Organometallic News, 48-53 (2013)

トピックス

レニウム化合物を用いる有機合成反応の開拓
岡山大学大学院自然科学研究科化学生命工学専攻 髙井和彦

はじめに化学において「もの」の性質を考えるときの一番 のよりどころはやはり周 期 表 です。１１０余 の元 素がありますが、放 射 性 元 素や有 毒 な元 素を除 くと、その数 は８０といったところでしょうか。
そのほとんどは金属であり、また有機合成に使われています。でもよく見 るとその使 われ方 には濃 淡 があります。ここで取 りあげるのは、うすいほうの元素、レニウムの化合物です。
レニウムは安 定 な元 素 の中 で最 後 に発 見 された元素 です。正式にはドイツのノダック、タッケとベルクが1925年にコルンブ石に含まれているのを確 認 しました。ちなみに元 素 名 はライン川のラテン語名 Renus に因んでいます。今年の第 93春 季 年 会 で第 ４回 化 学 遺 産 に認 定 されたこともあり 1 、この元素が後の東北帝国大学総長である小川正孝によって分離され、ニッポニウムとよばれるはずだったことをご存じの方もおられることと思います。レニウムはマンガンの下にあり７族ですが、両者の間に人工元素のテクネチウム（43番元素）があり、そこに間違ってアサインされたことが幻となった理由です。
安 定 な元 素 の中 で最 も存 在 量 が少 ないと聞
くと、価 格 は非 常 に高 いのでは、と思 われるかも し れ ま せ ん 。 金 属 粉 末 1g あ た り の 価 格 をStrem のカタログで見 ると、レニウムが$44で、ルテニウム$78、パラジウム$90、白 金 $189、ロジウム$416よりは安 価 です。需 要 が多 くないことが一 因でしょう。しかしもちろん、化 学 反 応には触媒で使うレベルです。
周 期 表 を見 るとレニウムのある７族 は遷 移 金属のほぼ中央に位置しています。私は2005年
以前は、主にクロム、チタン、タンタルなどの有機金属化合物を調製し、合成反応に使う研究をおこなってきました 2 。これらの前周期遷移金属は電気陰性度が比較的小さいので、それら金属と結合した炭素は求核性をもちます。しかし、酸素との親和性が高いので、たとえばカルボニル化合物に付加すると安定な金属アルコキシドが生じ、その結果、金属を化学量論量用いる反 応 となってしまいます。一方、後周期の遷移金属では、酸素などヘテロ原子との親和性がそれほど強くないため、様々な触媒反応が報告されています。レニウムは７族なので、求核性と触媒化の両方が期待できるのではないか、このような漠然とした期待から研究をはじめました。
レニウム化合物は、他の後周期あるいは前周期 遷 移 金 属 と比 べると、有 機 合 成 においてあまり使 われていませんでした。当時 は、酸化反応や奈良坂らの Lewis 酸としての利用を除き、炭素－炭素結合形成反応でみると、Herrmannの MeReO 3 によるメタセシスなどの触媒反応 3、村橋らのレニウムヒドリド錯体を用いる Braise 反応 4 など、その利用は限られていました。研究室
では求核性をキーワードとして研究を進めていたこともあり、低原子価のレニウム錯体を用いて反応を検討することから始めました。
１. C－H 結合活性化を基盤とする新しい反応の開発
レニウム錯 体 を触 媒 に用 いて最 初 に見 いだ
した反 応 は、芳 香 族 アルジミンとアルキンとの[3+2]型環化付加反応でした（式1） 5 。

ルテニウムやロジウム錯体を用いるC-H結合活性化反応とは異なり、この反応ではカルボニル酸素は配向基として働きません。イミンにすることで窒素がレニウムに配位し、反応が進行しました。
この反応は低原子価レニウム錯体のもついくつかの特 徴 を含 んでいます。第 １は、レニウム錯体に CH 結合活性化の触媒作用があることです。この研究より前の1999年に、Hartwig が－ 48 －

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レニウム触媒反応では、配向基としてはイミン窒素だけが働き、カルボニル酸素は働きません。
このことを逆手にとる官能基選択的な反応を検討しました。その結果、ケトン部位でも環化した予想外の生成物3と4が副生しました（式3） 7。反
応系中で生じたアニリンがケトンと反応し、イミンが生じたことを示唆しています。たしかに、触媒量のアニリンの添加で、芳香族ケトンとアクリル酸エステルとの脱水を伴う[3+2]型環化付加反応がおこなえることがわかりました（式4）7。

CH 結 合 活 性 化 を 経 る ホ ウ 素 化 反 応 をCp*Re(CO)3 と光を用いておこなった報告がありますが 6 、市 販 さ れ て い る 使 い や す い 錯 体 にCH 結合活性化の触媒作用があることは知られていませんでした。 環 境 調 和 型 反 応 として多くの研究者がしのぎを削っている CH 結合
活 性 化の分 野に入 るきっかけを得 た、という意
味でも大きな一歩でした（Scheme 1）。
第２は、不 飽 和 結 合 が CH 結 合 活 性 化で生じた CRe 結合に挿入したことです。当時知られていたルテニウムやロジウム錯 体 を用 いる
CH 結 合 活 性 化 反 応 では、活 性 化 で生 じたCM（金属）H の MH 間に不飽和結合が挿入 すること が 報 告 され ていました。 第 ３ は、 挿入 後に生 じた C(sp 2 )Re 結 合の炭 素に求 核性 があり、分 子 内 環 化 反 応 が 進 行 したことです。これらの特徴は、レニウムを用いるとルテニウムやロジウムとは異なる新 しい反 応が開発 できることを期待させるものでした。
式 1の反 応 の一 般 性 を探 るため、アルキンに代 えてアクリル酸 エステルを用 い検 討 したところ、同様に、[3+2]型環 化付加反応 が進行し、アニリンの脱 離 を経 てエステル基 を有 するインデンが得られました（式2）7。

Scheme 1の中間体2の C(sp 2 )Re 結合の炭素 が求 核 付 加 反 応 するということは、レニウム錯体による CH 結合活性化で生じた中間体1の C(sp 2 )Re 結合の炭素にも求核性があるのではないかと思 い、アルデヒドとの反 応 を試 みました。その結果、付加反応するだけではなく、環化のあとさらに脱水がおこり、イソベンゾフランが生成することがわかりました（式5）8。イソベンゾフランは Diels-Alder 反応のよいジエン成分
なので、そのことを利用すると多置換芳香族化合物が合成できます（式6）9。

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窒 素 配 向 基 によりオルト位 のCH結 合 活 性化がおこり、アルデヒドと反応しますが、環化がおこらない基 質 5を用 い、トリエチルシランを共存 させておくと、触 媒 量 のレニウム錯 体 でシリルアルコールが生成することがわかりました（式7）10。この反応は、触媒によるCH結合活性化を経るGrignard型付加反応とみなすことができます。従来はハロゲン化合物から出発し、化学量 論 量 の金 属 塩 の副 生 が避 けられなかったGrignard型付加反応が触媒反応になりました。

研 究 を進 めるうえで常 に持 っておくとよいキーワードがいくつかあります。たとえば、一般化、触 媒 化 、 不 斉 、 元 素 戦 略 （ よ り 入 手 しや す い元 素 へ）、生 成 物 の利 用 などです。レニウム錯体 を用 いて新 反 応 を探 索 していましたが、可能 であればより安 価 で入 手 しやすい同 族 のマンガンに置 き換 えたいと思 っていました。そのため、レニウムで進行した反応は必 ずマンガンでも試 していました。式 7の反 応 はマンガン錯体でおこなうと、収率が向上しました 10。
レニウム錯体による CH 結合活性化がベンゼン環 に結 合 している水 素 だけでなく、オレフィン水素でも進行することもわかりました 11。この反応を検討する過程で、Cp レニウム錯体が微量 副 生 することがわかり、Re 2 (CO) 10 錯 体 を用いることで Cp レニウム錯体を one-pot で合成する反応へと展開しました（式8）12。
ON1Ph+/ 2Re2(CO)10OR

R = CH2CHEt nBuxylenes
150 °C, 72 h

２. C－C 結合切断を基盤とする新しい反応の開拓
研 究 をおこなっていると、最 初 に狙 っていたこととは違 う方 向 にどんどん転 がるように進 んでいくことがあります。この CC 結合切断を基盤 とする一 連 の反 応 と次 の環 化 付 加 反 応 は、さしずめその典型的な例だと言えます。
レニウムは周期表で第６周期に位置しています。金属（塩）は Lewis 酸性をもちますが、下に位 置 する金 属 ほどよりソフトになり、酸 素 や窒素の非共有電子対だけでなく、不飽和結合のπ電子との相性が増してきます。式1の反応で三重結合が ReC 間に挿入しましたが、その前段階としてアルキンπ電子がレニウムに配位します。このようなソフトな Lewis 酸性を駆動力として用い、岩澤や茶谷らはレニウム錯体でアルキンから金 属 －カルベン種 を発 生 させ、環 化反応に応用しています 13,14 。
一方で、我々はハードなLewis酸性を利用した式9に示す反応を見いだしていました 15。この反応 では、Lewis酸 の効果 により生 じたカルボカチオン6に、1,3-ジカルボニル化合物とレニウム錯体から生じた求核種が付加しています。

ソフトな Lewis 酸性と1,3-ジカルボニル化合物からの求核活性種の生成という両方の性質を利用し、1,3-ジカルボニル化合物のアルキンへの付 加 反 応 がレニウム錯 体 でおこなえないか検 討 しました。分 子 内 でのこの付 加 反 応 は熱 で進 行 する Conia-エン反 応 として知 られており、2004年に Toste が金触媒を用いると温和な条 件 下 に進 行 することを報 告 していました 16 。
また、分子 間反応としては、当時 、中村栄一 らOのインジウム触媒を用いる反応が知られている
17OR(8) のみでした 。レニウム錯体で試したところ、同Re様 に 分 子 間 反 応 が 進 行 することがわかりましCO
OCCOた（式10） 18 。
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この反 応 では新 たに立 体 中 心 が一 つ生 じます。不斉というキーワードを試すためには、キラルなレニウム錯 体 が必 要 になります。しかし使っている錯体には、臭素のほかは一酸 化炭 素が配位しているだけです。そこで、一酸化炭素と等電子構造 のイソシアニド(RNC)を添加 して、そのあと R にキラリティーを導入しようと考え、反 応 をおこないました。その結 果 、1,3-ジカルボニル化合物の CC 結合が切断され、そこにアルキン三 重 結 合 が挿 入 するという予 想 外 の反応が進行することを見つけました（式11）19。

４員環ケトンの分子間でのCC結合切断反応
や、分 子 内 での４員 環 形 成 によるCC結 合 切断反応は、ニッケルやロジウム錯体を用いて村上らが報告しています20 。しかし、分子間反応で、歪 みがほとんどない環 のCC単 結 合 が切 断 され、別 の分 子 が挿 入 する反 応 は知 られていませんでした。NMRから生成物は８員環だと推定しましたが、最終的には誘導体の単結晶をX線構造解析して環拡大反応を確認しました。このCC結合切断は、Scheme 2に示すように、path
AあるいはBを経 由 して、途 中 で歪 みのある中間体7が生じ、de Mayo反応と同様に、逆アルドール反応を経由して進行したと考えています。
歪みがない環で反応が進行するのであれば、鎖状の化合物でもおこることになります。たしかに鎖状のβ -ケトエステルを用 いても反応は進行し、さらに高温あるいはTBAFを作用させると、脱エタノールを伴う分子内環化により2-ピラノンが合成できることがわかりました（式12）21。なお、モレキュラーシーブにもイソシアニドと同様の添加効果があることがわかり、臭わないので、当然ながら置き換わりました。

2-ピラノンもまた Diels-Alder 反応のジエンとして用 いることができるので、多 置 換 の芳 香 族化合物へと誘導できます（式13） 22 。

３. 新しい環化付加反応の発見
新 しい反 応 の開 発 は、いわば「置 き換 え」のゲームです。もちろん反 応 としてうまくいくかはやってみないとわかりませんが、「置 き換 え」できるバラエティーに富 んだ札 をどれだけたくさん持 っているかが反 応 開 発 のポイントとなります。あるときは反 応 基 質 やその部 分 構 造 であり、また触 媒 として用 いる金 属 、配 位 子 、溶 媒であったりします。ときには全 く別 のものを加 えることもあるでしょう。経 験を積み、センスを磨 くことにより、手 持 ちの切 り札 が増 えてくるので、当たる確率が増すことになります。

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反 応の適 用 限 界を探 るためにふつうすることは、基 質 検 討 という「置 き換 え」表 の作 成 です。
式 12の8に替 えてα位 にメチル置 換 基 がない
9を用いたところ、予想した CC 結合切断による10,11とともに、β-ケトエステルと末 端 アルキン が １ 対 ２ で 反 応 し た 12 が 得 ら れ て き ま し た（式 14）。メチル基 一 つでも予 測 できない大 きな違 いが生 じるのが化 学 で、発 見 のベースには豊 富 な実 験 量 が必 要 な所 以 です。なお、この 実 験 で も レニ ウ ム に 替 え て マン ガ ン 錯 体 を使うと収率が向上しました（式15）23。

芳 香 環 を構 築 する方 法 としてアルキンの[2+2+2]環 化 付 加 反 応 は原 子 効 率 も高 く、有用 で すが、 異 な るア ル キ ンを 選 択 性 よ く 導 入することは難 しい問 題 です。この反 応 ではβケトエステルと末 端 アルキンが１対 ２で位 置 選択的に環化付加しています。
この研 究 には裏 話 があります。全 く新 しい形
式 の１対 ２環 化 付 加 生 成 物 が得 られるので、年 会 での発 表 よりも論 文 発 表 を優 先 して研 究を進 めていました。ところが、2008年 の年 会 プログラムが発 表 され、その中 に同 じ反 応 と思 え
る題 目 が中 村 栄 一 研 究 室 の発 表 にあることを知 りました 24 。予 稿 の発 表 前 なので、急 遽 、メールでこちらの研 究 の進 展 状 況 を伝 え、同 様の反 応 ではないかと尋 ねたところ、やはり重 なっていることがわかりました。こちらはすぐに出せるほど化 合 物 の分 析 データがそろっていなかったこともあり、一歩遅れて報告することになりました。研 究 をしていると、同 時 期 に同 じ反応 を 見 つけること は少 なくあ りません。 見 えな
い相 手 と競 争 していることを想 像 するのはなかなか難しいのですが、このような経 験をすると、自 然 と身 につくことになります。「１番 でなければだめなのですか。」という言葉が流行りましたが、研究では最初と２番目で大きな差があるのは確かです。
さて、式10のレニウム触 媒を用 いるCH結 合へのアルキンの挿入反応で、アルキンを同じsp炭素を有する炭化水素であるアレンに換えたところ、新しい形式の[3+2]環化付加反応が進行することがわかりました。触媒を検討した結果、Re 2 (CO) 10 を 用 い る と 収 率 が 向 上 し ま し た （ 式16） 25 。この反応は５員環上の置換基の立体配置が決まっていることが特長です。最終的な立体 配 置 は、この反 応 でも、いわば飛 び道 具 である単結晶X線構造解析で決めました。

４. レニウム錯体をプローブとして用いる反応探索
ほかのひとと違 う道 具 をもっていると、いろいろ試 すことで意 外 な結 果 が見 つかります。フェノールの Friedel-Crafts アルキル化反応をレニウム錯 体 を用 いて検 討 したところ、オルト位 選
択 的 にモノアルキル化 だけがおこなえることがわかりました（式17）26。

大きな研究の流れからはスピンオフの物語が生まれます。たとえば、レトロ Claisen 反応（式18） 27 や CH 結合活性化によるシラフルオレン合 成 （式 19） 28 も、使 っている金 属 触 媒 が異 なることから、一 見 、レニウムとは全 く関 係 がなさそうな反 応 ですが、実 は最 初 はレニウム錯 体を用いることにより見つかったものです。そのあと種 々の錯 体 や金 属 塩 を用 いて条 件 を再 検討 した結 果 、レニウムが看 板 から消 えました。
でも論 文 をよく見 ると、表 や脚 注 にレニウム錯体が顔を出しています。

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おわりに
ここでは論文に書かれていない、発見につながる話 をできるだけ書 くことにしました。実 験 に関 する細 かいところはそれぞれの論 文 を見 ていただければ幸いです。
反応開発をおこなっていると、金を探している鉱夫の気持ちになります。新しい鉱脈を探すときの最も頼りになる地図は周期表です。鉱脈を見つけるにはいろいろな方法があると思いますが、チタンやクロムのあとにタンタルやレニウムを選んだのは、できるだけ人のいないところを掘ってみようと思ったからでした。ただ、こだわりが全くないと余りにも漠然として考えが発散するので、キーワードとして「低原子価」「炭素－炭素結合形成」「反応の容易さ」などを念頭に置いていました。
元 素 はそれぞれ個 性 をもっているのだから、似 ているようでも異 なる反 応 性 を示 すはずだ。
その思いをよりどころに研究を進めてきました。
今回、結 果 としてレニウムカルボニル錯 体を用いる触 媒 反 応 をまとめた総 説 29を出 せたことで、ひと区切りつけることができました。
この一連の研究の立役者は当時助教の國信洋一郎博士（現 東京大学大学院薬学系研究科准教授）であり、また、実験をおこなった共著者の学生さんたちです。とくに、川田篤志博士、仁科勇太博士、西 光海博士、松木 崇修士、
ポスドクの Salprima Yudha S.博士が中心となり研究を進めてくれました。その献身的な努力に感謝したいと思います。
（本文敬称略）参考文献
1) 日本化学会 認定化学遺産 第018号
2) Takai, K. J. Synth. Org. Chem., Jpn. 2010, 68, 3.
3) Kühn, F. E.; Scherbaum,A.; Herrmann, W. A. J.
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Takaya, H.; Ito, M.; Murahashi, S.-I. J. Am.
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5) Kuninobu, Y.; Kawata, A.; Takai, K. J. Am.
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6) Chen, H.; Hartwig、J. F. Angew. Chem. Int. Ed.
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8) Kuninobu, Y.; Nishina, Y.; Nakagawa, C.; Takai,K. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12376.
9) Kuninobu, Y.; Nishina, Y.; Takai, K.
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10) Kuninobu, Y.; Nishina, Y.; Takeuchi, T.; Takai,K. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6518.
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Takai, K. Org. Lett. 2009, 11, 2711.
12) Kuninobu, Y.; Nishina, Y.; Matsuki, T.; Takai, K.
J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14062.
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15) Kuninobu, Y.; Ueda, H.; Takai, K. Chem. Lett.
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18) Kuninobu, Y.; Kawata, A.; Takai, K. Org. Lett.
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19) Kuninobu, Y.; Kawata, A.; Takai, K. J. Am.
Chem. Soc. 2006, 128, 11368
20) Murakami, M.; Ashida, S.; Matsuda, T. J. Am.
Chem. Soc. 2005, 127, 6932; Miura, T.;
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21) Kuninobu, Y.; Kawata, A.; Nishi, M.; Takata,H.; Takai, K. Chem. Commun. 2008, 47, 6360.
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Org. Lett. 2008, 10, 3009.
24) Tsuji, H.; Yamagata, K.-i.; Fujimoto, T.;
Nakamura, E. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7792.
25) Yudha, S. S.; Kuninobu, Y.; Takai, K. Angew.
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26) Kuninobu, Y.; Matsuki, T.; Takai, K. J. Am.
Chem. Soc. 2009, 131, 9914.
27) Kawata, A.; Takata, K.; Kuninobu, Y.; Takai, K.
Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7793.
28) Ureshino, T.; Yoshida, T.; Kuninobu, Y.; Takai,
K. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14324.
29) Kuninobu, Y.; Takai, K. Chem. Rev. 2011, 111,
1938.

－ 53 －（2013年4月15日受理）