研 究 最 前 線

大脳皮質の進化をから探る
視床
ヒトと動物の違いは何か。例えば、アニメやテレビコマーシャルのようにマウスやイヌがヒトの言葉を話すことは、現実にはあり得ない。それは、口や声帯の形が違うだけでなく、げん ごやマウスやイヌの大脳皮質に、複雑な言語を操るための言語野という領域がないからだ。
「進化の過程で、どのようにしてヒトの大脳皮質に言語野などの新しい領域ができたのか。それを知りたいのです」
し しょう

そう語る下郡智美ユニットリーダーたちは、大脳皮質に情報を送る“視床”の研究から、新しい領域がつくられる仕組みやヒトの脳にしかない機能を解明しようとしている。
この研究は将来、脳の発生過程に原因があると考えられている、自閉症などの病因解明や治療法の開発へ貢献すると期待されている。
大脳皮質の各領域と接続し、情報を送る視床の領域（模式図）

視床には扱う情報ごとの領域があり、そこから視床の神経細胞の突起が大脳皮質のそれぞれの大脳皮質の領域領域へ伸びて接続し、情報を送っている。

大脳皮質

脳の断面

視床

視床の領域
視床下部

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RIKEN NEWS July 2009

撮影：STUDIO CAC

マウスの脳に言語野を加えることはできるのか？
技術的には難しいと思いますがそれを可能にする仕組みを探していこうと思います。

下郡智美

脳科学総合研究センター 回路機能メカニズムコア
下郡研究ユニット ユニットリーダー■■

つまらない論文ばかりだった

ヒトの脳の表面を覆う大脳皮質には、たくさんのシワが刻まれている。
「それを伸ばして広げると、新聞紙1枚ほどの大きさになります」と下郡智美ユニットリーダー

しもごおり・ともみ。1970年、千葉県生まれ。Ph.D. 1998年、千葉大学大学院薬学研究科修了。シカゴ大学ポストドクトラルフェローを経て、2004年より現職。専門は神経発生。

（UL）。
「新聞に例えると経済面や社会面、天気欄のように、大脳皮質には扱う情報の種類ごとにそれぞれ異なる領域があります。マウスやイヌに比べて、ヒトの脳は大脳皮質がる可能性が指摘された。しかし、FGF8をつくる遺伝子を大きくなっただけでなく、いろいろな情報を扱う新しい領発生のスタート段階で壊すと、大脳皮質がつくられる前に域がたくさんできました。こうしてヒトは高度な認知能力胎児は死んでしまう。「FGF8は脳だけでなく体のいろいや言語能力を獲得したのです」

ろな部位の発生に欠かせない重要な役割を果たしているか

ただし、マウスやイヌ、ヒト、いずれの場合も、脳の発らです。このため当時のノックアウトマウス作製法では、生のスタート段階は1層の細胞でできたチューブ状の神経大脳皮質でFGF8がどのように働いているのか、調べるこ管だ。その神経管が厚くなり、複雑な形に変化して脳が形とができませんでした」

成される。個体が誕生するころには、大脳皮質の領域も出大脳皮質の領域をコントロール来上がる。ヒトの大脳皮質が大きくたくさんの領域を持つ■■のに対し、イヌやマウスの大脳皮質は小さく領域も少ない「特定の時期、特定の部位だけで遺伝子の働きを操作すのは、それぞれの脳の発生過程に違いがあるからだ。

る方法を開発すれば、もっと面白い研究ができると思いま

薬学部で、がんの研究などをしていた下郡ULが脳の発した」。下郡ULは、ニワトリの胎児に用いられていた エ生の研究を始めたのは、1998年に米国のシカゴ大学にポレクトロポレーション という遺伝子導入法に注目した。

スドクとして赴任してからだった。「マウスの胎児の脳がそれは、胎児の特定部位に遺伝子を直接注入して、電気刺できていく様子はとてもきれいです。神経管はみるみるう激を与えて細胞内に導入する方法だ。エレクトロポレー

ちに厚くなって形を変え、細胞はそれぞれの場所に移動ションを使うと、特定の時期に、特定の遺伝子だけを過剰し、突起を伸ばしてほかの細胞と正しく接続していきまに発現させたり、あるいは特定の遺伝子の働きを阻害するす。そして脳として機能するようになります。なんて美し別の遺伝子を注入してその機能を抑えたりすることができく不思議な現象なのだろうと思いました。ところが、当時る。「この方法をマウスに適用することを目指しました」

発表されていた発生生物学の論文はノックアウトマウスをニワトリの場合は、卵の殻の中で発生が進むので遺伝子使ったものばかりで、どれも面白くありませんでした」

導入などの胚操作をすることが比較的容易だが、マウスの1990年代、発生生物学では特定の遺伝子を壊した（ノッ場合は子宮の中で発生が進むので、その作業は難しい。麻クアウト）マウスをつくり、正常なマウスと比較すること酔をかけた母親マウスの腹から胎児を子宮ごと取り出してで、発生過程でのその遺伝子の機能を調べる研究が盛んに遺伝子を導入し、再び母体に戻す必要があるのだ。「電気行われていた。しかし当時のノックアウトマウス作製法で刺激を与えるための電極を自分でつくったりして、試行錯は、発生のスタート段階から、すべての細胞で特定の遺伝誤の末、ようやくマウスでの遺伝子導入法を確立すること子の機能が失われてしまうという問題があった。

ができました」

例えば大脳皮質がつくられるとき、FGF8（線維芽細胞下郡ULは、この遺伝子導入法を使ってマウスの大脳皮質増殖因子）という分泌性の物質が重要な役割を果たしていでのFgf8の発現を操作し、領域のでき方がどのように変わJuly 2009 RIKEN NEWS7

るのかを調べた。その結果、Fgf8を過剰に発現させると、視床も、扱う情報ごとに領域に分かれていて、その各領ひげからの触覚情報を扱う バレルフィールド と呼ばれる域から神経細胞の突起が大脳皮質のそれぞれの領域に伸び領域が本来の場所よりも後方へ移動し、その前方にできるて接続し、情報を送っている。視床にある領域の大きさや運動野や前頭葉が拡張した。逆にFGF8の働きを阻害する数も、動物によって異なることが知られている。では、視遺伝子を導入すると、バレルフィールドは前方へ移動し、床の新しい領域はどのようにしてできるのか。「その疑問その後方にできる視覚野が拡張した。
「FGF8は、大脳皮質に答えるにはまず、視床がどのように形成され、それぞれになる部位の前方から分泌されます。すると、大脳皮質のの領域がつくられるのかを調べる必要があります。発生の前側はFGF8の濃度が濃く、後ろ側が薄くなります。その過程では、細胞は形や性質を変えたり大きく移動したりす濃度の違いにより発現する遺伝子に違いが生じ、前方と後るので、その細胞が将来、どのような細胞になるかを推定方でそれぞれ異なる領域ができると考えられます」しながら現象を追いかけていきます。そのためには目印がさらに下郡ULは、本来は発現しない大脳皮質の後方必要です」

でもFgf8を発現させた。すると新たにもう一つのバレルその目印となるのが、視床で発現する遺伝子だ。下郡フィールドができた。「FGF8の発現の仕方を変えること

ULたちは、マウスの視床で発現している1000種類以上ので、領域の位置や大きさなどを変えることができました。

遺伝子を見つけ出し、それらがいつ、どこで発現を始め、新聞でいえば、天気欄を大きくしたり、経済面を二つに増発現のパターンがどのように変化していくのかを調べた

やすといったことができたのです。しかし、新しい領域を（図1）。
「それぞれの領域だけで発現している遺伝子が分かつくることはできませんでした」

れば、その遺伝子の発現を強めたり抑えたりすることで、接続先である大脳皮質の領域の形成がどのような影響を受■■大脳皮質に情報を入力する“視床”に注目けるのかを調べることができます」

ヒトへの進化の過程で、大脳皮質の新しい領域はどのよ

例えば、高等動物の視床には、マウスなどのげっ歯類にうにしてできたのか。「大脳皮質に新しい領域ができたとは存在しない 視床枕 と呼ばれる特有の領域がある。ヒしても、ほかの部分と接続しないと機能しません。例えば、

トではその視床枕の一部が大きく発達しており、霊長類の視覚野には、目を通して外界から受け取った視覚情報の入大脳皮質にしかない前頭葉の領域 外側前頭前野 に接続力が必要です。視覚や聴覚、触覚、味覚など、嗅覚以外のしている。従って、視床枕を形成するのに必要な遺伝子が外界からの感覚情報は 視床 に集まり、そこから大脳皮分かれば、前頭葉の形成がどのような影響を受けるかを調質へ送られます（6ページの図）。進化の過程で生息環境がべることができる。

変わり、視床から新しい情報が入ってくるようになったことで、大脳皮質に新しい領域ができるのかもしれないと考

■■

えました」

遺伝子の新しい使い方が脳を進化させた？

視床から大脳皮質の進化を探るには、さまざまな種類の2004年、下郡ULは理研脳科学総合研究センターに研究

動物で視床の形成過程を調べて比較する必要がある。下郡ユニットを立ち上げ、視床の研究を本格的に開始した。
「視ULたちは現在、マウスの視床で見つけた遺伝子に対応す

床は脳の深部にあり調べにくいので、脳のほかの部位に比る遺伝子が、ニワトリの視床でどのように発現しているかべて研究があまり進んでいません。研究者の数も極めて少を調べている。哺乳類のマウスと鳥類のニワトリで遺伝子ないのが現状です」

発現の違いを比較すれば、哺乳類の視床形成の特徴が見え発生中の視床Fgf8の脳内での発現発生中の大脳皮質

図2 マスウ胎児の視床で発現しているFgf8マウス胎児の視床でFgf8の発現を増強しているレトロトランスポゾ

後ろ足
発生中の視床下部

ンは、摂食や性行動、睡眠など本能的な行動をつかさどる視床下部でもFgf8の発現を増強していることが分かった。
「動物ごとに視床下部でのFgf8の発現の仕方が異なり、それが動物の行動の違いをもたら

前足

図1 受精から10日目のマウス胎児に発現している遺伝子視床形成にかかわるさまざまな遺伝子を個別に染色して、その発現時期や部位を調べている。

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RIKEN NEWS July 2009しているのかもしれません」と語る
下郡ULたちは、視床下部で働く遺伝子も調べ始めている。

てくる。
下郡ULたちは、東京工業大学の岡田典弘教授たちとの共同研究で、マウスの視床ではFgf8が強く発現しているが、ニワトリの視床ではほとんど発現していないことを突き止めた。
マウスの視床でFgf8の発現を強めているのは、 レトロトランスポゾン と呼ばれるDNAの断片だ。レトロトラン

図3 視床の発生過程で発現する遺伝子発現のデータベース

マウスの胎児脳（黄色）の中で特定の遺伝子（ピンク）が、いつ、どこで発現しているのかを立体画像で示す（画 像は試 作 段階のもの）。
「理研のような公的研究機関
では、このデータベースのスポゾンは自らのコピーをつくって、ゲノム（全遺伝情報）

ような研究基盤を築くことのほかの場所に入り込む性質がある。レトロトランスポゾも重要な役割の一つです」

ンが遺伝子の発現を制御するスイッチ部分に入り込むと、その発現が増強されたり抑制されたりする場合がある。マウスではレトロトランスポゾンがFgf8の遺伝子のスイッが視床で仕分けされ、大脳皮質の異なる場所に送られるよ

チに入り込み、発生期の視床で発現が増強されているのだ

うになった。そのため大脳皮質に新しい領域ができた可（図2）。

能性がある。「木の上で生活するようになった霊長類の中近年、さまざまな動物でゲノム解読が進み、能力や形がで、視床で奥行きの情報を抽出して大脳皮質へ送り、立体大きく異なる動物間であっても、遺伝子の数やDNAを構視を行う新しい領域を獲得したサルが現れたのかもしれま

成する化学物質、塩基の配列はとてもよく似ていることがせん。そのようにして高度な立体視の能力を獲得したサル分かってきた。では、何が動物間の能力や形の違いを生みだけが木々の間をうまく動き回って果実を素早く見つけ出出しているのか。それは、それぞれの遺伝子がいつ、どこし、生存競争に勝ち残ったのでしょう」

で、どのくらい強く発現するかという遺伝子発現の違い、つまり遺伝子の使い方によると考えられ始めている。その■■研究基盤をもとに研究ネットワークを広げる

遺伝子の使い方の違いを生み出す要因の一つが、レトロト

下郡ULたちは米国ジョンズ・ホプキンス大学との共同ランスポゾンだ。哺乳類のゲノムにはたくさんのレトロト研究により、視床の形成過程で働く遺伝子が、いつ、どこランスポゾンがある。ヒトゲノムでは、その4割をレトロで発現を始め、発現パターンがどのように変化していくのトランスポゾンが占めている。哺乳類の脳の進化にはレトかを立体画像で示したデータベースを作成し、インターロトランスポゾンが深くかかわっている可能性がある。

ネット上に公開する準備を進めている（図3）。このようなでは、マウスの視床でレトロトランスポゾンにより視床のデータベースは世界初だ。「理研に研究ユニットをFGF8の発現が増強されると、何が起きるのだろう。下郡

立ち上げて5年になりますが、その間、私たちは主に視床ULたちが遺伝子導入法によりFGF8の発現をさらに増強さを研究するための道具集めを行ってきました。 5年もかせたところ、視床内の領域が本来より後ろ側へ移動するこけてまだ道具集め？とが分かった。逆にFGF8の働きを抑制すると、領域が本いう複雑なネットワークを解明するには、しっかりとした来よりも前側へ移動した。FGF8は大脳皮質と同様に視床研究基盤が必須です。そしてその研究基盤をもとに、さまでも領域形成に重要な役割を果たしているのだ。

ざまな分野の研究者と共同研究を進め、研究のネットワー

一方、ニワトリの視床形成ではFGF8がほとんど発現しと思われるかもしれませんが、脳とクを広げていく必要があります」ていない。FGF8は、哺乳類と鳥類の脳の形成にどのようこの研究基盤をもとに、視床から大脳皮質の進化を探るな違いをもたらしているのだろうか。「それは、発生中の研究が、これから本格的に始まる。その研究は将来、医ニワトリの視床にFGF8を注入することで探ることができ療にも貢献すると期待されている。「例えば自閉症などは、ます。これから、その実験も進めたいと思います」

脳の発生過程で、ヒトに特有な領域の形成や神経接続のエラーによって起きるのかもしれません。ヒトの脳にはどの■■視床での情報の仕分け機能が、ような領域があり、どのように神経細胞が接続すれば正し大脳皮質の進化をもたらした？

く機能するのかが分かれば、自閉症のような病気の原因解

下郡ULは、視床の形成過程を探るとともに、視床の未明や治療法の開発に役立つはずです」

知の機能を解明することが重要だと指摘する。「進化の過R（取材・執筆：立山 晃／フォトンクリエイト）

程で、視床が情報を仕分けする能力を獲得していった可能性があります。それが大脳皮質の進化をもたらしたのかもしれません」
例えば、視覚情報から物の輪郭や色、奥行きなどの情報関連情報⃝2008年8月13日プレスリリース「大脳皮質へ情報を送る中継地点『視床』でも機能領域のパターンを変化」

July 2009 RIKEN NEWS9