J Cardiol 2004 Jan; 43（1）: 11 – 15

心臓再同期療法は呼気中一酸化窒
素濃度を改善するか

Does Cardiac Resynchronization
Therapy Improve Nitric Oxide
Concentration in Exhaled Gas ?

平辻知也

TomoyaHIRATSUJI, MD

安 達

仁Hitoshi

ADACHI, MD

磯部直樹

夛 田浩

HiroshiTADA, MD

外山卓二

TakujiTOYAMA, MD, FJCC

内藤滋人

ShigetoNAITO, MD

星 崎

洋Hiroshi

HOSHIZAKI, MD, FJCC

大 島茂

Shigeru

OSHIMA, MD, FJCC

谷口興一

Naoki ISOBE, MD

Koichi TANIGUCHI, MD,Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Objectives. Cardiac resynchronization therapy（CRT）is widely known to improve cardiac function inpatients with chronic heart failure, especially those with increased intraventricular conduction delay.
However, whether vascular endothelial cell function is improved remains unknown. Capability of nitricoxide（NO）production is a good marker to evaluate endothelial cell function. Therefore, NO output wasmeasured in exhaled air in patients with chronic heart failure after CRT.
Methods. Six patients with chronic heart failure and dilated cardiomyopathy（mean age 62.0 ± 11.3
years, left ventricular ejection fraction 22.8 ± 11.6%）received CRT. Pacing leads were lodged at the rightatrium, the apex of the right ventricle and at the mid portion of the postero-lateral branch of the coronary
sinus. One month after CRT, endtidal NO concentration was evaluated with and without pacing using thechemiluminescence method.
Results. Left ventricular ejection fraction improved from 22.8% to 28.8% after the procedure. Endtidal
NO was significantly（p ＝ 0.038）increased from 64.7−13.2 ppb without pacing to 69.1−14.1 ppb withpacing. Respiratory rate（with pacing : 19.7−5.7 n/min, without pacing : 20.3−4.8 n/min）, tidal volume（with pacing : 523.2−122.7 ml, without pacing : 516.2−160.3 ml）and minute ventilation were notchanged.
Conclusions. CRT did not affect respiratory rate, tidal volume or minute ventilation, so increased endtidal NO did not result from enhanced production from tracheal and/or bronchial epithelial cells. Therefore,endtidal NO increased because chronic heart failure increased pulmonary perfusion and so raised vascular
shear stress. CRT for patients with dilated cardiomyopathy can improve vascular endothelial cell function.
──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────J Cardiol 2004 Jan ; 43（1）: 11−15Key Words
Cardiac pacing, artificialEndothelium

Nitric oxide

はじめに血管拡張能は心不全の病態を決定する重要な因子でCardiomyopathies, dilatedある．血管径は自律神経系とともに，さまざまな内皮細胞由来血管作動性物質により制御されている 1,2）．
中でも一酸化窒素（nitric oxide : NO）はとくに強力な血──────────────────────────────────────────────
群馬県立心臓血管センター 循環器内科 : 〒 371−0004 群馬県前橋市亀泉町甲 3−12
Division of Cardiology, Gunma Prefectural Cardiovascular Center, Gunma
Address for correspondence : HIRATSUJI T, MD, Division of Cardiology, Gunma Prefectural Cardiovascular Center, Kameizumi Ko
3−12, Maebashi, Gunma 371−0004
Manuscript received May 7, 2003 ; revised August 12, 2003 ; accepted September 16, 2003

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平辻・安達・磯部 ほか

管拡張能を有しているが，慢性心不全患者では NO 産る ． シ ア ス ト レ ス の 増 大 は N O の 産 生 を 刺 激 し 8 ），生は減弱することが知られている3,4）．慢性心不全状

CRT 施行後には，血管内皮細胞における NO 産生が増態における血管内皮細胞機能の低下を反映しているも加することが考えられる．
近年，化学発光法を用いて呼気ガス中の NO を測定のと考えられる．
5）

1996 年，Cazeau ら は心室内刺激伝導障害を有するすることが可能となった9）．Breath-by-breath に呼気ガ

重症心不全 8 例に対して右室と左室の両心室同時ペースを採取した場合には，呼気中の終末部分，すなわちシングを行い，心係数の有意な増大と肺動脈楔入圧の呼気終末部のガスを分析することが可能となる．呼気有意な減少を観察し，うち 4 例において New York終末部は肺胞由来のガスであり，そこに含まれる成分Heart Association（NYHA）の心機能も改善したと報告

は肺胞中の成分であると考えられる．したが って，した．その後，心臓再同期療法（cardiac resynchroniza-

NO の場合，呼気終末 NO は肺胞内の NO 濃度に等しい

tion therapy : CRT）の心不全に対するさまざまな有効ものと思われる（Fig. 1）．肺胞上皮は極めて薄く，NO6,7）．中でも CRT による心拍出量が通過することは極めて容易であるため，肺胞内 NO増大効果は最も著明な効果の一つである．この心拍出は肺血管床由来の NO が多く含まれていることが推測量の増大は，血流量の増加を介して血管内皮細胞に対される．すなわち，呼気終末 NO を測定することにするシアストレス（shearstress，ずり応力）を増大させよって，肺血管床の NO 産生能を推察できるものと考性が報告されている

えられる．今回我々は，この方法を用いて，心不全患者における CRT が呼気中 NO 排出量に及ぼす影響について検討した．

対象と方法
当院で CRT を施行した拡張型心筋症患者 6 例を対象とした．平均年齢は 62.0 ± 11.3 歳，左室駆出率は22.8 ± 11.6%，拡張期左室径は 74.2 ± 11.4 mm，QRS
幅は 175.8 ± 29.1 msec であった（Table 1）．
CRT 施行 1 ヵ月後に，CRT 作動時および非作動時の状態において呼気中 NO 測定を施行した．CRT 非作動
Fig. 1 Endtidal nitric oxide analysis
Nitric oxide was analysed by the chemiluminescencemethod. Alveolar gas is contained in the endtidal portion. Therefore, endtidal nitric oxide represents thenitric oxide in and around the alveoli.
ETNO ＝ endtidal nitric oxide.

時のまま 45 分経過後に呼気終末 NO，呼吸数，1 回換
気量，分時換気量を測定し，その後，CRT 作動時として 45 分経過後に呼気終末 NO，分時換気量などを測定した（Fig. 2−A）．あるいは CRT 作動時の状態のまTable 1 Patient characteristics
Patients

Age（yr）

Sex

LVDd（mm）

Ejection fraction（%）

QRS width（msec）

MR

NYHA
classification

Case 162

Male92

31160

Ⅲ

Ⅲ

Case 250

Male68

19140

Ⅲ

Ⅲ

Case 357

Female

82

17200

Ⅰ

Ⅲ

Case 455

Male6920165（−）

Ⅲ

Case 566

Male74

37220

Ⅲ

Ⅲ

Case 682

Female6013170ⅡⅢ

74.2±11.4

22.8±11.6

175.8±29.1

Mean±SD

62.0±11.3

LVDd＝left ventricular end-diastolic diameter ; MR＝mitral regurgitation ; NYHA＝New York Heart Association ; DCM＝dilated
cardiomyopathy.

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心臓再同期療法は呼気中一酸化窒素濃度を改善する

ま，それらのパラメーターを測定し，その後，CRT

13て，breath-by-breath により求めた．

非作動時として 45 分経過後に呼気ガス各指標を測定

CRT 作動時と非作動時のデータの比較には対応のした（Fig. 2−B）．どちらの順番にするかは無作為に割ない t 検定を用い，2 群間の比較には t 検定を用いた．

り付けた．NO は Sievers 製 NO analyzer を用いて，データは平均±標準偏差で表した．すべての症例におbreath-by-breath に chemiluminescence 法により求めた．

いてインフォームドコンセントを得た．

分時換気量はミナト製 AE-280 呼気ガス分析器を用い結果

QRS 幅は，両心室ペーシング植え込み前に比べて植え込み後には，175.8 ± 29.1 から 134.2 ± 8.6 msec へと有意（p ＝ 0.038）に短縮した（Fig. 3 −左）．また，左室駆出率は 22.8 ± 9.2% から 28.8 ± 11.6% と有意（p ＝0.008）に改善し（Fig. 3 −右），心拍出量も 2.93 ± 0.93から 3.48 ± 0.77 l/min と有意（p ＝ 0.023）に増加した（Fig. 4 −左）．
呼気終末 NO は CRT 非作動時では 64.7 ± 13.2 ppb であったが，CRT 作動時にすると 69.1 ± 14.1 ppb と有意Fig. 2 Study protocol
CRT ＝ cardiac resynchronization therapy ; NO ＝ nitricoxide.

（p ＝ 0.038）に増加した（Fig. 4 −右）．呼吸数，1 回換気量，分時換気量は変化がみられなか った（呼吸数 :Fig. 3 Effect of cardiac resynchronization therapy on QRS width（left）
and left ventricular ejection
fraction（right）
LVEF ＝ left ventricular ejection fraction ; Pre ＝ pre-implantation of biventricular pacing ; Post ＝ postimplantation of biventricular pacing.

Fig. 4 Effect of cardiac resynchronization therapy on cardiac output（left）
and endtidal nitric oxide
concentration（right）
CO ＝ cardiac output. Other abbreviations as in Figs. 1, 2.

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Fig. 5 Effect of cardiac resynchronization therapy on respiratory rate（left）, tidal volume（middle）
and minute ventilation（right）
RR ＝ respiratory rate ; TV ＝ tidal volume ; ・V E ＝ minute ventilation. Other abbreviations as in Fig. 1.

CRT 非作動時 20.3 ± 4.8/min，作動時 19.7 ± 5.7/min ;NO 濃度をほぼ正確に反映していると思われる．

1 回換気量 : CRT 非作動時 516.2 ± 160.3 ml，作動時

ところで，鼻粘膜由来の NO を除外できても，呼気523.2 ± 122.7 ml，分時換気量 : CRT 非作動時 9.9 ±中の NO には気道粘膜および肺胞上皮周囲の血管床由

2.2 l/min，作動時 9.3 ± 1.8 l/min）（Fig. 5）．

来の NO が含まれている．今回サンプリングした NO考がこのいずれの由来かは明らかではない．NO はシア

察ストレスに反応して産生される8）．しかし，今回の検今回の検討より，CRT は心不全患者の呼気終末中討において，呼吸数，1 回換気量，分時換気量が CRTの NO を有意に増加させることが，初めて明らかと作動時および非作動時で変化ないことから，呼吸パなった．

ターンおよび気流速度が変化して上皮細胞由来の NO

NO は血中ではヘモグロビンによる代謝を受けるた10）が増加した可能性は少なく，CRT の効果として肺血め，寿命は数秒と極めて短い ．それゆえ，採血によ流量が増加し，血管内皮細胞に対するシアストレスがり血中 NO 濃度を検討しても，肘静脈で採血をした場増加したため，血管内皮細胞由来の NO が増加した可合，肺血管から肘静脈に血液が流入するまでに代謝を能性が高いと考えられる．今回，CRT により QRS 幅受けるため，肺血管での NO 産生を評価できているとが大幅に減少した．QRS 幅の減少は，dyssynchrony のは考えられない．特殊なカテーテルを肺動脈あるいは軽減を意味する．この dyssynchrony の減少が，心拍出肺静脈に挿入して血液をサンプリングし，ただちに量の増加をもたらしたものと考えられる．心拍出量がNO 測定を行えば肺血管床由来の NO を測定できる可増加すると，肺血流量が増加し，肺血管内皮細胞の受能性があるが，侵襲的であるため現実的ではない．一けるシアストレスが増大する．その結果，肺血管内皮方，肺胞内 NO は，肺胞から数秒で口元に到達する．

細胞による NO 産生が増加し，肺胞内の NO 増加を導気体中の NO は血中ほど代謝が速やかではないため，き，呼気終末 NO が増加したものと考えられる．これ我々が用いた呼気終末 NO は，肺胞内の NO を含んでは呼気中 NO が心拍出量と相関するという以前のデーいるものと考えられる．

タとも合致する13）．また，今回図表には示さなかった

鼻粘膜からの NO 産生能は肺気道系や血管系由来の
11）

ものの，CRT 作動時と非作動時により心拍数は変化

NO 産生能の 1,000 倍あるとされている ．したがって，しなかった．しかし，心拍出量は増加したため，血管鼻腔を通過する呼気には鼻粘膜由来の NO が混入して径が変化しない時点では，血流速が増加した可能性がいる可能性がある．我々はこの鼻粘膜由来の NO の混ある．このことからも CRT によりシアストレスが増入を最小限に押さえる目的で，ノーズクリップを用い大した可能性が示唆される．て，口呼吸のみを患者に行ってもらった．その結果，気管内挿管下に NO をサンプリングしたデータ12）と類結語似の値を得ることができた．すなわち，我々の測定し拡張型心筋症に対する CRT は血管内皮細胞由来のた NO には，少なくとも鼻粘膜や上気道由来の NO は呼気中 NO を増加させ，肺血管床の NO 産生能を改善含まれていないものと思われ，下部気道以下由来のさせた可能性が考えられる．
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心臓再同期療法は呼気中一酸化窒素濃度を改善する

謝辞NO 測定に協力していただいた土田秀，丸山裕子，小林清

要
目15美，高橋三枝子，丸山和美氏，およびペースメーカー設定に協力いただいた中嶋 勉，斉藤知義氏らに感謝します．

約的 : 心不全に対する心臓再同期療法（CRT）が血管内皮機能を改善させるか否かについては報告がない．肺血管内皮細胞機能の指標として呼気終末一酸化窒素（NO）濃度を測定し，CRT の効果を検討した．
方法 : 対象は拡張型心筋症 6 例（平均年齢 62.0 ± 11.3 歳，左室駆出率 22.8 ± 11.6%）である．右室心尖部，冠静脈洞，および右房に電極リードを留置し，CRT を行った．CRT 施行約 1 ヵ月後にCRT 作動時および非作動時により呼気終末 NO を測定した．NO は chemiluminescence 法により測定した．
結果 : 左室駆出率は CRT 植え込み前に比べて，植え込み後は 22.8% から 28.8% へと有意に増加した．呼気終末 NO は CRT 非作動時 64.7 ± 13.7 ppb，作動時 69.1 ± 14.1 ppb と，CRT によって有意（p ＝ 0.038）に増加した．呼吸数は CRT 非作動時 20.3 ± 4.8/min，作動時 19.7 ± 5.7/min，1 回換気量
は CRT 非作動時 516.2 ± 160.3 ml，作動時 523.2 ± 122.7 ml と，ともに有意差は認められなかった．
分時換気量にも CRT 作動時，非作動時による有意差は認められなかった．
結論 : 今回の検討の結果，呼吸数，1 回換気量，分時換気量が CRT 作動時と非作動時で変化ないことから，呼吸パターンおよび気流速度が変化して上皮細胞由来の NO が増加した可能性は少な
く，CRT の効果として肺血流量が増加し，血管内皮細胞由来の NO を増加させたものと考えられる．
拡張型心筋症に対する CRT は血管内皮機能を改善させる可能性がある．

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