診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

3 （555）

本 邦 に お け る
インターフェロン β-1b の安全性と有効性
──販売後使用成績調査結果──

バイエル薬品株式会社

梢 1）

田

崎

陽

一 2）

坂 口 敏 晃 2）

犬

山

里

代 4）＊

浅 野

砂

谷

敏

行 3）

SAFETY AND EFFECTIVENESS OF INTERFERON BETA-1B
RESULTS OF A POST-MARKETING SURVEILLANCE STUDY
IN JAPANESE PATIENTS WITH MULTIPLE SCLEROSIS
Kozue ASANO1）, Yoichi TAZAKI1）2）, Toshiyuki SUNAYA3）,
Toshiaki SAKAGUCHI 2）and Lyo INUYAMA4）＊
1）Bayer Yakuhin Ltd., Medical Aﬀairs, Medical Aﬀairs Pulmonology & Cardiology
2）Bayer Yakuhin Ltd., Medical Aﬀairs, Pharmacovigilance, PMS3）Bayer Yakuhin Ltd., Product Development, Clinical Statistics
4）Bayer Yakuhin Ltd., Medical Aﬀairs＊: Corresponding author

Abstract
Objective: A post-marketing surveillance study was carried out to examine the safety and eﬃcacy of Interferon beta-1b（IFN β-1b; Betaferon®）for the treatment of multiple sclerosis（MS）as used in clinical practice in Japan.
Method: All data were obtained from MS patients who received their ﬁrst IFN β-1b between November 21, 2000 and
December 31, 2005. Adverse events were used for safety evaluation. For eﬃcacy evaluation, included were the number
and timing of relapses, and scores on Expanded Disability Status Scale（EDSS）during the follow-up period of up to ﬁve
years.
Results: One thousand four hundred and forty-three patients enrolled into this surveillance. 1,353 patients were includedin the safety analysis set and 1,265 were included in the efficacy analysis set. The overall incidence of adverse drug
reactions was 66.89％（905/1,353）, including pyrexia（17.44％, 236/1,353）, injection site redness（12.56％, 170/1,353）,
and decreased white blood cell count（11.90％, 170/1,353）. There found was no infection associated with human serumderived albumin in IFN β-1b in this analysis set. With regard to the efficacy evaluation, administration of IFN β-1bsigniﬁcantly decreased the mean number of relapses from 2.51/y to 0.62/y after administration of IFN β-1b（p < 0.001）.
Conclusion: IFN β-1b was well tolerated and eﬃcacious in Japanese patients with MS in clinical practice.
Key words: Interferon β-1b, multiple sclerosis, Japanese, disease modifying therapy, special drug use surveillance

1）メディカルアフェアーズ本部 肺・循環器領域メディカルアフェアーズ
2）メディカルアフェアーズ本部 ファーマコビジランス PMS 3）開発本部 臨床統計 4）メディカルアフェアーズ本部
＊

：責任著者

4

（556）

診療と新薬・第 53 巻

要第 7 号（2016 年 7 月）

約

目 的：多発性硬化症（MS）治療薬インターフェロンβ-1b（IFNβ-1b; ベタフェロンⓇ ）の臨床使用実態下での安全性と有効性を検討する。
方 法：2000 年 11 月 21 日の販売開始から 2005 年 12 月 31 日までに MS の治療目的で本剤を投与された MS 患者を対象に，本剤投与中に発生した有害事象の情報を収集し，安全性を評価した。有効性
は，本剤投与開始時から最大で 5 年間の再発回数，再発時期および Expanded Disability Status Scale（EDSS）を収集し，評価した。
結 果：登録症例 1,443 例のうち，1,371 例のデータを収集した。1,353 例を安全性解析対象症例とし，1,265 例を有効性解析対象症例とした。副作用発現症例割合は，66.89％（905/1,353）であった。主な副作用は，発熱 17.44％（236/1,353），注射部位紅斑 12.56％（170/1,353），白血球数減少11.90％（161/1,353）であった 。本剤に含まれるヒト血清由来成分による感染症症例は報告されなかった。
本剤投与後の再発回数は，投与開始後の経過とともに減少した。再発回数の平均値は，投与前 2.51
回 / 年，投与後（全期間）0.62 回 / 年であり，本剤投与後に再発回数が有意に低下した（p ＜ 0.001）。
結 論：MS に対する本剤の安全性と有効性が，本邦の臨床使用実態下で示された。
キーワード：多発性硬化症，インターフェロンβ-1b，疾患修飾薬，使用成績調査

背イドラインでは，IFNβ 製剤による治療は，再発寛景

解型 MS（RRMS）の再発予防および進行抑制を目

多発性硬化症（Multiple sclerosis；MS）は，中的とした治療において，グレード A で推奨されて枢神経の髄鞘が障害されることで様々な神経障害をおり，「MS の再発防止・進行抑制に関しては，イ引き起こす自己免疫性炎症性疾患である。本邦でンターフェロン β（IFNβ）製剤を第一に考える」

は，平成 12 年度の MS に対する特定疾患医療受給と記載されている 6）。

者証公布件数が 8,786 件だったのに対し，平成 26
1）

IFNβ と同じ I 型 IFN に分類される IFNα 製剤

年 度 は 19,389 件 で あ っ た 。 ま た Houzen ら は，は，C 型肝炎の治療薬として長期の使用経験が蓄積

2001 年に 10 万人あたり 8.1 人であった十勝地方のされている 7）8）。しかしながら，MS における IFNβMS 有病率が，2006 年には 12.6，2011 年には 16.2の長期使用経験に関する情報や，特に本邦の使用実2）となったことを報告しており ，本邦の MS 患者数

態下における IFNβ 製剤の安全性ならびに有効性は年々増加している。

に関する情報は多くない。

MS 寛解期においては，再発予防と進行抑制のたⓇ

本調査は，薬事法（現医薬品医療機器等法），

めに，ベタフェロン を含むインターフェロン β

GPSP およびその他の関係法令に基づき，ベタフェ（IFNβ）製剤をはじめとする免疫修飾製剤を用い〕の製造販売後
ロン Ⓡ〔IFNβ-1b（遺伝子組換え）た免疫修飾療法（DMT）が行われている。

の使用実態下における，⑴ 未知の副作用（特に重1981 年の Jacobs らの報告で，MS に対する IFN
3）

要な副作用について），⑵ 使用実態下における副作βの再発抑制効果が初めて示された 。その後 IFN用の発生状況の把握，⑶ 安全性，有効性等に影響

β-1b（遺伝子組換え）の生産技術が確立し，1986

を与えると考えられる要因の調査を目的として実施Ⓡ

年にベタフェロン を用いた再発寛解型 MS 患者を

された。

4）

対象とした臨床試験が行われ ，本剤は 1993 年に

方

米国において，世界初の MS 治療薬として承認された。本邦では 1994 年より本剤の臨床試験が開始さ

1．対

法

象

5）

本剤の承認効能・効果である ｢ 多発性硬化症の再た。

発予防および進行抑制 ｣ 目的で投与された MS 患者

れ ，2000 年に本邦初の MS 治療薬として承認を得
2010 年に策定された本邦の多発性硬化症治療ガを対象とした。

診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

5 （557）2．調査方法の推移を検討した。年間再発率は，投与後（全期調査方法は全例調査方式とし，2000 年 11 月 21間）の年間再発率を人年法にて検討した。非再発症日の販売開始から 2005 年 12 月 31 日までに登録さ例率は，単位期間（1 年）および投与後（全期間）れた症例の調査データを，2010 年 9 月 21 日まで収の推移を検討した。

集した。

有効性に影響を及ぼす要因を検討するために，診3．収集対象データ

断名〔RRMS，二次進行型 MS（SPMS），一次進行患者背景（性別，年齢，原疾患の区分，前治療型 MS（PPMS），その他（Other）〕および初発部

歴，既往歴，過敏性素因の有無，併用薬，治療中の位〔視神経または脊髄発症（OS-onset），その他の所見，妊娠の有無），本剤の投与量と期間，臨床経部 位 発 症（Other-onset）， 初 発 部 位 不 明

過〔 再 発 の 有 無， 再 発 年 月 日，EDSS（Expanded（Unknown）〕ごとに，再発回数，年間再発率，非Disability Status Scale）の変化〕，本剤による治療

再発症例率，初回再発までの期間および EDSS，中期間中に発現した臨床検査値異常を含む有害事象

和抗体測定結果と本剤の効果減弱について調査し（種類，発現年月日，重篤度，処置，転帰，転帰年

た。中和抗体測定には，Cytopathic eﬀect（CPE）

月日，本剤との因果関係，本剤以外に考えられる要法を用いた。

因）を収集した。
4．安 全 性
本剤との因果関係が明確には否定されなかった有害事象を副作用（Adverse drug reaction: ADR）と

6．特別な背景を有する患者への投与
15 歳未満の小児，65 歳以上の高齢者，腎・肝機能障害例および本剤投与開始後に妊娠した症例について，安全性および有効性を評価した。

定義した。また，本剤の「使用上の注意」から予測

7．長期使用できない副作用を未知の副作用と定義した。

本剤の投与開始日から投与終了日までが 2 年以上

副作用のうち，特に「注射部壊死」，「肝機能障害」（肝機能異常および肝障害），「白血球減少」（白の症例を長期使用「あり」症例とし，安全性および有効性を評価した。

血球数減少および白血球減少症），「血小板減少」8．解析方法（血小板数減少および血小板減少症）を重点調査項

解 析 は SAS Institute Inc.，Windows 版 SAS目とした。それぞれの副作用の発現件数，発現割

version 9.1 により行った。検定の有意水準は両側 5合，発現時期，重篤度，転帰を調査した。

％，区間推定の信頼係数は 95％とした。

副作用発現に影響を及ぼす要因を検討するため

データの特性に応じて，連続変数は要約統計量に，性別，年齢，合併症（有無，肝機能障害，腎機（平均値，標準偏差，中央値，最小値，最大値）

能障害，その他），既往歴，過敏症素因，診断名，を，分類変数は頻度を算出した。

投与前 EDSS，罹病期間，初発部位，投与開始前 1

生存時間解析は Kaplan-Meier method により行っ

年の再発回数，併用薬剤，併用薬剤の 1 日平均投与た。 必 要 に 応 じ て Chi-square test，Fisherʼs exact

量，本剤導入時の用量推移，投与期間および中和抗test，ANOVA，Paired t-test，Wilcoxon signed-

体測定結果と副作用の発現状況を調査した。

rank test，Poisson regression analysis，Log-rank

有害事象・副作用・感染症の種類の用語は，ICH

Test を実施した。

国際医薬品用語集日本語版（MedDRA/J）Ver 13.0

結に基づき基本語を用いて記載した。
5．有 効 性果

登録症例 1,443 例のうち，1,371 例のデータを収

本剤の再発予防および進行抑制の有効性評価とし集した（Fig. 1）。このうち 1,353 例を安全性解析対て，本剤投与前後の再発回数の変化，本剤投与後の象症例とし，1,265 例を有効性解析対象症例とした。

年間再発率，本剤投与前後の非再発症例率の変化，

1．患者背景本剤投与後の初回再発までの期間，本剤投与前後の本 調 査 の 患 者 背 景 を Table 1 に 示 す。1,353 例

EDSS の変化を評価した。再発回数については，単中，女性がおよそ 7 割（944 例）を占めた。平均年

位期間（1 年）および投与後（全期間）の再発回数

齢 は 38.46 ± 12.25 歳 で， 年 齢 層 は 30 〜 49 歳 が

6

（558）

Enrolled

CRF collected

Surveyed

診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

1,443 cases
CRF uncollected［Reason for uncollcted］
Attributable to Facility or Physician
Others72

Changing hospital after enrollment

3

Excluded from SAF［Reason for exclusion］
Out of contract period
Duplicated cases
No visits after initial visit

15

Excluded from EAS［Reason for exclusion（duplication included）］
Insuﬃcient number of administration days

88

70
2

1,371 cases

1,368 cases

1131

Safety analysis sets（SAF） 1,353 cases

Administration of same type/indication drugs
as pretreatmet/concomitant drugs
Oﬀ-label use

47
39
3

Efficacy analysis sets（EAS）1,265 cases

Fig. 1

Structure of Cases

743 例と最も多く，次いで 15 〜 29 歳が 336 例であり， 若 年 の 症 例 が 多 く 登 録 さ れ た。 診 断 名 は本剤に含まれるヒト血清由来成分による感染症症
例は報告されなかった。

RRMS が最も多かった。主な初発部位は脊髄，大重篤な副作用は，154 例（11.38％），222 件報告

脳，視神経，脳幹であった。投与開始前 1 年間の再された。主な重篤な副作用は，注射部位潰瘍（17発回数は，平均 1.46 ± 1.11 回であった。合併症と例，1.26％），注射部位壊死（13 例，0.96％）およ

しては高脂血症が最も多く（125 例），骨粗鬆症（56

び肝機能異常（13 例，0.96％）であった。死亡例

例），不眠症（53 例），便秘症（47 例），糖尿病（41は 9 例が報告された。死亡の理由は，原疾患悪化に例）と続いた。

よる呼吸不全 2 例，誤嚥性肺炎 2 例，間質性肺炎 1

2．安 全 性例，自殺既遂 1 例，溺死 1 例，肺塞栓症疑い 1 例，

1）副作用の発現状況

胃癌 1 例であった。このうち本剤との関連性を指摘

安全性解析対象症例 1,353 例における副作用発現された死亡例は，間質性肺炎 1 例（関連あり），自症例割合は，66.89％（905/1,353）であった。主な殺既遂 1 例（おそらく関連あり），胃癌 1 例（関連副作用は，発熱 17.44％（236/1,353），注射部位紅あるかもしれない）の計 3 例であった。なお，肺塞斑 12.56 ％（170/1,353）， 白 血 球 数 減 少 11.90 ％栓症疑い 1 例は「関連不明」とされた。

（161/1,353）であった。発現割合が 2％以上の副作

2）重点調査項目

用を Table 2 に示す。

重点調査項目の副作用発現症例割合は，注射部位

診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

7 （559）

Table 1 Patient BackgroundFemale944（69.77％）

Age（Mean）

38.46 ± 12.25

Age（Median）

37.00（7.00 − 76.00）

Age distribution＜ 15
15 − 29
30 − 49
50 − 64
65 ≦

8
336
743
230
36

without

811（59.9％）with538（39.8％）

Complication

Liver dysfunction
Renal dysfunction
Other complications

82（6.06％）
5（0.37％）497（36.7％）

Past history

withoutwith937（69.25％）
405（29.93％）

Predisposition of hypersensitivity

without
with

1,215（89.80％）
106（ 7.83％）

Disease Type of MS

RRMS
SPMS
PPMS
Other
Other oﬀ-label use

1,152（85.14％）
113（ 8.35％）
69（ 5.10％）
16（ 1.18％）
3（ 0.22％）EDSS（n = 1,312）

Mean 3.59 ± 2.39
Median 3.00（0.00 − 9.50）

Duration of Disease（day）（n = 1,308）

Initial Site of Onset

Number of Relapses 1 year
before administration（n = 1,246）

Mean 2223.17 ± 2376.11
Median 1517.50（1.00 − 14731.00）
346
269
55
539
387
4
68

Cerebrum
Brainstem
Cerebellum
Spinal cord
Optic nerve
OthersUnknown

Mean 1.46 ± 1.11
Median 1.00（0 − 14.5）
0 − 1 times/year
2 − 3 times/year
4 times/year
Unknown

640（47.30％）512（37.84％）
85（ 6.28％）
116（ 8.53％）

壊死 2.29％（31 例 31 件），肝機能異常 9.31％（126

定された副作用の発現症例割合は，注射部位壊死例 126 件）および肝障害 2.66％（36 例 36 件），白0.96％（13 例），肝機能異常 0.89％（12 例），肝障

血球数減少 11.90％（161 例 161 件）および白血球

害 0.37％（5 例），白血球数減少 0.22％（3 例），白減 少 症 0.59 ％（8 例 8 件 ）， 血 小 板 数 減 少 3.47 ％

血球減少症 0.07％（1 例）であった。

（47 例 47 件）および血小板減少症 0.30％（4 例 4

重篤と判定された副作用の転帰を示す。注射部壊件）であった。また，重点調査項目のうち重篤と判死 13 件は，本剤休薬，本剤中止またはその他の処

8

（560）

診療と新薬・第 53 巻

Table 2

第 7 号（2016 年 7 月）

Major ADRs

Primary system organ class

No. ofIncidence ofPreferred termcases

ADRs Occurrence（％）

Blood and lymphatic system disorders
Anaemia

50
29

3.7
2.14

General disorders and administration site conditions
Injection site redness
Injection site induration
Injection site necrosis
Injection site pain
Injection site ulcer
MalaisePyrexia

520
170
72
31
30
86
47
236

38.43
12.56
5.32
2.29
2.22
6.36
3.47
17.44

Hepatobiliary disorders
Hepatic function disorder
Liver dysfunction

158
126
36

11.68
9.31
2.66

Infections and infestations
Nasopharyngitis

74
31

5.47
2.29

Investigations
Alanine aminotransferase increased
Aspartate aminotransferase increased
Gamma-glutamyltransferase increased
Haemoglobin decreased
Lymphocyte count decreased
Platelets decreased
White blood cell count decreased

385
126
84
91
33
90
47
161

28.46
9.31
6.21
6.73
2.44
6.65
3.47
11.90

Musculoskeletal and connective tissue disorders
Arthralgia

52
28

3.84
2.07

Nervous system disorders
Headache

98
52

7.24
3.84

Psychiatric disorders
Depression

86
56

6.36
4.14

Major ADRs: The incidence of ADR occurrence ≧ 2.00％ at PT level

置（外科的手術および薬剤療法）により 9 件が回復た（Fig. 2a-d）。「注射部壊死」は 2 カ月目から発/ 軽快に至り，4 件は未回復または後遺症あり（瘢現し，発現症例数の約 80％は投与開始後 12 カ月以

痕残存，潰瘍未閉鎖）と判断された。肝機能異常お内に認められた。一方「肝機能障害」，「白血球減よび肝障害の 17 件は，本剤減量，本剤休薬，本剤

少」および「血小板減少」は，投与開始 1 週目から中止およびその他処置（ミノファーゲン製剤，ウル発現した。

ソデオキシコール酸）により回復 / 軽快に至った。

3）未知の副作用

未回復の 1 件は死亡症例であったが，肝機能異常ま未知の副作用は 252 件集積されており，このう

たは肝障害が死亡の原因ではなかった。
「白血球減

ち重篤と評価された副作用は 83 件であった。内訳

少」4 件のうち 3 件は本剤休薬または中止により回は，好中球増加 21 件，肺炎 8 件，帯状疱疹，尿路

復 / 軽快に至り，1 件は本剤休薬後も未回復であっ

感染，血中クロール増加，感覚鈍麻がそれぞれ 6た。なお，重篤と判断された「血小板減少」はな

件，胃炎，低カリウム血症がそれぞれ 5 件であっ

かった。

た。

重点調査項目の副作用の発現時期について検討し診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

9 （561）

100

8

80

6

60

4

40

2

20

0

Unknown 1 W

2W

3W

4W

2M
3M
6M
12 M
Duration of administration

18 M

24 M

36 M

48 M

60 M

Cumulative rate（％）

Incidence number

a: Injection site necrosis（n = 31）
10

0

100

40

80

30

60

20

40

10

20

Cumulative rate（％）

Incidence number

b: Liver dysfunction（n = 156）50

00Unknown 1 W

2W

3W

4W

2M
3M
6M
12 M
Duration of administration

18 M

24 M

36 M

48 M

60 M

100

20

80

15

60

10

40

5

20

Cumulative rate（％）

Incidence number

c: Decreased white blood cell count（n = 168）2500Unknown 1 W

2W

3W

4W

2M
3M
6M
12 M
Duration of administration

18 M

24 M

36 M

48 M

60 M

100
80
60
40
20
Unknown 1 W

2W

3W

4W

2M

3M

6M

12 M

18 M

24 M

36 M

48 M

60 M

0

Duration of administration: Incidence number of each ADR: Cumulative rate of each ADR

Liver dysfunction: Liver disorder or Hepatic function disorder .
Decreased white blood cell count: White blood cell count decreased or Leukopenia .
Decreased platelets count: Platelets count decreased or Thrombocytopenia .
In case the identical ADRs occurred more than once in the identical patient, the earliest ADR was counted.
Duplicated cases were included in Liver dysfunction（liver dysfunction and liver disorder）and Decreased white blood cell count（decreased white blood cells and leukopenia）each.

Fig. 2 Timing of Occurrence for Major Survey Item

Cumulative rate（％）

Incidence nubmer

d: Decreased platelets count（n = 51）
8
7
6
5
4
3
2
1
0

10 （562）

診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

Table 3 Factors Aﬀecting ADRs Occurrence
Patient Background Factor
GenderAge

Male
FemaleNo. of ADRs
Occurrences（i.e.）

Incidence of ADRs
Occurrence（％）

Incidence of ADRs
Occurrence 95％ CI

P value 1）

409
944

278
627

67.97
66.42

64.31 − 69.39
63.31 − 69.43

0.578

7
220

87.50
65.48

47.35 − 99.68

512

68.91

65.44 − 72.22

141

61.30

54.68 − 67.63

＜ 15

8

15 − 29
30 − 49336
743

50 − 64230

60.12 − 70.55

65 ≦

36

25

69.44

51.89 − 83.65

Without

811

523

64.49

61.09 − 67.79

With

538

379

70.45

66.39 − 74.27

UnknownComplication

No. of
Cases

0.162

0.023

4

3

75.00

19.41 − 99.37

1,267

844

66.61

63.94 − 69.21

82

58

70.73

59.65 − 80.26

without
with

1,344
5

899
3

66.89
60.00

64.30 − 69.40
14.66 − 94.73

0.744

without
with

852
497

550
352

64.55
70.82

61.24 − 67.77
66.61 − 74.79

0.018
0.019

Liver

without

dysfunction

with

Renal
dysfunction
Other
complications
Past history

Without
With

937
405

607
289

64.78
71.36

61.63 − 67.84
66.69 − 76.71

Predisposition of
hypersensitivity

Without
With

1,215
106

789
90

64.94
84.91

76.65 − 91.12

Concomitant
Drug

Without
With

107
1,246

47
858

43.93
68.86

34.34 − 53.85
66.21 − 71.42

62.18 − 67.62

0.443＜ 0.0001＜ 0.0001

1）Chi square test4）副作用発現に影響を及ぼす要因（Table 3）
合併症有，その他の合併症有，既往歴有，過敏性

0.494 回 / 人 ･ 年であった。
3）非再発症例率

素因有，併用薬剤有の症例において，それぞれの項

単位期間（1 年）および投与後（全期間）の非再目がない症例と比較し，副作用発現割合が有意に高発症例率の推移を検討した（Fig. 3b）。総症例におかった。有意差が認められた各要因について，発現ける非再発症例率は，投与前 12.89％，投与後（全した副作用の種類を検討したが，差異は認められな期間）50.12％であった。

かった。

4）初回再発までの期間

3．有 効 性Fig. 3c に，初回再発までの期間を示す。再発症

1）再発回数

例数は 631 例，再発までの期間の中央値は 688 日

有効性解析対象症例 1,265 例のうち，本剤投与前（95％信頼区間 577-791 日）であった。

1 年間および本剤投与開始後の再発回数が特定され

5）EDSSた 1,140 例を対象として，単位期間（1 年）および本剤投与前後で EDSS が測定された 1,178 例を対投 与 後（ 全 期 間 ） の 再 発 回 数 の 推 移 を 検 討 し た象とした。EDSS の平均値は，投与前 3.55 ± 2.39，（Fig. 3a）
。本剤投与後の再発回数は，投与開始後

投 与 後（ 全 期 間 ）3.76 ± 2.68 と 有 意 に 上 昇 し たの経過とともに減少した。再発回数の平均値は，投（Fig. 3d）。投与前と投与後（全期間）の EDSS の与前 2.51 回 / 年，投与後（全期間）0.62 回 / 年で平均値の差は，0.21 であった。

あり，本剤投与後に再発回数が有意に低下した（p4．有効性に影響を及ぼす要因＝ 0.000）。

1）再発回数2）年間再発率

本剤投与前 1 年間および本剤投与開始後の再発回

本剤投与後全期間の年間再発率を検討した。観察数が特定された 1,140 例を対象として，単位期間

日数 1,279,934 日に対し再発回数は 1,678 回，再発

（1 年）および投与後（全期間）の再発回数の推移

期間の総和は 42,184 日であった。年間再発率は，を 検 討 し た（Fig. 4a, b）。MS の 病 型（RRMS，

診療と新薬・第 53 巻

11 （563）

a: Annual relapse numbers

7
2.51

6
Annual relapse numbers

第 7 号（2016 年 7 月）

5
4
3
0.62

2

0.56

0.49

0.44

3Y
（669）

4Y
（545）

***
0.62
0.31

1
0
Baseline
1Y（1,140） （1,140）

2Y
（837）

5Y
Entire period（424） （1,140）

Baseline: Number of relapses 1 year before administration of IFNβ-1b.
The number of relapses per year was calculated when the timing of initial onset is less than 1 year before administration.
The number of relapses converted to yearly ﬁgure in cases of discontinuation/withdrawal in the middle of the ﬁscal year.
When a relapse continued over the year, it was included in the year of onset.
***p ＝ 0.000, Baseline vs. Entire period, Wilcoxon signed-rank test

95％ CIb: Relapse free rate

100

70

66.48

60

70.56

71.33

75.04

50

50.12

40
30
20

Relapse free rate（％）

80.99

80

10

100

95％ CI

90
80
70
60
50
40
30
20

12.89

10

0

0
Baseline 1 Y
2Y
3Y
4Y
5 Y Entire period（1,265）（1,265）（924）（729） （593）（463）（1,265）

00.5

1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5
Period until the first relapse（year）

d: Changes in EDSS

7
6
5
EDSS

Relapse free rate（％）

90

c: Period until the ﬁrst relapse

4

***

3
2
1
0
Baseline
6M（1,178） （936）

12 M
（891）

24 M
（688）

36 M
（559）

***p ＜ 0.001, paired t-test

Fig. 3 Eﬃcacy of IFNβ-1b

48 M
（436）

60 M
Entire period（285） （1,178）512 （564）

診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

a: Annual relapse numbers in MS type12

Annual relapse number

10

RRMS

SPMS

PPMS

Other

8

6

4
***
***

2

***
***
0
Baseline

1Y

2Y

3Y

4Y

5Y

Overall

RRMS: Relapsing remitting multiple sclerosis, SPMS: Secondary progressive multiple sclerosis,
PPMS: Primary progressive multiple sclerosis***p ＜ 0.001, Baseline vs. Entire period, Wilcoxon signed-rank test

b: Annual relapse numbers in initial site of onset
8
OS-onset
7

Other-onset
unknown

Annual relapse number

6
5
4
3

***

2

***
***

1
0
Baseline

1Y

2Y

3Y

4Y

5Y

Overall

OS-onset: Optic nerve or spinal cord onset***p ＜ 0.001, Baseline vs. Entire period, Wilcoxon signed-rank test

Fig. 4 Eﬃcacy Evaluated by MS Type or Initial Site of Onset

SPMS，PPMS，Other） お よ び 初 発 部 位（OS-Other 0.272 回 / 人・ 年，p ＝ 0.0014） な ら び に 初

onset，Other-onset，Unknown） い ず れ の サ ブ グ

発 部 位 サ ブ グ ル ー プ 間（OS-onset 0.600 回 / 人・

ループにおいても，本剤投与後に再発回数は有意に年，Other- onset 0.376 回 / 人・年，Unknown 0.383

低 下 し た。OS-onset の 再 発 回 数 は Other-onset に

回 / 人・年，p ＜ 0.0001）において有意差が認めら比べ多い傾向がみられたが，有意ではなかった（pれた。

＝ 0.0627）。
2）年間再発率

3）非再発症例率
病型サブグループ間ならびに初発部位サブグルー

病型サブグループ間（RRMS 0.526 回 / 人・年，プ間における，単位期間（1 年）および投与後（全SPMS 0.337 回 / 人・年，PPMS 0.221 回 / 人・年，期間）の非再発症例率の推移を検討したところ，病診療と新薬・第 53 巻

Table 4
TimingFactor

BeforeAdministration 1）

第 7 号（2016 年 7 月）

13 （565）

Relapse free rate in each MS subtype
After Administration 2）

1st year

2nd year

3rd year

4th year

5th year

Entire Period

P value 3）

RRMS

Relapse free rate［％］
95％ CI［％］
（n）

10.64
63.64
69.14
69.59
73.70
80.10
46.90
8.86 − 12.63 60.70 − 66.52 65.80 − 72.34 65.86 − 73.14 69.70 − 77.44 75.88 − 83.87 43.89 − 49.93（1,081）（1,081）
（794）
（638）
（521）
（407）
（1,081）SPMS

Relapse free rate［％］
95％ CI［％］
（n）

25.47
80.19
80.82
79.59
81.08
84.38
66.98
17.51 − 34.86 71.32 − 87.30 69.92 − 89.10 65.66 − 89.76 64.84 − 92.04 67.21 − 94.72 57.18 − 75.81
（106）
（106）
（73）
（49）
（37）
（32）
（106）

PPMS

Relapse free rate［％］
95％ CI［％］
（n）

32.26
87.10
84.44
85.71
86.21
94.74
74.19
20.94 − 45.34 76.15 − 94.26 70.54 − 93.51 69.74 − 95.19 68.34 − 96.11 73.97 − 99.87 61.50 − 84.47
（62）
（62）
（45）
（35）
（29）
（19）
（62）

Other

Relapse free rate［％］
95％ CI［％］
（n）

6.25
87.50
50.00
100.00100.0080.00
62.50
0.16 − 30.23 61.65 − 98.45 21.09 − 78.91 59.04 − 100.00 54.07 − 100.00 28.36 − 99.49 35.43 − 84.80
（16）
（16）
（12）
（6）
（5）
（16）
（7）

OS-onset

Relapse free rate［％］
95％ CI［％］
（n）

12.43
61.85
64.87
67.60
71.34
78.81
45.38
10.06 − 15.12 58.11 − 65.48 60.51 − 69.05 62.72 − 72.21 65.92 − 76.33 73.04 − 83.85 41.62 − 49.17
（692）
（692）
（501）
（392）
（307）
（236）
（692）

Other-onset

Relapse free rate［％］
95％ CI［％］
（n）

13.92
72.94
77.21
74.58
79.37
83.58
57.06 P ＜ 0.0001
11.04 − 17.23 68.86 − 76.75 72.61 − 81.37 69.25 − 79.42 73.84 − 84.19 77.72 − 88.42 52.63 − 61.40
（510）
（510）
（373）
（299）
（252）
（201）
（510）

Unknown

Relapse free rate［％］
95％ CI［％］
（n）

9.52
65.08
78.00
84.21
76.47
80.77
46.03
3.58 − 19.59 52.03 − 76.66 64.04 − 88.47 68.75 − 93.98 58.83 − 89.25 60.65 − 93.45 33.39 − 59.06
（63）
（63）
（50）
（38）
（34）
（26）
（63）

P ＜ 0.0001−

OS-onset: Optic nerve or spinal cord onset
1）Deﬁned as the rate of the patients with no relapses 1 year before administration of IFNβ-1b（Rate of cases with no relapse observed）.
2）When a relapse continued over the year, it was included in the year of onset.
3）Comparison between subgroups in each MS subtype（Fisher s exact test）

型 サ ブ グ ル ー プ 間（RRMS と SPMS，RRMS と成 績 調 査 に お け る 中 和 抗 体 陽 性 化 率 は，20.0 ％PPMS 間）ならびに初発部位サブグループ間（OS-（22/110）であった。中和抗体陽性と判定される時

onset と Other-onset）に有意差が認められた（Table

期に一定の傾向は認められなかった。さらに，本剤

4）。

投 与 前 後 の 再 発 回 数（Table 6b） お よ び EDSS

4）初回再発までの期間（Table 6c）を検討したが，中和抗体判定結果にか

初 回 再 発 ま で の 期 間 を Kaplan-Meier 法 で 推 定

かわらず，いずれの項目についても，投与前後の変し，病型サブグループ間ならびに初発部位サブグ化量に差は認められなかった。

ループ間の差異を検定した。それぞれサブグループ

7）特別な背景を有する患者への投与

間に，有意差が認められた（Fig. 5a, b，それぞれ

15 歳未満の小児 8 例に対し本剤が使用された。

p ＜ 0.0001）。

平 均 年 齢 は 11.25 ± 2.87 歳， 中 央 値 は 11.5 歳（75）EDSS〜 14 歳）であった。開始用量は，平均 5.13 ± 2.01

有効性解析対象症例 1,265 例のうち，本剤投与前

MIU， 中 央 値 4.4 MIU（2.4 MIU-8 MIU） で あ っ

後 で EDSS が 測 定 さ れ た 1,178 例 を 対 象 と し てた。副作用発現症例割合は 87.50％（7/8 例）で，EDSS の推移および，各サブグループ間の EDSS 変

15 歳以上症例での副作用発現症例割合との間に有化量の差を検討した。PPMS と RRMS 間（＋ 0.78

意差は認められなかった（87.50％ VS 66.77％，p

VS ＋ 0.16），OS-onset と Other-onset 間（ ＋ 0.33

＝ 0.214）。小児に特有な副作用の発現傾向は認め

VS ＋ 0.04）で，EDSS の変化量に有意差が認めらられなかった。小児症例における本剤投与後の再発れた（Table 5）。

回数の平均値は，投与前 2.69 回 / 年，投与後（全6）中和抗体期間）1.06 回 / 年（p ＝ 0.109），本剤投与後（全期

有効性解析対象症例 1,265 例のうち，CPE 法を間）の年間再発率は，1.740 回 / 人・年，非再発症用いて中和抗体を測定した 110 例の中和抗体測定

例率は，投与前 12.50％，投与後（全期間）37.50

結果とその測定時期を Table 6a に示した。本使用％であった。初回再発までの期間の中央値は，281

14 （566）

診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

a: Period until the ﬁrst Relapse by Disease Type100

Relapse free rate（％）

90
80
70
60

PPMS

50

SPMS
Other

40
RRMS

30
20
10

p ＜ 0.0001, Log-rank test

0
0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

Period until the first relapse（year）
RRMS: Relapsing remitting multiple sclerosis SPMS: Secondary progressive multiple sclerosis
PPMS: Primary progressive multiple sclerosis
b: Period until the First Relapse by Initial Site of Onset

100

Relapse free rate（％）

90
80
70
60
50
40

Other-onset

30

OS-onset
Unknown

20
10

p ＜ 0.0001, Log-rank test

0
0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

Period until the first relapse（year）
OS-onset: Optic nerve or Spinal cord onset

Fig. 5 Period until the First Relapse by Disease Type or by Initial Site of Onset

日，EDSS の平均値は，投与前 2.67，投与後（全期％，p ＝ 0.741）。高齢者に特有な副作用の発現傾向

間）2.00 であった。

は認められなかった。高齢者における本剤投与後の65 歳以上の高齢者症例は 36 例，年齢は 68.78 ±再発回数の平均値は，投与前 2.47 回 / 年，投与後3.15 歳，中央値 68.0 歳（76-65 歳）であった。副（全期間）0.80 回 / 年であり，再発回数が有意に減作用発現症例割合は，69.44％（25/36 例）であっ

少した（p ＜ 0.001）。本剤投与後（全期間）の年間た。65 歳未満症例での副作用発現症例割合との間再発率は 0.553 回 / 人・年，非再発症例率は投与前に有意差は認められなかった（69.44％ VS 66.82

5.71％，投与後（全期間）48.57％であり，本剤投診療と新薬・第 53 巻

Table 5
TimingFactor

BeforeAdministration

第 7 号（2016 年 7 月）

15 （567）

Changes in EDSS in each MS subtype
After Administration

6
Months12months24months36
months48
months60
monthsEntirePeriodRRMS

Mean ± SD
95％ CI（n）

3.26 ± 2.28
3.12 − 3.40
（1,011）3.04 ± 2.32−
（809）

3.00 ± 2.32−
（769）

3.07 ± 2.39−
（598）

3.18 ± 2.48−（494）

3.11 ± 2.49−
（382）

3.07 ± 2.46−
（250）

3.42 ± 2.59
3.26 − 3.58
（1,011）

Mean ± SD
95％ CI（n）

5.802.01
5.40 − 6.21
（97）

5.92 ± 2.06−
（77）

5.90 ± 2.08

SPMS

−
（70）

5.84 ± 2.08−
（49）

5.89 ± 2.18−
（37）

5.92 ± 2.06−
（31）

5.74 ± 2.36−
（21）

6.12 ± 1.99
5.72 − 6.52
（97）

PPMS

Mean ± SD
95％ CI（n）

5.12 ± 2.21
4.52 − 5.72
（54）

5.15 ± 2.37−
（39）

5.36 ± 2.30−
（40）

5.35 ± 2.27−
（31）

5.11 ± 2.49−
（23）

5.47 ± 2.36−
（18）

6.00 ± 1.99−
（10）

5.90 ± 2.35
5.26 − 6.54
（54）

Other

Mean ± SD
95％ CI（n）

2.91 ± 2.44
1.60 − 4.21
（16）

2.91 ± 2.45−
（11）

3.33 ± 2.59−
（12）

3.10 ± 2.37−
（10）

3.60 ± 1.78−
（5）

3.50 ± 1.80−
（5）

4.13 ± 1.32−
（4）

3.25 ± 2.34
2.00 − 4.50
（16）

OS-onset

Mean ± SD
95％ CI（n）

3.79 ± 2.44
3.60 − 3.98
（653）

3.67 ± 2.55−
（514）

3.62 ± 2.56−
（497）

3.67 ± 2.60−
（377）

3.82 ± 2.67−
（298）

3.82 ± 2.71−
（226）

3.80 ± 2.77−
（151）

4.12 ± 2.75
3.91 − 4.34
（653）

Other-onset

Mean ± SD
95％ CI（n）

3.15 ± 2.25
2.94 − 3.35
（465）

2.91 ± 2.26−
（371）

2.87 ± 2.23−
（342）

2.99 ± 2.32−
（275）

2.94 ± 2.35−
（227）

2.92 ± 2.32−
（186）

2.80 ± 2.20−
（115）

3.19 ± 2.46
2.96 − 3.41
（465）

Unknown

Mean ± SD
95％ CI（n）

4.08 ± 2.50
3.44 − 4.73
（60）

3.52 ± 2.59−
（51）

3.65 ± 2.63−
（52）

3.22 ± 2.35−
（36）

3.54 ± 2.46−
（34）

3.35 ± 2.76−
（24）

3.61 ± 2.49−
（19）

4.17 ± 2.74
3.46 − 4.87
（60）

P value 1）

P = 0.0122

P = 0.0005―

In cases of missing data at each measurement point, the closest available data within ± 90 days was collected
OS-onset: Optic nerve or spinal cord onset
1）Comparison between subgroups by each factor（analysis of variance）

与後に非再発症例率は高率を示した。初回再発まで

発現症例割合との間に有意差は認められなかった。

の期間の中央値は，441 日であった。EDSS の平均

肝機能障害を有する症例における本剤与後の再発回値は，投与前 6.08，投与後（全期間）6.38 であっ数の平均値は，投与前 2.63 回 / 年，投与後（全期た。いずれも，65 歳未満の症例と比較して有意な間）0.78 回 / 年であった（p ＜ 0.001）。本剤投与後差はみられなかった。

（全期間）の年間再発率は 0.610 回 / 人・年，非再腎機能障害を有する患者に対して使用された症例

発 症 例 率 は 投 与 前 12.35 ％， 投 与 後（ 全 期 間 ）は 5 例であった。副作用発現症例割合は 60.00％

46.91％であり，本剤投与後に非再発症例率は高率（3/5）で，腎機能障害を有しない症例での副作用発を示した。初回再発までの期間の中央値は，780 日

現症例割合との間に有意差は認められなかった。本であった。EDSS の平均値は，投与前 3.88，投与後

剤投与後の再発回数の平均値は，投与前 1.00 回 /（全期間）3.99 であった。いずれも，肝機能障害を年， 投 与 後（ 全 期 間 ）0.07 回 / 年 で あ っ た（p ＝有しない症例との間に有意差はみられなかった。

0.250）。 本 剤 投 与 後（ 全 期 間 ） の 年 間 再 発 率 は

本剤投与時点で妊娠していた症例はなかった。本

0.057 回 / 人・年，非再発症例率は投与前 20.00％，

剤投与開始後に 14 例で妊娠成立が認められ，13 例

投与後（全期間）80.00％であり，本剤投与後に非の追跡調査票が回収された。いずれの症例も，妊娠再発症例率は高率を示した。初回再発までの期間のが確認された後早急に本剤の投与が中止された。妊

中央値は，算出できなかった。EDSS の平均値は，

娠・分娩の状況は，正常分娩 11 例，前置胎盤によ投与前 5.60，投与後（全期間）6.30 であった。いり帝王切開の実施が 1 例，転院のため不明が 1 例

ずれも，腎機能障害を有しない症例との間に有意差であった。前置胎盤の 1 例の本剤の関係についてはみられなかった。

は，主治医により「部分前置胎盤であり頻度的には肝機能障害を有する患者に対して使用された症例みられるものであり関連性は非常に低いが否定できは 82 例であった。副作用発現症例割合は 70.73％

るものではない」と判断された。新生児の健康状態（58/82）で，肝機能障害を有しない症例での副作用は，11 例で正常であり，1 例に両側内反足が認め16 （568）

診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

Table 6 Neutralizing Antibody
a: Results and timing of neutralizing antibodies measurement
After Administration 1）

Total

Within6 months

6 months1 year

1 year2 years

2 years3 years

3 years4 years

4 years5 yearsOver
5 years

Number of cases measured

20

9

34

16

19

11

1

110

Negative

18

4

29

13

15

8

1

88

2
（10.0）

5（55.6）

5（14.7）

3（18.8）

4（21.1）

3（27.3）

0（0.0）

22（20.0）

Positive2）（％）1）The result at the last measurement point was collected when neutralizing antibodies were multiply measured in the identicalpatient. However, the ﬁrst positive measurement point was collected in cases positive results were measured more than once.
2）When a case showed positive result once, the case was included positive.

b: Number of relapses by results of neutralizing antibodies measurement
Evaluation Items

Determination

TimingNo. ofcases

Mean ± SD

Maximum
Value

Minimum
Value

Negative

Before administration
After administration
Variation

86
88
86

2.34 ± 1.84
1.03 ± 1.04
− 1.28 ± 1.80

9.71
5.11
3.11

0.0
0.0
− 8.27

1.95
0.81− 1.672.73
1.25− 0.90

Positive ＊Before administration
After administration
Variation

21
22
21

2.12 ± 1.76
1.01 ± 1.25
− 1.26 ± 1.96

7.61
4.91
0.91

0.0
0.0
− 7.411.32
0.46− 2.152.93
1.57− 0.37

No. of Relapses［Time/year］

95％ CI* When a case showed positive result once, the case was included positive.

c: EDSS by results of neutralizing antibodies measurement
Evaluation Items

Determination

TimingNo. ofcases

Mean ± SD

Maximum
Value

Minimum
Value

Negative

Before administration
After administration
Variation

84
83
83

3.98 ± 2.16
4.93 ± 2.71
0.94 ± 1.98

8.5
9.5
7.0

0.0
0.0
− 3.5

3.51
4.34
− 0.514.45
5.52− 1.37

Positive ＊Before administration
After administration
Variation

21
21
21

3.26 ± 2.66
3.90 ± 2.87
0.64 ± 1.10

9.0
9.0
3.0

0.0
0.0
− 1.002.05
2.60− 0.144.47
5.21− 1.14EDSS

95％ CI* When a case showed positive result once, the case was included positive.

られた。1 例は転院のため不明であった。両足内反能障害，白血球減少，血小板減少，発熱の発現時期

足が認められた新生児に関しては，詳細な追加情報を調査した。副作用は本剤投与 1 カ月以内に最も多が得られなかった。本剤休薬後，本剤の投与を再開

く発現した。注射部位紅斑，注射部位壊死，白血球された症例が 1 例報告された。該当症例は，本剤の減少，血小板減少は，投与 2 年目以降の時期にも発投与を再開後 1 年以上継続投与されており，その現がみられた（Fig. 6a-d）。長期使用症例の本剤投間，再発および EDSS の進行を認めなかった。ま与後の再発回数の平均値は，投与前 2.40 回 / 年，

た，有害事象も認められなかった。

投与後（全期間）0.47 回 / 年であった（p ＜ 0.001）。

8）長期使用長期使用症例における本剤投与後（全期間）の年間長期使用症例は 747 例，副作用発現症例割合は，再発率は，0.447 回 / 人・年で，非長期使用症例の66.27％（495/747）であった。長期使用症例と非長年間再発率（0.831 回 / 人・年）と比べ，有意に低期使用症例間の副作用発現症例割合に有意差は認め値を示した（p ＜ 0.0001）。非再発症例率は，投与られなかった（66.27％ VS 67.66％ , p ＝ 0.589）。

前 15.08％，投与後（全期間）40.25％であり，本長期使用症例の注射部位壊死，注射部位紅班，肝機剤投与後に非再発症例率は高率を示した。長期使用

第 7 号（2016 年 7 月）

Number of cases

a: Injection site reactions
60

100

50

80

40

60

30
40

20
10

20

0

0

17 （569）

Accumulated incidence（％）

診療と新薬・第 53 巻

Injection site necrosis
Injection site redness
Accumulated incidence ofinjection site necrosis
Accumulated Incidence ofinjection site redness

b: Liver dysfunction

100

Number of cases

40

80

30

60
20
40
10

20

0

0

Accumulated incidence（％）

Unknown 1 M 2 M 3 M 4 M 5 M 6 M 7 M 8 M 9 M 10 M 11 M 12 M 24 M 36 M 48 M 60 M 60 M-

Number of occurrences ofliver dysfunction
Accumulated Incidence ofliver dysfunction
Liver dysfunction: Liver disorderor Hepatic function disorder .

c: Decreased white blood cell count35
Number of cases

30

100
80

25
20

60

15

40

10
20

5
0

0

Accumulated incidence（％）

1 M 2 M 3 M 4 M 5 M 6 M 7 M 8 M 9 M 10 M 11 M 12 M 24 M 36 M 48 M 60 M 60 M-

Number of occurrences ofdecreased white blood cell
Accumulated Incidence of
decreased white blood cell
Decreased white blood cell count:
White blood cell countdecreased or Leukopenia .

Number of cases

d: Decreased platelets count
12

100

10

80

8

60

6
40

4
2

20

0

0

Accumulated incidence（％）

1 M 2 M 3 M 4 M 5 M 6 M 7 M 8 M 9 M 10 M 11 M 12 M 24 M 36 M 48 M 60 M 60 M-

Number of occurrencesof decreased platelets countAccumulated Incidence of
decreased platelets countDecreased platelets count:Platelets count decreased or
Thrombocytopenia .

Number of cases

e: Pyrexia
120

100

100

80

80

60

60
40

40

20

20
0

0

Accumulated incidence（％）

Unknown 1 M 2 M 3 M 4 M 5 M 6 M 7 M 8 M 9 M 10 M 11 M 12 M 24 M 36 M 48 M 60 M 60 M-

Number of occurrences ofpyrexia
Accumulated Incidence of
pyrexia1 M 2 M 3 M 4 M 5 M 6 M 7 M 8 M 9 M 10 M 11 M 12 M 24 M 36 M 48 M 60 M 60 M-

Fig. 6 Timing of ADR Occurrence for Patients with Long-term Use18 （570）

診療と新薬・第 53 巻

第 7 号（2016 年 7 月）

症例の有効性について，非長期使用症例（非再発症の副作用である間質性肺炎による死亡例も報告され例率 63.28％）との間に有意差が認められた（p ＜ており，本剤使用中には間質性肺炎の症状を見逃す

0.05）。初回再発までの期間の中央値は，長期使用ことがないよう留意するべきと考えられる。今回の症例は 838 日，非長期使用症例は 408 日で，有意調査では，自殺既遂も 1 例報告された。IFN 製剤の差が認められた（p ＜ 0.0001）。

副作用として自殺企図，自殺既遂がよく知られてい考察る一方で，MS 自体によるうつや自殺への影響も指摘されている 10）11）。MS 患者に対しては，本剤使用

1．安 全 性の有無にかかわらず，うつ症状，うつ状態，自殺企

使用実態下における調査結果からは，承認時まで

図の可能性を念頭に置き，適切な対応や治療介入がの副作用発現割合（91.50％，183/200 例）と比較必要と考えられる。

し，副作用の発現頻度が高くなる傾向は認められな

2．有 効 性かった。主な副作用は発熱，注射部位紅斑，白血球

本剤申請時，IFNβ-1b 800 万国際単位の皮下投数減少等であり，承認時までに発現した副作用から与により，160 万国際単位皮下投与に比べ，28.6％

予測可能なものであった。

の年間再発率低下が報告されている 5）。本調査の結副作用のうち，注射部壊死は投与 2 カ月後〜 1

果はこれと矛盾せず，実臨床における本剤の有効性年以内に多くみられた。注射手技の見直しおよび適が示された。しかし，初発部位のサブグループ別に切な処置により，注射部位壊死の予防や改善がみら

検 討 し た と こ ろ，OS-onset の サ ブ グ ル ー プ は

れる

6）9）

との報告もあり，本剤投与中の患者に対しては，皮膚の観察と共に，定期的な注射指導が有効

Other-onset のサブグループよりも非再発症例率が有意に低く，EDSS が有意に増加していた。

と考えられる。一方，臨床検査値異常は，投与 1 週

本剤承認後の研究により，本邦の MS 症例の中に後から発現した。多くの症例では，本剤の休薬・中は，Neuromyelitis optica spectrum disease

止により臨床検査値異常の改善や軽快をみており，（NMOsd）と考えられる症例が少なくないことが明

定期的な血液検査と処置により管理可能な副作用とらかとなった。本調査は NMOsd の概念や診断基考えられる。副作用発現に影響する要因について検準，本邦の MS 治療ガイドラインが確立する前に開討したところ，合併症，既往歴，過敏症素因および始されており，登録症例の中に NMOsd の症例が含併用薬のある症例において，副作用の発現割合に有まれていたと考えられる。これらの症例は，IFNβ

意差が認められた。しかし，発現した副作用の種類

療法に対して抵抗性を示したり，症状の悪化を呈しとこれらの因子の間に関連性は認められなかった。

たりすることがあり，そのため，初発部位別のサブ

本剤使用中は，定期的な副作用の監視を行い，副作

グループ解析で，サブグループ間に有意差がみられ用発生時には適切な処置を取ることが重要である

たのかもしれない。なお，現在の本邦のガイドライ

が，特に合併症，既往歴，過敏症素因および併用薬

ンでは，NMOsd に対する IFNβ 製剤の使用は避けのある症例に対して本剤を使用する際は，注意深いるべきとされている 6）。

観察が必要と考えられる。

一方で，MS においても視神経や脊髄に初発ない

重篤な副作用としては，主に注射部位潰瘍，注射し再発する症例がみられる 12）。MS と NMOsd は臨部位壊死，肝機能異常が報告された。未知の副作用

床症状での鑑別が難しいため，MRI による病巣部として，好中球増加の他，肺炎，帯状疱疹，尿路感位の確認，抗アクアポリン 4 抗体の測定，他の自己染等，感染症を示唆するものが報告された。MS の免疫性疾患との鑑別や自己抗体の測定を行う 13）等，

急性期治療や併用薬としてステロイド剤が併用されより慎重に MS と NMOsd との鑑別診断を行う必要ることや，進行した MS では誤嚥性肺炎を併発するがある。初発部位が視神経や脊髄であっても，MS

例があることから，このような副作用が報告されたと診断された場合は，早期に本剤の使用を開始し継ものと考えられる。また，原疾患である MS の影響

続することで，MS の発症予防や進行抑制が可能にを示唆する感覚鈍麻等の症状が，副作用として報告なると考えられる 14）。

された。死亡例は 9 例が報告された。IFN 製剤特有

本調査の中和抗体発現率と，国内第Ⅱ相臨床試験

診療と新薬・第 53 巻の 800 万国際単位群での中和抗体陽性化率 15.9％
5）

第 7 号（2016 年 7 月）

19 （571）

用症例との間に再発率の差がみられた理由は，投与（7/44） は，同程度であった。本調査の検討におい期間の差に加え，本剤投与にて再発が抑制されたたては，中和抗体判定結果にかかわらず再発回数およめ，本剤を中止することなく継続した症例が含まれび総合障害度（EDSS）のいずれの項目についてるためと考えられる。本剤の長期投与成績についても，投与前後の変化量に大きな差は認められず，中は，Goodin らが，北米ピボタル試験参加症例の 16和抗体の発現と本剤の効果減弱について関連性があ

年 コ ホ ー ト お よ び 21 年 コ ホ ー ト を 報 告 し て いると考えられる結果は認められなかった。

る 20）21）。プラセボ群に比べ，本剤 250μg 投与群に3．特殊な背景を持つ患者への安全性と有効性

死亡リスクの有意な低下がみられたため，本剤が有15 歳未満の小児患者，65 歳以上の高齢者，腎機効性を示す症例においては，可能な限り投与を継続

能障害，肝機能障害いずれの例においても，本剤投すべきと考えられる。

与による特異的な副作用はみられなかった。65 歳

結以上の高齢者においても，65 歳未満の非高齢者同論様に，本剤投与後に再発回数が有意に減少した。一本使用成績調査結果より，本邦の臨床使用実態下方で，小児患者および腎機能障害のある患者では，における本剤の MS に対する安全性と有効性が示さ

本剤投与後も有意な再発回数の減少を示さなかっれた。

た。これは，小児患者は 8 例，腎機能障害のある患謝

辞者は 5 例と投与症例数が少ないためであると考えられた。なお海外では，小児に対する IFNβ-1a の有用性が報告されている 15）16）。

本使用成績調査の実施にあたり，貴重な症例情報をご提供いただきました先生方に深く御礼申し上げます。

妊産婦および胎児に対する IFNβ 製剤の影響については，これまでに，流産および低体重出生が増加するとの報告がある 17）。本調査においては，妊娠

利益相反開示本論文著者らは，バイエル薬品株式会社（大阪市）の社員である。

が判明後本剤の投与を中止したため，そのような症例はみられなかった。一方，本調査で報告された前参 考 文 献置胎盤に関しては，日本人の発生率はおよそ 1/200

1）厚生労働省：平成 26 年度衛生行政報告例 特定疾患（難18）件と報告されている 。また，両側内反足の発生率については，0.64-6.8/1000 live births と報告されているが 19），本剤使用中に両側内反足が発生したとす
る国内の報告は，本症例 1 例のみであった。
本剤投与後に妊娠が成立した症例が少ないため，明確な推定はできないが，妊娠判明直後に本剤の投与を中止する場合においては，妊娠・分娩状況および新生児の健康状態に対する本剤の影響は少ないと病）医療受給者証所持者数，性・年齢階級・対象疾患
別 ， 2 0 1 5 . h t t p : / / w w w. e - s t a t . g o . j p / S G 1 / e s t a t /GL08020103.do?̲csvDownload̲&fileId = 000007480985&releaseCount = 1, Access 21, Apr, 2016.
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考えられた。

4）Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting

4．長期使用

multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter,

長期使用症例においても，投与初期には副作用がrandomized, double-blind, placebo-controlled trial. The

多く発現した。このうち，発熱，注射部位紅班，肝IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 43:
655-61, 1993.

機能障害は，投与 1 年以内に発現症例数が減少する

5）Saida T, et al. Interferon beta-1b is eﬀective in Japanese傾向を示した。しかし，注射部位壊死，白血球減RRMS patients: a randomized, multicenter study.

少，血小板減少に関しては，投与 2 年目以降も発現がみられたため，皮膚の状態，注射手技，血液検査値については，本剤投与期間が長くなっても注意が必要であると考えられた。長期使用症例で非長期使

Neurology. 64: 621-630, 2005.
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診療と新薬・第 53 巻

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