今回の内容

2

 分散分析
 一元配置分散分析

分散分析と線形回帰分析

 検定の多重性
 二元配置分散分析

 線形回帰分析
 t検定、分散分析の一般線形モデルによる表現

北海道大学
横田 勲

医学統計学

1

2

Sir. R. A. Fisher

分散分析 (analysis of variance; ANOVA)3

 Rothamsted 農事試験場

4

 データのバラツキを要因別に分解し比較 データのバラツキ:偏差平方和

 小麦やジャガイモの収量
 多くの収量を得られる品種は?

 𝑛個のデータ𝑦 , … , 𝑦 のバラツキは、

 品種と肥料の最適な組み合わせを知りたい

それぞれの偏差の2乗の和∑ 𝑦 − 𝑦 気象条件や地力の退行による影響を知りたいで測る

 バラツキの理由 品種はいくつもあるため、多群の比較に

 実験にとりあげた因子
 実験誤差34

分散分析の基本用語

例:ラットの反復投与実験

5 反応 response ある薬物Aの影響を調べるために、ラット40匹を10匹ずつの4群に分け、薬剤の静脈内投与を35日続けた

 問題となっている品質特性、結果、測定値
 例:収量、強度、血中ヘモグロビン濃度

 因子 factor

 反応のバラツキに影響を与える変数
 例:温度、触媒量、薬剤 A1 : 対照群

A2 : 薬物Aを5mg/kg

 A3 :薬物Aを10mg/kg

A4 : 薬物Aを20mg/kg

 反応:血中ヘモグロビン濃度 (mg/dl)

 水準 level 因子:薬物濃度（投与群）

 因子の取りうる値

 水準:A1, A2, A3, A4の4水準

 例:40度・50度、実薬・プラセボ

5661

ヘモグロビン濃度の分布

分散分析の前提78

 データに外れ値はない

170

 分布の形、広がりは大体同じ

血中ヘモグロビン濃度160

 水準間での分布の違い

150＝水準間での反応の平均値の違い

140130120
110A1A2投与群

A3A478Notation

平方和の分解9𝑦𝑦 − 𝑦..

 第𝑖水準の𝑗番目の反応
 𝑖 = 1, … , 𝑎 水準の数
 𝑗 = 1, … , 𝑛（各水準の人数）
 𝑛は水準ごとに異なってもよい𝑦 . = ∑𝑦 /𝑛=𝑛⋅𝑦 . − 𝑦..

総平方和𝑆

群間平方和𝑆

自由度 𝑎𝑛 − 1

𝑎−1+𝑦 −𝑦.

群内平方和𝑆a(𝑛 − 1)

 群間平方和:水準間での反応のバラツキ

 第𝑖水準の平均値

 𝑦.. = ∑10 群内平方和:水準内での反応のバラツキ∑ 𝑦 /(𝑎𝑛) 全反応の平均値

910

総平方和

群間平方和と群内平方和

11𝑦 160− 𝑦..

160
群間平方150…

血中ヘモグロビン濃度170

血中ヘモグロビン濃度

170
偏差平方𝑦 . 150− 𝑦..

全体平均140𝑦..

13012011

全体平均140𝑦..

130110

群内平方120

A1

A2

投与群

A312110A4𝑦 −𝑦.
A1A2

投与群

A3A4122

平均平方による比較

要因効果の𝐹検定13

 平方和を自由度で割った統計量14

 帰無仮説:水準間で反応に差がない 以下の統計量が自由度 𝑎 − 1, 𝑎(𝑛 − 1) の

 分散に同じ

 群間平均平方（モデル平均平方）𝐹分布に従う𝑆𝑎−1
 群内平均平方（誤差平均平方）𝑆
𝑉 =𝑎(𝑛 − 1)

𝐹=

𝑉 =𝑉𝑉

 2群比較の場合、𝐹 はt検定統計量の2乗に一致

13

14

分散分析表

ラットの例

15

要因

平方和

自由度

平均平方F値

モデル𝑆𝑎−1

𝑉𝑉 /𝑉

誤差𝑆𝑎(𝑛 − 1)

全体𝑆𝑎𝑛 − 1P値

𝑉

16

要因平方和

自由度

平均平方F値

P値

モデル

1614.83538.3

14.49

<0.01

誤差

1337.63637.2

全体2952.4

 4群のどこかでヘモグロビン濃度に違いがあった で、どことどこが違ったの?

1516

それぞれの群間で比較
𝑦̅ . − 𝑦̅ .

𝑡=1

仮説検定での2つのエラー

17 αエラー (type-I エラー,第一種の過誤), 本当は差がないのに有意差ありという誤り

1𝑛 + 𝑛 𝑉

 消費者リスクAwatenbo)あわてんぼうさんの間違い βエラー (type-II エラー,第二種の過誤)( それぞれt検定をしてみよう 併合分散𝑠 を誤差の平均平方𝑉 で置き換え

 本当は差があるのに有意差を出せない誤り

 A1とA2で検定、A1とA3で検定、 生産者リスク

A1とA4で検定、A2とA3で検定…….

1718

(Bonyari)ぼんやり者の間違い

183検定を繰り返すと・・

全く効果のない薬を開発

1920

 あくまでこの薬は効かない(差はない)

 第一種の過誤が保たれない 1回あたりの検定は片側2.5%水準で行っても、

 効くかどうか分からないので治験をやる「全体の有意水準」がこれを超えてしまう いつもは1回だけ検定を行う
 40回に1回は誤って有意差あり(αエラー) とにかく10回検定をやりまくる 1回でも有意差があれば大喜び!
 10回とも有意差なしとなる確率は0.975
 少なくとも1回有意差ありと言ってしまう確率

1 − 0.975

1920

有意水準を厳しくしよう!

Bonferroni法の欠点

21

 Bonferroni法

1 −

1−22

 有意水準を厳しくするため、βエラーをかなり増やしてしまう

 𝐾回検定を繰り返すならば、有意水準を𝛼/𝐾

 本当は差があるのに、<𝛼有意差ありといえない場合が増えてしまう 40回に1回くらいなら、

 必要な検定のパターンに応じ、効かない薬が世の中に出てもまあいい

様々な改良法が提案されている

 10回検定を行うなら、

 なかには第一種の過誤を有意水準を10で割ればよい(0.025/10=0.0025)
1 − 0.9975 = 2.47% < 2.5%

21

きちんと制御できない方法もある
 しかも古い教科書では使用をすすめていることも22

Tukey法Dunnett法

23

 すべての群に関する対比較に興味

対照群

低用量群

中用量群

24

 対照群との比較に興味 この例では4C2=6通りの比較

23= 22.4% ≫ 2.5%

 この例では3通りの比較

高用量群

対照群

低用量群

中用量群

高用量群

24

4

Williamsの多重比較

Fisher’s Least Significant Difference 法

25

 対照群との比較、かつ、

26

 分散分析における要因全体の𝐹検定を利用

 どの用量以上で差がみられるかに興味

 𝐹検定がある有意水準で有意であった場合、水準間の比較を同じ有意水準で行う

 最小有効用量の検討

 3水準(3群)の比較の場合のみ妥当

高用量群

 4水準以上の場合は、水準間の比較をそのままの有意水準で行ってはならない

中用量群
低用量群
対照群

25

26

最近使われる多重比較法

一元配置分散分析2728

 今までの例は、多群の比較

 ブートストラップ(bootstrap)法

 因子は1つだった

 並べ替え(permutation)法
 計算負荷の大きい手法が利用できるように

 因子が2つ以上になったら?

なったため、近年増加

 品種と肥料 データの正規性からのかい離にも対応 アスピリンとβカロテン
 Physicians’ Health Study

 治療と個体差

 クロスオーバー試験

27

28

実験計画法

単一因子実験 single factor experiment29

 与えられた実験目的に対して、

30

 順番に因子ごとの最適水準を決める方法

どのような実験をするのが最も効果的か 例:年齢と薬剤（対照／実薬）が因子

 実験回数が少ないが正しい情報を得るには

 若年の患者で、薬剤2つを比較

 誤差の含まれる実験データから

 例えば「実薬」が選ばれた

正しい結論を引き出すためには、データをどのように解析すべきか 薬剤を実薬に固定し、若年と高齢で比較

 交互作用がある場合、誤った結論のおそれ 実験パターンが因子の比較する順番により変化してしまう

鷲尾泰俊. 実験の計画と解析. 岩波書店. 1988.

29

30

5

交互作用がある

要因実験 factorial experiment31

 因子の効果が加法的でない

 全因子の水準の組合せをすべて行う

若年高齢

交互作用なし量的交互作用単一因子実験

質的交互作用

要因実験

実薬
薬剤反応

反応

反応

対照 実薬

対照

実薬

対照

実薬

対照

薬剤

32

対照 実薬

若年

○

○

若年

○

○

高齢

○×

高齢

○

○

薬剤

31

32

因子が多い場合

実験順序のランダム化33

 要因実験では通り数が膨大に
 10因子あったら各2水準でも234

 対照薬をまず100例に投与して、次の100例に実薬を投与= 1024通り

 実薬のほうがよかったとしても、

 多数回の実験を行うコストを抑えたい

 薬剤の効果

 多数回の実験を均等な条件で行うことが困難

 時期効果（投与順序の効果）

 直交法 orthogonal arrayの利用を分離できない 代表的な、ラテン方格

 ランダム化により、実験誤差は確率的変動をするものとして扱える

33

34

実験の場の管理（局所管理）

実験計画法の基本的原則

35

 実験誤差を小さくするための工夫

 Fisherの3原則とも

 実験環境が同じになるようなブロック ランダム化36

 局所管理 乱塊法 randomized block design 臨床試験では層別ランダム化 stratified randomized

 反復
 実験誤差と因子の効果（要因効果）を・・・

分離するため 完全ランダム化 completely randomized design

 そのための解析方法として、分散分析・・・

35366

多元配置分散分析

対応のあるデータへの対処

37

 因子の数だけモデル平方和を分割

 個人やペアを（ブロック）因子に追加

 因子の組み合わせによって 多元配置分散分析のひとつ特異的に反応が変わることへも対処可能

 因子は群間差とブロック因子の2つ

 交互作用がある

 各ブロック因子の水準で平均値は異なってよい 同じ個人に3回以上測定する場合にも対処可

3738

中心角膜厚データ（一部）対応のあるt検定と分散分析

39ID
1

術後24週

術後2年

511

532

2525538

3540546

4640

710

5509

529

6505

525

7626

550

8489

503

9595

543

10539

523

11561

572

40

 t検定

 術後24週と2年で違いがあるか

𝑡 =.
.

/= 0.24, 両側P値:0.82

 患者を因子に加えた分散分析
要因

モデル時点

Kinoshita S, et al. N Engl J Med. 2018; 995-1003.

39

平方和48775.7

自由度 平均平方114434.2

F値

P値

5.790.005

43.7

143.70.060.82

ID
誤差48732.0

104873.2

6.370.0047655.8

10765.6

全体56431.540

分散分析の欠点

線形回帰分析

41

 因子は離散的なもののみ

42

 対象者𝑘(= 1, … , 𝑛)に対する単回帰分析

 治療群、性別、・・・

 𝑘番目の対象者の反応 𝑌 年齢や血清マーカーのような 説明変数 𝑋

連続量の影響も検討したい

 治療群、性別、年齢、血清マーカー、・・・ 回帰パラメータ 𝛼, 𝛽
 ランダム誤差 𝜀∼ 𝑁(0, 𝜎 ) 以下の足し算を用いた方程式を置く

線形回帰分析の利用

4138

𝑌 =𝛼+𝑋 𝛽+𝜀427一般線形モデル general linear model

期待値をとってみよう

43

 回帰分析のみならず、𝑡検定や分散分析も

 群1である𝑘さん統一的に扱うことが可能

𝑌 =𝛼+1×𝛽+𝜀

 群1全員の期待値（平均値）は、

 𝑡検定の場合
 治療群が1のとき𝑋

44

𝛼+𝛽+𝜀+ 𝛼+𝛽+𝜀𝑛= 1、群が2のとき𝑋 = 0

+⋯

=𝛼+𝛽

（∵ランダム誤差は期待値が0）

𝑌 = 𝛼+𝑋 𝛽+𝜀 誤差𝜀 は期待値がゼロ

 同様に、群2の期待値は、𝛼+𝜀43+ 𝛼+𝜀𝑛+⋯=𝛼44𝑡検定の場合𝑌

一元配置分散分析の場合

4546

 治療群が4つ(1,2,3,4)あるならば、= 𝛼 + 𝑋𝛽 + 𝜀 𝛼:群2の平均値

 治療群が1のとき𝑋= 1、それ以外𝑋 = 0

 𝛽:群間差 治療群が2のとき𝑋= 1、それ以外𝑋 = 0 治療群が3のとき𝑋= 1、それ以外𝑋 = 0

 治療群が4のとき𝑋= 1、それ以外𝑋 = 0

 𝛽 = 0であるかの検定が𝑡検定

𝑌 =𝑋 𝛽 +𝑋 𝛽 +𝑋 𝛽 +𝑋 𝛽 +𝜀𝛽45

= 𝛽 = 𝛽 = 𝛽 であるかの検定が𝐹検定

46

バラツキの分解という観点モデルの構築4748

 例えば、対照群との比較に興味があれば

 一般線形モデルでも同じ
 でも真値は分からない

Y = 𝛼+𝑋 𝛽 +𝑋 𝛽 +𝑋 𝛽 +𝜀

 そもそもあまり興味もない 𝑋 :治療群がA2の時だけ1、それ以外は0 とりあえず基準点を置いて、切片と呼ぼう 𝑋 :治療群がA3の時だけ1、それ以外は0

 “一元配置分散分析の場合”のスライドのように、全てモデル因子で分解し、切片を置かなくたっていい 𝑋 :治療群がA4の時だけ1、それ以外は0

測定値 ＝ 切片 ＋ モデル因子 ＋ 誤差47

measurement

intercept

model factor

𝑌= 𝛼 +𝑋 𝛽error+ 𝜀488解析結果の見方①

解析結果の見方②49

 解析ソフトSASの出力

 整形して50

治療群

推定値 95%信頼区間 両側P値

A2 vs A1A3 vs A1
A4 vs A1

-1.4
-5.2
-16.2

(-6.9, 4.1)(-10.7, 0.3)(-21.7, -10.7)

0.61
0.06
<0.01

 治療群A2はA1に比べ、ヘモグロビン濃度の平均の差は-1.4

治療群

推定値 95%信頼区間 両側P値

 A2のヘモグロビン濃度のほうが低い

A2 vs A1A3 vs A1
A4 vs A1

-1.4
-5.2
-16.2

 その信頼区間は(-6.9, 4.1)(-6.9, 4.1)(-10.7, 0.3)(-21.7, -10.7)

0.610.06<0.014950

薬物濃度を連続量として扱う

回帰直線の推定5152

 薬物Aを与えるごとに、どれだけヘモグロビン濃度は低下するか?
 A1～A4は0,5,10,20mg/kg投与

 薬物を1mg/kg増やすごとに、

 薬物増加に従い、ヘモグロビン濃度は-0.84mg/dLだけ変化

ヘモグロビン濃度は直線的に変化すると仮定

 𝑋は薬物Aの濃度として、モデルを構築

Y = 𝛼 + 𝑋𝛽 + 𝜀5152

線形回帰モデル

まとめ53

 反応𝑌の変化を、

54

 分散分析

説明変数（共変量）𝑋 で説明 平方和をモデル平方和と誤差に分解 説明変数が群（カテゴリカル）であれば、

 線形回帰分析群間差が求まる

 t検定や分散分析を含む、解析を広くカバー

 説明変数が連続量であれば、

 説明変数の作り方を工夫して1単位変化あたりの反応の変化が求まる

回帰係数を解釈可能なものに 回帰係数は「説明変数が1単位変化したときの平均値の差」

53549