ニッポンハム食の未来財団

2019 年度個人研究助成

研究完了報告書

研究課題名

乳児期のビタミン D 投与による食物アレルギー予防に関する研究

フリガナ

ナカノ タイジ

代表者名

中野 泰至

所属機関

（機関名） 千葉大学医学部附属病院小児科（役職名） 助教

本助成金による発表論文，学会発表

Risk factors of pediatric allergic diseases. Insights from birth cohort
study in Chiba, Japan. Taiji Nakano DGAKI-JSA Joint Meeting,
November 29 – 30, 2019, Frankfurt, Germany
MicroRNA in pediatric allergic diseases. Taiji Nakano Annual
Congress of Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory
Disease (KAPARD). Special Lecture (KAPARD-JSPACI SpeakerExchange Program) Oct, 25, 2019, Soul, Korea研究結果要約
国内外の疫学調査から母体・乳児のビタミン D(VD)欠乏の頻度が多く、VD 低値が食物アレルゲン感作及び食物アレルギー発症に深く関与する可能性が示唆されている。そこで本研究では出生早期から乳児に VD を経口的に摂取してもらい、VD が感作・アレルギーを予防できるかを検証することを目的として、VD シロップ及びプラセボを用いた無作為ランダム化比較試験を計画した。各グループ 150 名ずつ合計 300 名を予定としている。2018 年 10 月中旬からリクルートを開始し、2020
年 8 月時点で千葉メディカルセンター125 名、千葉大学医学部附属病院 93 名で合計 218 名のリクルートを完了した。COVID19 の影響でややリクルート数は減っているが順調にリクルート者数は増えている。6 か月健診、1 歳健診まで終了したのはそれぞれ 86 名、53 名である。6 か月での血液検査ではコナヒョウヒダニ、牛乳、卵白、オボムコイドの感作率（クラス１以上を陽性）はそれぞれ0%、5.8%、18.6%、5.8%だった。1 歳時点での感作率（クラス１以上を陽性）はそれぞれ 5.7%、1

20.8%、39.6%、17.0%だった。全ての症例が終了するまで VD 群かプラセボ群かオープンできない
ため、VD の効果について今年度はまだ評価できていない。今後 2020 年度末までに 300 名までリクルート数を集める予定である。

研究目的
近年のアレルギー疾患、特に食物アレルギー(FA)の著増は社会的にも医療経済的にも大きな課題となっている。最近の疫学調査からは食物アレルゲン感作・FA にはバリア障害のある皮膚からの経皮感作が大きく関与していることが示されている。したがってアトピー性皮膚炎(AD)の予防・治療は感作・FA 発症に重要である。一方で、最近の新生児からの保湿薬使用では AD の発症率は減っても食物感作は予防できていなかった。さらに近年、AD の有病率はプラトーに達しているにもかかわらず、FA は増加を続けている。これらの結果は、FA の予防にはスキンケアのみでは不十分なことを示唆している。近年の国内外の疫学調査から母体・小児のビタミン D(VD)欠乏の頻度が多く、VD低値が感作・アレルギー発症に深く関与する可能性が示されている 1)。我々が以前行った出生コホート研究（CHIBA study）において母乳栄養が人工乳栄養に比べて食物アレルゲン感作のリスクとなっていることを報告した 1)。母乳中の VD は人工乳に比べて極めて低いことが影響している可能性が示唆された。CHIBA study の解析でも離乳後の児の VD 欠乏が卵白感作に関与し、特に AD を有する児で極めて影響が大きいことが判明した（図）。児の VD 値は臍帯血、母体血 VD と相関したが、母体の VD は極めて低値であり、90%以上が VD 欠乏状態であった。この結果は我々が行った別の出生コホートでも確認されている。欧米においては母乳栄養児に対して VD サプリメントの追加が推奨されているが、本邦においては推奨されていない。同じく VD サプリメン
トの推奨がされていないオーストラリアにおいて VD によるランダム化無作為介入研究が始められている(VITALITY trial 3))が、VD に対する効果については人種差及び日光照射などの影響から地域2

差がある可能性があり日本における介入研究が必要である。
VD はその多くが日光により皮膚で合成されることが知られているが、最近では紫外線対策としての日焼け止めの使用がよく行われており、現実的には VD 欠乏の解消は困難である。また母乳中には VD がほとんど含まれていないことから、母乳栄養児では特に VD 欠乏になりやすい。そこで、本研究では出生早期から乳児に VD を経口的に摂取してもらい、VD が感作・アレルギーを予防できるかを検証することを目的とする。

研究計画及び研究手法【ビタミン D による介入研究】
ビタミン D（VD）による食物アレルゲン感作及び食物アレルギー（FA）発症予防効果を検証する
ために VD 及びプラセボを用いたランダム化比較試験の計画を立てた。千葉大学医学部附属病院及び医療法人社団誠馨会千葉メディカルセンターで出生した正期産児 300 人を対象として VD サプリ
メントを用いたランダム化比較試験を行う。VD は森下仁丹の協力を得て市販されている BabyD200®10µg を用いる。VD の安全域はすでに判明しており、VD 摂取による乳児の感作・食物アレルギー予防介入研究は安全性が高い。
【生後 6 か月、1 歳時点での臨床症状及び食物アレルゲン感作の評価】
VD によるランダム比較試験で得られた 6 カ月、1 歳時点での血清検体を用いて卵白、牛乳の特異的 IgE 値を定量的に評価し、感作の有無を確認する。また、同時点での VD 濃度を測定することにより VD サプリメント以外の離乳食や人工乳からの VD 摂取、日光照射による VD 生成による影響を評価する。臨床症状の評価として生後 6 か月時点でのアトピー性皮膚炎発症、生後 1 歳時点でのアトピー性皮膚炎発症及び食物アレルギー発症を評価する。また、アトピー性皮膚炎の客観的指標
として TARC も測定する。

実際の流れは下記のスケジュールに沿って行う。離乳食による影響の少ない生後 6 か月まで VDのサプリメントによる介入を行う。妊娠 34 週から 36 週までの間に母親から同意を得た後に出産後
3

より VD もしくはプラセボの投与を開始する。各群 150 名ずつ計 300 名のエントリーまで継続予定である。
エントリー期間は 2 年間を予定しており、合計 3 年間で行う予定である。

結果と考察
国内外の疫学調査から母体・乳児のビタミン D(VD)欠乏の頻度が多く、VD 低値が食物アレルゲン感作及び食物アレルギー発症に深く関与する可能性が示唆されている。そこで本研究では出生早期から乳児に VD を経口的に摂取してもらい、VD が感作・アレルギーを予防できるかを検証することを目的として、VD シロップ及びプラセボを用いた無作為ランダム化比較試験を計画した。各グループ 150 名ずつ合計 300 名を予定としている。2018 年 10 月中旬からリクルートを開始し、2020
年 8 月時点で千葉メディカルセンター125 名、千葉大学医学部附属病院 93 名で合計 218 名のリクルートを完了した。COVID19 の影響でややリクルート数は減っているが順調にリクルート者数は増えている。6 か月健診、1 歳健診まで終了したのはそれぞれ 86 名、53 名である。6 か月での血液検査ではコナヒョウヒダニ、牛乳、卵白、オボムコイドの感作率（クラス１以上）はそれぞれ 0%、5.8%、18.6%、5.8%だった。1 歳時点での感作率（クラス１以上）はそれぞれ 5.7%、20.8%、39.6%、17.0%だった。クラス２以上で解析するとコナヒョウヒダニ、牛乳、卵白、オボムコイドの感作率はそれぞれ 0%、1.2%、17.4%、4.7%だった。1 歳時点での感作率はそれぞれ 5.7%、15.1%、26.4%、413.2%だった。全ての症例が終了するまで VD 群かプラセボ群かオープンできないため、VD の効果について今年度はまだ評価できていない。2010 年から 2011 年度にかけて我々が行った同じ施設での出生コホート研究（n=267 名）では 1 歳時点での卵白の感作率（クラス 2 以上）は 33.2％であり1)、今回の 26.4％は全体として少ない傾向にはあり、VD 投与による影響も考えられるが今後の解析を待っている。
オーストラリアの Rueter K らは出生後からの VD 400IU/日及びプラセボを用いたランダム化比較試験において 1 歳、2.5 歳時点における食物抗原、環境抗原の感作率（skin prick test）は VD 群、プラセボ群において有意差は認めなかった。また、湿疹、食物アレルギー、喘鳴、アレルギー性鼻炎のいずれにおいても VD 群、プラセボ群で有意差を認めなかったと報告している 4)。しかし、この研究では 3 か月の時点で VD 欠乏を認めた群は VD を投与するプロトコールとなっており、血中の VD濃度がプラセボ群においても本研究よりも充足していると思われる。この点において本研究は乳児期早期の VD 投与における効果をしっかりと評価できる点で優れていると考えられる。
今後、300 名までリクルート数を集める予定であり結果を待っているところである。
全ての対象者が 1 歳健診を終えたところで VD 群かプラセボ群かが判明するため、そこから解析を開始した後に論文執筆予定である。

今後の研究活動について2021 年 3 月までリクルートを継続し、合計 300 人のリクルート数を目指す予定である。
COVID19 の影響でリクルートが一時期停滞したが、また回復してきているため現在のリクルー
ト状況からすると達成可能と考えられる。

参考文献
1）Nakano T, Ochiai S, Suzuki S, Yamaide F, Morita Y, Inoue Y, Arima T, Kojima H, Suzuki H,Nagai K, Morishita N, Hata A, Shozu M, Suzuki Y, Taniguchi M, Takemori T, Kohno Y,
Shimojo N. Breastfeeding promotes egg white sensitization in early infancy. Pediatr AllergyImmunol. 2020 Apr;31(3):315-318.
52）Allen KJ, Koplin JJ, Ponsonby AL, Gurrin LC, Wake M, Vuillermin P, Martin P, Matheson M,Lowe A, Robinson M, Tey D, Osborne NJ, Dang T, Tina Tan HT, Thiele L, Anderson D, Czech
H,SanjeevanJ,

Zurzolo

G,

Dwyer

T,

Tang

ML,

Hill

D,

Dharmage

SC.

Vitamin D insufficiency is associated with challenge-proven food allergy in infants. J Allergy
Clin Immunol. 2013 Apr;131(4):1109-16
3）Allen KJ, Panjari M, Koplin JJ, Ponsonby AL, Vuillermin P, Gurrin LC, Greaves R, Carvalho
N, Dalziel K, Tang ML, Lee KJ, Wake M, Curtis N, Dharmage SC. VITALITY trial: protocol
for a randomised controlled trial to establish the role of postnatal vitamin D supplementation
in infant immune health BMJ Open. 2015 Dec 16;5(12):e009377.
4）Rueter K, Jones AP, Siafarikas A, Lim EM, Prescott SL, Palmer DJ. In "High-Risk" Infants
with Sufficient Vitamin D Status at Birth, Infant Vitamin D Supplementation Had No Effecton Allergy Outcomes: A Randomized Controlled Trial. Nutrients. 2020 Jun 11;12(6):1747.
以上6