仲 井 賞 若 手 奨 励 賞 受 賞 論 文
An Encouragement Award-winning Paper for the 18 th Nakai Young Scientist Award

遠心転動造粒装置を用いた原薬高含有機能性微粒子の製剤設計

Formulation Design of Functional Fine Granules with Highly-drug Loading
Using Rotogranulator
岩尾 康範
Yasunori IWAO

静岡県立大学薬学部

創剤工学教室Department of Pharmaceutical Engineering and Drug Delivery Science, School of Pharmaceutical Sciences,
University of Shizuoka

要旨
近年、製剤の小型化・製造コストの削減・高付加価値化が求められ、薬物高含有で微小な球形造粒物を如何に製造するかが重要な課題となっている。我々は遠心転動流動造粒装置を用いた湿式造粒法にて、薬物高含有（> 97 %）造粒に成功し、薬物原末の濡れ性や粒度分布が、造粒物の円形度や顆粒硬度に影響することを見出した。また、胃内浮遊製剤開発のため、疎水性の高い熱溶融結合剤を用い撹拌溶融造粒法を行うことで、clarithromycin 高含有
微小粒子を調製した。これらの造粒物は、in vitro および in vivo で高い浮遊性を示し、実際にスナネズミ胃内のHelicobacter pylori 除菌効率を有意に向上させた。以上、種々の遠心転動造粒機を用いることで、機能性を有す
る薬物高有微粒子の設計が可能となった。

Summary
Recently, to enhance patient compliance through reduction of dosage size, save manufacturing costs,
and simplify the granulation process, novel granulation techniques to prepare fine globular particles
with highly-drug loading have recently gathered special interest. To address the concerns, we developed
high drug-loaded fine globular granules which composed of almost drug substance (>97%) by measn of
fluidized bed rotor granulator. The relationship between drug and granule properties suggested that the
wettability and particle size distribution of the drugs were critical parameters affecting sphericity andgranule strength, respectively. In addition, in an effort to develop a new gastro-retentive drug delivery
system without a large amount of additives, highly-clarithromycin loaded fine granules were preparedwith three different hydrophobic binders by high-shear melt granulation. Granules showed sustained drug
release and were able to float over 24 h. In an in vivo experiment, the floating granules more effectively
eradicated Helicobacter pylori than a CAM suspension by remaining in the stomach for a longer period.
Taken together, by using some rotogranulators, fine globular granules with highly-drug loading can be
successfully prepared.

に結合剤水溶液を噴霧することで結合させ、粒子成長

1 はじめにさせ薬物含有粒子（造粒物）を調製する手法であり、医療現場で汎用されている経口固形製剤として、錠

薬物原末の流動性、圧縮成形性の改善に加え、微粉体剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが挙げられるが、の飛散防止や、溶出性の改善、製剤中の薬物含量均一

それらを効率よく製造するためには、薬物原末の流動性を向上させる。近年、患者の服薬コンプライアンス

性・圧縮成形性を改善する必要があり、湿式造粒法な向上に貢献するため、製剤の高付加価値化・高機能どを含めた多くの造粒法が適用される。例えば、湿式化・小型化が求められ、如何に薬物高含有の造粒物を造粒法は通常、薬物と賦形剤からなる微小な混合粉体製造するかが重要な課題となっている。さらに、調製■ Keywords ■ fine granules, highly-drug loading, rotogranulator

17

製剤機械技術学会誌 (360)した造粒物の平均粒子径を 200 µm 以下などに微小化広がるため、低水分域においても造粒を進行させるこすることができれば、服用時の舌でのザラツキの軽減とが可能である。実際に我々は、統計学的手法を用いも期待でき、小児や嚥下困難な患者にとって飲み易い

本装置の装置操作条件の最適化を行うことで、プラセ剤形である口腔内崩壊錠への応用も可能となるだけ

ボ処方およびアセトアミノフェン 50 % 含有処方のいでなく、様々な製剤を製造する場合においても有効なずれにおいても平均粒子径 100 - 200 µm の微小球形手段となる。このような背景の下、我々は種々の遠心粒子の調製が可能となることを報告してきた 5,6）。し造粒装置を駆使して、その製剤機器の特性と原料粉体たがって、本装置は薬物高含有かつ微小な造粒物の調の物性を見極めながら、薬物高含有の微小球形粒子の製に適した造粒法であると考え、賦形剤を使用しない設計を行ってきた。本稿では、湿式造粒法を用いた原

薬物高含有（> 97 %）処方における微小粒子の調製を薬のみ（97 % 以上含有）の微小球形顆粒の設計事例試みた。本取り組みにより、賦形剤との相互作用によと、胃内浮遊性を示す機能性顆粒を撹拌溶融造粒法にる薬物の分解リスクの回避や含量均一性の担保、造粒より設計した事例について紹介する。

メカニズムの簡易化が期待できる。また、御存じのよ
うに、昨今の医薬品製造では医薬品規制調和国際会議（International Council for Harmonisation of Technical

2 湿式造粒法を用いた原薬のみ（97 % 以上

Requirements for Pharmaceuticals for Human Use:含有）の微小球形顆粒の製剤設計

ICH）が提唱する製剤開発における品質ガイドライン
一般に、薬物含有量の増加に伴い、造粒の適切な進（ICH Q8）に合わせて、適正な品質を有する製品を開行を助ける賦形剤の割合が減少することから、薬物高発するために、造粒物の溶出性や製剤均一性といった含量造粒は薬物の凝集性や粒子径、濡れ性といった物

重要品質特性（Critical quality attribute；CQA）に影

理化学的特性に大きく影響を受け、造粒の進行が妨げ響を与え得る重要物質特性（Critical material attribute；

られる。これまで、薬物高含有造粒に適していると報CMA）を特定し、適切に管理することが求められている。

告されている高速撹拌造粒においても、薬物含有量がしたがって、賦形剤を使用しない薬物高含有（> 97 %）70 % を超えると未造粒による微粉の発生や流動性の処方においても、CMA を特定することができれば、

1,2）、また、過去に報告されている

今後種々の薬物の高含有微粒子の調製をする際の一助

検討のほとんどが平均粒子径 300 µm 以上の造粒物にとなり得ると考えた。本検討では、造粒に影響を与え低下が生じること

3,4）、薬物高含有かつるであろう薬物の濡れ性と粒度分布に着目し、それら微小な造粒物の調製は技術的に難しい。我々は、薬物が異なる 3 つの薬物 acetaminophen（APAP、岩城製薬

高含有かつ微小な造粒物の調製を可能とする造粒法

株 式会 社）、ibuprofen（IBU、BASF Japan 株 式会 社）、

関するものであったことからもⓇとして、遠心転動造粒装置 Granurex を用いた遠心

ethenzamide（ETZ、岩城製薬株式会社）についてそれ。本法は撹拌造粒
転動流動造粒法に着目した（Fig. 1 ）ぞ れ 薬 物 高 含 有（> 97 %）造 粒 を 行 う こ と と し たと流動層造粒の特徴を併せ持ち、傾斜ローターの回転（Fig. 2 ）
。いずれの薬物原末も柱状形を有しているこにより粒子に遠心力による圧密化が引き起こすとととが観察され、平均粒子径（median particle size）は

もに、流動化エアーにより粉体に均一に結合剤水分が30 - 40 µm 前後と類似した値を示しているが、相対粒度分布幅（RW）の値は ETZ、APAP、IBU の順に小さ（a）

く、難水溶性薬物である IBU、ETZ は 57.3°、63.0°と（b）

高い接触角（contact angle）を示し濡れ性が低いこと
が、水溶性薬物である APAP の接触角は 43.7°と低く、濡れ性が高いことが分かる。流動性の指標の一つである安息角（angle of repose）の値は、いずれの薬物においても 56°以上を示し、Carr による分類 7） によるといずれも流動性は“不良”であった。一般に、安息
角が 40 度を超える粉体を用いた際、錠剤の質量のバ
ラつき、流動性の低下による打錠障害が生じることが言われており、これら薬物原末をその後の製造工程でFig. 1

使用するためにも、造粒操作は必要不可欠であること

遠心転動流動造粒装置 Granurex®（GX-20）の写真がわかる。したがって、今回選択した 3 つの薬物を用（a）と装置模式図（b）（361） Vol.27 No.4（2018）18

Fig. 2

本研究に用いた 3 種の原薬、APAP（a）、IBU（b）、ETZ（c）の物理化学的特性

いて造粒を行い、得られた造粒物の物性を詳細に検討

回転数を 400 rpm に再び上げることで良好な転動状することで、薬物原末の RW および濡れ性の影響を態を得た。また、スリットエアーの風量は結合剤の噴検討できると考えた。

霧に伴い段階的に上昇させた。結合剤噴霧の終了は造粒中に適宜サンプリングを行い、平均粒子径が 100 -2.1

薬 物高含有微小球形顆粒の造粒方法と各顆粒

200 µm になったところで供給を止め乾燥段階に入っの物性評価た。乾燥はインレットエアーとスリットエアーの温度

今回の造粒条件を以下に示す。インレットエアー、を 80 ℃に調節し、排気温度が造粒開始から 10℃上昇

スリットエアーの温度を 60 ℃に設定し層内を予熱し、するまで行った。また、各薬物につき 3 回造粒を行い、排気温度が 30 ℃に達したところで、原料粉体（目開それぞれ評価を行った。

Ⓡ

き 297 µm の篩に通した後、Aerosil （日本アエロジ

Fig. 3 および 4 に造粒物の粉体物性を示す。Fig. 3ル株式会社）を薬物粉体に対して 0.5 % w/w 加え手混に示した薬物原末および造粒物の粒度分布より、いず合したもの）を装置内に投入し、その後、結合剤としれの薬物においても、造粒により粒度分布は右側にシて 5 %（w/w）HPC-L（日本曹達株式会社）水溶液を噴

フトし粒子成長している様子が観察され、未造粒によ霧し、造粒を行った。造粒開始から 5 分までは帯電性、る粒子径 45 µm 以下の微粉は見られなかった。また ,凝集性の強い各薬物の静電気を減弱させるためにいずれの薬物においても一次粒子が凝集し、造粒物がローターの回転数を 400 rpm から 300 rpm に下げる

調製できている様子が観察できたが、APAP 造粒物

ことで、未造粒の原料粉体が缶体上部へ飛散するのをでは凹凸が目立ち非球形であるのに対し、IBU 造粒

防ぎ、原料粉体全体を均一に濡らした後、ローターの物および ETZ 造粒物では球形で滑らかな表面形状をFig. 3造
 粒前後の粒度分布19

製剤機械技術学会誌 (362)Fig. 4

APAP（a）、IBU（b）、ETZ（c）造粒物の物理化学的特性有していることが分かった（Fig. 4 ）。さらに、薬物原き起こしたためで考えられる。よって、難水溶性薬物

末の RW が 1.8 - 6.2 と非常に広い値を示しているのににおいても造粒することにより薬物溶出を大幅に改、造粒物の RW は 1.1 - 1.4 と非常にシャー対し（Fig. 2 ）善することができ、溶出特性の面においても、その後プな値を示す造粒物を調製できていることが分かっの製造に十分応用できるものと考えられた。

。このように均質に造粒物を調製できたのた（Fig. 4 ）2.2は、ローターの回転および流動エアーにより結合剤が薬 物高含有顆粒の CQA（円形度と硬度）に影

薬物原末に均一に分散し、遠心力により均等に圧密化響を及ぼす CMA の探索とその推定造粒メカされたためであると考えられる。本検討では、平均粒

ニズム

子径 100 - 200 µm の造粒物を調製するため、最終的造粒物の円形度を Fig. 5 ⒜に示す。円形度は ETZ

な結合剤噴霧量を適宜調節したが、それぞれの薬物に造粒物において最も高い値を示し、APAP 造粒物に用いた結合剤噴霧量は 210 g 前後と類似した値を示し

おいて最も低い値を示し、いずれの造粒物においてもた。また、噴霧した結合剤水溶液の固体量に基づいて有意な差が認められた。この円形度は濡れ性と高い相計算した理論薬物含有率は実測値とよく一致し、いず関関係が見られ、薬物原末の濡れ性が低くなるほど調れの造粒物においても薬物含有率が 97 % 以上である

製した造粒物の円形度は増加することが分かった

ことが明らかとなった。また、安息角はいずれの造粒（Fig. 5 ⒝）。このことから、薬物の濡れ性は造粒物の物においても 31 - 33 度と薬物原末の 56 - 61 度（Fig. 2 ）円形度を決定づける重要な因子（CMA）であることが

7）

による分類

示唆された。高速撹拌造粒などの強い撹拌力を有するから流動性も“良好”であったことから、大幅な流動造粒手法では、濡れ性の高い粉体は塑性変形すること性改善効果が認められ、打錠などその後の製造においにより球形な造粒物が得られることから 3）、遠心転動ても十分に応用できるものと考えられた。また、造粒

造粒における球形化メカニズムは高速撹拌造粒とは物の溶出試験の結果、水溶性薬物である APAP は薬異なることが考えられた。Thielmann により報告さ

物原末、造粒物ともに速い溶出を示した一方、難水溶れた理論から考え合わせると 8）、本手法における造粒性薬物である IBU と ETZ においては薬物原末が非常物の球形化メカニズムを以下のように考えた（Fig. 5に遅い薬物溶出挙動を示しているのに対し、造粒物で⒞）。すなわち、濡れ性の高い APAP では噴霧されたは非常に速い溶出挙動を示し、30 分以内に 80 % 以上

結合剤液滴が一次粒子に付着後すぐに粒子表面に展の薬物が溶出することが明らかとなった。これは、凝延するため、衝突した粒子同士は速やかに結合し、非集性の高い薬物原末を造粒し、流動性が改善したこと

球 形 な 造 粒 物 が 形 成 さ れ る。 一 方、 濡 れ 性 の 低 いにより、溶媒と接触する表面積が増大したこと、ある

IBU および ETZ では粒子に結合剤液滴が付着後も液いは、水溶性結合剤である HPC-L が粒子に展延した滴形を維持した状態で存在するため、一次粒子同士がことが濡れ性を大幅に改善させ、素早い薬物溶出を引結合し、凝集体を形成後も粒子間に存在する結合剤にと比較して低い値を示し、かつ、Carr（363） Vol.27 No.4（2018）

20

0.9

**

b)

70

10

**

8

60
Contact angle ()Sphericity (‐)

0.8

**

0.7

6
50
4
R² = 0.9998

40

0.6

0.5
APAP

IBU

c)

2

30

(n=300)** : p<0.001

ETZ

Drug RW (‐)

a)

0
0.6

0.7

0.8

Sphericity (‐)

固化

衝突
APAP
衝突

変形

固化

IBU, ETZ: 薬物粒子: 結合剤液滴各
 種造粒物の球形度（a）、造粒物の球形度と原薬の接触角または相対粒度分布幅との関係（b）、
推定造粒メカニズム（c）

Fig. 5

よって、粒子にある程度の自由度が生まれることで、APAP を用いて調製した造粒物では破線矢印で示すよ

凝集体が変形しやすくなり、ローターの回転による遠うに、約 1 µm 未満の非常に細い固体架橋が一次粒子

心力や他の粒子との衝突によって圧密化を受けるこの周囲に見られたのに対し、濡れ性の低い IBU およびとで、球形な造粒物が形成されたものと考えられた。

ETZ を用いて調製した造粒物では実線矢印で示すようまた、各薬物を用いた造粒物の顆粒硬度を Fig. 6 ⒜に、約 5 µm の太い固体架橋が一次粒子に点在してい2に示す。顆粒硬度は、ETZ 造粒物が 587 mN/mm とる様子が見られた（Fig. 7 ）。これは前述した Thielmann

3 つの薬物の中で最も高い値を示し、IBU 造粒物がの理論で説明したように 8）、濡れ性の高い APAP は結2

253 mN/mm と最も低い値を示したことから、円形度合剤水溶液が一次粒子に対して薄く展延し、乾燥によとは異なる傾向を示すことが分かった。Rumpf の理論

り細い固体架橋が形成されたのに対し、濡れ性の低い

より、構成粒子の接触点が多いほど顆粒硬度が増加す

IBU、ETZ は結合剤水溶液が一次粒子に対して付着後9）ることが報告されている 。造粒物の内部構造を X 線

も液滴形を維持することで、乾燥により厚い固体架橋

CT により評価したところ、濡れ性が高い薬物であるが形成されたものと考えられる。IBU 造粒物では多く
b)
（b）

800

**

8

60
Contact angle ()Granule strength (mN/mm2)

**
**

400

6
50
R² = 0.9587

4

40

2

30

0
APAP

IBU

c)
（c）

ETZ

(n=60)
NP‐108** : p<0.001

RW小＝粒度が均一

Fig. 6

10

70

1200

Drug RW (‐)

a)
（a）

0
100

300

500

700

Granule strength (mN/mm2)

RW大＝粒度が不均一

粒子間に空隙が生じやすい

大きな粒子間に小さな粒子が入り込む

もろい構造

強固な構造

各
 種造粒物の硬度（a）、造
 粒物の硬度と原薬の接触角または相対粒度分布幅との関係（b）、
粒子体積メカニズム（c）

21

製剤機械技術学会誌 (364)APAP

Fig. 7ETZ

IBU

100 µm

100 µm

100 µm

25 µm

25 µm

25 µm

各種造粒物の X 線 CT 図の空隙を有しているのに対し、ETZ 造粒物では IBUと安全性、さらに利便性に関して最も高い保証を与え造粒物に比べ、非常に重密な内部構造を有し、構成粒ることを目的とした薬物治療の概念である。また、子の接触点が多いことから高い顆粒硬度を示したもの

DDS 製剤はライフサイクルマネジメントの観点からと考えられる。実際に、薬物原末の濡れ性および相対先行製剤の追加剤形として上市されるケースも多く、粒度分布幅（RW）と顆粒硬度との相関をとったところ、経済的な観点からも新規 DDS 製剤の開発が望まれる。

RW と高い相関関係が見られ、薬物原末の RW が大き

DDS 製剤の一つに胃内滞留製剤がある。胃内滞留

くなるほど 調 製した造 粒 物の顆 粒 硬 度は増 加した製剤とは、胃内に長時間滞留し徐々に薬物を放出する（Fig. 6 ⒝）。よって、薬物原末の RW は造粒物の顆粒ことで、小腸吸収部位での薬物吸収性の改善や、胃や硬度を決定づける重要な因子（CMA）であることが示

小腸における局所療法の効果増強、副作用の回避、服唆された。すなわち、RW が大きくなるほど一次粒子用回数の低減を目的とする製剤である 10）。これまでの粒子径はばらつき、大きな一次粒子からなる凝集体に様々な胃内滞留システムが報告されており 11）、胃の空隙を埋めるように小さな一次粒子が入り込むこと

液面に製剤を浮遊させる胃内浮遊システム 12）、胃内で、構成粒子の接触点が増加し、顆粒硬度が増加した

で製剤が膨潤し、幽門の通過を阻止する胃内膨潤シスものと考えられた（Fig. 6 ⒞）。

テム 13）、胃粘膜に接着する胃粘膜接着システム 14）な以上の結果から、遠心転動流動造粒を用いた薬物高どが挙げられる。実際に、海外では、ニューキノロン含有（> 97 %）造粒における CMA（薬物原末の濡れ系抗菌薬 ciprofloxacin や抗不安薬 diazepam など、数性、粒度分布）と CQA（粒子径、円形度、顆粒硬度）

多くの薬物で胃内滞留製剤が上市されている 15）。しの関係性を明らかにすることに成功した。本検討で得かしながら、それら全てのシステムには、多量の特殊られた知見を応用することにより、今回使用した薬物

な添加剤を必要とする問題点が共通して存在する。一だけでなく、他の薬物においても薬物原末の濡れ性や般的に胃内滞留製剤は、滞留性と徐放性の 2 つの機能

RW といった物性から、調製する造粒物の円形度や顆性を付与するために、ゲル化剤や発泡剤、不溶性ポリ

粒硬度の予測、また、薬物原末の表面修飾および粉砕

マーなど多量の特殊な添加剤が必要となるため、多くにより濡れ性や RW を変化させることで、造粒物のの胃内滞留製剤の薬物含有率は 10 - 40 % 程度にとど物性を目的に応じて調節できる可能性が示唆された。

まる。投与量の比較的多い薬物の場合、このような製剤中の低い主薬含有率は製剤の大型化や多量化を引き起こし、その結果として、患者の服薬コンプライア

3 撹拌溶融造粒法を用いた胃内浮遊製剤のンスの低下を招く可能性がある。また、多量の特殊な開発事例

添加剤は製剤の安定性の低下および製造工程の煩雑
近年の製剤開発では、drug delivery system（DDS）

化を引き起こす。そのため、添加剤含有率が低く、主の概念を取り入れた研究が盛んに行われている。DDS

薬含有率の高い胃内滞留製剤の簡便な調製方法の開とは薬物の体内動態を精密に制御することで、有効性発が強く望まれている。

（365） Vol.27 No.4（2018）22

14 員環マクロライド系抗菌薬である clarithromycin

持する可能性があり、その結果として、粒子密度を低（CAM）は広範な抗菌スペクトルを有することから、

く保ち、更なる浮遊性を付与できると考えた。そこで、

呼 吸 器 系 や 皮 膚、 耳 鼻 科 領 域 の 感 染 症 お よ び、

特殊な添加剤を用いずに、主薬である CAM と熱溶融

Helicobacter pylori（H. pylori ）除菌の三剤併用療法に結合剤、少量の流動化剤のみを用いて撹拌溶融造粒をも用いられる。CAM は時間依存性の抗菌薬であるた用い、高疎水性の熱溶融結合剤の高い撥水性と粒子内

め、胃内の H. pylori 除菌の際、胃内で一定濃度以上部の空隙によって浮遊性を獲得した粒子を調製し、そを長時間維持することでその除菌効果の増強が期待の胃内滞留製剤としての性能を in vitro 、in vivo におされる。そのため CAM の胃内滞留製剤は盛んに研究いて評価することとした。

されており、Rajinikanth らは gellan gum と calcium

撹拌溶融造 粒法の疎 水性の熱溶融結合剤として、

carbonate を組み合わせたゲル状胃内浮遊製剤、さらglyceryl monostearate（GM、太陽化学株式会社）、に carbopol と ethyl cellulose を組み合わせた胃粘膜

triglyceryl fullbehenate（TR-FB、理研ビタミン株式会

16, 17）。これらの胃内滞留製剤社）および lubriwax-101 Ⓡ（LW、フロイント産業株式会

は in vivo 試験において H. pylori の除菌効率を有意に

社）のいずれかを用いて CAM75 % 含有造粒物を調製向上させたものの、主薬含有率は高くても 40 % 程度することとした。GM は溶融造粒において最も頻繁にであり、ヒトの CAM 一回服用量が 200 - 400 mg であ用いられる熱溶融結合剤の一つであり、疎水性である

ること、および H. pylori 除菌の場合には amoxicillin

ことから徐放性の付与も可能である。TR-FB は、当などの他の抗菌薬と omeprazole などの胃酸分泌抑制

研究室が初めて溶融造粒時の新規疎水性熱溶融結合剤を併用することを考えると、服用量が多量となって剤として報告したものであり、GM よりも微小粒子のしまい、患者の服薬コンプライアンスの著しい低下を製造および徐放性の付与に優れた熱溶融結合剤であ引き起こすことが懸念される。

る 19）。LW は硬化ヒマシ油を主成分とする脂質であり、接着製剤を報告している

以上の様な背景の下、CAM 高含有の胃内滞留製剤

TR-FB と同じく、徐放性付与のための基剤および錠の新規製造法を開発することを目的とした。本研究で剤調製時の滑沢剤としての有用性が報告されているは、それを達成する製造方法として、撹拌溶融造粒法

物質である 20）。造粒はまず、CAM 75 g および GM、を用いることとした。

TR-FB もしくは LW のいずれかの熱溶融結合剤 20 g
および Talc（五徳薬品工業株式会社）5 g を 5 分間混

3.1

撹 拌溶融造粒法を用いた CAM 高含有胃内浮

合後、外部にシリコンラバーヒーターを取り付けた撹拌

遊製剤の開発機（MECHANOMiLL、岡田精工株式会社）（Fig. 8 ）に

撹拌溶融造粒法とは、融点が 50 - 90 ℃程度の脂質混合粉体を投入し、1000 rpm で撹拌しながら、製品などを熱溶融結合剤として用いる造粒方法であり、主温度が各結合剤の融点よりも 5 ℃高くなるまで加熱

薬粉体や賦形剤と共に熱溶融結合剤を撹拌造粒装置

した。その後、ラバーヒーターと撹拌機の蓋を取り外の槽内で撹拌し、同時に槽を加熱することで熱溶融結して撹拌速度を 400 rpm に設定し、放冷しながら 2合剤を融解させ、融解した結合剤を介し原料粉体が結分間撹拌した。その後、造粒物をアルミニウム製のト

合して造粒が進行する

18）

レーに取り出し 4 分間室温で放冷した。

。得られた粒子を放冷することで造粒物を得ることができるため、湿式造粒で不可欠な乾燥工程を省くことができ、低コストかつ短時間の単一工程造粒が可能となる。また、溶媒を使用しTemperature sensor

ないことは有機溶媒の使用による人体や環境への影
響を回避できる。製剤の機能性付与に関しては、疎水性の熱溶融結合剤を用いることで特殊な添加剤を必
要とせずに徐放性を付与できる。また、結合剤の疎水

Rubber heater

性は、表面張力や造粒物表面への気泡の付着を引き起こすことで造粒物に浮遊性を付与できると推察される。加えて、我々はこれまでに、撹拌溶融造粒法によTemperature controller

り粒子内部に比較的空隙を有する造粒物が調製可能であることを見出している 19）。したがって、胃液中Fig. 8においても、疎水性の高い外殻は粒子内部の空気を保23

ラバーヒータを搭載した撹拌造粒装置
MECHANOMiLL® の模式図

製剤機械技術学会誌 (366)の程度はやや不良であり、撹拌や振とうによる粉体のCumulative (%)

50
40
30

GM granules

架橋防止対策が必要であった。一方、造粒物の安息角

TR-FB granulesは有意に低い値を示し（34 - 36°）、流動性の程度は、HC
LW granules
granules

やや良好から良好に改善した。造粒物の円形度の値は

20

0.77 - 0.80 といずれの造粒物でも同程度であり、SEM

10

画像からもわかるように球形の造粒物が調製されて

0

Fig. 9いることが示唆された。さらに、各粒子表面に白く見
0-53
0–53

えている物質は Talc であり、3 種類全ての造粒物に

53-149 149–250
149-250 250–350
250-350 350–500
350-500 500–1000
500-1000
53–149Particle size (µm)

おいて、Talc は均一に分布しており、CAM 原末や熱溶融結合剤の分布の偏りも確認されなかった。また、

各種造粒物の粒度分布

粒子強度は 203 - 218 mN/mm2 であり、いずれの造粒

Fig. 9 に CAM75 % 含有造粒物の粒度分布を示す。

物も同程度の強度を有することが示唆された。以上のいずれの造粒物も 350 µm 以下の微小粒子画分が多く、結果から、3 種類の造粒物の粉体物性に大きな差異は類似した粒度分布をもつことが明らかとなり、各造粒見られなかった。

物の 53 - 350 µm の画分の収率は、GM 造粒物が 58 %、

各造粒物の浮遊性を Fig.11 に示す。pH4.0 および

TR-FB 造粒物が 62 %、LW 造粒物が 60 % であった。

pH6.5 いずれの試験液においても、GM 造粒物は試験

一般的に、溶融造粒により調製された造粒物は粒子径

液に投入直後から粒子が沈んでいたのに対し、TR-FB

500 - 2000 µm 程度の粒子であることが多いが、この造粒物および LW 造粒物はラグタイムなく投入直後

ように微小粒子画分が高収率で得られた要因としてはから浮遊し、24 時間以上浮遊し続けた。また、pH6.5

2 つ考えられる。1 つ目は CAM の 7 µm という小さ

リン酸塩緩衝液における各造粒物の薬物放出試験をな平均粒子径と、2 つ目は短い粒子成長時間である。

行ったところ、試験開始から 8 時間後の薬物放出率は、

すなわち、本研究で使用した CAM 原末の平均粒子径

GM 造粒物では 97 % とほぼ全量放出していたのに対は 7 µm と非常に小さいため、造粒が進行し、粒子がし、TR-FB 造粒物では 59 %、LW 造粒物では 66 %成長しても、大半の造粒物の粒子径は 350 µm 以下にであり、GM 造粒物と比較して薬物放出を徐放化した。

とどまったものと考えられる。また、粒子成長は、主この様に TR-FB 造粒物および LW 造粒物において浮に加熱を止めてからの撹拌時に起こり、この間に結合遊性および徐放性が得られたのは、両結合剤の高い疎剤は冷やされ、粘度が増加するため周囲の粉体と結合水性に起因するものと考えられる。疎水性が高いことする。本造粒操作において、粒子成長時間が 2 分間とは粒子の撥水性が高いことを意味し、液面において粒短時間であるために、粒子の過度な成長が起こらず、子に強い表面張力が働くことや試験液中に沈めた際

微小粒子画分が多く得られたものと考えられた。

も粒子表面に気泡を付着させることで浮遊すると考Fig.10 に各造粒物の流動性、円形度、強度を示す。

察された。徐放性に関しても、粒子全体に高疎水性の造粒前の CAM 原末の安息角は 54 °であり、流動性

結合剤が均一に分布していること、および粒子中のFig.10（367） Vol.27 No.4（2018）撹拌熱溶融法による各種造粒物の物理化学的特性24Floating granules (%)a)A) pH4.0b)B) pH6.5

100

100

80

80

60

60

40

40

20

20

0

0

6

12

18

24

Time (h)0

GM granules
TR-FB granules
LW granules
HC
0

6

12
Time (h)1824

Fig.11 各
 種造粒物の a）pH 4.0 と b）pH 6.5 test solution における浮遊性試験

CAM 原末の表面に高疎水性の結合剤が展延している

試験液中においても空隙中に空気を保持することでことにより、粒子内部への試験液の浸入が抑制され、粒子密度を低下させ浮遊性に寄与していると考えた。

また、試験液と接触している CAM 原末からの薬物放そこで、溶出試験時の薬物放出前後における造粒物の出が抑制されたために得られたと考えられた。

内 部 構 造 を 放 射 光 X 線 CT 法 に よ り 観 察 し た

本造粒物の浮遊性に寄与する因子として、疎水性（Fig.12）。Fig.12A-C はそれぞれ薬物放出前の GM、の他に粒子密度がある。本造粒物において、TR-FB

TR-FB および LW 造粒物の粒子中央部の X 線 CT 画

および LW 造粒物に関しては、粒子を沈降させても像である。X 線の吸収が比較的弱い CAM および熱溶

直ちに液面に浮遊してきたことから、粒子表面の気泡

融結合剤は水色や緑色で表され、X 線の吸収が比較

3も含めた粒子の密度が 1.0 g/cm 以下であると考察さ的強い Talc は黄色または赤色で表される。また、画れる。したがって、
本造粒物は粒子内部に空隙を持ち、像中の濃い青色または黒色の部分は空気を表し、粒子

Fig.12

各種造粒物の X 線 CT による内部構造解析。
GM 造粒物（A、D、G）、TR-FB 造粒物（B、E、H）、LW 造粒物（C、F、I）。

25

製剤機械技術学会誌 (368)中においては空隙を表す。加えて、放射光 X 線 CT*

100
Remaining (%)

において、空気との境界に存在する物質は、屈折の影
響により X 線の吸収が強調されるため、造粒物は空気との境界で水色ではなく緑色で表されている。図より、いずれの粒子も Talc が均一に分散しており、かつ、その他の色の分布に偏りがないことから、粒子中Suspension

80

LW granules

60
40

で薬物、結合剤および Talc が均一に分布していると20考えられる。結合剤の種類によって造粒物内部の空隙

0の 大 き さ は 異 な り、GM 造 粒 物 ＜ TR-FB 造 粒 物 ＜2h

LW 造粒物の順に大きくなることが観察された。各造

分散液および LW 造粒物投与後 2 時間後及Fig.13粒物の空隙率（VVR）を算出したところ、GM 造粒物

4h

び 4 時間後の CAM 胃内残存率.
＊：p<0.05.

で は 9.8 ± 4.2 %、TR-FB 造 粒 物 で は 17.2 ± 3.4 %、LW 造粒物では 19.3 ± 4.6 % であり、VVR の値から**

GM 造粒物と比較して TR-FB 造粒物および HC 造粒
物は粒子内部に大きな空隙を保持することが明らか

4

Bacterial recovery(log CFU/stomach)となった。さらに、Fig.12D-F に認められるように、
40 - 60 % の薬物が放出されることで、いずれの造粒物においても、粒子表面の厚さ 20 - 30 µm 程度の領域の空隙が非常に増加していることから、粒子表面か
ら薬物が放出されたと考えられた。薬物放出領域の厚

3.5
3
2.5

さが 20 - 30 µm であったが、粒子から 50 % の薬物が2放出されたとき、粒子の表面側から 50 % の体積が減

Control

少すると仮定すると、粒子半径は 1- √0.5≒0.2 つまり
3

20% 減少すると考えられ、造粒物の粒子径が 300 µm

Fig.14（半径 150 µm）であれば 30 µm と算出されることからも整合性が取れている。一方で、粒子中心部の空隙の*

CAM
LW granules
suspension

各 種サンプル投与後の Helicobacter pylori

除菌効果の比較.
＊：p<0.05 and ＊＊：p<0.01.

形状に変化は見られないことから、粒子内部の空隙への薬物放出はなく、空隙中に試験液は浸入せず空気を分散液の H. pylori 残存数に有意差は認められなかっ

保持しているものと考察された。したがって、本造粒

たが、胃内に長時間滞留する LW 造粒物は、Control

物では試験液中においても粒子内部の空隙に空気を（ p < 0.01）および CAM 分散液（p < 0.05）よりも有意保持することで粒子密度が低い状態を維持し、浮遊性に胃内の H. pylori 残存数を減少させることが明らかに寄与していることが示唆された。造粒物内部の空隙となった。
以上、撹拌溶融造粒法を用いて CAM 高含有浮遊性に試験液が浸入しなかった理由として、熱溶融結合剤

粒子が調製できた。TR-FB および LW を用いた造粒の疎水性に起因するものと思われる。
これまでの検討より、本製剤は in vitro において長物は、in vitro において 24 時間以上の浮遊性を示し、時間の滞留性を示したため、in vivo における実際のin vivo 胃内滞留性試験および H. pylori 除菌効率試験

浮遊性と治療効果についても検討することとした。In

より、LW 造粒物は CAM 分散液と比較して有意に長vivo における胃内滞留性の測定結果を Fig.13 に示す。

時間胃内に滞留することで、胃内の H. pylori 除菌効投与 2 時間後および 4 時間後の CAM 分散液の胃内残率を有意に向上させることが示唆された。このよう存率は 32 ± 16 % および 14 ± 9 % であったが、LWに、高疎水性熱溶融結合剤を用いて、撹拌溶融造粒を造粒物では 75 ± 8 % および 34 ± 10 % であった。以行うことで、高い表面張力および浮遊性を有する粒子上の結果から、LW 造粒物は CAM 分散液を比較してが設計できることが示唆された。

有意に胃内滞留時間を延長させることが示唆された。

4 おわりにさらに、胃内に長時間滞留する LW 造粒物が実際に H.

pylori 除菌効率を向上させるか否かを微生物培養法に以上、種々の遠心転動造粒装置を用い、機器の特性より調べた。Fig.14 に示すように、Control と CAM(369) Vol.27 No.4（2018）26

と薬物や賦形剤の物性を十二分に考慮することで、薬

fluidized bed wet granulation, Powder Technol.,

物高含有の微小球形粒子が製造できることが示唆さ

181, 160-168 (2008).

れた。超高齢化社会を迎えた今、患者個人を指向した

9 ）Rumpf, H., The strength of granules andテーラーメード医療と患者・医療従事者を指向したユ

agglomerates, AIME, Agglomeration,

ニバーサル医療を実現するためにも、薬物高含有化やInterscience, New York, 379-418 (1962).
10）竹内洋文, 医薬品製剤化方略と新技術, 株式会社

高機能化などの粒子設計が今後さらに必要となる。本

シーエムシー出版, 93-94 (2007).

研究の更なる発展が期待される。

11）Prajapati, V.D., et al., Raft forming system-An
upcoming approach of gastroretentive drug

5 謝辞

delivery system, J. Control. Release, 168, 151-165(2013).

このたび、仲井賞第一回若手奨励賞を賜り、誠にあ
りがとうございました、謹んで御礼申し上げます。ご12）Sharma, N., et al., A comprehensive review on

指導頂きました静岡県立大学 板井 茂 名誉教授をは

floating drug delivery system, Int. J. Pharm.

じめ、ご支援いただいたアカデミアの先生方、製薬

Biomed. Sci., 2, 428-441 (2011).
13）Klausner, E.A., et al., Expandable gastroretentive

メーカー、機械メーカー、添加剤メーカー全ての方にdosage forms, J. Control. Release, 90, 143-162

深く感謝申し上げます。

(2003).

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