2

3

4

5

8

9

14

15

22

23

1

10：00

10：10

主催者挨拶

10：10

10：30

基調講演「生命の成り立ちと疾病の解明を目指して」

文部科学省

笹月 健彦（国立国際医療センター）

10：30

11：00

招待講演「生活習慣病の生命科学と分子創薬の展望」
門脇 孝（東京大学）

11：00

12：30

セッション 1「生命科学」 代表：榊 佳之（理化学研究所）
パネリスト：伊藤 隆司（東京大学）、上田 卓也（東京大学）、河合 剛太（千葉工業大学）、
倉光 成紀（大阪大学）、服部 正平（北里大学）、米田 悦啓（大阪大学）

12：30

13 ：50

休憩・ポスターセッション

13 ：50

15：20

セッション 2「感染症・免疫」 代表：審良 静男（大阪大学）
パネリスト：稲垣 冬彦（北海道大学）、笹川 千尋（東京大学医科学研究所）、
杉浦 亙（国立感染症研究所）、土屋 政輝（慶應義塾大学先端生命科学研究所）、林

良英（理化学研究所）、柳 雄介（九州大学）、芳本 忠（長崎大学）

15：20

15：30

休憩・ポスターセッション

15：30

17：00

セッション 3「がん」 代表：山本 雅（東京大学医科学研究所）
パネリスト：緒方 一博（横浜市立大学）、金倉 譲（大阪大学）、
北野 宏明（システム・バイオロジー研究機構）、白髭 克彦（東京工業大学）、
西本 毅治（九州大学）、宮園 浩平（東京大学医科学研究所）、
横山 茂之（理化学研究所）

17：00

17：10

まとめ

榊 佳之（理化学研究所）

17：10

17：20

来賓挨拶

本庶 佑（内閣府総合科学技術会議）

17：20

17：30

閉会の辞

文部科学省

2

笹月 健彦（国立国際医療センター）
タンパク 3000 ─ゲノムネットワーク合同フォーラム実行委員会実行委員長
ゲノムネットワーク推進委員会主査

ミレニアムプロジェクトとしてスタートしたゲノム解析は、その成果としてヒトの遺伝子の数、高度の多型性、そしてい
くつかの疾病の原因あるいは関連遺伝子を解き明かしてきた。これは、生命の成り立ちや疾病の理解にとっての基盤
情報を与えるものである。
一方 20,000 を越える遺伝子が、いつ、どの細胞で、どの程度発現するのか、そしてその発現の時間、空間、量はどのように制御されているのか、これがゲノムネットワークプロジェクトの目指すところである。この解明は、1 個の受精卵からの発生と分化、そして細胞、臓器、個体としての機能発現の理解に必須のものである。
さらに、遺伝子産物としてのタンパクが、どのような高次構造をとり、他のタンパクとどのような複合体を形成するのか、これを明らかにしようとするプロジェクトがタンパク 3000 である。これはタンパク 1 分子としての機能だけではなく、
タンパク複合体、細胞、臓器、そして個体としての機能の理解に重要である。
このようなゲノムネットワークプロジェクトとタンパク 3000 プロジェクトが、四次元的な相互作用をすることによって、生命の成り立ちと疾病の理解のための新たな道を切り拓くことを期待したい。

大島 泰郎（共和化工株式会社環境微生物学研究所）
タンパク 3000 プロジェクト推進委員会主査

タンパク 3000 プロジェクト
ヒトゲノムの解読完了により、生命科学研究は新たな時代に突入した。ポストゲノム研究では、遺伝子の発現産物であるタンパク質の網羅的な解析、構造ゲノムを展開することが当面の最重要戦略目標の一つとなった。
当時、生物界の全タンパク質は約 10000 種の基本構造に分類されると推定され、国際協力によりすべて決めようという考えが出てきた。タンパク 3000 計画は、この学術動向を受けて、日本は全体の 1/3、基本構造の 3000 を解明したいという意図から命名された。
タンパク 3000 プロジェクトは、網羅的解析と個別的解析の二本の柱からなり、前者は理研横浜のゲノム解析センター
が、後者は大学・国立研究所を中心とする研究機関が担当し「All Japan」の体制で進められている。
計画立案の時点で、蛋白質構造解析に関し日本の国際貢献は 7 ％程度であり、目標達成には研究基盤整備・人材養成が必要であった。タンパク 3000 は、解析数のみならず研究環境の整備拡充も目標である。また、解析結果が新産業を拓く期待も込められている。

3

基調講演
笹月 健彦（ささづき たけひこ）国立国際医療センター
1940 年 4 月福岡生まれ。
1965 年 3 月九州大学医学部卒業後、1970 年 3 月東京医科歯科大学大学院医学研究科内科専攻修了し医学博士号取得。
1973 年 8 月から 3 年間、米国スタンフォード大学へ留学。
帰国後、免疫学や難治疾患研究、人類遺伝学を専門とし、東京医科歯科大学教授、のちに九州へ拠点を移し九州大学教授、さらに 1990 年 4 月には同大・生体防御医学研究所長就任、2001 年 4 月に国立国際医療センター研究所長を併任し2004 年 4 月に同・センター総長、現在に至る。
2002 年紫綬褒章受賞。
2005 年 10 月には日本学術会議 第 20 期会員。

地球の誕生からわずか 5 億年で原始生命が誕生した。

安定性が完璧であれば進化は起こり得ず、今日の我々はその原始生命から今日観る人類までの進化には、40 億年

存在しない。進化が起こるのは、DNA の安定性が完璧という年月を要している。生命の成り立ちの理解には、でないことに由来する。すなわち、複数の遺伝子変異をこの原始生命の誕生、そして生物の進化を総合的に理解

一つの細胞に蓄積することによって生じる癌が、我々をすることが必須である。生命の成り立ちをそのようにし脅かすのも必然であり、AIDS、SARS、鳥インフルエンて理解することにより、疾病の発現は必然として容認さ

ザ、多剤耐性の結核菌や緑濃菌など、新興再興感染症がれる。生物が放射線や紫外線に弱いのは、原始生命創

我々にチャレンジし続けるのも必然である。

生の際に、放射線や紫外線に反応する分子が、生命の根源的構成因子として利用されたからである。

ここでは生命の成り立ちの理解と、その理解に立脚し、内なる必然としての癌、および外なる必然としての新興生命は核酸を遺伝情報の担い手として創出し利用して再興感染症を取り上げる。そして、発がんにおける ras、いる。大事な遺伝情報を担うのは安定した物質でなけ感染と免疫における ACE2 と DOCK2 をターゲットに、ゲればならないからであり、その意味で DNA の安定性がノムネットワークとタンパク構造生物学の光を当て考察

その責を果たしている。ところが、遺伝情報の担い手の

する。

4

招待講演
門脇 孝（かどわき たかし）東京大学大学院医学系研究科
1978 年

東京大学医学部医学科卒業

1986 年〜

東京大学医学部第三内科助手

1986 年〜

米国国立衛生研究所（NIH）糖尿病部門客員研究員

1996 年〜

東京大学医学部第三内科講師

2001 年〜

東京大学大学院医学系研究科代謝栄養病態学（糖尿病・代謝内科）助教授

2003 年〜

東京大学大学院医学系研究科代謝栄養病態学（糖尿病・代謝内科）教授

2005 年〜

東京大学医学部附属病院副病院長（兼務）

生活習慣病・心血管病は 2 型糖尿病に限っても日本においン及びアディポネクチン受容体と相同性が高いことが明らかて罹患者が約 740 万人と推定され、高脂肪食などの生活習慣にされた。実際、オスモチンはアディポネクチン受容体作動の欧米化などに伴って今後も増加していくと推定されている。

活性を有する。

生活習慣病の最大の原因は肥満、すなわち脂肪細胞肥大

2 型糖尿病患者の全ゲノム遺伝子解析や候補遺伝子解析にである。肥大脂肪細胞から過剰に分泌される、MCP-1、より、アディポネクチンや AMPK を含めた上記の鍵分子やそTNFα、FFA などの作用の結果、インスリン抵抗性が惹起さのパスウエイが 2 型糖尿病感受性遺伝子となっていることがれる。このような悪玉アディポカインに加え、インスリン感受性

明らかとなった。今後、生活習慣病の遺伝素因や分子病態に増強作用を有する善玉アディポカインであるアディポネクチン

基づいて、その鍵分子自体や同じパスウェイにある dru-

は、高脂肪食による肥満により低下し、インスリン抵抗性の原

gable な分子を標的とする創薬、すなわち、疾患ゲノム創薬因となる。アディポネクチンは AMPK（AMP-activated pro-の展開が大きく期待される。その際、タンパクの立体構造に

tein kinase）及び PPARαを骨格筋および肝臓において活性関する基盤情報の応用にとどまらず、逆に、従来技術では立化することにより脂肪酸の燃焼と糖の取り込みを促進しイン体構造解析が困難ではあるが生活習慣病発症において上位

スリン抵抗性を改善する。

に位置づけられる鍵分子については、立体構造解析技術の私共が同定した 2 種類のアディポネクチン受容体（AdipoR1

ブレークスルーを得る努力を期待したい。

並びに AdipoR2）のうち、AdipoR1 は AMP キナーゼを活性このような創薬戦略により、今後 5 年以内に、生活習慣病・化し、AdipoR2 は PPARαを活性化する。また最近、植物由

心血管病の根本的予防薬・治療薬が開発され、これらの疾患

来防御ペプチドであり野菜や果物から摂取可能なオスモチンとその合併症の抑制に向かうことが強く望まれる。

及びオスモチン受容体の立体構造がそれぞれアディポネクチ

文献1) Nature Medicine 7: 941, 2001,
2) Nature Medicine 8: 856, 2002,
3) Nature 423: 762, 2003,
4) Molecular Cell 17: 171, 2005,
5) Nature Medicine 11: 400, 2005
6) J. Biol. Chem. 281: 8748, 2006
7) J.Clin.Invest. 116: 1784, 2006,
8) J. Biol. Chem. in press, 2006

5

セ

ッ
シ

ョ

ン
1 11：00〜12：30

生命科学

生命科学
榊 佳之（さかき よしゆき）理化学研究所ゲノム科学総合研究センター
現職：独立行政法人 理化学研究所ゲノム科学総合研究センター センター長
東京大学理学部生物化学科卒。同大学大学院博士課程修了、理学博士。米国カリフォルニア大学留学。
三菱化成生命科学研究所（当時）副主任研究員、九州大学医学部遺伝情報研究施設助教授、同教授を経て、1993 年から
東京大学医科学研究所教授。1998 年から理化学研究所ゲノム科学総合研究センタープロジェクトディレクターを兼務。2004 年 3 月東京大学を定年退官し、4 月より理化学研究所ゲノム科学総合研究センター長を務める。この間、ラムダファージの研究から始まり、ヒトの転移因子 L1、家族性アミロイドーシスの原因遺伝子やヒト時計遺伝子（per1）を発見した。日本のヒトゲノム計画の代表としてヒト 21 番染色体の全解読を主導し、またヒトゲノム全解読にも大きく貢献した。2002 年より2005 年までヒトゲノム研究の国際組織 HUGO の会長を務める。日本学術会議会員（2006 年 4 月から）。
受賞歴：教育功労賞シュヴァリエ（仏政府より）（2001 年）
、日本人類遺伝学会賞（2001 年）、中日文化賞（2003 年）、紫綬褒章（2003 年）などを受賞。
主な著書に「ヒトゲノム─解読から応用へ─」（岩波新書 2001）などがある。

1990 年代後半から今日まで、多数の生物のゲノムが解読され、ゲノムに基づく生命現象の体系的、統合的理解（とその応用）でその結果、我々は多様な生命の基本設計図を手にし、それをもある。生命プログラムの基本はゲノムに書き込まれているはずとに生命活動の最基本情報単位である遺伝子のリストを手にすであるが、われわれのレベルは未だその文字列からだけでそることができた。さらに、DNA チップなど遺伝子の網羅的解析の内容を理解できる域に至っていない。また生命プログラムは技術の進歩も伴って、ゲノムをもとに生命現象を分子レベルで環境要因とのかかわりの中で動いており、その理解には、様々

体系的、統合的に解明する道が開けてきた。ヒトゲノム解読をな条件下における実験的アプローチが必要である。ゲノムに生受けてスタートしたゲノムネットワークプロジェクト（GNP）は、こ命プログラムの基本があるとすればその解明にあたっては、ゲの流れを推進するプロジェクトである。

ノム情報が生体反応に転換される最初のステップである転写と一方、タンパク 3000 プロジェクトは遺伝子情報をもとに生産その制御から始め、細胞レベル、個体レベルへと段階的に解析されるタンパク質という最重要部品の詳細な構造とその作動メをすすめるのが妥当である。GNP は転写とその制御ネットワー

カニズムの解明を通して生命現象の理解を目指すものである。

クの解明を目指しており、これまでに全転写単位とプロモータ

生命システム全体の分子構成の解明を目指す GNP とシステムをーの同定、転写因子の相互作用など、基盤データや基本技術を構成する部品の詳細を解明するタンパク3000 は互いに相補的な確立してきた。今後はこれらの基盤に立って、細胞レベルにお関係にあり、両プロジェクトが協力、連携することによって生命ける生命システムの解明へと理解を発展させていくことが重要

現象への理解がより促進され、また深化するものと期待される。

である。

今日の生命科学の大きな流れのひとつは、第三期科学技術基細胞システムでは外界からの刺激に応答して適切な遺伝子群

本計画の「生命のプログラムの再現」の理念に示されるように、を発現させ、
それらの働きを通して様々な細胞特性を表現する。
細胞システムの理解にはシグナル伝達や核内輸送、翻訳制御、
タンパク群の機能解明など、様々な階層を解析する（新しい）技術や方法論の導入が必要である。特にタンパク質の修飾や局在などそのダイナミックに変換する姿をとらえる様々な計測技
術、及びシステム全体の動的な変化を解析する計算機科学的方法論やシステム生物学的アプローチが重要な役割を果たす。
また、最近の DNA シーケンス技術の進歩を受けて著しい発展を遂げている細菌群のメタゲノム解析にも触れたい。これは寄生や共生と言った生物集団のシステムの理解に新しい視点を導入しつつある。
以上、本セッションでは、「生命のプログラムの再現」と言う新しい方向をにらみつつ、それぞれに優れた経験を持つパネリス
トによる議論を展開し、将来を展望したい。

8伊藤 隆司（いとう たかし）

上田 卓也（うえだ たくや）

東京大学大学院
新領域創成科学研究科

東京大学大学院
新領域創成科学研究科

1960 年、福岡県生まれ。

1984 〜 1986 年

マックスプランク実験医学研究所博士研究員

1984 年、九州大学医学部卒業。

1986 〜 1988 年

横浜市立大学木原生物学研究所助手

医学博士。

1988 〜 1992 年 東京工業大学総合理工学研究科

長崎大学熱帯医学研究所助手、カリフォルニア大学バークレー生命化学専攻助手

校分子細胞生物学部研究員、東京大学医科学研究所助手・助1990 〜 1992 年

東京工業大学生命理工学部助手

教授を経て、1999 年、金沢大学がん研究所教授。

1992 〜 1994 年

東京大学工学部工業化学科助手

2003 年より東京大学大学院新領域創成科学研究科情報生命科

1994 〜 1996 年 東京大学大学院工学系研究科学専攻教授。

化学生命工学専攻講師
1996 〜 1998 年 東京大学大学院工学系研究科
化学生命工学専攻助教授
1998 〜 1999 年 東京大学大学院新領域創成科学研究科
先端生命科学専攻助教授

細胞を分子のシステムとしてどこまで記載し理解することが出来るのか、に興味がある。そのため酵母をモデルに遺伝子発現やタンパク質間相互作用、翻訳後修飾の網羅的解析を進めてきた。遺伝子発現に関しては、最近見出し

1999 〜 2004 年 東京大学大学院新領域創成科学研究科
先端生命科学専攻教授
2004 〜現在

東京大学大学院新領域創成科学研究科
メディカルゲノム専攻教授

た酵母のトランスクリプトームの予想外の複雑さに注目している。タンパク質に関しては、質量分析やイメージングによる相互作用・修飾・活性の動態解析法や構造に基づく機能解析法の開発を進めており、これらを上手に組み合わせて飢餓ストレス応答や細胞極性決定の仕組みの理解を深めたい。またゲノムの読み取りを制御するエピジェネティック
修飾として DNA のメチル化に着目し、その系統的解析にも取り組んでいる。
いずれの研究においても独自の方法論や戦略に基づくユ
ニークな貢献を心がけている。将来は様々な生命システム
を相互に比較して、その普遍性と多様性の両面を楽しめるようになりたい。

生命は、タンパク質を中心とした生体高分子から構成された精妙なからくり人形であると言える。ゲノムシークエンスの結果、これらのタンパク質のアミノ酸配列の情報を得ることに成功した。では、これらのタンパク質を集積することで、生命システムは生まれるのであろうか？ 私たちは、大腸菌のタンパク質合成系の構成成分を精製し、高い合成活性を持つ無細胞タンパク質合成系（PURE システム）を再構築することに成功した。こうした分子から生命システムを組み立て直すいわば「constructive biology」とも言える新たなアプローチが、生命科学に新たな展開をもたらすのではないであろうか。
現在、シャペロンや膜へのターゲッティングのシステムな
どを PURE システムに組み込み、ゲノム上のすべてのタン
パク質を高品質で生産できるシステムの開発を進めている。目標は、細胞のさまざまなプロセスを担うタンパク質の遺伝子を共発現させ、バイオシステム（例えば細胞）が自動的に遺伝子から構築できるシステムの構築である。

9

河合 剛太（かわい ごうた）

倉光 成紀（くらみつ せいき）

大阪大学大学院
理学研究科

千葉工業大学
工学部

1984 年 3 月 東京大学理学部生物化学科卒業

1949 年生

1989 年 3 月 東京大学大学院理学系研究科生物化学専攻

1972 年

博士課程修了

理学博士

大阪大学理学部卒

1977 年 大阪大学理学研究科生物化学専攻博士課程修了

1989 年 4 月 日本学術振興会特別研究員（理学博士）

1989 年 5 月 横浜国立大学工学部物質工学科助手

1977 年

日本学術振興会 奨励研究員

1991 年 11 月 東京大学工学部工業化学科助手

1982 年

大阪医科大学医化学教室・助手

1997 年 4 月 千葉工業大学工学部工業化学科講師

1989 年

同 助教授

2000 年 4 月 千葉工業大学工学部工業化学科助教授

1991 年〜現在

2004 年 4 月 千葉工業大学工学部生命環境科学科教授

1999 年〜現在 理化学研究所放射光利用連携研究・

現在に至る

グループディレクター
2000 〜 2002 年

専門分野は構造生物学。
tRNA に含まれる修飾ヌクレオチドのコンホメーションと大阪大学大学院理学研究科・教授

大阪大学評議員

基本的生命現象の系統的機能発見からシステム生物学へ向けて

機能の関係を NMR 法によって解析する研究で学位を修得

極限環境に生育する好熱菌は、進化の起源に近い生物したあと、しばらくは tRNA の研究に従事しつつ、RNA 分

で、ヒトを含めた多くの生物の基本的生命現象を研究する

子の安定同位体標識手法の開発を進めた。

のに適している。その中でも、高度好熱菌 T.thermophilus

平成 9 年に千葉工業大学で独立した後は、HIV-1 のゲノ

HB8 は、（1）簡便な遺伝子操作系が確立した生物の中で、ム RNA あるいは LINE RNA など、さまざまな RNA 分子（2）最も高温で生息し、タンパク質の構造・機能解析に基の NMR 法による機能構造解析を行うとともに、RNA 結合

づいたシステム生物学のモデル生物として適している。そタンパク質の NMR 法による立体構造解析も進めている。

のゲノムサイズは 2.1Mbp であり、構成タンパク質の約 2,000

一方、non-coding RNA の構造機能解析も手がけており、
高度好熱菌について遺伝子間領域の発現解析も開始した。

種類はほとんどの生物に共通な基本的タンパク質であるが、少なくとも 500 種類は機能未知である。

さらに、タンパク 3000 プロジェクトにおいては、プリン・

これまでに、約 400 種類のタンパク質の立体構造解析がピリミジンヌクレオチド生合成系タンパク質の X 線結晶構造

完了しているが、それらを含めて約 1500 種類のタンパク質解析を担当しており、これらの代謝系について遺伝子発現の発現に成功しており、システム生物学研究の準備は整っ

制御から生化学反応までを含めたシステム生物学への展開た。そこでまず、基本的生命現象に関わる機能未知タンパをめざしている。

ク質の機能発見を行い、タンパク質調製が完了した各シス
テムから順次、システム生物学的研究を行う。

10米田 悦啓（よねだ よしひろ）

服部 正平（はっとり まさひら）

東京大学大学院
新領域創成科学研究科

大阪大学大学院
生命機能研究科

工学博士（高分子化学専攻）

1955 年 9 月5日生まれ

九州大学助手（ヒトゲノム反復配列 LINE の研究等）

1981 年

大阪大学医学部卒業

米国スクリプス研究所及びカルフォルニア大学研究員

1985 年

大阪大学大学院医学研究科修了

1986 年

大阪大学細胞工学センター助手

1991 年

大阪大学細胞工学センター助教授（炎症性蛋白質遺伝子の発現制御機構）
東京大学助教授及び理化学研究所 GSC チームリーダー（ヒトゲノム計画：21 番、11 番、18 番染色体の解析、チンパン

1992 年

大阪大学細胞生体工学センター教授

ジーゲノム等の比較ゲノム研究）

1993 年

大阪大学医学部教授

北里大学教授（病原細菌ゲノム解析等）

1999 年

大阪大学大学院医学系研究科教授

2006 年より東京大学大学院新領域創成科学研究科教授

2002 年 大阪大学大学院生命機能研究科教授/（ヒト常在及び環境細菌叢のメタゲノム解析等）

ヒト腸内フローラのメタゲノム解析

大阪大学大学院医学系研究科教授（兼任）

ヒトなどの真核細胞は、遺伝情報 DNA が保持されていメタゲノム解析は、さまざまな環境下に棲息する複数の細る細胞核（以下、核と呼ぶ）と蛋白質合成の場である細胞菌種からなる細菌集団（叢）のゲノム情報を（培養を経ない質が、核膜という脂質二重膜によって隔てられており、細で）直接大量に獲得し、構成菌種や遺伝子組成等の機能に胞が機能するために、核膜に存在する核膜孔を通して、かかわる生命情報を得る解析法である。この手法によって、

核―細胞質間を様々な分子が輸送され、核と細胞質が情

自然環境中で圧倒的多数を占める難培養（未知）細菌種を報交換を行なっている。その輸送の分子メカニズムを解明含む細菌叢の全体像をバイアスなく解析することが可能とすることは、細胞内シグナル伝達の問題をはじめ、様々ななり、構成細菌種がもつ新規遺伝子、代謝反応系及び代謝

生命の営みを理解する上で極めて重要と言える。

物の発見、細菌─細菌─環境間相互作用の解明が期待さ

そこで、核─細胞質間物質輸送のメカニズムの分子基盤れる。私たちのグループは、数百菌種から構成されるヒトを解明することを目的として研究を推進し、importin、ex-

腸内フローラのメタゲノム解析をおこなっている。

portin、Ran といった輸送に関わる因子の同定ならびにそ本研究では、メタゲノムデータの情報学的解析手法の開発と確立、細菌叢の形成機構と生命システムの解明、さまざ

れらの原子レベルに至る性状解析を通して輸送機構の理解に貢献してきた。

まな環境細菌叢との比較解析、各種病態フローラの解析と現在は特に、これら輸送因子が、細胞分化、増殖、ストレフローラ─病態の関連解明等を進めている。また、腸内フス、老化、がん化など、様々な生命現象にどのような役割

ローラを構成する主要及び特徴的な常在細菌の個別ゲノムを果たしているのかを中心に研究している。

解析も進めている。

11

セ

ッ
シ

ョ

ン
2 13：50〜15：20

感染症・免疫感染症・免疫審良 静男（あきら しずお） 大阪大学微生物病研究所
1977 年大阪大学医学部卒。1977 年から 1980 年内科医。1984 年大阪大学大学院終了後、1985 年から 1987
年米国カリフォルニア大学バークレー校研究員。大阪大学細胞工学センター助手、助教授、兵庫医科大学生
化学教授を経て、1999 年より大阪大学微生物病研究所癌抑制遺伝子研究分野教授（2005 年より自然免疫学
研究分野に改名）。現在の研究テーマは、自然免疫による病原体認識とそのシグナル伝達で、体内に侵入してきた病原体を認識し、その後早期に発動される免疫応答の研究をおこなっている。

免疫応答は、大きくは病原体に対する生体側の反応として喘息、アトピーなどのアレルギー疾患が引き起こされる。このとらえることができる。病原体が体内に侵入してくると自然免ため、臓器特異的自己免疫疾患の治療では Th1 反応の抑制

疫系に属する樹状細胞やマクロファージ等の食細胞によってもしくは Th2 反応の誘導、アレルギー疾患では Th2 反応の抑貪食され、病原体タンパクは小さいペプチドにまで分解され、制または Th1 反応の増強という方法が考えられる。

抗原として細胞表面に発現される。

このような状況のもと、われわれのグループは、病原体と樹その際、同時に樹状細胞は、Toll-like receptors による病状細胞との相互作用の研究をおこなっている。病原体の認識

原体成分の認識を介して活性化されサイトカインや副刺激分から最終的に樹状細胞が活性化されるまでの道筋を、主に遺子が誘導される。その後、樹状細胞は感染組織から所属リン

伝子欠損マウスを作成することにより解析している。病原体

パ節に移行し、そこで T 細胞に抗原を提示し、対応する受容の成分ごとにいかなるシグナルが細胞の核内に伝達されるの体を持つ T 細胞が活性化される。活性化された T 細胞は、か、その後どのような遺伝子発現が経時的に誘導され、T 細

Th1 細胞もしくは Th2 細胞へ分化し、それぞれ Th1 反応（細胞活性化に関わる樹状細胞にまで分化するのか。最終的に胞性免疫）、Th2 反応（液性免疫）を引き起こす。Th1 細胞とこれらのシグナル伝達経路の全貌が解明され、その成果から

Th2 細胞へ分化を規定するのは樹状細胞の状態で、さらにそ

自由に樹状細胞の活性化を制御できれば、感染症に対する効の状態を決定するのは病原体との相互作用による。病原体の果的なワクチンや癌免疫療法の開発、アレルギー疾患の治療なかでも、細菌、ウイルス、原虫の感染では Th1 反応が引きにつながるものと考えている。

起こされ、寄生虫感染では Th2 反応が引き起こされる。

このような病原体と樹状細胞の相互作用の研究には、今後、本来、病原体排除に関わるこのような反応も、過剰もしくはますますシステムバイオロジー的な考え方と、タンパク結晶

制御不能に陥ると免疫疾患が引き起こされる。たとえば、化を介してのタンパク間相互作用の解明が必要になると思わTh1 反応の異常では、1 型糖尿病、関節リウマチなどの臓器れる。

特異的自己免疫疾患が引き起こされ、Th2 反応の異常では、

14

稲垣 冬彦（いながき ふゆひこ）

笹川 千尋（ささかわ ちひろ）

北海道大学大学院薬学研究院／
先端生命科学研究院
1947 年 2 月3日（満 59 才）学歴1970 年 3 月 東京大学理学部化学科卒業
1972 年 3 月 東京大学大学院理学系研究科化学専門課程修士課程修了
1974 年 3 月 東京大学大学院理学系研究科生物化学専門課程博士課程中退
1976 年 11 月 東京大学理学系研究科理学博士学位取得
職歴
1974 年 4 月 東京大学生物化学教室（文部教官）
1981 年 12 月 （株）東レリサーチセンター研究員
1986 年 2 月 （財）東京都臨床医学総合研究所生理活性物質研究部門室長
1999 年 4 月 北海道大学大学院薬学研究科教授

東京大学医科学研究所

千葉大学理学部を経て同大学薬学部修士課程修了の後、東京大学医学系大学院博士課程へ進み 1978 年に医学博士を取得。
同年東京大学医科学研究所助手、助教授を経て、1995 年同研究所細菌感染分野教授へ昇任。
1998 〜 2000 年には大阪大学微生物病研究所教授を併任。
2005 年より東京大学医科学研究所感染症国際研究センター教授を兼任。
2006 年より日本細菌学会理事長。

感染症・免疫とシステム構造生物学
北海道大学大学院薬学研究院では，タンパク 3000 プロジェクト個別

細菌の感染・定着および宿主免疫応答機構の解明を通じ的解析プログラム「細胞内シグナル伝達」の中核機関として、サブ機関て、病原細菌の高度に発達した感染システムを明らかにし、との共同の元に、細菌感染、ウィルス感染、飢餓状態などの際の細胞応答に関与するタンパク質について、構造研究および機能研究を展開

その知見をワクチンや感染モデル動物の開発へ応用するこしている。研究方法の特徴は、生命現象をシステムとして捉え、対応とを目指している。具体的には、赤痢菌、腸管病原大腸菌、するタンパク質群について網羅的な構造解析を行うことである。

ヘリコバクターピロリをモデルに、消化管粘膜上皮への菌

好中球活性酸素発生系の構造生物学では、細胞質因子 p47、p67、
p40 に注目した。三者複合体を形成した細胞質因子は、細菌貪食によの付着、侵入、細胞内増殖、細胞内・間輸送、免疫回避等、り膜へ移行し、活性酸素発生系の本体である膜タンパク質フラボシト

感染初期に認められる基本的な感染現象を、分子、細胞、

クローム b558 と結合する。これを契機として活性酸素が発生する。

組織、個体レベルで理解することを行っている。

我々はこの系に注目し、細胞質因子のドメインの構造決定と機能解析、膜移行の決定因子である p47 タンデム SH3 の閉構造から開構造への変換機構を解明した。これらの成果は九大生医研・住本教授との永現在、グラム陰性細菌が III 型あるいは IV 型分泌装置を通じて宿主上皮細胞内へ分泌する一群の機能性分泌タンパ

年にわたる機能研究と構造研究の密接な共同研究によるものである。

ク質（エフェクター）とその標的宿主タンパク質の相互作用

2 番目の研究対象は臨床研・藤田博士（現京都大学ウィルス研）とのに焦点を絞り、その感染に果たす役割を、構造生物学的、共同による I 型インターフェロン産生のスイッチタンパク質である IRF-3の活性化ドメインの構造解析である。構造解析の結果に基づき、リン酸化による IRF-3 の二量体化と核移行、CBP/p300 との結合による生化学、細胞生物学的ならびに免疫学的手法を駆使して明らかにすることを行っている。

I 型インターフェロンの転写活性化のモデルを提出した。二重鎖 RNAによる I 型インターフェロン産生機構の解明は自然免疫の重要な研究課題であり、我々は関連するタンパク質を含めて構造生物学的研究を行っている。
3 番目の研究対象はオートファジーである。オートファジーは飢餓状態になると自己の組織を分解して必要最小限のタンパク質を合成し、自己の維持を図る機構である。基生研大隅教授によりオートファジーに関連した一群のタンパク質が同定され、細胞生物学的解析が進められている。我々は大隅教授との共同のもとに、オートファジータンパ
ク質群の網羅的構造解析を進め、その機構を構造に基づいて解明することを目的として共同研究を行っている。オートファジーは基本的な生命現象であり、感染症、神経変性症との関連も示唆されており、医学的にも大きなトピックとなっている。
以上、我々の研究の一端を紹介したが、感染症・免疫はシステム構
造生物学のよい研究対象であること、システム構造生物学研究の推進には、機能研究と構造研究の密接な共同研究体制を組織し、お互いの研究交流のもとに研究者のインセンティブを高めることが不可欠と考えている。

15杉浦 亙（すぎうら わたる）

土屋 政輝
（Masa Tsuchiya）

国立感染症研究所
エイズ研究センター

慶應義塾大学
先端生命科学研究所

神奈川県出身大阪大学院理学部物理（高エネルギー素粒子物理専攻、長島順

1985 年

清研）を中退。

浜松医科大学卒業。同大学第二内科に入局。

1992 年 同大学大学院修了後、国立静岡病院に内科医長として勤務。
1994 年 米国 NIH/NIAID に留学し HIV-1 ワクチン研究に従事。

1995 年 米国・ウエストバージニア大で理論物理で博士取得。
（Development of a novel method for global analysisof bifurcations in chaotic systems、Prof. C. Jaffé）

1996 年

国立感染症研究所エイズ研究センターに勤務。

・ハミルトニアン・カオス特有の無限に生じる周期解の分岐

1998 年

同センター第 2 研究グループ長に就任現在に至る。

（bifurcation）とホモクリニック解の分岐を系の対称性を使い、

2000 年 日本エイズ学会山口メモリアル賞受賞

それらの分岐と関連性を大局的に網羅的予測する数学方法論の開発に成功。
・数学者 A. Tovbis 教授とカオスを生じる数学モデル Hénon
map において、有理解が存在しないカオス的な軌道の漸近解

HIV-1 の治療薬剤耐性を主な研究テーマに活動してい（Asymptotics Beyond All Orders）を求めることに、初の成功。

る。平成 8 年より本邦における薬剤耐性 HIV-1 症例の追跡調査を開始。本邦で流行する HIV-1 ゲノム情報を収集し、薬剤耐性パターン等の動向を明らかにしてきた。

1996 〜 1999 年 米国・コーネル大学生物化学学科で博士研究員（Prof. Greg Ezra、量子カオスの研究）
・博士論文で開発した大局的方法論を高エネルギーで振動する

現在までにおよそ 1000 症例の HIV-1 ゲノム情報を収集。

（古典力学的）カオスを生じる分子モデルに応用し、周期解の分

平成 16 年からは新規診断かつ未治療の HIV-1 症例におけ岐を大局的に網羅予測することで、カオス発生メカニズムの解明。

る薬剤耐性の広がりを把握する疫学調査も進めており、本邦では新規診断症例の約 5 ％に薬剤耐性 HIV-1 による感染が認められることを明らかにした。

更に分子モデルを量子化し、カオスで生じる周期解と量子振動
エネルギーを表す分子スペクトラルを一対一に対応させ、分子スペクトラル解析から古典力学的カオスの量子化問題の研究に従事する。

HIV-1 が薬剤耐性を獲得する機序、特にプロテアーゼ阻
害剤耐性変異の獲得が HIV-1 の病態およびプロテアーゼの基質である Gag タンパクに及ぼす影響についてウイルス学的解析、構造学的解析などからアプローチをしている。

1999 〜 2001 年 米国・スタンフォード大学化学科助手（理論化学、Development of a novel method for
determination of complex biochemical networks, Prof. John Ross）

また薬剤耐性 HIV-1 に有効な新規薬剤開発にも取り組んで・反応に関わる化学種の情報とそれらの濃度のダイナミックな挙

おり、現在までに複数のリードを見出している。

動を示す実験データのみから、遺伝子アルゴリズムを使い、非線形・非平衡化学反応の反応メカニズム並び化学反応係数を決定するコンピュターアルゴリズムの開発に成功。
2001 〜 2004 年 米国・スタンフォード大学医学部ゲノムテクノロ
ジーセンタ−、シニア・スタッフ（マイクロアレイ
データから遺伝子ネットワーク解析、Population Genetics、質量分析器から DNA シークエ
ンス分析理論の開発）
2004 〜 2006 年 シンガポール国立生命情報学研究所、シニア・サイエンティスト
（Bioinformatics Institute ofSingapore、p53 ガン抑制遺伝子発現の転写因子郡による制御理論の開発とその実験証明）
2006 年 4 月 慶應義塾大学先端生命科学研究所助教授

16

Systems Immunology Approachto Understanding Dynamic Pathogen-Host Communications

Understanding the dynamic interactions between pathogen-host communications plays a crucial role in overcoming
infectious diseases. In order to grasp the dynamic activities of cell interactions, we need to understand mechanisms ofdynamic control of temporal gene expressions via signaling pathways by ligand (concentration) perturbation in a cell
membrane. An ideal biological model for this is innate immune system in host. It integrates specific signaling pathways
with the corresponding cis-regulatory systems of gene expression in immune signaling responses to ligand perturbation
on Toll-like receptors (TLR). Then the same philosophy is applied to pathogen anti-immune response systems.
In order to achieve this goal, we need to explore dynamical methods that analyze temporal concentration profiles oftranscription factors within a cell nucleus under a given perturbation stimulus. Recently, Prof. Kumar Selvarajoo and I,
at the IAB, Keio University, have developed a novel computational methodology called the Non-Integral Connectivity
Method (NICM) (US patent filed). This method systemically analyzes the dynamic phenotypes (temporal concentration
profile) of a set of network species to a given external perturbation and determines their network structure. In addition,a theoretical/computational approach has to be developed to demonstrate the dynamic regulatory control and mechanisms of a gene expression via activation of cis-acting sites on a promoter region (cis-regulatory systems of gene expression). Then integration of signaling pathways with cis-regulatory systems becomes possible once a relationship between
temporal concentration profile of a transcription factor and activation of cis-binding site/sites such as binding affinity ofthe transcription factor to the site is found.
My group has developed a novel sequential logic modeling (SLM) based on the concept of finite state machine, which
provides a discrete view of gene regulation to understand as well as to control the dynamics of cis-regulatory system.
Our method can be used to systematically decipher the dynamic function of cis-acting sites, the dependency and cooperativity, such as synergy effect among the sites, with respect to when, how much and how fast the gene of interest is
expressed. Time-simulation analysis in the SLM can be performed to simulate gene expression profile in mutagenesis
analysis (in silico mutagenesis), to predict novel gene expression profiles under different activity of cis-acting sites (forward mapping) and to identify specific temporal binding activity when a particular expression profile is given (reverse
mapping).
To verify our approach, the SLM is applied to a set of well-studied expression data on endo16 gene ofStrongylocentrotus purpuratus during the embryonic mid gut development. Analysis of endo16 sequential logic model
specifically determines the function and dependency of three cis-acting sites: UI, R and Otx of endo16, which are key cisregulatory elements for sea urchin gut development from specification to differentiation. A dynamic regulatory mechanism for endo16 expression controlled by UI, R and Otx is clearly revealed and demonstrated to be consistent withexperimental findings.
The dynamic activity of cis-acting sites via transcription factors as well as the number of cis-sites involved in the regulation of gene expression can be identified from temporal gene expression profile using the approach of the reverse mapping on the SLM. To validate this experimentally, we apply the SLM to gene expressions of type I interferon family,
which is transcriptional regulated via activation of cis-acting sites of NF-κ B, IRF3 and IRF7, to understand innate
immune recognition mechanisms for viral infection.
Currently, my group's focus is to expand the SLM to analyze dynamic behavior of gene network using time-course
high-throughput data to understand dynamic cell interactions. The target is to understand pathogen-host communication(interaction) through comparison of dynamic gene regulatory networks between pathogen and host cells via integrationof associated signaling pathways. Achieving the target is durable using our approach in the following perspective:
pathogen activity to host, such as phagocytes, can be considered as perturbation on TLR to initiate host innate immune
recognition mechanism; whereas in turn, pathogen develops anti-immunity mechanism (as perturbation from host) to
overcome innate and adaptive immune mechanisms of host.

17

柳 雄介
（やなぎ ゆうすけ）

林
良英（はやしざき よしひで）

理化学研究所
ゲノム科学総合研究センター

九州大学大学院
医学研究院

1957 年

大阪生まれ。

1980 年

1982 年

大阪大学医学部医学科卒業（医師免許取得）

1981 年 トロント大学ポスドク

九州大学医学部卒業

1986 年

同大学医学部大学院博士課程内科系周長（医学博士）。

1985 年

東京大学免疫学助手

1992 年

理化学研究所入所。

1988 年

スクリプス研究所上級研究員

1995 年 ゲノム機能解析研究グループプロジェクトリーダーに指1989 年

同研究所助教授

名され、マウスエンサイクロペディアプロジェクト開始。

1991 年

東京大学医学部細菌学助手

1998 年より現職。スウェーデン王立カロリンスカ研究所、および1995 年

九州大学医学部ウイルス学教授に就任。

クイーンズランド大学（オーストラリア）客員教授兼任。

現在、九州大学大学院医学研究院ウイルス学教授。88 年までは
T 細胞抗原レセプター、それ以降は麻疹ウイルスを中心に、ウイルス感染症の発症機構を研究している。

ゲノムネットワークプロジェクトは、遺伝子発現制御のネッ

われわれは、麻疹ウイルスをモデルとして、ウイルス感染

トワークの解析を通し、ゲノムから複雑な生体反応系がど症の病態解明を目指して研究を行っている。先に、麻疹ウのように生み出されているのかの解明を目的としている。

イルスの細胞レセプターが SLAM（CD150）であることを明

理研はその中核機関として、遺伝研をはじめとしたプロ

らかにした。

ジェクトメンバーとの連携を取りながら、ゲノムワイド的な手法を駆使して研究を進めている。

SLAM は、免疫系の細胞に発現しており、リンパ球の活性化やサイトカイン分泌調節に重要な役割をする分子であ

これまでにさまざまな細胞・組織における遺伝子の転写る。麻疹ウイルスの in vivo での感染や病原性を解析する

開始点、遺伝子発現、転写因子のタンパク相互作用などのために、ヒト型 SLAM 分子を発現する遺伝子改変マウスを

情報を収集・解析（静的ネットワーク研究）を行ってきた。

作出し、現在研究を進めている。

さらに現在は、細胞分化過程など変化における動的ネット

また、麻疹ウイルスと SLAM の相互作用を分子レベルでワークの解析を行う第 2 段階に入りつつある。そのために解明し、抗ウイルス薬の開発につなげるため、SLAM およプロジェクト内にクラスターワークショップを立ち上げた。

び麻疹ウイルス H タンパク（レセプター結合タンパク）の結

この活動は、遺伝子発現制御の解明はもとより、刺激が晶化と X 線構造解析を行っている。

惹起する細胞の遺伝子応答を広く解析するシステム（ライフ

その他にも、reverse genetics の手法を駆使して組換えサイエンスアクセラレーター）の構築も視野に入れており、

麻疹ウイルスを作成することにより、ウイルスの複製や免疫

将来、免疫・生体防御などのさまざまなライフサイエンス研

回避機構の研究を行っている。

究に応用できる汎用的な研究スタイルのモデルになることを意図している。
パネルディスカッションでは、ゲノムネットワーク研究がフォーカスしている遺伝子発現制御ネットワーク研究と、タンパク研究の連携により、生命活動の総合的な理解を目指
す将来の方向性について議論を進めたい。

18

芳本 忠
（よしもと ただし）

長崎大学大学院
医歯薬学研究科

1963 年 3 月 大阪市立大学理学部生物学科卒業
1969 年 3 月 大阪市立大学大学院理学研究科修士課程修了
1969 年 4 月 小野薬品工業株式会社中央研究所勤務
1973 年 4 月 長崎大学薬学部講師
1974 年 10 月 長崎大学薬学部助教授
1976 年 3 月 イリノイ大学医学部客員助教授
1984 年 4 月 日本農芸化学会奨励賞受賞
1991 年 3 月 日本薬学会奨励賞受賞
1994 年 5 月 長崎大学薬学部教授
現職

長崎大学大学院医歯薬学研究科薬学系教授

専門は酵素化学、遺伝子工学、構造生物学を基にした創薬。
理学博士。

感染症予防治療薬の開発を目指した
構造生物学的研究
タンパク 3000 のプロジェクトの当初の目的であるタンパ
ク質の基本骨格の解明はほぼ達成されつつある。次のス
テップとして、医薬品の開発に繋げるためには、病因となるタンパク質の側鎖構造の厳密な解析と活性を制御する化
合物との複合体の研究が必要である。
我々は、タンパク 3000 プロジェクトの代謝系研究班に加わり新規の構造を求め X 線結晶解析を行うと共に、日和見感染菌に対する医薬品開発を目標に活性部位の詳細な解析から阻害剤のデザイン、合成、複合体解析を行ってきた。
特に、病原菌による宿主コラーゲンの分解と感染機構に焦点を当て、プロリンやヒドロキシプロリン特異性を持つユ
ニークなペプチダーゼの構造解明により特異的な阻害剤を開発してきた。これらの研究は、従来の抗生物質とは異なる方法で、細菌感染と増殖を抑制し、耐性菌出現の問題を克服しようとするものである。
新興・再興感染症が大きな社会問題となっている現在、
タンパク 3000 に続くプロジェクトの 1 つの方向として、感染症をターゲットとした創薬研究の必要性を述べるとともに、遺伝子発現─立体構造解明─化学合成の連携した研究の必要性を論じたい。

19

セ

ッ
シ

ョ

ン
3 15：30〜17：00

がん

がん
山本 雅（やまもと ただし）

東京大学医科学研究所

1972 年大阪大学理学部卒業、1977 年同大学院博士課程修了、1977 年〜 1980 年米国 NIH がん研究所留学、その後東京大学医科学研究所助手、助教授を経て 1993 年より同研究所教授。
2003 年から同研究所所長併任。この間、RNA 腫瘍ウイルスによる細胞癌化機構、RNA 腫瘍ウイルス発現調節に関する研究を進め、LTR のクローニングとその転写活性の同定をするとともに、erbB をはじめとする
多くの癌遺伝子を見出しその機能を明らかにした。
現在、細胞内チロシンキナーゼを中心とした細胞内シグナル伝達研究や蛋白質リン酸化反応による細胞周期制御に関する研究を進めている。

私、本当にがんなんでしょうか？ 私のがん、治りますか？

発は進んでいる。一方で、主因となる遺伝子が明らかとなっ聞くほうにも聞かれるほうにも大きな重い問いである。近年ていないがんは多くあり、まだまだ原因遺伝子の探索研究はのがん研究の進展は、がんの原因となる遺伝子の存在を明ら重要である。同時にその産物である原因タンパク質の活性制

かにし、さらにそれら原因遺伝子が作るタンパク質の活性や御のための研究推進は喫緊の重要課題である。また近年注作用について多くのことを明らかにしてきた。その結果がん目されているがん幹細胞研究に、従来の癌遺伝子やその産物が遺伝子の異常によって起こる病気であることが明らかとなによるシグナル伝達の成果がどのように反映されるのか興味ってきた。つまり、いくつかのがんについてはその主因となる深い課題も浮上している。

遺伝子がどのような働きをするものなのかが分かってきていヒトの全ゲノム配列が決定された後、ポストゲノム研究が国る。このような研究成果は、確実にがん患者に還元されてき

際的に急速に展開している。わが国においても、研究者個々ている。つまり、特定の癌については遺伝子レベルでの診断の独創性に基づいた個別研究が進められると同時に、一次配が可能となっている。また、がんの原因遺伝子の産物である

列が分かったゲノム情報を解読・理解し、その成果を社会に

がんタンパク質の活性や作用を抑制する治療薬「分子標的薬」

還元するためのプロジェクト研究が進められている。文部科が開発されてきている。従って冒頭の問いかけに対し、ある学省のゲノムネットワークプロジェクト研究はそのひとつであ場合には的確に診断し、まず治りますよという肯定的な対応

り、ゲノム遺伝子の発現制御に関する新たな知見やまたゲノムが可能となってきた。早期発見と外科的ながん組織摘出が有中に存在する非翻訳領域の意義付けなど重要な知見を見出効であることは間違いがない。しかし確実に分子標的薬の開している。また個々人のゲノム配列の違いが病気の発症や病態に如何に関わるかについても系統的なプロジェクト研究が進行し、オーダーメイド医療を可能にしようとしている。一方で、遺伝子産物であるタンパク質の構造と機能に関しても、この数年間に研究が加速してきた。質量分析計を用いたプロ
テオーム研究や X 線や NMR、電子顕微鏡を用いた立体構造解析の研究が大きく進展している。文部科学省のタンパク
3000 プロジェクトは、わが国のタンパク質構造解析のための基盤整備と人材養成に貢献してきた。これらのプロジェクトでの研究の進展は、がん研究にも効果的に反映されることが望まれている。また、ゲノム情報やタンパク質の解析から得られる情報は膨大であり、それらをシステマティックに理解する
新たな学問分野としてシステムバイオロジーが注目されている。本ワークショップでは、がん遺伝子やその産物に関する、
ゲノム情報とタンパク質の機能・構造解析研究の現状を議論し、がんの理解と新たな診断・治療の開発に向けての研究のあり方を展望する（図）。

22

緒方 一博（おがた かずひろ）

金倉 譲（かなくら ゆずる）

横浜市立大学大学院
医学研究科

大阪大学大学院
医学系研究科1987 年横浜市立大学医学部卒業。

1979 年 3 月 大阪大学医学部卒業。

臨床研修後、1992 年同大学医学研究科修了（生化学専攻）、

1983 年 3 月 大阪大学大学院博士課程（医学部内科系）修了し同年博士（医学）取得。

医学博士号取得。

その後理化学研究所などを経て、1996 年神奈川科学技術アカデ

1983 年 6 月 大阪府立成人病センター血液内科技術吏員

ミー研究室長。

1985 年 1 月 大阪大学医学部附属病院医員

1997 年横浜市立大学客員助教授、1998 年同大学客員教授を1985 年 7 月 大阪大学医学部附属癌研究施設腫瘍代謝助手兼務。

1988 年 6 月 大阪大学医学部第二内科助手

2001 年より横浜市立大学医学部および大学院医学研究科教授

1988 年 7 月〜1990 年 6 月 米国ハーバード大学医学部（生化学）。

ダナ・ファーバー癌研究所腫瘍免疫学研究部
Research Associate。
1997 年 1 月 大阪大学医学部血液・腫瘍内科教授。
現職

大阪大学大学院医学系研究科血液・腫瘍内科学教授。

がんの発症機序に関する研究の進展に伴い、がん化に血液内科の臨床に携わりながら、造血器腫瘍の分子病態関与する様々なタンパク質分子を標的としたがん分子標的や造血細胞の増殖・分化に関する研究を行っている。特に、療法が試みられている。現在その成果として、いくつかの

米国ダナ・ファーバー癌研究所より帰国後は、サイトカイン

細胞質のリン酸化酵素に対する阻害薬が開発され、臨床応

シグナルと造血器疾患との関わりについて研究を行ってい用が進んでいる。一方、転写制御タンパク質をはじめとする。c-kit レセプターチロシンキナーゼ（KIT）の白血病細胞

る核内タンパク質群も、がん化に関与する分子として中心における発現や機能解析により、腫瘍性マスト細胞におい的な存在である。しかしながら、核内分子は複雑な高次会て c-kit 遺伝子の恒常的活性化変異が存在することを明ら合体を形成して機能する上、転写制御因子をはじめとする

かにするとともに、c-kit 恒常的活性化変異による KIT の恒酵素活性を持たないアダプタータンパク質の寄与が大きい

常的活性化機構や腫瘍原性を行ってきた。

こともあり、核内分子を標的とした創薬は難航することが予想される。

現在、c-kit 活性化変異はヒト消化管ストローマ腫瘍（GIST）や各種造血器腫瘍に検出されることが明らかに

我々は細胞の分化増殖に関わる転写制御因子について、なっている。また、細胞増殖分化や細胞死の制御機構につX 線結晶構造解析や核磁気共鳴（NMR）法等を用いて、分いても解析を進め、サイトカインよるサイクリン D1 の発現誘子の立体構造と分子構造の揺らぎの観点から解析し、さら導機構、がん遺伝子 c-myc や E2F-1 によるアポトーシス感にがん化型変異を含む各種変異体の機能解析との関連か

受性の亢進機構、サイトカイン下流に存在する新規抗アポト

ら、転写制御関連タンパク質の活性調節機構と、がん等にーシス分子 Anamorsin の発見と解析等を行っている。

見られる分子変異による機構破綻の解明を目指している。

23

北野 宏明（きたの ひろあき）

白髭 克彦（しらひげ かつひこ）

ソニーコンピュータサイエンス研究所
システム・バイオロジー研究機構
システムバイオロジー部、
癌研究会 癌研究所

東京工業大学
バイオ研究基盤支援総合センター

1961 年埼玉県生まれ。

1993 年

1984 年 国際基督教大学教養学部理学科（物理学専攻）卒後、1994 年 日本学術振興会特別研究員

大阪大学大学院医科学研究科修了

日本電気（株）入社、ソフトウエア生産技術研究所勤務

1995 年

奈良先端科学技術大学院大学助手

1988 年

米カーネギー・メロン大学客員研究員

2001 年

理化学研究所上級研究員を経て1991 年

京都大学博士号（工学）取得

2004 年より 東京工業大学バイオ研究基盤支援総合センター

1993 年

ソニーコンピュータサイエンス研究所入社

1996 年

同シニアリサーチャー

助教授

2002 年 同取締役副所長。98 年より科学技術振興事業団 ERATO
北野共生システムプロジェクト総括責任者兼務
2003 年 10 月 同プロジェクトの発展継続プロジェクト、独立行政

染色体の細胞周期を通じた動態変化とその制御機構に

法人科学技術振興機構北野共生システムプロジェ

興味を持ち、出芽酵母染色体をモデルとして、ゲノム全体

クト（ERATO-SORST）総括責任者
2001 年 4 月 特定非営利活動法人システム・バイオロジー研究の動態を詳細に捉えるための技術開発（ChIP-chip; Chro-機構を設立、会長を務める。

matin Immuno-precipitation combined with DNA chip）

Computers and Thought Award（1993）,を行ってきた。この方法論により種々のタンパクの染色体

Prix Ars Electronica（2000）等受賞。

DNA 上での動態を明らかにし、染色体の果たす様々な機能（複製、分配、転写、組換え、修復）間の分子的連携機構について解明してきた。一方、近年は解析対象をヒト染色癌のロバストネス

体にまで拡大し、出芽酵母染色体との比較により、巨大ゲ

ロバストネス（頑健性）は、細胞など生命システムに普遍ノムを維持するための染色体構造の特異性や染色体構築タ的に観察される現象であり、その背後にはシステムレベル

ンパクの機能分化について解明を試みている。あくまで、での基本的な原則が潜んでいると考えられる。これはシス染色体を一つの機能分子として捉え、その中で様々な染色

テムバイオロジー 1）、2）の基本的原理になると考えている 3）。

体機能の連携が分子レベルでどのように達成されているのさらに、進化的に非自己を取り込みロバストネスを増大さかを明らかにしたい。

せるメカニズムも存在すると考えられる 4）。これらの考えを「癌というシステムのロバストネス」という視点から考える 5）、6）。つまり、癌という疾病が、ひとつのシステムを構成しており、ホストの頑健性を構築する機構をハイジャックすることで癌というシステム自体の頑健性を構築していると考える。また、癌の頑健性は、トレードオフを持つことも予測する。同時に、癌細胞が非自己の取り込みにより、よりロ
バストネスを増大させる進化を遂げることを示唆している。
これらの理論的考察から、従来の癌に対する認識と大きく異なる癌の治療戦略が生み出される可能性がある。

1). Kitano, H. Systems biology: a brief overview. Science 295, 1662-4 (2002).
2). Kitano, H. Computational systems biology. Nature 420, 206-10 (2002).
3). Kitano, H. Biological robustness. Nature Reviews Genetics 5, 826-837 (2004).
4). Kitano, H. & Oda, K. Self-Extending Symbiosis: a Mechanism for Increasing
Robustness Through Evolution. Biological Theory 1, 61-66 (2006).
5). Kitano, H. Cancer as a robust system: implications for anticancer therapy. Nat Rev
Cancer 4, 227-35 (2004).
6). Kitano, H. Cancer robustness: tumour tactics. Nature 426, 125 (2003).

24

西本 毅治（にしもと たけはる）

宮園 浩平（みやぞの こうへい）

東京大学大学院
医学系研究科

九州大学名誉教授

1941 年 5 月8日生

1981 年 3 月 東京大学 医学部 卒業

学歴

1983 年 6 月 東京大学医学部 第三内科入局

1966 年

九州大学医学部卒業

1972 年

九州大学大学院医学研究科卒業

1988 年 7 月 東京大学医学部第三内科助手
医学博士

職歴

1989 年 12 月 医学博士（東京大学医学部）
1990 年 2 月 スウェーデンウプサラ大学ルードヴィヒ癌研究所

1973 〜 1975 年 セントルイス大学医学部病理学教室留学
1975 〜 1977 年

ニューヨーク大学医学部病理学教室留学

1977 年 九州大学癌研究施設助手
1978 〜 1980 年

愛知県癌センター研究所室長

1980 〜 1985 年

九州大学理学部生物学科助教授

留学
1995 年 4 月 財団法人癌研究会癌研究所生化学部部長
2000 年 8 月 東京大学大学院医学系研究科分子病理学講座
教授

現在に至る。

1986 〜 2005 年 九州大学大学院医学研究院分子生命科学専攻
細胞工学講座教授。
2005 年

任期満了退職

九州大学名誉教授

TGF-βは強力な細胞増殖抑制因子で、そのシグナルの異常は種々のがんと密接に関わっている。また線維化にも深く関わっており、腎炎などの進展に重要な役割を果たしハムスター由来 BHK21 細胞から 33.5 度で複製し、39.5ている。我々はこれまで TGF-βや、TGF-βに構造の類似度で死ぬ温度感受性変異株を分離し、変異遺伝子として、した骨形成因子（BMP）などのシグナル伝達機構を中心に

RCC1、CCG1/TAF250、DAD1、HCF、ユビキチン活性化

様々な角度から研究を行ってきた。

酵素 E1、Ded1/DBX RNA helicas 等を同定した。以後、

TGF-βは I 型と II 型の 2 種類の受容体に結合し、Smad

細胞死に到る未成熟染色体凝縮（PCC）を起こす RCC1 変

によって細胞内にシグナルを伝達する。我々は TGF-β I 型

異細胞 tsBN2 の解析をした。PCC は MPF が M 期以前に受容体や抑制型 Smad である Smad6 遺伝子などを同定し、Cdc25B の働きで活性化される事、S 期同調野生株の破壊

TGF-βシグナルの伝達とその調節機構を明らかにしてき液でも MPF は Cdc25B 依存的に活性化される事から、た。

RCC1 は Cdc25B と MPF の接触を S 期完了まで阻害して最近は、TGF-βの拮抗剤の生理作用や臨床応用に関すいると判明し、RCC1 が核細胞質間物質輸送に関与する低る研究を進めており、とくに膵臓がんやスキルス胃がんに分子 G 蛋白質 Ran の GDP/GTP 交換因子である事と一致

対する新たな治療法の開発に向けて研究を進めている。

した。
この結果、RCC1 はクロマチンにあることから、細胞複製の空間的制御と時間的制御の接点として機能していると推測した。tsBN2 と同じくCaffeine が S 期細胞で PCC を起こす事から、Caffeine 類似物 2'deoxyadenosine が ATRと RCC1 を阻害して、PCC を起こす事を発見し、2'deoxyadenosine の誘導体は有効な征癌剤になると推測した。実際、マウスでは RCC1 欠損は複製細胞にのみ PCC をおこした。最近、RanGAP と H3 メチル化酵素 Clr4 との相関を発
見した。

25

横山 茂之（よこやま しげゆき）

東京大学理化学研究所

1982 年 1 月 東京大学理学部助手（生物化学教室）
1986 年 7 月 東京大学理学部助教授（生物化学教室）
1991 年 8 月 東京大学理学部教授（生物化学教室）
1993 年 4 月 東京大学大学院理学系研究科教授（生物化学教室）
1993 年 10 月 理化学研究所主任研究員（細胞情報伝達研究室；現、横山構造分子生物学研究室）
1996 年 10 月 科学技術振興事業団総括責任者（横山情報分子プロジェクト）
1998 年 10 月 理化学研究所ゲノム科学総合研究センター
プロジェクトディレクター
（タンパク質構造・機能研究グループ）
1999 年 10 月 理化学研究所播磨研究所グループディレクター
（ストラクチュローム研究グループ）
2001 年 4 月 国際構造ゲノム科学機構 Executive Committee
2002 年 4 月 理化学研究所構造プロテオミクス研究推進本部
副本部長
2004 年 4 月 理化学研究所播磨研究所ファクトリー長（現、グループディレクター）（ハイスループットファクトリー；現、先端タンパク質結晶学研究グループ）
現在に至る
専門は構造生物学、構造ゲノミクス/プロテオミクス

タンパク 3000 プロジェクトにおいて、理化学研究所の「網羅的解析プログラム」では、生物学的・医学的に重要なタンパク質の立体構造を NMR 解析または X 線結晶構造解
析により決定し、5 年間で 2,500 の基本構造（機能ドメインの立体構造）を明らかにすることにより、それらのタンパク質の立体構造と分子機能との関係を明らかにする研究を行っている。
ヒトの疾病関連タンパク質としては、癌、メタボリック・シンドローム、神経疾患、免疫疾患、感染症などの重要疾患にかかわるタンパク質として、細胞膜受容体、細胞内シグナル伝達タンパク質、転写制御因子、ウイルスや病原体の増殖に必須なタンパク質などに取り組んでいる（癌との関連では、成長因子とその受容体細胞外領域との複合体、プロテインキナーゼ、癌遺伝子産物、癌抑制遺伝子産物、アポトーシス抑制タンパク質など）。また、タンパク質の立体構造に基づく機能制御化合物の探索も目指している。

26