妥当性

北⼤SPH・統計的因果推論と臨床疫学③2

 内的妥当性 internal validity
 研究対象集団で調べたいものが調べられているか︖

因果DAG

 外的妥当性 external validity 内的妥当性を満たす研究結果を、研究対象集団以上の集団に⼀般化できるか︖

 ⼀般化可能性 generalizability

北海道⼤学 医学統計学
横⽥ 勲

 代表性 representativeness

12

内的妥当性

妥当性をおびやかすバイアス3

 追跡の妥当性 Follow-Up Validity 選択バイアス

 対象者の選択的な脱落はないか ?

 情報バイアス

 測定の妥当性 Measurement Validity

 交絡

 データの測定誤差(観察の不完全性)は4

selection bias
information bias

confounding

⼤きくないか ?

 ⽐較の妥当性 Comparison Validity
 そもそも⽐較群はよく似ている集団か ?

 解析の妥当性 Specification Validity 統計モデルの現実からの乖離は⼤きくないか ?

34

因果推論に必要なもの

有向⾮循環グラフ5

 因果ネットワークに関する

 Directed Acyclic Graphs; DAGs

専⾨家の意⾒ と 検証不能な仮定

 Directed 有向 因果ダイアグラム causal diagram ノード node 間の⽮線 arrow で順序性をいう

 因果関係を仮定、図⽰化 𝐿が𝐴の原因

 ⽣じうるバイアスを整理

 Acyclic ⾮循環 交絡バイアス、選択バイアス、情報バイアス ⾃分⾃⾝の原因となることがない

 因果効果の分離
 直接効果・間接効果

56

𝐿

𝐴

𝑌

61

DAGで出てくる⽤語

因果DAG

7

 ノード、節点 node、点 vertex

8 以下のようなDAG

 各変数をノードにおく ノード間を直接結ぶ⽮線がない場合、

 ⽮線 arrow、辺 edge

直接(因果)効果がない ⼀般に、辺は⽅向によらず使える⾔葉 あるかもしれない、なら⽮線を⽰しておく パス、経路、道 path

 ある変数達に共通する原因は、

 あるノードから異なるノードまでの⾏き⽅観察できないとしても、同じグラフ上に⽰す 親 parent いかなる変数もその⼦孫に対し原因となる

 祖先 ancestor︓親の親、その親・・を含める

 因果DAGは背景にある反事実モデルを表現 ⼦ child

 ⼦孫 descendant︓⼦の⼦、その⼦・・を含める

78

周辺独⽴ marginally independent

条件付き独⽴ conditional independence 109

 因果DAGにおける2変数間の特徴

𝐴 以下のいずれかを満たせば”(周辺)関連”

𝑀𝑌 𝐴と𝑌に周辺関連がある

 ⼀⽅がもう⼀⽅の原因

 𝑀は中間変数、媒介変数 mediator 共通の原因（親）をもつ

 𝑀の⽔準を限定したら︖

 関連しない場合、(周辺)独⽴

 条件付ける conditional on □で囲う𝐴𝐿𝑌

𝐴と𝑌は関連𝑌𝐴 𝑀で条件付けることで、𝐶関連のあったパス𝐴 → 𝑀 → 𝑌をブロック

𝐴と𝑌は独⽴ 条件付き独⽴にした

910“条件付け”

共通原因をブロック

11

 状況を限定した上での推測
 𝐸 𝑌|𝐴𝐿𝑎

𝐴12𝑌

 𝐴と𝑌に周辺関連がある

 𝐴の⽔準が𝑎である場合の𝑌の期待値

 𝐿が共通原因

 𝐿を条件付け

 限定、マッチング、層別解析・標準化、回帰モデル等が条件付けのツール 関連のあったパス𝐴 ← 𝐿 → 𝑌をブロック
 条件付き独⽴にした

11122

合流点 collider をブロック
𝑌𝐴

合流点の⼦孫をブロック

13𝐶

𝐴 𝐴と𝑌は周辺独⽴

𝑌𝐶14𝐶

 合流点のみならず、その⼦孫についても

 𝐴 → 𝐶 ← 𝑌というパスは関連を⽣まない

𝐴と𝑌は原因となっていた

 𝐶が合流点 collider 𝐶 で条件つけても、 𝐶を条件付け

𝐴 → 𝐶 ← 𝑌をオープンに

 𝐴 → 𝐶 ← 𝑌という

 直接の合流点𝐶 で条件付けることと同様ブロックされていたパスをオープンに 関連が⽣じる

13

14

blockedかopenか有向分離 d-separation1516

 次の条件のいずれかを満たすとき、

 パスがblockedな状況は以下のいずれか

𝐴, 𝑌 と排反な変数集合𝑆が𝐴 𝑌間を有向分離する

 ⾮合流点で条件付け
 中間変数や共通原因で条件付け

𝐴

𝑌間のすべてのパスにおける合流点で、その合流点と⼦孫が𝑆に含まれないものがある
𝐴
𝑌間のすべてのパスに⾮合流点で、𝑆に含まれるものがある

 合流点とその⼦孫は条件付けない blockedでないパスがopen path

 𝑆で条件付ければ、𝐴𝑌間をつなぐパスをすべてblocked open pathが含まれる場合をd-connected15

16

練習① 有向分離する𝑆は︖
𝐿𝐴𝐿

1) 𝜙 （空集合）
2) 𝐿
3) 𝐿 , 𝐿
4) 𝐿 , 𝐿

17

バックドア基準 back-door criterion

1718

 𝐴は𝑌の⾮⼦孫𝑌

 次の2条件を満たす頂点集合𝑆は𝐿

𝐴

𝑌についてバックドア基準を満たす

 𝐴から𝑆の任意の要素へ有向道がない

5)
𝐿
6)
𝐿 ,𝐿
7)
𝐿
8) 𝐿 , 𝐿 , 𝐿

 𝐴 から出る⽮線をすべて除いたグラフにおいて、𝑆が𝐴と𝑌を有向分離する 𝑆, 𝐴, 𝑌が観察されていれば、𝐴から𝑌への因果効果は識別可能

183

交絡の例①
𝑈交絡因⼦の経験的同定基準

19

unmeasured20

 結果に影響を与える
 曝露の有無によって分布が異なる

subclinicaldisease𝐴lack of exercise

 曝露から影響を受けない𝑌clinical disease 逆因果 reverse causation

交絡因⼦ 𝐴 ← 𝑈 → 𝑌のバックドアパスが存在
 𝑈をもし観察できれば、条件付けることで曝露バックドアパスをブロック

19結果20交絡の例②atherosclerosis

交絡の例③

21𝑈𝑈

22𝐿smoking

social factors

𝐿heart disease𝐴aspirin

𝑌𝐴𝑌stroke

exercisedeath 適応による交絡 confounding by indication

 𝑈か𝐿を条件付ければ𝐴 ← 𝑈 → 𝐿 → 𝑌をブロック
 𝐿 は𝑈を介して𝐴に影響するため、

 𝑈か𝐿を条件付ければ𝐴 ← 𝐿 ← 𝑈 → 𝑌をブロック

経験的同定基準でも交絡因⼦として定義される

 𝐿は𝑈を介して𝑌に影響するため、経験的同定基準でも交絡因⼦として定義される

21

22

交絡の例④
𝑈diagnostictest

交絡が⽣じるかをDAGで23

pre-cancer lesion24

 経験的同定基準の修正も考えられている
 Greenland S, Pearl J, Robins JM. Epidemiology. 1999.

𝐿𝐴

 バックドア基準で条件付けすべきか𝑌𝑈

physicalcancer
activity
health-conscious personality

𝐴 ← 𝑈→ 𝐿 ← 𝑈 → 𝑌は既にブロック考えるほうがわかりやすい 𝐿が合流点ゆえ
 しかし𝐿は経験的同定基準では交絡因⼦

 𝐿で条件付けるとバックドアパスが開く

23

24

4

選択バイアス

選択バイアスの例①2526

 研究に参加した⼈と参加しなかった⼈では曝露ー疾病間の関係がことなる𝑌𝐴

 源泉集団と対象集団がことなる

cardiacmalformation

folic acid

 古典的定義

𝐶alive 周産期の疫学研究でよくある例

 Colliderもしくはその⼦孫を

 流産、死産例を無視することで⽣じる条件付けることによって⽣じるバイアス 因果DAGを⽤いた定義

25

26

選択バイアスの例②

選択バイアスの例③27

symptoms

𝐴𝑌𝐶𝐶𝐿

folic acidcardiacmalformation

alive

parentalgrief𝑈HIV
treatment𝐴

uncensored

𝐶

28
death

𝑌

immunosuppression

 合流点の⼦孫で条件つけても同様

 𝐶を条件付けると𝐴 → 𝐶 ← 𝐿 ← 𝑈 → 𝑌のパスが開く27

28

選択バイアスの例④HIVtreatment

symptoms

uncensored𝐿𝐶𝐴

選択バイアスの例⑤

29
death

𝑊

30

unmeasured

personality

𝐿

𝑌

𝑈

𝐴

𝐶

𝑌

𝑈

immunosuppression

 治療によって症状が変化し、

 ③のDAGに𝑊を追加

観察継続されやすさが変化

 合流点の⼦孫で条件付けても同様

29

30

5

選択バイアスの例⑥

練習② Mバイアス

31

𝑊
𝐴

32

 有向分離する変数集合は︖

𝐿𝐶

𝐿

𝑌

𝐿

𝑈𝐴
 ④のDAGに𝑊を追加

𝐿

1) 𝜙 （空集合）
2) 𝐿
3) 𝐿 , 𝐿
4) 𝐿 , 𝐿 ⑤、⑥はMバイアスの⼀例

31

𝑌5)
𝐿6)
𝐿 ,𝐿7)
𝐿8) 𝐿 , 𝐿 , 𝐿

32

選択バイアスの種類

Length-time bias3334

 疾病の経過速度の違いによるバイアス

 Differential loss to follow-up

 スクリーニングで発⾒された患者は予後がよい Missing data, Nonresponse bias

 進⾏の遅く、予後の良い集団ほど Self-selection bias, Volunteer bias

スクリーニングにて発⾒されやすいから Healthy worker bias

 進⾏の早いがん患者は罹病期間が短いため、

 Incidence-prevalence bias, Neyman bias腫瘍径 Length time bias

集団全体では進⾏の遅いがん患者の割合が増加
死亡

 …etc

⾃覚症状
スクリーニングで検出
時間経過

33

34

練習③ DAGを描いてみよう

選択バイアスの対処35 がんのスクリーニングを⾏った際に36

 デザインでの制御

⽣じうるlength-time biasを表現する
因果DAGを描け

 Biased samplingへの対処法を利⽤
 IPW解析 選択される確率の逆数で重みつけ

 標準化

35366

情報バイアス
𝐴に関する測定誤差

𝑌に関する測定誤差

𝑈

𝑈

観察される
曝露

∗

𝐴𝑌

∗

観察される
アウトカム

真の曝露

𝐴

𝑌

真のアウトカム∗||

測定誤差の特徴37∗

 独⽴性 independence ⾮差異性 nondifferentiality| ∗| ∗37

38

情報バイアスの例①

情報バイアスの例②

39

 independent𝑈𝑈𝐴∗𝐴 nondifferential40

 dependent𝑈𝑈𝑈

𝑌∗

𝐴∗

𝑌∗

𝑌𝐴

𝑌

39

 nondifferential

40

情報バイアスの例③④
③

41

38

recall bias④

情報バイアスの例⑤⑥41

⾮盲検の場合𝑈⑤42𝑈⑥𝑈𝑈𝑈𝑈𝑈𝑈𝑈𝑈𝐴∗

𝑌∗

𝐴∗

𝑌∗

𝐴∗

𝑌∗

𝐴∗

𝑌∗

𝑌𝐴𝐴
 independent differencial

𝑌𝐴𝑌𝑌𝐴
 dependent differencial

42

7

independent, nondifferential

Intention To Treat (ITT) の原則

43

 曝露が2値である場合、

44

 治療⽅針による効果は、実際に受けた治療ではなく、被験者を治療しようとした意図(ITT)に基づくことにより最もよく評価できる

𝐴 𝑌の関連に⽐べ、𝐴∗ 𝑌 ∗ の関連は帰無に向かうバイアス

 補正⽅法も検討されてきた

 ICH-E9 ガイドライン

 dependentやdifferentialな場合は難しい

臨床試験のための統計的原則

 むしろ、デザインでの制御がよいだろう

43

44

ITTの原則の解釈①

ITTの原則の解釈②

45

 理想的環境における作⽤を46

 実際に受けた治療でなく、評価するのではなく、治療遵守の程度なども含めた実践的な技術を評価する割付られた治療に基づく治療群の分類
 偏りのない独⽴な測定誤差なら︖
 そうでない測定誤差なら︖

 pragmatic な臨床試験

 ⼀般的に、保守的な⽅向のバイアス 対義語︓explanatory な臨床試験

 「治療効果がない」⽅向、conservative
 治療効果を過⼤にいうことはないので、効かない治療が世に出ないという点でマシ

45

46

ITT解析の例

ITT解析① nondifferentialな場合

47

 100名ずつ試験群と対照群に割付

 各群20名ずつ反対の治療を受けた
 割付通りの治療を受けた⼈々

 本来は試験治療で30%の患者が死亡
 対照治療で60%の患者が死亡

割付群
試験群
対照群

死亡治癒

合計

306070
40100
100

割付群
試験群
対照群

死亡治癒

合計

244856328080 反対の治療を受けた⼈々

割付群
試験群
対照群

 リスク差︓30%-60%=-30%

4748

治癒

死亡

合計

1268142020488

ITT解析① nondifferentialな場合

練習④ ITT解析

49

 ITT解析が以下の状況において、 得られる研究結果は以下の通り

割付群
試験群
対照群

50

死亡

治癒

合計

36546446100100

保守的なバイアスを招くことを証明せよ
 2値アウトカム、2群⽐較
 Nondifferentialな場合
 割付群の両群で同じ割合だけ反対の治療を⾏った（この割合を𝑚とおいてみよう）

 リスク差︓36%-54%=-18%

 ヒント
 各群の死亡割合を𝑝 , 𝑝 とおいてみよう

49

50

ITT解析の例② 偏りがある場合

ITT解析の例② 偏りがある場合

51

 ⾼リスクと低リスク患者が混ざっていた

 試験群のうち⾼リスク患者が全員対照治療を受けてしまった

 リスク因⼦（交絡因⼦の候補）

 ⾼リスク患者は試験治療に耐えられなかった

 ランダム化によって両群の分布は同じ

⾼リスク 死亡 治癒 合計
試験群
203050
対照群
351550割付群 死亡 治癒 合計
3070100

低リスク 死亡 治癒 合計

試験群
対照群

6040100

⾼リスク 死亡 治癒 合計
試験群351550
対照群
351550割付群 死亡 治癒 合計
試験群4555100

低リスク 死亡 治癒 合計

対照群6040100

試験群

104050

試験群

104050対照群

252550対照群

25255051

リスク差︓45%-60%=-15%52

なぜ効果がなくなる⽅向なのか

因果DAGを使う利点

53 多くの状況では、測定誤差に偏りがある

54

 因果効果を識別可能とするには場合でも効果がない⽅向に どのような交絡を制御したか 反対治療を受けた場合の結果になるならば、

 Colliderを条件付けることで、その集団での治療効果はゼロ（リスク差ならば０、リスク⽐ならば１）むしろバイアスを⽣んでいないか 因果仮説の何を検討しているのか 多くの状況では、P値は1に近づく

 疫学（観察研究）データを測定、

 有意差がつかなくなる、保守的な結果解析する計画を⽴てる上で便利なツール

 規制当局からすれば、のぞましい⽅向のバイアス

53

52

54

9

曝露以前に観察された変数なら調整未測定の変数𝑈を含めた構造

55

 Rosenbaum. Observational Study. 2002.

 𝑈と観察変数との関係を特定しづらい

 因果DAGにより、不⼗分な調整とわかる

 因果DAGを何通りか作り、それぞれの場合の適切な解析と結果の解釈を考えよう Eg. Mバイアス、操作変数

𝐿
𝐴

𝐿
𝐿

𝑌

𝐿 , 𝐿 が観察できない場合

56

𝑈𝐿𝐴

𝑌

操作変数𝐿

⿊⽊学. 構造的因果モデルの基礎. 2017. 共⽴出版より⼀部改変

55

56

まとめ教科書57

 選択バイアス、情報バイアス、交絡 ⽢利俊⼀ら. 多変量解析の展開. 2002. 岩波書店.
 佐藤俊哉・松⼭裕 著

 因果DAGを⽤いた整理第Ⅲ部

 因果効果を識別可能とするために

疫学・臨床研究における因果推論 ⿊⽊学. 構造的因果モデルの基礎. 2017. 共⽴出版

必要な有向分離、バックドア基準

5758

 Hernán MA, Robins JM (2020). Causal Inference: What if.

Chapman & Hall/CRC.

5810