2012年11月16日
第2回がん新薬開発合同シンポジウム
於：東京ステーションコンファレンス ５F ５０３A-D会議室

2．ポストゲノム時代の新薬開発を考える

6．アカデミア施設での個別化医療体制への取り組み
国立がん研究センター東病院 消化管内科 医長

吉野孝之

tyoshino@east.ncc.go.jp
1代表的な分子標的薬とバイオマーカー
がん腫

ターゲット

薬剤

治療効果予測因子

肺癌

EGFR

エルロチニブゲフィチニブEGFR 遺伝子変異あり

肺癌

ALK

クリゾチニブ

ALK 陽性

メラノーマ

BRAF

ベムラフェニブ

BRAF 変異あり

乳がん

HER2

トラスツズマブHER2 過剰発現あり

乳がん

HER2
EGFR

ラパチニブ

HER2 過剰発現あり

胃癌

HER2

トラスツズマブHER2 過剰発現あり

大腸癌

EGFR

パニツムマブセツキシマブKRAS 遺伝子変異なし

Bcr‐Ablイマチニブ
ダサチエブ
ニロチニブ

Bcr‐Abl 融合遺伝子発現あり

慢性骨髄性白血病2分子マーカー導入による細分化‐ 非小細胞肺癌 ‐DANA‐FARBER Cancer Institute 2012 ASCO
アジア人 (n=412)

白人 (n=184)

EGFR 56%

EGFR 38%
Unknown 40%

Unknown 25%

KRAS 13%

EML4‐ALK 7%
KIF5B‐RET
2.3%
ROS1 0.7%

KRAS 5%
HER2 3%
BRAF 1%KIF5B‐RET
0.5%

EML4‐ALK 5%

ROS1 1.5%

国立がん研究センター東病院

HER2 1%
BRAF 1%

後藤功一氏提供スライドを一部改変

分子マーカーに相応する標的薬‐ 非小細胞肺癌 ‐承認済み

アジア人 (n=412)
EGFR 56%

期待される新薬

Gefitinib, Erlotinib, Afatinib
Crizotinib

Unknown 25%

EML4‐ALK 7%
KIF5B‐RET2.3%
ROS1 0.7%

KRAS 5%
HER2 3%
BRAF 1%

Vandetanib, Sorafenib,
Sunitinib, Cabozantinib
Vemurafenib

国立がん研究センター東病院

後藤功一氏提供スライドを一部改変

RET & Vandetanib

Nature Medicine, Mar 2012
Vol 18 No 3, pp323‐467
Institution

Novel fusion

Reference

KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma

KIF5B‐RETKohno et al.
Nat Med2012 (Feb 12)

Cancer InstJapan

RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer

KIF5B-RET, CCDC6-RET
TPM3-ROS1, SDC4-ROS1
EZR-ROS1, LRIG3-ROS1

Takeuchi et al.
Nat Med2012 (Feb 12)

Foundation Med
USA

Identification of new ALK and RET gene fusions
from colorectal and lung cancer biopsies

KIF5B-RET
C2orf44-ALK

Lipson et al.
Nat Med2012 (Feb 12)

Seoul Natl Univ
Korea

A transforming KIF5B and RET gene fusion inlung adenocarcinoma revealed fromwhole-genome and transcriptome sequencing

KIF5B-RET

Ju et al.
Genome Res
2011 (Dec 22)

NCC
JapanTitle

国立がん研究センター研究所

ゲノム生物学研究分野

河野隆志氏提供スライド

RET & Vandetanib

甲状腺髄様癌におけるバンデタニブの開発
海外第III相試験： Vandetanib vs Placebo
プライマリーエンドポイント：PFS

奏効割合
45%
13%

HR 0.46; 95% CI 0.31 to 0.69
P < 0.001

2011年4月FDAが甲状腺髄様癌にバンデタニブを承認
国立がん研究センター東病院

Wells Jr et al. J Clin Oncol 2012

葉清隆、後藤功一氏提供スライド

RET & Vandetanib

RET融合遺伝子陽性の進行非小細胞肺癌に対する
Vandetanibの第II相試験（医師主導治験）• 進行非小細胞肺癌• RET融合遺伝子陽性
凍結検体：RT‐PCR
FFPE：FISH• 20歳以上、PS 0‐2• 1レジメン以上の化学療法歴

登録

Vandetanib
300 mg/day
1日1回経口投与
28日を1コース（肺癌の増悪または毒性のため投与困難と考えられるまで継続）

Primary endpoint：奏効割合
Secondary endpoints：病勢コントロール率、無増悪生存期間、奏効期間、全生存期間、有害事象
予定登録数：15名（期待奏効割合60%、閾値30%、有意水準片側5%、検出力80%）
登録期間：2年→追跡期間：1年
研究資金：平成24年度厚生労働科学研究費補助金【医療技術実用化総合研究事業（臨床研究推進研究事業）】
国立がん研究センター東病院

後藤功一氏提供スライド

非小細胞肺癌治療の今後複数のバイオマーカー検査の測定の重要性が高まる

近い将来

現在

Multiple
Biomarkers

Biomarkers

EGFR

ALK

negative

EGFR

ALK

αEGFR

αALK

CTx

αEGFR

αALK

Marker A Marker B Marker C

αA

αB

αC

negativeCTx8非小細胞肺癌治療の近未来の遺伝子検査アルゴリズム
複数のバイオマーカー検査の同時測定の重要性が高まる？

EGFR遺伝子検査

2,100点ALK融合遺伝子検査（FISH法）
6万5200円 4000点＋2520点
免疫染色は一般免疫染色の400点
XXXX遺伝子検査

XXXX点

YYYY融合遺伝子検査（FISH法）
YYYYY円 YYYY点•相互排他性からEGFR→ALK→XXXX→YYYYと順番に測定していく
確定診断がつくまでに多くの時間を消費•全部を同時測定する
個々の体外診断薬の測定では膨大なコストではどうしたらよいか？
9ALK & Crizotinib

ALK alterationの頻度（肺がん以外）
SettingALK genetic change

Frequency, %Anaplastic large‐cell lymphoma(ALCL)

ALK translocation/fusion, NPM, TFG, TMP3–, TMP4–
ALK

55–851,2

Inflammatory myofibroblastic
tumor (IMT)ALK translocation/fusion, TMP3, TMP4, CARS, CTLC–
ALK

36–622,3

Neuroblastoma

Amplification of ALK locus
Activating point mutations such as (germ line:G1128A, R1192P, R1275Q) (somatic: D1091N,M1166R, I1171N, F1174I, F1174L, F1245C, F1245V,I1250T)

23 (overall)47(sporadic)5

Breast cancer

ALK translocation/fusion

2.46Colon cancer

ALK translocation/fusion

2.46

Esophageal squamous cancer

TMP4–ALKNot reported3

Diffuse large B‐cell lymphoma(DLBCL)

CLTC–ALK, NPM–ALK

Not reported3

Other solid tumors: glioblastoma,melanoma, rhabdomyosarcoma

Wild‐type ALK overexpression

Not reported

1. De Leval L and Gaulard P. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:272–279
2. Lawrence B et al. Am J Pathol. 2000;157:377–384. 3. Webb T, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2009;9:331–356
4. Mossë Y et al. Nature. 2008;455:930–935. 5. De Brouwer S. et al. Clin Cancer Res. 2010;16:4353–62. 6. Lin E et al. Mol Cancer Res. 2009;7:1466–76

ALK & Crizotinib

ResponseBaselineof IMT* to crizotinib
byCTscan13 weeks*: inflammatory myofibroblastic tumors

Butrynski et al. New Engl J Med 2010

ALK & Crizotinib

Phase 1b single‐arm study in patients with ALK‐
positive non‐NSCLC tumors: A8081013
Key entry criteria; N=40
● ALK‐positive non‐NSCLC

malignancy● ALK amplification andALK‐activating pointmutations

Crizotinib 250 mg BID
continuous dosing schedule(cycle = 21 days)

Trial design

Endpoints

Multicenter, Single‐arm, Open‐label
36 months

Primary: Safety, ORR
Secondary: PFS, OS, DR, PK
www.clinicaltrials.gov (NCT01121588)

HER‐2 & Breast and Stomach

HER‐2陽性乳がんと胃がんの一致した結果だからといって同じentityとして統合できるか？
Breast (H0648g*1)
TTP/PFS

OS

Gastric (ToGA*2)

Trastuzumab+CTx

Trastuzumab

Trastuzumab+CTx Trastuzumab

Median

7.4

4.6

6.7

5.5

HR

0.51 (0.59‐0.85)‐

0.71 (0.59‐0.85)‐

P<0.001‐

0.0002‐

Median

25.1

20.3

13.8

11.1

HR

0.80 (0.64‐1.0)‐0.74 (0.6‐0.91)

‐P

0.046

‐0.0046‐*1: Slamon, et al: N Engl J Med 344,2001*2: Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687‐97.
13

HER‐2 & Breast and Stomach

HER‐2標的治療薬の開発状況：乳がん vs 胃がん
複数の検証を通じて両者のbiologyの相同を検討する段階

AgentsCurrent status in mBC

Current status in mGC

Trastuzumab available

available

Lapatinib

available

Phase III (accrual completed)

Pertuzumab

Phase III (positive)

Planning Phase III

TDM‐1

Phase III (positive)

phase III started

Hsp 90inhibitor

Phase II

Phase II (recruiting)BRAF & Melanoma and Colorectal Cancer

BRAF inhibitor: PLX4032 (Vemurafenib)
4020Disease stage
M1aM1bM1c0-20-40-60-80-100mCRC with BRAF MT (V600E)

10075% Change from Baseline(Sum of Lesion Size)

Percent Change from Baseline inLongest Diameter of Target Lesion

60

Melanoma with BRAF MT (V600E)

50250-25-50(RECIST cutoff for PR, 30%)

-75
Patients Treated with Vemurafenib-100*n=19, two patients did not have post-baseline scans after
initiating treatment

 PLX4032 is an oral inhibitor of the BRAF mutant kinase which shows pronounced activity in BRAF mutant melanoma.
 Kopetz et al ASCO 2010 reported on an expansion cohort of patients with BRAF mutant mCRC (n=21) treated with PLX4032 at
MTD of 960 mg bid
 1 confirmed partial response and 4 minor responses (≥ 10% shrinkage) AEs:– Most common: rash and nausea– Others fatigue, diarrhea, neutropenia, elevated alkaline phosphatase, hyponatremia, hypokalemia, and hyperbilirubinemia. Five pts developed
cutaneous squamous cell carcinomas.

Kopetz S, et al.: J Clin Oncol. 2010; 28 (suppl; abstr 3534)

BRAF & Melanoma and Colorectal Cancer

Dabrafenib plus Trametinib combination is promising for
BRAF-mutant melanoma
Progression-free Survival
Probability of Progression-free Survival

1.00.8HazardRatio(95% CI)P Value

9.2

0.56(0.37-0.87)

0.006

9.4

0.39
(0.25-0.62)＜0.001

Eventsno. (%)Median(Mo)Mono47 (87)

5.8

150/1

39 (72)150/2

31 (57)

0.6

0.4

0.2

0.0

Combination 150/2
Combination 150/1
Monotherapy

03

No. at Risk
Monotherapy
Combination 150/1
Combination 150/2

6912Months since Randomization
545454464752253336151326291821115011Flaherty KT, et al.: N Engl J Med. 2012[Epub ahead of print]

BRAF & Melanoma and Colorectal Cancer

BRAF-mutant colorectal cancers (n=23)
Dabrafenib plus Trametinib
Maximum percent reduction frombaseline in tumor site

100
8060

Progressive disease
Stable disease
Partial response

40200-20-40-60-80-100

Corcoran RB, et al.: ASCO 2012

Abstr 3528

BRAF & Melanoma and Colorectal Cancer

Why so different anti-tumor activity
between BRAF-mutant CRC and melanoma?

Recently published nonclinical data suggest a role for receptor tyrosine kinase activation(particularly EGFR) in the resistance mechanism and have demonstrated synergistic activity of thecombination of a BRAF inhibitor and an EGFR inhibitor in in vitro and in vivo models of BRAF-mutant
CRC [Prahallad, 2012; Corcoran, 2012].

The combination of potent inhibitionof the BRAF pathway (with BRAFi
alone or BRAFi/MEKi) with and antiEGFR agent to prevent EGFRmediated resistance is a rational andpromising approach to treat BRAFmutant CRC.

Corcoran RB, Hiromichi E, Turke AB, et al. EGFR-mediated reactivation of MAPK signaling contributes to insensitivity of BRAF-mutant
colorectal cancers to RAF inhibition with vemurafenib. Cancer Discovery 2012; 2:193-195.
Prahallad A, Chong S, Huang S, et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF (V600E) inhibition through feedback activation ofEGFR. Nature 2012; 483:100-103.

ここまでの総括•非小細胞肺がんでは複数の分子マーカーが確立されつつある•臓器横断的な臨床研究の幕開け：Organ‐based versus Biomarker‐basedFirst indicationから2nd indicationへ

RET：甲状腺髄様癌に有効なVandetanibが非小細胞肺がんで医師主導治験が計画中
ALK：非小細胞肺がん以外のがん腫でCrizotinbの有効性を検討中
HER‐2：乳がんと胃がんでTrastuzumabの有効性が確認されたBRAF：悪性黒色腫と大腸癌では薬物応答の違いが明らかに•複数の体外診断薬の測定は膨大なコストが必要になるかも•しかし測定しなければ，最適な治療や新薬（未承認薬）の投与機会が得られない
19

臓器別Multi‐Gene Cancer Panel (カスタムパネル)
他がん腫のdriver/actionable geneに対応不能

20

Pan‐Cancer Multi‐Gene Cancer Panel
他がん腫のdriver/actionable geneにも対応可能
第三世代

46 genes, 739 mutations

KRAS BRAF EGFR

TP53

PIK3CA CSF1R JAK2

PTPN1 ERBB
12

SRC

FGFR3

NPM1

CDKN2
A

SMAD
GNAS
4

PDGFRAMPL

ABL1SMARCB
1KITMETNOTC
H1SMO

NRAS

RET HNF1A

PTEN FLT3 STK11FGFR2RB1

JAK3VHLKDR

HRAS AKT1

ALK

MLH1FBXW7 ERBB4ATM CDH1 IDH1 CTNNB1

APC

FGFR121Pan‐Cancer Multi‐Gene Cancer Panel
ゲノムシークエンス技術の進歩は日進月歩
第三世代

Ion AmpliSeq™ Comprehensive Cancer Panel 1.0
46 genes,
mutations~400739
genes,~10,000 amplicons, one day
ABL1ATM
BRD3CD74
CIITA
DICER1ETV4
ABL2
AXIN2BRD4CD79A
CLP1
DNMT3AETV5NBNNRASPCSK7 PRDM16SDHD
SSX1TFPTACSL3 NCKIPSD
BAP1BRIP1CD79B
CLTC
EGFR
ETV6
NSD1 PDE4DIP
PRF1SEPT5SSX2TFRCACSL6BARD1BTG1CDC73CLTCL1 EIF4A2EWSR1NCOA1NTRK1PDGFBSEPT6SSX4THRAP3FANCCFNBP1 PRKAR1A
HIP1IKZF1KLF6MDM4AFF1BCAR3BUB1B
CDH1CNBP
ELF4EXT1NCOA2 FANCD2NTRK3 PDGFRAPRRX1SEPT9STIL
TLX1FOXL2 HIST1H4I
IL2KLK2 MECOM
AFF3BCL10 C15orf55
CDH11 COL1A1ELK4EXT2NCOA4NUMA1 PDGFRBPSIP1SETSTK11TLX3FANCE
FOXO1HLF
IL21R
KRASMEN1AFF4BCL11A NUP214CANT1CDK4COX6C
ELL
EZH2NDE1PER1PTCH1SETD2STK36FANCF
FOXO3HMGA1IL6ST
KTN1 TMPRSS2METAKAP9BCL11B CARD11CDK6CREB1ELN
FAM123B
NEK9NUP98 PHOX2B
SFPQSUFU
FANCG
FOXO4 PTPN11HMGA2IRF4LASP1 TNFAIP3MITF
AKT1BCL2CARS
CDKN2A
CSF1R
EML4NF1OGG1PICALM
RBM15SFRS3SUZ12FAS
FOXP1HNF1A
ITGA10LCK TNFRSF14MKL1AKT2BCL3CASC5CDKN2B
CTNNB1EP300NF2OLIG2PIK3CA
RHOH
SH3GL1TAF1L
ITGA9LCP1 TNFRSF17MLF1FBXW7FSTL3 NRNPA2B
ALKBCL6CBFA2T3CDKN2CCXCR7EPS15NFE2L2OMD
PIK3R1RNF213
TAL2TOP1FCGR2B
FUS
HOOK3 SLC45A3ITK
LHFP
MLH1APC
BCL7A
CBFB
CDX2CYTSBERBB2NFIBPAFAH1B2PIM1ROS1SMAD4TCF12TP53FCRL4GAS7HOXA11JAK1LIFR
MLL
ARHGAP26
BCL9CBLCEBPA
DCLK3ERBB4TCF3TPM3NFKB2PALB2
PLAG1 HOXA13
RPL22 SMARCA4FEVGATA1JAK2
LMO1MLLT1ARHGEF12 NIN
BCR
CBLB
CEP110
DDB2 SMARCB1ERC1PATZ1PML
RPN1TCL1A
TPM4FGFR1GATA2HOXA9JAK3LMO2 MLLT10ARID1A NKX2‐1BIRC3 FGFR1OPCBLC
CHCHD7DDIT3ERCC2PAX3PMS1RPS6KA2SMO
TCL6GATA3 HOXC11 JAZF1LPPMLLT11NLRP1PAX5PMS2RUNX1SOCS1TET1GMPS
HOXC13JUN
LYL1MLLT3ARNTBLM FGFR2
CCDC6CHEK1DDR2ERCC3NONO
PAX7POU2AF1RUNX1T1SOX2TET2MAF
MLLT4ASPSCR1BMPR1A FGFR3CCNB1IP1 GNAQCHEK2 HOXD11DDX5 KDM5A
ERCC4PAX8POU5F1SBDS
SRC
TEX14FH
GNAS
KDM5C
MAFB
MLLT6ASXL1 NOTCH1BRAF
CCND1CHIC2 HOXD13DDX6ERCC5NOTCH2PBRM1SRGAP3TFE3GOPCHRAS
KDM6A
MALT1MN1ATF1BRCA1 FIP1L1CCND2 PPARG
CHN1 SDHAF2DEKERG
NPM1PBX1PPP2R1A
SDHB
SS18TFEBKDR
MAML2 MNX1GPC3ATIC
BRCA2 FLCN
CCND3CIC HSP90AA1DGKGETV1NR4A3PCM1PRCC HSP90AB1SDHC
SS18L1TFG
FLI1GPHNKDSR
MAP2K1MPL
FLT1GPR124
IDH1 KIAA1549 MAP2K4 MRE11A
FLT3HERPUD1 IDH2KITMDM2MSH2KRAS BRAF EGFR• Developer
TP53 PIK3CAAccess Q1CSF1R JAK2MSH6MSI2• Commercial Launch Q2
CDKN2PTPN1MSN ERBB
NRAS
SRC
FGFR3NPM11MTCP1 2A
MTOR• Detection of somatic variants toMUC1 SMAD
~10%frequencyMPL ABL1RET HNF1A
GNASallele
PDGFRA
MUTYH
4MYB
MYC
MYCL1MYCN
MYH11MYH9MYST3MYST4• SMARCB
Use with Ion 318™ Chip
PTEN FLT3 STK11KIT
MET
1FGFR
RB1 JAK3VHL
KDR
SMO
2HRAS AKT1ALK

MLH1ATM CDH1 IDH1 CTNNB1NOTCH1FBXW7 ERBB4APC

FGFR122個別化医療実現への第一歩
国立がん研究センター東病院単独の試験として2012年7月より開始，現在進行中

23

切除不能・進行・再発ABC試験の概要
1. ⽬的・切除不能・進⾏・再発固形がん患者のがん固有遺伝⼦プロファイリング

固形がん (悪性リンパ腫含む)
説明と同意

Pan‐Cancer Multi‐
登録
Gene Cancer Panel
遺伝⼦変異のプロファイリングを⾏う

治療前生検
ターゲットシーケンスステージ

Expert Panel・分⼦標的薬に対する耐性機構を網羅的体細胞変異検索
2. 対象 (ターゲットシーケンスステージ)

以下のすべての条件を満たすものとする。
1）臨床的に切除不能・進⾏・再発固形がん (悪性リンパ腫も含む) と診断された患者。組織学的確認は必ずしも必要ではない
2）同意取得時年齢20歳以上
3）薬物療法を⾏うことが予定されている (内容は規定しない)
4）⽣検可能病変を有する
5）本試験登録前に試験内容の⼗分な説明が⾏われた
後、患者本⼈から⽂書による同意が得られている
6）ターゲットシーケンスが⾏えるだけの⼗分なDNA量が採取可能と判断される

HER2陽性胃がん
HER2陽性乳がん

EGFR遺伝子変異陽性
非小細胞肺がんHER2標的薬剤を含む治療EGFR ‐TKIを含む治療

その他の固形がん

治療効果判定 (実地診療に準じて行う)
最良総合効果CR, PR, SD≧6週

PD, SD<6SD<6週

病勢増悪

分⼦標的薬耐性機構解明のための説明と同意

網羅的体細胞変異検索

網羅的体細胞変異検索ステージ

治療後生検★治療前後の遺伝子変異を比較し、耐性関連遺伝子を同定する

切除不能・進行・再発ABC試験の概要

固形がん (悪性リンパ腫含む)
説明と同意ターゲットシーケンスステージ

登録

1. ⽬的・切除不能・進⾏・再発固形がん患者のがん固有遺伝⼦プロファイリング

Pan‐Cancer Multi‐
Gene Cancer Panel

治療前生検
Expert Panel・分⼦標的薬に対する耐性機構を網羅的体細胞変異検索
2. 対象 (ターゲットシーケンスステージ)

以下のすべての条件を満たすものとする。
1）臨床的に切除不能・進⾏・再発固形がん (悪性リンパ腫も含む) と診断された患者。組織学的確認は必ずしも必要ではない
2）同意取得時年齢20歳以上
3）薬物療法を⾏うことが予定されている (内容は規定しない)
4）⽣検可能病変を有する
5）本試験登録前に試験内容の⼗分な説明が⾏われた
後、患者本⼈から⽂書による同意が得られている
6）ターゲットシーケンスが⾏えるだけの⼗分なDNA量が採取可能と判断される

HER2陽性胃がん
HER2陽性乳がん

EGFR遺伝子変異陽性
非小細胞肺がんHER2標的薬剤を含む治療

EGFR ‐TKIを含む治療

その他の固形がん

治療効果判定 (実地診療に準じて行う)
最良総合効果CR, PR, SD≧6週

PD, SD<6SD<6週

病勢増悪

分⼦標的薬耐性機構解明のための説明と同意

網羅的体細胞変異検索

網羅的体細胞変異検索ステージ

治療後生検★治療前後の遺伝子変異を比較し、耐性関連遺伝子を同定する

切除不能・進行・再発ABC試験の概要

固形がん (悪性リンパ腫含む)
説明と同意

網羅的体細胞変異検索ステージ

登録3. 対象 (網羅的体細胞変異検索ステージ)

治療前生検

ターゲットシーケンスステージに登録された症例で
1）HER2陽性胃がん、HER2陽性乳がん、EGFR遺伝
⼦変異陽性⾮⼩細胞肺がんのいずれかである
2）直前に下記の薬物療法が⾏われた症例
HER2陽性胃がん：Trastuzumabを含む治療
HER2陽性乳がん：TrastuzumabあるいはLapatinibを含む治療
EGFR遺伝⼦変異陽性⾮⼩細胞肺がん：Gefitinib
あるいはErlotinibを含む治療
3）2)の治療における最良治療効果が「CR」「PR」「6週以上持続することが確認されたSD」のいずれかであり、その後に病勢増悪が確認された症例
4）⽣検可能病変を有する
5）治療後⽣検の⼗分な説明が⾏われた後、患者本⼈から⽂書による同意が得られている
6）網羅的体細胞変異検索が⾏えるだけの⼗分なDNA量が採取可能と判断される

Pan‐Cancer Multi‐
Gene Cancer Panel
Expert Panel

HER2陽性胃がん
HER2陽性乳がん

EGFR遺伝子変異陽性
非小細胞肺がんHER2標的薬剤を含む治療

EGFR ‐TKIを含む治療

その他の固形がん

治療前と比較する

治療効果判定 (実地診療に準じて行う)(治療前後の検体で網羅的体細胞変異
最良総合効果CR, PR, SD≧6週検索を行う)
PD, SD<6SD<6週

病勢増悪
説明と同意

網羅的体細胞変異検索

治療後生検★治療前後の遺伝子変異を比較し、耐性関連遺伝子を同定する

ABC試験の進捗
2012年10月7日現在
症例数

がん腫別登録数

症例数

40症例
軟部肉腫

膀胱がん

胆嚢がん

前立腺がん

肛門管がん

原発不明がん悪性リンパ腫

大腸がん

肝がん

乳がん

肺がん

胃がん

200180160140120100806040200

試験全体の登録数の推移

27

ABC試験運用上必要なものはExpert Panel
ターゲットシーケンスステージ

Reporting/Annotation

Pan‐Cancer Multi‐
Gene Cancer Panel

結果の臨床的解釈

ABC試験でもっとも重要なことはExpert Panel
基礎と臨床のコラボレーション：この一体感を作り上げることが重要
Reporting/Annotation

Pan‐Cancer Multi‐
Gene Cancer Panel

結果の臨床的解釈Pan‐Cancer Panelはその時点で最適なパネルで行えばいい

実例の紹介乳がん症例
PIK3CA
p. H1047R

乳がんを含む固形がんの検討では、PIK3CA変異のうち特にH1047Rで、他のPIK3CA変異あるいはPIK3CA変異がない例に比べ、PI3K/AKT/mTOR
経路の阻害薬により多く奏効したと報告されている
Filip Janku, et al. J Clin Oncol 2012, Cancer Research 2012

進行中の多数の新薬治験（医師主導を含む）の中から，この患者にどの新薬治験を届けるか？
31

Bench to Bedsideを達成するためにNext Step: 先進医療Aへ（何が先進性か？）
実施
準備

臨床研究（ABC試験）

先進医療 A

保険収載

先進性1）Pan‐Cancer Panelの臨床導入
2）Expert Panel, Reporting/Annotation

がん拠点病院や大学病院など多施設での実施可能性の確認

ACCE Model Process for Evaluating Genetic Tests
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近未来の遺伝子検査アルゴリズム
Multi‐Gene Cancer Panel でScreening

Screening
Organ‐Specific Multi‐Gene CancerPanelXXXX
遺伝子変異Orあり
Pan‐Cancer Multi‐Gene Cancer Panel

医療経済性もあり？

IVDで確認EGFR遺伝子検査

2,100点ALK融合遺伝子検査（FISH法）
6万5200円 4000点＋2520点
免疫染色は一般免疫染色の400点
XXXX遺伝子検査

XXXX点

治療薬投与

YYYY融合遺伝子検査（FISH法）
YYYYY円 YYYY点

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アカデミア施設での個別化医療体制への取り組み• 臨床研究ABC試験が進行中
Pan‐Cancer Multi‐Gene Cancer Panelの臨床導入の可能性
Expert Panelの設置とReportingの妥当性• 先進医療Aを目指すため、先進性を明確にする必要あり• 単施設から多施設への展開

出来なければDrug Lagの再現？
To work on ambitious & innovative projects prioritized for patient impact34

ご清聴ありがとうございました
謝 辞
スライド提供およびご指導に感謝します
国立がん研究センター東病院 TR分野
土原一哉先生国立がん研究センター東病院 呼吸器内科 後藤功一，葉清隆先生
国立がん研究センター研究所 ゲノム生物学研究分野 河野隆志先生
国立がん研究センター東病院 消化管内科 土井俊彦，設樂紘平先生
国立がん研究センター東病院 臨床開発センター
大津敦先生
国立がん研究センター東病院 臨床腫瘍病理分野
落合淳志先生国立がん研究センター東病院 化学療法科
内藤陽一先生国立がん研究センター東病院 肝胆膵内科
高橋秀明先生国立がん研究センター東病院 臨床開発センター
山中竹春先生国立がん研究センター多施設臨床試験支援センター 柴田大朗先生

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