就任のあいさつ◆ 特集… …………………………………………… 1• 就任のあいさつ◆ Topics … ………………………………………… 4•「Rif1タンパク質はC端特異的ドメインとN端HEATリピート構造の両者を介してグアニン4重鎖結合と複製起点活性化を制御する」の紹介◆ 開催報告… ……………………………………… 5• 平成30年度 第８回 都医学研都民講座• 第30回 サイエンスカフェ in上北沢• 平成31年度 第１回 都医学研都民講座•「Tokyoふしぎ祭（サイ）エンス2019」

Jul. 2019No.034◆ 編集後記… ……………………………………… 8

就任のあいさつ副所長

齊藤 実の中の分子の働きとしてどこまで説明出来てしまうのか？
を知りたいということが研究の動機になっています。
学部時代は大阪大学で化学を専攻していました。高校時代に読んだ小説で大阪に憧憬があったこと、兎に角親元を離れて一人暮らしがしたかったという理由でした。当時はアカデミックの研究者になりたいというより、どこかの企業にでも入って安穏に暮らせれば良いかくらいの気持ちでしたが、神経科学との出会いは学部時代、日航機の墜落事故で亡くなられた塚原仲晃先生の授業で期せずして果たされていました。現在の記憶モデルはシナプス4月より医学研の副所長を拝命しました。今まで知らなの可塑性が基盤となっています。塚原先生は記憶のシナかった研究所の運営枢機に触れる機会も増え、これまでプス可塑性モデルの先駆者でした。先生の授業を選択しとは異なる役割に戸惑うことも多く、色々と勉強しながらた理由は、記憶に興味があったからではなく、先輩から副所長業務をこなしています。

回ってきた教授の鬼仏表という、単位の取り易さが分かる授業の一覧表で、先生に大仏マークが付いていたから私はショウジョウバエを主たる実験動物として、学習でした。しかし、こちらの考えとは裏腹に、授業は神経記憶の仕組みを分子の働きから明らかにすることを目指活動やシナプス伝達を表す数式が黒板いっぱいに書かして研究を進めています。学習記憶はヒトの人格・個性れた難解な授業で、とても自分が将来、記憶の研究をすや嫌悪の情を創出する源です。学習記憶の仕組みを知るることになるとは思いもしませんでした。

ことで、最終的には高尚と思われているヒトの精神活動、ヒトが感じる悩みや不安といった精神的ストレスも単に頭私が神経科学の世界に足を踏み入れたのは社会人と都医学研NEWS Jul. 2019 No.034

1なってからです。社会人となることは修士課程を終えた

私は連携大学院の説明会や研究室を訪問してくる学生後の想定通りの道筋でした。しかし希望した研究部門になどに「24時間、365日研究が頭に入っている人」と一緒は行けず、もやもやとした気持ちでいたとき、波動方程に研究をしたい、ということを言います。学生を始め周り式で有名なシュレディンガーの「精神と物質」という本をにかなり引かれているようですが、私の本意は24時間働知りました。人の心が物質の働きとして分かるのか？と手くことではありません。重要なことは、「常に自身の研究に取りましたが、本の内容は私が期待していたものではのことが頭の中にあり思い起こせる状態にあるべき」といありませんでした。しかしタイトルの「精神と物質」といううことであり、「準備（意識）のないところに新たな発見や、言葉が脳裏に残って脳神経の本質を本格的に勉強してみ実験の行き詰まりを打開する策は浮かばない」と思うからたいと思うに至り、東大脳研の高橋國太郎先生の研究室です。新たな研究の発想や、行き詰った実験のブレークで、ホヤを使って神経分化におけるギャップ結合の役割スルーはベンチや机の前で現れるだけではありません。

を電気生理学的解析によって調べる研究を博士課程で環境やルーチーンを変えることが寧ろ発想の転換に重要行いました。神経細胞へと分化していく過程でギャップなことが多く、研究室の外で食事をしているとき、野山結合の動態を調べるとともに、ギャップ結合チャンネルのをトレッキングしているとき、駅の待合でボーッと何かをアンチセンスRNAによりギャップ結合を阻害すると神経眺めているときなどに、アイデアが不意に閃くことがあり分化が遅れることを見つけました。しかしコントロールのます。しかしこうしたアイデアは突然降って湧いてきたもセンスRNAを打ってもギャップ結合が阻害されてしまい、のではありません。アルキメデスが湯船からあふれるおどうしたことかと悩んでいました。思うに精製が不十分だ湯をみてアルキメデスの原理を閃き、ケクレが馬車の中でったため、二重鎖RNAができてしまいRNA干渉が起きみた夢からベンゼン環を思いついたのも、これらの問題ていたのだと思われます。そこに気付くセンスが当時の私が常に彼らの頭の中の一隅に居座り続け、何かにつけてにあったらと今でも思います。その後、高橋先生の後輩思い起こされるからこそ、異なる風景からインスピレーシにあたり、UCLAから群馬大学に異動された城所良明先ョンを得るのではないでしょうか。医学研では基礎研究生のもとでショウジョウバエを使ったシナプス形成の研究の成果を応用へとつなげることも研究者に課されたミッシを行いました。幼虫の神経筋接合部を用いてシナプス小ョンですが、これも自分の成果をいかに応用へと広げて胞の自発開口放出がシナプス形成に果たす役割などを調いくかを常に意識していくことが重要だと考えています。

べました。ここで初めてショウジョウバエを使った分子遺伝学に出会い、シナプス伝達の過程が分子遺伝学的操もう一つ重要なことは、研究を続けていくために楽天作により見事に分割できること、神経細胞の機能が遺伝的であることだと思います。研究は楽しくなくては続きま子により規定されることを実感しました。ショウジョウバ

せんが、実際は苦しいことの方が多いものです。論文やエであれば「精神活動の実体を物質の働きとして説明して研究費の申請が採択されないこともあります。また自分くれる」のではないかと思い、その後、米国コールドスプのモデルが他の研究者に受け入れてもらえず、自分とはリングハーバー研究所のTim Tully先生のもとでショウジ異なるコンセプトの研究がどんどん進んでいってしまう一ョウバエ記憶行動の遺伝学的解析を修得しました。思う方で、自分の実験は思うように進まず焦燥に駆られるこに現在の研究の土台はTully先生から受け継ぎましたが、とや、逆に自分がコツコツと進めていた研究が他の研究

研究思考の土台となる事象の捉え方や研究の進め方は高者にスクープされてしまうことなど、多くのストレスに常に橋先生と城所先生から受け継いだのかと思っています。

晒されます。実のところ、こうした直後は落ち込み、しばらく立ち直れませんが、そのときの悲観的な状況が全2

就任のあいさつてではありません。実際は「何が良いことに繋がるかわか生まれています。研究目標や課題を絞ることは、それららない」ことの方が多く、将来この状況が寧ろ良かった、が達成できなかった時のリスクを大きくし、研究の方向ということになるだろうと楽天的に捉え、マイナスをプラ性が集中している間に他の研究領域が他所で発展し、立スに変える方策を諦めることなく考えることが、色々と良ち遅れてしまうといったリスクも負うことになります。

い結果を生んだ気がします。
ところで私は研究の多様性から独創性が生まれること当研究所では私のようにショウジョウバエという、一見と、研究の多様性の重要性を記しましたが、一方で多くしてヒトの医学とは関係が無いような研究も行われていまの独創的な研究が、研究の流行から生まれてきたこともす。実はこうした研究の多様性が特に基礎研究において事実です。即ち現在の研究の潮流を知悉しているからこは最も大事ではないかと思います。すでに多くの警告がそ、現行のモデルとは相容れない結果が得られたとき、発せられていることですが、昨今は「研究の選択と集中」新たな概念が生まれるのであって、ひとりよがりや単なるの大義名分のもと、具体的な研究目標や研究課題に限思いつきの研究から重要な発見は難しいと思います。医

定した研究費配分がトップダウンで行われ、研究の方向

学研では酵母、線虫、ショウジョウバエからヒトに至るま性が恣意的に誘導されることが基礎研究においても増えで幅広い対象に、分子レベルから行動レベルで自由度のています。これはあたかも合格という設定目標を目指す高い基礎研究が展開されています。この研究の多様性と受験勉強の観があり、いっとき、その研究分野は大きくいった強みを生かすことで、将来新たな医学研究の領域進展します。しかし既存のパラダイムを書き換え、将来のとして発展し、思いもつかないパラダイムシフトとなる研医学研究の大きな領域となる研究成果は、どこから芽吹究成果がいくつも当研究所から生まれ、東京都だけでなくのか我々には予想がつきません。生き物の世界ではいく我が国の医学研究をリードすることを期待する一方で、ろいろな動植物が一見、無意味とも思える多様な進化を硬直している日本の研究環境にあって、国の助成では出遂げることで今日の繁栄に至りました。ヒトの医学とは無来ない独創的な研究を、当研究所が担っていく気概をも関係であるかのようなショウジョウバエからも、そのじつって、田中理事長、正井所長、糸川副所長と一緒に当研自然免疫や老化遺伝子など、現在の医学研究の潮流が究所の運営の一翼を担えればと思っています。

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Topics「Rif1タンパク質はC端特異的ドメインとN端HEATリピート構造の両者を介してグアニン4重鎖結合と複製起点活性化を制御する」の紹介
ゲノム動態プロジェクトの小林駿介研修生、深津理乃研究技術員、加納豊研究員らは「Rif1タンパク質はC端特異的ドメインとN端HEATリピート構造の両者を介してグアニン4重鎖結合と複製起点活性化を制御する」について米国科学雑誌「Molecular Cellular Biology」に発表し、表紙に採択されました。
ゲノム動態プロジェクト

主席研究員

加納 豊

DNAは、生物の遺伝情報を担い、厳密な制御のもとに次世代に正確に伝えられていきます。長い染色体DNAは核の中に収納されており、細胞周期の限定された期間(S期)に、過不足なく複製されなければなりません。そのために、DNA複製は、時間的、空間的な一定のプログラムのもと進行します。
我々は、Rif1がそのプログラムを制御する主要な因子であることを発見しました。元々 Rif1はテロメア※1長の制御因子として同定されたタンパク質でしたが、DNA複製開始を抑制することにより、ゲノムワイド※2にDNA複製タイミングを制御する進化的に保存された因子であることが明らかとなりました。さらに、Rif1は通常の二重らせんDNAではなく、非標準型DNAであるグアニン四重鎖(G4)DNAに特異的に結合することを示しました。染色体制御の研究は、これまで多くの研究がされてきたゲノムの１次配列・ヒストン修飾・DNA修飾に加えて、G4DNAのような非B型DNA構造が染色体の制御に深く関わっていることが明らかになっており、近年注目を集めています。
Rif1もG4構造を認識してDNAの複製を制御することがわかってきましたが、その詳細は不明でした。今回我々はRif1タンパク質上の機能ドメインの解析を行いました。分裂酵母のRif １(1,400アミノ酸)を断片化したタンパク質を精製してG4に結合するかを検証することにより、どの領域がG4DNAへの結合に必要か探索したところ、N末端とC末端※3領域の両者がそれぞれG4に結合することができることが判明しました。また、精製したRif1の分子量を種々の方法で解析した結果、Rif1は8-16量体を形成していることがわかりました。Rif1のC末端91アミノ酸のみで多量体を形成すること、C末端希望に存在する分裂酵母種間でよく保存された配列が多量体形

To p i c s

成に重要であることもわかりました。
これら及び他の結果から、Rif1が染色体に結合して染色体繊維を束ねている可能性を示唆し、そのモデルを提唱しました(図)。これにより、Rif1がG4を介して染 色体に結合して、Rif1同士の相互作用を介して染色体を折りたたむことで複製を広範囲に抑制している可能性を提示しました。

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図. Rif1はN末およびC末でG4DNAに結合する。加えてC末端でRif1同士が相互作用し、多量体を形成し、染色体高次構造を構築する。
本研究成果には、ゲノム動態プロジェクトの小林駿介研修生、深津理乃研究技術員、加納豊研究員らが貢献しました。

用語解説※1：テロメア
染色体の端にあり細胞分裂のたびに短くなる塩基配列。細胞分裂の回数を決めている。
※2：ゲノムワイド
特定の遺伝子型を決定し、塩基の型と、病気や量的形質との関連を統計的に調べる方法※3：N末端・C末端タンパク質等の終端がアミノ基のものをN末端、カルボキシル基のものをC末端という。

開催報告
平成30年度

第8回

都医学研都民講座 （2019年2月15日開催）

緑内障から目を守るために視覚病態プロジェクトリーダー

原田 高幸

2月15日（金）、一橋講堂において、「緑内障から目を守るたにそのモデルに対して、緑内障以外の病気に対して既に使わめに」と題して、第8回都医学研都民講座を開催しました。今れている薬（高血圧薬、頭痛薬、胃腸薬など）を投与し、緑回は、東京慈恵会医科大学 眼科学講座 主任教授の中野匡先内障の進行抑制に有用そうなものがあることをご紹介しまし生を講師にお迎えしました。

た。

まず、中野先生から、「放っておくと怖い緑内障！早く見つまた薬だけでなく、食事に注目した研究についてもご説明けるためには？」と題してお話しいただきました。緑内障は、しました。例えば、大豆製品に多く含まれるスペルミジンの視神経が眼圧等により障害されることで、徐々に視野が狭く摂取やカロリー制限は、緑内障を進みにくくします。毎日の点なる病気で、中途失明原因としては一番多いものです。この眼治療や定期的な眼科受診に加えて、日常の食事などに気を病気の特色としては、病状がかなり進行しない限り気付かず、つけることも重要と思われます。さらに最近我々が取り組んで自覚症状が乏しいことが挙げられます。視野障害は、１０年いる、視神経再生研究の現状についてもお話しさせていただ

以上かけてゆっくりと進み、末期に至るまでは視力は良く、きました。

視野の中心が欠けてきて初めて自覚することから、未発見潜

当日は粉雪が舞い散るような寒さにも関わらずほぼ満席で、在患者のうち、９割もの方が気づいていません。このため、終了後にも多くのご質問をいただきました。全員にはお答えで症状の初期のうちに緑内障を発見し、毎日点眼し、症状の進きない状態でしたが、「食生活に気をつけるというのは新しい行を遅らせることが重要とのことでした。

視点だった」、「緑内障の研究が進んでいて勇気づけられた」と続いて、私が、「最新の研究からわかったこと〜緑内障とうまくつきあうには？」と題してお話ししました。日本人では緑内いうような感想を多数いただき、充実した講演会となりました。

障患者のうち、約７割が正常眼圧緑内障のため、当プロジェ
クトでは2007年にそのモデル動物を開発しました。現在まで

中野 匡 先生

原田 高幸 研究員

都医学研NEWS Jul. 2019 No.034

5開催報告第30回

サイエンスカフェ in上北沢 （2019年3月10日開催）

こころとからだのメンテナンス－からだのなかの電気のリズム－
うつ病プロジェクトリーダー

楯林 義孝

近年、ITの発達とともに、ウェアラブル機器などが急速に説明後には、脳波、心電図及び汗の3つの計測を皆様に体普及し始め、さまざまな健康情報がスマートフォンなどを通し験して頂きました。脳波の計測では、目を閉じてリラックスして利用出来るようになってきました。それら機器の情報源のた状態になると、規則正しい波形が現れ、α波が出てくるこ

一つは、今回のテーマでもある「からだのなかの電気のリズム」とが確認できます。心電図の計測では、深呼吸すると、脈のです。しかしながら、脳波や心電図、汗と皮膚の電気活動の間隔が広がり、副交感神経の活動も高まることがわかります。

関連性など、何となく知っていても、実際その仕組みがどうな

汗の計測では、一般的にはうそ発見器で利用されている技術っているのか？また心の状態とどう関連するのか？などを知るですが、何も考えない状態から、何かを考える状態になると、機会は多くはありません。そこで今回のサイエンスカフェでは波形が大きく乱れることが確認できます。参加者の皆様は、3「体の中の電気」について、静岡済生会総合病院精神科部長

つともうまく計測できたり、1つしか計測できなかったりと様々の榛葉俊一協力研究員に協力頂き、うつ病プロジェクトからでしたが、楽しんで頂きました。

話題提供させて頂きました。
参加した皆様からは、「α波がちゃんと出て面白かった」、「汗当日は小学校高学年の児童を中心に、多数の方に親子連によって自分の中で何が起きているのか知ることができて楽れでご参加頂きました。まず、最初の30分間、体の中の電気しかった」などといった御意見を数多く頂きました。また、当のリズムについて、私の方から出来るだけ分りやすく説明させ研究所のプロジェクト研究の紹介も行ない、保護者の皆様かて頂きました。脳の神経細胞がどのように電気活動を伝達にらは、脳神経研究に対する質問も頂くなど、研究への理解を利用しているのか？眠りによって脳波がどのように変化するの深めて頂きました。ご参加頂いた皆様には心より感謝申し上か？またストレスによって睡眠脳波が変化することなどを解説げます。また、事前準備や当日の進行スタッフ、何よりカフェしました。さらに脳波、心電図及び汗を計測することで、自の雰囲気をピアノ演奏で上質のものにして頂いた、脳卒中ルネ律神経の状態がわかることを説明しました。自律神経はストサンスプロジェクトの七田プロジェクトリーダーに御礼申し上

レスによって大きく影響を受けます。榛葉協力研究員からは、げます。

脳波計、心電図計、発汗計測計などの仕組み、リラックスする方法として、脳の場合は目を閉じること、心臓の場合は深呼吸すること、汗をかかないようにするには何も考えないようにすること、といった話がありました。

開催報告
楯林 義孝 研究員

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第１回

都医学研

都民講座 （2019年4月16日開催）

こどもの脳の難病を治す ―遺伝子治療の幕開け―
こどもの脳プロジェクトリーダー

佐久間 啓

2019年度第１回都民講座「こどもの脳の難病を治す−遺伝子治療の幕開け−」は2019年4月16日に公益財団法人東京都
医学総合研究所講堂にて開催されました。
前半では私が「こどもの稀少神経難病に対する取り組み」というタイトルでお話しさせていただきました。難病と呼ばれる病気の解説に加えて、それを克服するために現在どのような研究が行われ、どのような治療が可能になっているかについて、先天代謝異常症という病気を例に挙げてご紹介いたしました。
後半では自治医科大学小児科の主任教授である山形崇倫先生が「小児神経疾患への遺伝子治療の開発−AADC欠損症に対する遺伝子治療−」と題した講演を行いました。この病気のために運動や知能に重度の障がいを持っていたこどもたちが遺伝子治療によって目覚ましい回復を見せ、自分で体を動かしたり食事をしたりできるようになった姿が動画を交えて紹介されました。遺伝子治療は遺伝子の異常によって起こる病気に対するいわば根治療法にあたりますが、これまで成功例は決して多くなく、この成果は画期的なものです。またAADC欠損症以外の病気に対しても遺伝子治療を含めた新しい治療法の開発が進んでいることを大変わかりやすく解説していただきました。
最後に参加者の皆様からのご質問をお受けしたのですが、その中で「難病の治療を考える時に、限りない未来があるこどもたちの病気を治すことに多くの力を注ぐべきではないか」という大変心強いご意見をいただきました。こどもは私たちの社会にとって「宝」であることは言うまでもありませんが、少子化という流れの中でこどもという集団はマイノリティとみなされがちで、さらに稀少難病となれば数少ない患者さんの声はしばしばかき消されてしまいます。しかしこのような小さな声にも耳を傾け、難病を克服するための研究を行うことは私たちのような公的研究機関の責務であると考え、これからも努力を続けてまいります。
最後にご来場いただきました方々並びに運営に携わったスタッフ一同にこの場を借りてあらためて御礼申し上げます。

図. 先天代謝異常症のメカニズム
体は様々な物質を必要としますが、これらの多くは食物から体内に取り込まれ、体の中にある酵素というタンパク質によって別の物質に次々に変わっていきます。もしこれらの酵素の一つが働かなくなれば、目的のタンパク質が作られずに不足し、一方でその材料となるタンパク質が過剰にたまってしまうことになります。酵素は遺伝子という設計図に基づいて合成されます。AADC欠損症という病気では、芳香族Lアミノ酸脱炭酸酵素という酵素の遺伝子に異常があるために酵素が働かなくなり、様々な神経の症状が現れます。そこでベクターという運び屋を使って正常な遺伝子を脳に導入することで、酵素の働きを正常化させようとする遺伝子治療が開発され、これを患者さんに投与したところ症状が著しく改善しました。

都医学研NEWS Jul. 2019 No.034

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開催報告
東京都科学技術週間特別行事 （2019年4月13・14日実施）「Tokyoふしぎ祭（サイ）エンス2019」

基盤技術研究センター室長

高松 幸雄『Tokyo ふしぎ祭（サイ）エンス』は、4月18日の「発明の日」

お姉さんと一緒に完成させたキラキラ輝くストラップは、素敵を含む1週間（科学技術週間）に、主に小中学生を対象としてなお土産になりました。

科学技術への理解と関心を深めてもらうために開催される東脳卒中ルネサンスプロジェクトが担当した「錯視を体験しよ京都の特別行事です。本年度は、4月13日（土）と14日（日）う」では、RAがサポートしながら「きらめき格子」「ふしぎな曲の2日間、お台場の日本科学未来館で開催されました。東京

がる線」「ゆがむ四角形」などの課題に取り組み、事実とは違

都医学総合研究所は、2日間にわたり「DNAと脳の仕組み －った視覚的な錯覚(錯視)を起こしてしまう体験をしました。大

見てみよう

作ってみよう－」をテーマにした

人にとっては、脳が騙されるような不思議な感覚に陥ってしま三つの体験教室「バナナからDNAを取り出そう」、「DNAの二う教材でしたが、子供たちは事実を見抜く観察眼が鋭く、し重らせんを作ろう」、「錯視を体験しよう」を企画し、330名をばしば(錯視が)「起きないぃ」との声が上がっていました。RA超える方々に参加していただきました。のみなさんは説明や工夫を凝らして付き添い、子供たちから「バナナからDNAを取り出そう」では、白衣とゴム手袋を身「錯視が見えたぁ」と嬉しそうな声が上がる度に、「脳が騙されに着けた未来の研究者が、身近なバナナからDNAを抽出すちゃったね」と応じ、2日間にわたり楽しい体験教室になってる実験を通して、DNAが特別なものではないことを知ってもいました。

調べてみようらいました。実験は、8名の参加者を5 ～ 6名のリサーチアシ体験を通して子供たちの科学への理解と関心を深める企画

スタント(RA)でサポートし、一人ひとりの子供のペースに合わはとても大変ですが、子供たちの真剣なまなざしと笑顔は、せて実験を進めました。子供たちは、研究者を目指している関わった全てのスタッフにやりがいを感じさせてくれます。最お姉さんやお兄さんとお話をしながら楽しく実験するという、後ですが、ご協力いただいたRAのみなさん、快くRAを送り出とても貴重な体験ができたと思います。DNAが見えてきたとしてくださったプロジェクトリーダーの先生方、企画から当日きの感動を子供たちと共有したRAのみなさんは、とてもうれの後片付けまでを段取りよく進めてくださった普及広報係のスしそうでした。

タッフ、おいしいどら焼きを「DNAの二重らせんを作ろう」でも8名の参加者を5 ～ 6名持って激励に来てくださったのRAがサポートしました。RAのみなさんは、DNA塩基が対所長、みなさまのご協力とを作ることで二重らせん構造になることを説明しながら、塩基ご支援に感謝します。ありがに見立てた小さなカラービーズをつなぎ合わせたDNAストラとうございました。

ップを、子供たちと一緒に完成させました。RAのお兄さんや長雨が続いています。涼しいのはいいのですが冷夏になると農作物等に影響が出て大変です。最近、講演の中でよく「健康寿命を延ばす」と言う言葉を使います。
本人にも医療経済にも当然良いだろうとの思いからです。これは、どうも間違っていたようです。最近の厚労省班会議では次のことを結論づけています。
「すべての予防対策は健康寿命延長を獲得するため、積極的に推進すべき。ただ、多くの予防対策は、短期的な医療費を削減できるとしても、生涯医療費を削減できない。そもそも予防対策は、医療費を節約するためにやっているわけではない」と。加えて、癌や認知症の治療に関しも、同様の状況のようです。長生きすればするほど、医療経済は破綻に向かう。皆さん、どう思いますか？

8（F.S.）

Jul. 2019No.0342019 年 7 月発行●編集発行

公益財団法人

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