仲 井 賞 若 手 奨 励 賞 受 賞 論 文

噴霧乾燥法に基づいた新規な非晶質製剤化技術の構築とその応用
Development of Novel Amorphous Formulation by Spray-Drying Method and Its
Application

内山 博雅
Hiromasa UCHIYAMA

大阪医科薬科大学

薬学部 製剤設計学研究室

Formulation Design and Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy, Osaka Medical andPharmaceutical University

要旨
噴霧乾燥法は、薬物や添加剤を溶解した液体試料を熱風中に噴霧することで、瞬時に乾燥させ粉体を得る方法である。
有機溶媒も使用可能で、これまでに、水溶性ポリマーを用いた固体分散体製剤の上市品に対しても使用実績がある。
本稿では、近年報告が増大している非晶質複合体に関して、噴霧乾燥法を用いて調製した事例について報告する。
非晶質複合体は、水溶性ポリマーを使用する従来の固体分散体に代わる非晶質製剤として期待され、水溶性ポリマーの代わりに、低分子あるいは中分子化合物を用いてターゲット化合物を非晶質化した製剤である。医薬品間あるいは構造の類似するフラボノイド化合物間での非晶質複合体形成を通して、溶解性や膜透過性の改善が可能であることを本稿で示す。

Abstract
Spray-drying is a method to prepare a dry powder from a liquid sample by rapidly drying with a hot gas.
Organic solvents can be used in spray-drying method, and it has been used for solid dispersion using watersoluble polymers on the marketed formulation. This paper reports about the amorphous composites,
which have been increasing in recent years, using the spray-drying method. Amorphous composite isan amorphous state containing the stoichiometric binary systems of two compatible compounds. It isexpected as an alternative amorphous formulation to conventional solid dispersions using water-soluble
polymers. In this paper, we show that solubility and membrane permeability of poorly-soluble compounds
can be improved through formation of amorphous composite between drugs or flavonoid compoundswith similar structures.

これらは、カウンター化合物に金属塩や有機化合物を1 はじめに用いて調製され、原薬はフリー体とは異なる結晶へと新規医薬品候補化合物の多くが難溶性を示す中、溶変換される。原薬形態を変換するその他の手法として解性改善は化合物の吸収性を高める上で非常に重要では、原薬を非晶質化する方法がある1, 2）。実際に上市ある 1, 2）。溶解性改善を達成する創薬手法の一つとし品にまで応用されている非晶質化の製剤技術には、水て、原薬形態を塩や共結晶へと変換する手法がある

溶性ポリマーを用いた固体分散体化技術がある 3, 4）。

。

3, 4）

■ Keywords ■ spray-drying, amorphous composite, solubility, membrane permeability(494) Vol.31 No.5（2022）14非晶質状態は、結晶状態に比べ高い溶解性を示すた質複合体を調製し評価した事例に関して紹介を行う 12）。

め、難溶性を示す医薬品の吸収性を高めることができる。一方で、非晶質状態は熱力学的に不安定であるた

2 医薬品間での非晶質複合体形成

め、長期保存時や消化管液中で結晶化してしまうことがしばしば問題となる。水溶性ポリマーは、医薬品と非晶質複合体を形成するためのカウンター化合物の水素結合などを介して非晶質状態の長期保存時の再には、アミノ酸や有機酸などの低分子添加剤を使用し結晶化の抑制や溶液中での過飽和維持を可能にし、非たものが多く報告され難溶性医薬品の溶解性改善を達晶質製剤の品質の担保や吸収性改善に寄与する。一方成している 13）。一方でアミノ酸などの低分子添加剤で、医薬品と水溶性ポリマーの間には明確な相互作用を使用した非晶質複合体形成では、溶解性改善が主目

比率はなく、水溶性ポリマーの添加量は医薬品と比べ的となるため、従来までの水溶性ポリマーを用いた固て多くなる。よって最終剤形が大きくなる傾向がある体分散体との差別化が難しいという問題点があった。そため、コストの増大や服用性が悪くなるなどの問題点

こで、カウンター化合物に Cytochrome P450 の阻害がある。

作用による吸収促進効果を持つ Ketoconazole（KTZ）

近年、新たな非晶質形態として非晶質複合体（コアモルファス）に関する報告が増大しているを、ターゲット化合物に CYP の基質である Nifedipine。非晶（NIF）を用いて、医薬品間での非晶質複合体形成を質複合体とは、水溶性ポリマーに代わりカウンター化噴霧乾燥法により試みた。使用した化合物の化学構造合物に有機塩やアミノ酸などの低分子化合物を用い式は Fig. 1 に示す。

7, 8）て、医薬品とカウンター化合物の両方を非晶質化した噴霧乾燥法は、NIF と KTZ をモル比 3/1 から 1/3製剤であり、非晶質化にともない、医薬品の溶解性改となるように 50 % エタノール水溶液中に溶解させ、善が可能になる。非晶質複合体では、医薬品とカウン入口温度が 130 ℃、出口温度が 55-60 ℃、送液速度

ター化合物の間には、水素結合やイオン性相互作用なが 8 mL/min および窒素ガスの気体流量が 40 L/min

どを介した相互作用および相互作用比率が存在する 。の条件下で実施した。以後、噴霧乾燥法により調製しそのため、水溶性ポリマーを用いた固体分散体に比べた粒子を spray-dried particles（SDPs）と表記する。

最終剤形を小型化することや、さらにはカウンター化調製した SDPs の粉末 X 線回折測定の結果を Fig. 2合物に医薬品などを用いることで合剤への応用などに示す。未処理の NIF および KTZ の原薬は、結晶が期待できる。また、カウンター化合物に使用する化に由来する回折ピークを認めたのに対して、SDPs は、合物はある程度選択することができるため、カウン3/1 から 1/3 のいずれの比率で調製したサンプルもター化合物に吸収促進剤を選択することなども可能

ハローパターンを示し、非晶質状態へと変換されていである。非晶質複合体を調製する方法の一つとして、ることが確認できた。また NIF 原薬のみは噴霧乾燥噴霧乾燥法がある。噴霧乾燥法は、液体試料を熱風中処理により非晶質状態へと変換できなかったため、に噴霧することで、瞬時に乾燥させ粉体を得る方法で

NIF 原薬の非晶質粒子は溶融冷却法により調製した。

ある。ラボ機レベルから生産機レベルへのスケール以後、溶融冷却法によって調製した粒子を、Melt-アップも可能で、連続的に大量生産できるため、上市

quenched particles（MQPs）と表記する。

9）

されている固体分散体製剤においても利用されている手法である

Fig. 3 には示差走査熱量測定の結果を、また Table。本稿では噴霧乾燥法を用いて、非晶

10,11）

Fig. 1

1 には Fig. 3 から得られたガラス転移点の実測値を、C
 hemical structures of NIF and KTZ.

15

製剤機械技術学会誌 (495)Fig. 2P
 XRD patterns of（a）untreated NIF powder,（b）untreated KTZ powder,（c）NIF MQPs,（d）KTZ
SDPs,（e）NIF/KTZ（3/1）SDPs,（f）NIF/KTZ（2/1）
SDPs,（g）NIF/KTZ（1/1）SDPs,（h）NIF/KTZ（1/2）
SDPs, and（ i ）NIF/KTZ（1/3）SDPs.

Table 1Fig. 3D SC thermograms of（a）NIF MQPs,（b）NIF/KTZ（3/1）SDPs,（c）NIF/KTZ（2/1）SDPs,（d）NIF/KTZ（1/1）SDPs,（e）NIF/KTZ（1/2）SDPs,（ f ）NIF/KTZ（1/3）SDPs, and（g）KTZ SDPs.

Experimental Tg and predicted Tg values of NIF MQPs, KTZ SDPs and NIF/KTZ SDPs.

Formulation

Experimental Tg
value（℃）

Predicted Tg value according to （Experimental Tg value）Gordon-Taylor equation（℃） （Predicted T g value）（℃）

NIF MQPs

44.4--NIF/KTZ (3/1) SDPs

44.340.93.4

NIF/KTZ (2/1) SDPs

44.0

40.0

4.0

NIF/KTZ (1/1) SDPs

44.438.2

6.2

NIF/KTZ (1/2) SDPs

40.036.7

3.3

NIF/KTZ (1/3) SDPs

36.936.00.9

KTZ SDPs

34.2--

Gordon-Taylor 式から算出される理論値と比較した

非晶質状態は熱力学的に不安定な状態であるため、結果を示す。調製した SDPs はいずれも単一のガラ長期保存時に結晶へと転移することがしばしば問題とス転移点を示した。Gordon-Taylor 式から算出されなる。そこで調製した SDPs を様々な条件下で保存る理論値と実測値の間の乖離は、化合物間での相互作した後の結晶状態に関して評価を行った。Fig. 4 には用の強さが変化したと考えることができる。理

その結果を示す。それぞれの化合物のみで調製した非論値に比べて実測値が高いガラス転移点を示す場合

晶質粒子は、全ての保存条件下において、保存開始後には、異なる化合物間で新たな相互作用が形成されたすぐに再結晶化が確認された。NIF と KTZ で調製しことを示唆する。Table 1 から、NIF と KTZ の組みた非晶質複合体では、NIF と KTZ の添加比率が 1 対合わせにおいて、いずれのモル比においても、実測値1 の場合に最も高い保存安定性を示し、NIF および KTZは理論値に比べて高いガラス転移温度を示し、モル比ともに結晶に由来する回折ピークを認めなかった。一

1 対 1 において最も大きな乖離が確認された。以上か方で NIF の添加比率が多い場合には NIF の結晶に由ら、NIF あ る い は KTZ 単 体 の 非 晶 質 状 態 中 で の来するピークが、KTZ の添加比率が高い場合には

NIF-NIF 間あるいは KTZ-KTZ 間での相互作用と比KTZ の結晶に由来する回折ピークが第一に確認され較して、噴霧乾燥後の NIF-KTZ 間の相互作用は強く、た。これは、NIF と KTZ の非晶質複合体は、NIF とNIF と KTZ 間でモル比 1 対 1 で非晶質複合体を形成

KTZ がモル比 1 対 1 で形成されるため、相互作用ししている可能性が示唆された。ていない過剰分の NIF あるいは KTZ が保存中に再(496) Vol.31 No.5（2022）

14, 15）16

Fig. 4P XRD patterns of NIF MQPs, NIF/KTZ（3/1）SDPs, NIF/KTZ（2/1）SDPs, NIF/KTZ（1/1）SDPs, NIF/KTZ（1/2）SDPs, NIF/KTZ（1/3）SDPs, KTZ SDPs after storage（A）
at 25 ℃ at 75 % RH,（B）at 30 ℃ at 55 % RH, and（C）at 40 ℃ at 75 % RH.

結晶化したためと考えられた。

低波数側へシフトした。非晶質複合体形成により、NIF と KTZ の相互作用部位を検討するため、フーNIF および KTZ の両ピークが低波数側へとシフトしリエ変換型赤外分光測定を行った（Fig. 5 ）。NIF のたことから、NIF あるいは KTZ 単独に比べ、NIF のNH の伸縮振動に由来する 3351 cm のピークは、NH と KTZ の 3 級アミン間でより強い水素結合を形非晶質複合体の形成により低波数側へとシフトした。

成していると考えられた。

-1

NIF と KTZ の モ ル 比 が 1 対 1 の SDPs で は、NIF

Fig. 6 には、小腸模擬液中での非晶質複合体からのの NH に由来するピークは 3284 cm-1 へとシフトしNIF および KTZ の溶出プロファイルを示す。非晶質

た。KTZ の 3 級アミンに由来する 1231 cm-1 のピー複合体を形成することで、未処理原薬に比べ NIF おクもまた、非晶質複合体形成により 1213 cm へとよ び KTZ と も に 溶 出 量 が 増 大 し た。NIF お よ び-1Fig. 5F
 TIR spectra of（a）NIF MQPs,（b）NIF/KTZ（2/1）SDPs,（c）NIF/KTZ（1/1）SDPs,（d）NIF/KTZ（1/2）SDPs, and（e）KTZ SDPs.

17

製剤機械技術学会誌 (497)

KTZ の過剰分が存在するモル比 2 対 1 あるいは 1 対Fig. 6 に示すように、NIF と KTZ 間の相互作用は2 で調製された SDPs では、時間経過とともに過剰に水中でに分散後も維持され、その結果過飽和状態が維添加された方が先に再結晶化するため、溶出量に低下持されることが明らかとなった。最後に、非晶質複合が認められた。一方で、NIF と KTZ が 1 対 1 の非体 形 成が 膜 透 過 性に及ぼす影響を検 討するために、晶質複合体では、初期に形成される過飽和状態が長時Caco-2 細胞を用いて NIF および KTZ の膜透過量の間にわたって維持され、さらには NIF と KTZ がほ評価を行った（Fig. 7 ）。非晶質複合体形成は、溶解ぼ同一の溶出挙動を示した。以上の結果から、NIF性改善だけでなく NIF および KTZ 両化合物の膜透と KTZ 間で形成される固相での相互作用は、溶液に過性改善が可能であった。溶解性改善効果に対して、分散後も維持可能であり、過飽和の維持に寄与するこ同程度の膜透過量の増大が確認されることから、NIFとが明らかとなった。と KTZ 間で形成される相互作用は膜近傍で速やかにDissolution profiles of NIF and（B&D）dissolution profiles of KTZ in FaSSIF at
Fig. 6 （A&C）
4 h（A&B）and 24 h（C&D）.

Fig. 7(498) Vol.31 No.5（2022）P ermeated amount of（A）NIF and（B）KTZ via Caco-2 cell monolayers.

18

消失していると考えられる。非晶質複合体形成は、両mL/min および窒素ガスの気体流量が 40 L/min の化合物の過飽和維持を達成可能であるが、両化合物の条件下で実施した。乾式粉砕法は、ボールミルを用い膜透過は阻害しないことが示唆された。本研究によて実施した。以後、ボールミルにより調製した粒子をり、吸収促進剤側の膜透過性も向上できることが明ら

Ground mixtures（GMs）と表記する。Fig. 9 には調かとなり、CYP 阻害作用がより強く得られると考え製した粒子の粉末Ｘ線回折測定の結果を示す。Rutinられる。今後動物実験などを通して、吸収促進効果な単独では噴霧乾燥法により非晶質状態を示したが、ども明らかにしていく予定である。

QUE 単独では結晶に由来する回折ピークが認められた。Rutin と QUE を用いて噴霧乾燥法あるいは乾式粉砕法により調製した粒子は、非晶質状態であった。

3 フラボノイド化合物間での非晶質複合体の形成

また、比較として水溶性高分子である hydroxypropylmethylcellulose（HPMC）を Rutin と同量添加してフラボノイド化合物の中には難溶性を示すものが調製した SDPs も非晶質状態を示した。

多いため、経口吸収性を向上させるためには溶解性改善は重要である。フラボノイド化合物の中には、

Fig. 10 には、胃および小腸模擬液中での QUE の疎水性を示すアグリコンに糖がついた配糖体の形で溶出試験結果を示す。噴霧乾燥法により調製した粒子存在する化合物があり、配糖体はアグリコンに比べ高は、胃および小腸模擬液の両液中で最も高い QUE のい溶解性を示す。しかしながら、小腸から吸収される溶出量を示した。一方で、乾式粉砕法により調製した際には体内での代謝によってアグリコンへと変換さ粒子は、SDPs に比べ低い溶出量であった。噴霧乾燥れる必要があるが、配糖体の代謝には限りがあるた

法は、一度完全に溶解した状態から乾燥し粉体を得る

16）

め、アグリコンとしての吸収は制限されることが多い。そのため、フラボノイド化合物の吸収性を最大化するには、アグリコンとして存在する化合物の溶解性を改善することが望ましい。一方で、配糖体は溶解性や濡れ性が高い化合物が多く、またガラス転移点も高い値を示す傾向がある。そこで、配糖体をカウンター化合物に用いてアグリコンと非晶質複合体を形成することで、アグリコンの溶解性改善が可能か検討を行 っ た。 配 糖 体 に は Rutin を、 ア グ リ コ ン に はQuercetin（QUE）を用いた。Rutin および QUE の
化学構造式は Fig. 8 に示す。Rutin のアグリコンはQUE であるため、両化合物は構造類似性を持つ。
噴霧乾燥法あるいは乾式粉砕法を用いて、Rutin とQUE がモル比で 1 対 1 となるように粒子を調製した。

Fig. 9

噴霧乾燥法は、Rutin と QUE がモル比 1 対 1 となる
ように 50 % エタノール水溶液中に溶解させ、入口温P
 XRD patterns of（a）QUE powder,（b）untreated
Rutin powder,（c）QUE SDPs,（d）Rutin SDPs,（e）QUE/Rutin（1/1）GMs,（f）QUE/Rutin（1/1）SDPs
and（g）QUE/HPMC SDPs.

度が 130 ℃、出口温度が 55-60 ℃、送液速度が 8Fig. 8C hemical structures of（A）QUE and（B）Rutin.

19

製剤機械技術学会誌 (499)Fig. 10

Dissolution profiles of QUE（A）in simulated gastric fluid（pH1.2）and（B）in FaSSIF（pH6.5）.

ため分子間での相互作用が形成しやすいのに対して、乾式粉砕法では、粉砕時のエネルギーを利用して、粉体間で分子間相互作用を形成する必要がある。データには示していないが、噴霧乾燥法により調製した粒子は単一のガラス転移点を示したのに対して、乾式粉砕法により調製した粒子は、相分離が確認された。噴霧乾燥法により調製される非晶質複合体は、Rutin とQUE が調製された粒子中で相溶したことで、乾式粉砕法を用いて調製した粒子に比べて高い QUE の溶解性を示したと考えられた。

Fig. 11 には、SDPs に HPMC を物理混合した粉末からの QUE の溶出試験の結果を示す。QUE と Rutin

Fig. 11 D issolution profiles of QUE in FaSSIF

間で調製した SDPs は、QUE と HPMC によって調（pH6.5）.

製した噴霧乾燥粒子に比べ、初期に高い過飽和状態を形成したが、時間経過とともに溶出量が減少した。これは、固体状態で Rutin と QUE 間で形成する非晶質複合体は、溶解する際に QUE の高い過飽和度を形成するが、時間経過とともに QUE が再結晶化することで溶出量が低下するためと考えられた。一方で、QUEと Rutin を用いて調製した SDPs に対して HPMC を物理混合すると、溶出初期に形成される過飽和状態の維持が可能であった。水溶性ポリマーが、過飽和状態の医薬品の再結晶化を抑制し、過飽和状態を維持することが報告されている。非晶質複合体においてもポリマー添加によって過飽和維持が可能であったことから、非晶質複合体が形成する過飽和状態の維持に対して、水溶性ポリマーの添加が有効であることが示された。

Fig. 12Fig. 12 には、噴霧乾燥粒子からの QUE の膜透過Permeated amount of QUE via
Caco-2 cell monolayers.

性を Caco-2 細胞により検討した結果を示す。配糖体 で あ る Rutin を 用 い て、 そ の ア グ リ コ ン で あ る
QUE と非晶質複合体を形成することで、QUE の膜して用いて、そのアグリコンである QUE との非晶質透過性の改善が可能であった。以上より、経口吸収性複合体形成により、QUE の溶解性改善だけでなく膜は低いが水溶性は高い配糖体をカウンター化合物と透過性の改善が可能であった。非晶質複合体を形成す（500） Vol.31 No.5（2022）20る上で、構造の類似性は一つの重要な要因となり得

参考文献る。今後、相互作用しやすい構造の組み合わせなどを1 ）Grohganz, H. et al., Expert Opin. Drug Deliv.,

探索していくことで、効率的な非晶質複合体の形成が11, 977-989 (2014).

可能になるかを検討していく予定である。

2 ）Kalepu, S., Nekkanti, V., Acta Pharm. Sin. B.,
5, 442-453 (2015).
3 ）Zhang, Y.X. et al., J. Mol. Struct., 1184, 225-

4 おわりに232 (2019).
4 ）Cavanagh, K.L. et al., J. Pharm. Sci., 107, 113-以上、噴霧乾燥法を用いて、非晶質複合体の形成が120 (2018).

可能であることを示すことができた。難溶性だけでな

5 ）Leuner, C., Dressman, J., Eur. J. Pharm. Bio­

く難吸収性を示す医薬品候補化合物が増大する中、こpharm., 50, 47-60 (2000).

れまでの水溶性ポリマーを用いた固体分散体では吸6 ）Nair, A.R. et al., AAPS PharmSciTech., 21,

収性改善が十分でないケースが多々出てくると考えら

1-20 (2020).

れる。そのような場合に、溶解性改善に加えて更なる7 ）Laitinen, R. et al., Int. J. Pharm., 532, 1-12

機能性を付与できる非晶質複合体は、臨床試験を進め(2017).

る上で必要とされるかもしれない。非晶質複合体を形8 ）Dengale, S.J. et al., Adv. Drug Deliv. Rev.,成する上で重要な点は、分子間相互作用になるが、分100, 116-125 (2016).

子間相互作用を形成させる上で、一度溶液状態にした9 ）Jensen, K.T. et al., Eur. J. Pharm. Biopharm.,

後乾燥するプロセスを持つ噴霧乾燥法は、重要な調製

107, 32-39 (2016).

手法になると考えられる。

10）Davis, M., Walker, G., J. Control. Release.,
269, 110-127 (2018).

5 謝辞11）Zhang, X. et al., J. Pharm. Sci. 110, 11601171 (2021).

本研究を遂行するにあたり、終始御懇篤なる御指導と御鞭撻を頂きました

12）Hatanaka, Y. et al., J. Drug Deliv. Sci. Technol.

大阪医科薬科大学 薬学部 製65, 102715 (2021).

剤設計学研究室 戸塚 裕一 教授、大阪医科薬科大学

13）Wu, W. et., Eur. J. Pharm. Sci. 156, 105582

薬学部 製剤設計学研究室 門田 和紀 准教授に深甚な(2021).

る謝意を表します。また、本研究を遂行していく上でご支援いただきました先生方および添加剤メーカの14）Nair, R. et al., Int. J. Pharm. 225, 83-96 (2002).

方々に深く感謝申し上げます。最後に、本研究を遂行

15）Baird, J.A., Taylor, L.S., Adv. Drug Deliv.
Rev., 64, 396-421 (2012).

頂いた製剤設計学研究室の卒業生・在校生の皆様に感

16）Zhao, J., Yang, J., Xie, Y., Int. J. Pharm., 570,

謝の意を表します。

118642 (2019).
17）Jackson, M.J. et al., Mol. Pharm. 13, 223-231(2016).
18）Sarode, A.L. et al., Eur. J. Pharm. Sci. 48, 371384 (2013).

21

製剤機械技術学会誌 (501)