June 2012

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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207（ 53 ）〈症例報告〉
アルベカシン硫酸塩静注後の滲出液中濃度と血中濃度を測定した 4 症例
林雅彦

市立伊勢総合病院薬局（現鈴鹿医療科学大学東洋医学研究所）

大井一弥
鈴鹿医療科学大学薬学部

山田里子・若林広美
市立伊勢総合病院臨床検査室

今西隆夫
市立伊勢総合病院整形外科

近藤誠・西井正美

市立伊勢総合病院皮膚科

猪川和朗・森川則文
広島大学薬学部臨床薬物治療学（2012 年 1 月 12 日受付）

抗菌薬を使用する上で，血中濃度を指標とすることは一般的である。皮膚・軟部組織感染症において，抗菌薬の組織移行性を評価する上で，滲出液中濃度は，より正確な指標となると考えられる。しかし，アルベカシン硫酸塩（ABK）の滲出液中への移行性の検討は行われていない。
（症例 1〜
そこで，4 名の皮膚・軟部組織感染症患者（平均年齢 74.3 歳；54〜85 歳）

4）に対して，200 mg の ABK を 1 日 1 回 5 分または 60 分かけて点滴静脈内投与し，ABK 投与開始 60 分後の血中濃度（C60）と滲出液中濃度を測定した。症例 1 に対して5 分で静脈内投与した時の C60 は 32.15 ȝg/mL，24 時間あたりの平均滲出液中濃度は14.84 ȝg/mL であった。C60 に対する 24 時間あたりの平均滲出液中濃度の比は 0.46 であった。また，症例 2〜4 に対して 60 分で静脈内投与した時の C60 はそれぞれ 14.10,11.48 及 び 8.26 ȝg/mL で あ っ た。症 例 2 の 24 時 間 あ た り の 平 均 滲 出 液 中 濃 度 は7.80 ȝg/mL，症例 3 と症例 4 における 8 時間（ABK 投与開始後 16〜24 時間）あたりの

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平均滲出液中濃度は 0.72, 2.23 ȝg/mL であった。C60 に対する滲出液中濃度の比はそれぞれ 0.55, 0.06 及び 0.27 となった。

ABK の滲出液中濃度は最高血中濃度を高めることで有意な上昇を示した。

アルベカシン硫酸塩（ABK）は日本で開発され属の創部感染を伴った，ブドウ球菌属感染症に対たアミノグリコシド系抗菌薬であり，メチシリン

し ABK の静脈内投与による治療を行った 4 名の耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）及びグラム陽性菌， 成人患者（男性 3 名，女性 1 名）を対象とした。な
陰性菌に対して抗菌活性を有している 1,2）。ABK

お，ABK の創部滲出液中濃度を測定するにあたの適応症は，敗血症と肺炎，肺膿瘍及び膿胸であり，患者（患者との意思疎通が不可能な場合にはる。敗血症となった場合を除くと，外傷，創傷の家族）より同意を得た。

二次感染症及び手術部位感染症に保険適応は認められていない。しかし，アミノグリコシド系抗菌

2. ABK の投与方法と血液及び創部滲出液採取方法

薬の分布容積は細胞外液量と相関し 3,4），滑膜液

1）ABK の投与方法や間質液などの組織液や皮下組織及び手術創に十ABK 1 日 1 回 200 mg を 60 分かけて点滴静脈内分な濃度で移行することが報告されていることか投与した。なお，症例 1 においては，ABK 投与開始

ら5〜11），外傷，創傷の二次感染症や手術部位感染症に十分な治療効果が期待できる。

1 日目から 19 日目まで 5 分で静脈内投与した 7,8,10）。
ABK 投与開始 19 日目に therapeutic drug monitor-

有効な抗菌薬治療を行うためには，血液中だけing（TDM）の依頼が薬局に入り，血中濃度解析

で は な く 感 染 部 位 に お け る Pharmacokinetic-

ソフトを用いて解析を行った結果，初期投与設計

Pharmacodynamic アプローチにより適正な投与法として 1 回 200 mg を 5 分で点滴静脈内投与した場を選択する必要がある。したがって，外傷，創傷合，ABK 最高血中濃度（Cmax）は 14.1 ȝg/mL，最の二次感染症や手術部位感染症においては，創傷低血中濃度（Cmin）は 2.2 ȝg/mL と推定された。一及び手術部位における組織液中の抗菌薬濃度に基方，ABK 投与開始 19 日目の ABK 投与開始 60 分

づいた評価が重要となるが，ABK の組織液中へ後の血中濃度は 32.15 ȝg/mL であり，有効とされの移行性は検討されていない。

る値 9〜20 ȝg/mL に比べて著しく高値であった。

本研究は，創部感染症を伴ったブドウ球菌属感副作用防止の観点から 20 日目の投与速度は 60 分

染症患者に対して ABK 1 日 1 回静脈内投与を行に変更した。特に副作用は認められなかったが，い 12〜15），その血中と創部滲出液中 ABK 濃度の測

安全性の観点から 21 日目よりテイコプラニンに定を行うことで，全身循環から創部滲出液への移変更した。

行性を確認することを目的とした。

2）血液及び創部滲出液採取方法
アミノグリコシド系抗菌薬の最高血中濃度の評

I. 対象及び方法

価には，消失相での最高血中濃度の値を用いるべきであるとされ，15 分および 60 分投与において，1. 対象
2009 年 9 月から 2010 年 4 月までの期間に，市立伊勢総合病院に入院した患者のうち，ブドウ球菌投与開始 60 分後の測定が行われている 16,17）。そこで今回，ABK 投与開始 60 分後の血中濃度（C60）と最低血中濃度（Cmin）をそれぞれ測定した。

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症例 1 と症例 2 においては，採血の際の静脈確保が困難である理由から，症例 1 は Cmin，症例 2 はC60 が測定できなかった。また，症例 3 においては採血拒否により Cmin は測定できなかった。

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209（ 55 ）L，ヘマトクリット値は 25.0% と 30% を下回っていた。
症例 2 は Staphylococcus intermedius による菌血症と右外踵の潰瘍の二次感染であった。潰瘍性病

症例 1 と症例 2 においては，ABK 投与開始から変は体腔に至る損傷で，1 日 1 回ガーゼ交換を行

24 時間後に創部よりガーゼを回収し，直ちに滲出い，サイズは 6.5 cm×4.0 cm，潰瘍の二次感染に液を絞りとった。また，症例 3 と症例 4 の創部のよる全身的な影響が認められた。基礎疾患はリウガーゼ交換は 8 時間間隔で行われ，ABK 投与直前マチと糖尿病（プレドニゾロン 1 日 3 mg 内服中）のガーゼ交換時のガーゼより直ちに滲出液を絞りであった。ABK 投与開始時点の BUN は 24.4 mg/と っ た。そ の 後，血液及び創部滲出液は 25°C，dL，血 中 Na 濃 度 は 118 mEq/L と 130 mEq/L を 下3,000 rpm で遠心分離し，−20℃で保存した。なお，

回り，ヘマトクリット値は 31.2% であった。

症例 1 の創部滲出液においては，白色の固形物の沈症例 3 は感染源不明の発熱を呈する，MRSA に殿がみられたことから，13,000 rpm にて 10 分間のよる褥創の二次感染であった。仙骨部の褥創は体遠心分離を行うことで得られた上清を測定に用い腔に至る損傷で，1 日 3 回のガーゼ交換を要し，サた。これらは，全て ABK 投与開始より 4 日以降にイズは 6 cm×6.5 cm，局所の明らかな感染徴候が行われた。

あり，良性肉芽は創面の 10% 未満で柔らかい壊死組織があり，外科的処置を要した。褥創部の培養

3. ABK の血中及び創部滲出液中濃度測定方法の結果は MRSA（1＋）であった。また，くも膜

ABK の血中及び創部滲出液中濃度は TDxFLx下出血後の水頭症に対してシャント手術が施行さ（Abbott Laboratories, U.S.A.）にて蛍光偏光免疫れていた。ABK 投与開始時点の BUN は 7.6 mg/測定法で測定した 9,18,19）。

dL，血中 Na 濃度は 136 mEq/L，ヘマトクリット値
は 35.0% であった。

4. ABK の C60 予測値

症例 4 は MRSA による菌血症，肺炎及び褥創の症例 2 において，C60 は測定できなかった。そこ®

二次感染であった。臀部の褥創は皮下組織を超えで，症例 2 における C60 はハベカシン TDM 解析る損傷で，1 日 3 回のガーゼ交換を要し，サイズはソフトウェア ver. 2.1 を使用して実測 Cmin からベ17 cm×16 cm（面 積 約 200 cm2）と 150 cm2 を 上 回

イジアン法により求めた 20）。

り，褥創の二次感染の全身的な影響が認められ，良性肉芽は創面の 10% 未満で柔らかい壊死組織

II. 結果があり，外科的処置を要した。基礎疾患は胸椎脊柱管狭窄症，高血圧及び胸部大動脈瘤であった。

1. 対象患者
対象患者の属性を表 1 に示す。体重は 45〜70 kgであった。

ABK 投与開始時点の BUN は 15.0 mg/dL，血中 Na濃度は 136 mEq/L，ヘマトクリット値は 25.1% と30 % を下回っていた。

症例 1 は右大腿骨人工骨頭置換術後の MRSA による菌血症と深部術創感染症で，1 日 1 回のガーゼ交換を要した。ABK 投与開始時点の血液尿素窒素（BUN）は 20 mg/dL，血中 Na 濃度は 131 mEq/

2. ABK の血中及び創部滲出液中濃度
ABK の血中及び創部滲出液中濃度を表 2 に示す。210（ 56 ）表 1. 患者の属性

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211（ 57 ）表 2. ABK の血中と創部滲出液中濃度および最小発育阻止濃度

全症例で，ABK の創部滲出液中への移行が確認できたが，その程度に差異が認められた。

なものから，蜂巣織炎，膿瘍，糖尿病足病変，手術部位感染症，褥瘡から二次的に発症する菌血症

症例 1 と症例 2 における，24 時間創部に留置さ及び壊死性筋膜炎といった致命率の高い重篤な感れたガーゼより採取された滲出液中の ABK 濃度染症まで臨床的に幅広く，臨床像は多彩である。

（24 時間あたりの平均創部滲出液中濃度）はそれ

皮膚・軟部組織感染症の主な原因菌はブドウ球菌

ぞれ C60 の 46.2%，55.3% の値を示した。一方，症属であり，他に緑膿菌，大腸菌，腸球菌，クレブ

例 3 と症例 4 の 8 時間間隔で行われたガーゼ交換

シエラ属及びエンテロバクター属などがある 21）。

時の ABK 投与直前に回収されたガーゼより採取

そこで，米国感染症学会のガイドライン（2005された滲出液中の ABK 濃度（ABK 投与開始後 16年）では MRSA 皮膚・軟部組織感染症に対してバ

時〜24 時間（8 時間）あたりの平均創部滲出液中

ンコマイシン塩酸塩，リネゾリド，クリンダマイ濃度）は C60 の 6.3%，27.0% と 1 日 1 回ガーゼ交換

シンリン酸エステル及びダプトマイシンが 22），まの症例 2 に比べて低値を示し，症例 3 の値が最もた，英国の MRSA 感染症に対する予防と治療に関低値であった。

するガイドライン（2008 年）では，入院を要する

今回，ガーゼ交換 1 日 1 回の場合，C60 と創部滲

重症の皮膚・軟部組織感染症や菌血症の合併が強出液中濃度は ABK を 60 分かけて点滴静脈内投与

く予想される皮膚・軟部組織感染症の治療においした症例 2 に比べて 5 分で静脈内投与した症例 1てリネゾリドもしくはグリコペプチド系抗菌薬がにおいて高値を示した。

推奨されている 23）。しかし，グリコペプチド系抗菌薬単独での治療には限界があることから，リIII. 考察

ファンピシンとの併用療法が行われる場合がある
が，副作用の問題があるためガイドライン上はグ

皮膚・軟部組織の感染症は毛包炎といった軽度

リコペプチド系抗菌薬とリファンピシンとの併用

212（ 58 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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は推奨していない 23）。また，リネゾリドによる血ガーゼ交換 3 回を要する程創部滲出液量が多かっ

小板減少の副作用発現頻度は 3.5% あり，14 日間たことが理由として考えられた。

以上継続して投与する場合には注意深く観察することが必要である24）。

ゲンタマイシン硫酸塩を 2.5 分で静脈内投与した場合の組織液中濃度時間曲線下面積は 30 分でABK は日本で開発されたアミノグリコシド系点滴静脈内投与した場合に比べて増加したとする抗菌薬であり，MRSA 及びグラム陽性菌，陰性菌報告がある 8）。症例 1 において，ABK を 5 分で静に対して抗菌活性を有している 1,2）。また，アミノ脈内投与したところ，創部滲出液中濃度は 60 分

グリコシド系抗菌薬が滑膜液や間質液などの組織かけて点滴静脈内投与した症例 2 に比べて高値を液や皮下組織及び手術創に十分な濃度で移行する示した。ゲンタマイシン硫酸塩の報告と同様に投5〜11），今回，ABK

与速度を速め Cmax が上昇することにより，創部滲の創部滲出液への移行性について検討を行った。

出液中への移行性が高められることが示唆され本研究では，創部感染を伴ったブドウ球菌属感た。しかし，本剤の点滴静脈内投与には，副作用

染 症 患 者 を 対 象 と し て，血 中・創 部 滲 出 液 中の発生を防ぐため，必ず 30 分以上かけて投与し，ABK 濃度の測定を行うことで創部滲出液への移Cmax は 9〜20 ȝg/mL を標準的な目安とし，Cmin は行を確認することができた。

2 ȝg/mL を超えないことが添付文書に記されていことが報告されていることから

一般に，薬物は血液中では血漿蛋白と結合するる。よって，添付文書を遵守し，最大限の Cmax がが，結合していない遊離型の薬物が血管内皮細胞得られる処方設計をした場合に創部滲出液中への間隙を通り，血管外の細胞間隙に移行するため， 移行性が高められるよう更なる検討が必要であ
蛋白結合率は薬物の細胞外液への移行性に大きくる。

影響する。ABK の蛋白結合率は 3〜12% と低いこ今回得られた滲出液中濃度は，留置されたガーとから，移行性が高くなることが予想された。今ゼの中で平均化された値であることから，移行性回の創部滲出液移行性は，ABK の体内動態の特について過小評価している可能性がある。した徴に起因すると考えられた。また，蛋白結合率のがって，今後，滲出液中の最高濃度を評価する必低いアミノグリコシド系抗菌薬を静脈内投与した要があると考えられた。

時の組織液中濃度の経時的変化は，血中濃度の推抗菌薬の臨床効果は，患者側の要因，環境の要移と同様，急速に最高濃度に達し，その後急速に因及び微生物の特性の影響を受ける。今回，皮低下していく傾向があることが報告されてい膚・軟部組織感染症に対する抗菌薬の治療抵抗性

る7,8,10）。今回，1 日 3 回のガーゼ交換を要した症に関する予測因子（BUN＞30.0 mg/dL，血中 Na 濃

例 3，4 では，1 日 1 回のガーゼ交換であった症例

度＜130 mEq/L，ヘマトクリット値＜30%，創の1，2 に比べて創部滲出液中濃度は低値を示した。 面積≧150 cm2 および手術部位感染症有無）25）の
これは，3 回目のガーゼ交換時のガーゼより得ら該当がない症例 3 は ABK 単剤で改善が得られた。

れた創部滲出液であることから，組織液中濃度の一方，症例 1，2 及び症例 4 については，皮膚・軟経時的減衰による影響が考えられた。

部組織感染症に対する抗菌薬の治療抵抗性に関す

症例 3 において創部滲出液中 ABK 濃度が最も低値を示した。体重 70 kg と ABK の分布容積が最も大きく，腎機能は正常であることから症例 1，2る予測因子が 1 つ以上該当しており，他の抗菌薬による治療を要した。

ABK の静脈内投与速度を含め，創部感染症をに比べて ABK の腎からの排泄速度が速く，また， 伴った菌血症に対する ABK 投与の臨床的意義に

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関しては，今後，更なる症例の蓄積が必要であると考えられた。

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Arbekacin sulfate concentrations in peripheral lymph andin serum after intravenous injection: report of four cases
MASAHIKO HAYASHI
Department of Pharmacy, Ise General Municipal Hospital(Present: Institute of Traditional Chinese Medicine,Suzuka University of Medical Science)KAZUYA OOIFaculty of Pharmaceutical Sciences, Suzuka University of Medical Science
SATOKO YAMADA and HIROMI WAKABAYASHI
Clinical Laboratories, Ise General Municipal Hospital
TAKAO IMANISHI
Department of Orthopedics, Ise General Municipal Hospital
MAKOTO KONDO and MASAMI NISHII
Department of Dermatology, Ise General Municipal Hospital
KAZURO IKAWA and NORIFUMI MORIKAWA
Department of Clinical Pharmacotherapy,
Faculty of Pharmaceutical Sciences, Hiroshima University

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65—3215（ 61 ）Antibiotic levels in serum are commonly used to guide antibiotic therapy. The antibiotic
levels in peripheral lymph are a more accurate reÀection of the ef¿cacy of antibiotic penetration
into the tissues of patients with complicated skin and soft-tissue infections. The pharmacokinetics
of arbekacin sulfate（ABK）in peripheral lymph after systemic administration has not beenstudied.
Four patients（cases 1〜4）with skin and soft-tissue infections（average age 74.3 years,range 54 to 85）received 200 mg of ABK intravenously once a day either by slow bolus（5 min.）or by slow infusion（60 min.）. The serum concentrations collected 60 min. after the start of ABKinfusion（C60）and the peripheral lymph concentrations of ABK were measured. 55 min. after
initiation of slow 5-min. bolus（case 1）, C60 was 32.15 ȝg/mL. The daily average concentration ofABK in peripheral lymph after slow bolus（case 1）was 14.84 ȝg/mL. The ratio peripheral lymph
on daily average/C60 was 0.46. Patients（cases 2, 3 and 4）had been intravenously administered
ABK at an infusion time of 60 min. C60（cases 2, 3 and 4）were 14.10, 11.48 and 8.26 ȝg/mL,respectively. The daily average concentration of ABK in peripheral lymph after slow infusion（case 2）was 7.80 ȝg/mL. The average concentrations of ABK in peripheral lymph during thethird eight hours since slow infusion（cases 3 and 4）were 0.72 and 2.23 ȝg/mL. The ratio
peripheral lymph/C60 was 0.55, 0.06 and 0.27, respectively.
An increase in the serum peak concentration of ABK may lead to considerable elevation ofthe concentration of ABK in peripheral lymph.