Oct. 2017

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

70―5251（ 21 ）ダプトマイシンの使用量と薬剤感受性の推移
加藤秀雄・萩原真生・川本柚香・西山直哉・浅井信博・
小泉祐介・山岸由佳・三鴨廣繁
愛知医科大学病院感染制御部（2017 年 7 月 20 日受付）
【目的】抗 methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）薬であるダプトマイシン（DAP）の個々の使用症例において，DAP の長期投与により原因菌が耐性化したという報告がある。しかし，主に各医療施設や地域における抗菌薬使用量の指標である antimicrobial use density（AUD），抗菌薬の投与日数を評価する指標である days oftherapy（DOT）および 1 日用量を評価する AUD/DOT 比と，DAP の薬剤感受性を調査した報告は十分になされていない。そのため，当院における DAP の使用量と薬剤感受性の推移の関係を調査した。
【方法】平成 26 年 9 月から平成 28 年 1 月までに当院へ入院した患者を対象にして，DAP の使用動向を AUD, DOT および AUD/DOT を用いて評価した。また，DAP に対するグラム陽性菌の薬剤感受性について 1 ヶ月ごとに集計した。そして，使用薬剤など患者情報を収集して，DAP 耐性菌の検出を認めた群の特徴を調査した。なお，グ
ラム陽性菌に対する DAP の minimum inhibitory concentration（MIC）を測定した。
【結果】調査期間中に MIC を測定したグラム陽性菌は 136 株であった（Enterococcussp.; 16 株，Staphylococcus sp.; 120 株）。DAP に耐性の菌が検出された患者は 12 名（8.8%）で，DAP に感受性のある菌が検出された患者は 124 名（91.2%）であった。

DAP の AUD, DOT および AUD/DOT と DAP に対するグラム陽性菌の感受性との相関を評価した結果，AUD, DOT および AUD/DOT とグラム陽性菌の耐性率との相関係数はそれぞれ r＝0.37, r＝0.23 および r＝0.44 であり，DAP の使用量と薬剤耐性率に相関性は認められなかった。また，DAP 投与前にバンコマイシン（VCM）を使用した患者の割合は，耐性菌が検出された患者で，DAP に感受性のある菌が検出された患者よりも有意に高い割合を占めていた（50.0%（6/12）versus 16.9%（21/124），p＝0.01）。
【考察】DAP の耐性率は，薬剤の開発当時よりも上昇していたことから，他の抗菌薬と同様に，DAP の全体の使用量はその耐性率に関与することは推測される。しかし，今回の調査結果では，当院の抗菌薬の使用量・使用日数のデータは，患者から検出されたグラム陽性菌の DAP の耐性率と強い相関が認められなかった一方で，VCM の前投与の有無が DAP 耐性菌の検出に関与することが示唆された。そのため，抗菌薬の投与歴など個々の患者背景などの抗菌薬使用量以外の交絡因子も考慮する必要があると考えられた。

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抗菌薬の開発とともに耐性菌の出現が問題となっている。当初，抗 methicillin-resistant Staphylococcus

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Fig. 1. AUD, DOT お よ び AUD/DOT 比 による抗菌薬使用量の計算式

aureus（MRSA）薬であるバンコマイシン（VCM）
は，MRSA を含め，臨床で問題となる細菌に対して抗菌活性があることが特徴であった。しかしな
がら，VCM の使用量の増加に比例して，VCM 耐性菌の増加が認められるようになった 1）。
新規の環状リポペプチド系抗菌薬であるダプトマイシン（DAP）は，既存の抗菌薬とは異なる作用機序により，MRSA に対して抗菌活性を示す。
そのため，耐性菌が出現する確率が低いと考えられている 2）。しかしながら，個々の症例に注目し月ごとに集計した。なお，グラム陽性菌に対するてみると，DAP の長期投与により MRSA が耐性

DAP の MIC は微量液体希釈法を用いて測定し 7），化したという報告がある 3, 4, 5）。

分 離 菌 株 の 感 受 性 率 の 判 定 は， Clinical and

一方，現在，薬剤耐性菌の出現を抑制するため

Laboratory Standards Institute（CLSI）の判定基準に，抗菌薬適正使用の推進が求められており，各に 従 い 8）， Staphylococcus 属 で は DAP の MIC が病院において抗菌薬使用量の調査が行われてい1 μg/mL を超える株を，Enterococcus 属では DAPる。抗菌薬使用量は 1 日当たりの投与量，投与日の MIC が 4 μg/mL を超える株を DAP 耐性とした。

数および使用人数の 3 つの要素から構成され ， また，耐性菌の検出の有無における患者背景につ6）

抗菌薬の総使用 g 数に基づいた antimicrobial use

いて比較検討した。

density（AUD），投与日数を評価する指標である

統計解析は JMP version 10.0（SAS, Tokyo, Japan）

days of therapy（DOT）および 1 日用量を評価するを用いてピアソンの積率相関係数により，DAP のAUD/DOT 比が抗菌薬使用量の指標に用いられてAUD, DOT および AUD/DOT と DAP 耐性率の相いる。しかし，医療施設内における DAP の使用量関係数を算出した。また，2 群間の比較には，χ2 検や患者背景が，患者から検出されるグラム陽性菌定および unpaired t 検定により行った。なお，有効に対する薬剤感受性へどのような影響を及ぼすの水準は p＜0.05 とした。

か評価した報告は少ない。そこで，抗菌薬使用量の指標である AUD, DOT および AUD/DOT 比を結果用いて，当院における DAP の使用量と薬剤感受性の推移との関係を調査した。

調査期間中に MIC を測定したグラム陽性菌は，120株の Staphylococcus 属および 16 株の Enterococcus

対象および方法属の合計 136 株であり，主に Staphylococcus 属ではMRSA が 29.2%, Enterococcus 属 で は Enterococcus
平成 26 年 9 月から平成 28 年 1 月までの DAP のfaecium が 50% を占めていた（Table 1）。また，検使用動向を AUD, DOT および AUD/DOT にて評

出部位は血液（n＝92），膿（n＝37）および関節価した（Fig. 1 に表記した式を使用）。また，DAP液（n＝7）であった。

に対するグラム陽性菌の薬剤感受性について 1 ヶDAP の AUD, DOT および AUD/DOT と DAP のOct. 2017

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70―5253（ 23 ）Table 1. DAP の MIC を測定した菌名および菌株数

耐 性 率 の 推 移 を Fig. 2 に 示 し た（Fig. 2a; AUD,

DAP 耐性菌の検出の有無によって，DAP の平均

Fig. 2b; DOT, Fig. 2c; AUD/DOT）。DAP 耐性菌の投 与 量 に 有 意 な 差 は 認 め ら れ な か っ た（有 群分離は，2014 年 10 月から 2015 年 3 月まで認めら6.8 mg/kg［3.7–10.4 mg/kg］versus 無群 6.6 mg/kg

れていたが（2014 年 9 月；0 株，10 月；1 株，11 ［3.6–13.1 mg/kg］，p＝0.41）。一方で，耐性菌を認月；1 株，12 月；1 株，2015 年 1 月；1 株，2 月；

めた群は，DAP の平均投与期間が有意に短かった

5 株，3 月；2 株），その後，2015 年 10 月（1 株）を （有群 6 日間［3–12 日間］versus 無群 9 日間［3–28除いて，DAP に耐性を示す菌の分離は認められな日間］，p＝0.02）。また，DAP 投与前に VCM を使かった（2015 年 4–9 月，11–12 月，2016 年 1 月；用した患者の割合は，耐性菌が検出された患者0 株）。また，AUD および DOT の推移について， で，DAP に感受性のある菌が検出された患者より
DOT では 3.1–9.8, AUD では 5.4–14.9 と最大で約も有意に高い割合を占めていた（50.0%（6/12）

3 倍の変動を示していたが，AUD/DOT においてversus 16.9%（21/124），p＝0.01）。

は，1.4–2.0 と大きな変動は認められなかった。

DAP の AUD, DOT および AUD/DOT と DAP の考察

耐 性 率 の 関 係 を Fig. 3 に 示 し た（Fig. 3a; AUD,Fig. 3b; DOT, Fig. 3c; AUD/DOT）。 DAP の AUD,一般的に抗菌薬の低用量または長期投与などのDOT および AUD/DOT の値が高いほど，DAP 耐不適正使用によって耐性菌が出現しやすく 9），DAP性菌の検出率は低下傾向を示したが，グラム陽性も例外ではなく，長期投与によって病原菌の耐性菌の耐性率との相関係数はそれぞれ r＝0.37（p＝化を招いた症例報告も散見されている 10, 11, 12）。こ0.14），r＝0.23（p＝0.38）および r＝0.44（p＝0.07） のことから，各医療施設における抗菌薬の使用量であり，有意な相関性は認められなかった。の増加が，耐性菌の検出率の上昇につながること

また，耐性菌の検出におけるその他のリスク因が予想される。しかし，DAP の薬剤感受性を測定子について比較検討した。DAP の耐性菌が検出さしている施設が未だ限られていること，個々の医れた患者は 12 名で（8.8%），DAP に感受性のある療施設における DAP の使用量と耐性菌の検出率

菌 が 検 出 さ れ た 患 者 は 124 名 で あ っ た。な お， の関係を調査した報告が少ないことから，月毎の254（ 24 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 2. DAP の AUD, DOT および AUD/DOT と耐性率の推移

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70―5Fig. 3. DAP の AUD, DOT および AUD/DOT と耐性率の関係

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当院の DAP の使用量（AUD, DOT, AUD/DOT）とて比較検討したところ，DAP の耐性菌が検出され患者から検出されたグラム陽性菌の DAP 耐性率た患者は 12 名（8.8%）であり，薬剤の開発当時よを用いて，DAP の使用量と耐性率の相関性を評価りも上昇していた 18）。そのため，他の抗菌薬と同した。

様に，DAP の全体の使用量はその耐性率に関与す

その結果，調査期間中に AUD および DOT の推ることは推測される。しかし，今回の調査で明ら移は，最大で約 3 倍の変動を示していたが，AUD/かになったように，1 施設の抗菌薬の使用量・使DOT においては，大きな変動は認められなかっ

用日数のデータは，DAP の耐性率と相関が認めらた。DAP の薬剤耐性率と DAP 使用量の相関関係れなかった。そのため，耐性菌が検出された患者を検討したところ，当院における DAP の使用量おの詳細を調査したところ，耐性菌が検出された患よび投与日数を示す値（AUD, DOT, AUD/DOT） 者に特徴的な因子として，投与期間および DAPと薬剤耐性率の間に強い相関性は認められなかっ投与前の VCM の使用が挙げられた。これらの因た。しかし，有意ではないものの，特に AUD と子のうち，投与期間が有意に短いことについて

AUD/DOT の値が大きい程，DAP の薬剤耐性率はは，感受性が判明した時点で，他剤への変更また低下傾向を示したことから，AUD/DOT は 1 日用は DAP の投与中止を行っているためであると思，1 日用量が低下することわれる。また，DAP 投与前の VCM の使用に関し量の指標であるため

13）

で DAP の耐性率が上昇することが示唆された。 ては，VCM に暴露された MRSA が DAP への感受
当院では，DAP 投与に際して，原則として初回投性低下を示したと報告 19）されており，その耐性機

与 8 mg/kg，維持投与 6 mg/kg あるいは初回投与序として，細胞壁成分の構造変化や細胞壁のター6 mg/kg，維持投与 4 mg/kg などのローディングンオーバーが関与していると報告 20）されている。

ドース法を採用しており 14），この投与法は DAP

一方で，細胞壁合成に関与する vanA 遺伝子に変の耐性率抑制に有効であると推察される。

異をもつ S. aureus においては，DAP の MIC が感現在までに，DAP 耐性機序の一つとして，lipid II受性（MIC≦1）であると報告されている 21）。本のサイクルを阻害する膜蛋白の発現を規定する調査において，耐性機序は不明であるが，VCMliaF 遺伝子の変異の関与が示唆されている。 の前投与が DAP 耐性菌の出現のリスク因子の一12, 15）

また，Staphylococcus aureus においても細胞壁合つである可能性が示唆された。

成に関わる yycFG 遺伝子が DAP の耐性化に関与

現在では，PK/PD 理論を考慮した抗菌薬の投与。これらの遺伝方法を用いることにより，早期に抗菌薬の効果を子は染色体上に存在しており，菌株を長期間薬剤得られることになり，耐性菌による感染症の発生へ暴露させることにより，発現量は上昇するたリスクが低下すると考えられている。しかし，本していることが認められている

16）

め，薬剤耐性化することが知られている。しかし， 研究結果では，DAP の耐性菌が検出された患者はそれらの遺伝子は，薬剤の暴露中止後には急速に12 名（8.8%）であり，薬剤の開発当時よりも上昇発現量が低下し，DAP に対する薬剤感受性は回復していたことから，他の抗菌薬と同様に，DAP の。このような DAP の全体の使用量はその耐性率に関与することは推測

薬剤特性が，当院において検出されたグラム陽性される。しかし，本研究の DAP 使用量を表す指標

菌の DAP 感受性は薬剤使用量に依存しなかったとして用いた AUD, DOT および AUD/DOT では，理由と考えられる。

使用量および延べ在院日数のような患者の量的なするといった報告もある

17）

また，本研究の対象となった個々の症例につい調整を行っているが，患者背景および投与方法な

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ど質的な調整を行っていない。そのため，個々の症例では薬剤の長期投与により耐性菌が惹起されたと報じられているものの，個々の医療施設内における DAP の使用量と検出菌の薬剤耐性率の間に強い相関が認められないといった乖離が生じたと考えられる。今後は，併用薬，抗菌薬の投与歴，DAP の投与量などを含めた患者背景を考慮したさらなる詳細な検討が必要である。
以上より，DAP の耐性率は，薬剤の開発当時よりも上昇していたことから，他の抗菌薬と同様に，DAP の全体の使用量はその耐性率に関与することは推測される。しかし，今回の調査結果では，当院の抗菌薬の使用量・使用日数のデータは，患者から検出されたグラム陽性菌の DAP の耐性率と強い相関が認められなかった一方で，VCM の前投与の有無が DAP 耐性菌の検出に関与することが示唆された。そのため，抗菌薬の投与歴など個々の患者背景などの抗菌薬使用量以外の交絡因子も考慮する必要があると考えられた。
利益相反
三鴨廣繁は富山化学工業株式会社の顧問として報酬を得ている。三鴨廣繁は，アステラス製薬株
式会社，MSD 株式会社，第一三共株式会社，大正富山医薬品株式会社，大日本住友製薬株式会社，ファイザー株式会社，Meiji Seika ファルマ株式会社，ミヤリサン株式会社から講演料を得ている。
三鴨廣繁は，MSD 株式会社，第一三共株式会社，大正富山医薬品株式会社，大日本住友製薬株式会社，富山化学工業株式会社，ファイザー株式会社，富士フィルムファーマ株式会社，Meiji Seika ファ
ルマ株式会社から奨学研究費を得ている。

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Oct. 2017

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

70―5259（ 29 ）Change of daptomycin usage and drug sensitivity
Hideo Kato, Mao Hagihara, Yuzuka Kawamoto, Naoya Nishiyama,
Nobuhiro Asai, Yusuke Koizumi, Yuka Yamagishi and Hiroshige Mikamo
Department of Infection Control and Prevention,
Aichi Medical University Hospital, JapanThe action mechanism of daptomycin（DAP）is different from that of existing antimicrobial
agents. So, it is said that the resistance rates of DAP is exceptionally low. On the other hand,
there are reports that resistant strain result from prolonged administration of DAP. Hence, using
antimicrobial use density（AUD）which is index of usage, days of therapy（DOT）which is indexof dosing days and AUD/DOT which is index of daily dose, we researched relationship between
consumption of DAP and drug sensitivity from September 2014 to January 2016. And, wemeasured minimum inhibitory concentration（MIC）for DAP in Gram-positive isolates. As aresults, we collected 136 isolates during the study（Enterococcus sp.; 16 strains, Staphylococcussp.; 120 strains）. The coefﬁcients of correlation between AUD, DOT or AUD/DOT of DAP anddrug sensitivity were 0.37, 0.23 or 0.44.
The risk factors of resistant isolates are inappropriate use of therapy at low doses or
prolonged administration. However, in this study, the consumption of DAP is not associated withresistance rates of Gram-positive isolates. Therefore, we thought that confounding factors otherthan antimicrobial usage should be considered.