仲 井 賞 若 手 奨 励 賞 受 賞 論 文

固体 NMR による薬物溶解性改善製剤の分子状態評価
Evaluation of Molecular States of Solubility-Enhanced Formulation
by Solid-State NMR
東 顕二郎
Kenjirou HIGASHI

千葉大学

大学院薬学研究院

Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Chiba University

要旨
固体 NMR は、薬物溶解性改善製剤中の薬物と添加剤の分子状態及び分子間相互作用を評価できる強力な分析法である。各種固体 NMR 手法を適用することで、各成分の化学環境及び運動性に関する核レベルの情報が得られる。
また二次元 NMR 測定により異なる成分間の相互作用をダイレクトに評価できる。本稿では、ホスト - ゲスト相互作用を利用した 2 種類の薬物溶解性改善製剤（1．薬物 /CD-PPRX 複合体及び 2．薬物封入有機ナノチューブ）の固体 NMR 測定結果を報告する。各種固体 NMR 測定の結果、各製剤の構造が明らかとなり、その溶解性改善メカ
ニズムを考察する有用な知見となった。今後も、高度な固体 NMR 手法を用いて薬物溶解性改善製剤の構造を詳細に明らかとすることで、より高品質の製剤開発が可能になると期待している。

Abstract
Solid state NMR is a powerful analytical method to evaluate the molecular state and intermolecularinteraction of drug and excipient in solubility-enhanced formulations. Various methodologies of solidstate NMR provide nuclear-level information regarding the chemical environment and mobility of eachcomponent. Two-dimensional NMR directly evaluates the interaction between different components. This
report shows the solid-state NMR results which evaluated the two solubility-enhanced formulations basedon host-guest interaction (1. drug/CD-PPRX complex and 2. drug-loaded organic nanotube). The structureof each formulations was clarified by various solid-state NMR methodologies, which provided the usefulknowledge to discuss the mechanism of solubility enhancement. It is expected that the solubility-enhanced
formulations with more high quality will be designed according to the detailed structure revealed byadvanced solid-state NMR techniques.

分子レベルで制御し、薬物溶解性を改善している。そ1 はじめにのため、製剤設計及び品質保証を行うためには、製剤中における薬物と添加剤の分子状態及びその相互作

医薬品候補化合物の 70 ％以上は難水溶性であり、用の正確な理解が必要不可欠である。

その低い薬物吸収量のため薬効を最大限発揮できず、開発が断念されるケースもある。そのため、難水溶性固形製剤の分子レベルの評価法として、X 線法、熱薬物の溶解性改善技術の開発は製剤研究における重分析法、分光学法等が利用されている。核磁気共鳴

要な課題の一つであり、塩や共結晶、包接化合物、非（nuclear magnetic resonance；NMR）法 は 分 光 法 の晶質固体分散体、薬物ナノ粒子の調製などが検討され一種であり、分光法に用いられる電磁波の中でも波長ている。これらの薬物溶解性改善製剤では、薬物と添が数 m と最も長く、エネルギーが小さいラジオ波領加剤間で相互作用を生じさせることで、薬物の状態を域の電磁波が用いられる。NMR は分子を構成する原■ Keywords ■ solid-state NMR, host-guest interaction, cyclodextrin, organic nanotube(462) Vol.28 No.5（2019）16

子一つ一つを区別して観察することができ、他の測定

2 薬物 /CD-PPRX 複合体 5）法では得られにくい核レベルの情報を取得できる。溶液試料を測定対象とした溶液 NMR は、有機化合物な

環状オリゴ糖である CD は代表的なホスト化合物とどの低分子からタンパク質・核酸などの高分子まであして知られており、その空洞内に様々なゲスト化合物

らゆる試料の構造解析・定量手法として古くから汎用を包接した“CD 包接化合物”を形成する。CD の空されている。一方、固体試料を測定対象とした固体

洞内にポリマーを包接した場合には、新規超分子集合

NMR は、感度・分解能の低さ、測定手順・原理の困体として注目を集めている CD-PPRX が形成される。

難さなどのため敷居の高い測定法として捉えられ、溶また近年我々は、CD の空洞外の分子空間に薬物を封液 NMR と比較してその利用は限定的であった。しか入した“CD 複合体”の調製を検討している。これまし 2000 年以降、固体 NMR はハードとソフトの両面

でに、CD 空洞内及び CD 同士で形成される空間にそで革新的な技術発展を遂げた

1, 2）。測定手順もマニュ

れぞれ異なる薬物を封入した 3 成分 CD 複合体の形成

アル化され、誰でも短時間で比較的簡単に結果を得らに成功している 6, 7）。更に、CD-PPRX の CD 同士でれるようになった。固体 NMR 法は医薬品結晶多形の形成される空間内に薬物を封入した薬物 /CD-PPRX

評価法としてはすでに確立されており、各製薬企業に

複合体の形成も報告した 8, 9）。本複合体は同一結晶構

おいて汎用的に利用されている。今後、固体 NMR の造中に低分子及び高分子を含有している結晶学的にポテンシャルを考えると、その応用は益々広がっていユニークなものである。また本複合体に封入された薬

くと予想される。固体 NMR では多成分系である製剤

物の溶解性が有意に改善されることが明らかとなっにおいても成分ごとの詳細な分子状態に関する情報ており、新しい薬物封入担体として今後の応用が期待が得られ、また他の測定法では得られにくい運動性なされている。

ども評価できる。さらに、二次元 NMR 測定では成分

Fig. 1 には混合粉砕及びそれに続く加熱により、固間の相互作用に関する知見を直接得られる。このこと

相を介して複合体を調製した際の粉末 X 線回折から、薬物と添加剤間で分子間相互作用が形成されて（PXRD）測定の結果及び模式図を示す。ここでは、モいる薬物溶解性改善製剤については、特に有力な分析

デ ル 薬 物 と し て salicylic acid（SA）、CD と し てα法と考えられる。

-CD、ポリマーとして polyethylene glycol（PEG）を用

筆者は、本会誌の研究・技術の解説として、「汎用い て SA/（PEG/α-CD-PPRX） 複 合 体 を 調 製 し た。

される段階に達した固体 NMR 法による医薬品製剤のSA と PEG/α-CD-PPRX（共沈法により調製）した物

評価（導入編）及び（事例紹介）」を以前に報告した 3, 4）。

理的混合物（physical mixture）の PXRD パターンで導入編では、固体 NMR の装置構成と、汎用されていは、SA 結晶のピーク（図中の●ピーク）及びα-CD のる基本的な技術とその原理について示した。また、医hexagonal-columnar（HC）形の結晶に由来するピーク

薬品原薬の結晶多形や非晶質の測定例を示し、固体（図中の◆ピーク）が観察された。混合粉砕物（ground

NMR スペクトルから得られる基本的情報について紹mixture；GM）の回折パターンではこれらのピークは介した。事例紹介では、我々がこれまでに各種固体

消失し、ハローパターンを示した。このことから GM

NMR 技術を用いて多成分系の原薬（水和物、塩）や製は、SA と PEG/α-CD-PPRX の非晶質混合物である剤（非晶質固体分散体、過飽和溶液、ナノ懸濁液）にと示された。この GM を短時間加熱して得られた加ついて評価した 5 つのケーススタディーを報告した。

熱混合粉砕物（heated ground mixture; Heated-GM）

本稿は奨励賞受賞論文であり、本来であればこれまでの回折パターンでは、SA の回折ピークが消失し、αの研究内容をまとめたものを報告すべきである。しか-CD の HC 形の結晶に由来する回折ピークのみが観察

しここでは、上記の報告との内容の重複を避けるたされた。この PXRD 測定の結果から、混合粉砕及びめ、ホスト - ゲスト相互作用を利用した薬物溶解性改加熱により SA/（PEG/α-CD-PPRX）複合体が得られ

善製剤（1．薬物 /CD-PPRX（Cyclodextrin - polypse­ud­

たことが示された。しかし、複合体の形成メカニズム

orotaxane）複合体及び 2．薬物封入有機ナノチューブ）

またゲスト分子である PEG と SA の分子状態は不明に焦点を当て、各種固体 NMR 法により評価した結果であった。そこで、各種固体 NMR 法（1H single pulseを報告する。

（SP）、 13 C cross polarization（CP）、 13 C pulse
saturation transfer（PST））を用いることにより、複合体形成過程（GM）及び複合体形成後（Heated-GM）
における PEG 及び SA の分子状態や運動性を評価し

17

製剤機械技術学会誌 (463)Fig. 1

混 合粉砕及びそれに続く加熱により、固相を介して複合体を調製した際の
PXRD パターン及び模式図た。ここで、13C CP 及び 13C PST 法はそれぞれ運動

ことから、CD 同士で形成される空間への SA の封入性が低い成分及び高い成分を強調する手法である。

により PEG 運動性が増加した可能性が示唆された。
そこで、この PEG 運動性の増加を確認するために、初めに CD 空洞内にある PEG の分子状態について評価した。GM 及び Heated-GM に加えて、比較とし1て用いた非晶質状態の PEG/α-CD-PPRX 及び結晶状

PEG は 顕 著 に 先 鋭 な ピ ー ク を 示 し た（ 半 値 幅 75.2

態の PEG/α-CD-PPRX（HC 形）の各 NMR スペクトHz）。通常の固体試料では強い 1H-1H 双極子相互作用

ルを Fig. 2 に示す。Heated-GM の 13C PST スペクトにより、1H のピークが広幅化し、分解能の良いスペ

ルでは 13C CP スペクトルと比較して、PEG のピーク

クトルを得ることは困難である。一方、ある一定の空

強 度 が 増 大 し た。 こ の こ と か ら、Heated-GM 中 の間を有するホスト分子の空洞内で溶液状態に近い運PEG 分子は非常に高い運動性を有することが示され動性を示すゲスト分子は、1H-1H 双極子相互作用が平た。 こ れ に 対 し、GM の 13C PST ス ペ ク ト ル で は、均化されるため、その成分に由来する先鋭なピークが13

C CP スペクトルと比較して、PEG のピーク強度の得られる。このことから、CD 同士で形成される分子上昇は少なかった。これは GM 中の PEG 運動性が空間への SA の封入により PEG 運動性が顕著に増加

Heated-GM のものと比較して低いことを示している。

したことが示された。

H SP 測 定 を 行 っ た。 そ の 結 果、Heated-GM 中 の

ここで、α-CD の結晶性が PEG 運動性に及ぼす影響

次に、CD 同士で形成される分子空間に封入されたを評価するため、α-CD が非晶質状態と結晶状態の

SA 分子状態を評価した（Fig. 3 ）。13C CP 及び PST

PEG/α-CD-PPRX について 13C PST スペクトルを比スペクトルのいずれにおいても、GM 中の SA のカル

較した。その結果、結晶状態の PEG/α-CD-PPRX のボ ニ ル 炭 素 C-a に 由 来 す る ピ ー ク（172.5 ppm）は、方が非晶質状態のものよりも PEG のピーク強度が高SA 結晶のピーク（176.2 ppm）と比較して、高磁場側

かった。このことから、α-CD が非晶質状態の PEG/へシフトした。SA 結晶において SA 分子は二量体でα-CD-PPRX は結晶状態の PEG/α-CD-PPRX と比較

存在しており、この高磁場側シフトは、混合粉砕処理

して、PEG の運動性が抑制されていることが示され過程において SA が単量体へと変化し、新たにα-CD

た。α-CD が規則正しいカラム型の結晶構造をとる場と 分 子 間 相 互 作 用 を 形 成 し た た め と 考 察 し た。

合、空洞内に包接された PEG は一定の空間内で自由

Heated-GM においても、SA のカルボニル炭素に由来な運動が可能になる。これに対し、非晶質状態のαするピークは GM と同様の化学シフト値を示した。

-CD ではカラム型の結晶構造が崩れ、その自由空間がこのことから、加熱処理後も SA は単量体として CD形成されないため、PEG の運動性が抑制されたと推同士で形成される空間に分散していると推察された。

察された。続いて、CD 同士で形成される空間に封入

次 に、SA の 分 子 運 動 性 を 評 価 す る た め、GM 及 び

された SA がα-CD 空洞内の PEG の分子状態に及ぼ

Heated-GM の 13C CP スペクトルを 13C PST スペクト

す影響を評価した。Heated-GM と 結晶状態の PEG/

ルと比較した。GM の両スペクトルでは、共に SA の

13

α-CD-PPRX の C PST スペクトルを比較した結果、ブロードなピークが認められた一方、Heated-GM のHeated-GM 中 の PEG の ピ ー ク 強 度 は 結 晶 状 態 の13

PEG/α-CD-PPRX のものよりも大きくなった。この認められなかった先鋭な SA のピークが観察された。

（464） Vol.28 No.5（2019）

C PST スペクトルでは、13C CP スペクトルにおいて

18

-CD
4

H

PEG

6

5

O

2

3

HO

1

H

n

6
13C PST

13C CP2, 3, 52, 3, 5, PEG
1

GM

4

1H SP

6

1

6

PEG

4
PEG
PEG

PEG
Heated-GM

Aromatic
protons ofSA

75.2 HzPEG
Amorphous
PEG/-CD-PPRX
PEG

PEG
Crystalline
PEG/-CD-PPRX
110 100 90

80

70

60

50 110 100 90 80

13C chemical shift (ppm)

70

60

13C chemical shift (ppm)

50 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
1H chemical shift (ppm)G M、Heated-GM、非晶質 PEG/α-CD-PPRX 及び結晶 PEG/α-CD-PPRXの13C CP 及び PST スペクトル（高磁場領域）及び 1H SP スペクトル

Fig. 2

この結果より、Heated-GM 中の SA は溶液状態に近い高い運動性を有していると示された。また、HeatedGM の 1H SP スペクトル（Fig. 2 ）において、GM では

SA

e
f

176.2

d

c
g

認められなかった SA の芳香環炭素に由来するピーク

OHが観察された結果も、複合体中の SA 分子が溶液状態Ob aに近い運動をしている結果を支持するものであった。

OH

a

c

e

g

d

f

Fig. 4 に GM 及 び Heated-GM の 模 式 図 を 示 し た。

b

GM では SA、α-CD 及び PEG の全てが非晶質状態でSA crystal(13C CP)

存在している。SA は PEG/α-CD-PPRX が形成する
マトリックス中において cluster として分散している。

172.5

GM

GM では PEG 及び SA の分子運動性は抑制された状(13C CP)態である。Heated-GM において CD は結晶状態（HCHeated-GM GM(13C CP)形）である。そして、CD 空洞内の PEG 及び CD 同士で形成される空間に封入された SA は共に溶液状態にGM(13C PST)

近い高い運動性を有する（過冷却液体状態）。加熱による複合体の結晶化過程において、CD がカラム型の結晶構造へと変化するため、CD 内外で一定の自由空

Heated-GM(13C PST)間が形成される。その空間に封入された PEG 及び
180

170

160

150

140

130

120

SA は自由な運動が可能になり、溶液のような高い運110

動性を示したと考察した。

13 C chemical shift (ppm)Fig. 3

各種固体 NMR 測定により、薬物 /CD-PPRX 複合S A 結晶、GM 、Heated-GM の13C CP 及びPST スペクトル（低磁場領域）

体形成過程及び形成後の各成分の分子状態や相互作

19

製剤機械技術学会誌 (465)GM
SA cluster

Low mobility

近年我々は、有機溶媒を用いた溶媒留去法により難Heated-GM
High mobility(liquid-like motion)

水溶性薬物を ONT に非晶質状態で封入することに成功し、また ONT に封入された薬物の溶解性が顕著に改善されることを見出した 12）。また、酸性薬物である ibuprofen（IBU）を、内表面が正電荷の ONT に封入したところ、高い IBU 封入量が実現でき、また溶出試験では IBU の持続性放出が認められた。これは、IBU と ONT 表面での分子間相互作用によると考えられたが、その詳細については不明であった。そこで、Monomolecular SA

Fig. 4

各種固体 NMR 手法（1H SP、13C CP、13C SP、二次元固 体 NMR より予想された GM 及び HeatedGM の模式図

1H-13C heteronuclear correlation（HETCOR））を 用 いて、IBU 封入 ONT の分子状態評価を行った。ここでは、高分解能の 1H スペクトルを得るために、サンプ用を詳細に明らかにすることができた。複合体においル管の内径が 1.6 mm の極小プローブを用いて、MASて、SA は CD 同士で形成される分子空間に単分子分

回転数を 40 kHz とした fast MAS により検討した（通散している。このため、複合体から SA は速やかに溶常の MAS では 15 ～ 20 kHz）。

解し、顕著に溶出性が改善したと考察した。ここではFig. 5 に 用 い た 両 親 媒 性 分 子（N（β-D-glucopyra-

詳細なデータは示さないが、薬物や CD が異なる薬物（- 2-glycylglycylglycineamideethyl）octadenosyl）-N ’/（PEG/CD-PPRX）複合体について固体 NMR 測定を

cane diamide；NKNT2-C18）の構造式及び ONT をネ行ったところ、薬物や PEG の分子状態や運動性が大ガティブ染色した透過電子顕微鏡（transmission elec-

きく異なった。この違いは CD 同士で形成される分子

tron microscopy；TEM）像を示す。本 ONT は、NH2空間のサイズ、封入された薬物分子のサイズ、又は薬基で構成される内表面と 1-N - グルコサミド基の外表物と CD の分子間相互作用の強さの違い等に由来する面を有する。TEM 像から求めた ONT の内径と外径と推察された。今後、固体 NMR により各複合体の構は、それぞれ 6.8 ± 1.0 nm 及び 16.2 ± 2.4 nm（n=250）

造をより詳細に解明することで、良好な製剤特性を有であった。

する複合体設計が可能になると考えている。
14’’
48’’
13’’
40’’ 42’’1’’
12’’ 5’’50’’
45’’
15’’ 17’’30’’ 32’’
37’’
43’’
33’’
8’’
6’’
7’’
47’’49’’35’’ 36’’
39’’41’’
2’’
3’’
16’’
31’’
4’’
11’’
10’’
44’’ 46’’
9’’
34’’
38’’
18’’-29’’

3 薬物封入有機ナノチューブ 10）
新規ホスト材料である有機ナノチューブ（organic
nanotube：ONT）は、疎水性鎖の両末端に親水基が結合した両親媒性分子の自己組織化によって形成される 11）。ONT は、製品の安全性、生体への高い親和性、水への良好な分散性、制御可能なサイズなど、他のホスト材料と比較して多くの利点を有する。これらの機能により、ONT は新しい DDS キャリアーとしての応用が期待されている。ONT の内径は直径 nm から

50 nm

数百 nm であり、構成される両親媒性分子のサイズに応じて異なる。また、両親媒性物質の親水基を変化さ

Inner diameter; 6.8±1.0 nm
Outer diameter；16.2±2.4 nm(n=250)

NKNT2-C18 の構造式と（bottom）ONT をFig.

Fig.55 （top）(top)NKNT2-C18の構造式と(bottom)ONTをネガティブ染色しせることで ONT 内外の表面物性を制御することがでネガティブ染色した TEM 像
たTEM像

きる。封入するゲスト薬物の性質に応じて ONT 表面の物性を変化させることで、低分子薬物、タンパク質、DNA などの親水性薬物を選択的かつ効率的に封入でFig. 6 に 1H SP スペクトルを示す。ONT に封入さきる。また pH や温度変化などの外部刺激によってゲれた IBU のアルキル基および芳香環の 1H ピークは、

スト薬物の放出を制御する刺激応答性などの機能性

IBU 結晶のものと比較して先鋭化した。この結果より、付与も可能である。

ONT への封入により IBU の運動性は顕著に増大する（466） Vol.28 No.5（2019）20

ことが示された。一方、ONT に封入された IBU の法では運動性の低い成分が強調されるのに対して、

COOH 基に由来する H-14 ピークは他のピークと比較13して顕著に広幅化し、また IBU 結晶のピークと比較検出される。興味深いことに ONT に封入された IBU

して高磁場側にシフトした。これは、IBU の COOHのピークは、13C 核それぞれに 2 種類ずつ認められた

基と ONT 内外表面との相互作用に由来すると考えら（図中の inner 及び outer ピーク）。13C CP スペクトルれた。

で強調されたのは運動性の低い IBU であり、13C SP ス

C SP 法では運動性が低い成分と高い成分の両方がペクトルで強調されたのは液体状態に近い極めて高い

Fig. 7 に 13C CP 及び SP スペクトルを示す。13C CP

運 動 性 を 持 つ IBU で あ る。 後 述 す る 二 次 元 1H-13C
IBU

HETCOR スペクトル（Fig. 10）より、13C SP スペクト

13
12 11

14
8

9

10 7

ルで強調された IBU の inner ピークは ONT の中空ナ

1
2 3

4

ノ空間に封入された運動性の高い IBU に、13C CP ス

12,13

6 5

ペクトルで強調された IBU の outer ピークは、ONTの外側表面に存在する運動性の低い IBU に帰属され

2

5,6,8,9た。13C SP スペクトルの IBU における C-3 の inner ピー

3
11

クと outer ピークの積分比より、中空ナノ空間内のIBU と ONT の外側表面に存在する IBU の比率を算出

IBU-loaded ONT

14

した（Fig. 8 ）。得られた比率は約 2：1 であり、ONTの中空ナノ空間により多くの IBU が封入されていることが明らかとなった。

ONT

ONT の内外表面それぞれの IBU と ONT の相互作

2-3, 10-13用形式を評価した。初めに、ONT に封入された IBU
5,6,8,9IBU crystalと IBU 結晶の各 13C ピークの化学シフトを比較した。

14
14

IBU の COOH 基に由来する C-1 ピークは inner 及び
12

10

8

6

4

2

0

-2

outer 共に、他のピークと比較して大きな化学シフト

1H chemical shift (ppm)Fig. 6の変化（> 3 ppm）を示した。この結果は、ONT の

IBU 結晶、ONT 及び IBU 封入 ONT の1H SP スペクトル

内表面と外表面の両方において、IBU の COOH 基が

IBU-loaded ONT(13C SP)IBU-loaded ONT(13C CP)ONT(13C CP)IBU crystal(13C CP)
190

170

150

130

110

90

70

50

30

10

0

13C chemical shift (ppm)Fig. 7

IBU 結晶、ONT 及び IBU 封入 ONT の13C CP 及び SP スペクトル。
図中の＊は ONT 中に含有される不純物のピークである。

21

製剤機械技術学会誌 (467)

15’’,32’’

15’’,32’’

36’’,37’’
49’’

41’’

定により IBU と ONT 表面の相互作用を直接評価し3(inner)

た（Fig. 10）。その結果、IBU の COOH 基の 13C ピー
クと ONT の 1-N - グルコサミド基の OH 基の 1H ピー
ク間で相関ピークが認められた。これは、ONT 外表3(outer)面における IBU の COOH 基と ONT の 1-N - グルコサ

49’’

ミ ド 基 の 相 互 作 用 を 反 映 し た も の で あ る。 一 方、
HETCOR スペクトルでは IBU と ONT 内表面の相関ピークは認められなかった。これは ONT の中空ナノ
21

20

19

18

17

16

15

14

13

45
40IBU は非常に高い運動性を有して35
空間に封入された

12

13C chemical shift (ppm)

13C chemical shift (ppm)

おり、この IBU のピークが HETCOR スペクトルに反映されないためである。

IIBU 封 入 ONT の 13C SP ス ペ ク ト ル に
13C SPスペク
Fig.８おける
IBU封入ONTのC-3 ピークの波形分離図。Inner/outer の積分比率は約 2：1 である。
トルにおけるC‐3ピークの波形分

Fig. 8Fig. ９ IBU封入ONT（青）と13C CPスペクトル
ONT（赤）のCarboxyl
carbon in IBUの重ね合わせ図

相互作用していることを示している。次に、IBU を13封入した ONT と ONT 単独の C ピークの化学シフトを比較した。IBU を封入した ONT 内表面の NH2基に隣接する C-49'' ピークの形状が、ONT 単独と比。これは、ONT 内表較して大きく変化した（Fig. 9 ）面の NH2 基を介した IBU との相互作用形成によると

0

1H chemical shift (ppm)

Hydroxyl proton of
1-N-glucosamide group in ONT

離図。Inner/outerの積分比率は約2：1である。

2
4
6
8
10
12

184 182 180 178 176 174 172 170 168 166
13C chemical shift (ppm)

考えられる。また、IBU の封入により、ONT の外表

113
13C HETCOR
封入 ONT の二次元1HHC HETCORス
Fig. 10Fig.IBU
8 IBU封入ONTの二次元スペクトル面にある 1-N - グルコサミド基（C2''-6''、13''）の化学シ

ペクトル

フト値が大きく変化し、またそのピークは先鋭化した。この結果は、ONT の外表面における 1-N - グルコ
サミド基を介した IBU との相互作用形成及び 1-N - グ

固体 NMR より予想された IBU 封入 ONT の模式図

ルコサミド基の運動性増加を示している。

を Fig. 11に示す。中空ナノ空間に封入された IBU は

IBU 封入 ONT について二次元 1H-13C HETCOR 測

非常に高い運動性を有し（過冷却液体状態）、ONT 内表面を覆う NH2 基と IBU の COOH 基が相互作用を形成している。一方、ONT 外表面に存在する IBU は
運動性が低く、ONT の外表面の 1-N - グルコサミド基
ONT の外表面に対する中空ナノ空間内の IBU の比率
は 約 2：1 で あ る。ONT 内 表 面 の NH2 基 と IBU の15’’,32’’

15’’,32’’

36’’,37’’
49’’

41’’

と IBU の COOH 基の間に相互作用が形成されている。

Low mobility

H

49’’

High mobility(liquid-like motion)

N
H

13

12

スペク
の波形分

。

45

Fig. 940

35

13C chemical shift (ppm)

IBU 封入 ONT（青）と ONT（赤）のC CP スペクトルの重ね合わせ図
Fig. ９ IBU封入ONT（青）とONT（赤）の13C CPスペクトルの重ね合わせ図（468） Vol.28 No.5（2019）13

Fig. 11 固 体 NMR より予想された IBU 封入 ONT の模式図

22

COOH 基 で 強 い 静 電 相 互 作 用 が 形 成 さ れ る た め、で検討した論文は数えるほどであった。固体 NMR のONT の中空ナノ空間に多くの IBU が封入されたと考原理の難解さや装置の使いにくさなどもあり、当初は察した。

固体 NMR 装置の前で悪戦苦闘し、悶々とした日々を

各種固体 NMR 測定により、IBU 封入 ONT の分子過ごしていた。しかし、データを積み重ねていく中で、状態及び IBU-ONT の分子間相互作用を明らかにする

固体 NMR の高いポテンシャルも分かるようになり、ことができた。ONT 内表面で IBU と強い静電相互作

気が付けば固体 NMR 研究が楽しくなっていた。その用を形成するため、ONT への高い IBU 封入量が実現後は、2000 年以降急速に発展する中で生み出されたでき、また溶出試験において IBU の持続性放出が認

新しい固体 NMR 技術を医薬品製剤の分析法として適められたと考察した。ここではデータは示さないが用することで、様々な研究を行うことができた。当時

ONT の種類が異なる薬物封入 ONT についても固体から固体 NMR の高いポテンシャルを見出されていNMR 測定を行っており、薬物と ONT の分子状態やた、先生方の先見の明に驚愕するとともに、筆者に固相互作用形式が大きく異なることが明らかとなって

体 NMR の研究テーマをメインとして与えて頂いたこいる。ONT は新しい DDS キャリアーとして今後のと、また終始暖かいご指導を頂けたことに改めて感謝展開が期待されており、固体 NMR から得られる分子

したい。また、固体 NMR 研究を遂行していく上で、状態及び相互作用に関する知見は、高品質の薬物封入

数々の有益なディスカッションをさせて頂いた植田

ONT 製剤設計に役立つと期待している。

圭祐先生をはじめとした多くの先生方また共同研究者の皆様にも御礼申し上げる。最後に、日夜を問わず
固体 NMR 研究を遂行頂いた製剤工学研究室卒業生・

4 おわりに在学生の皆様に心よりの感謝の意を表したい。
各種固体 NMR 測定により、ホスト - ゲスト相互作
用に基づく 2 種類の薬物溶解性改善製剤の分子状態を

参考文献

明らかにした。固体 NMR より明らかにした製剤の構

1 ）日本薬剤学会物性 FG (監), 米持悦生 (編), 固体

造は、各製剤の溶解性改善メカニズムの解明に役立つ医薬品の物性評価 第 2 版, じほう (2018).

知見を与えるものであった。今後も様々な薬物溶解性2 ）日本薬剤学会出版委員会 (編), 薬剤学実験法必携

改善製剤に固体 NMR が適用されることで、より高品

マニュアル, 南江堂 (2014).

質の製剤開発が可能になると期待している。近年で3 ）東 顕二郎, 製剤機械技術学会誌 , 25 (2), 119-125

は、NMR 最大の欠点である感度を百倍から千倍程度(2016).

向上させる dynamic nuclear polarization（DNP）と呼4 ）東 顕二郎, 製剤機械技術学会誌 , 25 (3), 204-211

ばれる方法の開発も進んでおり、極めて短い時間で固(2016).

体 NMR スペクトルが得られることが報告されている
13）5 ）M. Ogawa et al., Cryst. Growth Des., 17 (3), 10551068 (2017).

このような NMR 技術の発展をもとに、現在有機

6 ）K. Higashi et al., J. Pharm. Sci., 100 (1), 325-333

化学者が溶液 NMR 法を用いて化合物の構造解析を(2011).

行っているのと同様の容易さで、製剤研究者が固体
NMR を用いてあらゆる製剤の物性評価を行えるよう

7 ）N. Liu et al., Int. J. Pharm., 531 (2), 543-549 (2017).

になると期待している。

8 ）K. Higashi et al., Cryst. Growth Des., 9 (10), 4243-

5 謝辞9 ）K. Higashi et al., Cryst. Growth Des., 14(6), 2773-

4246 (2009).
2781 (2014).
10）N. Liu et al., J. Phys. Chem. B, 120 (19), 4496-4507

今回受賞対象となった研究に際して、終始御懇篤な(2016).

る御指導と御鞭撻を頂いた山本 恵司先生（千葉大学名11）T. Shimizu. Bull. Chem. Soc. Jpn., 91 (4), 623-668

誉教授）、森部 久仁一先生（千葉大学教授）、戸塚 裕(2018).

一先生（大阪薬科大学教授）に深甚なる謝意を表した

12）K. Moribe et al., Int. J. Pharm., 469 (1), 190-196

い。筆者と固体 NMR の出会いは学部 4 年生の時であ(2014).

り、それ以来一貫して固体 NMR をメインの分析法と13）A. J. Rossini et al., J. Am. Chem. Soc., 136 (6),して用いた分子製剤学研究に従事してきた。筆者が研2324-2334 (2014).

究を開始した当初は、医薬品製剤について固体 NMR

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製剤機械技術学会誌 (469)