Clin Eval 47（1）2019

原著

我が国発のバイオ医薬品（ホルモン，サイトカイン，酵素類等）のFDA と EMA での承認の有無について
森本

和滋

小林

哲

柴田 寛子
石井
国立医薬品食品衛生研究所（NIHS）生物薬品部

明子

Current FDA or EMA approval statusof biopharmaceuticals developed in Japan:
focus on hormones, cytokines, and enzymes
Kazushige Morimoto
Tetsu Kobayashi
Hiroko Shibata
Akiko Ishii-Watabe
Division of Biological Chemistry and Biologicals, National Institute of Health Sciences

Abstract

Objective：To study whether 13 biopharmaceuticals originally developed in Japan, which consisted of 9
hormones and cytokines, and 3 enzymes, were approved by the FDA or EMA.
Methods：A total of 13 biopharmaceuticals first marketed in Japan from 1985 to 2016 were studied. The
approval date and label of each medicine were obtained from the databases of the Pharmaceuticals andMedical Devices Agency (PMDA), FDA, and EMA.
Results and Discussion：Mecasermin was approved on Oct 5,1994 in Japan and on Aug 30, 2005 by the
FDA as a treatment of growth failure in children with severe primary IGF-1 deficiency or with growth
hormone deletion. Lenograstim was approved in 11 countries, including 6 European countries, as a
granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) agent in 1993-1995. We further investigated why the other11 biopharmaceuticals were not approved by the FDA or EMA. We also discussed the importance of theInternational Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use(ICH) guidelines in adapting new Good Clinical Practice (GCP) in 1998, and that of the quality ofbiotechnological/biological products. The establishment of the PMDA in 2004 and history of transparency
enhancement in the drug review process were also discussed.

Key words
Japanese new biopharmaceuticals, mecasermin, ICH guidelines, transparency enhancement in the drug
review process
Rinsho Hyoka（Clinical Evaluation）．2019；47：87−97.

− 87 −

臨床評価47 巻 1 号

2019

ついて調べた．その結果，1 品目を除き，FDA と1．はじめにEMA での承認は確認されなかった．
「なぜ我が国発のバイオ医薬品の多くは，海外我が国のドラッグ・ラグ（drug lag）も改善がで承認されなかったのか？」を，其々の承認時期図られ，審査ラグは，我が国ではほぼゼロであり，と我が国の審査制度の変化との関係，承認審査過開発ラグの解消が課題として残っている 1，2）．

程の透明化の歴史等との関係について調べ，その原因を解析し，我が国の海外での開発戦略の在り

森本らは，先に，我が国発の 3 品目の新規抗体方について考察した．

医薬品が，どのようなタイミングで米国 FDA（Foodand Drug Administration）や欧州 EMA（European

2．方法：情報収集と解析

Medicines Agency） で 承 認 さ れ て い る か を 調 べ
3）た ．即ち，トシリズマブ（遺伝子組換え）は，
2005 年 4 月キャスルマン病での承認を受け，更に日本で承認されたバイオ医薬品の中より，我が関節リウマチを効能・効果として 2008 年我が国

国発のバイオ医薬品を検索した．その承認情報で 承 認 さ れ，EMA で 2009 年，FDA で 2010 年 に（承認年月日，効能・効果）は，新医薬品承認審承認された．

査概要（SBA：1994年〜 1997年）5），インタビュー

その後，モガムリズマブ（遺伝子組換え）が，フ ォ ー ム（1998 年 以 降）7 〜 9）， 及 び 審 査 報 告 書2012 年 3 月 30 日に再発又は難治性の CCR4 陽性（1999 年 以 降），（独）医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構の ATL（成人 T 細胞白血病リンパ腫）で世界初の（PMDA：Pharmaceuticals and Medical Devices

承認，2 年後の 2014 年 3 月には，末梢性 T 細胞リ

Agency）の承認情報／医薬品 10） のホームページ

ン パ 腫 と 皮 膚 T 細 胞 リ ン パ 腫 で も 承 認 さ れ た．

（HP）より収集した．

2018 年 8 月に FDA から二種の希少非ホジキンリ

また FDA 及び EMA での承認情報は，それぞれの HP 11，12）から入手した．

ンパ腫（rare types of non-Hodgkin lymphoma）で承認された．

なお，本稿では，ホルモン，サイトカイン，酵更に，ニボルマブ（遺伝子組換え）も 2014 年 7

素類等を中心に，承認された製品を主な検討対象

月悪性黒色腫での承認を受け，国産抗体医薬品のとした．

仲間入りをした．2015 年 12 月には非小細胞肺癌，

3．結果2016 年 8 月には腎細胞癌，同年 12 月には古典的
ホジキンリンパ腫，2017 年 3 月には頭頚部癌の承認を受けた．FDA では，2014 年 12 月に悪性黒色Fig. 1 に，日本で承認されたバイオ医薬品を，腫の承認，非小細胞肺癌については，我が国よりホルモン・サイトカイン，酵素等，抗体類，ワクも 9 ヶ月早い 2015 年 3 月の承認を受けた．EMA

チン，その他に分けて，年代順に示した．

で は，2015 年 6 月 19 日 に， 悪 性 黒 色 腫 を 含 む 4

その内，日本発のバイオ医薬品は，四角囲みで種の癌での承認を受けた．

示した．実線の四角囲みは，FDA 乃至 EMA，あ免 疫 抑 制 分 子 で あ る PD-1（programmed cell

るいは EMA 設立以前に欧州で承認された品目をdeath 1）分子を同定し，ニボルマブ（遺伝子組換

示し，点線囲みは，FDA，EMA 未承認を示してえ）を開発した本庶佑博士は，2018 年 12 月 11 日

いる．以下順を追って，その結果を説明する．

4）

ノーベル生理学・医学賞を受賞した ．

3.1 バイオ医薬品の解析

今回は，日本発のバイオ医薬品として，ホルモンとサイトカイン 9 品目，酵素類 3 品目，その他

3.1.1 ホルモン，サイトカイン

1 品目について，FDA と EMA での承認の有無にTable 1 に，解析結果を示した．1985 年〜 1988
− 88 −

Clin Eval 47（1）2019

Fig. 1
1985

Approval of new biopharmaceuticals in Japan

1990

1995
セルモロイキン
テセロイキンインスリン
ソマトロピンホルモン
サイトカイン インターフェロン ベータ

2000

メカセルミンインスリン グラルギン

グルカゴン

インターフェロン アルファ-2b
インターフェロン ベータ
インターフェロン ガンマ-1a

インスリン デテミル
ペグビソマント

フォリトロピン ベータ
ホリトロピン アルファナルトグラスチム
パミテプラーゼ

アガルシダーゼ ベータ
ラロニダーゼモンテプラーゼ

イデュルスルファーゼ

ルリオクトコグ アルファ
エプタコグ アルファリツキシマブトラスツズマブ
パリビズマブインフリキシマブ
バシリキシマブ

四角囲み：日本発のバイオ医薬品

カトリデカコグ
アンチトロンビン

ドルナーゼ アルファツロクトコグ アルファアスホターゼ アルファコラーゲナーゼガルスルファーゼ
トロンボモデュリン アルファトシリズマブウステキヌマブ
ゲムツズマブ オゾガマイシン
シン
ゴリムマブ
インフリキシマブ
カナキヌマブベバシズマブ後続
イブリツモマブ チウキセタン
アダリムマブ
デノスマブ
セツキシマブモガムリズマブ
オマリズマブセルトリズマブ ペゴル
ラニビズマブオファツムマブ
エクリズマブ ペルツズマブ
パニツムマブ トラスツズマブ エムタンシン
ブレンツキシマブ ベドチン
ナタリズマブアレムツズマブ
ニボルマブ
セクキヌマブアバタセプトイピリムマブロミプロスチム
ラムシルマブアフリベルセプト

内訳：実線（FDAないしEMAで承認）
点線（FDAとEMA共未承認）

エタネルセプト

ワクチン

フィルグラスチム構造

ラスブリカーゼ
ノナコグ アルファアルグルコシダーゼ アルファ

ムロモナブ-CD3

メ
トレレプチン

エポエチン カッパ
エポエチン ベータ ペゴル

アガルシダーゼ アルファイミグルセラーゼ
オクトコグ アルファ抗体類

インスリン デグルデク
インスリン グラルギン（後続）
テリパラチドデュラグルチド
リラグルチドダルベポエチン アルファトラフェルミン

アルテプラーゼ

酵素等

（承認年）

インターフェロン ベータ-1b
インターフェロン アルファコン-1
ソマトロピン
ペグインターフェロン アルファ-2a
ペグインターフェロンアルファ-2b
インターフェロン ベータ-1a

インターフェロン アルファ（BALL-1）エポエチン アルファエポエチン ベータ
フィルグラスチム
レノグラスチム2010インスリン グルリジン

インスリン アスパルト

カルペリチドインターフェロン アルファ
（NAMALWA）

2005

インスリン リスプロ

HPVワクチン
HPVワクチン

B型肝炎ワクチンその他

人血清アルブミン

年承認のインターフェロン

ベータ（フエロン Ⓡと思われる．なお，EMA の設立は，1995 年であ注射用），インターフェロン

アルファ（BALL-

り 11），本薬の承認はそれ以前であったために，欧1），インターフェロン

ベータ（IFN βモチダⓇ

州各国での承認となった．

注射用）は，いずれも非組換え細胞由来であり，

1994年承認のナルトグラスチム（遺伝子組換え）

海外承認は認められなかった．なお，インター（ノイアップ Ⓡ 注）は，海外承認は，認められな

フェロン

かった．

ロン

アルファ（BALL-1）とインターフェⓇ

一方，メカセルミン（遺伝子組換え）（ソマゾンⓇ

ベータ（IFN βモチダ 注射用）は，現在は市販されていない．

注射用，Somazon 10 mg for Injection）は，藤沢

一方，1991 年 10 月承認のレノグラスチム（遺伝薬品が開発し，1993 年に希少疾病用医薬品に指子 組 換 え）（ノ イ ト ロ ジ ン Ⓡ 注 50 µg，100 µg，

定 さ れ，1994 年 10 月 我 が 国 で 承 認 さ れ た 7）．

250 µg，NEUTROGIN） は， 遺 伝 子 組 換 え ヒ ト

Table 1に示したように，FDA で，2005年8月オー

G-CSF（granulocyte colony-stimulating factor）製

ファンドラッグとして，子供の成長障害（IGF-1

剤で，アイルランド，韓国，ドイツ，イギリス，

欠乏症，成長ホルモン遺伝子欠損症）で承認され6）た 10）．

フランスを含む 11 ヶ国で発売された ．造血幹細胞の末梢血中への動員，造血幹細胞移植時の好Table 2 に，メカセルミンの医薬品の開発から

中球数の増加促進，がん化学療法による好中球減

現在までの歴史を示した．本薬の開発は，藤沢薬少症等多彩な有効性を示す新規医薬品の故の結果

品，アステラス（2005 年合併）へと受け継がれ，− 89 −

N＊3

N＊3

N＊3

N＊3

膠芽腫，髄芽腫，星細胞腫
皮膚悪性黒色腫
HBe 抗原陽性でかつ DNA ポリメラーゼ陽性の B 型慢性活動性
肝炎のウイルス血症の改善
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
リバビリンとの併用による以下のいずれかの C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善 （1）血中 HCV-RNA 量が高値の患者（2）インターフェロン製剤単独療法で無効の患者又はインターフェロン製剤単独療法後再燃した患者
C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善（HCV セログ
ループ 1 の血中 HCV-RNA 量が高い場合を除く）
HBe 抗原陽性でかつ DNA ポリメラーゼ陽性の B 型慢性活動性
肝炎のウイルス血症の改善
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善（血中 HCV RNA 量が高い場合を除く）
慢性骨髄性白血病
皮膚悪性黒色腫
膠芽腫，髄芽腫，星細胞腫
HBe 抗原陽性でかつ DNA ポリメラーゼ陽性の B 型慢性活動性
肝炎のウイルス血症の改善
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
亜急性硬化性全脳炎患者におけるイノシン プラノベクスとの併用による臨床症状の進展抑制
造血幹細胞の末梢血中への動員
造血幹細胞移植時の好中球数の増加促進
がん化学療法による好中球減少症
骨髄異形成症候群に伴う好中球減少症
再生不良性貧血に伴う好中球減少症
先天性・特発性好中球減少症
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の治療に支障を来す好中球減少症
免疫抑制療法（腎移植）に伴う好中球減少症

インターフェロン ベータ／
フエロン注射用 100 万フエロ
ン注射用 300 万フエロン注射用 600 万／東レ（株）インターフェロン アルファ（BALL-1）／オーアイエフ
注射用 250 万 IU オーアイエ
フ注射用 500 万 IU オーアイ
エフ注射用 1000 万 IU ／大塚製薬（株），IFN αモチダ／持田製薬（株）

インターフェロン ベータ／
IFN β モ チ ダ 注 射 用 100/
300/600 万 単 位 ／ 持 田 製 薬（株）レノグラスチム（遺伝子組換え）／ ノ イ ト ロ ジ ン 注 50 µg
ノイトロジン注 100 µg ノイ
トロジン注 250 µg ／中外製薬（株）

1988/6/28
1993/4/2
1995/9/7
1999/3/12

1988/6/28
2004/5/24− 90 −

1991/10/4

注＊ 4

N＊3

N＊3

N＊3

承認年月日

EMA（EC）＊ 2

47 巻 1 号

1985/4/16
2009/7/3
2009/10/16

承認年月日

＊1
FDA（USA）

効能・効果

MHLW/PMDA（Japan）

To determine if Japanese biopharmaceuticals (hormones and cytokines) were approved by FDA and EMA

一般名／販売名／
申請者名（製造会社）

承認年月日
効能追加年月日

Table 1

臨床評価
2019

− 91 −
歯周炎による歯槽骨の欠損

トラフェルミン（遺伝子組換え）／リグロス歯科用液キット 600 µg リ グ ロ ス 歯 科 用液キット 1200 µg ／科研製薬（株）2016/9/28

N＊3

N＊3

N＊3

注＊ 5

N＊3

N＊3

2005/8/30
Mecasermin Recombinant/INCRELEX/IPSCEN INC
INDICATIONS AND USAGE
INCRELEXTM (mecasermin [rDNA origin] injection) is
indicated for the long-term treatment of growth failurein children with severe primary IGF-1 deficiency（子供の成長障害（IGF-1 欠乏症）
（Primary IGFD）or withgrowth hormone (GH) gene deletion（成長ホルモン遺伝子欠損症）who have developed neutralizing antibodies
to GH. Severe Primary IGFD，is defined by: 以下略
N＊3

N＊3

承認年月日

EMA（EC）＊ 2

N＊3

承認年月日

＊1
FDA（USA）

FDA の以下のサイトで検索した．
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process＊ 2 EMA の以下のサイトで検索した．
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home̲Page.jsp&mid=＊ 3 2018 年 10 月 24 日の時点で承認は，確認出来なかった．
＊ 4 1993 年発売（アイルランド，韓国），1994 年発売（ドイツ，イギリス，フランス，オーストラリア，タイ，中国），1995 年発売（ベルギー，ルクセンブルク），1997 年発売（台湾）＊ 5 2008 年発売（韓国）褥瘡，皮膚潰瘍（熱傷潰瘍，下腿潰瘍）

トラフェルミン（遺伝子組換え）／フィブラストスプレー
250 フィブラストスプレー
500 ／科研製薬（株）2001/4/4＊1

急性心不全（慢性心不全の急性増悪期を含む）

カ ル ペ リ チ ド（遺 伝 子 組 換え）／ハンプ注射用 1000 ／サントリー（株）

メ カ セ ル ミ ン（遺 伝 子 組 換え）／ソマゾン注射用 10 mg／藤沢薬品工業（株）

1994/10/5

下記疾患における高血糖，高インスリン血症，黒色表皮腫，多毛の改善（インスリン受容体異常症 A 型，同異常症 B 型，脂肪委縮性糖尿病，妊精症，ラブソン・メンデンホール症候群）
下記疾患における成長障害の改善（成長ホルモン抵抗性の成長ホルモン単独欠損症 TypeIA，ラロ
ン型小人症）

骨髄移植時の好中球数の増加促進
がん化学療法による好中球減少症

効能・効果1995/1/20

ナルトグラスチム（遺伝子組換え）／ノイアップ注 25 ノ
イアップ注 50 ノイアップ
注 100 ノイアップ注 250 ／（株）ヤクルト本社

一般名／販売名／
申請者名（製造会社）

MHLW/PMDA（Japan）

To determine if Japanese biopharmaceuticals (hormones and cytokines) were approved by FDA and EMA（contʼd）

1994/4/1
1998/1/26

承認年月日
効能追加年月日

Table 1Clin Eval 47（1）2019臨床評価47 巻 1 号

2019

Table 2

History of mecasermin development

年月日
1982 年製造の検討が開始された

1983 年

IGF-I と同一であることが証明された

1989 年

インスリン受容体異常症の臨床試験

1991 年

成長ホルモン抵抗性小人症の臨床試験

1993 年

希少疾病用医薬品に指定された

1994 年 10 月 5 日

日本で承認された

2004 年 10 月 4 日
2005 年

8月

2007 年

8月

再審査終了
米国で承認された
英国で承認された2009 年 3 月 30 日

再審査結果公表

以下のサイトで確認した．
https://www.orphanpacific.com/upload/product/20171026155346sKKSn4J5MwzfVdRA.pdf/SOM1305op̲A.pdf

2015 年には，オーファンパシフィックに製造販

潰瘍，下腿潰瘍）の効能・効果で承認を受けた 8）．

売が承継された．

2008 年 12 月より，韓国でも発売された．
Ⓡ

カルペリチド（遺伝子組換え）（ハンプ 注射用）

同医薬品は，更に 2016 年 9 月，歯周炎によるは，1995 年 1 月，急性心不全（慢性心不全の急性

歯槽骨の欠損の効能・効果で承認を受けた 9）．本

5）

増悪期を含む）の効能・効果で承認を受けた ．

薬は，いずれの効能・効果でも，FDA や EMA で現在も心不全の有用な医薬品として用いられていは，承認されていない．

3.1.2 酵素類とその他る．しかし，海外承認は確認されていない．
トラフェルミン（遺伝子組換え）（フィブラストⓇ

Table 3 に示したように，1998 年承認のモンテプラーゼ（遺伝子組換え）（クリアクターⓇ静注用）

スプレー）は，2001 年 4 月褥瘡，皮膚潰瘍（熱傷Table 3

To determine if Japanese biopharmaceuticals (e.g. enzymes) were approvedby FDA and EMA ＊ 1
MHLW/PMDA（Japan）

承認年月日

一般名／販売名／申請者名

効能・効果

1998/4/10

モンテプラーゼ（遺伝子組換え）／クリアク
ター静注用 40 万 クリアクター静注用 80 万クリアクター静注用 160 万／エーザイ（株）�急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解（発症後 6 時間以内）
�不安定な血行動態を伴う急性肺塞栓症における肺動脈血栓の溶解

1998/12/25

パミテプラーゼ（遺伝子組換え）／ソリナーゼ
静注用 260 万 520 万／山之内試薬（株）

急性心筋梗塞における冠動脈血栓の溶解（発症後 6 時間以内）

2008/1/25

トロンボモデュリン アルファ（遺伝子組換え）／リコモジュリン点滴静注用 12800 ／旭化成 汎発性血管内血液凝固症（DIC）
ファーマ（株）2007/10/19

人血清アルブミン（遺伝子組換え）／ rHSA 原液，メドウェイ注 25%，メドウェイ注 5%／田辺三菱製薬（株）：rHSA 原液−バイファ，ステ
ム液 25%，ステム液 5%／（株）バイファ＊1

アルブミンの喪失（熱傷，ネフローゼ症候群など）及びアルブミン合成低下（肝硬変症など）による低アルブミン血症，出血性ショック

上記の医薬品を以下のサイトで検索したが，FDA や EMA での承認は 2018 年 3 月 26 日の時点で確認できなかった．
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/home/Home̲Page.jsp&mid=− 92 −

Clin Eval 47（1）2019

及びパミテプラーゼ（遺伝子組換え）（ソリナーゼⓇ

また，レノグラスチム（遺伝子組換え）は，前

静注用），及び 2008 年承認のトロンボモデュリン

述したように，欧州 6 ヶ国を含めて 11 ヶ国で発売

アルファ（遺伝子組換え）（リコモジュリンⓇ点滴された．
し か し， 残 り の 11 品 目 は，FDA や EMA で の静注用）に関しては，いずれも海外承認は認めら

承認は，認められなかった．

れなかった．なお，パミテプラーゼ（遺伝子組換え）は，現在は市販されていない．
2007 年承認の人血清アルブミン（遺伝子組換

4．なぜ我が国発のバイオ医薬品の多く

え）も海外承認は認められなかった．なお，本品は，海外で承認されなかったのか？

目は，その後試験データ差し替えが発覚した．

3.1.3 結果の解析

以下の三視点から解析した．

ホルモン，サイトカイン（9 品目），酵素類（3品目），その他（1 品目）について，FDA と EMA

4.1 Global Standard（ICH：International

での承認の有無について調べたところ，メカセル

Conference on Harmonisation of Technical

ミン（遺伝子組換え）のみが，FDA で 2005 年 8 月

Requirements for Registration of

オ ー フ ァ ン ド ラ ッ グ と し て， 子 供 の 成 長 障 害

Pharmaceuticals for Human Use：日米欧（IGF-1 欠乏症，成長ホルモン遺伝子欠損症）で承

医薬品規制調和国際会議）に基づいた審査基準

認（販売名：INCRELEX）されたことが分かった．

の変化の歴史の視点から

なお，FDA で承認されたのは，ソマゾンとはTable 4 に，生物薬品の品質と臨床関連の ICH

製剤が異なり，ソマゾンは凍結乾燥製剤である

ガイドラインの歴史を示した．生物薬品の品質

が，INCRELEX は，注射液でマルチユースバイ（Q5B, Q5C, Q5A(R1), Q5D）が 2000 年 7 月までにアルに充填されている．

調和した．「ヒト又は動物細胞株を用いて製造さTable 4

History of ICH harmonised tripartite guideline of drug efficacy and quality

年月日

ICH ガイドライン

略称（記号）

1997/3/27「医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令」（厚生省令第 28 号）

新 GCP
（E6）

1998/1/6「組換え DNA 技術を応用したタンパク質生産に用いる細胞中の遺伝子発現
構成体の分析について」

Q5B

1998/1/6「生物薬品（バイオテクノロジー応用製品／生物起源由来製品）の安定性試
験について」

Q5C

1997/3/27「臨床安全性データの取り扱い市販医薬品に関する定期的安全性報告（PSUR）」

PSUR
（E2C）
新 GCP
（E6）

1998/4/1

新 GCP 全面施行

1998/8/11「外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因についての指針」 （E5）2000/2/22「ヒト又は動物細胞株を用いて製造されるバイオテクノロジー応用医薬品のウイルス安全性評価」

Q5A（R1）

2000/7/14「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）製造用
細胞基剤の由来，調製及び特性解析」

Q5D

2001/5/1「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）の規格
及び試験方法の設定」

Q6B

2003/1/28「降圧薬の臨床評価に関する原則」（E12）

2003/7/1「別紙 1（コモン・テクニカル・ドキュメント（CTD）の構成」
同「別紙 5（CTD- 臨床に関する文書の作成要領に関するガイドライン」（M4 構成）（M4E）

2005/4/26「生物薬品（バイオテクノロジー応用医薬品／生物起源由来医薬品）の製造工程の変更にともなう同等性／同質性評価」

Q5E− 93 −

臨床評価47 巻 1 号

2019

れるバイオテクノロジー応用医薬品のウイルス安所有権」に係る部分と患者等の「個人情報」に関

全性評価（Q5A(R1)）」が調和するまでは，細胞由する部分をマスキングを施した上，公表されるよ

来のインターフェロン等での海外戦略は立てるのうになった 13）．
更に，2008 年 3 月からは，適宜審査報告書の英が極めて厳しかったものと考えられる．
ま た，FDA や EMA で の 未 承 認 薬 は， 新 GCP

語翻訳版も PMDA の英文サイトで公表されるよ完全施行（1998 年 4 月）以前の品目が 9 品目を数うになり 13，14），FDA や EMA でもより早く日本発

えた．旧 GCP 以前には，治験審査委員会（IRB）の医薬品の品質，安全性，有効性を評価出来るよが存在しなかったし，医療機関との手続き等で治うになった．しかし，未承認の 10 品目は，1998

験開始までに時間がかかることも少なく，また治年以前の品目であった．また，その中の 3 品目は，

験が開始されてからも厳密なインフォームド・コ

現在は，我が国でも使用されていない．

ンセントが必要とされなかった．

4.3 同種同効医薬品の存在

2003 年ようやく臨床評価分野で，「降圧薬の臨床評価に関する原則」（E12）が国際調和を見た 12）．

同種同効バイオ医薬品が，FDA や EMA で承認

しかし，カルペリチドの効能・効果の「急性心されている場合は，海外承認は，不可能に近い．
辻と津谷は，1999 年〜 2006 年の新規バイオ医不 全」 は， 課 題 テ ー マ と し て 確 認 出 来 な か った 12）．

薬品の日米欧でのドラッグ・ラグを解析してい国際基準での臨床評価ガイドラインが存在しなる 15）．例えば，インターフェロンベータ‑1b（遺い時代に日本発のバイオ医薬品が有効性評価を経

伝子組換え）は，FDA で 1993 年 7 月 23 日，EMAて，海外で承認を取得することは極めて困難な時

で 11 月 30 日， 日本では，2000 年 9 月 22 日承認，代であったことが推測される．

またインターフェロン ベータ‑1a（遺伝子組換え）
は，FDA で 1996 年 5 月 17 日，EMA で 1997 年 5

4.2 承認審査過程の透明化の歴史的視点から

月 13 日，日本では，2006 年 7 月 26 日承認とドラッ

Table 5 に，我が国の審査の透明化に関する当グ・ラグが大きかった．
我が国発の細胞由来のインターフェロンの承認

時の歴史を纏めた．
PMDA 設立（2004 年）と共に，審査報告書，資からそれほど時を置かずに，欧米で遺伝子組換え料概要，そして CTD（コモン・テクニカル・ドキュ

インターフェロンが開発されたことは，日本発のメント）も承認後，審査課長通知に従い，「知的インターフェロンが，海外承認されなかった原因

Table 5

History of transparency enhancement in the review process of drug approval

年月日

審査の透明化に関連した出来事

1994/4/28

新医薬品承認審査概要（SBA）No.1：塩酸イリノテカン刊行

1997/4/8

SBA No.9：トログリタゾン刊行（本号にて終了）

1997/7/1

医薬品医療機器審査センター（PMDEC）設立

1999/2/18

NIHS に於いて試行的に審査レポート（塩酸アプラクリニジンやパミテプラーゼ（遺伝子組換え）等）が公開

1999/5/14

情報公開法が成立（2001 年施行）

2004/4/1

医薬品医療機器総合機構（PMDA）設立

審査管理課長通知「新医薬品の承認審査に係る情報の公表について」が発出：課長通知に
2005/4/22 従い，審査報告書と CTD の公表（マスキングを施したうえ公表）
2008/3

審査報告書英語翻訳版の公表開始（メシル酸ガレノキサシン水和物）− 94 −

Clin Eval 47（1）2019

めていた．このような状況から，サントリーによの一つと考えられる．

る治験薬開発プロジェクトがスタートした」と述

5．考察

べている．
当時は，日米欧の ICH 生物薬品の品質と臨床ガ

現在，我が国のバイオ医薬品の承認数は 140 品

イドライン（Table 4）の存在しない時代であり，目以上を数える 25）．我が国発のバイオ医薬品は，また審査の透明化も端緒の時期で（Table 5），多3）

くの困難が存在したことが想像される．

先に報告した 3 品目の新規抗体医薬品と今回報
告の13品目（内3品目は，現在販売されていない），

更に，寒川と松尾らは，1988 年脳性ナトリウ

日本発の新規バイオ医薬品は，一割に満たない数

ム利尿ペプチド（brain natriuretic peptide：BNP）

であることが分かった．

を発見した 16）．この BNP の発見のニュースは，

カルペリチド（1995年承認）とニボルマブ（2014

世 界 に 流 れ た． そ の 10 年 後 の 1998 年 4 月 に，

年承認）は，いずれも画期的な世界初の新規バイ

Scios 社（Scios Inc.）は，米国 FDA に NDA（newオ医薬品として世界で注目された．

drug application）を行い，2001 年に販売名 nesir-

ニボルマブは，我が国での承認後，速やかに

itide で承認を受けた．

3）

FDA や EMA で承認され ，本薬を開発された本同種同効薬の開発・承認が，カルペリチドの海庶 佑 博 士 は， 世 界 か ら 高 い 評 価 を 受 け た 結 果，

外承認に至らなかった原因の一つとも考えられ

ノーベル生理学・医学賞を受賞した 4）．この差はる．
一 方， ニ ボ ル マ ブ は，1992 年 石 田 ら に よ り

なぜ生じたのだろうか？
カルペリチドは，1995 年承認後，四半世紀のPD-1 が発見され 20），その後，PD-1 の機能は不明

歴史を有しているが，現在も有用な心不全の治療であったが，1998 年に PD-1 ノックアウトマウス

薬として重用されており，我が国では珍しい育薬において PD-1 の欠損により脾腫や血清中免疫グが成功した医薬品の一つである．本薬は，28 個

ロブリンの増加，B 細胞増殖反応が増強されるこのアミノ酸からなるα型ヒト心房性ナトリウム利と 21），2002 年には，PD-1 と PD-1 リガンドの結尿ペプチド（atrial natriuretic peptide：ANP）で，合を阻害することで腫瘍免疫が活性化され腫瘍増

心房から分泌されるホルモンであり，寒川堅治と殖が抑制されたことが判明し 22），がん細胞におけ松尾壽之により発見された

14，15）

第Ⅰ

る PD-1 リガンドの発現が免疫システムからの攻相試験，前期Ⅱ相試験（うっ血性心不全），後期

撃を回避するための一つのメカニズムであること

Ⅱ相試験（急性心不全），1987 年が明らかとなり，抗ヒト PD-1 モノクローナル抗．1986 年

遺伝子組換え体の医薬品開発が試みられることとなった 23）．

法を用いた製造法の開発，更に，本薬を用いた第Ⅰ相試験を実施した後，第Ⅲ相試験が開始され2004 年には，非臨床試験が開始され，2006 年

た．本薬は，これらの作用により心臓の前負荷及8 月には海外臨床試験が開始され，2009 年 1 月にび後負荷を軽減し，心不全時の血行動態を改善さは，国内臨床試験も開始された 3）．この時期は，せるものと考えられ，急性心不全治療薬として，

新 GCP 全面施行から 10 年を経過しており（Table

世界初のα-hANP 製剤が 1995 年 1 月，販売名「ハ4），PMDA 審査報告書英語翻訳版公表開始時期

ンプ注射用 1000」（サントリー株式会社）で承認さ（Table 5）で，我が国の海外戦略体制が整備されれた 5）．

てきた時期であった．
15）， 当 時 を 振 り 返 り「1983 年 半 ば，

このように海外戦略体制が整った時点で，バイ

ANP 前駆体の cDNA 解析並びに薬理活性の検討

オ医薬品メーカー各社が，海外承認を得るべく再などに関して，私はサントリー生物医学研究所にチャレンジを試みたかどうかはとても興味がある

協力を依頼し，基礎研究の段階から共同研究を進ことではある．しかし，企業の戦略なので，我々

松尾は− 95 −

臨床評価47 巻 1 号

2019

は知るすべがない．歴史の流れの中で明らかにな

研究の財源及び利益相反ることを期待したい．

本 研 究 の 一 部 は，AMED 創 薬 基 盤 推 進 研 究 事 業 によって実施された．

6．今後の課題

本研究に関連し，開示すべき利益相反にある企業・団体等はない．

成田は，1990 年〜 2002 年末までに日本で承認されたバイオ医薬品について，該当する開発企業

謝辞を対象として開発情報に関するアンケートを実施

本論文を準備する過程で，PMDA 規格基準部テクニした 25）．その結果，新 GCP 以前承認分と以降承カルエキスパート・酒井喜代志氏，同部，元テクニカ

認分とでは，フェーズⅡ期間がそれぞれ1.7年，2.9

ルエキスパート・但野恭一氏，新薬審査第一部テクニ

年と大きな差が認められていると報告した．新カルエキスパート・井内淳氏から，暖かいご助言を頂

GCP 施行以前に実施されている治験に関しては，きました．また，第一三共（株）バイオロジクス本部・

当時の我が国の規制等の状況からも治験を短期間

藪田雅之本部長と南竹義春顧問から，カルペリチドにに終了させることが可能であったとも考えられ

ついての開発の公開資料を教えて頂き，お話を伺いまる，と考察している．この調査から，十数年を経した．

過した我が国のバイオ医薬品の開発基盤は，大き深く感謝いたします．

く改善した．しかし欧米と比べると開発総合力にはなおも遅れは否めない．

付記

日本の研究成果が，日本よりも海外で活用され本稿は，著者の個人的見解に基づくものであり，国ることを示すデータがある．ニボルマブも，発売

立医薬品食品衛生研究所の公式見解を示すものではな

元の小野薬品工業の国内でのパートナー探しが難いことを念のために付け加えておく．

航し，米国のバイオベンチャーと共同開発した経
緯がある．

文

毎日新聞は，「科学の森─新薬製品化国内は二献の足」の中で，最近の話題として，蓮見恵司・東1）Wardell WM. Introduction of new therapeutic drugs

京農工大学教授が開発中の急性脳梗塞の新薬

in the United States and Great Britain:An interna-「TMS-007」が 2 年間の交渉を経て，2018 年 6 月

tional comparison.

米国バイオジェン社と，日本のバイオベンチャー90.
2）森本和滋，谷村直美，原口美貴子，一丸勝彦．米国の中では過去最大規模の契約を結んだというニュースを紹介している. 1973; 14(5): 773-

FDA における新医薬品の添付文書の改訂作業のダイ

26）．「フェーズ 2 の結果

ナミズムから教えられること．臨床評価．2016；44が出れば誰でも効くかどうかわかるが，その前の（3）：453-63．

データを見て判断するのが科学者の役割だ．日本

3）森本和滋，小林

企業は確実だとわかるまで手を出さないから意思哲，柴田寛子，石井明子．我が国発の 3 種の新規抗体医薬品の FDA と EMA での承認決定が遅れる．それが，日本が米国より一歩，二タ イ ミ ン グ 及 び 効 能・ 効 果 の 比 較． 臨 床 評 価．

歩遅れている大きな原因ではないか」と指摘して2018；45（4）：685-700．

いる．

4）The Nobel Prize. Tasuku Honjo Nobel Lecture [cited
2019 Mar 18]. Available from: https://www.nobelprize.

日本の研究成果を，日本発のイノベーション成org/prizes/medicine/2018/honjo/lecture/

果として，世界に発出する土壌は整いつつある

5）厚 生 省 薬 務 局 審 査 課 編． 新 医 薬 品 承 認 審 査 概 要が，意思決定を迅速に行う決断力を有した人材の（SBA）No.5 カルペリチド（遺伝子組換え）［ハンプ

養成がより重要な課題になると考える．
− 96 −

Clin Eval 47（1）2019
注射用 1000］．財団法人日本公定書協会；1995．p.

1984; 118(1): 131-39.

1-81．

17）寒川賢治，吉村道博．Meet the History ナトリウム6）医薬品インタビューフォーム，遺伝子組換えヒト

利尿ペプチドファミリーの発見─寒川賢治先生に聞G-CSF 製剤 ノイトロジン注 50 µg 他 NEUTROGIN

く．心臓．2010；42（1）：105-20

レノグラスチム（遺伝子組換え）製剤．2018 年 6 月

18）松尾壽之．第八章

改訂（第 18 版）．

ホルモンの構造決定から医薬品の開発まで．In：松尾壽之，編．脳とホルモン−情7）医薬品インタビューフォーム，ヒトソマトメジンC製報を伝えるネットワーク．東京：共立出版；2005．p.

剤 ソマゾン注射用 10 mg Somazon 10 mg for Injection

169-77．

2015 年 5 月改訂（第 5 版）．

19）Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new8）医薬品インタビューフォーム，褥瘡・皮膚潰瘍治療

natriuretic peptide in porcine brain.

剤 フィブラストスプレー 250 他 FIBLAST Spray2016 年 9 月改訂（第 10 版）．
9）独立行政法人医薬品医療機器総合機構. 1988;332(3 March): 78-81.
20）Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced

医療用医薬

expression of PD-1, a novel member of the immuno-

品 情 報 検 索［cited 2018 Oct 10］．Available from:

globulin gene superfamily, upon programmed cell

https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/death.

. 1992; 11(11): 3887-95.

10）U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA:21）Nishimura H, Minato N, Nakano T, Honjo T. Immu-

FDA Approved Drug Products [cited 2018 Oct 10].

nological studies on PD-deficient mice: implication

Available from: http://www.access data.fda.gov/of PD-1 as a negative regulator for B cell responses.

scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. 1998; 10(10): 1563-72.

11）EMA Medicines HP: http://www.ema.europa.eu/

22）Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T,

medicines

Minato N. Involvement of PD-L1 on tumor cells in12）独立行政法人医薬品医療機器総合機構 ICH 医薬品規制調和国際会議

the escape from host immune system and tumor

ガ イ ド ラ イ ン［cited 2018 Oct

immunotherapy by PD-L1 blockade.

10］．Available from: http://www.pmda.go.jp/int-. 2002; 99(19): 12293-7

activities/int-harmony/ich/0070.html

23）本庶

13）森本和滋，川崎聡子，吉田易範．承認審査過程の透がん免疫療法が，がんを制する．細胞工学．2014；

明化 20 年の歩みと課題：新医薬品と新医療機器の33（2）：1021．

審 査 報 告 書 の 公 表 を 中 心 に し て． 薬 史 学 雑 誌．
2015；50（1）：64-77．

24）国立医薬品食品衛生研究所 生物薬品部 承認された
バイオ医薬品［cited 2019 Jan 23］．Available from:

14）独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 Review

http://www.nihs.go.jp/dbcb/approved̲biologicals.

Reports：Drugs［cited 2018 Oct 10］．Available from:html

http://www.pmda.go.jp/english/review-services/

25）成田善弘．日本におけるバイオ医薬品開発─アン

reviews/approved-information/drugs/0001.html

ケート調査に基づく分析─15）Tsuji K, Tsutani K. Approval of new biopharmaceu-

医薬産業政策研究所

政策研レポート No.5；2003．p. 1-20．

ticals 1999-2006: Comparison of the US, EU andJapan situations.

佑．新たながん治療戦略の鍵を探る PD-1抗体

26）毎日新聞．科学の森 新薬製品化国内は二の足脳梗. 2008; 68(3):

塞薬開発の現場から．2018 年 12 月 13 日朝刊 15 面．

16）Kangawa K, Matsuo H. Purification and complete（投稿日：2019 年 2 月 26 日）（受理日：2019 年 3 月 29 日）

496-502.
amino acid sequence of α-human atrial naturiuretic
polypeptide (α-hANP).

.

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