特発性正常圧水頭症（iNPH）の神経病理
Neuropathology of idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH)
秋田県立脳血管研究センター脳神経病理学研究部／部長

宮田 元*
鳥取大学名誉教授、社会医療法人倉敷平成病院・倉敷老健／理事、施設長

大浜栄作**

1．はじめに特発性正常圧水頭症（idiopathic normal pressurehydrocephalus: iNPH）は、くも膜下出血や髄膜炎などの先行疾患がなく、多くは高齢者で歩行障害を主体として認知障害、排尿障害をきたし、症状は緩徐に進行し、適切なシャント術によって症状の改善を得る可能性がある症候群である 1, 2）。2004 年、日本
正常圧水頭症研究会から iNPH の臨床診断と治療に関する指針「特発性正常圧水頭症診療ガイドライン」
が発表され 3）、その後、2011 年には正常圧水頭症学会と厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）「正常圧水頭症の疫学・病態と治療に関する研究」
班（研究代表者：新井一 順天堂大学医学部教授；平成 20 年度〜現在）との共同事業により改訂第 2 版が公表された 1, 2）。現在、iNPH 症候群のなかには「くも膜下腔の不均衡な拡大を伴う水頭症（disproportionatelyenlarged subarachnoid-space hydrocephalus: DESH）」4）という特徴的かつ診断に有用な MRI 画像所見を示す一群が規定されるとともに、DESH の所見を伴わない iNPH 症例群（non-DESH）が存在する可能性も考慮されている。しかしながら iNPH の剖検例は極めて少なく、その病理所見の詳細は未だ不明である。
また本症は脳脊髄液吸収障害に起因する病態とされているが、正常の脳脊髄液循環動態の詳細も未だ明らかにされていない。

2．iNPH 剖検例の臨床経過概略
我々はこれまでに旧ガイドライン（2004 年）の診断基準によって iNPH と臨床診断された 3 症例の剖検脳を神経病理学的に検討した。いずれの症例も臨床経過を後方視的に再評価した結果、現行のガイドライン第 2 版による iNPH の診断基準を満たしていた。全例に高血圧症の既往歴がある。
症例 1：死亡時 68 歳、男性、probable iNPH、全経過
6 ヶ月 5）
現病歴：歩行障害、認知障害、尿失禁を来し、その約 3 ヶ月後に外来を受診した。発症 4 ヶ月後の頭部MRI で脳室拡大を指摘された。髄液排除試験により歩行障害と認知障害が改善し、probable iNPH と診断された。髄液一般検査およびタウ蛋白は正常範囲だった。手術予定となるも、発症 6 ヶ月後に胆管癌と腎癌のため死亡した。
症例 2：死亡時 78 歳、男性、definite iNPH、全経過
2 年 9 ヶ月（LP シャント術後 1 年 4 ヶ月）6）
現病歴：75 歳頃から歩行障害を来たし、画像診断にて DESH が指摘された。76 歳時、髄液タップテスト
で歩行の改善が認められたため、LP シャントを施行された。術前の MMSE は 26 点。術後は歩行障害が改善し、MMSE は 28 点に改善した。その後リハビリテーションを行っていたが、手術から 1 年 4 ヶ月後の 78歳時、尿路感染の悪化による敗血症を来し死亡した。

* Hajime Miyata (Director) : Department of Neuropathology, Research Institute for Brain and Blood Vessels - AKITA** Eisaku Ohama (Professor Emeritus, Tottori University) : Kurashiki Heisei Hospital-6-特発性正常圧水頭症（iNPH）の神経病理

症例 3：死亡時 75 歳、女性、definite iNPH、全経過
15 年（初回 VP シャント手術より 11 年、再手術より4 年）7）
現病歴：60 歳で不安定歩行、62 歳で健忘症、63 歳
で尿失禁が出現した。64 歳時に VP シャント術（オービスシグマバルブ）を受けた後、症状は全て消失し、脳室拡大も正常化した。HDS-R 28 点、歩行は杖歩行で安定していた。その後、66 歳および 68 歳
時に 3 症状とも再発したが、いずれも自然に軽快・消失した。71 歳時に歩行障害、痴呆、尿失禁が再発したため、2 回目の VP シャント術を受けたが効果なく、脳室縮小も見られなかった。75 歳で死亡。既往歴に高血圧の記載があるが初回手術後死亡まで11 年間は正常血圧だった。
3．神経病理所見
剖検脳は肉眼的に全例で高位円蓋部脳溝の狭小化を呈していた。症例 1、2 では脳梁の菲薄化に加えＶ字型変形も見られた。これら 2 例では組織学的に白質病変が側脳室周囲白質に最も顕著で、次いで大脳深部白質に強く、さらに一部の脳回内白質にまで及んでいたが、Ｕ線維は保たれていた。一方、症例 3では病変が前頭葉円蓋部脳回内白質に最も強く、一部のＵ線維まで及び、内面が膠原線維で覆われた嚢胞性変化を伴っていた（syringoencephalia）。白質病変部では組織の粗鬆化、有髄線維とオリゴデンドログリアの減少および軽度の斑状グリオーシスを呈していた。また、脳底部主幹動脈の粥状動脈硬化（軽度〜中等度）に加えて大脳白質の小動脈硬化、細動脈硬化および毛細血管周囲硬化が認められた。これ
らの微小血管硬化像は症例 1、2 では大脳白質の広範囲に認められたのに対して、症例 3 では嚢胞性変化を伴う前頭葉白質病変部とその周囲のくも膜下腔に限局し、他の深部白質や深部灰白質には見られなかった。さらに病変部白質や前頭葉円蓋部くも膜下腔にも小動脈硬化が認められ、静脈周囲硬化も見られた。症例 1、2 では大脳基底核や視床に少数のラクナ梗塞が認められたが、症例 3 ではなかった。小動脈のフィブリノイド変性は症例 2 でのみ視床の一部に限局性に認められた。全例で、くも膜の癒着や肥厚はなく、病理学的にアルツハイマー病やその他の既知の神経変性疾患は否定的だった。
4．考察
iNPH の病理・病態解明に関する我々の取り組み
は、ビンスワンガー病（Binswanger disease: BD）患-7-者に対する脳室腹腔短絡術の有効性を示した堀川ら
BD は脳血管性認知症、の報告 8, 9）に端を発している。
脳血管性パーキンソニズム、あるいは高齢者の歩行障害の原因として、とくに高血圧症の既往を有する高齢者ではありふれた病態である 10）。臨床的には
NPH と同様に歩行障害、尿失禁、認知症が三大症状である。NPH に脳室腹腔短絡術が有効であることも以前からよく知られている。以上のような臨床的類似性から、iNPH と BD の異同について両者を神経病理学的に比較検討したところ、自験 23 例の BD 剖検
脳には肉眼的に高位円蓋部脳溝の狭小化や局所性脳溝拡大、シルビウス裂拡大といった DESH に特徴的な所見は認められなかった 11）。組織学的に iNPH の白質病変の分布は脳室周囲白質や脳回内白質にも及ぶ点で BD とは異なり、病変部白質におけるグリオーシスは BD に比してやや活発である。白質の微小血管硬化像は BD と iNPH に共通している。
しかし、この所見が症例 3 では嚢胞性変化を伴う白質病変部に限局していることから、iNPH 剖検脳で見られる微小血管硬化像は必ずしも高血圧によるものではない可能性が示唆される（表）。
髄液循環動態と脳室拡大に関する hydrodynamic
theory は脳実質内毛細血管による髄液の吸収を前提としている 12）。この理論に従えば、髄液の吸収は主として血管成分の豊富な灰白質で行われていると考えるのが自然である。しかしながら、iNPH 剖検脳における微小血管硬化像は白質に観察され、皮質には認められないことから、微小血管硬化のみで髄液吸収障害を説明することは困難である。さらに脳実質の毛細血管内皮細胞ではその解剖学的特徴から「血管内静水圧による濾過」と「血漿膠質浸透圧による吸収」による限定的な水分移動のみが想定される。脳実質内の血管周囲腔はくも膜下腔と連続し、細動脈や細静脈まで存在するが、毛細血管は基底膜を介して直接アストロサイトの終足に接しているため血管周囲腔は存在しない。従って細動脈・毛細血管移行部や毛細血管・細静脈移行部は髄液・間質液移行部と考えられ、髄液循環動態異常に関連して同部に何らかの影響が及ぶ可能性がある。また、髄液は脳室壁上衣細胞間から白質線維間や細胞間隙など脳実質内にも広く浸透し間質液と交通している。
以上のことから iNPH 剖検脳で観察された白質の毛細血管周囲硬化は髄液循環動態異常を反映した変化である可能性があり、微小血管硬化が髄液循環動態の異常とともに大脳白質病変の発生に関与している可能性は高いと考える。

老年期認知症研究会誌

Vol.20 No.1 2013

表 iNPH の神経病理学的特徴〜Binswanger 病との比較〜
iNPH

Binswanger’s disease

ＤＥＳＨの肉眼所見ありなし （自験２３例）

大脳白質病変脳室周囲，深部，脳回内白質

深部白質

Ｕ線維病変になり得る

保たれる

内面を膠原線維で覆われた嚢胞性変化

あり得る

なし

アテローム硬化ありあり

小動脈・細動脈硬化
毛細血管周囲硬化

病変部白質，くも膜下腔

深部白質，基底核，視床，橋底部

フィブリノイド変性
血管壊死
小動脈瘤

３例中１例のみにごく軽度のフィブリノイド変性

顕著

ラクナ梗塞

（−）〜軽微多い （２２／２３例）

5．おわりにiNPH の 3 剖検例における神経病理学的所見を報告した。大脳白質では広範囲に髄鞘淡明化とグリオーシス、小動脈・細動脈硬化および毛細血管周囲硬化像が認められ、BD の病理所見と共通点はあるものの、病変の性状や病変分布は異なっていた。今後も iNPH に特異的な病理所見を追求するとともに、髄液循環動態に関する画像解析結果や髄液の生化学的解析結果とも併せた詳細な検討が必要である 13）。
6．謝辞
本研究は厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）「正常圧水頭症と関連疾患の病因・病態と治療に関する研究」班（主任研究者：湯浅龍彦；
平成 17 年度〜平成 19 年度）ならびに厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）「正常圧水頭症の疫学・病態と治療に関する研究」班（研究代表者：新井 一；平成 20 年度〜現在)の助成を受けた。
7．参考文献1） 日本正常圧水頭症学会，特発性正常圧水頭症診療ガイドライン作成委員会．特発性正常圧水頭症診療ガイドライン（第 2 版）
．メディカルレ
ビュー社，大阪，2011.
2） Mori E, Ishikawa M, Kato T, Kazui H, Miyake H,Miyajima M, Nakajima M, Hashimoto M,Kuriyama N, Tokuda T, Ishii K, Kaijima M, Hirata
Y, Saito M, Arai H. Guidelines for management ofidiopathic normal pressure hydrocephalus: second
edition. Neurol Med Chir (Tokyo) 52(11):775-809,-8-2012.
3） 日本正常圧水頭症研究会．特発性正常圧水頭症
診療ガイドライン．メディカルレビュー社，大阪，2004.
4） Hashimoto M, Ishikawa M, Mori E, Kuwana N;
Study of INPH on neurological improvement(SINPHONI). Diagnosis of idiopathic normalpressure hydrocephalus is supported by MRI-based
scheme: a prospective cohort study. Cerebrospinal
Fluid Res 7:18, 2010. doi: 10.1186/1743-8454-7-18.
5） 大浜栄作，宮田 元，宮嶋雅一，中島 円，新井 一，高瀬 優，八尾隆史．Probable iNPHの一剖検例．厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）正常圧水頭症の疫学・病態と治療に関する研究（H20-難治-一般-017）平
成 20 年度 総括・分担研究報告書 pp51-52,2009.
6） 宮田 元，龍福雅恵，中島 円，宮嶋雅一，新井 一, 福村由紀，齋藤 剛．特発性正常圧水頭症（definite iNPH）の一剖検例. 厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）特発性正常圧水頭症の病因・病態と診断・治療に関する研究（H23-難治-一般-018）平成 23 年度
総括・分担研究報告書 pp21-22, 2012.
7） 大浜栄作，岡田隆晴，金子美紀子，伊藤雄二，
岡田 夢，安原正博，宮田 元．特発性正常圧水頭症の病理所見．厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）正常圧水頭症と関連疾患の病因・病態と治療に関する研究（H17難治-一般-017）平成 18 年度 総括・分担研究報
告書 pp47-48, 2007.

特発性正常圧水頭症（iNPH）の神経病理

8） 堀川 楊，野田恒彦，岸田興治，小林啓志，皆川 信，大浜栄作．高齢者の歩行失行の一原因としての Binswanger 病−その臨床・病理と，治療について−．新潟医学会雑誌 102: 390-398,
1988.
9） 堀川 楊，小林啓志，岸田興治．Binswanger 病
患者に対するシャント手術後の長期フォロー
アップ．厚生省難治性水頭症調査研究班（班長森 惟明）編，「特発性正常圧水頭症の病態と治療指針」にゅーろん社，東京，p.28, 1998.
10） 大浜栄作，宮田 元，堀川 楊，森田 俊．
Binswanger 病と特発性正常圧水頭症の神経病
理学的比較検討．厚生省特定疾患難治性水頭症調査研究班（班長 森 惟明）編，「特発性正常圧水頭症の病態と治療指針」にゅーろん社，東京，p.4, 1998.

-9-11） 大浜栄作，宮田 元，堀川 楊，小林啓志．ビンスワンガー病剖検脳の肉眼的検討．厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）
正常圧水頭症と関連疾患の病因・病態と治療に関する研究（H17-難治-017）平成 17 年度 総括・分担研究報告書 pp57-58, 2006.
12） Greitz D. The hydrodynamic hypothesis versus thebulk flow hypothesis. Neurosurg Rev 27: 299-300,
2004.
13） 栗山長門，宮田 元，加藤丈夫．特発性正常圧水頭症の疫学，病理．老年精神医学雑誌
23:800-806, 2012.
この論文は、平成 25 年 7 月 27 日（土）第 27 回老年期認知症研究会で発表された内容です。