1998 年 7 月 29 日
厚生大臣

小泉純一郎殿薬害オンブズパースン会議
代表 鈴木利廣〒160-0004 新宿区四谷１−１８王蘭ビル４階
TEL 03-3350-0607

FAX03-5363-7080

脳循環・代謝改善剤に関する要望書
要望私たち薬害オンブズパースン会議は、後記の理由により、貴省に対し、
１．脳循環・代謝改善剤５成分（イデベノン、塩酸インデロキサジン、塩酸ビフェメラン、ニセルゴリン、プロペントフィリン）の再評価に用いられたすべての資料の公開
２．別紙質問書に対する文書による回答
３．別表記載の１７成分についての上記５成分と同様の方法による再評価の実施を求めます。

理由

１．経緯
貴省は、脳循環・代謝改善剤５成分（イデベノン、塩酸インデロキサジン、塩酸ビフ
ェメラン、ニセルゴリン、プロペントフィリン）の再評価を行い、１９９８年５月２５日、ニセルゴリンを除く４成分１５品目（以下、「４成分」と表示します）を薬価基準から削除しました（なお、ニセルゴリンについても、その後、２３品目が薬価基準から削除され、２品目について効能・効果の一部削除の措置がとられています）。再評価の対象となった５成分は、いずれもホパテ（ホパンテン酸カルシウム）を対照薬とする臨床試
験でホパテと同等の効果が認められたとして、１９８６年から１９８８年の間に承認を受けた薬ですが、今回、全く有効成分の入っていない偽薬（プラシーボ）を対照とする臨床試験を実施した結果、４成分については、精神症候全般改善度などでプラシーボと有意の差を認められなかったため、中央薬事審議会において「現時点における医療上の有用性を確認できない」と判断されたことが削除の理由とされています。
２．脳循環・代謝改善剤の問題点
脳循環・代謝改善剤については、１９８９年発表の後掲文献１を始めとして、

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（１）臨床試験において主要な評価基準とされている全般改善度が、客観的・科学的な評価基準とは言えないこと。すなわち、個別の評価項目の評価から全般改善度を求める手続が明らかでなく、主観的な判定によって全般改善度が導き出されていること。という問題点を中心に承認時の臨床試験の手法について多くの厳しい批判がなされ（後掲文献２〜６）、実際に臨床現場からも「効かない」という指摘がなされてきました。
例えば、脳循環・代謝改善剤を二重目隠し試験により薬効評価した論文のうち、全般改善度で対照薬に比して有意に優れた効果があるとされた文献について、各個別評価項目でどの程度の有意差が認められているかを検討したところ、プラシーボを対照とする文献では平均で全観察項目数の 11％の項目にしか有意差が認められず、「標準薬」を対照とする文献でも同じく 15％の項目にしか有意差が認められなかったことが報告されています（後掲文献 4）。中には、有意差のある個別評価項目が全く無いにもかかわらず、全般改善度においては有意に優れた効果があるとされている論文もあり、全般改善度という評価基準がいかに恣意的なものであるかが明確に表れています。
また、今回再評価の対象とされた５成分については、全般改善度による評価という問題に加えて、（２）プラシーボを対照とする二重目隠し法による臨床試験が行われていないこと。
（３）標準薬とされたホパテ自体、その臨床試験に（１）と同様の問題があり、有効性及び安全性に疑問のあるものであったこと（後掲文献 1。ホパテについてはその後多数の副作用症例が報告され、劇薬に指定されたことはご承知のとおりです）。という重大な問題もありました。
このような臨床試験の手法に関する諸問題は、脳循環・代謝改善剤に限られたものではなく、わが国の承認審査制度一般に当てはまるものです。私たちは、このような非科学的な承認審査が、わが国で多発する薬害事件の土壌となっていることを重ねて指摘してきました。今回の事態は、わが国の承認審査制度の妥当性を検証する格好の機会を提供するものであり、私たちとしても重大な関心を持っています。
３．「効かない薬」についての貴省の不可解な説明
今回、プラシーボを用いた臨床試験に基づいて再評価を行い、中薬審が４成分について「医療上の有用性を確認できない」との結論に達したという事実によって、これらが「効かない薬」であることが実証され、２．に指摘した当初の承認審査の不当性が裏付けられたと言えます。
これに対し貴省は、今回の決定にあたって記者に対し以下のような趣旨の説明を行っており、当初の承認審査には問題はなかったとの立場を採られています。
①有用性が否定されても、これらの薬剤の薬理効果は否定するものではない。
②承認時に認められた有用性は現在の解析方法でも検証できる。
③評価が変化したのは、診断技術、救急医療、抗血小板剤、リハビリ、看護など基礎2

医療の向上があり、医療環境が改善したためである。
しかし、これらの説明は到底納得できるものではありません。
まず、①有用性は否定されても薬理効果は否定されないと言いますが、そもそも「薬理効果」とはいかなる概念なのでしょうか。そして、「薬理効果がある」ということは、薬の評価にとってどのような意味を持つのでしょうか。仮に、「生体（患者）に何らかの作用を及ぼすこと」を「薬理効果」というならば、薬として開発の対象となる物質は当然に「薬理効果」を備えていることになるでしょうから、「薬理効果がある」こと自体は薬の評価にとって何の意味も持たないはずです。
次に、②承認時において認められた有用性を検証できる「現在の解析方法」とは、いかなる手法なのでしょうか。今回薬価基準から削除された４成分は、「現在の解析方法」によって「有用性がない」ことが検証されたのではないのですか。その４成分について、同じ「現在の解析方法」で「かつての有用性」を検証できるというのは、理解に苦しみます。どのような資料を基に、どのような分析方法によって検証されたのかが具体的に明らかにされなければ、このような説明は説得力を持ちません。
また、③評価が変化したのは医療環境が改善したためであるという説明についても、その具体的・科学的な論拠が明らかにされておりません。もし、診断技術、救急医療、抗血小板剤、リハビリ、看護といった因子の影響を明らかにしようとするならば、これら背景因子についての詳細なデータを集め、その精密な分析を行う必要がありますし、仮にそのような作業を行ったとしても、明確な結論を示すことはきわめて困難であるはずです。「医療環境が改善したためである」と断定なさっている以上、当然貴省において相応の分析をなされているものと思いますが、その妥当性についてはかなりの疑問を持たざるを得ません。
以上のように、貴省のこれまでの説明はきわめて不明確かつ非論理的であり、当初の承認審査の正当性を理由付けるものとはなり得ていません。
４．他剤への切り替えの問題点
私たちは、今回の再評価自体、十分な客観性・科学性を備えたものであったかどうかについてはなお疑問を有していますが、少なくとも承認時の臨床試験よりは科学性の高いと思われる、プラシーボを用いた臨床試験に基づいて再評価が行われ、４成分が薬価基準から削除されたことについては高く評価しています。
しかし、今回再評価の対象とされた５成分は、わが国で承認されている脳循環・代謝改善剤のごく一部にすぎません。前記２．（１）で述べた、承認時の臨床試験に対する批判や薬効についての疑問の声は、今回の５成分に限らず脳循環・代謝改善剤一般に向けられたものであって、５成分以外の脳循環・代謝改善剤（別表参照。以下、「他剤」と表示します）も未だその有効性が立証されたとはいえません。また他剤のうち１０成分は、今回の５成分と同様、承認時にプラシーボを対照とする臨床試験が行なわれておりませ3

ん。今回の再評価で４成分が「現時点における医療上の有用性を確認できない」と判定されたことからすると、同じ問題点を有する他剤もその「有用性を確認できない」可能性は高いと言えます。にもかかわらず、臨床現場には、薬価基準から削除された４成分の替わりとしてこのような問題のある他剤を使用する動きが見られます。
せっかく４成分が薬価基準から削除されても、同じく有効性に疑いのある他剤が代替薬として用いられることになるのでは、何の意味もありません。
５．まとめ（１）上記のように、今回の事態によって、わが国の薬の審査制度、特にその臨床試験のあり方が問われていると言えます。私たちも、この点について独自の検討を行っていきたいと考えています。そこで、貴省が今回の再評価に用いたすべての資料の公開を求めます。
（２）本文中で指摘したとおり、現在の承認審査のあり方や、今回の再評価結果についての貴省の説明には、多くの疑問が存在します。これらの点について貴省のお考えを明確にされたく、別紙質問書に対し８月１０日までに文書でご回答くださるよう求めます。
（３）有効性に重大な疑問のある他剤を使用することにより、再び多額の医療費の無駄を生み出すことは許されません。他剤についても早急に再評価の手続を開始するよう求めます。
なお、今回薬価基準から削除された４成分の１９９７年の推定市場は合計約６００億円にのぼり（後掲文献 7）、発売時からの売上は約８７５０億円にも及ぶと報道されています。脳循環・代謝改善剤の有効性については以前から多くの疑問が示されていたにもかかわらず、漫然とその製造・販売を認めてきたことによってこれほどにも巨額の医療費の無駄を生じさせた貴省の責任を無視することはできません。この点についても、今後具体的に明らかにされることを希望しております。

文献
１）医薬品・治療研究会「ホパンテン酸カルシウム『劇薬』指定の意味するもの」 正し
い治療と薬の情報（TIP）1989；4：No,3
２）別府宏圀「脳循環・代謝改善剤にみる臨床試験の問題点」 臨床薬理 1991；22：251−252３）柳元和、橋本健太郎、梅田忠斉ほか「全般改善度を用いた臨床評価に関する問題−文献的考察」 臨床薬理 1995；26：115−1164４）橋本健太郎、入江紀夫、高本英司「脳循環・代謝改善薬の臨床評価に関する問題点−文献的考察」 臨床薬理 1996；27：303−304
５）柳元和、梅田忠斉「脳循環・代謝改善薬の治験における『改善度』を用いた評価の問題点−信頼性の欠如に関する文献的検討−」 臨床薬理 1996；27：313−314
６）梅田忠斉、橋本健太郎、林敬次、柳元和「脳循環・代謝改善剤：効能書きの『効果・効能』は臨床試験の結果と一致しない」 臨床薬理 1997；28：253−254
７）薬業時報社：薬事ハンドブック 1998 年版：2805

質問書

１．全般改善度について
私たちは、薬の有効性の評価において、全般改善度という主観的で再現性のない曖昧な基準を持ち込むのは非科学的であると考えていますが、この点について貴省はどのようにお考えですか。
２．貴省の説明①（「有用性が否定されても、これらの薬剤の薬理効果は否定するものではない」）について（１）「薬理効果」とは、どのような概念ですか。
（２）「薬理効果が否定されない」ということは、薬の評価にとってどのような意味を持つのですか。
（３）今回の４成分については、どのような「薬理効果」が認められたのですか。
３．貴省の説明②（「承認時に認められた有用性は現在の解析方法でも検証できる」）について（１）承認時において認められた有用性を検証できる「現在の解析方法」とは、どのような解析方法ですか。
（２）「現在の解析方法」は、４成分の承認時の解析方法とはどのように異なるのですか。
４．貴省の説明③（「評価が変化したのは、診断技術、救急医療、抗血小板剤、リハビリ、看護など基礎医療の向上があり、医療環境が改善したためである」）についてこのような結論を得るに至った根拠は何ですか。判断の基となったデータと、その分析内容を明らかにしてください。

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別表＊････プラシーボを対照とする臨床試験が行なわれていない成分
成 分
アニラセタム
塩酸アマンタジン＊γ-ｱﾐﾉ-β-ﾋﾄﾞﾛｷﾝ酪酸＊ビンポセチン＊イブジラスト＊塩酸ニカルジピン

販売名（会社名）
サープル錠（富山化学工業㈱）ドラガノン錠（日本ﾛｼｭ㈱）アテネジン細粒、錠（鶴原製薬㈱）アマゾロン細粒、錠（沢井製薬㈱）シキタン錠（全星薬品㈱）シンメトレル細粒、錠（日本ﾁﾊﾞｶﾞｲｷﾞｰ㈱）トーファルミン細粒、錠（製造販売:東洋ﾌｧﾙﾏｰ㈱、販売:ﾍﾞｰﾘﾝｶﾞｰ･ﾏﾝﾊｲﾑ㈱）ボイダン散、錠、D 錠（製造販売:㈱イセイ、販売:共和薬品工業㈱）ルシトン細粒、錠（辰巳化学㈱）ロティファミン錠（大洋薬品工業㈱）アミノキサン末、錠（科研製薬㈱）ガミタベール末、錠、シロップ、ドライシロップ、注射液（小野薬品工業㈱）アポストロン錠（共和薬品工業㈱）アマドリン錠（鶴原製薬㈱）エアパシル錠（日新製薬㈱）カラナロール錠（製造:㈱富士薬品工業、販売:メクト㈱）カラン錠（武田薬品工業㈱）カランセチン錠（マルコ製薬㈱）カラントミン錠（長生堂製薬㈱）カンメックス錠、ドライシロップ（製造:メディサ新薬㈱、製造販売:沢井製薬㈱）ゲルトラン錠（辰巳化学㈱）サーセチン錠（東洋ﾌｧﾙﾏｰ㈱）セラノビン錠（大洋薬品工業㈱）タビニオン錠（㈱陽進堂）
テプサ錠（製造販売: ㈱龍角散、販売:堀田薬品合成㈱）ナイキノール錠（帝三製薬㈱）ネデリン錠（大正薬品工業㈱）ノイスオーラ錠（日本医薬品工業㈱）バルプチン錠（東和薬品㈱）ビトローネ錠（堀田薬品合成㈱）ピノカ錠（東菱薬品工業㈱）ビポシトン錠（㈱イセイ）
ピルチン錠（わかもと製薬㈱）ビンアチン錠（菱山製薬㈱）ビンカリン錠（小林化工㈱）ビンブレン錠（製造:太田製薬㈱、販売:ﾃｲｺｸﾒﾃﾞｨｯｸｽ㈱）ビンポセチン錠（宇治製薬㈱）ベスノン錠（製造:ダイト㈱、販売:竹島製薬㈱）ヘマトニール錠（幸和製薬㈱）メジチル錠（日清ｷｮｰﾘﾝ製薬㈱）モコモン錠（コックスジャパン㈱）ライダル錠（製造:帝国化学産業㈱、販売:ナガセ医薬品㈱）ラネン錠（製造販売:大興製薬㈱、販売:三亜製薬㈱）ケタス カプセル（杏林製薬㈱）アカルジピン錠（堀田薬品合成㈱）アポジピン錠（共和薬品工業㈱）イセイジピール錠（㈱イセイ）
イーベット錠（製造:シオエ製薬㈱、販売:日本新薬㈱）カルトラン錠（長生堂製薬㈱）7塩酸ニカルジピン（続き） コポネント錠（日新製薬㈱）サリペックス散、錠（日本医薬品工業㈱）サリペックス LA 徐放カプセル（日本医薬品工業㈱）セパジピン錠（製造:ダイト㈱、販売:扶桑薬品工業㈱）ツルセピン錠（製造販売:鶴原製薬㈱、販売:帝三製薬㈱）ドローマー錠（製造販売:㈱陽進堂、販売:㈱三恵薬品）
ニカルジルス L 徐放カプセル（シオノケミカル㈱）ニカルジレート錠（菱山製薬㈱）ニカルピン錠（沢井製薬㈱）ニカルン錠（製造販売:大原薬品工業㈱、販売:ﾃｲｺｸﾒﾃﾞｨｯｸｽ㈱）ニコデール散、錠（三井製薬工業㈱）ニコデール LA 徐放カプセル（三井製薬工業㈱）ニスタジール散、錠（東和薬品㈱）ニンテール錠（日本薬品工業㈱）バソセダン錠（製造:京都薬品工業㈱、販売:科研製薬㈱）パルチデール L 徐放カプセル（㈱エムエフ）
パルペジノン錠（大正薬品工業㈱）パルペジノン LA 徐放カプセル（製造販売:大正薬品工業㈱、販売:日清ｷｮｰﾘﾝ製薬㈱）プレアルピン錠（辰巳化学㈱）ペルジピン散、錠（山之内製薬㈱）ペルジピン LA 徐放カプセル、注射液（山之内製薬㈱）ミタピラ錠（東洋ﾌｧﾙﾏｰ㈱）メゾカル N 錠（製造販売:大興製薬㈱、販売:㈱模範薬品研究所）
ラジストミン錠（大洋薬品工業㈱）ラジストミン L 徐放錠（大洋薬品工業㈱）＊塩酸フルナリジン
セスナーボ錠（製造:太田製薬㈱、販売:ﾃｲｺｸﾒﾃﾞｨｯｸｽ㈱）フイフリン錠（辰巳化学㈱）フォリラート錠（鶴原製薬㈱）フルナール錠（協和醗酵工業㈱）フルリーナ錠（小林化工㈱）ミタナール錠（東洋ﾌｧﾙﾏｰ㈱）＊塩酸モキシシリト
ヘミスジン錠（大原薬品工業㈱）モキシール散、錠（製造販売:富士ﾚﾋﾞｵ㈱、販売:日本ｹﾐﾌｧ㈱）モントポロン錠（辰巳化学㈱）γアミノ酪酸
ガンマロン錠（第一製薬㈱）酒石酸ｲﾌｪﾝﾌﾟﾛｼﾞﾙ
アポノール細粒、錠（製造:グレラン製薬㈱、販売:武田薬品工業㈱）イブロノール錠（東和薬品㈱）エルローズ錠（大興製薬㈱）エンセロン錠（製造販売:日本医薬品工業㈱、販売:吉富製薬㈱）カシアス錠（製造:シオエ製薬㈱、販売:日本新薬㈱）セラトレボン錠（竹島製薬㈱）セリミック錠（製造:帝国化学産業㈱、販売:ナガセ医薬品㈱）セルアド錠（昭和薬品化工㈱）セロクラール細粒、錠（日本ﾍｷｽﾄ･ﾏﾘｵﾝ･ﾙｾﾙ㈱）テクニス錠（沢井製薬㈱）テクラーム錠（日本薬品工業㈱）バスクロジル錠（共和薬品工業㈱）フレザニール錠（製造販売:鶴原製薬㈱、販売:わかもと製薬㈱）メクレチン錠（製造販売:マルコ製薬㈱、販売:堀田薬品合成㈱）メルカップス錠（高田製薬㈱）ヨウアジール錠（㈱陽進堂）
リンブレーン細粒、錠（辰巳化学㈱）レセノール錠（日清ｷｮｰﾘﾝ製薬㈱）シンナリジン
アポラクタン錠、カプセル（エーザイ㈱）8シンナリジン（続き）＊ﾌﾏﾙ酸ﾌﾟﾛﾋﾞﾝｶﾐﾝ

ﾌﾏﾙ酸ﾍﾞﾝｼｸﾗﾝ＊ペントキシフィリン

マレイン酸シネパジド

アポミタール カプセル（帝国臓器製薬㈱）エグレン カプセル（辰巳化学㈱）カトセラン カプセル（菱山製薬㈱）コラチーム カプセル（製造:太田製薬㈱、販売:ﾃｲｺｸﾒﾃﾞｨｯｸｽ㈱）シプタジン カプセル、D カプセル（㈱イセイ）
シンナリジン錠（㈱三恵薬品、生晃栄養薬品㈱、東洋ﾌｧﾙﾏｰ㈱）シンナリジン カプセル 25mg
（マルコ製薬㈱、㈱ミドリ十字、製造:シオエ製薬㈱、販売:日本新薬㈱）シンナリジン カプセル 25･50mg（東洋ｶﾌﾟｾﾙ㈱）シンラクタン細粒（竹島製薬㈱）スパデリジン カプセル（寿製薬㈱）チステン S 錠、カプセル（鶴原製薬㈱）ニチナリジン顆粒（日新製薬㈱）ハイラクタン錠（コックスジャパン㈱）バスプレン錠（日清ｷｮｰﾘﾝ製薬㈱）ヒルドシン カプセル（扶桑薬品工業㈱）ヨウナリジン錠（㈱陽進堂）
ロイン細粒、錠（鐘紡㈱）アトラミオン錠（長生堂製薬㈱）サビンカミン錠（マルコ製薬㈱）サブロミン錠（製造:サンド薬品㈱、販売:三共㈱）ザブロン錠（製造:メディサ新薬㈱、販売:沢井製薬㈱）トーブロミン錠（東洋ﾌｧﾙﾏｰ㈱）エーフライン錠（藤本製薬㈱）ハリドール腸溶錠（住友製薬㈱）ベンシクレート錠（竹島製薬㈱）マリシーズ腸溶錠（日新製薬㈱）ロスポン錠（東洋ﾌｧﾙﾏｰ㈱）ロンペン錠（辰巳化学㈱）アポフィリン錠（日本新薬㈱）アラトレス L 徐放錠（日本薬品工業㈱）クラステー錠（製造:ダイト㈱、販売:扶桑薬品工業㈱）コロナフィリン L 徐放錠（共和薬品工業㈱）サテライト錠（製造:㈱イセイ、販売:カネボウ薬品㈱）シーリンガー錠（大原薬品工業㈱）セプスタン錠（大興製薬㈱）ダイフェリン錠（鶴原製薬㈱）テクロン錠、徐放錠（沢井製薬㈱）トレンエース錠（小林化工㈱）トレンタール錠、徐放錠（製造:ﾍｷｽﾄ薬品工業㈱、販売:日本ﾍｷｽﾄ･ﾏﾘｵﾝ･ﾙｾﾙ㈱）パピロール錠（杏林製薬㈱）パントマール錠（製造販売:長生堂製薬㈱、販売:大正薬品工業㈱）ブレンタイン錠（メクト㈱）プロキサール錠、カプセル（旭化成工業㈱）ペンタフィラン L 徐放錠（大洋薬品工業㈱）ペントキシフィリン錠（東和薬品㈱）ペンドル錠（藤沢薬品工業㈱）ヨウレタール錠（製造販売:㈱陽進堂、販売:日本医薬品工業㈱）ランター錠（日清ｷｮｰﾘﾝ製薬㈱）リカブレイン錠（三和化学研究所㈱）ロリメスン錠（辰巳化学㈱）アナパジン錠（全薬工業㈱）エンプラール錠（大興製薬㈱）シュランダール錠（鶴原製薬㈱）9ﾏﾚｲﾝ酸ｼﾈﾊﾟｼﾞﾄﾞ（続き）＊マレイン酸リスリド＊ﾒｼﾙ酸ｼﾞﾋﾄﾞﾛｴﾙｺﾞﾄｷｼﾝ

スコロジール錠（寿製薬㈱）タツメジール錠（辰巳化学㈱）ヒシライン錠（菱山製薬㈱）ビルボーデ錠（㈱陽進堂）
ブレンディール錠（第一製薬㈱）ブレントミン錠（製造:ダイト㈱、販売:日本医薬品工業㈱）アポデール錠（明治製菓㈱）オイナール錠（日本ｼｴｰﾘﾝｸﾞ㈱）アリゾン錠（製造:京都薬品工業㈱、販売:住友製薬㈱）イノオター錠（㈱イセイ）
エポス錠（吉富製薬㈱）エルカロン錠、TP 徐放カプセル（全星薬品㈱）エルゴモルト錠（製造:ダイト㈱、販売:日本医薬品工業㈱、マルコ製薬㈱）エルメサット錠（東和薬品㈱）エルラギン錠（三和化学研究所㈱）カーロム錠（竹島製薬㈱）コークス錠（製造販売:コックスジャパン㈱、販売:三和化学研究所㈱）コルタゴン錠（製造販売:共和薬品工業㈱、販売:堀田薬品合成㈱、シオノケミカル㈱）シオカレックス錠（製造:ｼｵﾉｹﾐｶﾙ㈱、販売:大洋薬品工業㈱、辰巳化学㈱、長生堂製薬㈱）バソラックス錠（製造販売:アストラジャパン㈱、販売:科研製薬㈱）ヒデラパール錠、LA 徐放カプセル（沢井製薬㈱）ヒデルギン錠、舌下錠、注射液（サンド薬品㈱）フェルマキシン錠（製造:シオエ製薬㈱、販売:日本新薬㈱）ヨウギニン錠（㈱陽進堂）
リセルギン徐放カプセル（製造:ﾄｰｱｴｲﾖｰ㈱、販売:山之内製薬㈱）＊････プラシーボを対照とする臨床試験が行なわれていない成分

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