Apr. 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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171 ( 79 )Biﬁdobacterium 属および Clostridium difﬁcile に対する
経口キノロン系抗菌薬の抗菌活性木村匡男 1)・山岸由佳 1)・寺田道徳 1)・大木恵美子 1)・
田中香お里 2)・渡邉邦友 2)・三鴨廣繁 1,2)
1)
2)

愛知医科大学病院感染制御部

岐阜大学生命科学総合研究支援センター嫌気性菌研究分野（2009 年 6 月 1 日受付）

抗菌薬の投与は腸内細菌叢に影響を与え， Clostridium difﬁcile 腸炎を誘発しやすい。

C. difﬁcile 腸炎 (C. difﬁcile colitis: CDC) を誘発しやすい抗菌薬として，クリンダマイシン，ペニシリン系抗菌薬アンピシリン，セフェム系抗菌薬が知られているが，近年，キノロン系抗菌薬もその一つにあげられている。そこで，Biﬁdobacterium 属および C. difﬁcile に対する経口キノロン系抗菌薬の抗菌活性について検討した。2004 年⬃2006 年の健常人から分離された Biﬁdobacterium 属 47 株に対する抗菌活性は，ガレノキサシン (GRNX)

0.5⬃16 m g/mL (MIC50: 2 m g/mL， MIC90: 8 m g/mL)， モ キ シ フ ロ キ サ シ ン(MFLX)

0.06⬃2 m g/mL (MIC50: 0.5 m g/mL， MIC90: 2 m g/mL)， レ ボ フ ロ キ サ シ ン (LVFX)
0.5⬃8 m g/mL (MIC50: 4 m g/mL，MIC90: 8 m g/mL) であった。2004 年⬃2006 年の CDC 患者から分離された C. difﬁcile 51 株に対する抗菌活性は，GRNX 0.5⬃⬎64 m g/mL (MIC50:2 m g/mL，MIC90: 64 m g/mL)，MFLX 1⬃64 m g/mL (MIC50: 2 m g/mL，MIC90: 16 m g/mL)，
LVFX 0.125⬃32 m g/mL (MIC50: 0.5 m g/mL，MIC90: 8 m g/mL) であった。今回の結果から，
LVFX は，Biﬁdobacterium 属などの善玉菌を殺菌しないで保持するが，C. difﬁcile に対しては殺菌的に作用することから，腸内細菌叢に影響を与えにくい薬剤であると考えられる。GRNX は，Biﬁdobacterium 属などの善玉菌に対しては影響を与えにくいが，C. difﬁ-cile に対しては LVFX より抗菌活性が弱いため，CDC 発症のリスクが残ることに留意する必要がある。MFLX は，Biﬁdobacterium 属などの善玉菌を殺菌し，C. difﬁcile に対しては LVFX よりは抗菌活性が弱いため，正常腸内細菌叢を乱す可能性が高いと推察される。

抗菌薬は感染症治療に大きく貢献している一方誘発につながることもある。 C. difﬁcile 腸炎 (C.

で，菌交代現象などにより下痢，軟便などの有害

difﬁcile colitis: CDC) は，ほとんどすべての抗菌事象を引き起こし，ときには抗菌薬関連下痢症/薬により惹起される可能性があるが，誘発頻度の腸炎としての偽膜性大腸炎や出血性大腸炎などの高い抗菌薬として，スルバクタム・アンピシリン

重篤な疾患を引き起こすことが報告されてい(SBT/ABPC)，クリンダマイシン (CLDM)，第 3。また，抗菌薬の投与は，ヒトの腸内細菌世代セフェム系抗菌薬などが知られていたが 4⬃7)，叢にも影響を及ぼし，Clostridium difﬁcile 腸炎の近年，キノロン系抗菌薬使用による CDC の発症る1⬃3)

172 ( 80 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSも報告されてきている 8)。

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Apr. 2010

2. 被験薬剤

キノロン系抗菌薬には，グラム陽性球菌，グラ

被験薬剤は， GRNX（アステラス製薬株式会

ム陰性菌，嫌気性菌，非定型菌など幅広い抗菌ス，社，東京），MFLX（塩野義製薬株式会社，大阪）

ペクトルを有するとともに，優れた抗菌力を示す

レボフロキサシン (LVFX)（第一三共株式会社，薬剤が存在する。従来のキノロン系抗菌薬と比較

東京）から供与された力価が明らかな標品を用いすると，近年開発されたいわゆるレスピラトリーた。

キノロン系抗菌薬，特に，モキシフロキサシン(MFLX) やガレノキサシン (GRNX) は，肺炎球

3. 感受性測定

菌・インフルエンザ菌といった細菌性呼吸器感染感 受 性 測 定 は ， 米 国 Clinical and Laboratory症の原因微生物は言うまでもなく，クラミドフィ

Standards Institute (CLSI) の推奨する方法に準じ

ラ，マイコプラズマといった非定型微生物によるた寒天平板希釈法で実施した 10)。

呼吸器感染症，さらには嫌気性菌に対しても強い感受性測定培地としては，羊溶血血液を 5% に

抗 菌 活 性 を 示 す 。 ま た ， 最 近 で は ， GRNX ，なるように添加したブルセラ HK 寒天培地（極東MFLX，シタフロキサシン (STFX)，ガチフロキ製薬工業，東京）を用いた。被験菌株を，5% 羊サシン (GFLX) は，抗嫌気性キノロン薬として分溶血血液加ブルセラ HK 寒天培地に前培養した9)類可能であるとも提唱されている 。しかし，こ後，予備還元済みの Anaerobe broth MIC (Difco

れらのキノロン系抗菌薬が腸内細菌叢に存在する

Laboratories， Becton Dickinson Microbiology Sys-Lactobacillus 属や Biﬁdobacterium 属などヒトにtems， Franklin Lakes， NJ， USA）に懸濁し，段とってのいわゆる善玉菌や C. difﬁcile に対する薬階希釈した被験薬を含む感受性測定培地に剤感受性を検討した報告は少ない。そこで，我々105 CFU/spot ずつ接種した。菌を接種した平板は，は， Biﬁdobacterium 属および C. difﬁcile に対する嫌気チェンバー内（窒素各種経口キノロン系抗菌薬の抗菌活性について検炭酸ガス討したので報告する。

属では 48 時間， C. difﬁcile では 18 時間培養し，約 82%，水素約 8%，約 10%）で， 37°C， Biﬁdobacterium

判定に供した。また，毎回の感受性測定は，精度材料と方法管理菌株として，Bacteroides fragilis ATCC25282と B. fragilis GAI5562 を加えて行った。

1. 被験菌株結果

岐阜大学生命科学総合研究支援センターに 保 有 の 指 標 菌 株 3 株 (Biﬁdobacterium breve

指標菌株 3 株 Biﬁdobacterium breve ATCC15700，ATCC15700，Biﬁdobacterium infantis ATCC15697， Biﬁdobacterium infantis ATCC15697， BiﬁdobacBiﬁdobacterium longum ATCC15707) および 2004

terium longum ATCC15707 に対する各抗菌薬の抗年 1 月 ⬃2006 年 12 月に健常成人の便から分離さ菌活性はそれぞれ GRNX 4 m g/mL， MFLX 1 m g/

れた Biﬁdobacterium 属 47 株，臨床的に CDC と診

mL，LVFX 2 m g/mL であった (Table 1)。

断された 2004 年⬃2006 年の患者便から分離された C. difﬁcile 51 株を対象とした。

2004 年 ⬃2006 年の健常人から分離された株において， Biﬁdobacterium 属 47 株に対する各種抗 菌 薬 の 抗 菌 活 性 は ， GRNX 0.5⬃16 m g/mL，

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63—12173 ( 81 )Table 1. Antimicrobial activity of quinolones against reference strains of Biﬁdobacterium species.

Table 2. Antimicrobial activity of quinolones against 47 clinical isolates of Biﬁdobacterium species.

Table 3. Antimicrobial activity of quinolones against 51 clinical isolates of Clostridium difﬁcile.

MFLX 0.06⬃2 m g/mL， LVFX 0.5⬃8 m g/mL で抗菌薬を投与された際に，腸内細菌叢が乱れ，あった (Table 2)。2004 年⬃2006 年の CDC 患者か

C. difﬁcile が異常増殖し，腸管内での増殖を経てら分離された C. difﬁcile 51 株に対する各種抗菌薬

多量の毒素を産生し下痢を誘発する。 CDC を誘の抗菌活性は， GRNX 0.5⬃⬎64m g/mL， MFLX

発しやすい抗菌薬として，リンコマイシン系薬の2⬃64 m g/mL， LVFX 0.125⬃32 m g/mL で あ っ た

CLDM やリンコマイシン，ペニシリン系抗菌薬で(Table 3)。

あるアンピシリン，セフェム系抗菌薬が知られているが 4⬃7)，最近では，キノロン系抗菌薬による考察

CDC も注目されてきている。McCUSKER らは，各抗菌薬投与時の CDC 発症のリスクファクターに抗菌薬の投与により腸内細菌叢に変化を起こしついて検討しているが，抗菌薬のなかでもキノロやすい薬剤として，広域スペクトラム抗菌薬，経ン系抗菌薬のオッズ比が 13.5，次いで CLDM が口抗菌薬，胆汁排泄型注射用抗菌薬などがある。

3.1 と高く CDC が発症しやすいことを報告してい174 ( 82 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 4. Adverse events of various quinolones for diarrhea and soft stool.

る 8)。最近上市された各種キノロン系薬の有害事

は，MFLX 400 mg を 1 日 1 回 7 日間反復投与した象としての下痢・軟便の発症頻度を各薬剤の添付時の腸内細菌叢に対する影響について検討してい文書の記載を参考にして Table 4 にまとめたが，嫌るが，嫌気性菌では主に Biﬁdobacterium，Eubac-気性菌に対する抗菌活性が優れた薬剤ほど下痢・terium，Peptostreptococcus の減少が認められたも軟便の頻度が高くなる傾向がある。また，キノロのの総菌数に影響はほとんどなく，嫌気性菌に大ン系抗菌薬の使用により C. difﬁcile によるアウトきな影響を及ぼさないことを報告している 15)。今ブレイクのリスクが拡大するとの報告もある 11⬃12)。

回の結果と様々な報告から，報告にばらつきはあ

そこで，今回各キノロン系抗菌薬が Biﬁdobac-るものの GRNX は Biﬁdobacterium 属である善玉

terium 属および C. difﬁcile に対してどのような影菌に影響を与えず腸内細菌叢を保持できるが，響があるか検討した。

MFLX や GFLX は善玉菌にある程度影響を与える

2004 年から 2006 年の健常人から得られた Biﬁ-可能性が考えられる。また，LVFX に関しては善dobacterium 属 47 株の分離株に対する GRNX の玉菌への影響は比較的少ないことが推察され，腸MIC 値 は MFLX と 比 較 し て 高 い 傾 向 に あ り ， 内細菌叢のバランスを比較的保持できる薬剤であLVFX においても高い傾向が認められた。嫌気性ると考えられる。

グラム陽性菌である Biﬁdobacterium breve や Biﬁ-2004 年⬃2006 年の CDC 患者から分離された C.

dobacterium infantis， Biﬁdobacterium longum に

difﬁcile 51 株に対する各種抗菌薬の抗菌活性は，対する GRNX や LVFX の MIC 値 (3.13 m g/mL) はLVFX は 0.125⬃32 m g/mL と MIC 分布は低い傾向

MFLX (0.78 m g/mL) や GFLX (1.56 m g/mL) とであった一方で， GRNX は 0.5⬃64 m g/mL 以上，比較すると高い傾向であることが報告されていMFLX は 2⬃64 m g/mL と比較的 MIC 分布が高い

る 13)。また，田中らの報告では， MFLX の Biﬁ-傾向であった。 1 日 1 回 LVFX を 500 mg7 日間投

dobacterium adolescentis や Biﬁdobacterium bi-

与した時の腸内細菌に対する影響を検討した報告

ﬁdum などの Biﬁdobacterium 属に対する MIC 値はでは， Biﬁdobacteria や Lactobacilli に対しては細0.5 m g/mL 以下と低く善玉菌に対して抗菌作用を菌数に影響を与えなかったが，clostridia に対して示しているが， Lactobacillus brevis や Lactobacil-

は菌数の減少が認められている 16)。また，村田ら

lus acidophilus，Lactobacillus plantarum に対するは LVFX の腸内細菌叢への影響について検討してMIC 値が 2⬃8 m g/mL と高いこと，LVFX に関しているが，Biﬁdobacterium などの菌量の減少は認め

は， Biﬁdobacterium 属や Lactobacillus 属の MICられず，主要構成菌である Bacteroidaceae などの値は高いことが報告されている 14)。一方，大西ら

菌数に与える影響は少なく，総菌数の変動はほとApr. 2010

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175 ( 83 )んど認められず，C. difﬁcile の検出もされなかっの消化管吸収率の差や消化管における残存薬剤濃17)度の差も影響している可能性があることも忘れてたことを報告している。さらに，他の報告でも
18)。C. difﬁcile に対すはならない。例えば，各種キノロン系薬の添付文

る各種抗菌薬の MIC 分布についての検討では，書の記載によれば，LVFX 水和物 200 mg を食後投MFLX，CLDM などの C. difﬁcile に対する MIC 値与した場合，投与後 72 時間で 3.9% だけが未変化

はメトロニダゾールの MIC 値と比較すると高いこ体として排泄されるが，14C-標識 STFX 100 mg をとから，CDC の発現リスクが高くなることが示さ

投与した場合には，投与後 72 時間までに放射能同様の結果が得られている19)。また，田中らは C. difﬁcile に対するの約 20% が糞中に排泄され，MFLX 400 mg を単MFLX の MIC90 は 8⬃16 m g/mL と高値であること

回経口投与した場合には，投与後 96 時間までにれているを報告している

14)。さらに， HOSHINO らや HECHT

投与量の約 61% （ 未変化体： 25% ， 硫酸抱合

らはキノロン系抗菌薬である GFLX，MFLX など体：約 36%）が糞中に排泄される。これらのデーは CDC のリスクファクターとなりやすいと報告

タから明らかなように，MFLX は糞便中濃度からしている 20⬃21)。また，Loo らや PEPIN らは，C. dif-

考えると腸内細菌叢へ与える影響が他のキノロン

ﬁcile 感染のリスクファクターとしてセファロスポ薬と比較すると大きいことが予想され，抗菌薬関リンや CLDM のみならず MFLX や GFLX である

連下痢症 /腸炎の発症頻度は抗菌薬の消化管吸収

キノロン系抗菌薬も注意が必要であると報告して率の差や消化管における残存薬剤濃度の差にも大いる

22⬃23)。これらのことから，同じキノロン系抗菌薬においても CDC を引き起こす可能性が低い抗菌薬が存在することが推察される。

きく関係しているかもしれない。
また，近年，ビフィズス菌やラクトバチルス菌などのプロバイオティックスを抗菌薬と併用する

今回の結果と様々な報告から総合的に判断することにより CDC の発症を低下させることができと， LVFX は， Biﬁdobacterium 属などの善玉菌をる可能性があるとの報告もあるため 24)， CDC 発

殺菌しないで保持するが，C. difﬁcile に対しては症リスクの高いと推察される薬剤に関しては，プ殺菌的に作用することから，腸内細菌叢に影響をロバイオティックスを併用しながら投与していく与えにくい薬剤であると考えられる。GRNX に関ことも念頭に入れておく必要がある。

しては，Biﬁdobacterium 属などの善玉菌に対しては影響を与えにくいが， C. difﬁcile に対してはLVFX より抗菌活性が弱いため，CDC 発症のリスクが残ることに留意する必要がある。一方，

MFLX は，Biﬁdobacterium 属などの善玉菌を殺菌し， C. difﬁcile に対しては LVFX よりは抗菌活性が弱いため，正常腸内細菌叢を乱す可能性が高いと推察されることから臨床現場では十分に注意する必要がある。薬剤感受性試験成績からみる限り，同じキノロン系抗菌薬でも腸内細菌叢に対する影響が異なるが，今後は詳細な臨床的検討が必要である。しかしながら，抗菌薬関連下痢症 /腸炎の発症には，MIC 値の差だけではなく，抗菌薬

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5)

6)

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15) 大西明弘，豊城隆明，吉川健一，他：塩酸モ
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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Antimicrobial activity of oral quinolones against clinical isolatesof Biﬁdobacterium group and Clostridium difﬁcile
MASAO KIMURA1), YUKA YAMAGISHI1), MICHINORI TERADA1), EMIKO OHKI1),KAORI TANAKA2), KUNITOMO WATANABE2) and HIROSHIGE MIKAMO1,2)
1)

2)

Department of Infection Control and Prevention, Aichi University
Division of Anaerobe Research, Life Science Research Center, Gife University

Administrations of antimicrobial agent inﬂuence human intestinal ﬂora, and sometimes lead tocause Clostridium difﬁcile colitis (CDC). It has been well known that antimicrobial agents, such as clindamycin (CLDM), ampicillin (ABPC) and cephems, frequently cause C. difﬁcile colitis, however,recently some respiratory quinolones, such as garenoxacin (GRNX) and moxiﬂoxacin (MFLX), have
paid to attention. Biﬁdobacterium species would be highly associated with the preservation of normal intestinal ﬂora, while C. difﬁcile would be associated with diarrhea related with antibiotics administration.
We investigated antimicrobial activity of GRNX, MFLX and levoﬂoxacin (LVFX) by agar dilution methods based on CLSI recommendations. Forty-seven strains Biﬁdobacterium species isolated from healthy
human intestinal ﬂora and 51 strains of C. difﬁcile isolated from C. difﬁcile colitis patients between 2004
and 2006 were subjected to this study. MIC ranges of Biﬁdobacterium species for GRNX, MFLX andLVFX were 0.5–16, 0.06–2, and 0.5–8 m g/mL, respectively. MIC50 s of GRNX, MFLX and LVFX against
Biﬁdobacterium species were 2, 0.5 and 4 m g/mL, respectively. MIC90 s of GRNX, MFLX and LVFX
against Biﬁdobacterium species were 8, 2 and 8 m g/mL, respectively. MIC ranges of C. difﬁcile for
GRNX, MFLX and LVFX were 0.5–⬎64, 1–64, and 0.125–32 m g/mL, respectively. MIC50 s of GRNX,MFLX and LVFX against C. difﬁcile were 2, 2 and 0.5 m g/mL, respectively. MIC90 s of GRNX, MFLX
and LVFX against C. difﬁcile were 64, 16 and 8 m g/mL, respectively. LVFX would preserve Biﬁdobacterium species, and also would be bactericidal for C. difﬁcile, which might lead to the low rate of gastrointestinal disorder in LVFX. GRNX would preserve Biﬁdobacterium species, however, might be leadto CDC in some cases, since antimicrobial activity for C. difﬁcile has been weak compared with LVFX.
Since MFLX would be bactericidal for Biﬁdobacterium species and antibacterial activity of MFLX for C.
difﬁcile would be weak compared with LVFX, we have to pay attention to antibiotics associated diarrhea
in MFLX treatment.