原 著①疫学

Original Article

Epidemiology

糖尿病合併末期癌入院患者の低血糖と血糖変動幅は入院後生存率と関連
武石
蜂谷
伏見

宗一
紘基
宣俊

森
湯村
大橋

昭裕
崇之
憲嗣

河合美由花
伊藤
隼
河合 洋美

吉田
澁谷

洋平
高志

要約：糖尿病合併末期癌入院患者の癌予後因子，血糖変動と入院後生存率（生存率）との関連を検討した． 入院し血糖値を 1 日 3 回以上測定した糖尿病合併末期癌患者 504 例を後ろ向きに解析した．
癌予後因子（白血球，C 反応性蛋白，アルブミン，ヘモグロビン，乳酸脱水素酵素，尿素窒素）の入院初日および入院中の変化値（退院日−入院初日），入院中に測定したすべての血糖値から算出した血糖変動因子（平均血糖値，標準偏差，変動係数，1 日平均血糖リスク範囲，低血糖の有無）と生存率との関係を Cox 比例ハザードモデルにて検討した．単変量解析の結果，癌予後因子はいずれも生存率に関連しなかったが，血糖変動因子はいずれも有意に生存率に関連した．多変量解析（ステップワイ
ズ法）にて調整した結果，血糖変動因子はすべて独立して有意に生存率に関連した．糖尿病合併癌患
者では血糖変動因子が癌予後因子より生存率に関連することが示された．
Key words：低血糖，血糖変動，糖尿病，癌，生存率〔糖尿病 60（6）：425〜433，2017〕

蛋白（CRP），アルブミン（Alb），ヘモグロビン（Hb），

緒 言

乳酸脱水素酵素（LDH），尿素窒素（BUN）が予測因子

糖尿病は種々の癌の発症リスク増加と関連してい（癌予後因子）として報告されている１６〜１８）が，末期癌患

る１〜３）．また，糖尿病は癌患者の予後とも関連してい者は少なからず重症な状態にあると言えることから，

る４〜６）．良好なグリコヘモグロビン（HbA1c）値が末期

糖尿病合併末期癌患者では血糖変動も予後に関係する

癌患者の生存期間を有意に延長させることが報告されている７）．

と推定される．血糖変動を評価する指標は，標準偏差
１９，
２０）
２１，
２２）
，変動係数（CV）に加え，最近 1 日平均血（SD）

大規模臨床研究より低血糖は患者予後に大きく関与

糖リスク範囲（ADRR）という新しい指標が提唱されて８，９）することが分かってきたが ，集中治療室（ICU）患いる．この指標は血糖変動性の中でも特に重症低血糖者１０〜１２）のみならず ICU 以外の糖尿病入院患者１３，１４）など

や重症高血糖を等しく予測するのに優れ，将来の高血急性の病態においても低血糖は死亡率に関係している

糖および低血糖と強く関連することが報告されていことが報告されている．また血糖変動幅も低血糖と同

る２３）．

１２）

１４，
１５）

様，ICU 患者 ，非重症入院患者に関わらず急性のそこで今回われわれは，糖尿病合併末期癌で入院し，病態において死亡率と関係していることが報告されて血糖コントロール介入を行った患者を対象に癌予後因いる．このように重症状態にある患者では低血糖や血子，血糖変動が入院後生存率に関連するかを検討した．

糖変動幅が大きいと死亡率が増加すると捉えることが
できる．

対象と方法
2009 年 11 月〜2015 年 10 月の 6 年間に入院した計

一方，一般的に癌の予後は白血球（WBC），C 反応性社会医療法人杏嶺会一宮西病院内分泌・糖尿病内科（〒494-0001
連絡先：武石宗一（〒494-0001

愛知県一宮市開明字平 1 番地

愛知県一宮市開明字平 1 番地）
社会医療法人杏嶺会一宮西病院内分泌・糖尿病内科）
受付日：2016 年 11 月 1 日╱採択日：2017 年 2 月 9 日― 425 ―

糖尿病60 巻 6 号（2017）+RVSLWDOL]HGSDWLHQWVVFUHHQHG
Q 䡀

([FOXGHG• ZLWKRXWGLDEHWHV• ZLWKRXWWHUPLQDOFDQFHUV• ZLWKRXWJO\FHPLFFRQWUROLQWHUYHQWLRQV• JOXFRVHPRQLWRULQJWLPHVSHUGD\
Q 䡀([WUDFWLRQFRPSOHWHG
Q 䡀'HDWK
Q /RVWWRIROORZXS VXUYLYDOGLVFKDUJH
Q 2EVHUYHWLRQ SHULRGGD\DIWHUDGPLVVLRQ)ROORZXSFRPSOHWHG
Q 䡀

Fig. 1

Flow chart from screening to the end of observation.

50911 症例をレトロスペクティブに検討した．血糖コントロール介入のため血糖値を 1 日 3 回以上測定した
糖尿病合併末期癌患者を抽出した（Fig. 1）
．抽出方法は

データは平均値±標準偏差で表した．

結果

電子カルテ，電子レセプトなどからの病名検索により対象患者の抽出開始から観察期間終了（入院後 90行った．測定血糖値は入院期間や入院病棟等にかかわ日）までのフローチャートを Fig. 1 に示す．血糖コント

らずすべて均等に扱った．除外基準は，入院中の総血

ロール介入患者数は 504 人（男性 378 人，女性 126 人）

糖 測 定 回 数 が 6 回 未 満 と し た．血 糖 値 は（ACCU-であった．癌の内訳は，消化器癌が 95 例（18.8 %），肝CHEK Aviva；Roche Diabetes Care GmbH, Indian-

胆膵癌が 155 例（30.8 %），肺癌が 170 人（33.7 %），そapolis, IN, USA）にて測定された．入院後生存率は参考の他が 84 人（16.7 %）であった．検討した血糖測定値

文献に基づき入院後 90 日以内で評価した１５）．末期癌はは総計 41539 回であった．1 日の血糖測定回数は 4.4stage IV と定義した．本研究は一宮西病院の倫理委員±1.1 回，入院中の総血糖測定回数は 82.4±62.4 回で会 の 承 認（承 認 番 号 201524，承 認 日 2016 年 3 月 23

あった．ADRR の算出において，SMBG の測定回数が日）を得ており，すべての患者のデータは匿名で扱わ

3 回以上とともに 2 週間以上の計測が必要とされるれている．

が，本研究において血糖測定が 2 週間未満の症例数は年齢，性別，body mass index（BMI），HbA1c，癌

39 例（7.7 %）と少数であり，本研究結果の ADRR の値

予後因子（WBC，CRP，Alb，Hb，LDH，BUN）の入は妥当と考える．血糖コントロールは種々の経口糖尿院初日および入院中の変化（退院日−入院初日）の値

病薬や基礎インスリンをベースにおこなわれ，高血糖を抽出した．低血糖は入院中に発症した血糖値 70 mg/

に対しては適宜スケールによるインスリン投与を併用

dL 未満のものと定義した．低血糖の有無（低血糖），血されていた．患者背景を Table 1 に示す．

糖変動幅（ADRR，CV，SD），平均血糖値は入院中に単変量解析の結果，年齢，性別，BMI，HbA1c，癌測定されたすべての血糖値から算出した．ADRR は血予後因子（入院初日，入院中の変化の値），糖尿病治療

糖値を低血糖及び高血糖領域で左右対称に正規分布す

薬は，いずれも入院後生存率に有意に関連しなかった．

るよう補正し，それをリスク値に変換し，全測定日数

一方，低血糖の存在，ADRR の上昇，CV の上昇，SDにわたる低血糖リスク値，高血糖リスク値から 1 日あの上昇，平均血糖値の上昇，1 日の血糖測定回数の上昇

たりのリスク範囲の平均を算出した．入院時の各糖尿はそれぞれ入院後生存率の低下に有意に関連した．入病治療薬の使用の有無を評価した．これら因子と入院院中の総血糖測定回数の上昇は入院後生存率の上昇に後生存率との関係を比例ハザード性の仮定を確認した

有意に関連した（Table 1）．

うえで Cox 比例ハザードモデルにて解析した．説明変

説明変数としての多重共線性を評価するために，数同士の相関係数が 0.6 以上のものは多重共線性のた

ADRR，CV，SD，平均血糖値，1 日の血糖測定回数，

め説明変数から除外した．危険率 5 %未満を有意とし，入院中の総血糖測定回数同士の相関関係を評価した結― 426 ―

糖尿病合併癌患者の低血糖と血糖変動幅は生存率と関連

Table 1 Characteristics of patients and the relationship between the factors (glycaemic control and prognostic factors
for cancer) and the survival rate after admission (ʻsurvival rateʼ)
Survival rate after admission
Characteristic (Variable)

Survivors

DeceasedTotal

HR (95 % CI)p

N (Male / Female) (Male sex, n)
Type 1 diabetes / Type 2 diabetes, n

319 (243/76)

185 (135/50)

504 (378/126)

1.00 (0.98-1.01)

0.76

1/318

0/185

1/503

Digestive cancer, n (%)
Hepatobiliary and pancreatic cancer, n (%)
Lung cancer, n (%)
The others, n (%)
Age, years
BMI, kg/m2
HbA1c (NGSP), %HbA1c (IFCC), mmol/mol
WBC, /μ L
CRP, mg/dL
Alb, g/dL
Hb, g/dL
LDH, IU/L
BUN, mg/dL
BT, C
Change in WBC, mg/dL
Change in CRP, mg/dL
Change in Alb, g/dL
Change in Hb, g/dL
Change in LDH, IU/L
Change in BUN, mg/dL
Change in BT, C
Mean glucose level, mg/dL
SD, mg/dL
CV, %
ADRR
Hypoglycemia, n (%)
Number of blood measurements
Per day
During the hospitalization
Length of stay, day
Mortality, n (%)
Prehospital antidiabetic agent
Sulfonylurea agent, n (%)
Metformin, n (%)
Thiazolidinediones, n (%)α -glucosidase inhibitor, n (%)
Insulin, n (%)
DPP-4 inhibitors, n (%)
GLP-1 receptor agonists, n (%)
Rapid-acting insulin secretagogue, n (%)
SGLT 2 inhibitor, n (%)
Insulin regimen in the hospital
Insulin sliding scale, n (%)
Basal-bolus, n (%)
Basal insulin only, n (%)
The others, n (%)
Not receive any insulin treatment, n (%)

75 (23.5)
20 (10.8)
95 (18.8)
82 (25.7)
73 (39.5)
155 (30.8)
108 (33.9)
62 (33.5)
170 (33.7)
54 (16.9)30 (16.2)
84 (16.7)73.0±8.673.9±8.1
73.3±8.5
22.9±4.6
21.7±4.8
22.4±4.7
6.9±1.2
7.1±1.4
7.0±1.347.2±27.2
53.8±15.6
51.5±13.3
6929.2±3364.8
7029.7±3121.1
6966.1±3274.7
2.4±3.8
2.7±4.0
2.5±3.9
3.6±0.6
3.6±0.6
3.6±0.612.5±6.1
11.9±2.2
12.2±5.0
241.2±231.6
250.7±126.9
244.7±199.7
17.0±9.2
17.9±10.1
17.3±9.6
36.6±0.536.6±0.536.6±0.5−477.7±3317.7 −441.1±3089.8 −464.3±3232.9−0.4±3.5−0.2±3.8−0.3±3.6−0.2±0.5−0.1±0.4−0.2±0.4−0.1±14.5−0.4±1.6−0.2±11.5−20.2±207.0−18.1±68.7−19.4±169.8−2.1±7.5−1.0±10.5−1.7±8.8−0.1±0.7−0.0±0.7−0.1±0.7
159.2±42.0
203.1±59.6
175.3±53.5
40.4±21.0
71.4±27.1
51.8±27.8
24.5±9.435.2±9.1
28.4±10.6
13.0±11.0
26.9±14.7
18.2±14.2
31 (9.7)
85 (45.9)
116 (23.0)

1.15 (0.83-1.59)
0.97 (0.94-1.01)
1.10 (0.98-1.22)

0.41
0.14
0.1

1.00 (1.00-1.00)
0.99 (0.96-1.03)
0.95 (0.75-1.20)
0.95 (0.89-1.02)
1.00 (1.00-1.00)
1.00 (0.99-1.01)
1.30 (0.98-1.73)
1.00 (1.00-1.00)
1.02 (0.98-1.06)
1.29 (0.91-1.83)
1.00 (0.98-1.02)
1.00 (1.00-1.00)
1.01 (1.00-1.02)
0.94 (0.76-1.15)
1.01 (1.01-1.01)
1.02 (1.01-1.02)
1.04 (1.03-1.06)
1.04 (1.03-1.05)
1.58 (1.18-2.12)

0.09
0.75
0.66
0.15
0.7
0.81
0.07
0.27
0.39
0.15
0.97
0.48
0.14
0.55
＜0.0001＜0.0001＜0.0001＜0.0001
0.002

4.2±1.274.6±62.8
23.3±25.70 (0)4.6±1.1
95.9±59.5
26.9±19.4
185 (100)4.4±1.1
82.4±62.4
24.6±23.6
185 (36.7)

1.27 (1.12-1.44)
0.99 (0.99-0.99)

0.0002＜0.000182 (25.7)
87 (27.3)
58 (18.2)
57 (17.9)
74 (23.2)
137 (42.9)
4 (1.3)16 (5.0)
1 (0.3)53 (28.6)
49 (26.5)
38 (20.5)
20 (10.8)42 (22.7)
90 (48.6)
5 (2.7)4 (2.2)1 (0.5)135 (26.8)
136 (27.0)
96 (19.0)
77 (15.3)
116 (23.0)
227 (45.0)
9 (1.8)20 (4.0)
2 (0.4)0.99 (0.72-1.36)
0.76 (0.55-1.06)
1.08 (0.76-1.55)
0.71 (0.45-1.14)
1.18 (0.84-1.67)
0.92 (0.69-1.23)
2.35 (0.96-5.72)
0.44 (0.16-1.19)
5.42 (0.75-39.09)

0.93
0.11
0.66
0.15
0.34
0.59
0.06
0.11
0.09

209 (66.8)
21 (6.6)
9 (2.8)9 (2.8)66 (20.7)

124 (67.0)
9 (4.9)7 (3.8)4 (2.2)46 (24.9)333 (66.1)
30 (6.0)
16 (3.2)
13 (2.6)
112 (22.2)

0.79 (0.58-1.07)
1.79 (0.87-3.67)
1.21 (0.56-2.57)
0.71 (0.23-2.22)
1.14 (0.82-1.61)

0.12
0.11
0.63
0.56
0.44

The data are shown as the mean and SD. The data were analysed with a univariate Cox proportional hazards
model. Hypoglycaemia is defined as any documented in-hospital episode of glucose <70 mg/dL.
BMI: body mass index, HbA1c: glycosylated haemoglobin, WBC: white blood cell, CRP: C-reactive protein, Alb: Albumin, Hb: haemoglobin, LDH: lactate dehydrogenase, BUN: blood urea nitrogen, BT: body temperature, SD: standard deviation, CV: coefficient of variation, ADRR: average daily risk range, DPP: dipeptidyl-peptidase, GLP: glucagon-like peptide, SGLT: Sodium glucose co-transporter― 427 ―

糖尿病60 巻 6 号（2017）

Table 2 The relationship between the ʻsurvival rateʼ and the factors significantly associated with the ʻsurvivalrateʼ (adjusted).
Survival rate after admission
ADRR model
VariableHR(95 % CI)p

CV modelHR(95 % CI)

Mean glucose level,
mg/dL
SD, mg/dL

1.01(1.01-1.01)

CV, %

1.02
(1.00-1.04)

1.52(1.08-2.12)

ADRR
Hypoglycemia,n (%)
Number of bloodmeasurements (per day)pHR
(95 % CI)p＜0.0001HR(95 % CI)p

1.01
(1.01-1.01)＜0.0001

0.01

1.02(1.00-1.04)

0.01

0.02

1.52
(1.08-2.12)

0.02

1.02
(1.01-1.02)

1.04(1.03-1.05)
1.52(1.13-2.03)

Mean glucose
level model

SD model＜0.0001＜0.0001
0.006

1.16(1.02-1.31)

0.02

The data were analysed with a stepwise multivariate Cox proportional hazards model. Factors with a correlation coefficient >0.6 were eliminated as explanatory variables because of multicollinearity.
ADRR model: The model in which factors strongly correlated with the ADRR (correlation coefficient >0.6)
were eliminated as explanatory variables.
CV model: The model in which factors strongly correlated with the CV (correlation coefficient >0.6) were eliminated as explanatory variables.
SD model: The model in which factors strongly correlated with the SD (correlation coefficient >0.6) were eliminated as explanatory variables.
Mean glucose level model: The model in which factors strongly correlated with the mean glucose level (correlation coefficient >0.6) were eliminated as explanatory variables.

果，すべての組み合わせにおいて有意な相関を認めた（95 % CI 1.01-1.01）
p＜0.0001）．SD モデルにおいては，（p=0.02〜＜0.0001：スピアマンの順位相関係数）．相

SD の上昇，1 日の血糖測定回数の上昇は入院後生存率

関係数は，CV と平均血糖値の関係以外の ADRR，CV，の低下に有意に関連し，SD が 1 mg/dL 上昇するにつSD，平均血糖値同士すべての関係，1 日の血糖測定回れ死亡リスクが 2 %増加し（HR 1.02（95 % CI 1.01-1.02）

数と入院中の総血糖測定回数の関係において 0.6 以上

p＜0.0001），
1 日の血糖測定回数が 1 回上昇するにつれであった．単変量解析の結果を踏まえ本研究における死亡リスクが 16 %増加した（HR 1.16（95 % CI 1.02-

説明変数としての意義を考慮し，1 日の血糖測定回数1.31）p=0.02）．平均血糖値モデルにおいては，低血糖を採用し入院中の総血糖測定回数を除外した．多変量の存在，CV の上昇，平均血糖値の上昇は入院後生存率

解析（ステップワイズ法：変数増減法，赤池情報量規の低下に有意に関連し，低血糖の存在により死亡リス

準（AIC））にて調整した結果を以下に示す．ADRR

クが 52 %増加し（HR 1.52（95 % CI 1.08-2.12）p=0.02），

モデルにおいては，低血糖の存在，ADRR の上昇は入CV が 1 %上 昇 す る に つ れ 死 亡 リ ス ク が 2 %増 加 し

院後生存率の低下に有意に関連し，低血糖の存在によ（HR 1.02（95 % CI 1.00-1.04）p=0.01），平均血糖値が 1

り死亡リスクが 52 %増加し（HR 1.52（95 % CI 1.13-

mg/dL 上 昇 す る に つ れ 死 亡 リ ス ク が 1 %増 加 し た2.03）p=0.006），ADRR が 1 上 昇 す る に つ れ 死 亡 リ（HR 1.01（95 % CI 1.01-1.01）p＜0.0001）（Table 2）．

スクが 4 %増加した（HR 1.04（95 % CI 1.03-1.05）p＜

癌種別に入院後生存率と血糖変動因子との関連を解

0.0001）．CV モデルにおいては，低血糖の存在，CV析（多重共線性を考慮したステップワイズ法：変数増の上昇，平均血糖値の上昇は入院後生存率の低下に有減法）した 結 果，消 化 器 癌 で は ADRR の 上 昇，SD意に関連し，低血糖の存在により死亡リスクが 52 %の上昇，平均血糖値の上昇が，肝胆膵癌では ADRR

増 加 し（HR 1.52（95 % CI 1.08-2.12）p=0.02），CV がの上昇，CV の上昇，SD の上昇，平均血糖値の上昇が，1 %上昇するにつれ死亡リスクが 2 %増加し（HR 1.02

肺癌では ADRR の上昇，SD の上昇，平均血糖値の上（95 % CI 1.00-1.04）p=0.01），平 均 血 糖 値 が 1 mg/dL

昇が，その他では低血糖の存在，ADRR の上昇，SD

上昇するにつれ死亡リスクが 1 %増加した（HR 1.01の上昇，平均血糖値の上昇が，それぞれ入院後生存率― 428 ―

糖尿病合併癌患者の低血糖と血糖変動幅は生存率と関連の低下と有意に関連した（HR 1.01〜2.8 p=＜0.0001〜

は ADRR カテゴリー 1 に比べ有意に低い（それぞれ0.045）．

192 %，412 %，394 %の低下）結果であった（それぞれ死亡例における入院後生存期間と血糖変動因子とのHR 2.92；95 % CI 1.59-5.36；p = 0.0005，HR 5.12；95 %関連を重回帰分析（多重共線性を考慮したステップワ

CI 3.16-8.29；p＜0.0001，HR 4.94；95 % CI 3.00-8.13；p

イズ法：変数増減法）にて解析した結果，ADRR，SD，＜0.0001）．低血糖と CV にて層別化された場合，CV

平均血糖値の上昇は入院後生存期間の減少と有意に関カテゴリー 3 と 4 の対象患者の入院後生存率は CV カ

連した（β =−0.21〜−0.2 p=0.003〜0.008）．一方，低血テゴリー 1 に比べ有意に低い（それぞれ 231 %，204 %糖の存在は入院後生存期間の増加と有意に関連したの低下）結果であった（それ ぞ れ HR 3.31；95 % CI．
（β =0.2 p=0.004）

2.19-4.99；p＜0.0001，HR 3.04；95 % CI 2.02-4.56；p

ロジスティック回帰分析を用いて血糖変動指標と低＜0.0001）．低血糖と SD にて層別化された場合，SD血糖の存在との関係を検討した．単変量解析の結果，カテゴリー 2，3，4 の対象患者の入院後生存率は SD

平均血糖値は低血糖の存在に有意に関連しなかった

カテゴリー 1 に比べ有意に低い（それぞれ 240 %，（odds ratio［OR］1.00（95 % CI 0.99-1.00）p=0.39）．

685 %，553 %の 低 下）結 果 で あ っ た（そ れ ぞ れ HR

ADRR の上昇，CV の上昇，SD の上昇は低血糖の存在

3.40；95 % CI 1.68-6.88；p=0.0007，HR 7.85；95 % CIに有意に関連した．

4.53-13.60；p＜0.0001，HR 6.53；95 % CI 3.73-11.46；p

多変量解析にて調整した結果，ADRR モデルにおい＜0.0001）（Table 3）．

ては， ADRR の上昇は低血糖の存在に有意に関連し，インスリンスライディングスケールの使用の有無と

ADRR が 1 上昇するにつれ低血糖発症リスクが 2 %入院後生存率，低血糖，ADRR，CV，SD，平均血糖値増加した（OR 1.02（95 % CI 1.01-1.03）p=0.007）．CVとの関連を Cox 比例ハザードモデル，ロジスティック

モデルにおいては，CV の上昇は低血糖の存在に有意回帰分析，単回帰分析にて検討した結果，いずれも有に関連し，CV が 1 %上昇するにつれ低血糖発症リス意な関連を認めなかった（それぞれ HR 0.79；95 % CI

ク が 15 %増 加 し た（OR 1.15（95 % CI 1.11-1.18）p＜

0.58-1.07；p=0.12，OR 1.11；95 % CI 0.71-1.73；p=

0.0001）．SD モデルにおいては，SD の上昇は低血糖の0.63， β =−0.02 p=0.73， β =−0.01 p=0.76， β =−0.02

存在に有意に関連し，SD が 1 mg/dL 上昇するにつれ

p=0.61，β =−0.005 p=0.91）．

低血糖発症リスクが 2 %増加した（OR 1.02（95 % CI
1.02-1.03）p＜0.0001）．

考察

Receiver operating characteristic analysis（ROC 解

今回の検討で，糖尿病合併末期癌で入院し血糖コン析）を用いて，死亡リスクの予測能が最も高い ADRR，トロール介入を行った患者では，通常知られる癌予後

CV，SD のカットオフ値（斜線から最も離れた点）を

因子１６〜１８）はいずれも有意には入院後生存率に関連せ算出した．ADRR に関しては，死亡リスクの予測能がず，低血糖の存在，血糖変動幅の増加，平均血糖値の最も高く な る カ ッ ト オ フ 値 は 16.3 で あ り，感 度 は増加が有意に入院後生存率の低下に関連することが示

76 %，特異度は 75 %であった．Area under the curveされた．本研究結果より，ADRR，CV，SD は血糖変動（AUC）は 0.81（95 % CI 0.77-0.85；p＜0.0001）であっ幅の指標としてほぼ同等に患者の生命予後を予見できた．CV に関しては，死亡リスクの予測能が最も高くなると考えられる．癌種別に分けてもすべての癌腫におるカットオフ値は 29.6 %であり，感度は 77 %，特異度

いて，血糖変動因子と入院後生存率との関係は全体とは 77 %で あ っ た．AUC は 0.8（95 % CI 0.76-0.84；p

ほぼ同様の関連が得られた．低血糖の存在は入院後生＜0.0001）であった．SD に関しては，死亡リスクの予存率の低下に有意に関連したが，死亡例における低血測能が最も高くなるカットオフ値は 49.4 mg/dL であ糖の存在は入院後生存期間の増加に有意に関連したとり，感度は 85 %，特異度は 73 %であった．AUC は 0.84

いう結果は，生存例に比べ死亡例で低血糖の存在例が（95 % CI 0.8-0.87；p＜0.0001）であった（Fig. 2）．

非常に多い（9.7 % vs 45.9 %）ことが，在院日数が長い

低血糖の有無と血糖変動の程度によって対象患者をほど在院中に低血糖が存在する可能性が確率的に高ま層別化し，入院後生存率において比較検討した．対象

ることの影響を上回った結果もたらされたと考える．

患者を層別化したものを Table 3 に示す．対象患者は単変量解析において，1 日の血糖測定回数の上昇は入血糖変動の程度（ROC 解析にて算出された死亡リスク

院後生存率の低下に有意に関連したが，入院中の総血の予測能が最も高いカットオフ値［ADRR 15，CV

糖測定回数の上昇は入院後生存率の上昇に有意に関連

30 %，SD 50 mg/dL］），そして低血糖の有無にて層別したという結果は，生存が確認できる期間が長い，つ化された．低血糖と ADRR にて層別化された場合，

まり在院日数が長いほど入院中の総血糖測定回数が上

ADRR カテゴリー 2，3，4 の対象患者の入院後生存率昇することの影響が，1 日の血糖測定回数の上昇が入― 429 ―

糖尿病60 巻 6 号（2017）



6HQVLWLYLW\

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$8&  &,̽ S 
6' &XWRII  PJG/ 6HQVLWLYLW\   6SHFLILFLW\  







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 6SHFLILFLW\

Fig. 2 Receiver operating characteristic (ROC) curves for death in the average daily risk range(ADRR), coefficient of variation (CV) and standard deviation (SD). Regarding the ADRR, when the cutoff value was 16.3, which has the highest prediction ability, the sensitivity was 76 %, and the specificity
was 75 %. The area under the curve (AUC) for death was 0.81 (95 % confidence interval [CI], 0.77-0.85;
p＜0.0001). Regarding the CV, when the cut-off value was 29.6 %, which has the highest prediction ability, the sensitivity was 77 %, and the specificity was 77 %. The AUC for death was 0.8 (95 % CI, 0.760.84; p＜0.0001). Regarding the SD, when the cut-off value was 49.4 mg/dL, which has the highest prediction ability, the sensitivity was 85 %, and the specificity was 73 %. The AUC for death was 0.84 (95% CI, 0.8-0.87; p＜0.0001).

院後生存率の低下に有意に関連したことの影響を上用である．

回った結果もたらされたと考える．本研究において癌

我々は本研究において，低血糖の発症と血糖変動幅

予後因子が入院後生存率に関連しなかったことを含めの増大が有意に糖尿病合併末期癌患者の入院後生存率

結果を考察すると，糖尿病合併末期癌患者では汎用さ低下に関連したことを示唆した．そこで我々は，入院れる癌予測因子は安定していても，血糖コントロール

後生存率低下に対する低血糖の発症と血糖変動幅の増介入を行っているにもかかわらず低血糖や血糖変動が大の影響を，それぞれ単独に存在した場合と重複した大きい患者は，死期が近いことを示すと捉えることが場合とにわけ検討した．その結果，重複した場合は低できる．特に低血糖はカテコールアミンを過剰に分泌血糖の発症単独の効果より強く，血糖変動幅の増大単し，心血管系に負担をかけること２４，２５）で死亡と直結する独の効果とほぼ同等に，入院後生存率の低下に関連す可能性が高く，低血糖が死期をはやめる可能性は十分ることが示唆された．以上の結果から，入院後生存率考えられ可能な限りの対策は必須である．糖尿病合併の低下には低血糖の発症単独の効果よりも血糖変動幅

末期癌患者の場合，低血糖が発症する原因として医原の増大単独の効果のほうが強く影響すると解釈でき

２６）性のもの以外には癌による糖貪食 がある．癌の増大る．このことは本研究で示唆された，血糖変動幅の増は癌による糖貪食をさらに亢進させ低血糖をより誘発

加が低血糖リスクを増加させる可能性と一致した結果させる可能性がある．医原性のものには血糖変動の増であり，末期癌患者における血糖変動幅のコントロー

１３）

大がある ．血糖変動の増大はまた，酸化ストレスを惹

ルの重要性を支持している．

起し２７）死亡率を悪化させる１３）．以上より，血糖コント

本研究においては，ほとんどの患者が一般的に推奨

ロール介入当初から血糖変動を抑制しておくことは有されていないインスリンスライディングスケールを使― 430 ―

糖尿病合併癌患者の低血糖と血糖変動幅は生存率と関連

Table 3 Comparison between the categories in which the study subjects were stratified according to their GV
and hypoglycaemia status on their ʻsurvival rateʼ.
Survival rate after admission

ADRR

HR
(95 % CI)p

ADRR＜15, n

ADRR＞15, n

Total

ADRR category 1

Reference

Reference

235(ADRR category 1)
39(ADRR category 2)
274

153(ADRR category 3)
77(ADRR category 4)
230

388

ADRR category 2

0.0005116

ADRR category 3

504

ADRR category 4

2.92(1.59-5.36)
5.12(3.16-8.29)
4.94(3.00-8.13)

CV

CV＜30 %, nCV＞30 %, nTotal

CV category 1

Reference

Reference

Hypoglycemia
absent, n
Hypoglycemia
present, n
Total

270
(CV category 1)
26(CV category 2)
296

118(CV category 3)
90(CV category 4)
208

388

CV category 2

0.11

116

CV category 3504

CV category 4

1.65(0.89-3.05)
3.31(2.19-4.99)
3.04(2.02-4.56)

SD

SD＜50 mg/dL, n

SD＞50 mg/dL, n

Total

SD category 1

Reference

Reference

Hypoglycemia
absent, n
Hypoglycemia
present, n
Total

233
(SD category 1)
33(SD category 2)
266

155(SD category 3)
83(SD category 4)
238

388

SD category 2

0.0007116

SD category 3504

SD category 4

3.40(1.68-6.88)
7.85(4.53-13.60)
6.53(3.73-11.46)

Hypoglycemia
absent, n
Hypoglycemia
present, n
Total＜0.0001＜0.0001＜0.0001＜0.0001＜0.0001＜0.0001

The data were analysed with a Cox proportional hazards model.

用されているが，インスリンスライディングスケールて，後ろ向き研究で単施設の研究であること，1 日の血の使用の有無は入院後生存率，低血糖，ADRR，CV，糖測定回数が少なく，血糖コントロールの介入法が事

SD，平均血糖値と有意な関連を認めなかった．よって，前に規定されたものではない（血糖測定のタイミング

インスリンスライディングスケールの使用の有無は本も様々であり，入院期間や入院病棟によって血糖測定

研究結果には関連しなかったものと考える．加えて，回数が異なる）こと，SMBG 機器での血糖測定の不正

本研究において入院前の治療薬としてメトホルミンが確性による低血糖評価の不確実性，糖尿病罹病期間，

27 %の患者で使用されていた．このメトホルミンが抗内因性インスリン分泌，ステロイドおよびメゲステ

癌作用も期待されて使用されていたかどうかは不明だ

ロール治療が評価できていないこと，評価期間がとてが，メトホルミンの使用の有無も入院後生存率には関も短いこと，癌の種類や stage，基礎疾患，死因，入院連しなかったことから，メトホルミンの使用の有無も理由，栄養の方法が患者間でさまざまであり評価でき

本研究結果には影響しなかったものと考える．

ていないことなどが挙げられる．今後は continuous

以上より，糖尿病合併末期癌で入院し血糖コント

glucose monitoring（CGM）を用いた前向き研究によるロール介入を行った患者では，通常の癌予後因子は入血糖コントロールと臨床結果との関係のさらなる検討

院後生存率に関連せず，低血糖の存在，血糖変動幅のが期待される．

増加，平均血糖値の増加が有意に入院後生存率の低下に関連することが示された．さらに低血糖には血糖変

著者の COI（conflicts of interest）開示：特になし

動幅の増大が影響しており，血糖変動幅の縮小が癌終末期患者における治療目標となり得ることを示唆して

文 献いると言えよう．ただし，糖尿病合併末期癌患者の死

1）Carstensen B, Witte DR, Friis S (2012) Cancer occur-

戦期における血糖変動の増加が今回の結果に大きな影

rence in Danish diabetic patients: duration and insulin
effect. Diabetologia 55: 948-958

響を及ぼした因果の逆転の可能性は否定できず，その点は留意すべきであると考える．本研究の限界点とし2）Johnson JA, Carstensen B, Witte D, Bowker SL, Lip-

― 431 ―

糖尿病60 巻 6 号（2017）

Care 13: 91

scombe L, Renehan AG (2012) Diabetes and cancer (1):evaluating the temporal relationship between type 213）Takeishi S, Mori A, Hachiya H, Yumura T, Ito S,

diabetes and cancer incidence. Diabetologia 55: 1607-

Shibuya T, Hayashi S, Fushimi N, Ohashi N, Kawai H

1618(2016) Hypoglycemia and glycemic variability are as-3）Wild SH (2011) Diabetes, treatments for diabetes andsociated with mortality in non-intensive care unit hos-their effect on cancer incidence and mortality : at-pitalized infectious disease patients with diabetes mellitus. J Diabetes Invest 7: 429-435

tempts to disentangle the web of associations. Diabe-

14）Turchin A, Matheny ME, Shubina M, Scanlon JV,

tologia 54: 1589-1592
4）Ranc K, Jørgensen ME, Friis S, Carstensen B (2014)

Greenwood B, Pendergrass ML (2009) Hypoglycemia

Mortality after cancer among patients with diabetes

and clinical outcomes in patients with diabetes hospi-

mellitus : effect of diabetes duration and treatment.

talized in the general ward. Diabetes Care 32: 1153-

Diabetologia 57: 927-934

11575）Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB,15）Mendez CE, Mok KT, Ata A, Tanenberg RJ, Calles-

Derr RL, Wolff AC, Brancati FL (2008) Long-term all-Escandon J, Umpierrez GE (2013) Increased glycemic

cause mortality in cancer patients with preexisting

variability is independently associated with length ofdiabetes mellitus : a systematic review and meta-

stay and mortality in noncritically ill hospitalized patients. Diabetes Care 36: 4091-4097

analysis. JAMA 300: 2754-2764
6）Currie CJ, Poole CD, Jenkins-Jones S, Gale EA,16）Gripp S, Moeller S, Bölke E, Schmitt G, Matuschek C,

Johnson JA, Morgan CL ( 2012 ) Mortality after inci-

Asgari S, Asgharzadeh F, Roth S, Budach W, Franz

dent cancer in people with and without type 2 diabe-

M, Willers R (2007) Survival prediction in terminally illtes. Diabetes Care 35: 299-304

cancer patients by clinical estimates, laboratory tests,7）Kondo S, Kondo M, Kondo A (2013) Glycemia control

and self-rated anxiety and depression. J Clin Oncol 25:
3313-3320

using A1C level in terminal cancer patients with pre-17）Gwilliam B, Keeley V, Todd C, Gittins M, Roberts C,

existing type 2 diabetes. J Palliat Med 16: 790-793
8）Currie CJ, Peters JR, Tynan A, Evans M, Heine RJ,

Kelly L, Barclay S, Stone PC (2015) Development of

Bracco OL, Zagar T, Poole CD ( 2010 ) Survival as a

Prognosis in Palliative care Study ( PiPS ) predictor

function of HbA1c in people with type 2 diabetes: amodels to improve prognostication in advanced can-retrospective cohort study. Lancet 375: 481-489

cer : prospective cohort study. BMJ Support Palliat9）Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Bil-

Care 5: 390-398

lot L, Woodward M, Ninomiya T, Neal B, MacMahon

18）Hauser CA, Stockler MR, Tattersall MH (2006) Prog-

S, Grobbee DE, Kengne AP, Marre M, Heller S ;nostic factors in patients with recently diagnosed in-

ADVANCE Collaborative Group (2010) Severe hypo-

curable cancer : a systematic review. Support Care

glycemia and risks of vascular events and death. N

Cancer 14: 999-1011
19）Krinsley JS (2008) Glycemic variability: a strong inde-Engl J Med 363: 1410-1418
10）Khunti K, Davies M, Majeed A, Thorsted BL, Wolden

pendent predictor of mortality in critically ill patients.
Crit Care Med 36: 3008-3013

ML, Paul SK (2015) Hypoglycemia and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality in insulin-20）Egi M, Bellomo R, Stachowski E, French CJ, Hart G

treated people with type 1 and type 2 diabetes: a co-(2006) Variability of blood glucose concentration andhort study. Diabetes Care 38: 316-322

short-term mortality in critically ill patients. Anesthe-11）Kalfon P, Le Manach Y, Ichai C, Bréchot N, Cinotti R,

siology 105: 244-252

Dequin PF, Riu-Poulenc B, Montravers P, Annane D,21）Rodbard D (2011) Clinical interpretation of indices ofDupont H, Sorine M, Riou B; CGAO-REA Study Groupquality of glycemic control and glycemic variability.

(2015) Severe and multiple hypoglycemic episodes areassociated with increased risk of death in ICU pa-

Postgrad Med 123: 107-118
22）Siegelaar SE, Holleman F, Hoekstra JB, DeVries JH

tients. Crit Care 19: 153(2010) Glucose variability; does it matter? Endocr Rev

12）Bagshaw SM, Bellomo R, Jacka MJ, Egi M, Hart GK,

31: 171-182

George C ; ANZICS CORE Management Committee23）Kovatchev BP, Otto E, Cox D, Gonder-Frederick L,(2009) The impact of early hypoglycemia and blood

Clarke W (2006) Evaluation of a new measure of blood

glucose variability on outcome in critical illness. Crit

glucose variability in diabetes. Diabetes Care 29: 2433-― 432 ―

糖尿病合併癌患者の低血糖と血糖変動幅は生存率と関連

line]. Case Rep Oncol Med (unpublished observation)

243824）Cryer PE (2012) Severe hypoglycemia predicts mor-

27）Monnier L, Mas E, Ginet C, Michel F, Villon L, Cristol
JP, Colette C (2006) Activation of oxidative stress bytality in diabetes. Diabetes Care 35: 1814-181625）Gerich JE (2000) Hypoglycaemia and counterregula-

acute glucose fluctuations compared with sustained
chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabe-tion in type 2 diabetes. Lancet 356: 1946-1947
26）Lim HC, Munshi LB, Sharon D (2015) Persistent Hypo-

tes. JAMA 295: 1681-1687

glycemia in Patient with Hodgkinʼs Disease [article on-

Abstract
Hypoglycaemia and Glycaemic Variability Are Associated With the Survival Rate After Admissionin Hospitalized Terminal Cancer Patients With Diabetes Mellitus
Soichi Takeishi, Akihiro Mori, Miyuka Kawai, Yohei Yoshida, Hiroki Hachiya, Takayuki Yumura,
Shun Ito, Takashi Shibuya, Nobutoshi Fushimi, Noritsugu Ohashi and Hiromi Kawai
Department of Endocrinology and Diabetes, Ichinomiyanishi Hospital
The authors investigated the relationship between the survival rate after admission (SR) and the prognostic
factors for cancer (PFC) and glycaemic control in hospitalized terminal cancer patients with diabetes mellitus(HTCDM). The authors retrospectively analysed 504 HTCDM who underwent glucose monitoring ＞3 times
per day. Data were extracted regarding the PFC (white blood cell count and levels of C-reactive protein, albumin, haemoglobin, lactate dehydrogenase and blood urea nitrogen). Hypoglycaemia, glycaemic variability(GV; standard deviation [SD], coefficient of variation [CV] and average daily risk range [ADRR]) and mean glucose concentrations (MGC) were determined from the glycaemic data collected throughout the patientsʼ entire hospital stay. We analysed the association of these factors with the SR using a Cox proportional hazards
model. The PFC were not associated with the SR. However, hypoglycaemia, ADRR, CV, SD and MGC wereindependently significantly associated with the SR. Hypoglycaemia and GV, rather than the PFC, are associated with the SR in HTCDM.
J. Japan Diab. Soc. 60(6): 425~433, 2017

― 433 ―