2009 NOVEMBER
No. 559

2009 年（平成 21 年）11 月号

第 55 巻 第 6 号（通巻 559 号）

挨拶・巻頭言網羅的遺伝子機能解析プロジェクト........................................岩倉洋一郎（ 2 ）獣医病理学研修会
第 48 回 No. 958 イヌの皮膚................ 北海道大学比較病理学教室（ 3 ）第 48 回 No. 951 イヌの肺.................. 鹿児島大学獣医病理学教室（ 4 ）レビュー
マウスを使った高脂肪食給餌による肥満の実験モデル系の開発................... 上 塚 浩 司・西 川 智 美（ 5 ）豚エンテロウイルス性脳脊髄炎....................................... 小 川 寛 人（10）お知らせ
学会発表演題............................................. （13）http://nibs.lin.go.jp/

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日生研たより網羅的遺伝子機能解析プロジェクト
岩倉洋一郎
ゲノムプロジェクトのおかげで，多くの生物でゲノムの遺伝子配列が明らかとなった。言うまでもなく，ゲノム配列自体を眺めていても機能は見えてこないため，これからはこれらの遺伝子の機能，生体での役割を明らかにすることに大きなエネルギーが注がれることになると思われる。その背景には，純粋に科学的な興味の他に，創薬の標的となる様な遺伝子機能を同定すれば，特許としてその権利を確保できるということがある。このような目的の研究に欠かせないのが遺伝子欠損マウスである。特定の遺伝子の機能を失わせるとマウスにどのような異常が見られるかを解析することによって，その遺伝子の機能を明らかにしようとするもので，特に試験管内で解析することが難しい神経や免疫などの分野では唯一の研究手段と言っても良い。
実際，このことは一昨年の Cell 誌の 1/3，Nature Medicine 誌の 2/3 は遺伝子欠損マウスを用いた研究で占められていることからも分かる。
ところで，生体は多くの遺伝子の働きによって恒常性が保たれている一つのシステムであり，疾病は遺伝
子の機能異常によって引き起こされる生体システムの異常と捉えることが出来る。従って，全ての遺伝子の機能，相互関係が分かれば，個体がどのようにして生まれ，成長し，死ぬのかを分子のレベルで理解できるばかりでなく，病気の中でどの遺伝子がどのような役割を果たしているかを知ることにより，病気を予測し，新たな治療法を開発することもできると考えられる。今から 10 年位前までは，多くの人は遺伝子は 10 万以
上はあると考えていたが，ヒトゲノムプロジェクトによって高々 2 万数千しかないということがわかってきた。漠然といくつあるかわからない状態では全部の遺伝子の機能を調べようなどと考えるのは無謀であるが，2 万数千しかないと分かれば，一つ一つしらみつぶしに調べても全部調べきれるという確信を持つことが出来る。このため，3 年ほど前からアメリカ，カナダ，ヨーロッパなどで，最終的に 600 億円をかけて全ての遺伝子の機能を明らかにする，という大型プロジェクトが一斉にスタートしている。この背景には，その対象が 2 万数千しかないとなれば，早くしないと競争相手に遺伝子を利用する権利をとられてしまうという強迫観念もあるのであろう。我が国においてもこうしたプロジェクトを強力に進めなければ，将来サイエンスだけでなく，経済的にも大きな損失を被るのではないかという危機感を持たざるを得ない。このようなこと
で，我々は現在，他大学と連携して文科省にそのための予算を要求している。ただ，欧米の様に全ての遺伝子を網羅的に解析するのではなく，病気に関連した遺伝子に焦点を絞り，治療に結びつく様な深く掘り下げた解析を行うことを特徴としている。
6 月初めにヨーロッパの状況を見るために，イギリスのサンガー研究所とドイツのヘルムホルツ研究所を訪れた。サンガー研究所はロンドンから車で 1 時間程の，なだらかな丘陵が続く田園の中にある研究所で，20 万 m2 を超える敷地には池や川が流れていてとても美しいところである。1,300 人以上のスタッフを抱えており，ご存知の様にゲノムプロジェクトを中心的に押し進めた研究所であるが，今，所長の Allan Bradley
を中心にノックアウトマウスプロジェクトを進めている。シークエンスから機能解析に完全に舵を切っていることが分かる。充実した研究システムと巨大なマウス飼育施設には圧倒された。また，ヘルムホルツ研究所はミュンヘンにあり，ビールとホワイトアスパラガスがおいしいところである。この研究所でも大規模なKO マウスの作製と表現型解析が行われており，ロボットによる大量の遺伝子欠損 ES 細胞の培養が印象的であった。いずれの研究所でも 1 年で 200 系統の遺伝子欠損マウスの作製と解析が可能とのことである。
ゲノムプロジェクトや iPS 細胞をもちいた再生医療研究，あるいは我々が提案している遺伝子欠損マウス作製による遺伝子機能の解析の様に，最近世界中で同時に同じプロジェクトが立ち上げられることが多くなった。このような大型研究は，個人の能力というより，ある程度研究予算の多少によって世界の中での寄与の程度が決まってくることはやむを得ない。それにも係らず，現在，我が国の科学研究費が欧米に比べかなり見劣りしていることは，この国の将来を考えると憂慮すべき大きな問題である。政権が交代したことにより，大幅に科学技術予算が増えることを期待したい。それまでは，少ない予算の中から如何に良い結果を出すかに知恵を絞るしかないであろう。
（東京大学医科学研究所

システム疾患モデル研究センター長・教授， 日本生物科学研究所評議員）

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，2009

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イヌの皮膚
北海道大学比較病理学教室

第 48 回獣医病理学研修会 No. 958

動物：イヌ，ラブラドルレトリバー，雌，7 歳。

の好酸球，肥満細胞，好中球のびまん性軽度の浸潤，軽臨床事項：本例はアトピー性皮膚炎のためときおりセ度の血管周囲性リンパ球・形質細胞浸潤が見られた。

ファレキシンとプレドニゾロン（0.2 mg/kg）を投与さ

診断：表皮内好酸球浸潤の著明な丘疹膿疱性皮膚炎

れていた。2007 年 9 月腰背部皮膚に脱毛，発赤，痂皮

考察：好酸球性膿疱が出現する疾患には，膿痂疹，表在形成，落屑があらわれ，病変は背部から頚部，顔面へと性拡大型膿皮症，皮膚糸状菌症，マラセチア皮膚炎，天広がっていった。エンロフロキサシン，プレドニゾロン

疱瘡，犬の無菌性好酸球性膿疱症（SEP），角質層下膿

（1.5 mg/kg），ビタミン剤，アザチオプリンを投与したが， 疱性皮膚症，表在型膿疱性薬物反応などがあげられる。
効 果 は な か っ た。同 年 10 月 の 血 液 検 査 で は 白 血 球

これらのうち，特染により病原体が検出されなかったこ

59,600/μl，好酸球 1,190/μl であった。同年 11 月病変はとから，感染症を否定した。また，典型的な棘融解がな

四肢末端を除く概ね全身の皮膚に広がり（図 1），掻痒いことから天疱瘡を除外した。残る後者 3 疾患の臨床経も認められた。明瞭な水疱は確認されなかった。前頭部， 過，病変の性状と分布を比較した結果，本例は SEP と
頚背部，右肩部，腰背部の皮膚から生検材料が採取され考えられた。しかし，ステロイドに無反応であったこと，た。細 菌 検 査 では 皮 膚 の 一 部 か ら 黄 色 ブ ド ウ球菌と剖検されなかったことを考慮し，疾患名は「SEP を疑MRSA が検出されたが，いずれも少数であった。本例はう」とした。

翌年 1 月に死亡し，剖検は行われなかった。

（落合謙爾）

組織所見：提出標本は病変が軽度で病変形成初期の変化

参考文献：と判断される頚背部皮膚である。主な変化は表皮および1. Scott, D. W. 1984. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 20 : 585–

毛包漏斗部の角層下好酸球性微小膿疱（図 2）と有棘細589.

胞層内の好酸球浸潤であった（図 3）。浸潤細胞の顆粒

2. Gross, T. L. et al. 2005. Skin Diseases of the Dog andCat, 2nd ed. Blackwell. 417–418.

はルナ染色で鮮赤色に染まった（図 4）。このほか，表皮の過角化と過形成，毛包萎縮，表皮間水腫，真皮浅層

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日生研たよりイヌの肺鹿児島大学獣医病理学教室

第 48 回獣医病理学研修会 No. 951

組織所見：肺において融解が著しい腫瘤の辺縁や散在す動物：イヌ，雑種，雄，11 歳齢。
る白色腫瘤は，主に小型紡錘形の未分化な神経系腫瘍細臨床事項：元気消失で某動物病院に来院し，X 線検査に胞が高密度で瀰漫性に増殖し，大小の血管周囲には偽ロより前胸部から左側肺野に腫瘤があり，右側には多数のゼット配列がみられ，さらに散在する壊死巣周囲には微小な陰影が認められた。四肢は末端が肥大しており，
pseudopalisading も認められた（図 2）。腫瘍細胞は濃染
これらのことから肺腫瘍および肺性肥大性骨症が疑われする類円形の核を有し，細胞質は細くて伸長し，Homer
た。治療はステロイド投与のみであり，約 1 ヵ月後に死–wright 型の偽ロゼット配列も散在性に認められた（図亡し，同日に病理解剖を行った。
3）。また，核小体明瞭な大型核を有する異型性が強い腫剖検所見：肺の左前葉前部に直径約 8 cm，左後葉に直瘍細胞の集簇もみられた（図 4）。分裂像は散在性であっ径約 5 cm，右副葉に直径約 3 cm 大で，内部の融解が著た。同様の腫瘍細胞は肺以外にも縦隔，胸膜，横隔膜，
しい白桃色の腫瘤があり，さらに様々な大きさの白色腫
腹膜，腎臓，副腎，大脳脚から橋さらに小脳にかけて，
瘤が肺全体に散在していた（図 1）。また縦隔部には多数の白色米粒大腫瘤があり，左前葉前部の腫瘤と連続し， およびそれに連続する頭蓋骨にも認められた。免疫組織学的検索では vimentin，S–100，NSE に対する抗体に陽さらに右副葉は横隔膜と癒着し，癒着部および横隔膜に性 で，cytokeratin (AE1/AE3)，desmin，neuroﬁlament，は白色微細腫瘤が播種性に存在していた。脳では左側のGFAP，MBP，CNPase，chromogranin A，synaptophy大脳脚や橋にかけて直径約 2 cm 大の灰白色の結節性腫
sin，calcitonin，ACTH，HLA–DRα，CD3，CEA，c–
瘤があり，周囲の脳組織の融解，硬膜の癒着と腫瘤に接
kit，CD99（MIC2）に陰性であった。
する頭蓋骨の融解や下垂体窩の変形が認められた。左右診断：肺の原始神経外胚葉性腫瘍（PNET）
腎臓にも直径 1 cm 大以下の白色腫瘤が散在し，左腰部の腹壁にも直径約 3 cm 大の融解顕著な腫瘤が存在した。 考察：本腫瘍は中枢神経系原発が多く，本症例も小脳を含む脳実質や連続する頭蓋骨への浸潤が認められたが，四肢の骨幹部には骨増生が顕著であり，肺性肥大性骨症
長期的な呼吸器症状や肉眼的所見から，肺原発で脳の腫を呈していた。その他としては心臓の左右房室弁の顆粒瘤は転移性であると推察した。
（三好宣彰）状肥厚や骨形成性エプリスであった。

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レビュー 1

マウスを使った高脂肪食給餌による肥満の実験モデル系の開発
上 塚 浩 司（日本生物科学研究所 研究部）
西 川 智 美（田辺三菱製薬株式会社 研究本部 安全性研究所 かずさ病理グループ）
肥満は万病の元，とよく言われるが，肥満それだなるものとして区別されていた [9]。肥満実験のモ

けではまだ病気と言えるものではない。しかしメタ

デルとしては，肥満させる原因となる食餌の栄養組

ボリックシンドロームが世間で騒がれるようになり， 成についてもきちんと考えて選択することが重要で肥満はほとんど病気であるかのような印象を与えてあった。

いる。病気と言えるものではないながら，ほとんど

また，使用するマウスの系統の選択も重要な意味

病気のような扱いを受けているこの肥満とは一体何合いを持っていた。マウスには様々な系統があるが，なのだろうか。考えてみても明快な答えが見つから

それらの系統に同じ餌を与えた場合に，どの系統もない。知っているようでいて，実は自分でよく分同じように肥満するのではなく，マウスの系統ごと

かっていない。それならば，肥満についての実験をに肥満の起こりやすさに違いがあると報告されてい行ない，調べていきながら肥満についての考察を深た [10, 11]。つまり，せっせと餌を与えて世話をしめていってはどうだろうか。そういう考えから，肥ても，もともと肥満しにくい系統のマウスを選択し満についての研究を行なうべく検討を始めた。まずていたら，十分に体脂肪がついて肥満するまでに非は，どのような肥満研究がどういう実験系を使って常な時間と労力を必要とするわけである。したがっ行なわれているのかを調べてみることにした。

て効率よくマウスを肥満させるためには，肥満実験

マウスを使った肥満の実験モデルとしては，ob/
ob マウス，db/db マウスの系がよく知られている[1, 2, 3]。このうち db/db マウスは以前に脂肪肝にのモデルとして使用するマウスの系統についても検討の必要があることを認識した。
さらに，性別や年齢についても，マウスの肥満における肝再生障害を調べる研究で使用したことから， 関わりのある要因として報告されていた。これにつ馴染みがあった [4, 5, 6]。しかし，これらのマウス

いてはヒトの場合も同様であり，例えば性別についは食欲やエネルギー消費に関わるレプチンシグナルては男性と女性で脂肪の蓄積しやすい部位の違いが系 [7, 8] に遺伝的な変異が起こったことが原因で，言われており，エネルギーのホメオスタシスの違い

摂食中枢機構が破綻して食べ過ぎを起こし肥満しても指摘されている。インスリンやレプチンに対するしまう。そのため，体脂肪が増えて肥満しているこ

脳の感受性にも性差のあることが報告されているとに変わりはなくても，肥満するに至った経緯や背[12]。また，年齢について言えば，老化に伴ってエ景，原因が，世間一般で騒がれている肥満とは異ネルギー消費が減少するし，エネルギー摂取量の調なっているように思われた。検討したいと考える肥節能力も衰える。したがって，若者と年寄りが同じ

満は，遺伝子変異を原因とする異常な食欲の亢進に食事を同じだけ食べたとすれば，両者の間では肥満

よって起こる肥満ではなく，通常の食欲の範囲の中への影響において栄養学的に大きな違いがあること

で栄養の過剰摂取を起こして体脂肪が増加してしになる。肥満実験のモデルとしては，使用するマウ

まった肥満であるため，今回行なう実験ではそれにスの性別と年齢についても，きちんと考えておくこ

相当したモデル系を使用したいと考えた。

とが重要であった。

論文を検索してみれば，マウスに栄養を過剰に摂肥満とは何であるのか。そのことをマウスを使っ取させることで肥満を起こした報告はすでに多数存て実験を行ない，考察を深めていきたいと考えて実在していた。しかし，例えば何を食べさせて太らせ

験系の検討を開始したが，どのようなマウスモデル

たのかによって，その結果として起こる肥満は性状系を使って実験を行なおうかと下調べを始めたとこの異なるものとして区別されていた。つまり，高脂ろで，上述したように選択肢のあまりの複雑さに辟肪食に起因する肥満であるのか，それとも高炭水化易してしまった。マウス実験モデルを計画する上で，物食による肥満なのか，ということである。高脂肪

食餌組成，マウス系統，性別，年齢をどのように組食での肥満と高炭水化物食による肥満は，性状が異み合わせるかは，まるで高校数学での順列・組合せ6（76）

日生研たよりを彷彿とさせた。論文検索してもこれらの項目の組

C57BL/6J と DBA/2J が最も肥満しやすい系統であ合せは論文ごとに少しずつ異なるため，内容の比較

り，肥満に抵抗性なのが SWR/J と A/J，そしてそ検討が困難であり，どのようなモデル系を用いるのれらの中間が BALB/cByJ，C3H/HeJ，C57L/J であがよいのかは非常に難しい問題であった。

ると報告されていた [10, 11]。そこで HFD32 の給

そこで，まず餌について考えてみることにした。

餌による肥満モデル実験に用いるマウスの系統には実験モデル系であるからには，複数の実験に用い，

C57BL/6J マウスを選んだ。その理由は，C57BL/6J

その結果を比較検討してゆく必要がある。そうであ（通称 B6）マウスは肥満研究で広く利用されている

るならば，マウスに与える餌の栄養学的な組成はど系統であること，そして B6 マウスは低脂肪食給餌の実験においてもきちんと常に一定でなければならでは痩せた体型でありながら，高脂肪食を給餌するない。とすれば，餌は市販されているものを使用すと体脂肪の量が増加し肥満体型となり高血糖や高イるのが一番望ましいということになる。そこで高栄

ンスリン血症を伴うことが報告されており [9, 13]，

養のマウス用飼料として市販されているものを検索

HFD32 の給餌によっても確実に肥満を起こすだろ

してみると，高脂肪食用のマウス飼料として Highうと予測されたからである。

Fat Diet 32（HFD32）が日本クレア株式会社から販B6 マウスと系統差を比較する相手としては，売されていた。従来使用されてきた高脂肪食用の飼

BALB/cA マウスを選んだ。この理由については，

料は固形化することが困難であるために粉末状をし脂肪，蛋白，炭水化物を自由に選択摂取できる実験ており，そのため食べこぼしが起こりやすく，摂食的な状況下では，BALB/cByJ マウスの脂肪摂取量量 の 測 定 な ど に 非 常 に 苦 労 し て い た と 聞 く が，が B6 マウスより少なかったという報告 [14] を参考

HFD32 は固形飼料であり，取り扱いが容易であるにした。さらにこれとは別に，レプチン異常によるように工夫されていた。また，近年騒がれている肥肥満マウスである ob/ob マウスの遺伝的バックグ

満においては，その食事成分中の脂肪の過多が問題

ラウンドはもともと B6 マウスだが，これを B6 か視されることが多いため，HFD32 をマウスに給餌

ら BALB/cJ に変更した結果，摂食量に変化がない

して肥満させる実験系は，まさしく求めていた実験にも関わらず，BALB/cJ をバックグラウンドとすモデル系であった。

る ob/ob マウスでは体重と体脂肪量が減少したこ

マウスへの高脂肪食給餌の研究には，多数の論文とが報告され，レプチン異常によって起こる代謝経

報告がすでにある。しかし，それらの報告でマウス路の変化は B6 と BALB/cJ のバックグラウンドでに給餌されている餌は，高脂肪という共通点はあっ

異なることが示された [15]。BALB/cByJ と BALB/ても，その栄養組成がバラバラであるために，実験

cJ のどちらも BALB/cA とは異なるが，BALB/c が結果の比較検討を行なうのが困難である。したがっ

系統名に付いていて国内で入手可能なマウスはて，市販の飼料である HFD32 をマウスに給餌する

BALB/cA だけしか見つけられなかった。しかし，実験系は，まさしくこの点において大きな利点があ

BALB/c が系統名に共通であることから，HFD32

る。すなわち，多くの研究者が栄養組成の完全に同での高脂肪食給餌を行なった場合に，BALB/cA マ

一な高脂肪食を給餌したマウスの肥満実験系を利用

ウスにおいても B6 マウスと何らかの系統差が認めできるわけである。しかし，HFD32 をマウスに給ら れ る 可 能 性 が 高 か ろ う と 予 測 し た。さ ら に，餌した肥満実験の報告はまだ少なく，基礎データに

BALB/cA マウスでの高脂肪食給餌についてはほと乏しかった。そうであれば，自分たちでこの実験系

んど報告が見当たらなかったことから，BALB/cA

を開発してみてはどうかと思い立った。

マウスを使った実験を行なう意義はあると考えられた。

肥満については，これまでに述べてきた通り，マ

性別の影響を調べるためには，B6 と BALB/cA

ウスの系統，性別，年齢が影響を及ぼすことが報告の両系統でオスとメスの比較実験を行なうことにした。

されているので，それらの要因について包括的な実

さらに年齢については，若齢として 5 週齢，中年験を行ない，基礎データを整理すれば，実験モデル

齢として 54 週齢を高脂肪食の給餌の開始時の週齢の利用にあたって非常に有用なものとなる。そこでとして設定した。マウスの寿命は一般に 2 年から 3

私たちは，HFD32 の給餌によって起こる肥満モデ年程度と言われることから，54 週齢はマウスにとっル系においてのマウスの系統，性別，年齢の影響をての中年齢に相当すると考えられた。マウスに給餌調べる実験に取り掛かった。

す る 餌 に は，高 脂 肪 食 の HFD32 に 対 し て，同 じ
メーカーの CE–2 を通常食として対照群用に設定しHFD32 給餌マウスにおける系統，性別，年齢の影響

た。HFD32 と CE–2 の栄養学的組成は Table 1 に示

マウスの系統ごとの肥満し易さを調べた論文では， す。

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Table 1. 栄養学的組成
水分
タンパク質
脂肪
繊維
灰分
可溶性無窒素物
エネルギー
脂肪由来エネルギー
タンパク質由来エネルギーても，高脂肪食を給餌した方が通常食給餌よりも体HFD32 CE‒2

重が重くなったわけだが，通常食群に比較しての高（％） 6.9（％） 25.0（％） 32.4（％） 2.9（％） 4.0（％） 28.8

9.2
25.6
4.0
3.8
6.9
50.5

脂肪食群での体重の増え方が B6 マウスにおける場（kcal/100 g） 506.8

340.4（％） 57.5（％） 19.7

10.6
30.1

合と BALB/cA マウスにおける場合で同様なのかそうでないのかを検討するのが，若齢のメスのマウス
における体重変化の系統差の解析である（図 D）。
単純に，若齢のメスの B6 マウスで高脂肪食と通常食での体重変化を比較するのであれば，通常の統計解析による有意差の検討でよいが，体重変化におけ る 系 統 差，性 差，週 齢 差 の 解 析 に は 分 散 分 析

以上をまとめると，実験は HFD32 を給餌する高（analysis of variance；ANOVA）という統計解析が脂肪食群と CE–2 を給餌する通常食群での比較を基必要となる。ANOVA について詳しくは専門書など本として，系統（B6 vs. BALB/cA），性別（オス vs.

を参照していただきたい。

メス），年齢（5 週齢 vs. 54 週齢）についての実験を行う。その上でまず系統・性別・週齢の一致する

実際の実験では，高脂肪食給餌群と通常食群にそれぞれ HFD32 と CE–2 を 9 週間にわたって自由給

マウス群で高脂肪食群と通常食群での結果の違いを餌し，一日当たりのエネルギー摂取量，体重変化を検討する。次に，その違いが系統，性別，あるいは調べた。9 週間の自由給餌後，グルコース耐性試験

週齢が変わった場合に同様かそうでないのかを検討を行なってから安楽殺した。血液生化学，脂肪蓄積する。このように書くと非常にややこしいので，図

量および体重との比率，肝重量，全身臓器の病理組にまとめてみた。

織学的変化を調べた。この実験結果はすでに論文報

図 A は，実験系の全体像を示したものである。
例えばまずこの中で，若齢のメスの B6 マウスにつ告しており，詳細について興味があればそちらを参照していただきたい [16]。

いて高脂肪食と通常食との間で体重変化の違いを検結果として，高脂肪食給餌マウスでは，通常食群

討 す る（図 B）。続 い て，同 じ く 若 齢 の メ ス ののマウスに比べて体脂肪が蓄積し肥満したが，予想

BALB/cA マウスについて高脂肪食と通常食の間のされた通りに高脂肪食給餌による肥満の程度には系

体重変化の違いを検討する（図 C）。どちらにおい

統差，性差，週齢差があることが示された。

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日生研たよりま ず，系 統 差 は，若 齢 の オ ス の B6 マ ウ ス とB6 マウスで比較を行なった。若齢および中年齢のBALB/cA マウスの比較で明らかとなった。高脂肪

どちらにおいても，高脂肪食群では通常食群と比較

食給餌による脂肪蓄積量の増加は，若齢のオスのして，体重と体脂肪率が増加し，グルコース耐性にB6 マ ウ ス と BALB/cA マ ウ ス で ほ と ん ど 同 様 でついては低下する傾向がみられた。しかしこれらのあったが，高脂肪食給餌による肝重量の増加，およ変化の程度は，我々の予測に反し，中年齢よりも若び肝組織中の脂肪空胞の増加は BALB/cA マウスの齢の B6 マウスの方が大きかった。この理由につい方が B6 マウスよりも顕著であった。

ては，中年齢の通常食群マウスはすでにある程度肥この肝臓での脂肪蓄積量の違いには，系統間での満になっているために，高脂肪食群と比較した際の肝臓における脂質代謝の違いに関連している可能性

変化の幅が小さくなってしまうからだと考えている。

が考えられた。一般的な飼料を給餌している場合に実際に，中年齢の B6 の通常食群マウスを若齢のお い て も，マ ウ ス の 系 統（BALB/c，C57BL，

B6 の通常食群マウスと比較してみると，中年齢マSWR）ごとに肝臓の脂肪蓄積量が異なっており，

ウスの方が体重と体脂肪率が高かった。したがって，その原因として，肝臓での脂肪酸合成率，およびト

中年齢の B6 マウスは基本的に若齢の B6 マウスとリグリセリドの放出と酸化における系統間の違いを比較して肥満が進行していると考えられる。いくつ示した報告がある [17]。したがって今回の実験でかの報告で体脂肪の蓄積は老齢のげっ歯類とヒトでは，肝臓での脂肪代謝が若齢のオスの B6 マウスと増加することが示されている [19, 20, 21]。この増BALB/cA マウスで異なっており，高脂肪食給餌が加の起こる原因は，肉体活動の変化や [20, 22]，全

その違いをさらに増幅していることが考えられるわ

身的な代謝の変化（全身的なエネルギー消費の減少，けである。肝臓での脂肪蓄積は，肝臓における脂肪インスリン感受性の減少，およびレプチン感受性の酸とトリグリセリドそれぞれの合成，輸送，放出の減少）[23, 24] によるものと考えられている。つまバランスに依存している [18]。今回の実験データ

り，中年齢では通常食群マウスにもすでにある程度

では血清トリグリセリドと遊離脂肪酸は B6 マウスの肥満が進行しているため，高脂肪食群と通常食群と BALB/cA マウスのどちらにおいても高脂肪食群とを比較した際の変化の幅は，若齢マウスでの比較と通常食群で有意差はなく，さらに高脂肪食によりの場合よりも小さくなってしまうというわけである。

誘導されたコレステロールの増加もほとんど同じでまた，加齢に伴って中年齢の B6 マウスで起こっあった。したがって，どの代謝経路が肝臓の脂質蓄積ていると考えられる全身的な代謝の変化は，高脂肪の違いに関与しているのかについては不明のままで食による肥満誘導効果をいっそう増幅させることにあり，今後の検討が必要なポイントとして残された。 なると考えられるため，今回の実験においても肥満
次に，性差は，若齢の BALB/cA マウスのオスとそのものの程度としては，若齢の高脂肪食給餌 B6

メスの比較で顕著であった。若齢の BALB/cA マウ

マウスよりも中年齢の B6 マウスの方が重度の肥満

スでは，9 週間の高脂肪食給餌による体重，体脂肪が誘導されているものと考察している。

重量，肝組織中の脂肪空胞の増加は，メスに比較してオスの方が顕著であった。したがって，若齢の総括

BALB/cA マウスでは高脂肪食給餌による肥満に対肥満とは何であるのか。そのことをマウスを使っしてはオスよりもメスの方が抵抗性であることが示て実験を行ない，考察を深めていきたいと考えて実された。この原因としては，高脂肪食給餌によるエ験系の検討を開始した。市販の HFD32 をマウスに

ネルギー摂取量の増加が，若齢の BALB/cA マウス

給餌する高脂肪食での肥満モデル系に着手し，9 週

ではオス（20％）に比べてメス（5％）の方が有意間の高脂肪食給餌でのマウスの系統差，性差，年齢に小さかったことが挙げられる。同じく若齢の B6差について調べ，それぞれの要因が肥満状態にどのマウスでは高脂肪食給餌によるエネルギー摂取量のように影響しているかについて，まずは基礎データ

増加はオスとメスで同程度であり（オス 16％，メの整理を行なった。HFD32 は市販されていること

ス 12％），BALB/cA マウスのようなオスとメスのから，高脂肪食給餌によるマウス肥満実験を行なっ

有意な違いは認められず，高脂肪食給餌によって起ている研究者には有用性の高い実験系の一つへと発こる肥満はオスとメスで同じようなものであった。

展する可能性がある。

これらの結果を考慮するに，高脂肪食給餌によっ

今回はページの関係で，この先の続きを紹介できて誘導される肥満の雌雄差を調べる目的の実験におなかったが，マウスの系統差についてはさらに実験

いて，BALB/cA マウスを用いる有用性も示唆された。

を行ない検討を加えている。興味のある方は報告論

年齢による影響については，若齢および中年齢の文の方をご参照いただければ幸いである [25]。

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参考文献

9（79）

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レビュー 2豚エンテロウイルス性脳脊髄炎
小川寛人
を持たない正 12 面体である。
PEV は Dunne ら [3] および Knowles ら [11] によ
はじめにる中和試験の報告を基に，13 の血清型に分けられ1990 年代後半からの豚繁殖・呼吸障害症候群ウ
イルス（PRRSV）や豚サーコウイルス 2 型（PCV2） （PEV–1 〜 PEV–13），各血清型に属するウイルスは，
豚の腎臓培養細胞（IBRS–2 または CPK）での増殖の発見以降，これらのウイルスおよび種々の細菌のにより引き起こされる細胞変性効果（CPE）の形態感染が関与する豚の離乳後多臓器性発育不良症候群の違いにより，3 群（Ⅰ , Ⅱ , Ⅲ）に分けられてい（PMWS），豚の呼吸器複合感染症（PRDC），豚皮る（表 1）。また，日本分離株の解析では，日本分膚炎腎症症候群（PDNS）などの豚サーコウイルス
離株の中には国際基準血清型と一致しない株があり，関連疾病（PCVAD）と総称される豚の新たな病態が認められるようになり，今日の養豚業界で最も注目されている。しかしながら，このような感染症だ
けでなく，過去に甚大な被害をもたらした後，終息したにも関わらず再興する感染症も忘れることはできない。養豚業界において，このような再興感染症として被害をもたらす可能性がある疾病の一つに豚
エンテロウイルス性脳脊髄炎が挙げられる。本疾病は，海外でテッシェン病（1929 年）・タルファン病（1950 年代）として特に東ヨーロッパを中心に猛威

日本分離株による分類も提唱されている。[6, 12]。
上述のように PEV は血清型別が主流であったが，1990 年代後半より分子生物学的解析を用いた報告が認められるようになってきた。1999 年に開催された国際ウイルス分類委員会では，PEV–1 標準株
である Talfan 株の RNA 依存性 RNA ポリメラーゼの推定アミノ酸配列が，他のピコルナウイルスから独立したクラスターを形成することが基となり，テ
シオウイルス属が新設される事となった [7, 15]。

を振るった疾病である。その後，世界的に見ても高い 罹 患 率・致 死 率 を 示 す 報 告 は な か っ た が，
2002 年に国内において，神経症状を呈する哺乳豚が認められ，その脳脊髄中より豚テシオウイルス（PTV）が分離された（後述）。本症は豚エンテロウ
イルス性脳脊髄炎の国内初発例であり，また近年の世界的な報告の中でも臨床学的，病理学的，ウイル
ス学的に確定診断された例であった。本疾病は，国内で届け出伝染病に指定されている重要疾病である。
2002 年以降も国内で擬似患畜が報告されており，
今後注意すべき疾病の一つであると考えられる。本稿では，原因ウイルスである PTV と豚エンテロウ
イルス性脳脊髄炎について概説する。

テシオウイルス属の名前は，テッシェン病に由来している。これ以降も，PEV の分子生物学的解析か
ら PTV および PEV の更なる再分類が提唱されており [8]，現在では，今までの PEV–1，–2，–3，–4，–5，–6，–7，–11，–12 および –13 がテシオウイル
ス属に分類され，PEV–8 は PEV–A へ，PEV–9 および –10 は PEV–B へと名称が変更され改めてエンテ

PTV および豚エンテロウイルス（PEV）の分類
豚エンテロウイルス性脳脊髄炎の原因ウイルスである PTV は，一本鎖 RNA ウイルスであるピコルナ
ウイルス科テシオウイルス属のウイルスである。ウ
イルス粒子は直径 22–30 nm であり，エンベロープ

ロウイルス属に再分類されている [20]（表 1）。
PTV のゲノムの特徴の 1 つは，他のピコルナウ
イ ル ス 科 の ウ イ ル ス と 同 様 に Internal Ribosome
Entry Site（IRES）を有することである。通常，ピ
コルナウイルス科の IRES は type Ⅰおよび type Ⅱの 2 型が知られているが，PTV の IRES はどちらのタイプにも属さず，フラビウイルス科の C 型肝炎
ウイルスの IRES と高い塩基配列の相同性を示し，また同じ機能を持つことが報告されている。[2]。
豚エンテロウイルス性脳脊髄炎の発生
豚エンテロウイルス性脳脊髄炎は，1929 年旧チェ

55（6），2009

11（81）

コスロバキア共和国で高い致死率を伴う灰白脳脊髄炎として報告され，以後テッシェン病として知られるようになった [10]。本症の重症例では，高熱・食
欲不振・元気消失・起立不能・眼球振せん・痙攣などを呈し，数日で死亡する。致死率は 70–90％と言われている。1950 年代にヨーロッパでアウトブレ
イクが起き，養豚業界に甚大な被害が認められた。
また，1957 年にイギリスで罹患率および死亡率は低いものの，灰白脳脊髄炎を主徴とする病態が認められ，タルファン病として報告されている [4]。デンマークでは poliomyelitis suum と呼ばれている。
これら症例からは PEV–1（PTV–1）が分離されており，本疾病が豚のピコルナウイルスによって引き起こされることが発見された。
PTV および PEV は，脳脊髄炎の病巣以外に，健康豚の扁桃や腸管からも分離されるウイルスであり，神経病巣からであっても様々な PTV 血清型が分離されているため，必ずしも PTV–1 がエンテロウイ
ルス性脳脊髄炎を引き起こすわけではなく，現在でもウイルス型と病態との関係は明らかとなっていない。

肉眼的病理所見から，エンテロウイルス性脳脊髄炎と上記疾病を鑑別することは容易でない。本症の確定診断には，1）神経症状が認められること，2）非化膿性脳脊髄炎が観察されること，3）脳脊髄からウイルスが分離されることが必要となっている。
病理組織学的検査では，脳幹部（中脳・橋・延髄），
小脳，脊髄を中心に非化膿性脳脊髄炎が認められる。
また，脊髄神経節および脊髄神経根にも非化膿性炎が認められる（図 1）。モノクローナル抗体を用いた免疫組織学的検査は抗原検出に有用である [18]。
血清学的およびウイルス学的検索では，ペア血清を用いた血清学的検査にて 4 倍以上の上昇を確認す
るか，ウイルスの分離が確定診断に必要となる。血清学的検査には，蛍光抗体法または中和試験が一般的に用いられている。ウイルス分離には病理組織学的に異常の認められる脳幹部，小脳，脊髄を IBRS–

2 細胞または CPK 細胞に接種する。通常 37℃（5%炭酸ガス下）培養で 3 代盲継代し CPE の確認を行う。しかしながら，腸管や扁桃からのウイルス分離
例は多々認められるものの，脳脊髄からの分離は困難をきたしている。脳脊髄組織からのウイルス分離には何かしらの要因が障壁となっているのかもしれ
病性鑑定および検査方法 [10, 14]
ないが，現在のところ明らかとなっていない。
本疾病は豚舎・豚房単位で限局性に発症する。神
近年 RT–PCR を用いた検出方法が報告されており，
経症状は，特に 30 〜 70 日齢の離乳豚に好発する。
遺伝子検出として有用となっている [19]。PTV の類症鑑別が必要な疾病として，オーエスキー病，豚血清型別には各血清型に対する抗血清が必要である
血球凝集性脳脊髄炎，豚コレラ，日本脳炎，豚脳心が，RT–PCR 産物を塩基配列解析することにより筋炎，豚パルボウイルス，豚繁殖・呼吸障害症候群， PTV の型別を行う方法も報告されている [9]。しか豚連鎖球菌症および浮腫病（脳脊髄血管症）が挙げしながら，RT–PCR はサンプル中に PTV 遺伝子がられる。また，塩中毒（摂水制限），鉛中毒，殺虫含まれている事を示すに過ぎず，あくまでも補助的剤による中毒等も考慮する必要がある。臨床症状やに行うべきである。
表１
Formername
CPE type Ⅰ
PEV-1
PEV-2
PEV-3
PEV-4
PEV-5
PEV-6
PEV-7
PEV-11
PEV-12
PEV-13
PEV-1
CPE type Ⅱ
PEV-8
CPE type Ⅲ
PEV-9
PEV-10

PTV および PEV について（参考文献 8 および 20 より）

Reference
StrainGenBank
accession no.

Talfan
T80
02b
PS36
F26
PS37
F43
UKG173/74
Vir2899/84
Vir460/88
Dresden

AF231769
AF296087
AF296088
AF296089
AF296090
AF296091
AF296092
AF296093
AF296094
AF296095
AF296096

V13

AF406813

UKG410/73
LP54

Y14459AF36345

Japanese
Serotype

Japanese
Reference Strain

─────
─────
─────

PEV-J1PEV-J2
PEV-J7

SF12
SFK10
SFG30

─────
─────

PEV-J3
PEV-J5

SF1
SFG12

┉┉┉┉┉

PEV-J9

50L4

―――――

PEV-J4
PEV-J6

SF16
IP1

┉┉┉┉┉

PEV-J10

W47H

Proposed
name
>>>
>>>
>>>
>>>
>>>
>>>
>>>
>>>
>>>
>>>
>>>

PTV-1
PTV-2
PTV-3
PTV-4
PTV-5
PTV-6
PTV-7
PTV-8
PTV-9
PTV-10
PTV-11

>>>

PEV-A

>>>
>>>

PEV-B
PEV-B

12（82）

日本での発生報告
国内におけるエンテロウイルス性脳脊髄炎の初発例は，2002 年 2 〜 3 月富山県下の一農場にて，幼豚 41 頭の内 7 頭が 40 日齢で後肢麻痺を示した事にはじまった。本例では，大脳，脳幹，小脳，脊髄および扁桃乳剤を CPK 細胞に接種し，ウイルスが分離されており，臨床症状，病理学的所見と共に確定診断されている [17]。
2002 年以降も国内で病理組織学的，免疫組織化
学的にエンテロウイルス性脳脊髄炎が疑われ，RT–

日生研たより知っていただきたく概説した。今後とも現場との連携を強め，多くの感染症の防除に努めることの大切さを痛感する今日この頃である。最後に，本稿にて示した免疫組織化学的染色は，動物衛生研究所，山田学博士のご厚意によるものであり，深謝いたしま
す。
（研究員）
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くなり，現在ワクチンは世界中で生産および使用されていない。国内では 2002 年の初発例以後も，確定診断には至っていないが，擬似患畜がしばしば認められており，今後その予防対策が必要になるかも知れない。PRRSV および PCV2 の蔓延が大きい養豚業界の中では，まだまだ知名度の低いウイルス病であるかもしれないが，多くの方に本症について

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図１ 豚エンテロウイルス性脳脊髄炎擬似患畜の脳神経系組織における HE 染色ならびに免疫組織化学的染色
A. 大脳，HE 染色。囲管性細胞浸潤とグリア細胞の増殖（非化膿性脳炎）。B. 脊髄，マウス抗 PTV モノクローナル抗体を用いた免疫染色。神経細胞および周囲リンパ球に陽性反応。C. 脊髄，HE 染色。脊髄神経節炎。D. 脊髄，マ
ウス抗 PTV モノクローナル抗体を用いた免疫染色。脊髄神経節神経細胞に陽性反応。

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学会発表演題（2008 年 10 月〜 2009 年 7 月）
第 56 回ウイルス学会学術集会
期
日：2008 年 10 月 26 日〜 10 月 28 日
開 催 地：岡山県岡山市（岡山コンベンションセンター）
発表演題：リアルタイムイメージングを利用した HSV–1 特異酵素の新規機能解明の試み○佐合 健 1，川口 寧 2（1 日生研，2 東京大学医科学研究所 感染症国際研究センター）
農研機構シンポジウム「DDS（ドラッグデリバリーシステム）が開く新しい家畜の疾病防除」
期日：2008 年 10 月 31 日
開 催 地：東京都台東区（秋葉原コンベンションホール）
発表演題：経口投与による腸管免疫を目指す腸溶性カプセル○竹山夏実（日生研）

14（84）日生研たより家畜衛生フォーラム 2008「家畜伝染病診断法の現状と将来展望」
期日：2008 年 11 月 14 日
開 催 地：東京都中央区（明治製菓（株）本社講堂）
発表演題：鳥インフルエンザの診断における NS1–DIVA システム
○竹山夏実，土屋耕太郎（日生研）
第 31 回日本分子生物学会年会
期
日：2008 年 12 月 9 日〜 12 月 12 日
開 催 地：兵庫県神戸市（神戸ポートアイランド）
発表演題：The analysis of chicken lactate dehydrogenase–A subunit gene promoter region
ニワトリ乳酸脱水素酵素 A サブユニット遺伝子プロモーター領域の解析○勝俣 淳，岩田 晃，山元 哲（日生研）
第 25 回日本毒性病理学会学術集会
期
日：2009 年 1 月 27 日〜 1 月 28 日
開 催 地：静岡県浜松市（アクトシティ浜松）
発表演題：17βエストラジオール混餌投与したニホンウズラに認められた腎糸球体病変○山下 龍，兼田直人，大嶋 篤，長谷川也須子，渋谷一元（日生研）
発表演題：老齢ラットの腹腔内にみられた自然発生性骨外性骨肉腫○長谷川也須子，渋谷一元，大嶋 篤，兼田直人，山下 龍，上塚浩司，布谷鉄夫（日生研）
第 49 回獣医病理学研修会（第 147 回日本獣医学会学術集会）
期
日：2009 年 4 月 2 日
開 催 地：栃木県宇都宮市（栃木県総合文化センター）
発表演題：ブタの腸管○上塚浩司（日生研）
第 147 回日本獣医学会学術集会
期
日：2009 年 4 月 2 日〜 4 月 4 日
開 催 地：栃木県宇都宮市（栃木県総合文化センター）
発表演題：シナガチョウでみられた骨髄脂肪腫の一例○鈴木敬之 1，上塚浩司 1，富岡ひとみ 1，布谷鉄夫 1，草薙公一 1，土井邦雄 1，平井卓哉 2（1 日生研，
2
宮崎大学 獣医病理学教室）
第 56 回日本実験動物学会総会
期日：2009 年 5 月 14 日〜 5 月 16 日
開 催 地：埼玉県さいたま市（大宮ソニックシティ）
発表演題：ブタ胚の単為発生培養および NIBS 系ミニブタへの移植について○島津美樹，堀井 渉，坂本裕二，佐野順一，齋藤敏樹，矢澤 肇（日生研）
第 36 回日本トキシコロジー学会学術年会
期日：2009 年 7 月 6 日〜 7 月 8 日
開 催 地：岩手県盛岡市（アイーナ）
発表演題：Zucker ラットにおけるカフェインの体重増加抑制効果○兼田直人，大嶋 篤，長谷川也須子，山下 龍，渋谷一元（日生研）

日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（隔月 1 回発行）

（通巻 559 号） 平成 21 年 10 月 25 日印刷
発行所
生命の「共生・調和」を理念とし，生命体の豊かな明日と，研究の永続性を願う
気持ちを快いリズムに整え，視覚化したものです。カラーは生命の源，水を表す「青」としています。

〒 198 0024

東京都青梅市新町 9 丁目 2221 番地の 1

TEL：0428（33）
1056（企画学術部） FAX：0428
（33）
1036
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表紙題字は故中村⒥治博士の揮毫

平成 21 年 11 月 1 日発行（第 55 巻第 6 号）

財団法人 日本生物科学研究所

林

志鋒

委

員／竹山夏実（委員長），入江拓也，佐藤寛子

事務／企画学術部

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