急性リンパ性白血病
リンパ性白血病の分類

は固まりをつくってそこに留まっている
病 気 」 で あ り、「 急 性 白 血 病 は 急 に 悪 く
このようにALLetucAaimekueLcitsalbohpmyL

みて分類されていまし

図2なる白血病で、慢性白血病はゆっくり悪た。図

図4は、見た目や経過からパ系の悪性細胞がいて、これだけでは白うに末梢血や骨髄をス

図6

くなる、もしくは安定している白血病な血病とみられます。しかし調べていくとライドグラスの上に

図1

市立豊中病院血液内科

小杉智先生

性白血病と区別することが難しいのです。
以前は細胞を顕微鏡A L L と 呼 ば れ ま す。 今 回 は、 こ の甲状腺にMALTリンパ腫があって、結ぬって、それをいろいその形態や染色性で分大学附属病院輸血部医員、1997 年りんく

この分類法は非常に安くて、誰にでも、どこででもできるという長所がありました。しかし徐々に短所がわかってきます。すなわ
ち、異常な細胞が同じ形 態（ 見 た 目 で 同 じ ）であっても、異なる発生起源や臨床経過を示す症例もある、という

図3リンパ腫や慢性リンパ）が、実際にはこういう症例にも巡り会いALLの理解について先ずお話します。
果的にこれはリンパ腫が白血病化したもろ な 染 色 液 (ミ エ ロ ペ験した患者さんですが、診断から１年間類していく、という方

う総合医療センター市立泉佐野病院内科副医長〜 1998 年医長、2000 年大阪大学

血液・腫瘍内科医員を経て、2003 年に市立豊中病院に赴任。2009 年より内科（血液内科）副部長、2010 年より同部長、現在に至る。日本血液学会評議員、日本血栓関西骨髄腫フォーラム運営委員。

止血学会評議員、近畿血液学地方会評議員、

6
ことがわかってきたの

図5んだろう」というふうに理解されると思・図急 性 リ ン パ 性 白 血 病 は、で観察して、その形を次に小児ALLと大人のALLの治療と）の左にあるよ

成績の違いについて解説し、そして最後また、急性白血病は急速に悪化するかす。のということがわかりました。（図ルオキシダーゼなど)

経過観察しても安定していて「慢性の経法がFAB分類で、長ときもあります。図

みなさんが知識を得ようとすると、今過」を呈しました。しかし、抹消血液中急性リンパ性白血病とは何か

はネットでウイキペディアなどにアクセ

くこの方法で診断され51991 年阪大第二内科入局。1995 年大阪）のリンパ系の悪性細胞の示した「細胞の）スすると思います。そして、そこでの情6てきました。（図修、財団法人住友病院内科で内科研修の後、性格」は、急性リンパ性白血病のもので大学医学部附属病院第二内科にて初期研した。（図【経歴】
1988 年大阪大学医学部医学科卒業。大阪報 か ら、「 白 血 病 は 血 液 中 に 悪 い 細 胞 が小杉

智 先生

いて全身を回っている病気で、リンパ腫5に最新の治療について触れたいと思いまら安定した時期はない、と言い切れないで 染 め ま す。 そ し て、を略して代の男性は血液中にリン大まかには以上の考え方でよいのですいます。（図１・図3ます。図４のはじめに
2470はやはり実際に経プロフィール

82020 年 12 月□
Newsletter ひろば

です。そのため臨床的意義に乏しく、こ）の頃はあまり使われなくなっています。
（図のようにCMLより有 す る い く つ か の タ イ プ（ フ ィ ラ デ ル

少なくなっていますが、実は発生頻度は者の数の割合は図ということを判断することができます。

フィア染色体を有するタイプは代表的な抗原が出ているのか、有名なのが、人程度でALLと同CMLも万人にもの）の一つ一つが独立した疾患単位とじなのです。しかし、CMLは診断からつの疾患単位と考えることができます。

いて、それを持っていれば独立したひとALLでは特殊な染色体異常が存在してもう一つが遺伝子異常です。ある種のか、 と い う と そ う い う こ と で は な く て、病はゆっくり経過するリンパ性白血病）（次頁掲載） では慢性リンパ性白血である、と言い換えことができます。（図瘍で、リンパ芽球性リンパ腫と同じ疾患

つまりALLは、前駆リンパ細胞性腫道された人達を挙げますが、パッと見ては な い で し ょ う か。（ 図

記憶に残っている人、けっこう多いのでこの頃、ALLと報道されて皆さんの体の白血病患者の二割程度を占めると考のです。ALL患者は、大まかに日本全の患者数はALLよりも多くなっているの経過がゆっくりで長いことから、実際のです。たとえば腫瘍がリンパ球起源で染色体異常で最も有名なのが、フィラデ

成熟リンパ性腫瘍の中に分類され、リン（次頁掲載））

いないか、です。出ていればだいたい成）あるなら、それが成熟した細胞からなのル フ ィ ア 染 色 体 で す。 こ の フ ィ ラ デ ル

パ腫の一つとして扱うというのが現在の）（次頁掲載）

か、あるいは未熟な細胞からなのか、とフィア染色体があるのかないのかは極めにALLと報気がつくことがあると思います。ほとんどが若い人なのです。（図 （）次頁掲載）

実際にその通りで、図のアメリカに生頻度は二峰性と言われていてピークがおける発生頻度をみますと、ALLの発日本における白血病の罹患率は、人口２つあるのがわかります。最初の峰は小ALLの治療（図えてよいようです。

いうコンセプトで分類するという方法でて重要で、それによって全く経過も予後）

この分類では腫瘍細胞の起源が同じです。（図あれば、白血病の病態をとろうとリンパ考え方です。（図以上の情報がまとめなおされて、かつてFAB分類ではL１、L２、L３、と分 類 さ れ て い た A L L は、 L ３ は万人当たり年間６人前後と言われてい）（次頁掲載）も異なりますし、治療法もちがってきま）

急性リンパ性白血病（ALL）という項目はありません。（図こういう腫瘍細胞の性格について、重ttikru
Bリンパ腫という疾患単位で扱わわっていません。その中でも、ALLのま す。 こ れ は こ のかります。（図）（次頁掲載）

者にかけて多くなって行くいうことが分児領域から若年成人にかけて、次に高齢れるようになり、L1とL2はB細胞性要な情報を提供するものが二つありま

1718

19 18
年ほとんど変とT細胞性の前駆細胞腫瘍というカテゴ～の白血病細胞の、その表面発生頻度は日本人でのです。図リーに分け直されることになりました。

万人あたり１人程に出ているタンパク質が未熟な細胞のも50

図 10ALLがどうして起こるのかについて

1940）

腫の病態をとろうと、同じ疾患に分類さ・図

熟 し た B 細 胞 起 源 と 考 え ら れ ま す。（ 図（図して扱われるようになりました。

02DC

そ の 代 わ り と し て 出 て き た の が、1す。（図WHO分類です。これは、見た目ではな

10

図 11す。ひとつは細胞表面抗原と呼ばれるも

図913

れ ま す。 そ の た め W H O 分 類 の 中 に は、11度ということになっています。実際の患図81010そしてその中でも特徴的な遺伝子異常を図 121514109128

く腫瘍細胞の起源で分類しようとするも17107の な の か、 成 熟 し た 細 胞 の も の な の か、

図72020 年 12 月
□Newsletter ひろば

9は、ウイルス感染、過去に受けた放射線典 的 な、 殺 細 胞 性 の 抗 が ん 剤 で す。

す。つまりALL治療の基本は今でも古lliKlleClatoTyroehT
ところがなぜか大きく成績に差があり

図 15

治 療 化 学 物 質（ 有 機 溶 媒 な ど ） の 影 響、ます。そこで、それぞれの研究グループ

図 18

DNA合成や細胞分裂の阻害により抗腫フィラデルフィア染色体陽性率も年齢とで行われた臨床研究の中で、成人レジメ

図 21

他の悪性腫瘍治療で使用した抗がん剤なともに高くなります。生存例でも再発再図 14）

治療のコンセプトは燃はほぼ必発であり、生命予後はあまりンで治療された群と小児レジメンで治療

成 人 の グ ル ー プ を、「 若 い 大 人 」 と い う

図 17瘍 効 果 を 発 揮 す る、 さ ま ざ ま な 薬 剤 で）と 呼 ば れ ま す。 寛 解 導 入 療 法、良くありません。再燃時の救援療法の治された群の成績を比べました。すなわち、歳の年齢に属する人たちの成績と、成人レジ歳から療成績も良くないために、できれば第一）小児レジメンで治療したています。（図の成績を比較したわけです。すると、明メンで治療した同じ年齢に属する人たちように、急性骨髄性白血病よりもはるからかに小児レジメンで治療した人の成績ではなぜ成人での成績が小児と比べてよ り も、「 年 を と っ た 子 ど も 」 と し て 扱のことから、この年齢群、すなわち若年が良い、ということがわかりました。こ）これほどに悪いのか、と不思議になってのです。
（図ALLは治る病気として認識されているでみられる16う方が正しいのではないか、という認識

図 20

す。
（図ALLの症状は、小児であろうが成人続いて地固め療法を繰り返して腫瘍細胞）おこなうことは成人も小児も一緒です。

を前述しましたが、それに対する予防をまた、中枢神経に浸潤するということ26

きます。薬が違うのでしょうか？実はそ）図 13どいろいろ言われていますが、今のとこであろうが変わりません。すなわち、骨の数をできるだけ減らしていくという治質、アルカロイド、アルキル化剤、それ・図 ）からL-アスパラギナーゼなどです。
（図経に浸潤することがよくありますが、そ）れが急性骨髄性白血病との大きな違いとして挙げることができます。（図％がB細胞性で、高25

齢 者 に な れ ば な る ほ ど 予 後 不 良 で あ り、 （図成人のALLの21に A L L の 生 命 予 後 は 良 く て、 小 児

23

寛解期に同種移植に導くことが推奨され2775がされることになりました。（図23

んなことはなくて、使われる薬は一緒で

図 16

ろ残念ながらよく分かっていません。（図髄のALL細胞によって正常な造血がお種類です。代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物

26と、主にはこの二つによって起こってく5る症状です。特にALLの場合は中枢神のがいろいろ重要な臓器に浸潤するこの療で、使われている薬はだいたい図24

こなえなくなること、ALL細胞そのも20
ところが小児領域では図222928

図 19102020 年 12 月□Newsletter ひろばことです。特にステロイドとアスパラギですが、その量と強度が全く違うというまり使われている抗がん剤の種類は同じますと、一目瞭然の違いがあります。つ小児レジメンと成人レジメンを比較し分けられますが、TKIはその中でもがです。分子標的療法とは大きく二種類に

あ る チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 阻 害 薬（ T K I ）えるに至った治療薬が、分子標的薬剤でように、ガイドライン自体を根本的に変）次う治療法(治療薬)に属します。（図 （んに特異的な過程をブロックする、とい治療スケジュールが小児レジメンの方が頁掲載）

ナーゼの量が際立って違います。さらにずっとタイトで、リスク別に細かく分か）れていく、ということが目を引きます。
（図歳のALL患者を小児レジTKIは、フィラデルフィア染色体陽33融合遺伝子）（次頁掲載）かつては著しくLBARCB

無病生存率においても３年全生存率におよりも良い成績を得られるようになりま

TKIでの治療で、明らかに過去の成績） 陽 性 A L L の 予 後 が、いても、以前この同じグループが成人レ）（次頁掲載）した。（図植を受けた症例での予後改善効果は歴然

特に、TKIを含む治療の後に同種移としています。なので、TKIを含む治）

その結果を受けて日本でも、小児白血療で良好な反応が得られた場合も、同種アメリカのグループと同様に、過去の成験がおこなわれました。（図）結果は、やってみたらどうなるか、という臨床試が陽性のままの場合には、特に同種移植療法後にす。イマチニブ(TKIの一つ)併用化学移植を行った方が良いことがわかりま

歳から績よりもはるかに良好な成績を得ること25を し た 方 が よ い と さ れ て い ま す。（ 図15に成功しました。この成果は現行の日本コールを歳までの若年成人で成績が出ています。（図35

病研究会で行われている小児のプロト

30

ジメンで治療した場合の倍以上の良好なな さ れ ま し た。 ア メ リ カ の 報 告 で す が、 （不良であったフィラデルフィア染色体す。（図産物の働きを阻害（ブロック）する薬で性白血病に生じるLBARC
Bからそこから、いわゆるAYA世代と言われる39メンで治療したらどうか、という研究が342916）（次頁掲載）

融合遺伝子mRNA・図 ）（次頁掲載）
ここまでお話したこと、すなわち若年成人における小児プロトコールと成人プロトコールの成績の歴然とした差とTKIの登場が、結果としてALLの治療ガイドラインを大きく変えるに至りま）（次頁掲載）にありますよした。（図・LBARCBています。（図37・チロシンキナーゼ阻害薬 (TKI)
小児レジメン、成人レジメンの研究が新しい薬3630

うに、ALLと診断の後、まずフィラデ

32

ガイドラインを変えるに至ったのと同じ

31

血液学会の治療ガイドラインに反映され2020 年 12 月
□Newsletter ひろば

1138

図 28

図 25

図 22

図 29

図 26

図 23

図 30

図 27

図 24

ルフィア染色体が陽性なのか陰性なのか

このBiTE抗体を使うことで、再発難に進む戦略です。非若年者では、TKI入ったとき、可能であれば同種移植治療をおこないます。そして若年者で寛解にもまずTKIと抗がん剤を併用した治療

体陽性では、若年、非若年者のいずれで入って抗腫瘍効果を発揮するという仕組

抗体にくっついた抗がん剤が細胞の中にタンパク質に抗体がついて、さらにそのこの薬剤は、まず白血病細胞表面にある抗体薬物複合体という薬剤です。
（図に 対 す る 抗 体 に 抗 が ん 剤 を く っ つ け た、

もうひとつは、白血病細胞表面の抗原図 33

治例において明らかに通常の化学療法よと抗がん剤の併用治療をおこない、寛解みです。この薬剤が救援療法としておこ

図 36

によって大きく２つに分けます。さらに、し な か っ た 場 合 は 救 援 療 法 を お こ な う、なわれた場合、一般的に行われる救援療

図 39

りも良い成績が得られた、という結果が）フィ

図 32

若年者なのか非若年者なのかで分けまという流れになっています。（図TRACTRACBiTE抗体に作用機序が似ています

図 35）

ラデルフィア染色体陰性の場合には、若法に比べて有意に良い成績が得られたとALLにおけるこの二種類目の分子標的療法

メ ラ 抗 体 で す。（ 図が、T細胞そのものにT細胞受容体とB

図 38報告されています。（図年者では小児プロトコルで治療をし、非いうことがわかりました。（図タンパク質(抗原)を攻撃することで作用を発揮するものと二種類があるのです

さ て、 最 近 で は T K I 以 外 に も、療法として、今後重要な治療戦略になるが、 今 あ げ た ふ た つ の 新 規 治 療 薬 は、ALLに対する新規治療薬が出てきていのではないかと思っております。
・ます。それを、ふたつ挙げることができます。ひとつは二重特異性抗体（BiTEのそ の 他 に、 最 近 話 題 に な っ て い る抗体）です。BiTE抗体とは、図ようにT細胞抗原に結合する部位と、Bことで、ALL細胞はほとんどB細胞由細胞にくっつく部分を人工的に結合させ療 法 が あ り ま す。 こ れ は、来ですので、そこに体内のT細胞を寄せたタンパク質を埋め込んだものです。こ）これを投与するてくることができます。その寄せてきたB細胞にくっつく部分を介してB細胞での タ ン パ ク 質 を 埋 め 込 ま れ た T 細 胞 が、）

図 31す。そのうえで、フィラデルフィア染色若年者では従来通りの成人プロトコルで「 分 子 標 的 療 法 」 と い う と、 T K I の）治療をして、どちらも可能であれば同種ような腫瘍に特異的な過程をブロックす）

移植にもっていくと、いう考え方が現在るものと、細胞表面に特異的に存在する）

44

T細胞が、B細胞の腫瘍を攻撃すること41で効果を発揮するという薬です。（図図 3443の治療プロセスとして広く受け入れられています。（図4539・二重特異性抗体と抗体薬物複合体

40

細胞抗原に結合する部位をくっつけたキ41
42

図 37

122020 年 12 月□
Newsletter ひろばあるALL細胞に寄って行き、攻撃をす言えないのが現状です。
TRAC

図 42

療法がお

図 45

ま た、 現 在 の 日 本 で

図 48るというものです。BiTE抗体療法は

図 41

こなえるのは、いくつもの厳しい条件を

図 44

薬を媒介してT細胞にALL細胞を攻撃

図 47

満たす施設に限られていて、関西では大TRACTRA
C細胞を作成できないので世界規TRA
C

分 類 に よ っ て「 前 駆 リ ン パ 細 胞 性 腫 瘍 」

TRA
Cたいと思います。（了）

図 40

阪大学、京都大学、兵庫医科大学の３施設に限られています(講演日現在)。また、なり時間がかかるというのが難点です。
模での製造枠割り当てに従わざるを得な

ンレクルユーセルは保険適応になり、そという考え方になりました。そして若年ることで、治療成績が向上しています。

例の死亡の

図 43

させますが、これはALL細胞にくっつ）
歳以下に適患者さんから細胞を採って、それに処理まとめ

いこと、などの制限があるのも事実です。

７週間かかります。その間、患者の主治）医はなんとか病状をコントロールする必要があります。
（図の薬価が約3300万円と高価なことでALLに対しては治療を小児レジメンで急性リンパ性白血病は、新しいWHO

話題になったことは記憶に新しいところ行うこと、Ph陽性ALLに対してはチ療法剤であるチサゲです。この治療の効果は、非常にインパロシンキナーゼ阻害薬(TKI)を併用す

それでも％、

ク ト の あ る も の で、 完 全 寛 解 率 がその全員がMRD(微小残存病変)陰性、療法が夢のある治療として出現しました。再発難治ALLのそ し て、なっています。

体や抗体薬物複合体が使用できるように

再発難治ALLに対しては、BiTE抗）％ に 達 し て い る、半年後の全生存率がという驚異的なものでした。（図た だ、 有 害 事 象 が 多 い こ と も 特 徴 です。報告では、チサゲンレクルユーセルに由来するサイトカイン放出症候群（悪％に寛解をもたらしますが、副作用が激烈であり、さまざまな制限からな～かなか行うことのできる症例が増えないます。治験段階で見られた

うち、投与に関連する有害事象によると例のみであるとはされていますが、必ずしもまだ夢の治療とはという限界があることをご理解いただき％が人工呼吸

90％がICUにいかなけ

47

考えられたのは70

4890

心、 倦 怠 感、 頭 痛、 発 熱、 頻 脈、 な ど ）の管理のために3ればいけなかったこと、□器を使用したこと、などが挙げられてい1319

図 46

くT細胞そのもので攻撃するという治療法になります。（図再発難治ALLについては
応 が 限 定 さ れ て い る こ と、 日 本 で は25をしてタンパク質を埋め込むために６～われていますが、細胞を作成するのにか療法は非常に有効であるとい

4647812020 年 12 月
Newsletter ひろば

13