総説

刺胞動物を用いた概日リズム・睡眠研究
金谷 啓之１、伊藤 太一２✉
1 東京大学 大学院医学系研究科 システムズ薬理学教室、2 九州大学 基幹教育院
サンゴやクラゲ、イソギンチャクなどの刺胞動物は、動物の進化の過程で 7 億年以上前に他の動物と分岐した動物群である。内胚葉層と外胚葉層の二つの細胞層のみから構成される特異な体壁構を有し、中枢のない簡素な神経系を備える。他の生物と同様、刺胞動物においても遺伝子発現レベル、および行動レベルの概日リズムが存在し、さらに近年になり、刺胞動物も睡眠様状態を示すことが報告された。刺胞動物における睡眠の分子制御機構の一端が明らかになり、ショウジョウバエやマウスとの共通性・特異性が示されている。本稿では、刺胞動物における概日リズムと睡眠の研究の現状と課題、および今後の方向性について議論する。
1.

はじめにえる上で、有用なモデルとなる可能性がある。概日リ

刺胞動物は、多細胞動物の進化において、その起源ズムと密接に関連する睡眠は、哺乳類を含む脊椎動物に近いところで分岐した動物群である（図 1）。多細胞に限らず、ショウジョウバエや線虫などの無脊椎動物動物の進化を議論する上で重要な系統位置にあることにも存在する 2-4。近年、刺胞動物であるサカサクラゲから、進化発生生物学等の分野で注目されている 1。同（Cassiopea） 5 やヒドラ（Hydra） 6 も、睡眠様状態

じく原始的な多細胞動物である海綿動物や平板動物が、を示すことが明らかになった。中枢のない未分化な神明瞭な体軸や機能的に分化した組織を持たないのに対経網を有する刺胞動物にも睡眠が存在することは、睡し、刺胞動物は口-反口方向の体軸を形成し、消化管や眠が中枢神経系で生じる現象であるとの概念を覆す。

神経網を有する。

シンプルな神経系を有する動物の睡眠機構の解明によ

近年、刺胞動物の概日リズムや睡眠について、複数り、睡眠調節機構の本質が導き出されることが期待さの報告がある。他の生物と同様、刺胞動物も時計遺伝れる。本稿では、刺胞動物の特徴について概説した後、子を有し、その行動や遺伝子発現に概日性が観察されその概日リズムや睡眠の研究の現状についてまとめ、る。刺胞動物は、動物の概日リズムの進化的変遷を考さらにその課題と今後の方向性について議論する。

図 1 多細胞動物の進化✉taichi.itoh@kyudai.jp

時間生物学 Vol. 28, No. 2 (2022)
87

図 2 刺胞動物（A）ヒドラ(Hydra)の体制。触手には刺胞細胞が高密度に配置されている。
刺胞は刺激に応じて発射され、突起する。
（B）刺胞動物の系統分類。刺胞動物は５つのサブグループに分類される。

刺胞動物の特徴としてさらに特筆すべきは、中枢の2.

ない未分化な神経網を持つことである。刺胞動物の神

刺胞動物
刺胞動物はその名の通り、「刺胞」を有する動物であ

経網は体中に一様性に分布し、例えばヒドラでは口とであり、一般足盤の周囲（図 2A）に若干の高密度化が見られるのみに接触刺激に応じて発射される。刺胞動物の体には、である。こうした刺胞動物の神経系は、散在神経系と刺胞を備えた刺胞細胞が散在している。とりわけ触手呼ばれている。刺胞動物よりも、さらに進化的起源のには、刺胞細胞が高密度に配置され、餌に貫通させる古い海綿動物や平板動物（図 1）が神経細胞を持たないことで捕食に役立てられる（図 2A）。

ことを鑑みると、刺胞動物の散在神経系は、中枢神経る。刺胞は、高度に特殊化した細胞内構

刺胞動物は、これまでに記載されているものでも系が進化的に生じる以前のシステムを保持した最も原10,000 種を超え、その生態と生活環は実に多様である。

始的な神経系だと言える。近年では、ヒドラや同じく

刺 胞 動 物 は 、 花 虫 綱 （ Anthozoa ） 、 ヒ ド ロ 虫 綱

ヒドロ虫綱の Clytia の神経細胞に、GECI（genetically（Hydrozoa）、鉢虫綱（Scyphozoa）、箱虫綱（Cubozoa）、encoded calcium indicator）を発現させることで、散十文字クラゲ綱（Staurozoa）の 5 つの分類群に区分さ在神経系の機能の解析が進んでいる 10-12。

れる（図 2B）。花虫綱はサンゴやイソギンチャクの仲間を指し、その他の分類群の動物は、一般にクラゲと3.

刺胞動物の概日リズム呼ばれているものである。刺胞動物は、そのほとんど

刺胞動物の概日リズムに関しては、クラゲ類の遊泳が海棲であり、淡水棲のものはヒドラ（図 2A）をはじパターンや海面-海中の垂直移動等を指標に、古くからめとするヒドロ虫綱の動物の一部に限られる。生殖様複数の報告がある 13,14。しかしながら、明暗サイクル下式は様々であり、有性生殖を行う種類と無性生殖を行での日内変動の解析に終始しており、恒明/恒暗条件下う種類、その両方を切り替える種類がいる。

でのフリーランリズムに関しての報告はほとんど無か

刺胞動物は、内胚葉層と外胚葉層の二つの細胞層のった。2011 年に、サンゴの一種である Acropora の時を持つ。さらに刻依存的な遺伝子発現解析が報告され、フリーラン条ヒドラをはじめとする一部の刺胞動物は、体のごく一件下でも発現が周期変動する遺伝子の存在が明らかに部からでも、体全身を再生させる極めて強力な再生能なった 15,16。また、イソギンチャクの仲間で、実験室に力を持ち、発生生物学や再生生物学のモデルとして注馴化したモデル動物であるネマトステラ

目されてきた 7。またヒドラや、同じくヒドロ虫網のベ（Nematostella）（図 2B）においては、その行動のトニクラゲは、不老不死の動物としても知られ、近年でラッキングから、恒暗条件下でも観察されるフリーラみから構成されるシンプルな体壁構は老化研究の材料としても注目されている

8,9。

ンリズムが存在することが分かった 17,18。ネマトステ

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88図 3 ヒドラの行動の概日性と睡眠（A）ヒドラの行動解析システム。ヒドラを小型チャンバーに入れて赤外線ライトで照らし、タイムラプス撮影を行う。ヒドラは赤外光に対し非感受性であり、疑似的な暗条件を作り出すことが可能である。明条件では、別に設けた可視光線ライトを点灯する。比較的安価な装置でセットアップ可能であり、複数の撮影システムを設けることで多個体・多条件の並列撮影が可能である。
（B）明暗サイクル（LD）
・恒暗条件（DD）
・恒明条件（LL）におけるヒドラの行動量変化。5 秒毎に取得した画像のフレーム間差分解析により、ヒドラの動きが検出されたフレームの割合を示す。平均±標準誤差。ZT, zeitgeber time; CT, circadian time。文献 19 より改変転載。
（C）明暗サイクル（LD）
・恒暗条件（DD）
・恒明条件（LL）におけるヒドラの睡眠パターン。平均±標準誤差。文献 6 より改変転載。

ラでは、遺伝子発現解析でも同様に、概日振動が検出間差分を解析することで、行動を定量化するものであClock やる。解析の結果、ヒドラは明暗サイクルに応じた行動

Cycle/Bmal、Cryptochrome の相同遺伝子が存在しての日内変動を示すものの、恒明/恒暗条件下でのフリーいる。興味深いことに Period の相同遺伝子は存在しなランリズムは観察されなかった（図 3B）。また、ヒド

いが、Clock と Cryptochrome で周期的な遺伝子発現ラが周期的に繰り返す体の収縮に着目した解析でも、された

18 。ネマトステラのゲノム上には、変動が見られること

18、CLOCK-CYCLE

マーの形成が確認されていることからヘテロダイ

19、転写翻訳フィードバックループの存在が示唆される 20。

その頻度に明暗サイクルに応じた変化が観察されたが、フリーランリズムは検出されなかった。興味深いことに、ヒドラのゲノム上には、Clock, Cycle/Bmal を含め我々のグループでは、ヒドロ虫綱のヒドラの行動をた時計遺伝子が存在しない 22。一方で、ヒドラと同じハイスループットに解析するための装置を開発し、長ヒドロ虫網の Clytia のゲノム上にはこれらの時計遺伝（図 3A）。ヒドラ子が存在することから、進化の過程で、ヒドラ特異的時間にわたる行動解析を行った 21の行動を５秒毎にタイムラプス撮影し、そのフレーム

時間生物学 Vol. 28, No. 2 (2022)89表 1 各動物の睡眠の特徴*異なる睡眠相とは、レム睡眠やノンレム睡眠等の違いを指す。に時計遺伝子の二次損失（secondary loss）が生じたと頻度の低下は「反応性の低下」を伴う。さらには、収縮推定される 22。

頻度が低下する暗期に刺激を与えて強制的にパルス頻度を上昇させると、続く明期にパルス頻度が低下し、4.

刺胞動物の睡眠その後回復することから、恒常性を伴う現象であるこ睡眠は、動物全般で広く観察される現象である。脳とが示された。サカサクラゲのパルス頻度の変化は恒波 （ electroencephalography, EEG ） と 筋 電 図

暗条件下でも観察されることから、概日制御を受ける（electromyography EMG）の測定により定義されると考えられる（表 1）。

ノンレム睡眠とレム睡眠は、哺乳類や魚類のゼブラフ

2020 年には我々のグループが、ヒドロ虫綱のヒドラィッシュなど、脊椎動物全般で観察される 23 （表 1）。の睡眠様現象を報告した 6。先述のフレーム間差分にもまた最近では、タコやクモなどの一部の無脊椎動物でとづく解析から、行動が静止する不動状態が見出され、もレム睡眠様状態の存在が確認されている 24,25。これとりわけ 20 分以上の不動が、餌や機械刺激に対する反に加え、「可逆的な行動静止」、「反応性の低下」、「睡応性の低下を伴うことから、睡眠に相当すると考えら眠恒常性」をはじめとした行動学的指標によって定義れた。機械刺激や高温処理によりヒドラの睡眠を阻害される睡眠は、ショウジョウバエや線虫等の無脊椎動したところ、その後に回復睡眠が観察され、睡眠恒常物で報告されてきた 2-4 （表 1）。ショウジョウバエや性が確認された。ヒドラの睡眠において特徴的なのは、線虫には行動が静止する不動状態が生じることがあり、概日性が見られないことである。明暗サイクルに応じ外部からの刺激によって覚醒状態へ回復可能であるて睡眠量が変化するが、恒明/恒暗条件下では、一日を（「可逆的な行動静止」）。不動状態では、覚醒状態に通じて睡眠量に大きな変化が見られなかった（図 3C）

比べて刺激に対する反応が低下し、覚醒へ転じさせる（表 1）。ヒドラの行動自体に概日性が無いことから考にはより強い刺激が必要である（「反応性の低下」ある

えると当然だが、睡眠現象と概日リズムが分離可能でいは「覚醒閾値（arousal threshold）の上昇」）。まあると解釈することもできる。また、ヒドラに対し断た、不動状態は恒常的に制御され、断眠処理をするこ眠処理を行うことで、細胞増殖が顕著に阻害された。とで、不足した分を補うようにして回復睡眠（rebound

刺胞動物においても、睡眠が動物個体の維持・成長にsleep）が生じる（「睡眠恒常性」）。ショウジョウバ関与していることが示唆される。

エでは 5 分以上の不動状態が、線虫では lethargus と呼ばれる脱皮直前に示す不動状態や外界からのストレ5.

刺胞動物における睡眠の分子機構

スにより引き起こされる不動状態が、睡眠に相当する刺胞動物は、これまでに睡眠の存在が報告された動と考えられている。ショウジョウバエや線虫を用いた物の中で、最も進化的起源の古い動物である。原始的睡眠の分子遺伝学的研究が展開され、睡眠制御の分子で単純な神経系を有する刺胞動物の睡眠機構を解明す機構・神経機構の解明が進んできた。

ることで、睡眠の本質が明らかになることが期待され2017 年 に 、 刺 胞 動 物 鉢 虫 綱 の サ カ サ ク ラ ゲ

る。サカサクラゲの睡眠とヒドラの睡眠は、いずれも（Cassiopea）に睡眠様状態が存在することが報告されメラトニンの投与により促進されることが報告されたた 5。サカサクラゲは、おおむね 1 秒間に 1 回の頻度5,6で、傘の収縮を繰り返す。この収縮パルスの頻度に着マトステラにおいても、光環境に応じて合成が制御さ目して解析したところ、昼間（明期）に比べて夜間（暗れることが知られている 26。メラトニンを介した睡眠期）に収縮頻度が低下することが分かった。この収縮調節機構は、刺胞動物全般で保存されている可能性が（表 2）。メラトニンは、刺胞動物の一種であるネ

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90

表 2 各動物の睡眠調節性分子機構の保存性●: 睡眠促進作用, ○: 覚醒促進作用, - : これまでに報告がない/明確な作用がない.
GABA, gamma-aminobutyric acid; PRKG1, cGMP-dependent protein kinase 1.

ある。その他、ヒドラでは、GABA やドパミンの投与高い。散在神経系による睡眠制御の仕組みを明らかにによる睡眠長の変化が観察され、GABA 作動性・ドパすることで、睡眠研究全般に新しい洞察を与える可能ミン作動性の神経システムの進化的保存性が示唆され性がある。

た（表 2）。

概日リズム研究においても、その生態の多様性が生また、ゲノムワイドな遺伝子発現解析により、ヒドかされる可能性がある。刺胞動物は一般に組織化したラを 6 時間にわたって断眠させることで、200 個強の光受容器官を持たないが、箱虫綱の一部は、高度に発遺伝子の発現変動が検出された。発現が変動した遺伝達したレンズ状の眼を備える 30。興味深いことに同じ子には、これまでに他の動物で睡眠制御との関連が示

箱虫綱の中でも、昼行性のクラゲと夜行性のクラゲの唆 さ れ て い た cGMP-dependent protein kinase 1

存在が報告されており 14、高度な光受容器官を備えた（PRKG1）4,27,28 や voltage-gated potassium channel

刺胞動物の昼夜の認識と概日時計機構との関連の解明

shaker29 の相同遺伝子が含まれていた。阻害剤を用いが期待される。また、刺胞動物の多くは、細胞内に共生た実験から、他の動物で見られる PRKG1 の睡眠促進藻を共生させている。相利共生として安定的な共生関作用は、ヒドラでも保存されていることが示唆された係が確立され、刺胞動物が共生藻の光合成産物を受け（表 2）。さらに、発現が変動した遺伝子のショウジョ取っている。その一方、一部の刺胞動物では、共生確立ウバエの相同遺伝子を調べ、ショウジョウバエの神経の進化途上と考えられる不安定な共生現象が観察され細胞でノックダウンを行う RNAi スクリーニングを行る 31,32。共生-藻宿主間の概日リズムの相互作用等の解ったところ、複数の遺伝子がショウジョウバエの睡眠明も期待される。

調節に関わることが分かった。新たに同定された睡眠刺胞動物は、このように概日リズム・睡眠の研究対調節遺伝子の一つにオルニチンの代謝に関わる象として興味深い特徴を兼ね備えているが、いくつかornithine aminotransferase （oat）があり、oat を介の課題がある。刺胞動物を用いた研究のハードルはました睡眠制御は、ショウジョウバエとヒドラの双方でず、刺胞動物の多くが実験室で安定的に飼育すること共通していることが分かった。しかし興味深いことに、が難しい点である。スループットの良さが要求される

オルニチンが睡眠長の増減に与える影響は、ショウジ

概日リズム・睡眠研究を行うには、系統化され遺伝的ョウバエとヒドラで逆であった（表 2）。我々のグルーバックグラウンドの揃ったモデル動物の安定的な供給

プは、ヒドラにおける睡眠の分子機構の探索を続けてが欠かせない。さらに、分子機構を探索するにあたっおり、睡眠に影響を与える化合物のスクリーニングかては、ゲノム情報等の整備と、遺伝学的手法へのアクら、複数のヒット化合物の候補を得ることにも成功しセシビリティが重要である。実験室に馴化した刺胞動ている（未発表）。

物で代表的なのは、ネマトステラとヒドラである。ネマトステラとヒドラのゲノムはそれぞれ、2007 年と刺胞動物の概日リズム・睡眠研究の将来性と課題

2010 年に解読されている 22,33。
遺伝学的手法に関して、刺胞動物は、多細胞動物の進化を考える上で重要なヒドラではトランスジェニック動物の作製は原理的に系統学的位置を占める。睡眠の進化的変遷・発達を探可能であるが 34、効率が良いとはいえず、複数系統をる上でも、興味深いモデルになるだろう。刺胞動物で並列に作製することは難しい。また、電気穿孔法を用観察される睡眠は、これまで報告されている睡眠現象いたヒドラ個体への siRNA 導入による遺伝子ノックの中で最も原始的であり、その起源にあたる可能性がダウンも確立されているが、その操作によって個体を6.

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91

大きく損傷するため、個体の行動解析は難しい。こう

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した遺伝学的手法の限界から、ヒドラの睡眠機構の解

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析は、薬理学的手法に終始してきた。一方のネマトス

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テラは、CRISPR-Cas9 システムによるゲノム編集によ92-105 (2017).

り、遺伝子のノックアウト・ノックインを行うことが可能である

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告はこれまでにないが、睡眠制御機構や概日リズム機

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可能性がある。また近年、ヒドロ虫綱の Clytia やDrosophila melanogaster. Science 287, 1834-

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4.

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Lethargus

isa

行うことが可能であり、これらのモデルを採用するこCaenorhabditis elegans sleep-like state (vol 451,とで分子機構の解明が飛躍的に進むことが期待される

pg 569, 2008). Nature 453, 952-952 (2008).

12,36。

5.

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7.

2990, (2017).

おわりに
近年では、ヒトやマウスを筆頭とした哺乳動物だけ

6.

Kanaya, H. J. et al. A sleep-like state in Hydra

でなく、様々な動物での睡眠現象およびその分子機構

unravels conserved sleep mechanisms duringが報告されてきている 37。もちろん、いわゆる「高等」

the evolutionary development of the central

動物と「下等」動物の睡眠を同じ現象として捉えるこ

nervous system. Sci Adv 6, eabb9415 (2020).とには議論の余地がある。現に、ショウジョウバエや

7.

ヒドラの睡眠が sleep-like states（睡眠「様」状態）と呼ばれていることからも、研究者間にその共通認識はGalliot, B. in eLS (John Wiley & Sons, Ltd (Ed.),2013).

8.

Bavestrello, G., Sommer, C. & Sarà, M. Bi-あるだろう。ただ、その中でも刺胞動物は、その系統学

directional conversion in Turritopsis nutricula

的位置・単純な体制と多様な生態に他の生物とは一線(Hydrozoa). Scientia Marina 56, 137-140 (1992).

を画す特徴があり、これらの強みが概日リズムや睡眠

9.

Schaible, R. et al. Constant mortality andの研究に生かされる余地はあると我々は考えている。

fertility over age in Hydra. Proc Natl Acad Sci U

概日リズムや、特に睡眠研究では、いわゆるモデル生

S A 112, 15701-15706 (2015).

物を用いた研究がいまなお主流ではある。しかし、多10. Dupre, C. & Yuste, R. Non-overlapping Neural細胞動物の進化上、神経系を初めて備えたという刺胞Networks in Hydra vulgaris. Curr Biol 27, 1085-

動物の系統上の特異性や、生態学的な多様性にあえて着目することで、概日リズム・睡眠機構の適応的意義

1097 (2017).
11. Lovas,

J.

R.

&Yuste,R.

Ensembleや進化的側面が明らかになり、ひいては、その単純性

synchronization in the reassembly of Hydra'sからメカニズムの中核をなす本質が導き出されること

nervous system. Curr Biol 31, 3784-3796 (2021).

が期待される。

12. Weissbourd, B. et al. A genetically tractablejellyfish model for systems and evolutionary

8.

謝辞
本総説の執筆の機会を与えていただいた粂和彦先生、

neuroscience. Cell 184, 5854-5868 (2021).
13. Mills, C. E. Vertical migration and diel activity

池上啓介先生をはじめ、編集委員の先生方に感謝申しpatterns of hydromedusae: studies in a large上げます。
なお本研究の一部は、科学研究費（21H02527、tank. J Plankton Res 5, 619-635 (1983).

22K19313 ） 、 二 国 間 交 流 事 業 共 同 研 究

14. Garm, A., Bielecki, J., Petie, R. & Nilsson, D. E.

（JPJSBP120218815）、および住友財団研究助成金

Opposite patterns of diurnal activity in the box（200292）の支援によって行われました。なお、図のjellyfish Tripedalia cystophora and Copula

一部は BioRender (https://biorender.com/)を用いて作

sivickisi. Biol Bull 222, 35-45 (2012).

成しています。

15. Brady, A. K., Snyder, K. A. & Vize, P. D.
Circadian cycles of gene expression in the coral,

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