第51回若年者心疾患・生活習慣病対策協議会総会
特別講演Ⅱ

特 集

小児重症心不全外科治療のFuturability

大阪大学大学院医学系研究科外科学講座
心臓血管外科学教授／大阪府医師会副会長澤芳樹

この記事は、平成31年１月27日に開催された「第51回若年者心疾患・生活習慣病対策協議会総会」特別講演Ⅱの模様をまとめたものです。

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特別講演Ⅱ

学医学部附属病院が使用しているキャッチコ
ピーです。未来（future）の可能性（ability）を考えるｦ“futurability”、「待ち遠しくなる未来」を表現しています。大学病院として今後を展望するにあたり、私は常に10年先の医療を考え、「試みながら安全に普及していく」ことを心がけてまいりました。
当教室では、1950年頃から先天性心疾患の手術に取り組みました。PDAやファロー四徴のシャント手術が最初でしたが、エポックは何と言っても1956年４月18日に日本で第１例目となる「人工心肺を確立した上での開心10年先の医療を見据えて術」の成功です。当時35歳の曲直部寿夫先生
が 成 功 さ れ ま し た。 神 業 的 に10分 前 後 で澤芳樹・大阪府医師会副会長

心臓血管外VSDを 閉 じ て 肺 動 脈 の 狭 窄 部 位 を 改 善 さ科は、
「先天性心疾患の子どもさんをいかにれ、日本初の根本的・根治的なファロー四徴助けるか」 ということから発展してきましの手術となりました。その後、先天性心疾患た。時を経て、大学病院の役割は変わってきは克服されながら、1970年頃にはFontan先ており、重症心不全や先天性心疾患の子ども生が手術を確立、1975年頃にはTGA（完全さんの治療を行う一方、高齢になってきた成大血管転位）に対する「Jatene手術」が行わ

人先天性心疾患の患者さんの課題にも研究のれました。 私が医師になっ た1980年には、フォーカスを当てています。

HLHS（左心低形成症候群）への「Norwood本 日 は、「 小 児 重 症 心 不 全 外 科 治 療 の手術」が報告されました。現在に至るまで、Futurability」と題して話をさせていただき小児の開心術は極めて安全に、かつ高い有効ます。“futurability”は完全な造語で、大阪大性をもっ て施術されるまでに発展していま

大阪府医師会報４月号（vol.402）

小児重症心不全外科治療のFuturability

す。また、当教室では、私の恩師の川島康生

タートしたこの教室をどのような方向性で更先生が先天性心疾患に対し様々な工夫をされに発展させるべきかを考えました。 ひとつました。「Kawashima手術」として各疾患のは、より低侵襲な手術を取り入れることでし手術手技を報告され、教室もこれらの発展にた。もうひとつは、重症心不全をいかに克服尽力してきた次第です。現在、国内の心臓手するかということで、最初はこれらの手術を術は６万件を超え、そのうち先天性心疾患は成人における治療として確立してきたわけでほぼ一定で８〜９千件程度です。しかし、こす。

れからは出生率の低下や胎児診断等の影響で大阪大学では、低侵襲手術ｦTEVAR、減っていくのではないかと思います。

ステントグラフト、TAVIなども日本で最初にスタートしました。また、ハイブリッド手術室も日本で初めて設置しました。今ではか

低侵襲手術、重症心不全の克服に向けてなり普及していますが、本学では約10年前からこうした治療を行っています。ハイブリッ

私は2006年より教室を担当させていただいド手術室は合理化と手術成績の向上に大きくております。就任当時、先天性心疾患からスつながっています。特に重要なこととして、

図１
大阪大学心臓血管外科手術数年次推移
12001000800

教授就任
7481112 1109

1161

859 819600 587 623

600
400

1011

30daysmortality
4.3%

1058488
304 309 288

363

30daysmortality
0.5%

20002003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018(-11/30)

図２
大阪大学における先天性心疾患手術症例数
200163150134100685553414133452004

20052006

2007500100864412313074706768524550512008

20092010

2011

56115

Major

526459665720122013

2014

2015

2016

Minor54

2017

2018

(〜11/30)大阪府医師会報４月号（vol.402）

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死亡率が随分下がったことが挙げられます。

例にも満たない数でした。海外渡航移植が問

私が教授に就任した当初は４％程度でした

題となり、国際移植学会で「イスタンブールが、今は年間千件の手術を行って30日死亡率宣言」が採択されたことなどから、2010年にが0.5％と、 心臓血管外科全体が進化してい改正臓器移植法が施行されました。この法律ることを示しています。一方、先天性心疾患では、世界と同等に、本人の拒否がなければに関してですが、手術症例数は増加していま家族の同意で、しかも年齢制限なしにドナーすが、中心となる手術数はそれほど大きく変から提供していただける状況になっ ていまわらず、60件程度の開心術を行っ ていますす。このため、心臓移植数は数倍以上に達し（図１）（図２）。てはいますが、それでも年間50例程度です。
心臓移植が必要な患者さんは年間千人以上と我が国の心臓移植の現況言われています。アメリカでは、約６千人の心臓移植の適応に２千件以上の心臓移植が行冒頭に申しましたように、阪大心臓血管外われています。比率だけで考えた場合、日本科は心臓手術、特に先天性心疾患の手術からも300〜500例程度と想定されますが、現状で発展してきましたが、今では重症心不全や成はその１割に満たない状況です。ドナー提供

人先天性心疾患が中心になっ ている状況でをいかに増やすかについては、学会を挙げてす。10年前にこの方向性を考え、私達はぶれ努力いただいています。そのほか、医師会、ずに同じ方向で取り組んでいます。低侵襲に救急や脳外科、小児科の先生方にも大変ご尽関しては一定の合理化・効率・安全性・有効力をいただきながらも、日本の現状では、移性を向上できましたが、重症心不全について植数が年間100例に達することも難しく、先は、成人においてもなかなか難しい状況にあが見通しにくいと感じています。今年になっることはご存じかと思います。日本での心臓て心臓移植を数例行いましたが、いずれの方移植は、いわゆる「和田移植」から31年後にも待機期間が５年でした。補助人工心臓を装再開しましたが、まだドナーの提供が非常に着して５年待っていただき、何とかつないで少ないことが最も大きな課題です。そういうきた中での移植でした。補助人工心臓を装着ことから、重症心不全の外科治療は「心臓血していただいても、移植までに７〜８年、ひ管外科のファイナルフロンティア」であろうょっとしたら10年かかるのではないかというと思っています。

ことすら危惧されているのが現状です。

1999年２月28日、阪大病院で第１例目の脳成人の話ではございますが、補助人工心臓死心臓移植が行われました。 続く第２例目につきましては、前任の松田暉先生が、心臓は、北村惣一郎先生が国立循環器病センター移植が始まる前の1992年から積極的に導入さで成功されました。以降、心臓移植は進化すれました。私が就任した頃には、より小型でるかと期待されたのですが、 ご存じのよう合併症の少ない補助人工心臓が普及しましに、当初の臓器移植法では、脳死後の臓器提た。 現在では年間数十件程度となっ ていま

供には本人の書面での意思表示と家族の承諾す。補助人工心臓の成績が向上することで、が必要であり、施行後10年間は平均数例で10高いQOLを患者さんに提供することができ大阪府医師会報４月号（vol.402）

小児重症心不全外科治療のFuturabilityるようになり、そういう面では10年間で大き生存期間は7.5カ月です。 移植を受けた成人な進歩を遂げたと言えると思います。の方との比較は難しいところですが、重症心昨年８月に「大阪大学重症心・呼吸不全治不全の患者さんは何もしないと極めて厳しい療の集い」を開催し、多くの患者さんに集ま状況になります。このような患者さんへの治っていただきました。 通過点ではあります

療戦略として、薬物治療、非薬物治療、心臓が、心臓移植が100例、肺移植が60例、補助移植につながる中で、最近は再生医療も手が人工心臓装着が400例、再生医療が60例となけ始めています（図３）（図４）。

りました。40年以上前に移植した方が今も大世界の小児心臓移植の状況では、 現在、変お元気にしておられるなど、重症心不全治120の移植センターで年間約600例が行われて療の医療の原点を見る思いがしました。患者います。成人が３〜４千例ですので、約５分さんに直接お会いし、「最大限の努力を続けの１になります。我が国の小児心臓移植に関なければならない」と改めて感じました。

しては、2000年からレシピエントが小児でも構わないことになりましたが、15歳未満はド小児重症心不全患者への対応

ナーとして心臓を提供できませんでした。その後、改正臓器移植法により小児の臓器提供

ここから小児のお話をさせていただきまが可能になり、小児心臓移植数も増えてきます。 小児の重症心不全の患者さんに関してした。 この２年は年間６例の移植数ですのは、なかなか実態を見出しにくいところがあで、成人の約10分の１です。これまでにトーりますが、主要な小児施設で診療されているタルで32例の小児心臓移植が行われ、阪大で方の心臓移植適応数は年間50例前後です。ほは17件の心臓移植を担当しました。阪大のほとんどが拡張型心筋症で、そのほかは拡張相か、東京大学、国立循環器病研究センター、肥大型心筋症や拘束型心筋症などです。１年岡山大学の４施設でのみ行われています。原

間で20％近い方が亡くなり、死亡までの平均疾患では、やはり拡張型心筋症が最も多く移図３

図４

日本における小児重症心不全症例（18歳未満）（2004日本小児循環器学会

その他
12
拡張型心筋症30

小児心筋症追跡調査結果-

1998-2002

臓器移植委員会報告）49例／年

死亡9（17%）

生存40（83%）

生存率

拡張相
肥大型心筋症5

小児重症心不全症例の予後

全国調査

成人の心臓移植適応者の予後27％
小児重症心不全

適応と判断されてからの生存年数

拘束型心筋症
2（年）

心臓移植適応と判断されてから死亡までの平均生存期間は7.5カ月

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植のレシピエントとして適応になっ ています。チャイルドライフスペシャリストの女性

す。ドナーのご提供に関しましては、法律のが、 移植に対する理解を深めていただこう

改定で小児が22例、成人が10例となっていまと、子どもさんやご家族に向けて教育・支援す。移植までの待機期間は平均653日です。

活動なども行っています。「ともくんの青い何とも言えませんが、成人よりは比較的短期空」というオリジナルの絵本も作成していま間かと思います。ほとんどの方が補助人工心す。

臓を装着して待機していただいたほか、一部にカテコラミンの投与を受けステータス１で補助人工心臓の進化・普及移植を受けた方もいらっしゃいます。
症例数が少ないながらも、日本の心臓移植成人における補助人工心臓の進化とともの唯一の救いというか朗報は成績が圧倒的にに、成人のサイズに近い体重、体表面積の子良いことです。成人でも日本の心臓移植は予どもさんには、成人型のものを装着すること後が良いと言われていますが、海外データでも積極的に行ってまいりました。ここで、あ比較しても、特に小児では、海外渡航も含める週刊誌で報じられたことを紹介します。阪て成績がいいことが特徴的です。もう少しド大で移植を待っていらっしゃった小さなお子ナーからの提供が増えれば、安定した医療にさんが脳死になられ、ご両親が小児用補助人つながると考えますが、このあたりが成人と工心臓を使えなかったと話されました。この異なるところかと思います。

訴えが厚生労働省に届き、小児用補助人工心小児心臓移植の課題としては、登録患者数臓が承認され、子どもさんの重症心不全を20の増加が挙げられます。小児用補助人工心臓

例近く救える状況になっています。小児の補が承認されたため、登録数が増えたことも事

助人工心臓のデバイス選択にあたっては、体実です。ドナー不足、待機期間の問題、補助格や心室内腔の解剖学的評価を基に決定され人工心臓、移植後の長期間ｦ特に成人に移ます。体外型や植え込み型のもの、それより行していく中での管理が大変難しくなってい

小さい子どもさんはBerlin Heart社の補助人くのではないかと考えます（図５）。 しか工心臓になります。体外式ですので、病院でし、 私達のスタッフは非常に充実していま生活していただかないといけないのですが、この補助人工心臓が非常に功を奏しているのが現状です。また、植え込み型の補助人工心図５
小児心臓移植の課題
１．小児移植登録患者数の増加
２．ドナー不足
３．長期の待機期間
４．小児に対する補助人工心臓
５．移植後の長期管理：合併症、成人への移行

移植登録はできたが、どこで、どのように、いつまで待機…

臓を装着された子どもさんが復学され、学校生活を過ごしながら移植を迎えたケースもあります。まさに、補助人工心臓が子どもさんの重症心不全を救う状況にまでになってきています。日本の現状として、補助人工心臓の治療は非常に良好であると言えます。症例数は限られていますが、それが「ブリッジ・トゥー・トランスプラント」につながっていま大阪府医師会報４月号（vol.402）

小児重症心不全外科治療のFuturabilityす。

時に私達は東京女子医科大学の岡野光夫先生と知り合いました。彼は、温度を変えるだけ細胞シートによる心筋再生医療でイソプロピルアクリルアミドという高分子の構造が立体化し、細胞と培養皿の隙間に水総じて、重症心不全治療は補助人工心臓がが入って細胞がシート状に回収できてくると中心で、今後、成人では永久使用が注目されいう細胞シート技術を研究されていました。ています。一方、移植へのブリッジに対してこの「温度応答性培養皿」を用いた細胞シーは厳しい状況で、患者さんの心臓を完全に置トで再生治療ができないかと考えました。そき換えてしまう置換型治療ではなく、患者されまでの方法では細胞の回収の際にトリプシん自身の心臓を残してQOLを上げる、 もしンで細胞を傷めること、更にそれを注射器でくは病気の進行を止めることができればｦ注入することがいかに有効でないかはご理解

補助人工心臓をこの治療で使った場合には、いただけるかと思います。一方細胞シートで極めて高いポテンシャルの運動能力を獲得しは、トリプシン処理を行わず温度を変えるだていただけます。一方で、そこまで求めなくけですので、タンパク発現が維持されます。てもよい方法は何かないか、患者さんの心臓

しかも細胞は培養皿の中で細胞外マトリックを生かせないかと、こうした治療を継続しなスをつくっていますから、移植される細胞にがら、20年来、再生医療の研究も行ってまいとっても適した状態を維持できるだろうと当りました。

時から推測しました。

骨髄細胞等を用いた移植では、細胞を注射

齧歯類のフィータスの心筋細胞を温度応答器に注入すること自体、 実際はうまくいか性培養皿で取り出すと、タンパク発現が維持ず、実用化に至った心筋再生医療製品はありされており、シートを重ねますと心筋組織のませんでした。注射器で注入すると細胞がほようなものができました。当時はまだiPS細とんど死んでしまい、有効な細胞数が得られ胞はありませんし、ES細胞についても倫理ないことが大きな課題でしたが、そのような的な課題がありました。このため、足の筋肉

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特別講演Ⅱの細胞を用いてシート状にして移植する方法

データを基にテルモ株式会社が治験をされ、と、針を用いて細胞を直接心筋に移植する注「ハートシート」という製品名で、2015年に入法で比較してみました。すると、注入法で薬事承認、2016年に保険診療が開始されていは一部生着したもののほとんどの移植細胞はます。現在は市販後調査ということで、調査死んでしまいましたが、シート状で移植した中ではありますが、おおむね良い方向に進ん場合には損傷した心筋の壁が厚くなって心機できていると思います。

能の改善も得られました。次に前臨床試験と一方、拡張型心筋症における心機能の推移して、犬の拡張型心筋症モデルに細胞シートを見ますと、随分ばらつきが多くなっていまを移植すると、心臓が小さくなって心筋壁のす。良くなられる方もおられますが、症状が厚みが改善され、心機能が良くなり、しかも進行する方もいらっしゃいます。病気の根本不整脈なども起こらないことが分かりまし的な違いが大きいのではないか。
「あまりにた。メカニズムは、「サイトカインが分泌さも経過が長くて状態が悪くなった」「線維化れ、心臓の表面で血管新生が起こる」ｦとが進んでしまった」「心筋が硬くなってしまいうことです。また、線維化の抑制や幹細胞った」ｦこうした心臓では難しいですが、の誘導も見られ、最終的にはリバースリモデ

病状の期間が比較的短い若年者でウェッジプリングに貢献することが明らかになりましレッシャーがそれほど高くない方が、拡張型た。

心筋症においても有効ではないかということが分かっ てきました。 これらのデータを基

自己筋芽細胞シートによる心筋再生医療に成功に、阪大で医師主導治験を行い、これが終了

2007年、初めてヒトで臨床試験を行いまし小児重症心不全への適応しています。

た。補助人工心臓を装着し、移植を１年待機されていた患者さんの足の筋肉からつくった

ここまで来ますと、やはり「小児にも」と細胞シートを心臓に貼り付け、３カ月間そのいった期待が高まるかと思います。そこで、回復を待ちました。すると、心機能の改善が「厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服随分得られていることはCTを見ても明らか研究事業」として、「小児重症心不全に対すで、 組織的にも良くなっ ていることが分かる自己骨格筋芽細胞シートによる治療法の開り、その後補助人工心臓から無事に離脱しま発」に着手しました。成人で確立されつつあした。もう13年目に入っていますが、今も元る中、小児に対しても安全・有効かどうか、気にしておられます。そうした経験を基に、問題はないかを検証しました。ミニブタで実これまで虚血性心筋症と拡張型心筋症の患者験を行いましたが、小児の心筋は成熟した心さんにこの治療を行ってまいりました。検討筋に比べて回復力が高く、細胞シートによるしたところ、虚血性心筋症15例、拡張型心筋治療の効果が高く出ました。特にSIRT１と症20例で合併症は認められず、虚血性心筋症いう遺伝子が非常に重要に関与しており、こに対しては有効性も示されました。これらのれによって成人に比べて発現の多いSIRT１

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小児重症心不全外科治療のFuturabilityは細胞の増殖力をより高く維持し、かつ心筋多くの場合は不整脈や冠動脈疾患、 循環不の再生能力を上げることが分かりました。こ全、肺高血圧などで再入院を繰り返し、だんの事業を通じ、私達は臨床研究で11歳の拡張だん状態が悪くなられるようです。手術して型心筋症の患者さんにこの治療を行い、６カから20年前後で悪くなられる場合が多いの月後には運動機能の回復が得られることを見で、年齢では40歳〜50歳ぐらいの方かと思い出しました。その後も続けて医師主導治験をます。腹水がたまり、肝臓や腎臓も鬱血する行い、３例が終了しています。総じて言えるような状況になってしまうと非常に厳しくなことは、子どもさんの場合はジェネティックります。 心臓移植が進んでいるアメリカでな背景がおありの方も多いのですが、そのあも、こうした患者さんの心臓移植の成績は非たりを加味しながら条件を考えると成り立つ

常に悪く、「早い段階から治療を開始しないと言えます。 細胞の培養スピードが圧倒的と間に合わない。腹水がたまるような状況にで、しかもピュアできれいな細胞がつくれるなってしまうと、リバーシビリティーは得らことが分かりましたので、適応をしっかり見れず、移植を行っても難しい」というのが現出しながら、早く子どもさんにも導入したい状です。日本では、成人期に達した先天性心と考えております。今後、拡張型心筋症の成疾患の心臓移植は阪大で１例、その他の施設人および子どもに関する医師主導治験を行でも１例程度しか行われていません。もともい、承認申請をし、できれば適応拡大を得たとドナーが少なく、適応にまで至らないといいと思っています。

う方も多いのではないかと思います。そのよ

更に、右心不全や成人先天性心疾患への適うな方にも再生医療ができないかと考えてい応を検討したいと考えています（図６）。成ます。現段階で、骨格筋由来のハートシート

人先天性心疾患の患者さんを診ていますと、を用いて、小動物のモデルでは確かに右心機

図６
標準治療への道のり
臨床研究

ヒト重症心不全に対する筋芽細胞シート移植● 実現可能性
● 安全性
● 有効性

Study1：実現可能性と安全性の検証

対象：DCM

Study2：有効性の検証

対象：ICM、DCM

2013年

企業治験
2014年

対象：ICM

2015年

保険収載
2016年
2017年
2018年

標準治療

医師主導治験

成人DCM

新規臨床研究対象：重症DCM、重症ICM、dHCM、心筋炎後心筋症など

小児DCM
承認、適応の拡大
承認後全例検証（レジストリー型PMS）

さらに 成人先天性心疾患へ
右心不全へ適応拡大

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能の改善は得られており、これから大動物でことができれば、機能が著しく低下した心臓

実 験 を 行 お う と し て い ま す。 こ れ こ そであってもかなり回復する可能性があり、本“futurability”で、今後の展開になりますが、治療を再生医療製品として確立することがで小児科もしくは成人先天性心疾患を診ておらきるのではないかと期待しています。プロト

れる循環器内科の先生方とタイアップした、コルに５年かかりましたが、昨年５月に厚労早めの治療の対策が必要であると思います。

省の部会で大筋了承され、臨床研究に向けて慎重に準備を進めていました。いよいよファiPS細胞を用いた新たな心筋再生医療へ

ーストインヒューマンですが、承認を得てから細胞を大量培養・分化誘導し、しかも安全性の確認を要しますので、約８カ月かかりま最後に、iPS細胞のお話を少しさせていた

す。当初は今年の２〜３月頃を予定していまだきます。ヒトによる細胞シートの臨床試験したが、昨年６月に発生した大阪北部地震では2007年でした。 同じ年に山中伸弥先生が阪大病院も甚大な被害を受けました。細胞培iPS細胞を樹立され、共同研究を始めること養室も被災し、その修復、修理を終え、ようになり、10年以上が経ちました。2012年にやく再開している状況です。残念ながら半年

は、心臓の機能が低下したブタにヒトiPS細遅れましたが、年内にはこれが可能になるか胞をシート化したものを移植し、機能の改善と思っております。

が見られたことを報告しました。同年に山中先生がノーベル賞を受賞され、非常に大きな最後にターニングポイントとなったのではないかと思います。国も拠点事業としてiPS細胞を用重症心不全では、成人の場合は、様々な薬いた医療の実現化への取り組みを求め、慶應や治療法が確立する中で、リバーシビリティ義塾大学（脊損損傷）、京都大学（パーキンーがまだ残っている状況から、最終段階ではソン病）、 神戸理化学研究所（網膜 ・ 眼疾

人工心臓や心臓移植になります。そこに至る患）、そして阪大は心疾患の拠点となりましまでの間に再生医療が成り立てば、グレーゾた。５年以内にファーストインヒューマンでーンのところを解決し、ひとりでも多くの患

虚血性心筋症、その後、拡張型心筋症にも展者さんを助けることができるようになるので開するとして、研究が進んでいます。今年がはないでしょうか。子どもさんの移植医療等ちょうど５年目です。人にiPS細胞をシートがなかなか難しい中、このような治療の確立化し投与するには大量に培養しなければなりを目指しています。

ません。しかも、分化誘導をきっちり行い、造腫瘍性をいかに克服するか、大変難しい道のりを５年間歩んでまいりましたが、大変状態の良好なiPS細胞由来心筋細胞による心筋シートをつくることができるようになってきました。これぐらいのパワーを心臓に伝える
大阪府医師会報４月号（vol.402）（文責：広報委員会）