がん分子標的治療研究会
Information

1.

第 6 回研究会総会は札幌で2002年6月の研究会総会は、新津洋司郎先生のご尽力によって、道新ホールを会場として開催されます。
（3 頁参照）

2.

2002 年度研究奨励賞を募集します

分子標的治療の研究分野において、優れた成果を挙げつつある若手研究者を対象とする研究奨励賞を募集します。下記の募集要項（および 51 頁）をご参照下さい。応募書類は 11 月に発送いたします。

募集要項
研究分野：がんの分子標的治療に関する研究
授賞内容：奨励賞賞状
副賞

研究奨励金 20 万円

応募資格：当研究会会員（2001 年 4 月 1 日現在で 40 歳未満）
応募条件：当研究会総会にて発表された課題に限る（年度は問わない）
応募に値すると判断した当研究会 幹事または世話人の推薦
応募書類：11 月に第 6 回研究会総会演題募集要項と共に発送
応募締切：2002 年 2 月 28 日

3.

名簿掲載用事項をご確認下さい

本ニュースレターの送付状が、会員のデータベース原稿になっております。変更がある場合は訂正個所を記入して FAX でお送り下さい。次回研究会総会などに関する書類がこの宛先に送付されます。

4.

ホームページをご利用下さい

当研究会のホームページはまだ情報満載というわけではありませんが、今後の予定、過去の研究会での演題一覧などご覧いただけます。これから充実を計る予定ですのでご意見等お寄せ下さい。

URL:http://www.jfcr.or.jp/JAMTTC

September, 2001

がん分子標的治療研究会

1

5.

会費納入にご協力を

当研究会は、1 月〜 12 月を 1 年度とし、会員のみなさまに納入いただく会費のみで運営しております。
下記の通り会費納入のお願いを致しますので、事務処理上なるべく12月中にご送金いただけるようご協
力をお願い申し上げます。

6. 次回の発送は 11 月予定です
第 6 回研究会総会募集要項、奨励賞募集要項などをお送りいたします。

会員状況（2001 年 8 月 31 日現在）
顧

問： 11 名

個人会員： 634 名
学生会員： 95 名
法人会員：19 社（登録会員 241 名）
合

計

981 名

年会費請求・振込のお願い
がん分子標的治療研究会会員各位
謹啓 会員各位におかれましては益々ご清祥のこととお慶び申し上げます。
さて、2002 年度（2002 年 1 月 1 日から 2002 年 12 月 31 日まで）の年会費を下記の通り
ご案内申し上げます。本研究会の諸事業は会員各位の会費によって運営されております。なにとぞ事情ご賢察のうえ、会費をご納入下さいますようお願い致します。
末筆ながら、会員各位のご活躍をお祈りいたします。
敬具
記
年会費
個人会員
学生会員
法人会員

5,000 円
2,000 円
200,000 円

振替用紙を同封いたしますので 2001 年 12 月 25 日までにお納め下さいますようお願い申し上げます。
昨年度分未納の方は速やかに 2 年分をお納め下さい。
2 年連続滞納されますと退会扱いとなりますので御注意下さい。

2

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

第 6 回がん分子標的治療研究会総会開催のお知らせ
第 6 回がん分子標的治療研究会総会
会長

新津洋司郎

札幌医科大学医学部内科学第四講座

近年、医療の重要な目標の一つがQOLの維持であることを考慮すると癌の薬物療法の標的がDNA・RNA・細胞骨格といった、言わば細胞に普遍的に存在するものから、癌腫に比較的特異的な物質、つまり分子標的に変わってきたのは当然の成りゆきといえる。
本研究会はまさにその動きを先取りするかたちで1996年に発足し、今回で早くも6回目となる。その間薬物の探索は勿論のこと、作用機序の解明、臨床応用への取り組みなどが積極的に行われてきた。例えば本年北海道ニセコで行われたワークショップ《translational
research》はまさにベンチサイドの研究から一歩飛び出し、ベッドサイドへ近付こうとする
本研究会の今後の姿勢を強く感じさせる企画であった。DNAチップ・プロテインチップといった技術の応用とgenome projectで得られた知識の薬物探索研究やpharmacogeneticsへの導入、個別化医療のevidence medicineへの発展は、既に本研究会での明確な方向性となりつつある。
加えて本研究会に求められている対応といえば、International harmonizationを超える勢い
で追い掛けてくるIT革命の波である。諸外国で開発された薬剤は瞬時にして本邦の患者自身の手に入る時代になってきたことを踏まえ、時間の要素をも視野に入れた研究（臨床研究を含む）を推進しなければならないであろう。そういう意味で第6回研究会では、NCIの
Edward A. Sausville 博士に米国を中心とした分子標的療法の最先端の話題を提供して頂く予定である。もう一つはニセコのワークショップを発展させるかたちで translational
research、またはbrindging studyについてのワークショップを組む予定である。さらに可能であれば、cytostatic drug の評価法についてもパネルを組みたいと思っている。
北海道の6月末はまさにハイシーズンである。是非多数の会員の参加をお待ち致しております。
連絡先〒060-8543 札幌市中央区南1条西16丁目 札幌医科大学医学部内科学第四講座
TEL 011-611-2111 Ext. 3254 FAX 011-612-7987

第 6 回がん分子標的治療研究会総会

新津

洋司郎

開催要項

2002 年 6 月 27 日（木）9：00 〜 28 日（金）18：00 予定
道新ホール〒 060-8711 札幌市中央区大通西 3 丁目 6 番地
TEL: 011-221-2111
北海道経済センター（ポスター会場）〒 060-8610 札幌市中央区北 1 条西 2 丁目 2-1
TEL: 011-231-1122
演題募集：詳細は 11 月に発送される演題募集要項をご覧下さい。
演題締切： 2002 年 2 月 28 日
会
会

September, 2001

期：
場：

がん分子標的治療研究会

32001 年度研究奨励賞授与される2001 年度研究奨励賞選考にあたって
名古屋市立大学医学部・第二内科
2001 年度研究奨励賞選考委員長

2001 年のがん分子標的研究会

上

田

龍

三

研究奨励賞は 7 名の応募があり、その選考は平成 12 年度研究会会長の上田が選考委員長を勤め、総務幹事の鶴尾教授、今期会長西條先生に加え、本年度選考委員に選出された中村幹事、新津幹事、山田幹事の 6 名にて慎重且つ厳正に選考を行った。その結果、本年度の受賞者として、九州大学医学部付属病院整形外科所属の田仲和宏君と東京大学分子細胞生物学研究所の新家一男君の二名に決定された。田仲君の業績は整形外科医としての臨床的な立場から治療に当たっている Ewing肉腫を対象として、本疾患に特徴的な染色体転座 t(11;22) の転座点における融合遺伝子の機能解析を行った先駆的な研究成果である。また新家君の研究はテロメラーゼの新規阻害物質の探索の課程において発見した telomestain の生理的活性およびがん細胞に与える影響を検討した興味深い報告である。共に本学会の研究テーマに相応しく、また今後の研究の進展によってはがん治療の分子標的としての可能性を有している楽しみな研究内容であった。
毎回、本奨励賞申請者の研究業績のレベルが非常に高く選考に難渋するところであるが、今回の申請者の中に2名ほど本会にて発表歴のない人の研究成果による応募があったが、規約に則り最終的には審査の対象外にさせて頂いた。お二人の研究内容も良かっただけに残念であった。申請者および推薦者は次回より十分注意して応募ないし推薦していただければ幸いである。
本研究会の奨励賞の受賞が若き研究者にとっての登竜門の一つとして定着しつつあることは大変喜ばしいことである。

4

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

がん分子標的治療研究会研究奨励賞受賞

融合遺伝子 EWS-Fli1 による Ewing 肉腫発がん機構の解明と新しい分子標的治療の開発
九州大学医学部整形外科

田仲和宏

がん分子標的治療研究会・2001年度研究奨励賞の受賞にあたりまして、関係諸先生方に厚く御礼申し上げます。私は、骨軟部悪性腫瘍の中でも最も生命予後不良な腫瘍であるEwing肉腫(ES)の発がん機構の解析を行ってきました。ES はその 90％以上に染色体転座 t(11:22)がみられ、その結果、融合遺伝子EWS-Fli1が生じます。EWS-Fli1は強力な転写因子として働き正常線維芽細胞をtransform
できることから、ESのがん化の原因そのものと考えられています。しかし、EWS-Fli1によるESの発がん機構の詳細は全くわかっていませんでした。まず我々はES細胞株を樹立し、各種ES細胞でのEWS-Fli1発現と増殖能との間に正の相関があり、 EWS-Fli1発現をアンチセンスオリゴを用い抑制することでES細胞の増殖が抑制できることを見いだしました。その際、ES細胞は細胞周期のG1期に停止することから、EWS-Fli1がG1/S期移行に関わる細胞周期制御因子を標的とすることが示唆されました。そこで、転写因子EWS-Fli1の標的遺伝子の同定をcDNA microarray等を用いて検索したところ、EWS-Fli1 によって CyclinD1 および Cyclin E の発現が誘導され、CDK inhibitor である
p21 および p27 の発現は抑制されることが判明しました。また、E2F1 も EWS-Fli1 によって発現誘導が引き起こされており、EWS-Fli1によるこれらの細胞周期の制御異常がESの発がんに関与していると考えられました。実際に、臨床サンプルでもこのような因子の発現異常が確認でき、その異常と臨床的予後に相関があることも明らかになりました。さらにこの異常の分子機構を解析した結果、p21ではEWS-Fli1がプロモーターに直接結合し、その発現を抑制することが判明し、その抑制に重要な活性は、EWS-Fli1蛋白の融合部直前のEWS部分にあることが明らかになりました。また、
p21 は p53 による発現制御を受けていますが、EWS-Fli1 の p21 プロモーター結合部位は p53 のそれとオーバーラップしており、EWS-Fli1はp53と競合してp21の発現を抑制していることが示されました。そこで、p21の発現を誘導することが知られているヒストン脱アセチル化酵素阻害剤をES細胞に作用させると、濃度依存性に p21 の発現が誘導され、ES 細胞の増殖が抑制されました。ES においては、RB と p53 の異常はほとんどないことが報告されており、他の癌種とは異なった特徴を有しています。我々の研究結果は、ESにおいてEWS-Fli1によるG1/S期移行の制御機構の破綻が引き起こされており、その結果RB pathwayが不活化されていることを示しています。さらに、EWSFli1 が p53 pathway をも不活化していることを示す結果も得られつつあり、EWS-Fli1 から標的遺伝
子に至るシグナル伝達経路は、ESに対する新しい分子標的治療のターゲットとして重要と考えています。
以上の研究成果は、九州大学大学院医学研究院整形外科 岩本幸英教授のご指導のもと、松本嘉寛先生、中谷文彦先生、松延知哉先生、崎村陸先生をはじめとする多くの共同研究者の尽力によって得られたものであり、私が代表として受賞させていただいたものと考えております。この場をお借りして改めて深謝申し上げます。

September, 2001

がん分子標的治療研究会

5がん分子標的治療研究会研究奨励賞受賞

新規テロメラーゼ阻害物質 telomestatin に関する研究
東大分子細胞生物学研究所

新家一男

がん分子標的治療研究会 2001 年度研究奨励賞の受賞にあたりまして、関係諸先生方に感謝申し上げます。受賞の対象となりました研究は、癌細胞に特異的に発現しているテロメラーゼに対する特異的阻害剤 telomestatin の発見と、その生物活性の解析であります。
テロメラーゼは、正常では一部の組織を除き発現していないが、臨床癌において90%にもおよぶ
高頻度で、多くの癌細胞に再発現していることが報告されており、その阻害剤は選択性の高い制癌剤となることが期待されている。そこで、微生物代謝産物よりテロメラーゼ阻害物質の探索を行った結果、一放線菌 Streptomyces anulatus が、新規テロメラーゼ阻害物質 telomestatinを生産していることを見出した。
Telomestatinは、IC50値0.005 µMと言う極めて強力にテロメラーゼを阻害した。これに対し、Taq
ポリメラーゼのような DNA 複製酵素や HIV 逆転写酵素 (RT) に対しては実に 1/4000 程度の活性しか示さず、現在存在するテロメラーゼ阻害剤の中で最も強力で選択性の高いものであった。
テロメラーゼはがん分子標的として優れたターゲットと考えられているが、ノックアウトマウスを用いた研究で発癌率が増加したことが見出され、制癌剤のターゲットとして疑問視する意見もある。マウスとヒトとではテロメアの生物学的な相違は未だ十分に解明されていない。したがって、
telomestatinのヒト癌細胞に対する効果を検討することにより、テロメラーゼのヒト癌細胞での役割を解明できると考え、telomestatinの細胞レベルでの細胞増殖阻害活性、テロメア長の短縮、および形態変化の誘導について検討した。その結果、telomestatinは各種癌細胞に対して弱い細胞障害活性しか示さなかったが、低濃度で各種癌細胞を長期間処理したところ、幾つかの癌細胞において、細胞レベルでのテロメア長の短縮が観察された。これらテロメア長が短縮した細胞では、造腫瘍性が消失していた。また、テロメア長の短縮が観察されなかった細胞においても、ある種の癌細胞において老化マーカーの発現が観察された。これらの細胞においては、細胞周期の停止および形態変化が観察され、造腫瘍性の消失が認められた。これらの結果より、テロメラーゼ阻害剤の抗腫瘍剤としての可能性を示すことができたと考えております。
最後に、本研究は大鵬薬品工業との共同研究として行ったものであり、ご指導を賜りました瀬戸治男前教授、早川洋一助教授に深謝致します。また、共同研究者のKonstanty Wierzba博士、松尾憲
一博士にこの場を借りて御礼申し上げます。

6

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

第5回がん分子標的治療研究会総会を終えて第 5 回がん分子標的治療研究会総会
会長 西

條 長 宏

国立がんセンター中央病院内科

第 5 回がん分子標的治療研究会総会は平成 13 年 6 月 21 日、22 日の 2 日間、東京全共連ビルで行われました。約400名の出席者が熱気あふれる発表と討論を行い分子標的治療が如何に注目されているかが伺える 2 日間でした。分子標的治療は既に臨床評価され、その結果まで得られるようになってきました。基礎研究者にとっても自分の研究プロジェクトの方向性とスピードが極めて重要であることを身をもって体験せざるをえない時代になってきたと思います。
今回の総会では 2 つのシンポジウムを企画致しました。「Cytotoxic target-based therapy」のシンポ
ジウム1（司会 鶴尾隆、桑野信彦）では会長の考え方である 腫瘍縮小なければ延命・根治は得られない を前面に押し出し直接抗腫瘍効果を有する化合物の開発の重要性を討論していただきました。
「ポストゲノムの新展開」のシンポジウム 2（司会 有吉寛、岡部尚文）ではゲノム研究を如何に創薬に活かすかの討論を行っていただきました。また、ワークショップTranslational study（司会 新津洋
司郎、福岡正博）では分子標的治療薬の開発の過程で必須となる translational study の重要性とわが国の現状についての発表が行われました。シンポジウム・ワークショップを通じ感じた事は、この分野におけるわが国の研究者層が実に薄いという点でした。今後この分野の研究をサポートし伸ばす必要があると痛感致しました。
今回は色々な事情からランチョンセミナー2題を渋谷正史先生と多比良和誠先生にお願いしましたが、2 日とも好評で多数の参加者の出席を得ることができました。特別講演（司会 上田龍三）はアストラゼネカ社のメディカルプレジデントの George G.P. Blackledge 博士にお願いしました。ご多忙なスケジュールの中、up-to-dateな発表で基礎から臨床への戦略が良く理解できたと思います。
一般演題についても短時間の発表にも拘わらず全て要領よく、しかも質の高い発表が行われました。ポスター討論の時間の短かった事、また場所の狭かったことについては深くお詫び申しあげます。
会長はほとんど何の仕事もしませんでした。事務局長を務めていただいた西尾和人先生、がん分
子標的治療研究会の事務局、シャローム印刷、学会の設営と運営を実際にスムーズに行っていただ
いた国立がんセンター薬効試験部西尾グループの先生方、国立がんセンター中央病院の皆様方、労務提供、ドリンクサービスなどにご協力いただいたメーカーの皆様方、学会サービスの方々のご支援に深謝させていただきます。
来年は新津洋司郎会長のもと札幌にて、また熱気のこもった第6回がん分子標的治療研究会が開催されますことを楽しみにしております。

September, 2001

がん分子標的治療研究会

7第5回がん分子標的治療研究会総会報告
発表演題名一覧
特別講演

1 近畿大学 医学部

第 4 内科、薬効試験部、
3 東京大学 医学部生物統計学、
4 ヤンセン協和株式会社
急性白血病における FLT3 変異型レセプターチロ
シンキナーゼに対するシグナル分子標的治療のための基礎的研究○唐渡 雅行1、早川 文彦1、岡本 充功1、直江知樹 2、上田 龍三 3、斎藤 英彦 1
1 名古屋大学 医学部 第一内科、
2 名古屋大学付属病院 難治感染、3 名古屋市立大学 医学部 第二内科
p53 を標的とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤によるアポトーシス誘導療法○照井 健、村上 系、村上 研、高田 弘一、加藤 淳二、新津 洋司郎
札幌医科大学 医学部 第四内科
タキサン化合物におけるPharmacogeneticアプロー
チ○西尾 和人1、清水 美貴子1、西尾 誠人3、山本 昇 2、田村 友秀 2、草場 仁志 1,2、洪 泰
浩 1、小泉 史明 1、中川 健 3、秋山 佳子 1,2、
芥川 茂 1、西條 長宏 1
1 国立がんセンター研究所、
2 国立がんセンター病院、
3 癌研病院

Targeting host and malignant signal transduction pathways - new approaches to the treatment of cancer

2 国立がんセンター研究所

モデレーター
上田 龍三（名古屋市立大学医学部・第二内科）
Targeting host and malignant signal transduction pathways - new approaches to the treatment of cancer○ Blackledge, George G.P.
Vice President, Medical Director of Oncology, AstraZeneca Pharmaceuticals

ワークショップ
Translational study
モデレーター
新津洋司郎（札幌医科大・第 4 内科）
福岡 正博（近畿大・医・第 4 内科）
Farnesyl Transferase Inhibitor (FTI) R115777 の臨床
第 1 相試験○中川 和彦1、山本
信之1、西尾 和人2、小2
3
泉 史明 、大橋 靖雄 、伊藤 博夫4、福岡
正博 1

第 5 回がん分子標的治療研究会プログラム

第1日 6月21日(木)
セッション

9

20
30

10

テーマ

第2日 6月22日(金)モデレーター

演題番号

9

開 会
セッション1

癌遺伝子産物・シグナル

上原 至雅
吉田
稔

S-1〜S-9セッション2細胞周期・ホルモン・
レセプター

秋永 士朗
曽根 三郎

S-10〜S-16

セッション3

転写・DNA傷害、修復・
テロメラーゼ・テロメア

河野 通明
山下 順範

S-17〜S-23

澁谷 正史

花井 陳雄

L-1

10

00

12

13

28

14

15

16

ランチョン
セミナー1

05
ポスター
セッション
05
セッション417

Cytotoxic Target
Based Therapy

セッション8鶴尾隆
桑野 信彦

梅澤 一夫、河野 公俊、石塚 雅章
西山 正彦、樋野 興夫、珠玖洋村上章、小林 基博、吉岡 貴幸
感受性・耐性25
56

13

総会・授賞式
シンポジウム1

遺伝子治療

秋山 伸一
植田 和光
杉本 芳一
吉田
純

モデレーター

演題番号

ワークショップ

Translational Study

新津洋司郎
福岡 正博

W-1〜W-4

セッション5

転移・サイトカイン・
分化・腫瘍免疫

矢守 隆夫
中川 和彦

S-35〜S-43

セッション6

アポトーシス

内藤 幹彦
井本 正哉

S-44〜S-55

ランチョン
セミナー2

多比良 和誠

浅野 茂隆

L-2

特別講演

George G.P. Blackledge

上田 龍三

SP

シンポジウム2

ポストゲノムの新展開

有吉
寛
岡部 尚文

SY2-1〜SY2-3

セッション7血管新生・細胞骨格・その他

浜田 淳一
長田 裕之

S-56〜S-63

16

12

30
20
30
50

11

テーマ

10

36
11

セッション

SY1-1〜SY1-3

14

15

45
00
50
00
50
00

P-1〜P-33
16

15

17

14

S-24〜S-34

S-64〜S-67

閉 会

18
30
懇親会
19

8

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

シンポジウム２ ポストゲノムの新展開

シンポジウム 1
Cytotoxic Target Based Therapy
モデレーター
鶴尾隆（東京大学分子細胞生物学研究所）
桑野 信彦（九州大学大学院医学系研究科
分子常態医学専攻生化学講座）
チロシンキナーゼ阻害剤の臨床応用○田村 友秀国立がんセンター病院・内科
トポイソメラーゼ阻害剤（インドロカルバゾール系）の耐性遺伝子の DNA チップによる解析○小谷 秀仁万有製薬 つくば研究所
ピロール -イミダゾールポリアミドによるDNA塩
基配列特異的なアルキル化と抗がん活性○飯田 博一 1、板東 俊和 1,2、成田 暁彦 3、
斉藤 孝 4、川上 雅子 4、齋藤 烈 2,5、
杉山 弘 1
1 東京医科歯科大学 生体材料工学研究所、
2 科学技術振興事業団、
3 東京理科大学 基礎工学部 生物工学科
4 東京理科大学理工学部工業化学科、5 京都大学大学院工学研究科

第 5 回がん分子標的治療研究会総会ポスター

第5回がん分子標的治療研究会総会
2001年

全共連ビル
東京都千代田区平河町2-7-9
電話 03-3265-3111

一般口演セッション

ワークショップ

Moderator
癌遺伝子産物、 上原 至雅（国立感染研）
シグナル 吉田 稔（東大院農）Translational Study

Moderator
新津洋司郎（札幌医大）
福岡 正博（近畿大）

ランチョンセミナー
Ⅰ渋谷 正文（東大医科研）

Moderator
花井 陳雄（協和発酵）

Ⅱ多比良和誠（東大院工）Moderator
浅野 茂隆（東大医科研）

細胞周期、 秋永 士朗（協和発酵）
ホルモン・レセプター 曽根 三郎（徳島大）
転写・DNA傷害、修復、 河野 通明（長崎大）
テロメラーゼ・テロメア 山下 順範（協和発酵）
感受性・耐性秋山 伸一（鹿児島大）
植田 和光（京大院農）

特別講演

遺伝子治療

杉本 芳一（癌化療セ）吉田 純（名大）Targeting host and malignant signal transduction pathways
ｰ new approaches to the treatment of cancer

転移・サイトカイン、 矢守 隆夫（癌化療セ）
分化・腫瘍免疫 中川 和彦（近畿大）
アポトーシス
細胞骨格・その他

問い合せ先

Moderator

George G.P. Blackledge 上田 龍三（名古屋市大）シンポジウム内藤 幹彦（東大分生研）
井本 正哉（慶應大）分子標的シンポジウムⅠ：

浜田 淳一（北大）
長田 裕之（理研）

分子標的シンポジウムⅡ：

Cytotoxic Target Based Therapy
ポストゲノムの新展開

Moderator
鶴尾 隆（東大分生研）
桑野 信彦（九大）
有吉 寛（愛知病院）
岡部 尚文（日本ロシュ）

第5回がん分子標的治療研究会総会 会長 西條 長宏 国立がんセンター研究所 薬効試験部 担当：西尾和人〒104-0045 東京都中央区築地5-1-1電話 03-3542-2511 FAX03-3542-6220

September, 2001

モデレーター
有吉寛（県立愛知病院）
岡部 尚文（日本ロシュ（株））
DNAマイクロアレー解析に基づく新規標的分子の探索○中村 祐輔東京大学医科学研究所
薬理ゲノミクス(Pharmacogenomics)：ゲノム情報と
薬剤応答性
○辻本
豪三
国立小児医療研究センター・分子細胞薬理部
Transcriptional Profiling of Sulfonamide Antitumor
Agents with Oligonucleotide Microarrays○大和 隆志 1、横井 晃 1、黒光 淳郎 1、
河合 隆利 1、杉 直子 2、吉松 賢太郎 2、
長洲 毅志 1
1 エーザイ株式会社 シーズ研究所
2 エーザイ株式会社 創薬第二研究所

セッション 1 シグナル伝達・癌遺伝子産物
モデレーター
上原 至雅（国立感染症研究所）
吉田稔（東京大学大学院農学生命科学研究科）
E2F1-decoy による Ewing 肉腫の増殖抑制○松延 知哉 1、田仲 和宏 1、松田 秀一 1、
松本 嘉寛 1、中谷 文彦 1、崎村 陸 1、岩本 幸英 1
1 九州大学医学部整形外科
増殖因子による MAP キナーゼ活性化の足場依存的制御へのビネキシンの関与○木岡 紀幸 1、植田 和光 1、天知 輝夫 1
1 京都大学大学院農学研究科応用生命科学専攻
PI3キナーゼ／Akt系の特異的遮断が癌化学療法剤の効果に及ぼす影響○細川 禎久 1、星野 理香 1、谷村 進 1、
渡邊 一石 1、河野 通明 1
1 長崎大学・薬学部・細胞制御学
HSP90シャペロンコンプレックスを標的とした温熱感受性修飾に関する基礎的検討○秋元 哲夫 1、野中 哲生 1、石川 仁 1、
桜井 英幸 1、村松 博之 1、三橋 紀夫 1
1 群馬大学医学部放射線医学教室
肺腺癌細胞（A549）における ROCK 阻害剤のシス
プラチンの細胞障害活性の増強○井岸 正 1、三上 真顯 1、櫃田 豊 1、
安田 和人 1、松本 慎吾 1、清水 英治 1
1 鳥取大学 医学部 第 3 内科
食道扁平上皮の癌細胞と正常細胞における EGFSTAT1 シグナル伝達系の異なる役割○加賀野井 純一 1、渡辺 剛 1、嶋田 裕 1、
永谷 史朗 1、川部 篤 1、今村 正之 1、
清野 透 2がん分子標的治療研究会

9

1 京都大学大学院腫瘍外科、2 愛知がんセンター

SrcチロシンキナーゼはBcl-2のリン酸化によるアポトーシスを介してタキソテールの感受性を高める○中野 修治九州大学 大学院 病態修復内科

セッション２ 細胞周期・ホルモン・レセプター
モデレーター
曽根 三郎（徳島大学医学部第 3 内科）（株）医薬総合研究所）
秋永 士朗（協和発酵工業
アドリアマイシン処理によるcyclin B1発現低下の誘導○旦 慎吾 1、矢守 隆夫 1
1 癌研・癌化療セ
Ewing 肉腫に対するヒストン脱アセチル化酵素阻
害剤の効果○崎村 陸 1、田仲 和宏 1、松田 秀一 1、
松本 嘉寛 1、中谷 文彦 1、松延 知哉 1、
岩本 幸英 1
1 九州大学医学部整形外科
Hygrolidin による細胞周期 S 期進行の阻害○川田 学 1、石塚 雅章 1、竹内 富雄 1
1（財）微生物化学研究会 化学療法研究所
抗腫瘍活性物質ハーボキシジエンによるp27 RNA
スプライシング異常○吉田 達彦 1、上田 奈緒子 1、酒井 康 2、
吉田 哲朗 2、水上 民夫 2、吉田 稔 1,3、堀之内 末治 1
1 東京大学大学院 農学生命科学研究科、
2 協和発酵工業、3 科学技術振興事業団 CREST
HGF/NK4の分子内クリングルドメインによる血管新生阻害○久場 敬司 1、松本 邦夫 1、富岡 大策 1、
田中 雅夫 2、中村 敏一 1
1 阪大院 医 バイオ腫瘍生化学、
2 九大院 医 臨床腫瘍外科
ヒト非小細胞肺がんPC-9細胞における新規抗がん剤ZD1839(Iressa)のTNF- α誘導 apoptosis増強機構○大森 亨 1、山岡 利光 2、青 暢子 1、
足立 満 2、西尾 和人 3、西條 長宏 3、
黒木 登志夫 1
1 昭和大学 腫瘍分子生物学研究所、
2 昭和大学第一内科学教室、3 国立がんセンター研究所 薬効試験部

セッション３

転写・DNA 傷害、修復・
テロメラーゼ・テロメア

モデレーター
河野 通明（長崎大学薬学部細胞制御学教室）
山下 順範（協和発酵工業（株）
医薬総合研究所探索研究所）
DNA メチル化酵素 Dnmt1 遺伝子の転写活性化エ
レメントの解析○岸川 昭太郎1,2、木村 博道2、塩田 邦郎2、横10Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

山

和尚 1

1 理研・筑波研、2 東大院・農学生命

消化器癌細胞株における PPAR γ活性化と増殖抑制との相関関係○辻江 正徳 1、中森 正二 1、林 伸泰 1、
岡見 次郎 1、永野 浩昭 1、堂野 恵三 1、
梅下 浩司 1、左近 賢人 1、門田 守人 1
1 大阪大学 大学院 病態制御外科学
AP-1活性を抑制する新規転写因子JDP2と創薬開発○横山 和尚 1、川崎 広明 2、金 春元 1
1 理化学研究所、バイオリソースセンター、
2 東京大学、大学院、工学研究科
食道癌におけるヒストン脱アセチル化酵素の発現とヒストンアセチル化に関する検討○藤 也寸志
国立病院九州がんセンター 消化器外科
DNA helicase阻害物質heliquinomycinに関する研究○千野 信 1、真柴 洋子 1、平塚 正治 1、
岡本 一也 1、西川 清広 1、花岡 文雄 4、
石塚 雅章 3、竹内 富雄 2
1 日本化薬（株）創薬本部、2（財）微生物化学研究会 微生物化学研究所、
3（財）微生物化学研究会 化学療法研究所、4 大阪大学 細胞生体工学研究所
hTERTプロモーターを用いた癌遺伝子治療用ベク
ターシステムの開発○京 哲 1、高倉 正博 1、毎田 佳子 1、
谷田部 典之 1、田中 政彰 1、王 卓 1、Fang Bingliang2、Gu Jian2、井上 正樹 1
1 金沢大学産婦人科、
2MD アンダーソンキャンサーセンター

セッション４ 感受性・耐性
モデレーター
秋山 伸一（鹿児島大学医学部附属腫瘍研
究施設）
植田 和光（京都大学大学院農学研究科応用生命科学）ABCA サブファミリータンパク質の構造と機能○植田 和光 1、木岡 紀幸 1、天知 輝夫 1
1 京都大学大学院農学研究科応用生命科学専攻
放射線治療後の子宮頸癌の予後に関与する6p21.2
LOH、18q21.2 LOH と HPV○播磨 洋子 1、澤田 敏 1、大西 武雄 2
1 関西医科大学 放射線科、2 奈良県立医科大学生物
成人T細胞白血病におけるBCRPの発現と機能解析○岡 三喜男 1、塩沢 健 1、中富 克己 1、
川畑 茂 1、塚元 和弘 1、早田 宏 1、河野 茂 1
1 長崎大学医学部第二内科
cDNA マイクロアレイを用いた抗癌剤の感受性規定因子策定の試み○田中 友隆 1、関川 高志 1、梶原 佳則 2、栗栖 薫 2、西山 正彦 1
News Letter No.5

1 広島大学 原爆放射能医学研究所 分子情報、
2 広島大学 医学部 脳神経外科

Agosterol A の photoaffinity ラベル体を用いた MRP1に対するグルタチオン (GSH) 依存性標識○青木 俊二 1、任 暁琴 2、古川 龍彦 2、
村上 啓寿 1、秋山 伸一 2、小林 資正 1
1 大阪大学大学院薬学研究科、2 鹿児島大学医学部腫瘍研究施設
ヒト大腸癌の分化とABCトランスポーターMRP2遺伝子の発現○内海 健 1、和田 守正 1、桑野 信彦 1
1 九州大学 院医 医化学
BCRP における SN-38 および SN-38G の輸送○中富 克己 1、吉川 恵美 2、池上 洋二 2、
早坂 進也 2、佐野 和美 2、塩澤 健 1、
川畑 茂 1、石川 智久 3、田辺 信三 2、
岡 三喜男 1、河野 茂 1
1 長崎大学 医学部 第二内科、
2 明治薬科大学 薬物体内動態学教室、
3 東京工業大学 大学院生命理工学研究科
細胞内 pH 制御因子（MCT4）の発現制御○村上 忠誌 1、石口 宏 1、浦本 秀隆 1、
鳥越 貴行 1、吉田 陽一郎 1、伊勢 知子 1、
和泉 弘人 1、野本 実 1、河野 公俊 1
1 産業医科大学 医学部 分子生物学教室
プロテアソーム核蓄積のストレス誘導性抗がん剤
耐性への関与
○冨田 章弘 1、小木曽 泰成 1、鶴尾 隆 1,2
1 東大・分生研、2 癌研・癌化療セ
細胞内 pH 制御因子（V-ATPase）の発現制御○鳥越 貴行 1,2、石口 宏 1、浦本 秀隆 1、
吉田 陽一郎 1,2、村上 忠誌 1、伊勢 知子 1、
和泉 弘人 1、野本 実 1、伊藤 英明 2、
河野 公俊 1
1 産業医科大学 医学部 分子生物学教室
2 産業医科大学 医学部 第一外科学教室

セッション５

転移・サイトカイン・分化・
腫瘍免疫モデレーター
矢守 隆夫（財団法人癌研究会癌化学療法センター分子薬理部）
中川 和彦（近畿大学医学部第 4 内科）
Focal adhesion kinase(FAK) を標的とした破骨細胞
前駆細胞の運動能抑制○松本 嘉寛 1、田仲 和宏 1、中谷 文彦 1、
松延 知哉 1、崎村 陸 1、松田 秀一 1、
岩本 幸英 1
1 九州大学医学部整形外科
高転移性腫瘍細胞が持つ血管内皮細胞とのギャップ結合形成能：ギャップ結合阻害剤による転移抑制の可能性○伊藤 彰彦 1、野島 博 2
1 大阪大学 大学院 医学系研究科 病理学、
2 大阪大学 微生物病研究所 分子遺伝教室
サイトカイン阻害物質madindolineの生物活性と作用機序の検討September, 2001

○小宮山 寛機 1、林 正彦 1、深海 明子 1、
大村 智 1
1 北里研究所
primary cultureにおける白血病細胞の植物生長調節
因子 cotylenin A による分化誘導○本間 良夫1、山口 ゆり1、粕壁 隆1、角 純
子1
1 埼玉県立がんセンター研究所
ベスタチンによる急性前骨髄球性白血病NB4細胞の ATRA 感受性増強○平野 毅男 1、木崎 昌弘 2、安部 史紀 3、加藤 國基 3、有我 亜紀子 1、梅澤 一夫 1
1 慶應義塾大学 理工学部
2 慶應義塾大学 医学部
3 日本化薬株式会社
スタウロスポリンによるヒト前立腺がん細胞TSUPr1の神経様細胞への分化誘導過程におけるG1期停止機構○立花 研 1、高橋 信泰 1 、清水 貴壽 1 、
武田 健 1
1 東京理科大学 薬学部 衛生化学研究室
ATRA、GM-CSF の相乗的な分化誘導に関与する
GM-CSF の RARα 発現誘導作用○清水 貴壽 1、武田 健 1
1 東京理科大学 薬学部 衛生化学教室
腺癌関連抗原MUC1を標的分子とした変異型SEA
fusion diabody による胆管癌養子免疫療法の検討○林 洋毅 1、工藤 俊雄 2
1 東北大学医学部消化器外科
2 東北大学加齢医学研究所医用細胞資源センター

セッション 6

アポトーシス

モデレーター
内藤 幹彦（東京大学分子細胞生物学研究所）
井本 正哉（慶應義塾大学大学院理工学研
究科応用化学科）
Hsp90 による Akt/PKB の活性維持機構○藤田 直也 1、鶴尾 隆 1,2
1 東京大学 分子細胞生物学研究所
2 癌研究所 化療センター
新規効腫瘍性ヌクレオシド 3 ' - E t h y n y l c y t i d i n e(ECyd, TAS-106)のヒト白血病細胞株 K562 におけるアポトーシス誘導と MAPK ｓへの作用○江村 智博 1、福島 正和 1、松田 彰 2、
佐々木 琢磨 3、Plunkett William4
1 大鵬薬品工業（株） 第二がん研究所
2 北海道大学 薬学部
3 金沢大学 がん研
4 テキサス大 M.D. アンダーソン 癌センター
TopotecanによるPI(3)K-Akt 生存シグナル伝達の抑制を介したアポトーシス誘導○中塩 文子 1、藤田 直也 2、鶴尾 隆 2,3
1 グラクソ・スミスクライン（株）
2 東大・分生研・分子活性3（財）癌研究会・癌化学療法センター
がん分子標的治療研究会

11低酸素誘導アポトーシスにおける HIF-1 複合体の機能
○鈴木 裕之 1,2、冨田 章弘 2、鶴尾 隆 1,2
1 癌研・癌化学療法センター、
2 東京大学分子細胞生物学研究所
微小管作用薬誘導性アポトーシスにおけるリン酸化型 Bcl-2 の役割○清水 史郎 1、田村 結城 1、長田 裕之 1
1 理研・抗生物質
膜貫通領域欠損型 Bcl-2 によるアポトーシス抑制効果○田村 結城 1,2、清水 史郎 1、飯塚 哲太郎 2、
長田 裕之 1
1 理研・抗生物質、
2 法政大・工Furanonaphthoquinone 誘導体による肺腺癌細胞のアポトーシス誘導機構○島村 英理子 1、平井 圭一 1、島田 ひろき 1、
小山 淳子 2
1 金沢医科大学 解剖学第 1 講座
2 神戸薬科大学 分析化学
ユリ科植物由来サポニン類のアポトーシス誘導作用○松永 公浩1、Candra Ellyawati1、藤原 博典1、三巻 祥浩 2、指田 豊 2、大泉 康 1
1 東北大学 大学院薬学研究科 分子生物薬学
2 東京薬科大学 薬用植物学研究室
抗癌剤によるアポトーシス誘導における受容体依存性経路と非依存性経路の役割○金 隆史 1、田辺 和照 1、井上 秀樹 1、
峠 哲哉 1
1 広島大学原医研腫瘍外科
アポトーシス誘導複合脂質膜の制がんメカニズム−臨床応用を目ざして−○松本 陽子 1、矢野 嘉宏 1、山本 めぐみ 1、
上岡 龍一 1
1 崇城大学大学院応用化学専攻
p53 を分子標的とした分子シャペロン癌治療の基礎的研究○大西 武雄奈良県立医科大学 生物学教室

セッション 7血管新生・細胞骨格・その他

モデレーター
浜田 淳一（北海道大学遺伝子病制御研究
所癌関連遺伝子）
長田 裕之（理化学研究所）
TZT-1027 の腫瘍壊死誘導作用○渡辺 順一 1、夏目 紹隆 1、藤尾 奈美 1、
小林 基博 1
1 帝国臓器製薬 薬理研究部
VEGF 産生腫瘍細胞に対する TZT-1027 の抗腫瘍効果の検討
○夏目 紹隆 1、渡辺 順一 1、藤尾 奈美 1、
白岩 雅文 1、小林 基博 1、洪 泰浩 2、
西條 長宏 2、西尾 和人 2
1 帝国臓器製薬（株）、
12

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

2 国立がんセンター研究所

薬効試験部
腫瘍免疫増強と腫瘍血管新生阻害を意図したcytostatic drugs 併用療法が膵癌肝転移巣に及ぼす抗腫瘍効果○松本 岳 1、戸井 雅和 1、高橋 俊雄 11 東京都立 駒込病院 外科
可溶型血管新生因子受容体を用いた抗腫瘍血管新
生療法
○上野
光
産業医科大学 医学部 病態医化学
神経芽腫サブセット間における differential screening と予後関連因子の探索○大平 美紀 1、犬塚 博之 1、諸橋 愛子 1、
町田 泰一 1、宮崎 耕 1、濱野 志穂 1、
中村 洋子 1、鈴木 穣 2、菅野 純夫 2、隈 秀和 3、野沢 巌 3、中川原 章 11 千葉県がんセンター・生化学
2 東大医科研・ゲノム解析セ
3 久光製薬・中央研・新技開発
焼酎蒸留粕の特異的がん細胞増殖抑制効果○上岡 龍一 1、広瀬 茂 1、松本 陽子 1、
家藤 治幸 2
1 崇城大学大学院応用化学専攻
2 国税庁醸造研究所
悪性脳腫瘍症例の cDNA array 法を用いた解析○山中 龍也 1、芥川 茂 2、宇塚 岳夫 1、
高橋 英明 1、田中 隆一 1、西尾 和人 2
1 新潟大学 脳研究所 脳神経外科
2 国立ガんセンター研究所 薬効試験部

セッション 8

遺伝子治療

モデレーター
杉本 芳一（癌研・化学療法セ）吉田純（名大・院・医）
嫌気性菌を用いた固形癌の遺伝子治療の開発○佐々木 貴之1、藤森 実1,3、中村 俊幸1、矢澤 和虎 1、天野 純 1、谷口 俊一郎 2
1 信州大学 医学部 第二外科、2 信州大学加齢
適応センター環境適応部門、3信州大学医学部附属病院遺伝子診療部
カルポニンプロモーターをもつ新規複製可能型
HSV-1 ベクターを用いた難治性 - ヒト肉腫に対する標的遺伝子治療法の開発○高橋 克仁1,2,3、橋尾 美穂1,2、野口 美香1,2、小阪田 正和 1,2、淡田 修久 1,2、荒木 信人 1、
宮武 伸一 3、山村 倫子 1,2
1 大阪府立成人病センター、
2 大阪大学大学院薬学研究科、
3 科学技術振興事業団、
4 大阪医科大学
悪性グリオーマに対する遺伝子治療臨床研究○水野 正明 1、若林 俊彦 2、吉田 純 2
1 名古屋大学大学院 遺伝子治療学分野、
2 名古屋大学大学院 脳神経外科学分野

News Letter No.5

特別講演
Targeting host and malignant
signal transduction pathways- New approaches to the treatment of cancer George Blackledge M.D. Ph.D.
モデレーター

上田龍三（名市大・医・第二内）

がん化機序とシグナル伝達関連分子は治療応用る。
（本剤は本邦でも肺癌を中心に臨床第１相研究を念頭においた分子標的として最も詳細に研究がが着実に進められている）但し、肺癌においての進展している分野の一つである。

治験からは、EGFR の発現の多い扁平上皮癌よりBlackledge 博士はBirmingham大学の腫瘍部門のも腺癌に有効例が多く、必ずしも EGFR の発現程部長を永年勤められた後、1991年からはAstraZen-

度と抗腫瘍効果が一致してなく、抗腫瘍効果の作

eca Pharmaceuticalsの副所長でがん部門の部長職に用機序として多様性のあることが示唆された。ま

就かれており、同社の制がん剤分野の治療戦略おた彼らは既にタキソテールなどのチュブリン阻害

よび臨床関連の責任者を勤められている。今回の剤などのような薬剤との併用効果の有効性を紹介

講演では同社が精力的に進めているシグナル伝達した、このことは分子標的治療剤の臨床導入の今関連分子を標的とした translational research の代表

後の方向性を示唆したものであった。

としてVEGF レセプターとEGFレセプターの阻害

現在、臨床導入が期待されている分子標的治療剤(ZD6474, ZD1839)の生理学的機能から、現在進剤のtranslational research のあり方を実地に則り進行中の臨床治療研究の現況を解説してくださった。

行させている状況を十分拝聴でき、多くの現実的VEGF は元来血管内皮増殖因子、血管透過性亢

な問題点の質問をする機会が得られたことは会員

進因子として単離されたもので腫瘍における血管にとって得るところが多かった。

新生や増殖との強い関与が指摘されている。VEGFR チロシンキナーゼ阻害剤である ZD6474は前臨床研究にて経口投与での有効性が確認されており、ヒトの腫瘍細胞株細胞担がんマウスの実験では著明な腫瘍縮小効果が得られた。投与中止により再び腫瘍の増大を観察している。現在、進行がんに対する臨床第１相研究が開始されているという。
多くの上皮性腫瘍におけるEGFレセプターの過剰発現の研究はよくなされているが、Z D 1 8 3 9(Irresa)はEGFレセプターチロシンキナーゼのATP結合部位ににおける競合阻害剤として開発された分子標的薬剤である。本薬剤も経口投与剤であり、肺癌、前立腺癌、乳癌において従来の化学療法剤のような副作用もなく増殖抑制効果が得られていSeptember, 2001

がん分子標的治療研究会

13Symposium 1
シンポジウム1
Cytotoxic Target Based Therapy

モデレーター

鶴尾隆（東大・分生研）

桑野信彦（九大・院・医）近年、Receptor tyrosine kinase阻害剤などの分子と考えられる。したがって、分子標的薬であって標的治療薬が臨床応用されてきており、その有効も、臨床評価の原則は変わらず、腫瘍縮小の有無

性・抗腫瘍効果が示されつつある。こうした分子が臨床評価の重要なサロゲートマーカーとなりう

標的治療薬は、当初「その作用機序から考え cyto-

るとの報告であった。このことは、前臨床データ

staticであるから腫瘍縮小を認めることはなく、従より腫瘍縮小が期待される薬剤、例えば VEGF 受

来の cytotoxic drug とは別の評価法が必要である」

容体 TK に作用するとされる SU6668、ZD6474 なと考えられたが、実際にはcytotoxic drugと同様にどについては、早期臨床試験において腫瘍縮小の

腫瘍縮小効果をもたらし得ることが明らかになっ有無で評価できる可能性を示しており、分子標的てきたわけである。こうした観点から本シンポジ薬の臨床開発において大きな進歩と考えられる。

ウムが企画され、分子標的薬の臨床応用の現状と一方で、腫瘍縮小効果の評価では、すべての分子問題点についての発表があり、討論された。一方、

標的薬の効果を評価するのは困難である可能性が、新たな分子標的の探索や新しいアイデアに基づく

会場より指摘された。実際、非常に様々な分子標

創薬は、分子標的治療の発展に重要な課題であり、的が考えられており、それに作用する分子標的薬

ますます期待されているところでもある。今回は、の効果も様々な局面が想定される。臨床開発には、

薬剤耐性のDNAチップを用いた解析について、まこうした想定される治療効果の側面からの分類もた DNA 配列をターゲットとする新たな創薬の試必要であるかもしれない。また、分子標的薬剤でみについての発表があり、討論された。

あるからには、薬剤が標的とする分子を実際に阻

友秀先生（国立がんセンター中

害すること、その阻害が効果の発現に関っている央病院）が、「チロシンキナーゼ阻害剤の臨床応ことを確認することが極めて重要であり、臨床開用」について発表された。毒性もなく腫瘍縮小も発につながるトランスレーショナルリサーチの発もたらさない「cytostatic」と考えられた分子標的薬展が望まれる。

第一に、田村剤も、実際にはほとんどのものが毒性を示し、一次に、小谷秀仁先生（万有製薬

つくば研究所）部の薬剤では腫瘍縮小も認められることがわかっが、「トポイソメラーゼ阻害剤（インドロカルバてきた。事実、ErbB2抗体の他、Bcr-Ablに対するゾール系）の耐性遺伝子の DNA チップによる解チロシンキナーゼ（TK）阻害剤 STI571、EGF 受容析」について発表された。NB506 はインドロカル

体 TK 阻害剤として開発された ZD1839、OSI-774

バゾール骨格をもつトポイソメラーゼ I 阻害剤でなどの分子標的薬で、臨床で腫瘍縮小が認められあり、その耐性機構として既存のMDRとは異なるた。これは、腫瘍量ががん細胞の分裂とアポトー

排出機構の存在が示唆されていた。このトポイソ

シスのバランスに依存しており、cytostaticと考えメラーゼ阻害剤の細胞外排出に関与する遺伝子をられる分子標的薬であっても、このバランスを崩明らかにするため、耐性細胞株が種々樹立された。

すことによって腫瘍縮小効果をもたらし得るため

これらの耐性株と親株における遺伝子発現をDNA

14

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

チップを用い約 30000 種類の遺伝子について比較

がん細胞内の特定のDNA配列・遺伝子配列を標的

し、ABC トランスポーターファミリー遺伝子のとした化合物の創製は非常に魅力的な化合物とな

BCRP 遺伝子の発現上昇が見い出された。また、ると考えられ、今後の発展を期待したい。

BCRP 遺伝子の感受性細胞株への導入により同薬

本シンポジウムでもみられるように、分子標的剤に対する耐性がもたらされることが示された。

治療研究では、新たな分子標的の探索、多岐にわ

本報告は、薬剤に対する耐性細胞を樹立し、そのたる分子標的の機能の解明などの基礎研究から臨耐性機構を解析するという極めてオーソドックス

床試験における評価法などの臨床応用上の問題点

な方法とニューテクノロジーの DNA チップによの検討まで、非常に広範囲にわたる問題を扱う必る遺伝子発現解析を組み合わせることにより薬剤要があり、基礎と臨床の連携が必須であると思わ耐性因子の同定につながった実例である。新たなれる。今回のシンポジウムでテーマとなったcyto-

分子標的探索における DNA チップを用いた遺伝

staticとcytotoxicについては、基礎研究者と臨床医

子発現解析の可能性を示すものとして位置づけらの間で若干見解に隔たりがあるようにもみえる。

れるだろう。一方、同定されたBCRPについては、

これは、培養がん細胞レベルで観察される現象とそのトランスポーターとしての基質特異性や機能最終局面である臨床での治療効果との間に直線的制御について不明な点も多く、今後の研究の進展

な関係がないことも一因であろう。こうした隔たが期待される。

りをうめていくためにも、臨床医と基礎研究者と最後に、飯田博一先生ら（東京医科歯科大学の連携が進むことを期待したい。

生体材料工学研究所）
が、「ピロール-イミダゾー
ルポリアミドによる DNA 塩基配列特異的なアルキル化と抗がん活性」について発表された。本発表は、DNA塩基配列選択的なアルキル化剤を創製する新たな試みについての報告であり、ピロール
アミドとイミダゾールアミドを組み合わせたポリアミドが塩基配列選択的に DNA に結合することを利用し、そのポリアミドにデュオカルマイシン
A を付加することによって DNA アルキル化能を付与するというものであった。5あるいは6塩基対を認識する化合物、9 塩基対を認識する化合物が合成され、予測したDNA塩基配列を選択的にアルキル化することが示された。また化合物のデザインにより、DNA配列選択的なインターストランドのクロスリンクを引き起こしたり、2分子で DNAの両鎖のアルキル化を起こすことが可能なことも示された。さらに、合成された化合物が、ある種のがん細胞に対して選択的な細胞毒性を示すこと
や化合物の DNA 認識配列の選択性の違いによって細胞毒性が異なることが報告された。こうしたDNA 塩基配列選択性を付与されたアルキル化剤
が、従来のアルキル化剤に比べ、抗腫瘍活性が増大するのか興味のもたれるところである。また、様々な技術的な問題を乗り越える必要はあるが、September, 2001

がん分子標的治療研究会

15Symposium 2
シンポジウム2
ポストゲノムの新展開
モデレーター有吉岡部寛（県立愛知病院）
尚文（日本ロシュ）

本シンポジウムでは、東京大学医科学研究所のされつつあります。また、辻本先生の講演にもあ中村祐輔先生、国立小児医療研究センターの辻本

りましたように、遺伝子の変異解析からも疾患原豪三先生、エーザイ株式会社の大和隆志先生の諸因遺伝子を同定する研究が精力的に行われており先生方から講演をいただき、第一線で活躍されてます。ひとたび標的分子が同定されれば、その発いる研究者の立場から、ゲノム情報の活用につい

現、変異プロファイルから実験モデルを選択したての現状と将来の可能性について紹介して頂きまり、この情報を基にデザインされる抗癌剤の標的した。ゲノム情報の利用は大きく分けて創薬、開癌種を予測することも可能となります。さらに、発に利用される場合と診断、治療に利用される場

大和先生が講演で示されたように、発現解析の手合の 2 つのケースがあると考えられ、また、ゲノ法は薬剤をプロファイリングしたり、薬剤の作用

ム情報の活用方法という側面からは、マイクロア

機作を明らかにすることにも、非常に有効な手段

レーなどによる遺伝子の発現解析と SNIP 解析なとなり得ます（図 1）。一方、診断、治療という目どによる遺伝子の変異解析という 2 つに大別され的では、遺伝子の発現解析や変異解析を通して、ると思います。創薬、開発という観点では細胞や個々の患者さんの薬剤感受性、予後あるいは毒性

組織レベルでの遺伝子発現解析の結果を新規抗癌を予測出来る因子を同定することにより、各患者

剤標的分子の探索、同定に利用する試みが中村先さんにあった薬剤を適量処方し、無駄な治療を回

生の研究室をはじめとして世界中で盛んに行なわ避すること、即ち個別治療に生かそうとする試みれており、現在数々の新規標的分子の候補が同定がなされていることも中村先生の講演で示されま

図1

16

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

した。更に、疾患の原因となる遺伝子の変異が同が重要になると考えられます。

定されれば、これを疾患危険因子として用い、疾

それでは、これらの手法を用いれば、比較的容患の早期発見に役立てることが出来ると考えられ

易に新規標的分子そして新規分子標的薬剤を探します（図 1）。マイクロアレー法は一度に多くの因当て、それを個別治療に用いることが出来るので子を測定することを可能にするため、これまで一しょうか？それを実現させるためには、いくつかつの因子では判定がつきかねるような症例においの解決するべき問題点があるように思われます。

ても、複数の予測因子を組み合わせることで精度

創薬、開発という点では、以下のような問題が考を増した予測が可能となり、特に抗癌剤治療ではえられます。まず、数多くの標的分子の候補が同最適な抗癌剤の組み合わせを患者ごとに高い確率定されますので、どのような基準を用いればこので予測することが期待されます（図2）。その結果、なかから最適な標的分子を選択できるのかという

今後新規分子標的薬剤としてデザインされる抗癌問題です。2番目は上の問題とも関連しますが、選剤は、実際に臨床で用いられる場合に個別治療に択された標的分子が標的分子として適切であると用いることが可能であるという条件を満たすこという proof of concept をどのようにして確立すれば

図2

図3
September, 2001

がん分子標的治療研究会

17よいのかということです。細胞レベルで証明できればよいのか、動物レベルで証明されなければならないのか、結局はこれまで同様その標的分子に対してデザインされた薬剤を臨床試験で試してみるまでわからないのかという問題です。3 番目は特にマイクロアレーの遺伝子発現のデータ解析が極めて複雑であることです。特にヒト検体を用いて解析を行う場合、一般的には個体差が大きく解析対象となる遺伝子の数も非常に多いのに対して、検体数が極めて少ないことも解析を困難にしている原因の一つと思われます。また、組織提供者のバックグランドや臨床検体の質の不均一性も解析上大きな問題となり得ます。診断、治療への応用に関しては、ある因子の腫瘍内発現レベルによって患者を選択する場合実際にカットオフ値をどう設定すればよいのか、手術適応外症例などのケー
スで腫瘍組織を摘出できない場合はどう対処するのか、バイオプシーサンプルの場合はサンプルのqualityや部位差をどう克服するのか、或いは効果や予後等の予測式を確立した場合その信頼度がどの程度のものなのか、といった問題が現実的には起こりえるのではないでしょうか。特に予測式の信頼度を証明するためにはかなり大がかりな prospective study を行う必要があると考えられます。
上記の問題点を解決するためには、大学、病院、研究所、企業の間で臨床と基礎の研究者の相互理解と更なる密な連携が必須であることを改めて認識させられました。更に質の高いデータを短期間で出し、そのデータをなるべく多くの研究者で共有できるデータベースを構築してはどうかという提案も出されました。そのためには一定の基準で定められた方法により、全国的にまとまった或いは集中した形で検体の採取及び解析を行なっていけるような体制の可能性についても、今後検討していく必要があると思われます。

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Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

Work shop

ワークショップ
Translational study

モデレーター

新津洋司郎（札幌医科大・第 4 内科）
福岡

イントロダクション

正博（近畿大・医）て網羅している訳ではないが、それなりに重要な課題はカバーしていた。

近年、新しい概念の抗腫瘍薬 分子標的薬 の開

まず、薬剤探索の標的分子として「FLT3変異型

発が盛んに進められている。従来の抗癌剤が細胞レセプターを選択した」研究が名大第 1 内科を中のDNA損傷を与えるのに対して、分子標的薬は細心に発表された。対象疾患は急性骨髄性白血病

胞の癌化、または癌の増殖、進展に関与する癌特（AML）である。FLT3 に結合する Lyn Kinase を特

異的な細胞内分子を標的として、癌の増殖を抑制

異的に阻害する PP2 がその down stream にあるしたり、癌の進展を阻害することを目標とした薬STAT5の活性化と増殖を抑制したことから将来的剤である。これらの薬剤を臨床的に正しく評価すに治療薬となる可能性が指摘された。

るには多くの問題点が指摘されている。主なもの

Translational study では標的分子と薬剤が見い出は、至適投与量の決定方法、そして薬効の評価方

されたなら次に薬剤の作用機作を充分に把握する法である。しかし、これらの薬剤は、標的分子に作業も重要である。「p53を標的とするヒストン脱対して特異性が高いと考えられるので、標的分子アセチル化酵素阻害剤（HDACI)のアポト−シス誘における変化を観察すること、すなわち分子標的導療法」はまさにこの点をカバーする演題で札幌

薬の臨床開発には translational study (research)が極医大第4内科が発表した。HDACIは最近分化誘導

めて重要となる。例えば、Epidermal Growth Factor

剤、あるいはアポトーシス誘導剤として注目されReceptor (EGFR)のチロシンキナーゼ阻害剤であるているものである。しかし、その標的分子は必ずZD1839においては、その投与前後で皮膚の生検をしも明解にはされていなかった。本研究では、行い、MAP kinaseやKi-67の発現を検討したり、癌

HDACI が p53 分子の 373 Lysine, 382 Lysine 残基を組織中における Ki-67、c-fos mRNA をモニターす

アセチル化を介して NOXA 遺伝子、PIG 遺伝子をる方法が試みられ、臨床評価に重要な情報が得ら誘導しアポトーシスを惹起することが明らかにされている。このように癌細胞、組織、皮膚、血球れた。

などを用いたTranslational Studyが臨床評価のモニターとして検討されている。
この translational study というワークショップでは会長の御意向で別紙のような4題が選択された。

Translational study が進み、いよいよ臨床試験に突入すると、最も大切な研究は pharmacokinetics
pharmacodymamics, pharmacogenomics などを明らかにすることである。

translational study は創薬の探索から始まってそ

国立がんセンター研究所、同病院、癌研病院のれを如何に臨床応用にまで持っていくか、という「タキサン化合物における pharmacogenetic アプ研究であるので、その流れに添って演題を並べ替ローチ」はまさにこの種の研究の一部で、DNAえてみた。各演題で取り上げられていた薬剤はそチップを用いた解析から薬剤にexposeされた時のれぞれ異なっていたので、studyの各ステップを全癌細胞の遺伝子発現パターンの変化を調べ、薬剤

September, 2001

がん分子標的治療研究会

19耐性効果を高める可能性の因子を明らかにしようとするものであった。また実際に薬剤が有効であった症例に同様な解析を加え臨床効果のサロ
ゲートマーカーとなり得る遺伝子を同定する研究も進行中とのことであった。
さらに translation study を進めて、実際に臨床（phase I）試験 pharmakokinetics, pharmacodymamicsを行った発表が近畿大第四内科、国立がんセン
ター、東大生物統計学、ヤンセン KK から発表された「farnesyl transferase inhibitor (FT1) R115777 の臨床第I相試験」である。対象疾患は、非小細胞肺癌、大腸癌、食道癌、胸腺癌などである。DLTやMTD, PKを決定した根拠が述べられ、本邦でも欧米と本質的に違いがないことが確認された。
また前演題と同様に cDNA macroarray を用いた解析結果も発表され、今後の tailor made 医療に対応して行く方向性が示された。
以上の 4 演題はいづれも内容が充実しており、フロアからの discussion も活発に行われた。

20

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

Session 1
癌遺伝子産物・シグナル

モデレーター

イントロダクション

上原

至雅（国立感染症研究所）

吉田稔（東大・院・農生科）の年は、演題が多くて、たしか一人 3 分間の発表

つい先日の5月10日、アメリカのFDAがBcr-Ablであった。癌遺伝子、シグナル伝達のセッションのチロシンキナーゼ阻害剤を CML に対する抗癌で埼玉がんセンターの本間先生がハービマイシン剤として認可した、というニュースが報じられた。

がCMLに有効であることを示した。鶴尾先生が本

Novartis のグループが開発した STI571/Gleevec と当に標的になるのかと問いただされ、私（上原）もいう抗癌剤である。開発がはじまったのが1993年

一生懸命可能性を訴えたことを覚えている。ハーなので 8 年目の認可ということで、抗癌剤としてビマイシンは残念ながらその強い肝毒性のためには異例の早さである（図 1）。

薬にはなっていないが、本間先生や岡部先生（北8 年前の 1993 年、わが国はどのような状況だっ

大 3 内）ら日本の研究者の当時の先駆的な研究がたかというと、ちょうど、この分子標的治療研究

STI571/Gleevec の成功の陰にあったことが、もっ会の前身である文部省の第 1 回ワークショップと認識され評価されていいのではないかと思われ「癌化学療法の分子標的」が開かれた年である。そる。
それから 8 年、この確かな標的に対して、薬にしたのは外国のグループというのが現実である。
21世紀の分子標的治療時代の幕開けにふさわしい
成果に我々も Novartis のグループに拍手を送りたい、と同時に、日本でなぜオリジナルな研究があったのにそれが生かせなかったか、残念な複雑な心境でもある。自分自身の反省の念も含め、教訓としてあえて申し上げた。
さて、この薬であるが、実は標的のプロテイン
キナーゼは Bcr-Abl だけではなく、c-Kit と PDGFR のチロシンキナーゼも抑える。おそらくそのた
めに、CMLだけでなく、胃癌にも効く、肺癌にも効きそうだということが臨床研究の過程で次々と明らかになってきている。このような現実を見ると、8 年前からいつも議論になっていることであるが、果たしてこのような阻害剤にどれだけ厳密な特異性が必要なのか、もしかしたらある程度
broad specificity があってもよい、という考え方も

図1
September, 2001

なりたつような気もする。このセッションでは、
がん分子標的治療研究会

21このようなこともテーマのひとつに考えながら進

異解析の結果、ビネキシンの細胞骨格タンパク質

めさせていただいた。以下にいくつかの演題につ（ビンキュリン、アクチンなど）との結合やシグナ

いて解説する。

ル伝達分子 Sos との結合に関与する 3 つの SH3 ではなく、それらの間に存在するリンカー領域がこ

サマリーの足場非依存的 MAP キナーゼ活性化に重要であ松延ら（九大医）はEwing肉腫の原因であるt(11;ることを示した。今後、がんの足場非依存的な増22)転座によって生じる融合遺伝子 EWS-Fli1 の標

殖とビネキシンとの関連が明確になるかどうかが的分子を解析し、EWS-Fli1によって発現増強を受注目される。

ける遺伝子としてE2F1を同定した。そこでE2F1-

細川ら（長崎大・薬）は細胞生存シグナルに関与

decoy を作製して Ewing 肉腫細胞に作用させたとする PI3 キナーゼ／ Akt 系のがん化と化学療法感ころ、E2F1結合配列依存的にEwing肉腫細胞の増受性との関連を解析する目的でPI3キナーゼ／Akt

殖が抑制されたことから、Ewing 肉腫に対する分系が恒常的に活性化されているがん細胞株に対す子標的としてのE2F1が提案された。この発表に対るPI3キナーゼ阻害剤（LY294002）の効果を解析しし、EWS-Fli1そのものを標的とする方が選択性がた。その結果、この阻害剤単独では細胞死を誘導高いのではないかという質問があった。

できなかったが、微小管重合阻害剤と併用したと

木岡ら（京大農）は正常細胞とがん細胞を区別す

きにのみ相乗的な細胞死誘導効果が認められた。

る最大の特徴である増殖の足場依存性に着目した。

PI3キナーゼ／Akt系が活性化していない細胞では正常細胞では、足場のない非接着状態では増殖因

このような相乗効果が見られなかったことから、子に応答した MAP キナーゼの活性化が起こらな

PI3キナーゼ／Akt系が微小管重合阻害剤の感受性

い。これは細胞接着シグナルがMAPキナーゼの活を制御していることが示された。

性化に必要であることを示している。一方、がん

秋元ら（群馬大医）はHsp90阻害剤ゲルダナマイ細胞では細胞接着シグナルに依存せず M A P キ

シンを使って、がん細胞の温熱ストレス応答におナーゼの活性化が見られる。木岡らは細胞膜裏打

ける Hsp90 の役割を検討した。ゲルダナマイシン

ちタンパク質ビネキシンを過剰発現することによ

処理により、ヒートショックファクターの活性化

り、非接着状態の正常細胞にもMAPキナーゼの活や Hsp70 の誘導が見られ、温熱との併用でその効性化を誘導することに成功した（図 2）。さらに変果は増大した。一方、温熱によるMAPキナーゼや

図222Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

Akt の活性化はゲルダナマイシンによって抑えらまとめれた。この効果はHsp90の阻害によってRafやAkt

分子標的治療を成功させるに当たってそのターの安定性が損なわれた結果であると考えられる。

ゲットの選定がいかに重要であるかは、冒頭で紹いずれにせよ、Hsp90 の阻害は、当初の予想に反介したSTI571/Gleevecの例を見ても明らかである。

して温熱効果を増感させることが判明した。

この場合の分子標的は CML に特異的に存在する

井岸ら（鳥取大医）はROCK阻害剤Y-27632の抗Bcr-Ablのチロシンキナーゼであり、正常細胞には腫瘍活性について検討した。ROCK阻害剤は浸潤・存在しないと考えられるため、その選択性は極め転移を阻害すると考えられるが、それ自体にも実て高いといえよう。実際には、STI571/Gleevec の験的な抗腫瘍活性が報告されている。Y-27632 は

標的はBcr-Ablのみではなかったが、治療上の問題

単独ではほとんど細胞障害性は認められなかったにはならなかった。一方でこのような分子標的治が、Y-27632を 24時間前処理するとシスプラチン

療薬は"cytostatic"であって、がんを殺すことはでによる細胞障害性を相乗的に亢進させた。この時、きず、その効果は十分でないと想像されていた時

focal adhesion kinase が抑制されていたことから、期もあった。ところが STI571/Gleevec によってこのことがシスプラチンとの相乗作用に関与する

CMLに選択的にアポトーシスが誘導され、その効可能性が推定された。この発表に対し、フロアか果は劇的であった。この成功が新たな分子標的治ら Y-27632 前処理によって S 期細胞の蓄積が見ら

療薬開発の後押しとなることは間違いないだろう。

れたことから、細胞周期への作用が相乗作用と関今回も多くの分子標的の提案があった。しかし、連するのではないかという意見があった。

これらが真にこれからの分子標的治療のターゲッ

加賀野井ら（京大院腫瘍外）は食道扁平上皮がん

トとしてふさわしいかどうか、十分に検討されな細胞のいくつかがEGFによって特異的に増殖が停ければならない。また、仮に十分に理想的なター

止し、アポトーシスが起こることを見いだした。

ゲットであったとしても、実際の創薬が可能なもこの時 STAT1 シグナル伝達系が活性化していた。

のかどうかも重要なポイントである。この分野の正常細胞でも EGF-STAT1 系の活性化が見られた

進展が臨床から大きな期待が寄せられていることがアポトーシスは起こらなかったことから、これを念頭に置き、分子標的の提案に偏らず、分子標

らのがん細胞では EGF-STAT1 系の活性化が選択的の妥当性の検証（validation）、スクリーニングを的な分子標的となる可能性が示された。

含めた創薬研究、候補化合物の活性評価など、創中野（九大院病態修復内科）は Src チロシンキ薬に向けた多段階ステップのそれぞれのステージ

ナーゼがタキソテールによるアポトーシスを増強の研究がバランスよく行われることを期待したい。

することを見いだした。この活性はRasを介さず、
Bcl-2の発現上昇を引き起こし、タキソテール処理
によってその Bcl-2 がリン酸化されたためと考えられた。この Bcl-2 のリン酸化は Src チロシンキ
ナーゼ阻害剤ハービマイシン A によって阻害され、同時にアポトーシスも抑制されたことからSrcの下流のシグナル伝達によって Bcl-2 リン酸化が行われると推定される。Bcl-2リン酸化の分子機構
は、微小管阻害薬の感受性と関わる重要な問題であり、今後の進展が期待される。

September, 2001

がん分子標的治療研究会

23Session 2細胞周期・ホルモン・レセプター

モデレーター

曽根三郎（徳島大・医）秋永士朗（協和発酵・創薬研)

イントロダクション

因子との相互作用が注目されており、血管新生阻

細胞周期・ホルモン・レセプターのセッション

害剤を含めて新たながん治療の標的となる可能性

では合計 6 題の演題があり、大まかに分類するとが高い。

最初の 4 題はイントロダクション細胞周期・ホル
サマリー

モン・レセプターのセッションでは合計 6 題の演題があり、大まかに分類すると最初の 4 題は細胞旦（癌研・癌化療セ）らは抗がん剤の感受性を規周期のチェックポイントに関わる演題であり（図定する遺伝子発現変動の同定を目的としてアドリ

1）、後の 2 題は癌細胞と周辺 Stroma 細胞との相互

アマイシン処理後のヒト肺がん A549 細胞での遺作用に関わる演題（図 2）と分類できる。細胞周期

伝子発現変化を cDNA アレイ法によって解析した

チェックポイントは、その活性化剤あるいは阻害

結果、最も顕著な発現低下を示す遺伝子として剤がいずれも抗癌剤としての Potential を秘めておcyclin Bを同定した。同様な発現変動はSN38ある

り、更に既存抗癌剤の有効性を高めるあるいは耐

いはトポテカン処理でも誘導されたが、シスプラ性を解除するアプローチにおいても重要な位置をチン処理では誘導されず、抗がん剤選択性が見ら占める。最近のトレンドとして癌細胞とその環境れた。その発現低下の意義に関しては今後の課題

図1

24Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

ることが明らかとなった。

であるが、cyclin B が特定のタイプの抗がん剤の吉田(東大大学院・農芸生命科学研究科)らは、

G2/M 期のチェックポイントとして機能する可能

様々な導入遺伝子プロモーターの活性化を引き起性を示唆しており、今後の解析が待たれる。
島村（九州大学医学部整形外科）らは、Ewing肉

こし、細胞周期を G1 および G2 期で停止させる抗腫(ES転座による生成する融合遺伝子 EWS-Fliが、癌物質ハーボキシジエン(GEX1A)の作用機構解析

CDK阻害蛋白質P21の転写を抑制することを報告を実施した。GEX1Aは細胞内でCDK2結合能を保して来た。一方、ヒストン脱アセチル化酵素

持した 22Kda の C 末切断型 P27 蛋白を誘導するこ（HDAC）阻害剤は多くの癌細胞で P21 の発現を誘とが明らかとなり、その発現誘導には P27 遺伝子導することが知られていることから、ES 細胞株のスプライシング異常が関与することを突きとめ

SK-N-MC 株を in vitro で Sodium Butylate あるいはた。GEX1A によるスプライシング異常の誘導はFK228 といた HDAC 阻害剤で処理した明らかなP27 遺伝子に限定されず、他の遺伝子でも同様な

P21 の誘導が確認された。本研究は遺伝子転座に作用が認められた。その分子標的は未だ不明であよる特定の遺伝子の転写抑制をHDAC阻害剤で解るが、新たな癌治療の標的となる可能性もあり、除し、癌選択的な分子標的治療を可能とする方向注目される。

性を示唆しており、非常に興味深い。既に、多く

久場（阪大院･医・バイオ腫瘍生化学）らは HGFのHDAC阻害剤が臨床入りしており、現実的な治

アンタゴニストNK4分子のN末端ヘアピンドメイ

療の方向性と考えられる。

ンを欠失させた 4 個のクリングルドメイン分子

川田（微生物化学研究所）らはCyclin EあるいはK1-4が、HGFアンタゴニスト活性を示さないにもA を過剰発現する細胞株に選択的な細胞死を誘導

関わらず、HGF、VEGF およびｂ FGF と言った血する物質のスクリーニングを実施し、放線菌の培管新生促進因子による内皮細胞の増殖および遊走養液から Hygrolidin 類物質を単離・同定した。こを強く阻害することを見出した。クリングルドメイ

れら一連の化合物はVATPase阻害剤として知られンを有する血管新生抑制因子としては Angiostatinているが、同化合物群はヒト大腸癌細胞DLD-1株

が良く知られているが、K1-4の作用はAngiostatinに対してG1/S期集積作用を示し、細胞内でCDK4よりも強く、将来的な臨床応用の可能性が示唆さ

および Cyclin B の発現を抑制しかつ P21 を誘導すれた。

図2
September, 2001

がん分子標的治療研究会25

大森（昭和大学・腫瘍分子生物学研究所）らは、EGFR チロシンキナーゼ阻害剤 ZD1839 (Iressa)がヒト肺癌細胞株 PC-9 に対して in vitro では殆どアポトーシスを誘導しないにも関わらず、in vivo では強くアポトーシスを誘導することに注目し、invitro で ZD1839 と TNF - α との併用効果を検討した。その結果、両薬剤とも単独では全くアポトー
シスを誘導しない濃度同士を併用した場合においても、明らかなアポトーシス誘導（相乗効果）が確認された。その併用効果のメカニズムとしては
TNF-αによるAKTの活性化をZD1839が阻害することおよび T N F - α による N F - k B の活性化を
ZD1839 が阻害することが重要である可能性を示
唆するデータが得られた。所謂、Cytostatic Agentによる腫瘍縮小効果の作用メカニズムを解明する上で非常に興味深い研究と言える。

26

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

Session 3
転写・DNA傷害、修復・テロメラーゼ・テロメア

モデレーター

イントロダクション

河野通明（長崎大・薬）山下

順範（協和発酵・医薬総合研）

写開始点より - 300 bp の領域にその転写を活性化

ヒトゲノムの解析が進み、生命活動を支える基するエレメントを見出し、それに特異的に結合す本プログラムの全貌が解明されようとしている。

るタンパク質としてSp1、Sp3を同定した。Sp1、Sp3

ゲノムに含まれる遺伝情報は、「遺伝子発現」といはそのプロモ−タ−領域に GC ボックスを持つ遺う過程を通して機能的分子に姿を変えた後に、生伝子の発現に関与する普遍的な転写因子であり、命活動の維持に関わることになる。遺伝子発現はどのような転写因子との組み合わせによってクロマチンの構造調節や DNA および DNA 結合蛋

Dnmt1の発現が制御されるかに関する詳細な解析

白質（ヒストン等）の修飾という複雑な生体システが待たれる。

ムの中で制御されており、これは「エピジェネ

辻江ら
（大阪大）
は、核内受容体の一つを構成すティクス」と呼ばれている。遺伝情報を正常に機る ligand 依存性の転写因子、Peroxisome Prolifera-

能させるためには上記システムが正常に働くこと

tor-Activated Receptor γ (PRARγ) の活性化が消化器が重要であり、エピジェネティクスの異常が細胞

癌細胞の増殖性に及ぼす影響を、PRARγ 活性化能

癌化につながる事例（メチル化による癌抑制遺伝の異なるTroglitazone (TZD) 及びその代謝物等を利子の不活化やヒストンアセチル化酵素の変異など）

用して解析した。その結果、各癌細胞におけるも多く知られている。したがって、遺伝子発現を

PRARγ活性化の程度と増殖抑制効果の間に高い相調節するゲノム全体としての調節メカニズムを解関を認め、これよりTZDの癌細胞増殖抑制作用は析することは、癌化の機序を知る上でも、また新PRARγ 経路を介して誘導されている可能性を提示

たな癌治療のアプローチを切り開く上でも重要でした。PRARγ活性化以降、癌細胞増殖抑制に至るある。本セッションでは、ゲノム・DNAが関与す経路の詳細は不明だが、PRARγ が消化器癌治療のる現象をキーワードとした幅広い視点からの研究

新たな分子標的となる可能性を示した点で興味深を取り上げ、基礎研究と応用研究（癌治療）の接点

く、今後の研究の発展に期待したい。

を、「新しい創薬標的の発掘」、「新しい癌治療方法の開発」という点から考察した。

横山ら（理研、他）は、従来の研究より c-jun の
トランス活性化はF9細胞に分化を誘導し、その際の鍵を握るエレメントとして DRE を同定していサマリーる。今回、DREに結合する転写因子複合体DRFに、岸川ら（理研、他）は、遺伝子発現の負の制御に

新規 AP-1 リプレッサー JDP2 が含まれることを報関与している DNA メチル化酵素の発現調節機構

告した。JDP2 は ATF-2 と分子会合する bZip 型のに注目し、特にゲノムDNAのメチル化を維持して核内転写因子であり、DRE 依存性の p300 と ATF-いると考えられるDnmt1の転写活性化エレメント

2 による転写活性を完全に抑制する新規抑制因子を解析した。まず、癌細胞においてDnmt1の発現である。クロマチン免疫沈降実験より、JDP2 は亢進および活性化を認めた。次いで、Dnmt1の転HDAC3 をリクルートし、c-jun の転写活性をおさ

September, 2001

がん分子標的治療研究会

27

え、更にレチノイン酸による F9 細胞の分化誘導

DNAではなく酵素への直接作用と推定されるメカを抑制する事を見出した。分化制御のみならず

ニズム解析の結果から、これはhelicaseに対する特AP-1リプレッサー活性を有するため、新規薬剤と異性の高い阻害剤と考えられた。Heliquinomycin

しての開発が期待される。

は培養細胞系では DNA 合成阻害、G2 期停止を誘藤（九州がんセンター）は、ヒストン脱アセチル

導し、マウス腫瘍モデルにおいても強い増殖抑制化酵素（HDAC）とヒストンアセチル化の相関を、効果を示した。Heliquinomycin に対する各種癌細食道癌切除検体を用いて解析した。ヒストン H4胞の感受性パターンは既存の抗癌剤と異なることのアセチル化は癌化初期では亢進しているが、浸から、新規抗癌剤リードとして今後の展開が期待潤が進んだ癌では逆に低下していた。一方、される。

HDAC1 の発現は浸潤が進むにつれて低下する傾京ら（金沢大学、他）はテロメラーゼ（hTERT）

向が認められ、HDAC1の発現が高い部位ではH4の癌特異的発現に着目し、そのプロモ−タ−をのアセチル化が高い事が報告された。HDACにはadenovirus ベクタ−に組み込んで、癌選択的発現

8種類以上のfamilyが報告されており、HDAC1のベクターを構築した。アポトーシス誘導遺伝子と動態だけでヒストンアセチル化との関連を議論すしてBaxを用いてベクタ−を作成し、binary system

ることは困難であろう。しかし、HDAC阻害剤のを利用してその有用性および安全性を検討した結臨床応用を考える上でも、腫瘍組織における果、それは培養細胞系だけでなくマウス腫瘍モデ

HDACの発現とヒストンアセチル化の関連は重要

ル系においても強い増殖抑制効果を示した。そのであり、さらに詳細な解析が待たれる。

際、脾臓、肝臓などの正常組織では Bax の発現が千野ら
（日本化薬、他）は、微生物代謝産物から認められず、高い癌選択性が期待できるベクター見出された新規 DNA helicase 阻害物質 heliquino-である可能性が提示された。テロメラーゼを阻害mycin の生物活性を報告した。Heliquinomycin は剤探索の分子標的として捉えるだけでなく、そのDNA複製に関わる他の酵素（トポイソメラーゼI、

プロモ−タ−を癌の遺伝子治療に応用できること

II、DNAポリメラーゼα、など）は阻害せず、またを示した点で興味深い。

図1

28Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

まとめ
今回発表された各研究内容を、「エピジェネティ
クス」という観点から、図1のようにまとめた。何れの報告にも癌治療へのシ−ド（種）が多く含まれているが、一方、「新しい癌治療方法の開発」
という点からみれば、各研究の進展状況は、種から出芽したばかりのものから、ツボミが膨らみつつあるものと、様々である。各研究の飛躍的な発展を期待したい。

September, 2001

がん分子標的治療研究会

29Session 4感受性・耐性

モデレーター

イントロダクション秋山

伸一（鹿児島大）植田

和光（京大）

構や耐性との関わりが討論されると同時に、ABC

構造または作用点が異なる多くの抗がん剤に対

トランスポーター以外のトランスポーターである

してがん細胞が同時に抵抗性を示す 多剤耐性 の乳酸トランスポーター、V-ATPaseによる抗がん剤

獲得は、がん治療の大きな問題である。多剤耐性

耐性の獲得、ストレス誘導性抗がん剤耐性とプロに関与する遺伝子としてMDR1、MRP1、MRP2な

テアソームの核蓄積の関連、さらに LOH 解析、ど、ATP加水分解に依存してさまざまな構造の抗cDNA マイクロアレイ法による新たな感受性因子

がん剤を排出する ABC トランスポーター が単の検索に関して報告があった。

離され、その分子メカニズムの解明、活性阻害による耐性克服の試みなどについて多くの研究がこサマリー

れまでになされてきた。さらに最近では、トポイ

植田らは、コレステロール輸送やアポトーシス

ソメラーゼ阻害剤に対する耐性遺伝子が D N A

死細胞の貪食除去への関与が示唆されている

チップによって解析され、half-size の ABC トラン

ABCA1およびその相同遺伝子である ABCA7 に関スポーターである BCRP が新たな耐性因子としてして、それらの予想される2次構造を報告した。コ

クローズアップされており、シンポジウム 1 におレステロールの濃度変化や細胞内局在の調節が細いて報告された。

胞周期やシグナル伝達に関係することが最近示唆

本セッションでは、ABCトランスポーターである ABCA1, ABCA7, BCRP, MRP1, MRP2 の分子機

30Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

されている。抗がん剤感受性との関連はこれからの課題であろう。

News Letter No.5

岡らは、成人 T 細胞白血病患者から分離された

富田らは、ストレス誘導性抗がん剤耐性とプロ

末梢血単核球について BCRP の発現とトポテカン

テアソームの核蓄積の関連性について検討し、プ排出の相関を調べた。その結果、43 例中 13 例でロテアソームの核蓄積がエトポシド耐性獲得に関

BCRPの高発現を認め、BCRPがATL（とくに急性与していることを示唆した。

型）の薬剤耐性に関与していることを示唆した。

田中らは、cDNA マイクロアレイを用いて抗がまた、中富らは、BCRP による SN-38 耐性のメカん剤の感受性因子を検討した。その結果、新たなニズムを解析し、BCRP が SN-38、SN-38 glucu-

因子や薬剤標的の発見が期待されるが、現時点にronideの両基質とも輸送することを明らかにした。

おいては大量のデータのバイオロジーへの翻訳な

青木らは、argosterol A の photoaffinity ラベル体

ど多くの課題があることを示唆した。また、播磨を合成し、MRP1 の標識を検討した結果、光親和

らは、放射線治療後の子宮頸癌の再発に関する因結合がグルタチオン濃度依存的であることを見出子を染色体欠失を調べることで検索した。

し、そのグルタチオン依存性に第 3 細胞内ループ領域が関与していること明らかにした。また、内まとめ

海らは大腸癌における分化と MRP ファミリー遺抗がん剤耐性の機構は以下の表のようにまとめ

伝子の発現との関連性を検討した結果、未分化腺られる。それぞれの因子の分子レベルでの解明を癌において MRP2 が発現上昇しており、また分化めざす"in vitro"の研究や新たな感受性因子の検索

誘導剤によって MRP2 の発現が抑えられることをなどの成果が、"in vivo" の臨床の治療効果に貢献見出した。

するためにはさらに地道な研究の積み重ねが必要

村上らは、低酸素環境で解糖系代謝亢進によりだろう。

乳酸産生が増加していると予想される固形腫瘍において、乳酸を輸送するmonocarboxylate transporterが過剰発現していることを見出し、癌治療の分子標的になることを示唆した。また、鳥越らは、V
type-ATPase高発現による細胞内のアルカリ化がシ
スプラチン耐性獲得に関与することを見出すとともに、過剰発現のメカニズムとして発現制御および mRNA の安定化の可能性を示唆した。

抗がん剤耐性の機構
1. 標的分子への薬剤到達の阻止①細胞膜トランスポーター②核外輸送③小胞への隔離④薬剤の分解、失活

2. 標的分子と薬剤の相互作用の阻止①標的分子数の減少②標的分子の突然変異③抱合体形成④活性化酵素活性、発現の低下

3. 標的分子に薬剤が結合した後の細胞内変化の阻止①修復② Apoptosis の抑制③標的分子数の増加

September, 2001

がん分子標的治療研究会

31Session 5
転移・サイトカイン・分化・腫瘍免疫モデレーター

イントロダクション

矢守隆夫（癌研）

中川

和彦（近畿大・医）関しては、臨床開発戦略を練る上で必要とされる

現在、多くの分子標的薬剤が臨床の場で評価さ様々な問題に対して理論的根拠を与えるために、れつつある。その代表的薬剤としては、増殖シグ臨床開発を念頭においた徹底的な基礎的研究が必ナルに関与するチロシンキナーゼ阻害剤、ZD1839

要とされている。

やSTI-571、癌の浸潤や転移に関与するメタロプロ
テアーゼ阻害剤、マリマスタットなどが挙げられサマリーる。このセッションで取り上げられる転移・サイ

九大の松本らは、骨転移における破骨細胞によトカイン・分化・腫瘍免疫に関連した分子標的治

る骨吸収、破壊の重要性に注目、破骨細胞前駆細療剤を表に示す。臨床評価の最も困難なものと位胞株 Raw の運動メカニズムの解析を進めている。

置付けられる。その理由は、有効性の指標として血管新生促進因子である VEGFが Raw 細胞の走化用いられるサロゲート・マーカーとなり得るもの

性を亢進させ、これにはFlt-1-FAK-PI3Kシグナル

が生存以外に考えにくいこと、たとえ腫瘍組織を伝達系が関与することを前回報告した。今回さら採取し得たとしても、その治療法がターゲットにに解析を進め、VEGF 添加により FAK の 397 番目

与える生物学的な効果を定量化することが困難なのチロシンがリン酸化され、細胞の極性化と葉状ことに起因する。したがって、これらの治療法に仮足の形成が起こることを見出した。この現象は、

32Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

FAKの変異体でFAKの作用を抑制するFRNKをア

血病細胞への分化誘導効果を他の分化誘導物質とデノウイルスベクターによりRaw細胞に導入発現比較検討した。cotylenin A は 11 例の AML のうちさせると抑制された。以上より、破骨細胞前駆細8 例に分化誘導したのに対し、retinoic acid と vita-

胞の走化性にFAKの 397番目チロシンのリン酸化

min D3 は共に 2 例に分化誘導したにとどまった。

の関与が示唆されるとし、このプロセスをター

cotylenin A と vitamin D3 の併用は効果的で 11 例中

ゲットとする骨転移阻害の可能性を示した。

10例に分化を誘導した。動物実験を計画中とのこ

阪大の伊藤らは、B16メラノーマの2種の亜株、とで in vivo 効果に興味が持たれた。

BL6（皮下移植で転移能あり）と F10（静脈内移植

慶応大の平野らは、急性前骨髄球性白血病

では転移能ありだが皮下移植では転移能なし）を（APL）に有効な all trans retionoic acid（ATRA）のサブトラクション法で比較し、BL6にはギャップ

分化誘導療法の効果増強をめざし、APLのNB4細結合構成分子であるコネキシン26が高発現してい胞を用いATRAの分化誘導活性を増強する低分子ることを示した。これに基づきBL6は血管内皮細物質を探索した結果、CD13/aminopeptidase N阻害

胞とギャップ結合を形成するが F10 はそれができ剤のbestatinにその効果のあることを見出した。構ないことを見出した。F10 にコネキシン 26遺伝子

造は異なるが同じくCD13/aminopeptidase N阻害剤を導入するとギャップ結合形成能と自然転移能がのactiononinにもその効果が見られた。しかし、他獲得されること、逆にBL6にドミナントネガティのpeptidase 阻害剤ではその効果は認められなかっブ型コネキシン 26 遺伝子を導入することによりた。平野らは、bestatinがNB4細胞上のCD13/ami-

ギャップ結合形成能と自然転移能が低下した。

nopeptidase N に作用して ATRA の分化誘導活性をよって、自然転移成立には腫瘍細胞 - 内皮細胞間増強したと考え、APL 細胞において CD13/ami-

ギャップ結合形成が重要だとした。臨床例で、コ

nopeptidase N は ATRA 感受性を高めるための分子ネキシン26発現と悪性度の相関の有無に興味が持標的になることを示唆した。

たれた。

東京理科大の立花らは、ホルモン非依存性前立

北里研の小宮山らは、IL-6 の選択的阻害物質と腺がんの新治療法として分化誘導療法の可能性をして Madindoline A (MDL-A) および B を放線菌か考え、低分化型前立腺がん TSU-Pr1 細胞に分化誘ら単離した。今回、MDL-AによるIL-6阻害機構を導を試みた。今回、スタウロスポリンにその活性解析した。3T3L1 細胞は、インシュリン刺激によのあることを見出し、そのメカニズムを解析した。

り adipocyte に分化するが、この分化誘導は IL-6,

スタウロスポリンによって、TSU-Pr1 細胞は形態

IL-11 により抑えられた。この系に MDL-Aを加え変化を起こし、各種神経マーカ発現が上昇した。

ると、IL-6、IL-11 の分化阻害効果は抑制された。

一方、コロニー形成能、浸潤能が低下した。増殖［3H］MDL-Aと膜分画を用いた実験から、MDL-A

能は低下し、G1 期停止が引き起こされた。G1 期

がIL-6、IL-11の受容体であるgp130に直接結合す

停止には p21, p27 の CDK2 への結合量増加によりること、gp130 のチロシンリン酸化を阻害するこCDK2活性低下が関与していることが示唆された。

とを明らかにした。IL-6の関与するin vivo 疾患モ

東京理科大の清水らは、骨髄芽球性の段階にあデルにおける MDL-A の効果検討が今後の課題とる M L - 1 細胞の顆粒球様細胞への分化誘導が、思われた。

ATRA と GM-CSF の併用処理で相乗的に高まるこ

埼玉県立がんセンターの本間らは、植物成長因とを見出し、そのメカニズムを解析した。レチノ

子として単離されたcotylenin Aがヒト骨髄性白血

イドレセプター発現変化を調べた結果、ML-1細胞

病細胞株に強い分化誘導活性を持ち、またvitamin

では、GM-CSF により RARα の発現誘導され、D3 や TPA とは異なるタイプ分化誘導物質である

ATRA と GM-CSF の併用により RARα 発現がさらことを示し、治療薬としての可能性を検討していに上昇することを見出した。ML-1と同様にATRAる。今回、急性白血病（AML）
患者から採取した白とGM-CSFの併用による相乗的分化誘導が見られSeptember, 2001

がん分子標的治療研究会

33

る KG-1 細胞、THP-1 細胞においても GM-CSF にチド構造をターゲッティングする抗体には多様なよるRARαの発現増加が見られた。以上より清水応用が期待される。

らは、ATRA と GM-CSF の併用による相乗的分化誘導にはRARαの発現誘導が関与していると示唆した。
東北大の林らは、胆管がんの新しい養子免疫療法を検討している。彼らは、LAK細胞にbispecific
抗体（BsAb）、superantigen（SEA）融合抗体（SEAIgG）
を併用することにより著明な抗腫瘍効果が見られることを基礎的に示した上で、今回、臨床応用をめざしBsAbに換えてbispecific diabodyの大量調製を試みた。標的分子として胆管がんに高頻度に発現するMUC1に着目した。抗MUC1抗体と抗CD3抗体のbispecific diabody（Mx3 diabody）を大腸
菌発現系で作成し、BsAbと同様の機能のあることを確認した。さらに、これに SEA の一種である
mutant SEA（mSEA）を融合させた mSEA-Mx3 diabody を新たに作製した。この mSEA-Mx3 diabody
は、LAK 細胞、PBMC も強力に活性化し、Mx3
diabody よりすぐれた特異的抗腫瘍効果を示した。
今後、in vivo さらに臨床での有用性が期待される。

まとめ転移に関しては、メタロプロテアーゼが有力なターゲットとしてその阻害剤の開発が進められてきているが、今回の発表では、骨転移における破骨細胞のFAKを介したシグナル伝達系、浸潤におけるがん細胞と内皮細胞のギャップ結合形成など
あらたなターゲットを含む局面が示され今後の展開が注目される。サイトカインに関しては、IL-6阻害剤 Madindoline A また、分化誘導に関しては、
cotylenin A、bestatin、staurosporine、ATRA・GMCSFの併用による分化誘導の発表があった。いず
れも in vitro での活性はきれいに示されているので、今後は適切なin vivoモデルで治療効果を証明する展開が望まれる。腫瘍免疫に関しては、がん関連抗原 MUC1 をターゲットとした bispecific diabody さらにそれに superantigen を融合させたリコ
ンビナント体の開発が発表された。腫瘍関連抗原の構造解析が進んでおり、今後治療上重要なペプ

34Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

Session 6
アポトーシス

モデレーター

内藤

幹彦（東大・分生研）

井本

正哉（慶応大・理）

イントロダクションの活性化を介した経路が知られているので、この

多くのがん細胞は、その発生や成長の段階でア両経路に関わる分子はがん治療の標的分子となりポトーシスの回避機構を獲得していると考えられうる。更に、アポプトソームの形成は、図１で示ることから、がん細胞にアポトーシスを誘導する

した熱ショックタンパクなどによって制御されて薬剤はがん治療薬として期待されている。現在まいることが報告されているので、これらの分子をでに、がん細胞にアポトーシスを誘導するストラ

modifyする薬剤もアポトーシス誘導による制癌活

テジーとしては、アポトーシス誘導を促進する、性を示す可能性が考えられる。一方、アポトーシ

もしくは生存シグナルを破壊するの２点が挙げら

ス回避機構としては、アポトーシス抑制分子としれる。アポトーシスが誘導される場合は、最終的てのBcl-2, Bcl-XLが臨床的にも深く関わっている。

には caspase-3 が活性化されて DNA の断片化が誘

すでに Bcl-2 のアンチセンスヌクレオチドが non-

発される。caspase-3の活性化にはFas/FasL依存的

Hodgikin's lymphomaを阻害することが報告されてなcaspase-8経路の活性化を介した経路とミトコンいる。さらに Bcl-2, Bcl-XL は、アポトーシス促進

ドリアダメージにより cytochrome c の細胞質への的に働くBax, Bakなどのpro-apoptotic Bcl family分放出によるアポプトソームの形成に伴うcaspase-9

子とBH3ドメインを介して結合してアポトーシス

図1
September, 2001

がん分子標的治療研究会

35

に抑制的に作用していることから Bak や Bax の（ 株 ））ら は 、 新 規 抗 腫 瘍 ヌ ク レ オ シ ド 3 ' -BH3ドメイン由来のペプチドが開発され、これら

Ethynylcytidine(Ecyd)がヒト慢性骨髄性白血病株

はBcl-2やBcl-XL と Bak、Baxの結合を阻害してア

K562 にアポトーシスを誘導するとき JNK が活性

ポトーシス促進を引き起こす。また、non-peptide

化し、Erkの活性低下が観察されること、またJNK

化合物としては、Bcl-2のanti-apoptotic作用を抑制の活性化がEcydのアポトーシス誘導に重要である

する薬剤として、天然物由来の低分子化合物tetro-

ことを報告した。中塩（グラクソ・スミスクライン

carcin A が報告されている。同じく天然物由来の（株））らはトポイソメラーゼ I 阻害剤である Topo-

Antimycicn AはBcl-XL のBH3ドメインに結合してtecan がヒト肺癌細胞 A549 にアポトーシスを誘導

アポトーシス促進活性を示すことが報告されていする機構として、TopotecanがPDK1やPI(3)Kの活る。さらに、合成化合物HA14-1やBH3Isにも同様性を低下させることによる Akt の活性化抑制と、の活性を示すことも報告されており、がん治療薬

それに伴うcaspase活性化の阻害を見いだし、Topo-

開発の分子標的としてBcl family memberが注目さ

tecanのPI(3)K-Akt生存シグナルの遮断によるアポれている。また、生存シグナルとしてはPI3K/Akt

トーシス誘導機構について報告した。鈴木（癌研）

やNF-κBが知られており、本セッションのでも取らは、ヒト乳がんMCF-7細胞を低酸素状態にした

り上げられている。本セッションで取り上げられときに誘導されるアポトーシスの際に、caspaseでた演題を図２にまとめた。

切断された ARNT(HIF-1β)が HIF-1α との結合能を消失し、その結果HIF-1αのリン酸化が抑制される

サマリー

ことを見いだし、HIF-1αのリン酸化レベルが低酸

藤田（東大・分生研）らは生存シグナルに関わる

素状態でのアポトーシスを制御していることを報Aktが、Hsp90 と結合することによりPP2A による告した。清水（理研）らはアポトーシス抑制タンパ

脱リン酸化を受けにくくなって活性状態を保ち、

ク Bcl-2 の主なリン酸化サイトのセリン残基をそその結果、生存シグナル分子として機能を発揮しれぞれアラニンに置換したミュータントを作製し、ていることが報告された。江村（大鵬薬品工業

微小管作用薬で誘導される Bcl-2 のリン酸化部位

Fas L

Ant it umor drugs

Bcl2

Bax
p53

Cyt C
Apaf1
Caspase9

Caspase3

IAP

DNA
damageASK1
JNK

Apopt osis

図2

36Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

がセリン 70とセリン 87であることを見いだした。

によるアポトーシス誘導の増強が観察され、また、

また、セリン 70 とセリン 87 をグルタミン酸に変

ヌードマウス系でもCDDP単独に比べ、CDDP/グ

異させた Bcl-2 はカンプトテシンによるアポトー

リセロール併用処理により腫瘍の増殖が遅くなる

シス抑制作用が低下したことから Bcl-2 のセリンことを報告した。以上のように、本セッションで70 とセリン 87 がリン酸化されるとアポトーシス

は抗腫瘍剤の生存シグナルに及ぼす影響やアポ抑制活性が低下することを報告した。また、田村

トーシス誘導機構の解析結果が報告され、活発な（理研）らは Bcl-2 の膜貫通領域を欠損し、ミトコ

議論がなされた。

ンドリアに局在出来ない Bcl-2 もアポトーシス抑制活性を有していること、さらに、膜貫通領域をまとめ欠損した Bcl-2 はリン酸化されていることを報告

近年、生存シグナルやアポトーシス誘導機構にした。島村（金沢医科大学）らはヒト固形腫瘍に対関する研究が進み、それらの機構は次第に明かにしてミトコンドリアを標的とした抗腫瘍活性を有なりつつある。一方では、旧来よりがん細胞に対している Furanonaphthoquinone 誘導体 J103 が細胞する細胞毒性を指標にして見いだされた細胞毒性

内での過酸化水素の生成によるミトコンドリア外物質も、そのほとんどがアポトーシス誘導活性を膜の破壊、cytochrome c 放出、caspase-9 の活性化有していることが知られてきている。そうなると、を介してアポトーシスを誘導していることを報告

単なるアポトーシス誘導活性を有しているだけでした。また、藤原（東北大学大学院薬学研究科）
ら

は、新しいがん治療薬にはなりえないと思える。

はユリ科植物に含まれるサポニン類を数種類単離

今後のアポトーシスを指標にしたがん治療薬の開し、アポトーシス誘導活性を検討した結果、２種発において、旧来の細胞毒性物質研究との区別

類に特に強いアポトーシス誘導活性があることを化・差別化を念頭に、生存シグナルやアポトーシ

見いだし、この活性はこれまでにアポトーシス誘

ス誘導にかかわる分子のなかから、がん細胞に特導活性が知られているニンジン由来のサポニン

異的アポトーシスを誘導する分子標的を設定した

ginsenoside よりも強いことを報告した。金（広島

治療薬の開発が重要であると思われる。

大学原医研）らは高度再発胃癌における phaseII 試
験で有効性が報告されている l o w d o s e F P ( 5 FU+CDDP)のアポトーシス機構を解析した結果、CDDP 濃度依存的な Fas 受容体を介した経路が活性科されていたが、5-FU との併用による Fas 受容体非依存経路の誘導も観察され、low dose FP療法
での受容体依存経路と非依存経路の重要性を報告した。松本（崇城大学）
らはアポトーシス誘導活性を示す複合脂質膜のアポトーシス誘導機構を検討
し、複合脂質膜のがん細胞への融合・蓄積を介した膜タンパクの構造変化、ミトコンドリア依存および非依存的なcaspase-3の活性化により最終的にアポトーシスが誘導されることを報告した。大西（奈良県立医大）は変異型 p53 の機能回復を誘導す
るグリセロールの分子シャペロン様効果を検討した。変異型p53を持つ甲状腺未分化がん細胞8305c
細胞をグリセロール処理すると、放射線や CDDP

September, 2001

がん分子標的治療研究会

37Session 7血管新生・細胞骨格・その他

モデレーター

イントロダクション浜田

淳一（北大・遺伝子研）

掛谷

秀昭（長田

裕之（理研）

る、2）チロシンキナーゼ阻害剤のように血管新生

癌組織はある程度の大きさ以上に増殖するため促進因子の受容体からのシグナルを遮断する、3）には新生血管を形成しなければならない。言い換

アンジオスタチンなどの血管新生阻害因子の利用、えれば、血管新生を抑えることができれば癌の増4）細胞外マトリクス分解酵素を阻害する、5）
新生

殖をくい止めることができる。このような発想の

血管内皮細胞特有の接着因子（αvβ3 など）を阻害

もとに腫瘍血管を標的とした癌の治療薬・治療法するなど、腫瘍血管新生に関与する分子を標的にの 開 発 が 進 め ら れ て い る 。既 存 の 血 管 か ら のした薬剤の開発研究が国内外で活発になされていsprouting による血管新生は、図 1 に示すような過る。

程を経て行われる。すなわち、1）内皮下基底膜の本セッションの発表は、微小管作用薬の腫瘍血

破壊、2）内皮細胞の遊走と増殖、3）管腔の形成で管障害作用の解析、血管新生阻害剤と免疫賦活剤ある。理論的には、いずれの過程を遮断しても血の併用、リガンド−受容体の結合阻害、マイクロ管新生は抑制されることになる。そこで、癌の治アレイ解析を用いて新たな分子標的の発見を目標

療法として、1）血管新生促進因子（リガンド）のとした予後関連因子や薬剤感受性に関わる因子の中和も含めリガンドとその受容体の結合を阻害す

探索、など極めて多岐にわたった。

38

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

発表のサマリー大平（千葉県がんセンター）らは、神経芽腫にお渡辺ら（帝国臓器製薬）は、dolastatin10の誘導体

ける新規予後因子の同定および診断用のチップのであるTZT-1027の腫瘍壊死誘導作用には、早期に作成を狙い、神経芽腫において異なる予後のサブ

起こる腫瘍血液灌流量の低下を伴った虚血性腫瘍

セット間の differential screening を行い、現在、壊死とその後に炎症性細胞より産生されるTNF-α

NMYCと共に予後不良の神経芽腫で増幅しているが関与することを明らかにし、微小管重合阻害剤

DDX1などを予後不良因子の1つとして提示した。

TZT-1027 のユニークな作用機構を明らかにした。

なお、他にも複数の予後因子の候補遺伝子についさらに、夏目ら（帝国臓器製薬）は、小細胞肺癌細て現在解析中であった。上岡ら（崇城大学）は、焼胞 SBC-3 の VEGF transfectant(SBC-3/VEGF)を樹酎蒸留粕の有効利用を目的として、芋焼酎蒸留粕

立・移植後、TZT-1027の腫瘍細胞に対する効果を

および米焼酎蒸留粕の複数の腫瘍細胞に対する増検討した結果、TZT-1027のSBC-3/VEGF（進行癌）

殖抑制作用と in vivoにおける安全性を示した。山に対する直接的な殺細胞効果と腫瘍血管に対する中ら（新潟大学）は、悪性脳腫瘍症例において作用を in vivo で明らかにした。松本ら（都立駒込

cDNA マイクロアレイ法を用いて、組織型の異な病院）は、ハムスター膵癌(HPD-2NR)の肝転移モる脳腫瘍における化学療法に対する感受性に関わデルにおいて、免疫賦活剤KRN7000と血管新生阻る遺伝子群を推測できる可能性を示した。

害剤TNP-470との併用により生存期間の有意な延長を認め、cytostatic drugs併用療法が膵癌肝転移治

まとめ

療、ひいては膵癌治療成績の向上の可能性を示し

近年、微小管作用薬の抗腫瘍活性が、細胞周期た。上野（産業医科大学）は、VEGF, FGFのそれぞを細胞分裂期で阻害することに加えて、腫瘍内にれの受容体（flt-1 および FGF receptor-1）の細胞外張り巡らされた血管網を破壊するという腫瘍血管領域のみの可溶型受容体を作成後アデノウィルス

障害作用に起因することが明らかになりつつある。

に組み込み、in vivo において腫瘍の退縮をはじめ

また、VEGF 受容体の阻害剤のいくつかが臨床試とした抗腫瘍効果/抗血管新生効果を明らかにし、験において有効な成績を挙げていることが明らか

本戦略の有効性を示した。

になりつつある。したがって、血管新生・細胞骨September, 2001

がん分子標的治療研究会

39

格を標的とした抗癌剤開発がかなり有望であることが伺える。一方で、抗腫瘍血管新生をはじめとして癌の化学療法を含んだ治療法におけるさらなる新たな分子標的の登場にも期待がかかることは言うまでもない。

40

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

Session 8
遺伝子治療

モデレーター

イントロダクション
がんは進行がんになってしまうと有効な治療法が少なく、また患者数も多いことから、これまで

杉本

芳一（癌研・化学療法セ）吉田純（名大・院・医）のセッションでは、いかに腫瘍選択的に高率に遺伝子を導入して発現させ、抗腫瘍効果を得るか、という視点で、活発な議論がなされた。

にもっとも多くの症例に対して遺伝子治療の行われた疾患である。がんに対する遺伝子治療の戦略

サマリーは（1）抗腫瘍免疫の活性化を目指した遺伝子治療、

信州大学医学部の佐々木らは、嫌気性菌を用い（2）
がん抑制遺伝子を用いた遺伝子治療、（3）自殺

た固形がんの遺伝子治療の開発について報告した。

遺伝子治療、（4）抗がん剤耐性遺伝子を用いた遺彼らは、嫌気性菌であるビフィズス菌にシトシン

伝子治療、の 4 つに大別される。日本では遺伝子

デアミナーゼを組み込んで担がんラットの腫瘍内治療の臨床研究に対する取り組みが遅れているとに移植し、5FU の前駆体である 5FC を投与して抗言われてきたが、2001 年は、日本でこれら 4 種の腫瘍効果が得られることを示した。これは固形がストラテジーの全てが開始された年でもある。具んの内部が嫌気的であるということに着目したユ体的には、（1）東大医科研の腎がんに対する GM-

ニークな治療法である。移植された嫌気性菌が嫌CSF遺伝子治療、（2）岡山大、千葉大などの、p53

気的な腫瘍内でのみ増殖し、また腫瘍の退縮ととアデノウイルスを腫瘍局所に投与する遺伝子治療、もに生存できなくなって消えていくという事実が（3）岡山大の、前立腺がんに HSV-TK アデノウイ

示されたことから、腫瘍選択性および安全性の両ルスを投与してガンシクロビルにより腫瘍細胞を面から注目される。

殺す遺伝子治療、（4）癌研の、乳がん患者の造血

大阪府立成人病センターの高橋らは、カルポニ

幹細胞に多剤耐性遺伝子を導入して抗癌剤による

ンプロモーターをもつ新規複製可能型HSV-1ベク

骨髄抑制を回避させる遺伝子治療、などの臨床研

ターを用いた難治性ヒト肉腫に対する標的遺伝子究が日本で行われ、患者の病状が改善された例も治療法の開発について報告した。彼らは、ヒト由報告され始めている。

来の肉腫でカルポニン遺伝子が高発現しているこ

遺伝子治療は遺伝子を患者の細胞
（体内）
に導入

とから、カルポニンを発現する肉腫細胞だけで複して働かせることで治療効果を期待する治療法で製し、細胞障害性を発揮する新規のヘルペスウイ

ある。したがって、どういう遺伝子を（治療遺伝

ルスベクターを作成した。ヌードマウスに移植し子）、どの細胞に（対象とする細胞）、どのようにしたヒト平滑筋肉腫にこの組み換えウイルスを注入て（導入方法、ベクター）導入するか、という研究することにより、高い抗腫瘍効果が得られた。まが遺伝子治療の成功に必須である。現実に、現在

た、このウイルスが遠隔転移先でも複製したといまでの遺伝子治療の最大の問題は遺伝子が目的のう証拠を示した。

細胞に入らないこと、発現しないことであり、解名古屋大学大学院の水野らは、悪性グリオーマ

決すべき問題は多い。こうした状況を反映し、こに対する遺伝子治療臨床研究について報告した。

September, 2001

がん分子標的治療研究会

41この臨床研究では、ヒト β 型インターフェロン遺伝子を包埋したリポソームを悪性グリオーマ患者の局所に投与する。この研究は2000年4月より実際に行われている。本セッションでは、最初の患者での遺伝子治療の効果の検討の結果が示された。この研究では多重層型（マルチラメラー）リポ
ソームが用いられているが、そうしたリポソーム製剤の検討についても報告された。

まとめ本セッションでの報告の最初の 2 題はで、いずれも研究チームの構築した新しいベクターを用いて、実際に動物実験で高い抗腫瘍効果がみられた。これらの中には、既に実際の遺伝子治療に向けての高次の検討が始まっているものもある。また、最後の演題は実際の臨床研究に向けての取り組みとその成果を示した。今回のセッションの報
告はみながんの遺伝子治療に向けて正面から取り組んで着実に成果を上げているものであり、今後の展開に大きな期待がかけられる。

42

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

Poster Session

Poster Session

ポスターセッション B

ポスターセッション A

癌遺伝子産物・増殖因子・ホルモンレセプター

転写・DNA 傷害、修復・テロメラーゼ・テロメア

モデレーター

モデレーター梅澤河野一夫（慶應大・院・理）公俊（産業医科大）

このセッションは 4 題であるが、将来の抗癌物

ポスターセッション B では核酸代謝を癌化学療質として興味のある低分子化合物 2 つと臨床サン法の分子標的に想定している 4 題が取り上げられ

プルにおける VEGF 発現の検討、および VEGF をた。細胞増殖を司る転写因子の主役のひとつと考トラップする新しい蛋白の創製が発表された。大えられる、、-my、の発現を制御する MAZ の解析

鵬薬品の鈴木らは転写因子、oa、tivatorの p300をが宋らにより報告された。
、-my、により増殖して選択的に発現誘導する化合物として DB-51630 をいる癌の分子標的として、-my、自身、さらにその見い出した。この化合物は DNA に結合し、p300

上流のMAZを想定したものであった。今後、MAZ

mRNA を 8 時間で数倍に増加させた。さらにヒト自身の直接的な増殖への関与を含め、癌細胞でのメラノーマ等のマウス皮下移植モデルで抗癌活性発現解析などが重要であると考えられた。繁森らを示した。抗癌活性におけるp300の関与と構造がは新規のトポイソメラーゼ阻害剤を海綿より見出示されていない点で問題はあるが大変興味ある化した。この阻害剤にはすでに分子標的として認知合物である。理研の聶らは、DK阻害蛋白p21の発されたトポI・IIともに阻害したが、その作用機序

現を誘導する物質のスクリーニング法を構築し、はこれまで報告されているトポイソメラーゼ阻害

活性物質として新規微生物二次代謝産物の RK-剤と異なり切断複合体と安定化しない新しいタイ

9794を単離、構造決定した。この化合物は培養細プの阻害剤であった。切断複合体と安定化する、胞でp21を蛋白レベルで発現させ、G1期停止を誘

PT-11やVP16が臨床応用されていることから、こ導した。東大医科研の大野らは VEGF をトラップの新規阻害剤による in vivoでの抗腫瘍効果のメカ

する新しい蛋白を目的として、Flt の一部とヒトニズムの解明が待たれる。他の 2 題は癌でのテロ

IgG1-F、フラグメントを融合したFlt-Igをコードす

メラーゼ活性の測定とその発現に関する発表でる DNA を発現ベクターに組み込んだ。K562 細胞あった。テロメラーゼは有望な癌化学療法の分子にFlt-Ig DNAを発現させることにより、in vitro の標的として多くの報告がなされている。平島らは増殖能力は変化しなかったが in vivo腫瘍形成能は肺癌患者の気管支生検材料から癌細胞のテロメ抑制された。今後、臨床により近いモデルでのこラーゼ活性を測定して活性の上昇を確認した。次の方法の評価が期待される。羽曳野病院の笹田らに早田らによりヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

は非小細胞肺癌における VEGF 発現と予後の経過により hTERT mRNA が低下することを報告した。

の相関について興味深い結果を示した。

これらの報告もテロメラーゼが癌化学療法の分子標的として重要であることを確認させるものであった。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の非特異的な効果を考えるとき、特異的なテロメラーゼ
阻害剤および発現制御薬剤の開発が待たれる。

September, 2001

がん分子標的治療研究会

43Poster Session

Poster Session

ポスターセッション C

ポスターセッション D

耐性・感受性因子

転移・分化・アポトーシス・腫瘍免疫モデレーター

モデレーター

石塚雅章（微生研）

樋野西山

正彦（広島大・原医研）

珠玖

サマリー

興夫（癌研）洋（三重大・医）本セッションでは転移およびアボブトーシスに

多様な薬剤、多岐にわたる因子を対象とする抗関わる分子解析、癌および癌組織における遺伝子

癌剤感受性・耐性関連の 7 演題が発表され、活発発現、および癌の免疫療法開発の基礎的研究等がな討論が行なわれた。田口ら（国立がんセ、東京

発表された。癌転移に関しては、植物ポリフェ

医大）はヒト細胞株中で DUM-DNA adduct に結合

ノールによる Matrix metalloproteinase とりわけする heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L

MAP-2/9 活性阻害の機構解析が発表され、またス(HnRNPL) の機能について新しい知見を示し、秋

タウロスポリンで誘導されるアポトーシスの活性

山ら（国立がんセ）らは新規プラチナ化合物 ZD-

化ループ解析が発表された。また新規物質ラスホ0473のCDDP耐性株に対する効果とその作用機序

ニンは ras によるアポトーシス抑制能を阻害するについて興味ある結果を報告した。また、MRP

ことが示され、直接の標的分子の解明を含め今後

ファミリーに焦点をあてた新たな切り口として、の発展が期待される。また癌の遺伝子発現につい

CDDP 耐性細胞における重金属感受性への関与やてはとりわけヒト腺癌の高転移株における遺伝子（鈴木ら，明治薬大，国立がんセ）
メタロチオネイ発現のプロファイルおよびsuppression subtra、tive

ンノックアウト細胞における発現特性を検討した

hybridization 法を用いた癌組織での抗発現遺伝子結果（兎川ら、明治薬大，東北大院，国立がんセ）の検索について発表され、癌組織部の浸潤マクロも発表された。芦塚ら（九大院，産医大）は YB-1

ファージンに強い発現を有する遺伝子が単離されが転写のみではなく翻訳レベルにも関与して放射た。癌の免疫的治療法に関しては、腫瘍細胞に由線，抗癌剤の感受性に関わっている可能性を新た来するwhole RNAをパルスした樹状細胞による免に示した。また、CPT 耐性に関して、早坂ら（明疫活性の基礎的検討およびヒト慢性骨髄性白血病

治薬大，長大，東工大院，ヤクルト本社）は新規に由来する樹状細胞を用いた白血病クローンに対CPT 誘導体 14 種の耐性克服の可能性とその機序する、TL誘導の可能性につき発表された。本セッについての貴重なデータを報告し、吉川ら（明治ションはその主題が多岐に渡ることもあいまって、

薬大，長大，東工大院）は SN-38 の不活化機序に各々の発表に対して熱心な討論が予定時間ぎりぎ焦点を当てて研究を行い、UGT1AやBCRPの関与

りまで続けられた。

など多くの示唆に富む知見を示した。
まとめ
いずれも新たな感受性・耐性研究の種（シーズ）となりうる知見の発表であり、今後の研究の進展が期待される。

44

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

Poster Session

Poster Session

ポスターセッション E

ポスターセッション F

遺伝子治療

その他

モデレーター

モデレーター村上小林基博（帝国臓器製薬（株）薬理研究部）

吉岡貴幸（（塩野義製薬（株）中央研究所創薬研究所）章（京都工芸繊維大）要約

このセッションでは、薬剤の作用機作の解析やポスターセッションE（遺伝子治療）ではアンチ

予後規定因子の解析について、、DNA マクロアレ

センス DNA による抗腫瘍効果に関する発表が２イを用いた解析およびin vitro培養細胞を用いた実件、新規遺伝子導入法に関する発表が２件行われ験系での評価、さらに癌分子探索システム（ジーた。P-23では光架橋性基をもつアンチセンスDNA

ンディスカバリーシステム）による未知の癌関連の子宮頸癌細胞株に対する増殖制御効果ならびに遺伝子の同定に関する報告があった。

制御機構の詳細が報告された。紫外線（UVA）の照射はアンチセンス DNA による細胞

c DNAマクロアレイ用いた評価では新規微小管作用薬 TZT-1027 が既存の微小管作用薬と異なる増殖制御能を著明に高めており、固形腫瘍に対遺伝子発現変化を示すことを報告し（洪ら、国立する展開が期待される。今後、腫瘍に対する効率がんセ）、標的分子や作用機作の解明への有用性

的な光照射法の開発が必要となると思われる。P24では乳癌細胞株に対する抗ガン剤の抗腫瘍効果
が、B、l2に対するアンチセンスDNAを併用することで著明に高められた結果ならびにその作用機構の考察が報告された。今後の進展で相乗的な効果が期待される。ただ、アンチセンス効果を論じる場合、複数個のコントロール配列による対照実験が必要であろう。P-24では遺伝子の導入法に関する興味深い結果が報告された。従来のリポソー
ム系導入試薬では DNA は必ずしも内封されておらず、導入効率ならびにその再現性が問題であった。本研究では予め Fusogeni、ペプチドを用いてDNAをナノパーティクルとし、それをリポソームに包むという手法を採用している。導入効率が著しく増加しており（１００倍以上）、今後の展開が期待される。P-26では腫瘍選択的遺伝子導入法のを示唆していた。c DNAマクロアレイ用いた大腸癌患者の遺伝子発現変化の解析による予後規定因子に関する報告もあった（角田ら、国立がんセ）。
また、膀胱癌においては、DNAのメチル化が癌の悪性化と再発につながり、再発を予想するマーカーとして、MDR1、hMLH1、MGMT遺伝子のメチル化が有用である可能性が示された（多田ら、九大）。各種抗癌剤を用いた併用効果について
HSP27遺伝子の発現抑制という観点に立った解析（田中ら、川崎医大）
や、新規抗癌剤を用いた併用効果の成績（官澤ら、国立がんセ）も報告された。
IL-4 と IL-13 の血管新生誘導における血管内皮細胞の応答シグナルとして、可溶型V、AM-1とαインテグリンを介した経路の関与が示された（中尾ら、九大）。さらに、ハンマーヘッド型リボザイム開発を目的とし、アデノウイルスの末梢蛋白複合

により任意の標的 RNA を切断することができる

体付加DNA(AdexLa、Z/DNA-TP、)をリポソーム化ことから、標的認識部位をランダマイズしたリボ

した系の結果が報告された。全身投与（マウス）にザイムライブラリーを用いた癌分子探索システム

よるAdexLa、Z/DNA-TP、の分布が腫瘍特異的な（ジーンディスカバリーシステム）
によるアポトー

結果が得られていたが、その機構に関しては今後

シス抑制遺伝子、細胞増殖関連遺伝子および転移の詳細な検討が必要であると思われる。

関連遺伝子の同定に関する興味ある報告があった

September, 2001

がん分子標的治療研究会45

（川崎ら、東大院）。
こうしたアプローチによる知見がin vivoにおける proof of 、on、ept study や臨床での治療成績に寄与することが期待される。

46

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

がん分子標的治療研究会設立趣意書
がんの治癒へ向けて新しい抗がん剤への期待は極めて大きなものがあります。しかしながら、抗がん剤をベースとするがん化学療法の治癒率への貢献度は、未だに満足すべき状況に達しておらず、現在の抗がん剤では十分な治療効果が得られないがんもまだ多くあります。こ
うした中で、がん化学療法に「分子標的治療」という新しい概念が芽生えてきました。すなわ
ち、がんに特徴的な分子（これを分子標的と呼ぶ）の機能を解明し、基礎的研究成果をもとにある分子標的に対し特異的な治療法（分子標的治療）を考えようというものであります。
文部省がん重点領域研究では、「癌化学療法の分子標的」と題したワークショップを過去３回開催し、各方面の研究者に理解を求めると共にこの新しい分野への参加を呼びかけてまいりました。その結果、多くの反響と賛同が得られ、過去３回の会を成功裡に行えましたことはご存知の通りであります。今回この会を独立した研究会とし、さらに発展させよう構想が生まれました。
「がん分子標的治療研究会」設立の趣旨は、分子標的治療によるがんの治癒をめざし、有望な分子標的として何を選択し、いかに治療へ応用するかについて、基礎および臨床の第一線の研究者が情報交換と討論をする場を提供すること、そして胎動期にある分子標的治療を大きく発展させることであります。分子標的研究の対象は、がん遺伝子産物・シグナル伝達系・増殖因子 / サイトカイン・転写因子・DNA 複製 / 修復・細胞周期・細胞形態形成・薬剤感受性 /耐性因子・膜酵素・転移・免疫・分化・アポトーシスなど多岐にわたり、さらに遺伝子治療
も分子標的研究の延長上にあるといえます。分子標的治療を志向する上で、広範な基礎研究の活性化、先端的研究成果の確認と整理、臨床応用上の問題点の検討などが必須であり、それには基礎および臨床研究者、さらには企業において直接研究開発に携わっている研究者の緊密な連携が不可欠であります。種々の領域の研究者が「がんの分子標的治療を発展させる」というコンセンサスのもとに、一つの土俵上で率直に議論を重ね、国際的に評価されるような研究成果をまとめる努力をすることは、がん化学療法に新しい道を開くことになりその将
来にとって極めて意義深いことと存じます。
以上、がん分子標的治療研究会設立の趣旨にご賛同いただき、各方面のご理解とご協力をお願い申し上げます。
平成８年７月吉日「がん分子標的治療研究会」設立発起人
石
今
上
上
梅
桑
西

September, 2001

塚
井
田
原
沢
野
條

雅
浩
龍
至
一
信
長

章
三
三
雅
夫
彦
宏

杉
曽
鶴
内
松
矢
吉

本
根
尾
藤
田
守
田

芳
三
幹
隆
輝

一
郎
隆
彦
彰
夫
彦

がん分子標的治療研究会47がん分子標的治療研究会 役員
五十音別

顧 問
加藤 隆一（慶応大医）
北川 知行（癌研）
菅野 晴夫（癌研）
杉村隆（国立がんセンター）

高久
高橋
竹内
寺田

史麿（自治医大）利忠（愛知がんセンター）
富雄（微化研）雅昭（国立がんセンター）豊島聰（医薬品医療機器審査センター）
橋本 嘉幸（共立薬大）浜岡 利之（阪大医）
村松 正実（埼玉医大）

桑野
西條
島田
杉本
曽根
鶴尾

信彦（九大院医）
長宏（国立がんセンター）
安博（国立がんセンター）
芳一（癌研）三郎（徳島大医）隆（東大分生研）

畠清彦（癌研）
平岡 眞寛（京大院医）
藤原 康弘（医薬品医療機器審査センター）松田彰（北大院薬）山田 雄次（大鵬薬品）
矢守 隆夫（癌研）
吉田 輝彦（国立がんセンター）
吉松賢太郎（エーザイ）

幹 事
秋永 士朗（協和発酵）
秋山 伸一（鹿児島大医）石塚 雅章（微化研）
今井 浩三（札幌医大）
上田 龍三（名市大医）
上原 至雅（国立感染症研）
梅澤 一夫（慶応大理工）長田 裕之（理研）
金丸龍之介（東北大加齢研）

内藤 幹彦（東大分生研）
中村 祐輔（東大医科研）
新津洋司郎（札幌医大）

世話人
秋山徹（東大分生研）
浅野 茂隆（東大医科研）
安藤 俊夫（創価大）
石川 冬木（東工大生命理工）
井出 利憲（広島大医）
井本 正哉（慶応大理工）
入村 達郎（東大薬）
植田 和光（京大院農）及川勉（都臨床研）大泉康（東北大院薬）
大野 典也（慈恵医大）
岡田 全司（近畿中央病院）
小沢 敬也（自治医大）
小俣 政男（東大医）
河野 公俊（産業医大）
河野 通明（長崎大薬）
小林 淳一（北大院薬）
小宮山寛機（北里研）
済木 育夫（富山医薬大）斎藤泉（東大医科研）
酒井 敏行（京都府立医大）
阪口 薫雄（熊本大医）
崎山樹（千葉がんセンター）48

佐々木琢磨（金沢大がん研）
佐藤 昇志（札幌医大）
佐藤 靖史（東北大加齢研）
珠玖洋（三重大医）渋谷 正史（東大医科研）
島田隆（日本医大）清水 信義（慶応大医）
首藤 紘一（国立衛研）
杉山 雄一（東大薬）
清木 元治（東大医科研）
瀬戸 治男（東農大）
瀬戸 加大（愛知がんセンター）
高井 義美（阪大院医）
田中 啓二（都臨床研）
谷口 維紹（東大院医）
谷口克（千葉大院医）
田沼 靖一（東京理科大薬）
辻本 賀英（阪大医）
戸井 雅和（都立駒込病院）
中村 敏一（阪大医）
長田 重一（阪大医）
永沼章（東北大院薬）
西山 正彦（広島大原医研）

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

野田 哲生（東北大医）
橋本 祐一（東大分生研）
花岡 文雄（阪大細生工セ）浜田 洋文（札幌医大）
早川 洋一（東大分生研）
平井 久丸（東大医）
伏谷 伸宏（東大院農）本間 良夫（埼玉がんセンター）
前田浩（熊本大医）前原 喜彦（九大院医）
松島 綱治（東大医）
宮坂 昌之（阪大医）
宮崎香（横浜市大木原研）
宮島篤（東大分生研）
宮園 浩平（東大医）
八木田秀雄（順天堂大医）
山添康（東北大薬）山本雅（東大医科研）
吉田純（名大医）
吉田稔（東大院農）米原伸（京大ウイルス研）
綿矢 有佑（岡山大薬）

News Letter No.5

がん分子標的治療研究会会則
第１条（名称）
本会は、「がん分子標的治療研究会」と称する。
英文名は、"The Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer" とする。
第２条（事務局）
本会の事務局は、東京都豊島区上池袋 1-37-1 財団法人癌研究会癌化学療法センター（TEL: 03-3918-0111 内線4311, FAX: 03-3917-7564）内に設置する。
第３条（目的）
本会は、がん分子標的治療によるがんの治癒をめざし、分子標的に関する基礎研究を推進し、その臨床応用を図ることを目的とする。
第４条（事業）本会は、 学術研究会を年に１回をめどに開催する。学術研究会では、がん分子標的治療に関する研究内容の発表および討議、臨床応用への可能性の検討を行なう。そのほか、本会の目的達成に必要な事業を行なう。
第５条（会員構成）
本会の会員は本会の目的、事業に賛同し、所定の手続きを行った個人（学生を含む）
または法人（法人格のない団体を含む）をもって構成し、その名を会員名簿に記載する。
第６条（法人会員）
1. 法人会員は、代表者１名を決め事務局に届け出なければならない。
2. 法人会員である法人に所属する者は、代表者を含め２０人まで本会の事業に参加できる。この場合の個人は年会費を納めなくて良い。
第７条（役員）
1. 本会には、次の役員を置く。
会
長
１名
次期会長
１名
顧
問
数名
幹
事
若干名
世 話 人 １００名前後
2. 会長は、本会を総括し、幹事会ならびに総会では議長となる。次期会長は、会長不在の場合等その必要のある場合には、会長の職務を代行する。
3. 顧問は、本会の基本的な運営方針に意見を述べ、もしくは助言を行なう。
4. 幹事は、幹事会を構成し、学術研究会をはじめとする本会の事業の運営方針を立案し、これを推進する。会の効率よい運営のため、総務幹事1名および本部幹事1〜2名を置くこととする。
5. 世話人は、幹事会の活動を補佐する。
6. 上記役員のほか、本会の事業推進に必要な役職分担者若干名を置く。

September, 2001

がん分子標的治療研究会

49

第８条（役員の選任および任期）
会長および次期会長は、幹事の互選により選出されるものとし、その任期は１年とする。顧問、幹事および世話人は、幹事会の推薦により選任されるものとし、その任期は３年とするが、再任は妨げない。
第９条（会費）
会員は細則に定める会費（年会費、学術研究会参加費等）を納める。会費は、主として本会の運営に充当されるものとする。なお、会費は、幹事会で議決し、総会の承認により決定する。
第１０条（総会）
本会の総会は学術研究会の期間中に開催し、事業、会計、会則の改正等を定例議事とし、その他、会務の立案、執行に関する重要事項を審議する。
第１１条（会計年度）
本会の会計年度は１月１日より１２月３１日までの１カ年とする。
第１２条（会則の改正）
1. 本会の会則の改正は、幹事会の議決とその後に開催される総会の承認に基づいて行われる。
2. 細則は幹事会の議決により立案し、もしくは修正することができる。
第１３条（会の存続）
本会の存続は、幹事会が３年ごとに討議する。幹事会が、必要と認めれば本会は存続するものとする。本会の終了は、幹事会がこれを議決し、その後に開催される総会で出席会員総数の２／３以上の賛成を受けて決定する。
細 則
第１条 本会の運営に必要な事項は、この細則に定める。
第２条 細則の立案および修正は、会則第１２条第２項により、幹事会が行なう。
第３条 会則第９条に定める年会費、学術研究会参加費は次の通りとする。
1. 年会費個人 5,000円、ただし、学生会員は2,000円とする。
法人 一口 200,000円とする。
2. 学術集会参加費 会 員 5,000円、ただし、学生会員は3,000円とする。
非会員 10,000円とする。
3. 学生会員資格は１年限りとし、継続はできない。ただし、再入会は妨げない。
4. 年会費を継続して２年滞納した会員（学生会員を除く）は、自動的に退会とする。
第４条 会則第７条に定める役員は別記の通りとする。

50

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.5

がん分子標的治療研究会研究奨励賞募集要項
規定（抜粋）
I. 総則
1. がん分子標的治療研究会に研究奨励賞をもうける。
2. 本賞は優れた研究業績を発表した本研究会会員若干名に対して、選考の上、本研究会
総会において授与する。
3. 本賞は賞状ならびに賞金（奨励研究費）をもってこれにあて、一度限りの受賞とする。

II. 選考4. 受賞候補業績の範囲は、原則として本研究会において発表された業績として、本会会員により応募されたものとする。
5. 受賞候補業績は、将来の発展が期待される若手研究者（応募年度の 4 月 1 日現在 40 歳を超えないこと）によるものとする。
6. 受賞候補業績の推薦者は、本研究会の幹事、または、世話人とする。
推薦者は候補者を 1 名だけ推薦できる。
7. 受賞者は、がん分子標的治療研究会研究奨励賞選考委員会（以下単に選考委員会という）において選考され、幹事会において受賞者が決定される。
8. 選考委員会は、会長、次期会長、総務幹事、および幹事の互選により選任される委員 3名、総計 6 名をもって構成され、委員長は会長があたる。
9. 研究奨励賞受賞者は単年度 2 名程度を原則とする。
10. 研究奨励賞の賞金（奨励研究費）は 1 件 20 万円とする。
11. 選考委員が直接管轄するもの（例えば、大学にあっては同一の講座を意味する）が受賞
候補者となった場合は、当該選考委員はその受賞候補者の選考には参加できない。

III. 付則
12. 本申し合わせは1999年6月4 日より実施する。本申し合わせの改訂には幹事会の議を経るものとする。

応募概要
1. 応募締切：2002 年 2 月 28 日（当日消印有効）2. 研究会総会において受賞者を発表、授賞式を行います。
3. 問合せ先：〒 170-8455

東京都豊島区上池袋 1-37-1（財）癌研究会癌化学療法センター内
がん分子標的治療研究会事務局

September, 2001

がん分子標的治療研究会51がん分子標的治療研究会
個人会員・学生会員
申込年月日：

年

入会申込書
月

日

ご入会手続
（本書式をコピーしてお使いいただいても結構です）
同封の振込用紙で年会費（個人会員5,000円、学生会員2,000円）をお納め下さい。
本書式に年会費振込用紙控えのコピーを添付してFAXまたは郵送でお送り下さい。
払込先：郵便振替00150-4-170819 「がん分子標的治療研究会」
送り先：FAX：03-3917-7564
郵送：〒170-8455 東京都豊島区上池袋1-37-1（財）癌研究会癌化学療法センター内「がん分子標的治療研究会」事務局（TEL：03-3918-0111 内線4311）宛
私は、「がん分子標的治療研究会」に個人会員として参加致します。（いずれかに○)
学生会員

姓

名

学位

Family NameFirst Name

専門分野

氏名

英文
所属
機関

TEL
FAX

所属 〒
機関
住所

E-mail

振込用紙控えのコピー添付欄

がん分子標的治療研究会
法人会員
申込年月日：

入会申込書
年

月

日

ご入会手続
（本書式をコピーしてお使いいただいても結構です）
郵便局の振込用紙で年会費（200,000円）をお納め下さい。
本書式に年会費振込用紙控えのコピーを添付してFAXまたは郵送でお送り下さい。
払込先：郵便振替00150-4-170819 「がん分子標的治療研究会」
送り先：FAX：03-3917-7564
郵送：〒170-8455 東京都豊島区上池袋1-37-1（財）癌研究会癌化学療法センター内「がん分子標的治療研究会」事務局（TEL：03-3918-0111 内線4311）宛

当社は、「がん分子標的治療研究会」に法人会員として参加致します。
貴社名

部課名

住

所 〒

TEL
FAX

E-mail
姓

名

学位

Family NameFirst Name

専門分野

代表者
氏
名

英文表記

代表者を含めて20名の方のお名前をお届けください。（別紙）

振込用紙控えのコピー添付欄

住所、電話などが代表者と異なる場合には、別紙にリストを作成してください。
姓

名

学位

Family NameFirst Name

E-mail Address

2

3

4

5

6

7

8

9

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11

12

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14

15

16

17

18

19

20

代表者以外の方のお名前は後日お届けいただいても結構です。

専門分野

目

次

がん分子標的治療研究会Information -------------------------------------------------------------- 1
第6回がん分子標的治療研究会総会

開催のお知らせ --------------------------------------- 3

2001年度分子標的研究奨励賞授与される ------------------------------------------------------- 4
第5回がん分子標的治療研究会総会を終えて ---------------------------------------------------- 7
第5回総会報告
発表演題名一覧 ------------------------------------------------------------------------------------------- 8
サマリー
特別講演「Targeting host and malignant signal transduction pathways-New approaches to the treatment of cancer-」 ----------------- 13

Symposium 1

Cytotoxic Target Based Therapy ................................. 16

Symposium 2

ポストゲノムの新展開 ............................................................. 18

ワークショップ

Translational study ............................................................ 19

Session 1

がん遺伝子産物・シグナル ..................................................... 21

Session 2細胞周期・ホルモン・レセプター ......................................... 24

Session 3

転写・DNA傷害、修復・テロメラーゼ・テロメア ............ 27

Session 4

感受性、耐性 ............................................................................. 30

Session 5

転移・サイトカイン・分化・腫瘍免疫 ................................. 32

Session 6

アポトーシス ............................................................................. 35

Session 7

血管新生・細胞骨格・その他 ................................................. 38

Session 8

遺伝子治療 ................................................................................. 41

ポスターセッション .................................................................................................. 43
がん分子標的治療研究会設立趣意書 -------------------------------------------------------------- 47
がん分子標的治療研究会

役員 --------------------------------------------------------------------- 48

がん分子標的治療研究会

会則 --------------------------------------------------------------------- 49

研究奨励賞募集要項 ------------------------------------------------------------------------------------- 51
入会申込書（個人会員・学生会員）---------------------------------------------------------------- 53
入会申込書（法人会員）-------------------------------------------------------------------------------- 54