J Cardiol 2004 Feb; 43（2）: 53 – 58

冠動脈疾患における動脈硬化関連因子に対するベラプロストナトリ
ウムの急性効果の検討

Effects of Acute Administration ofBeraprost Sodium on Parameters
Related to Atherosclerotic VascularDamage in Coronary Artery Disease

冨山博史

Hirofumi

TOMIYAMA, MD

新井富夫

Tomio

ARAI, MD

広瀬健一

Ken-ichi

HIROSE, MD

小 路裕

本部

広輝

山 家実

山 科章

Yutaka KOJI, MD
Kohki MOTOBE, MD
MinoruYAMBE, MD

Akira YAMASHINA, MD,Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Objectives. The present study was conducted to examine the effects of acute administration of prostacyclin derivatives on plasma levels of adhesion molecules, endothelial function, and pulse wave velocity inpatients with coronary heart disease.
Methods. In 20 patients with coronary heart disease, plasma levels of vascular cell adhesion molecule-1,P-selectin, and β-thromboglobulin, endothelial function, and pulse wave velocity were assessed before andafter the cold pressor test. These assessments were performed again 2 hr after the oral administration of
prostacyclin derivatives（beraprost sodium 40μg）or placebo. Endothelial function was assessed bychanges in forearm blood flow before and after reactive hyperemia. Pulse wave velocity was determined by
the volume rendering method.
Results. Prostacyclin derivatives significantly improved endothelial function and decreased plasma βthromboglobulin level, but did not affect blood pressure and pulse wave velocity. Prostacyclin derivatives
did not prevent the elevations of blood pressure and pulse wave velocity induced by the cold pressor test,
but did prevent the elevations of P-selectin and β-thromboglobulin induced by the cold pressor test.
Conclusions. Prostacyclin derivatives improved endothelial function and prevented platelet activationinduced by the cold pressor test. Prostacyclin apparently has an anti-atherogenic effect.
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────J Cardiol 2004 Feb ; 43（2）: 53−58

Key Words
Prostacyclin
Endothelium
Coronary artery disease

Atherosclerosis

Platelets

れら接着分子はメンタルストレスや寒冷負荷によってはじめにも変化し，活性の変動が動脈硬化の進展に影響するこ動脈硬化進展に炎症反応の関与が重要な役割を果た
1）とから動脈硬化の早期指標になると考えられていすとされている ．その過程で流血中の炎症関連細胞

る3,4）．一方，動脈硬化病巣ではその初期より内皮細胞の動脈壁への浸潤には血管内膜および血小板由来の接から分泌される血管作動物質の活性も変化するため，

2）着分子の活性化が関与することが示されている ．こ

その評価法である非侵襲的動脈内皮機能検査も接着分──────────────────────────────────────────────
東京医科大学 第二内科 : 〒 160−0023 東京都新宿区西新宿 6−7−1
The Second Department of Internal Medicine, Tokyo Medical University, Tokyo
Address for correspondence : TOMIYAMA H, MD, The Second Department of Internal Medicine, Tokyo Medical University,
Nishishinjuku 6−7−1, Shinjuku-ku, Tokyo 160−0023
Manuscript received August 6, 2003 ; revised October 20, 2003 ; accepted October 20, 2003

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子と同様，動脈硬化の早期指標と考えられている5）．
一方，従来の測定方法に比べて簡便な脈波速度測定法6）が導入され ，心血管疾患の予後指標としての有用性
7）

はラジオイムノアッセイにより測定した．
2

前腕動脈内皮機能検査

5 分の阻血前後での前腕血流の変化をプレチスモグが注目されている ．プロスタサイクリンは抗炎症作ラフィー（Hokkanson Co. Ltd.）により評価した．血流用，抗血小板・凝固作用および血管拡張作用を有するの測定は阻血前と阻血開放 30，60，90，120 秒後に行

8）

ため ，接着分子の活性化抑制や血管機能改善を介しい，阻血前に対する阻血後の血流量増加を血流増加率て抗動脈硬化作用を発する可能性がある．しかし，プで表して内皮機能の指標とした．本方法はすでに確立

ロスタサイクリンが閉塞性動脈硬化症患者において心された方法として使用されている11）．

血管事故の発症を抑制することは報告されている
9）が ，動脈硬化進展の予防効果あるいは動脈内皮機能や脈波速度への影響は不明である．
そこで，本研究では冠動脈疾患例における経口プロ3

上腕−足首間脈波速度

容積脈波法により Form/ABI（Colin Co. Ltd.）を使用し，血圧と心拍数の同時測定を行った．本方法の再現性・精度については以前，我々が報告している6）．
寒冷負荷試験

スタサイクリン製剤の動脈硬化関連接着分子，動脈内4皮機能および脈波速度への効果を安静時，さらに寒冷4°
C の水に手首まで 30 秒浸ける負荷を 15 秒間隔で 3負荷により検討し，プロスタサイクリンの抗動脈硬化回繰り返した．この負荷前後で Form/ABI を用いて血作用の可能性についての評価を行った．

圧，心拍数の変化を測定し，その後，寒冷負荷後の採対象と方法
1対象血を行った．
なお，このプロトコルは東京医科大学倫理委員会の承認を得て施行された．

対象は冠動脈造影検査施行目的で東京医科大学病院
統計処理に入院し，冠動脈バイパス術の既往およびアスピリン

3以外の抗血小板薬の服用歴がなく，文書で検査および数値は平均±標準偏差で示し，統計処理は SPSS 統

結果の公表および同意の得られた冠動脈疾患 20 例で計パッケージ（SPSS Co. Ltd.）を用いた．群間比較は対ある．

応のあるおよび対応のない t 検定を用い，相関は直線

検査は冠動脈造影検査前夜から当日の絶食により施行した．午前 8 時に左前腕に 20G のプラスチックニードルを留置し，安静仰臥位 15 分後に採血，血圧測定回帰分析を行った．p ＜ 0.05 を有意差の判定とした．

結果および前腕動脈内皮機能検査を施行した．その後，寒Table 1 にベラプロスト服用例および非服用例の臨冷負荷試験を施行した．一連の検査終了後，無作為に床背景を示す．ベラプロスト服用は血圧，心拍数，脈有効服用量とされるプロスタサイクリン製剤プロサイ

波速度，VCAM-1 および P セレクチン濃度に有意な影リン（ベラプロストナトリウム，KakenµSeiyaku Co.

響を与えなかったが（Table 2），動脈内皮機能を有意10）Ltd.）40μg の服用 と非服用の 2 群に振り分けを行っに上昇させた．寒冷負荷は血圧，心拍数，脈波速度，た．2 時間後に再度，採血，血圧測定，前腕動脈内皮P セレクチンおよびβトロンボグロブリンを有意に上機能検査，寒冷負荷試験を施行した．

昇させたが，VCAM-1 には有意な影響を与えなかった（Table 2，Fig. 1）．ベラプロストは，βトロンボグロ2

方法ブリンを有意に低下させた．また，寒冷負荷に伴う血1

血液検査

圧，心拍数，脈波速度の上昇には有意な作用を示さな

採血は 2 回の寒冷負荷前後に施行した．可溶性 vascular cell adhesion molecule-1（VCAM-1）（R&D system
Co. Ltd.）は enzyme-linked immunosorbent assay により，可溶性 P セレクチン（TAKARA Biomedical Co. Ltd.）およびβトロンボグロブリン（Roche Diagnostic Co. Ltd.）

かったが，P セレクチンおよびβトロンボグロブリンの上昇を有意に抑制した（Fig. 1）．

考案

今回の検討でプロスタサイクリン製剤ベラプロスト
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プロスタサイクリンと動脈硬化

Table 1 Clinical characteristics
Beraprost group（n＝10）

Control group（n＝10）

p valueAge（yr, mean±SD）

68±1064±7NSSex（male/female）

7/3

7/3

NS

Blood pressure（mmHg, mean±SD）

136±19/79±14134±14/82±8NSBody mass index（kg/m2, mean±SD）24±226±2NS

43NS

Single-vessel

66NS

Two-vessel

23

NSThree-vessel

21NS

43NS

Hypertension

86NS

Dyslipidemia

44NS

Diabetes mellitus

65NS

Beta-blocker

75NS

Calcium antagonist

86NS

Angiotensin converting enzyme inhibitor

32NS

AngiotensinⅡblocker

12NSNitrates

78NSSmoking（number of subjects）Number of diseased vessels（number of subjects）

Angioplasty
Complications（number of subjects）

Medication（number of subjects）

Table 2 Changes in parameters before and after the administration of beraprost or cold pressor
test
Before beraprost

After beraprost

BeforeAfter

BeforeAfter

136±19143±22＊135±18141±20＊78±10

80±11＊

63±6

65±8＊

Beraprost group（n＝10）
SBP（mmHg）
DBP（mmHg）HR（beats/min）baPWV（cm/sec）
END
（%）

79±8
62±10
1,798±255

＊

83±9

＊

64±10＊

1,905±307

1,850±314

1,910±333＊†314±32337±38Control group（n＝10）
SBP（mmHg）
DBP（mmHg）
HR（beats/min）baPWV（cm/sec）
END（%）

134±1582±761±6
1,776±557
293±89141±18＊
＊

85±6＊

64±7＊

1,825±580

134±187139±18＊83±885±8＊63±865±8＊1,684±322

1,724±293＊

307±72

Values are mean±SD. ＊p＜0.05 vs before cold pressor test. †p＜0.05 vs before the administration of beraprost.
Beraprost group : Subjects treated with beraprost. Control group : Subjects treated with placebo.
Before beraprost＝before the administration of beraprost ; After beraprost＝after the administration ofberaprost ; Before＝before cold pressor test ; After＝after cold pressor test ; SBP＝systolic blood pressure ; DBP＝
diastolic blood pressure ; HR＝heart rates ; baPWV＝brachia-ankle pulse wave velocity ; END＝endothelialfunction.

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Fig. 1 Changes in adhesion molecules and β-thromboglobulin before and after the administrationof beraprost or cold pressor test
＊p ＜ 0.05 vs before cold pressor test. † p ＜ 0.05 vs before the administration of beraprost.
VCAM-1 ＝ vascular cell adhesion molecule-1. Other abbreviations as in Table 2.

服用の急性効果の検討では，血中可溶性接着分子硬化進展に関与するが 3），今回の検討で急性効果では

VCAM-1，P セレクチン，脈波速度に有意な影響を与あるが，プロスタサイクリン製剤が寒冷に伴う血小板えなかった．しかし，この服用は動脈内皮機能を改善の活性化を抑制することが示された．

し，寒冷負荷での血小板の活性化を抑制することが示

近年，非侵襲的かつ比較的簡便に動脈内皮機能の評価が可能となった10,17）．阻血後の反応性充血の評価はされた．
動脈硬化には炎症機序が大きく関与することが知ら1）

動脈硬化の内膜の早期障害を反映すると考えられておれており ，その機転として単球などの炎症関連細胞り，動脈硬化疾患の予後予測因子となることも報告さが重要な役割を担うことが示されている2）．動脈内皮れている18）．プロスタサイクリン製剤が血管内皮機能細胞の活性化は内皮表面の接着分子の発現を亢進さに及ぼす影響は検討されていないが，プロスタサイクせ，炎症関連細胞が流血中から動脈壁への接着浸潤をリンには強い血管拡張作用があり，間接的な血管機能2）誘導する動脈硬化進展の初期段階と考えられている ．

改善効果は推測されていた．そして，今回の検討では

事実，いくつかの研究で血中 VCAM-1，intercellular

プロスタサイクリン製剤が内皮機能を有意に改善しadhesion molecule-1（ICAM-1）濃度が動脈硬化性心血管た．血管内皮機能に日内変動があることが示されてい疾患や高血圧など動脈硬化危険因子疾患により上昇しるが，そうした変動は動脈硬化を認めない症例でみら12,13）．一方，血小板の活れ，動脈硬化例ではその変動が消失することが報告さ

性化も血小板からの細胞成長因子や白血球活性化因子れている19）．今回の検討対象とした冠動脈疾患例の対を放出して動脈硬化に関与している14）．P セレクチン

照群で血管内皮機能の日内変動を認めなかったこと

およびβトロンボグロブリンは血小板活性化の指標では，これまでの結果に合致する所見である．ていることが報告されている15）ある ．とくに P セレクチンは心血管疾患発症の予後脈波速度は動脈硬化重症度の絶対的な指標ではない予測因子となることが示され，臨床的にもその活性化が，動脈壁硬化度の指標であり動脈硬化性心血管疾患

16）が動脈硬化進展に寄与することが推測されている ．

発症の予後予測指標となることが示されている6）．プ

前述のように接着分子の活性は変動を有しながら動脈ロスタサイクリンの血管拡張作用は血管トーヌスにもJ Cardiol 2004 Feb; 43（2）: 53 – 58

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影響し，脈波速度を減少させる可能性があるが，本検とが報告されている4）．今回の検討ではこうした分子討では脈波速度に有意な影響を与えなかった．の活性化を確認できなかったが，負荷の時間が短かっプロスタサイクリン製剤は経皮的冠動脈形成術後のたことも一因として推測できる．今回の対象は全例ア

再狭窄予防における有効性に乏しいことが報告されてスピリンを服用していた．最近，アスピリンが NF-20），経皮的冠動脈形成術後の再狭窄には血管kappaB 経路を介して血管内皮の活性化を抑制するこのリコイルやリモデリングが関与しており，動脈硬化とが示されており22），アスピリンがストレスに影響さの病態とは必ずしも同一でない21）．これまでに閉塞性れる変動的動脈内皮の活性化を抑制する方向に作用す

動脈硬化症例におけるプロスタサイクリン製剤の慢性る可能性があり，今後の検討が必要である．

いるが服用が心血管事故の発症を減少させることが報告され結ている9）．今回の検討でプロスタサイクリン製剤が血論管内皮機能を改善し，ストレスに伴う血小板活性の亢

今回の検討でプロスタサイクリン製剤が，血管内皮進を抑制したことは，今後，プロスタサイクリンの抗機能を改善させ冠動脈疾患の寒冷負荷に伴う血小板の動脈硬化作用について，さらなる検討が必要であるこ活性化を抑制する作用が確認された．今後，プロスタとを示唆している．

サイクリンの抗動脈硬化作用について，さらなる検討

これまでの報告では寒冷ストレスで VCAM-1，が必要である．

ICAM-1 などの動脈内皮関連接着分子が活性化するこ

要目

約的 : 冠動脈疾患におけるプロスタサイクリン製剤の動脈硬化関連接着分子および動脈内皮機能への効果を安静時および寒冷負荷時で検討した．
方法 : 冠動脈疾患 20 例においてベラプロスト（ベラプロストナトリウム）40μg 服用前後での可溶性接着分子，動脈内皮機能，脈波速度の変化を寒冷負荷試験による変化とともに評価した．接着分子は vascular cell adhesion molecule-1，P セレクチンおよびβトロンボグロブリンを測定した．動脈内皮機能は 5 分の阻血前後での前腕血流量の変化をプレチスモグラフィーにより測定し評価した．脈波速度は容積脈波法により上腕−足首間脈波速度を測定した．
結果 : ベラプロスト服用は動脈内皮機能を有意に上昇させ，βトロンボグロブリンを有意に低下させたが，血圧および脈波速度には有意な影響を与えなかった．一方，寒冷負荷は血圧，心拍数，脈波速度，P セレクチンおよびβトロンボグロブリンを上昇させたが，ベラプロスト服用は P セレクチンおよびβトロンボグロブリンの上昇を有意に抑制した．
結論 : プロスタサイクリン製剤は冠動脈疾患において血管内皮機能を改善させ，寒冷負荷に伴う血小板の活性化を抑制する作用が確認された．今後，プロスタサイクリンの抗動脈硬化作用についての検討が必要と考えられる．

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