心不全や大動脈弁狭窄症患者では慢性腎臓病特有の問題点に留意する必要がある。慢性腎臓病の進行とともに心臓バイオマーカーの信頼性は低下し、造影検査が困難となり、診断・治療法・ゴールの選定に苦慮する。レニン・アンジオテンシン系阻害薬は高カリウム血症をきたし使いにくいうえに、利尿薬や抗凝固薬の効果も一定しない。ちょっと厄介である。

実地医家に聞いて欲しい
循環器診療のトピックス
ちょっと厄介、慢性腎臓病と心臓血管疾患

１．CKDはCVD
日本のCKD患者4,000例を４年間観察したCKDJAC研究では、CKDの進行に伴い心血管イベントが増加するが、その内訳は心筋梗塞の増加ではなく心不全の増加であることが示されている１（図）。
「CKDはCVD」キャンペーンが行われてきたが、正確にはCVDではなくCHFであるともいえる。高齢化に伴い両者は増加するので合併頻度はさらに多い。一方、大動脈弁狭窄症も腎機能低下に伴いその頻度が増加することがスウェーデンの観察研究で示されている２。

手稲渓仁会病院 院長補佐／
泌尿器腎センター長ざ わ

ひ でき

滝 沢た き英毅

1000人年あたりはじめに
疫学的に慢性腎臓病 (Chronic Kidney Disease: CKD)は心不全及び大動脈弁狭窄症と強い関連がある。間質の線維芽細胞が筋繊維芽細胞化することが共通病理背景として認識されている。したがって、

心血管イベント

心筋梗塞

脳血管疾患

うっ血性心不全

その他

心血管死亡

全死亡

図 CKDの進行とともに心血管イベントは増加するが、心不全の増加が主である（文献１）２．心不全と腎不全の病理学的共通背景
間質の線維芽細胞は、腎臓においてはエリスロポエチン産生細胞として機能し、心筋においてはコラーゲン産生調節などの可塑性に関与する。炎症・酸化ストレスに反応して線維芽細胞は筋繊維芽細胞に分化すると、腎ではエリスロポエチン産生能を失い ３、心筋では線維化が進行する ４。大動脈弁の間質でも同様の線維化が進行し、大動脈弁狭窄症が重症化することが示されている５。

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３．トロポニンとNT-ProBNP
トロポニンＩは腎排泄蛋白であるためCKDでは高値を示し急性冠症候群診断においてはその解釈が難しくなる６。またNT-ProBNPも同様で心不全の要治療カットオフ値400pg/mLは腎機能障害があると心不全がなくとも超えてしまう ７。主訴、聴診、心電図及び胸部Ⅹ線の基本は外せない。
４．造影剤
造影剤による腎機能悪化はeGFR60mL/22

大規模試験でもCKD患者は除外され、高カリウム血症によるドロップアウトも多い11。このためCKDで高カリウム血症になるとRA阻害をどうするか悩むことが多い。現状はHFrEFにおいては生命延長の観点から高カリウム血症であっても、RA阻害を継続すべきことがKDIGOで提唱されている 12。すなわちEF50％未満の心不全にはカリウム吸着してRAAS阻害薬を使い続けると生命延長があると考えられている。一方EF50％以上のHFpEFでの生命延長は証拠不十分である。またKDIGOでは証明されていなかったが、透析開始前から服用していた患者は使い続けると透析後の生命延長があることが最近示された13。高カリウム血症だけが原因ではないが、保存期腎不全でRAAS阻害薬を休薬すると透析までの期間を延ばせるという研究14と延ばせないという研究15が相次いで報告された。CKD患者のRAAS阻害薬継続についての提言 (KDIGO executiveconclusion)を表にまとめた（表）。

min/1.73㎡未満でそのリスクが増加する。従って
CKD患者に冠動脈造影を行う際にはリスクの説明と脱水補正・補液などの十分な予防策を講ずることが推奨されている８。どの程度のリスクかは研究によって一定せず、さらに造影剤を使用すべきでないと考える腎機能低下の程度に一致した意見はな
い。予防措置については脱水補正の輸液のみが有効とされている９。また造影剤の投与は造影剤腎症の発症のリスクであるが、造影剤腎症の発症が生命予後に明らかな影響を与えるかについては明らかではない10。造影剤腎症で透析不可避になったとしても、可能な限り血行再建などの治療介入ができた方が、生命予後、その後ADLがより良い印象が筆者にはある。
５．レニン・アンジオテンシン・アルドステロン(RAAS)阻害と高カリウム血症
RAAS阻害薬の心不全増悪予防効果、腎不全進展予防効果及び生命延長は明らかであるが、いずれの臨床像

RAAS阻害薬によるアウトカム

エビデンス

高カリウム血症時の対応

EF<50%の心不全(HFrEF)

生命延長効果あり

カリウム吸着併用で継続

EF>50%の拡張障害心不全(HFpEF)

生命延長効果なし

継続の根拠なし

維持透析患者

生命延長効果なし

継続の根拠なし

透析前CKD

透析までの期間延長なし

継続の根拠なし

表RAAS阻害薬による高カリウム血症の際の考え方（KDIGO executive conclusion 文献12）
塞予防効果が現れにくいことが指摘されている 16。
以上のごとく、CKDにおいてはリスク・ベネフィットの観点から一次予防のための抗凝固薬は使わないことがある。

６．心房細動と抗凝固薬
一般人口における心房細動の頻度は60歳で１％、80歳で８％とされるが、CKD患者の心房細動は７～27％と高い16。脳梗塞予防のために抗凝固療法が行なわれるが、出血危険スコアHAS-BLEDは腎機能障害(Ａ ; abnormal)）だけで２点で、65歳以上の高血圧合併だと重大な出血合併症のリスクは８倍にもなってしまう17。またワーファリンより使いやすい直接トロンビン阻害薬やXa阻害薬はeGFR30mL/min/1.73㎡未満では安全性と有効性が確認されておらず、全てでeGFR15mL/min/1.73㎡未満は禁忌とされている。eGFRが30以上でも腎機能の変動に留意し頻回の採血チェックが必要になる。一般人口では脳血管障害合併患者の２年死亡率は28％で、脳血管障害なしの２年死亡率８％であることか
ら脳梗塞予防による死亡低下効果比が3.5であるのに比較して、同年代の透析患者では脳血管障害合併患者の２年死亡率74％、非合併２年死亡率48％と脳梗塞予防による死亡低下効果比が1.5と有意でなく、CKD患者特に透析患者では抗凝固療法による脳梗

７．サイアザイド
腎機能が低下するとサイアザイド系利尿薬の効果が減弱し、むしろ腎機能のさらなる低下と低カリウム血症の頻度が増えるとされてきた18。しかしながら、eGFRが15から30mL/min/1.73㎡の高血圧患者でクロルタリドン追加は、有意な降圧と尿蛋白減少をもたらすことが十分な検出力を有する無作為化試験で示された19。ただしループ利尿薬との併用で急性腎障害の発生が９倍になることに注意が必要である。
８．貧血
前述の病理学的背景、間質細胞の筋線維芽細胞分化により腎ではエリスロポエチン産生低下と腎間質の線維化、心では心筋線維化が進行し、臨床的には
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６．Optimal cutoff levels of more sensitive
cardiac troponin assays for the earlydiagnosis of myocardial infarction
in patients with renal dysfunction.
Twerenbold R et al. Circulation
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７．Natriuretic peptides in chronic kidneydisease. Tagore R et al. Clin J Am Soc
Nephrol 2008;３:1644-1651
８．腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン2018 日本腎臓学会・日本医学放射線学会・日本循環器学会共同編集 日腎会誌
2019;61(７):933-1081
９．Prevention of contrast media-associatednephropathy. Mueller C et al. ArchIntern Med 2002;162:329-336
10．Risk of acute kidney injury, dialysis, andmortality in patients with chronic kidneydisease after intravenous contrast materialexposure. McDonald JS et al. Mayo Clin
Proc 2015;90(８):1046-1053
11．Potassium homeostasis and reninangiotensin-aldosterone system inhibitors.
Weir MR et al. Clin J Am Soc Nephrol
2010;５:531-548
12．Potassium homeostasis and managementof dyskalemia in kidney diseases:
conclusions from a Kidney Disease:
Improving Global Outcomes (KDIGO)
Controversies Conference. Clase CM etal. Kidney International 2020;97:42-61
13．Longer predialysis ACEi/ARB utilization
is associated with reduced postdialysis
mortality. Gosmanova E. et al.
The American Journal of Medicine
2020;133:1065-1073
14．Stopping renin-angiotensin system
inhibitors in patients with advanced
CKD and risk of adverse outcomes: anationwide study. Fu EL et al. J Am
Soc Nephrol 2021;32:424-435
15．Renin-angiotensin system blocker
discontinuation and adverse outcomes inchronic kidney disease. Walther CP et al.
Nephrol Dial Transplant 2021;36:1893-1899
16．Dilemmas in the management of atrial
fibrillation in chronic kidney disease.
Reinecke H et al. J Am Soc Nephrol
2009;20:705-711
17．Improvement of HAS-BLED bleedingscore predictive capability by changing
the definition of renal dysfunction in

Cardio-renal anemia syndromeが完成する。さらに上流には炎症ストレスが関与しているため、鉄代謝の停滞が存在する。重症心不全と腎性貧血ではhepcidinが高いため鉄の吸収が悪い20。Ferritinあるいはトランスフェリン飽和度（TSAT）が低いと心不全入院が増えることが報告され21、ESCガイ
ドラインでは心不全の初診時にはferritinとTSAT測定による鉄動態の把握が推奨されている22。したがって、腎性貧血あるいはCardio-renal anemia
syndromeではエリスロポエチンの相対的低下に加えて鉄欠乏がポイントである。腎性貧血に適応のあるHIF-PH阻害薬はエリスロポエチン産生を亢進させると同時に間接的なhepcidin低下作用で鉄の利用が高まるため経口鉄剤の併用が原則である23。HIFPH阻害は貧血改善以外に動物実験で腎障害モデルの心筋線維化抑制作用24、ミトコンドリア呼吸減少による活性酸素の低下作用が示され25、心腎連関治療薬としての期待は大きい。しかしながら保存期腎不全患者を対象とした検討では主要心血管イベントの発生が従来のエリスロポエチン製剤に対して非劣性を示せなかった26。
おわりに80歳男性 血清クレアチニン1.0mg/dLではeGFR55mL/min/1.73㎡ですでにCKD Stage３である。クレアチニン1.8mg/dLでeGFR29mL/min/1.73㎡と30を切ってくる。この段階で生命予後、透析開始及び心不全入院のリスクが一段
高 く な る 。「 患 者 さ ん の ゴ ー ル が ど こ に あ る か(narrative)」と「エビデンスが示されているアウ
トカムはどこまでか (evidence)」を整理しながら診察を行うのはなかなか大変である。
参考文献
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３．Anaemia in kidney disease: harnessing
hypoxia responses for therapy. Koury MJet al. Nat Rev Nephrol 2015;11(７):394410
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24．Effects of a prolyl hydroxylase
inhibitor on kidney and cardiovascularcomplications in a rat model of chronic
kidney disease. Uchida L et al. Am J
Physiol Renal Physiol 2020;318:F388-F401
25．Systemic long-term inactivation of
hypoxia-inducible factor prolyl ４-hydroxylase ２ ameliorates aginginduced changes in mice without affecting
their life span. Laitakari A et al. TheFASEB Journal 2020;34:5590-5609.
26．Vadadustat in patients with anemia andnon-dialysis-dependent CKD. Chertow
GM et al. N Engl J Med 2021;384:1589600

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anticoagulation therapy. Suzuki M. et al.
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19． Ch l ort h a l i done for h y p ert en s i on inadvanced chronic kidney disease.
Agarwal R et al. N Engl J Med2021;385:2507-2519.
20．Effect of oral iron repletion on exercise
capacity in patients with heart failure
with reduced ejection fraction and irondeficiency: the IRONOUT HF randomizedclinical trial. Lewis GD et al. JAMA
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Cho ME et al. Clin J Am Soc Nephrol
2021;16(４):522-531
22．2016 ESC Guidelines for the diagnosis
and treatment of acute and chronic heart

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