第７回「活性化自己リンパ球移入療法（CAT 療法）の実施により15カ月間の良好なQOLが得られた犬の肝細胞癌の一例」
平野由夫（ひらの動物病院）
Yoshio Hirano

要約
肝細胞癌と判断したフラットコーテッド･レトリーバーに対して，17 回の活性化自己リンパ球移入療法（以下，CAT療法とする）を実施し，12 歳９カ月齢で死亡するまでの15 カ月間，きわめて良好なQOL が得られた。

症例報告
症例プロフィール
動物種：犬（図１）
品種：フラットコーテッド・レトリーバー
年齢：11 歳６カ月齢

図１

症例外貌

性別：雌（未避妊）
性格：院内での処置に対して強い嫌忌行動を示す
ころの再発性の高い膀胱炎症状等を慢性的な病歴，あるいは再ヒストリー発性の高い病歴として有する。

若齢期より大腿骨頭の平坦化，大腿骨頸の変性性変化を伴う重度の両側股関節形成不全があり，９歳 10 カ月齢よりフィロ主訴

コキシブ製剤の10 日単位での反復投与を開始した。10 歳12 カ

数日前からお腹が張っているような様子があり，数回，散歩

月齢時，全身麻酔下にて，骨形成性エプリス（口腔内）ならびに中に立ち止まってしまうことが見受けられたが，昨夜までは大皮膚線維腫（左大腿外側面）の切除手術を実施した。その際の麻きな問題はなかった。昨夜の散歩中，排便の後，急に尻尾を下酔前検査において，ALP，GGTといった肝酵素類に増高が認げて何度も吐き，そのまま立ちすくんで動けなくなった。抱いめられた（表１）。追加検査として腹部超音波検査を実施した結て帰宅したが，その後，立ち上がることができず，うつ伏せの果，全肝葉に及ぶ肝臓実質の器質的変化・腫大（図２），ならびまま，呼吸の荒い状態が続いている，とのことで来院した。に胆囊内胆泥貯留が認められた。肝臓の腫瘍性変化，あるいは，その他の組織学的変性性病変の可能性について説明の上，胆汁身体検査所見

排泄障害に伴う肝酵素類の上昇の可能性に対する処置として，

体重 27.3kg，体温 38.5℃，BCS は２であり，CRT の延長，ウルソデオキシコール酸ならびに SAMe の投与を開始した。

可視粘膜蒼白，呼吸速拍，体重減少，腹囲膨満が認められた。

ほか，アレルギー性皮膚炎，マラセチア性外耳道炎，発情後期

体表リンパ節に特記すべき腫大，硬結は触知されなかった。聴/ February 2011 49

症例から学ぶ 実践！ 細胞治療

表１

10 歳 12 カ月齢時の血液検査所見

CBC 検査WBC（/μL）
RBC（×106/μL）
Hb（g/dL）
PCV（％）
MCV（fL）
MCH（pg）
MCHC（％）
Plat（×104/μL）

血液生化学検査
6,800
6.40
14.1
42.0
65.6
22.0
53.3
53.3

TP（g/dL）
BUN（mg/dL）
CRE（mg/dL）
GOT（IU/L）
GPT（IU/L）
ALP（IU/L）

7.8
20.4
0.4
22158
2,974

図２

TBil（mg/dL）
GGT（IU/L）
Glu（mg/dL）
Na（mEq/L）
K（mEq/L）
Cl（mEq/L）

0.3
14.7
103
141
4.9
109

 0 歳 12 カ月齢時の肝臓超音波検1
査所見
全肝葉に及ぶ肝臓実質の器質的変化・腫大が認められた

診上，心音，肺音，気管音に特記すべき異常は認められなかっ臨床診断
過去の経緯，超音波検査において認められた肝葉全体に及ぶた。

重度のび漫性器質的変化，肝臓の細胞診検査の結果から，悪性臨床検査所見の肝臓腫瘍（肝臓細胞診検査の結果からは，肝細胞癌が強く疑血液検査われる）と暫定的に判断した。

CBC 検査・血液生化学検査（表２）

インフォームド・コンセント●全身状態がきわめて悪く，検査のための体位変更が困難なた

X 線検査
腹部X 線検査２方向撮影において，重度の肝臓腫大，腹膜炎

め，限られた検査結果の範囲内での判断となる。重度の肝臓徴候，消化管内ガス像の腹腔中央部への集束，多発的な変形性機能障害を伴う「悪性の肝臓腫瘍（肝細胞癌）」であると考え脊椎症が認められた（図３）。

るが，確定診断には肝臓コアー生検等が必要。
●10 歳12 カ月齢時の検査結果，ならびに今回の腹部超音波検

超音波検査
肝臓領域全体の重度の腫大が認められた。肝葉全体に大小不査の結果から，肝臓実質の器質的変化は肝葉全体に及ぶもの

定形の低エコー性mass 陰影がび漫性に認められ，mass 陰影以と判断する。実施した検査の範囲内では，肝臓腫瘍としての外の肝臓領域においては実質エコーレベルの上昇が認められた病態は「播種性病変」であると考える。外科切除は不適応で（図４）。また肝臓周辺に腹腔内貯留液が認められ，エコーガイあると判断されるが，その浸潤性，転移を正確に把握するた

ド下での穿刺により血様腹水が採取された（図５）。

めには，全身麻酔下でのCT あるいはMRI 撮影が必要。
●臨床症状，超音波検査，細胞診検査の結果から，肝臓の器質細胞診検査
肝臓の細胞診検査において，標本上の肝細胞には，核の大小不同，不均等分裂等の異型性が認められ，細胞質内には胆汁色素と考えられる暗緑色の顆粒を含有して認められた（図６）。
50/ February 2011

的変化が非腫瘍性病変である可能性はきわめて低いと考える。確定診断には肝臓コアー生検等が必要。

再生医療表２

血液検査所見CBC 検査血液生化学検査WBC（/μL）
RBC（×106/μL）
Hb（g/dL）
PCV（％）
MCV（fL）
MCH（pg）
MCHC（％）
Plat（×104/μL）

図３

7,900
3.28
7.1
23.2
70.7
21.6
30.6
23.0

TP（g/dL）
BUN（mg/dL）
CRE（mg/dL）
GOT（IU/L）
GPT（IU/L）
ALP（IU/L）

7.6
30.1
0.3＞1,000＞1,000＞3,500

TBil（mg/dL）
Glu（mg/dL）
Na（mEq/L）
K（mEq/L）
Cl（mEq/L）
CRP（mg/dL）

0.2
120
139
4.5
108
12

第１病日の腹部 X 線検査２方向撮影
重度の肝腫大・腹膜炎徴候・消化管内ガス像の集束・多発的な変形性脊椎症が認められた

図５
図４

腹腔穿刺により得られた血様腹水

第１病日の肝臓超音波検査所見
全肝葉に大小不定形の低エコー性 mass 陰影が多数認められた

図６

肝臓細胞診検査所見
核の大小不同，不均等分裂等の異型性を呈し，細胞質内に胆汁色素を含む肝細胞が認められた/ February 2011 51

症例から学ぶ 実践！ 細胞治療

●現段階では，肝臓腫瘤の破裂に伴う腹腔内出血に起因すると第７回目から第16 回目までのCAT 療法実施日に，ご家族から考えられる血圧低下･全身状態の悪化が認められ，いずれにお伺いした症例の自宅での様子を，その経過を評価し得る情報おいても危機的状況から離脱するための支持療法の徹底が必のひとつとして，ご家族の言葉のままに記す（表４）。この間，要。

腸炎症状，膀胱炎症状，変形性股関節症に起因すると考えられる股関節痛等といった病態が認められ，消化酵素複合剤，アモ治療と経過１

キシシリン，フィロコキシブ等を用い，常法にのっとって加療ブプレノルフィン塩酸塩，デキサメサゾン等の投薬のほか，した。そのほかに，肝臓機能保護，上部消化管粘膜保護，関節輸液等の支持療法の結果，第４病日（前述の主訴での来院日を機能保護等を目的としたウルソデオキシコール酸，ファモチジ第１病日とする）には通常量の半分程度の採食が認められた。

ン，SAMe，コンドロイチン硫酸等の日常投与を継続した。

以前と比較して生活力の低下は認められたが，全身状態にはある程度の安定が得られた。

治療と経過４
第17 回目CAT 療法用採血日（第415 病日），
「食欲はそれなり

ご家族の判断にあるが，足の痛みが強いのか立ち尽くすことがある。呼吸が外科手術・放射線治療・化学療法の有効性は得難い病態であ速くなり，身の置きどころがないように体位を変えている様子ると判断されること，肝細胞障害性は進行的であり，肝臓代謝が目立つ」とのことだった。腹腔内腫瘍に起因する腹部痛，股能のさらなる低下が予想されること，すでに 11 才６カ月齢と関節あるいは脊椎痛の可能性について説明の上，フィロコキシ

フラットコーテッド・レトリーバーとしては高齢であること，ブの投与方法を変更した。

症例の性格面への配慮から，さらなる検査は負担であると判断

第418 病日，「好きな物は食べるが，それ以外のものは口にされること等の理由から，現状での診断にとどめ，限られた予しない。痛みを訴えるように鳴き，呼吸が荒い状態が続いてい後について，高いQOL の維持を目的としたCAT 療法の実施をる」とのことで来院した。ブプレノルフィン塩酸塩による鎮痛選択とした。

処置を施したところ，「全身状態は安定し，動きもよくなってきた」とのことだった。

治療と経過２

第424 病日来院時，「食べると吐いてしまう」とのことから第８病日に左側サフェナ静脈よりリンパ球培養用採血

血液検査を実施したところ，持続的に認められていた肝酵素類（8.0mL）を実施した。院内培養室にて単核球層を分離の上，の増高のほか，腎臓代謝機能に悪化が認められた（CRE：

CD3 抗体に播種し，培養を開始した。第15 病日にインターロ

3.8mg/dL，BUN：140.0mg/dL over，Ca：11.1mg/dL，P：イキン−２（IL-2）
を感作させ，第22 病日に活性化リンパ球を回11.2mg/dL）。高リン血症を伴う慢性腎性腎不全と判断し，第収し，生理食塩水に浮遊後，左橈側皮静脈を確保の上，１回目

424 病日より入院管理の上，静脈点滴による脱水ならびに電解のCAT 療法を実施した。その後，同様の手法により採血〜培質の補正，塩酸ドパミンによる昇圧処置，フロセミドによる利養を行い，免疫療法の導入期として，２週間間隔で計６回の尿処置等を継続的に施したが，第427 病日の血液検査において

CAT 療法
（第 36 病日，第 50 病日，第 64 病日，第 78 病日，第も進行的な悪化が認められた（CRE：5.6mg/dL，BUN：96 病日）を実施した。第１回目から第６回目までのCAT 療法

140.0mg/dL over，Ca：8.8mg/dL，P：15.0mg/dL over）。

実施日に，ご家族からお伺いした症例の自宅での様子を，その経過を評価し得る情報のひとつとして，ご家族の言葉のままに

また，入院管理中（第 426 病日）の肝臓超音波検査において，進行的で重度な肝臓実質の器質的変化が確認された
（図７）
。

記す
（表３）
。この間，しぶりを伴う大腸炎症状，細菌性表在性第428 病日以降，皮下補液・利尿・導尿等を中心とした支持膿皮症といった病態が認められ，メサラジン，セファレキシン療法を，通院にて連日実施し，第429 病日に第17 回目の活性化等を用い，常法にのっとって加療した。そのほかに，肝臓機能自己リンパ球の移入を行った。全身状態に改善は認められず，保護，上部消化管粘膜保護等を目的としたウルソデオキシコー

第433 病日，自宅にて息を引き取ったとの連絡を頂いた。

ル酸，SAMe，ファモチジンの日常投与を継続した。

臨床検査所見
治療と経過３
第６回目CAT 療法実施日（第96 病日）
以後，免疫療法維持期として，活性化自己リンパ球の移入を４週間間隔にて実施した。
52/ February 2011

主訴にて来院した第１病日から第 429 病日（第 17 回目 CAT療法実施日）
までの体重の推移を（図８）に，赤血球数の推移を（図９）に，GPT，GOT，ALP 値の推移を（図 10）に記す。

再生医療表３

経過２

第１回実施日
（第 22 病日）１週間程前に一度嘔吐したが，その後，大きな問題はない。ここ１週間位は，比較的生活は安定しているといえる

第２回実施日
（第 36 病日）

排便の状態は改善。生活力も安定し，食欲旺盛。気になることは特にない。足を痛そうにすることがあるが，お散歩もできており，日常的には許容できる範囲内だと思える。この１カ月位の間で一番調子がよい

第３回実施日
（第 50 病日）

便の色も臭気も問題なく，正常。悪くなる前より元気な気がする。食欲は旺盛。足どりも軽やかで，特に心配することはない

第４回実施日
（第 64 病日）

最近，やや軟便ぎみで，排便の回数が多い。食欲は旺盛で，生活力も以前と変わらず元気にしている。振り向きざまに口で後肢の毛をむしったり，ソファに顔を擦りつけたりする動作が目立ちはじめた。アレルギー性皮膚炎が出はじめたかもしれない

第５回実施日
（第 78 病日）

便はまだやや軟らかいが，排便の回数は減ってきている。食欲は十分にあるが，足に負担がかからないように給餌量は少なめにしている。体重が減ることは不安だが，全体としては特に問題とする要素はない

第６回実施日
（第 96 病日）

便はまだ軟らかいが，食欲は旺盛であり，特に生活の中で問題は感じない。１週間程前に食後，鼻をぐびぐび鳴らすようなしぐさが見受けられたが，そのときだけで済んでおり，その後は認められない

表４経過３

第７回実施日（第 127 病日）

便は少し軟らかいが，ほぼ問題ない。１日の排尿回数が少し多いような気がする。元気・食欲ともに旺盛で，活発であり，明るく生活を送れている

第８回実施日
（第 162 病日）

便は形になっており問題はない。排尿回数も減り，特別な尿臭もない。食欲は旺盛で，元気もある。歩いているときは問題を感じないが，立ち止まったときに左後肢を軽く挙げていることがある

第９回実施日
（第 188 病日）

便の性状は比較的安定しており，ごくまれに少し軟らかいかなという程度。食欲は旺盛で，食べたいという欲求が強い。元気にも問題はなく，特に不安に思うことはない

第 10 回実施日（第 220 病日）

便の性状は安定している。食欲・元気に問題はなく，生活に変動は認められない。少し体重が減ったかな，と思う

第 11 回実施日（第 248 病日）

排便に問題はない。排尿回数に増加は認められないが，少し尿臭があるような気がする。食欲・元気に問題はない。散歩に出かけると，散歩の後半に後肢を痛そうに挙げてしまうことがある

第 12 回実施日（第 281 病日）

排便・排尿に問題はない。よく食べ，よく排便し，すごく元気で，生活力にまったく問題はない。散歩へ行きたがるが，あまり歩くと足が痛くなるので距離はセーブしている。皮膚が少し痒そうだ

第 13 回実施日（第 306 病日）

排便・排尿は快調。食欲・元気ともに旺盛で，特に問題となることはない。散歩の帰り道は少し足を痛そうにすることもあるが，今にはじまったことでもなく大きな問題ではなさそう。最近，フケが多くなってきた

第 14 回実施日（第 332 病日）

排便・排尿ともに問題なし。とにかく食欲は旺盛で，食べたくて仕方がないという様子。コンドロフレックス ® が効果的なのか，散歩もとても楽そうに普通に歩いており，散歩に行きたがる。皮膚の痒みも改善傾向にある

第 15 回実施日（第 363 病日）

排泄も含めて，生活には何ら不安を感じない。体調もよさそうで，病気であることを感じさせない元気さがある。今が，一番元気ではないかと思う。おやつとして w/d ® のドライをあげているが，喜んで食べている

第 16 回実施日（第 396 病日）

とにかく食欲旺盛で，買い物袋やごみ箱をあさって何か食べてしまわないかという心配がある程。立つとき，座るときに足が痛そうで，散歩を少なめにしている。家の中では，穏やかでのんびりした時間を過ごしている

図７

第 426 病日の肝臓超音波所見
全肝葉実質に重度な器質的変化が認められた/ February 2011 53

症例から学ぶ 実践！ 細胞治療

赤血球数：（104/μL）
700（体重kg）
2927600

25500

2321400

19300

1715200

1st 2nd 3rd 4th 5th 6th 7th 8th 9th 10th 11th 12th 15th 14th 15th 16th 17th

1st 2nd 3rd 4th 5th 6th 7th 8th 9th 10th 11th 12th 13th 14th 15th 16th 17th
CAT療法実施回数

CAT療法実施回数

図８

図９ １病日（初診時）から第 429 病日（第 17 回目 CAT 療法第実施日）までの体重の推移
第 424 病日に不可逆的な腎性腎不全を発現するまで，肝臓腫瘍・肝代謝不全に起因する重度な体重減少は認められなかった

GOT：（IU/L）
1,000

GPT： １病日（初診時）から第 429 病日（第 17 回目 CAT 療法
第実施日）までの赤血球数の推移
CAT 療法実施期間中，赤血球数の変動に影響されることなく，良好な QOL が維持された

ALP：（IU/L）
3,500

900

3,000800
700

2,500600

2,000500400

1,500300

1,000200500

10001st2nd3rd4th5th6th7th8th

9 10 11 12 13 14 15 16 17ththththththththth0

CAT療法実施回数

図 10

第１病日（初診時）から第 429 病日（第 17 回目 CAT療法実施日）までの肝酵素類の推移
CAT 療法実施期間中，肝酵素類の変動に影響されることなく，良好な QOL が維持された

ほとんどの場合において切除不可能であり，予後不良となる。

考察

また，犬の肝細胞癌において，化学療法あるいは放射線療法の犬猫の肝臓腫瘍は，①腫瘍全体の0.8 〜2.3％を占める原発性有効性は明確でない。化学療法が奏功しない理由として，肝臓肝臓腫瘍，②肝臓に発生する造血器腫瘍，③転移性肝腫瘍の３組織由来の腫瘍には多剤耐性蛋白が多く存在していることが挙

１

つのカテゴリーに分類される 。このうち肝臓組織由来の原発げられる２。

性肝臓腫瘍は26％とされ（Hammer and Sikkema, 1995），肝本症例においては，全肝葉に及ぶ器質的変化が認められ，細細胞癌，胆管癌，神経内分泌腫瘍，肉腫，肝細胞腺腫等が挙げ

胞診検査の結果から，び漫型肝細胞癌と判断した。外科療法・られる。犬の原発性肝臓腫瘍の中で最も多く認められる肝細胞放射線療法・化学療法といった癌三大療法に明確な有効性はな

癌は，臨床的に腫瘤型，結節型，び漫型の３つの病型に分類さく，症例の年齢・性格・病期を考慮した上で，高いQOL の維

２れる 。腫瘤型で孤立性病変を形成する原発性肝臓腫瘍におい持を目的としたCAT 療法を選択した。ては，ひとつの肝葉あるいは２つの肝葉を侵す肝細胞癌の犬でCAT 療法では２週間の培養で，数千万〜数億個の活性化Ｔあっても，肝葉切除あるいは，肝葉部分切除を実施すべきとさリンパ球が得られる。これらの細胞は癌細胞一般に対する強い２れる 。孤立性肝細胞癌を切除した場合の予後は良好であるが細胞傷害活性と，腫瘍細胞壊死因子やインターフェロン− γ（＞ 1,460 日），保存療法を行った場合の生存期間中央値は 270

等のリンフォカインを産生する活性を有する４。癌細胞に対す日となる３。結節型，び漫型肝細胞癌は病期が進行しており，る特異性を持たない CAT 療法は，非特異的免疫療法と呼ば54/ February 2011

再生医療れるが，その活性化Ｔリンパ球の再移入後の自己抗体価の変動

５, ６，あるいは術後肝臓癌の再発予防に対する有効性を統計
７ともにするご家族から得られた言葉の数々は，ホームドクターという位置付けにある臨床獣医師にとっては，最も身近で重要学的に明らかにした報告 等，その免疫学的メカニズムや臨床な情報であり，肝細胞癌症例における病態進行の制御，QOL応用についての報告は多い。の維持に対して，CAT 療法が有効であったことを示す貴重な

今回の肝細胞癌症例では，来院時の肝酵素類は激増して認めデータとして，今回，報告するものである。

られ，重度に低下した肝臓代謝機能，肝臓腫瘍病態としての病本報告を終えるに当たって，最期まで高い波動をもって献身期，腹腔内出血を伴う重篤な臨床症状からも，QOL の著しい的な看護に臨まれたご夫妻と，ご家族の皆様に深く敬意を表す低下，ならびに短期的予後が予想された。しかしながらCATるとともに，多くの学びを与えてくれたキャンちゃんに深謝し，療法開始後は，不可逆的な慢性腎性腎不全の悪化を認める 12

心よりご冥福をお祈り申し上げます。

歳９カ月齢までの15 カ月間，きわめて良好なQOL の維持が得られた。
肝細胞癌における臨床症状の多くは非特異的であるが，進行的な体重減少・貧血等が挙げられる。また臨床検査上の予後因子として，GPT と GOT の上昇，ALP と GOT，GPT とGOTの比等が挙げられているが３，本症例においては，肝酵素類の激増（GPT： ＞ 1,000IU/L，GOT： ＞ 1,000IU/L，ALP： ＞3,500IU/L）
を認めた初診時に11 歳６カ月齢という高齢であったにもかかわらず，不可逆的な腎性腎不全を発現する第424 病日までの間，進行的な体重減少は認められず，さらにそのQOL は，赤血球数・肝酵素類の変動に影響されることなく，きわめて良好に維持された。

■参考文献
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PUBLISHER：225-228，2005．
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Patient:A Practical Guide to Compassionate Care:441-444.2008.
３）圓尾拓也，信田卓男．小動物の腫瘍診療指針．Decision Making in Animal
Oncology．ファームプレス：232-235，2009．
４）岡田邦彦．新しいがん治療・活性化自己リンパ球療法．獣医療におけるが ん 免 疫 療 法 の 可 能 性 ― が ん 治 療 の 選 択 肢 の ひ と つ と し て ―．
Companion Animal Practice．チクサン出版社：６-14，No.220，2007．
５）山口智宏，馬場憲三，関根暉彬，小川健治，島川 武，渡辺 修，梶原哲郎．
活性化自己リンパ球投与後の自己抗体価の変動．第 10 回日本癌病態治療研究会：抄録番号 43，2001．
６）加藤洋一，関根暉彬，藤井雅志，片井 均，垣添忠生，岩井重富．細胞周

また今回，CAT 療法の有効性を評価する情報のひとつとし期停止腫瘍細胞のキラー活性感受性および薬剤感受性．第 56 回日本癌学て，症例の自宅での様子を，ご家族からお伺いした言葉の表現

７）T adatoshi Takayama,Teruaki Sekine,Masatoshi Makuuchi,Susumuのままに列挙した。客観性のある統計学的解析等がエビデンスとして重視される昨今においては，症例報告としての適切な形式からは逸脱したものといえる。しかしながら，日々の生活を会総会，1997．
Yamasaki,Tomoo Kosuge,Junji Yamamoto,Kazuaki Shimada,Michiie
Sakamoto,Setsuo Hirohashi,Yasuo Ohashi,Tadao Kakizoe.Adoptive
immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular
carcinoma: a randomised trial.LANCET:356.802-807, 2000.

/ February 2011 55