2024年3月22日

Saitama Citizens Medical Center

さいたま市民医療センター
2023年度第３回 レジメン説明会

大腸癌 FTD/TPI, REG, ENCO, BINI, Pembro

社会医療法人 さいたま市民医療センター
大木崇弘

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当研修は、連携充実加算算定要件に含まれる研修会です。

COI開示
本日の内容について開示すべきCOIはございません。

社会医療法人 さいたま市民医療センター
大木崇弘

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本日お話しする内容
レジメン、治療薬紹介…今回はFTD/TPI(ロンサーフ)±ベバシズマブ、REG（スチバーガ）、BRAF・MEK阻害薬(ビラフトビ、メクトビ)、Pertuzumab（キイトルーダ）です。

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切除不能進行・再発大腸癌に対する薬物療法のアルゴリズム〈一次治療〉①フッ化ピリミジン＋②オキサリプラチン
or②イリノテカン(もしくはその両方)±③分子標的治療薬

FOLFOXCAPOX +BEV
SOX

〈二次治療〉〈三次治療〉FOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

IRI +CETFOLFIRI+PANIIRIFOLFIRI
S-1+IRI +BEV

FOLFOXCAPOX +BEVSOX
FOLFOX +FOLFOX +CETPANIFOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

FOLFIRI +CETPANIFOLFOXCAPOX +BEVSOX

FOLFOXIRI＋BEV

強力な化学療法が適応とならない。
（OX,IRIに忍容性なし）

CET
PANI

5-FU+l-LV
Cape+BEV
UFT+LV
S-1
CET
PANIIRI +CET
PANI

CET
PANI

〈四次治療〉〈五次治療〉REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

IRI +CET
PANI

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPI

REG

上記の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

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切除不能進行・再発大腸癌に対する薬物療法のアルゴリズム〈一次治療〉MSI-H 陽性
Pembroキイトルーダ〈二次治療〉〈三次治療〉

一次治療でPembroを使用していない場合は、上記の二次治療以降の最適な治療ラインで
Pembro, またはNivo, Ipi＋Nivoを実施する
オプジーボ、ヤーボイ

ENCO＋CET or ENCO＋BINI＋CET

上記の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する

上記の二次治療,または三次治療の最適な治療ラインでENCO＋CET, またはENCO＋BINI＋CETを実施する

上記の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する〈五次治療〉

上記の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する

BRAFV600E遺伝子変異陽性

NTRK融合遺伝子陽性〈四次治療〉

上記の二次治療以降の中から最適と判断されるレジメンを選択する

ENTR or LARO
上記の二次治療以降の最適な治療ラインでENTR, またはLAROを実施する

大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

大腸癌で測定すべき遺伝子変異はMSI-H, RAS, BRAF, HER2, (NTRK)(UGT1A1)

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切除不能進行・再発大腸癌に対する薬物療法のアルゴリズム〈一次治療〉FOLFOXCAPOX +BEV
SOX

今回は
この辺の話をします。

〈二次治療〉〈三次治療〉FOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

IRI +CETFOLFIRI+PANIIRIFOLFIRI
S-1+IRI +BEV

FOLFOXCAPOX +BEVSOX
FOLFOX +＋Pembro,
ENCO, BINI,

CET
PANI

FOLFOX +CETPANIFOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

FOLFIRI +CETPANIFOLFOXCAPOX +BEVSOX

FOLFOXIRI＋BEV
5-FU+l-LV
Cape+BEV
UFT+LV
S-1
CET
PANI

IRI +CET
PANI

CET
PANI

〈四次治療〉〈五次治療〉REGFTD/TPI

FTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

IRI +CET
PANI

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPI

REG

上記の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

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トリフルリジン・チピラシル塩酸塩(FTD/TPI)
ロンサーフ

FTD/TPI(トリフルリジン/チピラシル塩酸塩)

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70mg/㎡ 分２

好中球減少(52.9%)

中央値25日(5～30日)

貧血(31.8%)
下痢(10%以上)
悪心(10%以上)
嘔吐(10%以上)
食欲減退(10%以上)
疲労(10%以上)

ロンサーフ適正使用情報(大鵬薬品工業株式会社)より

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FTD/TPI(±BEV)N Engl J Med. 2015 May 14; 372(20): 1909-19

FTD/TPI vs placebo

Median OS 7.1 vs 5.3m
(HR 0.68, 95%CI 0.58-0.81, p<0.001)

N Engl J Med. 2023 May 4; 388(18): 1657-1667

FTD/TPI＋BEV vs FTD/TPIMedian OS 10.8 vs 7.5m
(HR 0.61, 95%CI 0.49-0.77, p<0.001)
Grade3以上の好中球減少

43.1 vs 32.1％

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FTD/TPI＋BEV
投与スケジュール

FTD/TPI 70mg/㎡ 分２
BEV 5mg/kg Day1,15BEV＋パロノセトロン＋デキサメタゾン

BEVSaitama Citizens Medical Center

Lancet Oncol 2024; 25: 246-54

差ｰ1.0%(95%CI -100.0 to 9.0)

オランザピン2.5mg(low-dose) vs 10mg(standard-dose)
N ＝ 267(ITT population)

非劣性マージン10%

主要評価項目：
Complete control(嘔吐完全制御)率(0～120時間の嘔吐なし、制吐剤追加なし、悪心なしまたは軽度）

層別化因子：性別、年齢(55歳)、レジメン
傾眠

食欲低下

オランザピンは2.5mgでいい？

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レゴラフェニブ(REG)
スチバーガ

REG(レゴラフェニブ)作用機序

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スチバーガ錠総合製品情報概要より

REG(レゴラフェニブ)

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5682.6円/錠

Lancet. 2013 Jan 26; 381(9863): 303-12手足症候群(50.3%)

肝機能障害(7.7%)
劇症肝炎(頻度不明)
肝不全(0.3%)
黄疸(0.9%)Median OS 6.4 vs 5.0m
(HR0.77, 95%CI 0.64-0.94, p＝0.0052)

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アジア人

65歳以上
アジア

RAS変異あり

直腸レゴラフェニブ優位

Lancet. 2013 Jan 26; 381(9863): 303-12

キナーゼ阻害薬による手足症候群

保護！保湿！保清！

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限局して急激に生じるのが特徴(フッ化ピリミジンによる手足症候群は緩徐でびまん性に生じる)

https://www.mhlw.go.jp/topics/2006/11/dl/tp1122-1q01_r01.pdf

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REGを低用量で開始し、漸増する方法の忍容性と有効性を評価した第二相試験。
Lancet Oncol. 2019 Aug; 20(8): 1070-1082

Dose-escalation group
全生存率(OS)80 → 120 → 160mg/dayと1週ごとに増量
以降は耐えられる用量で継続Standard-dose group
160mg/dayで開始し、耐えられる限り継続

Median OS 9.8 vs 6.0m
(HR 0.72, 95%CI 0.47-1.10, p＝0.12)

サンプルサイズの問題もあり優越性は示せていないものの、標準的な使用法に劣っていない。
有害事象はほぼ同等。
3サイクル目に移行できた割合は増えているため、漸増法は代替治療になり得る。

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BRAF,MEK阻害薬
エンコラフェニブ、ビニメチニブ(ENCO, BINI)
ビラフトビ、メクトビ

ENCO＋CET±BINI

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オノ オンコロジーより

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ENCO＋CET±BINI(ビラフトビ＋アービタックス±メクトビ)

CET アービタックス
400mg/㎡ 120分、以降250mg/㎡ 60分

1週間ごと

前投薬としてポララミン注5mg(毎回)＋デキサメタゾン注3.3mg(初回)を点滴静注

ENCO ビラフトビ
エンコラフェニブ300mg(75mg4C)分１ 連日内服

BINI メクトビ
ビニメチニブ90mg(15mg6T)分２ 連日内服

アービタックス投与日の夕から服用

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N Engl J Med. 2019 Oct 24; 381(17):1632-1643

ENCO＋BIN＋CET or ENCO＋CET vs CET＋IRI or CET＋FOLFIRI(Triplet) 1 ：(Doublet) 1 ：(Control) 1

OS 3剤 vs 2剤
PS1
転移臓器3個以上
CRP高値
原発巣未切除部位あり
BRA/MEK適正使用ガイド

3剤と2剤の(5%以上の)有害事象比較

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2剤のほうが安全というわけではない眼障害

関節痛
皮膚病変
頭痛

皮膚がん、QT延長なども注意！

BRA/MEK適正使用ガイド

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免疫チェックポイント阻害薬
Pembro キイトルーダ(Nivo＋Ipi オプジーボ＋ヤーボイ)

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キイトルーダ インフォームドコンセント用資料 患者説明用下敷き <MSI-High結腸・直腸癌>より

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がん免疫.jp

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N Engl J Med. 2020 Dec 3; 383(23): 2207-2218

未治療の大腸癌患者(MSI-h)を対象

N ＝ 307

Pembrolizumab vs chemotherapy(±BEV or CET)

無増悪生存期間
16.5 vs 8.2m HR 0.60(95%CI 0.45-0.80) P ＝ 0.002

Pembro キイトルーダ
200mg/body 30分 3週間毎
または400mg/body 30分 6週間毎

前投薬なし

免疫関連有害事象！

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キイトルーダ.jp

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乾性咳嗽、息切れ、発熱 等
腹痛、血便、粘液便、発熱 等
黄疸 等

粘膜のただれ、広範囲の障害 等

倦怠感

尿量の減少
病院に行くのもしんどい
irAEアトラス内分泌系

キイトルーダ適正使用ガイド

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炎症 Inflammation-itis
Stomatitis 口内炎

炎症の5兆候…発赤、熱感、腫脹、疼痛、機能障害大腸炎2.1%、小腸炎0.1%、下痢10%以上(キイトルーダ添付文書より)

オプジーボ＋ヤーボイ
大腸炎6.6%、下痢23.5%（ヤーボイ添付文書より）

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