総説

休眠の科学
砂川 玄志郎 1✉, 櫻井 武 2
1 理化学研究所, 2 筑波大学
哺乳類は体温をほぼ一定に保つ体温恒常性を有することで時空間的に幅広い生息域を確保している。体温を一定に保つことは環境によらずオプティマルな生理機能を発揮することにつながるが、多くのエネルギーを必要とする。そこで恒常性を変容させることでエネルギー消費を節約する現象が休眠である。休眠は数カ月に渡る休眠である冬眠（hibernation）と、1 日の中で数時間の休眠を呈する日内休眠（daily torpor）にわけられる。休眠時は大幅な体温の低下がみられるが、全身麻酔時に見られる受動的な低体温と異なり、制御された低体温であり、外気温に応じた適切な調節は生きている。視床下部視索前野（preoptic area: POA）
は体温調整に関わることが知られている。2020 年に休眠制御にかかわる神経群が POA において見いだされた。特に POA の一部に存在する Qrfp ペプチドを含有する神経を興奮させると、冬眠をしないマウスが数日間に渡る低代謝・低体温を呈することが発見され QIH（Q neuron-induced hypometabolism）と名付けられた。QIH によって人為的に休眠を誘導できるリソースがマウスにて整備され、休眠研究が仮説検証サイクルをまわすことのできる分野になったといえる。
1.

はじめに

乳類には体温恒常性を一時的に大きくシフトさせる限りあるエネルギーを生存のためにどのような機種が存在する。この現象を休眠 (torpor) とよび、高能に振り分けるかは生物の根源的な課題である。ダイ

い体温の維持を一時的に放棄することで個体としてナミックに変化する外環境に対して、自らの物理的位の酸素消費量を大きく低下させることが特徴である 1。

置を能動的に変化させる、すなわち「動く」ことで環休眠中の哺乳類は正常時には細胞が障害を受けうる境適応を果たしていることが動物の特徴と言える。動ほどの低い代謝を呈しながらも、細胞や組織が障害を物は「動く」以外にも様々な環境適応能力が見られ、受けない。また、多くの休眠は低体温が伴うがやはり哺乳類の体温維持機構もその一つである。哺乳類は大組織障害や機能障害を伴うことなく自発的に回復すきなエネルギーを費やして体温を維持することで、外る。休眠の低代謝耐性・低体温耐性のメカニズムは不環境変化に対して体内温度を一定に保ち、オプティマ明な点が多い。

イズされた生理機能を発揮することにより時・空間的休眠は実際に代謝が低下している期間によって大に幅広い生息域を確保している。一方でエネルギー消きく 2 つに大別される。すなわち数カ月に渡って休眠費の観点からは非常に高価である体温恒常性を一時を呈する冬眠 (hibernation) と、1 日の中で数時間の的に変容させることでエネルギー消費を節約する現休眠を呈する日内休眠 (daily torpor) である。冬眠は象が休眠である。本稿では休眠の生理的・神経科学的主に冬季に見られる休眠で、ジリスなどの小動物の冬特徴について概説し、概日時計との関わりについて述

眠では低代謝・低体温を特徴とする休眠状態と正常代べる。

謝・正常体温の中途覚醒（IBA; interbout arousal）が交互にみられる（図 1 上）。中途覚醒は体温が最も2.

休眠現象の生理的側面

低い状態から正常時まで復温するため多くのエネル

哺乳類や鳥類は体内で発熱する機構を利用し体内ギーを消費する。食物が減ることによるエネルギーのの温度を一定に保つことができる。すなわち季節や時節約が冬眠の目的だとすると、休眠が IBA によって間帯による環境温度の変化に対して、エネルギーを消中断されるのは、一見合理的ではないが、休眠中は機費することで体内環境を一定に保ち、時空間的な生息能しない転写・翻訳・免疫機能の活性化や睡眠の確保範囲をひろげてきたと考えられる。ところが一部の哺などが目的だと考えられている 2。特に、IBA によっ✉genshiro.sunagawa@riken.jp
時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
21

いる 4。また、体温ではなく体温と外気温の変化に対して酸素消費量が比例することが知られており 5、熱力学的な温度の低下による化学反応の変化だけでは説明が難しい。また、経時的にも休眠によって体温が低下する前に、酸素消費量が低下することが知られており、少なくとも休眠中の低代謝（酸素消費量の低下）は体温低下とは独立した成分が含まれることがわか．．．．．．．．．．．．．．
る。休眠中の動物は、体温が低下したから代謝が低下．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．
したのではなく、代謝が低下したから体温が低下して．．
いるのである。このような制御された低代謝を能動的低代謝とよび、全身麻酔時による強制的低体温や、体温恒常性が破綻した際に観察される病的な低体温症とは区別されている。
図１ 休眠における体温の変化（上）シリアンハムスターの冬眠前後の体温変化（北海道大学 山口良文博士 提供）。冬眠は代謝と体温が低下した「休眠」と代謝・体温がともに平常時と同程度まで回復する「中途覚醒」を数カ月に渡って繰り返す。
（下）マウスの絶食性休眠の前後の体温変化。24〜48 時間に絶食を行っている。日内休眠は１日の中で数時間の「休眠」がみられることが特徴である。

3.

休眠の中枢制御
体温は通常、外気温より高いところに維持されており、その維持には多くのエネルギーを消費する。実際に、哺乳類における体温と代謝率には強い正の相関がある 6。休眠の目的は消費エネルギーの節約であり、て一時的に全身の代謝が正常時に近くなり、多くの臓体温を一時的に低下させることは合理的である。とく器で血流が正常化するため血液再灌流障害が生じるに小型の哺乳類では、体重に対する体表面積が大きい可能性があるが、冬眠動物における IBA では特に組ため熱が逃げやすく、体温を維持するための熱産生に織障害を受けないことが知られている。一方で、日内多大なエネルギーを消費している。クマなどの大型動休眠は数時間の休眠が単相性あるいは多相性に見ら物と比較して、小型の冬眠動物が冬眠時に極端な低体れる現象であり、マウスのように絶食時に出現するも温状態になるのはこのことと関係していると考えらのや（図 1 下）
、有袋類のダーナットや一部のコウモれる。哺乳類の体温調節にかかわる脳領域として、視リにみられるように概日性に 1 日に 1 回休眠を呈す床下部や脳幹などが知られている。特に視床下部視索る動物も存在する 3。

前野 (preoptic area: POA) は体温調節に大きく関わ

冬眠と日内休眠に共通した特徴は低代謝と低体温る 7,8 （図 2A）。休眠中の体温制御機構は表現型としである。化学反応は反応温度が低下すると反応速度もて通常モードとは大幅に異なっており、体温調節機構低下することは熱力学的な事実であり、哺乳類においから休眠状態を紐解くことは合理的であると思う。そても体温が低下すれば個体内で生じる化学反応の速こで、体温調節機構の拡張モードともいえる休眠機構度が低下することはわかりやすい。ところが、実際はについて、中枢性の制御を中心に述べる。

低体温化だけでは代謝の低下は説明できないが、冬眠POA に局在し PACAP (Adcyap1) および BDNF中の動物は外気温よりも数度高い程度の体温にまで(Bdnf)を共発現する神経細胞群は、暑熱環境下で興奮低下し、個体の代謝の指標である酸素消費量は正常安し低体温誘導能をもつ 9。これらは、暑熱感知ニュー静時の数％にまで低下し、体温の低下の程度から予想ロン (Warm-sensitive neurons) とされており、実際されるよりも酸素消費量の低下が大きいことが知らにこれらを光遺伝学により興奮性操作すると、褐色脂れている。そもそも、哺乳類は目標設定温度に対して肪熱産生の抑制、熱放散の促進、33℃前後への体温の体内で発熱し体温を調整する体温恒常性を有しおり、低下が生じる 9。これは暑熱環境における適応反応に体温は一定でも環境温度によって酸素消費量が大き似ており、POA の Adcyap1/Bdnf ニューロンは脳温く異なる。休眠中ではなくても、外気温を変化させる上昇を検知し、体温を通常域に戻すためのネガティブと、主に熱産生に必要なエネルギーの違いから、酸素フィードバック機構に関わるニューロン群であると消費量は大きく変化する。それでは、休眠中はどうだ考えられている。温度検知の分子機構としては、POAろうか。冬眠動物においても小型になればなるほど体ニューロンに発現する TRPM2 が関与している可能

温と酸素消費量の Q10 が大きくなることが知られて性が提示されている 10。DREADD を用いて TRPM2

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
22陽性ニューロンを人為的に興奮させると、マウスの体ンの抑制は、内因性パイロジェン (PGE2) による感温が数時間に 10℃程度低下する。TRPM2 は POA の染性発熱を誘導するとも考えられるが 7、本質的に暑広範なニューロンに発現しており、上記の PACAP ニ

熱環境下の体温制御に関わるシステムにそれらの因ューロンともオーバーラップする。また、POA にお子が影響するものととらえられる。

いて、レプチン受容体 (LepRb) 11、プロスタグランジ

従来、暑熱環境下の体温低下は、POA の GABA 作ン受容体 EP3R (Ptger3 ) 12、Opn5 を発現するニュー動性ニューロンが、視床下部背内側 DMH および延髄ロン群も興奮性操作により体温低下を誘導する 13。こ淡蒼縫線核 RPa を抑制することにより誘導されるとれらは、POA のうち前腹側に多くみとめられ、多く考えられてきた 7。しかし、前述のニューロン群の多はオーバーラップしていると考えられる。LepRb は、

くは Vglut2 陽性ニューロンであり、近年では興奮性エネルギー恒常性と体温制御をリンクする分子であ神経伝達の重要性がクローズアップされている 8。上る可能があり、EP3R を介する POA-EP3R ニューロ

記の PACAP/BDNF、
TRPM2、LepRb、EP3R、Opn5、

図 2 Q 神経誘導性低代謝（A) 哺乳類の脳における体温調整機構の模式図。視床下部視索前野 (preoptic area: POA)に存在する、暑熱反応性神経から DMHや RPa を介して、体温を下げる暑熱反応が制御されていると考えられている。
（B)マウスの視床下部前腹側脳室周囲核に存在する Qrfp 発現神経を特異的に興奮させると低代謝・低体温を誘導できる。
（C）上段はサーモグラフィーでマウスの体表面温度をモニターしている。図中の数値は最も温度が高い部位の温度を表しており、褐色脂肪組織の直上の皮膚は剃毛しているため、褐色脂肪細胞の温度を反映している。Q 神経を化学遺伝学的手法を用いて興奮させると、約 30 分の間は酸素消費量の低下とともに尾の放熱（白矢印）がみられ、続けて体温が低下する。中段と下段はそれぞれ QIH における体温と酸素消費量を記録したものである。水色は AVPe/MPA に存在する Qrfp 陽性神経、すなわち Q 神経に人工的な化学受容体を発現させた群である。灰色のコントロール群は AAV 投与は行っているが化学受容体が発現していない個体、黄色は LHA に存在する Qrfp 陽性神経に化学受容体を発現させた群である。文献 23 を改変。

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
23

Vglut2 陽性ニューロンはすべてオーバーラップして近年、われわれは、マウスの視床下部の一部の小領いる可能性が高く、マウス脳 POA の 1 細胞遺伝子発域（前腹側脳室周囲核）に存在し、Qrfp 遺伝子を発現解析によってもこれらを共発現する興奮性現するニューロン群を特異的に興奮させると持続的(Vglut2 陽性) ニューロン群が確認できる。これらがな低体温・低代謝を惹起することを見出した 23（図 2B

暑熱環境下の体温制御に関与する Warm-sensitive ニと C）。QRFP は GPR103 の内因性リガンドとして逆ューロンであると思われる 14。

薬理学的に単離された神経ペプチドである 24。マウス

マウスは冬眠しないが、一定の絶食期間を経ると飢に QRFP を投与すると摂食量が亢進するとともに、餓誘導性の日内休眠をする 15。日内休眠と冬眠のメカ活動性、交感神経活性が亢進することや、QRFP 欠損

ニズムの共通性についても全く未解明であるが、日内マウスにおいてはうつ様行動亢進、暗期前半における休眠の機構解明はこれらの謎を解くヒントになる可覚醒量の低下がみられ、QRFP はモチベーションや覚能性もある。近年、神経活動依存的な神経細胞ラベル

醒、活動性に関与する分子であることが示唆されてい技術（FOS-TRAP 法）16 と単核 RNAseq により、POAたため、QRFP 発現ニューロンの機能を探るため、に局在する PACAP 陽性の興奮性ニューロンがマウ

Qrfp 発現ニューロンに Cre を発現するマウスを作成

スの日内休眠に関与するという報告がされた 17 。

し、QRFP ニューロンを興奮性操作したところ、予想PACAP ニューロンを抑制すると、絶食による日内休に反し前述のような低体温・低活動の状態になった。

眠の正常な発現が阻害された。ファイバーフォトメト

しかし、QRFP ニューロンを興奮させたことによってリ―により PACAP ニューロンは日内休眠中に強く活引き起こされる低体温は QRFP 欠損マウスにおいて動することも示された。この休眠誘導ニューロンは、も同様にみられ、QRFP の作用ではないことも明らか

2016 年に報告された環境下で興奮し体温低下に働くになった。

Warm-sensitive neurons そのものであり 9、こうしたQRFP 発現ニューロンは、視床下部内の脳室周囲核生理的な温度制御に関わるニューロンが、日内休眠誘(Pe, periventricular nucleus) 、 視 索 前 野 (POA,導にも働くことを示したことになる。さらに、エストpreoptic area) 、灰白隆起（TC, tuber cinereum）、ロゲン受容体 ERα を発現する POA-ERα ニューロン

視床下部外側野（LHA, lateral hypothalamic area）も、正常な体温調節および日内休眠誘導に関与するこに散在している。とが報告されている 18。

低体温の程度は Qrfp 欠損マウスの方が強く、Qrfp

このように、恒温動物の体温調節を制御するニューペプチド自体は、低体温誘導に対し、拮抗的に働いてロン群が休眠・冬眠にも関与していることが示唆されいるとも思われた。POA のうち、内側部、前腹側脳つつあるが、冬眠動物をあつかう技術的な困難を背景

室 周 囲 核 （ AvPe, anterovental periventricularに、冬眠を誘導する神経機構に関してはいまだ謎が多nucleus）および内側視索前野（MPA, medial preoptic

い。どのような因子が体温制御ニューロンに働き、冬area）に存在する Qrfp 発現ニューロンが低体温・無眠モードにシフトさせるのだろうか？ホッキョクジ動状態の誘導に関わっていた。これらのニューロン群

リスやシリアンハムスターを用いた研究によると、アを Q ニューロン（Quiescence-inducing neurons : 休デノシン 1A 受容体 (A1AR) の選択的作動薬 (CHA;眠誘導神経）、Q ニューロンを人工的に興奮させるこN6-Cyclopentyladenosine) の脳室内投与は顕著な体とにより生じる低代謝を QIH（Q neuron-induced温低下を誘導し、逆に拮抗薬は冬眠を阻害すると報告

hypometabolism）と名付けた。同時に深部体温と呼されている 19,20。CHA は冬眠しないマウスやラット吸ガス分析をおこなったところ、QIH には深部体温においても効果を発揮し、脳室内および腹腔内投与どの大幅な低下と酸素消費量の低下がみられることもちらでも顕著な低体温を誘導する 21。これらのことかあきらかになった。重要なことに、QIH マウスの体温ら、アデノシンの関与が示唆される。しかし、マウスは著しく低下してはいるものの、通常（37℃）よりもやラットにおける CHA 誘導性低体温状態は、低体温低い水準で、環境の変化に適応すべく適切に制御されの程度や長さがある程度を超えると動物が自力で復ていた（図 3）。
「体温セットポイント低下」および「寒温できない。加えて、マウスによる検討では POA の冷刺激に適応した体温制御」というこれら二つの特徴

A1AR ニューロンの DREADD による選択的興奮おの共存は、冬眠中の冬眠動物においてのみ報告されてよび抑制のどちらも体温には影響が生じないことかいることから、QIH は冬眠に似た低代謝・低体温状態

ら、CHA の低体温誘導作用は POA を介さず、体温調であることが示唆された。QIH を誘導したすべての節機構の下流で働いている可能性が高い 22。

マウスは自発的に復温し、その後は健康であった。ま時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
24

図 3 休眠における姿勢の変化
同一個体において FIT と QIH を連続的に誘導した際の姿勢を観察した。正常時のマウスは外気温とは無関係に体温を 37℃に保つ (A)。絶食を行うと FIT を呈し(B)、給餌を再開すると正常状態に回復する（C）。FIT 中のマウスは体温セットポイントが 37℃に維持されたまま体温が 20℃台に低下するため、熱を逃しにくい姿勢をとる。QIH は FIT とは異なり体温セットポイントが低下するため、外気温が 28℃のときは熱を逃がすために体を伸展させる (D)。続けて外気温を 12℃まで低下させると、FIT と同様の熱を逃しにく姿勢を取る (E)。さらに、外気温を 28℃に戻すと、再び伸展することから (F)、QIH は強制低体温と異なり、制御された低代謝であることがわかる。TA: 外気温。文献 23 を改変。

た、QIH を同一個体で繰り返し行うことも可能であ期待される。

ることからも、QIH は可逆性かつ安全な低代謝状態、すなわち冬眠に似た低代謝状態であることが示された。また、Q ニューロンは主に DMH に作用して QIHを誘導すると考えられた。

4.

休眠と概日時計
休眠中の動物は遺伝子の転写や翻訳が著しく抑制されていることが知られており 25、動物が有する概日

さらに、Q ニューロンには vGlut2 を発現する興奮

時計が休眠中も維持されるかどうか、特に概日時計の性(グルタミン酸作動性)の Qe ニューロン、vGAT を特徴である温度補償性が休眠中の低体温でも機能す発現する抑制性 (GABA 作動性) の Qi ニューロン、るのか、長年議論されてきた 26,27。時計遺伝子には温vGlut2 と vGAT の両方を発現する Qh ニューロンが度補償性があることが知られているものの、視交叉上存在する。
このうち約 80％は Qe ニューロンである。

核のスライス培養など、in vitro の環境では 27℃以下

また、コンディショナル KO マウスを用いた実験によで時計遺伝子の振動は止まると言われている一方、冬り、QIH 誘導・維持において Q ニューロン由来のグ

眠中の動物の中は体温が 10℃以下まで低下するもの

ルタミン酸放出が不可欠であること、GABA 作動性存在し、さらに休眠する場所が土の中や木の洞穴などの神経伝達も一部関与していることが示された。

外界の光環境や温度環境、食事環境から隔絶された状

Qrfp は、前述のどの遺伝子よりも限局した少数の態にあることから、概日時計を維持・同調することはニューロン群によって発現しており、その興奮性操作正常時と比較して困難だと予想されるが、一方で休眠による作用は前述のいかなるマーカーを発現するニ中も体温がある程度低くなると発熱を始めるなど、麻ューロン群より強い。そのため、他のマーカー遺伝子酔とは異なり中枢神経系が完全に抑制された状態でよりもより特異的に休眠誘導に本質的な細胞集団をもないため、個体の中枢時計・末梢時計が機能していラベルしている可能性が高い。また、QRFP は哺乳類るかどうかは科学的に興味深い問題と言える。に広く保存されており、Q ニューロンは哺乳類に広くまず、中枢時計の強い影響をうける表現型として体保存された、緊急時に作動する低代謝誘導神経である温の概日性や血中メラトニン量があげられるが、休眠可能性がある。今後、Q ニューロンの制御システムが中に体温の概日周期が残存するあるいは周期が延長明らかになることにより休眠の誘導機構への解明がするという報告と 28,29、体温やメラトニンの概日周期時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
25

が消失するといういずれの報告も存在する 30,31。また、underpinning the phenotype of hibernation in

視交叉上核を物理的に破壊した動物では冬眠は行わ

mammals. J. Exp. Biol. 222, jeb160606 (2019).

れるが、休眠導入や正常に回復する主観的時間が変化

3.

Geiser,F.

MetabolicRateandBody

することから、休眠制御に中枢時計の影響があること

Temperature Reduction During Hibernationは示唆される 32。また、Vgat-Cre+, Bmal1fl/fl マウス

and Daily Torpor. Annu. Rev. Physiol. 66, 239–

においても絶食による日内休眠は誘導できるため、中274 (2004).

枢時計は少なくとも日内休眠の誘導には必須ではな

4.

Geiser, F. Reduction of metabolism during

いことが示唆される 33。しかしながら、休眠中のホッhibernation and daily torpor in mammals andキョクジリスは PER1, PER2, BMAL1, c-FOS のタ

birds: temperature effect or physiological

ンパク質発現は概日性を示さないと報告されている

inhibition? J. Comp. Physiol. B 158, 25–37

34。これは、休眠中の視交叉上核では概日時計が検出(1988).

できない程度に停止している、または非同期化、ある5.

Heldmaier, G. & Ruf, T. Body temperature and

いは時計の抑制と非同期化が同時に生じている可能metabolic rate during natural hypothermia in性を示されている。今後、休眠動物の視交叉上核のシendotherms. J. Comp. Physiol. B 162, 696–706

ングルセル in vivo イメージングなどで明らかにされ(1992).

るであろう。また、QIH の発見は、マウスにおいて冬6.

Ruf, T. & Geiser, F. Daily torpor and眠様状態における時計機能の解析を可能にした。今後

hibernation in birds and mammals. Biol. Rev.

低体温状態での時計機能の解析が期待される。

Camb. Philos. Soc. 90, 891–926 (2015).
7.

5.

Morrison, S. F. & Nakamura, K. Central
Mechanisms for Thermoregulation. Annu. Rev.

今後の展開

Physiol. 81, 285-308 (2019).

これまでに多くのオミクス解析（トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム）が休眠動物で行

8.

switch on the body’s thermoregulatory system.

われ、休眠を含む低代謝状態と相関のある分子は発見

Nature 583, 34–35 (2020).

されているが、分子から休眠表現型への因果関係を示すことが難しかった 2。これは冬眠や日内休眠といっ

Saper, C. B. & Machado, N. L. S. Flipping the9.

Tan, C. L. et al. Warm-Sensitive Neurons that

た休眠現象は、その表現型のわかりやすさとは対象的

Control Body Temperature. Cell 167, 47-59に安定的な休眠誘導が難しく、実験的に仮説を検証す(2016).

るという近代的な実験科学的アプローチが困難であ10. Song, K. et al. The TRPM2 channel is aったからに他ならない。しかし、2020 年にマウスのhypothalamic heat sensor that limits fever and

日内休眠の神経回路の同定 17 やマウスの冬眠様状態

can drive hypothermia. Science 353, 1393–の誘導が可能 23 になったことで、人為的に休眠を誘導

1398 (2016).

できるリソースが整備され、ようやく休眠研究が仮説

11. Yu, S. et al. Glutamatergic preoptic area

検証サイクルをまわすことのできる分野になったと

neurons that express Leptin receptors drive

いえる。今後は、休眠誘導だけではなく、休眠現象がtemperature-dependent呈する低代謝耐性や低温耐性のメカニズムを明らか

homeostasis. J. Neurosci. 36, 5034–5046にする研究が発展し、人工冬眠がフィクションではな(2016).

bodyweight

12. Machado, N. L. S., Bandaru, S. S., Abbott, S. B.

くなる日も遠くないと考えている。

G.

&Saper,Glutamatergic

C.

B.

EP3R-Expressing

Preoptic

Neurons

Mediate

参考文献

Inflammatory Fever. J. Neurosci. 40, 2573–1.

2588 (2020).

Mohr, S. M., Bagriantsev, S. N. & Gracheva, E.
O. Cellular, Molecular, and Physiological
Adaptations of Hibernation: The Solution tothermogenesis

Environmental Challenges. Annu. Rev. Cellneurons. Nature 585, 420–425 (2020).

Dev. Biol. 36, 315-338 (2020).
2.

13. Zhang, K. X. et al. Violet-light suppression ofAndrews,M.

T.

Molecular

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
26

byopsin5

hypothalamic

14. Moffitt, J. R. et al. Molecular, spatial, andinteractions

functional

single-cell

profilingofthehypothalamic preoptic region. Science 362,Mammalianeaau5324 (2018).

molecular responses to depressed metabolism

15. Sunagawa,G.

A.

&Takahashi,M.

Hypometabolism during Daily Torpor in Micehibernation:

cellularandand low temperature. Physiol. Rev. 83, 1153–1181 (2003).

is Dominated by Reduction in the Sensitivity

26. Heller, H. C. & Ruby, N. F. Sleep and circadianof the Thermoregulatory System. Sci. Rep. 6,

rhythms in mammalian torpor. Annu. Rev.

37011 (2016).

Physiol. 66, 275–289 (2004).

16. Allen, W. E. et al. Thirst-associated preoptic

27. Körtner, G. & Geiser, F. The temporal

neurons encode an aversive motivational drive.

organization of daily torpor and hibernation:

Science 357, 1149–1155 (2017).

circadian and circannual rhythms. Chronobiol.

17. Hrvatin, S. et al. Neurons that regulate mouse
torpor. Nature 583, 115-121 (2020)

Int. 17, 103–128 (2000).
28. Menaker, M. Endogenous Rhythms of Body

18. Zhang, Z. et al. Estrogen-sensitive medialpreoptic area neurons coordinate torpor inmice. Nat. Commun. 11, 6378 (2020).

Temperature in Hibernating Bats. Nature 184,1251–1252 (1959).
29. Grahn, D. A., Miller, J. D., Houng, V. S. &19. Jinka, T. R., Tøien, Ø., Drew, K. L. & Tøien, O.

Heller,H.

C.

Persistenceofcircadian

Season Primes the Brain in an Arctic

rhythmicity in hibernating ground squirrels.

Hibernator to Facilitate Entrance into Torpor

Am. J. Physiol. 266, R1251- R1258 (1994).

Mediated by Adenosine A 1 Receptors. J.

30. Williams, C. T., Barnes, B. M. & Buck, C. L.

Neurosci. 31, 10752–10758 (2011).

Daily body temperature rhythms persist under

20. Tamura, Y., Shintani, M., Nakamura, A.,

the midnight sun but are absent during

Monden, M. & Shiomi, H. Phase-specifichibernation

central regulatory systems of hibernation insquirrels. Biol. Lett. 8, 31–34 (2012).

Syrian hamsters. Brain Res. 1045, 88–96(2005).
Centralactivationof

thereceptor(A1AR)

inducesA1

free-living

arcticground

31. Florant, G. L., Rivera, M. L., Lawrence, A. K.
&21. Tupone, D., Madden, C. J. & Morrison, S. F.

inTamarkin,concentrations

L.
inPlasmamelatoninhibernating

marmots:

adenosineabsence of a plasma melatonin rhythm.

hypothermic,

American Journal of Physiology-Regulatory,

torpor-like state in the rat. Journal of

Integrative and Comparative Physiology 247,

Neuroscience 33, 14512–14525 (2013).

R1062–R1066 (1984).

a22. Province, H. S. et al. Activation of neuronal

32. Ruby, N. F., Dark, J., Burns, D. E., Heller, H.

adenosine A1 receptors causes hypothermia

C. & Zucker, I. The suprachiasmatic nucleus isthrough central and peripheral mechanisms.

essential for circadian body temperature

PLoS One 15, e0243986 (2020).

rhythms in hibernating ground squirrels. J.

23. Takahashi, T. M. et al. A discrete neuronal
circuit induces a hibernation-like state inrodents. Nature 583, 109–114 (2020).

Neurosci. 22, 357–364 (2002).
33. Van Der Vinne, V., Bingaman, M. J., Weaver, D.
R. & Swoap, S. J. Clocks and meals keep mice

24. Takayasu, S. et al. A neuropeptide ligand of thefrom being cool. J. Exp. Biol. jeb.179812 (2018).

G protein-coupled receptor GPR103 regulates

34. Ikeno, T., Williams, C. T., Buck, C. L., Barnes,feeding,blood

B. M. & Yan, L. Clock gene expression in thepressure in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.

behavioral

arousal,andsuprachiasmatic nucleus of hibernating arctic

103, 7438–7443 (2006).

ground squirrels. J. Biol. Rhythms 32, 246–256

25. Carey, H. V., Andrews, M. T. & Martin, S. L.

(2017).

時間生物学 Vol. 27, No. 1 (2021)
27