東京慈恵会医科大学

東京慈恵会医科大学 教育・研究年報 2018年版

す影響を検討するとともに，扁桃体中心核ニューロンの発現 RNA 解析を開始した（2018 年度本学研究

神 経 科 学 研 究 部
教授：加藤総夫

奨励費（杉村弥恵助教）および上原記念生命科学財

神経科学，神経生理学，疼団の補助を受けて進めた）。

痛学

４．痛みネットワーク神経活動依存的機能分子発現法の解析
特異的機能に関与するニューロンを同定し，その人工的分子発現操作を行うべく，Fos 発現依存的にcre リコンビナーゼを発現するトランスジェニッ
ク・マウスを導入し，亜急性炎症性疼痛，急性の痒みなどの刺激下，特異的な時間幅で興奮するニューロンの同定に成功した（科研費・基盤研究（B）および上原記念生命科学財団の補助を受けて進めた）。
５．三叉神経ニューロンへの遺伝子導入系確立
三叉神経一次求心線維が延髄腕傍核に直接投射している可能性が証明されたため，一次求心線維−腕傍核ニューロン間のシナプス伝達を評価する系を開発した。顔面部の炎症・侵害受容が脳内の痛み情動回路のシナプス可塑性を引き起こす機構を解明する上で極めて重要な手法となるものと思われる（科研費・基盤研究（B）の補助を受けて進めた）。
６．侵害受容−情動連関におよぼすギャバペンチ
ノイドの影響の評価
炎症性疼痛モデル扁桃体中心核シナプス伝達増強に及ぼすギャバペンチノイドの影響をスライス・パッチクランプ法を用いて評価した。ギャバペンチ
ノイドは炎症性疼痛モデルにおいて扁桃体外側基底核−中心核シナプス伝達を選択的に抑制した（筑波大学麻酔科学講座との共同研究）。

教育・研究概要
Ⅰ．慢性痛にともなう苦痛情動と，炎症性疼痛における痛みの慢性化に関与する脳機構の解明
痛みは「不快な感覚的・情動的体験」であり，その苦痛は「自己の身体に生じた不都合な事態」を個体が感知するために進化的に早期に獲得された根源的生物機能である。痛み，特に，神経可塑性によって成立する慢性痛の苦痛を成立させている脳内機構の解明を目指して研究を進めた。
１．光遺伝学，化学遺伝学の応用による脳内特定ニューロン集団の機能的役割の解明
昨 年 度 作 製 し た dopamine β hydroxylase プ ロモーター，および vesicular GABA transporter プ
ロモ―ターの制御下に cre リコンビナーゼを発現す
るラット２系統（それぞれ，W Tg（Dbh tTA/cre）2̲7Fusa，および，W Tg（Slc32a1 cre）3̲5Fusa と命名）をナショナルバイオリソースプロジェクト
repository に寄託した（それぞれ NBRP Rat No.0856
および No. 0839）。これらを用いて，１）扁桃体中心核の選択的活性化と抑制の侵害受容応答への影響，
２）扁桃体中心核から中脳水道周囲灰白質へのシナプス伝達，および，３）扁桃体シナプス伝達およびニューロン興奮性に及ぼす孤束核ノルアドレナリン神経刺激の影響を解析した（科研費・基盤研究（B）
および（C）（研究代表者：高橋由香里助教）の補助を受けて進めた）。
２．慢性痛の成立における扁桃体の役割の解明
唇顔面部の炎症性疼痛が右扁桃体シナプス伝達および右扁桃体 cFos 発現を増強する事実を見出した（Miyazawa Y, et al. の成果として論文公表）。また，初期急性痛応答の消褪数時間後，両側の下肢に触覚性疼痛過敏が生じ，数日間持続する「generalizedsensitization」現象を見出し，その発現に扁桃体中心核が関与する事実を証明した（主に科研費・基盤研究（B）および内藤記念科学振興財団の補助を受けて進めた）。
３．全身性炎症と痛みネットワークの可塑性に関する研究
慢性疼痛モデルで活性化する腕傍核と扁桃体中心核のニューロンは，自然免疫系の活性化によっても活性化する。両者の連関とそのシナプス伝達に及ぼⅡ．小動物超高磁場 MRI を用いた慢性痛関連脳活動の可視化に関する研究
実験動物研究施設 9.4T 小動物用 MRI 装置を用い，マンガン造影 MRI 法を用いた自発痛関連脳活動の可視化を行った。右扁桃体にアデノ随伴ウィルスにより化学遺伝学人工 G タンパク共役型受容体を発現させ，炎症性疼痛の発症後人工的アゴニストを投与することによって腹側被蓋野，大脳基底核，および，側坐核の活性化が扁桃体の活動に依存する事実を証明し論文投稿した（フランス原子力庁 NeuroSpin との共同研究，AMED 慢性の痛み解明研究事業の研究費の支援を受けて進めた）。
Ⅲ．情動に伴う慢性疼痛の実態に関する研究「怒りや恨み，不公平感などの情動に伴う慢性疼痛の実態に関する研究」を推進した（AMED 慢性の痛み解明研究事業研究班（柴田政彦代表研究者）― 282 ―

電子署名者 : 東京慈恵会医科大学
DN : cn=東京慈恵会医科大学, o, ou,
email=libedit@jikei.ac.jp, c=JP
日付 : 2020.02.01 11:35:00+09'00'

東京慈恵会医科大学 教育・研究年報 2018年版の支援を受けて進めた）。の時点に依存した反応性の大きな差異が認められた（産科婦人科学講座との共同研究）。

Ⅳ．光遺伝学と遺伝子組み換えラットを用いた特異的神経細胞集団の生理機能に関する研究
波長依存的に開口と閉口を操作可能なチャネルロドプシン変異体を VGAT cre ラットに発現させたラットを用い，脳スライスにおいて異なる波長の光で励起してシナプス伝達を観察し論文公表した（東北大学 八尾 寛教授との共同研究として推進し論文公表した）。VGAT cre ラットを用い，一次および二次運動野における抑制性ニューロンの役割を光遺伝学的手法を用いて同定する研究に参加した（玉川大学 礒村宣和教授との共同研究として推進し論文公表した）。
Ⅴ． 痒 み と 掻 痒 行 動 の 発 現 に お け る 脳 内 報 酬 系ニューロンの活動に関する研究
ヒスタミン皮下急性投与後の側坐核の Fos 分子発現とニューロンのドパミン D1 または D2 受容体の発現との関連を一分子蛍光 in situ hybridization
法（RNAscope®）で可視化解析した（皮膚科学講座との共同研究）。
Ⅵ．関節炎リウマチモデルにおける自発的行動の評価に基づく病態評価法の開発
コラーゲン誘発リウマチ関節炎モデルマウスにおける自発運動および随意的温度選択行動試験を行い，リウマチ治療分子標的薬がこれらと関節症状を解離させる事実を証明した（リウマチ・膠原病内科との共同研究，上原記念生命科学財団の補助を受けて進めた）。
Ⅶ．マウス耐糖能に及ぼす社会的階層の影響に関する研究
マウスの各個体の社会的階層と耐糖能，グルコース誘発投与インスリン放出などの関係，ならびに，食事との関係を解析したところ，集団内階層，摂食脂肪量，耐糖能の間に相互依存的関係がある事実が見出された（糖尿病・代謝・内分泌内科との共同研究，上原記念生命科学財団の補助を受けて進めた）。
Ⅷ．周産期における脳内オキシトシン受容体応答の変容に関する研究
妊娠前，妊娠中期，分娩直後，および，分娩後の雌性ラットの扁桃体スライスに細胞内カルシウム濃度インディケーターを導入し，外因性オキシトシンによるカルシウム応答を可視化したところ，周産期

Ⅸ．iPS 細胞由来内耳内シナプス機能の証明
ヒト由来 iPS 細胞から分化作製された内耳の感覚器・感覚神経間に機能的シナプスが形成されていることを電気生理学および細胞内カルシウムイメージ
ングで実証した（再生医学研究部および耳鼻咽喉科学講座との共同研究）。
Ⅹ．ニコチン受容体修飾タンパクの制御機構に関する分子生理学的研究
HEK293 細胞に発現させた人工ニコチン受容体の修飾タンパクの修飾機構をニコチン誘発チャネル電流の電気生理学的測定によって検討した（慶応義塾大学薬学部との共同研究）。

「点検・評価」
神経科学研究部の構成員は，教授１名，助教２名（高橋由香里，杉村弥恵），本学雇用研究補助員１名（垂水崇子），非常勤講師１名，本学大学院生８名，単位取得大学院生３名，海外留学生（博士課程）１名，研究実習生１名，臨時雇用研究補助員１名，臨時雇用研究技術者１名である。
本年度も高水準の国際的活動を続け，国際的に高い評価を受けた。大学院生（派遣３名，再派遣５名）の研究指導および大学院共通カリキュラムでの講義に加え，コース基礎医科学Ⅱのユニット「神経系」における医学科の神経生理学の講義，コース研究室配属，選択実習ならびに輪読勉強会などを通じた学部学生への教育，および，派遣大学院生，臨床講座からの再派遣大学院生・専攻生，留学生の研究指導においても十分な成果を上げた。コース研究室配属
で配属された学生はその後も高度な実験を放課後などに進め成果を上げた。本学の神経関係の研究を進める基礎系部局の合同勉強会 NeuroClub の活動を推進した。名実ともに本学の神経科学研究および教育の中心として高水準の活動が続いている。
昨年度に引き続き，本学における神経機能研究の振興と学部・大学院学生への教育を目的として，「神経機能研究の最前線」セミナーを「医学研究の基礎を語り合う集い」として開催した。
「日常生活動作や自然刺激にともなう自律神経のはたらき」堀田晴美博士（東京都健康長寿医療センター）（2018 年９月 26 日），「ケトン食療法の機序と作用−アデノシンと痛み−」Susan A．Masino 教授（Trinity College）（2018 年 10 月３日）。

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東京慈恵会医科大学 教育・研究年報 2018年版

部長・加藤は，日本学術会議第 24 期連携会員，

shima Med Univ), Yanagawa Y３）(３ Gunma Univ),

一般社団法人日本生理学会理事，日本自律神経学会

Muramatsu SI (Jichi Med Sch), Ishizuka T１）, Yawo

理事，同広報委員長，日本疼痛学会理事，日本脳科学関連学会連合評議員，Molecular Pain 編集長次席を務めた。アジア・オセアニア生理学会連合第９回大会（FAOPS2019）（2019 年３月 27〜31 日，神戸）の副大会長（財務担当）および財務委員長を務めた。
本学動物実験委員会委員長およびホームページ委員会副委員長を務めた。
以上，本研究部は学外の活動に貢献従事するとともに，「痛み脳科学センター」の拠点としての活動を継続して推進し，また，多くの競争的研究費（文科省科研費・AMED・各種財団）を獲得して研究活動を活発に進めていることに加え，医学科講義，大学院教育，および，各種委員会活動など学内の教育研究活動にも大いに貢献した。本学の神経科学の推進に大いに貢献していると評価する。さらに先端的な研究を推進・持続して本学発信の医学研究の成果を上げ，先端医学研究を推進する医科大学としての社会的位置づけを向上させていくには，教員の努力と能力に依存するだけではなく，大学院教育による医学研究者養成の充実を目標とした抜本的な構造と意識改革が急務であり，そのモデルケースとして活動を続けていく。
研究業績は，神経科学研究部ホームページに全業績（原著論文３編，総説５編，学会発表 23 件）のリストを掲載した（http://www.jikei neuroscience.
com/website/ﬁles/2018.pdf）。

研究業績Amano T１）, Minami M１）(１ Hokkaido Univ). Activation of the neural pathway from the dorsolateral bed
nucleus of the stria terminalis to the central amygdala induces anxiety like behaviors. Eur J Neurosci
2018 ; 48(9) : 3052 61.
2）Soma S １）, Yoshida J １）, Kato S １）, Takahashi Y,Nonomura S , Sugimura YK, Ríos A , Kawabata
１）

１）

M , Kobayashi K , Kato F, Sakai Y , Isomura Y(１）１）１）

Tamagawa Univ). Ipsilateral dominant control oflimb movements in rodent posterior parietal cortex. JNeurosci 2019 ; 39(3) : 485 502.
3）Igarashi H , Ikeda K , Onimaru H（Showa１）

２）Univ）, Kaneko R ３）, Koizumi K １）, Beppu K １）,
Nishizawa K , Takahashi Y, Kato F, Matsui K４）

Ⅱ．総説

1）Kato F, Sugimura YK, Takahashi Y. Pain associated neural plasticity in the parabrachial to central
amygdala circuit : pain changes the brain, and thebrain changes the pain. Adv Exp Med Biol 2018 ;1099 : 157 66.
2）篠原恵，池田亮，丸毛啓史，高橋由香里，加藤総夫．痛みと情動

痛みと情動を結ぶ脳回路におけるCGRP の役割．Locomotive Pain Fronti 2018；7(2)：90 5．
3）加藤総夫．【脳神経回路のダイナミクスから探る脳の発達・疾患・老化】痛みと神経可塑性．生体の科学
2019；70(1)：38 42．
4）加藤総夫，高橋由香里，杉村弥恵，各種疾患
神経疾患

神経可塑性障害としての慢性痛

自律腕傍核扁桃体中心核路の役割．Annu Rev 神経 2019：277 83．
5）有村大吾，篠原恵，丸毛啓史，釣木澤朋和，高橋由香里，加藤総夫．整形トピックス

マンガン造影MRI を 用 い た 小 動 物 自 発 脳 活 動 可 視 化． 整 形 外 科
2018：69(7)：738．

Ⅲ．学会発表1）加藤総夫．（アフタヌーンセミナー３）痛みの記憶と神経可塑性障害としての慢性痛．第 47 回日本脊椎2）加藤総夫，高橋由香里，木下

1）Yamauchi N1, Takahashi D, Sugimura YK, Kato F,

１function opsins in transgenic rats for optogeneticstudies. Sci Rep 2018 ; 8(1) : 5435.

脊髄病学会学術集会．神戸，４月．

Ⅰ．原著論文１）

H１）(１ Tohoku Univ). Targeted expression of step２）(２ Int Univ Health Welfare), Kobayashi K４）(４ Fuku-淳，落合敏平，杉本真理子．（シンポジウム 22：神経障害の病態と治療−
痛みを科学する）有痛性糖尿病神経障害における痛覚過敏の中枢メカニズム．第 61 回日本糖尿病学会年次学術集会．東京，５月．［糖尿病 2018；61(Suppl.1)：
S 73］３）加藤総夫．（教育セミナー１）光遺伝学・化学遺伝学を用いた痛み関連ネットワークの機能解析．第 40
回 日 本 疼 痛 学 会． 長 崎， ６ 月．［PAIN RES 2018；33(2)：85］
4）Kato F. The active role of the central amygdala in
the widespread hypersensitivity. Pain Mechanisms
and Therapeutics Conference 2018. Taormina, June.
5）Kato F. Chronic pain associated plasticity in theemotional circuitsmodulation by purines. PURINES

2018 (Basic and Translational Science on PurinergicSignaling and its Components for a Healthy and Better World). Foz do Iguaçu, June.

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東京慈恵会医科大学 教育・研究年報 2018年版

6）Takahashi Y, Onozato T, Tokita T, Sugimura YK,

fect of neuropathic pain on the optogenetically acti-

Kato F. The impact of the potentiated parabrachio-vated feedforward inhibition in the central amygdala

amygdaloid synaptic transmission on the centralof rats. Neuroscience 2018 (48th Annual Meeting ofamygdala network signaling in the rats with neuro-the Society for Neuroscience). San Diego, Nov.

pathic pain. 11th FENS (Federation of European17）加藤総夫．（教育講演）脳内の細胞内および細胞外

Neuroscience Societies) Forum of Neuroscience. Ber-プリン・シグナリング．第 52 回日本疼痛・核酸代謝

lin, July.

学会総会．東京，２月．

7）Ghaemi Jandabi M, Ghasemi Z, Takahashi Y, Sugi-18）加藤総夫，永瀬将志，江口遼大．（シンポジウム

mura YK, Kato F. Optogentically activated monosyn-

20：難治性疼痛の治療戦略ターゲットとしてのアスト

aptic transmission from the central amygdala to the

ロサイト・ニューロン乳酸シャトル）痛み情動関連興

periaqueductal gray in rats with inﬂammatory pain.

奮性シナプス伝達におけるアストロサイト・ニューロ

11th FENS (Federation of European Neuroscienceン乳酸シャトルの特異的役割．第 92 回日本薬理学会
年会．大阪，３月．

Societies) Forum of Neuroscience. Berlin, July.
func-19）Takahashi Y, Miyazawa Y, Sugimura Y. K, Kato F.

tional consequences of synaptic plasticity in the noci-(Symposium49 (Local Organizing Committee Sympo-ception emotion link in the amygdala. RIKEN CBSsium）: Frontiers in Pain Physiology From Detection

Summer Program. Wako, July.

to the Survival Behavior (under the auspices of Japa-9）Arimura D, Shinohara K, Takahashi Y, Tsurugiza-nese Association for Study of Pain)) Lateralized8）Kato F. What is this thing called pain?

wa T, Ikeda R, Marumo K, Kato F. 炎症性疼痛慢性化

amygdala plasticity independent of bilateral parabra-

過程の DREADD MEMRI による可視化（Visualization

chial activity in inﬂammatory pain. The 9th FAOPS

of the activation pattern causality in the transition(Federation of the Asian and Oceanian Physiologicalfrom acute to chronic pain using DREADD MEM-Societies) Congress in conjunction with the 96th An-RI）．第 41 回日本神経科学大会．神戸，７月．

nual Meeting of the Physiological Society of Japan.

10）加藤総夫．（ジョイント教育講演３）時間依存的神
経可塑性障害としての慢性の痛み．日本ペインクリ

Kobe, Mar.
20）Arimura D, Shinohara K, Takahashi Y, Tsurugiza-

ニック学会第 52 回大会．東京，７月．［日ペインクリ

wa T, Ikeda R, Marumo K, Kato F. Visualization ofニック会誌 2018，25(3)：np99］

the activation pattern causality during pain chroniﬁ-11）高橋由香里．侵害受容扁桃体における神経ペプチド

cation using DREADD MEMRI. The 9th FAOPSCGRP の役割．平成 30 年度生理学研究所研究会「情(Federation of the Asian and Oceanian Physiological

動の神経回路機構とその破綻」．岡崎，９月．

Societies) Congress in conjunction with the 96th An-12）加藤総夫．
（シンポジウム６：痛みと情動・自律反応）
痛み情動の生物学的意味を考え直す．第 71 回日本自nual Meeting of the Physiological Society of Japan.
Kobe, Mar.

律神経学会総会．さいたま，10 月．
13）宮沢祐太，高橋由香里，加藤総夫．三叉神経疼痛モ
デルにおける扁桃体中心核活性化のラテラリティ．第135 回成医会総会．東京，10 月．［慈恵医大誌 2018；133(6)：85］
14）Kato F. Pain associated synaptic plasticity in theamygdala optogenetics and chemogenetics approaches. 3rd IBRO APRC (International Brain ResearchOrganization

Asia Pacific Regional Committee)

Chandigarh Neuroscience School. Chandigarh, Nov.
15）Kato F. (Symposium 706 : The Emerging Role ofthe Amygdala in Modulating the Somatosensory andEmotional Components of Pain and Itch) The central
amygdala regulates widespread mechanical sensitivity. Neuroscience 2018 (48th Annual Meeting of theSociety for Neuroscience). San Diego, Nov.
16）Takahashi Y, Onozato T, Sugimura YK, Kato F. Ef― 285 ―