June 2012

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

65—3155（ 1 ）説〉
肺癌領域における感染症―発熱性好中球減少症を中心として―藤田昌樹
福岡大学病院呼吸器内科（2012 年 3 月 9 日受付）

悪性腫瘍と感染症は分離しがたい関係にある。悪性腫瘍の診断時でさえも既に感染症の鑑別が必要なことはしばしば経験し，その後の抗腫瘍療法においてはいかに感染症をコントロールしながら治療を行うかが予後を考える上で重要視される。本稿では，肺癌患者における感染症，特に発熱性好中球減少症を中心に概説する。

近年，本邦における肺癌患者の増加傾向が著しい 1）。近年では，分子標的薬の導入，pemetrexed

疾患の背景（頻度，感染症発症因子など）などの新薬の導入など，治療法の進歩もあるが，飛躍的に治療成績が向上しているとは言い難い状

FN など悪性腫瘍に伴う感染症では，特に血液況にある。男性では「肺癌（気管・気管支および腫瘍に注目が集まるが，固形腫瘍でも決して感染肺）」が 最 も 多 く， 2008 年 で は 全 体 の 癌 死 の症が軽視されるべきではない。感染症による死亡23.5％を占めている。女性でも 13.4％と，胃癌を率 4）は，血液癌では 70/172（41%）と報告されて追い越した。2020 年推計年間肺癌患者発生予測でいるが，固形癌においても 53/192（28％）と報告

は，男性 9.1 万人，女性 3.4 万人の肺癌患者が発生されており，死亡原因としての大きなウエートを2）すると考えられている 。現在の肺癌治療成績の占 め る。ま た， KLASTERSKY ら の 報 告 に よ る と，ままでは，10 年後には日本人の約 10 人に 1 人が肺2142 例の FN 臨床研究において細菌感染症のある癌で死亡すると考えられている。肺癌の診療にお肺癌患者の死亡率は 26％と高く，固形癌の中でもいては，肺癌自体による気道閉塞，免疫低下，抗特に肺癌では重症感染症になるケースは少なくな癌剤による好中球減少などの危険因子から，感染い 5）。悪性腫瘍疾患の割合としては，血液腫瘍が症の合併は避けがたい。肺癌の治療中に感染症が6〜7％，固形腫瘍が 93〜94％を占め，医療全体に3）合併すると予後不良との報告もある 。本稿でおいては，血液腫瘍に比べ固形癌はより大きなイ

は，肺癌診療分野における感染症について，特にンパクトを与えていると考えられる。

発 熱 性 好 中 球 減 少 症（febrile neutropenia，以 下FN）を中心に概説する。

固形癌患者の易感染性に関しては，種々の報告がなされている。総論的に言って，固形癌患者で156（ 2 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

は，若干の免疫能低下が存在するが，その臨床的6）

意義は必ずしも大きいものではなく ，また免疫65—3

June 2012未満に減少することが予想されることの 2 項目」が用いられている。

能低下の原因については，腫瘍そのものよりも年IDSA ガイドラインでは，重症度を分類し，重齢（加齢）の方が重要な因子とされている。固形症度による抗菌薬の選択基準が示されている。改腫瘍における感染症発生要因としては，医原性の訂版でも同様である 8）。本ガイドラインでは，好ファクターが無視できない。特に肺癌に関して

中球数 100/mm3 以下の 1 週間以上持続が予想されは，①気管支の狭窄・閉塞により閉塞性肺炎を生る，臨床的に不安定，肺炎，腹痛，神経症状などじる，②喫煙による粘液線毛クリアランスの低下の併存疾患を持つ場合には高リスク例として分により気道局所の感染防御能障害が生じやすい， 類される。Multinational Association of Supportive③ Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） Care in Cancer（MASCC）スコア（表 1 参照）にや間質性肺炎を合併していることが多く，肺機能より分類することもできる。MASCC スコアにの低下，予備力の低下が認められる，などの危険は，患者の重篤度，固形癌かどうか，外来患者か因子が存在し，感染症が生じやすい背景を持ってどうか，COPD の有無などの因子が列挙され，26いる。

点満点中 21 点以上の場合には低リスク例，21 点未満であれば高リスク例として対処する。低リス

肺癌治療（化学療法）に関連した感染症

ク例で外来治療を選択する場合には，シプロフロキサシン（シプロキサン®）＋クラブラン酸 / アモ

①発熱性好中球減少症（Febrile neutropenia, FN） キシシリン（オーグメンチン®）の投与や，レボフ殺細胞性の抗癌剤による化学療法の実施に伴ロキサシン（クラビット®）の投与が選択される。

い，好中球数の減少が生じることは，増殖する細入院治療としては注射剤単剤による抗菌薬治療を胞に対して働く抗癌剤の作用機序を考えると避け選択する。メロペネム（メロペン ®）をはじめとがたい副作用である。好中球減少時には，好中球したカルバペネム系抗菌薬，セフェピム（マキシ

減少期間に比例して発熱が生じる。しかしながらピーム®）をはじめとした第 4 世代セフェム系抗菌

発熱の主要因と考えられる感染症の原因菌は特定，セフ薬，タゾバクタム・ピペラシリン（ゾシン®）できないことが多い。この状況を FN と定義づけ， タジジム（モダシン®）などが推奨されている。高診断後，早期に広域抗菌薬の投与を行うことによリスク例は，入院治療を原則とし，前述の抗菌薬り，死亡率が低下することが報告されている。FN治療を選択する。2〜4 病日で再評価し，臨床的にの定義としてはアメリカ感染症学会（Infectious

安定している場合には，そのままの薬剤での治療

Diseases Society of America, IDSA）のガイドライを継続する。臨床的に不安定の場合には，次のス「①発熱（body temperature,ンが提唱する基準 7,8），テップとして，抗真菌薬や，グリコペプチド系，BT: 38.3°C 以上（one point）もしくは 38.0°C 以上

アミノグリコシド系抗菌薬などの追加，抗菌薬の3（1 時間持続）② Neutrophils: 500/mm 未満もしく変更を検討する。好中球数が 500/mm3 を超えるとは 1000/mm3 未満で 500/mm3 未満に減少すること

感染症自体が終息に向かうため，抗菌薬治療終了，が広く用が予想されるの 2 項目を満たすこと」の目安となる8）。

いられている。わが国では，上記をやや改変し
9）

我々は肺癌患者の抗癌剤化学療法施行例に合併

た ，「① BT: 38.0°C 以上（口腔）もしくは 37.5°C「初した FN 自験例について検討した。その結果，以上（腋窩）② Neutrophils: 1000/ȝl 未満で 500/ȝl回の抗癌剤投与時に発症する頻度が高い」，「死亡June 2012

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65—3157（ 3 ）表 1. MASCC スコア

例は稀である」，「原因菌が証明されることは少な

ロペネムとセフェピムとの比較で奏効率などに差く，肺炎などの臓器特異的な炎症を認めることが異を認めなかった 11）。高リスク例での抗菌薬選択少ない」などの特徴が明らかになった。肺癌患者の点では，IDSA ガイドラインの推奨通りで良いにおける FN 治療に際して使用される抗菌薬に関印象を持っている。ただし，今回 IDSA ガイドラ®

しては，①シスプラチン（ランダ ，ブリプラチ®

インで新たに推奨されたタゾバクタム・ピペラシン ）などのプラチナ系抗癌剤を中心とした抗癌リンでは少数例の投与ながら，あまり良い結果が剤レジメであり，腎毒性の問題があるためアミノ得られておらず，肺癌領域での前向き検討が必要

グリコシド系抗菌薬の使用量が制限されている， だろう。また，低リスク群に関しては，本当に経②好中球減少期間が長期化せず，また中心静脈栄口薬による治療で良いのか，日本での検討結果の養の併用が少ないためか，抗メチシリン耐性黄色開示が待たれる。

ブドウ球菌（MRSA）薬の使用が少ない，③抗真我々の検討において，初回治療に用いた抗菌薬

菌薬を必要とする深在性真菌感染症の合併は稀でが 奏 効 し た 症 例（responder）と 不 応 例（non-ある，などの特徴が存在する。実際に使用されたresponder）で は，FN に 伴 う 直 接 死 亡 は 存 在 し抗菌薬に関する検討では，カルバペネム系抗菌薬なかったが，FN エピソード後の予後が異なっおよび第 4 世代セフェム系抗菌薬の単独使用によていた（生存期間：381±71 vs. 171±70 days, p＝り，ガイドライン通り奏効が得られる傾向が示さ0.039）。こ の た め，responder と non-responder のれた。また我々は，前向き研究でセフェピムの有FN 発症時の背景因子について検討を行った。そ10）。まの結果，C-reactive protein（CRP）の 10 mg/dl 以上た，小 児 固 形 癌 に お け る FN の 検 討 で は，メの上昇と発症時の患者状態（中等症以上）が独立効性の検討を行い，その有用性を認めた

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表 2. 多変量解析結果による FN 予後因子12）した因子として示された（表 2）。MASCC ス

ネムなどのカルバペネム系抗菌薬を PK-PD を考コア，全身状態（PS）などの因子は，初回抗菌薬慮して，最大用量で使用すべきだろう。カルバペ奏効との関連は明らかではなかった。CRP は， ネム系抗菌薬には複数のブランドがあるが，国民IDSA ガイドラインでは示されていない因子であ皆保険制度のもとに適切に診療がおこなわれるべり，今後の前向き検討を必要とする。この検討にき本邦においては，適応疾患や投与量設定にも十おける抗菌薬不応例では，ほとんどがその後カル分な注意を払う必要がある。現時点で FN 適応をバペネム系抗菌薬治療により改善が得られ，死亡有し，欧米と同量（3 g/day）を投与できるカルバ例を認めなかった12）。

竹井らの報告では，初期の抗菌薬治療が無効

ペネムは，メロペン® のみであり，その後発品には使用は認められていない。

だった我が国の肺癌関連 FN では第 4 世代セフェ抗菌薬の予防投与については，レボフロキサシム系抗菌薬が使用された例が多く，メロペネムなン投与により FN の発生頻度が減少したという報どのカルバペネム系抗菌薬を用いた際の投与量も告がある 16,17）。肺癌患者に関しては，FN に伴う死少なかったとされている。セフェム系抗菌薬とカ亡例は少ない。また，軽症の FN では，経口ニュールバペネム系抗菌薬のスペクトラムや殺菌力の差

キノロン系抗菌薬のみで治療効果がある18）。実際

異や，投与量の不足により，免疫能が低下した FNに肺癌患者でもシプロフロキサシン＋クラブラン

患者の治療に十分な time above MIC が得られな酸・アモキシシリンの併用による FN 治療が推奨かったことが，初期治療が無効であった原因と推されており，耐性菌の問題を考慮すると不適切な。CHONG らが FN 患者血液からセ抗菌薬投与は避けるべきである。肺癌に伴う抗癌

フェピム耐性菌を頻回に検出したと報告 14）して剤化学療法（白血球減少期間が 1 週間未満と予想いるように，我が国では近年基質拡張型 ȕ- ラクタされる病態）では，ルーチンの抗菌薬予防投与は，マーゼ（ESBL）産生株の分離頻度も高まってき

今回の改訂ガイドラインでは推奨しないとされて察されているている13）

15）。今後は ESBL 産生株も念頭においた治いる 8）。

療を心がける必要がある。FN に対しては，メロペネムをはじめとするカルバペネム系抗菌薬が重要②肺癌治療に伴う FN 以外の感染症および感染症な役割を果たすと考える。私見だが，患者状態がとの鑑別が必要な病態

不良で，初回の抗菌薬治療が無効であった場合に好中球減少を伴わない状況でも，肺癌患者は，予後不良が予想される場合には，初めからメロペ

院内感染発症のリスクを内包している。抗癌剤に

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65—3159（ 5 ）表 3. 腫瘍熱の診断基準（文献 14）より改変）よる化学療法は，好中球減少を伴わなくとも院内

Procalcitonin は感染症に特異的に増加するという感染症を増加させることが知られている。肺癌患報告があったが，現時点では否定的な傾向で，そ者での口腔内常在菌叢の研究では，化学療法の施の有益性は不明である。腫瘍熱に対しては，ナプ行により，口腔内の常在菌叢の総細菌数低下，グロキセン（ナイキサン®）等の Non-steroidal anti-

ラム陽性球菌数低下，グラム陰性菌数増加 19）が報inÀammatory drugs（NSAIDs）が有効であり，表 3告されている。また，肺癌患者固有の問題として， に示す診断基準が提唱されている 20）。
外科療法や放射線療法の影響もあり，比較的易感染性であることを診療上考慮にいれるべきであ終わりにる。また，放射線治療に関連して，放射線肺臓炎など重症感染症と鑑別が必要な病態が生じる。よ®

く知られたゲフィチニブ（イレッサ ），エルロチ®

肺癌患者における感染症について，FN を中心に概説した。本領域は，いまだ臨床エビデンスにニブ（タルセバ ）も含めて薬剤性肺障害にも注乏しく，今後更なるエビデンスの蓄積と治療成績意が必要である。の向上に向けた臨床研究の進展が望まれる。

画像ではなく病像として，感染症との鑑別が必要なものとしては，腫瘍熱が挙げられる。腫瘍熱の原因となる悪性新生物としては，ホジキン病や非ホジキンリンパ腫，急性白血病，腎細胞癌などが多いが，肺癌も腫瘍熱の原因になりうる。腫瘍熱の病態生理にはサイトカインが関与していると推測されている。CRP や血沈等の非特異的な炎症のマーカーは感染症による熱と，腫瘍熱との鑑別には一般的に有益でないとされている。

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161（ 7 ）Febrile neutropenia in lung cancer patients
MASAKI FUJITA
Department of Respiratory Medicine, Fukuoka University Hospital
A malignant tumor and infection have a close relation which is hard to separate. The
differential diagnosis of the infection is necessary even at the time of the diagnosis of themalignant tumor. Controlling infection is another dif¿culty at the anti-cancer treatment as next
step. In this report, the issues concerning the infection with lung cancer, especially febrileneutropenia, was argued.