がん分子標的治療研究会の活動・現状報告

1. がん分子標的治療研究会設立からこれまでの歩み
1996 年
6月

発起人による趣意書作成

7月

がん分子標的治療研究会設立（顧問・幹事・世話人決定）

10 月 12 日

第 1 回幹事会（日本癌学会総会時

パシフィコ横浜にて）

11 月 25 日

会則配布、会員募集開始、第 1 回研究会演題募集

2 月 28 日

演題申込締切

3月

演題整理・プログラム編成

1997 年4〜5月

ポスター・プログラム・抄録集作成・会員名簿作成

6 月6・7 日

第 1 回がん分子標的治療研究会総会開催（日本薬学会長井記念館にて）
第 2 回幹事会（同所にて）

9 月 27 日

第 3 回幹事会（日本癌学会総会時

京都国際会議場にて）

10 月

世話人に対しがん分子標的治療研究会の運営についてアンケート方式で意見募集（32 ページ参照）

11 月 25 日

ニュースレター第 1 号発行（含会員名簿改訂版、第 2 回研究会演題募集要項）

2. 会員状況（1997 年 11 月 1 日現在）
顧

問：

8名

個人会員： 424 名
学生会員： 68 名
法人会員： 22 社（登録会員 161 名）合November, 1997

計

661 名

がん分子標的治療研究会

1がん分子標的治療研究会設立趣意書
がんの治癒へ向けて新しい抗がん剤への期待は極めて大きなものがあります。しかしながら、抗がん剤をベースとするがん化学療法の治癒率への貢献度は、未だに満足すべき状況に達しておらず、現在の抗がん剤では十分な治療効果が得られないがんもまだ多くあります。こうした中で、がん化学療法に「分子標的治療」という新しい概念が芽生えてきました。すなわち、がんに特徴的な分子（これを分子標的と呼ぶ）の機能を解明し、基礎的研究成果をもとにある分子標的に対し特異的な治療法（分子標的治療）を考えようというものであります。
文部省がん重点領域研究では、「癌化学療法の分子標的」と題したワークショップを過去３回開催し、各方面の研究者に理解を求めると共にこの新しい分野への参加を呼びかけてまいりました。その結果、多くの反響と賛同が得られ、過去３回の会を成功裡に行えましたことはご存知の通りであります。今回この会を独立した研究会とし、さらに発展させよう構想が生まれました。
「がん分子標的治療研究会」設立の趣旨は、分子標的治療によるがんの治癒をめざし、有望な分子標的として何を選択し、いかに治療へ応用するかについて、基礎および臨床の第一線の研究者が情報交換と討論をする場を提供すること、そして胎動期にある分子標的治療を大きく発展させることであります。分子標的研究の対象は、がん遺伝子産物・シグナル伝達系・増殖因子 / サイトカイン・転写因子・DNA 複製 / 修復・細胞周期・細胞形態形成・薬剤感受性 / 耐性
因子・膜酵素・転移・免疫・分化・アポトーシスなど多岐にわたり、さらに遺伝子治療も分子標的研究の延長上にあるといえます。分子標的治療を志向する上で、広範な基礎研究の活性化、先端的研究成果の確認と整理、臨床応用上の問題点の検討などが必須であり、それには基礎および臨床研究者、さらには企業において直接研究開発に携わっている研究者の緊密な連携が不可欠であります。種々の領域の研究者が「がんの分子標的治療を発展させる」というコンセンサスのもとに、一つの土俵上で率直に議論を重ね、国際的に評価されるような研究成果をまとめる努力をすることは、
がん化学療法に新しい道を開くことになりその将来にとって極めて意義深いことと存じます。
以上、がん分子標的治療研究会設立の趣旨にご賛同いただき、各方面のご理解とご協力をお願い申し上げます。
平成８年７月吉日「がん分子標的治療研究会」設立発起人
石
今
上
上
梅
桑
西

2

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

塚
井
田
原
沢
野
條

雅
浩
龍
至
一
信
長

章
三
三
雅
夫
彦
宏

杉
曽
鶴
内
松
矢
吉

本
根
尾
藤
田
守
田

芳
三
幹
隆
輝

一
郎
隆
彦
彰
夫
彦

News Letter No.1

がん分子標的治療研究会
顧問

北川 知行（癌研）
高久 史麿（自治医大）
菅野 晴夫（癌研）
高橋 利忠（愛知がんセンター）
杉村隆（国立がんセンター） 竹内 富雄（微化研）

幹
石塚
井上
今井
上田
上原
梅沢
長田

役員

寺田 雅昭（国立がんセンター）
橋本 嘉幸（佐々木研）
浜岡 利之（阪大医）

事
雅章（微化研）謙吾（協和発酵工業）
浩三（札幌医大）龍三（名市大医）至雅（国立感染症研）
一夫（慶応大理工）裕之（理研）

信彦（九大医）長宏（国立がんセンター）
芳一（癌研）三郎（徳島大医）隆（東大分生研）
幹彦（東大分生研）
洋司郎（札幌医大）松田彰（北大薬）
山田 雄次（大鵬薬品）
矢守 隆夫（癌研）
吉田 輝彦（国立がんセンター）
吉松 賢太郎（エーザイ）

秋山 伸一（鹿児島大医）佐々木琢磨（金沢大がん研）
秋山
徹（阪大微研）佐藤 昇志（札幌医大）
浅野 茂隆（東大医科研）
佐藤 靖史（東北大加齢研）
安藤 俊夫（創価大）
珠玖洋（三重大医）石川 冬木（東工大生命理工）
渋谷 正史（東大医科研）
井出 利憲（広島大医）
島田隆（日本医大）伊東 恭悟（久留米大医）
清水 信義（慶応大医）
井本 正哉（慶応大理工）
首藤 紘一（東大薬）
入村 達郎（東大薬）
杉山 雄一（東大薬）
植田 和光（京大農）清木 元治（東大医科研）
及川勉（都臨床研）関根 光雄（東工大生命理工）大泉康（東北大薬）瀬戸 治男（東大分生研）
大野 典也（慈恵医大）
瀬戸 加大（愛知がんセンター）
岡田 全司（九大生医研）
高井 義美（阪大医）
長田 裕之（理研）
田中 啓二（都臨床研）
小沢 敬也（自治医大）谷口 維紹（東大医）
小俣 政男（東大医）
谷口克（千葉大医）河野 公俊（九大医）
田沼 靖一（東京理科大薬）
河野 通明（長崎大薬）
辻本 賀英（阪大医バイオセ）
小林 淳一（北大薬）
戸井 雅和（都立駒込病院）
小宮山寛機（北里研）
中村 敏一（阪大医バイオセ）
済木 育夫（富山医薬大）中村 祐輔（東大医科研）
斉藤
泉（東大医科研）
長田 重一（大阪バイオ研）
阪口 薫雄（熊本大医）
永沼章（東北大薬）崎山
樹（千葉がんセンター） 新津洋司郎（札幌医大）

西山 正彦（広島大原医研）
野田 哲生（癌研）
橋本 祐一（東大分生研）
花岡 文雄（阪大細生工セ）浜田 洋文（癌研）
早川 洋一（東大分生研）
平井 久丸（東大医）
伏谷 伸宏（東大農）
本間 良夫（埼玉がんセンター）
前田浩（熊本大医）前原 喜彦（九大医）
松島 綱治（東大医）
宮坂 昌之（阪大医バイオセ）
宮崎香（横浜市大木原研）
宮島篤（東大分生研）
宮園 浩平（癌研）
八木田秀雄（順天堂大医）
山添康（東北大薬）山本雅（東大医科研）
横田淳（国立がんセンター）吉田純（名大医）
吉田稔（東大院農）淀井 淳司（京大ウイルス研）
米原伸（京大ウイルス研）
綿矢 有佑（岡山大薬）

桑野
西條
杉本
曽根
鶴尾
内藤
新津

世話人

November, 1997

がん分子標的治療研究会

3

第 2 回がん分子標的治療研究会総会
開催のお知らせ第 2 回がん分子標的治療研究会総会
会長

石 塚 雅 章微生物化学研究会附属化学療法研究所

第１回総会は本年 6 月に鶴尾隆先生を会長に多くの成果を挙げて成功裏に行
なわれましたが、第２回総会は 1998 年 6 月４〜５日の２日間、下記の通り東京
渋谷の長井記念館で開催する運びとなりました。多くの会員の皆様のご参会をお待ち申し上げます。
第２回総会では、現在および将来に癌化学療法による治療が期待される「肺癌」および「前立腺癌」をとりあげシンポジウムを企画いたしました。臨床における問題点と分子標的について討議し、これらの癌に対する物質の開発に寄与
しようとするものです。一部指定、一部は公募いたしますので優れたアイデアに基づく演題を期待します。
一般演題は前回と同様の形式で募集いたしますが、その中から「抗転移物質」ならびに「選択性にすぐれた生理活性物質」について
ワークショップの形式で討議したいと考えておりますので、化合物の研究を行なっている化学領域からも多数の演題をお待ちしております。
何卒、
実りある研究会にするためにご支援ご協力の程宜しくお願い申し上げます。

4

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.1

第 2 回がん分子標的治療研究会総会

会

期：平成 10 年 6 月 4 日（木）9：00 より

会

場：日本薬学会長井記念館〒 150 東京都渋谷区渋谷 2-12-15
TEL: 03-3406-9125

開催要項

6 月 5 日（金）18：00 まで（予定）

演題予定：以下の形式を予定しております。プログラム編成上発表形式がご希望通りにならない場合もあるかと存じますが、どうかご了解下さい。
I. 一般演題（公募）
II. シンポジウム（公募、一部指定）
1. 肺癌の化学療法と標的
2. 前立腺癌の化学療法と標的
III. ワークショップ（公募）
1. 抗転移物質
2. 選択性にすぐれた生理活性物質
演題募集：・応募資格は共同研究者も含めて本研究会の会員に限ります。
・演題申込は同封の書式により下記宛お送り下さい。
※同封すべき書式
1）演題抄録用紙 1 部
50 円切手を 2 枚所定の貼付欄に貼って下さい。
2）演題抄録用紙のコピー 1 部※送付方法
1）書類を折らずに入れられる封筒をお使い下さい。
2）宛先は同封の宛名シールをご利用下さい。
3）簡易書留でお送り下さい。
※送付先〒 410-03 静岡県沼津市宮本字元野 18-24
微生物化学研究会附属 化学療法研究所
石 塚 雅 章TEL: 0559-24-0601 FAX: 0559-22-6888
演題締切：平成 10 年 2 月 28 日（必着）懇 親 会：平成 10 年 6 月 4 日（木）18：30 から 20：30（予定）
於：東邦生命ビル 31F「オスロ」TEL: 03-3406-6360
入会申込：入会希望の方は、36 〜 37 ページの入会申込書を利用して、下記事務局までご連絡下さい。
がん分子標的治療研究会事務局〒 170 東京都豊島区上池袋 1-37-1 癌研究会癌化学療法センター内
TEL: 03-3918-0111 内線: 4311 FAX: 03-3917-7564

November, 1997

がん分子標的治療研究会

5第1回がん分子標的治療研究会を終えて第 1 回がん分子標的治療研究会総会
会長 鶴

尾

隆

東京大学分子細胞生物学研究所

第 1 回がん分子標的治療研究会総会を平成 9 年 6 月 6、7 日、東京都渋谷区の日本薬学会長井記念館で行いました。
抗がん剤をはじめとする癌治療薬は、
いわゆるランダムスクリーニングを中心として探索され、有効な物質が見出されてきました。この方向の探索に加え、最近、癌治療の分子標的を明確にし、その機能の解明を通して、機能を制御することによって癌治療に結びつけようとする研究動向が国際的にも明らかになりつつあります。私共の研究で言いますと、多剤耐性の P −糖蛋白質の機能解明から耐性克服薬へのアプロー
チがこれに相当し、P−糖蛋白質の研究はこの新しい研究動向に先鞭をつけるものでありました。
この動向を我が国において定着させる目的で、過去3回文部省のがん重点研究の支援のもとにワークショップ「癌化学療法の分子標的」を行いました。いずれも盛会で、世界の動向と相俟ってこの動きを我が国において定着させることができたと考えております。
この研究の今後の更なる発展を意図し、独立の研究会として企画し、発足したのが今回の研究会です。今回はその第 1 回総会となったわけでありますが、550 余名の会員、総計約 300 名の参加者を得、討論を重視した有益な会になりました。演題は一般公募によるもので、注目すべき分子標的として「癌遺伝子産物・シ
グナル伝達系・転写因子」、「DNA 複製、修復」、「細胞周期」、「転移・浸潤」、「耐性因子、感受性因子」、「サ
イトカイン・分化」、「アポトーシス・細胞骨格」、「遺伝子治療」からなる 8 つのセッションを設けました。
62題の口演をワークショップ形式にし、各セッションごとに討論を行いました。また、23題のポスターセッ
ションでは、参加者各位が有意義な討論を重ねることができました。いずれのセッションも非常に盛況であり、得るところが多くありました。
研究会は毎年行う予定です。これからの研究会を通して臨床の場に持ち込めるような新しい化合物が創製されることを心より願っております。最後に本会誕生までに種々有益なご意見を頂きました癌研の菅野先生、北川先生、それに幹事、世話人の先生方、本会の運営について賛助を頂きました多くの企業に対し心よりお礼申し上げます。

6

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.1

日本薬学会長井記念館
東京都渋谷区渋谷2-12-15
電話03-3406-9125
本研究会は文部省がん重点研究のワークショップが発展し、行われるものです。

癌遺伝子産物・シグナル伝達系・転写因子
DNA複製・修復
細胞周期
転移・浸潤
耐性・感受性因子
サイトカイン・分化
アポトーシス・細胞骨格
遺伝子治療

上原
秋永
Modulator 長田
榎本
Modulator 吉田
井本
Modulator 桑野
矢守
Modulator 植田
杉本
Modulator 石塚
橋本
Modulator 梅沢
早川Modulator 今井
清水Modulator

至雅（予研）
士朗（協和発酵）裕之（理研）
武美（東北大）稔（東大）
正哉（慶大）
信彦（九大）
隆夫（癌研）
和光（京大）
芳一（癌研）
雅章（微化研）祐一（東大分生研）
一夫（慶大）
洋一（東大分生研）
浩三（札幌医大）
信義（慶大）

第 1 回がん分子標的治療研究会総会ポスター
問い合せ先

第1回がん分子標的治療研究会総会 会長 鶴尾 隆
東京大学分子生物学研究所 〒113 東京都文京区弥生1-1-1
電話 03-3812-2111(7861) FAX 03-3816-3592

November, 1997

がん分子標的治療研究会

7

1

癌遺伝子産物・シグナル伝達系・転写因子

モデュレーターイントロダクション

上原

至雅（国立感染症研・生物活性物質部）

秋永士朗（協和発酵・医薬研）

最近、細胞外ドメインの特定の領域が欠損したがん化に関与する遺伝子としてがん化を促進す

EGF-R（△ EGF-R）が、グリオーマや乳がんなど多る oncogene と抑制する suppressor gene の 2 つのグ

くの種類のがんにおいて高頻度に出現し恒常的にループが知られています（図 1）。これらの遺伝子

活性化しており、がん化の原因になっているので産物は多くの場合、増殖や分化のシグナル伝達やはないかといわれています（図2）。そこで、このレ転写制御にかかわっており、遺伝子の変異によっセプターに選択性を有するチロシンキナーゼ阻害て活性化あるいは不活化がおこると細胞ががん化剤 tyrphostin AG1478 が開発されました。最近、チするというわけです。従って、がん細胞で異常がロシンキナーゼ阻害剤の開発が広くおこなわれておきているシグナル伝達経路に干渉する薬剤は新いますが、今後進むべき方向として、
こういったあしい抗がん剤になるのではないかというのが基本

る特定のチロシンキナーゼに選択性をもった阻害的な考え方であります。そうしますと、今後のが剤の開発が必要であり、また可能であります。

ん治療は対象のがんにおいてどのような遺伝子異では、ほかにどのようなチロシンキナーゼが標常がおきているのかを明らかにし、その遺伝子の的になるかといいますと、扁平上皮がんや脳腫瘍、変化に対応した薬剤を使用することが必要になっ乳がんなどで増幅しているErbB1やErbB2、また肺てくるのではないか。具体的な例をひとつお示し

小細胞がんで異所性に高発現しているKit、それかします。

らCMLやALLなどで活性化しているablなどが標

図18

Oncogenes and Tumor Suppressor Genes

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.1

的になります（表1）。Ablについては今回、鶴尾先

表が秋永先生からあります。

生のグループから selective inhibitor の発表があり

次に転写調節ですが、これは細胞周期の G1/S

ます。

transitionをコントロールする分子機構の一部を表次に Ras でありますが、がん全体では 30-40％でしています（図 4）。転写調節に関わる因子が数多すが、膵臓がんや大腸がんなどのいわゆる難治性

く働いておりますが、がん細胞では下に示したよの固形がんでは特にその変異の頻度が高い。従っうな遺伝子異常がしばしばみられる。最近、転写て、Ras は分子標的として非常に大切であります。

因子 E2F の阻害剤が開発されましたが、不活化しRas の場合、posttranslational な modificaiton のうちた p53 の活性の回復をねらった薬剤や、過剰発現

FTase ががん化に essential なことから、その阻害剤したサイクリンDの発現の低下を誘導する薬剤のの開発が広く行われています。ここには微生物由開発など今後重要になってくるのではないか。

ミニレ

来のものと peptidemimetics の代表的な化合物をの

今回の研究会では、講演が 7 題、ポスターが 6 題

せてあります（図 3）。今日、この manumycin の発の計13題の発表があります。それらの標的分子と

図2
表1

Metabolism and Target Enzymes of 2'-dCyd Analogues

Gene

Cancerhst/int2
erbB-1esophagus, breast
squamous carcinoma
brain
breast, gastric, renal
small cell lung
PTC(thyroid)
FMTC, MEN2A, 2B
CML

erbB-2
kit
ret
abl
ALL
Ki-raspancreascolon
thyroid
lung
H-ras
N-ras
c-myc
N-myc
November, 1997

Truncated EGFR as a Potential Target

Amplification

Frequency(%)
Rearrangement

Mutation

20-50
10
40-50
10-40
50
10-30
30-40
>95
20

adenocarcinoma

bladder, kidney
AML, ALL, MPS
burkit lymphomalung, colon
neuroblastoma

95
50
50
30
10-20
10-50
80
10-20
20
がん分子標的治療研究会

9登場する阻害剤を図に押し込んでみました（図5）。

ておりますが、こういったアプローチを通して副WTは本来がん抑制遺伝子ですが、今日はoncogene

作用の少ない新しいがん化学療法を開発していことして働くという発表もございます。基礎から臨うということでは目指すところは同じであります。

床にわたって、いろいろな角度からの内容となっ活発な議論を展開していただきたい。

図3

図4

Farnesyltransferase Inhibitors

Cell Cycle Control in Normal and Tumor Cells

図510Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.1

子標的が設定されますと主としてその蛋白の機能サマリー等を利用した阻害剤あるいは活性化剤のscreening

本セッションでの口演 7 題およびポスター発表は実施され、drug が見出されていきます。これに6 題をまとめますと以下のようになるかと思いま

関する発表が W2/W3 および P1/P2/P4/P5 になります（図 6）。すなわち新たながん治療の分子標的にす。一方、その標的分子が本当に重要か否かを検対する治療法の開発を考えた場合には、その標的証する実験proof of principle(仮説の証明)が必要と分子に関する基礎的な研究および臨床的な研究がなるわけですが、今回の中では W6 の発表でのア両輪となる必要があるものと考えられます。基礎

ンチセンスを用いた実験がそれに該当しますし、的な研究とはその標的分子の遺伝子制御・変異等

阻害剤・活性化剤を用いた実験もchemical proof ofに関する遺伝子の情報および蛋白質そのものに関principle と考えることができます。最後に重要なする情報すなわちその機能・翻訳後修飾等が挙げ

分子標的に関しては W1およびP3の一部にあるよられます。今回の発表で言いますと W4/W5/W7 お

うな既存制癌剤の作用に関する情報も重要であり、

よび P3/P6 がこれにあたります。臨床的な研究とこうした結果が場合によっては遺伝子治療と結びはその標的分子がどのような腫瘍において重要なついてより有効な治療法の開発に繋がる可能性ものか？すなわち遺伝子の変異・増幅、蛋白質の発考えられます。

現上昇・低下等の情報および予後との関連が挙げ以上のような種々のアプローチを経てより毒性られます。今回の発表では W6 および P6 の一部がの少ない癌選択的な治療薬の開発が進められるこ

これにあたります。さてこのようにして新たな分とを切望するものです。

図6

November, 1997

新しい分子標的治療法の開発コンセプト

がん分子標的治療研究会

11

2

DNA複製・修復

モデュレーターイントロダクション／サマリー

長田裕之（理研・抗生物質）

榎本

武美（東北大・薬）がって、このウイルスの DNA 複製に関与する酵DNA に作用して DNA の複製や修復を阻害する

素・タンパク質を同定することは宿主のDNA複製

抗癌剤は数多くあるが、DNAの複製や修復に関与に関与する酵素・タンパク質を同定することにな

する酵素・タンパク質を分子標的として複製や修る。このウイルスDNAの試験管内複製系を用いた復を阻害する抗癌剤はごくわずかしか開発されて解析により、真核細胞の DNA 複製に関与する酵いない。このような状況に至った原因の一つは、

素・タンパク質がほぼ出揃い、複製機構を分子レ

ヒトの細胞の DNA 複製、修復機構そのものや、複ベルで記述することが 1990 代始めまでに可能に製、修復に関与する酵素・タンパク質、即ち 標的なった。図 1 はこの系で明らかになった真核細胞が長い間不明であったことによる。しかし状況は、の DNA 複製のモデルで、1）DNA helicase（この系1980 年代の後半から変わり始め、1990 年代に入りでは T 抗原）が二本鎖 DNA を巻き戻す、2）露出し一変した。

た一本鎖に一本鎖 DNA 結合タンパク質、RP-A がサルの細胞に感染して増殖する小型の DNA ウ

結合する、3）この一本鎖DNA上でDNA polymerase

イルス、SV (simian virus) 40 は約 5, 200 塩基対から

α-primase 複合体の primaseが RNA primer を合成す

なる環状二本鎖DNAをもつウイルスで、その複製

る、4）この primer を利用して polymerase α が DNA

はウイルスがコードするlarge T抗原以外は宿主の鎖を伸長する、5）ある程度伸長したDNA 鎖を、次酵素・タンパク質を利用しておこなわれる。したに polymerase δ が RF-C と PCNA (proliferating cell

図112

真核細胞の DNA 複製構造モデル

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.1

nuclear antigen) の助けをかりて伸長する6）残ったる。この TFIIH には XP-C 群の原因遺伝子産物 (C)RNA を RNase H と MF1(exonuclease)で除く、7）すも結合している。このような複合体が形成されるき間を DNA polymerase がうめる、8）切れ目をと、さらに、X P - F 群の原因遺伝子産物 ( F ) とDNA ligase が繋ぐことにより DNA 複製が進行す

ERCC1遺伝子産物 (1)の複合体とXP-G群の原因遺る。DNA 鎖は二本鎖ともほぼ同時に複製される

伝子 (G)が導入され、それぞれ、傷害のあるDNAのが、一方の鎖は連続的に、もう一方の鎖は、RNAを5 側と 3 側に切れ目を入れる。傷害のある DNA

primerにする短鎖DNAを合成しそれを連結するこは XP-B 群 (B) と XP-D 群の原因遺伝子産物 (D)のとにより、不連続的に合成される。このモデルに

DNAヘリカーゼ活性により剥がされ、剥がされたは出てきていないが、DNA topoisomerase IIがDNA

部分は RF-C と PCNA 存在下に DNA polymerase δ

複製に関与することが知られており、また、酵母をあるいは DNA polymerase ε が DNA 合成をおこな使った解析から DNA polymerase ε も DNA 複製にい、DNA ligase が切れ目をつなぐことにより修復関与することが示唆されている。

が完了する。このように DNA 除去修復には、XPA

さらに、酵母をつかった解析やアフリカツメガ〜 XPG 遺伝子産物、TFIIH、ERCC1、RP-A、RF-C、

エルの卵抽出液を用いた DNA 複製系の解析から、

PCNA、DNA polymerase δ ／ DNA polymerase ε 、DNA複製の開始にORC (origin recognition complex)

DNA ligase など多数の酵素・タンパク質が関与し, MCM (minichromosome maintenance)、CDC6、ていることが明らかになった。

CDC7、DBF4などのタンパク質が関与することが真核細胞のミスマッチ修復は、その全貌は明ら明らかにされた。ORC と MCM はそれぞれ 6 つのタンパク質からなる複合体である。酵母からヒトまで真核細胞の DNA 複製機構は保存されているので、これらの酵素・タンパク質がヒト細胞のDNA複製の開始に関与していると考えられる。したがって、ヒト細胞のDNA複製には、ORC 、MCM
、CDC6,、CDC7、DBF4、DNA topoisomerase II、
DNA polymerase α-primase複合体、DNA polymerase
δ、DNA polymerase ε、RP-A、RF-C、PCNA、RNase
H、MF1、DNA ligase が関与していることになる。
真核細胞の DNA 修復機構の研究も 1990 年代に入って大きく進展した。そのなかで最もめざまし
い進展をみせたのはDNA除去修復の研究で、これは、cell-free DNA修復系の開発とあいまって、色素性乾皮症 (xeroderma pigmentosum, XP) の原因遺伝
子のクローニング・同定及びその遺伝子産物の機能の解明がなされたことによる。図 2 はヒトを含めた真核細胞の DNA 修復機構のモデルである。
DNA上に傷害があるとXP の原因遺伝子産物(A)と一本鎖 DNA 結合タンパク質 (HSSB, RP-A と同じもの）が傷害を認識し、そこにXP-B群 (B) とXPD 群の原因遺伝子産物 (D) を含み多数のサブユ
ニットからなる基本転写因子の TFIIH が導入されNovember, 1997

図2

真核細胞の DNA 除去複製構造モデル
がん分子標的治療研究会

13かにされていないが、この修復に関与する役者がを調節するチェックポイントコントロールに関連揃いつつあるというのが現状である。大腸菌のミする多くの酵素・タンパク質が明らかになり、標スマッチ修復ではMutS, MutL, MutHタンパク質が的にはことかかない状態になった。この解説では、関与して、ミスマッチのあるDNA鎖に切れ目をい本セッションの発表に関連する標的を取り上げた。

れることが知られている。ヒトでは、この大腸菌

これらの標的以外にも、DNAの複製、修復、チェッの MutS に相同性の高いタンパク質をコードする

クポイントコントロールに関連する多くの標的が遺伝子、hMSH2, 3, 6 や MutL に相同性の高いタン知られているが、これらは割愛した。

パク質をコードする遺伝子、hMLH1、hPMS1, 2 が本セッション「DNA 複製、修復」では 7 題の講演

知られており、これらの遺伝子の多くは遺伝性非があった。講演の内容は、バックグラウンドの違

腺腫性大腸癌の原因遺伝子として同定されたもの

いから 2 つに大別することができる。即ち、
「DNA

である。

の複製および修復系に関与する酵素・タンパク質DNA polymerase β は長い間 DNA の修復に関与とその分子機構」に関する研究と、「DNA複製と修すると考えられていたが、どのような修復に関わ復の阻害剤探索と阻害剤の生物活性」に関するもるのかは必ずしも明らかではなかった。最近DNAのである。
「敵を知り己を知れば百戦百勝」と言わpolymerase β が、塩基のとれた部分の DNA 鎖を切れるように、「癌という生き物の何が標的になりう断する活性をもつことがわかり、この酵素の塩基

るのか、そしてそれに対してどのような抗癌剤が除去修復への関与が明確になった。

どう作用するのか」を、異分野の研究者と議論しな

以上のように DNA 修復に関しても多くの標的

がら研究することは重要であると感じた。

が明らかになった。
DNA に傷害があると、細胞は、傷害を残したま
まDNA合成期(S 期) に入らないように細胞周期の進行を止め、S 期で傷害を受けると一時的に DNA
複製をとめて傷害を受けた DNA を修復する機構

文献1) Stillman, B. Smart Machines at the DNA replication fork. Cell 78, 725-728, 1994
2) Sancar, A. Excision repair in mammalian cells.
J. Biol. Chem. 270, 15915-15918, 1995

を備えている。このような機構をチェックポイン
トコントロールという。このチェックポイントコ
ントロールで中心的役割を果たすものとして癌抑制遺伝子産物のp53が知られるようになった。p53
は転写因子としての機能をもち、p21、GADD45、
MDM2、BAX、cyclin Gなどの遺伝子の転写を活性化し、いくつかの遺伝子の転写を抑制することにより、細胞周期の進行を止めて効率よく修復を行
なうとともに、修復不能なほど傷害が大きい時には細胞を死へと導く（アポトーシス）。p53 によって誘導された p21 は PCNA に結合することによりDNA 複製を阻害するが、修復合成は阻害しない。
p53 にはこれ以外にも、DNA の組換えの一過程であるstrand transferを促進する活性があることが知られている。このように p53 は遺伝子を守る重要な役割を果たしているが、多くの癌細胞ではこのp53 が変異していることが知られている。
このようにDNAの複製、修復やこの両者の関係
14

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.1

3

細胞周期

モデュレーター吉田
井本

イントロダクション

稔（東大院・農学生命科学研）
正哉（慶大・理工）と考えられる。また、CDK 活性に対して阻害的にサイクリン／CDKは、よく自動車のアクセルと働くCDKのN末端側のリン酸化チロシンを脱リンエンジンにたとえられ、p16, p21 などの CDK 阻害

酸化する酵素 Cdc25A や CDK 活性に必要な 160 番

蛋白質（CKI）やpRb、p53などのがん抑制遺伝子産付近のスレオニンをリン酸化する酵素 CAK も活

物はブレーキにたとえられる。こうしたいわば細性化に必要である。一方、CDK の活性に対して阻

胞周期制御の心臓部にあたる部分の解明は一段落

害的に働く一群の蛋白質を C D K インヒビター

した感があるが、外部の増殖刺激からCDK活性化（CKI）と呼ぶ。CKI には大きく分けて 2 つのファに至る機構、細胞内外の環境変化に応答した CDK

ミリーがあり、INK ファミリーと呼ばれる p15,の阻害機構、さらにがんを含めた病気との関連と

p16, p18, p19 などはサイクリン D-Cdk4/Cdk6 の複いった細胞周期と周辺領域との関わりについては、合体生成を阻害する。一方、p21, p27, p57はいずれ未だに多くの疑問が残されている。一方、細胞周のG1サイクリン-CDKに対してもそのキナーゼ活期で重要な役割を果たす分子が直接がん化に関与性を阻害することができる。中でも p21 はがん抑する例が明らかになるにつれ、それらを標的とし制遺伝子産物 p53 によって誘導されることから、た化合物が抗がん剤の候補として一段と注目され

DNA 損傷に応答した細胞周期停止は、p53 によっるようになってきた。

て誘導される p21 によるものと考えられている。
このように、G1期進行はアクセルの役割を果た

1．細胞周期制御因子とがんすサイクリンとブレーキ役のCKIによって制御さ

図1にサイクリン依存性蛋白質キナーゼ（CDK）れている。もしこれらの制御機構のバランスが崩とその活性を制御する分子による細胞周期進行のれると細胞は正常な増殖から逸脱し、がん化へのモデルとがんとの関連についてごく簡単にまとめ道をたどることになるであろう。実際、さまざま

た。サイクリン D は細胞外の増殖刺激に応答してなヒト腫瘍において G1 期制御分子の発現異常な合成され、やはり G1 期で増加する Cdk4 や Cdk6 とどが観察される。例えばサイクリン D1 は、染色体結合してこれらを活性化し、pRbをリン酸化する。

転座・過剰発現・遺伝子増幅などが多くの腫瘍で続いてサイクリン E-Cdk2、さらにサイクリン A-

観察される。サイクリン E も過剰発現が乳癌など

Cdk2によって次々と pRbはリン酸化される。リンで見られるし、Cdk4は脳腫瘍において遺伝子増幅

酸化された pRbはそれまで結合していた転写因子が観察される。サイクリンD1やEそれ自身はがん

E2F 群を解離し、E2F は細胞周期の G1 後期から S

遺伝子産物ではないががん増悪化に深く関わって期に必要な遺伝子群の転写を活性化する。サイクいると考えられる。一方、ブレーキ分子のいくつ

リン E 遺伝子のプロモーターにも E2F 結合配列がかはがん抑制遺伝子産物であり、Rb の遺伝子変存在することから、サイクリン D - C d k 4 または異・欠失が網膜芽細胞腫や肺癌で、p16は遺伝子欠Cdk6の活性化によってサイクリンEが合成される失・変異が家族性メラノーマや急性 T 細胞リンパNovember, 1997

がん分子標的治療研究会

15

腫 (T-ALL)で、またp15については遺伝子の高メチ

シンが発見され、それらはいずれも G1, G2 期を阻ル化による発現阻害がT-ALLでそれぞれ観察され害することが明らかになっている。

る。このようにG1期進行の制御因子ががん化もし細胞周期の G1 から S、G2 から M への進行には

くはがん悪性化に密接に関わっているということそれぞれ G1 サイクリン -CDK と G2 サイクリン -は、少なくともある種のがんに対する治療の分子Cdc2 の活性化が必須であることから、G1 または標的としてこれらの因子を設定できることを示し

G2 期で細胞周期を阻害する薬剤はいずれも CDKている。

の活性化過程のどこかを阻害していると考えられる。例えば、シグナル伝達の過程を阻害すれば、刺2．細胞周期阻害剤の標的分子激に応答した G1 サイクリンの合成や CKI の分解

細胞周期のエンジンとしての CDK のキナーゼが抑制される。ラパマイシンはホスファチジルイ

活性を直接阻害することができれば、細胞周期はノシトール（PI）キナーゼ活性を持つ FRAP と結合

G1 および G2 期で停止するはずである。特異的なし、ウォルトマンニンはPI-3-キナーゼと結合してCDK 阻害剤として、ブチロラクトン I やオロモウ

その活性を阻害することにより、ともにS6 キナー

図1

16Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.1

ゼの活性化を抑制し、結果としてシグナル伝達を

最近、注目を集めているヒストンアセチル化につ遮断し、CDK の活性化を抑える。また、イノスタ

いては、過剰なアセチル化を誘導するトリコスタ

マイシンは PI の代謝回転を阻害することにより、チンや酪酸ナトリウムのようなヒストンデアセチ

サイクリンD, Eの発現誘導を阻害する。A23187やラーゼ阻害剤はクロマチンの構造と機能に影響を2-デオキシグルコースなどによるストレスもサイ与え、p21の誘導やサイクリンDの発現抑制を通じクリンの発現を阻害するが、これらは細胞内シャて細胞周期を停止させる。一方、細胞周期のブペロンの 1 種 GRP を誘導し、これにより増殖因子

レーキ役であるp53やp27はユビキチン-プロテア

受容体などの糖蛋白質の細胞外局在が阻害される

ソーム系によって分解を受けるので、ラクタシス

ためシグナル伝達が遮断されると考えられている。

チンのようなプロテアソームの阻害剤はこれらの
表1

Possible Targets for Cell Cycle Inhibitors
I. G1 or G2 phase
1. CDK, Cyclins and CDK inhibitors-Kinase inhibitos: Butyrolactone I, Olomoucine, Staurosprine derivatives, etc.
-Signal transduction inhibitors: TGF-b, Rapamycin, Inostaycin, Lovastatin,
Wortmannin, etc.
-Stress inducers: A23187, 2-deoxyglucose, etc.
-Histone deacetylase inhibitors: Trichostaten, Butyrate
2. E2F-E2F-driven transcription: GE3
3. Protein degradation-26S proteasome inhibitors: Lactacystin, etc.
4. Protein transport-nuclear import & export inhibitors: Leptomycin-Glycosylation inhibitors: Tunicamycin
II. S or M phase
1. DNA metabolism-DNA synthesis inhibitors, DNA-damaging agents, Topoisomerase inhibitors, etc.
Telomerase inhibitors
2. DNA repair
3. Mitotic apparatus-Microtubule polymerization inhibitors-Microtubule stabilization
III. Checkpoint
1. DNA damage & replication checkpoint-Caffeine, Okadaic acid, Staurosporine
2. DNA licensing & re-replication checkpoint-Staurosporine derivatives (K-252a,RK-286c)
3. Spindle checkpoint

November, 1997

がん分子標的治療研究会

17分解を抑制することにより、CDK の活性化を阻害である。こうした中から細胞周期において新たなすると考えられる。

抗がん剤の標的となる分子を明らかにする基礎研

G1 サイクリン -CDK の最も重要な基質は、pRb

究とそれをもとに実用的な阻害剤を開発する応用や p107 などの Rb ファミリーの蛋白質であり、こ研究が融合し、本当に有効な抗がん剤が生まれる

れらは転写因子E2Fと結合して不活性化させていことを願っている。

る。pRb はリン酸化されると E2F を放出し、E2F はDP1などとダイマーを形成して特定の遺伝子発現

サマリーを正に制御する。したがって E2F の転写活性化能

各種腫瘍において G1 サイクリンの過剰発現やを特異的に阻害することができれば、がん化は抑p27などのCKIの低下が観察されているが、井本ら制されることが期待される。最近、協和醗酵のグ（慶応義塾大学理工）はサイクリン D1 を強制的にループはそのような活性物質GE3の単離に成功し過剰発現したラット線維芽細胞株ではEGFにのみた。

応答する親株と比べ FGF に対しても応答し、S 期

一方、臨床に用いられている主な抗がん剤の作進行が見られることを明らかにした。また、川田

用機作は、（1）DNA代謝阻害や DNA損傷を誘発す

ら（国立感染症研）はRasの活性化によって失われるもの、（2）微小管に作用し細胞分裂を阻害するもる細胞の足場依存性に p27 が関与していることをのに大別される。大ざっぱにいえば、これらは示した。p27 は Ras によって活性化される MAP キ

CDK（あるいはCdc2）が活性化した後のDNA複製

ナーゼによってin vitroでリン酸化されることがわ（S期）や細胞分裂（M期）を不能にしているものでかり、それによって分解を受けやすくなることがあるといえる。こうした薬剤は、積極的に細胞死示唆された。

（アポトーシス）を誘導し、「切れ味」の鋭い抗がん

がん遺伝子／がん抑制遺伝子と細胞周期との関剤である一方で増殖中の正常細胞にも作用するた連では、菅野ら（千葉大医・高次機能制御セ）ががめ副作用が強いと考えられる。しかし、最近のん抑制遺伝子活性を持つPolycombグループ遺伝子

DNA複製や細胞分裂の機構の詳細な解析から、新

mel-18 を過剰発現させると G1 サイクリンの発現

たな標的となりうるものが明らかになりつつある。

上昇、cdk4, cdk6 の発現低下、p21 の上昇などを

例えば細胞の不死化と関わるテロメラーゼなどは伴ってpRbのリン酸化が低下し細胞周期停止が起その顕著な一例である。また、一般に腫瘍細胞でこることを見いだした。mel-18 の標的遺伝子の一は細胞周期チェックポイント機能が低下しており、

つがc-mycであり、c-mycはチロシン脱リン酸化酵

例えば DNA 損傷に応答して S 期や M 期への進行

素 cdc25 を正に制御することから、mel-18 は c-mycを抑制することができず、ダメージを持ったままの転写抑制を通じて CDK 活性に影響を与えるこ

細胞周期が進行することによって細胞死が誘導さとが示唆された。一宮ら（千葉県がんセンター）はれやすくなると考えられるが、チェックポイント

神経芽細胞腫等で染色体欠失が見られる 1 番染色の分子機構が明らかになれば、既存の抗がん剤の体短腕 1p36 領域を解析した結果、ラパマイシンの効き目を左右するチェックポイント機能を人為的標的である FRAP 遺伝子がこの領域に存在するこに制御できるようになることも期待される。

と、いくつかの臨床材料にこの遺伝子の変異が認

細胞周期の制御は、がんのみならず、
シグナル伝

められることを示した。また、桑原ら（熊本大医）

達、発生分化、老化、アポトーシスなどそれぞれ生は、B細胞抗原受容体複合体に含まれるp52が細胞物学における大きな研究領域の基礎として重要で周期に伴ってリン酸化されることを示した。p52

あり、したがって本セッションの講演もサイクリ

は酵母のラパマイシン感受性に関わるTAP42と相ンや CDK などに関連した狭義の細胞周期研究に同性があり、ラパマイシンで阻害される S6 キナー

入るものから、他の分野にまたがるものまで多彩

ゼカスケードに重要な働きをしている可能性がある。

18

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.1

ストレス応答と細胞周期との関連では、鳥越ら構を解析し、分裂酵母を用いて得られた耐性遺伝（札幌医大）が HSP70 と pRb との関連を示した。

子 crm1 の機能的なヒトホモログをクローン化し、HSP70 は脱リン酸化型 pRb が結合し、ストレス条

ヒト CRM1 が核および核膜に局在すること、細胞件下での pRb の安定化に関与していた。HSP70 の周期の G1 後期に転写される細胞周期特異的な発阻害剤 15- デオキシスパガリンは熱ストレス応答

現機構を明らかにした。さらにレプトマイシンがを阻害し、pRb の不安定化を誘導すると考えられ蛋白質の核外排出を阻害することを見いだし、る。冨田ら（東大・分生研）は抗がん剤耐性と関連

CRM1の核内蛋白質輸送における役割を推定した。

するストレスに応答した細胞周期の G1 停止の機

また、西田ら（愛知県がんセンター）はM期チェッ構を解析し、ストレスにより誘導される GRP78 がクポイントを失った変異株を樹立し、トポイソメ

A431細胞のEGF受容体を細胞内にとどめ、細胞表

ラーゼ II 阻害剤 ICRF-193 に対する耐性を比較し面での発現を低下させることによりEGFからのシた。その結果、チェックポイント（−）細胞の方がグナル伝達を阻害することを示した。

耐性を示すことがわかり、M 期チェックポイント

抗がん剤と細胞周期との関連では、吉田ら（東大・農）がレプトマイシン系抗腫瘍物質の作用機

November, 1997の有無とM期阻害剤に対する感受性に関連があることを示した。

がん分子標的治療研究会

19

4

転移・浸潤

モデュレーターイントロダクション

桑野信彦（九大・医）矢守隆夫（癌研・化療センター）

がん化また悪性化の過程における血管新生ス

転移には、リンパ性、播しゅ性、血行性など様々

イッチのオン／オフと関連してマウス膵臓がんやな経路が知られている。そのうち、癌の血行性転ヒトグリオーマやLi-Flaumeni線維芽細胞を用いた移は、肺癌、乳癌をはじめとして多くのヒト腫瘍に血管新生抑制の制御に関する研究が進みつつある。

於て、その新生血管の密度と密接に関連している

すなわち、LOH やその他ゲノムの不安定性とも関ことが報告されている（表1）。すなわち、腫瘍の血連して血管新生阻害因子関連遺伝子の発現をオフ

管新生ががんの増大のみならず、転移・浸潤の大にすることが、がんの悪化に関与しているのでは切なマーカーとなることが期待されている。

ないかと推察されている（図 3）。さらに p53 が血管新生の誘導には、がん細胞、間質細胞やマク

VEGF やトロンボスポンジンの発現を修飾していロファージ／モノサイトなどの微小環境と血管内るのではないかという報告も見られている。以上

皮との応答が深く関与している。すなわち、血管のことは、がん化過程における血管新生のスイッ

新生の場では、血管新生を正に制御する促進因子

チのオン／オフ及びがん抑制遺伝と血管制御因子と負に制御する阻害因子によってバランスされての発現との関連に関する分子機序が大切であるこいる（図 1）。促進因子として VEGF, bFGF, インとを示している。

ターロイキン 8などが阻害因子として PF-4 やイン血管新生が、がんの悪性化及び転移に確実に関ターフェロンやアンジオスタチンなどが知られて与していることが明らかになれば、腫瘍の血管新いる（図 1 と図 2）。腫瘍では、促進因子の量的質的生を標的とすることはがんの悪性化及び転移を制な活性化と阻害因子の不活性化が血管新生を活発御する可能性が期待できる。そのアプローチとしにしていると考察される。

て、血管新生の内因性阻害因子を利用したり、さら表1

血管新生が転移またがん患者の予後と関連することが観察されているヒトのがん

乳 癌
前立腺癌
肺癌（非小細胞癌）
脳腫瘍
メラノーマ
卵巣癌
頭頚部癌
直腸癌
多発生骨髄腫20Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

大腸癌
精巣癌
膀胱癌
胃 癌
膵島腫瘍
扁平上皮細胞癌
基底細胞癌
子宮頚癌
子宮内膜癌
星状膠細胞腫News Letter No.1

に血管新生の促進因子の抗体や遺伝子操作などを進んでいる。いずれにせよ、血管新生の機序や構利用することが考えられる。現在、抗血管新生の築様式を把握し腫瘍血管新生の特徴を明らかにす治療剤や方法が固型腫瘍のみならず、その他の血ることができれば、がん治療の新しい標的となる管新生病を対象にして活発に展開されている。イ

可能性が生じる。本セッションにおいても、メタ

ンターフェロンα／βは既に米国では承認され、ロプロテイナーゼやプラスミノーゲンアクチベー

カポジ肉腫、血管腫その他の腫瘍へ臨床応用され

ター、さらに細胞外マトリックスや接着因子やサている。さらに、欧米ではPF-4、スラミン、サリド

イトカインなどの転移／浸潤への関与に関するア

マイドやメタロプロテイナーゼ阻害剤であるバテ

プローチならびにユニークな新しい転移動物モデイマスタットやマリマスタットなどの臨床治験がルについて発表される。

図1

血管新生スイッチの ON/OFF

血管新生は促進因子(VEGF,bFGF,IL-8)など（◯）と阻害因子（インターフェロン、PF-4、アンジオスタチンなど（●）でバランスされている

1．血管新生の阻害因子（負の因子）を用いる。
・インターフェロン α/β・血小板因子 4(PF-4)
・16kDa のプロラクチン断片
・トロボスンジン・アンジオスタチン・エンドスタチン
2．血管新生の促進因子（正の因子）の機能を阻害する。
・血管内皮増殖因子(VEGF)抗体
・VEGF 受容体の抗体や遺伝子操作
・インテグリン αvβ3 抗体
・プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
・血管内皮増殖阻害因子や薬剤
図2
November, 1997

血管新生を制御する内因性因子からみた抗血管新生治療
がん分子標的治療研究会21図3
血管新生はがん化過程において前がん状態ですでに血管新生のスイッチが ON になる場合が知られている。
血管新生は、その後がん細胞の増殖のみならず浸潤や転移へ大きな役割を果たすことが考えられる

図4

サマリー
がん転移という現象には、細胞の挙動様式 のほセッションでは、がん転移の分子標的として、E-

とんどが含まれている。したがって、これに関与

カドヘリン（ステップ I）
、肝細胞由来がん細胞増殖する分子も極めて多種多様である。がん転移のス

因子（ステップ V）、IL-11（ステップ IV 〜 V）、プ

テップおよび関与する主な分子種を図 4 に示す。

ラスミノーゲン・アクチベーターやその他の血管がん転移を阻止するための分子標的の設定は、転新生因子（ステップ VI）、ガングリオシド GM2（I

移のどのステップを阻止するのかによって自ずと〜 VI）について計 6 題の発表がなされた。今後、転異なってくる。開発しようとする転移阻止法を応移の分子機構研究の進展に伴いがん転移の分子標用すべき臨床的局面の想定も重要である。この的治療研究が発展することを期待したい。

22

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.1

5耐性因子・感受性因子

モデュレーターイントロダクション／サマリー

植田和光（京大院・応用生命科学）

杉本芳一（癌研・化療センター）が期待されます。しかし、それらの分子標的の質

癌の化学療法の臨床において、多くの癌は抗癌

的・量的変化、あるいは抗癌剤の代謝の変化によ剤に対して感受性が低く、また抗癌剤が有効な癌

る耐性の出現が、常に次に来る問題として浮かびにおいても、治療途中に感受性が低下することが上がってきます。また、分子標的が細胞内に存在

しばしばあります。このような、癌細胞の抗癌剤している限り、抗癌剤の細胞膜透過・排出に関す感受性が、癌の化学療法の有効性を制限する最大る機構は、細胞の抗癌剤感受性と密接に関わっての要因となっています。今回の研究会でも癌治療きます。こうした観点から、抗癌剤の耐性・感受性の分子標的として有望な多くの分子が報告され、を規定する因子の研究の重要性はますます高まる

今後それらを標的とした抗癌剤が開発されることと考えられます。

表1

抗癌剤の感受性を規定する因子

直接因子
抗癌剤の体内動態および細胞内動態に関わるもの
MDR1、MRP、cMOAT、LRP
細胞膜荷電
抗癌剤の直接の標的分子
DNA topoisomerase I
DNA topoisomerase II
dihydrofolate reductase
thymidylate synthase
抗癌剤の活性化機構
DT-diaphorase
抗癌剤の不活性化機構
GST、glutathione
NADPH:cytochrome b5 reductase
NADPH:cytochrome P-450 reductase
DNA 損傷後におこる修復
抗癌剤の毒性の解除
O6-methylguanine DNA methyltransferase, metallothionein
間接因子
上記蛋白のあるいは他の遺伝子の転写に関わるもの
apoptosis に関わるもの
癌の進展、悪性化に関わるもの
YB-1、p53、ras、fos および jun、raf-1、bcl-2, MDM2
遺伝子導入による抗癌剤感受性の装飾

November, 1997

がん分子標的治療研究会23表では、現在までに研究の進んでいる抗癌剤のより、その癌の抗癌剤感受性の予見に役立てるこ

感受性規定因子の主なものをまとめてあります。

と、第2は、癌の抗癌剤の対する感受性を増大させ

このうち、本セッションでは、抗癌剤の感受性を直るような分子標的の modulation を目指すというこ接規定する因子として、MDR1、cMOAT、細胞膜荷とであります。特に後者につきましては、既に

電、DT-diaphorase、GST などについての発表があverapamil や leucovorin などのすぐれた研究がありり、次いで、その因子の変化が何らかの2次的な変ますが、今後はそうした低分子化合物の開発研究

化を細胞に引き起こして抗癌剤の感受性を変化さをよりいっそう進めるとともに、分子生物学的手せる、いわば間接因子としての YB-1、p53、MDM2法を用いた感受性規定因子の発現の修飾といったなどについての演題がありました。また、最後の2方向にも研究が広がっていくものと期待されます。

演題で、これらの感受性規定因子の遺伝子発現を、また、第3の方法として、これらの抗癌剤感受性規

遺伝子工学的手法を用いて変化させることにより、定因子が患者の癌で変化している場合に、それを細胞の抗癌剤感受性を修飾しようという試みが紹直接の標的とした癌治療の戦略を組み立てること介されました。

も可能ではないかと考えられます。

これらの抗癌剤耐性因子、感受性因子の研究を

本日の抗癌剤の耐性・感受性因子に関する研究

癌の治療に応用する方法として、3通りの戦略が考が、将来、実際の癌の治療につながるような方向へえられると思います。その第1は、患者の生体におの発展をみせることを期待して、セッションのまけるこれらの因子を質的、量的に評価することにとめとしたいと思います。

24

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.1

6

サイトカイン・分化

モデュレーターイントロダクション

石塚

雅章（微化研）橋本祐一（東大・分生研）

決するにはその産生調節機構ならびに作用機構のこの会で取り上げられている標的分子は主に詳細な研究が重要であろう。

個々の細胞増殖の調節に関与したものであるが、一方、分化誘導については一部の白血病にすで癌分子標的の中でもこのセッションで扱う標的はに臨床応用されている物質もあり、さらに分化抗細胞増殖を含め生体のシステミックな反応を仲介

原を含む作用機構を解明することで、他の白血病する点で他とは異なった特徴をもつといえる。過に特異性の優れた物質の開発も可能と思われ今後去においてサイトカインは主に免疫系でのモノカの白血病治療に大いに期待できそうであるが、白イン、リンフォカインについて研究されてきたが、血病細胞など骨髄系細胞を除く他の細胞について

現在では、サイトカインは炎症性および抗炎症サの分化についての知見が少ない様に思われる。腫イトカインに大別して理解することが可能となり、瘍細胞は、（少なくとも培養細胞では）その造腫瘍

多くの正常細胞、癌細胞でもサイトカインは産生性・転移能を指標とした悪性度が可逆的に変化すされ、それぞれがオートクライン、パラクラインなる。これは、古典的化学発癌モデルで示された発らびに血管新生などに深く関与していることが明癌プロモーション過程の可逆性を反映したものとらかにされている。
（図 1）それらの産生調節機構

捉えられる。したがって理屈の上では発癌プロ

ならびに作用機構は、細胞内における各種の蛋白

モーション過程を逆行させることによる癌の治療の作用と同様に、極めて複雑である。それゆえにが可能であって、これを追求したのが分化誘導療

細胞培養系で望ましい作用を示す一つのサイトカ法である。腫瘍細胞の悪性化は一般に細胞の分化インを治療薬として癌を含むある疾病を克服するの逆過程に良く相関している。それゆえ、悪性腫

ことには、まだ問題があるといえる。この点を解

瘍細胞に対して分化を誘導し（＝発癌プロモー

図1
November, 1997

がんとサイトカイン
がん分子標的治療研究会

25ション過程を逆行させ）、
遺伝子的には癌であるがは現時点で実用されるのはレチノイドやビタミン

行動様式としては正常細胞とあまり変わらない潜D3アナログといった限られたものでしかない。新在癌細胞に戻すことによる癌の治療が考案可能で、たな骨格の開発は言うまでもなく、多剤併用の多さらに終末分化まで誘導してアポトーシスによっ様性、分化誘導剤による古典的殺細胞性制ガン剤て癌細胞を排除することまで狙うのが分化誘導療に対する耐性の克服など、使われ方などにおいて法の理想であろう。（図 2）

もまだまだ大きなヴァライエティの可能性がある

本日のサイトカインのセッションではサイトカはずと考えている。

インの DDS について、分化のセッションでは細胞

ガン細胞の分化については、本研究会で議論さ増殖に関与する分化抗原について、他の 3 題は白れた細胞周期やアポトーシスの問題と緊密に関連

血病細胞の分化に関わる遺伝子ならびに分化誘導している。当然、同じく本研究会で議論されたシ促進物質についての講演がある。

グナル伝達系、転写因子、ガン遺伝子産物が基盤にあるはずと理解している。
本セッションでは、最初にまずサイトカインそサマリー
ガンの分化誘導療法は新しいガン制圧のストラの物を治療薬とする手法における問題点のDDS的テジーとして注目されて久しいが、これはレチノ

一解決法が提案された。サイトカインの問題につイドによる APL の CR90% という驚異的な著効をいては、ガンを細胞の疾病というスタンスではな

主たるよりどころにしているといって過言でない。

くて全身症状として捉えると大変重要であり、特このAPLにおける有効性は現時点では例外的と言に白血病の分化誘導療法においては、その中でもえるところにとどまっているかとも思われるが、

特にマクロファージ系への分化誘導において分化

それでも唾液腺ガン、
扁平上皮癌、神経芽腫といっ細胞が種々のサイトカインを出すようになるとた固形ガンや肝癌などにも分化誘導療法が成功裏いった問題もある。
以下、増殖関連抗原や分化誘導抑制因子、移植性に施されつつある。
一方、分化誘導剤の側面から見ると、フラボノイと分化に関連した新規遺伝子などの話題が提供さ

ドやラク酸などは別として、特異的なものとしてれ、最後にビタミンD3を主役としてエタクリン酸

図226

分化誘導療法の戦略概念図

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.1

の併用の提案がなされた。これらの発表は、古典

サイトカイン療法とか、分化誘導療法という名的制ガン剤やそれに対する耐性との兼ね合い、発前は存在するが、とにかく集学的な治療法を適切

ガンプロモーションの機構に関係する内容をも含に施すのが最善であることは広く言われるところ

み、医薬化学的に新しい分化誘導剤を開発しようであって、そのためにも、本研究会で提供された話とする上でも示唆に富んだものである。

題を初めとして多くの事象を正確に理解・評価する必要があるのだと認識している。

November, 1997

がん分子標的治療研究会

27

7

アポトーシス・細胞骨格

モデュレーターイントロダクション

梅澤一夫（慶大・理工）早川洋一（東大・分生研）

アドリアマイシンやシスプラチンなど多くの抗anti-Fas で処理した細胞は、数時間で典型的なアがん剤が、がん細胞にアポトーシスを起こすこと

ポトーシスを起こし、細胞が縮小し、周辺にアポが知られています。アポトーシスは一般にネクトーシス小体がみられるようになります。アポローシスより迅速に誘導され、典型的な場合、薬トーシスは1970年代に放射線を照射した細胞が以

剤処理後数時間で細胞死がみられるようになりま

前から知られていたネクローシスと異なった形態

す。そこで、抗がん剤のアポトーシス誘導能は治的変化を起こし、細胞死に到ることから命名され療効果に有利と考えられますが、実際にこの効果ました。アポトーシスによる細胞死では細胞の内が臨床での抗がん剤の作用にどれ位寄与している

容物が常に膜におおわれているので周囲に炎症をかは、わかっていません。

誘起しない特徴があります。このため動物の発生、

次に、アポトーシス誘導のメカニズムに移りま昆虫や両生類の変態、胸腺におけるダブルポジ

す。表 1 に代表的なアポトーシス調節因子を記載

ティブ細胞の消去などに重要な細胞死の型と考えしました。左側がアポトーシス誘導・促進因子、右られています。アポトーシスは細胞の不慮の死で側は抑制因子です。Fas、TNF-α レセプター、TGF-

はなく、計画された死 programmed cell death であβ1レセプターのリガンドによる刺激はアポトーシ

り、シグナル伝達を介する細胞死といってもよい

スを誘導します。一方、IGFレセプター、NGFレセと思います。

プターなど増殖因子レセプターの刺激は抑制的に

表1

アポトーシス調節因子

促進因子

抑制因子

Fas
TNF-α/TNF-α レセプター
TGF-β1/TGF-β1 レセプター

増殖因子／増殖因子レセプター

SAPK/JNK pathway

ERK pathway

p53

NFκB、Rb、p21

Bax、Bad、Bak、Bik、Bcl-xS

Bcl-2、Bcl-xL

ICE プロテアーゼファミリー
活性酸素

28

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.1

働いて、リガンド除去により、しばしばアポトーシ

らの演題を含め、がん細胞にアポトーシスを誘導

スが誘導されます。細胞内シグナル伝達ではするたくさんの低分子が紹介される予定です。

SAPK/JNK の活性化はアポトーシス誘導に関与することがあり、リン酸化チロシンから ERK 活性化

サマリーの経路は抑制的に働くと考えられています。転写

本セッションのテーマは、アポトーシスと細胞因子では p53 がよく知られている誘導・促進因子骨格であったが、細胞骨格である微小管に作用す

で、NFκBは最近アポトーシス抑制蛋白質であるこる物質がアポトーシス誘導活性を併せ持つというとがわかりました。細胞周期に関与する Rb や p21

報告からも伺えるように、アポトーシス研究は

はS期導入を阻害する蛋白質で、しかも、アポトー

様々な角度からのアプローチが試みられている。

シス抑制作用があります。つづりがBで始まるBcl-

アポトーシスの研究はがんの領域のみならず、細2 ファミリーの Bax、Bad などは促進蛋白、Bcl-2 は胞生物学的にも、分子細胞生物学的にも世界で最有名なアポトーシス抑制蛋白質です。アポトーシ

もホットな研究領域である。また、その進歩は目ス作動期に働く因子として、
ICEプロテアーゼファ

ざましく、月に一度の割合で新しいアポトーシス

ミリーがかなり一般的です。特に CPP32 様プロテ

関連分子の発見が誌上を賑わしているほどである。

アーゼは Fas や多くの抗がん剤等に誘導されるアがんの分子標的という立場で眺めれば、これらのポトーシスへの関与が報告されています。活性酸

新しい分子のほとんどすべてが標的となりうるわ

素も多くのアポトーシスに関与しています。

けであり、この分野の発展は約束されているとこのセッションには表1の中の多くの因子、Fas、

言っても過言ではない。来年の本会においても、

Bcl-2、Bax、プロテアーゼ、活性酸素などがキー研究がますます進展し、新しい分子標的、新しい治ワードとして登場します。そのほか、細胞骨格か療法の報告を聞けるのを楽しみにしている。

November, 1997

がん分子標的治療研究会

29

8

遺伝子治療

モデュレーターイントロダクション／サマリー

今井

浩三（札幌医大）

清水信義（慶大・医）一方、免疫学の分子レベルの進歩は腫瘍「特異」

米国をはじめとした欧米において、癌に対する抗原の同定を可能としつつある。この分野の進展

多くの遺伝子治療プロトコールが提出され、または、変異を示す p 5 3 のような重要な機能分子がphaseI 〜 II トライアルが施行されつつある。しかMHC上に提示され、Ｔ細胞により認識されることし、倫理面を別にしても、多くの問題点が指摘されを明らかにした（表2）。すなわち、メラノーマをはている。その主たるものは、表 1 に示すように、1）

じめとして、Ｔ細胞の標的となるヒト腫瘍抗原ペ

標的細胞へのターゲッティング、ならびに、2）がプチドが続々と明らかにされつつある。そこで、ん細胞への遺伝子導入効率とその安定性であろう。

このペプチドあるいはオリゴヌクレオチドをワク加えて、3）特にアデノウィルスベクターの場合、チンとして用い、腫瘍特異的な CTL を誘導しよう

ベクターに対する免疫反応も問題点のひとつであとする試みも行われている。特に強力な抗原提示ろう。

細胞である dendritic cell を利用する動きが盛んである。この分野の進歩が conventional な「遺伝子治表1

癌の遺伝子治療の問題点

1）標的細胞へのターゲッティング
2）がん細胞への遺伝子導入効率と安全性
3）ベクターに対する免疫反応療」にとってかわる可能性がある。
本セッションにおいては、イムノジーンを用いた遺伝子のデリバリーシステム、遺伝子導入法の改良、ならびに免疫遺伝子治療についてその基礎データーが示され、熱心な討論が行なわれた。

30

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.1

表2

T 細胞によって認識されるヒト腫瘍抗原遺伝子とそのエピトープ

遺伝子

HLA

ペプチド

MAGE-1A1
Cw16

EADPTGHSY
SAYGEPRKL

メラノーマ

精

巣

MAGE-3

A1
A2

SVDPIGHLY
FLWGPRALV

メラノーマ

精

巣

BAGE

CW16

AARAVFLAL

メラノーマ

精

巣

GAGE

CW16

YRPRPRRY

メラノーマ

精

巣

Tyrosinase

A2
A2
A2
DR4

MLLAVLYCLYMNGTMSQVYMDGTMSQV

メラノーマ

メラノサイトMelan-A/MART-1

A2
A2

AAGIGILTV
ILTVILGVL

メラノーマ

メラノサイトgp100/pmel 17

A2
A2
A2
A2
A2

LLDGTATLRLYLEPGPVTAKTWGQYWQV
ITDQVPFSVVLYRYGSFSV

メラノーマ

メラノサイトgp75/TRP-1

A31

MSLQRQFLR

メラノーマ

メラノサイトPRAME

A24

LYVDSLFFL

メラノーマ

精

MUM-1

B44

EEKLIVVLF

メラノーマ(点突然変異)CDK4A2

ACDPHSGHFV

メラノーマ(点突然変異)β-catenin

A2

メラノーマ

(点突然変異)膵癌、大腸癌(点突然変異)p21-rasNovember, 1997

腫

瘍

p53

A2

BCK-abl

A3,A11CML

HER2/neu

A2

乳癌、卵巣癌

SART-1

A26

扁平上皮癌

正常組織

巣

(点突然変異)(融合遺伝子)がん分子標的治療研究会

31

研究会総会のあり方に関する世話人アンケートの結果
がん分子標的治療研究会事務局は、第 3 回幹事会（平成 9 年 9 月 27 日開催）の決定に基づき、世話人の先生方に研究会総会のあり方について、
下記のような
アンケート調査を実施致しました。その結果のまとめをご報告致します。

アンケート
本研究会は、発足後間もないこともあり、よりアクティブな形態を検討するため先生のご意見をうかがいます。今後の研究会開催について以下のアンケートにお答え下さい。
I．がん分子標的治療研究会のスタイルについて
1）会 期：
□ １日
□ ２日
□ ３日
□ その他→（
2）内容・形式のご希望がありましたらお書き下さい
・特別講演
□ 要
→
トピック：
→
スピーカー：□ 不要
・シンポジウム
□ 要
→
トピック：
□ 不要
・ワークショップ
□ 要
→
トピック：
□ 不要
・一般演題
□ 口演のみ□ ポスターのみ □ 口演・ポスター□ その他のアイデア：
・一般演題数としてどれくらいが妥当とお考えですか？
□ 〜 50□ 50 〜 100 □ 100 〜 200 □ 200 以上
3）口演会場の設定：□ １会場で全口演を行うべき□ 複数会場で平行して口演を行うべき→ □ ２会場 □ ３会場以上□ その他のアイデア：
4）希望発表領域の設定：□ 現状でよい□ 新たな発表領域名が必要→ 具体名：
□ その他のアイデア：
5）研究会の開催に関し、その他のご意見があればお書き下さい。

）

II．研究会の開催以外のことで、ご意見があればお書き下さい。

32

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.1

アンケート結果まとめ（10 月 24 日現在、世話人 75 人中 31 人より回答あり）

I.

がん分子標的治療研究会のスタイルについて

1）会

不要｜ 11期

シンポジウムorワークショップのいずれか｜2１日｜ 6○ どちらかで、分子標的としてのtelomerase

２日｜ 22を取り上げることは可能でしょうか。

３日｜ 0○ 一般演題の時間を圧迫しない程度に。

その他 （1 or 1 日半｜ 1
2 日目も 16 時位迄｜ 1

・一般演題

2 or 3 日｜ 1

口演のみ｜ 16
ポスターのみ｜ 22）内容・形式

口演・ポスター｜ 11

・特別講演

その他のアイデア｜ 1

要｜ 7○ 演題がふえてきたら口演・ポスター併用○ トピック：ミスマッチ修復と抗癌剤感受性・一般演題数としてどれくらいが妥当か？

○ スピーカー：Peter Karan (ICRF)〜 50 ｜ 9

不要｜ 1850 〜 100 ｜ 13
100 〜 200 ｜ 5

・シンポジウム

200 以上 ｜ 0

要｜ 11○ 分子標的をカテゴリー別に分けて企画さ3）口演会場の設定：

れたらいかがでしょうか。

１会場で全口演を行うべき｜ 23

例えば、シグナル伝達など指定でよいと複数会場で平行して口演を行うべき思います。
○ 1）遺伝子治療

２会場｜ 7
2）癌ワクチン3）造血幹細胞移植の癌治療への応用など。
不要｜ 7

３会場以上｜ 0
その他のアイデア○ ポスター（有）のときは、2 〜 3 分の sum
up をオーラルで。

・ワークショップ
要｜ 7○ 何かテーマを絞って、招待者も含めて行う。
○ 抗腫瘍物質の細胞内標的分子（分子標的→薬剤開発の流れだけでなく、

4）希望発表領域の設定：
現状でよい｜ 24○ 時々新たな分野を検討し追加
新たな発表領域名が必要｜ 3○ 癌遺伝子産物→癌（抑制）遺伝子産物

物質→標的分子の流れから新しいヒント

サイトカイン→増殖因子・サイトカインが得られるのでは？）DNA 複製・修復→ DNA トランスアクション（組換え、クロマチン動態も含む）

November, 1997

がん分子標的治療研究会

33

としたら如何でしょうか。

○ 当面はこのままの形式で結構に存じます。

○ 構造活性相関、新リード、etc.？

○ 当分の間、日時（6 月上旬）、場所（東京、薬学○ 酸化ストレスとレドックス制御

会館）を限定した方が良いと愚考する。会長

その他のアイデア｜ 1の挨拶も不要、懇談会で挨拶できる。

○ 研究会の主旨が標的治療であるので、そ○ セッションが 8 あります。それを 3または 2 分

れに限りなく近いテーマに絞った方が実割して、今年はセッション 1 〜 3、来年 4 〜 5、りある討論になると思います。
（例えば、再来年 6 〜 8 という形式はどうでしょう。細何かの遺伝子に異常があるなしで、将来切れにならなくて、充実したものになりませ的に治療に結びつくか否かが不明のもの

んか。
○ 癌免疫の最新のトピックスが聞ければと思いは割愛する等）○ セッション分類の次元が？

転移・浸潤、遺伝子治療が他と少し異質。
○ 固定せずに流動的に。

ます。
○ p53 などの異常が臨床癌（特に固形癌）の抗癌
剤耐性にどの程度関与するのか明らかにされればと思います。

5） 研究会の開催に関してのその他の意見○ 第 1 回は大変満足！

○ 今後ますます発展する分野だと思いますので○ ケミストリーの話題の少ないのが残念です。

期待しています。
○ 癌学会との発表の重複はやや問題かもしれませんね。
○ 癌の分子標的治療との積極的な関連ある演題を重視したらよいと思います。単なる細胞毒化合物を主役に据えた発表領域を設けたらどのようになるか、とも思います。
○ 癌学会の発表内容との重複が多いので、デー
タはなるべく省略して分子標的設定のアイ
ディアを中心に簡略な発表を望む。

性物質の話や、新しいgeneの cloningの話はで○ 演題数を減らし、討論時間を増やしてほしい。

きるだけ避けてほしい。

○ ミニ癌学会のようにみえるが、どう特色を出○ 各セッション（標的）ごとにコーディネーター

すか？！

に何がポイントかを冒頭に説明してもらい、発表時間をもっと長くするとか、毎年あるセッション最後にまとめのディスカッション

テーマでシンポジウムを設定して特色あるもがあれば良いと思います。ほぼ昨年の形式でのにする必要があるのでは。

よいのですが、まとめのディスカッションの
時間が不充分だったと感じます。
○ 演題の採択率を厳しくする。
○ 新しい作用機構を持った抗癌剤は、時として予想外のことが契機となって誕生する、ある○ 演題数を絞って1人 20 分位でじっくり話してもらってはどうか？
○ 当面は大きな学会にはせず、少数のレベルの高い発表を全員が聞くような特色のある会であって欲しいと思います。

いは再発見されるのではないかと思います。
実際先日の研究会では自分の研究とは一見関II．研究会の開催以外のことでの意見

係ないような研究報告から多くのことを勉強○ 学会、研究会の増加でどのように出題してよさせていただきました。そこで本研究会ではいか悩んでおります。

シンポジウムなどではなくて、できるだけ一若い人が困らないよう、相互の関連が明確に般講演に時間を割いていただき、多くの分野なるようにしていただければと思います。

のさまざまな報告を聴かせていただきたいと○ 癌学会（または癌治学会）などと発表内容が重希望しております。

34

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

複しないようにしているのですが、そうする

News Letter No.1

と出せる演題数が限られてしまいます。
○ モデュレーターは、50 才以下、できれば 45 才
以下の人とする。
○ 大変な御苦労と存じます。会の開催はシンプ
ルが最も良いと思います。

事務局コメント
研究会のスタイルとして、アンケート結果を要約すると以下のようになる。

1）会期は、2 日間を良しとする意見が 71％を占めた。
2）特別講演は不要とする意見が 70％を占めた。
3）シンポジウムまたはワークショップは、要・不要の意見が相半ばした。
4）一般演題発表形式は、口演のみが 53％、口演・ポスターが 37％
5）一般演題数は、50-100題を良しとする意見が48％、50 題未満を良しとする意見が 33％であった。
6）口演会場は一つにするべきという意見が 77％を占めた。
7）希望発表領域の設定は現状でよいという意見が86％を占めた。
第 1 回研究会は、2 日間で一般演題のみ、口演・
ポ ス タ ー 合 計 8 5 題 、口 演 は す べ て ワ ー ク
ショップ形式で 1会場で行われた。アンケート
結果からは、第 1 回研究会のスタイルがおおむ
ね好評で是認されたと見られる。ただし、1）癌学会の発表内容との重複はさけるべきという意
見がある一方、重複をさけると演題を出しにく
くなる、2）質の高い内容を保つために演題数を絞ってはどうかという意見がある一方、できるだけ多くの異なる分野の発表を聴きたいという声もある、など相反する意見もあった。「がん分子標的治療研究会」の特色を今後どう打ち出していくかは重要な問題であるが、当面現状のスタイルを基本に検討していくことになろう。

November, 1997

がん分子標的治療研究会35がん分子標的治療研究会
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払込先：郵便振替00150-4-170819 「がん分子標的治療研究会」
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郵送：〒170-0012 東京都豊島区上池袋1-37-1（財）癌研究会癌化学療法センター内「がん分子標的治療研究会」事務局（TEL：03-3918-0111 内線4311）宛
私は、「がん分子標的治療研究会」に個人会員として参加致します。（いずれかに○)
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代表者以外の方のお名前は後日お届けいただいても結構です。

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目

次

がん分子標的治療研究会の活動・現状報告 -------------------------------------------------------------------- 1
がん分子標的治療研究会設立趣意書 ------------------------------------------------------------------------------ 2
がん分子標的治療研究会

役員一覧 ------------------------------------------------------------------------------- 3

第2がん分子標的治療研究会総会

開催のお知らせ -------------------------------------------------------- 4

第1回がん分子標的治療研究会を終えて ------------------------------------------------------------------------ 6
サマリー
Session 1

癌遺伝子産物・シグナル伝達系・転写因子 --------------------------------------- 8

Session 2

DNA複製・修復-------------------------------------------------------------------------- 12

Session 3細胞周期 ------------------------------------------------------------------------------------- 15

Session 4転移・浸潤 --------------------------------------------------------------------------------- 17

Session 5

耐性因子・感受性因子 ----------------------------------------------------------------- 23

Session 6

サイトカイン・分化 -------------------------------------------------------------------- 25

Session 7

アポトーシス・細胞骨格 -------------------------------------------------------------- 28

Session 8

遺伝子治療 --------------------------------------------------------------------------------- 30

世話人アンケート結果 ----------------------------------------------------------------------------------------------- 32
入会申込書 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 36

年会費請求・振込のお願い
がん分子標的治療研究会会員各位
謹啓 会員各位におかれましては益々ご清祥のこととお慶び申し上げます。
さて、平成 10 年度（平成 10 年 1 月 1 日から平成 10 年 12 月 31 日まで）の年会費を下記の通りご案内申し上げます。本研究会の諸事業は会員各位の会費によって運営されております。なにとぞ事情ご賢察のうえ、会費をご納入下さいますようお願い致します。
末筆ながら、会員各位のご活躍をお祈りいたします。
敬具
記
年会費
個人会員
学生会員
法人会員

5,000 円
2,000 円
200,000 円

振替用紙を同封いたしますので平成 9 年 12 月 25 日までにお納め下さいますようお願い申し上げます。

第 2 回がん分子標的治療研究会総会
会
期：平成 10 年 6 月 4 日（木）− 6 月 5 日（金）演題締切：平成 10 年 2 月 28 日（必着）がん分子標的治療研究会
Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer
事務局〒 170 東京都豊島区上池袋 1-37-1 癌研究会癌化学療法センター内
TEL：03-3918-0111 内線：4311 FAX：03-3917-7564