のＭＰＮに分類されます。（図 ）血症などはフィラデルフィア染色体陰性なって、移行期となり、貧ぎると進行は徐々に早くてきます。この時期になるLBA–
RC
BLBA–RCB
科大学附属病院呼吸器・アレルギー・血液内科にて勤務。2019 年から同輸血部診療助教となり現在に至る。現在は輸血部にて勤務および研究活動に従事するとともに、血液内科にて診療に携わる。

が重要となります。（図）図2

血や発熱などの症状が認め

血液中に多数の白血病細胞が見られると急性白血病のような状態

内科を経て 2015 年から奈良県立医治療

図4られるようになります。さことがCMLの特徴のひとつです。このとなり、感染症にかかりや講座に入局。2013 年済生会中和病院

C M L の 治 療 に つ い て、

図6

慢性骨髄性白血病（CML）

CML発症のキーとなるのがフィラデル

すくなり、出血症状や貧血52012 年奈良県立医科大学第二内科学

慢性期の治療図1

らにその後病気はさらに進

フィア染色体です。染色体転座によってなどの症状が強くなってき行して、急性転化期に入っと機序と経過

こ の 染 色 体 が 生 じ た 結 果、ます。（図）い う タ ン パ ク 質 が つ く ら れ ま す。 そ のプトとしては特に慢性期にそのため、治療のコンセ治療を行うことで、白血病【経歴】
2009 年奈良県立医科大学を卒業し、日本血液学会から造血器腫瘍ガイドラインが示されています。CMLの診断がつく と、 ま ず は チ ロ シ ン キナーゼ阻害薬（TKI）の内服で治療を行います。
（図）

発症のキーとなる–RCBLB
A

蛋白にくっつくことで、そのはたらきを抑制し、

図3

慢性骨髄性白血病／フィラ
デルフィア染色体陰性ＭＰ
Ｎ（真性多血症、本態性血小板血症、骨髄線維症）
久保政之先生

奈良県立医科大学輸血部

はじめに
骨 髄 増 殖 性 腫 瘍（ 以 下、 M P N ） は、造血幹細胞レベルでの腫瘍化によって発にあるようにＡＴＰという物質がくっつくと活性化して蛋 白 は、 図白 血 病 細 胞 の 増 殖 に つ な が り ま す。（ 図る病気です。最初に慢性期と呼ばれる時細胞を減少させ、病気を進）

期があり、この時期は血液検査をすると行させないようにすることが含まれます。MPNはフィラデルフィ

白血球数が非常に多いものの、症状はほCMLは基本的にはゆっくりと進行す

ア染色体の有る無しで大別され、そのひとんど認められません。この慢性期は通プロフィール

4に記載されるような複数の疾患と つ で あ る 慢 性 骨 髄 性 白 血 病（ 以 下、常約には図CML）は、フィラデルフィア染色体を及によって、この時期にCMLと診断さ年続きます。近年は健診の普有することを特徴とします。一方で、後3れることが多くなりました。慢性期が過～半で解説する真性多血症や本態性血小板1胞の増加が認められる病気です。MPN増殖を特徴とします。そのため血液中に症する疾患であり、骨髄系細胞の著しい3
TKIの作用は、CML

5図51

白血球や赤血球、血小板といった血液細22
政之 先生
久保2020 年 12 月□
Newsletter ひろば21

奏功

６ヵ月、」と呼ばれます。３ヵ月、ヵ月、その後、にわけて、そ）では最初の治療が残念ながらうまくい（図る、という点が挙げられます。

eruliaF

か な か っ た「 不 成 功 」の効果判定の性」の場合と、副作用によって治療の継す。治療効果が不十分である「治療抵抗大きく分けて二つのパターンがありまteNaimekueLnaeporuE

ヵ月での目標はに当てはめてみます
ヵ月、LBA–RCB

続が難しい「不耐容」の場合です。一つ1LBALB
A–RCB

1LB
A

どの薬剤が効きやすいか、効きにくいかte
Nについて表したのが図aimekueLnaeporuE
ドラインは性がある（効きやすい）、赤は抵抗性（効teN

aimekueL
naeporu
Enaeporu
Ete
NaimekueLI
513TというLB
ARCB

変異があります。図をみますとこの変異

有名な遺伝子変異として、で判定するといL
B
ARCB

世代のアイクルシグがは多数の薬剤に抵抗性であり、最も効果が期待できる第が％を超えている場合は不成功に該当す

図 12

治 療 が う ま く い か な い 理 由 と し て は、の場合どれぞれの時点でこの表に照らし合わせてうすればよいでしょうか。その際には基）治療効果の判定を行います。至適奏功にと、 ヵ月、のようになります。つまり、目の治療抵抗性は特に遺伝子の突治療開始から一年後には少なくともＭＭ）

2013年度版をふまえて記載されてい遺伝子変異に対してま す が、 今 年（ 2 0 2 0 年 ） にきにくい）ことを表しています。例えば標が提唱されました。ポイントとしては、です。緑は感受から新しい指それぞれのす。（図然変異が影響している可能性がありま）

現在の日本血液学会の造血器腫瘍ガイます。（図Ｒよりも減らすことが目標であるといえそれぞれ図す。
（図

本的に他の薬に変更することになりま」と判断しeruliaFRyC
Cを定量的に測定してどれだけ結果、12
達 し て い な い 場 合 は、「 要 注 意）」、「不成功ます。
（図gninraW） と な り ま す。 そ の 後 は さ ら に

lamitpOを行って、データが正常化したことを確減っていきます。そこでまずは血液検査
認します。この血液検査の結果が正常化）（前頁掲載）

現在、国内では５種類のTKIを使う

し た 状 態 を 血 液 学 的 完 全 寛 解（ C H R ）白血病細胞が増殖するのを抑えます。（図世代のイマチニブことができます。第といいます。さらに白血病の細胞が減る（がみられなくなる細胞遺伝学的完全寛解と、骨髄検査でフィラデルフィア染色体世代にダサチ（グリベック）、そして第ニ ブ（ ス プ リ セ ル ）、 ニ ロ チ ニ ブ（ タ シグ ナ ）、 ボ ス チ ニ ブ（ ボ シ ュ リ フ ） の種類があります。そして第３世代のポナ

図9

詳 し い 検 査 で あ る P C R 検 査 を 用 い て、 「至適奏功」を図
白血病細胞が減っているのか、治療が効種類の薬が初発時チニブ（アイクルシグ）です。現在、アか ら 使 用 可 能 と な っ て い ま す。 た だ し、いているのか、について調べます。そのイクルシグを除いたのように薬剤毎に、それぞれの飲み方や副作用が異なるため、患者さん毎にで、分子遺伝学的大寛解（MMR）に達図
どの薬剤が良いかを担当の先生が判断しします。このように、治療を行うことで白血病細胞をどんどん減らしていきま

図 111314(I S)が0. 1％未満て、最初の治療を開始することになりま））の図 10129うこと、②３ヵ月の時点で①治療効果を15す。（図す。（図それを踏まえて、次に最初の治療を開始したあとですが、ガイドラインの基準に照らし合わせ果判定の基準を設定しています。図では治療開始後の期間に応じた、効て、効果がしっかり出ているかどうかを）楕円に囲んだ中にあるのが、それぞれの判定していきます。（図治療後の慢性骨髄性白血病細胞の減少

6312111114

期間にどの程度まで白血病細胞が減ってを示したのが図9328です。治療の効果が出

10
い れ ば 良 い か と い う 指 標 で あ り、「 至 適39710

図867

ると当然ながら白血病細胞はどんどん

10

図722
2020 年 12 月□
Newsletter ひろば選択されます。実際にこのような解析を３世代で発生頻度が高いことが示されて

図 15）

図 18

おり、注意が必要といえます。
（図図 21行うことで次の治療選択の参考にするこ

図 14では具体的にどのようにリスクを評価患のリスクが示されています。このよう

図 17とが、一般の臨床の現場でも行われていなツールを用いてリスク評価するととも

図 20のような表が報告されていましており、プラスの数が多いほど頻度がに、動脈硬化が進んでいないかを頸動脈TKIの中止についても日本血液学会のガイドラインに記載があります。それ

図 13すればいいのでしょうか。本邦の研究から、 図す。ここにお示ししたのは男性の場合の高いことを示しています。たとえばグリ
エコー検査などによりモニタリングする

慢性期から進展した移行期には、それ）（次頁掲載）うか？それとも途中でやめることができるのでしょうか？その点について解説を併です。そのため、動脈硬化のリスク因子（年齢、性別、血圧、脂質異常や糖尿）（次頁掲載）行います。（図）世代のTKIに伴う病、喫煙歴）を評価することが推奨されています。（図、第に よ る と、「 現 時 点 で は 原 則 と し て 臨 床は第23血管閉塞性合併症のリスクをイマチニブ

3

試験以外でTKIは中止すべきではな

図18と比較したものです。いずれも第２、第2図 16）

治療の継続が難しい状態であり、TKIみですが、血糖値、喫煙歴の有無、コレ

次に「治療不耐容」は副作用によってごとに生じやすい副作用は様々です。図ステロール、血圧、年齢ごとに心血管疾

ベックでは、浮腫、筋肉痛が比較的高頻ことが望ましいといえます。（図）度に認められます。スプリセルの代表的います。タシグナでは肝障害、そしてボ下痢はボシュリフで比較的高頻度に認めまで未使用のTKIで治療を行います。

移行期、急性転化期の治療られる副作用です。このような副作用にまた、急性転化期ではTKI単独もしくシュリフでも肝障害がみられます。また

よって特定のTKIの継続が困難な場合

・図TKIの中止試験れています。（図血幹細胞移植を行うということが推奨さます。さらに移植適応があれば、同種造は急性白血病に準じた化学療法を併用し）次に治療中の長期モニタリングについ）には用量の減量や別の薬剤への変更を行20

最後に、診断時から飲み続けている治22

います。（図て解説を行います。（図世代のTKIの長期投与に伴点 が あ り ま す。 特 に 注 意 が 必 要 な の が、治療がうまくいっているときにも注意

17

う狭心症や心筋梗塞といった心血管系の、第2116

療薬TKIはずっと飲み続けるのでしょ3

有害事象や末梢動脈閉塞症、脳梗塞の合219

図 1919はTKIごとの副作用の出やすさを表20ます。（図15

な副作用では、胸水貯留がよく知られて

16
第2020 年 12 月□
Newsletter ひろば

23た。 そ の 結 果 は、 全 て の 患 者 さ ん で

図 24

い」
、 と 明 記 さ れ て い ま す。 し か し、

図 27

MMRが再獲得できています。今後さらeerftnemtaer
Tnoissimer
5.
4RM
1
L
B
A
R
C
B

真性多血症、本態性血小板血症、原発

図 30

TKIは催奇形性があることから、妊娠性骨髄線維症の３疾患は原因となる特徴

図 23に研究が進み、どのような患者さんであします。これらの疾患ではいずれも発熱、日本国内でのTKI中止の臨床試験の的 な 遺 伝 子 異 常 が 同 定 さ れ て い ま す が、

図 26の場合や重篤な副作用で継続がどうして真性多血症、本態性血小板血症、原発体重減少、倦怠感、掻痒、骨痛などの全結果が報告されています。この試験ではこの遺伝子異常は腫瘍細胞がもつ異常で

図 29

ればしっかりと安全にTKIを中止でき）性骨髄線維症がフィラデルフィア染色体

そして血小板も増加する汎血球増加を特測定により年以上継続）が挙げられます。その上グリベックを用いて少なくとも３年以上あって、生まれ持った異常や子どもに遺図 22るか、明確な基準が明らかになることが望まれます。（図いうことを表しており、これがTKIス
陰性のMPNの代表的な疾患です。真性フィラデルフィア染色体陰性骨髄増殖性腫瘍

トップの目標になります。これまでの臨TFRを達成できたことが報告されてい徴とします。本態性血小板血症（ET）は、で中止後は頻回に身症状が共通してみられ、PVとETで治療を受け、２年以上DMRを維持して

図 25も難しい場合には治療中止を考慮しても）） と い う 言 葉 が あ り ま す。 この言葉は、TKIを中止しても分子遺伝床試験では、長期的にイマチニブ治療を多血症（PV）は赤血球を中心に白血球、ます。中止の前提条件をこれらの試験か血小板の過剰な産生が特徴です。原発性～

らみると、長期間のTKI治療（目安と骨髄線維症（PMF）は骨髄の線維化と、モニタリングし、MMRを失った場合に）いる患者さんを対象とし、TKI服用が2K
A2 JKA
J

遺伝子の異常が認められます。そしてとんどの患者さんでき て い ま す。 そ の 一 方 で、 残 念 な が ら異常はET、PMFの半数でも認められ％の患者さんが治療中止を継続でMMRよりも白血病細胞が増えてしまっま す。 そ の 他 に は C A L R や M P L と遺伝子のた患者さんではTKIが再開されまし・

伝するわけではありません。PVではほ（図は特に血栓症の合併に注意が必要です。

）

は速やかにTKI治療を再開します。（図持（して年 以 上 ）、 長 期 間 の 深 い 寛 解 の 維

60

それに伴う髄外造血による脾腫を特徴と

40

よ り も 深 い D M R を 達 成 し、受けた患者さんの約％ で、 こ の学的に再発・再燃してこない寛解状態と26

よ い、 と た だ し 書 き が 追 記 さ れ て い ます。（図無 治 療 寛 解 T F R（2436中止されました。その結果、３年時点で2722564

図 28242020 年 12 月□
Newsletter ひろば

いった遺伝子異常が同定されています。の方が、生存率が高いことが報告されて

満 に 目 標 と し た「 低 ヘ マ ト ク リ ッ ト 群 」

図 33

これらの異常は診断においても重要な役

図 36います。また、アスピリンに代表される

図 39）

図 32

割を果たします。（図図 35

抗血小板薬は血小板の機能を抑えて血栓2KA
J2K
AJ％、そして経過

図 38をできにくくします。通常、出血や消化高リスク群では瀉血およびアスピリンに加えて、さらに細胞減少療法を追加して、赤血球や血小板などを減らします。

きわめて低いと考えられますが、明確なした

ETは血小板数の増加、特徴的な遺伝

本態性血小板血症（ET））

子変異に加えて、骨髄検査で診断されます。（図このETでも真性多血症と同様に血栓・症がポイントとなります。日本における解析では初診時で

図 31

診 断 基 準（ W H O 分 類 2 0 1 7 年 版 ））結論は得られておらず、若年者での使用防が非常に重要となります。（図
治療については、やはりここでも造血が効果不十分な場合にはジャカビというは注意が必要です。そして、ハイドレア）

器腫瘍診療ガイドラインをもとに解説いたします。（図

薬を使用します。これはさきほどお示しスクが高いか低いかを判定します。判定

特に脾腫の縮小効果がみられます。他にを抑制する効果があります。

基準としては年齢が高いこと、以前に血）インターフェロンαが考慮されます。（図妊娠中や挙児希望者では催奇形性がない）

回の頻度でおこないます。図は

36

いことが知られています。（図そして低リスク、高リスクともに真性）％多血症の治療の中心は瀉血とアスピリン療法です。（図瀉血療法は、ヘマトクリット値で～ヘマトクリットの目標値を検討した研究に未満を目標に１回200～400mlを月45％未632

栓症を経験された患者さんでリスクが高

真性多血症においてまずは血栓症のリ3133

結果ですが、ヘマトクリット値を172

図 34

真性多血症（PV）～に基づいて診断を行いますが、この診断
100mgのアスピリン経口投与を併用し器 症 状 な ど の 禁 忌 が な け れ ば、基準は大基準と小基準にわけられていまます。
（図）

す。 大 ま か に は 赤 血 球 が 多 い こ と、）

遺 伝 子 異 常 が あ る こ と に 加 え て、

骨髄検査で診断に至ります。（図さらに真性多血症の重要なポイント）

細胞減少療法は、ハイドレア、ジャカ（図が多いことが挙げられます。実際に日本ビ、インターフェロンαなどの薬剤が用・における解析によると、初診時ですでに％、経過中でいられますが、一般的に最も使用される・％に血栓症がは、脳梗塞や心筋梗塞など血栓症の合併

34のがハイドレアです。しかし、ハイドレ5みられたということが報告されていま

8アは抗がん剤の一種であり、発がん性は4す。そのためこの疾患では、血栓症の予151

図 3728753529304537

2020 年 12 月□
Newsletter ひろば

25

％に血栓症がみられたと報

原発性骨髄線維症（PMF）
PMFは骨髄検査で線維化がみられる・告されています。そのためこの疾患でもことに加えて、特徴的な遺伝子変異で診中ではやはり血栓症予防が重要となります。（図）図 42

断されます。（図図 45）（前頁掲載）

2K
AJた治療を行います。一方で、高リスクのPMFに対するジャカビの使用によっ

図 48

PMFの治療でもやはり、まずはリスクの評価を行います。他のものに比べるとPMFのリスク分類は複雑ですが、要低リスク、中間Ⅰリスク群では予後が比較的良好のため、経過観察または症状場合には、可能であれば同種造血幹細胞て脾腫の縮小効果が期待され、腹部膨満

図 41

本態性血小板血症の治療ですが、ここ）（前頁掲載）

でもまずは血栓症のリスクが高いか低い
点としては高齢、症状、貧血、白血球増かを判定します。（図判定基準の要点として年齢が高いこ多、 芽 球 あ り な ど が 高 リ ス ク と な り ま）と、以前に血栓症をされた患者さんでリ遺・す。（図て、他の遺伝子変異に比較して伝子陽性ではリスクが高いことが知られ低リスクの場合は経過観察かアスピリがある場合には輸血療法などそれに応じンによる治療がおこなわれますが、高リ移植、そうでない場合は輸血やルキソリ）

スク群ではアスピリンに加えて血小板をチニブ（ジャカビ）による治療を行いま）ETに対する細胞減少療法としてはハ感や早期満腹感の改善につながります。

す。（図イドレアまたはアグリリンが用いられま

また、PMFでは様々な症状がみられる）

す。アグリリンは頭痛や動悸といった副ことが知られていますが、その改善につす。（図作用がみられることがある一方で、発がさらには長期観察の結果からはルキソながります。

ん性は認められないという利点がありま）

こ の よ う な 本 態 性 血 小 板 血 症 で す が、リチニブが全生存期間の改善にも寄与すす。（図血栓症の他に出血にも注意する必要があ）

駆け足になりましたが、それぞれの病まとめることが示唆されています。（図るようになると、血栓症よりも出血が問題となってきます。そのため、このようまうと出血がひどくなってしまう可能性

気の基本的な説明をさせていただきましな場合にアスピリンだけで治療をしてしがあり、まずは細胞減少療法によって血49た。患者さんがご自身の病気をさらに理

図 4445スクが高いことが知られています。加え39ります。特に血小板数が150万を超え43）

図 47

7ています。（図47

解いただく一助に少しでも貢献できたと

図 40842減らすための細胞減少療法をおこないま4046

48

したら幸いです。（了）

図 43

38

小板数を減らすことが重要です。（図44

図 46262020 年 12 月
□Newsletter ひろば