原著論文

診療と新薬 2019; 56: 1-10

部分発作を有する日本人成人てんかん患者に対する他の抗てんかん薬からの切り替えによる
ラコサミド単剤療法の長期安全性及び有効性：

診療と新薬 Web

多施設共同非盲検第 3 相試験

寺田清人 1）／山本貴道 2）／横山輝路 3）／池田かをり 4）／星井尚樹 5）● 抄録
目的：1 剤の抗てんかん薬（antiepileptic drug，以下，AED）で治療を受けている日本人てんかん患者に対する，ラコサミド（lacosamide，以下，LCM）単剤療法への切り替えとその後の長期
忍容性及び安全性を評価する多施設共同非盲検第 3 相試験を実施した。
方法：対象はてんかんの部分発作（二次性全般化発作を含む）を有する 16 歳以上の日本人で，AED による単剤療法を受けているにも関わらず発作が消失していない患者とした。AED の単剤療法に加えて，LCM を 100 mg/ 日から経口投与を開始し，400 mg/ 日まで増量した後，AED を漸減中止した（医師の判断により LCM 増量中に AED の漸減も可）。その後は LCM を単剤で 52
週間以上投与した。LCM の用量は 200 〜 600 mg/ 日の範囲で調節した。
結果：本試験は 2014 年 4 月から 2017 年 11 月にかけて日本国内で実施され，11 施設から 19 名の患者が登録された。これら 19 名はすべて安全性の解析対象とした。LCM の平均投与期間（標準偏差）は 793.7（458.1）日で，最頻投与量が 400 mg/ 日以上であった患者は全体の 84％（16名）であった。有害事象は全患者に発現したが，ほとんどの有害事象は軽度又は中等度であった。主な有害事象は浮動性めまい（52.6％）及び傾眠（42.1％）であった。有害事象のために試験を中止した患者は 2 名で，いずれも LCM 増量期間において AED との併用中に浮動性めまいが発現した。LCM 単剤投与中に有害事象により試験を中止した患者はいなかった。
結論：単剤の AED で治療されていた部分発作を有する日本人成人てんかん患者に LCM の 200〜 600 mg/ 日を単剤で長期間投与したときの忍容性及び安全性は良好であった。

緒

言法などの選択肢も存在するが，大部分の患者に対して は 抗 て ん か ん 薬（antiepileptic drug， 以 下，

てんかんは年齢，性別を問わず，様々な原因で発AED）を用いた薬物治療が中心となる。近年では，症する慢性の脳疾患で，大脳ニューロンの過剰な発新しい作用機序をもつ新規の AED が薬物治療に導射に由来する反復性の発作（てんかん発作）を主徴

入され，合理的な併用療法によりてんかんの発作コとし，それに多種多様な臨床症状及び検査所見を伴ントロールが進むことが期待されている 2）。一方，

う 1）。発作型は部分発作と全般発作に大別され，部複数の AED を併用する場合には薬物相互作用に注

分発作の頻度が高い。てんかん患者に対する治療方

意する必要があり，初期治療は単剤療法で開始する

法には外科的治療，迷走神経刺激療法，ケトン食療とともに，併用療法が必要となった後も発作のコン

1）独立行政法人国立病院機構 静岡てんかん・神経医療センター2）聖隷浜松病院てんかんセンター
3）ユーシービージャパン株式会社開発本部ニューロロジー疾患領域部
4）ユーシービージャパン株式会社開発本部クリニカルプロジェクトマネジメント
5）ユーシービージャパン株式会社開発本部バイオメトリクス部バイオスタティスティクス

2

（2）

診療と新薬・第 56 巻

Table 1

第 1 号（2019 年 1 月）

参加施設一覧

医療機関

診療科

治験責任医師

社会福祉法人聖隷福祉事業団総合病院 聖隷浜松病院

てんかんセンター

山本

独立行政法人 国立病院機構 静岡てんかん・神経医療センター
医療法人社団武蔵野会 朝霞台中央総合病院
医療法人 田中脳神経外科クリニック
医療法人沖縄徳洲会 湘南鎌倉総合病院
札幌医科大学附属病院
独立行政法人国立病院機構 名古屋医療センター
市立豊中病院
市立伊丹病院
医療法人社団ブレイン・コンシェルジュ おちあい脳クリニック
NTT 東日本関東病院

神経内科
脳神経外科
脳神経外科
神経内科
脳神経外科
神経内科
神経内科
脳神経外科
脳神経外科
脳神経外科

寺田 清人
久保田有一
田中 滋也
川田 純也
三國 信啓
岡田
久
中野 美佐
二宮 宏智
落合
卓
井上 智弘

貴道

2018 年 2 月 28 日付（治験終了届けに基づく），登録施設番号順。

トロールが安定した時点で単剤療法への切り替えを

200，400 又は 600 mg/ 日の有効性及び安全性が評

3）価され，欧州では 200 〜 600 mg/ 日の用量で承認検討することが望ましい 。
ラコサミド（lacosamide，以下，LCM）は新規のされている。SP0993 試験には日本人の患者も組み作用機序を有する AED で，電位依存性ナトリウム入れられたが，日本における患者の組み入れ期間がチャネルの緩徐な不活性化を促進することにより，限られていたため，評価可能な患者数も限られた。

てんかんの特徴であるニューロンの過剰興奮を減少

このため，日本人患者に LCM 200 〜 600 mg/ 日を4）させる作用を有する 。LCM を経口投与したとき単剤で長期間投与したときの忍容性及び安全性デーの生物学的利用率は約 100％で，1 日 2 回の反復経

タのさらなる集積を主目的とし，副次的に有効性を口投与で血漿中濃度を維持することが可能であ評価することを目的とした多施設共同非盲検第 3 相

5）

る 。LCM を他の AED と併用したときの有効性及試験を実施した。

び安全性は複数のランダム化比較試験で検証されて方

おり 6）7），部分発作を有するてんかん患者に対する併 用 療 法 と し て 国 内 外 で 広 く 使 用 さ れ て い る。
Ⓡ

法1）試験デザイン及び倫理基準の遵守2019 年 2 月現在，LCM は国内ではビムパット 錠

本臨床試験は多施設共同の非盲検試験で，2014

50 mg，100 mg として販売されている（2019 年 1

年 4 月から 2017 年 11 月にかけて日本国内の 11 施

月にドライシロップ剤と注射液の製造販売承認を取設で実施された（Table 1）。試験の実施に際しては得）。

ヘルシンキ宣言及び Good Clinical Practice を遵守

さらに，1 〜 2 剤の AED で治療中のてんかん患

し，各施設の倫理審査委員会で実施計画書の事前審者を LCM の単剤投与に切り替えた海外試験（以査を受けるとともに，試験に参加した全患者から文下，SP902 試験）や，新たにてんかんと診断され書による同意を取得した。

た患者を対象とした LCM とカルバマゼピン徐放性

2）対象集団製剤（本邦未承認）との単剤投与二重盲検比較試験

対象は部分発作（二次性全般化発作を含む）を有（以下，SP0993 試験）が実施され，LCM の単剤投する 16 歳以上の日本人てんかん患者とし，適切に

8）9）

。国内

選択され，かつ十分に投与された AED で単剤治療

では，併用療法として LCM を用いるときの承認用を受けているにも関わらず発作が認められる場合に量の上限が 400 mg/ 日と設定されているが，海外本試験への参加を可能とした。ただし，部分発作以の併用療法試験の追加解析結果から単剤投与時の最外の発作型を有する患者やその既往がある患者，あ

高用量は 600 mg/ 日と設定することが適切である

るいは本試験参加前 12 ヵ月間以内に痙攣性てんかと 考 え ら れ た こ と か ら，SP0993 試 験 で は LCM

ん重積状態の既往がある患者は対象から除外した。

与時の有効性・安全性が評価されている

診療と新薬・第 56 巻

第 1 号（2019 年 1 月）

3

（3）

治療期間
増量期間
（4週間）

AED離脱期間（4〜12週間）

単剤療法期間減量期間

ラコサミド（mg/日）

評価期間（52週間）

追跡調査期間

600
500
400

↑新たな発作↑新たな発作300
200

Visit1（−1）

Visit2（0）Visit3（2）

Visit4（4）

2週間間隔

Visit5（8）

Visit6
（12）

MPV1

MPV2

4週間間隔

MPV3

MPV4

MPV5

MPV6〜

ESV ESV/EWV

ETV

ETV 最終来院（ラコサミドの最終投与日の2週間後）

13週間間隔AED

AED：抗てんかん薬
ESV：治験終了来院，ETV：減量期間終了来院，EWV：早期中止来院，MPV：単剤療法期間中の来院

Fig.1 試験デザイン

同様に，過去に LCM を服用した経験のある患者も200 〜 600 mg/ 日の範囲で調節し，単剤療法期間の対象から除外した。

用量が 600 mg/ 日未満であった患者が新たな発作

3）試験治療を発現した場合には最大 600 mg/ 日まで増量する

本試験はスクリーニング期間，治療期間（増量期こととした。ただし，1 週間ごとの増減幅は最大で間・AED 離脱期間・単剤療法期間）及び減量期間

100 mg/ 日とした。

で構成され，増量期間を 4 週間，AED 離脱期間を

追跡調査期間は LCM の単剤療法が本邦で承認さ4 〜 12 週間，単剤療法期間の評価期間を 52 週間，れるまでとし，試験継続を希望しない患者に対して

追跡調査期間を LCM の単剤療法が国内で承認されは，減量期間中に他の AED 追加及び LCM の用量るまでとした（Fig. 1）。担当医師がスクリーニン漸減し，試験を終了した。本邦での LCM 単剤療法

グ期間中に患者の適格性を確認した後，治療期間に承認後も LCM による治療継続を希望する患者に対移行して服用中の AED に LCM を追加することとしては，試験終了後，処方薬（ビムパットⓇ錠）のした。治験薬には LCM として 50 mg を含有する投与を開始した。

フィルムコート錠を用いた。

4）併用を禁止した薬剤

増量期間では LCM の開始用量を 100 mg/ 日（1

試験期間を通してフェルバメート（本邦未承認），

日 2 回に分けて朝及び夕に同用量を経口投与）とビガバトリン，他の治験薬，及びその他本邦未承認

し，1 週間に 100 mg/ 日ずつ増量することによっての薬剤及び医療機器の併用は禁止した。さらに，て第 4 週の初めには 400 mg/ 日となるようにした。

んかん患者に禁忌とされた薬剤の併用も禁止した。

増量期間完了後は AED 離脱期間に移行し，併用してんかん患者に禁忌とされているか否かは，当該医ている AED の用量を 4 〜 12 週間で慎重に漸減し薬品の添付文書の記載に従うこととした。

ながら投与を中止することとした。なお，LCM と5）評価項目AED の併用による患者の不利益を避ける（薬物負患者の来院間隔は，増量期間中は 2 週間間隔，

荷を軽減する）ため，医師の判断により LCM の増

AED 離脱期間中は 4 週間間隔，単剤療法期間中は量期間中から AED の漸減を開始することを認め

13 週間間隔とし，これらに加えて減量期間及び試た。AED からの離脱が完了した後は単剤療法期間

験終了時にも来院することとした（Fig. 1）。患者（評価期間及び追跡調査期間）に移行した。AED 離の来院時には AED を含む併用薬及び併用療法並び脱期間及び単剤療法期間を通して LCM の用量はに有害事象の有無を確認するとともに，バイタルサ

4

（4）

診療と新薬・第 56 巻

インを測定した。臨床検査は，増量期間及び減量期

第 1 号（2019 年 1 月）

Table 2

患者の内訳（安全性解析対象集団，N ＝ 19）間の各開始時を除く全来院時に実施した。さらに，患者数（％）

患者は初回来院から最終来院まで日々の発作症状

登録例

19（100）（発作型及び発作回数）を治験日誌に記録すること完了例

12（63.2）とし，医師は来院時に日誌の記載内容を確認した。

中止例

7（36.8）

あ わ せ て， ス ク リ ー ニ ン グ 期 間， 増 量 期 間 及 び

効果不十分
有害事象
同意撤回

3（15.8）2（10.5）2（10.5）増量期間移行例

19（100）

本試験では LCM の忍容性及び安全性を主要評価

AED 離脱期間移行例

19（100）とし，有効性は副次的に評価した。安全性の主要評

単剤療法期間移行例

17（89.5）

AED 離脱期間にはそれぞれ 1 回ずつ 12 誘導心電図を記録するとともに，単剤療法期間中は 26 週間間隔で測定した。

価項目は，有害事象，試験中止に至った有害事象及び重篤な有害事象とした。有効性の評価項目は，単剤療法期間に連続して 6 ヵ月間及び 12 ヵ月間発作

評価期間完了例
追跡調査期間完了例
単剤療法期間完了例

13（68.4）
12（63.2）
12（63.2）

消失が維持された患者の割合，単剤療法期間中に有害事象又は効果不十分のために試験を中止するまでの時間とした。

期間（評価期間＋追跡調査期間）に移行し，単剤療

6）統計解析

法期間中に 5 名（効果不十分 3 名及び同意撤回 2

安全性解析対象集団は LCM が 1 回以上投与され名）が試験を中止した。この結果，試験を中止したた患者と定義した。有害事象は ICH 国際医薬用語のは合計 7 名（36.8％）となった。なお，評価期間

集（ 以 下，MedDRA）version 16.1 を 用 い て 集 計を完了したのは 19 名中 13 名（68.4％），追跡調査

し，器官別大分類及び基本語別に発現者数及び発現期間を完了したのは 12 名（63.2％）で，追跡調査割合を算出した。さらに，有害事象のうち LCM と期間中に 1 名（同意撤回）が試験を中止した。登録の因果関係が否定できなかったものを副作用としてされた 19 名すべてを安全性の解析対象とし，評価扱い，有害事象と同様の解析を実施した。

期間に移行した 17 名を有効性の解析対象とした。

有効性データは探索的に解析し，単剤療法期間に2）患者背景連続して 6 ヵ月間及び 12 ヵ月間発作消失が維持さ安全性の解析対象となる 19 名の主要な背景因子れた患者の割合を算出するとともに，それぞれの割を Table 3 に示す。患者の平均年齢は 39.2（標準合の両側 95％信頼区間を算出した。さらに，単剤

偏差 15.8）歳で，65 歳以上の高齢者は 2 名（10.5

療法期間中に有害事象又は効果不十分のために試験％）であった。本試験を開始するまでに使用し中止を中止するまでの時間を Kaplan-Meier 法を用いてした AED 数は，0 剤が 3 名（15.8％），1 剤が 7 名推定することとした。

（36.8％），2 剤が 6 名（31.6％），3 剤，4 剤 及び 9

結

果剤 が そ れ ぞ れ 1 名（5.3 ％） と 1 〜 2 剤 が 最 も 多
く，全体の 68.4％（13 名）であった。本試験の開1）患者の内訳

始時には全患者が AED での単剤療法を受けていスクリーニング期間では 20 名の患者の適格性をた。試験開始時に服用していた AED で最も多かっ評価した。その結果，1 名に脳腫瘍が疑われたためたのはカルバマゼピンで，10 名（52.6％）が服用

本試験への参加対象とせず，残る 19 名を本試験にしていた。

登録した。登録から試験完了に至るまでの患者の内

3）安 全 性訳を Table 2 に示す。試験に登録された 19 名はす

本試験の全期間（増量期間＋ AED 離脱期間＋単べて増量期間に移行し，このうち 2 名は有害事象

剤療法期間＋減量期間）における LCM の平均投与（いずれも浮動性めまい）が発現したために AED

期間は 793.7（標準偏差 458.1）日であった。また，

離脱期間で試験を中止した。残る 17 名は単剤療法

最頻投与量（患者ごとの全期間中に投与された頻度

診療と新薬・第 56 巻

第 1 号（2019 年 1 月）

5

（5）

Table 3 患者背景（安全性解析対象集団，N ＝ 19）
患者背景因子年齢（平均値 ± 標準偏差）（歳）39.2 ± 15.8

年齢（患者数）（％）＞ 18 〜 ＜ 65
≧ 65

17（89.5）2（10.5）性別（患者数）（％）

男性
女性

11（57.9）8（42.1）

BMI（平均値 ± 標準偏差）（kg/m2）23.8 ± 4.3

a）

罹病期間 （平均値 ± 標準偏差）（年）

13.8 ± 13.1

てんかん病因（患者数）（％）

病因特定
先天異常
脳外科手術
脳血管障害
その他

てんかん症候群 b）（患者数）（％）

てんかん発作型分類 c）d）
（患者数）（％）（患者数）（％）
試験開始時に単剤投与されていた主な抗てんかん薬 f）（患者数）（％）

4（21.1）1（ 5.3）1（ 5.3）2（10.5）

病因不明

11（57.9）

局在関連性てんかん及び症候群

19（100）

症候性
潜因性12（63.2）
7（36.8）

部分発作

19（100）

単純部分発作複雑部分発作
二次性全般化発作

試験開始前に使用した抗てんかん薬数 e）

8（42.1）14（73.7）
16（84.2）
16（84.2）

0
1-2
3＋3（15.8）13（68.4）
3（15.8）

カルバマゼピンバルプロ酸ナトリウム10（52.6）
5（26.3）a）N ＝ 18b）てんかん・てんかん症候群分類（ILAE，1989）c）てんかん発作の臨床・脳波分類（ILAE，1981）d）重複例を含むe）試験開始時に併用していた抗てんかん薬を除く
f ）10％以上の患者が服用した抗てんかん薬

が 最 も 高 か っ た 用 量 ） は 200 mg/ 日 が 1 名，300間に多かったのは浮動性めまい（47.4％）及び傾眠

mg/ 日が 2 名，400 mg/ 日が 9 名，500 mg/ 日が 2

（15.8％）で，単剤療法期間に多かったのは鼻咽頭名，600 mg/ 日が 5 名で，最頻投与量が 400 mg/ 日炎（41.2％），浮動性めまい及び傾眠（各 23.5％）超であった患者の割合は 36.8％（7 名）であった。

であった。

試験期間中に発現した有害事象の器官別大分類及器官別大分類及び基本語別の副作用の発現状況をび基本語別の発現状況を Table 4 に示す。全期間でTable 5 に示す。全期間において副作用が発現したは，19 名すべてに有害事象が認められた。発現がのは 18 名（94.7％）で，2 名以上に認められた副多かったのは器官別大分類別では神経系障害に該当

作用は，浮動性めまいが 9 名（47.4％），傾眠が 7する有害事象で，基本語別には浮動性めまいが 10

名（36.8％），回転性めまいが 4 名（21.1％），悪心名（52.6％），傾眠が 8 名（42.1％）に認められた。

が 2 名（10.5％）であった。なお，LCM の 1 日最治療期間別に有害事象の発現状況をみると，増量期大投与量が 400 mg/ 日超であった患者は 12/19 名6

診療と新薬・第 56 巻

（6）

第 1 号（2019 年 1 月）

Table 4 有害事象の概要（全期間及び期間別，安全性解析対象集団，N ＝ 19）
器官別大分類 a）／基本語 a）
すべての有害事象
全期間中の有害事象の内訳

発現者数（％）
19（100）b）

耳および迷路障害4（21.1）

回転性めまい4（21.1）

胃腸障害

10（52.6）

腹痛
上腹部痛
下痢
悪心

2（10.5）2（10.5）2（10.5）2（10.5）

感染症および寄生虫症

10（52.6）

鼻咽頭炎
インフルエンザ7（36.8）2（10.5）

傷害，中毒および処置合併症5（26.3）節足動物咬傷2（10.5）

神経系障害

15（78.9）

浮動性めまい傾眠
頭痛
振戦10（52.6）8（42.1）3（15.8）2（10.5）

皮膚および皮下組織障害5（26.3）湿疹

3（15.8）b）

増量期間中に発現した有害事象の内訳 （N ＝ 19）
神経系障害

11（57.9）

浮動性めまい傾眠

9（47.4）3（15.8）

単剤療法期間中に発現した有害事象の内訳 b）（N ＝ 17）
耳および迷路障害3（17.6）

回転性めまい3（17.6）

胃腸障害

9（52.9）腹痛2（11.8）上腹部痛2（11.8）

感染症および寄生虫症

10（58.8）

鼻咽頭炎
インフルエンザ7（41.2）2（11.8）

神経系障害

9（52.9）

浮動性めまい傾眠
頭痛4（23.5）4（23.5）2（11.8）

皮膚および皮下組織障害4（23.5）湿疹

3（17.6）b）

減量期間中に発現した有害事象 （N ＝ 8）
神経系障害
傾眠

2（25.0）2（25.0）a）MedDRA ver.16.1 の基本語に従って分類b）基本語別の有害事象は 2 名以上に発現したもののみを示したが，器官別大分類の発現者数及び発現率の集計には 1 名のみに発現した有害事象も含めた。このため，基本語別の発現者数の合計は，該当する器官別大分類の発現者数と一致しないことがある。

診療と新薬・第 56 巻

第 1 号（2019 年 1 月）

7

（7）

Table 5 副作用の概要（全期間及び期間別，安全性解析対象集団，N ＝ 19）
器官別大分類 a）／基本語 a）

発現者数（％）

すべての副作用
全期間中の副作用の内訳

18（94.7）b）

耳および迷路障害4（21.1）

回転性めまい4（21.1）

胃腸障害

3（15.8）悪心

2（10.5）

神経系障害

15（78.9）

浮動性めまい傾眠

9（47.4）7（36.8）増量期間中に発現した副作用の内訳 b）（N=19）
神経系障害

11（57.9）

浮動性めまい傾眠

9（47.4）3（15.8）

単剤療法期間中に発現した副作用の内訳 b）（N=17）
耳および迷路障害3（17.6）

回転性めまい3（17.6）

神経系障害

7（41.2）

浮動性めまい傾眠2（11.8）4（23.5）a）MedDRA ver.16.1 の基本語に従って分類b）基本語別の副作用は 2 名以上に発現したもののみを示したが，器官別大分類の発現者
数及び発現率の集計には 1 名のみに発現した副作用も含めた。このため，基本語別の発現者数の合計は，該当する器官別大分類の発現者数と一致しないことがある。

（500 mg/ 日が 2 名，600 mg/ 日が 10 名）であり，重篤な有害事象は 2 名に発現し，1 名に痙攣が 1

LCM 400 mg/ 日超を服用時に発現した副作用は，件，1 名に静脈瘤が 2 件報告された。痙攣は 19 歳

回転性めまいが 3 名（25.0％），傾眠が 2 名（16.7の女性で，LCM 投与開始後 177 日目（単剤療法開％），白血球数減少・口渇・浮動性めまい・腹痛が始後 99 日目）に発現し，発現時の用量は 300 mg/

各 1 名（8.3％）であった。

日であった。重症度は高度で，LCM との因果関係

有害事象はほとんどが軽度又は中等度であった。

は「関連あり」と評価された。持続期間は 2 日間

高度の有害事象は痙攣が 1 名に 1 件認められ，後で，LCM の用量を変更することなく消失した。静述する重篤な有害事象として扱われた。試験中止に

脈瘤は 38 歳の女性で，左右の下肢に静脈瘤が認め至った有害事象が発現したのは 2 名で，いずれも増られたため，2 件の有害事象として扱い，重症度は量期間に浮動性めまいが発現し，AED 離脱期間に中等度で，LCM との因果関係はいずれも「関連な試験を中止した。1 名は 74 歳の男性で，浮動性めし」と評価された。LCM の用量は変更せず，入院

まいの発現時期は LCM 投与開始後 19 日目で，発下で外科手術を実施し，転帰は回復であった。

現時の用量は 300 mg/ 日であった。もう 1 名は 46

なお，臨床検査値，バイタルサイン，12 誘導心

歳の男性で，発現時期は LCM 投与開始後 23 日目

電図及び体重に LCM に起因すると考えられる臨床で，発現時の用量は 400 mg/ 日であった。いずれ的に重要な変化は認められなかった。

の患者も LCM の投与中止後に浮動性めまいは消失

4）有 効 性した。

単剤療法期間中に 12 ヵ月間以上 LCM が投与さ

8

（8）

診療と新薬・第 56 巻

第 1 号（2019 年 1 月）

れた患者は 13 名であった。このうち，6 ヵ月間及る場合には，浮動性めまいだけでなく，中枢神経系

び 12 ヵ月間発作消失が維持された患者はいずれもの有害事象の発現に注意すべきである。

6 名で，発作消失割合は 46.2％（95％信頼区間：

本試験の単剤療法期間中に発現割合が高かった有19.2 〜 74.9％）であった。また，単剤療法期間に

害事象は鼻咽頭炎，浮動性めまい及び傾眠であっ移行した 17 名のうち，有害事象のために試験を中た。SP0993 試験（新たにてんかんと診断された患

止した患者は存在せず，効果不十分のために試験を者を対象とした LCM とカルバマゼピン徐放性製剤

中止した患者は 3 名（17.6％）であった。効果不十との単剤投与二重盲検比較試験）はステップワイズ

分による試験中止は 115 日目，148 日目及び 177 日

デザインであり，あらかじめ 3 つの目標用量を設定

目と，いずれも本試験投与開始 6 ヵ月以内で試験中し た（LCM の 用 量 は 200，400，600 mg/ 日 ）。 評止した。単剤療法期間における，有害事象あるいは価期間中に第 1 目標用量（200 mg/ 日）で発作が発

効果不十分による試験中止は 3 名と少なかったこと現した場合には，第 2 目標用量（400 mg/ 日）へとから，Kaplan-Meier 法を用いた試験中止までの期増量し，第 2 目標用量でも発作が発現した場合に間の中央値を算出することはできなかった。6 ヵ月

は，第 3 目標用量（600 mg/ 日）へと増量した結試験継続率は 81.3％（95％信頼区間：52.5 〜 93.5

果，LCM 群でよく見られた有害事象は頭痛，浮動％）であった。

性めまい，疲労，鼻咽頭炎，悪心及び傾眠となり 9），考察

本試験の単剤療法期間で報告された有害事象と類似していた。本試験は少人数の試験であり，結果の解AED の単剤治療を受けている日本人てんかん患

釈には注意が必要であるが，初期治療として LCM者に対する，LCM 200 〜 600 mg/ 日の単剤治療へを単剤で投与した場合と他の AED から LCM の単の切り替え及びその後の長期忍容性及び安全性の評

剤投与に切り替えた場合において，本剤の安全性プ価を主目的とし，有効性の評価を副次目的とした多ロファイルが大きく変化することはないと考えられ

施設共同非盲検第 3 相試験（以下，本試験）を実施た。

した。本試験では，服用中の AED を LCM の単剤

本試験では LCM との因果関係を否定できない痙投与に切り替えた結果，試験期間中の LCM の最頻攣の発現割合は 5.3％（1/19 名）であり，重篤な有投与量は 400 mg/ 日以上の患者がほとんど（16/19

害事象のうち，LCM との因果関係が否定できな名）であり，増量期間及び AED 離脱期間を含む

かった事象は痙攣のみであった。海外では，SP902

LCM の平均投与期間は 2.17 年であった。

試験（服用中の AED を LCM の単剤投与に切り替

本試験における LCM の忍容性は良好で，有害事

えた治験）後の長期継続投与試験（以下，SP904 試象のために本試験を中止したのは増量期間に浮動性験）が実施されており，この試験において最も発現

めまいが発現した 2 名のみであった。日本人及び中割合の高かった重篤な有害事象は痙攣であった 10）。

国人成人てんかん患者を対象とした併用療法のラン

このため，他の AED から LCM 単剤療法へと切りダム化比較試験でも，投与中止に至った有害事象で替えた後には痙攣の発現に注意が必要と考える。な

最も多かった事象は浮動性めまいであり，LCM 群

お，参考として併用療法のランダム化比較試験の併全体において投与中止に至った有害事象は LCM の合解析では，重篤な有害事象に関する解析において維持期間と比べ，増量期間で多く発現した（増量期

LCM 群とプラセボ群の痙攣の発現割合は同様で間及び維持期間の発現率はそれぞれ 7.4％及び 2.9あったことが報告されている 6）。

％）ことが報告されている 7）。本試験でも浮動性め

本試験の有効性に関しては，効果不十分のためにまいの発現割合は増量期間のほうが高かったことか

試験を中止した患者の割合は 15.8％と低く，LCM

ら，AED と併用しながら LCM を増量する場合は，の単剤投与によって 46.2％（6/13 名）の患者で発浮動性めまいの発現に注意することが必要である。

作消失が 12 ヵ月間維持された。前述の SP904 試験

また，LCM をナトリウムチャネル阻害薬と併用すでも LCM 単剤を 2 年間投与したときの有効性が報る場合には，神経系の有害事象が増えることも報告

告されており 10），これらの結果から，LCM の長期されており 6），ナトリウムチャネル阻害薬と併用す

単剤投与により発作抑制が維持されることが示唆さ

診療と新薬・第 56 巻

第 1 号（2019 年 1 月）

9（9）

任医師，分担医師及び関係各位に深謝いたします。また，れた。
本試験では，患者数が少ないため，発現割合の低い有害事象を検出することはできず，高齢者・非高論文の草稿作成作業にご協力いただいたアラメディック株
式会社，ユーシービージャパン株式会社ニューロロジーメ
ディカルサイエンス部の平野京子氏に感謝いたします。

齢者のサブグループ間での有害事象の発現割合を比較することもできなかった。また，特定の有害事象

引 用 文 献（例えば浮動性めまい）のリスク因子を探索するこ

1）Gastaut H (Ed.): Dictionary of Epilepsy. WHO, Genevaともできなかった。本試験は対照群を設定した比較試験ではないため，有効性の解析結果は探索的なも

1973.
2）笹

征史：てんかんの治療薬研究．大阪薬科大学紀要

2012; 6: 61-69.

のとして扱うべきである。
こうした限界により厳密な評価は困難であるものの，LCM を単剤で投与したときの有効性及び安全性を評価した臨床試験は少なく，特にアジア人種の患者を対象として他の AED から LCM の単剤投与に切り替えた試験はこれまでに実施されていない。
本試験は，他の AED では発作消失を維持できない

3）Faught E: Monotherapy in adults and elderly persons.
Neurology 2007; 69 (24 Suppl 3): S3-S9.
4）丸

栄一，浦

裕之：新規抗てんかん薬 lacosamide の

薬 理 作 用 と 作 用 機 序． 臨 床 精 神 薬 理 2016; 19: 11711180.
5）寺田清人：Lacosamide の物性プロファイルと薬物動態．臨床精神薬理 2016; 19: 1181-1188.
6）Biton V, Gil-Nagel A, Isojarvi J, et al: Safety and日本人てんかん患者を対象として，LCM 単剤に切tolerability of lacosamide as adjunctive therapy for

り替えて長期間投与したときの忍容性，安全性及びadults with partial-onset seizures: Analysis of data

有効性を評価したものであり，得られた知見は日本

pooled from three randomized, double-blind, placebo-

人てんかん患者の治療計画を立てる際に役立つものと考える。

controlled clinical trials. Epilepsy Behav 2015; 52 (Pt A):
119-127.
7）Hong Z, Inoue Y, Liao W. et al: Efficacy and safety of

以上，1 剤の AED にて治療を受けている部分発

adjunctive lacosamide for the treatment of partial-onset

作を有する日本人てんかん患者を対象とし，LCM

seizures in Chinese and Japanese adults: A randomized,

200 〜 600 mg/ 日の単剤治療に切り替えた結果，double-blind, placebo-controlled study. Epilepsy Res

LCM の忍容性は良好で，ほとんどの有害事象は軽度又は中等度であった。本試験の LCM の安全性プ

2016; 127: 267-275.
8）Wechsler RT, Li G, French J, et al: Conversion tolacosamide monotherapy in the treatment of focal

ロファイルは，既知の安全性プロファイルと同様で

epilepsy: Results from a historical-controlled,あり，有効性においても，46.2％（6/13 名）の患

multicenter, double-blind study. Epilepsia 2014; 55:

者で LCM の単剤投与によって発作消失を少なくと1088-1098.
9）Baulac M, Rosenow F, Toledo M, et al: Eﬃcacy, safety,

も 12 ヵ月間維持した。
利益

and tolerability of lacosamide monotherapy versus
相反寺田清人：ユーシービージャパン株式会社，大塚製薬株
式会社，第一三共株式会社，エーザイ株式会社（講演料）。
横山輝路，池田かをり，星井尚樹：ユーシービージャパン
株式会社の社員。

controlled-release carbamazepine in patients with newly
diagnosed epilepsy: A phase 3, randomised, doubleblind, non-inferiority trial. Lancet Neurol 2017; 16: 4354.
10）Vossler DG, Wechsler RT, Williams P, et al, for the
ALEX-MT study group: Long-term exposure and safety謝

辞

本治験はユーシービージャパン株式会社により実施された。本治験にご参加・ご協力いただいた医療機関の治験責of lacosamide monotherapy for the treatment of partialonset (focal) seizures: Results from a multicenter, openlabel trial. Epilepsia 2016; 57: 1625-1633.

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診療と新薬・第 56 巻

第 1 号（2019 年 1 月）

Long-term Eﬃcacy and Safety of Conversion to Lacosamide Monotherapy
in Japanese Adults with Partial-onset Seizures:
A Multicenter, Open-label, Phase 3 Clinical Trial
Abstract
Objectives: We conducted a multicenter, open-label, phase 3 clinical trial with the primary objectiveof assessing the long-term safety and tolerability of lacosamide (LCM) taken as monotherapy inJapanese patients with seizures who were under the treatment with a single antiepileptic drug (AED).
Methods: We included Japanese patients aged at least 16 years who had partial-onset seizures with orwithout secondary generalization despite the treatment with a single AED. LCM was orally
administered with the starting dose of 100 mg/day in addition to the background AED. The dose of
LCM was increased to 400 mg/day; thereafter, the concomitant AED was tapered and discontinued(tapering may have been started during the LCM Titration Period by the investigator s decision).
After discontinuing the concomitant AED, patients received LCM at least 52 weeks with the dose
range of 200 to 600 mg/day.
Results: This study was conducted between April 2014 and November 2017 in Japan. A total of 19
patients from 11 institutions were enrolled and included in the safety analysis. The overall mean
(standard deviation) study medication duration was 793.7 (458.1) days. The greatest proportion ofpatients received modal doses of at least 400 mg/day (16 patients [84%]). All patients reported
treatment related adverse events (TEAEs), and the majority of TEAEs were mild or moderate inintensity. The most common TEAEs were dizziness (52.6%) and somnolence (42.1%). Two patients
discontinued the study because of TEAEs. Both patients reported dizziness during the Titration Periodwith the concomitant AED. No patients discontinued the study by TEAEs during the LCM
Monotherapy Period.
Conclusions: Long-term LCM monotherapy was well tolerated and safe with the dose range of 200 to
600 mg/day in Japanese adults who had partial-onset seizures despite the treatment with a single AED.