2009年3月15日

Vol. 10 Supplement

Japanese Journal of Helicobacter Research
CONTENTS

感染の診断と治療のガイドライン 2009 改訂版
序文

1

Ⅰ

推奨グレードとエビデンスレベルの解説

2

Ⅱ

適

応

2

Ⅲ

診

断

16

Ⅳ

治

療

20

日本ヘリコバクター学会ガイドライン作成委員会
委員長

浅香

正博

委

上村

直実

太田

浩良

加藤

元嗣

佐藤

貴一

員

菅野健太郎
杉山

敏郎

高橋

信一

福田

能啓

村上

和成

1

序文
日本ヘリコバクター学会が(）感染の診断と治療のガイドライン を初めて公表したのは 2000 年のことであった。この時のガイドライン作りは、の除菌療法の保険適用がほぼ目前に迫っていたため、実地医家がすぐに臨床の場で使用可能な内容をガイドラインに盛り込むことが求められていた。エビデンス
レベルはしっかり保ちながら、まだ承認されていない医療保険との整合性をも勘案しなければならなかったため、幾度も委員会を開き激しい議論の中ようやく合意にたどりつけた。そのため、このガイドラインは、適応、診断、治療
ともこれまで欧州や米国で発表されたガイドラインを越える斬新さの少ないどちらかといえば保守的なガイドラインであった。しかし、日本ヘリコバクター学会によるこのガイドラインはとにもかくにも保険適用の前に一般に公表でき、かつ誌にも英文原著論文として掲載され（6:177-186, 2001）世界に向けて発信することができたのである。厚生省（当時）はわれわれが想像した以上に、このガイドラインを重要視してくれ、保険適用の内容に大幅に取り込んでくれた（厚生省保険局医療課長通知 / ヘリコバクター・ピロリ感染の診断及び治療に関する取り扱いについて ; 平成 12 年 10 月 31 日保険発第 180 号）。特に、クラリスロマイシンの使用量は国際的な基準の800 mg や 1000 mg ではなく、わが国の臨床試験の結果通り、400 mg と 800 mg に設定された。これまで、あまり高く評価されてこなかったわが国の臨床試験の結果が行政にまで影響を与えた稀な例になったわけである。
2002 年 4 月、別のプロトンポンプ阻害薬（PPI）が新たに除菌治療薬として保険適用された。そのため除菌治療薬に変更を加える必要性が生じてきた。他方、診断薬の部門では、便中抗原測定法が欧米を中心に行われ、わが国でも検査が可能になってきた。そのため、ガイドライン策定委員会が 2 年ぶりに開催され、診断、治療の改変に加え、適応疾患においても MALT リンパ腫を胃・十二指腸潰瘍に加えて、除菌を勧める疾患とした。また、早期胃癌 EMR 後、萎縮性胃炎、過形成性ポリープを除菌の望ましい疾患に入れた。このように 2003 年のガイドライン
は保険適用をめざした最初のガイドラインより一歩進んで、これからあるべき

感染の除菌適応疾患、診断、治療法についても述べられていた。
第 2 回のガイドラインが発表されてから 6 年が経過し、二次除菌としてメトロニダゾールが使用可能となり、またと胃癌の関わりが一層明らかになってきたこと、胃以外の種々の疾患との関わりが明らかになってきたことより、ガイドライン改訂の必要性がでてきた。2007 年 6 月、日本ヘリコバクター学会の開催に合わせ、第 1 回のガイドライン策定委員会が大津市にて開催された。その時の合意で、今回の改定ガイドラインはこれまでのような社会的な束縛から離れて純学問的立場からエビデンスに基づいて作成し、世界をリードしていけるものを作成しようということになった。その際、適応疾患拡大が最大の問題となるが、わが国から発信できる EBM に基づきながら検討していくことになった。
2008 年わが国の研究者の総力を挙げて行われた大規模多施設試験の結果が Lancet の 8 月 2 日号に掲載された。内視鏡切除術を受けた早期胃癌患者を除菌、非除菌群に無作為に分け、3 年後の異所性再発を調べたところ、除菌群は明らかに再発を抑制したという結果であった。これまで、世界中が探し求めていた除菌が胃癌の抑制につながるか否かについて明確な答えを出すことができたのである。今回のガイドライン策定では、この結果を
受けて

感染症

を除菌適応疾患とするかどうかについて大きな議論があったが、全員一致で適応疾患とすることに決定した。
わが国では医療保険の縛りがきびしく、ガイドラインの勧める診療が保険を利用して行えないことは大きな問題である。しかし、学会のガイドラインはその時点の標準治療を明確に示さなくてはいけないという責任を伴っていることも事実である。今回のガイドラインをどのように臨床応用するのかについての明瞭な記載は困難であり、個々の考え方で対応が異なることが予想される。それでも、今回のガイドラインは日本人に最も適したものに進化し、感染に対して良心的な日常診療を行う際に有用であると考えている。

2

Ⅰ 推奨グレードとエビデンスレベルの解説
本ガイドラインにおける診療勧告は、Minds 推奨グレードに基づいて、レベル A（強い科学的根拠があり、行う
よう強く勧められる）からレベル D（無効性あるいは害を示す科学的根拠があり、行わないよう勧められる）までの5 段階に分類される（表 1）。Minds による推奨度の強さの決め方は、エビデンスレベル、エビデンスの数と結論のバ
ラつき、臨床的有効性の大きさ、適応性（医師の能力、地域性、医療資源、保険制度）、害やコストなどに関するエビデンスを総合的に勘案して決めるとされている。しかし、本ガイドラインでの推奨度の決定には、保険制度（保険適用の有無）については考慮に入れないこととした。診療ガイドライン作成におけるエビデンスレベルは、レベルⅠ
からレベル VI までに分類される（表 2）。複数のレベルの異なるエビデンスがある場合には、エビデンスの質の高いものを採用した。
表１

Minds 推奨グレード分類

レベル
A
B
C1
C2
D
表２

内容
強い科学的根拠があり、行うよう強く勧められる
科学的根拠があり、行うよう勧められる
科学的根拠がないが、行うことを考慮してもよい
科学的根拠がなく、行わないよう勧められる
無効性あるいは害を示す科学的根拠があり、行わないよう勧められる

診療ガイドライン作成におけるエビデンスレベルの分類

レベル
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳa
Ⅳb
Ⅴ
Ⅵ

内容
システマティックレビュー / メタ解析
１つ以上のランダム化比較試験
非ランダム化比較試験
分析疫学的研究（コホート研究）
分析疫学的研究（症例対照研究、横断研究）
記述的研究（症例報告やケースシリーズ）
患者データに基づかない、専門委員会や専門家個人の意見

Ⅱ 適応
１．

除菌治療の適応感染症（推奨度Ａ）
除菌は胃・十二指腸潰瘍の治癒だけではなく、胃癌を始めとする関連疾患の治療や予防、さらには感染経路の抑制に役立つ。
解説
は胃粘膜に感染して胃炎（

感染胃炎）を惹起する 1)-3)。

感染は生涯に渡って持続することが多く、胃粘膜の慢性炎症を背景として、萎縮性胃炎、胃・十二指腸潰瘍、胃癌、胃 MALT リンパ腫、胃過形
成性ポリープなどの様々な上部消化管疾患の併発を引き起こす 4)-14)｡ さらには、能の面にも影響を与え、胃内環境の変化をもたらしている。また、特発性血小板減少性紫斑病や小児の鉄欠乏性貧血など消化管以外の疾患との関連性も指摘されている17)-18)。国内でのる感染は胃酸分泌能など胃機15)-16)

感染者は人口の約半数とされてい。感染者全員がこれらの疾患を併発するのではないが、感染者は疾患併発リスクの高い集団である。そして、

19)-20)除菌に成功すると、組織学的胃炎が改善して、胃・十二指腸潰瘍や胃癌など、感染に伴って生じ3る疾患の予防に結びつくことが期待される 21)-23)。従って、疾患が併発していない場合であっても、予防医学の観点か
らは原則感染者全員が治療対象になりうる。ICD-10 の 2003 年版では感染症を一つの疾患単位として認め、感染症が病名として認められた。

関連疾患の診断・治療を臨床現場で可能にした場合、種々の疾患の治療と予防に貢献でき、わが国における最も大きな疫学的課題である胃癌の予防にも大きな貢献がなされる可能性が高い。さらに根治療法である除菌療法は感染ルートの抑制からも必要性は高く、将来的に医療費の削減につながると考えられる。薬剤耐性のために除菌に失敗することや、様々な副作用のために治療を中止せざる得ないこともあるので、除菌治療を行う際には除菌についての十分な説明と患者に除菌治療を受ける意思があることの確認が必要である。また、除菌成功後でも非感染者よりも胃癌リスクは高いので経過観察は必要である。
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4
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２．各疾患におけるエビデンスレベル
１）胃潰瘍・十二指腸潰瘍（エビデンスレベル Ｉ）
NSAID が関与してない胃潰瘍・十二指腸潰瘍は、除菌によって潰瘍再発が抑制され潰瘍症からの離脱が可能となる。
解説
陽性の胃潰瘍・十二指腸潰瘍は、除菌治療によって再発が抑制されること、出血などの潰瘍合併症が減少することが、複数のメタ解析論文を含むレベルの高い内外のエビデンスに基づいて示されている 1)-7)。推計学的モ
デルに基づいた検討においても除菌治療は従来の治療と比べ再発抑制のみならず医療経済的合理性を有している 8)-10)。
このことから、除菌に用いる薬剤に対するアレルギーや、除菌の妨げとなる重篤な合併症を伴わない限り、除菌治療
を

陽性の消化性潰瘍治療の第一選択とすべきであることが、我が国を含む国際的なガイドラインで一致して示されている 11)-18)。
胃潰瘍・十二指腸潰瘍は、たとえ治癒しても易再発性であり、いわゆる潰瘍症からの離脱を図るためにも、潰瘍が治癒した瘢痕であっても陽性の場合には除菌を行うべきである。

除菌治療の対象として、高齢者や小児に対しては、一般的に安全性の観点から慎重な配慮が必要であるが、高齢者については現在のところ安全性に関して大きな障害となる問題はないことが示唆されている 19)。また小児に対する除菌に関しては、体重に応じた薬用量の低減や、除菌時期などについての特別の配慮が求められるので、小児に対する除菌治療ガイドラインを参照されたい 20)-22)。
重篤な肝疾患、腎障害等の全身的な合併症を有する患者に対する除菌治療においては、除菌治療適応、薬剤使用量の配慮など、個々の症例に応じた慎重な対応が必要である。腎不全患者では、通常量の 3 剤併用療法で高い除菌率が得られたという報告 23) がある一方で、
PPI-AC 療法（プロトンポンプ阻害薬＋アモキシシリン＋クラリスロマイシン）(AMPC=1.5g/日 ) よりも PPI-CM 療法（プロトンポンプ阻害薬＋クラリスロマイシン＋メトロニダゾール）のほうが除菌率に優れており、急性腎不全を来すリスクが低く安全性が高いという報告 24) もある。また透析中の患者では、アモキシシリンを通常量の半量（750mg/ 日）にした 3 剤併用療法で十分な効果が得られたという報告もある 25)。このため、腎不全患者に対する 3 剤除菌治療では AMPC は低用量でも十分と思われ、場合によっては避けることも必要かもしれない。肝硬変患者では、感染が潰瘍リスクを高めるという報告 26) があるので、肝硬変患者に対する除菌治療も行われているが、薬用量の調節の必要性についての詳細な報告はない。しかし、肝硬変患者では、たとえ除菌が成功したとしても、潰瘍の再発率が低くならなかったという報告があり 27)、除菌治療のみで潰瘍再発が防止できるとは限らないことも除菌治療の決定にあたって考慮に入れておく必要がある。
非ステロイド消炎薬（Non Steroidal Anti-inﬂammatory Drugs: NSAIDs）の長期処方が予定されている患者の場
合には、あらかじめ除菌をしておくことによって潰瘍発生リスクを低減させることが報告されている 28)-32)。しかし、すでに NSAIDs を投与中の患者では潰瘍のリスク低減効果がなく 32)-33)、治癒を遷延させるというデータもある 34) ので、
NSAIDs 投与継続中の患者に対する除菌治療は必ずしも勧められない。低用量アスピリン（LDA）投与を予定している陽性者にも除菌治療を行っておくことによって LDA による消化性潰瘍からの出血リスクを減らすことができることが示されている 31) が、その効果は PPI に比べ弱くハイリスク患者については除菌単独では不十分と考5

えられる 35)。
このように、除菌治療は NSAIDs あるいは LDA 投与に伴う潰瘍や出血リスクを低減することができるものの、その効果には限界があり 32) 33) 35)、これらの薬剤の投与に伴う潰瘍や出血などの合併症を最小限にとどめるためには、少なくともハイリスク患者に対しては除菌後も PPI による酸分泌抑制を行う 36) などの予防手段を講じる必要がある。
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in２）胃 MALT リンパ腫（エビデンスレベル Ⅲ）
除菌によって、胃 MALT リンパ腫の多くは病理組織学的、内視鏡的に改善し、リンパ腫の退縮が得られる。
解説
陽性胃 MALT リンパ腫の約 60 〜 80％は見の改善、リンパ腫の退縮

1)-3)

がみられ、

胃 MALT リンパ腫に対する多施設での除菌によって病理組織学的所見の改善、内視鏡的所除菌治療を第一選択の治療法とすべきである。わが国においても除菌大規模臨床試験が終了 4) し、他方、除菌治療、その無効例に対して放射線治療を組み合わせる大規模臨床試験の評価もほぼ終了 し、その効果が明らかにされている。
5)

疾患の頻度、特殊性もあって、プラセボを対象としたランダム化試験は困難であり、高いエビデンスレベルの臨床試験は実施されていないが、海外のガイドラインにおいても除菌治療は胃 MALT リンパ腫の第一選択の治療法とされている。除菌治療の有効性予測因子として内視鏡所見、深達度、染色体転座解析 6)-8)、遺伝子異常などが検討されてきたが、わが国における多施設大規模臨床試験では感染の有無、臨床病期、深達度、API2-

MALT1 染色体転座 4) のみが独立した除菌治療の有効性を予測できる因子とされた。しかし、その他の遺伝子異常9)-13)の関与も報告されており、今後、それらの再評価も必要である。したがって、エビデンスを蓄積する点からも除菌治療に際しては可能な限り、免疫組織学的検討を含む病理組織学的診断、超音波内視鏡を含む内視鏡的診

断、遺伝子解析などを十分に行うことが望ましい。
シマブ 15) 等が選択されるが、除菌治療無効例には放射線療法 5)-14)、化学療法、リツキ除菌治療とその無効例に対する放射線治療を組み合わせる大規模臨床試験の現時点での評価では、ほぼ全症例が有効とされている。しかし放射線治療による晩期毒性も危惧されており、長期予後の評価が必要である。
と評価が必要である。

除菌治療による長期予後 16)-19) についても 6 年以上の報告があるが、さらなる追跡7

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３）特発性血小板減少性紫斑病（エビデンスレベル Ⅰ）
わが国において陽性の特発性血小板減少性紫斑病の約半数は、除菌によって血小板数が増加する。

解説
特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic thrombocytopenic purpura：ITP）は血小板減少をきたす後天性血液疾患
であり、我が国では約３万人が特定疾患として認定されている。慢性 ITP 患者では何らかの自己抗体、特に血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa、Ⅰb/ Ⅸ等に向けられた抗体が存在するため 1)、免疫反応を惹起する B 細胞・T 細胞の活性化を介し

8て網内系での破壊亢進が血小板減少をきたす機序と推定されてきた 2)-3)。かかる自己抗体産生抑制のため、副腎皮質ステロイド投与、免疫グロブリン大量療法、脾摘手術、免疫抑制剤投与などが標準的治療として実施されてきた 4)。
Gasbarrini らの最初の報告 5) 以来、陽性慢性 ITP 患者の除菌治療が有効とする多数の報告があるが、多くは日本、イタリア、スペインからのものである 5)-17)。多数例（50 症例以上）の解析である 7 論文 6),10),11),14)-17) のうち、本邦からの論文では陽性慢性 ITP 症例の 40 〜 60％で除菌により血小板増加が観察されている。

陰性患者に除菌薬を投与しても血小板の増加がない、不完全な除菌では血小板増加と維持ができない 18) 等から、除菌が血液学的寛解に寄与する必要条件である 11)-12)。17 論文を包括したメタ解析では除菌治療による血小板増加が有意であることが示されている 19)。さらに除菌後の長期予後に関しても血小板増加症例では血小板数が維持されるとする報告が集積されている 8), 9), 13), 15), 20)。他方、アメリカやスペイン・フランスの報告では除菌治療の有効率は低く、その要因は明らかではないが、細菌要因、宿主要因等から解析が進んでいる 12),21)-35)。全症例で除菌治療が有効とは限らないので除菌治療の有効性を予測しうる因子の同定が課題であるが現時点では不明である。
長期間に及ぶ副腎皮質ステロイド使用の副作用、免疫グロブリン大量療法に要するコストと効果の持続性、脾摘手術の出血・術後感染リスク等を考えると、少なくとも我が国では感染が確認された慢性 ITP 患者では除菌治療を第一選択とすべきである。
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４) 早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃（エビデンスレベル Ⅱ）
わが国において異時性癌予防のエビデンスが確立し、除菌すべき疾患といえる。なお、除菌後の定期観察は必要である。
解説
早期胃癌内視鏡的治療後の残存胃粘膜に対する除菌が異時性発癌の発症に対して抑制効果があるとする

報告 1)-2) があり、欧米をはじめとするガイドラインでは除菌すべき疾患とされている。この報告は無作為された比較試験ではなかったため、わが国において多施設無作為臨床試験が施行された結果、除菌による異時性発癌の抑制効果が確認された 3)。したがって、わが国でのエビデンスが整備されたものと考えられることから、

除菌治療が

10

強く勧められる疾患とされる。
しかし、早期胃癌内視鏡的治療後の残存胃粘膜は胃癌発症のハイリスクであり、除菌治療時点もしくは除菌後にも異時性胃癌の発症については慎重に留意した経過観察が必要である。
文献
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５) 萎縮性胃炎（エビデンスレベル I）
胃粘膜萎縮の改善効果、腸上皮化生進展の抑制効果ひいては胃癌の予防効果が期待されることから除菌が強く推奨される。
解説
わが国における萎縮性胃炎の大部分は感染胃炎に由来する 1)。

除菌によって組織学的胃炎が改善することは明らかであるが、萎縮性胃炎の特徴である胃粘膜の萎縮や腸上皮化生の除菌による可逆性については意見が分かれていた。しかし、最近の研究成果からこの問題もほぼ解決されてきている。
ａ）除菌による胃粘膜萎縮の改善について
少数例を対象とした観察研究では、除菌による明らかな萎縮の改善を認めない結果 2)-4)、一方では有意な改善を認める報告 5)-7) もあり、一定の見解が確立されていなかった。しかし、わが国のコホート研究および海外の無作為比較試験（RCT）による検討では「胃粘膜萎縮の進行は除菌により抑制される」ないしは「胃粘膜萎縮は除菌により改善される」との結果で一致している 8)-13)。さらに、本邦における大規模無作為臨床試験の中間報告では組織学的な萎
縮スコアの改善を認め 14)、2006 年までの文献を基にした Rokkas らのメタ解析 15) では、前庭部および胃体部の胃粘膜萎縮が除菌により改善されることが明らかになっている。以上、組織学的な胃粘膜萎縮は除菌によって改善されるものと思われる。
ｂ）除菌による腸上皮化生の改善について
除菌による腸上皮化生の改善については、観察研究やコホート研究による検討では、除菌により改善しないとする
もの 2)-3) や進展が抑制されるとする結果 7),10)、また、改善するとの結果 5), 8) があり、一致した見解が示されていなかった。
しかし、海外の多施設無作為比較試験（RCT）の検討結果 10), 16) では腸上皮化生の進展が除菌により抑制されており、わが国における大規模無作為臨床試験の中間報告 14) では除菌による腸上皮化生スコアが有意に改善している。一方、2006 年までの文献を基にした Rokkas らのメタ解析 15) では、「除菌により腸上皮化生の改善傾向はあるものの、統計学的に有意な改善ではない」であった。以上から、腸上皮化生については、除菌により進展抑制はあるものの、研究対象により改善するものもあるが、改善しないものもあり、今後、サブタイプなどの検討を要する事項と思われる。
ｃ）萎縮性胃炎に対する除菌による胃癌の予防について
わが国の前向きコホート研究 17)-19) により、が明らかになっており、一方、る

感染に基づく萎縮性胃炎が胃癌発症の高危険群であること

感染胃炎の除菌によって胃癌の発症が抑制される可能性が示唆されてい。さらに、わが国において慢性萎縮性胃炎を背景に有する早期胃癌の内視鏡治療後胃を対象とした RCT が施20)-22)

行された結果、除菌による異時性胃癌発症の抑制効果が確認された 23)。
したがって、萎縮性胃炎に対する除菌治療の有用性は、胃粘膜萎縮の改善効果、腸上皮化生の進展抑制効果ひいては胃癌の発症予防効果の期待性から、萎縮性胃炎は除菌治療が強く勧められる疾患とされる。

11

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12６）胃過形成性ポリープ（エビデンスレベル Ⅱ）
除菌によって胃過形成性ポリープの消失もしくは縮小が期待できる。
解説
除菌が胃過形成性ポリープを消失もしくは縮小させることが報告され 1)-6)、無作為化介入試験では 70％の症例で縮小することが報告されている 1)-2)。多発例など治療適応のある胃過形成性ポリープに対しては除菌を行うよう勧められる。しかしサイズの大きなものなど症例によっては、内視鏡的切除術も考慮されるべきである。
一方、胃底腺の増殖による胃底腺ポリープでは感染率が低く 7)、除菌の意義は無い。かえって本菌除菌

後の胃底腺ポリープの出現が報告されている 8)。
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７）機能性ディスペプシア（エビデンスレベル Ⅰ）
機能性ディスペプシアの一部には、除菌が症状改善に有効な症例がある。

解説
機能性ディスペプシア（functional dyspepsia：FD）は Rome Ⅲ分類（2006 年）によりその診断基準が示されている 1)。
すなわち 6 ヶ月以上前から心窩部を中心とした症状が 1 つ以上あり、それが 3 ヶ月間続くもので、しかもそれを説明しうる器質的疾患を認めないものとされている。
その治療法については、ヒスタミン受容体拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬、胃運動改善薬、抗うつ薬などが検討されている 1)-2)。FD における除菌治療の意義については、臨床的、医療経済的有効性が示されているものがあるが 3)-6)、相反する報告もあり 7)-9)，わが国の報告 10)-13) でも結論は一定でない。しかし多くのメタ解析からはその有意な有効性が示されており 14-17) 、Maastricht III Consensus report でも除菌が推奨されている 18) ので、陽

性の FD に対する治療として除菌治療を行うよう強く勧められる。しかし、本邦における除菌治療の意義についてはさらに検討されるべきである。
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８）逆流性食道炎（エビデンスレベル Ⅱ）
除菌後に逆流性食道炎の発症増加や症状増悪をほとんど認めないので、逆流性食道炎の存在が除菌の妨げとはならない。
解説
逆流性食道炎患者では、一般的に感染率は低率であり、治療としては酸分泌抑制が基本となる。この目的のためプロトンポンプ阻害薬（PPI）が長期継続使用されることが多い。しかし、Kuipers らの報告 1) を契機として PPI の長期継続使用によって感染者では胃体部の炎症が増悪し胃粘膜萎縮が進展する可能性が懸念されてきた。このため、PPI を長期使用する逆流性食道炎患者に対しては、あらかじめの除菌を行っておくべきではないかという議論がなされた。しかし、Kuipers らの論文は手術症例を対照群としていたなど研究デザインに問題があり、反対論文も発表されるなど 2) 研究結果の妥当性が問題視されていた。また PPI を 1 年間継続使用者に対し、除菌を行ったものと行っていないものとを比較した彼らのグループによる検討結果では、1 年間の観察では萎縮の進展は見られないという結果も示された 3)。その後、Kuipers 自身らによって行われた PPI 長期使用による胃粘膜萎縮の進展を検討したより厳密な試験結果により少なくとも 2 年間では除菌の有無によって萎縮や腸上皮化生の進展に違いは見られないという結論になった 4)。しかし、この試験で、除菌群では炎症が軽快し、胃体部萎縮も改善するが、非除菌群では胃粘膜の炎症細胞浸潤が継続し、より長期の経過では萎縮の進展や発癌を来す可能性があると考えられ

14た。このため、Maastricht III のコンセンサスレポートでは、逆流性食道炎患者に対して、PPI による長期維持療法を行う場合には、感染の有無をチェックし、陽性であれば除菌を考慮すべきであるとしている。しかしそれ以外の場合には、逆流性食道炎患者に対して
本ガイドラインでは、冒頭の感染チェックをルーチンに行う必要はないとしている 5)。

感染症の項で述べられているように感染者に対しては、除菌を行うことを推奨しており、逆流性食道炎を併存する場合も、例外とはならない。これは、の除菌によって逆流性食道炎が増加するという懸念 6) が、その後多くの論文によって少なくとも欧米では払拭され 7)-9)、また除菌によって PPI の用量が増加する可能性も否定されたためである 4)。しかし、Maastricht III コンセンサスレポートではこれらの声明を「Western countries」に限定している。これは除菌後酸分泌が増加し、逆流性食道炎の発症の増加や低用量 PPI による維持療法の失敗率が増加することが報告されている我が国や中国 10)-13) に配慮したものである。
我が国では、除菌後酸分泌が増加し一過性に逆流症状の出現や悪化、あるいは逆流性食道炎の増加が見られることが報告されている 10), 11), 13)。しかし、一方で、消化性潰瘍患者に対して除菌を行っても、逆流性食道炎は増加しないという報告や 14) 十二指腸潰瘍を合併している逆流性食道炎ではむしろ食道炎が改善するという報告 15) もあり、病態によっては、除菌が逆流性食道炎の発症を抑制する場合もあると考えられる。いずれにせよ、除菌成功後の逆流性食道炎の頻度は我が国においても除菌前よりもある程度高くなるものの、非感染者とほぼ同率となるだけであり 13)、除菌後の逆流性食道炎を長期観察した場合でも、Los Angeles 分類の A, B の軽症者が大多数であり、重症化することはほとんどないと考えられる 16)。また、消化性潰瘍患者に対しては逆流性食道炎による治療費の増加を考慮に入れても、除菌治療が従来療法よりも Cost-eﬀective であり 17)、逆流性食道炎の発生増加は除菌治療を行う妨げとならないと考えられる。ただ、わが国では、体部胃炎患者あるいは裂孔ヘルニア合併では逆流性食道炎の発症リス
クが高いという報告 14), 16) もあるので、除菌治療を行う場合にはこの点を患者に対して説明しておく必要がある。
なお、American College of Gastroenterology のガイドラインでは、萎縮の進展に対する考察はなされておらず、
逆流性食道炎に対する除菌治療の効果（増悪、改善）に対しては議論があるので、除菌の明確な診断、治療適応としてはいないと記載している 18)。
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９）消化管以外の疾患（ITP を除く）
鉄欠乏性貧血や慢性蕁麻疹における除菌の有効性はまだ明らかではない。

解説と諸疾患との関連性が報告されているが、除菌効果が示されている疾患は以下のとおりである。特発性
パーキンソン病については 1 施設からの報告であり、今後さらなる検討が必要である。
ａ）鉄欠乏性貧血 （エビデンスレベルⅢ）
解説
鉄欠乏性貧血では小児例（18 歳以下）などにおいて除菌により貧血の改善を示したとの報告がある 1)-4)。従って、十分な根拠がないが、鉄欠乏性貧血の治療として除菌治療を行うことを考慮してもよい。しかし、文献数が少なく、今後さらなる検討が必要である。
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ｂ）慢性蕁麻疹（エビデンスレベル Ⅲ）
解説
慢性蕁麻疹では除菌により皮膚症状が改善、寛解したとの報告がみられる 1)-3) が、本邦からの文献が少なく、今後
さらなる検討が必要である。従って、十分な根拠がないので、慢性蕁麻疹の治療法としての除菌治療は今後さらなる検討が必要である。
文献
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-induced antrum

Ⅲ 診断
１．

感染診断と除菌判定

１）除菌治療前および除菌治療後の感染の診断にあたっては、下記の検査法のいずれかを用いる。複数であれば感染診断の精度はさらに高くなる。それぞれの検査法には長所や短所があるので、その特徴を理解した上で選択する（補足事項参照）。
２）除菌判定は除菌治療薬中止後４週以降に行う。
３）検査法
ａ．内視鏡による生検組織を必要とする検査法① 迅速ウレアーゼ試験

② 鏡検法

③ 培養法

ｂ．内視鏡による生検組織を必要としない検査法①尿素呼気試験

②抗

抗体測定

③便中

抗原測定

２．補足事項
１）生検部位に関しては、の胃内分布に不均一性をみることがあること、また、幽門前庭部では腸上皮化生により偽陰性になりやすいので、幽門前庭部大彎と胃体上部〜中部大彎の 2 ヶ所からの生検が望ましい 1), 2)。
２）除菌治療後では、菌数が減少するので偽陰性となる可能性がある。疑わしい場合は、可能な限り、経過観察を行い再検査することが望ましい。
３）MALT リンパ腫例の除菌判定にあたっては、複数の診断法を用い、除菌判定をより厳密に行うことが望ましい。
４）PPI や一部の防御因子増強薬等、に対する静菌作用を有する薬剤が投与されている場合、除菌前後の感染診断の実施に当たっては、
当該静菌作用を有する薬剤投与を少なくとも 2 週間は中止することが望ましい 3)-5)。
５）除菌治療後の感染の診断には尿素呼気試験 6), 7) およびモノクローナル抗体を用いた便中抗原測定が有用である 8)。
６）診断法の特徴
ａ．迅速ウレアーゼ試験：
迅速性に優れ、簡便で精度は高いが、検査結果を保存することはできない 9)-13)。治療後の感度はばらつきが大きい 14)。迅速ウレアーゼ試験を行う場合は、鏡検用の生検組織の採取を同時に行うことが望ましい。特異度が高いため、迅速ウレアーゼ試験陽性の場合は感染陽性と判定して差し支えない 9)-13)。迅速ウレアー

ゼ試験陰性の場合は、組織鏡検を併用することが望ましい 15)。
診断精度：除菌前

感度 85 〜 95％

特異度 95 〜 100％ 13)

除菌後

感度 61 〜 100％

特異度 91 〜 100％ 14)

ｂ．鏡検法：
検査結果の保存性が高く、の存在の他に組織診断（炎症、腸上皮化生、萎縮の程度の評価や疾患

17の組織診断）
を合わせてできる 16), 17)。H&E 染色にギムザ染色等の特殊染色を併用することが望ましい 18)-24)。
と他の細菌の鑑別や coccoid form の診断には、免疫染色が有用である 20), 23)。
診断精度：HE 染色
ギムザ染色

感度 47 〜 99％

特異度 72 〜 100％ 25-31)

感度 87 〜 96％

特異度 79 〜 99％ 27), 30), 32-34)

ｃ．培養法：の唯一の直接的証明法である。特異性に優れ、菌株の保存が可能で、菌株のタイピングや抗菌薬の感受性試験検査が可能である。感受性試験は可能な限り行うことが望ましい。
診断精度：感度 68 〜 98％

特異度 100％ 35)

ｄ．尿素呼気試験：
非侵襲的、簡便で感度、特異度ともに高い 7), 36-41)。尿素呼気試験陰性の場合は、除菌成功の信頼性は高い 6)。
フィルムコーティングされた錠剤 13C- 尿素を用いることで、より精度の高い診断が可能となる 41)。潰瘍治療薬の服用中および服用中止直後には偽陰性をみることが少なくない 3)-5), 42)-45)。除菌判定時の尿素呼気試験の測定
値がカットオフ値近傍の陽性値を示す場合には、偽陽性症例があるので除菌判定にあたって、他の検査法の併用、あるいは経過観察を行い尿素呼気試験により再検することが望ましい 37)。
診断精度：感度 98％

ｅ．抗

特異度 97％ 7)

除菌前

感度 95％

特異度 95％ 6)

除菌後

感度 95％

特異度 95％ 6)

抗体測定（血清、全血、尿、唾液）：

抗抗体は、血清 46)-50)、全血 51)-53)、尿 54), 55)、あるいは唾液 56) を用いて測定可能である。除菌成功後も血清抗体の陰性化あるいは有意な低下には 1 年以上を要することがあるため除菌の成否を早く知りたい場合には適さない 57)。抗体測定法を除菌判定に用いるときは、除菌前と除菌後 6 ヶ月以上経過時での定量的な比較を行い、抗体価が前値の半分以下に低下した場合に除菌成功と判断する 58), 59)。血清抗抗体測定法は、潰瘍治療薬の服用中、服用中止直後、および菌体密度が低下している病態（萎縮性胃炎 60)、ＭＡＬＴリンパ腫 61)）において有用である。抗体測定法の精度および有用性は抗原を抽出した
63)

菌株 62) および有病率に依存するため、その利用にあたっては使用地域における性能評価 (local validation) が重要となる。国内株から抽出した抗原を用いる抗る

抗体測定キットは国内における抗体測定に適していると報告されてい。

54), 55), 64)

尿中抗抗体測定法の検査精度は、除菌治療前の同等ないしはそれ以上と報告されているが存在診断においては、血清抗体測定と、除菌治療後における尿中抗54), 55)

抗体測定法の有用性に関する検討は不十分である。
診断精度（血清抗体価測定法）：感度 91 〜 100％ｆ．便中

特異度 50 〜 91％ 64)

抗原測定：

非侵襲的、簡便で、感度、特異度ともに高い 8), 65)-72)。モノクローナル抗体を用いる測定法は除菌前の感染診断および除菌判定においても信頼性が高い 8)。
診断精度（モノクローナル抗体法）： 治療前

感度 96％

特異度 97％ 8)

治療後

感度 95％

特異度 97％ 8)

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Ⅳ 治療
１．一次除菌法について
プロトンポンプ阻害薬 (PPI) + アモキシシリン (AMPC) + クラリスロマイシン (CAM) を１週間投与する 3 剤併用療法を、一次除菌治療とする。
補足１

現時点での一次除菌治療の保険適用治療薬は、以下の方法である。
１. ランソプラゾール（30 mg） 1Cap（錠）を１日２回

オメプラゾール（20 mg） 1 錠を１日２回

ラベプラゾール（10 mg） 1 錠を１日２回

２. アモキシシリン

または（250 mg） 3Cap（錠）を１日２回

または

21

３. クラリスロマイシン（200 mg） 1 錠または 2 錠を１日２回
以上 1 〜 3 の 3 剤を 朝、夕食後に 1 週間投与する。
補足２

現在世界的に、プロトンポンプ阻害薬（PPI）と抗菌薬 2 剤を用いた PPI を含む三剤療法が除菌治療の主流であり、80 〜 90％の除菌率が報告されている 1),2)。本邦ではメトロニダゾール（MNZ）は、抗原虫薬であることなどから、一次除菌治療の薬剤には含めないとの考えが主流である。さらに、PPI+AMPC+CAM による除菌治療では、PPI+CAM+MNZ よりも、除菌不成功後の CAM に対する耐性獲得が少ないことが報告されている 3),4)。本邦で使用可能な PPI3 剤、オメプラゾール（OPZ）, ランソプラゾール（LPZ）, ラベプラゾール（RPZ）を用いた除菌療法の比較検討では、それぞれの除菌率に差がないことが報告されている 5)-7)。以上より、わが国では、PPI に AMPCと CAM を併用する三剤併用療法が、一次除菌療法のレジメとして選択された。
2000 年 3 月に、本邦における LPZ+CAM+AMPC の 3 剤による陽性の消化性潰瘍に対する大規模な第Ⅲ相二重盲験試験が終了した 8)。1 週間の LPZ30mg を 1 日 2 回（A 群）、LPZ30mg + AMPC 750mg + CAM200mg
を 1 日 2 回（B 群）ないし CAM400mg を 1 日 2 回（C 群）の Full Analysis Set の除菌率は、それぞれ胃潰瘍で 0％ ,87.5％ , 89.2％ , 十二指腸潰瘍で 4.4％ , 91.1％ , 83.7％であった。本試験は大規模な多施設二重盲験試験であることより、
信頼性はきわめて高いと考えられる。CAM の 400 mg と 800 mg の用量の違いによる除菌率は、本試験の他の報告でも差はない 9)-10)。PPI + AMPC + CAM の治療では、7 日間投与が必要なことが報告されている。RPZ10 mg bid +AMPC 750 mg bid + CAM 400 mg bid の 5 日と７日間投与の比較では、除菌率はそれぞれ 66％ (46/70) と 84％ (58/69)
で、前者が有意に低かった 11)。CAM 感受性菌感染例における LPZ 30 mg bid + AMPC500 mg qid + CAM 200 mg
bid の 5 日と 7 日間投与の比較でも除菌率は 5 日投与で 75％ (36/84)、7 日間投与で 93％ (39/42) と前者が有意に低いと報告された 12)。
OPZ+AMPC+CAM の 3 剤療法による除菌療法の第Ⅲ相二重盲検試験が行われ、2001 年に成績が発表された。
OPZ 20 mg bid + AMPC 750mg bid + CAM 400 mg bid の 1 週間投与の低用量群と OPZ 20 mg bid + AMPC
1000mg bid + CAM 500 mg bid の 1 週間投与の高用量群の除菌率はそれぞれ 77.8％（89/113）と 83.0％（93/112）であった 13)。その後、OPZ 20 mg bid + AMPC 750mg bid + CAM 200 mg ないし 400 mg bid の無作為割付試験が行われ、除菌率はそれぞれ 81.1％（116/143）、80.0％（116/145）で差は見られなかった 14)。
RPZ については、RPZ 10 mg bid + AMPC 750 mg bid + CAM 200 mg ないし 400 mg bid、RPZ 20 mg bid +AMPC 750 mg bid + CAM 200 mg ないし 400 mg bid、1 週間投与の無作為割付二重盲検試験が行われ、除菌率はそれぞれ、86％（102/119）、89％（97/109）、91％（106/116）、90％（104/115）で有意差はなかった 15)。
除菌治療に関する保険適用は、上記のように 2000 年 11 月に LPZ、2002 年 4 月に OPZ の CAM 800 mg、2007 年
1 月に OPZ の CAM 400 mg、2007 年 1 月に RPZ が、それぞれ認可されている。
副作用の報告：除菌治療に伴う副作用が 14.8 〜 66.4％と報告されている 5), 8), 13), 16)-18)。最も多いものが下痢、軟便で約 10 〜 30％、
味覚異常、舌炎、口内炎が 5 〜 15％、皮疹 2 〜 5％、その他腹痛、放庇、腹鳴、便秘、頭痛、頭重感、肝機能障害、めまい、掻痒感等の報告がある。下痢が心配な症例では、整腸剤を併用すると下痢の予防効果があると報告されている 19)。また、2 〜 5％に治療中止となるような強い副作用が発生している（下痢、発熱、発疹、喉頭浮腫 5)、出血性腸炎 20)）。高齢者における副作用発生頻度について、65 歳以上の 325 例を対象にした市販後調査では、副作用頻度は10.15％で、高齢者で特に高いという結果ではなかった 21)。従って、高齢者で副作用を懸念して除菌を控える必要はないと考えられる。

22

薬剤耐性菌の問題：
CAM 耐性菌感染例では CAM を含んだレジメによる除菌率が著明に低下し 22)-23)、また、CAM を含んだレジメによる除菌不成功後には CAM 耐性獲得が報告されており 3), 22)-23)、安易に不充分な除菌治療が行われることは、耐性菌の出現を増加させることが考えられる。さらに、小児科、呼吸器科、耳鼻科領域などでの使用例や、過去にマクロラ
イド系薬剤の長期使用があった症例は、菌が CAM に対して、薬剤耐性を獲得している可能性がある。
日本ヘリコバクター学会において、2002 年から 5 年間で全国規模の耐性菌サーベイランスが行われ、2007 年 9 月に終了した。その目的は、わが国における耐性菌（一次耐性菌）の現状を把握し、今後の除菌治療法の指針を検討す
ることにある 24)。その結果が 2008 年の日本ヘリコバクター学会学術集会で報告 25) され、2002 〜 2006 年度の CAM
耐性率の全国平均は 18.9％、21.2％、27.7％、29.0％、27.2％であった。2000 年の日本化学療法学会の全国集計では 7.0％
(21/302) であり 26)、施設や菌株数の違いはあるが、この数年間で約 20％の CAM 耐性率の上昇が認められることになる。しかし、最近の一次耐性率は 30％程度でとどまっていると考えられる。
以上の成績から、CAM 耐性菌に関しては、最近数年間で急激に上昇していることがうかがわれ、今後、保険適用である PPI/AC 療法による除菌治療では、除菌率の低下が危惧されており、除菌率が 70％程度との報告もある。
連続治療（Sequential therapy）について：
一次除菌法で、10 日間の連続治療（Sequential therapy）、5 日間の PPI と抗菌薬 1 剤（通常は AMPC）と、それに引き続き 5 日間の PPI と他の抗菌薬 2 剤（通常は CAM と 5- ニトロイミダゾール）、が近年注目されてきている。
標準の PPI-3 剤療法との比較のメタ解析が報告され、Sequential therapy の方が除菌率が高いという結果であった。しかし、問題点として、二重盲検試験は 1 研究しかないこと、ほとんどの症例がイタリア人であること、症例数27)が少ないこと、割付方法の記載がない試験がある等の出版バイアスがあることが、あげられている。他の国での成績が必要である。

２. 二次除菌法について
除菌不成功の最大の原因は CAM 耐性菌であり 28)-29)、二次除菌においては CAM を含んだレジメでは低い除菌率しか期待できない 30)-31)。そこで、CAM を含まない二次除菌のレジメが必要となってくる。CAM を 800 mg に増量して同じ治療を繰り返しても、ほとんどの場合除菌は期待できない。
一 次 除 菌 と し て PPI+AMPC+CAM で 除 菌 失 敗 し た 症 例 に 対 し て、 二 次 除 菌 と し て CAM を MNZ に 変 え た
PPI+AMPC+MNZ の除菌率が検討され、5 〜 10 日間投与で ITT 除菌率は 81 〜 96％と有効性が認められている 30),
。従って、二次除菌法としては、PPI+AMPC+MNZ（PPI/AM 療法）がもっとも推奨される。

32)-36)

補足３2007 年 8 月に、公知申請により認可された二次除菌の保険適用治療薬は、以下の方法である。
１. ランソプラゾール （30 mg） 1Cap（錠）を 1 日 2 回
オメプラゾール（20 mg） 1 錠を 1 日 2 回

ラベプラゾール（10 mg） 1 錠を 1 日 2 回

２. アモキシシリン

または

または

（250 mg） 3Cap（錠）を 1 日 2 回

３. メトロニダゾール（250 mg） 1 錠を 1 日 2 回
以上 1 〜 3 の 3 剤を 朝、夕食後に１週間投与する。
この PPI/AM 療法は CAM を含む一次除菌に不成功の場合にのみ、適用となる。PPI3 剤それぞれを用いた除菌療

23法の比較検討では、その除菌率に差がないことが報告されている 37)。PPI/AM 療法が一次除菌として使えない理由
として、公知申請により認可されたため認可後 5 年間の市場調査が必要であること、MNZ の使用頻度の増加による耐性菌の増加が危惧されること、可能性はきわめて低いが MNZ の発癌性の報告があること 38)、PPI/AM による一次除菌データに乏しいこと、などがあげられる。
副作用については、8 〜 26％に認められ、主なものは下痢で、軽度のものが多かったこと、服用中止に至った例ないしコンプライアンスに影響が生じた例は 1 〜 5％に過ぎなかったことが報告されている 30), 33)-36)。服薬上の注意として、飲酒によりジスルフィラムーアルコール反応が起き、腹痛、嘔吐、ほてり等が現れることがあるので、MNZ 内
服中は飲酒を避ける必要がある。さらに、MNZ 併用により、ワーファリンの作用を増強し出血等が現れることがあるので注意を要する。
三次除菌法について（保険適用外）
二次除菌に不成功の場合は、PPI + AMPC + レボフロキサシンがあげられる 39)。この方法は副作用も比較的少なく期待できる方法であるが、近年、ニューキノロン薬は使用頻度が高く、耐性菌が増加しており除菌率に影響が出ている。今後発売されるレスピラトリーキノロン薬には今後の検討が必要である。また、高用量二剤療法は高用量のPPI と高用量の AMPC の二剤療法である。PPI の 4 倍量を 2 週間投与することにより、胃酸分泌を十分に抑制し、AMPC の効果が発揮されると考えられる方法である 40)。この方法は CAM や MNZ の耐性菌に優れた除菌法といえる。
除菌成功後の問題点：
前項で解説されたとおり、わが国で除菌後に逆流性食道炎が新たに発生、または増悪する症例が、観察期間の違いはあるが 3 〜 19％存在したと報告されている 41)-47)。まれに重症例もあり十分なインフォームドコンセントが必要であるが、現状のコンセンサスとしては、除菌治療後に一時的に逆流性食道炎または GERD 症状が出現または増悪することがあるが除菌治療の妨げにはならない。また、除菌成功後に、肥満やコレステロール上昇など、生活習慣病の出現が報告されており 48)、除菌成功後も患者の生活指導が大切である。また、除菌後にが再陽性化する症例も報告 49)-50) されており、再感染率は年 0 〜 2％程度であると考えられている。
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日本ヘリコバクター学会誌 Vol.10 Supplement
発

行 2009年３月15日

編

集 日本ヘリコバクター学会編集委員会
委員長 寺野 彰
委 員 渡辺英伸 小熊惠二 井本一郎 杉山敏郎
福田能啓 佐藤貴一 青山伸郎

製作 株式会社 勁草書房
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