第3章

動脈硬化性疾患予防のための
包括的リスク管理

1 動脈硬化性疾患の絶対リスクと脂質管理目標
BQ 16 日本人の動脈硬化性疾患の発症・死亡を予測する評価法は存在しているか？
日本人の動脈硬化性疾患の絶対リスクを予測する評価法は複数あり、高血圧、糖尿病、喫煙を動脈硬化性疾患の予測指標としている。またアテローム血栓性脳梗塞を含む動脈硬化性疾患の発症や死亡を予測する評価法では、上記に加えて LDL コレステロール、non-HDL コレステロール、そして HDL コレス
テロールも予測指標としている。
（エビデンスレベル：E-1b）

動脈硬化性疾患予防のための各国の診療ガイドラ

ガイドライン2022年版においては1990年 1 月 1 日か

インでは、動脈硬化性疾患の発症確率、または死亡

ら2020年12月末までに公表が明らかになった文献を確率という絶対リスクに基づいた脂質管理の方法が対象に、同様の BQ を設定し SR を行った。今回の採用されている。その代表的なものである2018年の

SR では、アウトカムを①冠動脈疾患、②脳・心血管米国 ACC/AHA ガイドラインは1)、米国の主要な 5疾患、③脳梗塞に分けて行った。

つのコホート研究をプールし、性別や人種による動結果、前回2017年版で選定された文献以外に、 5脈硬化性疾患の頻度の違いを考慮した Pooled Cohort

文献が新たに選定された。その概要を表 3 - 1 に示す。

Equation（PCE）を作成し、10年後の動脈硬化性疾
患絶対リスクが、ガイドラインのフローに組み込ま

絶対リスクの設定について

動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版で採用

動脈疾患だけの推計値ではなく、致死性・非致死性された吹田スコアは、冠動脈疾患をアウトカムとすの心筋梗塞と脳卒中を合わせた脳心血管病発症の絶る絶対リスクを推計することができた。しかしなが対リスクを見積もることができる。同様のプロセス

ら、心筋梗塞を含む冠動脈疾患発症のみをアウトカ

は、同疾患の死亡に対する絶対リスクを推計できる

ムとする絶対リスクであり、欧米のリスクスコアで欧州の SCORE リスクチャート2) でも採用されている。

示されているような脳卒中が含まれていなかった。

わが国においても動脈硬化性疾患予防ガイドライ

脳卒中は、その病型からクモ膜下出血、脳内出血、ンの2012年版において10年間の冠動脈疾患死亡を予脳梗塞に大別される。脳梗塞は、さらに疫学研究に測する NIPPON DATA80 のリスクチャート 3) を、おいて穿通枝系脳梗塞と皮質枝系脳梗塞、後者はさ2017年版では10年間の冠動脈疾患発症にかかる絶対らに血栓型と塞栓型に分類される6)。血清 TC は脳出リスク評価は吹田スコア4) を用いて行い、絶対リス血に対して負の関連、穿通枝系脳梗塞とは関連を認

クの水準に基づいた脂質管理区分を定めた。2017年

めず、さらに皮質枝系脳血栓とは正の関連を認める版のガイドラインを策定する上では 、「日本人の動などその影響が病型で大きく異なる7)。脳梗塞のう脈硬化性疾患の発症・死亡を予測する評価方法は存

ちその病因が粥状動脈硬化に起因するアテローム血在しているか」という BQ を設定して SR を実施した。

栓性脳梗塞は、TC8)、LDL-C9)、そして non-HDL-C

その結果、 9 文献が選定され、最終的にアウトカムの上昇10) が危険因子になることは、最近のわが国のが死亡だけでなく疾病の発症を把握しているか、あコホート研究から示されており、冠動脈疾患と同様、

るいは LDL-C が診療ガイドラインとして適切に評価

その一次予防において脳卒中治療ガイドライン11) のできるか等を考慮に入れ、吹田スコアが採用された。

中でも脂質管理が重要であると指摘されている。さこれまでの経緯を踏まえて、動脈硬化性疾患予防

らに、脳出血や穿通枝系脳梗塞（いわゆるラクナ梗

5)

66

1. 1

れた。この PCE は、フラミンガムスコアのように冠

表3-1

1

コホート名

リスク
評価方式

吹田研究

スコアリングテーブル

15）

JALS 研究16）

スコアリングテーブル

評価に用いている危険因子

アウトカム

10年

年 齢、性 別、収 縮 期 血 圧、拡 張 期 血 圧、
HDL-C、non-HDL-C、LDL-C（F 式）、糖尿病、喫煙、尿蛋白、心電図所見［心房細動、左室肥大］（心電図の有無でツールを作成）

循環器疾患発症・死亡（虚血性心疾患、脳卒中［含出血］）

5 、10年

性別、年齢、BMI、HDL-C、血圧ステージ（降圧薬の有無別）、eGFR、non-HDL-C（心筋梗塞のモデルのみ）、糖尿病、喫煙、心房細動の有無（心房細動を含まないモデルも作成）

心筋梗塞発症、心筋梗塞 + 脳卒中発症（含出血）、全循環器疾患死亡

久山町研究18）

スコアリングテーブル

10年

性別、年齢、収縮期血圧、糖尿病、HDL-C、
LDL-C（F- 式）、喫煙、運動

脳卒中（含出血）、
虚血性心疾患、循環器疾患

4

EPOCHJAPAN14）

スコアリングテーブル

10年

性別、log- 年齢、喫煙、糖尿病、尿蛋白、
log- 収縮期血圧 P、log-TC/HDLC、log- 年
齢×log- 収縮期血圧、log- 年齢×喫煙

虚血性心疾患、脳卒
中（含出血）、循環器疾患死亡

久山町研究17）

スコアリングテーブル

10年

性別、年齢、収縮期血圧、糖尿病、HDL-C、
LDL-C（F 式）、尿蛋白、喫煙、運動

動脈硬化性疾患（虚血 性 心 疾 患、ア テ
ローム血栓性脳梗塞）の発症

5

献15, 16) が 2 つ、また LDL-C を採用していた文献15, 17)

対し、近年、アテローム血栓性脳梗塞の割合が高くが 2 つあった。LDL-C はいずれの研究においてもなる傾向が指摘されている。久山町研究では第 3 コFriedewald 式により算出されていた。アウトカムのホート（1988年）において脳梗塞発症者男性70人中

設定は各研究で差異があった。心筋梗塞、脳卒中の22人（31.3％）、女性84人中20人（23.8％）がアテ発症、または死亡それぞれ単独のイベントをアウト

ローム血栓性脳梗塞であった 12)。男性では第 1 コ

カムする研究、またはこれらを合わせた循環器疾患

ホート（1961年）の19.4％から増加した。一方、としての複合アウトカムとする研究も見受けられた。

JPHC 研究では2005～2009年のコホートにおいて全脳卒中は、多くの研究で出血性脳卒中やラクナ梗塞

脳卒中に占める脳梗塞の割合の有意な増加、さらにが含まれていたが15, 16, 18)、久山町研究から公表され脳梗塞の病型別では、脳梗塞発症男性230人、女性

た 2 つのスコアのうちの 1 つは、それらを除きアテ116 人 の そ れ ぞ れ 男 性 61 人（26.5％）、女 性 26 人

ローム血栓性脳梗塞のみを取り出して冠動脈疾患と（22.4％）がアテローム血栓性脳梗塞であった 。過合わせた複合アウトカムとしていた17)。

13)

去10年間でこの割合は男性では不変、女性では増加

以上の結果から、動脈硬化性疾患予防に資する脂の傾向を認めた。このようなわが国の現状を鑑みて、質管理基準を定めるための絶対リスクスコアとして動脈硬化性疾患として冠動脈疾患に加えてアテローは、冠動脈疾患に限るのではなく、脳血管疾患を含

ム血栓性脳梗塞を含めることは妥当であると考えらむ動脈硬化性疾患の発症をアウトカムとすること、れた。なお本ガイドラインにおけるアテローム血栓

さらに脂質管理と連動して LDL-C が含まれているこ性脳梗塞は、脳卒中の臨床における定義より広く、とが好ましいと考えられた。この条件には、吹田研「アテローム硬化を基盤とする脳梗塞」と考えるべき

究と久山町研究が該当するが、前者は non-HDL-C がである。

170 mg/dL 以上/未満、そして LDL-C が 140 mg/dL

今回新たに SR により選定された論文のうち、ア以上/未満の組み合わせによりスコアリングする方法

ウトカムを死亡14) のみとする文献は 1 つ、その他はをとっており、LDL-C の設定が二値であるのに対し、発症ないしは死亡をエンドポイントとしていた。脂

久山町研究17) では 120 mg/dL 未満（基準）、120-139

質に関して、共通して HDL-C が予測指標に組み込ま

mg/dL、140-159 mg/dL、160 mg/dL 以上に分類されていたが、加えて non-HDL-C を採用していた文れ、その基準値は2017年版の管理目標値に沿った値

1

動脈硬化性疾患の絶対リスクと脂質管理目標

塞）がわが国の脳卒中の代表的な病型であったのに動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

3

3

章

リスク
評価期間

第

2

国内のコホート研究に基づく動脈硬化性疾患の絶対リスク予測ツール67

前述の通り冠動脈疾患とアテローム血栓性脳梗塞と動脈硬化性疾患リスクに応じたカテゴ
リー分類

いう動脈硬化性疾患であり、本ガイドラインの目的

図 3 - 1 に久山町研究のスコアに基づく絶対リスクとするアウトカムに最も合致する。これらのことかを用いたフローチャートを示した17)。脂質異常症のら判断して、久山町研究のスコアリングテーブル17)

スクリーニングには、まず冠動脈疾患、アテロームが最も適切であると判断された。

血栓性脳梗塞（頭蓋内外動脈の50％以上の狭窄、まとなっていた。久山町研究は、さらにアウトカムが1. 2

絶対リスクを用いた脂質異常症管理についての考え方1. 3

たは弓部大動脈粥腫（最大肥厚 4 mm 以上）を伴う
その他の脳梗塞も含む）の既往を確認し、「あり」の場合には二次予防の対象となる。ついで臨床的に糖米国 ACC/AHA ガイドライン2018では、LDL-C の尿病、慢性腎臓病（CKD）、末梢動脈疾患（PAD）

管理目標値を設定せず、絶対リスクに応じて、スタがある場合には高リスクに分類する。これらの要因

チン治療により LDL-C をどれくらい下げるのかが示がない場合には久山町研究によるスコアを年齢階級されている 。例えば、動脈硬化性疾患の絶対リス毎に算出し、「低リスク」「中リスク」「高リスク」のクが7.5％以上20％未満である中等度リスク場合、各群に振り分ける。

1)

LDL-C の30％～49％の低下が推奨されている。しかなお75歳以上でも日本人の脂質低下療法による心しながら、わが国におけるガイドラインの絶対リス

血管イベントの抑制効果が報告されている（第 7 章

クを用いた脂質異常症管理についての考え方は、ガ「高齢者」参照）。しかしながら高齢になると年齢そイドライン2017年版で示された「わが国の実臨床ののもので絶対リスクが跳ね上がること、合併症の状場では管理目標があるほうが患者のアドヒアランス

態など個人差が大きいことなどから、80歳以上の後の観点から望ましく、実際に多くの実地臨床家が管期高齢者の一次予防に関しては、スコアの結果をた

理目標値を見て治療の目安にしていることから、従だちに管理目標値に紐づけるのではなく、患者の状

来通り管理目標値を維持するべきである」という考態を把握して個別の治療を行うべきであると考えら

え方に準じた。

れるためフローチャートには入れていない。

絶対リスクのグレードの設定は、久山町研究におまた家族性高コレステロール血症、および家族性

いて10年以内の動脈硬化性心血管疾患（冠動脈疾患

Ⅲ型高脂血症と診断される場合にはこのチャートをとアテローム血栓性脳梗塞）発症確率が 2 ％未満を用いずにそれぞれ該当する診療方針にしたがう必要

低リスク、 2 ％以上10％未満を中リスク、10％以上がある。

を高リスクと設定しており 、本ガイドラインでは

図 3 - 2 に、本ガイドラインによる動脈硬化性心血その値を採用した。2017年版の吹田スコアは冠動脈管疾患発症予測モデルを示した。2017年版と同様に疾患発症に対する絶対リスクであったのに対し、久

各危険因子のポイントを合計することにより絶対リ

山町研究のそれは冠動脈疾患とアテローム血栓性脳スクを推計する。危険因子は、性別（男女）、収縮期梗塞を合わせた動脈硬化性心血管疾患に対する絶対血圧（ 5 区分）、糖代謝異常（有無）、LDL-C（ 4 区

リスクである。絶対リスクは、研究対象となる集団分）、HDL-C（ 3 区分）、喫煙（有無）の 6 項目であの年齢構成やアウトカムの把握方法の違いによってる。喫煙は現在喫煙者（少なくとも毎日 1 本以上習左右されるが、この基準による管理区分による各リ

慣的に吸う）を喫煙ありとする。過去喫煙者は喫煙

スク群の割合は2017年版の本ガイドラインの管理区なしとする。ポイントの合計と絶対リスクとの対応

分とほぼ合致した。

表は、年齢階級（10歳）ごとに作成されている。こ17)

米国 ACC/AHA 2018 では、動脈硬化性心血管疾患

れら 6 項目は、現在地域で行われている特定健診、発症の絶対リスク20％以上をハイリスク、また死亡

あるいは職域での定期健康診断において検査としてをアウトカムとする ESC/EAS 2016 ガイドラインで含まれている項目であり、汎用性が高いと考えられは、 5 ％～ 9 ％以上をハイリスク、10％以上を高度た。

ハイリスクとしている。これら基準の設定は、国ごなお本ガイドラインで用いる久山町スコアはオリとの動脈硬化性心血管疾患の発症率・死亡率や集団ジナルの久山町スコアとは少し異なる。オリジナル

寄与危険割合の違いにも影響を受けることから同等のスコアには、糖尿病と CKD の指標であるタンパに比較はできない。しかしながら、本ガイドライン

ク尿が危険因子として選択されていたが、本ガイド

では、2017年版が公表されて以降、わが国の動脈硬ラインでは、糖尿病と CKD が存在すれば高リスク化性疾患の状況が大きく変化したとは考えにくく、病態であるため、脂質管理目標を定めるための絶対

これまでの設定に準じることにした。

リスクを予測する項目からは除外した。ただし、耐糖能異常は動脈硬化性心血管疾患のリスクを上昇さ

68

脂質異常症のスクリーニング

冠動脈疾患またはアテローム血栓性脳梗塞（明らかなアテローム＊を伴うその他の脳梗塞も含む）があるか？

「あり」の場合

二次予防「あり」の場合

高リスク「なし」の場合

第以下のいずれかがあるか？

3

章
動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

糖尿病（耐糖能異常は含まない）
慢性腎臓病（CKD）
末梢動脈疾患（PAD）「なし」の場合

久山町研究によるスコア
40〜49歳

50〜59歳

60〜69歳

70〜79歳予測される10年間の動脈硬化性疾患
発症リスク

0 〜12

0〜7

0〜1

ー

2 ％未満

低リスク

13以上

8 〜18

2 〜12

0〜7

2 ％～10％未満

中リスク

ー

19以上

13以上

8 以上

10％以上

高リスク

分

類

久山町研究のスコア（図3-2）に基づいて計算する。

1

動脈硬化性疾患の絶対リスクと脂質管理目標* 頭蓋内外動脈に50％以上の狭窄、または弓部大動脈粥腫（最大肥厚 4 mm 以上）
注：家族性高コレステロール血症および家族性Ⅲ型高脂血症と診断された場合はこのチャートを用いずに第 4 章「家族性高コレステロー
ル血症」、第 5 章「原発性脂質異常症」の章をそれぞれ参照すること。

図3-1

動脈硬化性疾患予防から見た脂質管理目標値設定のためのフローチャート

①性別

ポイント

④血清 LDL-C

ポイント

女性

0

<120 mg/dL

0

男性

7

120～139 mg/dL

1

140～159 mg/dL

2

160 mg/dL ～3
ポイント②収縮期血圧

ポイント<120 mmHg

0120～129 mmHg

1⑤血清 HDL-C

130～139 mmHg

2

60 mg/dL ～0

140～159 mmHg

340～59 mg/dL

1

160 mmHg ～4<40 mg/dL

2③糖代謝異常（糖尿病は含まない） ポイント

⑥喫煙

なし

0

なし

ポイント
0

あり

1

あり

2

注 1 ：過去喫煙者は⑥喫煙はなしとする。

① ～ ⑥ の ポ イ ント 合 計

点

右表のポイント合計より年齢階級別の絶対リスクを推計する。

図3-2

ポイント合計 40～49歳
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19

<1.0%
<1.0%
<1.0%
<1.0%
<1.0%
<1.0%
<1.0%
<1.0%
1.1%
1.3%
1.4%
1.7%
1.9%
2.2%
2.6%
3.0%
3.4%
3.9%
4.5%
5.2%

50～59歳

60～69歳

70～79歳

<1.0%
<1.0%
<1.0%
1.1%
1.3%
1.4%
1.7%
1.9%
2.2%
2.6%
3.0%
3.4%
3.9%
4.5%
5.2%
6.0%
6.9%
7.9%
9.1%
10.4%

1.7%
1.9%
2.2%
2.6%
3.0%
3.4%
3.9%
4.5%
5.2%
6.0%
6.9%
7.9%
9.1%
10.4%
11.9%
13.6%
15.5%
17.7%
20.2%
22.9%

3.4%
3.9%
4.5%
5.2%
6.0%
6.9%
7.9%
9.1%
10.4%
11.9%
13.6%
15.5%
17.7%
20.2%
22.9%
25.9%
29.3%
33.0%
37.0%
41.1%

久山町スコアによる動脈硬化性疾患発症予測モデル

69

せることから（第 2 章 1.4「耐糖能異常」参照）、耐る23)。ACC/AHA ガイドライン2018では、20歳～39

糖能異常がある場合にはスコアに 1 点加算すること

歳の年齢層に対して、絶対リスクよりも生涯リスクとした。同様にオリジナルの久山町スコアは、運動を優先し、危険因子の改善に向けた医師と患者間の習慣の有無が含まれているが、日常診療で常に情報コミュニケーションツールとして活用を推奨していを聴取していない可能性があるため本ガイドライン

る。日本人を対象とするコホート研究である EPOCH

では使用しない。また前述のように80歳以上のスコJapan24) や吹田研究25) においても生涯リスクの推計

アは本ガイドラインでは使用しない。

が行われている。例えば、吹田研究において45歳の久山町スコア開発の過程において降圧薬の有無は

LDL-C 160 mg/dL 以上の冠動脈疾患発症生涯リスク

最終モデルに残らなかった。またその他の服薬につは男性47.2％、女性10.2％であった25)。一方、同年

いては欧米のガイドラインと同様に考慮されていな

齢の10年間の絶対リスクはそれぞれ3.7％と0.0％でい。一般的に同じ血圧レベルの場合、降圧薬服薬者ある。このように、40歳代～50歳代においては、10の方が、非服薬者に比べて脳卒中の絶対リスクは高年間の絶対リスクと生涯リスクは大きく乖離し、絶くなることが報告されているため 、モデルに残ら対リスクと合わせて生涯リスクを示していくことがなかったとはいえ降圧薬服薬者では絶対リスクが過動脈硬化性心血管疾患予防の観点から重要と考えら

小評価される可能性を考えるべきである。この議論れた。しかし現時点ではまだ生涯リスクの予測をス

は、2017年版の吹田スコアを採用した際にも行われコア化して示すようなエビデンスはわが国から公表ており、服薬者に対して絶対リスクの評価を行う場

されておらず、次期ガイドライン以降の検討課題で合には考慮すべき事項と考えられた。

ある。

19)

脳・心血管疾患発症率には、前述のように地域差したがって、絶対リスクを評価する際にはそのよう動脈硬化性心血管疾患の予防から見た脂質異常症の管理目標値

な要因を考慮する必要がある。これまでにも都市部

各カテゴリー別の脂質異常症の管理目標値を表や社会的要因による差があることが指摘されている。

と農村部の違い 、あるいは NIPPON DATA90 では
20)

3 - 2 に示した。

大企業の労働者や公務員に比べ、小企業の労働者の一次予防では原則として 3 ～ 6 か月間は生活習慣

循環器疾患死亡リスクが高まることが報告された21)。

の改善を行ってその効果を評価した後に、薬物療法

海外の研究では、社会経済的要因との関連も指摘さの適用も検討すべきである。しかしいずれの管理区

れ、社会経済的貧困度が高い群では、予測値よりも分においても LDL-C 180 mg/dL 以上が持続する場合

実際の絶対リスクの方が高いことが示されている 。

は、生活習慣の改善とともに薬物療法を考慮しても2022年版のリスクスコアは、久山町研究のデータかよい。LDL-C の管理目標値は、観察研究および介入ら作成されたものであり、絶対リスクの国民集団と研究のシステマティック・レビューによって決定さして代表性があるとは考えにくい。しかしながら、れた。すなわち、高リスク管理区分では 120 mg/dL

基となるデータの代表性に関しては2017年版で用い未満とし、低リスク・中リスク管理区分では2017年

た吹田スコアにおいても同様の疑義が指摘され、版ガイドラインの管理目標値を引き継ぎそれぞれ

データの地域性を踏まえて今回の絶対リスクを見積

160 mg/dL 未満、140 mg/dL 未満とした。また糖尿もる必要があることに留意すべきである。本来は病は高リスク管理区分であるが、細小血管症を伴う

2012年版の NIPPON DATA80 のように日本国民からなど特にリスクの高い糖尿病の場合は一次予防でも

22)

層化無作為抽出された集団で検討するのが理想であ

管理目標値は 100 mg/dL 未満とした。なおこれらのるが、その場合は発症調査ができないという現状が管理目標値は到達努力目標である。スタチンを用いあり、今後の検討課題である。

た無作為化比較対照試験のメタ解析の結果、LDL-C

1. 4

70

1. 5

生涯リスクの考え方の20％～30％低下により、約30％の冠動脈疾患発症率の低下が認められているため26, 27)、低リスク・中絶対リスクは、当然ながら年齢の影響を強く受け、リスク管理区分では LDL-C 低下率20～30％も目標値

壮年・中年層の場合には10年間の動脈硬化性心血管となり得る。ただし FH（一次予防）や家族性Ⅲ型

疾患発症確率は小さく見積もられてしまう。しかし高脂血症の場合、別に治療を考慮する。FH 患者のながら、危険因子を抱えたまま年齢を重ねてしまう

治療は困難で将来の冠動脈疾患合併のリスクもきわと、いずれは大きなリスクになることは明らかであめて高いため、専門医への紹介が勧められる（第 4

るため、動脈硬化性心血管疾患予防を考えた場合に章「家族性高コレステロール血症」、第 5 章「その他は将来10年間の絶対リスクだけではなく、相対リスの原発性脂質異常症」参照）。またコントロール不十クもしくは生涯リスクの視点を示すことが必要であ分な複数の危険因子を保有するなど特にハイリスク

表3-2
治療方針の原則

一次予防
まず生活習慣の改善を行った後薬物療法の適用を考慮する

管理区分

脂質管理目標値（mg/dL）

低リスク

＜160

＜190

中リスク

＜140

＜170

高リスク

＜120
＜100*

＜150
＜130*

冠動脈疾患またはアテローム
血栓性脳梗塞（明らかなアテ
ローム **** を伴うその他の脳梗塞を含む）の既往

＜100
＜70**

＜130
＜100**TG

HDL-C＜150（空腹時）***＜175（随時）≧403

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

Non-HDL-C

章

LDL-C

第

二次予防
生活習慣の是正とともに薬物治療を考慮する

リスク区分別脂質管理目標値◦ * 糖尿病において、PAD、細小血管症（網膜症、腎症、神経障害）合併時、または喫煙ありの場合に考慮する。（第 3 章 5.2参照）◦ **「急性冠症候群」、「家族性高コレステロール血症」、「糖尿病」、「冠動脈疾患とアテローム血栓性脳梗塞（明らかなアテロームを伴うその他の脳梗塞を含む）」の 4 病態のいずれかを合併する場合に考慮する。
◦ 一次予防における管理目標達成の手段は非薬物療法が基本であるが、いずれの管理区分においても LDL-C が 180 mg/dL 以上の場合は薬物治療を考慮する。家族性高コレステロール血症の可能性も念頭に置いておく。（第 4 章参照）
◦ まず LDL-C の管理目標値を達成し、次に non-HDL-C の達成を目指す。LDL-C の管理目標を達成しても non-HDL-C が高い場合は高 TG 血症を伴うことが多く、その管理が重要となる。低 HDL-C については基本的には生活習慣の改善で対処すべきである。
◦ これらの値はあくまでも到達努力目標であり、一次予防（低・中リスク）においては LDL-C 低下率20～30％も目標値としてなり得る。
◦ ***10時間以上の絶食を「空腹時」とする。ただし水やお茶などカロリーのない水分の摂取は可とする。それ以外の条件を「随時」とする。
◦ **** 頭蓋内外動脈の50％以上の狭窄、または弓部大動脈粥腫（最大肥厚 4 mm 以上）◦ 高齢者については第 7 章を参照。

と考えられる患者の場合、担当医の裁量においてより厳格な脂質管理を行うことも考慮してよい。
なお前述のように脂質異常症への介入効果のエビデンスを鑑み、本リスク区分別脂質管理目標値は基して作成されている。なお40歳未満の脂質管理の是非は主治医の判断に委ねる。今回のガイドラインで用いている久山町研究のリスクチャートは40歳以上◯ 急性冠症候群◯ 家族性⾼コレステロール⾎症

1

動脈硬化性疾患の絶対リスクと脂質管理目標

本的には80歳未満の成人に適用されることを前提と

表 3 - 3 二次予防においてより厳格な管理が必要な
患者病態

◯ 糖尿病
◯ 冠動脈疾患とアテローム⾎栓性脳梗塞（明らかなアテロームを伴うその他の脳梗塞を含む）の合併

であり、40歳未満の絶対リスクは算出できない。40歳未満の10年間の絶対リスクは非常に低いため、む100 mg/dL 未満の管理が難しい場合には50％以上の

しろ若いほど高く算出されるという特性を踏まえて

LDL-C 低下を目標とすることも可とする。また、二前述の生涯リスクを踏まえた動機づけを行っていく

次予防において表 3 - 3 に示す急性冠症候群、家族性必要がある。

高コレステロール血症、糖尿病、冠動脈疾患とアテ

一方、すでに冠動脈疾患またはアテローム血栓性

ローム血栓性脳梗塞（明らかなアテロームを伴うそ

脳梗塞（明らかなアテロームを伴うその他の脳梗塞の他の脳梗塞）を合併する場合にはよりリスクが高を含む）の既往がある二次予防の場合はより積極的

い と 考 え、LDL-C 70 mg/dL 未 満、non-HDL-C 100

な治療が必要と考えられるため、一次予防とは別個

mg/dL 未満を目標としたより厳格な脂質管理を考慮に扱われる。二次予防においては、LDL-C の管理目

する（詳細は「第 3 章 5.1 冠動脈疾患の既往（二次

標値は一次予防より低く設定されるべきである。欧予防）」参照）。

米の大規模臨床試験では、治療前の LDL-C が平均的

なお脂質異常症の各項目において管理目標値が設なレベルであっても、それを低下させることによっ定されているが、まず優先すべきは LDL-C の管理目て冠動脈疾患の再発予防や総死亡の低下、脳卒中の標値の達成であり、それが達成された場合に情報が抑制に有効であることが示されてきた。その後、わ得られれば non-HDL-C の管理目標値の達成を検討すが国で行われた観察研究や臨床研究では LDL-C 100

る。2017年版のガイドラインに引き続き、LDL-C に

mg/dL までは低いほど再発頻度が低かった。した30 mg/dL 追加した値を non-HDL-C の管理目標値とがって、二次予防では生活習慣の改善とともに薬物して設定した28, 29)。また TG が 400 mg/dL 以上およ療法により LDL-C 100 mg/dL 未満を目標とするが、び随時採血の場合は、最初から LDL-C ではなく non-71

HDL-C を管理目標値として用いるべきである。なおnon-HDL-C を一般集団のスクリーニング検査に用いる場合には、non-HDL-C と LDL-C の差は 30 mg/dL
より小さく、おおむね 20 mg/dL 前後となることにも留意すべきである30, 31)。一方、TG と HDL-C については、前回のガイドラインと同じく、一次予防でも二次予防でも、それぞれ 150 mg/dL 未満（空腹時）（随時の場合は175 mg/dl 未満）、40 mg/dL 以上を目標として管理することが勧められる。このうちTG については、LDL-C の管理目標を達成しても nonHDL-C が高い場合は高 TG 血症を伴うことが多く、その管理が重要となる。また低 HDL-C については有効な薬剤があまりないこと、HDL-C だけ低く他の脂質異常を伴わない場合は冠動脈疾患のリスクが高くないという報告もあることから 32)、LDL-C、nonHDL-C、TG の管理を行った上で、基本的には生活習慣の改善で対処すべきである。
文

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第動脈硬化性疾患発症予測・脂質管理目標設定アプリ

章

3

URL：https://www.j-athero.org/jp/general/ge_tool2/

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理
動脈硬化性疾患の絶対リスクと脂質管理目標

173

2 生活習慣の改善
2. 1

禁煙

◯ 動脈硬化性疾患の一次・二次予防のため、喫煙者には禁煙することを推奨する。
◯ 動脈硬化性疾患の一次・二次予防のため、すべての人に受動喫煙を回避することを推奨する。
◯ 禁煙介入はニコチン依存症の治療であり、禁煙成功率を上げるために禁煙補助薬を使用した治療を推奨する。
禁煙は動脈硬化性疾患の既往の有無にかかわらず、用する禁煙治療用アプリケーションと呼気一酸化炭疾患の進展や罹患・死亡リスクの低下をもたらし、素濃度測定器をバレニクリンに上乗せして処方する

その効果は年齢や性別を問わない 。また、禁煙のことによって禁煙成功率が高まることが示され13)、

効果は、動脈硬化性疾患に対しては禁煙開始ととも

2020年12月から保険適用になった。わが国で市販さに比較的速やかに現れ、高齢者を含め禁煙期間が長れる電子たばこにはニコチンは含まれておらず、禁く な る ほ ど リ ス ク が 低 下 す る こ と が 知 ら れ てい

煙成功率は上昇しない14)。

1)

る2, 3)。喫煙本数を減らすことでは脳心血管疾患のリ

最近のメタ解析では禁煙 1 年後には 4 ～ 5 ㎏体重スク低下はなく、一度禁煙した者が再喫煙すると再が増加し、その増加の大半は禁煙後 3 か月以内に起度リスクが上昇することが大規模観察研究で示されこることが示されている15)。この時期に血糖値や脂ている4)。喫煙本数を減らすことや低ニコチン低ター

質値の悪化がみられることもあるが、体重は増加し

ルたばこに替えることでもリスク低下につながらなているにもかかわらずインスリン抵抗性改善16) や、い。したがって、動脈硬化性疾患の一次予防、二次

HDL-C 増加17) ならびに酸化 LDL 複合体減少18) など予防のためには禁煙は必須であり、年齢を問わず全の効果が出現することが報告されている。体重増加ての喫煙者に対して禁煙を勧めるべきである。受動は、禁煙開始を妨げ、また再喫煙の原因になるが、喫煙でも、冠動脈疾患、脳卒中のリスクが上昇する

2 ～ 4 年の禁煙継続は体重増加によるデメリットをことが明らかになっている5, 6)。海外では飲食店等を凌駕して心血管疾患リスクを減少させることが示さ含むすべての屋内を全面禁煙とする受動喫煙防止法

れている19)。したがって、長期的な禁煙の有益性はの実施によって、急性冠症候群、脳卒中が減少する

明確であり、禁煙のメリットを啓発して禁煙推奨す

ことがメタ解析で示されており 、受動喫煙を回避るとともに、禁煙が継続できるようサポートする必するように指導することも重要である。

要がある。

7)

まずは、全ての患者に喫煙歴、受動喫煙の有無を確認することから始める8)。喫煙者には禁煙を推奨
し、すぐに禁煙を希望しない患者には動機づけを行う。医師が患者に禁煙アドバイスをするとしない場
合に比べて、禁煙率が1.7倍に有意に高まることが知られている9)。喫煙の本質はニコチン依存症である。
そのため、禁煙する時には他の薬物依存と同様に離脱症状の出現があり、禁煙が困難である場合が多い。
カウンセリングに加えて、ニコチン依存に有効な禁煙補助薬（ニコチン貼付薬、ニコチンガム（OTC 医薬品）、バレニクリン）を使用することによって禁煙成功率が高まる10, 11)。わが国では医療施設と患者の両者が一定の要件を満たす場合、12週間にわたる禁煙治療が保険適用になっている12)。新型たばこが広まっている（第 2 章表 2 - 2 「新型たばこの分類」参照）。このうち加熱式たばこの禁煙も禁煙保険治療の対象である。スマートフォンにダウンロードして使

74

文

献

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3章
動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

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飲酒

◯ 動脈硬化性疾患の予防のためには、多量飲酒を避ける。
◯ 飲酒者の飲酒状況を確認する。

禁酒・減酒の指導を行うことができる。

者として AUDIT 8 点～14点、肥前精神医療センター

動脈硬化性疾患の一次・二次予防のために、飲酒が開発した日本の代表的な減酒指導法である HAPPY

者は飲酒頻度やアルコール摂取量をより減らすこと

プ ロ グ ラ ム で は 5)、生 活 習 慣 病 を 有 し な い 場 合が重要である。また、非飲酒者に飲酒を推奨する必AUDIT 10点～19点を、それぞれ減酒指導の対象と要はない。

し、それ以上の点数を有する者については、依存症

飲酒者の 1 回飲酒量、休肝日の有無、多量飲酒、飲酒機会の頻度など、実際の飲酒状況を確認することが重要である。まず、すべての患者に、飲酒頻度、飲酒量を確認することから始める。アルコール使用
障害同定テスト（AUDIT）（図 3 - 3 ）は WHO によって開発された問題飲酒者のスクリーニングテス
トで1)、多くの国々で飲酒問題の早期発見・早期介入のツールとして使われており2)、日本でも20年以上前に翻訳され、医療や保健指導の現場で活用されている。AUDIT は全部で10項目の設問から成り、各項目の合計点（最大40点）で飲酒問題の程度をスク
リーニングできる。AUDIT では、飲酒量を計算するのに純アルコール換算で 10 g の飲酒量を示す“ドリンク”という単位が使われているのも特徴の一つである（表 3 - 4.ドリンク換算表）。また AUDIT の区
分点は集団の特性や目的に応じて決めることができ

2

診・保健指導プログラム（改訂版）」では4) 問題飲酒

生活習慣の改善

多量飲酒者の場合には、高 HDL-C 値であっても、疑いとしており、依存症専門医療機関受診の目安と
している。
文

献

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る3)。特定保健指導で用いられている「標準的な健75

1 ．あなたはアルコール含有飲料をどのくらいの頻度で飲みますか？
0 ．飲まない
1 ． 1 カ月に 1 度以下
2 ． 1 カ月に 2 ～ 4 度
2 ．飲酒するときには通常どのくらいの量を飲みますか？
0 ． 1 ～ 2 ドリンク
1 ． 3 ～ 4 ドリンク
2 ． 5 ～ 6 ドリンク

3 ． 1 週に 2 ～ 3 度

4 ． 1 週に 4 度以上

3 ． 7 ～ 9 ドリンク

3 ． 1 度に 6 ドリンク以上飲酒することがどのくらいの頻度でありますか？
0 ．ない
1 ． 1 カ月に 1 度未満
2 ． 1 カ月に 1 度
3 ． 1 週に 1 度

4 ．10ドリンク以上

4 ．毎日あるいはほとんど毎日

4 ．過去 1 年間に、飲み始めると止められなかったことが、どのくらいの頻度でありましたか？
0 ．ない
1 ． 1 カ月に 1 度未満
2 ． 1 カ月に 1 度
3 ． 1 週に 1 度
4 ．毎日あるいはほとんど毎日
5 ．過去 1 年間に、普通だと行えることを飲酒していたためにできなかったことが、どのくらいの頻度でありましたか？
0 ．ない
1 ． 1 カ月に 1 度未満
2 ． 1 カ月に 1 度
3 ． 1 週に 1 度
4 ．毎日あるいはほとんど毎日
6 ．過去 1 年間に、深夜の後体調を整えるために、朝迎え酒をせねばならなかったことが、どのくらいの頻度でありま
したか？
0 ．ない
1 ． 1 カ月に 1 度未満
2 ． 1 カ月に 1 度
3 ． 1 週に 1 度
4 ．毎日あるいはほとんど毎日
7 ．過去 1 年間に、飲酒後罪悪感や自責の念にかられたことが、どのくらいの頻度でありましたか？
0 ．ない
1 ． 1 カ月に 1 度未満
2 ． 1 カ月に 1 度
3 ． 1 週に 1 度
4 ．毎日あるいはほとんど毎日
8 ．過去 1 年間に、飲酒のために前夜の出来事を思い出せなかったことが、どのくらいの頻度でありましたか？
0 ．ない
1 ． 1 カ月に 1 度未満
2 ． 1 カ月に 1 度
3 ． 1 週に 1 度
4 ．毎日あるいはほとんど毎日
9 ．あなたの飲酒のために、あなた自身か他の誰かがけがをしたことがありますか？
0 ．ない
1 ．あるが、過去 1 年にはなし
4 ．過去 1 年間にあり
10．肉親や親戚、友人、医師、あるいは他の健康管理にたずさわる人が、あなたの飲酒について心配したり、飲酒量を減らすように勧めたりしたことがありますか？
0 ．ない
1 ．あるが、過去 1 年にはなし
4 ．過去 1 年間にあり

図3-3

アルコール使用障害同定テスト（AUDIT）（独立行政法人国立病院機構 久里浜医療センター HP https://kurihama.hosp.go.jp/hospital/screening/pdf/audit_202106.pdf から転載）

表3-4

主なドリンク換算表（独立行政法人国立病院機構 久里浜医療センター HP https://kurihama.hosp.go.jp/hospital/screening/pdf/drink_img.pdf から転載）

ドリンク数

ビール換算（ml）

ビール

コップ 1 杯
中瓶
大瓶
レギュラー缶
ロング缶
中ジョッキ

0.7
2.0
2.5
1.4
2.0
1.3

180
500
633
350
500
320

日本酒（15％）

1 合（180 ml）
お猪口（30 ml）

2.2
0.4

540
90

焼酎（20％）
焼酎（25％）

1合
1合

2.9
3.6

720
900

チューハイ（ 7 ％）レギュラー缶
ロング缶
中ジョッキ

2.0
2.8
1.8

490
700
448

ワイン（12％）

ワイングラス（120 ml）
ハーフボトル（375 ml）
フルボトル（750 ml）

1.2
3.6
7.2

288
900
1,800

ウィスキー（40％）

シングル水割り（原酒で 30 ml）
ダブル水割り（原酒で 60 ml）
ボトル 1 本（720 ml）

1.0
2.0
23.0

240
480
5,760

梅酒（13％）

1 合（180 ml）
お猪口（30 ml）

1.9
0.3

486

78

1 ドリンク＝純アルコール 10 g

76

2. 3

肥満およびメタボリックシンドローム対策

肥満症やメタボリックシンドロームの治療の基本は、生活習慣の改善により、過剰な体重および内臓脂肪を減少させることである。
適正な体重やウエスト周囲長を達成し維持することは、生活習慣改善の大切な要素である。内臓脂肪蓄積は動脈硬化の独立した危険因子であり、ウエス
ト 周 囲 長 測 定 の 重 要 性 も 世 界 的 に 認 め ら れているいはアディポサイトカインの作用などにより直接行って生活習慣を改善させることが治療の基本となる。

肥満症およびメタボリックシンドロームの治療
肥満症の体重目標値は直ちに BMI 25 未満に設定すべきではない。短期間に超低エネルギー食で体重を減少させると、高率に体重のリバウンドを招く恐れがある7) ので、注意が必要である。BMI が25以上の肥満の範囲であっても食事療法と運動療法による体重減少で、肥満に起因する比較的軽度な糖代謝異
常、脂質異常、血圧上昇は、早期に改善される8)。
メタボリックシンドロームの治療においても、食な糖代謝異常、脂質異常、血圧上昇は早期に改善される。また、合併する糖尿病、脂質異常症、高血圧に対して投薬が必要な場合でも、ウエスト周囲長を測定・評価し、医療を行う側と受ける側が減量によるリスクの減少を数値によって実感することが重要である。近年、このような概念に基づく特定健診の有効性が、相次いで報告された9, 10)。
したがって、体重あるいはウエスト周囲長の 3 ％以上の減少を 3 ～ 6 か月間での目標とし、その達成について経時的に確認することが重要である11-13)。
文献1） Neeland IJ, Ross R, Després JP, et al. Visceral and ectopic
fat, atherosclerosis, and cardiometabolic disease: a position

2

生活習慣の改善

事療法と運動療法で、内臓脂肪蓄積に起因する軽度

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

的に動脈硬化を促進する3-6)。食事療法と運動療法を3

章

質異常、耐糖能異常、高血圧を介して間接的に、あ第る1, 2)。肥満およびメタボリックシンドロームは、脂statement. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:715-25.
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77

2. 4

食事療法

【総エネルギー】

FQ 1

総エネルギー摂取量を制限して適正な体重を維持することを動脈硬化性疾患の予防に推奨するか？

◦ 肥満者においては、総エネルギー摂取量を制限して減量し適正な体重を維持することにより血清脂質が改善するため推奨する。

（エビデンスレベル： 1 、推奨レベル：A）◦ 肥満者においては、総エネルギー摂取量を制限することによって減量し血清脂質異常を含む代謝異常の改善をはかることが、動脈硬化性疾患の発症を予防できる可能性があるために推奨する。

（エビデンスレベル：コンセンサス、推奨レベル：A）

過体重あるいは肥満者において、総エネルギー摂るための明確なエビデンスはないが、目標とする体

取量を減らすことだけで動脈硬化性疾患発症の抑制

重の目安は、総死亡が最も低い BMI が年齢で異なっを示す直接的なエビデンスはない。しかしコホートて一定の幅があることを考慮し11)、かつ肥満症の定研究およびそのメタ解析では、過体重あるいは肥満

義9) をふまえて以下の式から算出する。18歳から49者で脂質異常などの代謝異常を有する者はもちろん、

歳：［身長（m）］2×18.5～24.9 kg/m2、50歳から64

代謝異常を持たない肥満者でも動脈硬化性疾患発症

2
歳：［身長（m）］
×20.0～24.9 kg/m2、65歳から74

リスクが高い 1-4)。日本のコホート研究では、BMI

2
歳：［身長（m）］
×21.5～24.9 kg/m2、75歳以上：

27.0

kg/m2

以上の者は 23.0～24.9

kg/m2

の者と比

［身長（m）］2×21.5～24.9 kg/m2 とする。目標とす

べて冠動脈疾患死亡リスクが高く、一方、BMI 18.5

る体重と日常生活活動量をもとに、総エネルギー摂kg/m2 未満の者は、23.0～24.9 kg/m2 の者と比べ取 量 を 適 正 化 す る。総 エ ネ ル ギ ー 摂 取 量（kcal/て、男性では全脳卒中および脳内出血の死亡リスク日）＝目標とする体重（kg）×身体活動量（軽い労作が高く、女性では冠動脈疾患、全脳卒中、虚血性脳で25～30、普通の労作で30～35、重い労作で35～）

卒中および脳内出血の死亡リスクが高かった 。上を目指す9, 12)。高齢者では現体重に基づき、フレイ

述の英国のコホート研究でも BMI 18.5 kg/m2 未満ル（第 7 章「高齢者 2 ．フレイル・サルコペニア」の者で代謝異常（糖尿病、高血圧、脂質異常）を一参照）、（基本的）ADL 低下、併発症、体組成、身長つ以上持つ場合に冠動脈疾患発症リスクが高く、まの短縮、摂食状況や代謝状態の評価を踏まえ、適宜た代謝異常を持っても持たなくても脳血管疾患発症判断する11, 12)。

5)

リスクが高かった 。また非喫煙者で慢性疾患を持1)たない者のコホート研究（アジア人を含む）では、
総死亡リスクは BMI 20.0-25.0 kg/m2 が最低であった6)。
減量介入による RCT のメタ解析では、介入群に割り当てられた者で総死亡リスクは有意に減少し7)、身体活動と食事療法介入による RCT のメタ解析では、
糖代謝異常のない者で血圧、TC、LDL-C、TG の低
下と HDL-C の増加を認めている8)。わが国の報告では、特定保健指導による生活指導の積極的支援によって、肥満者における 1 年後の減量率が 3 ％以上であった場合、LDL-C、TG、血圧、血糖関連項目、尿酸の減少率および HDL-C の上昇率が有意に大きかった9, 10)。よって、減量を含めた生活改善は血清脂質を含む危険因子の改善に有効であり、そして動脈硬化性疾患発症を抑制できる可能性がある。
血清脂質を改善する総エネルギー摂取量を設定す

78

文

献

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3

章

適正な総エネルギー摂取量のもとで日本人に適切な脂肪エネルギー比率を維持することを動脈硬化性疾患の予防に推奨するか？

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

FQ 2

第

【脂肪エネルギー比率】◦ LDL コレステロール低下を目的に、適正な総エネルギー摂取量のもとで脂肪エネルギー比率を制限することを推奨する。

（エビデンスレベル： 1 、推奨レベル：A）◦ 肥満者では適正な総エネルギー摂取量のもとで、減量に加えて脂質の摂取内容を修正して制限、また非肥満者においても脂質の摂取内容を修正して制限することにより血清脂質が改善されて、動脈硬化性疾患の発症を抑制できる可能性があるために推奨する。
（エビデンスレベル：コンセンサス、推奨レベル：A）

このように、適正な総エネルギー摂取量のもとで性疾患の発症の抑制効果を示した直接的なエビデン

脂肪エネルギー比率を制限することは LDL-C を低下スはない。しかしたんぱく質・脂肪・炭水化物の摂させ、これらの危険因子の改善を介して動脈硬化性取エネルギー比からみると、コホート研究のメタ解疾患を予防する可能性がある。脂質の摂取内容を修析において、炭水化物のエネルギー比率50-55％で総正する、あるいは修正して減らす食事療法の RCT を

死亡リスクが最低であり、低炭水化物あるいは高炭まとめたメタ解析で、総死亡リスクや心血管疾患死

水化物食は総死亡リスクを上昇させ、低炭水化物食亡リスクには有意な効果は認められなかったが、心でも動物性脂肪摂取が高いと総死亡リスクの上昇、血管疾患発症リスクを14％低下させる効果が示され

植物性脂肪が高いと総死亡リスクの低下を認めていている4)。しかし同じメタ解析では、脂質摂取量をる1)。

減らすだけではこれらリスクの有意な低下は認めら

血清脂質については、BMI 25 kg/m2 以上の肥満れなかった。

者を対象として、総エネルギー摂取量の制限のもと動物性あるいは植物性脂肪の摂取源の多くはたん

で、脂肪エネルギー比率の違い［特に低脂肪食（※）

ぱく質源でもある。わが国のコホート研究である

介入と低炭水化物食介入］により、減量効果を主要

JPHC 研究で動物性たんぱく質および植物性たんぱ

評価項目、血中脂質値を含む心血管疾患リスク項目

く質の摂取量と循環器病リスクとの関連をみたとこ

を副次項目として検討した比較研究が多くなされてろ、植物性たんぱく質摂取量は総死亡リスクおよびいる。低炭水化物食と低脂肪食を比較した RCT のメ

心疾患死亡リスク、脳血管死亡リスクの低下と関連タ解析では、低炭水化物食の方が低脂肪食よりも有し、動物性たんぱく質摂取量は有意な関連を認めな

意に体重減少、TG の低下を認めるが、一方で有意かった。また置換解析の手法を用いたところ、総エに LDL-C と HDL-C を上昇させている 。また代謝異

ネルギー比率 3 ％相当の獣肉（鶏肉、魚、加工肉以2)常を認めない肥満者における低脂肪食（30％ E 未満）

外の動物肉）たんぱく質を植物性たんぱく質に置換と高脂肪食（30％ E 以上）を比較した RCT のメタすることにより総死亡リスク34％、心血管疾患死亡解析では、低脂肪食で TC と LDL-C の低下、TG のリスク42％の低下がみられ、加工肉から植物性たん上昇及び HDL-C の低下をいずれも有意に認めていぱく質に置換することにより、総死亡リスク46％のる 。

低下が認められた。さらに総エネルギー比率 3 ％相

3)2

生活習慣の改善

これまで、脂肪エネルギー比率の違いで動脈硬化

79

当の獣肉たんぱく質を魚たんぱく質に置換すること
により、総死亡リスク25％、心血管疾患死亡リスク
33％の低下、加工肉から魚たんぱく質の置換で総死
亡リスク39％の低下を認めている5)。
なお、12か月以上の介入期間で低脂肪高たんぱく
質食を用いた RCT のメタ解析では、低脂肪低たんぱ
く質食と比べて空腹時インスリン値の改善は期待できるものの、体重や血清脂質、血糖値における有意差は認められなかった6)。
わが国の現状とそれぞれの病態との関連を考慮す
ると、適正な総エネルギー摂取量のもとで従来推奨されている脂肪エネルギー比率20～25％、炭水化物
50～60％を設定することに矛盾はない。とりわけ、血中 LDL-C の低下には脂肪エネルギー比率を制限することが有効であり、高 TG 血症や低 HDL-C 血症では、肥満や糖尿病、高血圧などの合併症を考慮した
うえで、炭水化物エネルギー比率を50-60％の設定の中でやや低めに設定することが推奨される。たんぱ
く質摂取源も考慮して肉や加工肉の過剰摂取を控えて、魚や植物性脂質を摂取する。
※欧米では脂質が25％以下あるいは30％以下を低脂肪食とする研究が多いため、ここで述べる低脂肪食とは、脂質エネルギー比率を総エネルギー摂取量の30％以下にした
食事パターンとする。わが国で推奨されている脂肪エネ
ルギー比率20～25％の食事内容や高カイロミクロン血症
に対する脂肪制限食とは異なることに注意が必要である。

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【脂肪酸：飽和脂肪酸】

FQ 3

適正な総エネルギー摂取量のもとで、飽和脂肪酸を減らすこと、または飽和脂肪酸の摂取量を他の不飽和脂肪酸（一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸）に置換することを動脈硬化性疾患発症の予防に推奨するか？

◦ 適正な総エネルギー摂取量のもとで飽和脂肪酸を減らすこと、または飽和脂肪酸を多価不飽和脂肪酸に置換することは血清脂質の改善に有効であり、冠動脈疾患発症の予防のために推奨する。
（エビデンスレベル： 1 ＋、推奨レベル：A）◦ 適正な総エネルギー摂取量のもとで、血清脂質の改善を目的に、飽和脂肪酸を一価不飽和脂肪酸に置換することを推奨する。
（エビデンスレベル： 1 、推奨レベル：A）

コホート研究およびそのメタ解析では、飽和脂肪

一価不飽和脂肪酸（MUFA）への置換の効果は明ら酸（SFA）の摂取が総死亡や心血管疾患死亡およびかでなかった10)。他の RCT のメタ解析でも、SFA を発症に関与することを示す報告と、否定的な報告がPUFA に置換することで、冠動脈疾患イベントの抑ある制を認めている11)。なお、SFA をたんぱく質に置換。しかしながら、SFA 摂取制限を行った介入

1-9)

期間 2 年以上の RCT のメタ解析では、総死亡リスクと心血管疾患死亡リスクにおいて有意な低下は認め

日本人の SFA 摂取源としてもっとも多い食肉におられなかったが、心血管疾患発症リスクは17％減少

いては、コホート研究のメタ解析では、獣肉、加工した 。また SFA を多価不飽和脂肪酸（PUFA）に肉の摂取量増加によりほぼ直線的に総死亡リスクは置換することで心血管疾患発症リスクは21％減少し、増加していた12)。また獣肉、加工肉の高摂取群は、

10)

80

することによる効果は明らかでない10)。

低摂取群と比べて非直線的であるが、冠動脈疾患、る可能性がある16-20)。SFA の適正な摂取量の設定に

脳卒中、心不全リスクの容量依存的な増加を認めはエビデンスが十分でないが、現在の日本人の平均

た13)。日本人では 100 g/日までの獣鳥肉と加工肉の的な摂取量を考慮し、従来の脂質異常症患者に推奨

摂取は、虚血性心疾患死亡、脳卒中死亡、全心血管する摂取量である総エネルギー摂取量の 7 ％未満は疾患死亡とは関連がなかったが 、糖尿病患者のコ妥当と考えられる。

14)

ホート研究では、獣鳥肉と加工肉の摂取量が 20 g/
日以上の群では未満の群より心血管疾患発症リスク
は約 3 倍に上昇した 。
15)

脳卒中との解析では、米国女性や日本人のコホート研究で動物性脂肪と動物性たんぱく質の摂取量が脳卒中死亡、脳内出血死亡や発症、虚血性脳卒中死は正の関連を示した18-20)。
血清脂質との関連をみると、NIPPON DATA90 では SFA 摂取量と TC、LDL-C の間に正の関連のあることが示された21)。SFA 摂取制限を行った RCT やそのメタ解析では、介入により TC と LDL-C の低下を認めているが、HDL-C と TG への影響は有意でなかった10, 22-28)。上述の RCT のメタ解析では、心血管疾患減少に最も関連していたのは TC の低下であり、これには SFA 摂取量の減少が強く関わり、PUFA や
MUFA 摂 取 量 増 加 の 関 与 よ り も 顕 著 で あ っ た 10)（SFA を PUFA または MUFA に置換する効果は FQ5、
FQ6 を参照）。食肉と血清脂質の関連においては、
験者に、それぞれ赤身肉（牛、豚、羊肉）、白身肉（鶏など家禽肉）、非肉たんぱく質の 3 種類の食事を4 週間ずつ摂取させて、それら期間の血清脂質を比較する RCT が行われ、LDL-C は赤身肉、白身肉で高く、赤身肉、白身肉の間では差がなかった。また、
これらの食材によらず高 SFA 群の方が低 SFA 群より LDL-C が高かった29)。さらに植物由来たんぱく質と同量のたんぱく質を含む牛肉を摂取させた12週間の RCT では、牛肉群で LDL-C および HDL-C が有意に上昇し、LDL-C には SFA/食物繊維比、HDL-C にはコレステロール/食物繊維の変化が有意に寄与していた30)。乳製品にも SFA が多く含まれるが31, 32)、コ
ホート研究及びそのメタ解析、あるいは RCT でも乳製 品 摂 取 は TC あ る い は LDL-C を 上 昇 さ せ て いる23, 33-38)。一方、低脂肪乳、無脂肪乳あるいは脱脂
粉乳の摂取は血清脂質を改善した39-41)。
以上より、適正な総エネルギー摂取量のもとでSFA を減らすこと、または SFA を PUFA に置換する
ことは血清脂質の改善に有効であり、冠動脈疾患発症の予防に推奨できる。SFA を MUFA に置換することでも血清脂質の改善が期待できる。一方、SFA 摂取を極度に制限することは脳内出血の発症と関連す2

生活習慣の改善高 SFA 群、あるいは低 SFA 群に割り付けられた被3

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

亡や発症リスクと負の関連、心筋梗塞発症リスクと

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章

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【脂肪酸：n-3 系多価不飽和脂肪酸】

FQ 4n-3 系多価不飽和脂肪酸の摂取量を増やすことを動脈硬化性疾患発症の予防に推奨するか？

◦ トリグリセライドの低下を目的に、n-3 系多価不飽和脂肪酸のうち魚油摂取量を増やすことを推奨する。
（エビデンスレベル： 1 ＋、推奨レベル：A）· 食事による魚油の摂取を増やすことは、冠動脈疾患発症の抑制が期待できるために提案する。
第（エビデンスレベル： 2 、推奨レベル：B）

章

3に魚油を摂取させる RCT のメタ解析では、魚油摂取群において TG が低下し5, 26-28)、また RCT では食後受けた群では受けなかった群に比べて 2 年後の総死

TG 値の上昇に対する抑制効果が得られている29)。こ亡の減少が認められたが、再梗塞および虚血によるのように魚油の摂取を増やすことは、TG の低下に死亡は有意な差がなく、後に行われた狭心症患者を有効である30)。以上、適正な総エネルギー摂取量の対象とする介入試験では同様の結果は認められなもとで、魚油の摂取を増やすことを提案する。
なお、α リノレン酸の摂取量と心血管疾患の関連

食、地中海食）に関しては後述する。その後、実施

は、コホート研究では、総死亡リスクは上昇18)、虚されるようになった魚油製剤（カプセルなど）を用

血性脳卒中や末梢動脈疾患とは関係せず31, 32)、あるいた RCT のメタ解析では、n-3 系多価不飽和脂肪酸

いは心血管死リスクは低下20) と、一定していない。

（n-3PUFA）（魚油、α リノレン酸）の摂取介入（高コホート研究のメタ解析では複合冠動脈疾患イベン

用量、低用量合わせて）によって、総死亡リスクのト発症リスクおよび致死性冠動脈疾患リスクは低下

抑制は認められず3-5)、心血管疾患死亡、心血管疾患

していた33)。しかし RCT のメタ解析では発症抑制効

発症、冠動脈疾患発症リスクへの影響は結論が一致

果は認められていない4, 5)。また RCT では血清脂質

していない3-7)。冠動脈疾患発症リスクを有意に抑制の改善は認められていない34)。

2

生活習慣の改善かった 1, 2)。魚を多く摂取する食事パターン（日本

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

魚摂取の指導介入による RCT は乏しいが、心筋梗塞二次予防患者を対象とした報告がある1)。指導をした報告でも5-9％の低下であった5, 7)。しかし、高TG 血症あるいは高 LDL-C 血症を有する高リスク群
では有意に冠動脈疾患発症の抑制効果を認めている8)。
欧米のコホート研究でも、心血管疾患発症における魚摂取の有効性は一定していない9-17) が、米国でエイコサペンタエン酸（EPA）＋ドコサヘキサエン酸（DHA）は総死亡や心血管疾患死亡リスクの低下を認め18, 19)、シンガポールでも心血管疾患死亡リスクの減少20)、デンマークでも EPA の摂取で虚血性脳卒中リスクの減少を認めている21)。日本人のコホート研究である JPHC Study では、魚および n-3PUFA 摂
取の多い群で非致死性冠動脈疾患の発症リスクが低かった22)。また JACC Study や NIPPON DATA80 では魚および n-3PUFA 摂取の多い群で心血管疾患死亡リスクが低下していた23, 24)。コホート研究のメタ解
析では、冠動脈疾患イベント発症リスクの低下8)、脳卒中リスクの低下を認めている 25)。したがって、
EPA、DHA を含む魚の摂取は、その摂取量が多い群で冠動脈疾患発症の抑制が期待できる。
魚摂取の指導介入で血清脂質への影響を検討した
RCT は認めなかったが、健常者および脂質異常症者

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【脂肪酸：n-6 系多価不飽和脂肪酸】

FQ 5n-6 系多価不飽和脂肪酸の摂取量を増やすことを動脈硬化性疾患発症の予防に推奨するか？

· 血清脂質の改善を目的に、適正な総エネルギー摂取量のもとで n-6 系多価不飽和脂肪酸の摂取を増やす、あるいは飽和脂肪酸を n-6 系多価不飽和脂肪酸で置換することを推奨する。
（エビデンスレベル： 1 、推奨レベル：A）· 適正な総エネルギー摂取量のもとで、飽和脂肪酸を n-6 系多価不飽和脂肪酸、なかでもリノール酸で第置換することを、動脈硬化性疾患の予防のために提案する。

3

摂取に関わる RCT のメタ解析が報告されている。
SFA を PUFA に置換する効果をみた解析では、心血管疾患発症リスクの21％の有意な低下を認めており1)、 5 ％E の SFA を n-6PUFA への置換することで冠動脈イベント発症リスクが10％減少する解析結果も報告されている2)。しかし別の RCT、コホート研
究、およびメタ解析では心血管疾患発症の抑制と関連しなかった3-6)。脂肪酸別にみると、米国のコホート研究において置換解析を行ったところ、総死亡リ
スク、心血管疾患死亡リスクは炭水化物をリノール酸に置換で低下、アラキドン酸に置換で上昇するこすることは総死亡リスク 8 ％低下、心血管疾患死亡
リスク 6 ％のそれぞれ低下が算出された7)。コホート研究のメタ解析では、高リノール酸摂取群では低摂取群に比べて、冠動脈疾患イベント発症リスクが15％低く、冠動脈疾患死亡リスクは21％低かった9)。
以上、SFA を n-6PUFA、中でもリノール酸に置換することは動脈硬化性疾患を予防する可能性はあるが、n-6PUFA の摂取量を増やすことによる効果は未だ明らかでない。
血清脂質への影響は、中等度の動脈硬化性疾患のリスクを有する者を対象とする RCT で、摂取エネ
ルギー比率9.6％ E の SFA を n-6PUFA に置換することで、TC、LDL-C が有意に低下した10)。他の RCT
研 究 で は、脂 質 異 常 者 を 対 象 に コ ー ン 油 に よ る
n-6PUFA 19％E の投与でバター投与と比べて TC、
LDL-C、TG が低下した 11)。RCT のメタ解析でもn-6PUFA の高摂取群で TC の低下が示された6)。以上、摂取エネルギーを変えずに n-6PUFA の摂取を増

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2

生活習慣の改善とが示され7, 8)、 2 ％E の SFA をリノール酸に置換

文

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

すでに多くの n-6 系多価不飽和脂肪酸（n-6PUFA）

章（エビデンスレベル： 2 、推奨レベル：B）

やす、あるいは SFA を n-6PUFA に置換することで、血清脂質の改善が期待できる。

85

【脂肪酸：一価不飽和脂肪酸】

FQ 6

一価不飽和脂肪酸の摂取量を増やすことを動脈硬化性疾患発症の予防に推奨す
るか？

◦ 血清脂質の改善を目的に、適正な総エネルギー摂取量のもとで一価不飽和脂肪酸の摂取量を増やす、あるいは飽和脂肪酸を一価不飽和脂肪酸で置換することを推奨する。
（エビデンスレベル： 1 、推奨レベル：A）◦ 一価不飽和脂肪酸の摂取量を増やすことによる動脈硬化性疾患発症の予防効果は明らかでないが、適正な総エネルギー摂取量のもとで、飽和脂肪酸を植物食品由来の一価不飽和脂肪酸で置換することを動脈硬化性疾患の予防のために提案する。
（エビデンスレベル： 2 、推奨レベル：B）

一価不飽和脂肪酸（MUFA）は油脂、肉、菓子、

較でも有意差は認められなかった11)。また12％E を乳、魚、卵などの多くの食品から摂取されている。

超える MUFA 摂取は12％E 以下と比べて、体重、体RCT のメタ解析では、SFA を MUFA に置換しても、脂肪量、収縮期血圧、拡張期血圧を改善したが、血総死亡、心血管疾患発症、心筋梗塞発症、脳卒中発

清脂質には有意な影響を示さなかった12)。以上、摂症、冠動脈疾患死亡リスクに影響を及ぼさなかっ

取エネルギーを変えずに MUFA 摂取を増加させるこた 。コホート研究に置換解析を用いたメタ解析でとにより、血清脂質の改善の可能性があるが、過剰も、SFA を MUFA に置換した場合に心血管疾患発症

摂取ではその効果がなくなることが考えられる。

1)や心血管疾患死亡リスクとの関連は有意でなかったが2)、別のメタ解析ではオリーブ油の摂取増加のみで総死亡、心血管疾患死亡、心血管疾患発症、脳卒中の発症リスクと負の関連が認められた3)。米国のコホート研究で行われた置換解析では、炭水化物を
総 MUFA 摂取量と置換した場合は有意な関連がな
かったが、炭水化物を動物食品由来 MUFA と置換した場合は総死亡リスクの上昇、炭水化物を植物食品
由来 MUFA と置換した場合では逆に低下を認め、SFA を植物食品由来 MUFA で置換した場合、総死亡
リスクと心血管疾患死亡リスクの低下を認めている4)。別のコホート研究の置換解析でも植物食品由来 MUFA は、SFA、精製穀物、トランス脂肪酸と置換した場合、冠動脈疾患リスクの低下を認め、動物
食品由来 MUFA では認めていない5)。よって植物性食品からの摂取が望まれる。
血清脂質への影響をみた RCT では、脂質異常症患者 に お い て 高 MUFA 食 は 高 SFA 食 よ り も TC、
LDL-C、HDL-C を低下させた6-8)。メタ解析では、炭水化物を MUFA に置換した場合に TC と LDL-C の低下傾向、有意な TG 低下と HDL-C 上昇が認められた が、同 等 量 の PUFA に 置 換 し た 場 合 と 比 べ て
LDL-C 低下効果は弱かった 9)。一方、AHA STEP1
Diet（脂肪エネルギー比率30.1％（30.1％E））にMUFA を上乗せした場合（37.8％ E）では血清脂質の改善が認められず10)、健常者で脂肪エネルギー比率38％E 前後の高 SFA、高 MUFA、高 PUFA 食の比

86

文

献

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【脂肪酸：トランス脂肪酸】

トランス脂肪酸を制限することを動脈硬化性疾患予防のために推奨するか？

第

FQ 7

章

3

· 血清脂質の改善を目的に、トランス脂肪酸を一価不飽和脂肪酸もしくは多価不飽和脂肪酸に置換する

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理ことを推奨する。
（エビデンスレベル： 1 、推奨レベル：A）· 冠動脈疾患予防のために、トランス脂肪酸の摂取を控えることを、推奨する。
（エビデンスレベル： 2 、推奨レベル：A）

LDL-C、TG の有意な低下と HDL-C の上昇を認めて羊肉、牛乳および乳製品など）と工業的に油脂を加いる15)。また同じ論文で報告されたコホート研究の工（水素添加）および精製（脱臭または高熱処理）

メタ解析では、置換解析の結果、トランス脂肪酸をする過程で生成されるものがある。水素添加による

SFA、MUFA もしくは PUFA に置換した場合に算出ものはハードマーガリン、ファットスプレッド、される冠動脈疾患リスクの低下が示されている15)。

ショートニング、そしてこれらを用いた揚げ物や菓

逆にステアリン酸をバクセン酸（天然由来製品に多子などに含まれる。また植物油を精製したサラダ油

く含まれる）あるいはエライジン酸にそれぞれ約などにも含まれる。

3 ％置換した食事を24日間摂取させるクロスオー

天然由来のトランス脂肪酸を工業的に生成されたバー介入試験では、いずれもコントロール群と比べものと同様に扱うべきかどうかについてのコンセンて TC、LDL-C を上昇させ、バクセン酸はエライジン

サスは得られていないが1-5)、米国のコホート研究で酸よりも TC、LDL-C、Lp（a）を上昇させている21)。

は、トランス脂肪酸摂取量は総死亡リスクおよび心日本人のトランス脂肪酸摂取量は、 1 日 1 人当た血管疾患死亡リスクの上昇と関連していた。日本

り平均 0.92-0.96 g、総エネルギー摂取量の0.44-

人では、メタボリックシンドローム患者および若年0.47％とされ22)、WHO の目標（総エネルギー摂取の冠動脈疾患患者で、工業由来のトランス脂肪酸で23, 24)
量の 1 ％未満）
を下回っている。しかし脂質のあるエライジン酸血中濃度が高かったという横断研多い菓子類の食べ過ぎなど偏った食事をしている場

究がある 。また日本の冠動脈疾患患者では、エラ合は平均値を上回る摂取量となる可能性があるためイジン酸血中濃度は不安定プラーク出現の独立したに注意する。従って冠動脈疾患予防のためにトラン危険因子であった9)。さらに久山町研究においてエス脂肪酸の摂取を控えることが推奨される。

6, 7)

8)

2

生活習慣の改善

トランス脂肪酸には天然に含まれるもの（牛肉やライジン酸血中濃度は全認知症発症と関連していた10)。このようにコホートおよびそのメタ解析では
冠 動 脈 疾 患 や 認 知 症 リ ス ク の 上 昇 が 示 さ れている3, 11-15) が、虚血性脳卒中では有意な関係は認められていない3)。
トランス脂肪酸は LDL-C を上昇させ1, 12, 16-18)、Lp（a）を上昇させ16, 19, 20)、HDL-C を低下させる1, 2, 19)
作用があるが、TG の変動に関しては一定した見解は得られていない17-19)。しかしトランス脂肪酸を含む植物油を他の油脂に置換した RCT のメタ解析では、MUFA もしくは PUFA に置換した場合に TC、

文

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【コレステロール】

FQ 8

コレステロールの摂取量を制限することを動脈硬化性疾患発症の予防に推奨す
るか？

高 LDL コレステロール血症の患者では、コレステロールの摂取を 200 mg/日未満に制限することで LDL
コレステロールを低下させ、動脈硬化性疾患発症を予防できる可能性があるため、コレステロール摂取制限を推奨する。
（エビデンスレベル： 1 、推奨レベル：A）

フラミンガム研究や Seven Countries Study など
1900年代後半のコホート研究では、コレステロール
摂取量と冠動脈疾患発症リスクあるいは総死亡リスクの関連は一定していなかった

告がある6)。
血清脂質については、フラミンガム研究では女性。しかし最近ではにおいて TC および LDL-C と SFA 摂取量に有意な正米国のコホート研究のメタ解析でコレステロールまの関連が認められたが、コレステロール摂取量とはたは鶏卵の摂取量の増加は心血管疾患発症および総関連がなかった7)。しかし高コレステロール食（600

死亡リスク上昇と用量依存的に関連していた5)。他mg/日）と低コレステロール食（200 mg/日）を比の主要な研究のメタ解析でも、鶏卵摂取と心血管疾

較した RCT では高コレステロール食は低コレステ

1-4)

88

患発症は用量依存的に有意に関連していたとする報ロール食と比べて LDL-C を有意に上昇させた8)。同

以上から、高 LDL-C 血症患者においては、LDL-C様の条件で SFA 併用では PUFA 併用と比べて LDL-Cを低下させるためにコレステロール 200 mg/日未満の上昇が大きかった9)。RCT および非 RCT を合わせと飽和脂肪酸 7 ％ E 未満にすることを推奨する。そたメタ解析では、コレステロール摂取量の増加はして血清脂質の改善により動脈硬化性疾患発症を予

TC、LDL-C、HDL-C を上昇させた 。ただし、900

防 で き る 可 能 性 が あ る。日 本 人 の 食 事 摂 取 基 準

mg/日を超える場合には、さらなる有意な上昇は認（2020年版）でも脂質異常症の重症化予防の観点からめられなかった10)。またこの報告ではコントロール

200 mg/日未満に留めることが望ましいとしてい群のコレステロール摂取量が 200 mg/日以下の研究

る41)。高 LDL-C 血症を呈していない人でも、コレス

では、コレステロールをより多く摂取する群ではコテロール摂取量が増加すれば LDL-C が上昇すること

10)は明らかであり、目標量を算定する十分な科学的根拠は得られていないが、動脈硬化性疾患予防の観点

第mg/日より多い研究では、コレステロールをより多から低めに抑えることが望ましい。

3

く摂取する群の LDL-C の増加は有意でなかった 。

章

ントロール群と比較して LDL-C は有意に増加したが、コントロール群のコレステロール摂取量が 200
10)

AHA Step 1 diet［脂質エネルギー比率30％（30％E）、SFA 10％ E、コレステロール 250 mg 未満/日］
で TC の有意な低下11)、またはコレステロール 300
mg 未満/日 の AHA Step 1 diet で TC、LDL-C、
HDL-C の有意な低下12, 13)、Step 2 diet（脂質30％ E
以下、SFA 7％ E 未満、コレステロール 75 mg 未
満/1,000 kcal/日、生活習慣改善）で TC、LDL-C、
HDL-C の有意な低下14) が認められている。別の RCT（SFA 8％ E、コレステロール 200 mg 未満/日）でも、LDL-C は低下している15)。最近の55の RCT を解析したメタ解析でも、コレステロール摂取量の増加
は LDL-C を上昇させた16)。
いこと、コレステロールの吸収率が個人によって大きく異なること、コレステロールは全身で合成され、肝臓での合成は10％程度ながら血清リポ蛋白の70％程度を調節していることなどにより、コレステロー
ル摂取量が血清脂質に及ぼす影響は複合的で個人差がある（hyper-responder、hypo-responder）17, 18)。これは介入試験でも指摘されている8, 19-23)。たとえば、鶏卵は、コレステロールを多く含む食材であるが、健常人または脂質異常症患者の RCT において鶏卵摂取量と血清脂質の関係は一定していない20-22, 24-33)。
し か し メ タ 解 析 で は、卵 黄 摂 取 で TC、LDL-C、
HDL-C は上昇する34)。また hyper- と hypo-responder
で分けた場合のメタ解析では、鶏卵摂取は hyperresponder で 有 意 に LDL-C を 増 加 さ せ、hyporesponder では有意でなかった35)。糖尿病患者に限ると、鶏卵の摂取が多い群で心血管疾患、特に冠疾患の発症または死亡が増加するというコホート研究
やそのメタ解析がある36-40)。なお、日本人の 1 日平
均摂取量（令和元年国民健康・栄養調査20歳以上）
は男性 366 mg、女性 317 mg であり、前ガイドライ
ン記載の男性 340 mg、女性 290 mg（平成27年同）より増加しており、注意が必要である。

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生活習慣の改善

コレステロールを含む食品は SFA も含むことが多文

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

コレステロール摂取制限を行った他の RCT では、

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FQ 9

食物繊維の摂取を増やすことを動脈硬化性疾患の予防に推奨するか？

◯ 血清脂質の改善のために、食物繊維の摂取を増やすことを推奨する。
（エビデンスレベル： 1 +、推奨レベル：A）· 食物繊維の摂取を増やすことを、総死亡の減少、心血管疾患、脳卒中の予防のために提案する。また
全粒穀物および野菜・果物の摂取を、総死亡の減少、心血管疾患の予防のために提案する。
（エビデンスレベル： 2 、推奨レベル：B）
第物などの食品から摂取され、水溶性、不溶性に区別

管疾患リスクの発症には関連を認められてない。

一方、血清脂質では、RCT のメタ解析で全粒穀物期待でき、コレステロール吸収抑制や胆汁酸合成促

では TC、LDL-C は有意に低下、HDL-C と TG は有進などの作用がある1, 2)。食物繊維摂取の介入で総死

意な変化がなく 34)、大麦由来 β - グルカンの摂取は亡や心血管疾患との関連を調べた RCT はないが、日TC、LDL-C、non-HDL-C の低下と関連していた35)。

本人のコホート研究である JACC 研究では水溶性、オーツ麦やその表皮は、TC や LDL-C が低下するこ

不溶性、総食物繊維の摂取はいずれも男女それぞれとが示されている36, 37)。このように水溶性食物繊維

において心血管疾患死亡リスクと負の関係であっが豊富な大麦やオーツ麦の摂取は、血清脂質を改善た 。また JPHC 研究では総食物繊維摂取は女性にする。またソバの摂取は、コホート研究のメタ解析

おいて脳梗塞あるいは脳内出血リスクと負の関係でで血糖値、TC、TG の低下に関連していた38)。なお、

あった4)。また海外も含めたコホート研究のメタ解

食事の glycemic index や glycemic load は食後血糖

析では、総死亡5-8)、心血管疾患死亡6-9)、心血管疾

値に影響するが、総死亡、心血管疾患発症とその危患発症

険因子に対する効果は一定せず、明確な結果が得ら

3)

8, 10)、冠動脈疾患発症

8, 10)、脳卒中発症8, 11-13)のリスク低下が認められている。したがって食物繊が期待できる。

れていない39)。
ト研究のメタ解析では、野菜あるいは果物、あるい

血清脂質への影響については、総食物繊維、水溶は両者合わせた摂取は用量依存的に総死亡、心血管性の食物繊維を使用した多くの RCT のメタ解析で疾患死亡および冠動脈疾患発症、脳卒中発症、あるが低下

いは 2 型糖尿病発症リスクを低下させている40-46)。

し、HDL-C 及び TG への効果は認めなかった報告がなお、これらの効果はおよそ 300 g から 800 g/日、多い

。したがって、食物繊維の摂取は血清脂質

もしくは2-5サービング/日程度でグラフが平低化あTC 8, 14-16)
14-16)、LDL-C、non-HDL-C

8, 14-18)

17, 18)の改善に有効である。生活習慣病の重症化予防には

るいは J カーブを示す報告があり、過剰摂取に注意

25～29 g/日の摂取量で最も顕著な効果が観察されてする40, 42, 45, 46)。また日本のコホート研究では、同様いるの結果47, 48) と関連が認められなかったものがある49)。

。以上から概ね 25 g/日以上の摂取が勧めら

8, 19)れる。

なお、野菜・果物の摂取では、食物繊維だけでなく、穀物に関して、海外を含めたコホート研究およびそのメタ解析で全粒穀物は総死亡

これらに多く含まれるカリウムによる降圧作用も期、心血管疾患待できる。およそ 4,500-6,500 mg/日のカリウム摂死 亡 20-23)、冠 動 脈 疾 患 発 症 20, 24)、心 血 管 疾 患 発取が降圧に有効であるというメタ解析がある50)。し症

かし、腎機能障害患者や降圧薬服用患者では高カリ

20-23)

20, 25)2

野菜・果物については、欧米を中心としたコホー

生活習慣の改善

維の摂取による総死亡、心血管疾患、脳卒中の予防

331-33)

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理される。胃内停留時間を延長させ、排便促進作用が化物が多いいも類において、ジャガイモ摂取は心血章

食物繊維は野菜、穀物、海藻、大豆、きのこ、果の発症リスクを抑制している。しかし穀物別では、玄米あるいは白米の摂取量は米国のコホートウム血症に注意して適正に摂取する。

研究のプール解析で心血管疾患の発症と有意な関連

血清脂質に対しては、コホート研究である EPICは認められなかった 。日本のコホート研究では米研究で朝食の野菜摂取は LDL-C を低下させるも、一飯において心血管疾患死亡と関連しない 、あるい日全体では野菜も果物も LDL-C に影響がなかった51)。

は男性で摂取量が多いほど心血管疾患死亡が低下しまた中国の閉経後女性においては野菜 4 サービングていた 。また玄米の効果については、動脈硬化性相当/日以上で高 LDL-C 患者が少なかった52)。果物

疾患発症への効果をみた大規模研究はなく、血清脂およびその成分を用いた RCT 研究やそれらのメタ解質に及ぼす影響も一定していない

析では、TC、LDL-C の低下もしくは HDL-C の上昇

26)

27)

28)

。なお、炭水29, 30)91

を認め53-60)、TG に関しては一定していない53-62)。野菜と果物を合わせた RCT のメタ解析では 3 サービン
グ/日以上で TG が低下したが63)、メタボリックシン
ドローム者では脂質は改善しなかった64) など結論は一致していない。
以上より、野菜・果物の摂取は、動脈硬化性疾患の発症予防のために有用であるが、TG と尿酸65) の上昇の可能性を考慮し果物の過剰摂取は控える。加
え て 野 菜 は 漬 物 に よ る 食 塩 摂 取 量 増 加 に 注意する66, 67)。なお果物については、缶詰の摂取で総死亡や心血管疾患死亡が増加することが報告されていることから45, 68)、新鮮な果物を摂取することが望ましい。
文

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第3章
動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理2

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【果糖を含む加工食品】

果糖を含む加工食品の摂取量を減らすことを動脈硬化性疾患予防に推奨する

FQ 10 か？

果糖を含む加工食品の過剰摂取は、動脈硬化性疾患のリスクを高める可能性があり、果糖を含む加工食品の摂取量を減らすことでトリグリセライドの低下が期待できるため、その摂取を減らすことを推奨する。
（エビデンスレベル： 2 、推奨レベル：A）

果糖を含む加工食品の大量摂取は、エネルギー摂取の過剰、肥満、TG の上昇、インスリン抵抗性増悪、 2 型糖尿病の発症を介して、冠動脈疾患のリスクを高めることが懸念されている。欧米を中心としたコホート研究のメタ解析やコホート研究において、
砂糖飲料の摂取量が多いほど総死亡、心血管疾患、冠動脈疾患、脳卒中、体重増加、高血圧あるいは 2型糖尿病のリスクが高いことが報告されているが、研究によって結果は必ずしも一致していない1-8)。
血清脂質への影響では、海外で実施された給食研究（controlled feeding study）のメタ解析（RCT、非RCT を含む）において、果糖をエネルギー量の等し
い他の糖質に置換した食事と比較すると、果糖は
LDL-C、non-HDL-C、HDL-C、TG に影響を及ぼさなかったが、コントロール食に果糖を追加する介入試
験（総エネルギー摂取量が増える）では TG を上昇させた9)。追加摂取では食後 TG の上昇も認められている10)。しかし RCT および非 RCT を含めて用量を解析した結果、果糖 100 g/日以下で空腹時 TG、50
g/日未満で食後 TG の上昇は有意でなかった11)。ブドウ糖を等エネルギー量の果糖に置換した RCT のメタ解析では、食後 TG のピーク値は変わらず、空腹
時 TG にも有意な影響は認められていない12, 13)。果糖を用いた加工品による試験のメタ解析では TG の上昇と HDL-C の低下を認めたが、異質性が大きいことから一部の報告をのぞくと、有意な影響はなかった14)。
上記の結果から、果糖含有加工食品の摂取の影響は一致していないが、その過剰摂取が動脈硬化性疾患に及ぼす可能性があり、その摂取量を減らすこと
で TG の低下が期待できる。
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【日本食パターン】

FQ 11 日本食パターンの食事を動脈硬化性疾患予防に推奨するか？
肉の脂身や動物脂（牛脂、ラード、バター）、加工肉を控え、大豆、魚、野菜、海藻、きのこ、果物、未精製穀類を取り合わせて食べる減塩した日本食パターンの食事は血清脂質を改善し、動脈硬化性疾患の予防が期待されるため推奨する。
（エビデンスレベル：コンセンサス、推奨レベル：A）
第Japan Diet」を推奨している16)。
なお、これまで日本型の食事では食塩が多いこと

及ぼす影響については、個々の栄養素の評価に加えが課題とされており、現状の日本人の食塩摂取量はて、摂取する食品の組み合わせ（食事パターン）で平均 10.0 g/日である17)。食塩の過剰摂取は血圧上評価することも有用である1)。

昇を来し動脈硬化を促進するので、高血圧患者ではSeven Countries Study をはじめとする1960～1970

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理したものである。そこで、疾患の発症や危険因子に3

章

日常的な食事は、種々の食品を組み合わせて調理

6 g/日未満を目標とすることが勧められる18)。

年代に行われた疫学調査で、日本の冠動脈疾患死亡率は北欧や米国と比べて極めて低く、肉、油脂、乳製品が著しく少なく、米、大豆*、魚が多い日本人に特徴的な食習慣が注目された2)。なお、1960年代までは日本人の食生活は穀類偏重であり、精白米だけ
でなく大麦や精白度の低い米が摂取されていた3)。調査の開始時期が1990年代までの国内コホート研究では、大豆*、魚、野菜、海藻*、きのこ、果物の寄与率が高い食事パターンで心血管疾患死亡が低いこ死亡および冠動脈疾患死亡リスクが約20％低いことが示された8)。最近の92,969人を対象としたコホート研究においても、米、味噌汁、海藻*、漬物、緑黄
色野菜、魚、緑茶の摂取が多く、牛・豚肉摂取が少ない者で、総死亡、心血管疾患死亡リスクがそれぞれ14％、11％低下し、なかでも、海藻*、漬物、緑黄
色野菜、魚介類、緑茶がリスク低下と関連することが示されている9)。同様の手法で、14,764人を対象にした別のコホート研究でも総死亡リスクが 9 ％低下していた10)。一方、肉類、バター、高脂肪乳製品の寄与率が高い食事パターンでは心血管疾患死亡リ
スクが高かった4)。外国で行われた複数のコホート研究のメタ解析から、日本食を構成する主な食品群の摂取は動脈硬化性疾患予防に有用であり、未精製穀類の摂取により冠動脈疾患リスクが低いことが報告されている11)。このように、肉類の脂身や動物脂（牛脂、ラード、バター）、加工肉を控え、大豆、魚、野菜、海藻、きのこ、果物を取り合わせ、雑穀や未精製穀類を取り入れる食べ方を日本食パターンとすると、日本食パターンは脂質代謝を改善し12-14)、動脈硬化性疾患予防に有用と考えられる15)。日本動脈
硬 化 学 会 で は 日 本 食 パ タ ー ン の 例 と し て「The

食品を参照

文

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危険因子を改善する食事
食生活の是正は治療の基本である。減塩をあわせ·メタボリックシンドロームと食事た日本食をもとに、個々の患者の病態とライフスタ

内臓脂肪量減少や脂肪細胞の質的異常の改善を目

イルを把握して食事内容を考え、その効果を適時評的に目標とする体重と日常生活活動量をもとに総エ価し調整することが大切である。

ネルギー摂取を適正化する。現在の体重から 3 ％以上の減少を 3 ～ 6 か月間で達成することを目標とし、◯高 LDL-C 血症と食事

急激な減量を避ける。摂取エネルギーのうち50～

総エネルギー摂取量を適正に管理し、LDL-C を上60％を糖質とし、必須アミノ酸を含むたんぱく質の昇させる SFA、コレステロール、トランス脂肪酸の不足に注意して筋肉量を減らさないようにし、ビタ摂取を減らす。SFA は MUFA もしくは PUFA に置ミンやミネラルを多めに摂取する。減量のための炭換し、SFA は摂取エネルギー比率 7 ％未満、コレス

水化物の摂取量に関しては検討の余地を残している。

テロールの摂取は 1 日 200 mg 未満に制限する。食運動療法の併用が効果的であり、体重・体脂肪、血物繊維を積極的に摂取する。具体的には脂肪含有量

清脂質、血圧の改善が認められる。

の多い肉の脂身や動物性の脂（牛脂、ラード、バター）、加工肉製品、乳類、臓物類、卵類を制限する。また緑黄色野菜を含めた野菜および大豆・大豆製品の摂取を勧める。

·高血圧と食事3）
減塩（6 g/日未満）を強化し、野菜・果物を積極的に摂取する。飽和脂肪酸やコレステロールの摂取を控え、多価不飽和脂肪酸、低脂肪乳製品を積極的◯高 TG 血症と食事
適正体重を維持する、または目指すように総エネに摂取する。適正体重を維持し運動を行う。過度なアルコール摂取は血圧を上昇させるので制限する。

ルギー摂取量を考慮する。炭水化物エネルギー比率
を50-60％の設定の中でやや低めにし、アルコールの·糖尿病と食事

過剰摂取を制限する。果物や果糖含有加工食品の過体重に見合う総エネルギー摂取量を設定するが、剰摂取は TG を上昇させる可能性があるので注意す

目標とする体重は年齢、病態によって異なり、個別る。n-3PUFA の摂取を増やす。高カイロミクロン血化を図ることが必要である。望ましい BMI は22～25

症では、より厳格に脂質制限を行う。すなわち脂質と幅があり、病態、年齢、体組成、患者のアドヒア

エネルギー比率を15％以下に制限し、中鎖脂肪酸をランスや代謝状態の変化を踏まえて適宜変更する。

主として用いる 1, 2)。運動療法の併用が効果的であエネルギー摂取比率は炭水化物を50～60％E、たんる。

ぱく質20％E 以下を目安とし、残りを脂質とするが、脂質が25％E を超える場合は、多価不飽和脂肪酸を◦低 HDL-C 血症と食事
適正体重を維持する、または目指すように総エネ
ルギー摂取量を考慮する。炭水化物エネルギー比率をやや低めにし、トランス脂肪酸を減らす。運動療法の併用が効果的である。

増やすなど脂肪酸の構成に配慮する。食物繊維は 25
g/日以上の摂取を目標とする。規則的に 3 食をよく噛んで時間をかけて摂取する。
文

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その他の栄養素、その他の食事パターンとそれらの構成食品·ビタミンと動脈硬化性疾患

スクと虚血性脳卒中発症リスクが有意に減少したが、女性では認められず、また冠動脈疾患発症リスクは
男女ともに有意な減少はなかった55)。なお、海藻は

第タミンも適正に摂取し、ビタミン D では血中25（OH）

ヨウ素を高濃度に含むこと、ヒ素含有量の高いもの

3

D 濃度を適正に維持することが心血管疾患死亡またがあることから、過剰摂取に留意する必要がある。

は発症リスクの低減、適正な血圧の維持に望ましい。

日本および海外でのコホート研究のメタ解析では、

しかしサプリメントの効果については、心筋梗塞、

大豆製品の摂取と動脈硬化性疾患との関連について

arterial stiffness、頸動脈硬化病変、血清脂質や血圧一貫した結果は得られていない56-58)。一方、日本のなどの抑制や改善に効果があるという結果と、コホート研究では、大豆・大豆製品の摂取量が多い、一定していない。

と、脳卒中リスクが低いことが報告されている59, 60)。

むしろ、ビタミン D にカルシウムを併用した場合の食品としての大豆・大豆製品や大豆たんぱく、また脳卒中のリスクの上昇 、ビタミン E 単独介入によはイソフラボンの動脈硬化性疾患危険因子に関するる心不全

効果がないという結果があり

29-40)

41)

や、ビタミン C 単独介入による糖尿病を

RCT のメタ解析や系統的レビューでは、TC あるい

有する閉経後患者の心血管疾患死亡リスクの有意なは LDL-C 低下が認められた61-63) とするものと、認

上昇 、またはビタミン E とビタミン C の併用介入

められない64, 65) とするものがある。大豆・大豆製品による冠動脈疾患を有する閉経後患者の総死亡リスの摂取は、冠動脈疾患および脳卒中の低減に関与す

クの上昇44)、ビタミン E 介入によって出血性脳卒中

る可能性がある。

42)

43)

リスクが有意に上昇することが報告されている

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

22-28)

章

通常の食品からの摂取範囲において、ビタミンD1-14)、ビタミン E15-19)、ビタミン C17-21) いずれのビ。

45,46)

2·地中海食ると推奨されない。上記以外に、例えばビタミン A

果物、野菜、全粒穀物、豆、ナッツといった農産や β カロテンの過剰摂取でも健康障害を引き起こす

物や魚介類を多く食べる伝統的な地中海食（脂肪エために一般的には勧められていないことから47)、他

ネルギー比率は約30％、MUFA のエネルギー比率はのサプリメント摂取も適正に摂取するよう注意すべ11-13％）において、脂質を低下させた内容で心血管きである。

疾患の二次予防を検討した RCT（Lyon Diet Heart 研

生活習慣の改善

よってサプリメント利用の有効性は安全性も考慮す究）では、心臓疾患死亡 + 非致死性心筋梗塞あるい·海藻、大豆および大豆製品（日本食を構成する食は心血管疾患複合エンドポイントの発症が抑制され品）

た66, 67)。一方、一次予防効果を検証した RCT（PRE-

日本食の中でも海藻や大豆は習慣的に摂取されてDIMED 研究）では、地中海食（脂肪エネルギー比

いる。海藻を含む日本食パターン（FQ 日本食パター

率は37％、MUFA19％）にナッツを添加した食事

ンを参照）は総死亡や心血管疾患発症や死亡リスク（脂肪エネルギー比率は41％、MUFA22％）でのみコを低下させることが報告されている48-52)。日本人をントロール食に比べて脳卒中の発症リスクが減少し対象としたコホート研究のうち、JPHC 研究では、海たものの、オリーブオイル添加（脂肪エネルギー比

藻をほぼ毎日摂取する群は、ほとんど摂取しない群

率は42％、MUFA21％）あるいはナッツ添加した食に比較して、虚血性心疾患の発症リスクが男性で事で心筋梗塞の発症リスクは減少しなかった 68)。

24％減少し、女性では44％減少したが、海藻摂取とRCT のメタ解析では、地中海食の冠動脈疾患に対す

脳卒中リスクとの間に関連はなかった。一方、る効果については明らかでない69, 70)。これは地中海

JACC 研究では、ほぼ毎日摂取する群は全く摂取し食の内容が多様性に富む上、特徴として上記のようない群と比べて、女性で心血管疾患死亡リスクの有に脂質（特に MUFA）が過剰となったためと推測さ意な減少が認められたが、冠動脈疾患死亡リスクはれる。血清脂質については、Lyon Diet Heart 研究で男女共に有意な減少はなかった 。また CIRCS ではは改善を認めなかったが、別の RCT71) やコホート研

高摂取群は低摂取群と比べて男性で全脳卒中発症リ

究72) では LDL-C が低下する報告がある。日本では、

53)

54)

97

2012年の国民健康・栄養調査結果を用いた検討（約15,000人）で、男女とも地中海食スコアの高い者でTC や LDL-C は低値であり、女性では HDL-C も低値であった73)。このように伝統的な地中海食に比べて、近年は脂質（特に MUFA）が過剰となる傾向があり、献立の際は注意が必要である。
◯DASH 食（Dietary approach to stop hypertension diet）
DASH 食（野菜、果物、全粒穀物、低脂肪乳製品が豊富で赤身肉、鶏卵、食塩を減らす）は、複数のコホート研究で、心血管疾患の発症74, 75) やそれによる死亡76) および脳卒中の発症リスク74) の低下が観察された。また横断研究のメタ解析および RCT のメタ解析で、心血管疾患の発症77-79) や死亡80-83)、また脳卒中の発症77) や死亡リスクを減少させた80, 81)。危険因子に関しては、コホート研究のメタ解析や RCT のメ タ 解 析 で、血 圧 の 低 下 作 用 や 77, 78, 84, 85)、TC とLDL-C の低下との関連が報告されている77, 78, 85)。わが国では日本人に合わせた DASH 食を供給する小規
模介入前後比較試験で、血清脂質、BMI、収縮期・拡張期血圧、空腹時血糖値が低下したことが報告されたが86, 87)、実際に動脈硬化性疾患の発症を検証したものはない。しかし減塩とカリウム、カルシウム、
マグネシウムの摂取を勧める上で参考になる。
·ナッツ類（地中海食、DASH 食を構成する食品）
ナッツ類は地中海食、DASH 食や菜食を構成する
重要な食材の一つとして知られ 88)、アーモンド、
ヘーゼルナッツ、ウォールナッツ、ピスタチオ、カシューナッツ、マカデミアナッツ、ピーナッツなどを含む。多くの観察研究で、ナッツ類摂取と心血管疾患リスクとの間に負の関連が報告されており89-97)、
ナッツ類と心血管疾患、冠動脈疾患との関連を観察したコホート研究のメタ解析では、ナッツ類を摂取する者で、心血管疾患発症、心血管疾患死亡、冠動脈疾患発症、冠動脈疾患死亡リスクはそれぞれ15％、23％、18％、24％低下していたと報告された98)。一方、脳卒中との関連は明らかではない90-92, 94, 95,98-100)。
またナッツ類の摂取は TC、LDL-C を低下、あるいは non-HDL-C を低下させることが報告されている101-106)。このようにナッツ類の摂取は動脈硬化性疾患発症予防に有用な可能性があるが、わが国におけるエビデンスは十分ではない。
文

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3

章
動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

表3-5

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動脈硬化疾患予防のための食事療法

1 ．過食に注意し、適正な体重を維持する· 総エネルギー摂取量（kcal/日）は、一般に目標とする体重（kg）*×身体活動量（軽い労作で25〜30、普通の労作で30〜35、重い労作で35〜）を目指す
2 ．肉の脂身、動物脂、加工肉、鶏卵の大量摂取を控える
3 ．魚の摂取を増やし、低脂肪乳製品を摂取する· 脂肪エネルギー比率を20〜25％、飽和脂肪酸エネルギー比率を 7 ％未満、コレステロール摂取量を 200 mg/
日未満に抑える· n-3 系多価不飽和脂肪酸の摂取を増やす· トランス脂肪酸の摂取を控える

生活習慣の改善2

4 ．未精製穀類、緑黄色野菜を含めた野菜、海藻、大豆および大豆製品、ナッツ類の摂取量を増やす· 炭水化物エネルギー比率を50〜60％とし、食物繊維は 25 g/日以上の摂取を目標とする
5 ．糖質含有量の少ない果物を適度に摂取し、果糖を含む加工食品の大量摂取を控える
6 ．アルコールの過剰摂取を控え、25 g/日以下に抑える
7 ．食塩の摂取は 6 g/日未満を目標にする
2
2
2* 18歳から49歳：［身長（m）］
×18.5〜24.9 kg/m2、50歳から64歳：［身長（m）］
×20.0〜24.9 kg/m2、65歳から74歳：［身長（m）］
×2
21.5〜24.9 kg/m2、75歳以上：［身長（m）］
×21.5〜24.9 kg/m2とする

101

2. 5

運動療法

FQ 12 成人に対して有酸素運動は血清脂質の改善を目的に勧められるか ?
成人では、 1 日合計30分以上を週 3 回以上（可能であれば毎日）、または週に150分以上中強度以上の有酸素運動を実施することは血清脂質を改善するため、推奨する。
（エビデンスレベル： 1 、推奨レベル：A）

有酸素運動療法により血清脂質が改善することが、TG を低下させ、HDL-C を上昇させた12)。また、週システマティック・レビューや RCT のメタ解析によ150分以上の運動を実施した研究に限ると、上記に加り報告されている。非運動群と比較して有酸素

え、LDL-C も低下することが示された12)。しかし、運動療法群（歩行、速歩、水中運動や監視型または年齢などの対象者の特性、運動強度、期間や介入前

非監視型トレーニング）で HDL-C が有意に上昇するの血清脂質値にばらつきがあることやバイアスが大という報告が多く、きいことにも留意する必要がある13)。有酸素運動は、を有意に低下させることも示

RCT で血清脂質の改善効果がみられ、その効果と運されている。15分以上の有酸素運動を 8 週間以上実動量（時間）の相関が認められており、高い有効性

施した運動療法群の効果を非運動療法群と比較したを有すると言える。ただし、運動介入は薬物療法と国内外の RCT 25試験のメタ解析では、運動療法によは異なり、二重盲検が原理的に不可能である。またり HDL-C は上昇し、その上昇度は運動時間と正相関

コレステロールはエネルギー源として利用されないを示し、週120分を超える運動で HDL-C が有意に上ため、運動療法に割り当てられた被験者が、他の生昇した 。わが国で10週間～24か月間の中強度（ 3 ～活習慣様式（特に食事）を自発的に改善し、アウト

5.9メッツ、メッツとは安静時代謝の何倍に相当する

カムに寄与する可能性がある。運動療法で報告されかを示す活動強度の単位）の有酸素運動の効果を、る改善効果は、一般に過大評価される傾向がある点

非運動群と比較した RCT 4試験のメタ解析においてに留意する必要がある。

1-10)

4-11)

LDL-C 3-5, 9)

、TG

、TC

4, 6, 8)

、TC/HDL-C

4, 6, 8, 9)

3, 5)

7)

も、運動により HDL-C が上昇することが示され有酸素運動は、血清脂質の改善以外にも、血圧をた 。最近報告された東アジア人健常者を対象としはじめとした他の循環器病リスク因子を改善するこ

た RCT 25試験のメタ解析でも、有酸素運動は TC、とがメタ解析で報告されており12)、効果は多面的で

11)

表3-6

運動療法指針ボルグ・スケール

運動療法指針種類

強度

有酸素運動を中心に実施する（ウォーキング、速歩、水泳、エアロビクスダンス、
スロージョギング、サイクリング、ベンチステップ
運動など）

中強度以上を目標にする*

スケール

自

覚

20
19

非常にきつい18
17

かなりきつい

16
15

きつい

14
頻度・時間

毎日合計30分以上を目標に実施する（少なくとも週に3 日は実施する）

13
12
11

そ

の

他

運動療法以外の時間もこまめに歩くなど、できるだ
け座ったままの生活を避ける* 中強度
・通常速度のウォーキング（＝歩行）に相当する運動強度・メッツ（METs）（安静時代謝の何倍に相当するかを示す活動強度の単位）では
一般的に、 3 メッツ（歩行）であるが個々人の体力により異なる。
・運動中の主観的強度としてボルグ・スケール11～13（楽である～ややきつい）

102

ややきつい
楽である

10
9

かなり楽である8
7

非常に楽である6（日本動脈硬化学会編．動脈硬化性疾患予防ガイドライン
2017年版．2017）

身体活動安静にしている状態より多くのエネルギーを消費する全ての動き

生活活動

体力の維持と向上を目的として計画的・意図的に実施するもの

運動以外の
身体活動
第

運動

章

3

速歩、ジョギング、
テニス、水泳など

歩行、床掃除、庭仕事、洗車、運搬、介護、階段、子供と遊ぶなど

低強度

低強度の生活活動

低強度の運動立位、炊事、洗濯、事務仕事、ピアノなど

ストレッチングなど

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

中強度以上の生活活動

中強度以上

中強度以上の運動

1. 身体活動とは、安静にしている状態よりも多くのエネルギーを消費する全ての動作を指す。
2. 身体活動は日常生活における労働、家事、通勤・通学等の「生活活動」と、体力の維持・向上を目的とし、計画的・継続的に意図的に実施される「運動」の 2 つに分けられる。
3. 身体活動は強度別に分類され、「中強度以上」の身体活動と「低強度」の身体活動に分類される。

2

生活習慣の改善4. 運動療法指針では「運動」という表現を用いているが、運動療法の実施にあたっては狭義の「運動」にとらわれることなく、対象者に合わせて「生活活動」を含めた「身体活動」を指導する。
厚生労働省「健康づくリのための運動指針2006」よリ引用改変

図3-4

健康づくりのための運動指針2006ある。一方、運動療法には、筋骨格系障害を来たし度で、血中乳酸の蓄積がなく、長時間無理なく実施

うることや心血管疾患の既往者や高リスク者でのすることが可能である。中強度以上（ 3 メッツ以上）

突然死や心血管事故のリスクがある。また血圧、血の有酸素運動を一日合計30分以上、週 3 回以上（可糖の著しい高値や重症網膜症を有する糖尿病患者な能であれば毎日）、または週に150分以上実施するこどでは運動は禁忌になるので、運動療法の適否につとを目標とする（図 3 - 4 、3 - 5 ）。

14)

いて主治医への確認が必要な場合もある。これらをふまえたうえで、運動の種類や持続時間などを個別に計画する必要がある。
表 3 - 6 に運動療法指針を示す。日常生活の中で身体活動を増やす工夫を行うとともに、個々に適した運動を生活に取り入れるように心がける。具体的には有酸素運動として、速歩やスロージョギング、サ
イクリング、ダンス、水中運動などが推奨される。
運動強度は中強度（ 3 ～5.9メッツ：通常速度のウォーキング以上に相当）が、効果と安全性の面か
ら最も適している。中強度は運動中の血圧上昇が軽

文

献1） Durstine JL, Grandjean PW, Davis PG, et al. Blood lipid andlipoprotein adaptations to exercise: a quantitative analysis.
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and lipoproteins in women: a meta-analysis of randomized
controlled trials. J Womens Health （Larchmt）

103

血糖・血圧・脂質に
関する状況

身体活動
（生活活動・運動）18～64歳3 メッツ以上の強度の身体活動を毎日60分（=23メッツ・時/週）

18歳未満

10

－

3 メッツ以上の強度の運動を毎週60分（= 4 メッツ・時/週）－

体 力（うち全身持久力）

動
運動習慣をもつようにする（ 分以上・週日以上）

強度を問わず、
身体活動を毎日40分（=10メッツ・時/週）

今より少しでも増やす（例えば 分多く歩く）

健診結果が基準範囲内

65歳以上

運

30

2

－

－

性・年代別に示した
強度での運動を
約 3 分間継続可能－

血糖・血圧・脂質のいずれかが保健指導レベルの者

医療機関にかかっておらず、「身体活動のリスクに関するスクリーニングシート」でリス
クがないことを確認できれば、対象者が運動開始前・実施中に自ら体調確認ができるよう支援した上で、保健指導の一環としての運動指導を積極的に行う。

リスク重複者又はすぐ受診を要する者

生活習慣病患者が積極的に運動をする際には、安全面での配慮がより特に重要になるので、まずかかりつけの医師に相談する。
厚生労働省「建康づくリのための身体活動基準2013（概要）」より引用改変［解説］

1 ．健康日本21（第二次）の目標達成をサポートするツールとして「健康づくりのための運動基準2016」が改定され「健康づくりのための身体活動基準2013」が策定された（文献番号）。
2 ．「身体活動」は「生活活動」と「運動」を合わせた、安静にしている状態よりも多くのエネルギーを消費する全ての動作を指している。
3．
「身体活動」については年齢別の基準とは別に、世代共通の方向性として「プラステン（今の生活に10分運動時間を加える）」が示された。
4 ．運動については18～64歳以外の年齢においても、「生活活動」に加えて、30分以上の「運動」を週 2 日以上実施することが望ましいことが示された。
5．
「健康づくりのための身体活動基準2013」においては、リスク予備群やリスクを有する人に向けたメッセージが発信された。

図3-5

健康づくりのための身体活動基準2013

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FQ 13 成人に対してレジスタンス運動は血清脂質の改善を目的に勧められるか ?
成人では、レジスタンス運動は血清脂質の改善があり、提案する。
（エビデンスレベル： 1 、推奨レベル：B）

レジスタンス運動の RCT においては、非運動群と比較して、TC1-3)、TC/HDL-C 比2)、LDL-C1, 3)、nonHDL-C2)、TG1, 2, 4) を有意に低下させ、HDL-C1) を有

シンドローム者を対象としてレジスタンス運動の効
意な低下効果を認めたものの、血清脂質や空腹時血糖については有意差を認めなかった5)。また、報告された血清脂質の改善効果は研究間で著しいばらつ
きがあり、その効果は薬物療法と比較すると相対的に小さかった。したがって、レジスタンス運動による改善効果については、エビデンスが十分とは言えない。レジスタンス運動には筋力向上のみならず、
糖尿病患者の血糖改善効果6) など QOL 向上につながる様々な恩恵をもたらす可能性や有酸素運動との併用効果7) も報告されており、レジスタンス運動が禁忌でないケースでは、推奨される。
レジスタンス運動プログラムは、研究間でのばら
ンはほとんど存在しないが、最大重量（ 1 回は実施
可能だが 2 回は連続実施できない重量）の50-85％（平均70％程度）重量で可能な最大反復数（平均的には12回程度）の運動を1-2分程度の休憩時間をはさ
み、 1 種目当たり1-5セット（平均 3 セット程度）を
約数種目行うトレーニングを週2-3回継続的に行うことが多い8)。なお、高齢者に対する運動処方については、ICFSR よりガイドラインが出されている9)。

2

生活習慣の改善つきが大きく、実施方法について述べたガイドライ

3

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

果を検証した RCT のメタ解析では、収縮期血圧の有1） Costa RR, Buttelli ACK, Vieira AF, et al. Effect of strength
training on lipid and inflammator y outcomes: systematic
review with meta-analysis and meta-regression. J Phys Act
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章

日本人における RCT は極めて少ない。メタボリック

献第意に上昇させたメタ解析結果が報告されているが、文

成人に対して食事療法に加えて運動療法の併用は血清脂質の改善目的に勧めら

FQ 14 れるか ?

成人では食事療法に加えて運動療法を併用すると血清脂質の改善がより期待でき、提案する。
（エビデンスレベル： 1 、推奨レベル：B）

食事療法、運動療法および両者の併用療法と非介TG を有意に低下させ1)、併用療法は non-HDL-C を入群との RCT 6 研究のメタ解析が 1 編報告されてい有意に低下させた2)。運動療法の効果は TG 低下のみる1, 2)。10～104週間の介入により、非介入群に比べ、で認めた1)。TC、LDL-C、TG の低下は食事療法に比食事療法および食事・運動併用療法は TC、LDL-C、

べ 食 事・運 動 併 用 療 法 で や や 増 強 さ れ た。TC、105

LDL-C、TG の低下に食事療法は有効であるが、食事・運動併用療法ではより大きな効果が期待できる。
TG の低下に運動療法は有効であるが、食事・運動併用療法ではより大きな効果が期待できる。ただし、日本人を対象とした RCT はなく、今後の検証が必要
である。

文

献

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成人において有酸素運動および身体活動で動脈硬化性疾患の発症率が下がBQ 17 るか？

成人では有酸素運動および身体活動量の増加は動脈硬化性疾患を予防することが期待できるため、推奨する。
（エビデンスレベル： 1 ）有酸素運動（歩行など）や生活活動を含む身体活
動量の違いと動脈硬化性疾患の発症およびそれによる死亡率との関連を評価したコホート研究のメタ解
析やシステマティック・レビューは多数報告されている1-19)。非活動群に対して身体活動の多い群では、冠動脈疾患2, 3, 6, 8-10, 14, 15)、脳卒中1, 2, 10, 14, 15)、心血管疾患2, 4, 10, 11, 14, 16)、心血管疾患死亡5, 20) および総死亡
5, 7, 11-13, 17-19)が有意に少ないことが示されている。その効果は低量12-15) や低強度17-19) の身体活動でも観察された。日本人を対象としたコホート研究でも、身体活動量と心血管疾患21)、脳卒中21-24)、心血管疾患
死亡25-27)、心疾患死亡28)、冠動脈疾患死亡28)、脳血管疾患死亡28)、総死亡27-33) との負相関関係が報告されている。したがって、有酸素運動を含む身体活動の習慣的な増加は、動脈硬化性疾患の発症予防および生命予後改善に有効と言える。厚生労働省は2013
年、「健康づくりのための身体活動基準および指針（アクティブガイド）」を策定した（図 3 - 4 、3 - 5 ）。
生活習慣病を防ぐため、まずは「プラステン（＝今の生活に10分の運動時間を加える）」から始め、成人
では中強度（ 3 ～5.9メッツ）以上の活動を一日60分、週23メッツ・時（メッツと時間との積）以上、高齢者では一日40分以上、週10メッツ・時以上の活動的な生活をおくることを最終目標としている34)。
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第3章
動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

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生活習慣の改善2

BQ 18 成人においてレジスタンス運動は動脈硬化性疾患の発症を予防するか ?
成人においてレジスタンス運動は動脈硬化性疾患の予防効果があり、提案する。
（エビデンスレベル： 2 ）レジスタンス運動の死亡率への影響についてはメ編報告されている2, 3)。米国人男性44,452例を対象に

タ解析が 1 編報告されている1)。北米で実施された様々な種類の運動との関連を検討し、 2 年間毎に12RCT 1 件とコホート研究10件のメタ解析（総対象者

年間観察したコホート研究では、レジスタンス運動

数370,256名）であり、コホート研究の平均観察期間（ウェイトを用いた）の励行が23％の冠動脈疾患発症は8.85年であった。非運動群に比し、レジスタンス

リスクの低下と関連していた2)。米国人女性35,754

運動群で総死亡リスク比が21％有意に低かった。た例を10.7年間観察したコホート研究ではレジスタン

だしレジスタンス運動の頻度と死亡率の低下との用ス運動の心血管疾患発症リスク比は0.83（95％信頼

量反応関係は認められなかった。有酸素運動との併区間 0.72-0.96）と有意に低かった3)。様々な集団に用ではレジスタンス運動の実施回数に関係なく、相おけるコホート研究結果が示されている有酸素運動

対死亡リスクは0.60と有意に低かった。心血管疾患と比較すると、レジスタンス運動による循環器病予死亡リスクに関しては、レジスタンス運動群で低い防効果の評価は定まっているとは言えない。一方、傾向（リスク比 0.83［95％信頼区間0.67-1.03］）

筋力や筋肉量が低下している高齢者の場合にはレジで、有酸素運動との併用では57％の有意な低下を認

スタンス運動が体力・筋力の向上や動脈硬化性疾患

めた。レジスタンス運動の冠動脈疾患または心血管の危険因子の改善に有効である4)。最大重量の50％

疾患との関連を検討したコホート研究は米国から 2から開始し、70-80％の強度で、 1 種目当たり8-10回

107

を2-3セットで6-7種目、週 3 日を目標とする4)。レ
ジスタンス運動および有酸素運動とレジスタンス運動の併用により動脈硬化性疾患の予防が期待される
ものの、日本人に関する報告はなく、今後のエビデンスの集積が待たれる。
文献1） Saeidifard F, Medina-Inojosa JR, West CP, et al. The association of resistance training with mortality: a systematic

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BQ 19 成人において座位時間を減らすことは動脈硬化性疾患の発症を予防するか ?
成人では座位時間を減らすことは動脈硬化性疾患の予防効果があり、提案する。
（エビデンスレベル： 2 ）「座位および臥位におけるエネルギー消費量が1.5
メッツ以下のすべての覚醒行動」と定義される座位行動（sedentary behavior）の増加は総身体活動量とは独立してさまざまな健康アウトカムの悪化と関連することが示されている。テレビの視聴時間や座位
時間の長さと糖尿病や心血管疾患の罹患率および死亡率との関係を評価したコホート研究のメタ解析やシステマティック・レビューが多数報告されている1-8)。座位時間が長いと、糖尿病の発症1, 2, 5, 7, 8)、
心血管疾患の発症2, 4, 6, 8, 9)、冠動脈疾患の発症7)、脳卒中の発症7)、心血管疾患死亡2, 4, 5)、総死亡1-5, 10) の有意な増加と関連し、その関連には用量反応関係が認められる1, 3, 5, 6, 10)。日本人を対象にしたコホート研究でも、テレビの視聴時間の長い者で心血管疾患
死亡リスクは有意に高かった11)。座位行動を長時間継続させず中断することで、血糖値やインスリン抵
抗性を改善させることが複数のメタ解析で示されている12, 13)。以上より、座位行動の総時間数を減らす
こと、ならびに長時間の座位行動継続を避けてこまめに中断することで動脈硬化性疾患の予防が期待で
きる。
文

献

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3 健康行動理論に基づく保健指導
肥満・脂質異常症の改善を目的とした保健指導では、一般的な指導より健康行

FQ 15 動理論に基づく保健指導を推奨すべきか？

肥満・脂質異常症の改善を目的とした保健指導において、いくつかの健康行動理論に基づく保健指導は一般的な保健指導と比較して脂質値の改善や受療行動の促進により効果的であるため推奨する。
（エビデンスレベル：コンセンサス、推奨レベル：A）
第
章

3. 1

3

えた特定健診が、心血管疾患の危険因子を持つ肥満

海外でのランダム化比較研究では健康行動理論による肥満や脳心血管リスクの改善の有効性が証明（人が健康によい行動を行う可能性を高める要因としされている。後ろ向き症例対照研究として実施され、て、どのようなものがあるかを示す考え方）に基づ

わが国におけるメタボリックシンドローム（MetS）

く生活習慣への介入が肥満指標（体重および BMI、の設定根拠となる尼崎内臓脂肪研究10) では、2003年

ウエスト周囲長）に有効であり、特に肥満者で効果から2005年までの健康診断を受診した市職員［男性が高いことが示されている。英国での RCT の結果で2,440人（46±11歳）、女性734人（43±10歳）］に対は、行動結果の予期やリスクの知覚、自己効力感をし、 3 年連続で、ヘルスビリーフ・モデル（The

高める健康行動プロセスアプローチ（Health Action

11)
Health Belief Model; HBM）の改変モデルとモデル

Process Approach）を1) 用いて運動や食生活の改善効果を促進させる独自の健診結果票“Where am I

指導を行った群は教育パンフレットと Usual Carechart"（巻末資料 3 ．参照）を用いた対面保健指導（一般的な保健指導）での指導と比べて、 4 か月後にが行われ、その MetS 該当率を追うと男性（20.8％、者を対象にした特定保健指導とセットとされ、これ17.2％、14.4％、p＜0.001）と女性（3.0％、2.2％、
1.9％、p＝0.359）いずれも年を追うごとに減少し、る減量指導で、動機付け面接（motivational inter-ウエスト周囲長は有意に減少している。ナショナルによる保健指導は、リーフレットによるデータベース（NDB）により、2008年に特定保健指情報提供と比べて、歩行量が有意に増加し、 6 か月

導対象で、かつ、 3 年後も健診を受診した1,019,688

後はベースラインと比較して有意に体重が減少し人（糖尿病患者・糖尿病治療薬内服者、脂質異常症

た 。通院中で拡張期血圧 90-99 mmHg の対象に 6

治療薬・降圧薬内服者を含まず）を対象にした後ろか月間の介入の後 4 年間でどの程度の減量効果がみ向きコホート研究である MetS ACTION-J 研究12) でられたかを評価する米国の研究では、社会的学習理は、特定保健指導非利用者と比較した利用者の、 3論（Social Learning theory; SLT）5) に認知行動療法、年後のウエスト周囲長および BMI の 5 ％以上の減少

セルフモニタリングを併用したグループ介入で体重が有意に高く（16.1％ vs 21.4％、13.6％ vs 17.6％、減少が認められ 4 年後も体重減少を維持している割

いずれも p＜0.001）、より多くの利用者が非利用者合が高かった6)。また、高血圧、脂質異常症、 2 型

よりも MetS 消失率が高かった（多変量調整オッズ

糖尿病、または肥満の18～65歳の患者に、行動変容

比1.31；95％ CI：1.29-1.33；p＜0.001）。

view; MI）3)

4)

ステージ理論（The stage-of-change model）7) を用い

これらの検討から、肥満改善を目的とした、健康て週 3 回のトレーニングと小グループでの保健指導行動理論に基づく保健指導は、一般的な保健指導とを 3 か月行った群の平均体重減少は、プライマリケ

比較して体重や脂質値の改善や受療行動が促される

アによる通院群と比べてより少なく、ウエスト周囲ことから、より効果的であることが示唆される。な

長、拡張期血圧の減少は介入群でそれぞれ有意に減お、肥満改善の保健指導では、減量行動が期待され少していた という報告がある。一方、行動変容スていると感じる（Subjective norm）ことや、やれる

テージ理論を用いて、指導内容を段階的に変更してと感じること（Perceived behavioral control、self-

対応することは変更しない場合と比べ有効性に有意

efficacy）が減量意思（Intention）を喚起するため重差はなかった という報告もある。

要であること、実現可能な行動目標を設定する（Set-8)9)

わが国ではウエスト周囲長を新たな検査項目に加ting Goal）こと、また、他者の行動観察や模倣学習、

109

3

健康行動理論に基づく保健指導

有意な減量効果がみられたという報告 がある。英国の別の RCT では、18～65歳の BMI28 以上に対す

2)

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

肥満に関しての海外および国内での保健指導のエビデンス

動機付け（社会的学習理論）、自己決定を促すことが

ループ単位でのアプローチの有用性が示唆される。

有効であることが示唆される。こうした行動理論を

なお、多理論統合モデル（Transtheoretical Model）

もとにした指導介入を進めるにあたって、face-to-に含まれる行動変容ステージ（The stage-of-change

face や動機付け面接が効果的であること、グループ

model）を利用した保健指導による脂質異常改善の介入も有効であることが報告されている。

ための行動変容効果については、一般的な指導より

3. 2

も効果が高いことを示すエビデンスは十分ではな

脂質異常に関しての海外および国内での保健指導のエビデンス

動療法（cognitive-behavioral therapy）23) による行動

海外の RCT では、以下の報告が示されている。英

カウンセリングでは、脂質値の改善は手法による相国の肥満と高 LDL-C 血症患者に対して自己決定理論

い8, 9)。また、電話やインターネットを介した認知行違は見られなかった24)。

13)（Self-Determine theor y: SDT）と動機付け面接

わが国における循環器疾患ハイリスク者への保健（MI）を用いた保健指導は、一般的な指導と比べて指導の効果検証のための大規模臨床試験として

TC が有意に減少 、米国の20歳以上の高 LDL-C 血

J-HARP 研究25, 26) がある。これは、全国43自治体を

14)
症患者に社会的認知理論（self-efficacy theory）
を対象にしたクラスターランダム化比較試験で、特定用 い た 保 健 指 導 は、一 般 的 な 保 健 指 導 と 比 べ て

健診で把握された未治療の LDL-C 180 mg/dL などの

LDL-C が有意に減少 、脂質異常を有する職域の女

ハイリスク者15,710名を対象にして、一般的な保健性を対象にした米国のグループ介入で、self-efficacy

指導と比較したヘルスビリーフ・モデルの改変モデ

theor y による保健指導は一般的な方法と比べて TCルと対面による保健指導介入効果を受療率で評価し値および TG 値の有意な減少16) がそれぞれ報告されている。その結果、LDL-C 180 mg/dL 以上（男性）ている。また、ノルウェーの職場において高血圧やの介入群の累積受療率は、対照群に比べて研究全期

高 LDL-C 血症を含む労働者に対して self-efficacy

間（18か月）を通じて有意に高く、健診後12か月のmodel、動機付け面接とグループワークを用いた介累積受療率は介入群が対照群より16.6％高かった

入では、これらを用いない群と比較して拡張期血圧（多 変 量 調 整 ハ ザ ー ド 比 1.59（95％CI；1.32-の有意な低下と non-HDL-C の有意な減少を認め

1.92））。MetS ACTION-J 研究12) の結果からも特定た 。さらに、米国の軽度高血圧治療患者に対する保健指導利用者は非利用者と比較して、肥満指標の

4)

15)

17)

社会的学習理論を用いた減量・減塩・減酒・身体活改善とともに血圧値の低下や脂質指標が改善

動増加のライフスタイル介入プログラムの検証では、（HDL-C の上昇、TG の低下）した。

1 年後および 4 年後に肥満指数および血圧値を改善

これらの報告から、脂質異常症の改善を目的としさせ、 1 年後に確認された脂質値の改善が 4 年後また、健康行動理論に基づく保健指導は、一般的な保で継続しているのは体重減を維持している集団で健指導と比較していくつかの脂質値の改善につながあった ことが報告されている。

る可能性がある。なお、模倣学習、相互関係を通じ

9)

さらに、非ランダム化の臨床試験では、高 LDL-C

た動機付けなど、認知的要因を重視して、自己効力血症患者に対して、社会的学習理論を用いた米国で感を高める働きかけが脂質異常改善を目的とした保の介入試験では、理論モデルによらないグループと健指導において有効であり、グループ介入や動機付

比べて TC 値が有意に減少した18)。また、韓国でのけ面接が有効であると考えられる。

少なくとも 2 つ以上の心血管リスクを有する肥満を伴う脂質異常者に対してエンパワーメントモデル19)
を用いて小グループ単位での教育やディスカッショ
ンを 6 週間行った検討では、血圧、血糖、TC が有意に減少した20)。また、肥満患者に30日間の強力な介入（完全健康改善プログラム、CHIP）を行った
ニュージーランド・オーストラリアの研究では、肥満指数の改善とともに血圧、脂質値の改善が認められ、脂質異常を有する集団でより改善したことからより動脈硬化性疾患発症リスクの高い場合に有効である可能性がある21)。
このように、いくつかの健康行動理論に基づく保健指導が有効であることが示されており、さらにグ
ループ介入の手法が有効な研究も多く 4, 16, 22)、グ

110

文

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4 薬物療法
4. 1

薬物療法

動脈硬化性疾患の予防のため管理目標値を目指した LDL コレステロール低下

FQ 16 療法を日本人において推奨できるか？

日本人においても冠動脈疾患およびアテローム血栓性脳梗塞を包括したアテローム性動脈硬化症（ASCVD）の予防に対する LDL コレステロール低下療法の有用性は示されており、管理目標値を目指した LDL コレステロール管理を推奨する。
（エビデンスレベル：コンセンサス、推奨レベル：A）

海外で実施されたスタチンをもちいた大規模臨床ている。REAL-CAD16) では、高用量ピタバスタチン

試 験 の CTT（cholesterol treatment trialists'）Col-

投与群において、低用量ピタバスタチン投与群と比

laboration によるメタ解析では、個人の絶対リスク

較して19％の有意な ASCVD 抑制効果を認めた。ACSおよび冠動脈疾患の既往、治療開始前の LDL-C に関を対象とした HIJ-PROPER17) は、ピタバスタチン単

わらず、LDL-C 低下量に比例して脳心血管イベント

独治療群と比較して、エゼチミブ併用群における積発症率が低下する

極的 LDL-C 低下療法の有用性を統計学的には証明で

。

1-4)

わが国においては、スタチン内服患者を対象としきなかったが、ASCVD を抑制する傾向は認められた観察研究 J-LIT 試験の10年間の追跡調査において、て お り、二 次 予 防 に お け る LDL-C 管 理 も、“the冠動脈疾患の既往の有無に関わらず、治療後 LDL-C

lower, the better”であることが示唆される。

と冠動脈イベント発症リスクの間に正の相関が認め脳血管疾患に関して、アテローム血栓性脳梗塞がられている 5)。また、一次予防試験である MEGA多い欧米では、LDL-C 低下療法のメタ解析において、Study6) により、高コレステロール血症患者に対する脳卒中既往の有無に関わらず、LDL-C 低下量と脳卒

スタチンを用いた LDL-C 低下療法による心血管イベ

中発症リスク低下に相関を認め、“the lower, the bet-

ント抑制効果が日本人でも確認されている。さらにter”であることが示唆されている2, 18-23)。

近年、一次予防の高リスクである網膜症を合併する

わが国の疫学研究においては、血清コレステロー

糖尿病を対象に実施された EMPATHY において、従ル値と非心原性脳梗塞の発症率の間に有意な相関は来の LDL-C 管理目標値よりも低い目標値で管理する認められないが 24-27)、脳梗塞の病型別では、アテことによって、有意な ASCVD 予防効果が得られる

ローム血栓性脳梗塞において LDL-C が発症リスクにことは確認されなかった7, 8)。そして、EWTOPIA759)

なることが報告されている28)。脳梗塞の二次予防試

では、高 LDL-C 血症を有する75歳以上の高齢者に対験である J-STARS では、プラバスタチンをもちいたする、エゼチミブ 10 mg/日による治療が食事指導群

LDL-C 低下療法による脳卒中および TIA の再発抑制と比較して、有害事象の増加を伴うことなく有意に効果は認められなかったが、アテローム血栓性脳梗

34％の心血管複合イベント抑制効果を示すことが報塞に対する有意な発症抑制効果が確認されている29)。

告され、一次予防においても高リスク患者において他にも、MEGA Study のサブ解析30) や EMPATHY 7)は、心血管イベント抑制における LDL-C 管理が“theの副次評価項目において、脳出血リスクの増加を認

lower, the better”であることが示唆される。

めずに、脳梗塞の初発および再発予防効果が確認さわが国の冠動脈疾患二次予防に関しては、IVUS をれている。これらの結果は、共通したリスクを保有用いた冠動脈プラーク退縮試験が多く報告され、治するアテローム血栓性脳梗塞も包括した ASCVD の療後の LDL-C とプラーク容積の変化率の間には有意予防に LDL-C 低下療法が有用であり、“the lower, theな相関が認められることが示されている

better”である可能性が考えられる。ただし、LDL-C。一方、

10-14)

で低下療法と脳卒中の関係を検討した臨床試験のメタは、プラーク容積の変化率と心血管イベントの発症解析では、冠動脈疾患の二次予防や高用量スタチン

リスクに有意な相関が認められることが報告されてをもちいた積極的 LDL-C 低下療法群において、頭いる。近年、わが国でもスタチンをもちいた LDL-C

蓋内出血リスクの増加を示唆する報告もあるた

低下療法による心血管イベント抑制効果が報告され

め18,22,23)、出血リスクも評価した上で適切な LDL-C

海外で実施されたプラーク退縮試験のメタ解析

112

15)

低下療法を実施するべきである。
文

献

第
3

章
動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

4

薬物療法

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113

アテローム性動脈硬化性疾患の予防目的として、高トリグリセライド血症に対FQ 17 する薬物療法を推奨できるか？

· 冠動脈疾患や脳梗塞の既往、糖尿病など高リスク患者で、スタチンで LDL コレステロールが適切に管理された条件において、脳心血管イベントの予防目的として、高トリグリセライド血症に対するイ
コサペント酸エチルの併用投与を推奨する。
（エビデンスレベル： 1 +、推奨レベル：A）· 高トリグリセライド血症、かつ、低 HDL コレステロール血症を示す脂質異常症では、スタチン内服の有無に関わらず、脳心血管イベントの予防目的としてトリグリセライド低下療法を推奨する。
（エビデンスレベル： 1 +、推奨レベル：A）

REDUCE-IT 1) は、45歳以上の冠動脈疾患、また

析6) や ACCORD のスタチン内服症例を対象としたは50歳以上で 1 つ以上の危険因子を有する糖尿病なサブ解析5) では、高 TG 血症かつ低 HDL-C 血症を示

ど高リスク患者で、スタチン内服により LDL-C 100

す脂質異常症患者において、フェノフィブラートにmg/dL 未満に適切に管理されている高 TG 血症（150-よる有意な脳心血管イベント抑制効果を認めている。

499 mg/dL）を 対 象 に、イ コ サ ペ ン ト 酸 エ チ ル

臨床試験のメタ解析7, 8) では、プラセボを対照群と（EPA）4 g/日とプラセボを用いた RCT で、EPA 投

したフィブラート系薬の複合脳心血管イベントに対与群において、プラセボ投与群と比較して25％の有する一次予防および二次予防効果が示されているが、意な主要血管イベント抑制効果が認められた。また、

その効果は主に冠動脈イベント抑制効果によるもの

致死的・非致死的冠動脈疾患だけでなく、脳卒中にで、脳卒中やスタチン内服症例における効果は認め

対する予防効果も確認された。わが国で実施されたられない。高 TG 血症または、高 TG 血症かつ低JELIS の サ ブ 解 析

で は、TG ≧ 150 mg/dL か つ

HDL-C 血症を示す脂質異常症患者を対象に、フィブ

HDL-C＜40 mg/dL を示す脂質異常症患者に対する

ラート系薬、ニコチン酸誘導体および n-3 系多価不2)スタチンと EPA 1.8 g/日の併用は、スタチン単独群

飽和脂肪酸を用いた TG 低下療法による脳心血管イに比較して53％の有意な冠動脈イベント抑制効果をベント抑制効果がメタ解析で検討され、スタチン内示し、LDL-C が管理目標を達成している高 non-HDL-

服の有無に関わらず、高 TG 血症で18％、高 TG 血C 血症患者に対しても、38％の冠動脈イベント抑制症かつ低 HDL-C 血症を示す脂質異常症患者で29％の効果を示すことが報告されている。しかし、両試験有意な複合脳心血管イベント抑制効果が確認されにおける EPA の脳心血管イベント抑制効果は、TGた9)。これらの TG 低下作用を示す薬剤を用いた24臨

低下作用以外のメカニズムに起因している可能性が床試験と、スタチンを用いた25臨床試験を複合させ示唆されている。一方で、REDUCE-IT と同様、ス

た374,358人を対象とした大規模なメタ解析が実施さタチン内服で LDL-C 100 mg/dL 未満に管理された高れ、TG 1 mmol/L 低下で16％、non-HDL-C 1 mmol/

TG 血症（180-500 mg/dL）かつ低 HDL-C 血症を示

L 低下で21％の有意な主要血管イベント抑制効果がす ASCVD や糖尿病など高リスク患者を対象に実施認められ、これは LDL-C のイベント抑制効果20％と3)された STRENGTH 試験 では、高用量 n-3 系多価同等であった10)。また、EPA 1 g/日の摂取は有意に不飽和脂肪酸（EPA と DHA 配合；4 g/日）併用に

7 ％の主要血管イベント抑制効果を認めるが、DHAよる脳心血管イベント抑制効果は立証できず、試験では有意な効果が確認されなかった。

は早期に中断された。
高 TG 血症を示す脂質異常症患者に対して、フィブラート系薬やニコチン酸誘導体を用いた心血管イベント抑制試験は以前から実施されているが、脳心
血管イベントに対する予防効果を示したものは、試験デザインとしてスタチンが必須化される以前のものが多い。 2 型糖尿病患者を対象に ASCVD の抑制
効果を検討した FIELD4) や ACCORD5) では、フェノ
フィブラートによる主要な脳心血管イベント抑制効
果は立証できなかった。しかし、FIELD の事後解

114

文

献

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章

3

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

冠動脈疾患の二次予防の薬物療法において最大耐用量のストロングスタチンをFQ 18 第一選択に推奨できるか？

冠動脈疾患の二次予防においては、治療開始前の LDL コレステロールに関わらず、発症早期より最大耐用量のストロングスタチンを第一選択にした薬物療法を推奨する。さらに、個人のリスクに鑑みての、
LDL コレステロール管理目標値達成のための薬物療法の強化を推奨する。
（エビデンスレベル： 1 +、推奨レベル：A）

わが国では、冠動脈疾患患者の登録観察研究であ冠動脈プラーク退縮試験や海外の大規模臨床試験なる CREDO-Kyoto Registry Cohort-2 において、スタ

どの結果を参考に ASCVD 予防における LDL-C 低下

ンダードスタチン治療群に比較して、ストロングス療法の有効性を検討するのは妥当と考える。海外でタチン治療群で有意に脳心血管イベント発症率が低実施されたランダム化比較試験（RCT: randomized

かったことが確認されている9)。近年、わが国で実controlled trial）のメタ解析では、ACS 発症早期から施された二次予防試験の REAL-CAD10) では、高用量の LDL-C 低下療法が長期的な ASCVD の発症抑制に（4 mg/日）ピタバスタチン投与群において、低用量有効であることが確認されている1)。わが国におい（1 mg/日）投与群と比較して有意な ASCVD 抑制効ては、IVUS を用いた冠動脈プラークの観察により、

果を認めた。また、治療開始前 LDL-C に関わらず、ACS に対するスタチンを用いた早期の厳格な LDL-C

高用量のストロングスタチンを用いた積極的 LDL-C低下療法がプラーク進展抑制 2-4)、および長期的な低下療法の有用性が確認された。さらに、ACS を対ASCVD 発症予防に有効であることが示されてい象とした登録観察研究である EXPLORE-J6) では、発る5, 6)。

症早期から強力な LDL-C 低下療法が実施された集団

海外で実施されたスタチンを用いた RCT のメタ解

で、早期から ASCVD 発症抑制効果が認められ、二

4

薬物療法

大規模な臨床試験の実施が難しい本邦においては、

析では、治療開始前の LDL-C に関わらず、LDL-C 低

年次の ASCVD 発症率も低いことが確認された。こ下 作 用 ≧ 50％の 高 強 度 ス タ チ ン を 用 い た 積 極 的の結果は、冠動脈疾患の二次予防において、発症早

LDL-C 低下療法は、LDL-C 低下作用50％未満の低～期から最大耐用量のストロングスタチンをもちいて、

中強度スタチンを用いた治療よりも、さらに15％の

強力に LDL-C を低下させることが ASCVD 予防に有有意な ASCVD 抑制効果を示すことが確認されてい用であることを示唆する。

る7)。また、異なるスタチンの種類や投与量、スタチン単独とエゼチミブまたは PCSK9 阻害薬併用の2 群間で脳心血管イベント抑制効果を検討した RCTのメタ解析8) では、治療開始時の LDL-C が 155 mg/
dL 超の場合には LDL-C＜70 mg/dL を目標に管理することが有用で、治療開始時の LDL-C が 100 mg/dL
以下の場合にも高用量の高強度スタチン投与が効果的であることが示されている。

文

献1） Hulten E, Jackson JL, Douglas K, et al. The effect of early,
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115

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trial. Circulation 2018;137:1997-2009.

高リスクな病態を合併する冠動脈疾患の二次予防において LDL コレステロー

FQ 19 ル 70 mg/dL 未満を目標とした薬物療法を推奨できるか？

急性冠症候群、家族性高コレステロール血症、糖尿病、アテローム血栓性脳梗塞のいずれかを合併する
冠動脈疾患の二次予防では、LDL コレステロール 70 mg/dL 未満を目標に薬物療法を実施することを推奨する。
（エビデンスレベル： 1 、推奨レベル：A）

安定した冠動脈疾患を対象とした二次予防試験のいても LDL-C＜70 mg/dL に管理することで、有害は、対象者の72％が ACS の既往、40％

事象の増加を伴わずに ASCVD 抑制の上乗せ効果傾が糖尿病を有する高リスク病態を合併する冠動脈疾

向 が 認 め ら れ、二 次 予 防 高 リ ス ク 病 態 に お け る

患患者だったが、治療開始前 LDL-C に関わらず、低LDL-C 管理が“the lower, the better”である可能性

用量（1 mg/日）投与群と比較して高用量（4 mg/日）が示唆された。

REAL-CAD1)

116

ピタバスタチン投与群で有意な ASCVD 抑制効果が一次予防試験ながら、網膜症を合併する糖尿病患認められた。 3 年次における高用量ピタバスタチン者を対象に実施された EMPATHY3) では、スタチン投与群の LDL-C は 76.6 mg/dL（低用量群；91.0 mg/

単独治療で LDL-C 70 mg/dL 未満を目標に積極的治dL）で、わが国においても、高リスクな病態を合併療を実施する群と通常治療群で ASCVD 抑制効果がす る 冠 動 脈 疾 患 患 者 に お い て は、よ り 積 極 的 な検討された。積極的治療群における有意な ASCVDLDL-C 管理が ASCVD 予防に有用であることが証明

予防効果は認められなかったが、LDL-C 管理目標値された。一方、ACS 患者を対象に“Treat to Target”を達成した症例（通常治療群 107.1 mg/dL、積極的の試験デザインで実施された HIJ-PROPER2) では、治療群 59.7 mg/dL）に限定した事後解析では、積

スタチン単独治療群（治療後平均 LDL-C：84.6 mg/

極的治療群において57％の有意な ASCVD 予防効果dL）と比較して、LDL-C＜70 mg/dL を目標にピタが確認された4)。細小血管障害である網膜症を合併

バスタチンとエゼチミブ併用治療を実施した群（治した糖尿病は、一次予防においてより高リスクな病療後平均 LDL-C：65.1 mg/dL）の ASCVD イベント態 で あ る が、よ り 積 極 的 な LDL-C 低 下 療 法 が

発症率は低い傾向は認めたが、統計学的な有意差はASCVD の発症予防に有用であることが確認された。

認められなかった。主要評価項目のイベント発症率

二次予防の高リスク病態である冠動脈疾患を合併しが予測値より少なかったこと、通常治療群におけるた糖尿病においても、LDL-C ＜70 mg/dL を目標に

LDL-C 管理が良好であったため、結果的に治療中した積極的な LDL-C 低下療法が有用と考えられる。

LDL-C の群間差が小さかったことなどの影響も推察

海外を中心に実施された臨床試験のメタ解析の結されている。しかし、絶対リスクが低い日本人にお果では、脂質異常症治療薬の内容に関わらず、治療後 LDL-C と ASCVD 発症リスクの関係は、“the lower,。また、冠動脈疾患二次予防

the better”である5, 6)

患 者 に お い て は、積 極 的 LDL-C 低 下 療 法 に よ る
ASCVD イベント抑制効果の恩恵は、低リスク病態と比較して、高リスク病態を合併する患者で大きいことが報告されている7, 8)FH やアテローム血栓性脳梗塞を合併する冠動脈疾患が高リスク病態であることには間違いないが、これらを対象に積極的 LDL-C
低下療法の有用性を検討した臨床試験はない。しかし、以上の結果を考慮すれば、ASCVD の発症を予えられる。但し、超高齢者や、他の高リスク病態の心血管イベントを認めない症例9)、頭蓋内出血リスクが高いアテローム血栓性脳梗塞の症例10-13) など、においては、LDL-C 管理目標値と薬物療法の内容について、定期的に検討をする必要がある。
文

献

4

薬物療法

1） Taguchi I, Iimuro S, Iwata H, et al. High-dose versus lowdose pitavastatin in Japanese patients with stable coronary
arter y disease（REAL-CAD）: a randomized superiority
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動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

合併がない ACS、かつ、少なくとも 2 年間、主要な3

章未満を目標に LDL-C 管理を実施することは妥当と考第防するためには、ACS や糖尿病と同様、70 mg/dL

4） Itoh H, Komuro I, Takeuchi M, et al. Achieving LDL cholesterol target levels <1.81 mmol/L may provide extra
cardiovascular protection in patients at high risk: explorator y analysis of the Standard Versus Intensive Statin
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アテローム性動脈硬化疾患の予防目的としてスタチン以外の薬剤をもちいた

FQ 20 LDL コレステロール低下療法を推奨できるか？

非スタチン系薬における LDL コレステロール低下量と脳心血管イベント抑制効果の関係はスタチンと同様であり、アテローム性動脈硬化疾患の予防においては薬剤の種類に関わらず、管理目標値を目指した
LDL コレステロール低下療法を推奨する。
（エビデンスレベル： 1 +、推奨レベル：A）

RCT のメタ解析1) において、食事療法や陰イオン

フィブラート系薬、ニコチン酸誘導体および n-3 系

交換樹脂、エゼチミブなど LDL 受容体発現を活性化

多価不飽和脂肪酸を用いた24の RCT と、スタチンをする薬物療法による 1 mmol/L の LDL-C 低下量に対用いた25の RCT を複合させたメタ解析2) でも、薬物する脳心血管イベント抑制効果は25％であり、スタの種類に関わらず、1 mmol/L の LDL-C 低下によりチンによる LDL-C 低下量に対する脳心血管イベント

20％の有意な主要血管イベント抑制効果が認められ抑制効果の23％と同等であった。また、冠動脈疾患

た。また、虚血性脳卒中に対しても、スタチン以外

合併の有無に関わらず、治療後 LDL-C が低いほど、の薬物療法による RCT のメタ解析により、冠動脈疾

脳心血管イベント発症率は低いことが確認された。

患合併の有無に関わらず、LDL-C 低下療法による虚117

血性脳卒中リスクの低下が報告されている3-9)。これ
らの結果は、脳心血管イベントの発症予防におけるLDL-C は“the lower, the better”で、薬物療法の内容に関わらず、LDL-C を適切に管理することが重要であることを示している。
スタチンを用いた LDL-C 低下療法による脳心血管
イベント抑制効果は確立しており、スタチンを第一選択にした標準的薬物療法が推奨されるが、スタチ
ン不耐やスタチン単独では十分な LDL-C 低下効果が得られない場合には、他の脂質異常症治療薬への変更や併用を考慮する。近年の RCT では、スタチンとエゼチミブ併用10-12) や、スタチンと PCSK9 阻害薬
併用13-15) による積極的な LDL-C 低下療法が、スタ
チン単独治療と比較して有意な脳心血管イベント抑制効果をもたらすことが報告されている16)。わが国で実施された EWTOPIA7517) は、高 LDL-C 血症を合併する75歳以上の高齢者に対するエゼチミブ単独療法による LDL-C 低下療法の一次予防効果を検討した臨床試験で、有意な有害事象の発生を認めずに、脳心血管イベントを有意に34％抑制したことが報告された。スタチンに限らず、各種薬剤の特徴と効果を理解し、また、スタチン不耐、妊娠中や授乳中、個人の合併症や薬物相互作用などに配慮した、安全かつ有効な薬剤をもちいた適切な LDL-C 管理を実施することが重要である。
文

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コラム

低 HDL-C 血症を単独で示す脂質異常症に対する薬物療法

低 HDL-C 血症は古典的な冠動脈疾患の危険因子として重要で、スタチンによる LDL-C 低下療法が確立した後、残余リスクとして、HDL-C 上昇作用による心血管イベント抑制効果が期待されている。
標準的スタチン治療が実施された患者を対象としてニコチン酸誘導体を用いて行われた AIM-HIGH1) や HPS2THRIVE2) などの大規模臨床試験、およびそのメタ解析3-5) の結果では、HDL-C 上昇による脳心血管イベント抑制
効果は認められていない。また、フィブラート系薬を用いた臨床試験のメタ解析6) では、低 HDL-C 血症患者を対象とした層別解析において、糖尿病や冠動脈疾患合併の有無に関わらず有意な脳心血管イベント抑制効果が認められるが、スタチン併用例に限った解析では、抑制傾向は認めるものの有意なイベント抑制効果までは至ってい第ン治療により LDL-C が適切に管理されている低 HDL-C 血症、かつ ASCVD 高リスク患者を対象とした大規模臨

3

床試験

7-11)

章

ない。近年、強力な HDL-C 上昇作用と中等度の LDL-C 低下作用を示す CETP 阻害薬が開発され、標準的スタチが実施された。anacetrapib を用いた REVEAL のみ、スタチン単独治療と比較して、anacetrapib の追7)

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

加併用療法が有意な主要評価項目の冠動脈イベント抑制効果を示したが、他の臨床試験8-11) では、CETP 阻害薬の追加併用による脳心血管イベント抑制効果を証明することができず、一部で総死亡の増加が認められたため、同薬剤の使用は現在、世界的に承認されていない。
現時点では、標準的スタチン治療で適切に LDL-C が管理されている場合、HDL-C 上昇を主たる目的とした薬物療法による脳心血管イベント抑制効果は確認されておらず、今後のさらなる研究成果が期待されている。

文

献

4. 2

4

薬物療法

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各種薬剤の特徴と選択基準

BQ 20 脂質異常症治療薬の適応と有効性および安全性は確立しているか？
スタチン、エゼチミブ、陰イオン交換樹脂、プロブコール、フィブラート系薬、n-3 系多価不飽和脂肪
酸、ニコチン酸誘導体に関して、脂質異常症治療薬に対する適応と有効性、安全性は確立している。
PCSK9 阻害薬の適応と有効性は確立されているが、長期投与に関する安全性はまだ確認されていない。
（エビデンスレベル： 4 ）脂質異常症治療薬の薬効による分類を（表 3 - 7 ）に示す。これらはわが国でも原則として二重盲検法

119

表3-7
分

類

スタチン
（LDL-C 低下作用により層別化して標記）

LDL-C

脂質異常症治療薬の薬効による分類
TG

HDL-C

↓↓
↓

nonHDL-C↓↓

プラバスタチン、シンバスタチン、
フルバスタチン↓↓↓アトルバスタチン、ピタバスタチン、
ロスバスタチン

― ～↑

↓↓↓

主な一般名

小腸コレステロール
トランスポーター阻害薬

↓↓

↓

↑

↓↓

エゼチミブ

陰イオン交換樹脂

↓↓

↑

↑

↓↓

コレスチミド、コレスチラミン

プロブコール

↓

―

↓↓

↓

プロブコールPCSK9 阻害薬

↓↓↓↓

↓～↓↓

― ～↑

↓↓↓↓

エボロクマブMTP 阻害薬 *

↓↓↓

↓↓↓

↓

↓↓↓

ロミタピド

フィブラート系薬

↑～↓

↓↓↓

↑↑

↓

ベザフィブラート、フェノフィブラート、
クロフィブラート

選択的 PPARαモジュレーター

↑～↓

↓↓↓

↑↑

↓

ペマフィブラート

ニコチン酸誘導体

↓

↓↓

↑

↓

ニコモール、ニコチン酸トコフェロール

n-3 系多価不飽和脂肪酸

―

↓

―

―

イコサペント酸エチル、
オメガ -3 脂肪酸エチル* ホモ FH 患者が適応↓↓↓↓：−50％以上 ↓↓↓：−50〜−30％ ↓↓：−20〜−30％↑：10〜20％ ↑↑：20〜30％ −：−10〜10％↓：−10〜−20％により効果が確かめられたものである。各種薬剤の規発症が増加することが示唆されているが5)、スタ

特徴と効果を理解し、また合併する疾患や薬物相互チンによる心血管イベント抑制作用のエビデンスが作用などにも配慮した、安全かつ有効な薬剤選択を糖尿病発症リスクを凌駕すると考えられている6)。副実施する必要がある。以下に各種脂質異常症治療薬

作用としては肝障害、間質性肺炎、CK 上昇や筋脱の特徴を述べる。

力などのミオパチー様症状、さらに血中および尿中
ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症がきわ

ⅰ HMG-CoA 還元酵素阻害薬（スタチン）：プラ

めて稀ながら報告されている。腎機能障害を有する

バスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、

患者や、フィブラート系薬、ニコチン酸誘導体、シアトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバス

クロスポリン、エリスロマイシンなどの併用でこのタチンリスクは増加する。また、近位筋優位の筋力低下とLDL-C が高い脂質異常症が適応となる。スタチン

著しい筋痛、CK 上昇を認め、組織学的に炎症細胞

は FH で効果が証明されて以来 、動脈硬化抑制の数

浸潤を伴わない筋線維の壊死像と抗 HMG-CoA 還元

多くのエビデンスが示され、現在脂質異常症治療の酵素抗体陽性を特徴とする“免疫介在性壊死性ミオ

中心となっている薬剤である。スタチンはコレステ

パチー”が本邦においても報告されている7, 8)。スタ

ロール合成の律速酵素である HMG-CoA 還元酵素を

チン内服中止後も症状が持続、急速に進行する症例

拮抗的に阻害し、コレステロール生合成を抑制し2)、があるため、ミオパチー様症状が出現した場合には

SREBP2 を活性化する結果 LDL 受容体の合成が促進

直ちに内服を中止し、患者の状態を十分に観察する。

され、血中 LDL-C の減少をもたらす 。LDL-C 低下

なおスタチン服用に伴う筋症状にはノセボ効果（逆効果は20～50％である。肝臓でのコレステロール生偽薬効果）が関与することから、スタチン継続服用

合成低下は、同時に VLDL 合成分泌の抑制を介して困難例へは指針を参照した対処が望ましい9)。

1)

3)

120

TG の低下ももたらすが4)、その効果は10～20％程度

また、妊娠初期に偶然スタチンを使用したケースである。スタチン系薬剤の投与により、糖尿病の新で、スタチンによる催奇形性を疑う報告もあり10)、

妊婦または妊娠している可能性のある女性、妊娠をⅲ 陰イオン交換樹脂（レジン）：コレスチミド、コ
レスチラミンらない。そのほか薬剤により異なる併用禁忌薬があ

LDL-C が高い脂質異常症（Ⅱa 型）が適応である。

るので、投与開始時や投与中において注意が必要で

高 LDL-C 血症に対する第一選択薬はスタチンであるある。
（シンバスタチンはイトラコナゾール、ミコナ

が、副作用などの理由でスタチンに忍容性がない患

ゾール、ポサコナゾール、アタザナビル、サキナビ

者ではレジンが第一選択薬となり得る。また、妊娠

ルメシル酸塩、コビシスタットを含有する製剤、オ中あるいは妊娠の可能性がある女性において薬物療

ムビタスビル・パリタプレビル・リトナビルの併用、法が必要な場合には、スタチンは避けてレジンを使アトルバスタチンはグレカプレビル・ピブレンスタ

用する。レジン投与の最大の意義はスタチンとの併

ビルとの併用、ピタバスタチンやロスバスタチンは用療法にある。コレスチラミンは、初めて大規模臨

シクロスポリンとの併用がそれぞれ禁忌である。
）ま

床試験によって冠動脈疾患の発症抑制効果を証明し

第た、ピタバスタチンは、10歳以上の小児 FH に対した薬剤である18, 19)。レジンは、腸管内において胆汁

3て、最大投与量 2 mg まで使用可能である。

酸を吸着してコレステロールの吸収を抑制するとと章

希望する女性および授乳婦にスタチンを用いてはな

ⅱ 小腸コレステロールトランスポーター阻害薬：とにより、コレステロールから胆汁酸への異化を促エゼチミブ

進する。これにより体内のステロールプールの減少

本薬剤は小腸粘膜に存在する小腸コレステロールと肝臓における LDL 受容体の合成亢進をもたらす結

トランスポーター（NPC1L1）を阻害して、小腸に果、血中 LDL-C が低下する20)。しかし、同時に肝臓おける食事および胆汁由来のコレステロール吸収をにおける HMG-CoA 還元酵素の活性増加による、コ抑制することにより、血中コレステロール低下作用

レステロール生合成亢進を伴うので、HMG-CoA 還を示す 。レジンとは異なり体内に吸収され、腸管元酵素阻害薬であるスタチンとの併用はきわめて合循環を経たのちに約78％が糞便中に排泄される。コ

理的である。一方、胆汁酸は核内受容体 FXR のリガ

レステロール吸収を選択的に阻害するため、ビタミ

ンドとして作用し、SREBP1c 発現抑制と LPL 活性

11)亢進により TG 代謝調節に関与しているため、レジン投与によって、LDL-C 低下と同時に、胆汁酸吸着18％低下させるが、一方でレジン同様、肝でのコレ

による VLDL 合成と血中 TG の上昇が認められる。

ステロール合成亢進を伴う。それゆえスタチンとの副作用としては、便秘、腹部膨満感といった消化器

併用が理想的で、併用による相加効果が得られ、エ症状を主とするが、非吸収性であることから重篤なゼ チ ミ ブ 10 mg と 通 常 投 与 量 の ス タ チ ン 併 用 でものはこれまで認められていない。また、レジンにLDL-C は約35～50％低下12-14) し、これはスタチン単はスタチン、エゼチミブ、ジギタリス、ワルファリ

独で極量投与した時と同等の効果である。FH、ン、サイアザイド系利尿薬、甲状腺製剤などの薬剤

ACS、PAD 患者など高リスク病態を対象とした、エの吸着が指摘されているため、これら薬剤の併用時

ゼチミブとスタチン併用療法の大規模臨床試験のメには服用間隔をあけて内服させるなどの服薬指導がタ解析の結果では、併用療法の安全性と LDL-C 低下

必要である。また、脂溶性ビタミン（A、D、E、作用による心血管イベント抑制効果が確認されていK）、葉酸の吸収も阻害される可能性があるため、長る 。また、高 LDL-C 血症を合併する75歳以上の高期服用する場合には補給も考慮する必要がある。

4

薬物療法

ン A や D などの脂溶性ビタミンの吸収には影響を与えない。通常内服用量（10 mg/日）では LDL-C を約15)

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

もに、胆汁酸の再吸収による腸管循環を阻害するこ齢者における、エゼチミブ単独療法の安全性と有意な脳心血管イベント抑制効果が、わが国で実施されⅳ プロブコール

た EWTOPIA75 で報告されている 。HDL-C は 8 ～LDL-C が高い脂質異常症（Ⅱa 型）が適応となる。

9 ％増加、TG は20～30％低下させる。副作用とし

また、本薬剤は黄色腫に対する退縮効果が特徴であては消化器症状が多いが、プラセボとの有意差はなる。しかし、LDL-C 低下作用以外に HDL-C 低下作

16)

い。スタチン同様、CK 上昇や筋脱力などのミオパ用も示す。 プロブコールの LDL-C 低下効果は15～チー様症状が稀ながら報告されているが、スタチン25％で、その機序として LDL の異化亢進、特に胆汁との併用が副作用を増強するという報告はない。まへのコレステロール排泄促進が考えられている。一た、腸からのビタミン K 吸収が NPC1L1 を介するこ方、HDL-C 低下の機序として、HDL 産生に必須のとが報告され、ワルファリン内服中の患者ではエゼ

膜蛋白質である ABCA 1 活性の抑制が考えられていチミブ併用により作用が増強することがあるため注るが、それ以外にもコレステロールエステル転送蛋

意が必要である 。

白（CETP）の活性亢進と HDL 受容体である SR-BI

17)の活性亢進が考えられている。LDL の酸化が動脈硬121

化の発症機序に重要なポイントであることは細胞生作用以外に尿酸値低下作用も有する。主な副作用と

物学的事実

をはじめ

しては、腎機能障害患者に使用すると横紋筋融解症

種々の面から明らかにされつつあるが、本剤は、抗を起こしやすく、とくにスタチンと併用する場合に酸化物質である BHT が 2 つ結合した構造で、かつは注意が必要である。ベザフィブラートは血清クレ

脂溶性であるため、リポ蛋白中に取り込まれて強力

アチニン値 2.0 mg/dL 以上、フェノフィブラートはな抗酸化作用を有する。臨床的にも、経皮的冠動脈

血清クレアチニン値が 2.5 mg/dL 以上の患者には投形成術（PTCA）後の再狭窄抑制効果

与禁忌である。また、フェノフィブラートは胆石形、免疫組織学的事実

21, 22)23, 24)25, 26)、頸動脈

IMT の進展抑制効果と心血管イベント抑制効果

27)が小規模ながら RCT によって、また、ヘテロの FH 患成の報告があるため、胆のう疾患のある患者には禁忌である。

者に対する二次予防効果がコホート研究によって報告されている28)。一方、PQRST では、食事療法およvi

選択的 PPARαモジュレーター：ペマフィブ
ラート

びコレスチラミン治療にプロブコールを追加投与しても、大腿動脈の動脈硬化進展抑制効果が得られな

フィブラート系薬と同様、高 TG 血症に対して効かった29)。大規模臨床試験が行われていないため、果的な薬剤のひとつである。選択的 PPARα モジュスタチンに忍容性がない場合やスタチンとの併用なレーターは PPARα が作用する遺伝子の中で、アポど、その位置づけは限られていたが、最近、その有

C-III、アポ AV や LPL など TG 代謝に関わる遺伝子、用性を示唆する結果が、日本を中心にアジアから報アポ A-I やアポ A-II、SR-BI、ABCA1 など HDL 代謝

告されている。わが国で実施された PROSPECTIVEに関わる遺伝子の転写を選択的に調節する薬剤で、は、冠動脈疾患を合併する高 LDL-C 血症を対象に標約43％の TG 低下と10～12％の non-HDL-C 低下、

準的スタチン治療単独とプロブコール併用の 2 群で16～21％の HDL-C 上昇効果が認められる34)。また、

脳心血管イベント抑制効果を比較し、統計学的有意

肝臓や腎臓に対する影響が少ないため、フィブラー

差は認められなかったが、標準的スタチン治療とプト系薬に比べてスタチンとの併用に関しても安全性

ロブコールの併用群において、脳心血管イベント発が高いと考えられる。ただし、肝臓排泄型の薬剤で30)

生率が低い傾向を認めた 。韓国や中国で実施されはあるが、現時点ではフェノフィブラートと同様、た IMPACT との統合解析でも、同様にプロブコール

血清クレアチニン値 2.5 mg/dL 以上の腎機能障害で併用療法は脳心血管イベントを抑制する傾向を認め、禁忌であり、また胆石のある患者に対しても禁忌で

とくに、HDL-C が 6.25 mg/dL 以上低下している症ある。また、代謝経路の阻害により血中濃度上昇を例においては、有意な脳心血管イベント抑制効果が認めることがあるため、シクロスポリンやリファン認められることが報告された 。副作用は消化器症

ピシンとの併用は禁忌とされている。

31)状や肝障害、発疹など以外に、心電図上の QT 延長vii

や torsade de pointes などである。

n-3 系多価不飽和脂肪酸：イコサペント酸エチ
ル、オメガ 3 脂肪酸エチル

ⅴ フィブラート系薬：ベザフィブラート、フェノ
フィブラート

Ⅳ型高脂血症が適応である。EPA と DHA は肝での高 TG 血症に対して効果的な薬剤のひとつである。

VLDL 合成を抑制し、TG を低下させる一方、わずか

特に、レムナントリポ蛋白の異化も亢進するため、ながら HDL-C 上昇効果も有する。魚油および n-3 系

Ⅲ型高脂血症においては著効する。また、HDL-C を

多価不飽和脂肪酸の摂取が心血管イベント予防効果増加させる効果も認められる。主な作用機序としてを示すことは以前より疫学調査や一部の二次予防試

は、フィブラート系薬が核内受容体の PPARα のリガ

験の成績で報告されていたが、わが国において実施ンドとなり、PPARα を活性化し、①脂肪酸の βされた JELIS35) では、スタチンに EPA を追加投与し酸化亢進と、肝臓での TG 産生減少、② LPL 産生増た群においてスタチン単独投与群に比べて主要冠動32, 33)122

TG が上昇する脂質異常症、特にⅡb 型高脂血症や加、③アポ C-Ⅲ産生低下と LPL 活性亢進による TG

脈イベントの有意な予防効果を示し、EPA そのもの

分解の促進、および、VLDL から LDL への異化の促の有効性が確認された。サブ解析では、冠動脈疾患

進、④アポ A-Ⅰ、A-Ⅱの産生増加、⑤ ABCA1 の産の既往がない高 TG 血症かつ低 HDL-C 血症の脂質異生亢進がもたらされる。その結果、TG は低下し常症の患者に対する顕著な冠動脈イベント抑制効

HDL-C は増加する。ベザフィブラートでは30～40％

果36) や、脳卒中の既往がある患者に対する有意な再の TG 低下効果と約10％の TC 低下効果、および35～

発予防効果37) が確認された。しかし、その後に海外45％の HDL-C 上昇効果が認められる。フェノフィブ

で実施された大規模臨床試験では、n-3 系多価不飽和

ラートは半減期が長いことが特徴で、脂質に対する脂肪酸による心血管イベント抑制効果は証明できなかった38-40)。近年、心血管疾患または糖尿病を合併

よって血中 LDL-C 低下作用を示す 48)。前述のとおり、肝臓におけるコレステロール生合成を阻害し、
SREBP2 を活性化するスタチンは、LDL 受容体の合

g の高用量イコサペント酸エチルの追加投与が、脳成と同時に PCSK9 の合成も増やすため、本阻害薬

心血管イベントを有意に抑制したことが REDUCE-との併用は合理的である。LDL-C 低下効果は既存のIT で報告された41)。しかし、スタチン内服中の心血薬剤のなかで最も強力であり、ヘテロ接合体 FH を

管 疾 患 ま た は 糖 尿 病 患 者 で、高 TG 血 症 か つ 低含む心血管イベント発症リスクが高い症例を対象と

HDL-C 血 症 を 示 す 高 リ ス ク 患 者 を 対 象 と し た

した第 3 相試験において、スタチン内服下で 2 週間

STRENGTH では、 1 日 4 g の高用量 n-3 系多価不飽に 1 回の投与により70～75％の LDL-C 低下効果が確

和脂肪酸の追加投与による心血管イベント抑制効果

認されている49, 50)。また、スタチンには低下作用がが認められなかった42)。現時点において、心血管イない Lp（a）を20～30％低下させることも本阻害薬の第ベント抑制効果が証明されている n-3 系多価不飽和特徴である。TG は20～25％低下、HDL-C は10～315％増加させる。また、LDL アフェレシスと PCSK9阻害薬の併用も可能であるが、抗 PCSK9 抗体はア

により EPA の作用を減弱させるのかは不明であり、フェレシス時に除去されるため、併用する場合には今後さらなる検討が必要とされる。また、EPA とアフェレシス後に投与する必要がある。

DHA には脂質に対する作用以外にも、抗血小板作用

本薬剤は皮下注射剤であり、主な副作用は注射部や抗炎症作用による動脈硬化予防も期待されている位反応で、その他に鼻咽頭炎や胃腸炎の報告がある。

が、n-3 系多価不飽和脂肪酸の高用量投与による心肝障害や骨格筋障害について、スタチンとの併用で房細動の新規発症リスクの増加も報告されており注副作用を増強するという報告はなく、LDL-C 低値に意が必要である 。主な副作用としては、下痢など起因した有害事象もこれまで報告されていないが、の消化器症状以外に出血傾向に注意する。

長期有効性・安全性については注意深く観察する必

43)

要がある。
viii ニコチン酸誘導体：ニコモール、ニコチン酸x

トコフェロール

MTP 阻害薬：ロミタピド
ロミタピドは現在、欧米及び日本で承認されている唯一のミクロソームトリグリセライド転送蛋白

作用機序はホルモン感受性リパーゼの活性化を抑制（MTP）阻害薬である。MTP 阻害により VLDL 産生することにより、末梢脂肪組織での脂肪分解を抑制を低下させ、LDL-C、TG が低下する。他の薬物療法

し、遊離脂肪酸の肝臓への流入を減少させる結果、が効果を示さない FH ホモ接合体でも LDL-C を約

肝臓でのリポ蛋白合成を抑制する。さらに、アポ蛋50％低下させるが、肝臓の脂肪蓄積や腹痛、下痢な

白 A-Ⅰの異化を抑制することによって、HDL-C 上昇

どが主要な副作用であり、長期的安全性について今作用を示す。ニコチン酸単剤投与（3.0 g/日）で TG

後の検討が必要である。日本での適応は FH ホモ接低下率は26％である。ニコチン酸誘導体には Lp

合体患者に限定される。FH ホモ接合体患者に低脂（a）の低下効果もある45-47)。主な副作用として掻痒

肪食を摂取させ、ロミタピドを投与したところ、 4感と末梢血管拡張による顔面潮紅、高尿酸血症があ週間後に血中 LDL-C は50.9％、アポ B は55.6％減少

る。また、インスリン抵抗性を悪化させる可能性が51)
した（平均の治療前 LDL-C は 615 mg/dL）。ロミ

あり、糖尿病患者では注意して投与する必要がある。

タピド投与時に AST、ALT の有意な上昇と肝脂肪含

44)

4

薬物療法

高 LDL-C 血症、高 TG 血症やレムナントリポ蛋白が増加する脂質異常症などが適応となる。本薬剤の量の増加を認めたが、すべての患者で治療を中止し
ix

PCSK9 阻害薬（ヒト抗 PCSK9 モノクローてから14週間後に正常に戻った。また、ロミタピド

ナル抗体薬）：エボロクマブ

単独またはエゼチミブと組み合わせて高 TC 血症患

FH または心血管イベントの発症リスクが高く、最者85人（平均の治療前 LDL-C 170 mg/dL）に低脂肪

大耐用量のスタチン治療下でも効果不十分、または食と組み合わせて投与したところ、LDL-C およびアスタチンによる治療が適さない（スタチン不耐）高ポ B は用量依存的な減少を認めた52)。ロミタピド単

LDL-C 血症の患者が投与適応である。

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

脂肪酸は EPA だけである。この効果が EPA 特有または EPA 投与量によるのか、DHA を併用すること章

し、スタチン内服中で LDL-C が 100 mg/dL 未満か
つ高 TG 血症を示す高リスク患者において、 1 日 4

独の最高用量で LDL-C およびアポ B は、それぞれ治肝臓 LDL 受容体の分解に関わる PCSK9（プロ蛋

療前値から30％および24％低下したが、エゼチミブ

白転換酵素サブチリシン/ケキシン 9 型）蛋白に本薬併用群ではそれぞれ46％および37％の低下を示した。

物が特異的に結合し、その作用を阻害することで、LDL 受容体のリサイクリングを増加させることに

123

文

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3

章
動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

併用療法

FQ 21

4

薬物療法

4. 3

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スタチンへの他のコレステロール低下薬（エゼチミブ、陰イオン交換樹脂、プロブコール、PCSK9 阻害薬）の追加併用療法は動脈硬化性疾患の再発予防に推奨されるか？

◦ PCSK9 阻害薬のスタチンへの追加併用療法は動脈硬化性疾患既往患者における動脈硬化性疾患の再発抑制効果があり、多剤併用療法にても LDL コレステロール管理目標値未達成の場合に推奨する。
（エビデンスレベル： 1 ＋、推奨レベル：A）◦ エゼチミブのスタチンへの追加併用療法は急性冠症候群患者における動脈硬化性疾患の再発抑制効果があり、LDL コレステロール管理目標値未達成の場合に推奨する。
（エビデンスレベル： 1 、推奨レベル：A）

ASCVD の既往を有する患者を対象として、スタ

IMPROVE-IT 試験3) は、急性冠症候群後にシンバチン投与下に PCSK9 阻害薬の有効性を検討した

スタチン投与にて LDL-C が 50～100 mg/dL にコン

FOURIER 試験（evolocumab）1) および ODYSSEY-

トロールされている患者を対象としてエゼチミブ追OUTCOMES 試験（alirocumab）2) において、PCSK9加投与の効果を検証した試験であり、エゼチミブ追阻害薬併用による ASCVD 発症抑制効果が示されて加投与の ASCVD 発症抑制効果を証明している。糖いる。これら 2 試験いずれにおいても、糖尿病患者

尿病患者でのサブ解析、全イベント発症数などのサでのサブ解析、投与後の全イベント発症をエンドポブ解析でも、その有効性が示されている。日本におイントとしたサブ解析、などの数多くのサブ解析にいても急性冠症候群患者を対象としてスタチン群

おいて PCSK9 阻害薬の有効性が示されている。

（LDL-C 目標値 70～100 mg/dL）とエゼチミブ併用

125

群（LDL-C 目標値 70 mg/dL 未満）を比較した HIJ-

るが、プロブコール追加投与群で ASCVD 発症抑制

PROPER 試験 が行われたが、エゼチミブの有用性

傾向を認めたものの、有意差を示すまでには至らなを示すまでには至らなかった。

かった。

4)

は、スタチンへのプロブ

なお、陰イオン交換樹脂をスタチンに併用して動コール追加による効果を、脂質異常症を合併した冠脈硬化性疾患予防効果を検討した大規模 RCT は存在

動脈疾患患者を対象として日本で行われた研究であしない。

PROSPECTIVE 試験

FQ 22

5)

高トリグリセライド血症あるいは低 HDL コレステロール血症を合併する脂質異常症患者において、スタチンへのフィブラート系薬・SPPARMα・ニコチン酸誘導体・n-3 系多価不飽和脂肪酸の追加併用は動脈硬化性疾患の発症予防に推奨されるか？

· イコサペント酸エチル（EPA）製剤のスタチンへの追加併用療法は、高トリグリセライド血症を合併する場合の動脈硬化性疾患発症抑制に有効であり、併用療法を推奨する。
（エビデンスレベル： 1 +、推奨レベル：A）· フィブラート系薬剤のスタチンへの追加併用療法は、高トリグリセライド血症かつ低 HDL コレステ
ロール血症を合併する場合の動脈硬化性疾患発症抑制に有効であり、併用療法を提案する。
（エビデンスレベル： 2 、推奨レベル：B）

スタチン投与下で LDL-C が 41～100 mg/dL でコ

204 mg/dL 以上かつ HDL-C 34 mg/dL 未満の群におントロールされており、かつ TG 値が 150 mg/dL 以

けるサブ解析では、ASCVD 抑制効果が認められ

上 500 mg/dL 未満の二次予防患者あるいは糖尿病かた11)。

つ ASCVD 危険因子を 1 つ以上有する一次予防患者

低 HDL-C 血症、高 TG 血症を有する動脈硬化性疾を対象とした REDUCE-IT 試験 において、EPA 製

患既往患者を対象とした AIM-HIGH 試験12)、動脈硬剤の追加併用（わが国の保険適応範囲外の 4 g/日の化性疾患既往患者を対象とした HPS2-THRIVE 試験用量）による ASCVD 抑制効果が認められている。

の HDL-C 34.8 mg/dL 未満あるいは TG 151 mg/dL

日本で行われた JELIS 試験においても、TG 151 mg/以上の群におけるサブ解析13) では、ニコチン酸誘導

dL 以上かつ HDL-C 40 mg/dL 未満の一次予防患者を体のスタチンへの追加投与による ASCVD 発症抑制

対象としたサブ解析において、EPA 製剤のスタチン効果は認めていない。ただし、AIM-HIGH 試験では6)への追加が冠動脈イベント発症を予防すること が対照群におけるスタチン投与量およびエゼチミブ投示されている。一方、EPA/DHA 製剤に関しては、与率が高く、HPS 2 -THRIVE 試験では試験開始時にスタチン投与下で LDL-C 100 mg/dL 未満、TG 値

LDL-C が既に平均 63 mg/dL である患者を対象とし180～499 mg/dL、HDL-C 値＜42 mg/dL（男性）＜ており、またサブ解析対象者数が少ない（HDL-C

47 mg/dL（女性）の ASCVD 高リスク患者を対象と34.8 mg/dL 未満は19.1％、TG 151 mg/dL 以上はした STRENGTH 試験 にて、EPA/DHA 製剤併用

25.6％）という試験デザインとなっている。

7)

8)による ASCVD 発症抑制効果が検討されたが、有効

SPPARMα とスタチンを併用して動脈硬化性疾患性は認められなかった。また、糖尿病あるいは耐糖への効果を検討する試験は有意差が認められない見能異常症例を対象とし、スタチン併用率がそれぞれ込みのため途中で中止となった（PROMINENT）14)。

75％、54％であった ASCEND 試験9) および ORIGIN
試験10) においても EPA/DHA 製剤の有効性は認めていない。
海外で行われた 2 型糖尿病患者（一次予防、二次予防いずれも含む）を対象とした ACCORD-LIPID 試
験では、フィブラート系薬のスタチンへの追加投与による ASCVD 抑制効果は認められなかったが、TG

126

文

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薬物療法のフォローアップ

BQ 21 薬物療法開始後には定期的な検査が必要か？
薬物療法開始後は、効果と安全性の確認のため、定期的な検査を行うのが望ましい。投与薬剤、患者背景を考慮して、検査項目を選択する。

薬物療法

4

（エビデンスレベル：コンセンサス）

薬物療法開始後は、副作用に関連する症状に留意は「スタチン不耐に関する診療指針2018」（http://

するとともに薬剤効果の確認と用量調節、生化学的w w w. j - a t h e r o . o r g/pu b l i c a t i o n s/pd f/st a t i n _検査による副作用確認と生活指導への活用のため、

3)
intolerance_2018.pdf）
に従って診療を行う。肝酵素

投与開始後半年間は 2 ～ 3 回程度、その後は 3 ～ 6や筋酵素などの上昇・異常を認めた場合には、まずか月に一回程度、定期的に検査を行うのが望ましい。

はスタチン以外の原因（脂肪肝による肝酵素上昇や検査項目としては、脂質検査に加え、使用薬剤およ運動による筋酵素上昇など）を除外する必要があび患者背景を考慮して、肝機能検査（AST、ALT、る4)。スタチンによる重篤な副作用（横紋筋融解症

γ GT）、筋関連酵素検査（CK）、腎機能検査（BUN、や肝不全など）は、スタチン代謝に影響を有する薬Cre）、血糖関連検査（HbA1c、血糖値）などから選剤やフィブラート系薬などとの併用がなければ非常択する。定期的検査でタイムリーに重篤な合併症をにまれであり、21の RCT のメタ解析5)、あるいは30見いだす可能性は低いので検査は薬剤投与前と症状の RCT のメタ解析6) では、筋関連副作用の発現率は発現時のみで十分とする報告 もあるが、定期的検プラセボと有意差がないことが示されている。海外

査はアドヒアランス向上による心血管イベント抑制、からは、高用量・高齢・小柄な体格・女性などが筋良好な患者―医師関係構築につながると考えられる。

関連副作用のリスクになることが報告されている4,

また薬物併用療法（スタチンとフィブラート系薬、

7-11)

あるいはニコチン酸誘導体）を行う場合は単独治療

多く12, 13)、日本における市販後調査でも同様である。

よりも検査値異常や副作用が発現しやすいと報告さ

なお、非常に稀ではあるが免疫介在性壊死性ミオパ

れておりチー（抗 HMGCR 抗体陽性）や特発性炎症性筋炎を

1)

1, 2)

、併用療法を行う際は定期的な検査が必要である。
スタチン投与時に症状や検査値異常を認めた場合。発現時期は投与開始後半年以内である場合が発症する症例があるので留意する14, 15)。またスタチンによる糖尿病発症リスク上昇（ 9 ～13％増加）が127

大規模 RCT のメタ解析などから示唆されているが、その発症頻度は高くなく（1,000患者・年あたり 1 ～16-19)
2 程度）、かつ元来糖尿病発症リスクの高い者（高齢者・メタボリックシンドローム・耐糖能異常など）における糖尿病発症増加が主である17, 20) ので、
糖尿病発症リスクの高い者では血糖関連検査は定期的に必ず行うよう留意する21)。
フィブラート系薬によるクレアチニン上昇は可逆
性の軽度の上昇であることがほとんどであるが、時に異常高値となる場合もあるので留意する。ニコチン酸誘導体投与時は、血糖値上昇やメタボリックシ
ンドロームからの糖尿病発症に留意が必要であるが、適切な治療で対応が可能である。前記の通り両薬剤
はスタチンとの併用時に肝障害・筋障害をきたしやすいので、併用時は留意する。
FH ホモ接合体に投与される MTP 阻害薬に関しては、その薬理作用から下痢・肝機能異常（脂肪肝）は非常に高率に生じるゆえ、投与量減量あるいは投与中止考慮のためにも投与後のモニタリングは必須であり、さらに長期的には肝臓線維化（肝硬変）の進行にも留意する必要性がある22-27)。
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4. 5

他の動脈硬化予防薬との併用について

BQ 22 CYP で代謝される薬剤とスタチンの併用は、副作用発現率を上昇させるか？
脂溶性スタチンは CYP で代謝される薬剤との併用で横紋筋融解症をきたした症例報告は多数存在する
ことから、併用にあたっては副作用の発現に十分留意する。
（エビデンスレベル： 3 ）CYP 代謝に影響する薬剤とスタチンの併用による横第P450 蛋白（CYP）で代謝される。スタチンのうち、紋筋融解症の発症は多数報告されている2)。海外か

3

脂溶性スタチンは CYP3A4 または CYP2C9 などのらの比較的少数の検討であり、CYP の影響とは断定

CYP の基質であり、CYP により代謝を受けて排泄さできないものの、心房細動のため抗凝固療法を施行れる。水溶性スタチンであるロスバスタチン、プラ中の患者にアトルバスタチンとエゼチミブを併用しバスタチンについては、CYP による代謝はほとんどたところ、治療群で抗凝固薬の用量をわずかに減量受けないとされている。

する必要があったが、 3 ヶ月程度で用量は安定し、出血などの合併症を増やすことはなかったという報告もある3)。

菌薬（エリスロマイシン、クラリスロマイシンな

CYP 以外にも、脂質異常症治療薬は乳がん耐性蛋ど）、HIV の治療に用いるプロテアーゼ阻害薬などが白や OATP1B1、OATP-C、P 糖蛋白などのトランス

知られており、カルシウム拮抗薬、ワルファリン、

ポーターの影響を受ける。水溶性スタチンであるロ

ナテグリニド、グリメピリドといった、循環器・代

スバスタチンでも、シクロスポリンとの併用で血中謝領域で使用される薬剤も含まれる。これらの薬剤

濃度が上昇することが添付文書にも記載され、併用とスタチンを併用することで、血中濃度の上昇や効禁忌となっている。これは、シクロスポリンにより肝細胞の乳がん耐性蛋白や OATP1B1 などのトラン

マクロライド系抗菌薬、抗真菌薬、プロテアーゼ阻

スポーターが阻害され、薬剤の肝細胞への取り込み

害薬、グレープフルーツジュースの成分であるベルが低下するためと考えられている。

ガモチンなどは CYP を阻害する作用もあり、併用に文

よってスタチンの血中濃度が上昇する可能性がある。
CYP を誘導する薬剤も知られており、これらとスタチンとの併用で効果が減弱する可能性がある。CYP
で代謝されるスタチンと、主な代謝・循環器系薬剤を表 3 - 8 に示す。
スタチンと CYP 代謝の基質となる薬剤との併用
で、スタチンの血中濃度の AUC が上昇することは報告されている1) が、1990年以降の検索では、副作

4

薬物療法

果の増強による有害事象が発現する可能性がある。

最近では、リファンピシン、バルビツール酸など

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

CYP の基質となる薬剤には、抗真菌薬（フルコナ
ゾール、イトラコナゾールなど）、マクロライド系抗章薬剤などの生体異物は肝臓においてチトクローム

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用が増強するかを検討した報告は認めない。しかし、
表3-8

CYP で代謝されるスタチンと循環器・代謝系薬剤

CYP

代謝を受けるスタチン

代謝を受ける循環器・代謝系薬剤

CYP3A4

アトルバスタチン
シンバスタチン

カルシウム拮抗薬（ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、シルニジピン、アゼルニジピン、ベニジピン）、ワルファリン、レパグリニド（注）CYP2C9フルバスタチン

ARB（ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、アジルサル
タン）、ワルファリン、グリニド（ナテグリニド、ミチグリニド）、グリメピリド（注）レパグリニドは主として CYP2C8 で代謝を受けるが、一部 CYP3A4 も関与する。

129

脂質異常症治療において合剤の使用は血清脂質、動脈硬化性疾患の発症予防に

BQ 23 推奨できるか？

合剤の使用による服薬数の減少により、服薬アドヒアランスの向上が期待できる。各薬剤をそれぞれ処方した場合と比較してアドヒアランス向上や動脈硬化性疾患の発症予防に有効かを検討した報告は現時点ではないが、その使用は提案できる。
（エビデンスレベル： 3 ）高齢者の服薬の負担を減らしてアドヒアランスを向上させることなどを目指して、また海外では、ア

与した場合と合剤を直接比較した報告は今のところ認めない。

ドヒアランスが低下しがちな途上国や医療へのアク

個々の薬剤を別々に投与した場合と比較した優位

セスが困難な患者を対象として、代謝・循環器系薬

性は明確でないものの、高齢化が進むわが国の現状剤でも多くの合剤が使用されている。脂質異常症治を考えると、アドヒアランス向上や患者の利便性、療薬としては、わが国ではスタチンとエゼチミブの

医療経済の面からも、合剤の使用には利益があるも合剤に加え、アトルバスタチンとカルシウム拮抗薬のと考える。

のアムロジピンとの合剤が使用され、海外ではスタチンと DPP4 阻害薬の合剤も使用されている。降圧薬や糖尿病治療薬同士の合剤の使用も広まっており、
GLP-1受容体作動薬とインスリンの注射剤の合剤もわが国で使用されている。合剤は患者の QOL を高め、経済的な負担を減らすことにより服薬アドヒア
ランスを向上させることから、血清脂質の改善や心血管疾患発症の減少につながる可能性がある。海外からの報告であるが、合剤の使用は別々の処方に比べて服薬アドヒアランスを高めること1, 2)、特に一つの薬剤を内服している患者にもう一剤を追加する場
合にアドヒアランスを保つ効果が高いこと3) が報告されている。また、スタチンと降圧薬、あるいはア
スピリンなどを含む合剤をプラセボと比較した研究において、合剤が血清脂質と血圧コントロールをともに改善し4)、心血管疾患の発症も抑制した5) という報告がある。ただし、それぞれの薬剤を別々に投

4. 6

文

献

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アドヒアランス、Treat to Target

BQ 24 服薬アドヒアランスは血清脂質レベルや動脈硬化性疾患の発症と関係するか？
スタチンの良好な服薬アドヒアランスは、血清脂質の改善や動脈硬化性疾患発症の減少と関連している。
（エビデンスレベル： 3 ）130

服薬アドヒアランスは、大規模臨床研究の結果を証明されているが、実臨床で処方された薬物を患者患者に適用するにあたって、医師が意識すべき重要が実際に服用しなければ、脂質改善効果が得られなな問題である。大規模臨床研究においてはスタチン

いのは当然で、心血管疾患予防効果も低下することなどによる脂質低下療法の ASCVD 発症予防効果がが予想される。海外で行われたスタチンに関する後

ろ向きコホート研究において、アドヒアランスがレステロール血症患者のうちスタチンのアドヒアラ

90％以上と良好であった群では、10％未満の群よりン ス が 80％未 満 と 低 い 群 で は、2.04（95％ CI：

も 4 ～ 5 年間の死亡率が45％低かった1)。わが国の1.72-2.43）と上昇し、高血圧を合併する高コレステ

JELIS 研究においても、二次予防患者で80％のアドロール血症の患者のうち、スタチンのみのアドヒア

ヒアランスを達成した群では、達成しなかった群よランス不良群では1.82（95％ CI：1.43-2.33）、スタ

りも、心臓突然死、致死性/非致死性心筋梗塞からな

チンと降圧薬の両方のアドヒアランス不良群ではる一次評価項目が有意に減少した ことが報告され7.43（95％ CI：5.22-10.59）と上昇することが報告た。

された5)。84のリアルワールド研究（後ろ向きコホー2)

ト研システマティック・レビューアップ研究を含む）

ネーターによるきめ細かい指導やチェックによりアを検討したシステマティック・レビューにおいても、ドヒアランスも保たれやすいが、実臨床では患者のメタ解析を行うことのできるデータは集まらなかっ第服薬アドヒアランスは80％を下回ることも多い。服たものの、良好なアドヒアランスが心血管イベント

3薬アドヒアランスが及ぼす影響については、RCT やの発症の減少や良好な予後と関連していた 。
6)

文ある。しかし、リアルワールドデータを用いた後方
よって血清脂質が改善したり ASCVD が減少したりという研究も報告されるようになった。CochraneLibrary に報告されたシステマティック・レビューでは、医師やその他の医療従事者による指導や介入に
よって服薬アドヒアランスが向上し、対照群と比較して、 6 ヶ月未満で総コレステロールと LDL-C がそれぞれ 17.15 mg/dL、19.51 mg/dL、 6 ヶ月以上で総コレステロールが 17.57 mg/dL だけ介入群の方が低下したことが示された3)。また、LDL-C の治療目
標値を100 mg/dL とした際の達成率が服薬アドヒア
で服薬アドヒアランスが有意に高いことも報告された 4)。ASCVD の発症に関しては、海外のレジスト

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4

薬物療法

ランスと有意に相関し、目標値を達成していた患者

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

前向き研究で検証することが困難であるという面も視的な研究や、アドヒアランスを向上させる介入に章

臨床研究や治験においては、担当医やコーディリー研究において、脳卒中による死亡の OR が高コ

BQ 25 服薬アドヒアランスに影響する因子は何か？
服薬アドヒアランスに影響する因子として、年齢、性別、収入、心血管疾患の有無が知られている。医療従事者による継続的な働きかけや定期的な脂質検査はアドヒアランスを高める。
（エビデンスレベル： 2 ）海外のメタ解析では、スタチン内服のアドヒアラ

ことも良好なアドヒアランスと関連していた1)。薬

ンスは年齢や性別、収入、併存疾患の治療を受けて剤間でも違いがあり、陰イオン交換樹脂で特に低く、いるかなどにより違いがあることが明らかとなってフィブラート系薬や n-3 系多価不飽和脂肪酸製剤、いる。アドヒアランスは女性や低収入者で低く、年ニコチン酸製剤もスタチンと比較すると低いことが齢では50歳未満と70歳以上で低い "U 字型”の分布知られている2)。服薬の中断は治療開始後 1 ～ 2 年を示した。心血管疾患の既往のある二次予防患者ででおこることが多く、その後は減少することが知らはアドヒアランスが高く、一次予防患者では低かっれている。PDC（proportion of days converted）でた。脂質検査の頻度が高いことや支払い額が少ない

評価したスタチン投与後のアドヒアランスは 3 ヶ月

131

表3-9

脂質異常症治療薬のアドヒアランスに関する海外の報告

国名サンプルサイズアドヒアランス

米

国

19,422

1 年：30％2 年：20％
3 年：25％

1）

英

国

6,262

1 年：66％
5 年：75％
10年：68％2）

4,776

6 ヶ月：80％
1 年：74％
2 年：65％
3 年：61％

3）

34,501

3 ヶ月：79％
6 ヶ月：56％
1 年：50％
10年：42％

4）

米

米

国

国

献

で79％、 1 年で50％と低下したが、10年では42％

必要性を繰り返し説明して中断を防ぐことが重要でで あ っ た こ と が 報 告 さ れ て い る （表 3 - 9 ）。

ある。

3)

4)

IMPROVE-IT 研究においても、組み入れ後早期（30薬剤の処方にあたっては、服薬回数をできるだけ日以内）の脱落率が最も高く、その後減少して 1 年

少なくし、食前後などの服薬タイミングもできる限

5)

後には定常に達していた 。臨床研究や治験では、

り煩雑とならないように配慮する。合剤の使用はコーディネーターによる厳格な服薬管理でアドヒア

別々の処方に比べ、服薬アドヒアランスを高めるこ

ランスは良好となるが、実臨床ではそれほど高くなとが知られている12) ため、複数の薬剤の投与が必要

く、中断率も高くなる。

な患者では合剤の使用を考慮してもよい。薬剤の自薬剤アドヒアランスを高めるには、医師だけでな

己負担が低いこともアドヒアランスと関連している。

く、看護師や薬剤師などのチーム医療による働きか

米国で行われたコホート研究で、先発品と後発品のけが有効である。動機づけ面接6)、薬剤師による電スタチンを処方された患者を比較すると、後発品を話指導 、リマインダー・アプリ 、金銭的報酬 な処方された患者でアドヒアランスが良好であるばかどにより服薬アドヒアランスの向上が報告された。

りか、ACS と脳卒中による入院と総死亡からなる複

一方、機序は不明であるが、ビタミン D がスタチン

合評価項目が少ないことが報告されている13)。

7)

8)

6)

による筋肉痛を減少させる可能性が指摘されている。
ビタミン D の投与により、スタチンの服薬アドヒア
ランスは変わらなかったが、服薬中断を減少させた
ことが報告された 。定期的な脂質検査もアドヒア
9)

ランスを高めることが報告されている1)。看護師と医師の面談によるライフスタイル管理と個別の薬剤
調整10)、薬剤師による電話指導11) などにより、アドヒアランスが向上するだけでなく、介入群の LDL-C
も有意に低下した。心血管イベントの減少効果を示したアドヒアランスへの介入は報告されていない。
女性や若年者・高齢者、一次予防患者といったア
ドヒアランスが低い対象者を認識した上で、食事・運動療法など生活習慣改善の指導に加えて、脂質異常症と心血管疾患発症との関連について医療者が丁寧に説明し、治療の目的を理解してもらう努力が必要である。特に治療開始後の 1 ～ 2 年間は、治療の

132

文

文

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第章

3

管理目標値（またはコレステロール低下率の目標）を定めて脂質管理を行うこ

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

BQ 26 とは、動脈硬化性疾患の予防に有効か？

LDL コレステロールの管理目標を定めた脂質管理は、臨床の場において適切な方針であり、推奨できる。
（エビデンスレベル： 1 ）スタチンを中心とした LDL-C 低下療法の動脈硬化
性心血管疾患予防効果は、2010年に発表された Cho-標の低下率に達しない場合にはスタチン以外の薬物の使用を考慮するとしている。
高用量のスタチン投与に加え、目標値を定めた脂くの臨床研究で証明されている。現在の欧米のガイ質低下療法（Treat to target）に意義があるかを検討

ドラインでも、高リスクの一次予防症例および二次した海外の研究では、LDL-C50％以上の脂質低下は予防症例について、基本的には高用量スタチン、

付加的イベント改善効果をもたらすが、70 mg/dL 未

PCSK9、エゼチミブなどを用いた強力な脂質低下療

満を達成することについては独立した予後改善因子法が推奨されている 2, 3)。このうち、欧州（ESC/

ではなかったことが示されている7)。一方で LDL-C

EAS）のガイドラインでは、わが国と同様にリスク低下率はベースライン LDL-C や FH の有無に左右さに応じた LDL-C の管理目標値を提示している3) が、れることから、これのみでの評価は公平ではない可

米国（AHA/ACC）のガイドラインでは、管理目標

能性がある8)。管理目標値を設定するかどうかの直値としての LDL-C は示されず、リスクに応じて投与接比較に関しては、これまで、システマティック・

すべきスタチンの量を提示し、スタチンの投与量と、レビューやメタ解析はおろか、RCT すらも行われてそれに相当する LDL-C の低下率 を示すという方法

いない9)。

2)を採っている。

4

薬物療法

lesterol treatment trialists のメタ解析 をはじめ、多1)

2016年以降、Treat to target と Fire and forget の

米国では、2013年の ACC/AHA ガイドラインにお比較ではないが、LDL-C の目標値を検討した RCT がいて、スタチンを投与する利益が大きい患者群を定

いくつか行われた。フランスでは脳梗塞二次予防にめた上で、リスク評価により投与するスタチンの量おける LDL-C 70 mg/dL 未満 vs 90-110 mg/dL の比を提示し、治療中の LDL-C 目標値は定めないとい較試験が行われ、LDL-C 70 mg/dL を目標とした群

う、いわゆる Fire and forget と呼ばれる方針が示さで有意な心血管イベント抑制が認められた10)。 3 割れた 。しかしその後、Improve-IT 研究 や ODES-

弱に韓国人が登録されており、日本人に対しても参SAY OUTCOMES 研究 など、特に急性冠症候群後考となるデータと考えられる。わが国で行われた脳のハイリスク症例において、高用量スタチンにエゼ

卒中二次予防に関する J-STARS のサブ解析では、

チミブや PCSK9 阻害薬を追加し、さらなる LDL-C

LDL-C 80-100 mg/dL のサブグループでその後のイ低下療法を行うことで心血管イベントの発症が抑制

ベントが最も少なく11)、LDL-C のさらなる低下療法

できることが示された。こうしたことから、欧州やの妥当性は証明されなかった。やはりわが国で行わ

わが国のガイドラインでは、その後も管理目標値のれ、糖尿病性網膜症を有するハイリスク症例におい

4)

5)

6)

提示を続け、米国でも2018年のガイドラインでは、て、LDL-C 70 mg/dL 未満を目標とするか 100-120

スタチン投与量とともに LDL-C の低下率を示し、目

mg/dL を目標とするかの 2 群に分けて RCT を行っ133

た EMPATHY 研究では、強力治療群における LDL-C
が平均 76 mg/dL に留まったこともあってか、有意な治療効果を示すには至らなかった12)。この研究では PCSK9 阻害薬は用いられていないが、LDL-C 70
mg/dL 未満の達成は高用量のスタチン投与のみでは困難であることを示す証左でもある。
いわゆる Treat to target と Fire and forget の直接比較をした研究はない9) ものの、スタチンの投与と非投与を比較した試験や、高用量と低用量を比較した試験から得られたメタ解析1, 13) から、LDL-C を低下させればさせるほど心血管イベントや生命予後は改善され、安全性が高いこともシステマティック・レビューで示されている14)。その一方で、高用量ス
タチンのみでの LDL-C 70 mg/dL 未満の達成率は60％程度に留まるという報告がある15) ように、日常臨床で十分な LDL-C 低下が得られないことは稀でな
く、スタチンのみによる Fire and forget には限界があると考えられる。逆に、PCSK9 阻害薬やエゼチミ
ブを加えた Fire and forget もまた、十分な LDL-C 低
下を得るために、ハイリスク症例の全員に全ての薬剤の追加が必要でないことから、費用対効果的にも適切でない。脂質低下療法開始後に LDL-C が高くなる（いわゆるエスケープ現象）ことがその後のイベント発症の独立した因子16) であることや、スタチン
不耐症例が二次予防に影響を及ぼすこと17) も報告されていることを考慮しても、Treat to target が臨床の場において現実的な脂質低下療法である。
文

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5 主要な高リスク病態への対応
5. 1

冠動脈疾患の既往

急性冠症候群、家族性高コレステロール血症、糖尿病、アテローム血栓性脳梗塞を認める場合には、冠動脈疾患の既往がある患者の中でも動脈硬化性疾患の発症リスクが特に高いことから、より厳格に LDL コレステロールの管理を行う。
管イベント抑制に有効であること 4) が報告されて第dL 未満を目標に管理する。しかしながら、冠動脈のいる。ACS 発症後14日以内にスタチン投与を開始

3

動脈硬化は高血圧、脂質異常症、糖尿病といった冠した RCT のメタ解析では、 4 か月の短期間における危険因子の累積によって促進される。すでに高リス

心血管イベントの予防効果は証明できなかったが5)、クである冠動脈疾患の既往を有する患者の中でも、2 年以上の観察期間では心血管イベントが有意に抑表 3 - 10 に示す急性冠症候群（ACS）、家族性高コレ

制 さ れ た 6)。LDL-C の 管 理 目 標 値 に 関 し て は、

ステロール血症（FH）、糖尿病、アテローム血栓性脳梗塞または明らかなアテローム* を伴うその他の

IMPROVE-IT 試験7) でスタチンとエゼチミブの併用

脳梗塞（*頭蓋内外動脈の50％以上の狭窄または大動ミブの追加により LDL-C が 53.7 mg/dL まで低下し脈複合粥腫病変）の 4 病態を合併する場合は、特にて、スタチン単独療法と比較して心血管イベントが動脈硬化性心血管疾患の発症リスクが高い。そのたさらに6.4％抑制されることが報告されている。まめ、高強度スタチンを用いた LDL-C 70 mg/dL 未満

た、強力な LDL-C 低下作用を有する PCSK9 阻害薬を目標とした厳格な管理を行うべきである。

であるエボロクマブの心血管アウトカムを検討した

章

冠動脈疾患の既往を有する患者は LDL-C 100 mg/

FOURIER 試験8) では、至適脂質低下治療（少なくと① 急性冠症候群もアトルバスタチン 20 mg 相当）を行っているアテローム動脈硬化性心血管疾患を有する患者において、
LDL-C は 92 mg/dL から 30 mg/dL まで低下して心高い。わが国において急性心筋梗塞患者に対する早血管イベントがプラセボ群と比べて15％減少したこ

期スタチン投与の心血管イベント抑制効果が検討さとが報告されている。そして、最大耐用量のスタチ

れた OACIS-LIPID 試験1) では、スタチン以外の脂質ン投与下にても LDL-C が 70 mg/dL 以上である ACS

低下療法を行った群の総死亡および非致死性心筋梗

発症後患者に対して行われた ODYSSEY OUTCOME

塞の発症率は40/1,000人年であったが、スタチン投試験 9) では、PCSK9 阻害薬アリロクマブで LDL-C

与群でも30/1,000人年と心血管イベント発症率が著25～50 mg/dL を目標にコントロールしたところ、ス

しく高かった。ACS 患者の多施設登録観察研究であタチン単独治療と比較して心血管イベントの発症リ

る PACIFIC 試験2) では約80％の症例でスタチンが投

スクが15％低下した。
（アリロクマブは現在日本で使与されているにも関わらず、致死的・非致死的心筋用不可）スタチンにエゼチミブや PCSK9 阻害薬を梗塞の発症率は35/1,000人年以上と高いことが示さ

併用することによっても、著明な LDL-C 低下によるれた。一方、ACS 発症早期からの高強度スタチンに有害事象は増加することなく、有意な心血管イベン

よる LDL-C 低下療法が心血管イベント抑制に有効でト抑制効果が認められた。

あること 、通常より厳格な LDL-C 低下療法が心血
3)

表 3 - 105主要な高リスク病態への対応

ACS を発症した患者は、安定した冠動脈疾患の罹患患者よりも心血管イベントの再発リスクはさらに動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

療法をスタチン単独療法と比較したところ、エゼチ

わが国では ACS を対象とした早期 LDL-C 低下療

冠動脈疾患の既往を有する患者において特に厳格な管理が必要な病態

1 ．急性冠症候群
2 ．家族性高コレステロール血症
3 ．糖尿病4 ．アテローム血栓性脳梗塞（明らかなアテロームを伴うその他の脳梗塞）の合併

135

法の有効性は、血管内超音波（IVUS）を用いた冠動

管 イ ベ ン ト 発 症 に は 生 涯 の LDL-C の 総 和（累 積脈プラークの観察によって検討されている。ESTAB-

LDL-C）が関与することが報告されており16)、FH 患

LISH 試験10) では ACS 発症早期からのアトルバスタ

者では生下時から LDL-C が高値で若年のうちに閾値チン 20 mg により厳格な LDL-C 低下治療を行ったに到達する。遺伝的背景のない高コレステロール血ところ、 6 か月後の平均 LDL-C は 70 mg/dL まで低症に比べて LDL-C 増加の程度が著しく動脈硬化の進下し、プラーク容積は13.1％減少した。また、プ展は早いため早発性冠動脈疾患を発症するリスクがラーク容積の変化は、治療後の LDL-C および LDL-C

きわめて高い。そのため、FH については早期診断・低下率と有意な正相関を示すことが報告された。同

早期治療が望まれるものの、現状では認知度が低い

試験では症例を追加して追跡調査（平均4.2年間）をことや脂質低下薬がすでに投与されているために気行った結果、早期の厳格な LDL-C 低下療法が心血管付かれない場合もあるため積極的な治療が行われてイベントを有意に抑制したことも報告されている11)。

いないことが多い。

さらに、JAPAN-ACS 試験においても ACS に対して

FH に対するスタチンを用いた LDL-C 低下治療は高強度スタチンを用いた早期の厳格な LDL-C 低下療心血管イベントの発症リスクを減少させ、かつその法がプラークの進展抑制に有効であることが示され発症年齢を遅延させることが観察研究により示されたが、治療前後の LDL-C 変化率や治療後の LDL-Cている17, 18)。そして、スタチン治療を行った FH をとプラーク退縮率との間には有意な関係が示されな有する小児を20年間フォローアップしたところ、頸かった12)。これらの試験は ACS 発症後に高強度スタ

動脈肥厚の進行を抑制して、心血管疾患のリスクをチンを用いて示された結果であったが、PRECISE-

減少したことも報告されている19)。倫理的な観点か

IVUS 試験13) ではスタチンにエゼチミブを併用する

ら FH の二次予防患者を対象とする無作為化比較試

ことにより LDL-C を 70 mg/dL 未満に低下させた結験の実施は困難であることから数値目標に関して明果、ACS 患者におけるプラーク容積は、スタチン単確なエビデンスがあるわけではないが、FH を有し独治療と比較して著しく退縮することが報告された。

ている冠動脈疾患患者では非 FH 患者よりも再発リ

一方で、HIJ-PROPER 試験

は ACS 患者に対して標スクが高いことから、FH に対する冠動脈疾患の発14)

準用量スタチンにエゼチミブを併用して LDL-C 70

症予防においては LDL-C を速やかに低下させて厳格

mg/dL 未満を目標とした積極的治療群と、標準用量にコントロールすることが推奨される。スタチンおスタチンのみで LDL-C を 90-100 mg/dL で管理した

よびエゼチミブで治療を受けているヘテロ接合体 FH

スタチン単剤治療群の心血管イベント抑制効果に対患者に対して PCSK9 阻害薬を追加することで、さする比較が行われた。より低い LDL-C 目標値を目指らなる LDL-C 低下作用があることが報告されている

したエゼチミブ併用治療はスタチン単独治療に比べが20, 21)、その併用によるスタチン単独治療と比べたて、心血管イベントリスクを低下させる傾向を示し

心血管イベントの抑制効果についてはまだ明らかにたものの有意差は認めなかった。これらは、ACS 患

なっていない。

者に対しては発症早期から高強度スタチンによる治療を開始して LDL-C 70 mg/dL 未満を目指すのが望③ 糖尿病

ましいことを示唆する結果である。ACS 発症直後に心筋梗塞の既往がある患者において、糖尿病の合は LDL-C が一時的に低下している場合もあることか併により、心血管イベントの再発リスクは上昇する

ら、介入前の LDL-C に関わらず忍容可能な高強度ス

ことが報告されている22-25)。Finnish study 26) では心

タチンを早期に投与することが推奨される。また、筋梗塞の既往のある糖尿病患者を 7 年間追跡してお

わが国におけるデータは十分ではないが、海外の大り、心筋梗塞の再梗塞が非糖尿病患者では18.8％で規模臨床試験においては LDL-C が 70 mg/dL 未満のあったが糖尿病患者では45％に認められた。さらに、

ACS 患者に対しての高強度スタチンの有効性が明ら

冠動脈疾患を認めない糖尿病患者の心筋梗塞発症率

かにされており、さらなる低値を目指した積極的なが、冠動脈疾患を有する非糖尿病患者の心筋梗塞再治療が有効である可能性も示されている。

発率と同等であることも示されている。わが国における冠動脈疾患患者を対象とした疫学研究でも、糖② 家族性高コレステロール血症

136

尿病患者の総死亡や心血管イベントリスクが高いこ

日本人の ACS 患者を対象とした脂質リスクに関すとが報告されている27-29)。日本人の高脂血症患者にる前向き観察研究である EXPLORE-J 試験 15) では

低用量のシンバスタチンを用いた大規模コホート研

ACS 患者のうち FH を有している患者の割合は2.7％究である J-LIT 試験の冠動脈疾患患者における解析を占めており、通常集団より少なくとも約 5 倍と高でも、糖尿病の合併により心血管イベント相対リス

頻度で認められることが示されている。患者の心血クは約2.5倍に増加することが示された30)。14件のス

タチンのランダム化比較試験を用いた Cholesterolスを比較した検討において、脳血管障害の合併率はTreatment Trialists'（CTT）Collaborators のメタ解

日 本 に お い て 有 意 に 高 い こ と に 加 え（16.4％ vs析25) によると、糖尿病合併の有無に関わらず同等に、

5.0％）、日本、米国ともに、脳血管障害の合併は心スタチンを用いた LDL-C 低下療法による有意な主要血管イベント発症の高リスク病態であることが確認

血管イベント発症抑制効果が認められている。しかされた38)。4S や LIPID、CARE など欧米で実施されも、そのイベント抑制効果は LDL-C の絶対減少量にた冠動脈疾患の二次予防試験の結果、脳血管障害の相関することも示された。糖尿病を合併する冠動脈既往がある冠動脈疾患患者は脳血管および心血管イ疾患患者を対象とした TNT 試験のサブ解析

ベントの再発リスクが高いが、スタチンを用いた
LDL-C 低下療法は、脳血管および心血管イベントとスタチンによる治療が心血管イベントと脳血管イベ

もに再発リスクを抑制することが報告されていントをそれぞれ有意に25％、31％抑制することを報る39-41)。

定狭心症患者において、ピタバスタチン 1 mg と 4
CAD 試験

32)

では19％の心血管イベント抑制効果が示されている。
海外で実施された IVUS を用いた臨床試験のメタ解析では、LDL-C を 70 mg/dL 以下に治療したにも関わらず冠動脈プラークの進展を認めた症例においては、糖尿病が独立したリスクであったことを報告している33)。冠動脈プラーク容積の進展と心血管イベントの発症率、および治療後の LDL-C の間には、有意な正の相関関係を認めることが明らかにされていることから、糖尿病を合併する冠動脈疾患患者ではより厳格な LDL-C 低下療法が重要であることが示唆される。わが国で ACS を対象として実施された
ク退縮に対する強い負のリスクで、非糖尿病患者と同程度に LDL-C が管理されているにも関わらず、糖尿病患者のプラーク退縮率は明らかに低かった。しかし、LDL-C が 75 mg/dL 未満に管理された場合には、有意なプラーク退縮効果が得られることが報告されている35)。糖尿病患者と非糖尿病患者を比較した IMPROVE-IT 試験のサブ解析36) では、エゼチミ
ブを追加投与して LDL-C をより低下させることで、糖尿病を有するハイリスク症例ではより強い心血管イベント抑制効果をもたらすことが示された。
④ アテローム血栓性脳梗塞
粥状動脈硬化を共通の基盤に発症する冠動脈疾患、脳血管障害、末梢動脈疾患などの動脈硬化性疾患は、相互に血管合併症の高リスク病態である。動脈硬化性疾患（冠動脈疾患、脳血管障害、末梢動脈疾患）
または動脈硬化危険因子の重複を有する患者の登録研究である REACH registr y では、約16％の症例が2 つ以上の動脈硬化性疾患を合併していることが明らかにされた37)。また、冠動脈血行再建術を実施した症例を対象にした登録研究であるわが国のCREDO-Kyoto と米国テキサス心臓協会のデータベー

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5

主要な高リスク病態への対応

JAPAN-ACS のサブ解析34) でも糖尿病の合併はプラー

3献

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

mg を用いて高強度スタチンの効果を比較した REAL-

文章

告した。また、40％の糖尿病患者を含む日本人の安第では、通常用量のスタチンによる治療と比較して、高用量

31)

137

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5. 2

糖尿病

糖尿病患者では、早期から血糖、脂質値、血圧値の厳格な管理を包括的に行う

FQ 23 ことが推奨されるか？

糖尿病患者では、リスク因子が重複することが多いため、早期から血糖値のみならず脂質値、血圧値の厳格な管理を包括的に行うことを推奨する。
（エビデンスレベル： 1 、推奨レベル：A）

子として、わが国の一次予防 2 型糖尿病患者を対象

ルの背景には低血糖が存在する可能性にも注意を払

3章

2 型糖尿病患者における動脈硬化性疾患の危険因ではなく、高血糖のみならず過度の血糖コントロー

第① 動脈硬化性疾患発症の危険因子

うべきである 。
17)

TG、脳卒中においては収縮期血圧が挙げられてい③ 脂質

る 。その他の国内外の研究からは、低 HDL-C、糖 尿 病 患 者 は 高 LDL-C 血 症、高 TG 血 症、低HbA1c、喫煙、高 Lp（a）血症などが危険因子とされHDL-C 血症を合併しやすい。JDCS の冠動脈疾患発ている2, 3)。糖尿病患者の動脈硬化性疾患予防にはこ症 を ア ウ ト カ ム と し た 解 析 結 果 で は、LDL-C がれらの危険因子を包括的に管理することが重要であ＋1SD 上昇した場合のハザードリスクは1.49であっる。メタボリックシンドロームを合併した例では、

た1)。CARDS18) などを含むメタ解析においてもスタ

特に生活習慣改善を中心にした介入が推奨される。

チンによる LDL-C 低下療法は糖尿病患者の冠動脈疾

1)

患死亡リスク、心血管疾患発症リスク、脳梗塞発症② 血糖

リスクを大きく減少させ、その効果は非糖尿病患者

血糖管理強化が動脈硬化性疾患発症抑制につながることが、メタ解析から明らかにされていると同程度であった19)。JDCS の解析では、TG の対数。ま

値が＋1SD 上昇する毎に冠動脈疾患が54％増加した。

た発症早期の 2 型糖尿病を対象とした UKPDS 試験

フィブラート系薬の心血管疾患に対する効果を検討

では、約10年の強化血糖降下療法の介入は、動脈硬した FIELD では、主要評価項目である冠動脈疾患イ化性疾患の発症に通常治療群と差を示さなかったが、ベントの発症には有意差をみとめなかったものの、両群の治療介入を終了した約10年後の観察ではで有非致死性心筋梗塞の発症が24％抑制された20)。また

意に急性心筋梗塞や総死亡を抑制していることがわ

UKPDS23 では、HDL-C 38 mg/dL 未満の場合、致かった 。 1 型糖尿病患者を対象とした DCCT/EDIC

死性の心筋梗塞が約19％増加した2)。

4, 5)

5

主要な高リスク病態への対応

6)

でも介入後15年まで総死亡の減少は観察されなかったが、その後有意に減少している7)。このように血④ 血圧

糖コントロールが動脈硬化性疾患の発症抑制効果を糖尿病患者における血圧高値は動脈硬化性疾患の示すには、介入後長期間を要し、早期に良好な血糖リスクである21)。NIPPON DATA80 でも、糖尿病患管理を行うことが長期予後の改善につながる6, 8)。一者では追跡開始時の血圧値が高いほど、動脈硬化性

方厳格な血糖管理は低血糖のリスクを高める 。重疾患で死亡する絶対リスクが増加することを示して篤な低血糖、不整脈の出現は心血管死と関係するといる22)。メタ解析において脳血管障害では血圧降下報告されており、特に高齢者では細心の注意が療法の有効性が認められているが、冠動脈疾患につ必要である 。糖尿病治療薬の種類により動脈硬化

いては治療開始前の血圧高値群でのみ有効性が認め性疾患に対する抑制効果が報告されている。SGLT2

られ23, 24)、その効果は限定的である。

5)

9, 10)

11)阻害薬と12, 13)、GLP-1受容体作動薬14-16) では、高リ
スク者と二次予防者を中心に動脈硬化性疾患発症予⑤ 包括的なリスク管理
糖尿病患者の動脈硬化性疾患発症予防においては、防が複数の試験で示されている。
わが国の高齢者を対象にした J-EDIT 研究によると高血糖、高血圧、脂質異常症、喫煙、内臓脂肪型肥脳卒中発症リスクは HbA1c 7.0～8.4％の群に対し満などの危険因子を包括的かつ早期から管理するこて、HbA1c8.5％以上の群で2.63倍であるが、一方との重要性が Steno-2 研究で示されている25, 26)。基HbA1c7.0％未満の群でも2.35倍と上昇しており、高本になるのは食事療法27)、身体活動度増強28)、禁煙

齢糖尿病患者では一律に HbA1c 低下を目標にするの29)

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理にした JDCS では冠動脈疾患においては LDL-C となどである。しかしながら、生活習慣への介入を139

9 年間以上継続した米国の LOOK AHEAD 研究では、介入群での HbA1c などの抑制をみとめたものの、心血管イベントの発症には差を認めなかった30)。生活習慣の改善のみで糖尿病患者の動脈硬化性疾患の発症率や死亡率を低下させる明らかなエビデンスはな
い31) ものの、薬物療法を組み合わせた包括的強化療法が動脈硬化性疾患抑制効果を示唆する結果が、
JDCS で報告されている32)。日本人 2 型糖尿病2,542
名 を 現 行 の ガ イ ド ラ イ ン に そ っ た 通 常 療 法 群とHbA1c、血圧、LDL-C、肥満に対してより厳格な管理を目指す強化療法群に割り付けた J-DOIT3 研究では、主要アウトカム（心筋梗塞、脳卒中、血行再建
術、死亡）については統計学的有意差を認めなかったものの、あらかじめ定められた喫煙などの因子で調整すると介入群で有意な発症低下が認められ（ハザード比0.76、95％CI 0.59-0.99）、包括的リスク管理の重要性が日本人でも示された33)。
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糖尿病患者では、PAD、細小血管症（網膜症、腎症、神経障害）合併時、または喫煙ありの場合、LDL コレステロール以外の危険因子の管理と共に厳格な LDL コレステロールの管理が推奨されるか？

第

FQ 24

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章

3

コレステロール以外の危険因子の管理と共に LDL コレステロール 100 mg/dL 未満を目標とする管理を提案する。
（エビデンスレベル： 1 、推奨レベル：B）

基づく層別化で冠動脈疾患発症高リスク群に分類さ糖尿病患者の一次予防についての海外におけるエビデンス

れ、管 理 目 標 値 は 2017 年 の 本 ガ イ ド ラ イ ン で は14件の RCT（4S、WOSCOP、CARE、Post-CABG、

LDL-C 120 mg/dL 未満、non-HDL-C 150 mg/dL でAFCAPS/TexCAPS、LIPID、GISSI-P、LIPS、HPS、あった。加えて BQ7 で示されたように、家族性高コ

PROSPER、ALLHAT-LLT、ASCOT-LLA、ALERT、

レステロール血症、非心原性脳梗塞（特にアテロー

CARDS）をメタアナリシスした CTT Collaboration

ム血栓性脳梗塞）、末梢動脈疾患（PAD）、細小血管における糖尿病患者を対象とした解析では、スタチ症（網膜症・腎症、神経障害）合併時、または喫煙ンにより LDL-C を 39 mg/dL 低下させると、主要心ありの場合、冠動脈疾患リスクは特に高い。これら

血管イベントが21％、全死亡が 9 ％、脳血管障害がのリスクを有する糖尿病患者を対象とした介入試験

21％有意に減少し、この効果は糖尿病患者（18,686の多くは海外の研究であるが、わが国における研究

人）と非糖尿病患者（71,370人）で差がないことがも考慮すると、後述のように LDL-C を 100 mg/dl 未判明した。この検討では糖尿病患者の63％には心血満に低下させる妥当性があると考えられる。なお、

管イベント既往がなく一次予防が主体であったが、二次予防である非心原性脳梗塞を合併、あるいは FH

イベント抑制効果は一次予防、二次予防を問わず認を合併する糖尿病患者の管理目標値に関しては、そめられた3)。

ASCVD 一次予防の糖尿病患者は、久山町研究に

CARDS では、LDL-C 160 mg/dL 未満かつ TG 600

2019年の米国のガイドラインでは心血管リスクにmg/dL 未満で、網膜症、アルブミン尿、現在の喫よる LDL-C の明確な管理目標値は設定されていない

煙、高血圧のリスク因子を一つ以上有する、冠動脈が、40～75歳の糖尿病患者では脂質値にかかわらず疾患既往のない 2 型糖尿病患者を対象に、アトルバ

中強度以上のスタチンが推奨されている 。一方、欧スタチン 10 mg/日の効果が検討された。 4 年後の州の ESC/EAS のガイドラインではすべての 2 型糖

LDL-C はプラセボ群 120.7 mg/dl に対しアトルバス

尿病患者で 100 mg/dL 未満を第一管理目標とするこ

タチン群で 81.6 mg/dl まで減少し、主要心血管イとが推奨され、さらに、その他危険因子の合併や罹ベントは37％、全死亡も27％減少した4)。

1)

5

主要な高リスク病態への対応

れぞれ第 3 章 3 ．1．及び第 4 章に準ずる。

病期間10年以上では高リスクとして 70 mg/dL 未満、

微量アルブミン尿を有する 2 型糖尿病患者におい臓器障害や 3 つ以上の危険因子を有する場合は超高て脂質、血糖、血圧の包括的強化治療群と標準治療リスクとして 55 mg/dL 未満といった厳格な管理が群を比較した Steno-2 の延長試験では平均介入期間

推奨されている2)。この様に欧米においては、糖尿

7.8年後の LDL-C は標準療法 124 mg/dl に対し強化病患者の一次予防について、厳格な脂質管理のコン

療法群 86 mg/dl であり、13.3年後の観察では強化センサスが得られている。

療法群において心血管死亡が57％減少、心血管イベ

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

糖尿病患者では、PAD、細小血管症（網膜症、腎症、神経障害）合併時、または喫煙ありの場合、LDL

ントは59％減少、全死亡は46％減少していた5)。

141

心血管イベント高リスクの患者を対象とした HPS

ト減少率の関係は、糖尿病患者の一次予防研究からにおける5,963人の糖尿病患者の解析では、シンバスの予測と一致し、探索的解析の結果では、強化療法

タチン投与により22％の初発の心血管イベント減少

群で脳イベントが48％減少していた10)。このことかが認められた。この研究において糖尿病患者の49％ら、日本人糖尿病患者の一次予防において LDL-C 70

は心血管疾患既往が無く、冠動脈以外の血管疾患をmg/dL 未満を目標とする証明には至らないものの、有する患者は18％であった。シンバスタチン群の平厳格な脂質低下療法を支持する結果と考えられる。

均 LDL-C は 89.7 mg/dl であり、プラセボと比較しさらに、45-69歳までの高血圧を有する日本人 2 型て 39 mg/dl の低下を示した。エントリー時に冠動糖尿病を対象に血糖、脂質、血圧の包括的強化療法

脈疾患などの動脈硬化性疾患の合併がなかった糖尿の有用性を検討した J-DOIT3 では、平均 LDL-C は強病患者において初発の心血管イベントは、プラセボ化療法群で 85 mg/dl、通常療法群で 104 mg/dl で群13.5％に対しスタチン群で9.3％と抑制され、一あった。強化療法群では全死亡、冠動脈イベント、方、冠動脈疾患以外の血管疾患（脳梗塞や末梢動脈

脳血管イベントからなる複合一次エンドポイントが疾患など）を有する高リスクの糖尿病患者でも心血補正後24％有意に減少し、また事後解析では脳血管管イベントはプラセボ群32.9％に対しスタチン群でイベントが58％有意に減少した11)。

25.6％と有意に減少した 。
6)

SPARCL は脳卒中または TIA の既往があり、冠動る日本人 2 型糖尿病患者の一次予防において、少な脈疾患を有さない4,731人の患者を対象に、高用量ア

くとも LDL-C 100 mg/dl 未満に脂質低下療法を行う

トルバスタチンによる脳卒中の再発予防、及び心血十分な根拠が整っている。

管イベント抑制効果などを検討した試験である7)。このうち794人の糖尿病患者、642人のメタボリック症候群を対象とした事後解析において、平均 LDL-C はプラセボ群 115.5 mg/dl に対し、アトルバスタチン
80 mg 投与群では 79.6 mg/dl まで減少し、冠動脈疾
患、心血管イベント、なんらかの再灌流療法のいずれについても、有意に減少させた8)。
近 年 行 わ れ た Treat Stroke to Target 試 験 は、
2,860人の TIA または虚血性脳卒中の患者を、LDL-C
70 mg/dl 未満と 90～110 mg/dl を目標とする群に割り付け、主要心血管イベントの発症について検討した研究である。全体解析において、強化療法群は22％の有意なイベント抑制効果を示したが、さらに、糖尿病患者643人の解析でも、40％の有意なリスク減
少が認められた9)。
これらの海外研究は、網膜症や腎症、脳血管疾患
や末梢動脈疾患、喫煙などのリスク因子を有する糖尿病患者の一次予防において、少なくとも 100 mg/
dl 未満へ LDL-C を抑制することが有用であることを示している。

糖尿病患者の一次予防についての日本人のエビデンス
一方で、冠動脈疾患の既往歴のない、網膜症を有する日本人 2 型糖尿病患者5,042人を対象とし、強化療法（目標 LDL-C 70 mg/dL 未満）と通常療法（目標 LDL-C 100-120 mg/dL）を比較した EMPATHY では、平均追跡期間37か月の検討で複合心血管イベン
トに有意差は認められなかった。研究期間中の平均
LDL-C は、強 化 療 法 群 76.5 mg/dL、通 常 療 法 群
104.1 mg/dL であった。一方、LDL-C の差とイベン

142

この様な研究から、心血管イベントリスクを有す

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5. 3

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脳血管障害

アテローム硬化を合併する脳梗塞の再発予防には LDL コレステロール 100 mg/dL 未満に管理することを目指す。
第① 発症頻度

個々の疾患において検討してみると、脳出血の危あり、くも膜下出血は高血圧、喫煙、多量飲酒、脳によるとわが国での脳血管障害の病型別発症頻度は、動脈瘤の存在が主な危険因子である。また脳梗塞の脳出血が19.5％、くも膜下出血が6.5％で、脳梗塞がうちでも心原性脳塞栓症については、心房細動が主74.0％と報告されている1)。欧米の脳血管障害病型

たるリスクである9, 10)。

別発症頻度と比較すると脳出血がまだ多く、相対的に脳梗塞が少なくなっている2)。

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

険因子は高血圧、多量飲酒、喫煙、抗血栓薬使用で章

脳血管障害は 3 つの病型（脳出血、脳梗塞、くも
膜下出血）に分類される。脳卒中データバンク2021

3

非心原性脳梗塞に限定して危険因子を検討した場
合、脳卒中データバンク2021では、非心原性脳梗塞において脂質異常症の頻度は39％と報告されていテローム血栓性脳梗塞、心原性脳塞栓症）に分類さる1)。しかし、わが国での疫学研究の結果からは、血れる。2000年に発表された J-MUSIC ではラクナ梗塞

清コレステロール値（TC、LDL-C および non-HDL-

が38.8％、アテローム血栓性脳梗塞が33.3％、心原C）と発症率の間に有意の関係は認められていな性脳塞栓が 21.8％ 、脳卒中データバンク2021では

い11-17)。しかし中国で267,500人を対象としたコホーラクナ梗塞が28.2％、アテローム血栓性脳梗塞がト研究では、TC は脳梗塞発症との間に有意な正の31.5％、心原性脳塞栓が28.8％と報告されている 。

相関がみられている18)。欧米では、MRFIT などの疫

2011年に一般住民を対象とした滋賀県の調査では、学研究で TC の増加に伴い脳梗塞のリスクが増加す

人口10万人当たり全脳卒中155.3人、脳梗塞99.8人、ると報告されている19-21)。また 9 つのコホート研究

脳出血39.3人、くも膜下出血14.3人発症すると報告を ま と め た 結 果 で は、LDL-C が 1 mmol/L（38.6

され、脳梗塞の内訳ではラクナ梗塞25.1人、アテmg/dL）低くなると、脳梗塞は15％有意に減少する

ローム血栓性脳梗塞31.3人、心原性塞栓症25.3人、と報告されている22)。Cholesterol Treatment Trial-

その他の脳梗塞18.1人とされている4)。欧米（白人）ists'（CTT）Collaboration による21の大規模臨床試

での脳梗塞の頻度はラクナ梗塞とアテローム血栓性験 を メ タ 解 析 し た 結 果 で も 同 様 に、LDL-C が 1

脳梗塞が共に約30％、心原性脳塞栓症が40％程度とmmol/L（38.6 mg/dL）低下すると、脳卒中発症が報告されており5)、日本においてもアテローム硬化

15％低下し、脳梗塞の発症は20％低下するとしていを基盤としてアテローム血栓性脳梗塞は脳梗塞全体

る23)。逆に、TC は脳梗塞のリスクではない、もしの30％程度を占めると考えられる。

くは関与が弱いとの報告も存在する24, 25)。

3)

1)

5

主要な高リスク病態への対応

脳梗塞はさらに 3 つの臨床病型（ラクナ梗塞、ア

脳梗塞の病型別にリスクを検討した久山町研究の② 発症の危険因子

結果では、多変量解析後アテローム血栓性脳梗塞で

NIPPON DATA80 の結果では、日本人の脳血管障

は LDL-C が発症リスクであることが認められている

害の死亡率に影響を与えている因子は、年齢、収縮が、それ以外の脳梗塞の発症と LDL-C との関係は認

期血圧、喫煙、高血糖であり、TC などの脂質値はめられていない15)。コレステロール値が危険因子とリスクとは認められていない6)。同様に欧米での61

して認識されているのはアテローム血栓性脳梗塞のの観察研究をまとめた結果（対象者約90万人）でも、みであり、さらにアテローム血栓性脳梗塞を含む全TC と脳血管障害死亡率の間に関係を認めていない 。

ての脳梗塞の主たる危険因子は高血圧と考えられてまた日本と中国における18のコホート研究をメタ解

いる9)。

7)

析した結果では、血圧が脳血管障害の最も重要な危

低コレステロール血症が脳出血のリスクであるこ

険因子であり、TC の関与は血圧よりかなり低いことはわが国を含めてすでに多く報告されている16, 26)。

とが示されている 。

コホート研究のメタ解析によると、1 mmol/L（38.6

8)

143

mg/dL）の LDL-C の低下により、脳出血は19％増加

脳卒中既往患者を対象として脳卒中再発を一次エンすることが報告されており 、わが国でも LDL-C がドポイントとした試験には SPARCL 40)、J-STARS 41)、80 mg/dL 以下で脳出血の頻度が増加することが報

TST42) がある。SPARCL では、冠動脈疾患のない発告されている 。中国では TC が 120 mg/dL 未満で症後 6 か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作

22)

16)

脳出血リスクが増大する事が報告されている 。し（TIA）既往患者を対象に高用量スタチンを投与し、かし後述するように冠動脈疾患に対する予防試験を

脳卒中の再発率をプラセボ投与群と比較し、スタチメタ解析した結果では、コレステロール低下療法にン投与群で LDL-C が平均 73 mg/dl に低下し脳卒中

18)

より脳出血が増加することは認められていない 。

再発が有意に減少した（－16％、p＝0.03）のみでまたアテローム血栓症既往患者27,564例を対象としなく冠動脈疾患発症率も有意に減少した（－35％、て PCSK9 阻害薬（エボロクマブ）の有効性を検証

p＝0.003）。また、エンドポイントとして発症した脳した FOURIER 試験では平均2.2年の追跡期間で治療卒中の内訳を事後解析した結果では、脳梗塞が有意群で LDL-C が 30 mg/dL まで低下したが脳出血リスに減少した（ハザード比0.78）が、脳出血では有意27)クが増大することはなかった 。また HDL-C は低値

な増加（ハザード比1.66）が認められている。ただであるほど、脳梗塞の発症率が増加することがわがし脳出血の増加と LDL-C の間に関連はなかった43)。

国を含めて多く示されている。中国での解析で本研究ではスタチン治療により LDL-C が観察開始時

は HDL-C 低値は脳梗塞、脳出血両者のリスクを高めの50％未満に低下または 70 mg/dl 未満に低下したることが報告されている18)。

群で脳卒中再発が有意に抑制されることが示された

28)

29-32)TG と脳血管障害の間には一定の関係が認められ。頸動脈狭窄を有する症例ではスタチン投与によ44)ないとの報告が多い25, 33, 34)。その一方で、中国ではり脳卒中再発を33％有意に抑制したが、頸動脈狭窄

TG と脳梗塞リスクに正の相関を認め18)、アジア太を有さない症例では再発抑制効果は有意ではないこ

平洋地域の疫学調査をメタ解析した結果では、空腹とも示された45)。しかし登録時の病型別の検討では

時 TG を 4 群に分けて検討したところ、最も高値のスタチンの脳卒中再発抑制効果はアテローム血栓性群は最も低値の群に比較して虚血性脳卒中のリスク

脳梗塞、ラクナ梗塞、TIA ともに同程度であった46)。

が50％増加することが報告されている35)。

ただし、本研究のスタチン投与量は国内承認上限をまた約14,000人を対象に行われたコホート研究の大幅に上回っている点は注意が必要である。J-STARS

結果では、随時の高 TG 血症を示す場合には男女とでは日本人の心原性脳塞栓症を除く脳梗塞を対象ともに虚血性脳卒中の頻度が増加することが報告されし、プラバスタチン投与群とプラバスタチン非投与ている 。その結果からは、随時の TG が 1 mmol/

群で比較した結果、主要評価項目である脳卒中、TIA

L（88.5 mg/dL）増加すると虚血性脳卒中が15％増の再発は両群間で差がなかったが、プラバスタチン

加することになる。

群の方でアテローム血栓性脳梗塞の発症率が有意に36)減少した（ハザード比0.33）。一方で、頭蓋内出血の③ 脂質低下療法と脳血管障害

発症率は非スタチン群と比較して同等であった（ハスタチンが脳卒中の発症予防に重要であることは41)
ザード比1.00）。事後解析では LDL-C 80-100 mg/

確立しているが、脳卒中再発予防についての研究成

dl で最も脳卒中再発が少ない傾向が示された 47)。

績は比較的少ない。ほとんどの試験では脳卒中は二TST42) では過去 3 か月以内の脳梗塞または過去15日

次エンドポイントとして検討されている。欧米で行以内の TIA でアテローム硬化（頭蓋内外動脈に50％われた予防試験をメタ解析した結果では、スタチン

以上狭窄、大動脈粥腫、冠動脈疾患既往のいずれか）によるコレステロール低下療法に伴い脳梗塞は19％を有する症例を対象として LDL-C を 90-110 mg/dl

有意に減少したことが示されている。一方で脳出血の通常管理または 70 mg/dl 未満に低下する厳格管は有意の変動を認めていない 。わが国で行われた理のいずれかに割り付けたところ、主要エンドポイ

冠動脈疾患または脳卒中の既往を有さない高コレスントである脳梗塞、心筋梗塞、冠動脈または頸動脈27)

テロール血症患者を対象とした MEGA Study においの緊急血行再建術、心血管死のリスクが22％有意にて、スタチン投与により脳卒中がハザード比0.66低下した42)。本試験では全体で2,860例がエントリー（男性）、0.63（女性）と減少傾向を示した 。特にされたが、登録時脳梗塞2,449例では厳格脂質管理の

男性の虚血性脳卒中と55歳以上の女性の脳卒中は有有用性が示されたが（ハザード比0.67）、一過性脳虚意に減少した38, 39)。観察研究ではコレステロール値

血405例では厳格脂質管理群の方がむしろ主要エンドが脳血管障害のリスクとは認められていないにもか

ポイントの発生率が高かった（ハザード比2.06）。副かわらず、スタチン投与により脳血管障害が減少す

次評価項目の脳卒中、緊急を要する頸動脈再建術はる理由はまだ明らかになってない。

厳格管理群で有意ではないものの19％低下傾向を示

37)

144

し、脳出血リスクは両群間で同程度であった。
また JELIS のサブ解析の結果では、脳卒中既往者にスタチンとエイコサペンタエン酸（EPA）を投与
した場合、スタチン単独投与の場合に比較して脳卒中の再発が約20％有意に抑制されたことが示されている48)。その他、スタチン投与中に発症した脳梗塞の転帰が良好であること49) や、スタチンの中断により脳梗塞発症リスクの増加を示唆する報告50) も認めている。

め、血圧をコントロールすることがまず重要である。
では高血圧に加えて喫煙、多量飲酒、脳動脈瘤の存在などが大きな危険因子となるため、これらの危険因子に適切に対応することが必要である。これらの管理に関しては当該のガイドラインを参考に対応する43)。欧米では予防試験のメタ解析の結果などに基づき、非心原性脳梗塞予防のために脂質低下療法を勧めている7, 44)。わが国においても①アテローム血
栓 性 脳 梗 塞 の 割 合 が 増 加 し て き て い る こ と、②MEGA Study で脂質異常症患者におけるスタチンによる脳梗塞予防効果が認められていること、③アテローム硬化を背景とした脳梗塞の再発予防には厳格
な脂質低下療法の有用性が示されてきている事などに脂質異常症患者では適切な脂質管理を行うべきである。頭蓋内外動脈に50％以上の狭窄を有する、大動脈複合粥腫病変を有する等のアテローム硬化を合併する非心原性脳梗塞（アテローム血栓性脳梗塞を含む）の再発予防には、冠動脈疾患再発予防の管理基準に準じて LDL-C 100 mg/dl 未満に管理することが望ましい。
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主要な高リスク病態への対応から脳梗塞予防のためにも、十分な降圧治療ととも動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

また心原性脳塞栓症では心房細動が、くも膜下出血

3章

脳血管障害の最も大きなリスクは高血圧であるた

第④ 脳血管障害予防のための方策

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5. 4

慢性腎臓病

· 慢性腎臓病患者における高血圧治療には、腎保護の観点から、ACE 阻害薬やアンジオテンシン
II 受容体拮抗薬（ARB）治療を推奨する。
· 慢性腎臓病患者における糖尿病治療には、腎保護・心血管保護の観点から、SGLT2 阻害薬による治療を推奨する。
· 慢性腎臓病患者における LDL コレステロールおよび non-HDL コレステロール管理目的には、スタチン単独あるいはスタチン・エゼチミブ併用を推奨する。
第· 慢性腎臓病患者における高トリグリセライド血症管理目的には、n-3 系多価不飽和脂肪酸製剤あるいは胆汁排泄性の選択的 PPARαモジュレーターの使用を考慮する。

章

330～59 mL/min/1.73 m2）の患者における冠動脈疾

自体の病態悪化抑制あるいは改善をめざすことと、患および脳卒中の相対リスク低下はそれぞれ48％、

CKD 以外の危険因子への積極的介入の 2 点が考慮さ73％で有意であり、全体症例での解析より大きな相れる。

対リスク低下が示された。これらの結果から、CKDCKD 自体の治療としては、これまでは糸球体腎炎における脂質低下療法は CKD stage G3 を含む早期に対しては免疫抑制療法、高血圧性腎硬化症に対しから積極的に考慮されるべきであると考えられる。

ては降圧療法、糖尿病性腎症に対しては糖尿病治療

CKD に お け る 脂 質 異 常 症 で は 高 TG 血 症 と 低に加えて降圧療法としては、アルブミン尿減少効果、

HDL-C 血症を呈しやすいことが特徴である。腎機能腎予後改善効果にエビデンスのある ACE 阻害薬やア低下症例における高 TG 血症対策として、n-3 系多価

ンジオテンシン II 受容体拮抗薬（ARB）の治療が推

不飽和脂肪酸製剤は使用可能であるが、腎排泄性の奨されてきた。また、食事療法としては病態に応じ

フ ィ ブ ラ ー ト 系 薬 は 使 用 し に く か っ た。選 択 的たエネルギー、たんぱく質、塩分の摂取量が考慮さ

PPARα モジュレーターであるペマフィブラートが上れてきた。

市され実臨床で処方可能となっている。ペマフィブ
ラートは主に胆汁排泄性であるため、透析患者を含う報告が 2 型糖尿病患者（EMPA-REG 試験1)、CRE-

む腎機能低下例でも血中濃度の著明な上昇はないこ

DENCE 試験 ）、及び糖尿病を伴わない CKD 患者とが報告されており13)、腎機能低下症例における役（DAPA-CKD 試験3)）を対象としたランダム化比較試

割に期待されているものの、添付文書では血清 Cr

験で示された。更に SGLT2 阻害薬による心血管ア

2.5 mg/dL 以上で禁忌との記載になっており、適正

ウトカムの改善

使用に注意する。

2)4-7)も示されていることから、これ

5

主要な高リスク病態への対応

近年、SGLT2 阻害薬投与が腎予後を改善するとい動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

CKD における CVD リスク抑制のためには、CKD

らの薬剤は CKD そのものと心血管アウトカムの両CKD における高 TG 血症や低 HDL-C 血症が CVD者に対しての有益性が期待される。一方、eGFR が高リスクと関連することは観察研究で示されている

低下した糖尿病患者では SGLT2 阻害薬の血糖降下

ものの14)、これらを改善する薬物療法による CKD 患

作用も減弱することより、実際の処方においては添者における腎保護や CVD リスク低下に対する有益付文書の記載にしたがって適切な使用に注意する。

性についての確たるエビデンスはない。そのため、

CKD 以外の危険因子への介入として、降圧薬や糖CKD の高 TG 血症に対する薬物療法開始においては、

尿病治療薬については上述の通りである。これら以安全な薬物選択とともに、個々の症例における有益

外には、メタボリックシンドロームに対する減量や、性の判断が重要となる。

脂質異常症の管理が重要である。CKD ではステージが進んだ患者ほど CVD リスクが高いものの、脂質低下療法による CVD の相対リスク低下が小さくなる点に注意が必要である 。即ち、スタチン単独、あ8)

るいはスタチン・エゼチミブ併用による脂質低下療法による CVD リスク低下は、未透析 CKD では有意であるものの9)、透析治療中の CKD 患者では有意ではなかった10, 11)。一方、RCT の結果を post hoc に層別解析した結果12) によると、CKD stage G3（eGFR文献1） Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin andprogression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J
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2） Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin andrenal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl
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3） Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al.
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147cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes.
N Engl J Med 2015;373:2117-28.
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6） McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection
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14810） Wanner C, Krane V, März W, et al. Atorvastatin in patientswith type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N
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11） Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoinghemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395-407.
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13） Yokote K, Yamashita S, Arai H, et al. Long-term efficacy
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14） Lamprea-Montealegre JA, Staplin N, Herrington WG, et al.
Apolipoprotein B, triglyceride-rich lipoproteins, and risk ofcardiovascular events in persons with CKD. Clin J Am Soc
Nephrol 2020;15:47-60.

6 包括的リスク評価・管理の実際· 動脈硬化性脳心血管疾患の予防には、動脈硬化性疾患の主要危険因子の管理を早期から包括的に行うべきである。
· 食事療法、運動療法、禁煙などの生活習慣の改善が基本であるため継続することが重要である。
· 薬物療法の導入や継続は個々のリスクや病態に応じて慎重に行い、リスクが高い場合には厳格な治療が必要である。
第られた。
この包括チャートに基づいた包括的リスク評価・

険因子の評価と管理が必須となることから1)、日本

管理について Step 1から Step 6までの順に示す。
（図

内科学会を中心とする14学会ならびに日本医師会、

3 - 6 ）主に動脈硬化危険因子に関して精査が必要と日本医学会が包括的管理指針として、「脳心血管病予される初診受診者が主たる対象であるが、すでに動防に関する包括的管理チャート」を発表している2)。

脈硬化性疾患の既往を有していたり、脂質異常症・2019年改訂版では各ガイドラインの改訂点を反映す

糖尿病・高血圧などの治療を受けていたりする患者

るとともに、急激な高齢化に伴う喫緊の課題であるについても、定期的に本項に従いリスクとその管理

高齢者の健康寿命延伸を考慮して高齢者における脳状況の再評価を経時的に行うべきである。

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

病、脂質異常症、慢性腎臓病、肥満などの複数の危

3

章

動脈硬化性疾患を予防するためには高血圧、糖尿

卒中・循環器疾患予防のための対策と留意点が加え

Step 1a. スクリーニング（基本項目）
b. スクリーニング（追加項目）
c. 専門医等への紹介必要性の判断

各危険因子の診断と追加評価項目

Step 3

治療開始前に確認すべき危険因子の検討

Step 4

危険因子と個々の病態に応じた管理目標値の設定
a. 高血圧
b. 糖尿病
c. 脂質異常症
d. 肥満

Step 5

生活習慣の改善

Step 6

薬物治療

図3-6

包括的リスク評価・管理の実際

Step 26脳心血管疾患予防に関する包括的リスク管理チャート

149

Step 1動脈硬化性脳心血管病リスク評価のためのスクリーニング◯ 脳心血管病の包括的リスク管理には主要危険因子の網羅的なスクリーニングが重要で血液生化学検査だ
けではなく、注意深い病歴聴取や診察を行う。
◯ スクリーニングは基本項目からなる Step 1a、追加項目を含む Step 1b から専門医への紹介の判断基準を述べた Step 1c からなる。
◯ 臨床検査の採血は、Step 1a では可能な限り空腹時が望ましく、Step 1b では原則空腹時とする。

Step 1 は、スクリーニングの基本項目と追加項目

齢・性別、身長、体重、BMI、診察室血圧、脈をそれぞれ記した Step 1a、Step 1b と、専門医等へ

拍/分（整・不整）、胸部聴診が奨められる。血の紹介の必要性の判断基準を述べた Step 1c からな

液 検 査 は、TC、HDL-C、non-HDL-C（TC－る。

HDL-C）、eGFR（血清クレアチニン）、ALT、
γ -GTP、HbA1c、血糖のほか、尿一般（定性）、

1 ）Step 1a は基本スクリーニングの項目で、個々の心電図（心房細動などの場合、異常の程度に応患者の動脈硬化性疾患のリスク評価に際して、じて専門医を紹介する）が推奨される。

必要な問診事項、身体所見、検査を以下の表に2 ）Step 1b はスクリーニング追加項目で、Step 1a示す。（表 3 - 11 ）問診では特定健診の標準項と同時に、または Step 1a で異常を認めた場合に行うものである。（表 3 - 12 ）目である自覚症状、合併症・既往歴、生活習慣（喫煙・受動喫煙・アルコール）、運動習慣、睡3 ）Step 1c では、上述のスクリーニングから専門医

眠習慣に加え、家庭血圧、家族歴の確認が奨め等への紹介が必要と考えられる状態を記す。

られる。患者基本情報および身体所見として年（表 3 - 13 ）HbA1c、血 糖 の い ず れ か の み が
表 3 - 11

Step 1a

スクリーニング（基本項目）

問診 *

年齢・性別、自覚症状、家族例、合併症・既往歴、服用歴、生活習慣（喫煙 **・アルコール）、
運動習慣、睡眠、家庭血圧

身体所見

身長、体重、BMI、診察室血圧、脈拍、胸部聴診

基本検査項目（空腹時が望ましい）

TC・HDL-C・non-HDL-C（TC-HDL-C）、eGFR、ALT、γ-GTP、HbA1c***、血糖 ***、尿一般（定性）、心電図 ****

* 特定検診の標準問診票や追加問診用を利用する。** 加熱式たばこも含む。***HbA1c、血糖いずれかのみが「糖尿病型」（HbA1c ≧6.5％、または空腹時血糖≧126 mg/dL、または随時血糖≧200 mg/dL）を示した場合には、別の日に検査を実施する。**** 異常の程度に応じて専門医に紹介する（心房細動などの場合）

表 3 - 12
Step 1b

スクリーニング（追加項目）

身体所見

腹囲（ウエスト周囲長）、起立時血圧（立位 1 ～ 3 分後）、四肢動脈触知、頸部血管雑音、腹部血管雑音

追加検査項目

血算、空腹時血糖、空腹時 TG、LDL-C、尿酸、カリウム、胸部 X 線、足関節上腕血圧比（ABI）、
血漿アルドステロン濃度/レニン活性比 *、尿蛋白/Cr 比（随時スポット尿定量）*** 測定すべき対象：低 K 血症、または40歳未満、または血圧≧160/100 mmHg。判定：血漿アルドステロン濃度/レニン活性比（ARR）＞200（CLEIA法）かつ血中アルドステロン濃度（PAC［CLEIA 法］）≧60 pg/mL の場合は専門医等へ紹介。** 尿一般（定性）検査にて異常があった場合に測
定する。

150

「糖尿病型」（HbA1c ≧6.5％、または空腹時血する。（ただし TG＜400 mg/dL の場合）

糖≧126 mg/dL、または随時血糖値≧200 mg/（2）測定すべき対象：低 K 血症、または40歳未dL）を示した場合には別の日に再検査を実施す

満、または血圧≧160/100 mmHg。判定：る。

アルドステロン/レニン活性比＞200かつア（1）TC・HDL-C・TG を必ず空腹時に同時に測ルドステロン濃度＞120 mg/dL の場合定した上で、Friedewald の式を用いて算出（3）尿定性で異常があった場合に測定する。
表 3 - 13

Step 1c

専門医への紹介必要性の判断
第①脳卒中／一過性脳虚血発作・冠動脈疾患・心房細動等の不整脈・大動脈疾患や末梢動脈疾患の既往や合併が疑われる場合③糖尿病

1 型糖尿病、HbA1c ≧8.0％、空腹時血糖≧200 mg/dL（または随時血糖≧300 mg/dL）、急性合併症（高血糖緊急症）、妊娠糖尿病④脂質異常症LDL-C ≧180 mg/dL、HDL-C＜30 mg/dL、空腹時 TG≧500 mg/dL、non-HDL-C≧210 mg/dL、原発性高脂血症疑い、二次性（続発性）脂質異常症疑い

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

二次性高血圧疑い（若年発症・急激な発症など）、妊娠高血圧症候群、高血圧緊急症・切迫症疑い（未治療で拡張期血圧≧120 mmHg）、治療抵抗性高血圧（治療中ではあるが≧180/110 mmHg または 3 剤
併用でも降圧目標未達成）

章

②高血圧

3

タンパク尿と血尿を両方認める CKD 患者。
⑤慢性腎臓病（CKD）

6包括的リスク評価・管理の実際⑥肥満

eGFR＜45 ml/min/1.73 m2（G3b ～ 5 ）、またはタンパク尿区分 A3（糖尿病では尿アルブミン/Cr 比
300 mg/gCr 以上の場合、それ以外では尿蛋白/Cr 比 0.5 g/Cr 以上）。40歳未満や A2区分（糖尿病では 尿 ア ル ブ ミン/Cr 比 30 ～ 299 mg/gCr、そ れ 以 外 で は 尿 蛋白/Cr 比 0.15 ～ 0.49 g/Cr）で は、
eGFR45～59でも紹介することが望ましい。
高度肥満（BMI≧35）、二次性肥満（症候性肥満）疑い151

Step 2

各危険因子の診断と追加評価項目

Step 2 は各危険因子における診断と追加評価を以下の 5 項目に基づいて検討する。
（表 3 - 14 ）いずれの病態においても、頸動脈エコー、心エコー、四肢血管エコー、冠動脈 CT、胸腹部 CT、MRI、MR アンギ
オ、baPWV（脈波伝播速度）、CAVI（心臓足首血管指数）を必要に応じて行う3）。

表 3 - 14
Step 2

各危険因子の診断と追加評価項目

2 A 高血圧

診察室血圧≧140/90 mmHg、または家庭血圧≧135/85 mmHg
必要に応じて24時間血圧測定（夜間高血圧・職場高血圧の鑑別）
2 B-1）糖尿病の疑いが否定できない場合
HbA1c 5.6～6.4％・空腹時血糖 100-125 mg/dL・随時血糖 140-199 mg/dL のいずれか、または濃厚な糖尿病の家族歴や肥満が存在するもの→ 75 gOGTT を実施（ただし、明らかな糖尿病の症状が存在するものを除く）

2 B 糖尿病

2 B-2）糖尿病と診断された場合同一採血で HbA1c と血糖値がともに糖尿病型や、血糖値が糖尿病型で典型的な症状（口渇・多飲・多尿・体重減少）を有するか確実な糖尿病網膜症を有する場合、または別の日に行った検査で糖尿病型が再確認できた場合（ただし、初回検査と再検査の少なくとも一方で、必ず血糖値が糖尿病型であること）→眼底検査、尿アルブミン/Cr 比（随時スポット尿定量）を実施

152

2 C 脂質異常症

LDL-C≧140 mg/dL、HDL-C＜40 mg/dL、空腹時 TG≧150 mg/dL、non-HDL-C≧170 mg/dLのいずれか→角膜輪／アキレス腱肥厚／皮膚・腱黄色腫／発疹性黄色腫の有無を確認

2 D CKDeGFR＜60 ml/min/1.73 m2 またはタンパク尿が 3 か月以上持続

2 E メタボリック
シンドローム腹囲≧85 cm（男性）、または≧90 cm（女性）、かつ血清脂質異常（HDL-C＜40 mg/dL、または空腹時 TG ≧150 mg/dL）
・血圧高値（≧130/85 mmHg）
・高血糖（空腹時血糖≧110 mg/dL）の 2 項目以上

Step 3

治療開始前に確認すべき危険因子

治療開始において特に留意すべき危険因子を挙げたもので、①喫煙、②高血圧、③糖尿病、④脂質異常症、⑤慢性腎臓病（CKD）、⑥肥満（特に内蔵脂肪型肥満）、⑦加齢・性別（男性または閉経後女性）、⑧家族
歴（実祖父母・実父母・血縁の兄弟姉妹の脳心血管病や生活習慣病の既往や合併、特に若年発症例）。なかでも危険因子の重複状態は厳格な管理を要することを常に念頭に置くべきである。（表 3 - 15 ）3

治療開始前に確認すべき危険因子*章

Step 3第表 3 - 15

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

1 ．喫煙
2 ．高血圧3 ．糖尿病（耐糖能異常を含む）
4 ．脂質異常症
5 ．慢性腎臓病
6 ．肥満（特に内臓脂肪型肥満）
7 ．加齢・性別（男性または閉経後女性）

包括的リスク評価・管理の実際

68 ．家族歴* 危険因子の重積状態は厳格な管理を要することを常に念頭に置く

153

Step 4

危険因子と個々の病態に応じた管理目標の設定

リスクと個々の病態に応じた管理目標において、脂質異常症については第 3 章で述べているが、他の危険因子については日本高血圧学会4）、日本糖尿病学会5）、日本腎臓学会6） などの各学会ガイドラインに準拠する。
（表 3 - 16 ）しかしながら、高齢者では日常生活動作（ADL）、認知機能、フレイル、生活の質（QOL）などの個々の事情を勘案し、管理目標を個別に立てるべきである。

表 3 - 16
Step 4

各危険因子の個々の病態に応じた管理目標の設定*

4 A 高血圧①75歳未満・脳血管障害患者（両側頸動脈狭窄や脳主幹動脈閉塞なし）
・CKD 患者（タンパク尿
陽性）・冠動脈疾患患者・糖尿病患者・抗血栓薬服用中：＜130/80 mmHg（家庭血圧＜125/75
mmHg）②75歳以上・脳血管障害患者（両側頸動脈狭窄や脳主幹動脈閉塞あり、または未評価）
・CKD 患者（タンパク尿陰性）：＜140/90 mmHg（家庭血圧＜135/85 mmHg）①血糖正常化を目指す際のコントロール指標 ：HbA1c＜6.0％

4 B 糖尿病②合併症予防のためのコントロール指標：HbA1c＜7.0％③治療強化が困難な場合のコントロール指標：HbA1c＜8.0％
下記に加え全てのリスクカテゴリーで、HDL-C≧40 mg/dL、TG＜150 mg/dL

4 C 脂質異常症

低リスク：LDL-C＜160 mg/dL（non-HDL-C＜190 mg/dL）
中リスク：LDL-C＜140 mg/dL（non-HDL-C＜170 mg/dL）
高リスク：LDL-C＜120 mg/dL（non-HDL-C＜150 mg/dL）

4 D 肥満

3 ～ 6 か月での体重あるいはウエスト周囲長の 3 ％以上の減少による高血圧、糖尿病、脂質異常症の改善* 高齢者では独居や介護の状況などの生活環境、日常生活動作（ADL）、認知機能、QOL など個々の事情を勘案し、管理目標を立てる。

154

Step 5

生活習慣の改善

生活習慣の改善は動脈硬化性疾患予防の根幹であり、安易な薬物療法導入は厳に慎むべきである。薬物治療中もこれらの非薬物療法の継続、すなわち生活習慣の改善指導を怠るべきではない。禁煙は動脈硬化性疾患の原因の中で最も介入が必要な因子であり、その予防にあっては性別を問わず全ての年齢層に対して禁煙を進めるべきである。（表 3 - 17 ）3

生活習慣の改善すべき項目

動脈硬化性疾患予防のための包括的リスク管理

禁煙章

Step 5

第表 3 - 17

禁煙は必須。受動喫煙を防止。
定期的に体重を測定する。

体重管理

BMI＜25であれば適正体重を維持する。
BMI≧25の場合は、摂取エネルギーを消費エネルギーより少なくし、体重減少を図る。
適切なエネルギー量と、三大栄養素（たんぱく質、脂質、炭水化物）およびビタミン、ミネラルをバ
ランスよく摂取する。
飽和脂肪酸やコレステロールを過剰に摂取しない。

食事管理

トランス脂肪酸の摂取を控える。
n-3 系多価不飽和脂肪酸の摂取を増やす。
食物繊維の摂取を増やす。

包括的リスク評価・管理の実際

6減塩し、食塩摂取量は 6 g 未満/日を目指す。
中等度以上 * の有酸素運動を中心に、習慣的に行う（毎日合計30分以上を目標）。
身体活動・運動

日常生活の中で、座位行動 ** を減らし、活動的な生活を送るように注意を促す。
有酸素運動の他にレジスタンス運動や柔軟運動も実施することが望ましい。

飲酒

アルコールはエタノール換算で 1 日 25 g*** 以下にとどめる。
休肝日を設ける。

* 中等度以上とは 3 METs 以上の強度を意味する。METs は安静時代謝の何倍に相当するかを示す活動強度の単位。** 座位行動とは座位および臥位におけるエネルギー消費量が1.5 METs 以下の全ての覚醒行動。*** およそ日本酒 1 合、ビール中瓶 1 本、焼酎半合、ウィスキー・ブランデー
ダブル 1 杯、ワイン 2 杯に相当する。

受動喫煙による非喫煙者の冠動脈疾患発症リスク

上の有酸素運動（3 METs 以上の強度）を 1 日30分の増加も深刻な問題である。エネルギーおよび栄養

以上、週 3 回以上（できれば毎日）実施することを

素摂取量の適正化、不適切な食習慣や食行動の是正目指す。必ず現在の身体活動量・強度・運動習慣をは、脂質異常症、高血圧、糖尿病、肥満など危険因確認し、特に運動習慣がなければ徐々に軽い運動や子を有する患者にとって基盤となるものである。動短時間の運動から実施するように指導する。ただし、物性脂肪を控え、魚、大豆、野菜、海藻、きのこ、高血圧合併患者では、運動療法の対象は中等度以下

果物、未精製穀類を取り合わせて食べる減塩した日の血圧値（160～179/100～109 mmHg）で心血管病

本食パターンの食事とし、多量飲酒を控える。運動のない場合である。代謝コントロールの極端に悪いによる脂質異常症改善、降圧効果、インスリン抵抗

糖尿病（空腹時血糖 25 mg/dL 以上、または尿ケト性の改善、血糖降下作用が示されている。中等度以ン体中等度以上陽性）、または増殖性網膜症による新155

鮮な眼底出血・冠動脈疾患・腎不全のある糖尿病でkg 標準体重/日の十分な蛋白を摂取するように指導

は、運動療法の禁止や制限が必要である。

する。また、運動については個人の運動機能や転倒リスクに注意して、有酸素運動に加えてサルコペニ

高齢者においては厳格な食事制限や減塩は体重減

ア予防のために適度なレジスタンス運動を行うよう

少に伴いサルコペニアをきたす恐れがあるので、重に指導する。特に後期高齢者においては、食事摂取

度の腎機能障害がなければ少なくとも 1.0～1.2 g/

量や QOL の維持に配慮して食事指導を行う。

Step 6

薬物療法

生活習慣の改善は継続し、薬物療法の開始や継続は個々のリスクや病態に応じて慎重に行うとする一方で、リスクが高い場合には厳格な薬物療法が必要である。高血圧、糖尿病などに対する薬物治療の詳細は各疾患のガイドラインに従う。75歳以上の高齢者や腎機能障害を有する場合は薬剤の副作用に特に注意する必要がある。また、エンドオブライフの状態にある人に対する生活習慣治療に関しては QOL を考慮しながら、薬物療法の中止についても積極的に検討する。

文

献1） Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS
Guidelines for the Management of Dyslipidaemias: The
Task Force for the Management of Dyslipidaemias of theEuropean Society of Cardiology（ESC）and European
Atherosclerosis Society（EAS）Developed with the special
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156

ク管理チャート2019年版について．日本内科学会雑誌
2019;108:1024-69.
3） Tanaka A, Tomiyama H, Maruhashi T, et al. Physiologicaldiagnostic criteria for vascular failure. Hypertension
2018;72:1060-71.
4） 日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会．高血圧治療ガイドライン2019．ライフサイエンス出版 2019.
5） 日本糖尿病学会．糖尿病診療ガイドライン2019．南江堂
2019.
6） 日本腎臓学会．エビデンスに基づく CKD 診療ガイドライン2018．東京医学社 2018.