【オーラルセッション 1】】 9:50-11:30 座長
長瀬 博（東レ）、野崎正勝（生産開発科学研）
09:50
Bisphenol A の妊娠期および授乳期曝露による morphine 誘発数種薬理作用に及ぼす影響
O1
水尾圭祐、成田
水尾圭祐、成田 年、坂田 守、鈴木 勉
星薬科大学薬品毒性学教室
Effects of prenatal and neonatal exposure to bisphenol A on the morphine-induced several
pharmacological effect, Keisuke Mizuo, et al, Department of Toxicology,
Hoshi University School of Pharmacy and Pharmaceutical Science

1-3

ストレスおよび CRH による鎮痛と内在性オピオイドペプチドとの関係、小林広幸、小坂賢也、新野康弘、岩尾佳代子、金井昌之、赤堀一仁、
岡 哲雄、小林広幸、小坂賢也、新野康弘、岩尾佳代
哲雄、小林広幸、小坂賢也、新野康弘、岩尾佳代子、金井昌之、赤堀一仁、
高橋 滋、中林 大、金 幸禄、荒井美治
東海大学医学部薬理学教室
東海大学医学部薬理学教室
Relation between stress- and CRH-induced analgesia and endogenous opioid peptides,
Tetsuo Oka, et al, Department of Pharmacology, School of Medicine, Tokai University

4-6

慢性疼痛下におけるモルヒネによる呼吸抑制作用の変化
亀井淳三、松縄保宏、圖子田康
亀井淳三、松縄保宏、圖子田康
星薬科大学薬物治療学教室
Modulation of morphine-induced respiratory depression by painful neuropathy
Junzo Kamei, et al, Department of Pathophysiology & Therapeutics,
Hoshi University School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences

7-9

10:10
O2

10:30
O3

10:50
O4

オピオイドδ受容体作動薬による抗うつ作用
斎藤顕宜、木村祐治、木村祐治、粂谷ひふみ、鈴木知比古、河合孝治、田中利明、
斎藤顕宜、木村祐治、粂谷ひふみ、鈴木知比古、河合孝治、田中利明、

成田 年＊、溝口広一＊＊、亀井淳三＊＊＊、長瀬 博
東レ（株）医薬研究所、星薬科大学薬品毒性学教室＊、

11:10
O5

ウイスコンシン医科大学麻酔科＊＊、星薬科大学薬物治療学教室＊＊＊
Antidepressant effects of the opioid δ agonist, Akiyoshi Saitoh, et al
Toray industries, Inc. Pharmaceutical Research Laboratories

10-13

Prepulse inhibition 障害に対する endomorphin-1 の影響
鵜飼 良、奥田亜美、間宮隆吉
名城大学薬学部薬品作用学教室
Effects of endomorphin-1 on impairments of prepulse inhibition in mice, Makoto Ukai,
et al, Department of Chemical Pharmacology, Faculty of Pharmacy, Meijo Univercity

14-17

Bisphenol A の妊娠期および授乳期曝露による morphine
誘発数種薬理作用に及ぼす影響

水尾 圭祐,
圭祐, 成田 年, 坂田 守, 鈴木 勉
星薬科大学薬品毒性学教室

Effects of prenatal and neonatal exposure to bisphenol A on the morphine-induced
several pharmacological effectKeisuke Mizuo, Minoru Narita, Mamoru Sakata and Tsutomu Suzuki
Department of Toxicology, Hoshi University School of Pharmacy andPharmaceutical Science
Summary: Recently, the general public has received alarming reports regarding the reproductive andhealth hazards of endocrine-disrupting chemicals in the environment. Bisphenol-A (BPA) is now used as
the monomer for the production of polycarbonate plastics. Although recent studies warn that theadministration of BPA to pregnant female mice on gestation days produces significant changes in the
postnatal growth rate, little is known about the neuronal toxicity induced by BPA in the CNS. The present
study was then designed to ascertain whether prenatal treatment with BPA could cause any changes in themouse CNS system. All experiments were performed using male ddY mice prenatally exposed to BPA.
The parents were chronically treated with BPA-admixed food from mating days. The mice prenatally andneonatally exposed to BPA were used for all experiments as B0, B0.002, B0.5 and B2. In the present
study, we found for the first time that prenatal and neonatal exposure to BPA leads to the up-regulation ofmesolimbic dopaminergic neurotransmisson to enhance the rewarding effect and hyperlocomotion bymorphine in mice.

系ならびに免疫系に対して影響を及ぼすこと緒言が数多く報告されている 1, 2。
さらに最近では、

近年、環境中に存在するいくつかの化学物

内分泌かく乱化学物質の中枢神経系に及ぼす質は、生体内に取り込まれることにより、内影響も懸念されており、我が国のみならず世

分泌系に影響を及ぼすことが明らかにされて界中で深刻な社会問題を引き起こしている。

いる。このような物質は内分泌かく乱化学物

Bisphenol A は、主にプラスチック製の食品

質 (endocrine disruptor) と呼ばれ、生殖器容器や歯科用医療品などに使用されているが、

1

加熱により容易に溶出することが知られている。近年、環境中に存在するような低濃度の結果および考察bisphenol A に曝露されたマウスにおいて、その仔の性的成長に影響を与えることが報告

まず、morphine 誘発自発運動促進作用にお3されている 。しかし、中枢神経系に対する影

ける bisphenol A 慢性曝露による影響につ響についての検討はいまだほとんど行われていて検討を行った結果、B2 群において、B0 群いない。

と比較して morphine 誘発自発運動促進作用

そこで、本研究では bisphenol A を妊娠期の有意な増強が認められた。次に、morphine

および授乳期に曝露したマウスにおける行動

誘発報酬効果を検討した結果、B0 群において影響について、morphine 誘発数種薬理作用を報酬効果の認められない用量で全ての中心に検討した。

bisphenol A 曝露群において有意な報酬効果の発現が認められた。Morphine は主に中脳辺縁 dopamine 神経の起始部である腹側被蓋野

方法

に存在する

‑opioid 受容体に作用し、GABA

実 験 に は ddY 系 マ ウ ス を 使 用 し た 。

の遊離を抑制することにより dopamine 遊離Bisphenol A 慢性曝露は薬物混入飼料法に従量を増大させ、報酬効果ならびに自発運動促って行った。Bisphenol

進作用を発現させることが知られている 4。こA をそれぞれ 0.002、

0.5、2 mg/g of food の用量で、雄は交配 2 日

れらの背景と本研究の結果より、bisphenol A

前、雌は交配日より処置を開始し、分娩後仔

胎児期慢性曝露マウスは供を離乳させるまで処置を行った。Bisphenol

あるいは中脳辺縁 dopamine 神経系の機能亢

A を各用量で処置した親から生まれたマウス進が生じている可能性が考えられる。そこで、をそれぞれ B0.002 群、B0.5 群、B2 群とし、腹側被蓋野を含む領域である

bisphenol A を曝露しない control 群を B0

midbrain よ り 得 ら れ た 膜 標 本 を 用 い て群とした。

morphine 誘発 G‑protein 活性化作用につい‑ opioid 受容体、

lower

自発運動量の測定は tilting‑cage 法に従て検討を行った。しかしながら、B2 群におけい、morphine (10 mg/kg, s.c.) を処置してる morphine 誘発 G‑protein 活性化作用は自発運動量を 10 分間隔で計 180 分間測定

B0 群と比較して有意な差は認められなかっした。報酬効果は

conditioned place

た 。 そ こ で limbic forebrain に お け る

preference 法に従って測定した。条件づけはdopamine 誘発 G‑protein 活性化作用についカウンターバランス方式を採用し、1 日 60て検討した結果、B2 群において、dopamine 誘

分間、計 6 日間行った。また、dopamine あ

発 G‑protein 活性化作用の有意な増強が認

るいは morphine による G‑protein 活性化められた。この dopamine 誘発 G‑protein 活

35

作用を検討するために [ S]GTP S を用いて性化作用の増強は選択的 dopamine D1 受容体結合実験を行った。また、RT‑PCR 法に従い拮抗薬 SCH23390 の併用によって有意に抑制

whole brain における D1 受容体の mRNA のされたが、選択的 dopamine D2 受容体拮抗薬

発現量の変化を測定した。

sulpiride の併用によっては影響を受けなか2った。そこで、whole brain における D1 受

1.

Kloas, W., Lutz, I., Einspanier, R., 1999.

容体の mRNA の発現量の変化を検討した結果、Amphibians as a model to study endocrine

B2 群において D1 受容体 mRNA の有意な増

disruptors:

加が認められた。これらのことより、本研究environmental chemicals in vitro and in vivo.

で得られた

Sci. Total Environ. 225, 59-68

bisphenol A 群 に お け る

morphine 誘発薬理作用の増強に D1 受容体

2.

II.

Estrogenic

activityofLutz, I., Kloas, W., 1999. Amphibians as aの up‑regulation が一部関与していると考

model to study endocrine disruptors: I.

えられる。以上、本研究において bisphenol A

Environmentalを胎児期に慢性的に曝露することによりreceptor binding. Sci. Total Environ. 225,

morphine の依存形成が増強されることが明49-57

らかとなり、bisphenol A は精神依存形成に

3.

pollution

andestrogen

Howdeshell, K. L., Hotchkiss, A. K., Thayer,

重要な役割を担う中脳辺縁 dopamine 神経系

K. A., Vandenbergh, J. G., vom Saal, F. S.,の発達に著明な影響を与える可能性が示唆さ

1999. Exposure to bisphenol A advances

れた。

puberty. Nature 401, 763-764
4.

Narita, M, Funada, M., Suzuki, T., 2001.
Regulation of opioid dependence by opioid

引用文献

receptor types. Pharmacol. Ther. 89, 1-15

3

ストレスおよび CRH による鎮痛と内在性オピオイドペプチドとの関係
岡 哲雄、小林広幸、小坂賢也、新野康弘、岩尾佳代子、金井昌之、
赤堀一仁、高橋 滋、中林 大、金 幸禄、荒井美治
東海大学医学部薬理学教室

Relation between stress- and CRH-induced analgesia and endogenous opioid
peptidesTetsuo Oka, Hiroyuki Kobayashi, Kenya Kosaka, Yasuhiro Niino, Kayoko Iwao, Masayuki
Kanai, Kazuhito Akahori, Shigeru Takahashi, Masaru Nakabayashi, Xing Lu Jin, Yoshiharu
Arai
Department of Pharmacology, School of Medicine, Tokai University

Summary: Previous in vitro studies showed that the hydrolysis of five endogenous opioid peptides,[Met5 ]-enkephalin (met-enk), [Leu5 ]-enkephalin, met-enk-Arg6 -Phe 7, met-enk-Arg 6 -Gly7 -Leu8 anddynorphin A-(1-8), by cerebral membrane preparations is almost completely prevented by a
mixture of three peptidase inhibitors (PIs), amastatin, captopril and phosphoramidon. In order toelucidate the role of the five opioid peptides in the stress-induced anti-nociception, effects of thethree PIs on the stress-induced anti-nociception in rats were examined in the present investigation.
Anti-nociceptive effects induced by either the stress or the intra-third ventricular (i.t.v.)
administration of corticotropin releasing hormone (CRH) were significantly augmented by the i.t.v.
pretreatment of rats with three PIs. Additionally, the anti-nociceptive effects in rats pretreated withthree PIs were antagonized by either the s.c. injection of naloxone or the i.t.v. administration of
CRH antagonist. Thus, the results in the present investigation indicate the involvement of five
opioid peptides in both the stress- and the CRH-induced anti-nociception.
met-enk-Arg6-Gly7-Leu8 （met-enk-RGL）、およ

緒言

びプロエンケファリンＢに由来するダイノル

内在性オピオイドペプチドには、プロオピオ

フィン A-(1-8) ［Dyn A-(1-8)］、ダイノルフィメラノコルチン（POMC）に由来するβ−エン A-(1-17)、ダイノルフィン B（リモルフィ

ンドルフィン、プロエンケファリンＡに由来ン）、α−およびβ−ネオエンドルフィンなどするメチオニンエンケファリン（met-enk）ロがあることが知られている 1-3)。
こ れ ら の ペ プ チ ド の な か で 、 met-enk 、

イ シ ン エ ン ケ フ ァ リ ン （ leu-enk ）、
6

met-enk-Arg -Phe7（

met-enk-RF）,

leu-enk、met-enk-RF、met-enk-RGL、Dyn A-(1-8)

4など５〜８のアミノ酸残基のものは、脳の膜（２）３種の PIs で前処置したラットのスト

標本と 37℃で 60 分間インキュベーションす

レスによる TFR の抑制は、オピオイド受容体

るとほぼ完全に加水分解される。しかし、３拮抗薬の naloxone の皮下投与および種のペプチダーゼ阻害剤（PIs）（アマスタチ

corticotropin releasing factor antagonist の第３脳

ン、ホスホラミドン、カプトプリル）の 1µM

室内投与により拮抗された。

を共存させると、これら５種の内在性オピオ（３）第３脳室に CRH を投与すると、TFR は

イドペプチドの加水分解はほぼ完全に阻止さわずかに抑制された。しかし、第３脳室に３れることが、私達の研究で明らかにされた

4-7)

。

種の PIs を投与後に CRH を投与すると著しい有意な TFR の抑制が認められた。

また、３種の PIs をラット脳の第３脳室に投与後に、これら５種のオピオイドペプチド（４）３種の PIs で前処置したラットに CRH

を第３脳室に投与すると、PIs 非投与群に比べ、を投与した後にみられる TFR の抑制は、鎮痛効果は数百〜数千倍程度増強された

8-9)

naloxone の皮下投与、および corticotropin。

releasing factor antagonist の第３脳室内投与にそ こ で 今 回 は 、 ス ト レ ス お よ び CRH

より拮抗された。

（corticotropin releasing hormone）による抗侵害効果に及ぼす PIs の影響を検討することにより、ストレスおよびＣＲＨによる抗侵害効考察

果に対する内在性オピオイドペプチドの関与

ストレスおよび CRH による抗侵害効果は、スを明らかにすることを研究の目的とした。

トレス→CRH の遊離→β−エンドルフィンの実験方法

遊離→抗侵害効果の順に生じると考えられる。

体重 180〜220 g の Wistar 系雄性ラットの第３

ット回腸標本における電気刺激に応じた収縮

脳室に、カニューレを介して薬液を 10 µl/min

抑制効果は、３種の PIs により大きくならなの速度で投与後、
15 分毎に 120 分目まで、55℃い。一方、５〜８のアミノ酸残基から成る５の温水を用い tail-flick response (TFR)を測定し種のオピオイドペプチドの抑制効果は、３種た。なお、TFR の cut off time は 5 秒とした。

の PIs により有意に大きくなる。つまり、５

そして、%MPE (maximal possible effect)を求め〜８種のアミノ酸残基から成る５種のオピオるとともに、必要に応じて AUC (area under the

イドペプチドは、この標本に存在する３種のcurve) 値も求めた。

ペプチダーゼにより不活化されるが、31 のア

しかし、β−エンドルフィンの摘出モルモ

また、ラットの四肢を金網に縛り、頭部をミノ酸残基から成るβ−エンドルフィンは不上にして金網を垂直に立ててラットの剣状突活性化されないと考えられる。また、脳の膜起まで室温の水に 15 分間入れることにより標本に存在する３種のペプチダーゼでもβ−ストレスを与えた。

エンドルフィンは加水分解されないことが示唆されている。
それでは今回の実験結果をどのように説明

実験結果すればいいのだろうか。以下の３つが考えら（１）ストレスを与えることにより TFR は有れる。（１）β−エンドルフィンは in vivo で意に抑制された。また、ストレスによる TFRは３種のペプチダーゼで加水分解不活性化さの抑制は、３種の PIs を第３脳室内に前投与れる、（２）CRH は、β−エンドルフィンとすることにより有意に増強された。

ともに、５〜８のアミノ酸残基から成るオピ

5オイドペプチドも遊離させる、（３）β−エン

5) Hiranuma T, Iwao K, Kitamura K, Matsumiya

ドルフィンが、５〜８のアミノ酸残基から成T, Oka T. Almost complete protection fromるオピオイドペプチドを遊離させる。このな[Met5]-enkephalin-Arg6-Gly7-Leu8

かのどれが正しいかは、今後の実験で明らか(Met-enk-RGL)にされることが期待される。

preparations by the combination of amastatin,hydrolysis

inmembranecaptopril and phosphoramidon. J Pharmacol
Exp Ther. 281(2):769-74, 1997

引用文献

6) Hiranuma T, Kitamura K, Taniguchi T, Kanai

1) Nakanishi S, Inoue A, Kita T, Nakamura M,

M, Arai Y, Iwao K, Oka T. Protection against

Chang ACY, Cohen SN, Numa S. Nucleotide

dynorphin-(1-8)

sequence

bovinepreparations by the combination of amastatin,

corticotropin-β-lipotropin precursor. Nature.

captopril and phosphoramidon. J Pharmacol

278:423-7, 1979

Exp Ther. 286(2):863-9, 1998

ofclonedcDNAforhydrolysis

inmembrane

2) Noda M, Furutani Y, Takahashi H, Toyosato M,

7) Hiranuma T, Kitamura K, Taniguchi T,

Hirose T, Inayama S, Nakanishi S, Numa S.

Kobayashi T, Tamaki R, Kanai M, Akahori K,

Cloning and sequence analysis of cDNA for

Iwao K, Oka T.

bovineinhibitors,

adrenalpreproenkephalin.

Nature.

295:202-6, 1982

Effects of three peptidase

amastatin,

phosphoramidon,
5

captopril

on

the

6

7

hydrolysis

Morimoto Y, Hirose T, Asai M, Inayama S,

peptides.

Nakanishi S, Numa S. Cloning and sequence

Pharmacol. 357(3):276-82, 1998

of

cDNA

for

of

[Met ]-enkephalin-Arg -Phe and other opioid3) Kakidani H, Furutani Y, Takahashi H, Noda M,

analysis

andNaunyn-Schmiedeberg's

Arch8) Taniguchi T, Fan XT, Kitamura K, Oka T.

porcineβ-neo-endorphin/dynorphin precursor. Nature.

Effects

298:245-9, 1982

enkephalin-induced anti-nociception in rats.

4) Hiranuma T, Oka T. Effects of peptidaseof

peptidase

inhibitors

on

the

Jpn J Pharmacol. 78(4):487-92, 1998

5

inhibitors on the [Met ]-enkephalin hydrolysis

9) Kitamura K, Akahori K, Yano H, Iwao K, Oka

in ileal and striatal preparations of guinea-pig:T.

almost complete protection of degradation byanti-nociceptive action of dynorphin-(1-8) inthe combination of amastatin, captopril andrats. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol.

thiorphan. Jpn J Pharmacol. 41(4):437-46, 1986

361(3):273-8, 2000

6

Effectsofpeptidase

inhibitorson慢性疼痛下におけるモルヒネによる呼吸抑制作用の変化
亀井淳三、松縄保宏、圖子田康
星薬科大学薬物治療学教室

Modulation of morphine-induced respiratory depression by painful neuropathy
Junzo Kamei, Yasuhiro Matsunawa, Ko Zushida
Department of Pathophysiology & Therapeutics, Hoshi University
School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Tokyo Japan.
Summary: Naive rats treated with morphine (20 mg/kg, s.c.) once a day for 4 days reveals thedevelopment of antinociceptive tolerance and respiratory depression. However, same treatment withmorphine (20 mg/kg, s.c.) did not reveal the development of antinociceptive tolerance in sciatic nerve
ligation-induced neuropathic rats. Furthermore, morphine-induced respiratory depression was notobserved in neuropathic rats. The present data indicate the possibility that presence of neuropathic pain
prevent the respiratory depression and the development of antinociceptive tolerance of morphine.

ネの呼吸抑制に対する耐性形成の変化を鎮痛

緒言

効果に対する耐性形成と比較検討した。

ＷＨＯ方式がん疼痛治療法に沿った、モル
ヒネ等の鎮痛薬を使用したがん疼痛緩和治療

実験方法

法が普及しつつある。モルヒネの持つ副作用
実験動物の一つである依存性の問題に関しては、身体実験には 8 週齢の Sprague-Dawley 系雄的依存も精神的依存も疼痛治療における必要性ラットを用いた。

量の使用ではほとんど問題の無いことが、臨床的にも動物を用いた基礎研究からも明らか

慢性疼痛モデルになりつつある。さらに、鎮痛耐性もほとん
ど問題ないとされている。一方、呼吸抑制作

慢性疼痛モデルは seltzer らの神経因性疼

用に関しては、鎮痛に用いる適切量のモルヒ

痛モデル作成方法を応用し 1)、左足後肢の坐ネでは呼吸抑制の発現はまれであると報告さ

骨神経を半周だけ強度に結紮することによりれているが、それを証明する基礎的な研究は作製した。また、坐骨神経を露出しただけで行われていない。また、疼痛下におけるモル結紮しなかった群を sham 群とした。これら

ヒネの呼吸抑制作用に対する耐性形成能の変の動物は手術後 7 日目に痛覚過敏の有無を化に関する詳細な検討もない。そこで本研究確認した後、モルヒネ (20 mg/kg, s.c.) を 1

では、慢性疼痛下におけるモルヒネによる呼日 1 回 7 日間反復投与し、その間の 1, 4, 7

吸抑制作用の変化を鎮痛作用の変化と比較検日目において、モルヒネによる抗侵害効果お討するとともに、慢性疼痛下におけるモルヒ

よび呼吸抑制作用の測定を行った。

7

侵害受容閾値の測定

吸回数の抑制は 90 分以上持続した。しかし、

侵害受容閾値の測定には神経因性疼痛様症

4 日目、7 日目にモルヒネによる呼吸回数の状をより客観的に評価できる足底熱刺激装置

抑制は認められなかった。一方、結紮群におを用いた。侵害受容閾値の測定はモルヒネ投

いてはモルヒネを反復投与しても、1, 4, 7 日

与 30、60、90、120 分後に測定した。抗侵害

目のいずれにおいても、モルヒネによる呼吸効果は、縦軸に %MPE を横軸に時間をプロ

回数の抑制は認められなかった (Fig. 2)。

ットした時間反応曲線における下側の面積すなわち、area under the curve (AUC) を算出す

15000

ることにより評価した。
10000

呼吸抑制の測定
測定には 自動呼吸機能測定装置（Oxymax :

* #
AUC

Columbus Instruments 製) を用いて、無拘束下に呼吸回数、酸素消費量、二酸化炭素排出量を経時的に計測し、解析した。呼吸抑制は薬物投与直後の呼吸回数と、投与後 30 分、60

*

5000

*
0
1

分、90 分それぞれの呼吸回数から呼吸抑制率

47(days)を算出することにより評価した。
Figure 1. Development of antinociceptive
tolerance to repeated administration of morphine
in sham-operated (open column) and sciatic nerve
ligation-induced neuropathic rats (closed column).
Rats were treated with morphine (20 mg/kg, s.c.)
once a day for 7 days. The antinociceptive effectof morphine was examined 30, 60, 90 and 120
min after the injection of morphine at days of 1, 4
and 7. Area under the antinociceptive
latency-time curve (AUC) obtained by joining themean values of the antinociceptive latency
obtained between 0 and 120 min. Each column
represents the mean with S.E. (n=5). *P<0.05 vsrespective 1st day group. #P<0.05 vs respective
neuropathic rats.

結果
モルヒネの抗侵害効果
モルヒネ (20 mg/kg) の反復投与によって、投与初日において sham 群および結紮群ともに有意な抗侵害効果が認められた。しかし、
sham 群においては投与開始 4 日目において有意な抗侵害効果の減弱が認められ、さらに7 日目において抗侵害効果はほぼ消失した。
一方、結紮群におけるモルヒネによる抗侵害効果は投与開始 4 日目においてなんら変化は認められず、sham 群に対し有意な抗侵害効

考察

果の発現が認められた。しかしながら、投与
開始７日目におけるモルヒネの抗侵害効果は

高用量のモルヒネ (20 mg/kg) の投与により、

sham 群のそれと同程度にまで減弱した (Fig.

結紮群、sham 群ともに有意な抗侵害効果が1)。

認められた。従来、今回用いた坐骨神経結紮
ラットの様な神経因性疼痛に対して、モルヒ
ネの末梢投与は殆ど無効であるとされてきた。

モルヒネの呼吸抑制作用
モルヒネ (20 mg/kg) の反復投与によって、しかし、近年、神経因性疼痛動物実験モデル

sham 群においては投与初日にだけ、著明なに対する高用量のオピオイド類による鎮痛効

呼吸回数の抑制が認められた。また、この呼果が報告されており 2)、今回の結果はそれに8

沿うものであった。一方、モルヒネ (20 mg/kg)となった。また、sham 群に対するモルヒネのの投与による鎮痛効果に対して、結紮群にお投与によって、投与初日に有意な呼吸回数のいては 7 日目に、sham 群においては 4 日

抑制が認められたが、4 日目、7 日目には認

目から明らかな鎮痛耐性が生じた。これらのめられなかったことから、高用量のモルヒネ

ことより、坐骨神経結紮ラットの様な慢性疼によって認められる呼吸抑制は鎮痛耐性同様

痛下においては、高用量のモルヒネによる鎮に耐性の形成が早いことも明らかとなった。

痛耐性の形成能も減弱していることが明らか

一方、結紮群のような慢性疼痛下においては、(A)

高用量のモルヒネによっても呼吸抑制は認め

100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100

られないことが明らかとなった。

%inhibition of respiratory

day 1

*
*

*

day 4

今回の結果より鎮痛耐性と同様に、呼吸抑day 7

制作用も慢性疼痛下においては起きにくい可能性が示唆された。

0

30

60

90

引用文献

(min)

1. Selzer Z. Dubner R. Shir Y. A novel behavioral%inhibition of respiratory

(B)
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100

day 1

model of neuropathic pain disorders produced

day 4

in rats by partial sciatic nerve injury. Pain.

day 743(2):205-218,1990
2. Bachonja M. Miletic G. Miletic V. The effectof continuous morphine analgesia on chronic
thermal hyperalgesia due to sciatic constriction

0

30

60

90

injury in rats. Neurosci Lett. 196:61-65,1995(min)Figure 2. Effect of repeated administration ofmorphine on the respiratory frequency in
sham-operated(A)andsciatic
nerve
ligation-induced neuropathic rats (B). Rats weretreated with morphine (20 mg/kg, s.c.) once a dayfor 7 days. The effect of morphine on the
respiratory frequency was examined 30, 60 and
90 min after the injection of morphine at days of
1, 4 and 7. Each point represents the mean with
S.E. for 5 rats. *P<0.05 vs baseline response.

9オピオイドδ受容体作動薬の抗うつ作用
斎藤顕宜、木村祐治、粂谷ひふみ、鈴木知比古、河合孝治、田中利明、
成田 年＊、溝口広一＊＊、亀井淳三＊＊＊、長瀬 博
東レ（株）医薬研究所、星薬科大学薬品毒性学教室＊、ウイスコンシン医科大学麻酔科＊＊、星薬科大学薬物治療学教室＊＊＊

Antidepressant effects of the opioid δ agonist
Akiyoshi Saitoh, Yuji Kimura, Hifumi Kumeya, Tomohiko Suzuki, Kouji Kawai, Toshiaki Tanaka,
Minoru Narita*, Hirokazu Mizoguchi**, Junzo Kamei***, Hiroshi Nagase
Toray industries, Inc. Pharmaceutical Research Laboratories
Hoshi University Dept. of Toxicology*
Medical College of Wisconsin Dept. of Anesthesiology**
Hoshi University Dept. of Pathophysiology & Therapeutics***
Summary: Recently it has been reported that opioid δ receptors were associated with the regulation of
the emotional responses. In the present study, we investigated the antidepressant and the anxiolytic effectsof the opioid δ agonist in various animal models in rodents. SNC80 (0.3~3 mg/kg, s.c.) and TAN-670(1~10 mg/kg, s.c.) significantly reduced the immobility time in the forced swim test (an animal model ofdepression). Furthermore, in the elevated plus-maze test (an animal model of anxiety), SNC80 (1~10mg/kg, s.c.) and TAN-670 (1~10 mg/kg, s.c.) dose-dependently and significantly increased the time-spenton the open arm of the plus maze, compared with control. These effects were completely antagonized by
the opioid δ receptor antagonist, naltrindole (1, 3 mg/kg, s.c.). In the conditioned fear stress test, definedas the psychological stress-induced motor suppression, desipramine (a tricyclic antidepressant) andfluvoxamine (a selective serotonin reuptake inhibitor) partially reduced the conditioned suppression in
motility, while SNC80 exhibited the significant attenuation of the motility suppression in adose-dependent manner. From these results, it was demonstrated that the opioid δ receptors might play animportant role in the regulation of the emotional responses. Thus, we suggested that the opioid δ receptor
agonist might be a novel antidepressant, which also possessed together with the anxiolytic effects.

緒言
DSM‑IV の診断基準によると感情障害は気分障害と不安障害に大別される１）。一般的にうつ病と言われている気分障害は、活力の喪失、
希死念慮といった抑うつ気分が長期に渡ることを特徴とし、治療しない場合は自殺に至る場合が多い。一方、神経症・心身症とも言われている不安障害は明らかな理由がないのにストレスに対して持続的で過剰な恐怖・不安反応（発作）を示す精神疾患である。従来から感情障害は、１）三・四環系抗うつ薬反応症候群を気分障害として、２）ベンゾジアゼ
ピン系抗不安薬反応症候群を不安障害として分類されてきた。これら薬物はその副作用の強さ・重篤さから使用が制限されてきたが、より安全性の高い治療薬としてここ 20 年余りで欧米を中心に選択的セロトニン再取り込
み 阻 害 薬 （ selective serotonin reuptake
inhibitor : SSRI）が使用されるようになっ10てきた。この SSRI はその安全性の高さから気分障害（うつ病）だけでなく強迫性神経障害やパニック障害といったうつ病周辺領域の疾患や不安障害などへの適応が拡大されつつある。しかし、SSRI には依然として性機能障害
や消化器障害といった副作用や、治療効果発
現までのタイムラグ、重症うつ病患者への低い治療効果といった問題が指摘されており、治療効果が確実で安全性の高い新規抗うつ薬の開発が望まれている。
最近、オピオイドδ受容体がうつ・不安な
どの感情の調節に重要な役割を担っていることを示唆する報告がなされた。オピオイドδ
受容体の内因性リガンドであるエンケファリ
ンの欠損マウスに著明な攻撃行動の増加や０型迷路試験の壁なし走行路滞在時間の短縮な
ど、強い不安様行動が認められることが報告され 2,3)、さらに Filliol ら 4)によって、オピ
オイドδ受容体欠損マウスが強制水泳試験の強制水泳試験
実験には ICR 系雄性マウス（日本 CRJ）4
週齢を使用した。強制水泳試験は、Porsolt
等 5) の報告を参考にして行った。水中における強制的水泳行動の測定にはスーパーメック
ス（室町機械社製）を用い、強制水泳は円筒形強制水泳プール（内径 10 cm、高さ 25 cm）を用いた。試験に使用する水は水温 23‑24 ℃に設定し、実験毎に新しい水に交換した。また、強制水泳試験（テストセッション）の前にトレーニングセッションとして、１セッシ
ョン 10 分間の強制水泳を４セッション行い、
テストセッションとして 4 分間の強制水泳を行った。なお、トレーニングセッションにより、一定時間以上無動化を示す動物を選別した。
高架式十時迷路試験
実験には Wistar 系雄性ラット（日本ＳＬＣ）8 週齢を使用した。高架式十時迷路にはラット用高架式十字迷路装置（ニューロサイ
エンス社製）を用いた。プラットホーム上（中心部）にラットの頭が壁有り走行路へ向くよ
うに置き、別室よりビデオモニター（室町機会社製：Comp ACT ）を介して目視にてそれぞれの走行路への侵入回数および滞在時間について 3 分間観察した。ラットの四肢が壁無し
走行路上に入ったときを侵入回数としてカウントし、またラットの胴体の 1/2 以上が壁無し走行路へまたいだときを滞在時間とみなした。

結果および考察
強制水泳試験における TAN‑670 および SNC80の抗うつ効果（Fig. 1）
D uration of im m obility (sec/4m in)

実験方法行った。実験一日目、防音箱中にてマウスに電流刺激を与え（1.3 mA , 0.3 sec/ 10 sec,
for 4 min）、home cage に戻した。実験二日目、再度防音箱中にマウスを投入し自発運動量を赤外線装置により 4 分間測定した。自発運動量は赤外線フォットセンサーを備えた行動量測定装置（ニューロサイエンス社製）を
用いた。

250
200
*

150
100
50
0
Saline13

10 (m g/kg)

10

TA N ‑670

3
N altrindole#

150
D uration of im m obility (sec/4 m in)

無動時間の延長や、高架式十時迷路試験の壁なし走行路滞在時間の短縮などうつ／不安様行動を示すことが報告された。ところでオピ
オイドδ受容体選択的作動薬である TAN‑670
や SNC80 の薬理作用として鎮痛作用などが報告されているが、抗うつ作用や抗不安作用についてはまだ明らかにされていない。そこで
本検討ではオピオイドδ受容体作動薬の感情障害治療薬としての可能性を評価するために、各 種 情 動 モ デ ル を 用 い て TAN‑670 お よ び
SNC80 の抗うつ作用および抗不安作用について検討した。

#
100

#

*
*

**

*

50

0
Saline 0.3

1
SN C 80

3

0

0

30

60 (m g/kg)

3

3

1.0

3.0 1.0 3.0 D esipram ine
N altrindole

F ig.1 E ffects ofT A N ‑670 and SN C ‑80 in theforced sw im stress testin m ice.*P <0.05 vs.
saline‑treated group.**P< 0.01 vs.saline‑
treated group.#P <0.05 vs.S N C 80 3 m g/kg
treated group.
TAN‑670 （1、3、10 mg/kg, s.c.）および SNC80（0.3、1、3 mg/kg, s.c.）の処置により用量依存的かつ有意な無動時間の短縮作用が認められた（Fig. 1）。SNC80 (3 mg/kg) およびTAN‑670 （10 mg/kg）において認められたその作用はオピオイドδ受容体拮抗薬である
naltrindole (NTI：3 mg/kg s.c.）の 30 分

恐怖条件付けストレス試験
実験には 9 週齢以上の雄性 ICR マウス（日本クレア）を使用した。マウス恐怖条件付け
試験は、Kameyama 等 6‑7）の報告を参考にして

11

前処置により共に有意に拮抗された。なお、
TAN‑670 および SNC80 において認められた無動時間の短縮作用は既存抗うつ薬であるデシプラミン（30, 60 mg/kg, i.p.）と同程度であった。また、NTI（1、3 mg/kg s.c.）を単独処置しても、マウス無動時間に何ら影響を与えなかった。
したがって、オピオイドδ受容体作動薬が抗うつ効果を示すこと、さらにその効果が既存抗うつ薬（デシプラミン）と同程度である
可能性が示唆された。

依存的かつ有意な壁無し走行路への滞在時間の延長および侵入回数の増加が認められ、既存抗不安薬であるジアゼパム（3 mg/kg, s.c.）と同程度の作用を示した。総侵入回数についても SNC80 は有意な増加を示し、その作用はジアゼパム（3 mg/kg）とほぼ同数であった。
また、TAN‑670 および SNC80 において認められたそれらの作用はδ受容体拮抗薬である
NTI の 30 分前処置によりそれぞれ有意に拮抗した。次に、既存抗うつ薬であるデシプラミ
ンやフルボキサミンのについても同様の検討を行った。しかしながら、既存抗うつ薬はオ
ピオイドδ受容体作動薬と異なり壁なし走行
路の滞在時間を延長させなかった。

高架式十時迷路試験における TAN‑670 および
SNC80 の抗不安作用（Fig. 2）以上のことから、オピオイドδ受容体作動薬が既存抗うつ薬とは異なり、ジアゼパムと同様な抗不安作用も有することが示唆された。

% T im e spentopen arm% O pen arm entry
T otalentry

O pen / (O pe n+Enclosed) (% )

80

*

*

15
*

恐怖条件付けモデルマウスにおける SNC80 の効果（Fig. 3）
Fig. 3 に示される様に、電撃負荷により恐怖条件付けしたマウスは対照群マウス（電撃
非負荷マウス）に比べて有意な自発運動量の低下（すくみ行動）を示した。Kameyama 等 6‑7)は本モデルの特徴として、既存抗うつ薬が効
きにくいストレス疾患モデルマウスであると報告している。本検討においても、イミプラ
ミン（三環 系抗うつ 薬）、フルボキ サミン（SSRI）、およびミルナシプラン（セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）について検討した結果、既存抗うつ薬はすくみ行動に対し抑制傾向を示すものの有意な改善効
果は認められなかった。一方、SNC80（1、3mg/kg,s.c.）は用量依存的かつ有意なすくみ行動に対する抑制作用を示し、さらにその作用は NTI
により拮抗された。なお、SNC‑80 は電撃非負
荷マウスの自発運動量に何ら影響を及ぼさなかった。
したがって、SNC‑80 がオピオイドδ受容体を介して恐怖条件付けモデルマウスのすくみ
行動を改善することが、さらにオピオイドδ
受容体作動薬が既存薬と異なる抗ストレス作用を有する可能性が示された。

12

*

60

9
40
6
20

3

0

0
Saline1

3

10

TA N ‑670*

O pen / (O pen +Enclosed) (% )

50

*
*

*

40

15

*

*

*

30

9

#
#

20

12

#

6

# ##

3

10

0

0
Saline1

3

10

SN C 80

10

10

3

1
3 D iazepam
N altrindole

F ig.2 E ffects ofT A N ‑670 and SN C 80 in
the elevated plus m aze test in rat.*P < 0.05
vs.saline‑treated group.#P< 0.05 vs.
S N C 80 10 m g/kg treated group

TAN‑670（1、3、10 mg/kg, s.c.）および SNC80（1、3、10 mg/kg, s.c.）の処置により用量

12

400
*

*

300

200
#
100

Motility (counts/4min)

M otility (counts/4m in)

400

300

200

100

0
Saline

0
1

3

3

3

SNC80
(mg/kg, s.c.)

1

3

3

Saline1030

Imipramine (mg/kg, i.p.)

Naltrindole

400

M otility (counts/4m in)M otility (co unts/4m in)

400

300

200

100

300

200

100

0

0
Saline

0.3

1

3

10

Fluvoxamine (mg/kg, i.p.)

Saline

3

10

30

60

Milnacipran (mg/kg,i.p.)

F ig.3 E ffects ofS N C 80,im ipram ine,fluvoxam ine,m ilnacipram on conditioned fear
stress testin m ice.O pen colum n : non‑stim ulated group,C losed colum n : electricfootshock (1.3 m A ) stim ulated group.*P< 0.05 vs.vehicle treated group,#P< 0.05 vs.
S N C 80 treated value

結論3) Ragnauth A. Schuller A. Morgan M. Chan J.
Ogawa S. Pintar J. Bodnar RJ. Pfaff DW.
Femalepreproenkephalin-knockout
micedisplay altered emotional responses. Pro. Nal.
Acad. Sci. 98:1958-1963, 2001
4) Filliol D. Ghozland S. Chluba J. Martin M.
Mastthes H WD. Simonin F. Befort K.
Gaveriaux-Ruff C. Dierich A. LeMeur M.
Valverde O. Maldonado R. Kieffer BL. Mice
deficient for δ-and µ-opioid receptors exhibit
opposing alterations of emotional responses.
Nature Genetics. 25:195-200, 2000
5) Porsolt RD. Bertin A. Jalfre M. Behaviouraldespair in mice : a primary screening test for
antidepressants. Arch Int Pharmacodyn 229:
327-336, 1977
6) Kameyama T. Nagasaka M. Yamada K. Effects
of antidepressant drugs on a quickly-learned
conditioned-suppression response in mice.
Neuropharmacology 24:285-290, 1985
7) Kameyama T. Nagasaka M. Effects ofappomorphine and diazepam on a quickly
leaned conditioned suppression in rats.
Pharmacol. Biochem. Behav. 17:59-63, 1982

以上のことから、TAN‑670 および SNC80 がオ
ピオイドδ受容体作動薬を介して、抗うつ作用だけでなく抗不安薬作用も示すことが、さらにこれらの作用が既存抗うつ薬（デシプラミン）や既存抗不安薬（ジアゼパム）と同程度であることが明らかになった。また、既存
薬抵抗性のストレス疾患モデルマウスを用いた検討により、オピオイドδ受容体作動薬が既存薬にない新しいタイプのストレス疾患治療薬に成り得る可能性が示された。

参考文献
1)井上令一／四宮滋子監訳. カプラン 臨床
精神医学テキスト DSM‑IV 診断基準の臨床への展開. メディカル・サイエンス・イン
ターナショナル. 273‑375. 1999.
2) Konig M. Zimmer AM. Steiner H. Holmes PV.
Crawley JN. Brownstein MJ. Zimmer A. Pain
responses, anxiety and aggression in mice
deficient In pre-proenkephalin. Nature.
383:535-538, 199613

Prepulse inhibition 障害に対する endomorphin-1 の影響
鵜飼良，奥田亜美，間宮隆吉

名城大学薬学部薬品作用学教室

Effects of endomorphin-1 on impairments of prepulse inhibition in mice
Makoto Ukai, Ami Okuda, Takayoshi Mamiya
Department of Chemical Pharmacology, Faculty of Pharmacy,
Meijo Univercity
Summary : The prior acorstic stimulation has been reported to subsequently inhibit the startle response to
acoustic stimulation (prepulse inhibition，PPI).

Since PPI is reduced in schizophrenic patients, thereduction of PPI is considered to be an index of schizophrenic symptom.

The present study was

designed to examine the effects of intracerebroventricular injection of the endogenous µ-opioid receptor
agonist endomorphin-1 (EM-1：Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) on the decrease in PPI by apomorphine and(+)-MK-801.
PPI.

Apomorphine (1 mg/kg) and (+)-MK-801 (0.1 mg/kg) produced a significant decrease in

EM-1 (17.5µg) produced an inhibitory effect on the apomorphine (1 mg/kg)- but not (+)-MK-801(0.1 mg/kg)-induced decrease in PPI.

Although β-FNA (5 µg/mouse) did not reverse the inhibitory

effects of EM-1 (17.5 µ g/mouse) on the apomorphine (1 mg/kg)-induced decrease in PPI, naloxonazine(35 mg/kg) reversed the effects of EM-1 (17.5 µ g/mouse).

DAMGO (5 ng/mouse) had no significant

effects on the apomorphine (1 mg/kg)-induced decrease in PPI.
These results suggest that EM-1 attenuates the apomorphine-induced decrease in PPI via µ1-opioid
receptors.
れている．

緒言

近年，単離・同定された内因性μ-オピオ

音刺激に対する驚愕反応は，その直前にイド受容体作動薬 endomorphin-1 (EM-1：

音刺激を与えることにより抑制されTyr-Pro-Trp-Phe-NH2) は種々の中枢作用を(prepulse inhibition，PPI)，PPI は精神分裂病有することが報告 2) ，3)されているが，精神患者で障害されることが知られている 1)．

分裂病モデルに対する EM-1 の作用についさらに，ドパミン受容体作動薬 apomorphineては明確でない．そこで今回，apomorphine

や NMDA 受容体拮抗薬 (+)-MK-801 を実および (+)-MK-801 による PPI 障害に対す

験動物に投与すると PPI が障害されることる EM-1 の脳室内投与による作用について

から，PPI 障害は抗精神病モデルの一つと検討した．

して抗精神病薬のスクリーニングに利用さ14

EM-1 (17.5 μg/mouse, i.c.v.) は apomorphine

実験方法(1 mg/kg, s.c.) による PPI 障害を有意に改善した (Fig．2)．

実験にはｄｄY 系雄性マウス 6−8 週齢（体
重 30-43ｇ，日本 SLC，静岡）を使用した．

70

温度 24±1℃，湿度 55±5％，12h の明暗サイ

60

Prepulse inhibition (%)

購入後，動物は少なくとも 4 日以上に渡ってクル（8：00-20：00 明期）の恒温室で飼育し，水および飼料は自由に摂取させた．
(+)-MK-801

hydrogen-funaltrexamine hydrochloride

maleate ， β( β -FNA) ，naloxonazine dihydrochloride，[D-Ala2, NMePhe4,

50
40
30
20
10
0

Gly-ol]enkephalin (DAMGO) (Sigma) および

(30)

(10)

EM-1 (ペプチド研究所) はそれぞれ生理食塩液に溶かした．R(-)-apomorphine hydrochloride

Fig. 1には抗酸化剤として，0.1%アスコルビン酸を

(10)

(10)

10
17.5
Endomorphin-1 (μg/mouse)

Control

30

Effects of endomorphin-1 on prepulse
inhibition in mice.
Each value represents the mean±S.E.
Endomorphin-1 (i.c.v.) was given to mice 15 min
before measurement. The number of miceused is shown in parentheses.

加えた．
SR-LAB システム（San Diego Instrument,
USA）を使用して PPI を測定した．試行開始
5 分前にマウスを測定ケージに保持し，5 分間
70
Prepulse inhibition (%)

順応させた．その後，no stimulus (backgroundwhite noise, 70 dB)， prepulse (87 dB, 40 ms)，
pulse (118 dB, 40 ms)，prepulse (80 dB, 40 ms) +pulse (118 dB, 40 ms)，prepulse (83 dB, 40 ms) +pulse (118 dB, 40 ms) および prepulse (87 dB,
40 ms) + pulse (118 dB, 40 ms) の 6 種類の刺激

60

##

50
**

**

40
30

**

20
10
0
(30)
Control

を無作為に各 8 回（合計 48 回），試行間隔 30

(10)

(30)

(10)

Apomorphine (1 mg/kg)
17.5
10秒でマウスに負荷し，刺激直後の測定ケージ

(10)

30

Endomorphin-1 (μg/mouse)の振動を 40 ms 間測定し，次式により PPI を

Fig. 2 Effects of apomorphine and its combination
with endomorphin-1 on prepulse inhibition in
mice.

計算した．
PPI (%) = {[pulse alone – (prepulse + pulse)]/Each value represents the mean±S.E.
Apomorphine (s.c.) and endomorphin-1 (i.c.v.)
were given to mice 5 and 15 min before
measurement, respectively. The number of miceused is shown in parentheses. **P<0.01 vs.
control, ##P<0.01 vs. apomorphine alone.

pulse alone}×100

結果
EM-1 の PPI に対する影響
EM-1 (10-30 μg/mouse, i.c.v.) は PPI にほと(+)-MK-801 による PPI 障害に対する EM-1 のんど影響しなかった（Fig．1）．

影響EM-1 (10-30 μg/mouse, i.c.v.) は(+)-MK-801

Apomorphine による PPI 障害に対する EM-1

(0.1 mg/kg, s.c.) による PPI 障害にほとんど影の影響響しなかった (Fig. 3)．

15

naloxonazine の影響

Prepulse inhibition (%)

70

Naloxonazine (35 mg/kg, s.c.) は，EM –1 (17.56050μg/mouse, i.c.v.) による PPI 障害改善作用に

**

40
**

30

対して有意な拮抗作用を示した (Fig. 5)．

**

**

20

70

10
(30)

(30)

Control

Fig. 3(10)(10)

Prepulse inhibition (%)0(10)(+)-MK-801 (0.1 mg/kg)
10
17.5
30
Endomorphin-1 (μg/mouse)

Effects of (+)-MK-801 and its combination
with endomorphin-1 on prepulse inhibition inmice.
Each value represents the mean±S.E. (+)-MK801 (s.c.) and endomorphin-1 (i.c.v.) were given
to mice 15 min before measurement. The
number of mice used is shown in parentheses.
**P<0.01 vs. control.

60
50
#

40

$

30

**

20
10
0

70

(11)

(11)

(9)

Control++

Prepulse inhibition (%)

(9)

(10)

+
+
Apomorphine (1 mg/kg)
-

+

+

(10)

(10)

-

-

-

+

-

+

-

Endomorphin-1 (17.5 μg/mouse)
+
+
+

+

60

Naloxonazine (35 mg/kg)

50

Fig. 5 Effects of apomorphine, endomorphin-1 andtheir combinations with naloxonazine on
prepulse inhibition in mice.

#

40
30

Each value represents the mean±S.E.
Apomorphine (s.c.), endomorphin-1 (i.c.v.) andnaloxonazine (s.c.) were given to mice 5 min, 15
min and 24 h before measurement, respectively.
The number of mice used is shown in**#parentheses. P<0.01 vs. control, P<0.01 vs.
$apomorphine alone, P<0.01 vs. apomorphine
plus endomorphin-1.

**

20
10
0
(11)

(11)

(9)

Control

+

+

-

(12)

(12)

(12)

(11)

+
+
Apomorphine (1 mg/kg)+++
Endomorphin-1 (17.5 μg/mouse)
+
+
+

(10)

+

Apomorphine に よ る PPI 障 害 に 対 す る+

DAMGO の影響

β-FNA (5 μg/mouse)

Fig. 4(11)

Apomorphine (1 mg/kg, s.c.) による PPI 障害

Effects of apomorphine, endomorphin-1 andtheir combinations with β-funaltrexamine (β-FNA) on prepulse inhibition in mice.

に対して，DAMGO (5 ng/mouse, i.c.v.) は有意な拮抗作用を示さなかった．

Each value represents the mean±S.E.
Apomorphine (s.c.), endomorphin-1 (i.c.v.) and
β-FNA (i.c.v.) were given to mice 5 min, 15
min and 24 h before measurement,
respectively. The number of mice used isshown in parentheses. **P<0.01 vs. control,#
P<0.05 vs. apomorphine alone.

考察
PPI の発現機構には，ドパミン神経系，グEM-1 による PPI 障害改善作用に対する βルタミン酸神経系およびコリン神経系が関-FNA の影響

与 し て い る こ と が 知 ら れ て い る 4) ．

β-FNA (5 μg/mouse, i.c.v.) は，EM-1 (17.5(+)-MK-801 による PPI 障害は EM-1 による影

μg/mouse, i.c.v.) による PPI 障害改善作用に響を受けなかったが，apomorphine によるPPI

対して有意な影響を及ぼさなかった (Fig. 4)．

障害は EM-1 によって改善され，その改善作

EM-1 による PPI 障害改善作用に対する用は naloxonazine によって拮抗された．した16

がって，EM-1 はドパミン神経系の機能亢進

2) Zadina, JE, Hackler L, Ge LJ, Kastin AJ. A

による PPI 障害をμ1-オピオイド受容体を介potent and selective endogenous agonist for the

して改善することが示唆された．一方，

mu-opioid receptor. Nature 386 : 499-502,

NMDA 受容体を介するグルタミン酸神経系

1997の機能亢進による PPI 障害はμ‐オピオイド

3) Ukai M, Watanabe Y, Kameyama T. Effects of受容体作動薬による影響を受けないものとendomorphin-1 and -2, endogenous mu-opioid思われる．なお，apomorphine による PPI 障害

receptor agonists, on spontaneous alternation

は DAMGO による有意な影響を受けなかっperformance in mice. Eur J Pharmacol, 395 :たが，今後さらに詳細な検討が必要であると

211-215, 2000
4) Jones CK and Shannon HE . Effects of

思われる．

scopolamine in comparison with apomorphine

引用文献

and phencyclidine on prepulse inhibition in rats.

1) Blaff D, Stone C, Callaway E, Geyer M, Glick

Eur J Pharmacol. 391 : 105-112, 2000

I, Bail L. Prestimulus effects on human startle
reflexinnormalsandschizophrenics.

Psychophysiology. 15 : 339-343, 197817