てんかんの最新治療

岩崎 真樹 （いわさき まさき）
国立精神・神経医療研究センター（NCNP）病院 脳神経外科・てんかん診療部
山梨大学医学部附属病院 脳神経外科・てんかんセンター 非常勤医師

2024/2/10

山梨てんかん市民セミナー

2024/2/10

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121

てんかんの分類

全般てんかん

焦点てんかん

直ちに左右両側の脳を巻き込むような発作

片側の脳の限られた場所に始まってから広がる発作

てんかんの原因はさまざま“原因不明”

遺伝子異常
染色体異常

脳炎・髄膜炎

皮質形成異常脳腫瘍

頭部外傷
2024/2/10

脳卒中
認知症
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3

てんかんはあらゆる年齢層に生じる （最も発病率が高いのは高齢者）
遺伝子異常
皮質形成異常

脳卒中

脳症
脳腫瘍

認知症

Sillanpaa M. Incidence of epilepsy in 1986 and 2002 in Finland. Epilepsy Res 2006;71:206–15.
2024/2/10

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42

てんかんを診る診療科小児小児科
神経を専門とする小児科医（小児神経科）

成人

脳神経内科
脳神経外科
精神科

2024/2/10

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5

てんかんを専門とする医師
日本てんかん学会 会員の専門割合(2022/9/1)

日本てんかん学会
4%• 会員数 3,121名

18%

小児科

45%

• てんかん専門医数 842名
2022年10月1日現在

精神科
脳神経内科
脳神経外科

18%

基礎・医師以外

15%2024/2/10

山梨てんかん市民セミナー63

診療を受ける立場としててんかんの特徴 難しさ？

2024/2/10

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7

てんかん発作 ≠ けいれん発作• 「けいれん」のないてんかん発作• 胸がむかむかする• 懐かしい気分になる• 光が見える• 頭が痛い• 言葉がしゃべれない• 動作がとまる、反応がない• もぞもぞ意味のない動作を繰り返す

脳機能と関連2024/2/10

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84

てんかんの多彩な発作症状• ひきつけ、けいれんする

強直間代発作 強直発作 間代発作

• ボーッとする、意識を失う

複雑部分発作 欠神発作

• 体がピクッとする

スパズム ミオクロニー発作• 意識を失ったまま動き回ったりする

自動症（複雑部分発作）

2024/2/10

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9

てんかんの検査：基本

問診
本人と目撃者から発作の内容・持続時間・頻度など

脳波

MRI（画像）

てんかんに特徴的な脳の電気活動を記録

てんかんの原因となる病変の有無

検査で異常がみつからないことも多い
2024/2/10

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105

てんかんの診断は難しい• 医師が患者さんのてんかん発作を見ることは少ない– 「倒れていた」「意識を失った」「けいれんしていた」「幻聴があった」→ てんかん発作かどうか分からない• 検査で異常が分かる患者さんが少ない– MRI検査は正常な場合が多い– 最初の脳波検査で異常が見つかる人は半分以下

問診に頼った診断が多くなります。
本当にてんかんかどうか分からない（＝自信がない）で治療することもあります。
2024/2/10

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11

具体的な目撃情報が大事• 本人が受診する• 発作を見ていた、見たことのある人といっしょに受診する• スマホ動画

2024/2/10

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スマートフォンビデオの有用性

てんかん発作の確定診断への感度89.1%、特異度93.3%*長時間ビデオ脳波に基づく確定診断*スマートフォンビデオを専門医が見た場合

Tatum WO, Hirsch LJ, Gelfand MA, et al.
Assessment of the predictive value of outpatient smartphone videos for diagnosis of epileptic seizures.
JAMA Neurol 2020; 77(5): 593-600.
2024/2/10

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13

アプリの活用https://nanacara.jp/nanacara/• 発作日誌• 服薬の記録

2024/2/10

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147

てんかんの検査： 応用編
長時間ビデオ脳波モニタリング（入院検査）••••

発作を記録する検査
1日～1週間（発作が捕まるまで）発作を記録するために減薬することがあります
できれば付き添いを（患者さんの安全のため）2024/2/10

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病気を知る• てんかん学習プログラム• 市民講演会• インターネット・ブログ– 偏った情報のこともあり、注意が必要• 書籍
患者のギモンに答える！てんかん診療のための相談サポートQ&A
国立精神・神経医療研究センター病院 てんかんセンター（編集）
診断と治療社「てんかん」のことがよくわかる本（健康ライブラリーイラスト版）
中里信和（監修）
講談社

2024/2/10

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168

てんかんの治療

2024/2/10

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てんかんの治療

内科治療
抗てんかん薬
免疫療法
食事療法

外科治療（手術）
てんかん焦点の切除
脳梁離断
迷走神経刺激療法(VNS)
脳深部刺激療法(DBS)

60～70％の患者さんは薬物治療で発作が抑制されます
2024/2/10

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189

てんかんの最新治療？

多くの患者さんは、最新ではない基本的な治療でてんかん発作のない生活を過ごせます。

2024/2/10

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内科治療

今後、使えるようになるかもしれない薬剤
食事療法

2024/2/10

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2010

増える抗てんかん薬
Epilepsia, 52(4), 657–678, 2011より

エトスクシミド（ザロンチン®，エピレオプチマル®）
エトトイン（アクセノン®）
プリミドン（プリミドン®）
アセタゾラミド（ダイアモックス®）
フェニトイン（アレビアチン® ，ヒダントール®）
フェノバルビタール（フェノバール®）

ラコサミド（ビムパット®）
ペランパネル（フィコンパ®）
ルフィナミド（イノベロン®）
スチリペントール（ディアコミット®）
レベチラセタム（イーケプラ®）
ラモトリギン（ラミクタール®）
トピラマート（トピナ®）
ガバペンチン（ガバペン®）
ゾニサミド（エクセグラン®）クロバザム（マイスタン®）
クロナゼパム（リボトリール®）
バルプロ酸（デパケン®，セレニカ®）
カルバマゼピン（テグレトール®）
ジアゼパム（セルシン®，ホリゾン®）
スルチアム（オスポロット®）

2024/2/10

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抗てんかん薬による治療• なるべく少ない種類の薬で• 発作ゼロをめざす

2024/2/10

山梨てんかん市民セミナー2211

抗てんかん薬の副作用
カルバマゼピン（テグレトール®）

眠気，複視，めまい，聴覚異常，嘔気，肝障害，眩しがり，発疹，白血球減少

フェニトイン（アレビアチン®，ヒダントール®）

小脳失調，眠気，発疹，リンパ節腫脹，歯肉増生，多毛，肝障害，にきび，不随意運動，末梢神経障害

ゾニサミド（エクセグラン®）

食欲不振，発汗減少，腎結石，うつ状態，幻覚・妄想

バルプロ酸（デパケン®，セレニカ®）
レベチラセタム（イーケプラ®）

振戦，血小板減少、肝障害，体重増加，脱毛

ラモトリギン（ラミクタール®）クロバザム（マイスタン®）

眠気，めまい、興奮

眠気、いらつき、行動異常

眠気，ふらつき，複視

新しい抗てんかん薬は、副作用が少ない傾向にある。
2024/2/10

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23

てんかん発作の誘引• 睡眠不足• 過労・ストレス• アルコール多飲

生活を整えることも重要• 薬の飲み忘れ

2024/2/10

山梨てんかん市民セミナー2412よく使う抗てんかん薬 成人 （私見）••••••

ラモトリギン （ラミクタール®）レベチラセタム （イーケプラ®）
ラコサミド （ビムパット®）
バルプロ酸 （デパケン®，セレニカ®）
ペランパネル （フィコンパ®）クロバザム （マイスタン®）• ゾニサミド （エクセグラン®）• トピラマート （トピナ®）

2024/2/10

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25

私のてんかん外来
当科外来304名の処方データより■ 一年以上にわたって発作が無い患者（49％）■ 過去一年以内に発作があった患者（51％）

処方なし

単剤

2剤

3剤

4剤

2024/2/10

5剤

6剤

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26

13

新しい抗てんかん薬の導入状況
商品名 （一般名）

略号

日本での発売年適応

ガバペン® （ガバペンチン）

GBP

2006年

焦点発作 3歳以上

トピナ®

TPM

2007年

焦点発作 併用 4歳以上

（ラモトリギン）

LTG

2009年

焦点発作 強直間代発作 定型欠神発作
レノックス・ガストー症候群の全般発作

イーケプラ® （レベチラセタム）

LEV

2010年

焦点発作 強直間代発作 4歳以上

ディアコミット®

STP

2012年

ドラベ症候群における間代発作・強直間代発作に対するク
ロバザムおよびバルプロ酸との併用 1歳以上

イノベロン® （ルフィナミド）

RUF

2013年

レノックス・ガストー症候群における強直発作・脱力発作
併用 4歳以上

サブリル® （ビガバトリン）

VGB

2016年

点頭てんかん 生後4週以上 処方登録医のみ

フィコンパ®

（トピラマート）

ラミクタール®

（スチリペントール）

PER

2016年

焦点発作 強直間代発作 併用 4歳以上

ビムパット® （ラコサミド）

LCM

2016年

焦点発作 強直間代発作 併用 4歳以上

アフィニトール®

EVE

2019年

結節性硬化症（ペランパネル）（エベロリムス）2024/2/10

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27

将来販売されるかもしれない、あるいは研究中の薬剤

ブリバラセタムセノバメートカンナビノイド

2024/2/10

山梨てんかん市民セミナー2814

ブリバラセタム (Brivaracetam)

間もなく日本でも販売される予定

Briviact®という商品名で2016年に米国で承認

適応

焦点発作，生後1ヶ月以上 （米国）
焦点発作，2歳以上，併用療法 （欧州）

1日2回内服 成人での標準量は1日100mg（最大200mg）

海外における治験の結果•

1～2剤の抗てんかん薬を内服していて難治の焦点発作•

レベチラセタム（イーケプラ®）よりも選択的にシナプス小胞蛋白SV2Aに結合動物実験ではレベチラセタムよりも強力な発作抑制作用

発作が半分以下に減った患者の割合 （レスポンダーレート）
34.2% (1日量50mg）
39.5% (1日量100mg）
37.8% (1日量200mg）
20.3% （プラセボ）
主な副作用： 眠気、めまい、頭痛、疲労感など
Ben-Menachem E, Mameniskiene R, Quarato PP, Klein P, Gamage J, et al: Efficacy and safety ofbrivaracetam for partial-onset seizures in 3 pooled clinical studies. Neurology 87: 314-323, 2016
2024/2/10

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セノバメート (Cenobamate)
Xcopri®という商品名で2019年に米国で承認
成人(18歳以上）の焦点発作
1日1回内服 ゆっくり漸増 成人での標準量は1日200mg（最大400mg）
海外における治験の結果•

新しいNaチャンネル阻害薬

1～3剤の抗てんかん薬を内服していて難治の焦点発作発作が半分以下に減った患者の割合 （レスポンダーレート）
64% （1日量400mg）------56% （1日量200mg）
50.4% (1日量200mg）
40% (1日量100mg）------２５％ (プラセボ）
22.2% （プラセボ）Krauss GL, et al. Lancet Neurol 19: 38-48, 2020

維持期の発作消失率
28.3% (200mg)
8.8% (プラセボ）

Chung SS, et al. Neurology 94: e2311-e2322, 2020

主な副作用： 眠気、めまい、頭痛、嘔気、疲労感など
2024/2/10

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3015大麻由来医薬品

日本では治験中

2024/2/10

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31

治療薬としてのカンナビノイド
19世紀～ 偏頭痛、神経症、睡眠障害など
てんかんに対する使用もLancet 1890; 135:637-8

20世紀に入って、関心が薄れる （他の薬剤の発展や誤用の問題）
21世紀に入り、これまでの薬剤が奏功しない慢性疾患の治療として、改めて注目➔ 未承認の薬剤を試みる患者、家族の増加
代替医療 「カンナビノイド製品」

カンナビノイド ＝ 大麻草に含まれる化学物質の総称
140種類以上の成分のうち、代表的なのがテトラヒドロカンナビノール（THC）

多幸感など精神作用の主役カンナビジオール（CBD）
動物実験にてけいれん発作を抑制する作用が知られている

カンナビノイド受容体に作用（CB1受容体→主に中枢神経に、CB2受容体）
2024/2/10

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3216カンナビジオール（エピディオレックス®）の臨床研究
ドラベ症候群盲検化無作為割付試験

20mg/kg/day 14週間

けいれん発作が半分以下に減った患者
43% (実薬)
２７％ (プラセボ）

発作がなくなった患者
５％ (実薬)0% (プラセボ）

N Engl J Med 376: 2011-2020, 2017

レノックス・ガストー症候群の転倒発作
転倒発作の減少率
４1.9% (20mg/kg/day)
37.2% (10mg/kg/day)
17.2% (プラセボ）

14週間

４3.9% (20mg/kg/day)------21.8% (プラセボ）

N Engl J Med 378: 1888-1897, 2018; Lancet 391: 1085-1096, 2018

結節性硬化症

16週間

発作の減少率47.5% (50mg/kg/day)
48.6% (25mg/kg/day)
26.5% (プラセボ）
JAMA Neurol 78: 285-292, 2021

主な副作用： 下痢、眠気、食欲低下、肝機能障害
2024/2/10

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外科治療

SEEG
凝固治療
DBS

2024/2/10

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3417手術の対象となるのは、薬剤抵抗性てんかんの患者さん
少なくとも2種類
少なくとも1年以上

薬剤抵抗性てんかん：• 適切で抗てんかん薬を十分に使用してきた。
• それでも発作がコントロールされない。
• 発作があるために、生活に支障をきたしている。

2024/2/10

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35

7種類目以降に試すお薬で発作がなくなる見込みは10%以下
てんかんの診断
発作なし

発作なし

発作なし
発作なし

発作あり

次に使うお薬で発作が止まる見込み
1剤目

46%

820 / 1795

2剤目

28%

208 / 742

3剤目

24%

78 / 330

4剤目

15%

21 / 1405剤目

14%10 / 71

6剤目

14%

6 / 437剤目

7%

1 / 15

8剤目

0%0/9

9剤目

0%0/5

10剤目

0%0/2

11剤目

0%0/1

このあたりからは、手術ができないか考えてみる。

JAMA Neurol 75:279–286, 20182024/2/10

山梨てんかん市民セミナー36

18

手術までの流れ
薬剤抵抗性てんかん

てんかんセンター
術前検査

症例カンファランス
•
•
•
•
•
•

手術

脳神経内科医小児神経科医
脳外科医
精神科医
放射線科医
心理士など

手術の適応外患者のギモンに答える！てんかん診療のための相談サポートQ&A（診断と治療社） p. 57-58より2024/2/10

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37

てんかんの手術はどのくらい行われているの？
年間 700～1,000 件（日本）

米国に比べると半分以下・・・

てんかん 約100万人
薬剤抵抗性てんかん 約20～30万人

2024/2/10山梨てんかん市民セミナー3819

外科治療の種類と効果

2024/2/10

山梨てんかん市民セミナー

39

焦点てんかん全般てんかん・多焦点てんかん

根治的な外科治療

緩和的な外科治療

てんかん焦点の切除 → 発作の消失

てんかん発作をやわらげる・減らす“焦点切除術”

迷走神経刺激療法(VNS)，脳深部刺激療法(DBS）
脳梁離断術（側頭葉切除，大脳半球離断，病巣切除など）
2024/2/10

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40

20

焦点切除手術の効果 「発作が消失する見込み」？
70～80%

50～70%

海馬硬化症

皮質形成異常脳腫瘍

外傷や脳梗塞後の瘢痕

50%

原因不明

海綿状血管腫Lamberink HJ, Otte WM, Blümcke I, et al.
The Lancet Neurology 2020;19:748-757.
2024/2/10

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41

早めに手術をした患者さんのほうが、治療成績が良い
手術を受けた2年後に発作が完全に無くなっている見込み(%)

1008060
40200
Lamberink HJ, Otte WM, Blümcke I, et al. The Lancet
Neurology 2020;19:748-757.より改変

204060

罹病期間（てんかんを患っている年数）
2024/2/10

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4221

国立精神・神経医療研究センターにて3歳未満の乳幼児に実施されたてんかん外科の治療成績
2006年～2019年 75名
発作がない患者の割合

その時点で発作がない患者さんの割合（発作消失率）

手術のあと発作を一度も起こしていない患者さんの割合
1年で79%
5年で58%

1年目で82.7%

合併症• 手術による死亡はなし• 水頭症 17%
• 脳梗塞（2例）• 低ナトリウム血症（2例）• 精神症状（1例）• 感染（1例）

平均5年目
で71.0%••

必要な抗てんかん薬が減る
25％の患者で抗てんかん薬を中止（てんかんの消失）

手術後の年数
Iwasaki M, et al. Epilepsy surgery in children under 3 years of age: surgical and developmental outcomes. J Neurosurg Pediatr. 28(4):395-403, 2021.
2024/2/10

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43

てんかん外科の最近のトレンド

2024/2/10

山梨てんかん市民セミナー4422

定位的頭蓋内脳波 “SEEG”
脳の内部から直接脳波を記録する手法
てんかんの焦点を同定するための「検査」として実施される• 1950年代から、フランス・イタリアを中心に行われていた方法• 脳内に多数の深部電極（平均10～12本）を正確に留置する• 電極留置を誘導する定位手術ロボットの導入により、国際的に普及が進んでいる。
利点• 従来の方法では見えない深部から脳波が記録できる（海馬、島回、帯状回など）• 広い範囲、左右両側の脳から同時に脳波が記録できる• 患者さんの負担が少ない（痛みや合併症など）

SEEGの利用によって、外科治療の成績が向上した。

手術後の発作消失率

SEEG導入前54.6%

SEEG導入後

76.0%

ILAE class I or II

JAMA Neurol 76:672-681, 2019

脳神経外科 47(1): 5-14, 20192024/2/10

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45

SEEGの実施が増えている• 概ね2歳以上で実施可能

てんかん外科治療を受ける患者さんの約30％がSEEGを実施

硬膜下電極留置とSEEGの実施件数推移
363432302826242220181614121086420

硬膜下電極

2024/2/10

SEEG

硬膜下電極累積

SEEG累積山梨てんかん市民セミナー

4623ラジオ周波による温熱凝固治療• 脳内にプローブを刺し、先端から発したラジオ波の熱でてんかんの病巣を焼く治療• 従来の開頭手術では難しい脳深部の病変に向く
島回、海馬視床下部過誤腫
小さな皮質形成異常

74℃ x 60sec

Takayama Y, et al. Volume-Based Radiofrequency Thermocoagulation for Pediatric InsuloOpercular Epilepsy: A Feasibility Study. Oper Neurosurg (Hagerstown). 2022;23(3):241-9.
2024/2/10

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47

緩和的な外科治療

迷走神経刺激療法（VNS)
脳深部刺激療法（DBS）

2024/2/10

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48

24

てんかん外科治療の種類

外科治療

50%

てんかん焦点の切除••••

側頭葉切除術
病巣切除術
大脳半球離断術などなど

50%
脳梁離断術
迷走神経刺激療法（VNS）
脳深部刺激療法（DBS）“緩和的な外科治療”
てんかん発作の消失

てんかん発作の軽減
2024/2/10

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49

薬剤抵抗性てんかん
入院検査（てんかんセンター）
手術で取り除けるてんかんの焦点がある

いいえ

これまでの治療の継続• 抗てんかん薬

はい

緩和的な外科治療•••

てんかん焦点の切除2024/2/10

脳梁離断
迷走神経刺激療法（VNS）
脳深部刺激療法（DBS）

山梨てんかん市民セミナー

50

25

迷走神経刺激療法 (Vagus nerve stimulation, VNS)VNS植込み手術（1時間半程度）

迷走神経を脳に向かって電気刺激

外来で電気刺激を調整する
2024/2/10

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51

脳深部刺激療法（DBS）とは• Deep brain stimulation (DBS）

深部電極• 日本でも20年以上の歴史– パーキンソン病– 本態性振戦– ジストニア• 脳内に植え込んだ深部電極から電気刺激を与え脳の機能を調節する。
– 刺激する場所： 視床前核（てんかん）
刺激発生装置2024/2/10

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5226

DBSの植え込み手術

NCNPにおける手術の様子

定位手術装置
予め決めた座標に向けて電極を正確に挿入する装置

2024/2/10

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2024/2/10

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53

外来で刺激を調整• 刺激する電極• 刺激の強さ・周波数5427

どのような患者さんがDBSの対象となるのか？
• 薬物療法で十分に効果が得られない焦点性てんかん発作– 注意） 焦点切除が奏功する患者さんは除く例）
複雑部分発作、前兆、二次性全身けいれんが難治
過去にてんかん外科を行ったけど、発作が良くなっていない
側頭葉てんかん前頭葉てんかん多焦点てんかん など、いずれも焦点切除が難しい場合★DBSの適応にならない例
全般てんかん （レノックスガストー症候群、若年ミオクロニーてんかんなど）

2024/2/10

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55

長期にわたる効果は？ 170名の患者を追跡•

発作の減少率： 治療開始2年で33.1%， 5年で55.1% （中央値）•発作が半分以下になる患者さんの割合： 治療開始2年で32.3%， 5年で53.2%•合併症（副作用）– 記憶力低下 15%

発作の変化
減った

増えた

– 抑うつ気分 13%

発作が減る例が多いが、治療効果は患者さんによって幅が広い

Peltola J, et al: Neurology 100: e1852-e1865, 2023より2024/2/10

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5628

DBSの合併症、危険性は？
• 電極を指すことによる頭蓋内出血– 症状につながるもの 2.2%

平均4.6%• 感染
約4%– DBSを抜去しなくてはいけないことも• 電極の入れ直し数%• 発作の悪化、記憶力の低下、抑うつ気分、頭痛など

2024/2/10

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2024/2/10

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57“電池交換”の手術• 概ね3～5年に1回– 刺激の強さや頻度によって変わる。
• 胸部の刺激発生装置のみ交換

植込み型電気刺激発生装置5829

治療が受けられる場所• 日本てんかん学会による適正使用指針が、発表されています。

2023年7月30日• 日本てんかん学会専門医 → DBSが相応しいかどうかの判断を行う• 日本定位・機能神経外科学会の技術認定を受けた医師 → DBSの植え込み手術を行う• DBS治療を実施する医師は、てんかんのDBSについて所定の講習を受ける必要がある。

2024/2/10

山梨てんかん市民セミナー

59新しい治療について• 万能薬(one-size-fits-all medicine)はない• どのような患者さんを対象にした治療なのか（てんかんや発作のタイプ、年齢など）、効果はどれほどなのか、よく検討して試みる。
• 基本的な治療が大事– 抗てんかん薬、生活習慣• 治療の「組み合わせ」も大事

2024/2/10

山梨てんかん市民セミナー6030

ご清聴ありがとうございました。

2023年3月26日 パープルデー
山梨県てんかん支援拠点病院（山梨大学医学部附属病院）

2024/2/10

東京都てんかん支援拠点病院（国立精神・神経医療研究センター）

山梨てんかん市民セミナー

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