愛知学院大学薬学会誌

第8巻

＝総説＝
臨床カルニチン− L 体カルニチン製剤の発売経緯、そして薬剤性カルニチン欠乏症
Clinical carnitine :the circumstances of drug approval of L-carnitine,and current topics of drug-induced carnitine deﬁciency
杉山成司 *
Naruji Sugiyama*

愛知学院大学薬学部 疾患病態学講座
Laboratory of Pediatrics, Aichi Gakuin University, School of Pharmacy

Summary
L-carnitine is intrinsically involved in mitochondrial metabolism and function through the modulation of intramitochondrial acyl-CoA/CoA ratio as it plays a key role in fatty acid oxidation. L-carnitine was initially administrated for the treatment of primary carnitine deﬁciency
which was recognized as a treatable myopathy, then for the treatment of secondary carnitine deﬁciency including inborn errors of organicacid metabolism, such as propionic acidemia and methylmalonic aciduria. Recently, L-carnitine has also been approved for use in treating
many disorders or pathological conditions causing carnitine deﬁcit, but further studies are needed to fully explore their potential. On thegrounds of my experience engaging in the ﬁeld of carnitine research, I introduce chieﬂy the drug approval process of L-carnitine in Japan,
and current topics of drug-induced carnitine deﬁciency.
Keywords: carnitine deﬁciency, mitochondrial dysfunctions, treatable myopathy, pivoxil-containing prodrugs, valproic acid, dug-induced
carnitine deﬁciency, L-carnitine therapy.

カルニチン − この単語を記憶する人も少なくないだ

チン療法がいかに臨床現場に導入されて来たかその過程

ろうが、では臨床の場でどのような意義があり実際にどを、また我が国におけるカルニチン製剤の発売経緯を述う対処したらいいのか、知る機会はそれほど多くないか

べ、さらに本題の薬剤誘発性低カルニチン血症についても知れない。私自身も研究を始めた頃はこの物質がどれの話題を提供する。読者諸氏への一助となればこれほどほど“臨床”と結び付くのか見当もつかなかった。しかし嬉しいことはない。

最近、薬剤性の低カルニチン血症がいろいろ取り上げられ、その副作用は従来の一般的な肝障害や腎障害などとカルニチン欠乏症の発見とカルニチン療法の歴史的背景違って、けいれんや意識障害など急激に展開するもので、カルニチン（carnitine：3-hydroxy-4-N-trimethylaminobutyrate）

中には突然死を起こすことも予想される。特に、繁用さは分子量162の低分子、極性分子で、D体とL体がある。

れている抗菌薬に伴うカルニチン欠乏症などは薬剤師のL体のみが生物学的活性を持ち、D体は拮抗阻害を示す。

日常業務と無縁ではなく、無益な係争を避ける意味から

以下、本稿ではカルニチンはＬ体カルニチンを表す。カもカルニチンについて一通りの知識を身に付けることがルニチンは1905年に牛肉の抽出液から見出され、名前は必要な時代である。そこで今回本誌を借りて、カルニラテン語で肉、果肉を意味するcaro、carisに由来する。

*Corresponding author
Naruji Sugiyama
TEL: 052-759-2111 ; FAX: 052-752-5990*E-mail address: s_naruji@dpc.aichi-gakuin.ac.jp

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臨床カルニチン− L 体カルニチン製剤の発売経緯、そして薬剤性カルニチン欠乏症

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図 1．Pharmacological detoxiﬁcation of accumulated propionyl-CoA by carnitine administration: Sites of metabolic blocks inpropionic acidemia ( ① ), and methylmalonic acidemia ( ③ ) are indicated. (Sugiyama N)
因みに、英語の肉食系carnivoreや謝肉祭carnivalなども関を要する、など慎重な解釈が求められる。

連語である。1927年に構造式が決定され、1958年に生化学的役割として脂肪酸のβ酸化過程に必須な物質で、パ

全身型カルニチン欠乏症や筋型カルニチン欠乏症は一ルミチン酸（C16）など長鎖脂肪酸をミトコンドリア内次性カルニチン欠乏症と呼ばれるが、のちに常染色体劣へ取り込む輸送体として働くことが示された1, 2）。中鎖脂性遺伝のミトコンドリア脂肪酸β酸化障害症の一つ中鎖肪酸（C8）の輸送には関与していない。1970年代にはアシルCoA脱水素酵素（MCAD）欠損症7）、あるいは細胞

1）カルニチン測定法も種々考案された 。そして1973年に3）膜に局在し血中からカルニチンを取り込むカルニチン輸

EngelとAngeliniが筋型カルニチン欠乏症を報告 、同年送担体の有機カチオントランスポーター２（ＯＣＮＴ２）にDiMauroとDiMauroがミオグロビン尿症を呈するカル欠損症などと診断された8）。

ニチンパルミトイル転移酵素欠損症を報告した4）。先天的なミオパチー対する治療法はほとんど開発されていな

有機酸代謝障害に伴う二次性カルニチン欠乏症

い中、この筋型カルニチン欠乏症はカルニチン投与によ1980年代からは二次性カルニチン欠乏症が報告されるる“治療可能なミオパチー ”として大いに臨床家の耳目をようになった。最初は先天性有機酸代謝障害のプロピオ集め、カルニチン代謝と臨床とを結び付ける好機となっン酸血症に伴う低カルニチン血症である。この疾患ではた。1970年代後半には全身型カルニチン欠乏症が記載さプロピオン酸代謝経路に障害があり、毒性を有するプロれ、症状は脳症を伴うライ症候群類似の経過でしかもカピオニルCoAが組織内に蓄積し症状が出現するが、プロルニチン投与の有効性が示されたため、カルニチン療法

ピオニルCoAはカルニチンと親和性が強く、蓄積された5）に対する一層の関心が寄せられた 。

プロピオニルCoAは組織内に存在するカルニチンと容易に結合することで除去され、産生されたプロピオニルカ

1990年半ばには酵素リサイクル法による新たなカルニルニチンは尿中に排泄される。その結果、プロピオニルチン測定法が開発された6）。この意義は小さくなく、そCoAの蓄積は改善されるものの組織内カルニチンは消費れまでの主流であったアイソトープを利用する方法ではされカルニチン欠乏状態になる（図１）9）。実際に患児施設が限定されていたが、新測定法により一般医療機関にカルニチンを投与すると尿中プロピオニルカルニチンでも測定可能となり、臨床現場でのカルニチン測定が排泄量が劇的に増加し、患児のＱＯＬは向上して日常管徐々に浸透して行った。全身型カルニチン欠乏症ではカ理が容易になるなど、臨床生化学的効果が認められた9, 10,ルニチン濃度が全身の組織および血漿で低下する。一方、

11）筋型カルニチン欠乏症ではカルニチン含量低下は骨格筋症の基本療法であった高カロリー低タンパク食療法に加に限局し血漿中の低下はみられない。ただ、組織が崩壊え、新たに必須の薬物療法として認識され、これを契機すると組織中カルニチンが放出されて血中濃度に影響をに1990年我が国でもＬ体カルニチンが発売される運びと与えるため、横紋筋融解時では測定結果の判定には注意なった。ただし、対象疾患はプロピオン酸代謝異常のあ。このカルニチン療法は、これまでのプロピオン酸血−2−

Sugiyama

図 2．Correlation analysis in adult volunteers given CFTM-PI 600mg/day (ﬁgure A and C) , and in diseased children receiving CFTMPI 15mg/kg/day (ﬁgure B and D) between levels of serum free carnitine and blood ammonia or plasma glutamine. ( Ito T et al.14））

るプロピオン酸血症とメチルマロン酸血症の２疾患に限れるため、カルニチン欠乏状態が引き起こされる。1995

定された10）。その後も、種々の有機酸代謝異常症や脂肪年、Itoらは、成人、小児何れにおいてもピボキシル基含酸代謝異常症などで、それぞれの欠損酵素に由来する特有抗菌薬の服用後、急速に血清カルニチン値が低下し、異的アシルCoA蓄積による続発性カルニチン欠乏が証明

しかも血清カルニチン濃度と血中アンモニア値が逆相関され、治療薬としてのカルニチンニーズが一層高まった。

して血清遊離カルニチン濃度が30 μmol/L以下になると血中アンモニア値とグルタミン値が上昇することを報告した（図２）14）。アンモニア値の変動は概ね標準値範囲

薬剤性カルニチン欠乏症
日常診療での薬剤性カルニチン欠乏症も重要である。

内であるが中には100 μg/dL以上の値を示す例もあり、1980年代に、長期服用を要する抗てんかん薬バルプロ酸続発性カルニチン欠乏に伴うミトコンドリア機能への悪投与に伴うカルニチン欠乏が報告され、ミトコンドリア影響が示唆される所見と考えられ、注意喚起した。

12）

機能に与える影響が懸念された 。機序として、バルプロ酸による腸管ＯＣＴＮ２のカルニチン吸収阻害やバル実際に数年前からわが国では、ピボキシル基含有抗菌

プロ酸代謝過程で生じるバルプロイルCoAの関与などが薬の投与後低血糖、低カルニチン血症を呈した小児例の推測されている。現在はバルプロ酸投与にあたって、乳報告が相次いでいる。それら（多くは学会報告例などで幼児や低栄養、重症心身障害児あるいは血中アンモニア詳細は不明）をまとめてみると（表）、年齢は１１ヵ月値が上昇している例などではカルニチン補充が推奨され〜４歳で２歳未満の乳児、幼少児が大半で、症状は（前13）ている 。

日からを含めた）食欲不振、嘔吐、ぐったりしているなど、次いでけいれん、意識障害を呈する。服用期間はたった

ピボキシル基含有抗菌薬による乳幼児カルニチン欠乏

２日間で低血糖（45mg/dL）、低カルニチン血症を来した症も話題になっている。これらの抗菌薬は消化管からの例があるものの、多くは服用後７日以上経ってから症状吸収を高めるためピバリン酸を結合させたプロドラッグが出ている。投与期間が一か月以上、中には１年に及ぶであり、腸管で吸収されたあと抗菌活性体とピバリン酸例もあり、耳鼻科的治療中に多く見られる。体内総カルに加水分解され、遊離したピバリン酸はピバロイルCoA

ニチン含有量（主に骨格筋内）の概算値は、子ども10kgとなる。ピバロイルCoAはヒトではほぼ全てがカルニチで約21 mmol、常用量のピボキシル基含有抗菌薬10日間ンと結合してピバロイルカルニチンとなり尿中に排泄さでの総ピバリン酸投与量は1.8 – 2.1 mmol、２５日間で−3−

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臨床カルニチン− L 体カルニチン製剤の発売経緯、そして薬剤性カルニチン欠乏症

4.5 – 5.25 mmolとなり、カルニチンの補充がなければ容L 体カルニチンの効能・効果改訂と今後の課題

易にカルニチン欠乏に陥ることが推測できる。カルニチ

二次性カルニチン欠乏症はそれ以外にも、慢性腎疾患、ン欠乏を伴いやすい基礎疾患が存在すれば、より短期間透析、肝硬変、栄養障害、極小未熟児など広範多岐にわの服用でも脳症や突然死など重篤な症状を来す可能性もたる疾患、病態で追認されてきたが、カルニチン療法の指摘されている。たとえば、全身性カルニチン欠乏症を適応疾患は先の有機酸代謝異常症２疾患に限定されたまきたす中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症やカルニチントまであった。2009年に厚生労働省が「医療上の必要性ランスポーター異常症では、非発作時は全く症状がないの高い未承認薬･適応外薬の検討」を開始し、日本先天ものの、かぜなどの感染を契機に急激に悪化することを代謝異常学会や日本小児科学会の要請なども受けて2011

よく経験するが、この場合、感染対処としてこれらの抗年、Ｌ体カルニチンの効能・効果の大幅な改訂が行わ菌薬を処方すると二重にカルニチン欠乏を惹起させるこれた。すなわち、① 臨床症状・検査所見からカルニチとに繋がりかねず、ピボキシル基含有抗菌薬の使用に対ン欠乏症と診断された場合あるいはカルニチン欠乏症が14, 15）する理解を深める必要がある。

発症する可能性が極めて高い状態である場合のみ投与する、② 原則として、カルニチンの欠乏状態の検査に加え、2012年、日本小児科学会から「ピボキシル基含有抗菌カルニチン欠乏の原因となる原疾患を特定する、ことで薬投与による二次性カルニチン欠乏症への注意喚起」がある。この改訂によって、これまでカルニチン療法が困

16）なされた 。それによると「低年齢の小児に対して、ピ難であった多くの症例でカルニチンが使用できる状況がボキシル基含有抗菌薬を投与するに際しては、摂食状況、生まれた。また、カルニチン製剤も従来の錠剤に加えて下痢・嘔吐等の有無等も充分考慮した上で投与の是非を内用液が販売され、乳幼児にとっても便利になった。

慎重に検討する必要がある。使用する場合にも短期間にとどめ、長期投与が必要であれば低カルニチン血症に対課題も多い。今まで挙げてきた疾病以外にも、心不全、する対策を取るべきである」と提言されている。他国と糖尿病、動脈硬化、アルツハイマー病、ＨＩＶ感染症、比較してわが国での使用頻度は高く、先述の如く長期投結核、心筋症、ミオパチーの一部、腎性貧血などの慢性与例もめずらしくない（表）。特に２、３歳未満の乳幼疾患や、特殊ミルク栄養児などでもカルニチン欠乏ある児は体内カルニチン合成能が成人の数分の一と未発達ないはその可能性が指摘されており、各疾患でのカルニチため、たやすくカルニチン欠乏が起こり得る。症状・検ン療法に関する多数のデータが蓄積されつつある。一方査所見として重要なことは、継続使用によるカルニチンで研究法や対象者にばらつきがあり、効能も有効例から欠乏とそれに続くミトコンドリア機能障害で、低血糖、無効例までと幅広く、未解決な点も少なくない19）。よりアンモニア値や乳酸値の上昇、嘔吐、意識障害、けいれ厳格な研究成果が期待される。

んなどである。大多数は低血糖のコントロールで症状は回復しているが、血糖値の補正だけでは意識障害が改善せず、カルニチン投与によってはじめて意識が正常化し
17）

あとがき
名古屋市立大学小児科学教室教授、故和田義郎先生（のた例もある 。予後評価に関して明確な報告はないが、ち名古屋市立大学学長）の教導を受け私はカルニチンの頭部画像所見でフォローが必要な報告例もあり（表）、名前を知ることとなったが、それまでカルニチンが一体注意すべきである。ネット上でもピボキシル基含有抗菌何者なのか全くの無知であった。研究と並行して先天代薬とカルニチン欠乏に関するQ&Aが散見されており、症謝異常症の多数の患者・患児と接しケアをする多忙な生例はそれほど稀ではないかも知れない。

活を過ごす中、奇と称すべきか、ある時入院してきたプ
ロピオン酸血症児にカルニチンを投与し、その有効性を最近、新生児医療の領域で、好中球エラスターゼ阻害証明することができた9）。そこで、奔走して全国のプロ剤シルベスタット投与におけるカルニチン欠乏が関心をピオン酸血症例についてその有効性をまとめ上げ、成果引いている。全身性炎症反応症候群に伴う急性肺障害のは我が国でのカルニチン製剤の発売につながった10, 11）。

改善薬として日本で開発された本剤は、新生児の胎便吸

その後、薬剤投与に伴うカルニチン欠乏症にも取り組み、引症候群（MAS）や慢性肺疾患などの新たな治療法とし抗けいれん薬バルプロ酸12）、高アンモニア血症治療薬のて試みられているが、ピボキシル基を有しておりやはり安息香酸20）、ピボキシル基含有抗菌薬14, 17）などとの関連低カルニチン血症例が報告されている18）。今後に治療法を解析し報告してきた。研究をするに当たって、私は“臨を含め、低カルニチン血症の影響などをどう解決すべき床からなるべく離れない”ことを信条の一つとしてきたか課題は多い。

が、曲がりなりにもそれに沿う形で続けてこられたことに正直安堵し、また感謝している。

−4−

表．Cases of secondary carnitine deﬁciency with pivalic acid-containing antibiotics administration in Japan. In case 4, 9, and 13, the effectiveness of glucose
infusion therapy was not recognized.
CDTR-PI = cefditoren pivoxil（メイアクト ®）CFPN-PI = cefcapene pivoxil（フロモックス ®）CFTM-PI = cefteram pivoxil（トミロン ®）Sugiyama

−5−

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臨床カルニチン− L 体カルニチン製剤の発売経緯、そして薬剤性カルニチン欠乏症

ついて．脳と発達 . (1985) 17(6): 507-513

謝辞：今は亡き元名古屋市立大学学長、和田義郎教授にはカルニチン研究にお導きいただき、研究者としての心13）De Vivo DC, Bohan TP, Coulter DL, et al. L-carnitine

構えと多くの知恵を授かりました。深謝申し上げます。

supplementation in childhood epilepsy: current
perspectives. Epilepsia. (1998) 39(11): 1216-25.

また、共に研究し多大な援助をいただきました多くの仲間の先生方に感謝申し上げます。それから、底知れない14）Ito T, Sugiyama N, Kobayashi M, et al. Alteration of

貴重なヒントと智見を与えて下さいました患者様、家族

ammonia and carnitine levels in short-term treatmentの皆様に心からお礼申し上げます。最後に、いつも私をwith pivalic acid-containing prodrug. Tohoku J Exp Med.
(1995) 175(1): 43-53.

支えてくれた心ある妻と子ども達、亡き両親に謝意を表15）Rasmussen J, Nielsen OW, Lund AM, et al. Primaryします。

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