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R

抗悪性腫瘍薬開発フォーラム
2019年6月22日

リアルワールドデータはsynthetic controlとして利活用できるのか？
国立がん研究センター 研究支援センター 生物統計部/ 東病院 臨床研究支援部門 生物統計室
野村 尚吾

OUTLINE
OUTLINE Synthetic controlとは何か？
 Synthetic controlに求められるもの
 Synthetic controlの課題（事例紹介）2

臨床試験の効率化に向けた議論
米国： 21st century cures act（2016～）– 開発コスト削減・審査期間削減に向けた種々の取組み• RWEの利活用• マスタープロトコール/アダプティブデザイン– 既に種々のドラフトガイダンスが公表

ICH： renovation of ICH-E6 and E8– 治験以外のデータソースの利活用

日本： CIN構想やMID-NET– 患者レジストリ等のRWD利活用を議論– 製造販売前の臨床試験に関してガイダンス等は公表されていない

http://atdd-frm.umin.jp/2017/slide/2-3.pdf
https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/LawsEnforcedbyFDA/SignificantAmendmentstotheFDCAct/21stCenturyCuresAct/default.htm
https://www.congress.gov/114/plaws/publ255/PLAW-114publ255.pdf

3

RWD： 承認申請前の活用方法
1.
2.
3.
4.

市場調査・実施可能性調査
試験計画への活用
候補患者スクリーニング
対照群としての活用（特に希少疾患） ← 本発表で着目する活用方法

Synthetic control dataとは？
RWDから抽出した治験の対照群データ

4

OUTLINE
OUTLINE Synthetic controlとは何か？
 Synthetic controlに求められるもの
 Synthetic controlの課題（事例紹介）5事例1： 免疫CP阻害剤の開発試験（NSCLC）
TrialLineHistology

Comparison

CM017

2ndSQ

Doc (n=135) vs Nivo

CM057

2ndNSQDoc (n=290) vs Nivo

KN010

2ndBothDoc (n=343) vs Pembro

POLAR

2ndBothDoc (n=143) vs Atezo

OAK

2ndBothDoc (n=425) vs Atezo

KN021

1stNSQ

Chemo vs Chemo+Pembro

KN024

1stNSQ

Chemo vs Pembro

CM026

1st

Both

Chemo vs Nivo

KN189

1st

NSQ

PEM-based Chemo+PLB→PEM+PLB vs
PEM-based Chemo+Pembro→PEM+Pembro

KN407

1st

SQ

CP/CnP+PLB vs CP/CnP+Pembro

KN042

1st

Both

Chemo vs Pembro

IMP130

1st

NSQ

CnP vs CnP+Atezo→Atezo

IMP131

1st

SQ

CnP vs CP+Atezo→Atezo vs CnP+Atezo→Atezo

IMP150

1stNSQ

CM227

1stBothCP+Bev→Bev vs CP+Bev+Atezo→Bev+Atezo
vs CP+Atezo→Atezo
Chemo vs Nivo+Ipi
Chemo vs Nivo

2nd-lineのRCTは
すべてドセタキセル対照（合計1336名）↓
妥当なsynthetic controlがあれば対照群の対象数を削減できたかもしれない

6

事例2： blinatumomab for ALL
成人前駆B細胞急性リンパ性白血病に対するblinatumomab– 2本のphase2でaccelerated approval @FDA (2014)• 206 trial (2010~, 20mo): 寛解割合 = 69% (n=36) > 閾値10%• 211 trial (2012~, 21mo): 寛解割合 = 43% (n=189) > 閾値30%– 規制当局（FDA/EMA）からの指摘• pivotal試験の211 trialの閾値30%は実在するデータを反映しているか？
• regular (full) approvalにはOSの比較結果が不可欠

妥当なsynthetic controlがあれば、規制当局からの指摘に対応できたかもしれない7

Synthetic controlを活用する状況とは？
観察研究である（使用するデータから明らか）– 治験データ（『精密な』患者背景・投与・有効性データ）• GCP準拠なので質の問題は最小化、必ず前向きにデータ収集される– synthetic control（『粗雑な』患者背景・投与・有効性データ）• 前向き・後向きに収集されたデータ• GCPベースのSDVやデータクリーニングは実施されない（質の低下）• （他院紹介・転院等で）一部の原データは特定不可能なケースが存在得られる結果のイメージ※ 交絡を調整して比較する
PFS, OSORR

targeted therapy

targeted
non-targeted

non-targeted therapy8対照群の適切さ
理想はランダム化– ランダム化のメリット： 比較可能性の担保• 交絡因子（例えばperformance status）が両群で等しく分布• 未測定の（未知の）交絡因子も両群で等しく分布– ランダム化できない場合は統計手法で対処せざるを得ない

統計手法を用いた交絡調整法– マッチング• 交絡因子が複数あると使いづらい– 回帰分析、傾向スコア• 既知の交絡因子を用いた調整法• 検証不可能な、数学的な仮定を伴う••

未測定の交絡因子は調整できない
対象数が一定数必要– 操作変数法• 操作変数が存在すれば未測定の交絡因子まで調整できる

9

Synthetic controlに求められるもの
交絡調整の要件を満たすこと– 十分な対象数が必要• 対象数が少ない場合は記述的な検討に過ぎない– 交絡因子を漏れなく測定する必要あり• ただし、欠測データや未測定の交絡因子に対する対処が不可欠

データの信頼性– 「承認申請への活用」を目的としたとき、現状では統一ルールがない• AMED林班では、議論のたたき台として「基本的考え方」を作成（ただし、患者レジストリの利活用が前提）• 米国の動向は不明、ICH E6/E8でどのような基準が盛り込まれるか？

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OUTLINE
OUTLINE Synthetic controlとは何か？
 Synthetic controlに求められるもの
 Synthetic controlの課題（事例紹介）

11事例を通した課題抽出
事例1: 免疫CP阻害剤のsynthetic control
事例2: blinatumomabのsynthetic control
事例3: RET陽性NSCLCのsynthetic control

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【再掲】事例1： 免疫CP阻害剤の開発試験（NSCLC）
Trial

LineHistology

Comparison

CM017

2ndSQ

Doc (n=135) vs Nivo

CM057

2ndNSQDoc (n=290) vs Nivo

KN010

2nd

BothDoc (n=343) vs Pembro

POLAR

2nd

BothDoc (n=143) vs Atezo

OAK

2nd

BothDoc (n=425) vs Atezo

KN021

1stNSQ

Chemo vs Chemo+Pembro

KN024

1stNSQ

Chemo vs Pembro

CM026

1stBothChemo vs Nivo

KN189

1stNSQPEM-based Chemo+PLB→PEM+PLB vsPEM-based Chemo+Pembro→PEM+Pembro

KN407

1st

SQ

CP/CnP+PLB vs CP/CnP+Pembro

KN042

1st

Both

Chemo vs Pembro

IMP130

1st

NSQ

CnP vs CnP+Atezo→Atezo

IMP131

1stSQ

CnP vs CP+Atezo→Atezo vs CnP+Atezo→Atezo

IMP150

1stNSQ

CM227

1stBothCP+Bev→Bev vs CP+Bev+Atezo→Bev+Atezo
vs CP+Atezo→Atezo
Chemo vs Nivo+Ipi
Chemo vs Nivo

2nd-lineのRCTはすべてドセタキセル対照（合計1336名）↓
妥当なsynthetic controlがあれば対照群の対象数を削減できるかもしれない

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Rittmeyer, et al. Lancet 2017. / Slides from Lu CTTI 2018

docetaxel投与例データの抽出 @flatiron-FMI database※ 音声のみhttps://webcast.aacr.org/console/player/38938?mediaType=audio&&crd_fl=0&ssmsrq=1560771224088&ctms=5000&csmsrq=5221

14

Rittmeyer, et al. Lancet 2017. / Slides from Lu CTTI 2018

※ OAKは1225例がランダム化されたが、主論文では最初に登録された850例をITT集団とした解析が報告されている※ OAKはクロスオーバー禁止 傾向スコアマッチングを用いてOAK試験と同等のsynthetic controlを抽出
 不明点・課題– そもそも1155例をどのように抽出したのか？
– OAK試験に登録された集団が重複していないか？（de-identifiedでは照合できない）– OS以外のアウトカムは似通っていたのか？

※ 音声のみhttps://webcast.aacr.org/console/player/38938?mediaType=audio&&crd_fl=0&ssmsrq=1560771224088&ctms=5000&csmsrq=5221

15グラフ： Davi R, et al. ASCO 2019 (#9108)

 複数のデータベースで同様の検討が行われている– Medidata Enterprise Data Store & Project Data Sphere（左図： マッチング前、右図： マッチング後）– ASCO Cancer LinQ
– FDA clinical trial databaseなどなど

16【再掲】事例2： blinatumomab for ALL
成人前駆B細胞急性リンパ性白血病に対するblinatumomab– 2本のphase2でaccelerated approval @FDA (2014)• 206 trial (2010~, 20mo): 寛解割合 = 69% (n=36) > 閾値10%• 211 trial (2012~, 21mo): 寛解割合 = 43% (n=189) > 閾値30%– 規制当局（FDA/EMA）からの指摘• pivotal試験の211 trialの閾値30%は実在するデータを反映しているか？
• regular (full) approvalにはOSの比較結果が不可欠

妥当なsynthetic controlがあれば、規制当局からの指摘に対応できたかもしれない

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Gokbuget N. Blood Cancer J, 2016. Fig1より引用

Amgen社の対応
6つの公的研究グループ（5つのhigh volume施設を含む）と契約– 大規模な過去対照（匿名化済み）データ（n=1139）を収集– 適格規準は206/211 trialと概ね同じ、全員salvage therapy– 寛解割合の解析対象： n=694（400例以上が欠測）– OSの解析対象： n=1112

閾値の妥当性– 患者背景（年齢と前治療）を211 trialに合わせる• 寛解割合 = 24% [20%-27%]• FDAからは他の背景因子も揃えるよう要請あり– 値が大きく変わらなかったので、「閾値30%は妥当」との結論

OSの比較考量も実施– 傾向スコアを用いて交絡調整18

事例3： RET陽性NSCLCのsynthetic control
LURET試験のsynthetic controlを構築するのが目的
LC-SCRUM登録例からRET陽性例84例を抽出（登録期間： 2013年2月～2016年9月）– AMED大津班コアメンバーで検討した

2017年1月頃に検討開始– 元々のデータベースには以下の問題があった• 化学療法歴データから治療ラインが正確に特定できない → 対象集団が特定できない• 日付不明（例： 2019/6/NK） → PFSやOSが計算できない– 全例に対して追加調査

19

課題： 事例2と事例3からデータの定義・スケジュールは治験と極力揃えるべき– 治療ライン・検査値などが正しく特定できない → 解析対象集団が特定できない– CT検査スケジュールが異なる → PFSや奏効割合は治験群と比較可能でない– 揃っていない場合は、その影響を分析すべき

欠測データへの対処– 欠測の予防が基本だが、RWDによっては困難• 背景因子の欠測 → 交絡が調整できない• アウトカムの欠測 → 対象から除外するか、統計手法で対処するか「RWDにデータがある」というバイアス• 例： 遺伝子スクリーニング研究のデータ

2nd line
1st line
この間は生存– 遺伝子検査を実施するまで長生き– 選択バイアスによる影響を補正するのは容易でない– なるべく早い治療ラインから前向きにデータを集めることが重要

3rd line

4th or later line

SCRUM-J 登録日20

まとめSynthetic control– RWDから構築する治験の対照群データ利活用する上では次のすべてを満たして欲しい（※ 括弧内は課題）– データの信頼性担保（→ 統一基準がない）– 治験に近い基準でデータを収集すること（→ コスト削減に繋がらないかも）– 交絡因子を漏れなく測定すること（→ 欠測は避けられない）– データ数（対象数）が多いこと（→ 希少疾患では対象数が少ない）

21

今後に向けて
RWDの信頼性基準– コスト削減と科学性担保のバランスを意識した内容を期待– データ収集項目・エンドポイント定義の標準化も重要• 米国は既に着手

RWDの構築・維持“Using Real-World Data to Advance Research and Care” @ASCO 2019

– 早い治療ラインから前向きにデータ入力することが重要– RWD構築側の負担（DM・SDV・監査など）は大きい• 資金やモチベーションを維持する取組みがあれば有り難い

デザイン・統計解析– 多種多様なデータソースを用いた解析経験の共有が必要– 対象数が少ない状況で各手法の性能を評価することも重要22