2022年7月29日

Saitama Citizens Medical Center

さいたま市民医療センター
第１回 レジメン説明会
大腸癌 FOLFOX, SOX, CAPOX,

社会医療法人 さいたま市民医療センター
大木崇弘

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外来腫瘍化学療法診療料新設

文書による情報提供

レジメン公開研修会

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当研修は、連携充実加算算定要件に含まれる研修会です。

COI開示

本日の内容について開示すべきCOIはございません。

社会医療法人 さいたま市民医療センター
大木崇弘

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院内採用レジメン一覧

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本日お話しする内容①大腸癌ガイドラインについて…治療アルゴリズムについて毎回同じ説明をします②レジメン紹介FOLFOX, SOX, CAPOX…類似レジメンについて説明していきますSaitama Citizens Medical Center

大腸癌に対する薬物療法の種類と目的
１．補助化学療法
再発を抑制し予後を改善するのが目的
術後8か月以内に開始し、約半年間行う
R0切除が行われたStageⅢ大腸癌が対象
再発リスクが高いStageⅡ大腸癌術後にも考慮

２．切除不能・再発大腸癌に対する薬物療法
延命や症状緩和などが目的
薬物療法を行わない場合の生存期間中央値（MST）は約8か月。
薬物療法によりMSTは30ヶ月を超える。
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

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大腸癌の補助化学療法に用いるレジメン・薬剤(Adjuvant therapy)

推奨度１

オキサリプラチン併用療法
CAPOX ←当院で使用頻度が高い
FOLFOX

推奨度２

MSI-High症例では推奨されない

フッ化ピリミジン単独療法
カペシタビン
5-FU（持続静注）+l-LV
UFT+LV ←当院で使用頻度が高い
S-1

イリノテカンや分子標的治療薬は使用しない！
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

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本邦の保険診療として，大腸癌に対する適応が認められている標準治療に用いる薬剤
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

殺細胞性抗癌薬：
フルオロウラシル（5-FU)，5-FU+レボホリナート（l-LV)，テガフール ウラシル（UFT)，
テガフール ギメラシル オテラシルカリウム（S-1)，UFT+ホリナートカルシウム（LV)，
カペシタビン（Cape），塩酸イリノテカン（IRI），オキサリプラチン（OX），トリフルリジン/チピラシル塩酸塩（FTD/TPI） など
分子標的治療薬：
ベバシズマブ（BEV)，ラムシルマブ（RAM)，アフリベルセプト ベータ（AFL），セツキシマブ（CET），パニツムマブ（PANI），レゴラフェニブ（REG），エンコラフェニブ（ENCO），ビニメチニブ（BINI），エヌトレクチニブ（ENTR），
ラロトレクチニブ（LARO）
免疫チェックポイント阻害薬：

ペムブロリズマブ（Pembro)，ニボルマブ（Nivo)，イピリムマブ（Ipi）

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切除不能進行・再発大腸癌に対する薬物療法のアルゴリズム〈一次治療〉FOLFOXCAPOX +BEV
SOX

〈二次治療〉〈三次治療〉FOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

IRI +CETFOLFIRI+PANIIRIFOLFIRI
S-1+IRI +BEV

FOLFOXCAPOX +BEVSOX
FOLFOX +CETPANIFOLFOX +CETPANIFOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

FOLFIRI +CETPANIFOLFOXCAPOX +BEVSOX

FOLFOXIRI＋BEV
5-FU+l-LV
Cape+BEV
UFT+LV
S-1
CET
PANI

IRI +CET
PANI

CET
PANI

〈四次治療〉〈五次治療〉REG

FTD/TPIFTD/TPI

REG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

IRI +CET
PANI

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPI

REG

上記の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

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消化器癌のkey drugはフルオロウラシル
1957年誕生！
60年以上の歴史！

※5-FU注添付文書（協和発酵キリン）より
5-FUの抗腫瘍効果は主としてDNAの合成阻害に基づくと考えられており、腫瘍細胞内に取り込まれた5-FUがウラシルと同じ経路で代謝を受けて生じるF-deoxy UMPがチミジル酸合成酵素上で、deoxy UMPと拮抗してチミジル酸の合成を抑制することにより、DNAの合成が阻害されると考えられている。
他方、5-FUはウラシルと同じくRNAにも組み込まれてF-RNAを生成することや、リボゾームRNAの形成を阻害することも知られており、これらのことも本剤の抗腫瘍効果発現に関与すると考えられている。

⇒DNA指向性細胞障害とRNA指向性細胞障害を有する⇒F-deoxy UMPを活性本体とするプロドラッグである⇒S期に作用する、細胞周期依存型の薬剤である

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本邦の保険診療として，大腸癌に対する適応が認められている標準治療に用いる薬剤
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

殺細胞性抗癌薬：
フルオロウラシル（5-FU)，5-FU+レボホリナート（l-LV)，テガフール ウラシル（UFT)，
テガフール ギメラシル オテラシルカリウム（S-1)，UFT+ホリナートカルシウム（LV)，
カペシタビン（Cape），塩酸イリノテカン（IRI），オキサリプラチン（OX），トリフルリジン/チピラシル塩酸塩（FTD/TPI） など
分子標的治療薬：
ベバシズマブ（BEV)，ラムシルマブ（RAM)，アフリベルセプト ベータ（AFL），セツキシマブ（CET），パニツムマブ（PANI），レゴラフェニブ（REG），
エンコラフェニブ（ENCO），ビニメチニブ（BINI），エヌトレクチニブ（ENTR），
ラロトレクチニブ（LARO）
免疫チェックポイント阻害薬：

ペムブロリズマブ（Pembro)，ニボルマブ（Nivo)，イピリムマブ（Ipi）

一次治療の方針を決定する際のプロセス

大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

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薬物療法の適応可否判断適応となる(Fit)

問題がある(Vulnerable[Vul])

MSI, RAS(KRAS/NRAS), BRAFV600E遺伝子検査
non MSI-H

適応とならない(Frail)
対症療法

MSI-H
Fit/Vul: ペムブロリズマブ

RAS/BRAF野生型
腫瘍占拠部位RAS変異型 約半数
Fit: Doublet or Triplet+BEV

Fit: Doublet or Triplet+BEV

Vul: フッ化ピリミジン+BEV

Vul: フッ化ピリミジン+BEV

左側右側

Fit: FOLFOX or FOLFIRI +CET or PANI

Fit: Doublet or Triplet+BEV

Vul: フッ化ピリミジン+BEV
CET or PANI

BRAF変異型

Vul: フッ化ピリミジン+BEV
Doublet:FOLFOX, CAPOX, SOX, FOLFIRI, S-1+IRI
Triplet:FOLFOXIRISaitama Citizens Medical Center

切除不能進行・再発大腸癌に対する薬物療法のアルゴリズム〈一次治療〉①フッ化ピリミジン＋②オキサリプラチン
or②イリノテカン(もしくはその両方)±③分子標的治療薬

FOLFOXCAPOX +BEV
SOX

〈二次治療〉〈三次治療〉FOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAMIRI +CETFOLFIRI+PANIIRIFOLFIRI
S-1+IRI +BEV

FOLFOXCAPOX +BEVSOX
FOLFOX +FOLFOX +CETPANIFOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

FOLFIRI +CETPANIFOLFOXCAPOX +BEVSOX

FOLFOXIRI＋BEV

強力な化学療法が適応とならない。
（OX,IRIに忍容性なし）

CET
PANI

5-FU+l-LV
Cape+BEV
UFT+LV
S-1
CET
PANI

IRI +CET
PANI

CET
PANI

〈四次治療〉〈五次治療〉REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

IRI +CET
PANI

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPI

REG

上記の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

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切除不能進行・再発大腸癌に対する薬物療法のアルゴリズム〈一次治療〉FOLFOXCAPOX +BEV
SOX

〈二次治療〉〈三次治療〉FOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

IRI +CETFOLFIRI+PANI
IRI

今回はこの辺の話をします。

FOLFIRI
S-1+IRI +BEV

FOLFOXCAPOX +BEVSOX
FOLFOX +CETPANIFOLFOX +CETPANIFOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

FOLFIRI +CETPANIFOLFOXCAPOX +BEVSOX

FOLFOXIRI＋BEV
5-FU+l-LV
Cape+BEV
UFT+LV
S-1
CET
PANI

IRI +CET
PANI

CET
PANI

〈四次治療〉〈五次治療〉REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

IRI +CET
PANI

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPI

REG

上記の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

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FOLFOX 急速静注、持続静注、ホリナート併用など投与方法が確立していった。
5-FU 400mg/㎡ 急速静注

5-FU 400mg/㎡ 急速静注

レボホリナート 100mg/㎡ 2時間

レボホリナート 100mg/㎡ 2時間

5-FU 600mg/㎡ 22時間持続

5-FU 600mg/㎡ 22時間持続

Day1

Day2

de Gramont regimen（ド・グラモン）

2週間毎

オキサリプラチン 85mg/㎡ 2時間（A法）+OX

FOLFOX4

5-FU 400mg/㎡ 急速静注

レボホリナート 200mg/㎡ 2時間

sLV5FU2 regimen

5-FU 2400mg/㎡ 46時間持続
Day1

オキサリプラチン 85mg/㎡ 2時間

パロノセトロン
デキサメタゾン
15分

オキサリプラチン
レボホリナート
120分（簡略ド・グラモン）

2週間毎+OX5-FU
急速静注

5-FU
持続静注
46時間

mFOLFOX6中心静脈から投与

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SOX 5-FUの半減期は15分程度… ⇒プロドラッグ化
オキサリプラチン130mg/㎡ 2時間（B法）

S-1の用量1.25㎡未満
1.25㎡以上～1.5㎡未満
1.5㎡以上114

S-1 80-120mg/day 分２ 2週間(d1夕-d15朝）

パロノセトロン
デキサメタゾン
15分

2140mg/回
50mg/回
60mg/回

1：0.4：1

3週間毎

オキサリプラチン
120分
ティーエスワン総合情報サイトhttps://www.taiho.co.jp/medical/brand/ts-1/outline/

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CAPOX
Capeの用量（C法）
1.36㎡未満 1200mg/回
1.36㎡以上1.66㎡未満 1500mg/回
1.66㎡以上1.96㎡未満 1800mg/回
1.96㎡以上
2100mg/回

オキサリプラチン130mg/㎡ 2時間

114

Cape 2000mg/㎡/day 分２ 2週間(d1夕-d15朝）

21

3週間毎

CapeCape

パロノセトロン
デキサメタゾン
15分

オキサリプラチン
120分
ゼローダ錠適正使用ガイド

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FOLFOX，SOX，CAPOXの代表的な有害事象
骨髄機能抑制（好中球減少症、血小板減少症、貧血、汎血球減少）
消化器症状（悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、便秘、口内炎）
末梢神経症状血管痛

アレルギー症状（ショック、アナフィラキシー 等）
皮膚の障害（手足症候群、色素沈着、爪の障害 等）

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FOLFOX，SOX，CAPOXは中等度催吐リスクレジメン（30～90%の催吐リスク）（制吐薬適正使用ガイドライン（日本癌治療学会））

吐き気が強い（強そうな）場合は追加を検討します。

（NK1受容体拮抗薬）

NK1受容体拮抗薬を使用するとデキサメタゾンのAUCが約2倍になります。

こちら（パロノセトロン）

2日目以降のデキサメタゾンは省略しています。

オランザピン5mgを追加する場合もあります。（糖尿病は禁忌）※制吐剤追加の提案時は、抗がん剤以外の可能性を除外する必要があります。

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悪心の強さ

悪心の発現時期

中等度催吐リスクレジメン（MEC）の悪心は遅れて出現する傾向にある

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下痢（Diarrhea）の重症度評価 CTCAE Ver.5
Grade1

・ベースラインと比べて＜4回/日の排便回数増加
・ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量が軽度に増加

Grade2

・ベースラインと比べて4-6回/日の排便回数増加
・ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量の中等度増加
食事の準備、買い物など・身の回り以外の日常生活動作の制限

Grade3・ベースラインと比べて7回以上/日の排便回数増加
・入院を要する
・ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量の高度増加・身の回りの日常生活動作の制限

Grade4・生命を脅かす・緊急処置を要する

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下痢への対応まずは抗がん剤以外の可能性を除外（急性下痢の90%以上は感染性）
全Gradeにおいて、乳製品やアルコールの摂取を控え、飲水、易消化性食品の頻回摂取に努める。
ロペラミドなどの止痢剤の使用を検討する。
Grade3以上の場合は原則入院、輸液を行う。

オキサリプラチンによる末梢神経症状

Saitama Citizens Medical Center（添付文書に記載されている発現頻度は96.6%）…オキサリプラチンは機能障害を伴う重度の感覚異常または知覚不全のある患者には禁忌…末梢神経症状はオキサリプラチンの用量制限毒性（DLT）

急性の末梢神経症状
神経細胞の細胞膜にてoxalateとCaがキレートを形成し、Naチャネル流入を阻害することによると推定されている。
しびれ、刺すような痛み、感覚異常などを生じ、冷たいものへの曝露により誘発または悪化する。
投与直後から1～2日以内に生じる一過性の症状で、ほとんどが14日以内に回復する。

持続性の末梢神経症状 ←特に問題となるのはこちら
後根神経節細胞にオキサリプラチンが蓄積し、細胞の代謝や軸索原形質輸送が障害されることによると推定されている。
14日以上持続し、遅発性・蓄積性で用量依存的に発現する。

重症度に応じて休薬や減量が必要です。

重篤副作用疾患別対応マニュアル「末梢神経障害」（厚生労働省）より

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末
梢
神経症
状

エルプラット適正使用ガイド

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末
梢
神経症
状

エルプラット適正使用ガイド

化学療法誘発性末梢神経障害(CIPN)に対する薬物療法

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エビデンスレベルA（高い），B（中等度），C（低い），D（非常に低い）
推奨度1（行うよう強く推奨），2（行うよう弱い提案），3（明らかでない），4（行わないよう弱く提案），5（行わないよう強く推奨）

牛車腎気丸 推奨度4B（やらない方がいいと思います）

ガバペンチン 推奨度4B（やらない方がいいと思います）

プレガバリン 推奨度3D（行うことは否定しません）

NSAIDs

推奨度3D（行うことは否定しません）

オピオイド推奨度3C（行うことは否定しません）

ビタミンB12

推奨度3D（行うことは否定しません）

デュロキセチン 推奨度2B（試してみてもよい）※デュロキセチンは末梢神経障害性疼痛に適応がない※OXによる末梢神経障害に対するNNT（治療必要例数）は9
がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き2017年版（日本サポーティブケア学会）より

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コースティング
オキサリプラチンやシスプラチンなどの白金製剤の投与を終了した後も2～6ヵ月にわたりCIPNが増悪する症例が存在するとの報告があり、“coasting”と呼ばれている。coastingによるCIPNはその後、比較的容易に改善しやすいとの報告がある。
coastingの発症機序やリスク因子は明らかではない。

オキサリプラチン中止後、しびれが増悪することがあります。
がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き2017年版（日本サポーティブケア学会）より

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アナフィラキシーを起こしやすい抗がん剤
L-アスパラギナーゼ（ロイナーゼ）…≧Grade3 11.0%

白金製剤
カルボプラチン…全Grade 12%，≧Grade3 6.8%
オキサリプラチン …全Grade 2.45-20.6%，≧Grade3 0.2-2%
タキサン
パクリタキセルドセタキセル…全Grade 20.9%，≧Grade3 0.6%
…全Grade 6.9%，≧Grade3 0.6%
がん薬物療法副作用管理マニュアル第２版（医学書院）

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アナフィラキシー等の発現タイミング※ほとんどが投与中に発現。
※発現までの投与量中央値は約600mg/㎡（発現サイクル数中央値はFOLFOXで約８）
エルプラット適正使用ガイド

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アナフィラキシーの主な徴候と症状出現頻度
皮膚症状90%
蕁麻疹、血管性浮腫 85-90%
顔面紅潮
45-55%
発疹のない痒み2-5%呼吸器症状
呼吸困難、喘鳴
喉頭浮腫
鼻炎40-60%
45-50%
50-60%
12-20%

めまい、失神、血圧低下 30-35%
腹部症状
嘔吐、下痢、腹痛
その他
頭痛
胸痛

25-30%

5-8%
4-6%
J Allergy Clin Immunol 115;SA483-S523,2005

手足症候群Hand-Foot Syndrome

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色素沈着
紅斑
Grade1

発赤、腫脹
軽度の疼痛
Grade2刺激を避け、保湿をする。Grade2で休薬。

亀裂疼痛
Grade3

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腎機能による用量調節
オキサリプラチン…シスプラチンやカルボプラチンよりは尿細管壊死の頻度は低いとされる

CLcr 20mL/min以上：減量の必要なし
CLcr 20mL/min未満：使用中止

フルオロウラシル …約80%が肝臓のDPDで代謝される。添付文書では腎障害時は慎重投与の記載あり
血清Cr 3.0mg/dL以上：使用中止

S-1…腎機能低下時はギメラシルの排泄が遅延し、血中フルオロウラシル濃度が上昇する

CLcr 80mL/min以上：減量の必要なし
CLcr 60mL/min以上～ 80mL/min 未満：減量の必要なし(必要に応じて1段階減量）
CLcr 30mL/min以上～ 60mL/min 未満：原則として1段階以上の減量
CLcr 30mL/min未満：使用中止（30～40未満は2段階減量が望ましい）

カペシタビン …ほとんどが尿中排泄
CLcr 30mL/min以上～ 50mL/min 未満：25%減量
CLcr 30mL/min未満：使用中止
ハイリスクがん患者の化学療法ナビゲーター改訂第2版（メジカルビュー社）

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連携充実加算を算定するためには、薬剤師が副作用の発現状況、治療計画等を文書により提供する必要があります。
有害事象はCTCAEでGradingするよう指定されています。
患者に交付するために作成していますが、必要な情報があれば盛り込もうと思います。
（お時間頂きます）

お返事お待ちしております！