鶏卵アレルギー児に対する経口免疫寛容を誘導するための安全性の高い摂取法の開発-ランダム化比較試験

研究課題名

鶏卵アレルギー児に対する経口免疫寛容を誘導するための安全性の高い摂取法の開発-ランダム化比較試験

フリガナ

オオヤ

代表者名

大矢ユキヒロ幸弘

所属機関（機関名）国立成育医療研究センター（役職名）アレルギーセンター・センター長
氏

名（フリガナ）

井上永介（イノウエ共同研究者

所属機関・役職名

昭和大学
統括研究推進センターエイスケ）
教授

菊地佳代子
（キクチ カヨコ）

役割分担
統計学的評価国立成育医療研究センター
臨床研究センタープロジェクト研究の立案に係る助言
マネジメントユニット長

本 助 成金 によ る 発
該当なし
表論文，学会発表

研究結果要約
申請者らは、本研究に先立って、カルテ調査から食物経口負荷試験で症状誘発閾値を確認後、閾値に対し微量の食物の摂取を開始し少量で維持する方法（微量開始法）で、重篤な有害事象なく耐性を獲得できる可能性を見いだした。これらの知見をもとに、将来微量開始低用量維持による経口免疫療法の有効性と安全性を第三相試験で検証するために、試験治療法（微量開始法）が対照療法：最小限の除去（標準的最小除去療法）に対して安全であるか、また、有効であるかを探索するために第二相二重盲検ランダム化比較試験を実施した。
2021 年 4 月より本試験への参加者登録が開始され 20 名が参加登録した。開始から 11 か月で本試験は試験食の安全な供給体制への懸念が生じたためやむを得ず中止となったが、観察期間中に参加者には本試験と関連した重篤な有害事象の発生はなく、本試験は安全に実施することができた。
試験開始から 24 週を終了した参加者の一部においては、開始時と 24 週後に計 2 回の経口鶏卵負荷試験を実施した。これからデータ固定および生物統計家による統計解析を実施する。二重盲検ランダム化比較試験というエビデンスレベルの高い手法を用いた研究が実施できたことには大変意義があると考えられ、今後の食物アレルギー治療に参考となるデータが得られることが期待できる。

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鶏卵アレルギー児に対する経口免疫寛容を誘導するための安全性の高い摂取法の開発-ランダム化比較試験

研究目的ための標準治療法を実現することができ、研究の本研究の目的は、小児期の食物アレルギーを寛成果がガイドライン等を通じて普及できれば、鶏解に導くための、経口免疫療法における安全な食卵アレルギー患者の改善に寄与することに意義物摂取の導入、実施方法をランダム化比較試験にがある。て検討することであった。
小児期の食物アレルギー診療においては、経口研究計画及び研究手法

免疫寛容のメカニズムに基づいた観点から原因上に述べた微量開始法の安全性と有効性を検

食物を導入、開始後、計画的に摂取し耐性獲得を討するため、我々は食物経口負荷試験の結果に基誘導することが根本的治療法として期待されてづき微量から鶏卵摂取を開始する方法（微量開始

いる 1)2)。しかし、重症食物アレルギー患者に対法）を試験治療法とし、累積耐量から鶏卵摂取をする安全な食物摂取の導入、開始法は確率されて開始する方法（標準的最小除去療法）を対照治療いない。世界的に開発が進められてきた経口免疫法とする二重盲検ランダム化並行群間比較試験

療法は症状誘発閾値量を越えた量を目標量とし、を計画した（図 1）。

日常の摂取量を増量するため、増量時や体調不良時等の閾値低下時に重篤な副作用が誘発される頻度が高く、致死的症例も報告されている。現在世界的に安全な摂取法の開発が急務とされている 3,4)。
申請者らはこれまでに、食物経口負荷試験で症状誘発閾値を確認後、閾値に対し微量の食物の摂取を開始し少量で維持する方法（微量開始法）で、重篤な副作用なく耐性を獲得できる可能性をPilot 研究で見いだした。そこで、本研究におい本試験では、てさらに安全な食物摂取の導入、開始法を確立するため、二重盲検ランダム化比較試験を実施した。
この試験の目的は、試験治療法（微量開始法）の(1)登録日から 24 週前までの血液検査で卵白特異的 IgE 抗体価≧0.35kUA/L であり、計 10g 以下の鶏卵経口負荷試験で IgE 依存性即時型鶏卵ア対照療法：最小限の除去（標準的最小除去療法）

レルギーと診断された者に対する安全性、有効性を検討することした。試(2)鶏卵経口負荷試験で累積耐量（注２）の設定が験治療法の安全性、有効性が示されれば、重症鶏できた者

卵アレルギー患者を含めた鶏卵アレルギー患者(3)同意取得時において年齢が 1 歳以上～18 歳以に対する安全性の高い経口免疫寛容を誘導する下の者

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鶏卵アレルギー児に対する経口免疫寛容を誘導するための安全性の高い摂取法の開発-ランダム化比較試験(4)本試験の参加にあたり十分な説明を受けた後、主要評価項目は試験食を開始後、初回の IgE 依

十分な理解の上、代諾者の自由意思による文書同存性即時型鶏卵アレルギー反応出現までの期間

意（参加者が 16 歳以上の場合は、参加者本人かとした。

らも文書による同意を取得）が得られた者を対象

本試験は、目標参加者数を 80 症例（試験治療者とし、二重盲検化にて試験治療として試験食を群：微量開始法 40 例、対照治療群：標準的最小摂取することとした。両群とも凍結クックドエッ除去療法 40 例）とした。当初の登録期間は 2021

グパウダーを使用した蒸しパンを試験食とした。

年 10 月ごろまでを見込み、観察期間は 48 週と微量開始法（試験治療群）では、累積耐量の 1/50した。試験全体の実施期間は試験開始から約 3 年

量の鶏卵（全卵）を含む試験食を開始し、段階的を予定していた。に累積累積耐量と同量の鶏卵（全卵）を含む試験食まで増量した上で、計 48 週間摂取することと（注２） IgE 依存性即時型アレルギー症状が出した。標準的最小除去療法（対照治療群）では累現した反応用量（Reactive dose）を除く累積量積耐量と同量の鶏卵（全卵）を含む試験食を開始（Cumulative tolerated dose）を累積耐量とした。

し、計 48 週間摂取することとした（図２）。

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鶏卵アレルギー児に対する経口免疫寛容を誘導するための安全性の高い摂取法の開発-ランダム化比較試験

結果と考察

本研究で得られた結果から、よりよい鶏卵経口

2021 年 4 月より参加者の仮登録を開始した。

免疫療法の実施および普及に貢献する。参加者か44 名が順次仮登録となり、うち鶏卵経口負荷試

らは、経口免疫療法においては治療食を準備する

験で累積耐量の設定ができた 20 名が本登録となことがときに家族の負担になることがあり、安全った。

かつ有効に治療を行える経口免疫療法用の食品

しかし、試験開始後、試験食の安全かつ正確なの供給ができることが期待された。食物アレルギ供給体制に懸念が示され、申請者らは試験食製造

ーの重症度は個人差があり、その病態に合わせた者とともに製造工程や配送工程の確認作業を厳個別の量や食形態を検討する必要があると考え重にするなど対応策を検討した。参加者にこれらられる。の問題と関連した有害事象はなかったが、これ以上参加者の登録が進んだ場合、安全に試験食の供参考文献

給を継続することが困難である可能性があると

1) Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, Chiu

判断したため、参加者の安全性を最優先とし、本V. Blood pressure levels before demen-

研究は 2022 年 3 月で試験全体を中止した。

tia.Arch Neurol. 2005 Jan;62(1):112-6.

本研究の結果については、現在データ確認中で

2) Natsume O, Kabashima S, Nakazato J,

あり、これから解析および論文作成を開始するとYamamoto-Hanada K, Narita M, Kondo

ころである。最初の参加者が試験治療を開始して

M,Saito M, Kishino A, Takimoto T, Inoue
E, Tang J, Kido H, Wong GW, Matsumotoからほぼ 1 年が経過していたため、数名の参加者はほぼ所定の研究期間を終了していた。試験期間

K,SaitoH,OhyaY;

PETITStudy

中、参加者に本試験と関連した重篤な有害事象がTeam.Two-step egg introduction for pre-なく安全に実施することができていたことは、試vention of egg allergy in high-risk infants

験治療および対照治療の安全性を示しているとwith eczema (PETIT): a randomised, dou-

考えられた。

ble-blind,placebo-controlled trial. Lancet.
2017 Jan 21;389(10066):276-286.

現在、データ固定および解析が完了していない
ため最終結果を示すことができないが、二重盲検

3) Miyagi Y, Yamamoto-Hanada K, Ogita H,

ランダム化比較試験というエビデンスレベルの

Kiguchi T, Inuzuka Y, Toyokuni K, Nishi-高い研究が実施できたことには大変意義がある

mura K, Irahara M, Ishikawa F, Sato M,と考えられ、今後の食物アレルギー治療に参考とSaito-Abe M, Miyaji Y, Kabashima S, Fu-

なるデータが得られることが期待できる。

kuie T, Nomura I, Ohya Y. Avoidance ofhen’s egg based on IgE levels should be
avoided for children with hen’s egg allergy.

今後の研究活動について

Front Pediatr. 2021 Jan 15;8:583224.

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4) Arasi S, Castagnoli R, Pajno GB. Oral immu-munol. 2020 Feb;31 Suppl 24:51-53.

notherapy in pediatrics. Pediatr Allergy Im40