企業からみたポストゲノム時代の開発治験の考え方
都賀 稚香
Head of Biomarker / Oncology Translational Medicine
Novartis Pharma K.K., Japan
Nov16, 2012

Agenda ポストゲノム時代の抗悪性腫瘍薬開発における課題
 個別化医療に向けたNovartisの取り組みおよび臨床試験におけるバイオマーカーの活用

 個別化医療のために必要な産官学連携
 まとめ2

Agenda ポストゲノム時代の抗悪性腫瘍薬開発における課題
 個別化医療に向けたNovartisの取り組みおよび臨床試験におけるバイオマーカーの活用

 個別化医療のために必要な産官学連携
 まとめ3

暗号解読の歴史
ヒエログリフが解読されたことで古代エジプト文明を知ることができた
ヒエログリフ解読

解析ツール；
古代ギリシャ文字仮説;
ヒエログリフは表音文字ではないか？

ロゼッタストーン

4

これで古代エジプト文明についてすべて学べる！

実際は詳細を知ったからと言って，すべてが知りたかった情報であるとは限らない

5

ルーヴル美術館所蔵

古代エジプト展(2005年東京開催)」のカタログより

Translational Research; 研究結果を臨床に全ゲノムを解析したからといって，すべての患者にすぐに解決策を提示することは難しかった

いかに効率よく，的確にゲノム情報を臨床応用できるか？
がポイント
 膨大な情報量の中から，薬剤の作用（効果/毒性/抵抗性）を評価するために必要な，科学的あるいは臨床的に意義のある遺伝子（分子）をどのように見つけるか？

 そのためには，臨床効果と遺伝子/分子の変化をリンクさせる必要がある

 特定された遺伝子の測定を臨床研究にて実施するために留意する点は何か？

ゲノム情報を活用することで患者のベネフィットを最大化し，リスクを最小限にするような臨床開発戦略を構築することが課題である。
6

Agenda ポストゲノム時代の抗悪性腫瘍薬開発における課題
 個別化医療に向けたNovartisの取り組みおよび臨床試験におけるバイオマーカーの活用

 個別化医療のために必要な産官学連携
 まとめ

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Novartis Oncology is built on the concept ofindividualized medicineTargeted Researchto accelerate development
and improve results

 Enhanced screening andidentification of promising
compounds and combinations

 Improved selection strategies
for patients entering studies toincrease likelihood of success Delivery of targeted treatmentswith companion diagnostics tooptimize patient outcomesOpen Partnershipto share insights, build knowledge
and realize the full potential ofworking together

 Key partnerships with theoncology community to conduct
high-quality clinical trials withcompetitive timelines Vital engagement withadvocacy groups to better
understand patient needs andbarriers to treatment success Collaborative agreements withbiotech partners to complement
R&D strategy

8Patient-inspired
Solutionsto enhance the success andavailability of treatment

 Disease-specific programs
provide comprehensive support
to providers, payors and patients
who have a vested interest in ourproducts

 An innovative portfolio ofaccess projects adapted topatient needs, products, partners
and countries

Response prediction biomarkers and targetedcancer drug development
Drives: Improved patient benefit because tumors areuniquely dependent on the drug target

 Increased probability of success by enrichingstudies for likely responders and excluding nonresponders

 Maximal benefits to payers with drugs used only inpatients likely to benefit

 Faster time to market with lower development costthrough smaller studies with stronger signals

9個別化医療に近づくためには；臨床試験におけるバイオマーカー戦略の変遷
薬剤プロファイルを理解するためのバイオマーカー戦略

 薬剤の作用（抗腫瘍効果，毒性，抵抗性など）をモニターできる可能性のある分子を広範囲に検討• 標的シグナルの下流にある分子• 抗腫瘍効果のパラメーター（apoptosis，cell proliferationなど）• 血管新生パラメーター（VEGFR, FGFRなど）

患者個々の腫瘍プロファイルを理解，活用するためのバイオマーカー戦略

 研究データに基づいた適正な患者層の選択• Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) を用いた，薬効と遺伝子背景との関連性研究

 個々腫瘍の特徴を理解し応用する• 標的分子に加えて，cancer driver geneの遺伝子背景を広範囲に解析し，薬剤感受性の個体差の要因を予見するマーカーを探索
10

基礎研究からのアプローチ
Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE)
GeneAmplifications
and Delections

GeneExpression

Gene Sequence:
Mutations andTranslocations
11

•

•

> 1000 cell lines
Representation driven by unmet
medical need• 1300 compounds profiled
against 500 cell lines

薬剤の標的に応じた解析

CCLE; 腫瘍の特徴を知るための教科書
Nature; 2012, 483: 603–607
A compilation of gene
expression,
chromosomal copy
number andmassively parallel
sequencing data from947 human cancer celllines.
When coupled withpharmacological profiles
for 24 anticancer
drugs across 479 of thecell lines, this collection
allowed identificationof genetic, lineage, andgene-expression-based
predictors of drug
sensitivity.

12薬剤に対する感受性の背景を探索
Nature; 2012, 483: 603–607
MEK inhibitor (PD-0325901)

13次世代シークエンス技術を用いて薬剤感受性の個体差の背景を知る；Foundation Ｍｅｄｉｃｉｎｅ等との連携
Adjunct to Clinical Trials
Ordered by Oncologist
Sent by Pathologist

Requires small
amount of routine
tissue<21 day
turn-around fromreceipt of tissue

14

CONFIDENTIAL

100's of genes sequenced for alterations,indels, CNAs, rearrangements, basesubstitutions

CLIA certified>99% sensitivity andspecificity to call mutant
alleles at 5% frequency

Results delivered via
interactive web-basedinterface

Foundation Medicine solution;
がんドライバー遺伝子研究のワークフロー<21 days15

患者個々の腫瘍を詳しくプロファイリング
(melanomaの例)

Frequency of genetic alteration

Main common
driver16

Further
opportunity
for combination
solution

患者個々の結果

16

患者個々の腫瘍を詳しくプロファイリング
(melanomaの例)

Frequency of genetic alteration

Main common
driver17

PI3K inhibitor(BKM120)

Further
opportunity
for combination
solution
MET inhibitor(INC280)

患者個々の結果

17

患者個々の腫瘍を詳しくプロファイリング
(melanomaの例)

Frequency of genetic alteration

Main commondriver

18

PI3K inhibitor(BKM120)

製薬会社A
製薬会社B

Furtheropportunity
for combination
solution

MET inhibitor(INC280)

患者個々の結果

18

遺伝子背景の finger print analysis（例）Which genes are important to understand sensitivity/resistance to drugs?
Subject ID

Target
MAPK
PI3K/mTOR
Cell cycle/apoptosis..............................
Dose levelsBest
mg/dayresponse gene A gene B gene C gene D gene E gene F gene G gene H gene I gene J gene K ..............................

1010001
300
PD1010002
300
PD
1010003300
PD1010004300
PD1010005300
PD1010006450
PD1010007450
PD1010008450
PD1010009600
PD1010010600
PD1010011600
PD1010012600
PD1010013600
PD1010014600
PD1010015600
PD1010016600
SD1010017750
SD1010018750
SD1010019750
SD1010020750
SD1010021750
SD1010022450
PR1010023600
PR1010024600
PR1010025600
PR1010026750
PR1010027750
PR1010028750
PR1010029750
PR1010030750
19 | Presentation Title |PR
Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only
Statistical significance (p <)0.01
0.005 0.005

geneZZZ..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
■
Point mutation..............................
■
Gene amplification..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
0.10

遺伝子背景の finger print analysis（例）Which genes are important to understand sensitivity/resistance to drugs?
Subject ID

Target
MAPK
PI3K/mTOR
Cell cycle/apoptosis..............................
Dose levelsBest
mg/dayresponse gene A gene B gene C gene D gene E gene F gene G gene H gene I gene J gene K ..............................

1010001300
PD1010002300
PD1010003300
PD1010004300
PD1010005300
PD1010006450
PD1010007450
PD1010008450
PD1010009600
PD1010010600
PD1010011600
PD1010012600
PD1010013600
PD1010014600
PD1010015
600
PD
1010016600
SD1010017750
SD1010018750
SD1010019750
SD1010020750
SD1010021750
SD1010022450
PR1010023600
PR1010024600
PR1010025600
PR1010026750
PR1010027750
PR1010028750
PR1010029750
PR1010030750
20 | Presentation Title |PR
Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only
Statistical significance (p <)0.01
0.005 0.005

gene
ZZZ

..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
■
Point mutation..............................
■
Gene amplification..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
..............................
0.10

信頼性のあるデータを，Investigatorと共有することで広がる可能性（CLIA基準、benefit for patient）

21

バイオマーカーの実質的な応用のために求められるデータの信頼性
Definebiomarkers

VendorIdentification

Vendorqualification

バイオマーカーベンダー選定の際の留意点- アッセイプラットホームの実施可能性- 臨床検体の取扱い経験- 臨床試験の専門性- 試験実施の持続性

Operations
andLogistics

Dataanalysis &reporting

臨床試験においてバイオマーカーアッセ
イをベンダーに依頼する場合の留意点- ビジネスアセスメント- 信頼性確認- アッセイのテクニカルアセスメント

サンプルの信頼性確保- 試験内，試験間の差異を少なくする- Sample proceeding and management (例；ホルマリン濃度や固定時間）

バイオマーカーの実質的応用の最終イメージはコンパニオン診断薬の同時申請
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Agenda ポストゲノム時代の抗悪性腫瘍薬開発における課題
 個別化医療に向けたNovartisの取り組みおよび臨床試験におけるバイオマーカーの活用

 個別化医療のために必要な産官学連携
 まとめ23

日本において個別化医療を進めるために必要な産官学連携の形（1/2）
患者一人ひとりが，その腫瘍特性に合致するそれぞれに応じた適切な医療を受けられるようになることが個別化医療の目標である

 現状での懸念事項
1. 腫瘍組織サンプルの運用；現状では各社試験それぞれに組織検体の提出を依頼しているために（とくに保存検体），十分なサンプルを得られない場合がある。
2. 現存データの有効活用；ラボに求められる信頼性基準の情報共有がないた
めに，サイトに既存データがある場合でも，臨床試験に活用することが難しい場合がある。
3. 海外との比較において，投与前後のバイオプシー，あるいは病態進行時のバイオプシーなどの許容が少なく，研究に制限がかかる場合がある。
*PD=progression diseases

Pre-dosing

Biopsies
24Dosing

PD*

Pre-dosing

DosingPD*日本において個別化医療を進めるために必要な産官学連携の形（2/2）
患者一人ひとりが，その腫瘍特性に合致するそれぞれに応じた適切な医療を受けられるようになることが個別化医療の目標である

 解決策の可能性
企業からの可能性-

製薬企業が協働して，貴重なサンプルから得られた情報を共有するシステムを構築することで，患者ベネフィットを第一に考える。

-

企業内での信頼性ガイダンスなど，サイト/ラボと積極的に共有する。

-

Biomarker samplingの重要性や，その意義など，Biomarker Visionについて，より透明性のある情報共有を心掛ける。

アカデミアからの可能性-

研究結果の臨床使用に必須な基準について，専門家などを置く。

-

学会などを通じて，sample processingの学術的なstandardizeなどを目指す。
（どの大学，サイト，センターにおいても同じqualityのsampleが得られる）当局からの可能性

25-

遺伝子解析について，海外動向あるいは研究進展に応じた，規制の定期的な見直し・明確化を行う。（特にPGxなど遺伝子解析・プライバシー保護関連の規制）-

コンパニオン診断薬に関する実質的な方針の提案

Agenda ポストゲノム時代の抗悪性腫瘍薬開発における課題
 個別化医療に向けたNovartisの取り組みおよび臨床試験におけるバイオマーカーの活用

 個別化医療のために必要な産官学連携
 まとめ26

Summary ゲノム解析がもたらした恩恵を迅速に患者に還元することが，個別化医療の実現にはかかせない 科学・技術の進歩に加えて，臨床開発戦略も常に見直し，
新たな挑戦をすることで，患者ベネフィットを最大化することができる 基礎研究，臨床開発，臨床経験など，薬剤開発すべてのフェーズにおいて，ビジョンと基準の共有が必要

 産官学が共通の最終目標（個別化医療の推進）に向けて情報交換，協働することが，患者へのベストアプローチである

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