実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて

下川敏雄
和歌山県立医科大学
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

臨床試験とゲートキーピングへのニーズ

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)■ Key secondary endpointをおくこと
Primary
endpoint

secondary
endpoint

not significant

significant

通常の試験デザインの場合には，「副次的評価項目はデザインされていない」ということで，有意差が認められても多重性の問題から，
あくまでも探索的な結果として扱われる．

とくに最近の臨床試験では，Key secondary endpointを設定したうえで，その必要症例数についても考慮したもとでデザインを行う場面が増えている．なぜなら，主要評価項目に有意差があった場合でも，その有効性の範囲(レスポンダー，あるいは効果の範囲)についての詳細なプロファイリングが必要になっているためである．

■ 複数の主要評価項目を立てる場合― すべての主要評価項目が有意でないとPositive studyといえない場合― いずれかの主要評価項目が有意であれば，Positive studyといえる場合
本日の話では，上記の場面のいくつかを想定したうえで，実際の臨床試験の実例とともにお話しします．

がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

準備：第1種の過誤と第2種の過誤

有意差
あり

有意差
なし

帰無仮説H0が正しい

対立仮説H1が正しい

第1種の過誤検出力(あわてんぼう)

有意水準α

1-β
第2種の過誤1-α(うっかりもの)β
症例設計において制御する

統計的評価(検定)に用いる

本日のお話しは，複数の評価項目に対して検定を繰り返すことによる多重性の問題(事前に設定した有意水準αを上回ってしまう)を解決するための手順のゲートキーピング法である．
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

準備：多重比較はなぜ必要か？

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

有意水準とは「有意差がないのに有意差があると誤る確率(第1種の過誤)」をあらわす
検定

A

A

VS

VS

有意水準

有意差がないことを正しく判断できる確率：Pr1
Pr1 = 1-α検定 有意水準

有意差がないことを正しく判断できる確率：Pr2
Pr2 = 1-α

α

B

α

C
検定

VS
B

C

有意水準

α

有意差がないことを正しく判断できる確率：Pr3
Pr3 = 1-α3回の比較のすべてで，有意差がないことを正
しく有意差がないと判断できる確率：Pr0
Pr0 = Pr1×Pr2×Pr0= (1-α)33回の比較のなかで1度でも，有意差がないのに有意差があると誤る
確率

1 - Pr0 = 1-(1-α)3

1回の検定の有意水準αを次のように考える：
α=0.05(1回の検定において有意差がないのに有意差があると誤る確率を0.05とする)
3回の検定を繰り返した場合，3回の検定の中で1度でも有意差がないのに有意差があると誤る確率は，
1-(1-α)3 = 1-(1-0.05)3 = 1-(1-0.05)3 = 0.142となり，誤りの確率が増大してしまう．
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

もっと平たく言いますと．．．

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

いま，奏効率が5%の抗がん剤があったとする．この薬を1名の患者に投与した場合，その患者が奏効する確率は．．．

５％です(当たり前ですが．．．)．一方で，この抗がん剤を3名に投与したときに，1名でも奏効すれば，この薬が有効であると判断するとします．1名でも奏効すればよいということは，少なくても1名以上が奏効する確率ということになるので，
Pr = 1- (1名も奏効しない確率)= 1- (個々の被験者で奏効しない確率) 3= 1-0.953 = 0.142になります(確率の簡単な問題です)．つまり，14.2%の確率で，この抗がん剤が有効であると判断されます．言い方を変えれば，「下手な鉄砲も数打てば当たる」ということになります．検定も同じで，第1種の過誤を0.05 (5%)としていても，検定を繰り返すことは，上のようなことをしているということになります．それを調整するために行う作業(procedure)が多重比較になります．

がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

FamilyWise Error Rate (FWER)

多重比較では，複数の帰無仮説H0を検定する．先ほどの3種類の薬剤の比較の場合には，

A

HA,B

HA,C

HB,C

VS

VS

VS

B

A

C

B

C

F = {H A,B , H A,C , H B,C } をファミリー(family)という．
の3個の帰無仮説を検定する．このとき，このファミリーにおいて，正しい帰無仮説のうち，少なくとも1つを棄却してしまう確率をFWER(familywise error rate)という．多重比較とは，このFWERを制御することを意味する．
階層仮説(主にGatekeeping)においても，FWERの制御が目的である．つまり，階層的な試験デザイ

ンでは，「いずれかの帰無仮説が正しい場合においてもFWERを有意水準α以下に保つ」ようにデザインされる．

がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

仮説を階層化するということ：ゲートキーピング法の目的

いま，奏効率が5%の抗がん剤があったとする．この薬を1名の患者に投与した場合，その患者が奏効する確率は．．．

５％です(当たり前ですが．．．)．一方で，この抗がん剤を3名(A,B,C)に投与したとします．このとき，Aさんが奏効したらBさんに投与し，Bさんが奏効したらCさんに投与する，と順番をつけるとします．

Aさん

５％

Bさん

５％

Cさん

５％

Aさんが奏効した後にBさんを評価したとき，Bさんの期待される奏効率に変化はありません(Aさんが奏効したからと言ってBさんの奏効率が変化する確率に変化は生じません)．つまり，シーケン

シャルに仮説をおいてあげれば，FWERは，一定に保つことができます．この事実を複雑にしたり，していったものが，ゲートキーピング法を見ることができます．
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

多重比較と仮説の階層化について
臨床的重要度に順序関係が存在しない多重比較
Bonfferoni法

いま，ある3種類のレジメンに対する無作為化比較試験を検討している．Bonfferoni法による多重比較を行うと以下のようになる．
H01:Arm.1 = Arm.2

α1=α/3
H02:Arm.1 = Arm.3

H03:Arm.2 = Arm.3

α2=α/3α3=α/3

Bonfferoni法による多重比較のステップは，下記のとおり：

Step.1：

H01

H02

H03

帰無仮説が棄却された比較に対して，有意差があるとみることができる．

がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

Holm法

ステップダウン形式で多重比較を行うが，仮説間に臨床的な順序関係は存在しない．

Step.1：

H01

H02

H03

p1

p2

P3

最小のp値(pmin)とα/3を比較する

Yes(ここでは，H01のp値が最小とする)

Step.2：

pmin < α/3 ?

H02

H03

p2

P3

H03

No

pmin < α/2 ?

H03のp値(p3)とαを比較するNoYes

No

p3 < α ?

H01のみ有意と判断全ての比較が
有意と判断

P3
左に続く

右からの続きすべて有意でないと判断最小のp値(pmin)とα/2を比較する

Yes(ここでは，H02のp値が最小とする)

ここでは，3個の帰無仮説が評価されるため，
1比較当たりの有意水準は，α/3となる．

がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

H01とH02が有意と判断

臨床的重要度に順序関係が存在する多重比較

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

階層型手順(固定順序手順) Maurer et al. Biometrie in der Chemisch-Pharmazeutischen Industrie, 1995; 6:3-18.
いま，ある臨床試験を計画している．この試験では，Primary endpointにPFS，Key secondary endpointにOS，ORRを計画している．また，OSのほうがORRよりも重要視しているとする．

Primary endpoint

Step.1

有意水準

H01:PFSの比較

αα未満

Step.2

Step.3

有意

有意
有意
水準

Key secondary
endpoint (1)H02:OSの比較

Key secondary
endpoint (2)H03:ORRの比較

00

H02:OSの比較

H03:ORRの比較

α α未満

0

有意
有意
水準

H03:ORRの比較

α

階層型手順では，1つのステップに対して1個の検定しかしないため，αのまま検定しても，FWERをα以下に抑えることができる．一方で，途中のステップで有意でない場合，以降のエンドポイントが有意であっても，参考資料にしかならない(Bonferroni法，Holm法では有意であると認識できる)．
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

Fallback法

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

Maurer et al. Biometrie in der Chemisch-Pharmazeutischen Industrie, 1995; 6:3-18.

いま，ある臨床試験を計画している．この試験では，Primary endpointにPFS，Key secondary endpointにOS，ORRを計画している．また，OSのほうがORRよりも重要視しているとする．ここでは，例として，各比較にα/3を割振ったとする(重みを変更することはできる)．
Primary

Step.1

有意水準

H01:PFSの比較

α×1/3

Step.2Key
H :OSの比較
secondary(1) 02

α×1/3

H02:OSの比較有意水準
H01が有意 H01が有意
でない
である

α×2/3

α×1/3

Step.3
Key
H :ORRの比較
secondary(2) 03

α×1/3

H03:ORRの比較

α×1/3

H03:ORRの比較

H01 ,H02が H01のみ有 H01 ,H02が有意である 意である 有意でない

α

α×2/3

α×1/3

Fallback法は，階層型手順とHolm手順の中間的な方法である．この手順は，階層型手順と異なり，ステップの途中で有意差がなくても，アルゴリズムを終了することなく，評価を行えることである．一方で，ステップの初期の有意水準は，Holm法と同じになるので，有意差が出にくくなる(あるいは，デザイン段階での必要症例数が多く必要になる)．
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

階層型手順のもとでの試験例

転移性トリプルネガティブ乳癌に対するsacituzumab
govitecan療法の国際共同無作為化比較第III相試験
Bardia et al. NEJM, 2021; 384:1529-1541.

Flow of Patients
Sacituzmab govitecan投与群

Screening
Enrolled

730 pts

529 pts

267 pts (ITT: 235)R

529 pts
1:1
割付調整因子
抗癌剤レジメン数(2-3/>3)
地域 (北米/欧州)
脳転移の有無(有/無)Phiscian's Choice群(eribulin, vinorelbine, capecitabine, or gemcitabine)

262 pts (ITT: 233)

OutcomePrimary endpoint：無増悪生存期間，

Key Secondary endpoints：全生存期間

Secondary endponts：奏効割合，奏効までの期間，奏効期間，安全性
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

階層型手順のもとでの試験例
Family.1(α=0.05)PFS(α=0.05)

PFSに関して，HR=0.667(Active MST=4.5, Control MST=3.0)，有意水準α=0.05(2-sided)，検出力1-β≧0.95と設定した場合に，脳転移のない患者に対して315例のイベントが必要になる (予定登録数：488
例：うち脳転移患者に対して15%のキャップをつける)．

Significant

Family.2(α=0.05)OS(α=0.05)

OSに関して，HR=0.70(Active MST=14.3, Control MST=10.0)，有意水準α=0.05(2-sided)，検出力1-β≧0.89.5と設定した場合に，脳転移のない患者に対して330例のイベントが必要になる．OSの解析は，予定症例数330例(脳転移のない患者)に到達した時点で実施される．

OS (脳転移除く)

PFS (脳転移除く)

有意PFS，OSともに，Sacitumab Govitecanの有効性を検証することができた．
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

直列型ゲートキーピング法

階層手順では，Familyが一つの仮説のみで構成されていた，一方で次のような状況も考えられる．
いま，対照群(C群)に対して試験薬A群(AA群)および試験薬B群(AB群)が存在する．本試験での主要評価
項目は，C群 vs. AA群， C群 vs. AB群 OSであり，Key secondary endpointがAA vs. ABのOSであるとする．
p ≧ α & p2 ≧ α2
1

1

全て有意差なし (評価終了)

p1 ＜ α1 のみ

Family.1 ここでは，Bonferroni法で説明

FWER：α = α1 + α2 (e.g. α = 0.025)

H01:C群 vs. AA群の比較

H02:C群 vs. AB群の比較

有意水準α1(e.g. α1 = 0.020)

有意水準α2(e.g. α2 = 0.005)

p1

p2 ＜ α2 のみ

H01のみ有意差あり (評価終了)
H02のみ有意差あり (評価終了)
Family.2

p2

H03:C群 AA群 vs. AB群の比較

このように，Family内では，(何らかの)多重比

p1 ＜ α1 & p2 ＜ α2

較を実施し，すべての帰無仮説が棄却できた
場合に，階層手順と同様に次のFamilyに移る

有意水準α3(e.g. α3 = α = 0.025)

p3

p3 ≧ α3p3 ＜ α3

方法を，直列型ゲートキーピングという．
H01 , H02に有意差あり
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

全て有意差なし

直列型ゲートキーピング法を利用した試験例

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

BRAF V600E変異大腸癌に対するEncorafenib, Bnimetinib, Cetuximabの併用療法に関する国際共同無作為化
Kopetz et al. NEJM, 2019; 381:1632-1643.

Tabernero et al. JCO, 2021; 39(4):273-285.

Flow of Patients

Triplet Arm (Encorafenib+Cetximab+binimetinib)

224 pts

Screening

1677 pts
202 centers across
25 countries

比較第III相試験（BEACON study)

510 pts
1:1:1

R

Doublet Arm (Encorafenib+Cetximab)

220 pts

割付調整因子Performance Status (0/1)
Irinotecanの使用歴 (Yes/No)
Cetuximabの剤型 (US/Euro)

Control Arm ((FOLFIRI or IRI) +Cetximab)

221 pts

OutcomePrimary endpoint：全生存期間 (Triplet vs. Control)，ORR(Triplet vs. Control)[後ほど追加]
Key Secondary endpoints：全生存期間(Doublet vs. Control)
Secondary endpoints：ORR，PFS, TTR(Time to response), DOR(Duration of Response)，PK，QOLの各群組
み合わせ
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

直列型ゲートキーピングを利用した試験例
Family. 1
Primary endpoints

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

このように，一方の帰無仮説が棄却された場合にそのときの有意水準αを引き継ぐ形での多重比較をfallback解析という．
DesignではORRが有意水準α=0.005のSignificant
もとで有意であったと考える．

α = 0.025

ORR [Triplet vs. Control]
ORR [Triplet=30%, Control=10%]
有意水準α=0.005, 検出力1-β≧88%で110例／群

not Significant
α = 0.020

OS[Triplet vs Control]

1群当たり110例以上の登録時点で中間解析

Family. 2

Significant w=1

Key secondary endpoint
OS [Doublet vs. Control]
HR =0.70 [Doublet MST=7.1M, Control MST=5.0M]
有意水準α=0.025, 検出力1-β≧90%で338イベント
上記のイベント数を試験期間内にカウントするために,215例/群と設定している．
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

Tripletのほうが，DoubletよりもOSが延長する
こ と を 仮 定 し て い る た め (Triplet MST=7.5M,
Doublet MST=7.1M)，Doublet vs. Controlが有意であれば，Triplet vs. Controlも有意である．

なお，上記の設定において，Triplet+Controlのイベント数は268になるが，HR=0.67，有意水
準α=0.025での検出力は，約90%になる．
Note：ここでの有意水準αは片側(1-sided)である．

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

Family.1

Primary endpoints

Triplet vs. Controlにおいても有意差が認められた (Family.2
へのGateを開けることができる)．

Fallback

CR, PR (%)
95%CIsp-value(vs. control)

0.005未満なので，α=0.025 (1-side)のもとでOSを評価

Family.2 Key secondary endpoint

したがって，Triplet，Doubletともに，Controlに比べて，OS，ORRともに優越性が検証できた．
なお，本試験は，中間解析時点で有効性が認められたため，その時点で試験結果がNEJMで公表されている．最終報告

Doublet vs. Controlにおいても有意差が認められた ．

は，Subgroup解析を含めてJCOで公表されている．

がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

並列型ゲートキーピング法

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

直列型ゲートキーピング法では，Family内のすべての帰無仮説をすべて棄却した場合のみ，次のステップに移行することができた．これに対して，Co-primary endpointsのいずれかを満たせば次のステップに移行する場合も存在する．このような場合に用いられるのが，並列型ゲートキーピング法である．
Dmitrienko et al. (2013)は，急性呼吸不全を対象としたプラセボ対照試験を例にして，並列型ゲートキーピング法を説明している．

Family.1：Co-primary endpoints

Family.2：Co-primary endpoints
H01，H02いずれも有意

H01：人工呼吸を付けなかった日数(e.g. α1 = 0.025)

H02：28日全死亡率

α3 = α4 = 0.025

H03：集中治療室に入らなかった日数

H01，H02いずれか有意
α3 = α4 = 0.025/2(e.g. α2 = 0.025)

H01，H02いずれも有意でない：終了

がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

H04：QOL

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

並列型ゲートキーピング法の例示

非小細胞肺癌に対する1次治療としてのDuruvalumab + Tremelimumab併用,
Duruvarumab単剤，標準治療に対する国際共同無Naiyer et al. JAMA Oncol., 2020; 6(5):661-674.

Flow of Patients

作為化第III相試験 (MYSTIC trial)

Duruvalumab + Tremelimumab(DT)併用療法

Enrolled

1118 pts

374 (ITT:330) pts

1891 pts

R

Duruvalumab(D)単剤療法

202 centers across
25 countries

372 (ITT:337) pts

割付調整因子PD-L1 TC (≧25%/＜25%)
組織学的分類(扁平上皮/非扁平上皮)

標準治療 (CT) *1

372 (ITT:348) pts*1：プラチナ製剤+αのDoublet chemotherapy

OutcomePrimary endpoint：PD-L1 TC≧25%症例でのOS (DT vs. CT, D vs. CT)，PFS(DT vs. CT)
Secondary endpoints：PFS，OS(PD-L1 TC≧25%, PD-L1 TC≧21%, ITT)において，Primary endpoint以外
DT vs. CTおよびD vs. CTでのORR，治療成功期間，忍容性，安全性
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

並列型ゲートキーピング法の例示：必要症例数の計算
Primary endpoints
α=0.005

α=0.030

H01：DT vs. CT (PFS)

H02：D vs. CT (OS)α=0.015

H03：DT vs. CT (OS)PD-L1 TC ≧25%
HR = 0.59 (1yr. survival: DT=34.1, CT=13.0%)
power = 88% (イベント割合72%)

PD-L1 TC ≧25%
HR = 0.62 (18M survival: D=53.2, CT=36.0%)
power = 90% (イベント割合70%)

PD-L1 TC ≧25%
HR = 0.62 (18M survival: D=53.2, CT=36.0%)
power = 86% (イベント割合70%)

231 events

225 events

225 events■ H01における必要症例数： 231 × 1/0.72 ≒ 320例

3群で考えれば，160×3 = 480例 (160pts/arm)■ H02 ,H03における必要症例数： 225 × 1/0.70 = 320例
480例 (160pts/arm)は，あくまでもPD-L1 TC≧25%の症例である．そのため，想定されるITT症例に占める
PD-L1 TC≧25%を見積もる必要がある．プロトコール内には明記されていないが，1092例(364pts/arm)あれば，予定症例数に達すると計画している (試験自体は，event drivenで進められる)．

がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

階層型多重比較手順
並列型ゲートキーピング法の例示：ゲートキーピングの手順
Primary endpoints
α=0.005

α=0.030

H01：DT vs. CT (PFS)

H02：D vs. CT (OS)α=0.015

H03：DT vs. CT (OS)PD-L1 TC ≧25%
HR = 0.59 (1yr. survival: DT=34.1, CT=13.0%)
power = 88% (イベント割合72%)

PD-L1 TC ≧25%
HR = 0.62 (18M survival: D=53.2, CT=36.0%)
power = 90% (イベント割合70%)

PD-L1 TC ≧25%
HR = 0.62 (18M survival: D=53.2, CT=36.0%)
power = 86% (イベント割合70%)

231 events

225 events

225 events

Significant

Significant

Significant

Secondary
endpoints

H04：D vs. CT (PFS)PD-L1 TC ≧25%
Significant

α=0.005

H06：DT vs. CT (PFS)

H05：DT vs. CT (OS)PD-L1 TC ≧1%
Fallback procedure
・H02: significant，H03: not significant → α = 0.030
・H02: not significant， H03: significant → α = 0.015
・H02: significant，H03: significant → α = 0.030+0.015 = 0.045
Significant

PD-L1 TC ≧1%
Significant

α=0.005

H07：DT vs. CT (OS)ITT

H08：DT vs. CT (PFS)
ITT

α=0.005

H05の有意水準
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

H01：DT vs. CT (PFS)PD-L1 TC ≧25%

α=0.005

Not significant

H04：D vs. CT (PFS)PD-L1 TC ≧25%

H02：D vs. CT (OS)H03：DT vs. CT (OS)PD-L1 TC ≧25%

PD-L1 TC ≧25%

α=0.030

α=0.015

Not significant

Not significant

H05：DT vs. CT (OS)PD-L1 TC ≧1%

結局，すべてのPrimary endpointがmetしなかった．そのため，PD-L1 TCのその後の解析結果は，論文では言及されていない(参考資料として，H04が記載)．結局は，血液中の遺伝子変異量(TMB；Tumor Mutational Burden)によるサブグループ解析のなかで，TMB≧20mut/Mbのサブグループにおいて，顕著な差異が認められたことを述べている．
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

階層型構造のFamily内で多重比較を行う場合

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

先ほどの，急性呼吸不全を対象としたプラセボ対照試験の例を再検討する．並列型ゲートキーピング法では，
Family1をBonferroni型の多重比較で行い，その結果に応じてFamily2に割振る有意水準αが決まっていた．このとき，例えば，Family2をHolm法で構築することができる．

Bonferroni type procedure

Holm type procedure

Family.1：Co-primary endpoints

Family.2：key secondary endpoints
H01，H02いずれも有意

H01：人工呼吸を付けなかった日数(e.g. α1 = 0.025)

H02：28日全死亡率

α3 = α4 = 0.025

H01，H02いずれか有意

H03：集中治療室に入らなかった日数
H04が有意： α3 +α4 H03が有意： α3 +α4

α3 = α4 = 0.025/2

H04：QOL(e.g. α2 = 0.025)

H01，H02いずれも有意でない：終了

がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

階層型構造のFamily内で多重比較を行った試験例

KRAS遺伝子変異を有する進行性非小細胞肺癌に対するSelumetinib+Docetaxel併用療法 vs Decetaxel
単剤療法の国際共同無作為化比較第III相試験
Jänne et al. JAMA, 2017; 317(18):1844-1853.

(SELECT-1 study)

Flow of Patients
Screening3323 pts

Enrolled

202 centers across
25 countries

866 pts

Selumetinib + Decetaxel群

R

510 pts
1:1
割付調整因子Performance Status (0/1)
組織型 (扁平上皮/非扁平上皮)

254 pts
Decetaxel単独群

256 pts

OutcomePrimary endpoint：無増悪生存期間，

Key Secondary endpoints：全生存期間，奏効割合

Secondary endponts：奏効期間，疾患関連症状への効果，安全性，忍容性
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

階層型構造のFamily内で多重比較を行った試験例

この試験では，α再利用法(alpha-exhaustive recycling strategy, Burman et al., 2009)という方法を利用している．
ここでは，各Familyにおいて，割り当てられたαを再利用(recycle)するため，このような名前がついている．
PFS に 関 し て ， HR=0.58 ， 有 意 水 準 α=0.025(1-sided) ， 検 出 力 1β≧0.90と設定した場合に，325例のイベントが必要になる．

PFS(α=0.025)

Family.1 (α=0.025)
Significant

w=4/5

w=1/5

OS

ORR

(α=0.020)(α=0.005)

Family.2 (α=0.025)

RecycleSignificant

Significant

w=1

w=1

ORR

PFS

(α=0.025)(α=0.025)

通常のBonfferoniの場合には，w=1/2となるが，エンドポイントの重要度，期待される治療効果に基づいて重み付けする方法(重みwの合計が1であれば，FWERがα以下に抑えられるという考え方)．これを重み付きBonfferoni手順という．

OS に 関 し て ， HR=0.72 ， 有 意 水 準 α=0.020(1-sided) ， 検 出 力 1β≧0.80と設定した場合に，325例のイベントが必要になる．
ORRに関する症例設定について，SAPに記載なし(本当は必要では？)
これは，Family.2において，OSが棄却された場合には，ORRの評価にαを再利用し，ORRが棄却された場合には，OSの評価にαを再利用するため，一方が有意であれば，結局は，α=0.025でもう一方が評価できることに寄与している．

Family.3 (α=0.025)
Note：ここでの有意水準αは片側(1-sided)である．

がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

階層型構造のFamily内で多重比較を行った試験例

有意水準0.05のもとで有意差なし
PFS(α=0.025)

後続のOS, ORRの検定は検証できない

OS

ORR

(α=0.020)(α=0.005)

Median Survival Time (MST)・Selumetinib + DTX = 3.9M
・DTX alone= 2.8M

仮にOS, ORRにおいて有意水準0.05のもとで有意差が認められたとしても，

ORR

PFS

(α=0.025)(α=0.025)

通常のPIIIのSecondary endpointの評価と同様の解釈．

ORR

OS
Median Survival Time (MST)・Selumetinib + DTX = 8.7M
・DTX alone= 7.9M

CR

PR

ORR

OR [95%CIs]

Selumetinib + DTX

2

49

20.1%

1.61 [1.00, 2.62]

DTX alone

0

35

13.7%

p-value = 0.05

PFSが有意でない時点で試験としてはNegative studyになる．また，参考資料としてのOS, ORRともに有意でなはかった．Discussionでは，EGFRのサブタイプに言及しているが，エンドポイントに対するDiscussionは殆どないように思われる (大事なのは，きちんとデザイン
すれば，Negative studyでもトップジャーナルに載るということかも)．

がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

より複雑な多重比較のための方法：グラフィカル・アプローチ

Bretz et al (2009)は，ゲートキーピングをグラフィカルに表す方法として，グラフィカル・アプローチを提案している．

Bonferroni手順
α/4

α/4

α/4

α/4

H01

H02

H03

H04

は帰無仮説を表す(ノードと呼ばれる)．
ノードのうえのα/4は，各帰無仮説に割振られた有意水準である(合計がαになるように割振る)．

Bonferroni手順は，それぞれの帰無仮説を個別に取り扱うため，それぞれのノードに重み1/4で有意水準αが割振られる(重みは合計が1になれば1/4以外でも良い(e.g: それぞれの有意水準の重みを1/8, 1/8, 1/2, 1/4にする))．

階層型手順
α

H01

0
1

H02

0
1

H03

0
1

H04

帰無仮説のあいだにシーケンスが存在する場合には，矢印で表し，そのうえに重みを割振る．

階層型手順では，H01から出発し，有意であれば，H02に移行する，このとき，有意水準αを再利用するので，重みは1である．以降，同じ
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

Holm手順
α/2

1

α/2

H01

Holm法では，一方の帰無仮説が棄却されれば(このとき，p値が小さい方を選ぶ)，もう一方の帰無仮説の有意水準αsigは，有意になった帰無仮説の有意水準αに加えることができる．すなわち，双方向の矢印になる．

H02
1

並列型ゲートキーピング法
Family.1：Co-primary endpoints

α/2

α/2

H03

H04
1/2

Bonferroni type procedure

1/2

1/2

1/2
1

H03
0

H04
1

Holm type procedure0

Family.2：key secondary endpoints
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

幾つかの多重比較を組み合わせた例示
α=0.05

1Schmid et al. NEJM, 2018; 379:2108-2121.

52
α=0.01

3

4

H01
PFS
ITT
α=0.005

ORR H03ITT
α=0.001① OSとPFSのそれぞれの仮説に対して，有意水準αを0.01と0.04に分ける(重み付きBonferroni)

α≧0.04

H02

PFS 3
PD-L1+
α=0.005

OS H05ITT
α≧0.04

4

ORR H04
PD-L1+
α=0.001

ORR
ITT
α≧0.04H06② PFSの評価：α=0.01
・ITT症例とPD-L1のサブグループのそれぞれに，
α=0.005づつ分ける(Bonferroni)．
③ H01，H02のいずれか有意な場合には，階層型手順のもとで，次のステップに移るが，このとき，もとのα=0.005のうち，0.001をH03 , H04に振り，0.004をOSの評価にリサイクルする．
④ H03，H04のいずれか有意な場合には，その有意水準0.001
をOSの評価にリサイクルする．

⑤ つまり，OSの評価におけるαは，0.04～0.05までの範囲を
とる．

～30カ月

～53カ月
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

ゲートキーピング手順にあわせて解釈する

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

H01 (PFS,PD-L1+, α=0.005)

H01 (PFS, ITT, α=0.005)

有意水準0.005のもとで有意差あり

有意水準0.005のもとで有意差あり

OSの評価に0.004+0.004=0.008
をリサイクルH03 (ORR, ITT, α=0.001)

H03 (ORR, PD-L1+, α=0.001)■ Atezolizumab + nabPTX群：ORR = 56.0% [51.3%, 60.6%]■ Placebo + nabPTX群：ORR = 45.9% [41.2%, 50.6%]■ OR：1.52 [1.16, 1.97] p=0.002■ Atezolizumab + nabPTX群：ORR = 58.9% [51.5%, 66.1%]■ Placebo + nabPTX群：ORR = 42.6% [35.4%, 50.1%]■ OR：1.52 [1.16, 1.97] p=0.002

有意水準0.001のもとで有意差なし

有意水準0.001のもとで有意差なし

OSの評価へのリサイク
ルなし

OSの評価は，0.04+0.008 = 0.048で行う．
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

p-value = 0.05

ゲートキーピング手順にあわせて解釈する

実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)

H05 (OS, ITT, α=0.048)

H06 (OS, PD-L1+, α=なし(探索的)p値は0.08だった．有意水準α=0.048であることから，
OSについては，Positiveではなかった．階層型仮説なので，ここでゲートキーピング手順は終了する．

H05において，ゲーテキーピングは終了しているので，p値が記載されていない．ただし，HRの95%信頼区間
が1.0をまたいでいないので，有意水準α=0.05のもとで有意であったと思われる(あくまでも参考)．

・ゲートキーピングに準じて解釈すると，PFSはITT症例，PD-L1+症例ともにPositiveである．
・一方で，ORRおよびOSはPositiveであることが「検証」できなかった．
・ただし，ORR，OSともに有意水準α=0.05でみれば有意であった(これまでと同様のSecondaryの評価でみれば，「検証はできなかったが違いはあった」程度のニュアンス)．
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

おわりに実例にみる階層的な臨床的仮説が存在する場合のがん臨床試験デザインについて
下川敏雄 (和歌山県立医科大学)■ 今回は，階層型臨床的仮説に対する方法として，ゲートキーピング法を紹介した．
■ ゲートキーピング法が急激に用いられるようになった背景には，2017年に米国FDAのパブリックコ
メントドラフト「Draft Guidance for Multiple Endpoints in Clinical Trials」のなかで，FWERの取り扱いについて規制当局としての考え方が示された．
■ 従来の臨床試験では，主要評価項目のみFWERを制御すればよかったのに対して，主要評価項目＋
副次的評価項目の制御に考え方がシフトした．

■ 今回紹介した国際共同無作為化比較第III相試験の殆どが，本邦での「治験」であり，積極的にゲー
トキーピング法を取り入れている．
■ 一方で，論文では，論文中にゲートキーピングの手順について記載されることは殆どなく，試験デザインの多くがsupplementaryに記載されている．
■ さらに，論文の書き方は従来と同じなので，わかりにくい（階層仮説では，有意水準が検定のよって異なる場合がある）．p値が0.05未満でもnot significantと書かれている場合があるが，なぜ，有意でないのかについては，ゲートキーピング手順を知らないといけなくなる．今回の内容が，論文解釈の一助になることを祈念します．
がん臨床試験を紐解く(2021.12.1)

Thank you for your kind attention

shimokaw@wakayama-med.ac.jp
toshibow2000@gmail.com

バイオマーカーを伴う試験
ここでは，ゲートキーピング手順の類似(FWERを有意水準α未満にするという意味では同じ)した試験デザインとして，バイオマーカーを伴う試験デザインについて記載する．

Design.1

Design.2

Enrichment Design

Subgroup Specific with recycling design

AssessBiomaker

Off study
R
ActiveM+

MEnrollment andrandomization

M+

AssessBiomaker

M-

R

ActiveR

Control

ActiveControl

ControlSignificant

α =0.025 (1-sided)
Not sig: すべてNagative

Not significant

α =0.125
Evaluation

Sig: M+のみPositive

SubsetM+

SubsetM-

有意であれば
前比較のαを再利用

α =0.025
Sig: すべてPositive
Not sig: M+のみPositive

SubsetMα =0.0125
Sig: M-のみPositive
Not sig: すべてNegative

参考：Polley et al. JCO Precision Oncology, 2019; DOI:10.1200/P0.18.00416

バイオマーカーを伴う試験

Design.3

Design.4

Sequential Subgroup Specific Design
M-

ActiveM+

R
Control
SubsetM+

ActiveControl

Not significant

α =0.025

SubsetMα =0.025
Sig: すべてPositive
Not sig: M+のみPositive

Enrollment andrandomization

R

Significant
Evaluation

AssessBiomaker

すべてNegative

AssessBiomaker

M-

R
ActiveSignificant

Evaluation

Enrollment andrandomization

M+

Biomarker-Positive and Overall Design

R
Control
SubsetM+

ActiveControl

Not significant

α =0.125

Overall

Overall

α =0.025

α =0.0125

Sig: すべてPositive
Not sig: M+のみPositive

Sig: すべてPositive
Not sig: すべてNegative

参考：Polley et al. JCO Precision Oncology, 2019; DOI:10.1200/P0.18.00416

バイオマーカーを伴う試験

Design.5

Design.6

Marker Sequential Test (MaST) Design

Fall-back Design

Enrollment andrandomization

M+

AssessBiomaker

M-

R
Significant

R

Not significant

R

ActiveSig: すべて Positive

ActiveControl

ActiveControl

α =0.020

ControlM+

Evaluation

Significant

SubsetM+

Not significant

AssessBiomaker

SubsetM+

α =0.005

Off study

α =0.005

SubsetM-

Overall

Sig: M+のみPositive

α =0.025

α =0.020

Not sig: すべてNegative

Sig: すべてPositive
Not sig: M+のみPositiveM-

Sig: すべてPositive
Not sig: すべてNegative

参考：Polley et al. JCO Precision Oncology, 2019; DOI:10.1200/P0.18.00416

バイオマーカーを伴う試験例
Design.1: Enrichment Design
M+

Screening
BRAF V60E
N=2107

Off study
N=1432R
Chapman et al. NEJM, 2011; 364:2507-2516.

BRAF V600E 変異を有する転移性悪性黒色腫患者に対する Vemurafenib(BRAF キナーゼ阻害薬)の無作為化比較
第III相試験

M-

N=675

Vemurafenib
N=337

Dacarbazine
N=338

Primary endpoints
全生存期間(OS，有意水準α=0.045)，無増悪生存期間(PFS，有意水準α=0.005)

Sample size calculation
全生存期間：HR=0.65，検出力1-β≧80% → 196例のイベントが必要 → 680例(10%の不適格例を含む)
無増悪生存期間：HR=0.55，検出力1-β≧90% → 187例のイベントが必要

ResultOS HR＝0.37 [0.26, 0.55] (p<0.001*1), PFS HR=0.26 [0.20, 0.33] (p<0.001*1)なので，BRAF V60E positive
症例に対するOS, PFSに対するVemurafenibの有効性が検証できた(*1：Stratified log-rank test)．

バイオマーカーを伴う試験例
Design.3: Sequential Subgroup Specific Design
WT

MT

KRAS
N=1183R

Doullard et al. JCO, 2010; 28:4697-4705.

転移性大腸癌に対するPanitumumab+FOLFOX4 vs FOLFOX4の無作為化比較第III相試験

Panitumumab+FOLFOX4
N=325

Primary endpoints

R

FOLFOX4
N=331

Significant

無増悪生存期間(PFS，有意水準α=0.005)

Sample size calculation
WT：HR=0.714，検出力1-β≧90%→ 380例のイベントが必要 (Total：1150例)
MT：症例設計なし

ResultPanitumumab+FOLFOX4
N=221

KRAS
WT

FOLFOX4
N=219

Not significant

α =0.050

KRAS
MT

すべてNegative

α =0.050
Sig: すべてPositive
Not sig: M+のみPositive

WT OS HR＝0.80 [0.66, 0.97] (p<0.02*1), PFS MT=1.29 [1.04, 1.62] (p<0.02*1)なので，KRAS WT/MTにおいて，結果がクロスオーバーした(OSについても同様だがこちらは有意差なし)(*1：Stratified log-rank test)．