第 022 期 2024.07.
帶因篩檢 – 單基因雙位點
原創源生技因企業版圖擴大，自 2023 年 6 月 16 日起更名為訊聯基因數位(股)公司- 帶因篩檢 – 單基因雙位點 【帶因篩檢】
帶因篩檢經技術發展與成本控制之進步，已能幫助夫妻在一次檢測中就了解多項遺傳疾病之帶因資訊，其主要目的是協助夫妻於生育上評估子代罹病風險，讓夫妻充分理解後能自主評估、選擇合適之生育方式與檢測工具。因此，與懷孕期間相比，若能在懷孕前進行帶因
篩檢，除了時間壓力較小及產檢選擇較多外，還有能增加生育自主權與降低情緒困擾等優勢。
鑑此，在倫理、法律與社會因素的考量下，篩檢標的通常涵蓋會導致嚴重幼兒/兒童期發
病之體染色體/性染色體隱性遺傳基因，除了協助父母瞭解子代遺傳風險、提供生育選擇外，
亦能評估家族成員罹病風險並提供潛在患者早期診斷與治療之機會。
進行體染色體隱性遺傳疾病之篩檢時，通常帶因者會於疾病之致病基因上帶有一個致病性的變異。若夫妻為相同基因的帶因者，子代罹病的風險較高，然而，偶爾會遇到於同一個
致病基因上偵測到兩個致病性的變異。這代表什麼意思呢？個案是患者還是帶因者？什麼是
同型合子、異型合子、複合性異型合子？順式跟反式複合性異型合子又代表什麼？ 此期專刊
聚焦單基因雙位點的狀況做分享討論。

帶因篩檢延伸閱讀：✓
創源遺傳諮詢專刊第 010 期 Carrier Screening 帶因篩檢✓
創源遺傳諮詢專刊第 012 期 隱藏的家族風險－罕見隱性疾病帶因
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創源遺傳諮詢專刊第 013 期 ACMG 帶因篩檢諮詢要點
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訊聯基因遺傳諮詢專刊第 021 期 聽損基因 GJB2 帶因篩檢-台灣最常見變異位點 c.109 G→A訊聯基因遺傳諮詢專刊 – 第 022 期 - 帶因篩檢 － 單基因雙位點
2【等位基因與體染色體隱性遺傳】
等位基因是指位於同一對染色體上、控制同一性狀的基因。人類的每對染色體都來自父
母各一條，因此每個人都有兩個等位基因，在體染色體隱性遺傳模式下，變異位點於同一個
或是不同個等位基因上的分布，會導致個體最終是否會有臨床症狀，簡述如下文及圖一：(A) 無基因突變(Wild type)：兩個等位基因正常無變異，基因功能正常發揮，個體不受影響（圖一 A）。
(B) 異型合子(Heterozygous)：其中一個等位基因有變異（圖一 B）。若此變異為致病性，但另一個等位基因沒有致病變異且能發揮正常功能，則此個體為帶因者，大多不會有臨床疾病。因兩個等位基因呈不同表現，此類別稱之為異型合子。
(C) 同型合子(Homozygous)：兩個等位基因於『相同』位置帶有變異（圖一 C）。若此變
異為致病性，即會造成基因功能異常而導致臨床致病。
(D) 反式複合性異型合子(Compound heterozygous, in trans)：兩個等位基因帶有『不同』的位點變異（圖一 D）。若這兩位點的變異都會影響基因功能而致病，則個體為患者。
(E) 順式複合性異型合子(Compound heterozygous, in cis)：於『同個』等位基因上有兩個變異（圖一 E）。若兩變異皆為致病性便會導致該等位基因功能異常，若同時另一個
等位基因無變異且功能正常，則個體屬於帶因者，一般不會造成症狀。

圖一：等位基因與體染色體隱性遺傳模式（紅色星號代表致病變異）本專刊由訊聯基因(原名:創源生技)編輯發刊，更多資訊歡迎造訪：www.GGA.Asia
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訊聯基因遺傳諮詢專刊 – 第 022 期 - 帶因篩檢 － 單基因雙位點
3【體染色體隱性遺傳疾病】
當個體位在體染色體上的兩個等位基因都發生致病性突變時，才會導致基因無法發揮正
常功能而致病，稱之為體染色體隱性遺傳，通常會有以下幾個特徵：(1)個案通常沒有家族病史、(2)個案的父母通常為帶因者、(3)帶因者沒有症狀，但若兩夫妻皆帶因，子代約有 25%機率為患者，50%的機率為帶因者。

圖二：體染色體隱性疾病遺傳模式【若帶因篩檢於單基因出現雙位點，該留意甚麼？】進行帶因篩檢時，有可能偵測到於單一基因內出現兩個不同位點的致病變異（Compoundheterozygous），雖然該基因具有兩個致病位點，但不代表該個體必然會發病，如上述，個體可能為患者或帶因者，可進一步透過專科醫師臨床評估及諮詢，搭配其父母檢測，確認變異
位點的排列模式，是位於同一條還是不同條染色體。
⚫ 若個案沒有臨床相關症狀，其為帶因者的機率高。進行其雙親基因檢測，若兩變異位點
皆遺傳自同一個家長，則說明個案的兩位點應都落在同一個等位基因上（in cis，即圖一E）。個案的另一個等位基因應能發揮正常功能，個體患病風險較低。
⚫ 若個案有臨床相關症狀或無法單從臨床表型推斷，藉由雙親檢測，若個案的兩個變異，各同時遺傳自父親及母親，即父母皆為帶因者。說明個案的兩個變異，位在不同個等位基因上，即反式複合性異型合子（in trans，圖一 D）。個體患病的風險較高，需進一步
考量該疾病資訊與發病年齡，提早介入治療，減少該症狀對於個體之影響。

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4【案例分享】APT7B 雙位點諮詢家族史：夫妻雙方無異常家族史。

檢測原因：
因夫妻有後續生育計畫，故雙方進行帶因篩檢。

檢測結果：
結果顯示丈夫於 ATP7B 帶有 2 變異位點：c.2605G>A(;)3818C>T，屬於複合性異型合子。該基因
若異常會導致威爾森氏症（Wilson disease），臨床上造成肝臟銅累積而引起肝臟、腦部與神經異常等症狀。

延伸檢測：
因丈夫目前並無相關症狀且血液生化素檢測也無相關異常，經與醫師諮詢後，決定請丈夫之父
母針對 ATP7B 進行基因檢測以瞭解兩突變位點的遺傳模式。結果顯示丈夫之 ATP7B 雙位點都
是遺傳自母親，兩變異位點應落在同一個等位基因上（in cis）。個案與母親另一個等位基因沒
有帶有變異位點，故應僅為帶因者，患有威爾森氏症風險低。

綜合風險及檢測意義：◼

因丈夫帶因模式屬順式複合性異型合子，理論上子代會有 50%的機率遺傳到 ATP7B 雙變異位點。

◼

目前仍有少數威爾森氏症無法透過基因檢測檢出，即使 ATP7B 檢測無異常也無法斷定能
完全排除此疾病，仍應著重是否有臨床症狀及血液生化值異常。

<在不影響本專刊著重討論的方向下，調整部分案例細節，以維護個資安全。>

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5諮詢小幫手
1. 帶因篩檢可協助夫妻了解子代罹病風險，以選擇合適檢測與策略。
2. 若家族有遺傳病史，建議針對罹病成員進行基因確診，以找出確切的致病基因與位點，以明確評估遺傳模式、其他家族成員風險及合適的基因檢測。
3. 進行帶因篩檢建議了解其所涵蓋疾病/基因/位點範圍。目前沒有一個帶因篩檢涵蓋所有遺傳疾病。
4. 帶因篩檢檢出率有其檢測極限，篩檢結果陰性僅能說明檢測者帶因風險低但並非零風險，且子代也有自發性突變的可能。
5. 若帶因篩檢出現單基因具雙變異位點(compound heterozygous variants)，不代表
個案一定為患者，可進一步結合家族史、臨床症狀及其他臨床檢驗、或父母基因檢測，來釐清雙位點的排列模式，當排列屬於 in trans，個案為患者；若為 incis，個案則為帶因者。

本專刊引用文獻：Edwards, J. G., et al. (2015). "Expanded carrier screening in reproductive medicine—points to consider: a joint statement of theAmerican College of Medical Genetics and Genomics, American College of Obstetricians and Gynecologists, National Society ofGenetic Counselors, Perinatal Quality Foundation, and Society for Maternal-Fetal Medicine." Obstetrics & Gynecology 125(3):653-662.
Henneman, L., et al. (2016). "Responsible implementation of expanded carrier screening." European journal of human genetics
24(6): e1-e12.
Li, X., et al. (2019). "Complex ATP7B mutation patterns in Wilson disease and evaluation of a yeast model for functional analysisof variants." Human Mutation 40(5): 552-565.
Lunenburg, C. A., et al. (2018). "Diagnostic and therapeutic strategies for fluoropyrimidine treatment of patients carrying multiple
DPYD variants." Genes 9(12): 585.
Mak, C. M., et al. (2008). "Mutational analysis of 65 Wilson disease patients in Hong Kong Chinese: identification of 17 novel
mutations and its genetic heterogeneity." Journal of Human Genetics 53(1): 55-63.
Sánchez-Monteagudo, A., et al. (2020). "Genetics of Wilson disease and Wilson-like phenotype in a clinical series from eastern
Spain." Clinical Genetics 97(5): 758-763.
Weiss, K. H. and M. Schilsky (2016). "Wilson disease."您有遺傳諮詢相關問題嗎?
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