医科学研究所は１９６
７年にその前身である伝染病研究所から改組された。現在，約２００名のスタッフと，医，理，農，薬，工学系の約２３０名の大学院生から構成される学際的研究所として，感染症，がん，その他の特定疾患に関する学理及びその応用研究を行っている。さらに本年４月，２
１世紀を目前に，生命・医科学の基礎研究と，ゲノム医療，細胞・遺伝子治療などの先端医療開発をより効果的に進めるために，「感染・免疫」，「癌・細胞増殖」，「基礎医科学」の３大部門と，「ヒトゲノム解析センター」，「ヒト疾患モデル研究センター」，「先端医療研究センター」の３センター，研究所病院に改組した。医科学研究所は，大部門を基盤とする「個人の自由な発想に基づく独創的な研究」と，センターと研究所病院を基盤とする「目的志向型の研究」が協力して，「ベンチからベッドサイドまで」を包含する先端医科学を展開することをめざしている。改組に伴って，「教
授ユニット」や「独立助教授ユニット」など研究単位の評価制と任期制も導入された。医科学研究所がこれまで進めてきた自己改革は，ゲノム，プロテオーム，
RNA工学，細胞工学をはじめとする生命科学のめざましい発展とも密接に関連している。今後の生命科学は，個人の自由な発想に基づく研究と，目的志向型の組織研究をバランスよく推進する戦略を持つことが必要である。もちろん，研究における最大の要素は人であり，科学技術の発展は究極的には個人の独創性に基づくことは大前提となる。また医科学研究所は，本年から開始されたミレニアム
プロジェクト実施の拠点としての役割も担っている。本概要を通して，先端医科学，ゲノム医療，幹細胞医工学などをめざして次の飛躍へはばたく医科学研究所の一端を汲み取って下されば幸いである。
所 長

新 井 賢 一The Institute of Medical Science of the University of Tokyo (IMSUT)
was reorganized from its origin, the Institute for Infectious Disease in
1967. The mission of IMSUT is to advance our basic knowledge underlying infectious disease, cancer and other intractable diseases and to ultimately controlling them. Now IMSUT consists of about 200 faculty
members, 230 graduate students coming from various schools such as
medicine, science, agriculture, pharmaceutical science, and engineering.
On April 2000, to develop more effectively interdiciplinary research ofbasic life science and genome medicine in the 21st century, IMSUT was
reorganized again consisting of three core departments (Infectious Disease and Immunology, Cancer and Cell Proliferation and Basic Biomedical Science), three centers (Human Genome Center, Center for Experimental Medicine, Advanced Clinical Research Center) and IMSUT Research Hospital. IMSUT is conducting two types of research both ofwhich are essential for the institute covering the areas from bench to
bedside; one is individual research based on the creative activities ofthe scientists in core departments and the other is the highly organizedgoal oriented research based on the activities of three centers and hospital. Also IMSUT introduced periodic evaluation system of the researchand the term of the research unit (such as Professor’s unit and Independent Associate Professor’s unit). This restructuring of IMSUT is in
keeping with rapid development of life science including genomics, proteomics, RNA engineering and cell engineering. It is becoming imperative to develop both creative research of individuals and goal oriented
research in proper balance. Needless to say that in both cases, the mostimportant element in science is the human resources and the environment encouraging the creativity of the individual scientists. In addition,
IMSUT was assigned to play a key role in the Millennium Project of
the Japanese Government starting this year. From this report, I hope
you will find the current activities of the IMSUT as well as the IMSUT
spirit to advance the frontier of biomedical research, genome medicine,stem cell engineering etc.
Ken-ichi Arai, MD, PhD, Dean

平成１
２年６月１日，医科学研究所創立記念日シンポジウムに先立って撮影。
ここにいる出席者は全職員のほぼ３分の１にあたる。

目 次

CONTENTS

沿 革
機 構
研究活動

HlSTORY …………………………………………………………………………１
ORGANIZATlON ……………………………………………………………２RESEARCH ACTIVITIES

感染・免疫大部門

Department of Microbiology and Immunology …………………………………８
Division of Bacterial Infection ……………………………………………………９
Division of Immunology …………………………………………………………１
０
Division of Host-Parasite Interaction
Division of Virology ………………………………………………………………１
２
Division of Infectious Genetics
Division of Mucosal Immunology
Department of Cancer Biology ……………………………………………………１
４
Division of Oncology ……………………………………………………………１
５
Division of Cancer Cell Research………………………………………………１
６
Division of Cancer Genomics……………………………………………………１
７
Division of Pathology ……………………………………………………………１
８
Division of Cellular and Molecular Biology …………………………………１
９
Division of Biochemistry …………………………………………………………２
０
Division of Genetics ………………………………………………………………２
２
Department of Basic Medical Sciences …………………………………………２
３
Division of Molecular cell Signaling ……………………………………………２
４
Division of Neuronal Network …………………………………………………２
６
Division of Fine Morphology ……………………………………………………２
７
Division of Molecular Neurobiology ……………………………………………２
８
Division of Molecular Biology …………………………………………………２
９
Division of Molecular and Developmental Biology …………………………３
０

細菌感染分野
免疫調節分野
宿主寄生体学分野
ウイルス感染分野
感染遺伝学分野
炎症免疫学分野

癌・細胞増殖大部門

癌細胞シグナル分野
腫瘍細胞社会学分野
癌遺伝形質分野
人癌病因遺伝子分野
分子発癌分野腫瘍分子医学分野
腫瘍抑制分野

基礎医科学大部門

分子細胞情報分野
神経ネットワーク分野
分子構造解析分野
脳神経発生・分化分野
遺伝子動態分野
染色体制御分野

寄付研究部門幹細胞シグナル分子制御（アムジェン）研究部門
細胞プロセッシング（旭化成・ニッショー）研究部門
造血因子探索（中外製薬）
研究部門
ゲノム情報応用診断（大塚製薬）研究部門

DONATION LABORATORIESDivision of Stem Cell Regulation（AMGEN）…………………………………３
１
Division of Cell Processing（ASAHI CHEMICAL・NISSHO） ……………３
３
Division of Hematopoietic Factors（CHUGAI）………………………………３
４
Division of Genetic Diagnosis (OTSUKA) ……………………………………３
５

附属研究施設RESEARCH FACILITIES

ヒトゲノム解析センター
ゲノムデータベース分野
ゲノム構造解析分野
DNA情報解析分野
ゲノムシークエンス解析分野
シークエンス技術開発分野
シークエンスデータ情報処理分野
ゲノム機能解析分野
機能解析イン・シリコ分野
ヒト疾患モデル研究センター
高次機能研究分野
細胞機能研究分野
遺伝子機能研究分野
先端医療研究センター
分子療法研究部
細胞療法分野感染症分野
臓器細胞工学分野
免疫病態分野実験動物研究施設
遺伝子解析施設
奄美病害動物研究施設
病院

Human Genome Center ……………………………………………………………３
７
Laboratory of Genome Database ………………………………………………３
８
Laboratory of Genome Structure Analysis …………………………………３
９
Laboratory of DNA Information Analysis ……………………………………４
０
Laboratory of Molecular Medicine ……………………………………………４
１
Laboratory of Genome Technology …………………………………………４
２
Laboratory of Sequence Analysis ……………………………………………４
３
Laboratory of Functional Genomics …………………………………………４
４
５
Laboratory of Functional Analysis in Silico …………………………………４
Center for Experimental Medicine…………………………………………………４
６
Laboratory of DNA Biology & embryo engineering ………………………４
７
Laboratory of Cell Biology ………………………………………………………４
８
Laboratory of Gene Expression & Regulation………………………………４
９
Advanced Clinical Research Center ……………………………………………５
０
Department of Hematology Oncology …………………………………………５
１
Division of Cellular Therapy ……………………………………………………５
２
Division of Infectious Diseases …………………………………………………５
３
Division of Bioengineering ………………………………………………………５
４
Division of Clinical Immunology …………………………………………………５
５
Laboratory Animal Research Center ……………………………………………５
６
Laboratory of Molecular Genetics ………………………………………………５
７
Amami Laboratory of Injurious Animals …………………………………………５
８
Research Hospital of the Institute of MedicalScience ………………………５
９

教育活動

Education

沿 革

HISTORY

明治２５年：大日本私立衛生会附属伝染病研究所設立。
（初代所長：北里柴三郎）
明治３
２年：内務省所管の国立伝染病研究所となった。
明治３９年：現在の港区白金台に新築移転した。
大正３年：文部省に移管。
大正５年：東京帝国大学附置伝染病研究所となった。
昭和２２年：厚生省所管の国立予防衛生研究所が設置され，本研究所職員の約半数が移籍した。
昭和２２年：東京帝国大学は東京大学となった。
昭和４０年：実験動物研究施設が設けられた。
昭和４１年：奄美病害動物研究施設が設けられた。
昭和４２年：伝染病研究所が医科学研究所に改組し，「感染症・がんその他の特定疾患に関する学理及びその応用の研究」を目的とすることになった。医科学研究所は，研究部１
８部門［細菌，細菌感染，免疫学，ウイルス，ウ
イルス感染，寄生虫，アレルギー学，獣医学，制癌，
癌細胞学，癌体質学，病理学，微細形態学，化学，細胞化学，生物物理化学，内科学，外科学］，附属施設
３施設［実験動物研究施設，奄美病害動物研究施設，
病院（２診療科：内科，外科）］で発足した。
昭和４３年：癌ウイルス研究部が設けられた。
昭和４４年：癌生物学研究部及び附属病院に放射線科が設けられた。
昭和４５年：臓器移植生理学研究部が設けられた。
昭和４５年：生物製剤試験製造施設が設けられた。
昭和４７年：内科学，外科学研究部は，感染症，癌病態学研究部と改称された。
昭和４７年：微生物株保存施設及び附属病院に人工臓器移植科が設
けられた。
昭和４
９年：細胞遺伝学研究部が設けられた。
昭和４９年：熱帯病学研修制度が発足した。
昭和５
１年：病態薬理学研究部が設けられた。
昭和５１年：附属病院に検査部が設けられた。
昭和５３年：附属病院に中性子診療部が設けられた。
昭和５５年：遺伝子解析施設が設けられた。
昭和５６年：生物有機化学研究部及び附属病院に感染免疫内科が設
けられた。
昭和６
３年：分子生物学研究部が設けられた。
平成元年：生物製剤試験製造施設の改組・転換により分子病態研究施設が設けられた。
平成２年：附属病院に輸血部が設けられた。
平成３年：生物有機化学研究部の改組・転換により細胞生物化学研究部，また，ヒトゲノム解析センター（ゲノムデー
タベース分野）及び附属病院に手術部が設けられた。
平成４年：創立１００周年を迎え，記念式典等挙行した。
ヒトゲノム解析センターにゲノム構造解析分野が設けられた。
平成５年：ヒトゲノム解析センターにDNA情報解析分野が設けられた。
平成６年：附属病院の中性子診療部が廃止され，エイズ診療部が設けられた。
平成７年：遺伝子制御寄付研究部門，幹細胞シグナル分子制御（アムジェン）寄付研究部門及び細胞プロセッシング（旭化成）寄付研究部門が設けられた。
平成８年：分子病態研究施設の改組・転換により，ヒトゲノム解析センターにゲノムシークエンス解析分野及びシークエンス技術開発分野が設けられた。
造血因子探索（中外製薬）寄付研究部門が設けられた。
平成９年：ゲノム知識発見システム（日立）寄付研究部門が設けられた。病院にプロジェクト診療部が設けられた。
平成１
０年：分子生物学研究部が分子細胞制御研究部と改称された。獣医学研究部，癌生物学研究部の改組，転換により，ヒト疾患モデル研究センターが設けられた。人工臓器移植科が小児細胞移植科と改称された。
平成１
１年：生協が改修され，白金ホールとして竣工した。
大講堂が改修された。
旧寄生虫棟が改修され，標準SNPS解析棟として竣工した。
平成１
２年：改組が認められ，従来の２３研究部から３部門（感染免
疫部門，癌細胞増殖部門，基礎医科学部門）になった。
先端医療研究センターが新設された。
ヒトゲノム解析センターい新たに３分野（シークエン
スデータ情報処理分野，ゲノム機能解析分野，機能解析イン・シリコ分野）の増設が認められた。
微生物株保存施設が廃止された。
ゲノム情報応用診断（大塚製薬）寄付部門が設けられた。

1892：The Institute for Infectious Disease, a private institutefounded by Dr.Shibasaburo Kitasato.
1899：The institute was transferred to the Ministry of Home
Affairs.
1906：The new Building of the institute was build at the
Shiroganedai, Minatoku.
1914：The institute was transferred to the Ministry of Education.
1916：The institute was incorporated into the University ofTokyo.
1947：The institute offered about half of its personnel, facilities, and space to establish a ”National Institute of
Health”, under the control of the Ministry of Public
Health and Welfere.
1965：Laboratory Animal Research center
1966：Amami Laboratory of Injurious Animals.
1967：The name of the institute was changed to the Institute of Medical Science. Its primary aims and scope
have been defined as basic and applied studies of
diseases of medical importance. The Institute contained 18 research departments (Bacteriology, Bacterial Infection, Immunology, Virology, Viral infection,
Parasitology, Allergology, Reproductive and Developmental Biology, Oncology, Cancer Cell Research, Tumor Biology, Pathology, Fine Morphology, Molecular
Neurobiology, Cell Chemistry, Molecular Biology, Internal Medicine, Surgery) and three facilities (Laboratory Animal Research Center, Amami Laboratory of
Injurious Animals, Hospital)
1968：Department of Tumor Virus Research.
1969：Department of Molecular Oncology, Radiology(Hospital).
1970：Department of Organ Transplantation.
1970：Laboratory of Biological Products.
1972：Internal Medicine and Surgery were renamed to, Infectious Diseases and Clinical Oncology, respectively.
1972：Laboratory of Culture Collection, Department ofTransplantation Surgery (Hospital).
1974：Department of Genetics.
1974：Course of Tropical medicine has been held.
1976：Department of Pathological Pharmacology.
1976：Department of Laboratory Medicine (Hospital).
1978：Medical Cyclotron Laboratory (Hospital).
1979：Laboratory of Molecular Genetics.
1980：Department of Biochemistry, Department of Infections
Disease and Applied Immunology (Hospital).
1987：Department of Molecular and Developmental Biology.
1989：Laboratory of Culture Collection was made to change
to Laboratory of Molecular Medicine.
1990：Department of Blood Transfusion (Hospital).
1991：Human Genome Center (Laboratory of Genome Database), Surgical Center (Hospital).
1992：The institute celebrated 100 anniversary of its establishment.
Human Genome Center (Laboratory of Genome Structure Analysis).
1993：Human Genome Center (Laboratory of DNA Information Analysis).
1994：Medical Cyclotron Laboratory was abolished.
Department of Clinical AIDS Research.
1995：Donation Laboratories of Gene Regulation, Stem Cell
Regulation ( AMGEN ) and Cell Processing ( ASAHICHEMICAL).
1996：Laboratory of Molecular Medicine was remodeled into
Human Genome center (Laboratory of Molecular
Medicine and Laboratory of Genome Technology).
Donation Laboratory of Hemopoietic Factors (CHUGAI).
1997：Genome knowledge Discoverly System (HITACHI)
Department of Advanced Medical Science (Hospital)
1998：Molecular and Developmental Biology was renamed
to the same
DNA Biology and Embryo Engineering and Molecular
Oncology were made to change to Center for Experimental Medicine
Transplantation Surgery was renamed to PediatricHematology Oncology
1999：Welfare Building ”Shirokane Hall” was renovated.
Auditorium was renovated.
Old Parasitology Building was renovated to new”SNPS Building”.
2000：Old 19 departments were reorganized to 3 departments(Microbiology-lmmunology, Cancer Biology and Basic
Medical Sciences).
Clinical departments were reorganized to Advanced
Clinical Research Center.
Three divisions (Laboratory of Seguence Analysis,Laboratory of Functional Geuomics, Laboratory of
Functional in Silico) were added in Human Genome
Center.
Laboratory of Culture Collection was abrogated.
Donation Division ”Genetic Diagnosis (Otsuka)” wasestablished.

１

機 構

ORGANIZATION

研究部
感染・免疫大部門

研究部
Research
Departments

所長
Dean

寄付研究部門DonationLaboratories

Department of Microbiology and
Immunology
細菌感染分野Division of Bacterial Infection
免疫調節分野Division of Immunology
Division of Host-Parasite Interaction
宿主寄生体学分野
ウィルス感染分野
Division of Virology
感染遺伝学分野
Division of Infectious Genetics
炎症免疫学分野
Division of Mucosal Immunology
癌・細胞増殖大部門
Department of Cancer Biology
癌細胞シグナル分野
Division of Oncology
腫瘍細胞社会学分野
Division of Cancer Cell Research
癌遺伝形質分野
Division of Cancer Genomics
人癌病因遺伝子分野
Division of Pathology
分子発癌分野Division of Cellular and Molecular
Biology
腫瘍分子医学分野
Division of Biochemistry
腫瘍抑制分野Division of Genetics
基礎医科学大部門
Department of Basic Medical Sciences
Division of Molecular Cell Signaling
分子細胞情報分野
神経ネットワーク分野
Division of Neuronal Network
分子構造解析分野
Division of Fine Morphology
脳神経発生・分化分野
Division of Molecular Neurobiology
遺伝子動態分野
Division of Molecular Biology
染色体制御分野
Division of Molecular and Develop
mental Biology

共通施設

ヒト疾患モデル研究センター
Center for Experimental Medicine
高次機能研究分野
Laboratory of DNA Biology ＆ embryo engineering
細胞機能研究分野
Laboratory of cell Biology
遺伝子機能研究分野
Laboratory of Gene Expression & Regulation
先端医療研究センター
Advanced Clinical Research Center
分子療法分野Division of Molecular Therapy
細胞療法分野Division of Cell Ular Therapy
感染症分野
Division of Infectious Diseases
臓器細胞工学分野
Division of Bioengineering
免疫病態分野Division of Clinical Immunology
実験動物研究施設
Laboratory Animal Research Center
遺伝子解析施設
Laboratory of Molecular Genetics
奄美病害動物研究施設
Amami Laboratory of Injurious Animals

幹細胞シグナル分子制御（アムジェン）
Division of Stem Cell Regulation
細胞プロセッシング（旭化成・ニッショー）
Division of Cell Processing
造血因子探索（中外製薬）
Division of Hematopoietic Factors
ゲノム情報応用診断（大塚製薬）
Division of Genetic Diagnosis

附属研究施設ヒトゲノム解析センター
Human Genome Center
ゲノムデータベース分野
Laboratory of Genome Database
ゲノム構造解析分野
Laboratory of Genome Structure Analysis
DNA情報解析分野
Laboratory of DNA Information Analysis
ゲノムシークエンス解析分野
Laboratory of Molecular Medicine
シークエンス技術開発分野
Laboratory of Genome Technology
シークエンスデータ情報処理分野
Laboratory of Sequence Analysis
ゲノム機能解析分野
Laboratory of Functional Genomics
機能解析イン・シリコ分野
Laboratory of Functional Analysis in Silico

病院
Hospital the Institute of Medical Science
内科
Internal Medicine
外科Surgery
放射線科Radiology
小児細胞移植科
Pediatric Hematology Oncology
感染免疫内科
Infectious Disease and Applied
Immunology
中央診療施設検査部
Laboratory Medicine
エイズ診療部
Clinical AIDS Research
輸血部
Blood Transfusion
手術部
Surgical Center
看護部
Nursing Quarters
薬剤部
Pharmacy
先端診療部
Advanced Medical Science

Research Facilities

培地室
写真室
放射線管理室
図書室

Common Research Facilities

管理課
General Affairs Division
事務部

Administration office

経理課
Finance Division

教授総会
Faculty Meeting

２

Culture Media Section
Photographic Laboratory
Radioisotope Center
Library
栄養管理室
庶務掛
人事掛
研究助成掛
医事掛

図書掛

司計掛
経理掛
用度第一掛

用度第二掛
施設第一掛
施設第二掛

構内配置図

MAP OF THE INSTITUTE

看護婦宿舎

集会所

裏門

臨床研究Ｂ棟

東京大学
インター
ナショナル
ロッジ

別
館
︵
2
︶

三
号
館
三
号
館

二号館

テニス
コート

四号館

リ
ニ
ア
ッ
ク
室

I棟
MR
療

診

解剖室

臨床研究A棟別館（1）
ヒトゲノム
解析センター

カメラ室
シンチ

特高変電室

病院建物

棟

小動物舎

動物
センター

室
変電

アムジェン
ホール（3）

一館

号

国 立 公 衆 衛 生 院

二号館

白金ホ

西門

ール

表

一号館

4 階 写真室・電話交換室
３階 細菌感染分野・炎症免疫学分野・感染症分野・
分子療法分野・病棟（内科）２階 免疫調節分野・分子細胞情報分野・ 東病棟（外・西病棟科）
１階 感染遺伝学分野・臓器細胞工学分野・医事掛・薬剤部・看護部長室・外来
地階 細胞療法分野・幹細胞・遺伝子制御・先端診療部・放射線室

四号館

４階
３階
２階
１階
地階

高次機能研究分野・免疫調節分野
細胞機能研究分野
RI研究施設RI研究施設・放射線管理室
RI研究施設

診療練

４階
３階
２階
１階
地階

門

二号館

三号館

腫瘍抑制分野・遺伝子機能研究分野
分子発癌分野・ウイルス感染分野
実験動物研究施設・神経ネットワーク分野
人癌病因遺伝子分野
分子構造解析分野

４階 遺伝子解析施設・ウイルス感染分野
３階 ゲノム構造解析分野・癌遺伝形質分野・癌細胞
シグナル分野・腫瘍細胞社会学分野
２階 脳神経発生・分化分野・遺伝子動態分野
１階 腫瘍分子医学分野・染色体制御分野
地階 培地室ヒトゲノム解析センター

動物センター

４階 ゲノムデータベース分野・DNA情報解析分野
３階 ゲノム機能解析分野
２階 ゲノムシークエンス解析分野・シークエンス技
術開発分野
１階 放射線管理室

実験動物研究施設

アムジェンホール

臨床研究A棟●幹細胞シグナル分子制御（アムジェン）寄付研究部門

３階
２階
地階

細胞プロッセシング（旭化成・ニッショー）寄付
研究部門
免疫病態分野遺伝子多型センター

臨床研究B棟

共同研究棟●造血因子探索（中外製薬）寄付研究部門

MRI棟

２階 手術室・中央材料室
１階 輸血部・透折室
地階 検査部

２階

３

ゲノム情報応用診断（大塚製薬）寄付研究部門

敷地・建物

BUILDING AREA

所在地：医科学研究所／東京都港区白金台４丁目６番１号
奄美病害動物研究施設／鹿児島県大島郡瀬戸内町大字手安字須手８
０
２

敷

建

地

建

物

面

積

延

面

積

m

m３

所

７，
８
４
９

３
２，
４
８
０

病

院

４，
０
３
３

１
３，
３
７
９

小

計

６
９，
４
９
４

１
１，
８
８
２

４
６，
３
４
７

奄 美 地 区

８，
８
３
４

５
０
２

５
０
２

計

７
８，
３
２
８

１
２，
３
８
４

４
６，
３
６
１

m

３

６
９，
４
９
４

港 区 地 区
研

究

３

（平成１
２．
５．
１現在）

主要建物 内 訳
名

称

構

造

建面積 延面積 建築年月
m３

m３

３，
７
１
２１
３，
５
６
３ 昭 ９．３

１号

館 鉄筋コンクリート造３階建（１部５階）地下１階

２号

館 鉄筋コンクリート造４階建地下１階

５．３
８
０
３ ４，
０
９
７ 昭４

３

号

館 鉄筋コンクリート造４階建地下１階

８．９
７
１
６ ５，
２
７
５ 昭５

４

号

館 鉄筋コンクリート造４階建地下１階

８
５
７ ４，
４
１
６ 平 ７．２

別館¸ 耐火造混用２階建

２２９（地下１階）
動 物 セ ン タ ー 鉄筋コンクリート造５階建
小動

物

舎 鉄筋コンクリート造２階建

資 料 整 理 室 煉瓦造平屋建
別（ヒトゲノム解析センター）¹ 鉄骨造２階建

館

７．３
４
５
８ 昭１

５．
１
２
４
７
５ ３，
７
３
８ 昭４
４
６
２

５．３
９
２
５ 昭１

１
８
１

１
１
１
８
１ 大 ３．

２
６
７

５
３
４ 平 ５．２

ヒトゲノム解析センター 鉄筋コンクリート造４階建地下１階

８
４
２ ４，
５
９
４ 平 ９．３

リ ニ ア ッ ク 室 鉄筋コンクリート造平屋建

６３

臨 床 研 究 Ａ 棟 鉄筋コンクリート造５階建地下２階

８．３
１
５
９ ２，
６
０
９ 昭４

臨 床 研 究 Ｂ 棟 コンクリートブロック造平屋建

２
６
８

１．３
２
６
８ 昭４

シ ン チ カ メ ラ 室 鉄筋コンクリート平屋建

７
７

６．３
７
７ 昭４

９．
１
０
６
３ 昭３

診

療

棟 鉄筋コンクリート造２階建地下１階

３．３
８
１
５ ２，
２
３
４ 昭５

解

剖

室 鉄筋コンクリート造平屋建

１
５
３

５．
１
０
１
５
３ 昭１

集

会

所 木造平屋建

２
４
８

５．
１
０
２
４
８ 昭２

白 金 ホ ー ル 鉄骨造２階建

４
０
１

２．１
５
９
８ 平１

（１部４階）
看 護 婦 宿 舎 鉄筋コンクリート造３階建

４
０
２ １，
４
０
５ 平 ８．３

Ｍ

Ｒ

Ｉ

室 鉄筋コンクリート造２階建

研 究 資 料 館 鉄骨２階建

２
１
６

４
２
９

２
４
１

４
８
２

そ の 他 建 物 倉庫等
計

１
１，
５
８
７４
６，
３
４
７

４

予 算

ACCOUNTS
予
研

究

算

所

（平成１
１年度）
（単位：円）

病

院

計

人

件

費

１，
６
８
４，
３
６
８，
５
３
９

１，
１
５
６，
２
３
８，
７
８
６

２，
８
４
０，
６
０
７，
３
２
５

物

件

費

２，
２
８
６，
９
７
３，
７
７
９

１，
８
１
２，
１
０
６，
６
２
１

４，
０
９
９，
０
８
０，
４
０
０

３，
９
７
１，
３
４
２，
３
１
８

２，
９
６
８，
３
４
５，
４
０
７

６，
９
３
９，
６
８
７，
７
２
５

計

! 合計
" １，０３９，３８５，８９８
６
１
２，
４
５
０，
３
１
４ #

個人経費

○科学研究費

４
２
６，
９
３
５，
５
８
４

機関経理

○委任経理金

１，
２
５
９，
４
１
９，
２
９
９

○産学連携等研究費（出資金含む）

１，
０
８
０，
７
５
８，
２
３
２

病

１．予算病床数
内

科

外

１
１
０

科

院
小児細胞

放射線科

４
０

（平成１
２．
３現在）

移 植 科

０

１
０

感染免疫内科

計

２
０

１
８
０床

２．患者延数

（平成１
１年度）

内

科

外

感染免疫内科

小児細胞

科

移 植 科

放射線科

計

外 来

１
４，
３
１
４

１
０，
０
６
５

３
７
４

２
９
４

２
５，
０
４
７

入 院

１
８，
８
５
７

９，
９
０
７

２，
４
５
１

０

３
１，
２
１
５

３．病院収入

（平成１
１年度）

外

来

入

６
７
６，
７
２
６，
７
２
２

院

１，
７
５
９，
０
７
６，
８
１
７

図
洋
蔵

計
２，
４
３
５，
８
０
３，
５
３
９

書

書

（平成１
２．
５現在）

和

書

計

書

４
９，
６
２
４

９，
７
０
４

５
９，
３
２
８

定期刊行物

９
５
３

３
１
８

１，
２
７
１種類

５

職 員

STAFF
所

長

新井 賢一

Director

Kenichi Arai

現員（平成１
２．
５現在）

研究所

病 院

計

Institute

Hospital

Total

教 授

Professor

２
４

１

２
５人

助教授

Associate Professor

２
１

５

２
６人

講 師

Lecturer

４

５

９人

助 手

Research Associate
Clinical Associate

４
８

９

５
７人

事務官

Official

３
３

５

３
８人

技 官

Technical Official

５
９

１
２
１

１
８
０人

１
８
９

１
４
６

３
３
５人

計

客員教授等（寄付研究部門）
幹細胞シグナル 細胞 造血因子 ゲノム知識発見 ゲノム情報

分 子 制 御 プロセッシング 探 索 システム（日立） 応 用 診 断
客員教授

２

客員助教授

１

教員（助手相当）

４

１

１

計
４

１

１

２

２

５

２

８

大学院生 Graduate students
研

究

科

医

学

系

１

１
１
９

１
２
０

理

学

系

１
５

１
７

３
２

農学 生 命 科 学

５

５

１
０

薬

３

５

８

２
７

１
４
６

１
７
３

学
計

系

修

士

博

士

計

研 究 生

Research Students

４
８

非常勤医師

Part-time Physicians

１
３

非常勤講師

Part-time Lecturers

１
８

事 務 部
事 務 部 長 橋 良 了経 理 課 長尾 越 和 博管 理 課 長臼 井 幹 郎

経理課長補佐高 橋 正 敏管理課長補佐安 岡 邦 信専員

小 林  之栄養管理室長

小野寺 公 枝施 設 主 任村 田 和 男

医 事 主 任佐久間 正 博司 計 掛 長新 井

庶 務 掛 長中 田 辰 夫

経 理 掛 長山 本 順 子人 事 掛 長藤 井 昌 雄

用度第一掛長守 屋 孝 子研究助成掛長小 野 濶 子用度第二掛長橋 本 芳 祐医事掛長
（併）

佐久間 正 博施設第一掛長黒 澤 梅 司図書掛長心得細 田 信 子施設第二掛長（併）村 田 和 男

６

門

忠

歴代所長
初

代

事務取扱
第 ２ 代
第 ３ 代
第 ４ 代
第 ５ 代
第 ６ 代
第 ７ 代
第 ８ 代
第 ９ 代
第１
０代
第１
１代
第１
２代
第１
３代
事務取扱
第１
４代
第１
５代
第１
６代
第１
７代
第１
８代
第１
９代
第２
０代
第２
１代
第２
２代
第２
３代

北 里
福 原
青 山
林
長 与
宮 川
三田村
田 宮
長谷川
武 田
長 野
工 藤
山 本
佐 々
常 松
佐 々
山 本
下 條
積 田
小 高
豊 島
木 幡
廣 澤
田
新 井

!

FORMER DIRECTOR

柴三郎
鐐二郎
胤 通
春 雄
又 郎
米 次
篤志郎
猛 雄
秀 治
徳 晴
泰 一
正四郎
郁 夫
学
之 典
学
正
寛 人
亨
健
久眞男
陽
一 成
光 昭
賢 一

歴代病院長
初

代

第 ２ 代
第 ３ 代
第 ４ 代
第 ５ 代
事務取扱
第 ６ 代
第 ７ 代
第 ８ 代
第 ９ 代
第１
０代
第１
１代
第１
２代
第１
３代
第１
４代
第１
５代
第１
６代

高
守
柴
二
宮
田
美
北
石
稲
真
大
藤
三
秋
島
浅

木
屋
山
木
川
宮
甘
本
橋
生
下
谷
井
輪
山
田
野

明２
５．
１
１．
３
０〜大 ３．
１
１．
５
大３．
１
１．
５〜大４．
１．
１
５
大４．
１．
１
５〜大５．
３．
３
１
大５．
４．
１〜大８．
６．
４
大８．
６．
４〜昭９．
２．
１
昭９．
２．
１〜昭１
５．
１
１．
２
０
昭１
５．
１
１．
２
０〜昭１
９．
５．
１
３
昭１
９．
５．
１
３〜昭２
４．
３．
３
１
昭２
４．
３．
３
１〜昭３
１．
３．
１
５
昭３
１．
３．
１
５〜昭３
１．
１
２．
１
昭３
１．
１
２．
１〜昭３
３．
１
２．
１
昭３
３．
１
２．
１〜昭４
０．
４．
１
昭４
０．
４．
１〜昭４
３．
１
１．
１
４
昭４
３．
１
１．
１
４〜昭４
６．
７．
２
２
昭４
６．
７．
２
２〜昭４
６．
１
２．
３
１
昭４
７．
１．
１〜昭４
８．
６．
３
０
昭４
８．
７．
１〜昭５
２．
３．
３
１
昭５
２．
４．
１〜昭５
４．
３．
３
１
昭５
４．
４．
１〜昭５
８．
３．
３
１
昭５
８．
４．
１〜昭６
２．
３．
３
１
昭６
２．
４．
１〜平 ２．
３．
３
１
平２．
４．１〜平４．
３．
３
１
平４．
４．
１〜平８．
３．
３
１
平８．
４．
１〜平１
０．
３．
３
１
平１
０．
４．
１〜

Shibasaburo Kitasato
Ryojiro Fukuhara
Tanemichi Aoyama
Haruo Hayashi
Mataro Nagayo
Yoneji Miyagawa
Tokushiro Mitamura
Takeo Tamiya
Shuji Hasegawa
Yoshiharu Takeda
Yasuichi Nagano
Masashiro Kudo
Ayao Yamamoto
Manabu Sasa
Yukinori Tunematu
Manabu Sasa
Tadashi Yamamoto
Hiroto Shimojo
Toru Tsumita
Takeshi Odaka
Kumao Toyoshima
Akira Kobata
Kazushige Hirosawa
Mitsuaki Yoshida
Kenichi Arai

１
８
９
２〜１
９
１
４
１
９
１
４〜１
９
１
５
１
９
１
５〜１
９
１
６
１
９
１
６〜１
９
１
９
１
９
１
９〜１
９
３
４
１
９
３
４〜１
９
４
０
１
９
４
０〜１
９
４
４
１
９
４
４〜１
９
４
９
１
９
４
９〜１
９
５
６
１
９
５
６〜１
９
５
６
１
９
５
６〜１
９
５
８
１
９
５
８〜１
９
６
５
１
９
６
５〜１
９
６
８
１
９
６
８〜１
９
７
１
１
９
７
１〜１
９
７
１
１
９
７
１〜１
９
７
２
１
９
７
２〜１
９
７
７
１
９
７
７〜１
９
７
９
１
９
７
９〜１
９
８
３
１
９
８
３〜１
９
８
７
１
９
８
７〜１
９
９
０
１
９
９
０〜１
９
９
２
１
９
９
２〜１
９
９
６
１
９
９
６〜１
９
９
８
１
９
９
８〜

FORMER DIRECTOR OF THE HOSPITAL

友 枝
伍 造
五郎作
謙 三
米 次
猛 雄
義 夫
治
幸 雄
綱 政
啓 明
杉 士
源七郎
史 朗
暢 夫
馨
茂 隆

明２
８．
９．
１
６〜明２
９．
７．
３
０
明３
２．
４．
５〜明３
４．
５．
１
３
明３
４．
５．
１
４〜大３．
６
大３．
１
１．
５〜大９．
１
２．
４
大９．
１
２．
４〜昭２
０．
１
０．
３
昭２
０．
１
０．
３〜昭２
１．
３．
９
昭２
１．
３．
９〜昭２
６．
１
０．
３
０
昭２
６．
１
１．
１〜昭４
４．
３．
３
１
昭４
４．
４．
１〜昭４
６．
３．
３
１
昭４
６．
４．
１〜昭４
９．
３．
３
１
昭４
９．
４．
１〜昭５
２．
３．
３
１
昭５
２．
４．
１〜昭５
６．
３．
３
１
昭５
６．
４．
１〜昭６
０．
３．
３
１
昭６
０．
４．
１〜昭６
２．
３．
３
１
昭６
２．
４．
１〜平３．
３．
３
１
平３．
４．
１〜平６．
３．
３
１
平６．
４．
１〜

７

Tomoe Takagi
Gozou Moriya
Gorosaku Shibayama
Kenzo Futaki
Yoneji Miyagawa
Takeo Tamiya
Yoshio Mikamo
Osamu Kitamoto
Yukio Ishibashi
Tsunamasa Inou
Keimei Mashimo
Sugishi Ootani
Genshitiro Fujii
Shiro Miwa
Nobuo Akiyama
Kaoru Shimada
Shigetaka Asano

１
８
９
５〜１
８
９
６
１
８
９
９〜１
９
０
１
１
９
０
１〜１
９
１
４
１
９
１
４〜１
９
２
０
１
９
２
０〜１
９
４
５
１
９
４
５〜１
９
４
６
１
９
４
６〜１
９
５
１
１
９
５
１〜１
９
６
９
１
９
６
９〜１
９
７
１
１
９
７
１〜１
９
７
４
１
９
７
４〜１
９
７
７
１
９
７
７〜１
９
８
１
１
９
８
１〜１
９
８
５
１
９
８
５〜１
９
８
７
１
９
８
７〜１
９
９
１
１
９
９
１〜１
９
９
４
１
９
９
４〜

■感染・免疫大部門 DEPARTMENT OF MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY
本研究部門では，感染とその発症の分子機構，免疫における自己・非自己の分子識別および生体防御調節機構の解明を行ない，それらを感染と免疫に関連する疾患の制御ならびに予防に応用することを目指している。現在は細菌感染，ウイルス感染，宿主寄
生体学，免疫調節，炎症免疫学，感染遺伝学の６つの分野と，さらに寄付研究部門（幹細胞シグナル分子制御遺伝子制御分野）を加えたグループから構成されている。これらの研究グループでは病原体と宿主の一方にのみ片寄ることなく，分子，細胞から個体レベ
ルまでを包含した幅広い研究を展開していることが特徴である。
また本研究部門では，国内外の大学および国公立研究機関と積極的な共同研究を行ない多くの学術的成果をあげてきたが，一方で，それらの知見を感染症や免疫病の予防や治療へ応用するための新技術あるいは創薬の開発を目指して，医薬品関連企業や臨床医等との共同研究も積極的に推進している。近年の新興・再興感
染症の出現により病原微生物，感染免疫，感染遺伝学およびゲノム創薬の研究の重要性が再認識されているが，この方面の研究者は我が国では少ない。そこで本研究部門は，感染・免疫学の我が国の中核として研究交流活動を推進するとともに，次世代の優秀な研究・教育者を育成することも重要な使命の一つとしている。

The scope of our research in this department includes the
elucidation of the molecular interactions between pathogens
and the host that are necessary for the establishment of infectious diseases, molecular recognition of self and non-selfby the immune system, and modulatory mechanisms of hostdefence systems. Understanding the molecular bases forsuch processes will be applied to the development of novel
approaches for preventing or controlling infectious diseases
and immune disorders. The department is composed of several groups working on bacterial infection, viral infection,
host-parasite relationships, molecular and cellular immunology, mucosal immunity, compromised host genetics and developmental gene regulation. Although each research group
has particular interests in either the pathogen or the host,their research is not limited to one or other of these biological systems. Rather, their research covers a wide range ofdynamic interactions between microbes and the host in thedevelopment of infectious diseases and the distinction between self and non-self in immune systems. Our department
has been successfully promoting basic research in the areaof infection and immunity in collaboration with many othergroups in this and other countries. In addition, we have actively engaged in promoting collaborative projects with various groups in pharmaceutical companies and clinical laboratories for the development of drugs, vaccines and immunobiomaterials. The growing concern in emerging and reemerging infectious diseases demands further support of thebasic research that we have developed in our department.
Our department, as one of the pioneer groups in our country, strongly endeavours to promote and expand our research activity, our collaborations with other groups engaged
in studies of infection and immunity, and the training andprofessional development of young independent investigators
through studies in the department.

図１
共焦点顕微鏡による細胞への細菌感染観察
Fig. 1
Observation of bacterial infection by a confocal laser scanning microscope

図２
安全キャビネット内におけるウイルス感染実験

図３
フローサイトメトリーシステムによる各種細胞の解析と分取Fig. 2
Viral infection experiments in a biosafety cabinet

Fig. 3
Flowcytometric analysis and cell sorting８

細菌感染分野
笹戸医学博士 鈴理学博士 立

教 授

医学博士

講 師

理学博士

助 手
助 手

DIVISION OF BACTERIAL INFECTION

川 千 尋
辺
亨
木 敏 彦
野 一 郎

PROFESSOR: Chihiro Sasakawa, D. M. Sc.
LECTURER: Toru Tobe, Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Toshihiko Suzuki, D. M. Sc.
RESEARCH ASSOCIATE: Ichiro Tatsuno, Ph. D.

本研究分野では主要な腸管系病原細菌である赤痢菌，腸管出血性大腸菌（O１５７），腸管病原性大腸菌をもちいて，細菌病原性の
感染初期における役割，とくに宿主細胞への付着，侵入，拡散を中心に細菌と宿主の相互作用を分子レベルで明らかにすることを目標に研究を行っている。さらにその知見をもとに，ワクチンの開発，マウスによる疾患モデルの作成，細菌感染症の診断，予防，治療等へ応用することを意図している。現在以下の研究を進
めている。
¸ 赤痢菌
赤痢菌は開発途上国において乳幼児の下痢症による死亡例の約５割を占める起因菌である。本菌は腸管下部に到達後，上皮細胞へエンドサイトーシスを誘発し細胞内へ侵入する。さらに細胞質内ではF-アクチンを菌体の一極に重合し宿主細胞内および隣接細胞へ拡散する。赤痢菌のエンドサイトーシスとFアクチン重合に関わる細菌と宿主因子の役割を調べ，それに伴う細胞内の反応（シグナル伝達，細胞骨格再構成，アポトーシ
ス等）およびその分子機構を明らかにする。
¹ 腸管出血性大腸菌（O１５７：H７）
腸管出血性大腸菌（O１５７：H７）は我が国を始め先進国で近年猛威を振るい大きな社会問題となっている。本菌は出血性下痢，尿毒症症候群，脳症などの重篤な疾患を引き起こすことが知られているが，腸管内での菌の動態は不明な点が多い。本菌の腸管上皮細胞への付着に関わる細菌性因子と上皮細胞側因子の同定，さらにベロ毒素の分泌の分子機構を解明し，それをもとに本菌の感染に対する防御法を探索することを目標にしている。
º 腸管病原性大腸菌
腸管病原性大腸菌はおもに開発途上国における乳幼児の持続的な下痢の原因菌である。本菌は腸管上皮細胞にまず束状繊毛（BFP）を介して付着し，その後細菌側から放出されるエフェクター蛋白質により上皮細胞にシグナル伝達，アクチン再構成を誘発すると同時に細胞に密着する。付着の分子機構さらに付着による細胞応答を明らかにし，腸管出血性大腸菌との共通性あるいは差異を検討することにより両病原細菌の病原性の分子機構を解明する。

Our main area of interest is in the molecular interaction ofpathogenic bacteria such as Shigella, enteropathogenic Escherichia coli, enterohemorrhagic E. coli, or Helicobactor pylori with the host epithelial cells at early stage of infection.
Our major concern is the elucidation of mechanisms of bacterial attachment to the epithelial cells, and bacterial entry
into and spreading within and between the epithelial cells.
The ultimate aim of these research programs is the development of attenuated vaccines, the construction of animalmodel, and improvement in the diagnosis and prevention ofbacterial infection.
¸ Shigella internalized in the host cytoplasm can multiply
therein and spread intra- and intercellularly by bringing
about the assembly of F-actin at one pole of the bacterium. We are thus intend to elucidating the molecularmechanisms involved in the bacterial entry and spreading
process and the host cellular events involved in the infectious process.
¹ Enterohemorrhagic E. coli (EHEC) of serotype O157:H7
has been indicated to be associated with a spectrum of
illness in human, including watery diarrhea, hemorrhagic
colitis, and the hemolytic uremic syndrome. We used an
EHEC O157:H7 strain, which was isolated from an outbreak in Sakai city in 1996, and undertook comprehensive
study for understanding the mechanisms of bacterial adherence to and colonization on the human colonic tissueor the secretion of the Vero toxins. Indeed these studies
are important not only for understanding the pathogenicityof O157:H7 but also for developing a novel approach toprevent bacterial infection at very early stage of infectionin the human colon.
º Enteropathogenic Escherichia coli (EPEC) is a leading
cause of diarrhea amongst infants and children living indeveloping countries. EPEC infection of the small bowel isthought to occur in three stages. The initial phase involves
the attachment of bacterial colonies to the epithelial cellsurface via Bundle-forming pili (BFP). Subsequently, juxtaposition of the epithelial cell plasma membrane and bacterial outer membrane ensures facilitating the transductionof signals to the host cytoplasm through translocation ofeffector molecules from bacteria to cells, which leads during the final stage, to a profound rearrangement of the cytoskelton. The aim of our study is to investigate molecularmechanisms of adherence of bacteria to epithelial cells
and the cellular response to the bacterial factors.

図２
赤痢菌Ⅲ型分泌装置のニードル様構造のMxiH過剰発現による伸張

図１
腸管病原性大腸菌の細胞付着によるEspB蛋白質の菌体外への分泌

Fig. 2Elongation of needle-like structure of Shigella typeⅢ secretion apparatus by over expression of MxiH.

Fig. 1
Secretion of EspB from adherent EPEC on to Caco-2 cells.

９免疫調節分野
高高
医学博士 西医学博士 田

教 授

医学博士

助教授

医学博士

助 手
助 手

DIVISION OF IMMUNOLOGY

津 聖 志
木
智
谷
授
村 敏 生

PROFESSOR: Kiyoshi Takatsu, Ph. D.
ASSOCIATE PROFESSOR: Satoshi Takaki, M. D., Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Sazuku Nisitani, M. D., Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Toshiki Tamura, Ph. D.

ウイルス，病原性微生物やアレルゲンなどの外来抗原に対する免疫応答の機構とその異常を細胞レベル，分子レベルで明らかにすることと，免疫応答の破綻から派生する免疫異常症の解明と治療モデルを見いだすことを目指している。それらを見据えながら，次のような研究を進めている。
¸ IL-５とその受容体（IL-５R）に関する研究
IL-５は特異的受容体（IL-５R）を介してB細胞や好酸球，好塩基球に作用する。IL-５／IL-５R系の生理的意義の解明を目的として，そのシグナル伝達機構，発現調節機構の解析を進めている。またIL-５と種々の免疫病態との関連，B細胞の分化・活性化とともにIL-５シグナル伝達に重要なBtkチロシンキナーゼの生理機能，IL-５とCD３
８刺激によるB細胞の増殖および抗体のクラス変換機構について解析している。
¹ リンパ球における細胞内アダプター蛋白質群の機能
種々のシグナル伝達系で酵素活性を持たないアダプター蛋白
質が膜蛋白受容体と下流の酵素群との連結を制御している。リ
ンパ球に発現するアダプター蛋白質Lnkおよびその類似蛋白質群に注目し，それらの役割を遺伝子改変マウスを作製して検討している。
º B-１細胞の分化と自己免疫病発症機序の研究
B-１細胞は細菌からの生体防御や腸管免疫にきわめて重要な働きをしているが，その一方で自己免疫病態にて自己抗体を産生することが知られている。B-１細胞を自己抗体産生細胞に分化させる要因やB-１細胞の発生分化機構について解析している。
» 結核菌由来ペプチドによるTh１／Th２分化機構の研究
ヘルパーT（Th）細胞は抗原刺激を受けると，産生するサイ
トカインが異なるTh１およびTh２細胞へと分化する。結核菌由来ペプチドが選択的にTh１細胞を誘導する実験系を用いて，Th
１／Th２細胞の分化決定機構の解明および分化制御技術の開発を進めている。

Our major research interests are to elucidate cellular andmolecular mechanisms of cell to cell interactions in the immune system in order to understand the molecular mechanisms of early development of lymphoid cells and signaltransduction through antigen-receptor complexes and cytokine receptors.
¸ We have elucidated the molecular structure of the functional IL-5R. To clarify the relative role of IL-5 in the development of lymphoid cells, we are currently investigating
the regulatory mechanisms of IL-5 and IL-5R gene expression and signal transduction through IL-5R. We also
studying roles of IL-5 in various immunological disorders,function of the Btk kinase critical for BCR or IL-5 signaling, and switch recombination of Ig gene induced by IL-5
and anti-CD38 stimulation.
¹ Adaptor proteins, that lack catalytic function but still possess interaction domains, regulate the interaction of effector enzymes with surface receptors. We are investigatingroles of the adaptor protein Lnk and its family proteins indevelopment and activation of lymphocytes by generating
the gene deficient mice.
º B-1 lymphocytes play pivotal roles in anti-bacterial antibody production and mucosal immune response. We are
analyzing differentiation mechanisms of B-1 cells into
autoantibody-producing cells. We are also working for
identifying progenitors of B-1 cells and analyzing their developmental processes into mature B-1 cells.
» Naive CD4 Th cells differentiate into at least two distinct
subsets, Th1 and Th2, with different cytokine secretion
profiles. We are trying to investigate signaling pathways
determining the Th1/Th2 fate by using a unique peptide,
Peptide-25 of α antigen of M. tuberculosis that primarily
promotes Th1 development.

図１IL-5，IL-5受容体の構造とIL-5の作用

図２
アダプター蛋白質Lnk欠損マウスでのB細胞過剰産生

Fig. 1
Structure of IL-5 or IL-5R, and function of IL-5

Fig. 2
B cell overproduction in mice lacking the adaptor protein, Lnk

１０免疫調節分野
助教授

医学博士

森

DIVISION OF IMMUNOLOGY

庸 厚

ASSOCIATE PROFESSOR: Tsuneatsu Mori

私達の研究グループは高崎助教授のグループとの共同の下に，哺乳類の受精と着床の分子機構の解明とその応用に集中的に取り組んでいる。
¸ 雌雄生殖巣におけるプログラム細胞死プログラム細胞死の典型的な例として，卵巣における卵胞閉鎖の機序がFas／Fas Ligand（L）
系によって制御されていることを明らかにしてきた。実際，老齢化MRL／lprマウスの卵巣においては，Fas death domainの機能不全のためアポトーシ
スによる閉鎖から免れた卵胞が著増し，卵巣肥大をもたらす。
また，精巣においても，セルトリー細胞上にFasLが，成熟途上の精細胞にFasが発現し，精子形成過程でも多くの精細胞死が起きる。つまり，受精に至る配偶子の選択機構として，Fas／FasL系が一義的な役割を演じている可能性が考えられた。
¹ 受精
ブタあるいはマウスの卵透明帯の糖鎖の構造解析から，非還元末端のβ-ガラクトースやルイスX残基が精子との結合リガンドとして重要であることを示してきた。また，精子上のMHC
クラスⅡ分子と卵細胞膜上のCD４／P５
６lck複合体との種特異的な接着，結合が受精の最終段階である両配偶子間の細胞融合を推進している機構の一つであることを示した。
º 着床
胎盤脱落膜層よりクローニングしたCD５
７．
DR-NS細胞は悪性細胞特異的にアポトーシスを誘導する活性物質（AINs）を分泌する。構造解析の結果，新規な構造を含む一連の修飾ヌク
レオシドであった。ヒト胃ガン細胞や白血病細胞を接種した
SCIDマウスにAINsを投与したところ，ガン組織の激しいア
ポトーシスを招来し，著しい抗腫瘍効果をみとめた。したがって，胎盤形成の場である受精卵の着床の局面に，真の意味での腫瘍免疫を見い出した。

Our research group is extensively promoting the analysisof immunomolecular mechanism in mammalian fertilizationand implantation under the co-operation with Assoc. Prof.
Takasaki’s group (Dept. of Biochemistry).
¸ Programmed cell death in murine ovary and testis
We have elucidated that the ovarian follicular atresia asa typical phenomenon in programmed cell death could be
induced by Fas／Fas ligand (L) system. Actually, we foundthat the defect of Fas death domain in MRL／lpr micecaused ovarian adenopathy with the increase of follicles.
In murine testis, we demonstrated that Fas is expressedin testicular germ cells and FasL is expressed in sertoli
cells indicating their molecular interactions during spermatogenesis. Thus, we are clarifying the primary function of
Fas／FasL system in the gamete selection into fertilization.
¹ Fertilization
From the analysis of sugar structures of porcine ormurine egg zona pellucida (ZP), we have revealed thatthe sugar chains are of bi-, tri-, and tetrae antennary complex type with a fucosylated trimannosyl core containing
sialic acid and／or sulfate residues. Among these sugar
moieties of ZP, we found that murine or porcine sperm
bound to β-Galactose residue and／or LeX structure on ZP.
At the fusion step in the fertilization, we have confirmedthat the CD4／p56lck complex on egg plasma membrane
adhered to MHC class II molecule at the posterior regionof sperm in a species specific manner.
º Implantation
CD57+HLA-DRbright natural suppressor (57.DR-NS) cellline, which was cloned from human decidua in our laboratory, releases “apoptosis inducing nucleosides (AINs)” into
the culture to generate the apoptosis of human malignant
cells but not to do that of normal target cells at all. The
administration of AINs into leukemic or gastric tumor bearing SCID mice culminated in the drastic suppression of tumor growth due to the occurrence of apoptosis in tumor
tissues. Thus, we have found the real tumor immunity inthe implantation site of feto-maternal interaction as mothernature’s experiments.

図１
Fas抗体によるマウス卵細胞膜のIIF陽性共焦点レーザー顕微鏡像（Bar；２５µm）

図２AINsによるヒト胃癌細胞のTUNEL陽性共焦点レーザー顕微鏡像（Bar；２５µm）

１
１

ウイルス感染分野
教 授
助教授
助 手

DIVISION OF VIROLOGY

河 岡 義 裕獣医学博士 堀 本 泰 介
獣医学博士 五 藤 秀 男

PROFESSOR: Yoshihiro Kawaoka, DVM，Ph．
D．

獣医学博士

ASSOCIATE PROFESSOR: Taisuke Horimoto, DVM，Ph．
D．
RESEARCH ASSOCIATE: Hideo Goto, DVM，Ph．
D．

¸ インフルエンザおよびエボラウイルス感染症の病原性
ウイルスは，時として，重篤な疾病を引き起こす。当研究室
は，インフルエンザウイルスとエボラウイルスをモデルに，どのようなメカニズムでウイルスが疾病を引き起こすかを解明す
ることを目的としている。ウイルスが宿主で増殖するには，ウ
イルスを構成している分子と様々な細胞の分子とのインターラ
クションが重要である。そこで，私達は，ウイルスが疾病を引き起こす際に関わるウイルス分子と細胞因子の関係に焦点を絞り，研究を進めている。
¹ インフルエンザウイルスの宿主域
インフルエンザウイルスは，常にヒトの間で流行しているが，時に全く新しいウイルスが現われる。例えば，１
９
９７年，
香港で，H５N１型のトリインフルエンザウイルスがヒトに伝播し，１８人の患者のうち６人が死亡した。この流行の特徴は，トリに１００％致死的な強毒株がヒトに直接伝播したことである。
現在，本ウイルスの哺乳動物における病原性と増殖能について調べている。
º インフルエンザウイルスのアセンブリー
ウイルス粒子の形成にはウイルスと細胞の両方の分子のイン
ターラクションが重要である。ウイルス粒子形成のメカニズムを明らかにするために，ウイルスRNAの核から細胞質への輸送とウイルス粒子形成の最終段階である出芽における両分子のインターラクションを解析している。
» リバース・ジェネティクス―インフルエンザウイルスの人工合成
最近，私達はインフルエンザウイルスをcDNAから合成することに成功した。具体的には，インフルエンザウイルスの８本のRNA分節を核内で作製するためのプラスミドとその複製・転写に必要な４つの蛋白質発現のためのプラスミドをヒト腎臓細胞に導入した（図１）。すると，４
８時間後には１０７個以上のウ
イルスが培養上清中に検出された。本法は，インフルエンザウ
イルスの基礎研究のみならず，生ワクチンの開発，さらにワクチンおよび遺伝子治療ベクターの開発など応用範囲の広い技術革新である。
¼ エボラウイルス蛋白質の機能
エボラウイルスはヒトおよびヒト以外の霊長類に致死的な出血熱を引き起こす。しかし，本ウイルスの研究にはP４レベルの研究施設が必要なため，なぜ本ウイルスがそのような強い病
原性を発揮するかはわかっていない。そこで，私達は，自分自身の表面糖蛋白質の代わりにエボラウイルスの表面糖蛋白質を持つリコンビナント・水泡性口炎ウイルスを作製し，この糖蛋
白質の機能の解析を行っている（図２）。
さらに，本ウイルス感染の詳細を明らかにするために，エボ
ラウイルスのアセンブリーおよびウイルス蛋白質間の相互作用について研究している。

¸ Molecular Pathogenesis of Influenza and Ebola Virus Infections
Viruses can cause devastating diseases. The long-term goal of our researchis to understand the molecular pathogenesis of viral diseases, using influenza
and Ebola virus infections as models. Interactions between viral and hostgene products during viral replication cycles determine the consequences ofinfection (i.e., the characteristics of disease manifestation, whether limited orwidespread); hence, our research has centered on such interactions in theseviral infections.
¹ Host range restriction of influenza A virus
Influenza pathogenesis and host range restriction In addition to viruses thatare currently circulating among humans, new influenza viruses appear andcan cause outbreaks. For example, an H5N1 avian influenza A virus wastransmitted from birds to humans in 1997 in Hong Kong, infecting 18 humans,
6 of whom died. This outbreak was unique in that the virus that transmitted
to humans is lethal to chickens, and unlike what was previously thought possible, an avian virus was directly transmitted from birds to humans. We are
currently studying the molecular basis of high virulence of this virus in mammals and the viral determinants that allowed direct transmission of the virus
from birds to humans.
º Influenza virus assembly
The formation of virus particles involves interactions among viral proteins aswell as interaction between viral and cellular proteins. To this end, we focus
on the nucleo-cytoplasmic transport of viral proteins and the budding process.
These studies should further our understanding of the molecular mechanismof viral replication involving cellular machinery.
» Reverse genetics-generation of influenza viruses entirely from cloned cDNA
Recently, we established a system for the generation of influenza viruses
entirely from cloned cDNAs. In this system, human kidney cells were transfected with eight plasmids, each encoding a viral RNA of A/WSN/33 (H1N1)
virus, flanked by human RNA polymerase I promoter and mouse RNA polymerase I terminator sequences (Fig. 1). Transcription of these viral genes bycellular RNA polymerase I yielded all eight influenza viral RNAs. Cotransfection with protein expression plasmids for the nucleoprotein and polymerase
proteins resulted in the generation of >107 infectious viruses per ml of supernatant. Thus, for the first time, a system is now available that allows highly
efficient generation of influenza virus without technical limitations. This system
can be utilized for a variety of purposes including basic research on influenza
viruses, the generation of live attenuated influenza virus vaccines, and development of influenza-based vaccine or gene delivery vectors.
¼ Role of Ebola virus proteins during viral replication
Ebola virus causes hemorrhagic fever in humans and nonhuman primates,
resulting in mortality rates of up to 90%. Even so, little is known about themolecular pathogenesis of Ebola virus infection or the pathophysiologic
events that occur in primates during infection with this virus. Studies of thisvirus have been hampered by its extraordinary pathogenicity, which requires
biosafety level 4 containment. To circumvent this problem, we recently developed a novel complementation system for the functional analysis of Ebola virus glycoproteins (Fig. 2). Using this system, we are studying the functions of
the glycoprotein and the nature of Ebola virus receptors.
We are also interested in Ebola virus replication. Thus, we are investigating
the assembly process of this virus and the structural basis of the interactionsof the viral proteins involved in replication.

図１
リバース・ジェネティクス―インフルエンザウイルスの人工合成法

図２
水泡性口炎ウイルスを用いたエボラウイルス糖蛋白質の機能解析系

Fig. 1
Reverse genetics-technology that allows one to generate influenza A
virus from cloned cDNA.

Fig. 2A vesicular stomatitis virus pseudotype system for the study of Ebola
virus glycoprotein.

１２

ウイルス感染分野
助教授

薬学博士

DIVISION OF VIROLOGY

余 郷 嘉 明ASSOCIATE PROFESSOR: Yoshiaki Yogo, Ph. D.

当研究室ではJCウイルス（JCV）に関する研究を多面的に行っている。JCVは免疫が下がった人にPMLという致死性の脳の病気を起こす。JCVがPML患者から発見された時は，このウ
イルスは人を殺す恐ろしいウイルスと考えられた。しかしその後，ほとんどの人がこのウイルスに感染していることが明らかになった。JCVの感染は子供の時に起きる。身体に入った後，腎臓に寄生する。その人が生きている限り，JCVは腎臓で増え，尿に排泄される。研究テーマは以下の通りである。
¸ PMLの発症機構。PML患者の脳から分離されるJCV DNAの調節領域は患者体内で，原型調節領域から欠失と重複によって作られる。このような調節領域の再編成の意義の解明を通して，PMLの発症機構の解明を目指す。
¹ JCVの伝播様式。ヒトは出生後にJCVに感染するが，他方で，主として親から子へ伝播することが明らかにされている。
我々は，このようなJCVの伝播様式を説明するため，「JCVは家庭での日常的な接触を通して親から子へ伝播する」という仮説を立てている。現在，この仮説を立証する研究が行われている。
º 世界各地の先住民族の起源。JCVは頻繁に健常人の尿中に排泄されている。我々は世界各地で尿を集め，JCV DNAを多数分離した。これらDNAに対して分子系統解析を行い，JCVがヒト集団と共に進化してきたことを示した。現在，世界各地の先住民族の起源を，彼らが保有するJCVの型分析から解明することを試みている。

We are studying the human polyomavirus JC virus (JCV),the causative agent of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). This virus is ubiquitous in humans, infecting
children asymptomatically, then persisting in the kidney. Renal JCV is not latent but replicates to excrete progeny in theurine. The following are our specific projects.
¸ Mechanism of the development of PML. Regulatory regions of JCV DNAs recovered from the brain of PML patients are hypervariable, and are generated from the archetype regulatory region during persistence in hosts. We
are studying the development of PML, with special emphasis on the significance of regulatory region rearrangement.
¹ Mode of JC virus transmission. JCV is horizontallytransmitted among humans. Nevertheless, JCV is mainlytransmitted from parents to children. To further clarify themode of JCV transmission, we hypothesized that JCV istransmitted from parents to children through cohabitation.
Projects examining this hypothesis are in progress.
º Origin of native human populations in the world. We isolated a large number of JC virus DNAs from the urine collected in various areas of Asia, Africa and Europe. For
these JCV DNA, we performed phylogenetic analysis andfound that JC virus co-evolved with human populations.
We are now attempting to elucidate the origin of native
populations in the world by analyzing JC virus DNAs recovered from their urine samples.

図２
コーカソイド系JCV（EU）の進化を示す分子系統樹。各亜型の分布域は以下の通り。EU-a：東ヨーロッパ，日本・韓国（Jpn），東シベリア・北極地域（Arc）。EU-b：西ヨーロッパ，地中海沿岸。EU-c：東シベリア。

図１
PML患者の脳から分離されたJCV DNAの調節領域（PML型調節領域）。
PML型調節領域は多様に変化しているが，全て原型調節領域から塩基配列の再編成により作られる。

Fig. 2A phylogenetic tree showing the divergence of Caucasian JCV genotype (EU). Major domains of EU subtypes are as follows. EU-a: East
Europe, Japan/South Korea (Jpn), East Siberia/Arctic areas (Arc). EU-b:
West Europe, Mediterranean areas. EU-c: East Siberia

Fig. 1
Diagrammatic representation of PML-type JCV regulatory regions. Although PML-type regulatory regions are hypervariable, without exception,
they are generated from the archetype by sequence rearrangemnts.

１３

■癌・細胞増殖大部門 DEPARTMENT OF CANCER BIOLOGY
細胞が癌化し，悪性化する過程には複数の癌関連遺伝子の変
異，発現変化が関わっている。癌遺伝子や癌抑制遺伝子等の癌関連遺伝子の機能解析をベースに癌の発症・進展に関する分子機構の解明を目指す。特に，細胞周期制御や細胞運動・接着の制御を視野におき，細胞の増殖，分化に関わる細胞内情報伝達を解析し，また癌の進展に関わる血管新生の分子機構や，癌細胞の浸潤，転移の仕組みについての，遺伝子並びに蛋白質レベルの研究を推進する。さらに，ウイルス発癌や癌の分子病理学に関する研究を推進する。具体的な研究テーマは以下の通りである。
¸ 癌遺伝子／癌抑制遺伝子の機能解析¹ 癌細胞の増殖・分化に関わるシグナル伝達研究，遺伝子発現制御研究º 腫瘍血管新生や癌細胞の浸潤，転移等の癌の悪性化の分子機構» イノシトールリン脂質情報伝達系の解明¼ ヒト癌の病因・病理の分子生物学½ ゲノム解析に基づく発癌の分子機構の解析

Formation and development of cancer are multi-step thatinvolves alteration of structure and function of various genesthat are relevant to cell growth, differentration, and to cellcell communication, the genes include oncogenes, tumor
suppressor genes, and their related genes. In the Department of Cancer Biology, we try to establish molecularmechanisms of tumor formation and development basing on
the function of these gene products. Our goal is to understand ¸ how the cell growth and differentiation are regulated, ¹ molecular basis of angiogenesis, º molecularmechanisms of invasion and metastasis of cancer, »mechanisms of malignant transformation by tumor viruses,and pathogenic mechanisms of human cancer.
Ongoing researches are as follows.
1. Structure, expression, and function of cancer related
genes including oncogenes and tumor suppressor genes
2. Studies on signal transduction and gene expression involved in cell growth and differentiation
3. Studies on inositol-phopsholipid signaling
4. Studies on cell-cell interaction, cell motility, and cytoskelton
5. Molecular mechanisms of tumor angiogenesis, cancer cell
invasion, and metastasis
6. Molecular pathogenesis of malignant lymphomas, othersolid tumors, and retrovirus-associated neoplasms

図１
細胞が癌化し悪性化する過程を示した。この過程で複数の癌関連遺伝子が変化し，細胞の増殖・分化・接着・運動等の制御が逸脱する。また，
癌関連遺伝子が深く関わるシグナル伝達の一例を模式的に示してある。
Fig. 1
Multi-step processes of tumor formation and development are illustrated. Typical example of signaling pathways is also shown. Manycancer-related genes are involved in these processes and signalings.

１４

癌細胞シグナル分野
教 授

理学博士

山 本

DIVISION OF ONCOLOGY雅PROFESSOR: Tadashi Yamamamoto, Ph. D.
ASSOCIATE PROFESSOR:

助教授

山 梨 裕 司医 学 士 梅 森 久 視
医学博士 藤 元 次 郎

助 手

RESEARCH ASSOCIATE: Yuji Yamanashi, Ph. D.

理学博士

助 手
助 手

RESEARCH ASSOCIATE: Hisashi Umemori, M. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Jiro Fujimoto, Ph. D.

癌遺伝子ならびに癌抑制遺伝子の産物による細胞癌化機構と，

Our aim is to clarify the roles of protooncogens and antioncogenes in maligant transformation and in normal cellfunction. Currently, our studies are mainly focused on thefunction of protein-tyrosine kinases and protein-tyrosine
phosphatases in signaling pathways of various biologicalsystems that include central nervous system, immune system, bone formation, and malignat transformation. Following
studies are in progress.
¸ Molecular mechanisms by which cell surface receptors
transmit signals to nuclear regulatory proteins. Roles ofprotein-tyrosine phosphorylation events and signal transduction pathways in cell growth regulation and in malignant transformation.
¹ Molecular mechanisms of lymphocyte activation withspecial interest in the roles of the protein-tyrosine kinases.
Studies on protein-tyrosine phopshorylation events involved in synaptic plasticity of the central nervous system.
º Regulatory mechanisms of G0／G1 transition, G2／M transition, and chromosome separation in which Tob, LATS,
and Kid proteins, respectively, are involved.

細胞膜から核へと伝えられる細胞内情報伝達反応との関連を追求する。特に細胞の癌化や細胞の増殖・分化・機能発現に関与する
情報伝達系での，チロシンキナーゼやセリン／トレオニンキナー
ゼの役割を興味の主眼点として研究を展開している。
¸ 受容体型チロシンキナーゼに関する研究
当研究分野では，ErbB２やAlk等未知の増殖因子受容体をコードする癌原遺伝子を複数見いだしている。対応するリガンドの解析やそれら遺伝子産物を介する情報伝達系の解析から，生理機能ならびに細胞癌化機構の解明を目指す。
¹ 神経系，免疫系における情報伝達に関する研究
FynやLyn等のSrcファミリーをはじめとするチロシンキ
ナーゼはリンパ球や神経細胞で良く発現している。抗原刺激によるリンパ球活性化反応でのチロシンキナーゼの機能を解析し，免疫応答の理解を深める。また，学習・記憶等の神経機能におけるチロシンキナーゼの役割を解明する。
º 細胞周期制御に関する研究
休止期の細胞が増殖刺激で活性化され細胞周期を進行して増殖する分子機構を，特にG０／G１変換，G２／M変換に関して癌抑制遺伝子tobやlatsの機能を中心に解析する。またM期での染色体分配の分子機構を解明する。

Hemangiosarcoma

図１
Tob蛋白質によるG０／G１変換の制御とTob欠損による発癌
上：Tob欠損マウスにできた血管内皮肉腫。Tob欠損マウスは加齢に伴い高頻度で癌を発症する。
下：休止期の細胞を増殖刺激することで受容体型チロシンキナーゼが活性化され，Ras／MEK／MAPK経路をへてTobがリン酸化される。このリン酸化によりTobの増殖抑制活性が軽減される。

図２
NMDA受容体NR２Bサブユニットのチロシンリン酸化とLTP誘導
海馬CA１領域でのLTP誘導により，NR２BのTyr１
４７２のリン酸化レベルが亢進する。

Fig. 1
The antiproliferative tob gene
（upper panel）An hemangiosarcoma developed in tob −／− mice（lower panel）Growth stimulation-dependent phosphorylation of Tob
by MAP kinase

Fig. 2
Increase in phosphorylation of Tyr１
４
７
２ of NR２B subunit upon LTP induction in the hippocampal CA１ region１５腫瘍細胞社会学分野
清岡
薬学博士 伊
理学博士 後

教 授

医学博士

助 手

医学博士

助 手
助 手

DIVISION OF CANCER CELL RESEARCH

木 元 治
田 明 子
藤 義 文
藤
勇

PROFESSOR: Motoharu Seiki, Ph. D
RESEARCH ASSOCIATE: Akiko Okada, M.D., D. M. Sc.
RESEARCH ASSOCIATE: Yoshifumi Itoh, Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Isamu Gotoh, Ph. D.

当研究部では癌の発生と悪性化の仕組みを理解するための広範な研究を行っている。癌細胞が悪性化し，結果として浸潤・転移する過程は，組織における様々な制御機構から癌細胞が逸脱する過程でもある。多細胞生物に特有な組織を構成する細胞外基質と細胞との接着は組織構築に必須であり，また細胞機能調節の為の構造的情報ネットワークでもある。癌細胞が浸潤するためには，細胞移動にとっての構造的バリアーである細胞外基質の分解が必要である。一方で，癌細胞周辺でのこの様な環境変化は，癌細胞の増殖，死などにも重大な影響を与える。細胞表層での細胞外基質の制御機構の解析を糸口として，癌という病気を分子レベルで理解し，その成果を診断及び治療に応用しようとしている。
細胞外基質は構成成分の産生と分解の両面でダイナミック且つ厳密な調節を受けており，その異常は様々な病変に伴う組織破壊の原因となる。マトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）は細胞外基質分解酵素であり，癌組織での過剰発現は癌の浸潤・転移を可能にする。癌細胞が組織を浸潤するには細胞表層での細胞外基質分解がとりわけ重要である。私たちのグループは，その役割を担う酵素として膜型MMP（MT-MMP）が存在することを明らかにし，これまでにその生物学的機能，調節機構の解析と癌の浸潤・転移への関与を明らかにしてきた。MT１-MMPは様々
なヒト悪性癌組織で発現しており，実験的にも癌細胞での発現はその浸潤性・転移性を亢進させる。MT１-MMPは細胞外基質分解に直接関与するだけでなく，基底膜分解酵素であるゼラチナー
ゼＡを細胞表面に濃縮して活性化する機能も持っており，細胞表層での細胞外基質分解系の要となる酵素である。MT１-MMPを含めて膜型MMPはすでに６種類が同定された。ノックアウトマ
ウス作成，MT-MMPの発現及び活性の制御，細胞内外で相互作用する分子の同定などを行っている。
http://www.ims.u–tokyo.ac.jp/cancercell/index.html

Metastasis is the most threatening event for cancer patients. Although our knowledge on the molecular events for
carcinogenesis has been improved dramatically, many ofcancer patients still die of distant metastasis. Our goal is tounderstand the mechanism of cancer cell invasion and metastasis and to apply the knowledge for early detection ofmalignant cancer cells and treatment of patients. Membranetype matrix metalloproteinases (MT-MMPs) are recently identified new members in the matrix metalloproteinase (MMP)
family. Since MT-MMPs degrade extracellular matrix (ECM)
at the periphery of cells, they are expected to modulate various cellular functions that are controlled by cell-ECM interaction, such as proliferation, apoptosis, morphology and migration. However, exact biological functions of MT-MMPs arelargely unknown yet. Seiki’s group identified the first member of MT-MMPs, MT1-MMP, and characterized it as an activator for pro-gelatinase A by a cell-mediated mechanism.
Since gelatinase A degrades type IV collagen, a major component of the basement membrane, MT1-MMP is thought tobe a key enzyme regulating invasiveness of tumor cells. We
are taking extensive approach to elucidate the biological significance of the surface proteolytic events and its regulatory
mechanism. We are also screening yet unknown genes for
MT-MMP-related enzymes.
http://www.ims.u–tokyo.ac.jp/cancercell/index.html

図１
細胞間および細胞外マトリックスの分解による癌細胞の浸潤
上皮細胞由来の癌細胞は細胞間接着を断ち，障壁となるECMを分解する能
力や運動能力を得て，浸潤転移能を獲得する。

図２
細胞移動におけるMT１―MMPの局在
ヒト線維肉腫細胞HT１０８０に発現するMT１-MMPは，細胞の運動先進部に局在する。

Fig. １
Intracellular and extracellular matrix degradation during cancer invasion
Carcinoma cells degrade intracellular and extracellular matrices andalso obtain moving ability, following cancer invasion and metastasis.

Fig. ２
Localization of MT1-MMP during cell movement$MT1-MMP expressedin the human fibrosarcoma cell line, HT1080, is licalized at the moving
front.

１６

癌遺伝形質分野
助 手

医学博士

DIVISION OF CANCER GENOMICS

渡 辺 慎 哉RESEARCH ASSOCIATE: Shinya Watanabe, M. D., D. M. Sc.

本研究分野は，旧癌ウイルス研究部以来一貫してDNA型ウイ
ルスと宿主細胞の相互作用について研究を行ってきた。
ウイルスは宿主細胞の中でのみ増殖可能である。ウイルスの増殖には様々な宿主側の因子が関与する。宿主側因子によってウイルスの増殖そのものが規定されていることもある。これらの宿主
側因子（あるいはその遺伝子）を同定することは，特に病原ウイ
ルスの制御を考えるうえで避けて通ることができない重要課題である。また，ウイルスという外来性の因子と宿主因子との関係を探ることによって複雑な細胞内現象そのものを解き明かす手がかりを得ることもできる。これらの宿主因子について，ゲノムプロ
ジェクトの進行とともにこれまでになかった手法で研究できるようになった。遺伝子発現レベル変化を指標としてウイルスと宿主間の相互作用を網羅的に解析できる実験系が登場したためである。
現在，DNAウイルスの中からヒトサイトメガロウイルス（HCMV）をモデル実験系として採用し，ポストゲノム的研究
手法を自ら開発しつつ，ウイルス感染症の遺伝的基盤を明らかにすることを目標として，以下の研究を行っている。
¸ 方法論的開発：合成DNAをスライドガラス上に固相化したマイクロアレイに関する技術開発。
¹ 病原微生物を感染させておきる宿主細胞の遺伝子発現変化の網羅的解析：独自のマイクロアレイ系による，HCMVを始めとした各種病原ウイルス感染細胞内の遺伝子発現のプロファイリング。
º データベースの構築：病原微生物と宿主との関係を知る上で役立つ発現プロファイリングデータを扱う公共データベースの構築とプログラムソフトウエアの開発。

Our aim is to elucidate host-parasite relationships of DNA
viruses including a herpesvirus, human cytomegalovirus(HCMV), and a tumor virus, SV40.
Viruses require host factors to proliferate within cells. As
the host factors may restrict viral replication, identificationand characterization of the host factors and their genes
should play a important role in investigation of viral pathogenesis and eventual control of viral infection. In addition, tostudy the host factors involved in viral life cycles as a tool
may contribute to inquire about complex biological phenomena within the cell. We have now obtained a novel methodology to study the host factors involved in viral pathogenesis
from a view point different from the conventional paradigm
in biology, which utilizes DNA microarrays and leads us tosurvey alteration of gene expression simultaneously andcomprehensively.
Using the novel microarray technology in the post-genome
era, we are now carrying out the following projects to explore genetic backgrounds of viral infection:¸ methodological development of device systems withsynthetic polynucleotide microarrays;¹ expression profiling for human genes within cells infected with a variety of pathogenic viruses including
HCMV;º construction of a pubic data base and program softwarethat can provide expression profiles to facilitate investigation of the host-parasite relationship in infectious diseases.

図１
合成DNAマイクロアレイを用いたハイブリダイゼーションのスキャンニン
グ画像

図２
マイクロアレイデータのプロット解析

Fig. 1
Pseudo-color image of synthetic polynucleotide microarray hybridization.

Fig. 2
Scatter plot analysis for expression levels of human genes within
HCMV-infected fibroblasts

１７

人癌病因遺伝子分野
森
茂
渡 邉 俊
理学博士 佐 藤
医学博士 石 田 尚

教 授

医学博士

助教授

医学博士

助 手
助 手

DIVISION OF PATHOLOGY

郎
樹
均
臣

PROFESSOR: Shigeo Mori, M. D., Ph. D.
ASSOCIATE PROFESSOR: Toshiki Watanabe, M. D., Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Hitoshi Satoh, Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Takaomi Ishida, Ph. D.

人癌病因遺伝子分野（旧病理学研究部）は，リンパ系組織における各種疾患を対象に，疾患発症機構を分子レベルで明らかにすることを目指して研究している。主な対象疾患は
ａ）リンパ系腫瘍，特に悪性リンパ腫，成人Ｔ細胞性白血病（ATL）ｂ）ウイルス感染症（HIV，HTLV，EBV，HHV８）が中心である。
方法論的には，分子生物学的手法を基本に，形態学および染色体の分析を加え，培養細胞や病変組織を用いて解析を行っている。リンパ腫細胞をSCIDマウスに接種して，維持継代している。
従来及び現在の研究テーマおよび成果は以下の通りである。
¸ 悪性リンパ腫ａ）染色体転座：①anaplastic large cell lymphomaに特有のt（２；５）
によって生ずるキメラ蛋白質p８０を同定し，この分子を有するリンパ腫が一つの新たな病型に分類出来ることを示した。②diffuse large lymphomaのt（３；６）
転座と関係する新たな転写因子BCL6の遺伝子産物を同定し機能解析を行った。③t（３；６）
転座のBCL6のパートナー遺伝子の解析を行い，rRNAの制御に関わる新規遺伝子U５０HGを同定した。
ｂ）TNFRファミリーに属するCD３０のシグナル伝達機構を明らかにし，ホジキン細胞におけるリガンド非依存的NFkB活性化機構を初めて明らかにした。
ｃ）ウイルス感染とリンパ腫：①ヒト膿胸後リンパ腫の発生に
EBVの関与があることを示した。②HTLV-１感染で発症す
るATLの多段階発癌に関わる分子異常として，PKCβⅡの過剰発現と構成的活性化を明らかにした。
¹ ウイルス感染症ａ）HTLV-１が原因となる第３の疾患「HTLV-１ぶどう膜炎」を発見し，その病態を明らかにした。
ｂ）HTLV-１ぶどう膜炎の病態解析から，可溶性Fas ligandが免疫抑制型サイトカインであることを明らかにした。
ｃ）HIV，HTLV-１がCpGメチル化により遺伝子発現が抑制されることを示し，HIVの再活性化がCREB／ATF site内のCpGの特異的脱メチル化を介する事を見い出した。
ｄ） HHV８感染リンパ腫株を樹立してウイルス抗原を同定し，特異抗体による解析からKaposi肉腫とHHV８の関係を明らかにした。

Division of Pathology has focused on molecular pathogenesis of human lymphoid neoplasms and diseases
caused by viruses such as HIV, HTLV-1, EBV and HHV8.
Research activities are as follows:¸ Malignant lymphoma:ａ）Chromosome translocation:①Demonstration of p80 NPM-ALK chimeric protein in
anaplastic large cell lymphoma with t(2 ; 5). ②Characterization of BCL6 in diffuse large cell lymphoma witht(3 ; 6). ③Chracterization of partner genes of BCL6
and identification of a novel gene U50HG.
ｂ）Hodgkin’s lymphoma: Delineation of the ligandindependent signaling mechanism of CD30 overexpressed on Hodgkin-Reed／Sternberg cells.
ｃ）Viral infection and lymphoma:①Demonstration of constitutive activation of PKCβⅡin ATL cells as a leukemogenic event of HTLV-1infected T cells.
②Demonstration of involvement of EBV in pyothraxassociated lymphoma.
¹ Viral diseases：ａ）Discovery and charcaterization of HTLV-1 uveitis (HU),
the third disease entity caused by HTLV-1.
ｂ）Discovery of a new function of soluble Fas ligand as
an immunosuppressive cytokine based on the pathophysiology of HU.
ｃ）Demonstration of the involment of CpG methylation inlatency of HIV and HTLV-1, and specific demethylation of CpG sites in CREB／ATF sites of LTR in signal-meditated HIV reactivation.
ｄ）Characterization of viral antigens of HHV8, and demonstration of association with Kaposi’s sarcoma.

１８

分子発癌分野
助教授
助 手

DIVISION OF CELLULAR AND MOLECULAR BIOLOGY

仙 波 憲太郎
理学博士 鈴 木 健 之

ASSOCIATE PROFESSOR: Kentaro Semba, Ph. D.

理学博士

RESEARCH ASSOCIATE: Takeshi Suzuki, Ph. D.

がんがどのようにしてできるかという問題は，多くのがん遺伝
子やがん抑制遺伝子が単離された現在でも，完全に解明されたとは言い難い。我々は，一個の受精卵がさまざまな分化過程を経て個体ができ上がる過程で，分化できずに取り残された組織が比較的早い時期（個体で言うと青年期まで）にがんになることに注目している。例えば，ウィルムス腫瘍は腎臓の発生の途中で分化できずに取り残された後腎形成間充織の細胞から発生すると考えられているが，代表的な小児のがんである。また，性腺形成不全によって精巣や卵巣に分化できなかった組織からも，青年期までに高率にがんが発生する。がんは多段階の遺伝子変化によって起きると考えられているが，これらの場合には，がんの発生に関わる遺伝子の数は成人のがんの場合に比べて少ないかもしれない。
我々は，上記のウィルムス腫瘍や性腺形成不全で変異が報告されているWT１およびSRYという転写因子に着目して，その機能解析を通してがんに至る過程を理解しようとしている。また，長らくがん抑制遺伝子と考えられてきたWT１が白血病細胞においては発現が増加しており，むしろがん遺伝子として働くことに興味をもってその意義を研究している。

We are interested in the observation that tissues whichhave not been able to differentiate normally are highly susceptible to tumors. For example, Wilms’ tumor is derived
from undifferentiated metanephric blastemal tissues and gonadblastoma arises from undifferentiated gonadal tissues. In
both cases, tumors are often observed in childhood or juvenile age. Thus less numbers of mutation may be enough for
those tissues to form tumors compared with the cases of tumors in adulthood.
We are focusing on the function of transcription factors,
WT1 and SRY which play essential roles in normal differentiation of kidney or reproductive organs, respectively and areclearly involved in tumor formation. Our current questions
are how those transcription factors regulate gene expression
and what genes are regulated by those factors. Finally, accumulating evidence strongly suggests that overexpressionof WT1 is involved in leukemogenesis. We are also interested in why WT1, which have been believed to be a tumor
suppressor, is ”required” for growth of leukemic cells.

図の説明
WT１の機能に関する現在の作業仮説を示す。これまでの我々の解析から，
WT１はSRYやGATA-１などの転写因子との結合により，これらの転写因子が認識する塩基配列上にリクルートされて転写を活性化すると考えられる。WT
１はSRYと協調的に働くと正常な精巣の分化を誘導するのに対して，白血病細胞では過剰発現したWT１がGATA-１などの転写因子に結合して正常な転写制御とそれによる血球の分化を妨害すると予想される。

１９

腫瘍分子医学分野
竹深理学博士 三理学博士 伊

教 授

薬学博士

講 師

医学博士

助 手
助 手

縄
見
木
藤

DIVISION OF BIOCHEMISTRY

忠 臣
希代子
裕 明
俊 樹

PROFESSOR: TADAOMI TAKENAWA, Ph. D.
LECUTUROR: KIYOKO FUKAMI, Ph. D
RESEARCH ASSOCIATE: HIROAKI MIKI, Ph. D
RESEARCH ASSOCIATE: TOSIKI ITOH, Ph. D

当研究分野では細胞内情報伝達の研究を行っている。特に，イノシトールリン脂質情報伝達系及び細胞骨格，細胞運動制御の情報伝達系の解明に力を注いでいる。更には発生や形態形成，及び癌細胞の浸潤，転移におけるこれらの情報伝達の役割を明らかにする。
¸ WASPファミリー蛋白質を介しての細胞骨格，細胞運動制
御我々は新しいアダプター蛋白質Ash／Grb２を発見した。Ash／
Grb２はSH３-SH２-SH３という構造をとり，SH２ドメインでチロ
シンリン酸化部位に結合し，各種増殖因子によって活性化されたチロシンキナーゼのシグナルをSH３ドメインを介して下流に伝えるアダプター蛋白質であった。特筆すべきはAsh／Grb２の下流蛋白質の一つにSos（Rasの活性化因子）があり，Rasを活性化して増殖シグナルを核へ伝えることである。今日，この経路は増殖シグナルの最も主要な情報伝達経路であり，非常に重要な役目を果たしていることが証明されている。Ash／Grb２のSH３ドメインに結合する蛋白質としてSos以外にN-WASPを見つけた。この蛋白質は様々なドメイン構造をもつマルチファンクショナルな蛋白質で，Ash／Grb２結合ドメイン以外に低分子量G蛋白質Cdc４２やアクチンに結合するドメインを有していた。細胞発現系や精製したN-WASPを用いて，N-WASP
はCdc４
２によって活性化され，アクチンの重合を促進して糸状仮足（フィロポジア）を形成する蛋白質であることを証明した。活性化機序としてN-WASPにCdc４２が結合するとC末に存在するVCA領域が露出して，アクチンがV領域に，Arp２／３複合体がCA領域に結合してアクチンの重合を促進することを示した。次にアクチン重合に決定的な役割を果すVCA領域をもつ新しい蛋白質を探し，WAVEを見つけた。WAVEはRacによって活性化され，Arp２／３複合体を介して葉状仮足（膜ラッフル）形成を引き起こす蛋白質であった。しかも細胞内に於て活性型のRacと複合体を形成した。N-WASPはArp２／３複合体
を介して直線的な長いアクチン線維（糸状仮足）形成を起し，WAVEは同様にArp２／３複合体を利用するが，メッシュ状のア
クチン線維（葉状仮足）を生じる。糸状仮足や葉状仮足の形成
は細胞の活性化，分裂，運動に必須の現象であるので，これら
WASPファミリー蛋白質は生命現象の根幹を調節する重要な蛋白質だと考えられた。今後WASPファミリー蛋白質の発生，形態形成や癌細胞の浸潤，転移における役割を明らかにしていきたい。
¹ イノシトールリン脂質の生理的役割の解明
PIP２やPIP３などのイノシトールリン脂質は細胞内情報伝達において２ndメッセンジャー産生脂質としてまた活性のモジュレーターとして重要な役割を果している。我々は永年イノシ
トールリン脂質情報伝達系を研究してきたが，最近では１．
各種ホスホリパーゼCのノックアウトマウスの作成，２．イノ
シトールリン脂質の合成酵素であるPIPキナーゼ，及び分解酵
素のホスファターゼの細胞骨格や細胞分裂における役
割，３．新たなイノシトー ル リ ン 脂 質 結 合 ド メ イ ン の 探索，４．核内におけるイノシトールリン脂質情報伝達系の解明，などをおこなっている。これらの研究を通じてイノシトー
ルリン脂質の細胞骨格制御機構や膜輸送，叉は細胞癌化における役割，ホスホリパーゼCの受精における役割など様々な生理機能を明らかにしたい。

Our overall objective is to clarify signalling systems in cell growth,differentiation, morphogenesis and tumorigenesis. Currently, we arestuding ¸ the regulation of cytosleleton, cell movement, invasion andmetastasis through WASP family proteins. ¹ role of inositol phospholipids signallings in re-arrangement of cytoskeleton, membrane trafficking and nuclear events.
¸ Regulation of cytoskeleton and cell movement through WASP family proteins.
We found a new adaptor protein, Ash/Grb2. This protein consistsof SH3-SH2-SH3 domain structure and binds to tyrosine phosphorylated sites through SH2 domain and transmits upstream tyrosine
kinase siganls to down stream molecules through SH3 domains.
Ash/Grb2 is known to activates one of downstream molecule, Sos
leading to Ras activation and then enhancement of cell growth. We
also found a new protein, N-WASP as an Ash/Grb2 SH3 binding
protein. This protein has many functional domains such as Ash/Grb2
binding domain, Cdc42 binding motif and actin binding site. We
demonstrated that N-WASP is activated by Cdc42, leading to theformation of filopodium. Further, we clarified the N-WASP activation
mechanism. As a result, we showed that VCA region of N-WASP is
exposed after Cdc42 binding to CRIB domain and then actin binds
to V region and Arp2/3 complex binds to CA region, resulting in actin polymerization. Next, we attempted to find new proteins thathave VCA region, and found WAVE. WAVE was found to be activated by Rac and induce membrane ruffles. Furthermore, it formed
complex with Rac in cells. Since filopodium and membrane ruffles
formation are shown to be essential for cell division and movement,these proteins are important for regulating the basic phenomena of
lives. We would like to clarify the roles of WASP family protein inmorphogenesis and tumor metastasis in future.
¹ Physiological roles of inositolphospholipids
Inositolphospholipids, such as PIP2 and PIP3 plays important roles
not only as 2nd messenger-generating lipids but also as modulatorsof a variety of functional protein. Currently, we have focused on ¸
production of phospholipase C KO mouse. ¹ role of PIP kinase
and PIP2 phosphatase in cytoskeleton and cell division. º surveyof novel domains that bind to inositolphospholipids. » role of inositolphospholipid signalling in nuclear events. Through these studies,
we would like to clarify the roles of inositolphospholipids in the regulation of cytoskeleton, membrane trafficking and malignant transformation, and the roles of phospholipase C in fertilization.

図N-WASP，WAVEによる細胞骨格制御
Fig.
Regulation of cytoskeleton by WASP and WAVE

２０

腫瘍分子医学分野
助教授

医学博士

DIVISION OF BIOCHEMISTRY

高 崎 誠 一ASSOCIATE PROFESSOR: Seiichi Takasaki, Ph. D.

第三の鎖とも呼ばれる「糖鎖」は，タンパク質等に共有結合して生体内に広く存在し，その構造は発生や細胞の分化，成熟の過程や疾病に伴って変化する。当研究グループでは，糖鎖のシグナ
ル分子としての直接的な役割，生理機能を制御するという間接的な役割の解明を目指しており，糖鎖認識タンパク質とそのリガンドの構造と機能，グリコシル化によるタンパク質の構造や機能の制御，糖鎖機能解析方法の開発等に関連する研究を進めている。
¸ 受精ににおける糖鎖認識機構の解析
哺乳動物の卵の外被には数種の糖蛋白貭からなる透明帯と呼ばれる層構造が認められ，精子との種特異的な結合，精子先体反応の誘導，多精阻止等において重要な働きをしている。とりわけ，精子と卵との結合には透明帯の糖鎖を認識する反応の関与が示唆されているが，その分子機構は十分に解明されていな
い。我々は，この問題の解明の糸口を見い出すため，透明体の糖鎖構造を解明してきた。卵側の多様な糖鎖の中で，シアリル化された糖鎖やLewis X構造を含む糖鎖がブタ精子との結合に関与するという知見を得，卵側のシアロ糖鎖を認識する蛋白質の存在を，細胞化学的方法て示した。一方，マウスではブタと異なり，糖鎖末端のガラクトース残基が精子との結合に関与するという知見を得ている。 現在，精子側の糖鎖認識タンパ
ク質の同定，単離，構造の解析を目指した研究を進めている。
¹ セレクチンに対する天然のリガンドの解析
セレクチンファミリーのタンパンク質とそれらのリガンドとの相互作用は，悪性化した細胞の転移，炎症部位への白血球動員，リンパ球のホーミングに深く関わっている。セレクチンに対する生理的リガンドの糖鎖構造については依然として不明な点が多く，現在，癌細胞の転移に関与するリガンドの構造解析を進めている。
º 糖鎖によるタンパク質や細胞の機能発現の調節機構の解析
我々はこれまでに，マクロファージの細胞表面糖タンパク質の糖鎖構造を修飾することにより，免疫複合体の貪食能が誘導されること等から，Fcレセプターの機能が細胞の分化や成熟度に依存して発現する糖鎖によって制御される側面があることを示してきた。注目すべきは，糖鎖の構造変化は，Fcレセプ
ターへのリガンドの結合には影響を与えず，取り込み過程に影響を及ぼす点である。その機構に関する研究を進めている。
リンパ球の細胞接着タンパク質CD-２は，胸腺上皮細胞，抗原提示細胞，標的細胞への接着に関与し，T細胞の活性化，細胞障害活性の発現を増強する。CD２のリガンドとしてCD５８と呼ばれる糖タンパク質が同定されている。しかし，細胞表面上でのCD５８タンパク質の発現量は必ずしもCD２との結合能とは一致しない。CD２介在性ロゼット形成反応が糖鎖によって影響されるという我々の知見に基づいて，CD５
８のglycoformをそれらのリガンド活性との関連で解析している。

Sugar chains bound to the polypeptide chains widely occur in the body, and their structures change during development and differentiation of the cells and in pathologicalstates. Our objective is to elucidate direct and indirect rolesof the sugar chains. We are currently studying structure andfunction of carbohydrate binding proteins and their ligands,
regulation of protein structures and functions by glycosylation, and establishment of new methods for structural andfunctional analysis of sugar chains.
¸ Carbohydrate recognition mechanism involved in fertilization
Mammalian eggs are surrounded by an extracellularmatrix called the zona pellucida (ZP) which consists of a
few glycoproteins. The ZP plays important roles in spermegg binding, induction of sperm acrosome reaction, andblock to polyspermy. It has been suggested that themechanism recognizing glycans on the ZP is working inthe sperm-egg binding process, it is still unveiled. Recently, we have found that glycans containing sialo-/asialoN-acetyllactosamine and the Lewis X structures are involved in boar sperm binding, and that molecules recognizing these glycans are expressed on the sperm head.
We have also found that mouse sperm recognize βgalactosyl residues of the ZP. We are currently trying to
identify, isolate and characterize the carbohydrate binding
proteins which are involved in binding to egg.
¹ Analysis of selectin ligands
Interactions of a family of proteins called selectin with
their carbohydrate ligands are involved in metastasis of tumor cells, migration of leukocytes to the inflamed sites
and homing of lymphocytes. There is controversy as tothe structures of physiological carbohydrate ligands, andwe are now focusing on the analysis of ligands contributing to the metastasis of tumor cells.
º Regulation of protein or cellular functions by glycosylation
We have observed that modification of cell surface Nglycans induces phagocytosis of immune complexes by
monocytoid cells, and suggested that the Fc-receptor function is regulated by N-glycans which change during cellular differentiation and maturation. To be noted is that thealtered protein glycosylation affects some process of ingestion of the ligands without any effect on eceptor-ligand
binding. Its mechanism is under investigation.
A cell adhesion molecule called CD2 mediates interactions of thymocytes with thymic epithelial cells, and of T
cells with antigen-presenting cells and target cells, which
stimulate lymphocyte activation and cell-mediated cytotoxicity. Expression level of CD58, a ligand for CD2, on thecell surface does not necessarily correlate with its binding
ability to CD2. Considering our result that the carbohydrate recognition mechanism is involved in CD2-mediatedrosette formation, we are analyzing glycoforms of CD58 inrelation to their ligand activity.

図
多価オリゴ糖プローブによる精子頭部に発現する糖鎖結合分子の検出
Fig.
Detection of carbohydrate binding proteins expressed on the sperm
head

２
１

腫瘍抑制分野
教 授

医学博士

助教授

医学博士

助 手

医学博士

助 手

理学博士

助 手

医学博士

渋
丸
後
矢
平

DIVISION OF GENETICS

谷 正 史
義 朗
藤 典 子（留学中）
花 直 幸
塚 佐千枝

PROFESSOR: Masabumi Shibuya, M. D., D. M. Sc.
ASSOCIATE PROFESSOR: Yoshiro Maru, M. D., D. M. Sc.
RESEARCH ASSOCIATE: Noriko Gotoh, M. D., D. M. Sc.
RESEARCH ASSOCIATE: Naoyuki Yabana, Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Sachie Hiratsuka, M. D., D. M. Sc.

がん遺伝子・抑制遺伝子の研究から，細胞がん化機構に関与する遺伝子群の主なものは明らかにされたと考えられるが，その作用機構はまだ不明の点が多い。さらに，個体レベルのがんの進展に深く関与する腫瘍血管や転移の問題などについては，関与する遺伝子群の解明もまだ始まったばかりである。我々は生体内で多くのシグナル伝達に主要な役割を果たすチロシンキナーゼ群に焦点を合わせ，がん化に直接関与するものや，腫瘍血管形成に関与するものの詳細な解析を行いたいと考えている。
¸ 正常血管および腫瘍血管新生の分子機構
我々は新しい受容体であるfms関連遺伝子flt-１チロシンキナー
ゼを単離した。最近の研究からFlt-１やその関連キナーゼKDR／Flk-１は血管内皮増殖因子VEGFと結合し，正常血管や腫瘍血管の新生，血管透過性に極めて重要な役割を果たすことが明らかになりつつある。さらに，この系は腹水がん発症や転移にも関係することが示されており，我々はシグナル伝達のレベルか
ら臨床レベルまで詳しく解析する予定である。
¹ 細胞がん化の機構
腫瘍における活性化がん遺伝子を検索し，これまでに脳腫瘍で最も悪性なグリオブラストーマにEGF受容体遺伝子の興味深い構造変化などを見いだしている。また，EGF受容体下流のShcからのシグナル伝達を詳細に解析している。
º BCR-ABLによる白血病発症機構
BCR-ABLはヒト慢性骨髄性白血病（CML）の直接的原因分子である。その形質転換能の解析はヒト発がん機構の研究に直結する。BCR-ABL活性化機序の本質を酵素学的・非酵素学的立場から解明し，広くヒトがん治療の糸口を見い出すべく研究を進めている。

Recent studies on oncogenes and tumor suppressor
genes have revealed at least a part of the mechanism ofcarcinogenesis. However, many questions particularly thoseon the carcinogenic process in vivo such as tumor angiogenesis and metastasis remain to be solved. We have been
focusing on the analysis of protein tyrosine kinases which
are involved in cell transformation and angiogenesis.
¸ VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) and its receptors.
We have isolated a new receptor tyrosine kinase geneflt-1 which is specifically expressed on vascular endothelial cells. Flt-1, a related kinase KDR/Flk-1 and their ligand
VEGF family are deeply involved in normal and tumor angiogenesis. This system may be a novel target for cancer
therapy.
¹ Mechanism of cell transformation through EGF receptor.
EGF receptor gene is frequently activated in humancancer. We demonstrated the importance of Shc adaptor
protein in signal transduction from this receptor and aunique structural alteration of EGF receptor gene in brain
tumors which constitutively activates this receptor kinase.
º Molecular basis of leukemogenesis induced by BCRABL
BCR-ABL is responsible for pathogenesis of humanchronic myelogeneous leukemia (CML). Analytical studies
on its transforming potential could contribute to uncovermechanism of human carcinogenesis. Characterization of
the essential mechanisms of activation in BCR-ABL basedon its enzymatic and non-enzymatic functions may provide
us with a clue for cancer therapy.

図１
がん細胞と血管系の相互作用に関するモデル。VEGFとその受容体 Fltキ
ナーゼファミリー（Flt-１，KDR／Flk-１）のシステムは腫瘍血管形成を調節する
最も基本的なシグナル伝達系と考えられる。

図２
VEGFとその受容体システム。血管新生，血管透過性などに深く関与する。

Fig. 1
A model for interaction between cancer cells and vascular endothelial
cells.VEGF and its receptor (Flt-1, KDR/Flk-1) system is a key system
for regulation of tumor angiogenesis.

Fig. 2
VEGF and its receptor system, which is deeply involved in angiogenesis and vascular permeability.

２２

■基礎医科学大部門 DEPARTMENT OF BASIC MEDICAL SCIENCES
基礎医科学大部門は，分子細胞情報分野，染色体制御分野，遺伝子動態分野，脳神経発生・分化分野，ニューロンネットワーク
分野，分子構造解析分野，遺伝子解析施設，幹細胞シグナル分子
制御寄付部門より構成されており，医科学研究所における基幹部
門のうちの重要な部分を担っている。歴史的にみると基礎的なオ
リジナルな研究をする部門として位置づけられており，常に多様性とユニークな研究グループの集合体である。
本大部門からいくつかのプロジェクト研究が巣立ち発展して行き，現在のゲノムセンター，ヒト疾患モデル研究センターとなっている。
基礎医科学大部門を分類すると以下の様になる。基礎生命科学
部門は遺伝子動態分野，染色体制御分野，分子細胞情報分野から構成され，脳神経科学部門は脳神経発生・分化分野とニューロン
ネットワーク分野から構成される。共通部門として遺伝子解析センターがあり，もう一方の分子構造解析分野では生体一分子イ
メージングユニットと微細形態ユニットからなり，生体分子構造解析や電子顕微鏡や光学顕微鏡による解析が中心となる。
この共通部門では研究を進める一方で，技術開発も行ない，設備も含めて医科学研究所全体に広かれた共通部門として位置づけ
ている。

基礎生命
科学
1）遺伝子動態
2）染色体制御3）分子細胞情報

Department of Basic Medical Sciences is composed of Division of Molecular Biology, Molecular and Developmental
Biology, Cellular and Molecular Signaling, Molecular Neurobiology, Neural Network, Molecular Genetics and Molecular
Structure.
Department of Medical Sciences played an important rolein the Institute of Medical Sciences, the University of Tokyoin leading basic bioscience by producing unique and original
results. Department of Basic Medical Sciences is a functional complex of variety of research subjects and techniques collaborating each other. A couple of project laboratories, Human Genome Center and Center for Experimental
Medicine, are established from this department.
Division of Molecular Biology, Molecular and Developmental Biology and Division of Cellular and Molecular Signaling
are grouped in Basic Bioscience field. There are two laboratories, Division of Molecular Neurobiology and Division of
Neural Network in the field of Neuroscience.
We set up two divisions as a Common Core Facility in
the Department of Basic Medical Sciences: 1) Division of
Molecular Structure which is composed of Biomolecular Imaging and Fine Morphology unit, and 2) Division of Molecular Genetics. These Common Core Facilities provide newtechniques.

基礎医科学大部門

Department of Basic
Medical Sciences

大部門長

Department Chairman

脳神経
科学

共

通

部

1）脳神経・発生分化
分子構造2）ニューロン解析
ネットワーク

Basic
Bioscience門

Common Core Facility1）Molecular1）Molecular
Molecular
Biology
Neurobiology
Structure2）Molecular2）Neural Network
and1）Biomolecular
Developmental
Imaging
Biology2）Fine3）Cellular and MolecularMorphology
Signaling

遺伝子解析1）生体分子イメージング2）微細形態

寄付部門

Neuroscience

DONATIONLABORATORIES

幹細胞シグナル分子制御

２３

Molecular
Genetics

Stem Cell Regulation

分子細胞情報分野
教 授
助 手

DIVISION OF MOLECULAR CELL SIGNALING斎 藤 春 雄医学博士 武 川 睦 寛

PROFESSOR: Haruo Saito, Ph. D.

理学博士

RESEARCH ASSOCIATE: Mutsuhiro Takekawa, M．D., Ph. D.

外界からのストレス（とくに物理化学的刺激，たとえば浸透圧変化，放射線，酸化剤など）をうけた細胞は，細胞内の情報伝達と情報処理によって適応的な応答を示す。このプロセスは細胞にとって極めて重要な機能であり，酵母のような単細胞生物から哺乳類にいたるまできわめて類似の分子機構が働いていると考えられているが，その詳細については今だに不明なことが多い。２０００
年に新設された当研究部では，このような外界からの物理化学的な刺激に対する細胞の情報伝達機構を酵母とヒト細胞のそれぞれの長所を利用して研究する。
¸ 酵母（Saccharomyces cerevisiae）
酵母では高度な遺伝学的手法と生化学的手法を容易に併用できるので，細胞の基本的な分子機構を研究するには極めて有力な生物である。当研究部では，酵母の高浸透圧ショックに対する適応反応に関わる情報伝達系を解析する。とくに，ヒスチジ
ンキナーゼによる浸透圧変化の検出機構，浸透圧変化の細胞骨格への影響，浸透圧ストレスによるMAPキナーゼカスケードの活性化とその細胞内情報伝達機構，ホスファターゼによる情報伝達の負の制御などを中心に研究を進める予定である。
¹ ヒト細胞酵母のMAPキナーゼやホスファターゼと相似の酵素がヒト細胞の浸透圧応答でも同様の機能をもつことが判明している。
ヒト細胞の場合は浸透圧の他に放射線，変異誘起剤，酸化剤など広範な外界刺激によっても同一のMAPキナーゼが活性化されることから，上流にはさまざまな刺激の検出機構が想定される。当研究部では，そのようなヒト細胞による物理化学的刺激の検出機構を探り，さらにMAPキナーゼカスケードの活性化にいたる分子機構を解明する。

When exposed to environmental stresses, such as osmotic shock, radiation, and oxidative stress, cells respond
adaptively through intracellular signal transduction and signal
processing. Because such adaptive responses are so fundamentally important for cell survival, it is believed that significant conservation of molecular mechanisms exists between
lower and higher eukaryotic organisms. Nonetheless, theirmolecular mechanisms are yet only vaguely understood.
This laboratory, which is established in the year 2000, aims
to study the molecular mechanisms underlying the adaptive
responses of the yeast and human cells, utilizing the complementary advantages of the two experimental systems.
¸ Yeast (Saccharomyces cerevisiae)
Budding yeast is particularly suitable to study fundamental cellular mechanisms, because with this organism highly
advanced genetic analyses can be easily combined withbiochemical studies. We will study the yeast signal transduction pathway that mediates its adaptive response to
hyper-osmotic stress. Specifically, we aim to elucidate: themolecular mechanism of osmosensing by a histidine
kinase; roles of the cytoskeleton in osmosensing and in
osmoadaptation; regulation of the osmosensory (HOG)
MAP kinase cascade; and roles of protein phosphatases
in negatively regulating the osmo-adaptive signal transduction.
¹ Human cells.
It has been elucidated, by us and others, that homologous MAP kinase cascades and protein phosphatases are
involved in osmo-adaptive responses of both yeasts andmammalian cells. In mammalian cells, however, theosmostress-responsive MAP kinase cascades can be also
activated by diverse environmental stresses, such as UV
and gamma radiation, genotoxins, and oxidative stress.
Thus, it is anticipated that there are multiple upstream
sensing mechanisms, each of which eventually activatesthe same stress-responsive MAP kinase cascades. We
will investigate the molecular mechanism by which thecells detect the diverse environmental stress conditions,and mechanisms by which the stress-responsive MAP
kinase cascades are activated.

図１
酵母を高濃度の食塩などによる浸透圧ショックにさらすと，活性化された
Hog１ MAPキナーゼは迅速に細胞質から核へ移動する。この実験では，Green
Fluorescent Protein (GFP) と融合することによって，Hog１を可視化している。

２４分子細胞情報分野
助教授

理学博士

大 海

DIVISION OF MOLECULAR CELL SIGNALING忍

ASSOCIATE PROFESSOR: Shinobu Imajoh,-Ohmi, Ph. D.

細胞死に関わる現象を細胞レベルでのタンパク質分子の構造変化や動態に基づいて理解することを目指している。
¸ 食細胞の増殖・分化と細胞死に関する研究
単球／マクロファージ様に分化した細胞は，抗Fas抗体や腫瘍壊死因子（TNFα）に耐性を示す（図１）。このとき、細胞
表層の受容体発現は低下しないが、受容体に共役するカスパー
ゼ８活性化以降の連鎖反応が抑制されることが判明した。耐性化の分子機構を追究している。
¹ 細菌感染と細胞死に関する研究
微生物が侵入したときに細胞死が誘導される現象が注目されている。これは感染症を宿主・病原体相互作用の観点から理解する上でも重要である。赤痢菌は宿主のマクロファージに侵入して細胞死を惹起する。細胞死の形態はマクロファージの分化状態によって異なる（図１）。赤痢菌の病原性にかかわるタン
パク質とアポトーシス情報伝達系宿主分子との相互作用を中心に解析を進めている。
º 細胞死にかかわるプロテアーゼに関する研究
アポトーシスの情報伝達には一群のカスパーゼをはじめとする種々のプロテアーゼがかかわっている。カルシウム依存性プ
ロテアーゼカルパインはアポトーシス誘導時に活性化して細胞死を抑制すると考えられる。
» 細胞レベルでの生化学を目指した特殊抗体の開発研究
活性型カスパーゼ，あるいは標的タンパク質が限定分解を受けて生じたポリペプチドに対する切断部位特異抗体を作成し，細胞レベルでのプロテオリシスを解析している（図２）。

Our major research interest is to understand cell death on
the basis of protein functions.
¸ Promyeloid cells become resistant to cytotoxic anti-Fas
antibodies and TNFα after differentiation into monocyte/
macrophage-like cells (Fig. 1). The differentiation does notaffect the cell-surface expression of the apoptosis receptors, but death signaling downstream of receptor-coupledprotease, caspase-8 is suppressed in apoptotic response.
¹ Shigella is phagocytosed by macrophages but inducescell death of the phagocytes mobilized by innate defense
system. The cell death seems to be related to host-cellinvasing activity of bacteria as well as differentiation stateof the phagocyte (Fig. 1). Molecular mechanism of theinfection-induced cell death is under investigation in focus
of interactions between cell-death-related proteins andbacterial factors.
º Various proteases such as caspases, calpain and proteasomes are involved in signal transduction for apoptotic
cell death. Caspase 3/7 cleaves calpastatin, an endogenous inhibitor protein for calpain, during apoptosis. Subsequently, calpain is activated and suppresses cell death.
» We have been analyzing activation of zymogens andproteolysis of substrate proteins in situ in dying cells bymeans of cleavage-site-directed antibodies that specificallyrecognize a terminal region of proteolyzed polypeptides
but do not bind native proteins (Fig. 2).

図１
ヒト単芽球U９３７細胞の分化と細胞死。レチノイン酸で分化誘導した細胞（U９３７RA）とインターフェロンγで分化誘導した細胞（U９３７IFN）はともに活性酸素産生能を獲得するが，Fas抗原介在（αFas mAb）およびスタウロス
ポリン（stsp）処理アポトーシス誘導，赤痢菌感染に対して異なった性質を示す。

図２
ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼに対する切断部位特異抗体で染色した
ヒトT細胞Jurkat。細胞死は3,4-ジクロロイソクマリンで誘導した。PIによる核染色（赤色）に対してFITCで緑色に染まっているのがアポトーシス細胞。
Fig. 2Cleavage-site-directed antibody against caspase-3-catalyzed poly
(ADP-ribose) polymerase stain apoptotic human T Jurkat cells (green)
treated with 3,4-dichloroisocoumarin. Cellular DNA is stained in red withpropidium iodide.

Fig. 1
Human monoblastic U937 cells differentiated with retinoic acid orinterferon-γ show differential responses to apoptotic induction by antiFas or staurosporine (stsp), and Shigella infection.

２５

神経ネットワーク分野
助教授

理学博士

助 手

理学博士

DIVISION OF NEURONAL NETWORK

中 村 義 一川 上 浩 一ASSOCIATE PROFESSOR: Yoshikazu Nakamura, Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Koichi Kawakami, Ph. D.

癌や細胞増殖などの高次な細胞機能は，遺伝子の発現調節が正しく行われるかどうかに依存する。遺伝子の発現は，DNA→RNA→蛋白質のセントラルドグマにしたがって，転写，翻訳，プロセ
シング等の多段階で制御されるが，mRNAの動態と制御を中心とする転写後の遺伝子発現は，広範囲の生物系，高次な細胞機能において重要な調節機構として働くことが鮮明になってきた。当研究部では，新しいパラダイムを形成する翻訳調節の分子機構を中心として，RNAによる遺伝子発現調節の仕組や遺伝子スイッ
チの分子基盤の解明を目指す。
¸ 翻訳機構の研究
終止コドンの解読と新生ペプチド鎖の解離の仕組は分子生物学に残された難問のひとつである。細菌，酵母，動物細胞を材料として，それらの分子機構を解明する。
¹ リコーディング機構の研究
終止コドンは変則的な解読（フレームシフト，セレノシステ
イン，ジャンプ）をプログラムしうる部位として翻訳研究の新
しいパラダイム（“Recoding： reprogrammed genetic decoding”）を形成しつつあり，我々も酵母と動物細胞を用いてリ
コーディング機構を研究している。
º 分子擬態の研究
蛋白質とRNAの分子擬態は生物学に新しい概念を提唱した。その構築原理を明らかにし，新たな機能性擬態分子の創成を目指す。
» RNA医工学
試験管内人工進化法（SELEX）を用いて生理活性物質に特異的に結合するRNA分子（アプタマー）を作成し，RNA製医
薬品への応用を計る。
¼ カリニ肺炎菌の研究
表面抗原変換の遺伝子スイッチの仕組と病態との関連を分子レベルで明らかにする。
½ プリオン蛋白質の研究
酵母の翻訳終結因子のひとつが，動物プリオンと同じ性質を示す。この酵母プリオンの基本特性や機能を明らかにし，プリオン病の研究に役立てる。
¾ Ｘ線結晶構造解析
蛋白質とRNAの分子擬態を立体構造レベルで明らかにする。

Regulation of gene expression is a principal interest in
this laboratory. Over the past decade, work in many laboratories resulted in the identification of genes/factors/signals involved in mRNA processing, splicing, translation, traffic etc.,
and uncovered numerous novel mechanisms of gene expression. These accomplishment clearly emphasizes the biological importance and interest of the regulatory role of RNA
and the mechanisms underlying the post-transcriptional control of gene expression. We aim to clarify these molecularbasis from the novel aspect in translational control and thefate of mRNA.
¸ Translation termination.
The mechanism of stop codon recognition has been along-standing coding problem and is of considerable interest since it entails protein-RNA recognition rather than thewell understood mRNA-tRNA interaction in codon-anticodon
pairing.
¹ Translational recoding.
The stop codon often functions as a signal for ”alternate
genetic decoding” (referred to as “recoding”) such as selenocysteine incorporation, readthrough or frameshifting.
º Molecular mimicry between protein and RNA.
» Design and selection of therapeutic RNA molecules by
SELEX.
¼ Antigenic variation of Pneumocystis carinii.
½ Yeast prion.
One of the yeast translation termination factors sharesprotein properties with the mammalian prion protein, andrepresents a fascinating problem.
¾ X-ray chrystallography to investigate molecular mimicry.

図１
バクテリアの解離因子に発見されたトリペプチド・アンチコドン。終止コ
ドンの２文字目と３文字目のプリンを，１文字目と３文字目のアミノ酸が識別する。

図２
tRNAを擬態する翻訳因子。高度好熱菌のリボソーム再生因子（RRF）の構
造は我々の研究室で解明された。各翻訳因子は、見かけはtRNAに似ているが、作用の内容は異なる。

Fig. 1
The tripeptide anticodon of bacterial release factors. The first and third
amino acids discriminate the second and third purine bases. The C-2amino group of G is a primary target for discrimination by Pro and Phe,
while Thr and Ser permit both C-2 amino group and proton of purine(ref. Ito et al. Nature 403, 680-684, 2000).

Fig. 2Crystal structures of translation factors that mimic tRNA and theirworking steps during protein synthesis. The crystal structure of Thermus
thermophilus RRF was solved in this laboratory. Arrows and circles
mean the target or the site of action (Nakamura et al. Cell 101, 349352, 2000).

２６分子構造解析分野
助教授
助 手
助 手

DIVISION OF FINE MORPHOLOGY

片 山 榮 作医学博士 鈴 木 えみ子
医学博士 相 良洋

ASSOCIATE PROFESSOR: Eisaku Katayama, M. D., D. M. Sc.

医学博士

RESEARCH ASSOCIATE: Emiko Suzuki, D. M. Sc.
RESEARCH ASSOCIATE: Hiroshi Sagara, D. M. Sc.

¸ 蛋白質分子内ドメインの機能解析ａ）ショウジョウバエ個体発現系を用いてシグナル伝達に関与する蛋白質の分子内ドメインの機能解析を行っている。特に，視覚に関与するイノシトール燐脂質（PI）伝達系や，シナプス形成および可塑性に関与する蛋白質に注目して解析を進めている。
ｂ）我々が脊椎動物の網膜において発見した，既知の機能モ
チーフを持たない蛋白質（RPE６５）について，様々な動物
門および植物の相同蛋白質の広範な比較検討を行っている。
これまでに系統発生的によく保存された領域をいくつか見出したので，この領域の遺伝子突然変異をショウジョウバエを用いて解析することにより，機能上重要と思われるドメインを推定する事を試みている。
¹ 各種の細胞運動に関連した蛋白質および受容体蛋白質の構造とその機能の解析
急速凍結電子顕微鏡法を活用し，アクチン／ミオシン系，ダ
イニン／微小管系，バクテリアべん毛などの生物分子モーター
や，細胞内受容体分子などを含むさまざまな蛋白質分子に関して，機能に密接に関連した構造変化を追求している。

¸ Functional analysis of intramolecular domains of proteinsa) We are analyzing the functions of intramolecular domains in the proteins involved in signal transduction, using in vivo expression system in Drosophila. Currently
we are focusing on the phosphoinositide signaling in thevisual system and signaling involved in the synapse formation and plasticity.
b) In search of the functional domains in RPE65 protein,which we have found in vertebrate eyes and whosefunction is unknown, we are carrying out the phylogenetic comparison of the homologues of RPE65. The
well-conserved regions of the proteins revealed throughthis analysis are further studied by the genetic mutation
in Drosophila to elucidate their functions.
¹ Analyses on molecular mechanisms of cell motilityrelated proteins and receptor-proteins from their ultrastructural aspect
Utilizing quick-freeze deep-etch electron microscopy, molecular mechanisms of various biomolecular motor protein
systems such as myosin/actin, dynein/microtubule, bacterial flagella and various channel-forming receptor-proteinsare being investigated with special attention on the structural change intimately related to their functions.

図１
ショウジョウバエ網膜変性症遺伝子retinal degeneration A（rdgA）の遺伝子導入による変性の阻止。a．
野生型の個眼の電子顕微鏡像。７つの視細胞から，rhabdomereと呼ばれる光受容部が中心部へ突出している。b．
rdgA突然変異体に正常なrdgA遺伝子を導入した個体の個眼。星印のついている細胞では導入遺伝子は発現していないので細胞が変性しているが，それ以外の細胞は変性が阻止され正常な形態をしている。

図２
アクチン／ミオシン硬直複合体の急速凍結フリーズレプリカ電子顕微鏡像（左）と，それぞれの構成分子のＸ線結晶回折データを組み合わせた原子モデルを基に作ったコンピュータ・シミュレーション像（右）の比較。当方法の高い空間分解能を如実に示す。コンピュータ画像解析によりレプリカ像から３次元再構成を行うことも可能となった。
Fig. 2Ultra high magnification electron microscopic (EM) image of quickfreeze deep-etch replica of acto-myosin rigor complex (left) andcomputer-simulated surface profile of the complex produced by docking
the X-ray crystallography data of each component (right), which apparently indicate the high spatial resolution of our EM method. We havedeveloped a new computer-aided method to reconstruct the 3D-structureof the object from such replica images.

Fig. 1
Transgenic expression of retinal degeneration A gene in an rdgA mutant. a. An electron micrograph of an ommatidium in wild type. Seven
photoreceptor cells protrude photoreceptive organella, rhabdomeres, centrally. b. rdgA mutant in which normal rdgA gene is introduced. The receptor cells expressing RDGA protein show normal morphology,
whereas the non-expressing cell (asterisk) degenerates severely.

２７脳神経発生・分化分野
御子柴
井 上
医学博士 道 川
薬学博士 服 部

教 授

医学博士

助教授

医学博士

助 手
助 手

克
貴
貴
光

DIVISION OF MOLECULAR NEUROBIOLOGY

彦
文
章
治

PROFESSOR: Katsuhiko Mikoshiba, M. D., Ph. D.
ASSOCIATE PROFESSOR: Takafumi Inoue, M. D., Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Takayuki Michikawa, Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Mitsuharu Hattori, Ph. D.

脳神経発生・分化分野は，１）ほ乳類の脳神経系がいかにしてつくられて機能するのか，２）イノシトール三リン酸（IP３）誘導Ca２＋放出の分子基盤と細胞機能は何か，３）細胞内Ca２＋シグナル伝達とその動態の分子機構は何か，などを解明するため，分子，細胞，個体レベルで学際的で統合的な研究を展開している。
以下に，主な研究テーマを示す。
¸ 脳神経系の発生分化と高次機能発現の研究
１）遺伝性の運動失調症や脳神経系の発生・形態形成異常などを示す突然変異マウスをモデル系として，その病因となるニューロンやグリアの機能について，最新の細胞・組織形態学的技法を活用しつつ分子レベルで解析する。
２）シナプス形成（成長円錐の伸展など）やシナプス可塑性（海馬LTP，小脳LTD）などの分子機構について，最新の光学的イメージング法やパッチクランプ法などを駆使して，細胞生理学的，電気生理学的に解析する。
３）遺伝子欠損モデルマウスを作製して，神経機能分子の個体レベルでの解析を行う。
４）脳神経系の発生分化，形態形成に関わる遺伝子発現の系統的な解析¹ イノシトール三リン酸（IP３）受容体ファミリーの構造・機能相関の解明と細胞機能に果す役割に関する研究
１）IP３受容体のIP３リガンド作動性Ca２＋チャネルとしての分子構造を解明する。
２）IP３受容体の機能（リガンド結合，イオンチャネル）とその調節（リン酸化，ATPやカルモジュリン制御など）を解明する。
３）IP３受容体と他のCa２＋シグナル伝達分子の特異的発現や，
Ca２＋ストアの細胞内動態を解析して，細胞のタイプや分化
ステージなどに特異的なIP３誘導Ca２＋放出を解明する。
º 細胞内Ca２＋シグナル伝達と動態，その細胞機能についてCa２＋
イメージング法を用いた研究。
１）アフリカツメガエル卵やマウス卵などを用いた受精，胚発生におけるIP３／Ca２＋シグナル伝達の生理的役割を解析する。
２）脳神経系におけるシナプス形成，シナプス可塑性などにおけるCa２＋シグナル伝達の役割の解明
３）各種細胞系を用いた細胞内Ca２＋動態（Ca２＋ wave, Ca２＋ oscillationなど）と生理機能を解析する。

Our goal is to understand 1) how the mammalian nervous
system develops and how the complete neural circuits integrate and store information, 2) molecular bases of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor and cellular functions of theIP3-induced Ca2+ release, and 3) molecular mechanisms underlying the intracellular Ca2+ signaling and dynamics. We try
to integrate vital information at gene, cell and animal levels
into a comprehensive whole researches by means of interdisciplinary approaches. Ongoing research themes are as
follows.
¸ Study on the development, morphogenesis, and highlyorganized cellular functions in the nervous system.
1) Molecular analyses of mutant mice having hereditaryataxia or abnormality in the development and morphogenesis of the nervous system, by using state of the art
cellular and morphological methods.
2) Molecular mechanisms of synapse formation (extentionof growth cone, etc) and synaptic plasticity (hippocampal
LTP and cerebellar LTD), by cell physiological and electrophysiological techniques (optical imaging, patch
clamp, etc).
3) Generation and analyses of mice deficient in nervous
system-specific genes.
4) Systematic analyses of gene expression during thedevelopment and morphogenesis of the nervous system.
¹ Molecular analyses of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor (IP3R) and its signaling role in cell functions.
1) Molecular bases of the IP3R-channel, as the IP3 ligand-operated Ca2+ channel.
2) Functions (ligand binding, channel gating, etc) andmodulations (by phosphorylation, ATP and calmodulin
binding, etc) of the IP3R.
3) Cell- and stage-specific expression of the IP3R andother Ca2+ signaling molecules, and dynamics of intracellular Ca2+ stores.
º Study of the intracellular Ca2+ signaling and dynamics byusing Ca2+ imaging technique.
1) Physiological roles of IP3/Ca2+ signaling in fertilizationand embryonic development in Xenopus and mouse.
2) Ca2+ signaling insynapse formationand synaptic plasticity.
3) Intracellular Ca2+
signaling and dynamics (Ca2+ wave,
Ca2+ oscillation, etc),
andphysiological
functions, in a wide
variety of cell types.

図２
カルバコール刺激したラット唾液腺単離導管の，時間空間的な細胞内Ca２＋
濃度変化

図１
IP３誘導Ca２＋シグナル伝達とIP３受容体

Fig. 2
Spatiotemporal nature intracellular Ca2+ signal induced by carbachol inthe duct of rat salivary glandFig. 1
IP3/Ca2+ signaling and IP3 receptor２８

遺伝子動態分野
助教授

薬学博士

DIVISION OF MOLECULAR BIOLOGY

小 林 一 三ASSOCIATE PROFESSOR: Ichizo Kobayashi, Ph. D.

生き物は，なぜ病気になるのだろうか。いくつかの病気は外から侵入する病原体という遺伝子群によって引き起こされる。同じように，ゲノム自身の中にも利害の異なる遺伝子単位があり，それらの間の衝突によって病気が引き起こされる。私たちは，制限酵素修飾酵素の遺伝子がこのような意味での病原体であることを発見し，そのバイオロジーの研究をスタートさせている。制限修飾遺伝子の活動と宿主（＝ゲノム）の相互作用によって，さまざまなゲノムの変化と進化がもたらされる。生体内での遺伝子の組
み換えと修復を，このような見方から解析し，治療への応用をめざしている。一方，制限修飾遺伝子の自己維持機能を利用して，有用遺伝子の安定維持を図るバイオテクノロジー研究をも進めている。
¸ 制限酵素修飾酵素遺伝子の病原体としてのふるまい¹ 細菌ゲノムの進化と制限修飾遺伝子º 遺伝子組換えの機構と役割» 遺伝子組換えの治療への応用¼ 制限修飾遺伝子の自己維持機能を利用した有用遺伝子の安定維持と発現One genome is a community of genes with potentially different interests. Their collaboration and conflicts underlie
various aspects of DNA metabolism, genome rearrangements and diseases. Our goal is to understand genes,
genomes, their interactions, their changes, and diseases
from this point of view.
We found that a gene complex for a restriction enzyme
and a modification methylase can behave as a pathogenic
element that increases its frequency by attacking hostgenome. We are starting biological study of these elements.
Various types of cellular processes and DNA recombination
may be understood in relation to the interaction between
these pathogenic elements and the host. These interactions
likely lead to genome evolution. We also attempt to apply
this understanding to therapy. The self maintenance of restriction modification genes provides a unique strategy instable maintenance and expression of useful genes inbiotechnology.
¸ Restriction modification gene complexes as genomic
parasites¹ Genome evolution and selfish genetic elementsº Mechanisms and roles of recombination» Application of recombination to therapy¼ Stable maintenance and expression of useful genes
through selfish maintenance of restriction modification
gene complexes

図の説明
制限修飾酵素によるプログラムされた細胞死。プラスミドが失われると，制限酵素がDNAの非修飾部位を切断し，細胞を死に至らしめる。
Fig.
Programmed cell death induced by restriction enzymes. Plasmid loss
causes the formation of undermethylated sites in DNA that triggers double strand breaks by restriction enzymes, resulting in cell death.

２９染色体制御分野
新正
医学博士 渡医学博士 佐

教 授

医学博士

助教授

理学博士

助 手
助 手

井
井
辺
藤

DIVISION OF MOLECULAR AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY

賢 一
久 雄
すみ子
憲 子

PROFESSOR: Ken-ichi Arai, M. D., Ph. D.
ASSOCIATE PROFESSOR: Hisao Masai, Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Sumiko Watanabe, Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Noriko Sato, M. D., Ph. D.

当研究部は，染色体DNA複製と遺伝子発現の制御の分子機構を中心に，細胞増殖，分化の機構について研究している。そのために，免疫，血球細胞をはじめとする種々の幹細胞を用いて細胞膜から核へのシグナル伝達について研究している。研究対象としては，マウス，ゼブラフッシュ，アフリカツメガエル，さらに単細胞のモデル系として大腸菌や酵母も用いて，増殖，分化，発生過程を解析している。研究方法としては，生化学，分子細胞生物学，遺伝学，発生工学などの手法を組み合わせ，分子，細胞そして固体レベルでの解析を行っている。
具体的には，¸ サイトカイン受容体による，細胞外シグナルの変換と，細胞の増殖・分化の情報伝達経路¹ T細胞における¸
Th１・Th２特異的なサイトカイン遺伝
子発現制御機構º 幹細胞の自己増幅における細胞周期の制御機構» 幹細胞，血球，免疫細胞の発生分化における細胞系
列の決定機構¼ ゼブラフィッシュおよびマウスにおける感覚受容器の発生制御½ 染色体複製開始を制御する因子の同定と制御機構¾ クロマチン構造制御による複製と転写の活性化の共役のゲノムワイドの解析¿ DNA損 傷 が 引き起こす複製
フォーク停止に伴う，複製・組み換え・修復の共役応
答の分子機構À ES細胞と 体 細胞における核構造の変化と発生制御の分子機構，などの解析を行っている。
これらの研究により，体細胞と生殖細胞系列の幹細胞の忠実な増幅と特定の細胞系列への分化についての分子基盤を明らかにし，それらの知見をもとに，幹細胞医工学や再生医学の基盤技術開発に貢献することを目ざしている。

Our ultimate goal is to understand molecular mechanisms underlying
the signal transduction from membrane to nucleus, including inductionof gene expression and DNA replication as well as the mechanisms ofself renewal and differentiation into particular cell lineage and tissuesof stem cells. For these purposes, we use various cell types including
lymphoid, hematopoietic and neural cell lineages as well as pluripotent
embryonic stem cells. We also work on mice, zebrafish and Xenopus
for the studies of molecular mechanisms of differentiation and development of tissues and organs. We also study Escherichia coli andyeasts to understand basic mechanisms of DNA replication and cell
cycle regulation. The specific activities are as follows:¸ Molecular mechanisms by which various extracelluar signals aretransmitted into nuclei to regulate gene expression and DNA replication¹ Mechanisms of Th1•Th2 specific expression of cytokine genes in T
cells
º Cell cycle regulation of embryonic stem cells during self renewal
and differentiation» Commitment of hematopoietic and lymphoid cells to specific lineages during development¼ Development of sensory organs in zebrafish and mice
½ Mechanisms of regulation of chromosomal replication during cell
cycle and in various cell types¾ Genome-level analyses of coupling of transcription and replicationin mammals¿ Cellular responses to replication fork arrest and coupling of replication, recombination and repair
À Regulation of development by reprogramming of nuclear structures
Understanding basic mechanisms of cell proliferation and differentiation will help us develop novel strategies with which to manipulate thestem cells for their amplification and differentiation into specific celllineages.
図の説明¸ ES細胞におけるmuCdc７遺伝子の欠損の誘導の細胞増殖およびDNA複製への影響
muCdc７を発現するトランス遺伝子の存在下で，内在性のmuCdc７遺伝子をノックアウトしたES細胞株を樹立した。トランス遺伝子をCreリコンビナー
ゼにより除去した後の細胞数の増加（A）および，DNA複製（B）を測定した。
¹ Th２細胞におけるTh２サイトカイン遺伝子クラスターの制御
T細胞受容体を介する活性化シグナルとIL-４受容体シグナルにより染色体構造の改変が誘導される。STAT６により誘導される転写因子GATA３が，染色体構造改変に重要な因子のひとつである。またIL-４とIL-１３遺伝子の間に存在する制御領域（赤のボックス）が，GATA３による作用の発現に必要である。
º レンズの異常が網膜の発生に及ぼす影響
レンズ特異的プロモーターの支配下においたEGFPをゼブラフィッシュ受精
卵に微注入するとレンズ特異的なEGFPの発現が確認された（A，B）
。同じプ
ロモーターの下流にジフテリアトキシンAをクローン化し同様に受精卵に微注
入すると，レンズのみならず網膜の形成が阻害された（D）。Cはコントロー
ル。

¹

Fig.
¸ Effect of muCdc7 disruption on growth and DNA replication of ES
cells
Induced inactivation of muCdc7 gene resulted in gorwth arrest (A) and
impaired DNA replication (B).
¹ Regulation of the Th2 cytokine gene cluster region in Th2 differentiating cells
The antigen and IL-4 signals through TCR and IL-4 receptor, respectively, induces reorganization of the chromatin structure. One of the key
factors involved in this process, GATA3, is induced by STAT6 activation,and exerts its function thorugh the regulatory segment located in the intergenic region (red box) .
º Effect of lens abnormality on development of retina
A and B. Lens-specific expression of EGFP. C and D. Lens-specificexpression of diphtheriatoxin A resulted in abnornal development not
only of lens but also of retina (D). C, controlº

３０■寄付研究部門 DONATION LABORATORIES
幹細胞シグナル分子制御（アムジェン）研究部門 DIVISION OF STEM CELL REGULATION (AMGEN)
客員教授
客員助教授
助 手
助 手

横 田
崇
医学博士 西中村 隆 一
理学博士 小 出寛
理学博士 松 田 孝 彦

VISITING PROFESSOR: Takashi Yokota, Ph. D.

理学博士

VISITING ASSOCIATE PROFESSOR: Ryuichi Nishinakamura, M.D., Ph. D.
VISITING RESEARCH ASSOCIATE: Hiroshi Koide, Ph. D.
VISITING RESEARCH ASSOCIATE: Takahiko Matsuda, Ph. D.

当研究部は幹細胞の自己複製機構，分化機構をサイトカインレセプターを含めたシグナル伝達分子遺伝子を導入することにより解析し，さらに，幹細胞機能の改
変，幹細胞の増幅，幹細胞への遺伝子治療などの応用面にも迫る研究を目的としている。現在の研究課題を以下に記す。
¸ 胚性幹細胞（ES細胞）の自己複製および分化にかかわるシグナル伝達系の解析すでにサイトカインと細胞培養系が存在する胚性幹細胞をもちいて，白血病細胞増殖抑制因子（LIF）受容体からの自己複製シグナル伝達機構を分子生物学的に解析する。
¹ 腎臓形成におけるマスター遺伝子の解析
腎管形成に必要な遺伝子をアフリカツメガエル動物極細胞より同定し，マウス
相同遺伝子の遺伝子欠失マウスを作製することにより，腎管形成における遺伝子の機能を解析する。
º 造血幹細胞の体外増幅
造血幹細胞を受容体を含めたシグナル伝達分子の遺伝子レベルで改変し，自己複製能を高めたり，その機能を目的に応じて修飾する技術を開発する。細胞株と共にトランスジェニックマウスを用い個体レベルと細胞レベルで解析する。
» 神経幹細胞の自己複製機構解析
神経幹細
胞 はEGF，bFGF存 在
下で未分化
状態を維持
する。神経
幹細胞特異
的な細胞表
面マーカー
を同定する
ことによ
り，神経幹
細胞を濃縮
する技術を
開 発 す る。
さ ら に，神
経幹細胞の
自己複製機
構を解析す
る。

Our research interest is to characterize functional molecules of stem cells, particularly 1) signaling molecules mediated by cytokine receptors that regulate proliferation and differentiation of stem cells, and 2) genetic manipulation ofstem cells by appropriate vector system. There are no established stem cell lines and self-renewal factors for stem
cells, except embryonic stem (ES) cells and leukemia inhibitory factor (LIF), respectively. Therefore, in vitro expansion ofstem cells is essential not only for analyzing their selfrenewal mechanism, but also for a variety of clinical applications, such as bone marrow transplantation, tissue regeneration, and gene therapy. The followings are our major projects.
¸ Analyses of signal transduction mechanisms involved inself-renewal and differentiation of ES cells using chimeric
receptor approach¹ Identification of essential genes for kidney formation using animal caps of Xenopus embryos and knockout miceº Ex vivo expansion of hematopoietic stem cells (HSC)
using chimeric receptor transgenic mice
» Identification and establishment of neural stem cells
from mouse fetal brain

図２
腎臓の発生
腎臓の発生は前腎，中腎，後腎（成人の腎臓）の３段階に分けられる。ツメガエル初期胚の動物極細胞をアクチビンとレチノイン酸処理をすると３日後に前腎管が生成する。この系を用いて，われわれは数個の遺伝子をカエルとマウスで単離した。現在，腎臓発生におけるその遺伝子の機能を解析中である。さらに，腎臓前駆細胞を単離し，試験管内及び生体内腎臓分化系を確立する予定である。

図１
ES細胞における自己複製シグナル伝達機構
ES細胞の自己複製因子LIFは，STAT３系，MAPキナーゼ系などの複数のシ
グナル伝達分子を活性化する。我々は最近，転写因子STAT３の活性化がES細胞の未分化状態の維持に必要かつ十分であることを見出した。今後，STAT３の標的遺伝子（群）を同定することにより，ES細胞が多分化能を維持するメ
カニズムの本質に迫りたいと考えている。

Fig. 2Kidney development.
Kidney development is divided in three stages: pronephros,mesonephros, and metanephros (kidney in adult). Animal caps of
Xenopus embryos, which are treated with activin and retinoic acid, giverise to pronephric tubules in three days. Utilizing this system, we havecloned several genes both in frogs and in mice, and are analyzing theirfunctions in kidney development. We also plan to isolate kidney progenitors and establish differentiation systems in vitro and in vivo.

Fig. 1
Self-renewal signal transduction in ES cells
LIF, a self-renewal factor for ES cells, regulates several signaling
pathways in ES cells. We have found that STAT3 activation is necessary and sufficient for maintenance of undifferentiated ES cells. Now weare trying to identify the target(s) of STAT3 to understand the selfrenewal mechanism of ES cells.

３１

幹細胞シグナル分子制御（アムジェン）寄付研究部門 DIVISION OF STEM CELL REGULATION (AMGEN)
客員教授

理学博士

伊 庭 英 夫VISITING PROFESSOR: Hideo Iba, Ph. D.

我々は，Fos及びJunファミリータンパク質からなる転写制御
因子AP-１を中心に転写制御機構を解析し，その増殖・発生・分化・造腫瘍活性における機能の解析を進めている。これと同時に，多種の細胞や組織に効率良く遺伝子導入を可能にする新型のレトロウィルスベクターの開発を行い，これを使ってシグナル伝
達系を特異的に増強したり遮断する分子をヒト細胞に導入し，その生物学的効果を評価することにより癌の遺伝子治療の基礎研究を推進する。
¸ いずれのFosファミリータンパク質もJunファミリータンパ
ク質とヘテロダイマーを形成するが，形成された各ダイマーはそれぞれ独自の転写活性化能を有していることが知られる。どのような機構でこのダイマーの特異性が決定され，またどのような分子が転写活性化を担うかはこれまで知られていない。最近我々はc-Fos／c-Junからなるダイマーが，特に高い親和性で
SWI／SNF複合体の構成タンパク質の一つと結合することを見いだした。SWI／SNF複合体がc-Fos／c-Junのダイマーにより特異的にクロマチン上に動員されると，SWI／SNFのクロマチン構造変換因子としての機能が発揮され，プロモーター領域を
open の状態にして基本転写因子による転写が開始されるものと考えられる（図）。
¹ 高力価のVSV-Gシュードタイプ型レトロウィルスベクターを産生する安定した系を樹立した。この系ではヒト由来細胞からプレパッケージ細胞を作成し，これに Cre Recombinaseをもつアデノウイルスベクターを導入すると一対のloxP配列
で組み換えが起こりVSV-Gの発現がONとなってパッケージ細胞へと変換がおこるよう設計されている。得られた高力価
ウィルスベクターは，一回のトランスダクションで各種のヒト固型癌由来の培養細胞株のほぼ全populationに多コピーの遺伝子導入が可能であって，遺伝子治療に極めて有用である。このウイルスベクターを使ってAP-１活性を一括して阻害する
Dominant negative変異体，supJunD-１を数種のヒト固型癌由来の細胞株に導入したところ，その軟寒天中でのコロニー形
成を高い効率で抑制したが，単層培養での増殖は一切阻害しなかった。このことはヒト癌においても内在性のAP-１が造腫瘍性にとって必須であること，また造腫瘍性（足場非依存性の増殖能）と細胞の足場依存性増殖能が明確に分離できることを示している。

We are studying on transactivation mechanisms of thetranscription factor, AP-1 (composed of Fos and Jun family
proteins) and on AP-1 function in cellular growth, differentiation, tumorigenicity and development. We are also developing new retrovirus vector systems that allow efficient introduction of genes into a wide variety of cell types. Using
these systems, we introduce the designed genes into several cell types to enhance or repress specific pathways andaccess their biological activity in vitro for the basic researchof human gene therapy.
¸ Any member of Fos family protein (c-Fos, Fra-1, Fra-2,
FosB) can form heterodimers with members of Jun family
protein (c-Jun, JunB, JunD) and each heterodimer has distinct transactivating activity. The molecular mechanisms
underlying the dimer specificity as well as the moleculesthat is responsible for the transactivation was undefined.
We have shown that one component of SWI/SNF complex
can specifically bind to c-Fos/c-Jun dimer at a very highaffinity. When SWI/SNF complex was recruited to chromatin by c-Fos/c-Jun that initially bound to AP-1 sites, thecomplex will remodel the chromatin structure and changes
the promoter region to “open” state, leading to the transcriptional initiation by basal transcriptional factors (Thefigure).
¹ We developed a new stable system which produceshigh titer VSV-G pseudotyped retrovirus vectors. We firstprepared a human “pre-packaging cell line” that is designed to produce pseudotypes after introducing Crerecombinase by adenovirus vectors. The recovered vectors can be concentrated up to 109 infectious particle/ml
and infectious to almost entire populations of most of thehuman carcinoma cell lines. When the dominant negative
supJunD, a general inhibitor of AP-1, was introduced into
several cell lines originated from human solid tumors using this vector, it can effectively suppressed the colony
formation in soft agar without affecting their growth inmonolayer culture. These results indicate that tumorigenicity is clearly separable from cell growth.

図c-Fos／c-JunダイマーがAP-１結合配列を介してどのように転写を活性化するのかを示すモデル。c-Fos／c-Junはあるプロモーター中のAP-１結合配列へと結合するが，そこは初めは不活性なクロマチン構造をとっている（a）。c-Fos／c（b）。
Junは高い結合活性を持つためSWI／SNF複合体を動員することができる
この複合体は近傍のクロマチン構造を変換して，基本転写因子が結合しやすい状態にし転写を開始する
（c）
。
Fig.
A model explaining how c-Fos/c-Jun regulates transcription. c-Fos/cJun is targeted to an AP-1 binding site of a promoter, initially in as inactive chromatin context (a). c-Fos/c-Jun recruits the SWI/SNF complex bya high affinity binding, leading to remodeling of the adjacent chromatin(b). Basal transcriptional machinery is recruited to the promoter and transcription is initiated (c).

３２

細胞プロセッシング研究部門
客員教授
助 手
助 手

DIVISION OF CELL PROCESSING (ASAHI CHEMICAL･NISSHO)

高 橋 恒 夫
医学博士 長 山 人 三
理学博士 佐 藤 克 明

VISITING PROFESSOR: Tsuneo A. Takahashi, D. Sc

理学博士

RESEARCH ASSISTANT: Hitomi Nagayama, M. D.
RESEARCH ASSISTANT: Katsuaki Sato, Ph. D.

細胞プロセッシング研究部門は近年著しい進展を遂げている細胞治療や遺伝子治療を医科学研究所においてさらに促進させる目的で平成７年秋に開設された研究部門である。医科研内の他の研究部，附属病院および関連病院と連携して細胞治療の基礎および臨床研究を行う。対象となる細胞は，造血幹細胞，免疫担当細胞，腫瘍細胞等であり，これらを有効かつ安全に利用するために，分離・精製，活性化，増幅，遺伝子導入，保存等の研究を行い，その臨床応用をすすめる。また赤血球・血小板輸血の安全性向上のためのウイルス不活化法や長期保存法，さらにこれらの人
工代替物の開発を目指す。以下に現在進行中のプロジェクトを紹介する。

The Division of Cell Processing was established in the fall of
1995. It is a new research department in the Institute of Medical
Science, and its mission is to promote cell therapy and gene therapy, fields in which extensive progress has been made recently.
The task of this Division is to pursue basic and clinical researchin cell therapy and gene therapy in collaboration with other research departments, the hospital of our Institute and associatedhospitals.
Hematopoietic stem cells, immune cells and tumor cells are ourmain subjects. To employ these cells effectively and safely, methods for cell separation, purification, activation, expansion, genetransfection and cryopreservation have been extensively studied
for potential clinical applications. Furthermore, we are engaged in
the development of blood substitutes for platelets, as well as theestablishment of new methods for viral inactivation and long-termpreservation of red cell and platelets for safer blood transfusion.
Research projects currently in progress are summarized as follows.

・臍帯血移植─臍帯血幹・前駆細胞について基礎的および実際的な研究を行う。基礎研究として，臍帯血幹・前駆細胞における免疫担当細胞の性状解析をすすめ，GVHDおよびGVLに関する基礎研究を行っている。また，臍帯血移植にはその基盤となる臍帯
血バンクが必要となる。そのための安全かつ効率のよい細胞プロ
セッシング技術を検討してきた結果に基づいて，医科研内に昨年
９月東京臍帯血バンクを設立した。臍帯血移植は５０例におよび新
しい造血幹細某移植として期待されている。
・臍帯血巨核球系前躯細胞の増幅ー臍帯血移植において血小板の回復が遅いことが問題の一つとされる。そこで臨床応用可能なサイトカインや培溶液の組み合わせの系を開発し，巨核球系前躯細胞のin vivo増幅を図る。
・樹状細胞を用いた細胞治療─細胞治療を目的として，高い抗原提示能を持つ樹状細胞の分離，培養，分化に関する解析をすすめてきた。現在メラノーマの樹状細胞治療がすすめられている。
・細胞の低温保存法の開発─凍結保存が難しい顆粒球や血小板を長期保存する方法を低温生物物理に基づいた科学的なアプローチ
をもって開発する。
・ウイルスの光不活化─細胞に存在するウイルスを光と光増感物質を用いて不活化する技術を開発する。
・血液代替物の開発血小板代替物開発の最初のステップとして凍結乾燥血小板の作成を開始し，そのin vivo機能について検討している。

Bone marrow reconstitution using cord blood hematopoietic
stem cells - Basic and applied studies on cord blood hematopoietic stem cells and progenitors have been performed. Basic
approaches include phenotypic and functional characterization ofleukocytes and analysis of cord blood-induced GVH and GVL reactions. Since the establishment of cord blood banks is essential
for bone marrow reconstitution with cord blood, applied approaches include examinations of the technical, economical andethical considerations regarding such a bank. We established Tokyo Cord Blood Bank in our Institute in collaboration with otherdepartments last September in 1997, and cord blood transplantation using the stored units reached 50 at the end of this July.
Expansion of megakaryocyte colony forming cells in cord
blood - One of the problems in cord blood transplantation is considered to be the slow recovery of platelets in transplanted patients. Therefore, we have been studying the expansion of
Megakaryocyte colony forming cells in vitro with a combination ofvarious cytokines and culture medium that are acceptable forclinical use.
Cell therapy using dendritic cells - Studies on dendritic cells,
including separation, preservation, expansion and induction fromperipheral monocytes and cord blood progenitors are in progressin our laboratory. The possibility that dendritic cells can be employed as antigen-presenting cells for the development of celltherapy has been investigated, and clinical trials to treat melanoma has been done for 10 patients until the end of July.
New methods for low temperature preservation of cells - We
are examining low temperature and cryopreservation of cells
which are difficult to preserve such as granulocytes and platelets
via an approach integrating cryobiology and biophysics.
Photoinactivation of viruses - Methods for inactivation of viruses in blood cells have been studied, using visible light andvarious photosensitizers.
Blood substitutes - The utilization of rehydrated fixed lyophilized
platelets have been assessed as a platelet substitute including
functional analysis in vivo.

図１
臍帯血CD３４陽性細胞から分化誘導した樹状細胞のクラスター
倍率：×２
０
０
図２
臨床細胞工学室での臍帯血プロセッシング

Fig. 1Cluster of dendritic cells derived from CD34 positive cells purified fromcord blood.
Magnification: ×200

Fig. 2
Cord blood processing in the Room for Clinical Cellular Technology.

３３造血因子探索（中外製薬）研究部門
客員教授
客員助教授

北 村 俊 雄医学博士 野 阪 哲 哉

DIVISION OF HEMATOPOIETIC FACTORS (CHUGAI)VISITING PROFESSOR: Toshio Kitamura, M.D., D. M. Sc.

医学博士

VISITING ASSOCIATE PROFESSOR: Tetsuya Nosaka, M.D., D. M. Sc.

本研究部は，平成８年９月に開設された臨床プロジェクト推進のための研究部である。その役割を果たすために，効率の良いレ
トロウイルスによる発現スクリーニング法を利用した基礎実験を行なうと同時に，その結果を臨床の場にも応用できるような方向での研究も目指している。また，レトロウイルスベクターおよび
パッケイジング細胞の改良も行ない，基礎的研究に基づく新しい遺伝子治療／細胞療法／分子標的療法を開発することも目的の一つである。具体的な研究テーマは以下のとおりである。
¸ 新しいサイトカインcDNAのクローニング
本研究部で開発したレトロウイルスによるシグナルシークエ
ンストラップ法（SST-REX）などを利用して，種々の組織から未知のサイトカインをクローニングすることを目指している。なかでも造血幹細胞を増やすことができるサイトカインのcDNAがクローニングできれば，血液学研究のブレークスルーになるばかりではく，臨床的にも大きな意味がある。
¹ 恒常的活性型シグナル伝達分子の同定および解析
PCRで任意突然変異を導入したシグナル伝達分子をレトロ
ウイルスベクターにより適当な細胞内で発現させ，その遺伝子産物の機能変化を指標にスクリーニングすることによって，恒常的活性化を引き起こす突然変異を同定するという方法で，サイトカインレセプターMPLや転写因子STAT５の活性型変異を同定した。恒常的活性型STAT５の解析を通じて，STAT５が種々の標的遺伝子の発現を調節することにより，増殖・分化・細胞死など多彩な生物活性を発揮することを明らかにした。
º 効率のよいレトロウイルス発現系の開発
レトロウイルスベクターpMXおよび高効率パッケイジング
細胞Plat-Eを開発し，初代培養系細胞を含む多くの細胞に効率の良い遺伝子導入を可能にした。
» レトロウイルス発現系によるその他の研究
レトロウイルスによる発現クローニング法によって，増殖・分化関連遺伝子，オンコジーンの同定および解析を行なっている。またGFPとの融合ライブラリーを利用し，蛋白質の細胞内局在によって遺伝子を同定する方法を開発し，転写因子のク
ローニングなどの研究を行なっている。

Our department was established in September, 1996. On
e of the goals of the department is aimed at the applicationof molecular biology in clinical projects. Currently, we run
several basic research programs based on retrovirusmediated gene transfer, and expect to apply some of the results to clinical fields. We have established our own retrovirus vectors and efficient packaging cells, and plan to develop novel strategies in gene therapy, cell therapy andmolecular-based medicine. To achieve these goals, we are
running the following projects.
¸ Cloning of cDNAs for novel cytokines.
Using a signal sequence trap method SST-REX which
we have recently established based on retrovirus-mediatedgene transfer, we have cloned several new cytokine receptors and cytokines, and are characterizing them. Identification of cytokines which can induce self-renewal of hematopoietic stem cells would be of a great importanceboth in basic and clinical hematology/oncology.
¹ Identification of constitutively active forms of signaling
molecules.
Our strategy is to introduce random mutations into
cDNAs of interest followed by screening for factorindependence of IL-3-dependent cells. By this method, we
identified activating forms of a cytokine receptor MPL anda transcription factor STAT5. Through analysis of constitutively active STAT5, we have demonstrated that activationof STAT5 induces various cellular functions through regulating a variety of the target genes.
º Development of an efficient retrovirus packaging cell line
Plat-E.
We previously developed a series of retrovirus vectors,
and have recently developed highly effient packaging line
Plat-E and Plat-A, which enables us to transfer genes to avariety of cells including primary culture cells. Using thesystem, we have recently succeeded in reconstituting
functional TCR in primary T cells.
» Other researches based on retrovirus-mediated genetransfer.
Using retrovirus-mediated expression cloning, we haveidentified and characterized a molecule MgcRacGAP
which controls proliferation and differentiation.
Using another expression cloning method FL-REX, inwhich cDNAs are identified based on the localization of
the GFP-fusion protein product, we have identified several
new transcription factors.

３４ゲノム情報応用診断（大塚製薬）研究部門基礎分野 DIVISION OF GENETIC DIAGNOSIS (OTSUKA)
客員助教授
助 手
助 手

井ノ上 逸 朗医学博士 中 島 敏 晶
医学博士 玉 利 真由美

VISITING ASSOCIATE PROFESSOR: Ituro Inoue, M. D.

医学博士

VISITING ASSOCIATE PROFESSOR: Toshiaki Nakajima, M. D., Ph. D.
VISITING ASSOCIATE PROFESSOR: Mayumi Tamari, M. D., Ph. D.

ゲノム情報応用診断（大塚）寄付研究部門はゲノム情報を臨床診断へ応用することにより，新しい医学・医療を切り開くことを目的に平成１
２年４月に開設された。ゲノムの基礎研究から臨床への直接応用，さらには個人に対応した治療を目指しているので，基礎分野と臨床分野から成り立っている。基礎分野ではCommon
Disease（ありふれた疾患）の感受性遺伝子同定および成因解明を目指している。遺伝要因はまさしく病気の原因となっているので，「原因を診断する」ということを目的としているといっていいだろう。ヒトそれぞれのゲノム情報の違いを調べることにより，病気に罹りやすいかどうかの診断および予防，病気の進展を予測する，薬剤の選択，投与量の決定，その人にあった栄養指導などをおこなう，「オーダーメイド医療」の礎を築くことを目指している。
ヒトゲノム情報の解読が目前となり，ポストシーケンス時代にはいっている。これからはゲノム情報の有効利用を考えるのみでなく，実行しなければならない。遺伝子異常により原因が説明できる単一遺伝子異常疾患と異なり，本態性高血圧などのCommon
Diseaseでは遺伝要因，環境要因の複雑な相互作用が成因に関与している。それらをひとつずつ紐解くように解決していく必要があるだろう。本分野では気管支喘息，本態性高血圧，脳動脈瘤（くも膜下出血），後縦靱帯骨化症などのCommon Diseaseを対象疾患として，それらの感受性遺伝子の同定，成因への関与，薬剤感受性などを研究している。罹患同胞対連鎖解析，SNPをもちいた関連解析，およびハプロタイプ解析，連鎖不平衡マッピングなどの遺伝解析，そして動物モデルの応用，生化学，分子生物学，細胞生物学的アプローチによりCommon Diseaseの全体像を解明したい。

The Division of Genetic Diagnosis was established April 1
st, 2000 with full financial support from Otsuka Pharmaceutical Company to develop personalized therapies for the common metabolic diseases of civilization by direct applicationof accumulating genomic information to basic and clinicalmedicine. The division is organized into two laboratories,
one for basic and the other for clinical research.
In the Laboratory of Basic Research, we identify susceptibility genes for common or otherwise clinically relevant diseases of metabolism such as diabetes, asthma, and hypertension, and analyze the molecular causality. Although genetic and environmental factors play equally crucial roles in
the pathogenesis of the common diseases of civilization, genetic factor is directly involved in the causality and molecular mechanism. The elucidation of molecular etiology provides specific molecular targets for therapeutic drugs evenat the individual level. Thus our priority in basic research isanalysis of the molecular causality of the common metabolic
disorders of civilization. We will identify individual and group
polymorphisms in the genome relevant to the treatment of
individual patients closely related to susceptibility to disease,prognosis of disease, and responses to drugs. Our laboratory together with the Laboratory of Clinical Research in the
Division of Genetic Diagnosis should establish personalized
medicine in which prevention, diagnosis, prognosis, andtreatment of a patient is determined by the patient’s individualized genomic information.
Our diseases of current interest are asthma, essential hypertension, subarachnoid hemorrhage, and ossification of theposterior longitudinal ligament of the spine. To determine
genetic susceptibilities we are using genetic approaches
such as linkage studies with affected sib-pairs, association
studies using SNPs data-bases, which are currently being
established in the Institute of Medical Science.

３５

ゲノム情報応用診断（大塚製薬）研究部門臨床分野 DIVISION OF GENETIC DIAGNOSIS (OTSUKA)
客員助教授

理学博士

助 手

医学博士

山 下 孝 之小 田
司

VISITING ASSOCIATE PROFESSOR: Takayuki Yamashita, M. D., Ph. D.
VISITING RESEARCH ASSOCIATE: Tsukasa Oda, Ph, D.

近年，ゲノム不安定性や高発癌を特徴とする遺伝疾患の遺伝子が相次いで同定され，DNA修復・組換えや細胞周期の制御によりゲノムの安定性を維持する分子機構の理解が飛躍的に進んでいる。これらの機構の異常は，癌ばかりでなく，免疫不全，神経疾
患，老化と密接に関係する。私達の目的は，造血疾患（再生不良性貧血，骨髄異形成症候群，骨髄性白血病など）の発症と進展に関与する遺伝因子を，特にゲノム安定化機構の異常との関連に焦点をあてて解明し，これに基づいた新しい診断法を開発することである。
このような問題へのアプローチとして，私達は「Fanconi貧血」という遺伝疾患について研究を行っている。この疾患は，小児期に再生不良性貧血（骨髄で血球産生が全般に低下する疾患）を発症し，さらに骨髄異形成症候群（血球の形態異常や染色体異常を特徴とする）や骨髄性白血病に高率に進展する。また，骨格系などに先天奇形をしばしば合併し，固形腫瘍の頻度が高い。細胞は染色体不安定性を示し，特にDNA架橋剤に対して感受性が高い。遺伝的に異なる７群（A-G）があるとされ，このうちA，C，G，F群の遺伝子が同定されている。しかし，これらの遺伝
子産物はいずれも既知の蛋白やお互いとの相同性を示さず，機能は不明である。私達は，これらの蛋白が相互作用して新しい分子経路を形成することを提唱している（図）。この分子経路の制御機構と機能を明らかにすることにより，造血疾患の本質を理解し，臨床に有用な新しい疾患マーカーを同定することを目指している。

As an increasing number of genes for hereditary diseases
characterized by genomic instability and cancer predisposition have been identified, remarkable advances have been
made in understanding the molecular mechanisms which
maintain the integrity of genome through genetic repair andrecombination and control of cell cycle. Defects in thesemechanisms are closely associated with neoplasm, immune
deficiency, neuronal diseases and aging. Our purpose is to
identify genetic factors for hematopoietic diseases such asaplastic anemia, myelodysplastic syndrome and myeloid leukemia and to develop a novel diagnostics, focusing on therole of genomic instability in the pathogenesis of these diseases.
To approach this problem, we study on a hereditary disease, “Fanconi anemia”. This disease is characterized bybone marrow failure, which often progresses to myelodysplastic syndrome and myeloid leukemia, congenital anomalies such as skeletal defects, and high incidence of solid tumors. Cells from patients show chromosomal instability andhypersensitivity to DNA cross-linking agents. There are atleast seven genetically distinct groups (A-G). Four genes forgroup A, C, G and F have been cloned. The proteins encoded by these genes have no significant homology toknown proteins or each other, and the function of thesegenes remains unknown. We have proposed that these proteins make a novel molecular pathway, interacting with eachother (Fig.). We are trying to clarify the regulatory mechanisms and the function of this pathway, to understand thepathogenesis of the hematopoietic diseases, and to identify
novel disease markers which are clinically useful.

図Fanconi貧血蛋白群が形成する分子経路のモデル
FANCA，FANCC，FANCG，FANCFは複合体を形成し，細胞質から核へと移行する。FANCAは細胞質に存在するセリン・キナーゼによりリン酸化を受ける。FANCB，FANCEはまだ同定されていないが，この複合体と相互作用することが示唆される。FANCDはこれらの下流で機能すると考えられる。
Fig.
Hypothetical model of the Fanconi anemia molecular pathway
FANCA, FANCC, FANCF and FANCG proteins make a complex andthe complex translocates from the cytoplasm into the nucleus. FANCA isphosphorylated by a cytoplasmic serine kinase. FANCB and FANCE
seem to interact with the protein complex, although they have not been
identified. FANCD is likely to exert its action downstream of this pathway.

３
６

■ヒトゲノム解析センター HUMAN GENOME CENTER
ヒトゲノム解析研究は疾病の診断，予防，治療法の開発などを通し人間社会に大きく貢献することを目的とするものであり，また，生物学の発展に欠かすことのできない基盤研究である。東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センターは，このような医学・生物学研究の将来にとって欠くべからざるプロジェクトを推進していくためのわが国の中心拠点として平成３年度に設置され，その後の整備により平成１
２年度には８分野体制となっている。
ヒトゲノム解析センターの各分野においては世界的なレベルでの先端的研究と共に，研究資材の提供や技術指導などの講習会の開催，あるいは，国内・国外からゲノム研究を目指す若手研究者を受け入れ，その教育指導なども行っている。さらに，情報系の分野においては，国際的な協調のもとにデータのバンキングやデータベースなどの構築を行っている。

The aim of the Human Genome Project is to contribute toour society through development of diagnostic methods,
novel treatment, and prevention for diseases. The project
also provides very important and fundamental information formolecular and cell biology. Our Genome Center was established in 1991 as a central research center for the Japanese Human Genome Project and now consists of eight research laboratories as indicated below.
Each laboratory of Human Genome Center conducts theadvanced research in human genome analysis, particularly
the field related to genes susceptible to diseases, and also
provides resources and information for genome research.
We also have seminars to transfer technology as well as touse various computer programs.

３７ゲノムデータベース分野
教 授
助教授
助 手

LABORATORY OF GENOME DATABASE

高 木 利 久理学博士 中 井 謙 太
理学博士 高 井 貴 子

PROFESSOR: Toshihisa Takagi, Ph. D.

工学博士

ASSOSIATE PROFESSOR: Kenta Nakai, Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Takako Takai, Ph. D.

本分野は，ゲノムプロジェクトから産出される多種多様かつ大量の情報を処理するためのデータベース技術を研究開発するとともに，高度で統合化されたゲノムデータベースを構築し，内外の研究者に提供することを目的としている。現在，主として以下の研究活動を行っている。
¸ ゲノムデータベースの統合化と高度化に関する研究
ヒトをはじめとするゲノム計画から産出される地図情報，遺伝子発現情報，多様性情報などを既存のデータベース情報と統合して，より高度な活用を可能にする研究を行っている。そのため，当センターの中村教授をリーダーとするSNP解析チー
ムや，同じく当センターの榊教授をリーダーとする理研ヒトゲ
ノム塩基配列決定チームなどとも共同で研究を行っている。
¹ ゲノムオントロジーに関する研究
前項のデータベースの統合化を格段に深化させ，生命現象における普遍的な概念や構造をより容易に発見できるようにする
ために，ゲノムオントロジーの研究を行っている。これは，これまでの生物学の知識を総ざらいし，用語や概念，記述法など
を種を越えて整理するものである。現在，シグナル伝達に関す
るオントロジーの構築に取り組んでいる。これと並行して関係する用語辞書の整備やオントロジーに収めるべき情報の文献か
らの自動抽出にも取り組んでいる。
º 遺伝子ネットワークに関する研究
ゲノム研究の究極の目的の一つは遺伝子の相互作用から生命システムを理解することであり，タンパク質間や遺伝子間の相互作用などのデータは今後ますます重要になる。そこで，これらの相互作用を記述したデータベースの開発やデータの可視化，相互作用データからの遺伝子機能の予測や遺伝子ネット
ワークの再構築に関する研究を行っている。
» 問題別データベース構築とその配列解析への応用
個々の生物学的問題を深く掘り下げるためには，汎用の巨大
データベースだけでは不十分なことが多く，その問題に適したデータベースを文献情報などをもとに作り上げていく必要がある。そのような観点から，枯草菌の転写因子とプロモーターを収集したデーベース，遺伝病に見られるRNAスプライシング
異常のデータベース，膜貫通タンパク質のトポロジーデータ
ベースなどを構築し，これらの統計解析から得られた知見をもとに新しい配列解析手法を開発している。

In this laboratory, we study advanced database techniques
for seamlessly dealing with a variety of huge data of the
genome projects. Integrated databases constructed using
these techniques are released to worldwide researchers.
Our current projects include:¸ Development of integrated and advanced genome databases
Currently, we collaborate with Prof. Nakamura’s SNP
project team to construct a database of Japanese single
nucleotide polymorphisms. We also collaborate with Prof.
Sakaki’s sequencing team to analyze the structure of human genome from a set of BAC clones.
¹ Research on genome ontology
To promote the integration of heterogeneous databases
and to facilitate the discovery of hidden structures in biological phenomena, we study genome ontology where biological knowledge is reorganized and both the terminology
and the concepts are unified across species. We try toestablish such ontology of signal transduction. In addition,
we are recompiling its dictionary and are developing techniques of automatic information extraction from literature
database.
º Research on gene networking
Understanding the total behavior of biological systems
from gene interactions is one of the ultimate goals of
genome research. Thus, the data of protein-protein interaction and of gene regulatory networks will become more
important. We develop the database systems for suchdata, their visualization method, and the methods for reconstructing gene networks.
» Construction of problem-specific databases and their application
To deepen the study of an individual biological process,all-purpose large databases are not always sufficient;problem-specific databases from original literature aresometimes quite useful. Thus, we have constructed suchdatabases, covering the promoters and transcription factors of Bacillus subtilis, the aberrant RNA splicings foundin genetic diseases, and the topology of non-redundant
membrane proteins.

図１
ドラフト配列データを利用したヒトゲノムの再構築データベース HGREP

図２
タンパク質の属性情報に基づいた相互作用マップの表示

Fig. 1
HGREP: database reconstructing the human genome from the draft
sequence data

Fig. 2Visualization of protein-protein interaction map based on the attributesof proteins

３８ゲノム構造解析分野
助教授

医学博士

LOBORATORY OF GENOME STRUCTURE ANALYSIS

菅 野 純 夫ASSOSIATE PROFESSOR: Sumio Sugano, M. D., D. M. SC.

本分野では，ヒトゲノム上の遺伝子の構造を確定するために，
完全長cDNAライブラリーの作製と，完全長cDNAクローンのカ
タログ化を行い，ヒトゲノム機能解析の基盤作りを進めている。
また，カタログ化によって得られた情報を元に，様々なデータ
ベースの作製を行うと同時に，癌における遺伝子発現解析，タン
パク質機能解明の方法開発を行っている。
¸ 完全長cDNAカタログ化プロジェクト：
完全長cDNAとはmRNAの５’端のキャップ構造から３’端のpolyAまでの全塩基配列を持つcDNAのことである。完全長
cDNAは遺伝子の機能解析をしていく上で不可欠といってよいものである。しかし，従来の方法で作製したcDNAライブラ
リーは完全長cDNAの含量が１０％程度であった。われわれは，
完全長cDNAの含量の高いcDNAライブラリーを作製するため，オリゴキャップ法を開発した。この結果，完全長cDNAの含量が５０―８０％という，従来にないcDNAライブラリーの作製に成功した。現在，この方法で作製したライブラリーを用い，ヒトの全遺伝子の７０％カタログ化を目標に，cDNAクローンの解析を行っている。
¹ 完全長cDNAを基盤にしたデータベース構築：
上記の，完全長cDNAカタログ化プロジェクトを推進する過程で，多量のcDNA配列データが得られる。特に，われわれの完全長cDNAクローンからは，従来情報が充分得られていな
かったmRNAの５’端のデータが得られる。これらと，ヒトゲノ
ムプロジェクトで得られた他のデータを組み合わせることで，様々なデータベースを構築できる。現在構築中のものは，１）完全長cDNA配列セット２）転写開始点データベース３）プロモーター・データベース等である。
º 発癌・転移における網羅的遺伝子発現の解析：
尾静脈転移系を用い，転移肺に特徴的に発現する遺伝子をディファレンシャル・ディスプレイ，Real-time PCR，オリゴマイクロアレイ等で検討している。特に，腫瘍細胞に接する肺細胞で，遺伝子発現変化が見られるか，マイクロダイセク
ションなどを用い，検討する。
» cDNAを基盤としたゲノム機能解析法の開発：
得られたcDNAから，タンパク質を大量に発現し，高度に精製するシステム，多数のcDNAクローンを，細胞にトランス
フェクションし，その機能を解析するシステム，細胞より，タンパク質複合体を分離し，その複合体に含まれるタンパク質を，短時間で同定するシステム等，今後のゲノム機能解析に向けての方法論の開発を行っている。

The main focus of our laboratory is the cataloging the fulllength cDNA clones of human message and determining the
precise structure of the genes. The collection of the fulllength cDNAs are important not only for identification ofgene structures but also for the functional analysis of thecoded proteins. Below are major projects that are going on
in our laboratory.
¸ Full length cDNA Cataloging:
Our goal is to isolate all the human genes in the formof full-length cDNA. A full-length cDNA is a faithful copy ofmRNA and gives us an indispensable information for identifying coding region, position of promoter, various signals
for mRNA stability and translation control. In order to getfull-length cDNA efficiently, we developed “Oligo-capping”
method. Based on this method, we could make cDNA libraries whose content of full length cDNA clone is between 50 to 80%. Using the libraries made by thismethod, we are isolating full length cDNA clones.
¹ Database construction:
Using the data obtained during above project, we areconstructing the full-length representative cDNA database,mRNA startsite database and promoter database.
º Gene expression analysis in cancer and metastasis
Using real-time PCR or oligo-microarray, we are trying
to identify the gene that specifically expressed at metastatic sites.
» Method development for functional genomics:
High-through-put protein analysis based on the cDNA
clones are in the process of development.

オリゴキャプ法により明かになったEF１-α mRNA５’端の多様性

Heterogeneous 5’ end of EF1-α mRNA elucideated by “Oligo-Capping”
method３
９

DNA情報解析分野
教 授
助教授
助 手

LABORATORY OF DNA INFORMATION ANALYSIS

宮 野
悟
工学博士 阿久津 達 也
理学修士 坂 内 英 夫

PROFESSOR: Satoru Miyano, Ph. D.

理学博士

ASSOCIATE PROFESSOR: Tatsuya Akutsu, Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Hideo Bannai, M. Sc.

この分野は，核酸配列及びタンパク質等に関する生物情報を対象として，知識の発見，情報の解釈，知識ベース化等のための知
識情報処理システムを研究・開発し，それら提供すると共に，関連する研究を行なっている。
¸ 知識発見支援システムの研究・開発
完全ゲノム配列データ，SNPデータ，遺伝子発現データ，
タンパク質のアミノ酸配列及び構造データ等からの知識発見を支援するためのシステムHypothesis Creatorを研究・開発している。データをどのように見るかという，いわゆる「ものの見方」は知識発見において重要な要素であり，この考えに基づいてviewscopeという概念を定式化し，View Designerというviewの生成と設計を可能とするシステムを実装している。このシステムと様々の仮説生成アルゴリズムライブラリの並列実装により研究者の知見を柔軟にシステムに取り込みつつ，並列計算などのコンピュータのパワーを生かして，現在数十億の属性（view）を取り扱えるようになっている（図１）。同時にゲノムに特化したviewscopeライブラリも開発している。
¹ DNA画像解析システムの開発
DNAマイクロアレイから得られた二次元画像から，各遺伝子に対応するスポットと呼ばれる円形状の部分を画像解析により抽出し，情報解析を行うシステムを研究・開発している。なお，このシステムは，DNA二次元電気画像解析にも利用できる。現在，プロテオーム解析のためのタンパク質二次元電気泳
動画像解析に適用するための改良を行っている。
º DNA配列およびタンパク質配列解析方式の研究
DNA配列およびタンパク質配列を対象とし，多数の配列か
ら共通パターンを高速に同定するための計算手法，および，配列情報のみからタンパク質の三次元形状をコンピュータにより推定するための研究を行っている。
» 遺伝子発現データ解析システムの研究
遺伝子発現プロファイル情報を使って遺伝子ネットワークを同定するための種々のアルゴリズムを開発している。また同時に，遺伝子ネットワークの知識ベース化と遺伝子ネットワークの視覚化の研究も行っている。

The aim of the research at this laboratory is to investigate
and develop knowledge information processing systems forknowledge discovery, information interpretation and knowledge bases that deal with biological information about nucleic acid sequences and proteins.
¸ Knowledge discovery system
We have been developing a system Hypotheis Creator(HC) for assisting knowledge discovery from complete
genomes, SNP data, gene expression profile data, protein
data. We defined a concept of viewscope which is a key
to discovery process, and develped a system View Designer with which creation of views and viewscope design
can be realized. Integrating this sytem with a various
highly parallelized hypothesis generation algorithms,
knowledge of experts can be smoothly enrolled into HC.
Currently, HC can handle more than one billion attributes(views) in feasible time (Fig. 1).
¹ Two-dimensional DNA image analysis system
We are developing a system for analyzing gene expression levels by means of extracting the spots from twodimensional images obtained from DNA microarrays. The
system can also be applied to analysis of two-dimensional
DNA electrophoresis images. Currently, we are modifying
the system for proteome research so that it can be applied to analysis of two-dimensional electrophoresis images of proteins (Fig. 2).
º Computational methods for analyzing DNA sequences
and protein sequences
In order to extract common patterns from multiple DNA
or protein sequences, we are developing efficient algorithms. We are also studying a method called “protein
threading” for inference of protein structures from protein
sequences.
» Systems for analyzing gene expression profile data
For inferring the genetic network from gene expression
profile data, various algorithms for analyzing the network
are being developed together with the knowledge base of
the genetic network of the yeast together with its visualization system.

図２
DNA画像解析システムD2IAS。このシステムを用いることにより，細胞の種類などによる遺伝子の発現状態の差を検出することができる。

図１
Hypothesis Creator（HC）の概念図とView Designerのスナップショッ
ト。

Fig. 2
DNA image analysis system D2IAS. This system can detect changesof gene expression levels by analyzing two-dimensional images obtained
from DNA microarrays.

Fig. 1
Concept figure of Hypothesis Creator (HC) and a snapshot of View
Designer.

４０ゲノムシークエンス解析分野
中 村 祐 輔
荒 川 博 文医学博士 古 川 洋 一
医学博士 森俊 樹

LABORATORY OF MOLECULAR MEDICINE

教 授

医学博士

PROFESSOR: Yusuke Nakamura, M. D., Ph. D.

助 手

医学博士

RESEARCH ASSOCIATE: Hirohumi Arakawa, M. D., Ph. D.

助 手
助 手

RESEARCH ASSOCIATE: Yoichi Furukawa, M. D., Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Toshiki Mori, M. D., Ph. D.

ヒトゲノム解析研究は，医学・生物学研究にとって欠くべからざる基盤的研究プロジェクトであり，その成果は，疾病の診断，予防，治療法の開発などに広く応用され，人類に貢献するものである。われわれの目的は， 世界的な協力体制のもとに進められているゲノム解析研究に貢献すると共に，それらの情報を応用して，世界的なレベルでの医学的な研究成果をあげることを目指している。特に，がんを中心とする疾患遺伝子の特定をおこない，疾患の画期的診断法・治療法の開発につながる基盤的研究を行うものである。
¸ がん抑制遺伝子，p５
３，APC，PTENなどを中心とする遺伝
子情報ネットワークの研究。
¹ がんの個性診断とオーダーメイド医療の確立º DNAマイクロアレー解析を用いた遺伝子発現情報データ
ベースの構築» 疾患関連遺伝子（難聴・自己免疫疾患・アレルギー）などの単離¼ がん抑制遺伝子を利用した遺伝子治療の基盤的研究

This laboratory was established in 1996 for “Human
Genome Analysis”. The Human Genome Project is a research aimed to produce the most important information forlife science and will have an enormous impact on the medical research. The current study in our laboratory is focusedon isolation of disease-related genes through genomic
analysis. The major subjects are as follows.
¸ Isolation and functional analysis of genes regulated bytumor suppressor genes, such as p53, APC and PTEN
¹ Establishment of “Personalized Medicine” through genetic characterization of cancer cellsº Expression profile analysis by cDNA microarray» Isolation of genes associated with disease susceptibility¼ Cancer gene therapy using animal models

図
レーサーマイクロディセクション（a）とcDNAマイクロアレーを用いた腫瘍における遺伝子発現プロファイル解析（b）

Fig
Expression profile analysis (b) of tumor by a combination of LCM(Laser-captured microdissection) (a) and cDNA microarray.

４
１

シークエンス技術開発分野
教 授

医学博士

中 村 祐 輔LABORATORY OF GENOME TECHNOLOGYPROFESSOR: Yusuke Nakamura, M. D., Ph. D.

ヒトゲノム解析研究は医学・生物学的研究に欠くべからざる基盤的プロジェクトであるが，本分野においては，医学的な観点か
らゲノム基盤情報の提供ならびにそれを応用した疾患遺伝子研究を行う。特に，SNP（Single Nucleotide Polymorphism）に代表されるDNA多型は，単に有用な多型マーカーであるのみな
らず，その一部は遺伝子産物の質や量に影響をおよぼすことから，疾患の易罹患性や薬剤に対する応答性（有効性や副作用）に関わることは明白である。このようなDNA多型を用いた医学的研究を行うものであり，その内容を以下に列記する。
¸ SNPの発見とデータベースの作成¹ SNPを利用した疾患遺伝子研究º 遺伝子多型の遺伝子産物の質や量に与える影響の研究» 高速大量SNPタイピング法の開発

Human genome project provides important and useful information for molecular biology as well as medical science.
This laboratory was established in 1996 to develop various
technologies for human genome analysis. The current study
in this laboratory is focused on genetic polymorphisms including SNP (single nucleotide polymorphism) and VNTR
(variable number of tandem repeat), some of which are
medically and biologically important because they influencequality and quantity of gene products. Using the polymorphic
information, we search genes susceptible to disease or ones
related to effectiveness and side effect of drugs. The major
subjects are as follows.
¸ Discovery of SNPs and construction of SNP database¹ Searching genes susceptible to diseases or ones related to drug responseº Effect of genetic polymorphisms on function of geneproducts» Development of rapid and large-scale SNP genotyping

図
SNPの発見とSNPタイピング。
（a）はコンピュータープログラムによるSNP発見，（b）
はインベーダ法によるSNPのタイピング結果を示している。
Fig
Discovery of SNP (a) and SNP typing using the Invader assay.

４２

シークエンスデータ情報処理分野

LABORATORY OF SEQUENCE ANALYSIS

教 授

PROFESSOR:助教授

ASSOCIATE PROFESSOR:２０００年になって，ヒトゲノム塩基配列（シークエンス）は「概要」レベルで明らかになり，他の生物種のゲノムシークエンス情報も続々と決定されつつある。これらの膨大な配列中に書き込まれているはずの生物学情報をコンピュータで読み取ることは，いまだに難問といっても良く，遺伝子の機能を組織的に決定する実験の助けが必要である。その一方で，それらの実験研究の成果を駆使してゲノムのシークエンスデータを読み解く技術開発がなければ，ゲノム研究が将来生命医科学の根幹部分となって適切に発展することは不可能であろう。本分野はこのような状況のもとで，急増するシークエンスデータや，機能解析実験データ，
文献データを駆使し，また，データマイニングなどの最新の情報
科学技術を応用することで，ゲノムにおける生物情報のコーディ
ング原理を探求するために，平成１２年度より設置された。生物情報のコーディング原理とは，いわゆるアミノ酸配列のコード部分の情報解釈のみを指すのではなく，その制御領域の情報解釈も重要なテーマである。また，比較ゲノム解析を通して，生物進化の道筋をたどったり，複雑な生物の体がたった数万の遺伝子からどのように組み立てられているかを探求する研究も，その守備範囲に含まれる。さらに，必要に応じて，大規模な実験プロジェクトなどとの共同研究による貢献も期待されている。

In the year 2000, the human race has at last determined
its entire genome sequence in a draft level and the
genomes of many other species are being sequenced. However, it is still a very tough problem to ‘read’ the biologicalcontents from these sequence data even using supercomputers and thus large-scale experiments to determine thefunction of all genes are necessary. The results of such experiments should be then used to study the ‘grammar’ ofgenomes. Indeed, such efforts are essential to raise thegenome science to the future foundation of all life sciences.
Considering these circumstances, it seems a natural consequence that this laboratory has started at this remarkable
year. The mission of this laboratory is to decipher the ‘coding principles’ of biological information in genomes, basedon the study of rapidly-increasing sequence data, genefunction data, and literature data by applying state-of-the-art
techniques of information science such as the data mining
techniques. The ‘coding principles’ will be found not only inthe so-called coding regions but also in their regulatory regions. Furthermore, the laboratory will also cover researchinterests such as deducing the evolutionary path of life by
the comparison of various genome sequences and understanding how our body can be built from only 100 thousandor less genes. Lastly, it is also expected that the laboratory
will significantly contribute to promote large-scale experiments through the collaboration with various other laboratories.

４３

ゲノム機能解析分野

LABORATORY OF FUNCTIONAL GENOMICS

榊
佳 之
程
肇
理学博士 萩原（竹内）百合子

教 授

理学博士

PROFESSOR: Yoshiyuki Sakaki, Ph. D.

助 手

農学博士

RESEARCH ASSOCIATE: Hajime Tei, Ph. D.

助 手

RESEARCH ASSOCIATE : Yuriko Hagiwara-Takeuti, Ph. D.

近年ヒト及び各種生物のゲノム塩基配列が次々に決定され，生命現象をゲノムレベルで解明する道がひらかれた。我々はこのようなゲノム研究の進展を踏まえ，様々な生命現象をゲノムレベルで解明することをめざしている。実際の研究対象としては，ヒト
２１番染色体にマップされるダウン症，非メンデル型遺伝の発現様式を示すゲノミックインプリンティング現象，さらには，概日リズムを支配する生体時計に着目している。そして，これらの事象に関連する遺伝子群の同定，及びその分子機能の解明を目標にしている。具体的な研究テーマを以下に挙げる。
¸ ヒト２１番染色体上に存在するダウン症関連遺伝子群の探索とそれら遺伝子の機能解析¹ Allelic message display法によるマウス及びヒトインプリ
ント遺伝子群の探索及びその機能解析º 哺乳類の概日リズム関連遺伝子群の探索と概日リズム発振機
構の解析

Recent progress of whole genome sequencing of variousorganisms including human enables us to investigate complex biological phenomena at genome-wide levels. Among avariety of phenomena, we are currently focusing on screening and functional analyses of genes related in Down syndrome, genomic imprinting, and circadian rhythms. The following research projects are in progress.
¸ Comprehensive analysis of functions of genes on human chromosome 21 towards the understanding of themolecular pathogenesis of Down syndrome.
¹ Systematic screening and functional analysis of mouseand human genomic imprinted genes.
º Molecular mechanisms of circadian rhythms oscillationin mammals.

図１
ヒト２
１番染色体遺伝子地図
Fig. 1
Gene map of human chromosome 21 (Down syndrome region).

図３
Per1::luc遺伝子導入動物の視交叉上核を用いたPer1遺伝子発現日周振動のモニタリング

図２
Allelic Message Display法によるマウスImpact遺伝子の同定

Fig. ３Circadian expression of Per1 in suprachiasmatic nucleus of Per1::luctransgenic animals.

Fig. ２Isolation of mouse Impact gene by Allelic message display method.

４４機能解析イン・シリコ分野

LABORATORY OF FUNCTIONAL ANALYSIS IN SILICO

教 授

PROFESSOR:助教授

ASSOCIATE PROFESSOR:

この分野は，遺伝子の機能解析や予測をイン・シリコ，すなわ
ちコンピュータシステム上で行なうことを可能にするために，遺伝子の制御情報，細胞，代謝系，フェノタイプ等についての生
物・医学知識をシミュレーション可能な形で機構化する方式や遺伝子の機能解析や予測システムを研究することを目的として平成
１
２年に新設された（図１）。
これまでシミュレーションやゲノム比較による方法により遺伝子の機能解析と予測が試みられてきており，今後，ヒトゲノム研
究はこの方式に大きく依存すると考えられている。生物システム
を一つの知識ベースを備えた情報システムとしてとらえ，これに基づいた新たな戦略が期待されている。
生物・医学知識をシミュレーション可能な形で機構化することにより，遺伝子の機能解析や予測を可能とするソフトウエアシス
テムの創出は，これからのヒトゲノム研究が避けて通れないものであり， hypothesis driven research や system driven research を推進することになるであろう．こうした目的から，
この分野は特にDNA情報解析分野と相互補完的に機能するものである。
次のような研究トピックがこの分野に期待されている。
¸ 遺伝子ネットワークの機能のシミュレーション¹ ゲノム比較による遺伝子機能予測に関する研究º 遺伝子発現プロフィールデータからの機能解析法の研究» 生物システムの機構モデリングに関する研究

This laboratory was newly founded in 2000 for functional
analysis in silico, i.e., on computer. Computational methods
for analyzing and reorganizing biological/medical knowledge
on gene regulation, cell, pathway, phenotype, etc., shall be
developed so that functions can be analyzed and predicted
on computer (Fig. 1).
Functional analysis in silico has been conventionally doneby genome comparison and simulation methods and it is expected that the future of human genome research will depend on it. By regarding biological system as information
system equipped with knowledge bases, a promising strategy will be created. Namely, software systems for analyzing
and predicting the functions of genes will promote “hypothesis driven research” and “system driven research”. By theaim of this laboratory, it will fuction together with Laboratoryof DNA Information Analysis in a mutually complementaryway.
The following research topics are expected for this laboratory:¸ Computational simulation of genetic networks and theirfunctions¹ Function prediciton by genome comparison methodsº Computational method for analyzing genes functions
with gene expression profile data
» Computational modelling of biological systems

図１
研究概念図
Fig. 1
Research concept.

４５

■ヒト疾患モデル研究センター CENTER FOR EXPERIMENTAL MEDICINE
ヒト疾患モデル研究センターは，旧獣医学研究部，旧癌生物学研究部を改組転換し，１研究分野を加えた３研究分野をもって，
平成１
０年４月，医科学研究所の１０年の時限付き付属研究施設として発足した。
研究センターの目的は，現代の医科学研究に欠かせないヒト疾患のモデルを開発し，解析することである。また，遺伝子操作を始めとする新たな胚操作法を開発し，実施することによって，医科学研究所における動物実験システムを，ゲノム医科学からゲノム医療の開発につなげる科学的実証的なシステムにすることを目的とする。
ヒトの病気の研究は，古くから様々に行われてきた。目的は，個体に起こる苦痛の原因の解明と，その除去法の探求とである。
苦痛は，通常，個体の部分の異常から生じるが，治療は，常に個体を対象として行われる。また，部分に原因があっても，その影
響は，個体全体に及ぶことが常であることから，研究の対象は，ヒトの個体である。しかし，ヒトは実験の対象にはならない。そこで，科学的実証的な医学研究は，動物実験を通して行われてきたのである（実験医学）。これまで用いられた動物は，疾患の「症状モデル」がほとんどであり，ヒト疾患と同一の原因をもつ
ものは，きわめて希であったといえる。
この長い研究の歴史上に，近年，画期的な進歩がもたらされた。遺伝子工学の進歩によって，ヒトの多くの疾患が，何らかの遺伝子の機能異常に原因があることが明らかにされ，ヒト疾患の研究に，遺伝子機能の研究が不可欠になった。即ち，ヒト疾患モデルとして，個体の遺伝子操作によって作られる実験動物が，動物実験の中心的役割を担うことになったのである。
現在の処，マウス個体の特定の遺伝子を欠失させたり，過剰発現させたり，特定の時期にだけに発現をONやOFFにさせたりす
ることなどが出来る技術が確立されている。さらに，体細胞の核移植が，様々な動物種で可能であることから，体細胞の遺伝子操作を経た核を，個体にすることは，それ程難しい技術ではなくなってきた。即ち，実験動物は，遺伝子操作を経て，ヒトと原因を同じくする疾患のモデル（ヒト疾患モデル）となりうるのである。
ヒト疾患モデル研究センターでは，個体を対象とする医学研究の実証的研究の最も重要な動物実験システムの創造を，実験動物の開発を通して行おうとするものである。
センターの運営は，密接に関係する実験動物研究施設と一体になって行われ，動物実験の指導，動物センターの運営と実験動物の管理とを分担する。

The Center for Experimental Medicine was established in
April, 1998. It consists of three laboratories, Laboratory of
DNA Biology and Embryo Engineering, Laboratory of Cellular Biology and Laboratory of Gene Expression and Regulation, restructured from the Department of Veterinary Medicine and the Department of Oncology. The operation of thiscenter is carried out with the Laboratory of Experimental
Animals, since all the four laboratories share the closely related jobs such as the instruction of the handling of animals,teaching how to make the schedules of animal experiments
and how to perform the experiments, operation and management of the animal center, etc.
The Center for Experimental Animals will be working forten years from the establishment and will have to be renewed in 2008.
The purposes of the center are to develop animal models
for human diseases and to analyze those models. For accomplishing these purposes, we try to devise the animal experimental systems by developing the embryo engineering
technologies as well as recombinant DNA technologies thatlink the genome science and genome medicine.

４６

高次機能研究分野
教 授

理学博士

助教授

理学博士

助 手
寄付研究
部門教員
助 手

衛生学修士
農 学 士
理学博士

勝
饗
中
中
沢

木
場
村
尾
井

LABORATORY OF DNA BIOLOGY AND EMBRYO ENGINEERING

元 也
篤
健 司
和 貴
昭 司

PROFESSOR: Motoya Katsuki, Ph. D.
ASSOCIATE PROFESSOR: Atsu Aiba, Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Kenji Nakamura
VISITING RESEARCH ASSOCIATE: Kazuki Nakao
RESEARCH ASSOCIATE: Shoji Sawai, Ph. D.

個体の遺伝子操作によるヒト疾患モデル動物の作成とその解析による生体機能の研究¸ ras群遺伝子の研究
ras群遺伝子はその活性化型変異が発がんに関与するだけではなく，正常細胞の増殖や分化のシグナル伝達においても重要な役割を果たしていると考えられている。哺乳動物の３種のras群遺伝子の単独欠損マウスおよび２重，３重欠損マウス，
さらにras群遺伝子トランスジェニックマウスを用い，Rasの個体レベルでの機能を解析している。
（a）H-Rasが，中枢神経系でNMDA受容体のリン酸化の調節を介して，NMDA受容体応答および長期増強を制御していることを明らかにしてきた。このRasによるNMDA受容体活性の調節を介しての神経可塑性の制御機構の解析を行っている。
（b）単独および２重，３重欠損マウスおよびトランスジェニッ
クマウスを用いた，発生段階でのRasの役割を検討している。
¹ 脳機能の研究
ドーパミン受容体遺伝子欠損マウスの解析を行っている。
ドーパミンは情動，報償系，運動制御等に関係し，パーキンソン病や分裂病のような疾病とも深い関係がある。また，ドーパミン受容体遺伝子の遺伝的多型性とこれらの疾病との関係が示
唆されている。D１-D５の全５種のドーパミン受容体遺伝子欠損
マウスを作成し，さらにD１ファミリー（D１，D５）２重欠損マ
ウス，D２ファミリー（D２，D３，D４）３重欠損マウス等の多重欠損マウスの作成解析を行っている。また，マウスドーパミン受容体遺伝子をヒト遺伝子に置換したマウスの作成，解析を行っている。
º 発がん機構の研究
ヒトH-rasゲノム，マウスH-rasゲノム，ヒトマウスキメラ
H-rasゲノムDNAを導入したトランスジェニックマウスを作成，発がん実験を行うことによりヒトとマウスのコドンの相違が組織特異的な発がん感受性の差に関与しているかどうかを検討している。また，活性化型変異H-ras遺伝子をコンディショ
ナルに発現するトランスジェニックマウスを用いた研究を行っている。
» 受精卵の急速凍結
急速凍結法を用いたトランスジェニックマウスおよびノック
アウトマウスの受精卵の凍結。急速凍結受精卵を用いたトラン
スジェニックマウスおよびノックアウトマウスの作成。

Investigation of animal models for human diseases generated by embryonic and genetic engineering.
¸ Role of H-Ras in regulation of synaptic plasticity.
Investigation of molecular mechanisms of regulation of
NMDA receptors by H-Ras signaling pathway.
¹ Function of ras family genes in mouse development.
Analysis of the double and triple ras mutant mice in development. Rescue of the phenotype of multiple ras mutant mice by introduction of the H-ras transgene.
º Role of ras family genes in tumor formation.
Investigaiton of tumor formation in the ras transgenic
mice.
» Role of dopamine receptors in vivo.
Analysis of dopamine receptor single or multiple knockout mice and mice in which human dopamine receptors
are expressed.
¼ Cryopreservation of the embryos of transgenic andknockout mouse lines.
½ Utilization of cryopreservation technique of embryos forthe production of transgenic and knockout mice.

図
D１受容体欠損キメラマウスとgermline transmissionした仔マウス
Fig.

４
７

細胞機能研究分野
教 授
講 師
助 手

LABORATORY OF CELL BIOLOGY

岩 倉 洋一郎
理学博士 保 田 尚 孝
理学博士 宝 来 玲 子

PROFESSOR: Yoichiro Iwakura, D. Sc.

理学博士

ASSISTANT PROFESSOR: Hisataka Yasuda, Ph. D.
RESEARCH ASSOCIATE: Reiko Horai, Ph. D.

多くの病気は外来性の遺伝子の進入（感染）や内在性の遺伝子の異常によって引き起こされる。発生工学的手法によってこれらの遺伝子を操作した個体を作製することにより，個々の遺伝子の機能と疾病との関係を理解することを目的とする。自己免疫疾患
や，癌，感染症などを対象として，種々のサイトカインの発症における役割を中心に解析を進めている。
¸ 関節リウマチモデルの作製と発症機構の解析
成人T細胞白血病の原因ウイルスであるHTLV-Iのトランス
ジェニックマウスを作製し，このウイルスが自己免疫性の慢性関節炎を引き起こすことを初めて明らかにした。また，IL-１レ
セプターアンタゴニストを欠損させたマウスも，同じく関節リ
ウマチによく似た関節炎を発症することを見いだした。自己免疫，および骨破壊のメカニズムを明らかにし，関節炎の治療と骨再生を試みる。
¹ エイズモデルの作製と発症機構の解析
HIV遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを作製し，HIV遺伝子の活性化機構や，ヘルパーT細胞の減少メカニ
ズムを解析している。また，HIVの感染・増殖に関与するヒト型宿主遺伝子の導入によりHIV感受性マウスの作製を目指す。
º 個体における遺伝子機能の解析
インターフェロンやIL-１などのサイトカインや，タンパク質
リン酸化・脱リン酸化酵素など，疾病との関係が疑われる遺伝
子のノックアウトマウスを作製し，病態形成における役割や生理機能を明らかにする。

Recent development of transgenic techniques has made it
possible to directly analyze the functions of a particulargene in a living animal. These techniques have also made it
possible to produce various animal disease models. Autoimmune diseases, tumors, and infectious diseases are our major concerns, and by producing transgenic mice as well as
gene knockout mice, we are attempting to elucidate pathogenesis at the molecular level, especially in correlation withthe roles of cytokines.
¸ Production and analysis of rheumatoid arthritis models
By producing transgenic mice carrying the HTLV-I
genome, we have first shown that this virus can cause
chronic arthritis in animals. Recently, we have also foundthat IL-1 receptor antagonist-deficient mice develop arthritis resembling rheumatoid arthritis in humans. We are now
elucidating mechanisms of the autoimmunity and bone destruction, trying to cure inflammation and reconstruct thebone lesion.
¹ Production and analysis of AIDS models
We have produced HIV genome introduced-transgenic
mice as a model for healthy HIV carriers in humans, andare now studying the mechanisms of HIV gene activationand helper T cell depletion. We are also trying to produce
mice that are susceptible to HIV by introducing the receptors and other human-specific host factors for HIV infection.
º Analysis of gene functions using gene targeting techniques
Many genes including cytokines and their signal transducers, such as IL-1, IFN, protein kinases and phosphatases, are implicated in the development of diseases.
By producing gene knockout mice of these genes, we are
analyzing the role of these genes in diseases and in normal physiology.

図１（左側）
IL-１レセプターアンタゴニストノックアウトマウス（A）と関節の病理像（B、C、D）
高い頻度で関節炎を発症し，自己免疫疾患モデルとして有用である。
Fig. 1
IL-1 receptor antagonist knockout mouse (A) and the histopathology of
the joint. These mice develop inflammatory arthropathy at high incidence
and are useful as a model for rheumatoid arthritis.
図２（右側）HTLV-I-taxによる関節炎の発症機構
Fig. 2
Pathogenesis of inflammatory arthropathy in HTLV-I-tax-transgenic
mouse

４
８

遺伝子機能研究分野
教 授
助教授
助 手

LABORATORY OF GENE EXPRESSION AND REGULATION

吉 田 進 昭医学博士 金 井 芳 之
獣医学博士 市 瀬 広 武

PROFESSOR: Nobuaki Yoshida, M. D., D. M. Sc.

医学博士

ASSOCIATE PROFESSOR: Yoshiyuki Kanai, M. D., D. M. Sc.
RESEARCH ASSOCIATE: Hirotake Ichise, D. V. M., Ph. D.

近年，ヒトゲノムの全容が明らかになってくるなど，機能が未知の遺伝子も含めて非常に多くの遺伝子が単離されてきている。
ジーンターゲティング法を用いた遺伝子欠損マウスの作成と解析
は，生体内における遺伝子機能を解析する方法として定着し，ポストゲノムの重要な遺伝子解析手段となっている。遺伝子欠損マウスは遺伝子相互間の複雑な機能を解析する場を提供するにとど
まらず，さまざまなヒト疾患モデルとして治療法の開発のためのモデルとなり得る。最近は，より詳細な解析を目的としてCreloxPシステムを用いた組織・細胞特異的な遺伝子欠損や成体における誘導型遺伝子欠損などのコンディショナルジーンターゲ
ティングも行われてきている。
本研究分野は，免疫系を中心とした細胞間相互作用に関わる分子，シグナル伝達分子や遺伝子発現に関わる転写因子，サイトカ
インやケモカインシステム，プロスタグランジン受容体など多くの遺伝子欠損マウスを作成し，解析してきたが，その実績をもとにさらに幅広い分野での研究を続けている。また，ES細胞in vitro分化実験系による細胞分化制御機構の解析など発生工学，分子生物学的手法を用いての基礎研究を行っている。
¸ ジーンターゲティング
当部門ではこれらの実績をふまえ，ジーンターゲティングによる遺伝子欠損マウスの作成，解析にとどまらず，コンディ
ショナルジーンターゲティングや新しい方法の開発も含めて，
より実際的なヒト疾患モデルの開発を試みる。このためには，
医科研内の他の研究部やヒトゲノム解析センターなどと連携して，幅広い分野において共同研究，技術供与を行っていく。特に遺伝子ノックアウトマウスを用いた血球・血管系の発生分化・機能に関する遺伝子群の解析を行っている。
¹ 自己免疫疾患発症機構の解明
疾患モデルマウスと並行してヒト疾患由来材料を用いた病態解析の研究を継続する。金井らが同定した転写因子様分子nucleobindin（Nuc）は自己免疫増強作用のほかにG蛋白質やprostaglandin（PG）と結合することが明らかにされている。Nucノックアウトマウスとループスマウス（MRL／lpr）と の 交 配・戻 交 配 を 繰 り 返 し た と こ ろ，抗 細 胞 質 抗 体（ANCA）陽性 の 半 月 体 形 成 性 腎 炎 と 結 節 性 多 発 動 脈 炎（PN）が高頻度に発症し，それが最近注目されているANCA
関連血管炎モデルに匹敵することが分かった。PNもSLEと同様に難治性自己免疫疾患の一つでアポトーシスの視点からも研究を行っていく。
º リンパ管の発生，機能の解明
リンパ管の発生や機能に異常が認められる遺伝子欠損マウス
や遺伝子突然変異マウスを用いて，リンパ管内皮細胞の増殖，分化や管腔形成を制御する遺伝子群について解析を進めている。

Many genes including a gene whose function is notclearly understood are isolated through the recent development of molecular biology. Gene targeting techenology has
revealed many aspects of gene functions in vivo. Knock out
mice offer the opportunity not only to analize complex genefunction in vivo, but also to present various human diseasemodel where new therapeutic approach can be explored.
Conditional gene targeting to inactivate an interest gene inparticular tissues or at particular stages of development using inducible inactivation based on the Cre-loxP recombination system becomes popular recently.
We have inactivated and clarified the functions of many
genes in the immune system which are important for cell tocell interaction, signal transduction and transcription ofgenes. We have also analized cytokine and chemokine system or all prostaglandin receptors by gene targeting.
We are also interested in the generation of a defined celllineage from ES cells for the study of cell commitment anddifferention and for application to cell transplantation.
¸ We try to develop various human disease models
through not only constitutional gene inactivation but also
conditional gene knock out and to develop a new technology for this purpose. We are willing to collaborate withother departments and human genome center in our institute and provide technical support for them. We also try toanalize the generation or development of haematopoietic
cells and blood vessels by gene targeting.
¹ The etiopathogenesis of systemic autoimmune diseases
such as systemic lupus erythematosus (SLE) and collagendisease such as periarteritis nodosa (PN)-like vasculitis isbeing studied using animal models. Particularly, nucleobindin (Nuc), which we found in autoimmune MRL/lpr
mice as an autoimmunity-augmenting factor, is the majorinterest in terms of the outbreak of systemic autoimmunity.
º Understanding the mechanism of lymphatic development
and functions in mammals is one of our aims of study.
We are generating knockout/knock-in mouse lines for the
analysis. We have also found and maintained a new
spontaneous mutant mouse line, which has lymphatic abnormalities.

図１
支持細胞上の未分化ES細胞

図２
ES細胞のブラストシストへのマイクロインジェクション

図３
図４
キメラマウス（右2匹）と対照マウ
Cre-loxPシステムを用いたジーンス（左2匹）
ターゲティング

Fig. 1
Undifferentiated ES cells on
feeder cells

Fig. 2
Microinjection of ES cells into thecavity of blastocyst

Fig. 3
Chimeric mice (right two) andcontrol mice (left two)

４
９

Fig. 4
Gene targeting with Cre-loxP
system

■先端医療研究センター THE ADVANCED CLINICAL RESEARCH CENTER
基幹部門，ヒトゲノム研究センター，ヒト疾患モデル研究セン
ターと協力し基礎と臨床（附属病院）の橋渡しとなる目的志向型の研究を遂行するセンターである。分子療法，細胞療法，臓器細胞工学，感染症，免疫病態の５つの研究分野，および，細胞プロ
セッシング（旭化成およびニッショー），造血因子探索（中外製薬），ゲノム情報応用診断（大塚製薬）の３つの寄付支援研究部
門で構成される。主な研究内容はゲノム医学と再生医学の新知見の実用化に向けた技術開発研究であるが，同時に探索的臨床研究（トランスレーショナルリサーチ）の具体的な提案をなし，それらを附属病院において遂行する際の臨床業務にも積極的に加担している。推進すべき診療技術や対象疾患は時代とともに変遷しているが，現時点では主に免疫造血疾患，エイズ，固形癌を対象とする新しい細胞・遺伝子治療とゲノム医療の開発研究を遂行している。

The Advanced Clinical Research Center achieves the
purpose-oriented research that bridges basic science toclinical medicine by the collaboration with IMSUT Basic Research Activities, Human Genome Center, and Animal Center for Experimental Human Disease. The Center consists offive Divisions of Molecular Therapy, Cellular Therapy, Infectious Diseases, Bioengineering, and Immunological Pathology, and three Donated Laboratories of Divisions of Cell
Processing (ASAHI CHEMICAL NISSHO Co.), Hematopoietic
Factors (CHUGAI), and Genetic Diagnosis (OTSUKA). Our
research projects are to innovate clinical technology utilizing
basic information newly obtained from basic research of
Genomics and Regenerative Science. Simultaneously, theCenter proposes definite plans of translational research andactively gets involved in achieving the clinical studies performed in the Research Hospital. Our diagnostic and therapeutic technologies which we should promote will bechanged from time to time. Currently, our Center has been
involved in the developmental researches of new cell andgene therapies targetting immuno-hematological disorders,
AIDS and solid tumors.

５０分子療法研究部
浅谷
医学博士 東医学博士 井
大
高

教 授

医学博士

助教授

医学博士

講 師
助 手
助 手
（助 手

Department of Hematology-Oncology

野 茂 隆
憲三朗
條 有 伸
関
徹
井
淳
橋
聡）

本研究部は他の臨床系，基礎系研究部と協同して主に正常リン
パ造血機構と造血器腫瘍を中心とする悪性腫瘍病態の解明に向けて分子生物学的な解析を行うとともに，これら悪性腫瘍に対する遺伝子治療を含む新しい分子療法の開発を目的とした基礎ならびに臨床研究を行っている。
¸ 患者白血病細胞の株化とその遺伝子異常の解析
これまでに幾つかのヒト白血病細胞株を樹立している。現在はこれらの細胞株を用い，転写因子遺伝子，細胞周期関連遺伝
子などの解析を進めている。さらに今後白血病の遺伝子治療をめざしてこれらの株化白血病細胞を臨床において利用していく予定である。
¹ 霊長類の血液学的，免疫学的解析とそれを用いた疾患モデルの作製
小型サルであるコモンマーモセットを用いて，慢性関節リウ
マチや骨髄移植モデルの作製にこれまで成功した。現在，更に各種融合遺伝子による白血病発症誘導の可能性を本モデル系を用いて検討中であり，遺伝子治療開発を目的として使用していく予定である。
º 悪性腫瘍に対する遺伝子治療法の開発研究
マウス（同系）造血器・固形腫瘍モデル系を用い，これらの腫瘍細胞や免疫担当細胞中に免疫学的有効性が期待される数種のサイトカイン遺伝子や細胞表面抗原遺伝子を導入し，同系マウス体内での抗腫瘍免疫誘導能ならびにそこでの宿主に認められる免疫学的機序を解明している。現在，特に焦点をあてているのは遺伝子導入腫瘍細胞と遺伝子導入Tリンパ球や樹状細胞の併用療法に関する研究である。これらの研究を動物を用いて
in vivoレベルで行っていく他，実際にGM-CSF遺伝子治療臨
床研究を受けている患者さんにおける生物学的応答を詳細にモニターしていく予定である。さらに転座遺伝子に起因する白血病に対する新規遺伝子治療法としてリボザイムの進化型である
マキシザイムを用いた遺伝子治療法の開発も行っている。
» 分子療法に関する基礎的研究
上記の遺伝子治療の他，低分子物質を用いる分子標的療法開発のための基礎的データを蓄積しつつある。その一つが各種サ
イトカイン受容体やその細胞内情報伝達物質を標的とした研究である。特にG-CSFリセプターを介したG-CSFトキシン結合体やG-CSFリポソームを用いた新たな遺伝子導入法による骨髄性白血病細胞の選択的殺傷効果を期待した研究をすすめている。
¼ 正常ならびに異常造血機構の解明と新規治療法の開発
正常造血細胞と白血病細胞間での各種遺伝子の発現を
mRNAレベルで比較検討することで，白血病細胞に特有な分化停止機構の遺伝子レベルでの解明をすると共に，白血病特異的遺伝子を標的とした新規治療法を上記º»と関連して開発していく。

In our department, we have been investigating to elucidate the mechanisms of normal lympho-hematopoiesis andthe pathophysiology of malignant change, focused on hematological malignancy, using current molecular biological techniques. Based on this investigation, we also are doing basic
and clinical researches to develop new molecular therapies
including gene therapy.
¸ Establishment of human leukemia cell lines and their
genetic analysis
We have already established several human leukemia
cell lines and have been genetically investigating trascriptional factors and cyclins using these cell lines. We also
are planning to make use of these cell lines to develop
clinical immuno gene therapy.
¹ Hematological and immunological analysis of monkeys
and the construction of monkey disease models
We have established the common marmoset models of
rheumatoid arthritis, and autologous or allogeneic bonemarrow transplantation. We also are trying to seek thepossibilities of producing leukemia in the monkeys using
fusion genes for the purpose of using them as diseasemodels for new therapies including gene therapy.
º Development of gene therapy for malignancy
We have demonstrated the anti-tumor efficacies of cytokine or adhesion molecules gene-transduced tumor cells
in syngeneic mouse models in vivo and could clarify the
immunological background of the anti-tumor immunity.
Currently, we are interested in the combined use of thetumor cells with or without T cells and dendritic cells,
which were preliminarily gene-transduced, to induce morestrong and efficient anti-tumor immunity in vivo. Besides
these in vivo animal studies, we are studying precisely the
immunological responses of patients exposed to clinicalgene therapy. Furthermore, we have been developing
clinical gene therapy using maxizyme, more evolved formof ribozyme, to treat hematological malignancies derived
from translocated genes.
» Basic studies of molecular therapy
We have been accumulating basic data for moleculartargetting therapies using low molecular weight substance.
Currently, we have been investigating to target moleculesof cell surface cytokine receptors and their intracellularsignal transduction pathways. Particularly, we are presently interested in the selective killing of myeloid leukemia
cells with G-CSF-toxin complex or gene transfer systemusing G-CSF liposome complex.
¼ Elucidation of normal and abnormal hematopoietic
mechanisms and development of new therapy for hematological malignancy.
We have compared the normal and abnormal hematopoiesis by studying their mRNA expression and tried toelucidate the molecular mechanisms of maturation arrest
which is characteristic to leukemia cells. Focused onthese molecules we would like to develop new therapeuticmodalities for hematological malignancies.

５１細胞療法分野
助教授
助 手

DIVISION OF CELLULAR THERAPY

辻浩一郎
医学博士 真 部淳

ASSOCIATE PROFESSOR: Kohichiro Tsuji, M. D., D. M. Sc.

医学博士

RESEARCH ASSOCIATE: Atsushi Manabe, D., D. M. Sc.

当研究部は造血制御機構の解析とその臨床応用をめざしている。現在の研究課題は，マウス，ヒト造血幹細胞の同定・純化とその分化増殖機構の解析，造血の発生機構の解析，およびこれらに基づくヒト造血幹細胞の体外増幅法の開発と，造血幹細胞移
植，遺伝子治療への応用である。
¸ 胎生期造血の解析：胎生期造血においては，造血幹細胞はaorta-gonad-mesonephros（AGM）
領域に発生し著明に増幅する。我々が胎生１０．
５日のAGM領域より樹立したAGM-S細胞株は，マウスおよびヒト造血幹細胞の増殖を支持することより，胎生期造血のみならず造血幹細胞の増幅機構の解析に新たな道を開くものと期待されている。我々はまた，全胚胎仔培養法を用いて，マウス胎仔間移植を行い，胎生期における造血発生について検討している。
¹ 造血細胞の分化増殖機構の解析：種々のサイトカイン受容体
遺伝子導入マウスを作製し，その造血機構を解析することにより造血細胞の分化増殖機構を研究している。その結果，造血におけるサイトカインの特異性は，その受容体を発現している細胞に依存していることが明らかとなった。
º 造血幹細胞の体外増幅とその臨床応用：我々は，可溶性IL-６受容体／IL-６複合体とSCFにより活性化されたgp１
３０シグナルとc-Kitシグナルを用いたヒト造血幹細胞／多能性前駆細胞の有効な増幅法を開発した。増幅した造血幹細胞の臨床応用により，骨髄移植における採取量の減少，ドナーのリスクの軽減，移植後の輸血量の減少などが期待される。
» 造血幹細胞への遺伝子導入：遺伝子治療は種々の遺伝性疾患
や悪性疾患に対する治療法として期待されている。造血幹細胞
は自己複製能を有することにより造血の再構築を可能としているが，我々はこの造血幹細胞を遺伝子導入の標的細胞として研究している。特に，可溶性IL-６受容体／IL-６複合体とSCFを用いた培養法は，ヒト造血幹細胞への有効な遺伝子導入法として期待されている。
¼ 間質系幹細胞の同定と分化増殖機構の解析：血管内皮細胞，
骨細胞，軟骨細胞，筋細胞等の間質系細胞に分化し得る能力を有する間質系幹細胞は，移植医療における新たな移植片の供給源として注目されている。我々は，骨髄，臍帯血，胎盤中の間
質系幹細胞を同定し，その分化増殖機構を解明することにより，種々の間質系細胞の誘導法を開発することを目指している。

Our major interest is to elucidate the mechanism regulating hematopoiesis. The current study is focused on the identification and isolation of human and murine hematopoietic stem cells (HSC), the mechanism of the differentiation and proliferation of HSC, the ontogeny of hematopoiesis, and the establishment of ex vivo expansion system of human HSC for stem cell transplantation and gene therapy.
¸ In mouse fetal hematopoiesis, definitive HSC initiate and significantly expand in aorta-gonad-mesonephros (AGM) resion at 10 to 11
dpc. We have recently established a stromal cell line, AGM-S, from
AGM resion at 10.5 dpc, which can support the proliferation ofmurine and human HSC. This cell line may be useful for not only the
analysis of fetal hematopoiesis but also the new approach to expansion of HSC. We are also analizing hematogenesis in mouse embryo
by interembryonic transplantation using a whole embryo culture
method.
¹ We are analyzing hematopoiesis in various transgenic mice expressing receptors for cytokines to clarify the mechanism of the differentiation and proliferation of hematopoietic cells. The results haveshown that the specificity of cytokines depends on the cells expressing their receptors.
º We have established a novel culture system for significant ex vivo
expansion of human HSC using synergistic action of gp130 and c-Kit
signalings initiated by a complex of soluble IL-6 receptor/IL-6 and
SCF, respectively. The expanded HSC might reduce harvesting volume, doner-risk and infusion dose after stem cell transplantation.
» Gene therapy has been evaluated as a possible option for treatment in patients with various inherited and malignant diseases. HSC
have been extensively studied as target cells for gene transfer, sincereconstitution requires maintenance of self-renewal ability in donor
cell population. The culture system using soluble IL-6 receptor/IL-6
and SCF is expected as a novel method for retroviral gene transduction into HSC.
¼ Mesenchymal stem cells, which can differentiate into mesenchymalorgan system, such as endothelial cells, osteocytes, chondrocytes
and myocytes, are attracting attention as a novel source of therapeutic grafts. We aim at identifying the mesenchymal stem cells in bonemarrow, cord blood and placenta, and clarifying the mechanism regulating their proliferation and differentiation to establish a method
which supports the development of various mesenchymal cells.

図１（FACSソートされたCD34+細胞）
純化ヒト造血幹細胞／前駆細胞

図２
全胚胎仔培養法により培養されたマウス胎仔Fig. 1
Purified human hemopoietic stem/progenitor cells (FACS-sorted CD34+
cells)

Fig. 2
Mouse embryo cultured by a whole embryo culture method

５２

感染症分野岩
北医学博士 木医学博士 高

教 授

医学博士

助教授

医学博士

助 手
助 手

DIVISION OF INFECTIOUS DISEASES

本 愛 吉
村 義 浩
村 幹 男
橋
孝

PROFESSOR: Aikichi Iwamoto, M.D., D.M.Sc.,
ASSOCIATE PROFESSOR: Yoshihiro Kitamura, M.D., D.M.Sc.,
RESEARCH ASSOCIATE: Mikio Kimura, M.D., D.M.Sc.,
RESEARCH ASSOCIATE: Takashi Takahashi, M.D., D.M.Sc.,

先端医療研究センター・感染症分野は，附属病院の感染免疫内科およびエイズ診療部の内科診療に深く関わり，¸ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症とその関連疾患，¹伝研以来の伝統である国際感染症などに罹患した患者を対象に，微生物学，免疫学，
ゲノム医科学の手法を駆使し，病態の解析，診断や治療に関する技術開発などを行っている。また，当研究所で独自に開発されたウイルスベクターを用いて新たな遺伝子治療法の開発を目指している。
¸ HIV感染症
HIV感染症については，主な研究対象が病態に関与するウ
イルスゲノムから宿主の免疫応答，病態や抗ウイルスの副作用に関するヒトゲノム研究などに移ってきた。強力な抗HIV療法（Highly active antiretroviral therapy: HAART）が 行
なわれるようになって，日和見感染症やエイズによる死亡者数は減少したが，HAARTによってHIV特異的な免疫応答は低下する事がわかってきた。FACSを用いた抗原特異的な細胞性免疫のアッセイ系を確立できたので，今後はHIV特異的な免疫応答の詳細な解析とHIV特異的免疫の強化方法の研究を行なっていく。HAARTの臨床的効果は明らかであるが，抗HIV薬の長期毒性も明らかとなってきた。抗HIV薬の副作用に関与する遺伝子多型の研究により，個人個人に合わせたオーダー
メイドの治療を目指す。
¹ AIDS関連の日和見感染症・日和見腫瘍
HAARTの導入とともに減少した日和見感染症であるが，日和見感染症の発症をきっかけにAIDSと診断される症例もある。重要な日和見感染症であるカリニ肺炎の病原体Pneumocystis cariniiのgenotypingや薬剤耐性に関わる研究を行っている。また，悪性リンパ腫，カポジ肉腫などウイルス関連の日和見腫瘍やサイトメガロウイルス，JCウイルスなどによる難治性疾患の研究を行っている。
º 遺伝子治療
医科学研究所独自に，アデノウイルスやセンダイウイルス由来のベクターが開発されている。これらのウイルスベクターを用いて，HIVに対する免疫応答の解析に用いるテトラマーの大量調製やHIV特異的な免疫応答を賦活化するための遺伝子治療法の開発を行っている。

Members of Division of Infectious Diseases are involved in
the medical care of the patients who are treated in the Affiliated Research Hospital. Main subjects of the division are ¸
human immunodeficiency virus (HIV) infection and relateddisorders, ¹ tropical diseases such as malaria and so on.
By way of microbiology, immunology and human genome
medicine, we work on the pathogenesis, diagnosis and treatment of infectious diseases.
¸ HIV infection
Introduction of highly active antiretroviral therapy(HAART) changed the treatment of HIV infection dramatically. Our research has moved from the study of viralgenome to the host-HIV relationship. Using intracytokine
staining and FACS, we developed an original method tomeasure HIV-specific immune responses and found thatthey are not only quantitatively but also qualitatively defective. HAART has contributed to the decrease in the incidence of opportunistic infection and AIDS-related death,
however, long term toxicity of HAART has come to thesurface. We work on the polymorphism of the genes
which might be related to the toxicity of antiretroviraldrugs.
¹ AIDS-related opportunistic infections and neoplasms
We work on the important opportunistic infections suchas Pneumocystis carinii, cytomegalovirus and JC virus.
º Gene therapy
Original viral vectors using adenovirus and Sendai virus
have been developed in this institute. Using these vectors
we produce massive amount of biologically active proteinsand develop original method for human gene therapy.

図１
内科学，微生物学，免疫学，ゲノム医科学などの手法を用いて感染症の研究を行っているFig. 1
Infectious Diseases have been studied by way of internal medicine,
microbiology, immunology and human genome medicine.

５３

臓器細胞工学分野
教 授
講 師
助 手

DIVISION OF BIOENGINEERING

田 原 秀 晃医学博士 角 田 卓 也
医学博士 別 宮 好 文

PROFESSOR: Hideaki Tahara, M. D., D. M. Sc.

医学博士

LECTURER: Takuya Tsunoda, M. D., D. M. Sc.
CLINICAL ASSOCIATE: Yoshifumi Beck, M. D., D. M. Sc.

当研究分野は，附属病院外科診療科および先端医療研究セン
ターの他研究部門と緊密な連携を持ち，１）固形癌に対する遺伝
子治療および免疫療法の開発，２）同種移植免疫における寛容誘導法の開発，を主題として研究している。これらの研究成果を基に，患者を対象とした開発早期（第１，２相）の臨床試験を附属病院において実行するのが研究目的である。
¸ 固形癌に対する遺伝子治療および免疫療法の開発) IL-１８を用いた遺伝子治療の開発
NK細胞やT細胞からのInterferon-gamma発現を誘導し，
IL-１
２と協調して細胞性免疫（Th１）を促進するIL-１
８を用いた癌遺伝子治療の開発研究を行っている。これまでに，生理活性を持つ成熟型IL-１８を発現できるレトロウィルスおよび
アデノウィルス・ベクターを作製し，その腫瘍内投与により皮下腫瘍の増殖が抑制できる事を示した。また，その抗腫瘍活性は，NK細胞の活性化によるFasを介した殺細胞効果により発揮されていること，それに続いて強い特異的免疫の誘導があることも示した。現在，その機構解析と，臨床応用を目指した前臨床研究を行っている。
* 樹状細胞を用いた免疫治療の開発
樹状細胞は，専門的抗原提示細胞の中でも特にその機能の高いものである。この樹状細胞の特徴を生かして，腫瘍関連抗原に対する特異的免疫反応を惹起しようとする試みを続けてきた。これまで，CEA，HER２／neu，およびp５３由来の抗原ペプチドを対象としてきたが，抗原提示をさせる方法，樹状細胞の種類などに関して，詳細な検討を行っている。
+ 樹状細胞を用いた遺伝子治療の開発
樹状細胞の生体内での機能を人為的に制御し，免疫反応の方向づけを目指して，樹状細胞に免疫制御分子の遺伝子を導入・発現させる検討を重ねてきた。具体的には，樹状細胞が至適条件にて成熟した際にのみ発現するIL-１
２を，遺伝子導入により強制発現させることにより樹状細胞機能の改善を図ることを主たる手法としている。この他の分子に関しても検討を続けている。IL-１
２遺伝子導入樹状細胞の応用に関して
は，それを腫瘍内投与するマウスのモデルにて，強い抗腫瘍効果と，全身的な腫瘍特異的免疫反応の促進が見られたので，臨床応用を考えている。
, 癌細胞による免疫抑制機構の検討
腫瘍細胞は，直接の接触あるいは，分泌する液性成分により，生体の免疫反応を抑制することが示されてきた。我々の研究室では，腫瘍細胞と樹状細胞との相互関係に着目して，その機能抑制機能に関して検討を重ねている。
¹ 同種移植免疫における寛容誘導法の開発) HLAクラスＩトランスジェニック・マウス（TGM）を用いた特異的寛容誘導の解析
ドナー特異的免疫抑制法は常に望まれているが，いまだ臨床応用に至っていない。
我々は，２種類のHLAクラスＩTGMを用いて心移植実験を行い，ドナーのHLAクラスＩ由来ペプチドを胸腺内に投与すると移植心の生着が著明に延長することを確認した。しかし，成人の胸腺は退化しており，ペプチドの投与経路として適切ではない。そこで，末梢性免疫寛容誘導をめざして，
次のようなプロトコールを検討している。すなわち，強力な抗原提示能を有する樹状細胞にIL-４，TGF-β，CTLA４Igな
どの免疫抑制効果のある遺伝子を導入し，上記ペプチドとinvitroで培養後，レシピエントに静注することでドナー特異的免疫抑制を行うものである。
* 合成ペプチドによるT細胞分化の機序の解明と免疫寛容誘導T細胞の胸腺内分化，特にnegative selectionを解明する
ことにより，臓器移植や自己免疫疾患の治療に応用が可能である。このことを研究するために，アロMHC分子由来の合成ペプチドをマウスの胸腺内に投与し，T細胞の分化についてin vivo（心移植，皮膚移植）およびin vitroでの検証を行い，免疫寛容誘導の可能性について検討する。

In close collaboration with Department of Surgery, Research Hospital andother Research Divisions in Advanced Clinical Research Center, we havebeen engaged in the basic research projects; 1) To develop gene therapy
and immunotherapy for the treatment of solid tumors, 2) To develop strategies to induce tolerance in allo-transplantation. Based on the results ofthese researches, clinical trials (Phase I and II) are conducted for patients at
Research Hospital.
¸ Development of Gene Therapy and Immunotherapy for the Treatment of
Solid Tumors) Development of Gene Therapy using IL-18
We are conducting preclinical studies of cancer gene therapy using IL-18, which induces the expression of Interferon-gamma from NK cells
and T cells, and promote cellular immunity in association with IL-12.
Thus far, we have produced retrovirus and adenoviral vector that express the mature IL-18 with biological activity, and have shown, by injecting these into tumor, that the growth of subcutaneous tumor can besuppressed. We have also shown that this anti-tumor response ismainly mediated by Fas induced tumor cell apoptosis by the activatedNK cells, and consequently, it induces the strong tumor-specific immunity. At present, we are analyzing its mechanism further and in the process of developing the Early Phase Clinical Trials.
* Development of Immunotherapy using Dendritic Cells
Dendritic cells have been shown to be the most potent in professional
antigen presenting cells. Using this characteristic of dendritic cells, wehave been studying the strategies to induce specific immunity against
tumor related antigens. We have tried so far for CEA, HER2/neu, and p
53 antigen peptides, and are conducting the detailed examination on themethod of loading antigen and obtaining the types of dendritic cells suitable for the treatments.
++ Development of Gene Therapy using Dendritic Cells
We have been examining the methods to transduce dendritic cellswith genes of immuno-regulatory molecules to be expressed. We havebeen using the transduced dendritic cells to regulate the immune response. Specifically, the core method is to use the dendritic cells genetically engineered to constitutively express IL-12, which are expressed
only when the dendritic cells are matured in optimum condition, to improve the functions of dendritic cells. Other molecules have also been
examined. We are evaluating the possibility of applying IL-12 genetransduced dendritic cells in clinical application, since we have found thestrong anti-tumor effects and the promotion of systemic tumor specificimmunity when it was injected into tumors in mice.
, Evaluation of Immunosuppressive mechanism by Cancer Cells
It has been shown that immune responses of the host are suppressed by direct contacts or secretion of soluble components of tumor
cells. We are examining immunosuppressive mechanisms, relating to
the interaction between tumor cells and dendritic cells.
¹ Development of strategies to induce tolerance in allo-transplantation) Analysis of Specific Tolerance Induction using HLA Class I Transgenic Mice
Although donor specific immunosuppressive therapy is always desired,it has not been applied yet in clinical practices. We conducted hearttransplantation study using two types of HLA Class I TGM, and confirmed that long-term survival of heart graft can be induced by intrathymic injection of donor HLA Class I peptides. However, thymus in adults
becomes atrophic, it is not suitable for the peptide injection. Thus, weare preparing the following protocol aimed for peripheral tolerance induction, ie, to introduce gene such as IL-4, TGF-b, CTLA4Ig, which have
immunosuppressive effect into dendritic cells. Transduced dendritic cells
pulsed with the above peptides in vitro, could induce donor specific immunosuppression, if they are injected into the recipient.
* Analysis on Role of Synthetic Peptides on T cell maturation and Tolerance Induction
By examing intrathymic education of T cells, focusing on negative selection, clinical application could be developed in organic transplantationand the treatment of autoimmune disease. In order to investigate this,influence over T cell maturation of intrathymic injection of synthetic alloMHC peptides is analyzed in vivo (heart transplantation and skin transplantation) and in vitro. The possibility of inducing immune tolerance is
examined.

５４免疫病態分野

DIVISION OF CLINICAL IMMUNOLOGY

森 本 幾 夫
田 中 廣 壽医学博士 河寛
医学博士 細 野
治

教 授

医学博士

PROFESSOR: Chikao Morimoto, M. D., D. M. Sc.,

助教授

医学博士

ASSOCIATE PROFESSOR: Hirotoshi Tanaka, M. D., D. M. Sc.,

助 手
助 手

!

RESEARCH ASSOCIATE: Hiroshi Kawasaki, M. D., D. M. Sc.,RESEARCH ASSOCIATE: Osamu Hosono, M. D., D. M.Sc.,

平成１２年４月先端医療研究センターに新設された免疫病態分野
は，膠原病を中心とする自己免疫疾患，免疫異常症，免疫不全症などの診療や先端治療開発をめざす。研究面では特にリンパ球表面に発現される機能分子の構造と機能及び炎症に関する転写因子や核内リセプターの免疫機能制御機構を細胞生物学，分子生物学
手段や遺伝子工学的手段を用いて明らかする。得られた知見を切り口として上記の難治性疾患の病態を細胞・分子・遺伝子レベル
で明らかにし，それに基づく先端医療開発に努める。現在進行中のプロジェクトは以下のとおりである。
¸ CD２
６／DPPIVの構造と機能の解明と創薬への応用
CD２６分子と新たなリガンドとしてM６P／IGFIIRを同定したがその生物学意義やCD２６とCD４５との結合ドメインを同定してその蛋白・蛋白相互作用の阻害による免疫制御薬の開発をめざす。さらにCD２
６とケモカインとの相互作用及びその臨床的意義の解明，及びCD２６分子を用いた自己免疫疾患，悪性腫瘍における病態解明，先端治療開発をめざす。
¹ CD２
９インテグリン分子とその会合分子の構造と機能の解明
CD２
９インテグリン分子及びその会合分子（CD８２，CD９）の機能，情報伝達機構を解明し，自己免疫病，悪性腫瘍におけるこれら分子及び関連する情報伝達分子の役割を解明し，さらにその系を用いての治療薬開発をめざす。
º 核内レセプターの分子生物学的研究と創薬への応用
グルココルチコイドレセプターなどの核内レセプターによる転写調節機構を解明し，作用分離型核内レセプター作動薬を創成することをめざす。
» 酸素分圧による遺伝子発現制御機構の解明と臨床応用
低酸素応答性転写因子などをモデルに，酸素分圧による転写制御機構を究明し，虚血性心疾患，悪性腫瘍，糖尿病性網膜症，慢性関節リウマチなどの疾患病態の理解をめざす。
¼ NF-κB活性化機構の解明
炎症，免疫応答に関連する遺伝子の発現をコントロールする
転写因子の代表であるNF-κBに焦点をあて，新たな活性化機構を究明し治療薬開発へと展開させる。
½ IL-１２受容体の構造と機能
IL-１２受容体に対する単クローン抗体を作製 し，マ ク ロ
ファージ，樹状細胞にも機能的IL-１２受容体が存在し，広範に分布することを指摘した。さらにIL-１２受容体機能の統御を通じて免疫応答調節を目標とする。
¾ ケモカイン受容体等７回膜貫通型受容体の構造と機能受容体への単クローン抗体の作製により，樹状細胞にも多くのケモカイン受容体が発現し，炎症反応の進展維持に寄与していることを報告した。同様の見地からプロスタグランジンの炎症への関与を追求すべく，プロスタグランジン受容体の免疫担当細胞での発現を解析する。

A

B

C

D

E

F

Our division was founded in 2000 at the Advanced Clinical Research Center to provide medical treatment and care for autoimmune diseases andother immune-mediated disorders as well as to develop the advanced therapy to cure the above diseases. Our research purpose is to determine thestructure and function of cell surface molecules expressed by human lymphocytes as well as the regulatory mechanisms of transcriptional factors involved in immune function and other important cellular functions and thereby
to understand how the immune systems work. Through such novel insights,
we attempted to elucidate immunopathophysiology of the above immunological disorders on the cellular, molecular and genetic levels and ultimately toestablish the novel rational therapies for them. Ongoing projects are as follows;¸ Structure and function of CD26/DPPIV
Recently we identified the M6P/IGFII receptor as the additional ligand
for CD26. We are determining the biological significances of the interaction with CD26 and M6P/IGFIIR. Moreover we are studying the molecularmechanisms of CD26-mediated T cell costimulation. In addition we aredefining the role and significances of the interaction of CD26 andchemokines and attempted to develop the novel therapeutic reagents fortreatment of autoimmune disorders and malignant diseases based on CD
26/DPPIV.
¹ Structure and function of CD29 integrins and its association molecules(CD9 and CD82).
We are defining the structure and function of CD29 and its association
molecules (CD9 and CD82) as well as the signal transduction pathways.
Moreover we attempted to define the role of the above molecules and signaling events in autoimmune disorders and malignant diseases and finallyto develop the rational therapy for them based on the findings of thesemolecules.
º Molecular biology of nuclear receptors
We have been working with transcriptional regulation of gene expression by nuclear receptors. Mainly we will focus on the glucocorticoid receptor and pharmacologically develop selective modulator of receptor
function.
» Conditional regulation of gene expression by the hypoxia-inducible factor
We are currently working with the hypoxia-inducible factors, which are
members of the basic helix-loop-helix PAS transcription factor. Our aim is
identification of its activation pathway and application to various angiogenic diseases including ischemic vascular diseases, cancers, diabetic retinopathy, and rheumatoid arthritis.
¼ Transcriptional regulation by NF-κB
NF-κB is considered to be a major player which activates a set ofgenes in inflammatory conditions and immune reactions. We have recently
identified novel activation mechanism of NF-κB. Further studies will merit
to develop novel antiinflammatory and/or immunosuppressive drugs.
½ Structure and function of human IL-12 receptors
We developed a panel of monoclonal antibodies against the IL-12 receptor and elucidated the expression of this receptor in macrophage anddendritic cell lineage. We plan to manipulate immune response throughcontroling this interesting receptor system.
¾ Structure and function of human chemokine receptors and other 7spanner type receptors
We showed the expression of chemokine receptors was crucial to antigen presentation by dendritic cells. Preliminarily, receptors for prostaglandins, similar 7transmembrane spanner-type receptor to chemokine receptor
were expressed in various inflammatory sites. Analysis of prostaglandin
receptors in immunocytes is under extensive study.
図１
T細胞におけるCD２６分子とマンノース６リン酸／インスリン増殖因子II受容体との細胞内局在について
Fig. 1
Colocalization of CD２
６and M６P/IGFIIR in activated T cells

５
５

附属施設

ATTACHED FACILITIES

実験動物研究施設

LABORATORY ANIMAL RESEARCH CENTER

甲 斐 知恵子
小 原 恭 子農学博士 三 浦 竜 一

教 授

農学博士

PROFESSOR: Chieko Kai, D. V. M., Ph. D.

講 師

農学博士

LECTURER: Kyoko Tsukiyama-Kohara, D. V. M., Ph. D.

助 手

RESEARCH ASSOCIATE: Ryuichi Miura, Ph. D.

RNAウイルスの病原性発現機構および種特異性決定機構を解明し，ウイルス病の発症や流行を防御することを目標としている。そのためにウイルスの複製や伝播機構，それに必要な生体内因子などについて，分子レベルから個体レベルに至る一連の研究を手掛けている。さらに新しいワクチンやウイルスベクターの開発も行っている。一方では遺伝的疾患モデルを用いた神経病変発
現機構の解析を行っている。具体的テーマは以下に示した。
¸ モノネガウイルス感染症の病原性および種特異性の分子機構
我々は，（-）
鎖一本鎖RNAウイルス（モノネガウイルス）であるモービリウイルス（麻疹ウイルス，牛疫ウイルス，犬ジス
テンパーウイルス：CDV）においてcDNAからウイルスを作出し，遺伝子操作を可能にしている。特にイヌや宿主域を越えて野生動物界でのエマージングウイルスとして問題となった
CDVではこのリバースジェネティックス系の樹立に初めて成功した。モービリウイルスは致死率も高く，免疫抑制や免疫攪
乱，持続感染と再活性化，種を越えた伝播など多くの問題を持
ち，それぞれの宿主で最も重要な疾病の一つである。我々はそれぞれに対して自然な病態を再現する世界でもまれな動物感染実験モデル系を確立し，これらの比較研究によりヒトの疾患を総合的に理解する基礎研究を行っている。最近新しい遺伝子操作系を開発したことによって，遺伝子から個体に至る病原性発現や種特異性機構の研究を可能にした。これらを用い，ウイル
ス複製機構や病原性発現機構に関わるウイルス遺伝子および生体側因子の解明を目指して研究を進めている。
¹ モービリウイルスを用いた新しいウイルスワクチンおよびベクターの開発モノネガウイルスの特徴を生かし，新手法の遺伝子改変により人為的弱毒化，多価ワクチンおよび新型ワクチンの開発，さらに新しいウイルスベクターの可能性も研究している。
º 遺伝的疾患ラットを用いた海綿状脳症発現機構の解明

Our major research interests are to elucidate molecular mechanisms of pathogenicity and species specificity of negative and single strand RNA viruses (Mononegavirales) and to control the viraldiseases. For these purposes, we are studying viral replication andidentifying viral and host factors important for the expression ofpathogenicity using a reverse genetics technique novel in this fieldand experimental animal models. We are also developing new virus vaccines and virus vectors through genetic engineering.
¸ Molecular mechanisms of pathogenicity and species specificity
of mononegavirales.
We are using our novel system which allows morbillivirus (measles virus, rinderpest virus, canine distemper virus: CDV) generation from cDNA and thus enables engineering of the mononegavirales. Morbilliviruses are highly contagious. They show various
pathogenicity and are considered one of the most importantcausative agents of disease in each host. We are investigating
the roles of virus components and host factors including virus receptors in viral replication, pathogenicity and species specificity.
These mechanisms were also analyzed in experimental animalmodels, which show typical symptoms usually observed in naturally affected hosts.
¹ Development of new virus vaccines against morbilliviruses andof virus vectors.
Using our novel technique of genetic engineering, we are developing attenuated and/or polyvalent vaccines. We are also attempting to use the viruses as novel vectors.
º Mechanisms of developing pathological degeneration in thecentral nervous system.
Using rodent models which genetically show nervous symptoms with spongy-form degeneration in CNS, we are analyzing
the mechanisms of cell death and the molecular basis.

附属する
実験動物セ
ンターでは
ト ラ ン ス
ジェニック
やノックア
ウトマウス
を中心とし
た 約３万 頭のマウスが維 持 さ れ，
技術スタッ
フが飼育管
理 し，受 精卵による凍結 保 存，微
生物学的ク
リーニング
を行ってい
る。

In the animal research center, more than 30,000 mice, mainlytransgenic and knockout ones, are kept for the research of IMSUT. The technical staffs support their breeding, frozen storageand microbiological cleaning.

図２
GFP遺伝子を挿入した組換えCDVの感染によって形成された多核巨細胞に見られたGFPの発光。

図１
CDVのリバースジェネティックス系の概略図

Fig. 2
Induction of fluorescence in syncytium infected with recombinant CDVwith GFP geneFig. 1Model of reverse genetics for CDV

５６

遺伝子解析施設
教 授
助 手

LABORATORY OF MOLECULAR GENETICS斎 藤泉
医学博士 鐘ヶ江 裕 美

PROFESSOR: Izumu Saito, M. D., D. M. Sc.

医学博士

RESEARCH ASSOCIATE: Yumi Kanegae, D. V. M., Ph. D.

当施設は組換えDNA研究の推進に資するためのサービス部であり，また先導的研究として，ゲノムプロジェクトなどにより分離同定された遺伝子をいかに社会に役立てるか，特に遺伝子治療の基礎を確立する新しい技術の開発を中心研究課題としている。
¸ 非増殖型アデノウイルス発現ベクターの遺伝子治療への応用
アデノウイルスベクターは，極めて広い範囲の動物種・組織で目的遺伝子を高効率・同期的に発現させる事ができ，錠剤性ワクチンへの応用も行われてきている。１）癌の遺伝子治療の開発。２）AIDS等感染症の遺伝子治療・ワクチン化の基礎研究。３）遺伝病治療の動物実験。４）神経・免疫組織等で発現できるベクターの作成。５）迅速な組換えウイルス作成法の確立，などを所内外との共同研究で進めている。
¹ 業務
組換え実験の安全確保を業務として行っている。

This laboratory has two main aims: Developing efficient
expression vectors for gene therapy and for basic research,and offering general services to promote recombinant DNA
technology.
¸ Basic research for gene therapy: application of adenovirus expression vectors. Adenovirus vectors are useful toexpress a foreign gene in a considerably wide range of
species and tissues. This vector is also valuable in animal
experiments and in development of live vaccine administrated by tablets. Collaborative projects are going on aiming the following respects by supplying recombinant adenoviruses from this laboratory: a) basic research on genetherapy against cancer, infectious disease such as AIDS
and hereditary diseases, b) recombinant-adenovirus live
vaccine. c) adenovirus vectors suitable for expression in
the nervous and immunological systems, d) rapid methods
to construct recombinant adenoviruses.
¹ Services to promote recombinant DNA technology. Advice on gene manipulation-DNA experiments under thesafety guidelines.

図１
非増殖型アデノウイルス発現ベクター

図２
組換えアデノウイルスを用いたCre/lop系による発現制御系

Fig. 1
EIA-deficient adenovirus expression vector

Fig. 2
Regulation of gene expression using recombinant adenovirus producing Cre recombinase.

５７奄美病害動物研究施設
教 授
講 師

AMAMI LABOLATORY OF INJURIOUS ANIMALS

勝 木 元 也農学博士 服 部 正 策

PROFESSOR: Motoya Katsuki, Ph. D.

理学博士

LECTURER: Shosaku Hattori, D. V. M., Ph. D.

奄美病害動物研究施設は昭和４０年に南西諸島の奄美大島に設置された。設置目的は，米国の信託統治領から日本へ復帰した同島において，熱帯性風土病の対策研究を行うことほかに，東洋区に属する同地域の動物の医学的研究を行うことであった。
¸ ハブの駆除に関する研究
ハブは奄美大島，徳之島，沖縄本島およびその周辺の島々に分布する大型の毒蛇で，奄美群島でも年間１００名前後の咬症患者が発生している。住環境内のハブの個体数を減らすことが咬症事故の減少の決め手になると考え，侵入防止電気柵，トラップによる駆除，ネズミの駆除などのモデル研究を行い，咬症者は次第に減少してきている。また，ハブ自身がもつハブ毒に対するインヒビターの応用研究では，出血毒や筋壊死毒に対する阻害活性を持つ蛋白質の構造解析を行っている。
¹ リスザルの人工繁殖
ワシントン条約などの動植物の保護条約の発効により，実験用霊長類の輸入はきわめて難しい国際情勢になっている。今後の医学実験のためには，実験用霊長類を国内繁殖せざるを得ない。本施設では小型で温和な性質の飼育しやすい実験用霊長類
として南米原産のリスザルの人工繁殖を行っている。現在は，熱帯に多くの患者を抱えるマラリアと日本住血吸虫の感染モデ
ル動物として利用されている。
º 野生動物の関する研究
奄美大島から沖縄にかけて生息する哺乳類はアジア南部に生息する東洋区の動物と同じ起源を持つ種類が多く，北区に属す
る日本本土の動物とは異なっている。特別天然記念物のアマミ
ノクロウサギやトゲネズミ，ケナガネズミなどは古いタイプの遺残種として他の地域には見られない遺伝的形質を持っている。また，ワタセジネズミやジャコウネズミなどは，実験用動物としても独特の生物学的特性を持った種である。これらの固有種を生物学的資源としてとらえ，その遺伝的特性や生物学的特性を解明することは，奄美大島全体の生物多様性の保護などにも貢献できると期待されている。

This Laboratory was established in 1965 in Amami-oshimaIsland in order to study on endemic diseases involving parasite, arthropods, and venomous snakes in the tropics orsubtropics.
The Amami-oshima Island belongs to the Nansei Islands
and the fauna is quite different from that in mainland of Japan. Since its establishment, trials have been carried out toutilize small mammals found unique in the island as experimental animals in addition to studies on prevention of Habu
bites. As well known, successful eradication of filariasis fromthis island is one of the monumental works of the laboratory. Our present works are as follows:¸ Research of Habu control.
Snake bites by the venomous snake Habu, Trimeresurus flavoviridis, have been reported annually about 100
cases in the population of 100,000 in the Amami Islands.
The proteins isolated from Habu serum effectively control
the hemorrhage and myonecrosis caused by Habu andother venomous snakes.
¹ Reproduction of squirrel monkeys.
The squirrel monkey, Saimiri sciurea, is widely distributed in Central and South America. This monkeys areused to basic experiments on the infection and vaccination models for malaria and schistosomiasis.
º Research of wild animals
Amami-oshima island is a habitat of animals and plants
indigenous to the Nansei Islands. These animals occur
originally in the Oriental region and include the Amami
rabbit, the Amami spiny rat, the Okinawa long-haired rat,
the Watase’s shrew, and the musk shrew. They are used
for research on comparative biology, taxonomy, and development of experimental animals.

図１
ハブの捕獲数と咬症者数

図２
ハブとアマミノクロウサギ

Fig. 1
No. of captured Habus and snake bites

Fig. 2
Habu and Amami Rabbit

５８

■附属病院 THE RESEARCH HOSPITAL
全国随一の国立大学附置研究所附属病院として探索的臨床研究（トランスレーショナルリサーチ）をプロジェクト的に実践する場としての役割を有する。内科，感染免疫科，小児細胞移植科，外科，放射線科の５診療科と，エイズ診療部，中央診療部，検査部，輸血部，薬剤部，看護部などの部局が存在するが，これら診療科ならびに部局を有機的に連携させ探索的臨床研究（トランス
レーショナルリサーチ）の効率よく推進するべくスタッフの流動的な配置などを含めた改組を進め診療体制の強化を企っている。
現在は内部措置により臨床教授を中心としたプロジェクト診療部を設置し，それが中核となって全人的医療と統括的運営と安全管理にあたっている。現在進行中の探索的臨床研究（トランスレー
ショナルリサーチ）の主なものは先端医療研究センターから提案された癌免疫遺伝子治療，臍帯血移植を含めた造血幹細胞ならびに樹状細胞移植，HIVゲノム医療であるが，将来は外部研究機
関からの提案も積極的に受け入れることになる。

The Hospital, a national research hospital, which is thelargest in Japan, plays roles as a clinical facility to practicetranslational researches as projects. The Hospital consists offive clinical departments of Internal Medicine (Hematology/
Oncology), Infectious Diseases and Applied Immunology, Pediatric Hematology/Oncology, Surgery and Radiology, andsupporting facilities of Central Therapeutic Institutes, Department of Clinical AIDS Research, Blood Transfusion, Laboratory Medicine, Nursing Quarters, Pharmacy and Nutrition.
Our hospital effciently organizes these departments and facilities to promote translational researches by arranging
staffs and organizations fluidly and strengthen the systems
for clinical practicing. Currently, we place Department of Advanced Clinical & Medical Research with a big clinical professor, which are mainly involved in the management of operative regulation and safety control. Current translational research involves immuno gene therapy, stem cell transplantation including cord blood transplantation, dendritic cell therapy, HIV medicine and genome medicine, which are currently proposed by the Advanced Clinical Research Center.
In the future, we will actively accept new clinical proposals
from other institutions outside.

５
９

内科
（血液腫瘍科） DEPARTMENT OF MEDICINE（Department of Hematology/Oncology）
教 授

医学博士

助教授

医学博士

講 師

医学博士

助 手

医学博士

助 手
助 手

医学博士

浅
谷
東
井
大
内

野 茂 隆
憲三朗
條 有 伸
関
徹
井
淳
丸
薫

PROFESSOR: Shigetaka Asano, M. D., D. M. Sc.
ASSOCIATE PROFESSOR: Kenzaburo Tani, M. D., Ph. D.
LECTURER: Arinobu Tojo, M. D., Ph. D.
CLINICAL ASSOCIATE: Tohru Iseki, M. D., Ph. D.
CLINICAL ASSOCIATE: Jun Ooi, M. D.
CLINICAL ASSOCIATE: Kaoru Uchimaru, M. D., Ph. D.

当科では難治性血液疾患に対する新しい治療法の開発を目指し，下記の基礎的，臨床的研究を計画，遂行中である。

In our department, basic and clinical researches havebeen planned and performed for the purpose of developing
new therapeutic approaches to intractable hematological disorders as follows.
１）Bone marrow transplantation (BMT)
About 400 cases of allogeneic or autologous BMT, allogeneic peripheral blood transplantation, and cord bloodtransplantation have been performed and their posttransplantation complications including chronic graft-versus
host disease (GVHD) have been treated in our 2 wards
with 50 beds including 20 beds in bio-clean rooms until
the beginning of 2000. During this period, we developed
recombinant granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)
and demonstrated the remarkable effectiveness of thisdrug in various pathophysiological situations in peri-BMT
period. We have also planned several new clinical protocols using G-CSF and are the main center in Japan toperform these trials. Based on our past records, as a hubof BMT centers in Japan, we played the major role in establishing the Japanese Bone Marrow Bank which enables
BMT from unrelated donors (uBMT), and we alse are now
playing our important role as the largest marrow collection
center in our country. We also have recently establishedTokyo Cord Blood Bank in our hospital and have started
cord blood transplantation for child and adult patients who
had no BMT donors. We have been heavilly involved in
the clinical and basic studies to elucidate the pathophysiology of severe GVHD and post BMT leukemia relapse,
and the development of new therapeutic approaches
based on the new findings, which have been highlighted
by rapid diffusion of the uBMT. These studies include
fractionated immune-cell therapy and gene therapy.
２）Gene therapy
As part of a collaboration with foreign gene therapy developing company, we have planned and started several
clinical gene therapy protocols for various malignancies.
Particularly, gene therapy protocol using granulocyte
macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and genetransduced renal cell cancer cell vaccine has been underclinical investigation since 1998 as the collaboration with
our hospital surgery team, Juntendo University, Universityof Tsukuba and National Cancer Center under the auspices of Cell Genesys Co. The study is the first step cancer gene therapy in Japan, based on this experience, weare developing our own clinical gene therapy protocols forhematological malignancies / solid tumors.
３）Cell therapy
As part of the collaboration with our Department of Hematopoietic Cell Transfusion and Department of Cell Processing Center, we are trying to treat patients sufferingfrom resistant leukemia / lymphoma or severe viral diseases using immune-cells, namely, of T cells or dendritic
cells, hematopoietic stem cells and others.

¸ 骨髄移植に関する研究
２０床の特殊無菌病棟ならびに約２０床の一般病棟を用い，２０００
年前期までに約４００症例の同種・自家骨髄移植，同種末梢血移
植，臍 帯 血 移 植 な ら び に 移 植 後 の 慢 性 移 植 片 対 宿 主 病（GVHD）などの移植後合併症の治療を行ってきた。この間，遺伝子組換え型ヒト顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）を開発し，本薬剤が移植病態の種々の局面で極めて有用である
ことを世界に率先して明らかにしてきた。現在もこの薬剤を中心に用いる新しい臨床プロトコールの多くについて全国の中心としての実施責任を担っている。また，これまでの実績から日本における骨髄移植実施機関のハブの一つとなり，非血縁者間骨髄移植を可能にする公的骨髄バンクの設立における中心的な役割を果たし，現在はそのための全国一の骨髄採取施設としての役割も担っている。さらに１９９７年より東京臍帯血バンクを
本研究所附属病院内に設立し（責任者：高橋恒夫教授），骨髄移植ドナー候補が見い出せない小児・成人患者を対象とした臍
帯血移植医療を積極的に展開してきている。これらの非血縁者
間骨髄移植の普及により今まで以上に重要な課題となっている
重症GVHDや白血病の移植後再発の病態解明と，その知見に基づく治療法の開発にも一層積極的に取り組んでいるところである。その研究の中には以下の免疫担当細胞分画移植や遺伝子治療も含まれる。
¹ 遺伝子治療に関する研究
米国の遺伝子治療開発会社数社と共同して各種悪性腫瘍に対する遺伝子治療臨床研究を計画・実施中である。そのうちの一つであるCell Genesys社とのヒトGM-CSF遺伝子導入腎細胞
癌ワクチンを用いた遺伝子治療計画は，我が国で最初のがん遺伝子治療臨床研究として，本附属病院外科系研究チームや順天堂大学，筑波大学，国立がんセンター，癌研究会などとの共同研究として進行している。この治験によって得られる結果をもとに，造血器ならびに固形腫瘍に対する新たな免疫遺伝子治療法の開発研究も計画中であり，その基礎的検討を行っている。
º 細胞療法に関する研究
造血細胞輸血部や細胞プロセシング研究部門など，他の臨床部門と共同し，特に増幅ならびに機能修飾を行った免疫担当細胞（T細胞，樹状細胞など），造血幹細胞やその他各種細胞を用い，白血病や重症ウイルス感染症の予防治療のための新たな細胞療法を開発中である。

６
０

外 科

DEPARTMENT OF SURGERY

教 授

医学博士

（助教授

医学博士

講 師

医学博士

助 手

医学博士

助 手

医学博士

助 手

医学博士

助 手

医学博士

助 手

医学博士

田 原
江里口
富 川
武 田
野 村
山 内
吉 崎
柳 衛

秀
正
伸
泰
祐

晃
純
二
隆
二
潤
巌
宏 信

PROFESSOR: Hideaki Tahara, M. D., D. M. Sc.
ASSOCIATE PROFESSOR: Masazumi Eriguchi, M. D., D. M. Sc.）LECTURER: Shinji Tomikawa, M. D., D. M. Sc.
CLINICAL ASSOCIATE: Yasutaka Takeda, M. D., D. M. Sc.
CLINICAL ASSOCIATE: Yuji Namura, M. D., D. M. Sc.
CLINICAL ASSOCIATE: Jun Yamauchi, M. D., D. M. Sc
CLINICAL ASSOCIATE: Iwao Yoshizaki, M. D., D. M. Sc.
CLINICAL ASSOCIATE: Hironobu Yanagie, M. D., D. M. Sc.

当研究分野は，先端医療研究センター臓器細胞工学研究分野，
および他研究・診療科部門と緊密な連携を持ち，固形癌の手術療法を含む集学的治療および腎臓移植に携わっている。また，消化器の内視鏡およびレントゲン検査，超音波検査，血管造影検査などを行い，附属病院検査部門の一翼を担っているとともに，透析部門の運営も行っている。１９
９
９年には，１５３例の手術を施行した。全身麻酔下手術の内訳は，悪性疾患７４例，腎移植１０例，その他６１例である。
当診療科の目標は，先端医療研究センター臓器細胞工学研究分
野，および他研究部の研究的成果をいち早く臨床に導入し，実際の患者を対象とした開発早期（第１，２相）の臨床試験を附属病院において実行することである。
¸ 固形癌に対する遺伝子治療および免疫療法の開発① IL-１８を用いた遺伝子治療の開発
臓器細胞工学研究分野の前臨床研究の結果をもとに，その臨床応用を検討中である。遺伝子治療臨床の発展のためには，臨床用ベクターの製造が必須条件であるが，医科研内に開設予定の遺伝子治療臨床応用支援システム（仮称）を利用したプロトコールの実施を考慮している。
② 樹状細胞を用いた免疫治療の開発
専門的抗原提示細胞である樹状細胞に腫瘍関連抗原を提示させ，各種固形癌を治療する臨床プロトコールを準備中であ３由来の抗原ペる。これまで，CEA，Her２／Neu，およびp５
プチドなどを対象とした詳細な検討を行っている。
③ 樹状細胞を用いた遺伝子治療の開発
IL-１
２遺伝子を導入した樹状細胞を用いた遺伝子治療の臨床応用を検討中である。
¹ 移植の臨床
腎移植は１
９
９
９年１
２月までに３２
９例を数え，１施設としては本邦１
０位以内に入るものである。新しい免疫抑制剤シクロスポ
リン導入後の腎移植成績は１年，３年，５年生着率はそれぞ
れ９
１．
４％，８
５．
３％，７
６．
３％，死体腎移植でそれぞれ９
３．
３％，
７
６．
６％，７
０．
７％ときわめて良好であり，これらの成績は世界的にみても遜色ないものである。

In close collaboration with Division of Bioengineering, Advanced Clinical Research Center, and other Research/Clinical Divisions, we have been engaged in the surgical treatment of solid tumors and renal transplantations. Also wehave been offering service in the Department of Clinical Examination. The service includes endoscopy, X-ray, ultrasonicexamination and angiography for various organs. Dialysis Division has been managed as well. We performed 153 casesof operation in 1999. (Under general anesthesia; 74 casesof malignant diseases, 10 cases of renal transplantation,and 61 cases of other diseases.)
The principal goal of our department is to create and conduct clinical trials (Phase I and II) for patients at Research
Hospital, based on the research results produced at Divisionof Bioengineering, and other research divisions.
¸ Development of Gene Therapy and Immunotherapy for
the Treatment of Solid Tumors① Development of Gene Therapy using IL-18
We are developing clinical application of cancer genetherapy using IL-18, based on the results from preclinical studies at Division of Bioengineering. For the development of clinical applications of gene therapy, the production of clinical vector is required. Future protocols
will be performed using “Gene Therapy Clinical Application Support System (tentative name)” which will be built
in the field of Institute of Medical Science.
② Development of Immunotherapy using Dendritic Cells
By expressing tumor related antigens on dendritic
cells which are the most potent professional antigen
presenting cells, we are preparing a clinical protocol forthe treatment of malignant tumors. We have been conducting detailed examination for CEA, Her2/Neu, and p
53 antigen peptides.
③ Development of Gene Therapy using Dendritic Cells
We are developing clinical application of IL-12 genetransduced dendritic cells.
¹ Transplantation in Clinical Situation
By the end of December 1999, 329 kidney transplants
have been performed in our department. It is ranked in
the ten biggest transplant centers in this country. Cumulative 1-, 3-, and 5-year kidney allograft survival rates were
91.4%, 85.3%, and 76.3%, respectively, in transplantsfrom living donor under cyclosporine therapy. The respective rates for transplants from cadaver donor were 93.3%,
76.6%, and 70.7%. These results of kidney allograft in our
department are comparable to the results of establishedinstitutes worldwide in this field.

６
１

放射線科
助教授
講 師
助 手

DEPARTMENT OF RADIOLOGY吉 川 宏 起医学博士 井 上 優 介
医 学 士 吉 岡 直 紀

ASSOCIATE PROFESSOR: Kohki Yoshikawa, M. D., D. M. Sc.

医学博士

LECTURER: Yusuke Inoue, M. D., D. M. Sc.
CLINICAL ASSOCIATE: Naoki Yoshioka, M. D.

医用画像は，機器の進歩，information technologyの発達とともに，その重要性を増している。
当科ではＸ線CT，
MRI，
SPECT
といった高度画像技術を用いて様々な疾患の評価を行っている。
これらの機器を用いた診断や治療効果判定は，一般診療のみならず，医科学研究所病院におけるプロジェクト診療支援としても欠かせないものになっている。MRIやSPECTは臓器・腫瘍の生理機能を測定する手段としても活用されている。また，当科の放射線治療部門では血液腫瘍の治療が重要な役割となっており，骨髄移植前の全身照射が積極的に行われている。
当科において進行中の主たる研究プロジェクトは以下のようなものである。
¸ MRI造影剤の基礎的検討
MRI造影剤としては従来細胞外液分布を反映するものが臨床使用されてきたが，臓器・腫瘍特異性の高い造影剤が開発されつつある。当科では特異性造影剤について動物実験をはじめとした検討を行い，臨床使用への道筋をつけることを意図している。
¹ Functional MRIによる高次脳機能の研究
Functional MRIは神経活動部位の非侵襲的な検出を可能とし，脳機能の有力な研究手段として広く認められている。東京
大学認知・言語神経科学教室と共同でfunctional MRIによる高次機能の研究を行っており，高次機能メカニズムの解明につとめている。
º MR spectroscopy
MR spectroscopyによる脳内代謝物質測定を二次元的・定量的に行う方法を開発しており，疾患脳の研究手段としての確立をめざしている。
» CT画像処理・画像表示技術の開発
近年、ヘリカルCTの開発などによって，多量のCTデータを用いた画像処理、画像表示が種々試みられているが，当科においては，virtual bronchoscopy，virtual endoscopyにおける新しい画像表示法，volume renderingを用いた新しい臓器表示法の開発を行っている。
¼ 脳血流シンチグラム製剤の脳内挙動の検討
SPECT用脳血流シンチグラム製剤は血液脳関門を通過した
後，何らかのメカニズムで脳内に長時間貯留する。集積メカニ
ズムが破綻するとSPECT像が脳血流を反映しなくなる。当科では脳血流シンチグラム製剤の挙動を明らかにし，疾患脳における集積過程を検討している。
½ 分腎機能測定法の開発
分腎機能測定は腎尿路疾患の治療方針決定に重要な意味をもつ。当科では腎シンチグラフィを用いた分腎機能測定を検討
し，小児・成人双方について適用できる高精度の腎機能測定法を開発してきた。現在，これまでの成果を統合した半自動デー
タ処理ユーティリティを開発しており，その有用性を多施設で検証する予定である。
¾ 心筋血流・代謝の検討
東京大学循環器内科学教室，東邦大学循環器内科との協力のもとで，心筋血流・代謝の研究を行っており，心機能評価法の検討，代謝性心疾患を中心とした心疾患の病態解明を目指している。

Advances in instruments and information technology areenhancing the importance of medical imaging. We assess
various diseases using advanced imaging technology suchas X-ray CT, MRI and SPECT. Diagnosis and evaluation oftherapeutic effect by our methods have critical roles in clinical practice and supporting project-related treatments in theInstitute hospital. MRI and SPECT also act as tools for estimating in vivo physiology of organs and neoplasms. Treatment of hematological neoplasms is a main role of our radiotherapy division, and total body irradiation prior to bonemarrow transplantation is frequently performed.
Our main research projects are as follows:¸ Basic study of MR contrast media
While contrast agents reflecting the distribution of extracellular fluid have been used clinically in MRI, organ- or
tumor-specific contrast agents are now being developed.
We perform studies on such agents, including animal experiments, in order to aid in introducing them into clinicaldiagnosis.
¹ Higher brain function by functional MRI
Functional MRI detects neuronal activity noninvasively,
and is accepted as a potent tool of brain research. We investigate higher brain function by functional MRI in cooperation with Department of Cognitive Neuroscience, University of Tokyo.
º MR spectroscopy
We develop techniques for two-dimensional and quantitative evaluation of cerebral metabolites by MR spectroscopy to establish a method for investigation of brain pathology.
» Novel technique in processing CT data
With development of helical CT, various techniques are
utilized to process and display a large amount of CT data.
We are developing new techniques in virtual bronchoscopy, virtual endoscopy and display of organs using volume rendering.
¼ Kinetics of brain perfusion agents
Brain perfusion agents for SPECT cross blood-brain
barrier and are retained in the brain by a certain mechanism. When the retention mechanism is disrupted, SPECT
does not reflect cerebral blood flow. We are investigating
kinetics of brain perfusion agents and examining accumulation process in diseased brain.
½ Estimation of differential renal function
Measurement of differential renal function is essential indetermining therapeutic strategies for nephrourological patients. We have studied the evaluation of differential renal
function from renal scintigraphy and developed accurate
techniques applicable to both children and adults. We are
now integrating our results into a semiautomated utility
program and planning to conduct a multicenter validation
study.
¾ Myocardial perfusion and metabolism
We study myocardial perfusion and metabolism in cooperation with Department of Circulation, University of Tokyoand Toho University. Our aims are to examine methods
for the evaluation of myocardial function and to elucidate
pathophysiology of heart diseases.

６２小児細胞移植科
助教授
（併）
助 手

DEPARTMENT OF PEDIATRIC HEMATOLOGY／ONCOLOGY辻浩一郎
医学博士 田 中 竜 平

ASSOCIATE PROFESSOR: Kohichiro Tsuji, M. D., D. M. Sc.

医学博士

CLINICAL ASSOCIATE: Ryuhei Tanaka, M. D., D. M. Sc.

小児細胞移植科は１９９８年４月に開設された新しい診療科で，現在は白血病・再生不良性貧血などの血液疾患に対する造血幹細胞移植を中心に診療を行っているが，将来的には小児の固形腫
瘍・免疫不全症・先天性代謝異常症などの遺伝子治療の対象となる疾患の診療も視野に入れている。現在までに２５例の造血幹細胞移植の実績があり，予後不良の原疾患や再発期症例が多い中，非血縁者間移植やHLA不一致移植にも積極的に取り組んでいる。
また，長期入院患児の教育面に配慮し，都立城南養護学校により院内学級が開設されている。以下に現在進行中のプロジェクトを示す。
¸ 臍帯血移植
当科は，細胞プロセッシング研究部との共同により，東京臍
帯血バンクの運営にあたっている。１
９
９
７年９月より臍帯血のバンキングが開始され，１９９８年５月より移植を希望する症例からの照会に応じている。
¹ 増幅造血幹細胞移植
造血幹細胞の体外増幅は，当科の基礎研究部門である先端医療研究センター細胞療法研究分野の主テーマの一つであり，ここで確立されたヒト造血幹細胞の体外増幅技術の臨床応用をめざしている。特に，最近開発されたNOD／SCIDマウスを用いたヒト造血幹細胞評価システムは，増幅造血幹細胞移植の有効な前臨床試験として期待されている。
º 遺伝子治療
小児科領域には，悪性疾患以外にも遺伝子治療の対象となる疾患は多い。他の研究部との共同研究でFanconi貧血や神経芽細胞腫などの疾患に対する遺伝子治療の基礎的研究を行っている。また，レトロウィルスベクターを用いた造血幹細胞への効
率のよい遺伝子導入法の確立をめざした研究も行っている。
» 小児固形腫瘍に対する免疫療法の基礎的検討
小児固形腫瘍の治療においては，免疫療法は新たな治療の選択肢として，その確立が期待されている。我々は，神経芽腫に対する樹状細胞を用いた免疫療法に関する基礎的検討を行っている。

Department of Pediatric Hematology/Oncology was established in April, 1998. We engage in the treatment of pediatric hematological diseases such as leukemia and aplastic
anemia mainly by hematopoietic stem cell transplantation(HSCT), and pediatric solid tumors, immunodeficiencies andcongenital metabolic diseases, which are also targets ofgene therapy, will be included in our area. So far 25 casesof HSCT have been carried out in cooperation with HSCT
team in our hospital. In particular, unrelated HSCT or HLA
mismatched HSCT were carried out for high risk patients.
School-in-Hospital was started by the Metropolitan Jonan
weak children’s school. We are currently focusing on the following projects.
¸ Cord Blood Transplantation
In cooperation with Division of Cell Processing, we engage in Tokyo Cord Blood Bank. Cord blood banking wasstarted in September, 1997, and preliminary search wasstarted in May, 1998.
¹ ex vivo expanded stem cell transplantation
Ex vivo expansion of hematopoietic stem cells (HSC) is
one of main projects of Division of Cellular Therapy, Advanced Clinical Research Center which is the basic research division of our department, and research for clinicalapplication of ex vivo expansion of human HSC is being
undertaken. A novel system using NOD/ SCID mice is expected as a useful method for evaluation of human transplantable HSC.
º Gene therapy
Basic research on gene therapy for Fanconi’s anemia
and neuroblastoma is being conducted. Research for efficient retroviral gene transfer to HSC is also being undertaken.
» Immunotherapy for pediatric solid tumors
Basic research on immunotherapy using dendritic cells
for neuroblastoma is in progress.

図１
ヒトCD34+細胞を移植されたNOD／SCIDマウスの骨髄細胞の解析。ヒトCD45+細胞やCD45+／CD34+細胞が認められる。

図２
ヒト末梢血単核球より生成された樹状細胞。特徴的な細かい樹状突起が見られる。

Fig. 1
Flowcytometric analysis of bone marrow cells of NOD/SCID micetransplanted with human CD34+ cells. Human CD45+ and CD45+/CD34+
cells are detectable in bone marrow cells of NOD/SCID mice.

Fig. ２
Dendritic cells generated from human peripheral blood mononuclear
cells．Characteristic fine dendrites are seen．

６３

感染免疫内科
教 授
（併）
助教授

DEPARTMENT OF INFECTIOUS DISEASES AND APPLIED IMMUNOLOGY

岩 本 愛 吉医学博士 中 村 哲 也

PROFESSOR: Aikichi Iwamoto, M.D., D.M.Sc.

医学博士

ASSOCIATE PROFESSOR: Tetsuya Nakamura, M.D., D.M.Sc.

１
９８
１年に設置された感染免疫内科は，島田馨前教授がヒト免
疫不全ウイルス（HIV）感染者の診療を開始した１
９
８
６年以来，
わが国におけるHIV診療の中心的存在である。また，感染症に対する危機管理が極めて不十分なわが国において，マラリアの治療や海外での咬傷に対する狂犬病ワクチンの接種など，感染免疫内科はわが国有数の国際感染症の診療機関でもある。
¸ HIV感染症
１９９５年頃までHIVそのものに対する治療は困難であり，日和見感染症や日和見腫瘍など，免疫不全の結果起こってくる随伴疾患がHIV感染症の主たる治療内容であった。１
９９
６年より，プロテアーゼ阻害薬など新たな抗HIV薬の登場とともに，HIVを標的にした強力な抗HIV療法（Highly active antiretroviral therapy: HAART）が可能となり，HIV感染症の治療内容は激変した。治療効果があがる一方（下図１参照），HIV感染症の治療はますます複雑し，抗HIV薬に対する耐性や抗HIV薬の長期毒性が重要な問題として浮上している。感染免疫内科は，HIVに対する最も先端的な治療を行ないながら，新たな問題点に的確に対応していく。
¹ エイズ関連日和見感染症・日和見腫瘍
HIV感染症の治療の進歩により，日和見感染症は減少しているが，HIV感染に気づかず，重症のカリニ肺炎などで発症する症例や，日和見悪性腫瘍の重要性は減少していない。当院に設置されていない眼科，耳鼻咽喉科，神経内科，精神科，整形外科などについては，院外専門家の協力を得て総合的な診療を行なっている。
º 国際感染症
海外旅行者，日本企業の海外への進出などが増加し，国内では見られない感染症に罹患する人が増加している。また，近年
外国人の感染症，特に熱帯病を併発したHIV感染者の診療機会も増えている。わが国が今後さらに国際化していくことを考えると，国際感染症の診療経験，教育，研究および若手医師の育成は極めて重要な課題である。感染免疫内科は，今後もマラリアをはじめとする熱帯感染症の治療に力を入れていくとともに途上国との共同研究を推進していく。

Department of Infectious Diseases and Applied Immunology (DIDAI) was founded in1981. Clinic for patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection was started in1986 and DIDAI has played a central role in HIV treatment
in Japan. DIDAI is also a major center for tropical diseases
in Japan.
¸ Treatment of HIV infection
Until 1995, main issues in the care of patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) were the treatment of opportunistic infections and tumors, since the direct approach against HIV was essentially impossible.
Highly active antiretroviral therapy (HAART) including protease inhibitors was introduced in 1996 and the situation
changed dramatically. As is shown in Fig. 1, the admission of the patients with AIDS was increasing until 1996
and then decreased steeply. On the other hand, there areserious issues. Complexity of HAART, drug resistance andlong term toxicity of HAART are examples of new problems.
¹ Treatment of AIDS-related opportunistic diseases
Some patients do not realize their infection and develop
opportunistic infections suddenly. Opportunistic infections
in patients with HIV have decreased but are still very important. Devoted help by individual specialists in ophthalmology, ENT, psychiatry, neurology and cardiology arehighly appreciated, since these special divisions are notaffiliated in the hospital.
º Treatment of tropical diseases
We take care of more than 20 patients with malaria
every year. Patients with dengue fever, typhoid fever, enterotoxigenic E. coli, rickettsiosis, etc. are also admitted.
Numbers of foreigners with HIV infection are increasing.

図１
経時的入院者数
Fig. 1
Numbers of admission per year

６
４

検査部
助教授

DEPARTMENT OF LABORATORY MEDICINE

医学博士

佐 藤 典 治ASSOCIATE PROFESSOR: NORIHARU SATO M. D., D. M. Sc.

当検査部ではプロジェクト病院の検査部として，日常診療に対応した検査体制を整えているばかりではなく，プロジェクト診療に不可欠な新しい検査を積極的に取り入れる方向で努力している。平成９年度後半から立ちあげた遺伝子検査室では，現在までにHIV RNA定量，bcr-ablキメラ遺伝子，PML-RARαキメラ
遺伝子，pneumocystis cariniiの遺伝子診断を行っている。な
かでもHIV RNA定量検査は現在まで２５００検体以上を測定しており，遺伝子検査室における主要な検査となっている。このほかにも，プロジェクト関連検査としてエイズの確定診断のためのウエスタンブロッテイング，サイトメガロウイルス感染症の診断のためのサイトメガロウイルスアンチゲネミア等を行っている。今後
はゲノム医療にも積極的に取り組む予定である。我々のところではその他に以下のような研究を行っている。
¸ 好中球アルカリフォスファターゼ遺伝子の転写調節の研究
好中球アルカリフォスファターゼはG-CSFにより発現が誘導される事が知られているが，我々はこの発現調節のメカニズ
ムを転写因子のレベルで検討している。造血株化細胞を用いて，アルカリフォスファターゼのbasal promoterの解析を行ったところ，アルカリフォスファターゼの発現には転写因子のSp３が重要なはたらきをしていることを見つけた。
¹ 好中球の貪食能の定量的アッセイ系の確立
好中球の細菌貪食に関わる機能は，判定者の技量に左右される面が多い等，そのアッセイ結果には信頼性の点で問題が少な
くなかった。細菌を蛍光色素でラベルし，flowcytometryにかける方法もあるが，死菌を用いる点で生態の防御に関わる機能としての貪食をどこまで見ているのか（単なるscavenger機能）といった疑問点も指摘されている。われわれはGFPを大腸菌に発現させ，貪食した好中球をflowcytometryで解析する方法を開発した。

¸ We are conducting researches to know the molecularmechanisms of differentiation of granulocytes.
Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), an important cytokine regulating proliferation and differentiation of
granulocytes, induces expression of several differentiationspecific markers including alkaline phosphatase. Taking
advantage of the alkaline phosphatase as thedifferentiation-specific marker in granulocyte, we are examining the molecular mechanism of alkaline phosphatasegene induction by G-CSF. The shortest DNA fragment essential for the induction of alkaline phosphatase gene wasfound to contain GC-box. By transient transfection assay
we found that Sp3 is one of the factors regulating the expression of alkaline phosphatase gene in hematopoietic
cells.
¹ Assay for phagocytic function of neutrophils has beensemi-quantitative assay and the results tend to vary depending on persons.
We expressed GFP in E. coli, and neutrophils phagocytizing these bacteria could be successfully assayed byflow cytometry. The assay is simple and there is no variation between persons and reproducibility is excellent.

６５

エイズ診療部

DEPARTMENT OF CLINICAL AIDS RESEARCH

岩 本 愛 吉小柳津 直 樹医学博士 河 崎寛
医学博士 細 野
治

教 授
（併）

医学博士

PROFESSOR: Aikichi Iwamoto, M.D., D.M.Sc.

助教授

医学博士

ASSOCIATE PROFESSOR: Naoki Oyaizu, M.D., D.M.Sc.

助 手
助 手

CLINICAL ASSOCIATE: Hiroshi Kawasaki, M.D., D.M.Sc.
CLINICAL ASSOCIATE: Osamu Hosono, M.D., D.M.Sc.

平成６年度に新設されたエイズ診療部は，先端医療研究セン
ター・感染症分野，附属病院・感染免疫内科と連携し，HIV感染症／エイズの診療と研究を行っている。
¸ HIV感染症
強力な抗HIV療法（Highly active antiretroviral therapy: HAART）が行なわれるようになって，日和見感染症やエイズによる死亡者数は減少したが，抗HIV療法はますます複雑になっている。すでに承認された薬剤だけでも１４種類あり，これに合剤や剤形の異なるものを加えると，さらに数が増す。しかし，抗HIV薬の作用機序から考えると，ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬，非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬，
プロテアーゼ阻害薬という３つのクラスの薬があるに過ぎない。同じクラスの薬剤には交叉耐性が存在し，一つの薬剤に耐性が生じるといくつかの薬の効果を同時に失うこともある。服薬への執着（アドヒアランス）が重要である。９５％以上薬を服用できたかどうかで，臨床経過に差が生じたという報告もある。図１に示すように１
９９
６年以降３剤以上の薬剤を服用している患者数が次第に増えている。４剤あるいはそれ以上の薬剤を服用している患者も増えている。服薬時間の制限も多く，飲む錠剤数も多い。抗HIV薬の中には，巨大な薬剤や，１回に８カプセルを服用するようなものもある（図２）。患者を励ますばかりでなく，服薬に関するアドバイスが重要である。また，HAARTに伴う長期毒性もしだいに明らかとなってきた。
HAARTが奏効していても，容貌の変化などにより治療に対する意欲が削がれるケースがある。エイズ診療部の役割の一つはHIV感染者に対する服薬援助である。
¹ CD２
６／dipeptidyl peptidase Ⅳ分子の研究
CD２６の持つ免疫賦活作用の分子機構を，その酵素活性およびadenosine deaminase（ADA）結合活性との関連において解明する。HIV感染症におけるCD２６の動態の解析やCD２
６とケモカインの相互作用の役割を検討する。この研究は，先端医療研究センター・免疫病態研究分野との共同によって行われている。

Department of Clinical AIDS Research is involved in thecare of the patients living with HIV.
¸ HIV infection
Introduction of highly active antiretroviral therapy(HAART) has improved the treatment of people living with
HIV. However, HAART is getting more complicated. Triple
drug therapy is the standard of HAART. However, patients
who are taking more than three drugs are increasing due
to drug resistance etc (Fig. 1). Pill number and constraint
on daily schedule to take drugs etc. are heavy burden topatients. Long term toxicities of HAART such as hyperlipidemia, lipodystrophy etc. are also new serious problems
in this field. Supporting patients’ adherence to HAART isabsolutely one of the important roles of this division.
¹ Understanding molecular basis of immuno-enhancing effects by CD26 (dipeptidyl peptidase IV) in relation to its
enzyme activity and adenosine deaminase (ADA)-binding
ability. Determining roles of CD26 in immunodeficiency by
AIDS. We also study the role of interaction between CD26
/DPPIV and chemokines in T cell migration and HIV infection.

図１
患者一人あたり服用する抗HIV薬の数が年々増加している。

図２
抗HIV薬はサイズの大きいものが多く，服薬上大きな問題である。

Fig. 1
Increase in the number of antiretroviral drugs per patients.

Fig. ２
Some antiretroviral drugs are very big.

６
６

輸血部
教 授
（併）
講 師

DEPARTMENT OF TRANSFUSION MEDICINE

浅 野 茂 隆医学博士 前 川平

PROFESSOR: Shigetaka Asano, M. D., D. M. Sc.

医学博士

LECTURER: Taira Maekawa, M. D., D. M. Sc.

分子生物学の進歩により，遺伝性疾患のみならず癌やエイズなどの多くの後天性疾患の分子病態が解明されつつある。疾患の原因となる遺伝子の異常が明らかにされれば診断，予防とともに，それを標的とした治療法の開発が次の目標となる。
本院輸血部は日常業務に加え，研究所の臨床部門としての性格から，骨髄移植に代表される細胞移植治療や先端医療としての遺伝子治療をサポートする責務を有している。現在まで，造血幹細胞移植の治療成績をより向上させる目的で，純化した造血幹細胞を用いた移植，再発を抑制するリンパ球を併用した移植，移植片対宿主病を防ぐ目的でT細胞を除去した骨髄を用いた移植，同種末梢血幹細胞移植の一端を担い，さらにアンチセンス核酸分子の作用機序やリンパ造血幹細胞の分化増殖過程の解析などの基礎研究を進めてきた。これらは，種々の疾患に対する先端医療，細胞治療としてのあたらしいサイトカイン療法や免疫療法，遺伝子治療や分子標的治療の開発を視野にいれたものである。
白血病，癌，先天性疾患など現在の治療法では治癒が望めない疾患にとって，細胞移植，遺伝子治療は究極の治療法であり，早急に確立されることが望まれる。また，実験室での研究成果を
ベッドサイドに還元し，細胞移植や遺伝子治療を積極的に推進するためには，細胞の単離や遺伝子導入といった操作を無菌条件下で行う必要がある。平成９年４月からクリーン・ルームと，遺伝子導入を取り扱える臨床用P３ルームを備えた臨床細胞工学室（Room for Clinical Cellular Technology: RCCT）が稼働を開始した。このユニットは将来的に輸血部が細胞治療部として，内科，小児科，外科など各診療科の先端医療，細胞治療のコアになるとの構想から設置されたものである。
¸ 造血（骨髄，末梢血，臍帯血）幹細胞の生物学的特性の解析¹ 造造血幹細胞の単離，増幅と細胞移植，遺伝子治療への応用º Bリンパ球の初期分化過程の解析» 免疫療法のためのリンパ球クローニング¼ ケモカインと造血幹細胞のホーミングに関する研究½ 造血器腫瘍の遺伝子異常にもとづいたアンチセンス治療法の開発

Cloning and sequencing of pathogenic genes have provided useful informations for preventive medicine and conventional therapies through molecular diagnosis of various
diseases including hereditary disease, cancer, and AIDS.
They have also made possible new therapeutic approaches
through gene manipulation.
Improving the clinical outcome of hematopoietic stem celltransplantation, we supply purified hematopoietic stem cells
to clinical trials for allogeneic bone marrow and peripheral
blood transplantation,and the depletion of T lymphocytes
from the donor cells is undertaken to reduce the rate ofgraft-versus-host disease. We have been also engaged inbasic researches to analyze the proliferation and differentiation processes of B lymphopoiesis, to establish the ex vivo
expansion system of hematopoietic stem cells, to establish
antisense therapy for hematological malignancies. These basic researches are focused not only on cytokine therapy andimmunotherapy, but also on gene therapy or geneticallytargeted therapy that is being generated in the Institute.
Stem cell transplantation and gene therapy being ultimate
therapeutic approaches for incurable diseases, their establishments (from bench to bed-side) are ergently needed. It isalso mandatory to separate and manipulate cells under
quality-controlled sterilized circumstances. For this purpose,clearn rooms with clinical P3 facilities (Roon for Clinical Cellular Technology: RCCT) is now operating in the Institute.
¸ Purification of hematopoietic stem cells by the cell sorting system and characterization of their proliferating anddifferentiating capabilities in vitro and in vivo.
¹ Establishement of the ex vivo expansion system of hematopoietic stem cells for transplantation and gene therapy.
º Analysis of early B cell development using a novel culture system for progenitor B cells» Large-scale culture system of NK and CTL cells for immunotherapy.
¼ Effects of chemokine on homing for hematopoietic stemcells
½ Establishment of antisense therapy for leukemias basedon their gene alterations.

図１
分子病態に基づくあたらしい治療の展開

図２
ストローマ細胞に接着して増殖するBリンパ球造血前駆細胞

Fig. 1
Prospects for new therapeutic approaches based on molecular pathophysiology

Fig. ２
Human progenitor B cells proliferated on stromal layer

６
７

手術部
助教授

DEPARTMENT OF SURGICAL CENTER

医学博士

西 山 友 貴ASSOCIATE PROFESSOR: Tomoki Nishiyama, M. D., Ph. D.

手術部では一般業務として年間約２
５
０例（１
９
９
９年調べ）の手術と，約１６００例の検査を行っている。先端医療としての，新しい診断技術，治療方法の開発のための検査，検体採取，手術手技の開発を中心とし，一般医療としての検査，手術も行われている。
また，研究所病院としてのプロジェクト診療に関して，受け入れと対策も行っている。
骨髄移植に関して，年間約５０例の，血縁者，非血縁者の骨髄採取を行い，日本の骨髄採取におけるセンター的地位を占めている。麻酔科としては，骨髄提供者の周術期の安全確保と無痛下の早期回復をめざして，麻酔方法の検討を行っている。
本院の性格上，感染症患者が多く，検査，手術時の安全対策を常時徹底，見直しして，より安全性の高い管理をめざしている。
現在行っている研究は，麻酔分野における先端医療の一環として，よりよい麻酔，術後鎮痛をめざして，鎮痛のメカニズムの解明，新しい鎮痛薬の開発，さらに，手術，麻酔，輸血の侵襲を最小限に押さえるための研究である。
動物実験で，¸ 米国の２大学との共同研究で，新しいアセチルコリン作動薬の開発とその鎮痛作用を含む，生体全般に対する作用の検討¹ 製薬会社との共同研究で，新しいグルタミン酸受容体拮抗薬の鎮痛薬としての開発º 脊髄を介する鎮痛作用のネットワークの解明
In Vitroの研究で，» 血液製剤をより溶血，白血球の活性化を少なくするための研究臨床研究で，¼ よりよい術後硬膜外鎮痛法の開発½ 手術，麻酔，輸血による生体内のサイトカインの変動とその制御に関する検討¾ 循環，内分泌変動をより少なくする麻酔法の検討を推進している。

We handle about 250 surgical cases (in 1999) and about
1600 cases of diagnostic or interventional procedures ayear. The examinations and surgeries to develop new diagnostic and therapeutic procedures are performed besides
the usual examinations and surgeries. We cooperate withother department to promote some projects of the research
institute.
About 50 cases a year of bone marrow collections fromblood relatives or non-relatives are handled under generalanesthesia. Our hospital is one of the leading hospital forbone marrow transplantation in Japan. We have tried to give
anesthesia as safely as possible and to give early recovery
without any pain for the patients receiving bone marrow collections.
We have managed a lot of patients with infectious diseases. We are improving the management of these patients
not to spread infection.
The purpose of our advanced research in anesthesiology
is how to keep patients during and after anesthesia as stable as they are before anesthesia. We are studying themechanisms of analgesia, developing new analgesic agents,and studying how to minimize the invasive response to surgical stimulation, anesthesia and blood transfusion.
In animal experiments¸ Development of new agents acting on acetylcholine receptor and their in vivo and in vitro actions including analgesic effects in cooperation with two universities in USA.
¹ Development of a new glutamate receptor antagonist as
an analgesic agent in cooperation with a pharmaceuticalcompany.
º Studying the network mechanisms of analgesia in the
spinal cord.
In vitro study» Improvement of the stored blood products to reduce
hemolysis and activation of neutrophils.
In clinical study¼ Improvement of postoperative epidural analgesia.
½ Studying the changes in cytokines by surgical stimulation, anesthesia, and blood transfusion and how to control
their changes.
¾ Development of new anesthesia methods to minimize
hemodynamic and hormonal changes.

６８

■教育活動EDUCATION

東京大学医科学研究所は，大学院制度を中心にした研究者の養成機関としても大きな実績をもち，研究者を目指す若い人々に理想的な教育環境を提供している。 各研究分野の教官は医学系，理学系，薬学系，農学生命科学研究科のいずれかの協力講座の教官として，大学院学生を受け入れている。教育機関としての特徴
は，研究者を目指す大学院学生が中心であり，教官は学生に対する講義や実習の義務が少なく，研究室で若手の育成に専念できることにある。また，学生も教官も，多様な背景と興味をもつ人々
が，研究室の垣根を越えて盛んに交流していることも，講座制の大学とは異なった特色であろう。 これらの人的条件と，優れた研究環境とを活かして，以下に述べるような特色ある教育制度も機能している。 医科学研究所は独自の大学院制度（独自専攻）を創設する方向で準備を進めている。

The Institute of Medical Science, University of Tokyo, is
prominent as an institution for graduate education. It provides an ideal environment for young people interested infollowing a career in scientific research. Almost all students
are graduate students. The professors and staffs do nothave heavy teaching obligations and can thus concentrate
on guiding students in their laboratory research. The students and staffs are quite diverse in their educational backgrounds. The departments/divisions are frequently collaborating and closely interacting each other. The institute has its
own programs in graduate training and is currently discussing to establish its own graduate school.
The programs provided by the Institute include graduate
laboratory courses, and graduate seminar series.
In the graduate laboratory courses, each of the divisions
provides a short (1 to 2 week) laboratory course to several
graduate students. This is an excellent curriculum for introduction to the various fields by the researchers activiely engaged in them.
The graduate seminar series is 6-month long seminar series by speakers invited from all over the country. The
graduate students are involved in choosing the series theme(“Gene expression and Regulation of cell function” for 1996).
The Institute has excellent computer facilities. Courses ingene informatics are frequently held to train beginners.
There are many computer experts in the Human Genome
Center and in other departments.
The students learn the most recent developments fromdistinguished speakers in Japan and from adroad in frequent IMS (Gakuyukai) seminars and other informal seminars.
The library is open 24 hours per day. There are facilities
for computerized literature survey.

医科学研究所独自の教育コースとして制度化されているものとしては，大学院実習，大学院セミナーなどがある。
大学院実習とは，各研究室がごく少数（１人から４人程度）の大学院学生に１週間から２週間の間実験を指導するというシステ
ムである。大学院学生にとっては，それぞれの研究分野の研究者から直接に技術と考え方を修得する絶好の機会である。
大学院セミナーは，大学院学生を対象とした毎週のセミナーシ
リーズであり，年ごとにテーマを設定して全国から研究者を招待して開催される。テーマの設定には大学院学生の希望が反映され，履修は大学院の単位として認められている。
情報について，医科学研究所は恵まれた条件をもっている。ヒ
トゲノム解析センターのゲノムデータベース部門などには，コンピュータ専門家が教職員としてそろっており，講習会が繰り返し開かれている。
また頻繁に開かれる学友会セミナーやインフォーマルなセミ
ナーで，国内外の研究者から直接研究の進展を学ぶことができる。
図書室は２４時間体制でほぼいつでも利用貸出できる。コン
ピュータによる文献検索システムも整備している。

６
９

案内図

LOCATION AND TRANSPORTATION

新宿方面

Ebisu

日吉方面

広尾橋

広尾

D

（営団地下鉄日比谷線）

︵
Ｊ
Ｒ
山
手
線
︶

Meguro目黒Hiroo

HIBIYA LINE（Subway）

恵
比
寿

銀座方面

都バス

東京大学医科学研究所

東大医科研
病院西門

目黒ランプ

B 都バス

首
都
高
速
２
号
線

庭
園
美
術
館

西門

自
然
教
育
園

表門

目 黒 通 り

白金台 A

日吉坂上

目黒駅東口

桜

C

田

通

八芳園

白金高輪方面

都ホテル

清
正
公
前

り

面
田方

五反

高輪警察署

都バス

品川
Shinagawa

YAMANOTE LINE横浜方面

Inst.of
Medical Sience
Univ.of
Tokyo

東京方面

交通機関
8 営団地下鉄南北線・都営地下鉄三田線白金台駅下車。
9 JR山手線目黒駅東口から都バスJ東京駅南口行または大井競馬場行
で，日吉坂上下車。あるいは，都バス千駄ヶ谷行または日本橋三越
行で，東大医科研病院西門下車。
: JR品川駅から都バス目黒行で，日吉坂上下車。
; 営団地下鉄日比谷線広尾駅そばの都バス広尾橋から目黒駅行で，東大医科研病院西門下車。

住所
６３
９ 東京都港区白金台４―６―１〒１
０
８―８Address
4-6-1, Shirokanedai Minato-ku，Tokyo 108-8639

７
０

平成１
２年１
０月１日 発行―――――――― 発行 ――――――――
〒１
０
８―８
６
３
９ 東京都港区白金台４―６―１
東京大学医科学研究所
http：//www.ims.u-tokyo.ac.jp/Welcome.html
電
話 （３
４
４
３）８
１
１
１（代表）
ファクシミリ （５
４
４
９）５
４
０
２
電 信 記 号 TODAIIKAKEN TOKYO
印刷 勝美印刷（株）新キャンパス模型（平成１５年完成予定）