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助成番号 171239
研 究 成 果 報 告 書（国立情報学研究所の民間助成研究成果概要データベース・登録原稿）
研究テーマ（和文） ＡＢ

先進ゲノム解析技術を用いた新規神経変性メカニズムの解明

研究テーマ（欧文） ＡＺ

Identification of a novel neuropathological mechanism using advanced genome-analysis
techniques

研究氏
代表名
者

ｶﾀｶﾅ ＣＣ姓）ヤマナカ

名）トモユキ

研究期間 Ｂ

２０１７ ～ ２０１９ 年

漢字 ＣＢ

山中智行

報告年度 ＹR

２０１９ 年

Tomoyuki

研究機関名

同志社大学

ﾛｰﾏ字 ＣＺ Yamanaka

研究代表者 ＣＤ
所属機関・職名

同志社大学・特任准教授

概要 ＥＡ (600 字～800 字程度にまとめてください。)
神経変性疾患では、疾患毎に異なるタンパク質が凝集・蓄積しており、これが神経細胞の機能障害や脱落に関わっていると考えられている。実際、遺伝性の神経変性疾患であるハンチントン病では、伸長ポリグルタミン鎖を持つ変異ハンチンチンタンパク質が重合・凝集し、核内封入体を形成している。これまでに、疾患モデルマウス脳や疾患患者脳を用いた解析から、非常に多くの遺伝子（~5000 遺伝子）が発現変化することが見出されており、”遺伝子発現異常”がハンチントン病の病態進行に深く関わっていることが示唆されている。しかしながら、このようなダイナミックな機能変化を引き起こすメカニズムはわかっていない。これを明らかとするため、我々は疾患モデルマウス脳よりセルソーテ
ィングにより神経細胞核を単離し、クロマチン免疫沈降−次世代シーケンシングを行う実験系を確立した。これまでに、疾患神経細胞で修飾ヒストンの結合に差が見いだされつつあり、現在、より高次のゲノム構造変化の解明に向け解析を進めている。
一方、凝集体の構造と疾患の病態多様性についての研究も行っており、これまでに、パーキンソン病やレビー小体型認知症で凝集・蓄積するαシヌクレインが異なる構造特性を示すことを、電子顕微鏡観察や生化学的解析で明らかとしてきた。興味深いことに、この構造特性は正常αシヌクレインタンパク質にも伝達することも明らかとし、なぜ、一種類のタンパク質がパーキンソン病やレビー小体型認知症といった異なる疾患病態に関与するか、その一因に関わる可能性が示唆された。現在、これら凝集体をマウス脳に注入し、遺伝子発現変やゲノム構造変化を網羅的に解析しており、疾患多様性に関わる新たな分子機序を明らかとしたい。

キーワード ＦＡ神経変性疾患（以下は記入しないでください。）
助成財団ｺｰﾄﾞ ＴＡ

研究課題番号 ＡＡ

研究機関番号 ＡＣ

シート番号- 1 -発表文献（この研究を発表した雑誌・図書について記入してください。）
論文標題ＧＢ

Sequence- and seed-structure-dependent polymorphic fibrils of alpha-synuclein.

著者名 ＧＡ

Tanaka G, Yamanaka 雑誌名 ＧＣ
T*, et al.

雑誌ページ ＧＦ

発行年 ＧＥ

2019

巻号 ＧＤ

1865(6)

論文標題ＧＢ

Biochemical and morphological classification of disease-associated alpha-synuclein mutantsaggregates.

著者名 ＧＡ

Tanaka G, Yamanaka 雑誌名 ＧＣ
T*, et al.

雑誌

1410～1420

Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.

ページ ＧＦ729～734

発行年 ＧＥ

Biochem Biophys Res Commun.
201

9巻号 ＧＤ508(3)

論文標題ＧＢ
雑誌

著者名 ＧＡ

雑誌名 ＧＣ

ページ ＧＦ発行年 ＧＥ

巻号 ＧＤ

発行年 ＨＤ

総ﾍﾟｰｼﾞ ＨＥ

発行年 ＨＤ

総ﾍﾟｰｼﾞ ＨＥ

著者名 ＨＡ
図書

書名 ＨＣ
出版者 ＨＢ
著者名 ＨＡ

図書

書名 ＨＣ
出版者 ＨＢ

欧文概要 ＥＺ
Protein misfolding and aggregation are common pathological features in multiple neurodegenerativediseases. In Huntington's disease (HD), an autosomal dominant neurodegenerative disease, mutant
huntingtin protein containing expanded polyglutamine is aggregated, leading to formation of nuclear
inclusions. Previous studies have identified altered expressions of thousands of genes in HD patientsand its model mice brains. However, the mechanism underlying this dynamic dysregulation remains
uncertain. To clarify this, we isolated neurons from HD model mice by cell-sorting, and performed
chromatin immunoprecipitation. By deep sequencing of the precipitates using anti-methylated histone
antibodies, we identified several genomic regions showing altered histone modifications.
We also analyzed another disease-related protein, a-synuclein, whose aggregation and deposition areobserved in several neurodegenerative diseases including Parkinson's disease and dementia with Lewy
bodies. Through a series of morphological and biochemical analyses, we found that the disease-associatedmutants formed aggregates with distinct structural properties. Notably, these properties weretransmitted to wild-type a-synuclein protein during aggregation, which could be involved in diversityof pathological phenotypes in above diseases. Comprehensive transcriptome and genome-structural
analysis are now undertaken using disease-model mouse transduced with structurally distinct a-synuclein
aggregates.

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