2019 ＪULY
No. 612

第 65 巻 第 3 号（通巻 612 号）
2019 年（令和元年）
7月

挨拶・巻頭言自然科学と人文科学・考..................................... 野 村 吉 利（ 2 ）レビューエボラウイルスの制圧にむけて〜エボラワクチン開発とシエラレオネでの研究活動〜.............. 渡辺 登喜子、河 岡 義 裕（ 3 ）PED の再発に備えて....... 堤信 幸（ 9 ）日生研たより

2（30）

自然科学と人文科学・考野村吉利
地球誕生から 46 億年、180 万年前に誕生した原人から 10 万年前に出現した新人を経て人類が地球生物界で覇権を握り今日の人類社会の繁栄を築き上げた原点には原始人による“fire” と “tool” の獲得があったといわれている。まさにこの発明こそ “自然科学” の誕生である。そしてこの自然科学誕生の根底には人類を取り巻く原始動植物界の脅威から自己を守り種の存続を図った人類の本能的且つ自己中心的な意思の存在があったはずである。そしてこの意思が同時に言語や文字の発明を基盤とした芸術、宗教さらには経済、政治の分野まで拡がる “人文科学” の誕生の原点ともなった。そして両者ともその意思の宿る人間の脳活動より発現したものである。
爾来この自然科学と人文科学という二つの要素が協調と離反の歴史を重ねながらもそれぞれの道を開拓して前者は物質文明、後者は精神文明の構築という実績を残してきた。この両者の狭間にあって育まれ成長し続けてきたものがとりもなおさず人間社会と言えるであろう。
自然科学は 20 世紀から 21 世紀にかけて物理学、化学、生物学、医学をはじめ、あらゆる分野で飛躍的発展を遂げ、利便性の追求という人間の飽くなき欲望をみたすための “tool”
を人間社会に贈り続けてきた。しかし、その “tool” には宿命的に “諸刃の剣” の本質像が宿され、利用者たる人間社会に正の恩恵のみならず負のリスクをも負わせてきた。この事実
は古くは有用金属発掘と鉱害、現代では化石燃料のグローバルな消費拡大と CO2 排出による地球温暖化、さらには原子力発電とその事故による放射能汚染、医薬品開発とそれに伴う薬害、血液製剤開発とそのエイズ汚染など枚挙に暇がない事例で実証されてきた。一方、人文科学分野においても民主主義、社会主義といった政治理念や自由経済、統制経済といった
経済理念およびこれらを “tool” として運用した政治の場面でも負の裏面の存在が指摘されて久しい。
これら両科学分野に共通して見られてきた負のリスク回避の困難性は何に起因したのであろうか？ その根本的要因としてあげられるのは研究開発やその成果の運用に当たる当事者
すなわち研究者、政治家、実業家などの心奥部に宿命的に定着した「正の恩恵享受の願望を優先するあまり裏面に隠れた負のリスクの先見検証を怠る」という深層意識である。そしてその意識は基本的には利己から脱却できない人間の本質的精神構造すなわち “業” に由来したものと考えられる。この “業” を制御して健全な正の果実創出に導くには自然、人文両科
学分野の研究ならびに運用者さらにはその母体たる全社会人に共通して成果の正負両面性を確実に予測する先見性を身に着けてもらうための “tool” が必要となるが、その造成という極めて重要な役割はまさに人文科学の原点たる倫理、哲学を基盤とした “教育” に担ってもらう以外に他の方策は見当たらない。
今や人類は人工知能（AI）による広範な分野での発明、iPS 細胞発明による医療新技術開発やヒト DNA のいわゆるゴミ領域からの有用遺伝子の発掘など生命科学の飛躍的発展、さらには探査機による宇宙開発の急速な進展など広範な自然科学分野において豊饒な成果を手中に収めつつある。一方、人文科学分野では第 2 次世界大戦以降 74 年間の大戦争回避の実
績こそあれ、地域的な国家間の紛争や内戦は後を絶たないばかりか核拡散防止条例や CO2削減条約の履行遅滞、さらには一国覇権主義の横行など世界平和実現への道を塞ぐ課題が山積している。けだし自然科学分野でのそれに比べて遅々たる人文科学分野の進展が指摘される所以である。その革命的進化が強く望まれるところで、さもなければ両者の狭間ににあって育成されるべき人間社会の未来に明るい展望は開けないように考えられる。
（名誉顧問）

65（3）
，2019

3（31）

レビュー

エボラウイルスの制圧にむけて〜エボラワクチン開発とシエラレオネでの研究活動〜
渡辺 登喜子、河岡 義裕（東京大学医科学研究所 感染・免疫部門 ウイルス感染分野）病」と呼ぶことも多い）。エボラウイルスのヒトへ
1. はじめにの感染は、感染した動物やヒトの血液・体液・嘔吐

エボラ出血熱は、1976 年にスーダンとコンゴで物・排泄物等と直接接触することによって起こる。

初めて確認されて以来、アフリカ諸国で散発的に発また犠牲者の葬儀・埋葬の際に、会葬者が遺体に直生している。2014 年から 2016 年にかけて西アフリ

接触るという地域の伝統的な風習もエボラウイルスカの 3 カ国（ギニア、リベリア、シエラレオネ）にの感染伝播に寄与する。

お い て エ ボ ラ 出 血 熱 の 大 規 模 な 流 行 が 発 生 し、エ ボ ラ ウ イ ル ス は、mRNA と 相 補 的 な 一 本 鎖28,600 名以上の感染者と、11,300 名以上の犠牲者を

RNA をゲノムとして持つエンベロープウイルスで出した。また 2018 年 8 月 1 日に、コンゴ民主共和ある。ウイルス RNA には、少なくとも 8 種類のウ

国（旧ザイール）においてエボラ出血熱のアウトブ

イ ル ス 蛋 白 質（NP、VP35、VP40、GP、sGP、

レイクの宣言が出された。世界保健機関（WHO）

VP30、VP24 および L）がコードされている（図 1）。

の発表によると、12 月 27 日までに 543 名もの感染

ウイルスの表面糖蛋白質である GP は、ウイルスと者が確認され、そのうち 357 名が死亡している。

宿主細胞表面上の受容体との結合、およびウイルス

今のところ、エボラ出血熱に対する効果的な治療

エンベロープと宿主細胞膜との融合を担うとともに、法は存在せず、ワクチンも実用化には至っていない。 中和抗体の主要な標的抗原でもある。そのためエボ
本稿では、我々の研究室が取り組んでいるエボラワ

ラワクチンの開発では、ワクチン接種者において、クチンの開発研究およびシエラレオネにおける研究

GP に対する中和抗体を効率よく誘導させることが活動について述べる。

重要な目標となっている。

2. エボラ出血熱を起こす病原体

3. エボラワクチンの開発研究

1976 年、アフリカのコンゴ民主共和国（旧ザイー

1）西アフリカにおけるベクターワクチンの臨床試験

ル）とスーダンにおいて、出血熱を発症して死亡す

エボラウイルス発見からこの 40 年の間に様々なる感染症の流行が起こった。本感染症を引き起こしタイプのワクチンの開発研究が進められてきたが、た原因ウイルスは発生地の近くを流れるエボラ川にその中でも有望なエボラウイルスワクチン候補とし因んで、“エボラウイルス” と名付けられた。エボて期待されているのが、チンパンジー・アデノウイ

ラ出血熱の致命率は高く、約 90％に達することもルス 3 型（ChAd3）と水疱性口炎ウイルス（VSV）

あるため、エボラウイルスは人類が発見した最も危をベクターとして用いた 2 種類のベクターワクチ

険なウイルスの一つであるとみなされている。

ン（そ れ ぞ れ “ChAd3 – ZEBOV” お よ び “rVSV –エボラ出血熱の一般的な症状は、突然の発熱、筋ZEBOV” と呼ぶ）である [1 – 2]。2014 〜 2016 年の肉痛、頭痛、喉の痛み等から始まり、それらはマラ

西アフリカにおけるアウトブレイク中に、これら 2リアの症状にも似ている。その後、嘔吐、下痢、発種類のベクターワクチンの臨床試験が実施された。

疹、肝機能および腎機能の異常等の症状を呈し、さChAd3 – ZEBOV は、ウイルス蛋白質の合成を誘

らに病気が悪化すると出血傾向が認められる（ただ導する初期遺伝子である E1 領域を、エボラウイル

し出血症状を伴わない感染例も多く報告されている

スの表面糖蛋白質 GP に置き換えており、E1 蛋白

ため、最近ではエボラ出血熱を「エボラウイルス質を発現する細胞株でのみ増えることができる。リ4（32）

日生研たより図 1 エボラウイルスの構造
エボラウイルスのゲノムは、約 19,000 塩基からなる mRNA と相補的な一本鎖の RNA で、少なくとも 8 個のウ
イルス蛋白質（NP、VP35、VP40、GP、sGP、VP30、VP24 および L）をコードしている。ウイルスエンベロー
プには表面糖蛋白質（GP）が存在し、ウイルス粒子の内側はマトリックス蛋白質（VP40）が裏打ちしている。ウ
イルス粒子内部では、核蛋白質（NP）、VP30、VP35、およびポリメラーゼ蛋白質 L がゲノム RNA と結合し、螺旋状のヌクレオカプシドを形成する。

ベリアにおいて、ChAd3 – ZEBOV ワクチンを 500

では 16 名の患者が発生した。この成績は、rVSV –名の成人に接種したところ、70.8％の接種者においZEBOV ワクチンの接種によって感染防御免疫が付て抗体応答が認められた [3]。さらにワクチン接種

与されたことを示している。しかしながら、本ワク

から 1 年経過した後も、接種者の 63.5％で高い抗体

チンは生体内で増殖可能な生ウイルスであるため、価が検出され、本ワクチンの有効性が示された。感関節炎や発熱などの副作用が確認されており、今後染防御効果の評価を目的とした第Ⅲ相臨床試験も開は安全性の確保について慎重に検討する必要がある。

始されたが、その時、リベリアでの流行が終息しつ

rVSV – ZEBOV ワクチンはまだ承認されていないつあったため、十分な数の被験者を確保することがが、第Ⅲ相臨床試験を完了した唯一のワクチンであできなかった。ChAd3 – ZEBOV は、E1 蛋白質を発るため、2018 年のコンゴでのアウトブレイクにお現する細胞株でしか増えないため、上述の rVSV –いては本ワクチンの接種が進められている。

ZEBOV ワクチンと比べると安全性は高いが、免疫

2）VP30 欠損エボラウイルスワクチンの開発に大量のウイルスを必要とすることから、ワクチン製造の効率化が今後の課題となっている。

我々の研究グループでは、効果的で安全なエボラ
ウイルスワクチンを開発するため、エボラウイルス

rVSV – ZEBOV は、VSV の表面糖蛋白質 G をエボの増殖に必須の遺伝子 VP30 を欠損した変異エボラ

ラウイルス GP に置き換えたリコンビナントウイル

ウイルス（以後、“エボラΔ VP30 ウイルス” と呼ぶ）

スである。このウイルスは、欠損させた VSV G 蛋を作出した [5]。このエボラΔ VP30 ウイルスは、白質の働きを、エボラウイルス GP が補うことがで

通常の細胞では増えないが、VP30 蛋白質を発現すきるので、生体内で増殖することが可能である。ギる人工細胞で効率良く増殖することができる（図 2）。

ニアでのエボラアウトブレイクの最中、1 万人近くしたがって、エボラΔ VP30 ウイルスは、特定の人の被験者を用いて、rVSV – ZEBOV ワクチンの第Ⅲ工細胞でしか増えられないため安全である。また、相臨床試験が実施された [4]。本ワクチンの安全性

上 述 の ChAd3 – ZEBOV と rVSV – ZEBOV が エ ボ ラと有効性を調べるために、患者が発生した際、そのウイルス由来の蛋白質を GP しか持っていないのに周囲の人々にワクチンを接種するという “リング・対して、エボラΔ VP30 ウイルスは、エボラウイル

ワクチネーション方式” のワクチン接種が行われた。

スを構成するほぼ全てのウイルス蛋白質を有するた

その結果、ワクチンを直ぐに接種した群では接種かめ、より高いワクチン効果が期待される。

ら少なくとも 10 日間は 1 人も患者が出なかったの

我々は、エボラΔ VP30 ウイルスのワクチンとしに対して、遅れて 21 日後にワクチンを接種した群ての効果を調べるために、107 個のエボラΔ VP30

65（3）
，2019

5（33）

エボラΔVP30
ウイルス
過酸化水素水で不活化した
エボラΔVP30ウイルスを接種

普通の細胞

VP30
人工細胞

1回目免疫

2回目免疫

致死量の
エボラウイルス
による攻撃

ワクチン群
→生残

攻撃

No virus
ウイルス増殖なし

ウイルス増殖あり

 殖に必要な遺伝子 VP30 を欠損した変異ウイ
増ルス、エボラΔ VP30 ウイルス
安全性の高いエボラウイルスワクチンを開発するため、エボラウイルスの増殖に必要な遺伝子 VP30 を欠損した変異ウイルスを作製した。この変異ウイルスは、
VP30 蛋白質を発現する特定の細胞では増えるが、普通の細胞では増殖できない。

コントロール群
→死亡

図2

図3

サ ルにおけるエボラΔ VP30 ウイルスのワクチ
ン効果試験
過酸化水素水で不活化したエボラΔ VP30 ウイルスを 2回接種したサルを、致死量のエボラウイルスで攻撃した
ところ、エボラウイルスの感染を完全に防御した。

ウイルスをサルに筋肉内接種し、4 週間後に致死量と が 示 さ れ た。現 在、製 造 管 理・品 質 管 理 基 準のエボラウイルスを感染させた。エボラΔ VP30 ウ（GMP ; Good Manufacturing Practice）下 に お い てイルスを接種していないサルが全て死亡したのに対本ワクチンを製造中であり、ヒトにおける臨床研究して、エボラΔ VP30 ウイルスを接種したサルは生に向けての準備が進んでいる。本ワクチンがエボラ残した [6]。

制圧に向けて大きな一歩となることが期待される。

エボラΔ VP30 ウイルスをワクチンとして使用し、人に接種することを想定する場合、安全性に配慮して、生きているウイルスの毒性を弱めた生ワクチン

4. シエラレオネにおけるエボラウイルス研究ではなく、その毒性を取り除いた不活化ワクチンで

1）シエラレオネでのエボラ出血熱の流行あることが望まれる。より安全なエボラウイルスワ

シエラレオネ共和国は、西アフリカの西部、大西

クチンを開発するため、我々はエボラΔ VP30 ウイ

洋岸に位置しており、北にギニア、南東にリベリア

ルスの不活化の方法について、1）ガンマ線を用いと国境を接する。2013 年 12 月にギニアで発生したた方法と、2）過酸化水素水を用いた方法を検討し、エボラ出血熱と 2014 年 3 月のギニアでの集団発生

エボラΔ VP30 ウイルスのワクチン効果の評価試験が引き金となり、住民の国境を越える移動により近を行った。不活化したエボラΔ VP30 ウイルスのワ

隣諸国へと拡がり、都市部を巻き込んだ大規模な流クチンを 2 回接種したサルに、致死量の野生型エボ

行を引き起こした。

ラウイルスを感染させたところ、ワクチン接種をしWHO の報告によると、シエラレオネにおけるエなかったグループのサルとガンマ線で不活化したエ

ボラ出血熱の流行は、ギニアとの国境付近にあるソボラウイルスのワクチンを接種したグループのサルコマという村に住んでいたある一人の祈祷治療師かは全て死亡した。それに対して、過酸化水素水で不ら始まったようだ。2014 年 5 月、彼女はギニアで活化したエボラΔ VP30 ウイルスのワクチンを 2 回エボラ患者の治療を行っていた際にエボラウイルス接種したグループのサルは全て生き残り、またエボに感染し、ソコマに戻ったのちに発症し死亡した。

ラ出血熱の臨床症状も示さなかった（図 3）[6]。以葬儀において、祈祷師の遺体を洗い清めた数名の女上の結果から、過酸化水素水で不活化したエボラ

性たちがウイルスに感染し、そこから徐々に感染がΔ VP30 ウイルスを免疫したサルは、エボラウイル

拡がっていった。2014 年 7 月、ついにエボラ出血

ス感染を防御することが分かった。

熱は人口 100 万人近くの首都フリータウンに侵入し、本研究結果によって、過酸化水素水で不活化した

同年 7 月 31 日、シエラレオネ大統領は非常事態宣

エボラΔ VP30 ウイルスは、安全性が高く、効果的言を発し、それに続いて 8 月 8 日、WHO が「国際な新規エボラウイルスワクチンとして有望であるこ的に懸念される公衆衛生上の緊急事態」を宣言した。

日生研たより6（34）2016 年 1 月に終息宣言が出されるまで、エボラ出

過する車を止めて、体温チェックや消毒薬による手血熱は猛威を振るい続け、シエラレオネにおけるエ

指の消毒を行っていた（図 4）。

ボラウイルス感染者の数は 14,124 名にものぼり、本共同研究について、シエラレオネ大学、シエラ

最も感染者の多い国となった（2016 年 3 月 13 日のレオネ政府、ならびに WHO 関係者と協議を行った

WHO の報告による）。本感染症の流行は、シエラ

結果、シエラレオネ大学および関連医療機関からのレオネにおける医療体制、農業生産、教育体制など協力を得ることができ、エボラ患者用の病棟を有すに大きな影響を及ぼし、同国の経済・社会基盤に大る病院の一画にある実験室を貸与してもらえること

打撃を与えた。

となった。2015 年 2 月には、エボラウイルスを扱

2）シエラレオネにおける共同研究の立ち上げ

うための設備や機器類を実験室内に設置し、また、

上記のような状況の中、我々はシエラレオネ大学

エボラウイルス感染サンプルの取り扱いに際し、の Alhaji Nʼ jai 博士と Foday Sahr 博士の多大なる協Standard Operating Procedure（標準操作手順書；

力を得ながら、シエラレオネにおいて共同研究体制

SOP）を作成し、安全に実験を遂行するための実験を 構 築 し て い っ た。2014 年 12 月 25 日、我 々 はシステムを確立することができた（図 5）。

Alhaji Nʼ jai 博士とともに、シエラレオネの首都フ3）エボラ感染者における宿主応答解析

リータウンに赴いた。流行の最中であったため、

上記のように、実験システムを確立したのち、人々の外出は規制されており、例年のクリスマス

我々は、シエラレオネ大学および関連医療機関と連シーズンならば多くの人々でごった返すダウンタウ

携して、感染の様々なステージ（感染初期・中期、ンも人出は少なく、ゴーストタウンのような様相を

死亡前、あるいは回復後）のエボラ感染者から血液呈していた。シエラレオネでは、エボラウイルス感

サンプルを採取した。サンプルを採取した患者の総染対策として、空港やホテルなどで体調や体温の数は 20 名であり、そのうち生存者は 11 名であり、チェックが常時行われ、建物内に入る際には、消毒死亡者は 9 名だった。また、コントロール群として液による手指の消毒が徹底されていた（図 4）。ま

10 名の非感染者からも血液サンプルを採取した。

た市内各所にも簡易検査所が設けられ、通行人や通11 名の生存者からは、1）発症時、2）第一回目の

b

c

a

f

d

e

図 4 エボラ流行当時のシエラレオネの様子
a）シエラレオネのルンギ国際空港。ブリュッセルからの直行便が到着したところ。
b, c）空港では、エボラウイルス感染対策として、Health Report による体調のチェックや検温が行われていた。
d, e, f）市中各所で、体調や体温のチェックおよび消毒液による手指の消毒が常時行われていた。またエボラ患者の遺体には触れないようにと、注意を促すポスターが至る所に貼られていた。

65（3）
，2019

7（35）

採血から 5 〜 7 日後、3）第二回目の採血から 5 〜

ム解析の結果から、エボラウイルス感染後の生死と11 日後、というように合計 3 回の経時的サンプリ

相関がある因子群を同定した。これらの因子はエボングを行なった。採取した血液サンプルから分離し

ラ出血熱が重症化するかどうかを予測するバイオた血漿と末梢血単核球を用いて、プロテオーム（蛋マーカーとなることが期待される。その中でも血漿白質）・メタボローム（代謝物）
・リピドーム（脂中代謝物である L – スレオニンと血漿中蛋白質のビ質）・トランスクリプトーム（遺伝子）を包括的に

タミン D 結合蛋白質がバイオマーカーとして最も調べるマルチオミックス解析を行なった（図 6）[7]。 有望であることが明らかとなった [7]。これらの因プロテオーム解析の結果から、死亡者において血子は、エボラ出血熱の重症化を予測しうる有望なバ漿中の膵分泌に関わる蛋白質（膵トリプシン、膵リ

イオマーカーとなりうると考えられる。本研究からパーゼなどの膵酵素）の発現量が多いことが分かり、 得られた知見は、今後のエボラ出血熱の流行発生時
エボラウイルス感染が膵臓障害を引き起こし、大量における公衆衛生対策に大きく貢献することが期待の膵酵素が血中に放出されることによって、他臓器される。

の障害や血液凝固不全などの全身症状につながる可能性が示唆された。またトランスクリプトーム解析から、重症患者の体内で起こる組織障害には、好中

5. おわりに球によって誘起された免疫系の異常反応が関与する

2014 〜 2016 年の西アフリカにおける大規模なア可能性が示され、エボラ出血熱の重症化メカニズム

ウトブレイクでは、欧米諸国でも、流行地から帰国の一端が明らかとなった [7]。

した医療関係者を中心に、十数名の感染者が出ておさらに、メタボローム・リピドーム・プロテオーa

り、また日本でも感染者こそでなかったが数名の疑

b

c

d

e

図 5 シエラレオネ大学および関連医療機関との共同研究
a）我々は、2014 年 12 月より、シエラレオネ大学および関連医療機関と共同研究を開始した。写真右から、共同研究者であるシエラレオネ大学の Alhaji N’
jai 博士と Foday Sahr 博士、および米国ウイスコンシン大学の Peter
Halfmann 博士。左端が筆者（河岡）。
b）エボラ患者を収容する隔離病棟で働く、エボラ感染から回復した生存者の方々。自分のコミュニティから拒絶され、戻れない境遇の生存者が、エボラ病棟で働くというケースも多かった。
c, d, e）エボラ患者用の病棟を有する病院の一画にある実験室を貸与してもらい、エボラ患者から採取した血液サ
ンプルの処理・解析を行っている。c）実験室のある建物。d）実験室内の様子。グローブアイソレーター内でサンプルを取り扱う筆者（渡辺）。e）サンプル採取や情報収集などの研究協力を行ってくれたラボテクニシャンの方々と我々の研究室から派遣された研究者。右端から一人目が福山聡特任准教授。右端から二人目が山下誠特任教授。
後方列の左から三人目が前村忠特任研究員（当時、博士課程三年目の大学院生）

日生研たより

8（36）786 – 90（2005）

エボラ感染者における宿主応答解析
生存者

死亡者

非感染者

シエラレオネ

2. Stanley DA., Honko AN, Asiedu C, Trefry JC, Lau– Kilby AW, Johnson JC, Hensley L, Ammendola
V, Abbate A, Grazioli F, Foulds KE, Cheng C,

血液サンプルの採取
血漿プロテオミクス
メタボロミクス
リピドミクス

免疫細胞 トランスクリプトーム

͌ エボラ感染者における重症化メカニズムの解明

͌ 病気の予後を予測するバイオマーカーの同定

図 6 エボラ感染者における宿主応答解析
シエラレオネにおいて、エボラ患者から採取した血液サンプルを用いて、トランスクリプトーム、メタボロ
ミクス、リピドミクス、プロテオミクスなどのマルチ
オミックス解析を行なった。その結果、エボラウイル
ス感染後に死亡した患者において、膵酵素分泌や、好中球によって誘起された免疫系の異常反応が組織障害に関与することが示された。さらに重症患者において特異的な発現パターンを示す宿主因子が同定され、これらの因子は病気の帰結を評価しうるバイオマーカーとして有望であることが分かった。

Wang L, Donaldson MM, Colloca S, Folgori A,
Roederer M, Nabel GJ, Mascola J, Nicosia A,
Cortese R, Koup RA, Sullivan NJ : Chimpanzee
adenovirus vaccine generates acute and durable
protective immunity against ebolavirus challenge.
Nat Med 20, 1126 – 9（2014）
3. Kennedy SB, Bolay F, Kieh M, Grandits G, Badio
M, Ballou R, Eckes R, Feinberg M, Follmann D,
Grund B, Gupta S, Hensley L, Higgs E, Janosko
K, Johnson M, Kateh F, Logue J, Marchand J,
Monath T, Nason M, Nyenswah T, Roman F,
Stavale E, Wolfson J, Neaton JD, Lane HC;
PREVAIL I Study Group : Phase 2 Placebo –Controlled Trial of Two Vaccines to Prevent Ebola
in Liberia. N Engl J Med 377, 1438 – 1447（2017）

似患者が出た。各国間での人と物の往来が頻繁に

4. Henao – Restrepo AM, Camacho A, Longini IM,

なっている現代社会においては、日本を含む諸外国

Watson CH, Edmunds WJ, Egger M, Carroll MW,にもエボラ出血熱が侵入する可能性は大いにあるた

Dean NE, Diatta I, Doumbia M, Draguez B,め、エボラ出血熱問題は早急に解決すべき国際的課

Duraffour S, Enwere G, Grais R, Gunther S, Gsell

題として取り組む必要がある。

PS, Hossmann S, Watle SV, Kondé MK, Kéïta S,

2015 年、東京都武蔵村山市にある国立感染症研

Kone S, Kuisma E, Levine MM, Mandal S,

究 所 村 山 庁 舎 の バ イ オ セ ーフ テ ィーレ ベ ル 4Mauget T, Norheim G, Riveros X, Soumah A,（BSL4）施設が、30 年ぶりに稼働することとなった。

Trelle S, Vicari AS, Røttingen JA, Kieny MP :さらに長崎大学においても BSL4 施設の設置が検討

Efficacy and effectiveness of an rVSV – vectoredされている。我が国において、エボラウイルスなど

vaccine in preventing Ebola virus disease : final

危険度の高い病原体が引き起こす感染症に対する予results from the Guinea ring vaccination, open –防・診断・治療法を確立するための研究が進むこと

label, cluster – randomised trial（Ebola Ca Suffit!）.

は、自国を感染症から守るためだけでなく、グロー

Lancet 389, 505 – 518（2017）

バルな感染症対策において日本が国際的に貢献するためにも重要である。

5. Halfmann P, Kim JH, Ebihara H, Noda T,
Neumann G, Feldmann H, Kawaoka Y :Generation of biologically contained Ebola
viruses. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 1129 – 33

引用文献

（2008）

1. Jones SM, Feldmann H, Stroher U, Geisbert JB,

6. Marzi A, Halfmann P, Hill – Batorski L, Feldmann

Fernando L, Grolla A, Klenk HD, Sullivan NJ,

F, Shuper t WL, Neumann G, Feldmann H,

Volchkov VE, Fritz EA, Daddario KM, Hensley

Kawaoka Y : Vaccines. An Ebola whole – vir us

LE, Jahrling PB, Geisbert TW : Live attenuatedvaccine is protective in nonhuman primates.

recombinant vaccine protects nonhuman primates

Science 348, 439 – 42（2015）

against Ebola and Marburg viruses. Nat Med 11,

7. Eisfeld AJ, Halfmann PJ, Wendler JP, Kyle JE,

65（3）
，2019

9（37）

Burnum – Johnson KE, Peralta Z, Maemura T,

Reed JL, van Bakel H, Metz TO, Smith RD,

Walters KB, Watanabe T, Fukuyama S, Yamashita

Waters KM, N'jai A, Sahr F, Kawaoka Y : Multi –M, Jacobs JM, Kim YM, Casey CP, Stratton KG,

platform 'Omics Analysis of Human Ebola Virus

Webb – Robertson BM, Gritsenko MA, Monroe

Disease Pathogenesis. Cell Host Microbe 22, 817

ME, Weitz KK, Shukla AK, Tian M, Neumann G,– 829（2017）

レビュー

PED の再発に備えて堤信幸

2012 年に中国で分離された AH2012 株より同時期
1. はじめににアメリカや韓国で流行した株と近縁であった [5]。

豚流行性下痢（PED）は、コロナウイルスを原因

近年の PED の流行について整理すると、中国でとする豚のウイルス性疾病である。1971 年にイギは 2010 年の冬に PED の流行が始まり、瞬く間に中

リスで最初に報告され、1977 年にベルギーで大流

国全土に広がった。感染子豚の死亡率はほとんど行が起きた。当初は豚伝染性胃腸炎（TGE）として100％に達し、結果として 100 万頭以上の子豚が死調査されたが TGE ウイルス（TGEV）が検出されず、 亡したため養豚産業に甚大な被害を与えた [6]。北1978 年に TGEV とは異なるコロナウイルス様粒子

米では 2013 年の 4 月にオハイオ州で PED を疑うとして確認された [1]。

下痢症状が確認され、5 月に PED と診断された。

PED ウイルス（PEDV）は約 28,000 塩基の一本

米 国 養 豚 獣 医 師 協 会（AASV）の 調 査 に よ る と、

鎖（＋）RNA ウイルスで、7 つの ORF を持つ。最2013 年 4 月には 1 州 12 件であった発生が、6 月にも変異の多いスパイク（S）タンパク質遺伝子の分は 12 州 218 件、11 月 に は 19 州 1,373 件、2014 年

子系統樹によりグループⅠとⅡに分けられ、グルー

10 月には 31 州 8,622 件に達した [7]。日本では、農プⅠには 1970 年代〜 1990 年代の欧州株、中国及び林水産省消費・安全局の統計を見ると、2013 年 10

韓国の野外分離株、日本、中国及び韓国のワクチン

月に沖縄、11 月に茨城で単発的な発生がみられた後、株に加え、S1 遺伝子の 5ʼ 末端に特徴的な挿入と欠

12 月には九州で急増、さらに翌年の 2014 年 3 月か損（474 と 475 番目の間に 6 塩基の挿入、167、176

ら 4 月にかけて本州、四国の各県に大規模な流行を及び 416 番目にそれぞれ 1、11 及び 3 塩基の欠損）引き起こした。ピークは去ったものの、その後も散を 持 つ S INDEL 株 が 含 ま れ る。グ ル ープ Ⅱ に は発的な発生は続いており 2017 年シーズン（2017 年 92006 年以降のアジア諸国での流行株、2010 年以降

月〜 2018 年 8 月）においても九州や関東の 8 県からの中国分離株、2013 年以降の主な分離株が含まれる。 発生報告があり、完全な終息には至っていない [8]。
ただし、S タンパク質遺伝子の全長を用いた系統樹

2013 年から 2014 年にかけて PED の大流行を経と部分配列を用いた系統樹では細部に若干の相違が験し、養豚現場でのバイオセキュリティに対する意

認められる [2 – 5]。近年では PEDV の全遺伝子配列

識は全国的に高まった。多くの教訓を得た一方で、に基づき解析が行われ、大きく 2 つの北米グループ

発生のピークを過ぎた現在では PED ワクチンの接に分類する方法も試みられている [4, 5]。その場合、 種率が低下しているため、未だに続いている散発的S INDEL タイプの株は全て北米グループ 2 に分類な発生から再流行の恐れも懸念される。そこで、本されるが、2013 年〜 2014 年に日本やその他の国で稿ではここ数年の間に発表された多くの論文の中か分離された野外株はそれぞれの北米グループに偏り

ら PEDV の環境中での生残能力や伝播力を中心になく属する。2013 年〜 2014 年の日本での流行株は、 概観したい。

日生研たより10（38）

ぎ、気温は−30℃から 23℃まで変化していた。一般
2. PEDV の環境中での生残能力的に、コロナウイルスは 56℃で 10 〜 15 分間、37℃

最初に、様々な物質に付着した状態での PEDVで数日間、4℃では数か月間、凍結状態（−60℃）での生残能力が調べられた [9]。スタイロフォーム

は何年も感染力を失わない [12]。PEDV も同様に、（発泡断熱材）、ニトリル手袋、段ボール、アルミホ

環境中で安定的であることが分かった。

イル、タイベックつなぎ、衣類、金属、ゴムおよびプラスチックの表面に 2.1 × 106 TCID50/mL のウイルスをそれぞれ 200μL 付着させ、2 時間乾燥させ

3. PEDV の伝播力た。その後、室温（約 25℃）及び 4℃で保管し、0、1、

伝播力については、前半で実験的に伝播力を調べ

2、5、10、15、20 及 び 30 日 後 に vero 細 胞 を 用 いた報告と実際に農場間で起きた感染拡大の解析をしてウイルス分離が試みられた。検出限界は 2 × 10

た 2 報の論文を、後半ではエアロゾルによる伝播の2

TCID50/mL であった。その結果、どの材質でも室可能性を論じた報告を同じく 2 報紹介したい。

温であれば 2 日以内に失活していたが、4℃では最Gallien ら（2018）は ア メ リ カ の non – InDel 株 と初の 5 日間で 1 〜 2 log10 下がるだけで、最長 15 日

フランスの InDel 株の水平感染能力について比較をまで感染性が確認された。ゴムの表面では 5 日間、行った（図 1）[13]。40 cm 離れた 2 つの豚房を準備

金属の表面では 10 日間、アルミホイル、タイベッ

し、糞便などが直接持ち込まれないように豚房間にクつなぎ、衣類及びプラスチックの表面では 15 日

はプラスチックのパーティションを設置した。そし間感染性が確認できた。

て、感染群の 1 頭の投与豚にはウイルスゲノム量で血清中の PEDV を調べた報告 [10] では、4℃で 2

108 copies/mL（約 105 TCID50/mL に 相 当 す る）の時間の感作では、pH を 7.2 から 10.2 まで変化させ濃度のウイルス液を 5 mL 経口的に飲ませた。そのてもウイルス力価に影響はなかった。一方で 40℃後、厳密なバイオセキュリティ条件下で飼育及びサの場合、完全にウイルスが失活するまでの時間はンプリングを行った。InDel 株を飲ませた豚及び同pH7.2 で 90 分 間、pH9.2 で 30 分 間、pH10.2 で 10

じ豚房の接触豚は下痢症状を示したが、隣の豚房の分間であった。

非接触豚は下痢症状を示さなかった。投与豚は投与

カナダでの 2014 年から 2015 年の調査 [11] では、

後 2 日にウイルスを排泄し始め、接触豚の糞便は投土手で囲まれた豚の糞を溜める池の堆積物をサンプ

与後 5 日にウイルス陽性となった。一方で、non –リングし vero 細胞にてウイルス分離を試みたとこ

InDel 株を投与した部屋では接触豚で 1 日後、非接ろ、最初に PED が発生してから 9 か月後にも生き触豚でも 2 日後に深刻な下痢症状を呈した。糞便検たウイルスが確認された。季節は冬から春、夏と過査では、全ての非接触豚（10 頭中 10 頭）が投与後

図1

実験のデザイン（Gallien ら（2018）より抜粋）

65（3），201911（39）

2 日でウイルス陽性となった。non – InDel 株が感染に考えると、特に 4.8 km 未満の距離では、エアロしてから抗体陽転するまでの期間が 24.8 日であっゾルが農場間の伝播に寄与する可能性が示唆されたたのに対して、InDel 株では 12.5 日と約半分であっ[11]。

た。まとめると、2014 年にアメリカで分離された
non – InDel 株は InDel 株に比較して病原性が高く、同 居 で も エ ア ロ ゾ ル で も 感 染 が 起 き た。一 方 で

4. まとめInDel 株は病原性が低い代わりに、同居での感染力以上の結果より、アメリカでの事例ではあるが、は non – InDel 株に比較して 2.17 倍と算出された。

2013 年以降に流行した株は病原性が高い一方で近VanderWaal ら（2018）はアメリカ中西部に位置す

距離を除いてエアロゾルによる伝播の可能性は低く、るグレートプレーンズにて調査を行った [14]。調主として豚の移動やトラックなどを介して感染拡大査した 5 か月の間に、10,709 回の農場間の輸送が行したことが推察された。ただし、病原性は低いが接われ、1 回に平均 339.7 頭、総計 360 万頭の豚が輸触した場合に感染が起こりやすい古典的な株も分離送された。PEDV の感染拡大モデルを解析した結果、 されているため [3 – 5]、近隣で PED が発生してい最初に感染が起きた地域 1 への PEDV の侵入が豚ないからと楽観視はできない。ありきたりではあるの移動及び餌のトラックに起因すると考えられる確が、PEDV は一般的なコロナウイルスと同様に環境率はそれぞれ 72.9％及び 20％であった。また、彼中で非常に長く生残するため、母豚へのワクチン接らの解析では長距離伝播が餌そのものによって起種による免疫の賦与と日ごろの農場内の清掃・消毒

こったという可能性は排除できなかった。地域 1 にが重要である。有効な消毒薬については農林水産省

続いて感染が起きた地域 2 への PEDV の侵入は出より提供されている豚流行性下痢（PED）防疫マ

荷用トラック及び豚のフローに起因するという確率

ニュアル（http://www.maff.go.jp/j/syouan/douei/

がそれぞれ 59.2％及び 21.8％であった。彼らのモデ

ped/ped.html）が詳しいため、再度確認し適切な使ルによれば、農場間の伝播は主に動物の移動による用を心掛ける必要がある。

直接的なメカニズムと、農場間が地理的に近接しているという間接的なメカニズムによって起きたと結引用文献

論付けられた。
PEDV が 2013 年に初めて確認された後、余りに

1. Pensaert MB, de Bouck P : A new coronavirus –も急速に広がったため、エアロゾルによる伝播の可like particle associated with diarrhea in swine,

能性について調査された [15]。Midwest Micro – Tek

Arch Virol, 58, 3, 243 – 247（1987）

社製のエアーコレクター（集塵機）を 30 分稼働さ

2. 農 研 機 構 動 物 衛 生 研 究 部 門 流 行 性 下 痢

せて空気中のエアロゾルをサンプリングし、RT –（PED）: http://www.naro.affrc.go.jp/laboratory/qPCR により PEDV のウイルス量を測定した。そのniah/disease/ped/index.html

3

結果、汚染農場から 16 km 離れた地点で 7.98 × 10

3. 山川睦 , 宮﨑綾子 , 鈴木亨 , 大橋誠一 , 芝原友

copies/m の RNA が検出された。ただし、10 日齢

幸 : 近年の豚流行性下痢（PED）の流行とそのの PEDV 陰性の豚を用いた強制経口投与試験では疫学的およびウイルス学的特徴 , 豚病会報 , 65,

感染性は示さなかった。Alvarez ら（2016）は、養豚

21 – 24（2015）

3

場の密集地帯であるアメリカ南東部と中西部の 2 つ

4. Vlasova AN, Marthaler D, Wang Q, Culhane MR,の地域について、計 2,488 農場の PEDV の感染拡大

Rossow KD, Rovira AR, Collins J, Saif LJ : Distinct

動態を空間的及び時間的に解析した [16]。南東部

characteristics and complex evolution of PEDV

で は、Knox test に よ り、動 物 の 移 動 に 関 係 な く

strains, Nor th America, May 2013 – Febr uar y

PEDV が 2 km 以内で 7 日以内に伝播したことに有2014, Emerg Infect Dis, 20, 1620 – 1628（2014）

意な関連が見いだされた。中西部では、時間と空間

5. Suzuki T, Murakami S, Takahashi O, Kodera A,のすべての組み合わせが有意であり、特に 1 km 未

Masuda T, Itoh S, Miyazaki A, Ohashi S, Tsutsui

満での伝播について期待値が最大となった。総合的

T : Molecular characterization of pig epidemic

日生研たより

12（40）

diarrhoea viruses isolated in Japan from 2013 tosurfaces, Appl Environ Microbiol, 76, 2712–2717

2014, Infect Genet Evol, 36, 363 – 368（2015）（2010）

6. Wang D, Fang L, Xiao S : Porcine epidemic

13. Gallien S, Andraud M, Moro A, Lediguerher G,

diarrhea in China, Virus Res, 226, 7 – 13（2016）

Morin N, Gauger PC, Bigault L, Paboeuf F, Berri

7. American Association of Swine Veterinarians :M, Rose N, Grasland B : Better horizontal

h t t p s : / / w w w. a a s v. o r g / a a s v % 2 0 w e b s i t e /transmission of a US non – InDel strain compared

Resources/Diseases/PorcineEpidemicDiarrhea.

with a French InDel strain of porcine epidemic

php

diarrhoea virus, Transbound Emerg Dis, 65（6）,8. 農 林 水 産 省 消 費・安 全 局 : http://www.maff.
go.jp/j/syouan/douei/ped/ped.html

1720 – 1732（2018）
14. VanderWaal K, Per ez A, Tor r emor r ell M,

9. Kim Y, Krishna VD, Torremorell M, Goyal SM,

Morrison RM, Craft M : Role of animal movement

Cheeran MC : Stability of Porcine Epidemic

and indirect contact among farms in transmission

Diarrhea Virus on Fomite Materials at Differentof porcine epidemic diarrhea virus, Epidemics,

Temperatures, Vet Sci, 5（1）, 21（2018）24, 67 – 75（2018）

10. Quist – Rybachuk GV, Nauwynck HJ, Kalmar ID :15. Alonso C, Goede DP, Morrison RB, Davies PR,

Sensitivity of porcine epidemic diarrhea virus

Rovira A, Mar thaler DG, Tor remorell M :（PEDV） to pH and heat tr eatment in the

Evidence of infectivity of airbor ne porcinepresence or absence of porcine plasma, Vet

epidemic diarrhea virus and detection of airborne

Microbiol, 181, 283 – 288（2015）

viral RNA at long distances from infected herds,
Vet Res, 45 : 73（2014）

11. T un HM, Cai Z, Khafipour E : Monitoring
Survivability and Infectivity of Porcine Epidemic

16. Alvarez J, Goede D, Morrison R, Perez A : Spatial

Diarrhea Virus（PEDv）in the Infected On – Farmand temporal epidemiology of porcine epidemic

E a r t h e n M a n u r e S t o r a g e s（ E M S ）, Front

diarrhea（ PED）in the Midwest and Southeast

Microbiol, 7, 265（2016）

regions of the United States, Prev Vet Med, 123,
155 – 160（2016）

12. Casanova LM, Jeon S, Rutala WA, Weber DJ,（日生研株式会社 学術・安全管理室長）

Sobsey MD : Ef fects of air temperature andrelative humidity on coronavir us sur vival on

日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（年 4 回発行）

（通巻 612 号） 令和元年 6 月 25 日印刷
発行所〒 198–0024

生命の「共生・調和」を理念とし、生命体の豊かな明日と、研究の永続性を願う
気持ちを快いリズムに整え、視覚化したものです。カラーは生命の源、水を表す「青」としています。
表紙題字は故中村稕治博士による揮毫です。

令和 1 年 7 月 1 日発行（第 65 巻第 3 号）

一般財団法人日本生物科学研究所
東京都青梅市新町 9 丁目 2221 番地の 1

TEL：0428（33）1520（経営企画部） FAX：0428（31）6166
URL：http://nibs.lin.gr.jp/
発行人
編集室
印刷所

土屋耕太郎

委

員／安田早織（委員長）、古澤貴章、小野浩輝

事務／経営企画部

株式会社 精案社（無断転載を禁ず）