早期および末期変形性膝関節症の痛みに対する
大腿四頭筋の筋収縮運動の効果－ラット変形性膝関節症モデルを用いた基礎的検討－
本川智子
要旨
運動療法による変形性膝関節症（以下，膝OA）の疼痛軽減効果は，多くのランダム化比較試験において明らかにされている．しかし，それらの対象者の多くは進行期の膝OA患者であり，特に，末期膝OA患者に対する運動療法の疼痛軽減効果は明らかにされていない．そこで，本研究では，ラット膝OAモデルを用いて，臨床で広く実践されている大腿四頭筋訓練を電気刺激誘発性筋収縮
運動によりシミュレーションし，早期および末期膝OAに対する疼痛軽減効果について検討した．その結果，早期膝OAおよび末期膝OAのいずれにおいても，筋収縮運動を負荷すると患部の痛みと遠隔部の二次性痛覚過敏は改善するが，改善率は末期膝OAでは早期膝OAと比べて有意に小さかった．これには，膝OAの進行に伴って痛みの病態が複雑になることが関係していると考えられ，
臨床では膝OAの病態を考慮して運動療法のプログラムを立案する必要があるといえる．

はじめに骨髄病変（Bone Morrow Lesion：BML）は荷重時痛の強さと関連があることが明らかになっている 3)．

変形性膝関節症（knee osteoarthritis，以下，膝そして，最近では，これらの末梢組織の病変からOA）は関節軟骨や軟骨下骨の変性といった組の侵害刺激の入力が長期間持続すると中枢感

織学的な病態を基盤とする関節疾患である．そ作が惹起され，痛みが重篤化・遷延化するとされの主要な臨床症状は痛みであり，組織学的な病ている 4)．
このような膝 OA 患者の疼痛マネジメントに関態と関連があることが示唆されている．具体的には，Kubota ら1)

は，X 線画像による重症度評価

して，本邦における変形性膝関節症ガイドラインに用いられる Kellgren / Lawrence（以下，K/L）分では薬物療法と非薬物療法の併用が推奨されて類のグレードが高くなるほど，痛みが強く，日常いる．そして，薬物療法では，痛みが軽症から中生活に支障をきたす割合が大きくなることを報告

等症の膝 OA 患者に対しては，滑膜炎が痛みのしている．また，Baker ら2)によると，核磁気共鳴

主病態であると推測されることから，抗炎症作用

画像（Magnetic Resonance Imaging：MRI）においのある非ステロイド性消炎鎮痛剤（Non-Steroidalて認められる滑膜炎の所見が多いほど，痛みがAnti-Inflammatory Drugs：NSAIDs）や鎮痛効果重度であるという．さらに，MRI 画像で認められるのあるアセトアミノフェンの処方が推奨されている．

－62ーまた，中枢感作が痛みの病態に関与しており，こ

材料と方法

れらの薬物での疼痛コントロールが不十分な患者に対しては，弱オピオイドや下行性疼痛抑制

1．実験動物系を賦活化させるセロトニン・ノルアドレナリン再実験には 7 週齢の Wistar 系雄性ラット 28 匹を取り込み阻害薬などの処方が考慮される 5)． こ用い，以下に述べるとおり，一部ラットについてのように膝 OA 患者の痛みに対する薬物療法では，早期膝 OA の痛みに対する大腿四頭筋の筋

は，痛みの病態を踏まえて処方する薬物が選択

収縮運動の効果を検証する実験に供した．具体

されている．

的には，Wistar 系雄性ラット 14 匹を，モノヨード

一方，膝 OA の疼痛マネジメントにおける非薬

酢酸（Mono-iodoacetic acid，以下，MIA）2mg を物療法では，有酸素運動や筋力増強運動といっ右膝関節腔内に投与し，膝 OA を惹起させた後，た運動療法が推奨されており，その有効性が多通常飼育する OA 群（n＝5），MIA 投与に対する

くのランダム化比較試験において明らかにされて擬似処置として生理食塩水を投与後，通常飼育いる 6-9)．また，本邦では大腿四頭筋訓練が変形する擬似処置群（n＝5），膝 OA 惹起後 5 日目か性膝関節症患者に対する運動療法として広く実ら大腿四頭筋の筋収縮運動を負荷する早期運施されており，下肢伸展位挙上運動による膝 OA

動群（n＝4）に振り分けた．また，他のラットにつ患者の疼痛軽減効果を検証する多施設共同研

いては，末期膝 OA に対する大腿四頭筋の筋収究の結果によると，8 週間運動を継続した群では縮運動の効果を検証する実験に供した．具体的

非ステロイド系抗炎症薬を 8 週間服用した群と同には，Wistar 系雄性ラット 14 匹を，前述と同様の程度の疼痛軽減効果が認められている 10)．

OA 群（n＝5）および擬似処置群（n＝5），そして，

しかし，これまでの先行研究における対象者を

膝 OA 惹起後 29 日目から大腿四頭筋の筋収縮

詳細に検討してみると，多くの先行研究において運動を負荷する末期運動群（n＝4）に振り分けた．

K/L 分類の 2 または 3 と評価される進行期の膝なお，以下に述べる行動学的評価を適切に行OA 患者が対象となっている．そのため，運動療

うため，実験開始前に 7 日間のハンドリング期間

法による疼痛軽減効果が早期膝 OA 患者や末期を設けた．本研究は長崎大学動物実験委員会

膝 OA 患者でも同等に得られるのかについてはで承認を受けた後，同委員会が定める動物実験

明らかではない．前述したように，膝 OA の痛み

指針に準じ，長崎大学先導生命科学研究支援には複数の病態が関与していることを踏まえると，

センター・動物実験施設において実施した．（承大腿四頭筋の筋収縮運動による疼痛軽減効果

認番号：1808091472）

は早期膝 OA と末期膝 OA では異なるのではなかと予想される．そこで，本研究では，早期およ2．ラット変形性膝関節症モデルの作成方法

び末期膝 OA に対する大腿四頭筋の筋収縮運

各群のラットに対して，3種混合麻酔薬（塩酸メ

動が痛みにおよぼす影響について，ラット膝 OA

デトミジン0.375mg/kg，ミタゾラム2mg/kg，酒石酸

モデルを用いて検討した．

ブトルファノール2.5mg/kg）を腹腔内へ投与して麻酔した．そして，OA群および早期・末期運動群のラットに対しては30ゲージの注射針（NIPRO－63ー社）を膝蓋靭帯の直上に刺入し，MIA 2mgを右した．覚醒下にて，右側膝関節の外側裂隙に圧

膝関節腔内に投与した．なお，擬似処置群のラ刺激を加え，後肢の痛み関連行動が出現する際ットに対しては，同様の手順で生理食塩水を右の荷重量（g）を測定することで評価した．データ

膝関節腔内に投与した．

は1個体につき5回測定し，最大値と最小値を除外した3回分の値の平均値を採用した．

3．大腿四頭筋の筋収縮運動の実施方法
前述の3種混合麻酔薬を腹腔内へ投与して麻2）足底の機械刺激に対する痛覚閾値の評価

酔した後，低周波治療器トリオ300（伊藤超短波

足底の機械刺激に対する痛覚閾値の評価に社 ） を 用 い て ， 刺 激 周 波 数 50Hz ， パ ル ス 幅は，Von Frey式感覚測定装置（以下，VFF：IITC

250μsec，刺激強度2～3mAの条件で，大腿四頭Life Science 社製）を用いて，覚醒下で右側足筋を2秒間収縮，4秒間弛緩させることで，膝関節底を刺激し，その際の刺激側後肢の逃避反応の伸展運動を誘発した．そして，この運動を週5回出現した際の荷重量を測定することで評価した．

（20分/日）の頻度で28日間継続して負荷した．な

データは1個体につき5回測定し，最大値と最小

お，本研究において採用した膝OAモデルは先値を除外した3回分の値の平均値を採用した．

行研究11)に準じており，MIA投与後5日目には組
織学的には早期膝OAに該当するとされており，

3）膝関節の圧痛覚閾値および足底の機械刺激

また，MIA投与後28日目には末期膝OAに該当に対する痛覚閾値の改善率するとされている．そこで，早期運動群に対する

早期膝OAおよび末期膝OAに対する筋収縮

大腿四頭筋の筋収縮運動はMIA投与後5日目

運動の疼痛軽減効果について，早期運動群と末から28日間，末期運動群に対する大腿四頭筋の期運動群の膝関節の圧痛覚閾値および足底の筋収縮運動はMIA投与後29日目から28日間とし機械刺激に対する痛覚閾値の改善率を算出し，た．

比較・検討した．なお，改善率は，「（運動介入後
28日目の閾値－運動介入直前の閾値／実験開

4．行動学的評価

始時の閾値－運動介入直前の閾値）×100」によ

実験期間中は，以下の方法にて注射側であるり算出した．

右側膝関節の圧痛覚閾値を測定した．また，右側足底への機械刺激に対する痛覚閾値を測定

6．統計処理し，遠隔部における痛みの発生状況を評価した．

すべてのデータは平均値±標準偏差で示した．

なお，各評価は MIA または生理食塩水投与前

膝関節の圧痛覚閾値および足底の痛覚閾値のおよび MIA 投与後 4, 7 日目，その後は 7 日毎

比較には，二元配置分散分析を適用した．検定に 32 日目または 56 日目まで行った．

において有意差を認めた場合は，事後検定としてBonferroni法を適用した．また，膝関節の圧痛

1）膝関節の圧痛覚閾値の評価

覚閾値および足底の機械刺激に対する痛覚閾

膝関節の圧痛覚閾値は，ランダルセリット式鎮値の改善率の比較にはt検定を適用した．なお，

痛効果測定装置（Ugo Basile 製）を用いて評価

すべての統計手法とも有意水準は5%未満とした．

－64ー

結果

3）膝関節の圧痛覚閾値および足底の機械刺激に対する痛覚閾値の改善率

行動学的評価運動介入後28日目における膝関節の圧痛覚
閾値ならびに足底の機械刺激に対する痛覚閾

1）膝関節の圧痛覚閾値の変化
OA群および早期運動群は，MIA投与後4日
目に擬似処置群と比べて有意に低値を示し，こ値の改善率は，いずれも末期運動群は早期運動群と比べて有意に低値を示した（図3）．

の2群間に有意差は認められなかった．その後の推移をみると，OA群はMIA投与後32日目まで擬考察

似処置群と比べて有意に低値を示した．一方，早期運動群はMIA投与後14日目よりOA群と比本研究では，ラット膝 OA モデルを用いて，早べて有意に高値を示し，MIA投与後28日目以降

期膝 OA および末期膝 OA の痛みに対する大腿では擬似処置群との有意差を認めなかった（図四頭筋の筋収縮運動の効果について検討した．

1）．

まず，早期膝 OA に対する筋収縮運動が痛み

次に，OA群と末期運動群は，MIA投与後4日におよぼす影響について検討したところ，MIA

目からMIA投与後56日目まで擬似処置群と比べ投与後 4 日目の膝関節の圧痛覚閾値および足て有意に低値を示した．そして，この2群を比較

底の機械刺激に対する痛覚閾値は，OA 群と早すると，MIA投与後4日目から35日目までは21日

期運動群は擬似処置群と比べて有意に低値を目を除き有意差を認めなかったが，MIA投与後示し，この 2 群間に有意差を認めなかった．この42日目以降において末期運動群はOA群と比べことから，OA 群と早期運動群では同程度の膝て有意に高値を示した（図2）．

OA が惹起されていたと推察できる．そして，運動介入後の膝関節の圧痛覚閾値の推移をみると，

2）足底の機械刺激に対する痛覚閾値の変化

MIA 投与後 14 日目以降，早期運動群は OA 群

OA群および早期運動群は， MIA投与後4日と比べて有意に高値を示し，MIA 投与後 28 日

目に擬似処置群より有意に低値を示し，この2群目以降は擬似処置群との間に有意差を認めな間に有意差は認められなかった．その後の推移

かった．また，運動介入後の足底の機械刺激にをみると，早期運動群はMIA投与後14日目より

対する痛覚閾値の推移をみると，MIA 投与後 14

OA群と比べて有意に高値を示した（図1）．

日目以降，早期運動群は OA 群と比べて有意に

次に，OA群と末期運動群は，MIA投与後4日

高値を示したが，擬似処置群と比べて有意に低目からMIA投与後56日目まで擬似処置群と比べ値を示した．これらの結果から，早期膝 OA に筋て有意に低値を示した．そして，この2群を比較

収縮運動を負荷すると患部の痛みのみならず遠すると，MIA投与後4日目から35日目までは有意隔部の二次性痛覚過敏も早期に改善できる可能

差を認めなかったが，MIA投与後42日目以降に性が示唆された．
次に，末期膝 OA に対する筋収縮運動が痛み

おいて末期運動群はOA群と比べて有意に高値を示した（図2）．

におよぼす影響について検討したところ，MIA－65ーa）膝関節の圧痛覚閾値

b）足底の機械刺激に対する痛覚閾値

(g)
230

(g)
70

210

#

190
170

60

#

*#

*#

50

*
*

110

*
*

*

*

70
0

介入期間

B.L.

4

7

14

21

：擬似処置群， ：OA 群，

32 (days)28：早期運動群

10
0

B.L.

*

*
*

**

20

90

*#

*

*

30

*

*

*#
*#

*#

40

150
130

*

4

*
介入期間

7

14

21

32 (days)28*：擬似処置群との有意差，#：OA 群との有意差. p < 0.05

図 １ 膝関節の圧痛覚閾値および足底の機械刺激に対する痛覚閾値の変化（早期膝 OA に対する介入）
a）膝関節の圧痛覚閾値

b）足底の機械刺激に対する痛覚閾値

(g)
230

(g)
70

210

60

190
50

170
150

130
110

*
*

* *
* *

*#

*
*

*

*
*

*#
*

40
30

*

*

20

90
70
0

*#

*#

介入期間

B.L. 4

7

14

21

28

35

：擬似処置群， ：OA 群，

42

56 (days)49：末期運動群

10
0

* *
* *
B.L. 4

7

*
*

*
*

*
*

*
*

14

21

28

35

*#

*

*

*

49

56 (days)

介入期間

42

*：擬似処置群との有意差，#：OA 群との有意差. p < 0.05

図 2 膝関節の圧痛覚閾値および足底の機械刺激に対する痛覚閾値の変化（末期膝 OA に対する介入）
a）膝関節の圧痛覚閾値

b）足底の機械刺激に対する痛覚閾値

(%)
100
90

(%)
100
90

80

80

70
60

70
60

50
40
30
20

*#

*#

50
40
30
20

*

10
0

*

10
0

早期運動群 末期運動群

早期運動群 末期運動群*：早期運動群との有意差． p < 0.05

図 3 膝関節の圧痛覚閾値および足底の機械刺激に対する痛覚閾値の改善率－66ー

投与後 4 日目から 28 日目までの膝関節の圧痛

加えて，軟骨下骨の変性が進むと軟骨下骨を支覚閾値および足底の機械刺激に対する痛覚閾

配する一次感覚ニューロンでは，小型細胞だけ

値は，OA 群と末期運動群は擬似処置群と比べでなく大型細胞においてもカルシトニン遺伝子関て有意に低値を示し，この 2 群間に有意差を認連ペプチド（Calcitonin gene related peptide，以下，

めなかった．つまり，この実験においても OA 群とCGRP）や神経成長因子の受容体である TRPV1

末期運動群では同程度の膝 OA が惹起されていといった疼痛関連分子の発現が増加することがたと推察できる．そして，運動介入後の推移をみ報告されており，このような末梢神経の形質変化

ると，MIA 投与後 42 日目以降，膝関節の圧痛覚（フェノタイプスイッチ）が痛みの重篤化に関与す閾値ならび足底の機械刺激に対する痛覚閾値

ると考えられている 15)．そして，このような変化がのいずれも，末期運動群は OA 群と比べて有意

長期間におよぶと，末梢からの侵害刺激の入力に高値を示し，擬似処置群と比べて有意に低値が持続することで，脊髄や脳では中枢感作が生を示した．つまり，末期膝 OA であっても筋収縮

じ，慢性疼痛に発展するとされている．つまり，早運動を負荷すると患部の痛みならびに遠隔部の期膝 OA の痛みの病態の中心は滑膜炎であり，二次性痛覚過敏が改善される可能性が示唆され

膝 OA の進行に伴って，他の末梢組織の変化がた．

痛みに病態に加わり複雑になるといえる．

そして，早期膝 OA および末期膝 OA それぞ

今回の結果では，早期運動群および末期運れに対する筋収縮運動の疼痛軽減効果を比較・動群ともに疼痛軽減効果が認められた．

検討するために，運動介入後 28 日目における痛Ishikawa ら 16)によると，ラット急性膝関節炎モデ

覚閾値の改善率を算出し，比較した．その結果，

ルの発症後早期から低強度の筋収縮運動を負

膝関節の圧痛覚閾値および足底の機械刺激に荷すると，滑膜炎の軽減によって患部の痛みが対する痛覚閾値のいずれも，末期運動群は早期早期に改善し，末梢からの侵害刺激の入力が減運動群と比べて有意に低値を示した．つまり，膝少することで脊髄における中枢感作が抑制され，

OA に対する筋収縮運動の疼痛軽減効果は，早その結果，遠隔部の二次性痛覚過敏が軽減す

期膝 OA 患者と末期膝 OA 患者とで異なり，末期るという．つまり，早期運動群と末期運動群で認

膝 OA 患者では筋収縮運動の疼痛軽減効果はめられた疼痛軽減効果には，いずれにも共通し低い可能性が示唆された．

た痛みの病態である滑膜炎に対して筋収縮運動

最近の疼痛医学研究の発展により，膝 OA のが好影響をもたらしたことが関与しているのでは

痛みの病態が明らかにされつつある．膝 OA 早

ないかと推察される．一方，筋収縮運動による疼期では，関節軟骨の変性に力学的負荷の偏在

痛軽減効果は早期運動群と比べて末期運動群化が加わることで関節軟骨が摩耗・断片化し，こでは小さかった．前述したように，末期膝 OA のれが滑膜で貪食されることで生じる滑膜炎が痛

痛みの病態には滑膜炎以外の病態が複雑に関

みの主病態であるとされている

12, 13）．そして，関与している．そのため，末期から介入しても十分

節軟骨の変性が進行し，軟骨下骨において骨嚢な疼痛軽減効果が得られなかったのではないか

胞の形成や骨辺縁部における骨棘形成などがと推察される．

誘発されると，これらも痛みの病態に加わる 14)．

－67ー

臨床場面では，すべての膝 OA 患者に対して

大腿四頭筋訓練が広く実践されている．しかし，最後に，本研究の限界として，各群のサンプ

今回の結果を踏まえると，膝 OA 患者に対する運

ル数が小さいことが挙げられる．また，今回の研動療法では，痛みの病態を考慮したプログラムを

究では行動学的評価しか行えておらず，その結立案する必要があるといえる．具体的には，滑膜果を裏付けるための組織学的解析や生化学的炎が主な病態と考えられる早期から進行期の膝解析、分子生物学解析については実施できてい

OA 患者に対しては，大腿四頭筋訓練により患ない．運動療法の科学的エビデンスの確立につ部の痛みを改善し，慢性化の予防を図るとともに，ながるよう，今後は，前述の課題を解決し，本研

罹患関節の関節可動域制限や膝関節周囲筋の究を発展させたい．

筋力低下などの機能障害，歩行能力などの維持・向上を図るプログラムが必要といえる．一方，

謝辞

末期膝 OA 患者では，大腿四頭筋訓練による疼痛軽減効果が乏しいことから，痛みの無い部位

本研究を進めるにあたり，ご指導・ご協力いたでの全身的な運動をプログラムに加えて疼痛軽だきました長崎大学大学院医歯薬学総合研究減を図るとともに，各種外科術後までの身体機能科運動障害リハビリテーション学研究室の諸先の維持や不活動の回避・是正に努める必要があ

生方に厚く御礼申し上げます．

るといえる．

参考文献
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（指導教員：坂本淳哉）－69ー