がん分子標的治療研究会
Information

1. 研究奨励賞創設のお知らせ
このたび、がん分子標的治療研究会・研究奨励賞が創設されることとなりました。
がんの治療に向けて、大いなる期待が寄せられている分子標的的治療の研究分野にあって、有意な成果を示しつつある研究にたいして授与されるものです。
下記の募集要項をご覧の上、ご応募ください。

募集要項
研究分野：がんの分子標的治療に関する研究
授賞内容：奨励賞賞状
副賞

研究奨励金 20 万円

応募資格：当研究会会員（1998 年 4 月 1 日現在で 40 歳未満）
応募条件：当研究会総会にて発表された課題に限る（年度は問わない）
応募に値すると判断した当研究会 幹事または世話人の推薦
応募書類：詳細は P42 または募集要項書類をご覧下さい。
応募締切：1999 年 2 月 28 日

2. ホームページ開設
URL:http://www.jfcr.or.jp/JAMTTC
当研究会のホームページが開設されました。
詳細は P4 をご覧下さい。

3. 会員状況（1998 年 10 月 31 日現在）
顧

問： 10 名

個人会員： 463 名
学生会員： 102 名
法人会員： 22 社（登録会員 186 名）合November, 1998

計

761 名

がん分子標的治療研究会

1

第 3 回がん分子標的治療研究会総会
開催のお知らせ第 3 回がん分子標的治療研究会総会
会長

桑 野 信 彦九州大学医学部生化学第一講座

がん治療と診断へ有用な がん細胞から病める人への分子標的 に関する新しい研究展開は、非常に大切であります。この度「第 3 回がん分子標的治療研究会
総会」をアクロス福岡で平成 11 年 6 月 3 日（木）、4 日（金）の 2 日間開催することになりました。第 1 回（鶴尾隆 会長）と第 2 回（石塚雅章 会長）の研究会は東京で素晴らしい研究成果の報告が行われました。福岡での研究会へも多くの方々に御参加いただきますようお願い申しあげます。
がんで病める人の診断と治療へ応用できる分子標的を探索するために、臨床と基礎分野の研究者の活発な情報のクロストークの場にできたらと願っております。シンポジウムでは、 分子標的から創薬へ：新抗がん剤開発のための方法論
および 薬剤感受性を制御する分子標的 、またワークショップでは、 血管新生と転移を制御する分子標的 および ヒトゲノム保全システムの破綻とがん治療への展望 などを予定しております。尚、シンポジウムではオランダ癌研究所のPiet Borst博士の参加も予定しております。魅力的で有用ながんの分子標的に関する多くの研究発表を頂きたくお願い申しあげます。
博多でお会いできるのを楽しみにしております。

2

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

第 3 回がん分子標的治療研究会総会

会

期：平成 11 年 6 月 3 日（木）9：00 より会

場：アクロス福岡〒 810-0001 福岡市中央区天神 1-1-1
TEL: 092-725-9113

開催要項

6 月 4 日（金）18：00 まで（予定）

演題予定：以下の形式を予定しております。
I. 一般演題（公募）
II. シンポジウム（指定）1. 分子標的から創薬へ：新抗がん剤開発のための方法論
2. 薬剤感受性を制御する分子標的
III. ワークショップ（指定・一般公募）
1. 血管新生と転移を制御する分子標的2. ヒトゲノム保全システムの破綻とがん治療への展望
演題募集：・応募資格は共同研究者も含めて本研究会の会員に限ります。
・演題申込は同封の書式により下記宛お送り下さい。
※同封すべき書式
1）演題抄録用紙 1 部
50 円切手を 2 枚所定の貼付欄に貼って下さい。
2）演題抄録用紙のコピー 1 部※送付方法
1）書類を折らずに入れられる封筒をお使い下さい。
2）宛先は同封の宛名シールをご利用下さい。
3）簡易書留でお送り下さい。
※送付先〒 812-8582 福岡市東区馬出 3-1-1
九州大学医学部生化学第一講座
桑 野 信 彦TEL: 092-642-6095 FAX: 092-642-6203
演題締切：平成 11 年 2 月 28 日（必着）November, 1998

がん分子標的治療研究会

3ホームページ開設のお知らせ
URL は http://www.jfcr.or.jp/JAMTTC
当研究会のホームページが開設されました。
研究会の情報を広く公開し、研究の進展に寄与する機会となることを願っております。当面は、第 1 回および第 2 回研究会総会の記録（発表されたすべての演題名と演者名など）、第3回研究会総会のご案内が掲載されています。
今後、会員のみなさまのご意見をいただき、順次内容を充実させていきた
いと思っておりますのでご協力をお願いいたします。

4

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

第2回がん分子標的治療研究会総会を終えて第 2 回がん分子標的治療研究会総会
会長 石

塚 雅 章

微生物化学研究会附属化学療法研究所

第 2 回がん分子標的治療研究会総会は 1998 年 6 月 4-5 日、昨年と同じ東京渋谷、日本薬学会、長井記念館
にて開催いたしました。それぞれ 2 題のシンポジウムとワークショップ、5 つのセッションで一般口演、ならびにポスターセッションが行われました。総演題数が 74（内ポスター 11 題）、参加会員数は約 250 名で 2
日間、熱心な討論が行われ盛会でありました。
本会は設立の趣意書に述べているように、「がんに特徴的な分子の機能を解明し、その分子標的にたいして特異的な治療を考える」とあり、その目的はあくまでも治療を目指しているのであります。そこで今回は臨床の場からの問題提起を意図してシンポジウムに前立腺癌と肺癌を採り上げ、それぞれのテーマに対して島崎淳先生、西條長宏先生に、その永い御経験と深い学識から興味あるお話を頂きました。いずれの疾患も今後増加することが目されており、このシンポジウムでの討論を期にこの分野での分子標的治療研究の進展を期待したいと思います。ワークショップ「抗転移物質」ではマトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤が治療の場に現れることが予想されその成果が待たれますが、この他にも血管新生とマクロファージとの関連など興味を惹く演題がみられました。ワークショップ「選択性に優れた生理活性物質」ではレプトマ
イシンの作用機構、Dolastatin10の誘導体、IL-6活性阻害物質などの活性など、今後、その研究の発展に期待がもたれる発表が相次いでなされました。その他、各セッションにおいても本文中に各モデレーターの先生方が述べているように優れた報告が数多くなされ、年々、
この分野の研究に確かな進歩がみられることを示しております。
おわりに第2回研究会総会開催にあたり、御協力御助言を頂いた鶴尾隆先生、会の運営について数々の御指導を頂いた矢守隆夫先生、各セッションのモデレーターの先生方、就中、御多忙中にも拘らずシンポジウ
ムで御講演頂いた、島崎淳先生ならびに西條長宏先生に感謝いたします。また会が盛会裡に終えることができたのは、
勿論、
優れた演題を発表された先生方のお陰であります。
ここに謝意を表する次第であります。
来年、第 3 回は桑野信彦先生を会長に九州で開催されます。さらなる進歩を目指したいものです。また
九州でお会いしましょう。

November, 1998

がん分子標的治療研究会

5第2回がん分子標的治療研究会総会報告
発表演題名一覧
シンポジウム１ 肺癌の化学療法と標的

シンポジウム２ 前立腺癌の化学療法と標的モデュレーター
西條 長宏（国立がんセンター）
矢守 隆夫（癌研・化療センター）

モデュレーター
島崎淳（千葉大・医）鶴尾隆（東大・分生研）

肺癌の化学療法と標的

前立腺癌の化学療法と標的

肺がん化学療法とその問題点○西條 長宏（国立がんセンター）

前立腺癌の化学療法とその問題点○島崎 淳（千葉大学医学部泌尿器科）

小細胞肺癌細胞を用いた抗がん物質のアポトーシ
ス誘導機構の解析○井本 正哉（慶応義塾大学理工学部応用化学科）

微生物代謝産物からの前立腺癌治療薬の探索○小宮山 寛機、林 正彦、Rho Mun-Chual、高松智、大村 智（北里研究所）

野生型 p53 遺伝子導入による肺癌の耐性克服○中西 洋一、高山 浩一、尾崎 真一、川崎雅之、原 信之（九州大学胸部疾患研究施設）

ヒト前立腺がん細胞の分化誘導の試み○武田 健、板保 智大、清水 貴壽（東京理科大学薬学部衛生化学教室）

肺癌治療におけるBiological response mocbifierとしてのマクロライド薬の有用性の検討○三笠 桂一、澤木 政好、坂本 正洋、喜多英二、成田 亘啓（奈良県立医科大学第二内科細菌学）

抗がん剤のターゲットとしての間質細胞の可能性○川田 学、石塚 雅章、竹内 富雄（（財）微生物化学研究会化学療法研究所）

第 2 回がん分子標的治療研究会総会ポスター

第 2 回がん分子標的治療研究会プログラム

第1日
8:20

6月4日（木）

登録受付開始

9:00

第2日
8:20
9:00

セッション 1
アポトーシス
細胞骨格
10:40

10:50

12:20

昼食休憩

12:30

東京都渋谷区渋谷2-12-15
東京都渋谷区渋谷2-12-15
電話03-3406-9125
電話03-3406-9125

シンポジウム１
肺癌の化学療法と標的

12:30

幹事会

昼食休憩

13:20
総

井本 正哉（慶大）
アポトーシス、細胞骨格 Modulator
早川 洋一（東大分生研）

13:50

梅沢 一夫（慶大）
分化誘導、腫瘍免疫、遺伝子治療、ミサイル療法 Modulator
本間 良夫（埼玉がんセ）
花岡 文雄（阪大）
転写因子、DNA複製・修復、テロメラーゼ活性 Modulator
秋永 士朗（協和発酵）
植田 和光（京大）
耐性・感受性因子 Modulator
杉本 芳一（癌研）

15:10

上原 至雅（国立感染研）
癌遺伝子、シグナル伝達系、細胞周期 Modulator
吉田稔（東大）
桑野 信彦（九大）
彰（北大）
小宮山寛機（北里研）
長田 裕之（理研）

ワークショップ 1 抗転移物質

Modulator

ワークショップ 2 選択性にすぐれた生理活性物質

Modulator

シンポジウム 1 肺癌の化学療法と標的

Modulator

シンポジウム 2 前立腺癌の化学療法と標的

問い合せ先

受付開始

セッション４耐性・感受性因子

シンポジウム２
前立腺癌の化学療法と標的

日本薬学会長井記念館

6月5日（金）松田

16:20

西條 長宏（国立がんセ）
矢守 隆夫（癌研）
Modulator 島崎淳（千葉大）
鶴尾隆（東大分生研）

第2回がん分子標的治療研究会総会 会長

石塚雅章

微生物化学研究会化学療法研究所 〒410-0301 沼津市宮本18-24
電話 0559-24-0601 FAX0559-22-6888

会

13:30

セッション２
分化誘導
腫瘍免疫
遺伝子治療
ミサイル療法

14:00

セッション３
転写因子
DNA複製・修復
テロメラーゼ活性セッション５
癌遺伝子
シグナル伝達系
細胞周期15:50
ワークショップ２
選択性にすぐれた
生理活性物質ワークショップ１
抗転移物質
17:30

18:15

ポスターセッション

終了

18:30
懇親会

6

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

ワークショップ１

抗転移物質

モデュレーター
桑野 信彦（九大・医）松田彰（北大・薬）
抗転移物質
r-MMPs を標的とした蛍光マイクロプレートリー
ダー法による抗転移物質の検討○秋澤 俊史 1、松川 元美 1、國松 明日香 1、伊藤 道恭 1、清木 元治 2（1 摂南大学薬学部薬品分
析化学研究室、2 東京大学医科学研究所）
マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター
CGS27023A の抗転移作用○内山 紀子、吉田 友恵、西山 広子、渡辺
徹、笠岡 達彦、岡田美貴子、豊島美菜子、中島元夫（（株）ノバルティスファーマ宝塚研究所研究部創薬グループ）
肝腫瘍抑制作用を有する新規合成化合物 TAC-101の作用機序に関する検討○村上 孝司 1、済木 育夫 1、山田 雄次 2、杉本
芳一 2、佐野 正樹 2（1 富山医科薬科大学和漢薬研究所病態生化学、2 大鵬薬品工業株式会社第一がん研究所）
Thymidine phosphorylaseの血管新生と酵素活性阻害剤○宮寺 和孝 1、山田 雄次 1、秋山 伸一 2（大鵬薬品工業株式会社第一がん研究所、2 鹿児島大学医学部腫瘍研究施設）
Cytogenin による血管新生抑制の作用機構○熊谷 博行 1、及川 勉 2、縣 直樹 3、吉岡 武
男 3、石塚 雅章 1、竹内 富雄 1（1（財）微生物化
23（財）
東京都臨床医学総合研究所、
（株）
学研究会、
メルシャン・中央研究所）
Gem-diamino 1-iminosugar系グリコシダーゼ阻害剤による癌転移抑制○西村 吉雄、佐藤 尊彦、工藤 利秋、近藤
信一、竹内 富雄（（財）微生物化学研究会）

形質転換細胞に対して選択的に作用する抗腫瘍物
質 Oximidine○早川 洋一、新家 一男、瀬戸 治男（東京大学分子細胞生物学研究所）
Dolastatin 10新規誘導体 TZT-1027 の抗腫瘍作用の解析○渡邉 一石 1,2、見上 崇 2、河野 通明 1（1 長崎大学薬学部細胞制御学教室、2帝国臓器製薬株式会
社研究本部）
抗腫瘍性ヌクレオシド3'-ethynylcytidine(ECyd)、及び 3'-ethynyluridine(EUrd)の作用機序の解析○菅田 浩司 1、高取 聡 1、堤 信二 1、日高 宗
明 1、綿矢 有佑 1、松田 彰 2、佐々木 琢磨 3、田中 基裕 3、福島 正和 4（1 岡山大学薬学部、2 北海道大学薬学部、3 金沢大学がん研究所、4 大鵬薬品・
第二がん研）
新規レチノイド(9-cis tretinoin tocoferil)による急性
前骨髄球性白血病細胞の選択的分化誘導○槇島 誠、本間 良夫（埼玉県立がんセンター
研究所化学療法部）
IL-6阻害物質、madindoline(MDLs)の作用について○林 正彦、小宮山 寛機、Rho Mun-Chual、大村智（北里研究所）

セッション

1

アポトーシス・細胞骨格

モデュレーター
井本 正哉（慶大・理工）早川 洋一（東大・分生研）
アポトーシス
ポリコーム遺伝子群 mel-18 による Caspase-3 の活性制御を介した Death シグナルに対する感受性のコントロール機構○菅野 雅元 1、井上 洋子 1、菅野 理恵子 1、神安 雅哉 1、谷口 克 2（1 広島大学免疫学・寄生虫学教室、2 千葉大学医学部・免疫）

新規抗腫瘍性ヌクレオシド 2'-DHAC の分子設計○松田 彰 1、田中 基裕 2、佐々木 琢磨 2（1 北海道大学薬学部、2 金沢大学がん研究所）

ヒト膵癌細胞におけるアポトーシス耐性因子の解析○梅澤 一夫 1、政本 聡史 1、清水 史郎 1、山口
建 2（1 慶応義塾大学大学院理工学研究科、2 国立
がんセンター）

ワークショップ２
選択性にすぐれた生理活性物質

アポトーシス誘導剤サイトトリエニンと p36MBP
キナーゼカスケード○掛谷 秀昭 1、矢守 隆夫 2、鶴尾 隆 2,3、長田裕之 1（1 理化学研究所抗生物質研究室、2（財）癌研究会癌化学療法センター基礎研究部、3東京大学
分子細胞生物学研究所）

モデュレーター
小宮山寛機（北里研）
長田 裕之（理研・抗生物質）
選択性に優れた生理活性物質
レプトマイシンは CRM1 に直接結合し蛋白質核外輸送を阻害する○吉田 稔、工藤 信明、堀之内 末治（東京大学大学院農学生命科学研究科）

November, 1998

p53 を標的とした酪酸ナトリウムによる胃癌細胞へのアポトーシス誘導○照井 健、加藤 淳二、瀧本 理修、村上 系、
平山 敦、新津 洋司郎（札幌医科大学・医・四内）
トポイソメラーゼII阻害剤によるアポトーシス誘
がん分子標的治療研究会

7導過程における Lyn チロシンキナーゼの機能解析○圓尾 明弘、南 康博（神戸大学医学部第一生
化学）
Deoxycoformycinによる単球性白血病細胞に対するアポトーシスの選択的誘導○山口 ゆり、本間 良夫（埼玉県立がんセンター研究所化学療法部）
微小管重合阻害剤 Pironetin の apoptosis 誘導作用
○近藤 昌夫 1,2、臼井 健郎 1、真弓 忠範 2、長田裕之 1（1 理化学研究所抗生物質研究室、2 大阪大
学薬学部）
細胞骨格
TZT-1027の微小管機能制御とアポトーシスに対する影響○夏目 紹隆 1、小林 基博 1、渡辺 順一 1、塚越
2 1
茂（
薬理研究部帝国臓器製薬株式会社、2 癌研・
癌化学療法センター）
微小管重合阻害剤 Tryprostatin、Cyclotryprostatin の分子機構○臼井 健郎、近藤 昌夫、長田 裕之（理化学研究所抗生物質研究室）

セッション２ 分化誘導・腫瘍免疫・遺伝子治療・ミサイル療法
モデュレーター
梅沢 一夫（慶大・理工）
本間 良夫（埼玉がんセンター）
分化誘導
白血病における分子標的としての分化阻害因子
nm23○角 純子、粕壁 隆、本間 良夫（埼玉県立がんセンター研究所化学療法部）
ヒト骨髄芽球性白血病細胞の顆粒球系への分化誘導時における細胞周期関連遺伝子の発現変化○清水 貴壽、武田 健（東京理科大学薬学部衛
生化学）
腫瘍免疫
CD2架橋刺激によるNK細胞活性化シグナル―Syk
および PI3-kinase の活性化と顆粒放出能○梅原 久範、堂前 尚親（大阪歯科大学内科）
遺伝子治療
増殖因子レセプターを標的とする ""Fab イムノ
ジーン""法による悪性黒色腫細胞への自殺型治療
遺伝子の導入○蒲生 忍 1、大竹 雄一郎 1,2、陳 嘉竝 1、高柳淳 1、真島 行彦 2、小口 芳久 2、清水 信義 1（1
慶応大学医学部分子生物、2 慶応義塾大学医学部眼科）

8

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

腫瘍特異的プロモーター制御下変異イオンチャン
ネル発現による新しい癌治療○堀本 雅祥、伊藤 敏文、佐々木 裕（大阪大学医学部第一内科）
可溶性 VEGF 受容体発現アデノウィルスを用いた腫瘍血管新生阻害及び抗腫瘍効果の検討○高山 浩一 1、上野 光 2、中西 洋一 1、原 信之
1（1 九州大学胸部疾患研究施設、2 同循環器内科）
ミサイル療法
癌組織血管内皮細胞を標的としたミサイル療法の開発○角田 慎一、堤 康央、真弓 忠範（大阪大学
薬学部）

セッション３
転写因子・DNA 複製・修復・テロメラーゼ
活性モデュレーター
花岡 文雄（阪大・細胞生体工学セ）
秋永 士朗（協和発酵・医薬研）
転写因子
癌の「遺伝子調節化学療法」（転写調節を用いた癌の化学療法）：通常の遺伝子療法との比較、ならびに今後への展望と期待○酒井 敏行（京都府立医科大学公衆衛生学教室）
Transcriptional co-activator p300/CBP の機能解析○川崎 広明 1-3、多比良 和誠 2,3、横山 和尚 1
（1 理化学研究所ライフサイエンス筑波センター、
2
筑波大・応生、3 工技院・融合研）
DNA 複製・修復
大腸癌由来細胞株におけるミスマッチ修復蛋白の発現とマイクロサテライト不安定性○沖 英次 1、徳永 えり子 1、前原 喜彦 1、杉町
圭蔵 2（1 九州大学附属病院腫瘍センター、2 九州大学医学部 第二外科）
ヒト Dna2DNA ヘリカーゼ DNA 複製への関与○釣本 敏樹（奈良先端科学技術大学院大学動物
分子遺伝学講座）
テロメラーゼ活性
テロメラーゼ活性からみた薬剤耐性とその克服○青儀 健二郎、金 隆史、村上 茂、峠 哲哉（広島大学原爆放射能医学研究所腫瘍外科）
alterperylenol による telomerase 活性阻害○富樫 謙一、掛谷 秀昭、森下 真行、長田裕之（理化学研究所抗生物質研究所）

News Letter No.2

セッション４

耐性・感受性因子

モデュレーター
植田 和光（京大・応用生命科学）
杉本 芳一（癌研・化療センター）

セッション５
癌遺伝子・シグナル伝達系・細胞周期
モデュレーター 上原 至雅（国立感染症研・生物活性物質部）・吉田稔（東大院・農学生命科
学研）

耐性・感受性因子
シスプラチン耐性細胞で発現上昇している新規遺伝子の単離○植田 和光、筧 善行（京都大学・農・応用生
命科学、医・泌尿器科）
新規 ABC輸送体（MLP-1、MLP-2）のcDNAクロー
ニング、及び、臓器発現分布○広橋 智子、伊藤 晃成、小川 浩太郎、鈴木
洋史、杉山 雄一（東京大学薬学部薬剤設計）
抗がん剤感受性を制御するヒト cMOAT 遺伝子群の構造と機能○和田 守正、内海 健、小野 真弓、桑野 信
彦（九州大学医学部 生化学第一）哺乳類発現系を用いた cMOAT の機能解析○秋田 英万、木之下 節夫、伊藤 晃成、鈴木洋史、杉山 雄一（東京大学薬学部薬剤設計）
ヒト多剤耐性MDR1 遺伝子の発現誘導と転写因子
MDR-NF1/YB-1 活性化の分子機序○内海 健 1、大賀 丈史 1、河野 公俊 2、桑野信彦 1（1 九州大学医学部 第 1 生化学、2 産業医科大学 分子生物）
子宮頸癌の17番短腕(17p)における染色体異常と病期、放射線治療による抗腫瘍効果○播磨 洋子、田中 敬正（関西医科大学放射線科）
正常細胞による分子標的としての抗癌剤耐性因子の評価○山本 亘 1、花岡 奉憲 1、朴 智善 1、岡本 亮
1、鈴木 克之 1、西山 正彦 1、栗原 稔 2（1 広島
大学原爆放射能医学研究所分子情報研究、2 昭和大学附属豊州病院消化器科）

癌遺伝子産物
ヒトがん細胞株の腫瘍性に伴う糖輸送タンパク質の発現と機能変化○北川 隆之、岩崎 綾乃（国立感染症研究所細胞科学部）
p73 遺伝子の神経芽細胞腫における変異解析○中川原 章、一宮 慎吾、二村 好憲、影山肇、尾崎 俊文、高田 尚幸、砂原 正男、宍倉朋
胤、崎山 樹（千葉県がんセンター生化学研究部）
la-docosahexaenoyl mitomycin C による protein tyrosine kinase 阻害○鹿野 真弓、深澤 秀輔、上原 至雅、水野左敏（国立感染症研究所生物活性物質部）
シグナル伝達系
USC1006/radicicol は HSP90 に結合し HSP90 結合性癌（原）遺伝子産物を不安定化する○秋永 士朗 1、曽我 史朗 2、Theodor Schulte2、Williams Sullivan3、David Toft3、Len Neckers2、玉沖 達也 1（1 協和発酵医薬総合研究所、2National
Cancer Institute、3Mayo Clinic）
ヒト胃癌細胞の E G F r e c e p t o r に及ぼす
thiazinotrienomycin B の作用○土屋 香誉子 1、上原 至雅 2（1 昭和薬科大学生
化学教室、2 国立感染症研究所）
p53 を標的とした放射線・温熱治療の基礎的研究○大西 武雄（奈良県立医科大学生物）
細胞周期

消化器癌本態性耐性関与因子とその分子標的化学療法○花岡 奉憲 1、頼島 敬 2、峠 哲哉 2、桐原 昌
義 1、山本 亘 1、西山 正彦 1（1 広島大学原爆放射能医学研究所分子情報研究、2 同・腫瘍外科）

UCN-01とMitomycin Cとの相乗的併用効果発現における p53 機能および S/G2 abrogation 作用の寄与について○杉山 和代、秋山 忠和、玉沖 達也、清水牧子、秋永 士朗（協和発酵医薬総合研究所）

ヒト培養がん細胞パネルの抗がん剤分子標的推定への応用○矢守 隆夫 1、相羽 惠介 2、鶴尾 隆 1,2（1（財）
癌研究会癌化学療法センター、2 東京大学分子細胞生物学研究所）

プロテアソーム阻害剤によるヒト臍帯静脈内皮細胞の G1 期停止作用と選択的増殖抑制○久米田 慎一郎、梅澤 一夫、出口 敦子（慶応義塾大学理工学研究科）

薬剤耐性因子 GST-p により活性化される新しいア
ルキル化剤の開発○高山 哲治 1、大井 雅夫 1、宮西 浩嗣 1、新津洋司郎 1、信岡 純 1、LM Kauvar2（1 札幌医科大
学・医・四内、2 米国テラピン・テクノロジー社）

November, 1998

抗腫瘍抗生物質アンギノマイシン B による CDK2
活性化阻害機構における cdc25 の関与○土屋 綾子 1、井本 正哉 1、梅沢 一夫 1、瀬戸治男 2、早川 洋一 2、秋山 徹 2（1 慶応義塾大学
理工学研究科、2 東京大学分子細胞生物学研究所）
M期細胞標的抗がん剤に対する感受性とその要因としての M 期チェックポイント○石田 良司、西田 敬子、瀬戸 加大（愛知県
がんセンター化学療法部）
がん分子標的治療研究会

9Symposium 1
肺がんの化学療法と標的モデュレーターイントロダクション

西條

長宏（国立がんセンター）

矢守隆夫（癌研究会）

した。
（表 1、表 2）新しい有効な抗がん剤の開発が厚生省統計によると、わが国の平成 8 年の全死

何よりも重要であると示唆した。肺がん特異的な

亡数は 90 万人、このうち悪性腫瘍による死亡の占分子標的の解明とそれに対する創薬の努力の重要

める割合がついに 3 割を突破した。もちろん死因

性が強調された。井本（慶應義塾大・理工）は、小の第 1 位である。そして、悪性腫瘍の中では、肺が細胞肺がんMS-1細胞を用いて、種々の抗がん剤にんによる死亡率が胃がんを追い抜いてトップになよるアポトーシス誘導機構の解析をおこない、いりつつある。したがって、肺がんの治療には今日ずれの抗がん剤処理においても、caspase-3 の活性

一層大きな関心が寄せられ、化学療法への期待も化に続き、細胞内過酸化水素量が上昇するという大きい。しかしながら、化学療法による肺がんの共通の事象を見出し、これらが作用機作の異なる治療成績は伸び悩んでいるのが現状で、より優れ抗がん剤においても共通のメディエーターとしてた有効な新規抗がん剤の開発、プロトコールの検アポトーシスを誘導していることを示唆した。中討が待たれている。

西ら（九州大・胸部疾患研）は、アデノウィルスを

本日のシンポジウムでは、まず、国立がんセン

用いて野生型p-53遺伝子を肺がん細胞に導入する

ターの西條先生に、肺がんの化学療法の現状と問ことにより、野生型 p-53 の高発現とともにアポ題点について、小細胞肺がん、
非小細胞肺がんごとトーシスが誘導されること、さらに、その効果は、に国内外の状況について詳細なレビューをお願いシスプラチンや 5-FU との併用で相乗的に高まる

し、ついで、3人の演者に、基礎研究として、小細胞ことを示し、p-53遺伝子導入は、直接アポトーシス

肺がんにおけるアポトーシスの機序、p53遺伝子導誘導効果とともに、適切な抗がん剤との併用によ入による肺がんの薬剤耐性克服、臨床研究として、る薬剤耐性克服も期待できるとした。三笠ら（奈

肺がん治療におけるマクロライド系抗生物質の有良 医 大 ・ 二 内 ）は 、マ ク ロ ラ イ ド 系 抗 生 物 質

用性についてお話しいただき、肺がん化学療法のclarithromycin (CAM、慢性下気道感染症治療薬) が在り方について考えたい。

BRM 作用をもつことに着目し、手術不能肺がん
100 例を対象に、化学療法や放射線治療後の CAM

サマリー

長期投与（400mg/ 日）の効果を調べた。その結果、西條（国立がんセンター中央病院・内科）は小細非小細胞肺がんでは、CAM投与群で生存期間の有胞がん、非小細胞がん治療の現状を解説し標準的意な延長が認められたと報告し、CAM長期投与療

化学療法の確立にわが国が如何に寄与しているか法が切除不能肺がんに対する有用な治療法となりを示した。また現状を打破し、より秀れた治療成うるとした。

績をうるにはどのような戦略をとるべきかを論議

10

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

表 1 進行非小細胞肺癌におけるシスプラチンを含む化学療法と best supportive care (BSC)の無作為比較試験

VP

症例 奏功率 生存期間 生存期間数(%) 中央値(週) の有意差
44
25
33

CAP
BSC
VP

43
50
22

22

25
17
20

BSC
VP

26
97

12(RT)
28

14
27

BSC
CEP/MEC

91
62

21

17
35

BSC
VP

61
24

42

21
28

BSC
VP

22
44

11

10
22

BSC
PE+RT

43
38

20.6

16
54

BSC
PCM

57
52

25

38
37

BSC

50

報告者

治療群

Rapp らGanz ら
Woods らCelleno ら
Quoix ら
Kaasa ら
Leung らCarlei ら

15

17

ミニレ
表 2 NSCLC 治療と治療成績の state of the art
5 年生存

ステージ

治療

IA

(T1N0M0)

外科

70˜80

化学的予防

IB

(T2N0M0)

外科

40˜60

化学的予防

P=0.09IIA (T1N1M0)

外科

40˜60

補助 CT

P=0.33IIB

T2N1M0( T3N0M0
)

外科

40˜50

補助 CT

P=0.153

IIIA

T3N1M0( T3N2M0
)

外科

40˜50

補助 CT

PN2
mediastinocopy N2
Bulky N2

外科
CT+ 外科
RT+CT

30˜35
15˜20
<10

補助 CT
誘導 CT+RT
RT+CT

率（％）

臨床治験

P=0.02

P<0.001(

P=0.5
P=0.047

IIIB( T4anyNM0)
anyTN3M0

RT+CT
or CT

<5

RT+CT

P<0.0001

IV(anyTanyNM1)

CT

0

CT

VP: VDS/CDDP, CAP: CPA/ADM/CDDP, CEP: CPA/EPI/CDDP,
MEC: MTX/VP-16/CCNU, PE: CDDP/VP-16, PCM: CDDP/CPA/
MMC, RT: 放射線治療

CT: 化学療法、RT: 放射線治療

まとめ
最近、タキソール、タキソテレ、ゲムシタビン、CPT-11、ビノレルビンなど肺がんに対し有効な抗がん剤が開発されその臨床試験が進んでいる。またp-53遺伝子を用いた遺伝子治療の効果も報告されている。治療成績は確実に向上したといえるが、
今後肺がんに特異的な分子標的に対する治療の開発に関する研究の積極的展開が望まれる。

November, 1998

がん分子標的治療研究会

11Symposium 2
前立腺癌の化学療法と標的モデュレーター

島崎淳（千葉大・医）鶴尾隆（東大・分生研）

前立腺癌はアメリカでは男性の癌で罹患率第一80%が制癌される。しかし経時的に抵抗癌になり、位であり、本邦では第十位と低いが増加率が著し転移病期でみると5年後制癌生存は30%である。抵く早晩上位となることが予測される。早期癌に対

抗癌には有効な抗癌剤がないため 1-2 年で死亡す

しての手術または放射線照射という根治的療法はる。抵抗癌の予後因子は倍加時間(腫瘍マーカーよべつとして、患者の過半数をしめるやや進行病期り算出)が主であり、抗癌剤使用の有無との関連は以上のものにはアンドロゲン除去を主目的とする乏しいため、癌細胞の増殖能の影響が大きい。し内分泌療法が適応となるが、大部分は制癌効果がたがって化学療法にもとめられるのは抵抗癌にた

一時的であり内分泌療法抵抗癌に進行する。抵抗いする薬剤（併用を含めて）の開発とともに、内分癌には化学療法の適応であるが、有効な抗癌剤に泌療法の効果増強（化学内分泌療法）である。

乏しい。抵抗癌の対策が焦眉の問題のため、本シアンドロゲン感受性腫瘍の研究に使用できる細ンポジウムが企画された。島崎は総論と自己の成胞または可移植性腫瘍は少なく、実験動物ではマ績を含めた化学療法の展望、小宮山ら（北里研究ウス SC115 とラット R3327、ヒト由来としては所）はアンドロゲン依存癌の発育阻害をしめす微LNCaP が代表的であリ、これらのサブラインの非生物代謝産物、武田ら（東京理科大、薬）は分化誘依存癌も使用される。ヒト前立腺癌由来の非依存導、川田ら（微化研、化学療法研究所）は癌細胞と癌では PC-3、Duke-145、TSU-PRI がある。LNCaP

間質細胞との相互作用による癌細胞の発育抑制をはアンドロゲンレセプターのT877A変異のため増発表した。

殖にステロイド特異性を失い、アンドロゲンのみ
ならずエストロゲンやアンチアンドロゲンなどで島崎も増殖する。内分泌環境の変化に最も良く反応す

前立腺癌の初期、すなはち微小癌の大部分は発るのは R3327 であり、内分泌療法の検討に使用さ育速度がきわめて遅く、その後10-20年の経過でもれた。同様の目的で SC115 も用いられる（小宮山

1-2%のみが進行して臨床癌になる、のこりは微小ら発表）。

のまま前立腺にとどまり、他の疾患で死亡する。

正常前立腺組織や良性増殖である前立腺肥大症

したがって顕性化に関与する因子が重要で、これでは腺細胞にも間質細胞にもアンドロゲンレセプ

が日米の臨床癌の差となる。
臨床癌の特徴として、

ターがあり、両者がそれぞれの増殖因子の分泌を高齢者の癌、アンドロゲン感受性（依存性）から抵介して相互に干渉する。癌細胞はそれのみで培養

抗癌への進行、高頻度の骨転移があげられる。臨しうるため自己増殖機構を具備すると考えられる

床癌の治療開始時アンドロゲン除去（去勢またはが、他からの影響も無視できない（川田ら発表）。

LHRHアナログ）を主目的とする内分泌療法（副腎

標的臓器においてテストステロンは5α−還元酵からの数%のアンドロゲン除去のためアンチアン

素によりジヒドロテストステロンに代謝されてレドロゲン追加のとき総アンドロゲン除去）によりセプターと結合し転写制御をおこなう。この酵素

12Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

の阻害はラット前立腺の萎縮をおこし、阻害剤は癌と考えられる細胞がある刺激により増殖能の低

前立腺肥大症の治療に用いられる。癌組織ではどい神経細胞様の形態に変化することがみられ、分うであろうか。癌組織は正常組織に比べ5α−還元化誘導の可能性が示された（武田ら発表）。

酵素が低値、組織のステロイド分析がそれを裏付

全身投与により前立腺にたいして薬剤の効果をける、レセプターはテストステロンとKdは大きい

集中する手段が望まれる。これを含め前立腺癌にが結合する、などこの酵素がなくとも増殖出来る

やや特徴的と思われる方法を列挙する。

かもしれないが、阻害剤が動物の依存癌の発育抑1 )Zn:前立腺に高濃度に含まれている Zn に親和制をおこすことが見られている（小宮山ら発表）。

性のある薬物の使用。Dithizone は toxic である

発育にたいするジヒドロテストステロンの影響がが難溶性のため局注のみ。

強いためであろう。5α−還元酵素は2種類あり、前2) 前立腺酸性フオスファターゼ (PAP) , 前立腺特立腺肥大症組織に両者を見ている。それぞれに対異抗原 (PSA) :これらの抗体と抗癌剤との結合

しステロイド性阻害剤の効果が異なっている。

体。AntiPAP-Methotrexate などあるが効果の低抵抗癌に進行する機序としてアンドロゲンを欠いのは P A P や P S A が分泌物のためも一因。

く環境への適応や、依存癌細胞の他からの増殖因

L N C a P より精製された前立腺膜特異抗原

子による paracrine 調節があるが、結局新たな遺伝(PSMA) の利用が検討されている。

子変化をもった自立性増殖能を示す癌細胞集団に

3) エストロゲン:中枢抑制のほかに前立腺への直変わることである。進行にともなってRasやp53の接作用があるが、凝固亢進による心血管系への変異、また 8p,10q (PTEN/MMAC1),11p (KAI 1)

副作用のため使用が制限される。効果の分離が,16q,18q などの変化やこれらに由来する細胞回転可能か。

にかかわる蛋白の変化が見られている。アンドロ

4) Estramustine Phosphate:アルキル基と燐酸エスト

ゲンレセプターの変異は進行癌の 20% にみられ、ロゲンとの複合体でおのおのの作用が考えられ

T877A のほかにもステロイド結合領域の変異や N

たが、実験的にはエストロゲン作用が主であ端のCAG繰り返しの異常が知られており、転写能

り、臨床的には 30% の抵抗癌に 1 年の制癌をみに変化をおこす。一部にレセプター遺伝子の増幅る。これと結合する蛋白が前立腺にあり、取りもある。レセプターの変化も進行に寄与するであ込みに影響する。さらに微小管関連蛋白と結合

ろう。最後はレセプターを欠く抵抗癌になるが、してチュブリン機能を阻害することが見出さ

Duke-145 や PC-3 がこれにあたる。

れ、ビンカアルカロイドとの併用が注目されて抵抗癌は副腎からのアンドロゲンに刺激されているため見かけの非感受性か、ということから外科的や薬物的副腎摘除が考えられた。後者としている。
5) 骨転移:骨に集積する 89Sr, ラベルした Diphosphonate が考えられる。

は Aminoglutethimide や Ketoconazole がある。しか

6) 増殖因子とそのレセプター:アンドロゲン依存し臨床的には効果は低く、やはり抵抗癌は主とし癌はアンドロゲンにより増殖因子を生成、分泌て非感受性細胞の増殖によるとみなせる。癌細胞し自己増殖調節をおこない、また他からの因子の場ですべてのアンドロゲン効果を阻害するアンの影響をうける。非依存癌はアンドロゲンの影

チアンドロゲンが無効のことも、これを支持する。

響がないが、増殖因子の生成分泌をおこない、癌組織に neuron-specific enolase やクロモグラニ

また他からの影響をうける。Suramin はレセプ

ン染色で染まる神経内分泌細胞様の癌細胞の混在

ターとリガンドとの結合を阻害するため依存癌することがあり、これの多いものは小細胞癌といも非依存癌も増殖抑制をおこす（図 1）。臨床的われる。内分泌療法に抵抗性であり、予後がわるに抵抗癌に効果をみているが副作用が多い。そい。この細胞の由来は不明の点が多い。しかし腺の他実験的には増殖因子の抗体（erb B2 など）、

November, 1998

がん分子標的治療研究会

13リガンドとの複合体（TGF-α−ジフテリア毒素など）、Somatostatinの利用などに効果が見られ

7) 血管新生阻害物質:前立腺癌にたいする効果は不明である。

ている。

図1

アンドロゲン依存癌 (SC115, A) および SC115 由来非依存癌 (CS2, B) の増殖におよぼす Suramin (S, µg/ml) の影響
Serum-free Medium with (T(+)) or without (T(-)), 10nM Testosterone.
矢印：Suramin 除去
A のみ T(-) により増殖阻害、Suramin は両腫瘍を阻害

図214アンドロゲン依存癌および非依存癌の細胞内 Ca 増加による Apoptosis 誘導

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

8) Retinoids:All-trans-RetinoicAcidが培養系では発11)PSA Promotor:Androgen Responsive Elementの下育阻害効果をみている。Retinoid の代謝阻害を流に PSA 遺伝子がある。PSA の Promotor を利おこすLiarozoleが臨床で試みられたが、副作用用する遺伝子療法が検討されている。

のため中止となった。
9) A p o p t o s i s の誘導: アンドロゲン除去により小宮山ら

SC115は細胞回転に入らずG0G1からApoptosis

二種類の5α−還元酵素に阻害作用をしめす微生となる。細胞内 Ca の増加により Ca,Mg-depen-

物代謝産物を検討して Verticillium sp. FO-2787 かdent Endonucleaseの活性亢進の関与が推測され

ら 8'9'-dehydroascochlorin を見出した。また SC115

る。SC115由来非依存癌はアンドロゲンでは影の増殖阻害作用をもつものとしてStreptomyces sp.

響ないが Vitamin D により同様に G0G1 からのWK-4025からlouislanin A,B,C およびDが単離されApoptosisとなる。またR3327由来非依存癌AT-た（図 3）。

3 や TSU-PRl を Thapsigargin により細胞内 Ca 濃度を上昇させると Apoptosis をおこすので、アンドロゲン非依存癌にたいする Ca の影響が注目される（図 2）。

武田ら
前立腺癌の分化誘導を検討している。TPA によりTSU-PRIの発育が停止しミクログリア様細胞に10)分化誘導:Phenylacetate により発育が遅延する。

変化した（図 4）。細胞体が大きくなり突起が伸長

アンドロゲンレセプターを欠く非依存癌にレセしα−ナフチルエステラーゼ、CD11b、LDLレセプ

プターを導入した結果、アンドロゲンによる発ターなどが発現しアセチルコリンエステラーゼの育遅延とPAP合成増加（この細胞はPAP合成能蛋白が増加した。c-myc や Bcl-2 の発現低下や浸潤をもつ）をみた。したがって分化誘導の可能性

能低下がみられた。LNCaP でも PGE2 とパパベリがある。

ンの併用によりc-AMP増加と神経様突起の出現をみている。前立腺癌細胞の神経細胞様細胞への分化誘導の解明が待たれる。

図3

November, 1998

8', 9'-dehydroascochlorin および louisianin

がん分子標的治療研究会

15

川田ら

れたが IL-1β では異なっていた（図 5）。 PC-3 は

LNCaP と Fibroblast WI-38 との共培養においてTNF-αやIFN-γで増殖抑制をみるがIL-1βは影響がサイトカインの影響をみた。IL-1βおよびTNF-αはなかった。したがって前立腺癌細胞の種類により

LNCaP の増殖を抑制したがサイトカイン処理 WI-

サイトカインの効果が異なっていた。以上より間38 の培養液によりさらに抑制効果が増強した。抑質の癌細胞に対する影響の意義を認めるとともに、制を仲介する因子としてTNF-αではIL-6が推測さこれを利用した癌増殖の制御の可能性が示された。

図4

TSU-PRl 細胞の TPA によるミクログリア様細胞への変化
a. コントロール , b. 10nM TPA で 3 日間処理した

図5

16

癌細胞と間質細胞との相互作用

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

Work shop 1
抗転移物質

モデュレーター

桑野信彦（九大・医）松田彰（北大・薬）がんの浸潤や転移において細胞外マトリックス

クチベータ(PA)が知られている。MMPの中には新を含めたがんの周辺組織を分解や、がん細胞の遊しいタイプの膜型 MMP の存在も知られ、MMP-2

走にプロテアーゼは重要な役割を果たしている。

（ゼラチナーゼA）を活性化することが報告されてさらに、多くの固型がんの転移と有意に相関するいる。さらに、ウロキナーゼ型 PA (uPA) は細胞膜ことが知られる血管新生においても基底膜細胞外上に局在し、活発に移動する uPA 受容体と結合しマトリックスの分解、ならびに血管内皮細胞の遊てプラスミノーゲンからプラスミンを生産する。

走にプロテアーゼが関与している。がんの浸潤や

プラスミンは不活型のMMP-1, -3, -9などの活性化

転移また血管新生に関与することが知られるプロに関与している。これらの MMP や PA を標的とす

テアーゼとしてマトリックスメタロプロテアーゼ

ることによって抗転移また抗血管新生活性を示す(MMP)（表 1）やプラスミン / プラスミノーゲンア

薬剤を開発することができるのではないかと期待表1

MMP の分類

酵素・間質コラゲナーゼ
MMP-1
MMP-8
MMP-13

基質
I,II,III コラーゲン

・ゼラチナーゼ
MMP-2

72Kd : ゼラチナーゼ A

MMP-9

92Kd : ゼラチナーゼ B

フィブロネクチン
ゼラチン IV, V, VII コラーゲン
ゼラチン IV, V コラーゲン

・エラスターゼ
MMP-12

メタロエラスターゼ

エラスチン

・ストロメライシン
MMP-3
ストロメライシン -1
MMP-10
MMP-11
MMP-7
・その他
MMP-14

November, 1998

ストロメライシン -2
ゼラチン
ストロメライシン -3
マトリライシン

MT-MMP

III, IV, V コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン他の MMPs、ゼラチン
III, IV, V コラーゲン、フィブロネクチン、

ゼラチン、フィブロネクチン

プロゼラチナーゼ A

がん分子標的治療研究会

17がんで誘導される血管新生は抗転移剤や抗血管される。
英国で開発された Marimastat や Batimastat はヒ新生剤の新しい標的として注目され、多くの薬剤

ドロキサム酸骨格（図 1）をもつ MMP 阻害性ペプ

臨床治験が進められている（表 2）。血管新生誘導

チドとして転移を抑制することが報告され、注目のシグナルをオンにする血管内皮増殖因子 (VEGF)されている。秋澤らは組み換え MMP (MT1-MMP,や塩基性線維芽細胞増殖因子 (bFGF) 、
またそれら

MMP-2, MMP-7) を標的としたMMP阻害剤をスクの受容体をはじめとして、基底膜分解や細胞遊走

リーニングする系を樹立した。一方、内山らは、に関するプロテアーゼ（既述）、さらに血管構築のMMP-2, MMP-9, MT1-MMPを阻害するヒドロキサ

ための接着因子などを分子標的にして抗血管新生

ム酸骨格を有する薬剤CGS27023A（ノバルテイス剤の開発研究が活発に行われている。
さらに最近、

ファーマ）について血管新生や転移モデル系で

マクロファージの侵出はがんの血管新生ならびに各々血管内皮の管腔形成や肺転移を阻害すること

悪性のレベルと相関することがヒト乳癌で報告さを報告した。

れ 、注 目 を 集 め て い る 。 こ の が ん 関 連 マ ク ロ

多岐の作用を持つレチノイン酸が癌転移を抑制

ファージを新しい標的としたcytogeninが示す抗血する活性を示すことは古くから知られている。レ

管新生と抗腫瘍効果の熊谷らの報告は興味深い。

チノイン酸受容体RAR-αに親和性を示す新しいレ

他方、
核酸代謝酵素であるThymidine phosphorylase

チノイン酸誘導体 TAC-101 は all-transretinoic acid(TP)/PD-ECGF はゼラチンスポンジ法を用いたモよりも強く肝転移を阻害した。その機序として村デル系で血管新生を誘導する。この TP のレベル

上らは、転移関連分子標的であるIGF-II, HGFレセ

は、転移や予後と深く関連することが乳癌、大腸癌

プター (C-met) やuPA受容体の発現をAP-1やそのなどヒト腫瘍において報告され注目されている。

他の転写因子を介して阻害することを報告した。

この TP を標的とした阻害剤 (TPI) であるウラシ

さらに、血管内皮基底膜のグルコサミングリカン

ル誘導体は、胃がんの実験肝転移を阻害することを分解するβ-D-グルグロニダーゼはある種のがんが宮寺らによって報告された。TPは非常にユニー細胞の浸潤へ関与する。西村らは、グルグロニ

クな分子標的であり今後のその生物的な働きに関ダーゼを阻害するgem-diamino 1-iminosugarがメラする研究が大切である。さらに、松田らは核酸代

ノーマの肺転移を抑制することを見出した。

謝、特にがんで活性が高いウリジン、シチジンキ

図1

18Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

ナーゼを分子標的にして、DNAならびにRNA合成

転移 " という癌の最大の難問に対して、そのを阻害する全く新しい抗腫瘍剤 2'-デオキシ-2'-ヒ分子的背景が少しづつ明らかにされはじめている。

ドロキシルアミノシチジンを分子設計した。この

その結果、明らかにされるであろうがん転移に関分子標的が今後の新規抗腫瘍ヌクレオシドの開発

与する特異性の高い分子標的は抗転移治療の開発に有用である可能性が示唆された。

へ有力な手段を提供していくであろう。

表2

薬品名Interferon-ααSuramin
TNP-470/AGM-1470
Platelet factor-4
Interleukin-12
Carboxyaminofriazole(CAI)
Thalidomide
Tecogalan/DS-4152
CT-2584
SU101
SU5416
CM101/GBS toxin
Marimastat/bb-2516*

開発中の血管新生阻害剤

臨床治験（国）承認（米国）
第 III 相第 III 相
第 I 相（米国）
第 II 相（米国）
第 I, II 相
第 I, II 相（米国）
第 I 相（米国）
第 II 相（米国 / 英国）

Bay 12-9566*
CGS27023A*

第 I 相（米国）
第 I 相（英国）
第 II 相（米国）
第 I, II 相（米国）
第 I 相（米国）
第 II, III 相（米国 / 英国）
第 III 相（米国）
第 I 相（英国）

AG-3340*
Vitaxin
RHnMab
AE-941
ZD1839第 I 相（米国）
第 I 相（米国）
第 I, II 相（米国）
第 I, II 相（英国）第 II 相（英国）

対象疾病
カポジ肉腫
小児血管腫
前立腺癌
様々な癌
カポジ肉腫
カポジ肉腫、大腸癌、メラノーマ
胃癌、グリオーマ
様々な癌
胃癌、卵巣癌、メラノーマ、大腸癌
前立腺癌、乳癌、皮膚癌
グリオーマ、黄斑変性
固形腫瘍、カポジ肉腫
固形腫瘍
グリオーマ、卵巣癌
肺癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌
固形腫瘍、肺癌
固形腫瘍
肺癌、膵臓癌
乳癌、結腸癌、グリオーマ、
前立腺癌、肺癌、卵巣癌
固形腫瘍
乳癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌
固形腫瘍
肺癌
乳癌
* は MMP 阻害剤

November, 1998

がん分子標的治療研究会

19Work shop 2
選択性に優れた生理活性物質

モデュレーター

長田裕之（理化学研究所）

小宮山寛機（北里研究所）

イントロダクション

スの DNA 合成を特異的に阻害する。

薬剤が選択毒性を発揮するには 3 つの原理があ(3)比較細胞学による選択性。微生物と動物細胞ると言われる。1 番目は、薬剤が主に有害細胞にとが著しい細胞学的差異をもつことは古くから知よって蓄積されること、2 番目は、比較生化学を利られている。たとえば、多くの微生物には細胞壁用して薬剤が有益細胞ではなく有害細胞の重要なが存在するが、動物細胞には細胞壁はない。原核

化学系を害すること、3 番目は、有害細胞だけに存

微生物と動物細胞では、核膜の有無やリボソーム

在する細胞学上特色のある標的分子に薬剤が作用構造に違いがある。抗生物質の示す高い選択毒性

することである。これらの原理のうち、1つが優先は、この比較細胞学的選択性に基づいている（図することもあるが、2つあるいは全部が協同して働

1）。

く場合も少なくない。

化学療法においては、侵入者である有害細胞を(1)比較分布（蓄積）による選択性。蓄積による選すべて殺すのが目的であり、宿主と全く異なる有択性がときには大まかな形態学的差異だけで達成

害細胞に対しては成功を収める確率は高い。しかされることもある。例えば、哺乳動物に寄生してし、癌化学療法においては、もともと同じ体内に由いる小生物の表面積は単位重量当りに換算すると来する細胞が変化して生じた癌細胞が相手である

比較的大きいために、これら有害小生物におけるから、有益細胞と有害細胞の区別が難しい（図 2）。

薬剤保有量が宿主より多くなる。

はたして、抗生物質が細菌感染症に果たしたよう(2)比較生化学による選択性。あらゆる生物は生な劇的効果を、癌化学療法においても生理活性物

化学的に共通している部分も多いが、異なる点も質に期待できるのか否か、
まだ答えは出ていない。

知られている。例えば、全ての細胞は核酸を遺伝

しかし少なくとも、化学療法剤が次のような場合

情報として使っている（共通点）が、DNA合成に必には有効であることが証明されている。例えば、

要な酵素チミジンキナーゼは、細菌、ウイルス、動若い妊婦の子宮絨毛癌の場合には、かつては 1 年物培養細胞で異なる（相違点）。ウイルスでは、サ

以内に 90% が死亡するのが普通であったが、現在

イトメガロウイルスやEBウイルスなど、チミジン

は選択毒性剤のおかげで 90% が完全に治る。小児

キナーゼを産生しないウイルスもあるが、単純ヘのバーキットリンパ腫、精巣および卵巣癌、骨癌

ルペスウイルスや水痘帯状庖疹ウイルスなどは固（横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫を含む）、筋

有のチミジンキナーゼを産生する。各ウイルス由肉腫、単球性悪性リンパ腫、結節性混合リンパ腫、

来のチミジンキナーゼは基質への親和性に少しず

成人の骨髄性白血病の場合にも有効である。現在、つ差があるので、宿主とウイルスのチミジンキ

臨床的に有効であることが確立されている抗癌剤

ナーゼの親和性の違いを利用して、抗ウイルス剤

は 50 種以上であり、新たに有望な新抗癌剤が臨床が開発されている。アシクロビルはウイルスのチ試験に供されている。固型癌はかつて治療困難とミジンキナーゼによってのみ活性化され、ウイル考えられていたが、天然物由来のブレオマイシン、

20

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

ドキソルビシン、タキソテア類などが効果を挙げている。一般に抗癌剤は、副作用が強い（選択性が低い）と言われるが、癌細胞の分子標的を明らかに継続すべきであると信ずる。
本ワークショップでは、選択性に優れた生理活性物質に関する研究を集めた。

して、それに対する魔法の弾丸を開発することは

図1

細菌と人の細胞の違いを狙って作用する抗生物質

図2
November, 1998

選択性に優れた生理活性物質
がん分子標的治療研究会

21

サマリー

に分化誘導することを認めた。この作用機序を検発表された物質は合成剤および微生物あるいは討したところ、9cisTT は白血病関連遺伝子産物へ

海洋生物の産生する物質で、いずれも特異的に細の反応性の差異が重要であろうと推測している。

胞のある種の分子と結合し細胞の増殖を停止させ選択性に優れた物質、言い換えれば癌細胞に存在る。吉田らは細胞周期を停止させて抗腫瘍活性をする特異的な分子に作用する物質は毒性が少なく示すレプトマイシンの作用機序を詳細に検討した。

優れた効果を発揮すると思われる。

その結果、染色体構造維持に関わる CRM1 が真核

ここに示した物質はいずれも特異的な作用を有生物における共通の核外移行シグナル受容体であしており、一部の物質では動物癌で期待された効り、その機能をレプトマイシンが直接結合するこ

果を示すことから、新しい作用を持った制癌物質とによって蛋白質核外輸送を阻害することを証明として臨床応用が待たれる。また、期待された効した。早川らはラットの正常細胞に各種癌遺伝子

果を示し得なかった物質であっても生体の複雑なを導入した細胞に対して選択的に作用する物質を生命現象の解明に寄与している。これら物質のさ探索した。その結果 Pseudomonas 属の培養液よりらなる発展と癌分子標的について情報交換をお願

ras あるいは src 癌遺伝子で形質転換した細胞を極いしたい。

めて低濃度 (9-27ng/ml) で選択的に抑止する Oximidine を単離した。細胞周期の G1 停止作用が認められている。渡邊らはチューブリン/微小管に作用するDolastatine 10の誘導体 (TZT-1027) が、既知制癌剤ではアポトーシスが誘導されない細胞に対しても誘導するを認めた。しかも癌細胞に対してより強い作用を認めた。林らは癌性悪液質誘導に関わっていると考えられる LI-6 に対する阻害物質を探索し、放線菌の培養液よりmadindoline (MDL) を単離し、その作用機序を調べた。その結果、IL-2, 3, -4, -8, GCSF, TNF, NGF などのサイトカイン類の活性には影響せず、IL-6, IL-11 の活性を抑制した。特に IL-6 に対して効果的であった。作用機序の研究から gp 130 に結合して IL-6 の作用を阻害するものと思われる。
悪液質の軽減が期待できる。
菅田らは動物腫瘍に対して優れた効果を発揮する
RNA 合成阻害剤である 3'-ethynylcytidine 、および3'-ethynyluridine の作用機序を検討した。その結果、FdUrd によってネクローシスが誘導されるマ
ウス乳癌由来 FM3A 胞に対して、両薬剤共にアポトーシスを誘導した。この事は臨床使用に於て優れた特徴となると思われる。本間らは急性前骨髄性白血病 (APL) の治療に対してより毒性の少ない分化誘導剤を検討したところ、9-cis retinoic acid とalpha-tocopherol のエステル体である 9-cis tretinoin
tocoferil (9cis TT) が APL 由来細胞に対して効果的

22

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

Session 1
アポトーシス・細胞骨格

モデュレーターイントロダクション

井本正哉（慶大・理工）早川洋一（東大・分生研）

Caspaseはその基質特異性から大きく3つのグルー

アポトーシスは、生理的には不要になった細胞プに分類される（表1）。特にCED3と最も相同性のの除去システムであるが、放射線照射や制癌剤に高い caspase-3 を含む第 2 グループは、interleukin1β

よっても誘導されることからがん治療においてもconverting enzyme (ICE)の属する第１グループや注目されている。

Fas シグナルに関わる caspase-8 が属する第３グ

近年、アポトーシスに関わる因子が多数報告さループの caspase によって活性化され、その結果、れ、アポトーシスの誘導及び制御機構も次第に明

生体内の基質を切断することによりアポトーシス

らかになりつつあるが、現時点ではまだまだ不明を誘導する実行役として機能していると考えられな点が多い。

ている。caspase-3 の生体内基質としては、poly

線虫における研究から、ced3, ced4およびced9と(ADP-ribose) polymerase (PARP), actin, gelsolin,

いう３つの遺伝子がアポトーシスに関わることがDNA-dependent protein kinase, D4-GDI, huntingtin,

明らかになった。このうち ced3 のヒトのホモログ

PKC δと θ, retinoblastoma protein, PAK2 および DFF/

は、システインプロテアーゼをコードしており、現ICADが知られているが、それぞれの基質がどのよ在これらはcaspase family proteaseと呼ばれている。

うな機構でアポトーシスを誘導するかは不明である。

表１

基質特異性による caspase のグループ化[Thornberry et al , J. Biol. Chem. 272: 17907-17911 (1997)]
caspase

最適基質配列(Ac-XXXD-AMC で測定)

November, 1998

Group 1

caspase-1
caspase-4
caspase-5

WEHD(W/L)EHD(W/L)EHDGroup2

caspase-3
caspase-7
caspase-2

DEVD
DEVD
DEHD

Group3

caspase-6
caspase-8
caspase-9

VEHD
LETD
LEHD

がん分子標的治療研究会

23

一方、
CED4は長い間そのヒトのホモログが不明

2 は calcineurin, p53 binding protein, lamin, NIP-1,2,であったが、最近 caspase-3 を活性化する因子とし3, R-Ras, Raf-1, Bag-1, および galectin-3 と結合して単離されたApaf-1という新規タンパクがced4様て、これらのタンパク質をミトコンドリア周辺にの配列を有することがわかった。Apaf-1 は、cyto-

局在させ、本来の役割おそらくアポトーシス誘導

chrome c と dATP と結合して、procaspase-9 を活性シグナルの伝達を阻害させている可能性も考えら化し、自己切断によって生成した c a s p a s e - 9 がれている（図 1）。そして、Bax などは Bcl-2 や Bcl-

caspase-3 を活性化することが報告されている。こXLと結合することによりBcl-2やBcl-XLの機能をのように、
CED3, CED4およびそれぞれのヒトホモ抑制してアポトーシスを促進すると推測されていログがアポトーシス誘導に関わるのに対し、ced9る。

は ced3, ced4 の上流に位置しアポトーシス抑制す新たな制癌剤の開発においては、当然ここでることが知られており、そのヒトホモログは bcl-2

述べたアポトーシスに関わる因子が分子標的になである。Bcl-2 は、いくつかの相同性の高いタンパると考えられる。すなわち、Caspase などのアポクと Bcl-2 family を形成している。Bcl-2 family に

トーシス促進因子を活性化させる薬剤は癌化学療

は、アポトーシス阻害活性を有するBcl-XL, Bcl-w,法の分子標的になると考えられる。確かに、様々

Mcl-1 と、アポトーシスを促進する Bax, Bcl-XS,

なアポトーシス誘導刺激において Caspase-3 およBad, Bak が知られている。Bcl-2 や Bcl-XL は、ミト

びそのfamilyであるCaspase-3(-like)proteaseは共通

コンドリア膜に存在し、ミトコンドリアの膜電位してその活性化が観察されるが、Caspase-3(-like)に関わったり、前出の cytochrome c のミトコンド

protease の活性化機構は刺激の種類や、細胞種にリアからの放出を抑制することによりアポトーシ

よって異なることが考えられるので少なくともあスを抑制することが考えられている。さらに、Bcl-

る種の癌細胞にだけ選択的に Caspase-3 の活性化

図124

Bcl-2 のアポトーシス抑制機構

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

を導くような薬剤の開発は期待できると思う。ままた、照井ら（札幌医大）は p53 遺伝子変異を有す

た、Bcl-2などの抑制因子を不活性化する薬剤も制る胃癌細胞株において酪酸ナトリウム処理がアポ

癌活性が期待される。実際に、taxolやvinblastineな

トーシスを誘導するが、この時、細胞中の核蛋白のどのような微小管に作用する薬剤は、Bcl-2をリンp53特異的配列への結合が増加し、その結果Baxや酸化して不活性化することが知られている。そのp21 の発現が上昇することを見いだした。また、

一方で、がん細胞の中にはアポトーシスの回避機

antisense p53を導入することによりBaxやp21の発構を獲得したものもあり、この回避機構にはプロ現が低下し、酪酸ナトリウムに対する感受性も低テインキナーゼやプロテインホスファターゼの関下したことから、酪酸ナトリウムは、変異p53をも与も知られている。このようなアポトーシス回避

活性化し、Baxやp21の発現上昇を介して胃癌細胞機構を担う情報伝達系を分子標的とした薬剤もまにアポトーシスを誘導している可能性を示した。

た新たな制癌剤として期待される。

圓尾ら（神戸大学医学部）は、Lyn の発現を欠失したニワトリ B 細胞株 DT40 細胞変異株はトポイソ

サマリー

メラーゼ II 阻害剤によるアポトーシスが抑制され

菅野(広島大学・医)らは、癌抑制遺伝子活性を有ることを見いだした。また、このアポトーシス耐する polycomb グループ遺伝子群 mel-18 のノック性は、Fyn遺伝子導入により消失したことからトポ

アウトマウスを用いた解析から、mel-18 のノック

イソメラーゼ II阻害剤によるアポトーシス誘導のアウトマウスではリンパ系組織の低形成、リンパ過程で、Lyn が促進的に作用していることを示し

球数の減少が観察された。このことから mel-18 のた。山口ら（埼玉県立がんセンター研究所）はリン

アポトーシスにおける役割を検討した結果、mel-

パ系の悪性腫瘍の治療に用いられているadenosine

18 が Bcl-2 family 遺伝子群の発現調節を介した

deaminase阻害剤deoxycoformycinがdeoxyadenosine

Caspaseカスケードの活性制御に関わり、このことの存在下ではリンパ腫や骨髄性白血病細胞に比べが、リンパ球の Death シグナルに対する感受性を

単球性白血病細胞に選択的にアポトーシスを誘導

コントロールしている可能性を示唆した。梅沢

することを見いだした。更にこの過程における（慶大・理工）らは、抗癌剤に低感受性のヒト膵癌

caspase の関与が示唆されたことより、単球性白血

AsPC-1 細胞ではインシュリン様増殖因子 -1 受容病細胞とリンパ腫・骨髄性白血病細胞の間の体(IGF-1R)の発現量は高感受性細胞と同程度でdATP 依存 caspase-3 活性化機構の差異により選択あったが IGF-1R のチロシンリン酸化が顕著に増的アポトーシスが誘導される可能性を示した。近強していることを見いだした。また、AsPC-1 細胞

藤（理研・抗生物質）らは、新規抗腫瘍剤 Pironetinにチロシンキナーゼ阻害剤である 2,5-EtC を処理が細胞周期進行を M 期で停止させることから、Mして IGF-1R のチロシンリン酸化状態を低下させ期停止機構を解析した結果、Pironetin が微小管ると、アドリアマイシン添加によりアポトーシス

ネットワークを消失させることを見いだし、Tubu-を誘導できることを見いだした。掛谷（理研・抗生lin重合阻害活性を有することを明らかにした。ま物質）らは放線菌より見いだした新規アポトーシ

た、Pironetin は Taxol や Vinblastine などの他の微小ス誘導剤サイトトリエニン A が、各種癌細胞に特管作用薬同様、Bcl-2のリン酸化を介してアポトー

徴的な増殖抑制効果を示し、またサイトトリエニ

シスを誘導することを示した。夏目（帝国臓器製

ン A によるアポトーシス誘導の過程に p36MBP キ

薬・薬理研）らは、微小管タンパク質重合阻害剤

ナーゼが活性化されることを見いだした。さらに、TZT-1027がvinblastineとは異なった様式でTubulin

p36MBP キナーゼの活性化とアポトーシス誘導に重合を阻害し、また付着系ヒトがん細胞に対して正の相関があることが示され、サイトトリエニン

もアポトーシスを誘導することを見いだした。さA は p36MBP キナーゼの活性化を伴って、各種癌

らに、TZT-1027 が他の Tubulin binder 同様 Bcl-2 の細胞にアポトーシスを誘導する可能性を示唆した。
November, 1998

がん分子標的治療研究会

25リン酸化を介して HL-60細胞にアポトーシスを誘の分子生物学的進歩がめざましく、多くのアポ導することを示した。臼井ら(理研･抗生物質)は、

トーシス制御因子が同定されている。しかも、そ新規化合物 Tryprostatin A が、微小管結合タンパクのかなりの部分が癌関連遺伝子産物であり、ここ

依存的に Tubulin 重合を阻害することを見いだしに示されていないものでも、TNF などのサイトカた。さらに Tryprostatin A は、Tubulin の C 末と相互

イン、myc や rasなどの癌遺伝子、RB などの癌抑制作用して重合を阻害することを示唆し、Colchicine

遺伝子と枚挙にいとまがない。したがって、がんや Vinblastine とは異なった新たな作用機構をもつ治療の分子標的としては、最も有望な分野のひと

微小管作用薬であることから制癌活性が期待されつと言えるだろう。本日のご報告では、従来よりる。

注目されている p53 や bcl-2 とともに、癌抑制遺伝
子mel-18、IGF-1RやLynなどのチロシンキナーゼ、総括

アデノシンデアミナーゼ、p36MBP キナーゼが新

図 2 は、本セッションにおける９題の講演内容

しい標的候補として紹介された。これらの標的分を簡単に示したものであるが、アポトーシスと細子の発見が新しい癌化学療法へ発展するのみなら

胞骨格というわずか二つのカテゴリーがいかに多ず癌の基礎研究の進展にも貢献することを期待し

くの標的分子を含んでいるかを如実にあらわしたてこのセッションの総括とする。

ものと言える。特にアポトーシスの領域は、近年

図2

26

本セッションの講演における分子標的

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

Session 2
分化誘導・腫瘍免疫・遺伝子治療・ミサイル療法

モデュレーターイントロダクション

梅沢一夫（慶大・理工）本間良夫（埼玉がんセンター）

果を得るのに比較的時間を要する。したがって短

このセッションの研究の目標は、がん細胞もし期間の間に大量の癌細胞を死滅させ排除させなけ

くは癌組織中の血管内皮細胞に特異的に作用する

ればならないような状況には、この療法は不向き

薬剤・免疫担当細胞を求め、その特異性を生かしであろう。

宿主の正常細胞への効果を比較的軽微にし副作用

分化誘導剤は最終的に転写調節に作用すると想の軽減を狙う戦略であると言えよう。この戦略の像されているものが多い。細胞の調節機構を巧み

特徴を分化誘導療法を例に簡単に述べてみたい。

に利用し癌細胞の異常な増殖・分化を制御しよう

分化誘導剤は細胞・組織特異性を示すものが多とするアイデアはもっと有効利用を考えて良いが、いので、ある特定のがん細胞に選択的に作用させ調節機構が完全に破綻しているがん細胞には効果ることが期待できる。その反面、特異性を強く意はあまり期待出来ない。しかし一部の調節機構が識した戦略のゆえに、それぞれの癌に対し独自の壊れていることはあっても、がん細胞と言えども分化誘導療法を考案しなければならず現在では適ほとんどの調節機構が破綻している場合は少ない用できるがんの範囲が限られている。どれだけ多ので何れかの調節機構を利用出来るのではないだ

くのがんに適用出来るようになるか今後の大きなろうか。なかには薬剤が存在している時のみ分化研究課題であろう。

形質の発現を誘導し細胞増殖も低下させているが、従来の抗癌剤と異なり、分化誘導剤は遺伝子・一旦薬剤が除かれるとまた未分化のがん細胞の形

DNAを直接傷害する作用をほとんど無いかあって

質に戻ってしまう場合もある。特に固形癌の場合も軽微な薬剤が多いので 2 次発癌の危険性が少なにこのような可逆的分化現象が認められることが

いと予想される。正常細胞の遺伝子への傷害が少多い。細胞毒性の殆ど無く長期間の持続投与の可ない治療薬は将来性があると考えられるが、がん能な薬剤で分化誘導活性の認められる酪酸および細胞を増殖能の喪失した終末細胞に分化させ、そその誘導体などはこのような場合には目的に適うしてアポトーシスにまで導くというこの療法は効ものかもしれない。

表1

November, 1998

分化誘導療法

1）細胞・組織特異的

副作用少ない2）少ない遺伝子障害

2 次発癌の危険性少ない

3）転写調節微量で有効

がん分子標的治療研究会

27

従来の癌化学療法剤と作用機構も大きく異なサマリーることから、今までの化学療法ではカバーしきれこのセッションでは分化誘導、腫瘍免疫、遺伝子ない部分をかなり補える可能性がある。強力な化治療、ミサイル療法と、新しい抗腫瘍分子標的に関学療法を適用し難い症例、進行が遅い癌においてする variety に富んだ発表があった。分化誘導では切除しなくて癌の進展だけを抑えたい場合、癌切転移調節因子として知られていた nm23 が急性白除後の再発防止などにその有効性を示せる可能性

血病細胞の表面に過剰発現し、生存率と関連するがあろう。このセッションで述べられた特異性をなどユニークな知見が報告された。さらに、ATRA

重視した分化誘導療法以外の戦略も同様な長所短とGM-CSFを併用した白血病分化誘導療法のメカ所を持ち合わせている。今回はあまり発表は無ニズム、腫瘍免疫として、CD2 架橋でNK細胞を活かったが、遺伝子治療の一変形とも言えるアンチ性化した時のメカニズムに関する報告があった。

センス DNA オリゴマーを用いる治療法もがん細21世紀の癌治療に期待される遺伝子治療はいずれ胞に対する特異性という観点からもっと注目されも腫瘍への特異性を持たせることに種々の工夫をてよい研究領域であると思われる。核酸部分の修する報告であった。正攻法のイムノジーン法の簡飾も今後著しく研究が進み治療に適するように改便型の開発や、CEA,AFP のプロモーターを用い良されてくるものと期待される。

て、産生細胞の破壊を狙うchallengingな試み、ワン

ごく一部の白血病において分化誘導療法は臨床

ステップおいて、VEGF を中和して血管新生を抑的に用いられているが、その他の腫瘍免疫・遺伝

制する試みがあった。ミサイル療法では癌組織の子治療・ミサイル療法は未だ臨床の場では市民権

血管内皮細胞がターゲットにされた。

を得ているとは言い難い。がん細胞および癌組織

このセッションは、特に、次の時代の癌治療に関中の血管内皮細胞に特異的に作用させる戦略は極するものが多かったが、既存の療法との併用など

めて魅力的であり今後多いに発展が期待される領で早く現実的になることを期待したい。

域ではあるが、今後の重大な研究課題は如何にして臨床応用への道をつけるかにあろう。

28

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

Session 3
転写因子・DNA複製・修復・テロメラーゼ活性

モデュレーターイントロダクション

花岡

文雄（阪大・細胞生体工学センター）

秋永士郎（協和発酵・医薬研）

類することができる。

本セッションでは、かなりヘテロな対象をがん

第 1 のタイプは、ヌクレオチドの生合成を阻害

治療の分子標的として扱っているが、これらはするもので、ヒドロキシ尿素やメソトレキセート「DNA の代謝」という共通項でくくることが出来などが知られている。第 2 のタイプは、DNA に直る（図 1）。言うまでもなくDNA はすべての生命現接働きかけるもので、マイトマイシン C のような象の源であり、それをがん治療の分子標的とする架橋剤、シスプラチンのような広義のアルキル化

ことは極めて自然な道筋である。中でもDNA複製剤、ブレオマイシンのような鎖切断剤などである。

は、がん細胞の特性である活発な細胞分裂の必要

第 3 のタイプは、DNA 複製や修復に直接関与する条件であり、その阻害剤が、古くから制がん剤とし酵素・蛋白質を標的とするもので、カンプトテシて多数用いられ、現在でも依然として主流である。

ンのような DNAトポイソメラーゼI阻害剤やエト

DNA 損傷の修復は、それ自体を促進することにポシドなどのDNAトポイソメラーゼII阻害剤など

よってがんの発生を抑制する方向に働くが、逆にが代表的なものである。もう一つ、第4のタイプとDNAに損傷を与えるタイプの制がん剤と修復の阻して DNA 複製や修復に間接的に作用するもので、害剤との併用により、制がん効果を高めることが例えばプロテイン・キナーゼやプロテイン・フォ

期待される。これらDNA複製および修復を修飾す

スファターゼの活性を修飾する薬剤が相当する。

る薬剤は、表1にまとめたような4つのタイプに分以上のように、DNA 複製については既に多数の

replicationtranscription
RNA

DNA

damageProteinrepairtelomerase
Telomere

図1

November, 1998

Telomere
Maintenance

DNA Metabolism As Molecular Target of Cancer Therapy

がん分子標的治療研究会

29

薬剤が開発され、使用もされているが、より副作用

さらにもう一つの新しい分子標的として、テロの少ない、あるいはより切れ味の鋭いものを見出

メラーゼが挙げられる。テロメラーゼが癌化学療すことは、十分な価値がある。特に DNA 複製や修法の分子標的となり得る理由は以下の通りである

復に関与する酵素・蛋白質が無細胞系の構築など（図 2）。テロメラーゼはヒト癌の 80% 以上に発現により次々と明らかになってきており、それらをしており、癌細胞では分裂に伴うテロメアに短縮標的とした新規制がん剤の開発が期待される。

が見られない。一方、正常細胞では生殖細胞・骨髄

次に転写因子に関しては、まだ制がん剤として細胞等の特定の細胞のみでテロメラーゼが発現しの実績は少ないが、その特異性を考えると非常にているが、分裂に伴いテロメアは短縮する。ヒト

有望である。表2にまとめたように、がんウイルス

テロメラーゼの RNA サブユニットのアンチセン

遺伝子の発現を阻害したり、細胞のがん抑制遺伝

スを遺伝子移入された癌細胞では一定期間分裂後子の発現を高めたり、あるいはがん原遺伝子の発テロメアが短縮し、細胞はクライシスへ到る。さ現を抑制するといった薬剤が考えられる。また特らにヒトテロメラーゼの触媒サブユニットを遺伝定の組織でのがんに対して、そこで特異的に発現

子移入されたヒト正常細胞ではテロメアが一定にしている遺伝子の発現を促進あるいは抑制すると維持され、かつ細胞の不死化が認められる。

いう手法も有効な場合がある。

表1

Chemical Agents Affcting DNA Replication and/or DNA Repair

1) Inhibitors of biosynthesis of nucleotide precursors
2) Agents directly acting on DNA(intercalation, alkylation, strand break, etc)
3) Agents acting on protein factors involved in DNA
replication and/or repair reactions(DNA polymerase, topoisomerase, helicase, etc)
4) Agents acting on factors which indirectly regulate
DNA replication and/or repair(protein kinase, protein phosphatase, etc)

表2

Chemical Agents Affecting Transcription1) Inhibitors of viral gene expression2) Activators of tumor suppressor gene expression3) Inhibitors of cellular oncogene expression4) Inhibitors/Activators of specific gene expression

30

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

テロメラーゼはヒトの癌の 80% 以上で発現している
これらの癌細胞では分裂に伴うテロメア短縮が見られない
テロメラーゼは正常体細胞では生殖細胞・血液細胞・皮膚等の特定の細胞のみで発現している正常細胞では分裂に伴うテロメア短縮が見られる
テロメラーゼ RNA サブユニット(hTR) のアンチセンス遺伝子移入癌細胞は一定期間分裂後、テロメア短縮が引き起こされクライシスに到る
テロメラーゼの触媒サブユニット(hTERT) を遺伝子移入された正常細胞ではテロメア短縮が見られず、不死化する→ Science 279:349 (1998), Nature Genetics 17:498 (1997),
JNCI 89:1874 (1997), Cell 92:587 (1998), Nature 392:569 (1998)
JNCI 87:859 (1995), Science 269:1236 (1995)

図2

図3

November, 1998

がん化学療法の分子標的としてのテロメラーゼ

テロメラーゼ

｜抗癌剤探索の新規標的｜

がん分子標的治療研究会31

図 3 に示すようにヒトテロメラーゼの触媒サブユニット (hTERT) は癌細胞においてのみ選択的に発現が認められており、その酵素活性の阻害剤の探索が幅広く実施されている。従って、hTERT の酵素活性を阻害する物質はテロメアの短縮を伴う
抗癌剤となることが期待されるが、ヒトテロメ
ラーゼは複数のサユニットから構成されるholoenzyme であり、酵素活性阻害剤の他にも、その assembly の阻害剤あるいは hTERT の発現抑制剤等
多くの切り口が考えられる。

サマリー
本セッションでは 6 題の講演があった。内容別には、転写因子に関するものが 2 題、DNA 修復および複製に関連するものがそれぞれ 1 題ずつ、そしてテロメラーゼに関するものが 2 題である。いずれの講演も、新しい標的として相応しい分子を対象としており、今後の展開が楽しみである。

32

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

Session 4耐性・感受性因子

モデュレーター杉本
川田

イントロダクション／サマリー

芳一（癌研・癌化学療法センター）
学（微化研・化療研）の発現上昇、抗癌剤の直接の標的分子の変化、抗癌

癌の化学療法において、初回治療では抗癌剤が剤の活性化機構及び不活化機構の変化、DNA損傷

有効であったのに、
2回目以降の治療では最初効いの修復、抗癌剤の毒性の解除などがあります。

た抗癌剤が効かなくなっている、ということはよ

このうち、抗癌剤の細胞外への排出および細胞くみられる現象でありますが、この、抗癌剤に耐性

内動態の変化に関与する MDR1、MRP、cMOAT なな癌の出現は、癌の化学療法で患者の病気を治癒

どの ABC transporter の研究は、抗癌剤耐性の研究に導けない大きな原因であると思われます。そのが生体機能の解明に大きく貢献をした例として特メカニズムの解析としての抗癌剤耐性の研究は、筆すべきものであると思います。この研究会におもう 30 年以上の歴史を持っておりますが、その多いても、ポスター発表を含めて、昨年の第1回総会

くの研究のシステムはきわめてシンプルな形をとで 11 題中 5 題、本年の第 2 回総会では 13 題中 7 題ります。即ち、抗癌剤に感受性な細胞と抗癌剤にが ABC transporter に関連した研究であり、この分耐性化した細胞という遺伝的背景が同じペアを用野への関心の高さがうかがわれます。また、MDR1

いて、ある因子の量的変化（耐性化に伴う発現上昇の転写制御因子であるYB-1、スプライシングに関あるいは発現低下）、あるいは質的変化（遺伝子の係したシスプラチン耐性因子であると予想される突然変異、蛋白の翻訳後修飾、リン酸化などの変

CROP といった新しい因子も紹介されます。

化）を生化学的、分子生物学的に比較解析する、と個々の抗癌剤の感受性を直接規定する因子としいうものであります。こうした耐性の研究が実はては、本セッションでは、重複はございますが、抗がんのみならず、生体機能の解明に多大の貢献を

癌剤の解毒に関わるGST-πとマイトマイシン活性してきたというのは、多くの人の意見の一致する化酵素の DT-diaphorase がそれぞれ 3 題、ドセタキ

ところであると思います。しかし、初期の耐性研セル耐性に関わる β-tubulin と 5-FU の不活化酵素

究では細胞をin vitroで長期持続的に抗癌剤処理すである dihydropyridine dehydrogenase がそれぞれ 2ることによってできた高度耐性細胞を用いた実験

題、5-FU の標的である thymidylate synthase が 1 題が主流であったため、基礎の耐性研究は臨床の抗でとりあげられます。これらの演題では抗癌剤耐癌剤耐性とかけはなれている、という批判もあり

性を細胞の側から総合的にとらえようという試みました。そのため近年は、抗癌剤処理されていながなされております。また、こうした耐性研究を

い細胞を用いる耐性研究も広く行われるように治療に結びつけようという積極的な研究も多く、なってきています。本セッションでは、両方の立

GST-π を標的とした耐性克服剤の開発や、MDR1

場からの研究が紹介されます。

の耐性を克服する阻害剤の研究の発表がされます。

表 1 では、現在までに研究の進んでいる抗癌剤

抗癌剤耐性因子、感受性因子の研究を癌の治療の感受性規定因子の主なものをまとめてあります。

に応用する方法としては、3通りの戦略が考えられこの中には、抗癌剤の細胞外排出に関わる分子群

ると思います。その第1は、患者の生体におけるこNovember, 1998

がん分子標的治療研究会

33

れらの因子を質的、量的に評価することにより、
そかと考えられます。これらは全て理論的背景の上の癌の抗癌剤感受性の予見に役立てることでありに立ったがんの化学療法を目指すものであり、そます。第2は、癌の抗癌剤の対する感受性を増大さの基盤の確立に当たる本セッションの意義は非常せるような分子標的の modulation を目指すというに高いと思われます。

ことであります。この目的では verapamil や leuco-

この第2回がん分子標的治療研究会総会の耐性、

vorin などのすぐれた研究がありますが、今後はそ感受性因子のセッションに演題を出された研究者

うした低分子化合物の開発研究をよりいっそう進の多くは、第 1 回の総会での発表をさらに発展さめるとともに、分子生物学的手法を用いた感受性せた形での発表をされております。こうした研究

規定因子の発現の修飾といった方向にも研究が広がより進展して本研究会がさらに活発になっていがっていくものと期待されます。また、第3の方法

くことが、がんの化学療法に貢献するものである

として、これらの抗癌剤感受性規定因子が患者のという期待をこめて、セッションのまとめとした癌で変化している場合に、それを直接の標的とし

いと思います。

た癌治療の戦略を組み立てることも可能ではない

表1

抗癌剤の感受性を規定する直接因子
抗癌剤の体内動態および細胞内動態に関わるもの
MDR1（P- 糖蛋白）:ATP 依存的に抗癌剤を細胞外に排出するポンプ
MRP、cMOAT など:グルタチオン包合物、抗癌剤を細胞外に排出する
LRP:抗癌剤の細胞内局在を変化させるらしい。Vault の構成成分
抗癌剤の直接の標的分子
DNA topoisomerase I:CPT-11 の標的:発現量の低下、CPT 抵抗性変異で耐性化
DNA topoisomerase II:VP-16 の標的:発現量の低下、VP-16 抵抗性変異で耐性化
dihydrofolate reductase (DHFR) :MTX の標的:耐性細胞で発現上昇、遺伝子増幅
thymidylate synthase (TS) :5-FU の代謝産物 FdUMP の標的
β -tubulin:タキソール耐性に関与抗癌剤の活性化機構
DT-diaphorase:MMC を活性化する:発現が低いと MMC に耐性
抗癌剤の不活化機構
glutathione:Adriamycin などが産生するフリーラジカルの除去
γ-glutamylcysteine synthetase (γγ-GCS) :glutathione 産生の律速酵素
glutathione S-transferase (GST) :CDDP などのグルタチオン包合
dihydropyridine dehydrogenase:5-FU の不活化酵素
bleomycin hydrolase:BLM の加水分解、不活化酵素
DNA 損傷後におこる修復
nucleotide excision repair (NER):CDDP による DNA 傷害の修復
抗癌剤の毒性の解除
O6-methylguanine DNA methyltransferase:メチル化された DNA の修復
metallothionein:CDDP の毒性の緩和
抗癌剤の感受性を規定する間接因子
上記蛋白のあるいは他の遺伝子の転写に関わるもの
apoptosis に関わるもの
癌の進展、悪性化に関わるもの
YB-1、p53、ras、fos および jun、raf-1、bcl-2、MDM2、CROP

34

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

Session 5
癌遺伝子産物・シグナル伝達系・細胞周期

モデュレーター上原吉田至雅（国立感染症研究所・生物活性物質部）
稔（東大院・農学生命科学研）

感染症が原因のがんにどのようなものがあるか、これらの遺伝子産物ががん化に寄与すると考えら

代表的なものをリストアップした（図 1）。がん全れ、米国を中心に活発に研究されている。その中体の 15-20% はこれらの感染症が原因といわれてで、まだ仮説の段階であるが、細胞周期に関連するいる。おそらくこの数字には驚く人が多いのでは遺伝子産物による発がんの機構が提唱されているないか。これは遺伝性のがんの 5% よりはるかに（図3）。細胞周期の進行を制御する RB の経路とア多い。このなかで最近、HIV 感染者に多発するカ

ポトーシスにつながる p53 の経路それぞれにこれ

ポジ肉腫の原因ウイルスが明らかにされた。カポら遺伝子産物が影響を与え、細胞をがん化させる

ジ肉腫は手足に多く病変が現れる皮膚多発性血管らしい。

肉腫（写真略）である。1994 年に、カポジ肉腫ウイ

このがんウイルスは、感染細胞にこれら遺伝子

ルスの遺伝子がこれら病変部に見つかり、ヘルペを同時に持ち込むことでカポジ肉腫を引き起こす

スウイルス (HHV-8) と同定された、いわゆる新興と考えられ、言い換えれば、発がんにおける複数の感染症のひとつである。1996 年に全塩基配列が発遺伝子変化、すなわち多段階発がんをたったひと表された。ホモロジー検索の結果、驚いたことにつのウイルスの感染でひき起こしたということもこのウイルスは、シグナル伝達、細胞周期、サイト

でき、新しいタイプのがんウイルスといえる。今カインなどいくつものがん関連遺伝子を持つこと

後、このセッションでとりあげる標的分子の発ががわかった（図 2）。このウイルスが感染した血管んの研究や予防、治療の基礎研究の格好のモデル

内皮細胞あるいは紡錘細胞ががん化する過程で、になるのではないかと考えたので紹介した。

Infectious agent

Cancer

HTLV-1ATL

hepatitis virus

liver cancer

papilloma virus

cervical cancer

Epstein-Barr virus

lymphoma"

nasopharyngeal cancer"

stomach cancer

herpes virus

Kaposi'sarcoma

helicobacter pylori

stomach cancer

schistosomaiasis

bladder cancer
図1

November, 1998

感染症とがん

がん分子標的治療研究会

35

Russo J et al. PNAS 93:14862-7, 1996
図2

Nucleotide Sequence of the Kaposi Sarcoma-associated Herpesvirus (HHV-8/KSHV)

Moore and Chang, JNCI Monographs 23, 1998
図3

36

Possible Interaction with Two Tumor Suppressor Pathways

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

Drug type

ActionTarget cancer

Antibody

block ErbB2

breastblock EGFR

kiney, prostate, breasthead and neck

PTK inhibitor

inhibit PDGFR

gliomainhibit EGFR

various tumors

FTase inhibitor

inhibit Ras

various tumors

CDK inhibitor

block cell cycle

various tumors

bcl-2 antisense

restore apoptosis

lymphoma, various tumors

Modifiedkill p53 lacking cells

head and neck, gastrointestinal

adenovirus

pancreatic, ovarian
図4

臨床試験中の薬剤の例

図5

標的分子と阻害剤

このセッションで取り上げる分子標的の阻害剤

展開次第であるが可能性は大いにあるのではない

が抗がん剤になるのか、そろそろ答えがほしい。

か。今後の結果に期待したい。最後に今日発表の欧米を中心に臨床試験が進行中の薬剤のタイプを分子標的と薬剤をまとめた（図5）。UCN-01など臨

リストアップした（図 4）。

床試験中の薬剤も含まれる。分子標的は多岐にわ

乳がんのErbBに対する抗体、チロシンキナーゼ

たっているが、いずれも作用としては cytostatic に阻害剤、FTase inhibitor、cdk inhibitor など、今後の働くものである。活発な議論をお願いしたい。

November, 1998

がん分子標的治療研究会37がん分子標的治療研究会設立趣意書
がんの治癒へ向けて新しい抗がん剤への期待は極めて大きなものがあります。しかしながら、抗がん剤をベースとするがん化学療法の治癒率への貢献度は、未だに満足すべき状況に達しておらず、現在の抗がん剤では十分な治療効果が得られないがんもまだ多くあります。こうした中で、がん化学療法に「分子標的治療」という新しい概念が芽生えてきました。すなわち、がんに特徴的な分子（これを分子標的と呼ぶ）の機能を解明し、基礎的研究成果をもとにある分子標的に対し特異的な治療法（分子標的治療）を考えようというものであります。
文部省がん重点領域研究では、「癌化学療法の分子標的」と題したワークショップを過去３回開催し、各方面の研究者に理解を求めると共にこの新しい分野への参加を呼びかけてまいりました。その結果、多くの反響と賛同が得られ、過去３回の会を成功裡に行えましたことはご存知の通りであります。今回この会を独立した研究会とし、さらに発展させよう構想が生まれました。
「がん分子標的治療研究会」設立の趣旨は、分子標的治療によるがんの治癒をめざし、有望な分子標的として何を選択し、いかに治療へ応用するかについて、基礎および臨床の第一線の研究者が情報交換と討論をする場を提供すること、そして胎動期にある分子標的治療を大きく発展させることであります。分子標的研究の対象は、がん遺伝子産物・シグナル伝達系・増殖因子 / サイトカイン・転写因子・DNA 複製 / 修復・細胞周期・細胞形態形成・薬剤感受性 / 耐性
因子・膜酵素・転移・免疫・分化・アポトーシスなど多岐にわたり、さらに遺伝子治療も分子標的研究の延長上にあるといえます。分子標的治療を志向する上で、広範な基礎研究の活性化、先端的研究成果の確認と整理、臨床応用上の問題点の検討などが必須であり、それには基礎および臨床研究者、さらには企業において直接研究開発に携わっている研究者の緊密な連携が不可欠であります。種々の領域の研究者が「がんの分子標的治療を発展させる」というコンセンサスのもとに、一つの土俵上で率直に議論を重ね、国際的に評価されるような研究成果をまとめる努力をすることは、
がん化学療法に新しい道を開くことになりその将来にとって極めて意義深いことと存じます。
以上、がん分子標的治療研究会設立の趣旨にご賛同いただき、各方面のご理解とご協力をお願い申し上げます。
平成８年７月吉日「がん分子標的治療研究会」設立発起人
石
今
上
上
梅
桑
西

38

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

塚
井
田
原
沢
野
條

雅
浩
龍
至
一
信
長

章
三
三
雅
夫
彦
宏

杉
曽
鶴
内
松
矢
吉

本
根
尾
藤
田
守
田

芳
三
幹
隆
輝

一
郎
隆
彦
彰
夫
彦

News Letter No.2

がん分子標的治療研究会

役員

顧 問
加藤 隆一（慶応大医）
高久 史麿（自治医大）北川 知行（癌研）
高橋 利忠（愛知がんセンター）
菅野 晴夫（癌研）
竹内 富雄（微化研）
杉村隆（国立がんセンター） 寺田 雅昭（国立がんセンター）

橋本 嘉幸（佐々木研）
浜岡 利之（阪大医）

幹 事
石塚
井上
今井
上田
上原
梅沢
長田

雅章（微化研）謙吾（協和発酵工業）
浩三（札幌医大）龍三（名市大医）至雅（国立感染症研）
一夫（慶応大理工）裕之（理研）

内藤 幹彦（東大分生研）

中村 祐輔（東大医科研）
新津洋司郎（札幌医大）
松田彰（北大薬）
山田 雄次（大鵬薬品）
矢守 隆夫（癌研）
吉田 輝彦（国立がんセンター）
吉松賢太郎（エーザイ）

崎山樹（千葉がんセンター）佐々木琢磨（金沢大がん研）
佐藤 昇志（札幌医大）
佐藤 靖史（東北大加齢研）
珠玖洋（三重大医）渋谷 正史（東大医科研）
島田隆（日本医大）清水 信義（慶応大医）
首藤 紘一（東大薬）
杉山 雄一（東大薬）
清木 元治（東大医科研）
瀬戸 治男（東大分生研）
瀬戸 加大（愛知がんセンター）
高井 義美（阪大医）
田中 啓二（都臨床研）
谷口 維紹（東大医）
谷口克（千葉大医）田沼 靖一（東京理科大薬）
辻本 賀英（阪大医バイオセ）
戸井 雅和（都立駒込病院）
中村 敏一（阪大医バイオセ）
長田 重一（大阪バイオ研）
永沼章（東北大薬）西山 正彦（広島大原医研）
野田 哲生（癌研）
橋本 祐一（東大分生研）
花岡 文雄（阪大細生工セ）浜田 洋文（癌研）
早川 洋一（東大分生研）
平井 久丸（東大医）
伏谷 伸宏（東大農）
本間 良夫（埼玉がんセンター）
前田浩（熊本大医）前原 喜彦（九大医）
松島 綱治（東大医）
宮坂 昌之（阪大医バイオセ）
宮崎香（横浜市大木原研）
宮島篤（東大分生研）
宮園 浩平（癌研）
八木田秀雄（順天堂大医）
山添康（東北大薬）山本雅（東大医科研）
吉田純（名大医）
吉田稔（東大院農）米原伸（京大ウイルス研）
綿矢 有佑（岡山大薬）

金丸龍之介（東北大加齢研）
桑野 信彦（九大医）
西條 長宏（国立がんセンター）
杉本 芳一（癌研）
曽根 三郎（徳島大医）
鶴尾隆（東大分生研）

世話人
秋山 伸一（鹿児島大医）秋山
徹（阪大微研）浅野 茂隆（東大医科研）
安藤 俊夫（創価大）
石川 冬木（東工大生命理工）
井出 利憲（広島大医）
井本 正哉（慶応大理工）
入村 達郎（東大薬）
植田 和光（京大農）及川勉（都臨床研）大泉康（東北大薬）大野 典也（慈恵医大）
岡田 全司（九大生医研）
小沢 敬也（自治医大）
小俣 政男（東大医）
河野 公俊（九大医）
河野 通明（長崎大薬）
小林 淳一（北大薬）
小宮山寛機（北里研）
済木 育夫（富山医薬大）斉藤泉（東大医科研）
酒井 敏行（京都府立医大）
阪口 薫雄（熊本大医）

November, 1998

がん分子標的治療研究会39がん分子標的治療研究会会則
第１条（名称）
本会は、「がん分子標的治療研究会」と称する。
英文名は、"The Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer" とする。
第２条（事務局）
本会の事務局は、東京都豊島区上池袋 1-37-1 財団法人癌研究会癌化学療法センター（TEL: 03-3918-0111 内線4311, FAX: 03-3917-7564）内に設置する。
第３条（目的）
本会は、がん分子標的治療によるがんの治癒をめざし、分子標的に関する基礎研究を推進し、その臨床応用を図ることを目的とする。
第４条（事業）本会は、 学術研究会を年に１回をめどに開催する。学術研究会では、がん分子標的治療に関する研究内容の発表および討議、臨床応用への可能性の検討を行なう。そのほか、本会の目的達成に必要な事業を行なう。
第５条（会員構成）
本会の会員は本会の目的、事業に賛同し、所定の手続きを行った個人（学生を含む）
または法人（法人格のない団体を含む）をもって構成し、その名を会員名簿に記載する。
第６条（法人会員）
1. 法人会員は、代表者１名を決め事務局に届け出なけらばならない。
2. 法人会員である法人に所属する者は、代表者を含め１０人まで本会の事業に参加できる。この場合の個人は年会費を納めなくて良い。
第７条（役員）
1. 本会には、次の役員を置く。
会長
１名
次期会長
１名
顧問
数名
幹事
若干名
世話人 １００名前後
2. 会長は、本会を総括し、幹事会ならびに総会では議長となる。次期会長は、会長不在の場合等その必要のある場合には、会長の職務を代行する。
3. 顧問は、本会の基本的な運営方針に意見を述べ、もしくは助言を行なう。
4. 幹事は、幹事会を構成し、学術研究会をはじめとする本会の事業の運営方針を立案し、これを推進する。会の効率よい運営のため、総務幹事1名および本部幹事1〜2名を置くこととする。
5. 世話人は、幹事会の活動を補佐する。
6. 上記役員のほか、本会の事業推進に必要な役職分担者若干名を置く。

40

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

第８条（役員の選任および任期）
会長および次期会長は、幹事の互選により選出されるものとし、その任期は１年とする。顧問、幹事および世話人は、幹事会の推薦により選任されるものとし、その任期は３年とするが、再任は妨げない。
第９条（会費）
会員は細則に定める会費（年会費、学術研究会参加費等）を納める。会費は、主として本会の運営に充当されるものとする。なお、会費は、幹事会で議決し、総会の承認により決定する。
第１０条（総会）
本会の総会は学術研究会の期間中に開催し、事業、会計、会則の改正等を定例議事とし、その他、会務の立案、執行に関する重要事項を審議する。
第１１条（会計年度）
本会の会計年度は１月１日より１２月３１日までの１カ年とする。
第１２条（会則の改正）
1. 本会の会則の改正は、幹事会の議決とその後に開催される総会の承認に基づいて行われる。
2. 細則は幹事会の議決により立案し、もしくは修正することができる。
第１３条（会の存続）
本会の存続は、幹事会が３年ごとに討議する。幹事会が、必要と認めれば本会は存続するものとする。本会の終了は、幹事会がこれを議決し、その後に開催される総会で出席会員総数の２／３以上の賛成を受けて決定する。

細 則
第１条 本会の運営に必要な事項は、この細則に定める。
第２条 細則の立案および修正は、会則第１２条第２項により、幹事会が行なう。
第３条 会則第９条に定める年会費、学術研究会参加費は次の通りとする。
1. 年会費個人 5,000円、ただし、学生会員は2,000円とする。
法人 一口 200,000円とする。
2 学術集会参加費 会 員 5,000円、ただし、学生会員は3,000円とする。
非会員 10,000円とする。
第４条 会則第７条に定める役員は別記の通りとする。

November, 1998

がん分子標的治療研究会41がん分子標的治療研究会研究奨励賞募集要項
規定（抜粋）
I. 総則
1. がん分子標的治療研究会に研究奨励賞をもうける。
2. 本賞は優れた研究業績を発表した本研究会会員若干名に対して、選考の上、本研究会
総会において授与する。
3. 本賞は賞状ならびに賞金（奨励研究費）をもってこれにあて、一度限りの受賞とする。

II. 選考4. 受賞候補業績の範囲は、原則として本研究会において発表された業績として、本会会員により応募されたものとする。
5. 受賞候補業績は、将来の発展が期待される若手研究者（応募年度の 4 月 1 日現在 40 歳を超えないこと）によるものとする。
6. 受賞候補業績の推薦者は、本研究会の幹事、または、世話人とする。
7. 受賞者は、がん分子標的治療研究会研究奨励賞選考委員会（以下単に選考委員会という）において選考され、幹事会において受賞者が決定される。
8. 選考委員会は、会長、次期会長、総務幹事、および幹事の互選により選任される委員 3名、総計 6 名をもって構成され、委員長は会長があたる。
9. 研究奨励賞受賞者は単年度 2 名程度を原則とする。
10. 研究奨励賞の賞金（奨励研究費）は 1 件 20 万円とする。
11. 選考委員が直接管轄するもの（例えば、大学にあっては同一の講座を意味する）
が受賞
候補者となった場合は、当該選考委員はその受賞候補者の選考には参加できない。

III. 付則
12. 本申し合わせは平成10年6月4日より実施する。本申し合わせの改訂には幹事会の議を経るものとする。

応募形式
1. 黒インクの印字または楷書で必ず枠内におさめてご記入下さい。
2. 活字は鮮明に印字して下さい。
3. 申請書のコピー 7 部（A4 サイズ）を同封して下さい。
4. ＊欄には記入しないで下さい。
5. 応募締切：平成 11 年 2 月末日（当日消印有効）
郵送形式：申請書 2 枚と連絡票を折らずに同封し、簡易書留で郵送して下さい。
6. 郵送先：〒 170-8455

東京都豊島区上池袋 1-37-1（財）癌研究会癌化学療法センター内
がん分子標的治療研究会事務局

7. 申請書類送付後 1ヶ月を過ぎて受領書が届かない場合は事務局までご連絡下さい。
8. 選考結果は連絡票のハガキにて各自に連絡いたします。
9. 総会において受賞者を発表、授賞式を行います。
42

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.2

がん分子標的治療研究会
個人会員・学生会員
申込年月日：

年

入会申込書
月

日

ご入会手続
（本書式をコピーしてお使いいただいても結構です）
同封の振込用紙で年会費（個人会員5,000円、学生会員2,000円）をお納め下さい。
本書式に年会費振込用紙控えのコピーを添付してFAXまたは郵送でお送り下さい。
払込先：郵便振替00150-4-170819 「がん分子標的治療研究会」
送り先：FAX：03-3917-7564
郵送：〒170-8455 東京都豊島区上池袋1-37-1（財）癌研究会癌化学療法センター内「がん分子標的治療研究会」事務局（TEL：03-3918-0111 内線4311）宛
私は、「がん分子標的治療研究会」に個人会員として参加致します。（いずれかに○)
学生会員

姓

名

学位

Family NameFirst Name

専門分野

氏名

英文
所属
機関

TEL
FAX

所属 〒
機関
住所

E-mail

振込用紙控えのコピー添付欄

がん分子標的治療研究会
法人会員
申込年月日：

入会申込書
年

月

日

ご入会手続
（本書式をコピーしてお使いいただいても結構です）
同封の振込用紙で年会費（200,000円）をお納め下さい。
本書式に年会費振込用紙控えのコピーを添付してFAXまたは郵送でお送り下さい。
払込先：郵便振替00150-4-170819 「がん分子標的治療研究会」
送り先：FAX：03-3917-7564
郵送：〒170-8455 東京都豊島区上池袋1-37-1（財）癌研究会癌化学療法センター内「がん分子標的治療研究会」事務局（TEL：03-3918-0111 内線4311）宛
当社は、「がん分子標的治療研究会」に法人会員として参加致します。
貴社名

部課名
姓

名

Family NameFirst Name

学
位

代表者
氏 名

TEL
FAX

英文
住所

専門
分野

E-mail〒代表者を含めて10名の方のお名前をお届けください。
姓
名
Family NameFirst Name

2
3
4
5
6
7
8
9
10
代表者以外の方のお名前は後日お届けいただいても結構です。

振込用紙控えのコピー添付欄

学位

専門分野

目

次

がん分子標的治療研究会Information -------------------------------------------------------------- 1
第3回がん分子標的治療研究会総会

開催のお知らせ --------------------------------------- 2

ホームページ開設のお知らせ -------------------------------------------------------------------------- 4
第2回がん分子標的治療研究会総会を終えて ---------------------------------------------------- 5
第2回総会報告
発表演題名一覧 ------------------------------------------------------------------------------------------- 6
サマリー
Symposium 1

肺がんの化学療法と標的 -------------------------------------------- 10

Symposium 2

前立腺癌の化学療法と標的 ---------------------------------------- 12

Workshop 1

抗転移物質 --------------------------------------------------------------- 17

Workshop 2

選択性に優れた生理活性物質 ------------------------------------- 20

Session 1

アポトーシス・細胞骨格 -------------------------------------------- 23

Session 2

分化誘導・腫瘍免疫・遺伝子治療・ミサイル療法 -------- 27

Session 3

転写因子・DNA複製・修復・テロメラーゼ活性 ---------- 29

Session 4

耐性・感受性因子 ------------------------------------------------------ 33

Session 5

癌遺伝子産物・シグナル伝達系・細胞周期 ------------------ 35

がん分子標的治療研究会設立趣意書 -------------------------------------------------------------- 38
がん分子標的治療研究会

役員 --------------------------------------------------------------------- 39

がん分子標的治療研究会

会則 --------------------------------------------------------------------- 40

研究奨励賞募集要項 ------------------------------------------------------------------------------------- 42
入会申込書（個人会員・学生会員）---------------------------------------------------------------- 43
入会申込書（法人会員）-------------------------------------------------------------------------------- 43

年会費請求・振込のお願い
がん分子標的治療研究会会員各位
謹啓 会員各位におかれましては益々ご清祥のこととお慶び申し上げます。
さて、平成 11 年度（平成 11 年 1 月 1 日から平成 11 年 12 月 31 日まで）の年会費を下記の通りご案内申し上げます。本研究会の諸事業は会員各位の会費によって運営されております。なにとぞ事情ご賢察のうえ、会費をご納入下さいますようお願い致します。
末筆ながら、会員各位のご活躍をお祈りいたします。
敬具
記
年会費
個人会員
学生会員
法人会員

5,000 円
2,000 円
200,000 円

振替用紙を同封いたしますので平成 10 年 12 月 25 日までにお納め下さいますようお願い申し上げます。
昨年度分未納の方は速やかに 2 年分をお納め下さい。
2 年連続滞納されますと退会扱いとなりますので御注意下さい。