今回の内容

北⼤SPH・統計的因果推論と臨床疫学④2

 周辺構造モデル
 平均因果効果をモデル化

周辺構造モデルと標準化

 IPW法による擬似集団でそのままあてはめ 標準化 平均因果効果を求めるもう⼀つのアプローチ

 IPW法か標準化か

北海道⼤学 医学統計学
横⽥ 勲

 曝露確率のモデルかアウトカムのモデルか
 ⼆重ロバスト推定量

12

潜在アウトカム potential outcome

個⼈での因果効果

3𝑌

𝑌
 曝露𝑎

DoomedHelped11101
1100を受けた場合のアウトカム

Hurt

01011Immune

00000

 アウトカムも2値 0,1 の場合
𝑌01

 データとして観察はできない𝑌

Doomed11

Helped10

Hurt
Immune0010

 反事実アウトカムとの⽐較で定義可能

 Sharp causal null hypothesis Doomed, Immuneな⼈しかいない

34

平均因果効果 Average Causal Effects
𝐸 𝑌周辺構造モデル

56

 Marginal Structural Model𝐸𝑌

 集団全員が曝露を受けた場合と

 潜在アウトカムの周辺平均に関するモデル

集団全員が曝露を受けなかった場合の差𝐸 𝑌

 Null hypothesis of no average causal effect

Pr 𝑌

1𝛽𝛽𝑎

 𝛽 が平均因果リスク差

𝐸 𝑌𝐸𝑌 Sharp causal null hypothesisに加え、Helpedな⼈とHurtな⼈が同数いる場合も成⽴

5Causal effect𝑌𝑌

𝑌

1を受けた場合のアウトカム

𝑌 曝露𝑎4

 logit Pr 𝑌

1𝛽𝛽𝑎

 𝛽 が平均因果オッズ⽐61

効果修飾を表現
 𝐸 𝑌 |𝑉𝛽𝛽𝑎

曝露が連続変数にも対応

7𝛽 𝑉𝑎

 喫煙本数、体重変化量、𝛽 𝑉

バイオマーカーの変化量・・・

 効果修飾因⼦𝑉と曝露との交互作⽤項をモデルに含める

𝐸 𝑌

 𝑉ごとに効果の⼤きさを求めているので

𝛽𝛽𝑎

 𝑎 ︓Pack Years（タバコの箱数×年数）“marginal”モデルではないものの・・

𝛽8

 20PYに対する60PYでの発⽣割合の差は︖

0であれば効果修飾あり

 40𝛽

78

Association is not causation

因果効果指標と関連効果指標9

興味のある集団 因果効果指標は定義、概念的なもの
 関連効果指標は観察データから求まる

関連 associationvs.

 関連効果指標をもって因果効果指標を求めるには︖

vs.
𝐸 𝑌|𝑎

𝐸𝑌

𝐸𝑌

 反事実アウトカムを⽤いて定義されるため曝露なし

曝露あり

因果 causation101

 どのような条件が成⽴すれば︖

𝐸 𝑌|𝑎 どのような解析を⾏えば︖

0Hernán MA, Robins JM (2020). Causal Inference. What If. Chapman & Hall/CRC. を基に作成

910

交絡 confounding

ランダム化による交換可能性の成⽴

11 実際の曝露群での結果と 曝露群での結果と集団全体が曝露した場合が違う
𝐸 𝑌|𝐴1𝐸𝑌

 Pr 𝑌Pr 𝑌𝑌 実際の⾮曝露群での結果と110|𝐴|𝐴

10Pr 𝑌Pr 𝑌|𝐴|𝐴01⊥⊥𝐴 for all 𝑎 ⽚⽅の集団と全体集団での結果と⼀致

集団全体が曝露しなかった場合が違う|𝐴

12

⾮曝露群が、仮に曝露を受けた場合の結果が⼀致（その逆も）and / or𝐸 𝑌

exchangeability

 Pr 𝑌𝐸𝑌Pr 𝑌|𝐴|𝐴

10Pr 𝑌Pr 𝑌|𝐴|𝐴01Pr 𝑌
Pr 𝑌

122

条件付き交換可能性

擬似集団 pseudo-population

13 予後因⼦𝐿が同じ値を持つ集団（層内）

 因果リスクを知る上で必要な、では交換可能性が成⽴
 Pr 𝑌Pr 𝑌 Pr 𝑌Pr 𝑌
𝑌

全員が曝露／⾮曝露である場合の仮想集団|𝐴|𝐴1, 𝐿0, 𝐿

11Pr 𝑌Pr 𝑌|𝐴|𝐴0, 𝐿
1, 𝐿

11

|𝐴
|𝐴1, 𝐿0, 𝐿00

Pr 𝑌
Pr 𝑌

|𝐴
|𝐴0, 𝐿1, 𝐿00 実際に曝露を受けた⼈は9/12
 曝露を受けた割合の逆数をかけてみよう倍⊥⊥𝐴|𝐿 for all 𝑎 曝露を受けなかった⼈は3/12

 No unmeasured confounding 逆数をかけよう︔

 残差交絡 residual confounding がない

134倍

14

逆確率重み付け法

擬似集団にてモデル化

15

 Inverse probability weighting (IPW) 法𝐸 𝑌

 Horvitz-Thompson推定量(1952, J Am Stat Assoc)

𝐸

𝐼 𝐴
Pr 𝐴

 周辺構造モデルをおける因果パラメータを擬似集団の関連指標として推定
𝐸 𝑌

 擬似集団での因果効果指標
𝑌⊥⊥𝐴|𝐿 for all 𝑎

𝑌|𝑎

アウトカムの期待値

1 𝑌1|𝐿 元の集団での因果効果指標

𝐸16

 擬似集団において実際に曝露𝑎を受けた⼈の ⽣成した擬似集団での関連効果指標は

𝐸に同じ

𝛽𝑌|𝑎𝛽𝑎
𝜃

𝜃 𝑎ゆえ

1516

𝐿がたくさんあった場合

信頼区間の構成17

 性別、重症度、⾼⾎圧の既往、糖尿病の18

 IPW法を⽤いたことの考慮が必要

既往、⼼不全の既往・・・・

 漸近ロバスト分散

 2 x 2 x 2 x 2 x ・・・

 Proc CAUSALTRT (SAS/STAT14.2以降)

 年齢、eGFR、LDL、HDL、TG・・・

 ブートストラップ法

 連続量データで厳密に等しい⼈は他にいない

 Proc CAUSALTRT (SAS/STAT14.2以降)
 Proc SURVEYSELECTを利⽤ 統計モデルの利⽤

 通常のロバスト分散

 個⼈ごとの曝露確率を予測する

 Proc GENMOD, Proc GEE, Proc GLIMMIX等

ロジスティック回帰

1714183

練習① IPW解析をやる
年齢 性別 曝露 イベント ⾮発⽣
⾼齢 男 あり360
240
⾼齢 男 なし
4060
⾼齢 ⼥ あり
150150
⾼齢 ⼥ なし
3070
若年 男 あり80120
若年 男 なし
2080
若年 ⼥ あり
3070
若年 ⼥ なし
1090

合計

20

 年齢による曝露オッズ⽐は3倍性別による曝露オッズ⽐は2倍

600
100
300
100
200
100
100100

 ロジスティックモデルが正しい数値例

 ロジスティック回帰モデルから(⾮)曝露確率を予測し、擬似集団でのリスク差を計算

 リスク差回帰モデルにIPWを重みとして指定

1920

データの作成2121

曝露オッズをモデル化

22

曝露確率が保存2422

曝露の予測確率をデータ化

23

練習① IPW解析をやる

1923

244

IPWの作成

25

IPWを重みにしたリスク差回帰

26

分散推定だけはご注意

28

 列の新規作成＞計算式

2526

リスク差の推定27

 IPWを考慮しない分散︓0.0170（Biased）

 曝露が名義変数なので、対⽐を使うと便利 漸近ロバスト分散︓0.0294
 ブートストラップ分散︓0.0287

 通常のロバスト分散︓0.0301

2728

標準化 standardization

E 𝑌 |𝐿29

 層ごとの条件付き期待値の重み付き平均E𝑌

E 𝑌 |𝐿𝑙 Pr 𝐿𝑙 のモデル化30

 𝐿のすべてのとりうる値ごとに
 ⾼次元、連続量の場合、困難𝑙 回帰モデル等を利⽤

 𝐿が連続量である場合、確率密度𝑓で置換

E 𝑌 |𝐿29𝑙 𝑓 𝑙 𝑑𝑙

305𝑙 での重み付き平均

Pr 𝐿

データの複製による標準化31

 個⼈まで遡れば、単純平均でOK

𝐸𝑌

1𝑛

𝐸𝑌 𝐿

32

 共変量部分をそのまま、アウトカムを⽋測全員の曝露をなしと加⼯全員の曝露をありと加⼯したデータを複製𝑙 特定の集団、外挿する場合は𝐿のprevalenceが必要

 このデータはアウトカムが⽋測のため、条件付き期待値の計算には寄与しない

 共変量・曝露の情報があるので、予測された期待値をデータとしてはきだせる

31

32

練習②

33

データを複製34

条件付け期待値をはきだし36

 練習①のデータに対して標準化を⾏ってみよう

33

34

通常のリスク差回帰

35

35

366

複製データに適当に対⽐を設定

群間差を計算3738

信頼区間はBiased

3738

IPW法と標準化
 IPW法𝐼 𝐴
𝐸Pr 𝐴

1 𝑌1|𝐿"All models are wrong;but some are useful"

39
 標準化

E 𝑌 |𝐿 曝露確率を𝑙 Pr 𝐿Box GEP. 1978𝑙

 IPW推定値と標準化推定値は⼤して変わらないはず アウトカムをモデル化

40

 ⼤きく乖離するなら、モデルの誤特定を疑う

モデル化

 モデルが(そこそこ)正しく特定できたかに注意

パラメトリックなモデルを仮定しない（単純な層別ですむ）ならば両者は⼀致

3940

⼆重ロバスト推定量

Bang and Robins. 2005 Biometrics

Augmented IPW 推定量41

 ⼆重ロバスト推定量は

 曝露確率モデル、アウトカムモデルの両⽅ともモデルが正しければセミパラメトリック有効いずれか⼀⽅でも正しければ、漸近的にバイアスをゼロにできる

𝐸𝑌
1𝑛𝐸 𝑌𝐴

1, 𝐿

 IPW法よりも漸近分散が⼩さい（効率がよい）

𝐴Pr 𝐴

1|𝐿𝑌

𝐸 𝑌𝐴

1, 𝐿

 Robins, Rotnitzky, and Zhao. 1994 JASA Rotnitzky, Robins, and Scharfstein. 1998 JASA

アウトカムモデルが正しければゼロ
1𝑛𝐴𝑌
Pr 𝐴 1|𝐿𝐴
Pr 𝐴

421|𝐿

1 𝐸 𝑌𝐴 Scharfstein, Rotnitzky, and Robins. 1999 JASA1, 𝐿

曝露確率モデルが正しければゼロ

41427

Target trial emulation

今回の内容

43

 疫学研究での因果推論は、

 周辺構造モデル

仮想的なランダム化⽐較試験を模倣
 妥当な推測のために必要な性質

 平均因果効果をモデル化
 IPW法による擬似集団でそのままあてはめ Exchangeability

 標準化 Positivity

 平均因果効果を求めるもう⼀つのアプローチ

 (⾮)曝露確率が0より⼤きい IPW法か標準化か

 Consistency

 曝露確率のモデルかアウトカムのモデルか 受けた曝露通りの潜在アウトカムが観察される

 No measurement error

 ⼆重ロバスト推定量 No model misspecification

4344

448