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日本生物学的精神医学会誌 32 巻 4 号（2021）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.32, No.4, 2021

特集 1

レジリエンスの本体に迫る

4 ．概日リズムのクロノタイプと気分障害にかかわる
ストレスレジリエンス
早田敦子，内匠1, 2）

透3）

抄録：概日リズムは，行動や生理機能のみならず，がんや肥満，さらには精神状態にも関与するといわれる基本的生命現象である。多様な疾患が概日リズムの異常と関連していることが知られており，概日リズムを介した調整機構を理解することは，治療戦略への発展に大いに期待できると考えられる。
近年，クロノタイプ（日周指向性）とうつ病などの気分障害との関連が示唆されており，朝型タイプ
ではうつ病リスクの低下などのストレス抵抗性を示す可能性が報告されている。そのため，時間生物学的なアプローチから気分障害の分子病態を解明しようとする試みに注目が集まっている。本稿では，概日リズムを切り口に気分障害やストレスに対する影響について概説するとともに，筆者らの睡眠相前進を示す時計遺伝子変異マウスによる慢性ストレスレジリエンスについて紹介したい。
日本生物学的精神医学会誌 32（4）：174‑178, 2021
Key words：chronotype，circadian rhythm，mood disorders，stress，resilience，lithium

気分障害（双極性障害，うつ病性障害など）は社会生活に甚大な影響を及ぼす疾患である。これまでに病態メカニズムの解明や既存薬とは異なる新規創薬の開発に向けて多くの研究が行われているが，依然として不明な点が多く，生涯有病率は年々増加傾向である。抑うつ状態などの気分は，1 日の中で変動することが知られており，朝に症状が重くなるヒトもいれば，夕方ごろに増悪するヒトもいる。これ

リズムは地球上のほとんどの生物が有する自発的な発振機構である。概日リズムは，睡眠 ‑ 覚醒，血圧，体温，ホルモン分泌などの基本的な生理活動の調整をしており，環境的要因や社会的生活リズムとのズレから概日リズムに乱れが生じること（社会的時差ぼけ）により，これらの生理活動がさまざまな不調を引き起こすことが知られている。この概日リズムは，その周期やタイミングに個人差があり，この日周指向性の尺度をクロノタイプという。一般的には朝型・夜型といわれるクロノタイプに分類され，そは個人の活動リズムが大きく異なっているからである。しかしながら，気分障害のこのような違いに着目した研究はほんの一部であり，考慮せずに解析してきたことが病態メカニズムの不十分な解明や治療の特性の違いにより，疾患のなりやすさが異なることが明らかになりつつある。気分障害，特に双極性障害患者における概日リズムの乱れについては報告が蓄積されてきている。近年の研究より，夜型タイ反応性の違いなどを引き起こしている一因とも考えられる。

プのヒトでは気分障害に脆弱性をもつ可能性が考えられている。

1 日周期の変動のことを概日リズムといい，この本稿では，概日リズムのクロノタイプの違いを切はじめに

The association between chronotypes and stress resilience；the underlying potential mechanisms between these two phenomena
1）大阪大学大学院連合小児発達学研究科子どものこころの分子統御機構研究センター（〒 565‑0871 大阪府吹田市山田丘 2‑2）
Atsuko Hayata‑Takano：Molecular Research Center for Childrenʼs Mental Development, United Graduate School of ChildDevelopment, Osaka University, Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University ofFukui. 2‑2 Yamadaoka, Suita, Osaka 565‑0871, Japan2） 大 阪 大 学 大 学 院 薬 学 研 究 科 神 経 薬 理 学（ 〒 565‑0871 大 阪 府 吹 田 市 山 田 丘 1‑6）Atsuko Hayata‑Takano：Laboratory of
Molecular Neuropharmacology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Osaka University. 1‑6 Yamadaoka, Suita, Osaka 565‑0871, Japan3）神戸大学大学院医学研究科生理学（〒 650‑0017 兵庫県神戸市中央区楠町 7‑5‑1）Toru Takumi：Department of Physiology
and Cell Biology, Kobe University School of Medicine, Kobe University. 7‑5‑1 Kusunoki‑cho, Chuo‑ku, Kobe 650‑0017, Japan
【早田 敦子 E ─ mail：a‑hayata@phs.osaka‑u.ac.jp】

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り口に，気分障害との関連，マウスモデルにおけるストレス応答とのかかわりなどを紹介していく。

1．クロノタイプと気分障害・ストレスとの関連
クロノタイプとは，大まかにいえば朝からすぐに活動できる朝型活動指向性（朝型タイプ）と夕方以降に活動が高まる夜型活動指向性（夜型タイプ），中間型に分類される。朝型夜型質問紙やミュンヘンクロノタイプ質問紙（日本語版は，独立行政法人国立精神・神経異常研究センターの睡眠・覚醒障害研究部により作成されている）などで入眠・覚醒時間や覚醒後の活動パターンなどを回答することによ
6，11，24）。そのほかにも，インターネッ
り診断できるト上にはクロノタイプ診断ができるサイトが複数存在しているので，興味のある方はチェックをお勧めする。クロノタイプは約 50％が遺伝的に決定されると言われているが，年齢が上がるにつれて朝型傾向になるなど，年齢や性別，社会的制約や環境によ13）り変化するものである 。朝型と夜型タイプで比較すると，概日リズム周期やそれに伴うメラトニン，コルチゾル，体温変化も 2 〜 3 時間程度異なり，夜型タイプではそれらの周期が長いことが明らかに3，13）。
なっている
近年，クロノタイプで分類することによる，概日リズムに関連する疾患のリスク評価などが実施され，夜型タイプと糖尿病やメタボリックシンドロー
ムの発症との関連や，朝型タイプの女性における乳1，17，23，29）。
がんリスクの低下などが報告されている
双極性障害もまた，概日リズムの周期や振幅の異常や睡眠障害が認められやすいことが知られ，時計遺伝子の変異など概日リズムと深く関連していると考えられてはいるが，そのメカニズムは未だ解明には
10，20，21，28）。双極性障害患者のクロノタ
至っていないイプ調査についてはいくつかの報告があり，その多くにおいて抑うつ状態と夜型タイプとの正の相関が16）15）認められている 。McCarthy らは，躁状態でも抑うつ状態でもその重症度が高いヒトほど夜型タイ
15）
プが多いことを報告している 。さらに夜型タイプを示す双極性障害患者では，神経性過食症や夜間飲食などの摂食障害行動，朝食抜きや偏食などの不健
25）康な食習慣との関連も示唆されている 。
12）双極性障害以外の気分障害においても，北村らによる 1,170 名のクロノタイプと睡眠パラメータおよび抑うつ尺度などを用いた抑うつ状態との関連の検証では，夜型タイプに遅い入眠・短い睡眠である

175傾向がみられ，抑うつ尺度のスコアが高いなどのう
12）つ状態との正の相関が認められた 。オランダの
1,944 名による検証では，大うつ病や不安障害をも2）つヒトには夜型タイプが多いことを明らかにした 。
また，夜型タイプのうつ病患者では，朝型タイプよりも注意記憶や実行記憶の障害と関連している可能4）27）性も示された 。Selvi ら は，朝型タイプであることが大うつ病の発症を軽減する要因であると報告
27）
している 。手首に装着した加速度計より活動リズ
ムを計測したイギリスにおける 9 万人以上もの大規模コホート研究では，概日リズムの振幅の減少など活動リズムの大きな変調を示すヒトは，うつ病や双極性障害のリスクが高くなることを報告してお14）
り ， さらに，約 70 万人によるゲノム関連解析（genome‑wide association study：GWAS 解析）では，朝型タイプのヒトは，うつ病や統合失調症の傾向が8）低いことも明らかになった 。
気分障害の発症には，外的要因として心理的や社会的なストレスが関与していることも明らかである。社会的，環境的な生活におけるストレスは抑うつ状態や不安の亢進など情動に変化を引き起こし，うつ病などの精神疾患のリスク因子となりうる。社会的なストレスとして，学校生活や夜間勤務などの社会的制約により引き起こされる社会的時差ぼけが挙げられる。特に 10 〜 20 代の若者における社会的時差ぼけは深刻な問題である。メキシコにおける
1,068 名 の 医 学 生 の 学 校 生 活 に お け る ス ト レ ス（perceived academic stress：PAS）とクロノタイプの関係を調べた調査では，夜型タイプで PAS 重度の場合，顕著にうつ病との関連性が高くなることが26）
24）
明らかになった 。Punder ら は，平均 23.8 歳の若 者 に お い て 朝 型・ 夜 型 質 問 紙（morning‑eveningness quastionnaire：MEQ）が低い（夜型タイ プ ） と コ ル チ ゾ ル や 炎 症 マ ー カ ー で あ る C‑
reactive protein（CRP）の濃度が高くなることを見22）いだした 。概日リズムはストレスホルモンであるコルチゾルの発現を制御しており，コルチゾルも時計遺伝子のプロモーター領域に結合することで概日19）リズムを制御しうる 。夜型タイプのヒトは適した時間と社会的時間との乖離が大きいために，睡眠時間の減少やグルココルチコイドなどのホルモンの乱れなどから，ストレスが増加し気分障害になりやすいのではないかと考えられる。

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2．気分安定薬リチウム治療の有効性とクロノタイプ
古くからの気分安定薬である炭酸リチウムは，行動リズム周期の延長やうつ様行動の改善が認められることから，気分障害と概日リズムをつなぐヒント
18）になると考えられる 。また，リチウムは複数の時計関連因子をリン酸化することが知られる glycogensynthase kinase3β（GSK3β）の阻害薬でもある。
炭酸リチウム治療では，治療抵抗性を示す双極性障害患者も一定数存在し，リチウムの薬理学的効果
7）が異なる。岩橋ら は，日本人患者を用いた検討において GSK3β のハプロタイプ ‑50T/C 型では，Tアレルをもつ患者はリチウム治療が有効であると報7）告している 。しかしながら，C アレルをもつほうが治療に有効であるという報告もでており，人種間や調査方法により差があることが指摘されている。
また，炭酸リチウム治療を行った双極性障害患者
193 名に対し，リチウムレスポンダーとノンレスポンダーに分けてクロノタイプを調べたところ，リチウムレスポンダーは朝型タイプが多いことが明らかになった。また，これらの患者から線維芽細胞を採取し，概日周期を調べた結果においても，リチウムレスポンダーは周期が短く，ノンレスポンダーは15）長い 。さらに，炭酸リチウム治療を行った双極性障害患者では，朝型タイプが増加することも報告さ9）れた 。このようにクロノタイプの違いが薬物反応性にも影響する可能性が示されてきている。

3．朝型タイプを示す時計遺伝子変異マウスとストレス応答
筆者らは，定量的アッセイ系が確立し分子的基盤が明らかな概日リズムを切り口に，慢性ストレスを負荷したうつ病モデル動物やリチウム反応性を解析することで，うつ病などの気分障害への分子的アプいてリチウムによる概日リズムの周期の変化を解析したところ，GSK3β 欠損マウス由来の細胞ではリチウムによる周期の延長は認められなかった。これは GSK3β を介してリチウムが周期の延長にかかわっている可能性を示すものである。しかしながら，
GSK3β の阻害薬による薬理学的検討では，阻害薬の投与によりリズム周期が短くなることも報告され5）ている 。このことは GSK3β だけではなく，他のリチウム感受性の修飾因子の存在があり，周期の延長に影響している可能性が考えられる。
次に GSK3β にリン酸化される時計遺伝子を探索し，リチウムによる周期反応性の違いを検討することにより同定したリン酸化部位について，時計遺伝子の点変異マウスを作製した。この点変異マウスの活動リズムは，野生型マウスよりも有意な短周期を示し，各時計関連遺伝子の発現ピークも前進している朝型タイプであった。そこで慢性ストレスを実施したところ，野生型マウスに社会的敗北ストレスを負荷した場合にみられる自発運動量や社会性行動の低下，中央滞在時間を指標とした不安様行動の増加は，点変異マウスにおいて認められなかった。また学習性無力における電気ショックに対しても，点変異マウスは，回避行動までの時間が短縮しており，ストレスにレジリエンスをもつ可能性が示された。
以上の結果は，本マウスがヒトの朝型タイプと類似する概日リズムとストレスレジリエンスを呈し，概日リズムとうつ病などの気分障害が GSK3β によるリン酸化を介する可能性を示す。今後，気分障害における概日リズム表現型をもとに，気分障害のさらなる分子病態理解をめざしていきたい。
本論文に関連して開示すべき利益相反は存在しない。また，本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。
文献1 ）Almoosawi S, Vingeliene S, Gachon F, et al（2019）

ローチを行った。まず初めに，うつ様モデル動物である学習性無力ラット（leaned helplessness ラット：Chronotype：implications for epidemiologic studies

LH ラット）を作製し，その活動リズムの解析，リチウム投与による改善効果を検討した。その結果，LH ラットは活動周期が短くなり，リチウムによりうつ状態の改善が認められた。このことは，ヒトのNutr, 10（1）：30‑42.

朝型タイプのリチウムレスポンダーに類似した結果であると考えられる。また，この LH ラットから採取した細胞や視交叉上核（surprachiasmatic：SCN）
ではリン酸化 GSK3β の日内変動の消失が明らかになった。GSK3β 欠損マウス由来の線維芽細胞を用

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dences of polymorphism associated with circadiansystem and risk of pathologies：a review of the liter-■ ABSTRACT
The association between chronotypes and stress resilience；
the underlying potential mechanisms between these two phenomena

Atsuko Hayata‑Takano，Toru Takumi

1, 2）

3）

1） Molecular Research Center for Childrenʼs Mental Development, United Graduate School of Child Development, OsakaUniversity, Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University of Fukui2） Laboratory of Molecular Neuropharmacology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Osaka University3） Department of Physiology and Cell Biology, Kobe University School of Medicine, Kobe University
Circadian rhythms are the fundamental phenomena in almost all of the living organisms. In mammals, these rhythms areassociated with not only physiological systems and behaviors, but also mental health. Several disorders such as cancer,
metabolic syndrome and sleep disorders are known to be triggered by circadian dysfunctions. Understanding the circadian
responses and functions of these disorders probably contribute to development for therapeutic strategy. Recently, severalworks have indicated the relationship between chronotypes and mood disorders that morning person of chronotype istended to stress resilience. Therefore, recent attempt to analyse the chronobiological aspects of mood disorders and stressresponses is getting more attention.
In this review, we introduce the recent advances between mammalian circadian rhythms and mood disorders such as
stress, depression and bipolar disorders including our data that the mice with a clock ASPS variant are resilient to chronicstress.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 32（4）：174 ─ 178, 2021）