IQB Public Lecture#2

講義資料

2021/10/1

第2回 IQB Public Lecture
2021年10月1日

mRNAワクチンってどんなもの?

東京大学 定量生命科学研究所
泊 幸秀 (とまり ゆきひで)

無断転載禁止1

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2021/10/1

自己紹介
定量生命科学研究所 副所長・RNA機能研究分野 教授
新領域創成科学研究科 メディカル情報生命専攻 教授
1975年 和歌山県生まれ
工学系研究科 化学生命工学専攻 博士(工学)
専門分野: 生化学・分子生物学「RNA (特にノンコーディングRNA) はどのようにはたらいているのか」
RNA Society Director
日本RNA学会 評議員
新型コロナウイルスの予防・診断・治療をビジネスとするいかなる企業・団体とも金銭関係はありません

無断転載禁止2

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2021/10/1

生命: 精巧で複雑なシステム

無断転載禁止3

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2021/10/1

生命の「部品」=タンパク質

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セントラルドグマ
DNA

転写RNA

翻訳

タンパク質

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2021/10/1

コロナウイルスを抑える鍵＝スパイクタンパク質
ウイルス

スパイクタンパク質“Novel Coronavirus SARS-CoV-2” by
National Institute of Allergy and Infectious
Diseases (NIAID) licensed CC BY.

無断転載禁止6

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2021/10/1

コロナウイルスはスパイクタンパク質を変形させてヒト細胞に侵入する
ウイルス

変形

スパイクタンパク質

ACE2タンパク質

ヒト細胞突き刺さる

無断転載禁止7

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2021/10/1

スパイクタンパク質に対する免疫が感染や重症化を防ぐ
ウイルス

変形

スパイクタンパク質

ACE2タンパク質

ヒト細胞突き刺さる

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2021/10/1

抗体を作ってウイルスと戦う
種類

生ワクチン

不活化ワクチン

組換えタンパク質ワクチン
ウイルスベクターワクチン
mRNAワクチン

液性免疫○

○

○
○
○

感染した細胞を攻撃して排除する

ワクチンの種類

細胞性
免疫

一般的な特徴実用例○• 安全性の担保が難しい• 開発に時間がかかる

麻疹 風疹
ポリオ 結核×• 安全性が高い• 開発に時間がかかる

インフルエンザ日本脳炎
新型コロナ(シノバック)

×• 効果を高めるアジュバント(添加剤)が必要• 開発に時間が掛かる

B型肝炎 百日咳
新型コロナ(ノババックス)○• 理論的には安全性が高い• 開発が迅速新型コロナ(アストラゼネカ)○• 安全性が高い• 開発が迅速• 温度管理が厳密

新型コロナ(ファイザー・モデルナ)

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2021/10/1

mRNAワクチンのしくみ(1) スパイクタンパク質の設計図(mRNA)入り脂質カプセル(2)(3) スパイクタンパク質に対する液性・細胞性両方の免疫を獲得

細胞内でスパイクタンパク質が合成

病原性がない：体内でつくられるのはウイルスの一部だけすぐに元通り：mRNAは数時間～数日で分解されてなくなる
不純物を含まない：mRNA、脂質(PEGを含む)、塩、ショ糖→高い安全性無断転載禁止10IQB Public Lecture#2

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2021/10/1

セントラルドグマ
DNA

転写

RNA

翻訳タンパク質

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2021/10/1

設計図さえあれば目的のタンパク質は作れる?
DNA

約4,300塩基

スパイクタンパク質の設計図配列

転写

mRNA

T7 RNAポリメラーゼ(T7ファージ由来の転写酵素)

スパイクタンパク質の設計図配列

翻訳

タンパク質

スパイクタンパク質

無断転載禁止12

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2021/10/1

mRNAワクチンに搭載されている数々の「秘策」

21メチルシュードウリジン(1mΨ)
1mΨ

mRNA

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

スパイクタンパク質の設計図配列

AAA…A“2P”置換キャップ構造13

無断転載禁止13

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2021/10/1

秘策❶ Cap構造
1975年 古市 泰宏 博士と三浦 謹一郎 博士がCap構造を発見「CPV(カイコに感染するウイルス)の頭(5’末端)にブロックされた奇妙な構造がある」
A blocked structure at the 5' terminus of mRNA from cytoplasmic polyhedrosis virus.
Furuichi Y, Miura K.
Nature. 1975 Jan 31;253(5490):374-5.

スパイクタンパク質の設計図配列

AAA…A

古市 泰宏 博士

キャップ構造
翻訳に必須

無断転載禁止泊14

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秘策❶ Cap構造
スパイクタンパク質の設計図配列

AAA…A

キャップ構造• ヒトを含むすべての真核生物のmRNAにある• この構造があると翻訳効率が著しく向上する• mRNAの安定性も大きく向上する目的タンパク質の産生量が大きく向上する

無断転載禁止15

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秘策❶ Cap構造
スパイクタンパク質の設計図配列

AAA…A

キャップ構造• ファイザー：化学合成したCap類似物を転写と同時に加えている• モデルナ ：転写後に複数の酵素を使ってCapを付けている

手順(そしておそらくコスト)は違うが、どちらも機能的に差は無い(mRNAの量や、それを包んでいる脂質などの違いの方が大きいと思われる)

無断転載禁止16

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秘策❷ シュードウリジン修飾
ウリジン(U)

Ψ1mΨ

1メチルシュードウリジン(1mΨ)
1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

スパイクタンパク質の設計図配列

AAA…A「異物」として排除されないようにする
目的タンパク質の産生量が大きく向上する

無断転載禁止17

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秘策❷ シュードウリジン修飾
1メチルシュードウリジン(1mΨ)
1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

スパイクタンパク質の設計図配列

AAA…A• ヒトのmRNAは通常の状態でΨなど様々な修飾を受けている• ウイルス由来のRNAが急速に増えると修飾反応が追いつかなくなる• 未修飾のmRNAを「異物」と認識し、排除する機構(自然免疫)が働く

無断転載禁止18

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秘策❷ シュードウリジン修飾
1メチルシュードウリジン(1mΨ)
1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

スパイクタンパク質の設計図配列

AAA…A

2008年 Katalin Karikó博士らがΨ修飾の重要性を発見「Ψ修飾があるとmRNAが異物として認識されなくなり翻訳効率や安定性が上昇する」
Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector
with increased translational capacity and biological stability.
Karikó K, Muramatsu H, Welsh FA, Ludwig J, Kato H, Akira S, Weissman D.
Mol Ther. 2008 Nov;16(11):1833-40.

2022 Breakthrough Prize in Life Sciences
第26回 慶應医学賞
2021 ラスカー賞

無断転載禁止19

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2021/10/1

秘策❷ シュードウリジン修飾
1メチルシュードウリジン(1mΨ)
1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

スパイクタンパク質の設計図配列

AAA…A

2008年 Katalin Karikó博士らがΨ修飾の重要性を発見「Ψ修飾があるとmRNAが異物として認識されなくなり翻訳効率や安定性が上昇する」
Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector
with increased translational capacity and biological stability.
Karikó K, Muramatsu H, Welsh FA, Ludwig J, Kato H, Akira S, Weissman D.
Mol Ther. 2008 Nov;16(11):1833-40.

大阪大学 審良 静男 博士(免疫学の世界的権威)

無断転載禁止20

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2021/10/1

秘策❸ 2P(プロリン)置換
1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

スパイクタンパク質の設計図配列“2P”置換ウイルス

ヒト細胞

スパイクタンパク質

AAA…A

変形

ACE2タンパク質
突き刺さる

無断転載禁止21

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2021/10/1

秘策❸ 2P(プロリン)置換
1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

スパイクタンパク質の設計図配列“2P”置換AAA…A

この形になりやすくする
ウイルス

ヒト細胞

スパイクタンパク質

変形

ACE2タンパク質
突き刺さる

無断転載禁止22

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2021/10/1

秘策❸ 2P(プロリン)置換
1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

スパイクタンパク質の設計図配列“2P”置換

この形になりやすくする
ウイルス

ヒト細胞

スパイクタンパク質
ACE2タンパク質

AAA…A

一般に、コロナウイルスのスパイクタ
ンパク質は不安定で、そのまま作るとすぐに変形してしまう

変形

変形前 =「ウイルスが感染する時の形」
に対する抗体を作らせることがワクチンには重要無断転載禁止23

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2021/10/1

秘策❸ 2P(プロリン)置換
1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

スパイクタンパク質の設計図配列“2P”置換AAA…A

2017年 Jason McLellan博士らが2P(プロリン)置換法を開発「MERSスパイクタンパク質の2カ所をPに置換すると変形前の形をとりやすい」
Immunogenicity and structures of a rationally designed prefusion MERS-CoV spike antigen.
Pallesen J, Wang N, Corbett KS, Wrapp D, Kirchdoerfer RN, Turner HL, Cottrell CA, Becker MM,Wang L, Shi W, Kong WP, Andres EL, Kettenbach AN, Denison MR, Chappell JD, Graham BS,
Ward AB, McLellan JS.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Aug 29;114(35):E7348-E7357.

無断転載禁止24

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2021/10/1

mRNAワクチンに搭載されている数々の「秘策」

21メチルシュードウリジン(1mΨ)
1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

スパイクタンパク質の設計図配列“2P”置換キャップ構造1AAA…A

3

その他にもコドン(設計図の書き方)の最適化
UTR配列(設計図前後の部分)の最適化
mRNAを包み細胞に届ける脂質の最適化
転写に使うT7 RNAポリメラーゼの最適化などなど、様々な工夫がなされている

無断転載禁止25

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2021/10/1

このように数多くの「秘策」が盛り込まれた
mRNAワクチンの設計にかかった時間は?

たったの2日!
(モデルナ社の場合)

アカデミアでの長年にわたる地道な基礎研究の積み重ね+
mRNAワクチンを使ったがん治療を目指した研究開発をファイザーやモデルナはずっと前から進めていた→ すぐに新型コロナワクチンの開発をスタートできた

無断転載禁止26

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2021/10/1

2日で設計できたmRNAワクチンが実際に実用化されるまでの開発にかかった時間は?

約11ヶ月(異例の早さ)全世界に供給するための大規模生産体制の確立
厳しい品質管理治験による安全性と効果の確認
実用化のためのハードルを超えるのは極めて大変だがファイザーやモデルナは見事それを成し遂げた

無断転載禁止27

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2021/10/1

mRNAワクチンは40年以上にわたる人類の英知と科学の力の結晶です
1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

スパイクタンパク質の設計図配列

AAA…AScience will win(ファイザー社のスローガン)

無断転載禁止28

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2021/10/1

ワクチンには副反応(免疫の活性化)がともなう•

痛み・発熱・疲労・頭痛など(ほとんどの場合は数日以内に自然に消える)••

アナフィラキシー (ごくまれ 0.0005%)
心筋炎・心膜炎 (ごくまれ 0.0004%)

しかし感染時のリスクに比べればはるかに小さい•••

中等症 (肺炎が広がり人生で一番苦しい) 40～50代で約1割
重症 (集中治療しないと助からない) 1.6%
死亡 1.0%•

味覚嗅覚異常・倦怠感・睡眠障害・呼吸困難・脱毛・頭痛
記憶障害など長引く後遺症が高頻度(10～60%)でみられる•周囲の人々を同じ危険にさらすおそれがある

無断転載禁止29

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2021/10/1

デルタ株蔓延下の状況

厚生労働省 第48・49回 新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボードの資料
https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000820150.pdf
https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000823684.pdf

≫≫≫

≫

約3分の1
約10～15分の1

自分自身だけではなく自分の大切な人々を守るためにワクチンの接種を強くおすすめします(地域接種だけではなく大規模接種や職域接種などを積極的に活用して下さい)

無断転載禁止30

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2021/10/1

デルタ株蔓延下の状況

厚生労働省 第48・49回 新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボードの資料
https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000820150.pdf
https://www.mhlw.go.jp/content/10900000/000823684.pdf

≫≫

≫

≫

約3分の1
約10～15分の1

100%感染を防ぐことはできない(ブレークスルー感染: ほとんどが軽症だが感染させる能力はある可能性)

接種した後もマスクなど基本的な対策の継続を!

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謝辞
東京大学定量生命科学研究所 研究倫理推進室
東京大学定量生命科学研究所 須谷 尚史 准教授
国際医療福祉大学 西垣 昌和 教授
東京都立駒込病院感染症病床(非常勤) 畑中 玲 医師
米国10x Genomics 佐々木 浩 博士
ジーンケア研究所・GF Mille 古市 泰宏 博士

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

1mΨ

スパイクタンパク質の設計図配列

無断転載禁止AAA…A32

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2021/10/1

相互確認によって科学的な正しさを保証• 公的機関・専門家集団が発信する信頼できる情報を参考にしましょう(複数だとなお良い)
厚生労働省https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000164708_00001.html
https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/vaccine_00184.html
https://v-sys.mhlw.go.jp/「新型コロナワクチン公共情報タスクフォース」
https://medicalnote.jp/covid19-vaccine「コロナ専門家有志の会」
https://note.stopcovid19.jp/「こびナビ」

https://covnavi.jp「コロワくんサポーターズ」

https://corowakun-supporters.studio.site/

アメリカ疾病予防管理センター (CDC)

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/index.html

世界保健機関 (WHO)https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019• むやみに不安を煽る情報からは距離をとりましょう

無断転載禁止33