「様式３」

課題番号28新規血管新生調整因子バソヒビン 1 を用いた婦人性器がん分子標的・遺伝子治療に関する基礎研究［１］組織
代表者：嵯峨 泰（自治医科大学産科婦人科）
対応者：佐藤 靖史（東北大学加齢医学研究所）
分担者：
高橋 詳史（自治医科大学産科婦人科）
小柳 貴裕（自治医科大学産科婦人科）
研究費：物件費 23 万 2 千円，旅費 6 万 8 千円

［２］研究経過
がん治療において血管新生抑制療法に応用可能な因子の研究・開発は、近年ますますその重要性を増している。また、免疫療法も最近注目されている。
本研究では血管内皮細胞が産生して血管新生をオートクリン的に制御する新規血管新生調整因子バソヒビン１の婦人性器がん治療への臨床応用の可能性、特にがん免疫との関係、ひいてはがん免疫療法への応用の可能性を明らかにする目的で研究を行った。
以下、研究活動状況の概要を記す。インドールア
ミン酸素添加酵素(IDO)は必須アミノ酸であるトリプトファンの代謝律速酵素であり、近年がん免疫寛容との関連が注目されている。すなわち、様々ながん細胞が IDO を異常発現し、がん周囲を低トリプトファン環境にすることにより、このストレスに脆弱なエフェクターT 細胞やナチュラルキラー(NK)T 細胞の機能を抑制し、がん免疫寛容を獲得することが明らかとなった。今回われわれは、卵巣がんを対象に、バソヒビン 1 と IDO 発現、ひいてはがん免疫との関係を検討した。はじめに、卵巣癌細胞株 SKOV-3にバソヒビン1を遺伝子導入しIDO発現を観察した。

図 1：バソヒビン 1 導入卵巣癌細胞の IDO 発現

次に、バソヒビン 1 発現 SKOV-3 の NK 細胞に対する抵抗性を in vitro で検討した。最後に、マウス皮下腫瘍増殖と、腫瘍への NK 細胞の集積を観察した。これらの内容を、2015 年 1 月 10～11 日に東北大学加齢医学研究所およびラフォーレ蔵王で行われた第10 回 Vasohibin 研究会で発表し、討論した。

図 2：KHYG-1 細胞と共培養したバソヒビン 1 導入卵巣癌細胞の生存率［３］成果（３－１）研究成果
本年度は，以下に示す研究成果を得た。まず第１に、バソヒビン 1 導入卵巣癌細胞では IDO の発現が低下した(図 1)。バソヒビン 1 は卵巣がんの IDO 発現を抑制する可能性が示唆される。第２に、NK 細胞と共培養したバソヒビン 1 発現卵巣の生存率が低下した (図 2)。バソヒビン 1 は IDO 発現抑制を介してNK 細胞への抵抗性を減弱させる可能性が示唆される。第３に、動物実験では、バソヒビン 1 導入卵巣癌細胞由来の腫瘍は血管新生が抑制されるとともに、著明な NK 細胞の集積がみられ、腫瘍増殖能は低下した。これらの結果から、バソヒビン 1 は血管新生抑制のみならず、IDO 発現抑制を介したがん免疫寛容の阻害作用を持つことが示唆された。
（３－２）波及効果と発展性など
本共同研究により、バソヒビン 1 は卵巣がんに対して血管新生抑制のみならず、IDO 発現抑制を介したがん免疫寛容の阻害作用を持つことが示され、バソヒビン 1 による卵巣がん免疫療法の可能性が示唆された。これらの知見が臨床応用されれば、近年ほとんど改善のみられない進行卵巣がん症例の予後に対して、大きなインパクトをもたらす可能性がある。

［４］成果資料（１）Taneichi A, Fujiwara H, Takahashi Y, TakeiY, Machida S, Saga Y, Takahashi S, Suzuki M.
Influences of uterine adenomyosis on muscle
invasion and prognosis of endometrioid
adenocarcinoma. Int J Gynecol Cancer
24:1429-1433,2014.
（２）Taneichi A, Fujiwara H, Mizoguchi Y,Machida S, Nonaka H, Takei Y, Saga Y, Suzuki M.
Disseminated intravascular coagulopathy caused
by uterine leiomyoma with sarcoma-like findings
on magnetic resonance imaging. Case Rep Obstet
Gynecol doi: 10.1155/2014/978743,2014.
（３）Machida S, Takei Y, Yoshida C, Takahashi Y,
Koyanagi T, Sato N, Taneichi A, Saga Y, Fujiwara
H, Suzuki M. Radiation therapy forchemotherapy-resistant recurrent epithelial
ovarian cancer. Oncology 86:232-238,2014.
（４）Tsukahara T, Iwase N, Kawakami K,
Iwasaki M, Yamamoto C, Ohmine K, Uchibori R,Teruya T, Ido H, Saga Y, Urabe M, Mizukami H,Kume A, Nakamura M, Brentjens R, Ozawa K.
The Tol2 transposon system mediates the genetic
engineering of T-cells with CD19-specific chimericantigen receptors for B-cell malignancies. GeneTher 22:209-215,2015.
（ ５ ） Yazdani S, Kasajima A, Tamaki K,
Nakamura Y, Fujishima F, Ohtsuka H, Motoi F,Unno M, Watanabe M, Sato Y, Sasano H.
Angiogenesis and vascular maturation inneuroendocrine
tumors.
HumPathol
45:866-874,2014.
（ ６ ） Hinamoto N, Maeshima Y, Saito D,Yamasaki H, Tanabe K, Nasu T, Watatani H,Ujike H, Kinomura M, Sugiyama H, Sonoda
H, SatoY, Makino H. Urinary and plasma levelsof vasohibin-1 can predict renal functional
deterioration in patients with renal disorders.
PLoS One 10:e96932,2014.

（７）Watatani H, Maeshima Y, Hinamoto N,Yamasaki H, Ujike H, Tanabe K, Sugiyama H,
Otsuka F, Sato Y, Makino H. Vasohibin-1
deficiency enhances renal fibrosis andinflammation after unilateral ureteral obstruction.
Physiol Rep 2: e12054,2014.
（８）Suenaga K, Kitahara S, Suzuki Y, Kobayashi
M, Horie S, Sugawara J, Yaegashi N, Sato Y.
Role of the vasohibin family in the regulation of
fetoplacental
vascularization
andsyncytiotrophoblast formation. PLoS One 9:e104728,2014.
（ ９） Hinamoto N, Maeshima Y, Yamasaki H,Nasu T, Saito D, Watatani H, Ujike H, Tanabe K,
Masuda K, Arata Y, Sugiyama H, Sato Y, Makino
H. Exacerbation of diabetic renal alterations inmice lackingvasohibin-1. PLoS One 9:e107934,2014.
（１０）Takahashi Y, Saga Y, Koyanagi T, Takei Y,Machida S, Taneichi A, Mizukami H, Sato Y,Fujiwara H, Suzuki M. The angiogenesis
regulator vasohibin-1 inhibits ovarian cancer
growth and peritoneal dissemination andprolongs host survival. (in submitted).
（１１）Takahashi Y, Saga Y, Koyanagi T, Takei Y,
Machida S, Taneichi A, Mizukami H, Sato Y,Fujiwara H, Suzuki M. Vasohibin-1 expression
inhibits advancement of ovarian cancer producing
various angiogenic factors. (in submitted).