第２回がん新薬開発合同シンポジウム：「わが国からの新薬開発を目指して」

国立がん研究センター
早期探索臨床研究センター
東病院 臨床開発センター
大津 敦
2012/11/16 東京

早期・探索臨床研究センター組織図

平成24年9月1日発令

フェーズ１ユニットユニット長（築地担当）：山本 昇
ユニット長（柏担当）：土井 俊彦

理事長
堀田 知光

早期・探索臨床研究センターセンター長：大津 敦
副センター長：藤原 康弘
事務局
事務局長：佐藤 暁洋
事務局次長：寺門 浩之

支援ユニットユニット長（築地担当）：寺門 浩之
ユニット長（柏担当）：佐藤 暁洋

トランスレーショナルリサーチユニットユニット長（築地担当）：市川 仁
ユニット長（柏担当）：土原 一哉

 日本語正式名称

国立がん研究センター「早期・探索臨床研究センター」

 英語表記Exploratory Oncology Research & Clinical Trial Center

NCC-EPOC
EPOCとは…
1. 英語表記 （Exploratory Oncology Research & Clinical Trial Center） の略
2. Epoch-makingとなるイノベーションを創出する

First in humanの医師主導治験・企業治験

Phase I 終了後未承認薬での医師主導治験（POC試験など）付随するトランスレーショナルリサーチ
NCC-EPOC

国立がん研究センター東病院の臨床研究支援体制
東病院長
臨床開発センター長
31名

22.2名

5名

先端医療開発支援室

臨床試験支援室

治験管理室

・トランスレーショナルリサーチ支援
・広報、患者リクルート
・知財・共同研究契約事務
・薬事
統計コンサルテーション・セントラル支援
データセンター/モニタリング
メディカルライティング
プロジェクトマネージメント
生物統計
・ローカル支援
臨床研究支援（CRC）
リサーチコンシェルジェ
・安全性情報管理
・教育（臨床試験）・治験実施支援（CRC）
・国際共同試験

薬事コンサルテーション
・共同実施

6名

治験事務局
・治験事務

外来棟
プロジェクト棟
臨床開発センター病棟
合計64.2名（9/1現在）

国立がん研究センター東病院※事務員なども含む

国立がん研究センター東病院でのfirst-in-human試験
薬剤First in Man試験の詳細

治験開始

ステータス

1.C-Met阻害剤（企業：外資）

日・英parallel Phase I（治験）

2008

登録終了

2.HER1/2阻害剤（企業：国内）

日・米parallel phase I（治験）

2009

登録終了

3.hsp90阻害剤（企業：外資）

日・韓・米parallel Phase I（治験）

2010

登録終了

4.PLK1阻害 （企業：外資）

日本単独のPhase I（治験）

2010

登録終了

5.抗Integrin抗体（企業：外資）

日・独のparallel phase I試験

2011

登録終了

6.C-MET阻害剤（企業：国内）

日本単独のPhase I（治験）

2011

登録中

7.抗HB-EGF抗体(企業・国内）

日・米のparallel phase I（治験）First-in-class

2012

登録中

8.FU modulater (企業・国内）

日本単独のphase I（治験）First-in-class

2012

登録中

9.がんペプチドワクチン（東病院）

東病院主導の単施設での臨床試験

2007

登録終了

10. GBS-01（東病院）

東病院主導の単施設での臨床試験

2011

登録中NCC-EPOC

実施・計画中の未承認薬を用いた医師主導治験 (IIT)
薬剤対象

phaseIRB
IND届け

登録開始
登録終了

経費

1.TAS102

胃癌

Phase IIa

2012/01
2012/02

2012/032012/12

科研費（取得済）

2.GBS-01

膵癌Phase I/II

2012/122013/01

2013/02

科研費（取得済）

3. ペプチドワクチン 小児(カクテル）
固形癌

Phase IIa

2012/122013/01

2013/02

科研費（取得済）

4. olaparib+ eribrin 乳癌

Phase Ib

2012/122013/01

2013/02

医師会研究費(取得済）

5. Vandetanib

肺癌（RET陽性）

Phase IIa

2012/122013/01

2013/02

科研費（取得済）

6. regorafenib

胃癌

r-Phase II（国際共同）2013/01
2013/02

2012/03

企業研究費

7.sulfasarazine

胃・大腸癌

Phase I2013/01

本事業費

8. BKM102

食道癌

Phase IIa

2013/04

企業研究費(予定）
NCC-EPOCわが国初の本格的未承認薬医師主導治験
TAS102胃がんphase II

1.0

Ｚ大腸癌TAS102 r-phase II: OS
Stratified
Logrank Test:
P=0.0011

00.5

Probability

HR: 0.56, 95%CI[0.39, 0.81]

03

6

91215

Yoshino T, et al. Lancet Oncol, 201218

治験届け： 2012年2月14日
First Patient In： 2012年3月14日
参加施設：国がん東、愛知、四国、静岡、埼玉がん、がん研
進捗： 1st step終了。2nd step 登録中
NCC-EPOC

国立がん研究センター東病院

アカデミア施設

製薬会社

シーズ提供
開発支援
共同開発

治験薬提供
資金提供
共同開発

コアセンター（国立がん研究センター 早期・探索臨床研究センター）

埼玉県立がんセンター

四国がんセンター

整備済み・整備中・薬事/開発コンサルティング
・データセンター/モニタリング部門
・安全性情報管理・治験調整事務局
・情報共有基盤（施設内＋施設間）
・監査
・個別化医療（ターゲットシークエンス）
整備計画中・細胞性免疫反応検査（検体処理/保管）・CRC等の教育プログラム
・（企業などからの）資金配分体制
整備予定なし/検討中
・セントラルIRB/治験事務局
・セントラルラボ
・CRC派遣体制

以下の目的で構築中
・（早期開発）医師主導治験・TRの実施・支援※現時点では企業治験はスコープ外

がん研有明病院

愛知県がんセンター

静岡県がんセンター
参加施設は以下を元に選定
・治験臨床研究の豊富な経験
・国際共同治験への参加経験
・施設全体での協力体制
・KOLの存在今後参加予定・国がん中央、九州がんなど

未承認薬国際共同医師主導治験胃癌を対象としたレゴラフェニブ医師主導治験（年度内開始予定）

研究者主導の国際共同IIT

Australasian Gastro-Intestinal
Trial Group (AGITG)

IIT group in Japan

NCI / NCICとの国際共同試験を検討中National Cancer Institute(NCI)

National Cancer Institute Canada(NCIC)

国際共同IITの構築に向けて
 国際基準にあった施設内IIT実施体制整備
 日本参加施設全体の調整部門の整備
 参加施設の英語対応への協力
 NCIとの人事交流開始

新規融合遺伝子の発見：KIF5B-RET

Kohno T, et al: Nature Med, 2012

RET融合遺伝子陽性の進行非小細胞肺癌に対する
Vandetanibの第II相試験（医師主導治験）• 進行非小細胞肺癌• RET融合遺伝子陽性＊
凍結組織、液性検体：RT-PCR
FFPE：FISH、DNAシークエンス• 20歳以上• ECOG PS 0-2• 1レジメン以上の化学療法歴

登録

Vandetanib 300 mg/day
1日1回経口投与、28日を1コース
肺癌の増悪または、毒性のため継続困難と考えられるまで投与＊コンパニオン診断法を研究所・臨床開発センターで共同開発し企業へ譲渡

Primary endpoint：奏効割合
Secondary endpoints ：PFS、OS、有害事象、治療完遂割合
予定登録数：15名（奏効割合期待値70%、閾値40%、検出力80%を想定）
登録期間：2年、追跡期間：1年
治験実施施設：5施設
国立がん研究センター東・中央病院
静岡がんセンター、九州がんセンター、がん研有明病院
研究資金：平成24年度厚生労働科学研究費取得
NCC-EPOCRET+ NSCLCに対するIITを通して Driver geneの発見 (2012/02, NCC, CIH etc)
 企業グローバルチームとの交渉とプロトコール審査承認
 コンパニオン診断薬の開発（NCC)と企業への譲渡
 医師主導治験枠組みの構築と治験デザインのPMDA相談 スクリーニングのための全国的ネットワークの構築 他のdriver gene (ROS1)試験の同時展開を計画
Driver gene の発見から約1年でIIT（第Ⅱ相試験）開始へNCC-EPOCでのアカデミア発シーズの開発状況
シーズ機関現状

今後の予定

GBS-01（牛蒡子）

国がん東First in Human（PI）中PIIを医師主導治験で実施予定（2012 ４Q）

新規抗がん剤

がん研

Phase I 登録開始

Phase II

新規抗がん剤（胃がん幹細胞標的）慶應大前臨床試験中POC試験を医師主導治験で実施予定（今年度）

抗体付加DDS製剤(First in class)

国がん東前臨床試験中

FIHは企業治験、PIIaを医師主導治験予定

新規核酸製剤(First in class)

国がん中央前臨床試験中

FIH（2-3年内）

新規遺伝子治療剤(First in class)

医薬基盤研

前臨床試験中POC試験を臨床試験（来年度）

新規大腸がん抗体(First in class)

国がん東前臨床試験中

企業 or 医師主導治験（2-3年以内）

新規抗がん剤DDS製剤

東京理大

前臨床試験中測定法確立後に企業とのマッチングを予定（First in Class抗がん剤）（First in Class抗がん剤）

NCC-EPOC

腫瘍の微小環境の特異性に着目した新規抗がん物質アルクチゲニン：
NCCE original(-)
Arctigenin

180

PreferentialArctigenin
Cytotoxicity

Gemcitabine
140160120O

6040H

CAPAN 1PANC 1PSN 1CAPAN 1 [glucose def]
PANC 1 [glucose def]
PSN 1 [glucose def]

6020

Gemcitabine [uM]

Anti-tumor Activity in Vivo

+06+05+04

Arctium lappa
ゴボウ ゴボウ属
牛蒡、牛旁

薬局方

日局 15-p1212

効能

解熱、解毒、去痰、消炎、子宮筋収縮、抗腫瘍成分

アルクチン、アルクチゲニン、パルミチン酸、ネオアルクチン、ラッパオール、ダウコステロール、イヌリン

用途

感冒、咳嗽、咽喉痛、痰吐不利、麻疹、瘡毒など

処方

駆風解毒散 柴胡清肝湯 消風散

Tumor Volume [mm3]基原

通常栄養培地0.E+00 1.E-02 1.E-01 1.E+00 1.E+01 1.E+02 1.E+03 1.E+04 1.E+05 1.E+06

Arctigenin [uM]

ゴボウシ Burdock Fruit

グルコース除去培地

01.E

1.E+02+01+00+03

1.E

1.E

1.E

1.E-01

1.E-0201.E

OCH38040200.E

OH80+00

H3CO100

1.E

H3CO100

120
Cell Survival [%]HO

Cell Survival [%]

140

800

Control

700

Extract 50 ugAG

600

Gemcitabine 2 mg

Control

500

Arctigenin
A. Lappa Extract
Gemcitabine*
A. Lappa Extract*** + Gemcitabine

400
300
200100P-Iで奏効例あり、P-IIを医師主導治験として計画中

00714212835
Days after agents administration [days]

NCC-EPOCJFCR & NCC-EPOC collaboration

S-トリアジン誘導体プロ
ジェクト開始AACRにて、In vivo
抗腫瘍効果のある世界初のPI3K阻害剤として発表

JFCR39により、ZSTK474類縁体の作用機序に新規性

1992年

JNCI誌に掲載

1998

2003

JFCR39のフィンガープリント
により、ZSTK474の作用機序がPI3K阻害と予測
がん研究会
がん化学療法センター
分子薬理部
矢守隆夫先生と共同研究開始
Zenyaku Kogyo Co., Ltd.

がん研究センター東病院
がん研究会有明病院
国内Phase 1開始

単回投与毒性
反復投与毒性
安全性薬理
遺伝毒性
ADME etc.

2005 20062012

抗腫瘍効果・バイオマーカー・作用機序の詳細な解析など

医薬基盤研プロジェクト
非臨床試験（GLP）
開始 （～09）

2009

2005
IND申請・承認

2011
米国
Phase 1b開始

Keio & NCC-EPOC collaboration
胃がん幹細胞を標的とした治療薬開発

Phase I study まもなく開始予定

Ishimoto et al., Cancer Cell 19, 2011

“Post-genome era”

$ 1,000 genome coming soon !

Nature 2012

個別化医療の基盤整備: NCCE-ABC study
ReportingTarget sequence・ターゲットシークエンス解析によりphase I試験への効率的な患者振り分けを図る
・治療前後の生検により薬剤耐性機構の解明と次の創薬への展開を図る

開発治験デザインが大きく変わる？
BM -A

Screening by
Genomesequencing, etc

BM -B

RRBM -C

R

BM -D

R

BM -E

R

control
control + A
control

control + B
control

control + C
control
control + D
control
control + E

How do we overcome:・designing protocol, regulatory guideline, cost limitation, etc?

次のステップ：“Cancer Encyclopedia”の構築
Best target selection
Cancer epidemiology:Cancer cell profiling for Atlas
Protein(IHC) & genomic data•
Cell line Primary culture Established cell line•
Clinical sample
 Archival tissue Clinical trial sample•
Selected archival data

Barretina J et al. Nature 2012

Best drug selection

まずは胃がんで構築・世界から日本への期待
・肺がんとは異なるアプローチ必要

Validation/matching
Pt Individual target profile

Drug profiling:Drug screening for encychropedia• Cell line Primary culture Established cell line 3D model Bio-science IPS• Xenograft model• Clinical trial sample

TR Project in NCC-EPOC

次のステップ： シーズ受入/評価体制構築

内容

今後の計
画

シーズ

開発コンサルテーション

評価会議

大学・ベンチャー・企業（IIT）などから シーズを公募

シーズ評価（随時）にて・開発・薬事戦略立案支援
・開発支援の可否判断
・企業とのマッチングなど（開発のナビゲーション/交通整理を行う）

中間評価（1/年）にて・Go or no-go decision
・開発アドバイス

臨床・基礎研究者・薬事専門家などからなるコンサル
テーションチームを構成

外部有識者（規制当局、製薬会社OB）含む専門家による評価会
議を設置

早期探索臨床研究センターHP上等にシーズ受付窓口を設置

導出
製薬企業などへ（開発計画・進捗に関して第三者的に評価する。）

NCC-EPOCNCC-EPOC：今後の計画
 新規IITの立ち上げと臓器別研究者グループの構築
 IITの国際展開と世界最先端施設との共同研究体制構築
 経済的自立に向けたデータセンターのNPO化
 TR研究の拡張：個別化治療体制とcancer encyclopediaの構築
 非臨床試験実施企業・アカデミア施設とのネットワーク構築
 外部アカデミア・ベンチャー企業からのコンサルテーション受付
 シーズ評価委員会と事後評価委員会の立ち上げ

日本の基礎研究をベースに世界をリードする開発グループの構築へAcknowledgement
NCCE&RCIO
Phase I team
NCCH&RI
T Doi, T Yoshino, N Fuse,
Phase I team:
T Kojima, K Shitara, M Ikeda,
N Yamamoto, K Tamura,
I Ohno, Y Naito, N Matsubara,
Y Yamada, Y Fujiwara
Y Ohe, K Goto, K Yo
TR team
TR team
T Kohno, K Ushijima,
K Tsuchihara, Y Matsumura,
T Yoshida, H Hamada,
T Yoshino, Y Naito,
T Yamada, H Nakagama
H Takahashi, S Umemura,
S Matsumoto, T Kuwata,
Support team:A Ochiai, H Esumi
H Terakado, S Ao, A Yoda
Support team
A Sato, T Yamanaka,
Y Iki, Y Nishikubo,
M Fukutani, N Suzuki,
H Hasegawa, I Miki,
Y Kineri, R Kojima

Keio Univ
H Saya, C Imamura

CIH
T Yamori, S Takahashi, K Chin
Aichi CCK Muro, D Takahari,
N Kadowaki, H Taniguchi
Shizuoka CC
H Yasui, K Yamazaki
Shikoku CC
T Nishina, Y Kajiwara
Saitama CC
K Yamaguchi, H Hara,M Asayama

NIBIO
T NakaToward the goal:
New agent development from Japan !