第 015 期 2022.10.
Genome-wide NIPT Impact

NIPT 全染色體分析之臨床影響-文獻分享: Clinical impact of additional findings detected by genome-wide non-invasive prenatal
testing: Follow-up results of the TRIDENT-2 study -van Prooyen Schuurman et al., Am J Hum Genet. 2022 Jun 2;109(6):1140-1152. -【摘要】非侵入性產前染色體篩檢（Non-invasive Prenatal Test, NIPT; 又稱 Non-invasive Prenatal
Screening, NIPS 或 Cell-free DNA testing, cfDNA）行之有年，於三大常見染色體異常 Trisomy21、Trisomy 18、Trisomy 13 之檢測效益遠優於傳統母血生化值型篩檢。目前 NIPT 篩檢於技術上已可做到全染色體的數量異常分析，然而對於 NIPT 用於偵測其他染色體異常的準確度、效益及影響仍是缺乏大量研究，故於臨床應用及諮詢是一大挑戰。而基於分析檢體及
生理因素，NIPT 檢測結果除了反應胎兒染色體異常風險外，亦可能反應母體或胎盤染色體
異常狀況，故也因此增加諮詢及照護上的難度。

本期專刊整理分享，近期荷蘭國家型 NIPT 臨床
實施計劃 TRIDENT study (Trial by Dutch Laboratories
for Evaluation of Noninvasive Prenatal Testing)，所發表
11 萬例進行 NIPT 全染色體篩檢的妊娠追蹤及統計結果，提供臨床妊娠照護及諮詢參考。

創源遺傳諮詢專刊 – 第 015 期 Genome-wide NIPT Impact

2【文獻整理】<研究目的>
荷蘭 TRIDENT 計劃探討 NIPT 於臨床的運用及成效。此篇文章作者 van Prooyen
Schuurman 和團隊於論文中呈現 NIPT 體染色體篩檢結果、並追蹤每個案例之異常染色體來
源（胎兒、胎盤或母體），及妊娠是否出現不良周產期結果（母體妊娠併發症、不良懷孕結果及不良新生兒結果）。

<研究結果>
2017 年 4 月至 2019 年 4 月，共有
149,318 位個案進行產前 NIPT 篩檢，所有孕
婦皆進行三大常見染色體異常 Trisomy
21/Trisomy 18/Trisomy 13 之篩檢。其中有110,739 位孕婦額外選擇進行所有體染色體的篩檢。此 110,739 位孕婦中，扣除篩檢結果為三大染色體者，共有 402 位個案之NIPT 結果為其他體染色體異常，即每 275
便有 1 人為罕見體染色體異常高風險結果（0.36%）。依據荷蘭國家法規，NIPT 檢測
結果不包含性染色體分析。

149,318 件
進行三大染色體篩檢 (Chromosome 21/18/13)

110,739 件
額外進行全染色體篩檢 (不含性染色體)

402 件罕見體染色體異常 (0.36%)(不含 Trisomy 21/Trisomy 18/Trisomy 13 異常)<< 罕見體染色體異常的種類 >>•••NIPT 罕見體染色體異常種類:
Rare autosomal trisomies (RATs) – 48.8%
Structural chromosomal aberrations (SAs) – 46.8%
Complex Profile – 4.5%

以 NIPT 檢測結果之染色體異常型態分為三類，各類佔比如圖。
1) Rare Autosomal Trisomies (RATs)：罕見體染色體三倍體，如：Trisomy 7, Trisomy 20等（排除常見三大體染色體三倍體 Trisomy 21/Trisomy 18/Trisomy 13）2) Structural Chromosomal Aberrations (SAs)：結構性染色體異常，即染色體片段擴增/缺失
3) Complex Profiles：多重染色體異常，即染色體整條或片段擴增/缺失

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創源遺傳諮詢專刊 – 第 015 期 Genome-wide NIPT Impact3NIPT 檢測結果染色體異常種類 (N=402)
Complex profile,18, 4.5%

Rare autosomal
trisomies (RATs),
196, 48.8%

Structural chromosomal
abberrations (SAs),
188, 46.8%<< NIPT 罕見體染色體異常的來源 >>NIPT 罕見體染色體高風險，異常染色體來源：• 19.7% Fetal origin：來自胎兒自身染色體異常• 47% CPM origin：胎盤限制型染色體鑲嵌 (Confined Placental Mosaicism)• 22.4% Maternal origin：來自母體染色體異常

異常染色體來源 (N=402)
Fetal Origin,
79, 19.7%
Unknown Origin,
44, 10.9%
Maternal Origin,
90, 22.4%(Assumed) ConfinedPlacental Mosaicism
Origin, 189, 47.0%

以異常染色體的來源區分，約有一半的案例歸因於胎盤帶有限制型染色體鑲嵌異常，即 Confined Placental
Mosaicism (CPM)（胎兒染色體正常）。其次為母體本身有染色體變異，再者為胎兒本身帶有染色體變異。仍有 10.9%的案例，無法找到異常染色體的來源。

研究內文名詞定義：異常染色體來源，依後續追蹤及檢測結果，分為四個面向：1) 胎兒：以產前侵入性檢測結果、產後臍帶血或妊娠組織檢測結果認定
2) 胎盤（確認或認定）：產前絨毛膜檢測結果或產後胎盤切片結果（胎兒染色體正常）、文獻已知罕見存
在胎兒本體但常見於胎盤限制型鑲嵌者、胎盤檢測正常但無法排除胎盤其他區塊異常者3) 母體：以母體 DNA 檢測、母體惡性或良性腫瘤認定
4) 未知：多方後續追蹤檢驗未能找到異常染色體來源者、或個案拒絕後續追蹤者

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4<< 不同染色體異常來源及對應風險 >>Fetal Origin (N=79; 佔總案例 19.7%)⚫ 其中 77.2%（61 位）為具臨床致病性染色體異常 （含：鑲嵌型罕見體染色體三倍體、Maternal UPD15、染色體片段異常）◼ 約一半的案例於第二孕期超音波未發現胎兒結構異常⚫ 剩餘 22.8%（18 位），帶有良性或臨床意義不明之染色體變異◼ 其中 15 例活產（含 5 例有新生兒不良狀況，如先天性嚴重異常）◼ 1 例 IUFD、2 例因其他因素引產
Maternal Origin (N=90; 佔總案例 22.4%)⚫ 其中 35.6%（32 例）孕婦具有先天性染色體變異◼ 其中 16 位孕婦於第 17 號染色體帶有含 PMP22 基因的擴增或缺失（臨床和 CharcotMarie-Tooth type 1A 或 Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsies 相關），且其中約 81%本身便有相關臨床症狀
◼ 3 位孕婦帶有 22q11 deletion（即 DiGeorge Syndrome 迪喬治氏症）或 22q11 duplication◼ 11 位孕婦有鑲嵌型染色體片段擴增/缺失
◼ 2 位孕婦有鑲嵌型 trisomy 8，但臨床無異常⚫ 其中 42.2%（38 例）孕婦帶有後天性染色體變異◼ 有 15 例 NIPT 結果為多重染色體異常高風險，其中 12 例與母體惡性腫瘤相關、2 例與子宮肌瘤、1 例和遺傳性疾病相關◼ 有 8 位有子宮肌瘤且其 NIPT 結果為片段異常高風險⚫ 剩餘 22.2%（20 例）帶有良性/臨床意義不明染色體變異(Assumed) Confined Placental Mosaicism Origin (N=189; 佔總案例 47.0%)⚫ 其中 94.7%為 NIPT 結果為整條染色體的三倍體(Trisomy)異常⚫ 其中 93.7%的妊娠胎兒活產，其餘少數個案發生 IUFD 或自願性引產⚫ 其中 52.9%個案，妊娠出現不良周產期結果⚫ 相較於一般妊娠，CPM 的妊娠於子癲前症、早產、新生兒體重低、催生、計劃性剖腹、及新生兒需入住加護病房，有較高風險（見下文延伸討論）
Unknown Origin (N=44; 佔總案例 10.9%)⚫ 其中 95.5%（42 位）胎兒活產。其餘一位自願性引產，另一胎兒於第一孕期有 IUFD
⚫ 其中 4.5%（2 位）胎兒有超音波異常但染色體結果正常

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5<< NIPT 異常種類 & 異常染色體來源 >>• NIPT 為三倍體 RATs 時，異常染色體來源多為胎盤 CPM• NIPT 為片段擴增/缺失 SAs，來源多樣化，可能源自胎兒、胎盤
CPM 或母體

追蹤 NIPT 為體染色體三倍體 RATs 高風險之案例，有91.3%個案其異常染色體來源歸
因於胎盤本身有限制型鑲嵌染色
體異常，即 CPM。（參考文獻Figure 1）

追蹤 NIPT 結果為片段染色
體擴增/缺失 SAs 高風險時，異常染色體來源多樣化，胎兒、胎盤、母體都有可能，也仍有部分
是未能找到來源。（參考文獻 Figure1）

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6<< CPM & Adverse Perinatal Outcomes >>••52.9%有 CPM 之妊娠，後續出現不良周產期結果
胎盤 CPM，顯著提高妊娠不良結果之風險，包含：子癲前症、早產、新生兒體重低、催生、計劃性剖腹、及新生兒需入住加護病房•子癲前症風險最高，為一般妊娠之 18.5 倍。

作者團隊統計發現，有 CPM 的妊娠，約有一半的個案後續妊娠出現不良周產期結果，其中尤以子癲前症、早產、新生兒體重低、催生、計劃性剖腹、及新生兒需入住加護病房，有顯著較高風險。
Pregnancy Outcome

Relative Risk [95% CI]

Pre-eclampsia

18.5 [11.6-29.4]

Preterm birth

2.2 [1.5-3.2]

rdBirth weight <2.3 percentile

5.5 [3.8-8.0]

rdBirth weight 2.3 – 10 percentile

1.8 [1.2-2.6]

Induction of labor

1.3 [1.1-1.7]

Planned caesarean section

1.6 [1.1-2.4]

NICU admission

2.1 [1.2-3.7]th（RR 對比一般妊娠，列舉達統計學意義高風險者。數字截自文獻 Table 4.）

研究內文名詞定義：
妊娠追蹤評估之不良周產期結果(Adverse Perinatal Outcomes)分為三個面向：1) 母體妊娠併發症：高血壓病症或妊娠糖尿病
2) 不良懷孕結果：自然早產、緊急剖腹產、新生兒出生體重 <2.3rd percentile 或 2.3rd – 10th percentile、產
後大量出血
3) 不良新生兒結果：Apgar score <7、臍動脈 pH<7.05、入住新生兒加護病房、胎兒子宮內死亡(IUFD)、新生兒死亡、先天性重大結構異常本專刊由創源生物科技編輯發刊，更多資訊歡迎造訪：www.GGA.Asia
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7<< RATs & CPM & Adverse Perinatal Outcomes >>•罕見體染色體三倍體高風險中，最常見的異常依序為 Trisomy 7、Trisomy 8、Trisomy 16、Trisomy 20•

幾乎所有以上個案皆歸因於 CPM，胎兒本身無染色體異常，但該妊娠不良周產期結果的風險卻提高個別探討 NIPT 三倍體最常出現的 trisomy 7 , trisomy 8, trisomy 16 和 trisomy 20 高風險，其異常染色體來源及相關妊娠風險統計如下。
NIPT Result

案例數
（佔總案例%）

異常染色體
來源歸因於CPM 之比例

妊娠風險（和一般妊娠相比達顯著差異者）,
Relative Risk [95%CI]

Trisomy 7

60 (30.6%)100%

Birth weight <2.3rd percentile, RR=5.0 [2.6-9.8]

Trisomy 8

29 (14.8%)

86.2%

Induction of labor, RR=2.1 [1.4-3.2]
Pre-eclampsia, RR=70.7 [37.6-132.9]

Trisomy 16

28 (14.3%)

78.6%

Preterm birth, RR=4.8 [2.4-9.8]
Birth weight <2.3rd percentile, RR=21.5 [14.2-32.5]
Induction of labor, RR=3.0 [2.2-4.0]

Trisomy 20

19 (9.7%)100%Pre-eclampsia, RR=27.2 [8.5-86.7]
Onset of labor by planned C-section, RR=5.2 [3.0-9.1]<研究限制>
1. 本篇研究個別染色體異常種類數量仍然太少，無法更進一步地提供依個別染色體做細
分的 Positive Predictive Value (PPV)或後續追蹤建議。
2. 本篇研究無法提供性染色體相關數據，因為荷蘭並未許可 NIPT 進行性染色體分析。
3. 研究團隊分析結果並未區分確認 CPM 或假定 CPM。
4. 本篇研究所參考荷蘭族群一般妊娠的子癲前症發生率為 0.5%，遠低於國際文獻上的
3-8%。作者推測這可能和荷蘭通報率較低相關，但表示並不影響此篇認為有 CPM 的妊娠有較高子癲前症風險的分析結果。
5. 本篇研究中有 10 例被列為因母體子宮肌瘤而造成 NIPT 異常，但未針對肌瘤檢體做染色體分析。先前研究曾指出，使用染色體核型分析，約有 40-50%的子宮肌瘤具有異常。

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8

重點回顧
1.

NIPT 進行全染色體篩檢，結果為 Trisomy 21/Trisomy 18/Trisomy 13/性染色體異常之外的罕見體染色體整條或片段異常之高風險，機率為 0.36% (1/275)。

2.

胎兒風險
⚫ NIPT 為罕見體染色體異常（不分整條或片段）高風險時，胎兒本身確實有染色體
異常的機率為 19.7%。
◼ 其中 77.2% - 胎兒帶有和嚴重臨床症狀相關的致病性染色體變異。
⚫ 若僅看 NIPT 結果為整條染色體之三倍體(Autosomal trisomies)高風險的個案，胎兒本身可測得的染色體異常機率為 7.7%。
⚫ 若僅看 NIPT 結果為染色體片段異常高風險的個案，胎兒確診染色體異常機率為34.0%。

3.

胎盤 CPM 風險⚫ NIPT 為罕見體染色體異常（不分整條或片段）高風險時，有約五成的案例，可歸因於限制型胎盤染色體鑲嵌 (Confined Placental Mosaicism, CPM)（胎兒染色體正常）。
⚫ 若僅看 NIPT 結果為整條染色體之三倍體高風險的個案，CPM 的機率高達91.3%。
⚫ 胎盤有 CPM 時，該妊娠出現不良周產期結果(Adverse Perinatal Outcomes)的風險明顯增加，包含：子癲前症、早產、新生兒出生體重低、催生、計劃性剖腹、及新生兒需入住加護病房之機率。其中尤以子癲前症的風險為最高，是一般妊娠的18.5 倍。
⚫ NIPT 最常見的罕見體染色體三倍體高風險，有近 70%集中於特定四條染色體：Trisomy 7 (30.6%)、Trisomy 8 (14.7%)、Trisomy 16 (14.3%)、Trisomy 20 (9.7%)。
◼ NIPT Trisomy 7 高風險：所有個案皆歸因於 CPM，胎兒本身染色體正常且排
除 Uniparental Disomy（單親二體症）。新生兒出生體重低的風險較高。
◼ NIPT Trisomy 8、Trisomy 16 及 Trisomy 20：約八成或以上的案例都和 CPM 相關，且該妊娠也較易出現不良周產期結果。

4.

母體風險
⚫ NIPT 為罕見體染色體異常（不分整條或片段）高風險時，有約 22.4%的個案是因為孕婦本身帶有先天性或後天性的染色體變異。
◼ 其中 13.3% - 和母體有惡性腫瘤相關◼ 其中 35.6% - 孕婦本人帶有致病性染色體異常，但多數人沒有或僅有輕微臨床症狀

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