東京慈恵会医科大学

東京慈恵会医科大学 教育・研究年報 2018年版

３．疲労回復因子の同定と疲労回復機構の解明
４．疲労によるうつ病発症機構の解明

疲労医科学研究センター

５．疲労のアルツハイマー病発症への影響の解明

教育・研究概要
Ⅰ．概要
疲労医科学研究センターは，2014 年私立大学戦略的研究基盤形成支援事業（2012〜2016 年度）「疲労の分子機構の解明による健康の維持と増進を目的とする医学研究拠点の形成」（研究代表者：柳澤裕之）
をもとに設立された。現代社会では「疲労」が，心身の機能・活力を低下させ，うつ病や自殺，心臓・脳血管障害，生活習慣病などの健康障害をもたらすことが大きな問題となっている。疲労の機序や疾患との関係など，疲労のメカニズムは不明な点が多く，有効な検査法や確実な予防法もない。本研究セン
ターでは，疲労そのものや疲労に起因する疾患の，分子機構を解明することを最大の目的とする。また，この分子機構研究を応用して，疲労の有効な検査法を確立し，疲労を予防する方法を開発することで，国民の健康や活力の増進に寄与することを目的とする。
本研究センターは，基礎研究と精神医学的な分子機構の研究を行う疲労機構研究部門と，社会疲労や臨床疲労を扱う疲労応用研究部門からなる。両部門は連携し，１．疲労の分子機構の解明，２．分子機構に裏付けされた疲労バイオマーカーの確立と客観的な測定法の開発，これらの成果を利用した，３．疲
労によって発症または増悪する疾患の発症機構の解明，４．抗疲労効果をもつ栄養成分の同定などによる疲労の予防法の開発などの研究に取り組んでいる。
2017 年度からは，私立大学研究ブランディング
事業「働く人の疲労とストレスに対するレジリエンスを強化する Evidence based Methods の開発」が開始され，本研究センターは，その主軸となってさらなる研究の発展を図っている。私立大学研究ブランディング事業における本センターの主な研究テー
マは，疲労を予防・回復させることで疲労に対するレジリエンスを強化できる栄養成分の同定，疲労および疲労が危険因子となる疾患の発症機構の解明，疲労に対する運動療法の客観的効果の判定とより効果的な運動療法の開発となっている。
Ⅱ．研究テーマ
１．唾液中 HHV 6，７による疲労測定法の確立
２．疲労のシグナル伝達経路と原因物質の解明

６．疲労バイオマーカーによる労働者の疲労の鑑
別とうつ病発症の危険性の予測に関する研究
７．亜鉛欠乏症と疲労との関係の解明
８．がん患者の疲労および抗がん剤による疲労の発生機構と予防法に関する研究
９．疲労と炎症性腸疾患との関係の解明
10．疲労と更年期障害との関係に関する研究
11．疲労が不妊に与える影響の解明
12．疲労が妊娠・出産に与える影響の解明
13．疲労と呼吸器疾患との関係の解明
14．睡眠時無呼吸症候群と疲労との関係に関する研究
15．疲労バイオマーカーを利用した疲労の予防・回復法の開発
16．疲労バイオマーカーによる運動療法の評価法の確立
Ⅲ．研究概要
１．運動負荷及びうつ病患者における疲労の分子機構 真核生物翻訳開始因子（eIF）
2αリン酸化関連シグナルの検討
我々はヘルペスウイルスが再活性化する分子機序の検討を基に，ストレス応答機構として知られるeIF2αのリン酸化が疲労によって生じることを動物
モ デ ル で 示 し た。 し か し， ヒ ト の 疲 労 に お い て
eIF2αリン酸化関連シグナルの関与は明らかでない。
そこで，本研究では，運動負荷による急性の疲労負荷及び，易疲労感を感じるうつ病患者において，eIF2αリン酸化関連シグナルの変化を検討した。
基礎疾患のない健康な者にエルゴメーターを用いて，無酸素性代謝閾値（AT）80％の強度で４時間運動負荷を与えた。さらに，うつ病患者，運動負荷前の健常人を対象とした。
全血から RNA を精製し，real time RT PCR 法
で，eIF2αのリン酸化によって上昇することが知られ る ATF3 及 び eIF2α 脱 リ ン 酸 化 酵 素 で あ る
GADD34 の mRNA 変化を定量した。この結果，急性の運動負荷にて，ATF3 及び GADD34 mRNA は負荷前と比較し有意に上昇した。それに対して，うつ病患者では健常人と比較し，ATF3 mRNA の有意な変化を認めなかったが，GADD34 mRNA の低下を認めた。
ATF3，GADD34 の上昇は eIF2αのリン酸化が生じていることを示し，eIF2αリン酸化関連シグナル― 320 ―

電子署名者 : 東京慈恵会医科大学
DN : cn=東京慈恵会医科大学, o, ou,
email=libedit@jikei.ac.jp, c=JP
日付 : 2020.02.01 13:19:19 +09'00'

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はヒトの疲労においても関与することが示された。
また，ATF3 の測定は，急性疲労の客観的評価とし安定同位体医学応用研究センターても有用となることが示唆された。さらに，うつ病患者では GADD34 が低下していることから，eIF2α教脱リン酸化能が低下し，eIF2αのリン酸化が生じやすい状態であることが示唆された。eIF2αリン酸化関連シグナルが急性の疲労のみならず，病的疲労を生じるうつ病患者においても関連することが示唆された。
２．乳酸が疲労メカニズムに与える影響の解析
乳酸は 1808 年に運動に伴って筋肉から生成されることが報告されて以来，長年疲労との関連が指摘されている物質である。以前は運動の強度依存的に増加する乳酸が筋肉のアシドーシスを引き起こし，疲労を誘導すると考えられていた。しかし近年，乳酸は pH やエネルギーのバランサーとして寄与し，「シグナル伝達分子」として運動への適応力（疲労回復）に関与していると考えられるようになった。
しかしながら，疲労のメカニズムがこれまで不明で

教 授：岩本 武夫
教 授：岡野孝
教 授：髙田 耕司
教 授：中田 浩二
准教授：草刈洋一郎あったため，乳酸と疲労の関連性を明確に示す証拠は得られていない。我々は，疲労および疲労回復のマーカーとなる因子の特定に成功したので，乳酸がどの様に疲労のメカニズムに関与しているのかを明らかにすることを目的とした。
血液中の乳酸が疲労に寄与するかどうかを検討するため，マウスに乳酸を静脈投与し，疲労因子の発現を解析した。この結果，血液中への乳酸の投与が肝臓で酸化ストレスを誘導し，疲労シグナル伝達が誘導されることが分かった。

授：松浦知和教育・研究概要
NASH モデル雌 SDT Fatty rat を用い，肝臓インスリン抵抗性の発症経過を空腹時 13C glucose 呼気 試 験（Fasting 13C glucose breath test : FGBT）
を用いて，40 週令までのデータを集積した。臨床研究としては，循環器疾患 200 症例での FGBT による肝臓インスリン抵抗性評価を行い学術集会で発表した。

「点検・評価」
安定同位体医学応用研究センターを創立後，下記の課題の研究継続中。
１．糖尿病モデルラット・NASH モデルラット
における FGBT による肝臓インスリン抵抗性の評価。
２．臨床研究「肝臓インスリン抵抗性と虚血性心疾患の関連について」について，倫理委員会承諾のもと，200 症例のデータを集積し，解析した。
３．13C 呼気試験法胃排出能検査（簡便法）の実用化研究。

「点検・評価」
現在，私立大学研究ブランディング事業「働く人の疲労とストレスに対するレジリエンスを強化する
Evidence based Methods の開発」の研究遂行に向けて全力で取り組んでいる。疲労の分子メカニズムの解明を推進によって，栄養成分や運動療法が疲労に与える影響を客観的に判定することが可能となった。このことにより，本当に疲労を軽減できる栄養成分の同定や，科学的根拠を持つ運動療法の開発に寄与する手段を得ることができた。

研究業

績Ⅰ．原著論文
1）Nomoto H, Maehashi H, Shirai M, Nakamura M,Masaki T, Mezaki Y, Park J, Aizawa M, Ohkawa K,Yoshida K, Matsuura T. Bio artiﬁcial bone formation
model with a radial ﬂow bioreactor for implant therapy comparison between two cell culture carriers : porous hydroxyapatite and β tricalcium phosphate beads. Hum Cell 2019 ; 32(1) : 1 11.

Ⅱ．総説

1）松浦知和，江崎裕敬，中村まり子，目崎喜弘，政木隆博．空腹時 13C glucose 呼気試験による肝臓インス
リ ン 抵 抗 性 の 簡 易 診 断 法．Radioisotopes 2019；
68(2)：59 64．
2）中田浩二，秋月摂子，羽生信義，松浦知和．【消化― 321 ―