仲 井 賞 若 手 奨 励 賞 受 賞 論 文

低波数ラマン分光の活用による原薬結晶形の評価
Evaluation of Crystalline Form of Active Pharmaceutical Ingredients Using
Low-Frequency Raman Spectroscopy

井上 元基
Motoki INOUE

明治薬科大学

分子製剤学研究室

Molecular Pharmaceutics, Meiji Pharmaceutical University

要旨
固形製剤中原薬の分子形態を評価することは、生物学的利用能を含む医薬品の品質保証の観点から重要である。医薬品の生産において、固体の分子状態を非破壊・非接触で短時間に評価できる分析法はプロセスモニタリング用センサーとしても有用である。本研究では固体の結晶形によって異なるスペクトルを示す低波数ラマン分光法を選択し、プロセス中原薬の結晶形モニタリングならびに固形製剤中原薬の結晶形の定量評価を行った。プローブ型分光器を用いた晶析工程のモニタリングでは、溶媒、原料および目的とする結晶のスペクトルが異なることから、プロセスの終点の決定に有効であった。透過測定を低波数領域に適用することで、錠剤中原薬の結晶形の定量性は従来の反射測定と比較して向上した。以上より、本手法は固体分子状態の解明に有用であり、従来の評価方法では困難であった製剤中原薬結晶多形だけでなく塩結晶や共結晶等分子複合体の評価にも有用である。

Abstract
Evaluating the crystalline form of solid-state active pharmaceutical ingredients (APIs) is an importantfrom the viewpoint of quality control of drug products. In the production of pharmaceuticals, ananalytical method that can evaluate the molecular state of a solid in a short time without destructivenessis also useful as a sensor for process monitoring. In this study, we investigated low-frequency Raman
spectroscopy, which shows different spectra depending on the crystal form of the solid. A crystalline
form of API in the crystallization process was monitored and crystalline form in solid-dosage forms wasquantified. Monitoring of the crystallization process using a probe-type spectroscope was effective indetermining the endpoint of the process because the spectra of the solvent, raw material, and target
crystal were different. By applying the transmission measurement to the low-frequency region, thequantitative ability of the crystalline form in solid-dosage form was improved compared with thebackscattering measurement. In conclusion, these methods are useful for elucidating the molecular stateof pharmaceutical solids and complexes, which was difficult with common analytical methods.

去には製剤中原薬のさらなる安定形の出現による製品

1 はじめにの回収事例だけでなく 1）、現在でも製品中原薬結晶形
固形製剤中原薬の分子状態は、開発段階における医の権利をめぐるメーカー間の係争事例もある。一方、薬品候補化合物に対する網羅的な検討ならびに製剤化創出される医薬品候補化合物は、近年の化学構造の複プロセス等のさまざまな場面において重要である。過雑化による分子量ならびに脂溶性の増大に起因した■ Keywords ■ low-frequency Raman spectroscopy, crystalline form, cocrystal, cyclodextrin,transmission Raman spectroscopy, quantification(295) Vol.30 No.4（2021）

14難水溶化が進んでいる 2）。難水溶性化合物の溶解性のした全く形状の異なるスペクトルが得られる。したがっ改善には、薬物と添加剤との相互作用を利用した塩・て、少量のサンプルでも短時間に結晶形態固有のパター共結晶、非晶質固体分散体、包接、ナノ粒子等の研究ンが得られる低波数ラマン分光法は結晶評価が必要とが進み 、既に製品として利用も進んでいる 。溶解

される医薬品に有用な分析法である 13）。上述の低波数性改善の工夫のなされた主薬は元の原薬と結晶形態ラマン分光の特徴を生かして、結晶多形および共結晶が異なるため、結晶形の評価が利用でき、X 線回折、のバッチ晶析モニタリング、結晶多形の混在する固形熱分析、種々の分光法等が利用されている製剤中の多形の定量ならびにシクロデキストリン包接

3）

4）

。これら

5-7）複合体の分析に応用した結果について報告する。の分析法には一長一短あり、目的に応じた分析法が利用される。ラマン分光法は測定対象に単波長の光を照射し、入射光と散乱光の振動数の差として現れるわず2 結晶多形および分子複合体のラマンスペクトルかな散乱を取得する振動分光法である。本法は前処理が必要なく、わずかな量のサンプルに対して非破壊・低波数領域ラマン測定による結晶多形の一例として、非接触で秒単位での分析ができる特徴をもつ。装置のカルバマゼピンの結晶多形（Ⅰ、Ⅲ形）および擬多形自由度が高く、顕微鏡やプローブとすることで、ニー（二水和物）の通常および低波数領域ラマンスペクトルズに合わせた測定が可能である。そのため、連続的なをFig. 1 に示す 14）。通常ラマンスペクトルに関して、測定が必要とされるプロセスモニタリングや最終製品数カ所の波数領域ではピーク位置ならびに強度比にの検査や量的制約のあるサンプルの分析に有用であわずかな違いがみられるが、結晶間での明確な違いはり、研究だけでなく実用化が進んでいる。製剤分野にみられない。一方、低波数領域では結晶形によって明おいて本法は、化合物の官能基やコンフォメーションらかな違いがみてとれ、通常領域と比較して結晶多形のみならず分子間の相互作用に起因した結晶多形の識の識別が容易である（Fig. 1（a））
。

別もできるため、製剤化研究だけでなく製造現場においても幅広く利用されつつある

主薬には単一成分だけでなく、2 種類以上の成分が。励起レーザー波複合化された共結晶化やシクロデキストリン包接複長に近い低（周）波数領域は分子間の相互作用に由来合体も製剤として実用化されている。これらの複合体することが 1960 年代より知られ、結晶評価に利用さは製剤中で解離の可能性もあるため製剤中での安定性れていた。通常のラマン分光装置では 0 cm 付評価が必要と考えた。Fig. 2 は共結晶多形の存在する近のレイリー散乱の除去が困難であったが、励起光付カフェインおよびグルタル酸からなるモル比 1：1 の近の散乱を効果的に除去できるノッチフィルターが開準安定形（Ⅰ形）、安定形（Ⅱ形）とその原料の通常領発され、レイリー散乱近傍のテラヘルツ（ 1 THz = 33

域ならびに低波数ラマンスペクトルを示す 15）。通常領

cm-1）領域の低波数（または低周波）ラマンスペクト域においては共結晶間で 1600 cm-1 付近のピークの位ルが取得できるようになった 12）。なお、結晶多形間の置にわずかな違いがみられるが、いずれの共結晶も原

通常領域ラマンスペクトルは、分子振動、特に官能基料であるカフェインとグルタル酸のスペクトルを足しに由来したピークシフトがみられるが、低波数領域に合わせたような形状であった。したがって、これらがおけるそれは格子振動ならびに分子間相互作用を反映混在する系での識別や検出は困難と予想できる。一方、

10, 11）8, 9）-1Fig. 1

カルバマゼピン結晶多形（Ⅰ、Ⅲ形）および擬多形（二水和物：DH）の（a）低波数および（b）通常領域ラマンスペクトル15

製剤機械技術学会誌 (296)Fig. 2共結晶多形およびその原料の（a）低波数および（b）通常領域ラマンスペクトル

低波数領域では 4 つの結晶がいずれも明確に異なるス

マンスペクトルにおいてピークのシフトが確認されペクトル形状を示し、識別が容易であることが明らかた。一方、p - ヨードアニリンおよび p - ヨードフェとなった。

ノールのように通常領域において識別困難なゲスト

包接複合体には結晶構造が比較的単純で評価しや分子同士では、形成される包接複合体間でも識別は容すいものを選択した。Fig. 3 はα-シクロデキストリン

易ではなかった。しかし、低波数領域においては包接（α- CD）および 3 - ニトロアニリン（3-NA）の化学複合体間で容易に識別できた。また、環の大きなβ-量論比 1：1 包接複合体の通常領域および低波数ラマおよびγ- シクロデキストリンを用いた場合や結晶性ンスペクトルを示すの低い包接複合体では、低波数領域にブロードがみら。通常領域において、包接複16）れたことも付記する。

合体のスペクトルは原料およびその物理混合物（PM）と同様のピークを呈し、識別は困難であった。一方、低波数領域の包接複合体については、PM およびそれらの原料にはみられない 15、39 cm-1 のピークが見られた。したがって、低波数ラマンスペクトルは PMと複合体の識別に有用なケースもあると言える。
このほかにも Fig. 4 に示すゲスト分子についても同様の検討を行った。例えば、p - ヒドロキシ安息香酸や p - ニトロフェノールのように通常領域に強いピークを持つゲスト分子の場合、包接複合体の通常ラFig. 3

Fig. 4

ゲスト分子の構造

α - シクロデキストリン（α -CD）および 3- ニトロアニリン（3-NA）からなる包接化合物の（a）低波数および（b）通常領域ラマンスペク
トル、PM：モル比 1：1 のα -CD および 3-NA の物理混合物、IC：
α -CD および 3-NA からなる包接複合体

Copyright（2021）American Chemical Society(297) Vol.30 No.4（2021）

16ずれの混合比においても時間経過に伴い、Ⅲ形結晶に3 結晶転移ならびに反応晶析による共結晶生成由来した 39 cm-1 のピークの低減と二水和物に由来すのモニタリング）。さらにる 111 cm-1 の増加がみられた（Fig. 6（a）
晶析工程は立体的に規則性を持って配列する結晶のスペクトルを多変量カーブ分解（MCR：Multivariate

特性から、不純物を含まない高純度な原薬を得られるCurve Resolution）することで定量的に評価した。Fig.

ため原薬の分離・精製に汎用される。しかしながら、6（b）は MCR で得られた主成分（PC：Principle Co-晶析工程のさまざまなパラメータの違い（溶媒の種mponent）を示しており、それぞれ二水和物とⅢ形の類、溶液濃度、温度、攪拌の度合等）により、結晶形、スペクトルに類似していた。ここで得られた、PC-1形状や粒子径が異なるという問題が生じる。低波数ラおよび PC-2 の値を用いて、それらの相対的な濃度をマンスペクトルは原薬の結晶多形を容易かつ短時間でプロットした（Fig. 6（c）
）ところ、50 ％転化率の速の識別ができるため、製造プロセスにおいて結晶形のい溶媒組成と生成物の純度を半定量的に評価できるこモニタリングが必要とされる晶析工程に有用と考えらとが明らかとなった。

れる。晶析工程を模して結晶転移をモニタリングした共結晶には化学量論比の異なるものあり、通常領域。Fig. 5 はカルバマゼピン結晶に加熱、ラマンスペクトルにはわずかな違いしかみられないこ

溶解や再結晶をさせた際の、プローブ型低波数ラマンとが多い 17）。カルバマゼピンおよび 4- アミノ安息香

分光器による結晶形のモニタリング結果である。Ⅲ形酸からなるモル比の異なる共結晶についての検討につ結晶を 170 ℃に加熱すると徐々にⅠ形への転移が起いて紹介する 17, 18）。Fig. 7 モル比の異なる共結晶（2：こり（Fig. 5（a））
、1 時間程度でほぼすべてⅠ形同様1 および 1：1）の低波数ラマンスペクトルを示す。このスペクトルを示した。引き続き、60 ℃に加温した

れらのスペクトルであれば、化合物間の識別は可能でエタノールを加えカルバマゼピンを溶解させることで、ありモニタリングできることが示唆された。

事例を示す14）。
Ⅰ形結晶に由来したピークは消失した（Fig. 5（b））

化学量論比の異なる 1：1 および 2：1 共結晶が生加温を終了し室温まで放冷すると、再結晶に由来した成すると報告のある組成（1：1；カルバマゼピン：4-白濁が起こり、再びⅢ形由来のピークがみられた

アミノ安息香酸：エタノール =5：15：80（wt%）
、2：（Fig. 5（c））。

1；9.3：5.7：85（wt%））についてそれぞれリアルタ

次に溶媒媒介転移における溶媒組成の最適化に向けイムモニタリングした結果を Fig. 8 に示す。Fig. 8（a）

た実験を行った。モデル原薬にはエタノールと水とのでは 5 分以降、反応液中の懸濁が濃くなるとともに、混液中で晶析することで二水和物への転移が起こるカ

1：1 共結晶に由来する 44、75、122、175 cm-1 にピー

ルバマゼピンⅢ形結晶を選択し、さまざまな混合比のクをもつスペクトルが確認された。反応液中に生じた混液でモニタリングを行った結果をFig. 6 に示す。い白濁は 1：1 共結晶に由来するものと考えられた。同

Fig. 5

カルバマゼピンを加熱・溶解・析出させた際の低波数ラマンスペクトルの変化（a）170 ℃加熱によるⅢ形（▼）からⅠ形結晶（▽）への転移、（b）エタノールによる溶解、（c）室温への冷却によるⅢ形結晶の析出

17

製剤機械技術学会誌 (298)

（a）

（b）

Fig. 6（c）

カルバマゼピンⅢ形結晶をエタノール / 水混液へ投入後の二水和物への転移モニタリング（a）
濃度の異なるエタノール / 水混液中における低波数ラマンスペクトル、（b）MCR により算出された PC-1、PC-2（c）MCR により見積もられた二水和物とⅢ形の相対濃度様に、2：1 共結晶を形成される組成でモニタリング）、徐々に共結晶に由来したしたところ（Fig. 8（b）ピークが出現することが明らかとなった。
MCR により得られた 2：1 共結晶の強度をプロットすると Fig. 9 のようになり、5 分程度で共結晶が生じることが明らかとなった。
共結晶同士の識別が可能か検討するため、1：1 共結晶が生成した懸濁液（カルバマゼピン：4- アミノ安Fig. 7

息香酸：エタノール = 5：15：80（wt%））に、4 - ア

Ethanol、CBZ、4ABA、2：1 および 1：1 共結晶の低波数ラマンスペクトル
CBZ：カルバマゼピン、4ABA：4-アミノ安息香酸

ミノ安息香酸およびエタノールを所定量加えて 2：1共結晶が生成する組成である 9.3：5.7：85（wt%）

Copyright（2017）American Chemical Society

Fig. 8とし、撹拌時にモニタリングした。Fig. 10 はスペクト共結晶の形成モニタリング（a）1：1 CBZ-4ABA,（b）2：1 CBZ-4ABA反応の様子と差スペクトル法により各低波数スペクトルから ethanol 単独のスペクトルを引 いて得られた Waterfall plot
CBZ：カルバマゼピン、4ABA：4-アミノ安息香酸

Copyright（2017）American Chemical Society（299） Vol.30 No.4（2021）18共結晶が形成された懸濁液に 2：1 共結晶となるような組成とすることで、生成を期待する共結晶へと変化することが確認された。

4 固形製剤中原薬結晶形ならびに共結晶の定量的評価
Fig. 9低波数ラマンスペクトルをケモメトリックス処理すカルバマゼピン：4 - アミノ安息香酸：エタノール =9.3：5.7：85（wt%）攪拌モニタリング（a）低波数ラマンスペクトルを MCR により解析して得られた PC-1 ならびに PC-2 のローディング、（b）10 分後の PC-2（2：1共結晶の割合）の強度を 1 とした際の PC-1 の経時変化ることでモニタリングを半定量的に評価できることが示された。したがってケモメトリックスの選択によって、低波数ラマンスペクトルの最大の特徴である結晶

Copyright（2017）American Chemical Society

形の定量が可能と推察した。通常のラマン測定は照射したレーザーが試料表面で反射したスペクトルを取得

ルデータを MCR により得た 1：1 および 2：1 共結する後方散乱測定が行われる。一方、レーザーを試料晶の強度をプロットしたものである。実験開始 1 時間へ照射し生じたスペクトルを試料の反対側から取得す程度で両者は交差し、3 時間後まで徐々に上昇し、そる透過測定や空間的にオフセットされたスペクトルをの後いずれもほぼ一定値を示した。したがって 1：1取得する空間オフセット型ラマン分光法（SORS）は、反射測定と比べて定量性が高いと言われている。低波数ラマンスペクトルにおける透過測定を可能にする
ため Fig. 11 に示すアダプターを開発した 19）。このアダプターは励起光と検出部の位置により、透過と反射測定が可能である。
はじめに透過および反射測定を用いてカルバマゼピ
ンⅠおよびⅢ形の低波数ラマンスペクトルを取得した（Fig. 12）
。いずれの結晶形のスペクトルにおいても、同じ位置にピークを持っていることがわかった。なお、散乱強度は透過測定の方が反射測定と比べて低かった。
次に透過および反射測定の定量性を比較するため、Ⅲ形カルバマゼピンを含む固形製剤を調製し、低波数Fig. 10 1：1 共結晶懸濁液（カルバマゼピン：4- アミノ安息香酸：エタノール =5：15：80（w/w%））中に、2：1 共結晶が生成する組成となるように 4- アミノ安息香酸およびエタノールを所定量加え攪拌した際のモニタリング（a）
低波数ラマンスペクトルを MCR することで得られた
PC-1，PC-2 ならびに PC-3 のローディング（b）PC-1（1：1 共結晶）および PC-2（2：1 共結晶）の経時変化

ラマンスペクトルを取得後、Partial least squares（PLS）回帰により予測濃度を算出した。Fig. 13 は実際に錠剤中に含まれるⅢ形結晶と予測値との関係を示す。比較項目は測定精度の Root mean square error

Copyright（2017）American Chemical Societyof cross validation（RMSECV）および寄与率の R2 とFig. 11 反射および透過低波数ラマン測定アダプターと測定イメージ（a）サンプルアダプター、（b）反射および（c）透過測定のイメージ

19

製剤機械技術学会誌 (300)

Fig. 12 カルバマゼピン（a）Ⅰ形および（b）Ⅲ形結晶の反射および透過低波数ラマンスペクトル

Copyright（2019）American Chemical Society

Fig. 13 （a）透過および（b）反射低波数ラマンスペクトルを PLS 処理することで求めた実際のカルバマゼピンⅢ形結晶含量と予測値との関係

Copyright（2019）American Chemical Society

した。なお、RMSECV は数値が小さいほど測定精度Ⅰ形およびⅢ形結晶を所定比混合した固形製剤を調製が 高 い。 透 過 測 定 の RMSECV は 3.9（ 反 射：4.9）、し、そのスペクトルから定量性を算出した。Fig. 14

R は 0.98（反射：0.97）であり、反射測定のそれらはカルバマゼピンⅠ形およびⅢ形の混合割合を変えたと比較すると定量性が高いことが明らかとなった。

錠剤の低波数ラマンスペクトルと、それを元に PLS 処2結晶形の識別ならびに定量が可能か検討するため、理することで求めた予測含量値と実際の結晶含量とのFig. 14 低波数ラマンスペクトルによる錠剤中結晶割合の算出（a）カルバマゼピ

ンⅠ形およびⅢ形の混合割合を変えた錠剤の低波数ラマンスペクトル ,（b）それを元に PLS 処理するこ とで求めた予測値と実際の結晶含量との関係
Copyright（2019）American Chemical Society（301） Vol.30 No.4（2021）20

関係を示す。スペクトルは原料である結晶の割合に応Ⅱ形共結晶と原料の三成分と一定割合の添加剤を加じて変化がみられた。錠剤中のⅠ形結晶の実測値とえた錠剤について、透過および反射ラマンスペクトル

PLS により求められた値をプロットすると検出下限はを測定、その定量性を比較した。Fig. 16 は 10 種の組3.2 % であることがわかった。

成の錠剤についてのラマンスペクトルを元に、PCA固体状態での結晶分析が必要な錠剤中共結晶とその多形ならびに元の結晶の定量にも適用した解析を行い、PC-1 と 2 をプロットした結果を示す。

。多形

透過は錠剤の組成を示す 3 成分相図のプロットを回が知られているカフェインとグルタル酸からなる共結転させたようなプロットとなった。一方、反射は透過晶を選択し、Ⅰ、Ⅱ形共結晶、カフェインおよびグルと比較して、ばらつきが大きい傾向がみられた。

15）

タル酸が混在する錠剤を調製し、錠剤中の結晶を定量

各成分の実際の含有率とその予想値との関係は -200した。Fig. 15 は通常および低波数領域ラマンスペク-200 cm-1 のスペクトルを PLS 回帰することで行った。

トルをそれぞれ示す。通常領域ラマンスペクトルではFig. 17 は各成分の実際の含量と PLS で求めた予想値

共結晶Ⅰ形およびⅡ形でスペクトルに違いは見られずとの関係を示す。いずれの成分においても透過の方が結晶多形での識別は困難であった。一方、低波数領域

反射よりも RMSECV が低いため定量性が高いことがラマンスペクトルにおいては、Ⅰ形共結晶では 35わかった。これは反射測定が表面近傍のスペクトルを-1cm 、Ⅱ形では 40、55、67、82、および 105 cm得るのに対し、透過測定は錠剤内部のスペクトルが得に特徴的なピークが確認された。また、21 および 37られるためであると考えられる。したがって、透過低cm-1 にピークが確認された原料の CAF、70 および波数ラマン分光法は錠剤中結晶だけでなく共結晶の定92 cm にピークの確認された GLA とも共結晶は異量にも有用な手法であることが示唆された。なお、実なるスペクトルを示すことから、結晶多形間および原験当時最大レーザーの出力は数十ミリワット程度と現料との識別を行えることが示唆された。

状のものと比較して 1/10 程度低かったため、最新の-1-1

Fig. 15 CAF, GLA, Ⅰ形 , Ⅱ形共結晶の通常および低波数ラマンスペクトルCAF：カフェイン、GLA：グルタル酸（a）結晶セルロース 40 % とし、残りの結晶成Fig. 16 結晶成分の組成と PCA 解析の結果、分の組成（b）透過および（c）反射スペクトルを PCA 解析した結果

21

製剤機械技術学会誌 (302)Fig. 17 錠剤に含まれている結晶の実際の含量と予測値との間の回帰直線。
（a）透過型、（b）反射型

Copyright（2019）American Chemical Society装置を使用すれば定量性は向上していると考えられる。

衛生研究所薬品部主任 小出 達夫 博士ならびに株式以上より、本手法は錠剤中に混入または生成したわ

会社テックアナリシス代表取締役 久田 浩史 博士にずかな結晶多形も検出可能であり、品質保証に有用なはスペクトルのケモメトリックスについてご指導を手法となることが期待できる。

頂くとともに、新たな製剤分析法としての可能性を教えていただいた。米国 Ondax 社（現 Coherent 社）
より、新しく開発された結晶形に特異的なスペクトルおわりにの得られる低波数領域ラマン分析装置を使わせてい低波数ラマン分光を用いることで結晶に特有のピー

ただく機会も幸運であ っ た。 同 社 CEO の Randy

クを示すスペクトルが得られる。低波数ラマンスペク

Heyler 氏、Carriere James 博 士 な ら び に Roy

トルは結晶多形間で結晶構造に起因した異なるスペク

Anjan 博士には、透過測定用装置の作成をしていたトルを示し、従来の粉末 X 線回折パターンと同様の扱だき研究として発展させることができた。また、本研いが可能と考えられる。溶液やアモルファスをはじめ究の一部は学部学生の卒業研究として行われた。上記とした非結晶はこの領域にピークを持たないため、晶の各位の懇切丁寧なご指導、ご鞭撻およびご協力によ析プロセス中であれば結晶と溶媒のピークが重複せずり本研究を達成できた。関係各位にこの場をお借りし簡便に結晶のみ識別ができる。透過低波数ラマンスペて幸甚なる謝意を表します。

クトルをケモメトリックス処理することで定量的な評価も可能となり、固形製剤中の結晶成分の定量に応用参考文献

可能な手法であることが示唆された。

1 ）S.R. Chemburkar, J. Bauer, K. Deming, H.
Spiwek, K. Patel, J. Morris, R. Henry, S. Spanton,W. Dziki, W. Porter, J. Quick, P. Bauer, J.

謝辞

Donaubauer, B.A. Narayanan, M. Soldani, D.
今回受賞の対象となったラマン分光法に関する研究

Riley, K. McFarland, Dealing with the Impact

は、明治薬科大学へ助教として赴任した 2015 年、分of Ritonavir Polymorphs on the Late Stages

子製剤学研究室教授深水 啓朗 博士より与えて頂いたof Bulk Drug Process Development, Org.

テーマである。材料研究をバックグランドにもつ筆者

Process Res. Dev ., 4, 413-417 (2000).

は、研究を始めた当初ラマン分光法についての知識は

2 ）B. Faller, G. Ottaviani, P. Ertl, G. Berellini,A.

ゼロに等しく、合成した化合物の官能基確認のためのCollis, Evolution of the physicochemical

分析手法程度の認識だった。しかし、国立医薬品食品

properties of marketed drugs : can history(303) Vol.30 No.4（2021）

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