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感染症研究のためのTM
ヒト化 NSG マウス
要旨
ヒ ト 化 NSGTM* マ ウ ス は、 研 究 者 な ら び に
創薬科学者によって利用されている。ヒト化

NSGTM マウスは、造血、炎症性疾患、ウイル
ス感染における宿主と病原体の相互作用などを研究するための強力なツールであり、また HIV
感染や腫瘍の新たな治療法開発を促進している。ヒト化マウスを用いてインパクトの強い研究をおこなうためには、ヒト化マウスの開発ならびにそれぞれの研究に適した適切なモデルの選択法について考慮することが重要である。

*NSG は、ジャクソン研究所の商標である。

感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

目 次
治療薬の開発における躍進を可能にする ............................................................. 3
トランスレーショナルツールを作製する ............................................................. 4
ヒト化マウスへの重要なステップ ........................................................................ 6
最適なヒト化マウスモデルを選択する ................................................................. 7

CD34+ ヒト化マウス.......................................................................................................................................................... 7

ヒト化末梢血単核細胞 NSG マウス ....................................................................................................................... 8

感染症研究のための次世代マウス：ヒト化 NSG 変異系統 ................................8

NSG-SGM3 ................................................................................................................................................................................ 11
NSG 系統か NSG 変異系統か？ ................................................................................................................................ 12

ヒト化 NSG マウスの研究への応用 .................................................................... 13

HIV ............................................................................................................................................................................................... 14
HIV 治療研究瞥見 ............................................................................................................................................................. 14
デングウイルス ................................................................................................................................................................ 15
エプスタインバー（EB）ウイルス感染症 .................................................................................................... 16

B 型肝炎ウイルス............................................................................................................................................................ 17

結核菌 ..................................................................................................................................................................................... 18

ヒト化 NSG マウスの入手方法 ........................................................................... 18
参考文献................................................................................................................ 19

THE JACKSON LABORATORY

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

治療薬の開発における躍進を可能にする
ヒト化 NOD scid γ（ヒト化 NSG）マ
ウスは、高い罹患率と致死率を有するウイ
ルス感染症（たとえば、デング熱ウイルス
感染症や EB ウイルス感染症）を治療した
ヒ ト 化 NSG マ ウスの登場によって、研究者ならびに創薬科学者は、
現在では、ヒトの造血や免疫が機能している小動物モデルを利用することができるようになった。

り撲滅したりするための新たな希望を提供する。新たな治療法を開発する際の本質的な限界のひとつは、ウイルスが感染し、複製し、免疫細胞が機能するためのヒト細胞やヒトタンパク質を有する、適切な invivo の疾患モデルがないことである。また、そのような疾患モデルは、研究室において容易に維持することができるものでなければならない。このような限界は、現在では、著しく減少している。ヒト化 NSG
マウス（ヒト細胞を移植した重度免疫不全マウス）の登場によって、研究者ならびに創薬科学者は、現在では、小動物モデルを利用することができるようになった。ヒト化 NSG マウスの体内では、ヒトの造血や免疫が機能している。この小動物モデルの出現によって、ヒトに特異的なウイルス性疾患の病態に関するわれわれの理解が飛躍的に進んだ。ヒト化 NSG マウスは、さま
ざまな予防介入法の前臨床試験における有効性評価に利用されている。

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

トランスレーショナル
ツールを作製する
感染症、とくに HIV 研究のための動物モデルを開発することは困難であった。研
究者たちは、ヒト造血組織を移植してヒト免疫系を確立することができるマウス系統を開発しようとしてきた（Ishikawa et al.,2005）。ヌードマウスや scid（重症複合型免疫不全）マウスのような初期の自然発生
突然変異マウスは、ヒト造血組織の移植レ
シピエントとしては不充分であることがわ
かっていた。胸腺をもたないヌードマウ
スは T 細胞のみを欠損し、また scid マウ
スは T 細胞および B 細胞をともに欠損しているものの、この 2 つの系統においては、長期間にわたって多系統のヒト造血細胞を維持することはできなかった。最初のscid マウス（C.B-17- Prkdcscid）の遺伝的背景が BALB/c であることと NK 細胞の機

scid、γの頭文字）マウスとよばれている。
NSG マウスは、重度免疫不全マウスであるので、ヒト化が可能になった。NSG マ
ウスの遺伝的背景は NOD（非肥満糖尿病）
系統であり、4 つの主要な表現型をもつ。
すなわち、溶血性補体（Hc0）の欠損、ユニー
クな Sirp αアレルの多型性（マクロファー
ジがヒト CD47+ 細胞へと活性化されるのを防ぐ）ならびにマクロファージおよびNK 細胞機能の低下である。Prkdcscid 変
異は、成熟 B 細胞および T 細胞の発達をブロックする。Il2rgtm1Wjl ヌル変異は、マウスのサイトカインシグナル伝達を低下させ、NK 細胞の発達を抑制する。したがって、NSG マウスは、長期間にわたって多系統のヒト造血幹細胞の生着を支え、ヒト
ドナー細胞によるキメラ現象の割合も高い（図 1）。生着した成熟造血細胞は、広範囲にわたるヒト免疫機能を発揮することができる（Shultz et al., 2012）。

能が残っていることが長期間にわたるヒト
造血細胞の維持の根本的な障壁となっていた。非肥満糖尿病（NOD/ShiLtJ）マウス
を遺伝的背景とする scid コンジェニック
マ ウ ス（NOD scid マ ウ ス：NOD. CB17-

Prkdcscid/J）が作製されたとき、ヒト造血細胞の生着は改善された。しかし、ヒト細胞のキメラ現象の程度は低く、リンパ系細胞（とくに T 細胞）の増殖の程度もきわめて低かった（Shultz et al., 2007）。そのとき、飛躍的進歩が訪れた。IL-2 γレ
セプター遺伝子（Il2rgtm1Wjl）のヌル変
異を遺伝子操作によって NOD scid マウスに誘導したのだ（Ishikawa et al., 2005）。
こ の 系 統 は、 一 般 的 に、NSG（NOD、THE JACKSON LABORATORY

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

図 1.

NSG マ ウ ス は、B 細 胞、T 細 胞、 樹状細胞、単球を含む多系統のヒト造血幹細胞の生着を支える。

ヒト造血幹細胞を移植された NSG マ

ウスは、きわめて強固な生着効率を示す。生着効率は、ヒト白血球に特異的な細胞マーカーを用いてフロー

サイトメトリーで測定した。（A）骨（B）
髄中のヒト生細胞のパーセント。

脾臓中のヒト生細胞のパーセント。
データは、ジャクソン研究所 JAX® In
Vivo ファーマコロジー・サービシー
ズ（In Vivo Pharmacology Services）により提供された。

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

ヒト化マウスへの重要なステップ
NSG マウスにヒト造血細胞を移植する
方法はたくさんあるが、長期間にわたって

NSG マウスは、す

べての重度免疫不全系統のなかで、最も高いヒト
造血幹細胞の生着率を有すると報告されている

生着を成功させるための基本的な 2 つのス
テップを記載する。

1. 宿主の造血に関する骨髄除去。これにより、ドナーの幹細胞生着のためのニッチが形成される。その結果、ドナー細胞は、末梢器官や組織における分化および増殖の過程において競争上の優位性を得ることができる。

2. 細胞表面マーカー（ヒト CD34+）にもとづいた、造血幹細胞系および前駆細胞系におけるヒト細胞の濃縮。
大量の造血幹細胞を得ると同時に、移植
片対宿主病（GVHD）をひき起こすヒト成熟免疫細胞を除去するためには、CD34+
細胞を選別することが重要である。

NSG マウスにおけるヒト造血幹細胞の生着を達成するために、いくつかの異なる
齢のマウスと投与経路が使われてきた（図2）。新生マウスは、通常、心臓内または肝臓内に注射をされた。なぜなら、このような幼若な齢においては、静脈の構造が脆いからである（Pearson et al., 2008）。新生マウスに注射をする利点は、ヒトドナー細胞によるキメラ現象の割合が高いこと、ならびに分化してできた成熟リンパ系細胞および骨髄系細胞の免疫機能が高いことである。これは、宿主の未成熟造血細胞分画のしたこと、ならびに発達中の胸腺上皮細胞がきわめて多数存在するからであると考えられている（Brehm et al., 2010）。しかし、新生マウスに移植する方法は技術的にむずかしく、死亡率が高くなることも多い。
幼若マウスまたは成体マウスへの移植は、尾静脈への注射によっておこなうことができるので、必要な技術も容易なものであり、注射に関連する死亡も減少させることができる。3 週齢の若いマウスを用いる
ことにより、骨髄および胸腺の微小環境が発達段階にあること、その結果、ヒトドナー細胞によるキメラ現象の割合が高いことおよび T 細胞の発達がよいことといった利点が得られる。若いマウスに注射をする場
合は、成体マウスへの移植にくらべて、マウスコロニーの管理という観点からやや多くの労力が必要である。成体マウスにおいては、大腿骨の骨髄腔内に直接移植する方法が使われている。骨髄腔内に直接移植することにより、適切なニッチへホーミング
する必要性を省略することができる。しかし、この方法は技術的にさらにむずかしい（McDermott et al., 2010）。
ヒトドナー造血幹細胞は、複数のヒトから採取することができるので、得られる総細胞数もまちまちである。またドナーによって、ドナー細胞の生着効率が異なることにも注意しなければならない。とくに細胞数が限られている場合は、レシピエント

NSG マウスの性別も生着効率に影響を及ぼすことがある。ドナー造血幹細胞数が少ないときは、雌のレシピエントマウスのほうが生着効率がよい。しかし、使用する細胞数が増加するにしたがって、雌雄差は減少する（Notta et al., 2010）。

発達段階においてドナー造血幹細胞を移植

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

図 2.

免疫不全 NSG マウスへのヒト免疫系の移植方法

ヒト化 CD34 NSG マウスを確立するた

めには、造血幹細胞をレシピエント

成体マウスの静脈内または大腿骨内へ注射する。新生マウスの場合は、造血幹細胞を顔面静脈内、心臓内、または肝臓内に注射する。腹腔内注

射は、新生マウスにおいても成体マ

ウスにおいても、生着効率がきわめて悪い。ヒト化末梢血単核細胞 NSGを確立するためには、ヒト末梢血単核細胞を NSG マウスに移植する。すなわち、ヒト末梢血単核細胞を静脈

内、 腹 腔 内、 ま た は 脾 臓 内 に 注 射する。出典：Shultz et al., 2012 (Nat Rev
Immunol 12:786-798)

最適なヒト化マウスモ
デルを選択する
最適なヒト化マウスモデルの選択は、研究目的および必要な研究期間の影響を大きく受ける。すべてのモデルの利点について理解しておくことによって、それぞれの研究の必要性に適したモデルを決定することができる。NSG の変異系統は急速に増加しており、また CRISPR/Cas のような強化されたゲノム編集技術の出現によって、マウスモデルの「カスタム化」が可能になった。このような技術によって既存の系統を迅速に改変し、それぞれの研究への応用をさらに後押しすることができるようになった（さらに詳しい情報については、

jax.org/crispr を参照されたい）。

CD34+ ヒト化マウス

上記いずれかの方法によって作製された

ヒト化 CD34+ マウスは、多系統の造血細THE JACKSON LABORATORY

胞の生着を可能にする。CD34+ 細胞は、宿主の骨髄にホーミングする。それらの細胞が分裂・分化して、その子孫細胞が末梢血中にフローサイトメトリーによって検出されるようになるまでには、一般的に 12〜 14 週間を要する（Pearson et al., 2008,

Brehm et al., 2010）。分化したヒト免疫細胞は、獲得免疫を含む、あらゆる種類のヒト免疫細胞の機能を示す。このモデルの利点は、長期間にわたる、きわめて安定した生着が可能であり、しかも、ドナー細胞が宿主の組織に対して免疫反応を起こさないということである。可能性のある懸念事項
としては、ヒト T 細胞の選別がマウス主
要組織適合遺伝子複合体（MHC）の環境下で起こること、ならびにマウス体内における粘膜免疫がきわめて弱いことが挙げられる（Shultz et al., 2012）。その他の重大な懸念事項は、移植後最初の数週間において、マウスが病原体に対してきわめて脆弱なことである。なぜなら、機能をもった成熟免疫細胞が分化するためには、12 〜 14
週間を要するからである。免疫することにJAX® MICE, CLINICAL AND RESEARCH SERVICES

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

よって、B 細胞が刺激されて IgM が作られるが、このマウスにおいては、通常、充分な量の IgG は作られない。その理由は、
おそらく、リンパ節や脾臓において胚中心がうまく形成されないこと、ならびに（ま感染症研究のための次世代マウス：ヒト化
NSG 変異系統たは）特異的なヒト成長因子が産生されな
いことによるものであろう。

ヒト化末梢血単核細胞 NSG マウス

ヒト末梢血単核細胞を NSG マウスに養子移植し、レシピエントマウス体内で短期間循環させることができる。この方法の利点は、容易かつ迅速に循環 CD4+ T 細胞
ヒ ト 化 CD34 NSG
マウスは、長期間に わ た っ て、 き
わめて安定した生着を可能と し、
しかも、ドナー細胞が宿主の組織に対して免疫反
応を起こさない。

を確立できることである。なぜなら、骨髄除去をおこなう必要がなく、また成体マウスに静脈内注射をすることができるからである（Pearson et al., 2008）。したがって、
ヒト化末梢血単核細胞 NSG マウスは、成熟ヒト CD4+ T 細胞をもつマウスを迅速かつ容易に作製するためには理想的なマウスである。この成熟ヒト CD4+ T 細胞は、
ウイルス感染やウイルスの複製を支えることができる。この方法の欠点は、成熟ヒト
免疫細胞が宿主を非自己と見なして移植片対宿主病（GVHD）が始まり、移植後 30
日ころまでに、レシピエントマウスに重篤な消耗病をひき起こすことである（Kinget al., 2009）。それにもかかわらず、このモデルは、迅速にレシピエントマウスを作製し、短期間の実験を実施するという観点からは、強力なツールである。

ヒト化免疫不全マウスを洗練させることによって、感染症研究がさらに発展することが期待される。理想的なヒト化マウスモ
デルを作製することにおけるゴールは、内因性のマウス造血系および免疫系を完全に（位置的にも機能的にも）ヒトの造血系
および免疫系に置き換えることである。理
想的な条件には、次の 3 つの主要な要件がある。（1）移植されたヒト細胞がマウスの免疫系によって攻撃されないこと。（2）ヒト細胞のためのニッチが存在すること。
（3）形成されたニッチにおいて、適切な交差反応性サイトカインならびに支援シグナルが存在すること（Theocharides et al.,2016）。
移植された細胞に対する免疫寛容に関しては、Il2rgtm1Wjl ヌル変異マウスが、ヒト化マウス作製の進展に大きな役割を果した。なぜなら、この変異マウスにおいては、移植細胞の生着を制限する主要な細胞である NK 細胞の発達が完全にブロックされているからである。CD47-SIRP α軸の発見も重要である。なぜなら、NOD の Sirpa
アレルは、ヒト CD47 と交差反応し、マウスのマクロファージが移植されたヒト細胞を破壊するのを防ぐからである。
また、移植されたヒトの細胞も宿主に対して免疫寛容になっていなければならな
い。NSG 変異系統は、移植されたヒト細胞が宿主マウスを攻撃することにつながる要因に打ち勝つための他の戦略を用意してTHE JACKSON LABORATORY

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウスいる。その戦略とは、マウスにおける移植

おそらく、進歩が期待される最も重要な

片対宿主病（GVHD）の主要な標的、す領域は、サイトカインシグナルの増大にかなわちマウス主要組織適合遺伝子複合体

かわる領域である。それによって、移植さ（MHC）を除去することである（Brehm

れたヒト細胞の機能発達がより支えられる

et al. 2014, King et al., 2008）。マウスの
β 2- ミクログロブリンを除去することにであろう。たとえば、感染症研究のためのよって、移植細胞の生着を増進し、移植片なることのひとつは、ヒト化マウスにおけ対宿主病（GVHD）を遅らせることがでる液性免疫反応が弱いことであった。ヒト

きる。たとえば、MHC クラスⅠ欠損モデ化マウスにおける抗原特異的なヒト抗体

ルである NOD.Cg-Prkdcscid B2mtm1Unc
Il2rgtm1Wjl/SzJ マ ウ ス（ ス ト ッ ク 番 号
010636） に お い て は、 ヒ ト 末 梢 血 単 核細胞の生着が増進している（King et al.,2009）。

ヒト化マウスをさらに普及するのに障壁と産生応答は実証されてきたものの、IgG 応
答はきわめて弱い状態である。このことは、B 細胞の免疫グロブリンクラススイッ
チがうまく機能していないことを示している。その理由は、まだ完全には理解されていないものの、クラススイッチができない

ニッチを形成させるためには、しばしばからではなく、T 細胞と B 細胞が適切に相放射線照射がおこなわれる。しかし、遺互作用することができないからであると考伝学的な方法を用いることも可能である。

えられている。この欠点は、ヒト胸腺を一C-kit (CD117) 遺伝子は、造血幹細胞の生緒に移植したり、あるいは遺伝子導入によ存、分裂、ならびに分化において重要なり、HLA クラスⅠおよびクラスⅡ遺伝子役割を果している。機能的な c-kit 遺伝子を同時に発現させたりすることにより克服を欠損するマウスにおいては、幹細胞のすることができる。これらのいずれの方法

数が少ないので、移植されたヒトの細胞によっても、胸腺における T 細胞の教育

は、骨髄に生着するうえで競争上の優位性

ならびにヒト HLA 抗原分子に対する拘束をもっている。したがって、事前に宿主マ性の獲得が適切におこなわれ、その結果、ウスに放射線を照射する必要性がなくなるのである（Theocharides et al., 2016）。

T 細胞と B 細胞の相互作用がより適切におこなわれるようになる（Akkina, 2013）。

同 様 な 効 果 は、 ヒ ト kit リ ガ ン ド（ 幹 細現在、感染症研究のために利用されている

胞因子：SCF）を発現するトランスジェ

NSG 変異系統モデルを表 1 に示す。

ニックマウスにおいてもみられる。この効果は、NOD. Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl

NSG マウスを「バックボーン」としてTg(PGK1-KITLG*220)441Daw/SzJ（ ス
トック番号 017830）マウスを使った実験

利用することによって、改善が進行中であにおいて示されている。すなわち、放射線分化における欠陥を修正し、移植されたヒ照射をおこなわずに、ヒト造血幹細胞を生ト免疫細胞の機能的側面の改善が期待され着させることができたのである（Brehm,

る。これらの改善のなかには、免疫グロブ

et al. 2012）。

リンクラススイッチ、抗体産生、ヒト免疫る。その改善によって、特定の細胞系統の細胞における記憶細胞応答などが含まれる。他方、ヒト組織の生着を妨害する、残THE JACKSON LABORATORY

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

存するマウスの自然免疫系の機能を低下さう。このモデルにおいては、胸腺におけるせる。その結果、実験結果の解釈を混乱させる可能性のある要素も減らすことができ

T 細胞の教育、T 細胞と B 細胞の相互作用、および（または）マウス MHC の欠損が促る（図 3）。
「次世代」の感染症研究は、ヒ進されているので、移植細胞の生着は増進

ト MHC クラスⅠまたはクラスⅡ抗原のする一方、移植片対宿主病（GVHD）は発現を促進する外来遺伝子を有するモデル遅延する。

を利用することによって恩恵を被るであろ表 1. NSG HLA クラスⅠおよびクラスⅡ変異系統を利用したさまざまな感染症研究に関する最近の報告
HLA クラスⅠトランスジェニック変異系統

NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg(HLA/H2-D/B2M)1Dvs/SzJ (014570)• ヒト HLA クラスⅠ重鎖および軽鎖（A2.1 ハプロタイプ）を発現する。ヒト T 細胞は、ヒト HLA クラスⅠ抗原と相互作用するこ

Shultz et al 2010. [PMID: 20615947]
Jaiswal et al. 2009. [PubMed: 19802382]とができるので、胸腺での選別過程における欠陥を克服できる。

• 成熟細胞傷害性 T 細胞が発達し、ヒトのウイルス感染に対して防御的に機能する HLA 拘束性の T 細胞反応が起こる。
• In vivo における、広範囲にわたる機能的なヒト T 細胞サブセッ
トの分化を支える。

• ヒトβ 2- ミクログロブリンが発現しているので、ヒト末梢血単核細胞の生着は増進し、他方、移植片対宿主病（GVHD）は遅延する。

NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl Tg(HLA-A2.1)1Enge/SzJ (009617)

Billerbeck et al. 2013. [PubMed ID:• ヒト HLA クラスⅠ外来遺伝子（A2.1 ハプロタイプ）を発現する。 23833235]
ヒト T 細胞は、ヒト HLA クラスⅠ抗原と相互作用することがで Wang et al. 2014 PMID: 24371056.
Keskin et al. 2015 [PubMed: 25646416]
きるので、胸腺での選別過程における欠陥を克服できる。

• 成熟細胞傷害性 T 細胞が発達し、ヒトのウイルス感染に対して防御的に機能する HLA 拘束性の T 細胞反応が起こる。
• In vivo における、広範囲にわたる機能的なヒト T 細胞サブセッ
トの分化を支える。

HLA クラスⅡトランスジェニック変異系統

NOD.Cg-Rag1tm1MomIl2rgtm1Wjl Tg(HLA-DRA,HLA-DRB1*0401)39-2Kito/ScasJ (017914)• �DRAG� 系統は、キメラ HLA クラスⅡ DR4 外来遺伝子（HLA-DRA/
HLA-DRB1*0401）を発現する。
• HLA クラスⅡ分子の発現は、免疫グロブリンクラススイッチのDanner et al. 2011. [PubMed: 21611197]

増進およびワクチンに対する効果的な応答を支える。

• ヒト CD4+ および CD8+T 細胞サブセットならびにヒト B 細胞の機能が増強している。

・ヒトサイトカインの分泌・ヒト IgM、IgG、IgA、ならびに IgE 血清レベルの再構築
・ワクチン接種後の特異的 IgG 抗体の惹起• HLA-DR の適合した造血幹細胞の生着を増進することができる。

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

NSG-SGM3る。このマウスモデルは、いくつかのタイ

最も有望な改善のひとつは、一般的にプのリンパ系細胞を含む、CD33+ 骨髄細NSG-SGM3 とよばれるモデルである。このモデルにおいては、NSG マウスが 3 つ

NSG-SGM3 においては、他の既存のモデの外来遺伝子産物である造血サイトカインを発現する。すなわち、ヒト幹細胞因

胞系列の安定的な生着を支える。その結果、
ルにくらべて、多様な造血系統がよりよく生着することができる。

子（SCF、スチールファクターともよばれる）、ヒト顆粒球マクロファージコロニー
刺激因子（GM-CSF）、ならびにヒトインターロイキン -3（IL-3）である。これらのサイトカインはすべて、ヒトサイトメガ
ロウイルスプロモーター / エンハンサー配列によって発現される。トリプルトランス
ジェニックマウスである NSG-SGM3 は、

2 〜 4 ng/ml の 血 清 レ ベ ル の ヒ ト SCF、
GM-CSF、ならびに IL-3 を構成的に産生する。さらに時間の経過にともなって、明確な細胞分裂および生存シグナルを惹起す

ヒト化 NSGTM モデルにくらべて、ヒト
化 NSGTM-SGM3 においては、次に記載するヒト免疫細胞の数が多い（図 4）
：

•
•
•
•
•
•
•
•
•

CD33+ 骨髄性細胞

造血幹細胞

骨髄性前駆細胞
マスト細胞

骨髄樹状細胞

T 細胞（CD3+）
ヘルパー T 細胞（CD4+）
細胞傷害性 T 細胞（CD8+）
制御性 T 細胞（CD4+、CD25+、FoxP3+）

図 3.

「次世代」の NSG 変異系統マウスは、ヒト免疫系の生着および機能発現を支えることによって、さらなる改善をもたらす。その結果、ヒト感染症研究における、これまでのヒト化マウスの障害を克服することができる。

この改善は、ヒト分子、ヒトサイトカイン、ならびにその他のヒト特異的因子の発現の増加によってもたらされる。また、マウスの免疫系の影響はさらに抑制されている。出典：Brehm et al., 2014（JImmunol. Methods 410: 3–17）

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

NSG 系統か NSG 変異系統か？

NSG 系統は高度免疫不全系統であり、現在、マウスにおいて、ヒト免疫系を再構築するためのすぐれたモデルになっている。しかし、NSG-SGM3 変異系統を利用すれば、NSG 系統にくらべて、より強固な実験結果が得られるであろう。とくに、

CD33+ 骨髄細胞系列や制御性 T 細胞を含
むいくつかのタイプのリンパ系細胞の生着を必要とする研究においては、より強固な実験結果が得られる。さらに他の変異遺伝子を有する NSG 系統も、それぞれの研究に特異的な課題によっては、有用であろう。

図 4.

NSG 系統および NSG-SGM3 変異系統間における末梢血中の生着細胞数の比較（細胞数 / μ L）

（A）CD45+ ヒトドナー細胞総数、（B）CD33+ ヒト骨髄性細胞総数、（C）CD19+ ヒト B 細胞総数、（D）CD3+ ヒト T 細胞総数

（E）CD8+ ヒト T 細胞総数、（F）CD4+ ヒト T 細胞総数 )（A）CD45+ ヒトドナー細胞総数（B）CD33+ ヒト骨髄性細胞総数（C）CD19+ ヒト B 細胞総数

（D）CD3+ ヒト T 細胞総数

（E）CD8+ ヒト T 細胞総数

（F）CD4+ ヒト T 細胞総数

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

ヒト化 NSG マウスの研究への応用ヒト化マウスは、ヒトの生物学的機能や疾病のモデルのためのきわめて貴重なツールとなっている。なぜなら、ヒト化マウス
は、ヒト以外の霊長類のすぐれた代替動物となるからである。ヒト感染症の多くの側面は、侵入、増殖、ならびに病原性に関して、ヒトという種の特異性にきわめて大きく依存している。

NSG マウスは、マウスの免疫系抑制が増強しているので、これまで不可能であった研究を可能にした。感染症のさまざまな領域における最近の論文リスト（抜粋）を
表 2 に示す。いくつかの論文に焦点を合わせて、以下に詳細に記載する。

表 2. 感染症のさまざまな領域における最近の論文リスト
ウイルス感染症

サイトメガロウイルス

デングウイルス

エボラウイルス

Livingston-Rosanoff et al. 2012. [PubMed ID: 22993151]
Sridharan et al. 2013. [PubMed ID:23966397]
Spengler et al. 2016. [PubMed ID: 27601621]

エ プ スタイン バ ー（EB）ウイルス

Ma et al. 2012. [PubMed ID: 22623780]; Wahl et al. 2013. [PubMed ID: 23468485]

B 型肝炎ウイルス

Bility et al. 2014. [PubMed ID: 24651854]; Billerbeck et al. 2013. [PubMed ID: 23833235]; Sonntag et al.
2015 [PubMed ID:26143958]

HIV

Boska et al. 2015. [PubMed ID: 25523287]; Lu et al. 2014. [PubMed ID: 24593860]; Nixon et al. 2013.
[PubMed ID: 23886835]; Sampey et al. 2015. [PubMed ID: 26553869]; Li et al. 2013. [PubMed ID:
23587921]; Seay et al. 2015 [PubMed ID: 25833053]; Zhang et al. 2013. [PubMed ID: 23403120]

インフルエンザ

Balazs et al. 2013. [PubMed ID: 23728362]

麻疹

Boussaad et al. 2011. [PubMed ID: 21593150]

水痘帯状疱疹

Rowe et al. 2010. [PubMed ID: 20307580]

敗血症

Ernst et al. 2013. [PubMed ID: 23439310]; Skirecki et al. 2015. [PubMed ID: 26272069]

細菌感染症

結核

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THE JACKSON LABORATORY

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

HIVている。具体的には、移植前に、ジンク・

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、CD4+

フィンガーヌクレアーゼによって CCR5

ヘ ル パ ー T 細 胞 を 破 壊 す る。 そ の 結 果、
患者は免疫不全に陥り、感染症に対して脆弱になる。ヒト化マウスは、これまで調べられたすべての HIV 初代ウイルス株な
らびに実験室で作製されたシュードタイ
プ HIV ウイルスに感染する。骨髄、肝臓、（重要な HIV コレセプターのひとつ）を破壊すると、脾臓や腸管においてヒト T 細胞が長期にわたって存続する。他方、ヒト

CD34+ NSG マウスにおいては、HIV の感染によって、（ジンク・フィンガーヌク
レアーゼ）未処置の細胞数は劇的に低下し胸腺をヒト化されたモデルは、すぐれた粘た（図 5）。

膜免疫を示す。なぜなら、T 細胞の教育とHIV 治療研究瞥見

拘束がヒト胸腺の中で起こるからである。
しかし、もっと単純なヒト化マウスにおいヒト化 NSG マウスを用いて HIV 感染おてモデル化することのできる重要な HIV

よび関連疾患を正確に再現することができ

発病機序の側面もある。たとえば、図 5 にるので、広範囲にわたる新たな研究への扉示すように、移植前に、遺伝子編集技術が開かれた。

によって細胞を改変する研究がおこなわれ

表 3. 現在における、ヒト化マウスを用いた応用••••

新たな抗レトロウイルス化合物および多剤療法の前臨床開発

粘膜を介したウイルス感染をブロックするための局所薬剤投与を利用した予防法
筋注アデノ随伴ウイルスを用いた HIV 中和抗体発現
遺伝子治療ならびに細胞工学-

造血幹細胞の輸注ならびに細胞移植

・ 改変された HIV レセプター（CD4、CCR5、CXCR4）の細胞表面発現・ siRNA 法を利用して、ウイルス感染およびウイルス複製に必要な細胞分子およびウ
イルス分子のはたらきを抑制する-

転写後遺伝子抑制

転写レベル遺伝子抑制

・ 宿主またはウイルスによってコードされた RNA を標的分解するように設計されたリボザイムを作製する
・ RNA デコイおよびアプタマーを作製する-

THE JACKSON LABORATORY・ ジンク・フィンガーヌクレアーゼ、TALEN、または CRISPR を利用して CCR5 および（または）CXCR4 をノックアウトする
ベクター免疫予防法

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

デングウイルス（Mota and Rico-Hesse, 2009）。ウイルスがある。異なる血清型のデングウイルスによって長くすることができる（Cox et al.,

デングウイルスには、いくつかの血清型

続けて感染すると、より重篤なタイプのデング出血熱をひき起こすと考えられている。ヒト化 NSG マウスを利用した感染モデルにおいては、初感染のメカニズムならびに異なる血清型のウイルスの二次感染の病態を区別して調べることができる。ヒト

CD34+NSG マウスには、さまざまな異なるタイプのデングウイルスを感染させることができ、ウイルス血症、発熱、紅斑、血小板減少症などをひき起こすことができる血症や臨床病態の持続期間は、蚊の刺咬に2012）。ヒト CD34+NSG マウスにおける大きな制約は、デングウイルスに対するヒト IgG 抗体の産生がきわめて弱いことである。それにもかかわらず、ヒト化マウス
は、抗デングウイルス抗体の効果を調べるために、前臨床研究において使われてきた。これらの抗体は、4 つの血清型すべてのデングウイルスを交差中和することができるような構造にもとづいて設計されている（Robinson et al., 2015）。

図 5.

NSG マウスを用いて、ジンク・フィンガーヌクレアーゼによ っ て CCR5（ 重 要 な HIV-1 コ

レセプターのひとつ）を破壊
すると、感染にともなう重度の CD4+T 細胞減少を防げ る ことを示す。

(A) 実験方法 の 図解。(B) 免疫
組織化学。NSG マ ウ ス の 小腸におけるヒト CD3 発現ならびに脾臓におけるヒト CD4 発現。
NSG マ ウ ス は、 未 処 置（Neg.）
ま た は ジ ン ク・ フ ィ ン ガ ー（ZFN） で 処 置 し た ヒ ト CD34+

幹細胞前駆細胞を移植された。
左から右へ：移植されていな

い 対 照、 未 処 置 対 照（neg）、

ジ ン ク・ フ ィ ン ガ ー 処 置 群（HIV-1 感 染 ま た は 非 感 染 ）。
（）内の数字は各群の動物匹数。出典：Holt et al., 2010 (Nature

Biotechnology. 28(8):839-47)

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

エプスタインバー（EB）ウイルス感染症

エプスタインバーウイルス（EBV）は、ヒトに特異的なウイルスであり、B 細胞および上皮細胞に感染し、一生涯にわたって
持続感染する。EBV は急性単核球症をひき起こし、ときには、バーキットリンパ腫やホジキンリンパ腫のようなリンパ増殖性疾患もひき起こすことがある（Akkina,2013）。 ヒ ト CD34+NSG マ ウ ス の 腹 腔に EBV を感染させた細胞を注射すると、EBV に感染させることができる（Strowig
et al., 2009）。感染 4 週後においても、マウスの脾臓において EBV 感染細胞を検出することができる。また、EBV 特異的な
ヒト CD8+ 細胞傷害性 T 細胞も検出する
こ と が で き る。In vivo に お い て EBV 感
染を制御する際におけるヒト T 細胞の役

割を調べるために、感染させたヒト化マ
ウスの体内において、CD4+T 細胞およびCD8+T 細 胞 を 除 去 し た。 そ の 結 果、 マ
ウス体内において、より顕著な細胞溶解性 EBV 複製が観察された。すべてのマウスにおいて、脾臓、腸間膜リンパ節、ならびに腎臓および（または）肝臓における EBV 陽性腫瘍がみられた（図 6）。この
マウスにおける腫瘍の発生は、免疫不全の EBV 感染患者においてみられる腫瘍発生の増加と同様の現象である。最近、ヒト化マウスを用いて、EBV のコードする

RNA を除去しても、持続感染を防ぐことができないことが示された（Gregorovic
et al., 2015）。これらの実験結果は、ヒト
化 NSG マウスが EBV 感染の in vivo モデルとして重要な役割を果すことを示してい
る。

図 6.

EBV が コ ー ド す る マ イ ク ロ RNA は in vivoにおける腫瘍形成において役割を果していない

野生型 EBV または 3 つのマイクロ RNA を欠損する EBV を感染させたヒト化 NSG マ

ウスのあいだにおいては、ウイルス誘発性 の 発 癌 に は 有 意 差 は み ら れ な い。 出典： Wahl et al., 2013 (J Virol 87: 5437-46. doi:

10.1128/JVI.00281-13/)。米国微生物学会の許諾を得て複製。

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感染症研究のためのヒト化 NSGTM マウス

B 型肝炎ウイルス

慢 性 の B 型 肝 炎 ウ イ ル ス（HBV） は、

重篤な肝臓疾患をひき起こす。最初は、肝線維症や肝硬変から始まり、肝細胞癌へと進展する。現在の研究においては、HBVが宿主の免疫応答を免れて、慢性の感染症をひき起こすメカニズムを理解すること

および表面抗原もみられた。このことは、
活動性の感染が起こっていることを示している。このモデルを用いることにより、

HBV に対する中和抗体が HBV 感染ならびに関連する肝疾患を防ぐことが証明された。また、HBV によってひき起こされる免疫能の低下ならびに肝病変において、マに焦点が合わせられている。最近、ヒト

クロファージの極性化が重要な役割を果

HLA-A2.1 MHC クラスⅠ分子を発現する
NSG の変異系統が慢性 HBV 感染の新たなモデルとして注目を集めている（図 7）。

していることが示唆された（Bility et al,2014）。

ヒト CD34+ 前駆細胞およびヒト肝細胞るタイプの病原体モデルによる病変形成を前駆細胞を一緒に移植することにより、感染 10 〜 16 週後に肝臓の病変が発現した。

ヒト化 NSG マウスを用いた、他の異な示す研究も報告されている。ウイルスによって媒介される免疫細胞の増加や慢性活

このモデルにおいては HBV が感染し、約動性のウイルス媒介性線維症に加えて、細75% の感染マウスにおいて、少なくとも4 か月にわたって持続感染が成立してい製することも可能である。いずれのモデル

た。感染マウスにおいては、慢性の活動性
炎症と肝線維症が起こり、HBV コア抗原

菌感染症ならびに原虫感染症のモデルを作においても、病理組織学的特徴はヒトのそれにきわめて類似している。

図 7.

ヒト化 CD34+ A2 NSG マウス（外来性のヒト HLA-A2.1 MHC クラスⅠ分子遺伝子を発現する）に同一のドナーから得た

ヒト肝細胞前駆細胞およびヒト幹細胞を注射し、HBV 感染によってひき起こ
される慢性肝炎について調べた。

(A) 肝臓の H&E 切片では、対照群において は、HBV を感染さ せ な い と き は炎症細胞が増加しないことが示されている。

(B) 実験群においては、肝臓における有意な炎症細胞浸潤がみられる。(C) 対照
群 に お い て は、CD45+ 細胞 は ほ と ん ど
みられない。(D) 感染後に浸潤している
免疫細胞 は CD45 強陽性 で あ る。(E) 対
照群のマッソントリクローム染色（MT）で は 病 変 は み ら れ な い。(F) 感 染 マ ウスにおいては、ヒト免疫細胞がひき起こした慢性炎症による線維症がみられる。出典：Bility et al., 2014 (PLOS Pathogens.

10(3):e1004032)

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結核菌• 在庫管理されたヒト CD34+ NSG マウスのコ

ト化 NSG マウスを結核菌（Mycobacterium
tuberculosis）感染モデルとして利用できることを示す論文が発表された（Calderon,2013, Heuts, 2013）。結核菌は重篤な呼吸• ヒト末梢血単核細胞を移植した NSG マウス
ならびに NSG-SGM3 マウス。
• ジャクソンラボラトリー in vivo サービシーズ（JAX In Vivo Services）の科学者がオーダー

最近、2 つの研究グループによって、ヒ器病の病原体であり、エアロゾルを介して伝播し、肉芽腫性炎症をひき起こす。また
結核は、世界中の感染症のなかで、二番目に死亡者の多い感染症である。Heuts ら
は、結核菌を感染させたヒト化マウスにおいて、組織化された肉芽腫が形成されることを報告した。肉芽腫の中心部は壊死しており、その周囲は結合組織ならびにヒト

CD45+T 細胞によってリング状に囲まれていた。肉芽腫形成は、宿主の防御反応のひとつであり、今や、ヒト化マウスにおいて効果的にモデル化することができるようになったのだ。

ヒト化 NSG マウスの入手方法

ホートを迅速に研究室に輸送し、すぐに研究に使用できるようにする。

メイドの薬効試験を実施する。

感染症研究領域におけるこれまでのヒ
ト化マウスの制約が取り除かれた。これは、マウスの免疫能の抑制ならびに遺伝子による増強によって、ヒト細胞の生着ならびに分化が促進されることによって達成された。JAX モデルジェネレーションサービ
シーズ（JAX Model Generation Services）
は、既存のモデルを改変して、それぞれの研究要件によりふさわしい in vivo モデルを作製することもできるであろう。

CRIPR ならびに他のモデルの開発に関す る さ ら な る 情 報 に つ い て は、jax.org/
model-generation を参照されたい。
JAX のヒト化マウスは、それぞれの研究者の施設へ直接輸送することができる。各施設への搬入後、通常の 1 〜 2 週間の馴化期間後に実験に使用することができる。

ヒトの造血幹細胞ならびにヒト組織の入移植するヒト造血幹細胞については、検手が困難なことが、この貴重な動物モデル

査 を お こ な っ て、HIV、B 型 肝 炎 ウ イ ルの作製と普及の大きな障壁となっている。

ス（HBV）、C 型 肝 炎 ウ イ ル ス（HCV）、

同様に、ヒト造血幹細胞の質の違いは大きならびにリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス

く、またヒト造血幹細胞の質は、移植効率（LCMV）フリーであることを確かめていならびに作製されたヒト化マウスの質に大る。これらのヒト化マウスは、一般的な免きな影響を及ぼす。

疫不全マウスと同様に、高度バリア施設で飼育しなければならない。

科学者たちが容易にこのヒト化マウスモ
デルを入手することができるよう支援する
ために、ジャクソンラボラトリーは、次の資源を提供する。

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翻訳：順天堂大学国際教養学部 久原 孝俊

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参考文献

技術的な情報に関しては、

micetech@jax.org

jax.org/technical-support

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