原 著③診断・治療（食事・運動・薬物）

Original Article

Diagnosis, Treatment

メトホルミン併用強化インスリン療法におけるビルダグリプチン早期併用の有用性
武石

宗一

坪井

宏樹

要約：メトホルミン（M）併用強化インスリン療法（MDI）中入院患者でのビルダグリプチン（V）早期併用効果を検討した．M 500 mg 併用 MDI で治療中の 2 型糖尿病入院患者 30 例の空腹時血糖値を介入前に安定化し，その後インスリン量は固定，持続血糖モニターを装着した（装着日：day 1）．
対象患者を 2 群に割り付けた．1 群：day 3〜7 に V 100 mg を追加し，また day 5〜7 に M を500→1000 mg に増量した（VM）．次に，day 8，9 に V は wash out し，M は 500 mg に減量した．次に，day 10〜14 に M を 500→1000 mg に増量し，また day 12〜14 に V 100 mg
を追加した（MV）．2 群：1 群の逆とした．24 時間平均血糖値の 15 %低下は MV に比べ VM で有意に早かった．M 500 mg 併用 MDI 中の入院患者では M 早期増量より V 早期追加で早く血糖値が下がる．
Key words：DPP-4 阻害薬，メトホルミン，強化インスリン療法，CGM，インクレチン〔糖尿病 63（3）：119〜125，2020〕

ホルミンの併用である．メトホルミンは副作用を考慮

緒 言して少量から開始し漸増することが望ましいが，メト

VERIFY 試験にて，メトホルミン投与患者におけるホルミン少量併用にて血糖コントロールが改善しない

ビルダグリプチンの早期併用はプラセボ併用に比べ，場合，副作用リスクを加味しながらメトホルミンを増HbA1c の目標達成を長期にわたってより維持するこ量していくのと，それともフレッシュな薬剤選択とし１）とが報告された ．仮に HbA1c が最終的に同じ値までて VERIFY 試験にちなんで DPP-4 阻害薬を併用する低下したとしても，より早くその値まで低下したほうのと，どちらが早く血糖コントロール目標を達成する

が，高血糖にさらされる時間がより少ないと考える．

のかを検討することは，血糖コントロール目的の糖尿血糖コントロール目的の入院においては，ほとんど

病入院患者の治療において重要である．そこで今回の若い患者が仕事の都合などで入院を長い期間するこ

我々は持続血糖モニター（CGM）を用いて検討した．

とができず，高齢者もまた家族の介護などで入院を長い期間することが出来ない人がいるため，入院可能な対象と方法
研究デザインと対象患者選定

期間はほとんどの患者で 1〜2 週間程度であると考えられる．血糖コントロール目的で入院したほとんどの本研究は入院にて連続的前向きに施行された．登録

患者が糖毒性の存在する状態でインスリン治療を必要

基準は，3 ヶ月以上インスリングラルギン 300 U/mLとすると考えられ，強化インスリン療法で治療される（グラルギン 300）＋インスリングルリジン（グルリジケースが多いと考えられる．しかし，中には強いインン）による強化インスリン療法＋メトホルミン 500 mg

スリン抵抗性のため，強化インスリン療法のみでは血にて治療されている，DPP-4 阻害薬未使用の 2 型糖尿糖コントロールが改善しない患者もいる．そこで，ま病患者 30 例とした．除外基準は，推定糸球体濾過率ず考慮されるのがインスリン抵抗性改善薬であるメト（eGFR）＜ 45 mL/min/1.73 m2 の患者，低血糖を自覚し社会医療法人志聖会総合犬山中央病院糖尿病内科（〒484-8511 愛知県犬山市大字五郎丸字二夕子塚 6）
連絡先：武石宗一（〒484-8511 愛知県犬山市大字五郎丸字二夕子塚 6

社会医療法人志聖会総合犬山中央病院糖尿病内科）

受付日：2019 年 11 月 19 日╱採択日：2020 年 1 月 23 日
― 119 ―

糖尿病 63 巻 3 号（2020）

Fig. 1 Fasting plasma glucose levels (FPG) in 30 inpatients with type 2 diabetes who were treated treated with basal-bolus insulin therapy (BBI) (glargine 300 U/mL [Glargine 300] ＋glulisine＋metformin 500 mg [Metformin 500]) werestabilized. The patients then wore a continuous glucose monitoring device (attachment day: day 1). After stabilization,
the BBI dose was maintained. The patients were classified into two groups. In Group 1, vildagliptin (100 mg; Vildagliptin 100) was added from days 3 to 7 and the metformin dose was increased from 500 mg to 1000 mg from days 5
to 7 (VM intervention). Next, vildagliptin was washed out and the metformin dose was decreased from 1000 mg to 500
mg on days 8 and 9. Then, the metformin dose was increased from 500 mg to 1000 mg from days 10 to 14 and Vildagliptin 100 was added from days 12 to 14 (MV intervention). Group 2: Vice versa.

ブドウ糖を服用した患者，医学的理由にて参加不適当

VM 介入）．次に，day 8，9 にビルダグリプチンは washと判断された患者とした．
最終的に 30 例が本研究に登out し，メトホルミンは 500 mg に減量した．次に，day録された．

10〜14 にメトホルミン を 500→1000 mg に 増 量 し，本研究デザインを Fig. 1 に示す．入院後，介入前にグ

day 12〜14 にビルダグリプチン 100 mg を追加したラルギン 300＋グルリジンの強化インスリン療法にて（メトホルミン，ビルダグリプチンの順に介入：MV

空腹時血糖値を 150-200 mg/dL で 3 日間安定化させ

介入）．2 群：day 3〜7 にメトホ ル ミ ン を 500→1000

た．この値は本研究の目的を評価するのに適切な背景

mg に増量し，day 5〜7 にビルダグリプチン 100 mgとなる様，研究期間中の高すぎるもしくは低すぎる血を追加した（MV 介入）．次に，day 8，9 にビルダグリ

糖値を避けるために設定された．研究期間中は，グラ

プチンは wash out し，メトホルミンは 500 mg に減量

ルギン 300 の 1 日量：グルリジンの 1 日総量の比率はした．次に，day 10〜14 にビルダグリプチン 100 mg

2：3 に統一し，空腹時血糖値の安定化後 1 日総インスを追加し，day 12〜14 に メ ト ホ ル ミ ン を 500→1000

リン量を維持した．空腹時血糖値の安定化後，持続血mg に増量した（VM 介入）．

糖モニター（FreeStyle Libre Pro）を装着した（装着

ビルダグリプチンとメトホルミンはそれぞれ 08：

日：day 1）．対象患者は乱数表を用いて無作為に 2 群

00 と 18：00 に投与された．グラルギン 300 は 08：00に割り付けられた．

に投与され，グルリジンは 08：00，12：00，18：00

1 群：day 3〜7 にビルダグリプチン 100 mg を追加に投与された．評価期間は day 2 もしくは 9 の 08：00

し，day 5〜7 にメトホルミンを 500→1000 mg に増量（VM 介入もしくは MV 介入 24 時間前）から 144 時間した（ビルダグリプチン，メトホルミンの順に介入：後まで（同介入開始 120 時間後）とした．ビルダグリ― 120 ―

ビルダグリプチン早期併用強化インスリン療法

Table 1

Data are shown as the median (interquartile range)

Characteristic

Total

VM-MV group

MV-VM groupp (VM-MVvs. MV-VM)

N (Male/Female)Age, years
Duration of diabetes, years
BMI, kg/m2
HbA1c (NGSP), %GA, %CPR, ng/mL
FPG, mg/dL
CPI
U-CPR, μ g/day
Total insulin dose, U/day

30 (20/10)
72.5 (66.5-82.8)
15.5 (2.5-25.0)
21.9 (19.7-23.9)
8.7 (7.9-10.6)
25.7 (21.8-28.8)
1.4 (0.7-2.1)
161.0 (134.5-181.3)
0.9 (0.5-1.1)
32.4 (16.0-64.3)
15.0 (10.0-23.8)

15 (10/5)
73.0 (68.5-82.5)
13.0 (6.5-25.0)
21.9 (20.5-24.4)
8.7 (8.0-10.2)
26.4 (21.7-28.3)
1.6 (0.9-2.1)
162.0 (139.5-169.5)
1.0 (0.6-1.1)
36.4 (16.6-82.0)
15.0 (10.0-22.5)

15 (10/5)
72.0 (63.0-82.5)
18.0 (2.0-24.0)
21.2 (18.3-23.7)
8.2 (7.9-10.8)
24.9 (21.8-30.4)
1.3 (0.7-1.9)
157.0 (126.5-182.0)
0.8 (0.4-1.1)
29.3 (18.8-44.2)
15.0 (10.0-22.5)

p2＝1
p1＝0.65
p1＝0.9p1＝0.38p1＝0.95
p1＝0.87p1＝0.39p1＝0.98
p1＝0.47p1＝0.58
p1＝0.86

p1: Mann-Whitney U test, p2: chi-squared test
VM-MV: vildagliptin, metformin increase (VM intervention), next, metformin increase, vildagliptin (MV intervention). MV-VM: MV intervention, next, VM intervention. BMI, body mass index; HbA1c, glycosylated haemoglobin;
GA, glycoalbumin; CPR, C-peptide immunoreactivity; FPG, fasting plasma glucose; CPI, C-peptide index; U-CPR,
urine-CPR

プチン，メトホルミン，グラルギン 300，グルリジン以GVP は以下の計算式で算出される．Δx は 2 連続の外の糖尿病治療薬は登録後から中止し，研究開始まで

CGM 測定値の間の時間と定義され，ΔY はその時間に 1 週間以上ウォッシュアウトされた．すべての対象に変化する血糖値と定義され，ΔY が 0 の時の L を患者は研究期間中同じ時間（08：00，12：00，18：00）

L0

とする．

に食事を摂取開始した．食事は摂取カロリー（1440kcal，1600kcal，1840kcal）毎に同一内容のテストミー
ルを作成し２），カロリー，栄養素は日本糖尿病学会推奨に基づき，カロリーは朝：昼：夕＝30：35：35，栄養
素 は 炭 水 化 物：タ ン パ ク 質：脂 質＝60：18：22 で行った．評価期間はすべてテストミールを摂取した．

統計解析方法

入院中の運動量は 2 単位/day とした．

結果は中央値（四分位範囲）で表した．Mann Whit-

研究プロトコールは総合犬山中央病院倫理委員会に

eneyʼs U 検定，カイ二乗検定，ログランク検定，ウィ

よ り 承 認 さ れ，UMIN に 登 録 さ れ た（UMIN

ルコクソンの符号付き順位検定を用いた．危険率 5 %000031837）．ヘルシンキ宣言のガイドラインに従った未満を有意とした．データは BellCurve エクセル統計

インフォームドコンセントを行い同意を得た患者を本（株式会社 社会情報サービス）を用いて分析した．

研究に登録した．

結

アウトカム
評価期間が 144 時間であることを考慮し，平均血糖果
患者背景値と標準偏差における目標低下割合を 15 %に設定し対象患者の背景を Table 1 に示す．

た．

評価項目

主要評価項目CGM にて測定された評価期間の血糖変動を Fig. 2

24 時間の平均血糖値が 15 %低下するまでの日数に示す．

副次評価項目

主要評価項目

00：00〜08：00 と 08：00〜24：00 の平均血糖値
がそれぞれ 15 %低下するまでの日数

VM 介入は MV 介入に比べて，24 時間の平均血糖値が 15 %低下するまでの日数が有意に少なかった（VM

24 時間，00：00〜08：00，08：00〜24：00 の標準偏差がそれぞれ 15 %低下するまでの日数

介入：中央値［95 ％信頼区間（CI）］，2.0［1.4-2.6］vs.
MV 介入：4.0［3.2-4.8］；p = 0.02）（Fig. 3）．

評価開始時から 24 時間の平均血糖値が 15 %低下

副次評価項目した日の翌 08：00（15 %低下未達成の場合は評価期４）間）までの glycemic variability percentage（GVP）

VM 介入は MV 介入に比べて，00：00〜08：00 と08：00〜24：00 の平均血糖値及び 24 時間，00：00〜― 121 ―

糖尿病 63 巻 3 号（2020）

Fig. 2 The glycemic variability in CGM during the observation period in VM intervention and MV intervention.
The data are shown as the median (thick lines) and interquartile ranges (fine lines)

08：00，08：00〜24：00 の標準偏差が 15 %低下する

独投与したときと比べて活性型 GLP-1 濃度が上昇しまでの日数が有意に少なかった（p = 0.048-0.001）．GVP

たことが臨床試験で確認されている１１）.
メ ト ホ ル ミ ン 500 mg に ビ ル ダ グ リ プ チ ン はも VM 介入は MV 介入に比べて有意に少なかった（p100 mg を追加することで HbA1c が 1.1 %下がること= 0.04）（Table 2）．

が報告されており１２），対しメトホルミン 500→1000 mg

考 察の増量では HbA1c が 0.8 %下がることが報告されて本研究にて，メトホルミン併用強化インスリン療法

いる１３）．この差が本研究結果につながったかもしれな

中の入院患者において，メトホルミン増量介入よりビい．ビルダグリプチンにより内因性インスリン分泌をルダグリプチン追加を先に行ったほうがより早く血糖

促し１４，１５），その効果をインスリン抵抗性の改善によりメ値が低下し血糖日内変動も低下することが示された．

トホルミンがさらに増強する．またビルダグリプチン

教育入院における退院時の血糖コントロールが退院後とメトホルミンの併用により，各薬剤を単独投与したの HbA1c に反映されることが報告されており５），ビル

とき以上の GLP-1 濃度の上昇をもたらす．これらの作

ダグリプチンを早期に追加することで結果的に退院後用がメトホルミン併用強化インスリン療法にビルダグの HbA1c をより改善することができれば，合併症のリプチンを早期に追加することで早期に生じ，メトホ

予防及び進展抑制につながる可能性があると考える．

ルミンの増量に比べて空腹時及び食後の血糖値及び血2 型糖尿病患者にメトホルミンを投与したとき，糖糖変動をより早く低下させたと考える．

負荷後の血漿中 GLP-1 濃度の上昇 が 認 め ら れ て お
６）

短期間の入院における血糖値の低下に関しては，血り ，その作用は小腸上皮細胞からの GLP-1 分泌促

糖値の急速な低下は有痛性神経障害１６）や網膜症の発症

進７，８）及び血中における GLP-1 分解抑制９，１０）によること

もしくは悪化１７）を引き起こす可能性がある．血糖値のが示唆されている．実際，2 型糖尿病患者にビルダグリ

急速な低下により酸化ストレスが惹起され１８，１９），神経やプチンとメトホルミンを併用投与すると，各薬剤を単

網膜を栄養する細小血管の循環障害を引き起こす．文― 122 ―

ビルダグリプチン早期併用強化インスリン療法

Fig. 3

Table 2The number of days required for a 15 % reduction in the mean 24-h glucose level.
Rate, rate of 15 % reduction; CI, confidence interval.

The number of days required for a 15 % reduction and the glycemic variability percentage

15 % reduction days, n [mean glucose level (0:00-8:00)]
15 % reduction days, n [mean glucose level (8:00-24:00)]
15 % reduction days, n [SD (24-h)]
15 % reduction days, n [SD (0:00-8:00)]
15 % reduction days, n [SD (8:00-24:00)]
GVP until achieved, %VM intervention

MV interventionp

3.0 [2.0-4.0]
2.0 [1.5-2.5]
1.0 [1.0-1.5]
1.0 [1.0-1.5]
1.0 [1.0-1.4]
16.0 (12.6-20.8)

5.0 [4.1-5.0]
3.0 [2.1-3.9]
3.0 [2.4-3.6]
4.0 [1.4-5.0]
3.0 [2.1-3.9]
17.0 (14.2-21.9)

p1＝0.048
p1＝0.048
p1＝0.001
p1＝0.003
p1＝0.005
p2＝0.04

15 % reduction days, the number of days required for a 15 % reduction; SD, standard deviation of glucose level;
GVP, glycemic variability percentage; GVP until achieved, GVP from the start of evaluation until 08:00 on the dayon which a 15 % decrease (mean glucose level [24-h]) was achieved (over an evaluation period in which a 15 % decrease was not achieved).
The 15 % reduction days data are shown as the median [95 % confidence interval]. p1: log-rank test
The GVP data are shown as the median (interquartile range). p2: Wilcoxon signed-rank test
Values in the square brackets indicate the 95 % confidence interval, while those in the round brackets indicate theinterquartile range.

献的考察はできないが，この機序も有痛性神経障害や動を GVP を用いて評価した．GVP は測定時間で標準網膜症の発症もしくは悪化を引き起こす一因に理論上化された持続血糖モニタリングの軌跡の長さを表すた

なり得ると考える．そこで，本研究にて評価開始時かめ４），酸化ストレス惹起リスクを評価するには最適と考ら 24 時間の平均血糖値が 15 %低下した日の翌 08：

える．本研究結果より，ビルダグリプチンの追加をメ00（15 %低下未達成の場合は評価期間）までの血糖変

トホルミンの増量より先に行ったほうが GVP が有意― 123 ―

糖尿病 63 巻 3 号（2020）に低かった．血糖値がより早く低下すること自体は単

namics and glycemic VariancE ( J-EVOLVE ) study.

位時間当たりの血糖変動幅，つまり低下期間におけるCardiovascular Diabetology 9: 16

GVP をより上昇させる方向への影響となる．その影響

3）Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz

が大きいと評価期間全体における GVP も高くなりう

M, Kempler P, Lauria G, Malik RA, Spallone V, Vinik

るが，本研究ではビルダグリプチンの早期追加でより

A, Bernardi L, Valensi P; Toronto Diabetic Neuropa-

低くなっているため，定量的な評価はできないが前述

thy Expert Group ( 2010 ) Diabetic neuropathies : up-の影響は小さかった可能性を推察する．また，メトホ

date on definitions, diagnostic criteria, estimation of

ルミンの増量を先に行った介入では，メトホルミン増

severity, and treatments. Diabetes Care 33: 2285-2293

量時には血糖値はさほど下がらず，その後ビルダグリ

4）Peyser TA, Balo AK, Buckingham BA, Hirsch IB, Gar-

プチンを追加したことにより血糖値が早期に低下した

cia A (2018) Glycemic Variability Percentage: A Novel

ことが，評価期間全体における GVP を上昇させる方

Method for Assessing Glycemic Variability from Con-

向への影響となった可能性がある．さらに，ビルダグ

tinuous Glucose Monitor Data. Diabetes Technol Ther
20: 6-16

リプチンの早期追加による日内変動の改善により，単位時間当たりの変動の幅と頻度が低下した可能性もあ5）Torimoto K, Okada Y, Sugino S, Tanaka Y (2017) Determinants of hemoglobin A1c level in patients with

る．以上より本研究の GVP の結果がもたらされた可type 2 diabetes after in-hospital diabetes education: A

能性があり，この観点においても，ビルダグリプチン

study based on continuous glucose monitoring. J Dia-の早期併用は適切な治療法であると考える．
本研究の臨床的意義は高いが，以下の点において限界がある．第 1 に，単施設，オープンラベル試験であbetes Investig 8: 314-320
6）Mannucci E, Tesi F, Bardini G, Ognibene A, Petracca
MG, Ciani S, Pezzatini A, Brogi M, Dicembrini I, Cre-る．第 2 に，FreeStyle Libre Pro での評価可能期間に

masco F, Messeri G, Rotella CM (2004) Effects of met-

クロスオーバーデザインで検討したためビルダグリプ

formin on glucagon-like peptide-1 levels in obese pa-チンの投与開始日とメトホルミンの増量開始日に 2 日

tients with and without Type 2 diabetes. Diabetesの差しかない．第 3 に，評価期間が短い故に，アウトカムの目標低下割合が 15 %と低い．第 4 に，本研究の目的は短期間の入院において血糖コントロール目標を

Nutr Metab 17: 336-342
7）Hinke SA, Kühn-Wache K, Hoffmann T, Pederson RA,
McIntosh CH, Demuth HU (2002 ) Metformin effects

達成するのに必要な期間であり，介入による最大限のon dipeptidylpeptidase IV degradation of glucagon-

効果や長期予後との関連は評価されていない．
第 5 に，

like peptide-1. Biochem Biophys Res Commun 291 :ビルダグリプチンの Wash out 期間が短い．第 6 に，本研究における血糖変動減少の結果が酸化ストレスの軽1302-1308
8）Yasuda N, Inoue T, Nagakura T, Yamazaki K, Kira K,

減に繋がったことを直接的に示したデータはない．今Saeki T, Tanaka I ( 2002 ) Enhanced secretion of

後の症例蓄積，質の高い臨床研究による証明に期待しglucagon-like peptide 1 by biguanide compounds. Bio-

たい．

chem Biophys Res Commun 298: 779-784
9）Lindsay JR, Duffy NA, McKillop AM, Ardill J, OʼHarte

著者の COI（conflicts of interest）開示：特になし

FP, Flatt PR, Bell PM (2005) Inhibition of dipeptidyl
peptidase IV activity by oral metformin in Type 2 dia-

文 献betes. Diabet Med 22: 654-657

1）Matthews DR, Paldánius PM, Proot P, Chiang Y,10）Green BD, Irwin N, Duffy NA, Gault VA, Oʼharte FP,

Stumvoll M, Del Prato S, VERIFY study group (2019)

Flatt PR (2006) Inhibition of dipeptidyl peptidase-IV

Glycaemic durability of an early combination therapy

activity by metformin enhances the antidiabetic ef-

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dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin improves

malog Mix 25 versus Humalog Mix 50, twice daily: A

fasting islet-cell function in subjects with type 2 diabe-

comparative pilot study -Results from the JikeiEValuation of insulin Lispro mixture on pharmacody-tes. J Clin Endocrinol Metab 94: 81-88
12）Odawara M, Hamada I, Suzuki M (2014) Efficacy and― 124 ―

ビルダグリプチン早期併用強化インスリン療法

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Safety of Vildagliptin as Add-on to Metformin in Japa-

Psychiatry 46: 491-499

nese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes

17）The Diabetes Control and Complications Trial

Ther 5: 169-18113）番度行弘，島 孝佑，青木桂子，金原秀雄，久田あず(DCCT) Reserch Group (1998) Early worsening of dia-

さ（2012）メトホルミン 1,000 mg/日への増量による

betic retinopathy in the Diabetes Control and Compli-

HbA1c および GA 低下効果とその寄与因子に関する

cations Trial. Arch Ophthalmol 116: 874-886
18）Monnier L, Mas E, Ginet C, Michel F, Villon L, Cristol

解析．Diabetes Frontier 23：473-476
14）Gautier JF, Fetita S, Sobngwi E, Salaün-Martin C

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obesity-diabetes drugs? Diab Vasc Dis Res 4: 151-153

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16）Archer AG, Watkins PJ, Thomas PK, Sharma AK,

2804

Payan J ( 1983 ) The natural history of acute painful

Abstract
Early Combination Efficacy of Vildagliptin in Basal-Bolus Insulin Therapy With Metformin
Soichi Takeishi and Hiroki Tsuboi
Department of Diabetes, Inuyama Chuo General Hospital
We investigated the early combination efficacy of vildagliptin in basal-bolus insulin therapy (BBI) with metformin in patients hospitalized for glycemic control. The fasting plasma glucose levels were stabilized in 30
inpatients with type 2 diabetes treated with BBI＋metformin (500 mg) (Metformin 500). The patients thenwore a continuous glucose monitoring device (attachment day: day 1). After stabilization, the BBI dose wasmaintained. The patients were classified into two groups. In Group 1, vildagliptin (100 mg; Vildagliptin 100)
was added from days 3 to 7 and the metformin dose was increased from 500 mg to 1000 mg from days 5 to 7
(VM intervention). Next, vildagliptin was washed out and the metformin dose was decreased from 1000 mg to
500 mg on days 8 and 9. Then, the metformin dose was increased from 500 mg to 1000 mg from days 10 to 14
and Vildagliptin 100 was added from days 12 to 14 (MV intervention). Group 2: Vice versa. A 15 % reductionin the 24-h mean glucose level was achieved significantly earlier in VM intervention than in MV intervention.
The administration of vildagliptin administration, rather than an increased insulin dose, reduced the glucose
levels in inpatients treated with BBI＋Metformin 500.
J. Japan Diab. Soc. 63(3): 119~125, 2020

― 125 ―