特集「お茶の水女子大学 - 東京都医学総合研究所 連携・協力に関する協定締結記念キックオフシンポジウム」を開催
CONTENTS◆特集……………………………………………………… 1・
「お茶の水女子大学 - 東京都医学総合研究所 連携・協力に関する協定締結記念キックオフシンポジウム」を開催◆Topics……………………………………………………… 3
・統合失調症と関連する AKR1A1 遺伝子変異はエキソンスキップを生じ酵素活性の低下を引き起こす・筋萎縮性側索硬化症及び前頭側頭型認知症患者の脳内で凝集した TDP-43 タンパク質の研究における構造上のブレークスルー
・神経細胞におけるシード依存的なαシヌクレインのリン酸化はシナプスから始まり軸索を経て細胞体へと広がる・ASK1 シグナルは神経炎症におけるグリア間相互作用を病期特異的に制御する
・結節性硬化症の新たな治療薬候補を発見
・動機づけを司る脳領域が筋活動を生み出すことを発見
・特発性過眠症の発症に関与する遺伝子を発見

Jul. 2022

No.046◆開催報告………………………………………………… 10・2021 年度 第 8 回 都医学研都民講座
・第 39 回 サイエンスカフェ in 上北沢
・2022 年度 第 1 回 都医学研都民講座◆編集後記………………………………………………… 12「お茶の水女子大学 - 東京都医学総合研究所 連携・協力に関する協定締結記念キックオフシンポジウム」を開催
所長

正井 久雄

けて３回にわたり on line で、研究所連携大学院説明会を行い、のべ 80 名以上の学生さんが参加しました。今後も、益々多くの研修生が、当研究所の最新の研究設備を用いて、研究所で最先端の研究を遂行し、目覚ましい成果をあげ、世界に羽ばたいて欲しいと願っています。
お茶の水女子大学（以下、「お茶の水大」）も、連携大学院の一つですが、3 月 2 日（水曜日）、当研究所では、お茶の水大 - 東京都医学総合研究所 連携・協力に関する協定締結記念キックオフシンポジウムをお茶の水大と共催でオンライン方式で開催しました。お茶の水大と当研究所は、当研究所では、15 の大学と連携大学院協定を締結してお相互の人材や研究基盤を活かして総合力を発揮し、広く科

り、6 月初め現在、99 名の学部学生、大学院学生が研修生

学技術の発展に寄与するため、昨年 7 月 30 日に、連携・として日々研究を行っています。東京医師アカデミーに属協力に関する協定を締結いたしました。今回、協定の締結

するレジデントなど医師の方も、これらの連携大学院に入を記念し、両機関がお互いに相互理解を深め、今後の相互学し、研究員の指導の元、研修生として学位取得を目指しの教育研究活動の発展を目指したいと考え、キックオフシ

た研究を行っています。研究所の多くの研究員が、これらンポジウムを企画しました。

の研修生の研究指導を行うとともに、連携大学院の教員と開会挨拶の後、当研究所田中理事長及びお茶の水大のして、それぞれが所属する大学で、講義などを通じて、教佐々木泰子学長からのご挨拶、来賓挨拶として、東京都福育活動に貢献しています。研修生の中には、外国からの留祉保健局事業推進担当の渋谷恵美部長（現地域保健担当部

学生もおられます。また、最近は、外国人大学院生が短期長）及び文部科学省産業連携・地域振興課の井上睦子課長の internship 研修を研究所で行う例も増えており、研修よりご挨拶いただきました。佐々木学長からは、お茶の水生メンバーの多様性も増加しています。４月から５月にか大における、「グローバル女性リーダー育成研究機構」を

都医学研 NEWS Jul. 2022 No.046

1

通じた女性リーダー育成、「ヒューマンライフイノベーショ

理学部生物学科 4 年（現在同修士課程 1 年）の高瀬未菜さン開発研究機構」や「人間発達教育科学研究所」を通じた、んから、当研究所で研究を行うことになった経緯、研究所

人間の心身の健康と生活環境の向上を目指した研究の取りでの研究生活、今後の抱負などについて話していただきま組みのご紹介、そして科学技術のみでなく哲学、歴史などした。

人文社会学を含む『総合知』の育成が重要であるというお話しを承りました。

現在、当研究所は、お茶の水大の人間文化創成科学研究科と連携大学院協定を提携しており、お茶の水大から、学続いて、当研究所からは私と、お茶の水大の太田裕治副部、修士、博士の学生さんが研修生として日々研究を行なっ

学長から各機関の紹介を行いました。その後、両機関の研ておられます。今後、連携大学院のみでなく、より広いレ

究について講演を行いました。まず、お茶の水大から、基ベルで、両機関間の教育・研究上での協力、施設・研究設

幹研究院自然科学系の佐藤敦子准教授より、「未来発生進備の共有などを通じて、幅広い分野での人材の創出、社会

化学：環境は生物の未来をどう変えるのか？」、続いて、への貢献を目指したいと思います。

同じく基幹研究院自然科学系の飯田薫子教授より、「ミトコンドリア機能低下と疾患；栄養代謝の視点から」と題してお話しいただきました。続いて、当研究所から、難病ケ
ア看護ユニットの中山優季ユニットリーダーより、「筋萎
縮性側索硬化症（ALS）における意思伝達維持を目指した
集学的研究」、脳神経回路形成プロジェクトの丸山千秋プ
ロジェクトリーダーより、「脳発生学研究にたどり着くまで」と題し講演いたしました。
その後、当研究所で研究しているお茶の水大の学生が、当研究所で研究を行うことになった経緯や研究生活、研究
内容等を紹介しました。人間文化創成科学研究科修士課程
2 年（現在同博士課程 1 年）の Thi Ngo To Trinh さんと、

中山ユニットリーダー

高瀬未菜さんThi Ngo To Trinh さん

2Topics
統合失調症と関連するAKR1A1遺伝子変異はエキソンスキップを生じ酵素活性の低下を引き起こす
統合失調症プロジェクト 主席研究員
統合失調症プロジェクト 研修生

鳥海 和也
飯野 響歌

統合失調症患者の末梢血では健常者に比べてグルクロ

ミノ酸の置換を生じませんが、エキソン 8 の先頭に位置すン酸が高く、治療薬の代謝に影響している可能性が示唆さるため、スプライシングによりエキソン 8 の読み飛ばしがれています。グルクロン酸はアルドケトレダクターゼファ

生じ、フレームシフトを生じることが明らかになりました。

ミリー 1 メンバー A1（AKR1A1）により代謝されるため、この時、産生された断片型の AKR1A1 と c.264delC バリ

AKR1A1 活性の変化がグルクロン酸量に影響を与えるこ

アントにより産生される断片型の AKR1A1 は、どちらもとが考えられますが、統合失調症においてその活性変化やほとんど酵素活性をもたないことを確認しました。実際に、遺伝子変異の影響を評価した報告はありませんでした。そヒト赤血球を用いて AKR1A1 の酵素活性を測定したとこ

こで本研究では、統合失調症患者から抽出されたゲノムをろ、c.753G>A バリアントをもつ統合失調症患者では、も用いて、AKR1A1 遺伝子に着目した遺伝学的解析を行いまたない人に比べて酵素活性が低下する傾向が認められましした。その結果、4 箇所の新規バリアントを含む 28 箇所た。以上の結果は、c.753G>A バリアントを持つ統合失のバリアントを確認し、その中でも 753 番目のグアニン調症患者では、AKR1A1 の機能活性低下を介したグルクロがアデニンに置き換わった c.753G>A は、統合失調症患

ン酸の蓄積により、治療抵抗性が生じている可能性を示し者で 14 例、健常者で 5 例確認され、患者で頻度が高い傾ています。今後、より多くの患者を対象とし、AKR1A1 の向が認められました。また、264 番目のシトシンが欠失し

c.753G>A のバリアントとグルクロン酸の蓄積、および治た c.264delC は統合失調症患者の 1 例でのみ確認されま

療抵抗性との関連性について検討する必要があります。

Ex9

Ex10

161

0.6 kb

0.1 kb73

AKR1A1 遺伝子内バリアントとエキソンの読み飛ばし

87

Ex8

200

Ex7

0.2 kb

0.3 kb

1.0 kb

0.2 kb

Ex6

196

90

Ex5

152

Ex4

120

Ex3

4.7 kb

9.2 kb

Ex2

128

Ex1

373

a

1.3 kb

した。その後の解析の結果、c.753 G>A バリアントはア

▲

▲

ATG

V2

V1

V3

TGA

V4

a）同 定された新規バリアント（青矢印）、
コーディング領域におけるバリアント（赤矢印）、その他のバリアント（黒矢印）を示す。

b）野 生型（WT）と c.753G>A バリアント（MT）におけるスプラシングの違いを示す。MT では、どの細胞においてもA

B

c.264 delC
I/I

G/G

I/D

エクソン 8 の読み飛ばしが生じた。

c.753 G>A
G/Ac）c.264delC 及び c.753G>A バリアント

A/Aより生じる断片型の AKR1A1 タンパク質の活性を示す。どちらのバリアントの産物も、AKR1A1 活性を持たなかった。

HEK293WT MT

SHSY5YWT MT

1321N1
WT MT
◂
◂

7

8 9
7

9

***
AKR1A1 Activity (mU/mg)

c

***

50

Topics

b

40
30
20
10
0
-10

WT

c.753

c.264

都医学研 NEWS Jul. 2022 No.046

3

Topics
筋萎縮性側索硬化症及び前頭側頭型認知症患者の脳内で凝集した
TDP-43タンパク質の研究における構造上のブレークスルー
認知症プロジェクトリーダー

長谷川 成人

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、成人になってから発症面活性剤に溶けないという性質を利用して凝集した TDP-する運動ニューロン疾患の中で最も多い疾患であり、前頭43 を含む試料を調製しました。MRC 分子生物学研究所

側頭型認知症（FTD）は、アルツハイマー病に次いで多いに送り、低温電子顕微鏡解析（クライオ電顕）を行いまし老年性認知症です。ALS と多くの FTD は、中枢神経系にたところ、ヘリカル再構成法を用いて 2.6 オングストロー

おける TDP-43 の蓄積病変が特徴であり、神経変性の原因

ムの分解能でその構造が明らかとなりました。線維化しと考えられています。現在、これらの疾患の早期診断は不た TDP-43 は分子が積み重なってできたアミロイド様の捻可能であり、疾患を改善する治療法もありません。これは、れた線維構造をとっていました。興味深いことに、その線病的な TDP-43 凝集体の構造が不明であることが一因で維中心はらせん軸に垂直な方向に、これまで知られていなす。今回、我々は愛知医科大学と MRC 分子生物学研究所

かったダブルスパイラル状の折り畳み構造をとっていましとの共同研究により、ALS 及び FTD 患者脳における TDP-た。調べた全ての脳領域及び個人で同じ構造でしたが、実43 線維の異常構造を明らかすることに成功しました。

験モデルでこれまでに形成された TDP-43 線維とは類似性を示しませんでした。TDP-43 の線維中心は、複雑なアミTDP-43 は本来、核に局在するヘテロ核リボヌクレオタ

ノ酸組成を持たない領域によって形成されており、神経変

ンパク質の一種で、正常では遺伝子の転写やその後の pre-性疾患に関わるタウやαシヌクレインなどのタンパク質線mRNA の転写後修飾に関与するタンパク質です。ところが、

維と比較して、構造的にも化学的にもユニークな線維表面

ALS や FTD の患者では線維化して細胞質や突起内に蓄積をもつことがわかりました。これらの結果は、TDP-43 凝し、正常な機能を果たせなくなると同時に細胞に障害を及集を伴う ALS や FTD の分子病態メカニズムの解明だけでぼします。今回、愛知医科大学に保管されていた 2 例のなく、診断プローブ、治療法の開発の役立つことが期待さ

ALS 及び FTD 剖検脳の前頭葉、並びに運動皮質から、界れます。

Topics

A .ALS 患者脳に蓄積するリン酸化 TDP-43 の免疫組織染色（運動野 ）,B .ALS 患者脳に蓄積するリン酸化 TDP-43 の免疫組織染色（脊髄 ）,C .患者剖検脳から単離した TDP-43 線維の電顕像（10nm 金コロイド結合 TDP 抗体でラベル ）,D .クライオ電顕解析による TDP-43 線維の立体再構成像 ,E .クライオ電顕デンシティマップ ,F .TDP-43 線維の折り畳み構造の原子モデル

4

神経細胞におけるシード依存的なαシヌクレインのリン酸化はシナプスから始まり軸索を経て細胞体へと広がる
認知症プロジェクト 主席研究員

鈴木 元治郎アルツハイマー病などの神経変性疾患では多くの場合そ

後 3 日でドット状のリン酸化αシヌクレインが確認され、の病気に特徴的なタンパク質の凝集体が患者脳で観察され5 日後には線状の、14 日後には神経細胞体に凝集体状のます。凝集体の蓄積と病変の広がりが相関していることか

リン酸化αシヌクレインが出現することがわかりました（図ら、凝集体が神経細胞を伝播し、神経変性を引き起こしてa）。また、注入後 5 日でのリン酸化αシヌクレインはシナいると考えられます。これまでに、試験管内で形成したタ

プスや軸索に局在し、神経細胞体には局在しないことがわ

ンパク質凝集体をシードとして、マウスなどの脳内に注入

かりました（図 b）。また、培養神経細胞にαシヌクレイン

すると、数か月後に患者脳と類似した異常タンパク質の凝凝集体を添加しても同様の挙動が認められました。以上か集体が形成されることが報告されてきました。しかし、こら、シード依存的なリン酸化αシヌクレインは、神経細胞のようなシード依存的な異常タンパク質の蓄積が、いつ？

のシナプスから出現が始まり、軸索上への局在拡大を経て、どこから？どのようにして？脳内に広がるかはわかってい神経細胞体で凝集体を形成することがわかりました。

ませんでした。

本研究により、シードとなるαシヌクレイン凝集体はシパーキンソン病などの疾患ではリン酸化したαシヌクレ

ナプスから取り込まれる可能性が示唆され、神経細胞へのインというタンパク質の凝集体が患者脳内で観察されま

αシヌクレイン凝集体の取り込みを解明する端緒となるこす。試験管内で形成したαシヌクレイン凝集体をシードととが期待されます。また、これまでのマウス脳内へのタンして野生型マウスの脳内へ注入すると、1 か月後にはシー

パク質凝集体注入実験では、注入後 1 か月以上経てからのド依存的なリン酸化αシヌクレイン凝集体が形成されるこ病理形成をモニターしていましたが、注入後 5 日程度で明とが報告されています。そこで、αシヌクレイン凝集体をらかな病理が形成されることがわかり、マウス脳内への凝シードとして野生型マウスの脳内に注入し、より早期での集体注入による病理形成実験が大幅に短縮されることが期

リン酸化αシヌクレインの出現を調べました。すると注入待されます。

図 野生型マウス脳内におけるシード依存的なリン酸化αシヌクレインの局在変化

a．試験管内で形成したαシヌクレイン凝集体を野生型マウスの海馬に注入後 3,5,14 日でのリン酸化αシヌクレイン（α Syn）の局在（左）と神経細胞体マーカ―（NeuN）との共染色像（右）。14 日後になると神経細胞体に凝集体状のリン酸化αシヌクレインが蓄積していることがわかる（白矢頭）。

b．注入後 5 日でのリン酸化αシヌクレインと各種神経細胞マーカーとの共局在。リン酸化αシヌクレインは神経細胞体マーカー（NeuN；上段）とは共局在しないが、シナプスマーカー（シナプシン I；中段）や軸索マーカー（タウ；下段）とは共局在することがわかる。

都医学研 NEWS Jul. 2022 No.046

5Topics
ASK1シグナルは神経炎症におけるグリア間相互作用を病期特異的に制御する
視覚病態プロジェクト 主任研究員

研究の背景

郭 暁麗

ア−アストロサイト間の相互作用を変化させつつ（初期は多発性硬化症は中枢神経組織に炎症性脱髄病変が生じる

ミクログリア→アストロサイト、後期はアストロサイト→

難病で、視力低下や運動障害などが主な症状です。視覚病

ミクログリアの順に活性化）、神経炎症の悪化や維持に関態プロジェクトではストレス応答性分子である ASK1 が欠

わることが示されました（図３）。

損したマウスを用いて多発性硬化症のモデル動物（EAE;

多発性硬化症やそれに伴う視神経炎には完全な治療法が実験的自己免疫性脳脊髄炎）を作製すると、視神経炎や脊なく、その再発も問題になっています。今回の結果はグリ髄炎が軽症化することを見出しました（EMBO Mol Med,

ア細胞に発現する ASK1 の活性化を抑制することにより、2010）。しかし ASK1 がいつ、どのようなタイミングで働神経炎症を軽症化できる可能性を示しています。したがっくのか、詳しいことは不明のままでした。

て今後は ASK1 が、多発性硬化症や視神経炎などの新たな研究の概要及び今後の展望

治療標的となることが期待されます。

本研究では新規に 5 種類の細胞種特異的な ASK1 欠損マ
ウスを作製しました（図１）。各々の EAE マウスを作製して脊髄炎の重症度を解析した結果、ミクログリアおよびア
ストロサイトに発現する ASK1 が脊髄炎を重症化させる一方、T 細胞や樹状細胞の ASK1 による影響は少ないことがわかりました（図２）。特にミクログリアから ASK1 が欠損したマウスでは初期から EAE の軽症化が観察され、ミクロ
グリアに加えてアストロサイトの活性化も抑制されていました。一方、アストロサイトから ASK1 が欠損したマウス
では EAE が後半になってから軽症化しました。またアストロサイトではミクログリアとは逆に、EAE の初期よりも後期において、炎症性サイトカインの産生量が増えることがわかりました。以上から ASK1 は病期によってミクログリ

図１ ５種類の細胞種特異的な ASK1 欠損マウスの作製

ASK1flox/flox マウスと５種類の Cre マウス（T 細胞、樹状細胞、ミクログリア・マクロファージ、
ミクログリア、アストロサイト）をそれぞれ掛け合わせ細胞種特異的な ASK1 欠損マウスを作製した。

Topics
図２ ミクログリアおよびアストロサイト特異的な ASK1 欠損マウスにおける EAE の軽症化

野生型マウスの EAE（黒線）と比較して、ミクログリア ASK1 欠損マウス（赤線）は初期から、
アストロサイト ASK1 欠損マウス（黄線）は後期から大きく軽症化することがわかる。

6

図３ EAE におけるミクログリアーアストロサイト間の相互作用のまとめ

ASK1 は病期によってミクログリア−アストロサイト間の相互作用を変化させている。初期はミクログリア→アストロサイト、後期はアストロサイト→ミクログリアの順に活性化し、神経炎症の悪化や維持に関わっている。

結節性硬化症の新たな治療薬候補を発見
こどもの脳プロジェクト 主席研究員

島田 忠之

結節性硬化症は、脳をはじめとする多くの臓器に良性の常が元に戻りました。さらに、モデルマウスで観察される腫瘍が形成されるほか、難治性てんかん、知的障害、自閉記憶異常もロナファルニブを投与することで回復しました。

症といった精神・神経学的症状を呈する遺伝性の疾患です。

このとき、ものごとを記憶するときに働く神経細胞の数が、腫瘍や精神症状について様々な治療薬がありますが、知的モデルマウスでは通常のマウスと比べて少なくなっていま

障害、自閉症に対して有効な治療法はまだ見出されていましたが、ロナファルニブを投与したモデルマウスではそのせん。結節性硬化症の原因遺伝子である Tsc1、Tsc2 に変数が通常のマウスと同程度にまで回復していました。これ異が生じると、Rheb というタンパク質の活性化が促進すらの結果をまとめると、ロナファルニブを投与するとモデることが知られていましたので、私たちは Rheb の活性化

ルマウスのシナプス形成率が回復することで神経活動が正を抑えることで結節性硬化症の症状が回復するのかを解析常化し、記憶異常が治るのではないかと推測できます。
本研究では、ロナファルニブにより Rheb の活性化を阻しました。
Rheb の活性化を直接抑える薬剤は知られていませんが、害することで、結節性硬化症モデルマウスにおける神経細Rheb は活性化するときにファルネシル化という修飾を受胞の形態異常、機能異常が回復するだけでなく、モデルマ

けることが明らかとなっていましたので、この修飾を防ぐ

ウスの記憶障害も回復することがわかりました。これらの薬剤であるロナファルニブを結節性硬化症モデルマウスに

結果は、活性化型 Rheb の増加がモデルマウスに異常を引使用しました。モデルマウスでは、神経細胞間の情報伝達

き起こしていると示唆しています（図）。モデルマウスの記を行うシナプスが形成される部位である、樹状突起スパ

憶障害は知的障害症状のモデルと考えられていますので、インという構造の形態異常とシナプスの形成率の低下が観ロナファルニブは結節性硬化症における知的障害の新たな察されましたが、ロナファルニブの投与によりこれらの異治療薬候補と考えられます。

図

結節性硬化症では Rheb を不活性化する機能が低下するため、活性化型 Rheb が増加し、神経の異常から記憶異常につながると考えられます。
ロナファルニブは Rheb の活性化に必要なステップであるファルネシル化を抑え、活性化 Rheb が増えないようにすることで、神経の異常を防ぐと考えられます。

都医学研 NEWS Jul. 2022 No.046

7Topics
動機づけを司る脳領域が筋活動を生み出すことを発見～心と身体を繋ぐ神経経路～
脳機能再建プロジェクト 主任研究員

鈴木 迪諒

動機づけは私たちの行動を大きく左右します。オリン在を明らかにしました（図 1）。次に、腹側中脳から脊髄へ

ピックでは世界新記録が生まれやすいですが、その背景にの神経経路が筋活動生成に貢献するかを調べるために、腹はアスリートたちの金メダルに対する強い動機づけが最良

側中脳を電気刺激によって活性化させました。その結果、のパフォーマンス発揮を支えているのではないかと考えら

腹側中脳の活性化によって、一次運動野と上肢筋の活動がれます。これまでの先行研究によって、動機づけには腹側誘発されることを発見しました（図 2）。また、刺激強度が中脳と呼ばれる脳領域が関与していることはわかっていま高いほど誘発される筋活動は大きくなりました。これは、したが、この領域が運動出力へ直接影響を与えるのかとい

腹側中脳の活動が高くなればなるほど大きな筋活動を生みう点は明らかではありませんでした。

出せることを意味します。最後に、腹側中脳－脊髄の神経

今回私たちの研究グループは、動機づけに関わる腹側中経路によって生み出される筋活動に一次運動野が関与して脳（腹側被蓋野・黒質緻密部・赤核後部）が運動出力を制

いるかを検証しました。一次運動野の活動を薬理的に抑制御可能な神経基盤を明らかにすることを目的に実験を行いすることによって、腹側中脳の電気刺激によって誘発されました。

る筋活動は大きく減弱しました。これは腹側中脳の刺激に

これまで腹側中脳から運動を司る大脳皮質の一次運動野

よって誘発される筋活動には一次運動野が貢献しているこへ神経投射が存在していることは知られていましたが、腹とを示し、腹側中脳→一次運動野→脊髄→筋という神経経

側中脳が筋活動を制御する脊髄にまで投射を伸ばしている路の伝達が筋活動生成に関わっていることを意味します。

のかは不明でした。そこで、シナプス（神経間の接続部）

このような神経経路が動機づけによって運動パフォーマン

Topicsを超えて神経経路を標識可能な逆行性神経トレーサーを用スが向上することに寄与しているのではないかと考えられいて、腹側中脳から脊髄への 2 シナプス性の神経経路の存

ます。

図１

図2

8

特発性過眠症の発症に関与する遺伝子を発見-オレキシン前駆体遺伝子上の変異が関わることを世界で初めて証明睡眠プロジェクト 副参事研究員

宮川 卓

特発性過眠症は睡眠時間が病的に延長し、覚醒しても日切断酵素による切断の程度に違いが見られるか検討しまし中に強い眠気が持続する病気です。特発性過眠症は家族内た。その結果、野生型に比べて、変異体のオレキシン前駆発症が多く、遺伝要因があると考えられてきましたが、こ体ペプチド断片は、切断される割合が低いことがわかりまれまで発症と関連する遺伝子は明らかにされていませんでした（図）。
次に、切断されなくてもオレキシン前駆体ペプチドが、した。私たちは特発性過眠症の発症リスク遺伝子の同定を目指し、稀な変異を対象とした研究を実施しました。

オレキシンの受容体に対して、薬理活性を持つ可能性もあ

440 名の特発性過眠症患者群と 8,380 名の対照群につります。そこで、オレキシン前駆体ペプチドの薬理活性にいて解析を行った結果、オレキシン前駆体遺伝子上のアミついて検討したところ、オレキシン前駆体ペプチドは薬理

ノ酸置換を伴う変異（68 番目のリシン（K）がアルギニン

活性が低いことを確認しました。統合すると、特発性過眠（R）に置換）の頻度が、患者群で有意に高いことを明らか症と関連するこの変異によって、オレキシンシグナリングにしました。この結果が偶然ではないことを証明するために異常が生じることが示唆されます（図）。

に、新たに 158 名の特発性過眠症患者群と 1,446 名の対本研究によって特発性過眠症の発症リスク遺伝子を世界

照群について 2 回目の解析を行いました。そして、この変で初めて発見することに成功しました。オレキシン系の異異の頻度が患者群で有意に高いことが再現されました。二常はナルコレプシーに特異的なものと考えられていました

つの解析を統合した結果、患者群におけるこの変異アリル

が、特発性過眠症の一部の群にも変異を介してオレキシンの頻度は 1.67% であるのに対し、対照群での変異アリル系の異常が関与することを明らかにしました。現在複数のの頻度は 0.32% でした（表）。さらに、この変異の有無で製薬会社がナルコレプシー治療薬としてオレキシン作動薬

特発性過眠症の患者さんの睡眠検査や臨床情報のデータをを開発中です。今回同定した変異を有する特発性過眠症患比較したところ、変異を有する患者さんは重症化傾向を示

者にも、このオレキシン作動薬が有効である可能性があり、すこともわかりました。

将来的な個別化医療に貢献する研究成果となります。

オレキシン前駆体は切断されることで、オレキシン A と

表1

最終的な結果オレキシン B が生成され、これらが睡眠と覚醒を調整する
ことがわかっています。同定した変異は、オレキシン前駆体が切断される部位に位置していました。そこで、変異体と野生型（変異無）のオレキシン前駆体ペプチド断片で、変異アリル頻度

変異アリル頻度

オッズ比

(患者群)

(対照群)

(95%信頼区間)

1.67%

0.32%

5.36
(3.23-8.91)

P値
2.7×10-8

表 最終的な結果

GRR

GKR

変異体オレキシン前駆体

野⽣型オレキシン前駆体

適切に切断されない
オレキシンA

オレキシンB

GRR
変異体オレキシン前駆体

薬理活性の低下

オレキシンシグナリング

オレキシンシグナリングの異常

適切な睡眠・覚醒制御

⽇中の眠気を引き起こす（特発性過眠症）

図1．同定した変異の機能的影響に関する概要図
図 同定した変異の機能的影響に関する概要図

都医学研 NEWS Jul. 2022 No.046

9

開催報告
2021年度 第8回 都医学研都民講座（2022年2月25日 開催）「認知症とともに生きる人の希望を支えるケア：心理社会的アプローチと家族支援」
社会健康医学研究センター長

2 月 25 日（金曜日）、「認知症とともに生きる人の希望を支えるケア：心理社会的アプローチと家族支援」と題して、第 8

西田 淳志

ことが明らかとなっています。
講演後のアンケートでは、「認知症が 10 人に 1 人となるとい

回都医学研都民講座をオンライン方式で開催しました。今回は、うのは衝撃でした。しかし、この講座を聞いて今後訪れるかも

東北大学医学部・医学系研究科精神看護学分野准教授の中西三しれない介護側、介護される側の立場を想像して、恐れる気持

春先生を講師にお迎えしました。

ちが少し和らいだように感じています。
」といったご意見を多く

中西先生は、２０２０年度まで当研究所に在籍され、東京都頂きました。

および都内自治体と連携して認知症のケアプログラムの開発と普及に携わってこられました。このケアプログラムは、認知症の人の行動心理症状をケアによって改善し、住み慣れた地域で長く暮らすことを可能にするために開発されたものです。これまで認知症の人の行動心理症状は、やっかいな「問題行動」とみなされてきました。しかし、近年の研究によって行動心理症
状は、認知症の人が満たされていないニーズや思い、願いを周囲に伝えようとしている「大事なメッセージ」であると認識されるようになっています。行動心理症状の背景にある認知症の人のニーズをくみ取って、それを満たすためのケアを見つけ出すことが重要です。それを可能にする仕組みがこの認知症ケアプログラムです。中西先生らの研究によって、こうしたケアア
プローチによって認知症の人の行動心理症状が顕著に改善する

東北大学 中西先生

第39回 サイエンスカフェ in 上北沢（2022年3月26日 開催）「体内におけるがんと免疫の攻防」
今回のサイエンスカフェではがん細胞の発生の仕組み、そして私達の体が持つ免疫システムがどのようにしてがん発症を防いでいるかについてお話ししました。

がん免疫プロジェクトリーダー

丹野 秀崇

質問や専門的な質問も含まれており、参加されている方々のレベルの高さに驚きました。
アンケートでは「基本的な内容から教えて頂き、大変分かり

がんは遺伝子の異常によって細胞が無限に増殖してしまう病やすかったです。がんのテーマに非常に興味があったので参考

気です。遺伝子という単語は広く使われていますが、具体的にになりました。
」や「分かりやすく、ためになりました！」など

どのようなものかを知っている方はそう多くないと思います。

のポジティブなご感想を多数いただくことができました。今後

そこで、サイエンスカフェの前半では遺伝子とはタンパク質のもサイエンスを分かりやすく、かつ楽しく伝えるために努力し設計図であること、また、生物の体内には多様なタンパク質がてまいりますのでどうぞよろしくお願いいたします。

存在し生命活動を担っていることを説明しました。タンパク質の中には細胞増殖を促進したり、抑制したりするものも存在します。このようなタンパク質を設計している遺伝子にダメージが入ると、タンパク質の機能が損なわれ、異常な細胞増殖、す

開催報告

なわちがん化に繋がることを解説しました。そして、がん化に繋がる遺伝子へのダメージをどのようにすれば抑えられるのかをクイズを交えながら紹介しました。
後半からは私達の免疫システムがどのようにしてがんを防いでいるのかについてお話ししました。抗体と呼ばれるタンパク質ががんを引き起こすウイルスの感染を防いでいることや、T細胞と呼ばれる免疫細胞ががん細胞を殺傷してくれることについて説明しました。また、私達が行っているがんや免疫の研究についても簡単にご紹介させていただきました。
質疑応答の時間には多数の質問をいただき、その中には鋭い

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丹野プロジェクトリーダー

2022年度 第1回 都医学研都民講座（2022年4月22日 開催）「がんの分子生物学と治療法開発の動向」

幹細胞プロジェクトリーダー

2022 年度の第１回都民講座を東京医科大学の中村卓郎教授

原 孝彦

ことによって起こります。変異には、がん細胞の増殖力を高めをゲスト講師にお迎えして、対面＋オンラインのハイブリッドる遺伝子（癌遺伝子）の活性増強変異と、増殖にブレーキをか形式にて開催しました。長引くコロナ禍によって、人々の感染ける遺伝子（癌抑制遺伝子）の機能消失変異とがあります。両症対策は強化されましたが、その反面、病院の定期検診の延期

者の組み合わせによって、がん細胞は、異常な増殖速度、細胞等によってがんの早期発見に影響が出ていると聞きます。そこ

死耐性、他の臓器への転移と浸潤、そして毛細血管の誘導といっで、今回の都民講座では、がんがどのような仕組みで起こるのた、正常細胞が持っていない各種の性質を獲得します。固形癌

かを理解してもらうこと、そして現在のがん治療の進展状況をの場合には、構成する細胞が役割分担を持っていて、基底部に知って頂くことを目的としました。

抗癌剤抵抗性の癌幹細胞があり、周囲の癌細胞は免疫系による

まず初めに、私が、現在取り組んでいる新しいがん免疫療法

炎症反応の起点となります。癌細胞自身は免疫監視機構から逃の探索研究の概要を説明しました。近年、免疫チェックポイン

れる様々な変異を獲得するため、炎症性サイトカインが癌組織ト阻害薬であるオプジーボが開発され、治療困難であった黒色の拡大に有利に働くこともあります。このように、癌は早期に腫や肺癌の患者さんの命を救えるようになりました。しかし、発見しないと治療困難になる厄介な病気です。これらの背景か

約７割の肺癌患者さんにはオプジーボが効かないため、樹状細ら、本講演では、日常生活で気をつけるべき「がんにならない胞や T 細胞の働きを強化する併用療法の開発が強く求められてための 10 か条」があらためて提示されました。中村教授は、日います。我々は、この局面を打開するために新しいワクチンア

本癌学会の広報部長を長年勤めてこられたので、説得力が十分

ジュバントの開発とがん抗原を見つけるための基礎研究を鋭意にある講演でした。

進めています。
続いて、中村教授から、がんという病気の原因と治療方法に

最後に、骨肉腫に対する新しい抗がん剤の開発に向けた貴重な実験データも紹介して下さいました。今回参加して下さった

ついて基礎からわかりやすく解説して頂きました。がん細胞は、都民の皆様とともに、がん治療の基礎と方向性を学べた時間で正常細胞が分裂する過程で増殖に関連する遺伝子に変異が入るあったと思います。

原プロジェクトリーダー

東京医科大学 中村先生

都医学研 NEWS Jul. 2022 No.046

11●お知らせ●●現 在、第 40 回 サイエンスカフェ in 上北沢「細胞の中をのぞいてみよう！～働くタンパク質～」の参加者を募集しております。対象は小学校高学年以上となります。詳細は公式サ
イトよりご確認ください。多くの方のお申し込
みをお待ちしております。
左記の QR コードもしくは東京都医学総合研究所
ホームページ TOP ページ⇒広報活動⇒サイエンス
カフェからご確認いただけます。

●ゲノム動態プロジェクトの紹介動画を作成しました。研究内容等を動画で紹介していますので、ぜひご覧ください。

▼ゲノム動態プロジェクト紹介動画

 ttps://www.igakuken.or.jp/project/detail/hgenome.html
左記の QR コードもしくは東京都医学総合研究所

ホームページ TOP ページ⇒プロジェクト研究等研
究者・学生の方向け⇒ゲノム動態からご確認いただ
けます。

編集後記
新型コロナの収束が未だに見えない中、ウクライナへの侵攻が起こりました。
現在、私たちは大変複雑で困難な状況の中にいると思います。研究所また研究者として、どのように支援できるかを悩みつつも、都民のみなさまの健康的な生活に貢献できるよう、日々研究を粛々と進めています。昨年度から、私たちはお茶の水女子大学との新たな連携を開始し、より広く若手や女性研究者の育成に力を注いでいく予定です。また、コロナ禍ではありますがオンラインやハイブリッド
形式にて都民講座を実施いたしました。開催にご尽力いただいた委員の先生方、Jul. 2022

No.0462022 年 7 月発行●編集発行

またご参加いただいたみなさまにとっても、特別な準備や配慮が必要だったと思います。この場を借りて、心から御礼申し上げます。末筆にはなりますが、あらゆる人々が安全で平穏な日々を過ごせるよう、心から願います。

〒 156－8506 東京都世田谷区上北沢 2－1－6
TEL：03－5316－3100（代）
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E-mail：toiawase@igakuken.or.jp
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