2023年6月9日

Saitama Citizens Medical Center

さいたま市民医療センター
2023年度第１回 レジメン説明会
大腸癌 FOLFIRI, S-1+IRI, CAPIRI

社会医療法人 さいたま市民医療センター
大木崇弘

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外来腫瘍化学療法診療料

文書による情報提供

レジメン公開研修会

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当研修は、連携充実加算算定要件に含まれる研修会です。

COI開示

本日の内容について開示すべきCOIはございません。

社会医療法人 さいたま市民医療センター
大木崇弘

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院内採用レジメン一覧

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本日お話しする内容①大腸癌治療ガイドラインについて…治療アルゴリズムについて毎回同じ説明をします②レジメン紹介FOLFIRI, S-1+IRI, CAPIRI…類似レジメンについて説明していきます…今回はフッ化ピリミジン+イリノテカンですSaitama Citizens Medical Center

大腸癌に対する薬物療法の種類と目的
１．補助化学療法
再発を抑制し予後を改善するのが目的
術後8か月以内に開始し、約半年間行う
R0切除が行われたStageⅢ大腸癌が対象
再発リスクが高いStageⅡ大腸癌術後にも考慮

２．切除不能・再発大腸癌に対する薬物療法
延命や症状緩和などが目的
薬物療法を行わない場合の生存期間中央値（MST）は約8か月。
薬物療法によりMSTは30ヶ月を超える。
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

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結腸癌の補助化学療法に用いるレジメン・薬剤(Adjuvant therapy)

推奨度１

オキサリプラチン併用療法
CAPOX ←当院で使用頻度が高い
FOLFOX

推奨度２

MSI-High症例では推奨されない

フッ化ピリミジン単独療法
カペシタビン
5-FU（持続静注）+l-LV
UFT+LV ←当院で使用頻度が高い
S-1

イリノテカンや分子標的治療薬は使用しない！
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

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本邦の保険診療として，大腸癌に対する適応が認められている標準治療に用いる薬剤
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

殺細胞性抗癌薬：
フルオロウラシル（5-FU)，5-FU+レボホリナート（l-LV)，テガフール ウラシル（UFT)，
テガフール ギメラシル オテラシルカリウム（S-1)，UFT+ホリナートカルシウム（LV)，
カペシタビン（Cape），塩酸イリノテカン（IRI），オキサリプラチン（OX），トリフルリジン/チピラシル塩酸塩（FTD/TPI） など
分子標的治療薬：
ベバシズマブ（BEV)，ラムシルマブ（RAM)，アフリベルセプト ベータ（AFL），セツキシマブ（CET），パニツムマブ（PANI），レゴラフェニブ（REG），エンコラフェニブ（ENCO），ビニメチニブ（BINI），エヌトレクチニブ（ENTR），
ラロトレクチニブ（LARO）
免疫チェックポイント阻害薬：

ペムブロリズマブ（Pembro)，ニボルマブ（Nivo)，イピリムマブ（Ipi）

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切除不能進行・再発大腸癌に対する薬物療法のアルゴリズム〈一次治療〉FOLFOXCAPOX +BEV
SOX

〈二次治療〉〈三次治療〉FOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

IRI +CETFOLFIRI+PANIIRIFOLFIRI
S-1+IRI +BEV

FOLFOXCAPOX +BEVSOX
FOLFOX +CETPANIFOLFOX +CETPANIFOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

FOLFIRI +CETPANIFOLFOXCAPOX +BEVSOX

FOLFOXIRI＋BEV
5-FU+l-LV
Cape+BEV
UFT+LV
S-1
CET
PANI

IRI +CETPANICET
PANI〈四次治療〉〈五次治療〉REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

IRI +CET
PANI

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPI

REG

上記の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

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消化器癌のkey drugはフルオロウラシル
1957年誕生！
60年以上の歴史！

※5-FU注添付文書（協和発酵キリン）より
5-FUの抗腫瘍効果は主としてDNAの合成阻害に基づくと考えられており、腫瘍細胞内に取り込まれた
5-FUがウラシルと同じ経路で代謝を受けて生じるF-deoxy UMPがチミジル酸合成酵素上で、deoxy UMPと拮抗してチミジル酸の合成を抑制することにより、DNAの合成が阻害されると考えられている。
他方、5-FUはウラシルと同じくRNAにも組み込まれてF-RNAを生成することや、リボゾームRNAの形成を阻害することも知られており、これらのことも本剤の抗腫瘍効果発現に関与すると考えられている。

⇒DNA指向性細胞障害とRNA指向性細胞障害を有する⇒F-deoxy UMPを活性本体とするプロドラッグである⇒S期に作用する、細胞周期依存型の薬剤である

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本邦の保険診療として，大腸癌に対する適応が認められている標準治療に用いる薬剤
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

殺細胞性抗癌薬：
フルオロウラシル（5-FU)，5-FU+レボホリナート（l-LV)，テガフール ウラシル（UFT)，
テガフール ギメラシル オテラシルカリウム（S-1)，UFT+ホリナートカルシウム（LV)，
カペシタビン（Cape），塩酸イリノテカン（IRI），オキサリプラチン（OX），トリフルリジン/チピラシル塩酸塩（FTD/TPI） など
分子標的治療薬：
ベバシズマブ（BEV)，ラムシルマブ（RAM)，アフリベルセプト ベータ（AFL），セツキシマブ（CET），パニツムマブ（PANI），レゴラフェニブ（REG），エンコラフェニブ（ENCO），ビニメチニブ（BINI），エヌトレクチニブ（ENTR），ラロトレクチニブ（LARO） トラスツズマブ+ペルツズマブ HER2陽性約2%
免疫チェックポイント阻害薬：

ペムブロリズマブ（Pembro)，ニボルマブ（Nivo)，イピリムマブ（Ipi）

一次治療の方針を決定する際のプロセス

大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

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薬物療法の適応可否判断適応となる(Fit)

問題がある(Vulnerable[Vul])

MSI, RAS(KRAS/NRAS), BRAFV600E遺伝子検査
non MSI-H

適応とならない(Frail)
対症療法

MSI-H
Fit/Vul: ペムブロリズマブ

RAS/BRAF野生型
腫瘍占拠部位RAS変異型 約半数
Fit: Doublet or Triplet+BEV

Fit: Doublet or Triplet+BEV

Vul: フッ化ピリミジン+BEV

Vul: フッ化ピリミジン+BEV

左側右側

Fit: FOLFOX or FOLFIRI +CET or PANI

Fit: Doublet or Triplet+BEV

Vul: フッ化ピリミジン+BEV
CET or PANI

BRAF変異型

Vul: フッ化ピリミジン+BEV
Doublet:FOLFOX, CAPOX, SOX, FOLFIRI, S-1+IRI
Triplet:FOLFOXIRISaitama Citizens Medical Center

切除不能進行・再発大腸癌に対する薬物療法のアルゴリズム〈一次治療〉①フッ化ピリミジン＋②オキサリプラチン
or②イリノテカン(もしくはその両方)±③分子標的治療薬

FOLFOXCAPOX +BEV
SOX

〈二次治療〉〈三次治療〉FOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

IRI +CETFOLFIRI+PANIIRIFOLFIRI
S-1+IRI +BEV

FOLFOXCAPOX +BEVSOX
FOLFOX +FOLFOX +CETPANIFOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

FOLFIRI +CETPANIFOLFOXCAPOX +BEVSOX

FOLFOXIRI＋BEV

強力な化学療法が適応とならない。
（OX,IRIに忍容性なし）

CET
PANI

5-FU+l-LV
Cape+BEV
UFT+LV
S-1
CET
PANI

IRI +CET
PANI

CET
PANI

〈四次治療〉〈五次治療〉REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

IRI +CET
PANI

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPI

REG

上記の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

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切除不能進行・再発大腸癌に対する薬物療法のアルゴリズム〈一次治療〉FOLFOXCAPOX +BEV
SOX

〈二次治療〉〈三次治療〉FOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

IRI +CETFOLFIRI+PANI
IRI

今回はこの辺の話をします。

FOLFIRI
S-1+IRI +BEVFOLFOXCAPOX +BEVSOX
FOLFOX +CETPANIFOLFOX +CETPANIFOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

FOLFIRI +CETPANIFOLFOXCAPOX +BEVSOX

FOLFOXIRI＋BEV
5-FU+l-LV
Cape+BEV
UFT+LV
S-1
CET
PANI

IRI +CET
PANI

CET
PANI

〈四次治療〉〈五次治療〉REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

IRI +CET
PANI

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREGREG

FTD/TPIFTD/TPI

REG

上記の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

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FOLFIRIとFOLFOXは（ほぼ）同等で、どちらを先に行ってもよい
FOLFIRIFOLFOX6

全生存期間
arm A
arm B

arm A : FOLFIRI → FOLFOX
arm B : FOLFOX → FOLFIRISaitama Citizens Medical Center

FOLFIRI 急速静注、持続静注、ホリナート併用など投与方法が確立していった。
5-FU 400mg/㎡ 急速静注

5-FU 400mg/㎡ 急速静注

レボホリナート 100mg/㎡ 2時間

レボホリナート 100mg/㎡ 2時間

de Gramont regimen

5-FU 600mg/㎡ 22時間ci

5-FU 600mg/㎡ 22時間ci（ド・グラモン）Day2Day1

2週間毎

5-FU 400mg/㎡ 急速静注

sLV5FU2 regimen

レボホリナート 200mg/㎡ 2時間（簡略ド・グラモン）

5-FU 2400mg/㎡ 46時間持続Day1

イリノテカン 150mg/㎡ 90分

パロノセトロン
デキサメタゾン
15分

2週間毎

イリノテカン90分
レボホリナート
120分

5-FU
急速静注

+IRI

FOLFIRI

5-FU
持続静注
46時間
中心静脈から投与

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CVポート

パワーポートスリム

ヒューバー針S-1+IRI

パロノセトロン
デキサメタゾン
15分

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イリノテカン
90分①SIR イリノテカン150mg/㎡ 90分
11421

S-1 80-120mg/day 分２ 2週間
3週間毎(d1夕-d15朝）
Y. Yamada et al. Ann Oncol 2018 Mar 1; 29(3): 624-631 (TRICOLORE試験)②IRIS イリノテカン125mg/㎡ 90分
1イリノテカン125mg/㎡ 90分

1528

S-1 80-120mg/day 分２ 2週間
4週間毎(d1夕-d15朝）H .Yasui et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2015 Jan; 141(1):153-60 (FIRIS試験)

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H .Yasui et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2015 Jan; 141(1):153-60 (FIRIS試験)
Y. Yamada et al. Ann Oncol 2018 Mar 1; 29(3): 624-631 (TRICOLORE試験)

IRIS vs FOLFIRI 非劣性マージン1.333

SIRB vs mFOLFOX6+BEV or CAPOX+BEV
非劣性マージン1.25
無増悪
生存期間

全生存期間

無増悪生存期間
全生存期間

Saitama Citizens Medical CenterCAPIRI

2nd line !

イリノテカン200mg/㎡ 90分

11421

Cape 1600mg/㎡/day 分２ 2週間
3週間毎(d1夕-d15朝）R. Xu et al. Lancet Oncol 2018 May; 19(5): 660-671（AXEPT試験）

パロノセトロン
デキサメタゾン
15分

イリノテカン
90分

Capeの用量
1.31㎡未満 1800mg/日
1.31㎡以上1.64㎡未満 2400mg/日
1.64㎡以上
3000mg/日Saitama Citizens Medical Center

mXELIRI(CAPIRI)±BEV vs FOLFIRI±BEV
非劣性マージン1.30
R. Xu et al. Lancet Oncol 2018 May; 19(5): 660-671（AXEPT試験）

全生存期間

無増悪生存期間

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FOLFIRI，S-1+IRI，CAPIRIの代表的な有害事象
骨髄機能抑制（好中球減少症、血小板減少症、貧血、汎血球減少）
消化器症状（悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、便秘、口内炎）
間質性肺炎

2-3%

高度な下痢・腸炎

アレルギー症状（ショック、アナフィラキシー 等）
皮膚の障害（手足症候群、色素沈着、爪の障害、脱毛 等）

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FOLFIRI，S-1+IRI，CAPIRIは中等度催吐リスクレジメン（30～90%の催吐リスク）
オプションとして使用可能な制吐剤の例
NK1受容体拮抗薬
アプレピタント等（デキサメタゾン併用注意）(ホスネツピタント235mg)

多受容体作用抗精神病薬（原則として5-HT3拮抗薬、副腎皮質オランザピン（糖尿病禁忌） ステロイド、NK1受容体拮抗薬と併用）
ドパミンD2受容体拮抗薬
メトクロプラミド（消化管に出血、穿孔または器質的閉塞のある患者は禁忌）

こちら（パロノセトロン）

当院ではステロイド内服を省略しています。

ドンペリドン（消化管出血、機械的イレウス、消化管穿孔の患者は禁忌）（吐き気がある、または出そうな場合に使用）

・重症度や発現タイミングなどを評価
・抗がん剤以外の原因を考慮する
http://www.jsco-cpg.jp/item/29/regimen.html

ダンピング症候群、腹水、オピオイド、高血糖、低Na血症、高Ca血症、消化管閉塞、脳転移 など

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悪心の強さ

悪心の発現時期

中等度催吐リスクレジメン（MEC）の悪心は遅れて出現する傾向にある

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N = 338(PPS)Eur J Cancer. 2015 Jul; 51(10): 1274-82

大腸癌に対するオキサリプラチンベースの化学療法（FOLFOX, CAPOX, SOX）
施行時のアプレピタント/ホスアプレピタントの上乗せ効果を検証

Ann Oncol. 2016 Jan; 27(1): 172-8

N = 948(PPS)
ACを除く中等度催吐リスクレジメン施行時の標準制吐療法へのホスアプレピタントの上乗せ効果を検証

遅発性の悪心がある場合はNK1受容体拮抗薬を積極的に勧める。

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下痢（Diarrhea）の重症度評価 CTCAE Ver.5
Grade1・ベースラインと比べて＜4回/日の排便回数増加
・ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量が軽度に増加

Grade2・ベースラインと比べて4-6回/日の排便回数増加
・ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量の中等度増加
食事の準備、買い物など・身の回り以外の日常生活動作の制限

Grade3・ベースラインと比べて7回以上/日の排便回数増加
・入院を要する
・ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量の高度増加
・身の回りの日常生活動作の制限

Grade4・生命を脅かす・緊急処置を要する

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下痢への対応まずは抗がん剤以外の可能性を除外（急性下痢の90%以上は感染性）
全Gradeにおいて、乳製品やアルコールの摂取を控え、飲水、易消化性食品の頻回摂取に努める。
ロペラミドなどの止痢剤の使用を検討する。
Grade3以上の場合は原則入院、輸液を行う。

イリノテカンによる下痢・腸炎

Saitama Citizens Medical Center①早発型（投与中あるいは投与直後に出現）
カルバミル基がアセチルコリンエステラーゼを阻害→コリン作動性有害事象②遅発型（投与後24時間以降）：腸管粘膜障害

アルカリ化Takeda Y et al. Int J Cancer. 2001 Apr 15; 92(2):269-75

半夏瀉心湯Mori K et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2003 May; 51(5):403-6

便秘で下痢を生じるので排便コントロールが重要。

第一三共Medical Communityより抜粋

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イリノテカンによる下痢に対する整腸剤の予防効果を検討（無作為化2重盲検）N=46（予定の20%程度）
主要評価項目：
Grade3,4の下痢

全Gradeの下痢

サンプルサイズが小さいなどの制限があり、解釈には注意が必要
積極的に勧める理由はないが、服用していてもよいのでは？

手足症候群Hand-Foot Syndrome

Saitama Citizens Medical Center

色素沈着紅斑Grade1

発赤、腫脹軽度の疼痛
Grade2刺激を避け、保湿をする。Grade2で休薬。

亀裂疼痛
Grade3腎機能による用量調節

Saitama Citizens Medical Center

イリノテカン …肝代謝型薬剤だが、腎障害のある患者は慎重投与になっている
末期腎不全患者では、排泄が遅延するとの報告あり。（概ねCLcr20mL/min未満）

フルオロウラシル …約80%が肝臓のDPDで代謝される。腎障害時は慎重投与
血清Cr 3.0mg/dL以上：使用中止

S-1 …腎機能低下時はギメラシルの排泄が低下し、血中フルオロウラシル濃度が上昇する
CLcr 80mL/min以上：減量の必要なし
CLcr 60mL/min以上～ 80mL/min 未満：減量の必要なし(必要に応じて1段階減量）
CLcr 30mL/min以上～ 60mL/min 未満：原則として1段階以上の減量
CLcr 30mL/min未満：使用中止（30～40未満は2段階減量が望ましい）

カペシタビン …ほとんどが尿中排泄
CLcr 30mL/min以上～ 50mL/min 未満：25%減量
CLcr 30mL/min未満：使用中止
ハイリスクがん患者の化学療法ナビゲーター改訂第2版（メジカルビュー社）

イリノテカンの代謝・排泄経路 腎機能障害患者は注意！
イリノテカン（IRI)

Saitama Citizens Medical Center

イリノテカン

SN-38

SN-38の肝細胞への取り込みにOATP1B1が関与

尿毒素（有機アニオン）が肝細胞への取り込みを阻害（1%未満）UGT1A1…UDPグルクロン酸転移酵素

カンプト点滴静注適正使用ガイド

Saitama Citizens Medical Center

イリノテカンとUGT1A1※※※※ハイリスク群（約10%）

カンプト点滴静注適正使用ガイド
カンプト点滴静注添付文書

よく頂く質問…

Saitama Citizens Medical Center

化学療法中は生ものだめですか？

禁止する明確な根拠はないです。

Saitama Citizens Medical Center

N=153

急性骨髄性白血病の寛解導入療法において、加熱食品摂取群と非加熱食品摂取群で生存率に有意差なし。

※積極的に勧める根拠もないです。

Saitama Citizens Medical Center

Saitama Citizens Medical Center

外来化学療法室を増築・増床し、2022年7月から稼働しています

患者数は増えることが予想されます。
保険薬局の先生方のお力添えが必要です。
地域の医療機関が連携して患者をフォローする必要があります。

お返事お待ちしております！

Saitama Citizens Medical Center

ご清聴ありがとうございました。

さいたま市民医療センター
がん薬物療法認定薬剤師
大木 崇弘
t.ooki@scmc.or.jp