今回の内容

2

 効果の指標 交絡分割表の解析

 層別解析
 一般化線形モデルとロジスティック回帰
 3水準以上をもつ分割表の解析

北海道大学
横田 勲

 傾向検定医学統計学

 比例オッズモデル、一般化ロジットモデル

12

どの程度の効果か
治療法
試験治療
標準治療
合計

イベントあり イベントなし
22 (2.2%)
20 (2.5%)42

効果をはかる指標

39787801758

 リスク差:

合計
1000
800
1800

−

 リスク比: イベントがあった割合の群間差、群間比 試験治療はイベント発生リスクを オッズ比:どの程度下げるか?

治療法
試験治療
標準治療
合計

 試験治療でのイベント発生リスクは2.2%
 標準治療でのイベント発生リスクは2.5%
 適切な指標で比べてみよう

3

イベントあり イベントなし
AC

B
D

合計
A+BC+DN

4

効果をはかる指標
 リスク差:− リスク比:リスク差/比とオッズ比の違い

5 疾病発生割合を比べたものとして解釈= 0.88

 オッズ比:
治療法
試験治療
標準治療
合計

 オッズ比 直接的な解釈は難しい リスク比を近似したものといえる場合がある= 0.877 ≈ 0.88

イベントあり イベントなし
22 (2.2%)
20 (2.5%)
42978780
1758

6

 リスク差、リスク比= −0.003

 イベントがあった割合の群間差、群間比54 もともとは「ケースコントロール研究」にて

合計

開発された

1000
800
1800

61

全員追跡してもオッズ比?

効果指標の確からしさ

7

 コホート研究ではオッズ比をあえて出す

8

 同じリスク比、オッズ比

意味はあまりない リスク比:0.88

 ロジスティック回帰で推定される
 数学的に近似がうまくいきやすい

試験治療
標準治療
合計

 解析ソフトが出してくれる・・
 疾患分野ごとの慣習・・・・

イベントあり イベントなし
2200
2220002042004297800
97878000780175800
1758

合計
100000
1000
80000
800
1800001800

 このデータから推定したリスク比のほうが確からしそう それらしいリスク比の範囲を示す

781800人集めてリスク比は0.88

95%信頼区間(Confidence Interval)

9

 同じ研究をもう一度行ったら・・?

10

 研究ごとに95%信頼区間を計算すれば、100回繰り返したうち、95回は“真の”リスク比を含む

 リスク比は0.80かもしれない
 リスク比は1.00かもしれない

 研究ごとに推定されるリスク比に、適当な幅をつけてみよう リスク比の95%信頼区間:0.48-1.60
1回の研究で推定されたリスク比の95%信頼区間
真のリスク比910

リスク比:0.88 (95%CI 0.48-1.60)

信頼区間と検定11

 真のリスク比は0.88だ!

 検定で有意とならない値の範囲が信頼区間

 そうかもしれない 「P<0.05である」

 真のリスク比は0.50だ!

⇔「リスク比の95%CIが1をまたがない」

 そうかもしれない 真のリスク比は2.00だ!

試験治療
標準治療

 それは違うのでは

試験治療
標準治療

1112ありなし

2220

978780

あり

なし

2200
2000

97800
78000

95%CI :0.48-1.60
p=0.68
95%CI :0.83-0.93
p<0.01122

2つの治療法を比較する
1800名の観察研究
治療法
試験治療
標準治療
合計

イベントあり イベントなし
22 (2.2%)
20 (2.5%)42

年齢でサブグループ化

13

9787801758

14 75歳以上

合計

治療法
試験治療
標準治療

1000
800
1800

イベントあり イベントなし
18 (3.0%)
6 (6.0%)

582
94

合計
600
100

 75歳未満 試験治療により、イベントはやや減った

治療法
試験治療
標準治療

 リスク比:0.88 (95%CI: 0.48-1.60)
 オッズ比:0.88 (95%CI: 0.48-1.62)

 治療効果はもう少し大きいはず・・・?

イベントあり イベントなし
4 (1.0%)14 (2.0%)

396686

合計
400700 どちらのサブグループでもリスク比0.51314

交絡 (confounding)

治療効果の適切な比較

15

 全体での単純な解析結果と16

 試験治療の治療効果を知りたい

サブグループ解析結果が異なる現象

 比較対照は標準治療

 全体でのリスク比:0.88
 サブグループでのリスク比異なればバイアス

理想の対照 75歳以上:0.50

試験治療群が標準治療を行った場合のイベントリスク

 75歳未満:0.50

 全体でのリスク比は、サブグループ解析の間に入るはずなのに…

現実の対照
実際に標準治療を行った群のイベントリスク

試験治療群のイベントリスク

15

16

原因を考えてみる

サブグループ解析で調整

17

 標準治療(対照)でのイベントリスクが18

 年齢分布が異なるので揃えた場合の解析

高齢なほど高い 75歳以上:0.50

 75歳以上: 6 / 100 = 6.0%

 95%信頼区間:0.20-1.23

 75歳未満: 14 / 700 = 2.0%

 75歳未満:0.50

 高齢なほど試験治療を受けがち 95%信頼区間:0.17-1.51

 各年齢グループで治療効果は等しそう 試験治療での75歳以上:600/1000=60.0%

 一つの効果指標にまとめてみては

 標準治療での75歳以上:100/800=12.5%

 信頼区間を狭く（精度を高く）できる

17

183

層別解析

MH リスク差19

 サブグループ間で共通する第ℎ層疾病発生ありなし

曝露

治療（曝露）効果の大きさを推定ありなし
合計 効果の大きさが層間で共通であることを前提にした文脈

 代表的な3つの方法
 Mantel-Haenszel推定量 条件付き最尤推定量

∑ (

⋅19𝑎𝑐

合計

𝑏𝑑𝑎 +𝑏𝑐 +𝑑𝑛)

∑ 𝑅𝐷

 Woolf 推定量（無条件の最尤推定量）

20=−,𝑤 =()()

20

MH リスク比・オッズ比
第ℎ層曝露ありなし
合計

疾病発生ありなし𝑎𝑐

 MHリスク比
∑∑()

()

𝑏𝑑

MH 率差・率比

21

第ℎ層

合計
𝑎 +𝑏𝑐 +𝑑𝑛

曝露 疾病発生数 観察人時間発生率あり
𝑎𝑇𝐴
𝐼𝐴 = 𝑎 /𝑇𝐴なし
𝑏𝑇𝐵
𝐼𝐵 = 𝑏 /𝑇𝐵
合計
𝑇 MH率差 MHオッズ比∑∑∑(∑ MH率比∑)

∑𝑤 =

2122

𝑇𝐴 𝑇𝐵
𝑇22

共通効果の仮定

メタアナリシス23 効果の大きさは層間で共通

24

 個々の研究を層とみなし、層別解析によって一つの効果指標に

 データから検証できない仮定

 治療効果は研究間において共通と仮定

 効果指標の種類にも依存 Mantel-Haenszel法、

 リスク差で共通?オッズ比で共通?

DerSimonian-Laird法（変量効果モデル）などが代表的 RevManソフトウェア

23244

残差交絡がない仮定

サブグループが多くなったら

25

 層内では交絡が生じていない26

 年齢、性別、高血圧、糖尿病、腎臓病

 十分に交絡調整ができている

 すべて2値であっても、2x2x2x2x2=32個のサブグループ

 例:75歳未満／75歳以上のサブグループ

 層によっては人がいない、なんてことも 74歳と50歳では同じリスク
 74歳と75歳では異なるリスク
 75歳と90歳では同じリスクという仮定・・・

25

26

リスク差の回帰モデル①

リスク差の回帰モデル②27 一般線形モデルで行ったら?

𝑦 t検定のように回帰係数を平均値の差と28∼ 𝐵𝑖𝑛(𝑛 , 𝑝 ) アウトカムは二項分布に従うなるようモデルを作れたし・・ 今は𝑛 アウトカムは連続量ではなく、=1

 イベント発生確率が𝑝イベントあり／なしの二値𝐸 𝑦

 アウトカムは二項分布に=𝑛𝑝

 今は𝑦 の期待値がイベント発生確率𝑝従うと考えたほうが自然𝑝=𝛽 +𝑥 𝛽

 𝑥 :試験治療なら1、標準治療なら02728

リスク差の回帰モデル③
パラメータ

推定値

(95%信頼区間)

𝛽𝛽0.025-0.003(0.014, 0.036)(-0.017, 0.011)

一般化線形モデル generalized linear model29

 アウトカムが指数型分布族に従う
 正規分布、二項分布、Poisson分布など

 分布を表現する正準パラメータ𝜃について𝑔 𝜃 = 𝑿𝜷 𝑔(⋅) リンク関数

 試験治療により、イベント発生が-0.3%(95%Cl: -1.7%, 1.1%)だけ変化
 NNTは.

30

 リスク差モデルではそのまま𝑔 𝜃≈ 333=𝜃 割合の差の検定に基づく信頼区間と同じ

29305

分布とリンク関数の組合せ
分布
リンク関数 効果の指標
二項恒等リスク差二項対数
リスク比
二項 / 多項 ロジット
オッズ比
恒等率差
Poisson
対数率比
Poisson
指数
対数
ハザード比
二項
プロビット

指数関数・対数関数

31

別名

 log 𝐴 × 𝐵= log 𝐴 + log 𝐵 対数の底は𝑒であり、通常省略
 比のモデルは掛け算モデル

ロジスティック回帰

対数変換すれば足し算モデルになる 線形モデルで表現できる

Poisson回帰
指数回帰
プロビット回帰

31

𝑒=𝐴

𝑒

=𝑒 ×𝑒

 以降、𝑒• 医学研究ではCox回帰を用いたハザード比推定がほとんど• イベント割合が極端に低い場合に向かない、効果指標がないといった理由でプロビット回帰はあまり使われないのことをexp 𝑎と表記する

 exp(𝑎 + 𝑏) = exp 𝑎 × exp 𝑏

32

ロジスティック回帰モデル
log

年齢調整ロジスティック回帰33

試験治療であれば1,標準治療なら0オッズ

 試験治療での対数オッズ:𝛽+𝛽= log=𝛽 +𝑥 𝛽 +𝑥 𝛽

𝑥:試験治療なら1、標準治療なら0𝑥:75歳以上なら1、75歳未満なら0 交互作用項は含めていないので、

 標準治療での対数オッズ:𝛽

オッズ比:

34

オッズ

イベントあり= 𝛽 + 𝛽 × 試験治療
イベントなし logit 𝑝

年齢によらず治療効果は同じという仮定= exp 𝛽3334

年齢を調整した治療のオッズ比ロジスティック回帰分析結果

35

オッズ
試験治療
標準治療

75歳未満

75歳以上

exp(𝛽 + 𝛽 )exp(𝛽 )

exp(𝛽 + 𝛽 + 𝛽 )exp(𝛽 + 𝛽 )75歳未満でのオッズ比
exp 𝛽 + 𝛽
= 𝐞𝐱𝐩 𝜷𝟏
exp 𝛽36

オッズ比 (95%CI)
𝜷(95%CI)
切片-3.89 (-4.38, -3.40)
𝑥 ;治療 -0.72 (-1.44, 0.01)
0.49(0.28-1.01)
𝑥 ;年齢 1.13 (0.40, 1.86)
3.10(1.50-6.49)

log オッズ = 𝛽 + 𝛽 × 試験治療 + 𝛽 × 75歳以上

3532

 治療のオッズ比とその信頼区間𝑒

75歳以上でのオッズ比
exp 𝛽 + 𝛽 + 𝛽= 𝐞𝐱𝐩 𝜷𝟏
exp 𝛽 + 𝛽.

= exp(−0.72) = 0.4936

6

残差交絡への対応①

残差交絡への対応②37

 年齢を連続変数のまま説明変数に加える

 年齢に関する柔軟な項を加える
 2次関数、3次関数・・

 年齢の効果は直線的 40歳に対する50歳のオッズ比と スプライン項

80歳に対する90歳のオッズ比が同じ

 ある年代からリスクが増すことを捉える

オッズ比

対数オッズ比

38

年齢

オッズ比

対数オッズ比

年齢

37

年齢

年齢38

人が少ない層への対応

回帰モデルかMH法か①39

 各変数が他の変数によらずに40

 ロジスティック回帰が日常的に利用影響を及ぼす、という仮定

 オッズ比の回帰モデル

 50歳における性別による効果と

 ロジスティック回帰における制約

80歳における性別による効果は同じ

 交絡要因の水準が異なっても、効果は等しい 男性における50歳と60歳の効果の違いと 曝露や交絡の効果のオッズは掛け算で影響

女性における50歳と60歳の効果の違いは同じ

 曝露効果のオッズは指数関数的に増加 仮定が厳しいなら、交互作用項を加える

 曝露以外の交絡要因のオッズも指数関数的に増加

Greenland S. 1991.
佐藤ら. 統計数理 1998.

3940

回帰モデルかMH法か②3×3の分割表

41

 回帰モデル 人種と乳がんステージの関係

 曝露同様に調整因子も説明変数に
 調整因子自体の効果の大きさを知りたい

CaucasianAfrican AmericanAsian MH法（層別解析）
 層別因子自体の効果の大きさに興味がない
 eg.

42

In situ
12436221

Local Distant761669224
301
104109Total1554561434

Chernick MR. The Essentials of Biostatistics for Physicians, Nurses, and Clinicians. 2011.

1対1マッチしたペアでのベースラインオッズ

 層別解析の利点を取り入れた回帰モデルも
 eg.

41

条件付きロジスティックモデル
Cox比例ハザードモデル427

独立性のカイ二乗検定①

独立性のカイ二乗検定②43

𝑝:CaucasianのIn situである確率

𝑝:CaucasianのLocalである確率という帰無仮説

𝑝:CaucasianのDistantである確率𝑝

𝑝

=1−𝑝44 3群ともアウトカムの確率が同じ、

𝑝−𝑝𝑝:African AmericanのIn situである確率

𝑝:AsianのIn situである確率𝑝𝑝𝑝 𝑝⋅ :集団全体のIn situである確率=𝑝−𝑝=𝑝−𝑝=𝑝=𝑝= 𝑝⋅= 0, 𝑝−𝑝=𝑝= 𝑝⋅= 0, 𝑝−𝑝=𝑝= 𝑝⋅=0=0

 自由度4のカイ二乗検定

4344

数値例
𝜒

順序性のあるデータ①4546

 濃度とアウトカム= 552.10 > 9.49

 自由度4の(両側)5%点:9.49

 アウトカムは二値、曝露に順序性

 アウトカムを構成する確率のいずれかが便中Hb濃度[μg/mL]

どこかの群間にて異なる

AVN*
15 (5%)
2 (2%)
1 (3%)
4 (7%)

31-100100-300
301-500>501

Non-AVN
268 (95%)
126 (98%)
28 (97%)56 (93%)*AVN: advanced neoplasia
Kawamura T, et al. JGH Open 2020.

4546

順序性のあるデータ②

傾向検定

4748

 曝露カテゴリが上位であるほど、

 反射のスコアイベント発生確率が高い（低い） 曝露は二値、アウトカムに順序性

反射度合い1試験薬
59(n=74)(79.7%)
対照薬
31(n=71)(43.7%)

21(1.4%)6(8.5%)

 Cochran-Armitage test for trend

34113(14.9%) (4.1%)259(35.2%) (12.7%)

 試験群は対照群に比べ、より上位（下位）のアウトカム水準だ Mantel test for trend

 Wilcoxonの順位和検定

 3水準以上の群とアウトカム

Shimizu M, et al. PLoS One 2019: e0223947.

 一般化Mantel検定

4748

8

各水準を代表する点数をおく

Cochran-Armitage傾向検定①49

 「傾向」を考えるため

 濃度とアウトカム
便中Hb濃度[μg/mL]

等間隔(table)
1123123224
631-100100-300
301-500>501

中央順位(midrank)

3481250414.5
323.512312.5 30.5
2448612AVN
15 (5%)
2 (2%)
1 (3%)
4 (7%)

 独立性のカイ二乗検定:𝜒
 傾向検定:𝑍 = −0.02, 𝜒

49

Non-AVN
268 (95%)
126 (98%)
28 (97%)56 (93%)= 3.7907= 0.0005

50

Cochran-Armitage傾向検定②

Mantel傾向検定①51

 𝐻 :曝露カテゴリ間で、

 反射のスコア

イベント確率に直線的な関係がない

𝜋

反射度合い
1
試験薬
59(n=74)(79.7%)
対照薬
31(n=71)(43.7%)= 𝛼 + 𝛽𝑥 として𝛽 = 0の検定

 𝜋 :曝露水準𝑖でのイベント確率 𝑥 :曝露水準を代表する点数𝜒3.7907 = 0.0005 + 3.7902

独立性のカイ二乗検定（自由度3）

CA傾向検定（自由度1）

21(1.4%)6(8.5%)

3
4113(14.9%) (4.1%)259(35.2%) (12.7%)

Shimizu M, et al. PLoS One 2019: e0223947.

 SASやJMPでのデフォルトは等間隔(table)点数 数値例

52= 16.87, 𝑍 = 4.11 > 1.96

 片側2.5%水準で有意差あり

直線的ではない分（自由度2）

51

52

Mantel傾向検定②

Wilcoxonの順位和検定を利用

53

 曝露とアウトカムとの関連が直線的 分割表の各水準に与える点数をであることを言いたい中央順位(midrank)とした場合の傾向検定

 Mantel-Haenszelのカイ二乗検定𝜒54= 𝑛 − 1 𝑟 （自由度は1）

 𝑟:例えば等間隔(table)点数を与えて求めた

Pearsonの相関係数

 𝑛:全体の人数

53

54

9

Non-model-basedな検定

アウトカムが3水準以上

55

 ここまで登場した傾向検定は56

 アウトカムに順序性なし

水準を代表する点数だけ指定して直線的に増加するかを検討した

 一般化ロジットモデル（ベースラインカテゴリロジットモデル）

 効果の指標で評価できない

 アウトカムに順序性あり

 ロジスティック回帰を応用して

 比例オッズモデル（累積ロジットモデル）オッズ比で表現してみよう 隣接カテゴリロジットモデル
 逐次ロジットモデル

55

56

例:4項アウトカム

一般化ロジットモデル①57

 ベースライン水準に対するオッズ 水準𝑗 (𝑗 = 1,2,3,4)となる確率を𝑝𝑝 例えば、第1水準+𝑝 +𝑝 +𝑝 =1

𝑝𝑝𝑝log
𝑝𝑝log
𝑝log

57

=

𝛼 +𝛽 𝑥=𝛼 +𝛽 𝑥=𝛼 +𝛽 𝑥58

一般化ロジットモデル②アウトカム
1 24
3曝露群

比例オッズモデル①59100%

60 ある水準以上／未満のオッズをモデル化

1 vs 2に注目した
オッズ比

𝑝 +𝑝 +𝑝𝑝
𝑝 +𝑝log
𝑝 +𝑝𝑝log
𝑝 +𝑝 +𝑝log

1 vs 3に注目した
オッズ比

非曝露群

59

58

=

𝛼 +𝛽𝑥

=

𝛼 +𝛽𝑥

=

𝛼 + 𝛽 𝑥 共通

1 vs 4に注目した
オッズ比

60

10

比例オッズモデル②
123

隣接カテゴリオッズモデル

61

 ある水準と隣の水準のオッズ

4

曝露群

𝑝𝑝𝑝log
𝑝𝑝log
𝑝log

オッズ比

非曝露群
曝露群

オッズ比

非曝露群
曝露群

=

𝛼 +𝛽𝑥

=

𝛼 +𝛽𝑥

=

𝛼 + 𝛽 𝑥 共通

オッズ比

非曝露群

共通

61

62

逐次オッズモデル

例:一般化ロジットモデル

63

 ある水準とそれ以上／未満のオッズ

𝑝 +𝑝 +𝑝log
𝑝𝑝 +𝑝log
𝑝𝑝log
𝑝=

𝛼 +𝛽𝑥

反射度合い
1
試験薬 (n=74) 59 (80%)
対照薬 (n=71) 31 (44%)

=

𝛼 +𝛽𝑥

 基準カテゴリは「反射度合い=1」

=

𝛼 +𝛽𝑥

共通

63

Est.

S.E.

𝛼-1.64

0.45

𝛼

-0.22

0.27

𝛼-1.240.38

𝛽-2.441.10

𝛽-1.460.42

𝛽-1.740.70

21 (1%)
6 (9%)

311 (15%)25 (35%)64
43 (4%)
9 (13%)

アウトカム オッズ比 (95%CI)
反射度合い20.09(0.01-0.76)
反射度合い30.23(0.10-0.53)
反射度合い40.18(0.04-0.69)64

例:比例オッズモデル
反射度合い
1
試験薬 (n=74) 59 (80%)
対照薬 (n=71) 31 (44%)

21 (1%)
6 (9%)

311 (15%)25 (35%)

まとめ

65

Est.

によって生じる交絡 サブグループ解析と層別解析
 一般化線形モデル

S.E.

𝛼0.19

0.23

𝛼-0.050.23

𝛼-1.860.32

𝛽-1.530.37

オッズ比
0.2166

 他のリスク因子に関する分布の違い

43 (4%)
9 (13%)

 高い度合いに関するオッズ

65

62

 オッズ比のかけ算モデルである(95%CI)(0.11-0.44)

ロジスティック回帰分析

 3水準以上の分割表
 順序性の検討に傾向検定、比例オッズモデル

6611