特集「視交叉上核発見から 50 年」

視交叉上核の謎
岡村 均✉
京都大学大学院医学研究科神経生物学分野
生体リズムは、前世紀末に時計遺伝子 clock genes が発見されたことで、根本的にその理解が変貌した。
現在の理解では、時を司るわずか数個の時計遺伝子の形成する転写・翻訳フィードバックループが、数千もの遺伝子を周期的に発現させて、細胞周期、エネルギー代謝を時間的オーダーで管理している。すなわ
ち、時を刻む時計遺伝子の時間装置は全身の細胞にあり（細胞時計）、生体リズムは全身の細胞で出現することがわかったのである。では、これまで哺乳類の生体リズムの発振中枢とされてきた視交叉上核（suprachiasmatic nucleus:SCN）の役割はどうなったのであろうか？SCN では、個々の細胞の時計遺伝
子の形成するフィードバックループが、密に連絡するヘテロなニューロン集団の形成する局所回路により修正・強化され、ロバストなリズムを形成していたのである。本稿では、SCN に関する研究を、著者自身の体験に基づき振り返る。
1.

はじめに

返ってみよう。齧歯類の生体リズムの研究が現在のよ

視交叉上核（suprachiasmatic nucleus: SCN）は、

うに進展したのは、
1920 年代末からの Curt Richter ら

間脳の下部を占める視床下部前部で、左右の視神経がの貢献が大きい。1960 年代に入ると米国では、概日リ交叉して脳に入る視交叉の直上の吻側第三脳室周囲にズムは回転カゴのような簡単な行動リズム装置で記録位置する、一対の大きさ約 0.5mm 径の扁長楕円体の神できることが一般にも知られるようになり 3、この明瞭経核である。ここは、発生学的には眼胞が前脳胞からな行動リズムを生み出す脳内中枢の探索は一つの大き形成される部位の近傍である。

な研究の流れになっていった。その過程で、各種内分神経管が閉じるころ、左右の前脳胞は窪みながら膨隆し、眼胞が隆起して眼茎となり、先端は眼杯を形成

泌臓器の除去実験の結果はネガティブであり、脳内各部の微小破壊実験へと移っていった。

して後に網膜となる。この眼胞形成の付け根にあたる

1972 年、Irving Zucker らはラット SCN を破壊す

間脳の周囲に形成されるのが SCN である。この発生学

ると行動の概日リズムが消失することを報告した 4。同的知見は、SCN と眼球との強いつながりを予測させる。

年、Robert Moore らは、SCN の破壊により血中のコ

SCN の理解は、時計遺伝子発見後の 1997 年以降、ルチコステロンのリズムが消失することを報告し、大きく変化した。SCN の総括的な記載は、1991 年にSCN がホルモンの概日リズムを発振させる中枢でも発刊された「Suprachiasmatic nucleus: The Mind’s

あることが分かった 5。Moore らはさらに、網膜の神経

Clock」1 以来、存在せず、この神経核がそのリズムを節細胞に取り込まれた放射性同位体を含むアミノ酸が、如何にして刻むのか、そのリズム位相はどのようにし軸索輸送によって、直接 SCN に到達することを明らかて決定されるのかは、未だ謎である。本稿は、時計中枢にした 6。

である SCN の研究が如何にして哺乳類の概日リズム

これらの形態学的および生理学的研究により、SCNの概念の確立に貢献したのかを、著者自身の体験に基がリズム発振の中枢であり、また、光同調の主要な部

づき、振り返る。なお、概日リズム研究全体についての位であるという概念が形成されたのである。

筆者の経験は、別書にまとめたので、併せて参照され
たい 2。

3.

SCN の脳機能に及ぼす影響
これら海外の研究に劣らず、日本の研究者も優れた

2.

概日時計中枢である SCN の発見
まず、SCN が時計中枢として同定された歴史を振り成果を上げている。三菱化成生命科学研究所の Nobuo
Ibuka & Hiroshi Kawamura は脳機能に着目して研✉okamura.hitoshi.4u@kyoto-u.ac.jp
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118

究を進め、1975 年に SCN 破壊による睡眠覚醒リズム

シン 2（このペプチドの発見は 2000 年以降だが）が独7。これは、睡眠が立した細胞系として存在し、SCN がこのヘテロな神経SCN により日周制御されていることを示す初めての細胞の集合体であることが明らかとなった。しかも、研究であった。

これらはすべてが GABA 作動性である。さらに、光照の消失を脳波計測により報告した

次に、SCN 細胞自身の何が変動してリズムを起こす

射後には、SCN 腹側部の細胞にのみ、immediate earlyのかが大きな関心となった。William Schwartz らは、

gene （IEG）である c-Fos や c-Jun が急

1977 年に放射性同位元素で標識した deoxyglucose の以内）発現誘導されることが分かった。

に（1 時間取り込みが、脳で唯一 SCN だけで明瞭な昼夜差としてこれらの研究により、既に 1990 年に至るまでに、時現れることを示した 8。これは、SCN の細胞のエネル

計中枢である SCN は、時計発振に重要な背側部分と、ギー代謝が、他の脳部位では見られないほど強い変動

光入力を受け同調に関与する腹側部との、少なくともを示すことを意味していた。

2 部位に分かれるヘテロな細胞集団で構成されると考その 2 年後の 1979 年、Shin-ichi Inouye & Hiroshi

えられるようになった。

Kawamura は、ラット SCN の周囲をハラスナイフでカットし、SCN を含むその内部（island）では神経細6.

SCN はスライドガラス上でもリズムを刻む

胞のスパイク活動に概日リズムがあるが、その外部で1991 年 、 Keiko Tominaga, Shin-ichi Inouye,

はその概日リズムが消失することを報告した 9。これは、Hitoshi Okamura は、脳の外に取り出した SCN スラ

SCN の神経活動にリズムがあるが、他の脳部位の概日

イスをガラススライド上で培養するという手法を開始

リズムは、SCN との連絡を切り離すと消失することをし、培養液中にバソプレッシンが 24 時間周期で分泌さ示した重要な研究であった。

れることを報告した 12。すなわち、SCN のバソプレッ
シンニューロンは、脳から完全に離れた状況下でもそ

4.

VIP の定量的組織化学法の確立の細胞特性が変わらず、バソプレッシンを周期的に放では、実際に脳内でどんな物質が SCN のリズム産生出し続けるのである。睡眠や記憶形成などで脳機能がに関与しているのであろうか？1980 年はその同定にはたらくときは、さまざまな脳部位が相互に影響しあ

多くの研究者が挑戦することとなった。当時は、おびうことが必要であるが、驚いたことに、概日リズムは

ただしい数の「脳腸ペプチド」（神経ペプチド）が発見

全く異なり、SCN という微小な神経核だけで生み出さされ、それらが研究の対象となった。

れることである。

筆者が取り組んだのは、免疫組織化学や in situ
hybridization の手法によって、SCN という 1 mm にも 満 た な い 小 神 経 核 に あ る vasoactive intestinal

7.

哺乳類でも、ハエやカビと同様に、遺伝子レベル
でリズムは生まれる可能性

peptide (VIP) の昼夜変動を明らかにすることであっ哺乳類のリズム研究が始まったのと同じころ、ショ

た。ただ、組織化学という手法は本質的に定性的であ

ウジョウバエでも生体リズムの研究が始まり、蛹が成り、定量には向いていなかった。そこで、数年かかって虫となる羽化が朝のみに起こることが、既に観察され定量性に取り組み確立したのが「定量的組織化学」でていた。Seymour Benzer は、行動を規定する遺伝子ある。これで、昼夜差が 2 倍にも満たない VIP ペプチがあるはずと考え、ショウジョウバエを研究対象にフドと VIP mRNA の 24 時間リズムを明らかにした。本ォワードジェネティクスを創始し、1971 年 period 遺稿では割愛するが、この時に苦労して確立した、非常

伝子座を突き止めた。この研究は、Jeffrey C. Hall、にシンプルで誰もが再現可能な、数百枚以上の SCN 前

Michael Rosbash、Michael W. Young の 1984 年の時

額断切片を用いて画像解析で計測する「定量的組織化

計遺伝子 period の発見に結実した。少し遅れて、Jay

学法」が 10,11、その 10 年後の 1997 年に SCN におけ

Dunlap によりアカパンカビ時計遺伝子 freq も同定さる Per1 遺伝子の発現解析に威力を発揮するとは、当時

れ、概日時計は遺伝子で規定されるということが解っは知る由もなかった。

てきた。
哺乳類ではどうであろうか？

5.

SCN はヘテロな細胞の集合体である1988 年、Martin

Ralph と Michael Menaker は、20 時間周期のフリー

世界中の多くのラボでなされたペプチド含有細胞のランリズムを示す突然変異の tau-mutant ハムスター

形態学的解析の結果、1990 年には、SCN には VIP、を報告した 13。さらに、tau-mutant ハムスターの SCN

GRP、バソプレッシン、ソマトスタチン、プロキネチを取り出し、SCN を破壊した 24 時間周期の野生型ホ

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119ストハムスターに移植すると、20 時間周期で動き始め学の一大プロジェクトであるヒトゲノムプロジェクト

14。この実験により、哺乳類の体内時計も遺伝子にが開始された。これから述べる哺乳類の時計遺伝子規定され、しかも、SCN の遺伝子発現により動いていPer の発見に携わった Yoshiyuki Sakaki, Hajime Tei,

る可能性が高くなった。

Cheng Chi Lee は、いずれもヒトゲノム研究の領域出たならば、哺乳類の体内時計遺伝子を同定しよう、と身であった。

いう機運が高まった。1994 年、Joseph Takahashi は、筆者がラボを立ち上げた一年後の 1996 年のある日

ショウジョウバエで Benzer らが行ったように、哺乳突然、日本を代表するヒトゲノム研究者の東京大学

類でフォワードジェネティクスを展開しスクリーニン

Yoshiyuki Sakaki、Hajime Tei から、ハエ period のグの結果、Clock 変異体を発見・報告した 15。

ホモログと思われるものに関する共同研究の提案があった。それは面白い。仮に生体リズムと関係があるな

SCN で 10 倍昼夜変動する Per との出会い：

らば SCN に有るか無いかが鍵になると考え、先に述

哺乳類とショウジョウバエのリズム研究の結合

べた SCN の定量的組織化学の手法を用いて period

阪神・淡路大震災直後の 1995 年春、筆者は神戸大

ホモログ（後の Per1 遺伝子）の発現を検討した 16。

学医学部に研究室を持つことになった。これまでの記

この period ホモログは、これまで経験したことのな

載により明らかなように、1990 年代初頭には SCN の

い奇妙な遺伝子であった。これまで検索してきた SCN

生理学的、解剖学的研究は一種の飽和点に達していたのペプチドや受容体の遺伝子は、24 時間リズムを刻むが、カギになる時を刻む物質とそのメカニズムは全くものはあるが、せいぜい 2 倍程度の変動であった。とわかっていなかった。当時筆者は、カギになる物質がころがこの period ホモログである Per1 は 10 倍かそあるなら、生体リズムの中枢である SCN にあるに違い

れ以上の変動を示す。すなわち、ピーク時は強く発現ないと考え、これまで疎遠だった分子生物学を取り入するが、反対位相時にはほとんど発現が検出できない

れ、なぜ朝めざめ、夜眠くなるのか、その答えとなる物

のである。

8.

質を探し出すことに研究目標を絞った。そのために参この哺乳類 period ホモログは、まさに Hall と加してくれた研究者は、Yasufumi Shigeyoshi, Toru

Rosbash が観察した、ショウジョウバエの視葉におけ

Takumi, Kazuhiro Yagita, Shun Yamaguchi, Satoru

る period と同じように、極めて大きな昼夜変動を示す

Masubuchi であり、各自が得意な研究手法で SCN の遺伝子だったのである 17。2017 年のノーベル賞受賞の研究を開始してくれた。

要因の一つは、period 遺伝子の単離だけでなく、その一方、1990 年より世界中の研究者が参加した生命科昼夜の著明な発現差から考え出された転写・翻訳フィ

図 1 Per1 mRNA のマウス SCN での定量的組織化学法による 24 時間リズムと、光による Per1 の急性誘導
行動リズムの位相を後退させる夜の前半（CT16）に光パルスを与えると、Per1 が強く SCN に誘導される。（B）の光にさらされていない個体に比べると、（A）の光を照射したマウスの Per1 mRNA リズムが次の日に既に後退していることに注目。各点 2 例の平均値を示す。右側に示すのは、CT16 の時、光を 30 分間照射。文献 20 より改変

時間生物学 Vol. 28, No. 2 (2022)120

ー ド バ ッ ク ル ー プ （ Transcription Translation

ことを発見した（図 1）。通常 Per1 は夜にはほとんど

Feedback Loop: TTFL）、すなわち、時計遺伝子がネガ発現していないが、光を照射すると瞬時に昼の時間帯

ティブ因子として自身の発現を抑制するという生物一と同じレベルに発現することが分かったのである。こ般に共通する振動機構の提唱にある。なんと、彼らがれにより、ショウジョウバエが TIM を介しタンパク質

そのきっかけとなる period の時間特異的な発現を観レベルで、外部環境に対するリズムの同調（リセッテ

察したのも、1988 年のハエ頭部の免疫組織化学の組織ィング）を行うのに対し、哺乳類では Per 自身のイン切片からである 18。

ダクションという急な遺伝子発現で対応しているこ

この Per1 の成果は、哺乳類もハエも基本は同じ原理とが明らかとなった 20。 しかも、たった一回、短時間で駆動するのではないか、という流れを作った。事実、の光を照射するだけで、Per1 発現のリズム位相は次の

哺乳類初の時計遺伝子である Clock に相当するハエの日から動いたのである。

dclock、ハエの cyc に相当する哺乳類の Bmal1、ハエの doubletime に相当する哺乳類 CK1δ, CK1ε が 2－3
年で次々と単離された。哺乳類とハエの時計遺伝子研

10. SCN とおなじ TTFL が全身にある：細胞時計のTTFL

究は相乗的に進むことで、TTFL を構成する哺乳類の遺伝子の発見をきっかけに、生物時計の研究は、全時計遺伝子はすべてそのカウンターパートがハエにもくそれまで予測もされなかった方向に発展することにあることが解明された。時代が動いたのである。このなる。スイスの Ueli Schibler らは、血清刺激で線維芽一連の研究はついにヒトの睡眠覚醒異常の発見に至る。

細胞系の Per1 遺伝子がリズムを刻み始めることを明2001 年の Luis Ptacek と Ying-Hui Fu による FASPS

らかにした 21。この画期的な発見は、リズムが SCN と（家族性睡眠相前進症候群）の患者のゲノム解析より、いう一部の細胞に限局した特殊な現象ではなく、全身

これらヒトの睡眠覚醒異常と TTFL の関係が明らかとの細胞でも、その活動を制御する普扁的な現象である

なった 19。すなわち、1971 年にショウジョウバエのことを示している。最近、Schibler が当時の研究を振

period 変異体から始まった研究は、30 年を経てヒトのり返り、この線維芽細胞における現象の発見のヒント

疾患の原因解明につながったのだ。

となったのは、私たちによる SCN における Per1 遺
伝子の急

9.

Per1 の光によるインダクションな光誘導の報告である、と述懐しており 22、

その意外な影響に驚いている。

SCN には、24 時間のリズムをつくるという機能だ

私たちは、この線維芽細胞系を用いて、時計遺伝子

けではなく、そのリズムを外界の明暗周期に同調させが SCN でも線維芽細胞でも同じ TTFL 機構を用いてるという機能がある。我々が得意とする SCN の定量的リズムを発振していることを明らかにした。この研究

組織化学を用いて Per1 の発現量を解析すると、24 時で、時計遺伝子の形成する TTFL が脳の SCN だけで間の発現リズムだけでなく、夜間に光を照射することなく、その他の約 37 兆個の細胞全てに発現しているにより Per1 が 1 時間以内に急ということが分かったのである 23。

に SCN に誘導される

図 2 (A) Per1–promoter-luciferase トランスジェニックマウス SCN スライスカルチャー シングルセルレベルでの時計発振が、SCN の背側より起こり初め、14 時間後には SCN の中央部の細胞が強く luc を発現し、やがて減弱する。
数字は時間を示す。(B) TTX 投与による細胞間のリズム乖離 個々の SCN 細胞のリズム振幅も減弱する。TTX を除去すると、個々の細胞のリズムの振幅が回復するだけでなく、SCN 全体のロバストなリズムも回復する。
文献 24 より改変

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12111. 時間を可視化する：SCN の時間の流れ倍増管で検出した 25。不思議なことに、時計細胞の活SCN で Per1 の発現の昼夜差を見た時から、たしか

動はマウスもヒトも全て昼にピークを迎える。昼行性に Per が時計遺伝子として細胞内でリズムを刻むのなと夜行性の差は中枢時計の時刻の差では無く、例えばら、実際に単一細胞レベルで 24 時間リズムを見たい、

朝 6 時なら、その時刻を見て、昼行性動物は起きる時というのが私の願望となった。

間だと知り、夜行性動物は寝る時間だと知る。すなわ

これは、1）スライスカルチャーの技法、2）Per 遺伝
子の発現制御プロモーターの解析、3）ルシフェラーゼ

ち、動物の行動の位相に反映する機構は SCN より下流の脳内にあると考えられる。

の単一細胞での発光を検出できる極微弱光測定、以上三者のテクニックの融合で実現した。現在ではスタン
ダードなテクニックとなったが、顕微鏡下で Per1-

12. SCN の時計と非 SCN 時計の違い
SCN の時計が、ほかの組織の時計と違うことは、

promoter-luciferase transgenic mice（Per1-luc）の培Per1-luc マウスの SCN を生体外に取り出して培養し養 SCN 切片からの微弱光をリズムとして検出するこてみるとすぐに分かる。SCN は、体外に取り出してもとに成功したのは、震災後数年経った神戸でのことで生体内でのリズム位相を保ってリズムを打ち始め、そあった。単一細胞レベルでの 24 時間リズムの可視化

れが数ヶ月でも続く 24。同じ条件で他の組織を培養しに初めて成功したのである 24。

ても、リズム位相は新しい溶液に入れると変位し、リSCN は決まった時刻を全身に出力するが、SCN 内

ズムもまもなく減弱し消失する 26。すなわち、SCN にの細胞の時間位相は全く同じなのだろうか？これを、のみリズムを刻むだけでなく、そのリズムを維持する

私たちは SCN 内の局所回路が保たれたスライスカル

仕組みが備わっていると言える。SCN が発する強力でチャーを用いて調べた。具体的には、単一細胞レベル安定したリズムは、脳幹の自律神経系の神経核群を経で SCN スライスカルチャーの細胞の時間位相を解析て全身組織に張り巡らされた自律神経系に出力されて、した結果、各時計細胞のリズムピーク位相が SCN 内の

全身のリズムを調律する 27。

空間的位置により異なることを明らかにした24。すな

わち、背内側極のニューロン群の興奮は早く、 SCN 本

13. SCN の細胞間結合によるリズムの統合と強化

体のリズムより 4－8 時間先行し、そのリズムが徐々にSCN のみが頑強なリズムを発振し続けるという結中央に移り、最後に腹外側に放散した（図 2A）。従っ

果は、SCN 全体のリズム発振が細胞レベルの TTFL だて、SCN 細胞の時刻位相は、 始めと終わりのものにけによらず、さらにほかの機構が重層して存在するのは、8－12 時間の差がある。しかし、SCN 全体としてではないかということを示唆する。注目したのは、SCN

は、きわめて綺麗な 24 時間リズムを描いたことは注目

内の細胞間の強固なシナプス結合である。この結合をに値する。

切断すればどうなるのか？テトロドトキシン（TTX）

さらに、生きて動いているマウスの Per1 遺伝子のを投与しニューロンの活動電位を止めると、綺麗な発現リズムも、マウスの SCN の直上にプラスチック

SCN の単一細胞レベルのリズムは、突然乱れ始め、振製の光ファイバーを挿入し、その発光リズムを光電子幅が減弱するとともに、リズム位相も様々なものとな

図 3 (A) SCN における cAMP の
24 時間リズム RGS-16 ノック
アウトマウスでは cAMP の日内変動は消失する。
（B）SCN における RGS16 の cAMP シグナリングを介した Per1 転写制御スキーム
SCN-Gene Project で見出された、RGS16 は SCN にのみ発現する遺伝子で、朝から昼にかけて大量に発現する。RGS16 は ccg の一つであり、E-box により TTFL の制
御を受ける。文献 28 より改変

時間生物学 Vol. 28, No. 2 (2022)
122

った（図 2B）24。これは、 SCN 全体として発振される 概 日 リ ズ ム 異 常 性 睡 眠 障 害 （ Circadian rhythm

るリズム（振幅、周期や位相決定）が単一の細胞の発振

sleep disorders）には、SCN の機能異常が深くかかわリズムだけで決まるのでなく、細胞間の相互作用が影っていることを示唆している。

響を及ぼし頑強なリズムを生み出すことを示している。
これは、TTFL を超えた、神経回路レベルでの制御がSCN リズム発振には重要であることを示している。

15. 目覚ましタンパク質 RGS16 は cAMP を介して働く
SCN-Gene Project により見つけた遺伝子の中に、

14. SCN-Gene Project：多様なリズム異常マウスの作
出

SCN に特異的に発現する Clock Controlled Gene である「目覚まし遺伝子」Rgs16 がある 28。一般に、G タ2007 年、筆者は京都大学薬学研究科に研究の場を移

ンパク質は GDP-GTP 交換反応により活性型となり、し た 。 そ こ に 参 加 し て く れ た の は 、 Masao Doi ，

自身の GTPase 活性により不活性型となるが、近年こYoshiaki Yamaguchi，Jean-Michel Fustin で、SCN のの GTPase 活性を制御する一群の RGS（Regulator of回路の解析から各種疾患に及ぼす生体リズムの研究に

G-protein signaling）の存在が注目されている。

取り組んでくれた。

この仕組みを簡単に説明すると、SCN の細胞は、夜まず、SCN の回路制御に重要なファクターを探すこ

明け前、細胞内の TTFL のポジティブ因子であるとにした。具体的に何がリズム形成に関与するのかを

CLOCK/BMAL1 ヘテロダイマーの刺激で Rgs16 を発検索するため各種薬剤投与を行ったところ、百日咳毒

現させ、Gi/o を不活性化する。それにより Gi/o に抑制素（PTX）投与を行った群において、TTX とほぼ同じされていた Adenylate cyclase が活性化し cAMP 産生効果を認めた 28。これは、SCN 各細胞リズムの形成にが増大し、活性化 CREB が核内で時計遺伝子 Per1 プ

Gi/o タンパク質を介するシグナル伝達が重要であるこロモーターの CRE 部位に結合し、時計遺伝子を誘導とを示している。

し、細胞の時間を早める。実際、Rgs16 をノックアウ

さらに、私たちは SCN の神経回路を物質的に網羅的トすると朝の cAMP 増大および CRE シグナル伝達はに解析するプロジェクト(SCN-Gene Project：SCN に

消失し、SCN の Per の立ち上がりのリズムは遅れてし特異的に発現する遺伝子を網羅的に組織化学で同定し、まう（図 3）28。

リズムに及ぼす影響をノックアウトマウスで検出す

SCN が多くのヘテロな細胞集団からなることは、ペを進めた 29。興味深いことに、このプロジェクトでプチドニューロンの分布の違いや神経入力の有無など作製した遺伝子改変マウスでは、リズム周期異常、睡の研究からよく知られているが、これら細胞間の相互眠相後退症候群（DSPS）、光感受性異常、時差症候群

カップリングの実体解明については未だ研究途上であの異常など、様々なタイプの睡眠覚醒リズム異常が極る。最近、一連の AAV ベクターを用いた SCN スライ

めて高率で発現することが分かった。これらの遺伝子

スカルチャーの研究が英国の Hastings グループによは時計遺伝子のように末梢臓器にも普遍的に見られるって進められている 30。これらの努力により、SCN のものでなく、SCN に特異的に発現し、その機能に関わ独自性の謎の一端は解明されるであろう。

る)っているものであった。この結果は、近年急増してい図 4 光による低分子量 G タンパク質 Gem の誘導 （A)GEM は VDCCの活動を直接抑制し、カルシウムイ
オンの流入を抑制する。
（ B ） CT14 に お け る 光 パ ル ス はGem を誘導する。
（C）ホールセルパ
ッチクランプ法による SCN 細胞のCa2+ 電流 Gem ノックアウトマウス（Gem-/-）では、膜電位付近の Ca2+
電流が、野生型マウス（Gem+/+)に比
べて、優位に増大していた。文献 31より改変

時間生物学 Vol. 28, No. 2 (2022)
12316. 光で SCN に誘導される低分子量 G タンパク質は

これは、齧歯類の SCN では想定されていなかった現象

VDCC からのカルシウムイオンの流入を直接抑制である。現在もまだ、SCN と昼行性・夜行性の関係、する

睡眠覚醒との関係も、神経回路のレベルでも、分子レ

SCN 内の回路だけでは、SCN のリズム発振や同調ベルでもはっきりとは分かっていない。SCN は脳内での機構の全貌は解明できない。光同調に関しては、光もとりわけ小さな神経核だが、いまだ多くの謎が残さ照射により immediate early gene （IEG）である c-

れており目が離せない。

Fos や c-Jun が急 （1 時間以内）に、網膜視床下部路の入力を受け VIP 細胞などが分布する SCN 腹側部の細胞に誘導されることが、1990 年のはじめを賑わせた
重要なトピックであった。
最近、筆者らは、もう一度生体レベルに戻って、SCNの機能を振り返ろうとしている。Keiko Tominaga との参考文献
1

Klein ， D.C., Moore, R.Y., & Reppert, S.M.

共同研究を通して、IEG の一つである低分子量 G タン

Suprachiasmatic nucleus (Oxford University

パク質である GEM が、光により、腹側部の SCN で誘Press, 1991).

導され、GEM タンパク質自身が直接、電位依存性カル2を減少させることを明らかにした（図 4）31。

岡村均 時計遺伝子

からだの中の「時間」の正

体 （講談社ブルーバックス, 2022）.

シウムチャネル（VDCC）に働きかけ、カルシウム電流
3Schwartz, W.J. & Daan, S. Origins: A brief

眼球に入る光情報は網膜で受容され、視神経を介し

account of the ancestry of circadian biology. inて SCN に到達する。この時、光情報は神経終末からのBiological Timekeeping: Clocks, Rhythms andグルタミン酸の放出に変換され、SCN のグルタミン酸

Behaviour (ed Kumar V) Ch.1, 3-22 (Springer,受容体を活性化する。夜間、時計細胞はこの光刺激を

2017).

受けて興奮し、VDCC が開き、細胞外からカルシウム

4

Stephan, F.K. & Zucker, I. Circadian rhythms

イオンが細胞内に流入する。このシグナルは、核内のin drinking behavior and locomotor activity of

クロマチンリモデリング、CREB のリン酸化により

rats are eliminated by hypothalamic lesions.

CRE の活性化、時計遺伝子 Per の転写促進へとつながProc. Natl. Acad. Sci. USA. 69, 1583-1586

り、最終的に体内時計の位相を変位させる。SCN を活(1972).

性化する光シグナルは同時に、Gem の発現も促進し、

5

Moore, R.Y. & Eichler, V.B. Loss of circadian

生成した GEM が VDCC の抑制因子となってカルシウ

adrenal

ムイオンの流入を抑制する。これにより、過剰な体内suprachiasmatic nucleus lesion in the rat.

時計の位相変位が防止されるというわけだ。この GEM

Brain Res. 42, 201-6 (1972).

による制御機構が、光によるリズムの位相変位が約 3

6

corticosterone

rhythmfollowing

Moore, R.Y. & Lenn, N.J. A retinohypothalamic
projection in the rat. J. Comp. Neurol. 146, 1-

時間と限界がある理由の一つとなりうると考えている。

14 (1972).
7

17. おわりに

Ibuka, N. & Kawamura, H. Loss of circadian

SCN を SCN たらしめているものは何か？SCN は通rhythm in sleep-wakefulness cycle in the rat by

常の脳の神経核と同様、ニューロン、グリア、そして毛

suprachiasmatic nucleus lesions. Brain Res. 96,

細血管から構成される。SCN のニューロンは小型で76-81 (1975).

（脳内で最も小さい細胞の一つ）、片側で約 1 万個が密8Schwartz, W.J. & Gainer, H. Suprachiasmaticに詰まっている（脳内で最も密な神経核の一つ）。それ

nucleus: use of 14C-labeled deoxyglucose uptake

らは、同じ神経核内の隣接するニューロンとの相互に

as a functional marker. Science 197, 1089-1091

強固なシナプス結合により局所回路を形成する。また、(1977).

各々のニューロンは、周囲の大部分を薄いグリア細胞

Inouye, S.T. & Kawamura, H. Persistence of
circadianの突起で覆われている。
もう 30 年前に なるが、Dale Edgar と William
Dement は、昼行性霊長類であるリスザルの SCN を破壊すると、覚醒時間が減少することを発見した

932。

rhythmicity

hypothalamicin"island"a

mammalian

containingthesuprachiasmatic nucleus. Proc. Natl. Acad. Sci.

USA. 76, 5962-5966 (1979).

時間生物学 Vol. 28, No. 2 (2022)
124

10

Takahashi, Y. et al. Vasoactive intestinal

21

peptide immunoreactive neurons in the rat

11

serum shock induces circadian gene expression

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