特集「視交叉上核発見から 50 年」

視交叉上核研究今昔
本間 さと✉
札幌花園病院睡眠医療センター
1972 年に、哺乳類の生物時計が視床下部視交叉上核（SCN）に局在することを示す２編の論文が発表され、半世紀がたった。この小さな神経核には、サーカディアンリズム発振、光同調、全身の末梢時計の同調などの機能がぎっしり詰まっている。その後、培養下での長期計測や移植なども可能となり、研究は飛躍的に発展した。21 世紀の到来とともに、SCN は哺乳類唯一の概日時計から、末梢時計を統括する中枢時計へと、新たな機能が明らかとなってきた。SCN の組織学、リズム発振や同調に関わる分子メカニズム、細胞振動とネットワークなどについては多くのすぐれた論文や総説があるので、ここでは、SCN 研究を巡る個人的な想い出、SCN の私的研究史について述べさせていただく。偶然にも 1972 年は私が大学院生として研究を開始した年であり、その後、SCN に深くかかわることになったことには運命を感じている。分
散培養やスライス培養、マルチ電極ディッシュアレイ、マルチ機能の同時イメージングなど、新しいプロジェクトと技術開発は悪戦苦闘、挫折の連続ではあったが、今となっては、それもまた、楽しい思い出である。
1.

はじめにをとったデータに加え、2 例で飲水リズムの消失と飲1972 年に視交叉上核（SCN）の破壊によりラットの水および輪回し行動のリズムが消失していることを示

1 や副腎コルチコステロン 2 の概日リズムが消失しているだけで、周期解析や、破壊巣の顕微鏡写真もしたことを示した 2 編の論文が発表され、SCN が哺乳載っていない。Moore & Eichler の論文 2 は Short類の概日時計中枢であることが明らかになってから、Communication であり、ただし、こちらは、破壊によ

今年が 50 周年である。

る副腎コルチコステロンリズム消失だけでなく、盲目行動

SCN の発見までは、概日時計があることにはあるが、にするとリズムがフリーランするが、Primary Optic

特定の組織に存在するとは考えられていなかった。

tract の切断や Accessory optic tract の切断ではリズム

1972 以降、1999 年に末梢時計 3 の存在が明らかにな同調が持続していること、SCN の尾側の Halasz knife

るまでは SCN が哺乳類では「唯一の」生物時計と考えによる神経切断でもコルチコステロンリズムが消失すられてきた。その後、SCN は「唯一無二」の生物時計るが吻側の神経切断ではリズムが持続することを報告

から「one of them」となり、リズム発振よりも、むしし、SCN への光入力は視神経が脳内に入ってすぐに生ろ SCN が中枢時計として機能する中心的なメカニズじていることや、SCN から尾側~背側方向の神経出力ム、すなわち振動ネットワークに注目が集まってきた。

が HPA-axis へのリズム出力を支配していることを示

哺乳類が中枢神経内に全身をコントロールする中枢時している。SCN の破壊を、行動リズムではなく瞳孔の計をもつ意義について再度、考え直す時期にきている

対光反射で確認している点も興味深く、短くても含蓄と思う。に富む論文である。信じられないかもしれないが、行動測定は、当時、測定機器が高価で多数を揃えること

2.

はじまりは In vivo 観察実験からができず、コルチコステロン測定の方が容易であった。

SCN が概日時計中枢であることを示した 2 編の論文
は、これが大発見かと拍子抜けするほど、実に短い論文である。図表もろくにない。昨今ならば、とても査読

私の所属した当時の生理学教室も、毎日大量の血漿コルチコステロンの検体を測定していた。
しかし、正確には、これら 2 編の論文では、SCN は

1 では

概日時計からの Final Common Path にある組織であSCN を破壊したラットの行動量を明期と暗期で統計る可能性が否定できていない。1979 年に、Inouye &を通りそうもない。Stephan & Zucker の論文✉sathonma@med.hokudai.ac.jp
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図１ Halasz ナイフ（右）と SCN 破壊のための手製電極（左）Halasz ナイフ（右)：ステンレスパイプあるいは 21~23 号のカテラン針を 5~6 ㎝にダイヤモンドカッターでカット。ロールしていないピアノ線を 10 ㎝程度にカットして、先端を三角形にグラインダーで削り、刃を作成する。刃は薄くて鋭いと切れがよいが、ナイフの刃を曲げる際、破損しやすい。目的とする大きさの刃を作ったら、ステンレスパイプに入れ、刃の方向にハンドルを作る。その際できる上下の「遊び」が、脳底に刃先が達したサインとなるので、遊びを 1 ㎜ほど作る。ナ
イフを脳底に下ろした際、ハンドル部分が浮き上がる瞬間をとらえて、脳底の位置を正確に記録し、そこから 0.5 ㎜上げる。脳底部分の骨格標本をつくり、定位脳固定装置に設置して、ナイフが脳底ぎりぎりで 360 度回転できるよう、固定位置を決める。私が使っていた Wistar系ラットでは上顎切歯の位置を耳穴より 5 ㎜下げる位置で、SCN 部分の脳底が平らになった。
ラット視交叉上核破壊用電極（左）：Halasz ナイフ同様、二重構 とし、26~28G のカテラン針の先端をダイヤモンドカッターで切り落とし、マニュキュアやカシューで絶縁コーティングし、ホールダーとなるステンレスパイプ（電極の太さに合わせ 22~23G から選ぶ）に入れる。ステンレス針の先端を研磨して絶縁を剥がし、常に一定の通電量が得られるようにし、壁面の絶縁は電気分解でチェックする(絶縁がはげると泡が出る)。電極の上部にストッパーのためのマニュキュアの塊を付け、電極の上下方向に 1~1.5 ㎜の遊びを作る。脳底に電極が達したら、電極が持ち上がる。ここから 0.5 ㎜上の位置で通電する。定位
脳手術では、前後の原点は Bregma とするが、左右の原点は、上矢状静脈洞の中点とする。このため、SCN の前後を含み 5 ㎜ほどの正方形に頭蓋骨を剥がし、左右の中点を決め、硬膜下に脳実質を極力傷つけないように絹糸を通し、静脈洞を左右に牽引して出血を避け、正中線から左右 0.5 ㎜の位置で垂直に電極を下ろす。これで、X 軸と Z 軸方向の位置決めの精度が上がる。

Kawamura の SCN island の論文が出て 4、初めて、会場で質問する勇気がなかったが、たまたま帰途の京SCN そのものが概日時計中枢であることが証明され都からの新幹線のホームで見かけて図々しく質問し、たわけであり、2 名の日本人先輩の業績をいま一度強

翌日、当時の勤務先であった国立がんセンターを訪ね調しておきたい。て元祖 Halasz が作っていたナイフの作り方を教えて1972 年に大学院に入って与えられた最初のテーマもらった（図１右）。以後、私も、実験手技を教えてほは、指導教員の廣重力 助教授（当時）がバイオアッセしいという申し出には、出来る限り丁寧に対応してきイ法を開発して取り組んできた CRH についてで、私た。しかし、このナイフを使っての実験結果が論文にの担当は CRH リズムの性差だった。Estrous cycle のなるには、さらに 10 年の月日がかかった（図２A）5。

変化が明暗サイクルの何時ごろに生じるか、という泥臭い予備実験から開始した。間もなく、当時、内分泌関連の雑誌に何報も論文が出ていた B. Halasz の開発し3.

ほ乳類概日時計リズムの生後発達と母子同調：「生みの親 vs. 育ての親」論争

た Halasz Knife を使って Hypothalamic island を作

生理学の教員として最初に取り掛かった研究テーマるようにとの指示が出た。Inouye & Kawamura の論は、概日振動発振と母子同調であり、すでに教室では、文が発表される前であったので、先見の明があったわ

盲目仔ラットのコルチコステロンリズムの生後発達をけであるが、どうやって Halasz Knife を作るのか皆目丹念に解析し、妊娠中の母親のリズムが基本的に仔の見当がつかない。Endocrinology に出ている図を参考

リズムを同調させるが、授乳中の母親のリズムも影響に金属プレスで刃を作ってもらったりしたが、全く使することがあると明らかにしていた 6。一方、同様のテい物にならなかった。今ならば、メールを出して著者ーマで研究をしていた高橋清久先生のグループでは、に聞く、という手があるだろうが、当時は手紙もタイ育ての親がリズムを同調するとのデータを提示していプライターの時代である。あてがなく、どうしたものた 7。Reppert と Schwartz も母親による胎児 SCN のかと思っていたところ、1973 年に京都で開催された日同調を発表しており 8、概日時計の振動開始時期と母親

本内分泌学会総会で、UCLA の Sower のラボから帰国による同調、出生後の非光同調の可能性といった、現したばかりの林縝治 先生（東京都神経研）が Halasz

在でも未解決の内容を含む研究テーマであったが、如knife を仔ラットに応用した発表を聞くことができた。

何せん、当時は、離乳後にならないと表現型リズムが時間生物学 Vol. 28, No. 2 (2022)112測定できなかった。このため、実験デザインを工夫しSCN の尾側に大きすぎることを示しており、SCN にて、コルチコステロンや自発行動（当時ようやくアニ限局していれば、continuous estrus となる。この時のメックスを複数台そろえて、自動解析ができるようにSCN 破壊方法と手製電極（図１左）は、その後数 10 年なっていた）などのリズムを指標に、出生前にさかのに渡り、教室内で継続して使われた。
生みの親か、育ての親かの問題については、親のぼっての振動発振を推測する方法を検討した。
胎児にとっての恒常状態を作るため、妊娠中のラッ子育てリズムの濃密さに依存して母親のリズムが非光トの SCN を破壊することを思いついた。そんなことを因子として盲目仔ラットのリズムを同調することを示すると、流産や出産できない等の懸念はあったものの、すことができ、論争に決着がついた。高橋先生のラボ

まずはやってみるということで妊娠 3, 10, 17 日目にの母ラットは濃密な子育てをするが、我々のラボの母SCN を破壊し、仔は出生直後に盲目にし、リズムの消ラットの子育ては放任型であったことが分かり、仔の失した母親に離乳まで飼育させた。最初は、破壊巣が数が減らす（たとえば 2 匹）10、親に周期的制限給餌を大きすぎて、母ラットのリズムは消失するものの出産課す 11、周期的母子分離をする 12,13 等、母親のリズムできない場合がほとんどであり、帝王切開で出産させ、が強く作用すると仔のリズムを同調することや、出生養母に育てさせなければならなかった。そのうちに腕後初期ほど同調機能が強いことが分かり、ごく最近まを上げ、破壊巣を SCN に限局するようになると、出でラボの多くの教員や大学院生がこの研究に関わって産・授乳が可能なラットが出てきた。妊娠 3 日の SCNいる。

破壊では全例が流産してしまったが、妊娠 10 日および17 日での破壊の結果から、母親による胎児のリズム同4.

左右の SCN の存在意義

調と、母親の SCN 破壊による胎児のリズムのフリーラ

1982 年に、Turek らのグループが、Splitting をン開始を証明することができた 9。ちなみに、メスの性起こしたハムスターの片側の SCN を破壊すると、行動周期が持続的に diestrus となるようでは、破壊巣がリズムが一相性になったことから、一対の SCN のそれ

図２：SCN の in vivo, in vitro 実験
A：Halasz ナイフによる SCN を含む Hypothalamic island B：SCN 片側破壊。破壊巣の下にある組織は電気破壊後のグリア増殖
A,B はパラフィン切片、ルクソールファストブルー・クレシルバイオレット染色。C：マルチ電極ディッシュ上に培養したラットのSCN スライスと、右下は分散培養 SCN 神経の自発発火 D：成獣 Per1-luc マウスの SCN スライスからの生物発光イメージ 2004
年ごろ単細胞レベルでの発光リズム計測ができるようになった初期のイメージ。

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ぞれが二相性の行動の片方を支配しているとした論文を Science に発表して、反響を呼んだ 14。ちょうど、行動リズムの開始位相と終了位相を指標にした PRCの形が異なる 15、という仕事をしている最中であっため、早、片側 SCN 破壊で位相反応曲線を作ろう、ということになった。Splitting は行動リズムの背後にある E 振動体と M 振動体の脱同調による、と考えられていたため、片側を破壊すれば、この差が分かると予測した。しかし、片側 SCN を完全に破壊し、他側のSCN は完全に残す、というのは至難の業だった。ネジが摩耗して肉眼でもガタつきが分かる定位脳固定装置を騙し騙し使い、20 匹以上のラットを予備実験に費やして、何とかできそうな条件を見つけた(図２B)。
Lesion 直後に屠殺して完全な片側破壊が得られているかどうかを凍結切片で確認、2 匹続けて満足のいく結果が得られたら、その条件で続けて 10 数匹の手術を行うという毎日で、手（装置）が安定せず本番の手術ができない日もあった。結局、片側 SCN 破壊ラットの PRCは両側が健全なものと変りなく、行動リズムの光同調は片側で十分機能することが分かったが、F. Davis が片側 SCN 破壊ハムスターでも Splitting は起こるという論文を発表し 16、Negative results の常で、データはお蔵となった。Davis らの論文も、大々的に発表された Turek らの論文に比較し、注目もされず、引用されることも稀であった。
一方、Turek らは、Splitting 中に LH サージも 2 相性になるという論文を発表し、左右それぞれの SCN が下流の機能を支配する non-redundant な存在であることを示し 17、さらに 2000 年になって de la Iglesia とSchwartz が、Split したハムスターの時計遺伝子のリズムが左右の SCN でそれぞれ 180 度位相が逆転していたという発表もなされた 18。左右の SCN のリズムは長期に培養しても同期している。培養下の左右逆転は、400 日を超える培養でバージニアのグループが観察した例がある 19。また、Cry1/Cry2 ダブルノックアウト
マウスの新生児期の PER２リズムで最初の 2 サイクルほど逆位相でスタートしたのち、同期した例を見ているが、見つけたら論文にできるほど珍しい。左右の神経核の間には交連線維があり、神経性の連絡があるとは言われているが、その機能は不明であり、人為的な左右の位相乖離は未だにできていない。まだまだ謎の多い組織である。
5.

マルチ電極ディッシュによる単一 SCN 神経細胞リズムの測定
SCN の分散細胞培養にチャレンジしたのは 1980 年

図３ 8 チャンネル MED 測定システムを並べた自動測定系
A：64 チャネルの機器購入以後も活躍した 8 チャンネルのMED システム。発火頻度連続測定系はカスタムメイド。写真中央は、オシロスコープと、一定条件の波形を選択してパルス信号を出すウィンド型スライサー（1 セット 8 台のウィンド型スライサーを 3 セット積み上げてある）。出力されたパルスは 5 分毎に PC に出力された。B：インキュベータ内に MED のディッシュとホールダーを入れ、酸素透過フィル
ムを使うようになるまでは、10 ㎝シャーレに濡れた脱脂綿を貼り付けてディッシュの上にかぶせ、内部に 5%CO2 /95%Air の混合ガスを流しっぱなしにした。

代の半ばだった。文献を調べ、肝臓などの初代培養をやったことのある研究仲間に聞きに行き、細菌学のラボでクリーンベンチがない場合の無菌操作を習い（アルコールランプがあれば、その直下は上昇気流ができるので、クリーンな空間ができる）と、努力を重ねたが、数年間にわたり成果が出なかった。細胞は全滅、培地には細菌が増え、抗生物質で細菌感染を抑えればカビが生え、培養室とはいえども天井からネズミの糞が落ちてくる始末であった。悪戦苦闘しているうちに、
当時、高橋清久先生のラボにいた村上先生 20 と、獨協大の渡辺先生 21 が培養 SCN からの AVP リズムを測定し発表された。そこで、村上先生からは、無血清培地の組成や細胞分散法について、渡辺先生からは、グライナー社のクローニングプレートの中央の 4well だけに細胞をまいて、培地交換は細胞のない well で行う培養液回収法を教えてもらい、トリプシンを短時間作用させ、そのトリプシンをすっかり抜いた状態で、Firepolish したパスツールピペットをフラッシュするという方法をとることで、Viability 90％以上を維持できる

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ようになった 22。いざ分散培養が可能になると、一細とが、安定したスライス培養の鍵となった。新田ゼラ胞でのリズム測定をしたい。当時、NTT の研究所がマチンが発売しているセルマトリックス I-C は本来ゲル

ルチ電極アレイディッシュを開発し、成果を神経科学化するコラーゲンではなく、ディッシュ表面のコーテ学会で発表していた。ポスター発表者に掛け合って、ィング用であるが、これを I-A や I-P と同様の方法で何とか使えないかと交渉したが、まだ開発段階にある「間違って」ゲル化させたところ、きわめて薄いゲルということで使わせてもらえなかった。その数年後、を作ることができた。ただし、メーカー推奨法ではな

再度、学会会場で掛け合ったところ、すでにパナソニ

いので、ロットによっては、全くゲル化しない。顕微鏡ックが発売しているということを聞き、早でメッシュ状のゲルが出来るかどうかを調べ、「当たり」

パナソニックに「購入を検討するため」デモ機の貸出しを交渉のロットであることを確認する必要があった。割安のした。この時、同時に不要となったディッシュを何枚大瓶を購入したところ、「外れ」でがっくり来たこともか譲り受け、今度は MED ディッシュ上での培養法のあった。結局、論文に書かけないような様々な、尚且つ確立に四苦八苦した。ディッシュ表面の疎水性が高く、ほんのちょっとした工夫が実験を成功させているので、特に新品では、表面のコーティングもできない状態だ継承のため努力が必要である。

った。結局、バーナーの炎を絞り、ブルーフレームをさMED プローブ上での培養法の確立には苦労したが、っと（0.2~0.3 秒程度）ディッシュ表面に当てることがデモ機での測定の方は意外なほど問題なくできた。最最も親水性を上げることが分かった（ついでに滅菌も初の数枚で、すばらしく S/N のよい単ユニット活動ができた）。滅菌水で洗浄時に表面の親水性を確かめてか記録でき、早らコーティングし、一晩、血清入りの培養液を入れてゃのようなプロトタイプの MED システムを 2 台購入、大枚をはたいて、片手に載る、おもちプレインキュベートすることでさらに親水性を上げるし、培養 SCＮ細胞の電気活動測定が始まった(図２C)。

ようにした。この後、ブルーフレーム法を、ガラス表面

1998 年に SCN 神経細胞活動の周期分布を発表したが、の親水性向上のため汎用した。SCN の分散培養は細胞

これがパナソニックの MED システムでの論文第一号が密なほど、元気よく培養できる。MED プローブの中となった。野生型にも関わらず、発火頻度の周期が心にクローニングリングを立て、その中に高密度に細20~30 時間まで広く分布したのは驚きだった 23。そし胞を撒くようになってから、高い確率で神経発火が測て、その後の単一細胞時計とネットワーク形成による定できるようになった。一方、スライス培養では、組織組織レベルの研究の出発点となった。この段階では一の酸欠防止のため、培地の量を減らして組織を水没さ度に測定できる電極が 8 チャンネルであったため、64せない様にする必要がある。この時のコーティングにチャネルの電極の中からどの 8 チャネルを選んで測定

ついては、使用するコラーゲンの使用法を間違ったこするかは悩ましかった。発火のある神経細胞は、1 日中

図 4：カスタムメイドの生物発光システムとラボ培養・測定室風景
A：生物発光測定装置 3 号機、顕微鏡ステージ上にはアクリルのカスタムメイドミニインキュベータ、左側の温風装置から一定温度の温風と温めた蒸気を送る。酸素透過フィルムを使うようになってからは加湿器が不要となり、段々安価で作れるようになってきた。B：2009 年の培養・測定室風景。後方には発光・蛍光・電気活動などの同時測定のための遮光テントが並ぶ。

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発火している SCN 外の細胞であることが多く（このため、チャネル選択の時に容易に見つかる）、一方、明瞭なリズムをもつ SCN 細胞は、1 日にせいぜい 4～5 時間程度しか発火しないものが結構ある。当たりが出るかどうかは by chance であった（図３）。その後、さらに大枚をはたいて 64 チャネルが同時測定できるシステムを購入し、実験の効率がぐんと上がった。さらに、二色の発光（二種の時計遺伝子発現）と蛍光（カルシウムセンサー）を加えて 4 機能同時測定も可能となった24。その際、長期の培養測定では常識化していた倒立顕微鏡をやめ、正立顕微鏡とカスタムメイドのミニインキュベータを使うことで、電極によってさえぎられることなく全視野の発光・蛍光が測定できるようになった。拡張性があるのは、カスタムメイドの測定系であり、LV200 などの高価な機器にできないことが色々可能であったが、ラボの中に場所をとる遮光テントがずらっと並ぶ結果となった（図４）。
6.

ペースメーカーの安定性：SCN は cramp を起こ

さない
最初はおっかなびっくり、腫物に触る様に扱っていた SCN であるが、そのうちに中枢神経組織としては、例外的に培養下でも丈夫で長持ちする組織であることが分かった。
MED システムで測定を始めた当初は、乾燥を防ぎながら pH を維持する努力をしていた。培養条件を一定するため、何年間かの間、毎日培地を半量交換するという金魚の世話のようなことをしていたが、酸素透過フィルムを使うようになってから不要となった。また、pH については、空気中で中性を維持できるよう、HEPES と NaHCO3 の量を加減した。発火は、上述したように 1 日の一定時間のみで頻度も低い。結局5%CO2 も培養液の補充もせずに延々とリズムが測定できるようになった。シアノバクテリアの Kai も ATPをほとんど使わないそうであるが、SCN も、リズム発振を測定する限り、ほ乳類組織としては驚くほど栄養補給が不要の組織である。要するに、概日時計は非常にエコなシステムなのである。
一度、対照実験のため、SCN 外の中枢神経細胞を分散培養してみて驚いた。SCN 神経細胞は、ディッシュに撒いた翌日には、せいぜい細胞体の 2 倍程度の神経突起しか伸ばさないので、中枢神経細胞はこんなもの、と思っていたが、線条体や大脳皮質の神経細胞は、数時間でめきめきと神経突起を伸ばし、翌日には盛大に同期した発火を示す。一定閾値以上のスパイクを拾うと音がなるようにセットしておくと、培養室からは周期的な神経バーストの音楽が聞こえてくる。2002 年に
米国神経科学会でのミニワークショップで MED システムについての講演をしたところ、「SCN は cramp を起こさないのか？」という質問が来た。そういう発想がなかったので質問内容に驚いたが、確かにペースメーカーには cramp を起こさない仕組みがある。生理学の講義では心筋細胞の電気活動を講義するが、200 ミリ秒も続くプラトー相があり、絶対不応期が長い。心筋細胞が cramp を起こせば一巻の終わりであり、滅多なことで cramp が起きないようになっている。
SCN 細胞も、中枢神経の他の部位のようなバースト発火を起こさない仕組みができているが、それが分かったのは
ご く 最 近 で あ る 。 SCN の 神 経 細 胞 は 、 ほ ぼ
100%GABAergic であるが、その生理的意義は不明であった。GABA が無い場合はどうなるか？GABA のノックアウト（GABA が産生できない GAD65/GAD67
ダブルノックアウト、および GABA が放出できない
Vesicular GABA transporter ノックアウト）は呼吸不全で生後すぐに死亡するが、胎児は出産時まで育つ。
そこで、胎児 SCN の培養したところ、SCN 細胞の時計遺伝子発現は、野生型と全く同じであった。ここまでは薬理実験による先行研究結果から推測は出来たが、自発発火は周期的な SCN 全体で同期したバーストを示すことが分かった。GABA がなくなったことで、SCN の神経発火は、SCN 外の中枢神経細胞並となっていた 25。SCN のペースメーカーが cramp を起こさない仕組みの少なくとも１つは、ほぼすべての神経細胞が GABAergic であることにあった。しかし、SCN神経細胞が、他の脳部位の神経細胞に比較して、神経突起を伸ばさない理由、SCN のペースメーカーがエコなシステムであるメカニズムは、まだよくわかっていない。
半世紀の時を経て、視交叉上核にはまだまだ謎が多い。若手の皆さんが、ぜひ、この魅力的な神経核の謎解きにチャレンジしていくことを切に願っている。

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