診療と新薬・第 51 巻

第 9 号（2014 年 9 月）

オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5％「タカタ」の生物学的同等性試験
生 島 一 平 1）

古 谷 智 大 2）

小 菅 宏 喜 2）

吉 田 久 男 2）

尾 崎 明 芳 2）

Bioequivalence study of
OLOPATADINE HYDROCHLORIDE Granules 0.5％「TAKATA」
Ippei IKUSHIMA1），Tomohiro FURUYA2），Akiyoshi OZAKI2），Hiroki KOSUGE2），and Hisao YOSHIDA2）
1）Medical Co. LTA Sumida Hospital2）Department of Research and Development, TAKATA SEIYAKU Co.,Ltd.

要旨Ⓡ

高田製薬㈱は，アレロック 顆粒 0.5％（協和発酵キリン㈱製）のジェネリック医薬品として，オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5％「タカタ」を開発した。
オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5％「タカタ」について，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」に従い，先発医薬品であるアレロックⓇ顆粒 0.5％を標準製剤として，溶出挙動の類似性を評価した後，健康成人男子志願者を被験者とした 2 剤 2 期のクロスオーバー法により両製剤を絶食下単回経口投与し，投与後 12 時間までの未変化体の血漿中濃度から，試験製剤と標準製剤の生物学的同等性を評価した。
試験製剤および標準製剤投与後の薬物動態パラメータ（平均値 ± SD）は，AUC t が 178.34 ±27.36 および 181.27 ± 27.42 ng･hr/mL，C max が 68.48 ± 14.02 および 78.78 ± 19.99 ng/mL であった。
判定パラメータである AUC t および C max の対数値の平均値の差の 90％信頼区間を求めた結果，
AUC t が log 0.9510 〜 log 1.0165，C max が log 0.8014 〜 log 0.9621 であり，いずれも生物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあった。よって，両製剤は生物学的に同等と判断された。
以上のとおり，オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5％「タカタ」は，先発医薬品であるアレロックⓇ顆粒
0.5％と，臨床上の有効性および安全性に差はないと考えられた。
Key words：Olopatadine Hydrochloride, bioequivalence, plasma concentration

1）医療法人相生会 墨田病院 2）高田製薬㈱ 研究開発部

3 （821）4（822）

診療と新薬・第 51 巻

第 9 号（2014 年 9 月）い，アレロックⓇ 顆粒 0.5％との生物学的同等性をは じ め に評価した。

オロパタジン塩酸塩は，前臨床試験において，主Ⅰ．試 験 方 法作用である抗ヒスタミン作用に加えて，ヒスタミン，アラキドン酸産物であるトロンボキサン，ロイ1．製 剤

コ ト リ エ ン， リ ン 脂 質 で あ る 血 小 板 活 性 化 因 子

治験薬は表 1 のものを用いた。試験製剤は実生産（PAF）などの化学伝達物質の遊離抑制作用，インロットの 1/10 以上の製造スケールで製造された。

ターロイキン -6（IL-6）やインターロイキン -8（IL-なお，ガイドラインに従い選択した pH 6.8（溶出8）等のサイトカイン分泌抑制作用，血管内皮細胞試験第 2 液）の溶出試験液で，アレロックⓇ顆粒 0.5における細胞接着分子の発現抑制作用などを示すと％ の 3 ロ ッ ト に つ い て 溶 出 試 験（ パ ド ル 法，50ともに，さらに各種アレルギー性疾患モデルにおいrpm，各ロット n ＝ 6）を行った結果，3 ロットとて，好酸球浸潤抑制作用など多彩で優れた抗アレルも 15 分以内に平均 85％以上溶出したことから，任ギ ー 作 用 が 確 認 さ れ て い る。 国 内 に お い て は，意のロットを標準製剤として選定した。

1989 年から成人患者を対象として臨床試験を開始

試験製剤および標準製剤について，pH 1.2（溶出し，臨床的に 1 回 5 mg，1 日 2 回投与でアレルギー試験第 1 液），pH 5.0（pH 5.0 の薄めた McIlvaine性鼻炎，蕁麻疹，皮膚疾患に伴う瘙痒（湿疹 ･ 皮膚の緩衝液），pH 6.8（溶出試験第 2 液）および水を炎，痒疹，皮膚瘙痒症，尋常性乾癬，多形滲出性紅試験液とした溶出試験（パドル法，50 rpm，各条斑）に有用性が認められ，2000 年 12 月にアレロッ

件 n ＝ 12）を実施した。この結果は図 1 に示すとⓇⓇ

ク 錠 2.5 およびアレロック 錠 5 として承認されⓇた。2010 年 5 月にはアレロック OD 錠 2.5 およびⓇ

アレロック OD 錠 5 の製造承認を取得し，2010 年ⓇⓇ

7 月にはアレロック 錠 2.5，アレロック 錠 5，アⓇⓇおりであり，いずれの試験条件においても両製剤の溶出挙動は類似であると判定された。なお，試験製剤，標準製剤とも 50 rpm，pH 1.2（溶出試験第 1液 ），pH 5.0（pH 5.0 の 薄 め た McIlvaine の 緩 衝

レロック OD 錠 2.5 およびアレロック OD 錠 5 に液），pH 6.8（溶出試験第 2 液）の試験液で 30 分以

7 歳以上の小児に対する効能・効果，用法・用量が内に平均 85％以上溶出したことから，ガイドライ追加承認された。さらに，2011 年 7 月には新たにンに従い，100 rpm の溶出試験を省略した。

Ⓡ

アレロック 顆粒 0.5％について，アレロック錠，2．治験計画

アレロック OD 錠と同一の効能・効果で剤形追加が本治験は，「医薬品の臨床試験の実施の基準に関承認され，また，2 歳以上 7 歳未満の用法・用量がする省令」，当該省令の一部を改正する省令および

1）

追加承認された 。

関連通知（GCP 省令）を遵守し，九州臨床薬理クⓇ

高田製薬㈱は，アレロック 顆粒 0.5％のジェネリック医薬品として，オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5

リニックの臨床試験審査委員会の承認を得た治験実
施計画書に従って実施した。

％「タカタ」を開発した。

3．被 験 者

今回，オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5％「タカタ」

投与前 4 週間以内にスクリーニング検査を実施

について，「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイし，治験責任医師または治験分担医師が適当と判断

2）〜 5）

ドライン」（以下 , ガイドラインという）に従

表1
項

目

製剤 名

製造会社
表

示量

ロット番号

した健康成人男子志願者を被験者とした。なお，被治 験 薬

試験製剤

標準製剤

オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5％「タカタ」

アレロックⓇ顆粒 0.5％

高田製薬㈱協和発酵キリン㈱1 g 中オロパタジン塩酸塩 5 mg を含有する
OP0G04159AAK

診療と新薬・第 51 巻

第 9 号（2014 年 9 月）

試験液：pH 5.0，回転数：50 rpm
1008080

平均溶出率（％）

平均溶出率（％）

試験液：pH 1.2，回転数：50 rpm
10060
40
20005

105 （823）

60
40
20
0

1505時間（min）

試験液：水，回転数：50 rpm
1008080

平均溶出率（％）

平均溶出率（％）

試験液：pH 6.8，回転数：50 rpm

604020051060
40
2001505時間（min）

1015時間（min）

試験製剤：オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5％「タカタ」

図115時間（min）

100010標準製剤：アレロック

顆粒 0.5％

溶出試験における平均溶出曲線（パドル法，各条件 n = 12）

表2

割り付け

群

被験者数

第Ⅰ期

110 名

標準製剤

210 名

試験製剤

験者には事前に治験の目的，方法，予測される不利

休薬期間
7 日間

第Ⅱ期
試験製剤
標準製剤とした。

益，その他治験に必要な事項について説明文書に基5．被験者の管理づき十分な説明を行い，全員から本人の自由意思に被験者は投与日の前日（入院日）の 18 時から投基づき，文書による治験参加の同意を得た。

与後 24 時間の検査終了時まで入院とし，治験責任4．投与方法および投与量医師または治験分担医師の管理下においた。入院期

被験者 20 名を 1 群 10 名の 2 群に無作為に分け，間中は，指定されたもの以外の飲食物の摂取を禁止

各々試験製剤と標準製剤をラテン方格に割り付けし，第Ⅰ期，第Ⅱ期は同一献立とした。治験の実施た。なお，休薬期間は初回投与後 7 日間とした（表中，治験責任医師は被験者の安全に対して十分な監2）。

視体制をとり，自覚症状・他覚所見とあわせて治験製剤の投与は 2 剤 2 期のクロスオーバー法によの進行の是非を確認し，有害事象が発現した場合にる絶食下単回経口投与とし，投与前日の夕食後からは治験責任医師または治験分担医師が被験者に適切10 時間以上絶食させた翌朝の空腹時，試験製剤まな処置を施すこととした。

たは標準製剤 1 g（オロパタジン塩酸塩として 56．臨床観察および検査項目

mg：先発医薬品の 1 投与単位）を水 150 mL とと第Ⅰ期，第Ⅱ期ともに，治験スケジュール（表もに経口投与した。なお，投与後 4 時間までは絶食3）に従い医師の診察，生理学的検査および臨床検

6（824）

診療と新薬・第 51 巻

表3
経過時刻時間(hr)

入院日

治験スケジュール
観察・検査項目薬剤投与

食事 自覚症状他覚所見○

19：00

− 14○
○○○○9：00

0○

9：15

0.25

9：30

0.5

9：45

0.75

○

10：00

1○

10：15

1.25

○

10：30

1.5

○

11：00

212：00313：00415：00

6○

17：00

8○

19：00

1021：00

129：00

24

○
随○

時
観○

○

○
○

○

○

察

2 日目
（退院）

血圧
臨床検査用 薬物濃度
診察 脈拍数 心電図
採血・採尿 測定用採血体温〜 18：00 − 15（入院）

投与前

1 日目

第 9 号（2014 年 9 月）○

査を実施した。また，治験実施期間中に発現した自○
○

○

○

○

コレステロール，中性脂肪覚症状および他覚所見については，適宜治験責任医③ 尿検査

師または治験分担医師が確認した。

糖定性，蛋白定性，潜血反応，ウロビリノーゲン

⑴ 診察

定性

問診，聴診，触診等

7．採血時間および採血方法⑵ 生理学的検査

文献 6） を参考とし，投与前，投与後 0.25，0.5，

血圧（臥位），脈拍数（臥位），体温（腋窩），安0.75，1，1.25，1.5，2，3，4，6，8 および 12 時間

静時 12 誘導心電図の計 13 回，ヘパリンナトリウム加真空採血管を用⑶ 臨床検査い，前腕静脈からそれぞれ 5 mL の血液を採取し① 血液検査た。採取した血液は速やかに 4℃，毎分 3000 回転

白血球数，赤血球数，ヘモグロビン，ヘマトク

で 10 分間遠心分離して血漿を分取し，得られた血リット，血小板数，白血球像（好中球，リンパ球，単球，好酸球，好塩基球）② 生化学検査

漿を分析時まで− 20℃以下で凍結保存した。
8．血漿中濃度の測定
血漿中の未変化体濃度は LC ／ MS 法により測定

総 蛋 白，AST（GOT），ALT（GPT），LDH， 総した。本測定法の定量範囲は 0.75 〜 200 ng/mL でビリルビン，ALP，γ-GTP，尿素窒素，クレアチあり，分析法バリデーションの結果，特異性，直線

ニン，尿酸，ナトリウム，クロール，カリウム，総性，真度，精度（併行精度，室内再現精度）および

4020

血漿中濃度（ng/mL）2

4 6 8 10 12時間（hr）

被験者 No.109

100

6040200血漿中濃度（ng/mL）

120

2

被験者 No.113

2002

被験者 No.110

806040206040200120

202

4 6 8 10 12時間（hr）

被験者 No.117

100

被験者 No.114

604020026040200120

4 6 8 10 12時間（hr）

260402002

被験者 No.111

被験者 No.118

402001202402002

4 6 8 10 12時間（hr）

被験者 No.115

6040200120

2

4 6 8 10 12時間（hr）

被験者 No.108

60
40200

血漿中濃度（ng/mL）120

2

4 6 8 10 12時間（hr）

被験者 No.112

80
60
40
20001202

4 6 8 10 12時間（hr）

被験者 No.116

被験者 No.119

80
60
40
200

4 6 8 10 12時間（hr）

0120

2

4 6 8 10 12時間（hr）

被験者 No.120

100

80604020試験製剤：オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5％「タカタ」

2100

80

0080

0

4 6 8 10 12時間（hr）

100

60

20100

60

0401204 6 8 10 12時間（hr）80

060100120

4 6 8 10 12時間（hr）

800

被験者 No.107

80

0

4 6 8 10 12時間（hr）

10010080

2800

4 6 8 10 12時間（hr）

80

00100

80

0201204 6 8 10 12時間（hr）

100120
血漿中濃度（ng/mL）

40

120

4 6 8 10 12時間（hr）

100060

100

80

40

100

80

0

血漿中濃度（ng/mL）

0120

0

4 6 8 10 12時間（hr）

被験者 No.10660

血漿中濃度（ng/mL）

60

0120

2100800080

0

被験者 No.104100

血漿中濃度（ng/mL）

被験者 No.105

100

20120

血漿中濃度（ng/mL）

4 6 8 10 12時間（hr）

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）

120

2

40

0

血漿中濃度（ng/mL）060

血漿中濃度（ng/mL）

2080

血漿中濃度（ng/mL）40

被験者 No.103100

血漿中濃度（ng/mL）

60

120

7 （825）

血漿中濃度（ng/mL）

10080

0

被験者 No.102

血漿中濃度（ng/mL）

100120
血漿中濃度（ng/mL）

被験者 No.101

血漿中濃度（ng/mL）

血漿中濃度（ng/mL）120

第 9 号（2014 年 9 月）

血漿中濃度（ng/mL）

診療と新薬・第 51 巻

02

4 6 8 10 12時間（hr）

標準製剤：アレロック

80
60
40
20002

4 6 8 10 12時間（hr）

顆粒 0.5％

図 2 各被験者の血漿中未変化体濃度の推移

安定性（血漿中，試料溶液中）のいずれの項目にお施 し， 定 量 限 界（0.75 ng/mL） 未 満 の 測 定 値 はいても良好な結果が得られた。

「0」とした。

9．生物学的同等性の評価⑴ パラメータ

ガイドラインに従い，以下のとおり評価した。解

AUC t および C max を生物学的同等性の判定パラ

析は BESTS（㈱ CAC エクシケア製）を用いて実メータ，T max，AUC ∞，MRT および kel を参考パラ

（826）

診療と新薬・第 51 巻

第 9 号（2014 年 9 月）

100
試験製剤：オロパタジン塩酸塩顆粒
0.5％「タカタ」

80
血漿中濃度（ng/mL）

8標準製剤：アレロック

顆粒 0.5％± SD

6040200024681012時間（hr）

図 3 試験製剤および標準製剤投与後の平均血漿中未変化体濃度の推移（n = 20）

表4パラメータ（単位）
AUCt

MRT
kel

（ng･hr/mL）（ng/mL）（hr）（ng･hr/mL）（hr）（hr − 1）

t1/2

（hr）

Cmax
Tmax
AUC ∞

薬物動態パラメータ
試験製剤

標準製剤

178.34 ± 27.36
68.48 ± 14.02
0.64 ± 0.31
182.92 ± 28.06
2.825 ± 0.313
0.3016 ± 0.0313
2.32 ± 0.23

181.27 ± 27.42
78.78 ± 19.99
0.73 ± 0.38
185.17 ± 28.46
2.670 ± 0.365
0.3170 ± 0.0370
2.22 ± 0.26
平均値 ± SD（n = 20）

表5

判定パラメータの平均値の差と平均値の差の90％信頼区間
AUCt
Cmax
（対数変換）（対数変換）

パラメータ
平均値の差
平均値の差の90％信頼区間

下側限界値上側限界値

log 0.9832

log 0.8781

log 0.9510
log 1.0165

log 0.8014
log 0.9621

表 6 参考パラメータの分散分析における製剤間の検定結果
パラメータp値

T max（未変換）

AUC ∞（対数変換）

MRT（対数変換）

kel（対数変換）

0.43800.51430.0358*0.0260**：p ＜ 0.05

診療と新薬・第 51 巻メータとし，別に t 1/2 を求めた。

第 9 号（2014 年 9 月）

9 （827）も生物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log 1.25⑵ 分散分析の範囲にあり，生物学的に同等と判断された。な

AUC ∞，MRT および kel については対数変換デー

お，参考パラメータの分散分析の結果，MRT，kelタ，T max については未変換データにつき，2×2 ラにおいて製剤間に有意差（p ＜ 0.05）が認められた

テン方格法による分散分析を行った。

ものの，実験精度が高かったためにわずかな差を有⑶生物学的同等性の判定

意差として検出したと考えられ，両製剤投与後の平試験製剤と標準製剤の AUC t および C max の対数均値も近似していることから，臨床上の有効性に差値の平均値の差の 90％信頼区間（非対称，最短区間）が，log 0.80 〜 log 1.25 の範囲にあるとき，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等と判定することはないと判断した。
以上のとおり，試験製剤と標準製剤は生物学的に同等であると判断された。とした。なお，ガイドラインで規定された溶出試験

4．安 全 性のすべての試験条件で試験製剤と標準製剤の溶出挙治験薬が投与された被験者 20 名を安全性の評価動が類似していると判定されており，また，総被験対象とした。被験者 20 名において有害事象の発現者数 20 名（1 群 10 名）以上の基準を満足しているは認められなかった。なお，臨床検査値についてことから，上記の判定に適合しない場合でも，試験は，基準値から逸脱した被験者が散見されたもの

製剤と標準製剤の AUC t および C max の対数値の平の，いずれも生理的変動または被験者固有の変動の均値の差が log 0.90 〜 log 1.11 の場合には，両製剤範囲内と考えられ，臨床上問題となる所見は認めらは生物学的に同等と判定することとした。

れなかった。

Ⅱ．試 験 結 果
1．被 験 者
中止・脱落した被験者はなく，全被験者（20 名）以上のことから，安全性について問題はないと判断した。
Ⅲ．考

察を生物学的同等性および安全性の評価対象とした。

高田製薬㈱は，アレロックⓇ 顆粒 0.5％のジェネな お， 被 験 者 20 名 の 年 齢 は 20 〜 37 歳， 体 重 はリック医薬品として，オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5

57.1 〜 75.1 kg，BMI は 18.8 〜 24.7 であった。

％「タカタ」を開発した。

2．薬物動態

オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5％「タカタ」につい

試験製剤および標準製剤経口投与後の各被験者のて，ガイドラインに従い，アレロックⓇ 顆粒 0.5％

血漿中未変化体濃度の推移を図 2 に，平均血漿中未を標準製剤として，生物学的同等性試験を実施し変化体濃度の推移を図 3 に，薬物動態パラメータをた。この結果，血漿中未変化体濃度推移が十分に確表 4 にそれぞれ示した。

認できたことから投与量に対する定量範囲の設定は試験製剤および標準製剤投与後の薬物動態パラ適切であったと考えられた。採血ポイント，休薬期

メ ー タ（ 平 均 値 ± SD） は，AUC t が 178.34 ±間についても，ガイドラインの基準を十分に満たし

27.36 お よ び 181.27 ± 27.42 ng･hr/mL，C max がていたことから，試験デザインについては妥当で68.48 ± 14.02 お よ び 78.78 ± 19.99 ng/mL で あ っあったと判断した。

た。

判定パラメータである AUC t および C max の対数

3．生物学的同等性の評価値の平均値の差の 90％信頼区間を求めた結果，い判定パラメータ（AUC t，C max）の平均値の差とずれも生物学的同等の許容域である log 0.80 〜 log

平均値の差の 90％信頼区間を表 5 に，参考パラメー

1.25 の範囲にあった。よって，試験製剤と標準製タ（T max，AUC ∞，MRT，kel）の分散分析における剤は生物学的に同等と判断された。

製剤間の検定結果を表 6 にそれぞれ示した。
判定パラメータの対数値の平均値の差の 90％信頼 区 間 を 求 め た 結 果，AUC t が log 0.9510 〜 log
1.0165，C max が log 0.8014 〜 log 0.9621 と，いずれ安全性については，生物学的同等性試験の実施中に有害事象の発現は認められなかったことから，問題はないと判断した。
以上より，オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5％「タカ10 （828）

診療と新薬・第 51 巻

第 9 号（2014 年 9 月）

タ」は，先発医薬品であるアレロック Ⓡ 顆粒 0.5％と，臨床上の有効性および安全性に差はないと考えられた。

参 考 文 献1）アレロックⓇ 錠 2.5・5，アレロックⓇ OD 錠 2.5・5，ア
レロックⓇ 顆粒 0.5％の医薬品インタビューフォーム：

まとめⓇ

高田製薬㈱は，アレロック 顆粒 0.5％のジェネリック医薬品として，オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5％「タカタ」を開発した。

協和発酵キリン㈱，2013 年 8 月改訂（第 16 版）
2）平成 9 年 12 月 22 日付医薬審第 487 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインについて」
3）平成 13 年 5 月 31 日付医薬審発第 786 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」

ガイドラインに従い，アレロックⓇ 顆粒 0.5％と4）平成 18 年 11 月 24 日付薬食審査発第 1124004 号「後発オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5％「タカタ」の生物学医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改的同等性を評価した結果，両製剤は生物学的に同等正について」と判断された。
以上より，オロパタジン塩酸塩顆粒 0.5％「タカタ」は，先発医薬品であるアレロック Ⓡ 顆粒 0.5％と，臨床上の有効性および安全性に差はないと考えられた。

5）平成 24 年 2 月 29 日付薬食審査発 0229 第 10 号「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」
6）髙野和彦，他：診療と新薬 49：1243-1253，2012.