2021/1/21

2021/1/21

今回の内容

医療統計学（３年）④2

 統計的仮説検定
 カイ二乗検定

推定と検定

 区間推定 連続量データの比較
 対応のない場合;t検定

北海道大学
横田 勲

 対応のある場合;対応のある t 検定

医学統計学

12

統計的仮説検定

帰無仮説と対立仮説6

 科学的方法である背理法を導入
1.

2.
3.

 帰無仮説 𝐻 （否定したい仮説） 勝率は○○である「対戦相手との実力に差はない」と仮定


帰無仮説という



群間比較の場面では「比較群間に差がない」

 比較群間で効果の大きさに違いがない
 曝露とアウトカムは無関係だ 帰無仮説と逆の内容

P値が事前に定めた有意水準より低い

 観察データが帰無仮説に反するかに注目「実力に差がある」と結論づけ
…etc.

 対立仮説 𝐻

仮定が偽であることをいう
7

 対立仮説に反するかには注目しない対立仮説を受容67

帰無仮説が正しい場合観察結果はどこにある?

8 同様の研究を繰り返したならば、

 勝率100%（29勝0敗）は、観察される勝率は、0.5を中心として、左右対称に分布ヒストグラムのどこに位置するのか?

「29試合行う」を繰り返したところ得られた勝率のヒストグラム

0.58Isao Yokota

9

ここ（1番目）

勝率0.5

勝率

91

2021/1/21

たとえば5連勝だったら?

同じ「1番目」にまれな出来事

10 まだありえそう

11 試合数に応じて、「まれ」っぷりが違う
 帰無仮説の下で、ありえるパターン数を分母において考える 勝率が0.5だとして、5試合行うと、対戦結果は25=32通り考えられ、そのうち1番まれな結果が得られた

ここ（1番目） 勝率が0.5だとして、29試合行うと、対戦結果は229=536870912通り考えられ、そのうち1番まれな結果が得られた

勝率0.5

1011

どちらがよりまれ?

p値12 勝率が0.5である下で、13

 帰無仮説の下で、考えられうる全ての結果パターンに対し、観察結果が得られた順位

 29勝1敗
 勝率 97%

 順位を0から1の間で基準化 全パターンのうち、2番目にまれ

 事前に定めた有意水準より低ければ、

 5勝0敗帰無仮説は正しくないと意思決定する

 勝率 100%
 全パターンのうち、1番目にまれ 有意水準は、通常片側2.5%1213正規近似を用いた検定

片側p値?両側p値?

14 以下の検定統計量𝑍が

 勝率が高い方からみるか、標準正規分布に従うことを利用勝率が低い方からみるものも加えるか 平均0、分散1 の正規分布

Z=𝑝−𝑝𝑝(1 − 𝑝)𝑛

 通常、両側p値は片側p値の2倍
 両側p値で報告することが多い∼ 𝑁(0,1 )片側ただし、𝑝̂ は観察された勝率
𝑝 は帰無仮説の下での勝率
𝑛は試合数（サンプルサイズ）

両側0.514Isao Yokota

15勝率

152

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片側検定と両側検定

脚気論争

16

 言いたい対立仮説に応じて選ぶべき17 ⾧期航海において脚気患者が続出

 片側検定 食事内容を変更し、同一航路で訓練航海

 帰無仮説:勝率は0.5である

対立仮説:勝率は0.5より高い

食事 両側検定 帰無仮説:勝率は0.5である

対立仮説:勝率は0.5より高い、もしくは低い

脚気の発生

合計ありなし洋食

14 (4.2%)

319

333

米食

169 (44.9%)

207376

 洋食にすれば脚気は減る?

1617

割合の95%信頼区間を計算

統計的仮説検定を導入

18

 洋食


 帰無仮説𝐻 :×± 1.96

食事によって脚気発生割合は変わらない≈ (0.020, 0.064)

 対立仮説𝐻 :洋食は米食より脚気発生割合が低い 米食
19×± 1.96

 片側検定を用いる≈ (0.399, 0.500)

 脚気発生割合の群間差に注目

 どうやら差はありそう

1819

仮説をパラメータ化

帰無仮説が正しい下で20

 洋食での脚気発生割合𝑝

 同様の研究を繰り返したならば、観察される群間差は、ゼロを中心として、左右対称に分布

 米食での脚気発生割合𝑝
 帰無仮説𝐻 : 𝑝
 差(Δ = 𝑝 差(Δ = 𝑝 サンプルサイズ大きくなるにつれ、=𝑝正規分布に近づく− 𝑝 )で書き直せば、𝐻 : Δ = 0

 対立仮説𝐻 : 𝑝<𝑝− 𝑝 )で書き直せば、𝐻 : Δ < 0

研究を繰り返したところ得られた群間差のヒストグラム

020

Isao Yokota

21

群間差

213

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群間差が従う正規分布割合の差の検定

22

 帰無仮説が正しい下で、群間差について

 帰無仮説の下で、以下の検定統計量Zが標準正規分布に従う

 平均は0 分散は

⋅比較群

⋅+
疾病発生

Z=合計ありなし

試験群

𝑎𝑏𝑛

対照群

𝑐𝑑𝑚

合計𝑡𝑁−𝑡

𝑁

23

𝑝 −𝑝

1 1𝑝(1 − 𝑝) +𝑛 𝑚

ただし、𝑝 =22−0

∼ 𝑁(0,1 )𝑎𝑏𝑡,𝑝 = ,𝑝 =𝑛𝑚𝑁23

カイ二乗検定脚気論争の例24

 検定統計量𝑍を2乗して整理すると

𝑍 =𝜒 =

25

 割合の差の検定

𝑁 𝑎𝑑 − 𝑏𝑐∼𝜒𝑛𝑚𝑡(𝑁 − 𝑡)𝑍 == −375.74 < −1.96⋅

 片側2.5%有意水準で有意差あり

 自由度1のカイ二乗分布

 「洋食は米食より脚気発生割合が低い」

 割合の差の検定と全く同じ

 2×2分割表以外の分割表にも拡張可能

24

25

練習:この例では?
疾病発生
比較群
ありなし
試験群 10 (50%)
10対照群 4 (20%)
16
合計
1426

仮説検定での2つのエラー

2627

 αエラー (type-I エラー,第一種の過誤)合計 本当は差がないのに有意差ありという誤り

202040 消費者リスクAwatenbo)あわてんぼうさんの間違い βエラー (type-II エラー,第二種の過誤)( 割合の差の検定:𝑍 = 本当は差があるのに有意差を出せない誤り
 生産者リスク(26

Isao YokotaBonyari)ぼんやり者の間違い274

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αエラーとβエラー

有意差なし ≠ 差がない

28

29

 本当に差がなかった

母集団（真）

 βエラーによって、検定結果差がない差がある

有意差なし

正しい

有意差あり

第1種の過誤α エラー

第2種の過誤β エラー

本当は差があるのに有意差なしかも どちらが正しいかはデータから判定不能 背理法の理屈からも、正しい

帰無仮説が正しいとはいえない

有意水準で大きさを決める
サンプルサイズを増やすことで軽減

2829

統計的仮説検定のポイント

効果や影響の大きさ

30

 二者択一の意思決定

31

 検定では、差があることしか分からない 脚気割合の場合は、信頼区間を求めた

 差がある or 差があるか分からない

 有意差がある場合、

𝑝̂ − 𝜇差があることを主張する強力な方法

𝑝̂ 1 − 𝑝̂𝑛 背景には背理法の理屈= ±1.96 群間差でも信頼区間を求めたい 有意差がない場合、解釈が難しい

 推定値の精度を議論できる

 差がない、といってはならない

30

31

脚気発生割合の場合
信頼区間= ±1.96

を𝜇について解いた

群間差の95%信頼区間

32

信頼係数というp値の計算
Z=()

33

 割合の差の検定をベースに、∼ 𝑁(0,1 )以下の式の𝜇を解く
𝑝 −𝑝 −𝜇 事前に定めた𝑝 が正しいか

1 1𝑝(1 − 𝑝) +𝑛 𝑚= ±1.96

信頼区間は、検定で有意にならない範囲

32

Isao Yokota335

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脚気論争の例
𝑝 −𝑝

脚気論争例の解釈

34

35

 (-0.343, -0.472)

1 1± 1.96 𝑝(1 − 𝑝)+𝑛 𝑚

 洋食にすると脚気発生割合が30%下がる!
 ウソ

 洋食にすると脚気発生割合が40%下がる!

14 169183 52611−± 1.96⋅+333 376
709 709 333 376

 否定できない 洋食にすると脚気発生割合が下がらない!

 (-0.343, -0.472)

 ウソ

 差の信頼区間が0を含まない⇔ 検定で有意差あり

3435

信頼区間の解釈

仮想的に研究を繰り返し

36

37

1つの研究から得た信頼区間

 厳密な解釈 同じような研究を繰り返し行い、研究ごとに信頼区間を推定

 それら信頼区間100通りあたり、95通りは真の値を含む

 臨床上の解釈
 治療（曝露）効果としてありえそうな範囲

真の値

3637

区間推定のポイント

結果変数の型による分類

38 単に差があることをいうだけでなく、どの程度の効果であるのかを議論できる
 研究の精度もコミの議論
 検定と区間推定では分かる内容が違う

38

Isao Yokota

39

目的

連続尺度

分類尺度

時間イベント尺度

分布の記述

ヒストグラム、
箱ヒゲ図、散布図

ヒストグラム、
分割表

生存曲線（Kaplan-Meier法）

要約統計量

平均、分散、中央値、 頻度、一致度、パーセント点、相関係数
相関係数

x年生存確率、中央生存期間検定（単純）

t検定、分散分析、Wilcoxon検定

χ2検定、
Fisher正確検定

ログランク検定

検定（層別）

共分散分析

MantelHaenszel検定

層別ログランク検定

回帰モデル

重回帰分析

ロジスティック回帰分析

Cox回帰分析39

6

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血圧を下げる飲料!?

のんだ、なおった、きいた?

40

 収縮期血圧が140mmHg以上

41

 同じ条件でこの飲料をのまなかったら?

(平均は144mmHg)であった
大学生男性20名に飲料を摂取させた

 一息ついてリラックスしただけ?

 そもそも血圧の高い大学生男性って?

 30分後に血圧を測定したところ、

 直前に運動をしていた??

平均収縮期血圧は125mmHgになった

 平均は120mmHgだが、そのバラツキは?

 この飲料は収縮期血圧を下げる!

 血圧の測定器はどのようなもの?
 同じ機種を用いたか?

あなたは血圧の高い人にこの飲料をすすめますか?

40

 人が聴診して測定したか?

41

コントロール(対照)の設定

平均への回帰 regression to the mean42

 飲料を摂取しないだけで、43 ある基準以上という人だけ選んでみると、その他は同じ条件にしたグループをおく

次の測定までに何もなされていなくても、ランダムなバラツキがゆえに平均値に結果が近づく現象

 血圧の変化量を飲料摂取群と非摂取群で比較 たまたま血圧の高かった人が対象者になったため、飲料とは関係なく30分後の血圧が下がっただけ?

42

43

対象集団測定の信頼性

44

 第1相試験では、健康な男性大学生が対象

45

 血圧計の較正は難しい

 それはヒトへの安全性をみるためでしょう 全く同じものを測定しても、血圧計によって値が異なる

 この飲料を売るターゲットは中高年 ましてや人が目で見ていたら・・

 同じ高血圧でも大学生のそれとはわけが違う そもそも血圧は個人内変動が激しい 大学生と同じように効くとは限らない

 測定回数は全員1回だけ?
 2回測定した平均をとった人もいた!?

 1mmHg単位での信頼性はない!

44

Isao Yokota

457

2021/1/21

血圧の変化

 対象

 高血圧症と診断された、50歳以上の男女

 方法:ランダム化
 飲料摂取群10名

 飲料非摂取群10名

 有効成分を除いた飲料（プラセボ）を摂取

 測定

 同じ施設・測定器・実施者により安静時血圧を摂取前と1カ月の継続摂取後に各々3回測定し、その中央値を測定値に採用

47 飲料摂取群 飲料非摂取群

収縮期血圧 [mmHg]

46

収縮期血圧 [mmHg]

コントロール群をおいた研究

160
12080
400

摂取前

摂取後

160
120
80400

摂取前

摂取後

研究仮説:

飲料摂取群は非摂取群より収縮期血圧が下がるか?

46

47

エンドポイント（評価項目）

絶対的変化量を採用

48

 そのままの値 飲料摂取群（10名）

 1カ月後の測定値

 -6, -9, -10, -16, -18, -22, -24, -26, -29, -30

 絶対的変化量

 平均[SD]:-19.0 [8.6] 中央値[四分位範囲]:-20 [-10, -26]

 (1カ月後の測定値) ー (摂取前の測定値)

 飲料非摂取群（10名）

 相対的変化量
49

 -3, -5, -8, -11, -13, -17, -19, -20, -21, -23(1カ月後の測定値) ー (摂取前の測定値)(摂取前の測定値)

 平均[SD]:-14.0 [7.1] 中央値[四分位範囲]:-15 [-8, -20]4849

絶対的変化量の分布

位置の比較

5051

 t 検定:平均値の比較

 Wilcoxonの順位和検定:中央値の比較
 並べ替え検定:どちらも可能 分布の広がり、歪み、すその重さは、比較群間で同様と仮定

 ランダム化によって介入前の分布は同じに
 介入によって分布の形状が変わることは考えづらい

50

Isao Yokota

51

8

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ランダム化

並べ替え検定52

 20名を同じ確からしさで53

 帰無仮説:どちらの群でも変化量が同じ

摂取群か非摂取群に割付

 全割付パターンを計算すれば、帰無仮説の下、観察されうる結果がすべて判明

 合計10名ずつになるように

 しかも逆のパターンが必ずあるので、

 ランダム化した結果、「差がない」場合の結果の分布が分かる

対象者の割り付けパターン数は・・?

 AABABBというパターンがあれば、

 20C10=184,756通り

BBABAAというパターンも必ずある

 例えば、変化量平均値の群間差を各割付パターンで求めてみよう

5253

非摂取群
︙
摂取群

非摂取群
︙
非摂取群

-9︙

10-30

摂取群
︙
摂取群

1112︙

-3-5︙

非摂取群
非摂取群
︙

非摂取群
摂取群
︙

非摂取群
摂取群
︙

20-23

非摂取群

非摂取群

摂取群

 184,756通り計算

・・・

観察群間差:-5
全体に対する面積が片側P値
0.09

02︙

5520000

パターン②
摂取群

15000

パターン①
摂取群

Frequency

変化量 実際の割付
摂取群-65000ID
1

変化量平均値の群間差の分布

5410000

割付を並べ替え-15-10-5051015Difference

5455

並べ替え検定に基づくP値平均値の違いに注目

56

 ありうるパターンの何番目にいるか 帰無仮説 𝐻 : 𝜇 正確なP値

 摂取群平均値𝜇 二値(成功/失敗)なら手計算で可能(Fisher検定)

 対立仮説 𝐻 : 𝜇 変化量（アウトカム）が連続量だと、

 摂取群平均値𝜇通り数が増えすぎて大変 10例 vs 10例では18万通り以上計算せねば

57=𝜇と非摂取群の平均値𝜇 が同じ<𝜇のほうが、より減少している 平均値の群間差の分布

 100例 vs 100例では約1029通りさえ分かれば・・・

 変化量の違いをみる指標には平均値のほか、中央値や分位点も可能
 検討したい仮説に応じて選べる56

Isao Yokota579

2021/1/21t分布Studentのt検定58

 正規分布より少しすそが重い分布

 𝑡が自由度𝑛 自由度が+∞の場合は正規分布に一致

59+ 𝑛 − 2のt分布に従う

 𝑛 , 𝑛 :各群の人数

 データが独立に同一の正規分布に従う場合、

 𝑥̅ , 𝑦:各群の平均値平均の差が従う正確な分布𝑡= データが正規分布に従っている必要はない

1

 別にデータが正規分布に従っていなくても、ランダム化試験のように分散が同じと仮定できるなら検定は妥当(valid)

58

𝑠 =

∑

𝑛𝑥̅ − 𝑦+1,𝑛 𝑠𝑥 − 𝑥̅ + ∑ 𝑦 − 𝑦(𝑛 − 1) + (𝑛 − 1)

59

自由度 Degrees of Freedom

飲料の例（t検定）

60（データのバラツキの表現方法）
 偏差平方和61

 帰無仮説の下でt統計量を計算

 𝑛個のデータ𝑥 , … , 𝑥 のバラツキは、𝑡=それぞれ平均値からの偏差 𝑥 − 𝑥̅ の二乗和

−19 − (−14)

664 + 448
10 − 1 + (10 − 1)
 自由度18のt分布からP値を計算

𝑥 − 𝑥̅
 自由度

11+10 10= −1.42

 各群の自由度は9(=10-1)より、両群では18 偏差平方和が何個の独立な二乗和から成るかこの面積(片側P値)が0.09

 何個の二乗和が特定されれば、偏差平方和が判明するか2.5%より大きいので、片側2.5%水準で有意でない 平均が分かっているので、𝑛 − 1個が独立な個数-1.4260

61

95%信頼区間

飲料の例（平均値の区間推定）62 効果の大きさを含めた議論
 真の平均値の差𝛿

−19 − −14 ± 2.10𝑥̅ − 𝑦 − 𝛿𝑡=1

 95%信頼区間に0を含んでいる

 両側5%水準で有意とならない𝛿の範囲

11
1 664 + 448+10 10
18= (−12.4, 2.4)

1𝑛 + 𝑛 𝑠𝑥̅ − 𝑦 ± 2.10

63

 すなわち、片側2.5%(両側5%)で有意でない

1𝑛 + 𝑛 𝑠

自由度18のt分布における片側2.5%点

62

Isao Yokota

6310

2021/1/21

分布形によらない検定

ノンパラメトリックな検定

64

 t検定は元のデータが正規分布に従うとき65 データの確率分布を仮定しない

最も効率の良い(=有意になりやすい)検定

 対義語:パラメトリックな検定 せめて左右対称な分布形であるとよい データの分布に注目 𝐹

 例えば極端に歪んだ分布

𝑢 =𝐹 𝑢+Δ 帰無仮説𝐻 : Δ = 0

 平均値の解釈がわかりづらい 分布が重なっている

 t検定では効率が悪い(=有意差を出しづらい) 対立仮説𝐻 : Δ ≠ 0, (Δ > 0, Δ < 0)
 分布がΔだけずれている

平均値

 解釈は中央値の比較とすればよい

6465

Wilcoxonの順位和検定

飲料の例（Wilcoxonの順位和検定）66

 Mann-WhitneyのU検定 と等価

 各データの順位を計算

 全データの順位を割当

 摂取群
 -30, -29, -26, -24, -22, -18, -16, -10, -9, -6

 群の順位和𝑈 を計算
 𝑈 の期待値 𝑛 (𝑛 𝑈 の分散67

+ 𝑛 + 1)/2

1,2,3,4,6, 10, 12, 15, 16, 18 (順位)

 非摂取群𝑛 𝑛 (𝑛 + 𝑛 + 1)/12

 -23, -21, -20, -19, -17, -13, -11, -8, -5, -3

 以下の検定統計量を計算

𝑈 − 𝑛 (𝑛 + 𝑛 + 1)/2

5,7,8,9, 11, 13, 14, 17, 19, 20 (順位)

 摂取群での順位和を計算

𝑛 𝑛 (𝑛 + 𝑛 + 1)/12

𝑈

66= 1 + 2 + ⋯ + 18 = 8767

飲料の例（Wilcoxonの順位和検定）

t検定かWilcoxon検定か68

 検定統計量を計算

87 − 10(10 + 10 + 1)/210 ⋅ 10 (10 + 10 + 1)/1269

 統計解析の医学的な解釈
 多くの状況では平均値の比較が解釈容易= −1.36

 平均値に差がでた or 中央値に差がでた 平均値の信頼区間 or 中央値の信頼区間

 検定統計量が標準正規分布に従うことを 平均値を議論することが無意味な場合利用し、P値を計算

 分布が大きく歪んでいる
 平均値は外れ値の影響を受けやすい -1.36>-1.96より片側2.5%水準で有意差なし

 一部の患者のみ特異的に大きな値をとる状況 閾値を定め、閾値を以上/未満を議論すべき

68

Isao Yokota

69112021/1/21

2群の比較といっても…

対応のあるデータ（連続量）

70

 同一患者さんに、時期をずらして、71

 ある眼科患者8名の眼部水晶体の厚さ2つの治療法を施す臨床試験[mm]を２つの方法で測定

 方法間に差が認められるか?

 クロスオーバー試験

 治療しなければ回復が見込めない下での患者ID

方法A

方法B

差(A-B)

治療前後での患者さんの状態を比較

13.80

3.91

-0.11

 手術による効果の検討

2

4.00

3.71

0.29

3

3.20

4.31

-1.11

43.80

4.51

-0.71

55.00

5.10

-0.10

6

4.10

4.90

-0.80

7

2.90

4.31

-1.41

8

3.40

3.91

-0.51

 術式による手術成績を比較するため、背景のリスク要因が似た対象者同士をマッチングして比較

70

71

対応のあるt検定
 𝑖番目の患者さんの結果𝑋
差 𝑑

水晶体の厚さ[mm]の例

72

 差の平均値とその標準偏差を計算,𝑋 𝑑̅ = −0.5575, 𝑠=𝑋 −𝑋

 帰無仮説𝐻 :差の平均がゼロ
 差の平均値とその標準偏差= 0.5662

 検定統計量の計算

𝑑̅, 𝑠

𝑡 =

 検定統計量𝑡が自由度𝑛 − 1のt分布に従う

𝑡=73.
.

/= −2.78

 自由度7(=8-1)のt分布からP値を計算

𝑑̅ 片側P値:0.014

𝑠 /𝑛7273

まとめ74

 検定と推定 検定は差があることをいうためには強力 推定は効果の大きさを含めたより多くの議論

 カイ二乗検定
 カテゴリカルデータの群間比較

 t検定
 連続量データの群間比較

74

Isao Yokota12