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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

67―115（ 15 ）Doripenem の膵組織移行性に関する研究，
特に膵組織内濃度 / 血清中濃度の比の重要性について
信岡 祐・種村彰洋・安積良紀・岸和田昌之・大澤一郎・
水野修吾・臼井正信・櫻井洋至・田端正己・伊佐地秀司
三重大学肝胆膵・移植外科（2013 年 10 月 4 日受付）

注射用カルバペネム系抗菌薬であるドリペネム（DRPM）はカルバペネム系抗菌薬のなかでも抗菌活性が強い薬剤であるが，今までヒト膵組織への移行性に関する報告はない。重症急性膵炎に対する抗菌薬として，今回，我々は DRPM の膵組織への移行性に関する検討を行った。

DRPM 0.5 g 点滴静注し，点滴開始 1 時間後に採取した 6 例において，血液，膵組織を採取し，血清中，膵組織内の DRPM の濃度を測定した。膵組織内濃度は 0.58〜

5.39 ȝg/g，血清中濃度は 15.7〜34.1 ȝg/mL であった。また，膵組織内濃度 / 血清中濃度の比は 0.02〜0.24 であった。

DRPM は十分な膵組織移行性があり，急性膵炎における膵感染の制御に有効な選択肢として期待できると考えられた。

急性膵炎は膵臓の急性炎症疾患であり，重症化の，重症例においては抗菌薬の予防投与は生命予すると予後不良となり治療に難渋することが多後の改善に貢献できるとして投与を推奨していい。急性膵炎患者の約 10〜20% は壊死性膵炎である。

り，壊死性膵炎の 30〜40% で感染症を合併するこ1）

また，壊死性膵炎で併発する細菌感染は腸内細とが報告 されている。壊死性膵炎の非感染症例

菌 叢 を 源 と す る 内 因 性 感 染 症（bacterialの死亡率は 7% であったのに対して，感染症例でtranslocation）であることが明らかにされ 5），抗菌は死亡率は 34% であったと報告 2）されており，急化学療法を行う上では，これらに対する十分な抗性膵炎診療における感染症治療は予後に関与する菌スペクトルおよび抗菌力と膵組織移行の良い薬重要な因子であり，細菌学的検査の重要性が提唱剤の選択が重要であるとされており 6），さらに緑されている 3）。

膿菌に対する対応も必要であると明記されてい2003 年日本腹部救急医学会や日本肝胆膵外科学会等の学会により急性膵炎診療ガイドラインがる。
注射用カルバペネム系抗菌薬であるドリペネム策定され，2010 年には第 3 版の改訂に至っている （DRPM）はカルバペネム系抗菌薬のなかで最もが 4），このガイドラインにおいて，軽症例に対し緑膿菌に対する抗菌活性が強い薬剤 7）であり，急ての予防的抗菌薬の投与は推奨されていないもの

性膵炎に対する抗菌化学療法への臨床適応が期待16（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 1. 膵組織検体の採取方法

DRPM（フィニバックス ® 点滴用）0.5 g を膵切離完了予定時刻の約 1 時間前に 30 分かけて点滴静注し，膵切離後に直ちに膵尾側の正常膵組織を約 2.0 g 採取されている。今まで，臨床例を用いた抗菌薬の膵静注した。

組織内移行性の研究は 1992 年の BUCHLER 以後なされておらず 8），DRPM についても実験動物を3. 検体の採取使った膵組織移行性については調べられているが （1）血清ヒトについての報告はない。本研究では，ヒトにDRPM 投与開始 1 時間後に採血を行い，真空採ついて DRPM の血清中・膵組織内の濃度を測定

血管を用いて約 3 mL を採取し，直ちに冷蔵庫でし，移行性の検討を行った。

15 分間静置後，3000 rpm で，10 分間遠心分離して得た血清 1 mL 以上をスピッツ管に入れ，−20°CI. 試験方法以下で凍結保存した。
（2）膵組織1. 対象DRPM 投与開始 1 時間後に膵組織を摘出，迅速

三重大学肝胆膵・移植外科にて膵疾患の膵体尾に膵尾側のできる限り正常な膵組織を約 2.0 g 採部切除を施行した成人患者 6 名を対象とした

取 し た。採 取 組 織 は ド ラ イ ア イ ス で 凍 結 後，

（2007 年 8 月〜2011 年 6 月）。

−20°C 以下で凍結保存した（図 1）。

癌化学療法などの術前加療が施行されていないことを条件とし，薬物濃度を確認するうえで影響

4. DRPM 濃度測定を及ぼすと考えられる肝・腎機能に極度の異常を各検体は，液体クロマトグラフ / タンデム質量

認 め る 患 者 は 対 象 か ら 除 外 し た。肝 機 能 で は分析装置（LC/MS/MS）を用いて DRPM 濃度を測AST, ALT が当院基準上限値を超えている患者， 定した。膵組織の濃度は臓器重量 1 g 当たりに換腎 機 能 で は ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス 値 が， 算した。検出限界値は 0.02 ȝg/mL（ȝg/g）であっ＜50 mL/min である患者を除外した。さらに糖尿た。

病患者，腹水貯留患者なども薬物の体内動態に影響がある可能性があり対象から除外した。

なお，本研究は，三重大学医学部附属病院臨床研究倫理委員会の承認を得て実施した。また，本2. DRPM 投与

研究遂行において COI（&RQÀLFWRILQWHUHVW）に該®

DRPM（フィニバックス 点滴用）0.5 g を膵切
除完了予定時刻の約 1 時間前に 30 分かけて点滴当するものはない。

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表 1.

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対象患者 6 例における DRPM 0.5 g 静脈内点滴投与後の膵組織内濃度，血清中濃度および膵組織内濃度 / 血清中濃度

CCr: creatinine clearance, CP: chronic pancreatitis, NET: neuroendocrine tumor, PC: pancreas cancer, SCN: serous cystic neoplasm,
IPMN: intraductal papillary mucinous neoplasm

とくに，慢性膵炎症例では膵組織内濃度 / 血清中II. 結果
対象患者 6 例は 36 〜 77 歳であり，男性 3 例，女濃度が低値であった。

III. 考察性 3 例であった。膵切除に至った原疾患は慢性膵
炎 1 例，膵内分泌腫瘍 1 例，膵癌 2 例，漿液性嚢胞

急性膵炎診療ガイドライン 2010 においては，腫 瘍（serous cystic neoplasm; SCN）1 例，膵 管 内重症例における抗菌薬の予防投与は生命予後の改

乳 頭 粘 液 性 腫 瘍（Intraductal papillary mucinous

善に貢献できるとして投与を推奨している 4）。まneoplasm; IPMN）1 例であった（表 1）。

た，予防抗菌薬の選択では，抗菌スペクトルが広DRPM 点滴開始 1 時間後に採取した 6 例におけく，組織移行性が高い薬剤を選択すべきとし，イる膵組織内濃度は 0.58〜5.39 ȝg/g，その際の血清ミペネム（IPM）およびメロペネム（MEPM）な中濃度は 15.7〜34.1 ȝg/mL であった。また，膵組

どのカルバペネム系抗菌薬を推奨すると共に，そ織内濃度 / 血清中濃度の比は 0.02〜0.24 であった

れらに低感受性の緑膿菌への対応には注意が必要（表 1）。膵組織内濃度と血清中濃度をグラフにプと述べている 4,9）。DRPM は緑膿菌に対する抗菌ロットして濃度の分散を見た（図 2）。膵組織内濃活性がカルバペネム系抗菌薬の中で最も優れてい度は症例によりかなり濃度が異なる結果であり， る薬剤であり，急性膵炎に対する予防抗菌薬とし

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図 2. 対象患者 6 例における DRPM 0.5 g 静脈内点滴投与後の膵組織内濃度と血清中濃度て期待される。しかしながら，今までに DRPM にめられるものの，遜色のない膵組織内濃度であっ関してヒト膵組織への移行性に関する報告はなた。したがって，DRPM の良好な膵組織移行性をい。したがって，今回，DRPM の膵組織への移行検証できた。

性に関する検討を行った。慢性膵炎患者である症

急性膵炎における DRPM の予防効果を推察す

例 1 において，若干，膵組織内濃度は低かったもるために，今回得られた膵組織における DRPM 濃のの，他 5 例では膵組織内濃度は 1.97〜5.39ȝg/g

度を壊死性膵炎への進展の原因になる主な菌種のと十分な膵組織内濃度を得ることができた。慢性MIC90 値と比較した。吉田ら 11,12）によって行われ膵炎患者においては，膵の繊維化などにより，臓た 2008 年サーベイランスにおける臨床分離株；器内の血液循環の低下などが原因で，DRPM 膵組

S. aureus （ MSSA: methicillin-susceptible

織内濃度が低い結果になったと考えられた。

Staphylococcus aureus ）, Enterococcus faecalis,

今まで，動物とヒトの膵組織移行について情報Enterococcus avium, Escherichia coli, Klebsiellaが得られているカルバペネム系抗菌薬は IPM のpneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacterみである。IPM は日本人における膵液への移行もcloacae, Enterobacter aerogenes, Pseudomonas

判明しており，IPM 0.5 g 点滴開始後 30〜480 分にaeruginosa, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris お

採取した膵液では ND〜3.39 ȝg/mL の濃度が得ら

よび Bacteroides sp. に対するカルバペネム系抗菌10）。膵組織内濃度については BUCHLER ら

薬の MIC90 値ならびに本研究における DRPM 膵の報告によると，IPM 1.0 g 点滴開始後 120 分で採組織内濃度を対比させた（表 2）。この報告による取した膵組織で，1.6〜9.9 ȝg/g の濃度が得られたと，E. faecalis を除くいずれの菌種においてもれている8）と報告している 。今回の研究で，DRPM 0.5 g 点

DRPM の MIC90 値は IPM より低い値であった。さ

滴後 60 分後の膵組織内濃度は若干の個体差が認らに今回得られた，膵組織内濃度と比較すると，

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67―119（ 19 ）表 2. 急性膵炎において重要な菌種に対するカルバペネム系抗菌薬の MIC90 値

S. aureus （ MSSA ）, E. coli, K. pneumoniae,の meta-analysis で mortality，感 染 性 膵 壊 死 の 発

K. oxytoca, E. cloacae, E. aerogenes, P. aeruginosa,生，非膵感染症の発生，外科的治療を有したかの

P. mirabilis, P. vulgaris および Bacteroides sp. とほ点で，有用性は認められなかったと報告 13）し，とんどの菌種においてその MIC90 値を超えてい

IAP/APA のガイドライン 2012 においては予防的た。今回検討した DRPM の投与量は 0.5 g であり， 抗菌薬投与を推奨しないとされている。なぜ予防DRPM では 1 回 1.0 g，1 日 3 回までの適応を取得

的抗菌薬の有用性が得られなかったかについてしていることから，更に高い膵液濃度が得られるは，明らかとなっていないが，今回の我々の研究可能性がある。従って，これらの菌種が原因菌でにて，同程度の抗菌薬血中濃度が得られても，症あれば臨床効果が十分期待できることが示唆され例によって組織内濃度の差が大きくなる場合があた。一方，E. faecalis, E. avium については DRPMることがわかった。この結果より，症例によっての膵組織への最大移行濃度でも，その MIC90 値を急性膵炎の時期（浮腫性，壊死性）に，血中濃度下回っていたため，有効性が期待できない可能性が十分に得られても，膵組織への抗菌薬の移行がが高いと思われた。P. aeruginosa に対しては，他悪い症例もあると思われた。こうしたことが，急のカルバペネム系抗菌薬と比べると効果は期待で性膵炎，特に重症急性膵炎（壊死性膵炎）に対すきるが，場合によってはさらなる抗菌薬の追加もる抗菌薬の予防的投与の RCT で感染予防に寄与考慮すべきである。

しない一因となっている可能性があると考えられ重症急性膵炎の予防的抗菌薬投与については， た。

2011 年 に WITTAU, M. ら が 14 件 の RCT に つ い て膵感染の制御においては，膵感染を疑った場

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Surg. 10: 419〜424, 2003）
品川長夫：外科医のための抗菌薬療法。医薬6
DRPM 等の抗菌薬投与を開始し，その後，細菌のジャーナル社，2011
菌種を同定し，感受性に合った抗菌薬の選択をす
7）KEAM 6 - 'RULSHQHP D UHYLHZ RI LWV XVH LQ
ることが重要である。
WKH WUHDWPHQW RI EDFWHULDO LQIHFWLRQV 'UXJV 
2021〜2057, 2008
DRPM の膵組織への移行性は他のカルバペネ
ム系抗菌薬と比較して遜色のない結果であった。 8）BUCHLER, M., et al.: Human pancreatic tissue
FRQFHQWUDWLRQ RI EDFWHULFLGDO DQWLELRWLFV
このため，急性膵炎における膵感染の制御に有効
Gastroenterol. 130: 1902〜1908, 1992
な選択肢として期待できると考えられた。
9）BASSI, C.; M. FALCONI, G. TALAMINI, et al.:&RQWUROOHG FOLQLFDO WULDO RI SHÀR[DFLQ YHUVXV
imipenem in severe acute pancreatitis.
文献
Gastroenterol. 115: 1513〜1517, 1998
1）PEREZ, A.; E. E. WHANG, D. C. BOOKS, et al.: Is 10）谷村 弘，落合 実，杉本恵洋，他：外科領
VHYHULW\ RI QHFURWL]LQJ SDQFUHDWLWLV LQFUHDVHG LQ
域における panipenem/betamipron の体内移行
H[WHQGHG QHFURVLV DQG LQIHFWHG QHFURVLV"
濃 度 と 臨 床 効 果。 Chemotherapy 39（S-3）:
Pancreas 25: 229〜233, 2002
585〜595, 1991
2）小川道夫，広田昌彦，跡見 裕，他：厚生労 11） 吉田 勇，山口高広，工藤礼子，他：各種抗働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事
菌薬に対する 2008 年臨床分離好気性グラム陰業 難治性膵疾患に関する調査研究。平成 12性 菌 の 感 受 性 サ ー ベ イ ラ ン ス。 Jpn. J.
年度 総括・分担研究報告書，2001
Antibiotics 65: 73〜96, 20123）中村雄太，乾 和郎，芳野純治，他：膵液・ 12）吉田 勇，山口高広，工藤礼子，他：各種抗膵嚢胞の細菌学的検査。胆と膵 29: 745〜747,
菌薬に対する 2008 年臨床分離好気性グラム陽2008
性球菌および嫌気性菌の感受性サーベイラン
4）急性膵炎診療ガイドライン 2010 改訂出版委員
ス。Jpn. J. Antibiotics 65: 49〜72, 2012
会編，急性膵炎診療ガイドライン 2010［第 313）WITTAU, M.; B. MAYER, J. SCHEELE, et al.:版］，金原出版株式会社，2010
6\VWHPDWLF UHYLHZ DQG PHWDDQDO\VLV RI5）ISAJI, S.; S. MIZUNO, M. TABATA, et al.: Bacterial
antibiotic prophylaxis in severe acute
DQDO\VLV RI LQIHFWHG SDQFUHDWLF QHFURVLV DQG LWVpancreatitis. Scand. J. Gastroenterol. 46: 261〜
prevention (Symposium 8: Pancreatobiliary
270, 2011LQIHFWLRQ ,+3%$  - +HSDWRELOLDU\ 3DQFUHDW
合，感 染 巣 の 培 養 結 果 が で る ま で，empiric にFeb. 2014

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67―121（ 21 ）6WXGLHVRQWKHGLVWULEXWLRQRIGRULSHQHPLQSDQFUHDWLFWLVVXHVHVSHFLDOO\RQWKHLPSRUWDQFHRIWKHUDWLRLQSDQFUHDWLFWLVVXH
FRQFHQWUDWLRQRIGRULSHQHPVHUXPFRQFHQWUDWLRQRIGRULSHQHPYU NOBUOKA, AKIHIRO TANEMURA, YOSHINORI AZUMI, MASASHI KISHIWADA,ICHIRO OSAWA, SHUGO MIZUNO, MASANOBU USUI, HIROYUKI SAKURAI,MASAMI TABATA and SHUJI ISAJI'HSDUWPHQWRI+HSDWRELOLDU\3DQFUHDWLFDQG7UDQVSODQW6XUJHU\0LH8QLYHUVLW\*UDGXDWH6FKRRORI0HGLFLQH
Doripenem（DRPM）which is injectable carbapenem antimicrobial agent is a compoundwith high antimicrobial activity against severe acute pancreatitis in carbapenem agents. It does
QRW KDYH D UHSRUW RI WKH GLVWULEXWLRQ LQ KXPDQ SDQFUHDWLF WLVVXH XQWLO QRZ 7KLV WLPH ZH
SHUIRUPHGH[DPLQDWLRQDERXWWKHGLVWULEXWLRQLQSDQFUHDWLFWLVVXHRI'530
%ORRGDQGSDQFUHDWLFWLVVXHVZHUHFROOHFWHGIURPVL[SDWLHQWVZKRZHUHDGPLQLVWHUHG'530
LQWUDYHQRXVO\ DW D GRVH RI J DIWHU  KRXU IURP WKH VWDUW RI LQMHFWLRQ 7KH FRQFHQWUDWLRQ RI
'530LQWKHVHUXPDQGSDQFUHDWLFWLVVXHVZHUHPHDVXUHG7KHFRQFHQWUDWLRQVRI'530LQWKH
pancreatic tissues and serum were 0.58〜5.39 μg/g and 0.02〜0.24 μg/mL, respectively.
'530 GLVWULEXWHG LQ SDQFUHDWLF WLVVXHV VXI¿FLHQWO\ DQG ZH FRXOG H[SHFW WKDW '530 ZDVXVHIXODJHQWRISDQFUHDVLQIHFWLRQLQDFXWHSDQFUHDWLWLV