医薬問題研究会小冊子

生存と医療

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医薬開発

人類のよりよい生存のための医薬品のあるべき姿を求めて財団法人生存科学概究所
医薬問題研究会

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医薬問題研究会報告記録の出版にあたって

当研究所では、故武見太郎博士の日本医師会における7年に及ぶ業績である「医薬品長期総合対策委員会報告書」の内容をフォロー・アップすべ〈、故熊谷洋前理事長の指導のもとで医薬問題研究会を開きました。

この研究会は、分子生物学、毒性学、医学、保健学、薬学、臨床薬理学、経済学、産業界の方々と「医療・医薬の開発と評価」をテーマに3年間に亙り、総合科学的に検討を重ねてきましたが、この報告書はその研究成果をまとめたものであります。

この報告書作成にあたり、ご協力いただきました委員の先生方を始め、発行にご支援いただきました三共株式会社殿、武田薬品工業株式会社殿、山之内製薬株式会社殿（ｱｲｳｴｵ順に記載）に深く感謝申し上げます。

なお、最後になりましたが、研究会の運営、報告書作成に労を惜しまず手伝ってくださった生存科学研究所事務局池田彰宏さん、小林芳子さんに心から感謝の意を表したいと思います。

財団法人生存科学研究所

副理事長・理事長代行
中尾喜久

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〔1 〕人類のよりよい生存のための医薬品のあるべき姿を求めて

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はじめに一生存と医療。医薬開発一3〔2〕高齢化社会における医療・医薬の問題
2−1

集団レベルからみた老化

豊川裕之

2−2

長寿科学と21世紀に求められる医薬開発野口照久．…． 10

2−3

長寿社会の到来と総合学術センターの設立に向けて

須藤辰夫…

5

14

〔3〕未来の医療と医薬品

3−1

未来社会における医薬開発の方向性

柳田知司．.…173−2

分子免疫学的アプローチ

大沢利昭…

3−3

神経化学的アプローチ

大塚正徳．.…24

3−4−1

体質と東西医学大塚恭男．…． 27

3−4−2

体質と東西医学鈴木友和．…． 29

3−5

日本の医薬評価機構の現状と問題

代田久米雄．.…32

日本における医療・医薬の経済評価分析の現状

4−3

日本の医薬開発と流通の実態と問題点

4−4

医薬品の安全性を科学するためのシステム作り

4−5

新しい医療・医薬開発と経済評価システムのあり方〔5〕むすび

粕谷

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〔4〕産業経済の動向および医療・医薬の経済評価の現状とあり方

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一生存と医療・医薬開発一生存科学研究所理事長熊谷洋

生存科学は、社会生物学的視点を根底に据えてこれまでの学問と実践の枠組みを止揚した新しい生存の理法を創出すべ〈、故武見太郎博士によって創唱されました。武見氏は慶応大学を出て医師になって、臨床へ行ったのですが、医学は経験だけでものをいう、医学には科学がないということを痛感して、理化学研究所に勉強しに行きました。ここで物理には理論物理があるように、医学にも理論医学を確立する必要があるとし、物理学の人達と一緒に研究しました。このようなことがチャンスとなり、戦後間もなく生命科学が唱えられるようになると、自分の考えているところに近いとすぐにそれに飛びついたわけです。
しかしここでもう一つの問題が出てきました。日本医学会は年々専門分化が増え、現在は95〈､らいになっており、これをどうまとめていくかということにわれわれも苦労してきましたが、武見氏もこれを何とかして一つの方向にまとめなくてはならないと考えました。そこで武見氏は生存科学シンポジウムに相当する部会を作り、いろいろな領域の方々にお集まりいただいてその報告書を世に出しました｡これは｢ライフサイエンスの進歩」という標題のもとで8巻出されております。その結果、武見氏は人間疎外をつくり出している学問、そして医学の専門分化の現実を生存という立場でまとめたらどうか、 という事に思い至りました。生存ということをたやすく申し上げればそれは「生きざま」あるいは「生きていく方法」でありまして、こういう事が中心になければ人間は生きていけないわけです。どんなに専門の大学が増え、専門知識が進んでも、そこに人間そのものがなくなったらどうすることもできない、 という考えが武見氏に生まれてきたわけです。医師である自分の領域につきましては、人間の環境への適応のしかたを中心にして包括医療の実践を目標としてぱらぱらの医師を一つにまとめなければならないと考えました。それには医師の共同利用施設である医師会病院というものを建てて、医師の技術の研修と公開、経営の公開が是
非必要であると考えたのです。武見氏はただ考えるだけでなく、それを実行に移す実行力を持っていました。

生存科学を研究する生存科学研究所も武見氏の構想力と実行力でできたわけであります。武見氏はできるだけ生命というものについて生命科学を深く掘り下げて、そして時代に適応するようなすべての科学を
とことんまで勉強して、その上に立って生存科学というものを作り上げようと決心して生存科学研究所を作ったわけです。

このようにそれぞれの場合に、そのまとめに「生存」という観念を打ち出したというのは非常に素晴らしいアイデアだと思っております。それに対して私は全面的に賛成しているわけであります。

さて、以上で話しましたような「生存」と包括医療の考え方をもとに生存科学研究所で各分野の専門家にお集まりいただいて医薬問題を検討していただくことになりました。人口の高齢化、高度科学技術社会
化、情報化､国際化の進行のもとで医療の目標も変化し、 また疾病構造も変化してきておりますから、 これに対応する医薬品の開発と評価はきわめて重要な問題であると思っております。しかしこの場合において、人類の「生存」ということを根底において、世界で良く効く薬を開発するということが基本であろう
かと私は考えます。医薬品の研究者、そして医薬品産業の方々もそして行政の方々もこのことを忘れないで欲しいと思います。

幸いに私の研究室で一緒に勉強した粕谷君がすでに私がこれまで述べてきました内容をふまえて、学問的な面で世界的に活躍しております。私は粕谷君を全幅に信頼しておりますので、人選は全て粕谷君に任1

Iせております。私は粕谷君はきっと「生存」と「医療・医薬開発とその評価」を中心にして、ご参加の各分野の研究者の方々と一緒に混迷している医薬問題に学問的な光、従って実践的な光を与えてくれることを信じております。そして私もこの研究会には楽しみをもって毎回参加させていただきたいと考えております。

2

【1 】人類のよしﾉよい生存のための医薬品のあるべき姿を求めて
星薬科大学学長・当研究会委員長粕谷

豊

1.先ず第一に、近年の医薬品開発力は非常に高まってきているが、果たして現在開発されている医薬品が全て有用不可欠であるのかを考える必要がある。総合的な医薬品の価値の位置づけを明確にしていく方策について以下のような方法が考えられる。

①医薬品が持つ固有の有用性を科学的、定量的にはかり、各医薬品相互の優劣を比較評価していく方法②薬の持つリスクを長時間一疫学的方法などを用いて調査し−できるだけ克明に記録し解析するアプ
ローチ③薬の持つ医学的効用と経済的な費用を評価する方法(Cost‑benefitの分析）④QualityofLifeという視点からの医薬品の評価⑤産業政策的な視点から医薬品というものは将来こうあってほしいという理念の確立
2．第二に開発が待たれていながら、実現していない医薬品の研究分野の活性化に関連した問題
疾病構造の変化に対応して成人病、慢性疾患、老人性痴呆、遺伝病などが医療の対象として浮かび上

がってきているが、画期的な治療薬の現れない対応の難しい病気にどういうstrategyで向かっていっ
たらいいのか、その技術はどうあるべきか。

疾病について、従来の単純な病因論を離れ、学際的に多面的側面一発病の機構、生活習慣、社会環境からくるストレスなど−を研究する研究所の設立の必要性が痛感される。

3．第三に、Bioethicsで盛んにいわれるQualityofLifeという概念をこれからの高齢化社会の中における医薬品のあり方と結び付けて考えた場合、健やかで生きがいをもって寿命を全うするために、医薬品はどのように役立つことができるかを検討する。老化のメカニズムについても専門家の意見を伺う。
4．経済的ベースがあわないために開発が遅れている、いわゆるorphandrugの問題、およびすでに優れた医薬品は開発されているが、経済的な理由で使用できない開発途上国における薬物療法の問題
5．包括医療、地域医療のシステムの中で医薬品を効率的に使用するための問題、それとの関連での薬剤師の問題

順次、 これらのテーマについて討議を継続きせてゆきたい。
優れた医薬品の開発、その効果、安全性を含めた的確な評価が最も基本的なテーマであると考えているが、加えて国際化の中で、国内には未解決な問題がかなり残っているといえる。日本の厚生行政は、WHO、FDAなどの研究評価能力に比べて人的な意味での力が弱いのではないか。新薬の開発に関しては、厚生省は直接役に立つような研究業績を出していないと思われる。評価に関しては、国立衛生試験場などで行っているが、問題が起きた時に後追い調査をする段階である。そのため、基本的な評価システムを提供するだけの余裕・能力がまだ備わっていないと思われる。

日本でこの様な評価システムを確立することは、国際的な意味での医療、医薬品に貢献することになると考えられる。本医薬問題研究会においても日本的医学的評価の土台作りを試みたい。

その国の医薬品のレベルというのは国民の医薬品に対する正当な理解があるかどうかによって変ってくると思われる。教科書を調べてみると、高校卒業までにl〜2ページ触れている程度であり、 もっと学校教育の中で「医薬品の正しいあり方」について教える機会があればいいと思う。医薬品の生産量に比べて、正確な理解を求める行動が意外に少ないのではないかという点も常々感じている。この点についても改善3

、してゆきたいと思っている。

医薬品評価に対するアメリカと日本の違いとして、国のお金の使い方、力の入れ方が挙げられる。アメリカでは、FDAなどの専門官が直接行っている。日本では審議会、調査会などを使うのみで、国の費用でtrialをやることがあまりない。国がお金をかけるべきところも企業に負担させているために、医薬品に対する国民のイメージが不当に低くなっているところがある。学会、国の要請に基づいて、役に立つが経済的に見合わない、いわゆるorphandrugなど、税金で開発する薬があってもよいのではないか。そのような事例によって医薬品の社会的使命に対する国民の理解が進むと思われる。
日本ではリスクばかりを問題にするが、ベネフイットーリスクという考え方も必要だ。薬には本来副作用があるものなのだから、それを最小限に抑えるような「使い方の科学」 も大幅に進歩しなくてはいけない○4【2】高齢化社会における医療・医薬の問題
2−1

東邦大学医学部教授豊川裕之

集団レベルからみた老化

1．先ず始めに、悪性新生物、心疾患、脳血管疾患による年齢別死亡率の年次変化（図1， 2， 3， 4）から、医療の進歩で若年者の死亡率低下は保証されてきているが、高齢者では必ずしもその傾向通りではなく、悪性新生物による死亡率などでは益々高齢者のほうに偏っていく傾向があることが示された。この傾向は、男女ともに変わりがないが、男のほうが高年齢によるガン死亡率の上昇が大きく、男女の平均余命、平均寿命の違いに反映されている。

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2010年次心疾患では高齢者の死亡率も減少しているが、男女とも85歳以上になると亡くなる方が多くなる。脳血管疾患では見事に死亡率が減少してきている。これは食生活の改善、医薬品、治療の効果が大きいことを示すと共に、医療の進歩が全ての疾患に対して一様に起きているわけでもないことも示している。なお、天命（一人ひとりの寿命ではなく、人類の寿命という意味）が何歳あたりにあるかは判らないが、高齢になればなるほど死亡率が高まるのは自然の摂理であるから、その大勢をどのように、どの程度、配慮した
らよいかは、一応不問にしておきたい。

図3

心疾患による年齢別死亡率の年次変化

図4脳血管疾患による年齢別死亡率の年次変化
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次に肺炎を見ると、超高齢者では年次と共に増加しているが、乳児では激減している。これは新生児の管理が優れ、 とりわけ生活環境の改善と医薬品の開発があったためと言える。年齢階級別死亡率を見ると年次と共にすべての年齢階級において死亡率は減少しており、今後、死亡率は85歳以上の超高齢階級へと益々ずれ込むことが予想される（図5，
図5

6） 。

乳児の肺炎

図6

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2010年次65歳平均余命については、 日本人は他の先進諸国に比べて事情が異なり、戦後40余年間で著しく伸びている（戦前と比べて米国では不変、英国ではむしろ逆に短縮している） 。戦後の日本人の平均寿命の伸びは乳児死亡の顕著な低下（乳児死亡率は200から5まで低下した） と青年層の結核による死亡や、

全年齢階層における急性消化器系感染症死亡の減少に負うほかにも65歳以上の人の平均余命の伸びに負うところも大きいことになる。また、女性のほうが男性より平均余命の伸び率が大きく、今後益々性差は拡がる傾向を認める。また、おもな年齢の平均余命の年次推移からは、 0〜65歳までの伸び率について
は同傾向を示すことが分かる（図7， 8） 。

図7

主な年齢の平均余命の年次推移（男）図8主な年齢の平均余命の年次推移（女）

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平均寿命の伸びに対する主要死因別死亡率低下の寄与率（太字は最高値を示す）

男女・年齢
男子
平均寿命の伸び

年齢別伸び率

1歳未満
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一一一一

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４９４４
３４６７

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女子
平均寿命の伸び次

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15．2

11．0

21．9

16．5

23．7

24．1

10．6

17．1

28．1

31．4

41．3

一一一一

４９４４
３４６７

1.70歳

24.9 ％

５５０５
１３５６

年齢別伸び率

3.15歳

1歳未満
l〜 4歳

75歳以上
(出典）

年

昭和35〜40年 昭和40〜45年：厚生省人口問題研究所調べ

70西暦平均寿命の伸びに対する主要死因別死亡率の低下に対する寄与を見ると、昭和25〜35年では結核が、

昭和45〜55年では脳血管疾患の減少が目立つが、肝硬変、悪性新生物は寿命の伸びを抑えている。な
お、女性に限ってみると、昭和35年以降寿命にマイナスに作用している疾患は一つもない（表l) 。
死因としては若年層では肺炎、高齢者では悪性新生物が未だに悪影響を与えている。

2．次に、具体的に神奈川県中井町で実施した食品の因子分析調査の自験例から食品摂取と年齢の関係を追ってみる。従来、食品と健康の問題は一つの食品の摂取量に注目して因果関係ないし相関関係を統計的に分析する研究がなされてきたが、この自験例では幾つかの食品と各疾患との関連を多変量解析の手法で分析する方法をとった。これは従来の研究が「特定病因説」であるのに対して、本研究は「多重病因説」の立場をとったことになる。この研究では、特定の食品の摂取量の多少に注目するのではなく、食物消費パターンに注目することになる。そうすると、食物消費パターンと老化の関係は「若さのホルモン」と言われるDSホルモン(khydro‑epiandrosteron‑sulfate)測定値によってきれいな関係が見出された。それは副食品（おかず）を多食する人ほど、 DSホルモン値が高いことが分かった。つまり、おかずをいろい
ろ食べていることが若さを維持することに寄与しており、和風であるか洋風であるかの相異は問題にならなかった。近年の日本人の寿命の伸びはおかずを多食するようになった食物消費パターンの変化によることが示唆された（図9） 。

図9

RelationshipbetweenDietaryPattemandDHEA‑S

ｌｒＩＩ１ＩｌｌｌＩＩ１．１１１１１１１１４

小ＩのＱ勇一二の↑でＩロコの二○一﹂っ﹄１−︑上ｎ︽Ｕ−︐Ｏ貝

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▲
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▲

▲

▲

▲

▲

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150

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▲

▲

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０１
５２
０
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また、同じく多変量解析の手法によっているが、食物消費の2次元空間図で食物消費パターンを図示することによって今まで見えなかったことが明らかになった。ついでにこの手法を用いて紡績工場の女工に8

脚気が多発したとき （大正12年）の食物消費パターンや戦後日本人の食生活の変化などの説明にも有効であった。

さらに年齢別食物消費構造の変化を九州福岡県のお年寄りの調査結果からみてみると、男は若いものほど（20〜40歳）近代型でおかず多食型で、高齢者（60歳以上）は伝統型で穀類偏重型の食べ方をする。女は20〜40歳代は伝統型、近代型ともにおかずを食べる割合が多く、 50， 60歳代になると突如として食パターンが穀物偏重型になっている。これは循環器疾患の原因とみなされるパターンである(図10) 。
しかし、食生活と健康との関連は単純ではなく食生活が健康の原因となるのではなく、逆に健康状態がその人の食生活を左右することもある。また、ホルモン等の因子も考慮にいれるべきと思う。

図10

2次元空間による年代別食物消費構造の変化

U、と

食型

一

金品多食 型

設類偏重型一U
−6C

bU1て

中

男子

女子

9

2−2

長寿科学と2 1世紀に求められる医薬開発
山之内製薬（株）副社長野口照久

長寿化社会に伴って国民医療費の膨張は予測を困惑させているが、本年（平成3年度）の推計でも217,200億円でGNP比率は6.1%を占めている（表l) ｡
表l

国民医療の動向

(実績）
億円

国民医療費
(対前年度伸び率）

国民医療費の対国民所得比206，900

217，200(3.8％）(4.9％）(5.1%)(5.0％）

人

口総数

兆円

兆円

兆円

299．4

318．3

338．1

357．5

(6.3％）(6.3％）(6.2％）(5.7％）

6.3％

6.2％

6.1%

6.1％

西暦2000年患者数予測（千人）
患

病

億円

億円

億円
196，800

表2
疾

平成3年度
(推計）

187，554兆円

国民所得(対前年度伸び率）

平成2年度
(推計）

平成元年度
(実績見込み）昭和63年度

者

数

1985年

1990年

1995年

2000年

121,047

124,244

127,607131,276

患者数増加率1985年：
2000年＊

罹患率増加率

1．

高血圧

6,250

6,970

8,080

9,090

145％

134%

2．

感染症

3,500

3,600

3，700

3，800

109

100

骨・関節疾患

1，255

1，889

2,244

2，502

144

183

骨粗しよう症

687

1,239

1,479

1,627

236

218

変形性関節症

568

650

765

875

154

143

4．糖尿病

936

1．066

1,222

1,351

144

134

5．

825

961

1,122

1,627

197

162

自己免疫疾患

616

689

811

941

154

141

関節リウマチ

430

474

568

667

155

そ

の他

186

215

243

274

147

140

痴

呆

542

643

764

889

164

151

脳血管性

342

406

482

559

163

148

ｱﾙﾂﾊｲﾏｰ型

200

237

282

330

165

156

3．

虚血性心疾患

6．

7．

・

142

8．

脳梗塞

386

455

540

626

162

150

9．

癌

274

317

367

427

156

143

＊

莞::差需篝藪÷器睾昊吾篝藪 ×100
10

野村総合研究所（1987.3）資料より改正

実際昭和62年度国民医療費180,759億円のうち薬剤費は54,200億円である。この年の医薬品生産全額
は41,418億円であるところから、その薬価差12,000億円が他の医療経営に補填されているという推定もある。

高齢者に多発する疾患には循環器系疾患を筆頭として、筋・骨格系疾患、癌・新生物疾患、糖尿病、呼吸器系疾患や眼科・耳鼻科の感覚器疾患と歯科系疾患があげられる。その主要傷病別受療率の年次推移をみると結核病が急減して、高血圧性疾患が増加している。西暦2000年の患者数の予測（表2） よりう
かがうと、 1985年との対比における患者数増加率では骨粗しよう症が236%を筆頭に虚血性心疾患や脳梗
塞および脳血管性やアルツハイマー型による痴呆が増えてくる。当然医薬品開発のターゲットとしてもこれらの疾患に対し重点指向されてくる。

平成元年版の厚生白書では、 21世紀は人間の世紀と銘じて、長寿を支える研究開発の推進をとなえている。そのためには、先端的、学際的かつヒューマニティ−を重視する科学技術として「長寿科学」を提唱している。長寿科学に関する研究分野は、老化に伴う白内障、骨粗しよう症などの特異病態の解明、老化メカニズムの解明、高齢者の健康度評価法の開発、在宅保健・医療技術及び看護・リハビリテーションの開発およびⅧ」を核としたリハビリや福祉機器の開発も含む生活支援技術の研究などがあげられている。

医薬関連では、がん、循環器疾患や代謝性疾患等の成人病薬の創製、痴呆を含む向精神薬、エイズ、肝炎、成人T細胞白血病等の感染治療薬、

ドラッグデザイン、医薬品特定部位搬送システム (DDS)を含む

創薬技術および安全性評価科学の推進などがあげられている。その他21世紀の医療技術として、遺伝子治療技術の開発や、人工臓器や臓器移植に伴う代用臓器技術の開発推進もあげられている。

21世紀に向けての厚生省の展望は、長寿化社会を一層意識した国民医療行政の徹底にあるとして、次のような具体策をあげている。例えば、地域医療計画の推進、慢性期患者と急性期患者の色分け、在宅医療の充実化および診療報酬の定額払い方式の導入や健康保険の一元化による国民医療費の軽減化を意図して検討していくなどである。

国民医療の対応には長寿科学の推進は当然必要であり重要であるが、 これに伴い新しい概念にたった医療経済学の確立も要望されている。

21世紀に求められる医薬品開発

21世紀社会は当然成人病を含めた老年病に対応した医薬品の創製開発が重要である。
社会および医療環境の変化に伴って多様な疾患の治療あるいは予防のためにも安全で有効な良い医薬品が求められ、その創薬（医薬創製または創造的医薬品）研究の条件は一応厳しさが増すことは必然である。
そのためには医学および薬学の研究レベルの向上は当然ながら、その創薬研究や卯s技術を含めた製剤技術の進歩も更に急を要する。またⅧ"を充分認識した創薬の開発と的確な医薬品情報の高度化も要望されている。この他に難病疾患の治療薬としてのオーファン・ ドラッグ（稀用医薬品）の創薬研究も国民

医療システムの中で見逃してはならない問題である。

表3は循環器系治療薬の21世紀に向けて期待されているものである。特に抗高血圧薬や抗心不全薬などは全く新しい作用メカニズムにたった創薬が生まれるであろう。
痴呆症老人の増加は1990年（平成2年）の74万人に較べて21世紀の2015年（平成27年）では痴

呆の出現率から推定して185万人と増加が推定されている。表4および表5で展望されるアルツハイマ
ー型老人痴呆症治療薬として脳神経細胞変性抑制薬が重視されてくる。その他現在分子薬理学および薬学

11

分野で進展しているシグナルトランスダクシヨン調節物質の発見が創薬として開発される傾向に大きく変ってきた。

表3循環器系治療薬の展望

現在（1990年）

抗高血圧薬
Am阻害薬
Ca拮抗薬

β−遮断薬
その他

抗心不全薬
強心配糖体
カテコラミン誘導体
血管拡張薬
抗狭心症薬
有機ニトロ化合物

β−遮断薬
Ca拮抗薬

昇圧ペプチド産生抑制薬
抗心不全薬
血管新生促進薬

Ca増感薬
ナトリウム利尿ペプチド
抗狭心症薬

トロンボキサンA2合成阻害薬
トロンボキサンA2拮抗薬
有機ニトロ化合物
ラジカル消去薬
抗脳血管箪縮薬
PKC阻害薬

表4

精神分裂病治療薬
定型(D2遮断薬）
壷痘莚 塞襄定型（三環系化合物）

抗高血圧薬

抗高血圧薬
K+チヤネルオープナー
アンジオテンシン拮抗薬
抗心不全薬

コレステロール低下薬

現在(1990年）

将来（2001年）

近い将来（1995年）

フオスフオリパーゼA2阻害薬
ラジカル消去薬
棚勘血管箪縮薬
ラジカル消去薬
エンドセリン拮抗薬
リポキシゲナーゼ阻害薬
抗動脈硬化薬
血管増（補）強薬
LDL変性抑制薬
変性1m̲,拮抗薬
血管平滑筋増殖抑制薬

中枢神経系用治療薬の展望

将来(2001年）

近い将来（1995年）

神経変容性疾患治療薬
アルツハイマー病治療薬

精神分裂病治療薬
非定型

DI受容体拮抗薬
5‑HIZ受容体拮抗薬
3受容体拮抗薬

非定型（第二世代薬物）
不安神経症治療薬
不安神経症治療薬
非ベンゾジアゼピン系薬物
ベンゾジアゼピン系薬物
5‑HT1受容体作動薬
5‑HI2受容体拮抗薬等

アルツハイマー型老人痴呆症治療薬
パーキンソン氏病治療薬
代謝性疾患治療薬
ミトコンドリア脳症治療薬等
神経伝達調節薬物
シグナルトランスダクシヨン調節物質等専門家の予測では、 21世紀中葉でも癌撲滅は困難視されている難病である。その挑戦として癌遺伝子および癌抑制遺伝子の解明によって発癌の予防や制癌のメカニズムも明らかになろう。またアンチセンス
医薬品の展開による新しい制癌剤や抗転移剤の創薬も出現してくる。

高齢婦人に高率な疾患で、 21世紀には800万人から1,000万人とも予測される骨粗しよう症の治療薬は非常に重要である。現在オステオ生物学の研究が進められていて、骨粗しよう症の成因が解明されつつあり、いくつかの骨形成因子が明らかになってきた。 21世紀前葉にはかなり本症の予防と治療の効果が期待される創薬が開発されると予測している。

長寿化社会における医療の場で、医薬品が国民の生命を救い、かつ健康を維持するために必要かつ欠く
ことのできない貴重な社会福祉的文化財であることの価値観の普及啓蒙を強調したい。

12

表5

アルツハイマー型老人痴呆症治療薬の展望

現在（1990年）
周辺症状改善薬(情緒障害、意欲低下、 問題行動等）
脳代謝賦活薬
脳循環改善薬、抗精神病薬、抗うつ薬

近い将来(1995年）

中核症状改善薬

将来(2001年）
抗痴呆薬

脳神経細胞変性抑制薬(知的機能障害）
グルタメート神経系抑制薬
アセチルコリン神経賦活薬
向知能薬

抗不安薬等

13

NGF及び関連物質
アミロイド形成阻害薬
フリーラジカル産熊抑制薬

2−3

長寿社会の到来と総合学術センターの設立に向けて
三共（株）

専務取締役須藤辰夫

長寿化社会到来と常々論議されているが、わが国の65歳以上の人口は平成2年(1990)で、総人口12,362万人中1,488万人(12.0%)占めている。これは単純にいえば、 7人に1人が65歳以上となる。
然し人口の推移からみると、 この比率は年々うなぎ昇りのごとく上昇し、平成12年(2000) 2,134万人(16.3%) 、平成22年(2010) 2,710万人(20.0%) 、平成32年(2020) 3,188万人(23.

6％） と推計されている （厚生省人口問題研究所の発表） 。すなわち今から20年先は5人に1人が65歳以上ということになる。
この現象は決定的なことであり、潮が満つる如くひたひたと迫ってくることは間違いない。

そうなると当然社会、経済、医療と多々問題を国家から個人に至るまで抱えてくることになる。特に医療問題は老人に直結する最課題ともいえる。
65歳以上が20年後5人に1人存在するとしても、その群層が各自それなりの爽やかな健康を保ち、経済的にも他に迷惑をかけず、 しかも社会の一員としての充実感をもって余生を全うする、これが理想であろう。しかし現実は難しい。いや、程遠いかもしれない。ここで老化ということを医学的に考察してみると、(1)遺伝的素因の影響を強く受ける（内因性）（2）誰にでも例外なくおきる（普遍性）（3）身体機能に有害である（傷害性）（4）一度起きると元に戻らない（不可逆性）

以上の如く、東大老年病学福地義之助先生は定義されている。この老化の定義の（2） と （4）はやむを得ずと受諾するも、（1） と （3） 、すなわち内因性と傷害性が各人に個々にのしかかってきて、老後の運命を左右してしまう。

俗にいう 「縁側で猫を抱いて日なたぼっこ」「楽しい老後、明るい老化」等々を夢に画いても、不幸な過程を強いられる老人がいかに多いか、種々な不幸なケースの中から、痴呆性老人と寝たきり老人数の現状および将来推計を取り上げてみたい。

痴呆性老人

在宅
病院
老人ホーム

1985年

2000年
（推計）

2025年
（推計）

60万
12万
1万

100万

140万

I

I

アルツハイマー型痴呆は初老期痴呆の代表といわれているが、治療薬は現状になく、内外製薬会社ならびに関係研究機関は鋭意研究している。治療薬出現の展望として、近い将来アセチルコリン系神経賦活剤
あるいはモノアミン系神経賦活剤などの対症療法的薬剤が顔を出すのではなかろうか。また神経再生促進剤なども研究成果が挙がってくるかもしれない。続いて神経変性の進行を抑制する薬剤も成功するのではなかろうか。いずれにしても、早々の原因療法剤の出現を期待するものである。

14

痴呆の種類と頻度
第1群

アルツハイマー型痴呆

33.7％

第2群

脳血管性痴呆

36.3％

第3群

混合型痴呆

19.5%

第4群

他の原因による痴呆

10.5％（全症例380例より）〔群馬大学医学部神経内科教授平井俊策先生著「脳血管障害後遺症」による〕

つぎに寝たきり老人数を考えてみよう。

1985年

2000年

2025年

（推計）

（推計）

100万

140万

60万

寝たきり老人数1985年の65歳以上人口は1,247万人であるので、約5%が寝たきり老人となっている。 5%が多いの
か少ないのか判断する資料は持っていないが、ただ施設内老人の国際比較表はつぎのようになっている。

ベッドで体を起こせる
23.8％

40.9%

28．4％

19.3%

スエーデン全施設内老人

61.8％

％％
２●５
●
４６

日本の施設内老人

常に寝たままアメリカ老人ホーム内老人40.8%（老人の専門医療を考える会）
特別養護老人ホーム（東京都）

以上から考察すると日本の寝たきり老人は他国に比べて多いのではないだろうか。60万人といえば、約60万世帯が寝たきり老人を抱えて様々に苦悩しているという真に悲惨な状態である。これが30年後140万ともなるとは、 まさに社会問題である。

寝たきり老人の原因疾患を探索してみると、脳卒中が厚生行政基礎調査（昭和59年）で34.1%、東京都調査（昭和60年) 30. 1%、新潟県調査（昭和58年) 57.8%と、

1 / 3から

2／3が脳卒中が大きな要因となっている。脳卒中は、脳出血、脳血栓、脳塞栓、クモ膜下出血が原因となっているが、ひいては高血圧性脳症に絡んでくる。

寝たきり老人にはなりたくないと万民一同切望するところであるが、 このような老人を造らないあるい
は少なくする長期的な指導、施策もさらに推進する必要があるのではなかろうか。
また、これに関わる医薬品の奇抜なものの開発を期待したい。

次に高齢化対策についての政府の取り組みならびに主な活動団体についてみると、政府は、昭和61年
6月閣議決定による「長寿社会対策大綱」から昭和63年10月の厚生省、労働省より国会提出されたい15

わゆる「福祉ビジョン」 、 さらに平成元年12月厚生・大蔵・自治三大臣合意による「高齢者福祉ゴール
ドプラン」と順次施策は整備拡大されつつある。すなわち高齢者の保健、医療、福祉、所得保障、雇用、研究開発、ホームヘルパー10万人確保と理想的な命題を揚げて前進し始めている。
その他、代表的な活動団体を挙げてみると、（財）長寿社会開発センター（主要母体厚生省）（社）シルバーサービス振興会（民間企業183社）（財）ぼけ予防協会（毎日新聞、 日薬連）（財）東京都老人総合研究所（東京都）

老人の専門医療を考える会（私立病院協会）

等々がある。この他にも官民合わせて様々な団体がみられる。
これらの活動方向を探ってみると、

高齢者の社会活動についての国民啓発
シルバーサービス、ボランティア活動の振興
在宅ケアの推進

スポーツ活動振興
医療向上活動などが取り上げられている。
海外の老人学研究所で著名なものに、

オランダ実験老人学研究所(InstitutefOrExperimentalGerontology)

アメリカ長寿学研究センター(NationallnstituteOnagingGerontologyResearchCenter)がある。
オランダ実験老人学研究所では、スタッフ50名位、老齢病理学、免疫細胞および器官生理学を中心に基礎と応用面の研究に取り組んでいる。
アメリカ長寿学研究センターは、米国厚生保健局保健研究所に所属し、スタッフ140名位、臨床薬理、

分子老化、挙動、心理学、神経科学、細胞分子生物学等を研究課題としている。

以上多々述べてきたが、わが国の高齢者対策の諸活動はまだ緒についた状況ではなかろうか。急速な高齢化のため、試行錯誤、てんでんばらばらといえるかもしれない。官民一体となって、施策の大きい流れが必要かもしれない。思いきった研究センターか、総合学術センターを創設して、研究、情報、広報活動を展開する必要があるのではなかろうか。これによって先に述べたぼけ老人、寝たきり老人を減少させることが出来れば、それだけでも優るものはない。多額の資金が必要であろうが、社会福祉を標傍している

各種団体とか財団に呼びかけては如何か。
敗戦後の日本を復興し、今日の経済大国にまで発展させたのは、現在高齢者といわれる人々の辛惨な努

力、活動の賜ではなかろうか。その方々への尊敬、感謝する心は失いたくないし、高齢者が心身共に充実できる環境を大きく育成していくことを願うものである。

16

【3】未来の医療と医薬品
3−1

未来社会における医薬開発の方向性（財)実験動物中央研究所付属前臨床医学研究部部長柳田知司
1．最近の医薬の開発動向

最近の10年間の主な開発動向としては以下の点が挙げられよう。
l.受容体（レセプター）結合特性による新薬の探索
2．新薬としての内因性物質の探索

3． イオンチャンネルを介する作用機序からの新薬の探索
4．バイオテクノロジーによるヒト型内因性物質の生産
5．遺伝子工学による特殊被験生体の作出
6．選択性と生物活性の高い物質の誕生7．適応症の拡大または転換

8．剤形とデリバリーシステムの開発
9．用法の進歩
10.その他

このうち、受容体結合性から開発された例としては、抗ヒスタミン剤のHz遮断薬、セロトニン拮抗薬の5‑HT3遮断薬、 ドパミン拮抗薬のD2遮断薬などがある。内因性物質からの開発の例ではカテコラミン、
プロスタグランディン、エンドルフィンなどを挙げることができよう。イオンチャンネルに対する作用態度から新しい薬物を探す試みは近年とみに注目されており、ナトリウムやカルシウムイオンチャンネルなどを介する薬物作用機序の解明が急ピッチで進められている。バイオテクノロジーによるヒト型内因性物質の生産は最近10年の間に急速に定着した医薬の開発、生産の技術であり、すでにインスリンをはじめ
インターフェロンやインターロイキンなどが生み出されている。しかし、新しい物質の臨床適用は必ずしも当初期待された程はかばかしくはないとの声もあり、 これらの薬物の有用な臨床適用は今後の課題として残されている。バイオテクノロジーは物質の側のみではなく開発研究にもちいられる生体素材たる実験

動物の開発にも応用されており、遺伝子の組み替えにより種々のヒト疾患モデル動物が作出されるようになりつつある。ポリオビールス感染マウスをはじめ、このような動物の出現は、医薬の新しい開発技術として関係者の強い関心が寄せられている。
最近の薬物療法における一つの進歩は、作用機序の他薬との類似性を基にすでに市販されている薬物の新しい臨床適応を開発することであり、このような発想はクロールプロマジンや一部の降圧剤以来のもの
ではあるが、 とくに最近は精神科領域の薬物についてこの種の研究が臨床試験を中心にして活発に進められている。この例としてたとえば、抗パーキンソン氏病薬を抗痴呆薬に適用する試みや抗うつ薬を不安や恐慌発作に適用する試みなどが挙げられる。
既存の薬物をより効果的かつ安全に使用するための剤形の研究も近年の医薬開発動向の一つであり、多くの新しい剤形が実用化されている。その代表的な例として抗炎症薬のリポ剤化を挙げることができるが、その他にも徐放剤化は従来からの技術ではあるが近年ますます普及しつつあり、 また、注射剤や内服が困難な薬物の坐剤化なども次第に一般化されつつある。薬物を少量で効果的に使用するための局所適用補助具などデリバリーシステムの開発は、新しい剤形の開発と同一の発想に基づくものである。

17

剤形と同様に薬物そのものではないが薬物の効用を増進させる技術としての用法の進歩が挙げられよう。
近年、臨床薬理学の進歩に伴い薬物血中濃度モニタリング(TDM)が普及しつつある。これにより従来よく効くが使いにくい薬物が容易に使用できるようになり、 また、薬物の開発もこの技術を前提として考えることが可能となった。

Ⅱ、未来社会における医薬の位置づけへのアプローチ

未来社会において医薬が占める位置を推測するには、社会の中で医薬が今後どのように変遷して行くかを予測する必要があり、それには医薬の開発動向に影響を及ぼす要因が今後どのように修飾されて行くかを考えてみる必要があるであろう。ここでの最も大きな問題は、これらの要因としてどんな事象を取り上げるかということと、果してこれらの要因が今後とも従来の進歩の延長線上にあるか、それとも将来質的な転換が加わるかによって予測の結果が異なってくることである。したがって、今後の医薬の開発動向を予測することはきわめて困難ではあるが、現在萌芽しつつある分子生物学や遺伝子工学の技術の導入を考盧すると、従来とは異なるなんらかの質的な転換が起こるものと推測してよいであろう。
医薬の開発動向を左右する要因は科学的な要因と社会的な要因に分けられ、さらに社会的要因は、医薬に対する社会の需要と社会の態度の二つに分けられる。よって、以下に科学的要因および二つの社会的要因について考えてみたい。

Ⅲ、医薬の開発動向に影響を及ぼす科学的要因

医薬の開発は医学およびそれを支える総合科学技術の進歩に負うところが大きい。今後の医薬の開発動向には以下のような医学及び科学技術の進歩が大きな影響を及ぼすものと考えられる。
l.疾患の本態の解明
未来社会における医学の進歩の一つとして期待されるのは、まだその本態は明らかにされていな
い、いわゆる難病や精神障害あるいは細胞免疫現象などの疾患の解明である。現在、分子生物学や遺伝子工学技術の応用により活発な研究が進められているので、本態が明らかにされれば、 こ
れらの疾患の治療薬の開発も急速に進展されると考えられる。
2°CTや随rなどの画像解析技術の応用

脳その他の臓器の中で各種の内因性および外因性の化学物質の動態が画像解析技術の応用によって把握され、病態の生化学的本態が明らかにされれば医薬開発の方向付けが明確になる。
3．生化学的神経生理学的マイクロ技術の応用
マイクロ技術の応用により生体内微量化学物質の動態が把握されることにより2と同様の進展が期待できる。

4．遺伝子工学応用技術の進歩
薬物の生産やヒト疾患モデル動物の作出の他に遺伝性疾患の予防や治療が遺伝子工学の応用により可能になり、このことが直接治療薬の開発に影響すると共にこれらの技術を疾患の治療に適用する際の補助的薬剤の開発も活発になると思われる。

Ⅳ、今後需要が高まると考えられる薬物

医薬の開発動向を左右する第二の要因は、医薬に対する社会の需要性である。今後需要が増す薬物には循環器系薬物や抗菌剤等の他にどのようなものがあるだろうか。各種の疾患に用いられる基本的薬物はま18

すます需要が増すであろうが、今後とくに需要が急増すると考えられる薬物として以下のものが考えられる。

l.精神神経疾患治療薬
未来社会において精神神経疾患はますます増加するものと考えられる。米国政府はこの十年を｢脳の時代」というスローガンをかかげて、各種の精神神経疾患の発現機序、治療、および予防に、
また、薬物乱用の対策に莫大な国家予算を投入している。わが国においても老齢化社会を迎えて
篭病や痴呆などの精神疾患は急増すると考えられ、それに伴ってこれらの疾患の治療薬の需要も著明に増大するであろう。
2．免疫抑制薬

自己免疫性疾患を含む各種の免疫性疾患の治療薬としての需要の他に、臓器移植の普及に伴い拒絶反応の抑制などの目的で治療の脇役としての需要が増すと考えられる。
3．抗腫瘍薬

老齢社会においては循環器疾患および精神神経疾患と並んで悪性腫瘍が増えると推測され、今後、副作用の少ない科学療法剤、免疫療法剤などの抗腫瘍薬の需要は現在よりも一層拍車がかけられるものと考えられる。
4．抗ビールス薬

よく効く抗ビールス薬は現在のところ需要を満たせる状況にないが、その開発を目指して鋭意研究が進められているので、近い将来、有用性の高い化学療法剤や純化抗原など、 とくにAIDS治療薬が開発され需要は一挙に増大すると考えられる。
5．免疫賦活薬・組織賦活薬
現在、種々の疾患において免疫機能や組織機能の低下が重視され、 これらを賦活する薬物が注目されている。最近の研究によればある種の漢方薬でこのような機能が注目されているが、例えば糖尿病予防ワクチン、若返り薬、毛生え薬の開発などが考えられ、 これらの薬物の需要が増すで
あろう。

6．診断薬

難病の診断や癌の診断などに用いられる診断薬の需要のほかに、画像解析などによる診断のために用いられる薬物でx線の場合の造影剤に相当する診断薬の需要が増すものと考えられる。
7．その他

以上のほか、 とくに広い需要が推測される特別な薬物として抗リュウマチ薬、抗腎炎薬、抗動脈硬化薬、非依存性強力鎮痛薬などが考えられる。

V.社会の態度

医薬の開発動向を左右する第三の要因は、医薬に対する社会の態度である。では、その態度は現在と比較して未来社会においてはどのように変容するであろうか。これは全くの予想に過ぎないが、変容するであろうと考えられる態度として少なくとも次の三点を挙げることができよう。
l.特効薬への期待増大

すでに需要のところで述べたような薬物を含め、医薬の開発が進み、適応症が特定の病態に限局され明確化されるに至り、各種疾患の特効薬に対する社会の期待は増大するであろう。

2．Ⅷゴを増進させるための医薬という見方の普及

19

近年の医療にはQualityofLife(Ⅷ望）の観点が重視されるに至り、 このことがすでに医薬の供給体制に影響を与えつつある。その好例が、末期癌患者の自宅療養のための麻薬製剤であろう。このように⑩→の増進という見地から医薬の適用方法や使用上の規制に対する見方は変っていくものと考えられる。 また、避妊薬、やせ薬などの従来治療薬のカテゴリーに入らなかった部類の薬物に対しても社会および医学界の見方が変っていくものと考えられる。ファクシミリやテレビ電話による医師、薬局、患者間の情報伝達の簡便化と促進は、 このような変化にますます拍車をかけるであろう。
3．疾病予防薬の普及
最近は健康食品ブームで医薬まがいの食品が急増しつつあるが、将来はこのようなものにもう少し科学性を持たせて食品ではなく健康増進のための医薬品として普及していくものと考えられる。

Ⅵ．未来社会における医薬以上のような変動要因を踏まえて未来社会における医薬を考えると、次のような変容が予測できよう。

1．治療薬から予防薬へ医療の原則に沿って早期治療から予防への方向が強まり、それに従って医薬のあり方も治療薬から予防薬へと移行していくであろう。

2．生命延長重視から社会復帰重視への医学に基づく変化
未来社会における医療は、従来、疾患の本態が不明なため、あるいは医療技術が及ばないために対症療法しかとれなかった疾患に対し本態的治療がとれるようになると期待される｡またⅧ,の観点からも医療の目標が生命延長から社会復帰へと変っていくであろう。それに伴い、医薬の有用性
も臨床治療における評価基準の見直しという形で見方が変っていくものと考えられる。このような問題の対象となるであろう薬物の例として現在の抗悪性腫瘍薬を挙げることができよう。

3．Ⅷ増進に基づく社会的薬物の登場と普及
l)人生賦活薬

未来社会においては、 とくに病人や老齢者に生きがいを与えるために、依存性薬物など現在使用が規制されている薬物を、いわゆるリクリエーショナルドラッグとして使用することが社会的に許容されていくものと予測される。

2）依存性薬物の毒性拮抗薬
上記に関連して、麻薬や覚せい剤などの精神毒性の研究が進み、これらの薬物が比較的安全に使用できるための毒性拮抗作用を有する解毒薬が開発されていくものと考えられる。これらの薬物はもちろん覚せい剤、精神病などの治療にも特効薬として用いられる。
3）成人病予防薬
老齢社会を迎えて各種の成人病の予防薬の開発が促進され普及する。たとえば高血圧、悪性腫
瘍などの予防薬。
4）精神障害予防薬

上記同様に痴呆、抑うつ症などの予防薬の開発が促進されて普及する。

4．Ⅷ"の観点からの適用拡大
すでにVの2で述べたとおり、従来は医薬としての適用が認められていなかった避妊薬ややせ薬などの使用が社会的に容認されるようになるであろう。また、現在その適用が限定されている強20

力鎮痛薬も必要に応じ、 より開放的に使用されていくものと推測される。
5．

医薬の大衆化と社会保険適用範囲の縮小

以上、未来社会において医薬はどう変わるであろうかを考察してきた。全体の傾向としては疾病の治療や予防にあるいはその補助的手段として、医薬は大衆化しその需要はますます増大すると予測される。しかし、 このような予測には費用の負担という意味で、ある重要な前提条件が置かれている。それは、 これらの費用を未来社会の社会保険で全て賄うことは困難であり、その一部を使用者が自己負担する、 という前提である。このことは現在の医療費の急増と社会保険費個人負担の限界を考えると、 どうしても避けて通れない道であろう。それどころか、すでに述べてきたような医薬の大衆化に伴いこれらの薬物の保険適用はますます厳しくなり、全体として保険が適用される医薬の範囲は普及の方向とは逆に縮小されるものと予測される。

21

3−2

分子免疫学的アプローチ(株）ヤクルト本社専務取締役大沢利昭

これまで免疫、細胞生物学およびCarbohydratebiochemistry(糖生化学）の研究に従事してきたが、本日は免疫の概念をかえる一つの要因である接着分子(Adhesionmolecule)について紹介したい。
人間の体は6×10]2個程の細胞で構成されているが、各種生命現象は細胞間の相互作用から生まれてくる。その最も典型的なものが免疫現象と言える。
1960年代の終りから1980年代にかけて、細胞間相互作用により免疫応答が成り立つ仕組みが詳細に明らかにされてきた。

1970〜80年代の免疫における細胞間相互作用の主役は細胞間相互作用を

mediaにするリンフオカイン、モノカインといったサイトカインが考えられてきた。そのため、

1970

年の中頃からサイトカインを薬にしようとする動きが活発になり、遺伝子工学の発達とあいまって、種々のサイトカインが大量生産されて、医学応用が図られようとしていた。ところが体の中の微小な場所で微量に産生され、微量で効果を発揮している物質であり、その上各々のサイトカインはすこぶる多機能なのでこれを大量にi.v.すると奇妙なことが起きてしまう。そこで、サイトカインを役立たせるにはそれぞれに巧妙なdrugdeliverysystemを考えて、 targetcellに効果的に運ぶ必要があることが分かった。
実際、体の中ではそのようなことが行われており、サイトカイン産生細胞と標的細胞の間の細胞接着が認められる。従って、サイトカインが体の中で働いていくためには生体内である種の特異的な細胞接着が必要条件であるといえる。こうして、体の中における細胞間の相互作用に働く接着分子に興味がもたれてきた。

一方、免疫の最大の特徴は、特異的反応であり、かつ記憶がある点であった。

ところが、最近の癌研究から、制癌に働<killer細胞はspecificなcytotoxicT‑cellよりももっと広い範囲に癌細胞の特徴を捉える非特異的なkiller細胞が大きな働きをしていることが分かった。

1970年代にリンパ球のホーミング現象が解明され、免疫における接着現象の非常に大切な一つのモデルであることが分かった。すなわち、ゲスナーとギンスバーグはリンパ球を一旦体外にとりだし、 また体内に戻すと必ず古巣であるリンパ系の組織に集まることを発見した。

1989年にWeismannが初めてこのリンパ球上の接着物質の一次構造を決定した。皿C‑CAM‑lのLはカルシウムを要求するC‑型レクチン（糖結合性蛋白）の1種であることを表わし、Eは配F(上皮細胞増殖因子） とホモロジーの高い配列、Cは補体制御蛋白とホモロジーの高い配列を表わしている。その後、同じような接着物質がいくつか見つかっている。血管内皮細胞の上にあるHAM‑1，血小板の上にある接着物
質GMP‑140もレクチンドメイン、剛？

ドメイン、補体制御蛋白ドメインをもっている。このような配列構造の接着物質のことを皿C‑CAMファミリーあるいはセレクチンファミリーという。このようにリンパ球のホーミングreceptorは、 1種のレクチンであることが判明して、糖の関与が明らかとなった。
最近までの研究から、 リンパ球のホーミング現象にあたってしセレクチン(IEC‑CAM‑1)が認識しているリンパ組織血管内皮細胞上の分子はシアル酸、Fucose、硫酸基がついた0−グルコシド結合をもつムチン型の糖鎖であることも分かった。

このように、ゲスナー、ギンスバーグらがはじめに研究したリンパ球のホーミング現象が、かなり解明され、そこで働いているのがレクチン様の分子であり、認識される側にはFucose、シアル酸があり、硫酸基がついた0−グルコシド結合をもつ、おそらくクラスター状となったムチン型の糖鎖であることが明らかにされた。

この接着分子には、全く同じ分子が相互作用によって接着するホモフイリックな接着と、異なる分子に22

よるヘテロフイリック接着とがある。現在免疫学の領域では、ホモフイリックな接着は知られていない。

主な接着分子ファミリーには1gスーパーファミリー、インテグリンファミリー、セレクチン(LEC‑CAM)
ファミリー等がある。

そのうち、インテグリンファミリーのβ1亜群に属するVLA‑3のα鎖は、 ヒトの細胞が癌化すると出現するβ−ガラクトプロテインであることが最近明らかになった。従って、癌化となにか関係があると思われる。

同じファミリーであるⅥA4は免疫学的に炎症に関連した大変おもしろい分子である。接着標的は、
VCAM‑1、剛(fibronectine)などであるが、VCAM‑1は血管内皮細胞にインターロイキン‑l、 tumor

necrosisfactorなど炎症性リンホカインを作用させると出現してくる抗原である。VLAF4は1gスーパーフ
ァミリーのVCAM‑1とよく相互作用する。炎症局所が見つかると一番先に攻撃を仕掛けるのが好中球で、次ぎにマクロフアージ、 リンパ球が浸潤してくる。その浸潤の過程において、VLA‑4とVCAM‑1の相互作用が大切であるらしい。要するに炎症性リンフオカインがでてくると炎症局所の血管上皮細胞の上にVCAM‑1が表現され、それにリンパ球や好中球のⅥA‑4が相互作用し接着する。

実際、ⅥA‑4がもつβ1鎖の欠落しているヒトが存在するが、そのようなヒトでは、炎症局所に好中球が認められない。

VLA‑5はFNを認識するが、剛のなかのアルギニン、グリシン、アスパラギン酸というアミノ酸配列を認識するらしいことが分かった。このトリベプチドを与えると、癌の転移が抑制されるというデータが最近報告されている。例えば、肺に癌が転移する場合、肺の内皮細胞の上でのアルギニン、グ'ノシン、アス
パラギン酸というアミノ酸配列を癌細胞上の接着分子が認識接着し、血管内皮細胞から中へ入っていくというプロセスがあるのではないかと言われている。

ある種の接着分子はいろいろな意味で癌の転移に関係があるので、癌の転移に対する方策を研究する上でこの種の接着分子が注目されてきている。

インテグリンファミリーβ2亜群に属する班A‑lはおそらくいろいろな細胞の表面にある分子の中で最も多機能な分子の一つであると考えられている。邸APl はIgスーパーファミリーに属する ICAM‑1、ICAM‑2と相互作用することが分かっているが、 リンパ球上に表現されているLFA‑1

は、そのままではICAM‑lと相互作用を起こさずリンパ球が抗原で活性化されて初めて相互作用を示す。
これは接着物質の一つの特徴であり、活性化されないと働かないものがある。ある局所で、あるタイミ
ングが合わないと相互作用が起こらないのである。従って

ICAM‑1、Anti‑LFA‑1を使うことによってAdjuvant関節炎を防ごうという試みが今行われている。
このように接着分子は細胞を接着するだけでなく細胞内に情報を伝達する上でも必須のものであることが分かる。

今後は接着分子を中心に免疫の抑制あるいは調節を考える研究が増え、 また炎症、癌転移の抑制といった治療応用も有望であろうと思われる。

23

3−3神経化学的アプローチ

東京医科歯科大学医学部教授大塚正徳

神経伝達物質は精神神経疾患およびその治療薬と非常に関係が深い。しかし、神経伝達物質の研究から治療薬が発見された例は必ずしも多くない。それでも薬物開発のストラテジーとして、神経伝達物質ある
いはもっと広い意味で内因性活性物質を先ず見つけ、それを手がかりに薬物を開発しようとする考え方は古くからの伝統である。最近の例では、抗ヒスタミン剤の中から冑潰瘍の薬が発見されている。内因性活性物質から出発して治療薬の開発という考えは理に適ったものであり、今後もますます薬物開発へのApproachの主流となるであろう。

神経伝達物質は、昔はacetylcholine (ACh) とnoradrenaline(NA)のようにプラスとマイナスの2つがあれば、用が足りると考えられていたが、最近では50以上の多様な物質によって情報伝達が行われていると考えられている。その中にはACh、 adrenaline (M) 、Nﾍ、

glycine， glutamicacid

serotoninといったアミン系、GABA、といったアミノ酸系、我々の研究している substancePを含めたtachykinins,enkephalinsなどのペプチド系、 さらにATPなどがある。特にペプチド系伝達物質はたくさんの種類がある。

つぎにそれぞれの伝達物質（広くは内因性活性物質） と薬物あるいは疾患がどのように関係しているか
例を挙げて考えてみる。ただし、中枢性の作用に限って述べる。

カテコールアミン(M、NA、 dopamine)およびセロトニン：

Reserpineは1950年代に単離され、高血圧治療薬あるいはtranquilizerとして盛んに使用された。しかし、1955年頃には、本剤がうつ病やパーキンソン症状を起こすことが分かった。同時期（1955〜58年）に

N旧の研究グループがReserpineは脳内のアミンを枯渇させる作用をもつことを突き止めた。このことからうつ病あるいはパーキンソン病とアミンが深い関係をもつということが明らかになった。
さらに、MAOinhibitors (monoamineoxidaseinhibitors)に関する知見もアミンと感情とが関係していることを示している。すなわち抗結核薬のiproniazidを結核患者に投与すると気分の高揚が起こることが1951年に分かり、 さらにその翌年にiproniazidがmonoamineoxidaseinhibitorであることも分かった。つまりモノアミンの分解を抑制すると気分の高揚を生じることが明らかになったわけである。

このような考え方に沿って開発されたわけではないが、 うつ病に使用されているimipramineの作用は現在では、カテコールアミンのuptakeを阻害し、その働きを強めることによることが分かっている。
パーキンソン病治療薬に関しては、 1957〜59年頃にスウェーデンのCarlssonが①Reserpineによって脳内のdopanneが枯渇する、②L‑dopaを投与するとReserpineに拮抗することを発見した。つまり、脳内のdopamineの枯渇によりパーキンソン病が発病し、L‑dopaを投与することにより脳内のdopamineを増加させ、症状が消失するという、現在のパーキンソン病治療薬に関する考え方がほぼ確立されたといえる。

1960年にはパーキンソン病では大脳基底核のdopamineが激減していることが具体的に示され、翌年には

L‑dopaを投与すると脳内のdopamineが増加し、パーキンソン病が劇的に改善されることがBirkmeyerによって示された。Birkmeyerは臨床家で、患者にL‑dopaを投与するとパーキンソン病の症状が劇的に改善することを映画に撮り、スイスの製薬会社に見せてまわった。しかし製薬会社は、L‑dopaがdopa‑
decarboxylaSeによってdopamineになるのだから、そのinhibitorを患者に併用させ、作用がみられなくな
るまでは信じられないといってBirkmeyerのデータをすぐ鶴には信用しなかった。そこでBirkmeyerの行なった実験の結果は併用によってむしろL‑dopaの作用が増強されるというものであったため、一層の不信を招いたといわれる。このことは現在の薬理学では、 dopa‑decarboxylaseinhibitorは中枢に入っていかな24

いので、末梢でL‑dopaが消費されず、血中のL‑dopaが上昇し、中枢に入ってL‑dopaはdopamineになる

ので、中枢のdopamine濃度はさらに高くなるためと説明できる。この時以来、パーキンソン病患者にL
dopaとdopa‑decarboxylaseinhibitorを併用する治療が行われている。

抗精神薬（分裂病治療薬） として知られるchlorpromazineは1950年に抗ヒスタミン薬系の化合物として合成された。この薬剤は、全身麻酔薬の作用を強める作用があることをフランスのLaboritという外科医が発見し「人工冬眠」として脚光を浴びた。以来、多くの研究者がその薬理作用を調べ始め、 1952年に精神分裂病に効果があることが発見された。精神分裂病に対する薬物療法はこれが最初であった。
1958年にはベルギーのJanssenという研究者がモルヒネ系の薬物のなかから鎮痛薬を探しているときに偶

然haloperidolを見つけ、これが分裂病に劇的に効くことを発見した。その後1963年にchlorpromazineも
haloperidol も共にdopa皿nereceptorを遮断することによって抗dopamine作用を示すことが分かった。現
在は精神分裂病の病因としてdopannetheoryが中心的学説になっている。Dopaminereceptorantagonist
作用と精神分裂病の治療作用とが平行することはすでに示されている。

アンフェタミン、コカイン、モルヒネはいずれも慢性中毒（嗜癖）をおこすが、面白いことにその作用点が共通している。Dopanneneuronは脳幹の腹側被蓋野(VTA)および黒質からnucleusaccumbens、大脳皮質、大脳基底核などに投射しているが、 これらの薬剤は作用の仕方は異なるが、いずれもVTAに細胞体があるdopamineneuronの機能を増強すると考えられる。すなわちアンフェタミンはneumnの先端から
dopamineの放出を引き起こすことによって、コカインはmonoamineのuptakeを抑制することにより、モルヒネはVmﾍにおけるdopanneneuronを興奮させることによってdopamineの作用を強める。このVTAにおけるdopamineneuronの活動の増強が慢性中毒(addiction) と関係があると考えられる。
GABA:

メジャーな伝達物質である点が特徴で、中枢神経系シナプスの30〜40％はGABA作動性である。このような伝達物質を薬剤で動かすことは生命に危険なのではないかと思っていたが、実際にはそうではなく、

benzodiazepineはGABAの作用を強め、快適な眠りを引き起こすし、 pentobarbitalなどバルビツール酸系の薬剤も作用機序は異なるがGABAの作用を強めて催眠を起こす。さらに、最近の文献によるとアルコ
ールも揮発性麻酔薬もGABAの作用を強めることによって効果を示すと報告されている。
ペプチド：

Peptideneurotransmittersと呼ばれる一群の伝達物質が想定されているが、そのなかで、 substancePは代表的な物質であり、伝達物質としての役割が比較的よく確立している。

Enkephalins もpeptideneurotransmittersの仲間で伝達物質の役割がよく研究されている物質である。これらは、GABAとは対照的にメジャーな伝達物質ではなく、それぞれの役割は比較的小さく限られている。
しかし、ペプチドは数が多いため総和としては大きな役割を担っているともいえる。

EnkephalinSはopioidpeptides(モルヒネ様の作用をもつベプチド） と呼ばれる一群のペプチドに属す

るが、 opioidpeptidesとしては、 β‑endorphin、ロイシンenkephalin、メチオニンenkephalin、dynorphinの4つが代表的な内因性のペプチドである。その中、量的に圧倒的に多いのがメチオニンenkephalinである。モルヒネはopioidpeptidereceptorに対するagonistである。

現在peptideneurotransmitterと関係して期待されている薬物は、 non‑peptideantagonistである。これは経口的に投与できるので、われわれもnon‑peptide tachykinin antagonists (non‑peptide substanceP

antagonists)の鎮痛薬としての可能性について研究しているが、多くの製薬会社（ファイザー､藤沢など）

がnon‑peptidetachykininantagonistsを開発している。しかしまだ臨床的に用いられるまでには至ってぃ
25

ない。

その他の内因性活性物質：

生後間もないラットの摘出脊髄一皮層標本で皮膚に痙痛刺激を与えて実験を行う。プロスタグランジン
をあらかじめ皮層の灌流槽に投与後、痛みを感じない程度の痔痛刺激を皮層に与えると痛みのレスポンスは増強される。アスピリンを投与するとプロスタグランジンの産生が抑えられ、プロスタグランジンの痔
痛増強作用は消失する。
脳機能改善薬：

脳機能を疑いもなく改善するのはカフェインである。学生を2つのグループに分け、一方に5gのインスタント ・コーヒー、他方にはカフェインレスのコーヒーを与え、 1分間にできる計算量を比較すると明らかに差がでた。

脳血流量も脳機能に明らかな影響を与える。狭心症と脳動脈硬化の両方を持つ患者さんが、狭心症の治療のためにβ‑blockerを服用すると狭心症の発作は抑えられるが、同時に一過性に家に電話をかけようとしても番号が分からぬほど、脳機能が低下してしまうという例があった。このような場合、心臓に対する作用を抑制し、なお且つ脳血管を拡張させる薬が開発されれば解決するわけである。

大脳の中心、大脳基底核の付近にあるMeynertnucleusにacetylcholine作動性neuronの細胞体があるが、それを電気刺激すると脳血流量が増加する。アルツハイマー病になるとMeynertnucleusの変性が起きる。
そのため、現象的には、アルツハイマーとcholinergicneuronの変性とは相関する。Meynertnucleusを電気刺激すると脳血流量が増加し、この効果は、 atoropineなどcholinergicantagonistによって遮断される。

アルッハイマーでは、 cholinergicneuronが変性を起こし、その結果、脳血流量が減少して、痴呆が生じるという可能性も考えられる。

その他に、人間行動学に基づいた教育は確実に脳機能を改善するであろう。
脳神経の変性の回復：

生後間もないオポッサムの脊髄をorgancultureし、ほとんど切断しても10日目頃には著しい回復が見られた。

Systematicsearchとserendipity:

アムステルダムで開催された国際薬理学会で、H2型抗ヒスタミン薬の発見などでノーベル賞を受賞したブラックとレンベック教授とがこの問題について討論を行なった。ブラックは薬物はシステマティックに探さなくてはならないと主張し、 レンベックはserendipityが非常に重要であるという意見を述べていた。

すでに述べた通り、伝達物質を見つけてその関連物質から新薬を誕生させるということは、あまり効率的な方法ではなく、むしろserendipityによる発見の方が過去には効率を上げたといえるかもしれないが、たぶん両方必要なのだと考えられる。
ホフマン・ラ・ロッシュ社では新しい化合物ができると routineの薬理試験のコースを通過させることになっているが、ある種の奇妙な構造をもつ化合物が合成され、 このroutineの薬理試験を通じて鎮静作用が発見された。これがすぐに研究所長のPletscherに報告され、 benzodiazepineの発見となった。

26

3−4体質と東西医学
3−4−1

北里研究所理事大塚恭男

武見先生に漢方に関する原稿「漢方医学雑感」を書いていただいたが、文中で幸田露伴の「人間が生命を続けている限り、 自身の体内で自己を守るあらゆる複雑な操作が行われている」という言葉を引用されている。これが病人にいろいろな形で現れるのが、漢方でいう証という考え方であり、 さまざまなパター

ンで現れる証を体系付けたのが漢方の診断学である。治療と直結して組み立てた考え方に方証相対という言葉があるが、方は治す手段、証はある条件下で生体がどのような反応を示すかを総括したものである。
漢方では大切な概念として気、気味、虚実、陰陽などを挙げることができる。

気：

古代の中国では、病人の鼻腔に綿をあてて、その動きの有無によって死を判定しているが、抽象的な概念ととられがちな気を物質としてとらえた点が素晴らしい。気は、 自然界に充満し、人体のすみずみにゆきわたっている空気のことで、人体にあっては九籔を通して外界と出入りし、血と共に全身をまわる。針灸でいう経絡は元来、気血の運行路として理解された。現代的に解釈す
れば､全身の組織呼吸に必要なガス交換が血液を介して行われる全循環系であるといえる。江戸時代、後藤艮山は「一気留滞説」という有名な学説を唱えた。古代の気とは多少異なり、ストレス、感情といった精神的な意味をもたせている。
気味：これも重要な漢方医学用語の一つであるが、 日常用語の「気味が悪い」なども参考となろう。明瞭には指摘できないが、全体から受けるイメージが「悪い」とか「怖い」という印象を与えるものに対して用意された言葉である。味は元来食物のことである。

「気は精を養い、味は形を養う」という言葉があるが、形とは物質を指し、精は物質に生命を与えている「あるもの」を指す。精と形は2つのものであっても、互いに切っても切れない関係にある。気と味は人の性格・体質を決定するのに大きな役割を果たす。人間が元来持っている体質と病気との関連は、 しばしば言われることであり、治療にあたって熱証に寒薬、寒証に温薬を使うという原則は現在もその意義を失っていない。

虚実：虚とは中が虚ろ、実とは中が詰まっていることである。ゴムフーセンに空気をいつぱいに詰めた
ときのような状態が実で、少々の外力で割れてしまうが本来の機能はよく果たす。虚は萎んだ状態であり、外力によって簡単に割れることはないが、 フーセンとしての機能を果たさない。

「黄帝内経素問」にあるように針では殊に虚実を重視し、補（虚を正常まで戻すための操作）写（余っているものを取り除く方法）

を根本原理とする。たとえ同じように現れる症状に対してもこの虚実を見極めながら治療をしてきた。従って、同一の薬が一見相反する症状に使用されることもある。

陰陽1 ：気と同様に日常生活にも浸透した概念であり、陰は陰気、陰性など暗いイメージであり、陽はあ

けつぴろげな明るいイメージを持つ。しかし陽気がいいというわけではなく、陽と陰が適度に混じりあってこそ、人間らしいといえる。

漢方では病人の状態を表すのに陰陽という言葉を使ってきた。抗生物質のような感染症によく効く薬のない時代では、生体の病気に対する抵抗性をsupportする形で治療が行われたので、疾病に対する生体のreactionとして陰陽の概念は治療上重要であった。

陰陽2：中国において形成された陰陽五行説に対して江戸時代の日本の科学者は概して批判的であった。

しかし、実際に患者を見ていると、疾病に対する
27

reactionの激しい患者の方が予後がいい例が多い。むしろ、

ぐったりし、あまり派手なreactionのない患者の方が重篤なパターンと解される。

これは「傷寒論」以来いわれていることである。
漢方における重要な概念の説明のほかに、実際の診療に当って注意している点として、カルテは日本語を用いること−日本語でしか表現できない訴えが重要だからである−，患者の訴えはなるべくありのまま記載するようにし、 自分の意見は別に記載するなどが挙げられる。従ってカルテは非常に厚くなるが、後で読んでも鮮明な記憶を蘇らせることができるからである。

28

九州大学生体防御医学研究所教授鈴木友和

3−4−2

英国伽馴《D大学のGanmは20世紀の初頭にメンデルの法則を初めてヒト遺伝病に適用し、先天性代
謝異常という概念を提唱したが、遺伝病を特殊で異質なものとは考えず、化学的個性の極端な例としてヒトの個人差のなかに含めて考えるべきであると主張した。すなわち遺伝病は、 ヒトの個人差の連続的なス
ペクトルのなかに位置づけられなければならない。この遺伝的な変異は便宜上、稀な変異（集団の中のヘテロ接合体の頻度が1%以下のもの） と多型（集団の中のヘテロ接合体が2%以上） とに分類できる。
I・遺伝学からみた人の個性と体質

l.chemicalindividuality (Garrodl902)2．遺伝的変異｜彗な変量
遺伝学者HARRISによる「英国人における酵素的個性、 14種類の酵素(17座位）についてのデータ」によれば14種類の酵素について最もありふれた形質ばかりを持つ確率は0.06%、任意に選ばれた2人が同一の形質を持っている確率は0.0031%となる。 14種類の酵素でも同一の確率はこのように低いわけで、我々はそれぞれ独自の酵素の構成をしていることが分かる（表l) ｡
表1酵

英国人における酵素的個性
素

14種類の酵素(17座位）についてのデータ>0.01の頻度を最もありふれた

任意に選ばれた示す対立遺伝子形質の頻度

2人が同一の形質の数
赤血球酸性ホスフアターゼをもっている確率
3

0．42

0．32

座位弼M 1

2

0．57

0．46

座位門M 2

2

0．55

0．46

3

0．39

0．29

2

0．96

0．92

2

0．90

0．82

アデニル酸キナーゼ

2

0．92

0．85

アデノミンデアミナーゼ
ホスホグルコネート
デヒドロケナーゼ

2
2

0．90
0．96

0．82
0．92

2

0．94

0．86

2

0．48

0．38

"r

2

0．50

0．38

エステラーゼーD

2

0.82

0．70

2

0．48

0．42

3

0．68

0．52

2

0.49

0.38

3

0．59

0．47

0.00060.000031

ホスホグルコムターゼ

ＥＥ

位位
座座

胎盤アルカリホスファターゼ
血清コリンエステラーゼ
1

2

座位ADH

２２

アルコールデヒドロゲナーゼ

座位ADH

リンゴ酸酵素(ミトコンドリア型）
ホスホグリコレート

グリオキサラーゼI

ホスフアターゼ

ジアホラーゼ座位DIA 2組み合わせると(Harris29l980)

Omennによれば、 ヒトの染色体総塩基対数は約30億と見積られており、一つの遺伝子が平均1000塩基対からなると仮定すると、最大遺伝子数は300万となる。そのうち、構造遺伝子は、 2％だとすると6万になり、 さらにその1/3が、多型を示す遺伝子であるとすると2万ということになる。しかし現在多型として知られる遺伝子はほんのわずかで(120程度） 、未知の多型遺伝子がほとんどであることが分かる。

このような酵素、蛋白質の構成における生化学的な個性というものは、いろいろな経路で、個体の身体的、生理学的、代謝的特徴に反映され、ある種の疾患に対する感受性にも影響をもっているだろうと考えられる。これを遺伝学ではGeneticBackground(遺伝学的背景） と総称しているが、これは、体質のことを意味しているといえる。酵素、蛋白質の多型というものは従来人類遺伝学的に数多く記載されてきたが、臨床医学における意義づけはこれからの重要な課題と思われる。

つぎに薬物療法と個性、あるいは体質について述べる。現在、わが国の医療の場では、次々に新薬が登場しているが、抗不整脈薬のProcainamide、降圧剤のHydralazine，抗結核薬のIsoniazid等を例にとっても分かるように、用法用量の大きな幅､重篤な副作用の羅列等、医師がその中から、個々の患者に最適な薬剤を選択し、最適用量、用法を決定するということは容易でない。このような添付書しか作成できない

原因は、①薬剤に対する反応性が患者によって異なるメカニズムが解明されていない、②個々の薬剤に対する反応性を簡便に予知する方法がないことにある。この2点を克服すれば、薬物療法の安全性、信頼性
は飛躍的に高まるものと思われる。このように薬剤に対する反応性の遺伝的な個人差、人種差のメカニズ

ムを研究する学問を薬理遺伝学(Pharmacogenetics) という。

図1

図2

ぬ'

'＠

≦0.ll ≦0．15
≦0.4
≦0．8
≦1.6
三0.13
≦0.2
=0．6
≦l.2
>1.6

一一一一一

一一

一一｡

､一一一一一■■白人（105側
彪日本人（2 側

I

ロニグロ（116側−−−−−1■■−−−−−1■■

●

●● ●

8

−−−−−4■■

一一一ー一q■■Ⅱ

Ⅲ
Genotype30b−−−−−■

句

血浦中のINHの濃庇
人餌による血澗中の活性INH濃度の頻度
分布（砂原，油野,DuFouR,KNIcHT, andHARRIs)

D−−−−−句

●

●

●●

Ⅳ

V

●

のユ言○宮のニユ﹄ｏ竜一言の︒く

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■

20

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ち一ユ甸匡の一応一つの屋﹄﹄の一巨一三○一の40●●●句譲口身聿一︒い

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60

一一

二の一何つ一Ｎ里二○の一．一壱両里巨○望三一⑩︒呵一○．二呵匡

20

︒４
■３
ロ２
ロ１
卓０
一
６５

40

つぎに薬理遺伝学が薬剤と体質の問題にどのようにアプローチしているかを例を挙げて示す。

Procainamide、Hydralazine、 Isoniazid3種の薬剤の副作用は、アミノ基がacetyl化されて不活性化する際に触媒作用をする、肝臓にあるN‑acetyltransferaseという酵素に多型があることが原因で起こる。このN
acetyl化多型のメカニズムをIsoniazidの研究の歴史を通して追ってみた。抗結核薬lsoniazid (nWH)はN‑acetyltransferaseによってacetyl化されて不活性化する。この薬剤は市場にでた1952年当時から、多くの研究者によって注目され、その結果、代謝速度にかなりの個人差があることが分かった。砂原氏らの代表的な研究の一つにINHを経口投与6時間後の血中濃度を指標とし、そのHistogramをとったものがある。
日本人の場合、このHistogramは血中濃度の低い方からRapidacetylator、 Intermediateacetylator、 SIow

acetylatorの3種に分かれた（図1) ｡N‑acetyl化多型であるこのIsoniazidの代謝型は副作用の面から注目され、末梢神経炎がⅨHの内服量に依存して生じることが証明され、さらにこの副作用が代謝遅延型(Slowacetylator)の患者で起こりやすいことが分かった。同様に、Procainamideで誘発されるLupus症
候群(S皿様症状） も代謝遅延型の患者で有意に早期発現することが確かめられた。以上のことから治療に先だって患者のN‑acetyl化多型の表現型をタイピングし、遅延型については処方を加減できればいいのだが、実際には表現型タイピング法には①中間型が識別できないような暖昧なタイピングになってしまっている、②患者の病症度、肝機能、腎機能、治療内容（手術前後、服用薬）により影響を受けやすい、③
方法が煩雑で医師、患者双方にとって負担が大きすぎるという欠点があった。

そのため、鈴木等は、N‑acetyl化多型のメカニズムを遺伝子のレベルで明らかにし、その所見に基づいて簡便な遺伝子型タイピング法を開発する必要を感じ、東京都神経研との共同研究によりこれに成功した。

この開発戦略は①砂原氏らのBioassayに劣らぬ精密な表現型タイピング法を確立、多くのボランティア
についてタイピングし、②同じ被験者の末梢リンパ球からゲノムDNAを採取し､制限酵素切断片長多型(RFIP)を検索し、対立遺伝子の構造を明らかにする、③それに基づいて決定される遺伝子型と表現型を対応づけるという3段階からなっていた。

砂原氏らの時代のN‑acetyl化多型の3つの表現型というのは、一つの遺伝子座位に2つの対立遺伝子があり、迅速型は代謝速度の速い酵素をコードした対立遺伝子のホモ接合、遅延型は活性の低い酵素をコードした対立遺伝子のホモ接合、中間型は両対立遺伝子のヘテロ接合と考えられていたが、今回の研究の結果、対立遺伝子は4種類存在し、その2つずつの組み合せとして10種類の遺伝子型が考えられた。それ
ぞれの対立遺伝子の塩基配列も決定した。遺伝子型と表現型をグラフにすると遺伝子I型はほとんど迅速型、 Ⅱ、Ⅲは全て中間型、Ⅳ、V型は全て遅延型という対応がついた（図2） 。

これらの知見を基にPCRによる簡便、迅速な遺伝子型タイピング法を開発し、臨床の場で容易に使用できるようにした。 この遺伝子型タイピング法を応用できる薬剤は、 Isoniazid，Hydralazineの他にもPhenelzine，Acetylhydrazine，帥inoglutethimide， Sulfamethazine， p‑AminobenzoicAcid、 p‑Amino‑

sulicylicAcid等数多い。このような薬剤による長期療法を行う場合は、個々の患者について治療に先だって、遺伝子型タイピング法を行うことにより、それから推定される表現型に応じて処方を加減し、副作用を回避しながら、最大限の効果を挙げることができる。

31

3−5

日本の医薬評価機構の現状と問題
日本製薬工業協会専務理事代田久米雄（1）わが国の新薬開発

わが国においては、 1982〜90年の間、毎年40〜50の新薬が承認されている。薬効別に見てみると、高齢者向けの医療の重要性を反映して循環器系が一番多く、次いで中枢神経系となっている。抗生物質も依然多いがこれは減少傾向にある （図l) 。
図l

92

計

２６
３４１
４４１
６５
６５
３１
２
１
２

91

33

37
１

６９

２１００１７０１１１０３２１３１１２

90

３１０１１７００１１０１１１０１３０４

89

３１００００１３０２０００５１０３３２

88

０１２

(0)

０１０

(1)

０００

(3) (1)

０２０

２１０

(0)

２４０

(0) (O) (1)

０００

０１０

20X線造影剤･その他の診断薬

０００

19駆虫剤

87

37
14
29

０００

12外皮用薬13ビタミン・代謝性医薬品
14抗悪性腫瘍薬
15放射性医薬品
16抗生物質17化学療法剤（16を除く）
18生物学的製剤(うちインターフェロン）

86

６１０００８１１０１０１１１２２２１

11泌尿生殖器官用薬85

５２２１００１１０１４２２３００４１４

10ホルモン剤

84

３２００１３４０４１０１１５０８２４1中枢神経系用薬（2を除く）
2解熱鎮痛消炎薬
3末梢神経系用薬（鎮痙薬を含む）
4眼科・耳鼻科用薬
5抗アレルギー用薬
6循環器官用薬
7呼吸器官用薬
8消化器官用薬（9を除く）
9消化性潰瘍用薬

83

２４０１１１３０３１１４２１１７０１

名

３４０００７１２１３０４８４０６３６

群

２２１００６２１２１００２０１０２４

効

４４０１０５１０１２０５２３１３０１

薬

新薬承認状況（新有効成分数．薬効分類別）(0) (1)

21その他

(7)
4

10
2

33

26

53

33

45

45

30

33

36

30

364

注1

殺虫剤、体外診断薬は除外している。

注2

同一配合剤に含まれる新成分（1988年、 ﾘﾝｺﾞ酸ｼｽﾃｲﾝ、 ﾘﾝｺﾞ酸ﾘｼﾞﾝ、亜硝酸ﾘｼﾞﾝの3成分）はまとめて1成分とした。

承認される新薬のうち日本がオリジンのものは全体の4割程度である。承認新薬の海外開発オリジン国としてはアメリカ、 EC諸国、スイス等が上位を占めている。現在日本の研究費投入額は売り上げの10％を超えている。医薬品産業は他の産業に比べ、研究費の投入が群を抜いて高いといえる。次に治験薬の届出状況についてみてみる。現在Phaselの治験を行うためには厚生省への届け出が必要である。毎年150程度の新薬の治験がスタートしている。この段階でも圧倒的に循環器系の治験薬が多く、次いで代謝系、中枢系などが多いといえる。治験薬を国内オリジンと海外オリジンに分けてみると、約半分が日本のオリジンであり健闘しているといえるが、逆に新薬承認への成功率が低いともいえる。すでに外国で承認を受けている海外オリジンのものは失敗例も当然少ない。日本における新医薬品の承認申請に際して添付すべき資料を見ると申請する医薬品の状況（新有効成分含有、新投与経路、新効能、新用量など）によって必須のもの、状況により判断されるもの、添付不要なものに分かれる（図2， 3） 。

32

図2新医薬品の承認申請に際して添付すべき資料の種類
左用状況などに関する資料

2
3

外国における使用状況
特性及び他の医薬品との比較検討等

1
2
3

構造決定
物理的化学的性質など
規格及び試験方法

1
2
3

長期保存試験
苛酷試験
加速試験

1

件毒件
亜急性毒性
慢件毒件
生殖に及ぼす影響
依
存
性
抗
原
性
変異原性

〃
〃
〃
〃

二

急性毒性、亜急性毒性、慢性毒性、催奇形性その他の毒性に関する資料

ん

原性

〃

所刺激

〃

l

効力を裏付ける試験

2

一般薬理

収布

″″

吸収、分布、代謝、排泄に関する資料

3
4
5

代
排
生物学的同等性謝〃泄

ト臨床試験の試験成績に関する資料

臨床試験の試験成績

33

″″

／、

″″

が

局

１２

8

9

吸分

ホ薬理作用に関する資料

3
4
5
6
7

=
，c』、

〃

″〃″

2

に関する資料〃〃〃

安定性に関する試験

起源又は発見の経緯″″

ロ物理的化学的性質並びに規格及び試験方法などに関する資料

欄

1

〃″

イ起源又は発見の経緯及び外国における使

ノ、

右

欄

〃

図3新医薬品の添付資料によ る分類
ﾉ,i

棡

ｲ丁
イ

ロ

123 123 123 123"1 5678

1 1

l lｸ割ボ川砂4錐 IiII

ホ

二二

ノ、

1

卜

/、

ワ

123 '15ー

5ケ所以上
15()例以上(1り災2‑ ( 1 ) )主要効能当(1)新ｲl.効成分含ｲi医薬品 ○○C ○○C ○○× ○○○○△△△△△ ○C ○○○○× ○ り2ケ所以
上1ケ所20例以上(2)新I差療川配合力II ( I]本
薬局ﾉﾉに収められている配合○○○ ××C C)○× つ○○×××××△"!1111として総制￨りに!Wlliして新規側がないと､￨;I断されるものは除く。 ）

(3)新投'j.絲陥￨笈薬IWI○○○ ××○ こ)○× つ○○○××××△(4)新効能腱薬,',/,○○○ ××C ××○ ×××××××××

Ｃ○
×○
××
×
○

"'1及び￨嘱療川'だ蕊IM,として製造又は輸入の承認をIj･えられている配rr"'lとそのｲ『効成分又はその配合11ill合が)'I{なる雁娠川￨庭薙Alllたる配〈滴り ただし1,. i;IJ (7の2)に股､'1するもの此び、総制i'i化解紫、作川が緩fIIなパップ" i州のうち医5ケ所以上
つ○○○× ○ 15()例以上

つ○○○× ○
一主要効能当○○○○× ○ り2ケ所以
上1ケ所20
例以上(5)新制I則￨災難,', ,'! (11%承認￨侭莱IW$;とイl.効成分、投I)."
跣、効能効果がl!il ･であるが徐放化ﾔ'；の錐斤ﾘ'御￨り変災○○○ ××○ つ○× ×××××××××

5ケ所以上
つ○○○× ○ 1"例以上

により肌lllとして川峻諦がI'II
なる￨ｼ《錐 1 11 1 ）
1

1

1

5ケ所以上
○○○ ××C ××○ ××××××××× ○× O○○○× ○ 1m例以上

1(6)新川lil:ルミ錐 1 11 1
(7) )1II I刷迫DIIに係る￨髪薬品

2ケ所以上(肌ﾉ侭認￨災錐,l,'!W§とイi･効成○○○ ××○ ××○ ××××××××× ×× ××××C

分、役!j･絲路、効能効果､川法○噸20例

川飛が￨『1 ．であるが、 舟'Ⅲ、含職が災なるけく嬢11111 (上記(5)に,物'1するものは除〈） ）(7の2）蹴似処ﾉﾉ． ￨矧舶I1M
ｲ油II ( I I本棚,,)ﾉﾉに収められている配合jf'l股びI矧脚III侭薬
IIII!として製泄又は輸入のﾉ侭認をﾉﾉ･えている配合断'￨とそのｲ『
効成分又はその配合荊合幕が類似していると､￨;ll断される、
輸液、人I II淵臓沸流液沖の医旅川雁雛1III!たる配合ﾘ）

5ケ所以上○○○ ××C ○○× C)△△×××××△ △△ ××××× ○ Ⅸ)例以上(8)その他の'だ錐IIIIII××× ××C ××C ××××××××× ×× ××××C ×

０可︐
６
凹詔切少Ｉ

（

の三口.受
△！工11削々0）(") 1‑( I ). l‑ (2) AtOfl､7の2)の卜については、配介III![￨｣の根拠を示す資料を含めることとし、当該資料は原!!llとして臨床1沈恥及び動物湖災によるものとする.、ただし、既承認医薬品とほぼ同等と判断され、 しかも配合,ば淀が4､j!:llll的に伽Zしていると考えられるものにあっては、当該資料を省略できるものとする。
l‑(2). 2‑I‑ (7の2)については、当該配合剤の淵ゾ￨；、薬剛作川及び吸収、分布、代謝、排泄に関する文献等のリスト股ぴその'1,1容概要並びに評mli結果の資料･が必要であること,、 （ただし、承認申請に際し添付された¥洲･にIMIするものを除く〃）2 1‑ (8)については、当該有効成分の赤性、薬JII!作ﾉll，吸収、分布、代謝、排泄及び臨床試験等に関する
文献W§のリスト雌びその内容概要並びに評mli結果の盗料が必要であること

34

国内オリジンの新薬についてこれらの資料を作成すると期間にして10年、経費にしてl 00億円程度かかるといわれている。その負担を多少とも軽減でき、分かり易くするために、徐々にガイ ドラインが設けられ始めている（図4） 。

図4

臨床試験ガイドライン(薬効群別ガイドライン）
1． 抗不整脈（1984年）
2．

抗狭心症薬（1985年）

3．
4．

鎮痛消炎剤（1985年、 1982年に作成されていたものの改訂）
経口避妊薬(1987年4月）

5．
6．
7．
8．
9．

脳循環・代謝改善薬(1987年10月）
抗高脂血症薬(1988年1月）
抗不安薬(1988年3月）
睡眠薬（1988年7月）
抗心不全薬(1988年10月）

10．

降圧薬（1989年3月、 1979年に作成されていたものの改訂）

11．

抗悪性腫瘍薬(1991年2月）(その他の臨床評価関連ガイドライン等）
l. 徐放性製剤（経口投与剤）の設計及び評価(1988年3月）

2．
3．

悪性腫瘍に対する免疫療法剤の評価法に関する研究(1980年）
抗菌薬の適応に関するガイドライン(1982年）

4．
5．
6．

小児医薬品開発のためのガイドライン(1982年）
血液製剤特に血漿分画製剤の評価法に関する研究(1984年）
インターフェロン製剤総合的評価に関する研究（1984年）

7．
8．

新医薬品の臨床試験の統計解析に関するガイドライン(1992年3月）
新医薬品の臨床評価に関する一般指針（1992年6月）
検討中のもの：心臓神経症・神経循環無力症用薬など

非臨床試験ガイドライン

毒性試験ガイドライン（平成元年9月改訂）

徐放性製剤（経口投与製剤）の設計および評価に関するガイドライン（昭和63年2月）
薬物動態試験ガイドライン（平成3年1月）
一般薬理試験ガイドライン（平成3年1月）

安定性試験ガイドライン（平成3年2月）
検討中のもの規格試験法のガイドライン

35さらに、現在、心臓神経症などのガイドラインが検討されている。厚生省に申請された資料は専門集団である中央薬事審議会に懸けられる（図5） 。

図5

中央薬事審議会における新医薬品などの承認審査の流れ
特別部会

調喬会

扣当品目

(譽朧戸鮠獺鋤用藥（抗菌剤を除く）(砺環器官川薬）
審砿/Mli(巽￨噸朧鰹需鰯）
器官用薬(卿'轆耀態縞↑}う(仇悠州IM鴻築）(笙鰡髻嘉剤類似処ﾙ）(放射性医薬品）群議／報('i(歯科専川医薬品）

稗【II(一般的名称JAN等）(撫箪筈職聖細薬品雑碓

群談(生物学的製剤）(生物学的製斉￨￨基準）

群議/Mli( IIIL液製剤）(生物学的製剤基準）
群議/M!i

バイオテクノロジー特別部公バイオテクノロジー−

特別部会小委員会(撫朋蒼卿）
画の確認(篝雛綱(ハ;）新体外診断錐（放り州§体外診断薬を含む）については、体外診断川医薬品特別部会において、
ノk,恕群代が11こわれている,:, (所職裸、群俄M)が、 ここでは省略した

36

(2)GCPの実施とDataのレベル

GCP (GoodClinicalPractice、医薬品の臨床治験の実施に関する基準）は、熊谷生存科学研究所理事長
を座長に1983年に検討委員会がスタートしたものである。 1990年10月から実施。
このGCPでは、①臨床治験に当っては依頼組織と実施組織で正式に文書契約を結ぶべきである。

②治験依頼を受ける場合は実施組織である病院内に治験審査委員会(InstitutionalReviewBoard, IRB)を設け、治験の可否について検討する。

③学会、審議会等で勧告がなされてきたが被験者の同意(informedconsent)が必要。G①を作った背景
は、患者の人権擁護のほかに、国内の医薬品のデータが世界で共用されるようになってきたことがあげられる。その際、外国政府から受け入れられるためには、患者の同意を得ている、RBのチェックがなされている、政府の審査を受けているといった点が条件になっていることが多い。

（3）ガイドラインの整備
化学試験、動物試験、臨床試験の3領域についてガイドラインを明確にしつつある。日米貿易摩擦の一つのテーマに医薬品が挙げられた。医薬品は輸出の3倍程度の輸入があるが、 日本の医薬品マーケットは巨大でありnon‑taxbarrierがあるのではないかという疑念をもたれていた。そのため明確なガイドラインの作成によって透明性を高める必要があった。動物試験の中では従来の50％動物致死量(LD50値）の算出などはAnimalwelareの観点から廃止され、 もっと大まかなLDの算出で良しとしている。

（4）国際的ハーモナイゼイションとICH
すでに述べたように医薬品の国境は低くなる方向にあり、従ってデータあるいは審査基準を国際的に調整し、質のよいデータを作成し、世界中でその知見を共有する方向にある。その 例として

ICH

(InternationalConferenceonHannonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPhannaceuticals
fOrHumanUse )が挙げられる。K、 日本、アメリカの医薬品監督機関および各医薬産業界など7団体が協力して医薬品の承認申請資料の検討を行う。この会で、例えば長期毒性の投与期間について各国間で6ヶ月乃至12ケ月に調整。現在日本では吸収・代謝・排泄のデータ、 dose‑findingdataおよびdouble‑blind
testの3種類のデータ以外については外国のデータでも良いことになっている。

（5） 日本の評価機構

日本の薬事審議会は500人に上る知識集団であり、新しい知識を持つ専門家に次々に参加して貰える
ので、最新の知識レベルを保持することができている。

(6)PMS (Postmarketingsurveillance、市販後の調査）①再審査：日本では新薬承認後6年で再審査を行う制度をとっている。その期間は後続の医薬品の許可は簡単には認めず、先発医薬品の尊重の意味もある。

②再評価：再審査の終った医薬品について5年間隔で見直す制度である。
（7）研究振興の施策

世界に通用する新薬の開発は製薬産業界のみならず、医療レベルの向上、難病治療等の点で世界的な視野から見ても非常に重要である。振興施策の一例として医薬品副作用救済研究振興基金が挙げられる。この基金は上記目的の研究に対し出資あるいは融資をする制度をとっている。その他にも産・官・学の研究助成を行うHumanScience振興財団等も挙げられる。

（8）今後の問題
日本の医薬品に対する批判

37

①日本では臨床治験の基準薬にplaceboを使わず、 activeな標準薬を使う例のほうが多いが、評価が甘くなるのではないか？Ethicalな問題や患者の人権もあり、 日本ではactiveな標準薬で評価できる限りそちらを使うという医者が多いこと、 しかしガイドラインではなるべくplaceboを奨励している。
②主要なデータをなぜ海外雑誌に公表しないのか？
主要なデータについては国外でも公表するようにしているが、国内雑誌が多い。

③日本の臨床治験は例数の割に施設数が多すぎないか？
同一基準の評価のためにも将来の検討事項といえる。
④臨床評価において日本では有効性の評価のほかに有用性の評価も行っており、 しかも 例ずつについて個別に有用性の評価を行い、それを統計解析して全体の評価を決定しているがそれは適切な方法であろうか？

伽ouble‑BlindTest (二重盲検法）の数について
日本では1報のみで許可されるが、FDAなどは小規模でも複数のテストを奨励している。

全体としてみると、 日本人の個々のデータは非常に優れているが、全体をどう評価するかという方法の点で検討の余地があると考えられる。薬効評価の際などもそのterminologyの中に日本独自の英語が混入しているために海外との相互理解を難しくしている点がある（例えばactiveplaceboはpositivecontrolあ
るいはreferencedmg) 。ハーモニゼーションのためには用語の統一も必要と思われる。

38

【4】産業経済の動向および医療・医薬の経済評価の現状とあしﾉ方
4−1

シミュレーション‑2010年の産業経済一

亜細亜大学経済学部長筑井甚吉

ここでは経済企画庁が平成2年度に取りまとめた「産業・就業構造展望研究会」の研究成果「シミュレーション‑2010年の産業経済一」に基づいて、 20年先の産業経済の見通しについて報告したい。この研究会は第2次オイルショックの折に経済を長期的な視野に立って見直さなければならないということで長期的見通しを立てる目的で発足した。経済の長期的見通しで最も重要なものは技術であり、報告書をまとめるにあたっては、各業種の専門家に産業技術に関する情報のヒアリングを行うことにより、その将来の変化の方向の把握に努めた。

技術変化というのは古い資本が新しい資本と置きかえられる時に起きる。しかし過去の高度成長期をみると技術変化によって資本と労働の組み合せは変わるが、原料の変化はさほどみられない。戦前から大きく変化した技術としては、化学繊維、プラスチック、エネルギーなどが挙げられる。
将来技術のデータをインプットした結果では4．5％の成長が見込まれ、当時ゼロ成長などという議論が盛んであったが、現在までのところ我々の研究結果は実態経済に非常に近く、信頼性が高いといえる。

これは産業連関分析を組み込んだターンパイク・モデルによるものである。
この理論およびモデルは日本で開発したユニークなもので、総人口、労働力人口、技術進歩、輸出入の伸びなどの制約条件の下で、技術、労働などの諸資源が最も効率的に利用されたときに、消費および社会
資本ストックから得られる便益により、長期にわたって国民一人当りが享受する効用を最大化するような経済成長の姿を描くものである。
第Ⅱ財生産額標A

×初期時点
第 I財生産額

この研究は5年毎に行われており、今回は2010年の状況を探った。この種の研究を進める上で、 2010

年の資本として何を残すかは価値判断の問題である。しかし、我々の経済は自由主義経済であるから、将来どのような形で資本をどれだけ残したらよいかという問題を前もって決定することはできない。だが、このモデルでは、 2010年の資本の設定値に関わりなく経済が辿るべき特定の道筋を算出することができる。この特定の道筋は、目標をどこに設定しても途中通過する経路は似ている点からアメリカの有料高速

道路ターンパイクの名称を用いてターンパイクとよばれている。通常は最終目的値が明確でないと計算が39

できないが、このモデルでは最終目的値が明確でなくとも取り敢えずターンパイクに乗ることによって価値判断の問題を回避することができる。

今回は自然体ケース、①実質ベース国際収支黒字額上限が2010年▲0．8％となるようなケース、②石
油価格上昇率が自然体ケースで年率3％とされているのを4．5％としたケース、③製造業の輸出伸び率
上限が自然体ケースで年率3％以下とされているものを5％を上限としたケース（規制を緩める方向）④
農林水産業の輸入依存度が自然体ケースで30％以下とされているものについて制約をなくしたケースのシミュレーションを行った。その結果、実質GDPの伸び率をみると③についてのみ標準ケースの成長率を上回る。①では貿易収支の寄与度が多少低下する一方、内需が増加してこれを相殺する結果、⑪P伸び率はほとんど変化しなかった。②では逆に原油価格の上昇により実質輸入が低下する一方、内需が減少してこれを相殺している。③では、輸出産業である機械産業の輸出の伸びが高くなったため、 より生産性の高い産業の生産ウエイトが増すことになり、結果として成長率は2010年までは0.1%ポイント高まった。④でも成長率が僅かに高まるが、その効果は③に比べて小さい。この結果は実態経済に近く、 90年
代の4％強の成長から2000年には3％、さらに2010年までに2%と静かに1%ずつ低下していくという計算結果である。

需要項目別実質伸び率
（％）
実績
1990

3．7

3．9

4．0

9．1

3．1

▲0．8

0.1

3．6

3．3

P

4．6

3．7

要素所得＊
経常余剰＊

0.1

0．1

▲0．7

0．2

4．7

3．8

G

D

GN

P

3．1
0．0
3．6

3．5
3．8
0．1
0．1

▲0．1

０７●
０●
２

3．6

10.8

3．8
4．1

2000 2010

一

一

1990 2000

2000

3．8

2010 2000 2010

−

−

−

1990

2000

1990 2000
3．8
4.1

3．2
0.1
3．7

3．3
3．8

▲0.1

0.1

▲0．1

0．2

フ.7

3．9

８５
４
１
５
３
８
０
１
８
●３
●０
●３
●３
●２
●０
●０
●２
●
２●２

5．6

−

1990 2000

ケース4

８８
０
１
３
２
９
●３
●０
●５
●５
●２
●
２●２

需

2000 2010

−

１３
７
０
２
３
１
１
１
２
●３
●０
●７
●７
●４
●０
●０
●４
●
４●４

2000

ケース3

ケース2

７４
４
１
６
２
８
０
１
７
●３
●０
●３
●３
●２
●０
●０
●２
●
２●２
６●９
●０
●２
●５
●６
●７
●１
●３
●８
●
３３
３
０
３
２
３
０
０
３

■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

1990

費
資

貿易収支＊
輸
出
輸
入

2010

−

1985

７５
２
１
４
０
８
●３
●０
●３
●３
●２
●
２●２

消
投

2000

−

７４
２
１
４
０
７
０
１
７
●３
●０
●３
●３
●２
●０
●０
●２
●
２●２

内

ケース1

ケース0

＊寄与率

今回のモデルではさらに世界的に問題になっているcOz排出量をターンパイク・モデルの結果を利用して計算できるように産業連関表ベースでのcOz原単位を作成した。 「一人当りCO2排出量を2000年以降
1990年レベルに抑制する」 という目標に関して①生産減少ケース、②家計省エネルギーケース、③家計
省エネルギーおよび産業省エネルギーケースのシミュレーションを行った。目的達成のために①ではGN
P成長率は自然体ケースに比べ2000〜2010年平均で1.2%ポイント低下する。②では0.9%ポイント

低下、③ではcOz排出量の増加率はほぼ人口成長率程度となるため、 さらなる抑制は必要なく経済成長率
は自然体ケースを維持できる。

2010年の医療問題を考える上で、そのときの経済状態を考えることは非常に重要である。医療サービスについて、 ヒアリングでは2010年の供給額は105兆6千億円と予測されている。このシミュレーシ

ョン分析は経済企画庁が中心になって企画されており厚生省関係者は入っていない。従って医療問題は細目にわたった分析は行われていない。しかし、筆者は生存科学研究所のプロジェクトとして長期経済分析を基盤とした医療の将来のあり方を研究したいと考えている。
40

4−2

日本における医療・医薬の経済評価分析の現状
中央大学経済学部教授藤野志朗

Cost‑BenefitStudyGroupで行った研究の報告から、 日本におけるコスト／ベネフィット分析の利用の現状について説明したい。
表1

日本におけるCBA/mAの例

CBA

Aggregate

MassExamination

Estimation

fbrStomachCanceraA

Socio‑economic
Evaluation(including． ynamlc

MassHealthsimulation)

ExaminationProgram

StopSmokingand
StopDrinking(Maeda179)＊

Vaccination agamst

HepatitisTypeB(Fujinoandothers !88)

Probabilit y

Model

＊

GasmcUlcerandCoronaryHeart

Tagamet・andSelbex(Fujinoandothers '85)

DiseaseandHeartDiseaseand(Pravastatin)

Antihyperlipemic
Therapy(Fujinoandnthers

BetaBIocker('88)189）

LowerRespiratory
Tractlnfectionand

Tarivid(188)An glna Pectorisand

TTSNitroglycerin
TTSNitroglycenn(FUjinoandothers !88)
InfluenceofDrug

Econometnc
Econometric

Treatmentand

Model

Nutrition

onDiseaseand

PopulationStructure*同一報告書に収載

表1に日本における費用便益分析(Cost‑Benefit

Analysis)および費用効果分析(Cost‑Effectiveness41

Analysis)を行った例を挙げた。これは、医薬品だけにいえることではなく、医療技術全体あるいはHealthProgram全体にいえることであるが、資源を有効に使うための評価に必要な分析である。これらの分析は欧米を中心に盛んに行われているが、最近日本でも厚生省がその必要性を認めている。また、いくつかのプロジェクトも組まれて分析が行なわれている（表1） 。

田Aというのは、あるHealthProgramにかかった直接的、間接的cost とそれによってどれだけのbenefitがあったかを金銭換算、評価して、検討しているプログラムが有効であるかどうかを判断するものである。冑ガンの集団検診、集団健康診断、禁煙・禁酒、B型肝炎に対するワクチンの効果、冑潰瘍に対する薬物効果の比較、心臓病に対するβ‑遮断剤の効果、薬剤による下気道感染の治療、狭心症に対するニトログリセリン誘導体の効果などが検討されているが、 B型肝炎に対するワクチン効果、胃潰瘍に対する薬物効果の比較、心臓病に対するβ‑遮断剤の効果、薬剤による下気道感染の治療、狭心症に対するニトログリセリン誘導体の効果は、藤野groupが実際に検討した例である。
図1⑬

FlowChartofMacroeconomemcModel

DT

UC

DC

④
⑬
④

EF

BR−1

，為
β卜q

Ｐｂ０卜

起少
mA

というのは、薬物療法による救命数、延命数、改善症例数などをコストと比較し、プログラムの良否を判断するものである。言い替えると、患者のQualityで調整した救命数を一単位改善するのにどれだけコストがかかるかを分析するものである。

この方法は日本ではまだ余り導入されておらず、藤野groupが実際に検討した冠動脈疾患に対する高脂血症治療剤の分析が初めてのケースと思われる。この分析では、救命効果と延命効果がどれくらいあるか
42

④

DI

④

⑬

︑ハ③
剛 ④

UT

を調べており、患者のQualityofLifeに完全に踏み込んでいるとはいえないが、mAの最初の例である。
第3欄のSocio‑economicEvaluationモデルは、個々の医薬品を離れて、医薬品全体を取り上げた場合に日本の社会にどういう効果を与えているであろうかという問題について分析したものである。

今回は、薬物療法が経済全体にどういう効果を持ちうるだろうかを20年間にわたって分析した、 日本

における薬物療法の効果に関するマクロ計量モデル：疾病と人口の構造変化とシミュレーション分析の結果について報告したい。

まず、 この分析に用いたモデルのフローチャートを図1に示した。戦後の感染症のモデルには結核を、成人病モデルには循環器系疾患を代表として取り上げた。これらの疾患が経済成長あるいは薬物療法の改善の中でどのように変化していくか、それが経済全体の社会構造あるいは人口構造にどのような影響を及ぼしたかを検討した。図から、結核有病率（Ⅵ）は一人当り実質GNP(PCGNP)および一人当り実質抗結核薬生産額(PCAT)の変数によって決まると考え､ この2つの変数を用いた方程式を立てて、戦後20年間の推移を検討した。その結果、この式によって90％以上説明できることが分かった。
つぎに循環器系疾患の有病率(Uc)は生活水準の向上(PCGNP) 、平均余命の伸び（酢）によって増加すると考え、 この2つの変数を用いた方程式を立てた。この方程式は決定係数が、存＝0.9873であり、ほぼ100%2つの変数によってUCの動きを説明できることが分かる。高齢化が進んで平均余命が伸び、

我々の生活が豊かになると成人病等の疾病が増えると言える。
図の結核死亡率(DT)は、結核疾病有病率(UT)と相関があり、一人当たり実質抗結核薬生産額(PCAT) と逆相関があると考えられる。この方程式は決定係数が0.9355であり、 これもかなり現実のデータに近い値を示すことが分かる。

循環器系疾患の死亡率（Ⅸ）は、循環器系疾患有病率（Ⅲ） と一人当たり実質循環器用薬生産額(PCAC)および一人当たり一日栄養（卵）摂取量(NUTR)を変数にとって方程式を立てた。栄養をどのように方程式に取り込むかは難しい問題であり、この研究では思い切って卵の消費量のみを指標にしている。これは将来、改善の余地があると考えている。この式の決定係数は0.8523であり、他の式に比べてやや低い。

このように戦後の代表的な感染症と成人病の疾病をそれぞれ結核、循環器系疾患に代表させ、それらの疾病と死亡率が何によって説明できるかを検討した。
次に、平均余命について考察するためにまず出生率(BR)に着目した。出生率を説明するためには乳児死亡率(DI)を考慮に入れるべきであるが、 これは一人当たり実質抗生物質生産額(PCAB) とインフ

ラストラクチャーの改善の指標として上水道普及率(ws)を変数として採用し、方程式を立てた。この式は、 日本の乳児死亡率の変動をかなりよく説明している (R2=0.9949) 。

出生率は、乳児死亡率(DI)及び雇用者一人当たり実質雇用者所得の対前年変化率(INCMD、前年の出生率(BR)変数に丙午による出生率の人為的調整及び第2次ベビーブームによる変動分を調整した方程式を立てた。この式の決定係数は0.9763で良いあてはまりを示している。

出生率、乳児死亡率、及び疾病構造の変化などが説明できると、 これらの変数に支配される日本の高齢化の現状を方程式で表すことができる。老齢化指数を表す方程式の決定係数は0.9479であった。

日本は世界一の平均余命を誇っているが、これは老齢化指数(Po) 、成人病型及び感染症型疾患の死
亡率(DC) と (DT)を変数にとり方程式を立てた。この式で平均余命の変動を99.8%説明することが分
かった。

43

LISTOFSTRUCTURALEQUATIONS(Estimati()11 1)eri()d: 1956-1985)(1)UT=1.089&11842･log(PCAT)4.87232･PCGNP（30732）（21594）R2=0.8990,
SE=0.4434,
D.W.=1.8925(2) log(UC)=‑11.495+1.0621．b9(PCGNP)+3.2702･log(EF)（6.1367）（1.8071）
R2=0.9873,

S.E.=0.0835,

D.W.=1.5954(3)DT=‑11.358+4.5262･UT‑9.7995･log(PCAT)（3.4031） （3.5236）
R2=0.9355,

S.E.=3.3187{

D.W.=1.2702(4) log(DC)=4.9718+0.2270･log(NUTR)461613･log(ACUC)（128480）（90747）R2=0.8523,
S.E.=0.02162, D.W.=1.9897(5) ￨"(DI)=3.3494‑02666･log(PCAB)$'OO91･WS（16.4850）（5.6165）
R2=0.9949,
S.E=0.0438, D.W.=2.2380(6) log(BR)=0.4613+002911og(DI).!+0.00787･ INCMD+0.0862･D65（2.6424）（3.6186）（3.4968）‑O.2755･D66+0.2947･067+0.0408･0714+0.7854． log(BR).!
（110650）（9.7597）（24301）（13.0840）
R2=0.9763,

S.E.=0.0237

D.W.=2.1872(7)PO=90.4300‑0.4471･BR‑0.6534･DT‑0.1622･DC（1.6707）（13.3300） （3.7474）
R2=0.9479'

S.E.=2.0213,

D.W.=1.0495(8)EF=82.6970‑02206･DT4.0294･DC+0.1238･PO（18.2110）（6.7147）（7.5161）
R2=0.9978,

S.E.=0.1786b

D.W・=1.5744(･)LGTEF=Iog{(86.03‑EF)/EF)=‑125904.011511･PCMCR（18.56）R2=0.908,

S.E.=0.0449,

D.W.=2.30

p=0.6855(I‑STAT.FORp=4.59)

また、我々は上記のモデルを使って、いろいろ条件を変えた場合のシミュレーションを行った。その結果、薬物療法が疾病構造や死亡率などに影響を与え、その結果人口構造に影響を与えることを示した。今後はこれらのシミュレーションを通して将来の予測も可能となろう。

44

4−3

日本の医薬開発と流通の実態と問題点

武田薬品工業(株)副社長山田裕久

かねてから医薬品の流通問題については批判、意見がいろいろあるが、その一つは医薬品の流通が複雑だということである。

厚生省薬務局の私的諮問機関である流通対策研究会が「医薬品の流通の現状と課題」（昭57.6） というテーマで研究調査したときに医療用医薬品の流通経路および流量の図を作成した。この図も一見複雑に見えるが、ほぼ100％に近い医薬品がメーカーから一次卸しを通して医療機関に行くという流れを示しており、見た目ほど複雑ではない。

ただし、医薬品の特性として、疾患の種類が多いことに対応して種類が多く、卸は多種の医薬品の在庫を抱えねばならない。その結果、卸は多数のメーカーと取引をして医薬品の種類を確保しなければならない。また、医療機関も大病院から中小病院、診療所、薬局まであり、その事情も図に盛り込むために、流通が一見複雑に見える。しかしながら他の生鮮食料品などと比べて、流通経路は非常にシンプルと言える。
では、何が複雑かと言うと価格形成が挙げられる。医療用医薬品は昭和36年の国民皆保険制度の成立以来、ほぼ100％が医療保険制度のもとで使用され、制度の中に組み込まれている。健康保険制度は日

本では昭和の初めに取り入れられた制度であるが、名実共に制度が整うのは昭和36年の国民皆保険による。現在、 この医療保険制度の中で医薬品の価格は予め設定されている薬価基準により支払われている。
昭和25年に薬価基準が設定されたが、その当時は物価庁が基準を作っていた。それはメーカーの決めた価格表（建値）（小売価格=A価、卸売価格=B価、メーカーから卸に売る仕切り価格=C価）の小売価

格から1割を引いた価格を薬価基準とするものであった。当時の価格体系では、小売価格を100とした
場合に卸売価格は80になっていたという。従って、小売価格から1割引いた価格ということは卸売価格

をl.12倍した価格でもある。昭和42年までこの考え方が続いていた。
また、 29年に物価庁から厚生省に移管が行われたが、その際調査を拡大充実し、統計的手法を用いた市場の価格調査をしているが、その結果、物価庁が使っていた80％バルクラインと厚生省が調査結果により使おうとした90％バルクラインが全く同一であることが明らかとなり、以後90％バルクラインが踏襲されてきている。

このバルクラインには3つ公式があるが、従来使用されているのはオンラインと言われる方式で、市場価格を調査し、X軸に価格、Y軸に数量を列べて、数量で90％目に当たる価格を90％バルク値とする方法である。これは生産者の90％が生産可能な価格であり、生産量の少ない時に、生産量を確保するという意味合いがあった。
さらに昭和34年迄は6大都市と地方との価格地域差を設けていたが、これが撤廃され、 B価にl.06の係数をかけて薬価基準を決定していた。この時もまだ、B価は生きていた。この係数は昭和40年にはl.03にまで下げられている。

ところが、薬剤の医療費に占める比率が高くなり、薬剤の多用、薬漬け医療といった批判が起きてきた。
事実、競争も激しくなり市場価格も価格建てより下がってきていた。そのため、行政当局としても薬剤の使用を抑えたいという意向もあり、昭和42年に大改正が行われた。この改革ではB価ベースの算定方式による薬価決定は廃止され、全て調査結果による90％バルクライン方式により薬価基準を決定した。同時に限定統一列記方式を採用し、同じ成分の銘柄は全て列記し、同一価格で扱われた。従って最初に開発をしたメーカーの薬剤と後発の薬剤が同等に扱われることになり、先発メーカーは市場価格を下げる後発薬剤に危機感を募らせた。

45

薬価基準の法的根拠は健康保険法の第43条−9に求めることができる。しかし診療報酬点数表の中、使用薬剤の購入価格は、別に厚生大臣が定めることになっている。使用薬剤の購入価格（薬価基準）は官報に公示されて初めてメーカー側も知ることになるが、官報で公示される購入価格は根拠が暖昧である。

一般的には医療機関の購入価格であろうといわれている。これは、薬剤に関しては実費支弁の考え方であるといえる。流通面でのもう一つの問題に販売姿勢（メーカーの営業姿勢）が挙げられる。戦後生産性の向上、輸入の増加などにより、昭和20年代の後半にメーカーは医療機関に対して点数制のサービスを開始した。このサービスは販売価格の5％相当になり、 しかも20年代後半から30年代前半はデパートの景品であったが、物が豊富になるにつれて現金化されるようになった。このような風潮は昭和38年には仙台事件と呼ばれる汚職事件を生み、以来点数制のサービスは廃止されるに至った。
ところが、この頃からメーカー、医療機関の双方に都合のよい添付商法が盛んになり、 30年代の終りから40年代にかけてこの方式が蔓延していった。更にこの傾向に拍車をかけたのが、昭和42年に厚生省から提出された「医薬品の製造承認等に関する基本方針」であった。この基本方針は有効性の再確認、
国際レベルへの引き上げを目的に出されたものであったが、その際当時の企業課長から基本方針がでるまでに承認を得ていて未だ薬価基準に収載していない品目については今後も薬価基準に収載しないという行政指導があった。その結果、それまでは承認だけ得て市場に出していなかった配合剤や後続薬剤が43年に一斉に市場に出てきた。そのため業界の競争が一段と激化してしまい、危機感を募らせた武見医師会会長等の働きかけで昭和45年に薬務局長名の添付廃止通知および保険局長名の添付実施医薬品の薬価基準削除通知が出された。

添付商法は昭和45年の通達を境に終焉し、薬価基準の算定根拠となっていたB価がなくなり、バルク
ラインによる直接算定になったことにより、価格建てを今後どうするかが問題であったが、薬価基準の法
律上の建前は実費支弁である。従って価格体系は卸売価格=Bを薬価基準に合わせ、それに卸売マージンを5％程みて仕切価格とした。ところが価格競争が激しくなり、値引き競争の結果、卸の仕切価格よりも実際の取り引き価格の方が安くなってしまい、卸に対して値引き補償をしなければならなくなった。そのため、取引成立後に後引きで利益補償をするという商法に変化していった。つまり、 まずメーカーが薬価基準あるいはそれに近い価格で仕切り価格を設定し卸に卸す。ところが値引き競争の結果、卸の仕入価格と医療機関への販売価格との逆ざやが拡大してしまうため、 メーカーが月末に値引き補償することになる。
現在の価格形成はこのような過程をたどるため、実際の医療機関で何がいくらで購入されているのかをメーカーは直接知ることができず、卸の報告を受けて初めて把握する状況にある。メーカーとしては、流通機構確保のために卸を支える必要があるために現在のような複雑な過程をたどることになってしまう。メーカーと卸の系列化の問題がよく出てくるが、医薬品業界の場合は系列化により特定のメーカーのシェアが高くなるとユーザーの要求に対応できなくなる。むしろ卸は複数のメーカーと上手につき合って、多様な品目を確保する方が賢明といえる。

薬価改正の経緯をみてみると、実質診療報酬はかなり抑えられてきている。そのために医療機関の経営のしわ寄せが医薬品の購入価格に集まってしまう。また、医療機関ごとでの購入価格にはバラツキがある
ため、医薬品の価格に対する信頼感がなくなっているのが実態である。

業界の競争は激しかったが、一方行政においても第2次臨調の国民負担率はピーク時でも40％台半ばにすべしとの答申を受け、医療費の抑制策を打ち出した。その結果、昭和56年には平均18.6%という大巾な薬価引き下げがあり、それ以降平成2年までの10年間に約50%の引き下げが行われた。すな
わち全ての医薬品が10年間で半値になったことになる。

46

この昭和56年の大巾薬価引き下げの際、業界はその対応に苦慮したが、その際の日本製薬工業協会、

特に流通委員会の行動が独禁法違反とされ排除勧告を受けた。この審決の際、昭和58年に厚生省と公正取引委員会は「医療用医薬品の流通改善について」と題する共同声明を発表し、これを受けて業界は昭和60年には「医療用医薬品製造業公正競争規約」を策定、昨年からは流通改善と薬価算定方式の検討一バ
ルクラインの廃止と加重平均の採用一が行われ、努力が実り始めている。また、 日米構造協議に端を発し、
平成3年1月には公正取引委員会が「流通・取引慣行に関する独占禁止法上の指針」を開示した。そのため、製薬企業各社は価格体系の変更を含め、流通・取引慣行の改善に一層の努力をしているところである。
すなわち、従来のメーカーによる医療機関の購入価格への関与をやめ、卸は自らの判断と責任で販売価格を決めることになったが、本年4月の薬価基準の改正を機会に従来の慣行から抜け出せるかどうかが、今後の医薬品業界の流通問題の大きな分岐点になろうと思われる (H4.1.27) 。

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47

4−4

医薬品の安全性を科学するためのシステム作り
東京大学医学部助教授松原純子

1．健康リスクに対処するために、 リスクの発生源・環境・人間集団という3つの場で、健康リスクに関する情報を収集し、 リスクを評価し、 リスクを管理するための社会的意志決定に資する学際的情報を提供する作業がリスク科学である。人間の行動には常にベネフィット （便益） と、ある程度のリスク （望ましくないことが起こる可能性および不確実性）を伴うが、 リスク問題に総合的科学的かつ積極的に対処しようとする哲学は未だ未成熟である。

従来、医薬品のもたらすリスクについては薬を製造する側でのGLP(goodlaboratorypractice) 、GMP
(goodmanufacturingpractice)などの安全規制、 1相から4相にわたる新薬評価臨床試験、薬を使用する
臨床サイドでのRCr(Randomizedcontrol trial)が試みられてきたが、近年一般大衆という人間集団における薬剤のリスクとベネフィットを対象とする薬剤疫学(Pharmacoepidemiology) という新しい学問が台頭しつつある。欧米では薬剤の恩恵を受ける公衆の便益、および副作用などのリスクを被る患者の不利益を、冷静に評価するための社会的システムが作られようとしている。このような現状を以下に簡単にご紹介したい。

2.GIPとGMP

1975年に米国製薬企業連合会(PMA)は自主規制GLP原案を制定、翌76年に最終ガイドラインが制定された。わが国でも1982年厚生省がαP基準を公表し、動物実験などの安全性試験の信頼性を高める

ための遵守事項を定めた。薬品市場の国際化に伴い厚生省は原薬製造技術の高度化の中で、 1993年に予定されているMpのGMP基準の改正に際し、 日本の医薬品GA雁の改正に合わせて原薬GMPの省令化を検討し始めた。現在企業が独自に実施している治験薬GMPも近い将来、国の基準として制定するというo3．新薬の評価に関する臨床試験

第1相試験：新薬のヒトでの忍容性（副作用または中毒量）の推定と、分布代謝排泄を調べるため、少人数の健康な男性から安全を確かめつつ徐々に進める。

第2相試験：少数の選ばれた患者を対象として、薬の有効性と安全性を確認する。
第3相試験：一般臨床においてその薬の有用性を予測するための標本調査を行ない、薬の効能、用法、用量などを確定する。

第4相試験：市販後の医薬品の安全性の調査で、有効性や副作用の定量化と長期使用時の効果や副作用も調べる。

4.DDS (drugdeliverysystem)
近年、薬物治療を有効かつ安全に行なうために、薬物の体内動態を制御して、作用部位に選択的かつ望

ましい濃度一時間で薬剤が維持されるよう薬物送達システム (DDS)が開発されている。卯Sで①薬剤の投与形態を工夫し、最適な血中濃度を得る （放出制御） 、②新しい投与経路の開発と吸収障壁の克服および、③特定部位への選択的送達などの研究がなされている。 これらは、活性が強く、作用の複雑な生理活性物質の安全な使用のために有効な手段となる。

48

5． RcT(無作為臨床試験）

医薬品や医療処置の臨床的治療効果を評価するための手段として、患者に特定の処置を無作為に割り付

け、処置と効果の有無との関連を相対リスク （オッズ比）などで見る。最近は薬剤使用に関して
metaanalysis(過去に異る施設でなされたRCTをまとめ総合的に解析する）が試みられ、少しでも患者側に役に立つ情報を得ようと努力がなされている。

6．薬剤疫学

薬剤疫学は、疫学の方法論と臨床薬理学の知識をもった専門家の育成をめざす大学や研究機関、薬剤を開発販売する製薬企業体および一般人の薬害を防ぎ薬剤の認可や規制を行なう行政体の三者から、その発展が期待されている。国際的なイニシアティブとしてInternationalMedical/BenefitRiskFoundation(IMBRF)やRisk/BenefitAssessmentofDrugs‑AnalysisandResponse(RAD‑AR、 レーダー）があり、多くの企業体がサポートしている。

市販前の第3相試験ではどちらかというと薬剤の有効性を調べることが主眼であったが、市販後の薬剤疫学研究(PMS)では薬剤の安全性（副作用）について調べることが中心となる。米国で病院内副作用調査を行なったBCDSP(BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram)は薬剤疫学の基礎となった。
医療従事者および患者から自発的に出された副作用の報告は、市販前に見い出せなかった副作用を市販
後早期に警告するために有用であるが、データの信頼性に問題がある。日本でもPMSの適正な実施に関する基準が施行される。一方各国の医療保険制度のもつ広範なデータベースは、その被調査集団の大きさからいっても今後の薬剤疫学の有用なソースとなろう。

7．将来の薬剤疫学

欧米では薬の副作用に関連したデータを組織化しようとしており、 レーダーは日本でも薬剤疫学研究上の利用可能性を検討することを目的として、 日本に存在する各種データベースの確認作業や情報交流を開始した。

これらの動きは過去のようなデータの非公式性を一掃する。そして薬剤のリスクと同時に薬剤のベネフ

ィットについても研究を行ない、バランスある提言をすることが可能となる。薬剤の使用や規制が、政治的な独断的な圧力ではなく、科学的かつ現実的な強制によってなされる基盤としてリスク科学が役立つと
思われる。

49

4−5

新しい医療・医薬開発と経済評価システムのあり方
早稲田大学教授田村貞雄

l・ 日本の産業経済への衝撃と製薬産業の対応

現在の日本の産業経済は、図lで示してあるような多重的な諸衝撃を受け、激変化の状態にある。高齢化社会、高度科学技術社会、 インテリジェント化社会一知能化・情報化一、地球化社会一ポスト冷戦一、高成熟社会一サステナブルグロースーの諸相からの衝撃がそれである。人口の動態的変化による少子社会の出現、分子生物学、大脳生理学の進歩の応用による社会システムの変容、マルチメディア、情報ハイウ
ェイで示される情報革命の一層の進展、円高の衝撃で実感できるグローバライゼーションと新秩序形成の必要性、経済と環境のバランスへの一層の高まりが、同時にわが国の産業経済に迫っている。
図l

日本の産業経済への衝撃

高度科学技術社会

ﾐ

雪≦

臺一諄夛勢

噌薪

約
'1
11本の産業経済済、〔科学技術（専門性） 、価値選択（政治性） 、自由経済（自由性）の融合のための組織作りの必要性〕

産業活動は常に環境変化を予測しながら、 リスクを背負って未来思考的に行動し、人間のよりよい生存条件の確保に貢献している。しかし、環境変化があまりにも多様で、あまりにも急激な場合、産業活動におけるこれまでの予測は大幅に狂い、 したがって産業の負うリスクも耐え切れないぐらいに高くなる。そこで現在日本の産業におけるリストラクチャリングあるいはリエンジニアリングが、激変に対する適応という形でおこなわれている。
50

このような激変下にあって、製薬産業は現代の日本の産業経済への衝撃を他の業種の産業より‑･層強くうけることになる。 というのは、製薬産業は、医療活動を媒介して産業活動の目的を達成する。 したがって、製薬産業は産業活動への激変の衝撃だけでなく、医療活動への激変の衝撃を同時に受けることになる。
高齢化社会、高度科学技術社会、インテリジェント化社会、地球化社会、高成熟社会の衝撃により、人類のよりよい生存の条件の確保に貢献する医療活動の方向と内容も激変下の状態にあり、 このことが製薬産業を直撃することになる。そこで製薬産業は医療活動の激変の方向を見定めたうえで、産業経済の激変への対応が必要となる。

現在、医療活動においては、現代社会における「生存革命」の事実を、医師会活動レベル、そして厚生
行政活動レベルで認識し、医療・保健・福祉の総合的展開を目標として、技術集積の実践に向けて動き出している。このことにより、医療活動からの製薬産業へのニーズも大幅に変わることも予想されるから、製薬産業は、医療活動における変化の流れを読みながら、 自己の産業のリストラクチャリング、あるいはリエンジニアリングに取り組むことにしたら良いと考える。

2．

日本の製薬産業の活動現状

現在、わが国の製薬企業数は1991年調べで、1,555社、そのうち主に医療用医薬品を製造している企業は455社、主に一般用医薬品を製造している企業は571社、両方を製造している企業は530社である。ちなみにアメリカは790社（1989年調べ） 、西ドイツは1，000社(1990年調べ）である。
表lは主要国の医薬品の市場規模を示している。
表1

主要国の医薬品の市場規模

主要国(単位：百万ポンド， ％）
199（）

1989

推定出荷

構成比 推定出荷1991

構成比 推定出荷1992

構成比 推定出荷

構成比

国名
アメ ノカ

23，00028．9

22，00027．4

26，80028．7

32，60029．5

日本

16，00020．1

15，00018．7

17，40018．6

19，900

18．0

西ドイツ

6，400

8．0

6，400

8.0

7，200

7．7

9，500

8．6

フランス

5，800

7．3

6，100

7.6

6，500

7．0

8，200

7．4

イタリア

5，500

6.9

6，000

7.5

6，800

7．3

6，800

6．1

イギリス

2，500

3.1

2，800

3．5

3，100

3.3

3，600

3．3

スペイン

2，100

2.6

2，200

2．7

2，500

2.7

3，000

2.7

カナダ

2．000

2.5

l

800

2．2

2，200

2.4

2，400

2.2

韓国

1，200

1.5

1，100

1.4

N､A，

1，800

1.6

その他

15，10019．0

16，80020．9

20，90022．4

22，80020．6

世界合計

79，600100．080，200100．093，400100．0

110，600

100．0('91〜ドイツ）(資料:Scrip''YearBook''1991同1992同1993GlaxoAmualReportl993;日本製薬工業協会編DAT】ﾍBOOK)

51

わが国は、 1988年に約5兆円を越え、 1992年には53,991億円(19,900百万ポンド） になると推定されている。わが国は、アメリカ （32，600百万ポンド）に続いて2番目に大きい市場規模を示している。

図2は、医療用医薬品生産額と国民医療費の年次推移を示している。 1992年現在で医療用医薬品生産額の国民医療費におけるシェアは、約20％である。

図2

医療用医薬品生産額と国民医療費の年次推移

単位: 10億円
24，000

国民医療費（'92）

23，000233,000億円（見込み) ／

22．00021，00020，00019，00018，00017，00016，00015，00014，00013，00012．00011，00010，000

9，000
8，000

7，000
6，000
5，000
4，000

医療用医薬品生産額('92）

3，000

46.774億円

2，000
1，000
ｌ

86

Ｉ

ｌ

ｌ

Ｉ

Ｉ

85

I

197576

77

78

79

80

81

82

83

84

87

88

89

90

91

92

(日本製薬工業協会編DATABOOK)

表2は製薬産業の特徴を他産業との対比において示すために、知識・技術集約型企業の収益性比較を行なったものである。医薬品3社の総資本利益率、 自己資本利益率、売上高利益率は、他産業のそれよりも概して高くなっていることが観察される。ちなみにアメリカについてみると例えばメルク社は、総資本利益率22．3％、 自己資本利益率43．2％、売上高利益率は24．7％の高率になっている。
52

表2

日本

知識・技術集約型企業の収益性比較

1991年(単位：百万円， ％）
売上高

医薬品

電気機器

自動車

通信機
電子機器

精密機械

経常利益

純利益

総資本
利益率

自己資本
利益率

売上高
利益率

武田

560，918

71,322

32，460

4.3

7.6

5．8

三共

359，497

51，822

22，628

5.5

10．0

6．3

藤沢

226，538

15，521

6，035

1.3

2．7

2.7

松下

4，994，719

196，405

109，505

2.8

5．1

2.2

日立

3，925，250

128，872

82，286

2．1

5．7

2.1

東芝

3,185,061

70，72542，425

1.2

4．1

1.3

トヨタ

8，940，898

357，862

200，862

3.3

5．2

2.2

日産

4，270，523

87，75554．191

1.5

3．3

1.3

本田

2，911，044

66，93632，566

2．2

4．5

1.1

NEC

3，049，449

80，006

38，739

1.3

4．5

1.3

富士通

2，434，073

40，00734，099

1.2

3.6

1．4

沖電気

585，591

1，280

1，418

0．2

0．8

0.2

キヤノン

1，073，402

76，11642，593

3.7

8.4

4．0

リコー

672，695

7，643

4，866

0.7

1.5

0．7

ミノルタ

215，591−8，469−25，776

−11．3

−30．7

−12．0

(資料：有価証券報告書；日本製薬工業協会編DATABOOK)

表3はわが国の産業別付加価値率を示している。 1991年調べでは、付加価値率33．0%で全産業のトップの数値を示している。このことは調査企業数が34社であるということも関係している。
図3はわが国における産業別研究費の対売上高比率を示している。 1991年においてみると医薬品全体で8．66％、製薬工業協会加入企業でみると12．35％の高率となっている。

ちなみにアメリカについてみてみると、1988年調べで医薬品全体で9%、16.3%となっている。

53

PMA加盟企業でみると

表3

産業別付加価値率

日本
1

産

業

製造業

別

9

8

1

0

付加

調査
企業数
1，014

9

9

1

付加

価値率(％）

調査
企業数

価値率(%）

20．4

1，053

20．2

食料品

85

17

7

91

18．1

繊維品

79

19．2

75

22．0

5

10．7

29

19．6

31

20．7

8

21．7

9

20．3

131

21．3

141

22．9

5

15．9

6

19．2

有機化学工業

28

18．5

30

21．5

無機化学工業

30

20．7

33

19．2

9

18．7

11

17．8

塗料

15

16．1

16

19．1

医薬品

32

36．0

34

33．0

石油精製

10

4．7

11

8．6

ゴム製品

18

25．6

18

29．6

窯業・土石製品

61

24．6

56

22．7

鉄鋼

57

28．4

55

28．5

非鉄金属製品

37

15．1

36

18．3

金属製品

45

22．9

49

25．2

一般機械

148

26．8

157

23．8

電気機械器具

135

25．6

142

20．5

4

29．6
5

21．8

木材・木製品
紙パルプ

出版・印刷
化学工業
総合化学

油脂・石鹸・化粧品

総合大手
コンピューター・電気

産業用電気機器

25

31.7

31

26．1

産業用通信機器

22

29．4

23

25．4

9

39．1

11

33．0

電子機器部品

33

28．7

36

24．7

民生用電気機器

27

19．0

29

15．5

94

17．7

102

16．3

自動車

10

16．9

10

13．6

自動車部品

55

24．3

61

23．5

精密機械器具

28

30．4

29

23．1

その他の製造業

44

23．1

32

24．6

計器

輸送用機械器具

ABOOK)

図3

産業別研究費の対売上高比率

日本

由運輸・通信・公益藁
その他工業
篇密樋械
その他輸送樋械
自動五輸送用樋械工藁通信・竃子・亙気計測舩
竃気紐櫨船具竃気概械工菓
槻械工糞

金属国品工戴
非鉄金旧工業
鉄鋼業
窯業

ゴム国品

雨

プラスチック
石油・石炭
その他化学工業
画藁協
医薬品

由

一一コ
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■

一

油脂・塗料

緯合化学・化学■雄
化学工藁
出版・印刷
パルプ・紙
画雄工藁

食品工藁
画遺業
建設藁
鉱業

■林水産糞

全産藁
？

0

2

4

6

8

10

12

14

％

（日本製薬工業協会編DATABOOK)

図2で示したように国民医療費の伸びにこのような高い比率の研究投資をしているのにもかかわらず、図2で示したように国民医療費の伸びに追いつかず、その比率は漸減しているという事実が観察されている。また新薬開発までに必要な年数が伸

びたこととそれに必要とされる資金額も大きくなってきたことも観察されている。製薬産業は曲り角に来ているということができよう。

55

3．財政主導の薬価基準制度の問題点

口

図4はわが国の医療保険の仕組みにおける薬価基準 (社会保険診療に使用された医薬品に対して支払われる公定価格値）の仕組みを示している。

図4

わが国の医療保険の仕組みと薬価基準

中央社会保険医療協議会

支払基金

支払委託

令ｌｌｌｌｌｌｌｌｌｌ−

診療報酬請求

弧占い料匂
−一＞

国庫
負担

回

保険者

政府

組合
保険料

一一●制度上の手続き
一一一一‑−−−今診療等のサーピスーーーーーーーーーヶ医薬品等ものの流れ−保険料等お金の流れ(日本製薬工業協会編DATABOOK)

薬価基準は厚生大臣の中央社会保険医療協議会への諮問により、協議会により決定されるのであるが、この際、医薬品の医療活動の成果、また新薬開発の努力が十分に理解された上での協議であるとはいいがたい。医療保険の支払いにおける国庫負担をする政府（とくに大蔵省）の財政コントロールの視点によって中央社会保険医療協議会の診療報酬と薬価基準の大枠が決められてきたと言っても過言ではないである

56

う。図5は新薬開発と薬価基準の推移を示したものである。新医薬品の薬価は原則として類似薬効比較方式で算定される。この方式では、新医薬品の薬価は類似薬の薬価に影響されることになる。また独創性が高く画期的な新医薬品の価格評価は不十分となる。また一方類似薬の薬価は、薬価改訂の度に下落しており、新医薬品の薬価はこの下落した薬価との比較になるため、上述したように研究開発費の高騰の事実に反し、新医薬品の薬価は傾向的に低くなるという結果が観察されている。

図5新医薬品の薬価算定における類似薬効比較方式の影響

47年2月

50年1月

53年2月

59年3月

56年6月

1日要価I

一

！ （円） I

誤鶚テーL師祠−両1日通常使用量（承認量）×19薬価
セファロチンは69、セファゾリンは5g、セファピリン
セフテゾールは49、その他は29

皿
皿皿
一

１１﹂

一ｔ

皿

亟

47．1●ｾﾌｧｿ・リン
I●新医薬品の薬価算定における類似薬効比較方式の影響

F20．000−190001

一18000F17000

卜16000−15000￨￨‑!4000 1
空一Ⅷ

ー13000il‑12"｡￨ '!"'
卜'0000 1l■■■■■■

図

ﾌﾒﾉｷ￨‑9000 1

9．052

一8000

：

−7000

1

1−6000 1

390

5000

；

4000

1

3000

(日本製薬団体連合会保険薬価研究会、 1984；

山田裕久「製薬企業における新薬研究開発について」生存科学Vol.3,No. 1より）したがって、優れた新医薬品の研究開発を促進するには、医薬品の医療活動における成果の評価の仕方の検討を基盤として、現在よりも機動的な価格システムの採用を可能にするような経済評価制度の確立が必要とされる。この場合ナショナルミニマムの社会保障給付の福祉概念に基づく医療保障観から脱皮して、「生存革命」のもとで人間の生存を保障するという発想の転換が必要とされる。つまり財政によって人間の生存がふりまわされるのでなく、人間のよりよい生存条件の確保の為に、人間が財政を適切にコントロールしていくことが可能となる経済評価制度の確立がのぞまれるのである。

57

4．市場主導のコスト ・ベネフィット評価の問題点と新しい価格システム形成の要点
わが国の現行医療保険における薬価基準制度は、戦後わが国の産業活動に採用された統制価格制度を応用したものであり、これは本来的に柔軟性、機動性を欠いた硬直的な価格制度として特徴づけられる。だからといって、

180度発想の転換を行って、アメリカ型の市場主導のコスト ・ベネフイット分析による評価方式の採用も問題である。市場価格システムは、消費価値の極大化という経済価値論の実践のもとで、資源の効率的利用をはかることを善とする経済評価システムを特徴としている。この特徴を受けて、 このシステムは消費者主権の経済とも呼ばれている。ここでは貯蓄は将来の消費の定義のもとで異時点間における消費欲望の極大化という形で処理される。現在と将来の欲望の時間選好率が利子率を形成する。アメリカにおける公共的意志決定における効率的で客観的根拠としてのコスト ・ベネフィット分析は、将来費用と共に将来便益を現在価値化するのに上述の内容の利子率をその指標として利用する。したがって市場
価格システムで解決できない公共的意志決定において、個人の合理的行動の仮説としての、消費価値の極
大化行動の系としての時間選好率である利子率が用いられることになる。教育をはじめここで考察の対象となっている医療活動の成果は、 もちろん一回限りの消費的財としてではなく、その効果の評価が長期的な期間にわたる投資的財としての特徴を持っている。しかし長期的な投資効果を評価するのに、利子率を指標として用いるのでは、経済価値論にもとづく健康投資評価ということになり、生存保障としての視点

からの医療活動の成果の評価としての健康投資とは異なる内容のものとなる。医療・保健・福祉の統合としての医療活動を健康投資として考える場合は、通常の経済財とは異なり次のような特性をもっていることに留意しなければならない。

(1)生物特性（特殊倫理性）（2）地域性（個別特性）（3）公共性（4）不確実性（5）包括性（6）継続性

健康投資をこのような特性をもつものとしてとらえる場合、消費価値の異時間の極大化行動の仮説を前提として、その活動を市場経済システムに任せる時はいわゆる「市場の失敗」が生ずることが経験的に明らかにされている。現在アメリカにおいて、医療保険に入っていない労動者の数が約3，700万人存在しているといわれ、医療保障の社会保障化を試みて努力していることはその例の一つである。また医療活動においては必要とされているのに、採算上の理由から製薬産業によって生産されない医薬品の出現が他の例である。ここでは健康価値の評価システムの基盤形成のもとで新しい社会技術の開発が必要とされるのである。われわれはこのような社会技術のもとで、新しい医薬品の価格システムを構築しなければならないと考える。この場合、製薬産業が開発・生産する医薬品は医師により、医療過程において適切に使用されてはじめて価値を生み出すこと、そして、医薬品は人間の生命と直接関連する生命関連財（生物特性、
公共性） としての特徴をもっていることの理解が必要とされる。医薬品をこのように考えると製薬産業が開発・生産する医薬品は、他産業との競争のもとでの市場経済システムの網の目をくぐるのであるが、医師という専門家の選択により医療過程に投与される医薬品は、商品としての特性は除去された生命直接関連財としての二面性をもつことが分かる。ここに医薬品の価格システム形成の困難さが見い出される。そこで医薬品の価格システムは、市場価格システムを内包する公共価格システムとしての特徴を持つということができる。

58

図6

技術集積型医・薬品産業組織の構図

医療福祉の最適化過程
一一

開発進︹公共性と市場性の構造的結合︺

製薬f

技術典械哨灰・銘仙廉龍州織送坤乗鼎'場畑怜￨シ生産進配分裾(日本製薬工業協会編DATABOOK)

以上において説明した市場価格システムを内包する公共価格システムの特徴を図解して示したのが図6である。同図では公共性と市場性を構造的に結合した技術集積型医・薬品産業組織の構図が描かれている。
製薬産業は、開発・生産・流通には、市場価格システムの作用を受け、他方医薬品として、医療に投入される側面において、公共価格システムの作用を受けることになる。この場合我々は医療活動を｢生存革命」にもとづく医療・保健・福祉の総合の内容でとらえる。すなわち、ポジティブヘルス達成を目標とする医療福祉の最適化過程がそれである。ここでは予防・治療・社会復帰計画の包括医療の特徴のもとで母子保
健、学校保健、産業保健のライフサイクルの実践のもとで考えられている。このような包括的でライフサ

イクルを通した医療活動を考える場合、高度科学技術社会の特徴を医療活動に取り入れるためには、国家的な巨大な医療技術研究開発センターの組織化が必要とされるし、 またこのような内容における医療活動のニーズに対応する製薬産業活動を支援するために、上記の医療技術研究開発センターと結びついた医薬品技術研究開発センターの組織化が必要とされる。われわれはポジテイブヘルスの開発に貢献する製薬産業と、それを支援する医療・医薬品技術研究開発センターの組織と医師会活動を中心とする地域包括医療組織を合わせて、技術集積型医・薬品産業組織と呼んでいる。製薬産業がこのような技術集積型医・薬品
産業組織化に向けてリストラクチャリングを行えば、図1で示した現代の産業経済への衝撃をあらわす、高齢化社会、高度科学技術社会、 インテリジェント化社会､地球化社会、高成熟社会からの衝撃に適応が可能になると考える。

5．新しい医薬開発の経済評価の一モデル

われわれは財政主導でもなく、市場主導でもない、新しい医薬開発の経済評価のシステム・モデルを、
59

前節で説明した、技術集積型医・薬品産業組織体を基盤として構成した。ここでは、人間生活のライフサ

イクルを通した目標を、武見太郎、熊谷洋が主唱する生存福祉の最適化過程でとらえる。そしてこの生存
福祉の最適化過程を日本の地域包括医療システムの実践によるポジティブヘルス開発を目標とする医療福祉の最適化過程を実証的基盤として考える。このシステムは、図7の右上に示されている。医療福祉の最適化過程において不可欠な包括医療技術研究開発センターと医薬品技術研究開発センターの内容は左側

上・下に示されている。この両研究開発センターは、武見、熊谷によって構想され、粕谷を委員長とする
医薬問題研究会で検討されたものである。
次にこのシステム・モデルにおける行政組織の役割についていえば、医療福祉の最適化過程の特徴により、地域主権的中央制御の行政組織づくりが必要とされる。医療・保健・福祉の総合的実践は地域を基幹として行なわれるということがその理由である。そして行政組織は、中央制御の機能のところで、上述の両研究開発センターの組織化の支援、薬事法、医療保障制度、独占禁止法の新しい運用を行なうと共に、
医療福祉・医薬品の開発と配分を調整する医薬品開発評価委員会の組織化を支援しなければならない。こ
の委員会は、包括医療実践者代表、医療・医薬品技術研究開発センター研究員、行政代表、製薬企業組織
代表、関連科学学会代表により構成され、1.競争と管理のルール、 2．開発費用の評価、

3.特許期間の選定、 4．再評価方法の決定（流通過程の整備の問題も含む） 、 5．公共性があり伸縮的な価格システ
ムの形成と裁定、 6．税制、補助金、 etc､の機能を果たすことが考えられている。

また、医薬品開発企業組織は、

1．継続的自己革新の実践のもとで革新環境を整備し、 2．規律心の酒養に努め、国内的国際的に共生的企業行動を実践し、新しい公共概念の確立を図り、多種産業の企業行動をリードする必要がある。これは技術集積型医・薬品産業組織体の中で地域包括医療組織と連携して、実とでの行動、 3．医薬品技術研究開発センターとの交流を行ない、 日本の医薬品開発企業組織と競争し、また協調し地域主権的中央制御のグローバルシステムづくりに貢献しなければならないと考える。このようなシステム形成での医薬品の開発と配分が行なわれれば、現在、観察されているような日・米・欧の医薬品の開発と流通をめぐる摩擦の問題は、発展的に解消されることになろう。

以上において説明した公共性と市場性の構造的結合を特徴とする技術集積型医・薬品産業組織体を基盤とする経済評価システム形成においては、健康価値評価による健康投資の実践の過程評価が重要となる。
この健康投資の過程評価は、医療福祉の最適化過程の実践結果のデータにもとづいて、医薬品開発評価委

員会が行なうことになる。このような医療福祉の最適化過程における過程評価の中で医薬品の貢献度が評価されることになる。そして医薬品開発評価委員会は、このほか競争と協調のルールづくり （国内的・国際的） 、医薬品の特許期間の決定、再評価の方法の決定、租税、補助金等の経済評価の枠組みづくりを行なう。医薬品開発評価委員会のこのような機能を現在の社会保険中央医療議会では果たすことは出来ない
し、 また市場裁定の機能を超えるものであると考える。疾病治療中心の財政コントロール、あるいは市場中心主義による医療システムの形成から、生存福祉に貢献する医療福祉の達成(ポジティブヘルスの達成）を目標として、医薬品の開発の経済評価システムの形成を考える場合、図7で示したようなシステムモデ
ルの形成と実践が必要とされるのである。このことによって、「生存革命」に見合った製薬産業のリスト

ラクチャリングが可能になると考える。ここでは医薬品開発評価委員会は、新しい医薬開発の経済評価シ
ステムにおけるホメオスタシス形成の「社会的接着分子」として特徴づけられる。

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6．むすびにかえて−製薬産業は「変革の時代」にリーダーシップを−社会主義経済の経済評価システムは、人間の生理に耐えうるものでなかったことにより崩壊し、資本主
義経済の経済評価システムは、人間生理の大脳における旧皮質の増殖の面に焦点を合わせすぎることによって、数多くの失敗を経験している。人間は文化をコントロールすることによって、大脳における新皮質の代謝的形成を行い、変革に選択的に対応しうるアダプタビ1ノテイ(Adaptability)を高めている。製薬産
業は未来志向的に継続的自己革新の実践を世の常とする場に身を置いている。また、 自己のアウトプット
が医師会活動による地域包括医療活動のアウトプットの構成要素であるという場に身を置いていることにより、人間の進化を求めての競争的行動と公共的行動の同時的実践が産業の中では一番取りやすい環境にあるということができる。

そこで製薬産業は公共的評価システムと市場的評価システムの融合を目指す技術集積型医・薬品産業組

織体の形成と円滑な運営において'ノーダーシップを発揮するのに最短距離にいると考えるのは無理があろうか。製薬産業は医師会活動と共働して、市民（地域・国家・世界）に訴え、そして行政に働きかけ、医薬品の開発と配分（流通）におけるホメオスタシスの「社会的接着分子」としての機能を持つ、医薬品開発評価委員会の組織化に積極的に貢献する責務を持っていると考える。現在、手に入れている利益は、過去における時代を先取りしたリーダーシップの発揮の結果であることを理解し、現在は又あらたに「生存革命」時代に適応できる産業活動をリードし、自己の生存を確実なものとするとともに、われわれ学問の場の論理に、実践による実証を提供していただきたい。製薬産業は、冒頭で示した高齢化社会、高度科学

技術社会、インテリジェント化社会、地球化社会、高成熟社会という諸相からの衝撃を同時に耐えうる新しい組織づくりが可能という恵まれた環境に身を置く産業であるということを結びの言葉としたい。

63

【5】むすび星薬科大学学長・当研究会委員長粕谷

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生存と医療・医薬開発をテーマとして医薬問題研究会がスタートしたのは平成2年8月であったが、以後3年間にわたる研究発表の要旨を収録したものが本冊子である。
より優れた医薬品を速やかに医療の場に提供するためには、どのような評価体制、開発機能、未来社会への対応が必要であるかを中心に検討を進めてきた。当初計画した課題をすべてカバーすることはできなかったが、一応のまとめをすることとした。

この間、平成4年7月良質な医療を適切に供給するために、第2次医療法改正がおこなわれた。医療施
設機能の体系化、医療の担い手を明記したチームによる患者中心の医療の実施､地域包括医療体制の確立などがうたわれている。

このような医療の改革を推進するためにも、すぐれた医薬品が効率的かつ適正に使用されることが必要であり、そのための医療体制、有効性・安全性のチェック機構、医薬品情報ネットワークの整備などについても今後の研究課題としたい。

64

医薬問題研究会小冊子

生存

と

医療

・

医薬開発

一人類のよりよい生存のための医薬品のあるべき姿を求めて−
平成6年8月20日

発

行

財団法人生存科学研究所

印

刷

株式会社行

人

社