病理診断・分子病理・病理情報学
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共同編集責任者

真鍋俊明（米国病理医協会（CAP）監査官 一般社団法人PaLaNA Initiative代表理事）
長村義之（米国病理医協会（CAP）監査官 元日本病理学会理事長）

アポトーシス小体、陰窩の脱落、IHC染色は炎症性腸疾患患者へのサイトメガロウイルス感染の存在をどの程度示唆し得るか
Ono Y, Gonzalez RS. Am J Surg Pathol. 2023; 47(8): 933‒941（要約：日本版編集部）

炎症性腸疾患（IBD）に合併するサイトメガロウイルス腸炎の診断は容易ではない。

みの群よりもアポトーシス小体（83％ vs. 64％、P＝0.035）および陰窩の脱落（75％ vs. 55％、Ｐ

著者らは、IBDにおけるサイトメガロウイルス＝0.045）が多く見られた。CMV＋IBD群でHE染（CMV）感染の診断に役立つ組織学的手がかりや色によりCPEが見られなかった18例（41％）にお免疫組織化学（IHC）染色の活用法を明らかにすいて、IHC染色によりCMVが検出された。同時にるための研究を行った。2010〜2021年に単施行われたすべての生検標本でIHC染色が実施さ設で行われた大腸生検を、IBDの有無に関わらずれた23例のCMV＋IBD症例のうち22例では1枚CMV腸炎を発症した全患者集団とCMV IHC陰性以上の生検標本でIHC陽性であった。HE染色でのIBD患者集団に分けて再検討を行った。再生検CPEが見られなかったCMV＋IBDの6例ではIHC

では、活動性と慢性性（chronicity）の組織学的特染色が不明瞭であったが、うち5例ではCMV感染徴、静脈炎、フィブリン血栓、小腸陰窩基底部でのの証拠が認められた。

アポトーシス小体、CMVウイルス細胞変性効果

著者らは、CMV感染を伴うIBD患者では非感染（C PE）、CMV IHC陽性の有無について評価され者と比較してアポトーシス小体や陰窩の脱落をた。各群間の所見を比較し、P＜0.05をもって統示す可能性が高いと結論づけた。IBD患者におい計学的有意差ありとした。て、CMVのIHC染色が不明瞭であっても真の感染143症例（CMVのみ21例、CMVとIBDの合併がある可能性があり、同時に採取された複数の標44例、IBDのみ78例）から得られた251個の生検本を染色するとCMVの検出能を向上させること標本が検討対象となった。CMV＋IBD群はIBDのができる。

子宮頸部胃型腺癌におけるHER2の評価とその予後的意義
Wang S, et al. Mod Pathol. 2023; 36(6): 100148（要約：日本版編集部）

最も一般的なHPV非依存性の子宮頸部腺癌（ECA）である子宮頸部胃型腺癌（GEAまたはがあり、その原因として腫瘍型の選択、検査法、ス
コアリング基準の違いが考えられる。

GAS）は、子宮頸部腺癌全体の約10％を占める。

著者らは、最終的にGEAに対して推奨できる

しかし、GEAを含むECAにおけるHER2の発現

HER2スコアリングを開発する基礎を得るために、および増幅に関するデータは限られており、一貫GEAにおけるHER2過剰発現と増幅について系統性がない。
これまでのデータにはかなりばらつき的に調査した。
また、HER2過剰発現および増幅022

の予後予測的価値、ならびに他の既知の潜在的底膜側の陽性染色パターン（U字型）が観察され予後予測因子との関連についても検討した。

た。HER2陽性症例および未確定症例において

著者らは、IHCおよびFISHを用いてHER2の状

HER2発現の著明な不均一性が確認された（それ態を解析する目的で58例のGEA症例を検討対象ぞれ80％および83.3％）。HER2の過剰発現およとして選択した。HER2陽性（3+）の定義を「強いび増幅は無増悪生存期間の短縮と関連していた完全な側方あるいは側方・基底膜側の染色陽性（それぞれP＝0.047および0.032）。PD-L1の発反応がある腫瘍細胞が10％以上認められる」と現もまた無増悪生存期間の短縮と関連していた

した場合、GEAではHER2過剰発現（10/58例（P＝0.032）が、変異型p53は予後予測的意義を［17.2％］）および増幅（9/58例［15.5％］）が比較示さなかった。

的高く、高いIHC-FISH一致率（9/10例［90％］）が著者らは、今回の研究結果は、最終的にGEAの認められた。ほとんどのHER2陽性（3+）および未標準的なHER2検査ガイドラインを作成するため確定（2+）の腫瘍で、少なくとも局所的に側方・基の確かな土台になると結論づけた。

乳腺被包型乳頭癌には本来の基底膜があるか？
Ghannam SF, et al. Histopathology. 2023; 83(3): 376-393（要約：日本版編集部）

被包型乳頭癌（encapsulated papillary carci-

でいた。他の群と比較して、EPCの被膜はコラーゲ

noma：EPC）は、肥厚した基底膜と考えられている

ン線維の厚さ、均一性、分布に大きなばらつきが厚い線維性カプセル様構造に囲まれている。

あり、被膜内不均一性も顕著であった。浸潤癌群

著者らは、EPCの被膜の幾何学的特徴を記述の基底膜様物質と比較すると、EPCの被膜はコし、それが基底膜の拡張なのか間質の反応過程ラーゲン線維の密度が高く、線維が長く、直線的なのかについて検討を行った。

で、整列していたが、Ⅰ型およびⅢ型コラーゲン

本研究では、正常および腫瘍性乳房組織100の分布に差はなかった。EPCの被膜と甲状腺被包例を25例ずつ4群（EPCのほか、対照群として非型乳頭癌（EPTC）の被膜の間には、EPCの被膜の浸潤性乳管癌（DCIS）、正常乳房組織、浸潤癌）に線維がより直線的であったことを除き、差は認め分けた。各症例の代表的スライド標本をピクロシられなかった。正常な導管・小葉とDCISの基底膜リウスレッドで染色し、偏光顕微鏡で観察した。画の間でコラーゲン線維の密度、直線性、方向性、像はImageJ、CT-FIRE、Curve Alignの画像解析プ

配列の違いは検出されたものの、いずれもEPCのログラムを用いて解析した。

被膜とは著明に異なっていた。

正常およびDCISの基底膜と比較して、EPCの被本研究は、EPCの被膜が正常組織や上皮内病膜はコラーゲン線維の幅、直線性、密度が著明に変に特徴的な基底膜の肥厚ではなく、反応性の増加した一方で、線維長は減少していた。EPCのプロセスであるという証拠を提供した。
また、被膜被膜の線維はあまり整列しておらず、より垂直方の特徴からEPCが低悪性度浸潤癌であることを向に配列していた。
さらに、EPCの被膜は無秩序示すさらなる証拠を与えるものである。

なⅠ型コラーゲン（間質コラーゲン）線維に富ん

HER2の状態評価へのRNAをベースとしたアッセイの使用
Li X, et al. Mod Pathol. 2024; 37(2): 100408（要約：日本版編集部）

ヒト上皮成長因子受容体（EGFR）2は、乳癌、消オマーカーである。HER2蛋白の発現はIHCで、そ化器悪性腫瘍、その他の癌において重要なバイれをエンコードする遺伝子であるERBB2のDNA023

コピー数はFISHで評価可能である。

社）は、ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）組

ほとんどの 臨 床 現 場では、I H C 評 価 は 陽 性

織切片のWSI（バーチャル画像）を使ってHER2（3+）
、保留［不確定］（2+）
、陰性（0〜1+）に分類さメッセンジャーRNAを定量的に評価するin situハれ、保留症例に対してはFISHが行われる。IHC

イブリダイゼーションアッセイである。

3+またはIHC 2+/FISH陽性と画定されたHER2陽

著者らはRNAscopeとIHCを比較し、特に臨床性腫瘍患者は、長年にわたりHER2標的治療を受検体においてRNAと蛋白質のレベルに強い相関ける可能性がある。
さらに最近、FDAはIHC 1+まがあることを示した。
また、RNAscopeの結果と患たはIHC 2+/FISH陰性の腫瘍と画定されるHER2

者のT-DXd治療に対する反応性との相関を評価

低発現乳癌患者の治療薬として抗体薬物複合体した結果、T-DXd治療のノンレスポンダーよりもレトラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）を承認しスポンダーのHER2 RNAレベルが有意に高いことた。
この有望な治療法により、多くの患者が分子を見出した。
さらに、RNAscopeスコアはIHCスコ標的治療を受けられるようになった。
しかし、IHC

アよりも患者のT-DXd奏効率をよりよく選別した。の結果は病理医の主観的なスコアリングに依存

これらの知見は有望であるが、前向き臨床試験しているため、IHC 0とIHC 1+の症例を区別するにおいて、より大規模なコホートを用いた妥当性ことは容易ではない。HER2の状態は従来、FISHの確認が必要であると考えられる。いずれにしてによりDNAレベル、IHCにより蛋白レベルで評価も、RNAscopeは乳癌におけるHER2発現を評価されてきたが、mRNA発現レベルで評価することするためのIHCアッセイに代わる有望な方法になもできる。RNAscope（Advanced Cell Diagnostics

り得る。

子宮頸癌のFFPEサンプルにおけるAnyplex IIによるHPVジェノタイピングの性能評価
Haqshenas G, et al. Arch Pathol Lab Med. 2024; 148: 353-358（要約：日本版編集部）

背景： ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）組プルが解析対象となった。SPF10によるジェノタ

織切片におけるヒトパピローマウイルス（HPV）のイピングの結果と一致して、Anyplex IIは12種類

検出は、病変の原因特定につながる可能性があの癌原性遺伝子型をすべて検出し、全体のHPVり、新たな診断アッセイの開発や疫学研究にとっ検出率は86.4％であった（210/243サンプル）。て価値がある。Seegene社の Anyplex IIアッセイ

Anyplex

はHPVスクリーニングに広く使用されているが、遺伝子型の検出で非常に高い一致を示した。一

IIとSPF10は、最も重要な2つの癌原性FFPEサンプルを用いた場合の性能は十分に検討

致率は、HPV 16で96.9％（219/226サンプル、されていない。

95％信頼区間93.7-98.75）。HPV 18で97.8％

目的： FFPEサンプルを用いてAnyplex II HPV（221/226サンプル、95％信頼区間94.9-99.3）

HR Detectionの妥当性を確認する。

であった。

研究デザイン： FFPEサンプル用メーカー検証

結論： 全体的にプラットフォーム間のHPVジェ済みのRHAキットであるHPV SPF10-LiPA25, v1

ノタイピング結果は一致しており、FFPEサンプル（SPF10, Labo Biomedical Products）HPVジェノを用いたAnyplexⅡの妥当性が確認された。

タイピングアッセイを用いてHPV陽性と判定されAnyplex IIアッセイは効率的なシングルウェル半た、2005〜2015年に採取された子宮頸がん

定量PCRアッセイであり、簡便さを兼ね備えてい

FFPEサンプル由来の保存DNA抽出物248サンプる。Anyplex IIのさらなる最適化は、検出限界を改ルを使用した。

善することによりFFPEサンプルを使用した場合の結果： 選択された248サンプルのうち243サン性能を向上させる可能性がある。

024重症の塵肺罹患鉱山労働者における定量的顕微鏡を用いた肺の塵埃の評価
Hua JT, et al. Arch Pathol Lab Med. 2024;148:327-335（要約：日本版編集部）

背景： 肺内に残留する塵埃を、現行の病理医に

結果： 鉱山労働者85人（過去62人、現代23人）

よる定性的評価法やエネルギー分散型分光法をと健常対照者10人の肺組織サンプルをQM-PM用いた走査型電子顕微鏡（SEM/EDS）によってそを用いて分析した。QM-PMによる鉱物密度およの原因物質を評価するには限界がある。

び色素分画の測定値は、病理医によるコンセンサ目的： 進行性塊状線維症（progressive massive

ス・スコアリングおよびSEM/EDS分析の結果と同ﬁbrosis：PMF）を患う米国の炭鉱労働者において等であった。現代の鉱山労働者（186,456/mm³）

肺組織内の塵埃の特徴を評価するために、定量は、過去の鉱山労働者（63,727/mm³、P＝0.02）

的顕微鏡-粒子状物質（QM-PM）と呼ばれる画像および健常対照者（4,542/mm³）
よりも鉱物密度処理ソフトウェアと組み合わせた偏光顕微鏡を使が高く、シリカ／ケイ酸塩粒子の量が多いことと用し、その有用性を検討する。

一致していた。現代の鉱山労働者と過去の鉱山研究デザイン： 著者らは、複屈折性結晶質シリ労働者の粒子径（面積の中央値：1.00対1.14カ／ケイ酸塩粒子（鉱物密度）と炭素質粒子（色lm2；P＝0.46）および偏光下での複屈折（グレー素分画）の生体内への堆積量を評価するために、スケールの明るさの中央値：80.9対87.6；P＝顕微鏡画像を用いた標準化プロトコールを開発0.29）は同等であった。

した。鉱物密度と色素分画は、病理医の定性的評

結論： QM-PMは、再現性、自動化、アクセス性、価およびSEM/EDS分析結果と比較した。
また粒時間／コスト／労働生産性の高い方法でシリカ／子の特徴は、採掘技術の変化に伴い異なる曝露

ケイ酸塩および炭素質粒子の特徴について確実を受けたと考えられる1930年以前に生まれた過にin situ評価し、また職業性肺病理を理解し、粉塵去の鉱山労働者と現代の鉱山労働者との間で比暴露量の上限を定めるためのツールとして有望

較された。

である。

米国病理研修医の乳腺病理に対する意識：全国調査
Harper EM, et al. Arch Pathol Lab Med. 2024; 148: 371-376（要約：日本版編集部）

背景： 乳腺の病理診断は観察者間でばらつきあった。ほとんどの回答（92/117人、79％）は、大があると考えられており、病理医に対する十分な学病院が実施しているプログラムに所属する研トレーニングの必要性が強調されている。
しかし、修医からのものであった。35人（30％）の回答者

研修医における乳腺病理のトレーニングの実態は、そのプログラムで乳腺病理専用のローテーについてはよく知られていない。

ションを組んでいた。ほとんどの回答者は、乳腺目的： 米国の研修医における乳腺病理のトレー

病 理 はトレ ーニングとして重 要 な 部 門でありニングの特徴を評価する。

（96/100人；96％）、また病理を実践（開業）する

研究デザイン： 電子メールで全米病理学研修プ上でも重要な領域の一つである（95/100人；ログラムのプログラム責任者に、病理研修医に調95％）と考えていた。
また回答者の多くは、乳腺病査票のリンクを転送するよう依頼する方法で、クア理のトレーニングは全体として適切であったと考

ルトリクス（Qualtrics）社主導のオンライン調査をえていた（71/100人、71％）。一方で回答者の行った。

41％が、乳腺病理を将来の専門分野の一つには

結果： 研修医117人からの回答が評価可能でしたくないと回答した。その主な理由は、「他に興025

味のある分野がある」、「乳腺病理に興味がなよって行われていることが示された。加えて、多くい」、「乳腺病理は報告書の作成に時間がかかの回答者は、十分なトレーニングを受けており、る」などであった。

将来的に独立して乳腺の病理診断を実施できる

結論： 本調査結果から、米国では多くの病理学能力があると信じていた。新人病理医における乳研修プログラムで乳腺病理専門のローテーション

腺病理の習熟度に関する追加研究は、米国におは提供されていないが、乳腺の病理診断はサブける乳腺病理トレーニングの質のさらなる解明にスペシャリストまたは経験豊富な乳腺病理医に役立つと考えられる。

リアルタイム遠隔病理診断は施設内で自ら行う術中迅速診断と同程度に実施可能である
Rohr JM, et al. Arch Pathol Lab Med. 2024; 148: 68-73（要約：日本版編集部）

背景： 凍結切片による術中迅速診断は外科病理診断における最も重要な仕事の一つで、外科術者側に迅速に対応する。高精度な現代的方法

ではあるものの、適切なターンアラウンドタイム（所要時間：TAT）で術中迅速診断を受けようとす

結果： 遠隔顕微鏡により行われた748例の術中迅速診断について、694例のTATは平均18分56秒±8分45秒であり、スライドガラスによる病理診断（14分25秒±7分8秒、P＜0.001）よりも遅かった。22例（2.89%）が不一致であったが、これることは、小規模または遠隔地の医療機関にとっはスライドガラスによる病理診断の実施割合（Pる。遠隔病理診断（テレパソロジー）は、一般病理なかった。2例（0.27％）に技術的不備があった。て、コストと患者ケアの面で利用し難いものにな医も特殊専門病理医もいない施設が、エキスパート病理医による病理学的コンサルテーションを即座に受けられるようにする手段を与える。

目的： 凍結切片を用いたリアルタイム遠隔病理診断の有用性を評価する。

（訳者注：この仕組みはWSIではなく、動画像遠隔病理診断に相当すると思われる）

研究デザイン： 3つのサテライト病院を有する三次医療センター2施設で行われた遠隔顕微鏡による凍結切片の病理診断について、解剖学的部位、凍結包埋ブロック1個ごとのTAT、担当病理医、パラフィン包埋切片による病理診断との一致率を調査した。TATと一致率は同時期に行われたガラススライドに基づく病理診断と比較した。

＝0.44）やカテゴリー分布（P＝0.31）と有意差は
結論： 統計的には施設内での術中迅速診断の方が速かったが、遠隔顕微鏡による病理診断でも大部分は20分以内に結果が報告された。
このことは、多数の病理医、病理助手および／または検査技師、施設の違いによって、検討された6年間を通して変わらなかった。診断の不一致が数人の病理医に集中していたことは、遠隔病理診断や凍結切片による病理診断の習熟度に個人差があることを示唆している。技術的な問題で遠隔病理診断が妨げられることが稀にあった。全体として本研究の結果は、術中迅速診断における遠隔顕微鏡サービスの継続的使用と拡大を正当化するものである。

乳頭状汗管嚢胞腺癌の分子プロファイリングにより明らかとなったRAS活性化変異
Cornejo KM, et al. Arch Pathol Lab Med. 2024;148:215‒222（要約：日本版編集部）

背景： 乳頭状汗管嚢胞腺癌（syringocystade-器癌であり、一般に頭頸部に発生し、脂腺母斑とnocarcinoma papilliferum：SCACP）は稀な付属関連して発生することがある乳頭状汗管嚢胞腺026

腫（syringocystadenoma papilliferum：SCAP）に上皮内癌（腺癌3例、有棘細胞癌1例）を認め、7例対応する悪性腫瘍である。RAS変異はSCAPと脂が浸潤癌であった（有棘細胞癌5例、腺癌および腺母斑の両方で検出されている。

有棘細胞癌の混合2例）。11例中8例（73％）に

目的： これまでに検討されていないSCACPの臨

HRAS（n＝4）、KRAS（n＝1）、BRAF（n＝1）、床病理学的および分子生物学的特徴を評価す

T P 5 3（ n ＝ 4 ）、A T M（ n ＝ 2 ）、F L T 3（ n ＝ 1 ）、る。

CDKN2A（n＝1）、PTEN（n＝1）のホットスポット

研究デザイン： 6 施 設 から得られた1 1 人 の変異が認められた。HRAS変異を有する4例はす

SCACP症例を対象に臨床病理学的特徴を検討しべて頭頸部に発生したが、KRAS変異は四肢に発た。
また、次世代シーケンシング（NGS）を用いた生した。

分子プロファイリングを行った。

結論： RAS活性化変異は検討した症例の50％に

結果： 検討集団は女性6人、男性5人で構成さ検出され、その大部分（80％）はHRASが関与し、れ、年齢は29歳から96歳（平均73.6歳）であっ

SCAPの好発部位である頭頸部に発生したことから、た。腫 瘍 は 頭 頸 部（ 8 例 、7 3 ％ ）と四 肢（ 3 例 、このサブセットは悪性転化の結果として生じる可能27％）に発生していた。3例の腫瘍は脂腺母斑か性があり、早期の発癌イベントであることが示唆されら発生した可能性があった。合計4例が少なくともた。

アポクリン化生を伴う浸潤性乳癌におけるTRPS1およびGATA3の発現
Wan J, et al. Arch Pathol Lab Med. 2024; 148: 200-205（要約：日本版編集部）

背景： 最近同定された免疫組織化学的マー

結果： アポクリン化生を伴うトリプルネガティブ

カーTRPS1は、浸潤性乳癌、特にトリプルネガティ乳癌ではTRPS1発現陽性は12％（5/41例）でブ乳癌に対して高い感度と特異度を有する。
しかあったが、GATA3は全例陽性であった。同様に、
ア

し、乳癌の特殊な組織型におけるTRPS1の発現ポクリン化生を伴うER／PR陰性HER2陽性の浸は不明である。

潤性乳癌では、TRPS1陽性は18％（11例中2例）

目的： アポクリン化生を伴う浸潤性乳癌におけであったが、GATA3は全例陽性であった。一方、ア

るTRPS1の発現について調べ、GATA3の発現とポクリン化生のないAR発現強陽性のトリプルネ比較検討する。

ガティブ乳癌では、TRPS1とGATA3の両方が研究デザイン： トリプルネガティブ乳癌41例、エ100％（11/11例）に発現した。

ストロゲン受容体（ER）／プロゲステロン受容体

結論： アポクリン化生を伴うER陰性／PR陰性（PR）陰性かつHER2陽性乳癌11例からなるアポ／AR陽性浸潤性乳癌の多くは、HER2の状態にクリン化生を伴う浸潤性乳癌52例と、アポクリン関係なくTRPS1陰性でGATA3陽性である。
した化生のないトリプルネガティブ乳癌11例についがって、TRPS1陰性はアポクリン化生を伴う腫瘍て、免疫組織化学染色によりTRPS1およびGATA3において乳房由来を除外しない。TRPS1およびの発現を評価した。すべての腫瘍はアンドロゲン

GATA3の免疫染色パネルは、このような腫瘍の組受容体（AR）に対してびまん性に陽性（90％以織由来が臨床所見と関連する場合に有用である。

上）であった。
“病理診断・分子病理”セクションでは、CAP Todayの記事の抜粋、Anatomic pathology Pathology informatics
Molecular pathologyに関する論文の抄録、CAP機関誌Archives of Pathology and Laboratory Medicineの抄録を中心にCAPから発信される情報をUpdateして掲載することとしました。
日常の病理診断業務などに活用していただ
ければ幸いです。
また本稿執筆・掲載にあたって申告・開示すべきCOIはありません。
（真鍋俊明、長村義之）

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