J Cardiol 2004 Dec; 44（6）: 233 – 242

アトルバスタチンによる生体内酸
化ストレス抑制とインスリン抵抗性の関連

Relationship Between Insulin
Resistance and Reduction in
Oxidative Stress in Vivo by
Atorvastatin

櫃本孝志

Takashi

HITSUMOTO, MD

飯塚

卓夫

Takuo

IIZUKA, MD

高橋

真生

Mao

TAKAHASHI, MD

中村啓二郎

Keijirou

NAKAMURA, MD

清水一寛

Kazuhiro SHIMIZU, MD

佐 藤

伸

Shin

SATOH, MD

杉山

祐公

Yuko

SUGIYAMA, MD

桜井

岳史

Takeshi

SAKURAI, MD

野池博文

Hirofumi

NOIKE, MD

大澤秀文

Hidefumi

OHSAWA, MD, FJCC

Hitoshi WATANABE, MD＊1

＊1

渡 邊

仁

白井

厚治＊ 2

Kohji SHIRAI, MD＊2

Abstract ─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────
Objectives. To examine the relationship between insulin resistance（IR）
and the reduction of oxidative
stress in vivo by the statin atorvastatin.
Methods. This study included 40 patients with hypercholesterolemia without a history of diabetes mellitus（21 males, 19 females, mean age 62 ± 11 years）. Homeostasis assessment insulin resistance（HOMAIR）was used as a marker for insulin resistance. The patients were divided into two groups［IR group（n ＝（U-8-iso）
24）
and non-IR group（n ＝ 16）, using the cut off level of 1.73］. Urinary 8-iso-prostaglandin F2α
excretion was used as an oxidative stress marker. The subjects were treated with atorvastatin（10 mg/day）for 12 weeks.
Results. The IR group had significantly higher U-8-iso levels than the non-IR group before atorvastatin
administration（211 ± 112 vs 137 ± 33 pg/mg Cr, p ＝ 0.01）. Low-density lipoprotein cholesterol, triglyceride, and 8-iso levels were significantly reduced in both groups after 12 weeks, U-8-iso levels were significantly higher in the IR group than the non-IR group（178 ± 61 vs 110 ± 38 pg/mg Cr, p ＝ 0.003）, and
HOMA-IR showed no significant change. Multiple regression analysis after 12 weeks showed that HOMAIR and triglyceride levels were independent variables for U-8-iso levels（standard regression coefficient ＝0.60, 0.59, p ＜ 0.0001, p ＝ 0.0002）.
Conclusions. Insulin resistance is important in the occurrence of oxidative stress in patients with hypercholesterolemia. Since atorvastatin does not reduce insulin resistance, further therapy to reduce insulin
resistance is necessary for early prevention of cardiovascular events during atorvastatin treatment.
─────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────J Cardiol 2004 Dec ; 44（6）: 233−242

Key Words
Lipid modifying agents atorvastatin
Insulin resistanceFree radicals

Hyperlipoproteinemia──────────────────────────────────────────────
東邦大学医学部附属佐倉病院 循環器センター，＊ 1 臨床検査医学，＊ 2 内科 : 〒 285−0841 千葉県佐倉市下志津 564−1
Departments of Cardiovascular Center, ＊ 1Clinical Laboratory Medicine, ＊ 2Internal Medicine, Sakura Hospital, Toho University Schoolof Medicine, Chiba
Address for correspondence : HITSUMOTO T, MD, Department of Cardiovascular Center, Sakura Hospital, Toho University Schoolof Medicine, Shimoshizu 564−1, Sakura, Chiba 285−0841 ; E-mail : ddda@cc.rim.or.jp
Manuscript received May 31, 2004 ; revised August 10, 2004 ; accepted September 27, 2004

233

234

櫃本・飯塚・高橋 ほか

し，12 週間の観察を行った．インスリン抵抗性の指はじめに標として homeostasis assessment insulin resistance

高コレステロール血症は最も重要な冠危険因子の一（HOMA-IR 値 ; 空腹時血糖値×空腹時インスリンつである．これに対して hydroxymethylglutaryl-CoA 阻

値/405）を求め24），Oimatsu ら25）の報告に基づき，投薬

害薬として血中のコレステロール値を低下させるスタ前の採血の結果，同値が 1.73 を超える場合，インス

チンは冠イベントを有意に低下させることが明らかに

リン抵抗性ありと判断し，対象を非インスリン抵抗性

1−3）．しかしながら，近年，スタチンによる抗群（非抵抗性群 ; 16 例），インスリン抵抗性群（抵抗性

動脈硬化作用の中には血中のコレステロール低下によ群 ; 24 例）の 2 群に分け比較検討した．なお，HOMA-

らない血管に対して直接働く作用，いわゆる多面的効

IR 値は簡便なインスリン抵抗性の指標として数々の

なった

4,5）

，現在までに同薬剤の血管臨床研究に用いられているが，インスリン分泌が低下

9,10）

な

してくる糖尿病発症例においてはその意義を示さなくどに対する複数の機序が報告されている．また，酸化なることが知られている26）．このため本研究におけるストレスは血管壁における内皮障害や平滑筋細胞の活

対象患者は糖尿病の既往がなく，日本糖尿病学会の診性化を引き起こし，動脈硬化の進展および不安定化の断基準に基づいた，空腹時血糖値が 126 mg/dl 未満の誘因となることが指摘されており，スタチンによって症例とした．また，抗酸化作用が臨床上明らかに認め

血管壁における酸化ストレスを抑制することで，冠イられる薬剤（ビタミン C および E，カルベジロール）服

果があることがわかり
内皮細胞

6−8）

，平滑筋細胞11,12），マクロファージ

13,14）

ベントを低下させる可能性も考えられている．

一方，インスリン抵抗性は近年，我が国においても15−18）

重要な冠危険因子となっている．この病因の一つ

用者および急性冠症候群症例は対象から除外した．また，本研究施行に際し患者本人に研究の趣旨を説明し，承諾の得られた症例のみを対象とした．

としてインスリン抵抗性が内皮細胞における酸化スト
レスを介して内皮障害に関与する機序が考えられてお19,20）

り，我々も生体内酸化ストレスとインスリン抵抗
21）

2

方

法

1

冠危険因子

性の間に密接な関係があることを報告した ．さらに，

採血は前日の 21 時以降絶食とした空腹時に施行しアトルバスタチンは従来のスタチンに比べ血中のコレた．血清脂質値として TC 値，中性脂肪（triglyceride :ステロールを強力に低下させるとともに，インスリンTG）値，高比重リポ蛋白コレステロール（high-density

22,23）．この

lipoprotein cholesterol : HDL-C）値を測定し，低比重リような効果を考えると，本薬剤はインスリン抵抗性を

ポ蛋白コレステロール（low-density lipoprotein choles-

併発する高コレステロール血症患者に対して酸化スト

terol : LDL-C）値は Friedewald の式（TC − HDL-C −レスを効率よく改善させることが推測される．

TG/5）より求めた27）．喫煙歴は 1 日 10 本以上の習慣性

抵抗性を改善させる作用も報告されている

そこで本研究は，アトルバスタチンの生体内酸化ス

喫煙のある患者とし，高血圧は降圧薬内服治療中か，トレス抑制効果をインスリン抵抗性の観点から検討

収縮期血圧 140 mmHg 以上または拡張期血圧 90 mmHg

し，インスリン抵抗性を合併する高コレステロール血以上，またはその既往を持つ患者とした．肥満は日本症患者に対するアトルバスタチンの有用性について明肥満学会の判定基準に基づき肥満指数が 25 以上の患らかにすることを目的とした．

者と定義した28,29）．

対象と方法
1

対

象

2

酸化ストレスの評価

生体内酸化ストレスの指標として空腹時早朝尿から尿中 8-iso-prostaglandin F2α（U-8-iso）値を酵素免疫定量

2001 年 11 月− 2003 年 4 月の間に当院に来院した抗法により測定し，クレアチニン値で補正した値を求め

高脂血症薬を投薬されていない高コレステロール血症

た．U-8-iso は非酵素反応によって生成される脂質の患者 40 例［総コレステロール（total cholesterol : TC）

過酸化物質である．科学的に安定なプロスタグランジ

値＞− 220 mg/dl，男性 21 例，女性 19 例，平均年齢 62 ±ン類で，細胞膜などの脂質二重層のリン脂質または11 歳］に対して，アトルバスタチンを 10 mg/day 投薬

LDL 粒子のリン脂質におけるアラキドン酸の過酸化
J Cardiol 2004 Dec; 44（6）: 233 – 242

235

アトルバスタチンと酸化ストレス

Table 1 Baseline clinical characteristics
Non-IR group（n＝16）

IR group（n＝24）

p value

Age（yr, mean±SD）

64±10

60±12

NS

Sex
（male/female）

8/8

13/11

NS
NS

Coronary risk factors
Smoking

4/16
（25）

8/24
（28）

Hypertension

12/16
（75）

20/24
（83）

NS

＞25）
Obesity
（BMI−

3/16
（19）

13/24
（54）

0.03

Calcium blocker

7/16
（44）

15/24
（63）

NS

ACE-inhibitor/ATⅡblocker

1/16
（ 6）

6/24
（25）

NS

Beta-blocker

3/16
（19）

2/24
（ 8）

NS

4/16
（25）

10/24
（42）

NS

Medication

History of ischemic heart disease（ ）: %.
Non-IR＝non insulin resistance ; IR＝insulin resistance ; BMI＝body mass index ; ACE＝angiotensin converting
enzyme ; ATⅡ＝angiotensinⅡ.

反応によって生成され，ホスホリパーゼ A2 によってTable 2 Comparisons of serum parameters

水解されたのち，血液中や組織液中に分布し尿中に移Non-IR group IR groupp value（n＝16） （n＝24）

行するものであり，安定した生体内酸化ストレスの指標としてその臨床的有用性が認められている30−32）．
3

統計学的検討

データの数値は平均±標準偏差で表記した．2 群間の連続変数の比較は t 検定を行い，比率の比較には

FBS（mg/dl）

102±8

IRI（μU/ml）

5.5±3.1

HOMA-IR（FBS×IRI/405）1.4±0.8

NS
107±1111.8±4.4 ＜0.0001
3.1±1.2 ＜0.0001

Lipid levels
NSTC（mg/dl）257±24263±31Mann-Whitney U 検定を用いた．相関関係の検定には

LDL-C（mg/dl）

162±27176±29NS

Pearson の相関係数を用い，多変量解析は重回帰分析

Triglyceride（mg/dl） 114±47172±62

0.003

により行った．なお，p ＜ 0.05 をもって有意差の判定

HDL-C（mg/dl）

53±12

0.0006

とした．

結
1

果

患者背景および血液データ

72±20

Values are mean±SD.
FBS＝fasting blood sugar ; IRI＝immunoreactive insulin ;HOMA-IR＝homeostasis assessment insulin resistance ;TC＝total cholesterol ; LDL-C＝low-density lipoproteincholesterol ; HDL-C＝high-density lipoprotein cholesterol.
Other abbreviations as in Table 1.

患者背景を Table 1 に示す．2 群間の年齢，性に差は認められなかった．冠危険因子に関しては，喫煙者や高血圧患者の割合は同等であったが，肥満者が非抵

0.0001），HOMA-IR 値は有意に高値（3.1 ± 1.2 vs 1.4 ±

抗性群に比べ抵抗性群で有意に多く占めていた（54%0.8，p ＜ 0.0001）であった．脂質データに関しては，vs 19%，p ＝ 0.03）．一方，2 群とも高血圧患者が多く抵抗性群は非抵抗性群に比べ TG 値が有意に高値であ含まれていたが，降圧薬の投薬内容にも差は認められり（172 ± 62 vs 114 ± 47 mg/dl，p ＝ 0.003），HDL-C 値なかった．また，虚血性心疾患の既往を有する患者もは有意に低値（53 ± 12 vs 72 ± 20 mg/dl，p ＝ 0.0006）
で抵抗性群で多く占めていたが，統計学的な有意性はなあったが，TC 値および LDL-C 値は 2 群ともほぼ同様

かった．投薬前の血液データの比較を Table 2 に示す．

の値を示した．投薬 12 週後の血清脂質値および抵抗性群は非抵抗性群に比べ軽度の血糖値の上昇が認

HOMA-IR 値の推移を Figs. 1 −上，下，Fig. 2 に示す．

められ（107 ± 11 vs 102 ± 8 mg/dl），空腹時インスリン

2 群ともアトルバスタチン投薬により，TC 値および値は有意に高く（11.8 ± 4.4 vs 5.5 ± 3.1 mU/l，p ＜LDL-C 値は有意に低下し，TG 値も有意に低下したが，J Cardiol 2004 Dec; 44（6）: 233 – 242

236

櫃本・飯塚・高橋 ほか

Fig. 1 Effects of atorvastatin treatment on serum cholesterol levels（upper）, and triglyceride levels
and high-density lipoprotein cholesterol levels（lower）
Upper : Total and low-density lipoprotein cholesterol levels were significantly reduced in both groups byadministration of atorvastatin.
Data are mean ± SD. ＊ p ＜ 0.0001 vs baseline.
Lower : Triglyceride levels were significantly reduced in both groups by administration of atorvastatin.
High-density lipoprotein cholesterol levels did not change in both groups.
Data are mean ± SD. ＊ p ＜ 0.01 vs baseline, ＊＊ p ＝ 0.02 vs baseline.
Abbreviations as in Table 1.

HDL-C 値は 2 群とも有意な変化を示さなかった．一方，

ルバスタチン投薬により，2 群ともに U-8-iso 値は低下

HOMA-IR 値に関しても 2 群ともアトルバスタチン投傾向を示したが，投薬 12 週後においても抵抗性群の薬による有意な変化を示さなかった．

U-8-iso 値は有意に高値であった．LDL-C 値の低下率
および TG 値の低下率と U-8-iso 値の低下率の相関関係

2

尿中 8-iso-prostaglandin F2α値の比較

を Fig. 4 に示す．LDL-C の低下率と U-8-iso 値の低下

投薬による U-8-iso 値の推移を Fig. 3 に示す．投薬前率には相関関係（相関係数 r ＝− 0.048）は認められなの U-8-iso 値は抵抗性群で有意に高値であった．アト

かったが，TG 値の低下率と U-8-iso 値の低下率の間にJ Cardiol 2004 Dec; 44（6）: 233 – 242

アトルバスタチンと酸化ストレス

237

Fig. 2 Effects of atorvastatin treatment on insulin resistance
HOMA-IR used as the insulin resistance marker showed no significant change in both groups after administration of atorvastatin.
Data are mean ± SD.
Abbreviations as in Tables 1, 2.

3），投薬 12 週後では HOMA-IR 値と TG 値が U-8-iso 値
に対する独立した寄与因子として選択された（標準回帰係数＝ 0.60，0.59，p ＜ 0.0001，p ＝ 0.0002 ; Table
4）．

考

察

本研究は高コレステロール血症患者に対するアトル
バスタチンの生体内酸化ストレス抑制効果をインスリ
Fig. 3 Comparisons of inhibition of oxidant stress
The IR group had significantly higher U-8-iso levels
than the non-IR group before administration of atorvastatin. U-8-iso levels were significantly reduced in bothgroups, but the IR group had significantly higher U-8iso levels than the non-IR group after 12 weeks.
Data are mean ± SD. ＊ p ＜ 0.05 vs baseline, ＊＊ p ＜0.01 vs baseline, ＊＊＊ p ＝ 0.01, ＊＊＊＊ p ＝ 0.003.
U-8-iso ＝ urinary 8-iso-prostaglandin F2α. Other abbreviations as in Table 1.

ン抵抗性の観点から明らかにすることを目的とした．
アトルバスタチン投薬前において，インスリン抵抗性患者は非インスリン抵抗性患者に比べ，酸化ストレスのマーカーである U-8-iso 値が有意に高値であった．
アトルバスタチン投薬によりインスリン抵抗性患者のU-8-iso 値は有意に低下したが，インスリン抵抗性の指標である HOMA-IR 値は有意な変動を示さず，投薬
12 週の時点においても非インスリン抵抗性患者に比べ U-8-iso 値は有意に高値であった．さらに重回帰分は有意な相関関係が認められた（相関係数 r ＝ 0.33，

析の結果，投薬前においては TG 値が，投薬 12 週後に

p ＝ 0.04）．

おいては HOMA-IR 値と TG 値が U-8-iso 値に対する独立した寄与因子として選択された．一方，U-8-iso 値

3

重回帰分析

従属変数である U-8-iso 値に対して脂質値（LDL-C
値，TG 値，HDL-C 値），肥満，HOMA-IR 値の 5 因子
を説明変数として重回帰分析を行った．投薬前においては，TG 値が（標準回帰係数＝ 0.35，p ＝ 0.04 ; Table
J Cardiol 2004 Dec; 44（6）: 233 – 242の低下率は LDL-C の低下率とは相関関係が認められず，TG 値の低下率と有意な相関関係が認められた．

238

櫃本・飯塚・高橋 ほか

Fig. 4 Correlation between changes in low-density lipoprotein cholesterol levels（left）, triglyceride
levels（right）
and changes in urinary 8-iso-prostaglandin F2α
Left : There was no significant correlation between changes in LDL-C level and U-8-iso level.
Right : There was a significant correlation between changes in triglyceride level and U-8-iso levels.
r ＝ correlation coefficient. Other abbreviations as in Figs. 1, 3.

Table 3

Multiple regression analysis（before administration）

Table 4 Multiple regression analysis（after 12 weeks）
Standard regression
coefficientt valuep value

HOMA-IR

0.60

6.0＜0.0001

Triglyceride

0.59

4.2

0.0002

−

HDL-C

0.19

1.9

−

1.4

−

Obesity

0.15

1.6

−

0.16

1.1

−

LDL-C

0.01

0.1

−

0.13

0.7

−

Standard regression
coefficientt value

Triglyceride

0.35

2.0

0.04

LDL-C

0.26

1.8

HOMA-IR

0.24

Obesity
HDL-C

p valueX

X

Y

Y
U-8-iso（actual value）

U-8-iso（actual value）
Triglyceride level was the only independent variable for U-8-isolevels among the explanatory factors.
Correlation coefficient（R）＝0.59, F value＝3.6, p＝0.01,（n＝40）.
X＝explanatory factors ; Y＝subordinate factor. Other abbreviations as in Tables 1, 2, Fig. 3.

HOMA-IR and triglyceride levels were independent variables
for U-8-iso levels among the explanatory factors.
Correlation coefficient（R）＝0.85, F value＝17.2, p＜0.0001,（n＝40）.
Abbreviations as in Tables 2, 3, Fig. 3.

関与が考えられており，Wassmann ら36）はラットを用いた in vitro および in vivo の実験において，アトルバ
1

アトルバスタチンの酸化ストレス抑制効果とイスタチンが NADPH オキシダーゼによって形成された

ンスリン抵抗性 NADPH オキシダ ーゼとの関アンギオテンシンⅡ由来の血管平滑筋細胞における酸連化ストレスを抑制することを報告し，Christ ら37）はブ

血管壁における酸化ストレスを引き起こす機序に関タの冠動脈内皮を用いた実験で，高血糖によって引きして現在までいくつかの経路が考えられている．中で起こされた NADPH オキシダーゼ活性上昇による血管も NADPH オキシダーゼは血管細胞における主要な活

内皮上の活性酸素の形成をアトルバスタチンが抑制す

33−35）．アることを示している．一方，インスリン抵抗性は血管

トルバスタチンが血管壁における酸化ストレスを抑制

内皮における酸化ストレスを介して内皮機能障害に関する機序においても NADPH オキシダーゼ活性抑制の与するとされている．Kashiwagi ら38）はインスリン抵性酸素種の産生源であることが知られている

J Cardiol 2004 Dec; 44（6）: 233 – 242

アトルバスタチンと酸化ストレス239

抗性下において血管内皮特異的に NO 産生障害とり，早期から強力な心血管イベント抑制効果が期待でNADPH オキシダーゼ活性による活性酸素の過剰産生きるものと考えられる．

を認め，さらにインスリンが NADPH オキシダーゼ活性化を上昇させうることを報告しており，インスリン

2 レムナントと酸化ストレス

抵抗性による内因性高インスリン血症が血管内皮におインスリン抵抗性の病態下における脂質代謝異常はける NADPH オキシダーゼ活性化による酸化ストレス

通常，高コレステロール血症よりもむしろ高 TG 血症

亢進を介して内皮機能障害に関与する可能性を示してや低 HDL-C 血症がその特徴として挙げられていいる．本研究においてもインスリン抵抗性患者の酸化る45,46）．本研究においてもインスリン抵抗性患者は非ストレスは非インスリン抵抗性患者に比べ有意に亢進

インスリン抵抗性患者と血清コレステロール値はほぼしていた．このことから血管内皮における NADPH オ

同等の値であ ったものの，軽度の高 TG 血症と低キシダーゼ活性を介したインスリン抵抗性の関与が，HDL-C 血症が認められていた．一方，高コレステ

高コレステロール血症患者の酸化ストレスに対してもロール血症とともに高 TG 血症が同時に認められる場

重要な役割をなしているものと考えられる．

合，動脈硬化惹起性の強いレムナントリポ蛋白の存在

一方，本研究においてアトルバスタチン投薬によりが強く示唆される．レムナントリポ蛋白はマクロインスリン抵抗性患者の酸化ストレスは抑制されたもファージを泡沫化する作用47）のほか，内皮機能障害をのの，インスリン抵抗性自体は改善されなかった．ア

引き起こすことが報告されているが48,49），Doi ら50）もトルバスタチンのインスリン抵抗性に対する作用に関

培養内皮細胞を用いた実験において，レムナントリポ

しては，インスリン抵抗性を改善したという報告22,23）蛋白が血管内皮細胞内の酸化ストレスを亢進させるこ

39,40），一とにより内皮機能障害を引き起こすとしている．した

定の見解を得ていない．インスリン抵抗性を改善したがって，本研究において投薬前においてコレステローという報告に関しては，対象患者やインスリン抵抗性

ル値ではなく TG 値が U-8-iso 値に対する独立した寄与の評価方法が本研究とは異なるため単純には比較でき因子として選択されたことは，高コレステロール血症

ないが，本研究結果から考えると，アトルバスタチン

ではコレステロール以上にレムナントリポ蛋白が生体の生体内酸化ストレス低下作用は，血管壁におけるの酸化ストレスに対して重要な役割をなしているもの

NADPH オキシダーゼ活性抑制を介するものの，インと理解できる．さらに，投薬後においても TG 値の独

スリン抵抗性を直接抑制する機序ではないものと推測立した寄与因子としての位置づけは失われず，スタチされる．

ン治療後において，より TG 値（レムナントリポ蛋白）がある一方，改善しなかったとの報告もあり

近年，相ついでアトルバスタチンの心血管イベント抑制効果を証明した臨床試験の結果が発表されてお41−44）を低下させる治療の必要性を示しているものと考えられる．

，中でも MIRACL 試験においてはアトルバスタ

いうまでもなく，アトルバスタチンの第 1 の効果はチン投薬わずか 16 週で有意な二次予防効果が認めら強力なコレステロール低下作用である．高コレステれている．本研究結果においても投薬期間が 12 週とロール血症は酸化ストレスの要因の一つであることか

短期間にもかかわらず，有意な生体内酸化ストレス抑らも31），少なくとも本研究結果から得られた酸化スト

制効果が認められている．このことは MIRACL 試験

レス抑制効果の一部は血中のコレステロール低下によの結果を支持する一つの有力な根拠を示すものと思わるものであると思われる．しかしながら本研究においれる．一方で，アトルバスタチン投薬 12 週後においては，U-8-iso 値の低下率が LDL-C の低下率と相関関りても，インスリン抵抗性患者の U-8-iso 値が非インス係が認められず，むしろ TG 値の低下率と相関が認め

リン抵抗性患者に比べ有意に高値であ ったことや，られた．したがって，生体の酸化ストレスに対しては，

HOMA-IR 値が U-8-iso 値に対する独立した寄与因子と他のスタチン製剤に比べ TG 値を低下させる働きの強して選択されたことから考えると，アトルバスタチン

いアトルバスタチンの特性51）がコレステロール低下作

投薬と並行して食事，運動，薬物療法を含めたインス

用以上に重要な意味を持っているものと思われる．

リン抵抗性を積極的に改善する治療を行うことによJ Cardiol 2004 Dec; 44（6）: 233 – 242

2403

櫃本・飯塚・高橋 ほか

本研究の限界ン抵抗性を指標にしたアトルバスタチンを含む各種薬

本研究はインスリン抵抗性の指標として HOMA-IR値を用いた．生体のインスリン抵抗性の評価法として剤の有効性を検証する大規模な臨床試験の実施が望まれる．

はグルコースクランプ法が現在最も信頼できる方法で結あるが，手技が煩雑なため，今回の臨床研究において

論

は，より簡易で，信頼性のある HOMA-IR 値を用いてインスリン抵抗性は高コレステロール血症患者の酸インスリン抵抗性の評価を行った．また今回，レムナ

化ストレスに対して重要な役割を果たしているものとントの存在を TG 値で評価したが，今後はレムナント思われた．一方，アトルバスタチン投与によりインス様コレステロールやリポ蛋白ディスク電気泳動，アポリン抵抗性患者の酸化ストレスは抑制されたものの，蛋白などの所見を含めて，アトルバスタチンのレムナ

インスリン抵抗性自体は改善しなかった．より長期間ント低下作用と酸化ストレス抑制効果の関連についの検討が必要であると思われるが，同薬剤投与と並行て，より詳細に検討していく必要性がある．さらに，して，インスリン抵抗性を積極的に改善する治療を行

本研究は単施設の少数例での検討であり，今後我が国うことで，早期からの強力な心血管イベント抑制効果

における高コレステロール血症患者に対するインスリが期待できるものと考えられた．

要目

約

的 : スタチン製剤の一つであるアトルバスタチンの生体内酸化ストレス抑制効果をインスリ

ン抵抗性の観点から検討した．
方法 : 糖尿病の既往のない高コレステロール血症患者 40 例（男性 21 例，女性 19 例，平均年齢

62 ± 11 歳）に，アトルバスタチン 10 mg/day を投薬した（薬剤投与期間 12 週）．Homeostasis assessment insulin resistance（HOMA-IR 値 ; 空腹時血糖値×空腹時インスリン値/405）をインスリン抵抗性のマーカーとして用い，同値を 1.73 で，対象をインスリン抵抗性群（抵抗性群 ; 24 例），インスリン
非抵抗性群（非抵抗性群 ; 16 例）の 2 群に分け比較検討した．また，尿中の 8-iso-prostaglandin F2α（U-8-iso）
値を生体の酸化ストレスマーカーとして用いた．
結果 : 投薬前における抵抗性群の U-8-iso 値は非抵抗性群に比べ有意に高値であった（211 ± 112

vs 137 ± 33 pg/mg Cr，p ＝ 0.01）．低比重リポ蛋白コレステロール値，中性脂肪値，U-8-iso 値はアト
ルバスタチン投薬により両群とも有意に低下したが，投薬 12 週後の U-8-iso 値は非抵抗性群に比べ抵抗性群で有意に高値であり（178 ± 61 vs 110 ± 38 pg/mg Cr，p ＝ 0.003），HOMA-IR 値は両群とも投薬による有意な変化を示さなかった．投薬 12 週後における重回帰分析の結果，HOMA-IR 値と中性脂肪値が U-8-iso 値に対する独立した寄与因子として選択された（標準回帰係数＝ 0.60，0.59，
p ＜ 0.0001，p ＝ 0.0002）．
結

論 : インスリン抵抗性は高コレステロール血症患者の酸化ストレスに対して重要な役割を果たしているものと思われた．一方，アトルバスタチンはインスリン抵抗性を合併する高コレステ
ロール血症患者の酸化ストレスを抑制したものの，インスリン抵抗性自体は改善させなかった．同
薬剤投与と並行して，インスリン抵抗性を積極的に改善することで，早期から強力な心血管イベン
ト抑制効果が期待できるものと考えられた．

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