がん分子標的治療研究会
Information

1.

第 5 回研究会総会は東京で2001 年 6 月の研究会総会は、西條長宏先生のご尽力によって、全共連ビル（千代田区麹町）を会場として開催されます。今回は特別に日本臨床腫瘍研究会と合同のシンポジウムが実現しました。基礎と臨床の両サイドからの活発な問題提起と討論が期待されます。（3 頁参照）

2.

2001 年度研究奨励賞を募集します

分子標的治療の研究分野において、優れた成果を挙げつつある若手研究者を対象とする研究奨励賞を募集します。下記の募集要項（46 頁）をご参照下さい。応募書類は 11 月に発送いたします。

募集要項
研究分野：がんの分子標的治療に関する研究
授賞内容：奨励賞賞状
副賞

研究奨励金 20 万円

応募資格：当研究会会員（2000 年 4 月 1 日現在で 40 歳未満）
応募条件：当研究会総会にて発表された課題に限る（年度は問わない）
応募に値すると判断した当研究会 幹事または世話人の推薦
応募書類：11 月に第 5 回研究会総会演題募集要項と共に発送
応募締切：2001 年 2 月 28 日

3.

名簿掲載用事項をご確認下さい

本ニュースレターの送付状が、会員名簿の掲載原稿になっております。変更がある場合は訂正個所を記入して FAX でお送り下さい。会員名簿は 11 月に発行されます。

4.

ホームページをご利用下さい。

当研究会のホームページはまだ情報満載というわけではありませんが、今後の予定、過去の研究会での演題一覧などご覧いただけます。これから充実を計る予定ですのでご意見等お寄せ下さい。

URL:http://www.jfcr.or.jp/JAMTTC

November, 2000

がん分子標的治療研究会

1

5.

会費納入にご協力を

当研究会は、1 月〜 12 月を 1 年度とし、会員のみなさまに納入いただく会費のみで運営しております。
下記の通り会費納入のお願いを致しますので、事務処理上なるべく12月中にご送金いただけるようご協
力をお願い申し上げます。

6. 次回の発送は 11 月予定です
第 5 回研究会総会募集要項、奨励賞募集要項、会員名簿 2001 年度版などをお送りいたします。

会員状況（2000 年 8 月 31 日現在）
顧

問： 11 名

個人会員： 565 名
学生会員： 95 名
法人会員：20 社（登録会員 189 名）
合

計

860 名

年会費請求・振込のお願い
がん分子標的治療研究会会員各位
謹啓 会員各位におかれましては益々ご清祥のこととお慶び申し上げます。
さて、2001 年度（2001 年 1 月 1 日から 2001 年 12 月 31 日まで）の年会費を下記の通り
ご案内申し上げます。本研究会の諸事業は会員各位の会費によって運営されております。なにとぞ事情ご賢察のうえ、会費をご納入下さいますようお願い致します。
末筆ながら、会員各位のご活躍をお祈りいたします。
敬具
記
年会費
個人会員
学生会員
法人会員

5,000 円
2,000 円
200,000 円

振替用紙を同封いたしますので 2000 年 12 月 25 日までにお納め下さいますようお願い申し上げます。
昨年度分未納の方は速やかに 2 年分をお納め下さい。
2 年連続滞納されますと退会扱いとなりますので御注意下さい。

2

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

第 5 回がん分子標的治療研究会総会開催のお知らせ
テーマ：「分子標的治療の新しいパラダイムシフト」
第 5 回がん分子標的治療研究会総会
会長 西

條 長 宏

国立がんセンター中央病院

分子標的治療は英語では target-based therapy と言われている。文部省の重点研究班のワークショップとして 3 回行われた後、研究会へと発展したがん治療研究会は次回で第 5 回を迎える。
8年前まさにバーチャルリアリティの世界で始まった分子標的治療であるが既に臨床で治療薬として承認され用いられているものもあることを考えれば長足の進歩をとげたと思われる。分子標的治療はその作用機序から考え "Cytostatic" であるから従来の cytotoxic drug とは異なる評価をする必要があると言う意見がもっともらしく提唱されている。しかし分子標的治療は薬剤のスクリーニングを分子標的を狙って行うものであって得られた化合物が cytotoxic か cytostatic かは抗悪性腫瘍効果の強さによって決定される。いずれにせよ腫瘍量は細胞分裂とアポトーシスのバラ
ンスによって決まる。すなわち、cytotoxic drug-cytostatic drug は同じカテゴリーに属する薬剤と考えられる。EGFR の tyrosine kinase 阻害剤がシスプラチンやパクリタキセルと同様の強力な腫瘍縮小効果をもたらすとは想像できなかった。今回の分子標的治療研究会では、より強力な抗悪性腫瘍薬は分子標的治療薬としての "Cytotoxic drug" から生まれるという観点からプログラムを作成する。"Cytostaticdrug" は、抗腫瘍効果を認めないため time to progression や QOL などのソフ
トなエンドポイントで評価すべきとする主張は最初から得られた化合物の抗腫瘍活性が乏しいことを認めているとともにこのようなstudyは臨床の現実を考えてみれば不可能に近い。今後基礎研究者にはもっと良く効く化合物、もっと臨床評価のしやすい化合物を狙って開発することになると思われる。今や分子標的治療の概念のパラダイムシフトをする時期と思われる。より強力な抗腫瘍活性を持つ化合物に関する発表が行われることを期待したい。また、多くの臨床家にとって分子標的治療に関する知見は理解するのが難しいと感じている。一方で臨床で評価するにあた
り、分子標的薬の理解が必要であると感じている。分子標的治療の研究が進展するにつれ、臨床医とのギャップが大きくなるのは避けなければならない。本研究会では、臨床医の理解を深める意味で、「臨床医にもわかる分子標的」をテーマにしたワークショップを企画する予定である。
連絡先〒 104-0045 東京都中央区築地 5-1-1 国立がんセンター中央病院
TEL 03-3542-2511 FAX 03-3542-6220

第 5 回がん分子標的治療研究会総会

西條長宏

開催要項

2001 年 6 月 21 日（木）9：00 〜 22 日（金）18：00 予定
全共連ビル〒 102-0093 東京都千代田区麹町 2-7-9
TEL: 03-3265-3111
演題募集：詳細は 11 月に発送される演題募集要項をご覧下さい。
演題締切： 2001 年 2 月 28 日
会
会

November, 2000

期：
場：

がん分子標的治療研究会

32000 年度研究奨励賞授与される2000 年度研究奨励賞選考にあたって
九州大学大学院医学研究院医化学分野
2000 年度研究奨励賞選考委員長

桑

野

信

彦

第 3 回がん分子標的治療研究会総会において、本研究会の主旨に沿った優れた研究業績を挙げている若い研究者を対象に奨励賞を設けることが決定した。2000年度受賞者の選考は研究会長桑野が選考委員長、総務幹事鶴尾教授、ほかに幹事の中から互選によって選ばれた新津先生、長田先生、西條先生、上田先生を加えた6人の選考委員で構成された選考委員会によって行われた。本年2000年
度の研究奨励賞受賞者には 9 名の応募があり、選考委員による慎重かつ厳正な選考の結果、川崎広明君（通産省工業技術院）ならびに工藤信明君（東大・農学生命）の受賞が決定した。
研究奨励賞受賞者は40歳未満で、本研究会の主旨に沿ったすぐれた研究成果を挙げていることが条件である。特に、本がん分子標的治療研究会総会において発表した成果が分子標的に基づいたがん治療、すなわちテーラーメード療法やトランスレーショナルリサーチへの新たな展開へ貢献することが重要である。
今回の受賞者の工藤君は、放線菌由来で細胞周期の阻害を示す抗腫瘍抗生物質レプトマイシンの分子標的としてCRM1を同定し、CRM1が媒介する蛋白質の核外移行を阻害するという発見を行った。一方、川崎君は、リボザイムを用いてがん細胞増殖と関連する転写因子やクロマチン構造の働きに関する新しい知見を発見し、そのリボザイム発現システムを癌治療へ応用しようとする仕事を展開させようとしている。以上の両君の基礎研究は、がんの診断や治療に関するトランスレーショ
ナルリサーチへ貢献が期待できる。是非、実現してほしいと願っております。
さらに、今回がん分子標的治療研究会の奨励賞の選考に残念ながら、もれた研究者の方々もすばらしい業績をあげられており、今後の益々のご活躍を切に祈念する次第であります。

4

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

がん分子標的治療研究会研究奨励賞受賞

抗腫瘍抗生物質レプトマイシンの標的分子 CRM1 蛋白質の同定とその機能に関する研究
東京大学大学院農学生命科学研究科応用生命工学専攻

工藤信明

がん分子標的治療研究会2000年度研究奨励賞の受賞にあたりまして、関係諸先生方に感謝申し上げます。
受賞の対象となりました研究は、私の所属する研究室の別府輝彦先生らによって約20年前に発見されたレ
プトマイシンを出発点とし、その標的分子の同定と機能解析を行ったものであります。
レプトマイシンB (LMB)は、分裂酵母に対する形態異常を指標とした抗真菌剤のスクリーニングによって発見された放線菌由来の新規骨格化合物であり、nM オーダーの低濃度で正常線維芽細胞に対し細胞周期 G1, G2 期停止を誘導する一方、Rb の機能を失ったがん細胞に対しては細胞死を誘導するとともに、実験動物固形がんに対し抗腫瘍活性を示す興味深い化合物であることが明らかにされてきました。そこで、
LMBは細胞増殖を制御する重要な蛋白質の機能を阻害しているであろうと推定し、細胞周期研究のモデル生物としての役割を果たしてきた分裂酵母を用いた遺伝学的解析からCRM1蛋白質が同定されました。しかしCRM1の分子機能に関しては何の手がかりも得られず、長い間不明でした。そこでまず、高等動物における LMB の分子標的が分裂酵母 CRM1 のホモログであることを確かめるとともにその機能を明らかにする目的で、ヒト CRM1 ホモログの cDNA を単離し、ヒト CRM1 と LMB が生化学的に結合することを明らかにしました。また、ヒトCRM1の局在を調べたところ主として核膜に局在したことから、CRM1と核膜機能の関連が示唆されました。その頃、エイズウィルス (HIV-1)のRNA核外輸送蛋白質Revの核外移行阻害を指標とした抗エイズ薬のスクリーニングからLMBが再発見されたことが報告されました。当時、能動的に核外に輸送される蛋白質に共通してみられるシグナル配列 (NES)は明らかにされていたものの、それに結合し核膜孔を輸送する蛋白質は同定されていませんでした。そこで、CRM1がNES受容体であると予想し、動物培養細胞と分裂酵母の核輸送実験系でLMBの効果とCRM1の関与を検討した結果、CRM1は真核細胞全般に保存された NES の受容体であること、LMB は CRM1 と NES の結合を阻害することによって蛋白質核外移行を阻害することが証明できました。以上の解析から、LMBの一次阻害点と標的分子の分子機能が明らかになりましたが、次にLMBの阻害の特異性と何故nMオーダーという低濃度で作用するのかについて疑問を持ち、LMBと CRM1 の結合の分子機構を解析しました。分裂酵母 LMB高度耐性変異株を取得し、その株の解析などから LMB が CRM1 のある一つのシステイン残基に共有結合することが明らかになりました。さらに動物細胞中でビオチン化 LMB と共有結合する蛋白質は CRM1 だけであることが判明し、その高い結合特異性が明らかになりました。
LMBの蛋白質核外輸送の特異的阻害剤としての有効性が明らかにされると同時に、世界中の研究者からリクエストが頻繁に訪れるようになり、我々だけでも700人以上の研究者に分与してきました。その結果、
LMBを用いることによりサイクリンB、Cdc25、p53、IkBなど細胞周期や発がんに関わる多くの制御蛋白質の機能が核外移行によって調節されるという発見につながりました。これらの知見も併せて考えますと、蛋白質の核輸送をがん化学療法の新たな分子標的として付け加えることが出来たのではないかと考えております。
最後に、本研究は東京大学大学院農学生命科学研究科応用生命工学専攻醗酵学研究室において私の博士課程の期間に行ってきたものであり、ご指導を賜りました堀之内末治教授、吉田稔助教授に深謝いたします。また、多くの共同研究者の方々にもこの場を借りまして御礼申し上げます。

November, 2000

がん分子標的治療研究会

5がん分子標的治療研究会研究奨励賞受賞

癌分子標的治療や細胞内機能解析に応用できる
リボザイム技術の開発
通産省 工業技術院 産業技術融合領域研究所

川崎広明

はじめに本年度のがん分子標的治療研究会研究奨励賞を受賞するにあたり関係諸先生方に深く感謝申し上げます。私は、大学院の博士後期課程から現在まで細胞内で応用できるリボザイム技術の開発、またそれを用いた癌抑制関連遺伝子であるコアクチベーターp300の機能解析をおこなってきました。リボザイム
は、特異的に標的RNAを切断する活性を有するため、リボザイムの基質認識部位を標的遺伝子と相補的な配列に設計した場合、理論上全ての標的遺伝子の発現の抑制が可能であると期待されます。そのため癌遺伝子をリボザイムの標的とすれば、癌細胞の増殖抑制やアポトーシス誘導を促す可能性が考えられます。
しかしながら、細胞内で効果があるリボザイムを構築することは、なかなか容易ではありません。細胞内では、リボザイムの発現量や安定性、細胞内局在などがその活性に影響を与えます。その中でも、リボザイムをいかに高発現させるかが細胞内で効果を発揮させる鍵と考えられています。そこで我々は、リボ
ザイムをtRNAなどの発現に関わるPol IIIの系で発現させることを試みました。Pol IIIの発現系は、mRNAの発現に関わるPol IIの発現系と比べて2、3桁発現量が高く、短い遺伝子の転写に適しています。実際このリボザイムの発現系を用いて、p300の発現を抑制したところ効率よく抑制することができました。また
p300 が、細胞の分化、アポトーシス、G1 休止に深く関与することを見出すことができました。このため
p300 が癌分子標的治療の新しいターゲットになると考えています。
今後は、奨励賞を受賞したことを深く心に受けとめ、微力ながら将来の癌分子標的治療に貢献できるよ
う努力していきたいと思います。具体的には、基質認識部位をランダマイズしたリボザイムライブラリー
を用いて、新しい癌分子標的の遺伝子を同定しようと考えています。また同定した遺伝子を含めた癌遺伝子を標的として、種々の付加機能を有するリボザイムを構築し、癌分子標的治療としての可能性を検討していきたいと思います。
最後に本研究は、理化学研究所 横山和尚 先生ならびに東京大学大学院 工学研究科 多比良和誠 先生の御指導のもとに行われたものでありここに深く感謝いたします。また奨励賞に推薦して頂いたエーザイ（株）筑波研究所・吉松賢太郎先生に感謝の意を表します。

（参考文献）(1) H. Kawasaki et al. (1998) Distinct roles of the co-activators p300 and CBP in retinoic acid- induced F9 celldifferentiation. Nature 393, 284-289.
(2) H. Kawasaki et al. (2000) ATF-2 has intrinsic histone acetyltransferase activity that is controlled by phosphorylation. Nature 405, 195-200.

6Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

第4回がん分子標的治療研究会総会を終えて第 4 回がん分子標的治療研究会総会
会長 上

田 龍 三

名古屋市立大学
第二内科学講座

医学部

第 4 回がん分子標的治療研究会総会を平成 12 年 6 月 15、16、17 の 3 日間、名古屋国際会議場にて開催致しました。今回は、一日半を従来どおりの「がん分子標的治療研究会」としての一般演題
をモデレーターの進行のもと進めて行き、後半の一日半は本邦での臨床治療研究の確立を目指している日本臨床腫瘍研究会の第 13 回総会（会長

札幌医科大学第 4 内科学講座

新津洋司郎

教授）

との合同開催としてパネルディスカッションとシンポジウムが持たれた。その結果、がんの分子標的治療に関心の深い基礎研究者から、臨床家に至る約500名が一同に会して、分子標的の検索・開発の基礎研究から臨床導入迄の一貫した問題点に関して共通の認識を得ることができた総会であった。
パネルディスカッションとしては、「本邦における新規分子標的治療の臨床導入」（司会上田龍三、
新津洋司郎）と題し基礎研究者、臨床研究者、企業開発担当者に加えて、厚生省からの参加いただき、本邦における問題点の分析に止まることなく、今後の方向性を示唆する本音のディスカッショ
ンがなされた。またシンポジウムとして「がん薬物療法における EBM の確立─癌化学療法の Evidence 作りの現状と問題点─」（司会

有吉寛、大橋靖雄）ではシンポジストにより、代表的疾患のEBM が整理された。更に 3 日目のシンポジウム「分子標的療法の開発」（司会夫）、「分子標的療法の臨床」（司会

桑野信彦、中島元

西條長宏、珠玖洋）では、基礎研究の立場から田矢洋一先生、治療研究の臨床評価の立場から福田治彦先生の基調講演をいただき、各シンポジストの興味深い内容のシンポジウムが持たれた。
本「分子標的研究会」は 1994 年文部省のがん重点研究の支援のもとに始まった「癌化学療法の分子標的」を前身としているが、その際鶴尾隆先生らにより始めて用いられた「分子標的治療」と言う表現が分子生物学や治療研究の進歩と相俟って、全く違和感もなく、現実の治療法として確立されつつあることを実感することができた総会であった。今回のこのように基礎と臨床のブリッジングの機会としての成果をあげることができた最大の理由は、がん分子標的治療研究会および日本臨床
腫瘍研究会の会員、幹事の皆様のご理解の賜物と感謝致しております。また、この場をお借りして、がん分子標的治療研究会の事務局、シャローム印刷、教室の医局員のご支援に深謝させていただきます。
来年は西條長宏会長のもと、また一段と成長した第5回がん分子標的治療研究会が開催されることを楽しみに致しております。

November, 2000

がん分子標的治療研究会

7第4回がん分子標的治療研究会総会報告
発表演題名一覧
パネルディスカッション
本邦における新規分子標的治療の臨床導入
司 会

EBM シンポジウム
がん薬物療法における EBM の確立
─癌化学療法のEvidence 作りの現状と問題点─

上田 龍三（名市大）新津洋司郎（札幌医大）

司 会
有吉
大橋

パネリスト
企業開発
井上 謙吾（協和醗酵）
基礎医学
鶴尾隆（東京大）
臨床医学福岡 正博（近畿大）
大野 竜三（浜松医大）
厚生省藤原 康弘（厚生省、審査センター）

EBM-1

寛（愛知病院）
靖雄（東大）

─悪性リンパ腫─
堀田 知光（東海大）
─消化器癌─
白尾 国昭（国立がんセ）─肺 癌─
山本 信之（近畿大）
─乳 癌─
高島 成光（四国がんセ）─卵巣癌─
杉山
徹（久留米大）肝動注化学療法

EBM-2
EBM-3
EBM-4
EBM-5
EBM-6

荒井

保明（愛知がんセ）1415

第 4 回がん分子標的治療研究会プログラム

第

1

6
月

8

日

30

9

10

15

11

25

12

13

55

口 演 会 場セッション1

セッション2

レセプションホール

癌遺伝子産物、
シグナル伝達増殖因子・ホルモンレセプター、
転写因子

30

総
会

16

40

17

18

10

19

30

セッション3

セッション4

セッション5

セッション6

テロメア・テロ
メラーゼ、細胞
周期、細胞骨格転移・浸潤、
サイトカイン、
分化抗原・分化誘導

耐性因子・感受性因子 I

耐性因子・感受性因子 II

15

ポスター会場日（木） 141・142

第

2

示

8

日

9

16
日
（金）

第

月

ポスター閲覧

11

12

13

14

05

セッション7

セッション8

アポトーシス

遺伝子治療、
腫瘍免疫

15

16

30

17

18

19

30

展望レストランパネル
ディスカッション

EBMシンポジウム
懇親会

ポスター会場

閲覧開
始141・142
会議場

3

6

10
45

レセプションホール

月

ポスター閲覧

15

口 演 会 場

6

閲
覧
開
始

掲

会議場

8

ポスター
ディスカッ
ション

ポスター閲覧

9

10

11

12

13

パネルディスカッション
EBMシンポジウムのテレビ中継

14

15

16

17

18

19

日

口 演 会 場

シンポジウム1

シンポジウム2

レセプション
ホール

分子標的治療の開発

分子標的治療の臨床17

ポスター会場日（土） 141・142

シンポジウムのテレビ中継

シンポジウムのテレビ中継

会議場

8

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

シンポジウム 1 分子標的療法の開発

シンポジウム２ 分子標的治療の臨床

司 会
桑野

司 会
西條

中島

信彦（九大）
元夫（ノバルティス）

珠玖

RB経路とp53経路をターゲットとした癌治療法の開発○田矢 洋一（国立がんセ）
ヒストンジアセチラーゼ阻害剤（FK228）○中島 秀典（藤沢薬品）
Recombinant Methioninase の抗腫瘍作用○吉岡 貴幸（塩野義）
HGF 阻害剤 (NK4)の抗腫瘍効果
松本 邦夫（大阪大）
不活性型 TGF-β 結合蛋白(LTBP-1)に対する抗体
後信（九州大）
VEGF/VPF を標的とした癌性胸水の治療○矢野聖二（徳島大）ガングリオシドGM2，GD2およびVEGF受容体に
対する抗体
○花井

陳雄（協和醗酵）CMT
TTC JA TC JAMTT
JAM
C
JAM
T
T
JAM C JAMTTC
TC
J
T
A
AM

C JAMTTC JA
JAMTT
M
TT
TC
C
MT
JA
JA
M
JAMTTC JAMTTC J
C
T
AM
TT
TTC
TT
JAM
C
TTC JAMTTC JA
JAM
MT
C
T
TT

TTC JAMTTC JAM
JAM
TT
C
C
T
JAMTTC JAMTT
JAM
MT
TTC
CJ
JA
AM
JAM
C
T
C JAMTT
T
TT
CJ
AMTT
J
第4回がん分子標的治療研究会総会
AMTC
MT
第13回臨床腫瘍研究会総会

C
TT
AK

JAMTTC JAMTT
C
TC
JAM
MT
JA
TT
C
TC JAMYYC J
TC
JAMT
AM
TT
TC
C
MT
J
MTTC JAM
JA
TTJA
TTC
JAM
J
C
一般口演セッション

Moderator
がん遺伝子産物、 秋永 士朗（協和発酵）
シグナル伝達 上原 至雅（国立感染研）
増殖因子、 梅澤 一夫（慶應大）ホルモンレセプター、 酒井 敏行（京都府医大）
転写因子
矢守 隆夫（癌研）
テロメア・テロメラーゼ、 吉田 稔（東大）
細胞周期、細胞骨格
転移・浸潤、サイトカイン、 石塚 雅章（微化研）
分化抗原・分化誘導 本間 良夫（埼玉がんセ）耐性因子・感受性因子Ⅰ

西山 正彦（広島大）
松田 彰（北大）

耐性因子・感受性因子Ⅱ

秋山 伸一（鹿児島大）
植田 和光（京大）

アポトーシスNovember, 2000

パネルディスカッション
本邦における新規分子標的治療の臨床導入

Moderator
上田 龍三（名市大）新津 洋司郎（札幌医大）

EBMシンポジウム
Moderator
がん薬物療法における有吉 寛（愛知病院）
EBMの確立大橋 靖雄（東大）−がん化学療法のEvidence作りの現状と問題点−

シンポジウム
分子標的シンポジウムⅠ：

分子標的療法の開発

石田 禎夫（札幌医大）
曽根 三郎（徳島大）分子標的治療の臨床

第4回がん分子標的治療研究会総会〒467-8601

名古屋国際会議場
名古屋市熱田区熱田西町1-1
電話 052-683-7711

長田 裕之（理研）
内藤 幹彦（東大）

遺伝子治療、腫瘍免疫

問い合せ先合同シンポジウム

分子標的シンポジウムⅡ：

Moderator
桑野 信彦（九大）
中島 元夫（ノバルティス）
西條 長宏（国立がんセ）
珠玖 洋（三重大）

会長 上田 龍三 名古屋市立大学 医学部第二内科 担当：杉浦芳樹

名古屋市瑞穂区瑞穂町川澄1

電話 052-853-8216

FAX052-852-0849

洋（三重大）

分子標的治療薬臨床評価の問題点○福田 治彦（国立がんセ）
細胞周期阻害剤 (E7070)○吉松 賢太郎（エーザイ）
PKC, CDK 阻害剤 (UCN-01)○田村 友秀（国立がんセ）
チロシンキナーゼ阻害剤 (ZD1839)○中川 和彦（近畿大）
Non-clinical & Clinical research of anti-EGFr antibodies○M. Mueser, A. Harstrick（Merck KGaA, Darmstadt,
Germany）
ヒト化抗 HER2 モノクローナル抗体（トラスツズ
マブ）○仁平 新一（日本ロシュ）
抗 CD20 抗体○森島 泰雄（愛知がんセ）
カリキアマイシン結合 CD33 抗体○竹下 明裕（浜松医大）セッション

第 4 回がん分子標的治療研究会総会ポスター

長宏（国立がんセ）

1 癌遺伝子産物、シグナル伝達

モデレーター
秋永 士朗（協和醗酵）
上原 至雅（国立感染研）
低分子量 GTP 結合蛋白質による癌化およびアポトーシス抑制についての検討○寺本 英巳、清水 英治（鳥取大学医学部第三内科）
ヒト肺癌培養細胞における Ras を標的としたプレニル化阻害剤の影響○飯塚 雅由、持田 純子、井上 勝一（北海道大学大学院地球科学研究科環境情報医学
Cyclooxygenase 2 阻害剤による非小細胞肺癌の増殖抑制効果についての検討○樋田 豊明1、小崎 健一2、村松 秀樹1、伊藤秀美 1、増田 彰 3、杉浦 孝彦 1、高橋 隆 2,3（1愛知県がんセンター病院呼吸器科、2愛知県がんセンター研究所病態学、3 超微形態学部）
HSP90 機能阻害剤の分子標的としての erbB2 およ
び BCR-ABL 癌遺伝子産物○秋永 士朗1、塩津 行正1、曽我 史朗1、清水牧子 1、生稲 洋二 1 、村形 力 1、玉沖 達也 1、
Sreenath V. Sharma2（1 協和発酵・医薬総合研究所、
2 東京研究所）
新規 HSP 誘導発現阻害物質、Stresgenin B の HSP
転写制御の特異性についてのcDNA マクロアレイによる検討○中村 貴、洪 泰浩、芥川 茂、小泉 史明、福がん分子標的治療研究会

9本 久郎、巽 康彰、清水 美貴子、宮澤 文彦、
西條 長宏、西尾 和人（国立がんセンター研究
所薬効試験部）
分子シャぺロンによる新たな癌治療戦略○大西 武雄（奈良県立医科大学生物）
神経芽腫サブセット間における生物学的特性の差の検証と予後関連因子の探索○大平 美紀1、宍倉 朋胤1、河本 竹正1、諸橋
愛子 1、高安 肇 1、影山 肇 1、古田 繁行 1、高橋 将人1、鈴木 穣2、菅野 純夫2、隈 秀和3、
1 1 千葉県がんセンター生
野沢 巌 3、中川原 章（2
化学研究部、 東京大学医科学研究所癌ウイルス、
3 久光製薬・中央研究所）

セッション２増殖因子、ホルモンレセプ
ター、転写因子

モデレーター
梅澤 一夫（慶応大）
酒井敏行（京都府医大）

VEGFによる破骨細胞前駆細胞の細胞運動能の制御○松本 嘉寛、田仲 和宏、坂井 宏旭、中谷文彦、松田 秀一、岩本 幸英（九州大学医学部整形外科）
VEGF 受容体を標的とした血管新生の作用機構○糸川 高史1、小野 眞弓1、山田 雄次2、 桑野
信彦 1（1 九州大学大学院医学系研究科分子常態医
学専攻生化学、2 大鵬薬品工業株式会社創薬セン
ター）
チロシンキナーゼ受容体阻害剤の経口投与による血管新生抑制効果−眼内血管新生モデルによる検討○尾崎 弘明、梅田 尚靖（福岡大学医学部眼科）
HGF の分子内断片/NK4 のHGF アンタゴニスト活性と血管新生阻害活性○久場 敬司 1,2、松本 邦夫 1、志村 英生 3、田1 1 大阪大学医学部バイオ
中 雅夫 2、中村 敏一（
メディカル教育研究センター腫瘍生化学、2九州大学医学部第一外科、3 福岡大学医学部第一外科）
Sp1 と NF-Y を介した Vitamin D3 による p27 プロ
モーターの活性化○酒井 敏行（京都府立医科大学公衆衛生学）
新規 epoxydone 化合物 DHM2EQ の合成と NF-κB
作用の抑制○有我 亜紀子1、松本 直樹2、縣 直樹3、井上
1 1 慶應義塾大学理工学部、2
純一郎4、梅澤 一夫（3微化研、 メルシャン株式会社中央研究所、4 東京
大学医科学研究所）
DNA 塩基配列を正確に認識しアルキル化するピ
ロールーイミダゾールポリアミドによる遺伝子発現の制御とその抗がん活性○杉山 弘（東京医科歯科大学生体材料工学研究所）
アンチセンス核酸を用いた p300/CBP コアクチ
ベータネットワークの解析

10

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

1 1理○横山 和尚 1、川崎 広明 1,2、筒井 初美（化学研究所ライフサイエンス筑波研究センター、2
工技院生命研）Tsc2 遺伝子発現制御因子の同定○本田 聡、小林 敏之、樋野 興夫（（財）癌研
究会癌研究所実験病理部）

セッション３
テロメア・テロメラーゼ、細胞周期、細胞骨格モデレーター
矢守 隆夫（癌研）
吉田稔（東大）
新規テロメラーゼ阻害物質 GM95 に関する研究○新家 一男1、松尾 憲一2、Konstanty Wierziba2、
藤田 英憲2、山本 泰司2、大谷 敏夫3、山田雄次 2、早川 洋一 1、瀬戸 治男 1（1 東京大学分子細胞生物学研究所、2 大鵬薬品工業株式会社創薬センター、第一がん研究所、3大鵬薬品工業株式
会社化学研究所）
癌細胞における細胞骨格異常感知機構と細胞死との関わり○渡邊 一石、細川 禎久、野田 晋司、星野理香、河野 通明（長崎大学薬学部細胞制御学）
新規微小管作用薬 TZT-1027 によるサイトカイン
遺伝子導入細胞を用いた in vivo での増殖抑制効果の検討○洪 泰浩1、夏目 紹隆2、福本 久郎1、中村貴 1、清水 美貴子 1、巽 康彰 1、芥川 茂 1、高橋 史行1、宮澤 文彦1、西條 長宏1、小林 基
1 1 国立がんセンター研究所薬効博 2、西尾 和人（
2
試験部、 帝国臓器製薬株式会社薬理研究部）
抗腫瘍活性物質ハーボキシジエンによる細胞周期阻害の作用機構奇 世媛1、○吉田 達彦1、酒井 康2、吉田 哲
郎 2、 水上 民夫 2、吉田 稔 1、堀之内 末治 1（1
東京大学大学院農学生命科学研究科、2 協和発酵
医薬総合研究所）
ERK-MAP キナーゼ系の特異的遮断によるヒト癌細胞の G1 期集積の分子機構○星野 理香、渡邉 一石、河野 通明（長崎大学薬学部細胞制御学）
制癌剤標的としての G2 あるいは S 期チェックポ
イント− UCN-01 による阻害作用−○杉山 和代1、清水 牧子1、秋山 忠和1、玉沖達也 1、二見 仁康 2、山口 建 2、秋永 士朗 1（1
協和発酵医薬総合研究所、2 国立がんセンター研
究所細胞増殖因子）
抗がん剤感受性を制御する要因 - チェックポイン
トおよびアポトーシス○石田 良司、西田 敬子、瀬戸 加大（愛知県
がんセンター研究所化学療法部）

News Letter No.4

セッション４

転移・浸潤、サイトカイン、
分化抗原・分化誘導

モデレーター
石塚 雅章（微化研）
本間 良夫（埼玉がんセ）
PP2A 特異的阻害物質 Cytostatin による NK 細胞の活性化と癌転移の抑制○川田 学、増田 徹、河津 昌司、雨宮 昌秀、
石塚 雅章、竹内 富雄（（財）微生物化学研究会
化学療法研究所）
インテグリン αvβ3 を標的とした血管新生抑制剤
Thiolutin○南口 和久、熊谷 博行、増田 徹、川田 学、
石塚 雅章、竹内 富雄（（財）微生物化学研究会
化学療法研究所）
TAC-101 の AP-1 抑制効果と肺癌縦隔リンパ節転移抑制効果○村上 孝司 1,2、大家 真治 1、東岡 俊之 1、済1 1 大鵬薬品工業株式会社
木 育夫 2、山田 雄次（創薬センター第一がん研究所、2富山医科薬科大学
和漢薬研究所病態生化学）
転写因子 AP-1 抑制による低酸素環境下 VEGF 産
生の制御−AP-1 decoy system および dexamethasoneの効果−○石橋 浩晃、白土 徹、鬼丸 満穂、白砂 兼
光（九州大学歯学部口腔顎顔面外科）
癌悪液質発症機構における PTHrP の役割○井口 東郎 1,4、小沼 悦郎 2、佐藤 功 2、斉藤
英美 2、恒成 利明 2、佐藤 幹二 3、尾形 悦郎 4
（1 国立病院九州がんセンター臨床研究部、2 中外、
3 東女医内分泌セ、4（財）癌研究会 附属病院）
DMDCの急性前骨髄性白血病細胞に対する分化誘導効果○新津 望 1、本間 良夫 2、松田 彰 3（1 東邦大
学第一内科、2 埼玉県立がんセンター研究所、3 北海道大学薬学部）
分化誘導における腺癌特異的遺伝子 Gal NAc-T3 発
現○太田 竜、和泉 弘人、野本 実、柴尾 和徳、
河野 公俊（産業医科大学分子生物学）
植物生長制御因子 cotylenin A による白血病細胞の単球系への分化誘導○山口 ゆり、角 純子、粕壁 隆、本間 良夫（埼玉県立がんセンター研究所）

セッション５

耐性因子・感受性因子 I

モデレーター
西山 正彦（広島大）
松田

彰（北大）

抗腫瘍性ヌクレオシドの耐性化に伴う dCyd kinaseの遺伝子異常○小幡 徹1、遠藤 良夫1、田中 基裕1、佐々木
2 1 金沢大学がん研究所化学療法
琢磨 1、松田 彰（2部、 北海道大学薬学部）
November, 2000

慢性骨髄性白血病由来細胞株における抗癌剤耐性機構の解明○浜本 隆二、長田 裕之（理化学研究所抗生物質研究室）
プロテアソーム阻害剤によるカンプトテシンの効
果増強とその機序○冨田 章弘 1、鶴尾 隆 1,2（1 東京大学分子細胞生物学研究所、2（財）癌研究会癌化学療法センター）
V-ATPase 発現とシスプラチン耐性：新しいシスプ
ラチン耐性機序○村上 忠誌、伊勢 知子、永谷 群司、和泉弘人、河野 公俊（産業医科大学医学部分子生物学）
HMG1 と p53 の分子会合とその意義○今村 寿宏 1,2、和泉 弘人 1、永谷 群司 1、伊勢 知子1、野本 実1、岩本 幸英2、河野 公俊
1（1 産業医科大学医学部分子生物学、2 九州大学医学部整形外科）
アルキル化抗癌剤に対する感受性を制御する遺伝子 MGMT
○作見 邦彦（九州大学生体防御医学研究所）
O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT)は Topoisomerase I (Topo I) 阻害剤 CPT-11 の耐性因子である○岡本 亮1、岡村 達憲2、朴 智善1、高野 裕
1 1 広島大学原爆放射能医学研究
士 1、西山 正彦（2
所分子情報、 広島大学脳神経外科）

セッション 6耐性因子・感受性因子 II

モデレーター
秋山 伸一（鹿児島大）
植田和光（京大）

抗癌剤排出ポンプ MRP1, P糖タンパク質の作用機構の解明○植田 和光、木岡 紀幸、天知 輝夫（京都大学
大学院農学研究科応用生命科学）
MRP3 の発現調節機構の解析○高田 龍平、鈴木 洋史、杉山 雄一（東京大学
大学院薬学系研究科製剤設計学）
ABC トランスポーター 遺伝子ヒト MRP3 の基質
特異性と腫瘍での発現○内海 健、和田 守正、桑野 信彦（九州大学大学院医科学研究科医化学）
baculovirus 発現系を用いた human 及び rat MRP3/
mrp3 の機能解析○秋田 英万、鈴木 洋史、杉山 雄一（東京大学
大学院薬学系研究科製剤設計学）
P-gp および MRP に対する新規耐性克服物質 Agosterol A の作用○青木 俊二1、東山 喜三彦1、小林 資正1、陳2 1大阪大学大学院薬学研究科、哲生2、秋山 伸一（2 鹿児島大学医学部付属腫瘍研究施設）
MRP2 による基質輸送における膜貫通ドメイン構
成アミノ酸の役割
がん分子標的治療研究会

11○鈴木 洋史、杉山 雄一（東京大学大学院薬学系研究科）
SN-38 耐性と Breast Cancer Resistance Protein(BCRP/MXR/ABCP)○岡 三喜男、川畑 茂、塩澤 健、中富 克己、塚元 和弘、河野 茂（長崎大学医学部第二内科）
新規ピラゾロアクリドン系化合物、KW-2170 のcDNA マクロアレイによる遺伝子発現プロファイ
リングの検討○巽 康彰1、中村 貴1、芹澤 忠2、岡部 正美
2、水上 民夫 2、井上 謙吾 2、洪 泰浩 1、芥川
茂1、小泉 史明1、福本 久郎1、清水 美貴子1、
宮澤 文彦 1、西條 長宏 1、西尾 和人 1（1 国立がんセンター研究所薬効試験部、2協和発酵工業株
式会社医薬総合研究所）

セッション 7

アポトーシス

モデレーター
長田 裕之（理研）
内藤幹彦（東大）

ゲルダナマイシンによる微小管作用薬誘導性アポ
トーシスの抑制○清水 史郎、長田 裕之（理化学研究所抗生物質研究室）
As2O3 による急性前骨髄球性白血病のアポトーシ
ス誘導機構○南 陽介1、山本 一仁1、斎藤 英彦1、北村邦朗 2、清井 仁 2、直江 知樹 2（1 名古屋大学医学部第一内科、2 名古屋大学難治感染症部）
β1- インテグリンを標的とした急性骨髄性白血病(AML) の化学療法効果増強に関する検討○松永 卓也、坂牧 純夫、小沼 祐一、秋山
剛英、日下部 俊郎、黒田 裕行、平山 泰生、新津 洋司郎
（札幌医科大学医学部内科学第四講座）
p53 類似遺伝子(p73,p51) 導入によるアポトーシス
誘導○佐々木 泰史 1,2、今井 浩三 2、時野 隆至 1（1札幌医科大学医学部・がん研分子生物、2 札幌医科大学医学部内科学第一講座）
イノスタマイシンで誘導されるアポトーシスにおけるセラミド生成と PKC による阻害○川谷 誠、井本 正哉（慶應義塾大学理工学部
応用化学）
ハイブリッド型リポソームによる担がんマウスの治療効果○上岡 龍一、松本 陽子、金納 明宏、津崎
健二、市原 英明（熊本工業大学）
活性酸素生成を介する Furanonaphthoquinone 誘導体によるミトコンドリア障害○平井 圭一 1、島村 英理子 1、島田 ひろき 1、
小山 淳子 2（1 金沢医科大学解剖学第１、2 神戸薬科大学分析化学）
Tetrocarcin A による Bcl-2 のアポトーシス抑制機能の阻害○原 光信 1、中嶋 孝行 1、三浦 正幸 2（1 協和

12Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

発酵医薬総合研究所、2大阪大学医学部神経機能解剖）3'-Ethynylcytidine(ECyd) が誘導する細胞死の分子機構の解析○横川 達史1、小川 大介1、田中 順子1、武中
輝世子1、綿矢 有佑1、松田 彰2、佐々木 琢磨
3、福島 正和 4、中西 雅之 5、北出 幸夫 5（1 岡山大学薬学部、2 北海道大学薬学部、3 金沢大学がん研究所、4大鵬薬品工業株式会社創薬センター第二がん研究所、5 岐阜大学工学部）

セッション 8

遺伝子治療、腫瘍免疫モデレーター
石田 禎夫（札幌医大）
曽根 三郎（徳島大）抗CEA scFv抗体発現リコンビナントレトロウイルスによる癌特異的な iNOS 遺伝子療法○黒木 政秀（福岡大学医学部生化学第一）嫌気性菌 vector を用いた腫瘍ターゲッティングと導入遺伝子の腫瘍特異的発現○中村 俊幸、藤森 実、佐々木 貴之、矢澤
和虎、天野 純、谷口 俊一郎（信州大学医学部第二外科、信州大学医学部加齢適応研究センター環境適応部）
Fas(CD95) または Fas リガンド遺伝子導入腫瘍の変異腫瘍の出現と抗腫瘍効果
3 （財）
1○清水 本武1、武田 泰隆2、松沢 昭雄（東京都臨床医学総合研究所分子腫瘍研究部門、2東京大学医科学研究所外科、3東京大学医科学研究所
実動）
アポトーシス誘導関連遺伝子導入による遺伝子化学療法 (gene-chemotherapy) の検討○金 隆史、井上 秀樹、峠 哲哉（広島大学原爆
放射能医学研究所腫瘍外科）
IL-6 関連遺伝子導入と癌拒絶抗原ペプチド・癌拒絶抗原遺伝子導入によるヒト肺癌治療モデルの研究○岡田 全司1、山中 秀樹2、大倉 英司2、松村晃秀1,2（1国立療養所近畿中央病院臨床研究部、2国立療養所近畿中央病院外科）
IL-12 遺伝子導入ヒト末梢血単球由来樹状細胞による T 細胞活性化 〜遠心法によるアデノウイルス
ベクターの遺伝子導入効率増強○西村 直樹、西岡 安彦、曽根 三郎（徳島大学
医学部第三内科）
慢性骨髄性白血病に対する樹状細胞を用いた免疫療法
2 1 東京大学医学部付○高橋 強志 1、平井 久丸（
2
属病院輸血部、 東京大学医学部付属病院無菌治療部）
白血病細胞で高発現している WT1 を標的とした
DNA ワクチン療法○坪井 昭博1、岡 芳弘1、小川 啓恭1、宇高
3 1 大阪大学医学部分子病態内恵子 2、杉山 治夫（2科学、 京都大学理生物物理、3 大阪大学医学部生
体病態情報News Letter No.4

パネルディスカッション「本邦における新規分子標的治療の臨床導入」の総括：
第 4 回がん分子標的治療研究会総会
第 13 回日本臨床腫瘍研究会総会

会長 上田

龍三
会長 新津洋司郎

今回の第 4 回がん分子標的治療研究会総会／第ニングをするかという事も極めて重要な点であり、13 回日本臨床腫瘍研究会総会合同パネルディス

NCI では Disease Oriented Screening（DOS）の com-

カッションは、両研究会が合同で行われる事の意

pare programが用いられていることが指摘された。

義を充分に生かすという意図で行われた。すなわ

それに対応するものとして、日本の癌研ではヒト

ち、分子探索から始まり臨床開発に至るまでの本

がん細胞パネルを用いようとしていることが明ら

邦における一連の抗腫瘍製剤開発の流れを、それかにされた。問題点としては、標的の癌特異性がぞれの分野を最も代表するディスカッサントに短まず大切で、分子標的が正常細胞でどのくらい機

時間の基調講演を頂き、その上で会場の皆様から能しているかという事を明らかにしておく必要性の質議をまじえ今後の新規分子標的治療の臨床開があると強調された。また、薬剤を実際に用いて発へ向けての展望と問題点が討論された。

いく場合にいわゆるハイリスク群を予め診断して第一の演者である鶴尾隆博士には、基礎の立場

おく事の必要性が指摘された。つまり、むやみやからまず分子標的治療とはどのようなものである

たらに薬剤を投与するのではなく、いわゆるテー

か、そして現在までにどのような分子標的治療がラーメード医療を目指すというのが分子標的薬剤

なされてきたかという歴史、次に分子標的製剤をの今後の方向であることが指摘された。

開発していくのに必要なスクリーニング法につい

次に産・官・学を構成員とする公開委員会をきて、そして最後にはその問題点についてまとめて

ちんとつくり、その上で臨床研究を進める必要が頂いた。つまり分子標的治療とは、まずはじめにあり、科学性、合理性、倫理性に基づいて判断を標的ありき、それから治療効果を調べていくとい

加えていくことの重要性も指摘された。

う方法がとられ、ランダムスクリーニング法によ

次の演者の福岡正博博士は、臨床医学でも特にる抗癌剤開発とは本質的に異なることを明確にさ

固形癌治療の立場から新規分子標的治療の臨床導れた。その分子標的になりうるものとしては、大入の現況につき具体な例をあげて言及された。

きく分けて癌遺伝子、癌抑制遺伝子、あるいはシ

現時点での臨床第 I/ II 相研究は欧米で開発されグナル伝達物質を障害、または活性化するものと、たものは無論の事、本邦にて開発された薬剤でももう一つ、多剤耐性因子を抑制するものとがある

その殆どが海外にて施行されており、本邦で行わことが述べられた。それから分子標的の作用起点

れているものが極めて少ない現状を強調された。

から考えて、薬剤は主に cytostatic な内容を示し、先生を中心に進めておられる本邦の臨床研究では、従来の抗癌剤のようなcytotoxicなものではないと

VEGF の人型遺伝子組み換えモノクローナル抗体

いうことも付け加えられた。従って分子標的治療の肺非小細胞癌に対する臨床第 II相研究の中間報の今後の在り方としては何らかのcytotoxic drugと告、UCN-01の第I相試験は本邦にて開発され、例の併用療法が必要であろうとの示された。実際に外的に欧米とほぼ同時に進行している研究である

分子標的を開発していく時にどのようなスクリー

こと、胃癌に対するマリマスタットがプラセボよNovember, 2000

がん分子標的治療研究会

13

り有為に有効性がでつつあることなどを報告されことを論点とされた。

た。また、EGF-RのインヒビターであるZD1839のまず、開発上の問題点としては、大野先生が指研究結果からは、このようなシグナル伝達阻止の摘したのと同様に画期的な抗癌剤の標的分子を薬剤でも従来の予想に反して明確な腫瘍増殖抑制

次々と発見していく必要があろうという事、その効果が観察された事が示された。即ち、分子標的上でスクリーニング法を早く開発して実際の創薬

治療剤はcytostatic であり、cytotoxicではないと言に結びつけるべきだということを論じた。

う短絡的な考え方に警鐘を鳴らすとともに、これ

次に標的分子のvalidation、つまり標的分子が実

ら薬剤による新たな副作用に十分注意を払う必要

際にヒトの癌で臨床的にどの程度有用なターゲッ性を説いた。

トであるかということを明らかにする必要がある

更に、新しい分子標的薬剤の中には、臨床研究

こと、また多くの分子標的製剤はcytostaticな作用の在り方として、第 I 相研究から第 II 相研究を飛を示すことが多いので、従来の抗癌剤試験とはばし、通常の抗癌剤との併用効果を観察する第I/II

違った形での臨床試験を実施する必要があり、そ相研究へ進める道を開いておく必要性を提唱なさのためには十分な非臨床試験を予め行っておくこれた。

とが必要であることを述べられた。また毒性につさらに第三の演者である大野竜三博士は、やはいても従来のcytotoxicな抗癌剤とは異なる副作用

り臨床医学の立場で主に御自身の専門とされていが見られることが多いので、毒性評価を注意深くる血液疾患を対象にした発表をされた。つまり、慎重に実施する必要があり、種差、標的分子の薬

白血病治療においては化学療法、骨髄移植療法が理作用がどのようなものであるかということを充スタンダード治療として定着しつつあるが、完全分に解明しておく必要があると強調された。さら寛解には導入できても、完治の得られない数十％に最初から大規模な臨床試験ではなく、やや探索の症例があることに限界を感じるという事をまず的な臨床試験も重要であろうという指摘もなされ述べられ、それに比して最近導入されたATRA、つた。

まり分化誘導療法は全く従来の方法と違う、いわ最後に、厚生省の審査センターに所属される藤ば分子標的療法の最も典型的なものであるが、そ原

康弘博士から、本邦での治療研究を認可・承の導入によって驚くべき有効性が得られた事を指認する立場から発表頂いた。まず指摘されたこと摘された。しかし、ATRA 単独ではやはり限界がは、臨床医はいわゆる non cytotoxic drug を含む第あることも事実で、分子標的薬剤は鶴尾博士同様I相試験をいくらでも開始してよろしいということに併用が基本であるということを述べられた。

であった。ともすれば日本では第I相試験の実施が次に bcr/abl を選択的に阻害する ST1571 につい欧米に比べ難しいとされているが、厚生省としてて CML（慢性骨髄性白血病）に極めて有効性が高はそれを積極的に後押しするという態度を示されいということをphase I studyの結果から示された。

た。但しその際には前臨床試験成績に関する必要

最後に、今後も癌の責任遺伝子を次々と明らかに条件というものを充分に知っておくべきであるとした上で、それを標的とした治療を開発していくいうことも付け加えられた。それから製薬企業はべきであるということを強調し、そのためには一前臨床試験に関わるICHガイドラインのうち日本

歩踏み込んだ工夫と創意が必要で、例えば Com-と欧米でハーモナイズされていない領域を正確に

puter-Aided Molecular Modality (CAMM)といったよ

把握し、事前に日本の規制条件に合った成績を揃

うなものを日本でも積極的に取り入れていくべきえる準備をするべきであると述べられた。一番強であろうと指摘された。

調されたのは、学会、各医師、製薬企業は規制当

次の演者の井上謙吾博士は、企業人として今後局、つまり厚生省からの指導を待って臨床試験をどのように分子標的治療を開発していくかという開発するのではなく、科学的データに基づいて積14Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

極的に様々な提言をして頂きたいということ、特に学術雑誌を通じて世界に発信するべきであるということで、我々にとっては極めて心強い発表であった。
それぞれの方の発表が終わってからディスカッションに移り、その中で何故日本で抗癌剤の臨床試験が滞りがちなのか、あるいは日本で開発した薬がむしろ欧米で臨床試験がなされるといった現実に向かって企業の方はどのように考えるのかということがディスカッションされ、企業の立場として井上氏をはじめ幾人かの方から、決して日本の医師、学会等を蔑ろにするものではなく、今後
条件さえ整えばどんどん日本で開発したいというポジティブな意見が出されたことが印象的であった。また、本邦から世界に発せられる様なスリッ
トを見極め、その方向に向けて知恵とエネルギーを結集し、新しい化学療法の基礎研究から臨床研
究の流れの仕組みの充実が望まれていることが痛感されたパネルディスカッションであった。

November, 2000

がん分子標的治療研究会

15Symposium
EBMシンポジウム
癌薬物療法におけるEBMの確立
癌化学療法のEvidence作りの現状と問題点
県立愛知病院
東京大学

有吉
大橋

寛
靖雄

癌の治療薬物の開発は殺細胞効果に依存する抗金、研究費配分、監査、CRC、データ管理と統計、癌剤が主要な地位を占めていたが、近年の分子生患者リクルートなど)などの内容につき論じ合うこ

物学の進展により癌細胞の分子標的をターゲットとを求めた。

とする分子標的薬剤の開発が時代の主流となる可悪性リンパ腫については堀田 (東海大学)がJapan

能性を示し始めている。それは癌治療の戦略的観

Clinical Oncology Group (JCOG)の臨床試験成績を点からすれば、腫瘍縮小を目的とした癌細胞破壊

中心に悪性リンパ腫化学療法の現状を示した。

の治療戦略から、アポトーシスと癌細胞増殖のバJCOG は厚生省がん研究助成金により悪性腫瘍のランスを重要視し、癌と担癌生体との共存をも考臨床試験を行うグループの名称であり、悪性リン慮する戦略への転換を意味する。そうした現状のパ腫のグループはその中の一研究組織である。日中で分子標的研究会と日本臨床腫瘍研究会が合同本における悪性リンパ腫化学療法の臨床試験は造でシンポジウムを開催することはタイムリーな企

血器腫瘍の化学療法を研究する全国の各大学の血画だったと考える。

液内科が個別に行っているが、それらはいずれも臨床においては Evidence-Based Medicine (EBM)

小規模試験とならざるを得ず、したがって、日本が近年指向されており、癌薬物療法も例外ではな

で世界に通用する悪性リンパ腫の大規模臨床試験

い。EBMに基づいた癌薬物療法を行うには、質のを行い得るのは JCOG の本組織が唯一の組織と高い臨床試験で評価されたEvidenceを吟味した上いっても過言ではない。しかし、日本で唯一の公で採用することが不可欠であり、その意味で臨床的研究費による研究グループである JCOG はデー

試験は EBM における Evidence 作りということがタセンター、IRB、モニタリング制度などは整備さ出来る。本シンポジウムの目的はそうした Evi-

れていても、研究費の不足や日本の医療の健康保

dence 作りの日本における現状を基礎医学者に示険制度と臨床試験実施の矛盾などの多くの問題をすことにあり、さらに、臨床研究者も臓器別の薬抱えており、本報告ではその問題解決を訴えた。

物療法評価の現状を相互に理解することである。

臨床試験成績では成人Ｔ細胞性白血病・リンパ腫

そのため、各シンポジストには「癌化学療法のの成績は外国にははなく、重要性が注目された。

Evidence 作りの現状と問題点」として、具体的に消化器癌については白尾 (国立がんセ) が報告した。

は (1)現在の "state of the art" を考慮して、今後ど白尾の報告も JCOG の消化器癌グループの成績がのような治療戦略のevidenceを必要と考えるか (2)中心であり、JCOG の組織の問題点は堀田と同じ

そうした目的に向かって現時点でどのような具体であるが、消化器癌臨床試験の現状が、日本では的テーマを計画し、どのような規模で、いつまで症例不足や内科腫瘍医不足により内科主導では不に結論を出そうとしているか (3)各臨床研究グルー

可能ということが注目された。事実、消化器癌は

プの過去の実績はどうか (4)各臨床グループの現状

頻度から見れば日本では症例数が多い腫瘍と考えの問題点と今後のあるべき姿をどう考えるか (資られるが、JCOG の本グループ以外には全国組織

16

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

は癌集学的治療財団のグループがあるだけであり、世界的に評価された転移性大腸癌の 5-FU/ ロイコ
ボリン / イリノテカンの化学療法も日本では全く追試されていない。白尾の報告は日本の消化器癌臨床試験の問題点を浮き彫りにした。
肺癌の日本における臨床試験の現状は山本 (近畿大学) が総括した。山本の報告は西日本肺癌治療共同研究グループ (West Japan Thoracic Oncology
Group, WJTOG) の活動が中心であり、WJTOG の従来の実績が世界的にも注目されていることを示したが、研究資金が各参加施設の会費で賄われている現状は日本の臨床研究の貧困さを示すものであった。乳癌は佐伯 (国立がんセ東病院) が JCOGの臨床試験を報告したが、ここでも内科主導の研究が円滑に進まず、乳癌治療の標準化もなされていない現状の問題点が提起された。
婦人科癌は杉山 (久留米大) が日本の本領域の臨床試験を総括したが、全国的なグループによる大規模臨床試験が行われ難い現状を憂い、その現状打破の方向を提起した。局所化学療法の代表として肝動注療法を荒井 (愛知県がんセ) が報告し、この治療方法には技術的問題があったが、その格差は次第に是正されてきており、この分野の研究者が化学療法の知識を習得する必要性を述べた。
このシンポジウムは、日本の臨床試験の現状が、インフォームドコンセントが問題であった数年前と比較すれば、遅々としながら確実に前に歩んでいることを示したが、質の高い分子標的薬剤の臨床試験実施は一部の領域を除いて未だ困難であると総括する。

November, 2000

がん分子標的治療研究会

17Symposium
シンポジウム I＆II
分子標的療法の開発
分子標的治療の臨床
国立がんセンター

西條

長宏

分子生物学は Epidemiology, Behavior, Detection,

れることを解説しこの周辺で治療の標的となる分

Diagnosisなどの分野の研究の進歩に重要な役割を子に言及するというエキサイティングな基調講演

果たしてきた。最近分子生物学の研究成果は急速であったシンポジウムではヒストンデアセチラーに Molecular target-based intervention の分野

ゼ阻害剤（FK228）：中島秀典先生（藤沢薬品工）、（Prevention, Treatment）に応用され始めている。治

メチオニネース：吉岡貴幸先生（塩野義製薬）、療の分野では従来の抗悪性腫瘍薬が DNA を中心

NK4/malignostatin（HGF アンタゴニスト／血管新とした細胞の構成成分に対する直接損傷による癌生阻害分子）：松本邦夫先生（大阪大学）、不活性型

細胞の抹消を目標としたのに対し、分子標的治療

TGF-β 結合タンパク（LTBP-1）に対する抗体：後は癌化または癌の増殖・進展に関する癌特異的な信先生（九州大学）、VEGF を標的とした治療：矢細胞内分子を標的とし、癌特異的増殖・進展の阻

野聖二先生（徳島大学）、抗ガングリオシド抗体お害により癌患者の延命をはかることを目標として

よび VEGF 受容体抗体：花井陳雄先生（協和発酵いる。この考え方は極めて合理的であるが故に基工業株式会社）について作用機序や in vitro・in vivo

礎研究者を始め、臨床医の合意を得やすく、現在

効果、などについての研究の動向が発表された。

抗悪性腫瘍薬開発メーカーの activity の 50％以上

分子標的治療は① ある分子の機能が選択的に抑制が分子標的治療薬の開発に向けられている。今回される事、 ② In vivo, in vitro効果を示す事、 ③ ②のシンポジウムでは前半を非臨床段階にある分子の現象が①によってもたらされる事の条件を満た

標的治療、後半は既に臨床試験が開始されているす必要がある。分子標的治療薬は特定の分子の機化合物をとりあげ、その問題点と可能性を論じた。

能を阻害する化合物のスクリーニングにより得ら

非臨床段階の分子標的治療薬のセッションではれるが、実際 in vivo, in vitro で目的とする特定の桑野信彦先生（九州大）、中島元夫先生（ノバル

pathway に対する作用が抗腫瘍効果をもたらしたティス）をモデュレーターとし基調講演 1 題とシかを証明する事は容易ではない。この研究は、まンポジスト 6 名によるシンポジウムを行った。基さに translational study というカテゴリーに属する

調講演は国立がんセンター研究所生物部の田矢洋と思われるが今後研究の飛躍的発展が必要である。

一先生により「RB 経路と p53 経路を標的とした癌

分子標的治療の臨床のセッションは珠玖洋先生

治療法の開発」のタイトルの下に行われた。細胞（三重大）と西條がモデュレーターを行った。基調

癌化・進展に関与する癌遺伝子と、それを抑制す

講演 1 題と現在臨床試験中の化合物についての発る能力を有する癌抑制遺伝子はいずれも数十種類

表が7名の演者により行われた。基調講演はJCOGに及ぶものが単離されてきた。癌の発生は多段階

データセンターの福田先生により「分子標的治療

で起きる事が知られているが、一見複雑かつ無秩の臨床評価の問題点」というタイトルで行われた。

序にみえる癌遺伝子、癌抑制遺伝子の変化が細胞

分子標的治療の臨床導入が急速に進む過程におい周期と深く関係するRB経路と、p53経路に集約さて当初細胞毒性をもたないと思われた化合物の臨

18Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

床評価法については多少の混乱がみられる。福田先生は第 I 相試験における「探索的有効性評価」の比率の重要性を強調するとともに有効性のエンドポイントについて重要な示唆を行った。すなわち、延命効果、再発抑制効果、QOL？をエンドポイン
トとしたランダム化比較試験という第III相試験が最終的に要求されるstudyであるが、それに至る現在行われている計 55 の第 II 相試験においてはアジュバント試験の 2 試験を除き全て腫瘍縮小がエ
ンドポイントに含まれていると指摘し、当面第 II
相試験の方法論のパラダイムシフトは不要であると結論した。分子標的治療で現在注目されている抗体療法や、小分子を用いたチロシンキナーゼ阻害剤ではいずれも直接腫瘍縮小効果が報告されている。
シンポジウムでは G1 期を標的とする新規スル
ホンアミド系抗癌剤（E7070）：吉松賢太郎先生（エーザイ株式会社）、細胞周期阻害剤（UCN-01）：
田 村 友 秀 先 生（ 国 立 が ん セ ン タ ー 中 央 病 院 ）、
EGFR tyrosine kinase 阻害剤（ZD1839）：中川和彦
先生（近畿大四内）、抗 EGFR 抗体（C-225）：Dr.
Mueser（メルク）、ヒト化 HER2 モノクロナール抗体（ トラ スツブ マ ブ）： 仁平新一先生（ 日本 ロシュ）、抗 CD20 抗体：森島泰雄先生（愛知県がんセンター）、カリキアマイシン結合ヒト化抗CD33抗体（CMA-676）：竹下明裕先生（浜松医大）が発表された。いずれも興味ある化合物であるが低分子製剤と抗体の話題が主体となっている。分子標的治療を方法論的にみるとこれ以外にペプチド抗原＋ DC 細胞、遺伝子治療、ウイルス治療などがあるものの作用点の面で未だブラックボックスが多すぎる事、臨床で用いる場合のリアリティに乏しい事などが問題点として指摘される。基礎研究、臨床試験のいずれにおいてもこれらの治療薬のサロゲートマーカーをいかに現実化するかが重要な研究課題であると痛感された。

November, 2000

がん分子標的治療研究会

19Session 1
がん遺伝子産物・シグナル伝達

モデレーター

イントロダクション

秋永士朗（協和発酵・医薬総合研）

上原至雅（国立感染研）

サマリー

がん遺伝子産物・シグナル伝達のセッションで樋田(愛知県がんセンター)らはプロスタグラン

は、Oral 7 題、ポスター 7 題合計 14 題の演題があジン生合成を司るCyclooxygenase 2(COX-2)の過剰り、大まかに分類すると、Rasを含む低分子量G蛋

発現が肺腺癌の〜 70% に検出されることおよびし白関連3題(S1-1、S1-2、PS1-5)、その下流のMAPK

ばしば浸潤部位やリンパ節転移巣に強く発現され経路関連2題(PS1-6、PS1-7)、分子シャペロン関連ていることに着目し、COX-2阻害剤Nimesulideの5題(S1-4、S1-5、S1-6、PS1-1、PS1-2)、Cox-2関連

非小細胞肺癌株での抗癌評価を実施した。COX-2

1 題(S1-3)、TGF-β 関連 1 題(PS1-4)、AKT 関連 1 題

阻害剤NimesulideはCOX-2を発現する非小細胞肺(PS1-3)および標的探索の観点からの Microarray 解癌株に対し増殖抑制およびapoptosis誘導作用を示

析1題(S1-7)の発表があった。大変幅広い内容であしたが、COX-2を発現していない正常細胞に対しるが、各々共通部分もあり、また新たながん治療ては作用を示さず、癌細胞選択的であることが確の分子標的を考える上で多くのヒントが含まれて認された。また、NimesulideはSM-5887およびSN-いた。以下にいくつかの演題について解説する。

38 との併用で相乗効果を、Taxotere との併用で弱20Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

い相乗効果を、VP-16 および CDDP との併用で相許容温度（32℃）では野生型のConformationを取る

加効果を示した。以上より、COX-2が非小細胞肺

p53分子は核内に局在するが、制限温度(37℃)では癌のがん分子標的である可能性を示した。但し、変異型の Conformation を取る p53 分子が細胞質に作用濃度がやや高い点が懸念される部分であり、局在することを見出し、そのメカニズムを解析し今後 in vivo での検証が重要である。

た。制限温度で細胞質に留まる p53 には HSP90 お

大西(奈良医大）はグリセロールが変異型 p53

よびHSP70が結合していたが、これをLeptomycin（Ala143 あるいは Trp248）によって賦与される放B で処理し核外移行を阻止した場合には、HSP90

射線抵抗性を解除可能であることを培養細胞レベのみが結合した変異型 p53 が核内に徐々に蓄積しルで検証。更に同様な事象は温熱療法でも確認さた。許容温度では野生型p53が核内に留まるが、それている。実際の作用メカニズムは不明であるが、の場合HSP90あるいはHSP70の結合は低いもので昨年の Science に出された Pfizer の化合物（Science

あった。以上より、1）変異型 p53は HSP90と結合

286：2507 1999）の様に、変異型ｐ53のConformation

した状態で核と細胞質をシャトルするが、細胞質を変換する可能性を示した。作用点は不明だが、ではHSP70にトラップされていること、2）野生型

HSP90の様な変異型ｐ53に特異的な分子シャペロ

p53 は Free の状態で核と細胞質をシャトルする可ンへの作用を考えている(証拠はないが)。また、能性が考えられた。がん分子標的として重要な位

Wortmannin 処理でグルセロールの作用が阻止され置を占める変異型 p53 の細胞質と核との間のシャることから、p53のSer15のリン酸化の下流で起こ

トルに分子シャペロンが重要な働きを示すとの新る事象であるとの考えを示した。分子シャペロン

知見であり注目される。

のがん分子標的としての新たな可能性を示す点で注目された。

秋永ら(協和発酵・医薬総合研)は HSP90 アンタ
ゴニストの臨床標的腫瘍を明らかにする目的で、

赤倉・吉田ら(東大・農学部)は温度感受性変異型

新規HSP90アンタゴニストであるRadicicol誘導体

p53（Val135）
を遺伝子移入された細胞株を用いて、KF58333をProbeとして、HSP90 client proteinであNovember, 2000

がん分子標的治療研究会

21

るBCR-ABL チロシンキナーゼ(慢性骨髄性白血病の原因遺伝子産物)あるいは ErbB-2 チロシンキ
ナーゼ(乳癌の予後不良因子)を高発現する細胞株を用いた解析を実施した。KF58333はヒト慢性骨髄性白血病K562細胞に対して in vitro でBCR-ABL
蛋白の不安定化、分化誘導作用およびアポトーシ
ス誘導作用を示し、更に同細胞を移植されたス
キッドマウスにおいて明らかな延命効果を示した。
ErbB-2を過剰発現するKPL-4乳癌細胞に対しては

in vitro および in vivo で ErbB-2 蛋白の不安定化、
AKT の不安定化およびアポトーシス誘導を示し、同時に強い抗癌活性が確認された。以上の結果より、HSP90アンタゴニストはこれらの癌腫に対して臨床的に有用である可能性を示唆した。

まとめ
今回発表された演題の中で、Radicicol誘導体の研究はRadicicolという化合物の発見とその後の研究の経緯を踏まえて考察すると興味深いものがある。すなわち、Radicicolは1953年に抗親真菌活性が報告された化合物であり、1990年代になって東大農学部の吉田稔らによって v-src tyrosine kinase
阻害剤として再発見された経緯がある。親化合物
自体はこのように古い化合物であるが、HSP90という新たな分子標的を見出した結果、誘導体合成により毒性が軽減されかつin vivo での抗癌活性が飛躍的に向上した化合物( K F 2 5 7 0 6 あるいはKF58333)が創製され、新たな抗癌剤の可能性を提示した。こうした経緯は新たな分子標的抗癌剤の開発の一つのプロトタイプとして、今後の研究の一つの参考になるものと思われる。

22

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

Session 2増殖因子、ホルモンレセプター、転写因子

モデレーター

1

増殖因子、ホルモンレセプター

梅澤一夫（慶應大）酒井敏行（京都府医大）

多くみられるアポトーシス耐性に関与することが増殖因子およびペプチド性ホルモンの細胞内シ考えられ、今後、標的として期待される。癌抑制

グナル伝達は癌遺伝子産物の作用と密接に関連し遺伝子 PTEN はこの経路を減弱させる。逆にインている。そこで増殖因子、ホルモン下流のシグナ

スリンに関してはPI3K-Akt経路が糖取り込みの活

ル伝達因子のいくつかは格好の新しい抗癌剤分子性に重要であり、増強は抗糖尿病剤につながる。

標的と考えられている。

最近、二次的に活性化される Src もアポトーシス

図 1 に主な増殖因子、ペプチド性ホルモン等の耐性に働くことが報告された。視床下部、脳下垂シグナル伝達経路を示した。PDGF、EGF、VEGF、

体後葉、前葉から放出されるホルモンの多くは 7

HGFなど多くの増殖因子はチロシンキナーゼ活性

回膜貫通レセプターと三量体G蛋白をシグナル伝を持つレセプターを刺激し、自己リン酸化の後、達に使っている。エフェクターとしては PLCβ や

SH2 蛋白を介していくつかの経路を活性化する。

アデニレートシクラーゼが多い。この経路は抗癌

Ras-MAPK 経路は増殖活性化の経路であり、標的剤標的としてあまり注目されていないがPKCが活として最も注目されている。PI3K-Akt 経路は特性化されることや、2 0 年前報告されたように、に、Aktがアポトーシス阻害蛋白であり、癌細胞に

cyclic AMPが癌化に抑制的に働くことから、有用

図1

November, 2000

増殖因子とホルモンの細胞内シグナル伝達

がん分子標的治療研究会

23

な可能性もある。生長ホルモン、プロラクチンや

wortmannin は VEGF の作用を阻害した。in vivo 骨

肥満防止のレプチンのレセプターはチロシンキ

破壊モデルにおける阻害剤の効果が興味深い。糸ナーゼを持っていないが、JAKのチロシンキナー

川らはFlt-1を高発現させたNIH3T3細胞を用いて、ゼを活性化する。このJAK-STAT系は一部の白血

チロシンキナーゼ阻害剤SU5416とSU6668の血管病(ALL)で活性化されていて、JAK2 チロシンキ新生阻害効果を調べた。その結果、これらの薬剤

ナーゼの特異的阻害剤はin vivoモデルで抗癌活性はin vivo で腫瘍血管新生とマクロファージの遊走がある。TNF-αはcaspase 8経由のアポトーシス誘を抑制した。尾崎らは受容体型チロシンキナーゼ

導、JNK 活性化、NF-κB の活性化を誘導する。図

の新しい阻害剤を用いて、経口投与による眼内血1 に示した NF-κB の活性化経路はアポトーシス耐管新生モデルにおける効果を調べた。その結果、性を誘導することがある。Akt は IKK を活性化す

阻害剤はマウスの網膜血管新生を抑制し、一方、ることからPI3K-Akt系ともつながっている。この成熟血管に対する影響はみられなかった。糖尿病

ようにNF-κBは抗炎症剤のほか抗癌剤の標的とし合併症などにも有用な研究であり、抗癌剤開発とても可能性がある。TGF-βは転写因子SMAD蛋白

してもユニークなルートであろう。松本らはHGF

群を活性化して働き、線維化を誘導したり、癌細の分子内断片がHGFレセプターアゴニストとして胞にアポトーシスを誘導する作用がある。そこで働くことを見い出した。断片はHGFによる癌細胞

TGF-β作用の阻害剤、活性化剤のどちらも新しいの遊走、浸潤を阻害し、さらに VEGF や bFGF に型の抗癌剤として考えられる。

よる血管新生モデルも阻害した。マウスに移植し以上のように、増殖因子、ホルモンのシグナル

た肺癌、乳癌に対しても増殖、転移抑制効果を示伝達の中に、新しい抗癌剤の標的として、未開拓した。有我らはアポトーシス感受性向上を目的との因子が多く含まれている。

して新しいNF-κB活性化阻害剤をデザイン、合成

今回の発表で松本らは VEGF が破骨前駆細胞のした。合成したエポキシドン化合物はTNF-αによ運動能を亢進させることを示した。VEGF は骨髄

るNF-κBの活性化を阻害し、in vivo で抗炎症効果

球系細胞株 R a w の運動能を活性化し、その時、を示した。さらにヒト白血球細胞のTNF-αに対すPI3KとFAKの結合とFAKのリン酸化を誘導した。

る細胞死感受性を向上させた。

図224P53 による発癌抑制機構

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

2

転写因子

ベルでは失活していると最近では考えられている。

悪性腫瘍における転写異常の重要性発癌機構は上に述べたように、RBは発癌促進に働く転写因子

分子レベルで最近になり急速に明らかにされてきである E2Fを失活させることから、ほとんどの悪た感があるが、その中でも 1986 年の Thaddeus P.

性腫瘍において、E2F が活性化されていることがDryja らによる網膜芽細胞腫遺伝子 (RB)が最初の発癌において極めて重要な要因であると考えられ

癌抑制遺伝子として発見されてから、発癌機構のている。もっともこれは重要ながらも転写調節の理解が飛躍的に進んだ。また、もう一つの重要な一側面であり、今回の発表では、発癌制御に関与

癌抑制遺伝子である p53 遺伝子の発癌抑制機構のする転写調節に関する多彩な内容の研究が紹介さ解析により、ヒト発癌の全体像がかなり理解しやれた。

すくなってきた。これらのことから明らかとなっ今回の発表においては、酒井らが癌の治療剤やてきたこととして、発癌は転写異常をその最も重化学予防剤として、レチノイン酸同様に期待され要な原因の一つとして考えるべきであるという事ながら、高カルシウム血症の副作用のために臨床実である。その理由を以下に述べる。

応用が遅れていた活性型ビタミンD3 (VD3)が、p27

p53 は転写因子として発癌を抑制することが知プロモーターにおいてはビタミン D 受容体部位られている。その経路の主なものとして、図 2 に(VDRE)を介さずに、Sp1 と NF-Y を介して活性化示すようにp21/WAF1、gadd45、bax遺伝子などをすることにより p27 を活性化する経路を見いだし活性化することにより、それぞれ細胞周期におけた。VD3 による高カルシウム血症は VDRE を介するG1期停止、遺伝子修復、及びアポトーシスを誘ることから、この経路を用いた薬剤開発により高導する経路が知られている。この p21/WAF1 はサカルシウム血症を除いたVD3 類自体の開発が可能

イクリン依存性キナーゼ (cdk)阻害因子であることになるかも知れない。杉山らはDNA塩基配列を正から、癌抑制遺伝子である網膜芽細胞腫遺伝子

確に認識することによりアルキル化する薬剤とし(RB)産物を脱リン酸化型にする。この脱リン酸化てピロールーイミダゾールポリアミドに注目して型 RB タンパクは活性化型であり、転写因子であ研究を行った。この研究は今後、任意の塩基配列

る E2F に結合することにより E2F の転写活性化能を認識することにより遺伝子発現調節を行い、癌を失活させる。このE2FはDNA合成を促進させる治療に応用しうる方向性を示していている。横山

種々の遺伝子プロモーターを活性化させる転写因らは、予定を変更して最近 Nature に掲載された子であることが知られている。したがって、p53遺データに関する発表を行った。ヒストンのアセチ

伝子が失活すると最終的に RB タンパクが失活す

ル化と発癌機構或いは制癌作用に関して国際的にることにより転写因子 E2Fをフリーの活性化型にも注目されているが、転写因子であるATF-2がヒして、細胞周期をG1後期で停止させることができ

ストンアセチル化活性を持っていることと、それなくなり発癌に至ることになる。

がATF-2のリン酸化により影響を受けることを報

ここで、p21/WAF1 以外の cdk 阻害因子として告した。本田らは Ecker ラットの遺伝性腎癌の原

p16 や p27 が知られている。p16 は p53 と同様に約因遺伝子である Tsc2遺伝子のプロモーター解析を50%の悪性腫瘍において失活が見られる最も重要行った結果、2カ所のEts結合配列が基本転写活性な癌抑制遺伝子である。p27 は多くの臓器の悪性に重要であることを明らかにした。

腫瘍において、失活しているほど予後が悪いこと

以上から、転写調節研究を基礎的に進めていくが知られている遺伝子である。この他 rasやmycなことは重要であることはいうまでもないが、それどの癌遺伝子も最終的には RB をタンパクレベル

らを癌治療の立場から吟味し直し、より臨床に応で失活させると考えられている。これらのことか

用しうる研究を積み重ねていくことが極めて肝要

ら、RBはほとんどの悪性腫瘍においてタンパクレであるという印象を持った。

November, 2000

がん分子標的治療研究会

25Session 3
テロメア、テロメラーゼ、細胞周期、細胞骨格モデレーター

イントロダクション
増殖因子やホルモンなど細胞外の増殖刺激はシ

矢守隆夫（癌研）

吉田稔（東大）

標的となる可能性と新しい抗がん剤の候補について様々な角度から検討された。

グナル伝達を通じて核へ伝達され、最終的に細胞
周期や細胞骨格のダイナミックな変化へとつながサマリーる。がんの発生や進展に関わるシグナル伝達の異新家ら（東大・分生研）は新規テロメラーゼ阻害

常は、最終的に細胞周期制御の異常という結果を剤 GM95 の発見、構造決定、生物活性について報もたらす。その最も重要なターゲットはRB（レチ

告した。テロメラーゼによるがん細胞のテロメア

ノブラストーマがん抑制蛋白質）であると考えら

長の調節は、近年もっとも期待されているがんのれており、がん化における細胞周期の異常は、RB分子標的である。限りある分裂能しか持たない正自身の異常のほか、サイクリンDの過剰発現、CDK

常な体細胞は、テロメラーゼ活性を発現しないた

阻害蛋白質 p16 の欠損など RB 経路に多く見られ

め、分裂のたびにテロメア長が短縮し、最終的にる。一方、DNA損傷や微小管異常などの細胞内の細胞老化に至る。がん細胞はこれを克服して不死

情報は、いわゆるチェックポイントという監視機化するため、テロメラーゼを発現するように変化

構によって認識され、最終的に細胞周期に負の信する。このようにテロメラーゼは、がんと正常と号として伝達される。こちらの経路でがん化におを識別し、選択毒性を発揮するための標的としてける重要性がもっともよくわかっているのは、い理想的である。そのためその阻害剤の開発は世界

うまでもなく p53 であろう。p53 は DNA 損傷やス的な競争となっているが、新家らが見いだした

トレスに応答して細胞周期を停止させる一方、アGM95 はその骨格構造が他に類を見ないものでポトーシスの誘導にも関与し、がん化を未然に防あったばかりでなく（図 1 参照）、その阻害活性がぐ機能を持つ。多くのがんでRB経路とp53経路の

nM レベルという驚異的な強さであった。また、双方が異常になっていることは、これら双方ががRNAを鋳型にする点で類似しているレトロウィル

ん化の重要な標的となっていることを示している。

スの逆転写酵素と比較すると数千倍もの選択性がまた、たとえば従来のノックアウトマウスの研究認められ、これまでに知られるテロメラーゼ阻害からがん化への関与が疑問視されてきた CDK 阻剤の中で最も強力かつ選択的なものであった。本

害蛋白質 p27 が、最近になって重要ながん抑制機

化合物は実際にある種のがん細胞のテロメアを縮能を果たすことが示されるなど、細胞周期制御に小させる効果を示した。今後詳細な作用機構解析

関与する様々な蛋白質が潜在的ながん化の標的にと細胞レベルでの解析からテロメア、テロメラーなっている可能性も高く、新たな治療法を考える

ゼの基礎生物学的な機能解明にも役立つと期待さ上でも重要である。

れる。

このセッションでは、広い意味で細胞周期や細渡邊ら（長崎大・薬）は低濃度の微小管作用薬が胞骨格と関連した種々の分子が新しいがんの分子引き起こすG1期停止、細胞死とp27の関係を解析

26

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

し、p27 の発現量の低いがん細胞ではチューブリ

カニズムは、CDK阻害蛋白質p27の過剰な蓄積にン重合阻害に対する感受性が高く、逆に p27 の発あると考えられた。また、興味深いことに本物質現量の高い細胞ではある程度抵抗性を示すことをで処理した細胞中には、C-末端の一部が欠失した見いだした。

約 22 kD の p27 分子も蓄積する。この欠失分子は

洪ら（国立がんセ・研・薬効）はこれまで微小管

プロテアソームによる分解に必要な領域を欠き、作用薬が腫瘍血管透過性を増加させることを見いCDK 阻害に必要な CDK 結合領域を保持することだしてきたが、今回、微小管作用薬 TZT-1027 のから、安定にCDKを阻害する蛋白質として機能す

腫瘍血管への作用を各種サイトカイン遺伝子を導ることが推定された。従ってハーボキシジエンに入した移植ルイス肺癌を用いて検討した。IL-6、よる細胞周期停止は、従来にない新しいメカニズ

TNF-αを導入した群では腫瘍血管の増殖亢進が見ムであると考えられ、本物質の標的分子を解明すられたが、これらに対して TZT-1027 は強い腫瘍

ることは、新たながんの分子標的の同定に重要で血管破壊作用を示した。さらに腫瘍組織におけるあると考えられる。

TZT-1027 投与前後の mRNA 発現変化をマウス

星野ら（長崎大・薬）は ERK-MAP キナーゼ系とcDNA アレイを用いた解析も行い、いくつかの重細胞内 p27 量の関係について明らかにした。以前

要な変化が認められた。

より ERK-MAP キナーゼ系を遮断する PD98059 処

吉田ら（東大・院・農）は抗腫瘍活性物質ハーボ

理によって G1 期停止が認められることを報告しキシジエンの作用機構を細胞周期の観点から解析てきたが、今回このG1期停止にp27の細胞内蓄積した。ハーボキシジエンは細胞に導入した様々なが関係していることを見いだした。ERK-MAP キ

遺伝子のプロモーターを活性化するとともにがんナーゼ系が恒常的に活性化されているがん細胞で細胞の細胞周期をG1, G2期で停止させる作用機構

は、PD98059処理で顕著にp27が増加する。また、不明の抗腫瘍活性物質である。G1, G2期で停止す

ERK-MAP キナーゼ系を脱リン酸化酵素 MKP-3 でる原因は、細胞周期のエンジンに当たる CDK2

抑制することでもp27が誘導された。ERK-MAPキ（G1 期）、CDC2（G2 期）という 2 つのプロテイン

ナーゼ系の遮断による p27 の増加は、分解抑制でキナーゼの活性化を阻害するためであり、そのメある可能性が示された。

S
N
O

N

O

N

N

N

N

O

N
O
図1

November, 2000

CH3

O

CH3

O

N
O

新規テロメラーゼ阻害剤 GM95

がん分子標的治療研究会

27

杉山ら
（協和発酵）はインドロカルバゾールアル

では微小管作用薬や S 期阻害剤などで試みられてカロイドの一種であるUCN-01がDNA損傷薬と併おり、（2）の例としては、テロメラーゼ阻害剤、用することにより強い殺細胞効果を示すことにつ

MMP阻害剤などが挙げられる。（3）では、ヒスト

いて、細胞周期チェックポイント観点から解析しンデアセチラーゼ阻害剤や Hsp90 阻害剤がその例た。UCN-01はp53機能欠損細胞においてCDDPなであろう。おそらくどの戦略が正しいということ

どの DNA 損傷を引き起こす抗がん剤で誘発されではなく、これらの方向はいずれもバランスよくるS期、G2期集積を解除し、細胞周期を進行させ進めていく必要があると思われる。今回のセッることで致死効果を生む。この効果が動物実験でションにおいても、いずれの方向からの研究も積の抗腫瘍活性に関与することを確かめるため、移極的に進められていた。なかでもテロメラーゼ阻

植がん組織での細胞周期分布を解析したところ、害剤の強力で選択的なものが発見されたことは特CDDP による細胞周期停止を解除し、そのことで筆すべきであり、今後の進展が期待される。

CDDP の抗がん活性を増強していることが確かめられた。以上の結果から UCN-01 は CDDP との併用が臨床的に有用であると考えられる。UCN-01
によって解除される DNA 損傷チェックポイントには、UCN-01 感受性のプロテインキナーゼの存在が示唆される。
石田ら（愛知がんセ・研・化学療法）はトポ II 阻
害剤ICRF-193による染色体不分離に対するチェックポイント(＋)および(−)の Balb/3T3 細胞を分離した。チェックポイント(−)の細胞は、(＋)細胞に比べてICRF-193に耐性であった。やはりチェック
ポイントに関与する CDK 阻害蛋白質 p21 の(＋)および(−)の HCT116 細胞を用いて同様の実験を行うと、逆に(−)細胞が ICRF-193 感受性となった。
これは Balb/3T3 細胞が ICRF-193 処理によって senescenceが誘導されるのに対し、HCT116細胞ではアポトーシスが誘導されることと関連している可能性が考えられた。

まとめ
この領域で新たな分子標的治療薬を開発していくためにはいくつかの戦略が考えられる。（1）すでに抗がん剤の標的として明らかな分子に対してより有効な阻害剤、より有効な投与条件を得る（応用研究）、（2）基礎研究から提案された分子標的に対して新たな阻害剤を得る（基礎→応用）、（3）細胞レベルのスクリーニングで得られた作用
機構不明の活性物質の標的を同定することによって新たな分子標的を提案する（応用→基礎）。（1）28Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

Session 4転移・浸潤、サイトカイン、分化抗原・分化誘導

モデレーター

イントロダクション

石塚雅章（微生物研）

本間良夫（埼玉がんセ）的な問題ではなくなる。"がん遺伝子"の発現を制癌の転移・浸潤に関わる分子標的は、最近の血御し細胞内の増殖・分化の調節機構を正常化し "管新生の研究からも理解されるように、従来考え

脱がん " に導く新しい療法に対し、Warrell らは最られていたよりも多岐に亘って想定できることが近、分化誘導療法をより包括的に捉え、"targeted

明らかにされてきた。それゆえに、このセッショ

transcription therapy" という考えを提唱している。

ンに示される研究からは、治療に関わる標的が明

現在、転写調節機構の分子レベルでの解明が急速らかにされる可能性があるといえる。今回の総会に進んでいるのでこれらの基礎的な知見から新たでは、口演およびポスター発表を含めて、癌細胞な分化誘導剤を開発する戦術が次々と考案されての接着あるいは血管内皮細胞の接着、さらには転くると期待される。このような観点からも、既知

写因子とその標的も多様である。いずれの標的がおよび新規の分化誘導物質の作用メカニズムを検想定されるにせよ、臨床のヒト癌の転移メカニズ

討することも必要であろう。

ムを反映し、さらにはそのモデルを開発し検証することが今後特に大切な課題であると考えられる。
本研究会から真の標的が提示され、創薬へと繋がっていくことを期待したい。

サマリー
川田（微化研・化療研）らは、PP2A タイプのセリン／スレオニンフォスファターゼ特異的阻害物

分化誘導療法で現在臨床的に有効なのは、レチ

質 Cytostatin による癌転移抑制機構について報告

ノイン酸による急性前骨髄球性白血病(APL)の治した。Cytostatinは癌細胞の接着も阻害するが、そ療だけである。しかし他の白血病にも応用可能でれに加えてCytostatinがNK細胞を活性化することあると期待されている。白血病を、がん遺伝子にでマウス B16 メラノーマの肺転移を抑制すること

より血液細胞の増殖・分化の調節機構が乱され分を明らかにし、そのNK活性化にPP2Aの阻害が深化のプログラム進行が阻止されて未熟な細胞が異く関与する可能性を示唆した。南口（微化研・化療

常に増殖している状態と解釈することが出来る。

研）らは、血管新生の標的としてインテグリン

分化誘導剤が、白血病の原因となっている " がんaVb3に着目し、血管内皮細胞の細胞外基質ビトロ

遺伝子 " の発現または機能を抑制し本来血液細胞

ネクチンへの接着を阻害する物質の探索を行い、が持っている分化のプログラムを正常に進行させ微生物代謝産物からAureothricin、Thiolutin、Thio-

たとみなせる。それにより白血病患者は白血病のaurinなどのPyrrothine群物質に活性を見い出した。

状態から回避できるというのが分化誘導療法であ

その中で Thiolutin はマウス背部皮下法（DAS）でる。

S180癌細胞による血管新生を抑制し、さらに作用結果として分化誘導現象を観察しているがその機構の解析からThiolutinはインテグリンのシグナ

本質は"がん遺伝子"の制御にある。白血病細胞がル伝達に関わるタンパク質パキシリンを特異的に正常のプログラムに沿って分化したか否かは本質減少させることを明らかにした（図 1）。本研究か

November, 2000

がん分子標的治療研究会29

ら血管新生に関与する接着阻害物質として低分子導することを明らかにした。乳癌だけでなく腺癌物質の開発が可能であることが示唆された。村上

一般にわたり分化のマーカーになりうること、さ（大鵬薬品）らは、新規安息香酸誘導体TAC-101がらには予後因子としての有用性も胃癌（鬼塚ら、

転写因子 AP-1 の作用を阻害することを見い出し

産業医大）および大腸癌（柴尾ら、産業医大）におた。AP-1 を構成する c-jun の増加が肺癌のリンパいて示した。今後のこの研究の進展に期待したい。

節転移と相関することから、マウス肺癌 L e w i s

分化誘導療法が臨床的に確立しているのは、前述

lung carcinomaの肺移植による縦隔リンパ節転移モ

したようにAPLだけである。レチノイン酸だけのデルを開発し、TAC-101がリンパ節転移を抑制し、治療では再発が認められることから、抗癌剤とのさらにCDDP との併用で抗腫瘍効果を増強するこ

併用 chemo-differentiation therapy が定着しつつあとを明らかにした。石橋（九州大）
らは、低酸素環る。この場合、どの抗癌剤と併用するのがもっと境下でVEGF産生が転写因子AP-1を介することにも良い組み合わせであるかは明らかになっていな着目し、AP-1 結合部位を含む合成二本鎖 DNA をい。急性骨髄性白血病の治療剤の中心的立場にあ

HVJ-リポソーム法により核内に導入しVEGF産生

る AraC は APL に対しては有効でないが、そのを抑制できることを報告した。

deaminase 耐性の誘導体（特に DMDC）は APL 細胞

井口（九州がんセ）らは、ヒト肺癌細胞が副甲状にも有効であった（新津ら、埼玉がんセ）。この誘腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP)を産生し、これが導体が APL に対する chemo-differentiation therapy

悪液質の発症に深く関与していることを明らかにの有効な抗癌剤としての可能性を示した。山口らした。このPTHrPの産生制御が癌治療に結びつく（埼玉がんセ）は、細胞の分化増殖抑制の調節機構

可能性を示した。固形癌細胞の分化誘導の研究がには生物種をはるかに越え共通のメカニズムも有白血病細胞の場合に比べ少ないのは、その原因のると考え、植物の分化増殖を制御する物質のヒト

一つは固形癌細胞の分化の良いマーカーが無いこ白血病細胞の分化への効果を検討した。植物生長とによる。産業医大のグループは Gal NAc 転移酵

制御物質として単離されたcotylenin Aが骨髄性白素 3 が腺癌細胞の分化の良いマーカーになりうる

血病細胞を単球マクロファージに効果的に分化誘ことを示した。太田ら（産業医大）は、MCF-7乳癌

導することを報告した。

細胞が分化にともないこの酵素の発現を著しく誘

図130Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

Session 5耐性因子・感受性因子 I

モデレーター西山松田

イントロダクション

正彦（広島大・原医研）
彰（北大・薬）異なる因子についての報告であり、対象抗癌剤や抗癌剤耐性は、抗癌剤という外的ストレスに対新たな因子の同定と既知因子の詳細な機能解析として、多因子、あるいはそれらが連関して機能すいう研究目的の相違を考慮すればいずれの演題もる腫瘍細胞の複雑な自己防御反応である。した

完全に独立した発表であった(図 1)。

がって、抗癌剤耐性・感受性規定因子は、薬剤標
サマリー

的、活性・不活性化酵素、薬剤膜輸送蛋白などの薬理学的因子にとどまらず、広く細胞の生死に関

2'-デオキシシチジン (2'-dCyd)誘導体の耐性規定

わる因子すべてを策定対象に含むことになる。そ因子として dCyd キナーゼとシチジンデアミナーの範囲は年々深く広く拡大している。本セッショ

ゼが広く知られている。小幡ら（金大・がん研、北ンの発表も各々の研究機関・施設が最も得意とす

大・薬）は、2'-dCyd誘導体CNDAC、DMDC、Ara-

る分野での新知見で、内容はきわめて多岐にわCの獲得耐性細胞でdCydキナーゼ活性が著減してたった。O6-メチルグアニン-DNAメチルトランス

いることから、dCydキナーゼの遺伝子異常の詳細

フェラーゼ (MGMT)に関する 2 題をのぞき、全てな検討を行い、exon 5 の欠損が共通して存在する

図1
November, 2000

がん分子標的治療研究会

31

ことを明らかにした。しかしながら、ヒトメラ

ATPase (V-ATPase)が深く関わることを報告した。

ノーマ細胞の DMDC、Ara-C 耐性細胞では exon 5

従来の報告と全く異なる新しい耐性規定因子を示の欠損はなく、新たに各々exon 4、3の欠損が確認

すものと高く評価される。なぜ細胞内のアルカリされた。dCyd キナーゼの遺伝子異常が 2'-dCyd 誘化によってCDDPのDNA架橋形成が抑制されるの導体の耐性獲得に極めて重要な役割を担っているか、今後の詳細な検討が注目される。V-ATPaseのことは明らかであり、今後、それら遺伝子異常とみではなく、同教室では非常に幅広いCDDP 耐性

同酵素活性との直接的関係の証明研究や、耐性に機構の解明研究が行われている。今村らは、CDDP

関わる背景因子が異なる細胞での検討へと展開し耐性細胞で高発現する HMG1 について、CDDP にていくものと思われた。

より修飾された DNA との結合に関する詳細な検抗癌剤とアポトーシスの両者を切り離して議論討を報告した。HMG1がCDDP修飾DNAを認識しすることは困難である。浜本ら（理研・抗生物質）て結合し Target DNA の構造変化を引き起こしては、抗癌剤耐性規定因子のひとつと考えられていp53 の DNA 結合を促進するのではなく、p53 がる bcr-abl 融合遺伝子の詳細なメカニズムについHMG1 の DNA 結合能を増強させることが免疫沈て、アポトーシス誘導物質 cytotrienin A などを用降法、Pull down assay などを通じて明らかにされいた検討結果を報告した。K562細胞におけるアンた。

チセンスオリゴヌクレオチドによる BCR-ABL 発

また、抗癌剤耐性・感受性を規定する要素のひ

現の抑制実験は、BCR-ABL が MST/Krs を介してとつにDNA損傷の修復がある。MGMTはDNA分

抗癌剤耐性に関与している可能性を示し、慢性骨子中のグアニン塩基のO6位のアルキル化による障

髄性白血病の化学療法にあらたな示唆を与える結害を修復する酵素であり、ニトロソウレア系抗癌果と思われた。MST/Krsの活性化阻害の詳細な機剤を中心としたアルキル化剤の耐性規定因子とし構、さらにはそれ以外の機能などアポトーシス誘て知られている。作見（九大・生医研・生化）は、導に関わる BCR-ABL の役割が今後さらに明らか

M G M T 遺伝子欠損マウスにダカルバジン、にされていくものと思われる。

ACNU、サイクロフォスファミドを投与すると前トポイソメラーゼI（トポI）阻害剤は大腸癌など２者の効果が増強されるることを示した。アルキ

多くの固形腫瘍の化学療法で中心的役割を果たし

ル化剤の投与前の効果・有害事象の予測にMGMTている。富田ら（東大・分生研、癌研・癌化療セ）が有用なマーカーとなることを示唆する結果と評は、トポI阻害剤であるカンプトテシン(CPT)の効価された。一方、岡本ら（広島大・原医研）は、新果減弱に関して、トポ I のプロテアソーム依存的らたにこの MGMT がトポ I 阻害剤である塩酸イリ

な分解が重要な意味をもつことを示した。さらノテカン (CPT-11)や新規開発 CPT 誘導体 DX-に、プロテアソーム阻害剤によりCPTによるトポ

8951fの耐性にも深く関わっていることを示した。

I の発現低下が抑制され、効果が増強されること機序の詳細はいまだ不明であるが、MGMT活性阻も明らかにした。プロテアソーム阻害剤はトポ II

害がそれらトポ I 阻害剤の効果に有意な増強をも阻害剤の効果をも増強することが報告されていたらすことも明らかにした。CPT誘導体の応用のる。トポイソメラーゼ阻害剤の効果増強のための幅を大きく拡げうる知見であり、今後の研究の進

分子標的としてのプロテアソームの詳細な検討展が期待される。

は、臨床に大きく貢献しうるものと期待される。
シスプラチン(CDDP)の臨床における重要性につまとめ

いてはあえて述べるまでもない。村上ら（産業医

抗癌剤耐性研究は、新たな耐性因子の同定、詳大・分生）は、新たに CDDP 耐性に細胞内の微小細な機序の解明と確実に進化している。本セク

環境 pH、その調節因子としての vacuolar type H+-

ションでも、様々な機構、関与因子が明らかにさ32

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

れ、新たな分子標的の候補が報告された。抗癌剤
耐性・感受性研究の底の深さを実感させる内容であったが、こうした研究成果を活かすには、その重要性の序列化、あるいはその起点の解析が必要であると思われる。多くの名優が参加する演劇であっても主役、脇役、そして場面場面での役割分担は明確である。さらにはこれを束ねるプロデュ
サーがおり、幹となる原作・脚本が存在する。そうした意識を持った解析・研究も重要な意味を持つ。次年度も今年度にまして新しい知見が報告されることと思うが、さらなる研究の進展を期待している。

November, 2000

がん分子標的治療研究会

33

Session 6耐性因子・感受性因子 II

モデレーター秋山

伸一（鹿児島大）植田

和光（京大）細胞が生存するためには、調節された選択的な

多くのトランスポーターの基質特異性を決定する

分子の膜通過が要求される。膜輸送は特定の膜輸部位と考えられている。他の 2 つのドメインは細送蛋白質によって行われ、これらの膜輸送蛋白質

胞膜の細胞質側に位置し、ATPと結合し、ATP加は限られた数のファミリーに分類することができ

水分解を輸送過程に結びつけるATP結合ドメイン

る。ATP binding cassette (ABC)トランスポーターである。ATP結合ドメインには、ヌクレオチド結

スーパーファミリーはこれらの中で最も大きく多合蛋白質にみられる 2 つの短い基本的配列

様なファミリーである。ABC トランスポーター（Walker Motifs）がある。MRP1 はさらにもう 1 つは、重要な生理的機能に関係しているだけではなの膜貫通ドメインを N- 末側に持っている（図 1）。

く、P-糖蛋白質、MRPなどは多剤耐性などの臨床

MRP にはその他に 6 種類の isoforms の存在が明ら的な問題と関係していることから注目されている。

かにされている。そのため、MRP を MRP1 とし、P-糖蛋白質は、4つのドメインから成っている。

isoformsをそれぞれMRP2、MRP3、MRP4、MRP5、

このうち2つは疎水性が高く、各々に6ヶ所の膜貫

M R P 6 、M R P 7 と呼ぶことが提唱されている。

通部位を持つ膜貫通ドメインである。この膜貫通

MRP1、MRP2、MRP3 と MRP5、が抗癌剤耐性にドメインは輸送基質が膜を通過する通路を形成し、関与していることが報告されているが、MRP4、

図1

34

P- 糖蛋白質と MRP1 の推定二次構造

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

MRP6MRP7については不明である。最近、mitox-が亢進することなどから、MRP3 の発現調節機構

antrone や doxorubicin/verapamil に耐性な細胞にを解析し、転写開始点の上流-127から-23ntがMRP

BCRP/MXR/ABCPと名付けられたハーフサイズのの発現に重要であること、Sp1 が 5'-上流域へ結合（6 ケ所の膜貫通部位と 1 つの ATP 結合部位をもし MRP3 の転写調節に重要な役割を有することをつ）ABC トランスポーターが発現していることが示唆した。秋田らはヒトおよびラットの MRP3 の見出された。現在までに抗癌剤耐性に関与すると種差を検討し、基質特異性は類似しているが、顕報告されたABCトランスポーターは6種類存在す

著な種差が胆汁酸においてみられること、ヒトおる（表 1）。

よびラットの胆汁酸の組成は異なっており、青木らは海洋生物由来のステロール(agosterol A)

MRP3 の基質特異性の種差が生理的状態に即してが、P- 糖蛋白質、MRP1 に直接作用してその機能いることを示した。内海らは、ヒト MRP3 の基質を阻害し耐性克服作用を示すこと、さらに、agos-

特異性と腫瘍での発現を調べ、極性細胞LLC-PK1

terol Aには細胞内グルタチオン濃度を低下させるに発現させるとエトポシドに耐性になること、大作用のあることを明かにした。植田らは MRP1 の腸癌、肝癌患者では、正常組織で MRP3 の高発現

2つのATP結合部位(NBF)の機能を調べ、加水分解が認められ、腫瘍部位では発現のレベルが正常部がほとんど NBF2 だけでおこっていることを明らより少し低下していることを示した。岡らは、SN-

かにし、P- 糖蛋白質に関しても 2 つの NBF の役割

38 で選択した BCRP 発現肺癌細胞を用い、BCRPの再検討を行っていると報告した。鈴木、杉山は、が SN-38 を細胞外へ排出し癌細胞の SN-38 耐性にラットMRP2の部位突然変異体を作成し、MRP2の関与していることを示唆した。西尾らは、薬剤を膜貫通領域 6および11に存在するカチオン性アミ作用させた薬剤感受性、耐性細胞の遺伝子発現プノ酸が基質認識、輸送に重要な役割を果たすこと

ロファイリングを cDNA マイクロアレイで検討すを示した。MRP3 については最近抗癌剤耐性とのることにより薬剤の作用点や耐性に関わる遺伝子

関連性が明かにされたが、3 つの演題が発表されが選択できる可能性を、新規ピラゾロアクリドン

た。高田らは MRP3 が胆汁うっ滞時に肝臓で発現系化合物を用いて示した。

表1

薬剤耐性細胞に発現している ABC トランスポーター

トランスポーター

耐性への関与多剤耐性

疎水性薬剤 （植物アルカロ
イド、 抗癌抗生物質）

多剤耐性

有機アニオン （グルタチオン抱合体、 グルクロン酸抱合体、 硫

P- 糖蛋白質MRP １（Multidrug Resistanceassociated Protein)
cMOAT(canalicularMultispecific OrganicAnion Transporter)= MRP2MRP3ＭＲＰ５BCRP (Breast
CancerResistanceProtein)November, 2000

輸送基質

酸抱合体など）VCR,
Cisplatin
SN-38,

有機アニオン （グルタチオン抱合体、 グルクロン酸抱合体、硫酸抱合体など）

エトポシド、

有機アニオン（グルクロ

テニポシド、
MTX

ン酸抱合体、
ン抱合体）

グルタチオ

６ＭＰ，

有機アニオン (グルタチオン抱合

Thioguanine,
PMEA体），ヌクレオチド誘導体

ミトキサントロン、
ドキソルビシン、
ダウノルビシン、
トポテカン、SN-38

がん分子標的治療研究会

35

今後、抗癌剤耐性を担うトランスポーターはさらに数が増えると考えられる。それらのトランスポーターの輸送機構の分子レベルでの解析、生理機能の解明、輸送阻害による耐性の克服、機能的遺伝子多型など、多くの興味ある課題が残されている。

36

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News Letter No.4

Session 7
アポトーシス

モデレーター

イントロダクション

長田裕之（理研）

内藤

幹彦（東大・分生研）

発表のサマリー

がん細胞は、微小環境を逸脱して増殖すること、

微小管重合に異常が生じると、その異常を認識

さらに遠隔地へ転移することが問題である。したしてアポトーシスが誘導されるが、清水ら（理研）がって、悪性細胞の分化誘導、がん細胞の増殖阻は、その監視タンパク質が、熱ショックタンパク

止およびアポトーシス誘導、転移抑制などが抗が質 Hsp90 と結合していることを示唆するデータをん剤の分子機構として有望であると考えられる。

発表した。川谷ら（慶大）
は、リン脂質代謝阻害剤

今年のアポトーシスのセッションは、まとめの図

Inostamycinを用いて、PKCにより制御されているからも分かるように、新規化合物を含む様々なア

セラミド合成を介してアポトーシスが誘導される

ポトーシス誘導剤の誘導機構に関する報告が多という新しいアポトーシス誘導のメカニズムを明かった。アポトーシスに至るには様々な経路が存らかにした。また、濾胞性リンパ腫をはじめ、幾在するが、ある薬剤のアポトーシス誘導機構を解つかの癌細胞で Bcl-2 の過剰発現が報告されてい明することで、どのような癌にその薬剤が使用でるが、原ら（協和発酵）は、Tetrocarcin A が Bcl-2

きるかを予測できることはがん化学療法にとっての機能を阻害することでアポトーシスを誘導する

重要なポイントとなる。

可能性を報告した。最近急性前骨髄性白血病

November, 2000

がん分子標的治療研究会

37

（APL）に対し As2O3（ヒ素）が治療に使用され有効な治療効果を示しているが、南ら（名大）はヒ素がCaspase8を活性化しAPL細胞にアポトーシスを誘導することを発表した。松永ら（札医大）は、急性骨髄性白血病（AML）細胞はVLA4を介して骨髄
stroma 細胞と接着する事により生存シグナルを受け取っており、これが化学療法後の微少残存腫瘍の原因となっている可能性を示した。佐々木ら（札医大）は各種大腸癌細胞に p53 類似遺伝子を導入し、アポトーシスが誘導される細胞、G1arrestが誘導される細胞に分類されることを報告した。上岡ら（熊本工大）はポリオキシエチレンアルキル
エーテルを含むハイブリッド型リポソームが担癌マウスの治療実験において延命効果を示すことを報告した。平井ら（金沢医大）らは、Furanonaphtoquinone誘導体のFNQ3が活性酸素を生成する事により、腫瘍細胞に選択的にミトコンドリア変性を誘導し細胞死を引き起こすことを報告した。横川ら（岡山大）は、3'-Ethynylcytidine が rRNA の断片
化 を 伴 い ア ポ ト ー シ ス を 誘 導 す る こ と 、こ のrRNAの断片化にはRNaseLが関与することを示した。

まとめ
この研究会の特徴のひとつは、アポトーシスのメカニズムそのものに関する研究発表よりも、アポトーシスを誘導する化合物の作用機序とその分子標的に関する研究に重点が置かれていることであろう。その意味からも今年はさまざまなアポ
トーシス誘導剤の分子標的と作用機序に関する発表が行われ、興味深い研究が多かった。今後はこれらの研究成果を土台に、アポトーシスの制御を癌の治療にいかに役立てていくかを考えていく必
要がある。

38

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

Session 8

遺伝子治療、腫瘍免疫モデレーター

イントロダクション

石田禎夫（札幌医大・1 内科）

曽根三郎（徳島大・3 内）

このセッションでは癌に対する新しい治療法と近年の遺伝子導入法の進歩により、米国を中心して、新たなベクターを用いた遺伝子治療や、抗に遺伝子治療の臨床研究が広く実施されるように

原ペプチドを利用した免疫療法が報告された。

なった。癌に対する遺伝子治療の効果をより確実なものにするためには、どのような遺伝子をどのサマリーような方法で投与するかということが重要であり、黒木ら（福岡大・生化第一）は、抗 CEA scFv 抗

現在もさまざまな遺伝子を色々な方法で投与する体遺伝子を導入し、ヒト細胞ではCEA産生細胞に試みがなされている。一方この 10 年ほどの間に、しか感染できないパッケージ細胞を作製した。こ

癌を免疫学的な手法で治療できる可能性が注目さのパッケージ細胞に inducible NO synthase (iNOS)

れ、T 細胞が認識するペプチドや細胞障害性 T 細gene を組み込んだリコンビナントウイルスは(図胞（CTL）
を効果的に誘導する樹状細胞に関する研1)、CEA産生細胞だけに感染しCEA産生細胞だけ究が盛んに行われるようになった。

を障害した。癌の遺伝子治療における特異性向上

図1November, 2000

Kuroki, M. et al.

がん分子標的治療研究会

39

の方法として有用と考えられた。
中村ら（信州大・二外）は腫瘍内が嫌気的環境であることに着目し、嫌気性菌である Bifidobacteri-

導入は TXT，VP-16 に感受性の増加を示し、アポトーシス誘導関連遺伝子導入による癌化学療法の効果増強が示された。

um longumをベクターに用いた。B. longumを静脈

岡田ら（国立療養所近畿中央病院・臨床研究部）

内投与したところ、168 時間後には腫瘍組織でのは、HLA-A26 に結合する MAGE-3 のペプチド（ナみ菌の発育が認められ、嫌気的腫瘍への選択的なノマー）を、ヒトの生体内抗腫瘍免疫応答機構を

導入遺伝子の発現が可能であった。

解析しうるSCID-PBL/huに投与し、さらにIL-6-遺清水ら（都臨床研）は、マウス肝癌細胞 MH134

伝子＋IL-6レセプター遺伝子＋gp130-遺伝子を投にFas を導入した MH134+Fas細胞をマウスに移植与した。このマウスの脾臓、リンパ節にMAGE-3

後抗 Fas 抗体を投与したところ、再増殖した細胞ペプチドに特異的なヒト・キラー T 細胞の誘導がは Fas 抗原が消失していた。さらに FasL 導入マウ認められ、新しい治療開発に役立てることが可能

ス神経芽腫細胞Neuro2a+FasLをヌードマウスに移であることを示した。

植し、3 週後に増殖した細胞は FasL は発現してい西村ら（徳島大・三内）は、ex vivo でのアデノウなかった。これらの遺伝子導入細胞は Fas や FasL

イルスベクターを使ったヒト DC への遺伝子導入を発現しなくなることにより、宿主の攻撃を逃れ、に際し、遠心力を併用することにより、10MOIで再増殖することが示唆された。

約 8 割の DC に遺伝子導入することに成功した(図金ら（広島大・原医研腫瘍外科）は、胃癌細胞に2)。この方法で IL-12 遺伝子を導入された DC は、

アポトーシス関連遺伝子 gadd153 および bax の遺従来法で遺伝子導入された DC と比べて高いレベ伝子を導入することにより、TXT, CDDP, VP-16にルで IL-12 蛋白を産生し、Allo および Auto の T リ

感受性が増加することを示した。Bcl-Xs遺伝子のンパ球に対して、強力な増殖刺激効果を示した。

図2

40遠心操作によるアデノウイルスを用いた樹状細胞への遺伝子導入効率の増強

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

高橋ら（東大・輸血部）は、慢性骨髄性性白血病（CML）はbcr/ablキメラ遺伝子が形成され、転座点が b3a2 である bcr/abl ペプチドを用いることにより、一定の HLA を持つものに CTL が得られることを報告した。またCML患者の樹状細胞にbcr/ablペプチドを添加し患者に投与したところ、FISHで
bcr/ablの転座を持つ細胞が一時減少した症例が存在した。
坪井ら（阪大・分子病態内科）は、白血病細胞で高発現している WT1 のペプチドで CTL を誘導できることを報告してきた。今回マウスのWT1の全長を発現ベクターに組み込みC57BL/6マウスに筋注して免疫したところ、MHC class I拘束性にWT1を認識するCTLを誘導でき、WT1高発現白血病細胞を移植した時の有為な生存率の上昇が観察され、WT1DNAワクチン療法の臨床応用の可能性が示唆
された。

まとめ
CEAを発現している細胞にだけ感染するリコン
ビナントウイルスが作製され、遺伝子導入の癌特異性向上が期待される。腫瘍が嫌気的環境であることを利用した遺伝子ターゲティング、Fas・FasLの発現消失による免疫監視機構の回避、アポトー
シス誘導関連遺伝子の導入と抗癌剤の併用効果について報告された。SCID-PBL/hu を用いたヒト
HLA class Iに結合するペプチドの治療効果の検討、強い CTL 誘導能をもつ可能性のある IL-12 遺伝子
導入樹状細胞の作製、CML特異的キメラ蛋白の免
疫治療への応用、白血病細胞が発現しているWT1
遺伝子を用いた DNA ワクチン療法など新たな試みが報告された。

November, 2000

がん分子標的治療研究会41がん分子標的治療研究会設立趣意書
がんの治癒へ向けて新しい抗がん剤への期待は極めて大きなものがあります。しかしながら、抗がん剤をベースとするがん化学療法の治癒率への貢献度は、未だに満足すべき状況に達しておらず、現在の抗がん剤では十分な治療効果が得られないがんもまだ多くあります。こ
うした中で、がん化学療法に「分子標的治療」という新しい概念が芽生えてきました。すなわ
ち、がんに特徴的な分子（これを分子標的と呼ぶ）の機能を解明し、基礎的研究成果をもとにある分子標的に対し特異的な治療法（分子標的治療）を考えようというものであります。
文部省がん重点領域研究では、「癌化学療法の分子標的」と題したワークショップを過去３回開催し、各方面の研究者に理解を求めると共にこの新しい分野への参加を呼びかけてまいりました。その結果、多くの反響と賛同が得られ、過去３回の会を成功裡に行えましたことはご存知の通りであります。今回この会を独立した研究会とし、さらに発展させよう構想が生まれました。
「がん分子標的治療研究会」設立の趣旨は、分子標的治療によるがんの治癒をめざし、有望な分子標的として何を選択し、いかに治療へ応用するかについて、基礎および臨床の第一線の研究者が情報交換と討論をする場を提供すること、そして胎動期にある分子標的治療を大きく発展させることであります。分子標的研究の対象は、がん遺伝子産物・シグナル伝達系・増殖因子 / サイトカイン・転写因子・DNA 複製 / 修復・細胞周期・細胞形態形成・薬剤感受性 /耐性因子・膜酵素・転移・免疫・分化・アポトーシスなど多岐にわたり、さらに遺伝子治療
も分子標的研究の延長上にあるといえます。分子標的治療を志向する上で、広範な基礎研究の活性化、先端的研究成果の確認と整理、臨床応用上の問題点の検討などが必須であり、それには基礎および臨床研究者、さらには企業において直接研究開発に携わっている研究者の緊密な連携が不可欠であります。種々の領域の研究者が「がんの分子標的治療を発展させる」というコンセンサスのもとに、一つの土俵上で率直に議論を重ね、国際的に評価されるような研究成果をまとめる努力をすることは、がん化学療法に新しい道を開くことになりその将
来にとって極めて意義深いことと存じます。
以上、がん分子標的治療研究会設立の趣旨にご賛同いただき、各方面のご理解とご協力をお願い申し上げます。
平成８年７月吉日「がん分子標的治療研究会」設立発起人
石
今
上
上
梅
桑
西

42

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

塚
井
田
原
沢
野
條

雅
浩
龍
至
一
信
長

章
三
三
雅
夫
彦
宏

杉
曽
鶴
内
松
矢
吉

本
根
尾
藤
田
守
田

芳
三
幹
隆
輝

一
郎
隆
彦
彰
夫
彦

News Letter No.4

がん分子標的治療研究会

役員

顧 問
加藤 隆一（慶応大医）
北川 知行（癌研）
菅野 晴夫（癌研）
杉村隆（国立がんセンター）

高久 史麿（自治医大）高橋 利忠（愛知がんセンター）
竹内 富雄（微化研）
寺田 雅昭（国立がんセンター）豊島聰（医薬品医療機器審査センター）
橋本 嘉幸（佐々木研）
浜岡 利之（阪大医）

幹 事
秋山 伸一（鹿児島大医）石塚 雅章（微化研）
井上 謙吾（協和発酵工業）
今井 浩三（札幌医大）
上田 龍三（名市大医）
上原 至雅（国立感染症研）
梅澤 一夫（慶応大理工）長田 裕之（理研）
金丸龍之介（東北大加齢研）

畠
清彦（癌研）
桑野 信彦（九大医）
平岡
眞寛（京大医）西條 長宏（国立がんセンター）
島田 安博（医薬品医療機器審査センター） 藤原 康弘（医薬品医療機器審査センター）
松田彰（北大薬）
杉本 芳一（癌研）
山田 雄次（大鵬薬品）
曽根 三郎（徳島大医）
矢守 隆夫（癌研）
鶴尾隆（東大分生研）
吉田 輝彦（国立がんセンター）
内藤 幹彦（東大分生研）
吉松賢太郎（エーザイ）
中村 祐輔（東大医科研）
新津洋司郎（札幌医大）

世話人
秋山徹（阪大微研）浅野 茂隆（東大医科研）
安藤 俊夫（創価大）
石川 冬木（東工大生命理工）
井出 利憲（広島大医）
井本 正哉（慶応大理工）
入村 達郎（東大薬）
植田 和光（京大農）及川勉（都臨床研）大泉康（東北大薬）大野 典也（慈恵医大）
岡田 全司（九大生医研）
小沢 敬也（自治医大）
小俣 政男（東大医）
河野 公俊（九大医）
河野 通明（長崎大薬）
小林 淳一（北大薬）
小宮山寛機（北里研）
済木 育夫（富山医薬大）斉藤泉（東大医科研）
酒井 敏行（京都府立医大）
阪口 薫雄（熊本大医）
崎山樹（千葉がんセンター）

November, 2000

佐々木琢磨（金沢大がん研）
野田 哲生（癌研）
佐藤 昇志（札幌医大）
橋本 祐一（東大分生研）
佐藤 靖史（東北大加齢研）
花岡 文雄（阪大細生工セ）珠玖洋（三重大医）浜田 洋文（札幌医大）
渋谷 正史（東大医科研）
早川 洋一（東大分生研）
島田隆（日本医大）平井 久丸（東大医）
清水 信義（慶応大医）
伏谷 伸宏（東大農）首藤 紘一（医薬品医療機器審査センター）本間 良夫（埼玉がんセンター）
杉山 雄一（東大薬）
前田浩（熊本大医）清木 元治（東大医科研）
前原 喜彦（九大医）
瀬戸 治男（東大分生研）
松島 綱治（東大医）
瀬戸 加大（愛知がんセンター） 宮坂 昌之（阪大医バイオセ）
高井 義美（阪大医）
宮崎香（横浜市大木原研）
田中 啓二（都臨床研）
宮島篤（東大分生研）
谷口 維紹（東大医）
宮園 浩平（癌研）
谷口克（千葉大医）八木田秀雄（順天堂大医）
田沼 靖一（東京理科大薬）
山添康（東北大薬）辻本 賀英（阪大医バイオセ）山本雅（東大医科研）
戸井 雅和（都立駒込病院）
吉田純（名大医）
中村 敏一（阪大医バイオセ）吉田稔（東大院農）長田 重一（大阪バイオ研）
米原伸（京大ウイルス研）
永沼章（東北大薬）綿矢 有佑（岡山大薬）
西山 正彦（広島大原医研）

がん分子標的治療研究会43がん分子標的治療研究会会則
第１条（名称）
本会は、「がん分子標的治療研究会」と称する。
英文名は、"The Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer" とする。
第２条（事務局）
本会の事務局は、東京都豊島区上池袋 1-37-1 財団法人癌研究会癌化学療法センター（TEL: 03-3918-0111 内線4311, FAX: 03-3917-7564）内に設置する。
第３条（目的）
本会は、がん分子標的治療によるがんの治癒をめざし、分子標的に関する基礎研究を推進し、その臨床応用を図ることを目的とする。
第４条（事業）本会は、 学術研究会を年に１回をめどに開催する。学術研究会では、がん分子標的治療に関する研究内容の発表および討議、臨床応用への可能性の検討を行なう。そのほか、本会の目的達成に必要な事業を行なう。
第５条（会員構成）
本会の会員は本会の目的、事業に賛同し、所定の手続きを行った個人（学生を含む）
または法人（法人格のない団体を含む）をもって構成し、その名を会員名簿に記載する。
第６条（法人会員）
1. 法人会員は、代表者１名を決め事務局に届け出なけらばならない。
2. 法人会員である法人に所属する者は、代表者を含め２０人まで本会の事業に参加できる。この場合の個人は年会費を納めなくて良い。
第７条（役員）
1. 本会には、次の役員を置く。
会
長
１名
次期会長
１名
顧
問
数名
幹
事
若干名
世 話 人 １００名前後
2. 会長は、本会を総括し、幹事会ならびに総会では議長となる。次期会長は、会長不在の場合等その必要のある場合には、会長の職務を代行する。
3. 顧問は、本会の基本的な運営方針に意見を述べ、もしくは助言を行なう。
4. 幹事は、幹事会を構成し、学術研究会をはじめとする本会の事業の運営方針を立案し、これを推進する。会の効率よい運営のため、総務幹事1名および本部幹事1〜2名を置くこととする。
5. 世話人は、幹事会の活動を補佐する。
6. 上記役員のほか、本会の事業推進に必要な役職分担者若干名を置く。

44

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

第８条（役員の選任および任期）
会長および次期会長は、幹事の互選により選出されるものとし、その任期は１年とする。顧問、幹事および世話人は、幹事会の推薦により選任されるものとし、その任期は３年とするが、再任は妨げない。
第９条（会費）
会員は細則に定める会費（年会費、学術研究会参加費等）を納める。会費は、主として本会の運営に充当されるものとする。なお、会費は、幹事会で議決し、総会の承認により決定する。
第１０条（総会）
本会の総会は学術研究会の期間中に開催し、事業、会計、会則の改正等を定例議事とし、その他、会務の立案、執行に関する重要事項を審議する。
第１１条（会計年度）
本会の会計年度は１月１日より１２月３１日までの１カ年とする。
第１２条（会則の改正）
1. 本会の会則の改正は、幹事会の議決とその後に開催される総会の承認に基づいて行われる。
2. 細則は幹事会の議決により立案し、もしくは修正することができる。
第１３条（会の存続）
本会の存続は、幹事会が３年ごとに討議する。幹事会が、必要と認めれば本会は存続するものとする。本会の終了は、幹事会がこれを議決し、その後に開催される総会で出席会員総数の２／３以上の賛成を受けて決定する。
細 則
第１条 本会の運営に必要な事項は、この細則に定める。
第２条 細則の立案および修正は、会則第１２条第２項により、幹事会が行なう。
第３条 会則第９条に定める年会費、学術研究会参加費は次の通りとする。
1. 年会費個人 5,000円、ただし、学生会員は2,000円とする。
法人 一口 200,000円とする。
2. 学術集会参加費 会 員 5,000円、ただし、学生会員は3,000円とする。
非会員 10,000円とする。
3. 学生会員資格は１年限りとし、継続はできない。ただし、再入会は妨げない。
4. 年会費を継続して２年滞納した会員（学生会員を除く）は、自動的に退会とする。
第４条 会則第７条に定める役員は別記の通りとする。

November, 2000

がん分子標的治療研究会45がん分子標的治療研究会研究奨励賞募集要項
規定（抜粋）
I. 総則
1. がん分子標的治療研究会に研究奨励賞をもうける。
2. 本賞は優れた研究業績を発表した本研究会会員若干名に対して、選考の上、本研究会
総会において授与する。
3. 本賞は賞状ならびに賞金（奨励研究費）をもってこれにあて、一度限りの受賞とする。

II. 選考4. 受賞候補業績の範囲は、原則として本研究会において発表された業績として、本会会員により応募されたものとする。
5. 受賞候補業績は、将来の発展が期待される若手研究者（応募年度の 4 月 1 日現在 40 歳を超えないこと）によるものとする。
6. 受賞候補業績の推薦者は、本研究会の幹事、または、世話人とする。
推薦者は候補者を 1 名だけ推薦できる。
7. 受賞者は、がん分子標的治療研究会研究奨励賞選考委員会（以下単に選考委員会という）において選考され、幹事会において受賞者が決定される。
8. 選考委員会は、会長、次期会長、総務幹事、および幹事の互選により選任される委員 3名、総計 6 名をもって構成され、委員長は会長があたる。
9. 研究奨励賞受賞者は単年度 2 名程度を原則とする。
10. 研究奨励賞の賞金（奨励研究費）は 1 件 20 万円とする。
11. 選考委員が直接管轄するもの（例えば、大学にあっては同一の講座を意味する）
が受賞
候補者となった場合は、当該選考委員はその受賞候補者の選考には参加できない。

III. 付則
12. 本申し合わせは1999年6月4日より実施する。本申し合わせの改訂には幹事会の議を経るものとする。

応募概要
1. 応募締切：2001 年 2 月 28 日（当日消印有効）2. 研究会総会において受賞者を発表、授賞式を行います。
3. 問合せ先：〒 170-8455

東京都豊島区上池袋 1-37-1（財）癌研究会癌化学療法センター内
がん分子標的治療研究会事務局

46

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.4

がん分子標的治療研究会
個人会員・学生会員
申込年月日：

年

入会申込書
月

日

ご入会手続
（本書式をコピーしてお使いいただいても結構です）
同封の振込用紙で年会費（個人会員5,000円、学生会員2,000円）をお納め下さい。
本書式に年会費振込用紙控えのコピーを添付してFAXまたは郵送でお送り下さい。
払込先：郵便振替00150-4-170819 「がん分子標的治療研究会」
送り先：FAX：03-3917-7564
郵送：〒170-8455 東京都豊島区上池袋1-37-1（財）癌研究会癌化学療法センター内「がん分子標的治療研究会」事務局（TEL：03-3918-0111 内線4311）宛
私は、「がん分子標的治療研究会」に個人会員として参加致します。（いずれかに○)
学生会員

姓

名

学位

Family NameFirst Name

専門分野

氏名

英文
所属
機関

TEL
FAX

所属 〒
機関
住所

E-mail

振込用紙控えのコピー添付欄

がん分子標的治療研究会
法人会員
申込年月日：

入会申込書
年

月

日

ご入会手続
（本書式をコピーしてお使いいただいても結構です）
同封の振込用紙で年会費（200,000円）をお納め下さい。
本書式に年会費振込用紙控えのコピーを添付してFAXまたは郵送でお送り下さい。
払込先：郵便振替00150-4-170819 「がん分子標的治療研究会」
送り先：FAX：03-3917-7564
郵送：〒170-8455 東京都豊島区上池袋1-37-1（財）癌研究会癌化学療法センター内「がん分子標的治療研究会」事務局（TEL：03-3918-0111 内線4311）宛
当社は、「がん分子標的治療研究会」に法人会員として参加致します。
貴社名

部課名
姓

名

Family NameFirst Name

代表者
氏 名

英文
住所

学
位

専門
分野

TEL
FAX
E-mail〒代表者を含めて20名の方のお名前をお届けください。（11名以上の場合はこの用紙をコピーして使用して下さい。）
姓
名
Family NameFirst Name
学位
専門分野

2
3
4
5
6
7
8
9
10
代表者以外の方のお名前は後日お届けいただいても結構です。

振込用紙控えのコピー添付欄

目

次

がん分子標的治療研究会Information -------------------------------------------------------------- 1
第5回がん分子標的治療研究会総会

開催のお知らせ --------------------------------------- 3

2000年度分子標的研究奨励賞授与される ------------------------------------------------------- 4
第4回がん分子標的治療研究会総会を終えて ---------------------------------------------------- 7
第4回総会報告
発表演題名一覧 ------------------------------------------------------------------------------------------- 8
サマリー
Panel discussion「本邦における新規分子標的治療の臨床導入」の総括 -------------------------------------------------------------------- 13
EBM Symposium

がん薬物療法におけるEBMの確立 ....................................... 16

Symposium 1＆2

分子標的療法の開発・分子標的治療の臨床 ......................... 18

Session 1

がん遺伝子産物・シグナル伝達 ............................................. 20

Session 2増殖因子、ホルモンレセプター、転写因子 ......................... 23

Session 3

テロメア、テロメラーゼ、細胞周期、細胞骨格 ................. 26

Session 4転移・浸潤、サイトカイン、分化抗原・分化誘導 ............. 29

Session 5

耐性因子・感受性因子I ............................................................ 31

Session 6

耐性因子・感受性因子II ........................................................... 34

Session 7

アポトーシス ............................................................................. 37

Session 8

遺伝子治療、腫瘍免疫 ............................................................. 39

がん分子標的治療研究会設立趣意書 -------------------------------------------------------------- 42
がん分子標的治療研究会

役員 --------------------------------------------------------------------- 43

がん分子標的治療研究会

会則 --------------------------------------------------------------------- 44

研究奨励賞募集要項 ------------------------------------------------------------------------------------- 46
入会申込書（個人会員・学生会員）---------------------------------------------------------------- 47
入会申込書（法人会員）-------------------------------------------------------------------------------- 48