2020 JANUARY
No. 614

第 66 巻 第 1 号（通巻 614 号）
2020 年（令和 2 年）1 月

挨拶・巻頭言年頭のご挨拶
................................... 笹 川 千 尋（ 2 ）レビュー
家畜・家きんのサルモネラ症の抑制に向けた取り組み........... 江 口 正 浩（ 3 ）ファージセラピーの応用と課題................................... 岩 野 英 知（ 8 ）おしらせ長井伸也が藤﨑優次郎賞受賞.....................................................（16）日生研たより

2（2）‌‌

年頭のご挨拶
笹川千尋

謹んで新年のお祝いを申し上げます。本年も皆様にとって実り多い一年となることを心より願っております。
年頭のご挨拶にあたり、私の所感として「多様性社会のあり方」について述べさせていただきます。
昨年暮れに発表された流行語大賞に「ONE TEAM」が選ばれました。この標語は、ご存知のように、日本で開催されたラグビーワールドカップ（W 杯）の日本チームのスローガンでした。チーム一丸となって闘う姿と、スクラムにより発揮される強靱さに加えて、史上初のベスト 8 進出で大会は大いに盛り上がりました。多様性のある組織（ダイバーシティー組織）が、卓越したリーダーのもとに「ONE TEAM」として、一人一人が体力と頭脳の限界を超え相手チームに果敢に挑む姿に、驚きと感動を覚えました。同時に、控えの多国籍の選手が試合中にひたすら水係等に徹して自己犠牲とも言える行動を示したことも、普段ス
ポーツと無縁な人々にも新鮮な印象を与えました。
「ONE TEAM」の活躍を、私自身は別の視点で興味深く眺めていました。実はベスト 8 進
出が決まった翌日、例えば日本経済新聞は「ラグビー強国を育んだ多様性」を社説に掲げ、また報道各社も、「ONE TEAM」を、「我が国の 21 世紀の理想の社会・組織のあり方」と捉えていました。多くの人々が、私と同じ気持ちを抱きながら「ONE TEAM」の試合を見ていた事が分かり嬉しく思いました。さらに「ONE TEAM」のマイケル主将も、「このチームにはダイバーシティー（多様性）があり、様々な背景を持った選手がお互いを学んでいる。
日本の未来を先取りしている」と述べていました。
国立社会保障・人口問題研究所は、2021 年には我が国の出生数は 90 万人を下回るであろうと推計しています。しかしながら 2 年前倒しで、昨年は 86 万人に急減しました。この要因は、以前から指摘されてきた出産期の女性人口の減少に加えて、興味深い事には、経済的環境の変化に伴い、親や親族と同居を続けることによる「未婚率の増加」も関係していることが指摘されています（ニッセイ基礎研究所、天野肇南子より）。総務省の人口推計によれば、
今年生まれの子供達が 30 歳になる 2050 年頃には、人口は 9,500 万人程度にまで減少し、また現在人口の 6 割を占める生産年齢人口（15 – 64 歳）も大幅に縮小します。私達が今後人口減に歯止めをかけられるかはともかく、出生率や未婚率の減少を抑制できる未来社会や組織（企業も）のあり方を根底から見直し、この困難な状況から脱却できる社会を創成することが不可欠ではないかと思います。
上述したように、人々が「ONE TEAM」に魅了させられたのは、ダイバーシティー組織の活躍に、私達の未来の理想社会や組織のあり方を見たからではないでしょうか。同時に「ONE TEAM」を、世界に拡散しつつある「一国至上主義」や「排他的社会」に対する明確なカウンターメッセージとして捉えた人も多くいたのではないでしょうか。
いずれにしても、「ONE TEAM」の標語は、未来へのメッセージとして、これからも世代を超えて大切に語り次がれてゆくことを願っています。
（理事長）

66（1），2020

3（3）

レビュー

家畜・家きんのサルモネラ症の抑制に向けた取り組み
江 口 正 浩（農研機構

動物衛生研究部門

細菌・寄生虫研究領域

細胞内寄生菌ユニット）

した。この抗サルモネラ IgG はマクロファージ内
はじめにへの菌の取り込みを亢進させ、感染マクロファージ

サルモネラは周毛性鞭毛を持つ腸内細菌科に属すのアポトーシスを高頻度に誘導することを明らかにるグラム陰性の中等大桿菌で、Salmonella enterica

した。さらに、誘導されたアポトーシスが抗原提示と Salmonella bongori の 2 菌種がある。サルモネラ能を促進させ Th1 細胞を惹起させることで感染防は人獣共通感染症の起因菌の一つであり、ヒトや家御に関わっている事を示唆した [4, 5]。

畜・家きんに感染し、下痢や敗血症などを引き起こ

次に、抗体が認識する抗原の探索を実施した [1,す。サルモネラが宿主に感染すると、腸管上皮細胞

3]。抗原の探索方法として、弱毒株免疫マウスよりへの侵入やマクロファージによる殺菌に対する抵抗

抗サルモネラ抗体を産生するハイブリドーマを作製性を示し、脾臓や肝臓などで増殖する。家畜・家きした。作製したハイブリドーマの中から、マクロんのサルモネラ症は先進国・開発途上国に関係なくファージ内への菌の取り込みを亢進させるモノク

発生しており、世界中で予防対策が求められている

ローナル抗体を選別し、そのモノクローナル抗体を病原細菌の一つである。

in vivo 感染実験に使用した。マウスに予め、マク

サルモネラにおける学術的な研究は医学・薬学・

ロファージ内への菌の取り込みを亢進させるモノク

獣医学の分野において展開されており、宿主細胞へローナル抗体を投与し、その後、サルモネラ（S.

の侵入機構、疾病の伝播形式、薬剤耐性機構など感Typhimurium）を感染させると、無処置のマウスに染症対策に対する有用な知見が得られている。また、 比べて、有意に感染防御を示すことを明らかにした
家畜・家きんのサルモネラ症の抑制に向けて、予防（図 1A）。

対策、検出対策の改良・開発も国内外で実施されて次に、ドットブロット法を用いて感染防御に関与いる。本稿では、当研究室で取り組んでいる、1．

するモノクローナル抗体が認識する抗原を検出した

サルモネラに対する液性免疫の役割、2．サルモネ

ところ、モノクローナル抗体が認識する抗原は O

ラに対する新規のワクチン開発、3．O4 抗原を認識抗原であることを明らかにした（図 1B）。さらに、する抗体を用いた凝集反応試験・宿主免疫応答の解精製した O 抗原をマウスに予め免疫し、その後、

析、4．新規のサルモネラ抗体検出法の開発についサルモネラ（S. Typhimurium）を感染させると有て紹介する。
1．サルモネラに対する液性免疫の役割
サルモネラに対する宿主の免疫応答は未だ完全には解明されていない。本章では、サルモネラに対する宿主免疫応答の解析を液性免疫応答に焦点を絞り解析したので紹介する。
サルモネラに対する感染防御は細胞性免疫が優位であると考えられていたが、我々を始め複数の研究グループがマウスモデルにおいて、液性免疫応答も感染防御に関わっていることを報告している [3, 4,
11, 13]。しかしながら、液性免疫によるサルモネラ
感染防御機構は不明な点が多かった。そこで我々は、
サルモネラ感染における液性免疫（抗体）の役割について解析を行った [4]。Salmonella enterica serovar
Typhimurium（S. Typhimurium）の弱毒株を免疫したマウス血清由来の抗サルモネラ IgG をマウスに予め投与し、その後、サルモネラ（S. Typhimurium）
を感染させると有意に感染防御することを明らかに

図 1 モ‌ ノクローナル抗体及び認識する抗原によるサ
ルモネラ感染防御
A：作成したモノクローナル抗体を予め各種濃度でBALB/c マ ウ ス に 投 与 し、 そ の 後、S. Typhimuriumを 10 LD50 CFU 腹腔感染した。B：ドットブロット
解析による感染防御に関与するモノクローナル抗体が認識する抗原の同定。C：LPS を予め BALB/c マ
ウスに免疫し、その後、S. Typhimurium を 10 LD50
CFU 腹腔感染した。

4（4）日生研たより意に感染防御を示すことを明らかにした（図 1C）。

して感染防御能を示すかどうかについても検証した

以上の結果から、O 抗原が液性免疫を介した感染防ところ、免疫に使用する死菌が感染に使用する菌と御に関与していることを明らかにした [3]。

同じ血清型であれば感染防御を示すことを明らかに

2．サルモネラに対する新規のワクチン開発した。家畜伝染病予防法における届出伝染病に指定

畜産業におけるサルモネラ症の発生は、経済的損されているサルモネラ症は、S. Dublin、S. Enteritidis、失が極めて大きく、家畜・家きんに対する感染予防

S. Typhimurium、S. Choleraesuis、O4 : i : – である。

対策は重要視されている。我々は、前述の 1．サル

また、家禽サルモネラ感染症は、S. Gallinarum、

モネラに対する液性免疫の役割にて、抗体および抗biovar Pullorum（生 物 型 プ ロ ーラ ム）及 び biovar

体が認識する抗原による感染防御機構の解明に取りGallinarum（生物型ガリナルム）、馬パラチフスは、組んできた。しかしながら、興味深いことに、経口

S. Abortusequi が原因菌として指定されている。家感染においては、液性免疫応答だけでは感染防御で畜伝染病予防法に指定されている血清型に対して焦きないことが明らかとなった。そこで、我々は、サ点を絞り、予防対策を講じた場合、サルモネラが産

ルモネラ経口感染に対して防御に関わる抗原の同定

生する分泌タンパク質群と上記の血清型の死菌を利を試みた。

用することで、有効な感染予防方法を確立できるとこれまでにサルモネラ経口感染において、弱毒株考えている。本研究結果より、分泌タンパク質およなどの生菌を免疫原として利用すると、感染防御能

び死菌を利用することで、新規の成分ワクチンとしを有することが報告されている [15]。弱毒株を用て利用が期待できることを明らかにした。一方で、いたワクチン開発は、免疫学・細菌学的な知見に基野外分離株を用いて、サルモネラ分泌タンパク質をづく着想と目的達成に向けた優れた戦略性を有してポリアクリルドアミド電気泳動後にクマシー染色しいるが、弱毒株による副反応や病原性の復帰の危険たところ、分子量、発現量が株間によって異なるこ性を伴っている。一方、死菌などを用いた不活化ワとを明らかにした。したがって、菌株によっては、クチンは安全面で優れているが、防御効果の蓋然性発現していない / 発現が弱い分泌タンパク質が存を判断することは難しい [15]。我々は、家畜のサル在していることが示唆された。今後は、分泌タンパ

モネラ症に対する新規の成分ワクチンの開発を目的

ク質の発現に関して、野外株を用いた疫学的な解析とし、サルモネラ経口感染防御に関与する抗原の同などの情報も必要となるのではないかと考えている。

定を行った。図 2 で示すように、サルモネラ感染防

次に、サルモネラが産生する分泌タンパク質群の御に関与する抗原は、サルモネラが産生する分泌タ中から単一の抗原（分子）の探索を行った。図 3 でンパク質群が関与していることを明らかにした [6,示すように、経口感染防御に関与する単一のタンパ

7, 9]。なお、サルモネラが産生する分泌タンパク質

ク質の同定を行うことができた。我々が明らかにし群は、死菌と共に使用することでサルモネラ経口感た単一のタンパク質は、図 2 と同様に死菌と組み合染に対して有意に感染防御を示す（図 2）。この結わせることで、有意に感染防御を示す。さらに、サ果からサルモネラ経口感染に対する防御には複数のルモネラ経口感染に対して防御に関与する免疫担当

抗原が関与していることが示唆された。次に、我々細胞を解析したところ、同定した抗原は CD8＋ T 細が明らかにした感染防御に関与する抗原（サルモネ胞を惹起し、死菌は O 抗原に対する抗体が感染防ラが産生する分泌タンパク質群と死菌）を用いて、御に関与していることを明らかにした（図 4）。以他の血清型（S. Choleraesuis および S. Dublin）に対上の結果から感染防御には 2 つの抗原と CD8＋ T 細

図2‌ ルモネラ分泌タンパク質群によるサルモネラ
サ
感染防御
サルモネラ分泌タンパク質群を予め BALB/c マウスに免疫し、その後、S. Typhimurium を 100 LD50 CFUを経口感染した。

図 3 サ‌ ルモネラタンパク質 X によるサルモネラ感
染防御
タ ン パ ク 質 X を 予 め BALB/c マ ウ ス に 免 疫 し、S.
Typhimurium を 100 LD50 CFU を経口感染した。

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5（5）する O4 抗原におけるマイクロプレート凝集反応試
験を行った。興味深いことに、O4 抗原の抗体価はO5 – 株の方が O5+株よりも 20 倍以上高いことが明らかとなった（図 5）。一方、O1 及び O12 の抗体価に関しては変化は認められなかった。以上の結果から、O5 抗原の有無により、O4 抗原に対する抗体反図4‌ ルモネラ感染防御に関与する免疫担当細胞のサ
解析
O 抗原を認識する抗体およびタンパク質 X 免疫マウス
由来の CD4 T 細胞および CD8 T 細胞を BALB/c マ
ウスに移入し、その後、S. Typhimurium を 100 LD50
CFU を経口感染した。

応が異なることが示唆された [12]。
一方で、O 抗原に対する抗体は感染防御に関与することを明らかにしている（図 1A）[3]。そこで、作製した O4 抗原を認識するモノクローナル抗体を用いて O5+ および O5 – 株に対する感染防御能を比較した。BALB/c マウスに O4 抗原を認識するモノ

胞と抗体（B 細胞）が重要であることを明らかにしクローナル抗体の濃度を変えて移入し、その後、
O5+ および O5 – 株を感染させ感染防御能を比較した。我々が同定したタンパク質は、新規の成分ワクたところ、O4 抗原を認識するモノクローナル抗体

チンとして利用が期待できると考えている。今後は、 は O5 – 株を O5+株に比べて有意に感染防御するこ
実用化に向けて、家畜を用いた臨床試験、同定したとを明らかにした。また、O4 抗原を認識するモノ

タンパク質の安価で大量に精製できる技術の提供、

ク ロ ーナ ル 抗 体 を 用 い た Raw264.7 細 胞 に よ る invitro 感染実験を実施したところ、O5 – 株が O5+株

同定したタンパク質の発現の有無に関して野外分離株を用いた疫学調査を進めていく予定である。

に比べて有意に Raw264.7 細胞内の取り込みを向上

3．O4 抗 原 を 認 識 す る 抗 体 を 用 い た 凝 集 反 応 試させることを明らかにした。以上の結果から O4 抗験・宿主免疫応答の解析

原を認識する抗体は、O5 抗原の有無により防御能サルモネラは 2,600 以上の血清型に分類され、血が異なることが示唆された。

清型別は菌体表面にある O 抗原と H 抗原の抗原性

4．新規のサルモネラ抗体検出法の開発の相違により分類される [10]。S. Typhimurium に（1）新規の競合エライザ法の開発
現在使用されているサルモネラ抗体の検出はエラ

は O5 抗原保有株（O5+ O : 1, 4, 5, 12 : i : 1, 2）と O5
抗原を欠いた Copenhagen 型（O5 – O : 1, 4, 12 : i : 1,

イザ法が一般的であるが、各動物種に対する 2 次抗2）がある。サルモネラの O 抗原の血清型別検査は体の準備が必要となり煩雑である。そこで本研究で各抗血清を用いた凝集反応試験により判定されていは様々な家畜・家きんの抗体検査を一つの検査で行る。本 研 究 で は、S. Typhimurium の O5 抗 原 保 有
株（O5+株）と O5 抗原欠損株（O5 – 株）を用いた

うことができる新しい検査方法の開発を試みた [2]。

O4 抗体の反応性の比較を行った。我々は、O4 抗原を認識する抗体を用いて O5+株および O5 – 株に対ノクローナル抗体を用いた競合エライザ法を開発し我々は、作製したサルモネラ O4 抗原に対するモた。我々が開発した競合エライザ法は、ウシ、ウマ、

図 5 S. Typhimurium 野外分離株によるマイクロプレート凝集反応試験
O5 抗原保有株 8 株と O5 抗原欠損株 8 株を用いて、O4, O1, O12 血清との反応性を比較した。

日生研たより6（6）の判定がでてしまうことがある。そこで、本研究では感染とワクチン接種した個体の判別が可能となる
新規のエライザ法の開発を行った。
サルモネラが宿主に感染するとマクロファージ内に侵入あるいは貪食される。また、サルモネラは、
マクロファージ内で生存、増殖をするために必要な様々な分泌タンパク質を産生することがわかっている [6]。我々は、サルモネラが産生する分泌タンパ
ク質が不活化ワクチン（死菌）を接種した個体と感
図 6 抗サルモネラ抗体検出用競合エライザ法
各種動物の血清を用いてサルモネラ抗体を検出した。

染個体との区別ができるサルモネラ抗体検査法（エライザ）の新たな抗原として利用できるのではないかと考えている [14]。

ブタ、ニワトリの血清において、S. Typhimurium

サルモネラ分泌タンパク質を抗原としてマウス血の感染の有無が判定可能であることがわかった（図清を用いたエライザを行うと、生菌感染血清中の抗6）。以上の結果から、我々が開発したサルモネラ

体価が死菌免疫血清中の抗体価に比べ高くなること

O4 抗原に対するモノクローナル抗体を用いた競合を明らかにした（図 7A）。一方で、S. Typhimurium

エライザ法は、様々な家畜に対しても利用が可能で由来のリポ多糖を抗原とし、同様の血清を用いたエあることが示唆された。本研究で開発した抗サルモ

ライザを行ったところ、生菌感染血清の抗体価と死ネラ O4 抗体検出用競合エライザ法は、家畜の生産

菌免疫血清の抗体価に差は認められなかった（図農場や動物病院の他、動物園などで使用が期待でき7B）。以上の結果から、我々は、サルモネラ培養上ると考えている。また、我々が作製した抗サルモネ

清中に分泌されるサルモネラタンパク質を抗原とし

ラ O4 抗体検出用競合エライザ法は各動物に対するて用いることで、不活化ワクチンを接種した個体と標識 2 次抗体が不要である。サルモネラは、各種の感染個体との区別ができるのではないかと考えてい哺乳動物、鳥類の他、爬虫類や両生類に感染するこる [8]。現在、サルモネラ培養上清中に分泌されるとから、標識 2 次抗体が存在しない哺乳動物の他、サルモネラタンパク質の中から感染個体のみを検出

爬虫類や両生類などにも使用が期待できる。

できる単一の抗原を探索中である。

（2）新規のエライザ抗原の探索
サルモネラ汚染を評価する対策の一つとして、
家畜・家きんの血清による抗体検査が利用されていおわりにる。家畜・家きんの血清による抗体検査は、定期的

本稿では家畜・家きんのサルモネラ症に関する基に測定することで感染時期を推定することが可能と礎的な研究として、サルモネラに対する宿主の免疫なり、感染対策の一端を担うことができる。現在、応答の解析、開発研究として、新規のワクチンおよ抗体 検査 に 利 用 され てい る 主 な抗 原は リ ポ多 糖

び新規の検出法の開発に関して、網羅的に紹介した。

（Lipopolysaccharide）で あ る が、不 活 化 ワ ク チ ン

家畜・家きんにおけるサルモネラ症の管理対策は、（死菌）を接種した個体の血清を用いると、偽陽性

血清学的検査、菌の保菌状況などのほか、予防対策

AB

図 7 エライザ法による抗サルモネラ抗体の検出
A：サルモネラ分泌タンパク質群を抗原として利用したエライザ。B：LPS を抗原として利用したエライ
ザ。使用したサンプルに関して：BALB/c マウスにワクチン（死菌）または生菌を静脈投与し、投与後 2週間後の血清をエライザに使用した。

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7（7）として、動物種によってはワクチンを投与する場合

Intramacrophage Survival and Replication, PloS

もあることから、新たな予防法や検出法の開発は多one, 11, e0151352（2016）

くの研究機関で進められている。
家畜・家きんのサルモネラ症対策は関係団体など

4. Eguchi M, Kikuchi Y : Binding of Salmonella –specific antibody facilitates specific T cellとの情報共有が徹底されており、サルモネラ症が発responses via augmentation of bacterial uptake

生した場合でも他の農場へ広がることは稀である。
しかしながら、農場でサルモネラ症が発症すると菌and induction of apoptosis in macrophages, The
Journal of infectious diseases, 201, 62 – 70（2010）の清浄化に苦労する場合がある。また、近年、多剤

5. Eguchi M, Sekiya Y, Kikuchi Y, Takaya A,

耐性のサルモネラ属菌の出現や H 抗原の第 2 相を欠くサルモネラ血清型 O4 : i : – の感染事例など、変Yamamoto T, Matsui H : Expressed Salmonella
ant igens within macrophages enhance the

異株による感染の報告もされている。一方、ヒトに

proliferation of CD4+ and CD8+ T lymphocytes by

サルモネラが感染すると、チフス性疾患、胃腸炎（腹痛、嘔吐、下痢を呈する食中毒）を引き起こす。

means of bystander dendritic cells, FEMS
immunology and medical microbiology, 50, 411 –ヒトへのサルモネラ属菌を介した食中毒は、常に上420（2007）位を占めており、注意が必要な食中毒原因菌の一つである。したがって、家畜・家きんに対するサルモ
ネラにおける感染予防対策や検出対策は重要視されている。
以上のように、サルモネラ症の対策として家畜の6. Figueira R, Holden DW : Functions of the
Salmonella pathogenicity island 2（SPI – 2）type
III secretion system effectors, Microbiology, 158,
1147 – 1161（2012）
7. Fink SL, Cookson BT : Pyroptosis and host cell

血清学的検査、菌の保菌状況の検査の他、農場へのdeath responses during Salmonella infection, Cell

衛生指導などが実施されている。また、サルモネラ

Microbiol, 9, 2562 – 2570（2007）

はヒトおよび家畜・家きんから様々な血清型が検出

8. 藤原ちさと、小川洋介、下地善弘、江口正浩：されており、血清型の判別も重要である。国内、国

サルモネラ症における新規診断法（エライザ）の 開 発 に 向 け て、All about SWINE, 54, 13 – 14

外の家畜・家きんのサルモネラ症に対する対策は十分に図られているが、最新の科学技術を駆使して、（2019）

安全で有効な予防法、迅速な検出法の開発を進める

9. Huef fer K, Galán JE : Salmonella – induced

ことで、更なる対策強化を図り、感染の被害を極力

macrophage death : multiple mechanisms,
different outcomes, Cell Microbiol, 6, 1019 – 1025

抑制できるよう努めていく必要があると考えている。

（2004）
10. Issenhuth – Jeanjean S, Roggentin P, Mikoleit M,
参考文献
1. Aribam SD, Hirota J, Kusumoto M, Harada T,

Guibourdenche M, de Pinna E, Nair S, Fields PI,
Weill FX : Supplement 2008 – 2010（no.48）to therapid differentiation method for enteroinvasive

White – Kauffmann – Le Minor scheme, Researchin microbiology, 165, 526 – 30（2014）

Escherichia coli, Jour nal of microbiological

11. McSorley SJ : Immunity to intestinal pathogens :Shiraiwa K, Ogawa Y, Shimoji Y, Eguchi M : A

methods, 98, 64 – 66（2014）
2. Aribam SD, Ogawa Y, Matsui H, Hirota J,
Okamura M, Akiba M, Shimoji Y, Eguchi M :Monoclonal antibody –based competitive

lessons learned from Salmonella, Immunol Rev,
260, 168 – 182（2014）
12. Nakai Y, Ito A, Ogawa Y, Aribam SD, Elsheimer –Matulova M, Shiraiwa K, Kisaka SMB, Hikono H,

enzyme – linked immunosorbent assay to detect

Nishikawa S, Akiba M, Kawahara K, Shimoji Y,

antibodies to O : 4 Salmonella in the sera ofEguchi M : Determination of O : 4 antigen –livestock and poultry, J Microbiol Methods, 108,
1–3
（2015）

antibody affinity level in O : 5 antigen positive and3. Aribam SD, Harada T, Elsheimer – Matulova M,

Typhimurium, FEMS Microbiol Lett, 364, fnx062

Iwata T, Kanehira K, Hikono H, Matsui H, Ogawa

negative variants of Salmonella enterica serovar（2017）

Y, Shimoji Y, Eguchi M : Specific Monoclonal

13. Nanton MR, Way SS, Shlomchik MJ, McSorley SJ

Antibody Overcomes the Salmonella enterica：B cells are essential for protective immunity

Serovar Typhimuriumʼs Adaptive Mechanisms ofagainst Salmonella independent of antibody

日生研たより

8（8）secretion, J Immunol, 189, 5503 – 5507（2012）

Robertsson JA, Lindberg AA, Hoiseth S, Stocker

14. Panthel K, Meinel KM, Sevil Domènech VE,
Trülzsch K, Rüssmann H : Salmonella type III –BA : Salmonella Typhimurium infection in calves

mediated heterologous antigen deliver y : abacteria after immunization with live orinactivated vaccines, Infect Immun, 41, 742 – 750

versatile oral vaccination strategy to induce
cellular immunity against infectious agents andtumors, Int J Med Microbiol, 298, 99 – 103（2008）: protection and sur vival of virulent challenge（1983）

レビュー

ファージセラピーの応用と課題
岩 野 英 知（酪農学園大学

獣医学類

獣医生化学ユニット）

理のもとで予防に近いような治療にて効果を発揮す
1. はじめに
近年、薬剤耐性菌の蔓延に対して、薬剤の適正使ると想像できる。特に集団飼育における感染症コントロールには、大量の抗生物質を使用する可能性が用など様々な対応策が行われている。一方で薬剤耐あり、そのような使用は薬剤耐性菌対策としては好性菌に対抗する手段の有力な候補として、ファージ
セラピーが注目されている [1 – 4]。ファージは細菌

ましくない。よって、このようなハードヘルス的なを攻撃するが、人体に無害なウイルスである。自然ものと期待される。

対処においては、ファージセラピーが力を発揮する界には多くの種類のファージが存在し、それぞれの本稿では、日生研「第二研究会」にて発表した内細菌に特異的なファージが存在する。ファージは宿容から、近年報告した黄色ブドウ球菌性牛乳房炎

主細菌膜上のレセプター分子を認識して自身の頭部に格納している DNA を細菌内に送り込み、細菌の[6] と、緑膿菌性馬角膜炎へファージセラピーを検討した論文 [7 – 9] の概要を紹介するとともに、日本持つシステムを利用して娘ファージを大量に作り出におけるファージセラピーの応用と課題について考す。そして細菌膜を壊して娘ファージが出てくるこ察したい。

とにより細菌は死滅する。このファージは、ペニシリンの発見より 13 年前の 1915 年に発見され、それ以降当時のソ連や、東欧諸国では盛んに感染症治療

2. パターソン症例とは？

への開発が行われ、現在でも実際にヒトへ応用して

パターソン症例とは、米国で初めてのファージセいる。近年、多剤耐性菌に対するファージの応用がラピーの成功症例のことである [10, 11]。2015 年に欧米諸国で進んでいる。米国では Intralytix 社が開発

トム・パターソン氏は、エジプト旅行中に細菌感染したファージスプレーが米国食品医薬品局（FDA）

による急性膵炎を疑われる症状からエジプトで入院

よ り 認 可 さ れ、す で に 応 用 さ れ て い る（http://

し、コリスチンを含む様々な抗生剤治療によってもwww.intralytix.com）。標 的 と な る 細 菌 は Listeria

容態の回復が認められず、米国の UCSD（University

monocytogenes や Escherichia coli O157 : H7、of California San Diego）に空輸され、そこで最終的

Salmonella spp. であり、食品加工段階におけるこれにファージセラピーを受けることになった。その原らの細菌による汚染を防ぐことを目的としている

因菌は多剤耐性の Acinetobacter baumannii であっ[5]。

た。パターソン氏がファージセラピーを受けるきっ獣医療においても、ファージの多様な応用が考えかけとなったのは、パターソン夫人が A. baumannii

られる。大きくは、治療と予防における利用であろに対する溶菌性ファージについての研究論文を見う。治療に関しては、人の医療に近い伴侶動物では、 つけたことであった。その後、主治医のスクーリ
その命を救うために徹底的な救命治療への応用であー教授らにより、FDA に対して eIND（emergency

ろう。また産業動物では、徹底的な救命治療に重き

Investigational New Drug：未承認の薬剤に対してをおくことはなく、むしろハードヘルス的な集団管

緊急的な使用の許可）としての使用を申請して許可

66（1），2020

9（9）を得て、ファージセラピーが行われることとなった。 に潜んで宿主の危機に際して誘導され、ファージとファージセラピーでは、ファージに耐性となる細菌して構築され溶菌化してくるファージ（溶原化サイが出現する可能性があるため（多くは宿主細菌膜上クル）と、宿主である細菌に対して感染・増殖・溶のレセプター分子の変異による）、パターソン氏よ菌を繰り返す溶菌ファージ（溶菌化サイクル）とがり分離された A. baumannii に対する溶菌性ファー存在する（図 1）。前者は、溶原化に必要な遺伝子ジを選定し、カクテル化ファージを作製して治療に配列を持っており、新たな感染後は溶原化する可能用いた。実際には、パターソン氏の体内で、さらに性もある。また後者の溶菌化ファージは、由来は溶A. baumannii のファージへの耐性化が起こり、この原化ファージが溶原化能を失ったものと考えられ、カクテル化ファージは再構築、さらには環境汚水か溶菌化を繰り返すファージと考えられている。溶菌

らの新たなファージを選定するなどで、およそ 59 日

化ファージは、細菌膜上のレセプター分子（タンパ

ク質や糖鎖など）を認識して、自身のゲノム DNA の睡状態から意識を取り戻し、退院することとなった。 みを細菌内へ注入する（図 1 – ①）。その後、細菌内でファージゲノム DNA の複製（図 1 – ②）、ファー
その後米国では、パターソン症例以降も実施例は増間のファージセラピーにより、パターソン氏は、昏果たした UCSD では Innovative Phage Applications

ジタンパク質の合成とファージの構築（ファージゲ
ノムを娘ファージ内に格納、図 1 – ③）、さらに細菌and Therapeutics（IPATH）が設立され、いよいよのペプチドグリカンを破壊する溶菌酵素（エンドラ

米国ではファージセラピーの臨床応用が本格化するイシン）によって細菌を破壊して、新たな娘ファージが放出される（図 1 – ④）。また、放出された新たえており、さらにパターソン症例で中心的な役割を様相となっている。
また今年になって、英国においても膿疱性線維症

なファージはさらに宿主に感染し溶菌する。このサ（Cystic fibrosis）により肺移植後の Mycobacterium

イクルにおいて、およそ 30 分〜 1 時間の間に 100

abscessus の 全 身 感 染 症 患 者 に 対 し て Engineered〜 200 のファージを新たに放出する。よってファー

phage（ファージゲノムを一部削ったもの）のファー

ジセラピーにおいては、まず溶菌化ファージを選択

ジセラピーにより回復した例が報告された [12]。

的に分離して用いることとなる。ファージの分離は、ファージを効果的に適用するためのゲノム改変の道

宿主が存在する様々な環境汚水から分離できる（図も開けてくることが予測されている [13]。

2）。我々は、主に下水処理場に集まってくる下水流
入水を使用するが、宿主細菌が存在する糞便中や病巣、さらには健常検体など、宿主が存在する様々な

3. ファージセラピーの特徴

サンプルからファージの分離は可能である。分離しファージは自然界に単独で存在し、宿主のゲノム

図1

たファージは、宿主細菌の株レベルにおいてどのく

ファージの構造と感染サイクル

日生研たより10（10）ていく。図 2 の A）〜 C）は、細菌を溶菌した溶菌
斑（プラーク）の透明度の違いを表している。また、
実際に我々が分離した黄色ブドウ球菌に対する phi
SA012 は、広く牛乳房炎由来の黄色ブドウ球菌に強い溶菌活性を示したが（図 3）[6]、分離された汚水の由来は農場排水ではなく都市部の汚水である。このようにファージの分離は一期一会のような関係であり、ゆえに多様な汚水をストックとして持つことも重要である。実際に前述のパターソン症例においても、100 種以上の汚水ストックから分離されたファージのカクテル化剤を使用し、さらにその耐性菌 に対 して は新 た な汚 水サ ンプ ル から 分離 したファージを使用した [10、11]。

図 2 病原細菌溶菌性ファージの収集と選別
写真の白い矢印で示す透き通った円に見えるものは、細菌が溶菌された後のプラークで、ファージが存在する部位。このプラークができるかどうかで細菌に対するファージの溶菌活性が確認できる。
A） 〜 C） は プ ラ ー ク の 形 態 を 示 し て い る。A）:
Clear、B）: Turbid、C）: Faint4. 乳房炎に対するファージセラピー（1）ファージの分離
まず、複数の Staphylococcus aureus（SA）感染乳
牛からの乳サンプルを用いて、SA 株を分離し、そのSA に対して溶菌活性を持つファージを汚水から分離した [6、14]。そのファージの溶菌効果を釧路地
方の乳房炎由来 SA と、ヒト由来 MRSA 株にて検証

らいの溶菌特異性を示すかをスポットテストや濁度した。得られたファージ（phi SA012、phi SA039）は、試験（細菌の増殖を濁度により測定）により精査す

東工大丹治先生より分与いただいた株で都市部汚水る。ファージの溶菌活性は、同種細菌であっても株由来であったが、釧路地方の乳房炎由来 SA 全てにによって異なる溶菌活性を示すため、なるべく多く高い溶菌効果を示し、さらにヒト由来多剤耐性菌にの宿主株に対して溶菌活性を示すファージを使用しも効果的に溶菌することが明らかとなった（図 3）。

図 3 得られたファージφ12 とφ39 の溶菌効果判定
A：φ12 とφ39 は分離された 57 株すべてに高い溶菌効果があった。
B：多剤耐性黄色ブドウ球菌に対しても溶菌効果があった。C は高い溶菌効果を示す。

66（1），202011（11）

図 4 乳房炎モデルマウスによるファージ投与の効果
A：SA（105 CFU）を乳腺内に注入し、ファージ（105 CFU または 107 CFU）を注入した時の乳腺の状態。B：2 日後の乳腺組織内の SA 細菌数（2）乳房炎モデルマウスを用いた実験
phi SA012 は、SA に対して非常に溶菌効果の高いファージであることが証明されたことから、次に乳房炎モデルマウスによるファージセラピーの検証を行った。分娩後 7 日の母マウス（ddy 系）に全身麻酔を施して、頭側から 4 番目の左右乳腺内に SA を注入した。SA 注入後、ファージ液を新たに注入して 2 日間経過を見た。2 日後に麻酔下で安楽死させ、乳腺の状態を観察し、乳腺組織を摘出して乳剤を作製し、平板法にて細菌数を測定した（図 4）。細菌数に対してファージ数を 100 倍にして注入すると、細 菌 数 が お よ そ 1/100 に 減 少 し て い た。ま た、
ファージにより細菌の増殖が抑制され、乳腺組織構造の破綻も軽減されており、また、ファージのみの

図 5 ファージの投与ルートの検討
SA（103 CFU）を乳腺内に注入し、ファージを乳腺内（m. g.）、静脈内（i. v.）、腹腔内（i. p.）に投与し、2 日後に乳腺内の SA CFU を計測した。

乳腺内注入では乳腺組織に異常を及ぼさなかった（本誌未掲載）。さらに、ファージの投与ルートを検有効な治療法確立にまで至っていない。その最大の討する目的で、乳腺内に SA を注入後、ファージを要因は、大量の乳成分が存在することであろう。

乳腺内、静脈内、あるいは腹腔内へ投与し、乳腺内OʼFlaherty らは、タンパク質や脂質などの乳成分がの細菌数に与える影響を検討した（図 5）。それにファージの細菌への感染を抑制することを示唆して先立ち、ファージのみの静脈内、腹腔内の投与で乳いる [15]。我々もこの現象を確認しており、実際に腺内にファージが移行することを確認した（本誌未試験管内では、乳によってファージの感染率が下が掲載）。その結果、血液を介して移行したファージ

る。このため、牛乳房炎への応用の際には、乳を絞は乳腺内において SA の増殖抑制効果を示した（図りきり、乳房内を洗浄した後のファージ注入や、乾5）。本データは、全身感染モデルにおけるファージ

乳期の治療、また乳房炎予防として搾乳後のディッ投与により生存率が改善され、また、宿主がいなくピング剤としての応用なども視野に入れて検討する

なると、ファージが排泄されていくという多くの論必要があると考えている。

文データと一致しており、血液を介したファージの投与による治療の可能性も示したデータである。これまで複数のグループが黄色ブドウ球菌による乳房炎に対するファージセラピーを試みているが、依然、

5. 緑膿菌性馬角膜炎モデルマウスにおける検討
ファージは、試験管内では圧倒的な溶菌効果を示

12（12）

日生研たよりす。その効果を最大限活かす、また活かしやすい病
気は何であろうか。その 1 つの応用例として馬角膜炎への応用を検討した [7]。馬は眼球が大きく顔の側面にあることに加え、レース中は頭を激しく上下させているため微生物にさらされる機会が多い。原
因となる微生物は緑膿菌、黄色ブドウ球菌、レンサ球菌で 90％ほどが占められ、レース後には眼球の水洗いと抗生物質の点眼が行われている。これによって発症率は 0.3％ほどに抑えられているが、このような予防的な抗生物質の投与は薬剤耐性菌の増加の原因になる。起因菌が薬剤耐性菌の場合、薬剤効果は期待できず、角膜穿孔をおこし、最悪の場合には失明してしまう。このように競走馬の潰瘍性角膜炎は治療費やレースの獲得賞金の損失など厩舎関係者に大きな経済的打撃を与えることになる。そこ
で我々はレース後の抗生物質の点眼に代わる新たな方法として「バクテリオファージの点眼」を提案し、その可能性を検討した。
（1）ファージの分離とその溶菌特性の検証
ファージは下水処理場流入水から分離し、電顕にて形態を観察し、それぞれマイオウイルス科、ポドウイルス科に属することが明らかとなった（図 6）。
スポットテストにより緑膿菌と分離したファージの溶菌の相性を比較した（図 7）。我々が分離した 6

図 7 ウマ病巣由来緑膿菌に対するファージの宿主域
縦軸は左から菌株名、血清型、由来、ファージ。C）が最も溶菌活性が高い組み合わせである

種のファージは、広く馬の病巣由来の緑膿菌株に強い溶菌活性をもつことが明らかとなった。ファージの点眼剤としての応用を考え、ファージの細菌への吸着効率を検討した（図 8）。30 秒以内で 80％以上

図 8 R18 ファージの緑膿菌への吸着率
試験管内で緑膿菌とファージを混和し、一定時間後（15 秒から 5 分）の吸着率を求めた。

のファージが緑膿菌に吸着することが明らかとなり、点眼剤として十分に適用できる可能性が示された。
（2）角膜炎モデルマウスにおけるファージ効果
実際にファージセラピーの効果を検証するために
緑膿菌性角膜炎モデルマウスを用いてその効果を検証した。緑膿菌の点眼投与からファージ投与までの
図 6 ファージの電顕写真
スケールバーは 100 nm。
ΦR12、ΦS12 – 1、ΦS12 – 3 はマイオウイルス科、ΦR18 はポドウイルス科に分類された

時間を調節し、ファージセラピーが有効である範囲を検討した（図 9）。緑膿菌の点眼投与（104 CFU/眼球）から 3 時間以内にファージを点眼投与（109PFU/ 眼球）した場合に菌数が劇的に減少し（図66（1），2020

13（13）とするため、不特定多数の細菌に対して効果を発揮する抗生物質のような効果はない。こうした特徴は、抗生物質と同様な効果を期待する方からは、物足りないような意見をいただくのであるが、ここではあえて利点としてあげておきたい。昨今、我々ヒトを始め動物の生体内には有用細菌が多数存在し、お互
いに共生の関係の中で健康が維持されていることが知られている。つまりこの細菌叢バランスの乱れは、生体にとって悪影響をもたらすということになる。
抗生物質は、多数の細菌に対して効果を発揮するため、病巣あるいは病巣外においても細菌叢を乱す可能性がある。一方でファージは、特定の細菌にのみ感染し溶菌させる。これは、例えるならスナイパーのように病原細菌のみをターゲットとして攻撃し、細菌叢全体を乱すことなく治療することを可能とする。その点だけ捉えると、理想的な抗菌剤とも考えられる。
（2）病原体のいる局所で増殖する
薬剤と決定的に異なる利点として、病原体のいる局所で増殖し、再感染して死滅させることができる点であろう。薬剤は、当然ではあるが、患部に届くまでに最初の投与量から減少の一途をたどる。一方でファージは、患部にうまく届けることができれば
図 9 角膜炎モデルマウスにおけるファージの効果
A：ファージ投与における眼球 1 個あたりの菌数
縦軸に菌数、横軸に菌液滴下からのファージ投与の時間を示した。コントロールとの統計学的有意差の有無
を記号で示した：＊ , P < 0.05；#, P = 0.054；†,
P = 0.068（Dunnett’s test を用いた）。バーは各群の平均値を示す。B：菌液のみのコントロールと 30 分
後ファージ投与群の菌液接種 24 時間後と 48 時間後の典型的な角膜像を示した。

その局所にて感染増殖し、再感染することができる。
ただ薬剤と異なり分子として大きく、また細菌に対して自ら動く走化性はないため、局所にいかに届けるかということはポイントとなる。
（3）ファージの多様性
ファージは、細菌と共におよそ 30 億年という長い月日を経て地球上でお互いに進化してきた。地球上には、細菌の総数の 10 倍以上のファージが存在

9A）、角膜炎の発症を防いだ（図 9B）。これらの結する。つまりそのことは、地球上にすでにファージ

果から、競走馬のレース後のファージ処置は、点眼の多様性が担保されているとも考えられる。生体内剤として使用可能であることが示唆された。一方でに感染している病原細菌に対して、適合するファー菌投与から 6 時間後及び 12 時間後にファージを投ジをうまく分離して使用することがファージセラ

与した群では菌の増殖を防ぐことができなかった。

ピーの重要なポイントとなるであろう。

これは緑膿菌がすでに角膜実質の深部に侵入しファージがそこまで浸潤することができなかったためと推察された。

7. ファージの製剤化と応用について
ファージの製剤化については、まずポイントとなるのが宿主病原細菌に対して株レベルで宿主域が広6. ファージセラピーを用いる利点

いファージを用いることである。細菌とファージのファージセラピーには、抗生物質と異なる特徴が関係は、薬剤と同様に必ずファージに対して耐性化多々あり、それらは欠点でもあるが、考えようにするということである。よって、なるべく株レベル

よっては利点ともなる。それらについて以下、論点

で宿主域が広いファージを用いることで耐性化のリを整理して述べていきたい。

スクを下げることが可能となる。また、宿主域が異（1）特定の細菌を宿主とするなるファージをあらかじめカクテル化して用いるこファージは前述したように、特異的な細菌を宿主とも必須であろう。さらに、他の抗菌剤との併用も日生研たより14（14）

図 10

獣医畜産領域へのファージの応用考えて行くべきである。Turner らは、薬剤とファー

さらに、予防的な使用として餌や水へのファージのジの併用効果について興味深い論文を報告している

添加も考えられる。腸内細菌叢のコントロールや、[16]。この論文は、多剤耐性緑膿菌に対してその耐鼻粘膜などへの日常的なファージの接種となり、病性化の主因となる薬剤排出ポンプを認識するファー

原細菌の侵入をある程度低減できる可能性がある。

ジを使用し続けると、そのファージに対して耐性化

そ の 他、加 工 品 へ の 応 用 も 可 能 で あ る。す で にした緑膿菌が出現し、興味深いことにそのファージ2006 年に FDA によりリステリア菌のファージスプ

耐性緑膿菌は、薬剤に対する感受性が高くなるとい

レー剤が食品添加物として認可され応用されている。

うものであった。これは薬剤とファージの感受性がつまりファージは食品と共に人体に入っても全く問トレードオフの関係となっており、両方をうまく使

題 が な い と 判 断 さ れ た こ と に な る。開 発 し た

うことで病原細菌を押さえ込むことができることをIntralytix 社は、その他にも大腸菌（O157 : H7）や示唆している。我々は、ファージは抗生物質などのサルモネラ属菌のスプレー剤も開発している。今後

薬剤に置き換わるようなことはないと考えている。

は、その他の食中毒菌に対しても同様なアプローチ

つまりファージは細菌に対する新たな武器の 1 つでが可能であろう。

あり、時には抗生物質もファージも共に使用して細菌に対抗していくべきであると考えている。

9. ‌おわりに：「One World – One Health」を考慮した AMR 対策とファージの応用
AMR（薬剤耐性）に対する様々な警鐘により、そ8. 獣医療・畜産への応用
獣医療におけるファージセラピーの応用は、多方の理解は高まってきている。しかし、ヒトや特定面にわたると考えられる（図 10）。ヒトや伴侶動物の動物のみで個々に AMR の対策を行うだけでは対策として不十分である。近年、「One World – Oneのような、個体の生命を助ける目的で徹底的に治療

Health」という概念が叫ばれている。地球上のあらをする場面はないが、牛の乳房炎や肺炎などの治療

ゆるものが相互に関係している以上、その一つ一つには、十分に適応できる可能性がある。ただ、乳房を正常化していくことが大切であるとする考え方で炎の起因菌は複数あること、ファージの細菌への吸ある。感染症のコントロール、AMR 対策の場合も着が乳脂肪分などで阻害されるなどのハードルがあ同 様 で、ヒ ト・動 物・環 境 を 広 く と ら え た One

るが、乾乳期治療や、ディッピング剤として乳頭か

Health アプローチが AMR 対策には必要である。

らの細菌の侵入を防ぐ使用など、工夫次第で効果をファージセラピーは、ヒト・動物・環境、全てに対発揮できると考えられる。また、畜舎や牛体にスプ応できる可能性のある対策であり、その効果的な適レーすることで細菌数を低減させる考え方もある。

用法を探っていく必要があると我々は考えている。

66（1），2020

15（15）

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日生研たより16（16）

おしらせ

長井伸也が藤﨑優次郎賞受賞
令和元年 5 月の第 94 回日本豚病研究会（つくば（農林水産省動物医薬品検査所 所長）、筒井俊之様

市、文部科学省研究交流センター）において、津田（農研機構動物衛生部門 部門長）及び福井邦顕様

知幸日本豚病研究会会長より、長井伸也（弊所所長（日本動物用医薬品協会 理事長）よりご祝辞をいた

兼日生研株式会社代表取締役社長）に第 22 回藤﨑

だき、その後津田会長よりご挨拶と乾杯のご発声を優次郎賞が授与されました。本賞は、疾病予防事業、

いただきました。また宴席では多数の参加者の方々

家畜衛生技術の開発等を通じ、養豚産業の発展に貢が懇談されるなか、合瀬宏樹様（NHK 解説委員）、献した顕著な業績を表彰する賞です。今回、長井の呉克昌様（日本養豚開業獣医師協会（JASV）代表「豚細菌病ワクチンの開発と関連基礎研究」に関す

理事）、小田島隆様（全国動物薬品器材協会 理事長）、

る長年の業績が養豚業界の発展に深く貢献したと評Byung K. Park 様（韓国・吾昌貿易 代表理事）及価され、受賞の運びとなりました。

び許富強様（台湾・信超實業 董事長）より、ご祝

そこでこの受賞を皆様に感謝するために、同年 11辞とともに弊所及び日生研株式会社の今後の活躍に

月 15 日、東京・品川プリンスホテルにおいて藤﨑優

対する期待と励ましのお言葉をいただきました。

次郎賞受賞記念祝賀会を開催させていただきました。

この機会に、これまでご指導・ご支援をいただき

祝宴に先立ち、下地善弘様（日本豚病研究会 副ました皆様に改めて心より感謝申し上げますととも会長、農研機構 動物衛生研究部門 領域長）によるに、今後ともご鞭撻を賜りますよう何卒よろしくお受賞理由・業績紹介が行われ、引き続き山際大志郎

願い申し上げます。

様（衆議院議員）、小倉弘明様（藤﨑優次郎賞審査委員長、農林水産省 大臣官房審議官）、小原健児様

開会挨拶を述べる笹川理事長

謝辞を述べる長井

日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（年 4 回発行）

（通巻 614 号） 令和元年 12 月 25 日印刷
発行所
生命の「共生・調和」を理念とし、生命体の豊かな明日と、研究の永続性を願う
気持ちを快いリズムに整え、視覚化したものです。カラーは生命の源、水を表す「青」としています。
表紙題字は故中村稕治博士による揮毫です。

令和 2 年 1 月 1 日発行（第 66 巻第 1 号）

一般財団法人日本生物科学研究所〒 198 – 0024 東京都青梅市新町 9 丁目 2221 番地の 1

TEL：0428（33）1520（経営企画部） FAX：0428（31）6166
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発行人
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土屋耕太郎

委

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株式会社 精案社（無断転載を禁ず）