がん分子標的治療研究会
Information

1.

第 9 回研究会総会は京都で2005年6月の研究会総会は、平岡真寛先生のご尽力によって、京都市・国立京都国際会館を会場として開催されます（3 頁参照）。

2.

2005 年度研究奨励賞を募集します

分子標的治療の研究分野において、優れた成果を挙げつつある若手研究者を対象とする研究奨励賞を募集します。下記の募集要項（および 52 頁）をご参照下さい。応募書類は 11 月に発送いたします。

募集要項
研究分野：がんの分子標的治療に関する研究
授賞内容：奨励賞賞状
副賞

研究奨励金 20 万円

応募資格：当研究会会員（2004 年 4 月 1 日現在で 40 歳未満）
応募条件：当研究会総会にて発表された課題に限る（年度は問わない）
応募に値すると判断した当研究会 幹事または世話人の推薦
応募書類：11 月に第 9 回研究会総会演題募集要項と共に発送
応募締切：2005 年 2 月 28 日

3.

ホームページをご利用下さい

当研究会のホームページはまだ情報満載というわけではありませんが、今後の予定、過去の研究会での演題一覧などご覧いただけます。これから充実を計る予定ですのでご意見等お寄せ下さい。

URL:http://www.jfcr.or.jp/JAMTTC

4.

次回の発送は 11 月予定です

第 9 回研究会総会募集要項、奨励賞募集要項などをお送りいたします。

July, 2004

がん分子標的治療研究会

1会員状況（2004 年 6 月 30 日現在）
顧
問： 15 名
個人会員： 782 名
学生会員： 105 名
法人会員： 19 社
準法人会員： 263 名
海外個人会員： 3 名
合

計 1187 名● 事務局（財）癌研究会癌化学療法センター内〒 170-8455

東京都豊島区上池袋 1-37-1

TEL:03-3918-0111（内線：4311）FAX:03-3917-7564
E-mail:jamttc-meet@umin.ac.jp● 入会申込みと年会費送付のお問い合わせ（財）日本学会事務センター〒 113-8622

東京都文京区本駒込 5-16-9

TEL:03-5814-5800 FAX:03-5814-5823
E-mail:jamttc@bcasj.or.jp

2

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

第 9 回がん分子標的治療研究会総会開催のお知らせ
第 9 回がん分子標的治療研究会総会
会長 平岡

眞寛

京都大学大学院医学研究科腫瘍放射線科学

第9回がん分子標的治療研究会を京都の地で初めて御世話させていただくことになりました。大変光栄に存じております。京都に居られる諸先生方のお力添えをいただきまして実りの多い研究会を開催いたしたいと思いますので宜しくお願い申し上げます。会期は、2005 年 6 月 30 日（木）、7 月 1 日（金）の 2 日間であり、場所は京都国際会館で開催いたします。奮って演題にご応募下さる様、また研究会にご臨席を賜りますよう心から御願い申し上げます。
がん分子標的治療研究会は、がんの基礎研究の発展によって得られた成果を新たながん分子標的薬剤の開発に繋げることに大きな使命があると思います。シグナル伝達系、増殖因子、DNA損傷・修復、細胞周期、薬剤耐性、血管新生、細胞浸潤・転移、細胞分化、腫瘍免疫などがんの本態に関する機構解明が分子レベルで急速に解明される中で、がん治療の標的になりうる分子がこの数年数多く見出されています。これらの創薬を進め、最終的に実地臨床において有効性を示す分子標的薬剤として認知されるには多くの高いハードルがあります。基礎と臨床の研究者、薬学者との連携、更には企業との産学連携がこのハードルを越える大きな力であり、本研究会はその連携を提供する場として大きな役割を担っていると考えます。
この研究の流れは、トランスレーショナルリサーチ（TR）そのものであり、この研究会が中心となってがん TR プロジェクトが実現したことは象徴的な出来事です。
一方、既に臨床に用いられ、広く有用性が認められている分子標的薬剤があります。その中で予想以上の有害事象が認められ、その機序を明らかにすること、有害事象、更には効果を予測する手法の開発については臨床サイドから基礎研究者への大きな期待があります。
従来の薬剤にない新たな作用機構を有することにより、効果をどのように評価するか、従来の抗がん剤、あるいは放射線治療とどのように組み合わせていくか、標的となる分子をサロゲートにした個別化治療が可能かなど分子標的薬剤の臨床導入に伴う課題は少なくありません。
京都の会議におきましては、分子標的薬剤の現状、課題、今後の展望について、基礎と臨床の対話を活発に行なえる場になることを強く希望しており、そのような企画を実現したいと考えております。
梅雨の時期での開催となりましたが、木々の緑が映える美しい時期でもあります。週末を京都散策で楽しんでいただければ幸いでございます。活発で有意義な研究会にするため、多くの皆様のご来洛を心からお待ち申し上げております。

第 9 回がん分子標的治療研究会総会

開催要項

2005 年 6 月 30 日（木）9：30 〜 7 月 1 日（金）17：00 予定
国立京都国際会館〒 606-0001 京都市左京区宝ヶ池
演題募集： 詳細は 11 月に発送される演題募集要項をご覧下さい。
演題締切： 2005 年 2 月 28 日
会
会

July, 2004

期：
場：

がん分子標的治療研究会

32004 年度研究奨励賞授与される奨励賞選考にあたって
国立感染症研究所生物活性物質部
2004 年度研究奨励賞選考委員長

上原至雅

本会の奨励賞は、会員のうちがん分子標的治療研究の進歩に大きく寄与する研究を発表し、なお将来の発展を期待しうる若手の研究者に対して授与される。受賞人数は2名程度を原則とするが、選考にあたっての内規として、基礎系と臨床系からそれぞれ一人ずつの受賞が望ましいとされている。本年度は6名の応募があり、選考委員（秋山、今井、桑野、鶴尾、平岡の各先生と小生）による厳正な選考の結果、基礎系から臼井健郎博士（理研）、臨床系から中谷文彦博士（九大院医）が選ばれ、バランスのとれた受賞となったことは幸いであった。なお、他の応募者の業績内容も今後の発展が大いに期待される優れたものであったことを申し添え、さらなる奮起を期待したい。
臼井博士の受賞課題は、「微小管チェックポイントを活性化する抗がん剤の開発」
である。微小管チェッ
クポイントは正常細胞においてM期での染色体分離に関わる紡錘体に何らかの異常がおきたときにその異常が修復されるまで細胞周期進行をM期で停止させる機構である。しかし、がん細胞でこのチェックポイ
ントが活性化されるとアポトーシスへと進行し、がん細胞特異的な細胞死へと導くことができる。臼井ら
は、微生物が生産する低分子化合物の探索から微小管チェックポイントを活性化し、細胞周期をM期に停止させる物質をいくつか見出し、それらの作用機構を解析した。詳細は受賞者本人の文章にゆずるが、独自の探索から見出した物質の解析から新しい分子標的の存在と抗がん剤のリード化合物としての可能性を示したことが大きく評価され、これからの創薬開発が期待された。
中谷博士の受賞課題は、「融合蛋白質 EWS-Fli1 の標的遺伝子としての p21 の同定− Ewing 肉腫の発がん機構の解明と分子標的治療の可能性」
である。Ewing肉腫は若年層に好発する悪性度の高い骨軟部腫瘍で、染色体転座の結果形成される融合蛋白質EWS-Fli1が異常な転写因子として働き、強力な発がん作用を持つ
ことが知られていた。中谷らは、この融合蛋白質の発がん機構の解析から、p300 の HAT 活性抑制を介してp21の発現を抑制することがEwing肉腫の発がんに寄与していることを示した。EWS-Fli1の直接的な標的遺伝子を解明し、臨床治験中であるHDAC阻害剤による分子標的治療の可能性を示したことで、臨床的にも意義のある研究と評価された。
受賞されたお二人のますますのご発展を祈念するとともに、多くの若手の研究者がそれぞれオリジナリ
ティーのある発見をめざして一層の研鑽を積まれんことを期待したい。

4

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

がん分子標的治療研究会研究奨励賞受賞

微小管チェックポイントを活性化する抗がん剤の開発
独立行政法人理化学研究所

抗生物質研究室

臼井 健郎
微小管チェックポイントは正常細胞において、M期での染色体分離に関わる紡錘体に何らかの異常が起きたときにその異常が修復されるまで細胞周期進行をM期で停止させる機構である。しかしほとんどの腫
瘍細胞においてこのチェックポイントが活性化されると、アポトーシスへと進行し、腫瘍細胞特異的な細胞死へと導くことが出来る。したがってM期における微小管チェックポイントの活性化は抗がん剤の良い標的の一つであると思われる。我々は微生物が生産する低分子化合物から、微小管チェックポイントを活性化して細胞周期をM期に停止させる物質を見出し、作用機構解析を通じて新たな抗がん剤のリード化合物としての可能性を検討している。
Tryprostatin A (TPS-A) は細胞周期進行をM期で停止させる活性で見出された化合物であり、微小管ネッ
トワークを破壊する。微小管重合に対する作用を検討したところ、既存の微小管作用薬とは異なり、チュー
ブリン上の微小管結合蛋白質相互作用部位に作用することによりTau, MAP2などによって誘導される重合を阻害することを明らかにした。
PironetinもTPS-A同様、微小管ネットワークを破壊し、細胞周期進行をM期にて停止させることにより腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する。Pironetinはチューブリン直接に作用し、重合を阻害することが明らかとなった。そこでビオチン化体を作成し、細胞内たんぱく質との結合を検討したところ、チューブリン
と特異的に共有結合すること、また結合部位は α- チューブリンの Lys352 であることを明らかにした。これまで結合部位が知られている微小管作用薬のほとんどがβ-チューブリンに結合するのに対し、本薬剤はα- チューブリンに結合することが証明された始めての薬剤である。またこの結合部位は重合の際に βチューブリンの GTPase ドメインに直接相互作用する部位であることから、ビンカアルカロイド同様、
GTPase ドメインに作用することにより微小管重合を阻害していると考えられる。
Terpendole E (TerE) は細胞周期進行をM期で停止させるが、TPS-A, pironetinと異なり微小管には影響を与えない。TerE 処理により M 期停止した細胞の形態を観察したところ、中心体不分離の monospindle が観察された。この形態はM期で機能する微小管モーター蛋白質Eg5を阻害した場合に見られる形態に酷似しており、実際に in vitro において TerE が他のキネシンのモーター活性は阻害せず、Eg5 のモーター活性を特異的、可逆的に阻害することを明らかにした。
微小管作用薬はがん化学療法の上でよく使われる薬剤のグループであるが、そのほとんどがチューブリ
ンを直接の標的をしたものであり、その結合部位も β- チューブリン上の 3 つの部位（コルヒシン、ビンカ
アルカロイド、タキソール結合部位）に限局されていた。しかしながら本研究により、チューブリン分子
上に薬剤の標的となりうる部位がこの3ヶ所以外にも存在すること、またチューブリン分子と作用するモー
ター蛋白質を含めた微小管結合蛋白質もM期阻害剤の標的として有効であることが示された。特にEg5のようにM期で活性化し、M期の進行に必要な蛋白質を標的とすることは、M期以外にも様々な機能を果たしているチューブリンを標的とするよりも、より毒性の低い抗がん剤の開発につながると考えられる。
本研究を行うにあたり、終始ご指導、ご鞭撻頂いた長田裕之先生、多数の共同研究者の皆様にお礼申し上げます。
July, 2004

がん分子標的治療研究会

5がん分子標的治療研究会研究奨励賞受賞

融合蛋白質 EWS-Fli1 の標的遺伝子としての p21 遺伝子の同定− Ewing 肉腫の発がん機構の解明と分子標的治療の可能性−
九州大学大学院医学研究院整形外科学分野

中谷 文彦
がん分子標的治療研究会奨励賞の受賞にあたりまして、関係諸先生方に厚く御礼申し上げます。受賞の対象となりました研究は、悪性骨軟部腫瘍の中で若年者に好発し最も生命予後不良な腫瘍でありますEwing
肉腫の、がん化過程とそれに基づいた分子標的治療の解析です。染色体転座によって形成される融合遺伝
子は、白血病や悪性リンパ腫などの造血器腫瘍と共に、骨軟部腫瘍においても多数存在し、腫瘍化に重要な役割を果たすと考えられています。Ewing 肉腫においても、その約 90％に 11 番染色体と 22 番染色体の転座が見られ、転座切断点に存在する EWS 遺伝子と Fli1 遺伝子が融合し、融合遺伝子 EWS-Fli1 が生じます。EWS-Fli1 遺伝子を導入した線維芽細胞はがん化することから、EWS-Fli1 は異常な転写因子として働き、強力ながん化作用を持っていると考えられていました。しかしながら、そのがん化機構の詳細、すな
わちEWS-Fli1の標的遺伝子についてはその全貌の解明に至っていませんでした。我々は以前より、Ewing肉腫に対する分子標的治療の開発を目的に、EWS-Fli1融合蛋白によるがん化機構について研究を行っており、
EWS-Fli1 が細胞周期の G1 期から S 期への移行を調節する細胞周期制御因子の発現を変化させることを見いだしていました。今回、各種プロモーターアッセイ、及びゲルシフトアッセイを用いてCyclin dependent
kinase inhibitor のひとつである p21 のプロモーター領域に、異常な転写因子である EWS-Fli1 が作用し、その発現を強力に抑制していることを明らかにしました。さらに、この抑制メカニズムを詳細に検討する中で、EWS-Fli1融合蛋白がヒストンアセチル化酵素（HAT）活性を持つ転写の共因子p300/CBPと複合体を形成し、そのヒストンアセチル化活性を阻害、結果としてp21転写開始領域のヒストンのアセチル化を抑制することを見いだしました。すなわち、EWS-Fli1 は p300 の HAT 活性阻害を介して p21 発現を抑制、その結果G1期からS期への細胞周期移行の調節機構が破綻し、無秩序な細胞増殖をおこすのではないかと考えられました。そこで新規抗がん剤として研究が進められており、標的遺伝子のヒストンアセチル化促進を介して p21 蛋白の発現を増強する、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDACI）が Ewing 肉腫の分子標的治療に有望なのではないかという仮説を立て、更に研究を進めました。その結果 Ewing 肉腫細胞に各種
HDACIを投与すると著しい殺細胞効果を認め、このとき濃度依存的にヒストン脱アセチル化を阻害することによって、Ewing肉腫細胞内のヒストンアセチル化活性が回復し、p21の発現が著明に増加しました。さらに、現在新規抗がん剤として臨床治験中である HDACI を Ewing 肉腫細胞の皮下 Xenograft マウスに投与すると、低濃度で腫瘍増殖抑制効果が認め、このとき腫瘍細胞はアポトーシスを起こしていました。以上の結果から、融合蛋白質EWS-Fli1がp21を抑制することがEwing肉腫のがん化機構の一つであると考えられ、ヒストンアセチル化を促進し、p21の発現を増強するHDACIが分子標的治療薬となることが強く期待されます。
これらの研究成果は九州大学大学院医学研究院整形外科 岩本幸英教授、田仲宏先生のご指導のもと、多くの共同研究者の方々の協力の上に行われたものであり、紙面をお借りしまして深く御礼申し上げます。

6

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

第8回がん分子標的治療研究会総会を終えて第 8 回がん分子標的治療研究会総会
会長 秋

山 伸 一

鹿児島大学・大学院医歯学総合研究科・分子腫瘍学

例年より2週間程早く 5月 13、14日の両日、研究会総会を開催させていただきました。理由は、鹿児島の梅雨時の豪雨で交通が寸断されると参加される先生方に大変御迷惑をおかけするのではないかということと、せっかく鹿児島までおいでいただくので、研究会の前後に鹿児島の自然を楽しんでいただきたいと考えたためです。初日はあいにくの雨でしたが、2日目は、快晴とまではいきませんでしたが、錦江湾と櫻島の景観が会場からも望める天気となりほっとしました。
どうすれば、九州の南端にある地方都市まで足を運んでいただけるのか、隔週スタッフが集まり知恵を絞りました。プログラムを充実し魅力的な研究会にするしかないということで、どういう研究に焦点を当て、どのような研究者に講演をお願いするのか喧々囂々議論し今回のプログラムとなりました。
特別講演は、モデレーターの桑野信彦先生のウイットあふれる御紹介の後、宮園浩平先生にTGF-βについてお話いただきました。TGF-βシグナルは、進行した癌ではむしろprooncogenicに働くこと、今後TGFβの阻害剤が進行した癌などで応用される可能性があることなど、大変興味深いものでした。今回は、シンポジウムを2つ組みました。それぞれのテーマの最先端で御活躍の国内の先生方に講演をお願いすると共に、海外から 2 名の企業の研究者に講演をお願いしました。ランチョンセミナーも 2 題、各々大鵬薬品
工業とノバルティス

ファーマ株式会社にお願いして開催させていただきました。トロント大学のRobert

S. Kerbel 教授には最近注目を集めている oral low dose metronomic chemotherapy についてお話いただきました。ノバルティスの Alex Matter 教授には、最近注目されている分子標的薬剤、中でもスタウロスポリ
ン誘導体 PKC412, EGF-R, ErbB2, KDR-R を標的とする AEE788 などについてお話し頂きました。すばらし
い講演者を御招待して頂きました両社の関係者の方々に厚く御礼申し上げます。最近注目されているAurora
kinase, HSP90, Raf-kinaseなどの阻害剤についてワークショップを組む案もでましたが、主として海外で活発に開発が行われていること、タイトなスケジュールなどから断念しなければならなかったのは心残りです。
お蔭様で数多くの興味深い演題が集まり、口演、ポスター両会場での活発な討論などで大変充実した研究会総会にしていただきましたことを深謝いたしますとともに、本研究会の今後の発展と会員の皆様方の益々の御活躍を祈念しております。社会に貢献できるような研究成果をあげて、本研究会が一層発展することを願っております。

July, 2004

がん分子標的治療研究会

7第8回がん分子標的治療研究会総会報告
発表演題名一覧
特別講演
モデレーター
桑野 信彦（久留米大学）
TGF-β シグナルによる癌の制御○宮園 浩平東京大学大学院医学系研究科分子病理学

シンポジウム I
薬剤感受性に関与する因子群と分子標的薬剤
モデレーター
植田 和光（京都大学大学院農学研究科）
鶴尾 隆（東京大学分子細胞生物学研究所）
オーダーメイド医療実現に向けての抗がん剤感受性予測システムの開発○片桐 豊雅、中村 祐輔
東大医科研 ヒトゲノム解析セ
細胞周期プロファイリング技術による抗がん剤感
受性試験の可能性○石原 英幹1、吉田 智一1、松嶋 朋子1、山崎正稔1、
鳥越 泰光 1、中山 智1、川崎 由子1、片山 あや
1、小林 弘典 1、須藤 保 2、上野 直人 2
1 シスメックス株式会社 中央研究所
2MD アンダーソンがんセンター
抗癌剤トランスポーター遺伝子の機能性 SNPs
○杉本 芳一 1,2
1 癌研 癌化療セ 分子生物治療
2 共立薬大 化学療法

The XIAP Antisense Compound, AEG35156/GEM640,
Exhibits Profound Antitumor Activity in Multiple Human Cancer Xenograft Models.
○ Gillard John W.1、McManus Dan1、Cherton-Horvat Gabriele1、Wang Hui2、Kandimalla Ekambar
R. 3、Zhang Ruiwen 2、Agrawal Sudhir 3、Batist
Gerald 4 、Kandouz Mustapha 4 、Vanderhyden
Barbara5、Shaw Tanya5、LaCasse Eric1、Durkin
Jon1
1Aegera Oncology Inc. and Aegera Therapeutics Inc.
2Department of Pharmacology and Toxicology, University of Alabama
3Hybridon, Inc.
4Lady Davis Institute
5Ottawa Regional Cancer Centre and the Universityof Ottawa

シンポジウム II
癌治療の新たな道−血管新生の制御
モデレーター
渋谷 正史（東京大学医科学研究所）
平岡 眞寛（京都大学大学院医学研究科）
VEGF を中心とした血管新生制御機構○渋谷 正史東京大学医科学研究所
新規血管新生調節分子の単離・同定と機能の解析○佐藤 靖史東北大学加齢医学研究所

第 8 回がん分子標的治療研究会プログラム
第1日
セッション

55
00

9

50

10

5月13日(木)テーマ

セッション１

12
13
14
15

セッション2

畠
西尾

清彦
和人

S11〜S17

耐性因子・感受性因子、その他

河野
楠原

公俊
洋之

S21〜S28

特別講演

桑野

信彦

18

宮園浩平(東大)00
30

セッション710

15

セッション81100

ランチョン100
05
30

Robert S. Kerbel(Univ. of Tronto)

高橋

豊

ポスター

LS1

（幹事会並行開催）

総会、授賞式

モデレーター

演題番号

DNA複製・修復、テロメア、細胞周期

吉田
稔
新津洋司郎

S71〜S78

血管新生、転移・浸潤

矢守
長田

S81〜S88

シグナル伝達系、増殖因子・レセプター、
転写因子

中野 修二
丸田
浩
秋山 伸一
和田 守正
小野 眞弓
小林 淳一
小宮山寛機
赤池 孝章
友田
夫
岡 三喜男

セッション3

シグナル伝達系

安達 正晃
上原 至雅

S31〜S37

セッション4増殖因子・レセプター、転写因子

梅沢
前原

一夫
喜彦

S41〜S48

シンポジウムI

薬剤感受性に関与する因子群と分子標的薬剤

植田
鶴尾

和光
隆

SY11〜SY14

腫瘍免疫

珠玖
曽根

洋
三郎

癌遺伝子、遺伝子治療

谷口俊一郎
中川原 章

20

00
05

セッション555

セッション6

血管新生、転移・浸潤、細胞骨格、その他
サイトカイン、腫瘍免疫、DNA複製・修復、その他

2040

5月14日(金)テーマ

耐性因子・感受性因子

アポトーシス

12

00
10

13

20
25

14

02

S51〜S57
S61〜S66

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

ランチョン2

Alex Matter(Novartis Inst. for Tropical Diseases)

セッション9分化抗原・分化誘導・アポトーシス

セッション10

アポトーシス

シンポジウムII

癌治療の新たな道−血管新生の制御

50

15
16

19

8

セッション

9

40
50

16
17

演題番号

耐性因子・感受性因子

50

11

第2日
モデレーターOpening Remarks

30

隆夫
裕之

鶴尾

隆

本間
中川
内藤
上田

良夫
昌之
幹彦
龍三

渋谷
平岡

正史
眞寛

P-101〜P-110
P-201〜P-210
P-301〜P-310
P-401〜P-408
P-501〜P-508

LS2
S91〜S95
S101〜S106

SY21〜SY24

Closing remarks

News Letter No.8

チミジンホスホリラーゼの血管新生活性機構○原口 みさ子、五反田 丈徳、中島 融一、古川 龍
彦、秋山 伸一
鹿児島大学 医歯学総合研究科 分子腫瘍
THALIDOMIDE: A NOVEL TEMPLATE FOR
ANTICANCER DRUGS○ David I. Stirling
Celgene Corporation

セッション 1 耐性因子・感受性因子
モデレーター
畠 清彦（(財)癌研究会癌化学療法センター）
西尾 和人（国立がんセンター）
アポトーシス抑制タンパクc-IAP1をベスタチンは減少させアポトーシスを増強する○関根 啓子 1,2、藤井 秀二 1、山田 正敏 1、安部 史
紀 1、西川 清広 1、鶴尾 隆 2、内藤 幹彦 2
1 日本化薬（株） 医薬事業本部 創薬本部
2 東京大学 分子細胞生物学研究所
11q22 増幅標的遺伝子 cIAP1 発現の子宮頚部扁平上皮癌の放射線感受性におよぼす意義○井本 逸勢 1 、津田 均 2 、広橋 説雄 3 、稲澤譲治 2
1 東京医歯大・難治研・分子細胞遺伝
2 防衛医大 第 2 病理3 国立がんセ研究所 病理部
第 8 回がん分子標的治療研究会総会ポスター

ヒトがん細胞株パネルを用いた抗がん剤感受性規
定遺伝子のスクリーニング○旦 慎吾1、向井 由美子1、山崎 佳波1、吉田 陽
子 1、中村 祐輔 2、矢守 隆夫 1
1 癌研・癌化療セ
2 東大・医科研・ヒトゲノム解析セ
小胞体ストレスを介した膀胱癌シスプラチン耐性獲得の分子機構○角田 俊之、猪口 淳一、平田 晃、増田 克明、横溝 晃、江藤 正俊、古賀 寛史、内藤 誠二
九州大学 医学部 泌尿器科
グルコース飢餓ストレス下でのシスプラチンの高感受性化の機序解析○奥村 純 1、冨田 章弘 1、鶴尾 隆 1,2
1 東大・分生研
2 癌研・癌化療セ
5-FU 代謝関連酵素遺伝子発現調節機構の解明○谷本 圭司1、下國 達志1,2、右近 圭1,3、野口 琢
矢 1、檜山 桂子 1、西山 正彦 1
1 広島大学・原医研・遺伝子診断治療開発
2 北海道大学・大学院医学研究科・外科治療学
3 広島大学・原医研・腫瘍外科
進行期子宮頸癌の温熱放射線治療抵抗性に関与する遺伝子発現○播磨 洋子、澤田 敏
関西医科大学セッション 2 耐性因子・感受性因子、その他
モデレーター
河野 公俊（産業医科大学医学部）
楠原 洋之（東京大学大学院薬学系研究科）
進行期非小細胞肺癌のゲフィチニブに対する感受性予測○柿内 聡 司 1 、 醍 醐 弥 太 郎 2 、矢 野 聖 二 1 、
福岡 正博 4 、鶴尾 隆 3 、曽根 三郎 1 、中村祐輔 2
1 徳島大学 医学部 分子制御内科
2 東大医科研 ヒトゲノム解析センター
3 東京大学分子細胞生物学研究所
4 近畿大学 医学部 腫瘍内科
ゲフィチニブ耐性遺伝子の検索○端山 直樹1、福本 久郎1、荒尾 徳三1、塩見 和1、Sonne Korfee1、下山 達1、小泉 史明1、西條 長
宏 1、西尾 和人 1、鈴木 俊宏 2、兎川 忠靖 2、田邉 信三 2
1 国立がんセンター中央病院 特別支援施設
2 明治薬科大学 分析化学教室
BCRP は gefitinib(iressa)の耐性因子である○塚原 里美、柳瀬 香恵、今井 康雄、杉本芳一
癌研 癌化療セ 分子生物治療
薬物トランスポーター BCRP は Estrogen 関連化合物を輸送する○今井 康雄 1、杉本 芳一 1,2
1 癌研究会 癌化学療法センター
2 共立薬科大学 化学療法

July, 2004

がん分子標的治療研究会

9肺胞II 型細胞と急性骨髄性白血病由来の細胞株で高発現する ABCA3 の機能解析○植田 和光、木岡 紀幸
京都大学大学院農学研究科応用生命科学専攻
腎刷子縁膜トランスポーター（MRP4, BCRP）の基
質選択性の比較○楠原 洋之、竹内 健二、近藤 千尋、杉山雄一
東京大学 大学院薬学系研究科
癌細胞に発現するトランスポーター LST-2 は乳癌の新たな独立予後規定因子である○小野川 徹1,2、鈴木 貴5、阿部 高明3,4、井伊 貴
幸 1 、大塩 博 1 、深瀬 耕二 1 、片寄 友 1 、
力山 敏樹 1、及川 昌也 1、山本 久仁治 1 、
海野 倫明 1
1 東北大学大学院 消化器外科学分野
2 日本学術振興会
3 東北大学大学院 分子血管病態学分野
4 科学技術振興事業団 さきがけ研究 21
5 東北大学大学院 病理診断学分野
アミノ酸トランスポーター抑制よる抗腫瘍効果の検討○金井 好克、遠藤 仁
杏林大学医学部薬理学教室

セッション 3 シグナル伝達系
モデレーター
安達 正晃（札幌医科大学第一内科）
上原 至雅（国立感染症研究所）
NSAIDs と Bortezomib 併用による大腸癌に対する新たな治療○南 貴恵、安達 正晃、今井 浩三
札幌医科大学大学院医学研究科第一内科
大腸癌における分泌型 Frizzled 関連蛋白遺伝子のメチル化と Wnt シグナル経路制御の解析○鈴木 拓 1、豊田 実 1、時野 隆至 2、今井 浩三 1
1 札幌医科大学第 1 内科
2 札幌医科大学がん研分子生物
第3世代ビスフォスフォネート製剤の抗白血病効果○木村 晋也、湯浅 健、前川 平
京都大学 医学部付属病院 輸血細胞治療部
抗腫瘍活性物質 FR901464 による小胞体ストレス誘導機構○田代 悦 1,2,3、中島 秀典 4、井本 正哉 3、吉田
稔 1,2
1 理化学研究所 化学遺伝学研究室
2 科学技術振興機構 CREST
3 慶應義塾大学 理工学部 生命情報学科
4 藤沢薬品工業（株） 探索研究所
FK228 による「神経線維腫症」（NF）の「シグナル療法」○丸田 浩 1、広川 弓子 1、中島 秀典 2
1 ルードビッヒ国際癌研究所 メルボルン支部
2 藤沢薬品探索研

10Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

婦人科癌における Ras/Estrogen Receptor/MDM2 経路を標的にした癌治療法開発の試み○須賀 新、加藤 聖子、和気 徳夫
九州大学 生医研 ゲノム創薬治療学分野
MEK阻害剤とチューブリン重合阻害剤の併用による腫瘍縮小効果○川畑 拓誠、渡邊 一石、谷村 進、河野 通明
長崎大院医歯薬 生命薬科学 細胞制御

セッション4 増殖因子・レセプター、転写因子
モデレーター
梅沢 一夫（慶應義塾大学理工学部）
前原 喜彦（九州大学大学院医学研究院）
Pan-erbB receptorをターゲットとした食道癌の分子標的治療○阿古 英次、山下 好人、大平 雅一、久保 尚士、
山崎 政直、井上 透、西原 承浩、山田靖哉、八代 正和、石川 哲郎、平川 弘聖
大阪市立大学大学院 腫瘍外科（第一外科）
FGF receptor2阻害剤によるスキルス胃癌の分子標的治療の可能性○中村 和憲 1、八代 正和 1、天道 正成 1、三輪 篤
史 1、澤田 鉄二 1、平川 弘聖 11 大阪市立大学医学部 腫瘍外科
2 キリンビール医薬探索研究所
非小細胞肺癌における ZD1839(Iressa)の薬剤感受性と Herceptin 併用に関する増強効果○中村 寿 1 、藤井 輝彦 1 、高森 信三 2 、福永真理 2、白水 和雄 2、桑野 信彦 1
1 久留米大学医学部先端癌治療研究センター
2 久留米大学医学部外科
EGFR 阻害剤 ZD1839 のアポトーシス誘導におよぼす活性化 Src および Ras の機能○有山 寛、柴田 義宏、馬場 英司、三ツ木
健二、原田 実根、中野 修治
九州大学大学院医学研究院病態修復内科学
ヒストン修飾による分化制御○横山 和尚理化学研究所、バイオリソースセンター
トポイソメラーゼII 阻害剤TAS-103による転写因子 Sp1 のリン酸化とアセチル化○和泉 弘人、鳥越 貴行、吉田 毅、若杉 哲郎、新名 一郎、五十嵐 友紀、河野 公俊
産業医科大学医学部分子生物学
多発性骨髄腫(MM)に対する新規 NF-κB 阻害剤
DHMEQ による分子標的療法の基礎的検討○堀江 良一 1 , 4 、渡邉 真理子 1 、Z a h i d u n n a b i
Dewan2、岡村 隆光 3、溝口 秀昭 3、東原 正明 1、
渡辺 俊樹 4、山本 直樹 2、梅澤 一夫 5
1 北里大学医学部 内科学 IV
2 東京医科歯科大ウイルス制御学
3 東京女子医大 血液内科
4 東京大学医科学研究所 人癌病因遺伝子分野
5 慶應義塾大学理工学部応用化学科生物化学News Letter No.8

新規NF-κB阻害剤DHMEQを用いたATLの治療と発症予防の可能性○渡邉 俊樹 1、渡辺 真理子 2、正田 桃子 1、相澤繁美 1、石田 尚臣 1、宇都宮 與 3、山口 一成 4、
梅沢 一夫 5、堀江 良一 1,2
1 東京大学・医科研・人癌病因遺伝子分野
2 北里大学・医・内科学第 43 今村病院分院
4 熊本大学・医・輸血部
5 慶応大学・理工・応化

同種造血幹細胞移植後 ATL 症例における HTLV-I
特異的 CTL 応答○原嶋 奈々江1、栗原 清1、宇都宮 與2、田野崎 隆
二 3 、増田 昌人 4 、大橋 貴 1 、岡村 純 5 、神奈木 真理 1
1 東京医歯大・院医歯学総合・免疫治療学
2 今村病院分院・血液内科
3 国立がんセンター・中央病院
4 琉球大学・医学部・第二内科
5 国立九州がんセンター・臨床研究部

セッション 5 腫瘍免疫セッション 6 癌遺伝子、遺伝子治療

モデレーター
珠玖 洋（三重大学医学部）
曽根 三郎（徳島大学医学部）
低フコース型抗体によるADCC活性および抗腫瘍活性の増強○設楽 研也 1、丹羽 倫平 1、秋永 士朗 2
1 協和発酵工業 東京研究所
2 協和発酵工業 医薬研究本部
肺癌に対する癌特異的抗体療法を目指した標的分子の検索○水上 真紀子、竹之山 光広、福山 隆、永田好香、宗 哲哉、市来 嘉伸、安田 学、菅谷 将
一、花桐 武志、杉尾 賢二、安元 公正
産業医科大学 第二外科
survivin 2B ペプチドワクチン療法における自然免
疫リガンドとしての熱ショックタンパク質の有用性とそのメカニズム○田村 保明、黒滝 武洋、井手之上 里美、
山本 雅明、鶴間 哲弘、鳥越 俊彦、平田
公一、佐藤 昇志札幌医科大学 医学部 病理学第 1 講座
第一相臨床試験：サバイビン2Bペプチドによる癌
ペプチドワクチン療法○鶴間 哲弘 1 、秦 史壮 1 、大村 東生 1 、黒滝
武洋 1、山本 雅明 1、前田 豪樹 1、下澤 久美子 3、
鳥越 俊彦 2、佐藤 昇志 2、平田 公一 11 札幌医科大学医学部第一外科
2 札幌医科大学医学部第一病理
3 科学技術振興事業団研究成果活用プラザ
抗体治療における補体依存性細胞障害耐性へのCD55 分子の役割○照井 康仁 1 、畠 清彦 1 、伊藤 良則 1 、高橋
俊二1、横山 雅大1、三嶋 裕子1、桜井 琢磨1、三嶋 雄二 2
1 癌研究会 癌化学療法センター 臨床部
2 森永乳業株式会社 生物科学研究所
CCR4 を分子標的とした難治性 T 細胞性腫瘍に対する新規抗体療法の開発○石田 高司1、宇都宮 與2、 上田 龍三1
1 名古屋市立大学 医学部 臨床分子内科学
2 今村病院分院 血液内科

モデレーター
谷口 俊一郎（信州大学大学院医学研究科）
中川原 章（千葉県がんセンター）

July, 2004

可逆的アセチル化による p53 の細胞内局在の制御○伊藤 昭博、吉田 稔
理化学研究所 化学遺伝学研究室
IκBリン酸化酵素IKKによるがん抑制蛋白質p73の新たな制御機構○尾崎 俊文、古屋 一茂、花本 尊之、中川原 章
千葉県がんセンター 生化学研究部
P L K - 1 s i R N A による膀胱癌治療をめざして・
in vitroにおける癌細胞増殖抑制効果とアポトーシ
ス誘導○湯浅 健、木村 晋也、前川 平
京都大学 医学部附属病院 輸血細胞治療部
卵巣癌腹膜播種に対するアクチン結合蛋白質カル
ポニンに着目した遺伝子治療の基礎的検討○小林 裕明 1、小倉 寛則 1、加藤 聖子 2、橋本 繁
成 2、和氣 徳夫 2、谷口 俊一郎 3
1 九州大学 医学研究院 生殖病態生理学
2 九州大学 生医研 ゲノム創薬・治療学
3 信州大学 大学院 医学研究科 分子腫瘍学
hTERT プロモーターを用いた制限増殖型アデノ
ウィルスによる肺癌治療の試み○内野 順治 1、高山 浩一 1、原田 聡子 1、原田 大志
1,2、デビッド ティー キューリエル 2、中西 洋一 1
1 九州大学 医学部 呼吸器科
2 アラバマ大学バーミンハム校
低酸素応答性アデノウイルスベクターを用いた腎癌遺伝子治療の基礎的検討○小倉 昌和、柴田 徹、劉 軍葉、平岡 眞寛
京都大学大学院医学研究科腫瘍放射線科学

がん分子標的治療研究会

11セッション 7

DNA 複製・修復、テロメア、
細胞周期

モデレーター
吉田 稔（理化学研究所）
新津 洋司郎（札幌医科大学第四内科）
胚中心B細胞関連RNAプライマーゼGANPの発現異常による悪性腫瘍○藤村 睦 1,2、桑原 一彦 1,2、阪口 薫雄 1,2
1 熊本大学大学院医学薬学研究部免疫学分野
2 科学技術振興機構戦略的創造研究推進事業
C型肝炎におけるフリーラジカル依存性DNA損傷を標的とした除鉄治療と肝発癌制御○岡本 哲郎、加藤 淳二、新津 洋司郎
札幌医科大学 医学部 第四内科
ヒトがん細胞の不死化に関わる遺伝子の探索○檜山 桂子、野口 琢矢、谷本 圭司、西山 正彦
広島大学 原医研 遺伝子診断・治療開発
テロメラーゼ阻害剤 telomestatin の新規作用機序○田原 栄俊 1、新家 一男 2、井出 利憲 1
1 広島大学大学院医歯薬学総合研究科
2 東京大学
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤によるp15INK4bを介した細胞増殖停止○人見 敏明、松崎 洋一郎、横田 知哉、酒井 敏行
京都府立医科大学 大学院医学研究科
核外移行阻害剤によるサイクリン D1 発現阻害機構の解析○土屋 綾子、田代 悦、井本 正哉
慶應義塾大学 理工学部 生命情報学科
M 期チャックポイント遺伝子 CHFR の異常メチル化と微小管阻害剤感受性○豊田 実 1 、鈴木 拓 1 、時野 隆至 2 、今井浩三 1
1 札幌医科大学 医学部 第一内科
2 札幌医科大学がん研究所 分子生物学部門
微小管重合阻害剤 Pironetin の結合部位の決定○臼井 健郎、長田 裕之
独立行政法人理化学研究所 抗生物質研究室○板坂 聡1,2、Komaki Ritsuko2、礒部 威2、澁谷
景子 1,2 、新谷 智章 2 、Wu Wenjuan 2 、Bucana
Corazon D. 2、Fidler Isaiah J.2、Herbst Roy S.2、
平岡 真寛 1、O'Reilly Michael S.2
1 京大医学研究科 放射線医学講座
2M.D. Anderson 癌センター
不活性型ヘパラナーゼ発現がん細胞における浸潤能の低下○清水 史郎1、ヴィエジバ ミハル コンスタンティ1,2、
石田 啓介 1、長田 裕之 1,2
1 理化学研究所 中央研究所 抗生物質研究室
2 埼玉大学大学院 理工学研究科
抗がん剤を指向した新規ヘパラン硫酸ミミック化
合物 KI-105 の作用機構解析○石田 啓介 1,2、ヴィエジバ ミハル コンスタンティ 1、
照屋 貴之 1、清水 史郎 1、長田 裕之 1
1 理化学研究所 中央研究所 抗生物質研究室
2 大鵬薬品工業株式会社 創薬センター
新規 GGPP 合成酵素阻害剤 methyl-gerfelin による癌細胞の浸潤抑制○銭谷 聖子、井本 正哉
慶應義塾大学 理工学部 生命情報学科
NDRG-1/CAP43遺伝子の膵癌における発現機能と臨床的意義○丸山 祐一郎 1 , 2 、大家 真冶 3 、小野 眞弓 3 、
桑野 信彦 1、木下 壽文 2
1 久留米大学 先端癌治療研究センター
2 久留米大学医学部 外科学講座
3 九州大学 医学研究院 医化学
Reveromycin A の骨吸収阻害効果の検討○川谷 誠 1 、新木 敏正 2 、叶 直樹 1 、長田裕之 1
1 理化学研究所 抗生物質研究室
2 昭和大学 歯学部 口腔生化学教室
転写抑制因子Snailによる細胞間接着装置抑制のメ
カニズム
大久保 儀
鹿児島大学医歯学総合研究科

セッション9 分化抗原・分化機構、アポトーシス
セッション 8 血管新生、転移・浸潤
モデレーター
矢守 隆夫（(財)癌研究会癌化学療法センター）
長田 裕之（理化学研究所）
造腫瘍性ヒト前立腺癌LNCaPにおけるAngiogeninの過剰発現○川田 学、山崎 洋子、増田 徹、池田 大四郎
微生物化学研究セ 沼津創薬医科学研究所
肺腺癌脳転移モデルにおける血管新生因子発現のダウンレギュレーション

12

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

モデレーター
本間 良夫（埼玉県立がんセンター）
中川 昌之（鹿児島大学大学院医歯学総合研究科）
2本鎖DNAを分子標的とするテーラーメード抗がん剤の創製○杉山 弘、板東 俊和
京都大学大学院 理学研究科
テイラーメイド化合物によるATRA耐性急性前骨
髄球性白血病の分化誘導○増田 奈津子 1、木崎 昌弘 2、梅澤 一夫 1
1 慶應義塾大学 理工学部 応用化学科
2 慶應義塾大学 医学部 血液内科

News Letter No.8

胃癌の血小板由来増殖因子系に対する分子標的治療○金 隆史、恵美 学、田邊 和照、峠 哲哉
広島大学原爆放射線医科学研究所腫瘍外科
急性骨髄性白血病(AML)細胞の分化誘導に伴うMmTRA1b/ リン脂質 scramblase 1 の発現誘導とその臨床的意義○粕壁 隆、石井 由起、本間 良夫
埼玉県立がんセンター 研究室
植物ホルモン・サイトカイニンによるヒト白血病細胞の分化における S100P 発現誘導○石井 由起、粕壁 隆、本間 良夫
埼玉県立がんセンター

セッション 10 アポトーシス
モデレーター
内藤 幹彦（東京大学分子細胞生物学研究所）
上田 龍三（名古屋市立大学医学部）

ランチョンセミナー 1
モデレーター
高橋 豊（金沢大学がん研究所腫瘍外科）
Oral Low Dose Metronomic Chemotherapy as an Effective Antiangiogenic Treatment Strategy.
○ Robert S. Kerbel
Sunnybrook & Women's College Health Sciences
Centre and the University of Toronto

ランチョンセミナー 2
モデレーター
鶴尾 隆（東京大学分子細胞生物学研究所）
Targeted Anti-cancer Drugs "Dream or Reality" ?
○ Alex Matter
Novartis Institute for Tropical Diseases (NITD) in
Singapore.

トポイソメラーゼIIα阻害タンパク質（ITIIα）発現抑制によるアポトーシス誘導機構のプロテオーム
解析○中西 啓 1 、福田 宏之 2 、大海 忍 2 、三木義男 1
1 癌研・研・遺伝子診断
2 東大・医科研・遺伝子動態
ハイブリッド型リポソームによる大腸がん細胞のアポトーシス誘導○古水 雄志、松本 陽子、上岡 龍一
崇城大学 工学部 応用生命科学専攻
p53 変異型肺癌細胞株に対する siRNA を用いた
survivin 阻害と adriamycin 感受性について○米阪 仁雄、田村 研治、寺嶋 応顕、池田昌人、津谷 あす香、金田 裕靖、宮崎 昌樹、佐藤 太郎、倉田 宝保、野上 壽二、中川和彦、福岡 正博
近畿大学 医学部 腫瘍内科
抗癌剤によるアポトーシスと PKC δによる p63 のリン酸化○沖 英次 1 、徳永 えり子 1 、後 信 1 、渡邊
雅之 1、掛地 吉弘 1、馬場 秀夫 1、前原 喜彦 1
1 九州大学大学院 消化器・総合外科
2 九州大学医学部附属病院先端医工学診療部
mtTFA, p53 の分子会合とアポトーシス○吉田 毅、 和泉 弘人、吉田 陽一郎、新名一郎、若杉 哲郎、五十嵐 友紀、河野 公俊
産業医科大学 医学部 分子生物学
アポトーシス誘導能が高い p53 ミスセンス変異体の単離○角道 祐一、柴田 浩行、大塚 和令、加藤俊介、石岡 千加史
東北大学加齢医学研究所

July, 2004

がん分子標的治療研究会

13

特別講演
βシグナルによる癌の制御
TGF-β

東京大学大学院医学系研究科分子病理学

モデレーター

桑野

宮園浩平

信彦（久留米大・先端癌セ）

1960年代にDulbecco博士やHolley博士らは、培後がん増殖のオートクライン／パラクライン制御

養系でのがん細胞学の特徴的な生物学的性状の一のシグナルメカニズムについて飛躍的に多くの研つが増殖の血清非依存性であることを報告した。

究が進んできている。現在、これらの増殖因子とこの血清非依存性の増殖ががん細胞から生産され受容体との応答とそのシグナルは分子標的薬剤開る増殖因子によることを明らかにしたのは、1970

発のための重要な標的と考えられている。

年はじめの、オートクライン／パラクラインのが宮園浩平博士の発表は TGFβ によるがんの制御

ん増殖制御を発表した Huebner 博士や Todaro 博士

についての分子機構についてであった。TGFβ はらである。当時のがん研究者にとって魅力的で画

がん増殖のみならず分化・発生をはじめとしてそ期的な発見であった。増殖因子として提示されたの作用は多岐にわたっており、複雑なシグナル伝のが、がん細胞自身や周囲正常細胞から生成され達のネットワークを形成している。がんに対して

るTGFα/EGF、 PDGFやTGFβである（図1）。そのは一般的に正の効果を示すTGFα/EGFとは対象的

図 1.

がん増殖のオートクライン・パラクライン制御

がん細胞や正常細胞また、がんの間質を構成する細胞は TGF βや TGF αその他増殖因子やサイトカインを生産して正と負のシグナルをがんに与えている。その結果腫瘍の増大や血管新生や浸潤などの間質応答にも影響を与えながら、各々のがんに特異的な生物学的特徴を提供していることが示唆される。

14

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

に、TGFβ は負の効果を示す制御がよく知られている。スウェ−デンの Heldin 博士のもとで PDGFについての構造や作用ならびにそのシグナルについて研究をスタートさせた同博士は、TGFβ についての研究に現在精力的に取組んでおられる。
TGFβ受容体やSmadの異常が膵臓がんや大腸がんで知られている。がんに対して抑制と促進を誘導する TGFβ シグナルについての発表が行われた。
特に腫瘍を形成するがん細胞そのものの増殖と血管新生をはじめとした間質応答における TGFβ シ
グナルの正と負の制御に関する がんのTGFβ学の複雑さと魅力を提示していただいた。がん細胞
社会を構成するがん細胞自身とそれ以外の多種な細胞群との応答における TGFβ のダイナミックな働きに大きな魅力を感じた。

July, 2004

がん分子標的治療研究会

15Symposium 1

シンポジウム I
薬剤感受性に関与する因子群と分子標的薬剤

モデレーター

鶴尾隆（東大・分生研）

植田和光（京大・院・農）抗癌剤に対する感受性の低下と副作用は化学療の発表がなされた。片桐博士らは、cDNA マイク法の大きな障壁である。本シンポジウムでは、抗ロアレイを用いた体系的な遺伝子発現解析により、癌剤感受性予測に有効な遺伝子を cDNA マイクロ

慢性骨髄性白血病（CML）における分子標的治療

アレイから抽出、あるいは癌細胞の細胞周期の特薬イマチニブ感受性予測に有効な15遺伝子を同定

性を臨床サンプルから予測し、個々人の癌の感受し、感受性予測システムを開発した。CML追加未性を予測する試みが発表された。また、薬物排出治療43症例を用いてシステムの検証を行なったと

トランスポーターの活性に影響するSNPの頻度はころ、非常に高い精度でイマチニブの効果を予測

予想以上に高く、抗癌剤の副作用予測、耐性克服

できることがわかった。さらに浸潤性膀胱癌の化薬剤の開発にとって SNP 解析が重要であること、学療法感受性予測に有効な 14 遺伝子が同定され、さらに抗 XIAP オリゴヌクレオチドの抗癌剤感受それらの発現情報に基づいた感受性予測システム

性増強効果が紹介された。

が開発された。抗癌剤投与前に抗癌剤感受性予測

まず、片桐豊雅博士（東大医科研・ヒトゲノム解システムによって効果を予測できれば、不必要な析センター）
より「オーダーメイド医療実現に向け

副作用・医薬コストを軽減するオーダーメイド医ての抗癌剤感受性予測システムの開発」について療が実現できると期待される。

16

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

次に、石原英幹博士（シスメックス株式会社・中示した。また欧米の臨床試験において、C421Aの央研究所）より、新たに開発された細胞周期プロ

SNPを持つ患者で経口イリノテカン誘導体の血中

ファイリング技術の抗癌剤感受性試験への応用に濃度が有意に高くなる報告がある。P-糖蛋白質について紹介があった。本システムは、12種の細胞おいても、蛋白質の発現が低下するSNPが頻度は

周期関連タンパク質の発現量と 4 種のサイクリン

低いが存在することが紹介された。こうした薬物

依存性キナーゼの活性をRIを用いずに迅速に解析

排出トランスポーターの発現を低下させる SNPするものであり、5 種の異なる乳癌細胞株の解析

は、抗癌剤の正常細胞に対する毒性を高めるととによって抗癌剤感受性診断に極めて有効であるこもに、経口吸収や体内動態を変化させると考えらとが示された。現在、米国においてパクリタキセれる。こうした機能性SNPの同定は、新規抗癌剤

ル感受性診断の実現を目指した臨床研究が行われの開発、既存の抗癌剤の副作用予測、阻害剤（耐性ており、タンパク質の発現／活性の同時多項目解克服薬剤）の開発、薬物相互作用など、いろいろな析というユニークなコンセプトの癌化学療法への局面で重要であると思われる。

応用が期待される。

最後に John W. Gillard 博士（Aegera Oncology

3番目として、杉本芳一博士（癌研究会、共立薬

Inc）より、X 染色体連鎖アポトーシス阻害蛋白質科大学）より、抗癌剤耐性に関係する A B C G 2（XIAP）に対するアンチセンスオリゴヌクレオチ（BCRP）とP-糖蛋白質（ABCB1、MDR1）の発現に

ドの化学療法における有効性について発表があっ影響を与える遺伝子多型（SNP）について発表がた。XIAPはアポトーシスに関係する蛋白質分解酵あった。日本人の ABCG2 遺伝子の 3 種の SNP の素を直接抑制する蛋白質であり、NCI60 ヒト癌細うち、C376T は終止コドンができる stop SNP であ胞パネルの多くの細胞において過剰発現し、アポり、C421A（Q141K）では蛋白質発現が野生型の 5トーシスが抑制されている。XIAPの過剰発現は抗分の 1 に低下することが示された。日本人健常人

癌剤感受性低下の主要因のひとつと考えられる。

では C376T の SNP の頻度は 1.2％、C421A の SNP

AEG35156/GEM640 は第 2 世代のアンチセンスオの頻度は27％であり、その結果として日本人では

リゴヌクレオチドであり、DNAの両末端にO-me-

ABCG2 蛋白質の発現が通常の 5 分の 1 以下の人がthyl RNAが結合している。移植癌モデルを用いた

約 7％いることになる。実際に C421A のホモの患実験より、前立腺癌、肺癌モデルにおいて、者のひとりはイリノテカン投与時に重い副作用を

AEG35156/GEM640 は抗腫瘍作用を示した。さら

July, 2004

がん分子標的治療研究会

17

に、AEG35156/GEM640 は抗癌剤に対する感受性を増大させ、低濃度のパクリタキセルやシスプラチンなどの抗癌剤との併用によって、顕著な抗腫瘍効果を発揮した。今後、臨床への応用が期待される。
以上、これらの研究は将来臨床において、患者の抗癌剤感受性、副作用についての診断と治療応用に道を拓くものであり、今後の進展が期待される。

18

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

Symposium 2
シンポジウムII
癌治療の新たな道−血管新生の制御

モデレーター渋谷正史（東大・医科研）

平岡

真寛（京大・院・医）

抗血管新生療法として、血管新生に関与するさ激の血管新生に重要な役割をはたし、PILSAPの変

まざまな分子標的に対して薬剤が開発され、多く異やアンチセンスは VEGF 誘導の血管新生を抑制の臨床試験が行われてきたが、満足のいく結果がした。また、VEGF 刺激によって血管内皮細胞に得られずにいた。ところが、昨年 ASCO で大腸が発現誘導される遺伝子を cDNA array を用い検討、んに対する抗 VEGF 抗体 bevacizumab（Avastin）とVasohibin が同定された。Vasohibin は血管内皮細化学療法の併用療法のphase III clinical trial で初め胞の遊走を阻害し、matrigel assayで血管新生を抑ての生存期間の延長が報告されてから、再び注目制した。Vasohibin は VEGF、bFGF や HGF で誘導が強まっている。本シンポジウムでは、4 人のスされるが、低酸素や炎症では誘導されないというピーカーより血管新生のメカニズムの基礎的解析特徴をもち、過剰発現にて動物モデルでの肺転移から臨床試験まで最新の情報が報告された。

を抑制した。

渋谷（東大医科研）からはVEGF、及びそのレセ

原口（鹿児島大・分子腫瘍）は、チミジンホスホ

プターのシグナル伝達や生理的機能について報告

リラーゼの血管新生に果たす役割について報告しがあった。VEGFレセプターのうちのVEGFR-2は、た。チミジンホスホリラーゼ（TP）はチミジンをチ血管新生に対して重要な役割を果たすことが知ら

ミンと 2- デオキシ -D- リボース -1 リン酸（2dDR）れているが、この VEGF 結合からの細胞増殖に関に可逆的に分解する酵素であり、DNA合成のサルするシグナル伝達には、レセプターの複数のリンベージ経路で働いている。腫瘍の血管密度とTP発酸化されるアミノ残基のうちたった 1 箇所、現は相関性が認められており、2dDR は血管内皮T y r 1 1 7 5 が極めて重要であること、すなわち細胞の遊走をインテグリンを介して亢進すること

Tyr1175のリン酸化を阻害するだけでポジティブなにより血管新生を促進した。2dDR の光学異性体

シグナルが下流に伝達されず血管新生が阻害されの 2dLR は HUVEC の focal adhesion の形成、活性

ること、また、別の VEGF レセプター、VEGFR-1化を阻害し、新たな分子標的薬剤としての可能性のシグナル伝達をブロックするとマウスモデルにも期待される。

て肺転移の頻度が低下するという興味深いデータ

Stirling（Celgene Corp.）は、サリドマイド及びそが紹介された。腫瘍内の MMP9 の発現低下と、マの類似体の臨床応用について報告した。サリドマ

クロファージの腫瘍内浸潤の減少が見られ、転移イドはerythema nodosum leprosum（ENL）に対して抑制との関連が推測された。

FDAの承認がおりており、多発性骨髄腫、骨髄異佐藤（東北大加齢研）は、血管新生に関与する遺形成症候群などの血液腫瘍や腎癌、前立腺癌など

伝子の in vitro での網羅的解析を行なった。ES 細の固形腫瘍に対しても臨床効果の検証中である。

胞から血管内皮細胞への分化の過程で発現する遺副作用を抑えてより強い抗腫瘍効果をもつサリド

伝子群の中から同定された、Puromycin insensitive

マイド類似体が合成され、immunomodulatory drugs

leucyl-specific aminopeptidase（PILSAP）は VEGF 刺（ImiD）と名付けられた。IMiDはTNF-α阻害、T細July, 2004

がん分子標的治療研究会

19

胞刺激、抗増殖作用（G1 arrest, apoptosis）、COX2
転写抑制、抗血管新生などのさまざまな生物学的作用を持つことが明らかにされている。そのなかの Revlimid は臨床試験にまで開発がすすんでおり、単独あるいは他剤との併用で多発性骨髄腫や骨髄異形成症候群に対してサリドマイドより優れた効果をより少ない副作用で示している。
血管新生の詳細な生物学的メカニズムは依然、解明されていない部分が多くあり、これまでの抗血管新生療法の実験と臨床での効果の解離につながっていると考えられる。血管新生の生物学的メ
カニズムのさらなる解明は最適な分子標的の選択や組み合わせ、新しい標的に対する分子標的薬などの可能性につながるものと期待される。

20

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

Session 1

耐性因子・感受性因子

モデレーター

イントロダクション

畠清彦（癌研・癌化療セ）西尾和人（国立がんセ）

播磨（関西医大）
らは温熱放射線療法を施行した

本セッションでは 7 演題の口頭発表があった。

子宮頚部癌症例の生検組織の遺伝子発現解析を実両因子に関わる因子は、多岐にわたってきている

施し、予後と関連する遺伝子をpermutation test、クが、本セッションではアポトーシス、抗がん剤感

ラスター解析などで選択した。温熱療法あるいは

受性関連遺伝子、ストレス応答などに関わるメカ

放射腺療法単独とは異なる遺伝子群が選択された。

ニズムの解析がなされた。テクニカルにも遺伝子

谷本（広大）らは 60 細胞株を用いて 5-FU 代謝酵

発現解析による感受性・耐性因子の検索が半数の素関連遺伝子の遺伝子発現と感受性の相関解析と、演題でとりあげられ、活発な質疑応答がなされた。

DYPD 遺伝子の AP-1 結合領域を介した cis-acting
elementの活性化解析により、TYMS、UMPS、RPM1

サマリー

等が相関することを示した。

＜アポトーシス：IAP＞＜シスプラチン耐性＞

アポトーシス抑制蛋白質 IAP について 2 題の発

猪口（九大）
らは膀胱癌におけるシスプラチン耐表があった。井本（東京医歯大）らはIAPは 同IAP

性獲得機序の解析を遺伝子発現解析を用いて解析が食道癌における11q22増幅の標的であり、IAPのし、シスプラチンの作用機序として、小胞体スト高い発現が抗がん剤耐性に関わることを報告してレスにより IP3R1 の発現、細胞質 Ca 濃度の上昇、きた。発表では、11q22増幅のみとめられる子宮頚eIF-2がリン酸化、蛋白質合成阻害、アポトーシス

部癌における発現状況と放射線感受性との関連性

誘導という機序を提唱し、シスプラチン耐性細胞について報告された。

株ではIP3R1発現誘導に抵抗性であると報告した。

関根（日本化薬）らは、IAPの量的な制御によるアポトーシス感受性調節をめざしたアプローチと奥村（東大）
らは、グルコース飢餓ストレス下でして、アミノペプチダーゼ阻害作用を有するベスのがん細胞の抗がん剤に対する感受性の変化のメ

タチンが IAP を減少させアポトーシスを増強する

カニズムを解析している。グルコース飢餓ストレこと、またそのメカニズムについて報告した。こス下ではシスプラチンに対しては高感受性化する。

の2つの演題をつうじて、IAPの治療の標的およびその作用メカニズムとして、GRP78、1GRP94など

診断、治療効果の予測マーカとしての意義が示さの小胞体分子シャペロン発現誘導抑制と DNA 修れた。

復関連遺伝子の発現抑制が強調的に細胞死に導く＜遺伝子発現解析による抗がん剤感受性・耐性の解析＞

と示した。

旦（癌研）
らはヒト培養がん細胞株パネルによる抗がん剤の感受性と遺伝子発現解析との相関を解析し、さらにNCIでおこなわれた同解析結果を比較検討した。
July, 2004

まとめ
多くの抗がん剤感受性・耐性因子が本セッショ
ンで取り上げられ、その機能解析も進んでいる。
がん分子標的治療研究会

21特にアポトーシス抑制因子 IAP の役割は、本セッションでも注目された。

22

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

Session 2耐性因子・感受性因子、その他

モデレーター

イントロダクション

河野公俊（産業医大・医）楠原洋之（東大・院・薬）現量に注目することで、もっとも精度が高くゲある薬剤に対するResponder/non-Responderを決

フィチニブに対する感受性を予測できることが明定する要因を明らかにし、医療の現場への応用をらかになった。この12遺伝子については、遺伝子図ることで、効率的な薬剤療法を達成することは発現系においてもゲフィチニブに対する感受性を非常に重要な課題である。薬剤感受性の個人差を調節していることが確認されているということで決定している要因は、薬効そのものに関わる酵あり、それぞれがどのような役割を果たしている

素・受容体やその後の情報伝達機構など薬力学的のか今後の研究が期待される。また、ゲフィチニ

要因と、血中濃度の時間推移を決定する結合蛋白、

ブ耐性細胞（PC-9/ZD）を樹立し、サブトラクショ

代謝酵素やトランスポーターなど薬物動態的要因

ン法により発現量が異なる遺伝子の探索が進めらに大別される。本セッションでは、非小細胞肺癌れた。単離された遺伝子の一つである PIRP1/2 はに対して抗腫瘍効果を示す選択的なEGF受容体チ

SH3ドメインを有し、Sosと相互作用していること

ロシンキナーゼ阻害剤、ゲフィチニブの感受性をが明らかとされた。また、PC-9/ZD 細胞では EGF

決定する遺伝子解析、ならびに抗癌剤の細胞膜透受容体と HER2 のヘテロ 2 量体が増加しているこ過を制御し、抗癌剤の細胞内暴露量あるいは、トとも見出され、今回単離された PIRP1/2 との関連

ランスポーターそのものが抗腫瘍効果を示す標的については今後の検討課題とのことである。受容となりえることが報告された。以下の、本セッ体の多型のほか、遺伝子の発現量による個体差もションで発表された研究発表を紹介する。

薬効強度を決定しているようである。上記メカニ
ズムとは異なるが、乳がんなどで抗がん剤

サマリー（mitoxantrone、SN-38、topotecan）などを細胞内か臨床では、ゲフィチニブの奏効率は20〜30％とら汲み出すことで、癌細胞に耐性を付与するABC言われており、EGF受容体の遺伝子多型によりゲ

トランスポーター、Breast cancer resistant protein

フィチニブの感受性が異なることが既に報告され（BCRP）の発現がゲフィチニブ耐性を与えることている。本演題（S-21）
では、更にResponderとnon-が明らかとなった。ゲフィチニブが BCRP の機能

responder/ゲフィチニブ感受性細胞と耐性細胞とのを阻害すること、ならびに、BCRP の強制発現細間で、遺伝子の発現量比較を行い、感受性を規定

胞では、ゲフィチニブの効果が減弱していることする遺伝子の探索が行われた。ゲフィチニブ単剤

から、おそらく BCRP がゲフィチニブ自身を細胞投与された進行性非小細胞肺癌患者からバイオプ

内から汲み出す結果、細胞内実効濃度が低く抑え

シーで採取された組織について、遺伝子発現プロ

られ、発現細胞に耐性を与えるものと考えられる。

ファイルの解析を行い、ゲフィチニブ投与に対しこの BCRP は、幅広い基質選択性を示すことがて Responder と non-responder で発現量が異なる 51

紹介された（S-24、S-26）。BCRP を極性細胞に発個の遺伝子が見出された。このうち12遺伝子の発現させると、基底膜から頂側膜方向へのエストロ

July, 2004

がん分子標的治療研究会23

ゲン（estrone、estradiol）の経細胞輸送が増加する

いことから、MTXの治療効果とは直接の関係はな

が、詳細な解析の結果、未変化体ではなく、そのいようである。しかし、予後を予測するための遺硫酸抱合体が BCRP の基質となることが明らかと伝子としては大変興味深い。今後、その相関のメなった。Genisteinのみは未変化体で輸送されるとカニズム解析が進むことが期待される。

のことである。S-26では更に細胞膜ベシクルを調

中性アミノ酸トランスポーター（LAT1）に対す製し、ATP依存的な輸送活性を測定すると、BCRP

る阻害剤が、癌細胞の増殖抑制を示すこと報告さは methotrexate（MTX）をはじめとする尿中に排泄れた（S-28）。LAT1 は癌細胞で高発現し、その発される有機アニオンを基質とすることが報告され現量は悪性度に正の相関があるようである。ヌーた。また、BCRP とともに腎刷子縁膜に発現するドマウスに接種された癌細胞で比較すると、LAT1

ABC トランスポーターのうち、BCRP と比較する

阻害剤
（BCH）
、発現を抑制するためのアンチセンと、MTXは multidrug resistance associated protein 4

スDNAの投与群では、非投与群に比較して著名な(MRP4)に対して特に高い親和性を示し、非ステロ

抗腫瘍効果を示す。BCHは阻害活性が低く高投与

イド性抗炎症治療薬（NSAIDs）のうちあるものは量が必要とされることから、LAT1 に対して選択

臨床濃度でMRP4を阻害し得ることから、MTXと的かつ高親和性の阻害剤が合成された。本阻害剤

NSAIDs との薬物間相互作用の標的の一つである

によりin vivoで癌細胞の抗腫瘍効果が得られておことが示唆されていた。

り、新たな標的として期待される。

ABC トランスポーターである ABCA3 は、急性
骨髄性白血病（AML）患者から樹立された前駆細まとめ胞で高発現していることが報告された。正常細胞

トランスポーター研究も大きく進み、癌の耐性ではABCA3は、肺サーファクタントを産生・分泌因子としての役割のほか、肝腎など正常組織でのする肺胞 II 型細胞中の lamellar body 構造体の限界

異物排泄にも関与し、医薬品の体内動態の支配要

膜特異的に発現しており、出生前後での肺サー因となることが明らかにされつつある。また、新ファクタントの分泌時期と発現時期が重なるよう

たに LST-2 や LAT1 のように、トランスポーターである。HEK293細胞に発現させると、細胞膜ではが癌の診断（予後）あるいは癌治療の標的としてのなく細胞内ベシクルに局在する。このベシクルに応用も可能であることが提案された。ゲフィチニ

は、コレステロール、リン脂質（phosphatidylcholine）

ブの発表に見られるように、網羅的な解析を通じも局在する。更に、vanadate-trap法により、ATPのてResponder/non-Responderを判定する遺伝子診断

加水分解活性を測定すると、ATP の加水分解活性も大きく進んだ感がある。細胞内・体内動態の支はコレステロール依存性を示すことから、コレス

配要因であるトランスポーターについても遺伝子テロールを始めとする脂質成分が基質になること

発現・機能の個人差の解析もすすめられている。

が示唆された。

科学的な根拠に基づいて、合理的に医薬品の選択、

LST-2 は肝特異的に発現するトランスポーターであり、広範な化合物を基質として輸送する。臨

投与量の設定など、個々の患者に最適化された治療の実現に近づいていることが感じられた。

床検体の乳がんで約半分に、消化器癌では1/3にその発現が見られる。LST-2 を発現している癌患者
では、非発現の癌患者に比較して予後が良いことが報告された。LST-2はMTXを基質とし、その細胞内への取り込みに働くことから、LST-2 を発現した癌の予後がいいことについては MTX の治療効果が高いことに由来すると予想された。しかし、MTX投与群・非投与群との間に有意差がみられな
24

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

Session 3

シグナル伝達系

モデレーター

イントロダクション

安達

正晃（札幌医大）

上原至雅（国立感染研）

このことは、wnt シグナルの分子標的が大腸癌予シグナル伝達に関わる研究成果を取り上げたセッションであり、バラエティに富んだレベルの高い発表が多かった。特に活性酸素やWntシグナ

防になりうることを示唆しており今後の発展が期待される。
木村ら（京大他）は、第3世代ビスフォスフォ

ルを利用する大腸癌の治療、小胞体ストレスを惹

ネート製剤（zoledronate）が抗白血病効果を持つこ起する新規の抗腫瘍物質の解析や MEK 阻害剤をとを見出しており、今回はその作用が p53 非依存

利用した既存の抗癌剤の増強作用など一つ一つが的であることと、Bcr-Abl の阻害剤である Glivec

大きな研究テーマとなるほどの重要なものであり、との併用が有効であることを示した。この両者と分子標的となる複雑なシグナル伝達の中で重要なもヒトに使用し得る薬剤であり、早期の実用化が領域が凝集された充実した内容となった。

望まれる。
田代ら
（理研 他）
は、新規の抗癌剤候補FR901464

サマリーが小胞体ストレスを誘導することを Bip プロモー南ら
（札幌医大 他）は、抗炎症剤であるsulindac

ター活性とJNKの活性化などから証明した。興味深が細胞内活性酸素を増加させることを見出し、こいことにこの化合物は小胞体膜貫通チオレドキシン

れが他の抗癌剤の作用を高めることを報告した。

様蛋白 TMX と特異的に結合し、その作用を発揮す

今回はプロテアソーム阻害剤が活性酸素を増加さるらしい。小胞体ストレスを与えると正常細胞はどせるという新知見に着目し、その併用効果を示し

うなるのかなど今後の課題は多いとは思われるが、た。癌細胞は酸化ストレスに対し感受性が高いこ

新しい抗癌剤の方向性を示しており、さらなる発展とからこれを利用した癌治療は今後急速に発展すが期待される。

る分野と期待されており、興味深い内容であった。

丸田ら（ルードビッヒ国際癌研他）は、ヒスト

報告によると両者とも実際に臨床で使用されておン脱アセチル化酵素阻害剤がゲルゾリンの発現誘り、常用量で達する濃度範囲で有効な作用が認め導を促し、PI-3 キナーゼ阻害作用から PAK1 が抑られることをin vitro の系で証明しており、今後in制される経路を見出した。以前より p21 誘導によvivo における結果の報告が待たれる。

る増殖抑制作用は知られていたが新たな作用機序

他）
は、大腸癌において分泌が明らかとなった。ゲルゾリンは癌抑制遺伝子と型 Frizzled 関連蛋白（SFRPs）遺伝子発現がメチルして知られており、ヒストン脱アセチル化酵素阻化によって抑制されており、その結果 wnt シグナ

害剤の抗癌剤としての新たな側面が判明した意義

ルが増強されていることを見出した（図を参照）。

は大きい。

鈴木ら
（札幌医大

そのために、APC あるいは β-cateninに変異のある

須賀ら（九大他）と川畑ら（長崎大他）は、

場合、β-cateninによる転写活性が亢進し、大腸癌

MEK阻害剤との併用療法としての薬物について興発生早期の癌化に寄与している可能性が示された。

味深い報告を行った。前者は、抗エストロゲン剤

July, 2004

がん分子標的治療研究会

25であり、MDM2の発現低下が婦人科癌細胞の増殖まとめ抑制、細胞老化を促すことを示した。後者は、

本セッションでは、基礎的な情報伝達の解析か

チューブリン重合阻害剤（TZT-1027）との併用でら、すぐにでも実用化が可能ではないかと思わせあり、大腸癌HT-29細胞の腫瘍縮小効果が明らかるような内容まで網羅されており、中身の濃い素にされた。MEK 阻害剤 PD184352 は単独では十分

晴らしい発表ばかりであった。このような研究成

な抗腫瘍効果が得られないが、既存の抗癌剤の作

果は、短時間の発表に留まらず十分に時間をかけ用を亢進させることは重要な知見といえる。今後、て討論し、問題点をクローズアップさせ、できる

分子メカニズムの解明が望まれる。近年、発表さだけ速やかにそれを解決し、臨床応用への実用化れた抗エストロゲン剤やチューブリン重合阻害剤を行うべきであると思われた。こうした観点から、の他にも、次々と劇的な併用効果を示す結果が報さらに一層の産学官連携、研究者間のネットワー

告されており、今後MEK阻害剤が抗癌剤のベース

ク作りの機会が本研究会を通じて得られるよう工に使用される可能性があり、多いにその発展が期夫して行くことが望まれる。そのためにも、ゆと待される。

りのある発表形式、時間配分が望まれた。最後に、各先生方のさらなる研究の進展を願って本報告を終えたい。

図 1．Wnt シグナル経路の模式図
A: 正常細胞において、増殖の必要がないときにはWntシグナルはSFRPによって抑えられている。β-cateninはAPC/
Axin/GSK3b複合体によってリン酸化され、ユビキチン化を受ける。そのため β-cateninの核への移行は起きず、TCF
転写活性は抑制されている。
B: 大腸癌細胞においては、APCの変異や欠失、β-catenin自体のリン酸化を妨げる変異、あるいはAxinの変異などによって β-catenin蛋白が蓄積して核へ移行し、β-catenin-TCF転写活性能が高まる。さらに今回の研究から、SFRPの不活化による上流の Wnt シグナルの増強が下流の活性化を高めていることが示唆された。

26

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

Session 4増殖因子・レセプター、転写因子

モデレーター

イントロダクション

梅澤

一夫（慶應大・理工）前原喜彦（九大・院・医）る分子（Pan-erbB）の tyrosine kinaseを阻害するCI-

慢性骨髄性白血病に対して Bcr-Abr チロシンキ

1033を用いて食道癌に対する分子標的治療の有用

ナーゼの阻害剤グリベックが経口投与可能な治療性について検討を行なった。その結果、HER1およ薬として使われるようになった。all-trans retinoic

び HER2 は 4 種の食道癌細胞株全てにその発現をacid（ATRA）も PML-RAR の転写因子活性を向上

みとめ、in vivo 実験系において CI-1033 は濃度依させ、分化とアポートシスを誘導する画期的な抗存性に食道癌細胞の増殖を有意に抑制した。どの癌剤として急性前骨髄球性白血病に広く使われて

erbB 関連タンパクに作用しているのか興味深い。

いる。このように分子標的に作用する抗癌剤は少スキルス胃癌の分子生物学的特徴としてしばししずつ成功例が見られるようになった。

ば K-sam 遺伝子の異常がみられ、K-sam は、チロ

このセッションでは開発中の、肺癌におけるシンキナーゼ型増殖因子レセプターである fibro-

EGFR チロシンキナーゼ阻害剤イレッサにおける

blast growth factor receptor（FGF-R）と相同性を有感受性や作用機構の研究、それにその他の腫瘍をしている。そのなかでも FGF-R2 はスキルス胃癌対象とした新しいチロシンキナーゼ阻害剤が紹介の増殖に重要とされ、中村和憲らは新しく開発さされた。さらにヒストンのアセチル化を制御してれた FGF-R2 の活性を抑制する Ki23057 によるス

腫瘍細胞を分化させようとする試み、トポイソメ

キルス胃癌の分子標的治療の可能性について検討

ラーゼ阻害剤の新しい作用、最後の 2 つは動物実した。その結果Ki23057はFGF-R2を発現している

験で毒性を示さず強力な抗癌活性を示すNF-κB阻

OCUM-2MD3に選択的にin vitro増殖抑制作用を示

害剤が紹介された。

し、またヌードマウス皮下移植腫瘍に対し、抗腫

癌分子標的治療の研究は新しい分子標的を探索

瘍作用が認められた。またヌードマウス腹膜播種

し、開発することも重要であるが、だんだん実際

転移モデルに対しても生存率の延長が認められた。

に分子標的に作用して治療できる方法や薬剤が求優れた抗腫瘍作用を示しており、詳細な毒性の検められるようになってきた。このような背景にお討が望まれる。

いて、ここでは優れた抗癌活性を示すいくつかの中村寿らはイレッサの感受性を制御する分子的低分子薬剤が紹介された。以下に各演題の内容を背景について検討するとともに、herceptin との併

簡単に示す。

用効果に関する検討を行なった。その結果 4 種の肺癌細胞株において EGFR ファミリーの発現レベ

サマリー

ルと ZD1839 の感受性との間には明らかな相関は上皮増殖因子受容体やその family である HER2

認められなかった。1細胞株においてZD1839処理（c-erb2）、HER3、HER4 は多くの癌において過剰によりG1 arrest誘導を介した細胞増殖阻害作用を発現し、癌の増殖や浸潤・転移に関与することが示した。イレッサとherceptinとの併用はイレッサ

明らかにされている。阿古らはerbBおよび関連す単独より細胞増殖阻害作用の増強を認めている。

July, 2004

がん分子標的治療研究会27

有山らはイレッサの耐性誘導機序におけるシグまとめ

ナル伝達を明らかにするために、EGFR の下流に

以上のように各演者から増殖因子やシグナル伝あり、各種の癌腫で活性化されている活性型Srcと達分子による分子標的治療への道筋が示されたよRas を導入した HAG/src,HAG/ras を使用してイうに思う。今後は、より実践的な方向に向かって

レッサの作用を解析した。その結果、Ras、Src導研究が展開していくことを期待している。

入細胞では50-100倍の耐性が誘導され、親株では見られるG1 arrest、p27発現亢進、Bax蛋白の蓄積も見られなかった。EGFR 阻害剤の抵抗性には下流の Src や Ras などの活性が重要なのかもしれな
い。
横山らはヒストンアセチル化による分化制御の試みを紹介した。ヒストン脱アセチル化酵素であるHDAC3と複合体を形成するJDP2は、レチノイン酸によって置換され、結果的にAP-1の活性化に繋がる。このJDP2は同時にヒストンと結合するヒストンシャペロン活性を有していた。今後はJDP2を利用した遺伝子治療への展開が期待される。
TAS-103 は Topoisomerase(Topo)-I および Topo-IIに対する inhibitor である。和泉らは、TAS-103 がトポイソメラーゼに対する阻害作用だけでなく、転写因子 SP1 をリン酸化およびアセチル化することで、遺伝子の転写を活性化することを示した。
実際どのような遺伝子の発現の変化に影響を及ぼしているかが興味深い。
NF-κB阻害剤は強力な抗癌作用があることが知られている。堀江らは多発性骨髄腫（MM）におけるNF-κB阻害剤（DHMEQ）の作用について検討した。DHMEQ は MM 細胞の NF-κB 活性化を著明に抑制し、ゲルシフト法などによりこれが p65 の核移行の阻害効果によるものであることを示した。
渡邊らはDHMEQ がATL細胞においてもNF-κBの活性をほぼ完全に抑制してアポトーシスを誘導す
ること、またマウスモデルでDHMEQ 治療による著明な救命効果を認めることも示した。さらに
HTLV-1 キャリアーの末梢血単核球での HTLV-1
感染細胞の減少という効果も示し、発症予防薬としての可能性も示した。早い段階の臨床応用が待
たれる。

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News Letter No.8

Session 5
腫瘍免疫モデレーター珠玖
松口

イントロダクション

洋（三重大・医）徹也（鹿児島大・院・医歯）れることで注目されている survivin についてで腫瘍特異抗原を標的としてがんを治そうというあった。以前同グループよりそのsplicing variantで試みは随分と行われてきたが、1）個々の腫瘍にあるsurvivin2B由来の9merのペプチドがHLA-A24

よって有効な免疫標的分子が異なること、2）癌免

拘束性の腫瘍抗原として報告されていたが、今回、

疫エスケープ機構（MHC分子発現の抑制、免疫抑札幌医科大の田村らは、このペプチドを熱ショッ

制性サイトカインの産生、補体阻害因子の発現なク蛋白の一つであるHSP90と組み合わせて投与すど）等の理由によって、腫瘍免疫療法で劇的な効ることにより、高い細胞障害活性を示すCTLを誘

果を認めることは容易でない。これらのことから、導できることを示した。また、同じく鶴間らはこ

効果的な腫瘍免疫の開発には、1）各種腫瘍におけの survivin2B ペプチドを用いた第一相臨床試験のる有効な免疫標的分子の同定と、2）より高効率な結果について報告し、HLA-A24 陽性で survivin 発免疫反応の誘導方法の開発、の2点が肝要であり、現が確認された進行・再発乳癌および大腸癌患者

今セクションの演題のテーマも全てこれらに沿っへの survivin ペプチド単独投与によって、大腸癌たものであった。

で 17 例中 5 例に、乳癌で 13 症例中 1 例に腫瘍マー
カーの低下を認めたことを示した。しかし逆に腫発表内容サマリー
S-51で協和発酵の設楽らは、抗体を介した抗腫瘍メカニズムの一つである ADCC(antibody-depen-

瘍マーカーの上昇を認めたものもあり、アジュバ
ントを併用したさらに効果的なペプチド法の開発についても検討中とのことであった。

dent cell-mediated cytotoxicity)を増強する方法につS-55 で癌研究会の照井らは、腫瘍細胞のエスいて検討し、ヒトIgG1抗体の糖鎖よりフコースを

ケープ機構としての補体阻害因子 CD55 分子の役除去することで、ＮＫ細胞上の FcγRIIIa への結合割について報告した。ヒト B 細胞腫瘍細胞株であ性が高められ、マウス白血病モデルにおいてよりるDaudi細胞は細胞密度依存性に強いCD55の表面強い抗腫瘍効果を与えられたことを報告した。よ発現を示し、それと同時に抗 CD20 抗体による補り効果的な抗癌作用をもった抗体の開発に大きな

体依存性細胞障害（CDC）に対する抵抗性が上昇

貢献をすることが期待される。また、S-52で産業した。また、CDC に対する感受性は抗 CD55 阻止

医科大の水上らは、肺癌腫瘍内浸潤Ｂ細胞によっ抗体の併用によって回復したことより、CD55 にて産生される抗体が認識する抗原を数種類同定し、対する分子標的薬剤の開発が、抗体療法抵抗性腫

その中に膜貫通領域を持ち肺癌組織に高い発現を瘍の克服に重要である可能性が指摘された。次の示すものがあることを報告した。新たな肺癌特異S-56 と S-57 は成人 T 細胞白血病リンパ腫（ATLL）

抗原の発見に繋がるものと期待される。次のS-53

に関する報告であり、まず名古屋市立大の石田ら

および S-54 の 2 題は、IAP(inhibitor of apoptosis)メ

は、ATLL の免疫標的分子として CCR4 に注目しンバー蛋白であり、種々の腫瘍組織に強く発現さた。CCR4 の発現は ATLL 症例の 88.3% に認めら

July, 2004

がん分子標的治療研究会

29

れ、有意な予後不良因子でもある。マウスーヒト
キメラ型抗 CCR4 低フコース抗体（KM2760）は患者由来 ATLL 細胞への強い ADCC 活性を誘導し、ATLL 以外の CCR4 発現Ｔ細胞性リンパ腫に対しても同様の効果を示したことから、分子標的治療薬として有望と考えられた。最後に東京医歯大の原嶋らは、ATL患者への同種造血幹細胞移植によるGVL反応について報告し、移植後寛解に至った
患者の末梢血単核球を移植前のATL細胞で刺激すると非常に強い HTLV-1 特異的 CTL 増殖反応を認めること、また HLA/Tax テトラマーによる染色で、移植後１年後の患者の末梢単核球でも0.4%程の陽性細胞を認めたことを示した。よってこれらの HTLV-1 特異的 CTL は造血幹細胞移植後におけるATL症例の寛解維持に重要な働きをしていることが考えられる。

まとめ
本セッションでは、以上の７題についてフロアからも多くの質問があり、活発な意見交換が行われた。比較的地道な発表が多かった印象であるが、前述のように効率的な腫瘍免疫の誘導には多くの問題点があり、様々な方向から地道な改善を積み重ねることによって、実地臨床での使用に耐える
効率的な治療法が確立されていくものと確信している。

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News Letter No.8

Session 6

癌遺伝子、遺伝子治療

モデレーター

谷口俊一郎（信州大・院・医）中川原

イントロダクション

章（千葉がんセ）

細胞質局在に関与することが示唆された。p53 のがんの分子標的治療の目的は、癌細胞あるいは細胞内局在を制御する分子機構は、DNA損傷時の癌組織の特異性を分子レベルで明らかにし、副作

みならず、p53 の細胞生物学的機能を知るうえで用がなく、強い抗腫瘍効果をもたらす治療法を開も重要であり、興味ある報告であった。

発することと理解される。

(2) 千葉県がんセンターの尾崎らは、シスプラチ

本セッションでは、(1) p53やp73などの癌抑制遺ン誘導性細胞死における p53 非依存性経路の分子伝子の機能解析、局在制御から癌の特異性を探ろ

機構を解析し、ATMによる核内IKK-αの活性化をうとするアプローチ；(2) シスプラチン処理された介して、p73 が特異的にリン酸化による安定化を細胞における核内 IKK-α を介した p73 の活性化に受け、細胞のアポトーシスを誘導することを明らよる p53 非依存性細胞死の提示；(3) PLK-1 というかにした。この核内 IKK-α を介した p73 の安定化

細胞の分裂増殖制御に関わる重要なリン酸化酵素

は、ユビキチン-プロテアゾーム系によるp73分解を制御して、癌細胞の増殖抑制を行おうという試機構の抑制によるものであり、IKK-α のリン酸化

み；(4) アクチン細胞骨格調節分子カルポニンを一能が必須であった。p53 遺伝子変異を有する多く例として、同一遺伝子が癌抑制と宿主の癌浸潤かのがん細胞においてもこの機構が働いているもの

らの防御という 2 面的効果を持ちうるという新規と思われ、そのような細胞のシスプラチン感受性

治療概念の提示；(5) テロメラーゼに着目して、癌を増強させるための手掛かりを与える可能性をも

細胞特異的に増殖を抑制しようという試み；(6)つ報告であった。

HIF1-α の制御因子である VHL が変異・欠損して(3) 京都大学の湯浅らは、細胞分裂や増殖の制御いる癌細胞において HIF1-α の結合部位 TRE をプに重要な役割を果たしていることが分かってきた

ロモータにもつ治療遺伝子を用いる方法が発表さ（PLK-1, polo-like kinase-1）の siRNA を作製し、ヒれた。

ト膀胱がん細胞株を用いてその効果を調べた。その結果、PLK-1 siRNA は正常な紡錘体形成を阻害

サマリー

し、G2/M 期での細胞周期停止とアポトーシスを(1) 理化学研究所の伊藤と吉田は、p53の細胞内誘導した。討論においても、PLK-1 は多くのがん局在におけるアセチル化の役割に関して報告した。

において正常部に比べがん部で高発現しており、p53の脱アセチル化酵素として知られるHDAC1お今後PLK-1をターゲットとしたがんの分子標的治

よび SIRT1 のそれぞれの阻害剤である TSA、ニコ療が有望である可能性が議論された。

チンアミドで細胞を同時処理したところ、p53 は(4) 九州大学の小林らは、卵巣癌細胞由来の液性著しくアセチル化され、細胞質への局在が誘導さ因子によって腹膜中皮細胞のカルポニンh1発現がれた。この現象は、ニコチンアミドを除去した時低下し、アクチン細胞骨格が脆弱化することを認にのみ可逆性であったことから、SIRT1 が p53 のめた。そのことによって、中皮細胞間の接着が脆

July, 2004

がん分子標的治療研究会

31

弱になり、癌細胞の浸潤が亢進すると考えた。中物療法と同様分子標的あるいは遺伝子治療におい皮細胞にカルポニンh1を発現させたところ、中皮ても、全身投与の系で行うことが基本であり、従細胞間の開裂が抑制され、癌細胞の浸潤が低下し来化学療法で問題となってきた特異性の限界にた。一方、彼らは、卵巣癌細胞にカルポニンh1をよって生じる副作用の面で、今後、真に従来の化強制発現させると、その運動性、増殖が抑制され学療法を凌駕できるか否かが問題となるであろう。

ることを認めた。そして、カルポニンアデノウイ
ルス発現ベクターの腹腔内投与によって、副作用もなく卵巣癌の腹膜播種を抑制することができる
ことを示した。このような試みは同一遺伝子が癌抑制と宿主防御に働くという二面的効果を有する
新規治療概念となる可能性を示唆している。
(5) 九州大学の内野らは、制限増殖型アデノウイ
ルスを用い、その E 1 A 遺伝子プロモーターを
hTERT（テロメラーゼ）プロモーターで置換し、癌細胞に感染させた。その結果、受容細胞のテロメ
ラーゼ活性に依存して、細胞死が誘導された。
種々の培養ヒト肺癌細胞株のみならず、免疫不全マウスに移植した癌腫瘤に対しても、ベクターを腫瘍内に投与し、癌増殖を抑制した。
(6) 低酸素応答性HIF1-α の結合配列HREを用いたアデノウイルスベクターによる遺伝子治療の試みが京都大学グループから報告された。一般に癌組織は酸素分圧が低く、組織特異性として着目に価する。低酸素状態で発現が誘導されるHIF1-α は酸素存在下ではVHL遺伝子産物の結合によって速やかにユビキチン化されて機能が発現できない。
癌細胞、特に腎癌ではVHL遺伝子に欠損・変異が頻度高くみられることに着目し、そのような癌細胞に対して酸素分圧非依存性にTREアデノウイル
スtk感染とガンシクロビル作用は抗腫瘍性をもたらすことを示した。

まとめ
このセッションの前半は p53, IKK-α, p73, PLK1 に関する興味ある新しい知見が続き、がん治療
法開発における今後の分子標的を探索するうえで、重要な報告が行われた。セッションの後半では、報告された何れの内容も、妥当性がある戦略として思わせられる。しかし、腹腔内局所投与の戦略として明示した小林の報告は別として、従来の薬32Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

Session 7

DNA複製・修復、テロメア、細胞周期モデレーター

吉田稔（理研）

新津洋司郎（札幌医大）

イントロダクション

下することを見出した。また、将来の方向性とし

本セッションでは、増殖因子、受容体、シグナて有効な鉄キレーターの開発の必要性を示した。

ル伝達、転写因子などの異常によって引き起こさC 型肝炎ウイルスによる発がんを予防するというれる表現型として、特に複製・分裂などの細胞周観点から、実現性が高く、臨床的にきわめて重要期や不死化、チェックポイントなどの異常の中かな研究である。

らがん治療の標的となる分子を抽出し、新たな制

テロメラーゼはがん全体の約80％で高発現してがん法を開発しようとする意欲的な研究が発表さおり、がん治療の有力な分子標的と考えられていれた。

る。しかし、非がん細胞にhTERTの導入のみでは
必ずしも不死化しないことなどから、テロメラー

サマリー

ゼ以外の不死化因子の存在が示唆されている。そGAMP は germinal center（胚中心）で発現が上昇

こで檜山ら（広島大・原医研）は各種ヒトがん細胞する核内因子として同定された新規 RNA プライ

株と非がん細胞、テロメラーゼ発現レベルの異なマーゼである。藤村ら（熊本大・院・医）は昨年にるがん組織、hTERT, SV40遺伝子を導入した正常引き続きGANPの機能とマウスリンパ腫発症との線維芽細胞などを用いてオリゴアレイ解析を行っ

関連を解析した。GANP は必須の複製因子 MCM3た。その結果、アポトーシス関連遺伝子の発現変と結合すること、過剰発現によりB細胞株のDNA化や不死化過程で特異的に発現が変化する遺伝子合成を促進することから B 細胞の増殖制御に関連がいくつか同定された。今後これらの遺伝子ががすると考えられていた。今回、GANP を B 細胞にん細胞における不死化過程に関与するかどうか、

おいて過剰発現させたトランスジェニックマウス

また、分子標的となるかどうかに興味が持たれる。

を作製したところ、ヒトのHodgikinリンパ腫とほ一方、新家ら（東大・分生研）は強力なテロメ

ぼ同等のリンパ腫を発症することを示した。このラーゼ阻害剤として telomestatin を報告してきた。

結果は、B 細胞リンパ腫の発症機構の解明につな

Telomestatin によるテロメラーゼ活性の阻害によがる重要な発見であると考えられる。

り、テロメア長が短縮し、細胞死が起こることがC 型肝炎ウイルスによる肝がんの発症には、持推測された。しかし、telomestatinの細胞増殖阻害

続的な炎症反応が関与することが示唆されている。

に必要な処理時間と実際の細胞内のテロメア長とこの炎症には、肝に貯留した鉄イオンによるフの間に有意な相関が見られなかった。今回、田原リーラジカル産生が関与すると考えられる。そこら（広島大・院・医）は新家と共同でtelomestatin がで岡本ら（札幌医大・医）はこれを抑えるため、慢

テロメアの G-quadruplex 構造に入り込むと、テロ性 C 型肝炎患者に対し、長期にわたり瀉血療法とメアに結合していたテロメア結合タンパク質

低鉄食指導を行った結果、肝臓内鉄イオンの低下

TRF2がテロメアから遊離し、その結果染色体が不と細胞障害性の抑制に伴い、肝発現率が有意に低安定化して細胞死が起こることを示唆した。この

July, 2004

がん分子標的治療研究会

33

結果はテロメラーゼ阻害剤の新しい細胞増殖阻害

こと、サイクリン D1 プロモーター内の LMB に機構の存在を示すものである。

よって阻害される血清刺激応答領域を決定した。

ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤は、

さらに 2 次元電気泳動を用いたプロテオーム解析

新たながん化学療法剤として世界的に注目されてにより、核内に蓄積するタンパク質の網羅的解析いる。しかし、その制がん活性の機構には不明なを行った。このような解析からサイクリンD1の発点も多い。人見ら（京都府立医大・院・医）はヒト

現に関与する新たな因子の同定が期待される。

ケラチノサイト細胞株を用いて HDAC 阻害剤に

M期チェックポイントは正常な紡錘体形成と染よってp15INK4bが発現誘導されることを見出した。

色体の分配をモニターする機構であり、これが異p53 を機能的に失った細胞において HDAC 阻害剤

常になると染色体の不安定化を引き起こしてがんが p21Waf1 を誘導すること、p16INK4a を失ったがん化に関与すると考えられる。豊田ら（札幌医大・細胞でも p19INK4d が誘導されるという結果とあわ医）は大腸がん、胃がんなどで M 期チェックポイ

せると、HDAC阻害剤が広くがん細胞の増殖をG1ント遺伝子である CHFR が DNA メチル化により、期で停止させるメカニズムが明らかになったと言発現抑制されていることを示した。CHFR は M 期える（図）。

の前期に関与するユビキチンリガーゼであると考Leptomycin B（LMB）や Anguinomycin B は核外

えられ、DNAメチル化によってこれが欠失したが移行シグナル（NES）依存的な核外輸送の特異的阻ん細胞では、チェックポイントが異常になって微害剤であり、同時に正常細胞には G1 期停止、RB

小 管 阻 害 剤 に 高 感 受 性 と な っ た 。し た が っ て欠損細胞に強くアポトーシスを誘導し、動物レベ

CHFR は微小管阻害薬の効果を高めるための分子ルでも抗腫瘍活性を示す。しかし、その増殖阻害

標的として重要であることが示唆された。

機構は不明である。土屋ら（慶応大・理工）はLMB

ビンカアルカロイドやpaclitaxelなど微小管阻害がサイクリン D1 の発現を転写レベルで阻害する薬は依然として重要な抗がん剤である。従来の微HDAC阻害剤による細胞増殖阻害の分子機構。がん細胞に広く見られる p53 欠損、p16 欠損のいずれの細胞に対しても、CDK 阻害タンパク質の発現誘導を引き起こすことにより、増殖阻害を誘導すると考えられる。

34

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

小管阻害薬はいずれもβ-チューブリンに結合することが知られている。ところが臼井ら（理研）は新規微小管阻害剤 pironetin の標的分子を解明したところ、α - チューブリンであることを見出した。
pironetinはLys352にマイケル反応で結合する。この位置はβ-チューブリンに隣接し、既存の微小管阻害薬と同様、GTPase活性に影響を与えるものと考えられた。

まとめ
昨年同様、本セッションには細胞増殖機構における様々な分子が標的として提唱された。これらの研究は、その位置づけも分子標的発見の試みか
ら臨床応用まで多岐にわたっており、ひとまとめにすることは難しいが、いずれもユニークな分子に着目していた。特に今回、臨床応用につながるものとして注目されたのは、C 型肝炎ウイルスによる肝がん予防法としての鉄イオンコントロールとHDAC阻害剤の作用機構であろう。前者は実際に臨床での効果が得られており、新しい鉄キレーターの開発は一層大きな成果が期待できよう。また、ランチョンセミナーで講演したDr. Matter（ノバルティスファーマ）がフロアからの質問に対して述べたようにHDAC阻害剤には期待が集まって
おり、今後のさらなる研究の展開が望まれる。

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がん分子標的治療研究会

35Session 8
血管新生、転移・浸潤

モデレーター

イントロダクション

長田裕之（理研）矢守隆夫（癌研・癌化療セ）

も血管密度は高いが bFGF, VEGF, IL-8, MMP9 のがん転移の分子メカニズムの解析はかなり進ん

発現は脳転移にて低下していることがわかり、微だといえる。しかしながら、その阻害剤の開発が小環境により血管新生の制御が異なるらしいと報平行して進んだかというと現状はそうとはいえな告した。その制御の分子機構解析が期待される。

い。転移という現象は、宿主とがん細胞の相互作

清水ら（理研、埼玉大）は、酵素活性を欠損させ用の上にのって現れるだけに、その制御が一筋縄たへパラナーゼ遺伝子の過剰発現が、がん細胞のではいかないのはむしろ当然ともいえる。がん−浸潤能へ及ぼす影響を調べた。もともとへパラ

間質相互作用、微小環境の影響など解明すべき古ナーゼを発現している細胞にへパラナーゼ遺伝子

くて新しい問題も残されている。今回は、そうしの不活性型変異体を遺伝子導入した場合には、浸た難問への取り組みや、様々な視点からの転移抑

潤能の低下とともに足場非依存性増殖の抑制や接制への取り組みが見られた。

触阻害の誘導がみられた。清水らは、これは変異体がドミナントネガティブに作用した結果であろサマリーうと考察した。転移におけるへパラナーゼの重要

がん−間質の相互作用はがん転移において重要性はわかるが、ここで示唆されたドミナントネガ

な意味を持つとされるが、その分子基盤はよくわ

ティブ作用が生理的にどんな意味合いを持つのかかっていない。川田ら（微化研）は、ヒト前立腺が今後の解析に期待する。

ん LNCap 細胞と線維芽細胞を共培養すると、IL-

石田ら（理研、大鵬薬品）
は、新規ヘパラン硫酸

1beta、IL-6が産生され、LNCap細胞はアポトーシ

ミミック化合物のライブラリーの中から、がん細スを起こすことに注目し、IL-1beta、IL-6に対する胞の遊走・浸潤阻害物質 KI-105 を見出した。そし耐性株をLNCap親株から樹立したところ、この耐て、KI-105が弱いながらへパラナーゼ阻害活性を性細胞の造腫瘍性は上昇することを示した。その持つことを明らかにした。KI-105は、この活性にメカニズムの一つとして、IL-6による血管新生因

基づき細胞表面のヘパラン硫酸グリコサミノグリ

子 angiogenin 産生の亢進があると報告した。悪性

カン量の低下を防ぎ接着性を亢進することで遊化の要因としてどこまで一般化できるかに興味が走・浸潤を阻害するのだろうと報告した。In vivo持たれる。

転移モデルでの有効性、使うタイミングなどの検板坂ら（京都大）は、肺腺がんの脳転移を研究す

討が今後の課題とみられる。

るため肺線がんPC14PE6細胞をマウスの右内頸動がん転移に関与する RhoA などの低分子量 G タ

脈に注入同側脳へ転移巣を形成させ、これを 3 回

ンパク質はゲラニルゲラニル化されて活性化す

繰り返し、脳転移株PC14Br3を樹立した。PC14Br3

る・銭谷ら（慶応大）は、このゲラニルゲラニル基を肺に同所移植した場合と脳転移を作らせた場合（GGPP）合成酵素阻害剤であるmethyl-gerfelinが細の血管新生について比較した。その結果、両者と胞毒性を発揮しない濃度範囲で、マウスメラノー

36Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

マB16細胞の in vitro 浸潤を抑制したことを報告し大久保（鹿児島大）は転写抑制因子である Snailた。今後は in vivo における解析が期待される。

がギャップジャンクションの構成分子であるocclu-

丸山ら（久留米大、九州大）は NDRG-1/CAP43

din や claudin-1、そして ZO-1 の発現低下を誘導す（N-myc downstream regulated gene/ 43 protein free

ることを見出した。Snailによる上皮−間葉転換は

intracellular Ca）の発現がN-mycの発現と逆相関し様々な接着分子の発現を低下させることなどから、ており、強陽性患者と弱陽性患者では、後者のほ

Snailを標的とした薬剤により、がん転移を抑制でうが著しく術後生存率が低かったことを報告しきる可能性が示された。

た。さらに、in vitroの解析では、NDRG-1/CAP43の過剰発現でがん細胞の浸潤能が低下していた。
NDRG-1/CAP43の機能は不明であることから今後の解析が望まれる。

まとめ
今回の発表では、転移のin vitro、in vivo のモデ
ル作成とその解析（がん−間質相互作用、肺腺が川谷ら（理研、昭和大）は抗腫瘍活性を持つん脳転移）、低分子による浸潤・転移阻害（KI-105、reveromycin A（RM-A）が破骨細胞に対して選択的

methyl-gefelin、reveromycin A）および遺伝子発現に低濃度で細胞死を誘導することを見出していた制御による転移制御の可能性（へパラナーゼ変異が、今回、in vivoにおいても破骨細胞による骨吸体、NDRG-1、Snail）
についての報告があった。い

収を抑制することを示した。がんの骨転移は、破ずれも残された課題を克服して、「転移を制するも骨細胞の骨吸収による激しい骨性疼痛、病的骨折のはがんを制する」につながるような発展を期待

や高Ca血症などの合併症を伴い、それが間接的にする。

生存に影響を及ぼしていることから、今後の解析が切望される。

July, 2004

がん分子標的治療研究会

37Session 9分化抗原・分化誘導、アポトーシス

モデレーター

イントロダクション中川昌之（鹿児島大・院・医歯）本間良夫（埼玉がんセ）も深く関わっていると考えられている。従って分本セッションでは、がん治療の標的として 2化誘導に関与している分子の発現は白血病細胞の本鎖DNA, PML-RARα, PDGF receptorが報告され、命運を左右すると考えられる。それらの分子は予さらに白血病細胞の分化誘導に関与すると考えら後を予測できる可能性が有るだけでなく、その発れるMmTRA1(phospholipids scramblase 1), calcium-

現を誘導することにより白血病の治療を有利に導binding protein S100P の診断･治療における有用性

ける可能性が有る。

およびその意義が示唆された。まず、このセッションに登場する分子とその背景を紹介する。

サマリー

DNAに作用して殺細胞効果を発揮する抗癌剤は

杉山ら（京都大）は昨年度に続き DNA 塩基配列

現在でも広く用いられているが、その欠点としてに特異的なアルキル化剤の開発を報告した。ピ

正常細胞にも作用するため深刻なる副作用を引きロール−イミダゾールポリアミドの配列認識特異起こすことがあげられる。もし がん に特異的な性を明瞭に示し、将来への期待をふくらませた。

塩基配列を認識して作用する薬剤が有れば副作用

増田ら（慶応大）は、PML-RARα のリガンド結合軽減に有用であると期待される。急性前骨髄球性部位にpoint mutationを生じたためATRAに耐性に白血病(APL)の原因遺伝子として PML-RARα が考なったAPL由来の白血病細胞に有効なATRA誘導

えられている。all-trans retinoic acid(ATRA)の結合体を探索した。CH/π相互作用の計算から有効な誘により、この融合遺伝子産物の分解は促進され分導体を見出した。この誘導体は、このタイプの耐化誘導能が回復して白血病細胞は分化が誘導され性細胞には有効であったが、ATRA感受性APL細る。この作用により、APL患者は完全寛解になる。

胞である NB4 細胞には無効であった（図 1）。分子

しかしATRAに耐性である細胞の出現が頻繁に生

標的の変異に対応するよう分子デザインした化合じる。この耐性になった細胞に特異的に効くレチ

物が実際に有効であったことは注目に値する。

ノイドが開発されればAPLの治癒率もさらに向上

Glivecはabl kinase以外にも血小板由来増殖因子受することが期待される。腫瘍細胞は、自分で産生

容体(PDGFR) kinase の活性を阻害する。金ら（広した増殖因子や周囲の細胞から供給される増殖因島大）は、消化器癌、乳癌において PDGF/PDGFR子により自分自身の増殖や血管新生を促進するこ

シグナル伝達系が活発化していることに着目し、とが知られている。そのシグナル伝達経路を遮断

glivec の抗腫瘍効果を検討した。Glivec を 5-FU やできれば、がん治療に有効であると期待できる。

docetaxelと併用することにより in vivo においてもProtein kinase が重要な役割を担っていることが多抗腫瘍効果の増強が観察されたことから臨床応用

いので、その kinase に特異的に作用する阻害剤のの可能性が示唆された。粕壁ら（埼玉がんセ）は、

効果は大変興味深い。急性骨髄性白血病(AML)はマウスの白血病細胞においてtruncated formになる

増殖調節機構の破綻とともに分化調節機構の破綻と白血病の原因となる遺伝子MmTRA1 を見出し、

38

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

そのヒト homolog のヒト白血病細胞における分化ていることや、AMLの良好な予後因子となること

増殖との関連を検討した。その結果この遺伝子発から AML の診断や治療に有益な分子であると期

現はATRAによるAPL細胞の分化誘導に密接に関待できる。

与することが判明しただけでなく、急性骨髄性白血病(AML)の予後因子となることを示した。石井まとめら（埼玉がんセ）は、各種分化誘導剤による白血病

本セッションではアルキル化剤の配列認識能や細胞の分化誘導に伴う遺伝子発現をcDNA microar-

反応性を高める試みや分子デザインによる耐性克

rayにより解析した結果、isopentenyladenineにより服剤の検索、Glivec と抗癌剤との併用による効果

S100P が早期にしかも著しく発現誘導されること増強や A P L のみならず A M L 患者においてもを認めた。この効果はATRAやその他の分化誘導

MmTRA1b や新規の S100P 遺伝子が予後予測因子剤に比べ顕著であった。Antisense oligomer処理にあるいは治療標的分子となりうることなど数多く

より S100P の誘導を抑えると分化も阻害されたこの魅力ある新知見が報告された。耐性がん細胞をとから、S100P の誘導は分化に密接に関与してい含めてがん増殖を自由に制御できる日が一日も早ることが示唆された。S100Pの発現はAMLにおい

く現実となるようにこれらの研究のさらなる発展ては低く、正常末梢好中球においては強く発現しを願うものである。

July, 2004

がん分子標的治療研究会

39Session 10
アポトーシス

モデレーター

イントロダクション
がん細胞に選択的にアポトーシスを誘導するこ上田龍三（名市大・医）内藤幹彦（東大・分生研）

シス誘導活性は膜の流動性と相関することを示した。

とはがん治療効果に直接結びつく重要な現象と考米坂（近畿大）らは、多くのがん細胞で発現が認えられる。今年の発表ではがん細胞に細胞死を誘められるアポトーシス阻害タンパク質 survivin の導するメカニズムや、がん細胞に特徴的に見られ発現量が p53 によって制御されている可能性を示

る細胞死制御機構を標的とする研究が紹介された。

した。多くのがん細胞でsurvivinの発現とp53の遺伝子型を調べた結果、野生型の p53 を発現していサマリーる細胞では survivin の発現が低い傾向があり、ア中西（癌研）らは、トポイソメラーゼ IIα 阻害タ

ドリアマイシン処理により p53 が増加すると sur-

ンパク質（IT II α）のアンチセンスオリゴヌクレオ

vivinが減少すること、さらに siRNA により p53をチド処理により、同調培養したがん細胞では pre-ノックダウンすると survivin が増加することを示

mature chromosome condensationがおこりアポトー

した。変異型 p53 を持つ PC9 細胞で survivin を低シスが誘導されるが、正常細胞では G1arrest はお下させると、アドリアマイシンによる細胞増殖阻

こるがアポトーシスは起こらないことを昨年の本

害やアポトーシス誘導が増強され、survivinがp53

会で報告した。今年の発表ではアポトーシス誘導

変異したがん細胞の標的となる可能性を示唆した。

メカニズムを解析するためにアンチセンス処理し沖（九州大）らは、がん細胞を抗癌剤などを処理た細胞のプロテオーム解析を行い、IT II α のアン

してアポトーシスを誘導すると、PKCδがCaspase

チセンス処理によりvimentin、HSP90、vinculinなにより切断されて活性化すること、活性化した

どのタンパク質が減少し、TCP-1 motifタンパク質

PKCδ は p63 と結合し DNA 結合部位にある T154、などが増加することを見いだした。17-AAG がS211、T329 をリン酸化することを明らかにした。

HSP90を標的としてすぐれた抗腫瘍効果を示すこ

リン酸化された p63 は p21 や MDM2 の転写活性化とが報告されているが、IT II α のアンチセンス処能が増加したが、リン酸化部位に変異を導入した理によるHSP90の減少がアポトーシス誘導に深く

p63 は転写活性化が起こらず PKCδ が誘導するア

関与することが推測される。

ポトーシスに抵抗性を示した。これらの結果から、

古水（崇城大）らは、DMPCとポリオキシエチレ
ンアルキルエーテルのハイブリッドリポソームが

PKCδ による p63 のリン酸化がアポトーシスを増幅している可能性が考えられる。

がん細胞にアポトーシスを誘導するが、その活性吉田（産業医大）らは、5-FU処理によりp53がミはミセル分子C12(EO)n(n=4-25)の親水鎖長に依存

トコンドリアに移行し、HMG-boxを有する転写因していることを示した。ハイブリッドリポソーム

子 mitochondrial transcription factor A (mtTFA)とミの直径、安定性、膜の流動性もミセル分子C12(EO)

トコンドリア内で結合することを示した。この結n(n=4-25)の親水鎖長を変えると変化し、アポトー合に必要な部位は p53 のカルボキシ末端の塩基性40Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

領域、及びmtTFAのHMGbox1，2であった。mtTFA
はシスプラチン架橋 DNA や酸化損傷 DNA とよく結合するが、p53 と会合する事によりシスプラチ
ン架橋 DNA との結合は増強され、酸化 DNA への結合は逆に抑制された。これらの結果から、p53はアポトーシスの際にミトコンドリアに移行してmtTFAと会合してその機能を阻害する事を示唆した。
角道（東北大）らは、2314種類のp53ミスセンス
変異体を網羅的に作製し p21waf1, MDM2, BAX,
14-3-3 sigma等の転写活性化能を酵母を用いて解析し、その転写活性化能の階層的クラスター解析を行った。その結果野生型よりも高いアポトーシス
誘導能をもつS121F変異体（super p53）と同じクラスターに入った変異体 185 種類について発現ベクターを作製し、p53欠失ヒト骨肉腫細胞株Saos2に導入してアポトーシス誘導活性を測定し、6 種の変異体が S121F 変異体と同等以上のアポトーシス
誘導活性を示す事を明らかにした。さらにこれらの変異体の下流遺伝子群に対する転写活性化能を測定した結果、アポトーシス誘導活性と転写活性化能とは必ずしも相関しないことを示した。これ
らの結果は、p53 には転写活性化能に依存しない
アポトーシス誘導機構があることを示唆しており、大変興味深い。アポトーシス誘導活性の高い p53の構造などを詳細に検討することにより、治療への応用展開が期待される。

まとめ
興味深い演題が多く、新規薬剤開発のための標的となる萌芽が新たに見い出されている。今回の発表から新たな分子標的薬剤が開発されることを期待したい。

July, 2004

がん分子標的治療研究会

41Poster Sessionが示唆された。横内ら(鹿児島大) は、骨肉腫細胞

ポスターセッション 1

を用いて、Src による EGFR を down-regulate する機能を持つCbl蛋白 の分解促進を確認した。従って、骨肉腫においても、Src は Cbl の分解を促進

シグナル伝達系、増殖因子、レセプター、転写因子することによって、EGFR のシグナルを増強して悪性度に寄与している可能性を示した。佐々木ら

モデレーター中野丸田

修治（九大・院・医）浩（ルードビッヒ癌研）（防衛医大）は、上皮性卵巣癌および婦人科癌株を用いて、ErbB2の過剰発現は化学療法剤(タキソー
ルや ADR) に対する抵抗性を誘導し、および薬剤との接触により ErbB2 の過剰発現が誘導されるこ本セッションではおもにシグナル伝達の制御による癌治療戦略の試みが発表された。大西ら（奈良医大）は X 線と温熱によるアポトーシス誘導の機序をPI-3K/AktとMAP キナーゼ阻害剤を使用して解析し、PI-3K/Akt阻害はX線および温熱の両者を、MAPキナーゼ阻害は温熱のみの増感効果がみられた。温熱によるHSP蛋白の誘導が阻害されるのが増感作用の一つであることを示した。荒尾ら（がんセンター中央）はEGFRのsiRNAによる特異的阻害を試み、下流のシシグナルへの影響を検討した。Anti-EGFR siRNA は Akt を抑制したが、予想に反してMAPKは逆に亢進させ、MAPKの下流の転写遺伝子群の増加が見られた。ZD1839 と違って、Anti-EGFR siRNAがMAPKを亢進させるとを報告した。最後に、大塚らおよび加藤ら（東北大）は抗癌蛋白p53の変異株を介した4量体形成と転写活性能との関係を報告した。4 量体形成と転写活性能を失った変異株H178Yが、オリゴマー形
成ドメイン変異G245Sにより、両機能が回復する
こと、および変異株G245Sが分子内抑制因子 として作用していることを発見した。更に、C 末端に存在する 4 量体形成領域に種々のミスセンス変異を導入することによって、転写活性能を調べたと
ころ 4 体量体を形成するものだけがその機能を保持していた。従って、4量体形成領域は新たな分子標的となりうることを示した。以上、このセッションは多彩であったが、いずれも将来性のある研究発表であった。

機序は明らかではなく今後の解析が期待される。
植松ら（東海大学医）は悪性中皮腫で高発現している Wnt シグナル中の Dvl 蛋白が非小細胞癌でも高頻度に発現していることを認め、さらに AntiDvl-3 siRNA により Dvl 発現を抑制すると細胞の増殖も低下したため、 Dvl発現抑制抑制によるWnt
シグナルの遮断が分子標的となりうる可能性を示した。櫻井ら（富山医薬大）は ZD1839による肝癌
細胞の肝内転移を抑制機序の一つとして ZD1839
がTNF-αによるMAPK活性抑制だけでなく、TNFα によるファイブロネクチンを介した細胞接着やMMP-9の産生を阻害し、このため肝内転移を抑制する可能性を示した。藤井らおよび横山ら(久留米医大) は、甲状腺乳頭癌および乳癌培養細胞株の増殖は PKCδ の強制発現によって ERK および Rb
蛋白の燐酸化抑制を伴い G1 arrest を誘導した。
PKCδ はこれらの癌腫の抗癌蛋白としての可能性
42

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

Poster Session

ドミウムに対し耐性になることを示した。アドリ

ポスターセッション 2

アマイシン、パクリタキセルに対しても弱い耐性を認めた。
後半は、包括的発現解析による新規感受性因子

耐性因子・感受性因子の探索、ヌクレオシドおよびタキソールに対する感受性決定機構、分子標的薬剤と既存の化学療法モデレーター秋山

伸一（鹿児島大・院・医歯）和田守正（九大・院・医）ポスターセッション2では9題の発表があった。
前半はABCトランスポーターの輸送機構、耐性への関与、克服薬について、および取り込みトラン
スポーターについての演題であった。古川らは、
MRP1 の signature sequence の役割について、部位
特異的変異導入と光標識実験により解析した。
G771D変異はNBD1の標識を亢進させ、バナデー
ト存在下では、NBD2 の標識を完全に阻害したのに対し、G1433D変異はその逆であったことから、
signature sequenceはATPの結合その物よりは加水分解に関与すること、一方のATP結合部位における加水分解には、他方のATP結合部位のsignature
sequence が必要であること、を示した。立和田ら
は、in vitroで亜砒酸耐性培養細胞株を樹立したところ、シスプラチンに対しても交差耐性を示し、また、マイクロアレイ解析により、ABCB6の発現亢進を認めた。次に、親細胞株に強制発現させた
ところ、亜砒酸に 4 倍、シスプラチンに 7 倍耐性を示した。平久らは、マレーシア植物より単離した C330 と C264 が 1.56mg/ml の濃度で P388/VCRと KB/VJ-300 のビンクリスチン耐性克服作用を、
また、ビンクリスチンと C330 または C264 の併用（10mg/kg/day）でマウスの 50％延命効果を示すことを報告した。アジドピンによるフォトラベルとRh123 の細胞内蓄積の阻害効果から、作用点は Pgpであると予測した。小松らは、二つの有機アニ
オン取り込み輸送体OATP1B1とOATP1B3を共発現させ両者の相互作用解析を試みた結果、BSP輸
送が二層性を示し、それぞれの Km と同等の値を示した。鈴木らは、MRP5 過剰発現細胞を樹立しMRP5が担う薬剤耐性について調べた。6-MP、カJuly, 2004との併用効果についての結果が報告された。吉田らは、抗癌剤感受性を予測あるいは規定する遺伝子群をヒト肝癌細胞を用い cDNA アレイ法で調べた。抗癌剤感受性と正または負の相関を示す遺伝子が多数抽出された。その中でカテプシン D（CTSD）がマイトマイシ C 感受性関連遺伝子と推測された。MMC の活性化には DT-diaphorase などの還元系の関与が既に知られているが、カテプシン Dがそこにつながるのかどうか興味あるところである。小幡らは、ヒト cytidine deaminase(CDA)の発現と抗腫瘍性シトシンヌクレオシドに対する
薬剤感受性の関係を調べ、腫瘍細胞におけるCDA
活性はAraC, dFdC, CNDACに対する感受性規定因子であることを明らかにした。増子らは、臨床の場で現れるタキサン系抗癌剤に対する耐性腫瘍の耐性機構を調べるため、新たに耐性株を樹立した。
これらの耐性株でチュ−ブリン β アイソタイプ遺伝子産物（β tubulin class3）の発現上昇がみられた。
下山らは、EGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤である gefitinib（Iressa）と CPT-11 またはその活性体であるSN38の併用効果試験を行った。gefitinib高感受性肺癌細胞株 PC-9 と耐性細胞株 PC-9/ZD は、同時投与で相乗効果は認めなかったがSN-38, CPT11 を gefitinib に先行して投与した時に相乗効果が観察された。動物実験でもCPT-11先行投与により強い抗腫瘍効果を認めた。
以上、このセッションでは、新規感受性因子の同定、既知の因子の感受性決定における役割の確
認とメカニズム解析、耐性克服薬や併用療法に向けての基礎研究という、この領域に必須の研究項
目がバランス良く発表された。今後、臨床レベルでの寄与率についての解析や、メカニズム解析から新しい分子標的が同定されることを、ますます期待したい。

がん分子標的治療研究会

43Poster Session

風見らは、渦鞭毛藻より単離した強力な細胞毒

ポスターセッション 3

性ならびに抗腫瘍活性を示すマクロリド化合物
Amphidinolide Hについて、その標的分子を検討した結果、アクチンが直接の細胞内標的分子である

血管新生、転移・浸潤、細胞骨格、その他ことを見い出した。
さらに、近藤らは、Amphidinolide Hが細胞内でモデレーター小野眞弓（九大・院・医）小林淳一（北大・院・薬）

アクチンの subdomain 4 と 1:1 で共有結合し、アクチンファイバーの安定化を促進していることを示唆した。
大谷らは、高分化大腸癌株 HT29 の in vivo 治療

趙らは、海綿由来ブロモチロシン誘導体bastadin
6が、マウス角膜法を用いたin vivo試験において、血管新生を完全に抑制することを報告した。
中島らは、2-deoxy-L-ribose（L-dRib）の投与により、チミジンホスホリラーゼ（TP）が高発現しているKB/TPのマウス肝臓への転移抑制、転移腫瘍内の新生血管数の減少、KB/TP移植L-dRib投与群の生存期間の延長、浸潤関連因子の発現の抑制を見モデルにおいて、ヒト recombinantTIMP-1(rTIMP1)投与による腫瘍細胞増殖抑制効果を検討した結果、rTMP-1は、投与タイミングによって良好な腫瘍増殖抑制作用を示すことを見い出した。
本セッションで取り上げた標的分子に作用する
薬物あるいは天然物は、がんの予防や治療に有効な物質の選別やリード化合物の開発に寄与し得るものと考えられる。

い出した。
五反田らは、膀胱癌の臨床検体を用いて、細胞
外マトリックス酵素を中心とした発現強度の定量化を行った結果、膀胱癌の浸潤には、M M P 2 、
MMP9、uPA、TS、VEGF、TIMP2などの複数の因子が関与していることを示した。
竹本らは、Aspergillus sp. f7720 より単離した新規癌細胞遊走阻害物質 meverastin が、ファルネシ
ルトランスフェラーゼ（Ftase）を阻害することにより、ヒト食道癌ECM細胞の遊走、浸潤を阻害する可能性を示唆した。
矢野らは、MMP 阻害薬 ONO-4817 による治療（1% 混餌食の連日投与）で骨転移形成が有意に抑制されることを報告した。
森田らは、北方系植物シラネアオイから単離したクマリン誘導体glaupalolに、チューブリン重合
促進活性および脱重合阻害活性、KB 細胞におけるタキソールの細胞毒性増強作用を見い出した。
藤原らは、アカネ科植物由来環状ペプチド RAVIIが、F-アクチンに結合することによりその構造を変化させ、アクチンフィラメントを安定化させることで、細胞分裂を阻害し、細胞周期をG2期で停止させることを示唆した。
44

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

Poster Session

せた高分子薬剤を創製した。本薬剤は、DCの血中ポスターセッション 4

動因効果に優れEPR効果による腫瘍内へターゲッ
ティングにより DC の腫瘍内蓄積もみられた。
津田らは海洋生物よりDNAポリメラーゼαに対

血管新生、転移・浸潤、細胞骨格、その他する阻害活性物質を探索し、数種類の化合物を単離した。その結果、Manzamenone A, Plakoridine A

モデレーター

小宮山寛機（北里研）
赤池孝章（熊本大・院・医）などに阻害活性が認められた。これらは新たな薬剤開発のプローブとして利用できよう。
林田らはPyrazoloindoleおよびIndoloindazol 誘導体13種類について癌細胞に対する阻害活性と作用

がん細胞の多様性を考えると、がんの集学的治機序を検討した。それらの中で、2化合物にトポII療が必要性であろう。がん分子標的治療として増に対して強い阻害活性とヒト白血病細胞に対して

殖因子以外に免疫治療あるいは、がんの予後を左

VP-16と同程度の増殖抑制を示した。2化合物はい

右する悪液質を標的とした治療も必要である。こずれも触媒型の阻害活性と考えられた。

のセッションでは新しいサイトカインのシグナル

近藤らは低酸素がん細胞を標的とした抗がん剤

伝達分子の作用、悪液質改善、がん免疫療法へのを指向して、低酸素細胞特異的に安定化するODD

応用研究、DNA 合成に関与する酵素の阻害物質、ドメイン、全身組織にデリバーするためのPTDドあるいは低酸素細胞特異的作用を有する物質など

メイン、低酸素細胞特異的に細胞死を誘導する

興味ある内容が発表された。

Procaspase-3 の 3 つが融合したタンパク質である

波呂らは Jak キナーゼと Rack-1(Receptor for ac-

TOP3を開発した。TOP3はヒト移植腫瘍に対して

tivated C kinase)に関して解析をおこなった。Jakは顕著な増殖抑制を示した。低酸素腫瘍細胞に対すSrc等のチロシンキナーゼと同様に、Scaffold蛋白る効果が期待されよう。

と考えられているRack-1と会合、リン酸化し、細岡田らは多剤耐性骨肉腫細胞株を樹立し、胞内情報を伝達する。Rack-1は細胞増殖等のサイ

HDAC阻害剤FR228の効果を検討した。その結果、トカインシグナルを制御する分子として分子標的耐性株には効果を示さなかったことから、FK228となる可能性が示唆された。

はP-glycoprotein efflux pumpの基質となっているこ

林らはがん細胞のIL-6過剰産生による悪液質改とが考えられた。

善のために、生薬センソより IL-6 活性阻害物質

このセッションでは内容が多岐にわたっており

ERBF を単離した。この物質の各種誘導体を合成

関連性を 1 つの図であらわすことは難しいので要し、in vitro およびマウスの悪液質モデルで活性を約する。新しい作用を示す物質の探索には新しいしらべたところ、優れた選択性を示す誘導体

ターゲットの研究が必要であり、それを用いて天（acetate 体）が得られた。

然より活性物質を発見し、新規薬剤のためのプ

永田らはがん特異的ワクチン療法を目的にして、ローブとして提供する。一方、従来から知られて肺大細胞癌症例 (A904L)よりCTL clone（F2b、F2a）いる化合物をより優れた活性物質に変換する合成を樹立し、それぞれの認識する HLA-A24 拘束性、研究も重要である。さらには宿主の本来有していHLA-Cw7 拘束性 2 種類の新規腫瘍抗原を同定しる腫瘍に対する抵抗性を増強させる研究もがん治た。腫瘍組織での高発現が認められれば癌特異的療を補完する意味で重要である。このセッション

ワクチン療法に応用出来ると考えられる。

で示された内容はすでに 動物実験で証明されて樽木らは樹状細胞（DC）を腫瘍内に集積させることを目的として、DC 遊走活性を有する MIP-1αいる研究もあり、今後のさらなる発展を期待したい。

にスチレンマレイン酸コポリマー(SMA)を結合さJuly, 2004

がん分子標的治療研究会

45

Poster Session

あることが示唆される。

ポスターセッション 5

土井ら(長崎大)はヒストンデアセチラーゼ阻害薬（FR901228）による小細胞肺癌株の細胞増殖抑制を調べ、アポトーシス誘導の経路について明ら

アポトーシスかにした。その結果、FR901228は濃度依存性に細胞増殖抑制を示し、カスパーゼ3、9を活性化する

モデレーター友田
岡夫（東京医科大）三喜男（川崎医科大）ことによりアポトーシスが誘導されることが明らかとなった。
また、谷村ら(長崎大)は HSp70/Hsc70 阻害タン
パク質である HspBP1 が、種々の抗癌剤で処理さ本セッションでは、各種抗癌剤による癌細胞増れたヒト肺癌細胞株（SBC5 細胞）において過剰発殖抑制とアポトーシス誘導との関係について分子現されることを示した。HspBP1 は JNK 経路の活レベルで解明を行う研究報告がなされた。

性化によってその発現量が増加するが、それは友田（東京医大）は、水溶性フェノキサジンPhx1 のバーキットリンパ腫細胞株に対する抗腫瘍効

HspBP1 の分解が細胞内で抑制されている結果であることが示唆された。

果をアポトーシスに関連づけて検討した。Phx-1

Jeug-Hei-Cheul ら（鹿児島大）はチミジンホスホ

はこれらの細胞に壊死とアポトーシスの両方を誘

リラーゼ（TP）を強制発現させた Jurkat 細胞は no-

導して、濃度依存性に抗腫瘍活性を示した。このcodazole などの微小管阻害剤によるアポトーシス

結果から Phx-1 のリンパ腫における臨床応用の可誘導に対して耐性を示すことを明らかにした。そ能性を示唆した。

して、TPが Bcl-2のリン酸化とFasLの発現を修飾

高木ら
（岡山大）
は、インターフェロン（α2とα8）し、アポトーシスが抑制されることを示した。

と 5-FU の併用による肝細胞癌のアポトーシス誘

犬童ら(鹿児島大)は MnSOD(マンガンスーパー

導について検討した。Hep3B 細胞ではインターオキサイドジスムターゼ)遺伝子をトランスフェク

フェロン単独とインターフェロン＋ 5-FU におい

トした肝細胞癌培養細胞に放射線を照射するとアて、α8 により強いアポトーシス誘導が観察されポトーシス誘導が抑制されることを見出した。細た。α8 と 5-FU 併用でカスパーゼ活性が高く、対胞の放射性感受性はミトコンドリア由来の活性酸象とした細胞種によって異なることが報告した。

素によって制御されていることを明らかにした。

百瀬ら（微生物化学研究センター）は、新規プロ
テアソーム阻害物質チロペプシンをみいだし類縁体TP-110を合成した。今回は、前立腺癌細胞に対するこのTP-110のアポトーシス誘導を介した抗腫瘍活性を報告した。
打保ら（癌研究会）は、ユビキチン類似のモデイ
ファイヤー分子であるSUMO（small ubiquitin-related modifier）の各種抗癌剤に対する局在について検討した。SUMO化蛋白は遺伝子の転写や蛋白分解に関連するとされる注目の分子である。その局在は GFP-SUMO-1 を強制発現させた K562 細胞を用いている。少なくとも ADR 処理と TPA 処理では細胞内SUMO化蛋白の局在が異なっており、アポトーシスを含めた抗癌剤による反応経路に違いが46

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

がん分子標的治療研究会設立趣意書
がんの治癒へ向けて新しい抗がん剤への期待は極めて大きなものがあります。しかしながら、抗がん剤をベースとするがん化学療法の治癒率への貢献度は、未だに満足すべき状況に達しておらず、現在の抗がん剤では十分な治療効果が得られないがんもまだ多くあります。こ
うした中で、がん化学療法に「分子標的治療」という新しい概念が芽生えてきました。すなわ
ち、がんに特徴的な分子（これを分子標的と呼ぶ）の機能を解明し、基礎的研究成果をもとにある分子標的に対し特異的な治療法（分子標的治療）を考えようというものであります。
文部省がん重点領域研究では、「癌化学療法の分子標的」と題したワークショップを過去３回開催し、各方面の研究者に理解を求めると共にこの新しい分野への参加を呼びかけてまいりました。その結果、多くの反響と賛同が得られ、過去３回の会を成功裡に行えましたことはご存知の通りであります。今回この会を独立した研究会とし、さらに発展させよう構想が生まれました。
「がん分子標的治療研究会」設立の趣旨は、分子標的治療によるがんの治癒をめざし、有望な分子標的として何を選択し、いかに治療へ応用するかについて、基礎および臨床の第一線の研究者が情報交換と討論をする場を提供すること、そして胎動期にある分子標的治療を大きく発展させることであります。分子標的研究の対象は、がん遺伝子産物・シグナル伝達系・増殖因子 / サイトカイン・転写因子・DNA 複製 / 修復・細胞周期・細胞形態形成・薬剤感受性 /耐性因子・膜酵素・転移・免疫・分化・アポトーシスなど多岐にわたり、さらに遺伝子治療
も分子標的研究の延長上にあるといえます。分子標的治療を志向する上で、広範な基礎研究の活性化、先端的研究成果の確認と整理、臨床応用上の問題点の検討などが必須であり、それには基礎および臨床研究者、さらには企業において直接研究開発に携わっている研究者の緊密な連携が不可欠であります。種々の領域の研究者が「がんの分子標的治療を発展させる」というコンセンサスのもとに、一つの土俵上で率直に議論を重ね、国際的に評価されるような研究成果をまとめる努力をすることは、がん化学療法に新しい道を開くことになりその将
来にとって極めて意義深いことと存じます。
以上、がん分子標的治療研究会設立の趣旨にご賛同いただき、各方面のご理解とご協力をお願い申し上げます。
平成８年７月吉日「がん分子標的治療研究会」設立発起人
石
今
上
上
梅
桑
西

塚
井
田
原
沢
野
條

雅
浩
龍
至
一
信
長

章
三
三
雅
夫
彦
宏

杉
曽
鶴
内
松
矢
吉

本
根
尾
藤
田
守
田

芳
三
幹
隆
輝

一
郎
隆
彦
彰
夫
彦

がん分子標的治療研究会役員

顧 問
石塚 雅章（微化研）
尾形 悦郎（癌研）
加藤 隆一（慶応大医）
金丸龍之介（舟田病院）
北川 知行（癌研）

菅野 晴夫（癌研）
杉村隆（国立がんセンター）
高久 史麿（自治医大）高橋 利忠（愛知がんセンター）
竹内 富雄（微化研）

寺田 雅昭（国立がんセンター）
豊島聰（国立衛研）橋本 嘉幸（共立薬大）浜岡 利之（四天王寺国際仏教大）
村松 正実（埼玉医大）

小宮山寛機（北里研）
西條 長宏（国立がんセンター）
佐々木康綱（埼玉医大）
島田 安博（国立がんセンター）
杉本 芳一（共立薬科大）曽根 三郎（徳島大医）
友秀（国立がんセンター）
隆（東大分生研）
雅和（都立駒込病院）
幹彦（東大分生研）
和彦（近畿大医）祐輔（東大医科研）

新津洋司郎（札幌医大）
西尾 和人（国立がんセンター）
畠清彦（癌研）
平岡 眞寛（京大院医）
福岡 正博（近畿大医）
藤原 康弘（国立がんセンター）
松尾 憲一（大鵬薬品）
松田
彰（北大院薬）宮園 浩平（東大院医）
山口 俊晴（癌研）
矢守 隆夫（癌研）
吉田 輝彦（国立がんセンター）

崎山
樹（千葉がんセンター）佐々木琢磨（金沢大がん研）
佐藤 昇志（札幌医大）
佐藤 靖史（東北大加齢研）
珠玖洋（三重大医）渋谷 正史（東大医科研）
島田隆（日本医大）清水 信義（慶応大医）
首藤 紘一（乙卯研）
杉山 雄一（東大院薬）
清木 元治（東大医科研）
瀬戸 治男（東農大）
瀬戸 加大（愛知がんセンター）
高井 義美（阪大院医）
田中 啓二（都臨床研）
谷口 維紹（東大院医）
谷口克（理研）
田沼 靖一（東京理科大薬）
辻本 賀英（阪大医）
中村 敏一（阪大医）

永沼章（東北大院薬）
西山 正彦（広島大原医研）
橋本 祐一（東大分生研）
花岡 文雄（阪大細生工セ）浜田 洋文（札幌医大）
早川 洋一（東大分生研）
伏谷 伸宏（東大院農）本間 良夫（埼玉がんセンター）
前田浩（熊本大医）前原 喜彦（九大院医）
松島 綱治（東大医）
宮坂 昌之（阪大院医）
宮崎香（横浜市大木原研）
八木田秀雄（順天堂大医）
山添康（東北大院薬）
山本雅（東大医科研）
吉田純（名大院医）吉田稔（理研）
米原伸（京大ウイルス研）
綿矢 有佑（岡山大薬）

幹 事
秋永 士朗（協和発酵工業）
秋山 伸一（鹿児島大医）浅田誠（エーザイ）
石岡千加史（東北大加齢研）
今井 浩三（札幌医大）
上田 龍三（名市大医）
上原 至雅（国立感染症研）
梅澤 一夫（慶応大理工）長田 裕之（理研）
川田
学（微化研）
桑野 信彦（久留米大）
河野 公俊（産業医大）

田村
鶴尾
戸井
内藤
中川
中村

世話人
秋山
浅野
安藤
石川
井出
井本
入村
植田
及川
大泉
大野
岡田
小沢
小俣
河野
小林
済木
斎藤
酒井
阪口

徹（東大分生研）
茂隆（東大医科研）
俊夫（創価大）冬木（京大院）利憲（広島大医）
正哉（慶応大理工）達郎（東大院薬）
和光（京大院農）勉（都臨床研）康（東北大院薬）
典也（慈恵医大）全司（近畿中央病院）
敬也（自治医大）
政男（東大医）通明（長崎大薬）淳一（北大院薬）
育夫（富山医薬大）泉（東大医科研）
敏行（京都府立医大）
薫雄（熊本大医）がん分子標的治療研究会会則
第１条（名称）
本会は、「がん分子標的治療研究会」と称する。
英文名は、"The Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer" とする。
第２条（事務局）
本会の事務局は、東京都豊島区上池袋 1-37-1 財団法人癌研究会癌化学療法センター（TEL: 03-3918-0111 内線4311, FAX: 03-3917-7564）内に設置する。
第３条（目的）
本会は、がん分子標的治療によるがんの治癒をめざし、分子標的に関する基礎研究を推進し、その臨床応用を図ることを目的とする。
第４条（事業）本会は、 学術研究会を年に１回をめどに開催する。学術研究会では、がん分子標的治療に関する研究内容の発表および討議、臨床応用への可能性の検討を行なう。そのほか、本会の目的達成に必要な事業を行なう。
第５条（会員構成）
本会の会員は本会の目的、事業に賛同し、所定の手続きを行った個人（学生を含む）
または法人（法人格のない団体を含む）をもって構成し、その名を会員名簿に記載する。
第６条（法人会員）
1. 法人会員は、代表者１名を決め事務局に届け出なけらばならない。
2. 法人会員である法人に所属する者は、代表者を含め２０人まで本会の事業に参加できる。この場合の個人は年会費を納めなくて良い。
第７条（役員）
1. 本会には、次の役員を置く。
会
長
１名
次期会長
１名
顧
問
数名
幹
事
若干名
世 話 人 １００名前後
2. 会長は、本会を総括し、幹事会ならびに総会では議長となる。次期会長は、会長不在の場合等その必要のある場合には、会長の職務を代行する。
3. 顧問は、本会の基本的な運営方針に意見を述べ、もしくは助言を行なう。
4. 幹事は、幹事会を構成し、学術研究会をはじめとする本会の事業の運営方針を立案し、これを推進する。会の効率よい運営のため、総務幹事1名および本部幹事1〜2名を置くこととする。
5. 世話人は、幹事会の活動を補佐する。
6. 上記役員のほか、本会の事業推進に必要な役職分担者若干名を置く。

50

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.8

第８条（役員の選任および任期）
会長および次期会長は、幹事の互選により選出されるものとし、その任期は１年とする。顧問、幹事および世話人は、幹事会の推薦により選任されるものとし、その任期は３年とするが、再任は妨げない。
第９条（会費）
会員は細則に定める会費（年会費、学術研究会参加費等）を納める。会費は、主として本会の運営に充当されるものとする。なお、会費は、幹事会で議決し、総会の承認により決定する。
第１０条（総会）
本会の総会は学術研究会の期間中に開催し、事業、会計、会則の改正等を定例議事とし、その他、会務の立案、執行に関する重要事項を審議する。
第１１条（会計年度）
本会の会計年度は１月１日より１２月３１日までの１カ年とする。
第１２条（会則の改正）
1. 本会の会則の改正は、幹事会の議決とその後に開催される総会の承認に基づいて行われる。
2. 細則は幹事会の議決により立案し、もしくは修正することができる。
第１３条（会の存続）
本会の存続は、幹事会が３年ごとに討議する。幹事会が、必要と認めれば本会は存続するものとする。本会の終了は、幹事会がこれを議決し、その後に開催される総会で出席会員総数の２／３以上の賛成を受けて決定する。
細 則
第１条 本会の運営に必要な事項は、この細則に定める。
第２条 細則の立案および修正は、会則第１２条第２項により、幹事会が行なう。
第３条 会則第９条に定める年会費、学術研究会参加費は次の通りとする。
1. 年会費個人 5,000円、ただし、学生会員は2,000円とする。
法人 一口 200,000円とする。
2. 学術集会参加費 会 員 5,000円、ただし、学生会員は3,000円とする。
非会員 10,000円とする。
3. 学生会員資格は１年限りとし、継続はできない。ただし、再入会は妨げない。
4. 年会費を継続して２年滞納した会員（学生会員を除く）は、自動的に退会とする。
第４条 会則第７条に定める役員は別記の通りとする。
第５条

July, 2004

会則第５条の個人（学生を含む）の入会に際しては、個人会員は当研究役員（顧問、幹事、世話人）１名の推薦、学生会員は指導教官の推薦を必要とする。最終的な入会は幹事会の承認により決定する。
がん分子標的治療研究会51がん分子標的治療研究会研究奨励賞募集要項
規定（抜粋）
I. 総則
1. がん分子標的治療研究会に研究奨励賞をもうける。
2. 本賞は優れた研究業績を発表した本研究会会員若干名に対して、選考の上、本研究会
総会において授与する。
3. 本賞は賞状ならびに賞金（奨励研究費）をもってこれにあて、一度限りの受賞とする。

II. 選考4. 受賞候補業績の範囲は、原則として本会会員が日本国内で行った研究を、応募時点ですでに本研究会において発表したものとする。
5. 受賞候補業績は、将来の発展が期待される若手研究者（応募年度の 4 月 1 日現在 40 歳を超えないこと）によるものとする。
6. 受賞候補業績の推薦者は、本研究会の幹事、または、世話人とする。
推薦者は候補者を 1 名だけ推薦できる。
7. 受賞者は、がん分子標的治療研究会研究奨励賞選考委員会（以下単に選考委員会という）において選考され、幹事会において受賞者が決定される。
8. 選考委員会は、会長、次期会長、総務幹事、および幹事の互選により選任される委員 3名、総計 6 名をもって構成され、委員長は会長があたる。
9. 研究奨励賞受賞者は単年度 2 名程度を原則とする。
10. 研究奨励賞の賞金（奨励研究費）は 1 件 20 万円とする。
11. 選考委員が直接管轄するもの（例えば、大学にあっては同一の講座を意味する）
が受賞
候補者となった場合は、当該選考委員はその受賞候補者の選考には参加できない。

III. 付則
12. 本申し合わせは1999年6月4日より実施する。本申し合わせの改訂には幹事会の議を経るものとする。

応募概要
1. 応募締切：2005 年 2 月 28 日（当日消印有効）2. 研究会総会において受賞者を発表、授賞式を行います。
3. 問合せ先：〒 170-8455

東京都豊島区上池袋 1-37-1（財）癌研究会癌化学療法センター内
がん分子標的治療研究会事務局

がん分子標的治療研究会
個人会員・学生会員
申込年月日：

入会申込書

年

月

日

入会申込み要領
１．この申込書に必要事項をご記入及び該当する事項に○を付け、下記あて郵便もしくはFAXにてお送り下さい。
記入漏れのある場合は再提出していただくこともございます。
２．個人会員は当研究会役員（顧問、幹事、世話人）1名の、学生会員は指導教官の推薦文、署名、捺印が必要です。
３．入会申込書受領後２週間前後で会費請求書を発行しますので、最寄りの郵便局または銀行よりお振込下さい。
４．会費は個人会員5,000円、学生会員2,000円です。（本会の会計年度は1月〜12月です。）（入会申込書送付先） 〒113-8622 東京都文京区本駒込5-16-9
財団法人 日本学会事務センター がん分子標的治療研究会担当
TEL:03-5814-5800 FAX:03-5814-5823

私は、「がん分子標的治療研究会」に個人会員として参加致します。（いずれかに○）
学生会員

姓

名

学位

Family NameFirst Name

専門分野

氏名

英文
TEL

所属
機関

FAX
所属
機関
住所

〒
E-mail＊連絡先(書類送付先)として所属機関と異なる住所を希望する場合には以下に記入して下さい。

住所

〒

FAX

TEL

E-mail＊会員名簿作成時に所属機関と異なる住所の掲載を、 承諾する
推
薦
人

推
薦
文

自署

承諾しない （いずれかに○）。

がん分子標的治療研究会
法人会員
申込年月日：

入会申込書
年

月

日

入会申込み要領
１． この申込書に必要事項をご記入いただき、下記あて郵便もしくはFAXにてお送り下さい。
２． 入会申込書受領後２週間前後で会費請求書を発行しますので、最寄りの郵便局または銀行よりお振込下さい。
３． 会費は200,000円です。（本会の会計年度は1月〜12月です。）（入会申込書送付先） 〒113-8622 東京都文京区本駒込5-16-9
財団法人 日本学会事務センター
がん分子標的治療研究会担当
TEL:03-5814-5800 FAX:03-5814-5823
当社は、「がん分子標的治療研究会」に法人会員として参加致します。
貴社名

部課名

住

所 〒

TEL
FAX
E-mail

姓

名

学位

Family NameFirst Name

専門分野

代表者
氏
名

英文表記

代表者を含めて20名の方のお名前をお届けください。（別紙）住所、電話などが代表者と異なる場合には、別紙にリストを作成してください。
姓
Family Name

名First Name

学位
E-mail Address

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代表者以外の方のお名前は後日お届けいただいても結構です。

専門分野

目

次

がん分子標的治療研究会Information ........................................................................... 1
第9回がん分子標的治療研究会総会

開催のお知らせ ................................................ 3

2004年度分子標的研究奨励賞授与される .................................................................. 4
第8回がん分子標的治療研究会総会を終えて ............................................................... 7
第8回総会報告
発表演題名一覧 .............................................................................................................. 8
サマリー
特別講演「 TGF-βシグナルによる癌の制御 」 .......................................................... 14
Symposium 1

薬剤感受性に関与する因子群と分子標的薬剤 ..................... 16

Symposium 2

癌治療の新たな道−血管新生の制御 ..................................... 19

Session 1

耐性因子、感受性因子 ............................................................. 21

Session 2

耐性因子、感受性因子、その他 ............................................. 23

Session 3

シグナル伝達系 ......................................................................... 25

Session 4増殖因子・レセプター、転写因子 ......................................... 27

Session 5

腫瘍免疫 ..................................................................................... 29

Session 6

癌遺伝子、遺伝子治療 ............................................................. 31

Session 7

DNA複製・修復、テロメア、細胞周期 ............................... 33

Session 8

血管新生、転移・浸潤 ............................................................. 36

Session 9

分化抗原・分化誘導、アポトーシス ..................................... 38

Session 10

アポトーシス ............................................................................. 40

Poster Session 1〜5 .......................................................................................... 42
がん分子標的治療研究会設立趣意書 ........................................................................... 48
がん分子標的治療研究会

役員 ..................................................................................... 49

がん分子標的治療研究会

会則 ..................................................................................... 50

研究奨励賞募集要項 ........................................................................................................ 52
入会申込書（個人会員・学生会員）............................................................................... 53
入会申込書（法人会員）.................................................................................................. 54