症例報告

フレカイニドが有効であった精神発達遅滞を伴うカテコラミン誘発性多形性心室頻拍の 1 例
A Case of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia with Mental Retardation
Successfully Treated by Flecainide
西元 弥生 1 竹永 誠 1,*

矢野 理子 1 平野 秀治 1 長友 美達 1 住友 直方 2

Yayoi NISHIMOTO, MD , Makoto TAKENAGA, MD1,*, Michiko YANO, MD1, Shuji HIRANO, MD1,Yoshitatsu NAGATOMO, MD1, Naokata SUMITOMO, MD, FJCC211

要

社団法人八日会藤元中央病院循環器内科，2 日本大学医学部小児科学系小児科学分野

約

症例は19 歳，男性．幼児期より母親は，言葉や運動の発達遅れを心配していた．5 歳頃から意識レベル異常を伴う転倒，頭痛や腹痛の訴えと顔面蒼白を認め，7 歳時に脳波検査で全般性棘徐波結合のバーストを認めたために，てんかんの診断で治療薬の内服が開始された．8歳時に精神発達遅滞と診断された．9歳時のホルター心電図検査により意識消失に一致して多形性心室頻拍を認め，臨床的にカテコラミン誘発性多形性心室頻拍と診断された．β遮断薬にベラパミルを併用した治療を開始されたが，失神や頭痛，顔面蒼白は発生していた．19 歳時に心室細動が発生し，蘇生後に当院に入院した．併用薬をベラパミルからフレカイニドに変更した結果，運動負荷試験結果の改善を認めた．本例ではリアノジン受容体遺伝子タイプ II（RyR2）に変異を認めたが，RyR2は中枢神経にも発現するとされており，精神発達遅滞や痙攣発作が RyR2 異常と関係する可能性があるため報告する．
<Keywords> 心室頻拍
リアノジン受容体

精神発達遅滞抗不整脈薬（フレカイニド）

はじめにカテコラミン誘発性多形性心室頻拍（CPVT）は，小児や若年者に突然死をきたす予後不良な不整脈疾患である．β遮J Cardiol Jpn Ed 2013; 8: 73 – 78

主 訴：意識消失，心室細動．
家族歴：同胞は2人．突然死なし．てんかんや精神発達遅滞なし．

断薬による薬物療法が第一選択だが，同薬への抵抗例も存在

現病歴：患者の出生時体重は 2,860 g で胎児期や分娩の経する．近年，フレカイニドの有用性が報告されており，今回，過については特に異常は認められなかった．独歩は1 歳半前

β遮断薬とベラパミルの併用治療下で心室細動をきたし，併後，2 語文は 2 歳頃であり，母親は歩行や言葉の発達の遅れ用薬をフレカイニドに変更し効果を認めたリアノジン受容を気にしていたが，乳幼児検診では異常とまでは判断されな体タイプ II 遺伝子（RyR2）変異例を経験したため，報告すかった．5 歳頃よりよく転倒し，転倒直後は数分間応答がなる．また，本例に認めた精神発達遅滞や痙攣発作は RyR2 異く，凝視状態の後に意識が回復する発作や全身痙攣，救急車常と関係している可能性もあり，CPVTと中枢神経障害とのの音に誘発される頭痛や腹痛の訴えが出現した．7 歳時に前関連についても考察する．

医での脳波検査において全般性棘徐波結合のバーストを認症 例症 例 19 歳，男性．

め，てんかんの診断で抗てんかん薬が開始された．小学校低学年時はクラスの授業についていけず，田中ビネー式知能検査による6 歳時の IQは 81であった．8 歳時に IQは 72 で精神年齢は6歳2カ月と判定され，精神発達遅滞と診断された．抗* 社団法人八日会藤元中央病院循環器内科

880-0941 宮崎市北川内町乱橋 3584-1
E-mail: takenaga@fujimoto.or.jp
2012 年 6 月 19 日受付，2012 年 6 月 22 日受理

てんかん薬開始後も痙攣を伴わない一過性の意識レベル低下や顔面蒼白が出現し，プールで溺れかけたため 9 歳時に精査を受けた．安静時心電図ではQT延長を含めて異常はなく，Vol. 8 No. 1 2013 J Cardiol Jpn Ed73

図 1 （A）9 歳時のホルター心電図と（B）今回の AED 記録．

運動負荷心電図検査では多形性の心室性期外収縮（VPC）をで特記なく心雑音は聴取しなかった．神経学的に病的反射な認めた．また，ホルター心電図装着中に救急車の音に驚いてし．

失神が発生した際の記録で多形性心室頻拍，心室細動を認め

入院時検査所見：血液検査では AST 68 IU/ℓ，ALT 57

た（図 1A）．病歴と心電図検査記録からCPVTと診断され，IU/ℓ，LDH 269 IU/ℓ，CK-MB 45.7 IU/ℓと軽度の上昇をプロプラノロール内服に続いてベラパミルの併用を開始さ認めたが，血算検査や電解質には異常を認めなかった．心電れた．IQは12 歳時に 58，15 歳時に 48，18 歳時は 44 で，精神図所見は心拍数 74 拍 /min の洞調律で，QT 延長なし．心臓

年齢判定は18 歳時に 7 歳 8カ月であった．プロプラノロール

超音波検査では心内腔拡大なく，前壁中隔の壁運動の軽度低60 mg/日とベラパミル 160 mg/日内服下で，運動や情動スト下が疑われたが左室駆出率は51％であった．前記の異常所見

レスが誘因と思われる短時間失神発作を2～3 回 / 年認め，15は，いずれも経時的な再検査により正常化した．

歳時には心室頻拍・粗動で AEDによる蘇生を得て入院治療

入院後経過：入院時は呼吸状態が不安定であり人工呼吸を受けた．その後もテレビを見ている最中に失神したり，頭器管理を要したが，第 3～4 病日には呼吸器を離脱し，意識レ痛や顔面蒼白は時に認めていた．前医小児科からの紹介で18ベルも外来通院時と同様の清明な状態となり，今回のイベン

歳時からは当院外来にて通院治療中であったが，2011 年 1月

トによる神経学的後遺症は認めなかった．AED 記録の解析（19 歳時）に商業施設で走った際に意識を消失，AEDを用いでは心室細動が確認され，1回目の除細動により自己心拍がた bystander CPR にて自己心拍が再開し当院へ緊急入院と再開していた（図 1B）．冠動脈 CT 検査で冠動脈異常は認めなった（図 1B）．

ず，心臓 MRI 検査でも不整脈原性右室心筋症を含めた異常

入院時理学所見：意識レベル Japan Coma Scale 300，身所見は認めなかった．今回のイベントの誘因として運動とと長 165 cm，体重 50 kg，呼吸回数 28 回 /min，血圧 100/60

もに当日朝の怠薬が関与した可能性もあったが，プロプラノmmHg，脈拍 80/min・整，瞳孔に左右差なく，胸部聴診上ロールとベラパミルの併用療法では十分な抑制効果が得ら74

J Cardiol Jpn Ed Vol. 8 No. 1 2013

フレカイニドが有効であった精神発達遅滞を合併した CPVT 例

図 2 運動負荷試験時の記録．
（B）プロプラノロール（A）プロプラノロール 60 mg 治療時：心拍数 110 拍 /min 前後で多形性 VPC を認める．
120 mg とフレカイニド 150 mg 併用下における 2 回目の検査．心拍数 140 拍 /min 台で VPC を認めた．

れていない可能性が高いと判断した．このため，より高い有III 1 min からステージ IV 3 minまで向上し，到達最大心拍効性を期待できる薬剤としてベラパミルをフレカイニドに変数も増加した．ventricular arrhythmia scoreはフレカイニド更し，各用量の変更 2 週間後に Bruceプロトコールによるト100 mg 併用までは 3～4 であったが，フレカイニド150 mg へレッドミル運動負荷試験を繰り返して効果を評価した（表1）．の増量によりscore 1まで改善を認めた．

プロプラノールは60 mgから開始して120 mg/日まで増量し，遺伝子検査：両親の了解を得て，患者と両親の遺伝子検査

その後にフレカイニドを100 mg 併用し，150 mg/日まで増量を実施した．患者は RyR2 遺伝子にスプライシング変異を認した．フレカイニド 100 mg 併用までは心拍数 100～110 拍 /めたが，両親には異常を認めなかったことから，患者は孤発min で VPC が出現し，多形性 VPC や VPC 連発も認めた．フ

性の RyR2 異常関連 CPVT 例と診断した．

レカイニドを150 mg へ増量した 2 週間後の負荷検査では，VPCの出現時心拍数は変化がないが多形性 VPCの出現時心考 察

拍数は120 拍 /minに上昇し，連発は認めなくなった．さらに

CPVTは2方向性や多形性を特徴とする心室頻拍が運動や同薬量のままで16週間後に行った2回目の運動負荷試験では，ストレスで誘発され，失神や突然死をきたすことを特徴とし，VPC は144 拍 /minまで出現しなかった（図 2）．負荷終了時他の器質的心疾患を有しない．現在明らかとなっている原因

点の運動負荷量はプロプラノロールのみの場合のステージ

遺伝子異常はRyR2とカルセクエストリン2に関する異常で，Vol. 8 No. 1 2013 J Cardiol Jpn Ed75表1

薬物治療別の運動負荷試験結果（Bruce プロトコール・トレッドミル負荷試験）．

治療薬

プロプラノロール（60 mg/日）

プロプラノロール（120 mg/日）

プロプラノロール（120 mg/日）＋フレカイニド（100 mg/日）

プロプラノロール（120 mg/日）＋フレカイニド（150 mg/日）

プロプラノロール（120 mg/日）＋フレカイニド（150 mg/日）

安静時

心拍数53

60565566

VPC 出現時

心拍数113100107103

144

ステージ

II2:09

III0:55

III1:35

IV0:14IV
3:00

111

100111

120

144

ステージ

III
0:18

III0:55

III
2:54

IV
1:04

IV
3:00

心拍数128

115

120

出現なし

出現なし

ステージ

III
0:53

III
1:40

IV
0:11

心拍数

130

128

122128

144

ステージ

III
1:02

III
1:48

IV
0:19

IV
1:29

IV
3:00

Ventricular arrhythmia score

34

31

1

多形性VPC出現時 心拍数

VPC 連発出現時

負荷終了時

ステージ下段の数字は各ステージにおける出現時間（分：秒）を示す．VPC：心室性期外収縮．

いずれも筋小胞体からの Ca2＋放出に重要な役割を担ってい選択的セロトニン再取り込み阻害薬 12）や悪性高熱症治療薬

る．このうち本例でも確認された RyR2 遺伝子異常は CPVTのダントロレン13）がCPVT治療薬となる可能性を示唆する臨例の約 50％に認められる 1）．

床報告やin vitro での報告がある．

CPVT に対する治療の第一選択はβ遮断薬による薬物治本例の今回のイベントには怠薬が関与していた可能性が療であるが，どのβ遮断薬が最も治療効果があるかについてあるが，β遮断薬の併用薬をベラパミルからフレカイニドにはいまだ定まっていない．14種類のβ遮断薬についてストア変更し，良好な抑制効果が確認できた．本例におけるフレカ

過負荷誘発 Ca 放出に対する効果をin vitro で検討した報イニド併用の効果は 3 つの点で認められた．第一は運動負荷

2＋2）

告 では，カルベジロールのみがβ遮断作用に非依存性に2＋RyR2を介するCa 放出を阻害する作用が確認されている．
一方，β遮断薬抵抗性の症例は 0～59％存在する

3-5）とされ，4,6）に伴う心拍数の上昇が抑制されたこと，第二は VPC の出現する心拍数が高くなったことである．さらにフレカイニド血中濃度は投与 4日目で定常状態となるが，内服開始の 2 週間，フレカイ後に比べて16 週間後の負荷検査ではさらに不整脈出現の抑ニド 7,8），プロパフェノン 9）が有用とされている．この 3 薬剤制と運動耐容能の改善を認めた．共同報告 8）において，フレはいずれもin vitro での検討で RyR2に抑制的に作用し 7,9-11），カイニド治療後の負荷検査においてタキフィラキシーは認受容体安定化作用のある薬剤として注目される．このうちフめずに 2 回の試験ともに同様の抑制効果を示している．報告

このような例における併用薬としてベラパミル8）

レカイニドについては 6カ国 8 施設からの共同報告 により，内の個々の症例をみると，16 例中 4 例に 2 回目でさらに ven-CPVT 例に対して 76％に抑制効果を認め，48％は完全抑制を

tricular arrhythmia score の改善がみられ，また 2 例には到得たとされ，CPVT 例にはβ遮断薬に加えてフレカイニド併達最大心拍数の上昇を認めており，本例と同様に治療の継続用を導入すべきとしている．フレカイニドは100 mg/日未満により不整脈抑制効果がさらに増強する例が存在すること

では効果は不十分で至適投与量は150～200 mg/日とされ，を示唆していると思われる．

本症例でも150 mg/日の内服で効果を認めた．そのほかに，

76

J Cardiol Jpn Ed Vol. 8 No. 1 2013

薬物治療以外の方法としては植え込み型除細動器（ICD）

フレカイニドが有効であった精神発達遅滞を合併した CPVT 例と心臓交感神経除神経手術がある．われわれもICD植え込み

neurocardiac syndrome22）としての概念からの再評価が必要を検討したが，ICD の作動が arrhythmic storm の誘因となと思われた．

る症例14-16）やうつ病と不安症の徴候を生じて精神的サポートが必要となったとする報告 17）があり，本例では精神発達遅滞の合併があることから，ICD 作動による精神的パニックの助長とarrhythmic storm の発生が危惧され，家族の同意も得られなかったために施行しなかった．心臓交感神経除神経治
療は薬物治療抵抗性で ICD の作動が頻回の CPVT 例に対して効果があったとする報告14,18,19）があり，薬物治療抵抗性の症例に対しては検討すべき手段である．
リアノジン受容体は 3タイプあり，その異常は ryanodine
receptor channelopathiesと総括される．そのうちRyR2異常はこれまで不整脈性心臓病として注目されてきた．しかし，
RyR2は心筋のほかに脳や妊娠子宮筋にも存在し，中枢神経系では神経伝達に関与すると考えられ，特に海馬 20,21）における働きが注目されている．また，Lehnartらは tonic-clonic 発作と運動誘発性心室性不整脈を認めるRyR2ミスセンス突然変異の knock-in miceにおいて，長時間脳波・心電図同時記録で不整脈の出現と一致しないてんかん様脳波波形記録を確認し，RyR2 異常は neurocardiac syndromeとして考えるべきであると提唱している 22）が，意識レベルに変化のある
RyR2 遺伝子異常の確認されたCPVT 例 23）においても同様の現象が報告された．このことは，CPVT 例の約 50％ 24,25）がCPVT の診断前にてんかん発作と診断されていることについて心室性不整脈による脳虚血が原因とされていたが，不整脈に起因しないてんかん様発作が存在している可能性があることを示唆している．また，mild to moderate mental disability のある臨床的診断 CPVT 例 15）や mild developmental
delayを伴うRyR2遺伝子異常CPVT例 23）の報告があること，
RyR2は記憶や学習と密接に関係する海馬にも存在すること，遺伝子検査の結果から本例は孤発例であり同胞には発達遅滞がないこと，7 歳時の脳波検査において全般性棘徐波結合バーストが確認されていることなどから，本例における意識レベル変化を伴う転倒などのイベントと中度の知的障害・精神発達遅滞は，中枢神経系にもRyR2 異常が存在し，その表現形である可能性がある．
RyR2 異常は CPVT の重要な原因の一つであり，近年，心不全や不整脈も含めて RyR2と循環器系疾患・病態との関係が注目されている．一方，RyR2 異常は中枢神経系異常としても発現する可能性があり，これまでの臨床例についても謝辞：ご協力いただいた県立宮崎病院小児科

西口俊裕

先生に深謝いたします．

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