402トピックス〔ビタミン 98 巻トピックス

血液脳関門におけるリン脂質転送タンパク質の役割
The role of phospholipid transfer protein in blood-brain barrier

血中 PLTP は，トリグリセライドリッチなリポタンパはじめにク質であるカイロミクロンや VLDL の粒子表面から，脂溶性であるビタミン E は，リポタンパク質によっ

リン脂質，遊離コレステロール，Į-トコフェロールて血中を輸送されているため，リポタンパク質代謝異（ĮT），ジアシルグリセロールなどを HDL へ転送する

常はビタミン E 輸送に影響を与える．筆者は，市販の（図 1）．また，HDL 粒子同士の融合を促活性を持つ 6）

C3H/HeNSlc マウスが高トリグリセリド血症および低進し，大きな HDL 粒子を形成すると同時に，細胞かhigh density lipoprotein（HDL）コレステロール血症を示

らコレステロールを最も効率よく受け取ると考えられすことを発見し，リン脂質転送タンパク質（phospholipid

る小さな preȕ-HDL を形成することで，PLTP はコレス

transfer protein, PLTP）の低発現が脂質異常症の発症にテロール逆輸送系において重要な HDL のリモデリン関連していることを報告した 1）．PLTP はリポタンパグに関わっている．そのため，PLTP 欠損マウスでは，ク質間のビタミン E 輸送に関与することから，我々はHDL コレステロール濃度が著しく低下し，リポタンパ

PLTP 低発現マウスのリポタンパク質のビタミンＥ分ク質代謝障害を生じる 7）．このように，PLTP は，末布を解析してビタミン学会で報告した 2）．本稿では，梢循環における脂質異常症やアテローム性動脈硬化症

リポタンパク質代謝における PLTP の働きについて紹との関連で注目されてきたが 8），脳の神経細胞，グリ介するとともに，2014 年以降に明らかとなってきた脳

ア細胞，BBB でも発現しており，脳組織や脳脊髄液での血液脳関門（blood-brain barrier, BBB）における PLTP

検 出 さ れ る． ア ル ツ ハ イ マ ー 病 患 者 の 脳 組 織 で はの役割について，Manavalan ら 3）の論文を中心に紹介

PLTP 発現レベルが変化することや，PLTP 欠損のマウスではアミロイド ȕ 誘導性の記憶障害が増加することする．

リン脂質転送タンパク質（PLTP）の末梢循環における役割
PLTP は，cholesterol ester transfer protein（CETP）と同じ
BPI/LBP フ ァ ミ リ ー［bactericidal/permeability-increasingが報告されていることから 9），PLTP の脳での生理的あるいは病理的な重要性が示唆されるが，脳におけるPLTP の役割は明らかではない．

脳への脂質の輸送

protein（BPI），lipopolysaccharide-binding protein（LBP）］

脳はその乾燥重量の約 50％が脂質であり，リン脂質に属しており，脂質転送タンパク質の 1 つである．PLTPやコレステロールがその主要な成分である．脳には，の遺伝子発現は，liver X receptor（LXR），farnesoid X

全身の非エステル型コレステロール量の約 25％の量がreceptor，peroxisome proliferator-activated receptor Į など存在する．しかし，末梢循環と脳組織との間で BBB をの核内受容体ファミリーによって制御されている．PLTP形成する脳毛細血管内皮細胞（brain capillary endothelialは ubiquitous に発現しているが，ヒトでは卵巣，胸腺，cell, BCEC）のタイトジャンクションが，リポタンパク胎盤，肺において特に強い発現を認め，組織の大きさ質による脳への脂質輸送を制限している．脂肪酸は，を考慮すると肝臓や脂肪組織も重要な PLTP の発現部

BCEC における受動拡散，トランスポーターやトランス位である 4）．肝臓で発現する PLTP は，細胞内においサイトーシスによって脳への輸送が可能である 10）．とて very low density lipoprotein（VLDL）の生合成に関与

ころが，コレステロールは脂肪酸とは異なり，BBB をすることも知られているが 5），主に分泌タンパク質と通過して脳に輸送されることはない．そのため，脳でして血中に存在し，リポタンパク質間やリポタンパク必要なコレステロールは，主にグリア細胞によって新4）規合成されて HDL 様粒子によって神経細胞に供給され質から細胞への両親媒性分子の非特異的輸送を担う ．

8 号（8 月）2024〕

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トピックス

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TG-rich⫢⮚

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PLTP

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HDL3
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PLTP

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図1

PLTP のリポタンパク質代謝における役割ており，脳でのコレステロール代謝は他の臓器と完全末梢循環側よりも脳側へ多く分泌されていることが分に独立している．BCEC はリポタンパク質の脳への輸送かった（図 2）．さらに，脳における主要なコレステローを制限しているにも関わらず，HDL のターンオーバー

ル 代 謝 産 物 で あ る 24（S）OH-コ レ ス テ ロ ー ル（ 脳 のLXR の内因性リガンド）を生理学的濃度（10 ȝM）で添や代謝において重要なアポリポタンパク質などを発現している．以前に，Manavalan らはブタの初代培養脳毛加すると，pBCEC の PLTP 遺伝子発現レベルは 1.8 倍

細 血 管 内 皮 細 胞（porcine brain capillary endothelial cell,に上昇し，脳側への PLTP タンパク質の分泌量は 1.5 倍，pBCEC）に発現している ATP-binding cassette transporter

PLTP のリン脂質転送活性は 1.7 倍に増加した．次に，A1（ABCA1）が，apoA-Ⅰのコレステロール引き抜きにPLTP が発現している pBCEC をヒト HDL3 と共培養す

よる脳の HDL 様粒子（preȕ-HDL）の新生に関与するとると，HDL3 は larger と smaller（preȕ-HDL に相当）の 211）12）． こ の こ と は，BBB を 形 成 す る

つの粒子サイズにリモデリングし，リモデリング後のBCEC が，脳内コレステロール輸送を担う HDL 新生にHDL が，pBCEC から脳側へのコレステロールの引き重要な役割を果たす細胞であることを示している．

抜きを増加させた．また，LXR アゴニストも，pBCEC報告している

PLTP の脳における役割における PLTP の発現量・活性の促進を介して，HDL3から preȕ-HDL の産生量を増加させた（図 2）．BCEC

Manavalan らは，脳の脂質輸送における PLTP の役

では，コレステロール輸送に関わる ABCA1 と apoA-割 を 明 ら か に す る た め，BBB を 形 成 す る 脳 血 管 のⅠが発現しており，脳側に存在する．24（S）OH-コレPLTP 遺伝子発現レベルを測定した．脳血管の PLTP 発

ステロールによる BBB での LXR の活性化は，BCEC現レベルは，肝臓に比べて 1.8 倍，脳全体に比べて 6.8での PLTP 発現量・活性を上昇させることで，脳側で倍高く，PLTP が BBB の BCEC で高発現していること

ABCA1 や apoA-Ⅰによる HDL の新生，リモデリングが初めて明らかとなった 3）．そこで，ブタから単離しを促進し，細胞からのコレステロールの引き抜きを増た pBCEC をトランスウェルで培養することより，頂加させると考えられる（図 2）．

端側（末梢循環側）と基底膜側（脳側）の細胞極性を維持した BBB の in vitro モデル系で実験を行った．この系において，pBCEC で合成された PLTP タンパク質が404〔ビタミン 98 巻トピックス⚄⤒⣽⬊⬻ഃ(ᇶᗏ⭷ഃ䠅CholHDL䝸䝰䝕䝸䞁䜾

PLTPHDL3

Chol

preE-HDL

apoA-Ϩ

PLTP

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HDL2

HDL᪂⏕ABCA1PLTP
᰾
LXR RXR⬻ẟ⣽⾑⟶ෆ⓶⣽⬊
䠄BCEC䠅PLTP㑇ఏᏊᮎᲈᚠ⎔ഃ䠄㡬➃ഃ䠅
図2

PLTP の血液脳関門における役割（参考文献 3 を改変）

Chol：コレステロール

文

おわりにManavalan ら 3）に よ っ て，PLTP が BBB に お け る

献1）Kobayashi M, Kanbe F, Ishii R, Tsubouchi H, Hirai K, Miyasaka Y,

HDL の新生とリモデリングに重要な役割を果たしていOhno T, Oda H, Ikeda S, Katoh H, Ichiyanagi K, Ishikawa A,ることが明らかとなった．脳の HDL は，神経細胞にMurai A, Horio F (2023) C3H/HeNSlc mouse with low蓄積した過剰なコレステロールを除去することにより，神経保護作用を示す．また，HDL はアミロイド ȕと直接結合して，神経細胞や BCEC からの過剰なアミロイド ȕ の除去にも関与していると考えられる 13）．こphospholipid transfer protein expression showed dyslipidemia. Sci
Rep 13, 13813
2）小林美里，神戸芙美，村井篤嗣，堀尾文彦，池田彩子（2023）
高トリグリセライド血症マウスにおけるビタミン E の血中動態と組織への輸送の解析．ビタミン 97，221

れらの報告から，BBB における HDL 生合成に重要な

3）Desrumaux C, Pisoni A, Meunier J, Deckert V, Athias A, Perrier V,役割を果たす PLTP は，HDL 粒子による細胞からのアミロイド ȕ のクリアランスを仲介することで，アミロ

yloid-ȕ peptide-induced memory deficits in phospholipid transfer

イド ȕ ホメオスタシスの制御にも関与しているかもしれない．

Villard V, Lagrost L, Verdier JM, Maurice T (2013) Increased amprotein (PLTP) gene knockout mice. Neuropsychopharmacology
38, 817–8254）Jiang XC (2018) Phospholipid transfer protein: its impact on

Key words: brain, lipoprotein, PLTP, vitamin E, Į-tocopherol

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美里，池田

管理栄養学部6）山下静也（2015）コレステロールエステル転送タンパク質

彩子（CETP），リン脂質転送タンパク質（PLTP）．疾患モデルの利益相反自己申告：申告すべきものなし

作製と利用―脂質代謝異常と関連疾患 上巻（尾池雄一，佐々木雄彦，村上誠，矢作直也編）．pp.416–428，エル・アイ・シー，
東京（2024.5.20 受付）

7）Jiang XC, Bruce C, Mar J, Lin M, Ji Y, Francone OL, Tall AR(1999) Targeted mutation of plasma phospholipid transfer protein8 号（8 月）2024〕

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トピックス

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