第2回 新薬開発合同シンポジウム「わが国からの新薬開発を目指して」～医療イノベーションをどう実現するか？
2012年11月16日
東京ステーションコンファレンス

II．ポストゲノム時代の新薬開発を考える

世界における抗がん剤開発の現状
長浜バイオ大学／がん支援・化学療法基盤支援活動班
水上 民夫

抗がん剤開発：過去15年間の変遷◆ がん遺伝子産物をメインターゲットとする分子標的抗がん剤が30種以上登場、抗体医薬が牽引◆ ヒトゲノム解読、がん生物学の革新的な知見により、次世代創薬標的候補が多数出現◆ 創薬基盤技術の進展：標的候補のバリデーション、HTS、ドラッグデザイン、薬効評価モデル系など◆ 研究開発費の増大が、必ずしも開発の成功確率の上昇には繋がらず◆ クリティカルパス克服のためのTR/POC/PG・バイオ
マーカー研究の実施、個別化医療の実現へ

標的分子に求められる要件
・がん組織で高発現、ドライバー変異増殖シグナル・がんの悪性度／予後不良と相関

・がんの原因・依存分子（アキレス腱）

Hanahan D, Weinberg RA: Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell, 144, 646-674, 2011

がん分子標的薬開発状況に関する情報（2012年11月12日現在）
化学療法基盤支援活動班
http://scads.jfcr.or.jp/db/table.html（表1）これまでに承認された分子標的抗がん剤（36品目）（表2）臨床試験ステージにある低分子性分子標的抗がん剤（延べ437化合物）とその標的分子（90種）（情報ソース）◆ 国内外のがん関連学会、学術雑誌で発表される臨床試験情報◆ 抗がん剤開発企業よりリリースされる開発品パイプライン情報◆ NCI やFDA、国立がん研究センター、PMDAによりリリースされる抗がん剤の臨床試験や承認に関する情報

（表1）これまでに承認された分子標的抗がん剤（2012年11月）
一般名 / 商品名

標的分子

適応がん種

承認年：米国/日本

Rituximab / Rituxan
Trastuzumab / Herceptin
Alemtuzumab / Campath
Imatinib / Gleevec
Gefitinib / Iressa
Bortezomib / VelcadeBevacizumab / Avastin
Cetuximab / Erbitux
Erlotinib / Tarceva
Azacitidine / Vidaza
Sorafenib / Nexavar
Sunitinib / Sutent
Dasatinib / Sprycel
Panitumumab / Vectibix
Vorinostat / Zolinza
Decitabine / DacogenLapatinib / Tykerb
Temsirolimus / Torisel
Nilotinib / Tasigna
Everolimus / Afinitor
Pazopanib / Votrient
Romidepsin / Istodax
Denosumab / Ranmark
Ipilimumab / Yervoy
Vandetanib / Caprelsa
Vemurafenib / Zelboraf
Crizotinib / Xalkori
Ruxolitinib / Jakafi
Axitinib / Inlyta
Vismodegib / ErivedgeMogamulizumab / Poteligeo
Pertuzumab / Perjeta
Carfilzomib / Kyprolis
Ziv-aflibercept / Zaltrap
Bosutinib / Bosulif
Regorafenib / Stivarga

CD20
Her2
CD52
Bcr-Abl/Kit
EGFR
Proteasome
VEGF
EGFR
EGFR
DNMT
Multi-kinases
Multi-kinases
Bcr-Abl/Src
EGFR
HDAC
DNMT
EGFR/Her2mTOR
Bcr-AblmTOR
Multi-kinases
HDAC
RANKL
CTLA-4Multi-kinases
BRAF(V600E)
ALK
JAK
Multi-kinases
Hh signaling
CCR4
Her2
Proteasome
VEGF
Bcr-Abl/Src
Multi-kinases

B細胞性非ホジキンリンパ腫, MCL
乳がん, 胃がん

1997 / 2001
1998 / 2001
2001 / Phase 1
2001 / 2001
2003 / 2002
2003 / 2006
2004 / 2007
2004 / 2008
2004 / 2007
2004 / 20112005 / 2008
2006 / 2008
2006 / 20092006 / 20102006 / 2011
2006 / Phase 1/2
2007 / 20092007 / 20102007 / 20092009 / 20102009 / 20122009 / 未治験
2010 / 20122011 / Phase 22011 / Phase 32011 / Phase 12011 / 20122011 / 20112012 / 20122012 / 未治験
Phase 2 / 20122012 / 申請中
2012 / Phase 1/2
2012 / Phase 12012 / Phase 2/3
2012 / 申請中

慢性リンパ性白血病

CML, GIST, Ph+ALL
非小細胞肺がん
多発性骨髄腫, MCL
大腸がん, 非小細胞肺がん他
大腸がん, 頭頸部がん
非小細胞肺がん, 膵がん
骨髄異形成症候群
腎細胞がん, 肝細胞がん
GIST,腎細胞がん, NET
CML, Ph+ALL

大腸がん

皮膚T細胞リンパ腫
骨髄異形成症候群
乳がん
腎細胞がん
CML
腎細胞がん, SEGA, NET, 乳がん
腎細胞がん, 軟部腫瘍皮膚T細胞リンパ腫

多発性骨髄腫による骨病変他
メラノーマ
甲状腺髄様がんメラノーマ
非小細胞肺がん
骨髄線維症
腎細胞がん
基底細胞がん成人T細胞白血病リンパ腫

乳がん

多発性骨髄腫

大腸がん
CML
大腸がん

がん分子標的薬開発状況に関する情報（2012年11月12日現在）
化学療法基盤支援活動班
http://scads.jfcr.or.jp/db/table.html（表1）これまでに承認された分子標的抗がん剤（36品目）（表2）臨床試験ステージにある低分子性分子標的抗がん剤（延べ437化合物）とその標的分子（90種）（1）キナーゼ標的薬：〔化合物数：290〕 ［標的数：42］（2）キナーゼ以外の標的薬： 〔化合物数：147〕 ［標的数：48］

臨床試験ステージにある分子標的抗がん剤（延べ437化合物）とその標的分子（90種）（2012年11月）（0）マルチキナーゼ〔化合物数：27〕（1）チロシンキナーゼ： 〔化合物数：116〕 ［標的数：20］◆ 受容体型： 〔化合物数：85〕 ［標的数：13］◆ 非受容体型： 〔化合物数：29〕 ［標的数：7］（2）セリン・スレオニンキナーゼ：〔化合物数：149〕［標的数：22］◆ MAPK経路： 〔化合物数：28〕 ［標的数：3］◆ PI3K/Akt/mTOR経路： 〔化合物数：58〕 ［標的数：3］◆ 細胞周期関連： 〔化合物数：49〕 ［標的数：6］◆ その他： 〔化合物数：14〕 ［標的数：10］

臨床試験ステージにある分子標的抗がん剤（延べ437化合物）とその標的分子（90種）（2012年11月）（3）キナーゼ以外の標的： 〔化合物数：147〕 ［標的数：48］◆ エピジェネティクス、テロメア制御、遺伝子発現〔化合物数：36〕 ［標的数：12］◆ タンパク質翻訳後修飾・分解・フォールディング、分子モーター、核外輸送〔化合物数：56〕 ［標的数：9］◆ アポトーシス、オートファジー〔化合物数：18〕 ［標的数：16］◆ Hedgehog/Notch/ Wnt経路、がん幹細胞経路〔化合物数：15〕 ［標的数：4］◆ その他〔化合物数：22〕 ［標的数：17］

臨床試験ステージにある分子標的抗がん剤（延べ437化合物）とその標的分子（90種）（2012年11月）
5剤以上の薬剤が臨床試験ステージにある標的分子（1）チロシンキナーゼ： 〔化合物数：116〕 ［標的数：20］
EGFR/Her2〔21〕, c-Met〔17〕, VEGFR〔13〕, JAK〔9〕, IGF1R〔6〕,FLT3〔6〕, FGFR〔5〕, Alk〔5〕, Bcr-Abl〔5〕（2）セリン・スレオニンキナーゼ：〔化合物数：149〕［標的数：22］
Phosphoinositide 3-kinase〔28〕, mTOR〔18〕, MAPK/ERK kinase〔17〕, Cyclin dependent kinase〔16〕, Aurora kinase〔13〕, Akt〔12〕,Checkpoint kinase 1/2〔9〕, Raf〔8〕, Polo-like kinase〔8〕（3）キナーゼ以外の標的： 〔化合物数：147〕 ［標的数：48］
Histone deacetylases〔23〕, Hsp90〔18〕, Poly (ADP-ribose)polymerase〔12〕, Farnesyltransferase/Ras signaling〔8〕,Hedgehog signaling pathway〔7〕, Inhibitor of apoptosis protein〔6〕, p53 activation〔5〕本日のテイク・ホーム・メッセージ①◆ 過去15年間、がん遺伝子産物を主標的とする分子標的抗がん剤が台頭し、クラシカルな薬剤を凌駕◆ ヒトゲノム解読、がん生物学の革新的な知見により、次世代創薬標的候補が多数出現◆ 創薬基盤技術の進展：標的候補のバリデーション、HTS、ドラッグデザイン、薬効評価モデル系など◆ クリティカルパス克服のために、POC/バイオマーカー研究の実施が必要、個別化医療の実現へ◆ 理想的な標的分子とは：（1）がん組織で高発現、ドライ
バー変異、（2）がんの悪性度／予後不良と相関、（3）がんの原因・依存分子（アキレス腱）

本日のテイク・ホーム・メッセージ②
 過去15年間、36剤の分子標的抗がん剤が承認：うち25剤が低分子医薬品、10剤がモノクローナル抗体医薬品（標識抗体除く）、1剤が受容体／IgG抗体Fc融合タンパク質 承認された分子標的薬の内訳：3分の2はプロテインキ
ナーゼ標的薬であり、エピゲノム薬が続く
 延べ437化合物の低分子性分子標的抗がん剤が90種の標的に対して開発され、臨床試験ステージにあり 標的トップ12：PI3K〔28〕, HDAC〔23〕, EGFR/Her2〔21〕,mTOR〔18〕, Hsp90〔18〕, c-Met〔17〕, MEK〔17〕, CDK〔16〕,VEGFR〔13〕, Aurora kinase〔13〕, Akt〔12〕, PARP〔12〕 がん幹細胞阻害剤など、がん先端研究より生まれる新規標的に対する薬剤が臨床試験ステージに到達しつつある