2022 OCTOBER
No. 625

第 68 巻 第 4 号（通巻 625 号）2022 年（令和 4 年）10 月

挨拶・巻頭言リーダーシップの絶好の機会.................................. 古 我 知 史（ 2 ）レビュー
マクロファージ病理学
第 4 回：マクロファージと腎線維化.................................. 山 手 丈 至（ 3 ）ワクチンによる鶏コクシジウム感染症の予防.......... 張 国 宏
上 野 晃 聖（11）日生研たより2（54）リーダーシップの絶好の機会
古我知史
経営学ではこの半世紀、リーダーシップ論が百花繚乱だ。解が爆発する系の其処此処の経験知がリー
ダーシップの多様な解釈となり理論となる。人も組織も世の中も複雑系だからだ。解は爆発するもののリーダーシップ論が目標とする共通のベクトルは、人間と組織と社会のさらなる進化と成長である。
現 代 の VUCA（VUCA：Volatility（変 動 性）
、Uncertainty（不 確 実 性）、Complexity（複 雑 性）、
Ambiguity（曖昧性）を内在する社会情勢を意味する）の状況にあって、リーダーシップはいよいよ渇望されている。外部環境が混迷を極める時代にあって、従来の常識が通じなくなるばかりか、惰性の常態と怠惰なる慣性が、あらゆる進化を阻害するボトルネックとなっているからだ。
振り返れば昭和の常態と慣性で過ごした平成、高度成長期の延長線上の成熟停滞経済下での企業経営は、優秀な多くの組織マネジャーたちによって充足されてきた。
しかし足元で進行する第四次産業革命へのシフト、DX 寡占化経済、感染症のパンデミック、地政学
リスクの顕在化など激変する外部環境は、いずれの個人や組織や社会に対しても、待ったなしの創造的破壊、非連続的でエクスポネンシャルなイノベーションを要求する。
残念ながら優秀な組織マネジャーたちは従来の常態と慣性を既定の規範に沿って上手に管理運用できるだけで、それらを破壊して、新しい常識やルールを独自に考え、自律主体的に変革することはできない。有事においては優秀な組織マネジャーたちは混乱を助長する動きしかできない。手をこまねいている間に組織は早晩崩壊してしまう。既存の仕組みや規範を壊して創造的戦略を実行できるリーダーの出現が切望される所以だ。
現代の VUCA はリーダーシップの絶好の機会となる。リーダーが立ち現れる時機だ。
VUCA が実は世の中の常態であることを知っているリーダーは、それが劇的に顕在化した世の有事にあって、従前の常態と慣性を正々堂々と否定し、非常識と新機軸の旗を翻して強烈な推進力を打ち出す。独自の未来図を描き、意図的なエラーや逸脱を、リスクを取って実行する主体となるのだ。
そもそも経営現場において誤解されているのは、マネジャーはリーダーではないのにもかかわらず、
リーダーであることを期待されている。組織におけるマネジャーに求められているのは複雑性を管理によって安定性と持続性に変えるルールに基づいた運営力だ。優秀なマネジャーは連続的な改善の卓越性を業務目標としている。
一方で経営現場におけるリーダーは、誰もが怖気づく非連続の変革と創造の実現を目指す。複雑性を
ゼロベースから打破するための革新的な戦略やルールを構想し、果敢に実行に移す。而して活躍の機会が常にあるわけではない。外部環境の大きな変化や想定外の事態が生じたとき、その賑やかな有事にこそ、リーダーシップの絶好の機会が顕われる。
現代は事前の非常識が事後の常識となる時代の転換期、パラダイムシフトの時機にある。伏 龍 鳳雛たるリーダーは水を得た魚となり、未知の未来を観て、俯瞰的にファクトフルネスの事象を独自に解釈し、身体性のある実践をもって道なき道を切り拓く。
人類も世界も、日本国家も、旧態依然としている産業界も伝統的企業も、リーダーシップの絶好の機
会を鷲摑む次世代の力のあるリーダーの出現を、強く期待しているのだ。
私事で恐縮ながら、初夏に私的リーダーシップ論のエッセイを上梓した。還暦を過ぎれば本稿を書き下ろしても諸先輩にご容赦願えるかと思った。独立系ベンチャーキャピタリストを志し体験した多くの事業育成の修羅場や、時に不条理がまかり通る現場で揉まれてきたからこそ吐き出すことができたリーダーシップ私論である。原理原則の根源的な骨太さを持ち、先見先覚力を発揮し、人心収攬をもって、行動実現を果たせる強烈なリーダーの出現を、あらゆる組織や企業、社会が待望していることを確信し、そのリーダーシップ実装の考え方や方法論を事例を交えて提言させて頂いた。
本稿の真意は、リーダーに覚醒する機会、リーダーシップの機会は、全ての人に公平に開かれている、ということだ。人間であれば誰しも何かしらリーダーを目指すものである。
（評議員）

68（4），2022

3（55）

レビュー

マクロファージ病理学
第 4 回：マクロファージと腎線維化
山手丈至（大阪府立大学名誉教授）

はじめに

1．腎臓の組織発生に出現するマクロファージの特性

腎線維化は、糸球体や尿細管の傷害後に生じる細哺乳類の腎臓は後腎から発生する。後腎を構成す

胞外基質の異常な蓄積として特徴付けられる。慢性る後腎芽細胞は、間葉系の細胞で、この細胞は腎組

腎臓病（CKD : chronic kidney disease）は、組織学

織の構築に伴い糸球体足細胞や尿細管などの上皮系

的には、その腎線維化の病態で、線維化の程度によ細胞に分化する。これは間葉 – 上皮転換（MET :り CKD の進行が評価できるとされる［1］。糖尿病

mesenchymal epithelial transition）と呼ばれ、腎臓や高血圧症は CKD の代表的な素因である。CKDの組織発生の重要な要素である［2］。ラットでは、

は、現在、日本国内では、1,330 万人いるとされ、胎子期の後半において後腎芽から未熟な糸球体（S透析が必要な患者数は 33 万人とされる。そのため字体）や尿細管が形成され始め、生後 21 日の 3 週

国民病とも称される。CKD は、進行すれば萎縮腎

齢ごろには成熟した腎組織がほぼ完成する。

（終末腎）に至り、尿毒症が生じる。

ラットの 18 日齢の胎子から 21 日齢の新生子の発組織が傷害されると、早期に細胞残屑を貪食する

生過程の腎組織と、5 週齢以降の成体の腎組織を用

M1 マクロファージが浸潤し、続いて出現する M2

いてマクロファージの出現を解析した［3］。その結

マクロファージにより線維原性因子が放出されるこ果、CD68 発現 M1 マクロファージは、胎生期におとで膠原線維を産生する筋線維芽細胞が誘導され線

いてすでに数多く出現し、その後さらに増加し続け、維化が導かれる。有益な修復性線維化には、マクロ

生後 8 日の新生子においてピークとなった。その後ファージの M1/M2 分極化の効果的な作動が重要では生後 21 日まで減少した。一方、CD163 発現 M2ある。肝臓では、マクロファージ系細胞であるクッ

マクロファージは胎子期にはほとんど観察されず、パー細胞や、筋線維芽細胞に形質転換できる肝星細生後 8 日の新生子から出現し始め増加し、生後 15胞が常在するが、一方、腎臓にはそのような細胞は日にピークとなった。その後は減少するものの組織存在しない。
「マクロファージ病理学」の最終稿で構築が完成する生後 21 日まで認められた。

ある第 4 回においては、腎臓の組織発生に加え、腎CD68 発現 M1 型は、原始 / 胎生マクロファージ

線維化に係わるマクロファージの細胞特性を M1/の特性があり、高度の貪食活性を示す。腎臓の発生

M2 分極化の観点で解析した成果と筋線維芽細胞のにおいて、胎生期には組織を構築する上で不要と起源を追究した研究内容を紹介する。

なった細胞がアポトーシスで消失するが、CD68 発
現 M1 型にはアポトーシス小体を貪食する像が観察された。一方、生後の組織構築には、マクロファー
ジから産生される IGF – 1 や CSF – 1 等の因子が細日生研たより

4（56）胞の分化や成熟に係わるとされる［4, 5］。これらの腎臓と肝臓の組織発生（モデリング）において、因子は胎子期に比べると生後の新生子期に増加してマクロファージの M1/M2 分極化が機能しているこいた。生後増加し始めた CD163 発現 M2 型はこれとが分かった［3, 6］。皮膚の創傷治癒（リモデリン

ら因子を産生することで、腎構成細胞の分化・成熟グ）では、貪食活性のある M1 型がまず出現し、修に係わっている可能性が示された［3］。腎組織発生復性線維化を促す M2 型が遅れて現れることで、の過程においてマクロファージの M1/M2 分極化がM1/M2 分極化が効果的に機能し治癒する［7］。モ

機能していることが示された。

デリングとリモデリング、どちらにおいてもマクロ肝臓の発生過程において、M1/M2 マクロファー
ジの分極化により肝臓の組織構築が進むこと、加えファージの M1/M2 分極化が重要な役割を演じることが示された。

て、生後の新生子期において、CD163 発現マクロ
ファージの動態と同調するように MHC クラス II

2．‌イヌの腎線維化病変に出現するマクロファージ

発現マクロファージが出現するとの報告がある［6］。

の特性

そこで、腎臓の組織発生における MHC クラス II

15 例のイヌの腎線維化の剖検例を用いて、出現発現マクロファージの動態を観察したところ、やはするマクロファージの特性を解析した［8］。腎線維り CD163 発現 M2 型と同様に、胎子期では認めら化は、その膠原線維の蓄積状態によりグレード 1

れず、生後に出現した。それは、生後 4 日以降に増（軽度）、2（中等度）、3（高度）に分けて評価した。

加し、生後 21 日まで認められた。MHC クラス II

線維化部位にはα – 平滑筋アクチン（α – SMA : α

発現マクロファージも腎構成細胞の分化と成熟に係– smooth muscle actin）陽性の筋線維芽細胞が出現

わっている可能性が示された［3］。

しており、グレードに伴い増加した。この研究成果

尿細管上皮の不完全再生
尿細管上皮
の核変性

1

3

（投与後日）
シスプラチン単回投与（6 mg/kg/体重）

尿細管上皮の壊死・脱落57

間質の線維化・瘢痕
9

12

15

20

CD68 M1型
CD163 M2型
MHCクラスII
CD4+ T リンパ球
CD8+ T リンパ球

図1

シスプラチン誘発ラット腎線維化の推移とマクロファージ・リンパ球の動態（本文参照）

68（4），20225（57）を発表した 2001 年、イヌのマクロファージを認識する有用な抗体が存在していなかったことから、単球由来浸潤マクロファージや組織在住マクロファー
ジが有するリソソーム酵素であるリゾチームに対す
る抗体を用いて免疫組織化学的に解析したところ、
線 維 化 の 進 行 に 伴 い、リ ゾ チ ーム 陽 性 の マ ク ロ
ファージが増加することが分かった。また、当時ヒトのマクロファージを抗原として開発された抗体
AM – 3K がイヌのマクロファージに適用できることを確認し［9］、その抗体を用いてイヌの腎線維化病変を解析したところ、腎線維化のグレードに伴い

写真 1 傷害された尿細管の拡張と扁平から立方状の尿細管上皮の再生、そして間質に生じつつある線維化（投与後 9 日）

AM – 3K 陽性のマクロファージが増加することが分かった［8］。その後の研究で AM – 3K が認識する
マ ク ロ フ ァージ は M2 型 で あ る こ と が 示 さ れ た［10］。
以上より、イヌの腎線維化において、グレードが進むにつれてリゾチームを発現するマクロファージ
が 増 加 す る と と も に、線 維 原 性 因 子 を 産 生 す る
AM – 3K 認識 M2 型マクロファージが腎線維化の進展に係わることを明らかにした［8］。
写真 2 傷害された尿細管周囲の高度の線維化と瘢痕化（投与後 20 日）

3．‌シスプラチン誘発ラット腎線維化に出現するマクロファージの特性
3 – 1．実験的誘発ラット腎線維化モデル

いては、尿細管の上皮細胞は壊死・剝離し、尿細管腔に脱落した。投与後 9 日以降において、傷害の程

シスプラチンは、プラチナムを有する抗癌剤で、度により尿細管は様々な大きさに囊胞状に拡張したタンパク質や DNA を傷害することで腫瘍細胞に対り、時には萎縮したりしていた（写真 1）。この時期、し細胞毒性を発揮するとされる。また、シスプラチ

傷害を受けた尿細管には、扁平から立方状を呈する

ンは、腎臓の近位尿細管の P3 セグメントの上皮細上皮が形成され再生が始まった。また、傷害された胞を傷害することで、副作用として腎障害を惹起す

尿細管の管腔やその周囲の間質には炎症細胞が認める。

られ、線維化が生じ始めた。この線維化は、投与後シスプラチンをラットに単回投与し、投与後 1 日

12 日以降さらに増加し、投与後 15 日と 20 日ではから 20 日の観察期間に得た材料を解析に用いた腎組織の本来の構築が消失するまでに増悪しており、

［11］
（図 1）
。シスプラチン投与後 1 日と 3 日にお膠原線維の蓄積による瘢痕化も観察された（写真 2）。

いて皮髄境界部の尿細管上皮に核変性（アポトーシ

なお、腎機能障害の血清マーカーである BUN とクス様の変化を含む）が現れ、投与後 5 日と 7 日におレアチニンの値は投与後 3 日以降に有意に増加し、日生研たより6（58）

その後 20 日まで正常に復することはなかった。ま「CD163 発現 M2 型出現⇒ TGF – β1 産生⇒筋線維

た、腎尿細管の傷害マーカーとして知られている芽細胞の誘導⇒線維化の進行」の関連性が示され、Kim – 1（kidney injury molecule – 1）は、投与後 5 日M2 型が腎線維化の形成に重要な役割を演じている

以 降 傷害 された 尿細 管 上 皮に 発現 が 認 め られ たことが明らかとなった（図 1）。

［11］。

皮膚の創傷治癒におけるマクロファージの M1/

以上のように、シスプラチン誘発の腎病変は、投M2 分極化では、CD68 発現 M1 型は早期に出現し、

与後 1 日から 7 日では尿細管が傷害され、投与後 9

一方、CD163 発現 M2 型は、M1 型に遅れて出現す

日においては傷害された尿細管に再生上皮が認めらることで修復性の線維化を誘導する［7］。シスプラ

れ始め、周囲の間質には線維化が生じた。その線維チン誘発の腎線維化においても、上述のように M1化の程度は投与後 20 日まで進展することが分かっ

型は尿細管傷害時に、遅れて M2 型が線維化の進展た（図 1）。この病態は、尿細管傷害後の CKD のモ時期に出現しており、マクロファージの M1/M2 分

デルとして利用できる。

極化が機能していた。しかし、シスプラチン誘発腎

3 – 2．出現するマクロファージの特性線維化モデルでは、肝線維化や皮膚創傷治癒に生じ

3 – 2 – 1．CD68 発 現 M1 型 と CD163 発 現 M2 型

る線維化［7, 12］とは異なり、病態が改善することのマクロファージ（図 1）；シスプラチン誘発腎線

なく、線維化が増悪した。これは、後述するように維化モデルにおいて、CD68 発現 M1 型は、尿細管

MHC クラス II 発現マクロファージと、MHC クラの上皮が壊死・剝離し、傷害が顕著となる投与後 5ス II 発現マクロファージにより誘導される CD4＋や日から有意に増加し始め、その後 9 日でピークとな

CD8＋ の T リンパ球が深く係わっていることが分り投与後 20 日まで徐々に減少した。M1 型のサイ

かった［11］。

ト カ イ ン で あ る IFN – γ、TNF – α、そ し て IL – 6

3 – 2 – 2．MHC クラス II 発現マクロファージと T

は CD68 発現 M1 型が出現し始めた時期にほぼ一致

リンパ球（図 1）：肝線維化や皮膚の創傷治癒におし投与後 5 日と 7 日に増加した。すなわち、CD68

ける線維化において、MHC クラス II 発現マクロ

発現 M1 型は、傷害組織の貪食・処理や、さらなるファージが観察されている［7, 12］。そこで、シス炎症誘導に係わることが示された。実際、CD68 発

プラチン誘発腎線維化における MHC クラス II 発

現 M1 型は傷害された尿細管の管腔内に数多く出現

現マクロファージの特性を解析した［11］。MHCしており（写真 3）、細胞質が泡沫状を呈し細胞残クラス II 発現マクロファージは、投与後 1 から 7

屑を貪食していると思われた。一方、筋線維芽細胞

日ではほとんど観察されなかったが、線維化が生じは、CD163 発現 M2 型が産生する TGF – β1 により始める投与後 9 日に急に出現し、その高い出現数は誘導される。シスプラチン誘発腎線維化モデルでは、投与後 20 日まで続いた。その出現数は、CD68 発

CD163 発現 M2 型は投与後 5 日以降に増加し始め、

現 M1 型 や CD163 発 現 M2 型 に 比 べ る と 数 倍 多

投与後 9 日にピークとなり、投与後 20 日までそのかった。興味ある所見として、CD68 発現 M1 型は高い出現数は維持されていた。また、TGF – β1 は細胞残屑を貪食するために拡張した尿細管の管腔内投与後 7 日以降に、α – SMA 発現の筋線維芽細胞（写真 3）に、CD163 発現 M2 型は膠原線維を産生

は投与後 9 日以降に、それぞれ増加し始め、投与後する筋線維芽細胞を誘導するために拡張あるいは萎

20 日まで高い出現が維持されていた。すなわち、縮した尿細管周囲の間質や線維化部位に散見された

68（4），20227（59）（写 真 4）の に 対 し、MHC ク ラ ス II 発 現 マ ク ロ
ファージは傷害された尿細管周囲の線維化が顕著な部位に集簇して出現する特徴があった（写真 5）。
このような分布から、MHC クラス II 発現マクロ
フ ァージ の 役 割 は、CD68 発 現 M1 型 あ る い は
CD163 発現 M2 型のマクロファージとは異なることが示唆された。
さらに、MHC クラス II 発現マクロファージは抗原提示細胞として T 細胞に作用する［13］ことから、＋リンパ球の動態を観察した。その結果、CD20 B 細

写真 3 傷害され拡張した尿細管の管腔に認められる
CD68 発現 M1 マクロファージ（投与後 7 日）

胞の出現には特異性はなかったが、CD4＋T リンパ球は投与後 3 日以降に観察され、特に投与後 9 日から MHC クラス II 発現マクロファージと同様に急に増加し始め、線維化が進行する投与後 20 日まで
そ の 高 い 出 現 数 が 維 持 さ れ た（図 1）。さ ら に、
CD8＋T リンパ球は、CD4＋T リンパ球ほどには出現数は多くはなかったが、やはり投与後 9 日以降増加
し 始 め、投 与 後 20 日 ま で 増 加 し 続 け た（図 1）。
CD4＋（写真 6）と CD8＋（写真 7）の T リンパ球の分布は、MHC クラス II 発現マクロファージと同様に、傷害された尿細管周囲の線維化が顕著な部位に

写真 4 傷害された尿細管周囲の線維化部位に散見される CD163 発現 M2 マクロファージ（投与後 9 日）

集簇して出現する傾向にあった。これら所見から、
MHC ク ラ ス II 発 現 マ ク ロ フ ァージ と、CD4＋ とCD8＋の T リンパ球は相互に関連して出現していると考えられた。
3 – 3．‌腎 線維化におけるマクロファージの機能的役割に関する一考（図 1）
シスプラチン誘発ラット腎線維化において、マクロファージの M1/M2 分極化が機能していることが分 か っ た［11］。特 に、CD68 発 現 M1 型 は、傷 害
組織の残屑を貪食することで自然免疫として働いてい る と 考 え ら れ た。加 え て、上 述 す る よ う に、

写真 5 傷害された尿細管周囲の線維化部位に数多く認められる MHC クラス II 発現マクロファージ（投与
後 9 日）MHC クラス II 発現マクロファージが、この腎線維化の進展に深く係わることが示された。二重蛍光免

10％程 度 が CD163 を 共 発 現 し て い た の に 対 し、疫染色では、MHC クラス II 発現マクロファージのCD68 を 共 発 現 す る MHC ク ラ ス II 発 現 マ ク ロ

8（60）

日生研たより導されたと考えられた。すなわち、投与後 9 日以降の腎線維化は、CD163 発現 M2 型が組織を修復するために機能しているものの、一方で MHC クラス
II 発現マクロファージ介在による CD4＋ヘルパー T
細胞誘導の CD8＋T リンパ球が強い細胞傷害性を示し対峙することで、不完全な修復状態が続き、その結果線維化が徐々に増悪すると考えられた［11］。
実際、細胞傷害性 CD8＋T リンパ球は抗炎症作用
写真 6 傷害された尿細管周囲の線維化部位に集簇する CD4＋T リンパ球（投与後 20 日）のある M2 マクロファージに抗うように作動するとの報告がある［14］。また、CD8＋T リンパ球を誘導する CD4＋ヘルパー T リンパ球の出現は、腎線維化を促進させる細胞とみなされている［15］。シスプ
ラチンをラットに 7 週間に亘り反復投与することで作製したより重度な腎線維化では、リンパ球の集簇がしばしば観察される（写真 8）。そこには MHC
ク ラ ス II 発 現 マ ク ロ フ ァージ ととも に、CD4＋ とCD8＋の T リンパ球が集簇している［16］。それでは、
なぜ、T リンパ球の誘導に係わる MHC クラス II 発
現の抗原提示能のあるマクロファージが腎線維化病

写真 7 傷害された尿細管周囲の線維化部位に出現する CD8＋T リンパ球（投与後 20 日）

変に特異的に出現するのかが重要となる。それには、
おそらく、傷害された腎組織から放出されるダメー
ジ関連分子パターン（DAMPs : damage – associated

ファージは投与後 12 日で 30％、投与後 20 日では

molecular patterns）が係わっていると考えている

80％にも達した。MHC クラス II 発現マクロファー［17］。DAMPs は炎症や線維化を誘導する内在性因

ジは、M1 型として機能することが知られている［12］が、腎線維化では、それが顕著であった。
獲得免疫において、抗原提示能を有する樹状細胞やマクロファージは、CD4＋T リンパ球を導き、その結果 CD4＋T リンパ球はヘルパー T 細胞として機能することで細胞傷害性のある CD8＋T リンパ球を誘導する［13］。尿細管傷害後に自然免疫として機能 し て い た CD68 発 現 M1 型 の 多 く が、そ の 後
MHC クラス II を発現する抗原提示能を有するマク
ロファージへと機能がシフトし、その結果獲得免疫が作動することで CD4＋と CD8＋の T リンパ球が誘

写真 8 より高度に進行した線維化部位に集簇するリンパ球（矢印）

68（4），20229（61）子である。シスプラチン誘発腎病変では、線維化のた、ラットの腎間質細胞株 NRK – 49F に TGF – β1

進展時期に、細胞外基質である laminin、fibronectinを添加したところα – SMA の発現が増加した。成や biglycan な ど が DAMPs と し て 放 出 さ れ、加 え

体のラットでは、Thy – 1 は、髄質間質細胞と血管て Toll 様受容体である TLR – 4 の発現増加も観察さ周皮細胞に発現している。腎発生過程の後腎芽細胞れている。さらなる研究が必要であるが、CD4＋とは Thy – 1 を発現しており、よって、この髄質間質

CD8＋の T リンパ球を導く MHC クラス II 発現マク

細胞は、血管周皮細胞と同様に体性幹細胞の特徴がロファージが有する抗原提示能の獲得には、このよあると思われる［20］。要するに、腎線維化に出現

うな DAMPs が内因性リガンドとして関与しているする筋線維芽細胞は、このような間葉系の体性幹細のかもしれない。

胞に由来すると考えられる［18］。なお、腎線維化

3 – 4．腎線維化における筋線維芽細胞の起源

においては TGF – β1 以外に、オステオポンチン

筋線維芽細胞は、M2 マクロファージが産生するや 骨 形 成 タ ン パ ク 質（BMP : bone morphogenetic

強力な線維原性因子である TGF – β1 により誘導さ

proteins）である BMP – 6 も、体性幹細胞から筋線れる。その形成過程において、ビメンチン、デスミ

維芽細胞を誘導する線維原性因子となることが報告

ンやα – SMA などの細胞骨格を種々の割合で発現されている［21］。

する。その中で、α – SMA を発現する筋線維芽細

3 – 4 – 2．不完全な再生尿細管の上皮 – 間葉転換胞が最も分化した状態と考えられている［18］。こ（EMT : epithelial mesenchymal transition）を介したれらに加え、腎線維化における筋線維芽細胞は、細筋線維芽細胞の形成；ラット（NRK – 52E 株）やブ

胞収縮に係わるカルポニンも発現することが報告さ

タ（LLC – PK1 株）の尿細管上皮細胞株に TGF – β

れている［19］。筋線維芽細胞は、一般的には、間1 を添加すると、上皮細胞の特性である E – カドヘ質の線維芽細胞から形成されるが、肝線維化では肝リンの発現が減じ、代わってα – SMA を発現する

星細胞、膵線維化では膵星細胞、皮膚では毛包結合

筋線維芽細胞へと形質転換することが報告されてい織鞘細胞などの間葉系細胞にもその起源があるとさる［22, 23］。実際、シスプラチン誘発腎線維化病変れる。腎線維化における筋線維芽細胞の起源についにおいて、傷害後に再生しつつある尿細管にα –て追究した。

SMA の発現が認められる（写真 9）［24］。傷害さ3 – 4 – 1．Thy – 1（CD90）発現の腎髄質間質細胞と血管周皮細胞由来の筋線維芽細胞；Thy – 1 は、骨髄の間葉系幹細胞や血管周皮細胞などの体性幹細胞に発現する［18］。シスプラチン誘発腎線維化において、ビメンチンやデスミン発現の筋線維芽細胞の 多 く は Thy – 1 を 発 現 し て い た が、一 方、α –SMA 発現の筋線維芽細胞には Thy – 1 の発現は軽度であった。そこで、Thy – 1 を発現する血管周皮細胞 の 特 徴 が あ る ラ ット の 未 分 化 間 葉 系 細 胞 株
MT – 9 に TGF – β1 を添加したところ、Thy – 1 の発現が低下し、逆にα – SMA の発現が増加した。ま写真 9 傷害され不完全に再生する尿細管上皮のα –平滑筋アクチン陽性所見（矢印）日生研たより10（62）れた尿細管の上皮は、壊死やアポトーシスに陥り脱発現 M2 型の出現時期に一致し、抗原提示能のある

落するが、その後再生が始まる。順調な再生過程に

MHC クラス II 発現マクロファージとそれにより誘ある尿細管上皮には、増殖活性があり、加えて上皮導される CD4＋と CD8＋の T リンパ球が特異的に現細胞の増殖・分化を規定する Wnt シグナルを介しれることが分かった。特に、CD8＋T リンパ球は、た細胞内伝達に関与するβ – カテニンの発現も観察

細胞傷害性があることから、CD163 発現 M2 型のされる。一方、増殖活性に乏しくβ – カテニンが発修復機能と対峙することで、腎線維化の病態増悪に現していない尿細管は、E – カドヘリンの発現が低関与する可能性が示された。M1/M2 マクロファー

下しており、代わってα – SMA が発現する。尿細ジ分極化に加え、MHC クラス II 発現マクロファー

管の再生能は、基底膜の破壊の程度に依存するとさ

ジと CD4＋ と CD8＋T リンパ球の役割、そして膠原れる。EMT は基底膜が破壊された不完全な再生状

線 維 を 産 生 す る 筋 線 維 芽 細 胞 の 起 源 の 追 究 は、態にある尿細管に生じ易いと考えられた。後腎芽細CKD の病態である腎線維化を改善する手法の開発

胞は、Thy – 1 を発現する体性幹細胞の特徴に加え、に資すると考える。

ビメンチンやα – SMA を発現する筋線維芽細胞の特性も兼ね備えている［18, 20］。この後腎芽細胞が腎発生において MET により尿細管へと分化・成熟

参考文献する。転じて考えると、腎線維化における不完全再1. Hodgkins KS. and Schnaper HW., Pediatr Nephrol,

生の尿細管の EMT は、後腎芽細胞への遡及現象と27 : 901 – 909, 2012.

捉えることができるかもしれない［2, 18, 20］。なお、

2. Tennakoon AH, et al., Review, J Clin Med, 5 : 4, 2015.

シスプラチン誘発腎線維化では、シクロオキシゲ

3. Matsuyama S, et al., J Toxicol Pathol, 31 : 207 – 212,

ナーゼ（主に COX – 1）の発現増加により誘導され2018.

る PGE2 が EP4 レセプターを介して傷害された尿4. Jones CV, et al., Respir Res, 14 : 41, 2013.

細管上皮のアポトーシスや EMT を抑制することで、

5. Gow DJ, et al., J Leukoc Biol, 88 : 475 – 481, 2010.

尿細管に良好な再生を促すとする報告がある［25］。

6. Golbar HM, et al., Exp Toxicol Pathol, 64 : 1 – 8, 2012.

腎臓は再生し難い臓器とされるが、再生医療におい7. Juniantito V, et al., J Comp Pathol, 145 : 378 – 389,て傷害された尿細管を良好に再生させる技術の開発
は、腎線維化の軽減に繫がると考える。

2011.
8. Ide M, et al., J Comp Pathol, 124 : 60 – 69, 2001.
9. Yamate J, et al., Vet Pathol, 37 : 168 – 176, 2000.
10. Komohara Y, et al., J Histochem Cytochem, 54 : 763 –

おわりに771, 2006.

腎線維化では、早期に CD68 発現 M1 マクロファー

11. Nakagawa M, et al., Cells, 10 : 257, 2021.

ジが出現し尿細管の傷害と炎症を助長するが、その12. Golbar Md. and Yamate J., Review, Nova Scientific

後 CD163 発現 M2 マクロファージが出現すること

Publication Inc. 2012.

で 修 復 性 の 線 維 化 が 生 じ る。マ ク ロ フ ァージ の

13. Halpert MM, et al., FASEB J, 34 : 8082 – 8101, 2020.

M1/M2 分極化は組織傷害後の線維化の合目的的な14. Wang Y. and Harris DC., J Am Soc Nephrol, 22 : 21 –生命現象である。しかし、腎線維化では、CD163

27, 2011.

68（4），2022

11（63）

15. Liu L, et al., Am J Nephrol, 36 : 386 – 396, 2012.
16. Matsuyama S, et al., J Vet Med Sci, 83 : 1435 – 1442,

謝辞「日生研たより」の紙面をお借りし 4 回にわたり

2021.
17. Zindel J. and Kubes P., Annu Rev Pathol, 15 : 493 – 518,

「マクロファージ病理学」と題し、特に肝臓と腎臓を中心とした線維化への係わりをマクロファージの2020.
18. Yuasa T, et al., Exp Toxicol Pathol, 65 : 651 – 659, 2013.

M1/M2 分極化の観点から紹介させていただいた。

19. Yuasa T, et al., J Toxicol Pathol, 27 : 97 – 103, 2014.

この研究には、大阪府立大学（2022 年 4 月から大20. Yuasa T, et al., J Toxicol Pathol, 23 : 1 – 10, 2010.

阪公立大学）の獣医病理学教室の桑村充教授と井澤

21. Yano R, et al., Exp Toxicol Pathol, 67 : 99 – 107, 2015.

武史准教授の多大なるご協力をいただき、かつ研究

22. Zhang Y, et al., Mol Med Rep, 16 : 8891 – 8899, 2017.

に興味を持ち積極的に取り組んでいただいた大学院

23. Yamate J, et al., Exp Toxicol Pathol, 57 : 135 – 147,

生と学部学生によるところが大きい。筆を擱くにあ
たり、教室の皆様方に心より感謝いたします。また、

2005.
24. Terada N, et al., Clin Exp Nephrol, 22 : 1240 – 1250,

このような機会を与えていただきました「日生研たより」の発行責任者の土屋耕太郎理事をはじめ、い2018.
25. Yamamoto E, et al., Histol Histopathol, 25 : 995 – 1007,

つも丁寧に校閲していただいた編集室の皆様にお礼申し上げます。

2010.

（評議員）

レビュー

ワクチンによる鶏コクシジウム感染症の予防
張

国 宏

上
‌ 野晃聖

2,000 億円に上るとされる1）。本症への対応策とし
はじめにては、鶏舎消毒及びオールイン · オールアウトの徹

鶏コクシジウム感染症は、Eimeria 属原虫の腸管底、抗菌性飼料添加物の添加、サルファ剤による治寄生による水様性ないし粘血性の下痢を主徴とする療に加えて、ワクチン投与による予防がある。近年

疾病である。本症は肉用鶏や種鶏などの平飼い鶏にでは抗菌性飼料添加物などに対する耐性株の出現へ発生することが多く、育成率、飼料要求率及び産卵の懸念や、抗菌性物質に頼らない食品生産を求める

率などの生産成績を悪化させる。本症の発生による消費者ニーズから、ワクチン免疫による対策への期養鶏産業での経済的損失及びその予防と治療に必要待が高まっているものの、様々な事情から広く普及な費用を合わせると、その額は世界全体で年間約するまでには至っていない。本稿では、鶏コクシジ

日生研たより12（64）

ウム感染症に対する生ワクチンについて概説する。

ず接触する平飼い鶏舎で問題となりやすい。また、ケージ飼育であっても直立多段式ケージの様に、偶発的に糞便に接する機会が生じてしまう飼育形態に鶏コクシジウム感染症について

おいては本症が散発すると報告されている4）。

鶏コクシジウム感染症は、Eimeria 属原虫の寄生Eimeria 属原虫の鶏への蔓延は養鶏産業が発展しによる鶏の腸炎を主体とする疾病であり、現在 9 種た国々で問題となっており、我が国における調査での Eimeria 属原虫が鶏の寄生種として報告されていも農場への浸潤度が極めて高いことが報告されている2）。なかでも E. acervulina、E. maxima、E. tenella、る。2007 年に実施された 41 都道府県 297 戸の養鶏

E. necatrix 及び E. brunetti の 5 種は病原性が強いこ農家を対象として行われた調査では、肉用鶏農家のとから、養鶏産業においてその対策が必須と考えら72％、採 卵 鶏 農 家 の 49％で Eimeria spp. の オ ーシ

れている3）。

ストが検出されている5）。また、2017 年から 2018

Eimeria 属原虫の寄生は腸管に限局し、種ごとに年にかけて 21 都道府県の 37 種鶏場を対象として行

特異的な感染部位が異なる。寄生した原虫によってわれた調査では、調査対象となった 37 農場中 33 農

腸管粘膜の物理的破壊による血便や下痢便の排泄、場でいずれかの Eimeria 属原虫が確認されている6）。

栄養分及び水分の吸収不足による元気消失や体重減
少等を引き起こして死亡に至る場合もある。寄生部
位では、出血性若しくはカタル性の炎症が認められ、対策の現状上皮細胞が壊死及び脱落する2）。病原性の強い種の鶏コクシジウム感染症への対策として、1）飼育感染では著しく組織が傷害され、絨毛の脱落や萎縮環境におけるオーシストの低減又は消毒、2）抗菌が認められることもある。

性飼料添加物の給与、3）鶏コクシジウム症発生鶏

腸管に寄生した Eimeria 属原虫の虫体は、宿主で群に対するサルファ剤系治療剤の投与、4）生ワク

ある鶏の消化管内で無性生殖と有性生殖を繰り返し、 チンの投与が行われている。各対策方法の現状及び最終的にオーシストとして糞便中に排泄される。体問題点を以下に列挙した。

外に排泄された未成熟のオーシストは感染性を示さ

1） 感染オーシスト数の低減又は消毒のため一定のない。しかし、一般的な床敷き鶏舎ではオーシスト

空舎期間（オールイン・オールアウト）を設けの 成 熟 に 必 要 な 適 度 な 酸 素 濃 度、温 度（26℃〜て鶏舎環境を洗浄、乾燥、消毒処理する方法が30℃）及び湿度（25％〜 35％）の条件が整うため、用いられている。しかし、十分な空舎期間を得

成熟オーシストとなり、感染能を得る。この成熟られないこと、鶏舎構造自体が複雑であること、

オーシストを鶏が経口摂取することで鶏舎内での感オーシストが物理的・化学的に極めて安定なた染サイクルが成立する。排泄されたオーシストは野め有効な消毒薬の種類に限りがあることなどが外でも極めて安定で、条件さえ整えば 1 年以上も生影響して、徹底できていないのが現状である。

残する3）。また、鶏舎内に侵入した小動物や昆虫、

2） 抗菌性飼料添加物としてポリエーテル系抗生物器具類及び塵埃に付着したオーシストは、機械的伝質に属するサリノマイシン、ナラシン及びラサ

播で汚染エリアを拡大することもある。このようなロシドなどが用いられ、低コストで安定的に有感染・伝播機序を取ることから、本症は糞便と絶え効性を示すことから対策の中心的役割を果たし

68（4），2022ている。しかし、使用できる日齢等に制限があ

13（65）の抑制を効能効果としている。

り、肉用鶏では出荷 7 日前まで、肉用鶏以外の鶏では 10 週齢までにその使用が限定されている。そのため、少なくとも抗菌性飼料添加物を

鶏コクシジウム感染症生ワクチンについて使用できない期間は、本症の発生に対して無効

1）‌海外で市販されている鶏コクシジウム感染症生

である。

ワクチン

3） 鶏コクシジウム感染症に対する治療剤として、

鶏コクシジウム感染症生ワクチンは強毒株生ワク

サルファ剤単体あるいは ST 合剤と呼ばれるサチンと弱毒株生ワクチンの 2 つのカテゴリーに分類

ルファ剤とトリメトプリムの合剤が汎用されてされる。現在、強毒株生ワクチンとして、CocciVac®

いる。しかし、これらの薬剤は広域の Eimeria®
（MSD, UK）、Immucox（Ceva,
USA）、Inovocox®

属原虫に対して有効性を示すものの、壊死性腸（Huvepharma, Bulgaria）等が 40 カ国以上で販売・炎などを併発した場合はこれら治療剤だけでは使用されている3）。しかしながら、強毒株生ワクチ

十分な対応ができずその被害が甚大となること

ンは投与後の管理が非常に難しく、しばしば投与鶏も報告されている。また、休薬期間として、とにおける発症の危険性を孕んでいる。1980 年代以

殺前 5 日間が設定されていることから出荷前の降、鶏コクシジウム原虫を早熟化させて弱毒化する発生に対しては適用できない。産卵鶏について

実用的な技術が確立され、より安全性を高めた弱毒は、対象動物から除かれていることに加えて、

株生ワクチンが開発され始めた4）。現在、弱毒株生

これらの投与によって産卵低下が起こるとした®
UK）、Livacox®
ワ ク チ ン と し て Paracox（MSD,

報告もある。

（Biopharma, Czeck）、Eimeriavax®（Bioproperties,4） 鶏コクシジウム感染症に対するワクチンとして、 Australia）等が世界各国で販売・使用されている。
早熟化弱毒株オーシストを用いた生ワクチンがそれぞれの鶏コクシジウム感染症生ワクチンは、含一般的である。早熟化弱毒株は鶏体内での増殖有する種（3 種〜7 種）、投与方法（飼料添加、点眼、環が速まったことから原虫自体の増殖能力や組噴霧、飲水、卵内）において、それぞれ特色を有し

織侵襲性といった病原性が低下している。早熟ている。短期間飼育のブロイラーを対象とする場合、化弱毒株は長期間にわたって継代を繰り返すこ

E. acervulina、E. maxima、E. tenella などを含有しとで早熟性状が安定し、病原性が復帰しにくくた製品が一般的に用いられる。一方、種鶏や採卵鶏なることが確認されている。ワクチンによる免等の長期飼育鶏を対象とする場合、上述した 3 種に疫は種特異的であって、異種間での交差免疫は加え、E. necatrix、E. brunetti 等を混合した多価製成立しない。また、ワクチンによる免疫の成立品が用いられる3, 4）。

には繰り返し感染が必須とされており、免疫が2）‌日本で使用されている鶏コクシジウム感染症ワ

完全に成立するまでには 3 回程度の感染が必要

クチン及び開発中のワクチンである。ワクチンによって強い免疫が誘導でき

日本では、現在 3 製剤の弱毒生ワクチンが承認及た時点では野外株の感染自体を抑制することやび販売されており、いずれも早熟化弱毒株を使用し腸管内の増殖を抑制することも可能であるが、ている（表 1）。

通常は感染や増殖を抑制するのではなく、発症

これら 3 種類の生ワクチンのうち、日生研鶏コク日生研たより14（66）
表1

日本で販売されている鶏コクシジウム感染症生ワクチン
製品名

製造販売
業者名

日生研鶏コクシ弱毒 3 価生ワクチン（TAM）

日生研

E. acervulina
E. maxima
E. tenella

混餌
散霧

日生研鶏コクシ弱毒
生ワクチン（Neca）

日生研

E. necatrix

混餌

E. acervulina
E. maxima（2 株）
E. mitis
E. tenella

混餌パラコックス – 5（Paracox® – 5）

科学飼料研究所

含有する
コクシジウム種用法

シ弱毒 3 価生ワクチン（TAM）及びパラコックス

原虫を弱毒化する手段として実績のある早熟化継代– 5 については、肉用鶏の中でも抗菌性物質等を一法を用いて E. brunetti 国内分離株から生ワクチンに切使用しない無薬飼養鶏の生産において普及してい適した弱毒株を作出し、E. necatrix との混合ワクチる。一方、日生研鶏コクシ弱毒生ワクチン（Neca）

ンの開発を試みた。その結果、実験室内における安は長期飼育する平飼い鶏の採卵鶏で使用されている。 全性試験及び様々な有効性試験において、その安全産卵極期における E. necatrix による鶏コクシジウ

性及び有効性が確認された9）。本試作ワクチンは従ム症の発生による被害が深刻な問題となっていた肉来の製品と同様に混餌投与によって免疫を賦与し、用種鶏の養鶏場のほとんどで Neca が導入された結E. necatrix と E. brunetti のそれぞれの攻撃試験で死果、疾病の発生制御が可能となった4, 5）。

亡率又は症状を低減させた。また、従来製品とは異

このような状況下で、我が国では被害の報告がほなり、3 価生ワクチンとの同時投与が可能となるよ

とんどなかった E. brunetti による鶏コクシジウム感う改良した。この試作ワクチンを野外飼養の肉用鶏染症の発生及びその検出の報告が、全国的な種鶏場

及び採卵鶏に用いたところ、臨床試験においても有で増加してきた。前述の 37 種鶏場を対象とした調用性を示す成績が確認された9, 10）。

査では、Eimeria 属が検出された 33 種鶏場のうち、

3）次世代の鶏コクシジウム感染症ワクチン

肉用種鶏場及び採卵種鶏場を合わせた 17 農場で E.

種特異的に限定された有効性や、製品としての保brunetti の浸潤が認められた。これらの報告から、存性に難がある生ワクチンの問題を解消するため、我が国の種鶏場において既に広範囲に E. brunetti が既に新たな製剤の開発が試みられている。その一つ確認されている6, 7）。E. brunetti 感染による鶏コクシとして E. maxima ガメートサイト由来タンパク質

ジウム感染症は中雛期以降に発症することが多く、を種鶏に接種して免疫し、移行抗体によりヒナをコ

種鶏などの長期飼育鶏でしばしば問題となる。E.

®
クシジウム感染症から防御する製品 CoxAbic（Abicbrunetti による鶏コクシジウム感染症が発生した場

biological laboratories, USA）が あ る。こ の 製 品 は合、増体重や育成率に多大な影響を及ぼし、その後オーシストの形成を阻害することで感染を阻止するの生産性を著しく低下させることから、種鶏場を中という作用機序を持つ。しかし、本ワクチンは、攻心として E. brunetti 対策に有効なワクチンの開発が撃試験における感染防御が十分でない、大量製造が強く要望された。そこで弊所では、鶏コクシジウム

難しい、価格が高いといった理由から、今のところ

68（4），2022

15（67）

普及していない3, 11）。また、遺伝子工学技術を応用したサブユニットワクチンの開発も試みられており、 参考文献
候補抗原として鶏コクシジウム原虫のミクロネム、

1. Blake DP, Clark EL, Macdonald SE, et al.（2015）, A.

ロプトリー又はガメートサイトなどが同定されていPopulation, genetic, and antigenic diversity of theる。こ れ ら の 発 現 タ ン パ ク 質 又 は 遺 伝 子 組 換 え

apicomplexan Eimeria tenella and their relevance to

DNA、あるいはそれら遺伝子を挿入したベクター

vaccine development, Proc Natl Acad Sci., 112（38）,を免疫原としたワクチンは、オーシスト排泄量及びE5343 – E5350.

腸病変スコアを 30％〜 90％程度減少させ、飼料効

2. Hector M.C.,Larry RM, Mark CJ,（2019）, Coccidiosis,

率及び体重増加などを改善することが報告されていDiseases of Poultry 14th Edition, 1193 – 1212, Wiley –る3, 11）。最新の研究では、サルモネラベクター、酵Blackwell.

母ベクター、ウイルスベクターなどを応用すること

3. Tarek A., Bassant A, Laila H.（2016）, Development ofに加え、遺伝子組換えコクシジウム原虫を用いて、

immunization trials against Eimeria spp., Trials in発現抗原を局所に効率的にデリバリーする研究が進

Vaccinology 5（C）, 38 – 47.

められている11）。これらの技術の進捗次第では、複数種に有効性を示すだけでなく、他の病原体にも有効な多価遺伝子組換えコクシジウム原虫ワクチンが開発される可能性もある。

4. 川原史也,（2012）, 鶏コクシジウム症の対策および今後の戦略, 鶏病研究会報, 48, 185 – 192.
5. 坂井利夫,（2009）, 採卵鶏のコクシジウム症：最近の発生状況と対応策, 動物の原虫病, 24（1）, 22 – 29.
6. 中村義男, 金平克史, 磯部尚ら,（2011）, 鶏コクシジウ
ム浸潤状況の全国調査（2007 年 1 〜 3 月）
, 動衛研研おわりに究報告, 第 117 号, 1 – 10.

ワクチンによって鶏コクシジウム症を予防する試

7. Matsubayashi M, Shibahara T, Matsuo T, et al.（2020）,

みは未だ途上にある。今後ワクチンをより広く普及

Morphological and molecular identification of Eimeria

させるためには、第一義的には生産性に影響を与え

spp. in breeding chicken farms of Japan, J Vet Med Sci.

る Eimeria 種の全てに適応した有効性を示すこと、

82（5）, 516 – 519.

費用対効果を含めて抗菌性飼料添加物との価格差を8. Kawahara F, Zhang G, Suzuki T, et al.（2014）,

小さくすること、免疫成立までの期間を短縮させる

Characterization of Eimeria brunetti isolated from a

こと、より簡便な方法で確実に投与できることなど

poultry farm in Japan, J Vet Med Sci. 76（1）, 25 – 29.

改善すべき事案は多くある。ただ、これまで予防策

9. 上野晃聖, 張国宏, 小野浩輝ら,（2021）, 実験室内におとして依存してきた抗菌性飼料添加物という選択肢

ける鶏コクシジウム弱毒 2 価生ワクチンの安全性及が今後拡大する方向にはなく、より縮小していくこ

び 有 効 性 評 価, 第 164 回 日 本 獣 医 学 会 学 術 集 会,とが予想される。そこで、ワクチンそのものを改良

CO – 27.

し、鶏コクシジウム感染症のコントロールに深く寄与させていく事が命題である。

10. 張国宏, 上野晃聖, 小野浩輝ら,（2021）, 野外農場における鶏コクシジウム弱毒 2 価生ワクチンの安全性及び有効性の評価, 第 164 回日本獣医学会学術集会,
CO – 28.

日生研たより16（68）
11. Mesa – Pineda C, Navarro – Ruiz JL, Lopez – Osorio S,（本記事は、動物用ワクチン-バイオ医薬品研究会

et al.（2021）, Chicken Coccidiosis:From the Parasiteのニュースレター 25 号 2022 年 6 月（令和 4 年 6 月

Lifecycle to Control of the Disease, Front Vet Sci. Dec

17 日発行）に掲載された「ワクチンによる鶏コク21（8）, Article 787653.

シジウム感染症の予防（張国宏、上野晃聖；16 頁〜 20 頁）」を同研究会の許可を得て転載したものです。）

お詫びと訂正日生研たより第 68 巻第 3 号（通巻 624 号、令和 4 年 7 月 1 日発行）の記載に誤りがございました。正しくは以下のとおりです。
P.18（誤）杉浦 勝明 非常勤理事（正）杉浦 勝明 常務理事

読者の皆様並びに関係者の皆様にご迷惑をおかけしましたことをお詫び申し上げますとともに、訂正いたします。

日生研たより昭和 30 年 9 月 1 日創刊（年 4 回発行）

（通巻 625 号） 令和 4 年 9 月 25 日印刷
発行所
生命の「共生・調和」を理念とし、生命体の豊かな明日と、研究の永続性を願う
気持ちを快いリズムに整え、視覚化したものです。カラーは生命の源、水を表す「青」としています。
表紙題字は故中村稕治博士による揮毫です。

令和 4 年 10 月 1 日発行（第 68 巻第 4 号）

一般財団法人日本生物科学研究所〒 198 – 0024 東京都青梅市新町 9 丁目 2221 番地の 1

TEL：0428（33）1520（経営企画部） FAX：0428（31）6166
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