第2回日本バイオシミラー協議会主催Web講演会
2022年12月9日開催

眼科領域におけるバイオシミラーの現状と未来
福岡大学筑紫病院眼科 診療部長・准教授

久冨 智朗 先生

＜略歴＞
1996年九州大学医学部卒業、1999年九州大学大学院修了、医学博士。2005〜2008年に米国
Har vard大学 Mass Eye & Ear Inﬁrmar y研究員を務める。帰国後、2011年国立病院機構
九州医療センター 眼科 科長、2016年九州大学病院 講師、2018年同病院 眼病態イメージング講座 准教授を経て、2019年より福岡大学筑紫病院眼科 診療部長・准教授を務められている。

バイオシミラーに対する医療現場での理解が進み、さまざまな領域で使用機会が増加しつつある。これまで承認されているバイオシミラーは内科系、外科系領域の疾患に対するものであったが、2021年に眼科領域においてもバイオシミラーが承認された。そこで、第2回Web講演会では、福岡大学筑紫病院眼科 診療部長・准教授 久冨智朗先生をお招きし、眼科領域におけるバイオ医薬品・バイオシミラーの現状、そしてバイオシミラーがもたらす未来への期待について、ご講演いただいた。

眼科領域バイオ医薬品の治療標的「血管内皮細胞増殖因子（VEGF）」（図2）、日常生活に多大な支障を来たす。加齢黄斑変性の診断

眼科領域のバイオ医薬品において、主な治療標的となってい膜新生血管の検出が短時間かつreal timeに可能である。また、るのは血管内皮細胞増殖因子（VEGF：vascular endothelial

病変部を経時的に観察することで立体的な拡がりをもって病状growth factor）であり、Millerらのカニクイザルを用いた研究の変化を追跡することもできる。には光干渉断層計（OCT）が有用であり、眼底組織の断面を詳細に描出できることから網膜剥離、網膜浮腫、網膜下出血、脈絡1）に端を発している。この研究においてMillerらは、眼内の血管透本疾患の病態形成において重要なメカニズムが、血管透過性過性亢進や血管新生にVEGFが重要な役割を担っていることを亢進と血管新生である。加齢に伴い網膜虚血が生じるとVEGF高等動物で証明し、後の眼科領域疾患の病態解明や新たな治が分泌される。VEGFが豊富な状態になると網膜血管の周皮細療法としての抗VEGF抗体薬の開発に大いに貢献した。

胞が脱落、基底膜が傷害されて血管内皮細胞は乖離あるいは今日の抗VEGF抗体薬の適応対象疾患には、加齢黄斑変性、変性、血管の構造は破綻する。一方で、VEGFは脆弱で透過性の近視性脈絡膜血管新生、糖尿病黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症、血高い血管を新生する。その結果、血管内容物（白血球、マクロ管新生緑内障、未熟児網膜症などが挙げられる。なかでも、糖ファージ、血漿蛋白、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン三リ尿病網膜症（黄斑浮腫）と黄斑変性症は、1988年より視覚障害者手帳新規交付の原因疾患上位5位に入っており、成人の視力障害の代表疾患となっている（表1）。

図1 ： 眼底検査
正常眼底

加齢黄斑変性

網膜浮腫

加齢黄斑変性の病態とVEGFVEGFが関与する疾患の1つであり、先進国を中心に患者数が網膜下出血増加している加齢黄斑変性の病態を解説する。加齢黄斑変性の誘因は、加齢に伴って黄斑部網膜下脈絡膜に生じた新生血管からの出血等の滲出性病変とされる。これにより、視力の最も重要な黄斑部が変性して、視力が低下する。
図1に正常な眼底像と典型的な加齢黄斑変性患者の眼底像を示す。正常眼に観察される黄斑部（中央の輝度の低い部分）

硬性白斑

眼底鏡や細隙灯顕微鏡を用いて眼底検査を行う
加齢黄斑変性では、出血や網膜のむくみなど

図2 ： 加齢黄斑変性の自覚症状見たいところがゆがんで見えます（歪視）は、加齢黄斑変性眼では網膜浮腫により視認しづらく、直下に網膜下出血の貯溜を認める。自覚症状は主に視界中央部にあらわ れ 、歪 んで見 える歪 視 や見 えなくなる中心 暗点 が 出 現し
表1 ： 日本における視覚障害の原因と年次推移
視覚障害者手帳の新規交付状況

割合
割合
割合割合
順位 1988年
2004年
2009年
2016年
（%）
（%）
（%）
（%）
糖尿病
118.3 緑内障 20.7 緑内障 19.6 緑内障 28.6
網膜症
網膜色素
糖尿病
糖尿病
13.4
14.0
2白内障 15.6
19.0
変性症
網膜症
網膜症
網膜色素
網膜色素
糖尿病
11.0
12.8
3緑内障 14.5
13.7
変性症
変性症
網膜症
網膜色素
12.2 黄斑変性症 9.1 黄斑変性症 8.9 黄斑変性症 8.0
4変性症
網膜・脈絡膜8.5 脈絡膜萎縮 4.9
5 高度近視 10.7 高度近視 7.8
萎縮

見たいところが暗く見えます（中心暗点）

黄斑変性と糖尿病網膜症（黄斑浮腫）は、成人の視力障害を起こす代表疾患である
日本における視覚障害の原因と現状（日眼会誌118巻6号 2014.6.10）
わが国における視覚障害の現状（厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業） 分担研究報告書

図−2−

千寿製薬提供ン酸（ATP）など）が血管外へと漏出、加齢黄斑変性の病態が形については疾 患により差があるが加 齢 黄斑変性 患者では約成される。

60%が「利用している」と回答、通院頻度についてはいずれの疾また、血管外に漏出した物質自体が病態に関与していることも明らかになっている。我々が注目しているのはATPで、細胞内患患者も「1〜3カ月に1回程度」が多くを占め、通院が負担になっている実態が示されている。

ではエネルギーとして作用するが、細胞外では神経伝達物質、“バイオシミラーの使用意向”については約50％が「使用した傷害関連分子群（DAMPs）の一種として作用する 。自己血を網い」という結果（図3-A）であったが、“BSの認知度”については膜下に注入する網膜下出血動物モデルの研究では、視細胞がアいずれの疾患患者も60%以上が「知らない」と回答しており、加ポトーシスを起こしていること、ATP受容体の阻害薬であるブリ

齢 黄斑変性 患者においては84％と他の疾 患より多い結果でリアントブルーG（BBG）を投与するとアポトーシスが抑制されるあった。これは、眼科領域においてバイオシミラーが新しい医薬ことが確認され、網膜下出血により漏出したATPが視細胞死を品であることが一因であると考えられる。一方、”疾患およびバイ増大させたことが示唆された。さらに、ATPの関与を明らかにオシミラーに関する情報源”については、88％が「医師」と最多するために、マウスの硝子体内に直接ATPを単独注入したとこであった（図3-B）。そして、”バイオシミラーの使用経緯”についろ、網膜における細胞死はATPの注入量依存性に増大し、カスては82%が「医師から勧められた」と回答している（図3-C）。

2）

3,4）

これらの知見の示唆するところは、抗VEGF抗体薬は眼科領パーゼ活性化も認められ、またBBG投与によりこれらが抑制されることも認められた域の薬剤市場の3割を占めるほど有用な薬剤ではあるものの、。

3,4）以上の知見から、VEGFによる血管透過性亢進に加え、漏出し患者にとっては費用負担が問題となっていることである。実際た血液中のATPが2次的に網膜神経細胞死を誘導していることに、費用を危惧して注射間隔を延長することになったり、適切なが明らかになっている。

医薬品への変更を拒否したりする症例を経験している。この問

この病態に対して抗VEGF抗体を投与すると、同剤がVEGFを題の解決手段としてバイオシミラーが期待されるが、その認知トラップして内皮細胞表面に発現した受容体との結合を阻害、度は低く、最大の情報源として患者が信頼する医師の果たすその結果、血管周皮細胞や内皮細胞が再接着するなどして、血べき役割が重要であるといえる。

管構造が正常化する。これより、血管外漏出が阻止されるとともに、ATPの漏出も抑制されることで網膜神経細胞が保護され、眼科領域初のバイオシミラー「ラニビズマブBS」

黄斑浮腫の病状は改善すると考えられる。

バイオシミラーは、先行バイオ医薬品（以下、先行品）と類似バイオ医薬品・バイオシミラーの実態・課題性は高いものの同一ではないことから、種々の試験で差がないことを立証することが要求される（図4：次々頁）。眼科領域初のIQVIAジャパンのデータによれば、眼科領域で使用される薬バイオシミラーであるラニビズマブBS「 センジュ」（ 以下、BS）に剤の市場規模は2012年から2020年にかけて3,000〜3,500億おいても、非臨床試験および臨床試験により先行品との比較検円規模で推移している。その中で抗VEGF抗体薬が占める割合証がされている。

は2012年の約10%から2020年には約30%と大きく上昇、2021

非臨床試験では、生物学的性質（in vitro）でVEGF-Aに対する年市場規模3,550億円に対して1,160億円となっている。この状

50%有効濃度（EC 50 値）および結合親和性に差がないこと、毒況は、抗VEGF抗体薬のインパクトがいかに大きなものであった

性ではサルを対象とした26週間間歇硝子体内投与においてとかを示しているとともに、日本の眼科医療、医療経済にとって薬もに毒性所見を認めなかったこと、薬物動態ではウサギ単回硝剤費の増加が重要な課題であることも示しているといえる。

子体内投与により差を認めなかったことが確認されている。

このような中、薬剤費抑制の観点からバイオシミラーに期待臨床試験では、国内第Ⅲ相試験が行われ、滲出型の加齢黄斑が寄せられるが、患者はバイオ医薬品・バイオシミラーについて変性患者337例を対象に、最高矯正視力、中心窩網膜厚の変化どのように感じているのか、加齢黄斑変性患者、乾癬患者、関節量、安 全 性などについての比 較検 討 が 行われた。その結果、リウマチ患者、糖尿病患者、各100名を対象にアンケート調査5）

両群の患者背景および投与回数に差はなく、投与12週におけるが行われている。“治療継続に関して困っていることは？”という最高矯正視力の投与開始日からの変化量は先行品とBSで同等

問いに対していずれの疾患患者でも約60〜70％が「金銭的な性が示され、ともに同様の改善および改善の維持が確認され負担が大きい」と最多であった。“高額療養費制度の利用状況”（図5：次々頁）、中心窩網膜 厚についても両群同様の改善が−3−

第2回日本バイオシミラー協議会主催Web講演会

眼科領域におけるバイオシミラーの現状と未来認められた。BSに認められた副作用の種類と頻度等の副作用「センジュ」は先行品に対する同等性/同質性が確認され、眼科プロファイルは、先行品と同様であった。

領域初のバイオシミラーとして承認に至っている。

以上の非臨床および臨床試験の結果から、ラニビズマブBS
図3 ： バイオ医薬品患者アンケート

A バイオシミラーの使用意向
使用したい＋まあ使用したい
0%

10%

20%

加齢黄斑変性（100）

どちらともいえない

あまり使用したくない＋使用したくない

30%

60%

40%

50%

70%

80%

90%

100%

80%

90%
100%
88.0%

58.0%

乾癬（100）51.0%

関節リウマチ（100）50.0%

糖尿病（100）

54.0%

いずれの疾患でもバイオシミラーの使用意向は5割強
B 疾患およびバイオシミラーの情報源（全体）（複数回答）
0%

10%

20%

30%

40%

50%

医師

60%

70%

44.9%

インターネット疾患情報サイト
医療機関で配布の冊子

疾患に関する普段の情報源（400）薬剤師

バイオシミラーの情報源（107）

テレビ・ラジオ
看護師
書籍（オンライン含む）
新聞・雑誌（オンラインを含む）
ブログ・SNS
家族・知人・友人
オンライン動画サイト
特に情報は得ていない
その他

疾患に関する情報、バイオシミラーの情報の両方とも多くが医師から入手しているC バイオシミラーを使用している患者のバイオシミラー使用の経緯（全体）
0.0%

3.6%
7.1%
医師から勧められた

7.1%

自身から医師・薬剤師に依頼した薬剤師から勧められた

82.1%

その他
わからない・覚えていない

バイオシミラーの使用のきっかけとして医師からの勧めが最も高い
方法：バイオ医薬品で治療中の患者の現状の治療課題とバイオシミラーの認知や使用状況を明らかにするため、2022年3月にインターネット調査を実施した。
対象：バイオ医薬品を使用して加齢黄斑変性、乾癬、関節リウマチ、糖尿病を治療中の患者各100名（日経リサーチ社提携会社の登録モニター）

日経リサーチ.調査レポート・コラム 2022/04/14−4−

https://www.nikkei-r.co.jp/column/id=8441

第2回日本バイオシミラー協議会主催Web講演会

眼科領域におけるバイオシミラーの現状と未来

眼科領域におけるバイオシミラーの課題と期待も早期に先行品とBSの差をなくすことが患者にとって望ましい

現時点のラニビズマブBSの適応症は、中心窩下脈絡膜新生ことから、そのニーズは高いと考えられる。他方、医師にはBSに血管を伴う加齢黄斑変性症と病的近視における脈絡膜新生血ついて正しく認識し、少なくともその存在を伝えることで、患者管に限られている。したがって、網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮が経済的な点で躊躇することなく有用な治療を受けられる体腫と糖尿病黄斑浮腫は先行品のみの適応症ということになる。

制を整備するという行動が求められている。と言える。特に、糖尿病黄斑浮腫は患者平均年齢が64歳と加齢黄斑変性の76歳に比較して低く、それ故自己負担も高額となる

上述したアンケート調査の結果を考慮すれば、適応症について
図4 ： バイオシミラー（BS）に求められる要件・試験同等／同質性の確認
先行バイオ医薬品と類似性は高いものの同一ではないことから、種々の試験で差がないことを立証することが要求される

不確実度の低減

バイオシミラーの承認
段階的なプロセスを踏んだ検証

臨床試験

第Ⅲ相試験で先行バイオ医薬品との有効性の同等性や安全性を検証

PK、PD先行バイオ医薬品との同等性／同質性を薬物動態試験や薬力学試験で評価

非臨床試験例）不純物プロファイルの差異の影響を確認する毒性試験

品質特性解析

物理的化学的特性、生物活性等の類似性の解析

1. 非臨床試験において、BSの理学的・生物学的性質や、毒性、薬物動態などについて、先行バイオ医薬品と類似性が高いかを確認
2. 臨床試験において、BSと先行バイオ医薬品の潜在的な差が臨床での安全性や有効性に影響しないかを確認

バイオシミラー独自の製造方法の確立
厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知.薬食審査発第0204第1号. バイオ後続品の品質・安全性・有効性確保のための指針について『バイオ医薬品とバイオシミラーの基礎知識』
厚生労働省 https://www.mhlw.go.jp/content/10800000/000655557.pdf

図5 ： 最高矯正視力（実測値）の推移＜ラニビズマブBS硝子体内注射用キット10mg/mL「センジュ」国内第Ⅲ相試験（同等性試験）＞
最高矯正視力︵文字︶100

ラニビズマブBS群

80

ラニビズマブ
先行品群

60

平均値±標準偏差40
ラニビズマブ先行品群のPRN期はラニビズマブBSを投与した

20

170 170 163 160 160

65113 132 143 147 144 144 142 142 140 140 151

投与

52
週または52

中止脱落時

48週投与

44週

投与

40週

投与

36週

投与

32週

投与

28週投与

投与

投与
24週投与
20週投与

週

16週

投与

週

12週

投与
12週

投与
8週

投与

投与開始日

例数

PRN期

4スクリーニング時

0

比較期

ラニビズマブBS群
ラニビズマブ先行品群

167 167 162 163 157

56103 121 131 131 134 131 131 133 133 132 142

両剤ともに、投与開始日よりも12週で増加し、52週まで維持した
目的：滲出型加齢黄斑変性（AMD）
を対象に、ラニビズマブBSの有効性および安全性について、先行品バイオ医薬品を対照として検討した。
対象：滲出型AMDに起因した中心窩下脈絡膜新生血管を認めた、同意取得時の年齢が満50歳以上の日本人外来患者337例
試験デザイン：多施設共同、無作為化、単遮蔽（評価者遮蔽）、並行群間比較試験
承認審査時評価資料

千寿製薬社内資料：国内第Ⅲ相比較試験

引用文献1）Miller JM, et al. Am J Pathol 1994；145（3）：574-584
2）Gordon JL. Biochem J 1986；233（2）：309-319
3）Notomi S, Hisatomi T, et al. Am J Pathol 2011；179（6）： 2798-2809
4）久冨 智朗, 他. 日本眼科学会雑誌 2021；125（3）：266-284
5）日経リサーチ. 調査リポート「患者視点から見たバイオシミラー普及のカギは？」（https://service.nikkei-r.co.jp/report/healthcare̲id114）−5−

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