日本生物学的精神医学会誌 32 巻 4 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.4, 2021

特集 2

179

ブレインバンク / 死後脳研究

1 ．精神疾患ブレインバンクと死後脳研究の現在
國井泰人

，長岡

1, 2）

敦子 ，日野
2）

瑞城 ，泉
2）

竜太 ，宍戸
2）

理紗 ，矢部
2）

博興

2）

抄録：多彩な方向から活発に行われている生物学的研究によって，精神疾患の病態解明は急速に進んでおり，これらの研究で得られた知見を検証するための死後脳研究も最近数多く行われるようになっている。こうした死後脳研究のためには，研究に適した脳試料を提供できるブレインバンクが不可欠である。筆者らは全国に先駆け精神疾患ブレインバンクを構築し 20 年以上にわたって運営してきた。
当バンクは，当事者・家族の積極的参加による運営，賛助会による支援，インフォームド・コンセン
トによる当事者・健常者の生前登録，開かれた研究活動を基本理念としている。2016 年からは日本ブレインバンクネット（JBBN）が組織され，全国に拡がる生前登録者の希望に対応すべく，ブレインバンクの全国ネットワーク化が進められている。本稿ではわが国における精神疾患ブレインバンクの取り組みを紹介するとともに，死後脳試料を用いた精神疾患研究の現状について概説する。
日本生物学的精神医学会誌 32（4）：179‑185, 2021
Key words：psychiatric brain bank，postmortem brain，psychiatric disease，molecular mechanisms

はじめに
これまで精神疾患の生物学的研究は，遺伝学的研究，生理学的研究，画像研究，動物モデル研究など多彩な方向から活発に行われてきており，現在その病態解明は急速に進んでいる。また，これらの研究で得られた知見を検証するための死後脳を用いた分子レベルの研究も最近数多く行われるようになっているが，こうした死後脳研究を実現するためには，研究に適した脳試料を提供できるブレインバンクの存在が不可欠である。筆者らは全国に先駆け精神疾患ブレインバンクを構築し 20 年以上にわたって運10，12）。当バンクは，当事者・家族の積極営してきた的参加による運営，賛助会（つばめ会）による支援，インフォームド・コンセントによる当事者・健常者の生前登録，開かれた研究活動を基本理念としている。さらに，2016 年からは，精神疾患，神経疾患，老化・認知症疾患の死後脳リソース構築の努力を行ってきた施設を中心に日本ブレインバンクネット（Japan Brain Bank Net：JBBN）が組織され，共通のデータベース，集積から保管まで一貫した品質管理システムの実現や全国に拡がる生前登録者の希望に対応すべく，ブレインバンクの全国ネットワーク化に着手している。本稿ではわが国における精神疾患ブレインバンクの取り組みを紹介するとともに，死後脳試料を用いた精神疾患研究の現状について，統合失調症を中心に概説する。
なお，本稿で言及する研究は福島県立医科大学および東北大学の倫理委員会の承認を得ており，ヘルシンキ宣言に基づいた倫理的原則に則って実施され，発表にあたっては十分なインフォームド・コンセントを得て，プライバシーに関する守秘義務を遵守し，匿名性の保持に十分な配慮をした。

1．わが国における精神疾患ブレインバンクの取り組みについて福島県立医科大学では，1997 年 12 月に精神疾患

Current status of psychiatric brain bank and postmortem brain research1）東北大学災害科学国際研究所 災害精神医学分野（〒 980‑8573 宮城県仙台市青葉区星陵町 2‑1）Yasuto Kunii：Department ofDisaster Psychiatry, International Research Institute of Disaster Science, Tohoku University. 2‑1, Seiryo‑machi, Aoba‑ku, Sendai,Miyagi 980‑8573, Japan2）福島県立医科大学 神経精神医学講座（〒 960‑1295 福島県福島市光が丘 1）Yasuto Kunii, Atsuko Nagaoka, Mizuki Hino, Ryuta
Izumi, Risa Shishido, Hirooki Yabe：Department of Neuropsychiatr y, School of Medicine, Fukushima Medical University. 1,Hikarigaoka, Fukushima, Fukushima 960‑1295, Japan

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死後脳研究運営委員会を発足し，わが国で初となるシステマティックな精神疾患ブレインバンクとして10，12）。当バンクでは基本理念とその活動を開始した
して，当事者・家族の積極的参画による運営，任意団体（賛助会）による支援，インフォームド・コン
セントによる当事者・健常者の生前登録，開かれた研究活動，を当初より掲げてきた。ブレインバンクの運営を担う運営委員会は 2006 年より NPO 法人化されており，その活動は，賛助会である「つばめ会」によって精神的，財政的に支えられている。また，当事者および家族の代表と学外の学識経験者からなる審議委員会を独自に設け，定期的に監査を受ける体制となっている。また，現時点で福島県内の13 病院（総合病院精神科，精神科病院）が死後脳集積ネットワーク病院として登録しており，各登録病院にコーディネーターとして運営委員（すべて精神科医師）を置き，患者登録・診断，脳集積作業への協力，当事者，家族への啓発活動などを展開している。運営委員は登録者死亡に対して 24 時間 oncall 体制にあり，定期的に運営委員会がもたれ，より円滑な運営システムについて定期的に検討を行っている。2021 年 2 月現在，生前登録者は 200 名（うち，精神疾患当事者 140 名）となっており（図 1），当然ながら福島県内がもっとも多く 79 例，県外でも東京の 31 例をはじめとして関東からも多くの登録（73 例）があり，九州・沖縄から北海道まで日本各地の広い地域からご登録いただいている（図2）。現在の死後脳集積は 62 例で，そのうち，統合失調症 34 例，双極性障害 10 例，非精神疾患対照 7例などとなっており，生前登録を経ての提供も 14例と増えてきている。なお，これらの死後脳提供例については，遺族との面談，治療機関への聞き取りなどを十分に実施し，さらに診療録をもとに心理学的剖検を行ったうえで，臨床情報をレビューした
3）

Diagnostic Instrument for Brain Science（DIBS）を作成し，該当する症状項目をスコア化し，生前の臨床プロファイルとして利用できるようにしてい11，13，15）
る。一方，集積した脳組織を利用した研究成果は現在までで 30 数報まで得られており，ブレインバンク本来の事業である死後脳リソースの他研究機
7，8，18）も活発で現時点で，国関への提供と共同研究内の研究機関に計 14 件の提供を行っており，それぞれ共同研究を進めている。
さて，冒頭でも触れたとおり，わが国のブレインバンクの取り組みは全国組織化の段階に入っている。もともと，福島精神疾患ブレインバンクは，全国津々浦々に存在する登録者に対応するシステムの必要性から全国ネットワーク化をめざし，日本生物学的精神医学会ブレインバンク設立委員会および同学会ティッシュリソース整備タスクフォース（現ブレインバンク委員会）の活動を推進してきた。その流れを受け，国立精神・神経医療研究センター等すでに神経疾患，老化・認知症疾患のブレインバンク活動を行っている施設と協同し，国立研究開発法人
日本医療研究開発機構（Japan Agency for Medical
Research and Development：AMED）「脳科学研究戦略推進プログラム」の平成 28 年度研究開発課題「臨床と基礎研究の連携強化による精神・神経疾患の克服（融合脳）」の助成を受け，2016 年に JBBN（http://www.jpbrain.net/）が組織されるに至った。
現在設立から 5 年を経たところであるが，全国の生前登録者への対応を含め，共通のデータベース，集積から保管まで一貫した品質管理システムなどの実現をめざし，連携を深めている。また，筆者らはJBBN において，精神疾患診断名の項目の整理，取りまとめを行い，精神疾患リソースデータベースを構築したが，現在，日本では統合失調症 165 例，双極性障害 23 例，うつ病 15 例の死後脳が利用可能となっている。

2．精神疾患死後脳研究の歴史と現在
統合失調症を主とした精神疾患死後脳研究の具体例について述べる前に，まずその歴史を振り返りたい。実は A Alzheimer は，アルツハイマー病における神経病理所見の発見に続いて，統合失調症死後脳の神経病理の探索も行っており，「軽い脳萎縮とある種の組織学的変化」を報告しているが，それ以降この研究は進展しなかった。その後実に 50 年にわたって 200 報以上の統合失調症死後脳における神経病理研究の論文が報告されたが，その結果は一貫せず一致した見解を得るには至らなかった。ついに，
1952 年開催の第 1 回国際神経病理学会では，統合失調症には特異的神経病理所見はないと結論づけられることになり，以来「統合失調症は神経病理学者にとって墓場である」とされ，統合失調症死後脳研究は生物学的精神医学研究の主流からは大きく外れる存在となった。図 3 は，［schizophrenia］［，postmortembrain］のキーワードで Pubmed 検索した論文数の年次推移を示している。1970 年ごろまではほとん
ど報告がなかった死後脳研究が，1990 年代から大幅に増加し，特に 2000 年以降の増加が著しいことがわかる。その背景には，抗精神病薬の作用機序か
らドパミン神経伝達系にかかわる中脳，線条体，辺日本生物学的精神医学会誌 32 巻 4 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.4, 2021

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令和 2 年度に登録いただいた（名）

7 名の疾患別の人数と健常者数

250

健常者，
1200
31150

125
21100 18

1915355046126482

77
67 72 73

185167190

うつ病，
124

双極性障害，
52196

15

令和元年度に登録いただいた

18 1816118139150 156

181

201 206205200

8 名の疾患別の人数と健常者数15121087

統合失調症，
170
H12 H13 H14 H15 H16 H17 H18 H19 H20 H21 H22 H23 H24 H25 H26 H27 H28 H29 H30 R1 R2（年度）累積数
図1

健常者，1うつ病，1
双極性障害，
5

年度ごとの登録者数

生前登録の状況：福島精神疾患ブレインバンク登録開始からの推移（2020 年 2 月現在）

33 都道府県
統合失調症
28 名
双極性障害
66 名
うつ病
13 名
その他の疾患 33 名
健常者
60 名

・福岡 3・大分 2・長崎 1・熊本 1・宮崎 1・沖縄 1・北海道 1・富山 2・石川 2・長野 5・滋賀 2・岐阜 1・広島 1・香川 1・青森 3・秋田 1・山形 1・栃木 6・埼玉 9・茨城 4・千葉 9・群馬 3・東京 31・神奈川 11・京都 3・静岡・愛知 1・奈良・大阪 6・兵庫・和歌山 1

図2・岩手 2・宮城 7・福島 72

313
登録者

生前登録者の全国分布（2020 年 2 月現在）

縁系，皮質路などの脳領域が注目されるようになり，CT，MRI な ど を 用 い た 脳 構 造 画 像 研 究 や singleの重要性が再評価されることとなったということがある。

photon emission computed tomography（SPECT），positron emission tomography（PET）などの脳機能画像研究の進展に伴い，次第に統合失調症の脳病理

このように，現在統合失調症の死後脳研究は非常に活発であり，近年の基礎神経科学分野の目覚まし
い技術革新により，脳内に発現する mRNA，タン182

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（報） 1400
1200
1000
800
600
400
2000

1955～19701971～1980

1981～1990

1991～2000

2001～20102011～2020（年代）

精神薬理学の発展
脳画像研究の発展
分子生物学の発展
図3

統合失調症死後脳研究の年次推移

Pubmed（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）で schizophrenia，postmortem brain のキーワードで検索した論文数の推移。（2020 年 7 月 7 日に調査）

パ ク 質， 脂 質 な ど の 解 析，copy number variation（CNV），DNA メチル化など脳特異的ゲノム多型性の解析等，分子レベルでの検討が急速に行われるようになっている。これらの多面的発展に伴って脳神経科学が進展していること，少量のサンプルで網羅的な解析が可能になったことなどを背景として，死後脳研究は基礎神経科学研究で得られた結果を検証するものという従来の位置づけから，新しい知見を加えて他のアプローチにフィードバックするというより探索的な役割に変化してきているといえる。次に，具体的な項目ごとに精神疾患死後脳研究の現在を概括する。
a．ゲノム，トランスクリプトーム研究
ヒトの脳内では神経細胞の約 30％で染色体構造19）変化がみられるという報告がある 。先に述べたように，脳内に発現する mRNA，CNV など脳特異的ゲノム多型性についての死後脳での解析が進展している。以前から，統合失調症死後脳における mRNA発現解析として，マイクロアレイを用いた網羅的解6）析が多数行われてきたが ，今後は次世代シーケン
シ ン グ（next‑generation sequencing：NGS） 技 術の発展に伴い全 mRNA 発現を統一的に評価する研究の増加が予測される。すでに，大規模データと の 連 結， デ ー タ サ イ エ ン ス と の 連 携 と し て，CommonMind Consortium が公開する健常対照者の死後脳前頭皮質サンプル（206 名）の RNA シーケン
スデータと 15 万人以上の統合失調症の大規模なゲ ノム関連解析（genome‑wide association study：GWAS）データを連結して解析するという，興味深
21）
い試みも行われてきている 。
筆者らも新潟大学脳研究所と共同で，死後脳の線条体から抽出した DNA を用いて CNV 解析を行っ
20）ているが ，この研究では常染色体上の 1,381 領域のゲノムコピー数に統合失調症群で有意差がみられ，85 領域については多重比較補正後も有意であった。このうち 26 領域についてはアジア人集団で新規 の CNV で あ り， 統 合 失 調 症 関 連 の 遺 伝 子（ANTXRL，CHST9，DNM3，NDST3，SDK1，STRC，SKY など）が含まれていた。CNV 領域については遺伝子量を定量したが，統合失調症群ではコピー数が整数倍にならないサンプルが存在し，脳組織内での体細胞変異による CNV の存在が示唆された。

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b．エピゲノム研究
DNA メチル化等のエピジェネティック修飾機構も脳特異性を有すると考えられるためその解析には死後脳研究が不可欠であり，これまで統合失調症死後脳における Reelin，SOX10，CACNA1C などの特定の分子についての DNA メチル化パターンが調べられてきた。筆者らも以前 bisulfite sequencing 法で，死後脳のモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase：MAO）A および MAOB のプロモーター領域における CpG 島の DNA パターンをマッピングして臨床プロファイルとの関連を検討し，男性では MAOAおよび MAOB プロモーターがどちらもほとんど低メチル化アリルであること，メチル化パターンは脳領域ごとに異なることがあること，などを明らかに23）した 。しかし，近年はゲノムワイドに DNA メチ
17，22）
がル化の死後脳プロファイルを解析する研究主流となってきており，米国では，自閉スペクトラム症，双極性障害，統合失調症のエピゲノムの全容解明を目的に PsychENCODE というコンソーシア
1）ムが設立されている 。
c．プロテオーム研究
核酸に比し，タンパク質は構造，機能が格段に複雑でありその解析は困難であるため，核酸の研究に比べて，その解析は遅れてきたが，統合失調症死後
2，16）。
脳のプロテオーム解析は徐々に増えてきている
筆者らも以前，標的プロテオミクスと網羅的プロテオミクスを組み合わせた質量分析による，統合失調4）症死後脳前頭皮質のプロテオーム解析を行った 。
統合失調症脳において 50 種以上のタンパク質発現に変動がみられ，それらのネットワーク解析の結果，GNA13‑ERK シグナル伝達系の減弱が示唆され，すなわち軸索形成やシナプス可塑性の障害が統合失調症病態に関与している可能性が考えられた。

183

め，一致した見解は得られていない。筆者らは浜松医科大学との共同で，生理活性物質の原料として重要なフォスファチジルイノシトールに注目し，質量顕微鏡法および精密微量質量分析という先端技術を用い統合失調症死後脳を解析した結果，統合失調症
前頭前野における特定の分子種のフォスファチジルイノシトールの減少を見いだし，認知機能障害の基14）盤に関連している可能性を明らかにした 。

おわりに精神疾患死後脳研究の現在を福島精神疾患ブレインバンクの脳試料を用いた共同研究を交えながら概説した。現在は，統合失調症をはじめとした精神疾患の死後脳研究が非常に活発に行われ，そのリソースとして死後脳への需要はきわめて高い。このことは，死後脳研究が遺伝学的研究，画像研究，動物モデル研究等で集積した知見を検証するための最終集約点だとすれば，精神疾患の生物学的理解が最終局面に差し掛かっていることを示しているのかもしれない。
なお，本論文に関して開示すべき利益相反はない。
また，本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。
謝辞
本研究は JSPS 科研費 JP19H05223，JP19K08053
および AMED JP20dm0107107，JP20dm0207067，JP20dm0107161 の助成を受けたものです。
文献1 ）Akbarian S, Liu C, Knowles JA, et al（2015）The
PsychENCODE project. Nat Neurosc, 18（12）：1707‑1712.
2 ）Davalieva K, Maleva Kostovska I and Dwork AJ（2016）Proteomics research in schizophrenia. Frontd．リピドーム研究
そのほか，リピドームの観点から統合失調症病態を捉えようとする研究がある。ニューロンやグリア細胞等の脳を構成する細胞の膜成分は脂質で成り，統合失調症患者の赤血球膜中での多価不飽和脂肪酸濃度低下の報告や多価不飽和脂肪酸投与による統合失調症症状緩和の報告などがあり，これ5）まで，ガスクロマトグラフィー や高速液体クロマ
トグラフィー，MR スペクトロスコピー（magnetic9）
resonance spectroscopy：MRS）法 などによる統合失調症死後脳の脂質解析が行われてきているが，リン脂質の種や対象脳領域が研究ごとに異なるた

Cell Neurosci, 10：18.
3 ）Hill C, Roberts S, Keks N, et al（2005）Diagnostic
instrument for brain studies‑revised. Mental HealthResearch Institute, Victoria.
4 ）Hirayama‑Kurogi M, Takizawa Y, Kunii Y, et al（2017）
Downregulation of GNA13‑ERK network in prefrontal cortex of schizophrenia brain identified by combined focused and targeted quantitative proteomics. JProteomics, 158：31‑42.
5 ）Horrobin DF, Manku MS, Hillman H，et al（1991）
Fatty acid levels in the brains of schizophrenics andnormal controls．Biol Psychiatry, 30（8）：795‑805．

184

日本生物学的精神医学会誌 32 巻 4 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.4, 2021

6 ）Horváth S, Janka Z and Mirnics K（2011）Analyzing
schizophrenia by DNA microarrays. Biol Psychiatry,69（2）：157‑162.

with schizophrenia．Sci Rep, 7：45050．
15）Nagaoka A, Kunii Y, Hino M, et al（2020）ALDH4A1
expression levels are elevated in postmortem brains

7 ）Ide M, Ohnishi T, Toyoshima M, et al（2019）Ex-of patients with schizophrenia and are associatedcess hydrogen sulfide and polysulfides production

with genetic variants in enzymes related to proline

underlies a schizophrenia pathophysiology. EMBO

metabolism. J Psychiatr Res, 123：119‑127.

Mol Med, 11（12）：e10695.
8 ）Komatsu H, Takeuchi H, Kikuchi Y, et al（2020）
Ethnicity‑dependent effects of schizophrenia risk16）Nascimento JM and Martins‑de‑Souza D（2015）
The proteome of schizophrenia. NPJ Schizoph, 1：14003.

variants of the OLIG2 gene on OLIG2 transcription17）Numata S, Ye T, Herman M, et al（2014）DNAand white matter integrity. Schizophr Bull, 46（6）：methylation changes in the postmortem dorsolateral

1619‑1628.

prefrontal cor tex of patients with schizophrenia.

9 ）Komoroski RA, Pearce JM, Griffin WS，et al（2001）

Front Genet, 5：280.

Phospholipid abnormalities in postmortem schizo-18）Ohnishi T, Balan S, Toyoshima M, et al（2019）In-phrenic brains detected by 31P nuclear magnetic res-vestigation of betaine as a novel psychotherapeutic

onance spectroscopy：a preliminary study．Psychi-for schizophrenia. EBioMedicine, 45：432‑446.

atry Res, 106（3）：171‑180．
10）國井泰人（2019）精神疾患死後脳研究の実際．日
本生物学的精神医学会誌，30（4）：163‑167.

19）Paquola ACM, Er win JA and Gage FH（2017）Insights into the role of somatic mosaicism in the brain.
Curr Opin Syst Biol, 1：90‑94.

11）Kunii Y, Hino M, Matsumoto J, et al（2019）Differ-20）Sakai M, Watanabe Y, Someya T, et al（2015）As-ential protein expression of DARPP‑32 versus Calci-sessment of copy number variations in the brain ge-

neurin in the prefrontal cor tex and nucleus ac-

nome of schizophrenia patients. Mol Cytogenet, 8：

cumbens in schizophrenia and bipolar disorder. SciRep, 9（1）：14877.

46.
21）Takata A, Matsumoto N and Kato T（2017）Genome

12）國井泰人，松本純弥，長岡敦子，他（2018）生前‑wide identification of splicing QTLs in the human

登録制度に基づく精神疾患ブレインバンクの実践

brain and their enrichment among schizophrenia‑as-─当事者と研究者が協働する研究体制とは─．精

sociated loci. Nat Commun, 8：14519.

神神経学雑誌，120：269‑276.
13）Matsumoto J, Nagaoka A, Kunii Y, et al（2018）Ef-22）Wockner LF, Noble EP, Lawford BR, et al（2014）
Genome‑wide DNA methylation analysis of humanfects of the‑141C insertion/deletion polymorphism

brain tissue from schizophrenia patients. Transl Psy-in the dopamine D2 receptor gene on the dopamine

chiatry, 4（1）：e339.

system in the striatum in patients with schizophrenia.
Psychiatry Res, 264：116‑118.
14）Matsumoto J，Nakanishi H, Kunii Y, et al（2017）Decreased 16：0/20：4‑phosphatidylinositol level inthe post‑mortem prefrontal cortex of elderly patients23）Yang Q, Ikemoto K, Nishino S, et al（2012）DNA
methylation of the Monoamine Oxidases A and B
genes in postmortem brains of subjects with schizophrenia. Open J Psychiatry, 2（4）：374‑383.

日本生物学的精神医学会誌 32 巻 4 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.4, 2021

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■ ABSTRACT
Current status of psychiatric brain bank and postmortem brain research

Yasuto Kunii，Atsuko Nagaoka ，Mizuki Hino ，Ryuta Izumi ，Risa Shishido ，Hirooki Yabe

1, 2）

2）

2）

2）

2）

2）

1） Department of Disaster Psychiatry, International Research Institute of Disaster Science, Tohoku University2） Department of Neuropsychiatry, School of Medicine, Fukushima Medical University
Biological research that is being actively conducted from various directions is rapidly elucidating the pathophysiology ofpsychiatric diseases. Many postmortem brain studies have recently been performed to verify the findings of the above
studies. For such postmortem brain researches, a systematic psychiatric brain bank that can provide brain samples suitablefor study is essential. Since 1997 we have managed the systematic postmortem brain bank on psychiatric diseases
specializes in schizophrenia for the first time in Japan in order to understand and cure psychiatric diseases and currently
maintains 62 brain tissue resources. Since 2016, Japan Brain Bank Net（JBBN）has been organized, and brain banks inJapan are being networked nationwide in order to meet the wishes of nationwide pre‑registered donors. In this article, weshow the practices of psychiatric postmortem brain bank in Japan and the outlines the current status of psychiatric diseasestudies using postmortem brain samples.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 32（4）：179 ─ 185, 2021）