医学統計セミナー2017

多変量解析：重回帰・ロジスティッ
ク回帰・比例ハザードモデル
医学統計セミナー2017 第2回目

11月28日(火) 診断・検査データの解析：ROC曲線を中心に
12月22日(金) 多変量解析：重回帰・ロジスティック回帰・比例ハザードモデル
1月26日(金) 傾向スコアによる解析：マッチングによる解析
を中心に
2月23日(金) メタアナリシス：2値・量的・生存期間データに対するメタ回帰分析

下川敏雄

3月23日(金) 臨床試験における必要症例数の計算

医療データサイエンス学(附属病院臨床研究センター)

多数の共変量に対する影響の評価
名前

応答の形式

例

係数の解釈

重回帰分析

量的体脂肪率

ロジスティック回帰分析

2値

治療の成功/失敗

オッズ比

名義

疾患の種類

オッズ比
オッズ比

ー 名義ロジスティックー 比例オッズモデル

回帰係数 (標準回帰係数)

順序

疾患の進行程度

Poisson回帰分析

計数

ポリープの検出個数率比

Cox比例ハザード・モデル

生存時間

がん患者の生存期間ハザード比■ 回帰係数は説明変数の尺度に依存するため，すべての変数を標準化したもとで計算する回帰モデルの係数は標準回帰係数(標準化係数)と呼ばれる．標準化係数の絶対値の大きさを利用することで，応答に対する各説明変数の影響を評価できる．
■ ロジスティック回帰，Poisson回帰，Cox比例ハザード・モデルでは，指数関数
A=exp(β)を計算することで，それぞれ，オッズ比，率比，ハザード比を計算できる．それぞれの解釈は下記のとおり：・オッズ比：変数Xが1上がるとA倍y=1になる(例：A倍治療が成功する)．
・率比：変数Xが1上がるとA倍計数が上がる(例：A倍ポリープが検出される)．
・ハザード比：変数Xが1上がるとA倍イベントリスクが高まる(例：A倍死亡リスクがあがる)■ 重回帰分析

Multiple Regression Analysis重回帰分析

変数選択とは何か？

糖尿病患者442名に対して，10変数(ベースライン値)として，
年齢
性別
BMI 拡張期血圧 総コレステロール
LDL HDL TCH LTG
グルコースがとられている．応答Yは，ベースライン時点から1年後の糖尿病の進行程度を数値的に表したものである(Efron et al., 2004)．

JMPの手順STEP.1 「モデルのあてはめ」を選択し，説明変数，応答変数をそれぞれ「モデル効果の構成」「Y 」に追加する．
STEP.2 「手法」を「ステップワイズ法」に変更(変数選択のため)どの因子が，1年後の進行程度に影響を及ぼしていると考えてよいか？

多変量解析では，たくさんの説明変数(共変量)を入れるほど情報がたくさんになるので，良い統計モデルになるということ？

年齢
性別
BMI
統計モデル

拡張期血圧
総コレステロール

1年後の糖尿病の進行

LDL■ 各因子の影響を比較する■ 不要な因子は削除する

HDL

必ずしもそうではない．説明変数が多いほど不必要な変数は単なるノイズでしかないわけだし，また，多重共線性の問題などがある．そのため，必要なものだけで統計モデルをつくることが推奨されることが多い．そのための方法が変数選択である．

TCHLTG
グルコース

変数選択のアルゴリズムの種類

変数選択のアルゴリズムの種類

JMPの手順STEP.1 「停止ルール」で変数選択に用いる測度を設定し，「方向」で変数選択のアルゴリズムを選択する．
そして，「実行」ボタンを押す
注意：変数減少法の場合は，「停止ルール」横の「すべて選択」を押してから実行ボタンを押す．

変数増加法(前進ステップワイズ法)

総当り法
説明変数
1個2個3個4個すべての組み合わせを検討
すべての組み合わせを検討
すべての組み合わせを検討
すべての組み合わせを検討

説明変数が1個,2個,...のそれぞれのパターンを計算しその中から最適なものを選ぶ

説明変数
1個2個3個変数減少法(後退ステップワイズ法)
説明変数
p個

説明変数
p個
p‐1個

p‐1個減らす？

増やす？

p‐2個増やす？
増やす？

説明変数が1個の場合からスタートして，変数を追加したほうが良ければ増やし，そうでなければ変数の追加をしない．

変数増減法(ステップワイズ法)

減らす？

全ての説明変数からスタートして，変数を減らしても影響がなければ減らし，そうでなければ変数の削除をしない．

p‐2個
p‐1個変数減少法からスタートするが，変数増化法では変数が削除された場合にその変数を考慮しなかったが，変数増減法では変数の削除と削除した変数の追加の両方を検討しながら各ステップを進める．

変数選択の段階においてモデルの良し悪しをどう評価するか？
情報量規準に基づく方法
モデルの当てはまりの良さを情報量規準(BIC, AIC等)を用いて評価する推定されたモデルを評価する：寄与率
JMPの手順STEP.1 「モデルの作成」→「OK」ボタンを押す

検定に基づく方法
変数を追加(or 削除)した場合とそうでない場合のモデルを検定を用いて比較する．

重回帰分析では，(応答のバラツキ) ＝ (予測値のバラツキ)＋(誤差のバラツキ)

交差検証(確認)法(Cross‐validation)に基づく方法
モデルの予測度の高さをコンピュータを使って計算して評価する．に分けることができる．これを変動分解という．

モデルの当てはまりの良さ

モデルの当てはまりの悪さ

JMPのOutput

年齢

寄与率(R2値)とは，事例では(変数減少法，BIC)

性別で，モデルがどれぐらいの割合で，応答のバラツキを表しているか(説明できているか)を表す統計量である．

(予測値のバラツキ)／(応答のバラツキ)

BMI
拡張期血圧
総コレステロール

1年後の糖尿病の進行

JMPのOutput

LDL
4変数が削除された

HDL

JMPでは，R2乗が寄与率を表している．この事
例では，全体の0.515の割合(51.5%)の説明能力があることを表している．

TCH
LTG
グルコース

寄与率

自由度調整済み寄与率

寄与率の注意点と自由度調整済み寄与率

寄与率
応答に影響しない説明変数の数

JMPのOutput

自由度調整済み寄与率

応答に影響しない説明変数の数

寄与率では，応答変数に影響しない説明変数であっても，沢山投入すれば，寄与率はそれにつれて上昇する．
JMPのOutput

推定されたモデルを評価する：回帰の分散分析

そのため，通常は，自由度調整済み寄与率(自由度調整R2乗)を用いて評価する．
その結果，推定された回帰モデルは，全体の0.508(50.8%)を説明する能力があることを示している．

重回帰分析では，(応答のバラツキ) ＝ (予測値のバラツキ)＋(誤差のバラツキ)に分けることができる．
(応答のバラツキ) ：全体の平方和， (予測値のバラツキ)：モデルの平方和(誤差のバラツキ)：誤差の平方和
平均平方：「平方和／自由度」により計算されたもの
F値：(モデルの平均平方)／(誤差の平均平方)により計算されたもの■ F値とは，(自由度で調整されたモデルのバラツキ)／(自由度で調整された誤差のバラツキ)を表している．
■ いいかえれば，「当てはまりの良さ／当てはまりの悪さ」を検定したものが，回帰の分散分析であり，回帰モデルに意味があるか否かを検討することができる．
事例では，p<0.001なので，回帰モデルに意味があることが示されている．

推定されたモデルを評価する：回帰係数の評価推定されたモデルを評価する：標準回帰係数
JMPの手順JMPのOutput

帰無仮説H0「回帰係数が0である」に対して，対立仮説H1「 回帰係数が0でない」を検定したものが回帰係数の検定である．
モデル選択において，残った変数においても，この検定で有意にならない場合もあるので注意STEP.1 「▼」のなかの「要因のスクリーニング」→「尺度化した推定値」を選択(標準回帰係数を求めることができる)．
STEP.2 「▼」のなかの「回帰レポート」→「信頼区間をすべて表示」を選択(信頼区間を求めることができる)．

JMPのOutput

応答(糖尿病の進行程度)に対する予測式-346.153+10.796×(性別) +5.711×(BMI) +1.127×(血圧)-1.043×(総コレステロール) +0.843×(LDL) +73.307×(LTG)
総コレステロールの影響が最も高く，高くなるほど，糖尿病の進行程度を表す値(応答)が小さくなることがわかる．一方で，性別の影響は最も低かった．

LTGが最も影響が強いといってよいか？
そうとはいえない．そもそも，単位が異なる．

変数選択の要件 (1/2)

変数選択の要件 (2/2)(1) 評価したい要因は変数選択に強制的に加える(4) 欠測が多い共変量(項目)には注意が必要である

ランダム化比較試験の結果を評価する場合，治療群を表す共変量を含まなければ意味をもたない．つまり，このような場合には，背景因子などの他の共変量を調整したうえで治療群(評価変数)を調べることに意義がある．

多変量解析では，共変量のなかで1個でも欠測があれば，その被験者を削除しなければならない．そのため，欠測が多い共変量をモデルに含めると，多くの被験者を削除することになる．また，観測方法が煩雑な場合には，欠測が多くなる傾向にある．そのため，このような共変量は，予め変数選択の候補から覗いておくことが望ましい．

(2) 変数増加法の落とし穴
標本サイズが小さい場合に，変数増加法を用いて変数選択を行う場合，結果の解釈が困難なモデルを選択することがしばしばある．また，本当は必要な共変量が取り込まれる前に変数選択が終了する場合がある．
(3) 多数の共変量(項目)がある場合の留意点
医学系研究では，多数の調査項目(共変量)を評価に用いることは少なくない．このような場合には，全ての共変量を用いて変数選択を行うのではなく，事前スクリーニングを行うことが推奨される ．事前スクリーニングでは，共変量毎に単変量解析(1個の共変量による回帰モデルを推定する)を実施し，その回帰係数に対する検定(回帰係数が0であるか否かを評価する検定)のp値や回帰係数(オッズ比，ハザード比)を用いる．

(5) 可能であれば総当たり法を用いる
変数増加法や変数減少法が必ずしも最適なモデルに到達するとは限らない．最適なモデルを選択できる唯一の方法は，すべての候補モデルを評価する総当たり法のみである．共変量の数が10個の場合，候補となるモデルの数は1,023個である．最近のコンピューターであれば実現不可能な数ではない(共変量の数が20個の場合には1,048,575個となり，不可能に近い数値となる)．そのため，臨床的知見あるいは，事前スクリーニングなどを用いて変数選択に用いる共変量を可能な限り少なくし，そのもとで，総当たり法によって変数選択を実施することが考えられる．

オッズ比とは何か
いま，ある消化器癌に対する内視鏡検査において，NBIと白色光の比較を行ったときの所見の有無の比較を行う仮想的な試験があったとする．
所見あり■ ロジスティック回帰分析

Logistic Regression Analysis

対象

所見あり

所見なし

陽性率

NBI

16 (a)

34 (b)

p1=0.32

白色光

7 (c)

43 (d)

p2=0.14

白色光

検査前

所見なし
R

所見あり
NBI

所見なし

オッズとは，ある結果が生じる比率とある結果が生じない比率との比である．
,オッズ比は，結果(所見の有無)に対してどれぐらい要因（検査法）が寄与しているかを表す．

つまり，NBIは白色光に比べて2.891倍の所見の上昇を与えることができる．

ロジスティック回帰とは原因ロジスティック回帰分析とオッズ比の関係

検査方法

所見の有無表す変数
独立変数
説明変数

表す変数
従属変数
応答(被説明)変数y=1(所見有り)
y=0(所見無し)

y=1(所見有り)
y=0(所見無し)

結果

因果関係

x=1(NBI)x=0(白色光)x=1(NBI)x=0(白色光)■ 白色光のオッズodds白を計算

これをロジット(ロジスティック)変換という
ロジスティック回帰モデルは，対数オッズに対するモデル■ NBIのオッズoddsNを計算

1
ロジット曲線：

0■ NBI/白色光のオッズ比ORを計算：観測値xつまり，ロジスティック回帰では，オッズ比がで表される．

ロジスティック回帰分析における調整オッズ比

調整オッズ比と粗オッズ比

下の表は，ある疾患に対する治療法(既存治療：0，新規治療：1)と年齢(65歳未満：0，65歳以上：1)とその成功の有無(成功：1，失敗：0)に対する2個のクロス集計表である．
年齢

治療

65歳以上(1)

新規(1)

65歳未満(0)

失敗(0)

合計

444

567

1011

既存(0)

56150

206

合計

500717

1217

新規(1)

286324610

既存(0)171254425

合計4575781035＝ 切片 ＋＝ 切片 ＋回帰
治療係数1 ×＋回帰
年齢係数2 ×

成功/失敗
成功(1)

粗オッズ比

調整オッズ比調整オッズ比

粗オッズ比

粗オッズ比

(単変量でのオッズ比)(多重)ロジスティック回帰分析のモデルは治療の成功に対する対数オッズ

治療の成功に対する対数オッズ

回帰 ×
治療
係数1＋

既存治療：0
新規治療：1

回帰 ×
年齢係数265歳未満：0
65歳以上：1

粗オッズ比は，他の要因(共変量)を何も考慮しない．これに対して，調整オッズ比では，・治療のオッズ比では年齢による違いを考慮・年齢のオッズ比では治療による違いを考慮してオッズ比を計算している．

JMPの結果を見ながら解釈する

ロジスティック回帰モデルの適合度の評価

赤血球沈降測度(ESR)が20未満(正常)，20以上(異常)がとられた被験者に対してフィブリノゲン，グロブリンがとられている (Collett & Jemain, 1985)．

JMPのOutput

ここでの目的は，ESRに対して，二つの血漿蛋白の水準との間に連関が存在するか否かを検討することにある．
■ p値の意味

JMPの手順STEP.1 「モデルのあてはめ」を選択し，説明変数，応答変数をそれぞれ「モデル効果の構成」「Y 」に追加する．
注意：応答が名義尺度の場合には，自動的にロジスティック回帰を選択してくれる．

「完全」のモデル：(切片) ＋ (フィブリノゲン) ＋ (グロブリン)「縮小」のモデル：(切片)ここでのp値は，切片のみのモデルと共変量を含めたモデルのあてはまりの違いを比較することで，モデルの適合度(当てはまりの良さ)を評価している．

p値が0.05未満(0.0191)なので，推定されたモデルが適切である．

JMPのOutput
相対価値とは，-log(p値)で表すことができ，各共変量の影響の強さを表すことができるが，あまり用いることはない．

■ R2値，AICc，BICとは？
ー R2値は，重回帰分析に類似した定義であるが，ロジスティック回帰分析の場合は，かなり小さな値をとるので，あまり参考にならない．
ー AICc, BICは，それぞれ修正赤池の情報量規準，Bayes流情報量規準というもので，複数のモデルを比較するのに用いることができる(詳細は後程)．

ロジスティック回帰モデルの評価

グロブリンを除いた場合との比較
JMPのOutput

JMPのOutput

グロブリンを含む場合

グロブリンを除いた場合

グロブリンを除いた場合のほうが，AICc, BICが小さい■ LOF(不適合度Lack of FIt)とは，飽和モデル：(切片) ＋ (フィブリノゲン) ＋ (グロブリン) ＋ (フィブリノゲン) × (グロブリン)
あてはめたモデル：(切片) ＋ (フィブリノゲン) ＋ (グロブリン)を比較して，これ以上モデルを複雑にすべきか否かを検討している．

p値が0.05以上(0.7779)なので，推定されたモデルが適切である．

グロブリンを除いたモデルのほうが，AICc，BICともに小さい．情報量規準では，数値が小さいほど当てはまりが良いと解釈されるため，(切片) ＋ (フィブリノゲン) ＋ (グロブリン)のようが良いことがわかる．

■ パラメータ推定値のp値は，帰無仮説H0「回帰係数が0である」に対して，対立仮説H1「 回帰係数が0でない」を検定したものが回帰係数の検定(尤度比検定)である．

グロブリン(globulin)の回帰係数が有意でない対応のあるデータでの解析：条件付きロジスティック回帰分析■ 皮膚科等での無作為化ハーフサイド試験■ 1対1マッチングされたケースコントロール研究■ 傾向スコア分析におけるマッチングさせたデータの統計解析■ 条件付ロジスティック回帰分析
Conditional Logistic Regression Analysis

では，共変量が同じで，アウトカムに対応がある．
Case Control

Same Covariate
Same Covariate
Same Covariate
・・・

・・・

Same Covariate
このような場合に利用できるロジスティック回帰モデルが条件付きロジスティッ
ク回帰分析である．

条件付きロジスティック回帰モデルの図示
条件なしロジスティック回帰(通常のロジスティック回帰分析)
logit(x) =切片(共通)回帰係数 × 共変量

条件付きロジスティック回帰(通常のロジスティック回帰分析)
logit(x1) =1番目の切片logit(x2) =2番目の切片

logit(x3) =JMPの結果を見ながら解釈する
子宮がん患者および健常者126名に対して，2変数として，胆嚢疾患の有無，高血圧がとられている．応答Yは，子宮がんの有無である(Breslow & Day, 1980)．
ここでの目的は，高血圧の影響を加味しながら，胆嚢疾患が子宮がんに対して，どの程度のリスクを与えるかを評価することにある．
JMPの手順JMPのData set
組を表す変数アウトカムを表す変数

3番目の切片回帰係数 × 共変量

共変量・・・

logit(xn) =STEP.1 「消費者調査」→「選択モデル」を選択する．
STEP.2 「プロファイルID」にアウトカム，「グループ」に組を表す変数を選択する．
STEP.3 共変量を「モデル効果の構成」に入力する．
STEP.4 「▼」のなかの「信頼区間」を選択する．

n番目の切片条件付きロジスティック回帰分析では，共通の共変量をもつペア毎に切片が異なるが，共変量の影響は共通である．

JMPの結果を見ながら解釈する
JMPのOutput(胆嚢疾患の有無，高血圧)(胆嚢疾患の有無)

高血圧を除いた場合のほうが，AICc, BICが小さい

JMPでは，オッズ比の出力ができないが，回帰係数を用いれば，EXCELで簡単に計算できる．例えば，胆嚢疾患の有無でのオッズ比は，オッズ比：exp(0.9555) = 2.59997
95%信頼区間：[exp(-0.020),exp(2.092)] = [0.980,8.101]
である．すなわち，胆嚢疾患が有る被験者は，無い被験者に比べて，子宮がんに対するリスクが，2.5997倍であることがわかる．

■ Poisson回帰分析

Poisson Regression Analysisカウントデータに対する回帰モデル：Poisson回帰分析■ ポリープの個数などを調べた研究■ 疫学調査において一定期間内に特定の疾患を発症した症例数JMPの結果を見ながら解釈する
JMPの手順STEP.1 「モデルのあてはめ」を選択し，モデルを指定する．

カウントデータを取り扱うPoisson回帰モデルでは，次式
回帰モデル：

STEP.2 「手法」を「一般化線形モデル」，「分布」を「Poisson」，「リンク関数」を「対数」にする．

で定義される．ここで は，共変量 をもつ個体において，平均的に得られる個数(例えば，ポリープの個数)を表している．

JMPのOutput

家族性大腸線腫症治療における非ステロイド性抗炎症剤のプラセボ対照試験の結果である．アウトカムは，大腸ポリープの個数である(Piantadosi, 1997)．
ここでの共変量は，薬剤(placebo, drug)及び年齢(age)となっている．
drugでの散布図

placeboでの散布図

重回帰分析では，60歳以上で個数が負値になってしまう．

重回帰分析

Poisson回帰分析

重回帰分析

個数が負値

Poisson回帰分析
個数が負値

注意：Poisson回帰分析のもととなっているPoisson分布は，平均と分散が同じであることが仮定されている．一方で，Poisson回帰分析では，平均＜分散となる場合がある．これを，過分散 (超過変動)と呼ぶ．

共変量の影響の強さ

JMPの結果を見ながら解釈する
JMPの手順(過分散を考慮)

JMPのOutput (過分散を考慮した場合)

STEP.1 「モデルのあてはめ」を選択し，モデルを指定する．
STEP.2 「手法」を「一般化線形モデル」，「分布」を「Poisson」，「リンク関数」を「対数」にする．
STEP.3 「過分散に基づく検定と信頼区間」にチェックする．

JMPのOutput

1を大きく超えた場合には過分散とされ，この事例では，10.727ということで過分散になる．ここでは，分散を調整した場合で標準誤差を計算する．
標準誤差が異なるため，p値及び信頼区間に影響する．

過分散考慮
なし

Poisson回帰分析の場合も，ロジスティック回帰分析と同様に回帰係数の推定値の指数をとったもの(ロジスティック回帰ではオッズ比)を用いて解釈できる．これを，率比(rate ratio)という．
JMPでは，率比の出力ができないが，回帰係数を用いれば，EXCELで簡単に計算できる．例えば，薬剤(drug, placebo)での率比は，オッズ比：exp(-0.6795) = 0.5069
95%信頼区間：[exp(-1.0923),exp(-0.0030)] = [0.3354, 0.9970]

過分散考慮ありである．すなわち，薬剤を投与することで，プラセボに比べてポリープの出現を半分に抑えることができる．

ハザードの意味
被験者が時点tまで生存しているという仮定のもとで微小区間亡する確率

で死ハザード関数h(t)(a) 増加■ 比例ハザード・モデル

Proportional Hazard Model(b)一定(c)減少

時間t

生存確率S(t)(a) の状況
登録時点では死亡(あるいはイベント)のリスクは低いものの時間経過とともに増大することを意味する．

(b) の状況
全時間上でハザード(すなわちリスク)が一定であることを意味す
る．

(c) の状況時間t

比例ハザード・モデル

比例ハザード・モデルの利用■ モデルの記述：■ ハザード比

登録時点では死亡(あるいはイベント)のリスクは高いものの時間経過とともに減少することを意味する．一般に，進行がんに対して見られる．

いま，x=1のとき新規治療，x=0のとき既存治療とするときにがハザード比HRを表している．
記法：基線ハザード(Baseline hazard)
共変量に依存しない潜在的なハザード：p×1共変量ベクトル：p×1パラメータ・ベクトル

上式を模式化すると下記のようになる．因みに，ハザードがわかれば，生存曲線を推定することは可能
共変量：治療法，性別，腫瘍径などのこと
ハザード

基線＝ ハザード × exp

いま，x1=1のとき新規治療，x1=0のとき既存治療とする．また，対象の予後が腫瘍径に依存することがわかっているときに，x2が腫瘍径を表しているとする．このとき，モデルであらわされるときには，腫瘍径の影響を調整したもとでの治療効果によるハザード比HRを表している．

■ 交互作用の検討(詳しくは後述)
係数1×共変量1 +係数2×共変量2 + ・・・

時間tのみに依存■ 交絡因子の(事後的な)調整

共変量xのみに依存・比例ハザード・モデルとは，時間のみに依存する基線ハザード(ハザードの形状)と共変量のみに依存する線形項で構成される．
・ハザードの形状は，共変量の状況に依存しないので「比例ハザード」である．

上の設定のもとでであらわされるときにている．

は，腫瘍径と治療効果の交互作用HRを表し

JMPで比例ハザード・モデルを実行する

JMPのアウトプット

ここでは，サンプルデータVA Lung Cancer.jmpを用いる．このデータは，肺がんに対する無作為化比較試験の予後因子の評価を実施するデータである．
セル：名義尺度(Adeno，Large，Small，Squamous) ，処置：名義尺度 (Standard，Test)
前治療：名義尺度(Yes，No)
年齢・月数・一般全身状態(KPS)：連続尺度

共変量がないモデル(null)モデルに対する比例ハザード・モデルの当てはまりの良さを検定で評価した結果(<0.001なのでモデルに意味がある)．

推定された回帰係数と95%信頼区間
JMPの手順 (比例ハザード・モデルの実行)
Squamousを基準としている

STEP.1 「分析」→「信頼性／生存時間分析」→「比例ハザードのあてはめ」を選択する．
STEP.2 「生存日数」を選択して「イベントまでの時間」を押す．
STEP.3 「セル」，「処置」，「前治療」，「年齢」，「月数」，「KPS」を選択して「モデル効果の構成」のなかの「追加」を押す．
STEP.4 「打ち切りの有無」を選択して「打ち切り」を押す(打ち切りの値がCensoredになっていることを確認する)．

回帰係数に対する検定
尤度比検定：推定された回帰係数での(部分)尤度と帰無仮説(β=0)の(部分)尤度の差が評価される

調整ハザード比の計算

Wald検定：推定された回帰係数と帰無仮説(β=0)での回帰係数の違いが評価される．

STEP.1 ▼をクリックする．
STEP.2 「リスク比」を選択する．

結果の相違があった場合には，そのうちの1つの検定を選ぶ必要がある．Hosmer et al.(2013)は，尤度比検定の利用を推奨している．

Thank you for your kind attention■ 補遺― 交互作用(interaction)について― 共変量が順序カテゴリカル尺度の取扱い― 共変量が量的尺度の場合の2値化の留意点

Appendix交絡と交互作用

交互作用とは(1/2) ：ToGA study

交絡交互作用• 重要な予後因子が群間で不均衡 • 薬剤の効果が，サブグループ間で異なる．
• 試験計画そのものが問題である(割付因子として組み込む必要• 薬剤の適応患者像に関する制限性)につながる．
• 交絡がないということは試験• 交互作用がないということは治計画の妥当性がいえる．
療の一般可能性のあることがいえる．
「浜田知久馬(1999). 学会・論文発表のための統計学, 新興交易医書出版部」より引用・改編(1) ICH E5ガイドライン「臨床試験の統計的原則」では，多施設共同試験では，薬剤と施設の交互作用を検討することが要求される．これは，薬剤の一般可能性を証明するためである．
(2) 交互作用は，回帰モデル(生存時間解析では，比例ハザードモデル)に治療(薬剤)のダミー変数と予後因子の積による項を追加し，その回帰係数の有意性により検出する．一方で，交互作用の構成については，Cox(1984)によって詳細に吟味されている．

Cox, D.R.(1984). Interaction, Intearnational Statistical Review, 52(1), 1-31.

ToGA study(Bang et al.: The Lancet, 376, 687‐697, 2010)の一文
There was evidence of a significant interaction test (p=0.036) between treatment
and the two HER2 subgroups (high HER2 expression vs low HER2 expression).
切除不能な局所進行性，再発 and/or 転移性のHER2陽性の患者に対する化学療法単独群（5‐FU+CDDP (FP療法)あるいはCapecitabine +CDDP(XP療法)）と化学療法＋Trastuzumab併用群を比較する
国際共同無作為化非盲検試験

HER2 subgroup

TreatmentHRchemotherapy + trastuzumab(MST=10.0)

Low HER2 expression
IHC0 or 1+/FISH positive

chemotherapy alone(MST=8.7)
chemotherapy + trastuzumab(MST=16.0)

High HER2 expression
IHC2+/Fish positive or IHC3+

chemotherapy alone(MST=11.8)

1.07[0.70‐1.62]

0.65[0.51‐0.83]

Low HER2ではハザード比(HR)が有意でないが，High HER2では有意にchemotherapy + trastuzumabのハザード比が低い．

交互作用とは (2/2)：IPASS StudyEGFRで分けると…

IRESSA Pan‐Asia Study(IPASS)試験は，アジア地域における非盲検ランダム化並行群間比較試験である．そこでは，進行非小細胞肺癌患者1,217例を対象に1次治療としてのGefitinib(イレッサ)の有効性・安全性および忍容性をCarboplatin+Paclitaxel併用化学療法と比較した試験である．

EGFR mutation+

EGFR mutation‐

全症例での無増悪生存期間(PFS)

Gefitinib
Carboplatin/ paclitaxel

Carboplatin / paclitaxel(MST=5.8)

Carboplatin/ paclitaxel
Gefitinib

Gefitinib(MST=5.7months)

Mok, T.S. et al. Gefitinib or carboplation‐paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma, N.Engl.J Med., 361(10),947‐57, 2009.

Mok, T.S. et al. Gefitinib or carboplation‐paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma, N.Engl.JMed., 361(10), 947‐57, 2009.

交互作用の評価とサブセット解析の違い
交互作用IPASS StudyToGA Study(a) MSTが上昇b) MSTが交差

MST

MST

MST

11.8

10.08.7

1.5Low

陰性

HighControl陽性

Low

EGFR

HER210.0

11.8

8.78.7

High

共変量が順序カテゴリカル変数の場合

High
HER2
HER2Lowでは差異がないものの，HER2Highでは有意差が認められた．
つまり，Her2Highの患者にのみ治療法が有効であった．

PS2：PS2/PS0のHR

p値=0.222

一方で，PSが全生存期間に影響するか否かは，回帰パラメータ・ベクトルβが有意であるか否か，すなわち45歳 (p値=0.018)

HR=1.152

45歳 (HR＝0.719)

中央値による評価

中央値による評価

ハザード比は，基準となるカテゴリあるいはペアワイズに計算しなければならない．

ハザード比：PS1/PS0のHR， exp

ドイツ乳がん研究グループによって実施されたランダム化比較試験のデータ(Schumacheret al., 1994)

p値

exp

PS1

HER2と治療による相乗効果(交互作用)が認められることを検定によって明らかにした．しかし，個々のサブセットで差異があるかはわからない．

共変量が量的尺度の場合の2値化の留意点

ECOG Performance Status(PS)による全生存期間への影響を評価する場合(被験者の適格基準がPSが0～2であるとする)· exp

11.8 Control

Low

HER2

何らかの要因によって，抗がん剤の効果が逆転したり，相乗効果によって，より効果が上昇するような現象を交互作用(interaction)という．
交互作用は，治療方法の一般可能性に繋がる．

Subset解析

6.3
CBDCA+TXL

交互作用

10.0

5.5

Subset解析

Chemo

交互作用

Chemo+HER
16.0
9.5 Gefitinib

Subset解析
Treatment
16.0

Treatment
16.0

MST

交互作用とは？

を検定すればよい(JMPでは，計算できる)．
53歳

この検定では，共変量全体では有意でないにも関わらず，個々のカテゴリで見ると有意になる場合がある(解釈が困難になる)．

年齢

53歳

年齢

変量の2値化において用いられることが多い中央値(53歳以上，53歳未満)をカットオフ値にした場合，p値は0.222である(有意でなかった)．一方で，45歳(45歳以上，45歳未満)をカットオフ値にした場合，p値は0.018である(有意だった)．
Schumacher, M., et al. ： Randomized 2×2 trial evaluating hormonal treatment and the duration of chemotherapy in node‐positivebreast cancer patients. Journal of Clinical Oncology, 12, 2086–2093, 1994.

共変量が量的尺度の場合の2値化の留意点
45歳(＜45/≧45)の場合高年齢群(45歳以上)のほうが低年齢群(45歳未満)よりも死亡リスクが低い (HR=0.719)

53歳(＜53/≧53)の場合
解釈が逆高年齢群(53歳以上)のほうが低年齢群(53歳未満)よりも死亡リスクが低い (HR=1.152)

カットオフ値の選定に関するRule of Thumb(1)中央値を用いる(2) 臨床的にリーズナブルなカットオフ値を選定する
臨床的にリーズナブルとは，今回の事例の場合には，例えば疫学的調査などから得られた乳癌患者の平均年齢を用いたり，あるいは，閉経年齢を用いることを意味する．いずれにしても，カットオフ値選定におけるゴールド・スタンダードは存在しないため，試行的に決定する必要がある．