2015 SEPTEMBER
No. 5942015 年（平成 27 年）9 月号

第 61 巻 第 5 号（通巻 594 号）

挨拶・巻頭言実験動物福祉........................齋 藤 敏 樹（ 2 ）獣医病理学研修会
第 53 回 No. 1075 ウシの肺.........................................鹿児島大学（ 3 ）第 54 回 No. 1115 イヌの大腿部腫瘤.........................................摂 南 大 学（ 4 ）第 54 回 No. 1097 ラットの胸腔内腫瘤................ 株式会社 LSI メディエンス（ 5 ）レビュー
国内におけるフェレットコロナウイルスの検出.........................................平修（ 6 ）

研究設備紹介植物で動物用医薬品を開発する―適切な製造設備の整備―..............竹 山 夏 実（ 9 ）論文紹介
アメリカ大陸で分離された Avibacterium
paragallinarum 血清型 B-1 における遺伝子型、病原性及び免疫原性について........................................ 高 橋 真 理（12）日生研たより

2（58）

実験動物福祉
齋藤敏樹「動物の愛護及び管理に関する法律」（動物愛護管理法）が平成 24 年に改正され、翌年施行されました。平成 17 年の改正による実験動物福祉体制の仕組みは維持されました。
動物愛護管理法の平成 17 年の改正で動物取扱業の適正化（登録制の導入、動物取扱責任者の選任、動物取扱業の範囲の見直し等）が図られましたが、第 10 条の通り「畜産農業に係るもの及び試験研究用又は生物学的製剤の製造の用に飼養又は保管しているもの」は動物取扱業から除外されています。そして動物を科学上の利用に供する場合の配慮として、3 Ｒの原則（苦痛の軽減、使用数の削減、代替法の利用）が第 41 条に定められました。今回の改正において、実験動物の動物取扱業からの除外及び第 41 条については変更されておらず、
実験動物福祉体制のさらなる充実が実験動物関係者に課せられました。動物愛護管理法の基本原則となる適切な給餌、給水、健康管理、動物の種類や習性等を考慮した飼養又は保管については、全ての動物に適用されることは言うまでもありません。
飼養及び保管に関する基準も平成 25 年に改正されており、家庭動物等、展示動物、実験動物及び産業動物についてそれぞれ基準が定められています。
「実験動物の飼養及び保管並びに苦痛の軽減に関する基準」において、3R の原則、委員会の設置、本基準及び機関内規
定の遵守状況の自己点検並びにその結果の公表、出来る限り外部検証を受けること等が記されており、実験動物生産機関や動物実験実施機関を問わず自己点検・評価を行い、その結果を公表することが求められています。外部検証については努力義務となっていますが、昨今の動物福祉に対する社会的関心の高さから近い将来義務化される方向に進んでいくのではな
いでしょうか。しかし問題が無いわけではありません。外部検証を行う第三者機関としては（公財）日本実験動物協会、（公財）ヒューマンサイエンス振興財団、国立大学法人動物実験施設協議会、公私立大学実験動物施設協議会の各機関があります。これら各機関の評価方法、
チェックシートの内容、認証の有効期間などが独自に設定されていることから、検証の評価
基準の統一性を問題視する意見があります。これらの問題点を改善するためには、各機関の間で情報共有を図り、関係者で協議し、出来る限り基本的な検証体制の統一化を図る努力が必要でしょう。国際的な機関としてはご存知の通り「AAALAC（Association for Assessment
and Accreditation of Laboratory Animal Care）International」があり、日本でも認証施設が増えてきています。今後、グローバルな展開を進めていく施設ほど AAALAC 認証を受ける必要性が高まると推測されます。
もう一つ動物取扱業から除外されている産業動物においては、「産業動物の飼養及び保管に関する基準」で衛生管理及び安全の保持、導入・輸送上の配慮、危害防止、生活環境の保全について定められています。産業動物では「Animal welfare」という考え方が定着しており、飼養管理指針が民間機関により策定されています。畜産業界においても、これら飼養及び保管の基準と飼養管理指針を遵守した生産管理体制を充実させていくことが必要になると思います。
動物愛護管理法の次の見直しは平成 30 年頃に着手すると思われます。今回改正時の検討会において様々な意見が出されたと聞き及んでおり、次回の改正に際しても大きな議論が起こるのではないでしょうか。実験動物生産業が動物取扱業から除外されている最も大きな理由は、機関内規定による自主管理、情報公開、そして外部検証受けることで透明性を確保することに他なりません。実験動物に関わるものはその点を十分に認識し、積極的に情報公開に取り組むことが必要です。
（常務理事）

61（5）
、2015

3（59）

ウシの肺
第 53 回獣医病理学研修会 No. 1075

動物：牛、黒毛和種、雌、28 ヵ月齢、体重 794 kg。
臨床事項：本症例は熊本県で生産され、宮崎県で肥育された後、健康状態の良好な一般畜として、福岡県のと畜場に搬入された。病歴や投薬歴はない。と殺前の生体検
査では異常な症状は認められなかった。放血殺にてと殺
後、通常のと畜検査を行った。
剖検所見：解体後検査において、左肺前葉後部に直径
約 6 cm の単発性腫瘤が認められた（図 1：Cr；前部，
Ca；後部，M；腫瘤）。腫瘤は類円形で弾力に富み、充実性で、割面は赤褐色を呈していた。腫瘤は限局性で、肺組織とは境界明瞭であった。横隔膜や腹腔内の肝臓とは肉眼的な連絡は認められなかった。肺以外の全身諸臓
器に肉眼的な著変はみられなかった。
組織所見：腫瘤は限局性に形成され、線維性結合組織に囲まれており、肺組織との境界は明瞭で、組織学的に規則的かつ放射状に配列する肝細胞索で構成されていた（図 2：L；肺、M；腫瘤）。また、肝小葉が明瞭であり、中心静脈、小葉間胆管と小葉間動脈と小葉間静脈が存在する肝三つ組構造が認められた（図 3）。これらの細胞に腫瘍性変化はみられなかった。鍍銀染色では類洞に沿って肝細胞索が規則的に配列し、細網線維が豊富に認められた。ホール染色では胆汁産生はみられなかった。
抗 Hepatocyte モノクローナル抗体を用いた免疫染色では腫瘤内の肝細胞は陽性を示し、腫瘤内の小葉間胆管は陰性を示した（図 4）。
診断：肺内異所性肝鹿児島大学

考察：ヒトの胸腔内異所性肝の報告では、胚の発生時における先天的な異常、過去の外傷や横隔膜ヘルニアから続発する後天的な異常、心臓移植手術時に腹腔内の肝臓の一部が血行性に胸腔に播種する場合などが発生機序として考えられている。本症例は手術歴や既往歴がなく、肉眼的に横隔膜ヘルニアが認められなかったことから、先天的な異常により生じた可能性が考えられた。胸腔内
異所性肝への血液供給について、腹腔内の肝臓や横隔膜とは肉眼的な連続性はなく、周囲組織または血管から血液供給を受けていた可能性が考えられたが、肉眼的および組織学的に腫瘤と肺を連絡する血管を確認できておらず、血液供給の詳細は不明であった。また、胸腔内異所性肝の胆汁排泄について、腫瘤と連続する胆管を検出することはできず、組織学的にも胆汁産生はみられなかったことから、胆汁排泄は行われていなかった可能性が高い。胸腔内異所性肝はヒトや動物において報告が少な
く、極めてまれな症例と考えられた。
（一二三達郎・三好宣彰）
参考文献：
1. Tancredi, A., Cuttitta, A., de Mar tino, DG. andScaramuzzi, R. 2010. Ectopic hepatic tissue misdiagnosed
as a tumor of lung．Updates. Surg. 62 : 121 – 123.
2. Hifumi, T., Kawaguchi, H., Yamada, M. and Miyoshi, N.
2014. Intrathoracic ectopic liver in a cow. J. Vet. Med. Sci.
76 : 711 – 713.

日生研たより4（60）

イヌの大腿部腫瘤
第 54 回獣医病理学研修会 No. 1115

動物：イヌ、パピヨン、雄、11 歳 8 ヶ月齢。

摂南大学

臨床事項：以前より自噛していた左大腿部に、直径 12な腫瘤ではこれらが共に周囲の線維化領域に伸長していた。腫瘤を構成するいずれの成分も ki – 67 に陰性を示

× 16 mm 大 で 痂 皮 を 伴 う 腫 瘤 が 1 個 形 成 さ れ た。カした。

ラーを装着し、抗生剤及びステロイド剤の外用薬で治

診断：神経束の腫大及び神経周膜の過形成を伴う多発性療したが、良化しなかった。約 2 年で腫瘤が増数したた

外傷性神経腫（Multiple traumatic neuroma with swollen

め、触知可能な範囲の全腫瘤を摘出し、病理検査に供しnerve fascicles and perineurial hyperplasia）

た。

考察：当初腫大した神経束をルクソールファーストブ

組織所見：触知可能な腫瘤が真皮から皮下組織に形成さ

ルー染色にて無髄神経と判断したが、準超薄切片のトル

れ、大型の腫瘤周囲の皮下組織に小さな腫瘤が複数認

イジンブルー染色にて髄鞘をしばしば認め、有髄神経とめられた。各腫瘤では様々に腫大した末梢神経束が観察肥大したシュワン細胞と考えられた。神経束内の変化はされた（図 1、2）
。腫大神経束周囲ではしばしば神経周

外傷性神経腫に類似しており、神経束周囲の変化は外傷

膜が肥厚し、膠原線維も増生していた（図 3；マッソン性神経腫の一亜型である Morton's 神経腫に類似していトリクローム染色）。腫大神経束は神経線維と腫大したた。臨床所見及び組織所見より、慢性的な自噛を原因とシュワン細胞の増殖で構成されており、準超薄切片のトする特異な組織像を示す外傷性神経腫と考えられた。

ルイジンブルー染色により、肥大したシュワン細胞内に（阿野直子）

埋もれるように、散在性に有髄神経を認めた（図 4）。

参考文献：

免疫染色では、腫大神経束内は neurofilament 陽性（図1. Gross, T. L, Carr, S. H. 1990. Amputation neuroma of5）と GFAP 陽性（図 6）の成分が同程度に認められた。

docked tails in dogs. Vet Pathol 27 : 61–62.

肥 厚 し た 神 経 周 膜 は type IV collagen と nerve growth
factor receptor 陽性（図 7）を示した。神経周膜内には2. Weiss, S.W. GJ 2013. Benign tumors of peripheral
ner ves. pp. 784 – 854. In : Enzinger and Weiss's SoftGFAP と PGP 9.5 陽性の小神経束も含まれ、一部の大きTissue Tumors, 6th ed. St. Louis. Mosby.

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ラットの胸腔内腫瘤
第 54 回獣医病理学研修会 No. 1097

株式会社 LSI メディエンス

動物：ラット、F344/DuCrlCrlj、雌、96 週齢。

考察：類症鑑別には肺癌と中皮腫が挙げられた。肺腫

臨床事項：本症例はがん原性試験の背景データ集積試験

瘍との鑑別点は、1. 肺腫瘍は齧歯類の縦隔への浸潤転移に供された動物である。94 週齢から呼吸不整が見られ、は稀である事。2. 肺腫瘍は胸腺癌のように形態が多様で

96 週齢時に死亡した。

はない事。3. 肺腫瘍は間質結合組織に乏しい事。中皮剖検所見：前縦隔から左胸腔内に 30 × 30 × 25 mm 大腫との鑑別点は、1. 中皮腫（胸腔内）は漿膜表面に拡の充実性、硬固な灰白色腫瘤が認められた。腫瘤の表面

がり、肺内浸潤は稀である事。2. 中皮腫の腫瘍細胞はは滑沢で、肺、胸壁、心嚢、横隔膜と癒着していた。割Cytokeratin と Vimentin に double positive である事が挙面には多数の結節と壊死巣が混在していた。胸腺は腫瘤げられる。また本症例は anti-mesothelin に陽性であっに巻き込まれ、確認できなかった。

たが、ヒトでは mesothelin は thymic carcinoma にも陽組織所見：腫瘤は腫瘍性の上皮細胞が多彩な形態像を性を示すため、必ずしも確定診断には用いられない。こ示 し て い た（図 1）。角 化 を 伴 う 扁 平 上 皮 様、腺 管 状のように、胸腺癌の診断は主に形態的に行われ、免疫組ないし嚢胞状、明らかな管腔を形成しないリボン状な

織学的検索はその補助である。ラットでは胸腺上皮細胞

いし小柱状、異型性の強い多核ないし巨核細胞様。そ腫瘍の single immunomarker は存在せず、ヒトでは胸れらの腫瘍細胞増殖巣が様々な程度で混在し、間質は腺癌の診断は消去法により行われる。胸腺癌は極めて報豊富な結合組織で区画されていた。これら腫瘍細胞は告が少なく、またその形態像も variation に富み、診断

anti-cytokeratin wide（緑 色）に 陽 性 を 示 し た が、anti-が極めて困難な腫瘍の一つである。

vimentin（赤色）は陰性で、二重蛍光抗体染色では両者

参考文献：

は merge しなかった（図 2）。

1. Khoury T, et al. 2011. Int. J. Exp. Pathol. 92（2）: 87 – 96.

診断：胸腺癌 Thymic carcinoma（悪性胸腺腫 Malignant

2. Pan CC, et al. 2003. Hum. Pathol. 34（11）: 1155 – 1162.

thymoma）

3. Howroyd P, et al. 2009. Toxicol. Pathol. 37（3）: 351 – 358.

（黒滝哲郎）

日生研たより

6（62）

レビュー

国内におけるフェレットコロナウイルスの検出
平修

いる（7 – 11）。遺伝子配列解析より、本ウイルスは
はじめに

FECV に近縁であることが明らかにされたが、特徴

1993 年、米国東海岸において複数のフェレット

的な変異箇所がウイルスタンパク質の S 領域に存

ブリーダーまたはオーナーより、明緑色下痢を主徴在したため、その臨床症状の特徴と併せて、フェとするフェレットの疾患が報告された（1）。当初、

レット全身性コロナウイルス（ferret systemic coro-

その特徴的な臨床症状よりグリーンスライム病と呼navirus; FRSCV）と 命 名 さ れ、FECV は FRECV と称されていたが、ミンクにおける同様の症例報告よ改められた（5,7）
。FRECV と FRSCV の病態との関り、伝染性カタル性腸炎（epizootic catarrhal enteri-

連性は明らかにされておらず、体内分布における知

tis; ECE）と再定義された（2）。ECE 自体による致見も少ない。そこで、著者らは日本国内における死率は低いものの（5％）
、多頭飼育下では高い罹患フ ェレ ット コ ロ ナ ウ イ ル ス（ferret coronavirus;

率（90 – 100％）を示し、高齢のフェレットにおい

FRCV）の分布状況を解析する目的で、患畜としてては重篤な症状（削痩、元気消失、嘔吐、食欲不振

来院したフェレットを無作為に抽出し、その糞便中など）を示した（1,3）
。ECE の原因としては形態・からのウイルス分離を試みた。

免疫組織学的解析により、コロナウイルス様粒子が確認されていたが、後の研究においてグループ 1 のコロナウイルス（豚伝染性胃腸炎ウイルス、豚伝染

材料及び方法性下痢ウイルス、犬コロナウイルス、猫コロナウイ

供試サンプルルス）に分類される遺伝子配列が確認された（1,4）
。

2008 年から 2010 年の間に東京及び神奈川の動物

本ウイルスはフェレット腸コロナウイルス（ferret

病院に患畜（一部健康診断目的含む）として来院しenteric coronavirus; FECV）と命名され、同時期にた 62 頭のフェレット（2 ヶ月齢から 8 歳〔年齢中

米国、ブラジルにおいて報告された（5,6）
。

間 値：5 歳、雄 36 頭、雌 26 頭〕；下 痢、食 欲 不 振

近年、猫伝染性腹膜炎（FIP）に類似した化膿性
肉芽腫性炎を呈したフェレットから本ウイルスの検等の主訴の他、健常個体も含む）より糞便を採取した。

出が報告されており、Martínez らは腎臓、脾臓、
肝臓、リンパ節等の病変部位を用いた免疫染色により、抗 FIPV 抗体と反応する抗原の存在を確認して
表1

RT – PCR
常法に従って 10％糞便乳剤より RNA を抽出した

フェレットコロナウイルス検出プライマー

Primer
FRCV 共通プライマー

FRSCV 検出プライマー

FRECV 検出プライマー

Sequence5′-ACAGGTGGTTCTTTTACTACC-35′-TGTAGG CACAGTTTTAGCAC-3′5′-CTGGTGTTTGTGCAACATCTAC-3′5′-TCTATTTGCACAAAATCAGACA-3′5′-GGCATTTGTTTTGATAACGTTG-3′5′-CTATTAATTCGCACGAAATCTGC-3′

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、2015

7（63）

後に、表 1（4, 5）に示したプライマーを用いて RT– PCR を行った。FRCV の N 蛋白遺伝子領域を増考察幅する共通プライマーを用いて検出された陽性個体

ECE 症例の多くは無症状または軽度の下痢を主のみを、S 遺伝子領域の変異部を検出する型別プラ徴とするが、副腎疾患やヘリコバクター胃炎を併発

イマーを用いて RT – PCR を実施した。

している老齢のフェレットにおいては、重篤に転帰することが知られている（1）。本ウイルスは、多く

ウイルス分離のコロナウイルス感染症同様に下痢を主徴とするもRT – PCR によって陽性が確認された検体を下記のと考えられてきたが、近年国内でも報告されてい方法でウイルス分離に供した。CRFK 細胞、fcwf – 4

るように、ネコの FIP に類似した全身性肉芽腫性細胞、MPK 細胞および HRT – 18 細胞を単層培養さ炎を呈した個体の病変部からもウイルス抗原の検出–1–3せた後に、10 から 10 まで希釈した検体を接種が認められている（10）。遺伝子配列解析の結果、した。維持培養液には最終濃度 0.5 µg/mL となる本ウイルスは腸から分離される FRECV と、肉芽腫ように調整した結晶トリプシンを添加した。細胞変性病変部から分離された FRSCV の二つの遺伝子型性効果（CPE）の有無にかかわらず、一週間隔で計に分かれることが報告されているが、猫コロナウイ

3 代継代培養を行った。なお、継代時の培養上清を

ルス同様に、ウイルス変異のメカニズムに関しては用いて RT – PCR も実施した。

知られていない。
今回、著者らが調査に用いたフェレットの糞便からは 62 検体中 7 検体から FRCV の遺伝子が検出さ

結果れ、Terada ら（12）の報告よりも低い検出率となっRT – PCR

たが、検体採取期間、地域などが影響していると考FRCV 遺 伝 子 は 62 検 体 中 7 検 体 で 確 認 さ れ た

えられる。

（11.3％）。陽性検体を型別したところ、7 検体中 5

上述したように、FRSCV は全身性肉芽腫性炎と検体で FRSCV が検出され、残る 2 検体が FRECVの関連性が示唆されているが、今回の結果からは、であった。何れの検体からも共感染は認められな臨床症状と各遺伝子型ウイルスの関連性は明らかにか っ た。表 2 に RT – PCR の 結 果 及 び、当 該 フ ェ

出来なかった（表 2）。また、FRECV は腸に限局す

レットの特徴的な臨床症状その他を記す。

るコロナウイルスと考えられているが、FIP に類似した角膜潰瘍を呈したフェレットからも分離されてウイルス分離いることより（13）、ECE 型のウイルス（FRECV）

何れの細胞にも特徴的な CPE は認められず、培養上清中からも遺伝子は検出されなかった。
表2

が FIP 様のウイルス（FRSCV）に突然変異を起こすという仮説は再考の余地がありそうである。今回、RT-PCR による型別と臨床症状

検体番号

年齢

性別

型別

臨床症状

16

2 ヶ月

雌

FRECV

健常

17

3歳

雌

FRECV

軽度下痢

20

8歳

雌

FRSCV

重度削痩、慢性下痢

31

5歳

雄

FRSCV

下痢、嘔吐、試験開腹により化膿性肉芽腫性炎と診断

33

6歳

雌

FRSCV

脱毛、軽度下痢

39

6歳

雌

FRSCV

元気消失、虚脱、水様便

43

4歳

雄

FRSCV

下痢

日生研たより

8（64）

著者らは種々の細胞を用いてウイルス分離を試みた

6. Gregori F, Catroxo MHB, Lopes V da S, Ruiz VLが、特徴的な CPE を得ることが出来ず、遺伝子のde A, Brando PE. Occurrence of ferret enteric

増幅も検出する事は出来なかった。猫コロナウイル

coronavirus in Brazil（Preliminary Report）. Braz

スは血清型・遺伝子型の違いにより、タイプ I、タJ Vet Res Anim Sci. 2010 Aug 17 ; 47（2）: 156 – 8.

イプ II の二つの型に大別されるが、野外発生例の7. Garner MM, Ramsell K, Morera N, Juan – Sallés C,

多いタイプ I のウイルス分離が困難なことが知られJiménez J, Ardiaca M, et al. Clinicopathologic fea-ており、FRCV に関しても同様のことが起こる可能tures of a systemic coronavirus – associated dis-性が考えられた。

ease resembling feline infectious peritonitis in the

FRCV の遺伝子型、病態型、生物型との関連性は未解明の箇所が多いが、FIP の病態モデルとなる可能性も高いため、今後の研究が期待される。
（研究員）

domestic ferret（Mustela putorius）. Vet Pathol.
2008 Mar ; 45（2）: 236 – 46.
8. Martínez J, Ramis AJ, Reinacher M, Perpiñán D.
Detection of feline infectious peritonitis virus –like antigen in ferrets. Vet Rec. 2006 Apr 15 ; 158（15）: 523.

参考文献

9. Martínez J, Reinacher M, Perpiñán D, Ramis A.

1. Williams BH, Kiupel M, West KH, Raymond JT,

Identification of group 1 coronavirus antigen in

Grant CK, Glickman LT. Coronavirus – associatedmultisystemic granulomatous lesions in ferrets

epizootic catarrhal enteritis in ferrets. J Am Vet（Mustela putorius furo）. J Comp Pathol. 2008

Med Assoc. 2000 Aug 15 ; 217（4）: 526 – 30.

Jan ; 138（1）: 54 – 8.

2. Gorham JR, Evermann JF, Ward A, Pearson R,

10. Michimae Y, Mikami S – I, Okimoto K, Toyosawa

Shen D, Hartsough GR, et al. Detection of corona-

K, Matsumoto I, Kouchi M, et al. The First Casevirus – like particles from mink with epizootic ca-of Feline Infectious Peritonitis – like Pyogranulo-

tarrhal gastroenteritis. Can J Vet Res. 1990 Jun ; 54

ma in a Ferret Infected by Coronavirus in Japan. J（3）: 383 – 4.

Toxicol Pathol. 2010 Jun 14 ; 23 : 99 – 101.

3. Murray J, Kiupel M, Maes RK. Ferret coronavi-

11. Perpiñán D, López C. Clinical aspects of systemicrus – associated diseases. Vet Clin North Am Exot

granulomatous inflammatory syndrome in ferrets

Anim Pract. 2010 Sep ; 13（3）: 543 – 60.

（Mustela putorius furo）. Vet Rec. 2008 Feb 9 ; 162

4. Wise AG, Kiupel M, Maes RK. Molecular charac-（6）: 180 – 4.

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12. Terada Y, Minami S, Noguchi K, Mahmoud

epizootic catarrhal enteritis（ECE）in ferrets. Vi-

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ferrets, Japan. Emerg Infect Dis. 2014 Feb ; 20（2）: 284 – 7.

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KM, Rankin AJ. Pyogranulomatous panophthalmi-

Apr ; 149
（1）: 42 – 50.

tis with systemic coronavirus disease in a domestic ferret（Mustela putorius furo）. Vet Ophthalmol.
2015 Apr 28.

61（5）
、2015

9（65）

研究設備紹介植物で動物用医薬品を開発する―適切な製造設備の整備―
竹山夏実
現の部位として選択することが可能である。一方で、植物の応用性

一過性発現ではベクター構築から組換え植物作出ま植物の遺伝子組換え技術は約 30 年前に遡り、でを短期間で進めることができ、そのぶん研究開発

1986 年にはじめて Ti プラスミドを用いてタバコのも早いペースで進められている。Magnifection（マ葉およびヒマワリにそれぞれヒト成長ホルモンとグニフェクション）あるいは Agroinfiltration（アグノーパリン合成酵素を発現させた例がある。これにロインフィルトレーション）と呼ばれる技術では、続き、マウスモノクローナル抗体 H および L 鎖の加圧により成長後の植物体にベクターを文字通り浸遺伝子を同一の植物（タバコ）内で発現させ、機能

透させ、わずか 3 週間程度で大量のタンパク質を得をもつタンパク質の合成に成功し、植物遺伝子組換る事ができる。

え技術は飛躍的に進歩してきた。現在では一部では文献を検索すると、実験室レベルでは数多くの異あるが大腸菌、哺乳細胞でのタンパク質発現系に代種タンパク質が植物での発現に成功しており技術躍

わり、植物をバイオリアクターとして医薬品や研究

進を再認識させられるが、実際に商品化された植物試薬を合成させている。シグマアルドリッチ社より

由来医薬品は少ない。動物用医薬品に限定すると、®

販売されている TrypZean （ウシトリプシン）は、

国内ではホクサン株式会社、国立研究開発法人産業

トウモロコシを用いて作出されており、2002 年よ総合研究所の共同研究のもと、平成 25 年に動物用り販売されている。

医薬品製造販売承認を動物用医薬品として得た、イ植物を利用したタンパク質発現の利点として、1）

チゴ（果肉）で作出されたイヌ歯肉炎に対するイヌ

大量のタンパク質の合成が可能であること、2）常インターフェロンアルファがある。また、アメリカ

温で比較的安定して保存が可能であること、3）動では Dow AgroScience LCC （Indianapolis, IN）が、物由来の病原体による汚染がないこと、4）食品あタバコ浮遊細胞を利用して鶏ニューカッスルウイル

るいは実験目的で利用されている植物は全ゲノム配スのヘマグルチニン / ノイラミニダーゼを発現さ列が明らかにされており、遺伝子改変後の追跡が行せ、2006 年に USDA からの製造販売許可を取得しいやすいことが挙げられる。植物遺伝子組換え技術ている。ヒト用ワクチンに至っては、第 II 相試験を端的に説明すると、まず大きく安定的発現（ゲノまで進めているものがいくつか報告されているが、ムに遺伝子を導入する方法）および一過性発現（植製造販売承認を得た製品はまだ存在しない。以下に物ウイルスベクターやプラスミド由来の遺伝子から法的規制と設備面からの課題を紹介する。この状況

目的タンパク質を発現する方法）に分けられる。安には、当然技術や有効性の向上も課題であるが法的定的発現では核あるいは葉緑体のゲノムに目的遺伝規制および設備面からもいくつかのクリアすべき条子を導入し、この形質はいずれの場合も植物の世代件があると考えられる。

を越えて受け継がれてゆく。組換え植物作出には時間を要するが、一旦系統が確立されると、通常の植物栽培と同等の方法で組換え体を得る事ができるた

法的規制

め、毎回の遺伝子操作を必要としない。また、核ゲ

組換え植物を栽培するためにはいくつかの規制がノムへの遺伝子導入は、葉緑体ゲノムを利用したりかかってくる。第一に 2004 年から施工された「遺一過性発現をさせる手法と異なり、葉に加えて種子

伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様や果実、地下茎（ジャガイモなど）をタンパク質発性の確保に関する法律」（カルタヘナ法）である。

日生研たより10（66）

2015 年 5 月の時点で、194 カ国がこの法を遵守するクチン）を作出する植物の栽培工程にも適用する考

カルタヘナ議定書に締結しており、日本も含まれてえを示した。今ではこの考えは植物由来医薬品製造

い る（外 務 省 HP よ り）
。こ の 条 約 の 目 的 に あ るに定着しており、栽培工程から、GMP 登録を済ま「生物多様性の保全」に関して、遺伝子組換え植物せた設備を利用する必要がある。

の栽培は大きく影響を与えるため、導入遺伝子が野生種との交配により環境中に拡散することを防がなくてはならない。遺伝子組換え植物を栽培する区域

閉鎖系温室の構造を申請するには、一種使用（主に屋外：拡散防止措2014 年 10 月に日生研内に遺伝子組換え植物を栽

置がない状態での栽培）および二種使用（施設内：培する目的として建築した閉鎖系温室について、遺拡散防止措置を行って栽培する場合）がある。食用

伝子拡散防止措置を含めてその構造を紹介する。現の遺伝子組換え植物、特に栽培成績向上に影響する

在、我々の施設では組換えイネを使用して経口投与

ような病害虫耐性、除草剤耐性などの特質を付与さ可能なワクチン開発を進めている。今回の紹介ではせたものは主に一種使用となる。一方で、医薬品開組換えイネの詳細な説明は省略しているが、機会が発研究や製造に使用する遺伝子組換え植物は、現在

あればこちらも日生研たよりの誌面で取り上げてい日本ではその大半が二種使用で栽培されている。

くつもりである。

野外栽培と比較すると建物内での栽培は当然コス

閉鎖型の温室を建設する際にまず選択する点は人トが高くなるが、医薬品用植物栽培に建物内での栽工光を利用するか、あるいは自然光を利用するかで培を選択する必然性はカルタヘナ法とは別の観点かある。前者の利点は、均一な温度、日照条件を設定

らも存在する。医薬品は製造ロット毎に品質が安定することが可能であり、季節に関係なく一定した日している必要があり、例えばワクチンであれば組換数で栽培を行うことができる。最近ではナトリウム

え植物に含まれる抗原量、不純物等が一定の範囲内

ランプやメタルハライドランプに代わり、葉物栽培に納まっていなければならない。野外のように気候、 に加え、イネのように高い照度が必要な植物に応用
天災、害虫等の影響を多大に受ける環境では、品質できる LED の開発も進んでいる。一方、後者は運の均一性を確保することが難しいと想像される。

転コストに関しては人工光と比較すると低コストで2005 年に世界保健機構（WHO）が提出した報告書あり、冬季の温度を植物育成に十分な数値で維持す「WHO informal consultation on scientific basis for

ることができれば、光源を太陽に頼ることで植物のregulatory evaluation on candidate human vaccines」

栽培が十分に可能となる。日生研の閉鎖系温室は太では、これまでは医薬品として生来の成分が有効性

陽光を利用したものであり、写真 1 に示すように 4を持つハーブなどに適応していた Good Agricultural

つの独立した栽培室を持つ。それぞれの栽培室にはand Collection Practices （GACP）を、医 薬 品（ワ

空調設備が個別に設けられており、使用しない栽培

写真 1（左）日生研閉鎖系温室の全景。独立して温度制御が可能な栽培室が並列に 4 室並ぶ。
（右）栽培室内部から撮影。イネは有機用土を敷いたコンテナで栽培。移植 1 ヶ月後の様子。

61（5）、2015

11（67）

室の空調は停止することが可能である。空調は自動じている。まず、空調の排気経路にはプレフィル

タイマーにより 2 段階の温度切り替え設定があり、ター（写真 3 中央）の次に HEPA フィルターを配現在は午前 7 時から午後 7 時を昼設定（28℃）
、反置しており、花粉等の細かい物質も栽培室より外に対の 12 時間を夜設定（25℃）として試験栽培を行っ漏出しない構造になっている。閉鎖系温室の排水はている。栽培室を構成するガラスは 2 枚合わせの構

全て自動的に外部タンクにプールされ、適濃度とな造により強度を上げており、つなぎ目は完全に密閉るように次亜塩素酸ナトリウムを添加して滅菌処理されているため、外気の直接的な侵入はない。各栽を施した後、翌日早朝にタンクより排水する仕組み

培室には 80 cm 程度の高さの架台を設置し、そのをとっている。種子を取り外した後のイネは作業室上に適度な大きさのコンテナを置いて組換えイネをに設置した高圧滅菌機（写真 3 右）で不活化処理を栽培している。イネの葉丈は 100 cm 程度に達する

した後に温室より搬出している。日常の作業ではイため、ヒトの目線より高い位置に出穂を確認するこネが外から持ち込む害虫や病原体で汚染されない為とができる。日々、各栽培室の設定；実測温度、湿の配慮も兼ねて、更衣室でつなぎ、手袋、マスク、度、光合成有効光量子束密度を測定し記録をして栽

帽子を着用して入室する。特に出穂後は花粉の付着培管理をしている（写真 2）。

の可能性を考慮して使い捨てのつなぎを使用し、退温室の構造から組換え植物が、野外へ漏れる可能

出時には全てをオートクレーブするよう対応してい性のある経路は、①空調、②排水、③ヒトおよび物る。また空調システムにより、外気に対して閉鎖系品の動線の 3 点である。それぞれに必要な対策を講

温室内部は陰圧となっており（写真 3 左）、出入口の開閉時に植物体が外に出ない配慮を施した。

今後の取り組み2014 年 10 月に本閉鎖系温室で栽培をスタートさ
せ、2015 年 8 月現在で 3 作目の組換えイネ栽培を実施しており、年間で 3 作の栽培スケジュールをこなせるよう運用している。土、栽培密度、収穫時期などいくつかの項目はまだ検討中ではあるが、早い段階でこれらの条件を固めてゆき、経口ワクチンと写真 2
栽培の様子。入室にはつなぎ、および使い捨て防具を着用して入室する。光量子計を用い、栽培室内に注ぐ
光合成有効光子量束密度を測定中。

して用いる組換えイネの作出、開発を進めてゆきた
い。
（研究員）

写真 3
閉鎖系温室内設備の一部、（左）外気との差圧を測定するマノメーター。（中央）栽培室の空調排気口：プレフィル
ターの次に HEPA フィルターを介している。
（右）前室に設置されたオートクレーブ。収穫後の植物体等の滅菌に使用する。

日生研たより12（68）

論文紹介

アメリカ大陸で分離された Avibacterium paragallinarum
血清型 B-1 における遺伝子型、病原性及び免疫原性について高橋真理
Genotyping, Pathogenisity, and Immunogenicity of Avibacterium paragallinarum Serovar B – 1 Isolates from theAmericas. Avian Diseases 58 : 293 – 296, 2014
率の低下と、レイヤーの産卵率の低下（10 – 40％）
要約に起因する。

Avibacterium paragallinarum は鶏伝染性コリーザ

Av. paragallinarum の血清型別には 2 つの手法がの原因菌である。Kume 法による 9 種類の血清型の使用されている。Page 法は、スライド凝集を元に、うち、血清型 B – 1 はアメリカ大陸に分布している。

3 種類の血清型である A、B 及び C を判別すること

この研究では、Kume 法による血清型 B – 1 の株がを目的として確立された。Kume 法は赤血球疑集抑エクアドル（7 株）、メキシコ（7 株）及びパナマ（2制試験（HI）を元に、3 種類の血清群であるⅠ、Ⅱ株）で分離され、遺伝子型別を行った。さらに、分及びⅢで構成される 7 種類の血清型を判別する。後離されたパナマの 1 株、エクアドルの 1 株及びメキの研究によって、Kume 法に 2 種類の血清型が加シコの 2 株は、血清型 B – 1 の参照株である 2671 株

わった。したがって、Kume 法による名称は、血清を元にしたワクチンの攻撃試験に使用した。ERIC

群Ⅰ、Ⅱ及びⅢから血清群 A、C、B にそれぞれ変– PCR 法（腸内細菌の反復遺伝子間コンセンサス配更され、新しい Kume 法による血清型 A、B 及び C

列を基にした PCR 法）で遺伝子型を決定した結果、は、Page 法による血清型の A、B 及び C にそれぞ

16 種 類 の 分 離 株 と 2 種 類 の 参 照 株 で、10 通 り のれ 相 当 す る。Kume 法 に よ る 9 種 類 の Av.

ERIC パターンに分類された。異なる 3 ヵ国で分離

paragallinarum 参照株を用いた完全交差防御試験でされた株の中に共通する ERIC パターンはなかった。 は、血清型 A、B 及び C は異なる 3 つの免疫原性をワクチン接種後の攻撃試験では、パナマで分離され示すことが確認されている。

た 1 株は他の 3 つの野外分離株よりも低い病原性を

これまで Page 法における血清型 B は、アルゼン

示した。交差防御を調べたところ、2671 参照株でチン、ブラジル、中国、エクアドル、エジプト、イ

作製したワクチンを接種し、エクアドル分離株で攻ンドネシア、メキシコ、ペルー、フィリピン、南ア

撃した鶏群は 40％の防御率であり、ホモ株による

フリカ、スペイン、アメリカ合衆国及びジンバブエ

防御率より顕著に低かった。他の 3 つの野外分離株

で確認された。さらに、Kume 法における血清型 B

はホモ株の攻撃と同様な防御を示した。

– 1 はドイツと南アフリカで確認された。アメリカ
大陸においては、Kume 法の血清型 B – 1 はエクア
ドル、メキシコ、パナマ及びアメリカ合衆国で確認

背景

された。

伝染性コリーザはパスツレラ科の Avibacterium

この研究の目的は、エクアドル、メキシコ及びパparagallinarum による鶏の急性呼吸器疾患である。

ナマで分離された血清型 B – 1 の遺伝子型、病原性

養鶏産業において、Av. paragallinarum 感染の影響

及び免疫原性の調査である。

は大きく、その経済的損失は育雛期間における増体61（5）、2015

13（69）

た。参照株である 0222 株と 2671 株、及び野外分離
材料と方法

株 の Panama1 株 と Panama2 株 は ERIC – PCR 法 に

細菌：

よって既に型別されているが、比較のために今回のエクアドルの 7 株、メキシコの 7 株及びパナマの調査に加えた。

2 株を野外株として分離した。また、血清型 B – 1の参照株として 0222 株及び 2671 株を使用した。

ワクチネーション、攻撃試験：
5 週齢でMycoplasma gallisepticumフリー、Mycoplasma

抗血清：

synoviae フリーの臨床的に健康な SPF 鶏（レグホ

以前の研究において作製した 9 種類の参照株に対ン種）105 羽を用い、すべて個体識別した。抗生物

す る ウ サ ギ 抗 血 清 と、エ ク ア ド ル で 分 離 さ れ た

質非添加の飼料と水を不断給餌した。これまでの報

Lavetec 01 株に対する抗血清を用いた。

告に従って、2671 参照株に対する不活化ワクチンを製造した。簡潔に説明すると、まず参照株を液体

赤血球凝集素：培地で 1 晩培養した。生菌数を測定し、0.01 ％チメ

Brain – heart infusion 培地で 1 晩培養した菌を用

ロサールを添加して不活化した。生菌数測定の結果

いて、赤血球凝集抗原を調製した。赤血球凝集抗原から 5 × 108 CFU/mL に調製し、最終濃度が 10％は遠心分離で回収し、洗浄した後、4℃で保存した。

となるように水酸化アルミニウムゲルを加えた。6及び 9 週齢時に、合計 75 羽の鶏にワクチンを 1mL

血清型別：

皮下接種した。2 回目のワクチン接種から 3 週間後、エクアドルの 7 株とパナマの 2 株は既に血清型がすべての鶏から採血し、ワクチン接種鶏及び対照鶏決定されているが、今回の実験で再度血清型を決定がそれぞれ 15 羽及び 6 羽含まれるように 5 群に再した。メキシコで分離された株も同様にして血清型区分した。攻撃試験には Av. paragallinarum 参照株、を決定した。

または野外分離株を 0.2mL（5 × 108 CFU/mL）ずつ点鼻攻撃した（図 1）。攻撃後 2 日から 7 日まで、

ERIC–PCR：

臨床症状を記録した。臨床症状スコアの判定基準は

野外分離株の遺伝子型は ERIC – PCR 法で型別し
図1

試験方法

ワクチン接種
1回目
免疫群
75羽

6週齢

2回目

9週齢

表 2 – 1 の通り設定した。感染防御は、伝染性コリー
概略図
12週齢、参照株および野外分離株による攻撃

15羽

15羽

6羽

6羽

Panama 1

参照株2671

15羽

6羽

Lavetec01
対照群
30羽

15羽
ESV‑86

6羽

15羽

6羽

ESV‑133

日生研たより

14（70）

ザの臨床所見と Av. paragallinarum の再分離で判定あり、有意差は認められなかった（表 2 – 2）。しかし、した。

Panama 1 株の感染による臨床症状のスコアは有意に低い値（0.6、p<0.05）を示した。5 種類の株間に血清学的試験：おいて、発症率と菌分離率には有意差は認められなワクチン接種した鶏の血清は、攻撃株（2671 参かった（表 2 – 2）。

照株、Panama 1 株、Lavetec 01 株、ESV – 86 株及び2671 参照株で攻撃したすべてのワクチン接種鶏ESV – 133 株）の赤血球凝集素を用いた HI 試験に用は感染を防御した。Panama 1 株、ESV – 86 株、及いた。力価は、赤血球凝集活性を完全に阻害する血び ESV – 133 株で攻撃した鶏における防御率は、そ清サンプルの最高希釈倍数の逆数として表した。

れ ぞ れ 87％、94％及 び 81％で あ っ た。し か し、Lavetec 01 株で攻撃した鶏における防御率は 40％であり、ホモ株で攻撃した群と比較して有意に低い

結果

値（p<0.05）を 示 し た。対 照 群 の 防 御 率 は 0％でAv. paragallinarum のすべての参照株と分離株は血清型 B – 1 に属することが確認された（表 1）。

あった（表 3）。
HI 抗体価は攻撃株由来の赤血球凝集素を使用し本研究で用いた攻撃株は、鶏に対する病原性があて測定した。ホモ株を攻撃株として用いた群の HIり、伝染性コリーザの典型的な臨床症状を示した。

価が最も高かったが（表 3）、ESV – 86 株及び ESV –ワクチン未接種鶏において、2671 参照株、Lavetec

133 株に対する HI 価との間に有意な差は認められ

01 株、ESV – 86 株及び ESV – 133 株の感染による臨なかった（p>0.05）。Panama 1 株及び Lavetec 01 株

床症状スコアは、それぞれ 1.1、1.6、1.2 及び 1.8 でに 対 す る HI 価 は、2671 参 照 株、ESV – 86 株 及 び

表1

本研究で用いた Avibacterium paragallinarum 株の由来

株

分離年

分離国

ERIC-PCR 遺伝子型

0222

1977

アメリカ

Ⅰ

2671

1980

ドイツ

Ⅱ

Panama 1

2007

パナマ

Ⅲ

Panama 2

2007

パナマ

Ⅲ

Lavetec 01

2001

エクアドル

Ⅳ

Lavetec 13

2001

エクアドル

Ⅴ

Lavetec 17

2001

エクアドル

Ⅳ

Lavetec 33

2001

エクアドル

Ⅳ

Lavetec 21

2004

エクアドル

Ⅳ

Lavetec 30

2004

エクアドル

Ⅳ

Lavetec 32

2004

エクアドル

Ⅳ

ESV-85

2008

メキシコ

Ⅵ

ESV-86

2008

メキシコ

Ⅶ

ESV-87

2008

メキシコ

Ⅷ

ESV-131

2008

メキシコ

Ⅸ

ESV-132

2008

メキシコ

Ⅸ

ESV-133

2008

メキシコ

Ⅸ

ESV-184

2008

メキシコ

Ⅹ

61（5）、2015
表 2-1

15（71）
臨床所見のスコアリングと判定基準

パターンは認められなかった。メキシコで分離され判定基準た血清型 B – 1 の 13 株を用いた以前の研究では、8スコア
0

臨床症状なし通りの ERIC パターンが得られた。同様に、本研究

1

鼻汁またはわずかな顔面腫脹

ではパナマやエクアドル分離株と比較して、メキシ

2

鼻汁と中等度の顔面腫脹

3

多量の鼻汁と重度な顔面腫脹4

スコア 3 と肉垂の腫脹または結膜炎

コ分離株で多様性が認められた。
本研究では、使用したすべての株は鶏に対して病原性が認められた。重要な知見として、Panama 1を接種した鶏の臨床症状は、他の 3 種類の野外分離
株及び 2671 参照株を接種した鶏と比べて、顕著に

ESV – 133 株に対する HI 価よりも有意に低い値を示

軽度であった（表 2 – 2）。0222 参照株（アメリカ合した（p<0.05）。ワクチン未接種の対照鶏では HI 抗衆国）
、Spross 株（グアテマラ）、南アフリカで分体は検出されなかった（表 3）。

離された 2 種類の野外分離株を用いた研究では、すべての株は血清群 B に属するが、臨床症状の有無、肉眼的病変及び攻撃菌の再分離において相違が報告考察された。さらに、Av. paragallinarum の血清群 B ／本研究で用いたすべての Av. paragallinarum の株
は、血清型 B – 1（2761 参照株）に対する抗血清によって確認され、以前報告されたエクアドルとパナマでの分離株の型別結果を裏付けた。

血清型 B – 1 に属する分離株における病原性の違いに関する解析が進行中である。
交差防御試験において、2671 参照株のワクチンを接種し、エクアドルの分離株である Lavetec 01

こ れ ま で の 報 告 に よ る と、ERIC – PCR 法 は Av.

株で攻撃した鶏群のみ、低い防御率を示した。血清

paragallinarum に対して有用な遺伝子型別方法であ群 B に属する株間における交差防御の違いは既にる。エクアドル、メキシコ及びパナマ分離株に加え、 報告されている。実際に、エクアドル分離株は交差
それぞれアメリカ合衆国及びドイツで分離された防御が弱いという問題によって、市販ワクチンに含0222 及び 2671 参照株間において、共通する ERIC

まれるようになった。

表 2-2
攻撃後

ワクチン未接種対照群の臨床所見の平均スコアと発症率、及び菌分離率の結果
野外分離株

参照株
2671

Panama 1

Lavetec 01

ESV-86

ESV-133

2日

0.5

0.3

0.4

0.4

0.8

3日

0.5

0.5

0.6

0.9

2.2

4日

0.7

0.7

1.8

1.3

1.8

5日

1.5

0.8

2.2

1.6

2.3

6日

1.8

0.8

2.6

1.7

2.0

7日

1.8

0.8

2.4

1.7

1.8

平均スコア※

1.1 ± 0.3a

0.6 ± 0.8b

1.6 ± 0.7a

1.2 ± 0.8a

1.8 ± 1.1a

発症率
（％）

100

83

100

83

100

菌分離率
（％）

100

83

100

100

100

※ Panama 1 の平均スコアは他の株に比べ顕著に低く、a と b の間に有意差が認められた。（p<0.05）

日生研たより

16（72）
表3

HI 抗体価（log10）と防御率の結果
野外分離株

参照株
2671

ワクチン未接種

Panama 1

Lavetec 01

ESV-86

ESV-133

対照群

HI 抗体価（log10）

1.50a

1.25b

1.30b

1.48a

1.50a

0

防御率
（％）

100a

87a

40b

94a

81a

0

a と b の間に有意差が認められた。
（p<0.05）

血清学の観点から、2671 参照株のワクチンを接チンを接種し、エクアドルの分離株である Lavetec

種し、その後 2671 参照株とメキシコの分離株であ01 株で攻撃した鶏の防御率が 40％であることは、

る ESV – 86 株及び ESV – 133 株を用いた HI 試験で分離株の高い病原性や、莢膜といった赤血球凝集素

は、パナマ及びエクアドルの野外分離株を用いた場

以外の抗原の役割によって説明できるかもしれない。

合と比較して有意に高い HI 抗体価（p<0.05）を示

結論として、本研究の結果は、アメリカ大陸、特し た。ま た、2671 参 照 株 の ワ ク チ ン を 接 種 し、にメキシコで分離された、血清型 B – 1 の株間にお2671 参照株とメキシコの分離株である ESV – 86 株

いて顕著な遺伝的多様性の存在を示している。既にと ESV – 133 株で攻撃した鶏は高い防御率と HI 抗

Av. paragallinarum の血清型 A もしくは C で示され体 価 を 示 し た が、エ ク ア ド ル の 分 離 株 で あ るているように、野外分離株内の病原性の違いも存在

Lavetec 01 株で攻撃した鶏は低い HI 抗体価と防御している。そして、1 種類の野外分離株と参照株の率（40％）を示した。さらに、パナマ分離株で攻撃

間で交差防御が弱いことも示された。

した鶏は、高い防御率（87％）を示す一方、低い
HI 抗体価を示した（表 3）。以上の結果から、他の所感研究グループが示唆しているのと同様に、HI 抗体
価と防御率に相関関係は認められなかった。

日本における伝染性コリーザはこれまで A 及び2671 参照株のワクチンを接種し、エクアドルのC 型株による発生があり、A 及び C 型株に対するワ

分離株である Lavetec 01 株で攻撃した鶏で見られクチンの使用によってその発生はまれとなっている。

た低い防御率（40％）は、抗原性の違いが存在してしかし、コリーザ B 型株による伝染性コリーザがいる可能性がある。しかしながら、Lavetec 01 株及他国で発生しており、B 型野外株の調査についてのび 2671 参照株に対する抗血清と、2671 参照株と内容が興味深かった。

Panama 1 株、ESV – 86 株及び ESV – 133 株の赤血球

今後も国際的な動向を見る姿勢を維持していきた

凝集素を使用した HI 交差試験で、顕著な抗原性のい。

違いがないことが示唆された。2671 参照株のワク（研究員）

日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（隔月 1 回発行）

（通巻 594 号） 平成 27 年 8 月 25 日印刷
発行所〒 198–0024

生命の「共生・調和」を理念とし、生命体の豊かな明日と、研究の永続性を願う
気持ちを快いリズムに整え、視覚化したものです。カラーは生命の源、水を表す「青」としています。

編集室

表紙題字は故中村稕治博士の揮毫

印刷所

平成 27 年 9 月 1 日発行（第 61 巻第 5 号）

一般財団法人 日本生物科学研究所
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