原 著③診断・治療（食事・運動・薬物）

Original Article

Diagnosis, Treatment

2 型糖尿病患者への強化インスリン療法におけるCGM を用いた超速効型インスリン効果の比較
武石

宗一

坪井

宏樹

要約：超速効型インスリン（UR）の食後血糖値低下作用と低血糖減少効果を比較した．2 型糖尿病患者 30 人を無作為に 3 グループ（Gr）に割り付けた．入院にて研究期間中強化インスリン療法で毎食
前＋就寝前血糖値（4 検値）を 80 mg/dL 台に安定させた．Gr1：4 検値を安定させた；次に同量のインスリングルリジン（G）を投与した；次に患者はフラッシュグルコースモニター（FGM）を装着
し 3，4 日目に評価した；5 日目に G を同量のインスリンリスプロ（L）に切り替え 8，9 日目に評価した；10 日目に L を同量のインスリンアスパルト（A）に切り替え 13，14 日目に評価した．Gr
2 は同じレジメンで L，A，G の順に投与し，Gr3 は同じレジメンで A，G，L の順に投与した．毎食
後の最高血糖値と血糖上昇の傾き，日中の変動係数，低血糖面積は G 群，L 群，A 群の順に有意に低かった．G は血糖変動を減少させる最適な UR であるかもしれない．
Key words：超速効型インスリン，血糖変動，CGM，強化インスリン療法，低血糖〔糖尿病 63（1）：1〜8，2020〕

リングルリジン（グルリジン）にほぼ同量で切り替え緒 言ると，食後血糖値と HbA1c が改善することが報告さ

DECODE 試験において，75 g 経口ブドウ糖負荷後 2

れている４）．しかし，成人においてグルリジン，リスプ

時間血糖値は空腹時血糖値よりも優れた予後因子と考ロ，アスパルト使用時の血糖変動を同時に比較した報１）

察されている ．食後血糖値の上昇は血糖変動幅の上昇

告はまだない．そこで今回我々は，グルリジン，リスを引き起こし，血糖変動幅上昇と低血糖増加は糖尿病

プロ，アスパルトのどの超速効型インスリンが血糖変患者の死亡率と関連することが示唆されている２）．超速動を減少させるのに最も効果的かを検討した．

効型インスリンは食後血糖値を低下させるのに重要であり，いかに低血糖を引き起こさずに，食後血糖値を対象と方法
対象患者数の設定

精密に低下させるかが大事な役割であると考える．
FreeStyle Libre Pro は，14 日間連続して 15 分毎に2 型糖尿病患者を対象とした持続血糖モニター測定された間質液中のグルコース値をレトロスペク（CGM）を用いた臨床試験におけるアスパルト群の平ティブに評価する持続血糖モニター（CGM）である．

均血糖値は，121.1±27.2 mg/dL であった５）．その平均

SMBG による較正を必要としないにも関わらず，自己血糖値を 30 %低下させるのに必要な症例数を検出力

血糖測定値（self-monitoring of blood glucose：SMBG）

0.8，有意水準 0.05 にて算出した結果，各 3 群においてと比 較 し た 平 均 絶 対 的 相 対 的 差 異（mean absolute

10 人であった．10 %のドロップアウトを仮定すると必

relative difference：MARD）が Medtronic iPro2 とほ

要症例数は 11 人であった．

３）
ぼ同じであると報告されている（11.1 % vs 11.0 %）．

研究デザインと対象患者選定

小児において，インスリンリスプロ（リスプロ）ま本研究は血糖コントロール目的の入院にて，連続的

たはインスリンアスパルト（アスパルト）からインス

前向きに行われた．本研究デザインを Fig. 1 に示す．

社会医療法人志聖会総合犬山中央病院糖尿病内科（〒484-8511 愛知県犬山市大字五郎丸字二夕子塚 6）
連絡先：武石宗一（〒484-8511 愛知県犬山市大字五郎丸字二夕子塚 6

社会医療法人志聖会総合犬山中央病院糖尿病内科）

受付日：2019 年 4 月 24 日╱採択日：2019 年 10 月 2 日― 1 ―糖尿病 63 巻 1 号（2020）

Fig. 1 Thirty patients with type 2 diabetes were randomly classified into 3 groups. Upon admission, preprandial and bedtime glucose levels (PBGLs) were stabilized at 80-89 mg/dL with ultrarapid acting insulin (URI) (before wearing continuous glucose monitoring device (FreeStyle LibrePro): insulin glulisine (Glulisine)) and insulin glargine 300 U/mL (Glargine300) during study period.
Group1: PBGLs were stabilized; then, the same dose of Glulisine was administered; next, patients
wore CGM, and then glycemic variability (GV) were evaluated on days 3 and 4; Glulisine wasswitched to insulin lispro (Lispro) at the same dose on day5, and GV was evaluated on days 8 and 9;
Lispro was switched to insulin aspart (Aspart) at the same dose on day10, and GV was evaluatedon days 13 and 14. Group2: URI was administered in the order of Lispro, Aspart, Glulisine, followedby the same regimen. Group3: URI was administered in the order of Aspart, Glulisine, Lispro, followed by the same regimen. During the research period, Glulisine, Lispro and Aspart were eachtaken for 5 days at least and evaluated on last 2 days.
FPG; fasting plasma glucose

3 ヶ月以上強化インスリン療法（インスリングラルギ

ルゴリズムを使用して，空腹時血糖値が 80 mg/dL 台

ン 300 U/mL（グラルギン 300）＋グルリジン）で治療に安定するようグラルギン 300 でタイトレーション

された 2 型糖尿病患者 30 人を，
乱数表を用いて 3 つの（時間制限なし）を行った（アルゴリズム：［投与量調グループに無作為に割り付けた．入院にて研究期間中

整当日の血糖値，持効型インスリンの投与調整量（U/

超速効型インスリン（FGM 装着前：グルリジン）とグ

day）：血糖値 " 180 mg/dL，＋4；140 mg/dL ! 血糖

ラルギン 300 で毎食前＋就寝前（21 時）血糖値（4 検値 ＜ 180 mg/dL，＋3；110 mg/dL ! 血 糖 値 ＜ 140値）を 80 mg/dL 台に安定させた．グルリジン（G），

mg/dL，＋2；90 mg/dL ! 血 糖 値 ＜ 110 mg/dL，

リスプロ（L），アスパルト（A）群：4 検値を安定させ＋1；80 mg/dL ! 血糖 値 ＜ 90 mg/dL，no change；

た；次に同量のグルリジンを投与した；次に患者は

６）．グラルギン 300 の量は評
血糖値 ＜ 80 mg/dL，−2］

FGM（FreeStyle Libre Pro）を装着し 3，4 日目に評価

価日は一定とした．FGM 装着前の昼食前，夕食前，就した；5 日目にグルリジンを同量のインスリンリスプ

寝前血糖値はグルリジンで，同じ臨床試験６）を参考にし

ロ（リスプロ）に切り替え 8，9 日目に評価した；10て作成されたアルゴリズムを使用して，80 mg/dL 台

日目に L を同量のインスリンアスパルト（アスパルに安定するようタイトレーションを行った（アルゴリト）に切り替え 13，14 日目に評価した．L，A，G 群：

ズム：［投与量調整前日の血糖値，当日の超速効型イン

G，L，A 群と同じレジメンでリスプロ，アスパルト，

スリンの投与調整量（U/day）：血糖値 " 180 mg/dL，グルリジンの順に投与した．A，G，L 群：G，L，A＋4 マイナス（−）当日の持効型インスリン投与調整量群と同じレジメンでアスパルト，グルリジン，リスプ（LAD）；140 mg/dL ! 血 糖 値 ＜ 180 mg/dL，＋3−

ロの順に投与した．

LAD；110 mg/dL ! 血 糖 値 ＜ 140 mg/dL，＋2−

研究期間中，グルリジン，リスプロおよびアスパル

LAD；90 mg/dL ! 血糖

値 ＜ 110 mg/dL，＋1−

トはそれぞれ少なくとも 5 日間投与され，最後の 2 日

LAD；80 mg/dL ! 血糖値 ＜ 90 mg/dL，no change−

間で評価された．臨床試験６）を参考にして作成されたア

６）
LAD；血糖値 ＜ 80 mg/dL，−2−LAD］. 超速効型イ― 2 ―CGM を用いた超速効型インスリンの効果比較

ンスリンは朝 8 時，昼 12 時，夕 18 時に投与した．持dL）（00：00-08：00））との関係（単回帰分析）．
グルリジン，リスプロ，アスパルト投与時における効型インスリンは朝 8 時に投与した．評価日 2 日目
７）（mean of daily differences（MODD）：全評価日）の

評 価 日 2 日 目 の，FGM セ ン サ ー グ ル コ ー ス 値 のデータを解析した．他の糖尿病治療薬に関しては，ス

SMBG 値に対する MARD
（全体：朝食前，昼食前，夕ルホニルウレア剤，α グルコシダーゼ阻害薬，速効型

食前，就寝前（21 時）の測定値で評価（n = 360），夜インスリン分泌促進薬，GLP-1 受容体作動薬は登録後

間：朝食前の測定値で評価（n = 90），日中：昼食前，から中止し，1 週間以上のウォッシュアウトの後，研究夕食前，就寝前（21 時）の測定値で評価（n = 270））．

を開始した．それら以外のすべての糖尿病治療薬は研結果は中央値（四分位範囲）で表し，クラスカルウォ

究期間中変えずに継続された．全ての患者は評価期間

リス検定，カイ二乗検定，フリードマン検定（シェッ

中同じ時間（08：00，12：00，18：00）に食事をした．

フェの多重比較検定），単回帰分析を用い，危険率 5 %

評価期間中の食事は摂取カロリー（1440 kcal（標準体未満を有意とした．データは BellCurve エクセル統計

重 55 kg 未満），1600 kcal（標準体重 55 以上 65 kg 未（株式会社 社会情報サービス）を用いて分析した．

満），1840 kcal（標準体重 65 kg 以上））毎に同一内容のテストミールを作成し８），カロリー，栄養素は日本糖尿結果病学会推奨に基づき，カロリーは朝：昼：夕＝30：

患者背景35：35，栄養素は炭水化物：タンパク質：脂質＝60：

患者背景を Table 1 に示す．

18：22 で行った．入院中の運動量は 5 単位/day とし

主要評価項目た．介入後低血糖を自覚しブドウ糖を服用した患者は全患者における CGM の 24 時間血糖変動を Fig. 2

除外した．選択基準は持効型インスリンにて 3 ヶ月以に示す．

上治療されている 2 型糖尿病患者とした．
除外基準は，

毎食後 3 時間以内の最高血糖値は，グルリジン群

重 度 の 腎 機 能 障 害（血 清 ク レ ア チ ニ ン ＞ 2.0 mg/（a），リスプロ群（b），アスパルト群（c）の順に有意dL）を有する患者，医学的理由により参加に不適切でに 低 か っ た（p＜0.0001，a vs b：p=0.01-0.0009，b vsあると判断された患者とした．

c：p=0.048-0.02，a vs c：p＜0.0001）（Table 2）．
副次評価項目研究プロトコールは総合犬山中央病院倫理委員会により承認され（承認番号 VI 2017，承認日：2017 年 5TIR（70-140 mg/dL）（08：00-24：00）は，グルリジ

月 16 日），UMIN に登録された（UMIN000027368）．ヘン群（a），リスプロ群（b），アスパルト群（c）の順に

ルシンキ宣言のガイドラインに従ったインフォームド

有意に高く，平均血糖値（08：00-24：00），変動係数

コンセントを行い同意を得た患者を本研究に登録し（CV）（08：00-24：00），毎食後血糖上昇の傾き，AOC

た．

（＜70 mg/dL）（08：00-12：00，12：00-18：00，18：00-

アウトカムと統計解析方法

24：00）は，グルリジン群（a），リスプロ群（b），ア

低血糖は 70 mg/dL 未満の血糖値と定義された６）．

スパルト群（c）の順に有意に低かった（それぞれ p

主要評価項目＜0.0001，a vs b：p=0.04-0.0002，b vs c： p = 0.03-

各食後 3 時間以内の最高血糖値（フリードマン検定

0.0006，a vs c：p＜0.0001）. AOC（＜70 mg/dL）（00：
00-08：00）は各群間で有意差を認めなかった（Table（シェッフェの多重比較検定））．

2）．

副次評価項目
血糖値 70-140 mg/dL 範囲の時間割合（Percentage９）

単変量解析の結果，グルリジン群，リスプロ群，アof time in range：TIR）（70-140 mg/dL）（08：00-24：

スパルト群すべてにおいて，AOC（＜70 mg/dL）
（00：

９）

00）
，平均血糖値（08：00-24：00），変動係数（CV）

00-08：00）は朝食前後の血糖上昇幅と有意に関連しな（08：00-24：00），各食後血糖上昇の傾き，各食開始時かった（β=−0.12-0.29，p=0.13-0.9）．
MARD は 全 体 が 24.3 %，夜 間 が 23.9 %，日 中 がから食後最高血糖値到達までの時間，血糖曲線上面積［CGM 測定血糖値以上と 70 mg/dL 未満とに挟まれた
area］（Area over the glucose curve：AOC）（＜70 mg/dL）（00：00-08：00，08：00-12：00，12：00-18：00，

24.5 %であった．

考

18：00-24：00），MODD（フリードマン検定（シェッフェの多重比較検定））．

察

本研究の結果は，グルリジンが食後の血糖変動および低血糖を減少させるのに最も有効である可能性を示

夜間低血糖を認めた患者が存在した場合，グルリジ

唆している．

ン群，リスプロ群，アスパルト群それぞれにおける朝グルリジンが血清インスリン濃度の 50 %に到達す

食前後の血糖上昇幅と夜間低血糖（AOC（＜70 mg/

るまでの時間は，リスプロまたはアスパルトより有意― 3 ―

30 (13/17)
69.5 (64.5-75.8)
10.0 (5.0-20.0)
23.1 (21.5-25.7)
8.0 (7.6-8.7)
25.0 (20.6-27.8)
0.9 (0.5-1.4)
116.0 (103.5-155.3)
0.6 (0.5-0.8)
13.3 (9.1-39.2)

N (Male / Female)Age, years
Duration of diabetes, years
BMI, kg/m2
HbA1c (NGSP), %GA, %CPR, ng/mL
FPG, mg/dL
CPI
U-CPR, μ g/day
Ultra-rapid acting insulin dose (evaluation duration), U/day
breakfast
lunch
supperMean insulin glargine 300 U/mL dose (evaluation duration),
U/day
Biguanide agent, n (%)
Thiazolidine, n (%)
DPP4 inhibitor, n (%)
SGLT2 inhibitor, n (%)― 4 ―

5 (50.0)0 (0)5 (50.0)
4 (40.0)

8.0 (6.5-10.0)
5.0 (4.0-7.5)
8.0 (8.0-11.5)
22.3 (12.9-32.3)

10 (3/7)
69.0 (57.5-73.5)
12.5 (6.3-18.8)
24.4 (23.3-26.8)
8.2 (7.8-8.6)
24.1 (21.3-25.6)
0.8 (0.4-1.3)
114.0 (93.3-136.8)
0.6 (0.5-0.9)
13.2 (8.9-21.5)

GLA group

3 (30.0)0 (0)5 (50.0)
5 (50.0)

9.5 (8.0-11.5)
5.0 (4.0-6.0)
8.0 (6.5-10.0)
20.0 (14.3-25.3)

10 (4/6)
75.0 (65.0-85.5)
8.5 (3.5-17.8)
22.7 (21.6-23.0)
7.9 (7.4-9.9)
25.9 (21.0-29.0)
0.8 (0.6-1.6)
108.0 (104.0-119.5)
0.7 (0.6-0.8)
15.0 (6.8-45.6)

LAG group

6 (60.0)
2 (20.0)
4 (40.0)
5 (50.0)

10.0 (8.3-11.5)
3.5 (3.0-6.0)
8.0 (4.0-9.5)
18.3 (14.3-27.6)

10 (6/4)
69.0 (66.5-72.8)
10.5 (5.3-18.8)
23.0 (20.9-27.9)
8.2 (7.4-8.4)
24.5 (20.7-28.9)
1.0 (0.7-1.3)
128.5 (112.8-155.3)
0.7 (0.5-0.9)
14.1 (10.7-47.4)

AGL group

p2＝0.39p2＝0.12p2＝0.87p2＝0.87p1＝0.28p1＝0.47p1＝0.61p1＝0.94p2＝0.39p1＝0.44p1＝0.89p1＝0.39p1＝0.61p1＝0.76p1＝0.80p1＝0.37p1＝0.82p1＝0.78p (GLA vs.
LAG vs. AGL)

Data are shown as median (interquartile range)
p1: Kruskal-Wallis test
p2: chi-square test
GLA; insulin glulisine → insulin lispro → insulin aspart, LAG; insulin lispro → insulin aspart → insulin glulisine, AGL; insulin aspart → insulin glulisine → insulin lispro,
BMI; body mass index, HbA1c; glycosylated haemoglobin, GA; glycoalbumin, CPR; C-peptide immunoreactivity, FPG; fasting plasma glucose, CPI; C-peptide index, U-CPR;
urine-CPR, DPP; dipeptidyl-peptidase, SGLT; sodium glucose co-transport

14 (46.7)
2 (6.7)14 (46.7)
14 (46.7)

9.5 (8.0-10.0)
4.5 (3.3-6.0)
8.0 (6.0-10.0)
20.0 (13.7-28.5)

Total

Characteristic

Table 1 Baseline characteristics

糖尿病 63 巻 1 号（2020）

CGM を用いた超速効型インスリンの効果比較

Fig. 2 The graph indicates glycaemic variability over 24-h on continuous glucose monitoring (CGM)
in all patients during treatment with Glulisine, Lispro or Aspart. Glucose levels were calculated fromthe value of CGM on the second evaluation day. Data are shown as median.

に早い１０）．さらに，リスプロが血清インスリン濃度のかったと考える．さらに，グルリジン群，リスプロ群，50 %およびピークに到達するまでの時間は，アスパル

アスパルト群のいずれにおいても夜間低血糖は朝食前

トより有意に早い１１）．超速効型インスリンの効果の立後の血糖上昇との関連を認めなかった．よって，本研

ち上がりはグルリジン，リスプロ，およびアスパルト

究結果に関しては，昼食後および夕食後と比較して朝の順でより早く，このことは我々の研究の食後血糖値

食後血糖値が上昇したのは，ソモジー現象の影響は小の結果を支持する．

さく，first meal の影響が大きいと考えられる１３）．

グルリジンの平均血中滞留時間は，リスプロの約半本研究においてグルリジン群における昼，夕食後血分である１２）．さらに，リスプロがピーク濃度から 50 %糖上昇の 25 パーセンタイル値がそれぞれ 3.3 mg/dL，減少するまでの時間はアスパルトより有意に早い１１）．

4.3 mg/dL であった結果は，夕食前，眠前血糖値の目標

超速効型インスリンの効果の喪失もグルリジン，リス

値が 80 mg/dL 台であった結果，グルリジンにより食

プロ，アスパルトの順で速く，このことは低血糖に関

後血糖値が食前血糖値とほぼ同じ値まで下がった症例

する本研究の結果を支持している．

がそれぞれ 25 %程存在したことを示唆すると考えら

我々の研究の日中の血糖変動指標の結果は，超速効れる．

型インスリンの効果の立ち上がりおよび喪失における上記の差によって支持される．

副次的な知見とはなるが，本研究結果より強化インスリン療法において SMBG による毎食前＋就寝前血本研究において，グルリジン群，リスプロ群，アス

糖値に応じて積極的なタイトレーションを行うと，夜パルト群のいずれの群間でも夜間低血糖に差はなく，間低血糖をきたす可能性があることが示唆されたた

AOC の値（461.3 vs 506.3 vs 405.0）はほぼ同じであっ

め，実臨床においてはタイトレーションの目標値は慎た．したがって，夜間低血糖の毎食前＋就寝前血糖値

重に設定するべきと考える．

への影響は，グルリジン群，リスプロ群，アスパルト

本研究の結果は，グルリジンが食後の血糖変動およ群の間で均等であったと考えられる．すなわち，夜間び低血糖を減少させるのに最も有効である可能性があ

低血糖の影響はグルリジン群，リスプロ群，アスパルることを示唆している．グルリジンの効果の立ち上がト群の群間差に関する本研究結果に影響を及ぼさなりおよび喪失は最も速いため，食後血糖値を最も積極― 5 ―― 6 ―

94.4 (76.6-100.4)
33.1 (28.2-37.0)

45.0 (30.0-60.0)
67.5 (33.8-161.3)
45.0 (30.0-60.0)

148.5 (130.0-166.5)
107.0 (84.0-139.0)
116.0 (102.3-134.8)
1.38 (1.11-1.84)
0.4 (0.24-0.85)
0.67 (0.36-1.38)
506.3 (11.3-3375.0)
270.0 (5.6-1338.8)
720.0 (275.6-3240.0)
2430.0 (776.3-6226.9)
16.7 (13.7-22.5)
20.0 (14.0-29.5)

85.1 (74.6-94.2)
27.1 (22.1-30.4)

52.5 (30.0-60.0)
60.0 (33.8-161.3)
45.0 (45.0-82.5)

132.0 (110.8-147.8)
90.5 (75.5-123.8)
95.0 (80.0-118.5)
0.85 (0.38-1.14)
0.17 (0.08-0.47)
0.37 (0.11-0.71)
461.3 (0-2452.5)
0 (0-213.8)
202.5 (0-1254.4)
483.8 (0-2874.4)
18.2 (14.6-21.3)
18.0 (12.0-27.0)

Data are shown as median (interquartile range)
p: Friedmanʼs test (Scheffeʼs multiple comparison test)
Primary endpoint parameters are represented in bold font.

50.0 (40.6-66.8)

b: Lispro

64.1 (54.7-75.0)

a: Glulisine

798.8 (264.4-2761.9)
1867.5 (635.6-6485.6)
3960.0 (2137.5-9455.6)
19.6 (12.3-22.5)
20.0 (14.3-30.0)

1.97 (1.27-2.32)
0.71 (0.45-1.29)
1.41 (0.75-1.77)
405.0 (0-2238.8)

158.5 (136.8-194.5)
118.5 (105.8-185.5)
127.0 (108.8-174.3)

45.0 (30.0-60.0)
90.0 (60.0-146.3)
45.0 (30.0-60.0)

99.1 (80.8-112.5)
38.8 (32.7-40.7)

40.6 (31.3-57.0)

c: Aspart＜0.0001＜0.0001＜0.0001
0.43
0.34＜0.0001＜0.0001＜0.0001
0.21＜0.0001＜0.0001＜0.0001

0.94
0.4
0.87

＜0.0001＜0.0001＜0.0001

p

0.007
0.04
0.01
0.81
0.77

0.00020.0002
0.004
0.62

0.01
0.006
0.0009

0.96
0.9
0.99

0.008
0.002

0.0003p (a vs. b)

0.007
0.02
0.006
0.43
0.77

0.004
0.008
0.002
0.22

0.048
0.02
0.04

1
0.68
0.87

0.03
0.00060.006

p (b vs. c)Parameters of glycaemic variability in patients treated with insulin glulisine (Glulisine), insulin lispro (Lispro) or insulin aspart (Aspart).

08 : 00 to 24 : 00 percentage of time in target range(TIR, target) (70-140 mg/dL), %08 : 00 to 24 : 00 mean glucose level, mg/dL
08 : 00 to 24 : 00 coefficient of variation (CV), %Time from start of meal to the highest postprandial
glucose level, minutes
breakfast
lunch
supperHighest postprandial glucose level within 3 hours
after each meal, mg/dL
breakfast
lunch
supperPostprandial glucose gradient, mg/dL・min
breakfast
lunch
supper00 : 00 to 08 : 00 area over the glucose curve (AOC)(＜70 mg/dL), mg・min/dL
08 : 00 to 12 : 00 AOC (＜70 mg/dL), mg・min/dL
12 : 00 to 18 : 00 AOC (＜70 mg/dL), mg・min/dL
18 : 00 to 24 : 00 AOC (＜70 mg/dL), mg・min/dL
Mean of daily difference (MODD), mg/dL
Insulin glargine 300 U/mL dose (evaluation duration), U/day

Table 2＜0.0001＜0.0001＜0.0001
0.81
0.34＜0.0001＜0.0001＜0.0001
0.74＜0.0001＜0.0001＜0.0001

0.94
0.41
0.93

＜0.0001＜0.0001＜0.0001p (a vs. c)

糖尿病 63 巻 1 号（2020）

CGM を用いた超速効型インスリンの効果比較的に減少させることができる．グルリジンを使うこと

sociated with mortality in non-intensive care unit hos-

で食後数時間後の低血糖を減らしながら食後血糖値をpitalized infectious disease patients with diabetes mel-

下げることができ，理想的な血糖コントロールへの大litus. J Diabetes Investig 7: 429-435

きな一助となると考えられ，本研究の臨床的意義は大3）Rodbard D (2016) Continuous Glucose Monitoring: A

きい．しかし，本研究は入院中のテストミール摂取下

Review of Successes, Challenges, and Opportunities.
Diabetes Technol Ther 18: S3-S13で食後血糖値を最も積極的に低下させた結果毎食前＋
就寝前血糖値が 80 mg/dL 台で安定したという状況で4）Urakami T, Kuwabara R, Habu M, Okuno M, Suzuki J,

あるが，その状況下でグルリジン投与下でも朝食後血

Takahashi S (2015) Efficacy and safety of switching to

糖 値 が 150 mg/dL 程 度（グ ル リ ジ ン：132.0（110.8-

insulin glulisine from other rapid-acting insulin ana-

147.8））
までしか下がらない症例も存在した．グルリジ

logs in children with type 1 diabetes. J Diabetes Investig 6: 87-90

ンよりもより積極的に食後血糖値を下げることができ

5）Ohta A, Arai K, Nishine A, Sada Y, Kato H, Fukuda H,

る超速効型インスリンの開発が望まれる．
本研究はいくつかの点において限界がある．
第 1 に，Asai S, Nagai Y, Katabami T, Tanaka Y (2013) Com-

本研究は単施設，オープンラベル試験である；第 2 に，parison of daily glucose excursion by continuous glu-

本研究ではインスリン濃度が直接測定されたわけでは

cose monitoring between type 2 diabetic patients receiving preprandial insulin aspart or postprandial in-ない；第 3 に，FreeStyle Libre Pro で評価された低血sulin glulisine. Endocr J 60: 173-177

糖は不確実な要素がある；第 4 に，本研究の目的には

6）Terauchi Y, Koyama M, Cheng X, Takahashi Y, Rid-

低血糖の評価があり，我々は過去の報告から超速効型

dle MC, Bolli GB, Hirose T (2016) New insulin glargine

インスリン 3 製剤のうちグルリジンは投与 3〜4 時間

300 U/ml versus glargine 100 U/ml in Japanese peo-後で低血糖のリスクが最も低いことを予測したため，

ple with type 2 diabetes using basal insulin and oral

もし CGM 装着前の超速効型インスリンでのタイト

antihyperglycaemic drugs: glucose control and hypo-

レーション期間にリスプロやアスパルトを投与するとglycaemia in a randomized controlled trial (EDITION

投与 3〜4 時間後の低血糖リスクを評価できない；第JP 2). Diabetes Obes Metab 18: 366-374

5 に，この試験では厳格なタイトレーションにより夜7）Service FJ, Nelson RL (1980) Characteristics of glyce-

間の血糖値が低くなりすぎたため，介入試験におけるmic stability. Diabetes Care 3: 58-62

被験者保護の観点において安全性が不十分になってし

8）Nishimura R, Tsujino D, Taki K, Morimoto A, Tajima

まった；第 6 に，2 型糖尿病患者のインスリン分泌障N ( 2010 ) Continuous glucose monitoring with Hu-

害やインスリン抵抗性の程度は様々である．第 7 に，malog Mix 25 versus Humalog Mix 50, twice daily: a

本研究では毎食前＋就寝前（21 時）血糖値が 80 mg/

comparative pilot study ― results from the Jikei-

dL 台 を 目 標 に タ イ ト レ ー シ ョ ン さ れ た 結 果 平 均

EValuation of insulin Lispro mixture on pharmacody-

SMBG 値 が，Rodbard の 報 告３）に 記 載 さ れ て い る

namics and glycemic VariancE ( J-EVOLVE ) study.

FreeStyle Libre Pro の MARD（11.1 %）を 算 出 し た

Cardiovasc Diabetol 9: 16

データにおける平均 SMBG 値より低い可能性も影響

9）Danne T, Nimri R, Battelino T, Bergenstal RM, Close

し，本研究の MARD 値が Rodbard の報告３）のものよ

KL, DeVries JH, Garg S, Heinemann L, Hirsch I, Amiel

り高くなった可能性がある；第 8 に，本研究はサンプ

SA, Beck R, Bosi E, Buckingham B, Cobelli C, Dassau

ルサイズが小さい．今後の症例蓄積，質の高い臨床研

E, Doyle FJ 3rd, Heller S, Hovorka R, Jia W, Jones T,

究による証明に期待したい．

Kordonouri O, Kovatchev B, Kowalski A, Laffel L,
Maahs D, Murphy HR, Nørgaard K, Parkin CG,

著者の COI（conflicts of interest）開示：特になし

Renard E, Saboo B, Scharf M, Tamborlane WV, Weinzimer SA, Phillip M (2017) International Consensus on

文 献

Use of Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care

1）DECODE Study Group, the European Diabetes Epide-2017: 1631-1640

miology Group (2001) Glucose tolerance and cardiovas-

10）Morrow L, Muchmore DB, Hompesch M, Ludington

cular mortality: comparison of fasting and 2-hour diag-

EA, Vaughn DE (2013) Comparative pharmacokinet-

nostic criteria. Arch Intern Med 161: 397-405

ics and insulin action for three rapid-acting insulin

2）Takeishi S, Mori A, Hachiya H, Yumura T, Ito S,

analogs injected subcutaneously with and without

Shibuya T, Hayashi S, Fushimi N, Ohashi N, Kawai H(2016) Hypoglycemia and glycemic variability are as-

hyaluronidase. Diabetes care 36: 273-275
11）Hedman CA, Lindström T, Arnqvist HJ (2001) Direct― 7 ―糖尿病 63 巻 1 号（2020）

view, Apidra. Sanofi K.K.

comparison of insulin lispro and aspart shows small
differences in plasma insulin profiles after subcutane-13）Jovanovic A, Gerrard J, Taylor R (2009) The second-ous injection in type 1 diabetes. Diabetes Care 24 :meal phenomenon in type 2 diabetes. Diabetes Care

1120-1121

32: 1199-1201

12）Title of subordinate document. In : 2. Clinical Over-

Abstract
Comparison of Rapid-Acting Insulin Analogues in Basal-Bolus Insulin Therapy forType 2 Diabetes Using Continuous Glucose Monitoring
Soichi Takeishi and Hiroki Tsuboi
Department of Diabetes, Inuyama Chuo General Hospital
We investigated the effects of ultra-rapid acting insulin (URI). Thirty patients with type 2 diabetes were randomly classified into 3 groups. Upon admission during study period, the preprandial and bedtime glucose levels (PBGLs) were stabilized at 80-89 mg/dL by basal-bolus insulin therapy. Group 1: The PBGLs were stabilized. Then, the same dose of glulisine was administered. Next, patients wore a flash glucose monitoring device (FGM), and glycemic variability (GV) was evaluated on days 3 and 4; glulisine was switched to lispro (atthe same dose) on day 5, and the GV was evaluated on days 8 and 9. Lispro was switched to aspart (at thesame dose) on day 10, and the GV was evaluated on days 13 and 14. Following the same regimen, URI was administered in the order of lispro, aspart, and glulisine in Group 2 and aspart, glulisine, and lispro in Group 3.
The highest postprandial GL, postprandial glucose gradient, coefficient of variation and area over the curveof glucose (＜70 mg/dL) were all significantly lower in the patients who received glulisine, lispro, and aspart―in that order. Glulisine may be the most effective insulin analogues for reducing GV.
J. Japan Diab. Soc. 63(1): 1~8, 2020

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