D., Lagayan, M. G. O., Yamada, K.,

Chemother. 49 : 981 – 986.

Park, C. – H., Inoue, S., Suzuki, M., Saito – Obata, M.,

7. Hampson, K., Coudeville, L., Lembo, T., Sambo, M.,

Kamiya, Y., Manalo, D. L., Demetria, C. S., Quiambao,

Kief fer, A., Attlan, M., Barrat, J., Blanton, J. D.,

B. P. and Nishizono, A. 2021. Background and de-Briggs, D. J., Cleaveland, S., Costa, P., Freuling, C. M.,

scriptive features of rabies – suspected animals in

Hiby, E., Knopf, L., Leanes, F., Meslin, F. X., Metlin,

Central Luzon, Philippines. Trop. Med. Health 49 : 59.

A., Miranda, M. E., Müller, T., Nel, L. H., Recuenco,

13. Mananggit, M. R., Manalo, D. L., Saito, N., Kimitsuki,S., Rupprecht, C. E., Schumacher, C., Taylor, L., Vigi-

K., Garcia, A. M. G., Lacanilao, P. M. T., Ongtangco, J.

lato, M. A. N., Zinsstag, J., Dushoff, J. and Global Alli-

T., Velasco, C. R., del Rosario, M. V. A., Lagayan, M.

ance for Rabies Control Partners for Rabies Preven-

G. O., Yamada, K., Park, C. H., Inoue, S., Suzuki, M.,tion 2015. Estimating the global burden of endemic

Saito – Obata, M., Kamiya, Y., Demetria, C. S., Quiam-canine rabies. PLoS Negl. Trop. Dis. 9 : e0003709.

bao, B. P. and Nishizono, A. 2021. Lateral flow devices

8. Huang, A. S., Chen, W. C., Huang, W. T., Huang, S. T.,

for samples collected by straw sampling method for

Lo, Y. C., Wei, S. H., Kuo, H. W., Chan, P. C., Hung, M.

postmor tem canine rabies diagnosis. PLoS Negl.

N., Liu, Y. L., Mu, J. J., Yang, J. Y., Liu, D. P., Chou, J.

Trop. Dis. 15 : e0009891.

H., Chuang, J. H. and Chang, F. Y. 2015. Public Health

14. Morrey, J. D., Taro, B. S., Siddharthan, V., Wang, H.,

Responses to Reemergence of Animal Rabies, Taiwan,

Smee, D. F., Christensen, A. J. and Furuta, Y. 2008.

J u l y 1 6 –D e c e m b e r 2 8 , 2 0 1 3 . P L o S O N E

Efficacy of orally administered T – 705 pyrazine ana-

10 : e0132160.

log on lethal West Nile virus infection in rodents. An-

9. Jackson, A. C. 2013. Current and future approaches tothe therapy of human rabies. Antiviral Res. 99 : 61 –67.

tiviral Res. 80 : 377 – 379.
15. Nishizono, A., Yamada, K., Khawplod, P., Shiota, S.,
Perera, D., Matsumoto, T., Wimalaratne, O., Mitui, M.

10. Julander, J. G., Smee, D. F., Morrey, J. D. and Furuta,

T. and Ahmed, K. 2012. Evaluation of an improved

Y. 2009. Effect of T – 705 treatment on western equine

rapid neutralizing antibody detection test（RAPINA）

encephalitis in a mouse model. Antiviral Res.

for qualitative and semiquantitative detection of ra-

日生研たより 69（4）
，2023

9（57）

bies neutralizing antibody in humans and dogs. Vac-

V., Yakobson, B., Yang, D. K., Brückner, G., Freuling,cine 30 : 3891 – 3896.

C. M., Knopf, L., Metlin, A., Pozzetti, P., Suseno, P. P.,

16. OIE 2018. Chapter 2.1.17. Rabies（Infection with Ra-

Shadomy, S. v., Torres, G., Vigilato, M. A. N., Abela –bies Virus and Other L yssaviruses）. In : Manual of

Ridder, B. and Müller, T. 2020. Role of Oral Rabies

Diagnostic Tests and Vaccines for Terrestrial Animals

Vaccines in the Elimination of Dog – Mediated Human2018.

Rabies Deaths. Emerg. Infect. Dis. 26 : 1 – 9.

17. Smith, J. S., Yager, P. A. and Baer, G. M. 1973. A rapid

22. Watanabe, I., Yamada, K., Aso, A., Suda, O., Matsu-

reproducible test for determining rabies neutralizing

moto, T., Yahiro, T., Ahmed, K. and Nishizono, A.

antibody. Bull. World Health Organ 48 : 535.

2013. Relationship between virus – neutralizing anti-

18. Srinivasan, A., Burton, E. C., Kuehnert, M. J., Rup-body levels and the number of rabies vaccinations : A

precht, C., Sutker, W. L., Ksiazek, T. G., Paddock, C.

prospective study of dogs in Japan. Jpn. J. Infect. Dis.

D., Guarner, J., Shieh, W. J., Goldsmith, C., Hanlon, C.

66 : 17 – 21.

A., Zoretic, J., Fischbach, B., Niezgoda, M., El – Feky,

23. Welch, R. J., Anderson, B. L. and Litwin, C. M. 2009.

W. H., Orciari, L., Sanchez, E. Q., Likos, A., Klint-

An evaluation of two commercially available ELISAs

malm, G. B., Cardo, D., LeDuc, J., Chamberland, M.

and one in – house reference laboratory ELISA for theE., Jernigan, D. B. and Zaki, S. R. 2005. Transmission

determination of human anti – rabies virus antibodies.

of Rabies Virus from an Organ Donor to Four Trans-

J. Med. Microbiol. 58 : 806 – 810.

plant Recipients. N. Engl. J. Med. 352 : 1103 – 1111.

24. Willoughby, R. E., Tieves, K. S., Hof fman, G. M.,

19. States, M., Strategic, W. H. O., Group, A. and Mem-

Ghanayem, N. S., Amlie – Lefond, C. M., Schwabe, M.

bres, E. 2010. Rabies vaccines. WHO position paper.

J., Chusid, M. J. and Rupprecht, C. E. 2005. Survival

Relevé épidémiologique hebdomadaire / Section dʼafter treatment of rabies with induction of coma. N.

hygiène du Secrétariat de la Société des Nations =Engl. J. Med. 352 : 2508 – 2514.

Weekly epidemiological record / Health Section of

25. Yamada, K., Noguchi, K., Kimitsuki, K., Kaimori, R.,

the Secretariat of the League of Nations. 85 : 309 –Saito, N., Komeno, T., Nakajima, N., Furuta, Y. and320.

Nishizono, A. 2019. Reevaluation of the efficacy of fa-

20. Tobiume, M., Sato, Y., Katano, H., Nakajima, N.,
Tanaka, K., Noguchi, A., Inoue, S., Hasegawa, H.,

vipiravir against rabies virus using in vivo imaging
analysis. Antiviral Res. 172 : 104641.

Iwasa, Y., Tanaka, J., Hayashi, H., Yoshida, S., Kurane,

26. Yamada, K., Noguchi, K., Komeno, T., Furuta, Y. andI. and Sata, T. 2009. Rabies virus dissemination in

Nishizono, A. 2016. Efficacy of Favipiravir（T – 705）in

neural tissues of autopsy cases due to rabies import-

Rabies Postexposure Prophylaxis. J. Infect. Dis.

ed into Japan from the Philippines : immunohistoche

213 : 1253 – 1261.

mistry. Pathol. Int. 59 : 555 – 566.
21. Wallace, R. M., Cliquet, F., Fehlner – Gardiner, C.,
Fooks, A. R., Sabeta, C. T., Setién, A. A., Tu, C., Vuta,

27. WHO expert consultation on rabies : third report.
https://apps.who.int/iris/handle/10665/272364.

日生研たより 69（4），2023

10（58）

レビュー

ネコのメルケル細胞癌の起源およびパピローマウイルスによる発癌機構に関する研究伊藤宗磨

ウイルスが分配されていく。最表層の角質には多数
はじめに
本稿は筆者が大学院在籍時に行った研究をまとめたものである。

のビリオンが産生され、落屑とともに外界へ放出される。宿主ゲノムへのウイルスゲノム DNA の組み込みが発癌の引き金となり、それによりウイルスの1915 年、山極勝三郎と市川厚一がコールタール

複製機構や遺伝子発現調節機構が破綻し、ウイルスを用いた人工癌の発生に成功して以来、発癌メカニのもつ癌遺伝子（E6 及び E7）の安定的な高発現がズムの研究は絶え間なく続けられ、化学物質・放射もたらされる［5, 21］。E6 と E7 はそれぞれ宿主の線・物理的刺激・ウイルスなど様々な因子が発見さ腫瘍抑制タンパク質である p53 と pRb を不活化すれてきた［16］。腫瘍を誘発するウイルスは腫瘍ウることで細胞の異常増殖やアポトーシスの抑制を招イルスと呼ばれ、直接的あるいは間接的に宿主細胞き、腫 瘍 化 に 至 ら し め る。ま た、pRb 不 活 化 のを発癌に導く。メルケル細胞ポリオーマウイルス

フィードバックとして、感染細胞では p16 タンパク

（Merkel cell polyomavirus : MCPyV）は 2008 年に質の発現が増加することが知られている。

発見された腫瘍ウイルスの一種で、ヒトの皮膚にメ

筆者はこれまでネコのメルケル細胞癌の起源及びルケル細胞癌と呼ばれる稀な神経内分泌癌を誘発す

発癌機構を解明すべく、東京大学大学院博士課程にる［1］。メルケル細胞癌は皮膚の機械受容器であるて研究に取り組み、発癌におけるパピローマウイル

メルケル細胞に類似した性質をもつことから命名さスとの関連性を明らかにした［7, 8, 9］。本稿ではそれたものの、その起源については線維芽細胞や上皮の研究成果について概要を紹介する。

幹細胞など様々な説が提唱されている。ヒトを除く動物においてメルケル細胞癌はネコで報告が多く、ネコのメルケル細胞及びメルケル細胞癌の組織学的予後不良の高悪性度腫瘍とされるが、その病理発生

検索は不明である［4, 14］。

メルケル細胞は幅広い脊椎動物に存在する触覚受同じく腫瘍ウイルスとしてはパピローマウイルス

容細胞である。通常は表皮の基底層に散在し、ときがよく知られており、ヒトの子宮頸癌や乳頭腫を代にクラスター状に集簇して触盤（touch dome）と表とした様々な動物種の腫瘍発生に関わっている。

呼ばれる構造を形成する。ヒトを除く哺乳類では触パピローマウイルスのライフサイクルは上皮細胞の毛（いわゆるヒゲ）に多く分布し、触覚センサーとターンオーバーと密接に連動する［5, 21］。初期のし て 重 要 な役 割 を 担 っ て い る と考 え ら れ てい る

感染部位である表皮あるいは粘膜の基底層では潜伏［12］。ネコの触毛を組織学的に検索した結果、外毛感染状態にあり、表層に向けて細胞が分化及び分裂

根鞘に空胞状の細胞質をもつメルケル細胞が多数並するに従ってウイルスの増幅が進行し、娘細胞へとび、基底側には末梢神経が走行していた（写真 1）。

日生研たより 69（4），2023

11（59）

写真 1 触毛に分布するメルケル細胞
外毛根鞘の基底層に空胞状の細胞質をもつメルケル
細 胞 が 散 在 す る（ 矢 頭 ）。 免 疫 染 色 に お い て、 メ ル
ケル細胞及び基底側に走行する末梢神経（矢印）がSynaptophysin に陽性を示す（挿入図）。

写真 2 メルケル細胞癌
弱好塩基性の腫瘍細胞が索状に増殖する。免疫染色において、一部の腫瘍細胞がサイトケラチン 20 に陽性を示す（挿入図）。

免疫組織化学的にメルケル細胞はサイトケラチン

レベルの種差が示された。

（CK）18 や CK20 などの上皮細胞マーカー、及び

上述の通りメルケル細胞とメルケル細胞癌は共通

Synaptophysin や CD56 などの神経内分泌細胞マーの特徴を有するものの、ヒトのメルケル細胞癌はメカーに陽性を示し（写真 1）、上皮細胞と神経内分

ルケル細胞に由来しないと考えられている。その理

泌細胞の性質を併せ持っていた。特に CK20 は皮膚

由の 1 つとして、メルケル細胞が分布する表皮と腫組織においてメルケル細胞で特異的に発現が認めら

瘍組 織に 連 続 性 が み ら れ な い こ と が 挙 げ られ るれた。

［15］。これはネコのメルケル細胞癌でも同様で、腫ネコのメルケル細胞癌において、腫瘍細胞は上皮

瘍組織は表皮とは連続せず、真皮や皮下組織に主座細胞と神経内分泌細胞のマーカーを発現し、細胞質していた。一方、腫瘍細胞は CK19 や p63 など皮膚に神経内分泌顆粒を有するなど、メルケル細胞と類の幹細胞マーカーに陽性を示すことから［14］、そ似の特徴を有していた（写真 2）。腫瘍細胞は充実性、 の発生起源として真皮にある毛包の上皮幹細胞が考索状あるいは胞巣状など多彩な増殖パターンを示し、 えられた。
基底細胞癌やリンパ腫との鑑別に苦慮するケースがヒトのメルケル細胞癌の約 80％ は MCPyV、約みられた。メルケル細胞癌の診断において、ヒトで20％ は紫外線（UV）が原因であるとされ、前者では CK20 が有用なマーカーとされており、免疫組織

は腫瘍細胞にウイルス DNA が組み込まれており、化学的には核近傍でのドット状の陽性像が特徴であ

恒常的にウイルスの腫瘍抗原が発現している［1］。

る［1］。そ れ に 対 し、ネ コ で は 約 60％ の 症 例 がしかしながら、ネコのメルケル細胞癌から MCPyVCK20 に陰性あるいは弱陽性であり（写真 2）、診断の遺伝子及び抗原は検出されず、その関連性は否定の際には CK20 のみならず複数の上皮細胞及び神経的であった。一方、興味深いことにネコのメルケル

内分泌細胞のマーカーを組み合わせて評価すること

細胞癌の周囲ではウイルス性局面、ボーエン病様上が重要と考えられた。また CK20 陽性の腫瘍細胞は皮内癌（Bowenoid in situ carcinoma : BISC）、扁平

細胞質全体に CK20 が遍在しており、ヒトとの細胞上皮癌などの皮膚病変が高頻度に併発していた。ウ12（60）日生研たより 69（4），2023

写真 3 ネコパピローマウイルス 2 型（FcaPV2）感染によるウイルス性局面
表皮の肥厚及び角化亢進が生じ、ケラチノサイトの配列不整、細胞質の空胞化（Koilocyte）、粗大なケラトヒ
アリン顆粒が観察される。免疫染色により顆粒層の核内及び角質層に FcaPV2 のカプシド抗原が検出される（挿入図）。

写真 4 ネコパピローマウイルス 2 型（FcaPV2）陽性
メルケル細胞癌
免疫染色において、腫瘍細胞の核及び細胞質が p16 に強陽性を示す。また FcaPV2 の癌遺伝子を標的とした
DNA in situ hybridization により、腫瘍細胞の核に点状シグナルが検出される（挿入図）。

イルス性局面、BISC、扁平上皮癌はネコパピロー

PCR の結果、21/22 例（96％）の腫瘍サンプルか

マウイルス（Felis catus papillomavirus : FcaPV）にら ネ コ パ ピ ロ ーマ ウ イ ル ス 2 型（Felis catus

よって引き起こされる連続した病変と考えられていpapillomavirus type 2 : FcaPV2）の特異遺伝子が検る［10］。ウイルス性局面は封入体を除くウイルス出された。しかし、FcaPV2 は健常個体にも広く感性の細胞変化を伴った異形成（前癌病変）を指し、染しているため［11］、PCR のみでは無症候性感染

病巣からはカプシド抗原が検出される（写真 3）。

を否定できない。そこで、これら FcaPV2 陽性メル

BISC はより進行した状態で、基底膜を超えない異ケル細胞癌についてパピローマウイルスの癌遺伝子型ケラチノサイトの増殖を特徴とし、カプシド抗原により生じるタンパク質発現の変化（pRb 及び p53

はほとんど検出されない。

の抑制 /p16 の活性化）を免疫組織化学的に解析したところ、腫瘍細胞における pRb と p53 の低発現

ネコのメルケル細胞癌の発癌機構におけるパピロー

及び p16 の高発現が示された（写真 4）。この発現

マウイルスの関与

傾向は併発する FcaPV 関連腫瘍でも認められた。

FcaPV 関連病変とメルケル細胞癌が同時発生す

ま た FcaPV2 癌 遺 伝 子 に 対 す る DNA in situ

るという現象から、「ネコのメルケル細胞癌の発生

hybridization（ISH）によって腫瘍細胞の核に点状にパピローマウイルスが関与する」という仮説が導のシグナルが検出され（写真 4）、さらに RNA ISH

かれた。パピローマウイルスによる腫瘍発生の因果により腫瘍細胞における FcaPV2 癌遺伝子の mRNA関係の証明には、1）腫瘍におけるウイルス DNA

発現が確認された。ISH のシグナルパターンはウイの存在、2）ウイルスの腫瘍性タンパク質と宿主のルスゲノムの状態に相関することがわかっており、腫瘍抑制タンパク質との相互関係、3）腫瘍におけウイルスの増殖感染が活発な部位ではび漫性、扁平るウイルス癌遺伝子の転写活性を検証することが提上皮癌などの腫瘍組織では点状のパターンがみられ、唱されている［2］。

それぞれウイルスのエピソーム状態及び組み込み状

日生研たより 69（4），2023

13（61）

込みとウイルス癌遺伝子による腫瘍抑制タンパク質の阻害が発癌に強く関与することが示唆された。

メルケル細胞癌由来培養細胞の in vitro 及び in vivo
解析
メルケル細胞癌の動物種差及びネコにおけるパピ
ローマウイルスの関与を in vitro 及び in vivo で追及するため、FcaPV2 陽性及び FcaPV2 陰性のメルケ
写真 5 ネコパピローマウイルス 2 型（FcaPV2）陽性
メルケル細胞癌に由来する細胞株
RNA in situ hybridization によって培養細胞に FcaPV2
癌遺伝子である E6 及び E7 の mRNA が検出される。
免疫不全マウスへの細胞移植により形成された腫瘍組
織では、原発腫瘍と類似した組織学的特徴が観察される（挿入図）。

ル細胞癌から培養細胞株を樹立し、先行研究で作出されたイヌのメルケル細胞癌及びヒトの MCPyV 陽性メルケル細胞癌由来細胞株と比較解析した。なお、
イヌの細胞株に関しては PCR によりパピローマウ
イルスは検出されなかった。
細胞の成長様式について、in vitro でネコとヒト態を表す［3］。DNA ISH により腫瘍細胞ゲノムへのウイルス陽性細胞株は浮遊型、ネコとイヌのウイの FcaPV2 ゲノムの組み込みが示唆されたことから、 ルス陰性細胞株は接着型の成長を示した。ヒトのメ次世代シーケンサーによる全ゲノム解析を実施した

ルケル細胞癌において、ウイルス陽性細胞株は浮遊結果、検索した 2/2 例で宿主ゲノムにおけるウイル

型、ウイルス陰性細胞株は接着型の成長を示す傾向

ス DNA の挿入が確認された。さらにウイルス性局があるため［6］、ネコのメルケル細胞癌由来培養細面では FcaPV2 のカプシド抗原が検出されたのに対胞における成長様式の違いには腫瘍ウイルスの感染し、メルケル細胞癌ではカプシド抗原及びビリオンが関与すると考えられた。CK20 の細胞内分布は、は認められず、腫瘍細胞において FcaPV2 の増殖感

ヒトの細胞株はドット状のパターンを示したのに対染が成立していないことが示された。

し、ネコとイヌの細胞株では細胞質全体に遍在してFcaPV2 陽性メルケル細胞癌と対照的に、FcaPV2

おり、先述した生体内での分布様式と一致していた。

陰性メルケル細胞癌の 1 例では p53 の高発現が認

これら細胞株を免疫不全マウスに移植したところ、められた。また本例では p53 のミスセンス変異が接種部位に一致して腫瘍が形成された。腫瘍組織は見出され、in silico 解析により変異によるタンパク

形態的及び免疫組織化学的にメルケル細胞癌の特徴

質機能への影響が示唆された。ヒトの MCPyV 陰性を有しており（写真 5）、細胞株の腫瘍形成能が in

メルケル細胞癌では p53 高発現及び p53 変異が高vivo でも確認された。

率にみられ、UV 暴露を原因とする DNA 損傷によ

先述と同様に、PCR、ISH 及び免疫組織化学により 発 癌 に至ると されて い る［13］。ヒ トと 同様、りネコの細胞株におけるパピローマウイルスの関与

FcaPV2 陰性メルケル細胞癌では遺伝子変異が発癌を検索した結果、FcaPV2 陽性の培養細胞及び移植要因となっている可能性が考えられた。

腫瘍においてウイルス癌遺伝子の存在と発現（写真以上の結果から、ネコのメルケル細胞癌の 96％5）並びにウイルス癌遺伝子によるタンパク質発現で FcaPV2 感染が確認され、ウイルス DNA の組みの変化（pRb 及び p53 の抑制 /p16 の活性化）が認

日生研たより 69（4），2023

14（62）められた。このことから、in vitro 及び in vivo でも組み込まれた FcaPV2 癌遺伝子が機能し、腫瘍抑制

引用文献

タンパク質の抑制を介して細胞増殖に寄与している

1. Becker, J. C., Stang, A., DeCaprio, J. A., Cerroni, L.,

こ と が 示 さ れ、ネ コ の メ ル ケ ル 細 胞 癌 に お け る

Lebbé, C., Veness, M., and Nghiem, P. 2017. Merkel

FcaPV2 の関与が裏付けられた。

cell carcinoma. Nat. Rev. Dis. Primers. 3 : 17077.
2. Boscolo – Rizzo, P., Pawlita, M. and Holzinger, D.
From HPV – positive towards HPV – driven oropha-

総括
これら一連の研究結果に基づき、ネコのメルケル

r yngeal squamous cell carcinomas. Cancer. Treat.
Rev. 42 : 24 – 29.

細胞癌は FcaPV2 感染を主因とするウイルス誘発腫

3. Cooper, K., Herrington, C. S., Stickland, J. E., Evans,瘍であると結論付けた。パピローマウイルスは基本

M. F. and McGee, J. O. 1991. Episomal and integrated

的 に 上 皮 幹 細 胞 を 標 的 と し て 感 染 す る た め、human papillomavirus in cervical neoplasia shown by

FcaPV2 が発癌要因であるということはメルケル細non – isotopic in situ hybridisation. J. Clin. Pathol.

胞癌が毛包幹細胞に由来するという仮説を支持する

44 : 990 – 996.

ものである。以上を踏まえ、ネコのメルケル細胞癌

4. Dohata, A., Chambers, J. K., Uchida, K., Nakazono, S.,の病理発生を次のように考察した。FcaPV2 は皮膚Kinoshita, Y., Nibe, K., and Nakayama, H. 2015. Clini-の創傷や毛包開口部を門戸として毛包の上皮幹細胞

cal and pathologic study of feline Merkel cell carcino-に感染し、宿主ゲノムに FcaPV2 遺伝子が組み込ま

ma with immunohistochemical characterization ofれる。そこからウイルス癌遺伝子が恒常的に発現し、normal and neoplastic Merkel cells. Vet. Pathol.

宿主の腫瘍抑制タンパク質を阻害することで感染細52 : 1012 – 1018.

胞の異常増殖が誘起され、メルケル細胞癌が発生す

5. Doorbar, J., Egawa, N., Griffin, H., Kranjec, C. andる。また、FcaPV2 は表皮基底細胞に感染し、同様

Murakami, I. 2015. Human papillomavirus molecularの機序により扁平上皮癌などの FcaPV2 関連病変を

biology and disease association. Rev. Med. Virol. 25併発する。ネコのメルケル細胞癌は再発や転移を頻Suppl 1 : 2 – 23.

発する悪性腫瘍であるが、今後は FcaPV2 感染に照

6. Gravemeyer, J., Lange, A., Ritter, C., Spassova, I.,

準を合わせた治療や予防が有効な戦略となることがSong, L., Picard, D., Remke, M., Horny, K., Sriram, A.,

期待される。また本研究の知見は、長らく議論されGambichler, T., Schadendorf, D., Hoffmann, D. andてきた同腫瘍の起源に迫る手がかりとなり、ネコとBecker, J. C. 2021. Classical and variant Merkel cell

同じくヒトのメルケル細胞癌が上皮幹細胞に由来す

carcinoma cell lines display different degrees of neu-

ることを支持するものであった。ヒトではポリオー

roendocrine differentiation and epithelial – mesenchy-

マウイルス、ネコではパピローマウイルスを原因とmal transition. J. Invest. Dermatol. 141 : 1675 – 1686.

する点でメルケル細胞癌は特異な腫瘍であり、本研

e4.

究の成果はウイルス発癌において比較病理学的に重要な知見であると考えられる。

7. Ito, S., Chambers, J. K., Mori, C., Sumi, A., Omachi, T.,
Nakayama, H., and Uchida, K. 2021. Comparative in
vitro and in vivo studies on feline, canine, and human

日生研たより 69（4），2023
Merkel cell carcinoma. Vet. Pathol. 58 : 276 – 287.
8. Ito, S., Chambers, J. K., Sumi, A., Omachi, T., Hari-

15（63）

cells in skin and mucosae of the dog. Anat. Rec（Hoboken）. 299 : 1157 – 1164.

tani, M., Nakayama, H. and Uchida, K. 2023. Genomic

13. Sihto, H., Kukko, H., Koljonen, V., Sankila, R., Böh-

integration and expression of Felis catus papillomavi-ling, T. and Joensuu, H. 2011. Merkel cell polyomavi-

rus type 2 oncogenes in feline Merkel cell carcinoma.

rus infection, large T antigen, retinoblastoma protein

Vet. Pathol. 60 : 21 – 34.

and outcome in Merkel cell carcinoma. Clin. Cancer.

9. Ito, S., Chambers, J. K., Sumi, A., Yamashita – Kawani-

Res. 17 : 4806 – 4813.

shi, N., Omachi, T., Haga, T., Nakayama, H. and Uchi-

14. Sumi, A., Chambers, J. K., Doi, M., Kudo, T., Omachi,da, K. 2022. Involvement of Felis catus papillomavirus

T., and Uchida, K. 2018. Clinical features and out-

type 2 in the tumorigenesis of feline Merkel cell carci-

comes of Merkel cell carcinoma in 20 cats. Vet. Comp.

noma. Vet. Pathol. 59 : 63 – 74.

Oncol. 16 : 554 – 561.

10. Munday, J. S. and Thomson, N. A. 2021. Papillomaviruses in domestic cats. Viruses. 13 : 1664.
11. Munday, J. S. and Witham, A. I. 2010. Frequent detec-

15. Yang, J. F. and You, J. 2022. Merkel cell polyomavirus
and associated Merkel cell carcinoma. Tumour Virus
Res. 13 : 200232.

tion of papillomavirus DNA in clinically normal skin

16. 谷山弘行，酒井洋樹，松田一哉，渋谷久，渋谷淳，

of cats infected and noninfected with feline immuno-

三好宣彰，斑目広郎，尾崎清和，御領政信．2013．

deficiency virus. Vet. Dermatol. 21 : 307 – 310.

腫瘍．pp 185 – 223．「動物病理学総論第 3 版（日本

12. Ramírez, G. A., Rodríguez, F., Quesada, Ó., Herráez,P., Fernández, A. and Espinosa – de – Los – Monteros,
A. 2016. Anatomical mapping and density of Merkel

獣医病理学会 編）」．文永堂出版．東京．
（研究員）

日生研たより 69（4），2023

16（64）

お詫びと訂正前号の日生研たより（第 69 巻第 3 号（通巻 628 号）、令和 5 年 7 月 1 日発行）の記載に誤りがございました。正しくは以下のとおりでございます。
P. 7

図4

縦軸メモリ （誤）4

P. 8

参考文献

6

8

10

→

12

引用番号 （誤） 1
（誤） 2
（誤） 3

→
→
→

（正） 5
（正）10
（正） 2

（誤） 4
（誤） 5
（誤） 7

→
→
→

（正） 1
（正） 9
（正） 8

（誤） 8
（誤） 9
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（正） 3
（正） 7
（正） 4

（正）4

5

6

7

8

弊所ウェブサイト（http://nibs.lin.gr.jp/publication/）に、訂正版を掲載いたしました。読者の皆様並びに関係の皆様に御迷惑をおかけしましたことをお詫び申し上げます。

日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（年 4 回発行）

（通巻 629 号） 令和 5 年 9 月 25 日印刷
発行所
生命の「共生・調和」を理念とし、生命体の豊かな明日と、研究の永続性を願う
気持ちを快いリズムに整え、視覚化したものです。カラーは生命の源、水を表す「青」としています。
表紙題字は故中村稕治博士による揮毫です。

令和 5 年 10 月 1 日発行（第 69 巻第 4 号）

一般財団法人日本生物科学研究所〒 198 – 0024 東京都青梅市新町 9 丁目 2221 番地の 1

TEL：0428（33）1520（経営企画部） FAX：0428（31）6166
URL：http://nibs.lin.gr.jp/
発行人
編集室
印刷所

土屋耕太郎

委

員／河島奈悠（委員長）、高橋真理、髙井亮輔

事

務／経営企画部

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