慢性特発性蕁麻疹(CSU) の新規バイオマーカーの探索
医学部 アレルギーセンター 准教授 岡山吉道

目的・背景蕁麻疹 (urticaria)とは掻痒を伴った一過性の紅斑と膨疹が出没を繰り返す皮膚疾患である。明らかな誘因がなく、症状が6週間以上持続するものを、慢性特発性蕁麻疹 (chronic spontaneous urticaria：以下CSU) と呼ぶ。CSUは蕁麻疹全体の53.5%を占めている。繰り返される痒みや膨疹は、患者のQOLの低下や労働生産性の低下に繋がる。
現在の蕁麻疹の重症度評価法は、自己申告制による点数評価法であり、 7-day Urticaria Activity Score (UAS7)とurticaria control test(UCT) 広く用いられ、両者は相関することが報告されている。
CSUの治療として、抗ロイコトリエン薬の選択肢がある。抗ロイコトリエン薬単独での有用性は乏しいが、抗ヒスタミン薬に併用することで抗ヒスタミン薬単独よりも効果がある場合があるされている。脂質メディエーターの量的・質的な変化が、生体の恒常性やアレルギー疾患の発症に関与していることが明らかにされてきた。
urticaria control test (UCT)
7-day Urticaria Activity Score (UAS7)
点数

膨疹

0なし

1

24時間あたり20個未満の膨疹

+点
数

かゆみ

0なし

1

かゆみはあるが、煩わしくない

2

24時間あたり20-50個の膨疹

2

煩わしいが、日常生活や睡眠を妨げない

3

24時間あたり51個以上の膨疹
あるいは大きな融合した膨疹

3

重度のかゆみで日常生活や睡眠を妨げる

質問

0点

Q1

この4週間に、蕁麻疹による症状（痒み、膨疹、腫れ）がどのくらいありましたか？

Q2

1点

2点

3点

4点

非常に強い

強いある程度わず
か全くない

この4週間に、蕁麻疹によってあなたの生活の質はどのくらい損なわれましたか？

非常に強い

強いある程度

わず
か全くない

Q3

この4週間に、蕁麻疹の治療があなたの症状を抑えるのに十分でなかったことがどのくらいありましたか？

非常に頻繁

頻繁

時々

まれに全くないQ4

全体として、この4週間にあなたの蕁麻疹はどのくらい良い状態に保たれていましたか？

全くわず
かにある
程度

良く

完全に

蕁麻疹の重症度を評価できる
バイオマーカーは存在しない。
慢性特発性蕁麻疹患者血漿中の脂質分子の網羅的解析は未だなされていない。

1日毎に膨疹とかゆみの点数をつけ1週間分を合計したスコア（0～42点）
28 ～42 : 重症
16 ～ 27 : 中等症
7 ～15 : 軽症
0 ～ 6 : コントロールされている

UAS7

点数が高い程、病勢のコントロールは不良

過去4週間の疾患の状態を4つの質問で評価するスコア（0～16点）
点数が低い程、病勢のコントロールは不良

目的： リピドミクスを用いてCSU患者の血漿中の脂質分子を網羅的に解析することにより、CSUの重症度を表す新規バイオマーカーを探索すること。
原理・方法• 対象： CSU43人、健常人（NC）22人、アトピー性皮膚炎（AD）15人を対象とした。採血前4週間以内に免疫抑制剤 (コルチコステロイド、シクロスポリン)を使用した患者を除外した。NCは、アトピー素因、慢性蕁麻疹の既往がなく、現在蕁麻疹を発症していない人を対象とした。

• 方法： 対象者の血漿から固相抽出法で酸化脂肪酸を抽出し、液体クロマトグラフィー質量分析計を用いて解析した。Area under the curveを測定して定量化した。

患者背景CSU
罹患期間 (月), 中央値 (範囲)

73 (3-720)

全体

NC

CSU

AD

UAS7, 平均 (範囲)

25 (0-42)

人数80

224315

UCT, 平均(範囲)

6 (0-12)

女性 (%)

55457220

血清IgE値 (IU/mL 平均± SD)

424 ± 457

末梢血好中球数 (/mm3 平均 ± SD)

4274.9 ± 1878.9

末梢血好酸球数 (/mm3, 平均 ± SD)

143.3 ± 131.4

年齢, 中央値 (範囲) 36 (16-82) 31 (22-64) 44 (16-82) 31 (24-52)

統計学的解析
末梢血好塩基球数 (/mm3, 平均 ± SD)3群間の比較には、Kruskal-wallis testを相関の評価には、抗核抗体陽性率 (%)
Spearmanの順位相関係数を用いた。
p値が0.05未満の場合を、統計学的に有意な差が認められると判断 抗サイログロブリン抗体陽性率 (%)
抗マイクロソーム抗体陽性率 (%)
した。

オマリズマブ投与前後の脂質メディエーターの量的比較• オマリズマブとは、ヒト化の抗ヒトIgE抗体。
• 既存の治療に抵抗性のCSUに対して有効。本邦では54%がコントロール良好となるとの報告がある。
• CSU43人の内、14例でオマリズマブの投与が行われた。
• 初回投与から4週間隔でオマリズマブ300 mgを皮下注射した。
• オマリズマブ投与前と3回目投与時直前に患者血漿を採取した。

27.7 ± 1611.1
2.911.4結果・まとめ• 91個の酸化脂肪酸中59が測定可能であった。そのうち２つの酸化脂肪酸が2つの重症度点数(UAS7とUCT)と有意な相関があった。
オマリズマブ投与前後の蕁麻疹の重症度比較

CSUの重症度と有意な相関を示した酸化脂肪酸

オマリズマブ投与後にこれら２種類の酸化脂肪酸は、有意差に低下した

DHA代謝物A

15100000

30100010UAS71520UCT
UCT

5101000000

5000000010

2030040

50

UAS7ber

投与後
ft

投与前

a投与後

re投与前

for

te

投与後
afo

re

投与前
efr

投与後
tereo

ef

p= 0.0044
1000000

50000000UAS7投与前1500000

af★UCT

p= 0.0204

500000000b1500000

EPA代謝物B4)/mL
AUC (×108 -H E P E4)/mL
AUC (×108 -H E P E★UAS7100000

eUAS751000000

200000b50300000

AUC (×104)/mL40

p= 0.0085

1500000

r40300000

200000p= 0.0295

te3020* 8 -H E P E

af20

p= 0.0010

p = 0.0005

50

EPA代謝物B* 7 ,1 7 -d iH D o H E

re10*U C To

0UAS7400000

ef100000

UCTb200000

UAS7

AUC (×104)/mL

300000p= 0.0039

500000

7 ,1 7 -d iH D o H E

AUC (×104)/mL

4000000DHA代謝物 A★UCT

p= 0.0009

500000

7 ,1 7 -d iH D o H E

AUC (×104)/mL★UAS751015UCTUCT

この２つの脂質分子とADの重症度との相関はなし

特許願
出願番号：特願2019-101289
手続日：令和1年05月30日
発明の名称：慢性特発性蕁麻疹の重症度マーカー、及びその使用●CSUの重症度と相関があったDHA代謝物 AとEPA代謝物Bは、CSUの新たなバイオマーカーとなることが示唆された。

応用分野・用途現在、蕁麻疹の重症度評価法は、自己申告制による点数評価法であるが、これら２種類の酸化脂肪酸を外来で測定できれば、簡便な重症度評価ができる。また、重症度評価によって適切な治療法が選択できるであろう。従って、これら2種類の酸化脂肪酸の測定キットの開発が有用である。

日本大学産官学連携知財センター （NUBIC)〒102-8275 東京都千代田区九段南4-8-24 日本大学会館
Tel: 03-5275-8139 Fax: 03-5275-8328 E-mail: nubic@nihon-u.ac.jp

http://www.nubic.jp