微粒子コーティング法を用いた苦味マスキング法の検討と評価
StudyonB
itterMaskingo
fDrugsbyF
ineParticleCoating
富山県薬事研究会製剤部会

Div
isio
no
fDrugFormulationToyamaP
harmaceuticalResearchA
ssoc
iation佐藤公

株式会社陽進堂

早苗秀敏

救急薬品工業株式会社

Torn SATO

YoshindoInc.

HidetoshiSANAE

KyukyuPharmaceuticalCo.
,Ltd.

玉川清崇

キョーリンリメディオ株式会社

白江直子

小太郎漢方製薬株式会社

KiyotakaTAMAGAWA

訳 RimedioCo.
,Ltd.
KYOR

NaokoSHIRAE

KotaroPharmaceuticalCo.
,
Ltd.

坂本弘幸

株式会社廣貫堂

庄野未来株式会社廣貫堂H
iroyukiSAKAMOTO

KOKANDOCo.
,Ltd.

M恥 SHONO

KOKANDOC
o.
,
Ltd.

山下成彬

株式会社廣貫堂

西村友快

小林化工株式会社

ShigeakiYA
M
AS
I
‑IlT
A

KOKANDOCo.
,
Ltd.

TomoyoshiNISHIMURA

KobayashiKakoCo.
,Ltd.

布目基倫

新新薬品株式会社

村本瑞宜

第一薬品工業株式会社

MotomichiNUNOME

ShinshinPharmaceu
ticalCo.
,Ltd.

MizukiM
団 lAMOTO

DaiichiYaku
hinKogyoC
o.
,Ltd.

川岸貴博

テイカ製薬株式会社西森

東亜薬品株式会社

TakahiroKAW
AGISHI

Tei
kaPharmaceu
ticalCo.
,Ltd.

TsuyoshiNlSHIMORI

霜鳥武司

日本曹達株式会社

向勝臣

株式会社パナケイア製薬

TakeshiSH
瞑 OTORINipponSodaCo.
,Ltd.

KatsuomiMUKAIPANAKEIASEIY
AKUCo.
,Ltd.

寧啄

TOAP
har
maceu
ticalsCo.
,Ltd.

佐々木優

富士化学工業株式会社

下平SuguruSASAKI

F
uj
iC
hemicalIndustriesCo.
,Ltd.

TakakiSHIMODAIRA

F
uj
iP
harmaCo.
,Ltd.

米尾亮平

株式会社富士薬品

久保株式会社陽進堂

RyoheiYONEO

訳 Co.
,Ltd
FUTIYAKUHTakuyaKUBO

明官勇雄

富山県薬事研究所

永井秀昌

富山県薬事研究所

IsaoMYOKAN

ToyamaPrefecturalI
nstituteforPharmaceuticalResearch.

HidemasaNAGAI

ToyamaPrefectu
ralI
nstituteforPharmaceuticalResearch.

隆樹

卓也

富士製薬工業株式会社

YoshindoInc.

緒言
口腔内崩壊錠 (OD錠）は口に含んだ際に唾液や少量の水で容易に崩壊することから、錠剤を礫下するのに困難な高齢者の患者にも服用しやすく、服薬アドヒアランスの改善が期待できる剤形として、近年急速に普及している。 OD錠の製剤設計においては、口腔内で数十秒程度に崩壊させるための優れた崩壊性に加え、苦味の遮蔽（マスキング）を施す必要がある。これまで、苦味マスキングの評価法としてはボランティアによる官能的評価に頼る場合が多く、客観的な評価が十分とは言えなかった。
これまで、化学的苦味マスキング剤として知られるシクロデキストリン (CyD) を用いて苦味薬物のマスキングを行い、試作した OD錠の苦味を味覚センサにて評価を行ってきた。今回は、これまで検討してきた薬物を微粒子コーティング法により物理的にマスキングし、その苦味強度を味覚センサにより評価を行ったので報告する。

‑ 42‑

実験方法

1. 試薬1) 苦味薬物
アセトアミノフェン (AA, 山本化学工業（株）
構造式：

平均粒子径： 26.6μm

HOJ:〗甘)(CH32. 装置
1) 複合型流動層造粒コーティング装置： FD‑MP‑OlD ((桐パウレック）f)1.5mm) および FD (流動層）ユニット
ユニット： SFPユニット（スクリーン径 c2) レーザー回折式粒子径分布測定装置： SALD‑2300 ((掬島津製作所）
3) 味認識装置： TS‑5000Z ((梱インテリジェントセンサーテクノロジー）
センサ：医薬品評価用苦味センサ 2種 (COO,AEl)

3. 実験手順1) 溶液の調製
コーティング用基剤には、胃溶性のアミノアルキルメタクリレートコポリマー Eを用い、エボニックジャパン（掬技術資料 1)に準じて調製した。調製は精製水にラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E を混和させ、ホモジナイザーで1.
5 時間撹拌した（溶液①）。また、 80℃に熱した精製水にモノステアリン酸グリセリンとポ0を溶解させ、ホモジナイザーで 20分間撹拌混合を行った後、室温まで冷却
リソルベート 880gとなるように精製水でメスアした（溶液②）。調製した溶液①と②を混合し、全容量が 8ップし、 180μmのふるいで飾過を行いコーティング液とした。
処方
アミノアルキルメタクリレートコポリマー E (EUDRAGITEPO) 水系処方
オイドラギット EPO
ラウリル硫酸ナトリウムステアリン酸モノステアリン酸グリセリン
ポリソルベート 80蒸留水
合計100g (胃溶性コーティング基剤）
10g (界面活性剤）
15g (可塑剤）
5g (滑沢剤）
2g (分散剤）
748g
880g2) 微粒子コーティング
微粒子コーティング及び流動層造粒は複合型流動層造粒コーティング装置を用いて行った。
装置の操作条件は T
able1に示す通りである。得られたコーティング品は乾式法により、粒子径分布の測定を行った。

‑ 43‑

T
able1微粒子コーティング条件
給気温度

55℃

排気温度

30‑
33℃

風量

0.
75m3/min

スプレーエアー量50NL

払い落とし圧力0.2MPa

ローター回転数750rpm

スプレー速度

3‑10g/min

仕込み量

300g

コーティング量ユニット

コーティング液として 396g/
300gあたり（乾燥物として 59.
4g/300gあたり）（オイドラギ ッ トEPOとして 45g/300gあたり）
微粒子コーティング： SFP (ボトムスプレー）
流動層造粒： FP (ト ップスプレー）

3) 味の評価) で作成したコーティング顆粒 316.8mgを検体を希釈する希釈液には lOmMKClを用い、 2測定用カップに入れ、 AAの濃度が 50mMとなるように調製した。

4. 解析方法
各検体につき味認識装置のプログラムに従って 4回測定し、最初の 1回目のデータを除いた計3回のデータを以下の解析に使用した。

1) 電圧値での評価得られた 3回の測定データについて、専用の解析アプリケーションを用いて補完加算処理※lし、平均して得られた値を各センサの電圧値として評価した。 味認識装置では最初に検体溶液中で測定する先味に加え、各センサを 3回の洗浄後に基準液中で測定する後味 (CPA値）の測定も行った。なお、人工脂質膜がプラス荷電である COOと AElは、マイナス側に出力するセンサであるた
め、結果のグラフは絶対値に変換して比較した。その際、正の値については、 0とみなして表示した。
※ 1 味認識装置では、測定を重ねるたびにセンサ出力が減少するため、ブランクとして用いた

10m MKCl) を用いてベースラインの補正を行う必要がある 。
検体 (2) 推定値での評価

推定値は、得られた 3 回の測定データを専用の解析アプリケーションを用いて補完加算処理し、各センサ値に固有の係数を乗じることによって算出される値°であり、 1以上の差で味の差を識別することができる味覚項目として表される。

‑44‑

実験結果
1. 微粒子コーティング実験（粒子径分布）AA) のコーティングを微粒子コーティング法および流動層造粒法によって、アセトアミノフェン (
実施し、下記の通り平均粒子径の異なるコーティング品を得た。

①AA微粒子コーティングA

平均粒子径： 307.6μm② AA
微粒子コーティングB

平均粒子径： 623.9μm③ AA
微粒子コーティング C

平均粒子径： 131.0μm④AA流動層造粒

平均粒子径： 153.2μm

2. 微粒子コーティング法による AAのマスキング効果

1.で試作したコーティング顆粒について、懸濁した溶液を味認識装置で評価した。今回コーティ
ングに用いた基剤のうち、ラウリル硫酸ナトリウムが AAの苦味と同じ AElセンサに応答するこTable2) ため、コントロールは AAとコーティング顆粒相当量のコーティング液とが判明した (を添加した検体とした。
その結果、 AAの苦味に応答する AElセンサの電圧値はコーティングを施すことよって低下し、マスキング効果を示すことが確認され、微粒子コーティング顆粒及び流動層造粒顆粒の両者ともに効果が認められた。微粒子コーティング顆粒と流動層造粒顆粒のマスキング効果に顕著なTable3,Fig.1)。
差は認められず、共にコントロールの半分以下にまで苦味を抑制していた (また、解析アプリケーションを用いて電圧値を推定値に変換し、味覚項目にて評価した。 その結果、 AElセンサ値は渋味として表され、電圧値と同様に、微粒子コーティング顆粒と流動層造粒顆粒の両者にマスキング効果が認められ、コントロールと比較して渋味（先味）が半分以下にT
able4,Fig.2)。
抑制されていた。また、この結果は官能試験による結果とも相関していた (Table2 コーティング基剤に使用した添加剤のセンサヘの応答性
電圧値

cooAElオイドラギ ッ トEPO8.
348.
96ラ判Jv
硫酸ナトリウム＋ステアリン酸

164.
9230.
13モ）ステアリン酸ク、セリ nー）
レ十ホ゜リゾルヘ トー80゜

7.
06CPA(COO)

CPA(AEl)

゜ ゜
゜ ゜

73.
48114.
76（各測定値は 3回測定した平均値を示す）

T
abl
e3 AAの味覚評価

coo!
:AEl

CPA(COO)CPA(AEl)

電圧値
AA原薬（参考値）

4.
6826.
0
9

コントロール (AA原薬＋コーティンク液）

64.
7662.
59

0.
002.
8
1

AA微粒子コーティング A

48.
8827.
22

゜

0.
8
11.
58AA微粒子コーティング B

52.
9829.
2
70.
3
31.
95

M 微粒子コーティング C

38.
5923.
531.
440.
85

AA流動層造粒

38.
7723.
162.
341.
1
40.
99

（各測定値は 3回測定した平均値を示す）‑45‑

Table4 アセトアミノフェンの味覚評価（推定値）
酸性苦味（先味）

渋味（先味）

AA原薬（参考値）

0.
664.
1
1

コントロール (AA原薬＋コーティンク
｀液）

9.
0
79.
8
6‑
0.
070.
71AA微粒子コーティング A

6.
84M 微粒子コーティング B

推定値

酸性苦味（後味）

渋味
（後味）

4.
2
9

゜

0.
2
50.
1
70.
407.
424.
610.
0
70.
4
9AA微粒子コーティング C

5.
403.
710.
300.
21

M 流動層造粒

5.
433.
650.
490.
29（各測定値は 3回測定した平均値を示す）□AA原薬（参考値）

70
60

回コントロール (AA原薬＋コーティング液）

1rnmrnn

圏微粒子コーティングA四微粒子コーティング B

50区微粒子コーティング C;＾
急40

園流動層造粒

T

30
20
10

゜

= GTITifil~tz22ZZl~aamCPAl(AEl)AEl

Fig.1 アセトアミノフェンコーティング顆粒の AEl電圧値12□AA原薬（参考値）

1
1

回コントロール(AA原薬＋コーティング液）

10,.
.
.
.9

圃微粒子コーティングA

5~

図微粒子コーティング B
図微粒子コーティングC一、i!

國流動層造粒岬321

゜—冒—囮 ~IRIIIBlil
渋味（後味）

渋味（先味）

F
ig.2 アセトアミノフェンコーティング顆粒の推定値‑ 46 ‑

考察
今回、我々は口腔内崩壊錠の製剤開発へ応用することを目的として、微粒子コーティング法を用いてアセトアミノフェン (AA) をコーティングし、苦味マスキング効果を味認識装置で評価した。前報において、 AAをシクロデキストリン (CyD) で包接化した化学的マスキング法による評価を行い、薬物の 2倍モル比の仕及び HP‑(J‑CyDでの包接化が有効であることを報告している
2)。そこで今回は、AAを物理的にコーティングすることにより、苦味をマスキングしたコーティ

ング顆粒での苦味評価を行った。コーティングには微粒子コーティング法を用い、流動層造粒法との比較を行った。

AA (微粉グレード）に胃溶性コーティング基剤を用いて微粒子コーティングを行った結果、粒子径の異なる 3種類のコーティング顆粒を得た。微粒子コーティング法には流動層内部に整粒機構を備えた複合型流動層造粒コーティング装置を使用した。本装置は、整粒機構により凝集をほぐされた直後の原料粉体に対して、装置底部に設置されたスプレーノズ）レによりコーティング液を噴霧することで、不要な粒子凝集のない、微小粒径粒子に対するコーティングが可能となる叱その結果、スプレー速度を変えることにより、平均粒子径が 131μmから 624μmまでの 3種類のコーティング顆粒を得た。また、同じ装置を用い、流動層造粒法でもコーティングを行い、コーティング顆粒を得た。
得られたコーティング顆粒を用いて、味認識装置により AAの苦味を定量した。測定の際、コーティング溶液に用いたラウリル硫酸ナトリウムが AAの苦味に応答する AElセンサに誤応答することが判明したため、正確な苦味の評価が行えなかった。このため、今回は AA原薬にコーティング顆粒に相当する量のコーティング液を添加することにより、簡易的に評価を行った。その結果、微粒子コーティング顆粒及び流動層造粒顆粒の全てにおいて苦味のマスキング効果が認められた。今回の実験では、微粒子コーティング法と流動層造粒法での苦味マスキング効果に差が認められなかったが、この理由として、コーティング量が主薬に対して 15%と少なかったことから、コーティングの膜厚が薄く、マスキング効果が低かった可能性が考えられる。この結果か
ら、少量のコーティング液で苦味マスキングを行うためには、流動層造粒等で、造粒して粒子径を大きくした後にコーティングする方法（予備造粒法）が有効であると考えられる。
今回の実験により、胃溶性コーティング基剤を用いて、微粒子コーティング法と流動層造粒法によって、苦味マスキング効果が認められることを確認した。今後、 AAの苦味マスキング法として、予備造粒後にコーティングする方法の有用性について、詳細に検討を行いたい。

文献1) エボニックジャパン（桐ヘルスケア部、 EUDRAGIT を用いて苦味マスキングを施した口腔内崩壊錠の調製、第 4版 (2015)2) 向勝臣ら、シクロデキストリンを用いた苦味マスキング法の検討と評価、家庭薬研究、 35、29‑
38(2016)3) 夏山晋、複合型流動層微粒子コーティング・造粒装置 SFP"SuperFineProcessor" の開発、製8(4)、 18‑
24(2009)
剤機械技術研究会誌、 1‑ 47 ‑