立石科学技術振興財団

助成研究成果集(第26号) 2017

バイオ光学素子とフォトニック LSI チップが実現する生体内光通信技術
Intravital optical communication using biocompatible optics and photonic LSI chips
2151020

研究代表者

東京大学

助教

竹原宏

明

[研 究 の 目 的]
近年，疾患の早期発見と治療を目指した生体センシングのために，半導体集積回路 (LSI)技術を基盤とする埋植型マイクロセンサチップ

図1の研究が進められている。そうした中，生体内生体計測用埋植型 LSI チップのためのハイドロゲル製ファイバを用いた生体内光通信技術の概要のチップが取得した情報を非侵襲的に生体外へられない。ハイドロゲルは，柔軟性や生体適合読み出すための通信技術が求められており，こ性を有し，生体組織とのインターフェイスとしれまでに高周波通信や生体内通信を用いた手法て非常に有用な材料の一つである。ハイドロゲが研究されてきた。高周波通信では，アンテナ

ルは，細胞培養のための足場材料や治療のための大きさや外部機器との干渉のリスクから，小の医用材料として，これまで生化学及び生物物型化や生体内での安定した駆動が課題となって理学的な特性を中心に研究されてきた。本研究いる。また，生体内通信は，生体を導電体としでは，ハイドロゲルの光学特性に着目し，生体て利用するため，生体内に埋植した複数のチッ親和性の高いハイドロゲルを材料とした生体内プ間での通信に有利である一方，骨などの導電光通信用のハイドロゲル製ファイバを開発した。

率が低い生体部位では通信が困難となる。光を［研究の内容，成果］

用いる通信手法は，生体への影響や電気的なノイズが少なく，また大きなアンテナを必要としないためデバイスサイズのコンパクト化が可能

本研究期間の 1 年目は，主にバイオ光学素子といった特長を有するが，生体組織による光のであるハイドロゲル製ファイバの開発研究を進減衰が課題となる。

めた。以下に詳細を記述する。

そこで本研究では，生体内で光を導波させるハイドロゲル材料を用いた生体内埋植可能なためのバイオ光学素子と埋植型マイクロ LSI光学素子の開発では，ハイドロゲルの生化学的センサチップを組み合わせた生体内光通信技術な特性だけでなく光学特性が重要となる。さらを提案した (図 1)。生体内で光を導波させる光に，一般的なハイドロゲル材料は脆くて弱く，学素子として，既存のガラス製及びプラスチッ光学デバイスの部材として用いる場合，ハンドク製の光ファイバやレンズ等の光学素子を生体リングが難しいことが課題となる。そこで，ア内に留置すると，生体の炎症反応の誘発が避けガロースゲルと Tetra-poly (ethylene glycol)― 1 ―立石科学技術振興財団(Tetra-PEG) gel に つ い て 検 討 し た。ア ガ

クエン酸緩衝液 (CPB, 0.01 mol/L, pH 5.8) をロースゲルは光学顕微鏡を用いた生体イメージ溶媒に用いることでゲル化反応を遅くした。次ングで広く用いられる材料であり，tetra-PEGに，トルエンに浸漬してシリコーンチューブをgel は高い機械的強度と優れた生体適合性を有膨潤させることで，ハイドロゲル製ファイバをし，デバイス材料としての応用が期待されていシリコーンチューブより取り出した。最後に，る 材 料 で あ る。ま ず，ア ガ ロ ー ス ゲ ル (40作製したファイバへのトルエンの残留を避けるmg/mL) と Tetra-PEG gel (40 mg/mL) につため，PBS で十分に洗浄した。作製したハイいて，波長域 350-850 nm での光の減衰率を測

ドロゲル製ファイバを図 2a に示す。高い透明定 し た。Agarose ゲ ル の 減 衰 率 は 0.20-3.23

性と柔軟性を有したファイバが作製された。まdB/mm であったのに対し，Tetra-PEG ゲル

た，内径の異なるシリコーンチューブを使用すの減衰率は 0.01-0.07 dB/mm と低い値を示しることで，直径の異なるファイバ (ϕ=0.5-3.0た。光導波路のためのハイドロゲル材料として， mm) の加工が可能であった。これまで，ハイ高光透過性を有する tetra-PEG gel の有用性がドロゲルは脆くて弱く，光学デバイスの部材と示唆された。

してハンドリングが難しいことが課題であった次に，ハイドロゲル製ファイバの作製プロセが，tetra-PEG gel の優れた機械的強度により，スを開発した。以下に，作製プロセスの詳細を壊れにくくハンドリングが容易なファイバが作記述する。Tetra-PEG gel は，2 種類のマクロ製された。

モ ノ マ ー で あ る tetraamine-terminated PEG

図 2a に示すように，作製したファイバに光(TAPEG) と tetra-NHS-glutarate-terminatedを導入させると，ハイドロゲルを導波路としたPEG (TNPEG) を混合することでゲル化する。

光の伝搬が確認された。そこで，ハイドロゲル

ま ず，ゲ ル 化 前 の Tetra-PEG 溶 液 (TAPEG製ファイバ中の光の伝搬強度について評価した。と TNPEG の混合溶液) をシリコーンチュー

生体内に埋植したハイドロゲル製ファイバ中のブに充填し，静置して完全にゲル化させた。シ

光伝搬モデル実験として，豚の筋組織中にハイリコーンチューブ内で均一にゲル化するために，ドロゲル製ファイバを設置し，伝搬光強度を測TAPEG 及び TNPEG に対してそれぞれリン酸定した (図 2b)。図 2c に示すように，ハイド緩衝液 (PBS, 0.01 mol/L, pH 7.4) 及びリン酸ロゲル製ファイバを使用しない場合，生体組織

図 2 (a) 光を伝搬するハイドロゲル製ファイバの写真 (b) ハイドロゲル製ファイバの評価実験系の概要
図 (c) ハイドロゲル製ファイバなしの場合の生体組織中の伝搬光強度 (シミュレーション算出値)
及びハイドロゲル製ファイバを用いた場合の伝搬光強度 (実験値) の比較― 2 ―Tateisi Science and Technology Foundationによる光の散乱・吸収のために光強度が大きくンサへの入射光強度 (輝度値) に対する出力信減衰した (光伝搬シミュレーション算出値)。

号のパルス幅を示した。各画素の輝度値がパル

それに対し，ハイドロゲル製ファイバを用いス幅変調された PWM 信号として出力されてた場合，ハイドロゲル中を光が伝搬することでいることが確認された。先述した光通信用埋植

減衰が抑えられることが確認された (光伝搬モ型 LSI チップを用い，出力された PWM 信号

デル実験値)。各媒質の屈折率に着目すると，で LED を変調駆動することで，生体計測情報

tetra-PEG gel の 屈 折 率 は Refractive index(画像情報) の光による出力が可能となる。ハ(RI)=〜1.34 であるのに対し，生体組織の屈イドロゲル製ファイバを介した光通信を試験す

折率は RI=〜1.45 であり，より高い屈折率をるために，光通信用埋植型 LSI チップと光出有している。そのため，ハイドロゲル製ファイ力用の LED で構成される送信デバイスと，受バをコア・クラッド構造とすることで，生体組光用フォトダイオード (PD) 及び I-V 変換回織中での光の伝搬効率が向上すると考えられる。 路で構成される受信デバイスを作製した (図4a)。また，受信信号 (PWM 信号) より伝送
本研究期間の 2 年目は，主に光通信用埋植型
LSI チップの開発及び，生体内光通信の実証研究を進めた。以下に詳細を記述する。
まず，生体計測情報の光による読み出しを可能とする光通信用埋植型 LSI チップの設計及び機能評価を行った。図 3a に光通信用埋植型
LSI チップの写真を示す。光通信用埋植型 LSIチップは，生体計測用イメージセンサ回路，クロック生成回路，イメージセンサで取得した生体 画 像 を 外 部 出 力 するための パ ル ス 幅 変 調(PWM : Pulse Width Modulation) 回路から構成される。内部生成した三角波 (V Triangle) とイメージセンサ各画素からのアナログ出力 (V Analog) を比較することで，イメージセンサ各画素で計測された輝度値をパルス幅変調した。PWM 信号(V PWM) として出力する。光通信用埋込型 LSIチップの動作確認を行い，図 3b にイメージセ

図4

図 3 (a) 光通信用埋植型 LSI チップの写真 (b) イメージセンサへの入射光強度と出力パルス幅の関係(a) 送信デバイスと受信デバイスで構成される光通信の実験系の概要図 (b) ハイドロゲルを用いた実験系の写真(c) 埋込型 LSI チップが取得したフィルムマスクの伝送画像― 3 ―立石科学技術振興財団［今後の研究の方向，課題］された画像を再構成するプログラムを開発した。
図 4b に光通信の実験系を示す。屈曲させたハイドロゲル製ファイバを介した光通信を試験し本研究では，生体内での光導波路となるハイた。試験用の撮像対象には，フィルムマスクをドロゲル製ファイバと埋植型 LSI チップを用用いた。図 4c に光通信による伝送結果を示す。

いた生体内光通信技術について研究を進めた。

埋込型 LSI チップが取得したフィルムマスク

まず，生体埋植が可能なバイオ光学素子であるの撮像画像が伝送され，ハイドロゲル製ファイハイドロゲル製ファイバの作製技術を確立した。

バを介した光通信による情報伝送が可能であるハイドロゲル製ファイバの光伝搬特性についてことが確認された。

生体内埋植モデル実験により評価し，生体内で今回試験した画像転送速度は，0.35 frame/の光導波路としての有用性が示された。そして，sec (2700 pixels/frame) であり，比較的低速生体計測情報の光出力を可能とする光通信用埋度でのデータ転送であったが，これは使用した

植 型 LSI チ ッ プ を 開 発 し，ハ イ ド ロ ゲ ル 製

埋植型 LSI チップに搭載したイメージセンサファイバを用いた光通信による情報伝送を原理のフレームレートに依存したものである。先行実証した。生体との親和性の高いハイドロゲル研究では，経皮的な手法での生体内光通信によ材料技術と，高集積化・小型化を可能とするる高速通信 (〜100 Mbps) が報告されており，LSI チップ技術の融合により，生体と親和して本研究で開発したハイドロゲル製ファイバを生生体内で光により計測・通信する手法が確立さ体内での光導波路として用いる生体内光通信手れれば，光を利用するバイオメディカルデバイ法についても，高速通信デバイスへの適用が可ス技術の発展に貢献することが期待される。

能であると考えられる。本研究で開発したハイドロゲル製ファイバは，既存の光ファイバと比［成果の発表，論文等］較して，生体組織に近い柔軟性を有する。既存

1) Hiroaki Takehara, Hajime Hayami, Kengo Nagata,の光学素子材料であるガラス材料，プラスチッ

Yasumi Ohta, Toshihiko Noda, Kiyotaka Sasagawa,

ク材料，エラストマー材料は，生体組織の機械Takashi Tokuda, and Jun Ohta, “Implantablemicrosized image sensor for data transmission with的特性 (Youngʼs modulus=1-50 kPa for brain)

intravital optical communication”, The Journal ofと比較して非常に硬く，生体組織のような柔軟Engineering, 2, pp. 3 (2016). (doi : 10.1049/joe.2016.

性を持たない。材料の生化学的特性のみならず，こうした生体組織とデバイス材料の間に存在す0311)
2)

Hiroaki Takehara, Yuji Katsuragi, Hajime Hayami,
Toshihiko Noda, Kiyotaka Sasagawa, Takashi

る機械的特性のミスマッチは，埋植型デバイス

Tokuda, and Jun Ohta, “Implantable medical LSI-による生体組織の損傷の原因となり得る。ハイ

chips integrated with flexible and biocompatible

ドロゲルを材料とする生体埋植可能なハイドロ

hydrogel optical fibers”, 2016 International Conference on Flexible and Printed Electronics (ICFPE

ゲル製ファイバは，生体組織と同程度の柔軟性及び高い生体親和性を有する。特に，今回開発2016), September 7, 2016.
3)

Hiroaki Takehara, “Hydrogel-based optical de-

した tetra-PEG gel 製のファイバは，比較的高vices for light delivery inside tissues”, The 33rd

強度で壊れにくく，従来のハイドロゲル製デバInternational Conference of Photopolymer Science

イスの弱点であった脆弱性を克服するものと期待される。

and Technology Materials & Processes for Advanced

Microlithography,Nanotechnology

andPhototechnology (ICPST-33), June 22-24, 2016.
4) 桂木優治，速水一，竹原宏明，野田俊彦，笹川清隆，徳田崇，太田淳，“ハイドロゲル光導波路の開発と生体内光通信への応用”，応用物理学会秋季学― 4 ―Tateisi Science and Technology Foundation術講演会，11p-D6-5, 2016 年 9 月 16 日．
5)6) 桂木優治，須永圭紀，竹原宏明，野田俊彦，笹川

竹原宏明，桂木優治，速水一，野田俊彦，笹川清清隆，徳田崇，太田淳，“埋植型デバイスの導入に隆，徳田崇，太田淳，“ハイドロゲル製ファイバと向けたハイドロゲルの光学特性評価”，応用物理学

埋植型 LSI チップを用いた生体内光通信技術”，平会春季学術講演会，20p-W331-5, 2016 年 3 月 20 日．

成 28 年 E 部門総合研究会バイオ・マイクロシステ
ム研究，BMS-16-014，2016 年 6 月 30 日．

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