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News
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Letter
No.25-2
No.25-2

July, 2021
July,

Knockdown the Targets(P4参照)
1. 第26回学術集会は金沢で
2. 第17回トランスレーショナルリサーチ
ワークショップを開催します（2022年1月28日）

http://jamttc.umin.jp
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3. 2021年度研究奨励賞を募集します

日本がん分子標的治療学会
Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

目次

理事長就任のご挨拶 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2

理事長退任のご挨拶 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3

日本がん分子標的治療学会Information . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

第26回日本がん分子標的治療学会学術集会開催のお知らせ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

ニュース：承認された分子標的抗がん剤一覧 2021 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

第25回日本がん分子標的治療学会学術集会を終えて . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2020年度 鶴尾 隆賞を受賞して . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2020年度 研究奨励賞授与される . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
第25回日本がん分子標的治療学会学術集会報告
発表演題一覧 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
サマリー
基調講演 1

核酸医薬デリバリーのためのナノDDS設計 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

基調講演 2

細胞老化を標的としたがん治療の可能性 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Year in Review 1

したたかながんの生き残り戦略：治療抵抗性のメカニズム . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

Year in Review 2

有機化学が先導する抗体-薬物複合体開発 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Year in Review 3

がんリキッドバイオプシーの動向と展望 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Year in Review 4

COVID-19とがん . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

シンポジウム 1

ユビキチン創薬 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

シンポジウム 2

AI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

シンポジウム 3

免疫療法 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

シンポジウム 4

New Technology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

シンポジウム 5

核酸医薬品 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

教育講演 1

TGF-βファミリーを標的としたがん治療戦略 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

教育講演 2

保険診療で行われるがん遺伝子パネル検査とデータの利活用 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

教育講演 3

製薬企業における創薬研究とキャリアディベロップメント . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

RS教育講演 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

RS教育講演 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

ワークショップ 1

新規分子標的 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

ワークショップ 2

免疫療法・抗体療法 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

ワークショップ 3A 細胞死・細胞周期・DNA修復 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
ワークショップ 3B ゲノム・エピゲノム . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
ワークショップ 4A 分子診断・イメージング・バイオマーカー・その他 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
ワークショップ 4B がん代謝 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
ワークショップ 5A キナーゼ阻害剤 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
ワークショップ 5B 発がん機構・がん遺伝子・がん抑制遺伝子 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
ワークショップ 6A 耐性因子・感受性因子 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
ワークショップ 6B 増殖因子・サイトカイン . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
ワークショップ 7A 核酸医薬・DDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
ワークショップ 7B ケミカルバイオロジー . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
ワークショップ 8A 転移・浸潤 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101
ワークショップ 8B 希少がん . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .104
ワークショップ 9A 微小環境・血管新生・低酸素 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .106
ワークショップ 9B がん幹細胞・不均一性 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108
優秀演題賞

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110

設立趣意書（がん分子標的治療研究会） . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .131
日本がん分子標的治療学会

役員 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .132

日本がん分子標的治療学会

会則 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .135

会員状況

名誉会員：

（2021年6月28日現在） 個人会員：

学生会員：
法人会員：
合 計
July, 2021

21名
864名
113名
17社
1,261名（登録会員 263名）
日本がん分子標的治療学会

1

理事長就任のご挨拶
理事長

吉田

稔

理化学研究所環境資源科学研究センター
東京大学大学院農学生命科学研究科

本学会は1996年に鶴尾隆先生が中心となって創設されたがん分子標的治療研究会に始まり、2008年に日本がん分子標的治療学会となりました。研究会の発足からちょうど四半世紀を経て、当時はまだ夢物語と思われていた分子標的治療も今や広く展開される時代へと変化しました。本学会は初代理事長の鶴尾先生から曽根三郎先生、宮園浩平先生、長田裕之先生、そして中村祐輔先生へと引き継がれ、がんの分子標的治療の発展に大きく貢献してきました。その伝統を受け継ぎ、わが国が世界の分子標的治療の先頭を走るための環境を提供することが今後の学会の使命であると思います。そのためには、「連携と多様性」がとりわけ重要ではないかと考えております。
がんの分子標的治療とは、がん細胞のアキレス腱とも言えるがん細胞の増殖や生存にとって必須となる分子を発見し、それを狙い撃ちしてがんを撲滅する論理的な治療法のことです。これを実現し新しい
治療薬を医療の現場に届けるためには、新たな分子標的の発見だけでなく、それを特異的に阻害する方法論や医薬品として開発する戦略を含め、多くの研究者のチームワークが必要になります。すなわち、分子標的の発見から治療薬の実現に至るまでに横たわる幾つかの谷を超えるには、異分野連携が不可欠です。さらに臨床研究に進むには、企業連携も重要です。新しい分子標的は必ずしも酵素のようなdruggableなものとは限らず、undruggableな標的に対しては中分子、抗体、核酸など多様なモダリティを駆使した戦略が必要です。よって本学会の重要な役割の1つは、異分野連携の機会を戦略的に作ることによって、

Make undruggable druggableを実現することであると考えます。そのためには、より多くの分野の専門家や企業の参画が必要となります。本学会の法人会員数はここ数年、減少傾向にあります
が、今後は法人会員や企業所属の個人会員が魅力を感じるような取り組みを継続、強化する必要があります。
分子標的治療という研究分野はまさに成長期の真っただ中にあり、がん治療における重要性はこれか
らも益々大きくなっていくと考えられます。その発展のためには、専門分野の多様性だけでなく、構成員の多様性と若手研究者の育成も本学会の重要な役割です。多くの若手研究者、女性研究者、外国人研究者などが気兼ねなく参加できる開かれた学会としていく必要があるでしょう。
「連携と多様性」の重要性は、これまでの学会運営においても十分意識され、すでに多くの取り組みが進められてきました。今後はこれまでの取り組みを継承するとともに、皆様のお知恵をお借りしてこれをさらに進め、1つでも多くのがん分子標的治療薬が実現できるように、多くの知が結集する開かれた学会運営を目指して微力を尽くしたいと考えております。

令和3年6月（2021年）

2

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

理事長退任のご挨拶
前理事長

中村 祐輔

（公財）がん研究会 がんプレシジョン医療研究センター

2018年6月に日本がん分子標的治療学会の理事長に就任させていただきました。若手研究者の活性化、産学連携による日本発のがん分子標的治療薬の開発推進など、鶴尾隆先生の想いを受け継ぎ尽力したいと考えていました。様子を見ながら少しずつと考えていた矢先に、コロナの世界的な流行が起こり、1年半がたった今でも、われわれの日常生活は大きな影響を受けています。昨年の学会は、当初予定していた6月から10月に延期した上に、現地とオンラインのハイブリッド開催となり、今年の学会は完全なオンライン開催となりました。不測の事態に柔軟な対応をしていただき、学会員に最新の情報を届けるとともに、交流の場を作っていただいた西岡安彦会長（徳島大学）、内藤幹彦会長（東京大学）には会員を代表して改めてお礼を申し上げます。

さて、このようなコロナ感染拡大と長期間の自粛は、がん診療にも大きな影響を及ぼしています。昨
年4月の1回目の緊急事態宣言に際しては、がん検診が停止される事態となりました。その後の外来受診控えも重なり、新規にがんと診断された患者における進行がんの患者さんの割合が増えています。ワク
チン接種が進むと、コロナ流行前の日常生活を取り戻すことができるかもしれませんが、現在の状況を踏まえると、これからしばらくは、がんの5年生存率が悪化する可能性があります。

進行がんで見つかり、手術ができない患者さんにとっては薬物療法が重要となります。日本がん分子
標的治療学会の活躍こそが、このような患者さんに必要とされている状況です。新理事長の理化学研究所・吉田稔先生は分子標的治療薬開発に大きな貢献をされてこられた研究者であり、これからの3年間本学会を率いていかれるにはベストな方であると信じております。吉田先生を中心に、本学会から目に見えた成果があがることを願って、私の理事長退任の言葉とさせていただきます。

令和3年6月（2021年）

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

3日本がん分子標的治療学会
information

1．第26回日本がん分子標的治療学会学術集会は金沢で第26回日本がん分子標的治療学会学術集会は、2022年6月29日（水）〜7月1日（金）に矢野聖二会長のもと、石川県立音楽堂（金沢駅直結）を会場として開催されます（5頁参照）。

2．第17回トランスレーショナルリサーチワークショップを開催します
第17回TRワークショップ「次世代がん創薬としての中分子領域薬の開発フロンティア」を、実行委員長の片桐豊雅先生のもと、2022年1月28日（金）都市センターホテル（東京都千代田区）にて開催いたします。プログラム、参加申込等の詳細は順次ホームページに掲載いたします。

3．2021年度研究奨励賞を募集します
分子標的治療の研究分野において、優れた成果を挙げつつある若手研究者を対象とする研究奨励賞を募集します。詳細はホームページの募集要項にてご確認下さい。

4．ホームページをご利用下さい
当学会のホームページでは、今後の予定、過去の学術集会での演題一覧、入会申込書などご覧いただ
けます。ぜひご利用下さい。URL：http://jamttc.umin.jp/◆ 入会申込、年会費送付などのお問い合わせ◆日本がん分子標的治療学会事務局〒135-8550

東京都江東区有明3-8-31（公財）がん研究会がん化学療法センター内
TEL：03-3520-0111（内線：5418） FAX：03-3570-0484
E-mail：jamttc@jfcr.or.jp
ホームページ：http://jamttc.umin.jp＊入会申込書は学会ホームページからもダウンロードできます4

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

第26回日本がん分子標的治療学会学術集会のお知らせ
第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
会長 矢野 聖二金沢大学がん進展制御研究所腫瘍内科

第 26 回日本がん分子標的治療学会学術集会のお世話させていただきます金沢大学の矢野聖二でございます。伝統ある本学会の会長を仰せつかりましたこと、大変光栄に存じます。関係の諸先生方に心よりお礼申し上げます。
会期は来年、2022 年 6 月 29 日水曜日から 7 月 1 日金曜日の 3 日間です。会場は、JR 金沢駅直結の石川県立音楽堂を予定いたしております。かなり大きなホールを確保しておりますので、ある程度ソーシャル
ディスタンスは確保できるものと思っておりますが、新型コロナウイルス感染の状況により影響されるかもしれません。願わくはワクチン接種が全国民にいきわたり、感染が終息し、3 年ぶりに会員のみなさんが一堂に会した学術集会を開催できればと思っております。
今回のテーマは、「患者に届けるがん研究」とさせていただきました。本学会は創設以来基礎から臨床開発の初期の段階に主眼を置いておりますが、研究者が志しているのは「患者さんに薬を届けること」かと存じます。そうした熱い想いのこもった演題をたくさんお待ちしておりますので、奮ってご応募いただき、ぜひ金沢の地にお越しいただければと存じます。
これから 1 年後となりますが、どうぞよろしくお願いいたします。

第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
テ
会会事

開催要項（予定）

マ ： 患者に届けるがん研究期 ： 2022年6月29日（水）〜7月1日（金）場 ： 石川県立音楽堂（石川県金沢市昭和町20-1）
務 局 ： 金沢大学がん進展制御研究所腫瘍内科 内〒920-0934 石川県金沢市宝町13-1 TEL: 076-265-2794
演題募集期間 ： 2022年1月初旬〜2022年2月中旬

July, 2021

ー日本がん分子標的治療学会

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News
承認された分子標的抗がん剤一覧 2021
1980年代のヒトがん遺伝子やがん抑制遺伝子の発見により、がんが遺伝子疾患であることが証明され、これらの遺伝子の産物を標的とした抗がん剤の創薬が活発に進められてきました。1997年以降、その成果として、がん遺伝子産物などをターゲットとする分子標的治療薬が多数登場し、現在世界で139種の薬剤が承認されています。今や分子標的薬剤のファミリーは、抗がん剤の世界において、DNA作用薬、チューブリン作用薬、代謝拮抗剤などのクラシカルな化学療法剤ファミリーをはるかに凌ぐまでに成長しました。
次ページの表には、これまでに世界で承認されているがん分子標的治療薬をまとめました（2021 年 6 月
30 日時点）。本表にある 139 剤をモダリティーで分類すると、88 剤が低分子医薬品、46 剤が抗体医薬品（1剤の血管内皮細胞増殖因子（VEGF）受容体／IgG 抗体 Fc 融合タンパク質を含む）、5 剤が CAR-T 細胞療法薬となります。なお本表には、抗体以外のタンパク質・ペプチド医薬品、腫瘍溶解性ウイルス療法剤、内分泌療法剤、全トランス型レチノイン酸（ATRA）などのビタミン A 誘導体、サリドマイド系薬剤は含まれていません。またバイオシミラー、配合剤、剤型変更も含まれていません。
標的別に見ると、全139剤の55％に相当する77剤がキナーゼ活性を持つタンパク質を標的とします。この77剤のうち、12剤はモノクローナル抗体医薬品であり、Trastuzumab (2；表中の抗がん剤の番号を示す。以下同様)、Pertuzumab (37) 、Trastuzumab emtansine (44) 、 Trastuzumab deruxtecan (110) 、 Margetuximab(129)はHer2を、Cetuximab (11)とPanitumumab (17)、Necitumumab (68)、 Cetuximab saratolacan sodium(126)は上皮成長因子受容体（EGFR）を、Ramucirumab (50)はVEGF受容体（VEGFR）2を、Olaratumab(73)はPDGF受容体aを、Amivantamab (136)はEGFR/MET（二重特異性）を抗原とします。

残りの65剤は低分子性のキナーゼ酵素阻害剤です。65剤のうち、10剤（Sorafenib (14)、Sunitinib (15)、Pazopanib (24)、Vandetanib (29)、Axitinib (34)、Regorafenib (41)、Cabozantinib (42)、Nintedanib (57) 、Lenvatinib (61)、Midostaurin (78)）は多数のキナーゼに対して阻害作用をもつ

マルチターゲット型阻害剤です。
残りの55剤のうち、38剤はBcr-Abl、Kit、EGFR、Her2、ALK、JAK、Btk、FLT3、NTRK、
FGFR、CSF1R、PDGFRA、MET、RET、VEGFRなどのチロシンキナーゼ活性を持つがん遺伝子産物を標的とするチロシンキナーゼ阻害剤です（Imatinib (5)、Gefitinib (8)、Erlotinib (12)、Dasatinib (16)、
Lapatinib (20)、Nilotinib (22)、Crizotinib (32)、Ruxolitinib (33)、Bosutinib (40)、Ponatinib (43)、Afatinib (47)、
Ibrutinib (49) 、Ceritinib (51) 、Alectinib (54) 、Osimertinib (66) 、 Brigatinib (79) 、Neratinib (81) 、
Acalabrutinib (88)、Gilteritinib (93)、 Lorlatinib (94)、Dacomitinib (96)、 Larotrectinib (100)、 Erdafitinib (101)、
Quizartinib (102) 、 Entrectinib (103)、 Pexidartinib (107) 、Zanubrutinib (108) 、Avapritinib (111) 、Tirabrutinib (113)、Tepotinib (114)、Tucatinib (117)、Pemigatinib (118)、Capmatinib (120)、Selpercatinib(121)、Ripretinib (122)、Pralsetinib (127)、Tivozanib (132)、Infigratinib (138)）。

残る17剤のうち、12剤はセリン・スレオニンキナーゼ阻害剤であり、Temsirolimus (21)、Everolimus(23) はmTORを、Vemurafenib (30) 、Dabrafenib (45)、 Encorafenib (89) はBRAF（V600E変異）を、Trametinib (46)、Cobimetinib (65)、 Binimetinib (90) 、Selumetinib (116)はMEKを、Palbociclib (60) 、Ribociclib (75) 、Abemaciclib (86)はCDK4/6を標的とします。
残る5剤のIdelalisib (55)、Copanlisib (85)、Duvelisib (95) 、Alpelisib (104) 、Umbralisib (130)はリン脂質キナーゼであるPhosphoinositide 3-kinase (PI3K)を標的とします。
6

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

全139剤の承認薬のうちキナーゼ標的薬以外の残り45％に相当する62剤のうち、33剤はモノクローナル
抗体医薬品です。それらの抗原を見てみると、Tafasitamab-cxix/Monjuvi (124) 、Loncastuximab tesirinelpyl (134)はCD19を、Rituximab (1)、Ibritumomab tiuxetan (6)、Tositumomab (7)、Ofatumumab (25)、
Obinutuzumab (48)はCD20を、Inotuzumab ozogamicin (83)、 Moxetumomab pasudotox-tdfk (92)はCD22
を、Brentuximab vedotin (31)はCD30を、Gemtuzumab ozogamicin (3)はCD33を、 Daratumumab (67) 、Isatuximab (115)はCD38を、Alemtuzumab (4)はCD52を、Polatuzumab vedotin-piiq (105)はCD79bを、Bevacizumab (10) は VEGFを 、 Denosumab (27) は RANKLを 、 Ipilimumab (28) は CTLA-4を 、Mogamulizumab (36) はCCR4を、Nivolumab (53)、 Pembrolizumab (56)、 Cemiplimab-rwlc (97) 、
Dostarlimab (135) はPD-1を、Atezolizumab (72) 、Avelumab (76) 、Durvalumab (80) はPD-L1を、Dinutuximab (63) 、Naxitamab (128)はGD2を、Elotuzumab (69) はSLAMF7を、Enfortumab vedotin-ejfv(109) はNectin-4を、Sacituzumab govitecan-hziy (119)はTROP2を、Belantamab mafodotin-blmf (125)はBCMAを、Blinatumomab (58)はCD19/CD3（二重特異性）を抗原とします。
また残りの29剤のうち1剤はVEGF受容体／IgG抗体Fc融合タンパク質医薬品であるZiv-aflibercept (39)です。その他の28剤のうち23剤は低分子医薬品です。そのうち、10剤はエピゲノム薬であり、DNAメチ
ルトランスフェラーゼ (DNMT)阻害剤のAzacitidine (13)、Decitabine (19)、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤のVorinostat (18)、Romidepsin (26)、Belinostat (52)、Panobinostat (62) 、Tucidinostat (139)、
IDH2阻害剤のEnasidenib (82)、 IDH1阻害剤のIvosidenib (91) 、EZH2阻害剤のTazemetostat (112)です。低分子医薬品のその他の13剤は、プロテアソーム阻害剤のBortezomib (9)、Carfilzomib (38)、Ixazomib (70)、
Hedgehogシグナル伝達経路のSmoothened阻害剤のVismodegib (35)、 Sonidegib (64)、Glasdegib (99)、poly(ADP-ribose) polymerase（PARP）阻害剤のOlaparib (59) 、Rucaparib (74)、 Niraparib (77)、Talazoparib (98)、Bcl-2阻害剤のVenetoclax (71) 、選択的核外輸送タンパク質（XPO1）阻害剤のSelinexor(106) 、KRAS阻害剤のSotorasib (137)です。

抗 体 医 薬 品 、 低 分 子 医 薬 品 以 外 の 残 る 5剤 は CAR-T細 胞 療 法 薬 で あ り 、 CD19を 抗 原 と す る
Tisagenlecleucel (84)、Axicabtagene ciloleucel (87) 、Brexucabtagene autoleucel (123) 、Lisocabtagene
maraleucel (131)、BCMAを抗原とするIdecabtagene vicleucel (133) です。
なお前回のNews Letter（No.25-1）のご報告（2021年2月）以降、Tivozanib (132)、Idecabtagene
vicleucel (133)、Loncastuximab tesirine-lpyl (134)、Dostarlimab (135)、Amivantamab (136)、Sotorasib (137)、
Infigratinib (138)、Tucidinostat (139)の8剤が新たに承認されています。
報告者：長浜バイオ大学・バイオサイエンス学部
水上民夫（本学会評議員）

これまでに承認された主要ながん分子標的治療薬（2021 年 6 月 30 日時点）
一般名 / 商品名

標的分子

適応がん種

米国承認年 日本承認年

1 Rituximab/Rituxan *1

CD20

B 細胞性非ホジキンリンパ腫 , MCL, CLL

1997

2001

2 Trastuzumab/Herceptin *1

Her2 **

Her2 陽性乳がん , 胃がん

1998

2001

3 Gemtuzumab ozogamicin/Mylotarg *2 CD33

再発・難治性 AML

2000

2005

4 Alemtuzumab/Campath *1

CD52

CLL

2001

2014

5 Imatinib/Gleevec

Bcr-Abl/Kit **CML, GIST, Ph+ALL

2001

2001

6 Ibritumomab tiuxetan/Zevalin *3

CD20

B 細胞性非ホジキンリンパ腫 , MCL

2002

2008

7 Tositumomab/Bexxar *3

CD20

再発・難治性非ホジキンリンパ腫

2003

未開発

8 Geﬁtinib/Iressa

EGFR **

非小細胞肺がん（EGFR 遺伝子変異陽性）

2003

2002

9 Bortezomib/Velcade

Proteasome

多発性骨髄腫 , MCL

2003

2006

10 Bevacizumab/Avastin *1

VEGF

大腸がん , 非小細胞肺がん , 乳がん , グリオブラストーマ ,腎細胞がん , 卵巣がん , 悪性神経膠腫 , 子宮頸がん , 肝細胞がん

2004

2007

11 Cetuximab/Erbitux *1

EGFR **

大腸がん , 頭頸部がん

2004

2008

12 Erlotinib/Tarceva

EGFR **

非小細胞肺がん（EGFR/exon19del, L858R）, 膵がん

2004

2007

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

7一般名 / 商品名

標的分子

適応がん種

米国承認年 日本承認年

13 Azacitidine/Vidaza

DNMT

骨髄異形成症候群 , AML

2004

14 Sorafenib/Nexavar

Multi-kinases **腎細胞がん , 肝細胞がん , 甲状腺がん

2005

2011
2008

15 Sunitinib/Sutent

Multi-kinases **GIST, 腎細胞がん , NET

2006

2008

16 Dasatinib/Sprycel

Bcr-Abl/Src **CML, Ph+ALL

2006

2009

17 Panitumumab/Vectibix *1

EGFR **

大腸がん

2006

2010

18 Vorinostat/Zolinza

HDAC

CTCL

2006

2011

19 Decitabine/Dacogen

DNMT

骨髄異形成症候群2006

Phase 120 Lapatinib/Tykerb

EGFR/Her2 **Her2 陽性乳がん

2007

2009

21 Temsirolimus/Torisel

mTOR **

腎細胞がん

2007

2010

22 Nilotinib/Tasigna

Bcr-Abl **

CML

2007

2009

23 Everolimus/Aﬁnitor

mTOR **

腎細胞がん , SEGA, NET, 乳がん , 腎血管筋脂肪腫 ,結節性硬化症20092010

24 Pazopanib/Votrient

Multi-kinases **腎細胞がん , 悪性軟部腫瘍

2009

2012

25 Ofatumumab/Arzerra *1

CD20

CLL

2009

2013

26 Romidepsin/Istodax

HDAC

CTCL, PTCL

2009

2017

27 Denosumab/Ranmark *1

RANKL

多発性骨髄腫による骨病変及び固形がん骨転移による骨病変 ,
骨巨細胞腫

2010

2012

28 Ipilimumab/Yervoy *1

CTLA-4

メラノーマ , 大腸がん（MSI-H/dMMR）, 悪性胸膜中皮腫

2011

2015

29 Vandetanib/Caprelsa

Multi-kinases **甲状腺髄様がん

2011

2015

30 Vemurafenib/Zelboraf

BRAF(V600E) **メラノーマ（BRAF/V600E）, ECD

2011

2014

31 Brentuximab vedotin/Adcetris *2

CD30

再発・難治性ホジキンリンパ腫 , 未分化大細胞リンパ腫 ,
PTCL

2011

2014

32 Crizotinib/Xalkori

ALK/ROS1 **非小細胞肺がん（ALK/ROS1）, ALCL（ALK 陽性）

2011

2012

33 Ruxolitinib/Jakaﬁ

JAK **

骨髄線維症

2011

2014

34 Axitinib/Inlyta

Multi-kinases **

腎細胞がん

2012

2012

35 Vismodegib/Erivedge

Smoothened

基底細胞がん2012

未開発

36 Mogamulizumab/Poteligeo *1

CCR4

ATL, PTCL, CTCL

2018

2012

37 Pertuzumab/Perjeta *1

Her2 **

Her2 陽性乳がん

2012

2013

38 Carﬁlzomib/Kyprolis

Proteasome

多発性骨髄腫

2012

2016

VEGF

大腸がん

2012

2017

40 Bosutinib/Bosulif

Bcr-Abl/Src **

CML

2012

2014

41 Regorafenib/Stivarga

Multi-kinases **大腸がん , GIST, 肝細胞がん

2012

2013

42 Cabozantinib/Cometriq

Multi-kinases **甲状腺髄様がん , 腎細胞がん , 肝細胞がん

2012

2020

43 Ponatinib/Iclusig

Bcr-Abl(T315I) **CML, Ph+ALL

2012

2016

44 Trastuzumab emtansine/ Kadcyla *2

Her2 **

Her2 陽性乳がん

2013

2013

45 Dabrafenib/Taﬁnlar

BRAF(V600E) **メラノーマ（BRAF/V600E）, 甲状腺未分化がん（BRAF/V600E） 20132016

46 Trametinib/Mekinist

MEK **

メラノーマ（BRAF/V600E/K）非小細胞肺がん , 甲状腺未分化がん（BRAF/V600E）

2013

2016

47 Afatinib/Gilotrif

EGFR/Her2 **非小細胞肺がん（EGFR /exon19del, L858R）

2013

2014

48 Obinutuzumab/Gazyva *1

CD20

CLL, FL

2013

2018

49 Ibrutinib/Imbruvica

Btk **

MCL, CLL, WM, SLL

2013

2016

50 Ramucirumab/Cyramza *1

VEGFR2 **胃腺がん及び胃食道接合部腺がん , 非小細胞肺がん ,大腸がん , 肝細胞がん

2014

2015

51 Ceritinib/Zykadia

ALK **

非小細胞肺がん（ALK fusion gene）

2014

2016

52 Belinostat/Beleodaq

HDAC

PTCL

2014

未開発

53 Nivolumab/Opdivo *1

PD-1

メラノーマ , 非小細胞肺がん , 腎細胞がん , 古典的ホジキンリンパ腫 , 頭頸部がん , 尿路上皮がん , 大腸がん（MSI-H/dMMR）,
胃がん , 肝細胞がん , 小細胞肺がん , 悪性胸膜中皮腫 , 食道腺がん

2014

2014

54 Alectinib/Alecensa

ALK **

非小細胞肺がん（ALK fusion gene）, ALCL

2015

2014

55 Idelalisib/Zydelig

PI3K **

CLL, FL, SLL

2014

Phase 156 Pembrolizumab/Keytruda*1

PD-1

メラノーマ , 非小細胞肺がん , 頭頸部がん , 古典的ホジキンリン
パ腫 , MSI-H/dMMR/TMB H 固形がん , 尿路上皮がん , 胃がん ,子宮頸がん , PMBCL, 肝細胞がん , 腎細胞がん , 食道がん ,子宮内膜がん , 皮膚がん , トリプルネガティブ乳がん

2014

2016

57 Nintedanib/Vargatef

Multi-kinases **非小細胞肺がん

2014

2015

39

8

Ziv-aﬂibercept/Zaltrap *4

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

一般名 / 商品名

適応がん種

米国承認年 日本承認年

CD19/CD3

Ph-ALL2014

2018

59 Olaparib/Lynparza

PARP

卵巣がん・膵臓がん (BRCA 遺伝子変異陽性 ),前立腺がん (HRR 遺伝子変異陽性 )

2014

2018

60 Palbociclib/Ibrance

CDK4/6 **HR 陽性 HER2 陰性乳がん

2015

2017

61 Lenvatinib/Lenvima

Multi-kinases **甲状腺がん , 腎細胞がん , 子宮内膜がん , 胸腺がん

2015

2015

58 Blinatumomab/Blincyto *5

標的分子

62 Panobinostat/Farydak

HDAC

多発性骨髄腫2015

2015

63 Dinutuximab/Unituxin *1

GD2

神経芽腫

2015

2021

64 Sonidegib/Odomzo

Smoothened

基底細胞がん2015

未開発

65 Cobimetinib/Cotellic

MEK **

メラノーマ（BRAF/V600E/K）

2015

Phase 166 Osimertinib/Tagrisso

EGFR **

非小細胞肺がん（EGFR 遺伝子変異陽性）

2015

2016

CD38

多発性骨髄腫2015

2017

EGFR **

非小細胞肺がん

2015

2019

67

Daratumumab/Darzalex *1

68 Necitumumab/Portrazza *1
69 Elotuzumab/Empliciti *1

SLAMF7

多発性骨髄腫2015

2016

70 Ixazomib/NinlaroProteasome

多発性骨髄腫2015

2017

71 Venetoclax/Venclexta

Bcl-2(BH3 mimetic) CLL, SLL, AML

2016

2019

72 Atezolizumab/Tecentriq *1

PD-L1

尿路上皮がん , 非小細胞肺がん , 乳がん , 小細胞肺がん ,肝細胞がん , メラノーマ

2016

2018

73 Olaratumab/Lartruvo *1

PDGFR- α **軟部組織肉腫2016

開発中止

74 Rucaparib/Rubraca

PARP

卵巣がん (BRCA 遺伝子変異陽性 ), 前立腺がん (BRCA 遺伝子
変異陽性 )

2016

Phase 375 Ribociclib/Kisqali

CDK4/6 **HR 陽性 HER2 陰性乳がん

2017

開発中止

76 Avelumab/Bavencio *1

PD-L1

メルケル細胞がん , 尿路上皮がん , 腎細胞がん

2017

2017

77 Niraparib/Zejula

PARP

卵巣がん、卵管がん、腹膜原発がん

2017

2020

78 Midostaurin/Rydapt

FLT3 **

AML, 全身性肥満細胞症（FLT3 遺伝子変異陽性）

2017

Phase 279 Brigatinib/Alunbrig

ALK **

非小細胞肺がん（ALK fusion gene）

2017

2021

80 Durvalumab/Imﬁnzi *1

PD-L1

尿路上皮がん , 非小細胞肺癌がん , 小細胞肺がん

2017

2018

81 Neratinib/Nerlynx

Her2 **

Her2 高発現及び増幅乳がん

2017

Phase 282 Enasidenib/Idhifa

IDH2

AML（IDH2 遺伝子変異陽性）

2017

未開発

83 Inotuzumab ozogamicin/Besponsa *2

CD22

再発・難治性 ALL

2017

2018

CD19/TCR

ALL, 大細胞型 B 細胞性リンパ腫

2017

2019

85 Copanlisib/Aliqopa

PI3K **

FL

2017

Phase 386 Abemaciclib/Verzenio

CDK4/6 **HR 陽性 HER2 陰性乳がん

2017

2018

87 Axicabtagene ciloleucel/Yescarta ***CD19/TCR

大細胞型 B 細胞性リンパ腫 , FL

2017

2021

88 Acalabrutinib/Calquence

Btk **

MCL, CLL, SLL

2017

2021

89 Encorafenib/Braftovi

BRAF(V600E) **メラノーマ（BRAF/V600E/K）, 大腸がん（BRAF/V600E）

2018

2018

90 Binimetinib/Mektovi

MEK **

メラノーマ（BRAF/V600E/K）

2018

2018

91 Ivosidenib/ Tibsovo

IDH1

AML（IDH1 遺伝子変異陽性）

2018

未開発

Moxetumomab pasudotox-tdfk/
92
Lumoxiti *2

CD22

再発・難治性有毛細胞白血病

2018

未開発

93 Gilteritinib/Xospata

2018

84

Tisagenlecleucel/Kymriah***

FLT3 **AML（FLT3 遺伝子変異陽性）

2018

94 Lorlatinib/Lorbrena

ALK **

非小細胞肺がん（ALK fusion gene）

2018

2018

95 Duvelisib/Copiktra

PI3K δ /PI3K γ ** FL, CLL, SLL

2018

Phase 2

96 Dacomitinib/Vizimpro

EGFR **

非小細胞肺がん（EGFR /exon19del, L858R）

2018

2019

97 Cemiplimab-rwlc /Libtayo *1

PD-1

皮膚がん , 基底細胞がん , 非小細胞肺がん

2018

Phase 398 Talazoparib/Talzenna

PARP

局所進行乳・転移乳がん (BRCA 遺伝子変異陽性かつ HER2
陰性 )

2018

Phase 399 Glasdegib/Daurismo

Smoothened

AML

2018

Phase 3100 Larotrectinib/Vitrakvi

NTRK **

固形がん（NTRK fusion gene）

2018

2021

101 Erdaﬁtinib/Balversa

FGFR3/2 **尿路上皮がん2019

Phase 3102 Quizartinib/Vanﬂyta

FLT3 **AML（FLT3 遺伝子変異陽性）

申請

2019

103 Entrectinib/Rozlytrek

NTRK **

固形がん（NTRK fusion gene）,
非小細胞肺がん（ROS1 fusion gene）

2019

2019

104 Alpelisib/ Piqray

PI3KCA **HR 陽性 HER2 陰性乳がん

2019

申請

105 Polatuzumab vedotin-piiq/Polivy *2

CD79b

DLBCL

2019

2021

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

9一般名 / 商品名

標的分子

適応がん種
多発性骨髄腫 ,DLBCL

米国承認年 日本承認年

106 Selinexor/Xpovio

XPO1

2019

開発中止

107 Pexidartinib/Turalio

CSF1R/Kit/FLT3 ** 腱滑膜巨細胞腫

2019

未開発

108 Zanubrutinib/Brukinsa

Btk **

MCL

2019

Phase
1/2

109 Enfortumab vedotin-ejfv/Padcev *2

Nectin-4尿路上皮がん2019

Phase 3

110 Trastuzumab deruxtecan/Enhertu *2

Her2 **

Her2 陽性乳がん ,Her2 陽性胃がん

2019

2020

111 Avapritinib/Ayvakit

PDGFRA/Kit **GIST（PDGFRA 遺伝子変異陽性）

2020

未開発

112 Tazemetostat/Tazverik

EZH2

類上皮肉腫 ,FL

2020

2021

113 Tirabrutinib/Velexbru

Btk **

中枢神経系原発リンパ腫

Phase 1

2020

114 Tepotinib/Tepmetko

MET **

非小細胞肺がん（MET エクソン 14 スキッピング変異陽性）

2021

2020

115 Isatuximab/Sarclisa *1

CD38

多発性骨髄腫2020

2020

116 Selumetinib/Koselugo

MEK **

神経線維腫症 I 型

2020

Phase 1

117 Tucatinib/Tukysa

Her2 **

Her2 陽性乳がん

2020

Phase 3

118 Pemigatinib/Pemazyre

FGFR2 **

胆管がん（FGFR2 融合遺伝子陽性）

2020

2021

Sacituzumab govitecan-hziy/
119
Trodelvytm *2

TROP2 **

トリプルネガティブ乳がん , 尿路上皮がん

2020

未開発

120 Capmatinib/Tabrectatm

MET **

非小細胞肺がん（MET エクソン 14 スキッピング変異陽性）

2020

2020

121 Selpercatinib/Retevmo

RET **

非小細胞肺がん、甲状腺がん（RET 遺伝子変異陽性 )2020

Phase 3

122 Ripretinib/Qinlock

Kit/PDGFRA **

GIST

2020

未開発

CD19/TCR

MCL

2020

未開発

124 Tafasitamab-cxix/Monjuvi *1

CD19

DLBCL

2020

Phase 1

Belantamab mafodotin-blmf/
125
Blenrep *2

BCMA

多発性骨髄腫

2020

Phase 3

EGFR**

頭頸部がん

Phase 3

2020

127 Pralsetinib/Gavreto

RET **

非小細胞肺がん , 甲状腺がん（RET 融合遺伝子陽性 )

2020

未開発

128 Naxitamab/Danyelza*1

GD2

神経芽腫

2021

未開発

129 Margetuximab/Margenza*1

Her2 **

Her2 陽性乳がん

2021

未開発

130 Umbralisib /Ukoniq

PI3K δ /CK1 ε ** MZL , FL

2021

未開発

131 Lisocabtagene maraleucel/Breyanzi ***CD19/TCRDLBCL , FL

2021

2021

132 Tivozanib/Fotivda

VEGFR **

腎細胞がん

2021

未開発

133 Idecabtagene vicleucel/Abecma ***BCMA/TCR

多発性骨髄腫2021

申請

134 Loncastuximab tesirine-lpyl/Zynlonta *2 CD19

DLBCL

2021

未開発

135 Dostarlimab/Jemperli *1

PD-1

子宮内膜がん（dMMR）

2021

未開発

136 Amivantamab/Rybrevant *5

EGFR/MET

非小細胞肺がん（EGFR エクソン 20 挿入変異陽性）

2021

Phase 3137 Sotorasib/Lumakras

KRAS

非小細胞肺がん（KRAS G12C 変異陽性）

2021

申請

138 Inﬁgratinib/Truseltiq

FGFR1-3 **胆管がん（FGFR2 融合遺伝子陽性）

2021

未開発

139 Tucidinostat/Hiyasta

HDAC

ATL

Phase
1/2

2021

123

126

Brexucabtagene autoleucel/
Tecartus ***Cetuximab saratolacan sodium/
Akalux *2*1 非修飾抗体、*2 抗体薬物複合体、*3 放射性物質標識抗体、*4 VEGF 受容体／ IgG 抗体 Fc 融合タンパク質、*5 二重特異性を有する抗体** キナーゼ標的、*** キメラ抗原受容体発現 T 細胞療法薬（CAR-T）

10

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

第25回日本がん分子標的治療学会学術集会を終えて第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
会長

内藤 幹彦

東京大学大学院薬学系研究科
タンパク質分解創薬研究室

第25回日本がん分子標的治療学会学術集会長を務めさせて頂きました、東京大学大学院薬学系研究科
タンパク質分解創薬研究室の内藤幹彦です。今回の学術集会は5月26日〜28日の3日間オンラインでの開催となりましたが、367名のご参加を頂き大きなトラブルもなく無事終えることができました。学会関係者の皆様、スポンサー企業の皆様を始め学術集会開催にご協力頂きました全ての皆様に心より感謝申し上げます。
COVID-19による活動制限の先行きが見通せない中、第25回学術集会はハイブリッド方式で開催された第24回学術集会（西岡安彦会長）を参考に、お茶の水ソラシティカンファレンスセンターでの開催をめざして準備を進めてまいりました。しかしながら3月になって首都圏などで第4波のCOVID-19拡大が避けられない状況となり、急遽オンライン開催へと変更いたしました。直前になっての開催方式の変更で準備作業は大変慌ただしいものとなり、連絡の遅れ等でご心配ご迷惑をおかけした事と思います。担当責任者として不行き届きを深くお詫び申し上げます。
学術集会のプログラムについてですが、メインテーマは「Knockdown the Targets」でした。タンパ
ク質分解技術、核酸医薬品など標的タンパク質の発現量を制御する技術が実用化段階に入り、近年これらの技術を利用した創薬研究が急速に進んでいます。基調講演では、核酸医薬品の臨床応用で重要な
DDS技術について片岡一則先生にご紹介頂き、また細胞老化のメカニズムとSenolysis誘導PROTACなどのご研究を原英二先生からご発表頂きました。シンポジウムでも創薬の新技術についての研究を重点的に取り上げ、最新の研究成果をご発表頂きました。教育講演、Year in Reviewではそれぞれの分野のオピニオンリーダーの先生方にご講演頂き、さらに医薬品の品質管理や安全性についての体系的な理解を深めて頂くために、一連のレギュラトリーサイエンス教育講演を企画しました。一般演題は全てワークショップでの口演とし、若手研究者の優れた発表21題を優秀演題賞として表彰いたしました。
基調講演、総会、鶴尾隆賞受賞講演以外は最大3チャンネルでの同時進行となりましたが、各チャンネ
ルとも常時数十名から100名以上の参加者にご視聴頂きました。また学術集会終了後に7月末までオンデ
マンド配信期間を設け、聞き逃した講演を視聴できるようにしました。オンライン開催ということもあり、通常の学術集会のようにFace to faceで語り合うことは叶いませんでしたが、プログラムに関しては「大変勉強になりました」等の声を少なからず聞くことができ安堵しています。
変異株の出現でCOVID-19の終息は楽観できませんが、ワクチン接種が進んできたことは今後に向けての明るい材料となっています。来年の第26回学術集会（矢野聖二会長）では、会員の皆様が現地会場で気兼ねなく参加できる3年ぶりの学術集会となることを心から願っています。
最後になりましたが、日本がん分子標的治療学会の発展と本学会会員の皆様のご健康をお祈り申し上げ、第25回学術集会の報告とさせて頂きます。

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

112020年度 鶴尾 隆賞

2020年度鶴尾隆賞を受賞して近畿大学医学部ゲノム生物学教室

西尾 和人
この度は、栄誉ある 2020 年度鶴尾隆賞を賜り、学会関係者の皆様並びに多くの共同研究者の皆様に心より感謝申し上げます。受賞課題は「がん分子標的薬バイオマーカー研究の精密化医療への応用」であり、これまでの研究成果も多くの共同研究者のご努力と共に成し得たものであり、改めて深謝申し上げます。また、臨床検体を用いた研究も多数ご一緒させていただきました。ご提供いただいた患者様、ご家族にも厚く御礼申しあげます。
国立がんセンター研究所で西條長宏先生のご指導の下、研究を始めた当初、phorbol ester, okadaic
acid等のtumor promoterを藤木博太先生からご供与いただき、がん細胞に暴露すると増殖が抑制される
ことから、細胞外シグナルによるがん細胞の増殖抑制に興味を持ち、基礎的研究を始めました。TPA耐性細胞やオカダ酸耐性細胞を作成するなどの曲折を経て、鶴尾先生が提唱されたがん分子標的薬と本学会（当時は研究会）に憧れ、本学会で発表することを目標に研究を行ってきました。その中で、gefitinibと出会い、PC-9細胞のEGFR欠失変異の意義を見誤るなど、多くの「しくじり」を繰り返しました。それにもかからわらず、学会の先生方から変わらず暖かいご指導をいただき、研究を続けることができました。基礎研究を続ける過程で、臨床に還元するためのトランスレーショナルリサーチには、臨床検体を用いたバイオマーカー研究が必要であることを学び、現在の研究へと繋がっています。
近畿大学に移りましてからは、多くの臨床試験グループとの共同研究を行う機会を頂戴し、真のトラ
ンスレーショナルリサーチの実現に向けて、現在も研究を継続中です。中でも、原発不明がんの研究においては、マイクロアレイを用いた原発臓器特定アルゴリズムに基づいた層別化医療を試みる臨床試験
から、蓄積した遺伝子発現データベースを用いたPD-L１発現上昇の発見を経て、原発不明がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の臨床試験の実施へと繋がったことは、目指すべきトランスレーショナル
リサーチ像を少しは体現できつつあるような感じを抱いています。
鶴尾先生からいただいた「良いくすりをつくってください。」とのお言葉を胸に、今後一層の精進を重ねると共に、真のアカデミアからの創薬に向けて、少しでも若手研究者の研究のお役にたてることを探して参ります。今後共、ご指導、ご鞭撻を賜りますようお願い申し上げます。この度は、大変栄誉ある鶴尾隆賞を賜り本当に有難うございました。

12

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

2020年度研究奨励賞授与される2020年度研究奨励賞の選考について
2020年度

研究奨励賞選考審査委員会

内藤 幹彦
東京大学大学院薬学系研究科
タンパク質分解創薬研究室

2020年度（令和2年度）は若手研究者6名から応募があり、日本がん分子標的治療学会研究奨励賞に関する申し合わせに従って研究奨励賞等選考審査委員会で審査を行いました。その結果、佐藤和秀先生（名古屋大学高等研究院・医学系研究科病態内科呼吸器内科学講座）「近赤外光線免疫療法の機序解明と応用開発研究」、高木聡先生（公益財団法人がん研究会）「血小板を介したがん転移促進機構の解明と新規がん転移阻害剤の開発」の2名が選考されました。いずれも本学会の研究奨励賞に相応しく、選考
審査委員会では学術的価値の高い研究成果であると評価されました。
研究奨励賞は、「すぐれた研究業績を発表した本学会会員若干名に対して」授与するとされており、
例年1〜3名が選考されています。2020年度は佐藤和秀先生、高木聡先生が高い評価を受け、他の応募者との差があったことから両名が受賞候補者となり、理事会、評議員会での承認を経て正式に奨励賞受賞者に決定しました。
これから応募を検討している若手研究者にお願いです。日本がん分子標的治療学会奨励賞は、原則として本学会会員が日本国内で行った研究で学術集会において発表したものを受賞候補業績の範囲としています。応募資格のある若手研究者におかれましては、優れた研究成果を挙げることはもちろんですが、その成果を学術集会で積極的に発表する事を心がけて頂ければ幸いです。

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

13日本がん分子標的治療学会研究奨励賞受賞

2020年度日本がん分子標的治療学会研究奨励賞を受賞して名古屋大学高等研究院・医学系研究科病態内科呼吸器内科学講座

佐藤 和秀

この度は「がん分子標的治療学会研究奨励賞」を賜り、誠にありがとうございます。理事長の中村祐輔先生、学術集会会長の内藤幹彦先生、選考委員の先生方に心から感謝・御礼を申し上げます。このような栄誉ある賞をいただきまして、大変光栄に存じますとともに、改めて身が引き締まる思いです。受賞テーマは「近赤外光線免疫療法の機序解明と応用開発研究」です。がん治療における新たなモダリテ
ィとして注目される近赤外光線免疫療法の機序解明を行うことで、従来の細胞死と異なる新しい光誘導
細胞死概念を証明することができ、実装とさらなる応用開発につながっている貢献を評価いただいたものと思っており、今後も引き続き頑張っていきたいと思います。
私はがん治療に貢献したいと思い医師になるために名古屋大学医学部医学科に入学し、学部3年時代の基礎研究配属先には貝淵弘三教授（現、藤田医科大学総合医科学研究所所長）が就任したばかりの薬理学講座(分子薬理学)を偶然にも選択し、当時としては最先端の分子生物学、細胞生物学を学びました。上皮の細胞間接着シグナルを中心に研究し、研究の世界の奥深さと厳しさ、さらには正しいサイエンスの進め方の基礎を学びました。研究は大変でしたが、論理的な思考と実験による新しい発見に楽しさを経験し、結局卒業まで授業そっちのけで通いました。私のサイエンスの基礎はこのときの経験がなければ培われなかったと思います。
医学部卒業後は、市中病院で3年間の初期・後期研修を行った後に貝淵先生のお誘いもあり、名古屋大学大学院医学系研究科の博士課程に臨床講座（呼吸器内科）と基礎講座（分子薬理学）の両方に所属できる研究科長直属大学院コースを選択し、学部生時代の上皮の細胞間接着のシグナルと上皮間葉移行・癌化メカニズムの解明を目指して博士課程研究を行いました。上司の適切な指導のおかげで博士課程を短縮修了できましたが、臨床講座からお礼奉公の帰局後赴任の指示があり、再び市中病院に赴任をいたしました。当時は肺がん診療に低分子標的治療が導入され数年が経った頃で、低分子標的治療は画期的ではありましたが、残念ながら1年程度で再発してしまい、その対策が急務となっておりました。
市中病院で呼吸器内科医師・腫瘍内科医師としてがん患者さんの治療に寄り添い、何十人もの患者さんを治療しましたが、残念ながら再発悪化し、完治までは程遠い状況に新しい治療を開発・研究したいとの思いが日々募りました。がん治療を改善するために貢献したいと考え、新しいがん治療法を開発研究していた米国立衛生研究所・米国立がんセンターの分子イメージング部門の小林久隆先生の元での研究を希望し、日本学術振興会の海外特別研究員に無事に採択され、渡米しました。私の分子生物学のベースとは異なった多分野融合研究をされていた小林先生に学際的研究の楽しさと奥深さを教えていただ
き、様々な角度からがんを俯瞰的に捉える大切さと、治療に結びつく治療法開発の醍醐味を経験しました。米国留学で得た様々な経験が、基礎研究ベースの臨床家であった私にさらなる飛躍をもたらしてく

14Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

れたと感じております。
本受賞のテーマであり、当時はまだ良くわかっていなかった近赤外光線免疫療法の機序解明にとりかかり、途中で帰国しましたが、その後も日本で研究を継続しました。大学病院の臨床診療業務の合間を縫って、京都の島津製作所本社に何度も通い原子力間顕微鏡で仮説が、目で一見してわかる

結果として得ることができたときは、近赤外光線免疫療法の治療効果の切れ味の良さを実証できたと歓喜しました。NIHの小林先生、北海道大学の小川先生を始め様々な先生方の協力を経て本機序解明により、近赤外光線免疫療法が新規のモダリティと実証され、その結果として第5のがん治療法と認識されることとなりました。2020年秋には限定承認ではありますが、世界に先駆けて日本で最初に実装され、がん患者さんの治療選択肢を広げることに繋がったことは誠に喜ばしいことと存じます。今後もその適応拡大に向けて発展していくと思いますし、私も微力ですが貢献できればと思っております。
最後になりましたが、貝淵先生、小林先生を始めとした恩師の先生方、共同研究者の先生方、名古屋大学呼吸器内科の長谷川先生や高等研究院・医学系研究科の関係者の方々などサポート頂いているすべての方に改めて感謝申し上げます。本賞がゴールではなく、人々が驚くような新たな展開を構築し、臨佐藤 和秀（さとうかずひで）

名古屋大学高等研究院・医学系研究科病態内科呼吸器内科学講座

2005年3月

名古屋大学医学部医学科卒業

2005年4月

豊橋市民病院

2007年4月

公立学校共済組合東海中央病院

2008年4月

名古屋大学大学院医学系研究科博士課程（研究科長直属コース）

2011年6月

豊橋市民病院

2011年9月

名古屋大学大学院医学系研究科博士課程短縮修了（医学博士）

2013年1月

日本学術振興会海外特別研究員（NIH）

2013年2月

Visiting Fellow (National Cancer Institute/ National Institutes of Health)

2016年6月

名古屋大学医学部附属病院病態内科呼吸器内科学講座医員

2017年4月

名古屋大学高等研究院S-YLC (Selected Young Leaders Cultivation)特任助教

2019年4月

名古屋大学高等研究院最先端イメージング分析センター／
医工連携ユニット長（上記と兼任）

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

15日本がん分子標的治療学会研究奨励賞受賞

2020年度日本がん分子標的治療学会研究奨励賞を受賞して（公財）
がん研究会がん化学療法センター基礎研究部

高木聡

この度は、2020年度日本がん分子標的治療学会研究奨励賞をいただき、大変光栄に存じます。理事長の中村祐輔先生、学術集会長の内藤幹彦先生、ならびに選考委員の先生方に心より御礼申し上げます。
また、コロナ禍でのオンライン開催となり、内藤先生をはじめ学会関係者の皆さまにおかれましては、並々ならぬご苦労があったことと存じます。無事に学会を開催していただきましたことに、心より感謝
申し上げます。
受賞対象の研究課題は、『血小板を介したがん転移促進機構の解明と新規がん転移阻害剤の開発』になりますが、本研究は、長きにわたり研究室内で受け継がれて、多くの先輩方により育まれてきた歴史のある研究です。先輩方の努力の積み重ねの上に今回の受賞があることを思うと、感慨深いと共に、身の引き締まる思いです。
私の所属研究室では、2003年に、高転移性がん細胞に発現する血小板活性化分子としてポドプラニンを同定し、ポドプラニンの血小板活性化能を阻害する抗ポドプラニン中和抗体の樹立と、その臨床応用を目指した研究が行われてきました。私は、2010年から2014年までの約4年間、抗ポドプラニン中和抗体の樹立とポドプラニン分子の機能解析に従事し、アメリカ留学などを経た後、2018年に現職へと復職しました。抗ポドプラニン中和抗体を樹立して初めて活性評価を行った時には、その強力な抗転移効果に大変驚いたことを覚えています。しかしながら、純粋にがん転移のみを抑える医薬品の開発は、臨床試
験のデザインの困難さなどを理由に国内外の製薬企業では積極的に取り組まれておらず、臨床応用への道のりは困難を極めることが予想されました。そこで、ポドプラニンの機能阻害により抗腫瘍効果が得られるがん種を見出すことができれば、抗転移効果を併せ持つ世界初の抗体医薬品として当該抗体の実用化を推進できると考え、ポドプラニンを介した血小板活性化とがん悪性化機序の詳細解明を行いました。その成果として、活性化血小板から放出される増殖因子（PDGF、EGF、TGF-bなど）の受容体を高発現する一部のがん種では、血小板に依存した腫瘍増殖の亢進が誘導されることを見出し、ポドプラニ
ンとPDGFRを共発現する骨肉腫などが当該抗体の治療対象がん種となる可能性を示すことができました。また、ポドプラニンを介した血小板活性化に真に重要な機能ドメインを同定することで、その部位を認識する新たな抗ポドプラニン中和抗体の樹立にも貢献しました。これらの成果がきっかけとなり、企業と共同でヒト化抗ポドプラニン中和抗体の開発が行われ、サルを用いた安全性試験も実施されるなど、当該抗体のヒトへの臨床応用を目指した展開が続いています。本研究は、従来開発困難と考えられてきた抗転移薬を臨床応用するための一つの方向性を示す先駆的研究となる可能性があり、今後のさらなる発展が期待されるところです。

16

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

近年、高率に肺転移する特徴を持つ骨肉腫を対象にその転移機構の詳細を解析することで、脂質メデ
ィエータ受容体アンタゴニストが骨肉腫の新規分子標的薬となる可能性を提示することができました。
歴史あるポドプラニン研究の推進と共に、私独自のアイデアに基づくがん研究を展開することで、少しでもがん患者さんのために役立つ成果を残していきたいと思っています。
これまでの研究生活を通じてお世話になった先生方に対して、私ができるせめてもの恩返しは、少しでも良い研究を行うことで本学会の活性化に貢献することだと思っています。今回の受賞を励みに一層研究に邁進して参りますので、変わらぬご指導ご鞭撻を賜りたく、よろしくお願い申し上げます。
最後になりますが、恩師の長田裕之先生や清水史郎先生、日々ご指導をいただいております藤田直也
先生や片山量平先生、そして研究室メンバーと私を支えて下さる多くの皆さまに、心より感謝申し上げ
ます。

高木

聡（たかぎ

さとし）

（公財）がん研究会がん化学療法センター基礎研究部

2004年3月

法政大学工学部物質科学科 卒業

2007年4月

独立行政法人理化学研究所長田抗生物質研究室 ジュニア・リサーチ・アソシエイト

2009年3月

埼玉大学大学院理工学研究科博士後期課程 修了 博士（理学）2009年4月

独立行政法人理化学研究所長田抗生物質研究室 ポスドク

2010年4月

財団法人癌研究会癌化学療法センター基礎研究部 特任研究員

2014年5月

Harvard Medical School/Dana-Farber Cancer Institute, Ghobrial Lab,
Research Fellow

2016年2月

文部科学省研究振興局研究振興戦略官付 文部科学省調査員（出向）2018年4月〜 公益財団法人がん研究会がん化学療法センター基礎研究部 研究員

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

17第25回日本がん分子標的治療学会学術集会報告
発表演題一覧
基調講演1

総会・鶴尾賞受賞講演

核酸医薬デリバリーのためのナノDDS設計

モデレーター

モデレーター

中村 祐輔（（公財）がん研究会 がんプレシジョン医療研究センター）

演

片岡 一則（（公財）川崎市産業振興財
団 ナノ医療イノベーションセンター）者

中村 祐輔（（公財）がん研究会 がんプレシジョン医療研究センター）

がん分子標的薬バイオマーカー研究の精密化医療への応用
西尾 和人（近畿大学 医学部 ゲノム生物学）

基調講演2

Year in Review 1

細胞老化を標的としたがん治療の可能性したたかながんの生き残り戦略：
治療抵抗性のメカニズム

モデレーター

間野 博行（国立がん研究センター
研究所）

演

原 英二（大阪大学 微生物病研究所）者

モデレーター

矢野 聖二（金沢大学がん進展制御研究所 腫瘍内科）演

片山 量平（（公財）がん研究会 がん者

化学療法センター 基礎研究部）

5月26日（水）5月26日（水）第25回
日本がん分子標的治療学会
学術集会

抄録掲載ページ

チャンネル1

チャンネル2

チャンネル38
9:00-9:10

9:00-9:10

開会式

9:00-9:10

開会式
p60

9:10-10:50

開会式
p60
p65

9:10-11:00

9

The 25th Annual Meeting of Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer
10

ワークショップ1
新規分子標的

ワークショップ2
免疫療法・抗体療法[モデレーター] 宮寺 和孝
片山 和浩
園下 将大

[モデレーター] 森 聖寿
清水 史郎
片山 量平

Knockdown the Targets
11:10-12:10

11

評議員会

12

p36

13:00-14:00

13

基調講演1
核酸医薬デリバリーのためのナノDDS設計[モデレーター] 中村 祐輔[演者] 片岡 一則
p37

14:00-15:00

14

基調講演2
細胞老化を標的としたがん治療の可能性[モデレーター] 間野 博行[演者] 原 英二プログラム・抄録集

p40

15:10-17:40

15
シンポジウム1
ユビキチン創薬

16
会期

2021年5月26日 〜28日

完全オンライン形式
東京大学大学院薬学系研究科
会長 内藤 幹彦
タンパク質分解創薬社会連携講座 特任教授
形式

[モデレーター] 内藤 幹彦
出水 庸介[演者] [1]内藤 幹彦[2]冨成 祐介
[3]大竹 史明
[4]伊藤 拓水[5]稲垣 昌樹

p71

15:10-16:30[モデレーター] 築茂 由則
江幡 正悟[モデレーター] 新家 一男
井上 啓史
16:20-17:00
16:40-17:20

p75

ワークショップ3B
ゲノム･エピゲノム

p77

15:10-16:10

ワークショップ4A
分子診断・イメージング・
バイオマーカー・その他

ワークショップ3A
細胞死・細胞周期・DNA修復

p80

ワークショップ4B
がん代謝[モデレーター] 大谷 直子[モデレーター] 吉田 稔

17

新学術領域研究ケモユビキチン
共催シンポジウム

1818Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

Year in Review 2

教育講演1

有機化学が先導する抗体-薬物複合体開発

TGF-bファミリーを標的としたがん治療戦略

モデレーター

藤原 康策（第一三共株式会社 オン
コロジー・メディカルサイエンス部）

演

眞鍋 史乃（星薬科大学）者

モデレーター

宮澤 恵二（山梨大学大学院総合研究部（医学域）生化学講座第 2 教室）

演

宮園 浩平（東京大学大学院 医学系研者

Year in Review 3

究科 分子病理学）

がんリキッドバイオプシーの動向と展望
モデレーター演

教育講演2

吉野 孝之（国立がん研究センター
東病院 消化管内科）

者

植田 幸嗣（（公財）がん研究会 がん

保険診療で行われるがん遺伝子パネル検査とデータの利活用

プレシジョン医療研究センター

モデレーター

木村 晋也（佐賀大学医学部 血液呼吸器腫瘍内科）演

河野 隆志（国立がん研究センター
がんゲノム情報管理センター）Year in Review 4者

COVID-19とがんモデレーター

馬島 哲夫（（公財）がん研究会 がん
化学療法センター 分子生物治療研究部）

演

野口 耕司（東京理科大学薬学部）

者

5月27日（木）5月27日（木）抄録掲載ページ

チャンネル1
8

8:30-9:10

9

9:20-11:50

Year in Review 1
したたかながんの生き残り戦略：
治療抵抗性のメカニズム[モデレーター] 矢野 聖二

チャンネル2
p38

Year in Review 2
有機化学が先導する抗体-薬物複合体開発[演者] 片山 量平
p43

シンポジウム2
AI

10[モデレーター] 藤原 康策

p56

12:10-13:10

13

13:20-15:50

p90

13:20-15:20

p97

13:20-14:20

ワークショップ7A
核酸医薬・DDS

14

シンポジウム3
免疫療法

ワークショップ6A
耐性因子・感受性因子[モデレーター] 石岡 千加史
西岡 安彦[演者] [1]各務 博[2]杉本 正道
[3]川上 尚人
[4]小谷 透[モデレーター] 川田 学
古川 龍彦
曽和 義広

13

15:30-15:50 ワークショップ6B

p96

p124

[座長] 横井 晃 [演者] 大岡 伸通[協賛] エーザイ株式会社
p51

13:20-16:20[モデレーター] 中村 祐輔[モデレーター] 井上 貴雄
田原 栄俊[演者] [1]下條 正仁[2]神田 光郎
[3]程 久美子[4]秋永 士朗
[5]田原 栄俊
[6]稲澤 譲治

14

15

[モデレーター] 宮澤 恵二[演者] 宮園 浩平

p111

13:20-14:40

ワークショップ9A
微小環境・血管新生・低酸素[モデレーター] 坂本 毅治
近藤 科江

p54

14:20-15:20

教育講演2
保険診療で行われるがん遺伝子
パネル検査とデータの利活用

p55

15:20-16:20

教育講演3
製薬企業における創薬研究とキャリアディベロップメント

p115

14:50-15:50[モデレーター] 木村 晋也[演者] 河野 隆志

ワークショップ9B
がん幹細胞・不均一性[モデレーター] 畠 清彦
加藤 幸成

[モデレーター] 川谷 誠
[演者] 大和 隆志

16

16:20-

閉会式・表彰17:10-18:10

イブニングセミナー1
がん遺伝子パネル検査2周年の現在地と未来イブニングセミナー2
Precision Medicineに向けて〜診断薬の未来と課題〜[座長] 高井 大哉 [演者] 鹿毛 秀宣[協賛] 中外製薬株式会社[座長] 西尾 和人 [演者] 河野 隆志[協賛] アムジェン株式会社

18

p109

ワークショップ8B
希少がん[演者] 西尾 和人

17:10-18:10

17

p54

13:20-14:20

教育講演1
TGF-βファミリーを標的としたがん治療戦略[モデレーター] 髙橋 俊二

がん分子標的薬バイオマーカー研究の
精密化医療への応用

11:00-11:40

ランチョンセミナー6
標的タンパク質分解技術によるがん治療薬の開発と今後の展開

総会・鶴尾賞受賞講演

16

ワークショップ8A
転移・浸潤[モデレーター] 近藤 豊
井上 正宏
青木 正博

12:10-13:10

増殖因子・サイトカイン
16:00-17:00

p104

9:20-10:50

RS教育講演2[座長] 久保田 馨 [演者] 吉田 達哉[協賛] 武田薬品工業株式会社

ワークショップ7B
ケミカルバイオロジー

15[演者] 野口 耕司
p58

シンポジウム5
核酸医薬品
p100[モデレーター] 片桐 豊雅
井本 正哉[モデレーター] 馬島 哲夫
9:20-11:40

ランチョンセミナー5
新規ALK阻害剤ブリグチニブの臨床的位置づけ[モデレーター] 永瀬 浩喜
大石 智一

14:30-15:50

Year in Review 4
COVID-19とがん[モデレーター] 矢守 隆夫
藤田 直也[演者] [1]清原 宏眞[2]佐藤 陽治
[3]山口 照英
[4]笛木 修12:10-13:10[座長] 西岡 安彦 [演者] 山口 博之[協賛] アストラゼネカ株式会社
p46

p39

8:30-9:10[モデレーター] 伊東 進

12

その克服に向けて〜CNS転移に対する治療戦略も踏まえて〜

チャンネル311

ランチョンセミナー2

EGFR変異陽性肺癌の耐性機構と[座長] 玉田 耕治 [演者] 冨樫 庸介[協賛] 小野薬品工業株式会社/ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社

p48

[演

p86

10:50-12:00[演者] 植田 幸嗣[モデレーター] 宮澤 恵二
清宮 啓之
者] [1]高橋 恵生[2]八尾 良司
[3]松永 行子
[4]大澤 毅[5]小路 弘行

10

[モデレーター] 大岡 伸通
掛谷 秀昭

ランチョンセミナー1
基礎研究から考える
抗CTLA-4抗体併用療法への期待

p39

シンポジウム4
New Technology[モデレーター] 根東 攝
南 陽介

ワークショップ5B
発がん機構・がん遺伝子・がん抑制遺伝子

12:10-13:10

9

9:20-11:50

チャンネル2

Year in Review 3
がんリキッドバイオプシーの動向と展望[モデレーター] 吉野 孝之

p82

9:20-10:40

RS教育講演1

11

12

8:30-9:10

ワークショップ5A
キナーゼ阻害剤[モデレーター] 照井 康仁
三森 功士[演者] [1]築茂 由則[2]井上 貴雄
[3]出水 庸介
[4]石井 明子

[モデレーター] 浜本 隆二
旦 慎吾[演者] [1]榑林 陽一[2]浜本 隆二
[3]山西 芳裕
[4]角田 達彦
[5]石川 俊平

8

[演者] 眞鍋 史乃

9:20-11:40

抄録掲載ページ

チャンネル1p38

8:30-9:10

5月28日（金）5月28日（金）

チャンネル317

18

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

19教育講演3

ランチョンセミナー1

製薬企業における創薬研究とキャリアディベロップメント

基礎研究から考える抗CTLA-4抗体併用
療法への期待モデレーター

川谷 誠（理化学研究所環境資源科学研究センター ケミカルバイオロ
ジー研究グループ）

モデレーター

玉田 耕治（山口大学大学院医学系
研究科 免疫学）演

冨樫 庸介（岡山大学学術研究院医歯演

大和 隆志（エーザイ株式会社 オンコ

者

ロジービジネスグループ）者薬学域）
共催：小野薬品工業株式会社/ブリストル・マイヤー
ズ スクイブ株式会社

RS教育講演1
モデレーター
照井 康仁（埼玉医科大学 血液内科）
三森 功士（九州大学病院別府病院 外科）

ランチョンセミナー2

コンパニオン診断薬の現状と今後の展望

EGFR 変異陽性肺癌の耐性機構とその克服に向けて 〜CNS 転移に対する治療戦略も踏まえて〜○築茂 由則モデレーター

西岡 安彦（徳島大学大学院医歯薬学研究部 呼吸器・膠原病内科学分野）演山口 博之（長崎大学病院 呼吸器内科

国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部
核酸医薬開発の現状と安全性確保に向けた取り組み○井上 貴雄者(第二内科)）

国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部
低分子・中分子医薬品開発効率化に資するレギュラト
リーサイエンス研究

共催：アストラゼネカ株式会社○出水 庸介ランチョンセミナー3

抗体医薬品に関するレギュラトリーサイエンス

複合がん免疫療法−課題克服のための基礎的知見−○石井 明子

モデレーター

中川 和彦（近畿大学医学部 内科学
腫瘍内科部門）演

原田 守（島根大学医学部 免疫学講座）

国立医薬品食品衛生研究所 有機化学部

国立医薬品食品衛生研究所

RS教育講演2
モデレーター
矢守 隆夫（帝京大学 臨床研究センター）
藤田 直也（（公財）がん研究会 がん化学療法セン
ター）
厚生労働省及びPMDAにおけるがん医療推進に資する
取組み○清原 宏眞独立行政法人 医薬品医療機器総合機構
新規モダリティとしての細胞加工製品の品質・安全性試験法の開発○佐藤 陽治国立医薬品食品衛生研究所 再生・細胞医療製品部
腫瘍溶解性ウイルスをめぐる課題ー品質と安全性○山口 照英金沢工業大学
抗がん剤の非臨床安全性評価○笛木 修
独立行政法人 医薬品医療機器総合機構

20Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

者

共催：MSD株式会社

ランチョンセミナー5

新規ALK阻害剤ブリグチニブの臨床的位置づけ
モデレーター久保田 馨（日本医科大学大学院医学研究科呼吸器内科学）

演吉田 達哉（国立がん研究センター中者

央病院 呼吸器内科/先端医療科）
共催：武田薬品工業株式会社

ランチョンセミナー6

標的タンパク質分解技術によるがん治療薬の開発と今後の展開
モデレーター

横井 晃（エーザイ株式会社 オンコ
ロジー筑波研究部）

演

大岡 伸通（国立医薬品食品衛生研究者

所 遺伝子医薬部）
共催：エーザイ株式会社

News Letter No.25-2

イブニングセミナー1

シンポジウム2

がん遺伝子パネル検査2周年の現在地と未来AI

モデレーター

高井 大哉（虎の門病院 呼吸器センター内科）

演

鹿毛 秀宣（東京大学大学院医学系研
究科 次世代プレシジョンメディシン
開発講座）

者

モデレーター
浜本 隆二（国立がん研究センター研究所医療 AI
研究開発分野）旦 慎吾（がん研究会がん化学療法センター分子薬理部）

共催：中外製薬株式会社

内閣府官民研究開発投資拡大プログラム(PRISM）「創薬標的探索プラットフォームの構築」−事業成果の概要と将来展望

イブニングセミナー2○榑林 陽一Precision Medicineに向けて〜診断薬の未来と課題〜
モデレーター

西尾 和人（近畿大学医学部 ゲノム
生物学教室）

演

河野 隆志（国立がん研究センター 研者

究所 ゲノム生物学研究分野）
共催：アムジェン株式会社

シンポジウム1

ユビキチン創薬（新学術領域研究ケモユ
ビキチン共催シンポジウム）
モデレーター
内藤 幹彦（東京大学大学院薬学系研究科 タンパ
ク質分解創薬社会連携講座）
出水 庸介（国立医薬品食品衛生研究所 有機化学部）
化合物による標的タンパク質の選択的分解

神戸大学 大学院 医学研究科 AI・デジタルヘルス科
学分野
機械学習・深層学習技術を活用した肺がんのオミック
ス解析と創薬への応用○浜本 隆二 1,21国立がん研究センター研究所医療AI研究開発分野
2理化学研究所革新知能統合研究センターがん探索医療研究チーム
AIによるデータ駆動型研究が拓く創薬○山西 芳裕九州工業大学 大学院情報工学研究院 生命化学情報
工学研究系
ゲノム医科学を推進する深層学習と数理科学○角田 達彦東京大学大学院 理学系研究科・新領域創成科学研究科
深層テクスチャによるがん病理組織像の数値化○石川 俊平東京大学 医学部 衛生学教室○内藤 幹彦東京大学大学院薬学系研究科
Drugging Undruggable Targets: タンパク質分解
誘導剤の効率的多様性創出を可能にする合成技術と新規E3 ligaseバインダー○冨成 祐介ファイメクス株式会社
標的タンパク質分解誘導剤（PROTAC）による分岐型ユビキチン鎖形成○大竹 史明星薬科大学 先端生命科学研究所
Thalidomide存在下におけるCRBNネオ基質○伊藤 拓水、朝妻 知子、半田 宏
東京医科大学・ケミカルバイオロジー講座

シンポジウム3

免疫療法
モデレーター
石岡 千加史（東北大学大学院医学系研究科 臨床
腫瘍学分野）
西岡 安彦（徳島大学大学院医歯薬学研究部 呼吸器・膠原病内科学分野）
抗腫瘍免疫のメカニズムと末梢血バイオマーカー○各務 博
埼玉医科大学国際医療センター 呼吸器内科
がん免疫療法に関する非臨床育薬研究からの効果予測
バイオマーカー同定の試み○杉本 正道 1、根東 攝 2

ユビキチン修飾系による一次線毛動態制御と疾患治療

1中外製薬株式会社 メディカルアフェアーズ本部 プ○笠原 広介、山川 大史、稲垣 昌樹

ロダクトリサーチ部
2中外製薬株式会社 メディカルアフェアーズ本部 メ
ディカルPHC推進部

三重大学大学院 医学系研究科 分子生理学分野

MSI-H癌に対する複合がん免疫療法の治療戦略○川上 尚人
近畿大学 医学部 腫瘍内科

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

21ONO-4578によるPGE2/EP4経路の阻害はT細胞活性化及び骨髄細胞の樹状細胞への分化を促進する

K-RAS変異特異的SNPD-siRNA医薬品の開発○小谷 透 1、高野 裕嗣 1、吉田 智子 1、浜崎 亮太 1、
コハンバッシュ ゲーリー 2,3、竹田 和彦 1、岡田秀穂 2

東京大学 大学院理学系研究科 生物科学専攻

1

小野薬品工業株式会社
カリフォルニア大学サンフランシスコ校
3
ピッツバーグ大学
2

シンポジウム4○程 久美子
脂質ナノ粒子に代わる新規ナノマシン・YBCポリマーを用いたsiRNA/ASOの研究開発○秋永 士朗 1、片岡 一則 2
1

ナノキャリア（株）（公財）川崎市産業振興財団ナノ医療イノベーショ
ンセンター
2

New Technology

抗腫瘍核酸医薬MIRX002の非臨床試験・医師主導治験

モデレーター
宮澤 恵二（山梨大学大学院総合研究部（医学域）生化学講座第 2 教室）
清宮 啓之（（公財）がん研究会 がん化学療法セン
ター分子生物治療研究部）○田原 栄俊がん抑制型miRNAを創薬シーズとした核酸抗がん製剤の開発

組織透明化手法のがん研究への応用○稲澤 譲治 1,2

1,2○髙橋 恵生 、宮園 浩平

1

1東京大学大学院 医学系研究科 分子病理学

広島大学大学院医系科学研究科・細胞分子生物学研究室

1東京医科歯科大学・難治疾患研究所・分子細胞遺伝
2東京医科歯科大学・疾患バイオリソースセンター

2アルバータ大学 化学科

転移・再発に伴う大腸がん組織の細胞不均一性の変化○八尾 良司
がん研究会・がん研究所・細胞生物部
転移メカニズム理解のためのがん微小環境模倣デバイスの開発○松永 行子東京大学 生産技術研究所
ニュートリオミクス、がんと代謝○大澤 毅
東京大学先端科学技術研究センター ニュートリオミ
クス・腫瘍学

ワークショップ1

新規分子標的
モデレーター
宮寺 和孝（大鵬薬品工業株式会社 研究本部）
片山 和浩（日本大学薬学部 分子標的治療学研究室）
園下 将大（北海道大学 遺伝子病制御研究所 がん
制御学分野）
エピジェネティック阻害剤によるSP細胞形質の抑制○加藤 優、近藤 慎吾、杉本 芳一
慶應義塾大学 薬学部 化学療法学講座

不規則配列を標的にしたヘリックス構造模倣化合物ラ
イブラリー（ACLS)によるがん治療薬の創製

ErtredinによるユビキチルヒストンH2Bの細胞内局在性変化について○小路 弘行○渥美 園子 1、澁谷 正史 2、内藤 幹彦 3

株式会社大分大学先端医学研究所

1

微生物化学研究所
上武大学
3
東京大学大学院薬学系研究科
2

シンポジウム5

核酸医薬品
モデレーター
井上 貴雄（国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部）
田原 栄俊（広島大学大学院医系科学研究科・細胞分子生物学研究室）
難治性がん治療を目的としたSRRM4標的Gapmer型
アンチセンス核酸医薬の開発○下條 正仁大阪大学 薬学研究科 生物有機化学分野

ミトコンドリア標的型p14ペプチドによるがん抑制へのアプローチ○齋藤 憲、近藤 英作
新潟大学大学院医歯学総合研究科分子細胞病理学
HDAC阻害剤は悪性黒色腫でSOX10発現抑制を介してPD-L1発現を誘導する○横山 悟 1、高橋 篤司 1、周 越 1、早川 芳弘 2、櫻井宏明 1
1富山大学 大学院医学薬学研究部(薬学) がん細胞生

物学研究室
2富山大学 和漢医薬学総合研究所

胃癌腹膜播種に特化したアンチセンス核酸医薬の開発
研究○神田 光郎名古屋大学 大学院医学系研究科 消化器外科学

22Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

RSK-EphA2 経路の活性化におけるストレスキナーゼ
p38とMK2の役割

TS-1による腫瘍関連骨髄由来抑制細胞の制御を介した免疫チェックポイント阻害剤との併用効果の検討○周 越 1、横山 悟 1、矢野 聖二 2、櫻井 宏明 1

○ヌーイェン ナー シー、三橋 惇志、香西 博之、
米田 浩人、アフローズ タニア、大塚 憲司、
軒原 浩、西岡 安彦

1

富山大学 大学院医学薬学研究部(薬学) がん細胞生
物学研究室
2
金沢大学 がん進展制御研究所 腫瘍内科
嫌酒薬ジスルフィラムはFROUNTを標的分子としてがんを抑制する○寺島 裕也、松島 綱治
東京理科大学 生命医科学研究所 炎症・免疫難病制御部門
肝細胞癌における腫瘍微小環境下でのPD-L1調節因子
CMTM6の生物学的意義○伊藤 心二、森 正樹
九州大学大学院 消化器・総合外科
RSK阻害薬BI-D1870はタンパク質合成を阻害し、急性骨髄性白血病細胞の増殖を抑制する○片山 和浩日本大学・薬学部・分子標的治療学研究室
MUSASHI-2 RNA結合タンパク質は肺腺がんのEGFR阻害剤オシメルチニブ耐性を賦与する○竹内 康人、後藤 典子
金沢大学がん進展制御研究所

ワークショップ2

免疫療法・抗体療法
モデレーター
森 聖寿（協和キリン（株）研究開発本部 疾患サイエンス第 2 研究所）
清水 史郎（慶應義塾大学理工学部応用化学科）
片山 量平（（公財）がん研究会 がん化学療法セン
ター 基礎研究部）
免疫チェックポイント阻害薬の有害事象とHLA遺伝子型の関連性〜免疫関連有害事象としてのナルコレプシ
ーの症例から〜○名取 穣、佐々木 栄作、木村 礼子、須賀 淳子、
佐治 重衡
福島県立医科大学 医学部 腫瘍内科学講座

徳島大学大学院 医歯薬学研究部 呼吸器・膠原病内科学分野
口腔がんを標的としたコアフコース欠損抗CD44抗体の開発○武井 潤子 1、大石 智一 2、淺野 禎三 1、川田 学 2、
加藤 幸成 1
1

東北大学 大学院 医学系研究科 抗体創薬研究分野（公財）微生物化学研究会 微生物化学研究所 沼津支所
2

新規エピトープマッピング法（REMAP法）を用いた抗EGFRモノクローナル抗体のエピトープ解析○淺野 禎三、武井 潤子、加藤 幸成
東北大・院医・抗体創薬
前立腺癌マウスモデルを用いたJAK1/2阻害薬およびPD-L1阻害薬とアンドロゲン除去療法による前臨床試
験について○倉 由吏恵 1、デベラスコ マルコ 1、坂井 和子 1、
植村 天受 2、西尾 和人 1
1近畿大学 医学部 ゲノム生物学教室
2近畿大学 医学部 泌尿器科学教室

血清糖タンパク質由来マクロファージ活性化因子
GcMAFの糖鎖構造と活性の相関研究○高良 玲衣 1、高良 毅 1、宇都 義浩 21

医療法人社団盛心会タカラクリニック
徳島大学大学院社会産業理工学研究部

2

循環腫瘍細胞のゲノム情報に基づく血中モニタリング
システムの実用化○田巻 佐和子、鈴木 浩一
自治医科大学附属さいたま医療センター 一般・消化器外科
消化器がんに対する免疫放射線療法の可能性○坂元 直行 1
1朝日大学病院 消化器内科
2朝日大学病院 放射線治療科

腎細胞癌におけるイミキモド経皮投与療法○辛島 尚、山本 新九郎、福原 秀雄、井上 啓史
高知大学 医学部 泌尿器科
腫瘍選択的抗CD137アゴニスト抗体STA551の創製とその全身性免疫反応に関する検討○三上 紘史中外製薬株式会社 研究本部
Cetuximab−EGFR 複合体の効率的なエンドサイト
ーシスの解析

○高橋 隼一郎、櫻井 宏明、周 越、横山 悟
富山大学

ワークショップ3A

細胞死・細胞周期・DNA修復
モデレーター
新家 一男（産業技術総合研究所 細胞分子工学研究部門 最先端バイオ技術探求グループ）
井上 啓史（高知大学医学部泌尿器科学講座）
BAP1変異悪性中皮腫細胞株におけるCHK2の役割○丹下 将希 1、鈴木 浩也 2、三井田 孝 2、関戸 好
孝 3、村上（渡並） 優子 1,2
1東京工科大学大学院バイオ・情報メディア研究科

腫瘍分子遺伝学2順天堂大学大学院医学研究科 臨床病態検査医学講座
3愛知県がんセンター研究所 分子腫瘍学分野

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

23

StatinsによるRas阻害を介したKRAS変異型大腸がん
でのオキサリプラチン細胞死誘導増強効果

ALK陽性大細胞型リンパ腫に対するDNA脱メチル化剤の抗腫瘍効果○松田 拓弥、椿 正寛、武田 朋也、山本 裕太、岸本 佳奈、西田 升三○吉田 奈央 1、渡邉 達郎 1、嬉野 博志 1,2、倉橋 祐
樹 1,3、蒲池 和晴 1,2、山本 雄大 1、木村 晋也 1,2
1佐賀大学 医学部 創薬科学共同研究講座

近畿大・薬・薬物治療学
Akt阻害剤はPIK3CA変異大腸癌においてオキサリプ
ラチン及び5-フルオロウラシルの感受性を増大させる○森井 悠介 1,2、椿 正寛 1、武田 朋也 1、松田 拓
弥 1、山本 裕太 1、岸本 佳奈 1、西田 升三 1
1
2

AT9283によるイマチニブ感受性及び耐性慢性骨髄性白血病細胞におけるAurora A及びAurora B阻害を介した細胞死誘導効果
1

1

3大原薬品工業株式会社

成人T細胞白血病／リンパ腫に対するDNA脱メチル化剤とEZH阻害剤の併用効果とその標的因子DUSP5の機能解析

近畿大・薬・薬物治療学
市立池田病院薬剤部

1

2佐賀大学 医学部 血液・呼吸器・腫瘍内科

1○武田 朋也 、椿 正寛 、松田 拓弥 、山本 裕太 、岸本 佳奈 1、森井 悠介 1、西田 升三 1
1近畿大・薬・薬物治療学
2市立池田病院薬剤部

Artesnate は脂質過酸化を介してフェロトーシスを誘導する○上田 陽子 1、森 美奈子 1、鈴木 紀子 1、平山 祐 2、
永澤 秀子 2、森重 健一郎 1
1岐阜大・院・産婦
2岐阜薬大・薬・薬化学

ペンタサイクリックトリテルペノイドはATL細胞において、ミトコンドリアの機能不全を起こしながらアポトーシスを誘導する○吉田 安宏産業医科大学
光感受性を有するチロシンキナーゼ阻害薬への光照射による活性酸素種が及ぼすアポトーシス誘導○山本 新九郎 1、福原 秀雄 1,2、辛島 尚 1、井上 啓
史 1,2
1高知大学医学部 泌尿器科学講座
2高知大学医学部附属光線医療センター

高い抗がん選択性を持つ新規合成ラメラリン類縁体
Azalam 4の抗がん作用様式の解析○大橋 愛美 1、福田 勉 2、岡村 睦美 1、西谷 直之 3、
岩尾 正倫 2、旦 慎吾 1
1（公財）がん研究会 がん化学療法センター 分子薬理部
2長崎大・工・物質科学・有機生命科学
3岩手医科大・薬・臨床薬学・情報薬科学

ワークショップ3B

ゲノム･エピゲノム
モデレーター
吉田 稔（国立研究開発法人理化学研究所）
経口DNA脱メチル化剤 OR-2100は慢性骨髄性白血
病幹細胞の自己複製を抑制しTKIの抗腫瘍効果を高める○蒲池 和晴 1,2、嬉野 博志 1,2、倉橋 祐樹 1,3、吉田 奈
央 1、山本 雄大 1、渡邉 達郎 1、木村 晋也 1,2○倉橋 祐樹 1,2、吉田 奈央 1、嬉野 博志 1,3、蒲池 和
晴 1,3、山本 雄大 1、渡邉 達郎 1、末岡 榮三朗 4、木村 晋也 1,3
1

佐賀大学 医学部 創薬科学共同研究講座
大原薬品工業株式会社3
佐賀大学 医学部 血液・呼吸器・腫瘍内科
4佐賀大学 医学部 臨床検査医学講座
2

新規LSD1阻害剤の開発○新城 恵子、近藤 豊
名古屋大学 大学院医学系研究科 腫瘍生物学

ワークショップ4A

分子診断・イメージング・バイオマーカ
ー・その他
モデレーター
築茂 由則（国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部）
江幡 正悟（東京大学大学院 医学系研究科 分子病
理学）
肺癌におけるTP53変異はhigh tumor mutation
burden(TMB)と関連する○西尾 和人 1、坂井 和子 1、中川 和彦 2、杉尾 賢
二 3、山本 信之 41

近畿大学 医 ゲノム生物学
近畿大学 医 腫瘍内科
3
大分大 医 呼吸器 乳腺外科
4
和歌山医大 第3内科
2

がん細胞由来エクソソームのin vivoイメージング○小根山 千歳 1,2,3,4
1愛知県がんセンター研究所
2名古屋大学大学院医学系研究科
3名古屋市立大学大学院薬学研究科
4JSTさきがけ

ハイブリッドリポソームを用いた乳がんに対するセラ
ノスティクス

○宮本 英、香月 勇紀、奥村 真樹、市原 英明、松本 陽子
崇城大学 大学院 工学研究科 応用生命科学専攻
進行・再発乳癌に対するトラスツズマブ・デルクステ
カンの初期治療経験○新関 浩人北見赤十字病院 外科

1佐賀大学 医学部 創薬科学共同研究講座
2佐賀大学 医学部 血液腫瘍内科
3大原薬品工業株式会社

24

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

DuloxetineはERK1/2の活性阻害を介してオキサリ
プラチン及びパクリタキセル誘発末梢神経障害を抑制する○西田 升三、椿 正寛、武田 朋也、松田 拓弥、山本 裕太、木村 智裕
近畿大・薬・薬物治療学
局所免疫反応及び薬物応答の解析が可能な胆のうがん
患者モデルマウスの構築○加藤 真吾 1、筆宝 義隆 2
1

横浜市立大附属病院・がんゲノム診断科
千葉県がんセンター研究所・発がん制御研究部

2

ワークショップ4B

がん代謝モデレーター
大谷 直子（大阪市立大学大学院医学研究科・病態生理学）
トリプルネガティブ乳癌細胞においてBIG3-PHB2複合体は癌病態ミトコンドリアを安定制御する○相原 仁、吉丸 哲郎、片桐 豊雅
徳島大学 先端酵素学研究所 ゲノム制御学分野
低栄養環境で高発現するがん特異的代謝遺伝子の探索と機能解明○小野寺 威文、大庭 俊一、百瀬 功、川田 学（公財）微生物化学研究会 微生物化学研究所 沼津支所
炎症性腸疾患関連大腸がんにおけるSirt1-NAD+ 経路の機能解析○天野 恭志、上田 健、古室 暁義、岡田 斉
近畿大学 医学部 生化学教室
肺がん細胞株において相同組換え修復不全を誘導する
代謝阻害剤の探索・同定○岡本 有加、冨田 章弘（公財）がん研究会 がん化学療法センター ゲノム研究部

FLT3阻害薬ギルテリチニブによる多剤耐性ALK陽性
肺がんの克服○水田 隼斗 1,2、高木 聡 1、竹本 愛 1、西尾 誠人 3、
藤田 直也 4、清水 史郎 2、片山 量平 1,51（公財）がん研究会 がん化学療法センター 基礎研究部
2慶應義塾大学 理工学部 応用化学科
3（公財）がん研究会 がん研有明病院 呼吸器内科
4（公財）がん研究会 がん化学療法センター
5東京大学大学院 新領域創成科学研究科 メディカル
情報生命専攻EGFR遺伝子変異陽性肺癌におけるosimertinib 耐性
例のafatinibの効果と血漿EGFR変異との関連性○伊藤 貴司、秋山 真親、長島 広相、前門戸 任
岩手医科大学 内科学講座 呼吸器内科分野
PerifosineによるPIK3CA変異を介したMEK阻害剤
耐性克服効果○山本 裕太 1、椿 正寛 1、武田 朋也 1、松田 拓弥 1、
木村 智裕 1、森井 悠介 1,2、西田 升三 1
1近畿大・薬・薬物治療学
2市立池田病院薬剤部

非小細胞肺がんにおけるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤Gefitinibの治療耐性を改善する化合物の同定○小齊 啓祐 1、増田 隆明 1、石崎 敏理 2、加藤 明
良 3、小路 弘行 4、安東 由貴 1、大津 甫 1、武石 一
樹 1、米村 祐輔 1、三森 功士 1
1九州大学別府病院 外科
2大分大学医学部薬理学教室
3大分大学医学部臨床薬理学講座
4大分大学先端医学研究所

EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌におけるエルロチ
ニブ分割投与療法の血中濃度と有害事象及び効果との関連性に関する臨床試験○梅山 泰裕 1、佐野 和美 2、迎 寛 1
1長崎大学病院第二内科
2明治薬科大学薬物動態学研究室

ワークショップ5A

PI3K阻害剤の染色体転座陽性肉腫細胞に対するアポトーシス誘導作用の解析

キナーゼ阻害剤○礒山 翔、玉城 尚美、旦 慎吾

モデレーター
根東 攝（中外製薬株式会社 MA 本部 メディカル
PHC 推進部）
南 陽介（国立がん研究センター東病院 血液腫瘍科）

当科における進行性腎癌に対する分子標的薬と免疫チェックポイント阻害薬治療の臨床的検討

EGFR-T790M変異陽性肺がんの生物学的特徴に関する基礎的検討（公財）がん研究会 がん化学療法センター 分子薬理部○村元 啓仁 1,2、平野 央 1、永田 政義 1、堀江 重郎 1
1順天堂大学医学部附属順天堂医院 泌尿器科
2東京女子医科大学 実験動物研究所○片山 勇輝 1、西岡 直哉 1、大倉 直子 1、森本 健
司 1、谷村 恵子 1、堀中 真野 2、酒井 敏行 2、
矢野 聖二 3、山田 忠明 11京都府立医科大学大学院 呼吸器内科
2京都府立医科大学大学院 創薬医学3金沢大学がん進展制御研究所 腫瘍内科

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

25

ワークショップ5B

ワークショップ6A

発がん機構・がん遺伝子・がん抑制遺伝子

耐性因子・感受性因子

モデレーター
大岡 伸通（国立医薬品食品衛生研究所）
掛谷 秀昭（京都大学大学院薬学研究科 システム
ケモセラピー（制御分子学）分野）

モデレーター
川田 学（（公財）微生物化学研究会）
古川 龍彦（鹿児島大学 大学院 医歯学総合研究科
分子腫瘍学分野）
曽和 義広（京都府立医科大学大学院 分子標的予防医学）

HMGA1は顆粒球系への分化を抑制し、骨髄系腫瘍における治療標的となりうる○海老澤 和俊 1、黒川 峰夫 1,2
1東京大学医学系研究科 血液腫瘍内科

シスチン・グルタミン酸トランスポーターxCTの阻害
はROS依存的にvorinostatの感受性を増強する

2東京大学医学部附属病院 無菌治療部○渡邉 元樹 1、朴 将源 2、酒井 敏行 3

選択的a1遮断薬が尿路上皮癌の発生と進展に及ぼす影響○永田 祐二郎 1,2、藤本 直浩 1
1

産業医科大学 医学部 泌尿器科学

転写因子TEADの転写活性を制御する新規翻訳後修飾
リジン長鎖アシル化の解析
2○則次 恒太 、堂前 直 、吉田 稔

3,4,5

2関西医科大学附属病院 がんセンター
3京都府立医科大学 創薬医学

トリプネガティブ乳がんにおけるDasatinib抵抗性機
序の解明

2ロチェスター大学

1

1京都府立医科大学 分子標的予防医学、伊藤 昭博1,3

1東京薬科大・生命科学
2理研 CSRS・生命分子解析○芳賀 優弥大阪大学大学院薬学研究科
がん細胞の低血流耐性を標的とする抗腫瘍物質の探索○早川 洋一 1、新家 一男 2
1東京理科大学 薬学部 生命創薬科学科

3理研 CSRS・ケミカルゲノミクス

2産業技術総合研究所 生命工学領域 細胞分子工学研

4東大院農・応生工、微生物連携機構

究部門

5理研CSRS・創薬シード

LATS2変異悪性中皮腫に対する新規合成致死遺伝子を標的とした抗腫瘍活性の包括的評価○鈴木 浩也 1,2、向井 智美 3、三井田 孝 1、関戸 好
孝 3、村上 (渡並)優子 1,4
1順大・医・臨検
2順大・医・老研セ
3愛知がんセ・分腫
4東京工科・応生TMEPAI遺伝子ファミリー欠損マウスにおける消化管
腫瘍形成抑制機構の解明○星名 黎、伊東 進、中野 なおこ
昭和薬科大学 薬学部 生化学研究室

TGF-b/SMAD3経路は酸化ストレスおよび抗がん剤への耐性を促進する○横山 隆志 1、齋藤 正夫 2、宮澤 恵二 1
1山梨大学 大学院総合研究部 医学域 生化学講座第２教室
2山梨大学 医学部 総合医科学センター
Serum/Glucocorticoid Regulated Kinase 1の過剰発現は多発性骨髄腫においてプロテアソーム阻害薬
耐性に寄与する○木村 智裕 1、椿 正寛 1、武田 朋也 1、松田 拓弥 1、
山本 裕太 1、森井 悠介 1,2、西田 升三 1
1近畿大・薬・薬物治療学
2市立池田病院薬剤部

新規がん抑制因子SALL3不活化はトリプルネガティ
ブ乳癌の化学療法抵抗性に関与する

トラスツズマブ耐性HER2陽性乳がんに対するBIG3PHB2相互作用の標的治療薬としての可能性○松下 洋輔 1、小松 正人 1,2、清谷 一馬 1,3、鈴木
拓 4、吉丸 哲郎 1、井本 逸勢 4、片桐 豊雅 1

○吉丸 哲郎、松下 洋輔、片桐 豊雅
徳島大学 先端酵素学研究所 ゲノム制御学分野

1

徳島大学先端酵素学研究所 ゲノム制御学分野
2
神戸大学医学部附属病院 病理診断科
3
がん研究会 がんプレシジョン医療研究センター
4札幌医科大学医学部 分子生物学講座
5
愛知県がんセンター研究所
成人T細胞白血病/リンパ腫の発がん及びアザシチジン
耐性獲得におけるUCK2の役割○渡邉 達郎 1、吉田 奈央 1、倉橋 祐樹 1,2、蒲池 和
晴 1,3、山本 雄大 1、嬉野 博志 1,3、末岡 榮三朗 4、
木村 晋也 1,3
1佐賀大学 医学部 創薬科学共同研究講座

すい臓がん細胞と間質細胞の共培養によるキナーゼ阻
害剤耐性機構の解析○立田 大輔、吉田 潤次郎、川田 学（公財）微生物化学研究会微生物化学研究所 第1生物活性研究部
前立腺癌における5-アミノレブリン酸を用いた光線陸学治療における治療効果予測分子の検討○福原 秀雄、山本 新九郎、辛島 尚、井上 啓史
高知大学医学部泌尿器科学講座

2大原薬品工業株式会社

EGFR-TKI多重耐性化へのWnt/beta-catenin経路の関与とその薬理学的制御

3佐賀大学 医学部 血液・呼吸器・腫瘍内科○西谷 直之 2、片桐 紘 1、前門戸 任 14佐賀大学 医学部 臨床検査医学講座

1岩手医科大学 医学部 呼吸器・アレルギー・膠原病

内科分野
2岩手医科大学 薬学部 臨床薬学講座 情報薬科学分野

26

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

第二世代TRK阻害薬の耐性機構解明と耐性克服治療の探索

c-Mycの発現量に応じて最適な薬剤放出パターンを選択できる機能性ナノミセルの開発○鈴木 千晶、柳村 尚寛、新井 祥子、福田 康二、
西山 明宏、竹内 伸司、矢野 聖二○喜納 宏昭 1、柴崎 仁志 1,2、クワドラ サビーナ 1、
片岡 一則 1,3

金沢大学がん進展制御研究所 腫瘍内科

1

ナノ医療イノベーションセンター
東京大学大学院 耳鼻咽喉科頭頚部外科
3
東京大学未来ビジョン研究センター
2

ALK融合遺伝子陽性肺癌におけるSTAT3阻害薬の併用によるアポトーシス抵抗性の克服○柳村 尚寛、竹内 伸司、新井 祥子、福田 康二、
西山 明宏、矢野 聖二
金沢大学 がん進展制御研究所 腫瘍内科

鎖長最適化による多糖量子化複合体の形成とDDSへの応用○秦 祐基 1、隅谷 和樹 1、和泉 弘人 2、櫻井 和朗 1
1

EGFRチロシンキナーゼ阻害薬耐性後にみられる遺伝子変異プロファイルの変化○木村 英晴金沢大学附属病院 呼吸器内科

ワークショップ6B

増殖因子・サイトカイン
モデレーター
髙橋 俊二（（公財）がん研究会有明病院総合腫瘍科）
多発性骨髄腫が分泌するHGFは骨髄間質細胞および骨芽細胞でのRANKL発現を介して骨破壊を亢進する○岸本 佳奈 1、椿 正寛 1、武田 朋也 1、松田 拓弥 1、
山本 裕太 1、森井 悠介 1,2、西田 升三 1
1

近畿大・薬・薬物治療学2
市立池田病院薬剤部
W6B-2 カインは悪性胸膜中皮腫の悪性度を増強する○堀尾 大介、南 俊行、木島 貴志
兵庫医科大学 呼吸器・血液内科学

北九州市立大学 国際環境工学部 環境生命工学科 櫻井研究室
2
産業医科大学 産業生態科学研究所 呼吸病態学

ワークショップ7B

ケミカルバイオロジー
モデレーター
片桐 豊雅（徳島大学先端酵素学研究所 ゲノム制
御学分野）
井本 正哉（順天堂大学大学院医学研究科）
BRAF遺伝子変異陽性がんに対するBRAF分解誘導キ
メラ化合物の開発○大岡 伸通 1、築茂 由則 1、井上 貴雄 1、内藤 幹彦 2
1国立医薬品食品衛生研究所
2東京大学

2DE-CETSAを用いた抗がん活性化合物NPD971の標的同定○青野 晴美、川谷 誠、室井 誠、長田 裕之
理研CSRS ケミカルバイオロジー研究グループ
YAPシグナルを標的とした新規抗がん剤の開発

ワークショップ7A

核酸医薬・DDS
モデレーター
永瀬 浩喜（千葉県がんセンター研究所）
大石 智一（（公財）微生物化学研究会微生物化学研究所沼津支所）
皮膚扁平上皮癌におけるmiRNA-634の経皮投与によるEGFR阻害剤の治療効果の増強○井上 純 1、稲澤 譲治 1,2
1東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子細胞遺伝
2東京医科歯科大学 疾患バイオリソースセンター

スーパーエンハンサーを標的としたmiRNA核酸抗癌薬の開発○玄 泰行 1、村松 智輝 1、Inoue Jun 1、稲澤 譲治 1,2
1東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子細胞遺伝分野
2東京医科歯科大学 疾患バイオリソースセンター
老化関連マイクロRNAを用いた悪性胸膜中皮腫治療○山本 佑樹、西浦 彩花、高橋 凌宇、田原 栄俊
広島大学 大学院医系科学研究科 細胞分子生物学○中野 なおこ 1、田代 悦 1、永野 和果 1、内藤 幹
彦 2、伊東 進 1
1

昭和薬科大学 薬学部 生化学研究室
東京大学大学院薬学系研究科 タンパク質分解創薬
社会連携講座2

中皮腫進展抑制を目指したSNIPER化合物の開発○永野 和果 1、内藤 幹彦 2、伊東 進 1、中野 なお
こ 1、田代 悦 1
1昭和薬科大学 薬学部 生化学研究室
2東京大学大学院薬学系研究科

個体表現型スクリーニングが加速する新規がん治療薬開発○園下 将大北海道大学遺伝子病制御研究所がん制御学分野
合成レチノイドとHDAC阻害剤の併用用法がヒト乳がん細胞株に示す増殖阻害効果○湯浅 磨里、影近 弘之
東京医科歯科大学 生体材料工学研究所 薬化学分野
疎水性ホウ素クラスターによる新規タンパク質分解誘導剤の開発とその機構解明○浅輪 泰允 1,2、中村 浩之 2
1

東工大生命理工東工大化生研2

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

27制がん性グアニン四重鎖リガンドによるタンパク質生合成の阻害

活性化血小板由来LPAはLPAR1活性化を介して骨肉腫の肺転移を亢進する○岡部 幸子 1、新家 一男 2、長澤 和夫 3、清宮 啓之 1

○高木 聡 1、小池 清恵 1、藤田 直也 2、片山 量平 1

1（公財）がん研究会がん化学療法センター分子生物

1（公財）がん研究会・がん化学療法センター・基礎

治療研究部
2産業技術総合研究所生命工学領域創薬基盤研究部門
3東京農工大学大学院工学研究院生命工学専攻

研究部
2（公財）がん研究会・がん化学療法センター

ワークショップ8A

転移・浸潤

FARP1はインテグリンaｖb5によるCDC42の活性化に関わり、進行胃がんの予後に関わる○古川 龍彦 1、河原 康一 1、南 謙太朗 2
1

鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 分子腫瘍学分野
2
宮崎大学医学部付属病院 薬剤部

モデレーター
近藤 豊（名古屋大学 大学院医学系研究科 腫瘍生物学）
井上 正宏（京都大学医学研究科 クリニカルバイ
オリソース研究開発講座）
青木 正博（愛知県がんセンター研究所 がん病態
生理学分野）

ワークショップ8B

発酵大麦エキスによるマウス初期乳癌の浸潤の抑制

多標的制御性化合物による悪性中皮腫治療薬の開発○伊東 潤二、戸井 雅和○村田 琴美、柴田 浩行

京大院・医・乳腺

希少がん
モデレーター
伊東 進（昭和薬科大学薬学部生化学研究室）

秋田大学 大学院医学系研究科 臨床腫瘍学講座

RhosinによるRho/YAP経路阻害によるがん転移抑制効果

唾液腺癌遠隔転移症例に対するがんゲノム医療の試み○椿 正寛 1、武田 朋也 1、松田 拓弥 1、山本 裕太 1、
木村 智裕 1、森井 悠介 1,2、西田 升三 1

愛媛大学大学院医学系研究科口腔顎顔面外科学講座

1

近畿大・薬・薬物治療学2
市立池田病院薬剤部
ALCAM (CD166)は大腸がん幹細胞の幹細胞性と転移能に寄与する○青木 正博 1,2、武藤 誠 3、藤下 晃章 1
1愛知県がんセンター 研究所 がん病態生理学分野
2名古屋大学 医学系研究科 がん病態生理学分野
3京都大学医学部附属病院 先端医療研究開発機構○徳善 紀彦、中城 公一、合田 啓之、内田 大亮
化学修飾MIR143-3pによる横紋筋肉種特異的
KRAS/PAX3-FOXO1ネットワークの解明とその抗腫瘍作用○杉戸 信彦、平島 一輝、赤尾 幸博
岐阜大学大学院 連合創薬医療情報研究科
卵巣癌希少組織型患者由来ゼノグラフトを用いたニラ
パリブの有効性の検討○朝野 拓史 1、畑中 佳奈子 2、畑中 豊 2,3、渡利 英
道1

胆管がんの転移・浸潤を抑制するカチオンリポソーム

1○田端 拓実、高木 博充、元村 宗誠、市原 英明、
松本 陽子

2

北海道大学 医学研究院 産婦人科学教室
北海道大学病院 先端診断技術開発センター
3
北海道大学病院 ゲノムコンパニオン診断研究部門

崇城大学 大学院 工学研究科 応用生命科学専攻
口腔扁平上皮癌におけるCrumbs3の発現と機能の解析

ワークショップ9A○飯岡 英和、齋藤 憲、近藤 英作

モデレーター
坂本 毅治（金沢大学医薬保健研究域医学系 シス
テム生物学分野）
近藤 科江（東京工業大学生命理工学院）

新潟大学大学院 医歯学総合研究科 分子細胞病理学
分野
トリプルネガティブ乳がんTNBCの高悪性化に伴うエピゲノム変化と治療標的遺伝子の同定○荻窪 一貴 1、田村 佑介 1、西田 純 2、高橋 恵生 1、
江幡 正悟 1、鯉沼 代造 1、宮園 浩平 1
1東京大学医学系研究科 分子病理学分野

微小環境・血管新生・低酸素

ヒトがん細胞の血管擬態におけるMetAP2の機能解析○清水 翔太、川原 遼太、清水 史郎
慶應義塾大学理工学部応用化学科

2ハーバード大学医学部 ダナ・ファーバーがん研究

ErbB4が血管擬態形成に与える影響

所○川原 遼太、清水 史郎

新規上皮成長因子受容体(EGFR)抗体EMab-17は大腸がんに制がん効果を示す○大石 智一 1、加藤 幸成 2、大庭 俊一 1、川田 学 1,3
1微生物化学研究所（微化研）沼津支所

慶應義塾大学 理工学部 応用化学科
架橋結合によって拘束されたコンフォメーションを持
つ抗腫瘍性環状デプシペプチドの構造活性相関○山田 晴輝 1、平山 祐 1、旦 慎吾 2、永澤 秀子 1

2東北大学大学院 医学系研究科 抗体創薬研究分野

1岐阜薬大 薬 薬化学

3微生物化学研究所（微化研）第１生物活性研究部

2がん研 化療セ 分子薬理部

28

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

抗PD-1/PD-L1抗体による腫瘍血管新生抑制メカニ
ズムの解析と治療効果予測バイオマーカーとしての応用○三橋 惇志、アフローズ タニア、ヌーイェン ナー
シー、荻野 広和、米田 浩人、大塚 憲司、
軒原 浩、西岡 安彦
徳島大学大学院医歯薬学研究部呼吸器・膠原病内科
学分野
Mint3はトリプルネガティブ乳がん細胞の腫瘍組織中での抗がん剤抵抗性を制御する○坂本 毅治金沢大学医薬保健研究域医学系システム生物学分野
含窒素三環性骨格を基盤としたHIF転写活性阻害剤の開発○梅寺 倖平 1,2、中村 浩之 1

高分子ハイドロゲルによるリプログラミングを利用した癌幹細胞標的治療薬の同定○津田 真寿美 1,2,3、鈴鹿 淳 1,3、王 磊 1,2,3、田中 伸
哉 1,2,31

北海道大学大学院医学研究院 腫瘍病理学教室
北海道大学化学反応創成研究拠点3
北海道大学国際連携研究教育局 ソフトマター
2

トランスグルタミナーゼ2を標的とする肝がん幹細胞の増殖制御と分子機構解明○秦 咸陽
理研肝がん予防研究ユニット
W9B-6 大腸がん細胞集団における幹細胞性の可塑性とNotchシグナルによる制御

リン イーカイ、井上 正宏
京都大学 大学院 医学研究科 CLBR研究開発講座

1東京工業大学 科学技術創成研究院 化学生命科学研究所
2東京工業大学 生命理工学院 生命理工学系
ミトコンドリアcomplex I阻害剤による細胞内外の酸性化を介した新規抗がん活性○吉田 潤次郎 1、雨宮 昌秀 1、立田 大輔 1、大石 智
一 2、大庭 俊一 2、川田 学 1,2
1（公財）微生物化学研究会 微生物化学研究所 第1

生物活性研究部
2（公財）微生物化学研究会 微生物化学研究所 沼津支所・動物施設
翻訳開始因子を介したストレス応答転写因子ATF4の新たな制御機構の解明○岩男 行恵 1,2、冨田 章弘 1,21（公財）がん研究会 がん化学療法センター ゲノム
研究部
2
東京大学

ワークショップ9B

がん幹細胞・不均一性
モデレーター
畠 清彦（国際医療福祉大学三田病院悪性リンパ腫血液腫瘍センター）
加藤 幸成（東北大学大学院医学系研究科 抗体創薬研究分野）
膵がんにおける腫瘍内不均一性を示すROR1陽性細胞の役割○山崎 昌哉
熊本大学 大学院生命科学研究部 病態生化学講座
胃がん細胞集団に存在するALDH1A3高発現がん細胞の薬剤抵抗性への寄与○馬島 哲夫、清宮 啓之(公財)がん研・がん化療セ・分子生物治療
淡明細胞型腎細胞癌におけるendoglin陽性細胞のがん幹細胞としての評価○桃井 悠作 1、西田 純 1、宮國 昂介 1、江幡 正
悟 1,2、宮園 浩平 1
1東京大学大学院 医学系研究科 分子病理学
2東京大学 環境安全研究センター

July, 2021

日本がん分子標的治療学会29基調講演 1

核酸医薬デリバリーのためのナノDDS設計
モデレーター中村祐輔 （（公財）がん研究会
がんプレシジョン医療研究センター）演片岡一則 （（公財）川崎市産業振興財団
ナノ医療イノベーションセンター）者

本年度の基調講演は（公財）川崎市産業振興

その成果はがん患者さんにとって福音となる

財団・ナノ医療イノベーションセンターの片岡ことが期待されます。それに加え、今回の講演

一則先生に「核酸医薬デリバリーのためのナノをお聞きして感じた最も重要なことは、医学・DDS設計」というタイトルでお話していただき

医療は一つ技術が進んだとしても、また、別のました。片岡先生は、皆様がご存じのように、課題が見つかり、そして、それを解決できたと薬剤のナノデリバリーの分野において世界をリしても、また別の課題に直面することです。こードしている研究者の一人です。片岡先生は、のサイクルを繰り返しながら、ようやく患者さ

私がオンコセラピーサイエンス社を設立したのんの手に届くものを開発できるということでと同じ時期にナノキャリアというベンチャー企す。骨髄移植や臓器移植を振り返っても、1歩前業を立ち上げ、基礎研究を臨床応用に結びつけに進んでも、半歩押し戻され、そして、1歩前る努力をされてこられましたので、共に苦労し進、半歩後退を繰り返し、ようやく、ゴールにてきた仲間のような気持ちで講演を聞かせていたどり着けたのでした。片岡先生もこのようなただきました。

道を辿り、先の見えてきたゴールに向かってい今回は核酸医薬品のデリバリーについて、ごると感じた1時間でした。

自身の経験を中心に、さまざまな課題に直面

リジェンドの歴史に触れたことは、多くの会し、それをどのように乗り越えてきたかを紹介員にとって有益であったと確信しています。基していただきました。核酸医薬品は、血液中の礎研究から臨床応用への道に、近道はなく、目安定性が低いこと、細網内皮系に非特異的に吸の前の課題を地道に確実に解決していくしかな

収されること、がん組織への集積性が低いこといのです。

など、多くの課題がありました。がん遺伝子に対するsiRNAなどを、がん組織に効率的に届けることができれば、がん分子標的治療薬として応用することができます。in vitroのデータでは
siRNAは効果的にがん細胞を殺します。片岡先生
は課題解決のために、ポリエチレングリコールなどの親水性の高分子とカチオン性ポリアミノ酸を連結した物質を利用して、ポリイオンコン
プレックス（PIC）を形成し、ナノDDSを創製されました。また、ナノパーティクルの大きさを工夫しつつ、より効率的にがん組織に核酸医薬品を届ける改良を繰り返してこられました。
30

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

基調講演 2

細胞老化を標的としたがん治療の可能性
モデレーター

間野博行（国立がん研究センター研究所）演原英二（大阪大学 微生物病研究所）者

内藤幹彦先生を大会長として開催された第25回日本がん分子標的治療学会学術集会の第1日目
午後に、大阪大学の原英二教授をお招きして基調講演2を開催した。

齢とともに増加していくため、老化に伴う様々な疾患の原因となると考えられている。
原教授は、senescenceとなった細胞に細胞死（アポトーシス）を誘導する薬剤をスクリーニ

DNA複製ストレスなどが生じると細胞周期がングし数々の低分子化合物を同定したが、興味止まり、CDK阻害因子であるp16などの作用で不深いことにBET阻害剤が高率に単離されたので

可 逆 的 増 殖 停 止 で あ る 「 細 胞 老 化 （ cellularある。様々なBET阻害剤の中から、IC50の低い

senescence）」が誘導される（図1）。これは異薬剤としてARV825を同定し、その細胞死誘導機

常なゲノムを有する細胞の増殖によるがん発生を序を詳細に解析した。その結果、ARV825は主に抑える生体防御機構といえるが、senescenceとな

BRD4の作用を阻害することで、DNA修復に重要った細胞は特徴的なタンパク分泌を行うようにな

なXRCC4の転写を抑制し、細胞のDNA損傷感受

り、周辺に炎症性微小環境を形成し、結果的に発性を上げることが明らかになった。またBRD4作

がんを誘導することになる。また老化細胞数は加用低下は同時にオートファジー関連遺伝子の発図1
July, 2021

細胞老化と発がん機構
日本がん分子標的治療学会31

現を誘導し、細胞のオートファジーを活性化す薬の開発に踏み込む最新の研究成果を拝聴できることにもつながっていた（図2）。実際、大腸た。このように、広いバックグラウンドの知見

がん細胞株HCT116を接種したマウスにドキソルに立脚した、新規分子標的薬剤開発に関する原

ビシン（DXR）を投与後、さらにARV825を投与

教授の講演は、極めてインパクトの高いものですることで著明にがん細胞の増殖を抑制できるあり、まさに本学術集会の基調講演を飾るにふことがin vivoで確認されたのである。

さわしいものであった。オンラインの講演であ原教授は細胞老化の概念の黎明期から、このったが170名以上の参加者があり、本学会会員の分野を世界的にリードしてきた研究者であり、関心の高さを表していた。あらためて御講演を

本講演では、さらに細胞老化を標的とした治療いただいた原教授に感謝申し上げる。

図2 ARV825の抗がん作用

32Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

Year in Review 1

したたかながんの生き残り戦略：
治療抵抗性のメカニズム
モデレーター矢野聖二（金沢大学がん進展制御研究所 腫瘍内科）演

片山量平（（公財）がん研究会 がん化学療法センター
基礎研究部）

者

本Year in Reviewでは、「したたかながんの胞（DTP: Drug-tolerant persister）が存在し、生き残り戦略：治療抵抗性のメカニズム」と題それらの両方が耐性に関わる可能性が高いことして、片山量平先生（がん研究会）から肺がんが、臨床データと数理モデルを使った検討からを中心にがんの分子標的薬耐性機構やその克服示されていることも紹介された。また、DTPが法に関する最新の知見が紹介された。

生き延びるために使用すると考えられているバ

進行非小細胞肺がんの治療は、2002年に登場

イパス経路としてAXL、IGF-1Rなどのチロシン

したゲフィチニブが活性化EGFR変異（2004年にキナーゼ型受容体の活性化等があることなども発見）のある肺がんに著効することが判明して紹介された。EGFR以外にもALK融合遺伝子陽性から、この約20年の間に目覚ましい進歩を遂げ

肺がんについて、既存のALK阻害薬5種が全く無てきた。殺細胞性抗がん剤を中心とする化学療

効なALK重複変異に対して、FLT3陽性AMLに法は今でも重要な薬物療法の1つであるが、非小対する分子標的薬Gilteritinibが抗腫瘍効果を示す

細胞肺がんにおいてがん化の原因となるドライ

ことや、GilteritinibはAXLの活性化を介した耐バーがん遺伝子の相次ぐ発見と、それに対応し性にも有効である可能性が報告された。

たチロシンキナーゼ阻害薬を中心とするがん分以上のように、本Year in Reviewでは、分子子標的薬が多数開発されたことにより、著しく

標的薬抵抗性・耐性に関する最新の情報が肺が予後が改善されつつある。本発表では触れられんに焦点を絞った形で幅広く紹介された。DTPなかったが、がん免疫チェックポイント阻害薬に関する研究は耐性研究の中で最近もっともホの開発と臨床応用が肺がんのさらなる予後改善

ットな研究Topicであり、それらの知見が、効果に貢献していることも事実である。

的な治療法の創製へとつながることを期待した

がん分子標的薬は、一部の患者において長期い。

にわたって継続する腫瘍縮小効果が認められるようになってきた一方で、獲得耐性の出現により、いずれがんが再発してしまうことが問題となっている。このことについて片山先生は、EGFR変異陽性肺がんを例に、どのようにしてがん分子標的薬（EGFRチロシンキナーゼ阻害薬）
に対する耐性が獲得されるかの最新知見と、その克服法候補の最新情報を紹介された。また、腫瘍組織中には治療前から耐性変異を持つクローンがわずかに存在すると同時に、分子標的薬による増殖抑制は受けつつも生存できるがん細July, 2021

日本がん分子標的治療学会

33

Year in Review 2

有機化学が先導する抗体-薬物複合体開発
モデレーター

藤原

康策（第一三共株式会社
オンコロジー・メディカルサイエンス部）

演

眞鍋史乃（星薬科大学薬学部
東北大学大学院薬学系研究科）

者

本セッションでは、眞鍋史乃先生より最新の可能となった。現在ADCに関する技術改革は

抗体-薬物複合体（Antibody-drug conjugate:

様々試みられており、技術の進化によって同一

ADC）技術の進展について紹介された。最近標的を狙った抗体を用いたADCであってもより

ADCの研究開発が活発化している。ADCのアイ効果を高めたADCを創出することが可能となりデアは比較的古くからあるが、最近まで臨床でつつある。今後もbest-in-classのADCが次々と創使用されるADCの数は限られていた。それが出され、がん患者の治療に大きく寄与すること2021年1月時点では9例にまで増え、ADCへの大が期待された。

きな期待が寄せられている。ADCでは抗体部分

現在ADCのアイデアは多岐にわたっており、と薬物を結合させるリンカー部分の設計が、放例えば飛程距離の短いアルファ線を放出する化

出された薬物の動態（放出部位や速度の制御）

学物質を結合させた放射性免疫療法や、光を照に大きく影響を及ぼすため、より付加価値の高射することによって活性化する薬物を結合させいADCを創出するには有機化学的アプローチがた光免疫療法、さらにはPROTAC化合物を結合非常に重要である。薬物を抗体へ結合させる従するアイデアなどの報告もある。今後ADCはが来の反応では薬物結合部位の制御が困難であん治療のみではなく免疫疾患や感染症などにもり、一つの薬剤が結合部位の違いによって非常応用される可能性が考えられており、有機化に多様な分子種を含んだり、結合方法によって学、生物学、臨床医学、レギュラトリーサイエ

は薬物が安定的に結合されないなどの問題点がンスなど様々な専門性の協業の成果として疾患あった。このような問題点を克服し規制上均一治療薬としての地位が一層高まることが期待さ性の高い薬剤を目指すために、1) 抗体に含まれれた。

ていない官能基を導入して薬物を結合させる試
み、2) 酵素による切断によって薬物を放出させる試み、3) 生体直交系反応で薬物を抗体に付加させる試み、などが試みられた。一つの例として、抗体の糖鎖部分に薬物を結合させるために、まず糖鎖における不均一箇所を含んだ部分を糖加水分解酵素によって除去し、そこにアジド基を導入したヒト型糖鎖を付加し、さらに生体直交系反応によって薬物を糖鎖部分に付加させることを行った（図1）。このように有機化学
的に反応を制御することによって薬物が抗体と結合する部位ならびに分子数を制御することが34

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

図1

July, 2021

眞鍋先生ご発表スライドより掲載

日本がん分子標的治療学会

35Year in Review 3

がんリキッドバイオプシーの動向と展望
モデレーター

吉野孝之（国立がん研究センター東病院 消化管内科）

演

植田

幸嗣（（公財）がん研究会
がんプレシジョン医療研究センター）者

本セッションでは植田幸嗣先生より最新のリが遺伝子異常に対応した臨床試験に登録されてキッドバイオプシーを用いた遺伝子検査の現状

いるのに対して、血漿を用いたゲノムスクリー

や、リキッドバイオプシーの利点を生かした今ニング検査では9.5%の症例が臨床試験に登録さ後の治療の開発の現状についてご発表いただいれており、リキッドバイオプシー検査の有用性た。

が示されている。

すでに保険診療となっているFoundationOne

実際、微小残存腫瘍（MRD）検出、治療後のCDxがんゲノムプロファイルやOncoGuide NCC

モニタリング、超早期診断などがん病態のあらオンコパネルシステムをはじめとしたがん組織

ゆるステージにおいてのリキッドバイオプシーを用いる遺伝子パネル検査に続いて、体液を利活用が各国の臨床試験で進められている。リキ

用するリキッドバイオプシーの臨床実装が進んッドバイオプシーは、コンパニオン診断薬としでいる。わが国でも非小細胞肺がんにおけるコてだけではなく、腫瘍の不均一性の克服、薬剤バス ® EGFR変異検出キットv2.0、Archer®MET

抵抗性の解明、さらにはMRDの検出を利用した

コンパニオン診断システム、大腸がんにおける個別化医療への応用など、多岐にわたる可能性

OncoBEAM™ RAS CRCキット、固形がんにけを有しており、一部は実臨床でも利用されているFoundationOne® Liquid CDxが保険適応されてる。

いる（表1）。検査費用やエキスパートパネルな

急速に進歩している遺伝子科学技術が、患者ど運用面での課題は多いものの、今後も分子標治療につながるよう実臨床へのさらなる応用が的治療薬の更なる種類、適用の拡大に伴いがん期待されている。例えばCTCやエクソソームをリキッドバイオプシーの利用機会は増加するこ利用したがんリキッドバイオプシー技術も製品とが想定される（表2）。実際に、腫瘍組織を用化ベースで著しく進展しており、FDAブレイク

いたゲノムスクリーニング検査では4.1%の症例

スルーデバイス指定下で開発が進む前立腺がん

表1
解析法
PCR ベース

NGSベース

代表的なctDNAアッセイ

アッセイ
コバス® EGFR変異検出キット v2.0

癌種
⾮⼩細胞肺がん

OncoBEAM™ RAS CRCキット

⼤腸がん

対象遺伝⼦
EGFR del19, EGFR L858R, and EGFR
T790M
KRAS and NRAS 遺伝⼦変異

Archer®METコンパニオン診断システム

⾮⼩細胞肺がんMET ex14 skipping

Guardant360® CDx

固形がん

74 遺伝⼦とMSIステータス

FoundationOne® Liquid CDx

固形がん

324 遺伝⼦とMSIステータス

MSI, マイクロサテライト不安定性（microsatellite instability）.

36

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

表2

⾎漿

血漿検体および組織検体を用いたがんゲノムプロファイリング検査の利点と注意点

利点

注意点

検体採取が容易

腫瘍量が⼗分でない場合、検出されない可能性がある採取時点における腫瘍の遺伝⼦異常の情報が取得可能加齢に伴いCHIPによる偽陽性の頻度が⾼まる

検査所要時間が短い組織

腫瘍細胞における遺伝⼦異常を直接評
価できる

検体採取に患者負担、合併症のリスクがある
腫瘍細胞割合が低い場合には偽陰性となる
過去の検体は現時点の腫瘍細胞における遺伝⼦異常を反映していない可能性がある。
検体採取から3〜5年以上経過している場合には検体が劣化する「 ⾎中循環腫瘍DNAを⽤いたがんゲノムプロファイリング検査の適正使⽤に関する政策提⾔」より⼀部改変して引⽤

尿中エクソソームRNA診断薬など多くの革新的な診断モダリティの実用化が近い将来期待されている。
新型コロナウイルス感染拡大により完全オン
ライン形式の中、植田先生からアドバンテージを前面に出した力強い素晴らしいご講演をいた
だいた。この場を借りて深謝申し上げたい。

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

37Year in Review 4

COVID-19とがんモデレーター

馬島哲夫（（公財）がん研究会 がん化学療法センター
分子生物治療研究部）

演

野口耕司（東京理科大学薬学部）

者

新型コロナウイルス(COVID-19)は、昨年の初ノ粒子ワクチンといったものがあるとのことで頭よりすでに1年以上も世界中で猛威をふるってあった。がんは、COVID-19の重症化リスク因子

おり、我が国においても現時点で収束の見通しであることから、米国においても、NCCN（全米は立っていない。こうした中で、今年の本学術

総合がん情報ネットワーク）のガイドラインで集会もオンラインでの開催を余儀なくされた。

は、がん患者は、例外的注意点を除き、基本的

がんは特に、COVID-19の重症化リスク因子であにはできるだけ早く予防接種を受けることが推ることから、がん患者は、その治療過程やワク

奨されている。これは我が国でも同様であり、チン接種などにおいても、特別なケアが必要と

日本では、COVID-19ワクチン接種の優先対象と考えられている。本セッションでは、感染症として、(1)医療従事者、(2)高齢者に続く、(3)高齢がん薬物療法の領域の専門家である東京理科大者以外で基礎疾患のある方の中に、がん患者が学薬学部の野口先生が、がん患者に関する切り含まれている。しかし一方で、がん患者、特に口で、COVID-19の最新知見や最新動向を簡潔に

血液がんの患者さんでは、ワクチン応答が明らまとめられた。まず、がん患者とCOVID-19に関かに弱い、いわゆるノンレスポンダーがかなりするコンソーシアム（CCC19やTERAVOLTないるという研究結果があることを示され、がんど）について紹介され、がん患者でCOVID-19の患者のワクチン接種に関する潜在的な課題を指重 症 化 に 関 わ る 因 子 と し て 、 年 齢 （ 40歳 以摘された。さらに、コロナ禍でのがん検診の低上）、男性、ECOG PS>2、血液がん、進行が下、治療の遅延が10年生存率の短縮につながるん、化学療法があることを挙げられた。また、懸念もあるとのことであった。以上のように、がん薬物療法とCOVID-19に関しては、がん関連本Year in reviewは、がん研究や治療の領域に直3学会合同の連携委員会新型コロナウイルス対策接に携わる本学術集会参加者にとり、コロナ禍

ワーキンググループにより作成されたQ&Aを示

でのがん患者の治療体制における現状とその問された（図1）。分子標的薬や免疫チェックポイ

題点や課題をよく理解するとても良い機会となント阻害薬を含め、薬物治療の可否についてはった。末筆ながら、新型コロナウイルスの早期有益性と不利益を個別に判断すべきであるとの収束を心より願いたい。

ことであった。さらに、COVID-19ワクチンの2021年5月時点での開発状況についてまとまられ、100を超えるワクチン候補薬について、300を超える臨床試験が走っている現状を述べられた。ワクチン候補として、不活化ウイルス、組換えスパイク、スパイク遺伝子を導入した非増殖型組換えウイルス、スパイクmRNAを含むナ
38

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

がん関連3学会（日本癌学会、日本癌治療学会、日本臨床腫瘍学会）合同連携委員会
新型コロナウイルス（COVID-19）対策ワーキンググループ（WG）

がん薬物治療とCOVID-19

July, 2021

日本がん分子標的治療学会39

シンポジウム 1

Symposium

ユビキチン創薬
モデレーター

内藤幹彦（東京大学大学院薬学系研究科
タンパク質分解創薬研究室）

出水庸介（国立医薬品食品衛生研究所 有機化学部）

シンポジウム1「ユビキチン創薬」では、ユビ減、投与間隔の延長にも繋がることから、タンパ

キチン・プロテアソーム系を創薬標的として、

ク質を標的とした創薬のパラダイムシフトを起PROTAC、SNIPER、E3モジュレーター等によこすことが期待される。またプロテインノックダ

る標的タンパク質の選択的分解技術、及び脱ユウン技術はキナーゼ阻害剤耐性を克服するアプ

ビキチン化酵素を標的とする創薬等についてのローチとしても有効である事を示した。

研究成果が発表された。

二題目のファイメクス株式会社の冨成祐介博

一題目の東京大学大学院薬学研究科の内藤幹士は、独自のプラットフォーム技術RaPPIDSTM

彦博士は、タンパク質を選択的に分解するプロテによるタンパク質分解医薬品の合理的設計、実インノックダウン技術として、標的タンパク質に例として、IRAK-M、TRIB1分解薬開発について結合するリガンドと E3 ユビキチンリガーゼに結発表した。本技術は、多様性志向合成を基盤と合 す る リ ガ ン ド を 繋 い だ キ メ ラ 化 合 物 PRO-した標的タンパク質分解誘導薬の創薬プラット

TAC/SNIPER を利用したタンパク質分解医薬品

フ ォ ー ム で あ り 、 Lead Generationと Leadの開発、脱ユビキチン化酵素阻害剤を利用した標

Optimizationの2段階で構成されている（図2）。

的タンパク質の分解促進技術について、BCR-ABL

Lead Generationでは、複数のE3バインダーとリを例に挙げ紹介した（図 1）。PROTAC/SNIPER

ンカーの組み合わせで構成された分子を予め用技術は、標的タンパク質のリガンドを置換するこ意しておくことで、短期間で数十個の標的タンとで様々な疾病関連タンパク質を特異的に分解

パク質の分解誘導薬を合成でき、リード化合物

できること、通常の阻害剤と比較して投与量の低を見いだすことができる。Lead Optimizationで

図1

40Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

図2

は、リード化合物を基にハイスループットセミ

PROTACによって強制的に分解されるネオ基質

オート合成により最適なタンパク質分解誘導薬

BRD4は進化的に最適化された分解基質HIF1とはを短期間で創出することが可能となる。医薬品

異なる機構で分解されることを示唆している。

候補化合物を短期間で創出できる本技術を利用

四題目は、東京医科大学の伊藤拓水博士がサすることで、アンメットメディカルニーズを満

リドマイド化合物群の抗がん活性、催奇性に関たすタンパク質分解医薬品の開発がさらに加速わるネオ基質の同定について発表した。サリドされることが期待される。

マイドはE3リガーゼCRL4CRBNの基質認識サブユ

三題目は、星薬科大学の大竹史明博士がPRO-

ニットであるCRBNに結合し、その基質認識特異

TACによる標的タンパク質の分解における分岐性を変化させネオ基質をユビキチン化して分解型ユビキチン鎖の形成とその意義について発表する。伊藤博士らは、サリドマイドの催奇性にした。PROTACによって標的タンパク質が分解

はSall4とp63の分解が重要である事を示した。ま

される際、どのようなユビキチン鎖が形成されたサリドマイド誘導体CC-885のネオ基質としてるかについてこれまでほとんど研究が行われて翻訳終結因子GSPT1を同定し、抗がん剤としてい な い 。 大 竹 博 士 ら は 、 CRL2 VHL を 利 用 し て

CC-885よりも毒性の低い化合物の開発が進んでBRD4タンパク質を分解するPROTAC（MZ1）

いることを示した。ポマリドミドはレナリドミ

を利用してユビキチン鎖の解析を行い、ドに耐性化した多発性骨髄腫の治療薬として使K29/K48分岐鎖型のユビキチン鎖が形成される

われているが、ポマリドミドの強力な抗がん活

こと、K29分岐鎖の形成はK29特異的E3リガーゼ

性にはARID2の分解が寄与すること、さらにポTRIP12によって行われること、K29/K48分岐鎖

マリドミドの新しいネオ基質としてPLZF-RARa

形成によってBRD4の分解が亢進することを示し等を同定し、APL、T-ALL等の治療薬への展開

た（図3）。興味深いことにCRL2VHLの内在性基の可能性について発表した（図4）。

質であるHIF1にはTRIP12の関与は認められず、

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

41

図3 標的タンパク質分解誘導剤（PROTAC）による分岐型ユビキチン鎖形成

図442Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

最後の五題目の発表では、三重大学の稲垣昌

ユビキチン・プロテアソーム系の制御には、樹博士が一次線毛（シリア）の動態制御と疾患

ゲノムにコードされた全タンパク質の約5%もの治療について発表した。一次線毛は一つの細胞分子が関与すると考えられており、これらの分に一本だけ存在する長さ1−5mmの不動性の突起子の変異はがんを始め多くの疾患に関与するこ物で、主に細胞外環境を感知するセンサーとしとが明らかになってきた。今回のシンポジウムての機能を持つ。稲垣博士らは、トリコプレイで取り上げた標的タンパク質の分解技術など、ンが蓄積すると一次シリアが消失し細胞が増殖

ユビキチン・プロテアソーム系を制御する薬剤すること、トリコプレインの蓄積には脱ユビキの開発が近年世界的に隆盛しつつある。従来のチン化酵素USP8が関与することを示した（図小分子創薬では難しいとされたアンドラッガブ5）。またトリコプレインの欠損マウスは高脂肪ルな標的に対する新しい薬剤が、ユビキチン創

食を与えて飼育しても肥満や脂肪肝にならず、薬から開発されることを期待したい。

熱代謝の亢進した脂肪細胞に分化している事を示した。トリコプレインから一次シリア形成の経路が、細胞増殖及び脂肪細胞分化を制御する
重要な経路であり、この経路を標的とする新しい薬剤開発の可能性を示唆した。

ユビ
ビユビキチン修飾系による一次線毛動態制御と疾患治療
キチン 修飾系によ る 次線 動態制御と動態制御と 疾患治療
笠原広介、
川 史、
史、 稲垣昌樹（ 三重 ・ 医・ 分理）
笠原広介、山川大史、稲垣昌樹（三重大・医・分子生理）
Cell proliferation

Cell differentiation

Lipid droplet/Cilia

Abnormal cilia(Tchp-/-)

Normal cilia(Wild type)

Receptor

Lipid raft

Trichoplein siRNA

Insulin stimulation

P

P

P

P

Pathway 1 Pathway 2
Ras/MAPK PI3K/Akt
signalsignalPathway 1 Pathway 2
Ras/MAPK PI3K/Akt
signalsignal図5

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

43

シンポジウム 2AI

Symposium

モデレーター

浜本隆二（国立がん研究センター研究所
医療AI研究開発分野）

旦

慎吾（（公財）がん研究会 がん化学療法センター
分子薬理部）

シンポジウム2「AI」では、医療分野におけるそこで本研究事業では、診療情報に紐づけられ人工知能、AIの研究開発においてフロントラン

た網羅的オミクスデータの開発にAIを実装し、ナーとしてご活躍されている5人の先生方をお招

データ駆動的に層別化バイオマーカーと創薬標

きし、ご講演いただいた。

的を探索できる新たなプラットフォームの開発

榑林陽一博士（神戸大学大学院・AIデジタルに取り組んできた（図1）。本講演では、国の指ヘルス科学分野）は、内閣府が進める官民 研究

定難病である原因不明な気象疾患である特発性

開発 投資拡大プログラム（PRISM）課題「創薬肺線維症（IPF）と、既知のドライバー変異が認

標的探索プラットフォームの構築」の成果概要

められないについて報告した。現在、層別化マーカーを利

質・量ともに世界一の疾患オミクスデータベー用した治験の割合は2割以下、オンコロジー領域

スを構築するとともに、標的探索に必要な多種でも50%以下となっており、Phase II臨床試験で類のAIを創出して肺癌・IPFの新規ターゲット候の失敗が高止まりしている原因となっている。

補探索に応用した具体例を披露された。

Pan-negativeの肺癌について、

診療情報に紐づけられた網羅的オミクスデータの解析に Iを実装し、データ駆動的に層別化バイオマーカーと創薬標的を探索できる⾰新的な研究スキームを開発する
結果解釈

データ解析

患者データベース構築

・研究⽤知識ベース
・分⼦ W推論技術

・層別化 I・標的探索 I・診療情報（1 症例規模）
・網羅的多層オミクス測定

×
層別化治験

●

●

●

●

●

●

●

●

・成功率上昇・コスト削減●■ ●■・開発期間短縮●■・専⾨医
・計画的研究・標準⼿順書

肺がん・特発性肺線維症（I ）
図1

44

●■

診療情報
プロテオーム
メチローム
WES
WGS

PRISM創薬AIの事業目標

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

新たな標的探索プラットフォームの構築

News Letter No.25-2

浜本隆二博士（国立がん研究センター研究山西芳裕博士（九州工業大学大学院）は、化所・医療AI研究開発分野）は、AI技術を用いて合物に関する化学構造・表現型・遺伝子発現・肺がんの新規創薬標的を探索することを目的

標的分子情報と、疾患に関する病因遺伝子・環に、世界最大規模の肺がん統合データベースを

境因子・臨床情報を融合した医薬ビックデータ

構築したことを発表した。続いてAI技術を用いを用い、薬物とタンパク質、タンパク質と疾患たオミックス解析に関しては、まずオートエンがどのようなネットワークを構成しているのか

コーダを用いて、マルチオミックスデータを統を網羅的に予測することにより、どの薬が、ど合的に解析するプラットフォームを構築し、肺のタンパク質を標的としてどの疾患に効くのか

腺がん患者の予後良好群と予後不良群を分類すを大規模に予測する機械学習法の開発を進めてることに成功するとともに、予後を規定する遺いる（図3）。似ている病気の創薬標的分子情伝子の同定にも成功したことを発表した。次に報、治療薬の化学構造・応答遺伝子などを事前Modified Diet Networksを用いて、肺がん体細胞知識として取り入れることにより、創薬標的分変異の情報を基に組織型分類を、精度高く行う

子や治療薬が存在しない疾患への既存薬の適応ことができたことを報告した（図2）。続いて、拡大（ドラッグリポジショニング）や、創薬標

非負値行列因子分解を利用した、新規DNAメチ

的分子の応用を予測する研究を展開している。

ル化解析手法を開発し、この手

また、上記の分子間相互作用ネットワークを利法を用いることで、584個の特徴潜在変数を含む

用して薬剤の相乗効果をAIを用いて予測するシ

因子負荷行列が得られたこと、また得られた特ナジー創薬学や、既知の25万種類の有機化合物

徴潜在変数スコアにより、統計学的有意差を持の活性情報を用いた深層学習により所望の活性って、肺がん患者の無再発生存期間のグループを持つ新規化合物の構造生成を実現する研究な分けに成功し、得られた潜在特徴ベクトルは、ど、創薬のさまざまな局面でAIを利用した先端

高い解釈性を有することを報告した。

的な取り組みを進めており、今後の研究の進展

methPLIERが期待される。

図2

July, 2021

日本がん分子標的治療学会45

薬物・タンパク質・疾患ネットワークを網羅的に予測（どの薬が、どのタンパク質を標的として、どの疾患に効くか？）図3

角田達彦博士（東京大学大学院理学系研究石川俊平博士（東京大学医学部）は、深層ニ科）は、今後のゲノム医科学として、網羅的オューラルネットワークから得られたディープテ

ミックス解析のための数理科学と、疾患・生

クスチャ情報ががんの病理組織学的特徴を上手体・分子モデルのための数理科学とを医学に組く表現し、数値ベクトルとして普遍的に構造化

み込み、系全体の挙動の把握と疾患の克服・予できることを同定し、報告した（図5）。構造化防へ貢献する取り組みの重要性を発表した（図されたがんの病理組織像は、臨床検査値データ4）。この中で角田博士の研究グループは、深層などと同様に数値解析が可能となる。本手法は

学習技術は画像解析に強いという性質に着目

様々な応用が考えられ、例えば、解析対象とな

し、オミックスデータを画像のように変換してるがん集団の病理組織学的多様性の全体像を把

深層学習を用いる新手法「ディープインサイト

握し、希少なサブタイプの特定が可能である。

法」を紹介した。本手法では最初の段階で、画また、多くの画像データベースから病理組織学

素としての変数を適切に再配置し、非画像デー的に類似した画像を検索することも可能とな

タから画像データへの変換を行うことで、非画る。さらに、がんの病理組織像を用いて、ゲノ像データの解析に対しても深層学習が可能にな

ムの変異予測を行うことも重要な応用例であった。この手法を、がん遺伝子発現などの実デる。病理組織像を構造化することにより、ゲノータに適用した結果、既存のランダムフォレス

ム情報などと同様に病理組織学にデータサイエ

ト法などの機械学習手法よりも有意に高精度でンスの特徴を持たせることが可能であり、医学分類できることが分かった。本方法論には普遍や医療に高いエビデンスをもたらす体系に変化性があり、さまざまな非画像データを深層学習させる原動力になると期待される。

で扱うことができる可能性がある。

46

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

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図4 ゲノム医科学を推進する深層学習と数理科学

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東大衛生学教室
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図5 がん病理組織像のユニバーサルな構造化（数値化）

July, 2021!

日本がん分子標的治療学会47

シンポジウム 3

Symposium

免疫療法
モデレーター

石岡千加史（東北大学大学院医学系研究科
臨床腫瘍学分野）
西岡

シンポジウム3では、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の登場によりがん薬物療法の主役と安彦（徳島大学大学院医歯薬学研究部
呼吸器・膠原病内科学分野）

照）、これらの細胞群が全身性免疫誘導に重要な役割を果たしていることが示された。

なったがん免疫療法の最新の話題について4人のS3-2では、中外製薬株式会社プロダクトリサー

先生からご講演があった。現在、ICI治療を受けチ部の杉本正道らは、「がん免疫療法に関するた患者の末梢血や腫瘍組織検体を用いて、シン

非臨床育薬研究からの効果予測バイオマーカー

グルセル解析やマスサイトメトリーといった最同定の試み」と題してPD-L1発現のない腫瘍に対新技術による免疫モニタリング解析が精力的にする抗PD-L1抗体の作用機序解析を行った。PD-進められている。これらの解析から導き出されL1発現の低いFM3A腫瘍を用いたマウスモデル

る新たな知見は、がん免疫病態の解明に留まらの解析から、抗PD-L1抗体の作用点をリンパ節内ず臨床現場で効果予測バイオマーカーとして、の樹状細胞とする仮説の下、所属リンパ節中のまた今後の複合がん免疫療法の開発戦略に大きCD8+ T細胞の活性化とCXCR3発現に着目した。

く貢献することが予想される。本シンポジウム

腫瘍内での樹状細胞マーカー（XCR1）とCXCR3では前半に最新のバイオマーカー研究についリガンド遺伝子発現の平均値（AP/Tスコア）をて、後半に新規複合がん免疫療法の開発研究にマーカーとすることで、マウスモデルに加え、ついて講演いただいた。

OAK試験データにおいてもAP/Tスコアは抗PD-

S3-1で、埼玉医科大学国際医療センター呼吸器内科の各務

L1抗体の抗腫瘍効果と相関した。さらにAP/Tス

博らは、「抗腫瘍免疫のメカニズム

コアが腫瘍のPD-L1発現にかかわらず効果予測マと末梢血バイオマーカー」のタイトルで、抗腫瘍ーカーとなる可能性、腫瘍内のCXCR3リガンド

免疫の誘導に全身性免疫システムの駆動の重要性

発現を増強するアプローチとしての抗VEGF抗体と、その役割を果たす中心的細胞としてCD4+ T

併用の可能性にも言及した。

細胞の解析結果を報告した。シングルセル解析、S3-3では、近畿大学医学部腫瘍内科の川上尚人

マスサイトメトリー、メチローム解析を用いては、「MSI-H癌対する複合がん免疫療法治療戦略

ICIの治療効果と相関する末梢血CD62Llow/CD4+について」と題して、前半ではマイクロサテラ

T細 胞 研 究 を さ ら に 掘 り 下 げ 、 本 分 画 中 のトDNA不安定性（MSI-H）癌の特徴について、

CXCR3＋CCR4-CCR6+(Th1/Th17)型細胞とCXCR3-

その分子機構や臨床上の特徴について幅広くレ

CCR4-CCR6+(CCR6SP)型細胞が患者の無増悪生存ビューし、抗PD-1抗体薬を端緒とする免疫チェ

期間（PFS）と相関する結果を示した。腫瘍組織

ックポイント阻害薬（ICI）の内外の開発経過をの解析から腫瘍周囲間質のCD4+ T細胞がPFSと相概説した。後半に、そのde novo耐性機構に焦点関するとともにネットワーク解析で末梢血中の上を当てて耐性機構の分子病理学的機序と、耐性

記2分画の細胞と強く相関したことから（図参克服につながる標的分子機構を考察、臨床試験

48Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

が既に開始されている抗PD-1抗体薬と抗CTLA-4

およびEP4と呼ばれる4種類の受容体に結合する抗体薬の併用療法を含め、MSI-H癌の治療成績向ことが知られ、ONO-4578はこのうち樹状細胞上に期待される複合がん免疫療法療法の可能性（DC）やT細胞の表面に発現するEP4受容体にについて論じた。

選択的に結合することを明らかにした。さらS3-4 では、小野薬品工業株式会社の小谷透らに、ONO-4578は同種マウス可移植モデル（SB20は、「ONO-4578によるPGE2/EP4経路の阻害はTやGL-261マウス神経膠腫細胞やMC38 マウス大細胞活性化及び骨髄細胞の樹状細胞への分化を促

腸腺癌細胞）、および免疫不全マウスモデルを進する」と題し、自社開発のONO-4578のEP4特用いて、ONO-4578が抗PD-1抗体薬の効果を増強

異的阻害作用が、がんに対する新しい複合免疫療することとその分子機構が宿主の免疫応答に依法の開発に繋がる可能性を示した。プロスタグラ

存することを解説するとともに、既に早期臨床

ンジンE2（PGE2）は標的細胞のEP1、EP2、EP3

試験が開始されていることを報告した。

（講演S3-1より）

図

July, 2021

末梢血T細胞クラスターから見える腫瘍微小環境

日本がん分子標的治療学会49

シンポジウム 4

New Technology

Symposium

モデレーター

宮澤恵二（山梨大学大学院総合研究部（医学域）
生化学講座第2教室）

清宮

啓之（（公財）がん研究会がん化学療法センター
分子生物治療研究部）

新たな分子標的薬の開発には、腫瘍生物学の究例を紹介した（図1）。まず、細胞周期を可視

深い理解とともに生体分子の機能制御技術の進化するFucciシステムと組み合わせることより、歩が欠かせない。本シンポジウムでは個体レベ

転移巣における細胞の増殖挙動が転移モデルにルから分子レベルまで、先端的なテクノロジー

よって異なることを明らかにした。これは一般を用いて研究を展開する5名の演者をお招きし、的に用いられているin vivoモデル系の特性を知

新しいテクノロジーにより明らかにできたこり、実験の適切なリードアウトを選択するためと、今後の方向性等についてご講演いただいの有用な情報になる。一方、がん微小環境の構た。

成細胞にも注目し、機械学習を用いたシグナル

組織透明化手法のがん研究への応用

抽出により、血管とリンパ管の走行状態を鮮明

組織透明化手法は、個体内での細胞動態を三に可視化することにも成功した。これにより、次元かつ1細胞レベルで観察できる革新的な研究

転移巣においてがん細胞とリンパ管が相互作用技術である。東京大学大学院医学系研究科（現している状況が明らかとなった。本技術は将来

アルバータ大学）の髙橋恵生博士は、本手法を的な拡張性も高く、がんの生物学的理解に大き

がん研究に先駆的に応用してきたが、本講演でく貢献することが期待される。

は検出プローブを組み合わせた発展型による研組織透明化手法のがん研究への応用
組織透明化手法のがん研究への応用
組織透明化手法

3次元且つ1細胞解像度でのがん転移の可視化を実現

担がんマウス+
Takahashi et al, STAR Protoc, 2021
Kubota, Takahashi, et al, Cell Rep, 2017

+ Fucciレポーターシステム+ 脈管の可視化、数理学的解析
π

M
G2

G1
S

がん転移形質(細胞周期)の可視化→抗がん剤耐性の解析に有用

遺伝子改変マウス

がん転移と脈管の相互作用解析、
3次元脈管構造の新たな評価法の確立

図1 組織透明化手法のがん研究への応用

50Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

転移・再発に伴う大腸がん組織の細胞不均一性

転移メカニズム理解のためのの変化

がん微小環境模倣デバイスの開発

がん研究会がん研究所の八尾良司博士は同一

東京大学生産技術研究所の松永行子博士はが患者の原発巣、転移巣、再発巣に由来する大腸がん微小環境を模倣したマイクロデバイスを作成

んオルガノイドを数多く樹立している（図 2）。オし、細胞動態をライブイメージングで観察する

ルガノイドは由来する腫瘍組織のがん細胞の性研究を発表した。コラーゲンゲル中に血管内皮質を反映しており、間質細胞に起因するノイズを細胞を組み込んだデバイスでは、血管のsprout-

除外した解析が可能である。八尾博士らはまず、1ingプロセス、sorafenibとsunitinibの血管透過性細胞ゲノミクス解析により各オルガノイドの構への影響等が明快な動画で紹介された（図3）。

成細胞が 5 つのクラスターに分類されることをまた、本手法は細胞間相互作用の解析にも優れ見いだした。興味深いことに、転移巣と再発巣でている。血管との共培養系は、通常の培養細胞は分化マーカー発現クラスターだけでなく、幹細だけでなくオルガノイドにも適用可能であり、胞マーカー発現クラスターの構成比率が原発巣

がん細胞が血管に遊走したり、老化線維芽細胞と比べて減少していた。また、幹細胞マーカー発がSASPにより血管新生を誘導する様子が示され現クラスターに特異的な遺伝子 OLFM4 は原発た。血管内皮細胞と平滑筋細胞からなる血管組巣由来オルガノイドの維持に必須であるのに対織は細胞を混合するだけで構築できるとのことし、転移巣由来の場合は必須でないことも明らかで、さらに高度ながん微小環境模倣モデルの構にした。これは原発巣と転移巣で腫瘍組織の形成築も視野に入る。本手法はパラメーターを変え機構が異なることを示唆している。本実験系は悪た多様な解析モードが可能であり、in vitroとin性化に伴うがん細胞集団の性状変化を捉える有

vivoの実験系のギャップを埋める評価系として広用な手法であり、治療法開発に向けた研究戦略と範な応用が期待される。

して期待される。

図2

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

51

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図3

ニュートリオミクスが拓く新たながん生物学
東京大学先端科学技術研究センターの大澤毅

タンパク質間相互作用を遮断するケミカルバイ
オロジー

博士は、栄養（nutrition）を出発点とした統合オ

株式会社大分大学先端医学研究所の小路弘行

ミクス解析基盤、「ニュートリオミクス」によ

博士は、タンパク質内で特定の立体構造を持たり、腫瘍内微小環境におけるがん細胞の新たなない「不規則配列領域（intrinsically disordered

代謝適応応答を発見した。大澤博士らはまず、

protein: IDP）」を標的とした、新たな化合物ラグルタミンが欠乏したがん細胞では代謝酵素

イブラリーを用いた創薬アプローチを紹介した

PCYT2の発現が低下してエタノールアミンリン（図4）。細胞内タンパク質間相互作用（PPI）

酸が蓄積し、これが栄養飢餓耐性に寄与するこ阻害剤の創製を企図する場合、阻害活性に必要とを見出した。さらに、がん細胞がグルタミン

な分子サイズと当該分子の膜透過性という、相欠乏を感知する仕組みとして、転写因子NRF2が反する課題に直面する。小路博士らは、PPIに寄特異的エンハンサーを介して遺伝子発現を制御与するIDP領域は標的タンパク質に結合する際にすることを突き止めた。興味深いのは、必須分

固有の2次構造を形成することに着目し、そのヘ岐鎖アミノ酸の感知適応機構はmTOR複合体依

リックス構造を模倣した分子量500前後の化合物存的であるという先行知見に対し、非必須アミライブラリーを構築した。具体的には、ある種ノ酸であるグルタミンの感知適応機構はmTORのアルカロイドを母核構造として、PPIに多用さ複合体に依存しないという点である。必須分岐

れる種々のアミノ酸を3つの側鎖部分に付加する

鎖アミノ酸の欠乏はオートファジーを促進する

ことで、IDPが標的に結合する際のヘリックス構が、グルタミン欠乏下では栄養飢餓によるオー造を模倣した化合物を多数創製した。これによトファジーが誘導されず、アミノ酸欠乏応答のり、例として筋萎縮性側索硬化症（ALS）治療

多様性が示された。ニュートリオミクスはさら薬のシーズとして有望なSOD1-Derlin-1相互作用に、がん細胞とCAF、あるいはオルガネラ間の阻害剤を高効率で取得することに成功した。IDP

代謝レベルでの相互作用の解析に応用されつつを標的とする本法は、PROTAC/SNIPERリガン

あり、がん細胞の新たな脆弱点の描出が期待さ

ドやアロステリック酵素阻害剤の開発にも威力れる。

を発揮すると期待される。

52

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

IDP模倣化合物でタンパク質間相互作⽤を阻害
細胞内の不規則配列領域（IDP︓Intrinsically Disordered Protein)を標的にすることで低分⼦化合物でもタンパク質間相互作⽤を阻害できる。
Protein A

Protein B: 構造をもったドメイン
︓IDP

IDP中の機能部位は多くの場合，⻑⼤な領域中のごく⼀部分で，おおむね 10 〜数⼗残基くらいの⼤きさである．この部位は相互作⽤のパートナータンパ
ク質と出会うと局所的に⽴体構造を形成して結合する．
福地 細胞⼯学 Vol.33 No.7 2014

⻩⾊い化合物がIAMのペプチド
模倣化合物。この化合物が2つのタンパク質間
相互作⽤を阻害する。
1

図4

以上のように、本シンポジウムではがんの進展過程あるいは病態を鮮やかに再現・可視化する技術から、その分子背景の理解を深化させて新しい治療標的分子に迫る技術、タンパク質の固有の特性を活かした高効率創薬技術に至るまで、秀逸な発表が並んだ。いずれも技術論に留
まらず、生物学的な側面からも洞察に富んだ議論を展開いただいた。この場を借りて、深く御礼申し上げたい。

July, 2021

日本がん分子標的治療学会53

シンポジウム 5

Symposium

核酸医薬品
モデレーター

井上貴雄（国立医薬品食品衛生研究所･遺伝子医薬部）

田原

栄俊（広島大学大学院医系科学研究科・
細胞分子生物学研究室）

がんゲノム医療の推進を背景に、がん治療のられた。ノックダウン型の核酸医薬としては、

新たなモダリティとして核酸医薬が注目されて

Gapmer 型アンチセンス、siRNA ならびにマイクいる。現在のがん治療薬開発は低分子医薬や抗ロ RNA（miRNA）の 3 つの種類があるが（表 1：

体医薬が主流であるが、これらのモダリティで太字）、本シンポジウムでは、この 3 つのモダリテは例えば酵素活性のない細胞内分子を標的にすィについて、国内の選りすぐりの技術/シーズをることは困難であり、有望と考えられる分子が集約し、一挙に御紹介頂いた。以下に、各先生のあっても創薬が難しいケースがあった。一方、御講演の概要を列記する。

アンチセンスやsiRNAに代表される核酸医薬はRNAを標的にすることから、原理的に全ての分子を標的にすることが可能である。近年、修飾

1. 難治性がん治療を目的としたSRRM4標的
Gapmer型アンチセンス核酸医薬の開発

核酸技術の進展などにより難治性疾患や遺伝性

下條正仁氏（大阪大学大学院薬学研究科・生物疾患を対象にした核酸医薬が次々と承認されて有機化学分野）おり、高い治療効果が得られていることから、小細胞肺がん（SCLC）は、脳などへの転移頻アンメットメディカルニーズに対する有望なモ度が高い難治性の肺がんである。最近、免疫治

ダリティとして認知されつつある。

療薬の適応が追加されたが治療薬開発は大きく

以 上 の 潮 流 を 背 景 に 、本 学 術 集 会 で は進んでいない。下條正仁らは、新規SCLC治療標「Knockdown the Targets」が可能な次世代型がん

的SRRM4を発見し、SRRM4を標的とした抗腫瘍

分子標的薬という切り口で、タンパク質分解医薬効果を誘導するGapmer型アンチセンス（ASO）

とともに核酸医薬がメイントピックに取り上げを開発している（図1）。このASOには、阪大・

表1

54

RNAを標的とする核酸医薬品の分類

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

!""#$%&'()*+,-./01/2345678309!""#$:;!<=!""#$>?@ABCD"E!F2*GHI/JKLMNOPQRS@TU

図1

小比賀らが開発したアミド架橋型人工核酸

ス核酸医薬の開発を進めている（図2）。アンチ（AmNA）を導入したギャップマー構造を採用

センス核酸は、in vitroおよび胃癌腹膜播種モデすることで、毒性を低減し、高い有効性を得てルへの腹腔内投与で効果を示した。オフターゲいる。現在は治療に向けたSCLCサブタイプ別のットリスクおよび肝毒性の少ない配列を用いて効果を調べ、抗腫瘍効果及び安全性を重視したの非臨床安全性試験へと進めていく。

核酸医薬として臨床試験へ向けた開発を進めている。

3. K-RAS変異特異的SNPD-siRNA医薬品の開発
程久美子氏（東京大学大学院理学系研究科･生物2. 胃癌腹膜播種に特化したアンチセンス核酸医薬の開発研究

科学専攻）

神田光郎氏（名古屋大学大学院医学系研究科･消れて数十年になり、その点突然変異は膵臓がん

化器外科学）の90%、肺がんの50%、大腸がんの30%で認めら

KRASはがん治療における重要な標的と認識さ腹膜播種は最も難治な胃癌の転移再発形式でれる。しかしながら、KRASのタンパク質表面にある。腹腔内治療は腹腔内病巣に薬剤を直接送は、低分子薬が結合して機能を阻害できる部位

達でき、全身投与と比べて安全性の面からも有が欠如しているため、これまで創薬が困難なタ利な点が多い。しかし、パクリタキセル単剤腹ンパク質と認識されてきた。本研究ではタンパ

腔内投与は奏効例がごく一部であることから、

ク質ではなくmRNAを標的とするsiRNA核酸を

保険収載は見送られている。より効果的な胃癌用いることで、1塩基変異をもつKRASを特異的腹膜播種に対する腹腔内治療薬の開発が急務でに抑制するSingle nucleotide polymorphism-dis-

あると考え、synaptotagmin 13（SYT13）を標

tinguishable small interfering RNA（SNPD-

的とする架橋型人工核酸AmNA搭載アンチセン

siRNA）を開発した（図3）。SNPD-siKRASは膵

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

55

図2

正常型 !"#!"#$#%&'(#"!"#$%%& %'(!"##"!"#$%&'()*

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図3

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SNPD-siKRASの１塩基特異的RNA干渉効果

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

臓がん由来細胞の三次元培養およびヌードマウ性を示す。YBCは慶応大・谷口博昭らとの共同スを用いたXenograftモデルでも特異的な有効性研究により、乳癌のがん幹細胞に高発現するを示した。本手法は、siRNA核酸という新しい手

PRDM14に対するsiRNA/YBC複合体のPhase I試法を用いることで、長年標的とできなかった

験が有明がん研病院で乳癌を対象に開始され様々な疾患関連遺伝子変異に適応できる有用なた。また、名大・近藤豊らとの共同研究により手法と考えられる。

膠芽腫で高発現する長鎖非翻訳RNA TUG1に対するASO/YBC複合体の臨床開発に向けた非臨床

4. 脂質ナノ粒子に代わる新規ナノマシン・YBC

GLP試験も開始された。

ポリマーを用いたsiRNA/ASOの研究開発
秋永士朗氏（ナノキャリア(株)）片岡一則氏（公益財団法人川崎市産業振興財団

5. 抗腫瘍核酸医薬 MIRX002 の非臨床試験・医師主導治験

ナノ医療イノベーションセンター）

田原栄俊氏（広島大学大学院医系科学研究科・

片岡一則らは最近、従来の概念を覆す革新的な

細胞分子生物学研究室）

分 岐 鎖 PEG結 合 型 ブ ロ ッ ク カ チ オ マ ー（YBC）

核酸医薬の中でも、ヒトの生体内で作られる型ナノマシンを報告した。YBCは核酸の一つであるmiRNA（miR）を用いた治療

siRNA、アンチセンス（ASO）等の核酸医薬と薬開発が進んでいる。田原栄俊らは、これまで

IgGサイズ（18nm）のユニット型ポリイオン複に、ヒトの線維芽細胞の老化に寄与するmiRNA

合体（uPIC：図4）を形成し、その血中滞留性をを機能的RNAスクリーニングシステムと画像解向上させ腫瘍部位への集積を高め、強い抗癌活析システムを用いて、がん細胞を老化させるコ

図4

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

57ンセプトで創薬を進めてきた。その一つとして、miR-3140-3pを見いだし、がん幹細胞や抗が6. がん抑制型miRNAを創薬シーズとした
核酸抗がん製剤の開発

ん剤耐性がん細胞を含む広範囲の抗腫瘍スペク

稲澤譲治氏（東京医科歯科大学･難治疾患研究所･トラムを有することを明らかにした（図5）。ア

分子細胞遺伝）スベストが原因で起こる難治性がんの一つであ

ヒトでは 2,600 種以上の miRNA（miR）の存在

る悪性胸膜中皮腫を対象した核酸医薬への応用が知られている。種々の機能的スクリーニング法を実践し、非臨床試験の実施とFirst in Human試により 20 種以上の TS (tumor suppressive)-miR

験（Phase1）を実施する為のプロトコル作成とを同定し、核酸抗がん製剤開発の可能性を追究し実施体制を構築し、抗腫瘍核酸医薬 MIRX002のてきた。それらの中でも miR-634 は細胞内代謝・

医師主導治験を実施する準備を完結させた

生存のハブとなる遺伝子群を同時かつ直接的に（2021．3月IND）。悪性胸膜中皮腫を対象とし抑制する（図 6）。ヒトがん細胞株 Xenograft 腫瘍て、胸腔鏡を用いた局所投与での核酸医薬の投

マウスモデルにおいて、miR-634-脂質ナノ粒子製

与が今年開始される予定であり、miRNAを用い剤の全身投与ならびに miR-634 軟膏製剤の経皮た日本で初めての臨床試験となる成果であり、投与により、miR-634 の腫瘍細胞内送達と顕著な治験の結果に期待したい。

抗腫瘍効果を確認した。さらに、ペット犬自然発症メラノーマを対象に miR-634 の腫瘍内注射投
与法による臨床試験で良好な結果が得られた（岐大・獣医・森崇教授との共同研究）。

図558

悪性胸膜中皮腫を対象したマイクロRNA核酸医薬のFirst in Human試験(Phase1)開始

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

miR-634導入による細胞死誘導
皮膚扁平上皮癌
A431
A431

膵臓癌

BxPC-3BxPC-3

乳癌

MDA-MB-468
MDA-MB-468

FACS解析（アポトーシス）
正常乳腺上皮細胞
MCF10A

miR-NC

miR-634

正常線維芽細胞

標的遺伝子の発現抑制

がん細胞特有の生存・代謝システムを標的

Wester Blot
(A431 cells)
Mitochondria
ミトコンドリアhomeostasis

miR-634

OPA1
TFAM
XIAP

Antiapoptotsis
抗アポトーシス

BIRC5

APIP
Lysosome LAMP2
オートファジー分解
Antioxidant
NRF2
抗酸化作用
Glutaminolysis
グルタミン代謝

Yamamoto S, Inoue J et al. Mol. Cancer Res. 2014
Fujiwara N, Inoue J et al. Cancer Res. 2015
Gokita K, Inoue J et al. Mol. Therapy – N.A. 2020
Inoue J et al. Mol. Therapy-Oncolytics 2020
Kishikawa M, Inoue J et al., BBA 2021

ASCT2
β-actin

図6

創薬シーズとしてのmiR-634の同定

以上、本シンポジウムでは、ノックダウン型の核酸医薬を用いたがん治療薬開発の最新動向を御紹介頂いた。これらの核酸医薬モダリティ

文献：「がんに対する核酸医薬品の開発」
井 上 貴 雄 , 柴 田 識 人 ; が ん 分 子 標 的 治 療 ， Vol.18，
No.1，78-86 （2020）

は、新型コロナウイルス感染症のmRNAワクチ（国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部のホームペンと同様に標的RNAの配列に基づいて設計を行ージの「研究業績」からダウンロード可能）うことから、開発候補品の構造決定や臨床試験に到達するまでのスピードが極めて早いという利点を持つ。また、開発のプラットフォームが一度完成すると、塩基配列を変えるだけで次々に新しい標的に対して治療薬を創出できるという利点がある。核酸医薬のこれらの優位性は、多様な遺伝子異常への対応が求められる今後のがんゲノム医療に適した特徴と捉えることができる。また、RNAを標的とする核酸医薬だけでなく、タンパク質を標的とするアプタマーやToll様受容体を刺激するオリゴ核酸（CpGオリゴ）もがん治療薬としての臨床開発が進んでおり、がんの克服に向け、実に多様な創薬戦略が可能である（文献）。本シンポジウムを契機に、がん領域における核酸医薬の開発がさらに活性化す
ることを期待したい。
July, 2021

日本がん分子標的治療学会

59

教育講演 1

TGF-βファミリーを標的としたがん治療戦略

教育講演

モデレーター

宮澤恵二（山梨大学大学院総合研究部（医学域）
生化学講座第2教室）

演

宮園浩平（東京大学大学院 医学系研究科 分子病理学）

者

TGF-b（transforming growth factor-b）は腫

また、TGF-bは腫瘍組織内へのTリンパ球の侵瘍に対して抑制・促進の二面性を持つ細胞増殖

入を抑制するなど、強い免疫抑制作用を持ち、因子である。現在、TGF-bシグナルを標的としてこれががん細胞の免疫逃避につながると考えら

受容体キナーゼ阻害剤、リガンド中和抗体、受れる。したがってTGF-bシグナルを標的にすれば

容体細胞外ドメインを利用したリガンドトラッ

抗腫瘍免疫の増強が期待されるが、特に免疫チ

プ、アンチセンスヌクレオチド等の開発が進めェックポイント阻害薬との併用が注目されていられている。本教育講演では、30年以上にわたる。このような背景のもと、ここ数年でTGF-bをってTGF-b研究の最前線に立って来られた宮園浩標的とした治療法が、ベンチャー企業からメ平先生から、TGF-bファミリーを標的としたがん

ガ・ファーマへと続々とライセンシングされて治療法開発について、最近の動向を解説していいる（表1）。

ただいた。

TGF-bは潜在型複合体として生合成・分泌さTGF-bの 腫 瘍 促 進 的 作 用 に は 上 皮 間 葉 移 行

れ、局所で活性化されることが作用に必要であ（epithelial-mesenchymal transition, EMT）が関る。したがって、通常の細胞増殖因子の場合に与すると考えられている。実際、EMT にともな標的となるリガンドや受容体の他に、活性化装って細胞運動性の亢進や幹細胞性・抗がん剤耐

置も分子標的になる（図1）。Treg細胞の膜タン性の誘導がおこる。さらに最近、TGF-b処理によパク質GARPは潜在型TGF-bの活性化に関与してりEMTを誘導したがん細胞が、転移巣でマクロ

おり、TGF-bの免疫抑制作用を解除する目的で、ファージの活性化を介し、転移に適した微小環

GARPをブロックする抗体が開発中である。一境を作り出していることも明らかにされた方、通常組織ではインテグリンが潜在型複合体（Kubota, Miyazono et al., 2021）。すなわち、のRGD配列と結合することにより、TGF-bを潜

TGF-bは多様なメカニズムで転移のプロセスを促

在型複合体から放出させて活性化する。これを阻害するためには抗avb8抗体が用いられる。
標的療法は大きな注目を浴びている
標的療法は大きな注目を浴びている

進していることが示唆される。

表1

60

TGF-b 標的療法は大きな注目を浴びているJapanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

潜在型
潜在型

の活性化から細胞内シグナル経路とその制御

潜在型TGF-β
活性化阻害（integrin抗体）

潜在型TGF-β阻害（
抗体）（LAP抗体）潜在型TGF-β結合タン
パク（GARP）阻害

TGF-β抗体
可溶型TGF-β受容体（リガンドトラップ）
TGF-β I型受容体
キナーゼ阻害図1 潜在型 TGF-bの活性化から細胞内シグナル経路とその制御哺乳類のTGF-bには、b1、b2、b3の3つのアイ講演を通し、TGF-bの研究分野では厚みのある

ソフォームがあり、生体内での発現は時間的空基礎的知見により、多様な治療ストラテジーの間的に異なっている。in vitro実験ではTGF-bの考案が可能になっていることが感じられた。ま

アイソフォームによる作用の違いは見られない

た、国内の学会で話題にのぼることの少ないが、in vivoでの作用抑制を治療法として開発す「潜在型TGF-bの活性化」や「アイソフォーム特る上では、アイソフォームの違いにも留意する

異性」についての解説もあり、聴衆にとって非必要がある。現在までのところ、がんに対する

常に有用な内容であった。今後の治療法開発の治療法としてはb1アイソフォームを標的にする

進展に期待したい。

ことが適切と考えられる。一方、すべてのアイ
ソフォームを同時に抑制すると心血管系への副作用が見られる。したがって、今後はアイソフォーム選択的な中和抗体やリガンドトラップが主要な治療ストラテジーになることが予想される。また、リガンドトラップは高機能化も可能である。一例として、免疫チェックポイント阻害剤との併用効果を狙って、anti-PDL1抗体とTGF-bRII受容体の細胞外ドメインを融合させた2機能性タンパク質（Bintrafusp alfa）が開発されている。

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

61

教育講演 2

教育講演

保険診療で行われるがん遺伝子パネル検査とデータの利活用
モデレーター木村晋也（佐賀大学医学部 血液・呼吸器・腫瘍内科）演河野隆志（国立がん研究センター
がんゲノム情報管理センター）者

本教育講演では、2019年から保険診療が可能

当医、がん治療の専門医、臨床検査を担当するとなった遺伝子パネル検査について、第一人者

医師、検体を見極める病理医、ゲノムの専門である国立がん研究センターがんゲノム情報管

家、臨床遺伝専門医や遺伝カウンセラーらで構理センター河野隆志先生から、その利活用につ成され、討議を重ね、解析結果の意義づけと、いてご講演頂いた。

治療法の提案を担当医に行う。そして担当医か

遺伝子パネル検査（がん遺伝子パネル検査）

ら当該患者への説明や解析結果に基づく治療がとは、1度に多数のがんにかかわる遺伝子の変異行われる。がん遺伝子パネル検査による薬剤到を調べる検査である。全国のがんゲノム医療中

達率は、おおよそ7-13%と報告されている。令和

核拠点・拠点・連携病院で、標準治療がない固3年度、C-CATに蓄積された情報は、利活用検索

形がん患者又は局所進行若しくは転移が認めらポータルを通じて、がんゲノム医療病院・アカれ標準治療が終了となった固形がん患者（終了

デミア・企業などが契約の上、利用できるようが見込まれる者を含む)に対し、保険診療としてになる予定である。遺伝子パネル検査の結果行うことができる。

は、母の子宮頚がんが出産時に子供の肺に移行

国立がんセンターが開発されたNCCオンコパしたことが新たに発見されるなど（Arakawa et

ネルでは 114遺伝子の変化を一度に検査ができ

al, NEJM, 2021）、新たな医学の発見にも役立つる。その他、現在日本の保険診療で行われるがことも紹介された。

ん遺伝子パネル検査として FoundationOne CDx

さらに今後の展望として、全ゲノムシークエとFoundationOne Liquid CDx（予定）がある。

ンスによる検査の高精度化、その推進に向けた得られた遺伝子の情報は、がんゲノム情報管理体制整備についてお話頂いた。河野先生のご講センター（C-CAT）に集積され、見つかった変演によって、がん遺伝子パネル検査とデータの異に結びつく治療薬や国内臨床試験の情報など利活用が、がん治療やがん分子標的薬の開発にのC-CATの調査結果が各施設のエキスパートパ

重要となってくることがよく理解できた。

ネルに伝えられる。エキスパートパネルは、担62Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

教育講演 3

教育講演

製薬企業における創薬研究とキャリアディベロップメント
モデレーター

川谷

演

大和

者

誠（理化学研究所環境資源科学研究センター）
隆志（エーザイ株式会社
オンコロジービジネスグループ）

創薬モダリティの選択肢が着々と広がる中、

E7070はDCAF15とCAPERaのモレキュラーグ

今後の医薬品開発とそれにかかわる人材のキャルーとして作用する。E7070はセルベース探索でリア形成は重要な課題である。エーザイ株式会

ヒットしたスルホンアミド化合物である。がん社 の 大 和 隆 志 博 士 は こ れ ま で 、 E7070

細胞にG1期停止を誘導し優れた抗腫瘍効果を発（Indisulam）やプラジエノライド、エリブリ

揮するが、作用機構は長らく不明だった。そしン、レンバチニブの研究、開発に携わってきて、20年以上の月日を経てついに標的が明らかた。その経験から、画期的な新薬を開発するたになる。すなわち、E7070やその類縁体E7820

めには、「こんな薬があったらいいな」と思いは、CUL4ユビキチンリガーゼ複合体の基質認識

描き、自由な発想で独自性ある研究を行うこと

タンパク質であるDCAF15に結合し、スプライシが大事だ。そして、それを実直に取り組むことング因子であるCAPERaをリクルートして選択が自ずと望むキャリアの実現につながる、と述

的に分解誘導するモレキュラーグルーであった

べた。

（図1）。

図1

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

63プラジエノライドはスプライシング因子SF3bを標的にする。プラジエノライド類はVEGFシグナルを評価するセルベース探索でヒットした天然由来12員環マクロライド化合物である。顕著な抗腫瘍活性を有し、既存の抗がん剤とは異なる作用を示した。プラジエノライドプローブを用いた結合タンパク質のアフィニティ精製により、本化合物はスプライシング因子のSF3bサブユニットに存在するSAP130に結合することが明らかとなった。E7070と合わせてこれらの新しいスプライシングモジュレーターは臨床開発が進行中だ。
エリブリンはがん微小環境で免疫調節作用を示す可能性がある。エリブリンは海洋生物クロイソカイメンから抽出されたハリコンドリン類の合成類縁化合物で、微小管へのユニークな作用機序を有する抗がん剤である。最近の研究か
ら、本化合物はがん微小環境で多様な作用を示すことが明らかになり、腫瘍免疫を含めた免疫調節作用があることが示唆された。今後ターゲットやメカニズムが明らかになれば、新たな創薬につながることが期待される。
レンバチニブは他のチロシンキナーゼ阻害薬
や免疫チェックポイント阻害薬との併用で優れた効果を示す。マルチキナーゼ阻害薬のレンバ
チニブは、VEGFRやFGFRに素早くかつ持続的に結合するユニークな結合様式を有する。最近の臨床試験において、エベロリムス（mTOR阻害剤）やペムブロリズムマブ（抗PD-1抗体）との併用療法で高い有効性が示された。
最後に、大和博士は探索研究時代や臨床開発時代のこのような経験を通して、理想の薬を思い描き独自性の高い研究を真剣に取り組むことが、画期的な薬剤の開発、ひいては自身のキャリア形成につながるだろう、と伝えた。質疑応
答では、視聴者から「先生の講演でいつも勇気をもらっています」とコメントがあった。大和博士の創薬に対する情熱が伝わる教育講演だった。

64

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

RS教育講演 1

RS教育講演
RS教育
RS教育講演
モデレーター

照井康仁（埼玉医科大学 血液内科）

三森功士（九州大学病院別府病院 外科）

RS1-1 コンパニオン診断薬の現状と今後の展望て、承認品目の検出原理や判定基準の解説、単国立医薬品食品衛生研究所

一検査とマルチプレックス検査のメリット、デ遺伝子医薬部

築茂由則先生メリット、また規制的観点からの課題について

がん分子標的薬開発の進展とともに、それら紹介され、わかりやすくご解説いただいた。さの治療効果を投与前に予測・判定するためのコらに最近のトピックとして、新型コロナウイル

ンパニオン診断薬の同時開発が求められるようス蔓延に伴い国内で緊急使用許可を受けたになってきた。築茂先生から、コンパニオン診

COVID-19診断用核酸増幅検査薬（28品目）の一

断薬登場までの背景について概説するととも斉評価試験についての紹介があった。

に、現在最も開発が進んでいる肺がんを例とし承認済みコンパニオン診断薬とコンパニオン診断システム

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

65RS1-2

核酸医薬開発の現状と安全性確保に向価」あるいは「低減・回避」の観点においてけた取り組みも、これまでにない特有の考慮事項が存在す

国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部る。井上先生の講演では、核酸医薬品の基本的井上貴雄先生性質、作用機序、優位性、開発動向等を概説す

近年、アンチセンスやsiRNAに代表される核酸

るとともに、核酸医薬品の安全性評価の考え

医薬品の開発が大きく進展しており、遺伝性疾方、オフターゲット効果の評価手法（手順）の患や難治性疾患に対する新しいモダリティとし整備、ならびに肝毒性低減の手法（修飾核酸のて注目を集めている。核酸医薬品はオリゴ核酸

導入、配列に最適化）について紹介され、将来で構成され、RNAに作用するという点で新規の的な展望と大いなる期待も含めてわかりやすく

医薬品であり、したがって、毒性の「予測・評ご解説いただいた。

66

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

RS1-3 低分子・中分子医薬品開発効率化に資す

ィとして期待されていることをご説明いただいるレギュラトリーサイエンス研究た。また、ペプチド医薬品の抱える課題にも言国立医薬品食品衛生研究所及された。さらに現在、中分子ペプチド医薬品

有機化学部

出水庸介先生の開発企業はICHガイドラインの適切な部分を参

出水先生は、様々な非天然型アミノ酸を天然照しながら開発を進めており、その実用化を加型ペプチドに組み込み、特異的な立体構造を形速するためには、科学的知見に基づいた、品成する次世代型の中分子ペプチド医薬品に関し質、有効性、安全性を適正に評価できるガイドて、低分子医薬品とバイオ医薬品の長所を併せラインを整備することが重要であることを熱く持つことから、「がん」をはじめとしたアンメ語られた。

ットメディカルニーズを満たす医薬品モダリテ

中分子ペプチド医薬品の開発動向と実用化に向けた課題と取り組み

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

67RS1-4 抗体医薬品に関するレギュラトリーサイ

本的な考え方はバイオテクノロジー応用医薬

エンス

品／生物起源由来医薬品に関するICHガイドライ

国立医薬品食品衛生研究所

生物薬品部

石井明子先生ンにより整備されていることもご教示いただいた。さらに抗体医薬品は各製品に共通の骨格構

石井先生は抗体医薬品の規制上の考え方と次造を持つことから製造にはプラットフォーム化

世代の品質安全性確保の課題についてのご講演

された技術が適用可能であり、クオリティ・バであった。まず最初にがん治療に用いられる抗イ・デザインによる管理戦略構築のケーススタ

体医薬品の作用機序は図の様に多岐に渡っていディ等が先駆的に行われていることをご紹介いることをご説明いただいた。また抗体医薬品のただいた。

品質及び非臨床安全性評価に関する規制上の基がん治療に用いられる抗体医薬品の作用機構と代表的製品

68

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

RS教育講演 2

RS教育講演
RS教育
RS教育講演
モデレーター

矢守隆夫（帝京大学 臨床研究センター）

藤田直也（（公財）がん研究会 がん化学療法センター）

学術的研究によって見出されたシーズを医療

1 番目の演者は、PMDA 新薬審査第 5 部部長の製品として実用化するためには、薬機法に基づ

清原宏眞先生で、PMDA における抗がん剤の承認

き薬事承認を得ることが必須である。薬事承認審査の人頭指揮を取られている立場から、「厚生とは、厚生労働大臣が医薬品・医療機器・化粧労働省および PMDA におけるがん医療推進に資品などの製造・販売を認めることである。薬事する取り組み」について下記の四つのトピックを承認の申請を受けて、医薬品医療機器総合機構

あげ講演された。以下要約する。1）がん治療状況（PMDA）が当該医療製品の有効性、安全性、の概要：平成 18 年に成立したがん対策基本法の品質を審査し、薬事・食品衛生審議会の答申をもとでがん対策推進基本計画が第 1 期から第 3 期経て、厚生労働大臣が承認する。このように医（平成 30 年）まで実施され、その成果としてがん医薬品等の実用化に向けては従うべき規制という療の進歩と均てん化が進み、治療可能ながんが増

ハードルがある。しかしながら、アカデミアにえたといえる。しかし、難治性のがんがまだ残されおいては規制に関して必ずしもよく理解されてており、それらに有効な新薬の開発が待たれていおらず、それが研究成果の実用化を阻む死の谷る。2）薬機法改正（図 1）：薬事法は、2014 年に改の一要素となっている。薬事規制は、医療製品

正され、名称も薬機法と改名された。その後 2019の開発を阻害するものではなく、よく理解され年に薬機法の改正が行われた（https://www.

ることによってむしろ開発を促進するものであmhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/000017974

る。一方、規制当局である厚生労働省・PMDA

9̲00001.html）。この改正のポイントは、PMDA がも医療分野の進歩に対応し、レギュラトリーサ

行なってきた先進的取り組みであるところの「先イエンスの観点から規制の基準を科学的合理性

駆け審査指定制度」ならびに「条件付き早期承認に基づいて新たに定め、あるいは修正すること制度」が法制化されたことである。これによってが求められている。以上の背景に基づき、本RS

医薬品、医療機器等の承認が加速され、医療現場

教育講演2は本学会会員に薬事規制およびレギュへの提供がより迅速になされることが期待されラトリーサイエンスについての理解を深めている。3）抗悪臨床評価ガイドライン改定（図 2）：抗ただく目的で企画され、この分野の第一線で活

悪臨床評価ガイドラインが去る 3 月に 15 年ぶり

躍しておられる（独）医薬品医療機器総合機構に改定された（https://www.mhlw.go.jp/hourei/の清原宏眞先生、国立医薬品食品衛生研究所のdoc/tsuchi/T210401I0060.pdf）。いくつか注目すべ

佐藤陽治先生、金沢工業大学の山口照英先生、

き変更として、まず、第Ⅰ相試験における患者管（独）医薬品医療機器総合機構の笛木修先生

理について、従来は原則入院での管理が求められに、ご自身の専門的な立場からレギュラトリー

ていたが、緊急対応可能な環境下での管理が求め

サイエンスの現状について概説いただいた。

られることになったことがあげられた。また、免疫チェックポイント阻害薬の特性に応じた記載

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

69

薬機法改正（令和元年法律63号）の概要
改正の趣旨
国⺠のニーズに応える優れた医薬品、医療機器等をより安全・迅速・効率的に提供するとともに、住み慣れた地域で患者が安⼼して医薬品を使うことができる環境を整備するため、制度の⾒直しを⾏う。
改正の概要
１．医薬品、医療機器等をより安全・迅速・効率的に提供するための開発から市販後までの制度改善(1) 「先駆け審査指定制度 ※」の法制化、⼩児の⽤法⽤量設定といった特定⽤途医薬品等への優先審査等※先駆け審査指定制度 … 世界に先駆けて開発され早期の治験段階で著明な有効性が⾒込まれる医薬品等を指定し、優先審査等の対象とする仕組み(2) 「条件付き早期承認制度 ※」の法制化※条件付き早期承認制度 … 患者数が少ない等により治験に⻑期間を要する医薬品等を、⼀定の有効性・安全性を前提に、条件付きで早期に承認する仕組み(3) 最終的な製品の有効性、安全性に影響を及ぼさない医薬品等の製造⽅法等の変更について、事前に厚⽣労働⼤⾂が確認した計画に沿 って変更する場合に、承認制から届出制に⾒直し(4) 継続的な改善・改良が⾏われる医療機器の特性やＡＩ等による技術⾰新等に適切に対応する医療機器の承認制度の導⼊(5) 適正使⽤の最新情報を医療現場に速やかに提供するため、添付⽂書の電⼦的な⽅法による提供の原則化(6) トレーサビリティ向上のため、医薬品等の包装等へのバーコード等の表⽰の義務付け
等

２．住み慣れた地域で患者が安⼼して医薬品を使うことができるようにするための薬剤師・薬局のあり⽅の⾒直し(1) 薬剤師が、調剤時に限らず、必要に応じて患者の薬剤の使⽤状況の把握や服薬指導を⾏う義務を法制化
薬局薬剤師が、患者の薬剤の使⽤に関する情報を他医療提供施設の医師等に提供する努⼒義務※(2) 患者⾃⾝が⾃分に適した薬局を選択できるよう、機能別の薬局 の知事認定制度（名称独占）を導⼊※①⼊退院時や在宅医療に他医療提供施設と連携して対応できる薬局（地域連携薬局）②がん等の専⾨的な薬学管理に他医療提供施設と連携して対応できる薬局（専⾨医療機関連携薬局）(3) 服薬指導について、対⾯義務の例外として、⼀定のルールの下で、テレビ電話等による服薬指導を規定

等

３．信頼確保のための法令遵守体制等の整備(1) 許可等業者に対する法令遵守体制の整備（業務監督体制の整備、経営陣と現場責任者の責任の明確化等）の義務付け(2) 虚偽・誇⼤広告による医薬品等の販売に対する課徴⾦制度の創設(3) 国内未承認の医薬品等の輸⼊に係る確認制度（薬監証明制度）の法制化、⿇薬取締官等による捜査対象化(4）医薬品として⽤いる覚せい剤原料について、医薬品として⽤いる⿇薬と同様、⾃⼰の治療⽬的の携⾏輸⼊等の許可制度を導⼊

等

４．その他
(1) 医薬品等の安全性の確保や危害の発⽣防⽌等に関する施策の実施状況を評価・監視する医薬品等⾏政評価・監視委員会の設置(2) 科学技術の発展等を踏まえた採⾎の制限の緩和
等

施⾏期⽇
公布の⽇から起算して１年を超えない範囲内において政令で定める⽇（ただし、１.(3)(5)、２.(2)及び３.(1)(2)につい ては公布の⽇から起算して２年11を超えない範囲内において政令で定める⽇、１.(6)については公布の⽇から起算して３年を超えない範囲内において政令で定める⽇）

図1

抗悪性腫瘍薬の臨床評価ガイドライン（2）2006年以来、15年ぶりの改定
要点︓近年の抗悪性腫瘍薬の開発・審査を巡る状況の変化を踏まえて⾒直し• 第Ⅰ相試験では原則⼊院での患者管理が求められていたが、治験環境の整備を踏まえ、緊急対応可能な環境下での患者管理に変更• 免疫チェックポイント阻害薬の特性に応じた記載を追記• がん遺伝⼦検査に基づいた希少なサブタイプを対象とした分⼦標的薬の特性に応じた記載を追記
図22が追記されたこと、さらに、がん遺伝子検査に基に関する新たな相談枠を設置して、レジストリー

づいた希少なサブタイプを対象とした分子標的の作成と活用に関する相談を実施しているとの薬の特性に応じた記載も追記されたことがあげことである、（https://www.pmda.go.jp/review-

られた。いずれも最近の医薬品の開発と審査の現services/f2f-pre/consultations/0101.html）。また、状を踏まえた改訂とのことだった。4）リアルワー

RWD を活用した医薬品・医療機器開発に資する

ルドデータ（RWD）活用： PMDA は、2018 年にガイドライン作成も進めているとのことだった。

レギュラトリーサイエンスセンターを設置しレ

以上、清原先生から、抗がん剤開発および規制にギュラトリーサイエンスの振興につとめてきて

ついて最新動向を非常に詳しく伺うかがうこと

おり、RWD の活用はその一環であり、レジストリ

ができた。

70

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News Letter No.25-2

細胞加工製品（再生医療等製品）の製造

図3

2番目の演者は、国立医薬品食品衛生研究所の再生・細胞医療製品部部長の佐藤陽治先生に登「規制」は開発を妨害するか？

壇いただいた。佐藤先生は、再生医療、細胞医療に関する種々のガイドライン作成に関与され、この分野のレギュラトリーサイエンスのエ
キスパートとして国内外で活躍されている。その立場から、新規モダリティとしての細胞加工
製品の品質・安全性試験法の開発について講演していただいた。冒頭にレギュラトリーサイエ
ンスとは、医療製品の安全性、有効性、品質、

図4

性能を評価するための新しい手段、標準、手法を開発する科学である、と説明された上で、細胞加工製品は低分子医薬品と異なり新しいモダ
リティであるため、その品質・安全性を評価するための確立した試験法がない、したがって、
細胞加工製品の特性を踏まえ、その品質・安全性を評価する目的にかなった評価法を探す・作ることが必要であると強調された（図3）。この講演では、細胞加工製品の品質・安全性上の重大なハザードとして造腫瘍性に焦点があてられた。
造腫瘍性の要因となるES・iPS細胞の混入・残存

く佐藤先生らにより開発された非臨床試験法が細胞レベルから動物レベルまで具体的に紹介された。その成果の多くははすでにガイドラインとして公表されている（https://www.mhlw.go.jp/
hourei/doc/tsuchi/T190705I0010.pdf）。さらに
佐藤先生は、新たに開発した試験法はその能力と限界を見極めて使うことが重要であり、また、開発した試験法が有用であれば国際会議等を通じてグローバルにその活用の標準化をはかるべきであると述べられた（図4）。

や悪性形質転換細胞の混入を高感度で検出するべJuly, 2021

日本がん分子標的治療学会

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3番目の演者は、金沢工業大学の山口照英先生

性が確認できないとか、搭載遺伝子の特徴に応で、「腫瘍溶解性ウイルスをめぐる課題―品質

じた品質評価が必要など、個別対応が必要な場と安全性」という演題で講演いただいた。腫瘍合もある点を紹介された。さらに、生物活性評

溶解性ウイルス（OV）は、正常細胞内では増殖価においては、増殖能が高い正常細胞への影響できずに標的とする癌細胞内で選択的に増殖可などを確認するために腫瘍細胞を含めた種々の能な制限増殖型ウイルスであり、これまでに、

細 胞 パ ネ ル 試 験 で 検 証 は す る が 、 bystander

野生型ウイルス・弱毒変異株・遺伝子組み換え

effectがvitroでは見れないなど必ずしも生体内で株などに加え、免疫活性化を促進するようなGM-の効果とは一致しないなどの難しさが紹介され

CSFやIL-12を付加したようなArmed OVと呼ばた。動物モデルでの安全性試験においても、種れるものや、プロドラッグの改変酵素遺伝子を特異性の問題から評価が難しいOVがあること組み込んだものなど多様な腫瘍溶解性ウイルス

や、GLP試験の実施自体が困難である場合もある（OV）が開発されている現状が報告された。

ことが紹介された。講演が行われた週の月曜日

FDAではメラノーマを対象に2015年11月にT-には遺伝子組換HSV-1のデリタクト注が再生医療

VEC（talimogene laherparepvec）が承認されて製品部会において条件付きではあるが日本初のいたが、その際に、OVは直接的な腫瘍溶解に加OVとして承認されるなど、現在はOVに対してえて腫瘍溶解に伴う宿主免疫系の活性化

非常に注目が集まっている。その注目点の1つと（bystander effect）が抗腫瘍効果に重要である

しては、承認条件の1つでもあるカルタヘナ法のことが示されていて、OVの抗腫瘍効果が免疫チ第一種使用規定の順守である。山口先生もOVのェックポイント阻害剤と同様に遅延型の有効性

体外排出に伴う第三者への伝搬防止に向けた対が認められることも最初に紹介されていた（図応の重要性を最後に指摘されていたが、このカ

5）。OVの品質評価においては、野生型や弱毒

ルタヘナ法の第一種使用規定の認可を得る難し

型では非均一性の問題が、組換えOVではコドン

さは、今後のOVの開発においても高いハードルの最適化が行われていないとゲノム解析で恒常になる可能性があると考えられた。

図572

腫瘍溶解性ウイルスの作用機構

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News Letter No.25-2

4番目の演者は、（独）医薬品医療機器総合機性腫瘍を有する患者の治療を目的とした低分子構の笛木修先生で、「抗がん剤の非臨床安全性

医薬品及びバイオ医薬品について、初回臨床試

評価」という演題で講演いただいた。笛木先生

験前に実施すべき非臨床試験である薬効薬理試

からは、ICH S9ガイドライン（抗悪性腫瘍薬の験、安全性薬理試験、薬物動態試験、一般毒性

非臨床安全性評価に関するガイドライン）につ試験などについて記載されている。ICH-S9ガイ

いて、その概説と注意するポイントが紹介されドラインには、必要でないと明記された試験なた。ICHとは、日米欧の医薬品規制当局と業界団ども載っており、迅速な抗悪性腫瘍薬の開発に体が集まって発足させた医薬品規制調和国際会

役に立つことが紹介された。特に、ICH-S9ガイ

議（ International Council for Harmonisation of

ドラインはあくまでもガイドラインであり、絶Technical Requirements for Pharmaceuticals for

対的なものではないこと、そのため、PMDAと

Human Use）の略称であり、各地域の医薬品承の相談を実施することで別のアプローチが可能

認審査の基準の合理化・標準化を目指して様々になることなどが強調されていたことが印象的なガイドラインを発出している会議体のことでであった（図6）。

ある。ICH-S9の目的は、抗悪性治療薬の開発を

以上の4名のレギュラトリーサイエンスのエキ加速させるために如何に非臨床試験をデザイン

スパートの先生方の講演を拝聴し、創薬シーズ

し、そのことによって抗悪性治療薬の不必要なの実用化を目指す場合にはレギュラトリーサイ

副作用から患者を守るとともに動物を用いた安エンスを理解して研究を進める必要があること

全性試験実施における3R（使用動物数の削減・を痛感した。本学会において、創薬シーズの実

Reduction、代替法の利用・Replacement、苦痛用化は間違いなく重要なミッションであるの低減・Refinement）を促進することである。

で、今後もレギュラトリーサイエンスに接する

ICH-S9ガイドラインでは、重篤かつ致死性の悪機会を持つのは良いことと考える。

図6

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日本がん分子標的治療学会

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ワークショップ 1

Workshop

新規分子標的
モデレーター

宮寺

和孝（大鵬薬品工業株式会社 研究本部）

片山

和浩（日本大学薬学部 分子標的治療学研究室）

園下

将大（北海道大学 遺伝子病制御研究所
がん制御学分野）

がん治療薬の開発においては、治療標的の同まる。

定やその阻害モダリティの創出は極めて大きな

腫瘍細胞表面のPD-L1発現の低下が、抗PD-1抗意義を持つ。本セッションでは、9名の先生方が体が奏功しない要因とされている。富山大学のこれらの各分野の最新の知見を発表した。

横山悟先生らは、悪性黒色腫においてHDAC阻

まず慶應義塾大学の加藤優先生は、エピジェ

害剤がSOX10発現を抑制し、SOX10/IRF4/IRF1

ネティック阻害剤によるSide population（SP）

経路を介してPD-L1発現を誘導することを示し細胞の形質の抑制について発表した。SP細胞はた。加えて、担がんマウス実験でもHDAC阻害

がん幹細胞性を示すことが知られており、新規剤はPD-L1発現を誘導し、抗PD-1抗体の腫瘍増殖治療法開発の重要な標的となっている。加藤先抑制を増強したことから、これらの併用の有用

生は非小細胞肺がん細胞などを使用し、BET阻性が期待できる。

害剤とやHDAC阻害剤の組み合わせがSP細胞のがんの悪性化因子EphA2はRSKによりリン酸割合を著明に低下させることを見出した。今後化され、がん細胞の遊走能を亢進させる。富山

これらのエピジェネティクス関連因子を標的と大学の周越先生らは、ストレス刺激でp38‒MK2する効果的な治療薬の開発が期待される。

経路がRSKを介してEphA2をリン酸化し、細胞微生物化学研究所の渥美園子先生は、乳がん

遊走能を亢進することを見出した。一方、クリ細胞のスフェロイド形成を抑制する化合物としゾチニブ耐性肺がん細胞では、p38を介さずにてErtredinを同定し、ErtredinがE3モジュレータ

MK2はRSK‒EphA2経路を活性化した。以上よーとしてヒストンH2AとH2Bのユビキチン化をり、MK2-RSK-EphA2経路を標的とした分子標的促すことを見出した。今後ErtredinがH2AやH2B薬の開発が期待される。

の細胞内局在や各種のユビキチンリガーゼに与腫瘍促進性マクロファージの集積は、免疫チえる影響を詳細に解析することで、効果的な薬ェックポイント療法の抵抗性に関与する。東京物の創出につながる可能性がある。

理科大学の寺島裕也先生らは、マクロファージ

新潟大学の齋藤憲先生からは、p14ペプチドのが集積するがんではFROUNTの発現が高く、創薬展開について発表があった。齋藤先生は、

FROUNT KOマウスでマクロファージの集積ががん抑制遺伝子p14のC末端側の12アミノ酸残基低下することを見出した。嫌酒薬ジスルフィラ（p14MIS）ががん細胞の増殖を抑制することを

ムはFROUNTを阻害するが、臨床研究における見出した。p14MISはミトコンドリアの膜電位調

ジスルフィラムと免疫チェックポイント阻害薬

節に関与するMT-CO1に結合して膜電位を低下さの併用の効果は限定的であった。ジスルフィラ

せ、活性酸素を誘導した。齋藤先生は神経膠腫

ムによるALDHの阻害ががんを悪性化した可能性

細胞への選択的透過ペプチドも開発しており、があり、FROUNT特異的な阻害薬の開発が有用

本手法の応用に向けたさらなる開発に期待が高な可能性がある。

74

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

また近年、CMTM6とPD-L1の発現の関連が報告された。九州大学の伊藤心二先生らは肝細胞癌の約25%でCMTM6が高発現し、これらの症例でPD-L1が発現していることを報告した。またこれらの症例は予後不良で、CMTM6の発現とPDL1の発現により層別化するという結果であった。肝がん細胞株では、CMTM6とPD-L1発現との間に正の相関があり、さらにCMTM6は浸潤能、遊走能、コロニー形成能も促進したことから、CMTM6を標的とする今後の創薬研究が待たれる。
日本大学の片山和浩先生らは、AML（急性骨髄性白血病）の新規分子標的としてMAPKの下流シグナルの一つRSKに注目した。RSK阻害薬
BI-D1870は複数のAML細胞に選択的な細胞増殖抑制を示したが、この時4E-BP1とp70S6Kのリン酸化を低下させてタンパク質合成を阻害し、さらにアポトーシスを誘導した。標準治療薬のシタラビンとの併用効果は今回認められなかったが、RSK阻害によりこれまでとは異なる機序でがんの進展を制御できる可能性を提示したことは意義深い。
非小細胞肺がんでは、EGFR-TKIへの耐性が臨
床上大きな問題となっている。金沢大学の竹内康人先生らは、ゲフィチニブ耐性株PC9M2に過剰に発現しているMUSASHI-2をノックダウンす
るとオシメルチニブ耐性を解除できることを見出した。また、MUSASHI-2が幹細胞コア因子
NANOGと相互作用していることを突き止め、
MUSASHI-2/NANOGがEGFR-TKIの耐性克服のための新規標的候補であることを示唆した。
これらの成果はいずれも現在の分子標的治療に大きな多様性を加えるものであり、今後研究が一層進展することで新たな分子標的治療戦略の創出が実現することを期待したい。

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日本がん分子標的治療学会

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ワークショップ 2

Workshop

免疫療法・抗体療法
モデレーター

森聖寿（協和キリン（株）研究開発本部
疾患サイエンス第2研究所）

清水史郎（慶應義塾大学 理工学部応用化学科）

片山

量平（（公財）がん研究会 がん化学療法センター
基礎研究部）

本ワークショップでは、有害事象の原因を遺伝

刺激によりT細胞の活性化を誘導し抗腫瘍免疫を子レベルで解析を試みる発表や抗体治療を介した誘導するが、腫瘍局所でのCD137活性化を狙い、新たなエンドサイトーシスの機構解析、さらには細胞外ATP濃度に依存的に活性化する様に設計

新規の抗体開発など当該研究分野の活発さを反映された。ヒトCD137ノックインマウス等を用いてして多岐にわたっていた。計11の演題が発表さ

STA551の腫瘍増殖抑制効果が高いことや、正常れ、Q&Aからも活発な議論が交わされた。

組織における免疫細胞の活性化が限定的である

福島県立医科大学の名取らは、免疫チェック
ポイント阻害剤への免疫関連有害事象（irAE）

ことが示された。現在このCD137アゴニスト抗体は第1相臨床試験が実施中とのことである。

について詳細に解析するとともに、ヒト白血球

富山大学の高橋らは、抗EGFR抗体Cetuximab

抗原（HLA）の遺伝子型についても解析し、1例がEGFRの細胞外領域に結合した後の輸送を制御

よりirAEとしてナルコレプシーと診断された症

し、抗体薬剤複合体（ADC）の作用増強法の開例を世界で初めて発見した。この対象患者は、発研究を紹介した。MAPキナーゼの1つである

抗PD-1抗体ペンブロリズマブを1回投与した後にp38によりEGFRの細胞内領域にあるセリン1015

ナルコレプシーを発症したが、ナルコレプシー

がリン酸化を受けるとリガンド非依存的にEGFRの遺伝的素因として知られる特有のHLA遺伝子

はエンドサイトーシスするが、Cetuximab-EGFR

型を有していた。

複合体についてもp38をTNF-α刺激により活性高知大学の辛島らは、尖圭コンジローマや日化することで15分以内にエンドサイトーシスが光角化症の治療薬として使用される免疫賦活剤促進され、60分後には大部分がリサイクルされイミキモドにより抗腫瘍効果が見られた臨床経ることが判明した。このp38経路活性化を介した験に基づき、Balb/cマウスに同系のマウス腎が輸送経路を応用することで抗体薬剤複合体

ん細胞Rencaを移植するモデルでイミキモドとチ（ADC）の効率化へと応用できる可能性が示唆

ロシンキナーゼ阻害薬や免疫チェックポイントされた。

阻害抗体との併用実験を行った。その結果、抗徳島大学のヌーイェンらはTS-1による腫瘍関PD-1抗体とイミキモドとの併用により抗腫瘍効

連骨髄由来抑制細胞（MDSCs）の制御を介した果が確認され、一部の個体では完全寛解も認め

抗PD-1抗体との併用効果について報告した。主

られ免疫記憶も獲得された。

に in vivo に お け る 解 析 の 結 果 、 TS-1処 理 は

中外製薬株式会社の三上は、ATPの濃度依存

MDSCsが腫瘍内にリクルートするためのサイト

的に機能を発揮する新規CD137アゴニスト抗体

カインやケモカインの発現を抑制し、結果としSTA551について紹介した。T細胞の共刺激受容て抗PD-1抗体による治療効果を高めることを示体の1つであるCD137（4-1BB）はそのリガンド

した。

76

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

東北大学の武井らは、先行研究で樹立した抗GcMAFによる免疫活性化機構は、糖鎖修飾に応CD44モノクローナル抗体のC44Mab-5（mouse

じていくつかのメカニズムが存在する可能性がIgG1, kappa）について、遺伝子改変を行い口腔示された。

がんに対する抗腫瘍効果の検討を行った。

自治医科大学付属さいたま医療センターの田C44Mab-5のサブクラスをADCC/CDC活性を有巻らは、Nivolumabを投与した胃がん患者10例をするmouse IgG2aに改変後、さらなるADCC活性

対象に、マイクロ流路チップを用いたOn-Chip

増強のためFUT-8欠損ExpiCHO-S細胞（BINDS-

Sortシステムにより高純度にCTCを回収した

09）を用いてコアフコース欠損mouse IgG2a型抗後、包括ゲノム解析を行った結果を報告した。

CD44抗体の5-mG2a-fを作製した。5-mG2a-fは臨床情報と比較したところ、腫瘍変位量やPD-L1

CD44を発現する口腔がんの抗体治療に有用なこ発現量と治療効果との相関可能性、ならびに、とが示唆された。ADCやマルチスペシフィック

耐性症例とCTC量の関係性などが示唆された。

抗体など更に治療効果を高める形態への応用が免疫力の評価なども行えるようにすることで、期待される。

本プラットフォームのさらなる有用化が期待さ

東北大学の淺野らは、新規に開発したエピトれる。

ー プ マ ッ ピ ン グ 法 （ REMAP法 ） を 用 い た 抗

朝日大学病院の坂元からは、胃がん、肝細胞

EGFR抗体（EMab-51）のエピトープ決定についがんの症例の中から、放射線治療（RT）と免疫て報告した。REMAP法はRIEDL配列をEGFRにチェックポイント阻害剤（ICI）の併用治療につ挿入し、EMab-51および抗RIEDL抗体（LpMab-

いて報告があった。治療奏功例に抗VEGFR-2抗7）を用いて検出する手法である。REMAP法に体やoxaliplatinを使用したところ、ICI中断後によりEMab-51のエピトープはEGFRのArg377-

おいても長期のtreatment-free survivalが得られPro386であることが明らかになり、REMAP法はた症例も紹介された。消化器がんでのRTとICI併構造的エピトープの解析が可能であることが示

用による免疫放射線療法の進展に向け、分子レされた。またREMAP法はSPRなどによるエピト

ベルでのメカニズム解明と臨床症例解析というープ決定法と同程度の精度でエピトープを同定

両方向からの検証が待たれる。

できることからも、様々な抗体医薬のエピトー
プ解析に有用であると考えられる。

以上のように、本ワークショップで発表された研究成果は基礎から応用まで幅広いものであ

近畿大学の倉らはPten-null前立腺がんマウスのり、いずれもたいへん興味深い報告であった。

トランスジェニックおよびシンジェニックマウ

聴衆の数も多く（常時70名以上のアクセスがあスを使用し、抗体を使用したPD-L1阻害およびった）、発表後の質疑討論も活発に行われた。

JAK1/2に対する低分子阻害剤AZD1480の前臨床

免疫療法・抗体療法は、間違いなく今後も益々について報告した。その結果、単剤よりも両薬進展する研究領域であり、本学会での演題数も剤を使用後にアンドロゲンを遮断した群が最も増え実効性を検証した研究が続くことを期待し良い効果を示した。

たい。

医療法人社団盛心会タカラクリニックの高良から、マクロファージ活性化因子であるGcMAFに認められるGalNAc修飾についての発表があった。GalNAcを除去したGcMAFは、マクロファージの貪食活性化やNO産生に関してはGalNAc
で 修 飾 さ れ た GcMAFと 同 等 で あ っ た が 、Galectin-3の 発 現 誘 導 は 認 め ら れ な か っ た 。

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

77

ワークショップ 3A

Workshop

細胞死・細胞周期・DNA修復
モデレーター井上啓史（高知大学・医学部 泌尿器科学講座）

新家一男（産業技術総合研究所・生命工学領域・
細胞分子工学研究部門）

第25回日本がん分子標的治療学会学術集会のBcl-xL、XIAP、survivin活性低下及びp53、第1日目 午後、本セッション「ワークショップ

PUMAが発現上昇を介して細胞死の誘導を認

3A 細胞死・細胞周期・DNA修復」が行われ

め、Statinとオキサリプラチンの併用が、KRASた。8名の講演者が、細胞死・細胞周期・DNA修

変異性の癌において、より効果的に作用するこ復をターゲットとした治療の研究開発から、臨とを示した。

床応用に向けた今後の展開について基礎研究者の立場から発表、討論した。
W3A-1は、東京工科大学

W3A-4では、近畿大学 武田朋也先生の発表である。BCR-ABL1阻害剤耐性慢性骨髄性白血病

丹下将希先生の発(CML) に対する、Aurora A/B、JAK2/3、Abl

表である。悪性中皮腫の原因となるがん抑制遺(T315i)、Flt3を対象としたマルチキナーゼ阻害剤

伝子であり、脱ユビキチン化酵素をコードする

AT9283 による治療実験が行われ、AT9283は、

BRCA1-associated Protein1 (BAP1) と合成致死

BCR-ABL1阻害剤感受性および耐性CMLにおいを示すCheckpoint Kinase2(CHK2)遺伝子を阻害て、Aurora A/Bの活性化を抑制しヒストンH3リすることで、in vitroおよびin vivoにおける腫瘍

ン酸化を抑制し、G2/M期の細胞集団を増加させ増殖抑制効果を示した。

アポトーシスを誘導し、細胞生存率を有意に低W3A-2は、近畿大学 椿正寛先生の発表であ下させることが示され、AT9283がBCR-ABL1阻る。大腸がんの術後の補助療法や手術不能・再害剤耐性CML患者の治療に応用できる可能性が発例にはオキサリプラチン、5-FU、Levofolinate

示唆された。

を併用するFOLFOX療法等がファーストライン

W3A-5は、岐阜大学

上田陽子先生の発表でである。その大腸癌細胞において、PIK3CA変異ある。抗マラリア薬であるartemisininの誘導体

は野生型細胞と比較し、オキサリプラチン及び5-である、artesunate（ATR）がNRAS変異細胞にFU併用の感受性が低く、Akt阻害剤perifosine

対して鉄が関与するフェロトーシスを誘導する(ペリフォシン) の併用で、オキサリプラチン及びことで細胞死を誘導することを報告した。

5-FUの殺細胞効果増強、Akt及びNF-kB活性低下

Artemisininの抗マラリア作用機作として提唱さを認めることを示し、Akt阻害剤がFOLFOX療れているのは、赤血球からの鉄遊離を促進し、法の併用薬として有用である可能性を示した。

鉄と結合することでラジカルを発生し (Fenton反W3A-3では、近畿大学 松田拓弥先生の発表で応)、抗マラリア活性を示すものである。今回のある。同じく、大腸がんにおいて、KRAS変異

発表では、ATRがNRAS変異を有するHT1080細は、オキサリプラチン抵抗性を示す。そこで、胞に選択的細胞死を誘導するが、リソソームおRas経路阻害薬であるStatinを併用することで、よびER内の二価鉄が増加する現象が観察されてRas のプレニル化抑制に伴う Ras/Akt/NF-kB経いる。遊離された鉄と結合することが細胞死誘路の抑制およびJNKの活性上昇により Bcl-2、導に大きな役割を担っているが、ATRの鉄遊離

78

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

作用に関しては未だ明らかにされておらず、今後の研究が望まれる。

以上、本セッションでは8つの講演において、キナーゼ阻害からフェロトーシスと言った幅広W3A-6は、産業医科大学の吉田安宏先生の発い分野に亘る、抗腫瘍剤候補物質の作用機作解表である。五環性天然トリテルペノイドであ析が報告された。これらは、基礎研究に止まらる、oleanolic acidおよびursolic acidのATL細胞

ず臨床応用まで言及した有意義な発表であり今に対する効果を報告した。両化合物は、肝保護後の発展が期待される。

効果、抗菌、抗ウィルス、抗腫瘍と言った様々な薬効が報告されている。その作用機作として、STAT3経路を阻害するという報告もある
が、確実なターゲットは判明していない。今回の報告では、mTORのリン酸化阻害やオートフ
ァジーの誘導などが観察されているが、ミトコ
ンドリア膜電位の低下がその主な原因と結論づけている。元々の化合物の作用が多様であるた
め、今後の研究により直接的なターゲットの同定が望まれる。
W3A-7は、高知大学の山本新九郎先生の発表である。チロシンキナーゼ阻害剤であるスニチ
ニブ (sunitinib) の新たな薬効発現に関する興味ある発表であった。スニチニブ添加群に光照射を行う事により、強い細胞死が誘導される。このメカニズムを明らかにするため、本発表ではがん細胞を用いて、スニチニブ単独およびスニチニブ＋光照射における活性酸素種の発生を観察した結果、細胞死に先立ち顕著な活性酸素種の発生が肝サルされた。スニチニブ単独群では、活性酸素種の発生は確認されなかったことから、チロシンキナーゼ阻害活性とは異なる活性発現機序であることが明らかになった。
W3A-8は、がん研究会

大橋愛美先生の発表である。海洋生物から単離されたラメラリンはTopo I阻害活性とタンパク質キナーゼ阻害活性を併せ持つ天然化合物であるが、その合成誘導体であるAzalam 4はTopo I阻害活性を示さずにキナーゼ阻害活性のみを発現する。ターゲットとなるキナーゼとしてCDKを同定した。既存のCDK4/6阻害剤とは異なるスペクトルで特定のがん細胞に対し強い効果を示すことを明らかにした。

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

79

ワークショップ 3B

Workshop

ゲノム・エピゲノム
モデレーター

吉田稔（国立研究開発法人理化学研究所）

大規模なゲノム解析からがん化や悪性化に重慢性骨髄性白血病（CML）の治療は特異的な要な働きをするゲノム変化が包括的に理解でき

チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の開発によってるようになり、従来の臨床病理学的な分類を越大きく前進したが、TKI耐性の出現及びCML幹

えた分子的な類似性や違いが判明すると同時に細胞の残存という問題が残っている。蒲池和晴

多くの分子標的の発見につながってきた。さら博士（佐賀大学医学部）の所属するグループに環境因子によって大きな影響を受けるエピゲ

は、シチジンデアミナーゼ耐性の経口DNMT1阻

ノム変化がゲノム異常と組み合わされることに害剤であるOR21を大原薬品工業と共同開発したより、相乗的にがん化に寄与していることがわ（図1）。今回、蒲池博士はOR21が慢性骨髄性白かってきた。本ワークショップでは、DNAメチ

血病（CML）のDNA脱メチル化を誘導し、がんル化やヒストンメチル化などエピゲノム制御の抑制遺伝子の発現を増加させ、イマチニブによ主要な分子を標的とする阻害剤の開発、薬効メる細胞死を強く増強することを報告した。このカニズム、併用を含めた応用の可能性を検討す

効果は動物モデルでも観察された。さらにOR21

る4題が発表された。

はCML幹細胞の自己複製を抑制し、その生着を抑制したことから、OR21とTKIの併用は有望な治療法となることが示唆された。

図1

80

経口DNMT1阻害剤OR21の開発

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

ALK融合遺伝子を持つALK陽性末梢性大細胞

ATLの臨床検体において正常T細胞に比べて大きリンパ腫（ALCL）の増殖は、アレクチニブ等のく低下しており、薬剤投与で回復することがわ

ALKチロシンキナーゼ阻害剤によって阻害されかった。そこで、ATL細胞株にDUSP5を強制発る。吉田奈央博士（佐賀大学医学部・渡邉達郎現させたところ、ERKのリン酸化の低下ととも

博 士 代 理 発 表 ） は 、 ALK陽 性 ALCLで は 、に増殖抑制が観察されたことから、ATLにおい

STAT3の活性化を介してDNMT1の発現が誘導てエピゲノム異常によるDUSP5の発現低下が発されることから、経口投与可能なデシタビンのがんの機序になっていることが示唆された。本

プロドラッグOR21を用いてALK陽性ALCLへの発表は優秀演題賞を受賞した。

DNA脱メチル化の影響を検討した。その結果、新城恵子博士（名古屋大学大学院医学系研究

OR21はALK陽性ALCL細胞に単剤で増殖抑制効科）は、理化学研究所梅原博士らと共同して新果を示した。このとき、容量依存的なDNAメチ

しいヒストンH3K4脱メチル化酵素LSD1阻害剤

ル化の減少とDNMT1の分解が誘導されたが、高S2172がグリオーマ幹細胞（GSC）の増殖を強く濃度ではDNAダメージが誘導された。さらに、抑えることを見出した。S2172は動物実験でもALK阻害剤アレクチニブとともに加えると、GSCの移植により発生した脳内腫瘍を有意に縮小

OR21は相乗的な抗腫瘍効果を示した。

させた（図2）。さらにS2172は通常のグリオブ

倉橋祐樹博士（佐賀大学医学部）は、エピゲ

ラストーマ細胞（GBM）に対しても強い増殖抑ノム異常の蓄積が発症に関わるとされる成人T細制効果を誘導した。S2172処理したGBM細胞で胞白血病（ATL）／リンパ腫の遺伝子発現に対は、c-MycエンハンサーのH3K4メチル化が上昇するDNA脱メチル化剤とヒストンH3K27トリメ

し、c-Mycの発現低下が認められた。さらに、チル化酵素EZH2阻害剤の併用効果について解析

Mycが制御していると考えられるいくつかの幹し、併用による相乗的な増殖抑制と遺伝子発現

細胞マーカーの発現低下も誘導されていた。現の大きな変化を観察した。そこで、併用した際

在、副作用を防ぐために、腫瘍特異的にLSD1のに特異的に発現上昇する遺伝子を特定したとこ

阻害を達成するデリバリーシステムの応用を検ろ、ERK1/2の脱リン酸化酵素DUSP5の発現が討している。

図2
July, 2021

グリオーマ幹細胞移植モデルにおけるS2172の効果
日本がん分子標的治療学会

81

ワークショップ 4A

Workshop

分子診断・イメージング・バイオマーカー・
その他
モデレーター

築茂由則（国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部）

江幡

正悟（東京大学 環境安全研究センター）

本ワークショップでは、セッションタイトル込まれたエクソソームの発光定量解析が可能でになっている分子診断やイメージング技術に加あることを示した。CD63-Antares2を用いたモデ

え、抗体薬物複合体の使用経験、抗がん剤によルは、エクソソームの体内動態解析やエクソソる末梢神経障害の抑制法の発見、新規担がんモーム阻害薬の生体評価モデルとして有用である

デルマウスの確立など、非常にバラエティに富と考えられ、今後のエクソソーム研究にさらなんだ研究成果が紹介された。以下では、これらる発展をもたらす非常に有用なツールとなるとの成果について簡単にご紹介したい。

考えられた。

近畿大学の西尾らは、免疫チェックポイント

崇城大学の宮本らは、腫瘍選択的に蓄積し、阻害薬(ICI)の効果予測因子であるTMB（Tumor

アポトーシス誘導効果を持つハイブリッドリポ

mutation burden）に着目し、肺がんにおけるドソーム(HL)に近赤外蛍光試薬であるインドシアニ

ライバー変異として知られるEGFR変異、KRAS

ングリーン(ICG)を含有した HL/ICGを新たに創

変異、そしてがん抑制遺伝子TP53変異とTMBの製した。HL/ICGは培養細胞レベルおよびin vivo関連を検討した。腫瘍組織(n = 389)の アンプリ

乳がん皮下移植マウスモデルにおいて乳がん細コンシークエンスを実施し、各種体細胞変異と胞選択的に蓄積した。マウスモデルでは、

TMBを解析した。その結果、 EGFR変異陽性肺HL/ICGは高い治療効果を有しつつ、生体外からがんはTMBが有意に低く(p<0.0001)、KRAS変異

乳がんを検出可能であることを示しており、セ(p=0.0499)、 TP53 変異(p=0.0005)ではTMBが有ラノスティクス製剤ならびに光線力学療法への意に高かった。これらの結果から、 TP53変異は応用が期待される。

高TMBに影響し、TP53変異陽性肺がんに対して

北見記念病院の新関らは、抗体薬物複合体ト

ICI治療が有効となる可能性が示唆された。続報

ラスツズマブ・デルクステカン（T-Dxd）を使用

が大いに期待される発表内容であった。

した乳がん症例について報告した。HER2 陽性の愛知県がんセンター研究所の小根山らは、生進行・再発乳がんに対しT-Dxdを4サイクル以上

体イメージング用BRET(Bioluminescence reso-

投与し、画像で効果判定を行った 6 例を対象に

nance energy transfer)レポーター Antares2 に治療効果と有害事象についての結果を示した。

よるエクソソーム標識とゼノグラフトモデルを結果として、無再発生存期間(PFS)中央値は7ヶ組み合わせ、がん細胞由来エクソソームの定量

月、奏効率は50%、有害事象を全例に認めたが、的in vivoイメージングを試みた。CD63（エクソ

重篤な毒性は認められず、緩和的な化学療法とソームマーカー）-Antares2 発現がん細胞を構築して有用と考えられた。T-Dxdは次世代抗体医薬し、これを用いたマウス皮下移植モデルによ品として注目される分子標的薬であり、貴重なり、血中エクソソーム及び、臓器や組織へ取り使用経験を紹介いただいた。

82

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

近畿大学の西田（発表者は椿氏）らは、抗がん剤の副作用である末梢神経障害に対する有効な治療法として、Duloxetineによる抑制作用を見出し、その作用機序がMEK/ERK 経路の抑制であることを示した。本研究から、抗がん剤誘発
末梢神経障害においては、脊髄におけるMEK/ERK経路の活性化が関与し、これを抑制するDuloxetineが有用である可能性が示唆された。抗がん剤による末梢神経障害は、治療効果に関わらず投与中止を余儀なくされるため、臨床上大きな問題となっており、本発見ががん患者のQOL向上につながっていくことを期待したい。
横浜市立大学の加藤らは、オルガノイドの遺伝子操作と野生型同系マウスへの同所移植を組み合わせることで、新規胆嚢がんモデルを確立した。具体的には、C57BL/6J系統のマウス胆嚢から樹立したオルガノイドに変異型 Kras誘導とTrp53ノックアウトの遺伝子改変を行った後、同系統マウスに皮下移植して得た腫瘍片をマウスの胆嚢外表面に同所移植した。このモデルでは腫瘍浸潤免疫細胞の代表的なサブセットの検出やゲムシタビンの有効性が評価できた。本モデルは、他のがんにも拡張可能であり、局所免疫
反応や薬物動態の解析を含めた非臨床試験に極めて有用と考えられた。
以上、本ワークショップでは、分子診断や分子標的薬などの臨床研究に加え、新規イメージ
ングあるいは治療モデルの成果が示された。いずれの研究も各分野の最先端をいく内容であり、今後のさらなる発展が期待される。

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

83

ワークショップ 4B

Workshop

がん代謝
モデレーター大谷

がん細胞は、正常細胞とは異なる様々な代謝経路を使って、生存に必要なエネルギーを産生

直子（大阪市立大学大学院医学研究科
病態生理学）

今後TNBCにおいても、BIG3を抗がん治療の標的となる可能性を示した。

していることが知られている。がん細胞におけ2演題目は、公益財団法人微生物化学研究会・るエネルギー代謝経路は、酸化的リン酸化では

微生物化学研究所から、「低栄養環境で高発現なく、解糖系が優位になるワールブルグ効果がするがん特異的代謝遺伝子の探索と機能解明」

有名であるが、ほかにもがん細胞に特異的な代という演題名で小野寺威文先生が発表された。

謝経路がいくつも見つかり、がん細胞はこれら研究グループでは、がん細胞株を用いて、腫瘍の特異的な代謝を使って増殖に必要な生体分子

内部環境を模倣した低栄養（低グルコースおよをつくり出していることが明らかになってきてび低アミノ酸）環境で培養すると、ペントースいる。近年、がん細胞の特異的代謝経路を阻害

リン酸経路にかかわるトランスケトラーゼの発してがん細胞を死滅させようとする抗がん剤の現が著しく増加することを見出した。すい臓が開発がさかんに行われている。本ワークショッ

ん、大腸がん細胞株では、このトランスケトラ

プにおいても、そのような目的で新規代謝経路ーゼ遺伝子をノックダウンすると、細胞増殖がの探索や、がん細胞における代謝をターゲット抑制されたことから、トランスケトラーゼは、とする研究が紹介された。

がん治療の分子標的になる可能性が示唆され最初の演題は、徳島大学先端酵素学研究所・

た。

ゲノム制御学分野から、「トリプルネガティブ

3演題目は、近畿大学医学部生化学教室から、乳がん細胞においてBIG3-PHB2複合体は癌病態「 炎 症 性 腸 疾 患 関 連 大 腸 が ん に お け る Sirt1-

ミトコンドリアを安定制御する」と題して、相NAD＋ 経路の機能解析」と題して天野恭志先生

原仁先生が発表された。研究グループは先行研が発表された。近年、炎症性腸疾患に伴う大腸究において、エストロゲン（ER）受容体陽性乳がんが増加の一途をたどっている。本研究グル

がんにおいて、過剰発現した繋留タンパク質ープは、Sirt1-NAD＋経路を活性化させるニコチ

BIG3が、細胞質でPHB2をトラップし、PHB2のンアミドモノヌクレオチドを、炎症性大腸がん

ER依存性転写抑制を解除し、発がんに寄与するモデルに投与すると、がん形成が抑制されるとことを報告していた。研究グループは、トリプいう結果を得、発表された。メカニズムを探る

ルネガティブ乳がん（TNBC）細胞において、

ため、RNAシーケンスを行っていたが、まだメ

BIG3-PHB2複合体は主にミトコンドリアに存在

カニズムの詳細は不明である。

し、巨大複合体を形成していることを見出し

4演題目は公益財団法人がん研究会がん化学療

た。BIG3高発現のTNBCでは予後不良であるこ法センター・ゲノム研究部から、「肺がん細胞とから、BIG3-PHB2複合体のミトコンドリア局株において相同組み換え修復不全を誘導する代在はミトコンドリアの構造維持に必須であり、謝性阻害剤の探索・同定」という演題名で岡本84

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

有加先生が発表された。研究グループはこれま
でに、解糖系阻害剤2DGが複数のがん細胞において、シスプラチン感受性を増強すること、その際にシスプラチン単独処理と比べて、DNA二本鎖切断の増加や相同組み換え修復不全を誘導することを見出していた。今回、このような合成致死による抗腫瘍効果を示すあらたな化合物の探索を行い、グルコース・トランスポータ
ーGLUT1の阻害剤とグルタミン・グルタミン酸
変換酵素GLSの阻害剤が同様の合成致死をもたらすことを確認した。まだメカニズムの詳細は明らかになっていないが、解糖系の阻害でDNA修復が阻害されるという共通点がある。
以上、本ワークショップでは上述の4演題が発表されたが、これまでよく研究されていた糖代謝以外にも、様々な代謝経路へのかかわりが探索されている傾向にある。がん細胞はひとつのエネルギー代謝経路が使えなくなっても、また別の経路を開拓し、エネルギーを産生して生存し続ける。したがって、がん細胞が作り出すあらゆるエネルギー代謝経路を明らかにしていくことは重要である。また、抗がん剤の標的分子としては、最後の演題にあったように、がん細胞をDNA修復機構不全に陥らせて、細胞死に至らせることは有効なストラテジーと考える。今後も、そのようなコンセプトによる合成致死剤の開発が進むと期待される。

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

85

ワークショップ 5A

Workshop

キナーゼ阻害剤
モデレーター

根東攝（中外製薬株式会社 MA本部
メディカルPHC推進部）

南陽介（国立がん研究センター東病院 血液腫瘍科）

がん分子標的治療の中心を担うキナーゼ阻害

血病既承認薬ギルテリチニブが有効であること

剤に関する作用機序や薬剤耐性機序とその克服が、詳細なメカニズムやマウスモデル含め示さ

法、臨床的意義に関する報告など、今後の臨床れた（図1）。

効果の改善に期待が膨らむ興味深いワークショ
ップであった。

WS5A-3では、岩手医科大学の伊藤貴司氏らが「EGFR遺伝子変異陽性肺癌におけるosimertinib

WS5A-1では、京都府立医科大学の片山勇輝氏

耐性例のafatinibの効果と血漿EGFR変異との関らが「EGFR-T790M変異陽性肺がんの生物学的連性」について報告した。osimertinib耐性後に特徴にかんする基礎的検討」について報告しafatinibが有効な症例があることや、血漿EGFRた。第2世代EGFR-TKIダコメチニブ由来T790M

変異解析によるコンパウンド変異の詳細な検討

耐 性 株 は 、 第 1世 代 ゲ フ ィ チ ニ ブ 耐 性 株 よ りの有用性が示唆された。

EGFRシグナルの依存性が高く、第3世代オシメ
ルチニブ高感受性が示された。

WS5A-4で は 、 近 畿 大 学 の 山 本 裕 太 氏 ら が「PerifosineにおけるPIK3CA変異を介したMEK

WS5A-2では、公益財団法人がん研究会の水田

阻害剤克服効果」について発表した。大腸癌細隼斗氏らが「FLT3阻害剤ギルテリチニブによる胞に対するMEK阻害剤耐性において、PIK3CA

多剤耐性ALK陽性肺がんの克服」について発表

変異によるAkt経路活性化の関与とAkt阻害剤のし た 。 既 存 ALK阻 害 薬 耐 性 の ALK-I1171N+

有用性が示された。

F1174I重複変異細胞に対しても、急性骨髄性白図1 Gilteritinibは既存ALK阻害薬耐性のALK-I1171N+F1174I重複変異にも有効

86Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

WS5A-5では、九州大学別府病院の小齊啓祐氏

ユーイング肉腫、滑膜肉腫、胞巣型横紋筋肉

らが「非小細胞肺がんにおけるEGFRチロシンキ腫、明細胞肉腫でアポトーシス誘導が認められナーゼ阻害剤Gefitinibの治療耐性を改善する化合た一方で、CIC遺伝子再構成肉腫、隆起性皮膚繊物の同定」について報告した。ゲフィチニブ抵

維肉腫、胞巣状軟部肉腫では誘導が認められな抗性のがん細胞株に対し、ゲフィチニブとの併かった。アポトーシス誘導が認められた肉腫細用による細胞増殖阻害を発揮する化合物74L-1胞においては、ZSTK473処理によるアポトーシ

を、約2,000の化合物のライブラリーから同定し

ス促進たんぱく質PUMA・BIMの発現上昇が認た。74L-1のみでは認められないアポトーシス誘

められ、またこれらのノックダウンにより導もゲフィチニブ併用によって、ゲフィチニブ

ZSTK473によるアポトーシス誘導の有意な抑制

単体よりも強く誘導することを示した。その後が示された。融合遺伝子の種類によるアポトーの化合物処理に応答する遺伝子発現の解析によシス誘導の差異を含めた分子メカニズムの解明

り、アポトーシスやグルタチオン代謝遺伝子セと、臨床での応用が期待される。

ットとの関連を認め、メタボローム解析では、

WS5A-8では順天堂大学医学部附属順天堂医院

グルタミンの上昇傾向を認めている。74L-1化合の村元啓仁氏らによって「当科における進行性物の投与において動物モデルの効果は現時点で腎癌に対する分子標的薬と免疫チェックポインは認められていないが、今後の併用メカニズム

ト阻害薬治療の臨床的検討」とのタイトルでののさらなる解明とそれに基づく化合物の最適化

発表がなされた。2001年1月から2020年4月まで

により、動物モデル、さらには臨床での併用効の順天堂大学医学部付属病院の泌尿器科におけ果による耐性克服が期待される。

る進行腎がん患者102症例に対して、分子標的薬

WS5A-6では長崎大学病院の梅山泰裕氏らによおよびIO（Immuno-Oncology）治療の全生存率

る「EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌におけると各臨床因子の相関を後ろ向き解析した。IO治

エルロチニブ分割投与療法の血中濃度と有害事

療群の分子標的治療のみの群に対するOSの有意象及び効果との関連性に関する臨床試験」のタな延長や、IMDCリスク分類とOSに統計学的有イトルでの発表があった。エルロチニブ（一日意差を認め、予後予測因子の多変量解析におい一回）の投与開始から8日目と2日目の血中濃度ては腎摘未施行、BMI（Body Mass Index）低比（D8/D2）とPFSに関する先行研究を背景に、値、治療前CRP高値でそれぞれ有意に予後不良

1日2回の分割投与による血中濃度推移と有害事であった。IMDCリスク分類がIO治療の時代にも象や抗腫瘍活性との関連を解析した。14症例の有用であり、腎がん治療におけるIO治療や、分奏効率が57.1%、有害事象は全例（Grade3以上は子標的薬とIO治療の（逐次）併用などによるさ4例）に認めたが、血中濃度との相関は得られな

らなる生存率の改善が期待される。

かった。またD8/D2血中濃度比と奏効との相関も認められなかった。より最適な治療に向けた
さらなる仮説やその検証が待たれる。
WS5A-7では、公益財団法人がん研究会の礒山翔氏らが「PI3K阻害剤の染色体転座陽性肉腫細胞に対するアポトーシス誘導作用の解析」について発表した。PI3K阻害剤ZSTK474の肉腫に対する有効性が期待されることから、特に染色体転座陽性肉腫（TRS）由来の肉腫細胞におけるアポトーシス誘導効果の検討を行った。

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

87

ワークショップ 5B

Workshop

発がん機構・がん遺伝子・がん抑制遺伝子
モデレーター

大岡伸通（国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部）

掛谷秀昭（京都大学大学院薬学研究科
システムケモセラピー・制御分子学分野）

近年のゲノム解析技術の進展により、がん治

遺伝子として見出した。また、HMGA1はAML療の新たなターゲットとなりうるがん遺伝子、やMDSで広く発現増加していることを示し、レがん抑制遺伝子が次々と発見されている。まトロウイルスでHMGA1をノックダウンすると、た、がん分子標的治療法の開発には発がん機構

HL-60細胞ではATRAによる分化が促進され、マに関する基礎研究が不可欠であり、適切な標的

ウスモデルではAMLの発症が遅れることを明ら

分子の同定と機能解析は最も重要なプロセスでかにした。これらの結果は、HMGA1の上昇が骨ある。本ワークショップでは、「発がん機構・髄系悪性腫瘍の発症に関与している可能性を示

がん遺伝子・がん抑制遺伝子」の解析に基づい唆しており、今後の進展が期待される。

た新たな治療薬の開発、がんの発症や進展機構

永田ら（産業医科大学；W5B-2）は、選択的アの解明に取り組んでいる研究グループから7演題

ドレナリンa1A遮断薬のシロドシンが、アンドロの成果発表が行われた。

ゲン受容体（AR）陽性細胞においてELK1を不骨髄異形成症候群(MDS)や急性骨髄性白血病

活性化し、尿路上皮における発癌とその進展を(AML)などの高リスク骨髄性悪性腫瘍は予後が悪抑制することをこれまでに報告しており、今回

く、特異的な治療法はほとんどない。海老澤ら

は、シロドシンとはサブタイプ選択性が異なる（東京大学医学系研究科；W5B-1）は、MDS患

a1受容体遮断薬2種類（タムスロシン、ナフトピ

者由来骨髄サンプルの幹細胞分画を用いたトラジル）を用いたさらなる検討結果について発表

ンスクリプトーム解析から、HMGA1を発現上昇した（図1）。シンドロシンに比してa1A選択性

A

A ： アンA：
ア ン ド ロ ゲン
ゲン

AR

AR

細胞質
HSP
A

A

AR

AR

HSP
ELK1

HSP

核
A

A

Co-R AR

AR

???

ELK1

ARE

c-Fos

CRE

α1A

α1D

α1遮断薬(α1A:α1D)
α1遮断薬
α1遮断薬(α1A:α1D)(α1A:α1D)

癌化

癌進展

β-catenin

GATA3β-catenin

Akt

EGFR

ELK1

p53

UGT1A

ATF2

VEGF

NFκB

FOXO1

シロドシン

(56:1)(
56:1)

タムスロシン

(3:1)
(3
:1)

ナフトピジル

(1:3)
(1
:3)

永田祐二郎先生（産業医科大学）より提供
図1

88

選択的アドレナリンa1遮断薬は、AR陽性尿路上皮癌の悪性化を抑制する

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

の低い他2剤においては、AR陽性細胞において成致死遺伝子としてSMG6、TERTを見出し、こも有意な癌化・癌増殖抑制効果は認めなかっれらを阻害した時の抗腫瘍効果をin vitro、in

た。また、AR陰性細胞ではシンドロシンを含めvivoの実験系で検証した（図2）。LATS2を欠損た3剤とも有意な影響は認めなかった。したがっさせたヒト細胞株に対してSMG6、TERTを発現て、a1A受容体の選択的阻害がAR陽性癌に対す抑制したところ、細胞生存率が有意に低下し、る新たな治療戦略として利用できる可能性が示

アポトーシスが誘導された。LATS2欠損に伴唆された。

い、SMG6/TERTの下流で制御されるp73の転写

則次ら（東京薬科大；W5B-3）は、独自に行っ活性の促進が認められたことから、この経路がた修飾プロテオーム解析により、転写因子

合成致死誘導機序である可能性が示唆された。

TEADのリジン残基におけるミリストイル化、また、悪性中皮腫担がんモデルマウスにおいて

パルミトイル化といった長鎖アシル化修飾を発も、SMG6の発現抑制及びTERT阻害剤を投与す

見し、本学会で報告してきた。本発表では、こることでLATS欠損細胞の退縮が確認された。しのリジンアシル化修飾が近接するシステイン残たがって、SMG6とTERTはLATS2変異性悪性中基からの分子内転移によって引き起こされ、細皮腫の新たな分子標的として期待され、実用化

胞内で安定に修飾されていることを新たに見出に向けた取り組みが待たれる。

し報告した。TEADは転写共役因子YAPと結合TMEPAIファミリーのTMEPAIとC18ORF1することで活性化されるが、生細胞内でのは、TGF-bシグナルを抑制することが知られていTEAD-YAP間結合とそれに伴う転写活性は、る。星名ら（昭和薬科大学；W5B-5）は、消化管

TEADのリジンアシル化修飾の欠損によって減腫 瘍 自 然 発 症 モ デ ル APC Δ716/+ マ ウ ス と弱した。これらの結果は、TEADのリジンアシ

TMEPAI-KOまたはC18ORF1-KOマウスを交配

ル化修飾ががん治療の新たな標的となる可能性

し、これらTMEPAIファミリーの消化管腫瘍形を示唆しており、今後の進展が期待される。

成における役割を解析した。APCΔ716/+マウスで鈴木ら（順天堂大；W5B-4）は、悪性中皮腫の

TMEPAIをノックアウトすると、腫瘍形成は抑原因遺伝子の一つであるLATS2変異に対する合制されマウスの生存期間が延長することが示さ

悪性中皮腫における原因遺伝子のほとんどはがん抑制遺伝子である
Mesothelium

Responsible genes
pericardium
pleuraperitoneum

LATS2

BAP1

(large tumor
suppressor kinase2)(BRCA1 associatedprotein1)

SETDB1(SET Domain BifurcatedHistone Lysine
Methyltransferase 1)

NF2(neurofibromatosis
type2)

Tumor suppressor genes
鈴木浩也先生（順天堂大学）より提供
図2 がん抑制遺伝子変異がんに対する合成致死の応用
July, 2021

日本がん分子標的治療学会

89

れた。また、C18ORF1のノックアウトでは、こ1ウイルス感染により形質転換したT細胞がクロの効果は認められなかったが、両者のノックアーナルな増殖能を獲得することで発症する。渡ウトでは、TMEPAI単独よりも顕著に腫瘍形成邉ら（佐賀大学；W5B-7）は、ATLの病態の進を抑制した。現在、この腫瘍形成抑制時に発現行に伴いDNAメチル化亢進異常が蓄積するこ変動が認められたがん関連遺伝子について機能と、DNA脱メチル化剤アザシチン（AZA）の長解析を行っており、今後の展開が期待される。

期曝露による耐性にはUCK2の発現低下が関与し松下ら（徳島大学先端酵素学研究所；W5B-6）ていることを明らかにしており、本発表では、

は、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）の化学療

UCK2のATL細胞における役割について検討した

法抵抗性の分子機序を解明するため、TNBC切除結果を報告した（図3）。ATL患者よりHTLV-1

標本を用いたWES解析を行い、複数症例でがん感染細胞（ATL細胞）と正常T細胞を分離したと抑制遺伝子であるSALL3に変異が認められるこ

ころ、HTLV-1感染細胞でUCK2の過剰発現が認とを見出した。SALL3に着目して解析を進め、められた。UCK2が不活化されたAZA耐性株をマ

SALL3がそのプロモーター領域のメチル化に起ウスに移植すると親株より増殖が顕著に抑制さ因してTNBCで特異的かつ高頻度に発現低下が認れた。これらの結果は、UCK2がATLの発がん過められることを明らかにした。また、SALL3の

程とAZA耐性化の両方に関与することを示唆し発現低下は、DMBT1タンパク質の分泌低下やており、ATLに対する有力な治療標的として期

NF-kB経路の活性化を通じて、化学療法剤への抵待される。

抗性に関与していた。これらの結果は、TNBCの以上、本ワークショップで発表された演題

悪性化メカニズムを理解する上で重要な知見では、いずれも新たながん治療薬の開発につながあり、新規治療薬開発への応用が期待される。

る研究成果であり、各先生方のさらなる研究の

成人T細胞白血病/リンパ腫（ATL）はHTLV-

発展を期待している。

⋓の発がん
ATLの発がん耐性の耐性のAZA耐性の

得

⌧

UCK2発

量

Azacitidine( AZA)UCK1 / 2

AZA

Ribonucleotide
reductase

CMP kinase

AZA- CMP

AZA- CDP

AZA- dCDP

AZA- CTP

AZA- dCTP

RNA

DNA

渡邉達郎先生（佐賀大学）より提供
図3

90

ATLの発がん・アザシチジン耐性獲得におけるUCK2の発現変化

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

ワークショップ 6A

Workshop

耐性因子・感受性因子
モデレーター川田

学（（公財）微生物化学研究会 微生物化学研究所）

古川龍彦（鹿児島大学大学院医歯学総合研究科
分子腫瘍学分野）

曽和

義広（京都府立医科大学大学院 分子標的予防医学）

本ワークショップでは、がん分子標的治療薬

る抗腫瘍物質を微生物培養液から探索した。その薬剤耐性機構の解明や薬剤感受性の増強などの結果、通常培地中よりも血清含有緩衝液中でに焦点をおいた12演題が発表された。時間が限細胞障害作用を示す物質として放線菌RAI364株られた中、活発なディスカッションが行われからcurromycin Aと新規化合物neocurromycin

た。各演題のポイントを以下にまとめる。

Aを発見した。この作用はERストレスを感受す

京都府立医科大の渡邉らは、HDAC阻害剤がるGRP78の発現抑制によるものであることがわ

ROSの誘導により細胞死を引き起こすが、臨床かった。この知見を発展さた低グルコース耐性

試験では限定的な効果しか得られていないことに関与するGRP78の発現を抑制する活性物質のに着目した。HDAC阻害剤vorinostatによる細胞探索結果についても示した。

死がGSHを減少させることで増加し、またxCT

山梨大学の横山らは、酸化ストレスや抗がんの発現量とHDAC阻害剤の感受性が逆相関する剤への耐性とSMADファミリータンパクの関係ことを見出した。さらにxCT阻害物質によってについて解析した。H2O2やdoxorubicinによるがferroptosisを介してvorinostatの効果が増強されん細胞の増殖抑制がTGF-b前処理により耐性化しることが分かった。これらの結果から、HDAC

たが、SMAD3 KO細胞では耐性化しなかった。

阻害剤感受性の予測マーカーとしてのxCTおよSMAD3のMH2ドメインをSMAD1に置換した変び併用療法としてのxCT阻害剤の可能性を示し異体では、TGF-b処理による運動性の促進には影た。

響しなかったが、H2O2やdoxorubicinに対しては大阪大学の芳賀らは、TNBCの治療改善には薬耐性化しなかった。したがって、SMAD3のMH2

剤の初期抵抗性が関与していると考え、dasa-

ドメインが酸化ストレスや抗がん剤への耐性に

tinibをモデル薬剤として検討した。複数のTNBC重要であることが明らかとなり、今後さらなる細胞株のdasatinib感受性を調べた結果、Srcの下機能ドメンの絞り込み、および関連遺伝子の発流であるAktの活性化が抵抗性に関与する事を見現などの解析を行う計画である。

出した。さらに高濃度のdasatinib処理によって近畿大学の木村らは多発性骨髄腫（MM）のプ樹立した耐性細胞株を解析した結果、Aktの活性

ロテアソーム阻害剤ixazomib、bortezomibに対化が確認された。これらdasatinibの抵抗性はAkt

する耐性メカニズムをほかの細胞に比べて抵抗阻害剤を併用することで克服されたことから、性を示したKMS20細胞を用いて調べた。プロテ

TNBCのdasatinib初期抵抗性の解除にAkt阻害剤

アソームb5サブユニットの増加やオートファジの併用が有効である可能性を示した。

の亢進は否定的であったが、KMS20細胞のCGH

東京理科大の早川らは、固形がんが血管不足

arrayの解析からSGK1、CCR2、FGFRの遺伝子の状態で増殖するため低血流に耐性を獲得して増幅、mRNA、タンパク質の発現上昇が認めらいると考え、がん細胞の低血流耐性を標的とすれた。FGFR、CCCR2の阻害分子の併用ではプ

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

91ロテアソーム阻害剤の効果に変化はなかった

高知大学の福原らは前立腺がんにおける、5アが、SGK1阻害剤の併用ではプロテアソーム阻害ミノレブリン酸（ALA）を用いた光線力学療法剤の効果が増強されSGK1の発現増加が耐性と関(PDT)の治療効果の増強について検討した。ミト

わっていると考えられた。KMS20細胞ではタンコンドリア内でのプロトポルフィリン（PPIX）

パク質の解析からAKT、JNK、ERK、NFkBのの蓄積を高めることで効果増強できると考えら活性化が観察され、耐性にはSGK1によるNFkB

れるので、PPIXのヘムへの転換酵素フェロケラの活性化が関わっている可能性を示した。

ターゼの阻害条件下で in vitroでは前立腺癌細胞

HER2陽性乳がんではトラスツマブ治療の耐性に対するPDTの効果を増加させることができたは大きな問題である。徳島大学の吉丸らはすでが、 in vivoでは効果増強はなかった。培養細胞にER陽性乳がんで高頻度にBIG3の発現上昇と株4種でのPPIX の蓄積には差がみられたことか

PKA、PP1Caとの相互作用による腫瘍抑制分子

ら、5-ALAからPPIXへの代謝酵素と関連する輸PHB2の機能阻害が腫瘍増殖に関わっていること

送体タンパク質のmRNA発現を調べABCG2の発を見出している。一方、HER2陽性細胞由来のト

現 に 差 が 大 き い こ と を 見 出 し た 。 in vitro で

ラ ス ツ マ ブ 耐 性 細 胞 で は EGFRの 過 剰 発 現 とABCG2の機能を阻害するFumitremorgin Cを用

BIG3のリン酸化亢進と細胞膜への局在が見出さ

いてPDT効果を増強できた。in vivoではABCG2れた。細胞膜上ではBIG3はPHB2、EGFRとの複の高い細胞では発現の低い細胞に比べてPDTの合 体 を 形 成 し て い た 。 ま た 、 HER2-EGFR、治療効果は限定的であり、ABCG2の発現が治療

HER2-HER3の 2量 体 の 形 成 を 認 め た 。 BIG3-

効果の予測指標となる可能性を示した。

PHB2の 結 合 を 特 異 的 に 阻 害 す る ペ プ チ ド

岩手医科大学の片桐らは、第3世代EGFR-TKI

Stapled-ERAP（StERAP）を作用させるとBIG3

オシメルチニブは、第1世代EGFR-TKIゲフィチ

を細胞膜から遊離させた。HER2-EGFR HER2-

ニブにT790M変異により耐性を獲得した肺腺がHER3の形成とHER2、EGFRのリン酸化の抑制

んPC-9細胞に対しても増殖抑制効果を示すが、を認めた。StERAPはXenograftでも耐性細胞の長期オシメルチニブ処理により、オシメルチニ

増殖を強く抑制できた。

ブ耐性を獲得することを見出した。また、その微生物化学研究所の立田らは4つの癌間質細胞

オシメルチニブ耐性の獲得は、親株PC-9細胞にCAFと の 共 培 養 が 膵 臓 癌 に キ ナ ー ゼ 阻 害 剤

比べて易耐性化傾向であった。そのオシメルチ

Vandetanibに対する耐性を賦与することを見出

ニブ耐性細胞ではb-cateninの核内蓄積が観察さした。CAF の培養上清（CM）に責任分子があれ、Wnt/b-catenin阻害剤によりその耐性化が抑り、CMの有無でVandetanibの存在下での膵癌細

制され、さらにその抑制はb-cateninの強制発現

胞のタンパク質のチロシンリン酸化とERKのリで解除されたことから、Wnt/b-catenin経路がオン酸化に差がみられた。CM存在下ではインスリ

シメルチニブ耐性化に寄与することを見出し

ンレセプターのリン酸が高まっていることがチた。

ロシンリン酸化抗体アレイで判明し、下流の分NTRK融合遺伝子を標的とする第1世代TRK阻子IRS-1のリン酸化も上昇していた。インスリン害薬entrectinibに対しては既に耐性変異が出現す

レセプターの6種類のリガンド分子を培地に加えることが報告されており、第2世代TRK阻害剤て、Vandetanib耐性の有無を調べてOncostatin-

repotrectinibが開発されている。金沢大学の鈴木Mを同定した。Oncostatin-Mの中和抗体はCM にらは、entrectinib耐性であるNTRK1-G595R陽性

よるVandetanib抵抗性賦与を阻害でき、さらに大腸がんM3B細胞を作製した。第2世代TRK阻害

IRS-1とERKのリン酸化は低下した。一方、予測剤repotrectinib は、NTRK1-G595R遺伝子導入

さ れ る 下 流 分 子 の p-STAT3の リ ン 酸 化 は

Ba/F3細胞の増殖を抑制するが、上記M3B細胞

Vandetanibによって影響を受けなかった。

の増殖抑制は軽度であり、このrepotrectinibへの92

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

耐性化にはEGFRの活性化が寄与しており、実際、EGFR阻害によりrepotrectinib感受性が亢進し、repotrectinibとgefitinibの併用効果が認められた。
金沢大学の柳村らは、ALK融合遺伝子陽性肺がん細胞株において、ALK-TKI耐性化に寄与する分子としてCRISPR-Cas9 sgRNAライブラリー
を用いた検索によりSTAT3に着目し、その役割の評価、更にALK-TKIとSTAT3阻害剤の併用の有効性を評価した。その結果、併用によりアポトーシスが誘導され、その際にはBCL-XLの発現低下が寄与していることを明らかにした。また、マウス皮下移植モデルにおいても併用の有効性を認めた。
金沢大学の木村らは、第1世代EGFR-TKI耐性と第2世代EGFR-TKIの耐性メカニズムの比較検討を行うために、EGFR変異陽性非小細胞肺がんと診断された症例を対象に、診断時と初回
EGFR-TKI耐性時の腫瘍組織に対して遺伝子変異
プロファイルを作成した。第1世代EGFR-TKI耐性と第2世代EGFR-TKIで明らかな差は認められなかったが、第1世代EGFR-TKI耐性のみで認められた変異としてERBB2があった。またEGFR以外の遺伝子ではKMT2Dの変異が診断時と耐性時とも認められた。

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

93

ワークショップ 6B

Workshop

増殖因子・サイトカイン
モデレーター髙橋

俊二（（公財）がん研究会有明病院 総合腫瘍科）

増殖因子、サイトカインは腫瘍微細環境に重予後不良因子であった。今後悪性中皮腫の分子標

要な役割を果たしており、今回も微小環境にお的治療として、IL-1b 抗体、CD26 抗体などが有効けるサイトカインについて貴重な報告がなされな可能性がある。

た。
近畿大薬学部の岸本らは、多発骨髄腫における骨病変の原因物質として、hepatocyte growth factor（HGF）に注目した。HGF は多発骨髄腫細胞から多く分泌され、また HGF は骨髄間質細胞・骨芽細胞における receptor activator of nuclear
factor-kappa B ligand（RANKL）の発現を亢進させた。その機序としては、HFG 受容体 c-MET の阻害剤、下流シグナルの NF-KB 阻害剤により発現が抑制されることから、c-met 受容体−NFKB
活性化による RANKL 発現、RANKL を介する破骨細胞の増加、活性化によって骨病変が進行している可能性が示された。c-MET 阻害剤は既に実用化されており、例えば c-MET, VEGFR 阻害剤のcabozantinib は腎細胞癌骨転移に対する有用性が報告されている。骨髄腫においても有効な骨特異的分子標的剤が開発される可能性がある。
兵庫医大の堀尾らは、悪性胸膜中皮腫の機序として、腫瘍関連マクロファージ（TAM）に注目し、サイトカインシグナルについて検討した。まず、悪性中皮細胞において正常中皮細胞に比較してIL-1 receptor（IL-1R）を強発現していることが示された。アスベストを貪食したマクロファージが活性化され、分泌した IL-1b が悪性中皮細胞において強発現している IL-1R を介して CD26 の発現を誘導し、スフィア形成能を促進することから、
中皮細胞の腫瘍幹細胞（CSC）化に関わる可能性が示唆された。さらに IL-1R の発現は悪性中皮腫の94Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

ワークショップ 7A

Workshop

核酸医薬・DDS
モデレーター

永瀬浩喜（千葉県がんセンター研究所）

大石智一（（公財）微生物化学研究会 微生物化学研究所
沼津支所）

核酸医薬は低分子化合物や抗体医薬では標的

皮膚透過性ILTS（Ionic Liquid Transdermalにするのが難しいDNAやRNAを標的にすること

System）技術を応用するという野心的取り組み

が可能であり、臨床応用も実現したことから、が報告された。皮膚扁平上皮癌の化学発癌動物

がん治療の新たなモダリティーとして注目されモデルにおいても抗腫瘍効果が確認され、EGFRている。これまで核酸医薬は生体内における安阻害剤の効果の増強が誘引され、そのMoAとし定性や標的部位への移行性の問題が課題であってASCT2の発現抑制を介することを報告した

たが、核酸の修飾手技やDDS技術の進歩によ（図1）。分子量の大きな核酸医薬では困難と考り、安定性が向上し標的への集積が改良された

えられた皮膚透過性を可能とする新たな皮膚ががん治療薬として開発が進んでいる。本ワーク

んへの治療への取り組みで今後の臨床応用が期

ショップでは「核酸医薬・DDS」というテーマ待される。

で、興味深い5演題の発表があった。

2題目は東京医科歯科大学の玄泰行先生から

1題目は東京医科歯科大学の井上純先生から「スーパーエンハンサーを標的としたmiRNA核「皮膚扁平上皮癌におけるmiR-634の経皮投与に酸抗がん薬の開発」というタイトルで増殖抑制

よるEGFR阻害剤の治療効果の増強」というタイとMyc/Maxレポーターアッセイによるスーパー

トルで細胞内代謝や細胞生存に関与するがん細エンハンサーを標的とするmiRNAのスクリーニ

胞特異的miRであるmiR-634を用いて核酸医薬にングを行い、核酸薬シーズとしてmiR-766-5pを同

図1
July, 2021

日本がん分子標的治療学会

95

定し報告した。Mycがん遺伝子は遺伝子アンプ

3題目は広島大学の山本佑樹先生より「老化関リファイアとして遺伝子活性化マーカーである

連マイクロRNAを用いた悪性胸膜中皮腫治療」

H3K27アセチル化を示すtrenascriptional poaus-と題して、正常線維芽細胞を用いた老化誘導ス

ingにあるがん関連遺伝子などを迅速に活性化す

クリーニングにより同定された349種類の新たなるが、この転写制御にかかわるBRD4コーディン

老化関連miRNA(SA-miRNA)のうち、顕著な腫瘍

グ及びアセチル化酵素CBPの3’UTRを標的にし増殖抑制を示すmiR-3140-3pについて報告されたmiR-766-5pが同定され、希少・難治性のNUTた。miR-3140-3pは、悪性中皮腫で発現低下がみ正中線癌でBRD4とCBPを介して増殖抑制効果をられ、その投与により腫瘍増殖 が抑制されるこ

確認しており（図2）、今後がん治療miRNA核酸とをin vivo でも確認した（図3）。さらに網羅的

医療シーズとして期待される。

遺 伝 子 発 現 と siRNAノ ッ ク ダ ウ ン 解 析 に よ り

図2
AC
ControlmiR-3140-3p

3

10

17
B
24

31

A. 細胞老化表現型、 細胞老化マーカ ーを 指標に正常線維芽細胞を 用いてスク リ ーニン グを 行い、 2028 種類のmicroRNA から 、 349 種類の新規老化関連 microRNA (SA-miRNA) を 同定し た。
B. 349 種類の SA-miRNA のう ち 、 強い抗腫瘍効果を 示すも のを 2 種類同定し 、 中でも miR-3140-3p に着目し た。
C. 同所移植ゼノ グラ フ ト マウスモ デルにおいて、 miR-3140-3p の補充は顕著な腫瘍抑制効果を 示し た。

図3

96

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

miR-3140-3pと発現が逆相関し、標的配列を持つしており、がんのバイオマーカーの発現レベル

ヒストンシャペロン遺伝子ASF1Bが抗老化がんに応じた薬剤放出のパターンを選択できること

遺伝子でありmiR-3140-3pの標的である可能性をを報告した（図4）。

示唆した。現在臨床試験に向け精力的に研究が5題目は北九州市立大学の秦祐基先生から、取り組まれており、未だ有効な治療薬がなく苦「鎖長最適化による多糖量子化複合体の形成としむ悪性胸膜中皮腫患者を救う核酸医薬としてDDSへの応用」というタイトルで発表があっ期待される。

た。核酸医薬の実用化に向けた課題の一つに標

4題目はナノ医療イノベーションセンターの喜的部位への送達技術があげられる。秦先生ら

納宏昭先生から「c-Mycの発現量に応じて最適なは 、 多 糖 b-1,3-グ ル カ ン の 1種 シ ゾ フ ィ ラ ン

薬剤放出パターンを選択できる機能性ナノミセ（SPG）をキャリアとして用いる検討を行ってきルの開発」というタイトルで発表があった。がた。SPGはポリデオキシアデニンのような核酸がんの代謝の重要な制御因子でありがんの治療標

あると、核酸の鎖長に適したSPGが選択される形的と考えられているc-Mycを阻害する薬剤の開発

で複合体が形成される。SPGは、bグルカン受容は期待されているものの困難とされてきた。喜体のDectin-1に認識されるため、SPG/核酸複合

納先生らは、エピジェネティック阻害剤のJQ-1ホ

体をキャリアとして用いることにより生体内酵

モログをミセル化し、その薬理作用を時空間的素による分解から保護しつつ、Dectin-1発現細胞に制御可能なpH応答性リンカーを用いて、c-に送達することが可能になる。秦先生らはヒト

Mycレベルが高い腫瘍と低い腫瘍の両方を治療

肺がん細胞に対する増殖抑制の検討から、従来可能な腫瘍標的ナノメディシンの開発を行っのSPG/核酸複合体よりも分子量の少ないSPG/核た。c-Mycの発現が高い腫瘍では、速放性ナノメ

酸複合体の方がより効果的に増殖抑制効果を示

ディシンが遅放性ナノメディシンよりも抗腫瘍すことを見出した。分子量の少ないSPG/核酸複効果を示した。一方、c-Mycの発現の低い腫瘍で合体に関しては収量が少ないという問題もあっは、遅放性ナノメディシンがより効果的な抗腫たが、ソニケーションを用いることにより同複瘍効果を示した。これらの結果は、c-Myc阻害に合体を効率的に得る手法についても合わせて報有用な精密設計ナノメディシンの可能性を示唆告した（図5）。

図4

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

97

以上のように、本ワークショップで発表されたすべての演題が新規がん分子標的治療薬の開発につながりうる内容であり、大変興味深いものであった。オンライン開催ではあったが、活発な質疑討論が行われ、この分野の注目の高さと新たな治療戦略の可能性を実感できた。本分
野のさらなる理解が進み、より効果的ながん分
子標的治療薬の開発につながることを期待したい。

⌧

新規手法によりq1量子化複合体を多く含む複合体が得られ、量子化複合体がより効果的に増殖抑制効果を示す。
新規手法により得られた低分子SPG/核酸量子化複合体のGPC-MALS測定結果(A)と、同手法により得られた低分子SPG/YB-1アンチセンスオリゴ複合体
を肺がん細胞株PC9に投与し、タンパク発 の抑制（B：Western blotting）と細胞毒性の効果（C：WST-8 assay）を確認した。

図5

98

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

ワークショップ 7B

Workshop

ケミカルバイオロジー
モデレーター

井本正哉（順天堂大学大学院医学研究科）

片桐豊雅（徳島大学先端酵素学研究所
ゲノム制御学分野）

本ワークショップでは、ケミカルバイオロジ

た 。 こ れ ら の こ と か ら 、 NPD971は HSP70

ーのワークショップが設けられ、本学学術総会(/HSC70)を標的として、がん細胞の増殖の抑制のテーマである「Knockdown the Targets」に沿を導くことを見出し、2DE-CESTAによる抗がんった選択的タンパク分解に基づいた治療薬の開活性化合物の探索においての有用性を報告し

発3題を含み、新規の分子標的治療薬の探索シスた。

テムや候補標的分子の同定から薬剤の開発､新た昭和薬科大学の中野らは、現在有効な分子標

な制がん作用機序の解明に関して計8演題の成果

的治療薬のない中皮腫に対する治療薬の開発を発表がなされ、完全オンラインにも関わらず活目的に、中皮腫を含む多くの癌腫において活性発な議論が交わされた。

を認めるYAPに結合する低分子化合物のスクリ国立医薬品食品衛生研究所の大岡らは、ーニングを行った。その結果、表面プラズモン

SNIPER/PROTACを利用して、メラノーマや肺共鳴技術・ルシフェラーゼレポータアッセイをがんで高頻度に体細胞変異が認められるBRAFの

通じて、YAPに結合し、YAPの転写活性能を抑分解誘導キメラ化合物の開発について検討し制する化合物ナルシクラシンを同定した。ナルた。その結果、E3リガンドとしてCRBNを利用

シクラシンは、YAPのN末領域に結合し、濃度依したキメラ化合物CRBN(BRAF)-24はBRAF野生存的にTEAD4とYAP複合体形成を競合的に阻害型では分解を認めず、BRAFV600E特異的にプロテすることで、YAPの活性化が報告されている悪アソーム依存的な分解を誘導し、さらにMEK-性中皮腫NCI-H290細胞に対して in vitro, in vivo

ERKなどの下流シグナルの活性化も阻害するこで抗腫瘍効果を示すことを報告した。今後、ナとを見出した。またCRBN(BRAF)-24は複数のルシクラシンをリード化合物としたより高親和

BRAFV600E陽性がん細胞の増殖抑制効果を認め性のYAP標的治療薬の開発が期待される。

た。今後、この化合物によるBRAFタンパク質､

昭和薬科大学の永野らは、前演者と同様に、

特に変異タンパク質に対する分解の詳細なメカ

中皮腫に対するYAPを標的としたSNIPER法によニズムの解明が待たれる。

るプロテインノックダウン治療薬の開発を目的

理研CSRSの青野らは、独自に生物活性化合物に、まずYAPタンパク質と結合する化合物のスの新たな標的分子の探索方法として、二次元電クリーニングを行った。その結果、Betulinが見気泳動（2D-DIGE）とセルサーマルシフト法

出されたが、毒性が強かったために誘導体合成（CESTA）を組み合わせた2DE-CESTAを構築

展開を通じてHK13を得た．次にHK13とcIAPリ

し、抗がん物質NPD971の標的分子同定について

ガンドLCL161のハイブリッド化合物を合成し、報告した。2DE-CESTA解析を通じて、NPD971

最も顕著なYAPタンパク質分解による発現抑制がHSP70と直接結合して熱不安定化を誘導し、そ効果を認めるSNIPER化合物HK24を同定した。

の結果、XIAPやsurvivinの発現を顕著に抑制しまた、HK24はプロテアソーム依存性のYAPタン

July, 2021

日本がん分子標的治療学会99

パク質分解を誘導し、その結果、悪性中皮腫の細胞増殖抑制効果を認めることを報告した。

東工大学の浅輪らは、疎水性タグによる標的タンパク質分解を誘導する化合物の開発を行っ北海道大学の園下は、個体レベルのモデルとた。これまでに疎水性タグとしてアダマンタン

してショウジョウバエを用いた膵臓がんを対象を用いることで効率的に標的タンパク質の不安とした新規治療薬の開発スクリーニングの研究

定化を誘導することが報告されている．今回は基盤について報告した。ヒト膵がんの発がん進より大きな疎水性クラスター分子であるカルボ

展 過 程 に 関 連 す る 遺 伝 子 群 の 4遺 伝 子 ヒ ッ トランを導入した化合物3がよりアダマンタンを導(KRAS活性化、TP53・CDKN2A・SMAD4の機入した化合物よりも高い標的分子の分解能を有能損失)を模倣した膵がん遺伝子型モデルハエをすることが明らかとなった。さらに、標的タン構築し、変異由来の翅原基の表現型を観察する

パク質としてBSAを用いた化合物3の標的タンパ

スクリーニング系を通じて、キナーゼ阻害化合

ク質分解誘導の作用機序を調べたところ、カル物にフォーカスして膵がん新規治療標的シーズ

ボランにBSAが6分子結合し、BSAのリジン残基群の探索を行った。その結果、変異由来の表現が露出することでタンパク質の不安定性を促進

系を回復でき、生存率を向上させることができすることが認められた。以上より、多くの疎水る新規キナーゼ阻害化合物を同定し、さらにそ性タグを標的タンパク質に導入することで分化れ ら が ヒ ト 膵 臓 が ん に 対 す る 抗 腫 瘍 効 果 を in

誘導能を向上させる可能性が示された。

vitro、 in vivoにて認めることを明らかにした。

がん研究会の岡部らは、グアニン四重鎖(G4)リ

このスクリーニング法は、薬効や毒性を一度にガンドのDNA損傷非依存性の制がん作用の存在観察することが可能であり、さらに、網羅的遺に着目し、その分子機構の解明について報告し

伝学的解析を通じたシグナルネットワークの全た。G4はRNAでも形成されるが、さらにG4リガ体像の理解やハエとヒトとの臓器保存性が高い

ンドはRNAのG4配列を安定化させることで転ことに通じた臓器間相互作用の理解にもつなが写・翻訳を阻害することを明らかにした。またることが期待される。

G4リガンドによってリボソームの生合成をはじ

東京医科歯科大学の湯浅らは、難治性・再発めとする翻訳関連因子の発現を阻害すること、の急性前骨髄球性白血病の治療薬として開発ささらに膵がん細胞のタンパク合成を阻害するこれたレチノイン酸受容体（RARa, b）選択的アゴとが明らかとなった。以上より、これまでの明ニストである合成レチノイドAm80に着目し、そらかとなっているG4リガンドによるDNA損傷にの作用機序から、HDAC阻害剤との併用治療効よる制がん効果に加えて、タンパク質合成を阻

果について他癌腫において検討した。その結害することでも制がん効果を発揮する可能性が果、Am80とHDAC阻害剤SAHAとの併用によっ示された。

て前立腺癌LNCaP細胞の増殖を顕著に阻害しこのようにケミカルバイオロジーのセッショた．また，Am80とSAHAとの併用処理した乳がンでは、これまでの新しい分子標的治療薬シーん細胞MCF7の3D培養では， 2D培養の時と同程ズの探索に加えて、プロテインノックダウン、度の抑制効果しか示さなかった。 Am80とSAHA

個体モデル系の構築、併用療法、さらには新し併用処理によるRARa下流遺伝子の発現に及ぼすい標的分子同定方法や作用機構解析など広範囲

影響はLNCaP細胞とMCF7細胞では全く異なっで高い波及効果が期待される発表がなされ、ケていた．このことから、癌細胞の種類によってミカルバイオロジーをベースにしたがんの分子エピジェネティック制御機構が異なり，それよ

標的治療薬研究の展開がますます重要になるとって抑制効果が異なる可能性について報告され

思う。

た。

100

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

ワークショップ 8A

Workshop

転移・浸潤
モデレーター

青木正博（愛知県がんセンター研究所
がん病態生理学分野）

井上正宏（京都大学医学研究科
クリニカルバイオリソース研究開発講座）

近藤豊（名古屋大学大学院医学系研究科腫瘍生物学）

本ワークショップでは、がんの転移・浸潤の示した。今後、FBE に含まれる活性物質を同定す

新規機序の解明、およびそれを抑制する治療薬ることにより、効果的な乳癌予防薬の開発が期待の開発について、最先端の研究内容を様々な視できる。

点から幅広く発表いただいた。

がんの浸潤転移に Rho GTPase が関わること

乳癌が浸潤型へ進展する段階は、乳癌の進行には広く知られている。椿正寛氏ら（近大・薬）は、

おいて極めて重要なステップであり、メカニズム

Rho 阻害剤である rhosin が、高転移性メラノーマの解明や創薬のための良いモデル系が求められ細胞において in vitro, in vivo で浸潤転移を抑制ていた。伊東潤二氏ら（京大・医）は、独自に開すること、さらに YAP の核内移行を抑制するこ

発した初期乳癌マウスモデルを用いて、発酵大麦とを示した。YAP の高発現は乳がんやメラノーマエキス（FBE）が乳癌初期病変を抑制することをの予後不良と関係しており、Rho GTPase を介し示した（図 1）。FBE は乳管内異形成細胞の MMP

た YAP 経路を阻害することが治療に有用である活性を抑制することで、浸潤を抑えていることを可能性が示された。

PMID: 34012179(上段) DNA修復能が低いscidマウスに、E2(女性ホルモンの一種)を、30日間、腹腔内投与すると、乳管の異形成を誘導できる。
(下段) ネガティブコントロール(PBS投与)では正常な乳管が観察された。E2で浸潤性の異形成がみられた。FBE投与で浸潤性の異形成の発生が抑えられた。
図１
July, 2021

発酵大麦エキス(FBE)の給水投与で初期乳癌の浸潤が抑えられる
日本がん分子標的治療学会

101これまでに、大腸癌の肝転移トランスジェニッ
クマウスモデルは存在しなかったが、青木正博氏

た。Crb3 は OSCC の新たな治療標的となる可能性が示された。

ら（愛知がんセ・研）は、優れたマウスモデルを

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、いま独自に開発した。大腸癌の責任遺伝子変異4種をだ治療法の選択肢が限れられており予後不良で導入したマウスは、転移に至る前に多発する腺腫あることが知られている。荻窪一貴氏ら（東京のために死亡するが、発症頻度と時期を遅らせる大学・医）らは、がんの進展に関わるエピゲノ

ことにより、転移に至るモデルの開発に成功しムの制御機序としてスーパーエンハンサーのがた。さらにプロテオーム解析を行うことにより、ん 特 異 的 改 変 に 着 目 し 、 TNBC細 胞 株 で あ る

ALCAM（CD166）が浸潤先端と転移巣で高発現

MDA-231-D細胞株を用いた解析結果を示した

していること、ALCAMの上昇は機能的に転移能（図2）。高転移能に関わるスーパーエンハンサの維持に必要であることを示し、ALCAMが治療

ー関連転写因子を同定し、その転写因子がサイ標的になり得ることが示唆された。

トカインの発現変化を介して転移能を亢進させ

田端拓実氏ら（崇城大学・工）は、カチオンることを報告した。スーパーエンハンサーを標

リポソーム （CL）に着目し、胆管がん細胞の転的とする治療薬を含めたエピゲノム治療薬の開移・浸潤を抑制する効果を示した。CLはジミリ

発が進む中、こうした新しい機序の解明によるストイルホスファチジルコリン、ポリオキシエ

新しいがん治療戦略の展開が期待される。

キレンドデシルエーテルおよびカチオン性脂質

大腸がんの分子標的治療薬として上皮成長因で構成されるナノ粒子である。がん細胞表面が子受容体（EGFR）抗体が用いられるが、RAS遺正常細胞と比較して陰性荷電を持つ傾向にある

伝子（ KRAS/NRAS）が野生型の症例に限られことを利用した新しい抗腫瘍薬としての可能性ている。大石智一氏（微生物化学研究所）らが示された。抗腫瘍効果についての詳細な機序は 、 新 し い 抗 EGFR抗 体 EMab-17を 作 製 し 、の解明が今後期待される。

EMab-17が大腸がん肝転移モデルにおいて有意な

飯岡英和氏（新潟大学・医）らは腺上皮に発現転移抑制効果を示すこと、その作用はEGFRシグする Crumbs3（Crb3）が、大腸がんや口腔扁平上ナルの抑制による細胞増殖抑制効果ではなく、皮がん（OSCC）で発現亢進することに着目しがん

抗体依存性細胞障害（ADCC）活性と補体依存性細胞での機能についての報告を行った。OSCC 細細胞障害（CDC）活性によるものと考えられる胞では Crb3 は RhoA シグナルを介して細胞の転ことを報告した。 RAS遺伝子変異を有する大腸

移・浸潤に関わっており、Crb3 の発現抑制を行う

がんに対する新しい治療法につながる可能性がと、上皮間葉転換（EMT）関連タンパク質非依存期待される。

的にがん細胞の移動性は低下することを見出し

図2 TNBCの高悪性化に伴うエピゲノム変化と治療標的遺伝子の同定

102Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

骨肉腫はAYA世代に好発し、その死因のほと古川龍彦氏（鹿児島大学・医）らは、RhoGEF

んどが肺転移によることから肺転移の抑制が重活性を持つFARP1を高発現する進行胃がんが予要となるが有効な治療法がない。高木聡氏（が後不良であること、FARP1が胃がん細胞の遊ん研究会）らは、骨肉腫細胞が高い血小板活性

走・浸潤能を増加させ、CDC42の活性化を引き起化能を持つこと、活性化血小板から放出される

こすことを示した。また、FARP1がインテグリ

リゾホスファチジン酸（LPA）が骨肉腫細胞のン b5と 結 合 す る こ と 、 イ ン テ グ リ ン 阻 害 剤

浸潤能を亢進させることを見出した（図3）。さSB273005によりFARP1発現胃がん細胞のフィロ

らに、LPA受容体LPAR1のノックアウトあるい

ポディア形成が低下し、CDC42活性が減弱するこはLPAR1アンタゴニストの投与により、骨肉腫とを報告した。インテグリン阻害剤が進行胃がん

細胞の肺転移が阻害されることを報告した。

の予後改善につながる可能性が示唆され、生体レ

LPAR1を標的とした、骨肉腫の肺転移に対する

ベルでのさらなる解析が期待される。

画期的な分子標的治療薬の開発につながることが期待される。

がんの転移・浸潤の概念をさらに深め、新しい分子標的を含めた研究内容が報告された。新しい
モダリティの開発により今後治療薬としての応用展開が期待されるワークショップであった。

図3 リゾホスファチジン酸を介した骨肉腫の悪性化機構

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

103

ワークショップ 8B

Workshop

希少がん
モデレーター

伊東進（昭和薬科大学薬学部生化学研究室）

ワークショップ8Bでは、悪性中皮腫、唾液腺

イ ク リ ン D1遺 伝 子 増 幅 、 EGFR遺 伝 子 増 幅 、がん、横紋筋肉腫、卵巣がん希少組織型の新た

ATK11遺伝子欠損、FGF3遺伝子増幅、FGF4遺な抗がん剤開発・薬物治療法に関して各１題、伝子増幅、FGF19遺伝子増幅、CDKN2A/B遺伝

計４題が発表された。

子欠損が確認されたが融合遺伝子の存在が認めW8B-1では、秋田大学大学院医学研究科臨床腫瘍学講座られなかった。さらに血液を用いたリキッドバ

村田らが様々ながん種で抗腫瘍活性をイ オ プ シ ー の G360テ ス ト で サ イ ク リ ン D1と有しているクルクミン誘導体の一つであるGO-EGFRの増幅が認められた。異なる３種類の検査

Y030由来の水溶性誘導体であるGO-Y199を用い

で、サイクリンD1遺伝子増幅とEGFR遺伝子増て、悪性中皮腫細胞株MSTO-211H細胞とNCI-幅が認められたので、これら２つの分子を標的

H226細胞における、抗腫瘍効果について検討しとした既知の分子標的薬の中から、頭頚部がんた。細胞増殖抑制効果に関して、GO-Y199のIC50で使用できるEGFRを標的としたセツキシマブと値は、MSTO-211H細胞では2.4 mM 、NCI-H226

パクリタキセルとの併用療法を試みた。その結細胞では4.7 mMであり、シスプラチンの10倍程

果、転移巣を含めた腫瘍縮小効果が認められ

度、クルクミンの４倍程度強い細胞増殖抑制作用た。本腫瘍では、サイクリンD1遺伝子増幅とを有することを認めた。さらに、MSTO-211H細CDKN2A/B遺伝子欠損も認められたことから、胞をマウスに移植したゼノグラフトモデルにおい

CDK4/6阻害剤も有効であった可能性もある。こて、GO-Y199は腫瘍増殖を抑制した。演者らはこれらの結果から、標準治療法のない切除不能唾

れまでに大腸がん細胞を用いてGO-Y199がNF-kB

液腺がんに対してゲノム医療が有用である可能

発現抑制、bカテニン発現抑制、ｐSTAT3発現抑性が示された。

制並びにカスパーゼ３の活性化を引き起こすこと

W8B-3では、岐阜大学大学院連合創薬医療情報を報告しているが、MSTO-211H細胞ではこれら研究科の作用が認められなかった。演者らは、GO-Y199

クロRNAの効果について発表を行った。横紋筋が新たな作用機序で悪性中皮腫細胞の細胞増殖を肉腫には、予後が良い胎児型(ERMS)と予後不良抑制すると考えており、今後GO-Y199の細胞内標の 胞 巣 型 (ARMS)が あ り 、 ARMSで は PAX3/的分子を調べ、新規抗悪性中皮腫薬としての可能

FOXO1の融合遺伝子が認められている。横紋筋性を探っていく予定である。

肉腫では、FGFR4/RAS/AKTシグナル関連遺伝

W8B-2では、愛媛大学大学院医学研究科口腔顎顔面外科講座

杉戸らが横紋筋肉腫治療におけるマイ子に40%程度変異が入っており、N-rasにも変異

徳善らが標準治療法のない切除が入っている場合が多いことも知られている。

不能唾液腺がんに対して行ったゲノム医療につ

演者らは、MiR143-3p 発現が正常な横紋筋細胞

いての発表であった。がん遺伝子パネル検査で 高 い が 、 ERMS で は そ の 発 現 が 半 減 し 、（F1CDx）と全ゲノムシークエンスにより、サARMSで は ほ ぼ 抑 制 さ れ て い る こ と を 見 出 し104Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

た。実際ARMS 由来細胞に化学修飾を施し安定本ワークショップでは、様々な希少がんを標化させたMiR143-3p (MiR143-3p#12)を添加すると的とした新たな分子標的薬の探索を目的とした細胞増殖が抑制され、K-ras、N-ras、Akt、Erk

セッションであり、基礎的な内容から臨床応用の発現が抑制された。さらにアポトーシスやオに近づきつつある幅広い内容の発表であった。

ートファジーのマーカータンパク質の発現が上今回発表された分子標的候補薬から将来臨床開昇した。一方、がん化に関連している

発される

PAX3/FOXO1融合タンパク質の発現が減少し

たい。

くすり

が創られることを切に望みた。演者らは次にPAX3/FOXO1融合遺伝子の3UTR内にMiR143-3pが結合することをルシフ

ェラーゼ法により証明した。さらにK-rasのノッ
クダウンによってもPAX3/FOXO1融合タンパク
質の発現低下が認められた。しかしながら、
PAX3/FOXO1ノックダウンでは、K-rasの発現量に変化がなかった。したがって、K-rasからのシグナルによりPAX3/FOXO1融合遺伝子の発現が制御されていると考えられ、MiR143-3p#12はこの経路を阻害することでARMS 由来細胞に対する抗腫瘍効果を現していると結論付けた。
W8B-4では、北海道大学大学院医学研究院産婦
人科教室

朝野らが卵巣がん希少組織型由来ゼ

ノグラフト(PDX)モデルを用いて、PARP阻害剤であるニラパリブの効果について検討した。卵巣がんは約40種類に分類されており、その中で希少組織型であるがん肉腫と神経内分泌がんを伴う腺がんの手術摘出検体をNOGマウス皮下移植し、PDXマウスモデルを樹立した。いずれの場合もカルボプラチンで腫瘍増殖が抑制されたが、ニラパリブはがん肉腫の増殖を抑制したが、神経内分泌がんを伴う腺がんの増殖を抑制できなかった。患者由来の腫瘍を調べたとこ
ろ、がん肉腫ではARID1A欠損とSLFN11の高発
現、BRCA2遺伝子変異が確認された。一方、神経内分泌がんを伴う腺がんでは、ARID1が高発
現、SLFN11は弱陽性,であり、BRCA2変異が認められなかった。したがって、卵巣がん希少組
織型においてARID1A欠損かつBRCA2遺伝子変異ではニラパリブが有効であると考えられた。

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

105

ワークショップ 9A

Workshop

微小環境・血管新生・低酸素
モデレーター

坂本

毅治（金沢大学医薬保健研究域医学系
システム生物学分野）

近藤

科江（東京工業大学生命理工学院）

低酸素や腫瘍血管新生、免疫細胞や線維芽細しないことを示された。

胞など、がん細胞を取り囲むがん微小環境は、

岐阜薬科大学薬学部の山田晴輝先生らは、低がんの進展や薬剤耐性に大きく関わる一方、新酸素応答に関わる転写因子HIF-1の阻害剤である

たな創薬標的としても注目されている。本ワー

エキノマイシンの特徴的な二環性オクタデプシ

クショップでは微小環境、血管新生、低酸素にペプチドのコンフォメーションを拘束した誘導関わる8つの演題発表が行われた。以下に個々の体の合成に成功し、その活性についてご報告さご発表について簡単に紹介する。

れた。このエキノマイシン誘導体はエキノマイ

慶應義塾大学理工学部の清水翔太先生らは、シンに比較して3倍程度強いHIF-1転写活性阻

がん細胞の血管擬態のメカニズムの解明のた

害、2-10倍強い抗腫瘍活性を示し、JFCRパネル

め、血管新生に関わるタンパク質であるスクリーニングでは、エキノマイシンでは十分

Methionine aminopeptidase 2 (MetAP2)に着目な抗腫瘍作用を示さなかった一部の肺がん、脳し、血管擬態におけるMetAP2の機能を解析され腫瘍細胞株に対しても強い抗腫瘍活性を示すこた。ヒト線維肉腫HT1080細胞でMetAP2をノッとを発表された。

クアウトすると、マトリゲル上でのHT1080細胞

徳島大学大学院医歯薬学研究部の三橋惇志先の血管擬態が阻害された。このMetAP2ノックア

生らは、マウス悪性胸膜中皮腫皮下移植モデル

ウト細胞にMetAP2を再発現するとHT1080細胞を用いて、抗PD-1/PD-L1抗体治療による血管新の血管擬態が回復することから、確かにMetAP2

生制御メカニズムを解析し、そのメカニズムがはHT1080細胞の血管擬態を促進することを示さ

治療効果予測因子として応用可能かについて検れた。

討された。担癌マウスへの抗PD-L1抗体投与によ続いての演題もがん細胞の血管擬態のメカニ

り、未成熟な腫瘍内血管新生の増加と網目状のズム解明に関するご発表で、慶應義塾大学理工低酸素領域が確認され、血管新生抑制作用を有学部の川原遼太先生らは、乳がん細胞株を用いするケモカインCXCL10/11の腫瘍組織、血清中て受容体チロシンキナーゼErbB4の血管擬態形成での増加が観察された。CXCL10/11の受容体に与える影響についての解析結果を発表され

CXCR3の中和抗体投与により、抗PD-L1抗体のた。ErbB4を高発現している乳がん細胞株MCF-

血管新生抑制および抗腫瘍効果が阻害された。

7、T47D細胞ではErbB4の発現の低いMDA-MB-

また、ヒト肺腺がん症例において、治療前血中231細胞に比べて血管擬態の形成が低く、MCF-7

CXCL10/11濃度と抗PD-1抗体治療後の予後が有やT47D細胞でErbB4をノックアウトすると血管意に相関することを示された（図1）。

擬態が著しく促進され、MDA-MB-231細胞に

金沢大学医薬保健研究域医学系の坂本毅治先

ErbB4を過剰発現させると血管擬態が抑制される

生らは、HIF-1活性化分子Mint3がトリプルネガ

こと、ErbB4のリン酸化状態は血管擬態には影響

ティブ乳がんの化学療法耐性に関わるかについ

106Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

PD-1/PD-L1阻害剤はIFN-G反応性の腫瘍細胞由来CXCL10/11
分泌促進を介して管腔を有する腫瘍血管新生を阻害し、さらにはその血中濃度が治療効果予測因子となる可能性

図1

抗PD-L1抗体による腫瘍内血管新生への影響 （徳島大学・三橋惇志先生ご提供）て検討された。Mint3をノックダウンしたヒトトとで線維芽細胞およびがん細胞の解糖系への代

リプルネガティブ乳がん細胞株MDA-MB-231細謝シフトを引き起こし、解糖系で産生された乳胞はドキソルビシン、パクリタキセルに対するin酸により細胞内外が低pHになることでがん細胞

vitroでの抗がん剤耐性には変化がなかったが、の増殖を抑制していること、この低pHによる増ヌードマウス皮下に腫瘍を形成させMint3をノッ

殖抑制効果にはPP2Aの関与が示唆されることをクダウンさせると、MDA-MB-231細胞由来腫瘍

発表された。

の化学療法感受性が亢進した。このMint3依存的がん研究会がん化学療法センターの岩男行恵

なトリプルネガティブ乳がん腫瘍の化学療法感先生らは、oncogenic signal下流で制御される受性に関わる分子Xを同定し、分子XとMint3の

eIF4Bに着目し、ATF4を介した細胞のストレス発現がヒトトリプルネガティブ乳がん患者検体応答における役割について発表された。BRAF活で有意に相関することを示された。

性変異型メラノーマ細胞株A375細胞でBRAF阻

東京工業大学科学技術創成研究院の梅寺倖平

害剤vemurafenibが誘導するストレスについて解先生らは、含窒素三環性骨格を基盤としたHIF-析を行った結果、eIF4BノックアウトはeIF2aの

1a模倣分子を設計することで、新規HIF-1転写活

リン酸化に影響を及ぼさずATF4の翻訳を抑制す性阻害剤を開発された。HIF-1aと転写共役因子

ることを示された。また、eIF4BはATF4の発現

p300との結合を阻害するため、ジアザトリシクを介してASNSなどアミノ酸代謝関連遺伝子を制

ロドデセン骨格を母骨格としてHIF-1aの構造を御することでがん細胞の生存に寄与しているこ

模倣した分子を設計し、その中でHIF転写活性のとを報告された。

IC50が約4.1mMの新規化合物を見出された。

この様に本セッションは有機合成や細胞を用

微生物化学研究所の吉田潤次郎先生らは、がいたシグナル解析、マウス個体やヒト臨床検体

ん細胞と線維芽細胞との共培養系においてがんを用いた研究など多様な演題で構成されてお細胞単独よりも強い抗がん剤活性を示すinter-

り、オンラインでの質疑応答も円滑に進められvenolin (ITV)の作用機序についてご報告された。

た。各先生の今後のさらなる研究のご発展に期

ITVはミトコンドリアのcomplex Iを阻害するこ

待したい。

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

107

ワークショップ 9B

Workshop

がん幹細胞・不均一性
モデレーター

畠清彦（国際医療福祉大学三田病院
悪性リンパ腫血液腫瘍センター）

加藤幸成（東北大学大学院医学系研究科
抗体創薬研究分野）

がんの腫瘍内不均一性は、がんの治療抵抗

FU処理後に残存する細胞と類似した遺伝子発現性、再発、転移などに寄与していることが知らパターンを示し、TROY、DKK1、LAMA3などれている。しかし、何を起点にどのように不均の高発現を認めた。薬剤処理前のALDH1A3高発

一な細胞集団を形成しながら、がんが進展する

現細胞の薬剤耐性を検討したところ、低発現細のか不明な点が多い。また、がん組織に対する胞と比較し有意に抵抗性を示した。胃がん細胞

抗がん剤処理後に耐性細胞が残存するプロセス

集団内に存在するALDH1A3の発現不均一性は可やその機序は十分に明らかにされていない。本

塑的に生じ、ALDH1A3高発現細胞の残存が胃がワークショップにおいては、これらの課題を克ん制がん剤処理後の初期治療抵抗性に寄与する服するための研究成果が発表された。

ことが示唆された。

熊本大学の山崎氏は、膵がん細胞株のS2-VP10

東京大学の桃井氏は、ヒト淡明細胞型腎細胞

xenograftについて1細胞遺伝子発現解析を行い、がん細胞（OS-RC-2）をマウス腎への反復同所性

EMTクラスターで高発現していた受容体チロシ

移植し、高悪性株のOS5K-3を樹立したところ、

ンキナーゼROR1に注目した。膵がん同所移植モ

親株(OSPa)に比べendoglin陽性細胞の割合が増加

デルマウスでは、腫瘍進展初期のROR1発現抑制することを示した。また、OS5K-3より得られたは有意に腫瘍の増大を抑制しており、腫瘍進展

endoglin陽性細胞はendoglin依存性に高い足場非後期の発現抑制では肺や腸間膜リンパ節などへ依存的増殖能を示した。一方、OS5K-3の系におの転移や抗がん剤処置後のがん細胞の再増殖をいてはendoglin陽性細胞を頂点としたがん幹細胞抑制することが認められた。ROR1の不均一性をモデルが合致せず、腎の微小環境が腫瘍の不均司るレギュレーターを探索したところ、ROR1の一性に大きく関与していることが示唆された。

転写開始点の上流にH3K27acの高い領域があ北海道大学の津田氏は、DNゲルによる膠芽腫

り、エンハンサーであることが示唆された。同

リプログラミング技術を用いて、膠芽腫幹細胞部位にはYAPが結合しており、YAP阻害によりに有効な薬剤の選定を行った。膠芽腫細胞株おROR1の発現が抑制され、腫瘍内のROR1不均一

よび初代培養細胞をDNゲル上で培養すると、性はエピジェネティックに制御されていること

Sox2、Nanog、Oct3/4の発現が上昇、マウス生が示唆された。

体内での腫瘍形成能力が亢進し、機能的な膠芽がん研の馬島氏は、GFP遺伝子をALDH1A3に腫幹細胞を誘導することに成功した。またNanog

ノックインした胃がん細胞株を樹立し、クローの発現量は2週間の培養で、iPS細胞の半分程度まン化した単一の細胞について解析を行ったとこで上昇することが確認された。通常培養環境でろ、ALDH1A3の発現レベルが不均一な細胞集団

EGFR高発現の初代膠芽腫細胞をDNゲル上で培が自然に生じることを示した。5-FU未処理の細養するとPDGFRの発現が亢進し、抗PDGFR阻害

胞集団内に存在するALDH1A3高発現細胞は、5-剤によりアポトーシスを誘導した。さらに、288108Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

種類のドラッグスクリーニングにより、膠芽腫
幹細胞に有効な薬剤を選定した。DNゲルは膠芽腫以外のがん細胞もがん幹細胞にリプログラミ
ングできることを確認しており、がん幹細胞を標的とした新規個別化医療の開発への応用が期待される。
理研の秦氏は、トランスグルタミナーゼ2（TG2）を標的とする肝がん幹細胞の増殖制御とその分子機構を検討した。TG2基質であるビオチン標識ペンチルアミンを用いた免疫染色では、肝がん細胞の細胞質において高いタンパク質架橋活性が見られ、非環式レチノイド（ACR）により優位に抑制された。shRNAレンチウイルスを用いた機能欠損実験では、TG2ノックダウンにより肝がん細胞の3次元スフェロイドの増殖が抑制 さ れ 、 細 胞 増 殖 マ ー カ ー Ki67陽 性 細 胞 、EpCAM陽 性 肝 CSCの 減 少 が 観 察 さ れ た 。
EpCAM陽性肝CSCにおいて高いTG2遺伝子とタンパク質発現が見られ、TG2阻害剤NC9による高い細胞死誘導活性が観察された。nLC-MS/MSプ
ロテオーム解析では、がんの発生と進行に関わるヘパラン硫酸プロテオグリカンの合成酵素
EXT1がTG2の下流で抑制され、TG2はヘパラン
硫酸シグナルを介して肝CSC増殖を制御することが示唆された。
京都大学のリン氏は、Cancer tissue-originatedspheroid (CTOS)法を用いて、大腸がん細胞のクラスターを形成する細胞数に連動してスフェロ
イド形成能が増加し、細胞死の割合が減少する
ことを示した。Notchシグナリングに着目したところ、Notchはクラスターを形成している細胞でのみ活性化され、1細胞では活性化されなかった。DAPTによってNotchシグナルを阻害すると、非増殖細胞が増加し、また生存細胞も増加した。これらの結果から、クラスター内での細胞間におけるNotchリガンド-Notch受容体の相互作用ががん細胞クラスターの増殖、維持に関わっていることが示唆された。

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

109

W1-7

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

嫌酒薬ジスルフィラムはFROUNTを標的分子としてがんを抑制する

寺島 裕也
東京理科大学生命医科学研究所炎症・免疫難病制御部門
このたびは優秀演題賞を賜りまして、本学会の諸先生方に心より御礼を申し上げます。
この研究のはじまりは、末期胃がんとなった祖父の入院がきっかけで、当時金沢大学がん研究所の松島綱治先生の研究室へ通うようになったときでした。当時所属していた研究室での進学を控えた3月に、自分が本当にやりたいことを考え、修士への進学を中止して松島研に就職しました。
松島先生は細胞の動き、分化、活性化を調節するサイトカインの一種であるケモカインを発見され、その後ケモカインとその受容体（GPCR：Gタンパク質共役型受容体）が次々と報告されたものの細胞内シグナルはいまだ多くが謎のままです。私は各受容体に固有の細胞内シグナル制御分子が存在すると考えて探索を行
い、単球・マクロファージに高発現し、ケモカ
イン受容体に結合する無名のシグナル制御タン
パ ク 、 FROUNT（ フ ロ ン ト と 命 名 、 寺 島 ら
Nature Immunology 2005）を発見しました。マクロファージの動きを制御する創薬標的分子としての可能性、さらには次世代型GPCR創薬研究の開拓を期待して、FROUNT阻害薬と欠損マウスの開発のためにベンチャー企業へ転職しました。その後に企業の経営が傾いたことにより無給下での2年間の研究開発の末に、FROUNT阻害剤投与マウスとFROUNT欠損マウスは、共にがんに対して抵抗性を示すことを見出しました。

このFROUNT阻害剤の一つがジスルフィラム(disulfiram：ノックビン)であり、東大創薬機構よりご提供いただいた13万種類の化合物から多段階の創薬スクリーニングにより同定したものです。ジスル
フィラムはアルコール代謝を阻害する経口嫌酒薬であり、ここで初めてジスルフィラムはFROUNTを阻害して腫瘍促進マクロファージを制御するという新たな薬効を見出しました。
この結果をもって松島研に戻り抗がん剤としての FROUNT 阻害剤の薬効機序の解析を進め、熊本大学の先生方とはジスルフィラムが FROUNT 内の受容体結合部近傍に結合することを明らかにしました。非臨床研究ではジスルフィラムは免疫チェックポイント阻害薬との併用により相乗的に腫瘍に浸潤する細胞傷害性 T 細胞を誘導して強力な抗がん作用を発揮すること、千葉県がんセンターの先生方とは FROUNT 発現の高い患者さんほど術後の予後が不良であることを見出しました（寺島ら Nature Communications 2020）。そして、国立がん研究センター東病院の先生方のご支援のもとで末期胃がんの患者さんを対象とした臨床研究を実施しました（jRCTs031180183）。
これまでご指導・応援いただいております松
島先生と書ききれない多くの共同研究先の先生方にこの場をお借りして厚く御礼申し上げます。そして、ともに無給時代に耐えて研究を継続し、いまも本当にやりたいことを共に考え進めてくれているチームメンバーの方々に感謝して、今後も新たな標的分子FROUNT（およびファミリー分子）の研究と次世代型GPCR創薬研究に邁進する所存です。
本学会の先生方におかれましては、今後とも引き続きご指導を賜りますようお願い申し上げます。

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Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

W1-10

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

胞に見られ、その中で、Musashi-2（MSI2）に着目しました。MSI2は、RNA結合タンパク質であり、肺がん細胞における薬剤耐性への寄与は知られておりません。
MSI2をノックダウンすると、ゲフィチニブとオシメルチニブに対する薬剤耐性が低下し、親MUSASHI-2 RNA結合タンパク質は肺腺がんのEGFR阻害剤オシメルチニブ耐性を賦与する株であるPC9細胞と同程度まで感受性が回復しました。MSI2ノックダウンによって、Nanog, Sox2

竹内 康人の発現や、Tumor-initiating abilityが低下し、幹金沢大学がん進展制御研究所分子病態研究分野

細胞性の低下が見られました。一方、MSI2を過

この度は、「第25回日本がん分子標的治療学

剰発現させると、Nanogの発現が増加し、ゲフィ会学術集会優秀演題賞」を頂き、大変光栄に存

チニブとオシメルチニブに対する薬剤耐性も増じます。会長の内藤幹彦先生をはじめ、本学会加しました。RNA免疫沈降（RIP）アッセイを行の諸先生方に心より御礼申し上げます。

い、MSI2がNanog mRNAに結合してNanogタン

非小細胞肺がんの治療において、T790M変異

パク質の量を増加させていることが示唆されまのある上皮成長因子受容体（EGFR）は、第１世した。さらにMSI2またはNanogをPC9細胞に過代分子標的治療薬であるゲフィチニブに耐性で剰発現させると、ゲフィチニブとオシメルチニ

ある事が知られております。この変異を持つ

ブ耐性が獲得されました。最後に、MSI2ノックEGFRに対する特異的阻害剤として、第３世代分

ダウンPC9M2細胞をマウスに移植する実験を行

子標的薬のオシメルチニブが開発され、今日のい、マウス生体内でも、MSI2の発現抑制がオシ

臨床でも使用されております。しかし、オシメ

メルチニブに対する感受性を回復させることをルチニブによる治療から数年以内に再び耐性が確認しました。

んが出現することが明らかになってきました。

以上より、MSI2は、Nanog mRNAへの結合を

本研究では、肺腺がんにおけるオシメルチニブ

介して、オシメルチニブ耐性を賦与することが耐性獲得のメカニズムを明らかにすることを目示唆され、耐性肺がんに対する新たな治療標的的としました。

になることが期待されます。

我々の研究室では以前、ゲフィチニブ感受性

本研究は、金沢大学がん進展制御研究所分子のPC9細胞を用い、低容量のゲフィチニブに長期病態研究分野の後藤典子教授のご指導と、大学間暴露することによって耐性を獲得したPC9M2

院生のRecheman Yuming君をはじめとした研究

細胞を樹立しました。この細胞はEGFRキナーゼ

室の皆さまの協力のもと行われました。この場

ドメイン内に、報告されている耐性変異を有しをお借りして心より御礼申し上げます。

ません。PC9M2細胞は、親株であるPC9細胞よりもオシメルチニブに強い耐性を示し、幹細胞性を反映するNanog、Sox2の発現や、ALDH活性が増加していました。そこで、幹細胞性の増加
が薬剤耐性に関与しているのではと考え、トランスクリプトーム解析を行いました。その結果、幹細胞性を示す遺伝子群の増加がPC9M2細July, 2021

日本がん分子標的治療学会

111

W2-3

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

抗体取得にあたって、ナイーブ抗体ライブラ
リから取得したATP依存性抗体をベースにしてATP結合モチーフを内蔵した合成抗体ライブラ
リを構築、そこからATP存在下でのみCD137に結合する抗体を取得した後、網羅的改変等の抗体エンジニアリング技術を駆使して目的の抗体

腫瘍選択的抗CD137アゴニスト抗体STA551の創製とその全身性免疫反応に関する検討を取得する、という戦略を立てました。しかし、これまでにない抗体を目指したことから予三上 紘史

想に反するデータが得られることの繰り返し

中外製薬株式会社 研究本部

で、都度試験条件の見直しを行う必要に迫られこの度は第25回日本がん分子標的治療学会学ました。一見in vitroでATP依存性が無いように術集会優秀演題賞に選出いただき、大変光栄に見える抗体であっても、通常は4℃で実施する試存じます。学術集会会長の内藤幹彦先生をはじ

験をすべて37℃で実施することでATP依存性をめ、選考委員の先生方、ならびにスタッフの示すようになり、なおかつin vivoでの挙動をよ方々に厚く御礼申し上げます。

く反映していた、といったように、これまでにCD137は共刺激分子の一つであり、T細胞を初ない手法での評価によって道が拓けたこともあめとする様々な免疫細胞の活性化に関与していります。こうした最適化を地道に続け、抗体改ます。CD137に対するアゴニスト抗体は腫瘍免疫

変と薬理評価のサイクルを繰り返すことでATP応答を誘導することから、抗腫瘍効果が期待さ

依存性抗体という全く新しい機序を持つ抗体でれて過去に複数の臨床試験が実施されています

あるSTA551の創製に至ることが出来ました。

が、未だ承認には至っていません。最大の課題

薬理評価の結果から、STA551は想定していたは重篤な肝毒性と全身での免疫活性化であり、通りに作用することが分かりました。STA551は抗CD137抗体の開発を進めるにはこの安全性に対

in vitroにおいてATP依存的なCD8+ T細胞の活する課題を解決する必要がありました。毒性軽性化能を示し、in vivoでは従来の抗CD137抗体と減の方法として腫瘍特異的抗原とCD137を標的と同等以上の薬効を発揮しました。次に、正常組する二重特異性抗体も開発されていますが、腫織の解析から、従来の抗CD137抗体で誘導される

瘍特異性を腫瘍組織-正常組織間の発現量の差に全身の免疫活性化がSTA551では認められないこ

求める限り、適用範囲の限界が存在するため、とも判明しました。また、抗PD-L1抗体との併用

汎用性と安全性がともに高い新たな抗CD137抗体により相乗的な抗腫瘍効果が見られるにもかかが求められていました。

わらず、正常組織での免疫反応の惹起は限定的

従来とは異なる方法で腫瘍特異的に免疫応答でした。これらの結果は、STA551が細胞外ATPを誘導するべく、我々が着目したのが細胞外依存的に作用し、腫瘍選択的に免疫細胞を活性ATPです。細胞外ATPは正常組織にはほとんど化する安全性の高い抗CD137アゴニスト抗体であ存在せず、腫瘍組織にのみ豊富に存在していまることを示しています。

す。我々の考案したアプローチは、ATP存在下最後になりましたが、本研究成果は中外製薬

でのみCD137に結合する抗体を創製することで、において様々なバックグラウンドを持つ多くの正常組織での免疫応答誘導を最小化しつつ腫瘍研究員が互いに知恵を出し合い、真摯に科学と免疫応答を誘導しようという前例のないもので向き合ってきた長年の努力が実を結んだものでした。

す。この場を借りて関係者の皆様に心より御礼申し上げます。

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Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

W2-4

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

方、TNF-aによって非定型的機構を誘導すると、p38依存的にcetuximab-EGFR複合体が速やかに、かつ高効率にエンドサイトーシスしました。
次に、定型的・非定型的機構を明確に区別するため、定型的または非定型的機構どちらかのみが働
くEGFR変異体発現細胞を用いて検討すると、非Cetuximab−EGFR 複合体の効率的なエンドサイトーシスの解析

定型的機構が働く変異体のみがcetuximabを細胞内に輸送することができました。これらの結果か

高橋 隼一郎ら、cetuximab-EGFR複合体の細胞内輸送は非定

富山大学型的機構によると結論づけました。しかし、この度は第25回日本がん分子標的治療学会学

TNF-aによるエンドサイトーシスは一時的であ術集会優秀演題賞を賜り、大変光栄に存じまり、1時間後には細胞膜にリサイクルしてしまいす。学術集会会長の内藤幹彦先生をはじめ、本ました。そこで、長時間非定型的活性化を誘導す

学会の諸先生方に心より感謝申し上げます。

るcisplatin処理では、複合体は持続的に細胞内に抗体薬物複合体（ADC）は、抗体の標的特異とどまっていました。これらの結果から、抗体製性により薬物の治療標的送達効率を高めた製剤剤はp38の活性化調節により細胞内での貯留時間です。しかし、送達後の細胞内への輸送効率がを制御できることがわかりました。

低いという問題があります。この点を改善する

本研究の重要な点として、EGFR変異体発現細ため、本発表ではEGFRが持つリガンド非依存的胞株の樹立が挙げられます。野生型EGFRでは二活性化機構を検討しました。一般的に知られるつの機構の比較が困難でしたが、変異型EGFR作

EGFRシグナルは、リガンドにより二量体化した製により両機構を完全に分離した解析が可能と

EGFRのチロシンキナーゼ活性によって誘導されなりました。今後、非定型的機構の研究を進めます。この定型的機構では、EGFRはMAPKなどていく上でも有用な研究材料になると期待してを活性化しながらエンドサイトーシスし、最終います。

的にリソソームで分解されます。これに対し、最後になりますが、本研究は研究室の先生方

当研究室ではリガンド結合に依存しない新しいや同僚のご指導・ご協力のもとで進めて参りま活性化機構の存在を明らかにしてきました。こした。この場をお借りして御礼申し上げます。

の非定型的機構では、①リガンド結合に非依存

優秀演題賞を頂いたことは大きな励みとなって的、②チロシンキナーゼ活性化を生じない、③おり、引き続き研究活動に精進して参ります。

p38によりセリン/スレオニンがリン酸化されこの度は誠にありがとうございました。

る、④単量体のままクラスリン依存的にエンドサイトーシスする、⑤内在化後は分解ではなく膜表面にリサイクルする、といった特徴があります。そこで、非定型的機構によりADC製剤の細胞内輸送効率を向上させることができると考えました。
モデル抗体cetuximabはEGFR中和活性を有していることから、リガンドによる定型的なEGFR
エンドサイトーシスを阻害してしまいました。一

July, 2021

p38に依存したCetuximab-EGFR複合体の内在化

日本がん分子標的治療学会

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W2-8

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

腺腫瘍量が減少しました。ADTのタイミングを変化させることで腫瘍に対する免疫チェックポ
イント阻害薬の奏効率が変化することは如何に腫瘍の微小環境をコントロールすることが重要であるかが示唆されました。またシンジェニッ
クマウスモデルでは宿主に前立腺癌を発症して前立腺癌マウスモデルを用いたJAK1/2阻害薬
およびPD-L1阻害薬とアンドロゲン除去療法による前臨床試験について

倉 由吏恵
近畿大学医学部ゲノム生物学教室
この度は「第25回日本がん分子標的治療学会
学術集会優秀演題賞」を賜り、大変光栄に存じます。会長の内藤幹彦先生をはじめ、選考委員
会の先生方や本学会に携われた諸先生方、スタッフの皆様に心より感謝申し上げます。
本発表では、前立腺癌に対するJAK1/2阻害薬
およびPD-L1阻害薬とアンドロゲン除去療法を組み合わせた際の抗腫瘍効果についてマウスモデ
ルを用いた研究成果を発表させていただきました。進行性前立腺癌はアンドロゲン除去療法(Androgen-deprivation therapy :ADT)が主流ですが腫瘍に免疫抑制細胞の集積やリクルートが起こり、このような腫瘍微小環境はICBの奏功にブレーキをかけてしまいます。一方、immune
modulatorとして重要なSTAT3は進行性前立腺癌
で発現が増加し腫瘍の免疫回避に関与しています。そこでSTAT3シグナルを標的とするJAK1/2

いる Pten-KOマウスと野生型で免疫健全である
WTにPten-KOマウス由来前立腺腫瘍を移植したモデルで同様に検討したところ、併用療法を先行で、ADTを行ったグループは前立腺癌を保持するPten-KOマウスでは腫瘍増殖抑制は認められたものの統計的には有意差はありませんでした
が、WTマウスではコントロール群と比較して、有意に腫瘍増殖抑制効果が見られました。
(P<0.01)

抗腫瘍免疫の再活性化は前立腺癌治療法の新たな可能性があると考えています。
最後になりましたが本研究は近畿大学医学部
ゲノム生物学教室坂井和子先生、デベラスコ・マルコ先生、西尾和人教授ならびに近畿大学医学部泌尿器科教室の植村天受教授、スタッフの皆様のご指導とご協力のもとで進めて参りました。この場をお借りして御礼申し上げます。この度の優秀演題賞を頂いたことは今後の研究の大きな励みになるとともに、より一層尽力した
いと思います。本学会の先生方におかれましては、今後ともご指導ご鞭撻を賜りますよう何卒よろしくお願い申し上げます。

阻害薬であるAZD1480を用いて、ADTの抗腫瘍効果と免疫促進効果を利用しつつ、免疫抑制効
果を最小限に抑えることで前立腺癌に対する抗PD-L1効果を最大限に発揮する最適な組み合わせの探索を行いました。前立腺特異的 Ptenノック
ア ウ ト マ ウ ス ( Pten -KO)に コ ン ト ロ ー ル 群 、AZD1480群、PD-L1群、併用群を振り分け、さらに外科的処置去勢によるADTを、ADTを行わない（A）、薬物療法と同時に行う（B）、ADT
先行で薬物療法を行う（C）、薬物療法を行い
ADTが追従する（D）の4種類で検討したとこ
ろ、AZD1480とPD-L1を併用し薬物療法を行い
ADTが追従する（D）において最もマウス前立
114

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

W3B-3

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

ろ、がん抑制遺伝子を含む複数の遺伝子が見つかりました。この中から、DUSP5（Dual specificity
protein phosphatase 5）に着目しました。
DUSP5はERK1/2を特異的に脱リン酸化しERK
signalを不活性化する因子で、がん抑制遺伝子としても報告されています。そこで、DUSP5のATLに

成人T細胞白血病／リンパ腫に対するDNA脱メ
チル化剤とEZH阻害剤の併用効果とその標的因子DUSP5の機能解析

倉橋 祐樹
佐賀大学医学部創薬科学共同研究講座／
大原薬品工業株式会社
この度は、第25回日本がん分子標的治療学会学術集会におきまして優秀演題賞を賜り、大変光栄に存じます。会長の内藤幹彦先生をはじめ、選考委員の先生方、本学会に携われた諸先生方、スタッフの皆様に心より感謝申し上げます。
私どもが研究している成人 T 細胞白血病/リンパ腫（ATL）は、ヒト T 細胞白血病ウイルス（HTLV1）の感染によって引き起こされ、その発症の一端としてエピゲノムの異常が報告されています。特に近年では、ヒストンメチル化酵素のひとつである EZH2 の過剰発現に伴う H3K27me3 や DNA 上の遺伝子発現に関わる部位のメチル化が ATL の進行に伴い蓄積していることが報告されています。そこで、本研究では
これら 2 つの阻害剤の併用効果の検証とそこから見出された遺伝子のさらなる検証を進めました。
まず、ATL細胞株にDNA脱メチル化剤とEZH2阻害剤を併用処置した際の細胞増殖抑制効果を確認した結果、強い併用効果が確認されました。DNA
メチル化もH3K27me3も双方遺伝子発現の抑制に関わることが知られています。そこで、DNA脱メチ

おける発現を解析しました。ATL患者さんの血液から正常T細胞とATL細胞を分取し、DUSP5の発現を比較したところ、ATL細胞で有意にその発現が低下していました。この結果から、ATLでは
DUSP5の発現が低下することでERK signalの不活性化が起こりにくくなりATL細胞の増殖に有利に働いている可能性が考えられました。
そこで、ATL細胞株にDUSP5を発現させてみま
し た 。 す る と 、 DUSP5を 発 現 し た ATL細 胞 は
ERK1/2のリン酸化が低下し、ERKリン酸化活性刺
激をしてもERK1/2がリン酸化しませんでした。さらに、DUSP5発現細胞では細胞増殖能が低下しておりました。これらの結果から、ATLにDUSP5を発現させることで、ERKのリン酸化活性を抑制
し、細胞増殖を低下させることがわかりました。
以上の結果より、DNA脱メチル化剤とEZH2阻害剤の併用効果の一端としてDUSP5の発現上昇が関わっている可能性、DUSP5の発現低下がATLの発がんに寄与している可能性が示唆されました。
最後になりましたが、本研究は本学の創薬科学共同研究講座の木村教授を始め、渡邉特任准教授など
多くの方にご指導頂き進められたものであり感謝申し上げます。また、本研究のために検体の提供にご協力頂いた末岡教授、ならびに患者様にこの場をお借りして心より感謝申し上げます。

ル化剤とEZH2阻害剤を処置した際の遺伝子発現を解析しました。すると、併用処置時は、単剤で処置

DUSP5発現低下
正常T細胞

ATL細胞

した際に比べて遺伝子発現がより強く変化していました。これらの結果から、併用処置では遺伝子発現のより強い変化がATLの増殖抑制に寄与していると考えられました。
次に、この遺伝子発現解析からATLの増殖に関連しそうな因子の特定を行いました。併用処置時に遺伝子発現がより上昇した遺伝子に注目したとこ
July, 2021

DNA脱メチル化剤とEZH2阻害剤による
DUSP5再活性化

日本がん分子標的治療学会

115

W3B-4

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

U251を用いたクロマチン免疫沈降の結果、 c-

Mycのエンハンサー領域のH3K4m1、H3K4m2修
飾を変化させ、mRNA発現レベルを低下させていました。
脳腫瘍は治療選択が乏しく、新たな治療法が求められています。この有効性の高い新規LSD1

新規LSD1阻害剤の開発

新城 恵子
名古屋大学大学院医学系研究科腫瘍生物学
この度は第25回日本がん分子標的治療学会学術集会優秀演題賞を賜り、大変光栄に存じます。学術集会会長の内藤幹彦先生をはじめ、モデレーターの吉田稔先生、選考委員の先生方、学会関係者の先生方に感謝申し上げます。
本 研 究 で 標 的 に し て い る Lysine-specificdemethylase 1 (LSD1/KDM1A)はヒストン脱メ
チ ル 化 酵 素 で 、 ヒ ス ト ン H3リ ジ ン （ K） 4とH3K9の脱メチル化をすることが知られています。現在、複数のLSD1阻害剤が臨床治験に入っており、血液腫瘍や小細胞性肺がんなどで効果阻害剤を実際に臨床の場で脳腫瘍の治療として患者さんに届けることができるよう、基礎的なデータを蓄積していきたいと思います。
発表当日はエピジェネティック創薬の第一人者でいらっしゃる吉田稔先生にモデレーターをしていただき、身が引き締まる思いで発表させていただきました。示唆に満ちた質問をいただ
きましたので、今後の研究の展開に生かしていきたいと思っております。
この研究は理研の梅原崇史先生とグループの方々の努力の結晶によるものです。理研の先生方に心から感謝申し上げます。また、ご指導いただきましたすべての先生方に、この場を借りて御礼申し上げます。

が示されています。
脳腫瘍ではLSD1は幹細胞性の維持に関わり、LSD1の機能を阻害することが治療につながることが報告されました。我々は脳腫瘍の新たな治療標的として、LSD1阻害の効果を検討してきました。今回使用している新規LSD1阻害剤は、理研BDRエピジェネティクス制御研究チームの梅原崇史先生が精力的に開発してこられたLSD1阻害剤です。梅原先生らのグループはこの化合物
までに、多くの展開化合物を開発され、我々はその機能評価を担当してきました。ひとつの薬剤が世の中に登場する開発の裏側で、どれだけの苦労があるのかをじかに経験する貴重な機会となりました。
これまでに評価してきた中でのBEST化合物であるS2172はin vivo、in vitroともに有効であることを確認しました。この化合物は当初想定していた脳腫瘍幹細胞のみならず、一般のグリオブ
ラストーマ細胞株でも増殖抑制効果が高いことがわかりました。グリオブラストーマ細胞株
116

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

W4A-6

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

るという点で、特に正常免疫の保持を目指した私のモデルには有用でした。
最終的に、 in vitroで作成した遺伝子改変オルガ
ノイドを野生型マウスの同所に移植して、モデルの完成となります。培養細胞を同所移植する場合、液体に懸濁した細胞を注入する方法が一般的です。本
研究でも胆のう内に直接注入してみましたが、総胆

局所免疫反応及び薬物応答の解析が可能な胆のうがん患者モデルマウスの構築管を通って十二指腸内に抜けてしまいました。そこ

加藤 真吾

それを小さく刻んだものを胆のう内に留置すること

横浜市立大附属病院・がんゲノム診断科を試しました。しかし、今度は腫瘍片が胆汁によっで、一度野生型のマウスの皮下で腫瘍を形成させ、この度は、「第25回日本がん分子標的治療学会学て消化されてしまいました。最終的に、この腫瘍片術集会 優秀演題賞」を賜り、大変光栄に存じまを胆のうの外側に縫い付けるという方法で、肉眼的す。選考委員の先生方をはじめ、本学会の諸先生方にもヒト胆嚢がんに近いモデルを作ることが出来まに心より御礼申し上げます。

した。この手法では、胆のうの外側に腫瘍が出来る

私が報告した『がん患者モデル』は、拡張性と実用ことになります。移植後約3週間で胆嚢を腫瘍が置性を重視したがん動物モデルです（図）。厳密に臓器換し、肝臓に浸潤を始めます。胆のうの外側に縫い特異的なモデルが報告されていないという理由で胆の付けることに関しては、発がんのモデルとして適切

うがんを選択し、報告しましたが、幅広い臓器に対応ではないと思いますが、進行がんのモデルとしては可能です。新薬の開発を目的とした場合、動物モデル

有用と考えています。何より、時期を揃えて多数のに要求される項目の内、『正常な薬物代謝能と免疫能担がんマウスを準備出来ますので、薬剤投与や免疫の保持』の優先度が高くなります。特に、免疫チェッの実験を行うには、優れたモデルだと思います。まクポイント阻害剤の登場により、免疫能の解析は重要

た、この結果から、同所移植では内在性の消化酵素となりました。『宿主が正常免疫を有する』と言い切の存在が臓器によっては問題になることが分かりまるためには、宿主は野生型のマウスである必要がありした。

ます。特にtissue residentの免疫細胞の多くは、発生

現在、膵がんと胆のうがんではモデルの構築が完の早期から各臓器に分布するため、胎生期から個体に了しており、解析を進めています。そして、現在、

遺伝子変異を入れてしまうと、免疫能が正常と言い切他の臓器にも適応を広げています。本研究に対し、ることは難しくなります。

ご指導いただいた、千葉県がんセンター研究所発が私が報告したモデルでは、マウスから樹立したオん制御研究部の筆宝義隆先生、横浜市立大学医学部

ルガノイドを in vitroで遺伝子改変し、同系統の別大学院肝胆膵消化器病学の中島淳先生に、この場をのマウスに移植します。オルガノイドは多彩な臓器

お借りして厚く御礼申し上げます。

から樹立可能なため、従来のマウスがん培養細胞株に比較して、拡張性はとても高くな
り ま し た 。 更 に 、 CRISPR/
CAS9システムによる遺伝子改変を採用することで、内在性のプロモーターを用いることと、外来遺伝子を入れないことを達成しました。
CRISPR/CAS9システムは、導入には苦労しましたが、マウスに存在し得ない配列を入れずに遺伝子改変が可能であ図
July, 2021

がん患者モデルの作業フロー
日本がん分子標的治療学会

117

W4B-2

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

リー遺伝子は解糖系の迂回経路であるPPPで機能すると考えられています。PPPの主な生理的役割
は、核酸の生合成に必要な五炭糖の合成と生体内のレドックス制御や脂肪酸合成に関わる
NADPHの供給です。がん細胞ではPPPが活性化していることも知られています。低栄養環境に

低栄養環境で高発現するがん特異的代謝遺伝子の探索と機能解明

おける本遺伝子の発現誘導について、栄養成分（グルコースおよびアミノ酸）ごとに分けて調小野寺 威文べたところ、本遺伝子はグルコースの有無に関（公財）微生物化学研究会微生物化学研究所沼津支所

わらず、グルタミンや分岐鎖アミノ酸(バリン、

この度は、第25回日本がん分子標的治療学会

ロイシン、イソロイシン)の欠乏においてその発学術集会優秀演題賞を賜り、大変光栄に存じま現が誘導されたことから、アミノ酸による発現す。新型コロナウイルス感染拡大という厳しい制御を受けている可能性が示されました。ま状況の中、大会長の内藤幹彦先生をはじめ、諸た、がん細胞における本遺伝子の安定発現によ先生方ならびに本学術集会の開催に携わられたり細胞増殖が亢進し、そのノックダウンでは細関係者の皆様に厚く御礼申し上げます。

胞増殖が低下しました。さらに、本遺伝子をノ本学術集会では、低栄養環境で高発現するがックダウンしたがん細胞株をヌードマウスの皮ん特異的代謝遺伝子の探索と機能解明に関する下に移植すると腫瘍増殖が抑制されることが明

研究成果を発表させていただきました。がん細らかとなりました。これらの結果から、アミノ胞はグルコース代謝（ワールブルグ効果）のみ

酸欠乏環境にあるがん細胞は、増殖が有利となならず、アミノ酸代謝、脂質代謝といった複数るように本遺伝子を発現誘導していると考えらの代謝経路を再編成して、がん特異的な代謝ネれます。これらの発見は、トランスケトラーゼ

ットワークを構築することでエネルギーを獲得

ファミリー遺伝子が新しいがん分子標的治療薬

し、生存を有利にしています。しかしながら、の魅力的な標的候補である可能性を示していま

そのネットワークの複雑さゆえ、詳細ながん代す。今後は本研究を通して、さらなるがん特異謝の制御メカニズムには未解明な部分も多く残的な代謝メカニズムの解明に貢献したいと考えされているのが現状です。がん特異的な代謝機ています。

構の解明は、新しい分子標的療法の開発やがん最後になりましたが、本研究は公益財団法人

診断技術の発展につながります。腫瘍組織を取

微生物化学研究会微生物化学研究所沼津支所のり巻く低酸素、低栄養、低pHなどの微小環境の川田学支所長、百瀬功主席研究員、ならびに同

うち、我々は低栄養にフォーカスを当て、腫瘍支所の皆様の多大なるご協力の下に行われまし内部環境を模倣した低栄養（グルコースおよびた。この場をお借りして厚く御礼申し上げま

アミノ酸欠乏）環境下において高発現する遺伝す。

子の網羅的解析を行いました。その結果、エネ
ルギー代謝経路の一つであるペントースリン酸経路（PPP）に関わるトランスケトラーゼファミ
リー遺伝子の発現が著しく増加することを見出しました。興味深いことに、本遺伝子発現は低酸素に制御されず低栄養環境にのみ応答することも分かりました。トランスケトラーゼファミ

118Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

W5A-2

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

患者検体由来細胞を含めた細胞レベルでの実験や、コンピュータシミュレーションによる薬剤の結合予測の検討の結果、ギルテリチニブがALKを直接阻害することが示唆されました。またI1171N+F1174I変異型ALKを発現させた患者
検体由来細胞を移植したマウスモデルで抗腫瘍

FLT3阻害薬ギルテリチニブによる多剤耐性ALK陽性肺がんの克服効果を検討したところ、ギルテリチニブの長期的な抗腫瘍効果を認めました。さらにロルラチ

水田 隼斗

ニブなど従来のALK阻害薬投与下では腫瘍の増（公財）がん研究会がん化学療法センター

大が抑制できない状態のマウスにも、ギルテリ

基礎研究部
この度は第25回日本がん分子標的治療学会学術集会にて優秀演題賞を賜り、大変光栄に存じます。会長の内藤幹彦先生をはじめ、選考委員の先
生方や諸先生方に心より感謝申し上げます。
本学術集会では、急性骨髄性白血病既承認薬であるFLT3阻害薬ギルテリチニブの、ALK陽性
肺がんに対する新規耐性克服薬としての可能性について発表させて頂きました。今日ではALK阻害薬をはじめとした分子標的薬の開発により、奏効率の増加や生存期間の延長など大きな治療効果がもたらされております。しかし薬剤耐性細胞の出現によるがんの再発は避けられず、ALK陽性肺がんの場合では、ALKキナーゼ
領域内における二次変異が主な耐性獲得要因に挙げられております。多くの単独変異型ALKには、最も新しいALK阻害薬のロルラチニブが有効ですが、同一遺伝子内に新たな変異が蓄積しチニブへと治療を変更することで速やかな腫瘍退縮効果が確認されました。今後臨床試験により安全性・有効性を確かめる必要はございます
が、我々の研究結果よりギルテリチニブが次世代のALK阻害薬になる可能性が大いに期待されます。
最後になりましたが、本研究は慶應義塾大学
清水史郎先生、公益財団法人がん研究会
学療法センターがん化

藤田直也先生、基礎研究部

片山量平先生ならびに研究室の皆様のご指導・ご協
力のもと行われました。また共同研究者であり基礎研究部卒業生の岡田康太郎さんや、京都大学の奥野恭史先生、荒木望嗣先生をはじめとした諸先
生方のお力添えがなければ、研究を推し進めることはできませんでした。この場をお借りして厚く御礼申し上げます。この度の受賞に恥じぬよう、
そして何より患者さんのためにも、今後はより一層研究に邁進する所存です。

た重複変異型ALKの一部は、ロルラチニブを含め既承認のあらゆるALK阻害薬に耐性を示すことが明らかにされており、今後臨床において大きな障壁となることが予想されます。
そこで我々は、あらゆるALK阻害薬に耐性であるI1171N+F1174I変異型ALK及びI1171N+
L1198H変異型ALKに対して有効な阻害薬の同定を目指しました。さらに将来的な臨床応用を見据えて、これまで他のがんで承認もしくは臨床試験中の阻害薬を中心にライブラリーを構築
し、スクリーニングを行いました。その結果、幸運にもFLT3阻害薬のギルテリチニブの顕著な細胞増殖抑制効果を見出すことができました。
July, 2021

日本がん分子標的治療学会

119

W5B-3

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

法と、リジン長鎖アシル化を選択的に認識する抗体を用いた方法の2つの手法で修飾解析を行いました。これにより、TEADはシステイン残基を介してリジン残基を自己アシル化する活性を有することを見いだしました。また、システイン残基のS-アシル化が細胞内で速やかに脱アシル

転写因子TEADの転写活性を制御する新規翻訳
後修飾リジン長鎖アシル化の解析化される一方、リジン長鎖アシル化が非常に安定に修飾されることを見いだしました。さら則次 恒太に、NanoBiTアッセイおよびレポーターアッセ

東京薬科大・生命科学

イ系を構築することによって、生細胞内におけ

この度は、「第25回日本がん分子標的治療学

るTEAD-YAP間相互作用とそれに伴う転写活性会学術集会優秀演題賞」を賜り、大変光栄に存がTEADのリジンアシル化修飾の欠損によってじます。本学会長の内藤幹彦先生をはじめ、選減弱することを見いだしました。以上の結果か考委員の先生方ならびに本学会の諸先生方に厚ら、TEADのリジン長鎖アシル化がYAP-TEAD

く御礼申し上げます。今回、私が受賞した演題の新たな活性制御機構であり、がん治療におけは「転写因子TEADの転写活性を制御する新規る標的になりうることが示唆されました。

翻訳後修飾リジン長鎖アシル化の解析」です。
転 写 因 子 TEADは 、 核 内 で 転 写 共 役 因 子

本研究は、東京大学農学生命科学研究科
田稔教授、東京薬科大学生命科学部

吉

伊藤昭博

YAP/TAZと結合することで標的遺伝子の転写を教授のご指導のもとで遂行いたしました。ま行い、発生や組織の恒常性維持において重要なた、質量分析に関する解析では理化学研究所役割を担っております。その一方で、TEADの堂前直先生に、抗体作製においては日本大学

異常な活性化はがん化やがんの悪性化に寄与す小川健司教授に多大なるご協力をいただきましることから、YAP/TAZおよびTEADはがん治療た。この場をお借りして深く御礼申し上げま

における分子標的として期待されております。

す。

このことから、TEAD、YAP/TAZの転写活性制御機構に関する知見は、がんに関する生物学的理解においてもがんの治療戦略においても非常に重要であると考えられます。TEADの転写活
性は主にYAP/TAZのリン酸化による制御機構が主に知られておりましたが、近年TEADのS-パル
ミトイル化やセリンリン酸化といったTEADの
翻訳後修飾を介した転写制御機構が報告されております。私達は新たにTEADのリジン残基がミリストイル化やパルミトイル化といった長鎖アシル化修飾を受けていることを見いだし、その修飾制御や生理的な意義の解明を目的に研究を進めてまいりました。
私達は独自に見いだしたリジン長鎖アシル化について、同じTEADの脂質修飾として報告されているS-パルミトイル化と区別して修飾解析をするべく、クリックケミストリーを応用した方
120Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

W6A-4

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

性機能に関わるドメインの探索を行いました。
その結果、MH2ドメインをSMAD1で置換した変異体は細胞運動性には影響がありませんでした
が、TGF-bを前処理しても耐性が見られませんでした。この領域のSMAD3とSMAD1のアミノ酸配列を比較すると4アミノ酸が大きく異なっておTGF-b/SMAD3経路は酸化ストレスおよび抗がん剤への耐性を促進する

り、立体構造を調べるとSMAD複合体の表面に露出していました。以上の結果から、この領域

横山 隆志

はコファクターとの結合と標的遺伝子の発現誘

山梨大学大学院総合研究部医学域 生化学講座第 2 教室

導に関与する可能性が考えられました。現在、

この度は第25回日本がん分子標的治療学会学

このストレス耐性に関与する遺伝子の探索を行術集会 優秀演題賞に選定していただきまして誠っていますが、MH2ドメインのSMAD3/1キメラにありがとうございます。学術集会会長の内藤再導入細胞でp21の発現が誘導されにくくなる傾幹彦先生を始め、選考していただきました先生

向が見られたことから、標的遺伝子の候補の一方に心より感謝申し上げます。

つと考えています。またこの他にも、細胞周期

本発表では、がんにおける抗がん剤や酸化ス

や代謝・抗酸化関連遺伝子、トランスポーター

トレスへの抵抗性の獲得にTGF-b/SMAD3経路などの発現との関連も検証していく予定です。

が関与していることをご報告いたしました。

本研究は山梨大学大学院総合研究部医学域 生

TGF-b/SMAD経路の活性化は、EMT (上皮間葉化学講座第2教室 宮澤恵二先生、望月光由先生、転換) の誘導や細胞運動性の亢進、抗アポトーシ

山梨大学医学部総合医科学センター 齋藤正夫先

ス・ストレス耐性などにより、多くのがんにお生のご指導・ご協力のもとに行われたものであいて悪性化に関与していると考えられています

り、この場をお借りして深く感謝申し上げまが、個々の細胞機能がどのように引き起こされす。

るかについては未解明な点が多く残されています。そこで私達は、SMAD3の各機能ドメインをSMAD1に置き換えたSMAD3/1キメラを作製
し 、 SMAD3 KO細 胞 に 再 導 入 す る こ と で 、SMAD3の重要な機能ドメインの探索を行ってきました。私達はこの方法を用いた先行研究として、細胞運動性の亢進に必要なSMAD3 MH1ド
メインの領域を同定しています (Mochizuki M. etal, J. Biol. Chem. 296: 100545 (2021))。
本研究ではがんにおけるSMAD3の機能として、抗がん剤や酸化ストレスへの耐性に着目しました。ヒト肺がん細胞株A549細胞にdoxorubicinや過酸化水素を作用させると、細胞増殖の停止と細胞老化様の形態変化が見られました
が、TGF-bを前処理しておくとこれらの増殖抑制に対して抵抗性が見られました。さらにSMAD3KO細胞にSMAD3/1キメラを再導入し、この耐July, 2021

日本がん分子標的治療学会

121

W6A-6

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

ラスツズマブなどの治療薬が臨床応用されています。しかしながら、トラスツズマブに対する耐性獲得症例も少なくなく、より悪性度の高い腫瘍となることで治療に難渋することが臨床上重大な課題となっています。本学術集会では、
BIG3が難治性のトラスツズマブ耐性HER2陽性乳

トラスツズマブ耐性HER2陽性乳がんに対するBIG3-PHB2相 互 作 用 の 標 的 治 療 薬 と し て の
可能性

吉丸 哲郎
徳島大学先端酵素学研究所ゲノム制御学分野
この度は、「第25回日本がん分子標的治療学
会学術集会 優秀演題賞」を賜り、大変光栄に存じます。選考委員の先生方をはじめ、本学会の諸先生方に心より御礼申し上げます。私は乳がん特異的分子の機能解析を通じて、がんの発症・進展の分子機構の解明、および臨床応用可能な創薬の開発をテーマにこれまで研究に没頭して参りました。これまでに、乳がん患者において高頻度に発現亢進しているBIG3が細胞質にて繋留タンパク質としてプロテインホスファターゼPP1Caと複合体を形成し、がん抑制因子
Prohibitin 2（PHB2）の抑制機能に重要なリン酸基を脱リン酸化することで、その抑制機能を喪失させ、乳がん細胞の増殖・進展に寄与すること を 明 ら か に し て き ま し た 。 さ ら に 、 BIG3PHB2相互作用を標的とした分子内架橋型阻害ペプチド（stapled-ERAP, stERAP）の投与が、PHB2の腫瘍抑制機能の再活性化を利用した新たな治療法になることを提唱しています。本学術集会のメインテーマ「Knockdown the Targets」に 基 づ い た Undruggableな 標 的 分 子 に 対 す る
stERAPの開発は、研究成果を上げるまで長い道のりでしたが、このような栄誉ある賞を受賞できたことは、今後の研究の励みになり、より一層邁進していく所存です。
受賞対象研究は、「トラスツズマブ耐性HER2
陽性乳がんに対するBIG3-PHB2相互作用の標的治療薬としての可能性」です。高い増殖能と転移能を有した予後不良の腫瘍であるHER2陽性乳がんにて高発現していること、および感受性細胞株とまったく異なる細胞内局在であることを示し、この細胞内局在の変化がトラスツズマブ
耐性獲得に大きく関与することを明らかにしました。実際に、HER2陽性乳がんの再発患者の組織検体で同様の局在変化を観察できました。さらに、stERAP処理はBIG3から遊離したPHB2の抑制活性を活性化させ、これまでにトラスツズ
マブ耐性獲得に関連するHER2-HER3二量体形成
やNF-kBシグナル活性化の阻害を導き、トラスツ
ズマブ耐性細胞株の顕著な増殖抑制効果を認め、PHB2がトラスツズマブ耐性関連シグナルを破綻する可能性を報告しました。PHB2は細胞ス
トレスに応じて、核、ミトコンドリア、細胞膜に局在でき、多くの分子と結合することが明らかになっており、多くのがん関連シグナルとがん関連遺伝子群の発現を抑制することが期待され、細胞本来が有するブレーキ機能を活用するという独創的な治療法を提案できると考えています。今後、トラスツズマブ耐性獲得機序の包括的な解明が、HER2陽性乳がんに対する効果的な治療成績の向上に繋がると考え、BIG3-PHB2複合体の制御を介した難治性および薬剤療法耐性の乳がんを克服する治療戦略を推進し、多大な社会的、経済的インパクトを提供していきた
いと思います。
最後に、本研究は徳島大学 先端酵素学研究所
ゲノム制御学分野の片桐豊雅教授のご指導と研究室の皆様のご協力のもと、また、とくしまブ
レストケアクリニックの笹三徳院長、兵庫医科大学 乳腺内分泌外科の三好康雄教授、徳島大学
薬学部の大髙 章教授との共同研究下で行われたものであり、この場をお借りして厚く御礼申し上げます。

がんは、HER2の機能を阻害する抗HER2抗体ト
122

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

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第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

を認めました。アスベストが腫瘍関連マクロフ
ァージを刺激し続けることで悪性胸膜中皮腫細胞の発生や進展が増強することが示唆されたことから、IL-1bやIL-1b受容体に作用する薬剤（例
えばクリオピリン関連周期熱症候群に対する治療薬であるcanakinumabなど）が悪性胸膜中皮腫

腫瘍関連マクロファージ由来の炎症性サイトカ
インは悪性胸膜中皮腫の悪性度を増強する

堀尾 大介
兵庫医科大学呼吸器・血液内科学の癌幹細胞化を防ぐ可能性があると考えています。今後の研究で治療に役立てることを目指します。
最後になりましたが、木島貴志教授、南俊行

この度は第25回日本がん分子標的治療学会学

先生をはじめとした恩師の先生方、共同研究者

術集会優秀演題賞に選考していただき誠にありのみなさま、ご指導ご鞭撻いただいた多くの先がとうございます。理事長の中村祐輔先生、学生方に、この場をお借りして改めて感謝申し上術集会会長の内藤幹彦先生、選考委員の先生方げます。この度の受賞に恥じないように、またに心から感謝申し上げます。このような身に余

この度の受賞を励みに、今後も精進して少しでる栄誉ある賞をいただきまして、大変光栄でもがん研究に貢献できるように努めてまいります。受賞演題は「腫瘍関連マクロファージ由来

す。

の炎症性サイトカインは悪性胸膜中皮腫の悪性度を増強する」です。
私は獨協医科大学を卒業後、地元の兵庫医科大学病院呼吸器内科に入局いたしました。兵庫
医科大学病院呼吸器内科では慢性閉塞性肺疾患
や気管支喘息などの良性疾患や肺癌以外に、地域特性の高いアスベスト関連疾患である悪性胸膜中皮腫の治療に取り組んでいます。悪性胸膜
中皮腫は稀少癌の一種であり、2003年にシスプ
ラチンとペメトレキセドによる併用療法が標準治療として確立されたものの、いまだに治療法の選択肢が少ない疾患です。肺癌などの分子標的治療薬を含めた治療法の発展が目覚ましい現在、悪性胸膜中皮腫に対する新たな治療法の模索を目的に、兵庫医科大学大学院で研究を行いました。
悪性胸膜中皮腫は、体内に吸入されたアスベストが腫瘍微小環境中に存在する腫瘍関連マク
ロファージに刺激を与え続けることでIL-1bなどの炎症性サイトカインの分泌を促し、発生だけでなく進展にも影響していると考えました。実験の結果、IL-1bはCD26などの癌幹細胞マーカーの発現を誘導し三次元培養下での増殖能の増強

July, 2021

日本がん分子標的治療学会

123

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第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

してスーパーエンハンサーを活性化させることが近年報告されておりますが、本研究におきましてもクロマチン免疫沈降により miR-766-5pがCBPの抑制を介して癌細胞特異的なスーパーエンハンサー活性を抑制していることを確認し、
CBPとBRD4の両方を抑制することが協調的な抗スーパーエンハンサーを標的としたmiRNA核酸
抗癌薬の開発玄泰行

腫瘍効果を発揮することを明らかにしました。
また、重要なこととして miR-766-5p のBRD4とCBPの抑制を介したMYC抑制効果は非腫瘍細胞

東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子細胞遺伝分野

においてはみられず、癌細胞特異的に確認でき

この度は、『第25回日本がん分子標的治療学ました。核酸創薬においてはドラッグデリバリ

会学術集会

優秀演題賞』を賜り、大変光栄にーシステム、ヌクレアーゼ耐性を高めるための存じます。会長の内藤幹彦先生、選考委員の先

核酸修飾・構造改変など様々な特有の課題があ

生方、本学会の諸先生方並びに関係者の皆様にりますが、既存の抗癌薬・分子標的治療薬とは心より御礼申し上げます。

異なる新たな作用機序の治療薬であり、本研究受賞対象の研究は、「スーパーエンハンサー

がその開発に貢献できればと考えております。

を標的としたmiRNA核酸抗癌薬の開発」です。

最後になりましたが、本研究は東京医科歯科大miRNAは複数の標的遺伝子の発現を抑制する機学難治疾患研究所分子細胞遺伝分野において、稲能を持つ20−25塩基程度のノンコーディング

澤譲治教授のご指導、ご鞭撻のもと、行うことがRNAですが、近年、アンチセンス、siRNAをはできました。ご指導いただいた先生方、ご協力いじめとする核酸医薬品の開発が進み、徐々に臨ただいた研究室の皆様にも、この場をお借りして床応用されつつあります。当研究室ではこれま

深く御礼申し上げます。本学会の先生方におかれでに2500種類を超えるmiRNAのライブラリーをましては、今後ともご指導ご鞭撻を賜ります何卒

用いて腫瘍抑制型miRNAを精力的に探索し、核よろしくお願い申し上げます。

酸抗癌薬のシーズとなるmiRNAの同定、また製剤化に向けた研究を進めてまいりました。
一方、近年、スーパーエンハンサーを介してMYCをはじめとする癌遺伝子の転写を促進する
BRD4が癌の治療標的として注目されています。
特に癌遺伝子MYCは癌細胞特異的なスーパーエンハンサーによってその発現が大きく増強され、正常細胞ではMYCのスーパーエンハンサーがみられないことからBRD4を標的としたBET阻
害剤やPROTACなどのユビキチン創薬の開発が進められています。本研究はそのような背景の中、MYCレポーターアッセイからMYCの発現を抑制する miR-766-5p を同定し、 miR-766-5p がBRD4及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ
CBPを標的として直接抑制していることを明らかにしました。CBPはH3K27のアセチル化を介124

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

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第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

がん代謝のレギュレーターであるc-Mycを効果的に阻害することは、がん治療において最も期待されている目標の一つです。しかし 、 c-Mycは 、 低 分 子 の 結 合 を 可 能 にする深いポケットがないため、阻害が困難です。この研究において私たちは、エピジ

c-Mycの発現量に応じて最適な薬剤放出パター
ンを選択できる機能性ナノミセルの開発

ェネティック阻害剤であるJQ-1ホモログをミセル化し、その薬物作用を時空間的に制喜納 宏昭

御できるようにpH応答性リンカーを設計するこ（公財）川崎市産業振興財団ナノ医療イノベーションセンターと に よ っ て 、 c-Mycレ ベ ル が 高 い 腫 瘍

この度は、第25回日本がん分子標的学会学術集会

優秀演題賞を頂き、本学術集会会長の内藤幹彦先生をはじめ、本学会の皆様、選考委員の皆様に心から感謝申し上げます。私たちの研究室では、高分子ポリマーを用いたDDS(Drugdelivery system)の研究を行っています。高分子
ミセルは、構成するブロック共重合体の精密設
計と分子修飾により、任意の薬剤の搭載と放出制御、30-70nmでの精密な粒径制御、標的指向性や環境応答性の賦与といった目的に応じた最適化と高機能化が可能であることから、リポソー
ム等の従来のDDS技術とは大きく異なるナノDDS技術[Chem. Rev. 118:6844(2018)]であり、3種類の抗がん剤内包ミセルと核酸医薬搭載ミセルが臨床治験に進んでいます。今回、 我々は cmycの阻害剤JQ1が速やかに腎排出し、薬剤化が困難であることに注目し、腎排出を抑制し、がんへ集積する薬剤放出速度の異なる2種類のJQ1のミセルの作製に成功しました。

図
July, 2021と低い腫瘍の両方を治療できる腫瘍標的ナノメ
ディシンの開発に成功しました。これらのナノメディシンは、がんにおいてアシドーシス
によって酸性化している癌環境下で、放出が速いまたは遅いように設計されたpH応答結合リンカーを介してJQ1ホモログを放出するナノミセルです。c-Myc発現が高い腫瘍（SAS-1:頭頚部癌、
B16B10:メ ラ ノ ー マ ） モ デ ル で は 、 速 放 性（FR）ナノメディシンの方が遅放性（SR）ナノ
メディシンよりも腫瘍増殖を効果的に抑制しま
したが、c-Myc発現が低い腫瘍(BxPC3：膵臓癌)
モデルではその効果は反転し、遅放性（SR）ナノメディシンがより高い効果を示しました。
（ACS Nano. 2021 Mar 23;15(3):5545-5559）cMyc発現の低いモデルに対するSRの結果は、予想外のものでした。これらの結果は、c-Myc阻害のための精密設計ナノメディシンの可能性を示しており、がんのバイオマーカーレベルに応じて最適な薬剤放出パターンを選択できることを示しています。

2種類のJQ1ミセル（速放性（FR）遅放性（SR））とc-mycの発現レベルに応じた抗腫瘍効果
日本がん分子標的治療学会

125

W8A-6

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

る遺伝子とその発現制御機構の解明を目指しました。
検討の結果、高悪性株に特異的なスーパーエンハンサーの存在が明らかとなり、さらに、その近傍の遺伝子は高悪性株において発現亢進していることが確認されました。このような遺伝

トリプルネガティブ乳がんTNBCの高悪性化に伴うエピゲノム変化と治療標的遺伝子の同定

子について詳細な解析を行ったところ、種々の細胞外分泌因子の他、本来乳がん細胞では発現

荻窪 一貴

がほとんど見られない転写因子をコードする遺東京大学医学系研究科分子病理学分野

伝子であることが明らかとなりました。この結

この度は第25回日本がん分子標的治療学会学果を受け、高悪性株において特異的に発現が見

術集会優秀演題賞を賜り、誠に光栄に存じまられたこの転写因子について詳細な機能解析をす。学術集会会長の内藤幹彦先生、理事長の中行ったところ、一部の細胞外分泌因子群の発現

村祐輔先生、ならびに選考委員の先生方、関係を制御することが明らかとなりました。さら者の皆様に心より御礼申し上げます。

に、TNBC細胞株の尾動脈移植によるマウス骨転トリプルネガティブ乳がん (TNBC) は、高い移モデルを用いた検討の結果、この転写因子を転移能を示し、予後不良であることが知られて過剰発現させると、転移能が亢進する傾向が見います。また、乳がんの標準的な治療標的であられました。以上の検討結果から、この転写因るエストロゲン受容体、プロゲステロン受容子が高悪性化に寄与する可能性が示唆されまし

体、HER2が発現していないため、従来の殺細胞た。今後は、この転写因子を介した転移能亢進

性の化学療法が中心に行われていますが、治療の詳細なメカニズムや、スーパーエンハンサー

抵抗性が認められており、新規治療標的の同形成への寄与について検討を行いたいと考えて定、新規治療法の開発が求められています。

います。

近年、次世代シーケンス技術の発展により、最後になりますが、本研究は東京大学大学院

がん細胞に特異的なエピゲノム修飾の同定や、医学系研究科分子病理学教室の宮園浩平先生、

発現プロファイルの解析が可能となりました。

鯉沼代造先生のご指導、そして研究室の皆様のエピゲノム修飾の中でも、ヒストンH3のアセチ

ご協力のもと行われました。この場をお借りしル化 (H3K27ac) はエンハンサー活性化の指標でて深く感謝申し上げます。

あり、このエンハンサーのクラスターであるス
ーパーエンハンサーは、がん細胞の生存や増殖の亢進に関わる遺伝子の発現を増加させることが知られています。実際に、がん細胞に特異的なスーパーエンハンサーの形成を阻害すること
で、がんの進展を抑制できることが報告されており、がん細胞特異的なスーパーエンハンサ
ー、およびその形成に関わる因子は、がんの新規治療標的候補として注目を集めています。
そこで本研究では、TNBC細胞株とその高悪性株について、スーパーエンハンサーの分布や、遺伝子発現を比較し、がんの高悪性化に寄与す

126Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

W8A-7

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞種）に高い親和性を示し、さらに抗体薬の治療効果に重要な抗体依存性細胞障害（ADCC）活性および補体依存性細胞障害（CDC）活性を示しました。これに対し、抗EGFR抗体「EMab-51」（サブクラス、IgG1）はすべての大腸がん細胞株に 高 い 親 和 性 を 示 し た も の の 、 ADCCお よ び

新規上皮成長因子受容体(EGFR)抗体EMab-17は大腸がんに制がん効果を示す

CDC活性を示しませんでした。この結果に整合して、RAS変異型大腸がん細胞株（HCT-15、

大石 智一

HCT-116）を用いたマウスゼノグラフトモデルに（公財）微生物化学研究会微生物化学研究所沼津支所

おいて、EMab-17は有意な抗腫瘍効果ならびに抗この度は、第25回日本がん分子標的治療学会

転移効果を示した一方、EMab-51は示しませんで学術集会の優秀演題賞を賜り、誠に光栄に存じした。試験管内の検討において、EMab-17は大腸ます。今回はコロナ禍の中、Zoomウェビナーをがん細胞株に対して有意な細胞増殖抑制効果を用いた完全オンデマンド開催ということで、会示さないことから、EMab-17の制がん効果は長の内藤幹彦先生ならびに運営に関わってくだ

EGFRシグナルの阻害というよりむしろADCCおさった先生方やスタッフの皆様におきましては

よびCDC活性によるものであると考えられまし

大変なご苦労があったかと存じます。滞りなくた。

無事に本学術集会を開催してくださったことに今後は、EMab-17抗体のADCC活性の強化を目

感謝を申し上げます。また、本受賞の選考に関的として、抗体の糖鎖のフコースを除去した脱わってくださった先生方、ならびに本学会の諸フコシル化抗体の開発や、ヒト化抗体への変換

先生方に心より御礼申し上げます。

を行い、引き続き本研究成果の臨床応用・実用

近年、転移性大腸がんの治療成績は、抗VEGF化を目指す所存です。

（血管内皮増殖因子）抗体薬と抗EGFR（上皮細最後になりましたが、本研究の遂行にあたり

胞増殖因子受容体）抗体薬の導入により著しく

多くのご指導ご協力を賜りました、東北大学大向上しました。抗EGFR抗体薬としてはセツキシ

学院医学系研究科の加藤幸成教授と公益財団法

マブ、パニツムマブが使われていますが、主に人微生物化学研究会微生物化学研究所（微化EGFRリガンドのEGFRへの結合を阻害すること研）の川田学部長、さらには共同研究者であるで制がん効果につながることから、EGFRシグナ

東北大学の金子美華先生と微化研の大庭俊一先ルの下流のRAS遺伝子に変異が生じると制がん生、井上裕幸先生、研究助手の原川晃子さん

効果を示しません。そこでRAS遺伝子が野生型に、この場をお借りして心から感謝を申し上げの大腸がん患者にのみ、抗EGFR抗体薬の使用がます。今回の受賞を大きな励みとして、より一推奨されています。しかしながら、大腸がん患

層がん研究に精進してまいります。本学会の諸者の約40〜50%にはRAS変異が認められるため、先生方におかれましては、今後ともご指導ご鞭

これらの患者に対する新たな治療戦略の開発が撻のほど、何卒よろしくお願い申し上げます。

望まれています。
以上より本研究では、我々が開発した新規抗
EGFR抗体「EMab-17」（サブクラス、IgG2a）の大腸がんに対する反応性ならびに制がん効果を検討しました。EMab-17は今回検討した10種類の大腸がん細胞株（RAS野生型3種、RAS変異型7July, 2021

日本がん分子標的治療学会

127

W8A-8

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

含まれる耐熱性分子である脂質メディエータに着目しました。種々検討により、活性化された血小板から放出される多量のリゾホスファチジン酸（LPA）が、骨肉腫の浸潤能亢進に寄与す
ることを見出しました。さらに、公共データベ
ースと骨肉腫患者由来ゼノグラフを用いた検討

活性化血小板由来LPAはLPAR1活性化を介して骨肉腫の肺転移を亢進する

高木聡から、LPA受容体であるLPAR1が骨肉腫細胞に高発現していることを見出し、LPAR1が血小板依存的な骨肉腫の浸潤能亢進や、マウス肺転移（公財）がん研究会・がん化学療法センター・

モデルにおける早期の肺転移結節の形成に必須

基礎研究部

であることを、LPAR1をノックアウトした骨肉

この度は、第25回日本がん分子標的治療学会

腫細胞を用いて明らかにしました。また、優秀演題賞をいただき、大変光栄に存じます。

LPAR1アンタゴニストの投与が、骨肉腫細胞の学術集会長の内藤幹彦先生をはじめ、本賞の選

実験的肺転移を劇的に阻害することを示し、考委員の先生方に心より御礼申し上げます。ま

LPAR1を標的とした薬剤は、骨肉腫の肺転移をた、コロナ禍でのオンライン開催となり、学会阻害する有望な分子標的薬となる可能性を示す

関係者の皆さまにおかれましては、並々ならぬことができました。今後も、治療選択肢が少な

ご苦労があったことと存じます。無事に学会をい骨軟部腫瘍患者さんのために、少しでも役立開催していただきましたことに、心より感謝申つ研究を続けていきたいと思います。

し上げます

本研究は、公益財団法人がん研究会がん化学

骨肉腫は、小児・AYA世代を好発年齢とする

療法センター基礎研究部において、片山量平部

希少がんであり、組織学的・遺伝学的に多様な長のご指導のもと進めました。特に、研究を開性質を示す間葉系細胞を起源としています。そ始するきっかけとなるデータを取得してくれたの特徴として、高率に肺転移することが知られのは、同研究部の大学院生であった佐々木結希ており、転移再発臓器の9割が肺であることや、さんです。また、研究遂行にあたりご協力いた

患者死因の多くは肺転移による呼吸器不全であだいた、がん研有明病院整形外科・サルコーマ

ることから、骨肉腫治療において肺転移を抑制センターの松本誠一先生、阿江啓介先生、船内することは予後の改善にとって重要な課題で雄生先生、齊藤正徳先生、がん研究会CPMセンす。これまでに、がんの大半を占める上皮系がターの河口徳一さん、そして研究室メンバー

んの血行性転移機序については、国内外の研究に、心より感謝申し上げます。

者によりその詳細が明らかにされつつある一方で、骨肉腫のような間葉系細胞のがんの転移機序については不明な点が多く残されています。
そこで本研究では、骨肉腫の肺転移機構の詳細解明を目的に行いました。その結果、我々は、骨肉腫細胞に共通する特徴として、高い血小板活性化能を持つことを見出し、活性化された血小板から放出される因子が骨肉腫の浸潤能を亢進することを明らかにしました。血小板放出物を熱処理した場合にも骨肉腫の浸潤能を亢進す
る活性が保持されたことから、血小板放出物に128

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

W9A-4

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞

ンであるCXCL10/11の著しい増加を認めました。そこで、抗PD-L1抗体により有効な血管新生が抑制されたメカニズムとして、腫瘍局所でのIFNG上昇に反応して、腫瘍細胞由来のCXCLケ
モカイン発現が亢進した可能性を考え、 in vitro
で 様 々 な マ ウ ス 腫 瘍 細 胞 株 に IFNGを 加 え 、

抗 PD-1/PD-L1抗 体 に よ る 腫 瘍 血 管 新 生 抑 制
メカニズムの解析と治療効果予測バイオマーカーとしての応用三橋 惇志
徳島大学大学院医歯薬学研究部呼吸器・膠原病内科
学分野
この度は、「第25回日本がん分子標的治療学会 学術集会優秀演題賞」を賜り大変光栄に存じます。選考委員の先生方をはじめ、本学会の関係者の皆様に心より御礼申し上げます。
血管新生は腫瘍進展において重要な役割を担っており、腫瘍微小環境に存在する多様な細胞により制御されています。また、近年PD-1/PDL1等の免疫チェックポイント分子を標的とした免疫療法が広く用いられ、腫瘍微小環境を共に制御する血管新生阻害剤との併用効果も注目されています。一方で、免疫チェックポイント阻害剤は腫瘍微小環境に対して多大な影響を与えることから、血管新生の制御にも寄与する可能性を考えました。
本研究では様々な腫瘍細胞株をマウスに皮下移植し、抗PD-L1抗体が血管新生に対して与える影響および治療効果との相関性を検討いたしました。その結果、治療感受性モデルでは、抗PDL1抗体治療により腫瘍内の血管内皮細胞数は増加する一方、内腔を形成する血管数は減少し、腫瘍内における低酸素領域も拡大しました。一方で、治療抵抗性モデルでは腫瘍内血管に影響を認めませんでした。

CXCLケモカインの発現と in vivoにおける抗PDL1抗体治療効果との相関性を確認しました。その 結 果 、 治 療 感 受 性 株 で の み IFN-G反 応 性 に
CXCL10/11の著しい発現上昇を認めましたが、治療抵抗性株ではベースの発現量も低く、大きな発現亢進を認めませんでした。 In vivoにおいて、抗PD-L1抗体とともにCXCL10/11の受容体であるCXCR3に対する中和抗体を併用したとこ
ろ、抗PD-L1抗体による腫瘍抑制効果および血管新生阻害効果は認められず、これらケモカインの重要性が示唆されました。
CXCL10/11の治療効果予測因子としての有用性 を 検 討 す る た め 、 初 回 治 療 と し て pembrolizumab (抗PD-1抗体) 治療を受けた非小細胞肺がん症例において、治療前の血清CXCL10/11
濃度と、予後との関連性を確認したところ、有意な正の相関が認められました。
これらの結果から、抗PD-1/PD-L1抗体治療により腫瘍細胞において発現が誘導される
CXCL10/11は血管新生抑制を介した抗腫瘍効果を示し、治療効果を予測するバイオマーカーとしても有用となる可能性が示唆されました。
最後になりましたが、本研究は徳島大学大学
院医歯薬学研究部呼吸器・膠原病内科学分野において、西岡安彦教授のご指導、ご助言のもと、共同研究者の皆様の協力で進められたものであり、この場をお借りして厚く御礼申し上げます。

これらの抗PD-L1抗体による腫瘍血管制御メカ
ニズムを解明するため、腫瘍組織内における血管新生促進・抑制因子の遺伝子発現変化に注目いたしました。治療感受性モデルでは、PD-L1抗体治療群で免疫応答の促進を反映したIFN-Gの上昇、およびIFN-G誘導性の血管新生抑制ケモカイ
July, 2021

日本がん分子標的治療学会

129

W9B-4

第 25 回日本がん分子標的治療学会学術集会

優秀演題賞て、通常培養条件下でEGFRを高発現する初代膠芽腫細胞をDNゲル上で培養するとPDGFRの発現が亢進し、抗PDGFR阻害剤によりアポトーシスを誘導することが可能でありました。さらに、288種類の薬剤によるドラッグスクリーニングにより、膠芽腫幹細胞に有効な薬剤を選定してお高分子ハイドロゲルによるリプログラミングを利用した癌幹細胞標的治療薬の同定

ります。DNゲルは、膠芽腫以外のがん細胞もがん幹細胞にリプログラミングできることを見出

津田 真寿美しており、がん幹細胞を標的とした新規個別化

北海道大学大学院医学研究院腫瘍病理学教室

医療の開発が期待されます。

この度は、「第25回日本がん分子標的治療学

本研究は、当研究室（北大院医学研究院腫瘍会学術集会優秀演題賞」を賜り、大変光栄に存病理学教室）に加えて、北海道大学の二つの部

じます。会長の内藤幹彦先生をはじめ、選考委

局横断型研究組織（化学反応創成研究拠点WPI-員の先生方、ならびに関係者の皆様に厚く御礼

ICReDD、 及 び 国 際 連 携 研 究 教 育 局 GI-CoRE

申し上げます。

GSS）の中で学際的に展開しております。ハイド

癌の根治には、治療抵抗性を示す「がん幹細ロゲルの合成は、本領域の世界的権威である北胞」を死滅させる必要がありますが、ご承知の大先端生命科学院の龔 剣萍教授に、またドラッ

通り、がん組織内におけるがん幹細胞の数は僅

グスクリーニング解析は北大電子科学研究所のかであり、がん幹細胞に有効な治療薬の同定は小松崎民樹教授にご協力を頂いております。こ

現状困難です。近年、私達は、北海道大学が独の場をお借りして、御礼申し上げます。異分野

自に開発したハイドロゲルdouble network gel

融合によって生み出される革新的材料や技術に（DNゲル）を用いて、迅速且つ効率的にがん細より、新たな角度で胞からがん幹細胞を誘導（リプログラミング）

貢献できれば幸甚に存じます。今後ともご指導

す る 新 規 技 術 を 確 立 い た し ま し た （ JP2017-

ご鞭撻を賜りますよう、何卒よろしくお願い申028833: PCT/JP2018/005884: US16/487,247。Nat

し上げます。

がんの分子標的治療にBiomed Eng, 2021）。膠芽腫の細胞株および初代培養細胞をDNゲル上で培養すると、24時間以
内 に 急 速 に sphereを 形 成 し 、 幹 細 胞 マ ー カ
ーSox2、Nanog、Oct3/4の発現が上昇、マウス
生体内での腫瘍形成能力が亢進し、機能的な膠芽腫幹細胞を誘導することに成功いたしました。このDNゲル誘導膠芽腫幹細胞は、シングル
セルRNA-Seqにより、古典的な脳腫瘍幹細胞増殖法であるneurosphere cultureで取得した膠芽腫幹細胞と同様の遺伝子発現パターンを示し、
1） 細 胞 膜 上 メ カ ノ レ セ プ タ ー の 活 性 化 、 2）
SHH/Gli-1経路を介したオステオポンチンの発現
亢進、3）CD44及びインテグリンを介したキナー
ゼ経路の活性化、を介して幹細胞性が誘導されることが明らかとなりました。治療応用とし130Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

日本がん分子標的治療学会
設立の経緯
1993年（平成5年）、文部省がん重点研究の支援のもとに「癌化学療法の分子標的」ワークショップが開催されました。癌化学療法における分子標的研究の重要性が認識されつつある機運をとらえて開催されたものです。このワークショップの参加を呼びかけたところ、数多くの研究者の参加を得、3回にわたって開催されたワークショップはいずれも盛会のうち成功裡に行なわれました。同時に参加者の中から、この分野の研究をさらに推進し実り多いものにするために、新たな研究会の設立を要望する声が高まりました。
そのような情勢を踏まえて、このワークショップの有志が「がん分子標的治療研究会」の設立を提案
し、多くの先駆的な研究者のご賛同をいただき、1996年（平成8年）、正式に発足の運びとなりました。
そして、がん分子標的治療研究会は、我が国におけるがん分子標的治療研究の推進を目標に12年間活動をしてまいりました。これを踏まえ、がん分子標的治療研究の一層の発展を期して、鶴尾隆先生が学会設立に努力し、平成20年11月1日付で日本がん分子標的治療学会（初代理事長 鶴尾 隆）が設立されました。
日本がん分子標的治療学会はその前身である「がん分子標的治療研究会」の設立の趣旨を踏まえ継続的に発展したものです。以下に「がん分子標的治療研究会」の趣意書を提示します。

がん分子標的治療研究会設立趣意書
がんの治癒へ向けて新しい抗がん剤への期待は極めて大きなものがあります。しかしながら、抗がん剤をベースとするがん化学療法の治癒率への貢献度は、未だに満足すべき状況に達しておらず、現在の抗がん剤では十分な治療効果が得られないがんもまだ多くあります。こうした中で、がん化学療法に「分子標的治療」という新しい概念が芽生えてきました。すなわち、がんに特徴的な分子（これを分子標的と呼ぶ）の機能を解明し、基礎的研究成果をもとにある分子標的に対し特異的な治療法（分子標的治療）を考えようというものであります。
文部省がん重点領域研究では、「癌化学療法の分子標的」と題したワークショップを過去３回開催
し、各方面の研究者に理解を求めると共にこの新しい分野への参加を呼びかけてまいりました。その結果、多くの反響と賛同が得られ、過去３回の会を成功裡に行えましたことはご存知の通りであります。
今回この会を独立した研究会とし、さらに発展させよう構想が生まれました。
「がん分子標的治療研究会」設立の趣旨は、分子標的治療によるがんの治癒をめざし、有望な分子標的として何を選択し、いかに治療へ応用するかについて、基礎および臨床の第一線の研究者が情報交換と討論をする場を提供すること、そして胎動期にある分子標的治療を大きく発展させることであります。分子標的研究の対象は、がん遺伝子産物・シグナル伝達系・増殖因子/サイトカイン・転写因子・
DNA複製/修復・細胞周期・細胞形態形成・薬剤感受性/耐性因子・膜酵素・転移・免疫・分化・アポトーシスなど多岐にわたり、さらに遺伝子治療も分子標的研究の延長上にあるといえます。分子標的治療を志向する上で、広範な基礎研究の活性化、先端的研究成果の確認と整理、臨床応用上の問題点の検討などが必須であり、それには基礎および臨床研究者、さらには企業において直接研究開発に携わっている研究者の緊密な連携が不可欠であります。種々の領域の研究者が「がんの分子標的治療を発展させる」というコンセンサスのもとに、一つの土俵上で率直に議論を重ね、国際的に評価されるような研究成果をまとめる努力をすることは、がん化学療法に新しい道を開くことになりその将来にとって極めて意義深いことと存じます。
以上、がん分子標的治療研究会設立の趣旨にご賛同いただき、各方面のご理解とご協力をお願い申し上げます。
平成８年７月吉日「がん分子標的治療研究会」設立発起人

石
今
上
上
梅
桑
西
July, 2021

塚
井
田
原
沢
野
條

雅
浩
龍
至
一
信
長

章
三
三
雅
夫
彦
宏

杉
曽
鶴
内
松
矢
吉

本
根
尾
藤
田
守
田

芳
三

一
郎
隆
幹 彦
彰
隆 夫
輝 彦

日本がん分子標的治療学会

131日本がん分子標的治療学会理事長
吉田稔（理化学研究所／東京大学）

理事
任期3年（2024年学術集会終了日まで）
清宮 啓之（がん研究会がん化学療法センター）
内藤 幹彦（東京大学大学院薬学系研究科）
西尾 和人（近畿大学医学部）
矢野 聖二（金沢大学がん進展制御研究所）
三森 功士（九州大学病院別府病院）
中村 祐輔（がん研究会
がんプレシジョン医療研究センター）
松井 順二（エーザイ株式会社）
任期2年（2023年学術集会終了日まで）
田原 栄俊（広島大学大学院医系科学研究科）
藤田 直也（がん研究会がん化学療法センター）
吉田稔（理化学研究所／東京大学）
木村 晋也（佐賀大学医学部附属病院）
照井 康仁（埼玉医科大学）
南
陽介（国立がん研究センター東病院）
森
聖寿（協和キリン株式会社）
任期1年（2022年学術集会終了日まで）
間野 博行（国立がん研究センター研究所）
宮園 浩平（東京大学大学院医学系研究科）
川田
学（微生物化学研究会微生物化学研究所）
西岡 安彦（徳島大学大学院医歯薬学研究部）
永瀬 浩喜（千葉県がんセンター研究所）
吉野 孝之（国立がん研究センター東病院）
根東攝（中外製薬株式会社）
監事
西谷
宮寺

直之（岩手医科大学）
和孝（大鵬薬品工業株式会社）

評議員（2021年度）
青木 正博（愛知県がんセ研）
赤尾 幸博（岐阜大院連合創薬医療情報）
秋永 士朗（ナノキャリア）秋山
徹（東大定量研）
芦原 英司（京都薬大）阿部 竜也（佐賀大医）
新井 智祥（バイエル薬品）
安西 尚彦（千葉大院医）
石岡千加史（東北大院医）
石川 冬木（京大院生命科学）
和泉 弘人（産業医大生態科学研）
磯江 敏幸（北大病院）
132

役員

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

一條 秀憲（東大院薬）
伊藤 昭博（東京薬科大）伊藤 研一（信州大医）
伊藤 薫樹（岩手医大病院）
伊東 潤二（神戸先端医研セ）
伊藤 心二（九大院医）
伊東進（昭和薬大薬）稲澤 譲治（東医歯大難治研）
井上 啓史（高知大医）
井上純（東医歯大難治研）
井上 正宏（京大院医）
猪股 雅史（大分大医）
今村 健志（愛媛大院医）
井本 逸勢（徳島大学院医歯薬）
井本 正哉（順天堂大医）
薄井 紀子（慈恵医大第三病院）
内海
健（九大院医）嬉野 博志（佐賀大医）
江幡 正悟（東大環境安全研セ）
衣斐 寛倫（愛知県がんセ研）
大石 智一（微化研）
大岡 伸通（医薬品食品衛生研）
大木恵美子（ファイザー）大谷 直子（大阪市大院医）
大塚 雅巳（サイエンスファーム）
大家 基嗣（慶應大医）岡田斉（近畿大医）岡本勇（九州大病院）
沖英次（九大院医）
尾﨑 惠一（同志社女子大薬）
尾崎 倫孝（北大院保健科学）
長田 裕之（理研）
小根山千歳（愛知県がんセ研）
恩田健（日本化薬）掛谷 秀昭（京大院薬）
片桐 豊雅（徳島大先端酵素学研）
片山 和浩（日本大薬）
片山 量平（がん研化療セ）加藤 俊介（順天堂大院医）
川田
学（微化研）
川谷誠（理研）
神田 光郎（名古屋大院医）
木村 賢一（岩手大農）
木村 晋也（佐賀大医）
草野 拓郎（ブリストル・マイヤーズ）
News Letter No.25-2

桑原 一彦（藤田医大医）
小島 研介（高知大医）
後藤 典子（金沢大がん進展制御研）
近藤 英作（新潟大院医歯学総合）
根東攝（中外製薬）近藤 科江（東工大院生命理工）近藤亨（北大遺伝子病制御）
近藤豊（名大院医）坂井 和子（近畿大医）
酒井 敏行（京都府立医科大院医）
櫻井 宏明（富山大院医薬）
佐治 重衡（福島県立医大）
佐藤 靖史（東北大加齢医研）
佐谷 秀行（慶應大医）柴田 浩行（秋田大医）
島田 安博（高知医療セ）嶋本顕（山口東京理科大）清水 史郎（慶應大理工）調憲（群馬大院医）
新家 一男（産総研）末岡榮三朗（佐賀大医）
杉尾 賢二（大分大医）
杉町 圭史（九州がんセ）杉本 芳一（慶應大薬）清宮 啓之（がん研化療セ）
関陽一（MSD）
関戸 好孝（愛知県がんセ研）
曽和 義広（京都府立医大院）
高井 信治（小野薬品工業）
髙橋 俊二（がん研有明病院）
田代悦（昭和薬科大）
田中 真二（東医歯大院）
田中 伸哉（北大院医）
田中 文啓（産業医大）
田沼 靖一（東京理科大薬）
田原 秀晃（東大医科研）
田原 栄俊（広島大院医歯薬保健）田村 友秀（聖路加国際病院）
旦慎吾（がん研化療セ）
照井 康仁（埼玉医大病院）
戸井 雅和（京大院医）
富樫 謙一（ロシュ・ダイアグノスティックス）戸澤 圭一（アストラゼネカ）
冨田 章弘（がん研化療セ）内藤 幹彦（東大院薬）
中川 和彦（近畿大医）
永澤 秀子（岐阜薬科大学創薬化学）
中城 公一（愛媛大院医）
永瀬 浩喜（千葉県がんセ研）
永田 政義（順天堂大院医）
中村 浩之（東工大科学技術創成）
中村 祐輔（がん研CPMセ）
July, 2021

中森 正二（厚生労働省）
西尾 和人（近畿大医）
西岡 安彦（徳島大院医歯薬）
西田 升三（近畿大薬）
西谷 直之（岩手医大薬）
軒原浩（徳島大院医歯薬）
野口 耕司（東京理科大薬）
長谷川 慎（長浜バイオ大バイオサイエンス）
畠清彦（国際医療福祉大学三田病院）
馬場 英司（九大院医）
浜本 隆二（国立がん研究セ研）
早川 洋一（東京理科大薬）
早川 芳弘（富山大和漢医薬学総合研）
原隆人（武田薬品工業）
日浅 陽一（愛媛大院）
筆宝 義隆（千葉県がんセ研）
平岡 眞寛（和歌山医療セ）
福島 慶子（全薬工業）
藤田 直也（がん研化療セ）
藤本 直浩（産業医大医）
藤谷 幹浩（旭川医科大）藤原 康策（第一三共）
古川 龍彦（鹿児島大院医歯学総合）
堀江 重郎（順天堂大院医）
堀中 真野（京都府立医大院医）
馬島 哲夫（がん研化療セ）増田 隆明（九大別府病院）
松井 順二（エーザイ）
松下 洋輔（徳島大先端酵素学研）
松島 綱治（東大院医）
松本 陽子（崇城大院）
間野 博行（国立がん研究セ研）
水上 民夫（長浜バイオ大バイオサイエンス）
南
陽介（国立がん研究セ東病院）
三森 功士（九大別府病院）
宮澤 恵二（山梨大院医学工学総合）
宮園 浩平（東大院医）
宮寺 和孝（大鵬薬品工業）
向田 直史（金沢大がん進展制御研）
迎寛（長崎大病院）
村上 雄一（聖マリア健康科学研）
百瀬功（微化研）森
聖寿（協和キリン）
森正樹（東海大学医）
薬師神芳洋（愛媛大医）
八代 正和（大阪市大院）
安澤 幸利（ヤクルト本社）
矢野 聖二（金沢大がん進展制御研）
矢野 博久（久留米大医）
山田 忠明（京都府立医大院医）
矢守 隆夫（帝京大学臨床研究セ）
湯浅健（がん研有明病院）
日本がん分子標的治療学会

133

吉岡
吉田
吉田
吉野
吉丸

孝志（山形大医）
稔（理研）
安宏（産業医大）孝之（国立がん研究セ東病院）
哲郎（徳島大先端酵素学研）

六代
渡邉
渡辺
渡

範（群馬大院医）
達郎（佐賀大）信元（理研）
公佑（UCSanDiego）

法人会員
アストラゼネカ株式会社
エーザイ株式会社
MSD株式会社
小野薬品工業株式会社
協和キリン株式会社
全薬工業株式会社
大鵬薬品工業株式会社
武田薬品工業株式会社
第一三共株式会社

中外製薬株式会社
ナノキャリア株式会社
日本化薬株式会社
バイエル薬品株式会社
ファイザー株式会社ブリストル・マイヤーズ株式会社
株式会社ヤクルト本社
ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社

名誉会員
秋山 伸一（香椎丘リハビリテーション病院）
上田 龍三（愛知医科大学）
上原 至雅（岩手医科大学）
梅澤 一夫（愛知医科大学）
小野 眞弓（九州大学大学院薬学研究院）
加藤 隆一（慶應義塾大学）
金丸龍之介（内科河原町病院）
北川 知行（がん研究会がん研究所）
桑野 信彦（九州大学大学院）
河野 公俊（あさひ松本病院）
西條 長宏（日本臨床腫瘍学会）

曽根 三郎（徳島市民病院）
高久 史麿（日本医学会）
谷口俊一郎（信州大学）
寺田 雅昭（国立がん研究センター）豊島聰（日本薬剤師研修センター）
新津洋司郎（北海道大学）
濱岡 利之（四天王寺国際仏教大学）
福岡 正博（和泉市立病院がんセンター）
村松 正實（埼玉医科大学）
山口 俊晴（がん研究会有明病院）

134

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

日本がん分子標的治療学会会則
平成20年11月１日制定
平成21年3月25日改正
平成21年10月2日改正
平成22年9月23日改正
平成23年6月22日改正
平成24年6月27日改正
平成25年11月20日改正
平成29年6月14日改正
令和元年6月15日改正

第1条（名称）
本会は、「日本がん分子標的治療学会」と称する。英文名は、"The Japanese Association for
Molecular Target Therapy of Cancer" （略称 JAMTTC）とする。
第2条（事務局）
本会の事務局は、東京都江東区有明3-8-31公益財団法人がん研究会がん化学療法センター（TEL: 03-3520-0111, FAX: 03-3570-0484）内に設置する。
第3条（目的）
本会は、がん分子標的治療によるがんの治癒をめざし、国内外において分子標的に関する基礎研究を推進し、その臨床応用を図ることを目的とする。
第4条（事業）本会は、学術集会を年に１回をめどに開催する。学術集会では、がん分子標的治療に関する基礎研究と臨床応用研究の発表と討議を行う。そのほか、本会の目的達成に必要なシンポジウム等の事業を行う。
第5条（会員構成）
本会の会員は本学会の目的、事業に賛同し、所定の手続きを行った個人会員（学生を含む）または法人会員（法人格のない団体を含む）及び、名誉会員をもって構成する。名誉会員は本会の基本的な運営方針に意見を述べ、もしくは助言を行う。
第6条（法人会員）
1. 法人会員は、代表者１名を決め事務局に届け出なければならない。
2. 法人会員である法人に所属する者は、代表者を含め20人まで本会の事業に参加できる。この場合の個人は年会費を納めなくてよい。
第7条（役員）
1. 本会には、次の役員を置く。
理事長
1名
学術集会会長1名
学術集会副会長（次期学術集会会長） 1名
理 事
21名
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評議員
200名前後
監 事
2名
理事長は、本会を総括し、理事会では議長となる。
学術集会会長は学術集会を開催し、評議員会、会員総会において議長となる。
理事は、理事会を構成し、学術集会をはじめとする本会の事業の運営方針を立案し、これを運営する。学会の効率よい運営のため、理事長の任命によって理事の中から各種（総務、財務、学術など）の担当理事を置くことができる。また、評議員の中から総務幹事1〜2名を置くことができる。理事長に事故のある場合、総務担当理事がその職務を代行す
るものとする。理事長代行の任期は次期理事長選出までの期間とする。
評議員は、理事会の活動を補佐する。
監事は、下記の任務を遂行する。①学会の財産の状況監査②理事の業務の執行状況監査 ③
財産の状況または業務の執行について法令、会則もしくは寄付行為に違反し、また、著し
く不当な事項があると認めるときは、評議員会または主務官庁に報告する④前号の報告をするために、必要があるときは評議員会を招集する。監事はその職務を果たすために理事会に出席する。
特任監事：理事長は必要に応じて特任監事を指名し、本人の了承を得て委嘱することができる。特任監事はその職務を果たすために理事会に出席する。
上記役員のほか、理事長の指名により本会の事業推進に必要な役職分担者若干名を置くことができる。

第8条（役員等の選任および任期）
1. 理事長は理事の自薦、他薦の立候補者から理事会において理事の投票によって選出される。理事長の任期は、理事としての任期にかかわらず3年とし、2期までの再任を可とする。
2. 学術集会会長、副会長（次期学術集会会長）：学術集会副会長（次期学術集会会長）は、理事の推薦により評議員の中から理事の投票によって選出され、評議員会で承認されるものとする。学術集会副会長（次期学術集会会長）の任期は、自身が学術会長を担当する学術集会の前々回となる学術集会の最終日の翌日より、自身が学術集会会長を担当する学術集会の前回となる学術集会の最終日までとする。学術集会副会長（次期学術集会会長）
は、自身が学術集会会長を担当する学術集会の前回となる学術集会の最終日の翌日より、学術集会会長に就任する。その任期は、担当学術集会最終日までとする。
3. 理事は評議員の自薦、他薦の立候補者から評議員の投票によって選ばれる。その任期は3年とし、再任は妨げない。但し、連続しての再任は2期6年までとする。上記の学術集会会長、学術集会副会長（次期学術集会会長）は理事として処遇し、定数外とする。理事が定数を満たさない場合、理事長は評議員の中から理事を指名できる。この場合、理事会構成
員の2/3以上の賛成と本人の同意を必要とする。
4. 選挙において得票が同数の場合は年長者を優先する。
5. 評議員は、個人会員の場合は、会員の自薦、他薦を受け、理事会の推薦により選任される。法人会員の場合は、法人会員の代表者が、理事会の推薦により選任される。その任期は3年とするが、再任は妨げない。
6. 監事は理事会が会員の中から指名し、本人の了承を得て委嘱する。なお、監事の1名は個人会員から、もう1名は法人会員代表者から選任することを原則とする。監事の任期は3年とし、再任を妨げない。
7. 名誉会員は、理事の推薦を受け、理事会で選出され、理事長が委嘱するものとする。
8. 役員の任期は、別に規定のない限り、前回の年次学術集会最終日の翌日より起算し、任期満了年の学術集会最終日までとする。
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Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

第9条（会費）
会員は細則に定める会費（年会費、学術集会参加費等）を納める。会費は、主として本学会の運営に充当されるものとする。なお、会費は、理事会で議決し、評議員会の承認により決定する。
第 10条（会議および委員会）
1. 理事会：各年、基礎系、臨床系理事各 3名、法人系理事 1名の合計 21名、監事 2名および定数外の理事（学術集会会長、学術集会副会長、（次期学術集会会長））で構成される。
なお、学術集会時の理事会には、新任の理事も参加並びに議決に参加できるものとする。
理事会は理事長を議長として開催する。理事会は理事会構成員の 2／3以上の出席（但し委任状を有効とする）をもって成立する。
2. 学術集会：毎年 1回、学術集会会長の下で開催される。
3. 評議員会：学術集会会長を議長として学術集会時に開催される。理事会、監査の結果の報告、ならびに諸事項の審議・決定を行う。評議員会は評議員の1／2以上の出席（但し委任状を有効とする）をもって成立し、議決には出席者の過半数を必要とする。理事長の要請、理事会の議決、もしくは、監事の要請があった時には、臨時の評議員会を開くことができる。以下の事項は評議員会の議決または承認を経なければならない。1）事業、2）予算・決算、3）会則の改正、4）学術集会会長・学術集会副会長（次期学術集会会長）の選
出、5）名誉会員の委嘱、6）その他の重要な事項
4. 会員総会：学術集会会長を議長として、毎年 1回開催され、理事会・評議員会の決定事項を報告する。
5. 委員会：理事会の決定により各種委員会を設置する。
第11条（会計年度）
本会の会計年度は学術集会の最終日の翌日より翌年の学術集会の最終日までの約1ヵ年とする。
第12条（会則の改正）
1. 本会の会則の改正は、理事会の議決とその後に開催される評議員会の承認に基づいて行われる。
2. 細則は理事会の議決により立案し、もしくは修正することができる。
第13条（役員の定年）
役員は65歳になる年の12月31日をもって定年とする。但し、65歳を超えても大学、研究所、病院等に正規に所属し、本人の希望があれば最長70歳になる年の12月31日まで役員をつとめることができる。定年になった理事が任期を残す場合、その年の理事選挙によって次点となった者
が繰上げ当選し、残任期間に相当する期間、理事をつとめる。定年となる者が複数となり、その任期を残す期間が異なる場合、次点の上位の者から順に、残任期間を長くつとめる。評議員
は残任期間がある場合でも当該評議員の補充はしない。
第14条（会の解散）
本会の解散は、理事会がこれを議決し、その後に開催される評議員会での議決承認および会員総会で出席会員総数の2／3以上の賛成を受けて決定する。

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日本がん分子標的治療学会

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細 則
第1条 本会の運営に必要な事項は、この細則に定める。
第2条 細則の立案および修正は、会則第12条第2項により、理事会が行なう。
第3条 会則第9条に定める年会費、学術集会参加費は次の通りとする。
1. 年会費個人 5,000円、ただし、学生会員は 2,000円とする。
法人 一口 200,000円とする。
名誉会員は会費を要しない
2. 学術集会参加費会員7,000円、ただし、学生会員は 3,000円とする。
非会員13,000円とする。
3. 学生会員資格は1年限りとし、継続はできない。ただし、再入会は妨げない。
4. 年会費を継続して2年滞納した会員（学生会員を除く）は、自動的に退会とする。
5. 年会費を滞納したため自動退会となった会員が再入会する場合は、滞納した2年分の会費も合わせて納めることとする。但し、留学等、正当な理由がある場合は会費を免除する。
第4条 会則第7条に定める役員は別記の通りとする。
第5条 会則第5条の個人（学生を含む）の入会に際しては、個人会員は当学会役員（理事、評議員、名誉会員）1名の推薦、学生会員は指導教官の推薦を必要とする。最終的な入会は理事会の承認により決定する。
第6条 評議員の選任要件
1. 立候補者の信任要件：原則として、3年以上の会員歴があり、過去3年間に学術集会において 1回以上発表実績のあること（共同演者でも可）。
2. 再任の要件：評議員の再任にあたっては、会員推薦状況、理事選挙投票状況、評議員会出席状況、学術集会演題提出状況等を参考に評価する。
3年間に 1回以上学術集会・ワークショップで発表すること（共同演者でも可）を原
則とする。

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Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

News Letter No.25-2

Japanese Association for Molecular Target Therapy of Cancer

日本がん分子標的治療学会
理事長

吉田

稔

事務局

〒135-8550

東京都江東区有明3-8-31（公財）がん研究会がん化学療法センター内

TEL: 03-3520-0111（内線：5418） FAX: 03-3570-0484 E-mail: jamttc@jfcr.or.jp