がん分子標的治療研究会
Information

1.

第 8 回研究会総会は鹿児島で2004年5月の研究会総会は、秋山伸一先生のご尽力によって、鹿児島市・市民文化ホールを会場として開催されます。演題締切が例年より約 1ヶ月早いのでご注意下さい。（3 頁参照）

2.

2004 年度研究奨励賞を募集します

分子標的治療の研究分野において、優れた成果を挙げつつある若手研究者を対象とする研究奨励賞を募集します。下記の募集要項（および 44 頁）をご参照下さい。応募書類は 11 月に発送いたします。

募集要項
研究分野：がんの分子標的治療に関する研究
授賞内容：奨励賞賞状
副賞

研究奨励金 20 万円

応募資格：当研究会会員（2003 年 4 月 1 日現在で 40 歳未満）
応募条件：当研究会総会にて発表された課題に限る（年度は問わない）
応募に値すると判断した当研究会 幹事または世話人の推薦
応募書類：11 月に第 8 回研究会総会演題募集要項と共に発送
応募締切：2004 年 2 月 28 日

3.

会員管理等業務が外部委託となりました

2003年7 月 1日より会員管理等の一部事務局業務を（財）日本学会事務センターへ委託いたしました。
詳しくは 2 頁をご参照下さい。

4.

ホームページをご利用下さい

当研究会のホームページはまだ情報満載というわけではありませんが、今後の予定、過去の研究会での演題一覧などご覧いただけます。これから充実を計る予定ですのでご意見等お寄せ下さい。

URL:http://www.jfcr.or.jp/JAMTTC

5.

次回の発送は 11 月予定です

第 8 回研究会総会募集要項、奨励賞募集要項などをお送りいたします。

July, 2003

がん分子標的治療研究会

1会員状況（2003 年 6 月 30 日現在）
顧

問： 12 名

個人会員： 730 名
学生会員： 129 名
法人会員： 18 社（登録会員 260 名）
合計 1131 名

一部事務局業務の外部委託について
がん分子標的治療研究会会員各位
当研究会では 2003 年 7 月 1 日より下記業務を（財）日本学会事務センターへ委託いたしました。
今後、該当事項のお問い合わせ等は下記事務局までご連絡下さいますようお願い申し上げます。

（財）日本学会事務センターへの委託業務
1．ニュースレター等研究会からの送付物の発送業務
2．年会費の請求および徴収業務（2004 年度の年会費振込み用紙は 11 月に発送します。
）
3．入会・退会の受付および所属・住所・氏名等の変更の受付と更新＊事務処理番号（会員番号）について
今回の業務委託により従来の会員番号が変更となりました。新しい番号は宛名ラベルの右下に10ケタの番号で記載されておりますのでご確認をお願いいたします。種々のご連絡の際には、お名前と併せてこちらの番号もお知らせ下さい。
また、宛名ラベルの記載事項は、会員のデータベース原稿になっております。住所、所属、氏名等に変更がある場合は下記事務局までご連絡下さい。次回研究会総会などに関する書類がこの宛先に送付されます。

本件についてのお問い合わせ・連絡先（財）日本学会事務センター
会員業務（入退会、住所変更、会費）係〒 113-8622

東京都文京区本駒込 5-16-9

TEL:03-5814-5810 FAX:03-5814-5825

2Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

第 8 回がん分子標的治療研究会総会開催のお知らせ
第 8 回がん分子標的治療研究会総会
会長 秋山

伸一

鹿児島大学大学院医歯学総合研究科先進治療科学専攻

第8回がん分子標的治療研究会を御世話させていただくことになりました鹿児島大学大学院医歯学総合研究科先進治療科学専攻腫瘍学講座分子腫瘍学分野の秋山です。第 8 回研究会は、5 月 13 日（木）、14 日（金）の 2 日間、鹿児島市の市民文化ホールで開催されます。抄録締切りは、2004 年 2 月 6 日を予定していますので、奮って御応募下さる様御願い申し上げます。研究会は、シンポジウム、特別講演、一般口演、ポスターセッションからなります。
癌細胞を直接攻撃するのではなく、腫瘍に酸素と栄養を供給する新生血管を攻撃し腫瘍を兵糧攻めにして治療する血管新生阻害薬の開発が盛んになってきました。多くの血管新生阻害剤が開発されていますが、
Folkman らはこれらを Direct 血管新生阻害剤と Indirect 血管新生阻害剤に分けています。Direct 阻害剤とは内皮細胞の増殖、移動を抑制する薬剤で、内皮細胞のインテグリン、VEGF、VEGFR、マイクロチューブ
ルに作用するものなどがあります。Indirect阻害剤とは腫瘍に働きかけて腫瘍からの血管新生因子の放出を抑制したり血管新生阻害因子の放出を亢進するもので、Iressa、Herceptin、IFN-αなどがあり、これらはすでに臨床で用いられる抗癌剤で血管新生阻害作用も持っています。血管新生阻害剤ではありませんが腫瘍の既存の血管を壊すVascular targeting agent(VTA)も開発されています。しかしながら、臨床での使用が認可された Direct 血管新生阻害薬はまだありません。
一方、抗癌剤に対する耐性腫瘍の出現は癌の化学療法を行う上で大きな障害となっています。近年、多剤耐性の機構が精力的に調べられ、多くのことがわかってきました。なかでも、P-糖蛋白質（P-gp）とMRP1という膜輸送蛋白質が多剤耐性に関与していることがわかり、分子レベルでの機能の解析が行われています。 P-gp と MRP1 は、ABC トランスポーターファミリーのメンバーですが、薬剤耐性に関与する ABC ト
ランスポーターとしては、このほかに MRP2〜5、BCRP、ABC2があります。多くの耐性克服物質が発見されていますが、臨床での使用が認可された耐性克服薬剤はいまだ現われていません。DNAマイクロアレ
イなどを駆使して、治療前に腫瘍の抗癌剤感受性を予測し適切な抗癌剤の投与に結び付けようという試みも行われています。また、薬剤感受性に影響を及ぼす遺伝子のポリモフィズムが注目を集めています。
これらの研究についてシンポジウムを組み、現状と問題点を明確にし将来を展望できればと考えています。
分子標的薬剤の開発に関する研究とともに、がんの予防や、早期診断なども、がんを治療するうえで重要な研究分野であり、これらの研究に関する演題も大いに歓迎します。
活発で有意義な研究会にするため、多数の方の鹿児島御来訪をお待ち申し上げております。

第 7 回がん分子標的治療研究会総会

開催要項

2004 年 5 月 13 日（木）9：30 〜 14 日（金）17：00 予定
鹿児島市 市民文化ホール〒 890-0062 鹿児島市与次郎 2-3-1
演題募集： 詳細は 11 月に発送される演題募集要項をご覧下さい。
演題締切： 2004 年 2 月 6 日（例年より約 1ヶ月早いのでご注意下さい）会会

July, 2003

期：
場：

がん分子標的治療研究会

32003 年度研究奨励賞授与される奨励賞選考にあたって
札幌医科大学医学部内科学第四講座
2003 年度研究奨励賞選考委員長

新津 洋司郎

本年度の研究奨励賞には9名の応募があり、その中から受賞者は東京大学分子細胞生物学研究所の富田章広氏に決定した。氏の業績は固形癌内部特有のグルコース飢餓・低酸素状態といったストレスに応答したヒト癌細胞が多くの薬剤に耐性を示すことに着目し、1）ストレス下でトポIIαが、蛋白質分解酵素プロ
テアソームにより分解され発現量の低下が起こること、2）核局在蛋白質トポIIαの分解と合致しストレスにより核内にプロテアソームが蓄積すること、3）プロテアソーム阻害剤が、トポIIαの分解を抑制し、抗癌剤耐性の誘導を抑制すること、4）
ヒト癌細胞移植マウスにおいても、プロテアソーム阻害剤ラクタシス
チンがトポII標的抗癌剤の効果を増強することを明らかにするとともに新規プロテアソーム阻害剤としてBelactosin A 誘導体などを見出し、CPT-11 などのトポ I 標的抗癌剤の増強効果を示すこと、それには抗癌剤によって誘導されるトポ I の分解を抑制するという新しいメカニズムが関与することを明らかにしたもので、本研究会の奨励賞対象研究として申し分なく、選考委員（今井、中村、鶴尾、上田、上原の各先生と小生）全員の一致するところとして評価された。
本賞は内規により、受賞者を 2 名選考することとなっているにもかかわらず、今回 1 名を選出した経緯
は、まず 9 名の内 2 名が本学会で発表経歴を持たなかったという点で除外され、残りの 7 名の中で、特に高得点者の冨田氏の受賞は上述のごとく異義なく決定されたが、次点としてランクされた2名については
合計得点は、ある程度高いものの、評価が委員により極端にバラツイたため今回の対象からはずさざるを得なかったというのが実状である。いづれにしても本研究会の隆盛を反映し、本賞の応募者が年々増加していることは、御同慶のいたりである。

4

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

がん分子標的治療研究会研究奨励賞受賞

プロテアソーム蛋白分解系を標的とした固形癌の薬剤耐性の克服
東京大学分子細胞生物学研究所

冨田 章弘
がん分子標的治療研究会研究奨励賞の受賞にあたりまして、関係諸先生方に深く感謝申し上げます。
薬剤抵抗性、なかでも胃癌・大腸癌などの固形癌の薬剤抵抗性は治療上大きな問題となっており、その機序解明に基づく新たな治療法の開発が切望されております。固形癌では異常な血管形成のため、正常組織では認められないグルコース飢餓状態や低酸素状態など特有の環境となること、こうした環境自体が薬剤到達性低下などにより耐性の原因となりうることが指摘されております。また低酸素については、重要な予後因子となることも明らかになりつつあります。しかしながら、固形癌内部の特殊な環境に存在する癌細胞の性質、なかでも薬剤感受性についてはあまり知られておりません。私たちは、固形癌内部特有のグルコ−ス飢餓・低酸素状態といったストレスに対する癌細胞のストレス応答に着目し、ストレス応答したヒト癌細胞が多くの薬剤に耐性を示すことを見出してまいりました。その中で、トポイソメラーゼII（トポII）標的抗癌剤の耐性機序を中心に解析し、1）ストレス下で標的分子トポIIαが、蛋白分解酵素プロテア
ソームにより分解され発現量の低下が起こること、2）核局在蛋白質トポ IIα の分解と合致しストレスにより核内にプロテアソ−ムが蓄積すること、3）プロテアソーム阻害剤が、トポIIαの分解を抑制し、抗癌剤耐性の誘導を抑制すること、4）
ヒト癌細胞移植マウスにおいても、プロテアソーム阻害剤ラクタシスチン
がトポII標的抗癌剤の効果を増強することを明らかにしました。また最近、ストレスによるプロテアソ−
ムの核内蓄積が、トポII標的抗癌剤の耐性誘導に直接関与することを明らかにしました。以上より、プロ
テアソームが固形癌内部のストレスによって誘導される抗癌剤耐性の克服の標的となる可能性が示されるとともに、ストレス応答した癌細胞を標的とする治療法が成り立つことが示されたものと考えております。
さらに、耐性誘導の抑制に有効な新規プロテアソーム阻害剤の研究を進めるとともに、プロテアソーム阻害剤が CPT-11 などのトポ I 標的抗癌剤の増強効果を示すこと、これには抗癌剤によって誘導されるトポ Iの分解を抑制するという新しいメカニズムが関与することを見出しました。一方で、プロテアソームによる蛋白分解は、多数の酵素群により厳密に制御されていることが明らかになってきており、こうした分子
多様性は、癌への特異性をもった分子標的薬の開発を可能にするものと考えられます。そこで、分解制御機構に関する研究を展開し、トポ IIα のストレスによる分解の制御ドメインを同定し、その制御に COP9/signalosome の構成因子 Jab1/CSN5 が関与すること、また CPT処理により誘導されるトポ I の SUMO 化修飾について、主要な SUMO 化サイトの同定に成功し、SUMO 化修飾はユビキチン化とは逆に CPT の効果を増強する因子であることを明らかにしました。
本研究は、基礎研究成果を臨床へ還元するという観点からみると、未熟な段階にあり、今後多くの努力が必要であると考えております。これまでの成果を基盤に、今後さらにプロテアソーム阻害剤の臨床応用をみすえた研究、耐性克服のより特異的な分子標的の探索研究を展開するとともに、ストレス下で選択的に細胞毒性を示す化合物の分子標的の解明など、固形癌のストレス環境を利用した治療法の研究についても取り組んでいきたいと考えております。
最後に本研究は、東京大学分子細胞生物学研究所 鶴尾 隆 先生のご指導のもとにおこなわれたものであり、ここに深く感謝申し上げます。また多くの共同研究者の方々に厚く御礼申し上げます。
July, 2003

がん分子標的治療研究会

5第7回がん分子標的治療研究会総会を終えて第 7 回がん分子標的治療研究会総会
会長 上

原 至 雅

国立感染症研究所生物活性物質部
6 月 2 日〜 3 日の総会期間中は台風の影響が当初心配されましたが、幸い晴天に恵まれ、全国各地から400名を越える方々に参会していただくことができました。何分このように大きな会のお世話には不慣れな私ども故、行き届かない点など多々あった事と存じますが何卒御容赦賜りますようお願い申し上げます。
今年はDNA2 重螺旋の発見から50年、そしてヒトゲノムの解読完了が宣言された記念すべき年でした。
ゲノム情報を利用した創薬への期待が一気に高まると共にまた競争も加速する時勢ともいえます。がん治療薬の開発も新しい段階に入ったということで、「創薬のフロンティア」
をキャッチフレーズに演題を募集しましたところ、例年より1ヶ月近くも早い会期にもかかわらず、110題を越える応募をいただきました。
この研究会は全ての一般口演とポスター発表を参加者全員で見て聞いて議論するというのが伝統のスタイルでありますので、今回も発表時間が短く非常にきついプログラムになってしまいましたが、皆様のご理
解とご協力により実りの多い発表と議論がなされたと思います。モデレーターの先生方には時間配分とセッションのまとめで特にお世話になりましたこと感謝申し上げます。
今年も一般口演とポスター発表のほかに、いくつか企画を組ませていただきました。シンポジウムでは、我が国で文字通り「創薬のフロンティア」でご活躍の、板井先生、小田先生、菅野先生らをお招きして、ゲノム情報を活用した新しい方法論などについてご紹介いただき、ノバルティスファーマ社ご支援のラン
チョンセミナーでは、分子標的治療薬として話題のグリーベックの臨床応用について木崎先生の司会で宮川先生、大谷先生にお話しいただきました。また、宮村先生の「C型肝炎ウイルスと肝発がん」と題した特別講演では、コア蛋白について最新の研究成果が発表され創薬に新しいヒントが得られたのではないかと思います。そして、2日目の最後のセッションにおきましては、本研究会の一つの重要なテーマでありますトランスレーショナルリサーチのさらなる発展をめざすことを意図したワークショップをUCLAの玉野
井先生をお招きして企画いたしましたが、最後まで熱気に満ちた活発な議論が展開されました。
今回、企業からの参加者が大変多く見られましたが、これはがんの分子標的治療が脚光を浴び且つ社会から期待されている証左ではないかと感じました。この研究会の素晴らしいところは、基礎と臨床、そして企業という、立場や観点の異なる会員が一堂に会して情報交換し議論する中から新しい治療法を開発し、患者さんに還元していくことができる会だという点だと思います。今年もみなさまのご協力のおかげでこれからの展開が楽しみなすばらしい発表が多く、総会を盛り上げていただいたと感謝申し上げる次第です。
今後もますます社会に貢献できるような研究成果をあげて、本研究会が一層発展することを祈念いたして
おります。

6

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

第7回がん分子標的治療研究会総会報告
発表演題名一覧
特別講演

セッション 1 転移・浸潤C 型肝炎ウイルスと肝発がんモデレーター
矢守 隆夫（（財）癌研究会癌化学療法センター分子薬理部）
済木 育夫（富山医科薬科大学和漢薬研究所）

モデレーター
新津洋司郎（札幌医科大学）
C 型肝炎ウイルスと肝発がん○宮村 達男
国立感染症研究所 ウイルス第二部

シンポジウム
創薬のフロンティア
モデレーター
鶴尾 隆（東京大学分子細胞生物学研究所）
中村 祐輔（東京大学医科学研究所）
がん細胞パネルによる分子標的治療薬探索○矢守 隆夫
癌研究会癌化学療法センター分子薬理部
ゲノム創薬を目指して○板井 昭子
株式会社医薬分子設計研究所○薬剤標的分子同定のためのプロテオーム手法
小田 吉哉
エーザイ（株）シーズ研究所「分子標的」と「全遺伝子トキシコゲノミクス」○菅野 純
国立医薬品食品衛生研究所・毒性部

MT1-MMP PEXドメインによる造腫瘍能および実験的転移の抑制○野中 孝浩1、西橋 邦佳1、梁 幾勇1、伊藤義文 1,2、清木 元治 1
1 東大・医科研・腫瘍細胞社会学
2 英王立大学・ケネディ研・リュウマチ分野
がん細胞のECM浸潤能亢進におけるERK-MAPキナーゼの役割○安里 圭太、藤城 修平、谷村 進、河野 通
明
長崎大院医歯薬 生命薬科学 細胞制御
ヘパラナーゼ機能発現および細胞内局在における糖鎖修飾の役割○清水 史郎1、石田 啓介1、ヴィエジバ ミハ
ル コンスタンティ 1,2、長田 裕之 1,2
1 理化学研究所 抗生物質研究室
2 埼玉大学大学院 理工学研究科
抗がん剤を指向した新規ヘパラン硫酸ミミック化合物○石田 啓介、照屋 貴之、ヴィエジバ ミハル、
清水 史郎、長田 裕之
理化学研究所 抗生物質研究室

第 7 回がん分子標的治療研究会プログラム
第1日
00

9

セッション

第2日

6月2日(月)テーマ

モデレーター

演題番号

30

10

セッション1

11

シンポジウム

12

10

13

20
45

ランチョン

14

疾患特異的分子標的治療薬・
イマチニブの臨床応用

18

SY-1〜SY-4

10

15

11

L-1〜L-2

12
13

S2-1〜S2-1

セッション3

転写因子

今井 浩三
浅田
誠

S3-1〜S3-8

特別講演

C型肝炎ウイルスと肝発がん

新津洋司郎

セッション4

遺伝子治療

セッション5

がん遺伝子、シグナル伝達

平岡 眞寛
杉本 芳一
河野 通明
野瀬
清

30
20
10

懇親会

DNA複製、テロメア、細胞周期、分化、腫瘍免疫セッション7
セッション7

アポトーシスセッション8
セッション8耐性因子・感受性因子（1）セッション9セッション9耐性因子・感受性因子（2）

00

27
30

S4-1〜S4-7
35

S5-1〜S5-7

モデレーター

長田
井本
内藤
畠
杉山
植田
西尾
河野

裕之
正哉
幹彦
清彦
雄一
和光
和人
公俊

演題番号

S6-1〜S6-6
S7-1〜S7-6
S8-1〜S8-6
S9-1〜S9-6

昼休み

ポスター

P1-1〜P1-5
P2-1〜P2-2
P3-1〜P3-2
P4-1〜P4-2
P5-1〜P5-6
P6-1〜P6-5
P7-1〜P7-3
P8-1〜P8-2
P9-1〜P9-7
P10-1〜P10-6

がん遺伝子、シグナル伝達
増殖因子
転写因子
DNA複製、テロメア、細胞周期、分化、腫瘍免疫
耐性因子・感受性因子（1）耐性因子・感受性因子（2）転移・浸潤サイトカイン、分化
アポトーシス
細胞骨格、その他

セッション10
セッション10

細胞骨格、サイトカイン、その他

梅澤 一夫
早川 洋一

S10-1〜S10-7

ワークショップ

Translational Researchに向けての分子標的創薬

上田 龍三
秋山 伸一

WS-1〜WS-4

30

16
17

July, 2003

6月3日(火)テーマ

セッション6
セッション
6

14

15

40

セッション

（幹事会並行開催）

吉田
稔
北川 隆之

19

00
30

45

増殖因子

40

17

木崎 昌弘

S1-1〜S1-8

総会・授賞式セッション2

15

鶴尾
隆
中村 祐輔

創薬のフロンティア

40

16

矢守 隆夫
済木 育夫

転移・浸潤

30

9

00

がん分子標的治療研究会

7Secondary Lymphoid-tissue Chemokine (SLC)による
ヒト非小細胞肺癌（NSCLC）のリンパ節転移亢進
の可能性○小泉 桂一、小澤 陽子、大橋 養賢、中村
エリアネ 静、青塚 保志、櫻井 宏明、済木育夫
富山医薬大 和漢研 病態生化学
NK4 遺伝子治療による癌の凍結・休眠作用○松本 邦夫 1、貫和 敏博 2、中村 敏一 1
1 阪大院・医学系・分子組織再生分野
2 東北大・加齢研・呼吸器腫瘍
2- デオキシ -L- リボースによるチミジンホスホリ
ラーゼ発現細胞の腹腔内播種の抑制○中島 融一、古川 龍彦、秋山 伸一
鹿児島大学 医学部 腫瘍研究施設
非小細胞肺癌の血管新生と転移・浸潤能におけるthymidine phosphorylase の役割の検討○和田 敏弘、佐田 誠、久保田 功
山形大学 医学部 第一内科

セッション 2 増殖因子
モデレーター
吉田 稔（理化学研究所）
北川 隆之（国立感染症研究所）

第 7 回がん分子標的治療研究会総会ポスター

抗上皮増殖因子受容体(EGFR)を標的とした二重特異性抗体(diabody)を用いた胆管癌養子免疫療法○林 洋毅 1、海野 倫明 1、工藤 俊雄 2
1 東北大学大学院消化器外科
2 東北大学加齢研医用細胞資源センター
EGF 受容体チロシンキナーゼ阻害剤 ZD1839 によるアポトーシス誘導機序の解析○有山 寛、瀧井 康、田中 吏佐、馬場 英司、
三ツ木 健二、中村 稔、原田 実根、中野修治
九州大学大学院医学研究院病態修復内科学
インスリン様増殖因子(IGF)-I受容体単鎖抗体による分子標的治療法の開発○山口（藤田） 陽子 1,2
1 東海大学 工学部 生命化学科
2 シティオブホープ研究所 分子生物部門
細胞増殖制御機構におけるProgesterone receptor-Bの役割の解明と婦人科癌治療への応用○加藤 聖子、和気 徳夫
九州大学 生医研 ゲノム創薬治療学分野
がん−間質相互作用を制御する因子の解析○川田 学、吉本 由哉、南口 和久、熊谷 博
行、増田 徹、石塚 雅章（財）微生物化学研究会 化学療法研究所
Hela融合細胞における糖輸送タンパク質の発現と細胞膜分布○佐京 智子、北川 隆之
国立感染症研究所 細胞化学部
発がんプロモーターによるクラスII HDACの核移行阻害○星野 英人 1,4、宮崎 雅也 1、吉田 稔 2,3
1 東京大学大学院 農学生命科学研究科
2 理化学研究所 化学遺伝学
3 科技団 戦略的基礎研究推進事業
4 現 産業技術総合研究所 糖鎖工学センター

第7回がん分子標的治療研究会総会

セッション 3 転写因子
モデレーター
今井 浩三（札幌医科大学）
浅田誠（エーザイ（株））

学 術 総 合 セ ン ター
（ 東 京 ・ 千 代 田 区）

シンポジウム

創薬のフロンティア

指定・公募

ワークショップ

Translational Researchに向けての分子標的創薬

指定・公募

一般演題
公募

癌遺伝子産物、転移・浸潤、シグナル伝達系、サイトカイン、
増殖因子・ホルモン・レセプター、分化抗原・分化誘導、転写因子、アポトーシス、DNA複製・修復、腫瘍免疫、
テロメア・テロメラーゼ活性、遺伝子治療、細胞周期、細胞骨格、耐性因子・感受性因子など
締切 平成15年（2003年）1月31日
詳細はホームページをご覧ください。
http://www.jfcr.or.jp/JAMTTC

問い合せ先

第7回がん分子標的治療研究会総会 会長 上原
国立感染症研究所

生物活性物質部至雅

担当：深澤秀輔〒162-8640 東京都新宿区戸山1-23-1
電話 03-5285-1111 Ext. 2327 FAX 03-5285-1175

8Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

レチノイン酸による細胞分化とヒストンアセチル化○横山 和尚理化学研究所筑波研究所遺伝子材料開発室
ヒストン脱アセチル化阻害剤は p19 遺伝子をそのプロモーター領域における Sp1 部位を介して活性化させる○横田 知哉、松崎 洋一郎、酒井 敏行
京都府立医科大学 公衆衛生学教室
DHMEQ による前立腺癌細胞の NF-κB 阻害と抗癌活性○高橋 希1、堀口 裕2、中嶋 淳2、村井 勝2、梅澤 一夫 1
1 慶應義塾大学 理工学部 応用化学科
2 慶應義塾大学 医学部 泌尿器科

News Letter No.7

成人 T 細胞性白血病(ATL)に対する新規 NF-kB 阻害剤による分子標的療法の基礎的検討○渡邉 真理子1、大杉 剛生2、石田 尚臣3、東原 正明1、宇都宮 與4、山口 一成2、梅澤一夫 5、渡邉 俊樹 3、堀江 良一 1,3
1 北里大学 医学部 内科学 IV
2 熊本大学3 東大医科研 人癌病因遺伝子
4 今村病院分院 血内、
5 慶応大理工 応用化学
Bortezomib (VELCADE TM)の ATL に対する抗腫瘍効果○佐藤 賢文、野坂 生郷、小屋 美博、松岡雅雄
京都大学 ウイルス研究所
DNAを分子標的とするテーラーメード抗がん剤の創製○杉山 弘、板東 俊和
東京医科歯科大学 生体材料工学研究所
癌細胞における新規SUMO修飾基質の同定とその意義○照井 康仁 1,2、Yuan Junying1、畠 清彦 2
1 ハーバードメデイカルスクール
2 癌研究会 癌化学療法センター 臨床部
Anthracycline による HIF-1 活性阻害○山崎 洋子1、長谷部 友紀2、江川 清2、野瀬清 2、國元 節子 1
1 微生物化学研究所
2 昭和大学薬学部

セッション 4 遺伝子治療
モデレーター
平岡 眞寛（京都大学大学院医学研究科）
杉本 芳一（（財）癌研究会癌化学療法センター）
乳癌細胞に対する Antisense Bcl-2 による抗癌剤感
受性増強の検討○恵美 学 1,2、金 隆史 1、田邊 和照 1、峠 哲
哉1
1 広島大学原爆放射能医学研究所
腫瘍外科
2 三原医師会病院 腫瘍外科
ヒト BCRP/ABCG2 遺伝的多型変異体の機能解析○近藤 千尋、鈴木 洋史、杉山 雄一
東京大学大学院薬学系研究科
難治性肉腫標的遺伝子治療のトランスレーショナ
ルリサーチに向けて：新規ヘルペスウイルス複製・発現ベクターの前臨床安全性試験○高橋 克仁 1,2、山村 倫子 1,2
1 大阪府立成人病セ・病態生理・遺伝子治療
2 科学技術振興事業団・SORST
低酸素応答性ベクターを用いた GFP 発現系による腫瘍内低酸素領域の生体内可視化の試みとその意義○易 俊林、柴田 徹、曲 潤江、小倉 昌和、劉軍叶、平岡 眞寛京都大学 医学研究科 腫瘍放射線科学

July, 2003

腫瘍低酸素を標的とした遺伝子治療と放射線治療との併用効果に関する検討○柴田 徹、曲 潤江、劉 軍叶、小倉 昌和、易俊林、平岡 眞寛京都大学 医学研究科 腫瘍放射線科学
低酸素応答性ベクターを利用した腎細胞癌に対する腫瘍特異的遺伝子治療の基礎的検討○小倉 昌和、柴田 徹、劉 軍叶、易 俊林、平岡 眞寛
京都大学 医学研究科 腫瘍放射線科学
低酸素応答性遺伝子発現における p53 の影響に関する考察○劉 軍叶、柴田 徹、曲 潤江、小倉 昌和、易俊林、平岡 眞寛京都大学 医学研究科 腫瘍放射線科学

セッション 5 がん遺伝子、シグナル伝達
モデレーター
河野 通明（長崎大学薬学部）
野瀬清（昭和大学薬学部）
膵癌細胞株におけるTGF-βシグナル伝達系の検討（Smad4 非依存性標的遺伝子の検討）○伊地知 秀明1、大塚 基之1、金井 文彦2、小俣 政男 1
1 東京大学大学院 医学系研究科 消化器内科
2 東京大学 医学部附属病院 臨床治験部
食道癌臨床検体を用いた転移規定遺伝子の同定と新しい分子標的ペプチド○田中 真二、島田 光生、大賀 丈史、前原喜彦
九州大学大学院 消化器・総合外科
第 3 世代ビスフォスフォネート製剤、Zoledronate
による Imatinib mesylate の効果増強○木村 晋也、前川 平
京都大学 医学部付属病院 輸血細胞治療部
ヒト非小細胞肺癌における酒石酸ビノレルビンとEGFR チロシンキナーゼ阻害剤 ZD1839 との相乗的併用効果
○宮崎 昌樹 1、田村 研治 1、杉山 和代 2、秋永士朗1,2、金沢 純二1,2、西尾 和人1,3、米坂 仁
雄 1、秋山 慶太 1、中川 和彦 1、福岡 正博 1
1 近畿大学 医学部 腫瘍内科
2 協和発酵工業 医薬総合研究所
3 国立がんセンター 研究所 薬効試験部
変異部位の異なる p53 遺伝子を導入した p53 欠損
ヒト肺癌細胞におけるグリセロールの化学シャペ
ロン作用の検討○大西 武雄奈良県立医科大学 医学部 生物学教室
ヒストン脱アセチル化阻害剤による放射線増感効
果○秋元 哲夫1、野中 哲生1、石川 仁1、三橋紀夫 2
1 群馬大学医学部放射線科
2 東京女子医科大学放射線科

がん分子標的治療研究会

9Akt による p27Kip1 のリン酸化と 14-3-3 蛋白質との結合○藤田 直也 1、鶴尾 隆 1,2
1 東京大学分子細胞生物学研究所
2 癌研究所癌化学療法センター

セッション 6DNA 複製、テロメア、細胞周期、分化、腫瘍免疫モデレーター
長田 裕之（理化学研究所）
井本 正哉（慶應義塾大学理工学部）
胚中心発現 GANP 分子のリンパ腫形成における
evidence○桑原 一彦、藤村 睦、阪口 薫雄
熊本大学 医学部 免疫学講座
Telomerase Reverse Transcriptase (hTERT)における新規 splicing variant の発見と発現調査○久富 寿、長尾 久美(株)SRL 医化学分析センター
大豆フラボノイド genistein による前立腺癌細胞増殖抑制機構の解析○曽和 義広、沖 映希、酒井 敏行
京都府立医科大学 公衆衛生学教室
植物ホルモン、ジャスモン酸によるヒト骨髄性白血病細胞の分化誘導効果○石井 由起 1,2、酒井 慎吾 2、本間 良夫 11 埼玉県立がんセンター 研究室
2 筑波大学大学院 生物科学研究科
アグレトープ改変型SYT-SSX染色体転座由来ペプチドを用いた滑膜肉腫傷害性 T 細胞の誘導○川口 哲1、井田 和功1、塚原 智英1、池田
英之 2、佐藤 昇志 2
1 札幌医大 医学部 整形外科
2 札幌医大 医学部 第一病理
IAPファミリー分子Livinを標的とした癌免疫療法の可能性○針生 寛之1、鳥越 俊彦1、四十坊 典晴2、廣橋 良彦1、針生 みどり1、上口 権二郎1、佐藤 昇志 1
1 札幌医科大学医学部病理学第一講座
2JR 札幌病院

セッション 7

アポトーシス

モデレーター
内藤 幹彦（東京大学分子細胞生物学研究所）
畠清彦（（財）癌研究会癌化学療法センター）
アンチセンス IT IIα によるアポトーシス誘導機構の解析およびその抗腫瘍効果○中西 啓1,2,3、小縣 昭夫5、青木 直人3、大海
忍 3、花岡 文雄 1,2,4
1 科学技術振興事業団
2 理化学研究所 細胞生理学研究室
3 東京大学 医科学研究所
10Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

4 大阪大学

大学院

生命機能
毒性部
Heat Shock Protein 70 結合タンパク質（HspBP1）のアポトーシス誘導促進効果○谷村 進、川畑 拓誠、河野 通明
長崎大院医歯薬 生命薬科学 細胞制御学
アポトソーム阻害因子HSP27の抗アポトーシス作
用へのメチルグリオキサール修飾の関与とその変異体による抗癌剤の作用増強○馬島 哲夫 1、坂本 洋 1、鶴尾 隆 1,2
1 癌研・癌化療セ
2 東大・分生研
リン脂質の 2 個のメチレン基がアポトーシスとネ
クローシスを区別する○松本 陽子1、中野 浩司1、市原 英明1、上岡龍一 1,2
1 崇城大学 大学院 応用化学専攻
2 崇城大学 工学部 応用生命科学科
デスレセプター依存性アポトーシス選択的抑制化
合物ECHの標的分子の同定および構造活性相関研
究○三宅 靖延 1,2、掛谷 秀昭 1、庄司 満 3、林雄二郎 3、片岡 孝夫 2、長田 裕之 1
1 理化学研究所 抗生物質研究室
2 東京工業大学大学院 生命理工学研究科
3 東京理科大学 工学部
NF-κBシグナル分子の分子標的によるTNF-α誘導
性アポトーシスの増強効果と新しい癌治療の試み○安井 寛、安達 正晃、南 貴恵、張 豫濱、今井 浩三
札幌医科大学大学院医学研究科第一内科
5 東京都衛生研究所

セッション 8耐性因子・感受性因子（1）モデレーター
杉山 雄一（東京大学大学院薬学系研究科）
植田 和光（京都大学大学院農学研究科）
遺伝子発現情報を用いた抗がん剤感受性予測シス
テムの構築と抗がん剤感受性に関与する遺伝子の同定○旦 慎吾1、宮田 敏2、向井 由美子1、山崎
佳波 1、牛嶋 大 2、松浦 正明 2、矢守 隆夫 1
1 癌研・癌化療セ
2 癌研・ゲノムセ
Dihydropyrimidine dehydrogenase遺伝子（DPYD）発現機構の解明○谷本 圭司、右近 圭、野口 琢矢、檜山 桂子、西山 正彦
広島大、原医研、遺伝子診断・治療開発
トポイソメラーゼ IIα の分解制御ドメインの同定とそれと相互作用する因子の解析○冨田 章弘1、尹 志洙1、安藤 俊夫2、鶴尾
隆 1,3
1 東大・分生研
2 創価大・工・生物工
3 癌研・癌化療セNews Letter No.7

CD13/aminopeptidase阻害剤の肺がん細胞株EBC-1の遺伝子発現に与える影響の解析○三嶋 雄二 1,2、照井 康仁 2、三嶋 裕子 2、畠清彦 2
1 森永乳業 生物科学研究所
2 癌研 癌化学療法センター 臨床部
アドリアマイシンの抗腫瘍活性への Fas の関与○吉本 由哉、石塚 雅章（財）微生物化学研究会化学療法研究所
p53/p73a と CTF2 の分子会合と HMG1 発現調節機構○吉田 毅、和泉 弘人、浦本 秀隆、鳥越 貴
行、吉田 陽一郎、石口 宏、田辺 瑞穂、河野 公俊
産業医科大学 医学部 分子生物学教室

セッション 9耐性因子・感受性因子（2）モデレーター
西尾 和人（国立がんセンター）
河野 公俊（産業医科大学）
Inositol 1, 4, 5-triphosphate (IP3) receptor type1 (IP3R1)の発現抑制による膀胱癌シスプラチン耐性獲得の分子機構○角田 俊之、奥村 幸司、多田 靖弘、横溝晃、此元 竜雄、増田 克明、江藤 正俊、古賀 寛史、田中 正利、内藤 誠二
九州大学医学部泌尿器科
ABCトランスポーターMRP2遺伝子の炎症性サイ
トカインによる発現制御○内海 健、和田 守正、桑野 信彦
九州大学大学院医学研究院医化学分野
銅トランスポーター ATP7A による抗癌剤耐性○古川 龍彦、秋山 伸一
鹿児島大学 医学部 腫瘍研究施設
BCRP 遺伝子の SNPs の検索と多型型 BCRP の機能
解析○今井 康雄 1、鶴尾 隆 2,3、杉本 芳一 11 癌研 癌化療セ 分子生物治療
2 癌研 癌化療セ 基礎
3 東京大学 分子細胞生物学研究所
BCRP と相互作用する生体内物質の発見から阻害剤の開発へ○杉本 芳一1、今井 康雄1、杉本 芳一2、鶴尾
隆 3,4
1 癌研 癌化療セ 分子生物治療
2 大鵬薬品工業株式会社 創薬センター
3 癌研 癌化療セ 基礎、
4 東京大学 分子細胞生物学研究所
ヒトABCトランスポーターの機能解析に基づく創薬分子デザイン○石川 智久
東京工業大学 大学院生命理工学研究科

July, 2003

セッション 10 細胞骨格、サイトカイン、
その他
モデレーター
梅澤 一夫（慶應義塾大学理工学部）
早川 洋一（東京大学分子細胞生物学研究所）
本邦の進行期子宮頸癌に関与するHLA DQA1*0103、
DQB1*0601、DQB1*03○播磨 洋子
関西医科大学 放射線科
新規分子シャペロン誘導抑制物質versipelostatinの抗腫瘍効果○新家 一男、朴 海龍、冨田 章弘、鶴尾 隆、
早川 洋一
東京大学分子細胞生物学研究所
活性酸素と癌治療：ポリエチリングリコール結合型Znプロトポルフィリンによるheme oxygenase-1を標的とした抗癌治療法の開発○方 軍 1、澤 智裕 1,2、赤池 孝章 1、前田 浩 1
1 熊本大学医学部微生物学講座
2IARC
味噌抽出物含有複合脂質膜の特異的がん細胞増殖抑制効果○門田 裕1、永見 英明1、松本 陽子1、山内彰雄 2、上岡 龍一 1,3
1 崇城大学 大学院 応用化学専攻
2 株式会社 山内本店
3 崇城大学 工学部 応用生命科学科
Methotrexate(MTX)と非ステロイド性抗炎症治療薬(NSAIDs)のトランスポーターを介した薬物間相互作用の検討○野崎 芳胤1、楠原 洋之1、遠藤 仁2、杉山雄一 1
1 東京大学 薬学部 製剤設計学教室
2 杏林大学 医学部 薬理学教室
低酸素癌細胞を標的にした新規抗がん蛋白製剤の開発○近藤 科江 1、原田 浩2、赤木 清3、井上 正
宏 4、平岡 眞寛 2
1 京都大学 医学研究科 分子腫瘍学
2 京都大学 医学研究科 腫瘍放射線科学
3 関西医大 放射線医学
4 大阪成人病センター 生物物理
ハイポキシアを標的とした蛋白製剤 TOP3 による癌性腹水の治療○井上 正宏1、向井 睦子1、近藤 科江2、平岡
眞寛 3
1 大阪府立成人病センター研究所 生物物理部
2 京都大学 医学研究科 分子腫瘍学
3 京都大学 医学研究科 腫瘍放射線科学

がん分子標的治療研究会

11ランチョンセミナー
疾患特異的分子標的治療薬・
イマチニブの臨床応用
モデレーター
木崎 昌弘（慶應義塾大学医学部）
慢性骨髄性白血病に対するイマニチブの治療成績と薬剤耐性○宮川 義隆慶應義塾大学医学部内科
Gastrointestinal stromal tumor (GIST)に対する分子標的治療の期待○大谷 吉秀慶應義塾大学医学部外科

ワークショップ
Translational Research に向けての分子標的創薬
モデレーター
上田 龍三（名古屋市立大学医学部）
秋山 伸一（鹿児島大学医学部）<基調講演> Rasシグナル伝達阻害剤開発の近況について○玉野井 冬彦
UCLA「PAK」を標的とする「癌のシグナル療法」○丸田 浩
ルードビッヒ国際癌研究所 メルボルン支部
分子標的としてのc-Kit受容体型チロシンキナーゼとその阻害薬の治療への応用○中島 元夫
ノバルティス ファーマ株式会社 筑波研究所
分子標的としての核・クロマチン機能○吉田 稔 1,2
1 理研 化学遺伝
2CREST 科技団

12Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

特別講演
C 型肝炎ウイルスと肝発がんモデレーター

本特別講演は講師（宮村達男博士）が積年に至って発展されて来た、肝炎ウイルス研究のほんの一

新津洋二郎（札幌医科大）

PA28αの存在も肝癌発症に重要であることを示唆した。

端を解説されたものであったが、内容は聴衆を圧

講演の最後には、C 型肝炎研究の最近の大きな倒するに充分なボリュームと深さを持っていた。

進歩の一つとして、replicone genomeを用いた感染C 型肝炎と B 型肝炎はいずれも高頻度に肝炎を実験の成功をあげた。つまり、C 型肝炎ウイルス

発症することが知られているが、前者のウイルスの感染モデルができたことにより、従来不可能では後者のそれと異なり、そのもの事体が癌原性をあった抗ウイルス薬開発への道が拓かれつつある持っているかどうかは長い間疑問視されていた。

ことを強調した。

宮村氏のグループは C 型ウイルス（RNA ウイル

もう一つの進歩は氏のグループが開発しているス）の Core 蛋白遺伝子が肝癌発癌に深く関与する

人工肝細胞培養系（三次元）の研究で、このことことをそのトランスジェニックマウスを作製するも、上述の発展と相まって、抗ウイルス剤創薬をことにより証明した（Nat Med, 1998）。しかし、こ刺激するであろうとして講演を結んだ。

のデーターはその後長い間追試することが出来ず、同時にその臨床ではウイルスそのものの存在より全体を通して、きわめて解りやすく今後のこの方面の研究を encouraging する講演であった。

も、感染によって引き起こされる炎症が長時間持続すること（おそらくはラジカルの長期的な発生;私見）が肝癌発症に重要であることが明らかにされるに及んで、C 型肝炎の発癌機序の難しさを輝き出すこととなった。
最近になって、Lerat ら及び Yoshida らが、トランスジェニックマウスの追試に成功し、その時の組織ではやはり炎症がみられること、またその後
TNF や IFNα といった炎症性サイトカインが肝発癌を促進することが明らかにされたことから宮村氏もウイルスと炎症の両者が肝癌発症に重要であろうと論述した。
氏はさらに Core 蛋白がある種の protease により処理された後、核に移行することを見出し、その移行にPA28αというproteasome activatorとのinteraction が必須であることも明らかにした。つまりJuly, 2003

がん分子標的治療研究会

13Symposium
シンポジウム
創薬のフロンティア

モデレーター

鶴尾隆（東大・分生研）

中村祐輔（東大・医科研）

ライフサイエンスの高度情報化が急速な勢いで阻害剤などを見出してきた。これらは種々のヒ進んでいる。抗がん剤の創製スタイルは今や、膨トがん細胞株を用いたマウス移植腫瘍系におい大な生物情報を的確に活用したアプローチへの変ても顕著な抗腫瘍効果を示した。本システムは、革が迫られている。分子標的の同定・検証から新たなシーズ探索に有用であるばかりでなく、リード化合物の探索・同定、副作用の予測や薬物

もともと活性が弱いリード化合物を出発点とし動態の最適化といった様々なステップにおいて、た高次展開などにも応用が可能であろう。

効率的でスピーディーな技術および方法論が必要

第 2 に、板井昭子博士（株式会社医薬分子設計になってきた。本シンポジウムでは、新たな独創研究所）より「ゲノム創薬を目指して」と題した的アイデアで創薬を目指している先駆的な研究に発表がなされた。板井博士らは、標的蛋白質とついての発表が 4 題あり、それぞれ活発な討論が相互作用するリード化合物の取得から最適候補なされた。

分子の設計をコンピュータシミュレーションに

まず、矢守隆夫博士（癌研究会癌化学療法セン

よって行っている。この手法は、入手困難な試

ター分子薬理部）より「がん細胞パネルによる分料も含め 100 万種の化合物についてリガンド安子標的治療薬探索」についての発表がなされた。

定複合体構造などのバーチャル探索を実施するある薬剤によって細胞が 50％増殖阻害を受けることが出来るため、低コストであり、信頼性と濃度（GI50）はがん細胞株ごとに異なり、39 系の精度が高いという。一つの例として NF-κB 活性

ヒト培養がん細胞株（がん細胞パネル）それぞれ化因子である IκB キナーゼを標的とした薬剤がに対する GI50 値を並べるとその薬剤に固有のパ開発され、これがアトピー性皮膚炎やリウマチ

ターン（Fingerprint）になる。抗がん剤などすでに適用できることが示された。一方、目的の疾に標的が明らかになっている 300 種類以上の化患についてどの蛋白質が標的として適切でかつ合物の Fingerprint をデータベース化した結果、副作用が避けられるかといった問題にも対処し個々の薬剤の Fingerprint にはその作用機作情報ていく必要がある。同研究所の生体分子 - 機能が含まれていることがわかってきた。これによネットワーク型データベース KeyMolnet は、文り、新規物質であっても Fingerprint を作成する

献に基づいて調査した生物情報を搭載したゲノことにより in silico で標的に関する情報を取得す

ム創薬支援情報システムであり、生体内分子機ることが可能であるという。矢守博士が代表を能経路のシームレスな表示や疾患関連分子の検務める文科省がん特定研究総合がんスクリーニ

索などが可能である。活用例として、様々なパング委員会（http://www.jfcr.or.jp/cads/）では、がターンの細胞内シグナル伝達経路に DNA マイク

ん細胞パネル系と各種分子標的スクリーニング

ロアレイの数値データを瞬時に表示させること

系との連携（図 1）により、新規チロシンキナーなどが可能である。最適な分子標的の選定や副ゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、血管新生

作用予測の効率化に本システムが活用できると14Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

期待される。

タンパクとしてマレートデヒドロゲナーゼ

第 3 に、小田吉哉博士（エーザイ（株）シーズ研（MDH）が同定された。このようにプロテオーム解究所）
が、「薬剤標的分子同定のためのプロテオー

析は非常に有効性が高いが、反面、DNAマイクロム手法」について発表された。活性化合物の標的

アレイと比べ多大な労力を要するという点が指摘

分子は多くの場合タンパク質であるので、薬剤投された。また複数の候補分子からいかにして 1 つ

与後に変化する mRNA を追う DNA マイクロアレの分子を絞り込むかなどの点についても今後の課イ法よりもプロテオミクスがより直接的な標的同題であろう。

定法として適している。そこで小田博士らは、抗最後に、菅野純博士（国立医薬品食品衛生研究

がん活性を持つがその標的分子が明らかでない化所・毒性部）が、「分子標的と全遺伝子トキシコゲ

合物 E7070 について、プロテオミクスの手法によ

ノミクス」
について発表された。菅野博士らは、毒るその標的分子の同定を試みた。まず E7070 のア

性学の分野において新しい方法論を試みている。

フィニティ・カラムを作製したが、細胞抽出液中

従来の毒性学は、出た毒性（Phenotype）に依存しの結合分画を溶出する通常の方法では、非特異的て発現変化する遺伝子を抽出して原因因子を同定

な分子吸着により選択的結合分子の同定が困難でするというものであり、これに基づいたデータ

あった。そこで、（1）chemical affinity matrix を用

ベースは既にいくつか存在している。他方、出た

い、E7070 結合分画およびコントロール結合分画

毒性に依存せず（Phenotype-independent）、得られをcy5およびcy3ラベルにより識別し、差のあるス

た全ての遺伝子発現プロファイル情報から、出る

ポットを検出する方法や、（2）
E7070に結合したタであろう形質（毒性）を予測していく方法をとりた

ンパク質分画およびコントロール結合分画それぞいという場合、「全遺伝子プロファイリング」がそれを12Cおよび13C放射ラベルにより識別し、massの解析の拠点となり、これを構築するためにはきを用いて差のあるパターンを検出・同定するといちんとした標準化の方法が必要となってくるという手法をとった。その結果、E7070 の選択的標的う。菅野博士らは、データ値の絶対化を目的としがん細胞パネルと分子標的阻害評価の連携
分子標的スクリーニングから動物モデルによる高次評価へ
プロテイン
キナーゼ

血管新生

チューブリン

アポトシース

ヒトがん細胞パネル
トポ
イソメラーゼ浸潤
ヒストン
デアセチラーゼ

分子標的

Ｐ-糖蛋白

動物モデル

July, 2003

がん分子標的治療研究会

15

て、薬剤処理および未処理群それぞれの 1 細胞中のmRNA変動の絶対量を求める方法を新たに構築した。これにより、用量相関や、新しいバージョ
ンと古いバージョンのデータ間の比較などが可能になった。すなわち1を中心としたlogスケールのデータから、0を起点としたlinearスケールのデータを作製し、各遺伝子の時間依存的な薬剤応答性を詳細に評価できるという。このような新しいシ
ステムを用いることにより、生体反応と変動遺伝子の対応づけや、最終的にはphenotype（毒性発現）に直結する遺伝子の同定が可能になるものと考えられ、今後の発展が期待される。
今回のシンポジウムでは、分子標的治療薬の開発や薬剤の効果予測をめざした独創性の高い方法論についての興味深い発表がなされた。日々蓄積され続ける情報の中にあって、これらの情報をいかに正確かつ迅速に取り入れるか、また低コスト
かつ確実性の高い方法でそれを創薬や薬剤の効果予測に結び付けるかが課題となっている。今回のシンポジウムで示されたようなコンピューター・
シュミレーション法やユニークな解析ソフトを用いた方法は、これまでの生理活性を指標に有効物
質をスクリーニングする方法にとって変わるもの、あるいはその時間や労力を大幅に縮小するものとして今後、ますます重要性が増すものと思われる。
他方、プロテオミクス技術など、現時点ではその簡便性や迅速性という点で十分ではないものもあり、新しい分子標的治療薬の創製にむけてハード・ソフト両面でのさらなる進歩・改良を期待したい。

16

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

Work shop

ワークショップ
Translational research に向けての分子標的創薬

モデレーター

上田龍三（名古屋市立大・医）秋山

伸一（鹿児島大・医）本研究会の重要な課題であるトランスレーショ

次にイーストtwo hybrid 法を用いてRas-Raf相互

ナルリサーチの推進のため臨床に最も近い創薬の作用を阻害する物質を探索しMCP(MW：487)を見アプローチが取り上げられた。

出した。MCPはMMP2、MMP9の活性も抑制した。

具体的には① Ras-Raf の相互作用を阻害する新B-Raf が活性化されている Melanoma には MCP は

規物質 MCP ② Ras による発癌に必須な PAK1 とそ

効果がなかった。MCP のさらに詳しい作用機構、の阻害作用を有する NF2 ③分子標的としての c-

抗腫瘍効果の解明が待たれる。

Kit ④ HDAC 阻害剤などが紹介された。

丸田は、RAS による発癌にはPAK1 と呼ばれる基調講演者の玉野井はファルネシルトランス

キナーゼが必須であることを突き止めるとともに、フェラーゼ(FT)阻害剤(FTI)について、STI571など

RAS によるPAK1の活性化に必要な諸因子を明らの他の抗癌剤との併用など投与のしかたに進展がかにした。更に、RAS癌のシグナル治療を目指しあったこと、Ras だけがFTの基質ではないので特て、PAK1 を特異的に阻害する薬剤を幾つか開発

異性が問題になること、FTI は K-Ras 蛋白質の脂した。面白いことには、RAS による発癌が NF1

質修飾をおさえないので Ras 阻害剤としては限界(RASCGAP の一種)あるいは NF2(merlin)の過剰発があることなどを指摘した。

現によって制御され、少なくともNF1の欠損によ

SCF
C-kit
FTI

↓
NF2

↓

↓

PAK1

Ras

STI571

MCP

細胞膜

Raf
シグナル
シグナル

HDAC

TSA

↓

Ac

CRM1

LMB

核

図1

July, 2003

分子標的と阻害剤

がん分子標的治療研究会

17

る神経繊維腫症タイプ1にも、PAK1が必須である

このように、発癌や腫瘍増殖に関連した情報伝ことが知られていたが、つい最近 、NF2の欠損に達経路や核内因子の分子機構がより詳細に解明さよる神経線維腫症タイプ2にも、PAK1が必須であれることにより、新しいより効果的な分子標的薬

ることが明らかにされた。その主な理由は、NF2剤が開発されていくことが期待される。会長の上が実は P A K 1 の阻害蛋白質であるからである。

原先生の思い入れの強いワークショップであり、従って、PAK1 阻害剤により、RAS 癌ばかりでは

演者 4 名がそれぞれの標的に関してリーダー的ななく、両タイプの神経繊維腫症も治療しうる可能研究者であったため、問題点も明確にされ、内容性がでてきた。

が非常に充実したワークショップとなった。

中島は、SCFの受容体であるc-Kitを異常発現している腫瘍に対するチロシンキナーゼ阻害剤の作用について報告した。c-Kit阻害薬のSTI571は選択
的に c-Kit の ATP 結合部位に結合して自己リン酸化を阻害し、その下流のMPAKを介するシグナル
伝達系を特異的に抑制した。化学療法や放射線療法が無効で外科的切除が不可能なCD117(Kit)陽性の悪性消化管間質性腫瘍( G I S T ) の 9 0 ％近くがSTI571による治療に反応し、特に傍細胞膜領域をコードする Exon 11 に変異を有する c-Kit を発現している GIST に対して著効を示すことから、GIST
では c-Kit が STI571 の primary target であると考えられた。また、MastocytosisではKitのキナーゼ領域の D816V mutation が見出されている。この mutation を有するものは STI571 に耐性であった。以上のことから、c-Kitの特定領域における変異の有無により抗腫瘍効果の予測が可能であることを示唆した。
吉田は、クロマチン構造調節に重要な役割を有するヒストンデアセチラーゼ（HDAC）の阻害剤について研究成果を示した。
従来から知られる HDAC 阻害剤 Trichostatin A(TSA) と trapoxin(TPX)のハイブリッド物質である
CHAP31は最も強い HDAC阻害剤であり抗腫瘍効
果があることが示された。また、臨床試験中の
FK228の作用機構を解明し、細胞内還元力で分子
内 S-S が開裂することで HDAC を阻害するプロドラッグであることを示した。この知見を基礎に新
たな硫黄含有 HDAC 阻害剤 SCOP を開発した。
HDAC には Isoforms があるが各々の Isoforms の機能が明らかにされ、各 Isoforms に特異的な HDAC
阻害剤が開発されれば、より効果的な抗腫瘍薬ができる可能性があることが述べられた。
18

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

Session 1
転移・浸潤モデレーター

イントロダクション

矢守隆夫（癌研・癌化療セ）

済木育夫（富山医薬大・和漢薬研）

パラナーゼはその糖鎖修飾によって細胞内局在とがん細胞の原発巣からの離脱と周辺組織への浸細胞外放出が調節されていることを示唆した。さ潤に始まり、転移組織での血管新生および増殖にらに、細胞表面のヘパラン硫酸グリコサミノグリ

よる転移巣の形成に至るまでの一連のカスケード

カンは多くの成長因子と相互作用するとともに多の少なくとも一つを阻害することにより、理論的

彩な生理機能を示す。ヘパラン硫酸ミミック化合にはがん転移・浸潤を抑制あるいは阻止すること

物をデザインし、ヘパラナーゼ阻害活性を有するが可能であろうと考えられる。したがって、多く新規の浸潤阻害物質の探索研究の試みが、コンのステップにおいて浸潤・転移に関連する分子群

ピュータを活用したデータベース検索に基づいてが転移抑制の標的となり得ると考えられる。また、

検討されつつある。

標的分子の作用メカニズムを探索し明らかにする

富山医科薬科大学の小泉らは、ヒト非小細胞肺ことは、がんの浸潤・転移を予防あるいは治療す

がん Lu-99 をヌードマウスに同所移植した縦隔リる有効な物質の選別に寄与しうると考えられる。

ンパ節転移モデルを用いて、リンパ節転移へのケ
モカインの関与を検討した。Lu-99 細胞はリンパサマリー

節で産生されるケモカイン SLC に対するレセプ

東京大学・医科研の野中らは、MMP-2を活性化

ターCCR7を発現し、そのためSLCにより遊走、接する際にMT1-MMPはそのPEXドメインを介して着、増殖の亢進がいずれも起こることを示し、ダイマーを形成すること、さらにこのドメインを

CCR7 がリンパ節転移阻止の標的となる可能性を欠失した変異体は MT1-MMP 依存的ながん細胞の示した。今後、臨床の非小細胞肺がんのリンパ節浸潤・転移を阻害することを明らかにしてきた。

転位症例での CCR7 の発現度を調べることが重要

このことよりPEXドメインのダイマー形成阻害がと考えられる。

新たな転移抑制薬のとなりうる可能性を示唆した。

大阪大学大学院の松本らは、NK-4遺伝子治療効長崎大学大学院の安里らは、がん細胞のECM浸果を Lewis 肺がん、B16 メラノーマの肺転移モデ

潤における ERK-MAP キナーゼ系の役割についてルで検討した。NK-4は、c-Met/HGFレセプターを検討した。MMP-9, CD44, MT1-MMPなどの分子群標的とするHGFアンタゴニストとして細胞運動をの発現が、これらキナ−ゼ系の下流で制御されて阻害すると同時に血管新生阻害能を併せ持つ 2 機

おり、その共同作用で浸潤能が亢進される可能性

能性ペプチドである。NK-4発現目立った副作用はを示した。

見られなかった。肺転移モデルでは肺転移数がコ

理化学研究所の清水ら、石田らは、ヘパラナー

ントロールの1/10以下に抑えられた。これらのがゼが基質であるヘパラン硫酸を切断することで、んは皮下移植時にも増殖が阻害された。これらのがんの浸潤・転移を促進するが知られっているが、成果に基づき臨床研究の開始が計画されているとツニカマイシン処理などをして解析した結果、ヘのことだった。

July, 2003

がん分子標的治療研究会

19血管新生を起こしがんの増殖、浸潤、転移に関係するとされるチミジンホスホリラーゼ（TP）を標的とする発表が 2 題あった。鹿児島大学の中島らは、TP高発現型KB/TP細胞による腹腔内播種モ
デルにおいてまず、TP阻害剤（TPI）が延命効果を持つこと、さらに 2-deoxy-L -ribose（lRib）がより強い延命効果をもつことを示した。TPは、チミジ
ンをチミンに変換する酵素であるが、lRib はその代謝過程で生成される 2-deoxy-D-ribose の立体異性体である。TPIについては、山形大学の和田らもその浸潤、転移阻害効果をTP高発現型A549/TP肺がん細胞を用いたモデルで示した。したがって、実験的には TP は転移浸潤阻害のターゲットとして有望と考えられる。一方、臨床的なTP発現について、和田らは非小細胞肺がん54症例の切除標品
で、TP発現は正常組織よりがん組織で高いが、その発現レベルは血管密度とは相関しなかったと報告した。この報告を見る限り非小細胞肺がんの増殖、浸潤、転移における TP の関与は明確ではない。TPを標的とする治療をどういった場で実現す
るかの具体的検討が今後の課題と思われた。

まとめ
新しい視点として、蛋白複合体形成を阻害して転移を抑えるというコンセプトが、MT1-MMP ダ
イマー形成阻害による転移阻害という例で示された。また、増殖シグナル伝達阻害剤が浸潤シグナ
ルもブロックすることが示され、この種の阻害剤の有用性拡大が期待される。コンピュータを活用したデータベース検索と分子軌道計算によるヘパ
ラン硫酸ミミック化合物をデザインし抗浸潤候補物質を得るという試みはおもしろく、コンピュータ支援ドラッグデザインはこの分野でも重要になって行くものと考えられる。そのほか、ケモカ
インレセプターCCR7、c-Met/HGFレセプター、チ
ミジンホスホリラーゼが標的としてとりあげられたが、c-Met/HGF レセプターアンタゴニスト NK4による遺伝子治療は臨床研究計画中とのことでその行方を見守りたい。
「転移を制するものはがんを制する」ことが実現するようこの分野の発展を期待する。
20

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

Session 2

増殖因子

モデレーター北川吉田

イントロダクション

隆之（国立感染研）
稔（理研）

た養子免疫療法を行うと、EGF受容体陽性胆管が昨年 7 月に EGF 受容体チロシンキナーゼ阻害剤

ん細胞と CD3 陽性 T-LAK 細胞が diabody によって

ZD1839（イレッサ）が手術不能または再発非小細架橋され、強い抗腫瘍活性を誘導した。従来の抗胞肺癌の治療薬として世界に先駆けて日本で認可

体療法によるシグナル伝達阻害に加えて養子免疫されたことは記憶に新しい。このエポックは受容療法の効果も期待され画期的である（図 1）。有山体型チロシンキナーゼ阻害剤が、実際にがん治療

ら（九大院）は ZD1839 の感受性を規定する要因とにつながることをはっきりと示しただけでなく、して、そのアポトーシス誘導能に着目した。

分子標的治療というアプローチが今後のがん化学

ZD1839 に感受性の細胞に ras または src を導入す療法の主流となることを明示したと言える。このると、アポトーシスの誘導が抑えられ、感受性がことは1980年代に日本で提唱されたがん治療薬と100倍程度低下することを示した。またその時、感してのチロシンキナーゼ阻害剤の概念が正しかっ受性細胞で見られるBaxの発現やBcl-2の発現抑制

たことを裏付けた。一方でその後報道された副作が見られなかった。山口（藤田）（東海大）は IGF-

用の問題から本物質の作用標的と細胞の感受性と1 受容体機能を阻害する可溶性の単鎖抗体によるの関連が改めて注視されるようにもなった。増殖

ヒト乳がん細胞の増殖阻害作用についてヌードマ

因子とその受容体を巡る生物学にはまだまだ未解

ウスを用いて報告した。この阻害作用は抗エスト明の点が多く残されており、その点では真に理想

ロゲン治療薬のタモキシフェンの併用により 4 週

的な分子標的を見いだすことは未だに容易ではな

間以上持続した。加藤ら（九大・生医研）はcAMP/

いし、副作用の予測も確実ではない。このセッ

Progesteron receptor-B経路の活性化によりがん細胞

ションでは、がんのシグナル伝達の出発点としての増殖を抑制し、細胞老化を誘導する機構についの増殖因子関連の話題について基礎から応用にわて K-Ras で腫瘍化した NIH3T3 細胞などを用いてたって活発な議論が行われた。

報告した。川田ら（微化研・化療研）は、正常間質細胞との共培養系を用い、Phthoxazolin A, 5-FU,

サマリー

Bleomycinなどがヒト前立腺がん細胞（LNCaP, PC-

ハーセプチン（抗 HER2 ヒト化モノクローナル

3, DU-145）の増殖を強く阻害することを報告した。

抗体）に代表されるように増殖因子受容体の特異これらの阻害作用には間質細胞が分泌するタンパ的抗体による治療法の有効性は示されているが、ク性因子の関与が示唆された。佐京ら（国立感染林ら（東北大院）は二重特異性抗体 diabody を肝外研）はHeLa細胞株に共発現する糖輸送タンパク質

胆管がんの治療に応用することを試みた。1 つのファミリー（Glut1, Glut3）の膜分布の違いを示し、分子内に EGF 受容体と CD3 という2つの抗原を認

がんの増殖・転移における機能膜ドメインの意義識できるようにデザインされたdiabodyを用いて、について報告した。星野ら（東大院）はクラスIIに体外で誘導した活性化リンパ球T-LAK細胞を用い属するヒストンデアセチラーゼ（HDAC）が核内でJuly, 2003

がん分子標的治療研究会

21

ドット状の構造に局在することに注目し、その局

ZD1839 が有効である可能性を示唆する。ZD1839

在を妨害する物質の探索を行った。その結果、発の感受性とEGF受容体の発現量には明確な相関が

がんプロモーターであるPMAがHDAC4の核移行認められていないが、米谷（九大院）
は高感受性株を阻害することを見出した。HDAC4の推定リン酸

では EGF シグナル下流に存在する Akt, ERK1/2 の化部位を変異させたHDAC4-3SAではPMA存在下

リン酸化レベルが ZD1839 によって強く抑えられでも恒常的に核局在であったことから、PMAによており、一方、低感受性株はいずれもその抑制がる遺伝子発現誘導においてクラスII HDACのリン軽度であることを見出した。つまり、EGF受容体

酸化とその結果引き起こされる細胞質蓄積が関与の量そのものよりも、増殖におけるEGFシグナルする可能性が示された。

への依存度が ZD1839 の感受性を規定している可ポスター発表からはZD1839の感受性に関する2能性が示された（図 2）。

演題の報告があった。平田（九大院）はHER3のみを発現している非小細胞肺癌に HER2 を導入する

まとめと ZD1839 に対する感受性が増強することを見出本セッションは、増殖因子のシグナル伝達を基した。このことは、EGF受容体が低発現であって盤とした分子標的がん治療薬の開発をめざすもの

も H E R 2 / H E R 3 の発現レベルが高い細胞にはであり、セッション5：がん遺伝子・シグナル伝達、

T-LAK cells
Ex3 diabody

②

①

TFK-1
EGFR

図1

二重特異性抗体 diabody を用いたがん治療

EGF 受容体と CD3 を認識する diabody（Ex3）を用いると、①活性化リンパ球 T-LAK と標的細胞の架橋による養子免疫の増強、② EGF 受容体シグナルの阻害による増殖抑制という 2 つの効果が期待される（東北大工藤俊雄教授提供）。

22Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

セッション3：転写因子などのセッションや、ワー

まうことも予想される。ハーセプチンがHER2陽性

クショップとも密接な関連のある演題（口演 7 題、がんにのみ有効であるように、増殖因子受容体をポスター 2 題）について熱心な発表と討論が行わ標的とする薬剤は感受性規定因子を明らかにするれた。特に世界に先駆けてわが国で承認されたことが強く求められるであろう。当然、1つの薬剤

ZD1839には、その作用標的や感受性因子がいまだの有効スペクトルは狭いのであるから、われわれに議論の的になっている。この問題について口演は多くのレパートリーを必要とする。がん細胞の

1題、ポスター2題の発表があり、そのメカニズム

増殖シグナルの制御を基盤とした創薬は、これまに関する新しい提案がなされた点で意義深かった。

で以上に活性化していかなくてはならないであろ

今後、理解が更に深まることが期待される。

う。

多くの増殖シグナルが共通のシグナル伝達経路を辿るのに対し、増殖因子とその受容体は多様性が高く、シグナル伝達の出発点である増殖因子受容体の機能を標的とした治療法はより特異性が高いことが期待される。一方で、そのシグナルの下流を補完するものがあれば、有効性が失われてしZD1839感受性株
EGFR

ZD1839非感受性株
Otherreceptors

Akt

EGFR

Other
receptors

Akt

ERK1/2

ERK1/2

ZD1839処理により

EGFR

Other
receptors

ZD1839EGFR

Other
receptors

ZD1839Akt

図2

ERK1/2Akt

ERK1/2

ZD1839 感受性の制御と細胞内シグナルに関するモデル

ZD1839 感受性細胞株においては Akt, ERK1/2 シグナルの EGFR 依存度が大きく、 ZD1839 非感受性株においては Akt, ERK1/2 シグナルの EGFR 依存度が少ない（九大小野眞弓講師提供）。

July, 2003

がん分子標的治療研究会

23Session 3
転写因子

モデレーター今井浅田

浩三（札幌医大）誠（エーザイ（株））

イントロダクションとは結合しないこと、p300以外のHATの活性も抑「転写因子」のみを取り上げたセッションであっ

制できることなどを示した。従って、JDP-2 はたが8題の発表があり、HDAC, HATによる転写制

HDAC を介して AP-1 の転写を抑制するだけでな

御の話題、NFκB 抑制化合物の抗癌活性に関するく、ヒストンに結合してアセチル化を抑制すると演題、DNA配列特異的阻害剤の研究、転写因子のいう二重の転写抑制機能を持っている可能性が示

SUMO 化の意義、HIF-1 阻害物質の探索など、幅された。

広い観点でかつ分子標的として妥当性の高い演題

ヒストン脱アセチル化阻害剤が CDK inhibitorが盛り込まれた、興味深いセッションとなった。

p21/WAF1の発現を誘導し、細胞周期をG1期で停特に、標的に対する化合物を意識した発表が多く、止させることは既に知られているが、横田ら（京「転写因子」を制御する薬剤へ至る足音が着実に高都府立医科大学）はp21(-/-)の変異株でもTrichosta-

まってきていることを感じさせる、本研究会にふtin A (TSA)によりG1期停止が誘導されることを見さわしいセッションであった。

出した。同グループは、CDK4/6 inhibitor である
INK4 familyのp19(INK4d)のpromoter解析から、p19

サマリーの発現には Sp1 結合配列が重要であることを報告

横山（理化学研究所）は、レチノイン酸（RA）にしていたが、Sp1がHDAC2と結合するという文献

より分化誘導するF9細胞において重要な役割を担的報告から、TSA が p19 の発現を誘導している可う、c-jun遺伝子の活性化機構を報告した。 C-junの能性を検討した。その結果、HCT116 p21(-/-)にお転写因子複合体 DRF の構成成分として ATF-2,

いて TSA により p19（p16 ではなく）の活性化が認

p300, JDP-2 が同定されたが、JDP-2 は ATF-2 とヘ

められ、更にp19のpromoterを用いたEMSA, CHIP

テロダイマーを形成し、HDAC3をリクルートする解析から、Sp1, Sp3の結合を確認するとともに、実ことによって分化誘導を抑制していること、RA

際に HDAC2 も共沈してくることを見出した。こ

添加により JDP-2 は置換され、それにともないのことから、HDAC阻害剤によるG1期停止機構に

HDAC3の代わりに p300がDRFにリクルートされは p21 以外にも p19 を介する経路がある可能性がることでクロマチン構造の変化、c-junの転写が誘示された。

導されることなどを昨年度までに報告してきた。

NFκBはアポトーシス抑制因子の転写誘導など、

今回、JDP-2の新たな機能として、ヒストンに結合癌の増悪因子として分子標的の一つと注目されてし、p300などのHATによるアセチル化を抑制する

おり、今回、その関連の演題が3題発表された。高ことを示した。その根拠として、cell freeでJDP-2

橋ら（慶応義塾大学）のグループは、天然物からのを添加していくと p300 の HAT 活性が抑制される

半合成化合物 dehydroxymethylepoxyquinomicin

が、それはヒストンの過剰添加で回復すること、(DHMEQ)がNFκBの核への移行を阻害するという

JDP-2 は全ての種類のヒストンと結合するが p300

全く新規な作用機序でその転写活性を抑制するこ

24Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

とを示した。またその核内移行抑制作用は調べた

ceptor のシグナルとは無関係に SUMO 化されてお範囲では NFκB に特異的であった。発表では、ホり、むしろ活性化後核内に移行した NFAT が核内

ルモン非感受性前立腺癌株 JCA-1 を用い、10 〜に留まるためと、転写活性の亢進に寄与している

30ug/ml で in vitro 増殖抑制、IL-6 産生抑制が認めことを示した。

られ、更に in vivo xenograft モデルでも一日一回

最後に、腫瘍細胞の低酸素抵抗性のキー転写因8mg/kg i.p. 投与で投与期間中の増殖を完全に抑制子であるHIF-1について、山崎ら（微生物化学研究した。また、渡邊ら（北里大学 他）のグループで所は同様にDHMEQを用いてATL細胞株など白血病

生物由来の阻害剤をスクリーニングし、cinerubin

細胞株への適応を検討し、HTLV感染によりNFκB

が数十 ng/ml で抑制することを見出した。興味深の亢進が認められる細胞に選択的に増殖抑制効果

いことに、HIF-1 阻害活性は Anthracycline 系化合（IC50 値は10〜 30ug/ml）が認められることを確認

物の内cinerubinの属するaclacinomycin類にのみ認した。また、in vivo モデルにおいても明らかな延められるということで、今後その構造活性相関の命効果を示した。佐藤ら（京都大学）は、ミレニア

解明が期待される。

他）のグループは Luc reporter 系を構築して微ム社の proteasome inhibitor PS-341 (Bortezomib)のATL への効果を検討し、NFκB 活性の亢進していまとめ

るTax+株が高感受性だが、Tax-株でも感受性はあ癌が遺伝子の病であり、遺伝子産物の発現制御、ることを報告した。In vivo でも SCID マウスへの機能に変異を起こしている状態を正常化すること

ED 細胞移植モデルにおいて 1mg/kg i.p. Q4Dx3 でが、分子論的な抗癌戦略であるとするならば、本薬効が認められることを示した。

セッションで議論された「転写因子」は重要な標的

DNA塩基配列特異的なアルキル化剤を目指す試であることは間違いなく、各演題が様々なアプみについて、昨年度に続き杉山ら（東京医科歯科

ローチで鋭く追及している研究の先に、有望な抗大学）の報告があった。ピロール-イミダゾールポ

癌剤が現れることを強く期待させられた。冒頭にリアミドによる配列認識特異性を検討した結果、も紹介したように、化合物という弾丸で実際の動癌研の 39cell line パネルアッセイにおいて、ポリ物での効果に迫る演題もある一方、新たな転写制

マーの配列の僅かな変更によりcompare analysisの御のあり方を教えてくれる演題もあるなど、大変

r値が0.6程度と異なる特異性を示し、また遺伝子

有意義なセッションであり、今後の各先生がたの発現解析においても異なるポリマー間では発現パ研究の進展を注目したい。

ターンが変化することを示した。今回、更に蛍光付加ポリマーでin vivo 投与により確かに臓器の細胞核に化合物が分布していること、経口投与で尿中に排泄される（体内に吸収される）ことを確認できたことから、in vivo での薬効発現への期待が高まる報告であった。
近年、蛋白のSUMO化についての知見が蓄積しつつあり、蛋白の局在や機能、他の蛋白との結合、ユビキチン化との拮抗などその重要性は高まってきている。照井ら（癌研究会 他）はマウス脾臓細胞mini libraryより発現させた蛋白をin vitro SUMO化し、その中から新規な SUMO 化蛋白を見出した。今回その一つであるNFATのSUMO化の意義について報告した。細胞内では NFAT は T cell reJuly, 2003

がん分子標的治療研究会

25Session 4
遺伝子治療

モデレーター

イントロダクション平岡

真寛（京大・院・医）杉本

芳一（癌研・化療セ）

vivo においても BT474 移植ヌードマウスに Bcl-2

今回の研究会の遺伝子治療のセッションでは、

antisense を i.p. 投与することにより mitomaycin C、

Bcl-2 の antisense、BCRP の変異体、腫瘍特異的ヘ

paclitaxelの抗腫瘍効果が増強された。この系ではルペスウイルス、および低酸素応答性ベクターがantisenseがマウスのbcl-2に作用するか否かが不明

紹介された。

であるため毒性の予測は難しいが、antisense が invivo で腫瘍細胞に効果を示したという意味で興味
サマリー

深く、今後の治療への応用が期待できる発表で

恵美（広島大学）らは、Bcl-2 に対する antisense

あった。

oligonucleotide を用いて Bcl-2 遺伝子の抑制による近藤（東京大学）は抗癌剤耐性を担う ABC トラ

抗癌剤の効果増強について調べた。Bcl-2 antisense

ンスポーターのひとつである BCRP の遺伝子多型

は乳癌細胞株BT474に対して in vitro でmitomaycinの効果を、アデノウイルスベクターを用いた変異

C、paclitaxelなどの効果を数倍増強した。また、in体遺伝子導入により調べた。その結果、V12M 変

UL23(TK)
d12.CALP

RS1(ICP4)

Δ

Δ
ICP4

RS1(ICP4)

Δ

155kb

TK promoter

LacZ
CalponinPromoter
Ganciclovir , PET

d12.CALPΔRRTK UL39(RR) RS1(ICP4) RS1(ICP4)
156kb

Δ

ICP4

RR promoter

LacZ
Calponin Promoter

Δ

Δ

IRES-EGFP
Cytokine, Anti-metastasis
Anti-angiogenesis, Pro-apoptosis(Yamamura et al. Cancer Res. 61, 3969-3977, 2001)

図126

平滑筋肉腫細胞に特異的な細胞障害性を示す複製型ヘルペスウイルスベクター

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

異体では BCRP 蛋白の発現量、estrone sulfate 輸送

TK 遺伝子座に挿入して作成された。d12.CALP で活性において野生型と差はみられなかったが、は平滑筋肉腫細胞でのみICP4遺伝子が発現してウQ141K 変異体では BCRP 蛋白の発現量が野生型のイルスの増殖が起こるため、平滑筋肉腫に選択的3分の1に減少していた。Q141K変異体のBCRP蛋に細胞障害性を引き起こす。またd12.CALP∆RRは

白量あたりのestrone sulfate輸送活性は野生型と同

カルポニンプロモーターで制御されるICP4遺伝子様であり、蛋白の活性には変化は与えないと考えをTK遺伝子座に挿入したもので、内在性のTK遺られた。BCRP などの抗癌剤耐性蛋白の発現に影伝子が発現するため抗ウイルス剤であるGanciclo-

響を与えるSNPは抗癌剤の副作用に関係すると考virに感受性を保持しており、安全性・効果に優れえられ、現在精力的に研究が行われている。今回ている（図1）。今回はd12.CALP∆RRをマウスの血の研究会でも耐性因子・感受性因子のセッション管内に投与た場合の体内動態および遺伝子発現をで癌研のグループが同じ BCRP の SNP について発調べ、異常のないことを確認したが、今後、霊長表しており、この分野の研究の重要性と急速な進類での安全性検査の後に臨床研究に移行する予定

展が伺われる。

とのことで、その成果が期待される。

高橋（大阪府立成人病セ）らは、平滑筋肉腫に選このセッションの後半 4 題は京都大学医学系研

択的に細胞障害性を示すヘルペスウイルスについ

究科・腫瘍放射線科学研究室よりの低酸素応答性て報告した。図 1 に示す組み換えヘルペスウイル

に関する発表で、まとまった発表が聞けた。図2にス d12.CALP はヘルペスウイルスより最初期転写示すように、hypoxia-responsive element（HRE）を

因子ICP4を除き、新たに平滑筋細胞に特異的なカ

5 個つないでその下流に CMV の minimal promoter

ルポニンプロモーターで制御されるICP4遺伝子ををつないだ fusion promoter（5xHRE promoter）を作

A hypoxia-responsive vector targeting tumor hypoxia
5 HRE hCMVmp

luc

5HRE/hCMVmp-luc
HRE: 35bp of HIF-1 binding sequence derived from the human VEGF gene

Relative luc activity

250
200
150

HT10806h hypoxic
treatment（参考）
Arteriole: 13-15%
Venule: 5-7%
*Radiobiological hypoxia:<0.5-1%100
50
0aerobic

5

2

1

0.2

0.02

酸素濃度依存性に遺伝子の発現制御( On/Off) が可能

Oxygen concentrations (%)

図2
July, 2003

低酸素応答性プロモーターの構造と転写活性
がん分子標的治療研究会

27

成してホタルluciferaseの発現をみると、好気的条

低酸素誘導性の遺伝子発現を抑制した。また、件下でのHRE promoterよりの発現はCMV promot-

HT1080のisogenic cloneでp53-wt とp53-negativeを

er の 1000 分の 1 以下であるのに対し、酸素濃度比較すると、細胞を i.v. した場合の experimental

0.02%の嫌気的条件下に18時間おくと5xHRE pro-metastasis の形成、matrigel への invasion 能、MAP

moterよりのluciferase発現は好気的条件下の500倍

kinase の活性などに大きな差のみられることを示上昇する。易（京都大学）はこの 5xHRE promoter

した。p53 変異は癌におけるもっとも代表的な変から短半減期のGFPを発現するベクターを作成し異であり、p53による低酸素応答の変化は、実際にてヒト腫瘍細胞に導入し、これをヌードマウスに低酸素応答ベクターを臨床応用するときの対象と移植したところ、十分なGFPの発現が観察された。

なる癌を正しく選定するために重要と考えられる。

これは腫瘍内に5xHRE promoterに応答するのに十分な低酸素領域が存在することを直接証明したも
のである。

まとめ
がんに対する分子標的治療は、がんに特徴的に

柴田（京都大学）らは、この 5xHRE promoter に発現する遺伝子産物を標的とする、というのが基

cytosine deaminase遺伝子をつないでヒト大腸癌細本的な戦略である。対象となる標的をmodulateす胞株に導入し、これをヌードマウスに移植して放るものが分子標的薬となるが、がんに対する遺伝

射線と 5-fluorocytosine の併用による治療を行い、子治療は、がんにおける遺伝子変化に直接働きかそれぞれの単独投与では十分な抗腫瘍効果は得らける、という意味で分子標的治療そのものである。

れないが、両者を併用した場合にのみ完全な腫瘍

今回の研究会では、遺伝子治療のセッション以外

退縮が得られることを示した。この研究で、腫瘍でも、いわゆる遺伝子治療的手法を用いた発表が内の高酸素領域を放射線照射により治療し、低酸多くみられた。これは、がんにおける標的分子が素領域の腫瘍細胞を遺伝子治療により攻撃すると次第に明らかになってきて、これを修飾・制御すいう併用療法での有効性が実際に証明された。もるために、低分子阻害剤と遺伝子導入（antisenseを

ちろん、どうやって腫瘍局所に効率的に遺伝子を含む）が 2 つの有力な方法として広く使われるよ

導入するかという問題は残されたままであるが、うになってきた、ということである。この両者を細胞障害性遺伝子のみを導入する従来の癌遺伝子

効率的に使い分けることが、がん治療のための基治療のストラテジーよりは一歩進んだものである

礎研究、そしてその先の臨床研究・治療に必須でといえよう。

あると考える。

小倉（京都大学）らは、ヒトの腎癌の多くで vonHippel-Lindau（vHL）の欠損の結果HIF-1aの蓄積が起こっていることから、HIF-1 結合配列を持つ
5xHRE promoterのベクターが腎癌細胞で選択的に活性化されるのではないかという仮定の下、5xHRE promoterのベクターにHSV-TKをつないで
vHL欠損を持つヒト腎癌細胞株786-Oに導入した。
その結果、in vitro、in vivo の双方でよい治療成績が得られた。これは、低酸素応答性ベクターがvHL
欠損を持つヒト腎癌にも有効性を示すという結果である。
劉（京都大学）らは、HIF-1aを介した低酸素応答に対する腫瘍細胞のp53 statusの影響について報告した。SAOS2 細胞の p53 誘導発現系では、p53 は
28

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

Session 5がん遺伝子、シグナル伝達

モデレーター河野野瀬

イントロダクション

通明（長崎大・院医歯薬）
清（昭和大・薬）性を提示した。

細胞内シグナル伝達系の制御異常は、細胞がん

木村ら（京大・医病院）は、Ras のプレニル化を化の直接的な原因となっている。今後のがん化学抑制する Zoledronate (ZOL)の、Ph+ 白血病に対す療法においては、各癌細胞において特徴的に機能る Imatinib との併用効果について検討した。その亢進、あるいは機能低下が認められるシグナル分

結果、ZOLはin vitro系において Rasのプレニル化子を同定し、その選択的な機能制御を介して、的を抑制し、さらに上記白血病細胞の増殖を抑制し確に「制がん」を目指すことが重要である。本セッ

たが、その効果は Imatinib の併用によって相乗的ションでは、幾つかのシグナル分子を標的としたに増強されること、NOD/SCID マウスを利用した

新しいがん化学療法の開発を目指して、興味あるin vivo系においてもZOLは単独で抗白血病作用を

7 演題の報告がなされた。

示し、それは Imatinib との併用によってさらに増強されることを確認した。

サマリー

宮崎ら（近大・医、協和発酵・医薬研、国立がん

伊地知ら（東大院・医、東大・医病院）は、多く

センター・研）は、ヌードマウス皮下に移植したの膵がん細胞において、TGF-β-Samd シグナル伝

ERFR 高発現及び低発現ヒト小細胞肺癌細胞に対達系の異常が認められることに注目し、Smad4依して、酒石酸ビノレルビン（チューブリン重合阻

存的／非依存的に制御される遺伝子群を、in-house

害剤）と ZD1839(EGFR チロシンキナーゼ阻害剤)

cDNA microarray（2280 遺伝子）によって比較解析の併用がいかなる影響を及ぼすかを検討した。そした。その結果、TGF-β-Samdシグナル伝達系の主の結果、上記薬剤の併用は、ERFR高発現細胞に対要な標的遺伝子であるp21/WAF1の発現が、Smad4

して特徴的に、各薬剤単独投与の場合と比較してに依存しない経路によっても誘導されることを見明らかに相乗的な抗腫瘍効果を示すことを見出し出し、それは Samd2/3 依存的である可能性を提示

た。

した。

大西（奈良県立医大・医）は、グリセロールが変田中ら（九大院・医）は、がん細胞の転移を規定

異型 p53 の高次構造を変化させて野生型の機能をする分子として同定した Grab7 に注目し、その変回復させることに着目し、p53 欠損細胞に各種の異遺伝子、及びGrb7-SH2ドメインと結合する非リ変異型 p53 遺伝子を発現させてグリセルール投与

ン酸化環状ペプチドを利用して解析を進めた。そによる放射線誘導アポトーシスの程度を検討した。

の結果、Grb7-DH2 ドメインが Dominant Negative

その結果、p53 の変異部位によりグリセロール感効果を発現して EGF 刺激等に応答した Grb7 のリ受性が異なり、グリセロールが変異型 p53 に対しン酸化および細胞浸潤能を抑制すること、上記合てシャペロン作用を持ち、立体構造に影響を与え

成ペプチドも同様の阻害効果を示すことを見出し、ることが示唆された。

Grb7が癌治療における新しい標的分子となる可能
July, 2003

秋元（群馬大・医）は、HDAC 阻害剤 trichostatin
がん分子標的治療研究会

29

A によるがん細胞の放射線感受性増感作用を見出した。p53遺伝子のstatusが異なる細胞を用いて検討した結果、この増感作用は変異型 p53 を発現する細胞でも見られ、放射線と trichostatin A は相乗的にアポトーシスの誘導を起こした。Caspase3活性化、Raf-1 の分解と Erk 活性化阻害も trichostatin
A 併用で見られたことから、これらのシグナル経路活性の阻害が増感作用の原因と考えられた。
藤田（東大・分生研）は、ヒトがん細胞の多くでp27の発現抑制が見られることから、p27発現制御に関わる因子を検索した。Aktの活性をPTENなどのホスファターゼ阻害剤で抑制すると、p27 発現が上昇することに着目した検討の結果、Aktがp27と直接結合してこの蛋白質をリン酸化することを明らかにした。このリン酸化が14-3-3との結合を誘導して p27 の核移行を阻害することにより、結果的に細胞増殖を誘導することを示唆した。

まとめ
がん遺伝子産物およびシグナル分子は、がん治療の分子標的として当初から注目されていたものであるが、本セッションではSmad4、Grb7、p27な
どが新しい分子標的となりうる可能性が示された。
また、従来の化学療法薬や放射線と併用すること
によりがん細胞への殺作用を増強する薬物の有効性も示され、それぞれの組合せを最適化することは今後の問題であろう。さらに、併用効果に関しても、がん細胞の個性または遺伝的背景が治療効
果に大きな影響を与えることが改めて示された。

30

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

Session 6
DNA複製、テロメア、細胞周期、分化、腫瘍免疫モデレーター

イントロダクション

長田裕之（理研）井本

正哉（慶大・理工）る重要な分子と考えられている。実際に、Gadd45

本セッションでは、癌治療の標的となる候補分のノックアウトマウスは放射線による癌化誘導が子や、診断をも意識した内容が発表された。先ず、促進されることが報告されている。Gadd45の発現

このセッションで登場する分子とその背景を紹介

は p53 依存経路と非依存経路が知られており、最する。

近は BRCA1 によっても gadd45 が発現されること

GANP は、抗原刺激をうけた抗原特異的 B 細胞が報告されている。一方、ある種のがん細胞にで up-regulation している分子として同定された分

Gadd45 を発現させると細胞周期の G2/M 停止が誘子である。GANPは、DNAヘリカーゼ活性を有す

導されることから、Gadd45の発現を誘導する薬剤

るMCM3に結合するだけでなく、DNAプライマー

は制癌活性を発揮することが期待される。

ゼ活性も有していることも報告されている。また

ジャスモン酸は、植物ホルモンの一種であり、

GANP の過剰発現は Dauji B 細胞の DNA 合成を促植物に対し生長阻害や老化促進などの作用を示す

進することから、GANPはgerminal centerでの抗原ことが知られていた。ジャスモン酸は、白血病細刺激を受けた B 細胞の増殖制御に深く関与してい胞に対して分化誘導活性を示すプロスタグランジ

ることが示唆されていた。しかしながら、GANP

ンと構造が類似しているため、ジャスモン酸の白と B 細胞腫の関係はこれまで不明であった。

血病に対する効果に興味が持たれた。

テロメアーゼは、がん全体の約80%で高発現し

SYT-SSXは滑膜肉腫での染色体転座による融合ていることから、癌治療の有力な分子標的と考え遺伝子である。SYT-SSX転座領域のアミノ酸配列られている。hTERTはテロメアーゼの活性調節因

より HLA-A24 結合モチーフを持つペプチドが滑子であり、いくつかのスプライシングバリアント

膜肉腫の腫瘍抗原ペプチドとなることが報告されが存在する。このうちエキソン 6 を欠失した a- スており、MHC認識部位であるアグレトープを改変

プライシングバリアントは full-length の hTERT のしたペプチドの活性に興味が持たれている。

ドミナントネガティブとして機能していることか

Livinはcaspaseの阻害因子であるIAPファミリー

ら、テロメアーゼ活性はhTERTのスプライシングのひとつである。IAP ファミリーは細胞の癌化とバリアントによっても制御されていることが示唆

関係していることが報告されており、Livinもメラされている。したがって、hTERTのスプライシン

ノーマなどにおいて高発現が報告されていること

グバリアントの発現制御に関わる分子が癌治療のから、新たながん分子標的として期待されている。

標的分子になる可能性や発現パターンが癌悪性度の診断マーカーになる可能性が示唆されている。

発表内容サマリーGadd45 は、PCNA,p21, core histoneprotein、

熊本大学の桑原らは、抗原刺激を受けた B 細胞

MEKK4やCdc2などと結合して細胞周期、DNA修の増殖に関わることが考えられているGANP分子

復などを制御しており、チェックポイントに関わと B細胞腫の関係を検討し、白血病ではSer502がJuly, 2003

がん分子標的治療研究会

31リン酸化された GANP が少ないことや、GANP のて高い CTL 誘導活性を示した。これらの結果よ遺伝子異常が B 細胞腫発症の一因になっている可り、エピトープだけでなくアグレトープ部分の改能性を報告した。

変も、ペプチドの抗原性向上に有効である可能性（株）SRL医化学分析センターの久富らはテロメを示した。

アーゼ活性を調節する hTERT の exon11 を欠失し札幌医大の針生らは、ヒト肺組織を用いて RT-

た新規スプライシングバリアント( γ - d e l e t i o n

PCRによるLivin発現量の検討を行い、正常組織でvariant)を発見した。また、種々のガン細胞でのは発現が認められず、約50%の肺癌組織で発現がhTERTのスプライシングバリアントの発現量を検認められることを明らかにした。また、Stageの進討した結果、β-deletion variantとfull-length isoform

行した肺癌患者の血清中に高 Livin 抗体が検出さの発現量が多かったことを報告した。

れた。さらにLivinペプチドを認識する細胞傷害性京都府立医大の曽和らは前立腺癌細胞DU145にT細胞の誘導に成功したことから、Livinを癌抗原

genistein を作用させると G2/M 期停止を引き起ことした新たながん分子標的療法の可能性が示されし、また DNA アレイによる解析の結果。Gadd45た。

の発現が誘導されたことから、genisteinはGadd45の発現誘導を介して、前立腺癌細胞の G2/M 期停まとめ
このセッションで報告された演題は多岐にわ止を誘導する可能性を報告した。
埼玉県立がんセンターの石井らは、ジャスモンたっていることから、一つの概念図で表すことは酸がヒト骨髄性白血病細胞を顆粒球やマクロ困難であるので簡単な表にまとめた。いずれの発ファージへと分化させること明らかにした。これ

表もチャレンジングな分子に注目しており興味深により、白血病に対して天然物由来で副作用の少いものであった。このセッションで発表された分ない分化誘導剤としての可能性を示した。

子一つ一つが癌治療や診断の標的分子として、今札幌医大の川口らは、SYT-SSXの転座領域ペプ後、本研究会の一つのセッションを形成する可能

チドのアグレトープ部位を改変することにより性を秘めており、今後のさらなる研究の展開に期

HLA に対する親和性を向上させることに成功し待したい。

た。また、改変型ペプチドは滑膜肉腫患者に対し

分子
GANP
hTERT
Genistein
ジャスモン酸SYT-SSX
Livin

32

キーワード
Ser502のリン酸化、遺伝子異常
スプライシングバリアント
Gadd45の発現誘導
植物ホルモン
アグレトープ改変
癌抗原

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

効果・機能
癌の発症
テロメアーゼ活性調節
G2/M期停止
分化誘導
細胞傷害性T細胞の誘導
細胞傷害性T細胞の誘導

標的癌細胞
B細胞腫
種々の癌細胞
前立腺癌細胞
ヒト骨髄性白血病
滑膜肉腫
肺癌

発表者
桑原ら
久富ら
曽和ら
石井ら
川口ら
針生ら

News Letter No.7

Session 7
アポトーシス

モデレーター

イントロダクション

畠清彦（癌研）

内藤

幹彦（東大・分生研）

ること、しかしHSP70と結合しない変異体を発現

がん細胞に選択的にアポトーシスを誘導するこした細胞ではアポトーシス亢進は認められないことはがん治療効果に直接結びつく重要な現象と考とを報告した。HSP70 は細胞内で Apaf1、AIF、えられる。今年の発表ではがん細胞に選択的に細BAG1 などのタンパク質と結合し、様々な系での胞死を誘導する方法や、がん細胞に特徴的に見ら

アポトーシスを制御することが知られており、れる細胞死制御機構を標的とする研究が紹介され

HspBP1 はこれらの HSP70 のアポトーシス制御機

た。

能に拮抗するものと考えられる。
馬島（癌研）
らは、主にがん細胞で解糖系が亢進

発表内容サマリー

することにより生成する副生成物メチルグリオキ

中西（科技団）らは、トポイソメラーゼ IIα 阻害

サールが、HSP27 の 188 番目の Arg を修飾する事

タンパク質（IT II α）のアンチセンスオリゴヌクレを見いだした。HSP27はオリゴマーを形成し、チオチド処理により、同調培養したがん細胞では

トクローム C と結合してアポトソーム形成を阻害

premature chromosome condensation がおこりアポするが、この機能にArg188のMG化が必要である

トーシスが誘導されるが、正常細胞では G1arrest

ことを明らかにした。興味深いことにin vitroで培はおこるもののアポトーシスは起こらないことを養したがん細胞よりもマウス皮下に移植した腫瘍報告した。また肺がん移植SCIDマウスでIT II aの塊でHSP27のMG化が顕著に認められた。Arg188

アンチセンスオリゴヌクレオチドを腫瘍内投与しの MG 化を受けない HSP27 の R188G 変異体はた結果、腫瘍内でのIT II αの減少、トポ IIの増加、

HSP27のオリゴマー形成を阻害し、アポトーシス

アポトーシスをおこした TUNEL 陽性細胞の増加を亢進させるドミナントネガティブ作用を示すこが観察され、腫瘍増殖抑制効果が確認された。ITとを報告した。

II αはDNAトポイソメラーゼに結合しその活性を松本（崇城大）らは、DMPCとポリオキシエチレ阻害するだけでなく、トポイソメラーゼのタンパ

ンアルキルエーテルのハイブリッドリポソームがク量を低下させていると考えられる。IT II α のア

がん細胞特異的にアポトーシスを誘導し、担がん

ンチセンス処理によりトポ IIが増加すると、なぜマウスの腫瘍内に投与すると延命効果が得られるがん細胞で選択的にアポトーシスが誘導されるかことを報告した。DLPC とポリオキシエチレンア

明らかではないが、興味深い現象であり今後の研

ルキルエーテルのハイブリッドリポソームではネ究の進展が期待される。

クローシスが誘導されたが、これはおそらく短鎖

谷村（長崎大）らは、Hsp70と特異的に結合する

レシチンの膜作用性によるものと思われる。DPPC

タンパク質 HspBP1 のアポトーシス制御機能につとポリオキシエチレンアルキルエーテルのハイブ

いて検討し、HspBP1 を過剰発現させると UV、

リッドリポソームではこれらの作用は認められな

etoposide、vincristineによるアポトーシスが亢進す

かった。

July, 2003

がん分子標的治療研究会33

三宅（理研）らは、糸状菌より単離したepoxycyclohexenone（ECH）が Caspase8 の活性化を選択的に阻害することを報告した。ECHは既に活性化したCaspase8に対する阻害活性はなく、pro-Caspase8と選択的に結合することを示した。従来からよく使われている Z V A D 等の C a s p a s e 阻害剤は、
Caspase の基質アナログであり活性化した Caspaseに対し阻害活性を示すが、ECHはこれらとは異なる新しい作用機序を持った Caspase8 阻害剤である。ECH は DISC への Caspase8 のリクルートを阻
害せず、DISC での Caspase8 活性化そのものを阻害するようである。
安井（札幌医大）らは、臨床で使用されている容量の NSAID sulindac が IκB キナーゼを阻害することにより、NFκB による細胞生存シグナルを遮断
し、TNFα 誘導アポトーシスを増強することを報告した。この活性は sulindac の代謝産物 sulindacsulfide でも認められ、また担がんマウスの治療実験において sulindac は TNFα の抗腫瘍活性を増強
することが確認された。同様な効果は proteasome
阻害剤を利用して NFκB シグナルを遮断しても得られ、NFκB 経路を標的とすることががん治療の効果増強に有効である可能性を示唆した。

まとめ
どれも興味深い演題であり、特に細胞死の誘導に関係した既存薬剤の見直し、新規薬剤の開発の標的が新たに見い出されている。今回の発表から新たな分子標的薬剤が開発されることを期待する。

34

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

Session 8耐性因子、感受性因子（1）モデレーター植田和光（京大・院・農）杉山

雄一（東大・院・薬）イントロダクションに関する発表があった。まず銅トランスポーター

薬剤トランスポーターは、がん細胞の抗がん剤として知られている ATP7A が多剤耐性を細胞に感受性に直接関係するだけでなく、薬物の体内動付与することが報告された。ABCタンパク質に関態を規定する(図1)。それ故、それぞれの薬物トラ

しては、MRP2の発現の個人差に関してSNPsのみ

ンスポーターの生理的重要性を解明し、さらにそならず環境因子を考慮する必要があること、れぞれの薬物の薬理作用や副作用と薬物トランス

ABCG2のSNPsと抗がん剤耐性の関連およびSNPs

ポーターの活性や発現の個人差との関連を明らかとイリノテカンの副作用との関連の遺伝子解析研にする研究はがん化学療法にとって重要な意味を究、さらには ABCG2 阻害剤の seed 化合物に関す持つ。

る報告があった。

本セッションでは、シスプラチン耐性に関与する新規因子の探索とともに薬剤トランスポーター

Pharmacogenomics of ABC transporters
its role in cancer chemotherapy
Resistance ofMalignant tumors

Liver(P-gp, MRP1-3,BCRP)
Biliary excretion

Host detoxification andprotection against xenobiotic
KidneyIndividual Variation
1.Genetic factor: SNPs,
2.Environmental factor:cholestasis, jaundice

Intestinal Absorption

( 内海）
図1
July, 2003

がん分子標的治療研究会

35

サマリー

38、エトポシド、ミトキサントロン、アドリアマ

角田(九州大学・医)らは、シスプラチン刺激によ

イシン、タキソールに対して耐性を示した。そのり発現が変化する 3 つの遺伝子をマイクロアレイ

耐性スペクトルは ABC タンパク質である P-gp、

によって見出し、その中の1つが細胞質内のCa濃MRP1、ABCG2 発現細胞の場合と異なっていた。

度を調節する小胞体膜上の因子である IP3R1 であアドリアマイシンの蛍光は親株細胞では核に蓄積ることを同定した。IP3R1 は親株においてシスプするが、 ATP7A発現細胞では蛍光は弱く、また核

ラチンにより早期に発現が抑制され、その発現抑の周辺に顆粒状に分布した。また、アドリアマイ

制は転写因子である NF-AT の不活性化により起シン、SN-38 の排出の亢進が観察された。これら

こった。耐性株においては低発現を示し、耐性株の結果から、ATP7A が抗癌剤をトランスゴルジに IP3R1 を強制発現させるとアポトーシスが誘導

ネットワークに取り込んで、ベシクル輸送を用いされた。以上のことよりシスプラチンは IP3R1 のて抗癌剤を排出している可能性が示唆された。

発現抑制を介してアポトーシス誘導の破綻を引き

内海(九州大学大学院・医)らは、ABC トランス

起こすことが示唆された。IP3R1は診断、治療法選ポーター MRP2 遺伝子の炎症性サイトカインによ択のマーカー利用や新たな治療標的として有用でる発現制御を検討した。MRP2 は腫瘍細胞の多剤ある可能性がある。

耐性に関与するのみならず、肝での薬剤の解毒・

古川(鹿児島大学・医)らは、銅トランスポーター

抱合体の排泄に関与し、その発現低下が肝疾患にATP7Aによる抗癌剤耐性とその機構について検討

おける胆汁鬱帯に関与している。炎症性サイトカした。メンケス病の原因遺伝子であるATP7Aはゴ

イン IL-1β により MRP2 の発現が低下し、この発ルジに局在する P 型 ATPase 銅トランスポータを

現低下は IRF3(interferon regulatory factor 3)を介しコードする。ATP7A 発現細胞は親株に比べてSN-ている事を明らかにした。プロモーター上のIL-1β

BCRP substrates and BCRP inhibitors
EstroneO

Diethylstilbestrol

TAG-139

O

+
N

Cl -

OH

HO

HO
O +
N
O

O

Inhibitors
Substrates
Estrogen
Estrone sulfate
Anti-estrogen(TAG-139)
SN-38
Phytoestrogen
Mitoxantrone
Topotecan
Flavonoid
Fumitremorgin C
Flavopiridol
Hoechst 33342
Novobiocin
Chlorophyll-derived dietary phototoxin

（杉本）
図2

36

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

応答領域に存在する ISRE を見出しゲルシフト法

K562/ABCG2の抗癌剤耐性を低下させ、topotecan取に IRF3 が結合すること、また、IL-1β によりそのり込みを増大させることを示した。特に、tamoxifen

結合能が減少する事を見出した。がん化学療法に誘導体である TAG-139 は estrone より約 5 倍強い

おいて個人差はSNPのみならず環境因子を考慮す

A B C G 2 阻害作用を示した。さらに、 種々のる必要があることを示唆した。

phytoestrogen、flavonoidが強いABCG2阻害作用を今井（癌研・癌化学療法センター）らは、SN-38、持つことを示した。これらの化合物の抗 estrogen

Mitoxantrone 等の抗癌剤耐性に関与する ABC タン

活性とABCG2阻害作用は相関しなかった。こうし

パク質ABCG2(BCRP)遺伝子のSNPsの検索と多型た化合物は ABCG2 阻害剤の開発の seed となると型 ABCG2 の機能解析をおこなった。ABCG2遺伝考えられる。

子のコード領域にG34A(V12M), C376T(Q126Stop)、
C421A(Q141K)の 3 種類の SNPs と 1 種の splicing

まとめ

variant (∆944-9 (∆A315 - T316))が見い出された。

薬物トランスポーターは薬物の体内動態（吸収、C421AのSNPsは日本人に特に高頻度に見られた。

分布、代謝、排泄、ターゲット部位での薬物実効

G34A、C421A、及び∆944-9 ABCG2 cDNAを細胞濃度）を規定し、ひいては薬物の全体的な薬理効に導入して薬剤感受性を調べたところ、抗癌剤の果や副作用をも左右する。したがって、遺伝子多認識パターンは野生型と同じであったが、C421A

型の機能解析は必須であり、且つ今後臨床データ

では薬剤感受性の亢進が認められた。Western blotとのリンクが益々重要になると考えられる。薬剤とNorthern blotの結果から、これはC421A ABCG2

トランスポーターの生理的重要性の解明と、それ

mRNA から翻訳される ABCG2 の蛋白量が野生型ぞれの薬物の薬理作用や副作用と薬物トランス

より減少しているためであると考えられた。

ポーターの活性や発現の個人差との関連を明らか

C376T と C421A の 2 つの SNPs は ABCG2 の低発現にする研究が、今後さらに発展することが期待さ量と関係すると考えられるため、これらのSNPsにれる。

より抗癌剤の強い副作用が起きる可能性がある。
現在これら SNPs と Irinotecan の副作用との関連を見るための遺伝子解析研究が進行中であり、その結果が期待される。
また石川（東工大院・生命理工学）は、抗癌剤耐性細胞で報告されている 482 番目のアミノ酸が変異した ABCG2(BCRP)変異体に関して基質特異性への影響を検討した。Arg-482 タイプがメトトレキセートを輸送する一方、Gly-482とThr-482タイ
プは輸送しなかった。一方、Gly-482とThr-482タ
イプはプラゾシンを輸送するが、Arg-482 タイプ
は輸送しなかった。
杉本（癌研・癌化学療法センター）らは女性ホルモンであるestrone、17β-estradiolがABCG2による抗癌剤耐性を阻害すること、estrone sulfate がABCG2 の基質となることを明らかにした(図 2)。
これらの知見をもとに種々の化合物の耐性克服作
用を調べ、合成estrogen剤であるdiethylstilbestrol、
抗 estrogen 剤である tamoxifen、toremifene などがJuly, 2003

がん分子標的治療研究会

37Session 9耐性因子・感受性因子（2）モデレーター

このセッションでは、多岐にわたる、耐性、感受性に関わる分子標的に関する演題がとりあげられた。

西尾和人（国立がんセ）河野公俊（産業医科大）より腫瘍細胞への直接作用が認められた。
吉本らは癌細胞には Fas 刺激に対して耐性を示
し、腫瘍移植モデルでアドリアマイシンが Fas 発

旦らは抗がん剤感受性を規定する遺伝子群を同現を増強することから、研究をすすめ、アドリア

定する目的で、39種類のヒトがん細胞株に対してマイシンの抗腫瘍効果には Fas が関与している可60種類の抗がん剤の感受性と、遺伝子発現変動と能性を示した。

の相関性を解析し、感受性遺伝子の同定を実施し吉田らは p53/p73a と DNA 結合蛋白である CTF/ている。統計的には決定木による判別が用いられ、

NF のスプライシングバリアント CTF2 が会合し、その概略が説明された。cross-validation 的な検証

DNA ダメージの細胞応答として CTF2 と p53/p73aが試みられた点は、今後の遺伝子発現を用いた感の分子会合が惹起され、p21 や HMG1 発現を調節

受性・耐性因子の同定を目的とした研究のありかしていることを示した。アポトーシス、DNA複製、たを示すものと考えられる。

シスプラチン耐性に関わる制御機構として注目さ谷本らは、5FUの代謝酵素であるDPD遺伝子のれた。

発現調節機構を、同遺伝子の上流約 3kbp の cis-

同セッションでとりあげられた、多岐にわたる

acting element とメチル化の解析結果を報告した。

耐性・感受性のメカニズムの解析は、分子生物学

代謝酵素が抗がん剤、分子標的薬の耐性・感受性的手法の進歩にともない、発現調節機構としての因子である場合は多く、特にその発現量が活性をプロモータ領域の機能解析、網羅的遺伝子発現解規定することが多く、プロモータ領域のSNP解析

析、分子機能解析としての欠失変異体を用いた検も含めたエピジェネテックな発現調節因子の評価

討、Two hybrid systemなどの分子会合の解析など、も重要な検討課題である。

確実にレベルアップしている。網羅的遺伝子発現

富田らはトポイソメラーゼ II 阻害剤の標的であ解析による標的分子の発見にむけたアプローチが、るトポイソメラーゼ IIα の分解には GRDD ドメイ

生物統計学的な手法に工夫がこらされてきている

ンとそれに結合する因子が蛋白の分解に重要な働点も注目される。従来、臨床試験で導入されていきをすることを見出している。ストレス誘導性のた、cross-validationの考え方が、基礎研究における耐性を克服するための新たな分子標的となる可能

遺伝子発現解析にも取り入れられてきた点は特記性が期待される。

すべきである。今後、分子標的治療の多様性と相三嶋らは白血病細胞において CD13/aminopeptidaseN が内皮細胞を介在するアポトーシス誘導刺まって、より一層レベルアップが見込まれる研究分野である。

激に対して抑制的に働くことを基に CD13/aminopeptidaseNの酵素活性阻害剤であるbestatin接触時の腫瘍細胞の遺伝子発現解析を行った。それに38

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

Session 10
細胞骨格、サイトカイン、その他

モデレーター

梅澤一夫（慶大・理工）早川洋一（東大・分生研）

はじめに

ヌードマウス移植ヒト腫瘍に有効であることを明

この最後のセッションはここまでの増殖因子、らかにした。低グルコースストレスに対するシャ

転写因子、遺伝子治療など、いくつかのカテゴ

ペロンに注目したことと、単離された発現阻害剤

リーに分類できなかった研究が集められているとの構造は興味深く、versipelostatinは in vivo で毒性いってよいかもしれない。分子標的による制癌はが低ければ、今後の応用が期待される。

着実に進歩しているが、まだまだ充分には遠く、方（熊本大・医）らは、細胞内の活性酸素種を消このようなところに重要なヒントが隠されている

去する heme oxygenase-1 を阻害する PEG-ZnPP を可能性があるともいえる。

開発した。PEG-ZnPPは、腫瘍内に過酸化水素を発生させる PEG 化 D-amino acid oxydase と併用する

内容

ことにより、in vivoで顕著な抗腫瘍活性を示した。

播磨（関西医科大）は、HLA クラス II 遺伝子の門田（崇城大・応用化学）らは、味噌抽出物を含

うち DQA1 および DQB1 のハロタイプが子宮頸が有する複合膜脂質にがん細胞増殖抑制効果を見いんの発症および進展に関与する可能性を示した。

だし、味噌抽出物中の有効成分として不飽和脂肪

新家（東大・分生研）らは、低グルコースストレ

酸類を同定した。味噌は癌発生率を減少させるとスに対する小胞体分子シャペロンGRP78の発現をいわれているが、味噌摂取の及ぼす多様な効果の阻害する versipelostatin を発見し、この化合物がひとつなのかもしれない。

固形がんの微小環境に対するストレス応答を標的とするがん治療
酸素
グルコース

低酸素

低グルコースODDドメインの
安定化

GRP78

HIF-1 αHeme oxygenase-1

TOP3

Versipelostatin

PEG- ZnPP

固形がん
活性酸素種
July, 2003

がん分子標的治療研究会39がん分子標的治療研究会設立趣意書
がんの治癒へ向けて新しい抗がん剤への期待は極めて大きなものがあります。しかしながら、抗がん剤をベースとするがん化学療法の治癒率への貢献度は、未だに満足すべき状況に達しておらず、現在の抗がん剤では十分な治療効果が得られないがんもまだ多くあります。こ
うした中で、がん化学療法に「分子標的治療」という新しい概念が芽生えてきました。すなわ
ち、がんに特徴的な分子（これを分子標的と呼ぶ）の機能を解明し、基礎的研究成果をもとにある分子標的に対し特異的な治療法（分子標的治療）を考えようというものであります。
文部省がん重点領域研究では、「癌化学療法の分子標的」と題したワークショップを過去３回開催し、各方面の研究者に理解を求めると共にこの新しい分野への参加を呼びかけてまいりました。その結果、多くの反響と賛同が得られ、過去３回の会を成功裡に行えましたことはご存知の通りであります。今回この会を独立した研究会とし、さらに発展させよう構想が生まれました。
「がん分子標的治療研究会」設立の趣旨は、分子標的治療によるがんの治癒をめざし、有望な分子標的として何を選択し、いかに治療へ応用するかについて、基礎および臨床の第一線の研究者が情報交換と討論をする場を提供すること、そして胎動期にある分子標的治療を大きく発展させることであります。分子標的研究の対象は、がん遺伝子産物・シグナル伝達系・増殖因子 / サイトカイン・転写因子・DNA 複製 / 修復・細胞周期・細胞形態形成・薬剤感受性 /耐性因子・膜酵素・転移・免疫・分化・アポトーシスなど多岐にわたり、さらに遺伝子治療
も分子標的研究の延長上にあるといえます。分子標的治療を志向する上で、広範な基礎研究の活性化、先端的研究成果の確認と整理、臨床応用上の問題点の検討などが必須であり、それには基礎および臨床研究者、さらには企業において直接研究開発に携わっている研究者の緊密な連携が不可欠であります。種々の領域の研究者が「がんの分子標的治療を発展させる」というコンセンサスのもとに、一つの土俵上で率直に議論を重ね、国際的に評価されるような研究成果をまとめる努力をすることは、がん化学療法に新しい道を開くことになりその将
来にとって極めて意義深いことと存じます。
以上、がん分子標的治療研究会設立の趣旨にご賛同いただき、各方面のご理解とご協力をお願い申し上げます。
平成８年７月吉日「がん分子標的治療研究会」設立発起人
石
今
上
上
梅
桑
西

40

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

塚
井
田
原
沢
野
條

雅
浩
龍
至
一
信
長

章
三
三
雅
夫
彦
宏

杉
曽
鶴
内
松
矢
吉

本
根
尾
藤
田
守
田

芳
三
幹
隆
輝

一
郎
隆
彦
彰
夫
彦

News Letter No.7

がん分子標的治療研究会

役員

顧 問
加藤 隆一（慶応大医）
北川 知行（癌研）
菅野 晴夫（癌研）
杉村隆（国立がんセンター）

高久 史麿（自治医大）高橋 利忠（愛知がんセンター）
竹内 富雄（微化研）
寺田 雅昭（国立がんセンター）豊島聰（医薬品審査センター）
橋本 嘉幸（共立薬大）浜岡 利之（阪大医）
村松 正実（埼玉医大）

島田
杉本
杉本
曽根
田村
鶴尾

西尾 和人（国立がんセンター）
畠清彦（癌研）
平井 久丸（東大医）
平岡 眞寛（京大院医）
福岡 正博（近畿大医）
藤原 康弘（国立がんセンター）松田彰（北大院薬）山口 俊晴（癌研）
矢守 隆夫（癌研）
吉田 輝彦（国立がんセンター）
吉松賢太郎（エーザイ）

幹 事
秋永 士朗（協和発酵工業）
秋山 伸一（鹿児島大医）石塚 雅章（微化研）
今井 浩三（札幌医大）
上田 龍三（名市大医）
上原 至雅（国立感染症研）
梅澤 一夫（慶応大理工）長田 裕之（理研）
金丸龍之介（舟田病院）
桑野 信彦（久留米大）
西條 長宏（国立がんセンター）
佐々木康綱（埼玉医大）

安博（国立がんセンター）
芳一（癌研）
芳一（大鵬薬品）三郎（徳島大医）友秀（国立がんセンター）
隆（東大分生研）

戸井 雅和（都立駒込病院）
内藤 幹彦（東大分生研）
中川 和彦（近畿大医）
中村 祐輔（東大医科研）
新津洋司郎（札幌医大）

世話人
秋山徹（東大分生研）
浅野 茂隆（東大医科研）
安藤 俊夫（創価大）
石川 冬木（京大院）
井出 利憲（広島大医）
井本 正哉（慶応大理工）
入村 達郎（東大院薬）
植田 和光（京大院農）及川勉（都臨床研）大泉康（東北大院薬）
大野 典也（慈恵医大）
岡田 全司（近畿中央病院）
小沢 敬也（自治医大）
小俣 政男（東大医）
河野 公俊（産業医大）
河野 通明（長崎大薬）
小林 淳一（北大薬）
小宮山寛機（北里研）
済木 育夫（富山医薬大）斎藤泉（東大医科研）
酒井 敏行（京都府立医大）
阪口 薫雄（熊本大医）
July, 2003

崎山樹（千葉がんセンター）佐々木琢磨（金沢大がん研）
佐藤 昇志（札幌医大）
佐藤 靖史（東北大加齢研）
珠玖洋（三重大医）渋谷 正史（東大医科研）
島田隆（日本医大）清水 信義（慶応大医）
首藤 紘一（乙卯研）
杉山 雄一（東大薬）
清木 元治（東大医科研）
瀬戸 治男（東京農大）
瀬戸 加大（愛知がんセンター）
高井 義美（阪大院医）
田中 啓二（都臨床研）
谷口 維紹（東大院医）
谷口克（千葉大院医）
田沼 靖一（東京理科大薬）
辻本 賀英（阪大医）
中村 敏一（阪大医）
永沼章（東北大院薬）
西山 正彦（広島大原医研）

橋本 祐一（東大分生研）
花岡 文雄（阪大細生工セ）浜田 洋文（札幌医大）
早川 洋一（東大分生研）
伏谷 伸宏（東大院農）本間 良夫（埼玉がんセンター）
前田浩（熊本大医）前原 喜彦（九大院医）
松島 綱治（東大医）
宮坂 昌之（阪大医）
宮崎香（横浜市大木原研）
宮園 浩平（東大院医）
八木田秀雄（順天堂大医）
山添康（東北大院薬）
山本雅（東大医科研）
吉田純（名大院医）吉田稔（理研）
米原伸（京大ウイルス研）
綿矢 有佑（岡山大薬）

がん分子標的治療研究会41がん分子標的治療研究会会則
第１条（名称）
本会は、「がん分子標的治療研究会」と称する。
英文名は、"The Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer" とする。
第２条（事務局）
本会の事務局は、東京都豊島区上池袋 1-37-1 財団法人癌研究会癌化学療法センター（TEL: 03-3918-0111 内線4311, FAX: 03-3917-7564）内に設置する。
第３条（目的）
本会は、がん分子標的治療によるがんの治癒をめざし、分子標的に関する基礎研究を推進し、その臨床応用を図ることを目的とする。
第４条（事業）本会は、 学術研究会を年に１回をめどに開催する。学術研究会では、がん分子標的治療に関する研究内容の発表および討議、臨床応用への可能性の検討を行なう。そのほか、本会の目的達成に必要な事業を行なう。
第５条（会員構成）
本会の会員は本会の目的、事業に賛同し、所定の手続きを行った個人（学生を含む）
または法人（法人格のない団体を含む）をもって構成し、その名を会員名簿に記載する。
第６条（法人会員）
1. 法人会員は、代表者１名を決め事務局に届け出なけらばならない。
2. 法人会員である法人に所属する者は、代表者を含め２０人まで本会の事業に参加できる。この場合の個人は年会費を納めなくて良い。
第７条（役員）
1. 本会には、次の役員を置く。
会
長
１名
次期会長
１名
顧
問
数名
幹
事
若干名
世 話 人 １００名前後
2. 会長は、本会を総括し、幹事会ならびに総会では議長となる。次期会長は、会長不在の場合等その必要のある場合には、会長の職務を代行する。
3. 顧問は、本会の基本的な運営方針に意見を述べ、もしくは助言を行なう。
4. 幹事は、幹事会を構成し、学術研究会をはじめとする本会の事業の運営方針を立案し、これを推進する。会の効率よい運営のため、総務幹事1名および本部幹事1〜2名を置くこととする。
5. 世話人は、幹事会の活動を補佐する。
6. 上記役員のほか、本会の事業推進に必要な役職分担者若干名を置く。

42

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

第８条（役員の選任および任期）
会長および次期会長は、幹事の互選により選出されるものとし、その任期は１年とする。顧問、幹事および世話人は、幹事会の推薦により選任されるものとし、その任期は３年とするが、再任は妨げない。
第９条（会費）
会員は細則に定める会費（年会費、学術研究会参加費等）を納める。会費は、主として本会の運営に充当されるものとする。なお、会費は、幹事会で議決し、総会の承認により決定する。
第１０条（総会）
本会の総会は学術研究会の期間中に開催し、事業、会計、会則の改正等を定例議事とし、その他、会務の立案、執行に関する重要事項を審議する。
第１１条（会計年度）
本会の会計年度は１月１日より１２月３１日までの１カ年とする。
第１２条（会則の改正）
1. 本会の会則の改正は、幹事会の議決とその後に開催される総会の承認に基づいて行われる。
2. 細則は幹事会の議決により立案し、もしくは修正することができる。
第１３条（会の存続）
本会の存続は、幹事会が３年ごとに討議する。幹事会が、必要と認めれば本会は存続するものとする。本会の終了は、幹事会がこれを議決し、その後に開催される総会で出席会員総数の２／３以上の賛成を受けて決定する。
細 則
第１条 本会の運営に必要な事項は、この細則に定める。
第２条 細則の立案および修正は、会則第１２条第２項により、幹事会が行なう。
第３条 会則第９条に定める年会費、学術研究会参加費は次の通りとする。
1. 年会費個人 5,000円、ただし、学生会員は2,000円とする。
法人 一口 200,000円とする。
2. 学術集会参加費 会 員 5,000円、ただし、学生会員は3,000円とする。
非会員 10,000円とする。
3. 学生会員資格は１年限りとし、継続はできない。ただし、再入会は妨げない。
4. 年会費を継続して２年滞納した会員（学生会員を除く）は、自動的に退会とする。
第４条 会則第７条に定める役員は別記の通りとする。
第５条

July, 2003

会則第５条の個人（学生を含む）の入会に際しては、個人会員は当研究役員（顧問、幹事、世話人）１名の推薦、学生会員は指導教官の推薦を必要とする。最終的な入会は幹事会の承認により決定する。
がん分子標的治療研究会43がん分子標的治療研究会研究奨励賞募集要項
規定（抜粋）
I. 総則
1. がん分子標的治療研究会に研究奨励賞をもうける。
2. 本賞は優れた研究業績を発表した本研究会会員若干名に対して、選考の上、本研究会
総会において授与する。
3. 本賞は賞状ならびに賞金（奨励研究費）をもってこれにあて、一度限りの受賞とする。

II. 選考4. 受賞候補業績の範囲は、原則として本会会員が日本国内で行った研究を、応募時点ですでに本研究会において発表したものとする。
5. 受賞候補業績は、将来の発展が期待される若手研究者（応募年度の 4 月 1 日現在 40 歳を超えないこと）によるものとする。
6. 受賞候補業績の推薦者は、本研究会の幹事、または、世話人とする。
推薦者は候補者を 1 名だけ推薦できる。
7. 受賞者は、がん分子標的治療研究会研究奨励賞選考委員会（以下単に選考委員会という）において選考され、幹事会において受賞者が決定される。
8. 選考委員会は、会長、次期会長、総務幹事、および幹事の互選により選任される委員 3名、総計 6 名をもって構成され、委員長は会長があたる。
9. 研究奨励賞受賞者は単年度 2 名程度を原則とする。
10. 研究奨励賞の賞金（奨励研究費）は 1 件 20 万円とする。
11. 選考委員が直接管轄するもの（例えば、大学にあっては同一の講座を意味する）
が受賞
候補者となった場合は、当該選考委員はその受賞候補者の選考には参加できない。

III. 付則
12. 本申し合わせは1999年6月4日より実施する。本申し合わせの改訂には幹事会の議を経るものとする。

応募概要
1. 応募締切：2004 年 2 月 28 日（当日消印有効）2. 研究会総会において受賞者を発表、授賞式を行います。
3. 問合せ先：〒 170-8455

東京都豊島区上池袋 1-37-1（財）癌研究会癌化学療法センター内
がん分子標的治療研究会事務局

44

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.7

がん分子標的治療研究会
個人会員・学生会員
申込年月日：

入会申込書

年

月

日

入会申込み要領
１．この申込書に必要事項をご記入及び該当する事項に○を付け、下記あて郵便もしくはFAXにてお送り下さい。
記入漏れのある場合は再提出していただくこともございます。
２．個人会員は当研究会役員（顧問、幹事、世話人）1名の、学生会員は指導教官の推薦文、署名、捺印が必要です。
３．入会申込書受領後２週間前後で会費請求書を発行しますので、最寄りの郵便局または銀行よりお振込下さい。
４．会費は個人会員5,000円、学生会員2,000円です。（本会の会計年度は1月〜12月です。）（入会申込書送付先） 〒113-0033 東京都文京区本郷4-2-8
財団法人 日本学会事務センター がん分子標的治療研究会担当
TEL:03-3815-1681 FAX:03-3815-1691

私は、「がん分子標的治療研究会」に個人会員として参加致します。（いずれかに○）
学生会員

姓

名

学位

Family NameFirst Name

専門分野

氏名

英文
TEL

所属
機関

FAX
所属
機関
住所

〒
E-mail＊連絡先(書類送付先)として所属機関と異なる住所を希望する場合には以下に記入して下さい。

住所

〒

FAX

TEL

E-mail＊会員名簿作成時に所属機関と異なる住所の掲載を、 承諾する
推
薦
人

推
薦
文

自署

承諾しない （いずれかに○）。

がん分子標的治療研究会
法人会員
申込年月日：

入会申込書
年

月

日

入会申込み要領
１． この申込書に必要事項をご記入いただき、下記あて郵便もしくはFAXにてお送り下さい。
２． 入会申込書受領後２週間前後で会費請求書を発行しますので、最寄りの郵便局または銀行よりお振込下さい。
３． 会費は200,000円です。（本会の会計年度は1月〜12月です。）（入会申込書送付先） 〒113-0033 東京都文京区本郷4-2-8
財団法人 日本学会事務センター
がん分子標的治療研究会担当
TEL:03-3815-1681 FAX:03-3815-1691
当社は、「がん分子標的治療研究会」に法人会員として参加致します。
貴社名

部課名

住

所 〒

TEL
FAX
E-mail

姓

名

学位

Family NameFirst Name

専門分野

代表者
氏
名

英文表記

代表者を含めて20名の方のお名前をお届けください。（別紙）住所、電話などが代表者と異なる場合には、別紙にリストを作成してください。
姓
Family Name

名First Name

学位
E-mail Address

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17

18

19

20
代表者以外の方のお名前は後日お届けいただいても結構です。

専門分野

目

次

がん分子標的治療研究会Information ........................................................................... 1
第8回がん分子標的治療研究会総会

開催のお知らせ ................................................ 3

2003年度分子標的研究奨励賞授与される .................................................................. 4
第7回がん分子標的治療研究会総会を終えて ............................................................... 6
第7回総会報告
発表演題名一覧 .............................................................................................................. 7
サマリー
特別講演「 C型肝炎ウイルスと発がん 」 ................................................................... 13
Symposium

創薬のフロンティア ................................................................. 14

WorkshopTranslational Researchに向けての分子標的創薬 ......... 17

Session 1

転移・浸潤 ................................................................................. 19

Session 2増殖因子 ..................................................................................... 21

Session 3

転写因子 ..................................................................................... 24

Session 4

遺伝子治療 ................................................................................. 26

Session 5

がん遺伝子、シグナル伝達 ..................................................... 29

Session 6

DNA複製、テロメア、細胞周期、分化、腫瘍免疫 ............ 31

Session 7

アポトーシス ............................................................................. 33

Session 8

耐性因子、感受性因子（1） .................................................. 35

Session 9耐性因子、感受性因子（1） .................................................. 38

Session 10

細胞骨格、サイトカイン、その他 ......................................... 39

がん分子標的治療研究会設立趣意書 ........................................................................... 40
がん分子標的治療研究会

役員 ..................................................................................... 41

がん分子標的治療研究会

会則 ..................................................................................... 42

研究奨励賞募集要項 ........................................................................................................ 44
入会申込書（個人会員・学生会員）............................................................................... 45
入会申込書（法人会員）.................................................................................................. 46