今回の内容

北⼤SPH・統計解析の基礎④

2

 連続量データの⽐較
 対応のない場合

2群の⽐較

 t検定
 Student型と Welch型

 Wilcoxon順位和検定

 対応のある場合

北海道⼤学 医学統計学
横⽥ 勲

 対応のある t 検定
 Wilcoxon符号付き順位検定、McNamer検定12

結果変数の型による分類
⽬的

連続尺度

分類尺度

時間イベント尺度

分布の記述

ヒストグラム、
箱ヒゲ図、散布図

ヒストグラム、分割表

⽣存曲線（Kaplan-Meier法）

要約統計量

平均、分散、中央値、 頻度、⼀致度、パーセント点、相関係数
相関係数
χ2検定、
Fisher正確検定

ログランク検定

検定（層別） 共分散分析

MantelHaenszel検定

層別ログランク検定

回帰モデル

ロジスティック
回帰分析

Cox回帰分析重回帰分析

4

 収縮期⾎圧が140mmHg以上(平均は144mmHg)であった
⼤学⽣男性20名に飲料を摂取させた

x年⽣存確率、
中央⽣存期間検定（単純） t検定、分散分析、Wilcoxon検定

⾎圧を下げる飲料︕︖

3 30分後に⾎圧を測定したところ、平均収縮期⾎圧は125mmHgになった この飲料は収縮期⾎圧を下げる︕

あなたは⾎圧の⾼い⼈にこの飲料をすすめますか︖

3

4のんだ、なおった、きいた︖

コントロール(対照)の設定

5

 同じ条件でこの飲料をのまなかったら︖

6 飲料を摂取しないだけで、その他は同じ条件にしたグループをおく ⼀息ついてリラックスしただけ︖

 ⾎圧の変化量を そもそも⾎圧の⾼い⼤学⽣男性って︖

飲料摂取群と⾮摂取群で⽐較 直前に運動をしていた︖︖

 平均は120mmHgだが、そのバラツキは︖
 ⾎圧の測定器はどのようなもの︖
 同じ機種を⽤いたか︖
 ⼈が聴診して測定したか︖

561

平均への回帰 regression to the mean

対象集団

7

 ある基準以上という⼈だけ選んでみると、

 第1相試験では、健康な男性⼤学⽣が対象次の測定までに何もなされていなくても、ランダムなバラツキがゆえに平均値に結果が近づく現象

 それはヒトへの安全性をみるためでしょう この飲料を売るターゲットは中⾼年
 同じ⾼⾎圧でも⼤学⽣のそれとはわけが違う たまたま⾎圧の⾼かった⼈が対象者になった ⼤学⽣と同じように効くとは限らない

ため、飲料とは関係なく30分後の⾎圧が下がっただけ︖

788

測定の信頼性コントロール群をおいた研究

910

 対象

 ⾎圧計の較正は難しい

 ⾼⾎圧症と診断された、50歳以上の男⼥

 全く同じものを測定しても、

 ⽅法︓ランダム化

⾎圧計によって値が異なる

 ましてや⼈が⽬で⾒ていたら・・

 飲料摂取群10名

 飲料⾮摂取群10名

 そもそも⾎圧は個⼈内変動が激しい

 有効成分を除いた飲料（プラセボ）を摂取

 測定回数は全員1回だけ︖

 測定

 2回測定した平均をとった⼈もいた︕︖

 同じ施設・測定器・実施者により

 1mmHg単位での信頼性はない︕

安静時⾎圧を摂取前と1カ⽉の継続摂取後に各々3回測定し、その中央値を測定値に採⽤

910

⾎圧の変化
 飲料摂取群 飲料⾮摂取群

収縮期⾎圧 [mmHg]

収縮期⾎圧 [mmHg]

160
120
80
400

摂取前

摂取後エンドポイント（評価項⽬）

11 そのままの値 1カ⽉後の測定値

160

 絶対的変化量120 (1カ⽉後の測定値) ー (摂取前の測定値)

80

 相対的変化量

400

12

摂取前



摂取後

(1カ⽉後の測定値) ー (摂取前の測定値)(摂取前の測定値)

研究仮説︓

飲料摂取群は⾮摂取群より収縮期⾎圧が下がるか︖

11122

絶対的変化量を採⽤

13

絶対的変化量の分布

14

位置の⽐較

16

 飲料摂取群（10名）
 -6, -9, -10, -16, -18, -22, -24, -26, -29, -30
 平均[SD]︓-19.0 [8.6] 中央値[四分位範囲]︓-20 [-10, -26]

 飲料⾮摂取群（10名）
 -3, -5, -8, -11, -13, -17, -19, -20, -21, -23 平均[SD]︓-14.0 [7.1] 中央値[四分位範囲]︓-15 [-8, -20]1314

分布の違い︖

15

 t 検定︓平均値の⽐較

 モーメントを⽤いた⽐較 平均︓位置 Wilcoxonの順位和検定︓中央値の⽐較

 分散︓分布の広がり 並べ替え検定︓どちらも可能 歪度︓分布の歪み

 分布の広がり、歪み、すその重さは、

 尖度︓分布のすその重さ⽐較群間で同様と仮定

 中央値や分布関数を⽤いた⽐較 ランダム化によって介⼊前の分布は同じに

 中央値︓位置

 介⼊によって分布の形状が変わることは考えづらい 分布関数︓分布の広がり

1516

ランダム化

並べ替え検定17 20名を同じ確からしさで18

 帰無仮説︓どちらの群でも変化量が同じ摂取群か⾮摂取群に割付

 全割付パターンを計算すれば、帰無仮説の下、観察されうる結果がすべて判明

 合計10名ずつになるように

 しかも逆のパターンが必ずあるので、

 ランダム化した結果、「差がない」場合の結果の分布が分かる

対象者の割り付けパターン数は・・︖

 AABABBというパターンがあれば、

 20C10=184,756通り

BBABAAというパターンも必ずある

 例えば、変化量平均値の群間差を各割付パターンで求めてみよう

17183

摂取群
⾮摂取群

︙

︙

-30-3

摂取群
⾮摂取群

摂取群
⾮摂取群

⾮摂取群
⾮摂取群

12︙

-5︙

⾮摂取群

摂取群

摂取群

︙

︙

︙

20-23

⾮摂取群

⾮摂取群

摂取群

 184,756通り計算

・・・

観察群間差︓-5全体に対する⾯積が⽚側P値
0.09

0︙

10112020000

パターン②

摂取群
⾮摂取群

摂取群
摂取群

15000パターン①-6-9︙

Frequency

変化量 実際の割付

12︙

5000ID

変化量平均値の群間差の分布

1910000

割付を並べ替え-15-10-5051015Difference

1920

並べ替え検定に基づくP値

平均値の違いに注⽬21

 ありうるパターンの何番⽬にいるか 帰無仮説 𝐻 : 𝜇 正確なP値

22𝜇 摂取群平均値𝜇 と⾮摂取群の平均値𝜇 が同じ

 ⼆値(成功/失敗)なら⼿計算で可能(Fisher検定)

 対⽴仮説 𝐻 : 𝜇 変化量（アウトカム）が連続量だと、𝜇 摂取群平均値𝜇 のほうが、より減少している通り数が増えすぎて⼤変 10例 vs 10例では18万通り以上計算せねば

 平均値の群間差の分布

 100例 vs 100例では約1029通りさえ分かれば・・・

 変化量の違いをみる指標には平均値のほか、中央値や分位点も可能
 検討したい仮説に応じて選べる

2122t分布

Studentのt検定

23

 正規分布より少しすそが重い分布
 ⾃由度が 𝑡が⾃由度𝑛𝑛2のt分布に従う

 𝑛 , 𝑛 ︓各群の⼈数∞の場合は正規分布に⼀致

 データが独⽴に同⼀の正規分布に従う場合、

 𝑥̅ , 𝑦︓各群の平均値平均の差が従う正確な分布𝑡 データが正規分布に従っている必要はない

1

 別にデータが正規分布に従っていなくても、ランダム化試験のように分散が同じと仮定できるなら検定は妥当(valid)

2324𝑠

∑

𝑥𝑛𝑥̅

𝑛𝑥̅
1𝑦1,𝑛 𝑠

∑
𝑛𝑦𝑦1

244

⾃由度 Degrees of Freedom

飲料の例（t検定）25

 偏差平⽅和（データのバラツキの表現⽅法）

 帰無仮説の下でt統計量を計算

 𝑛個のデータ𝑥 , … , 𝑥 のバラツキは、

𝑥𝑡𝑥̅ の⼆乗和それぞれ平均値からの偏差 𝑥19

 ⾃由度

11014110664 448
10 110 1
 ⾃由度18のt分布からP値を計算

𝑥̅1.42

 各群の⾃由度は9(=10-1)より、両群では18

 偏差平⽅和が何個の独⽴な⼆乗和から成るかこの⾯積(⽚側P値)が0.09

 何個の⼆乗和が特定されれば、偏差平⽅和が判明するか

 平均が分かっているので、𝑛262.5%より⼤きいので、⽚側2.5%⽔準で有意でない1個が独⽴な個数-1.4225

2695%信頼区間

練習① 平均値の区間推定27 効果の⼤きさを含めた議論
 真の平均値の差𝛿

𝑡

1𝑥̅𝑦

 飲料の例（スライド#13）において、収縮期⾎圧の平均変化の群間差の95%信頼区間をt分布を基に求めよ𝛿1𝑛28𝑛 𝑠 両側5%⽔準で有意とならない𝛿の範囲

𝑥̅𝑦2.101𝑛1𝑛 𝑠⾃由度18のt分布における⽚側2.5%点2728

飲料の例（平均値の区間推定）
19142.10110

信頼区間に注⽬2930

 平均の差は-5

1 664 448
1810

 その信頼区間は(-12.4 , 2.4)

 -10mmHgくらい下がるならば

12.4, 2.4

臨床的な意義もあるかも ⼗分なサンプルサイズだった︖

 95%信頼区間に0を含んでいる すなわち、⽚側2.5%(両側5%)で有意でない

29305

医学的有意差と統計的有意差(Studentの)t検定の仮定

3132

 分散が同じという仮定が必要

 対象者数が⾮常に多い場合

 ランダム化試験では、リーズナブル わずかな治療効果(差)であっても統計的に有意 分散が多少違っていても、 わずかな差が臨床的に重要?

⽐較群間で⼈数が⼤体揃っていれば、検定はほぼ妥当（使ってよい） 対象者数が少ない場合
 (⾮常に)⼤きな差でも統計的有意とはならない αエラー率が、名⽬⽔準を上回らないこと

 医学的に重要な差であれば、

 観察研究では、めったに⼈数は揃わない

無視すべきものでなく、さらに検討すべき31

32

Welchのt検定

予備検定⽅式33

 分散が同じという仮定が不要

 ものの本には、等分散性の検定を⾏い、有意差があればWelch型、なければStudent型とある

 分散が異なる場合にも対応 𝑠 , 𝑠 ︓各群で求めた不偏分散

𝑡𝑥̅
𝑠𝑦𝑛𝑠

34

 予め検定を⾏い、次に⾏う検定⽅法を決める

 研究デザインに応じて、𝑛検定⽅法は決めるべき Satterthwaiteの近似（式は省略）

によって求めた⾃由度のt分布に従う

3334StudentかWelchか

分布形によらない検定

35

 ランダム化⽐較試験であればStudent型

36

 t検定は元のデータが正規分布に従うとき最も効率の良い(=有意になりやすい)検定

 割付⽐が1:1の場合

 検出⼒(1-βエラー)はStudent型が⾼い せめて左右対称な分布形であるとよい 本当は差がある場合に有意差ありという確率 例えば極端に歪んだ分布 ランダム化する⼈（サンプルサイズ）を減らせる

 平均値の解釈がわかりづらい 観察研究はWelch型

 t検定では効率が悪い(=有意差を出しづらい) 検定はどうでもよく、信頼区間を表⽰することを最優先平均値

 少しでもマシな信頼区間を出すために、Welch型に基づく信頼区間を⽰すべき

35

366

ノンパラメトリックな検定

Wilcoxonの順位和検定37

 Mann-WhitneyのU検定 と等価

 データの確率分布を仮定しない

 全データの順位を割当 対義語︓パラメトリックな検定

 データの分布に注⽬ 𝐹
 帰無仮説𝐻 : Δ𝑢𝐹 𝑢Δ 群の順位和𝑈 を計算

0 𝑈 の期待値 𝑛 分布が重なっている

 対⽴仮説𝐻 : Δ0, Δ0, Δ

38

 𝑈 の分散0𝑛𝑛1 /2𝑛 𝑛 𝑛𝑛

 以下の検定統計量を計算

 分布がΔだけずれている𝑈

 解釈は中央値の⽐較とすればよい

37

1 /12𝑛 𝑛𝑛

1 /2𝑛 𝑛 𝑛

𝑛

1 /12

38

飲料の例（Wilcoxonの順位和検定）

飲料の例（Wilcoxonの順位和検定）

39

 各データの順位を計算

 検定統計量を計算

87

 摂取群
 -30, -29, -26, -24, -22, -18, -16, -10, -9, -6


1,2,3,4,7,8,110 ⋅ 10 10

10

1 /12

1.36

利⽤し、P値を計算

9, 11, 13, 14, 17, 19, 20 (順位)

 -1.36>-1.96より⽚側2.5%⽔準で有意差なし

 摂取群での順位和を計算
𝑈1 /2

 検定統計量が標準正規分布に従うことを -23, -21, -20, -19, -17, -13, -11, -8, -5, -35,106, 10, 12, 15, 16, 18 (順位)

 ⾮摂取群

10 10402⋯18873940

t検定かWilcoxon検定か①t検定かWilcoxon検定か②41

 統計解析の医学的な解釈

42

 ものの本には、

 多くの状況では平均値の⽐較が解釈容易

 サンプルサイズが⼩さい時に、Wilcoxon検定

 サンプルサイズが極端に⼩さい時には?

 平均値に差がでた or 中央値に差がでた 平均値の信頼区間 or 中央値の信頼区間

 研究デザインからの逸脱は︖

 平均値を議論することが無意味な場合

 仮説検定の問題か?（データの提⽰で⼗分?） 分布が⼤きく歪んでいる

 Wilcoxon検定は検出⼒が低い

 平均値は外れ値の影響を受けやすい ⼀部の患者のみ特異的に⼤きな値をとる状況 閾値を定め、閾値を以上/未満を議論すべき

414272群の⽐較といっても…

中⼼⾓膜厚データ（⼀部）43 同⼀患者さんに、時期をずらして、

44

 術後24週と2年で違いがあるか2つの治療法を施す臨床試験

ID
1

術後24週

術後2年511532

2525538

3540546

治療前後での患者さんの状態を⽐較

46407105509529

 ⼿術による効果の検討

65055257626

5508489503

9595543

10539523561572

 クロスオーバー試験

 治療しなければ回復が⾒込めない下での

 術式による⼿術成績を⽐較するため、背景のリスク要因が似た対象者同⼠をマッチングして⽐較

11

Kinoshita S, et al. N Engl J Med. 2018; 995-1003.

4344

対応のあるt検定
 𝑖番⽬の患者さんの結果𝑋
差 𝑑𝑋

練習②45

 中⼼⾓膜厚研究（スライド#44）において、,𝑋術後24週と術後2年の間に統計的に有意な変化がみられるかを対応のあるt検定に基づき判断せよ𝑋

 帰無仮説𝐻 ︓差の平均がゼロ
 差の平均値とその標準偏差 検定統計量𝑡が⾃由度𝑛𝑡𝑑̅46𝑑̅ , 𝑠1のt分布に従う

𝑠 /𝑛

4546

中⼼⾓膜厚の例

Wilcoxonの符号付き順位検定47

 差の平均値とその標準偏差を計算
 𝑑̅

2.82, 𝑠

 対応のあるデータに対するノンパラ検定
 帰無仮説𝐻 ︓分布の中央がゼロ

39.13

 検定統計量の計算
𝑡.
.

/48

 ゼロを境に、正の値と負の値は同じバラツキ

 差の絶対値 𝑑0.24について、順位𝑅 を考える

 ゼロは順位をつけない ⾃由度10(=11-1)のt分布からP値を計算
 ⽚側P値︓0.4147488

順位和の計算

順位和の計算

4950

術後24週

術後2年

差

絶対値の順位正符号の順位𝑇∑ 𝑅 (正の値をとったデータ)

ID
15115322188𝑇

∑ 𝑅 (負の値をとったデータ)

2525538

13333540546611𝑇464071070

10105509529

206.56.56505

525

206.56.57626

550-76118489503

1449595543-5295

 帰無仮説の下では、𝑇
𝐸 𝑇

𝐸 𝑇𝑛 𝑛1 ⁄4𝑉 𝑇

𝑉 𝑇𝑛 𝑛

1 2𝑛

1 ⁄24

 検定統計量が標準正規分布に従う

1 ⁄4𝑇𝑛 𝑛𝑛 𝑛

1 2𝑛

1 ⁄2410539523-161156157211.

 検定統計量は、

2.

⋅⋅2⁄⋅⁄0.71

⽚側P値=0.2449450

対応のない／ある群間⽐較
変数の種類

対応のないデータ

対応のある2値アウトカム

51

対応のあるデータ• (2標本) t検定• (1標本)t検定• Wilcoxon順位和検定 • Wilcoxon符号付き順位検定• McNamer検定
カテゴリカル • χ2検定
• Fisherの直接検定
連続量

患者ID

検査法A 検査法B

1+ (陽性) - (陰性)

2++3++4--5-+6+-

7--

8++

52

concordance ペア
検査法B検査法A 陽性
陰性

陽性

陰性

32

12discordance ペア

5152

McNamer検定

まとめ53

 Discordanceペアだけに注⽬ 並べ替え検定、t検定、Wilcoxon順位和検定
 平均の⽐較をするなら、たいていt検定

検査法B
検査法A 陽性
陰性

陽性

陰性

abcd

 ランダム化⽐較試験ではStudent型の検定、観察研究ではWelch型に基づく区間推定 対応のあるデータに対する検定

 ⾃由度1のカイ⼆乗検定を利⽤

χ

5354

 同⼀対象者、マッチされたペアのように、背景情報を似せている（同じにする）場合

𝑏 𝑐𝑏 𝑐549