合同シンポジウム

主催◎厚生労働省 精神・神経疾患研究委託費 H19年度神経疾患班・発達障害班 合同シンポジウム/市民公開講座 事務局

合同シンポジウム
13:00〜17:00
13:00〜13:10
開会あいさつ加我 牧子（国立精神・神経センター精神保健研究所長）

司会◎有馬 邦正
（国立精神・神経センター武蔵病院）

13:10〜13:25

リサーチ リソース ネットワークを用いた神経・精神疾患の研究資源（剖検脳等）の確保
有馬 邦正（国立精神・神経センター武蔵病院）

13:25〜13:40

ジストニアと脳深部刺激療法
横地 房子（東京都立神経病院）

13:40〜13:55

本邦における若年女性に好発する急性非ヘルペス脳炎の実態
亀井 聡（日本大学）

13:55〜14:10

てんかんの新たな治療法開発と標準化に関する研究
井上 有史（静岡てんかん・神経医療センター）【発達障害班】
司会◎佐々木 征行（国立精神・神経センター武蔵病院）

14:15〜14:30

脳MRを用いた急性脳炎・脳症の病態解析：二相性脳症を中心に

2008年2月6日（水）高梨 潤一（亀田メディカルセンター）

14:30〜14:45

発達期に発生する外因性脳障害の診断・治療予防のための実証的研究とガイドライン作成

合同シンポジウム◎13：00〜17：00

田村 正徳（埼玉医科大学）

14:45〜15:00

モデル動物を用いた発達障害の病態解明と治療法開発へのアプローチ

市民公開講座◎17：30〜19：15

東商ホール

湯浅 茂樹
（国立精神・神経センター神経研究所）

15:00〜15:15

東京都千代田区丸の内3-2-2

精神遅滞リサーチ・リソースの拡充と病因・病態解明をめざした遺伝学的研究

東京商工会議所ビル4F

市民公開講座【神経班 1】

中川 栄二（国立精神・神経センター武蔵病院）／後藤 雄一（国立精神・神経センター神経研究所）

15:15〜15:30

厚生労働省 精神・神経疾患研究委託費 H19年度神経疾患班・発達障害班

ディスレクシアの遺伝子スクリーニング開発
杉田 克生（千葉大学）【神経班 2】
司会◎木山 博資
（大阪市立大学）

Charcot-Marie-Tooth病のハイスループット遺伝子診断システムの確立
高嶋 博（鹿児島大学）／有村 公良（鹿児島大学）

16:15〜16:30

世界視野にみた本邦の二分脊椎医療と最先端研究の現状と諸問題
大井 静雄（東京慈恵会医科大学）

16:30〜16:45

筋萎縮性側索硬化症の発症機序における軸索輸送異常について
荒木 敏之（国立精神・神経センター神経研究所）

16:45〜17:00

精神・神経疾患研究におけるマーモセットの可能性中村 克樹（国立精神・神経センター神経研究所）

神経の発生・変性・再生̶ 疾患研究の最前線 2008̶

16:00〜16:15

市民公開講座

17:30〜19:15

座長◎後藤 雄一
（国立精神・神経センター神経研究所）

17:30〜17:40
開会あいさつ高坂 新一（国立精神・神経センター神経研究所長）

予稿集

17:40〜18:25

進歩するてんかんの画像診断
佐藤 典子（国立精神・神経センター武蔵病院）

18:30〜19:15

エピジェネティクス：脳を維持する遺伝子調節メカニズム※プログラムは一部変更される場合がございます。

久保田 健夫（山梨大学）

シンポジウム専用ホームページ

http://www.kuba.co.jp/ncnp2008/

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神ジ
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経ム

ご 挨 拶
国立高度専門医療センターの一つである国立精神・神経センターは、精神疾患、神経疾患、筋疾患、発達障害ならびに心身症を中心に専門的、先駆的医療を行っております。同時に、「精神・神経疾患研究委託費」事業を通して臨床研究を推進し、これ
ら脳や神経の疾患に関する医療を発展させることを目指しています。
我が国は他の先進国と同様に国民の高齢化に直面して、パーキンソン病などの神経疾患が増加の一途を辿っております。一方、少子化という社会情勢のなかで、将来の日本を背負う子どもたちの健やかな発達を阻むいろいろな脳の病気が存在します。
平成 19 年 2 月に、「精神・神経疾患研究委託費」の神経疾患研究班と発達障害研究班における研究成果を公開し、医師や研究者に加え、関心のある一般の方々を対象に聴講していただくことを目的として合同シンポジウム／市民公開講座を開催しました。

班
1

本年度も、「神経の発生・変性・再生」と題して、合同シンポジウムでは神経疾患
研究 8 班と発達障害 5 班のすべての班が最新の研究成果を発表し、委託費研究課題を概観していただきます。神経のネットワークである脳がどのようにできるのか（発生）、
その脳に損傷を起こすメカニズムはどのようなものなのか（変性）、損傷した神経が元にもどるのか（再生）、に関する話題を、特に病気との関係で取り上げています。
これを契機に、ご参加いただく専門家間で領域を超えた共同研究を育てたいと希望しています。
また、市民公開講座では最先端の脳画像診断と遺伝子の話をしていただきます。目を見張るような画像診断の進歩と一風変わった遺伝子の働きかたについてのお話です。どちらも興味深く聞いていただけると存じます。
ご来場いただきました皆様には感謝申し上げますとともに、複雑で不思議な脳と神経の世界をご理解いただく一助となれば幸いです。
平成 20 年 2 月

リサーチ リソース ネットワークを用いた神経・精神疾患の研究資源（剖検脳等）の確保
有馬後藤

雄一（国立精神・神経センター）

有馬

邦正（国立精神・神経センター）

厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

邦正

ジストニアと脳深部刺激療法
横地

6

房子

本邦における若年女性に好発する急性非ヘルペス脳炎の実態
亀井

4

8

聡

平成 19 年度神経疾患班・発達障害班
合同シンポジウム／市民公開講座

担当

てんかんの新たな治療法開発と標準化に関する研究 10
井上有史

提供の手順書の作成などのシステム整備を重ね、リサーチ リソース ネットワークを用いた神経・精神疾患の研究資源（剖検脳等）
の確保
有馬 邦正

件数

1 amyotrophic lateral sclerosis

167

した同意を得ていない検体の研究使用に際して2 schizophrenia

86

3 Alzheimer’s disease84

4 Parkinson’s disease73

5 multiple system atrophy

68を得る作業を続けている。

6 myotonic dystrophy

49

特有な病態を考慮した異状死のガイドラインの作

7 progressive supranuclear palsy

42

成、医療関連死モデル事業の利用、および病理解

8 Duchenne’s muscular dystrophy

36

9 Dementia with Lewy bodies

29

10 Creutzfeldt-Jakob disease24

11 spinocerebellar degeneration

23

剖実施の可否の明確化を企画している。
ブレインバンクの発達のためには「剖検病理検に神経変性疾患、筋疾患、および慢性精神疾患等

名た、1999 年以前に病理解剖され、研究使用を明記

分担研究者の法医学者が、神経・筋疾患患者のブレインバンクは剖検時に得られた脳組織を凍RRN 剖検診断名別登録件数（2007 年）

病

参加病院が共通の基準で検体を保存してきた。まは、ご遺族を直接訪問し、新しい同意書で再同意
国立精神・神経センター武蔵病院臨床検査部部長

表1

体を医学研究に使用する際の法的・倫理的指針」

12 DRPLA

20の作成が望まれる。

13 Machado-Joseph disease19

14 cerebral thrombosis

18

15 intracerebral hemorrhage

14

15 Huntington’s disease14

結保存し神経・精神疾患の病態解明と治療法の開の病態解明研究のための剖検脳組織・生検筋組発研究に提供するための組織機構であり、国家戦

織・ゲノム DNA などの研究資源の検体情報をネ

略を担う基盤整備事業である。欧米ではブレイン

ットワーク上にデータベース登録し共有する目的バンクは 1980 年代後半から、そのネットワーク化で開始された。剖検脳は RRN 参加病院で保存されRRN 剖検検体データベースへの新規登録は年間

は 90 年代後半に急速に進歩したが、日本では死体ている。RRN は現在でも日本で唯一の剖検脳検体に 70-100 件で、2007 年末の登録総数は 1,320 件で

17 vascular dementia

13

19 other cerebral palsy

12

20 MELAS

11

2．RRN 剖検検体の蓄積と研究使用

17 Fukuyama-type congenital muscular dystrophy 13

解剖保存法等に十分な規定がなく、ブレインバン

情報ネットワークである。2004 年（平成 16 年）ある。表 1 は剖検診断名別の登録検体数を示す。

クの整備は 10 年以上遅れている。

以降は精神・神経疾患研究委託費の補助により運検体は主要神経・精神疾患を網羅している。RRN

ネットワーク（Research

営されている。国立病院機構 13 病院と、国立精参加病院から外部外部研究機関への検体の提供を

Resource Network, RRN）は、1997 年（平成 9 年）

神・神経センター武蔵・国府台病院の合計 15 病院

積極的に進めている。

リサーチ

リソース

神疾患等のゲノムは、2003 年から神経研究所疾病を組織化している（図 1）。

研究第三部（責任者

3．生検筋、生検末梢神経、疾患ゲノムの1．ブレインバンク

ネットワークのモデル事業としてのシステム整備活動
剖検脳組織は、死体解剖保存法（昭和 24 年公布）

功刀浩部長）のイニシアチ

ブのもとに武蔵病院を受診する患者様（統合失調蓄積症 281、気分障害 180、脳器質性症候群 88 人）とヒト生検筋レポジトリー（国立精神・神経セン
ター筋バンク、責任者は神経研究所

健常者（511 人）から、インフォームドコンセン

西野一三部

トを得て末梢血を研究に提供していただき、や病理解剖指針（昭和 63 年）の規定を厳守し、医長）は 1978 年以来、生検凍結筋組織（総計 10,286

DNA、 RNA、 血漿成分を分離保存し、芽球化保学研究に関する各種倫理指針を遵守して保存さ検体）、培養筋芽細胞、神経筋疾患等のヒトゲノ存している。

れ、研究利用に提供されなければならない。従来

ムを保存し、研究利用に提供してきた。また、精は「死体解剖保存法に基づいた病理解剖への同意」
をご遺族から得ていたが、国立精神・神経センター武蔵病院では、「疾病の原因・病態を究明する●アリマための保存と使用」を明記し（1999 年）、「ゲノム解析研究への使用」を明記し（2001 年）、「ネットワーク登録」を明記し（2005 年）た同意書書式に改訂した。RRN 参加病院ではこれを受けて研究使用の同意書を標準化している。また、検体保存プ
図1

RRN 参加病院の分布

ロトコールの作成、病理検体の外部研究機関への

4

クニマサ●

国立精神・神経センター武蔵病院臨床検査部部長。医学博士。
1978 年信州大学医学部医学科卒。
国立精神・神経センター武蔵病院精神科医長、（財）東京都精神医学総合研究所研究員を経て 2000 年より現職。
専門は精神医学と神経病理学。特に認知症の臨床診断と神経病理学。現在はブレインバンクのシステム整備を中心課題としている。

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ジストニアと脳深部刺激療法
東京都立神経病院脳神経内科部長

横地 房子

ジストニアの病態は多様で、持続性筋収縮を特徴に対する治療が行われている。パーキンソン病外とし、通常、捻転性かつ反復性の運動あるいは異常科治療のこの変遷に伴い、ジストニアでも標的部な姿勢あるいは体位（肢位）をとる神経学的な異常位が視床から淡蒼球へと拡大し、さらに破壊術に症と称される。原因疾患によって一次性ジストニア

加えて刺激術が導入された。淡蒼球内節刺激術は（原発性ジストニア）と二次性ジストニア（続発性ジストニア、特に一次性ジストニアの症状改善に

ジストニア）に、症状罹患部位によって全身性、局対して非常に有効である。

所性、分節性、多巣性、片側性に分類される。小児

ジストニアに対する視床破壊術の臨床効果はよに対する淡蒼球 DBS の臨床効果を BFM score およれる。淡蒼球 DBS 後にはジストニア運動がまず軽期に発症するジストニアは全身型になることが多い経過を示した例がある一方で麻痺合併例や死亡

び disability scale の経時的変化を元に提示する。

減し、ついで姿勢ジストニアの改善、最後に動作い。ジストニアを来す他の原因疾患がなく、ジスト例の報告もあり、ジストニアの病態によって効果

一次性ジストニアでは徐々に BFM score が改善

性ジストニアが軽快した。すなわち、ジストニア

ニア以外に明らかな症状を認めない病態を示す一次が異なることが示唆される。淡蒼球破壊術は二次し、それにほぼ平行に disability scale が改善した。

において認める動作性ジストニア、ジストニア姿性ジストニアには DYT1（早期発症捻転ジストニ

性ジストニアよりも一次性ジストニアにおいてよ

歩行や移動に全介助を必要とした、あるいは歩行

勢、動作時ジストニアの改善は異なる系を介してア）、DYT5（瀬川病）などがある。二次性ジストニ

り改善度が高く、体軸症状の改善に有効で、BFMが不能であった例では 6 ヶ月前後で独歩が可能にいる可能性が示唆された（図）。

アを引き起こす疾患として脳性麻痺、脳炎後、

scale 30 − 80 ％の改善が報告される一方で、持続なり、その後も運動機能の改善が認められた。二また術後 1 − 2 ヶ月においては刺激中断で激し

Hallervorden-Spatz 病などがある。本論ではジスト的な構音障害、視野障害の報告も散見される。

次性ジストニアでは BFM score が術後にすこし減いジストニアが再現したが、術後の時間経過が長ニア、特に小児期に発症率が高い全身性ジストニア

1989 年にパーキンソン病治療に導入された DBS

少しジストニアの軽減を認めるが disability scale

くなるとともに刺激中断によってジストニア再現を中心にジストニアに対する外科治療の臨床効果やがジストニア例に応用され、画期的な改善効果がはほとんど変化しなかった。

までに長い時間がかかるようになる。DBS による

そのメカニズムについて述べる。

報告されたのは 1999 年、一次性ジストニア例（49（2）淡蒼球 DBS によるジストニア改善の刺激の効果はジストニア発現に関する系に対して才成人例）であった。この報告以後、ジストニア

1．ジストニアに対する外科治療
ジストニアに対する外科治療はパーキンソン病に対する外科治療の変遷とともにある。パーキン

経時的変化

単純に抑制的あるいは促通的に作用するのではな

に対する両側淡蒼球 DBS の報告が相次ぎ、一次性

全身性ジストニアの不随意運動はジストニア運

ジストニアに対する淡蒼球 DBS の有効性は確実な

動、姿勢ジストニア、動作性ジストニアに分類さく、再構築する作用を持つ可能性が考えられる。

ものと認められるようになった。
●ヨコチ

ソン病の外科治療は 1980 年前後までは温熱凝固に

2．全身性ジストニアに対するよる破壊術が中心に行われていたが、1990 年代に

淡蒼球 DBS の効果

脳深部刺激療法（deep brain stimulation DBS）が導入された。標的部位は振戦軽減を目的として主（1）一次性および二次性全身性ジストニアにする
淡蒼球 DBS の治療効果と長期予後に視床の破壊が行われていたが、薬物治療による自験例を中心に一次性および二次性ジストニア

症状の変化に伴い、淡蒼球内節、さらに視床下核

6

フサコ●

東京都立神経病院脳神経内科部長。医学博士。
1970 年日本医科大学卒業。
順天堂大学医学部脳神経内科助手、東京都神経科学総合研究所研究員などを経て 1991 年から東京都立神経病院在籍、2005 年 7 月から現職。
専門：神経内科、パーキンソン病を含む不随意運動疾患および機能外科治療。

7

結復帰 46 ％、家庭復帰 37 ％）であり、急性期は重本邦における若年女性に好発する
急性非ヘルペス脳炎の実態
日本大学医学部内科学系神経内科学分野准教授

亀井

聡

論

篤であるが長期予後は比較的良好であった。後遺

急性期に重篤で 1 ヶ月以上遷延する脳炎・脳症症の内訳では、高次機能障害 39 ％、精神症状の全国調査を実施した。集積例は、若年女性に好23 ％、てんかん 23 ％が多かった。治療は、抗ウ

発し、極めて均一の臨床像を呈し、従来 AJFNHE

イルス薬 89 ％、副腎皮質ステロイド薬 83 ％、抗として報告されたものと合致していた。今回の検痙攣薬 94 ％、静脈麻酔薬 49 ％、免疫グロブリン

討で、本症の年間発症率、発症率に地域差がない

大量療法 32 ％で、血漿浄化は 3 例であった。（10）こと、呼吸障害は約 7 割と高頻度で、これら症例

腫瘍の合併:精査された 59 例中 23 例（39 ％）で腫は全例人工呼吸器管理されていたこと、治療や後瘍の合併を認めた。腫瘍は記載のあった 22 例中全遺症の実態、さらに腫瘍合併が約 4 割で確認され、例が卵巣腫瘍（奇形腫 17 例、膿腫 2 例、卵巣癌 1

卵巣奇形腫が多かったことが明らかとなった。

例、卵巣腫瘍の既往 2 例）であった。

結果および考察若年女性に好発する非ヘルペス性急性脳炎（AJFNHE: acute juvenile female non-herpetic

有効回答は 1,279 施設（25 ％）で 129 例が報告

encephalitis）は、重篤で遷延する脳炎・脳症であされ、基準合致例は 90 例であった。（1）年間発症

り、診療上苦慮する場合も多い。さらに、卵巣奇率: 人口 100 万あたり 0.33。地域別では北海道 0.39、形腫との関連（Dalma: Ann Neurol 2007）も示唆さ

東北 0.43、関東 0.25、中部・北陸 0.20、近畿・中れている。私ども神経疾患の診断・治療・予防に

国 0.50、四国 0.36、九州・沖縄 0.32 で有意な地域

関する包括的臨床研究班（主任研究者: 久野貞子）

差はなかった。（2）受療診療科と機関:神経内科

では、今回、本症の実態調査を目的に全国調査を87 ％、大学病院 64 ％と多かった。（3）性別: 女性

おこなった。本日は、分担研究者の亀井が主にな

85 ％。（4）年齢の平均（M）±標準偏差（SD）:って纏めた AJFNHE の臨床像、検査所見、剖検所

26 ± 10 歳。（5）在院期間（M ± SD）: 180 ± 228

見、および全国調査の結果を提示し、本症の発症日。（6）臨床症状・症候:上気道感染症状の前駆を機序と卵巣奇形腫、抗グルタメート受容体（GluR）

65 ％で認めた。初発症状は頻度の高い順に、発熱抗体等の抗神経抗体との関連について考察する。

と精神症状が各々 90 ％で、経過中の意識障害
92 ％、急激な血圧変動 78 ％、痙攣 65 ％、不随意方法

運動 55 ％で認めた。（7）呼吸障害と対応: 70 ％と病因が確定できなかった脳炎・脳症で、急性期

高率で、78 ％が人工呼吸器を装着されていた。平に重篤で 1 ヶ月以上の遷延化もしくは死亡した症

均装着期間は 102 日と長く、装着理由は 92 ％が呼例を対象に、全国 200 床以上の内科、神経内科、

吸障害であった。つまり呼吸障害例は全例で人工精神科、救急救命科（5,030 施設）にアンケート

呼吸器を装着していた。（8）検査所見: 入院時髄調査を実施した。調査基準に合致していることを

液の細胞数・蛋白濃度の平均は各々 70 μ/l、50

確認した症例（年間発症率は 2004.4 〜 07.3 の 3 年

mg/dl と軽度の変化であった。脳波異常（全般性間の症例）を対象に、（1）年間発症率と地域差、徐波や発作性異常）は 89 ％と高率で、MRI は（2）受療診療科と機関、（3）性別、（4）発症年齢、26 ％で辺縁系に異常を認めたが、74 ％は異常を認（5）在院期間、（6）臨床症状・症候、（7）呼吸障めなかった。抗 GluR 抗体は 24 例中 16 例（67 ％）害と対応、（8）検査所見[髄液、脳波、MRI、抗にて血清または髄液にて検出された。抗 VGKC 抗

GluR 抗体など抗神経抗体]、（9）転帰・治療実態

体は検討した 5 例中 1 例の血清で検出された。（9）および（10）腫瘍の合併について検討した。

転帰・治療実態:死亡 7 ％、生存 93 ％（うち社会

8

●カメイ

サトシ●

日本大学医学部内科学系神経内科学分野准教授。医学博士。
日本大学附属板橋病院神経内科科長。
1980 年 3 月日本大学医学部卒業。
2002 年 3 月から日本大学医学部神経内科助教授、07 年 4 月より現職。
専門は神経内科。特に中枢神経系感染症。
1998 年東京都医師会医学研究賞、2007 年日本大学医師会学術奨励賞を受賞。
最近の著書
1. 細菌性髄膜炎の治療ガイドライン Ann Review 神経 2007、中外医学社、 2007。
2. 細菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、脳膿瘍、静脈洞感染症、脊髄硬膜外膿瘍、その他の細菌感染症 内科
学第 9 版 朝倉書店、2007。
3. 細菌性髄膜炎の診療ガイドライン作成委員会 細菌性髄膜炎の診療ガイドライン 医学書院、2007。
4. 成人単純ヘルペス脳炎の最近の動向 ヘルペス脳炎−診療ガイドラインに基づく診断基準と治療指針(編: 日本神経感染症学会) 中山書店、2007。
5. 若年女性に好発する急性非ヘルペス性脳炎 Ann Review 神経 2006、中外医学社、2006。
6. 慢性および再発性髄膜炎 ハリソン内科学(原著第 16 版) vol.2 メデイカル・サイエンス・インターナショナル、2006。

9

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表

てんかんの新たな治療法開発と標準化に関する研究
国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター副院長

てんかん症候群における第一選択薬の比較

USA

てんかん症候群
生後 6 ヶ月井上 有史

結節性硬化症に伴う West 症候群 VGB*, ACTH

EU

日本

VGB*

VPA*, ACTH,CZP, ZNS

1歳

GTCS 主徴の症候性全般てんかん

TPM, LTG

VPA*

VPA*, PB

2歳

MS+GTCS 主徴の症候性全般てんかん

VPA*, TPM, ZNS

VPA*

VPA*, CZP, CLB

6歳

潜因性複雑部分発作

OXC*, CBZ*,
LTG, LEVCBZ*, OXC*, VPA CBZ*, ZNS

6歳

小児欠神てんかん

ESM*, VPA, LTG

VPA*, ESM, LTG VPA*, ESM

6歳

レンノックス症候群 + 頻回の転倒発作

VPA*, TPM, LTG

VPA*

VPA*, CZP, CLB

8歳

良性部分てんかん

VPA*

CBZ*, VPA

VPA*

VPA*

OXC*, CBZ*,
LTG, LEV

12 歳

GTCS 主徴の症候性全般てんかん

VPA*, LTG, TPM

若年ミオクロニーてんかん 女児

LTG *, TPM, VPA LTG *, VPA

当研究班は、てんかんの新薬・新治療手技の臨床

てんかん（ラフォーラ病）の原因遺伝子 EPM2A

15 歳

研究および治療ガイドラインの欧米に対する日本のノックアウトマウスを用いて、PEG 化 immunolipo-＊＝ Treatment of choice

著しい立ち遅れの是正、および次世代・将来の治療

some 法（静注）による遺伝子治療法の検討であり、法開発に向けた研究の促進を目的としている。この導入母マウスの子供ラフォーラ病モデルマウスにために、またてんかんのカバーする領域が広範にわおいてラフォーラ小体蓄積の軽減が見られること

てんかん治療の expert consensus、高齢者てんかある。高齢初発てんかんは側頭葉てんかんが多く、たるため、21 人の分担研究者および若干名の研究を確認し、遺伝子治療の実現可能性が示唆された。

んの実態調査をとりあげる。

病因が明らかでないものが多い。合併症が多く、協力者による学際的な班組織を構成した。
具体的には、①将来の画期的な治療法開発のた② 次世代の治療に向けた臨床研究

MS ：ミオクロニー発作

難治発作の原因である視床下部過誤腫の新しい副作用・相互作用が問題となる。しかし適切な抗外科治療法として MRI ガイド定位温熱凝固術を開てんかん薬で易治であり、治療の標準化に向けた作業が早急に必要である。

難治てんかんに対する迷走神経刺激および難治発し、79 ％の発作消失率、全例で行動障害の改善療に向けた臨床研究（6 名）、③既存・早期導入がな Dravet 症候群に対する Stiripentol の臨床試験をという高い有効性と安全性を確認し、本手術法が見込まれる治療法の標準化（9 名）について並行

とりあげる。

視床下部過誤腫に対する標準となる可能性を示し

迷走神経刺激は難治症例に対する未承認の緩和

GTCS ：強直間代発作

太字イタリックは本邦未承認の薬

めの基礎的研究（分担研究者 6 名）、②次世代の治して研究をすすめている。

VPA*, CZP

た。

今後、基礎面では生化学、生理学、遺伝子、病理学、薬理学的側面から創薬や根治療法へつなが治療法であるが、装置埋込手術を行った 15 例のてんかん専門医に小児てんかん治療法のアンケ

る成果が期待される。免疫学、遺伝子、画像、神1/2 以上で発作改善、3/4 で他の側面における改善ート調査を施行し欧米と比較したところ（表）、

経生理学からの臨床的アプローチは、臨床研究をが得られ、その有効性と安全性から、積極的に導欧米で新薬の導入が進み抗てんかん薬の選択が異継続し症例を蓄積することによって、新たな治療

入すべき治療法と考えられた。

なってきていることが判明した。日本での新たな法開発への成果が期待される。新薬を含めた治療

未承認薬 Stiripentol を 12 例の Dravet 症候群に抗てんかん薬の早期の導入により、有効性・副作

指針や外科治療の標準化、小児・高齢者対策につ2 つとりあげる。一つは、側頭葉てんかんの海使用したところ、けいれん発作の 50 ％以上改善は用を含めて選択の幅が広がることが期待された。

いては、研究協力者を積極的に活用しながら、早馬歯状回で顆粒細胞の軸索である苔状線維が顆粒投与早期で 6/10、長期固定期で 3/8、他の発作属

高齢てんかんは高い有病率を示し、増加しつつ細胞間に異常発芽して反回性異常興奮回路を形成

性は 9/10 で改善。有害事象は本剤／併用薬の調整

し、てんかん原性となる病態に関して、異常興奮

によりほとんど消失。現在までに本剤の中止を希状態における顆粒細胞内の cAMP 量の上昇が望する家族はなく、Dravet 症候群に有効性を示し

Netrin-1 による苔状線維の誘引を反発へと変換さかつ安全であることが示された。

1 年目の研究から得られた成果のいくつかを紹介する。

① 将来の画期的な治療法開発のための基礎的研究

せ、逆行性投射を生じさせることを明らかにした。
これは側頭葉てんかんの新たな治療法へ貢献する③ 既存・早期導入が見込まれる治療法の標準化可能性を秘める。
二つ目は、ラフォーラ型進行性ミオクローヌス10

視床下部過誤腫に対する定位温熱凝固術と小児期に実効的な成果を得たい。

●イノウエ

ユウシ●

国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター副院長。医学博士。
1978 年京都大学医学部医学科卒業。
京都大学医学部講師、国立療養所静岡東病院臨床研究部長を経て 2003 年より現職。
専門は精神医学。特に臨床てんかん学。てんかん学全般にわたって関心をもつ。
1985 年国際てんかん連盟若手研究者奨励賞受賞。
共編書に『Reflex epilepsies-progress in understanding』（John Libbey、2004）、『日常生活のためのてんかんのくすり』（日本文化科学社、2003）、監訳に『てんかん症候群』（中山書店、2007）、共訳に『感情論理』（学樹書院、1994）、『視覚の神経学』（シュプリンガー東京、1990）などがある。

11

合
同
シ
ン
ポ
ジ
ウ
ム

合
同
シ
ン
ポ
発ジ
ウ
達ム

脳 MR を用いた急性脳炎・脳症の病態解析：二相性脳症を中心に 14
高梨潤一

発達期に発生する外因性脳障害の診断・治療予防のための 17
実証的研究とガイドライン作成
田村正徳

モデル動物を用いた発達障害の病態解明と治療法開発へのアプローチ 20
湯浅茂樹

精神遅滞リサーチ・リソースの拡充と病因・病態解明を 23めざした遺伝学的研究
中川

栄二／後藤

雄一

ディスレクシアの遺伝子スクリーニング開発 26
杉田

克生

障
害
班

合
同
シ
ン
ポ
ジ
ウ
ム

脳 MR を用いた急性脳炎・脳症の病態解析：二相性脳症を中心に
亀田メディカルセンター小児科部長

高梨 潤一

二相性けいれんと遅発性拡散能低下を呈する急ん重積で発症し、意識障害はいったん改善傾向と性脳症（二相性脳症、acute encephalopathy with

なるも、4-6 病日にけいれん（多くは部分発作のbiphasic seizures and late reduced diffusion［AESD］）

群発）が再発し、意識障害も増悪する（図 1）。初（Takanashi J et al. Neurology 2006, J Neurol Sci 2007）

回けいれん重積の後、2 病日には意識が清明となは日本以外からの報告例はなく、日本の乳幼児特る症例 （5/17 例）もあり、病初期には熱性けいれ

有の脳症の可能性が強い。予後不良例も多く、早ん重積との鑑別が時に困難である。予後は軽度精画像上の特徴（図 1）は、1、

急な病態、治療方法の解明が必要である。拡散強神発達遅滞（発語の低下、自発性の低下）から、2 病日に施行された MRI（17 例

調画像、プロトン MR スペクトルスコピー（MRS）

重度の精神運動障害まで様々である。発症に関与

中 5 例で施行）は拡散強調画像などの MR 検査を通じて得られた二相性脳症の知する病原体としてインフルエンザウイルス、HHVを含めて正常である。3-9 病日で見を報告する。

6、7 の頻度が高い。髄液細胞数、タンパクは正常

拡散強調画像にて皮質下白質高である。

信号（17/17 例）、T2 強調画像、二相性脳症は、発熱 24 時間以内に多くはけいれ

図2

10 ヶ月女児、HHV-6 による二相性脳症。第 3 病日の proton MR spectroscopy（PRESS、TR/TE/NEX ＝5000/30/128、LCModel にて解析）では N-acethyl aspartate（NAA）低下、glutamine/glutamate complex（Glx）の上昇を認める

FLAIR 画像にて U fiber に沿った
高信号（13/17 例）を認める。病変は前頭部優位（前頭葉、前頭

図3

二相性脳症の臨床スペクトラム頭頂葉）であり、中心前・後回

図1

二相性脳症の臨床画像シェーマは障害されにくい。拡散強調画像での皮質下白質数を占めるが、必ずしも初回けいれんが重積せずの高信号は 9-25 病日には消失し、同時期に皮質のとも同様の臨床・画像経過をたどる症例が存在す

拡散強調画像での高信号 （11/17 例）を認めるこる。すなわち、初回けいれんが極めて短く（1-5とがある。2 週以降脳萎縮が残存する。

分）、意識の回復も良好で単純型熱性けいれんとMR spectroscopy（図 2）では、皮質下白質の高診断されていたインフルエンザ、突発性発疹患児

信号を認める時期に N-acethyl aspartate （NAA）にも、5 病日前後に 2 回目のけいれんと軽度の意

低下、glutamate（Glu）/glutamine（Gln）complex

識レベル低下をきたしうる。拡散強調画像では、（Glx）の上昇を認める。皮質下白質の異常信号消AESD に特徴的な前頭葉皮質下白質の拡散能低下

失期には Glx は正常化し、NAA のみ低値が持続すが認められる。神経学的な予後は、自験 3 例ではる。興奮性神経伝達物質である Glu が発症に関与全く良好であった。二相性脳症の最軽症型と考えしていることを示唆している。

られ、皮質下白質の遅発性拡散能低下がけいれん

二相性脳症は初回けいれんが重積する症例が多14重積自体によるものではないことを示唆してい

15

参考文献

る。

1. Takanashi J, et al. Mild influenza encephalopathy with bipha-

上記より二相性脳症は、その中核はけいれん重sic seizures and late reduced diffusion. J Neurol Sci 2007;
256: 86-89.

積で発症し二相性のけいれんを呈するけいれん重積型急性脳症（塩見）であり、一方でごく軽いけ

2. Takanashi J, et al. Diffusion MRI abnormalities after pro-

いれんで発症する軽症型も存在する幅広い臨床・

longed febrile seizures with encephalopathy. Neurology 2006;

発達期に発生する外因性脳障害の診断・治療予防のための実証的研究とガイドライン作成

66: 1304-9.

画像スペクトラムを有していると考えられる（図埼玉医科大学総合医療センター小児科主任教授兼総合周産期医療センター長

田村 正徳

3）。

当研究班では、重症心身障害児の身体障害の原

羊水が胎便混濁していた場合の胎便吸引症候群予因の 4 割以上を占めながら、客観的な診断・治防法として北米で推奨されている気道内胎便吸引療・予防法が確立されていない A-D の疾患群を対法と我が国で通常実施されている方法を日本成熟

象として 20 年度を目標に診断・治療・予防ガイド

家兎を用いて比較した実験では日本式の方が安全ライン（以下 GL）の作成を目指している。

で効果的であるという結果を得た。また、新生児仮死児への選択的脳低温療法の有用性が報告されA）新生児仮死に関連した脳損傷ているが、生後 10 分での Apgar スコアが 5 点以下2005 年に国際蘇生法連絡委員会（ILCOR）は 5の場合は適応にはならないと考えられた。

年ぶりに新生児蘇生法に関する国際的な枠組み
Consensus2005 を発表した。それに基づいて日本●タカナシ

ジュンイチ●

亀田メディカルセンター小児科部長。医学博士。
1988 年千葉大学医学部卒業。
千葉大学大学院小児病態学助手、カルフォルニア大学サンフランシスコ校神経放射線科を経て 2005 年より現職。放射線医学総合研究所客員協力研究員。
専門は小児神経学、特に小児神経放射線学。現在は、急性脳炎脳症、変性代謝疾患、中枢神経奇形などに関心を持つ。

16B）新生児痙攣

救急医療財団日本版救急蘇生 GL 策定委員会の一

新生児の脳は未熟な上に痙攣の発作型、脳波所員でも有る田村等は、2007 年日本版新生児心肺蘇

見、脳に与える影響や抗痙攣剤の代謝など種々な

生 GL を作成し同年から、日本周産期・新生児医

点で乳児期以降の痙攣と異なっている。新生児痙学会の教育研修委員長としてこの GL を周産期医

攣および重積症では、定義、分類、治療ガイドラ

療関係者に修得させるための日本版新生児心肺蘇インは国内、国外ともに示されていない。新生児生法普及講習会推進事業の指揮をとっている。更発作および新生児発作重積症に対しては、基礎疾に田村は日本代表委員として ILCOR 新生児部会の患別に治療法を別けて考えることが重要である。

2010 年の改訂作業（Consensus2010）に従事して抗痙攣剤による治療が必要でないもの、脳保護をおり、日本からの新しい蘇生法の発信を目指して主体に治療法を選択するもの、発作そのものの治いる。正期産児では仮死の蘇生時の高濃度酸素投療を優先させる例を、発作時脳波による診断と脳与による悪影響が報告されているが、早産児につ波モニタリングをもとに選別し後遺症をなるべくいてはまだ報告が乏しい。我々は在胎 35 週数未満軽減できる方法を選択していくのが実際的と思わの仮死児を対象とした臨床比較試験を施行し、蘇れるが、我々の全国調査では発作型によってのみ

生時の高濃度酸素使用による血中フリーラジカル

痙攣の診断をなされている新生児医療施設が多い

高値が NICU 入院時のみならず生後 1 週間でも続ことが判明した。この全国実態調査と関連文献とくことを明らかにし、CPAP の併用によりこれを当グループの動物実験結果を総合的に検討して作防止出来るか否かを臨床比較試験中である。また成した試案を第 49 回日本小児科学会ワークショッ

17プ「新生児けいれんの診断と治療−その問題点−」

C）Shaken Baby Syndrome

内出血入院例の検討を行った。3 年間の調査期間多いとされてきたが、実際には約 40 ％の症例で虐にて小児神経専門グループに提唱した。その議論（乳幼児揺さぶられ症候群、以下 SBS）に 34 例の頭蓋内出血症例があり、14 例（41 ％）待が疑われ、その臨床像は欧米での報告例と変わを踏まえて作成した修正案を 20 年度は、第 53 回

海外では重症頭部外傷の原因としては SBS を含で虐待の関与が疑われた。受傷機転として「揺さらないことが明らかとなった。これまでの研究成

日本未熟児新生児学会の合同シンポジウムで新生む虐待による頭部外傷が少なからず存在するといぶり」が明らかとなったのは 2 例であった。我々

果から来年度は SBS を含む、乳幼児頭部外傷の診

児医療関係者とも協議したうえで現場の実情にあわれている。わが国では虐待まで考慮に入れた乳の集計から SBS の発生頻度は、2 歳未満の小児人断の手引きを策定する予定である。

った最終的なガイドラインを作成する予定であ

幼児頭部外傷の発症状況に関する疫学研究はされ

口 10 万当り 2.3 例〜 4.7 例で、わが国全体で 50 〜

る。

ておらず、その実態は明らかではない。我々は先100 例と推定された。また本邦で報告された SBS

行研究で兵庫県下の病院における 2 歳以下の頭蓋症例の文献的な考察では、SBS 52 例中虐待による脳低温療法は新生児仮死に対してはある程度のとされた例は 14 例（27 ％）に過ぎず、養育過誤効果が証明されているが、急性脳炎・脳症への脳としての揺さぶり行為に基づくと解釈された報告

低温療法の効果は国内外とも十分なエビデンスは例が多いことが明らかになった。先行研究では、無い。脳低温療法実施時の GL の確立を目標とし

1. 兵庫県という特定の地域に限定されたデータて、小児神経・小児救急学会の評議員にアンケー

で、2. 虐待の有無の判断の根拠が示されていない、ト用紙を送り、脳低温療法施行児と非施行児で、という限界があり、平成 18 年、19 年の調査では生命予後、神経学的予後を比較する一方、協力 9

小児専門病院 2 施設（当院と成育医療センター）

施設で急性脳症・脳炎と診断・加療された 35 例ににおいて、2 歳未満の外傷性脳傷害例を全例調査

ついて、脳低温療法の効果・導入のタイミング・し、客観的な分類法を用いて虐待群と非虐待群に後遺症、生命予後について検討した。発症から脳分類して臨床的特徴を検討した。全 68 例中 25 例

低温療法開始までの時間が最も重要な予後に関す（37 ％）が虐待群に分類された。養育としての揺る因子であり、発症 24 時間以内に脳低温療法を試

さぶり行為を原因とした症例はなかった。虐待群

行した群が統計学的に有意に予後が良好であっでは網膜出血、硬膜下出血を来たした症例が多かた。更に 13 時間以内の開始が望ましいと考えられった。本邦では乳幼児の頭部外傷は欧米では虐待た。脳症の原因・病型による予後や脳低温療法のによるとされる SBS でさえ育児過誤によるものが効果の違いは明らかではなかった。

D）小児の脳炎・脳症

●タムラ

マサノリ●

埼玉医科大学総合医療センター小児科主任教授兼総合周産期医療センター長。
1974 年東京大学医学部学科卒業。The Hospital for Sick Children（Toronto 市 カナダ） 小児 ICU 部の chief
clinical fellow、東京大学医学部小児科学教室文部教官講師、長野県立こども病院、副院長を歴任後、2002 年より現職。
専門は新生児医学、呼吸生理学、小児集中治療学。現在は新生児心肺蘇生法と新生児生命倫理学に関心をもつ。
著書に『ハイリスク新生児』（メジカルビュー社、2000 年）、『日本版ガイドラインに基づく新生児蘇生法テキスト』（メジカルビュー社、2007 年）、『Consensus2005 に基づいた日本版新生児蘇生法講習会インストラクター用マニュアル』（厚労省科学研究出版、2006 年）、共著に『新生児医療現場の生命倫理』（メディカ出版、2005 年）、『救急蘇生法の指針 2005 医療従事者用改訂 4 版』（ヘルス出版社、2007 年）、『NICU マニュアル 第 4 版』
（南江堂、2007 年）などがある。
主な学会役員；・国際蘇生法連絡委員会（ILCOR） Neonatal Delegation Task Force 日本代表委員
・日本蘇生協議会（JRC）新生児蘇生法担当委員
・財団法人日本救急医療財団日本版救急蘇生ガイドライン策定小委員会小児科学会代表委員
・小児科学会 教育委員会 新生児蘇生法担当委員
・日本周産期・新生児医学会 教育・研修委員会委員長
・新生児蘇生法（NCPR）普及事業担当理事
・日本未熟児新生児学会 教育・研修委員会委員長

18

19

合
同
シ
ン
ポ
ジ
ウ
ム

モデル動物を用いた発達障害の病態解明と治療法開発へのアプローチ
国立精神・神経センター神経研究所微細構造研究部長

湯浅 茂樹

発達障害の中でも広汎性発達障害と注意欠陥・にもとづく行動障害の発生機序を解析するために多動性障害（AD/HD）は大きな割合を占め、社会は種々の先端的研究手法が必要であり、総合的に的にも大きな問題となっている。いずれの疾患もアプローチできるような体制で研究をおこなって病因ならびに分子レベルでの病態は殆ど不明であいる。

り、その解明と科学的根拠に基づいた治療戦略を

これまでの成果として、レット症候群モデルと確立することが急務となっている。広汎性発達障

して MECP2 欠損マウスを用い大脳新皮質のシナ害に関しては、この中で症状が重いレット症候群

プス形成が低下していることを明らかにするととについては病因遺伝子として MECP2 が同定されもに、MECP2 が本来発現を抑制しているはずのており、この分子の異常によって発達障害が引き下流分子について cDNA マイクロアレイを用いて起こされる機構を解明することにより自閉性障害

解析し、MECP2 欠損マウス脳で抑制がはずれての分子病態に関する手がかりが得られると考えら発現が亢進している分子を新たに同定した。これれる。また、AD/HD の治療に関してはメチルフェ

らの分子のうち insulin-like growth factor binding

ニデート（MPH）が有効とされるが、その作用機

protein 3（IGFBP3）は MECP2 欠損マウスの脳だ序が殆ど不明であり、この薬物の作用点を解明す

けでなく、レット症候群症例脳においても過剰発ることにより、疾患の本態を明らかにし分子レベ現していることを明らかにした。また、MECP2、ルの病態に基づいた、より適切な治療法の開発がIGFBP3 ともに生後脳発達の特定時期に一過性に可能になると考えられる。

強く発現することも明らかになり、ミュータント

本研究班では、主要な発達障害として自閉性障

マウス脳のシナプス形成障害との関連性が強く示害と AD/HD を主な対象とし、各疾患の行動学的唆され、今後の治療法開発のための重要な知見が異常として前者は社会性行動障害・脳発達異常得られた。

を、後者は多動性障害を特徴とするモデル動物を一方、AD/HD に関しては多動を示し、MPH に用いて、分子レベルの病態を明らかにし治療法開より行動異常が軽減されるようなミュータントマ

発の基盤を築くことを目標としている。ミュータ

ウスを用いて、発達障害に基づく脳の形態学的異ントマウスを中心とする実験動物を用い、行動学

常、生化学・分子生物学的異常と行動学、薬理学

的解析の対象となるような各疾患の特徴的な症状的知見との関連性を解析してきた。dopamineを念頭に置いた、発達障害の分子神経生物学的解

transporter 欠損マウスは多動を示し、MPH 投与で析が中心的課題である。また、これらの分子異常多動が抑制され、AD/HD 症例の行動異常を反映し20た表現型を示す。このモデル動物では多動だけで子病態、病因は不明である。そこで疾患のメカニなく、学習能力も非常に低下していることを明らズムを解明する緒口として、大規模なエチルニト

かにした。さらに、MPH を前投与しておくと学習

ロソウレアによる突然変異誘発実験により、新規能力が改善することを行動薬理学的に明らかにの多動マウスをスクリーニングし、NMDA 受容体

し、高次脳機能障害に対しても有効であることをサブユニットの一つに点突然変異を示すミュータ示した。

ントを見いだした。このマウスにおいても MPH

このように、MPH の AD/HD に対する有効性はによって多動が抑制され、今後、細胞内情報伝達

モデル動物においても再現された。しかし、現時系の変化を中心にして、総合的に作用機序を明ら

点では MPH の作用機構、AD/HD 症例における分

かにしてゆく予定である。

図1

MECP2 下流分子の脳内発現
MECP2 欠損マウスならびにレット症候群の脳内においては MECP2 下流分子の IGFBP3 の発現が亢進していることを明らかにした

21

合
同
シ
ン
ポ
ジ
ウ
ム

精神遅滞リサーチ・リソースの拡充と病因・病態解明をめざした遺伝学的研究
中川 栄二
国立精神・神経センター神経研究所疾病研究第二部部長 後藤 雄一
国立精神・神経センター武蔵病院小児神経科医長

はじめに

図2

AD/HD に対するメチルフェニデートの脳内作用部位
シナプス前終末の dopamine transporter に作用して、dopamine の取り込みを抑制すると考えられている② 染色体解析： FISH 法、高精度バンディング、

精神遅滞は、全人口の 1 〜 3 ％の頻度でみられCGH 法によるサブテロメア領域の欠失解析、（WHO 2002）、その原因の約 30 〜 50 ％においては

MCG X-tiling array によるゲノム欠失・重複解

遺伝的要因が関与しているといわれている。欧米析では X 連鎖精神遅滞の解析をはじめとする系統的③ 連鎖解析を用いた新しい原因遺伝子の同定

な精神遅滞の病因研究が急速に進んでいる。2003（3）精神遅滞家系の臨床情報の収集、解析

年より、わが国においても精神遅滞の系統的リサーチ・リソースシステム構築の確立と、精神遅滞

結果の病因・病態の解明をめざした本研究班（後藤班:（1）国立精神・神経センター内にリサーチ・リソ

Japanese Mental Retardation Research Consortium）

ース・ネットワーク運営に関するシステムのが立ち上がったのでその経過を報告する。

構築、患者臨床情報と試料を登録・保存するシステムを構築した。様々な学会等を通じて方

図3

エチルニトロソウレアによる大規模突然変異法を用いた、行動異常を示す新規ミュータントマウス作製のストラテジー●ユアサ

シゲキ●

国立精神・神経センター神経研究所微細構造研究部長。医学博士。
1975 年岡山大学医学部医学科卒業。岡山大学大学院医学研究科修了。
慶応義塾大学医学部講師、岡崎国立共同研究機構生理学研究所助教授、千葉大学医学部教授を経て2002 年より現職。
専門は神経系の解剖学、発生学、機能形態学。情動・記憶の分子神経機構、発生・発達障害の病態と治療を主な研究対象とする。
著書に『エモーショナルブレイン 情動の脳科学』（ジョセフ・ルドウー著 松本、川村、小幡、石塚、
湯浅訳：東京大学出版会 2003 年）など。

22

法本研究班の案内・結果報告を行い、現在まで（1）精神遅滞家系に対して系統的な遺伝学的解析に約 190 数家系の検体と臨床情報が登録されを行うために、国立精神・神経センター内にた。そのうち、約 53 ％が家族性精神遅滞で、リサーチ・リソース・ネットワーク運営に関X 連鎖性 Probable が約 3 ％、Likely が約 21 ％、するシステムの構築および臨床情報と試料をPossible が約 11 ％、Least が約 18 ％であった。

登録・保存するシステムの構築

孤発例は約 47 ％で、男性孤発例が約 30 ％、女性孤発例が約 17 ％であった（表 1、2）。

（2）遺伝学的解析① 既知遺伝子変異解析： MeCP2 （Rett 症候群）、 （2）遺伝学的分析が行われた約 100 数家系の解析で、FMR1、FMR2（脆弱 X 症候群）、HOXA1、

FTSJ1、ZNF41、PAK3、ARHGEF6、OPHN1、

UBE3A（Angelman 症候群）、ATRX、ARX、

MeCP2、ARX の変異が 1 家系ずつ、またPQBP1、X 連鎖性精神遅滞原因遺伝子

ATRX、FMR1 遺伝子変異が 2 家系で認められ（XLMR ： RPS6KA3、IL1RAPL1、TM4SF2、た。PQBP1 の遺伝子変異は検出されていない。

OPHN1、PAK3、FACL4、AGTR2、ARHGEF6、染色体異常（NSD1 微小欠失、1p 微小欠失等）

GDI1、SLC6A8、FTSJ1、ZNF41、DLG3）のが数家系で検出され、MCG X-tiling array 解析

解析

で 5 家系にゲノムコピー数異常が検出され、そ23

表 1 日本精神遅滞リサーチ・コンソーシアム

Japanese Mental Retardation Research Consortiumのうち 3 家系は、新規ゲノムコピー数異常であ症を合併した例は約 9 ％で認められた。

った（表 3）。個々の遺伝子変異の頻度は低い
ものの、解析例の 10 ％程度で何らかの遺伝学

まとめ
今後引き続き、家族性あるいは孤発性精神遅滞

的な陽性所見が見いだされた。
（3）分析依頼をうけた家系の臨床情報として、精の臨床情報・遺伝学的解析の蓄積を行い、さらに神遅滞にてんかんを合併した家系例は約 50 ％主要な遺伝学的な解析を終えた付加価値の高い精で、広汎性発達障害、自閉症等の発達障害の神遅滞の試料と臨床情報を広く研究者に提供し共合併例は約 24 ％で認められた。さらに精神遅同研究を推進させることにより、精神遅滞の病

滞にてんかんと発達障害を併存した例は約 9 ％

因・病態解析や治療法の開発につながることが期で認められた。小奇形を合併した例は約 35 ％、待される。

小頭症を合併した例は約 21 ％、小奇形と小頭

表3

遺伝学的分析結果（2008 年 1 月 27 日現在）

推定遺伝形式

遺伝子解析
分析数

X 連鎖性
表2

遺伝形式と臨床症状（2008 年 1 月 27 日現在）

1．現在までに約 190 数家系の検体と臨床情報が登録
2．推定遺伝形式① 家系例（約 53 ％）X 連鎖性・ Probable（ほとんど確定）約 3 ％Probable

4

1

3

0

31

4

26

1

Possible

14

0

13

3

Least

14

1

14

1

63

6

56

5

（9.5 ％）

・ Least（可能性は低い）

約 18 ％（いとこ婚 1 家系）（8.9 ％）

男性

36

1

23

1

女性

4

0

3

0

40

1

26

1

孤発性精神遅滞家系（2.5 ％）

・ Likely（かなり疑われる）約 21 ％・ Possible（可能性がある）約 11 ％（いとこ婚 1 家系）

分析数 陽性変異数

Likely

家族性精神遅滞家系

孤発性

陽性数

MCG X-tiling array

全精神遅滞家系1037（6.8 ％）（3.8 ％）
82

6（7.3 ％）② 孤発例（約 47 ％）・男性例

約 30 ％（X 染色体上の遺伝子の可能性）

・女性例

約 17 ％

3．臨床情報分析
・精神遅滞にてんかんを合併した家系例は約 50 ％・広汎性発達障害、自閉症等の合併例は約 24 ％・精神遅滞にてんかんと発達障害を併存した例は約 9 ％・小奇形を合併した例は約 35 ％・小頭症を合併した例は約 21 ％・小奇形と小頭症を合併した例は約 9 ％

24

●ナカガワ

エイジ●

国立精神・神経センター武蔵病院小児神経科医長。医学博士。
筑波大学医学専門学群卒業。滋賀医科大学（分子神経科学研究センター）大学院修了。ブリティシュ・コロンビア大学神経科研究員、獨協医科大学小児科講師を経て 2003 年より現職。
専門は、小児神経学、てんかん、精神遅滞・発達障害。
2000 年日本てんかん学会 JUHN AND MARY WADA 賞（基礎部門）受賞。
共著に、『Neural Stem Cells for Brain and Spinal Cord Repair 』（Humana Press、2003 年）、『精神遅滞と発達の遅れ』（診断と治療社、2007 年）などがある。

25

合
同
シ
ン
ポ
ジ
ウ
ム

表

DNA と PNA の組み合わせによる PCR 産物の検出
パターン

ディスレクシアの遺伝子スクリーニング
開発

PNA

遺伝子型
千葉大学教育学部基礎医科学教授

合
同
シ
ン
ポ
ジ
ウ
ム

杉田 克生

野生型

変異型

野生型

なし

あり

変異型

あり

なし

増幅サイクルの最適化条件がそれぞれ得られた（図参照）。REDExtract-N-Amp Tissue PCR Kit に
よる DNA 採取は、口腔粘膜を採取するのみであ① Template DNA ＋変異型 PNA② Template DNA ＋野生型 PNA③ Template DNA④ DNA マーカー（0.1 〜 2.0 kbp）

り、スクリーニングに適していた。簡便な single-

緒言などが連鎖解析の結果などから報告されている。

nucleotide polymorphisms（SNP）検出として PNA

小児期発症のディスレクシア（dyslexia）は、知DYX1C1 遺伝子の塩基配列の変異はフィンランド

を用いた PCR クランピング法が有用とされている能の遅れや注意・意欲の欠如などがないにも関わではじめて発表され、エクソン 2 の Elk-1 転写因が、DYX1C1 においても同様の結果が得られた。

らず、文字や数字の読み書きに著しい困難を示す

子結合部位変異（-3G → A）とエクソン 10 のコド

健常ボランティアに加えて、ディスレクシアを

発達障害のひとつであり、発達性 dyslexia とも称

ン変異（1249G → T）についてディスレクシアと示す児童を含む家族検索を実施した。両群ともにされる。国際ディスレクシア協会（IDA）ではの関連性が考えられている。

野生型/野生型の遺伝型を示したが、一部野生型/「dyslexia は、神経生物学的原因に起因する特異的学習障害である。単語認識に関する正確さと流暢図するのが妥当である。
1981 年 Stephen Jay Gould は「遺伝子の発見は、人々が遺伝的な証拠を宿命として受け止めること

変異型を示す検体があった。

方

エクソン 2: PNA 存在下での PCR 条件の最適化法を防ぐ」とし、「読字障害の原因が遺伝子の変異

考察さの一方あるいは両方の困難、綴りとデコーディ

日本における遺伝子異常を背景とするディスレ

ング（文字記号の音声化）の達成度の低さによっクシアの検討は乏しく、国内での変異の有無を明ディスレクシアの場合、通常の学習法を根気強がそれを不治のものとしてあきらめるのではなて特徴づけられる」と定義している。

らかにするための簡便なスクリーニング法の確立

く多量・多時間に行っても文字の習得が困難であく、むしろ逆に、それらの子どもを選び出して、

日本語のひらがなは、一文字一音の表音文字でを検討した（表参照）。サーマルサイクラー以外

り、努力が報われない結果になるため、失敗経験

特別な教育を受けさせることが重要」と述べていあり、不規則性が少ない。一方、英語は音韻や表の特殊な検査機器を必要としない点から、PNAを多く積むことになる。そのため自己評価の低下る。本研究（神経学的基盤に基づく特異的発達障記の体系が複雑である。このような特性により日（ペプチド核酸）法を採用し、スクリーニング体やいじめの標的、さらには不登校などの二次障害害の診断・治療ガイドライン策定に関する研究）

本語圏では、アルファベット圏に比較してディス制を確立するための精度の高い測定条件を検討しが起こりうる。学童期になり急にディスレクシア

班では、遺伝子検索も含めたディスレクシア診断

レクシアの発生が少ないと考えられてきた。日本

た。なお、DYX1C1 遺伝子スクリーニングに関しとしての問題が発生するとは考えにくく、就学年システムを確立し、医療と教育の連携を実現させ

におけるディスレクシアは今まで発見されにくかては提供者の人権および利益の保護のため、千葉

齢になる前から存在していた問題が顕在化したとることが重要であると考えている。

ったが、小学校からの英語早期教育が取り入れら

大学教育学部生命倫理審査委員会に倫理審査書をれる事により、今までより早い時期につまずく者

提出、承認されている（「DYX1C1 遺伝子異常に対が増えるという形で発見される可能性もある。

する発達性読字障害の認知神経学解析」）。遺伝子

ディスレクシアに関しては日本国内での家族例

提供者には研究の目的・方法について十分な説明の報告も乏しく、遺伝学的解析も十分にはなされを行い、文書による同意を得た後に、口腔粘膜細ていないのが現状である。一方、欧米とくに英語

胞採取を行った。

圏での発生率は 8 ％程度と高頻度であり、軽症の学習障害事例に対する遺伝学の必要性が報告され結果ている。ディスレクシアの候補遺伝子としては、

エクソン 2、10 に関して、PCR 温度条件、サイ

今までに DYX1C1、 ROBO1、DCDC2、KIAA0319

クル数、アニーリング温度、テンプレート量及び26にあることが明らかになったからと言って、教師

●スギタ

カツオ●

千葉大学教育学部基礎医科学教授。医学博士。
1979 年千葉大学医学部卒業。
London 大学（Postgraduate Medical School）Hammersmith 病院 Clinical fellow、千葉大学医学部小児科助手、Sussex 大学 Trafford 医学研究センター Research fellow、千葉大学教育学部助教授（臨床医科学）を経て、2001 年より現職。
専門は小児神経学。特に学習障害など発達障害の医学的病態や語学学習の科学的教育法に関心をもつ。
Sugita K, et al. Meaning and meaningless Hiragana and Roman numeral phonological reaction time in children of Italian-Japanese bilinguals. IMJ（in press）

27

合
同
シ
ン
ポ
神ジ
ウ
経ム

班
2
Charcot-Marie-Tooth 病のハイスループット 30
遺伝子診断システムの確立
高嶋

博／有村

公良

世界視野にみた本邦の二分脊椎医療と最先端研究の現状と諸問題 33
大井静雄

筋萎縮性側索硬化症の発症機序における軸索輸送異常について 36
荒木敏之

精神・神経疾患研究におけるマーモセットの可能性 39
中村

克樹

合
同
シ
ン
ポ
ジ
ウ
ム

Charcot-Marie-Tooth 病のハイスルー
プット遺伝子診断システムの確立
鹿児島大学医歯学総合研究科神経病学講座神経内科助教
鹿児島大学医歯学総合研究科神経病学講座神経内科准教授

はじめに

高嶋
博
有村 公良

った。

Charcot-Marie-Tooth disease（CMT）は、足のしかし近年、急速な進歩を遂げているマイクロ

変形（凹足）や逆シャンペンボトルと呼ばれる下アレイ技術 （リシークエンスアレイ）により、一肢遠位筋萎縮の症状を呈す遺伝性運動性感覚性ニ度に多数の遺伝子を診断しうるシステムを開発すューロパチーで、歩行障害を主症状とする。先天

ることが可能となってきた。そこで我々は、昨年

性でフロッピーインファントを呈する最重症型が度までに同定されたほぼすべての CMT の遺伝子

CHN（Congenital hypomyelinating neuropathy）、生異常診断しうる DNA チップの開発に着手し、そ後から幼少時期（通常 2 歳以下）に発症するもののシステムがほぼ完成した。その実際を報告すーロパチーの原因となりうる 10 の候補遺伝子を選ル後、チップとハイブリダイゼーションし、を DSS（Dejerine-Sottas syndrome）とよばれ、呼る。

択し、遺伝子情報（配列、構造、多型など）を入

Affymetrix 社製その 4 つの塩基で反応の強いもの

手し、プライマーを設定した。

がそこの配列であることが検出できる。検出には、吸不全を呈する場合もある。臨床遺伝学的には、
ミエリンの障害が原因で優性遺伝形式のものを

方

CMT1、劣性遺伝形式のものを CMT4、軸索の障法

図1

遺伝性ニューロパチーの原因別病態モデル

DNA Chip には、既知の 27 遺伝子として PMP22、Gene Chip Scanner 3000 が用いられ、Gene Chip

遺伝性ニューロパチーの遺伝子チップによる

MPZ、SIMPLE、EGR2、NEFL、SOX10、GDAP1、

DNA Analysis Software（GDAS）により解析した。

害によるものを CMT2 と分類する。脱髄型か軸索診断システムの確立

MTMR2、SBF2/MTMR13、KIAA1985、NDRG1、型かは、正中神経運動神経伝導速度（MCV）

検体の収集

PRX、GJB1、MFN2、RAB7、GARS、HSPB1、

結

果

38m/sec を境に決定される。原因は、末梢神経関本研究班において収集され、文書でインフォー

HSPB8、LMNA、GAN1、KCC3、APTX、SETX、はじめに、本アレイで実際に遺伝子配列が読め連の遺伝子の異常であり、現在まで少なくとも 31

ムド・コンセントを得た症例について検査を開始

TDP1、DNM2、DHH、YARS の配列、多型を決定るかどうか検討し、その後 PCR のステップの最適の遺伝的な原因は解明されてきた。その中で CMTする。具体的には、CMT1A の PMP22 の重複同定

し gene chip に搭載した。臨床報告のあるほぼす化など行い、最終的には、最適化を行うことで全体の約 50 ％は CMT1A で、ミエリン構成タンパ

FISH 検査を行い、その陰性例においてのみ、遺伝

べての遺伝子をカバーした。一枚の DNA Chip

500 以上の PCR 反応を約 20 本のチューブで増幅クである PMP22（Peripheral myelin protein 22）を子チップによる検査を行う。

（Affymetrix resequencing chip）上に 110.938 塩基することが可能となり、増幅過程が飛躍的に簡素の配列を搭載した。

化された。

含む 17p11.2 の 1.4Mb のゲノムの重複によりおこる。CMT1A に対する遺伝子診断は、一般的にDNA Chip の作成と解析

実際の DNA Chip のデザインは、これらの遺伝

実際、50 例について解析を行った。症例によっ

FISH 法でゲノムの重複を検出しており、臨床検査

CMT1、CMT2、DSS、CHN、Giant axonal neu-子の構造 Intron-exon の境界を含む形で exon 全域ては、エクソン単位で配列がはっきりしない例も会社（保険適応）で行われているため、通常医療

ropathy や小脳失調症など特徴的な症状を持つもの

およびスプライスサイトの異常を検出できるよう認められたが、全般的にはシークエンス解析より、として施行可能である。一方、それ以外の CMT（SCAN1、AOA1、AOA2）などの様々な臨床型をに配列の選択を行った。全エクソンでは 500 を超精度が高いものであった。実際、LMNA、SETX、の遺伝子診断はその遺伝子数の多さにより、正確示す疾患に対応するべく 27 遺伝子を遺伝子チップえるため、PCR は効率よく 1 つのチューブで 15 ‐TDP1、MFN2、DHH 遺伝子など様々な遺伝子のな遺伝子診断に対する費用と労力は膨大であり、に搭載した。さらに、末梢神経関連遺伝子および40 の種類の PCR 反応（multiplex PCR）を行った。

異常が同定された。

個々の患者に対する十分な遺伝子検査は困難であ

既知の遺伝子の関連遺伝子の中から、遺伝性ニュPCR 反応後、プール後、DNase Ⅰで断片化しラベ

30

31

結

語

が実際にその疾患を引き起こしているのかどうか

アレイによる遺伝子解析は、遺伝子異常を調べの判定であり、その解決には多数のコントロール

るコストと時間を飛躍的に縮小させると考えられを含めたデータの蓄積が必要である。遺伝子の欠る。実際 1 例あたりのスクリーニングの費用はシ失変異、挿入変異に弱いなどの欠点はあるが、今ークエンス法で行う 137 万円から 7 万 5 千円に節後の遺伝子診断の主流になると考えられる。

世界視野にみた本邦の二分脊椎医療と最先端研究の現状と諸問題約できる。現在の問題点は、検出した遺伝子異常

東京慈恵会医科大学病院総合母子健康医療センター小児脳神経外科教授

B
B

B
B

B

B
B

大井 静雄

小児神経疾患に関する最先端医学研究は、低侵的研究計画が発足し、すでに 2 年間のデータが収襲性診断・治療法の普及、同領域のより細分化さ集され、前方視的に症例の蓄積とフォローアップ

れた subspecialty の確立、その専門医療の集約化が開始されている。

などを実践医療の背景として、急速な発展をみせ一方で、サイボーグ医用工学が、歩行を断念している。国際的には、1972 年に International

た二分脊椎の子供たちに歩くよろこびをもたら

Society for Pediatric Neurosurgery［ISPN］が設立し、今は解析困難な Neuro-behavioral Science や精され、世界諸国の小児神経疾患の治療水準が向上

神・運動発達の Integrated Circuit がより明確になしてきた。そして、それぞれの小児神経疾患の最って、クモ膜嚢胞や著明な脳室拡大を伴う水頭症

先端の医療にも、学術的評価が原動力となって、患児に稀ならずみられる（知能指数が 140 を超え

本邦が世界をリードする領域が多くみられるようる）Super High IQ のメカニズムなど、多くの小児になってきた。

神経疾患の謎が解明される日が、すぐそこまでや本邦の新生児学の高度先進技術は、胎内診断法って来ている時代にあるのではなかろうか。

としての高次元解析画像所見か
図2

遺伝性ニューロパチー遺伝子診断システム

ら、二分脊椎・水頭症、その他

表1

二分脊椎研究・世界諸国の医療の現状に関する国際共同調査①の中枢神経系奇形において出生

Incidence of Hydrocephalus and Spina Bifida in the World

前からその治療指針を決定付け、［WholeWorld : 450,000 for Hydrocephalus］

水頭症の特殊型の認識や、二分Country

脊椎の新たな分類概念、さらには、胎生期の特殊な髄液循環動態の新学説提唱、二分脊椎・無脳症の発生病因病態論などの先
●タカシマ

ヒロシ●

鹿児島大学医歯学総合研究科神経病学講座神経内科助教。医学博士。
1990 年鹿児島大学医学部医学科卒業。鹿児島大学大学院博士課程修了。
2000 〜 02 年ベイラー医科大学分子人類遺伝学留学。03 年より現職。
専門は神経内科、人類遺伝学。遺伝性神経疾患、特に Charcot-Marie-Tooth 病、脊髄小脳変性症に関心有り。
2005 年日本神経学会賞受賞。

進的研究をもたらし、欧米諸国に広く普及して行く結果となった。世界的にも結論の出ない二分脊椎に伴う脊髄脂肪腫には、世界に先駆けCOE-SB Top 7の全国共同の大掛かりな前方視32

Population

Hydrocephalus

Spina Bifida（million）（/10,000birth）（/10,000birth）

Bulgaria

7.5

5-40

↑

1-3

↑

Cuba

11

1

↓

2

↓

India

1,000

13-40

↑

39-88

↓

Israel

7

5

→

3

→

Japan

120

8.5

→

5

↑

Kenya

32

10-15

↑

20

↑

Korea

48

0.5-2

↓

2

↓

Romania

21

25

→

10

→

Turkey

75

10

→

15-20

↓

33

表2

二分脊椎研究・世界諸国の医療の現状に関する国際共同調査②

図2

合
同
シ
ン
ポ
ジ
ウ
ム

二分脊椎研究・世界諸国での手術指導教育・ケニア

Number of Untreated Patients（per a year）
Countries

Hydrocephalus

Spina Bifida

Bulgaria
China
Cuba
Germany
India
IsraelJapan
JordanKenya
Korea
Romania
Turkey0
15,000

0
2,000

300

10
1,000

0
50
50
1,100
2-3
50
50

5
100
1,600
2-3
20
50

図3

二分脊椎研究・世界諸国での手術指導教育・ドイツ

●オオイ

図1

二分脊椎研究・胎内画像診断（MRI 特殊撮像法による胎児の下肢機能の動画解析）

34

シズオ●

東京慈恵会医科大学病院総合母子健康医療センター小児脳神経外科教授。
（独）ハノーバー国際神経科学研究所（I.N.I）脳神経外科教授 兼任。
1973 年神戸大学医学部卒業、75 〜 80 年アメリカ合衆国ノースウエスターン大学医学部脳神経外科レジデンシー修了、87 年神戸大学医学部脳神経外科講師、91 〜 2001 年（独）ハノーバー医科大学ノルトシュタット病院脳神経外科永続客員教授兼任、92 年東海大学医学部脳神経外科助教授を経て、01 年より現職。
専門は脳神経外科。特に、小児脳神経外科・二分脊椎水頭症・低侵襲性手術・医療機器開発・発達脳科学・脳ドック。
国際小児脳神経外科学会（ISPN）Congress President（01 〜 02 年）・理事長（02 〜 03 年）、世界神経内視鏡会議（ISGNE）President（01 年）、日本小児脳神経外科学会（JSPN）会長（00 〜 01 年）、日本小児神経学会 理事（01 年〜）、 日本水頭症治療シンポジウム（JAH） 会長（05 年〜）、日本医学英語教育学会（JASMEE）理事長（04 年〜）、文部科学省・大学設置委員会委員（06 年）、文部科学省・科学研究費専門委員会委員（06 年）、厚生労働省国立精神・神経委託費研究班長（05 〜 07 年）、国際神経内視鏡連盟（IFNE）理事長（07 年〜）、世界水頭症アカデミー（WAH）理事長（07 年〜）などを務める。
日本脳神経外科学会・ガレーヌス賞（84 年）、日本神経放射線学会 加藤俊男賞 （85 年）、日本小児神経外科学会 川淵賞 （86 年）、日本脳神経外科コングレス 学術ビデオ最優秀賞 （91 年）、Robert H.
Pudenz Award: 1990 CSF Physiology Prize（91 年）、小児医学川野賞（03 年）などを受賞。
原著論文: 245 編（うち、J. Neurosurg. 17 編）、専門書: 78 冊（うち、英文 21 冊、分担執筆含む）などがある。

35

合
同
シ
ン
ポ
ジ
ウ
ム

筋萎縮性側索硬化症の発症機序における軸索輸送異常について
国立精神・神経センター神経研究所疾病研究第五部部長

荒木 敏之

細胞の機能の維持のためには、さまざまな物質に神経変性疾患様の症状が引き起こされる例がいや細胞内小器官を、適切な時期に適切な場所に運

くつか報告されている。これらのことから、長い搬する必要がある。長い突起を伸ばしている神経

軸索突起をもつ運動神経細胞は特に細胞内物質輸細胞にとっては、長い突起の隅々まで物質を運搬送の障害に対して弱いのではないか、神経変性疾する機能は非常に重要であると考えられる。細胞患の発症のメカニズムには軸索輸送障害が関与しは、この目的のための特別なタンパクを持ち、輸ているのではないか、ということが疑われる。

送される物質はこうしたタンパクの一つと結合し我々の研究グループは、神経変性疾患の中でもて輸送される。輸送には細胞骨格と呼ばれる細胞

筋萎縮性側索硬化症（ALS）に関する研究を行なの構造を形成する骨組みがレールのような役割をっている。ALS は、主に中年以降に発症し、脳か果たしていると考えられている。

ら脊髄にかけての運動神経細胞が選択的かつ進行

図1

ヒトの運動を制御する神経システムと筋萎縮性側索硬化症（ALS）の概要
ALS は、運動神経細胞が徐々に機能障害から死に至ることによって全身的な運動障害をきたすという、たいへん深刻な神経変性疾患である神経変性疾患は、アルツハイマー病やパーキン

性に、変性消失していくことによって、運動機能ソン病などのように、特に運動機能に関連する特が失われてしまう原因不明の疾患で、神経変性疾

ンパクが細胞体付近から軸索中を末梢側に向かっ可能性に着目し、このメカニズムの詳細と、軸索定の神経細胞が徐々に機能低下をきたして死んで患の中でも病気の進展がはやく、特に深刻な疾患て移動している現象が観察される。このことから、輸送正常化もしくは輸送障害によって運ばれなくしまう、原因不明の疾患群である。こうした疾患の一つである。ALS の多くの例は遺伝とは無関係

我々は、変異型 SOD1 タンパクが軸索輸送関連蛋

なってしまった物質の補給による運動神経機能のに対しては、これまで治療法はおろか、疾患の進におこるが、遺伝性を示す例が 5 − 10 ％存在する

白に結合して輸送されてしまうことによって、本維持の可能性について研究を行なっている。本講

行を抑制する方法すら見つかっておらず、特に社ことが知られている。原因遺伝子の一つがスーパ来輸送されるべき物質の輸送が阻害され、この輸演においては、これまでに明らかになった分子レ

会の高齢化に伴って、有効な治療法の開発が急がーオキシド・デスムターゼ 1（SOD1）という酵素

送障害が遺伝性 ALS の発症・進展に寄与している

ベルのメカニズムとその意義に関して述べる。

れている。

であることが 1993 年に報告され、このタンパクの体の運動に必要な骨格筋は、延髄から脊髄に存変異が、遺伝性の ALS のうち 2 割程度の原因とな在する運動神経細胞の長い軸索突起と直接つながっていることが明らかになった。どのようなメカってコントロールを受けている。このような軸索ニズムでこの酵素の変異が病気を引き起こすのか

突起内部において、蛋白・細胞内小器官の輸送障について、多くの研究者が研究を行なっており、害が、多くの神経変性疾患において発症に先立っ複数のメカニズムが関与していることが推定されて見られることがこれまでに報告されている。まているが、詳細な発症機構は未だ明らかではな

た、マウスなどのモデル動物を用いた研究においい。

ては、軸索輸送を行うのに必要なタンパク質の機変異型 SOD1 タンパクを発現するモデルマウス

能障害を全身的に引き起こすと、それによって特において、病気の進展に伴って、変異型 SOD1 タ

36

37

精神・神経疾患研究における
マーモセットの可能性
国立精神・神経センター神経研究所モデル動物開発部部長

図2

変異型 SOD1 が ALS を引き起こすメカニズムに関する諸仮説
変異 SOD1 は正常型 SOD1 が形成しない凝集体を生成することによって、さまざまな細胞毒性をきたすと考えられている

中村 克樹

多くの精神神経疾患は、病態の解明や治療法の究手法の開発などを大々的に行なっている。しか確立がなされていない。病態の解明や治療法の開し、いずれも臨床研究を目的とした適当な霊長類

発には動物モデルが必須である。特に精神疾患をの疾患モデルを確立するには至っていない。現在考えたとき、ラットやマウスではヒトと免疫機能までに、完全なトランスジェニック霊長類の報告や神経系の構造や機能が大きく異なり、ヒトへのはない。また、ノックアウトの作製のためには ES

外挿が非常に困難である。遺伝的に近縁で、中枢細胞を用いる必要があるが、霊長類ではようやく神経系の構造や機能が似ていて、かつ高度な認知ES 細胞の樹立に成功しこの種の研究が活発になっ機能を有する霊長類モデルの作製およびそのモデてきたところで、ノックアウト霊長類は存在しな

ルを用いた研究成果が強く求められている。

い。

霊長類を用いた研究は、アメリカ合衆国では例

本研究は、精神神経疾患モデルの作成を目標とえばオレゴン健康科学大学のチームが、アカゲザ

し、1）採卵をはじめとする発生工学的手法を確ルのクローン胚から ES 細胞の作製に成功した。

立する、2）遺伝的な特徴の理解を進める、3）霊また、欧州のドイツゲッティンゲンの霊長類セン長類用認知機能検査バッテリーを開発する、といターを中心として EU PRIM-NET という霊長類研う目標を掲げた。実際にこの 3 年間に得られた成究のネットワークを立ち上げ、遺伝的な解析や研果は次の通りである。

1）発生工学的手法の確立
サル類の採精技術、精子の凍結保存、採卵技術の開発、体外受精技術の開発等を行なった。マー
モセットから無麻酔かつ短時間で精子を採取する
●アラキ

トシユキ●

国立精神・神経センター神経研究所疾病研究第五部部長。医学博士。
1989 年大阪大学医学部医学科卒業。
94 年大阪大学大学院医学研究科博士課程修了、大阪大学医学部助手、米国ワシントン大学医学部助教授などを経て、2005 年より現職。
専門は神経科学。特に、神経軸索変性過程と神経変性の関連、末梢神経の発生と再生のメカニズム、神経栄養因子の作用、などに興味をもち、神経疾患治療法開発や高齢期の神経機能の維持につながることを目標とした研究を行なっている。
最近の著書（共著）に『先進 脳・神経科学』（培風館、2006 年）、『神経変性疾患のサイエンス』（南山堂、2007 年）などがある。

38

手法を開発した。現在、採取した卵と精子から体外受精を行い、個体への発生を試みている。さらに、サル類の新たな ES 細胞の樹立し、神経細胞への分化誘導を試みた。また、コモン・マーモセットでは、neurosphere 法により神経幹細胞を培養した。この神経幹細胞を、オリゴデンドロサイ
図1

コモン・マーモセット

トや神経細胞へと分化誘導した。

39

市
民
公
開
講
座

2）遺伝的特徴の理解
従来マーモセット亜科で確認されていた血液キ
メラを、細胞培養レベルで詳細に検討した。その結果、キメラは血液細胞だけに認められ、皮膚や胚の組織細胞では認められなかった。さらに、コモン・マーモセットの腸管や脳の細胞組成を解析するために、雌雄細胞を検出する DNA マーカーを染色体顕微切断法によって作製した。

3）認知機能検査バッテリーの開発
マーモセットにおける種々の機能解析査法を開

図2

マーモセット脳の MRI 像（前額断）

図3

マーモセットの神経幹細胞（neurosphere）

発した。いくつかを紹介する。
（a）活動量やサーカディアンリズムの計測
活動量が測定できる加速度センサーを利用した測定器（Actiwatch mini）や赤外センサーを用いた計測システムを作製した。加速度センサーは、ヒトで感情障害の患者に応用されているもので、マーモセットでもヒトと同様の方法で活動量の計測が可能である。現在、脳波等の生体信号を、テレメータを利用して計測するシステムの構築を考えている。
（b）親行動の計測
マーモセット親行動を評価するテストを考案した。その一つは、親が離乳期の子に食物を分け与を有し、それを用いてコミュニケーションをとるえる行動を評価する装置と方法である。母親であことが知られている。本研究では、出会いのとき

れ父親であれ、離乳期の子にもっとも寛容で、成に頻繁に発する音声（トリル）と隔離の時に頻繁

長と伴にその寛容さがなくなることが示された。

に発する音声（フィー）を用いて、社会性を評価（c）社会性の計測する簡単なシステムを考案した。

マーモセットは非常に豊富な音声レパートリー

これらの成果について発表する。

●ナカムラ

カツキ●

国立精神・神経センター神経研究所モデル動物開発部部長。博士（理学）。
1987 年京都大学理学部卒業。
京都大学大学院理学研究科博士後期課程中退。京都大学霊長類研究所助手、助教授を経て 2003 年より現職。
専門は認知神経科学。
現在は、霊長類を対象に実験心理学・神経生理学・脳機能画像学等の手法を用いた高次脳機能研究を展開する一方、疾患
モデル霊長類の作出を試みている。発達やコミュニケーション機能に関心を持つ。
近著に『「子どものこころ」の見方、育て方−理解し、育み、守るために』（2006、培風館、分担執筆）、『カールソン神経科学テキスト第 2 版』（2007、丸善出版、監訳）、『徹底図解 脳のしくみカラー版−脳の解剖から心のしくみまで』（2007、
新星出版、監修）、『6 歳までにわが子の脳を育てる 90 の方法』（2007、講談社、協力）などがある。

40

進歩するてんかんの画像診断 42佐藤典子

エピジェネティクス：脳を維持する遺伝子調節メカニズム 43
久保田健夫

進歩するてんかんの画像診断
国立精神・神経センター武蔵病院放射線診療部長

エピジェネティクス：脳を維持する
遺伝子調節メカニズム佐藤 典子

山梨大学大学院医学工学総合研究部環境遺伝医学講座教授

久保田健夫

てんかん発作は、脳内の異常な活動により発症

神経疾患の研究は、画像診断技術の進歩や原因す。これにより遺伝子の DNA 構造には異常がなし、発作が繰り返し引き起こされる状態がてんかとなる遺伝子の発見など病態の解明が急速に進みいのにその働き具合が悪くなっていることに起因んである。先進国での有病率はおよそ 0.5 からました。これに比べて精神疾患や精神発達に関わする病気（エピジェネティクス病）についての理

1.0 ％に達するため、最も頻度の高い神経疾患のる疾患においては、まだ不明の点がたくさんあり

解が進みました。がんやある種の先天異常がその一つと言える。てんかん疾患を精査する検査がます。一方、病気の遺伝子を見つける研究と平行例ですが、最近、精神疾患や精神発達障害の発症様々あるが、今回国立精神・神経センター武蔵病

して、遺伝子を調節するしくみを明らかにする研にもエピジェネティックな異常が関係しているの院で手術の適応を決めるために行っている検査を究も行われてきました。エピジェネティクスとよではないかと考えられるようになりました（図画像を中心に解説する。次いで小児を中心に代表

ばれる DNA 上の化学的な修飾を研究する分野で

1）。

的な症候性てんかん原性疾患、大脳皮質の発生の話を織り交ぜながら様々な皮質形成異常の症例、てんかんを来たす頻度が高い腫瘍、海馬硬化症などの症例を提示する。最後に拡散テンソル画像という新しい手法を用いたてんかんの画像診断・研究の話をする。

図1

片側巨脳症における側脳室間を走行する異常線維を 3D 拡散テンソル画像で表
示したもの

●サトウ

ノリコ●

国立精神・神経センター武蔵病院放射線診療部長。医学博士。
1987 年群馬大学医学部卒業。1994 年群馬大学医学博士取得。
群馬大学医学部画像核医学教室助手、講師を経て 2004 年より現職。
専門は神経放射線。特に間脳下垂体疾患、腫瘍。現在は変性疾患、てんかん疾患における voxel based morphometry と diffusion tensor tractography などを用いた画像解析に関心を持つ。
1994 年日本磁気共鳴学会大会会長賞、日本放射線学会ブリストールマイヤーズ賞受賞。
共書に『Magnetic Resonance Tomography』(Raven Press、2007 年)、『新版よくわかる脳 MR』（秀潤社、2004 年）などがある。

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図1

発生期や壮年期のエピジェネティックな異常が先天異常やがんの原因になることが知られています。このほか、胎生期から成人期にかけてのさまざまな時期におけるエピジェネティックな異常が種々の疾患につながるとの仮説がたてられています

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またエピジェネティクスは、環境の影響を受けて変化することがわかってきました。具体的には、脳の正常維持におけるエピジェネティクスの重要性についてお話ししたいと思います。

栄養因子の欠乏や精神ストレスでこの修飾が変化

エピジェネティクスは、通常の遺伝子変異とはしたり、一卵性双生児間で DNA は同じなのにそ

ちがい、DNA 修飾因子の着脱による可逆的な遺伝の修飾の状況は異なっている、といったことがわ

子調節のしくみです。したがって可逆性を利用しかってきました。さらに、胎児期に生じたエピジて遺伝子の状態を元に戻すことが可能です。モレェネティックな異常が生後の疾患発症に関わってアムの言葉（「迷惑な進化」）を借りると「エピジいるとの考え方も提唱されています。

ェネティクスは、人間の健康管理の概念をまった

本講演では、精神発達障害を呈する先天的なエ
ピジェネティクス病を紹介し、エピジェネティク

く新しいものに書き換えてしまうかもしれません。DNA は運命だが、修正可能な運命です」。

スを介した環境と遺伝子の関わりについて触れ、

●クボタ

タケオ●

山梨大学大学院医学工学総合研究部環境遺伝医学講座教授。医学博士。
1985 年北海道大学医学部卒業。
1989 年昭和大学大学院博士課程修了、昭和大学助手、ベイラー医科大学研究員、NIH（国立ヒトゲノム研究所）研究員、シカゴ大学研究顧問、信州大学医学部（衛生学講座）助手、同附属病院（遺伝子診療部）助手、国立精神・神経センター神経研究所室長を経て、2003 年より現職。昭和大学医学部小児科
客員教授を兼務。
専門は遺伝医学。特にエピジェネティクス医学。現在はエピジェネティクス病の環境との関係やその治療に関心をもつ。
1998 年日本小児科学会学術集会優秀賞受賞。共著に『エピジェネティックス』（シュプリンガー・ファ
ーラーク東京、2004 年）などがある。

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研究班一覧
17 指-6

二分脊椎症の発生病態と予防及び総合医療に関する研究（主任研究者）大井17 公-4

静雄（東京慈恵会医科大学）

精神神経疾患の病態解明のための霊長類モデル開発に関する研究（主任研究者）中村

18 指-2

克樹（国立精神・神経センター）

ジストニアの疫学、病態、治療に関する研究（主任研究者）長谷川

神
経
疾
患
班

18 指-8中枢神経系の温存的神経再生療法の確立に関する開発的研究（主任研究者）木山

18 指-9博資（大阪市立大学）

神経疾患の診断・治療・予防に関する包括的臨床研究（主任研究者）久野

19 指-4

一子（国立病院機構相模原病院）

貞子（国立精神・神経センター）

リサーチ リソース ネットワークを用いた神経・精神疾患の研究資源（剖検脳等）の確保と病態解明を目指した研究（主任研究者）有馬

19 指-5

難治性ニューロパチーの病態に基づく新規治療法の開発（主任研究者）有村

19 指-6

公良（鹿児島大学）

てんかんに対する新たな治療法開発と標準化に関する研究（主任研究者）井上

17 指-11

邦正（国立精神・神経センター）

有史（静岡てんかん・神経医療センター）

重症心身障害児（者）の病因・病態解明、治療・療育、および施設のあり方に関する研究（主任研究者）佐々木

18 指-3発
達障害
班

発達障害の病態解明に基づいた治療法の開発に関する研究（主任研究者）湯浅18 指-4征行（国立精神・神経センター）

茂樹（国立精神・神経センター）

発達期に発生する外因性脳障害の診断・治療・予防のための実証的研究とガイドライン作成（主任研究者）田村

18 指-5

正徳（埼玉医科大学）

精神遅滞リサーチ・リソースの拡充と病因・病態解明をめざした
遺伝学的研究（主任研究者）後藤

19 指-8

雄一（国立精神・神経センター）

神経学的基盤に基づく特異的発達障害の診断・治療ガイドライン策定に関する研究（主任研究者）稲垣真澄（国立精神・神経センター）