合同シ
合同シ
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神経
の
ウ
ウ
・
発生
・
変性
再生
ム
ム
主催 ● 厚生労働省 精神・神経疾患研究委託費

H18年度神経疾患班・発達障害班
合同シンポジウム/市民公開講座 事務局

9:30 〜13:00

2007 2 9 （金）年月日
合同シンポジウム ● 9：30〜13：00
市民公開講座 ● 14：30〜17：00

開会・主催者挨拶 9:30 〜9:45―― セッション1――

9:45 〜10:15

国立精神・神経センターのリサーチリソース

東商ホール

有馬 邦正
（国立精神・神経センター武蔵病院）
10:15 〜10:45

千代田区丸の内3-2-2 東京商工会議所ビル4F

損傷運動ニューロンの再生と変性にかかわる分子群とその制御

木山 博資（大阪市立大学）
10:45 〜11:15

胎児新生児期の中枢神経系の損傷と代償的修復機序

山野 恒一（大阪市立大学）―― セッション2 ――

厚生労働省 精神・神経疾患研究委託費 H18年度神経疾患班・発達障害班

11:25 〜11:55

新しい精神発達遅滞：PQBP1異常症の分子病態解析

岡澤 均（東京医科歯科大学）
11:55 〜12:25

DNA修復障害と神経変性

高嶋 博（鹿児島大学）12:25 〜12:55

本邦における二分脊椎の最新医学と最先端医療―世界視野にみた二分脊椎研究の最前線と日本の四半世紀の動向そして夢―大井 静雄（慈恵医科大学）

14:30 〜17:00―疾患研究の最前線―

14:30 〜14:40 主催者挨拶
14:40 〜15:20

脳ができあがる仕組み

市
民
公開講座
大隅 典子
（東北大学）
15:25〜16:05

インフルエンザ脳症について ―最近提唱されている新分類を中心に―
吉川 秀人（宮城県立こども病院）
16:10 〜16:50

ジストニアの病態とボツリヌス治療
目崎 高広（榊原白鳳病院）

全身性・分節性ジストニアに対する脳深部刺激療法の効果について

市
民
公開講座

シンポジウム専用ホームページ

Cilinical effect of GPi-DBS for Generalized Dystonia
落合 卓・平 孝臣（東京女子医科大学）

http://www.kuba.co.jp/ncnp/

16:50 〜17:00 閉会挨拶

※プログラムは一部変更される場合がございます。

ご 挨 拶
国立高度専門医療センターの一つである国立精神・神経センターは、精神疾患、神経疾患、筋疾患、発達障害ならびに心身症を中心に専門的、先駆的医療を行っております。同時に、「精神・神経疾患研究委託費」事業を通して臨床研究を推進し、これら脳や神経の疾患に関する医療を発展させることを目指しています。
我が国は他の先進国と同様に国民の高齢化に直面して、パーキンソン病などの神経疾患が増加の一途を辿っております。一方、少子化という社会情勢のなかで、将来の日本を背負う子どもたちの健やかな発達を阻むいろいろな脳の病気が存在します。
今回の合同シンポジウム／市民公開講座は、「精神・神経疾患研究委託費」の神経疾患研究班と発達障害研究班における研究成果を公開し、医師や研究者に加え、関心のある一般の方々を対象に聴講していただくことを目的として開催いたします。神経のネットワークである脳がどのようにできるのか（発生）、その脳に損傷を起こすメカニズムはどのようなものなのか（変性）、損傷した神経が元にもどるのか（再生）に関して、特に病気との関連を中心にして研究や臨床の一線で活躍されている方々に最新の研究成果を発表していただきます。
ご来場いただきました皆様には感謝申し上げますとともに、複雑で不思議な脳と神経の世界を理解する一助となれば幸いです。

合同シ
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国立精神・神経センターのリサーチリソース
有馬

平成 19 年 2 月

損傷運動ニューロンの再生と変性にかかわる分子群とその制御
木山

有馬

邦正（国立精神・神経センター）

後藤雄一（国立精神・神経センター）

4

邦正

7

博資

胎児新生児期の中枢神経系の損傷と代償的修復機序 10
山野恒一

新しい精神発達遅滞： PQBP1 異常症の分子病態解析 13
厚生労働省精神・神経疾患研究委託費
平成 18 年度神経疾患班・発達障害班
合同シンポジウム／市民公開講座

担当

岡澤

均

DNA 修復障害と神経変性 15
高嶋博

本邦における二分脊椎の最新医学と最先端医療 17―世界視野にみた二分脊椎研究の最前線と日本の四半世紀の動向そして夢―大井静雄

びまん性老人斑
diffuse plaque原始老人斑
primitive plaque

古典的老人斑classic plaque

長期生存者に見られる
断片化した老人斑
remnant plaque

不整形で境界不明瞭
な少量のAβの集塊で、正常に見える神
経細胞を内部に含む
ことがある。腫大変性軸索をほとんど伴わない。

嗜銀性を示す多数の腫大変性軸索を伴う斑状構造。Aβは芯を構成することなく、変性軸索の間に線維束を形成する。

Aβが芯に線維塊を形成する斑状構造。嗜銀性を示す多数の腫大変性軸索を伴う。

Aβは断片化し顆粒状となっている。細い変性軸索がわずかに残存する。星状膠細胞の突起が斑の中に進入している。

びまん性

線維状

芯を形成

断片、顆粒状−〜±＋ 〜 3＋

3＋±〜＋

星状膠細胞 − 〜 ±

−〜±

±〜＋

3＋

類型

国立精神・神経センターのリサーチリソース
国立精神・神経センター武蔵病院臨床検査部部長

合同シ
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組織学的
特徴

有馬 邦正

抗Aβ11-28
免疫染色

国立精神・神経センターでは 2 病院と 2 研究所が協力して、ヒト由来の精神・神経・筋疾患の実
験用研究資源（Research Resource, RR）を蓄積し患者様の死亡後に組織や検体を得ようとする場ている。また、国立病院機構 9 病院と共同で剖検

合は、死体解剖保存法を遵守する必要がある。剖

脳のネットワーク登録である Research Resource

検病理検体を凍結保存しゲノム解析やプロテオー

Network（RRN）を運営している。これらの活動

ム解析研究などに使うことは、昭和 24 年に施行さを簡単に紹介する。

れた死体解剖保存法に規定がない。剖検病理検体を研究目的で保存し、研究に使用する場合には患

Aβの沈着
様式

メセナミン
Bodian染色者様のご遺族の同意が必要である。国立精神・神経センターでは 1997 年に RRN を企画し、検体をヒト生検筋レポジトリー（国立精神・神経セン
ター筋バンク、責任者は神経研究所

西野一三部

多施設共同研究に使用するために剖検時にご遺族長）では、全国から診断を依頼される神経筋疾患から得る IC 書式の改定を重ねてきた。1999 年に等の検体（生検凍結筋は年間約 500 件）から診断

は「病理診断」への同意に加えて「疾病の原因・終了後の余剰検体をインフォームドコンセント

病態を究明するため」の保存と使用を明記し、（IC）を得て保存している。1978 年以来、生検凍2001 年には「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関す

結筋組織（2006 年で総計 8,793 検体）、培養筋芽細る倫理指針」の施行を受けて IC 書式を改訂した。

胞（同、総計 799 検体）、DNA 検体を保存し研究

RRN は日本で唯一の剖検脳検体情報ネットワーク

利用に提供してきた。また、精神疾患等のゲノムであり、検体は主要神経・精神疾患を網羅していある。遺族同意による従来の病理解剖の目的は病できる。更に、啓発活動により病理解剖への理解

等の RR は、2003 年から神経研究所疾病研究第三る。剖検脳の新規登録は年間約 90 件で、登録総数

理学的診断であり、医学研究使用は余剰検体の二

が進む。

部（責任者

は 1,249 件である。外部への提供時には倫理委員

次利用である。遺族は短い時間内に同意・不同意

2006 年に厚生労働科学研究費補助金（難治性疾会の審査を受けている。

の判断を求められる。患者が生前に熟慮し判断で患克服研究事業）を得て「Parkinson 病および関連

約 750 件）から IC を得て末梢血を提供していただ

きる時点で「自分の脳を死後に研究に利用してよ神経変性疾患の生前同意に基づく脳バンクの構築

き、DNA、RNA、血漿成分を分離保存し、芽球化い」という意思を登録することで、医学研究倫理に関する研究」（主任研究者

し保存している。

面では「個人の自律性の尊重の原則」を守ること

で、生前同意登録制 BB を開始するためのシステ

欧米で BB の基盤となっている生前同意登録制

ができ、家族は十分考慮できる。「本人および遺ム整備を行った。同意能力に障害がない 20 歳以上を日本に導入するための予備的な検討を 2003 年に族からの提供」を実現できる。この結果「医学研のパーキンソン病および類縁疾患患者と健常者を行った。生前同意登録制で改善されるのは以下で究使用を一次目的とする共有の研究資源」を確保対象に同意登録を開始する準備をしている。これ

功刀浩部長）のイニシアチブのもとに武蔵病院を受診する患者様および健常者（総計

4

変性軸索
の量

図1

アルツハイマー病の老人斑の組織学的類型

5久野貞子）の課題

はモデル事業であり、多様な疾患の生前同意 BB

で平均 12.2 ± 5.1 年であった。Aβの脳実質沈着の設立が期待される。

を老人斑（SP）とよび、びまん性 SP、原始 SP、損傷運動ニューロンの再生と変性にかかわる分子群とその制御

古典的 SP の類型が知られている。我々は臨床経
過が 10 数年以上では A β塊が顆粒状になり処理される像を見出し、remnant plaques（RP）と名づ
アルツハイマー病（AD）脳に沈着したβアミロ

けた。RP 密度は経過年数と正の相関が見られた。

イド（Aβ）塊が消失する過程を紹介する。対象

自然経過で A β沈着が消失することはこれまで明は初老期と老年期発症の孤発性 AD24 例で、死亡示されていなかった。（Oide et al. Neuropath Appl

時年齢は 73.8 ± 10.6 歳、臨床経過年数は 3-28 年

Neurobiol 2006; 32: 539-556）

大阪市立大学大学院医学研究科機能細胞形態学教授

中枢神経系の再生、特に損傷神経細胞の温存的して、再生にかかわる役者（分子）たちとそれら再生をめざしてゆく上で、損傷に比較的耐性があの役割を明らかにしてきた。この過程で、神経再り軸索再生が見られる末梢神経系の再生の分子基生に関連する転写制御、損傷後の生存のための分盤を解明し、それを中枢神経系に適用することは子メカニズム、軸索突起伸展のメカニズム、新規

きわめて有効な戦略である。末梢神経が有する高の再生関連遺伝子同定など多くの知見が得られてい再生能力の分子メカニズムを明らかにするたいる（図 1）。また、これらのメカニズムの一部をめ、私たちは舌下神経損傷モデルを実験系として破綻させると、中枢神経の様に再生がうまく行か

確立し、分子生物学的手法や形態学的手法を導入

なくなること、あるいは同様のメカニズムが一部●アリマ・クニマサ●
医学博士。
1978 年信州大学医学部医学科卒。
国立精神・神経センター武蔵病院精神科医長、（財）東京都精神医学総合研究所研究員を経て、2000 年より現職。
専門は精神医学と神経病理学。特に認知症の臨床診断と神経病理学。現在は剖検脳の研究利用のシステ
ム整備に関心をもつ。

図1

6

木山 博資

損傷神経の修復過程にかかわる分子群

7

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中枢では作動していないことから、得られた知見

この炎症刺激などに応答していくつかの組織から置づけることができる（図 2）。脊髄損傷などの中が進んでいないが、S-型レクチンのガレクチンもには中枢神経系の再生が生じにくい原因や神経変Pancreatitis associated protein / Regenerating Gene

枢神経系の損傷では、このような PAPIII の発現応同様にマクロファージを介した再生に関与するこ性疾患の原因、それらの治療に繋がる鍵が含まれ（PAP/ Reg）と呼ばれるレクチン様分子の発現・答が見られず、グリア・マクロファージ間のインとから、レクチンファミリーがマクロファージをていると考えられる。

分泌が見られる。末梢神経の損傷時には、ターラクションは十分作動していないと考えられ介して神経再生に貢献していることは間違いなさ

神経再生には多くの因子群が関与しており、神PAP/Reg のサブタイプのうち PAPⅠ（RegⅢβ）る。そこで、遺伝子導入などにより PAPIII を中枢

そうである。さらに、それらは中枢神経系再生の経栄養因子・サイトカインなどが従来良く知られが神経細胞から分泌され、シュワン細胞や神経細神経損傷部位に発現させてみると、中枢神経の再ための新たな治療法を提供する可能性を秘めていている。これらの因子に加えて、損傷末梢神経を胞自身に作用し、シュワン細胞の活性化や神経細生が一部促進されたことから、神経・マクロファる。今回示したように、末梢神経の再生系から中用いた分子探索から、最近新たにいくつかのレク胞の保護に働く。また、軸索損傷に応答して PAPージ間の PAP/Reg ファミリー分子を介したインタ

枢神経系再生の手がかりを得る戦略は、きわめてチン分子が神経再生に関与することが明らかにな

Ⅲ（RegⅢβ）はシュワン細胞から分泌され、マーラクションは、中枢神経系の再生促進にも有効有効であり、これらを応用した新たな治療法が開った。レクチンは糖鎖を特異的に認識して結合・

クロファージのケモアトラクタントとして作用であることが示唆された。現在、C-型レクチンで発されることが期待される。

架橋形成するタンパク質であり、C-, S-, L-, I-型なし、リクルートしたマクロファージを介して軸索ある PAP/Reg ファミリーの生理的機能は十分解明

どのサブタイプからなる大きなファミリーを形成

伸展促進する。さらに最近 oncomodulin などのマしている。このうち S-型レクチンであるガレクチ

クロファージより分泌される神経再生促進分子のン 1、C-型レクチンである Reg、あるいは一部の I-存在が明らかになり、マクロファージは単にミエ型レクチンが神経再生に関与している証左が得らリンなどを貪食して除去するだけでなく、より積れている。今回は、最近明らかになった C-型レク

極的に再生を促進している可能性が浮かび上がっ

チンの Reg 蛋白がどのように神経再生に作用しててきた。したがって、PAP ファミリーは神経再生

いるか、その機能を中心に紹介したい。

時にマクロファージ・シュワン細胞・損傷神経間神経を含めた各種組織の損傷は炎症を伴うが、のクロストークに用いられる重要な分子として位●キヤマ・ヒロシ●

図2

神経再生過程におけるグリア・マクロファージ・神経細胞間インターラクション

8

医学博士。
1982 年大阪大学基礎工学部生物工学科卒業。84 年同大学院医学研究科修士課程修了。86 年 10 月同大学
院医学研究科博士課程退学。
86 年 11 月大阪大学医学部助手、91 年同大学医学部助教授、97 年旭川医科大学医学部教授を経て、2001
年より現職。
専門は神経解剖学。損傷神経の生存・再生に関心をもつ。
2000 年より J Neurochemistry Editorial board、94 年日本解剖学会奨励賞、95 年とやま賞、06 年大阪市医学会市長賞受賞。

9

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胎児新生児期の中枢神経系の損傷と代償的修復機序大阪市立大学大学院医学研究科発達小児医学教授

山野 恒一

髄錐体を通り、錐体下端の錐体交叉で交叉し、反中枢神経系は再生しないため、損傷を被った病

対側後索深部に向かうことが確認されている。ラ

変は生涯持続すると考えられてきた。中枢神経系

ットではこの皮質脊髄路が完成するのに生後数週の発達時期の損傷とその回復に関する動物を用い間が必要である。

たわれわれの一連の研究で、その修復は損傷の程新生仔ラットの右大脳半球を破壊し、処置後 8度は同じでも、その時期が早いほど代償的変化が週目に左大脳皮質の知覚運動野に HRP を注入し、大きいことに気付いた。この点について報告す

錐体交叉部および頸部膨大部における HRP 陽性線

る。

維束の走行を観測した。錐体交叉部では、ほとん（1）神経細胞生成時期の損傷とその代償的修復

どの HRP 陽性線維束は左錐体路から右側後索に向マウスでは大脳神経細胞は妊娠中に脳室周囲のかうが、少数の HRP 陽性線維は交叉することなく母細胞層で、小脳小型神経細胞は生後 20 日まで小同側後索に向かっていた（図 1）。また、このラッ脳外顆粒細胞層で産生される。生後 2、3、4 日目

トの頸部膨大部の横断面では、大部分の HRP 陽性に DNA 合成阻害剤である cytosine arabinoside（以線維が右側後索腹側部に認められ、その部位は著下 ara-c と略す）を注射すると、外顆粒細胞層が破しく肥大していた（図 2）。このような線維に加え壊されるが、少数の細胞死を免れた細胞はその後、て、錐体交叉部で交叉しなかった HRP 陽性線維が活発な増殖を続け、生後 23 日まで小型神経細胞を左側後索腹側部にもわずかではあるが観察された産生していた。また、再生中の小脳外顆粒細胞の（図 2D）。

世代時間を 3H-thymidine autoradiography で調べてこのような同側皮質脊髄路の形成は一側大脳皮

みると、生後 7 日目、13 日目で正常マウスの外顆質の障害時期が早ければ早いほどはっきりと観察

粒細胞の世代時間に比べそれぞれ 1.7 時間、2.7 時されたが、生後 28 日に右側大脳皮質を破壊された間短縮していた。

ラットではもはや同側皮質脊髄路は観察されなか

図1

Sections through the pyramidal decussation of the control（A & C）and the neonatally operated-on rat（B& D）. Note, the latter（arrow）, a small band of CS fibers running toward the ipsilateral dorsal funiculus without making decussation. Antegrade HRP method and darkfield photomicrograph. A and B: × 40, C and D: ×
100.

図2

Cervical spinal cords of the control（A & C）and neonatally operated-on rats（B & D）. The ventral part of
the hypertrophic right dorsal funiculus of an operated-on rat is composed of HRP-positive fibers. Note a few
labeled ipsilateral fibers in left dorsal funiculus（arrow）. Antegrade HRP method and darkfield photomicrograph. A and B: × 40, C and D:× 100.

った。
（2）樹状突起の可塑性（1）軸索にみられる可塑性

生後 7 日目のラットの左頸動脈を結紮切断し、

horseradish peroxidase（以後 HRP と略す）を用

低酸素（8 ％酸素）負荷を 3 時間おこなうと、右いた研究では、成熟ラットの大脳知覚運動野の大大脳半球は低酸素負荷を、左大脳半球は低酸素と脳皮質第 V 層錐体細胞の軸索は内包、大脳脚、延虚血負荷を受けることになる。このラットと無処

1011

置の正常ラットにつき生後 4 週と 8 週の右大脳皮

少し、シナプスの数も減少する。ara-c 処置群と正質のゴルジー染色標本を作製し、皮質第 V 層の神

常群の小脳皮質のシナプスを形成している spine

経細胞の樹状突起の分枝や伸展を camera lucida を面積とシナプスの長さをコンピューターを用いて用いて定量的に計測した。処置群の第 V 層錐体細計測してみると、各日齢で ara-c 処置群で spine の胞の樹状突起の伸展は第 4 週では遅れていたが、面積とシナプスの長さが正常群に比べ有意に増加

その後 catch-up し、生後 8 週では正常群よりも分していた。

新しい精神発達遅滞：
PQBP1 異常症の分子病態解析
東京医科歯科大学難治疾患研究所神経病理学分野教授

岡澤 均

枝伸展が進んでいた。

以上の結果から発達早期に障害を被った中枢神神経細胞が成熟するに従って、その軸索は他の経系では障害を免れた神経細胞は神経細胞の生成

神経細胞の細胞体あるいは樹状突起とシナプスを期、軸索や樹状突起の伸展期、シナプス形成期に形成する。マウスでは小脳 Purkinje 細胞の樹状突

その障害を代償しようとする変化が惹起されるこ

ポリグルタミン病は疾患原因タンパクに含まれメカニズムについて、また PQBP1 遺伝子変異シ

起の spine は顆粒細胞の軸索と生後 7 日頃から 20とが判明した。これらの知見は発育期に障害を被るポリグルタミン鎖が伸長するために起きる神経ョウジョウバエの学習機能を含む行動形態異常に日目にかけてシナプスを形成する。生後 2、3、4ったヒト中枢神経系にもみられる変化であろうと変性疾患の総称である。私たちはポリグルタミン

ついて私たちの最近の研究成果を紹介したい。

日目に ara-c を注射されたマウスで顆粒細胞が減推論された。

病原因タンパクの結合因子として新規分子 PQBP1

これまでにスプライシングファクター U5-15kDを発見した（Waragai et al., Hum. Mol. Genet. 1999;

が PQBP1-CTD に結合することが明らかになって

Okazawa H et al., Neuron 2002; Okuda T et al., Hum.

いる（Zhang et al., Gene 2000; Waragai et al., BBRC

Mol. Genet. 2003）。PQBP1 は転写とスプライシン

2000）。U5-15kD はもともと yeast dim1（細胞周期

グをつなぐ分子と考えられるが、ポリグルタミン

G2/M 変異株の原因遺伝子）の哺乳類ホモログと病タンパクは PQBP1 と結合してこのようなして見つかった遺伝子である（Berry et al., J. Cell.

PQBP1 の生理機能を障害すると考えられる。とこBiol. 1997）。酵母において、U5-15kD/dim1 は M サ

ろがその後、ヨーロッパの大規模スタディの結果

イクリンを標的とする E3 ユビキチンリガーゼ

から、PQBP1 自体が遺伝性精神遅滞の原因遺伝子

APC/C（anaphase promoting complex ＝ yeast lid1）

であることが明らかになり（Kalsheuer V et al.,のメッセンジャー RNA のスプライシングに必須でNature Genetics 2003）、さらに症例報告の蓄積あり（Berry et al., Mol. Cell. Biol. 1999）、その欠損（Lenski et al., Am J Hum genet 2004; Kleefstra et al.,は細胞周期の G2/M 期における停止につながる

Clin Genet 2004; Stevenson et al., Am J Med Genet（Berry et al., J. Cell. Biol. 1997）。PQBP1 発現 は発2005; Fichera et al., Clin Genet 2005; Cossee et al.,

生段階の中枢神経系、特に脳室下帯 SVZ などに発Eur J Hum Genet 2006; Lubs et al., J Med Genet

現が多いが、生後は発現量が急速に減少し、中枢

2006; Bonnet et al., J Hum Genet 2006; Martinez-

神経系のなかで細胞分裂が維持されている海馬、Garay et al., Eur J Hum Genet 2007）から、比較的

小脳顆粒細胞層、脳室下帯などに限局して少量発頻度の高い疾患であることが明らかになってき現する（Qi et al., Euro. J. Neurosci. 2005）。また、

た。PQBP1 は N 末端側に WW ドメイン（WWD）、

神経幹細胞における PQBP1 発現については、Sox-

C 末端側に独自の C 末端ドメイン（CTD）の二つ

2 などのマーカーとの細胞レベルの局在一致を共の蛋白結合モチーフを持つが、これらの症例に見

焦点顕微鏡で確認している。さらに、私たちはられる遺伝子変異の多くは CTD の完全もしくは部PQBP1 発現を shRNA によって抑えると神経幹細分的欠損を起こすと考えられる。そこで、本シン胞の増殖低下と細胞周期異常が見られることを確

ポジウムでは PQBP1 機能異常が小頭症を起こす認した。

●ヤマノ・ツネカズ●
医学博士。
1970 年京都府立医科大学卒業。
滋賀医科大学助手、講師、助教授を経て、1999 年より現職。
専門は脳形成異常の発生機序、代謝性疾患の神経病理、小児神経学。

1213

以上の実験結果を総合すると図 1 に示す神経幹DNA 修復障害と神経変性細胞の細胞周期制御システムが想定され、このシステムが破綻すると神経幹細胞分裂（＝神経細胞産生）の低下につながると考えられる（図 1）。
参考文献

鹿児島大学医歯学総合研究科神経内科・老年病学助手

1）Waragai M, Claas-Hinrich L, Takeuchi S, Imafuku I,

高嶋 博

Udagawa Y, Kanazawa I, Kawabata M, Mouradian MM andOkazawa H（1999）PQBP1, a novel polyglutamine tractbinding protein, inhibits transcription activation by Brn-2
and affects cell survival. Human Molecular Genetics 8, 977987.
2）Okazawa H., Rich T., Chang A., Lin X., Waragai M.,
Kajikawa M., Enokido Y., Komuo A., Kato S. Shibata M.,

ポリグルタミン病を中心とした

Hatanaka H., Mouradian M.M., Sudol M. and Kanazawa I.
（2002）Interaction between mutant ataxin-1 and PQBP1

図1

affects transcription and cell death. Neuron 34, 701-713.
3）Okuda T., Hattori H., Takeuchi S., Shimizu J., Ueda H.,
Palvimo J.J., Kanazawa I., Kawano H., Nakagawa M. and

PQBP1 による G2/M 期制御システム。蛋白分解
系分子の転写後発現調節（RNA スプライシング）
が細胞周期の ON/OFF あるいはスピードを調節していることを意味している

Okazawa H.（2003）PQBP1 transgenic mice show a late-

優性遺伝性小脳失調症の分子メカ
ニズムは、研究者の努力により多くの進歩が認められたが、一方、劣性遺伝性の脊髄小脳失調症につonset motor neuron disease phenotype. Human Molecular

いては、症例が少ないこともあり、Genetics 12, 711-725.

研究の進展は極めて限定的であった。しかしながら、2001 年、遺伝性ニューロパチー研究班の新潟大学の研究グループにより、低アルブミン血症、眼球運動失調を伴う
早発型小脳失調症（EAOH/AOA1;
early onset ataxia with ocular motor
apraxia and hypoalbuminemia/ataxia
ocular motor apraxia 1）の原因
Aprataxin が同定され、劣性遺伝性の小脳失調症の研究に大きな進歩を見た。一方、我々は、類似の小脳萎縮と末梢神経障害を引き起こ●オカザワ・ヒトシ●す疾患を spinocerebellar ataxia with医学博士。
1984 年東京大学医学部医学科卒業。同大学神経内科入局後、91 年同大学医学部第一生化学教室にて転写因子 Oct-3/4 発見にて医学博士号授与。91 年、Max-Planck Institute for Neuropsychiatry （現 MPI for
Neurobiology）常勤研究員を経て 94 年東京大学神経内科助手、2001 年東京都神経科学総合研究所分子治療研究部門長、02 年から科学技術振興機構戦略的創造科学研究事業さきがけ代表研究者兼務、03 年より現職。
研究目標：神経変性を統一的に理解して治療開発を目指したい。オリジナルテーマである精神発達遅滞（PQBP1 異常症）の理解を通じて新たなコンセプトを得たい。著書：『Handbook of Neurochemistry andMolecular Neurobiology』（Kluwer Academic/ Plenum Press 2006）『Protein Misfolding, Aggregation andConformational Diseases』（Kluwer Academic/ Plenum Press 2006）など。

axonal neuropathy（SCAN1）と名14

付け、その原因 TDP1（tyrosylDNA phosphodiesterase 1）を同定した。
この類似の臨床像を持つ 2 つの疾患は、難治性ニューロパチー研
究班（有村班）で研究が続けられ

図1

遺伝子転写過程の TDP1 の役割
転写時において DNA のひずみをとるトポイソメラーゼ I が働くが、その DNA に結びついたトポイソメラーゼ I を除去するのがTDP1 である。その後 DNA の 1 塩基欠失修復機構（SSBR）によりもとの DNA に修復される

15

てきたが、両疾患の研究の進歩は本邦における二分脊椎の最新医学と最先端医療―世界視野にみた二分脊椎研究の最前線と日本の四半世紀の動向そして夢―

顕著で、それぞれの原因蛋白は、
single strand DNA 修復と関連するものであることがわかってきた。
それまでに明らかにされた DNA 修
復障害の異常症は、主に広範囲な

東京慈恵会医科大学病院総合母子健康医療センター小児脳神経外科教授

大井 静雄

組織障害と易発ガン性を持つ疾患であった。SCAN1 と EAOH/AOA1
は、小脳と脊髄の神経細胞などの特定の神経細胞が中心におかされ、全く新しいタイプの神経変性機序

図2

Single strand break repair complex（SSBR）
足場蛋白 XRCC1 を中心に修復酵素が複合体を形成する。その中に TDP1 と aprataxin が存在するが考えられる。

昭和 59 年（1984 年）7 月 1 日、第 1 回日本二分特異な現象を実験的に解明する学術的動向が生まSCAN1 の原因遺伝子である TDP1 は、DNA の

写障害による長期的な蛋白の供給不足が、特に大脊椎研究会が順天堂大学有山記念講堂で駿河敬次れた。そして、近年、小児脳神経疾患の医療は、転写や複製時に働くトポイソメラーゼ I 関連の酵型の神経細胞（脊髄前角細胞やプルキンエ細胞な郎教授を会長に開催された。その時点では、本邦

低侵襲性診断・治療法の普及、同領域のより細分素であり、トポイソメラーゼ I は、DNA の転写やど）に負荷となり神経細胞死を引き起こしているの二分脊椎医療は、欧米先進国に遅れること著し化された subspecialty の確立、その専門医療の集複製の過程におこるトポロジカルな問題を DNA

可能性を考えている。我々は、TDP1 の組織発現、く、関連各診療科がまったくばらばらにそれぞれ約化などを軸として、急速な発展をみせてきた。

の一過性の切断により解決するが、その切断を修

TDP1 を補助する修復経路の存在、TDP1 ノックアの医療を担当していた。まず、この研究会が発足

国際的には、1972 年に国際小児脳神経外科学会

復する過程において DNA に結合したトポイソメ

ウトマウスモデルで疾患を引き起こしうるかなどして最初に取り組まれた課題は、欧米にすでに定（International Society for Pediatric Neurosurgery

ラーゼを、DNA から取り除く酵素が TDP1 である。

について検討し、近年の研究の進歩を加え報告す

着していた二分脊椎の総合医療システムを本邦で［ISPN］）が設立され、世界諸国の小児神経疾患のTDP1 は、DNA の修復機構の異常、特に Single

る。

も各施設に確立することであった。そしてまた、治療水準が評価される共通の場が出来上がっていstrand break repair（SSBR）の XRCC1 complex とまた、近年の研究において EAOH/AOA1 の原因

学術的には、基礎医学研究者と連携し、本邦でもる。そして、今や、本邦においてのそれぞれの小して塩基除去修復（Base excision repair（BER））

aprataxin もまた、SSBR complex の XRCC1 と結合動物実験モデルを用いた研究も発展し、臨床上の児神経疾患の最先端の医学・医療にも、学術的実の一員として働く。TDP1 の酵素機能低下により、し、機能していることが明らかにされた。難治性

績が原動力となって、本DNA にトポイソメラーゼ I が結合した状態で残さ

ニューロパチー研究班において、さらに詳細に機邦が世界をリードする領

れ、転写および複製の過程が阻害されることが予能が解析され、新知見を交えて TDP1 との違いに域が多くみられるように想される。特に SCAN1 患者において成長や生殖ついて解説する。

なってきた。

機能にはほとんど異常がないため、複製過程には問題がなく、細胞分裂の少ない神経細胞が中心に二分脊椎の医学・医療
参考文献

に関しても、関連診療科

1）Takashima H, et al. Nat Genet 32（2）: 267-72, 2002

障害されていることから、転写過程においてより

2）Date H, Onodera O, et al. Nat Genet 29（2）: 184-8, 2001と密接に連携して初めて、

大きな異常があるものと考えられた。我々は、転3）Sano Y, et al. Ann Neurol 55（2）: 241-9, 2004

今日の医療が可能となり、学術的にも発展してきたところも多い。そして、その中で本邦の研究が世●タカシマ・ヒロシ●
医学博士。
1990 年 3 月鹿児島大学医学部卒業。
日本神経学会認定医、日本内科学会認定医、米国人類遺伝学会会員。
2000 〜 2002 年ベイラー医科大学（米国）留学。
遺伝性ニューロパチーの分子遺伝学の研究により、05 年日本神経学会賞受賞。
専門は神経内科学、人類遺伝学。特に遺伝性神経疾患の分子遺伝学（遺伝性ニューロパチー、脊髄小脳変性症など）。

16

界の最先端医療を確立した分野もみられるようになった。本邦の出生前胎児管理や新生児学の高度
図1

二分脊椎研究①そのでき方の分析研究

先進技術は、胎内診断法

17

市民公
開
講
座

としての高次元解析画像所見から、中枢神経系奇形や水頭症においては出生前からその治療指針を決定
付け、水頭症の特殊型の認識や、新たな分類概念、さらには、胎生期を含む特殊な髄液循環動態の学説提唱などの先進的研究をもたらし、欧米諸国に広く普及して行く
結果ともなっている。世界的にも結論の出ない二分脊椎に伴う脊髄脂肪腫には、世界に先駆け
SB Top 7 Japan

COE-の全国共同の大図2

二分脊椎研究②その予防法の研究掛かりな前方視的研究計画が発足している。
一方で、サイボーグ医用工学が、歩行を断念した二分脊椎の子供たちに歩くよろこびをもたらし、現時点では解析困難な Neuro-behavioral
Science や精神・運動発達の Integrated Circuit がより明確になり、小児神経疾患や二分脊椎での神経科学的な謎が解明される日が、すぐそこまでやって来ている時代にあるのではなかろうか。

図3

二分脊椎研究③サイボーグ医学からの研究

脳ができあがる仕組み 20
大隅●オオイ・シズオ●
東京慈恵会医科大学脳神経外科教授。
（独）ハノーバー国際神経科学研究所（I.N.I）脳神経外科教授兼任。
1973 年神戸大学医学部卒業。75 〜 80 年アメリカ合衆国ノースウエスターン大学医学部脳神経外科レジデンシー修了、87 年神戸大学医学部脳神経外科講師、91 〜 2001 年（独）ハノーバー医科大学ノルトシュタット病院脳神経外科永続客員教授兼任、92 年東海大学医学部脳神経外科助教授を経て、01 年より現職。
専門は脳神経外科。特に、小児脳神経外科・二分脊椎水頭症・低侵襲性手術・医療機器開発・脳ドック。
日本脳神経外科学会・ガレーヌス賞（83 年）、日本神経放射線学会 加藤俊男賞 （85 年）、日本小児神経外科学会 川淵賞 （86 年）、日本脳神経外科コングレス 学術ビデオ最優秀賞 （91 年）、Robert H.
Pudenz Award: 1990 CSF Physiology Prize（91 年）、小児医学川野賞（93 年）などを受賞。
原著論文： 240 編（うち、J. Neurosurg. 14 編）、専門書： 75 冊（うち、英文 21 冊、分担執筆含む）など
がある。

18

典子

インフルエンザ脳症について 22―最近提唱されている新分類を中心に―
吉川

秀人

ジストニアの病態とボツリヌス治療 23
目崎

高広

全身性・分節性ジストニアに対する脳深部刺激療法の効果について 24
Cilinical effect of GPi-DBS for Generalized Dystonia
落合

卓／平

孝臣

市民公
開
講
座

脳ができあがる仕組み
東北大学大学院医学系研究科創生応用医学研究センター教授

大隅 典子

私たちの感情や思考や意志などの心のはたらき細胞と呼びます）がたくさん分裂して数を増やし、は、体の中では脳という臓器によって担われていニューロンやグリアの細胞に変化する（これを分ます。脳の中には 1,000 億個の神経細胞（ニュー化と呼びます）際に、「親分の遺伝子」として振ロン）と、その 10 倍の数の支持細胞（グリア）がる舞い、「子分の遺伝子たち」のはたらきを司っ存在し、精密なネットワークが形成されています。

ています。子分遺伝子も多数あるのですが、そのこのような脳の発生過程には、少なくとも数千の中でも、私たちは Fabp7 という名前の脂肪酸結合遺伝子が互いに相互作用しながら関わります。私タンパク質を作る暗号となっている遺伝子に興味たちの研究室では、これらの遺伝子の中でも、とを持っています。その理由は、この脂肪酸結合タ

くに大切であると考えられる Pax6（パックスシッ

ンパク質が神経幹細胞の増殖や分裂に重要である

クス）という名前の遺伝子に着目しています。

ことを見いだしたからです。つまり、親分の Pax6

Pax6 は、脳の細胞の元になる細胞（これを神経幹が働かなかったり、子分の Fabp7 が怠けてしまうと、神経幹細胞の数が増えず、ひどい場合には脳が小さくなってしまうのです。Pax6 の働きが半分くらいに低下すると、見た目にはほとんど正常と区別のつかない脳が作られますが、実は、脳構築や行動には微妙な異常が生じます。講演では、このような脳形成に関わる遺伝子たちについて紹介すると●オオスミ・ノリコ●

ともに、これらの遺伝子が大人の脳でも働いていることや、環境との相互作用があることについてお図1

Pax6 が働かなくなったラットの脳（右）では、さまざまな形成異常が生じている

20

話ししたいと思います。

歯学博士。
1984 年東京医科歯科大学歯学部卒業。88 年同大学大学院歯学研究科修了。同大学歯学部助手、国立精神・神経センター神経研究所室長を経て、98 年より現職。
日本学術会議第 20 期第 2 部会員。2006 年「科学技術に対する貢献 in 2006（ナイスステップな研究者）」を受賞。専門は発生生物学、分子神経科学。特に脳の発生発達と精神機能の関わりに興味をもつ。
04 年 10 月より科学技術振興機構 CREST「ニューロン新生の分子基盤と精神機能への影響の解明」研究
代表者を務める。著書に『神経堤細胞』（共著、東京大学出版会、1997 年）、人体発生学（分担、南山堂、2003 年）、訳書に『心を生みだす遺伝子』（岩波書店、2005 年）、『エッセンシャル発生生物学第 2版』（羊土社、2007 年）などがある。

21

インフルエンザ脳症について―最近提唱されている新分類を中心に―
宮城県立こども病院神経科部長

ジストニアの病態とボツリヌス治療

吉川 秀人

医療法人凰林会榊原白鳳病院診療顧問

目崎 高広

本邦では 1990 年代から小児においてインフルエ

6 病日にけいれんの再発、意識障害の増悪をきた

ジストニア（ジストニー）とは、骨格筋の不随

ジストニアは、ほかにも多くの部位を侵すが、ンザ脳症が多発し、一つの社会問題としても注目

し、二峰性の臨床症状の悪化をきたすことが特徴

意収縮が持続して異常な姿勢や不随意運動を生じ

ボツリヌス治療の対象となるのは眼瞼痙攣と痙性されている。重症例では、サイトカインの嵐、ミである。また画像所見では 1、2 病日の MRI は正る病態であり、病名ではなく症状名である。大多斜頸のみである。ボツリヌス治療とは、精製したトコンドリア障害等により脳浮腫、多臓器不全を常であるが 3-9 病日で拡散強調画像にて皮質下白数は原因疾患をもたない原発性ジストニアであ

ごく微量の A 型ボツリヌス毒素（ボツリヌス菌で呈することが明らかになってきているが、そのほ質高信号を認め、細胞性浮腫の反映と考えられてり、その一部は遺伝性である。このほか、他の疾はない）を筋肉内注射し、その部位に軽い運動麻かにもいくつかの臨床型があり病態も一様ではないる。両側前頭葉を障害する乳幼児急性脳症は、患の一症状としてジストニアを呈する場合や、薬痺をつくることで、異常な筋緊張を緩和する治療

い。近年、新しい疾患概念が本邦より報告されて発熱時にけいれん重積と遷延する意識障害を呈物の副作用でジストニアを呈する場合などがあ法である。海外では 1977 年から臨床応用が開始さいる（表 1）。けいれん重積で発症し遅発性の拡散

し、意識回復後の言語能力の退行と自発性の欠如、る。

れ、現在では局所性ジストニアに対する標準的な低下を呈する急性脳症は、発熱、けいれん重積で回復期の両側前頭葉優位の血流低下を示す脳炎でジストニアは、症状の広がりによって全身性、治療法となっているのみならず、200 以上の病態

発症し、意識障害はいったん改善傾向を示すが 4-ある。可逆性の脳梁膨大部病変を有する脳炎脳症

局所性、分節性などに分けられる。このうち局所において有用性が報告されているほか、美容へのは、発熱後、意識障害、けいれんなどで発症し、性ジストニアがもっとも多い。局所性ジストニア

応用も盛んに行われている。わが国でも 1993 年か

最近、提唱されている急性脳症の新分類

多くは後遺症なく回復する。画像的には MRI 上、は身体の一部のみにジストニアを呈する病態で、ら治験が行われ、現在は上記 2 疾患および片側顔・ けいれん重積で発症し遅発性の拡散低下を呈する
急性脳症： Acute encephalopathy with prolonged
seizures and late reduced diffusion［ AESD］（Takanashi）

脳梁膨大部一過病変を認めるという特徴をもつ。

もっとも多いのは眼瞼痙攣（眼瞼攣縮）と痙性斜

面痙攣が適応症となっている。

脳梁に一過性病変を呈する病態として可逆性のミ頸（攣縮性斜頸）である。眼瞼痙攣では目の開閉

ボツリヌス治療を行うに際しては厳しい制限がエリン性浮腫が推察されている。これらの型の実が不自由になり、患者はしばしば歩行中ものにぶ課せられているが、規則を守って使用する限り、

・ 両側前頭葉を障害する乳幼児急性脳症： Acuteinfantile encephalopathy predominantly affecting thefrontal lobes［AIEF］（Yamanouchi）

態に関して佐々木班で全国調査も行われたが、発つかる。痙性斜頸では頭位が捩れたり頸部が痛ん

有効性・安全性とも非常に優れた治療法である。

症機序に関しては、従来のサイトカインの嵐やミだりし、頭部を正面向きに維持したり前後左右へ

今後の適応拡大が期待される。

・ けいれん重積型急性脳症： Acute encephalopathy
with febrile convulsive status epilepticus［AEFCSE］（塩見）

トコンドリア異常の機序では説明できず、けいれ

頭を動かしたりするのが困難となる。

表1・ 可逆性の脳梁膨大部病変を有する脳炎脳症：
Clinically mild encephalitis/encephalopathy with areversible splenial lesion［MERS］（Tada）

んや発熱による遅発性細胞壊死がその病態と考えられている。インフルエンザ脳症は一様ではなく、それぞれの病態の解明および病態に応じた治療法の検討が必要である。

●メザキ・タカヒロ●●ヨシカワ・ヒデト●

医学博士。
1985 年新潟大学医学部卒業。
87 年国立精神神経センター武蔵病院小児神経科、91 年米国国立衛生研究所研究員、97 年新潟市民病院小児科を経て、2003年より現職。
専門は小児神経学。現在は発達障害児医療、急性脳炎・脳症、けいれん重積症などに関心をもつ。

22

医学博士。
1985 年京都大学医学部医学科卒業。京都大学大学院博士課程修了。
榊原白鳳病院院長、同名誉院長、京都大学神経内科を経て、2004 年より現職。
専門は神経内科。特に電気生理学、運動異常症。現在はジストニアの治療（特にボツリヌス毒素を用いた治療）に関心をもつ。
著書に『ジストニアとボツリヌス治療 改訂第 2 版』（診断と治療社、2005 年）、『ボツリヌス治療 Q&A集』（メディカル フロント インターナショナル リミテッド、2003 年）がある。ほか共著多数。

23

市民公
開
講
座

全身性・分節性ジストニアに対する
脳深部刺激療法の効果について
Cilinical effect of GPi-DBS for Generalized Dystonia
東京女子医科大学脳神経外科助手

落合 卓／東京女子医科大学脳神経外科講師 平 孝臣

治療前より約 75 ％の改善が認められた。つまり退ジストニアは一部の遺伝性ジストニアを除き、院時より 1 年の経過でさらに約 15 ％の改善が認め

その発症メカニズムが不明であり、これまで精神られたことになる。その傾向は、初期効果が著明疾患の一部として捉えられることも少なくなかっに認められた症例はさらに症状が改善し、初期効た。外科的治療が行われるようになったのは 1990

果があまり認められない症例は、著変なしという年代になってからで、パーキンソン病に対する脳傾向であった。

図1

治療前のジストニア罹患部位並びに部位別症状の改善割合

深部刺激療法の影響を少なからず受けながら治療
ment に関しては、刺激直後より比較的早い段階で法が確立された。
当院では、パーキンソン病よりややパルス幅を改善する傾向にあったが、Dystonic posture と言わ当院では、術中 Macrostimulation を用いて最終広く用いたパラメーター（210usec, 185Hz, 1-4V）れる独特な姿勢に関しては、改善が難しい、あるターゲットを定めている。通常 Macrostimulation

を基本に設定している。退院後の調整に関しては

いは改善するまで数ヶ月単位で時間がかかる傾向

は、刺激による効果を術中に確かめると言うより十分な症状改善が得られている症例は退院時の設にあった。

は、刺激による side effect を確認をする目的で用今回、当院での経験より、その刺激効果に着目しこれまでの傾向を述べたいと思う。

両側淡蒼球内節刺激後（210usec, 185Hz, 1-4V）、定のまま全く変更せずに経過観察する傾向にあいることが多い。その際に低電圧刺激でも容易に退院時（約 45 日）の Burke-Fahn-Marsden scale 評

り、逆に十分な効果が得られていない症例は、いmotor twitch や sensory reponse が生じる症例、ま価では、全体として約 60% の改善が認められた。

ろいろな設定変更を試みている傾向にあった。結症状出現から外科的手術を受けるまでの平均期

たは数 mm 程度変更しても同様の反応があり、留その詳細は 80% 以上症状改善が見られる症例と、果として、刺激直後より効果の得られている症例

間は約 5 年であった。罹患期間が 5 年以上の症例置位置決定に困難を要する症例が存在する。この

50% 以下の改善症例に二分される傾向にあった。

は、設定変更することなく症状も改善傾向を示しは改善傾向が低く、逆に症状出現後早い時期に手様な症例は、刺激による改善率も好ましくない傾効果出現時期に関しては、1-2 日ほどの試験刺激た。

術行った方が効果はよかった。手術までの期間は向にあった。

女性の方が長い傾向にあった。

で効果が現れる傾向にあり、早々に改善傾向が見られる症例ほど改善率が良かった。逆に、1-2 日の試験刺激でも症状改善が得られない症例では、部位別では、BFM scale に従い軸部（頚部・体その後のパラメーターの調整でも劇的な改善はな幹）、四肢（上肢・下肢）、顔面（目・口）、発語・飲込の 4 つのパートに分けて考えると、顔面かった。

の改善が最も高く、発語・飲込の改善が最も低かった。特に発語・飲込に関しては、脳深部刺激療
治療後 1 年のフォローアップにて、同様の●オチアイ・タク●
1996 年山口大学医学部医学科卒業。東京女子医科大学脳神経センター脳神経外科研修医、東京女子医科大学脳神経センター脳神経外科助手、朝霞台総合中央病院脳神経外科常勤医、などを経て、現職。
専門は機能神経外科。
第 61 回日本脳神経外科総会奨励賞受賞、第 33 回脳科学会 Award 受賞、第 6 回アジア・オセアニアてんかん学会奨励賞受賞。

法の合併症として挙げられることも多い。

Burke-Fahn-Marsden scale（BFM）評価を行うと、24症状としては、動きを伴った Dystonic move-25

研究班一覧
16 指-3

てんかんに対する内科・外科的治療に関する総合的研究（主任研究者）藤原

16 指-4

建樹（静岡てんかん・神経医療センター）

神経・筋疾患と慢性精神疾患等のリサーチリソース（剖検脳等の組織）の確保とそのシステム整備に関する研究（主任研究者）有馬

16 公-1

神経
疾
患
班

難治性ニューロパチーの病態に基づく新規治療法の開発（主任研究者）有村

17 指-6

静雄（東京慈恵会医科大学）

精神神経疾患の解明のための霊長類モデル開発に関する研究（主任研究者）中村

18 指-2

公良（鹿児島大学）

二分脊椎の発生病態と予防及び総合医療に関する研究（主任研究者）大井17 公-4

邦正（国立精神・神経センター）

克樹（国立精神・神経センター）

ジストニアの疫学，病態，治療に関する研究（主任研究者）長谷川一子（国立病院機構相模原病院）

18 指-8中枢神経系の温存的神経再生療法の確立に関する開発的研究（主任研究者）木山

18 指-9

神経疾患の診断・治療・予防に関する包括的臨床研究（主任研究者）久野

16 指-5

貞子（国立精神・神経センター）

精神遅滞症候群の認知・行動特徴に関する総合的研究（主任研究者）加我

17 指-11

博資（大阪市立大学）

牧子（国立精神・神経センター）

重症心身障害児（者）の病因・病態解明、治療・療育、および施設のあり方に関する研究

発
達
障
害
班

（主任研究者）佐々木征行（国立精神・神経センター）
18 指-3発達障害の病態解明に基づいた治療法の開発に関する研究（主任研究者）湯浅18 指-4

茂樹（国立精神・神経センター）

発達期に発生する外因性脳障害の診断・治療・予防のための実証的研究とガイドライン作成（主任研究者）田村

18 指-5

正徳（埼玉医科大学）

精神遅滞リサーチ・リソースの拡充と病因・病態解明をめざした
遺伝学的研究（主任研究者）後藤雄一（国立精神・神経センター）